(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）
0004167594.tif 000006
（上式中、Ｒ1は水素原子またはアミノ基の保護基を示し、ｎは２または３の整数を示す）で表されるヒドロキシアミノ酸誘導体またはそれらの塩の製造方法であって、
式（II）、
0004167594.tif 000007
（上式中、Ｒ2はアミノ基の保護基を示し、ｎは式(I)について定義したのと同義である）で表されるアミノ酸誘導体を溶媒中で還元反応に付し、但し、前記還元反応は下記(ｂ)または(ｃ)のいずれかで表される工程を含み、次いで必要により、アミノ基の保護基の脱離反応、またはアミノ基もしくはカルボキシル基の造塩反応に付すことを特徴とする製造方法。
(ｂ)前記アミノ酸誘導体の側鎖末端カルボキシル基をボラン-エーテル錯体で還元し、ヒドロキシメチル基とする工程。
(ｃ)前記アミノ酸誘導体の側鎖末端カルボキシル基を、プロトン酸、ルイス酸、およびヨウ素から選ばれる１種の化合物と、金属ホウ素水素化物とを用いて還元し、ヒドロキシメチル基とする工程。
【請求項２】
前記アミノ基の保護基が、カーバメート系保護基、アシル系保護基、シリル系保護基、又はスルホンアミド系保護基である請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記溶媒が、不活性有機溶媒である請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
前記還元反応が、(ｂ)前記アミノ酸誘導体の側鎖末端カルボキシル基をボラン-エーテル錯体で還元し、ヒドロキシメチル基とする工程を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項５】
前記還元反応が、(ｃ)前記アミノ酸誘導体の側鎖末端カルボキシル基を、プロトン酸、ルイス酸、およびヨウ素から選ばれる１種の化合物と、金属ホウ素水素化物とを用いて還元し、ヒドロキシメチル基とする工程を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、ヒドロキシアミノ酸誘導体、特にその光学活性体の製造方法に関する。
背景技術
ヒドロキシアミノ酸誘導体、特にその光学活性体は医薬の製造中間体として有用であり、例えば、光学活性ε−ヒドロキシノルロイシンは、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）およびニュートラルエンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）のデュアル阻害という新規な作用機序に基づいた降圧剤であるＯｍａｐａｔｒｉｌａｔ（ＢＭＳ−１８６７１６）の製造中間体として用いられる。
一方、ヒドロキシアミノ酸誘導体、特にその光学活性体の製造方法については、これまでに多数のアプローチが提案されている。例えば、（１）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４４，２６３３（１９８８）、（２）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３９，５６７１（１９９８）および（３）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３６，４３９（１９９５）には、Ｌ−リジンからε−ヒドロキシノルロイシン（保護体を含む）を製造する方法が、（４）特開平７−４８２５９号公報にはジエチルマロナートを出発原料として製造されたラセミ体のＮ−アセチル−ε−ヒドロキシノルロイシンを、ブタ腎臓アシラーゼを用いて速度論的に光学分割することによりε−ヒドロキシノルロイシンを製造する方法が、（５）Ｃａｎ．Ｊ．Ｒｅｓ．Ｓｅｃｔ．，Ｂ２６，３８７（１９４８）と（６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２１，１０３０（１９７８）には、シクロヘキセンを出発原料として製造されたラセミ体のε−ヒドロキシノルロイシンを酵素的に光学分割する方法がそれぞれ開示されている。
また（７）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，１１，９９１−９９４（２０００）には、Ｌ−グルタミン酸を出発原料とし、あらかじめ、そのアミノ基とカルボキシル基とをボロオキサゾリンとして一緒に保護し、側鎖末端のカルボキシル基を還元してδ−ヒドロキシノルバリンを製造する方法が、（８）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１５８３−１６８４（１９８７）には、Ｌ−グルタミン酸メチルエステルのアミノ基をトリチル基で保護した後、水素化アルミニウムリチウムを用いて側鎖末端のメトキシカルボニル基を還元し、光学活性δ−ヒドロキシノルバリンを製造する方法が、（９）Ｄｅｎｋｉ ｋａｇａｋｕ ｏｙｏｂｉ ｋｏｇｙｏ ｂｕｔｓｕｒｉ ｋａｇａｋｕ，５２，１６５（１９８７）には、Ｌ−グルタミン酸のγ−ヒドラジン誘導体を、電極を用いて還元し、光学活性δ−ヒドロキシノルバリンを製造する方法が、それぞれ開示されている。
