(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
基材層／酸化ケイ素蒸着からなる水蒸気遮断層／紫外線吸収層／熱接着性樹脂層からなる積層シートからなり、液状薬品入りの袋または容器を包装する包装袋であって、前記紫外線吸収層がポリエーテルポリウレタン系接着剤中に０．５〜０．８ｇ／ｍ２の紫外線吸収剤を分散させてなることを特徴とする、液状製剤用包装袋。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は注射剤、点滴剤、点眼剤等の液状医薬品入りの袋(バッグ)または容器を包装するための包装袋に関する。
【０００２】
【従来の技術】
液状製剤は長期保存時において水分の蒸散により溶液中の医薬品濃度が一定の基準以上に上昇する恐れがある。特に液状製剤が比較的小容量(例えば、１００ｍｌ以下)の場合には、容量当たりの表面積が大きくなるので、水分が蒸散しやすい傾向にある。従って、上記問題が重要な課題となる。
また、一般に、紫外線によって変質しやすい薬品を包装する場合には、紫外線遮蔽性の優れた包装材料が望まれている。
ところで、製剤と溶解液の２種類を別々に包装、搬出、保存する等の製造上、保存上に不便さを有し、かつ使用するに際して製剤を溶解液に溶解させるのに手間がかかる粉末製剤よりも、そのような問題のない液状製剤の方が注射剤や点滴剤としては適している。しかし液状製剤は粉末製剤に比較して長期保存時の安定性が問題となる。かかる液状製剤の保存時の安定性のためにも水蒸気遮断性および紫外線遮蔽性に優れた包装材料が望まれている。
【０００３】
水蒸気遮断性および紫外線遮蔽性に優れた材料として、従来はプラスチックフィルムにアルミ箔を貼り合わせたものが主に使用されていた。
プラスチックフィルムにアルミ箔を貼り合わせたものは、水蒸気および紫外線の遮蔽性の点では優れているが、不透明であるために、内容物が外から見えず、そのため内容物が変質を受けたか否かが開封するまで分からないという問題があった。
【０００４】
また紫外線遮蔽材料として、上記のプラスチックフィルムにアルミ箔を貼り合わせたもの以外に、白色等に着色したプラスチックフィルムを積層したものや、フィルムの製膜時に紫外線吸収剤を練り込んだ紫外線カットフィルム（例えば、ダイセル化学（株）：セネジＫＯＰ−ＵＶ）が知られている。前者は紫外線遮蔽性を満足する程度の着色とすると内容物が透視できなくなり、後者は最も紫外線透過率が低い３５０〜３６０ｎｍ付近でも１０〜１５％の透過率であり、特に３８０〜３９０ｎｍ付近では２５〜４０％程度の透過率となり、満足する程度の紫外線遮蔽性を得ることができないなどの欠点がある。もし紫外線遮蔽性を上げるために製膜時に有効量の紫外線吸収剤を練り込むと、フィルム自体が脆くなる問題がある。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は上記事情を考慮して行なわれたものであり、水蒸気および紫外線を遮断するとともに、内容物を透視可能な液状製剤用包装袋を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明は、水蒸気遮断性を有する積層シートからなる、液状医薬品入りの袋(バッグ)または容器を包装するための包装袋に関する。
詳しくは、積層シートが基材層／水蒸気遮断層／紫外線吸収層（中間層）／熱接着性樹脂層からなる上記包装袋に関する。
より詳しくは本発明は積層シートの水蒸気透過性が１ｇ／ｍ2・ｄａｙ以下である上記包装袋に関する。
また本発明は積層シートが更に柔軟性及び透明性を有し、かつ紫外線遮断性を有する上記包装袋に関する。
本発明のひとつの態様として、水蒸気遮断層はポリ塩化ビニリデン(ＰＶＤＣ)コーティングまたは積層または酸化ケイ素蒸着、酸化アルミ蒸着からなる。
【０００７】
