(57)【要約】  本発明は、（１）治療有効量のペントサンポリ硫酸ナトリウム、（２）ペントサンポリ硫酸ナトリウムの生体利用率を改善するのに十分な量の浸透促進剤を含み、（３）薬学的に許容される担体を含んでもよい医薬組成物、ならびに間質性膀胱炎、および他の尿路疾患および状態を処置するための、生体利用率が改善されたペントサンポリ硫酸ナトリウムを経口投与する方法を対象としている。こうした組成物および方法により、より少ない投与量でのペントサンポリ硫酸ナトリウムの投与が可能になり、副作用の頻度および重症度が低減する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）治療有効量のペントサンポリ硫酸塩、
（ｂ）ペントサンポリ硫酸塩の生体利用率を改善するのに十分な量の浸透促進剤
を含み、
（ｃ）薬学的に許容される担体
を含んでもよい医薬組成物。
【請求項２】
ペントサンポリ硫酸塩が、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、ペントサンポリ硫酸カリウムおよびペントサンポリ硫酸カルシウムからなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
ペントサンポリ硫酸塩が、ペントサンポリ硫酸ナトリウムである、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
組成物中に元々存在しているペントサンポリ硫酸ナトリウムの量が、組成物の単位用量あたり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇである、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
組成物中に元々存在しているペントサンポリ硫酸ナトリウムの量が、組成物の単位用量あたり約５０ｍｇ〜約２００ｍｇである、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
実際に吸収されるペントサンポリ硫酸ナトリウムの治療有効量が、組成物の単位用量あたり約２．５ｍｇ〜約２０ｍｇである、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項７】
実際に吸収されるペントサンポリ硫酸ナトリウムの治療有効量が、組成物の単位用量あたり約１０ｍｇ〜約２０ｍｇである、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
浸透促進剤の量が、組成物の単位用量あたり約５０ｍｇ〜約８００ｍｇである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
浸透促進剤の量が、組成物の単位用量あたり約１００ｍｇ〜約５００ｍｇである、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
浸透促進剤の量が、組成物の単位用量あたり約１５０ｍｇ〜約４００ｍｇである、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
浸透促進剤の量が、組成物の単位用量あたり約５０ｍｇ〜約８００ｍｇである、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
浸透促進剤の量が、組成物の単位用量あたり約１００ｍｇ〜約５００ｍｇである、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
浸透促進剤の量が、組成物の単位用量あたり約１５０ｍｇ〜約４００ｍｇである、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
浸透促進剤のペントサンポリ硫酸塩に対する質量比が、約０．１６７：１〜約８：１である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
浸透促進剤のペントサンポリ硫酸塩に対する質量比が、約０．５０：１〜約３：１である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
浸透促進剤のペントサンポリ硫酸塩に対する質量比が、約０．７５：１〜約２：１である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
浸透促進剤のペントサンポリ硫酸ナトリウムに対する質量比が、約０．１６７：１〜約８：１である、請求項３に記載の組成物。
【請求項１８】
浸透促進剤のペントサンポリ硫酸ナトリウムに対する質量比が、約０．５０：１〜約３：１である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
浸透促進剤のペントサンポリ硫酸ナトリウムに対する質量比が、約０．７５：１〜約２：１である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
使用される浸透促進剤の量が、ペントサンポリ硫酸ナトリウムの生体利用率を少なくとも５％まで増加させるのに十分である、請求項３に記載の組成物。
【請求項２１】
使用される浸透促進剤の量が、ペントサンポリ硫酸ナトリウムの生体利用率を少なくとも１０％まで増加させるのに十分である、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
使用される浸透促進剤の量が、ペントサンポリ硫酸ナトリウムの生体利用率を少なくとも２０％まで増加させるのに十分である、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
使用される浸透促進剤の量が、ペントサンポリ硫酸ナトリウムの生体利用率を少なくとも３０％まで増加させるのに十分である、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
ペントサンポリ硫酸ナトリウムのピーク血漿中濃度を、組成物の投与の約０．１時間〜約３時間後に実現する、請求項３に記載の組成物。
【請求項２５】
ペントサンポリ硫酸ナトリウムのピーク血漿中濃度を、組成物の投与の約０．２時間〜約０．６時間後に実現する、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
ペントサンポリ硫酸ナトリウムのピーク血漿中濃度を、組成物の投与の約０．３時間〜約０．４時間後に実現する、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
ペントサンポリ硫酸ナトリウムの最初のピーク血漿中濃度を、組成物の投与の約０．３時間後に、およびペントサンポリ硫酸ナトリウムの２番目のピーク血漿中濃度を、組成物の投与の約１．１時間後に実現する、請求項３に記載の組成物。
【請求項２８】
浸透促進剤が、式（ＩＩ）のＮ−ベンゾイル−α−アミノ酸、およびその塩、類似体または生物学的等価物からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【化１】
2017512757.tif 000073
(II)
（式中、α−アミノ酸は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、フェニルアラニン、チロシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、オルニチン、アルギニンおよびセリンからなる群から選択され、Ｘは、Ｃ（Ｏ）およびＳＯ2からなる群から選択され、Ｙは、フェニルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される）