しかしながら、（１）〜（３）の製造方法は多段階の反応工程を要し、また（４）〜（６）の製造方法では、いずれも半量不要な鏡像体が生じるという本質的な問題がある。さらに（７）の製造方法は還元反応に使用する試薬が高価であり、（８）の製造方法では還元反応を行う前に還元するカルボキシル基をあらかじめエステル化し、そのエステルを単離しておく必要があり、反応工程が増えるという欠点がある。（９）の製造方法は、電極反応を行うための特殊な装置が必要であり、いずれの方法も満足できるものではない。
発明の開示
したがって、本発明の目的は、下記式（Ｉ）で表されるヒドロキシアミノ酸誘導体、特にその光学活性体を効率よく製造しうる該誘導体の製造方法を提供することにある。
0004167594.tif 000002
本発明者は、上記課題を解決するため、鋭意研究を進めていたところ、発酵法により大量に製造できる、側鎖末端にカルボキシル基をもつ、下記式（ＩＩＩ）で表されるα−アミノ酸誘導体のアミノ基をあらかじめ保護した後、一定の条件下で還元反応に付すことにより、側鎖末端のカルボキシル基が選択的に還元され、式（Ｉ）で表されるヒドロキシアミノ酸誘導体が効率よく製造できることを見出した。本発明は、このような知見に基づくものである。
0004167594.tif 000003
すなわち、本発明は、式（Ｉ）
0004167594.tif 000004
（上式中、Ｒ1は水素原子またはアミノ基の保護基を示し、ｎは２または３の整数を示す）で表されるヒドロキシアミノ酸誘導体またはその塩の製造方法であって、式（ＩＩ）、
0004167594.tif 000005
（上式中、Ｒ2はアミノ基の保護基を示し、ｎは式（Ｉ）について定義したのと同義である）で表されるアミノ酸誘導体を溶媒中で還元反応に付し、但し、前記還元反応は下記(ｂ)または(ｃ)のいずれかで表される工程を含み、次いで必要により、アミノ基の保護基の脱離反応、またはアミノ基もしくはカルボキシル基の造塩反応に付すことを特徴とする製造方法を提供するものである。
(ｂ)前記アミノ酸誘導体の側鎖末端カルボキシル基をボラン-エーテル錯体で還元し、ヒドロキシメチル基とする工程。
(ｃ)前記アミノ酸誘導体の側鎖末端カルボキシル基を、プロトン酸、ルイス酸、およびヨウ素から選ばれる１種の化合物と、金属ホウ素水素化物とを用いて還元し、ヒドロキシメチル基とする工程。
発明を実施するための最良の形態
本発明の製造方法における原料化合物である式（ＩＩ）の化合物は、上記式（ＩＩＩ）で表されるα−アミノ酸のアミノ基に保護基を導入することにより製造される。アミノ基の保護基としては、例えば、"Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ"，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されている既知のアミノ基の保護基を何等制限なく用いることができる。これらの保護基を具体的に例示すると、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アルコキシカルボニル基等のカーバメート系保護基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基等のアシル系保護基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基等のシリル系保護基、メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基等のスルホンアミド系保護基などを挙げることができる。
保護基の導入は既存の方法で行うことができ、例えば水または適当な有機溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、イミダゾール等の塩基の存在下、炭酸ジブチル、塩化ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、塩化ベンジルオキシカルボニル、塩化アセチル、塩化トリメチルシリル、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等の保護化試薬を、−２０℃〜溶媒の還流温度で作用させることにより行うことができる。
こうして得られる式（ＩＩ）の化合物を適当な溶媒中で、下記（ｂ）または（ｃ）のいずれかで表される工程により、側鎖末端のカルボキシル基を選択的に還元して、式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒ1がアミノ基の保護基である化合物を得ることができる。
工程（ｂ）：側鎖末端カルボキシル基をボラン−エーテル錯体で還元し、ヒドロキシメチル基とする工程。
