(57)【要約】  本発明は、ジクロフェナク舌下スプレー製剤に関する。本発明は本発明の舌下噴霧製剤を疼痛治療および炎症治療を必要とする患者に投与することを含む、疼痛および炎症を治療する方法にも関する。一態様では、本発明は、約５から約４０％のジクロフェナクまたはその塩；約１から約５０％の極性溶媒；および約５から約３０％の共溶媒を含む舌下スプレー製剤に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
約５から約４０％のジクロフェナクまたはその塩；
約１から約５０％の極性溶媒；および
約５から約３０％の共溶媒
を含む舌下スプレー製剤。
【請求項２】
ジクロフェナク塩が、カリウム塩またはナトリウム塩である、請求項１に記載の舌下スプレー製剤。
【請求項３】
極性溶媒が、水、エタノールおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の舌下スプレー製剤。
【請求項４】
共溶媒が、プロピレングリコール、低分子量ポリエチレングリコール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の舌下スプレー製剤。
【請求項５】
１つ以上の透過促進剤、香味剤、甘味料、甘味増強剤、矯味剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される賦形剤を含有する、請求項１に記載の舌下スプレー製剤。
【請求項６】
１つ以上の香味剤がペパーミント油であり、１つ以上の甘味料がスクラロースであり、１つ以上の甘味増強剤がグリシルリジン酸のアンモニウム塩であり、および１つ以上の矯味剤が塩化ナトリウムおよびポリエトキシル化ヒマシ油である、請求項５に記載の舌下スプレー製剤。
【請求項７】
組成物粒子の９８％超が投与中に直径１０ミクロンを超える液滴サイズ分布を生じさせることができる、請求項１に記載の舌下スプレー製剤。
【請求項８】
ａ）  投与中に平均Ｄｖ（１０）が約１０から約４０ミクロンであり；
ｂ）  投与中に平均Ｄｖ（５０）が約５０から約１８０ミクロンであり；および
ｃ）  投与中に平均Ｄｖ（９０）が約３００から約７００ミクロンである
液滴サイズ分布を生じさせることができる請求項１に記載の舌下スプレー製剤。
【請求項９】
約１．５から約８の噴霧スパン（（Ｄｖ９０−Ｄｖ１０）／Ｄｖ５０）を生じさせることができる、請求項１に記載の舌下スプレー製剤。
【請求項１０】
ａ）  約１．１から約２の楕円率を有する噴煙；
ｂ）  投与中に約１０から約５０ミリメートルの噴煙幅；および
ｃ）  投与中に約２０から約５０度の噴煙角
を生じさせることができる請求項１に記載の舌下スプレー製剤。
【請求項１１】
疼痛を治療する方法であって、請求項１に記載の舌下スプレー製剤を、疼痛治療を必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項１２】
疼痛が、急性片頭痛、変形性関節症、関節リウマチおよび炎症に関連する疼痛からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
約５０から約２００マイクロリットル（μＬ）の請求項１に記載の舌下スプレー製剤が患者に投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
炎症を治療する方法であって、請求項１に記載の舌下スプレー製剤を、炎症治療を必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項１５】
少なくとも５％のプロピレングリコール、少なくとも１％のポリエチレングリコール、および５０％未満の水を添加することを含む、ジクロフェナクスプレー製剤における結晶成長を防止する方法。
【請求項１６】
約１５から約３５％のジクロフェナクまたはその塩；
約１５から約４５％の水；
約５から約３５％のエタノール；
約５から約３５％のプロピレングリコール；
約１から約３０％のポリエチレングリコール４００
を含む舌下スプレー製剤。
【請求項１７】
約２０から約３０％のジクロフェナクまたはその塩；
約２０から約４０％の水；
約１０から約３０％のエタノール；
約５から約２５％のプロピレングリコール；および
約１から約２０％のポリエチレングリコール４００
を含む請求項１６に記載の製剤。
【請求項１８】
約２５から約３５％の水；
約１５から約２５％のエタノール；
約１０から約２０％のプロピレングリコール；および
約５から約１５％のポリエチレングリコール４００
