(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の連続した三つの工程からなることを特徴とするピペロナールの製法。
（Ａ）強酸の存在下、１，２−メチレンジオキシベンゼンとグリオキシル酸を反応させて、３，４−メチレンジオキシマンデル酸を生成させる付加反応工程。
（Ｂ）その後、反応液に有機溶媒を添加し、次いで反応液を塩基で中和することで、３，４−メチレンジオキシマンデル酸を有機溶媒層に抽出し、有機溶媒層と水層とに分離させる抽出工程。
（Ｃ）次いで、水層を取り除き、有機溶媒層を濃縮した後、濃縮液に硝酸を添加して、３，４−メチレンジオキシマンデル酸と硝酸を反応させて、ピペロナールを生成させる酸化反応工程。
【請求項２】
強酸が硫酸である請求項１記載のピペロナールの製法。
【請求項３】
抽出工程における中和を−２０〜１０℃で行う請求項１記載のピペロナールの製法。
【請求項４】
抽出工程における温度を４０〜８０℃で行う請求項１記載のピペロナールの製法。
【請求項５】
酸化反応工程において、有機溶媒層を濃縮した後に、新たに反応溶媒を添加して、３，４−メチレンジオキシマンデル酸と硝酸を反応させる請求項１記載のピペロナールの製法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、１，２−メチレンジオキシベンゼンを出発原料として、反応途中で中間体の３，４−メチレンジオキシマンデル酸を結晶として取り出すことなく、高品質のピペロナールを高収率で製造する方法に関する。
ピペロナールはヘリオトロープ系香料の調合基材であり、一般化粧品香料として広く利用される他、医農薬の合成原料や金属メッキの光沢剤として有用な化合物である。
【０００２】
【従来の技術】
ピペロナールを製造する方法としては、３，４−メチレンジオキシマンデル酸を硝酸で酸化する方法が一般的によく知られている（例えば、Ｐ．Ｓ．Ｒａｍａｎ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７，２２（１９５８）、Ｐｅｒｆｕｍｅｒ  ＆  Ｆｌａｖｏｕｒｉｓｔ，１４，１３（１９８９）、ＥＰ４２９３１６等）。
また、３，４−メチレンジオキシマンデル酸は、１，２−メチレンジオキシベンゼンとグリオキシル酸を硫酸等の存在下で反応させて製造されることが知られている（例えば、特開昭５４−９５５７３号公報、Ｐｅｒｆｕｍｅｒ  ＆  Ｆｌａｖｏｕｒｉｓｔ，１４，１３（１９８９）等）。
上記の３，４−メチレンジオキシマンデル酸を経由してピペロナールを製造する方法においては、最初の１，２−メチレンジオキシベンゼンとグリオキシル酸との反応（以下、付加反応と称する）で生成した３，４−メチレンジオキシマンデル酸が反応系で不溶性で結晶として析出するため、濾過等の操作によって３，４−メチレンジオキシマンデル酸の結晶を分離した後に、次の３，４−メチレンジオキシマンデル酸と硝酸との反応（以下、酸化反応と称する）が行われていた。しかしながら、濾過等の操作はそれ自体煩雑な操作であり、この方法は工業的製法としては不利であった。
一方、３，４−メチレンジオキシマンデル酸を操作途中で分離精製することなしに、付加反応と酸化反応を連続的に行うことでピペロナールを製造する方法が知られている（特開平７−３３０７５５号公報）。
しかしながら、この方法では、比較的高品質のピペロナールを高収率で製造することが出来るものの、酸化反応時において１，２−メチレンジオキシ−４−ニトロベンゼンが少量ながらも生成してしまい、粗ピペロナール中に０．５〜１．０重量％混入する。その結果、ピペロナールの着色を引き起こして品質を低下させてしまうという問題があった（１，２−メチレンジオキシ−４−ニトロベンゼンは、ピペロナールに対して数十ｐｐｍ以上混入しているだけで肉眼で着色を確認出来る）。
この１，２−メチレンジオキシ−４−ニトロベンゼンは、一旦生成してしまうと、蒸留、再結晶、活性炭処理等の一般的な精製方法ではピペロナールとの分離が困難な化合物である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、反応途中で中間体の３，４−メチレンジオキシマンデル酸を結晶として取り出すことなく、１，２−メチレンジオキシベンゼンを出発原料として、前記の付加反応工程から酸化反応工程までを連続して行い、１，２−メチレンジオキシ−４−ニトロベンゼンの生成を完全に抑制して、高品質のピペロナールを高収率で製造する方法を提供するものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明の目的は、次の連続した三つの工程からなることを特徴とするピペロナールの製法によって解決される。