この工程は、式（ＩＩ）の化合物を適当な不活性有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、ヘキサン、トルエン、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等）中、ボラン−エーテル錯体（例えば、ボラン−テトラヒドロフラン錯体等）と反応させることにより、式（Ｉ）で表されるヒドロキシアミノ酸誘導体のうち、Ｒ1がアミノ基の保護基である化合物を得るものである。反応温度は、−７８℃〜溶媒の還流温度でよいが、好ましくは−２０℃〜室温である。反応時間は、通常１０分〜６時間であり、好ましくは２０分〜１２０分である。式（ＩＩ）の化合物とボラン−エーテル錯体との使用比率は、モル比で１：１〜１：１０、好ましくは１：１〜１：２とするのがよい。
工程（ｃ）側鎖末端カルボキシル基を、プロトン酸、ルイス酸、およびヨウ素から選ばれる１種の化合物と、金属ホウ素水素化物とを用いて還元し、ヒドロキシメチル基とする工程。
この工程は、式（ＩＩ）の化合物を適当な不活性有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、ヘキサン、トルエン、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド等）中、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カリウム等の金属ホウ素水素化物の存在下、プロトン酸（例えば、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、カテコール等）、ルイス酸（例えば、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、三フッ化ホウ素ジメチルエーテル錯体、塩化アルミニウム、塩化亜鉛等）、およびヨウ素から選ばれる１種の化合物と反応させることにより、式（Ｉ）で表されるヒドロキシアミノ酸誘導体のうち、Ｒ1がアミノ基の保護基である化合物を得るものである。反応温度は、−５０℃〜溶媒の還流温度でよいが、好ましくは−２０℃〜室温である。反応時間は、通常１０分〜６時間であり、好ましくは３０分〜２時間である。式（ＩＩ）の化合物と金属ホウ素水素化物との使用比率は、モル比で１：１〜１：１０、好ましくは１：１〜１：２とするのがよい。
このようにして生成する式（Ｉ）のヒドロキシアミノ酸誘導体のうち、Ｒ1がアミノ基の保護基である化合物の反応混合液からの精製は、上記（ａ）〜（ｃ）いずれの場合においても、まずメタノール、希塩酸等を加え、反応混合液中に残存する金属ホウ素水素化物、ボラン−エーテル錯体等の還元剤を分解し、次いで、塩化メチレン、酢酸エチル、トルエン等の有機溶媒により抽出するか、さらに必要によりシリカゲル、イオン交換樹脂等を用いるクロマトグラフィー、あるいは結晶性塩に誘導する再結晶化等を行うことにより得られる。
このようにして得られた上記ヒドロキシアミノ酸誘導体は、必要により保護基をそれ自体既知の脱離反応により脱離すれば、式（Ｉ）のヒドロキシアミノ酸誘導体のうち、Ｒ1が水素原子である化合物を得ることができる。次いで必要によりアミノ基またはカルボキシル基との造塩反応に付すことにより、目的とする塩に転化できる。
実施例
以下、具体的な実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の方法は下記実施例に限定されるものではない。
例１（参考例） Ｌ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ε−ヒドロキシノルロイシンの製造（１）
Ｌ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ホモグルタミン酸１００ｍｇをテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、カルボニルジイミダゾール６６ｍｇ、ジメチルホルムアミド０．１ｍｌを加えた。室温で３０分間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム３９ｍｇを加えてさらに１．５時間撹拌した。メタノールを加えて過剰の試薬を分解し、溶媒を減圧留去した。得られた残さを１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌに溶解し、酢酸エチル２０ｍｌで洗浄した。分離した水層に２ｍｏｌ／ｌ塩酸５ｍｌを加えて、酢酸エチル２０ｍｌで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して、標題化合物の粗製物７６．２ｍｇを得た（粗収率８０％）。
例２（実施例） Ｌ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ε−ヒドロキシノルロイシンの製造（２）
Ｌ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ホモグルタミン酸１ｇをテトラヒドロフラン３０ｍｌに溶解し、これに、０．９ｍｏｌ／ｌボラン−テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液１０ｍｌを氷冷下、滴下し、３時間撹拌した。メタノールを加えて、過剰の試薬を分解し、溶媒を減圧留去した。得られた残さを１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液２５ｍｌに溶解し、酢酸エチル１００ｍｌで洗浄した。分離した水層に２ｍｏｌ／ｌ塩酸２５ｍｌを加えて、酢酸エチル１５０ｍｌで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して、標題化合物の粗製物７３０．３ｍｇを得た（粗収率７７％）。