【請求項２９】
浸透促進剤が、式（ＩＩＩ）の誘導化ロイシン、およびその塩、類似体または生物学的等価物からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【化２】
2017512757.tif 000074
(III)
（式中、Ｒは、シクロヘキシル、２−メチルシクロヘキシル、３−メチルシクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンチル、シクロプロピル、２−カルボキシシクロヘキシル、ベンゾイル、３−メトキシフェニル、２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニルおよび（ＣＨ2）2シクロヘキシルからなる群から選択される）
【請求項３０】
浸透促進剤が、式（ＶＩ）の４−アミノ安息香酸、２−（４−アミノフェニル）酢酸、３−（４−アミノフェニル）プロピオン酸または４−（４−アミノフェニル）酪酸の誘導体、およびそれらの塩、類似体または生物学的等価物からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【化３】
2017512757.tif 000075
(VI)
(式中、（ａ）Ｙは、Ｈ、Ｆ、２−ＯＨ、２，３−Ｐｈ、４−Ｐｈ、３，４−Ｐｈ、４−ＯＣＨ3、４−Ｆ、２−Ｃｌ、２−Ｆ、２，４−（ＯＨ）2、３−ＣＦ3、３−Ｃｌ、２−ＣＨ3、２，６−（ＯＨ）2、３−Ｎ（ＣＨ3）、３，４−ＯＣＨ2Ｏ、２，６−ｄｉＣＨ3、２−ＣＯＯＨ、２−ＮＯ2、２−ＯＣＨ3、３−ＮＯ2、２−ＯＣＦ3、４−ＣＨ3、および４−ｉ−Ｂｕからなる群から選択され、（ｂ）ｎは０、１、２、３、４またはビニル基であり、（ｃ）ｍは０、１または２、ビニル基、ＣＨＭｅ基、ＣＨＥｔ基、（ＣＨ2）2Ｏ基、（ＣＨ2）2Ｃ＝Ｏ基または（ＣＨ2ＯＨ）2基であり、（ｄ）Ｘは、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ2またはＣＨ2であり、（ｅ）Ｚは、フェニル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである)
【請求項３１】
浸透促進剤が、式（ＶＩＩ）の化合物、およびその塩、類似体または生物学的等価物からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【化４】
2017512757.tif 000076
(VII)
（式中、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１である）
【請求項３２】
浸透促進剤が、７、８または９であるｎを有する式（ＶＩＩ）の化合物または塩からなる群から選択される、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
浸透促進剤が、Ｎ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸ナトリウムである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３４】
浸透促進剤が、式（ＶＩＩＩ）のフェノキシカルボン酸化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【化５】
2017512757.tif 000077
（式中、（ｉ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−ＮＯ2、−ＮＲ9Ｒ10または−Ｎ+Ｒ9Ｒ10Ｒ11（Ｒ12）-であり、（ｉｉ）Ｒ5は、水素、ヒドロキシル、−ＮＯ2、ハロ、トリフルオロメチル、−ＮＲ14Ｒ15、−Ｎ+Ｒ14Ｒ15Ｒ16（Ｒ13）-、アミド、Ｃ1−Ｃ12アルコキシ、Ｃ1−Ｃ12アルキル、Ｃ2−Ｃ12アルケニル、カルバメート、カーボネート、ウレアまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ18であり、（ｉｉｉ）Ｒ5は、ハロ、ヒドロキシル、スルフィドリルまたはカルボキシルにより置換されていてもよく、（ｉｖ）Ｒ5は、Ｏ、Ｎ、Ｓまたは−Ｃ（Ｏ）−により分断されていてもよく、（ｖ）Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ12アルキレン、Ｃ2−Ｃ12アルケニレンまたはアリーレンであり、（ｖｉ）Ｃ6は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシル、スルフィドリル、ハロ、アミノまたは−ＣＯ2Ｒ8により置換されていてもよく、（ｖｉｉ）Ｒ6は、ＯまたはＮにより分断されていてもよく、（ｖｉｉｉ）Ｒ7は、結合またはアリーレンであり、（ｉｘ）Ｒ7は、ヒドロキシル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−ＮＲ10Ｒ11または−Ｎ+Ｒ10Ｒ11Ｒ12（Ｒ13）-により置換されていてもよく、（ｘ）Ｒ8は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニルまたはアミノであり、（ｘｉ）Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、それぞれ独立して、水素またはＣ1−Ｃ10アルキルであり、（ｘｉｉ）Ｒ13は、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、硫酸イオン、テトラフルオロホウ酸イオンまたはリン酸イオンであり、（ｘｉｖ）Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1−Ｃ10アルキル、カルボキシルにより置換されているＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ12アルケニル、カルボキシルにより置換されているＣ2−Ｃ12アルケニル、またはＣ（Ｏ）Ｒ17であり、（ｘｖ）Ｒ17は、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ10アルキルまたはＣ2−Ｃ12アルケニルであり、（ｘｖｉ）Ｒ18は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシル、−ＮＲ14Ｒ15または-Ｎ+Ｒ14Ｒ15Ｒ16（Ｒ13）-であるが、但し、（ａ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が水素であり、Ｒ7が結合である場合、Ｒ6はＣ1−Ｃ6、Ｃ9またはＣ１０アルキルではなく、（ｂ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が水素であり、Ｒ5がヒドロキシルであり、Ｒ7が結合である場合、Ｒ6はＣ1−Ｃ3アルキルではなく、（ｃ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の少なくとも１つが水素ではなく、Ｒ5がヒドロキシルであり、Ｒ7が結合である場合、Ｒ6はＣ1−Ｃ4アルキルではなく、（ｄ）Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が水素であり、Ｒ4が−ＯＣＨ3であり、Ｒ5がＣ（Ｏ）ＣＨ3であり、Ｒ6が結合である場合、Ｒ7はＣ3アルキルではなく、（ｅ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5が水素であり、Ｒ3がヒドロキシルであり、Ｒ7が結合である場合、Ｒ6はメチル基ではないことを条件とする）