（Ａ）強酸の存在下、１，２−メチレンジオキシベンゼンとグリオキシル酸を反応させて、３，４−メチレンジオキシマンデル酸を生成させる付加反応工程。
（Ｂ）その後、反応液に有機溶媒を添加し、次いで塩基で中和することで、３，４−メチレンジオキシマンデル酸を有機溶媒層に抽出し、有機溶媒層と水層とに分離させる抽出工程。
（Ｃ）次いで、水層を取り除き、有機溶媒層を濃縮した後、濃縮液に硝酸を添加して、３，４−メチレンジオキシマンデル酸と硝酸を反応させて、ピペロナールを生成させる酸化反応工程。
【０００５】
【発明の実施の形態】
本発明では、次の三つの工程が、反応途中で中間体の３，４−メチレンジオキシマンデル酸を結晶として取り出すことなく、連続して行われる。
（Ａ）強酸の存在下、１，２−メチレンジオキシベンゼンとグリオキシル酸を反応させて、３，４−メチレンジオキシマンデル酸を生成させる付加反応工程。
（Ｂ）その後、反応液に有機溶媒を添加し、次いで塩基で中和することで、３，４−メチレンジオキシマンデル酸を有機溶媒層に抽出し、有機溶媒層と水層とに分離させる抽出工程。
（Ｃ）次いで、水層を取り除き、有機溶媒層を濃縮した後、濃縮液に硝酸を添加して、３，４−メチレンジオキシマンデル酸と硝酸を反応させて、ピペロナールを生成させる酸化反応工程。
【０００６】
引き続き、前記三つの工程を順次説明する。
（Ａ）付加反応工程
本発明の付加反応工程とは、強酸の存在下、１，２−メチレンジオキシベンゼンとグリオキシル酸を反応させて、３，４−メチレンジオキシマンデル酸を生成させる工程である。
【０００７】
本発明の付加反応工程において使用する強酸としては、好ましくは硫酸、リン酸等の無機酸類、更に好ましくは硫酸が使用される。また、これら強酸は、７０重量％以上の水溶液を使用することが好ましい。その使用量は、１，２−メチレンジオキシベンゼン１モルに対して好ましくは０．５０〜３．００モル、更に好ましくは１．００〜２．５０モルである。
【０００８】
本発明の付加反応工程において使用するグリオキシル酸としては、固体（一水和物）でも４０重量％以上の水溶液でも使用することが出来る。その使用量は、１，２−メチレンジオキシベンゼン１モルに対して好ましくは０．８〜２．０モル、更に好ましくは１．０〜１．５モルである。
【０００９】
本発明の付加反応工程は、反応溶媒の存在下又は非存在下において行われる。使用される溶媒としては、酸性条件において安定で反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ｎ−酪酸、ｉ−酪酸、ｎ−吉草酸、トリフルオロ酢酸、ジクロロ酢酸等の有機酸類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類；アセトン、２−ブタノン、２−ペンタノン、３−ペンタノン、４−メチル−２−ペンタノン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン等のケトン類；蟻酸エチル、蟻酸イソプロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸イソプロピル、プロピオン酸ブチル等のカルボン酸エステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン等のアミド類；１，３−ジメチル−２−イミダゾリドン等の尿素類；炭酸ジメチル、炭酸ジエチル等の炭酸エステル類が挙げられるが、好ましくはケトン類が使用される。
【００１０】
前記反応溶媒の使用量は、１，２−メチレンジオキシベンゼン１ｋｇに対して好ましくは１００〜２０００ｍｌ、更に好ましくは１００〜１０００ｍｌである。これら反応溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００１１】
本発明の付加反応工程は、例えば、窒素又はアルゴン等の不活性ガスの雰囲気にて、１，２−メチレンジオキシベンゼン及び反応溶媒の混合液に、グリオキシル酸及び強酸を添加する等の方法によって行われる。その際の反応温度は好ましくは−２０〜１０℃、更に好ましくは−１０〜５℃である。また、反応は、通常、常圧下で行うが、必要ならば加圧又は減圧下で行っても良い。
【００１２】
（Ｂ）抽出工程
本発明の抽出工程とは、付加反応工程後、反応液に有機溶媒を添加し、次いで塩基で中和することで、３，４−メチレンジオキシマンデル酸を有機溶媒層に抽出し、有機溶媒層と水層とに分離させる工程である。