例３（実施例） Ｌ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ε−ヒドロキシノルロイシンの製造（１）
Ｌ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ホモグルタミン酸５００ｍｇおよび水素化ホウ素ナトリウム２１７ｍｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに撹拌溶解した。これにヨウ素６３２ｍｇを含むテトラヒドロフラン溶液５ｍｌを氷冷下、１０分間かけて滴下し、室温で１時間撹拌した。反応混合物に、氷冷下、メタノール５ｍｌを注意深く加え、１０分間撹拌し、過剰の還元剤を分解した。溶媒を減圧留去した後、残さに酢酸エチル１５ｍｌを加え、水１５ｍｌと５ｍｌで２回抽出した。得られた水層を併せ、これに食塩８ｇを加えて飽和させ、１ｍｏｌ／ｌ塩酸でｐＨ３に調整した後、酢酸エチル２０ｍｌと１０ｍｌで２回抽出した。得られた有機層を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮、真空乾燥して、標題化合物の粗製物３１７ｍｇを無色シロップとして得た（粗収率６７％）。
得られた粗製物の一部（１８４ｍｇ）を２０％メタノール２．５ｍｌに溶解し、イオン交換樹脂ダイヤイオンＰＡ３０８（三菱化学社製）２ｍｌに吸着させた。水洗後、０．１ｍｏｌ／ｌ塩酸１５ｍｌにて溶出し、溶出液を酢酸エチルで抽出した。これを濃縮することにより標題化合物の精製物６４ｍｇを得た。得られた精製物の比旋光度を測定したところ、文献値（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０４，３０９６（１９８２））と一致し、立体配置が保持されていることが確認された。
例４（実施例） Ｌ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ε−ヒドロキシノルロイシンの製造（２）
Ｌ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ホモグルタミン酸１００ｍｇのテトラヒドロフラン溶液１ｍｌに、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム２１．７ｍｇと三フッ化ホウ素エーテル錯体７２．８μｌ（０．５７５ｍｍｏｌ）を順次加えた。同温度で２時間反応させた後、反応混合液に水３０ｍｌを添加し、さらに０．１ｍｏｌ／ｌ塩酸でｐＨ４に調整して、１０分間撹拌した。次に５ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９に調整した後、酢酸エチルで洗浄した。水層を１ｍｏｌ／ｌ塩酸でｐＨ３に調整し、酢酸エチル３０ｍｌと３０ｍｌで２回抽出した。得られた酢酸エチル層を０．００１ｍｏｌ／ｌ塩酸で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して溶媒を除去し、標題化合物を主成分として含む粗製物５１．１ｍｇ得た（粗収率５３％）。
例５（実施例） Ｌ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ε−ヒドロキシノルロイシンの製造（３）
Ｌ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ホモグルタミン酸１ｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、さらに水素化ホウ素ナトリウム３５６ｍｇを加え、１０分間撹拌した。これに氷冷下でヨウ素７４９ｍｇを含むテトラヒドロフラン溶液５ｍｌを１０分間かけて滴下し、室温で３時間撹拌した。反応混合物に氷冷下、メタノール１ｍｌを注意深く加えて、３０分間攪拌し、過剰の還元剤を分解した。これに水１００ｍｌ、６ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム溶液を加え、ｐＨ８に調整した後、酢酸エチルで洗浄した。得られた水層に食塩を加えて飽和させ、１ｍｏｌ／ｌ塩酸でｐＨ３に調整した後、酢酸エチル１００ｍｌと６０ｍｌで２回抽出した。得られた有機層を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して、標題化合物の粗製物６０５ｍｇを得た（粗収率６４％）。
例６（実施例） Ｌ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ε−ヒドロキシノルロイシンの製造（４）
