(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
製剤全重量当たり（以下同じ）０．１〜５．０重量％のロキソプロフェンナトリウムに、カルボキシビニルポリマー０．５〜２．０重量％とヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースから選ばれるセルロース系水溶性高分子化合物の１種０．１〜３．０重量％との組合せからなる増粘剤、低級アルコール１０〜３０重量％、グリコール類５〜２０重量％及び水５０〜８０重量％を配合し、トリエタノールアミンおよびジイソプロパノールアミンから選ばれる有機アミンの１種でｐＨを４．５〜７．５に調整していることを特徴とする消炎鎮痛外用ゲル製剤。
【請求項２】
低級アルコールがエタノールであって、その配合量が製剤全重量当たり１０〜２０重量％である請求項１に記載の消炎鎮痛外用ゲル製剤。
【請求項３】
セルロース系水溶性高分子化合物がヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項１に記載の消炎鎮痛外用ゲル製剤。
【請求項４】
セルロース系水溶性高分子化合物の配合量が、製剤全重量当たり０．５〜２．５重量％である請求項１に記載の消炎鎮痛外用ゲル製剤。
【請求項５】
カルボキシビニルポリマー及びセルロース系水溶性高分子化合物の配合量合計が、製剤全重量当たり３．０重量％を超えない請求項１〜４のいずれか１項に記載の消炎鎮痛外用ゲル製剤。
【請求項６】
有効成分として薬効補助剤を配合することを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の消炎鎮痛外用ゲル製剤。
【請求項７】
製剤全重量当たり（以下同じ）０．１〜５．０重量％のロキソプロフェンナトリウムに、カルボキシビニルポリマー０．５〜２．０重量％とヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースから選ばれるセルロース系水溶性高分子化合物の１種０．１〜３．０重量％との組合せからなる増粘剤、低級アルコール１０〜３０重量％、グリコール類５〜２０重量％及び水５０〜８０重量％を配合し、トリエタノールアミンおよびジイソプロパノールアミンから選ばれる有機アミンの１種でｐＨを４．５〜７．５に調整することを特徴とする消炎鎮痛外用ゲル製剤を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は有効成分としてロキソプロフェンナトリウムを含有する消炎鎮痛外用剤、さらに詳しくは、有効成分としてロキソプロフェンナトリウムを含み、これにカルボキシビニルポリマーを配合することによって、ロキソプロフェンの経皮吸収を高めた、消炎鎮痛外用剤に関するものである。
また、本発明は、ロキソプロフェンナトリウムにカルボキシビニルポリマーを配合することにより消炎鎮痛外用剤を製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ロキソプロフェンナトリウムは式（１）
【化１】
0004195178.tif 000002
で表されるフェニルプロピオン酸系の非ステロイド性消炎鎮痛剤であり、経口投与により消化管よりすみやかに吸収されてすぐれた鎮痛・抗炎症効果を発揮するが、ナトリウム塩の形のままでは活性は弱く、生体内で作用の強い活性代謝物に変換されたのち作用を発揮するいわゆるプロドラッグである。この薬物は消化管傷害が比較的少ないという特性を有する経口投与を目的として開発されたものであるが、なお消化管に対して害作用を有するため、消化管潰瘍の既往歴のある患者または長期投与する時には慎重に投与することが必要である。
係る副作用を軽減することを目的として、炎症部位での局所薬物濃度を高め全身性の副作用を回避する目的で経皮投与型の製剤が考えられるが、ロキソプロフェンナトリウムは経口投与を目的として開発されたものであるため、極めて水に溶けやすく、角質の透過性が悪く、そのため、通常の経皮投与型の製剤、例えば水性製剤、チンキ剤、ワセリン軟膏基剤や親水軟膏基剤を用いる軟膏剤として用いた場合、吸収効果は満足できるものではない。
ロキソプロフェンナトリウムを配合する消炎鎮痛外用剤としては、以下のものがある。
【０００３】
（１）特開平８−１６５２５１号公報
本公報は、有効成分の溶解剤として２-（２-メトキシ−１−メチルエチル）−５−メチルシクロヘキサノールを含有することを特徴とする外用剤に関する。本公報には、有効成分としてロキソプロフェン、基剤の水溶性高分子として、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマーが記載されており、製剤例２において、ロキソプロフェン、ポリアクリル酸ナトリウム他、９種の配合成分からなるパップ剤の練合物が開示されており、比較例３において、ロキソプロフェン、ポリアクリル酸ナトリウム及びカルボキシビニルポリマー他、８種の配合成分からなるパップ剤の練合物が開示されている。