【００１３】
本発明の抽出工程で使用する有機溶媒としては、アセトン、２−ブタノン、２−ペンタノン、３−ペンタノン、４−メチル−２−ペンタノン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン等のケトン類；蟻酸エチル、蟻酸イソプロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸イソプロピル、プロピオン酸ブチル等の有機酸エステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類が挙げられるが、好ましくはケトン類が使用される。
【００１４】
前記有機溶媒の使用量は、抽出工程において、３，４−メチレンジオキシマンデル酸を完全に溶解させるのに充分な量であれば特に制限はないが、例えば、３，４−メチレンジオキシマンデル酸１ｋｇに対して１〜１０ｋｇが使用される。
【００１５】
本発明の抽出工程で使用する塩基としては、１０〜４８重量％のアルカリ金属水酸化物水溶液（例えば、水酸化ナトリウム水溶液や水酸化カリウム水溶液等）又は５〜２８重量％のアンモニア水が好適に使用される。
【００１６】
前記塩基の使用量は、付加反応工程で使用した強酸を中和する量であり、硫酸１当量に対して好ましくは２当量である。
【００１７】
本発明の抽出工程は、例えば、付加反応工程で得られた反応液に有機溶媒を添加し、次いで反応液を、好ましくは−２０〜５０℃、更に好ましくは−２０〜１０℃において塩基で中和することで、３，４−メチレンジオキシマンデル酸を有機溶媒層に抽出し、有機溶媒層と水層とに分離させる等の方法によって行われる。なお、抽出操作は、２０〜１００℃で行われ、好ましくは４０〜８０℃で行われる。通常、常圧下で行うが、減圧下又は加圧下で行っても良い。
【００１８】
（Ｃ）酸化反応工程
本発明の酸化反応工程とは、抽出工程後、水層を取り除き、有機溶媒層を濃縮した後、濃縮液に硝酸を添加して、３，４−メチレンジオキシマンデル酸と硝酸を反応させて、ピペロナールを生成させる工程である。
【００１９】
本発明の酸化工程において使用する硝酸は、５〜７０重量％の水溶液を使用することが好ましい。その使用量は、仕込みの１，２−メチレンジオキシベンゼン１モルに対して好ましくは０．５〜１．０モル、更に好ましくは０．５５〜０．８モルである。
【００２０】
本発明の酸化反応工程では必要に応じて、有機溶媒層を濃縮した後に、新たに反応溶媒を添加して、３，４−メチレンジオキシマンデル酸と硝酸とを反応させることもある。
【００２１】
前記反応溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、エチルベンゼン等の芳香族炭化水素類；クロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素類；アセトン、２−ブタノン、２−ペンタノン、３−ペンタノン、４−メチル−２−ペンタノン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン等のケトン類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ジブロモエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類が挙げられるが、好ましくは芳香族炭化水素類、ケトン類が使用される。
【００２２】
前記反応溶媒の使用量は、１，２−メチレンジオキシベンゼン１ｋｇに対して好ましくは１０００〜８０００ｍｌ、更に好ましくは１５００〜５０００ｍｌである。これら反応溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００２３】
又、必要ならば、新たに水を添加しても良い。その使用量は、反応液中の硝酸濃度を好ましくは５〜５０重量％、更に好ましくは５〜２０重量％に制御出来る量であれば、特に制限はない。
【００２４】
本発明の酸化反応工程は、例えば、抽出工程で得られた分離液から水層を取り除き、有機溶媒層を濃縮した後、窒素又はアルゴン等の不活性ガスの雰囲気にて、硝酸を添加する等の方法によって行われる。その際の反応温度は好ましくは５〜１００℃、更に好ましくは１５〜８０℃である。また、反応は、通常、常圧下で行うが、必要ならば加圧又は減圧下で行っても良い。
【００２５】