本発明の特徴の一つは当該包装袋が水蒸気遮断性を有する積層シートからなることである。具体的には包装袋は水蒸気透過度が１ｇ／ｍ2・ｄａｙ以下である。本発明の包装袋が水蒸気遮断性を有するために、積層シート中に水蒸気遮断層が形成される。水蒸気遮断層は水蒸気遮断性の高い透明な単層または多層フィルムを用いることもできるし、基材層の内側に蒸着等により水蒸気遮断層を形成してもよい。
このような態様としては、ポリ塩化ビニリデン(ＰＶＤＣ)コーティングまたは積層または酸化ケイ素蒸着、酸化アルミ蒸着等が挙げられる。ポリ塩化ビニリデン(樹脂)は後述する中間層（紫外線吸収層）と基材層の間に積層してもよく、また基材層の内側にコーティングしておいてもよい。また、酸化ケイ素及び酸化アルミは別の透明フィルムに蒸着して水蒸気遮断層を形成してもよいし、基材層内側に直接蒸着してもよい。
【０００８】
本発明において熱接着性樹脂層とは液状製剤用包装袋の内側の層をいい、液状製剤が入れられる側の層をいう。熱接着性樹脂層の材質は可視光透過性である樹脂であれば特に限定されず、一般にはポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）等のポリオレフィン系樹脂、またはそれら以外にもエチレン酢酸ビニル共重合体（ＥＶＡ）等の熱可塑性樹脂が使用され、後述する中間層、基材層との接着性、または内容物の重量等による接着強度等を考慮して適宜選択される。
【０００９】
本発明において基材層とは液状製剤用包装袋の外側、すなわち液状製剤が入れられる側と反対側の層をいう。該層の材質は可視光透過性であれば特に限定されないが、ある程度外部からの衝撃を受けても傷がつかないものが望ましく、例えば延伸ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、延伸ポリプロピレン（ＯＰＰ）、延伸ナイロン（ＯＮＹ）等が使用される。
【００１０】
中間層は接着剤中に紫外線吸収剤を分散させた紫外線吸収層である。中間層は紫外線吸収層として働くとともに、熱接着性樹脂層と水蒸気遮断層のフィルムとの接着剤として、また水蒸気遮断のために基材上にポリ塩化ビニリデンコーティングあるいは酸化アルミや酸化ケイ素が蒸着されている場合はこの蒸着基材等と熱接着性樹脂層との接着剤として働く。
中間層に使用される紫外線吸収剤としては２−ヒドロオキシベンゾフェノン、２，４−ジヒドロオキシベンゾフェノン等のベンゾフェノン系化合物、またはベンゾトリアゾール系化合物等が使用可能である。これらの紫外線吸収剤は単独で用いてもよいし、２種以上組み合わせてもよく、中間層中に０．５〜０．８ｇ／ｍ2の範囲の割合で含有させるようにするのが好ましく、さらに０．５５〜０．８ｇ／ｍ2の範囲がより好ましいものである。この範囲とすることにより安定した層間強度および紫外線遮断率が得られる可能性が高くなるものである。
【００１１】
上記紫外線吸収剤を含有する中間層は、適当な接着剤に紫外線吸収剤を含有させたものが好ましい。この場合に使用される接着剤は、層形成後に可視光を透過するものから選択されるが、例えば本発明に使用可能な接着剤としては芳香族−エーテル系、エステル系、脂肪族−エーテル系、エステル系の二液硬化タイプのウレタン系接着剤等が使用できる。その接着剤の具体例としては、主剤として、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリテトラメチレングリコール、エチレンオキサイドプロピレンオキサイド共重合体、ポリエチレングリコールポリカプロラクトン共重合体、ポリプロピレングリコールポリカプロラクトン共重合体、ポリテトラメチレングリコールポリカプロラクトン共重合体、ポリエチレングリコールポリバレロラクトン共重合体などのポリエーテルポリオールや、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオール、ヘキサンジオール、ネオペンチルグリコール、ダイマージオールなどのジオール類とアジピン酸、セバチン酸、アゼライン酸、イソフタル酸、テレフタル酸、マレイン酸、フマル酸、ダイマー酸などの２塩基酸類からなるポリエステルポリオールが用いられ、また硬化剤としては、トリレンジイソシアネート、ジフェニルメタンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネートなどの芳香族ジイソシアネート化合物や、ヘキサンメチレンジイソシアネートなどの脂肪族ジイソシアネート化合物などを使用することができる。