を含む請求項１６に記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して、ジクロフェナク舌下スプレー製剤およびその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ジクロフェナク、即ち、［（２，６−ジクロロ−アニリノ）−２−フェニル］−２−酢酸は、以下の構造を有する非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である。
【０００３】
【化１】
2017520592.tif 000002
【０００４】
ジクロフェナクは鎮痛性および解熱性も有する。ジクロフェナクはシクロオキシゲナーゼを遮断することによって作用する。遮断されたシクロオキシゲナーゼは、傷害および特定の状態に応答して疼痛、腫脹および炎症を引き起こす原因となるプロスタグランジンの生成を引き起こさない。
【０００５】
ジクロフェナクは、Ｎｏｖａｒｔｉｓからの錠剤として市販されている（例えば、Ｃａｔａｆｌａｍ（Ｒ）；ＣａｔａｆｌａｍはＮｏｖａｒｔｉｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの登録商標である）。オレンジブック（連邦食品・医薬品・化粧品法５０５節の下で承認された医薬品のリストを挙げる食品医薬品局の出版物）は、ジクロフェナクもカプセル、パッチ、およびゲルとして処方されてきたことを示す。ジクロフェナクはまた、注射および肛門坐薬を介して投与されてきた。
【０００６】
ジクロフェナクは、偏頭痛、関節リウマチ、変形性関節症、光線性角化症、強直性脊椎炎、滑液包炎、腱炎、捻挫および変形等の軟部組織障害、腎疝痛、急性痛風、月経困難症、手術後の痛み等の多くの状態および障害の治療のために投与されてきた。
【０００７】
ＵＳ７，７５９，３９４号は、アルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩と組み合わせた液体の５０ミリグラムジクロフェナク製剤の投与および摂取を含む、音声恐怖症および光恐怖症に関連する片頭痛を治療する方法を対象とする。そのような製剤の摂取に関する１つの問題は、ジクロフェナクが、生物学的利用能を低下させる肝初回通過代謝過程の影響を受けることである。そのような製剤の別の欠点は、一部の患者が嚥下困難（嚥下障害）を有することである。さらに、摂取された薬物（例えば、錠剤、カプセル、溶液）は、胃または腸を通って血流に吸収されなければならず、作用の遅延を引き起こす。
【０００８】
ジクロフェナクを含有するパッチおよびゲルは、適用部位で乾燥、発赤、かゆみ、腫脹、刺激またはしびれを引き起こす可能性がある。パッチおよびゲルはまた、経皮適用部位に近接した疼痛または腫脹の治療に限定される。
【０００９】
ジクロフェナクは、多くの状態からの救済を提供することが証明されている。いくつかのジクロフェナク製剤は、ジクロフェナク治療を必要とする患者に利用可能であるが、より迅速な発現、より高い生物学的利用能、および改善された貯蔵安定性を有する新しいジクロフェナク製剤の必要性が依然として存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第７，７５９，３９４号明細書
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】オレンジブック（連邦食品医薬品化粧品法５０５節の下で承認された医薬品のリストを挙げる食品医薬品局の出版物）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
一態様では、本発明は、約５から約４０％のジクロフェナクまたはその塩、約１から約５０％の極性溶媒、および約５から約３０％の共溶媒を含む舌下スプレー製剤に関する。
【００１３】
別の態様では、本発明は、約５から約４０％のジクロフェナクまたはその塩、約１から約５０％の、水、エタノールおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される極性溶媒、ならびに約５から約３０％の共溶媒を含む舌下スプレー製剤に関する。
【００１４】
別の態様では、本発明は、約５から約４０％のジクロフェナクまたはその塩、約１から約５０％の極性溶媒、ならびに約５から約３０％の、プロピレングリコール、低分子量ポリエチレングリコール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される共溶媒を含む舌下スプレー製剤に関する。
【００１５】