また得られた最終生成物（ピペロナール）は、例えば、反応終了後に適当な量の塩基を加えて中和した後に適当な溶媒によって抽出され、カラムクロマトグラフィー、蒸留、再結晶等の一般的な方法によって分離精製される。
【００２６】
なお、酸化反応工程の濃縮操作によって留去した有機溶媒や最終生成物を得る際に留去した反応溶媒は、回収して、前記の付加反応工程、抽出工程又は酸化反応工程において再使用することも出来る。
【００２７】
【実施例】
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。なお、生成したピペロナールの収率はモル換算で算出した。
【００２８】
実施例１
内容積７Lの平底セパラブルフラスコに、窒素雰囲気下、１，２−メチレンジオキシベンゼン５００．０ｇ（４．０９モル）及び４−メチル−２−ペンタノン２５０ｍｌを加えた後、攪拌しながら−５℃まで冷却した。次いで、４０重量％グリオキシル酸水溶液８３３．４ｇ（４．４４モル）及び９６重量％硫酸８５７．８ｇ（８．４０モル）との混合液をゆるやかに滴下した後、−５℃で２１時間攪拌した。
その後、４−メチル−２−ペンタノン３０００ｍｌを添加し、次いで２８重量％アンモニア水１０３０．０ｇ（１６．９モル）を、液温を−１０〜５℃に維持しながら、ゆるやかに添加して中和した。中和後、８０℃まで加熱し、３，４−メチレンジオキシマンデル酸を４−メチル−２−ペンタノン層（有機溶媒層）に抽出した。この時、反応液は、有機溶媒層と水層の２層に分離していた。
次いで、水層を取り除き、有機溶媒層を濃縮（４−メチル−２−ペンタノン２２００ｍｌを留去）した。濃縮後、スラリー状の反応液を内容積２０Lの丸底セパラブルフラスコに移し、窒素雰囲気下、攪拌しながら１０℃まで冷却した。その後、１０重量％硝酸１７４６．７ｇ（２．７８モル）をゆるやかに滴下し、５０℃まで昇温して、そのまま１時間攪拌した。
反応終了後、２５℃まで冷却し、２５重量％水酸化ナトリウム水溶液１４０ｍｌ（１．００モル）を添加して、反応液全体を弱塩基性（ＰＨ＝７．９）とした。引き続き、４−メチル−２−ペンタノン層（有機溶媒層）と水層を分液し、有機溶媒層をガスクロマトグラフィーにより分析したところ、副生成物である１，２−メチレンジオキシ−４−ニトロベンゼンは全く検出されなかった。また、高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、１，２−メチレンジオキシベンゼンの転化率は９７％であり、ピペロナールの収率は７８％（モル換算）であった。
【００２９】
実施例２
内容積５００ｍｌの平底セパラブルフラスコに、窒素雰囲気下、１，２−メチレンジオキシベンゼン５０．０ｇ（０．４１モル）及び酢酸５０ｍｌを加えた後、攪拌しながら０℃まで冷却した。次いで、４０重量％グリオキシル酸水溶液８３．４ｇ（０．４５モル）及び９６重量％硫酸８５．８ｇ（０．８４モル）との混合液をゆるやかに滴下した後、５℃で２１時間攪拌した。
その後、酸化エチル２００ｍｌを添加し、次いで２８重量％アンモニア水１０２．０ｇ（１．６８モル）を、液温を−１０〜５℃に維持しながら、ゆるやかに添加して中和した。中和後、６０℃まで加熱し、３，４−メチレンジオキシマンデル酸を酢酸エチル層（有機溶媒層）に抽出した。この時、反応液は、有機溶媒層と水層の２層に分離していた。
次いで、水層を取り除き、有機溶媒層を濃縮（酢酸エチルを完全に留去）した後、新たに水１７３ｍｌとトルエン１６０ｍｌを添加し、窒素雰囲気下、攪拌しながら０℃まで冷却した。その後、６１重量％硝酸３３．９ｇ（０．３３モル）をゆるやかに滴下し、４０℃まで昇温して、そのまま１時間攪拌した。
反応終了後、０℃まで冷却し、２５重量％水酸化ナトリウム水溶液８０ｍｌ（０．５７モル）を添加して、反応液全体を弱塩基性（ＰＨ＝７．９）とした。引き続き、トルエン層と水層を分液し、トルエン層をガスクロマトグラフィーにより分析したところ、副生成物である１，２−メチレンジオキシ−４−ニトロベンゼンは全く検出されなかった。また、高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、１，２−メチレンジオキシベンゼンの転化率は９７％であり、ピペロナールの収率は８０％（モル換算）であった。
【００３０】
【発明の効果】
本発明により、反応途中で中間体の３，４−メチレンジオキシマンデル酸を結晶として取り出すことなく、１，２−メチレンジオキシベンゼンを出発原料として、付加反応工程から酸化反応工程までを連続して行い、１，２−メチレンジオキシ−４−ニトロベンゼンの生成を完全に抑制して、高品質のピペロナールを高収率で製造する方法を提供することが出来る。