しかしながら、本公報には、ロキソプロフェン及びカルボキシビニルポリマーを配合したゲル剤又はゲルクーム剤は、記載されていない。
更に、数種の配合成分の中から、薬効成分としてロキソプロフェンを、基剤としてカルボキシビニルポリマーを各々選択し該２種のみを組み合わせること及び該２種を組み合わせるにより外用剤、特にゲル剤またはゲルクリーム剤として格別な効果を有することについては、全く開示されていない。
【０００４】
（２）特開平９−１８７２３３号公報
本公報は、カラギーナンと、ローカストビーンガムと、ポリアクリル酸又はその部分中和物もしくは塩とを含有するゼリー組成物に関する。本公報の実施例２において、ロキソプロフェンナトリウム、ポリアクリル酸ナトリウム他、９種の配合成分からなるゼリー組成物が開示されている。
しかしながら、本公報には、カルボキシビニルポリマーについては全く記載されておらず、数種の配合成分の中から、薬効成分としてロキソプロフェンナトリウムを、基剤としてカルボキシビニルポリマーを選択し該２種のみを組み合わせること及び該２種を組み合わせるにより外用剤、特にゲル剤またはゲルクリーム剤として格別な効果を有することについては、全く開示されていない。
【０００５】
（３）特開平１０−１２０５６０号公報
本公報は、ロキソプロフェンまたはその医学的に許容できる塩、ならびにクロタミトンを含有する消炎鎮痛外用剤に関する。本公報において、増着剤として使用し得る水溶性高分子としてポリアクリル酸ナトリウムが記載されており、実施例において、ロキソプロフェンナトリウム、ポリアクリル酸ナトリウム他、数種の配合成分からなる貼付剤の練合物が開示されている。
しかしながら、本公報には、カルボキシビニルポリマーについては全く記載されておらず、数種の配合成分の中から、薬効成分としてロキソプロフェンナトリウムを、基剤としてカルボキシビニルポリマーを選択し該２種のみを組み合わせること及び該２種を組み合わせるにより外用剤、特にゲル剤またはゲルクリーム剤として格別な効果を有することについては、全く開示されていない。
【０００６】
このように、ロキソプロフェンナトリウムの消炎鎮痛外用剤としては、カルボキシビニルポリマーと同様にアクリル酸系の水溶性高分子であるポリアクリル酸ナトリウムを基剤として用いた外用剤は先行技術として知られているが、基剤としてとしてカルボキシビニルポリマーを選択することにより、外用剤、特にゲル剤またはゲルクリーム剤として格別な効果を有することについては、全く開示されていないのである。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
上述したように消化器障害等の全身性の副作用を回避し、炎症局所でのみ効果を発揮させるために経皮吸収効果の良好なロキソプロフェンナトリウム含有消炎鎮痛外用製剤が求められている。ロキソプロフェンナトリウムは水性媒体中に溶解した場合はイオン状態にあり、この状態で皮膚に適用しても経皮吸収が困難である。一方、ロキソプロフェンのカルボキシル基のｐＫａは約４．２であることから、ｐＨ４以下の水性媒体中ではロキソプロフェンナトリウムは非解離型のロキソプロフェンの状態で存在すると考えられるが、ｐＨが４以下では皮膚刺激等から考えて生理的に許容され得ない。したがって、生理的に許容されるｐＨ４．５〜７．５の範囲にあって、かつ有効成分のロキソプロフェンの吸収性の高い外用製剤を開発することが必要である。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者は上記のような望ましいロキソプロフェンナトリウム消炎鎮痛外用剤を得るべく鋭意検討の結果、有効成分であるロキソプロフェンナトリウムにゲル製剤の増粘剤として用いられているカルボキシビニルポリマーを配合することにより、カルボキシビニルポリマーは活性成分のロキソプロフェンナトリウム中のナトリウムによって中和されてゲル化すると共に活性成分は油状のロキソプロフェンとなり、経皮吸収性が著しく促進され、優れた消炎鎮痛効果を発揮することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、増粘剤のカルボキシビニルポリマーをベースとする基剤に有効成分であるロキソプロフェンナトリウムを配合したことを特徴とする経皮吸収性の優れた消炎鎮痛外用剤を提供するものである。
【０００９】
本発明は、
（１）  有効成分のロキソプロフェンナトリウムにカルボキシビニルポリマーを配合したことを特徴とする消炎鎮痛外用剤
に関する。
（１）に記載の消炎鎮痛外用剤において、好適には、
（２）  カルボキシビニルポリマーの配合量が、製剤全重量当たり０．５〜２．０重量％である消炎鎮痛外用剤
である。
（１）または（２）に記載の消炎鎮痛外用剤において、より好適には、