【請求項３５】
浸透促進剤が、式（ＩＸ）の環式部位を有する化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【化６】
2017512757.tif 000078
(IX)
（式中、ｍは１、２、３、４、５または６であり、ｎは０、１、２、３または４であり、ｑおよびｘは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０から独立して選択され、Ｒは、同一または異なっていてもよく、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルキルオキシル、置換または非置換アルケニルオキシル、置換または非置換アルキニルオキシル、および置換または非置換アリールオキシルから選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アルキルオキシル、置換または非置換アリールオキシル、置換または非置換アリール基、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換ヘテロシクロアルキル基から選択される）
【請求項３６】
浸透促進剤が、式（Ｘ）の芳香族核を有する化合物から選択される、請求項１に記載の組成物。
【化７】
2017512757.tif 000079
(X)
（式中、（ｉ）Ｒ1は−（ＣＨ2）m−Ｒ8であり、ｍは０または１であり、（ｉｉ）Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルキニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシおよびシアノからそれぞれ独立して選択され、（ｉｉｉ）Ｒ7は、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニルおよびＣ2−Ｃ10アルキニルから選択され、（ｉｖ）Ｒ8は、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびフェニルから選択され、ここで、Ｒ8がフェニルである場合、ｍは１であり、（ｖ）Ｒ8は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ハロ、ヒドロキシルまたはそれらの組合せにより置換されていてもよい）
【請求項３７】
浸透促進剤が、（１）式（ＸＩ）の二ナトリウム塩、（２）式（ＸＩ）の二ナトリウム塩の一水和物、および（３）式（ＸＩ）の二ナトリウム塩のアルコール溶媒和物であって、アルコールが、メタノール、エタノール、プロパノール、プロピレングリコール、または別のモノヒドロキシもしくはジヒドロキシアルコールであるアルコール溶媒和物からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【化８】
2017512757.tif 000080
(XI)
（式中、（ｉ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、−ＮＲ6Ｒ7、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4アルコキシであり、（ｉｉ）Ｒ5は、置換もしくは非置換Ｃ2−Ｃ16アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ1−Ｃ12アルキル（アリーレン）または置換もしくは非置換アリール（Ｃ1−Ｃ12アルキレン）であり、（ｉｉｉ）Ｒ6およびＲ7は、それぞれ独立して、水素、酸素またはＣ1−Ｃ4アルキルである）
【請求項３８】
浸透促進剤が、Ｎ−（５−クロロサリチロイル）−８−アミノカプリル酸（「５−ＣＮＡＣ」）、Ｎ−（１０−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）デカン酸（「ＳＮＡＤ」）、Ｎ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸（「ＳＮＡＣ」）、８−（Ｎ−２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾイル）アミノカプリル酸およびＮ−（９−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノノナン酸からなる群から選択される、請求項３７に記載の組成物。
【請求項３９】
浸透促進剤が、８−（Ｎ−２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾイル）−アミノカプリル酸（「４−ＭＯＡＣ」）、Ｎ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］−アミノ）カプリル酸（「ＮＡＣ」）、Ｎ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］−アミノ）デカン酸（「ＮＡＤ」）、Ｎ−（８−［２−ヒドロキシ−５−クロロベンゾイル］−アミノ）オクタン酸（「５−ＣＮＡＣ」）および４−［（２−ヒドロキシ−４−クロロベンゾイル）アミノ］ブタノエート（「４−ＣＮＡＢ」）からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項４０】
浸透促進剤が、式（ＸＩＩ）の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【化９】
2017512757.tif 000081
(XII)
（式中、（ｉ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、水素、ハロ、ヒドロキシル、−ＯＣＨ3、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはニトロからそれぞれ独立して選択され、（ｉｉ）ｍは、０、１、２、３または４であり、（ｉｉｉ）Ｒ6は、オルト、メタまたはパラ位において、−Ｏ−Ｒ7−ＣＯＯＨにより置換されているフェニルであり、（ｉｖ）Ｒ6は、水素、ハロ、ヒドロキシル、−ＯＣＨ3、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはニトロから選択される１つまたは複数の置換基により置換されていてもよく、（ｉｖ）Ｒ7は、Ｃ1−Ｃ12アルキルである）
【請求項４１】
浸透促進剤が、式（ＸＩＩＩ）の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【化１０】
2017512757.tif 000082
(XIII)