【００１２】
中間層は上記した方法のほかにも、予め基材層の液状製剤が入れられる側に紫外線吸収剤を含有させたワニスをコーティングしておく方法がある。
【００１３】
本発明においてより好ましい積層シートとしては、酸化ケイ素蒸着又は酸化アルミ蒸着ポリエチレンテレフタレート／紫外線吸収層／ポリエチレンからなるもの、ポリエチレンテレフタレート／ポリ塩化ビニリデン／紫外線吸収層／ポリエチレンからなるもの、あるいはポリ塩化ビニリデンコートポリプロピレン／紫外線吸収層／ポリプロピレンからなるものなどが例示される。
【００１４】
本発明においては最終的に得られる液状製剤用包装袋は、水蒸気透過量が１ｇ／ｍ2・ｄａｙ以下であり、波長３８０ｎｍの紫外線の透過率が７．０％以下で、且つ波長３９０ｎｍの紫外線の透過率が１７．０％以下であるように構成することが好ましいものである。さらには水蒸気透過量が０.８ｇ／ｍ2・ｄａｙ以下であり、波長３８０ｎｍの紫外線の透過率が１．０％以下、且つ波長３９０ｎｍの紫外線の透過率が１０．０％以下であるように構成することがより好ましいものである。その特性が得られるように、基材層、水蒸気遮断層、中間層および熱接着性樹脂層の各層の個々の厚さを適宜設定すべきであり、その結果として包装袋の厚さが決定される。通常その４層の合計厚さは、袋の態様にもよるが５０〜１５０μｍ程度である。
【００１５】
なお本発明の液状製剤用包装袋は、柔軟性のあるフィルムから構成される一般的意味での袋の態様および柔軟性のない容器をも含むものとする。
【００１６】
本発明の液状製剤用包装袋は水蒸気の揮散により濃度が変化しやすいあるいは紫外線で変質を受けやすい液状製剤、特に注射剤や点滴液の入った袋あるいは容器を包装するのに適している。また、用いられる医薬品は、液状製剤において紫外線で変質を受けやすいものであれば、特に限定されるものではない。
【００１７】
特に白色蛍光灯照射時（照射条件は１５００ルクス、５０日間）に色差の変動が１以上となる紫外線で変質を受けやすい液状製剤に対して本発明の包装袋が有用である。かかる液状製剤を本発明の包装袋に封入して使用すると、１５００ルクス５０日間、白色蛍光灯を照射しても液状製剤中の色差の変動を０．５以下に抑えることができる。
【００１８】
注射剤や点滴用の液状薬品として、特に例えばキノリン骨格の６位にフッ素、７位に塩基性アミンを有するキノロン系抗菌剤のうち、液状製剤において紫外線で変質を受けやすいもの、例えば下記一般式（Ａ）あるいは（Ｂ）で表されるピリドンカルボン酸に有用である：
【００１９】
【化４】
0004147296.tif 000002
〔式中、Ｒ1は置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、アリールまたは複素環式基を；
Ｒ2は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、アルコキシ基、保護されていてもよいヒドロキシル、アミノもしくは低級アルキルアミノ基またはジ−低級アルキルアミノ基を；
Ｒ3は、置換されていてもよいシクロアルキル、ビニルまたは環状アミノ基を；
Ａ1は窒素原子またはＣ−Ｘ1（式中、Ｘ1は、水素原子、ハロゲン原子、またはＲ1と一緒になって式；
【化５】
0004147296.tif 000003
（式中、Ｒ4は、水素原子または低級アルキル基を；Ｄは、酸素原子また硫黄原子を示す）で表される基を示す）を示し；
