【手続補正書】
【提出日】平成19年11月16日(2007.11.16)
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項３】
薬物依存症が、覚せい剤、あへん、バルビツール系麻酔薬、催幻覚薬、コカイン、大麻、アルコールまたは揮発性有機溶剤によるものである請求項１記載の薬物依存症治療剤。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
薬物依存症を引き起こす薬物には、覚せい剤（アンフェタミン、メタンフェタミン、MDMA）、あへん（モルヒネ、ヘロイン）、バルビツール系麻酔薬、催幻覚薬（ＬＳＤ）、コカイン、大麻（マリファナ、カンナビス）、ベンゾジアゼピン系化合物（鎮静薬、催眠薬、抗不安薬）、アルコール、揮発性有機溶剤などが挙げられる。覚せい剤には食欲抑制効果があるために、ダイエットのために使用されることもある。また「やせ薬」の中に混入されていることも指摘されている。これらの薬物はその危険性と流行性から、日本の薬物乱用対策上、もっとも重要視されている薬物である。薬物依存に関わる諸問題は医学上の問題に留まらず大きな社会的問題でもある。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
薬物乱用が反復されると次第に慢性効果としての精神病症状が体験されるようになる。しばしば見られる症状例としては、周囲の物音が実際以上に大きく聞こえる聴覚過敏、エアコンの音や水の流れる音と共に自分に喋りかけられる声が聞こえたり、あるいはそのような物音と全く関係なくどこからともなく声が聞こえてくる幻聴等がある。その声は家族や友人、知人の声であることもあれば、全く聞き覚えのない声であったりするが、声が自分に対して非難・脅迫・命令・干渉しているように聞こえる。そしてその声が自分の生活や心の内を言い当てたりすると、どこかに盗聴器などの機械が仕掛けられていると信じ込み天井裏や床下を詮索したり、電気器具類を分解したりする。このような幻覚と表裏一体となって誰かが自分を貶めようとしているのではないかとの疑念を抱くようになり、家族や友人に対して猜疑心（通称「悪勘」悪く勘ぐること）を募らせたり、被害妄想を抱くようにもなる。さらに、どこに行っても誰か（例えば警察官や暴力団員など）がつけてくる（追跡妄想）とか、その人物が物陰に潜んでいるのを見た（幻視）といった言動が現れる。このような幻覚妄想状態は統合失調症によるものと類似している。また、長期間の乱用により感情の機微や意欲が減弱する事例もあり、統合失調症との識別が難しい場合もある。薬物乱用による精神病症状の問題点は、慢性的な乱用後の長期間にわたる持続性、および飲酒・不眠・過度のストレス等による再燃である。前者はいわゆる薬物中毒後遺症と言われるものであり、後者はフラッシュバック現象と呼ばれている。断薬後も長く続くこのような病理は、薬物依存から立ち直ろうとする者の足かせとなり、ここに薬物乱用のもう一つの怖さがある。（非特許文献１）
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
（削除）
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
薬物依存症治療剤の先行技術として、次に示す特許文献１にはアザビシクロ誘導体または安息香酸誘導体（５−ＨＴ拮抗剤）が、特許文献２にはロリプラム（ホスホジエステラーゼ阻害剤）が、特許文献３にはイフェンプロジルが、特許文献４には内因性ニューロペプチジルオピオイドの分解抑制剤が、特許文献５にはドパミン・オートレセプタ作動薬などによる薬物依存の形成予防・治療および禁断症の緩和・予防などが報告されている。しかしいずれの薬物依存症治療剤もその効果は十分とはいえず、まだ実用化には至っていない。
【特許文献１】特許第２７６５８４５号公報
【特許文献２】特開平９−２２１４２３号公報
【特許文献３】特開平１１−２９４７６号公報
【特許文献４】国際公開WO８９／０３２１１号パンフレット
【特許文献５】西独国特許出願公開第３９３０２８２号
【非特許文献１】狩山博文「臨床からみた薬物乱用の動向と病理  薬物乱用に伴う精神的変化」
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
この薬物自己実験法を用いて、薬物への渇望の再燃・再発のメカニズムを行動薬理学的に追究した結果、既に向精神作用、抗うつ作用、抗パーキンソン病作用あるいは抗アルツハイマー病作用を有する化合物として公知の（−）−１−（ベンゾフラン−２−イル）−２−プロピルアミノペンタンが薬物依存治療剤として優れた作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