（式中、（ｉ）Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ＣＦ3、ハロまたはＮＲ4Ｒ4′であり、（ｉｉ）Ｒ3は、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり、（ｉｉｉ）Ｘは、Ｃ1−Ｃ4アルキルにより置換されていてもよい５員の芳香族複素環であり、複素環は、Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を少なくとも２個または３個含有し、少なくとも１個のヘテロ原子がＮであり、（ｉｖ）Ｙは、Ｓ、ＣＲ5＝ＮまたはＮ＝ＣＲ5であり、（ｖ）ｎは、２、３、４、５、６または７であり、（ｖｉ）Ｒ4は、Ｈ、ＣＯＲ6、ＳＯ2Ｒ7またはＣ1−Ｃ6アルキルであり、（ｖｉｉ）Ｒ4′は、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり、（ｖｉｉｉ）Ｒ5はＨであるか、またはＸと結合を形成し、（ｉｘ）Ｒ6は、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり、（ｘ）Ｒ7は、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルである）
【請求項４２】
浸透促進剤が、式（ＸＩＶ）の化合物である、請求項１に記載の組成物。
【化１１】
2017512757.tif 000083
(XIV)
【請求項４３】
浸透促進剤が、４−［（４−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］ブタン酸ナトリウムである、請求項１に記載の組成物。
【請求項４４】
浸透促進剤が、式（ＸＶ）の化合物である、請求項１に記載の組成物。
【化１２】
2017512757.tif 000084
(XV)
【請求項４５】
浸透促進剤が、式（ＸＶａ）のポリマーの浸透促進剤である、請求項１に記載の組成物。
【化１３】
2017512757.tif 000085
(XVa)
（式中、（ｉ）Ｒ16はＲ3−Ｒ4であり、（ｉｉ）Ｒ3は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＯＣ−、−ＣＯＯ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ2ＮＨ−、−ＮＨＣＨ2−、−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ2−、−ＣＨ2ＮＨＣＯＣＨ2Ｏ−、−ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｏ−、−ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−、−Ｏ−、または炭素−炭素結合であり、Ｒ4は式（ＸＶＩａ（１））：
【化１４】
2017512757.tif 000086
(XVIa(1))
であり、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、それぞれ独立して、Ｒ3への結合、または水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシル、メチル、メトキシまたは−（ＣＨ2）mＣＨ3であり、Ｒ１０は、Ｒ3への結合、カルボキシルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ11Ｒ12であり、Ｒ11は、１〜１１個の炭素原子の鎖長を有する、置換または非置換の、直鎖状または分岐アルキレン、または−Ｒ13Ｒ14−であり、Ｒ12は、Ｒ3への結合、カルボキシル、アミノ、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ15、−ＣＯＯ−Ｒ15、−ＮＨＲ15、−ＯＲ15、クロロまたはブロモであり、Ｒ13は、置換または非置換フェニレンであり、Ｒ14は、１〜５個の炭素原子の鎖長を有する、置換または非置換の直鎖状または分岐アルキレンであり、Ｒ15は、Ｒ3への結合であり、ｍは、１、２、３または４であり、Ｒ17は、ヒドロキシルまたはメトキシであり、Ｒ23は、水素またはメチルであり、ｎは３〜２００の整数である）
【請求項４６】
浸透促進剤が、式（ＸＶＩ）の浸透促進剤である、請求項１に記載の組成物。
【化１５】
2017512757.tif 000087
(XVI)
（式中、（ｉ）Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ＣＦ3、ハロまたはＮＲ4Ｒ4′であり、（ｉｉ）Ｒ3は、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり、（ｉｉｉ）Ｒ4は、Ｈ、ＣＯＲ5、ＳＯ2Ｒ6またはＣ1−Ｃ6アルキルであり、（ｉｖ）Ｒ4′は、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり、（ｖ）Ｒ5は、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり、（ｖｉ）Ｒ6は、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり、（ｖｉｉ）Ｘは、Ｃ1−Ｃ4アルキルにより置換されていてもよい５員の芳香族複素環であり、複素環は、Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を少なくとも２個または３個含有し、少なくとも１個のヘテロ原子がＮであり、複素環は１，３，４−オキサジアゾールではなく、（ｉｘ）ｎは、２、３、４、５、６または７である）
【請求項４７】
浸透促進剤が、式（ＸＶＩＩ）の浸透促進剤である、請求項１に記載の組成物。
【化１６】
2017512757.tif 000088
(XVII)
【請求項４８】
浸透促進剤が、５−（２−ヒドロキシ−４−クロロベンゾイル）アミノ吉草酸である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４９】
浸透促進剤が、式（ＸＶＩＩＩ）のシアノフェノキシカルボン酸化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【化１７】
2017512757.tif 000089
(XVIII)
（式中、（ｉ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して、水素、シアノ、ヒドロキシル、−ＯＣＨ3またはハロゲンであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の少なくとも１つはシアノであり、（ｉｉ）Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ12の直鎖状または分岐アルキレン、アルケニレン、アリーレン、アルキル（アリーレン）またはアリール（アルキレン）であるが、但し、Ｒ1がシアノである場合、Ｒ4は水素またはシアノであり、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5はメチレンではないことを条件とする）
【請求項５０】
浸透促進剤が、式（ＸＩＸ）の浸透促進剤である、請求項１に記載の組成物。
【化１８】
2017512757.tif 000090
(XIX).
【請求項５１】
浸透促進剤が、４−（８−（２−ヒドロキシフェノキシ）オクチル）モルホリン、８−（２−ヒドロキシフェノキシ）オクチルジエタノールアミン、７−（４−２−ヒドロキシフェノキシ）ヘプチルモルホリン、４−（６−（４−ヒドロキシフェノキシ）ヘキシル）モルホリン、４−（６−（２−ヒドロキシフェノキシ）ヘキシル）モルホリン、８−（４−ヒドロキシフェノキシ）オクタンアミン、６−（２−アセチルフェノキシ）−１−ジメチルアミノヘキサン、７−（２−ヒドロキシフェノキシ）ヘプチル−２−イソプロピルイミダゾール、６−（２−ヒドロキシフェノキシ）ヘキシル−２−メチルイミダゾール、および５−クロロ−４−メチル−２−（８−モルホリン−４−イルオクチルオキシ）アセトフェノンからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項５２】