（３）  ロキソプロフェンナトリウムの配合量が、製剤全重量当たり０．１〜８．０重量％である消炎鎮痛外用剤、
（４）  ロキソプロフェンナトリウムの配合量が、製剤全重量当たり０．１〜５．０重量％である消炎鎮痛外用剤、
（５）  ロキソプロフェンナトリウムの配合量が、製剤全重量当たり０．５〜５．０重量％である消炎鎮痛外用剤
である。
（１）ないし（５）より選択されるいずれか１項に記載の消炎鎮痛外用剤において、更に好適には、
（６）  ｐＨを４．５〜７．５に調製することを特徴とする消炎鎮痛外用剤
である。更に、（２）、（３）ないし（５）、及び（６）から成る群から選択されるいずれか一項を任意に組み合わせた消炎鎮痛外用剤も好適である。
更に、（１）ないし（６）より選択されるいずれか１項に記載の消炎鎮痛外用剤において、好適には、
（７）  ゲル状剤型である消炎鎮痛外用剤
である。
【００１０】
本発明の消炎鎮痛外用剤がゲル状剤形である場合、ロキソプロフェンナトリウム及びカルボキシビニルポリマーの他に、外用剤において併用可能な活性成分を加えることができ、そのような消炎鎮痛外用剤として、好適には、
（８）  製剤全重量に対して、０．１〜３．０重量％のセルロース系水溶性高分子化合物を含有する消炎鎮痛外用剤、
（９）  製剤全重量に対して、０．５〜２．５重量％のセルロース系水溶性高分子化合物を含有する消炎鎮痛外用剤、
（１０）  製剤全重量に対して、カルボキシビニルポリマー及びセルロース系水溶性高分子化合物の配合量合計が、３．０重量％を超えない消炎鎮痛外用剤であり、更に（１０）に記載の消炎鎮痛外用剤において、好適には、
（１１）  カルボキシビニルポリマーとセルロース系水溶性高分子化合物の組み合わせからなる増粘剤を配合し、カルボキシビニルポリマーを製剤全重量当たり０．５〜２．０重量％、セルロース系水溶性高分子化合物を製剤全重量当たり０．１〜３．０重量％含有する消炎鎮痛外用剤
である。
【００１１】
更に（７）ないし（１１）より選択されるいずれか１項に記載の消炎鎮痛外用剤において、好適には、
（１２）  セルロース系水溶性高分子化合物がヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースである消炎鎮痛外用剤、
（１３）  セルロース系水溶性高分子化合物がヒドロキシプロピルメチルセルロースである消炎鎮痛外用剤
である。
更に、（７）ないし（１３）より選択されるいずれか１項に記載の消炎鎮痛外用剤において、好適には、
（１４）  更に、低級アルコール、グリコール類及び水を配合することを特徴とする消炎鎮痛外用剤
である。
更に、（２）、（３）ないし（５）、（６）、（７）ないし（１１）、及び、（１２）又は（１３）から成る群から選択されるいずれか一項を任意に組み合わせた消炎鎮痛外用剤も好適である。
【００１２】
また、（１）ないし（６）より選択されるいずれか１項に記載の消炎鎮痛外用剤において、好適には、
（１５）  ゲルクリーム状剤型である消炎鎮痛外用剤
である。
本発明の消炎鎮痛外用剤がゲルクリーム状剤型である場合、ロキソプロフェンナトリウム及びカルボキシビニルポリマーの他に、外用剤において併用可能な活性成分を加えることができ、そのような消炎鎮痛外用剤として、好適には、
（１６）  更に、液状油状物質、グリコール類、乳化剤及び水を配合することを特徴とする消炎鎮痛外用剤
である。
更に、（２）、（３）ないし（５）、（６）、（１５）、及び、（１６）から成る群から選択されるいずれか一項を任意に組み合わせた消炎鎮痛外用剤も好適である。
（１７）  更に、有効成分として薬効補助剤を配合することを特徴とする消炎鎮痛外用剤
である。
そのような好適な消炎鎮痛外用剤としては、例えば、
（１８）  製剤全重量に対して、ロキソプロフェンナトリウムの配合量が０．１〜５．０重量％であり、カルボキシビニルポリマーの配合量が０．５〜２．０重量％である消炎鎮痛外用剤、
（１９）  製剤全重量に対して、ロキソプロフェンナトリウムの配合量が０．１〜５．０重量％であり、カルボキシビニルポリマーの配合量が０．５〜２．０重量％であり、更に、低級アルコール、グリコール類及び水を配合することを特徴とするゲル状剤型からなる消炎鎮痛外用剤、
（２０）  製剤全重量に対して、ロキソプロフェンナトリウムの配合量が０．１〜５．０重量％であり、カルボキシビニルポリマーの配合量が０．５〜２．０重量％であり、セルロース系水溶性高分子化合物の配合量が０．１〜３．０重量％であり、カルボキシビニルポリマー及びセルロース系水溶性高分子化合物の配合量合計が、３．０重量％を超えず、更に、低級アルコール、グリコール類及び水を配合することを特徴とするゲル状剤型からなる消炎鎮痛外用剤、
（２１）  製剤全重量に対して、ロキソプロフェンナトリウムの配合量が０．１〜５．０重量％であり、カルボキシビニルポリマーの配合量が０．５〜２．０重量％であり、更に、液状油状物質、グリコール類、乳化剤及び水を配合することを特徴とするゲルクリーム状剤型からなる消炎鎮痛外用剤