（１）（−）−１−（ベンゾフラン−２−イル）−２−プロピルアミノペンタンまたはその薬理学的に許容しうる酸付加塩を有効成分として含有する薬物依存症治療剤、
（２）薬物依存症に起因する薬物探索行動の誘発を抑制する（１）記載の薬物依存症治療剤、
（３）薬物依存症が、覚せい剤、あへん、バルビツール系麻酔薬、催幻覚薬、コカイン、大麻、アルコールまたは揮発性有機溶剤によるものである（１）記載の薬物依存症治療剤、
（４）薬物依存症が、覚せい剤によるものである（１）記載の薬物依存症治療剤、及び
（５）薬物依存症が覚せい剤によるものである（２）記載の薬物依存症治療剤、
である。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
本発明に係る薬物依存症は、覚せい剤（アンフェタミン、メタンフェタミン、MDMA）、あへん（モルヒネ、ヘロイン）、バルビツール系麻酔薬、催幻覚薬（ＬＳＤ）、コカイン、大麻（マリファナ、カンナビス）、ベンゾジアゼピン系化合物（鎮静薬、催眠薬、抗不安薬）、アルコール、揮発性有機溶剤などの薬物ないし化学物質の乱用によるものが含まれる。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
依存性薬物探索行動に対する作用
依存性薬物としてメタンフェタミンを用い、ニューロサイコファーマコロジー (Neuropsychopharmacology)29,1470-1478(2004)に記載の方法に準じて、次の実験を行った。
実験動物の準備
メタンフェタミン自己投与用カテーテル（内径0.5mm、外径1.0mm）をウィスター／ST系雄性ラット（250-350ｇ）の右頸静脈から挿入し、カテーテル先端を心耳の入り口直前に留置した。実験に用いたオペラントボックスには、2つのレバーが装着されている。一方は1回押す度に（固定比率1：FR1）微量のメタンフェタミン（0.02mg/一回注入）が6秒間の薬物関連刺激である音（70dB／7kHz）と光(300lux)と共に体内に注入される反応レバーであり、他方は、薬物関連刺激呈示もメタンフェタミン注入も得られない無反応レバーである。
10日間の自己投与実験（1セッションあたり2時間）でメタンフェタミン自己投与行動（メタンフェタミン摂取行動）を獲得させた後、メタンフェタミンを生理食塩水に置換して5日間の消去過程（1セッションあたり1時間、薬物関連刺激呈示無し）を行った。
なお、実験に用いた本発明化合物塩酸塩は、融点:165.0-166.0℃、光学純度：93% ee、比旋光度：［α］Ｄ２０＝−4.08 (c＝4.0 methanol)のものであった。
薬物探索行動の指標は、実験動物の30分間における反応レバーおよび無反応レバーの全レバー押し回数とした。
実験１：本発明化合物の単回投与による薬物探索行動の抑制効果
消去過程6日目に、前述の薬物関連刺激（音と光）の呈示または少量のメタンフェタミン投与（1.0mg/kg, 腹腔内投与）によって薬物探索行動（"渇望"）を誘発させた。
この薬物関連刺激の呈示または少量のメタンフェタミン投与30分前に、本発明化合物(0.32、1.0mg/kg、i.p.)の単回投与して、薬物関連刺激呈示またはメタンフェタミン強制投与によって誘発されるメタンフェタミン探索行動の変化を見たところ、図１に示される通り、探索行動は有意かつ用量依存的に抑制された。
実験２：本発明化合物の反復投与による薬物探索行動の抑制効果
5日間の消去過程で本発明化合物(1.0mg/kg、i.p.)を反復投与して、薬物関連刺激呈示またはメタンフェタミン強制投与によって誘発されたメタンフェタミン探索行動の変化をみたところ、図２に示されるとおり、探索行動は有意に抑制された。
実験３：本発明化合物のメタンフェタミン摂取行動に及ぼす影響
本発明化合物のメタンフェタミン摂取行動に及ぼす影響を調べるために、本発明化合物の1.0mg/kgを腹腔内に投与したところ、図３に示されるとおり、実験動物のメタンフェタミン自己投与（摂取）が得られる反応レバー押し回数は増加することなく、メタンフェタミン摂取行動そのものにはまったく影響のないことがわかった。
実験４：本発明化合物の薬物探索行動発現に及ぼす影響
本発明化合物の薬物探索行動発現に及ぼす影響を調べるために、本発明化合物の1.0、3.2、10mg/kgを実験動物に腹腔内投与したところ、図４に示されるとおり、1.0および3.2mg/kgでは、メタンフェタミン探索行動が誘発されることはなかった。しかし、高用量(10mg/kg、i.p.)では弱いながらもメタンフェタミン探索行動を惹起した。