浸透促進剤が、式（ＸＸ）の浸透促進剤である、請求項１に記載の組成物。
【化１９】
2017512757.tif 000091
(XX)
（以下の置換基の組合せを有する化合物を含む：（１）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ水素であり、Ｒ5は、カルボキシルであり、Ｒ6は（ＣＨ2）7であり、Ｒ7は結合であり、Ｒ8は水素である、（２）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ水素であり、Ｒ5はＣ（Ｏ）ＮＨ2であり、Ｒ6は（ＣＨ2）7であり、Ｒ7は結合であり、Ｒ8は水素である、（３）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ水素であり、Ｒ5はＣ（Ｏ）ＣＨ3であり、Ｒ6は（ＣＨ2）7であり、Ｒ7は結合であり、Ｒ8は水素である、（４）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ水素であり、Ｒ5はＣ（Ｏ）ＮＨ2であり、Ｒ6は（ＣＨ2）であり、Ｒ7はｐ−フェニルであり、Ｒ8は水素である、および（５）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ水素であり、Ｒ5は、ニトロであり、Ｒ6は（ＣＨ2）7であり、Ｒ7は結合であり、Ｒ8は水素である）
【請求項５３】
浸透促進剤が、式（ＸＸＩ）のジケトピペラジン浸透促進剤である、請求項１に記載の組成物。
【化２０】
2017512757.tif 000092
(XXI)
（式中、（ｉ）ＲおよびＲ1は、ハロゲン、酸素、硫黄または窒素から選択される官能基を有するＣ1−Ｃ24アルキルであり、（ｉｉ）ＲおよびＲ1は、Ｏ、ＮまたはＳにより分断されていてもよく、（ｉｉｉ）ＲおよびＲ1は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルケニルもしくはＣＯ2Ｒ2、または任意のそれらの組合せにより置換されていてもよく、（ｉｖ）Ｒ2は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4アルケニルである）
【請求項５４】
浸透促進剤が、式（ＸＸＩＩ）の浸透促進剤である、請求項１に記載の組成物。
【化２１】
2017512757.tif 000093
(XXII)
【請求項５５】
浸透促進剤が、式（ＸＸＩＩＩ）の浸透促進剤である、請求項１に記載の組成物。
【化２２】
2017512757.tif 000094
(XXIII)
（式中、（ｉ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルキニルおよびアリールであり、（ｉｉ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたはＣ1−Ｃ4アルキルにより置換されていてもよく、（ｉｉｉ）Ｒ5は、Ｃ1−Ｃ4アルキルであり、（ｉｖ）Ｒ6は、水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり、（ｖ）Ｒ7は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはアリールであり、Ｒ7は、ハロゲンまたはヒドロキシルにより置換されていてもよい）
【請求項５６】
浸透促進剤が、１つまたは複数の芳香族部位をその中に含むアミノ置換カルボン酸であり、芳香族部位が、フェニル、ピラジニル、ピリミジルおよびクロモニルからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項５７】
浸透促進剤が、式（ＸＸＩＶ）の浸透促進剤である、請求項１に記載の組成物。
【化２３】
2017512757.tif 000095
(XXIV)
【請求項５８】
浸透促進剤が、式（ＸＸＶ）の浸透促進剤である、請求項１に記載の組成物。
【化２４】
2017512757.tif 000096
(XXV)
【請求項５９】
浸透促進剤が、式（ＸＸＶＩ）の浸透促進剤である、請求項１に記載の組成物。
【化２５】
2017512757.tif 000097
(XXVI)
【請求項６０】
浸透促進剤が、式（ＸＸＶＩＩ）の浸透促進剤である、請求項１に記載の組成物。
【化２６】
2017512757.tif 000098
(XXVII)
（式中、（ｉ）Ａｒは、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、−ＳＯ2、カルボキシルまたは−ＳＯ3Ｈの少なくとも１つにより置換されているフェニルまたはナフチルであり、（ｉｉ）Ｒ7は、Ｃ4−Ｃ20アルキル、Ｃ4−Ｃ20アルケニル、フェニル、ナフチル、（Ｃ1−Ｃ10アルキル）フェニル、（Ｃ1−Ｃ10アルケニル）フェニル、Ｃ1−Ｃ10アルキル）ナフチル、（Ｃ1−Ｃ10アルケニル）ナフチル、フェニル（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、フェニル（Ｃ1−Ｃ10アルケニル）、ナフチル（Ｃ1−Ｃ10アルキル）およびフェニル（Ｃ1−Ｃ10アルケニル）からなる群から選択され、（ｉｉｉ）Ｒ7は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルケニル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、ヒドロキシル、スルフィドリルおよび−ＣＯ2Ｒ9またはそれらの任意の組合せにより置換されていてもよく、（ｉｖ）Ｒ7は、酸素、窒素、硫黄、またはそれらの任意の組合せにより分断されていてもよく、（ｖ）Ｒ8は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルケニル、ヒドロキシルおよびＣ1−Ｃ4アルコキシからなる群から選択され、（ｖｉ）Ｒ8は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルケニル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、ヒドロキシル、スルフィドリルおよび−ＣＯ2Ｒ9、またはそれらの任意の組合せにより置換されていてもよく、（ｖｉｉ）Ｒ9は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4アルケニルであるが、但し、この化合物が、酸基に対してα位において、アミノ基により置換されていないことを条件とする）
【請求項６１】
浸透促進剤が、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物である、請求項１に記載の組成物。
【化２７】
2017512757.tif 000099
(XXVIII)
（式中、（ｉ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルキニルまたはアリールであり、（ｉｉ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたはＣ1−Ｃ4アルキルにより置換されていてもよく、（ｉｉｉ）Ｒ5は、ハロゲンにより置換されていてもよいＣ2−Ｃ16分岐アルキレンである）
【請求項６２】