Ｂ1は窒素原子またはＣ−Ｘ2（式中、Ｘ2は、水素原子またはハロゲン原子を示す）で表される基を示す）〕
【００２０】
【化６】
0004147296.tif 000004
〔式中、Ｒ5は、水素原子またはアルキル基を；
Ｒ6は、水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ基、ヒドロキシル基、アラルキルオキシ基、アミノ基、アラルキルアミノ基、低級アルキルアミノ基またはジ−低級アルキルアミノ基を；
Ｒ7は、水素原子、低級アルキル基、アミノ基、アシルアミノ基、アラルキルオキシカルボニルアミノ基、低級アルキルアミノ基、アシル低級アルキルアミノ基、ジ−低級アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アミノ低級アルキル基、アルコキシカルボニルアミノ低級アルキル基、低級アルキルアミノ低級アルキル基、ジ−低級アルキルアミノ低級アルキル基およびヒドロキシ低級アルキル基から選ばれる１つ以上の基を；
Ｒ8は、水素原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、テトラヒドロビラニルオキシ低級アルキル基、低級アルキリデン基、およびＲ8が結合する炭素原子とともにシクロアルカン環を形成する基から選ばれる１つ以上の基を；
Ｘ3は、ハロゲン原子を；および
Ａ2は、酸素原子もしくは硫黄原子または低級アルキル基で置換されていてもよいイミノ基を、それぞれ示す〕。
【００２１】
なお、上記一般式（Ａ）又は（Ｂ）で表されるピリドンカルボン酸のより具体的な記載は特開平６−２１１６９５号公報および特公平５−８８７１４号公報にそれぞれ記載されている。ここに該両公報における一般式（Ａ）および（Ｂ）で表されるピリドンカルボン酸に関する記載を本明細書の一部として引用する。
【００２２】
さらには、シノキサシン、オキソリン酸、フルメキン、ピロミド酸、ピペミド酸、ナルジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン、エノキサシン等の抗菌剤およびそれらと塩を形成する化合物、例えば塩酸、ホウ酸、炭酸、乳酸、メタンスルホン酸、プロピオン酸、コハク酸、胆汁酸、デヒドロコール酸、硫酸、リン酸、フマル酸等の酸、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、エタノールアミン、リジン、アルギニン（塩基性アミノ酸）、Ｎ−メチルグルカミン、トロメタモール、ジイソプロパノールアミン、メグルミン等の塩基とともに含まれている。それらの組成物中キノロン系抗菌剤が紫外線により変質を受けやすいが、本発明の包装袋によりその弊害が防止される。当該液状薬品中に上記の化合物が０．１〜１００ｍｇ／ｍｌ程度の濃度で含有させればよい。その際のｐＨ、浸透圧比は生理的に許容される条件であれば特に限定されない。例えば、ｐＨとしては２〜１１程度、浸透圧比としては０．５〜５程度が例示される。また、製剤学的に既知の添加剤、安定化剤、溶解補助剤あるいは等張化剤等を添加してもよい。例えば、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が例示される。
【００２３】
上記の注射剤や点滴用の液状製剤はポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体等の合成樹脂あるいはガラス等で形成される袋あるいは容器に、投与量一回分の医薬品に相当する１０〜１００００ｍｇ程度が充填される。充填される液量としては０．５〜２０００ｍｌ程度が例示される。
【００２４】
このように注射剤や点滴用の液状製剤の充填された袋あるいは容器が、本発明の液状製剤用包装袋に一つずつあるいは複数単位で包装される。このとき、袋あるいは容器とともに脱酸素剤を添付してもよい。また、このように包装された袋を、包装状態で加熱滅菌処理を行ってもよい。
【００２５】
【実施例】
