(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
イブプロフェンを含む粒子と塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール及びノスカピンのうち１種以上を含む粒子を含有する経口投与用製剤。
【請求項２】
イブプロフェンを含む粒子と塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール及びノスカピンのうち１種以上を含む粒子を混合し製剤化する請求項１記載の経口投与用製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、イブプロフェンと共に塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール及びノスカピンのうち１種以上を含有した経口投与用製剤に関する。
背景技術
一般に風邪の諸症状としては、のどの痛み、咳、鼻水、鼻づまり、くしゃみ、痰、頭痛、発熱、悪寒、関節の痛み、筋肉の痛みなどがある。これら風邪の諸症状を治療するためにいくつかの薬効成分が配合された経口投与用製剤が用いられている。
イブプロフェンは解熱鎮痛剤として用いられており、塩酸ブロムヘキシン及び塩酸アンブロキソールは鎮咳去痰剤として用いられており、またノスカピンは鎮咳剤として用いられている成分である。
イブプロフェンは優れた解熱鎮痛作用を有し、風邪の諸症状の治療のため、イブプロフェンを配合する経口投与用製剤が研究されている。
イブプロフェンを配合する経口投与用製剤についてはいくつかの報告があり、例えば、ＥＰ５６６３９３号には、イブプロフェンを含む群と他の薬剤を含む群を群分けして配合し、イブプロフェンの安定性を改善した固形製剤が記載されている。
発明の開示
本発明者らは、イブプロフェンを配合する経口投与用製剤について種々検討した。イブプロフェンと共に塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール及びノスカピンのうち１種以上を配合した経口投与用製剤を調整したとき、塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール及びノスカピンの溶出が著しく悪くなる。そこで、イブプロフェンを含む粒子と塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール及びノスカピンのうち１種以上を含む粒子を混合し製剤化した経口投与用製剤により、塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール及びノスカピンの溶出性が顕著に改善されることを見い出し、その知見に基づき本発明を完成した。薬剤の溶出性の著しい低下は、成分の吸収性の低下、また薬効の低下につながるものであり、その溶出性を改善することは配合成分の効果を高めることになる。
本発明はイブプロフェンと塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール及びノスカピンのうち１種以上を含有し、かつ、塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール及びノスカピンの各成分の良好な溶出性を確保した経口投与用製剤を提供するものである。
本発明における経口投与用製剤は、イブプロフェンと塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール及びノスカピンとの接触が抑制された状態に製造される。すなわちイブプロフェンを含む粒子と塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール及びノスカピンのうち１種以上を含む粒子が別々に製造され、これらの粒子を混合し、製剤化することにより、目的とする経口投与用製剤を製造できる。
本発明の経口投与用製剤の製造化の方法としては、例えば、次の様な方法が挙げられる。
（１）イブプロフェンを含む粒子と塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール及びノスカピンのうち１種以上を含む粒子を別々に製造し、それらの粒子を混合する方法。
（２）前記（１）の手法により得られた混合物を打錠する方法。
（３）前記（１）の手法により得られた各粒子を交互に積層錠剤機で２層又は多層の錠剤とする方法。
（４）前記（３）の手法により製造される複数層の錠剤において、各粒子層の間に薄い緩衝層を設けサンドイッチ型錠剤とする方法。
本発明の経口投与用製剤の好ましい製造方法としては、上記（１）であり、更に詳しく述べると、イブプロフェンを含む粒子は、イブプロフェンと必要に応じて他の薬物又は担体を混合し、慣用の方法で製造することにより得ることができる。例えば、湿式撹拌造粒法を利用する場合、イブプロフェンと必要に応じて他の薬物に、担体を適宜添加して混合し、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液などの結合液を添加し、造粒機内で撹拌することにより得ることができる。