浸透促進剤が、式（ＸＸＸ）、（ＸＸＸＩ）、（ＸＸＸＩＩ）、（ＸＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＸＩＶ）、（ＸＸＸＶ）、（ＸＸＸＶＩ）、（ＸＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＸＩＸ）、（ＸＬ）および（ＸＬＩ）の化合物からなる群から選択される浸透促進剤である、請求項１に記載の組成物。
【化２８】
2017512757.tif 000100
【化２９】
2017512757.tif 000101
【請求項６３】
浸透促進剤が、式（ＸＬＩＩ）の浸透促進剤である、請求項１に記載の組成物。
【化３０】
2017512757.tif 000102
(XLII)
【請求項６４】
浸透促進剤が、式（ＸＬＩＩＩ）の化合物である、請求項１に記載の組成物。
【化３１】
2017512757.tif 000103
(XLIII)
（式中、（ｉ）Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり、（ｉｉ）Ａｒは、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルキニル、アリール、アリールオキシ、複素環式環、Ｃ5−Ｃ7炭素環式環、ハロ、ヒドロキシル、スルフィドリル、ＣＯ2Ｒ6、ＮＲ7Ｒ8またはＮ+Ｒ7Ｒ8Ｒ9Ｙにより置換されていてもよく、（ｉｉｉ）（ａ）Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ16アルキレン、Ｃ2−Ｃ16アルケニレン、Ｃ2−Ｃ16アルキニレン、Ｃ6−Ｃ16アリーレン、（Ｃ1−Ｃ16アルキル）アリーレンもしくはアリール（Ｃ1−Ｃ16アルキレン）であり、Ｒ2は、−ＮＲ3Ｒ4、−Ｎ+Ｒ3Ｒ4もしくは−Ｎ+Ｒ3Ｒ4Ｒ5Ｙであり、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、水素、酸素、ヒドロキシル、置換もしくは非置換Ｃ1−Ｃ16アルキル、置換もしくは非置換Ｃ2−Ｃ16アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ2−Ｃ16アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アルキルカルボニル、置換もしくは非置換アリールカルボニル、置換もしくは非置換アルキルスルフィニル、置換もしくは非置換アリールスルフィニル、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、置換もしくは非置換アリールスルホニル、置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、もしくは置換もしくは非置換アリールオキシカルボニルであり、Ｒ5は、水素、置換もしくは非置換Ｃ1−Ｃ16アルキル、置換もしくは非置換Ｃ2−Ｃ16アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ2−Ｃ16アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アルキルカルボニル、置換もしくは非置換アリールカルボニル、置換もしくは非置換アルキルスルフィニル、置換もしくは非置換アリールスルフィニル、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、置換もしくは非置換アリールスルホニル、置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、もしくは置換もしくは非置換アリールオキシカルボニルであり、（ｂ）Ｒ1、Ｒ2およびＲ5は、（ａ）における上記の通りであり、Ｒ3およびＲ4は、一緒になって、５、６もしくは７員の複素環式環もしくはアリールオキシカルボニルを形成し、（ｂ）Ｒ1、Ｒ2およびＲ5は、（ａ）における上記の通りであり、Ｒ3およびＲ4は、一緒になって、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アリール、アリールオキシ、オキソもしくは炭素環式環により置換されている５、６もしくは７員の複素環式環を形成するか、または（ｃ）Ｒ2およびＲ5は、（ａ）において定義されている通りであり、Ｒ1およびＲ3は、一緒になって、５、６もしくは７員の複素環式環、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アリール、アリールオキシ、オキソもしくは炭素環式環により置換されている５、６もしくは７員の複素環式環を形成し、（ｉｖ）Ｒ4は、水素、酸素、ヒドロキシル、置換もしくは非置換Ｃ1−Ｃ16アルキル、置換もしくは非置換Ｃ2−Ｃ16アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ2−Ｃ16アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アルキルカルボニル、置換もしくは非置換アリールカルボニル、置換もしくは非置換アルキルスルフィニル、置換もしくは非置換アリールスルフィニル、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、置換もしくは非置換アリールスルホニル、置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、または置換もしくは非置換アリールオキシカルボ��ルであり、（ｖ）Ｒ6は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシルにより置換されているＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、またはハロゲンもしくはヒドロキシルにより置換されているＣ2−Ｃ4アルケニルであり、（ｖｉ）Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、それぞれ独立して、水素、酸素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシルにより置換されているＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、またはハロゲンもしくはヒドロキシルにより置換されているＣ2−Ｃ4アルケニルであり、（ｖｉｉ）Ｙは、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、アルコキシ、過塩素酸イオン、テトラフルオロホウ酸イオンまたはカルボン酸イオンである）
【請求項６５】
浸透促進剤が、式（ＸＬＩＶ）の浸透促進剤である、請求項１に記載の組成物。
【化３２】
2017512757.tif 000104
(XLIV)
【請求項６６】