を挙げることができる。
また、本発明は、
（２２）ロキソプロフェンナトリウムにカルボキシビニルポリマーを配合することにより消炎鎮痛外用剤を製造する方法
に関する。
【００１３】
【発明の実施の形態】
本発明の消炎鎮痛外用剤は、カルボキシビニルポリマー水溶液に、ロキソプロフェンナトリウムを加えてカルボキシビニルポリマーを中和してゲル化し、その際またはその前後に、通常の他の製剤基剤、添加物を加えることにより調製される。
本発明において、消炎鎮痛外用剤中のロキソプロフェンナトリウムの配合量は、製剤化が可能であるかぎり特に限定はないが、例えば、製剤全重量当たり０．１重量％〜８．０重量％の範囲であることが好ましく、さらに好適には、０．５重量％〜５．０重量％の範囲である。
本発明で用いられるカルボキシビニルポリマーはアクリル酸系の親水性架橋ポリマーであり、分子量は特に制限されるものではないが、このカルボキシビニルポリマーはロキソプロフェンナトリウムの経皮吸収を著しく促進する上で不可欠の成分である。本発明の製剤の調製に際しては、カルボキシビニルポリマーは、通常、１．０重量％〜６．０重量％、好ましくは、２．０重量％〜４．０重量％の水溶液として用いられ、その配合量はカルボキシビニルポリマーとして製剤全重量当たり、０．５重量％〜２．０重量％、好ましくは、０．８重量％〜１．５重量％の範囲で用いる。
【００１４】
上記のカルボキシルビニルポリマーは遊離のカルボキシル基を有しており、これを有効成分であるロキソプロフェンナトリウムでゲル化することにより増粘効果が発現する。これは、ロキソプロフェンナトリウムのナトリウムイオンがカルボキシビニルポリマーの遊離のカルボキシル基をイオン化させゲル化させるためであるが、この際、ロキソプロフェンナトリウムも経皮吸収性の良好なロキソプロフェンに変化する。
前述したように、製剤のｐＨが４以下であればロキソプロフェンナトリウムは非解離型のロキソプロフェンの状態で存在すると考えられるが、そのようなｐＨ４以下では皮膚刺激性等の問題があるのに対し、本発明の製剤では、ロキソプロフェンナトリウムとカルボキシビニルポリマーを同時に使用することにより本来の皮膚のｐＨに近い皮膚刺激性の少ないｐＨ４．５〜７．５の間においても経皮吸収性の良好な非解離型のロキソプロフェンの状態で存在する特徴がある。
【００１５】
本発明の消炎鎮痛外用剤は、貼付剤、軟膏剤、ゲル製剤、ゲルクリーム製剤、ローション剤、エアゾール剤とすることができるが、好適には、ゲル製剤またはゲルクリーム製剤である。
本発明の消炎鎮痛外用剤は、一般的に以下の調製法によって製造することができる。
有効成分のロキソプロフェンナトリウムによりカルボキシビニルポリマーを増粘させ、必要に応じて、下記のような「通常の外用製剤に用いられる各種の基剤」を加えることにより、本発明の外用製剤を得ることができる。
例えば、ゲル製剤とする場合は、有効成分のロキソプロフェンナトリウムによりカルボキシビニルポリマーを増粘させ、その際、さらに低級アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコールなどの脂肪族アルコール類を挙げることができ、好適にはエタノールである）、グリコール類（例えば、グリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、オクタンジオール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、Ｄ‐ソルビトールを挙げることができ、好適には、グリセリン、プロピレングリコールまたは１，３−ブチレングリコールである）、水および所望によりさらに別の増粘剤よりなるゲル基剤を配合することにより調製される。更に加える増粘剤としては、セルロース系水溶性高分子化合物が好ましく、その例としては、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が挙げられ、好ましいセルロース系水溶性高分子化合物は、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、最も好ましいセルロース系水溶性高分子化合物はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００１６】
例えば、ゲルクリーム製剤とする場合は、有効成分のロキソプロフェンナトリウムによりカルボキシビニルポリマーを増粘させ、その際、更に液状油状物質（例えば流動パラフィン等の炭化水素、ミリスチン酸イソプロピル等の高級脂肪酸エステル、オクチルドデカノール等の高級アルコール）、グリコール類（上述したものと同意儀を示す）、乳化剤（ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル、ラウロマクロゴール等の非イオン性界面活性剤が好ましい）及び水よりなるゲルクリーム基剤を配合することにより調製される。この際、有効成分のロキソプロフェンナトリウムによりカルボキシビニルポリマーを増粘させて生じた非解離型のロキソプロフェンを先ず液状油状物質に溶解して調製することにより経皮吸収性の良好なゲルクリームを得ることができる。