イブプロフェンを含む粒子におけるイブプロフェンの含有量は、例えば１０〜８０重量％、好ましくは２０〜５０重量％である。他の成分として他の薬物を０〜２０重量％、好ましくは０〜１０重量％、担体を２０〜９０重量％、好ましくは４０〜８０重量％を含む。担体としては、結合剤を０．５〜１５重量％、好ましくは１〜１０重量％、賦形剤を２０〜８５重量％、好ましくは４０〜７５重量％、崩壊剤を０．５〜１５重量％、好ましくは１〜１０重量％を含む。
塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール及びノスカピンを含む粒子は、上記イブプロフェンを含む粒子と同様の方法で製造することにより得ることができる。
塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール及びノスカピンのうち１種以上を含む粒子におけるそれぞれ薬物の含有量は、例えば５〜８０重量％、好ましくは１０〜７０％である。他の成分として、他の薬物を０〜５０重量％、好ましくは０〜４０重量％、担体を２０〜９５重量％、好ましくは３０〜７０重量％を含む。担体としては、結合剤を０〜１５重量％、好ましくは１〜１０重量％、賦形剤を２０〜９５重量％、好ましくは３０〜６０重量％、崩壊剤を０〜１５重量％、好ましくは０〜１０重量％を含む。
本発明でいう粒子とは、顆粒、細粒、微粒、マイクロカプセル及びコーティングされた顆粒、細粒又は微粒などである。粒子の製造には、慣用の造粒法、例えば、流動層造粒法、撹拌造粒法、転動造粒法、転動流動造粒法、押し出し造粒法などの湿式造粒法や乾式造粒法のいずれも利用できる。
本発明でいう経口投与用製剤とは、この粒子を用いて製造化される顆粒剤、散剤、丸剤、錠剤及びカプセル剤などである。顆粒剤の平均粒子径は、例えば５００〜１５００μｍ程度である散剤の平均粒子径は、例えば１０〜５００μｍ、好ましくは１００〜５００μｍ程度である。
イブプロフェンを含む粒子と塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール及びノスカピンのうち１種以上を含む粒子は、重量比で１０〜９９／９０〜１、好ましくは２０〜９７／８０〜３で混合できる。
本発明の経口投与用製剤は、顆粒剤、散剤、丸剤及び錠剤をコーティング剤でコーティングしたコーティング製剤であってもよい。また、一方又は両方の粒子にコーティングを施した後、これらを混合して圧縮成形し、錠剤を得てもよい。
本発明の粒子、顆粒剤、散剤、丸剤及び錠剤のコーティングに際しては、慣用の方法、例えばパンコーティング法、流動コーティング法、転動コーティング法、流動転動コーティング法などが用いられる。
コーティング剤としては、通常コーティング剤として使用されるもの、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロースアセテートトリメリテート、セルロースアセテートフタレート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー、アクリル酸コポリマー、メタクリル酸コポリマー、ポリビニルアセテートフタレート、メタアクリル酸−メタアクリル酸メチルコポリマー、白糖、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムなどを用いることができる。
コーティング剤が水や有機溶媒を含む溶液又は分散液である場合には、スプレーコーティング法も用いられる。水や有機溶媒の使用の割合は、例えば２５〜９７重量％である。有機溶媒の種類は特に制限されず、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどのアルコール類；アセトンなどのケトン類；クロロホルム、ジクロロメタン、トリクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類などが使用できる。また、これらの溶媒を２つ以上適当な割合にて混合した溶媒を使用してもよい。好ましい溶媒には、水とアルコール類の混合溶媒であり、特に水が好ましい。
コーティングにはコーティング助剤を用いてもよく、コーティング助剤としては、ポリエチレングリコール６０００、ポリソルベート、ゼラチン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、界面活性剤、サンカチタン、ベンガラ、食用黄色４号、食用黄色５号、銅クロロフィリンナトリウム、銅クロロフィリンカリウムなどの色素が挙げられる。