浸透剤が、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＯＣ−、−ＣＯＯ−、−−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ2ＮＨ−、−ＮＨＣＨ2−、−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ2−、ＣＨ2ＮＨＣＯＣＨ2Ｏ−、−−ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2−、−−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｏ−、−−ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−、−Ｏ−、および炭素−炭素結合からなる群から選択される連結基を介して、修飾アミノ酸またはその誘導体にコンジュゲートしているポリマーを含み、但し、このポリマー送達剤は、ポリペプチドまたはポリアミノ酸ではないことを条件とし、修飾アミノ酸は、アシル化またはスルホン化アミノ酸、アシル化もしくはスルホン化アミノ酸のケトンまたはアルデヒド、それらの塩、あるいは上述のいずれかのポリアミノ酸またはポリペプチドであり、ポリマーが、ポリエチレン、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリ（オキシエチレン）、ポリ（プロピレン）、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＥＧ−無水マレイン酸コポリマー、ならびにそれらの誘導体および組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項６７】
浸透促進剤が、式（ＸＬＶ）の浸透促進剤である、請求項１に記載の組成物。
【化３３】
2017512757.tif 000105
(XLV)
【請求項６８】
浸透促進剤が、式（ＸＬＶＩ）の浸透促進剤である、請求項１に記載の組成物。
【化３４】
2017512757.tif 000106
(XLVI)
【請求項６９】
浸透促進剤が、式（ＸＬＶＩＩ）の浸透促進剤である、請求項１に記載の組成物。
【化３５】
2017512757.tif 000107
(XLVI)
【請求項７０】
浸透促進剤が、６−Ｎ−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプロン酸、８−（２−アミノベンゾイルアミノ）カプリル酸、８（２−トリフルオロメトキシ）ベンゾイルアミノカプリル酸、Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）イソニペコチン酸、４−［４−（２−アミノベンゾイルアミノ）フェニル］ブチリルヒドロキサム酸、４−（４−（ペンタフルオロベンゾイル）アミノフェニル）酪酸、４−（４−（３−アニソイル）アミノフェニル）酪酸、８−（３−アニソイル）アミノカプリル酸、４−（４−（フェノキシアセチル）アミノフェニル）酪酸、４−（４−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノフェニル）酪酸、８−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノカプリル酸、６−（４−（サリチロイル）アミノフェニル）ヘキサン酸、８−（２−メトキシベンゾイル）アミノカプリル酸、２−［４−サリチロイルアミノフェニル］エチルメチルスルホン、１−サリチロイル（ｓａｌｉｃｙｌｏｙ１）−２−スクシニル−ヒドラジド、３−（４−（２，５−ジメトキシシンナモイル）アミノフェニル）プロピオン酸、４−（４−（２，５−ジメトキシシンナモイル）アミノフェニル）酪酸、１−サリチロイル−２−グルタリルヒドラジド、スクシニル−４−アミノサリチル酸、８−（フェノキシアセチルアミノ）カプリル酸、８−（２−ピラジンカルボニル）アミノカプリル酸、４−（４−（２ピラジンカルボニル）アミノフェニル酪酸、６−（４−（Ｎ−２−ニトロベンゾイル）アミノフェニル）ヘキサン酸、６−（４−（Ｎ−２−アミノベンゾイル）アミノフェニル）ヘキサン酸、４−（４−（２−（３−カルボニル）ピラジンカルボキシル）アミノフェニル）酪酸、４（２−ニトロベンゾイル）アミノフェニルコハク酸、８−（２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）アミノカプリル酸、８−（ベンジルカルボニルアミノ）カプリル酸、８−（フェニルカルボニルアミノ）カプリル酸、２−［４−（２−メトキシベンゾイルアミノ）フェニル］エチルＨ2ＰＯ4、１−サリチロイル−２−スベリルヒドラジド、４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノフェニル）酪酸、４−（４−）２−ヒドロキシニコチノイル）アミノフェニル）酪酸、９−サリチロイルアミノノナン酸、４−（４−フェニルオキシカルボニルアミノフェニル）酪酸、３−（２−メトキシベンゾイルアミノ）−１−プロパノール、８−（２−ヒドロキシニコチノイル）アミノカプリル酸、６−（２−メトキシベンゾイル）アミノニコチン酸、サリチロイルグリシン、４−（１−（２−ピリミジル）ピペラジノイル）酪酸、８−（クロモン−３−カルボニル）アミノカプリル酸、８−（ビニルベンゾイル）アミノカプリル酸、４−（４−（クロモン−３−カルボニル）アミノフェニル）酪酸、８−シンナモイルアミノカプリル酸、５−（Ｎ−サリチロイルアミノ）吉草酸、Ｎ−（４−サリチロイルアミノ）−６−カプロン酸、４’−フラボン酸、１１−シンナモイルアミノウンデカン酸、４−オクタノイルアミノ−３−ヒドロキシ安息香酸、（３−フェニル−２，３−ジヒドロキシプロパノイル）−８−アミノカプリル酸、８−［Ｎ−（３−クマリンカルボニル）］アミノカプリル酸、８−［Ｎ−（４−クロロベンジル）］ア���ノカプリル酸、８−［Ｎ−（３−フルオロベンジル）］アミノカプリル酸、８−（Ｎ−２，５−ジヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸、８−（Ｎ−３，５−ジアセチルオキシベンゾイル）アミノカプリル酸、８−（Ｎ−４−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸（ダイマー）、８−（Ｎ−２，４−ジヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸、１−（１−（Ｎ−２−メトキシアナリノ）セバシン酸、１０−（Ｎ−２−メトキシアニリノ）セバシン酸、８−（Ｎ−ベンゾイル）アミノカプリル酸、２−メトキシベンゼンアミノデカン酸、８−（Ｎ−ベンゾイル）アミノカプリル酸、８−（Ｎ−２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾイル）アミノカプリル酸、８−（Ｎ−４−フルオロベンゾイル）アミノカプリル酸、８−（Ｎ−３−ブロモベンゾイル）アミノカプリル酸、８−（４−（１，２−ジヒドロキシエチル）ベンゾイル）アミノカプリル酸、８−（Ｎ−４−ブロモベンゾイル）アミノカプリル酸、８−（Ｎ−４−ヨードベンゾイル）アミノカプリル酸、４−｛４−［Ｎ−（２−ヨードベンゾイル）アミノフェニル］｝酪酸、４−｛４−［Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−ナフトイル）アミノフェニル］｝酪酸、４−（４−（２，４−ジメトキシベンゾイル）アミノフェニル）酪酸、４−（ｏ−アニソイル）アミノフェニル酢酸、３−［４−（２，４−ジメトキシベンゾイル）アミノフェニル］プロピオン酸、４−｛４−［Ｎ−（４−ヨードベンゾイル）］アミノフェニル｝酪酸、３−［４−（２，３−ジメトキシベンゾイル）アミノフェニル］プロピオン酸、４｛４［Ｎ２ブロモベンゾイル（ｂｅｎｚｏｙ１））］アミノフェニル｝酪酸、４｛４−［Ｎ−３［ブロモベンゾイル）アミノフェニル］｝酪酸、８−（Ｎ−３，５−ジヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸、８−（Ｎ−３，５−ジメトキシ４−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸、８−（