【００１７】
本発明の消炎鎮痛剤（好ましくはゲル製剤またはゲルクリーム製剤）中のロキソプロフェンナトリウム及びカルボキシビニルポリマー以外の他成分の配合量は、製剤化が可能であるかぎり特に限定はないが、例えば、低級アルコールは、製剤全重量当たり５．０重量％〜５０．０重量％、好適には、１０．０重量％〜３０．０重量％であり、グリコール類は、製剤全重量当たり１．０重量％〜３０．０重量％、好適には、５．０重量％〜２０．０重量％であり、水は、製剤全重量当たり４０．０重量％〜９０．０重量％、好適には、５０．０重量％〜８０．０重量％であり、液状油状物質は、製剤全重量当たり１．０重量％〜４０．０重量％、好適には、５．０重量％〜３０．０重量％の範囲であり、乳化剤は、製剤全重量当たり０．１重量％〜１０．０重量％、好適には、０．５重量％〜５．０重量％の範囲であり、セルロース系水溶性高分子化合物は、製剤全重量当たり０．１重量％〜３．０重量％、好適には、０．５重量％〜２．５重量％の範囲であり、セルロース系水溶性高分子化合物およびカルボキシビニルポリマーとを組み合わせた含量が製剤全重量当たり３．０重量％を超えない範囲で用いることが好ましい。
【００１８】
本発明の製剤は、通常、ゲル製剤では粘度５，０００〜１００，０００ｍＰａ・ｓ、好ましくは２０，０００〜５０，０００ｍＰａ・ｓ、ｐＨ４．５〜ｐＨ７．５、更に好ましくはｐＨ５．０〜ｐＨ７．０であり、ゲルクリーム製剤では、粘度１，０００〜１００，０００ｍＰａ・ｓ、好ましくは２０，０００〜５０，０００ｍＰａ・ｓ、ｐＨ４．５〜７．５、好ましくはｐＨ４．５〜６．５である。
なお、製剤のｐＨ及び粘度は、配合される増粘剤およびカルボキシビニルポリマーの中和機能を示すロキソプロフェンナトリウムの量により異なるが、所望のｐＨ及び粘度に調整するために、適宜塩基性物質を添加することができる。塩基性物質としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミンなどの有機アミン類、アルギニン、リジン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸などが挙げられる。
また、有効成分として薬効補助剤を配合することも可能でありその薬効補助剤としては、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、１−メントール、チモール、ハッカ油、ノニル酸ワニリルアミド、トウガラシエキスなどが挙げられる。本発明の消炎鎮痛外用剤には上記の成分の他、適当な併用可能な活性成分、ｐＨ調節剤、防腐剤、保存剤、酸化防止剤、安定化剤等の通常の皮膚外用剤に使用される添加剤を適宜用いることができる。
【００１９】
【実施例】
つぎに、本発明を実施例に基づいてさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限られるものではない。なお、以下の実施例において、粘度は東京計器株式会社製Ｃ形粘度計を用いて２０℃で測定した測定値である。
実施例１
下記成分を用いてロキソプロフェンナトリウムゲルを調製する。
ロキソプロフェンナトリウム                    ３．０ｇ
日局エタノール                              ２０．０ｇ
１，３−ブチレングリコール                    ５．０ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０    １．０ｇ
４％カルボキシビニルポリマー水溶液          ３０．０ｇ
精製水                                      ４１．０ｇ
【００２０】
ロキソプロフェンナトリウム（３．０ｇ）を精製水の一部（２０．０ｇ）に溶解する。
別に、日局エタノール（２０．０ｇ）に１，３−ブチレングリコール（５．０ｇ）を加えて攪拌した後、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（１．０ｇ）を加えて均一に分散する。これに４％カルボキシビニルポリマー水溶液（３０．０ｇ）及び残余の精製水（２１．０ｇ）を加えて均質になるまで充分に攪拌する。これに、上記で得たロキソプロフェンナトリウムの溶液を加えてゲル化し均質になるまで充分に攪拌し、無色透明のゼリー状のロキソプロフェンナトリウムゲルを得る。
得られた製剤の粘度は、３０，０００ｍＰａ・ｓ（３０，０００センチポイズ）であり、ｐＨは５．５である。