以下、本発明をさらに具体的実施例を用いて説明する。
実施例１
（１）薬液の調製
(S)-10-(1-アミノシクロプロピル)-9-フルオロ-3-メチル-7-オキソ-2,3-ジヒドロ-7H-ピリド[1,2,3-de][1,4]ベンズオキサジン-6-カルボン酸５００ｍｇ、メタンスルホン酸１５０ｍｇおよび塩化ナトリウム９００ｍｇを注射用蒸留水に溶解し、全量を１００ｍｌとした。
【００２６】
（２）薬液容器（内袋）への充填
上記で調製した液状製剤を薬液容器（１００ｍｌ容）に充填した。該薬液容器は日局輸液用プラスチック容器（ポリエチレン製ソフトバッグ）を用いた。
【００２７】
（３）液状製剤用包装袋（外袋）による包装
厚さ１２μｍのポリエチレンテレフタレートフィルム（ＰＥＴ）の内側に酸化ケイ素(シリカ)を蒸着したもの、中間層および厚さ４０μｍのポリエチレンフィルム（ＰＥ）からなる容量２００ｍｌの包装袋中に、上記の薬液容器を包装した。なお中間層はベンゾフェノン系紫外線吸収剤（大日精化工業（株）：Ｌ−０２）をポリエーテルポリウレタン系接着剤（大日精化工業（株）：主剤−セイカボンドＡ−１８８、硬化剤−セイカボンドＣ−８９による二液硬化タイプ）に添加し、上記酸化ケイ素蒸着ＰＥＴ基材層とＰＥ層とを接着させたもので、グラビアロールによるドライラミネート方法により厚さ１μｍに形成させたものである。中間層の紫外線吸収剤の含有量は０.５５ｇ／ｍ2とした。
【００２８】
実施例２
厚さ１２μｍのＰＥＴ、厚さ１５μｍのポリ塩化ビニリデン（ＰＶＤＣ）、中間層および厚さ３０μｍのＰＥからなる容量２００ｍｌの包装袋中に実施例１の薬液容器を包装した。中間層の調製方法は実施例１（３）に同じである。ＰＶＤＣ層とＰＥ層の接着には当該中間層を用いて、実施例１（３）のＰＥＴ基材層とＰＥ層の接着方法に準じて行った。また、ＰＥＴ基材層とＰＶＤＣ層の接着には紫外線吸収剤を含まないポリエーテルポリウレタン系接着剤〔ポリエーテルポリウレタン系接着剤は実施例１（３）で説明したものと同じ〕を用いて、実施例１（３）のＰＥＴ基材層とＰＥ層の接着方法に準じて行った。
【００２９】
実験例１
本発明の包装袋の紫外線透過率と長期保存時の安定化効果を検討した。
紫外線透過率は３８０ｎｍおよび３９０ｎｍの紫外線の透過率を測定した。結果を表１に示した。ケミカルランプ直下２０ｃｍで１４日間保存した。その後、薬液容器中の薬液を取り出し、分光色彩計を用いて可視光線領域における全波長での吸光度の差(保存後の値−保存直前の値)で評価し、色差として表１中に示した。なお、分光色彩計はＣＬＲ−７１００Ｆ(島津製作所製)を用いた。測定条件は透過光、Ｄ６５／１０度視野とした。また、標準校正には生理食塩液を用いた。
【００３０】
【表１】
0004147296.tif 000005
【００３１】
実験例２
水蒸気透過率の測定はＪＩＳ規格Ｚ−０２０８または０２２２の「透湿度試験方法」（条件：４０℃、９０％ＲＨ）によった。
水分蒸散量は包装品を４０℃、７５％ＲＨの条件下で３２日間保存後の重量を測定し、その損失分を算出したものである。結果を表２に示す。
【００３２】
【表２】
0004147296.tif 000006
【００３３】
【発明の効果】
本発明の液状製剤用包装袋は、水蒸気透過率が充分に低く、水蒸気遮断性に優れているので、当該液状製剤の長期保存時においても液状製剤中の水分が蒸散して溶液中の医薬品濃度が一定の基準以上に上昇するのを防ぐことができる。また、本発明の液状製剤用包装袋は、紫外線の遮断効果がよく、包装されるべき液状製剤の変質が起こりにくく、長期保存時の安定性に優れている。特に本発明の液状製剤用包装袋は厚さ５０〜１５０μｍ、その中間層に紫外線吸収剤を０．５〜０．８ｇ／ｍ2の割合で含有させた結果、波長３８０〜３９０ｎｍでの紫外線透過率が７〜１７％以下と従来のものに比較して充分に低く設定でき、紫外線遮断効果に優れている。
さらに本発明の液状製剤用包装袋は可視光線を透過するので、内容物を目視で確認できる。