別の態様では、本発明は、約５から約４０％のジクロフェナクまたはその塩、約１から約５０％の極性溶媒、約５から約３０％の共溶媒、ならびに１つ以上の透過促進剤、香味剤、甘味料、甘味増強剤、矯味剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される賦形剤を含む舌下スプレー製剤に関する。
【００１６】
別の態様では、本発明は、約５から約４０％のジクロフェナクまたはその塩、約１から約５０％の極性溶媒、約５から約３０％の共溶媒、ならびに１つ以上の透過促進剤、香味剤、甘味料、甘味増強剤、矯味剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される賦形剤を含む舌下スプレー製剤であって、１つ以上の香味剤はペパーミント油であり、１つ以上の甘味料はスクラロースであり、１つ以上の甘味増強剤はグリシルリジン酸のアンモニウム塩であり、１つ以上の矯味剤は塩化ナトリウムおよびポリエトキシル化ヒマシ油である該舌下スプレー製剤に関する。
【００１７】
別の態様では、本発明は、約５から約４０％のジクロフェナクまたはその塩、約１から約５０％の極性溶媒、および約５から約３０％の共溶媒を含む舌下スプレー製剤であって、舌下スプレー製剤は、組成物粒子の９８％超が投与中に直径１０ミクロンを超える液滴サイズ分布を生じさせることができる該舌下スプレー製剤に関する。
【００１８】
別の態様では、本発明は、約５から約４０％のジクロフェナクまたはその塩、約１から約５０％の極性溶媒、および約５から約３０％の共溶媒を含む舌下スプレー製剤であって、舌下スプレー製剤は、投与中に平均Ｄｖ（１０）が約１０から約４０ミクロンであり、投与中に平均Ｄｖ（５０）が約５０から約１８０ミクロンであり、投与中に平均Ｄｖ（９０）が約３００から約７００ミクロンである液滴サイズ分布を生じさせることができる該舌下スプレー製剤に関する。
【００１９】
別の態様では、本発明は、約５から約４０％のジクロフェナクまたはその塩、約１から約５０％の極性溶媒、および約５から約３０％の共溶媒を含む舌下スプレー製剤であって、舌下スプレー製剤は、約１．５から約８の噴霧スパン（（Ｄｖ９０−Ｄｖ１０）／Ｄｖ５０）を生じさせることができる該舌下スプレー製剤に関する。
【００２０】
別の態様では、本発明は、約５から約４０％のジクロフェナクまたはその塩、約１から約５０％の極性溶媒、および約５から約３０％の共溶媒を含む舌下スプレー製剤であって、舌下スプレー製剤は、約１．１から約２の楕円率；投与中約１０から約５０ミリメートルの噴煙幅；および投与中に約２０から約５０度の噴煙角を有するスプレーを生じさせることができる該舌下スプレー製剤に関する。
【００２１】
別の態様では、本発明は、好ましくは、急性片頭痛、変形性関節症、関節リウマチおよび炎症に関連する疼痛からなる群から選択される疼痛を、疼痛または炎症の治療を必要とする患者に本発明のジクロフェナク製剤を投与することによって治療することに関する。
【００２２】
別の態様では、本発明は、少なくとも５％のプロピレングリコール、少なくとも１％のポリエチレングリコール、および５０％未満の水を添加することを含む、ジクロフェナクスプレー製剤における結晶成長を防止する方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
出願人は、投与が容易で、迅速な発現および高い生物学的利用能を有する新規ジクロフェナク製剤を開発した。この製剤は予期せぬことに、低い貯蔵温度および長期間の周囲温度で優れた安定性を示した。
【００２４】
一実施形態では、本発明は、約５から約４０％のジクロフェナクまたはその塩、約１から約５０％の極性溶媒、および約５から約３０％の共溶媒を含む舌下スプレー製剤に関する
【００２５】
ジクロフェナク塩は、任意の薬学的に適切な塩であり得る。好ましい実施形態では、塩はカリウム塩またはナトリウム塩である。より好ましい態様では、塩はカリウム塩である。
【００２６】
別の実施形態では、本発明の製剤は、約１５から約３５％のジクロフェナクまたはその塩を含有する。好ましい実施形態では、本発明の製剤は、約２０から約３０％のジクロフェナクまたはその塩を含有する。より好ましい実施形態では、本発明の製剤は、約２４から約２６％のジクロフェナクまたはその塩を含有する。
【００２７】
一実施形態では、本発明の製剤は、約１から約５０％の極性溶媒を含有する。好ましい実施形態では、本発明の製剤は、約１０から約３５％の極性溶媒を含有する。より好ましい態様では、本発明の製剤は、約１５から約３０％の極性溶媒を含有する。
【００２８】