Ｌ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ホモグルタミン酸５００ｍｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、さらに水素化ホウ素ナトリウム１９３ｍｇを加えた。これに氷冷下、トリフルオロ酢酸０．２ｍｌを１０分間かけて滴下し、その後さらに室温で終夜撹拌した。０．１ｍｏｌ／ｌ塩酸１ｍｌを注意深く加えて、３０分間攪拌し、過剰の還元剤を分解した。これに６ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム溶液を加え、ｐＨ８に調整した後、酢酸エチルで洗浄した。得られた水層を、１ｍｏｌ／ｌ塩酸でｐＨ３に調整した後、酢酸エチル５０ｍｌと３０ｍｌで２回抽出した。得られた有機層を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して、標題化合物の粗製物２６６ｍｇを得た（粗収率５６％）。
得られた粗製物を分取用ＴＬＣ（メルク社製Ａｒｔ．１０５７４４、展開溶媒：クロロホルム／メタノール／酢酸＝５：１：０．１）にて精製し、標題化合物１６７ｍｇを得た（収率３６％）。
例７（実施例） Ｌ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ε−ヒドロキシノルロイシンの製造（５）
水素化ホウ素ナトリウム１９３ｍｇをテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、カテコール５５８ｍｇのテトラヒドロフラン溶液５ｍｌとＬ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ホモグルタミン酸５００ｍｇのテトラヒドロフラン溶液３ｍｌを順次加え、室温で終夜撹拌した。０．１ｍｏｌ／ｌ塩酸０．２ｍｌを注意深く加えて、３０分間攪拌し、過剰の還元剤を分解した。これに６ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム溶液を加え、ｐＨ８に調整した後、酢酸エチルで洗浄した。得られた水層を１ｍｏｌ／ｌ塩酸でｐＨ３に調整した後、酢酸エチル３０ｍｌで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して、標題化合物の粗製物３９３ｍｇを得た（粗収率８３％）。
得られた粗製物を分取用ＴＬＣ（メルク社製Ａｒｔ．１０５７４４、展開溶媒：クロロホルム／メタノール／酢酸＝５：１：０．１）にて精製し、標題化合物９８ｍｇを得た（収率２１％）。
例８（実施例） Ｌ−ε−ヒドロキシノルロイシンの製造
例６の方法で得られたＬ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ε−ヒドロキシノルロイシン１０．０ｇをメタノール２００ｍｌに溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ１．０ｇを加え、水素気流下、室温常圧で一晩撹拌した。さらに１０％Ｐｄ／Ｃ５００ｍｇを追加して、同様に２時間撹拌した。反応液に水２００ｍｌを加え、セライトろ過した後、ろ液を減圧留去した。得られた白色固体をメタノール５０ｍｌに懸濁洗浄した後、結晶をろ取、乾燥して、標題化合物４．８１ｇを得た（収率９２％）。
例９（実施例） Ｌ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−δ−ヒドロキシノルバリンの製造
Ｌ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−グルタミン酸１００ｍｇを含むテトラヒドロフラン溶液２ｍｌに、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム３３．６ｍｇを加え、さらにヨウ素９０．２ｍｇを含むテトラヒドロフラン溶液１ｍｌを滴下した。反応液を室温に戻し、一晩攪拌した。反応液に水２０ｍｌを加え、酢酸エチル２０ｍｌと２０ｍｌで２回洗浄した後、水層に１ｍｏｌ／ｌ塩酸を２ｍｌ加え、ｐＨ１．１に調整した。この水層を酢酸エチル２０ｍｌと２０ｍｌで２回抽出した。得られた有機層を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して、標題化合物の粗製物３１ｍｇを得た（粗収率３３％）。
産業上の利用分野
本発明の製造方法は、その各反応工程においていずれも立体配置が保存される。またα位のカルボキシル基を還元することなく、側鎖末端のカルボキシル基だけを選択的に還元することができる特徴がある。従って、光学活性な式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物を原料化合物として用いれば、対応する光学活性な式（Ｉ）のヒドロキシアミノ酸誘導体を効率よく製造することができる。そのため、本発明の方法によれば、発酵法により大量に製造できるＬ−グルタミン酸またはＬ−ホモグルタミン酸を原料として、Ｌ−ヒドロキシノルバリンまたはＬ−ヒドロキシノルロイシンあるいはそれらのアミノ基保護体、それらの塩を経済的に製造することができる。