本発明の経口投与用製剤には、他の薬効成分を含むことができる。薬効成分としては、例えば、アセトアミノフェン、フェナセチン、アスピリン、エテンザミド、アミノピリン、フェニルブタゾン、ケトフェニルブタゾン、インドメタシン、ナプロキセン、イブフェナック、セラチオペプチダーゼ、塩化リゾチーム、メフェナム酸などの解熱、鎮痛及び／又は消炎剤；塩酸クロペラスチン、コデイン類（例えば、リン酸ジヒドロコデイン、リン酸コデインなど）、オキシメテバノール、塩酸エプラジノン、デキストロメトルファン又はその塩（例えば、臭化水素酸塩など）、チペピジン、塩酸エフェドリン、dl-塩酸メチルエフェドリン、ジメモルファン、又はその塩（例えば、リン酸塩、硫酸塩など）などの鎮咳及び／又は去痰剤、無水カフェイン、エフェドリン、テオフィリン、ジフェンヒドラミン又はその塩（例えば、塩酸塩など）、クロルフェニラミン又はその塩（例えば、d-マレイン酸塩など）、メキタジン、マレイン酸カルビノキサミンなどの気管支拡張及び／又は抗ヒスタミン剤；甘草（Glycyrrbixae Radix）、セネガ、柴胡（Bupleuri Radix）、桂皮（CinnamomiCertex）、葛根（Pherariase Radix）、麻黄（Ephedrase Herba）、ケイガイ（Schizonepetae Herba）、レンギョウ（Forsythiae Fructus）、キョウニン（Armeniacae Semen）、半夏（Pinellae Tuber）、シャクヤク（Paeoniae Radix）、細辛（Asiasri Radix）、生姜（Zingiberis Phizoma）、五味子（Schisandrae Fructus）、蘇葉（Perillae Herba）、人参（Ginseng Radix）、陳皮（Aurantii Nobilis Pericarpium）などの漢方薬エキス；ビタミンB1誘導体、ビタミンB2、ビタミンCなどのビタミン類；水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、硫酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、スクラルファートなどの制酸剤や粘膜保護剤；ミネラル；アミノ酸類などが挙げられる。
本発明の経口投与用製剤には必要に応じて担体を用いることができる。担体としては、例えば、乳糖、ショ糖、マンニトール、コーンスターチ、タルク、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムなどの賦形剤；澱粉、アルファー化デンプン、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリンなどの結合剤；カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウムなどの崩壊剤；アルキル硫酸ナトリウムなどのアニオン系界面活性剤、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル及びポリオキシエチレンヒマシ油誘導体などの非イオン系界面活性剤などの界面活性剤；着色剤；矯味剤；吸着剤；防腐剤；湿潤剤；帯電防止剤；崩壊延長剤などが挙げられる。
産業上の利用可能性
本発明により、塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール及びノスカピンの溶出性が顕著に改善されたイブプロフェンと共に塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール又はノスカピンのうち１種以上を含有した経口投与用製剤が得られる。この経口投与用製剤は、解熱・消炎・鎮痛作用、去痰作用及び鎮咳作用に優れる風邪薬製剤であり、風邪の治療に対し極めて有用である。
本発明を実施するための最良の形態
実施例
以下に例及び試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。
例１
薬物及び賦形剤を混合粉砕し、撹拌造粒法で製造し、粒子Ａ−１を得た。
粒子Ａ−１（７８０ｇ）
イブプロフェン                ４５０ｇ
結晶セルロース                ２５０ｇ
マンニット                      ５０ｇ
軽質無水ケイ酸                  ３０ｇ
薬物及び賦形剤を混合粉砕し、撹拌造粒法で製造し、粒子Ｂ−１を得た。
粒子Ｂ−１（７０５ｇ）
塩酸ブロムヘキシン              １２ｇ
ノスカピン                      ４８ｇ
マレイン酸クロルフェニラミン  ７．５ｇ
結晶セルロース                ４９７．５ｇ
マンニット                      ６０ｇ
軽質無水ケイ酸                  ８０ｇ
粒子Ａ−１、粒子Ｂ−１及び滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム１０ｇを混合したのち、打錠機にて１錠１６５ｍｇの錠剤を得た。
例２