別の実施形態では、極性溶媒は、水、エタノールおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００２９】
一実施形態では、本発明の製剤は、約５から約３５％のエタノールを含有する。好ましい実施形態では、本発明の製剤は、約１０から約３０％のエタノールを含有する。より好ましい実施形態では、本発明の製剤は、約１５から約２５％のエタノールを含有する。
【００３０】
一実施形態では、本発明の製剤は、約１５から約４５％の水を含有する。好ましい実施形態では、本発明の製剤は、約２０から約４０％の水を含有する。より好ましい態様では、本発明の製剤は、約２５から約３５％の水を含有する。
【００３１】
別の実施形態では、本発明の製剤は、約５から約３０％の共溶媒を含有する。
【００３２】
別の実施形態では、共溶媒は、プロピレングリコール、低分子量ポリエチレングリコール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。本明細書で使用される場合、「共溶媒」は水またはエタノールを含まない。
【００３３】
別の実施形態では、本発明の製剤は、約０．１から約４０％のプロピレングリコールを含有する。好ましい実施形態では、本発明の製剤は、約５から約３５％のプロピレングリコールを含有する。より好ましい実施形態では、本発明の製剤は、約５から約２５％のプロピレングリコールを含有する。さらにより好ましい実施形態では、本発明の製剤は、約１０から約２０％のプロピレングリコールを含有する。
【００３４】
さらに別の実施形態では、本発明の製剤は、約０．１から約４０％の低分子量ポリエチレングリコールを含有する。好ましい実施形態では、本発明の製剤は、約１から約３０％の低分子量ポリエチレングリコールを含有する。より好ましい実施形態では、本発明の製剤は、約１から約２０％の低分子量ポリエチレングリコールを含有する。さらにより好ましい実施形態では、本発明の製剤は、約５から約１５％の低分子量ポリエチレングリコールを含有する。
【００３５】
低分子量ポリエチレングリコールは、２００から１０，０００の間の平均分子量を有する。より好ましい実施形態では、ポリエチレングリコールはポリエチレングリコール４００（「ＰＥＧ４００」）である。
【００３６】
さらなる実施形態では、本発明の製剤は、１つ以上の透過促進剤、香味剤、甘味料、甘味料増強剤、矯味剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される賦形剤を含有する。
【００３７】
別の実施形態では、透過促進剤は、オレイン酸、ポリソルベート８０、Ｌ−メントール、ブチル化ヒドロキシアニソール、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、エデト酸ナトリウム、塩化セチルピリジニウム、ラウリル硫酸ナトリウム、クエン酸、デソキシコール酸ナトリウム、デオキシグリコール酸ナトリウム、オレイン酸グリセリル、Ｌ−リシン、またはそれらの組み合わせである。
【００３８】
好ましい実施形態では、透過促進剤の量は、約０．００１％から約５．０％である。より好ましい態様では、製剤は約０．０１％から約１．０％の透過促進剤を含有する。
【００３９】
好ましい実施形態では、透過促進剤はＬ−メントールである。透過促進剤がＬ−メントールである場合、Ｌ−メントールの好ましい量は約０．００１％から約５．０％である。より好ましい実施形態では、製剤は、約０．０１％から約１．０％のＬ−メントールを含有する。
【００４０】
別の好ましい実施形態では、香味剤は、ペパーミント油、スピアミント油、柑橘類油、シナモン油、オレンジ油、アニス油、イチゴ風味、チェリー風味、ラズベリー風味、アニス風味、ミント風味、シナモン−ミント風味、ペパーミント−柑橘類風味、フルーツポンチ風味、苦味マスキング風味、苦味遮蔽風味、またはそれらの組み合わせである。
【００４１】
好ましい実施形態では、製剤は約０．００１％から約１％の香味剤を含有する。より好ましい実施形態では、製剤は約０．００５％から約０．５％の香味剤を含有する。
【００４２】
さらに別の実施形態では、甘味料は、スクロース、スクラロース、アスパルテーム、サッカリン、デキストロース、マンニトール、グリセリン、キシリトール、ネオテーム、アセサルフェームカリウム、またはそれらの組み合わせである。
【００４３】
一実施形態では、製剤は約０．００１％から約２％の甘味料を含有する。より好ましい実施形態では、製剤は約０．０２％から約１．０％の甘味料を含有する。
【００４４】