【００２１】
実施例２
下記成分を用いてロキソプロフェンナトリウムゲルを調製する。
ロキソプロフェンナトリウム                    ２．０ｇ
ｌ−メントール                                １．０ｇ
日局エタノール                              １５．０ｇ
グリセリン                                  １０．０ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０    ０．７ｇ
４％カルボキシビニルポリマー水溶液          ２５．０ｇ
トリエタノールアミン                          １．６ｇ
精製水                                      ４４．７ｇ
【００２２】
ロキソプロフェンナトリウム（２．０ｇ）を精製水の一部（２０．０ｇ）に溶解する。
別に、日局エタノール（１５．０ｇ）およびグリセリン（１０．０ｇ）にｌ−メントール（１．０ｇ）を加えて攪拌溶解した後、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（０．７ｇ）を加えて均一に分散する。これに４％カルボキシビニルポリマー水溶液（２５．０ｇ）および残余の精製水（２２．７ｇ）を加えて均質になるまで充分に攪拌する。これに、上記で得たロキソプロフェンナトリウムの溶液を加えてゲル化し均質になるまで充分に攪拌し、さらにトリエタノールアミン（１．６ｇ）を加えて均質になるまで充分に攪拌する。無色透明のゼリー状のロキソプロフェンナトリウムゲルを得る。
得られた製剤の粘度は２０，０００ｍＰａ・ｓ（２０，０００センチポイズ）であり、ｐＨは６．８である。
【００２３】
実施例３
下記成分を用いてロキソプロフェンナトリウムゲルを調製する。
ロキソプロフェンナトリウム                    ５．０ｇ
サリチル酸メチル                              ０．５ｇ
日局エタノール                              １０．０ｇ
プロピレングリコール                        １０．０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                  １．５ｇ
４％カルボキシビニルポリマー水溶液          ３０．０ｇ
トリエタノールアミン                          ２．５ｇ
精製水                                      ４０．５ｇ
【００２４】
ロキソプロフェンナトリウム（５．０ｇ）を精製水（４０．５ｇ）に溶解する。別に、日局エタノール（１０．０ｇ）およびプロピレングリコール（１０．０ｇ）にサリチル酸メチル（０．５ｇ）を加えて攪拌した後、ヒドロキシプロピルセルロース（１．５ｇ）を加えて均質にする。これに４％カルボキシビニルポリマー水溶液（３０．０ｇ）を加えて均質になるまで充分に攪拌する。これに、上記で得たロキソプロフェンナトリウムの溶液を加えてゲル化し均質になるまで充分に攪拌し、さらにトリエタノールアミン（２．５ｇ）を加えて均質になるまで充分に攪拌する。無色透明のゼリー状のロキソプロフェンナトリウムゲルを得る。得られた製剤の粘度は２１，０００ｍＰａ・ｓ（２１，０００センチポイズ）であり、ｐＨは７．２である。
【００２５】
実施例４
下記成分を用いてロキソプロフェンナトリウムゲルクリームを調製する。
ロキソプロフェンナトリウム                    ３．０ｇ
プロピレングリコール                        １０．０ｇ
４％カルボキシビニルポリマー水溶液          ２５．０ｇ
オクチルドデカノール                        １０．０ｇ
モノステアリン酸グリセリン                    １．０ｇ
ステアリン酸ポリオキシル４５                  １．０ｇ
精製水                                      ５０．０ｇ
【００２６】
ロキソプロフェンナトリウム（３．０ｇ）を精製水（５０．０ｇ）に溶解する。これに４％カルボキシビニルポリマー水溶液（２５．０ｇ）を加えてゲル化し、均質になるまで充分に攪拌した後、水浴上で７０〜８０℃に加温する。
別に、プロピレングリコール（１０．０ｇ）、オクチルドデカノール（１０．０ｇ）、モノステアリン酸グリセリン（１．０ｇ）及びステアリン酸ポリオキシル４５（１．０ｇ）を水浴上で７０〜８０℃に加温し、溶融したものを、先のゲルに加えて充分に攪拌した後、冷却して、白色のクリーム状のロキソプロフェンナトリウムゲルクリームを得る。