薬物及び賦形剤を混合粉砕し、撹拌造粒法で製造し、粒子Ｂ−２を得た。
粒子Ｂ−２（７０５ｇ）
塩酸アンブロキソール            ４８ｇ
ノスカピン                      ４８ｇ
マレイン酸クロルフェニラミン  ７．５ｇ
結晶セルロース                ４６１．５ｇ
マンニット                      ６０ｇ
軽質無水ケイ酸                  ８０ｇ
例１の粒子Ａ−１と粒子Ｂ−２及び滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム１０ｇを混合したのち、打錠機にて１錠１６５ｍｇの錠剤を得た。
例３
例１の粒子Ａ−１、粒子Ｂ−１をそれぞれ滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム５ｇと混合し、打錠機にて１錠１６５ｍｇの２層錠を得た。
例４
薬物及び賦形剤を混合粉砕し、撹拌造粒法で製造し、粒子Ｂ−３を得た。
粒子Ｂ−３（５８０ｇ）
塩酸ブロムヘキシン              １２ｇ
ノスカピン                      ４８ｇ
結晶セルロース                ３８５ｇ
マンニット                      ３０ｇ
軽質無水ケイ酸                  ６０ｇ
薬物及び賦形剤を混合粉砕し、撹拌造粒法で製造し、粒子Ｃ−１を得た。
粒子Ｃ−１（１７０ｇ）
マレイン酸クロルフェニラミン  ７．５ｇ
結晶セルロース                １１２．５ｇ
マンニット                      ３０ｇ
軽質無水ケイ酸                  ２０ｇ
例１の粒子Ａ−１に滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム５ｇ、粒子Ｂ−３に滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム３ｇ、粒子Ｃ−１に滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム２ｇと混合し、打錠機にて粒子Ｃ−１を中層とする１錠１６５ｍｇの３層錠を得た。
例５
フィルム基材を精製水に溶解分散し、フィルム液を調製し、例１の粒子Ｂ−１に流動層コーティング装置を用いてコーティングを行い、粒子Ｅ−１を得た
フィルム液
ヒドロキシプロピルメチルセルロース    ６１ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                ３ｍｇ
ポリエチレングリコール６０００        １５ｍｇ
精製水                                  適量
粒子Ｅ−１、例１の粒子Ａ−１を混合したのち、分包して散剤を得た。
例６
薬物及び賦形剤を精製水に妖怪分解し、スプレードライヤーにて噴霧乾燥し、マイクロカプセル粒子Ｆ−１を得た。
粒子Ｆ−１（１１０ｇ）
ゼラチン
塩酸ブロムヘキシン
ポリソルベート８０
精製水
粒子Ｆ−１、例１の粒子Ａ−１及び滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム１０ｇを混合した後、日局３号カプセルに充填し、カプセル剤を得た。
比較例
薬物及び賦形剤を混合粉砕し、撹拌造粒法で製造し、粒子Ｄ−１を得た。
粒子Ｄ−１（１４８５ｇ）
イブプロフェン                ４５０ｇ
塩酸ブロムヘキシン              １２ｇ
ノスカピン                      ４８ｇ
マレイン酸クロルフェニラミン  ７．５ｇ
結晶セルロース                ７４７．５ｇ
マンニット                    １１０ｇ
軽質無水ケイ酸                １１０ｇ
粒子Ｄ−１と滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム１０ｇを混合したのち、打錠機にて１錠１６５ｍｇの錠剤を得た。
試験例
（検体）例１〜６及び比較例の経口投与用製剤。
（試験方法）塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール及びノスカピンの溶出試験を行った。試験方法は、各検体３錠について、日１２局の溶出試験方法にしたがって行った。溶出液は、日局１液を使用した。パドル回転数は、１００ｒｐｍとし、試験開始から１０分後、３０分後及び６０分後の溶出率を測定した。
（結果）表１の例１〜例３、例５、例６及び比較例は塩酸ブロムヘキシンの溶出率を示し、例４は塩酸アンブロキソールの溶出率を示す。表２の例１〜例４及び比較例はノスカピンの溶出率を示す。各例とも比較例と比較すると極めて良好な溶出率を示した。
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