別の実施形態では、製剤は甘味増強剤を含有する。好ましい甘味増強剤は、Ｍａｇｎａｓｗｅｅｔ（Ｒ）の製品ライン（Ｍａｆｃｏ  Ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能であり、Ｍａｆｃｏ  Ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの登録商標）から選択されるものである。Ｍａｇｎａｓｗｅｅｔ（Ｒ）製品は、粗製および精製グリシルリジン酸のアンモニウム塩形態を使用する。グリシルリジン酸は、ナトリウムおよびカリウム塩形態の純粋な誘導体としても入手可能である。好ましい甘味料増強剤は、Ｍａｇｎａｓｗｅｅｔ（Ｒ）  １００、Ｍａｇｎａｓｗｅｅｔ（Ｒ）  １１０、Ｍａｇｎａｓｗｅｅｔ（Ｒ）  １００Ｆ、Ｍａｇｎａｓｗｅｅｔ（Ｒ）  ２００、Ｍａｇｎａｓｗｅｅｔ（Ｒ）  ３００またはそれらの組み合わせである。
【００４５】
一実施形態では、製剤は約０．００１％から約２％の甘味増強剤を含有する。より好ましい実施形態では、製剤は約０．０５％から約１％の甘味増強剤を含有する。
【００４６】
好ましい実施形態では、製剤は矯味剤を含有する。より好ましい実施形態では、矯味剤は、塩化ナトリウム、ポリエトキシル化ヒマシ油、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（Ｒ）  ＲＨ４０は、ポリエトキシル化ヒマシ油の供給源として使用することができる（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（Ｒ）は、ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能であり、ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの登録商標である）。
【００４７】
一実施形態では、製剤は、約０．００１％から約５％の矯味剤を含有する。より好ましい実施形態では、製剤は約０．０５％から約３％の矯味剤を含有する。
【００４８】
別の実施形態では、本発明は、約１５から約３５％のジクロフェナクまたはその塩、約１５から約４５％の水、約５から約３５％のエタノールおよび約６から約４０％の共溶媒を含む舌下スプレー製剤に関する。好ましい実施形態において、これらの製剤は、共溶媒として約５から約３５％のプロピレングリコールと約１から約３０％のポリエチレングリコール４００との組み合わせを含有する。
【００４９】
さらに別の好ましい実施形態では、製剤は、約２０から約３０％のジクロフェナクまたはその塩、約２０から約４０％の水、約１０から約３０％のエタノール、約５から約２５％のプロピレングリコールおよび約１から約２０％のポリエチレングリコール４００を含有する。好ましい実施形態では、これらの製剤は、約２５から約３５％の水、約１５から約２５％のエタノール、約１０から約２０％のプロピレングリコールおよび約５から約１５％のポリエチレングリコール４００を含む。
【００５０】
一実施形態では、本発明は、疼痛治療を必要とする患者に本発明の製剤を投与することを含む、疼痛を治療するための方法に関する。好ましい実施形態では、疼痛は、片頭痛、急性片頭痛、変形性関節症および関節リウマチ等の関節炎、ならびに炎症に関連する疼痛によるものである。
【００５１】
一実施形態では、本発明は、炎症治療を必要とする患者に本発明の製剤を投与することを含む、炎症を治療する方法に関する。好ましい実施形態では、炎症は、関節炎等の自己免疫障害によるものである。別の好ましい実施形態では、疼痛は、傷害または手術によるものである。
【００５２】
好適な実施形態では、本発明の製剤は、経粘膜的に患者に投与される。より好ましい実施形態では、本発明の製剤は、舌下に投与される。最も好ましい実施形態では、この製剤は噴霧ポンプで舌下に投与される。好ましい実施形態では、製剤を投与するために噴射剤は必要でない。
【００５３】
本発明の製剤が噴霧ポンプで舌下に投与される場合、約５０から約２００μＬの製剤が各用量で患者に投与される。
【００５４】
本明細書で使用されるように、「舌下」は「舌の下」を意味し、物質が舌の下の血管を介して迅速に吸収されるように物質を口を介して投与することを指す。上記のように、舌下製剤は、肝初回通過代謝過程を迂回し、このためより良好な生物学的利用能、迅速な作用発現およびより高い患者の適合性を提供するので望ましい。透過性の観点から、口腔の舌下領域は、頬の部分よりもさらに透過性である。
【００５５】
さらなる実施形態では、本発明の製剤は、組成物粒子の９８％超が投与中に直径１０ミクロンを超える液滴サイズ分布を生じさせることができる。
【００５６】