得られた製剤の粘度は、２５，０００ｍＰａ・ｓ（２５，０００センチポイズ）であり、ｐＨは５．４である。
【００２７】
実施例５
下記成分を用いてロキソプロフェンナトリウムゲルクリームを調製する。
ロキソプロフェンナトリウム                    １．０ｇ
グリセリン                                  １０．０ｇ
４％カルボキシビニルポリマー水溶液          ２５．０ｇ
ミリスチン酸イソプロピル                    １０．０ｇ
サリチル酸グリコールエステル                  ２．０ｇ
ラウロマクロゴール                            ２．０ｇ
精製水                                      ５０．０ｇ
【００２８】
ロキソプロフェンナトリウム（１．０ｇ）を精製水（５０．０ｇ）に溶解する。これに４％カルボキシビニルポリマー水溶液（２５．０ｇ）を加えてゲル化し、均質になるまで充分に攪拌した後、水浴上で７０〜８０℃に加温する。
別に、グリセリン（１０．０ｇ）、ミリスチン酸イソプロピル（１０．０ｇ）、サリチル酸グリコールエステル（２．０ｇ）及びラウロマクロゴール（２．０ｇ）を水浴上で、７０〜８０℃に加温し、溶融したものを、先のゲルに加えて充分に攪拌した後、冷却して、白色のクリーム状のロキソプロフェンナトリウムゲルクリームを得る。
得られた製剤の粘度は、２２，０００ｍＰａ・ｓ（２２，０００センチポイズ）であり、ｐＨは４．７である。
【００２９】
実施例６
下記成分を用いてロキソプロフェンナトリウムゲルクリームを調製する。
ロキソプロフェンナトリウム                    ０．５ｇ
グリセリン                                  １０．０ｇ
４％カルボキシビニルポリマー水溶液          ２５．０ｇ
ミリスチン酸イソプロピル                      ５．０ｇ
オクチルドデカノール                        １０．０ｇ
モノステアリン酸グリセリン                    ０．５ｇ
ステアリン酸ポリオキシル４５                  ０．５ｇ
ラウロマクロゴール                            １．５ｇ
ｌ−メントール                                ３．０ｇ
サリチル酸グリコールエステル                  ２．０ｇ
トリエタノールアミン                          １．０ｇ
精製水                                      ４１．０ｇ
【００３０】
ロキソプロフェンナトリウム（０．５ｇ）を精製水（４１．０ｇ）に溶解する。これに４％カルボキシビニルポリマー水溶液（２５．０ｇ）を加えてゲル化した後、トリエタノールアミン（１．０ｇ）を加えて均質になるまで充分に攪拌した後、水浴上で７０〜８０℃に加温する。
別に、グリセリン（１０．０ｇ）、ミリスチン酸イソプロピル（５．０ｇ）、オクチルドデカノール（１０．０ｇ）、ｌ−メントール（３．０ｇ）、サリチル酸グリコールエステル（２．０ｇ）、モノステアリン酸グリセリン（０．５ｇ）、ステアリン酸ポリオキシル４５（０．５ｇ）及びラウロマクロゴール（１．５ｇ）を水浴上で７０〜８０℃に加温し、溶融したものを、先のゲルに加えて充分に攪拌した後、冷却して、白色のクリーム状のロキソプロフェンナトリウムゲルクリームを得る。
得られた製剤の粘度は、１８，０００ｍＰａ・ｓ（１８，０００センチポイズ）であり、ｐＨは６．２である。
【００３１】
実施例７
下記成分を用いてロキソプロフェンナトリウムゲルを調製する。
ロキソプロフェンナトリウム                      ３．０ｇ
日局エタノール                                ２０．０ｇ
１，３−ブチレングリコール                      ５．０ｇ
４％  カルボキシビニルポリマー水溶液          ３０．０ｇ
トリエタノールアミン                            １．８ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ２９１０    １．０ｇ
精製水                                        ３９．２ｇ
【００３２】