別の実施形態では、本発明の製剤は、投与中に平均Ｄｖ（１０）が約１０から約４０ミクロンである液滴サイズ分布を生じさせることができる。
【００５７】
さらに別の実施形態では、本発明の製剤は、投与中に平均Ｄｖ（５０）が約５０から約１８０ミクロンである液滴サイズ分布を生じさせることができる。
【００５８】
さらなる実施形態では、本発明の製剤は、投与中に平均Ｄｖ（９０）が約３００から約７００ミクロンである液滴サイズ分布を生じさせることができる。
【００５９】
別の実施形態では、本発明の製剤は、約１．５から約８の噴霧スパン（（Ｄｖ９０−Ｄｖ１０）／Ｄｖ５０）を生じさせることができる。
【００６０】
一実施形態では、本発明の製剤は、約１．１から約２の楕円率を有する噴煙を生じさせることができる。
【００６１】
さらなる実施形態では、本発明の製剤は、投与中に約１０から約５０ミリメートルである噴煙幅を生じさせることができる。
【００６２】
別の実施形態では、本発明の製剤は、投与中に約２０から約５０度の噴煙角を生じさせることができる。
【００６３】
本明細書で使用されるように、それぞれの特定の値について「約」として定義される量、重量等に関する全ての数値はプラスまたはマイナス１０％である。例えば、「約１０％ｗ／ｗ」という語句は、「９％ｗ／ｗから１１％ｗ／ｗ」と理解されるべきである。従って、請求された値の１０％以内の量は特許請求の範囲に包含される。
【００６４】
製剤の成分の百分率は、製剤の重量あたりの重量百分率で表される。
【００６５】
本明細書で使用される場合、用語「有効量」は、それを必要とする患者を治療するために必要な量を指す。
【００６６】
本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に許容される」は、生物学的にまたは他の点で経口剤形において望ましい成分を指す。
【００６７】
本明細書で使用される場合、「噴射剤を含まない」という語句は、圧縮ガスを用いて投与されない製剤を指す。
【００６８】
本明細書中で使用される場合、用語「患者」は、単一の患者を指し、患者集団を指さない。
【００６９】
開示された実施形態は、本明細書で開示された発明概念の単なる例示的な実施形態であり、特許請求の範囲に明示的に記載されていない限り、限定的とみなされるべきではない。
【００７０】
以下の実施例は、本発明を例示し、当業者に本発明の製剤の使用方法を教示することを意図している。これらは、決して限定的であることを意図しない。
【００７１】
本発明の全ての請求項、態様および実施形態、ならびにその特定の例は、それらの均等物を包含することが意図される。
【実施例】
【００７２】
［実施例１］
ジクロフェナク製剤は、以下の表１の製剤＃３について列挙した成分および量を用いて以下のように調製した。全ての溶媒を使用前に窒素でパージした。水相は、スクラロースおよび塩化ナトリウムを水に溶解することによって調製した。アルコール相は、Ｌ−メントールをエタノールに溶解することによって調製した。次に、水相とアルコール相を一緒に混合した。この溶液に、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール４００を添加し、十分に混合した。ジクロフェナク塩を賦形剤溶液に添加し、溶解するまで混合した。次いで、香味剤、甘味増強剤および矯味剤を添加し、均質な溶液が形成されるまで混合した。
【００７３】
ジクロフェナクカリウムを、ジクロフェナク塩の供給源として使用した。ペパーミント油を香味剤の供給源として使用した。Ｍａｇｎａｓｗｅｅｔ（Ｒ）  １１０を甘味増強剤の供給源として使用した。Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（Ｒ）  ＲＨ４０グリセリルポリエチレングリコールオキシステアレートおよび脂肪酸グリセリルポリグリセリルエステルおよび塩化ナトリウムを矯味剤の供給源として使用した。
【００７４】
製剤＃１、＃２および＃４も同様の方法で調製した。
【００７５】
【表１】
2017520592.tif 000003
【００７６】
［実施例２］
表１に列挙した製剤を、４０℃±２℃／７５％±５％相対湿度および２５℃±２℃／６０％±５％相対湿度で安定性に供した。製剤の安定性を、その効力（アッセイ値）および不純物レベルを評価することによって特定の時点で分析した。紫外線検出器を有する高速液体クロマトグラフィーを用いて、アッセイおよび不純物を検出した。このアッセイを２５４ｎｍで行い、初期濃度の％として示した。全ての不純物について、２５４ｎｍで分析を行い、％面積として表した。特定の不純物の量は、各製剤の面積の百分率として全不純物の量と共に表２から９に列挙されている。相対的保持時間（「ＲＲＴ」）は各不純物について与えられる。「ＮＤ」は不純物が検出されなかったことを示す。
【００７７】
【表２】
2017520592.tif 000004
【００７８】
【表３】
2017520592.tif 000005
【００７９】
【表４】
2017520592.tif 000006
【００８０】
【表５】
2017520592.tif 000007
【００８１】
【表６】
2017520592.tif 000008
【００８２】
【表７】
2017520592.tif 000009
【００８３】
【表８】
2017520592.tif 000010
【００８４】
【表９】
2017520592.tif 000011
【００８５】
製剤＃１、＃２、＃３、および＃４は、４０℃±２℃／７５％±５％相対湿度および２５℃±２℃／６０％±５％相対湿度の両方において、非常に少量の不純物を有していた。本発明の製剤の優れた安定性特性により、製剤が患者によって使用されるときに有効であることが可能になる。
【００８６】
［実施例３］
追加のジクロフェナク塩製剤を実施例１の手順に従って調製し、５℃±３℃、１５℃±２℃および２５℃±２℃で物理的安定性について試験した。貯蔵後、結晶形成について製剤を調べた。この研究の結果は、以下の表１０に見ることができる。
【００８７】
【表１０】
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【００８８】
ジクロフェナクの水−アルコール性舌下スプレー製剤は、結晶の成長が起こりやすい。結晶形成は、より高い濃度および／またはより低い温度（即ち、２から８℃）で特に問題となる。物理的安定性試験（表１０参照）からの結果に基づいて、少なくとも５％のプロピレングリコールおよび／または少なくとも５％のＰＥＧ４００を添加し、水を５０％未満に制限することによって結晶成長を防止することができることがわかった。
【００８９】
［実施例４］
製剤＃３の噴霧プロファイルを決定するために、それを標準化された液滴試験に供した。ジクロフェナク舌下スプレー製剤を作製することの課題は、それが直径が１０ミクロンを超える噴霧液滴を生成できなければならないことである。１０ミクロン以下の噴霧液滴は肺に吸入される可能性がある。
【００９０】
液滴分析を、当業者に既知の標準的なレーザー分析手順を用いて行った。液滴サイズ分布（Ｄｖ１０、Ｄｖ５０、Ｄｖ９０、およびスパンは、２つの距離、３ｃｍおよび６ｃｍで試験した）。Ｄｖ１０は、総体積の１０％が得られる液滴サイズを指し、Ｄｖ５０は、総体積の５０％が得られる液滴サイズを指し、Ｄｖ９０は、総体積の９０％が得られる液滴サイズを指し、スパンは分布スパン（Ｄｖ９０−Ｄｖ１０）／Ｄｖ５０を指し、％ＲＳＤは相対標準偏差％を示す。
【００９１】
噴霧パターン、特にＤｍｉｎ、Ｄｍａｘおよび楕円率は、３ｃｍおよび６ｃｍの２つの距離で試験した。Ｄｍｉｎはｍｍで表された噴霧パターンの最短直径を指し、Ｄｍａｘはｍｍで表された噴霧パターンの最大直径を示し、楕円率はＤｍｉｎに対するＤｍａｘの比を表す。噴霧パターンは、噴霧ポンプの作動時に適切な標的に衝突した後に測定される。楕円率は、噴霧ポンプ噴煙の形状および密度に関する情報を提供するので有用である。
【００９２】
これらの試験の結果は、以下の表１１から１６に見ることができる。
【００９３】
【表１１】
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【００９４】
【表１２】
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【００９５】
【表１３】
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【００９６】
【表１４】
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【００９７】
【表１５】
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【００９８】
【表１６】
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【００９９】
本出願人は、試験中に、本発明の製剤が舌下投与のための望ましい液滴サイズをもたらすことを見出した。この試験により、噴霧ポンプを用いて投与した場合、製剤用量が一定であることも明らかになった。
【国際調査報告】
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