ロキソプロフェンナトリウム（3.0g）を精製水の一部（30.0g）に溶解する。別に、日局エタノール（20.0g）に１，３−ブチレングリコール（5.0g）を加えて混合した後、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ２９１０（1.0g）を加えて均一に分散する。これに４％  カルボキシビニルポリマー水溶液（30.0g：カルボキシビニルポリマー1.2g、精製水28.8g）および残余の精製水（9.2g）を加えて均質になるまで充分に攪拌して無色透明のゼリー状のロキソプロフェンナトリウムゲルを得る。得られた製剤の粘度は27,000mPa・sであり、ｐＨは6.7である。
【００３３】
比較例１（カルボキシビニルポリマーを配合しないゲル剤）
下記成分を用いてロキソプロフェンナトリウムゲルを調製する。
ロキソプロフェンナトリウム                      ３．０ｇ
日局エタノール                                ２０．０ｇ
１，３−ブチレングリコール                      ５．０ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ２９１０    ３．５ｇ
精製水                                        ６８．５ｇ
【００３４】
ロキソプロフェンナトリウム（3.0g）を精製水の一部（30.0g）に溶解する。別に、日局エタノール（20.0g）に１，３−ブチレングリコール（5.0g）を加えて混合した後、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ２９１０（3.5g）を加えて均一に分散する。これに残余の精製水（38.5g）を加えて均質になるまで充分に攪拌する。これに、上記で得たロキソプロフェンナトリウムの溶液を加えて均質になるまで充分に攪拌して無色透明のゼリー状のロキソプロフェンナトリウムゲルを得る。得られた製剤の粘度は35,000mPa・sであり、ｐＨは8.1である。
【００３５】
比較例２（カルボキシビニルポリマーの代わりにポリアクリル酸ナトリウムを配合したゲル剤）
下記成分を用いてロキソプロフェンナトリウムゲルを調製する。
ロキソプロフェンナトリウム                      ３．０ｇ
１，３−ブチレングリコール                      ５．０ｇ
ポリアクリル酸ナトリウム                        ３．５ｇ
精製水                                        ８８．５ｇ
【００３６】
ロキソプロフェンナトリウム（3.0g）を精製水の一部（30.0g）に溶解する。別に、１，３−ブチレングリコール（5.0g）にポリアクリル酸ナトリウム（3.5g）を加えて均一に分散する。これに残余の精製水（58.5g）を加えて均質になるまで充分に攪拌する。これに、上記で得たロキソプロフェンナトリウムの溶液を加えて均質になるまで充分に攪拌して無色透明のゼリー状のロキソプロフェンナトリウムゲルを得る。得られた製剤の粘度は25,000mPa・sであり、ｐＨは9.3である。
【００３７】
試験例１  ヒト皮膚組織モデルを用いた皮膚透過性の評価試験
市販のヒト皮膚再構築モデルＴＥＳＴＳＫＩＮ（登録商標、ＬＳＥ−００３、６穴タイプ、東洋紡績（株）社製）を購入後１日、３７℃で、インキュベーター内に保存した。
試験当日、組織トレイよりトランスウェルを取りだし、シリコンを塗布したアッセイリングを接着させ、１．２ｍｌのアッセイ培地を入れたアッセイトレイに移した。
実施例７、比較例１及び比較例２の各ゲル剤１００ｍｇをアッセイリング内に注入した。３時間後、組織下の生理食塩水を０．４ｍｌ採取し、測定用試料とした。
測定用試料を、下記ＨＰＬＣ条件で示す移動相で１０倍に希釈し、内標準液と１：１で混和し、下記ＨＰＬＣ条件下、ロキソプロフェンの量を測定した。結果を表１に示す。
（ＨＰＬＣ条件）
装置：  ＬＣ−１０Ａシステム（島津製作所）
カラム：  コスモシール５Ｃ１８−ＡＲ  ４．６ｍｍ  ｘ  １５０ｍｍ（ナカライテスク）
移動相：  アセトニトリル／水／リン酸＝４０：６０：０．０２
流速  ：  １ｍｌ／分
検出  ：  ＵＶ２２５ｎｍ
カラム温度：  ４０℃
（結果）
【００３８】
【表１】
0004195178.tif 000003
各データは、３検体の平均値である。
【００３９】
上記結果より、カルボキシビニルポリマーを配合したゲル剤（実施例７）は、カルボキシビニルポリマーを配合しないゲル剤（比較例１）及び、カルボキシビニルポリマーの代わりにポリアクリル酸ナトリウムを配合したゲル剤（比較例２）に比べて、優れた経皮吸収性を有することが明らかとなった。
【００４０】
【発明の効果】
本発明の消炎鎮痛外用剤では、活性成分であるロキソプロフェンナトリウムは配合されるカルボキシビニルポリマーのゲル化剤としても機能し、それによってロキソプロフェンナトリウムは経皮吸収性の優れた油状物質であるロキソプロフェンに変換され、適用部位で吸収されて優れた消炎鎮痛作用を発揮する。