Ｎ−２，６−ジメトキシベンゾイル）アミノカプリル酸、４−｛４［Ｎ−（４ブロモベンゾイル）アミノフェニル］酪酸、８−（２−ヒドロキシ−４−クロロベンゾイル）アミノカプリル酸、８−（Ｎ−２，６−ジヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸、８−（Ｎ−２−ヒドロキシ−６−メトキシベンゾイル）アミノカプリル酸、８−（５−クロロ−ｏ−アニソイル）アミノカプリル酸、４−（４−（２，３−ジメトキシベンゾイル）アミノフェニル）酪酸、４−（４−（５クロロ−ｏ−アニソイル）アミノフェニル）酪酸、４−（４−（４−クロロ−ｏ−アニソイル）アミノフェニル）酪酸、８−（４−クロロ−ｏ−アニソイル）アミノカプリル酸、３−（４−（２，５−ジメトキシベンゾイル）アミノフェニル）プロピオン酸、４−｛Ｎ−［４−（３ヨードベンゾイル）アミノフェニル］酪酸、７−シンナモイルアミノヘプタン酸、８−Ｎ−（３ヨードベンゾイル）アミノカプリル酸、８−Ｎ−（４メトキシ−３−ニトロベンゾイル）アミノカプリル酸、８−Ｎ−（２メトキシ４ニトロベンゾイル）アミノカプリル酸、４−｛Ｎ−［４−（２−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）アミノフェニル］｝酪酸、４−（４−（２，５−ジメトキシベンゾイル）アミノフェニル）酪酸、８−（Ｎ−２−ヒドロキシ−５−ブロモベンゾイル）アミノカプリル酸、３−���ンドール酪酸（ｂｕｔｒｙｉｃ  ａｃｉｄ）、４−（４−（２，６−ジメトキシベンゾイル）アミノフェニル酪酸、４−［４−Ｎ−（４メトキシ−３−ニトロベンゾイル）アミノフェニル］酪酸、８−（Ｎ−２−ヒドロキシ−５クロロベンゾイル）アミノカプリル酸、８−（Ｎ−２−ヒドロキシ−５−ヨードベンゾイル）アミノカプリル酸、８−（３−ヒドロキシ−２−ナフトイル）アミノカプリル酸、８−（Ｎ−２−ヒドロキシ−２−ニトロベンゾイル）アミノカプリル酸、８−（Ｎ−３−メチルサリチロイル）アミノカプリル酸、８−（Ｎ−５−メチルサリチロイル）アミノカプリル酸、４−［−Ｎ−（２ヒドロキシ−４−ブロモベンゾイル）アミノフェニル］酪酸、８−（Ｎ−２，３−ジヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸、９−（シンナモイルアミノ）ノナン酸、４−（４−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）アミノフェニル）酪酸、４−［Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−ヨードベンゾイル）］アミノフェニル酪酸、Ｎ−２−ニトロフェニル−Ｎ’−（８オクタン酸）尿素、８−［Ｎ−（２−アセトキシ−３，５−ジブロモベンゾイル）アミノカプリル酸、８−Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロベンゾイル）アミノカプリル酸、８−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）カプリル酸、４−（４−サリチロイルアミノフェニル）−４−オキソ酪酸、１２−シンナモイルドデカン酸、４−｛４−［Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−ナフトイル）アミノフェニル］｝酪酸、８−（４−クロロ−３−ニトロベンゾイル）アミノカプリル酸、８−（２−クロロニコチノイル）アミノカプリル酸、８−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）アミノカプリル酸、４−（４−フタルイミドフェニル）酪酸、４−｛４−［Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−ナフトイル（ｎａｐｔｈｏｙｌ））アミノフェニル］｝プロパン酸、３−（４−（２，６−ジメトキシベンゾイル）アミノフェニル）プロピオン酸、８−（Ｎ−２−ヒドロキシ−３，５−ジヨードベンゾイル）アミノカプリル酸、８−（Ｎ−２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノカプリル酸、８（Ｎ１ヒドロキシ−２−ナフトイル）アミノカプリル酸、８−（フタルイミド）カプリル酸、１０−（４−クロロ−２−ヒドロキシアニリノ）セバシン酸モノアミド、６−（アニソイル）アミノカプロン酸、４−（４−（４−クロロ−３−ニトロベンゾイル）アミノフェニル）酪酸、１１−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−ナフトイル）アミノウンデカン酸、ビス（Ｎ−２−カルボキシルフェニル−Ｎ−（Ｎ’−８−オクタン酸）ウレアール）オキサリルジアミド、２−［２−Ｎ−（２−クロロベンゾイル）アミノエトキシ］エタノール）、２−［２−Ｎ−（４クロロベンゾイル）アミノエトキシ］エタノール、４−（２−メチルベンゾイル（ｍｅｔｈｙｂｅｎｚｏｙｌ））アミノ−３−カルボキシスルホキシド、４−（２−メトキシベンゾイル）アミノ３−カルボキシプロピルスルホン、４−（４−（３−ヒドロキシフタルイミド）フェニル）酪酸、２−［２−Ｎ−（２メトキシベンゾイル）アミノエトキシル］エタノール、２−［２−Ｎ−（３クロロベンゾイル）アミノエトキシ］エタノール、ビス（Ｎ−２−カルボキシフェニル）−Ｎ−（Ｎ’−３（４−アミノフェニル）��ロピオン酸）ウレアール）オキサリルジアミド、ｔｒａｎｓ４（２アミノベンズアミドメチル）シクロヘキサムカルボン酸、１１−Ｎ−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノウンデカン酸、２−［Ｎ−（２−ブロモベンゾイル）アミノエトキシ］エタノール、７−Ｎ−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノヘプタン酸、Ｎ−［３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンゾイル−４（４−アミノフェニル）］酪酸、ｔｒａｎｓ−４−（Ｎサリチロイルアミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸、Ｎ−［３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンゾイル−３−（４−アミノフェニル）］プロピオン酸、１２−Ｎ−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノデカン酸、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−カルボキシ）−６−ヘプテンアミド、Ｎ−（２−ブロモベンゾイル）モルホリン、８−Ｎ−シクロヘキサノイルアミノカプリル酸、２−［Ｎ−（２−ヨードベンゾイル）アミノエトキシ］エタノール、５−（４−クロロ−２−ヒドロキシアニリノカルボニル）吉草酸、８−（２−ヒドロキシフェノキシ）−アミノカプリル酸、Ｎ−サリチロイル−５−（３−アミノフェニル−吉草酸、４−（４−（２−エトキシルベンゾイル）アミノフェニル）酪酸、９−［２−（３−ヒドロキシ）ピリジルアミノカルボニル］ノナン酸、７−（２−ヒドロキシフェノキシアセチル）アミノカプリル酸、２−［Ｎ−２−ヒドロキシベンゾイルアミノ）エトキシ］エタノール。４−［Ｎ−（３，５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）］アミノフェニル酢酸８−（２−ヒドロキシ−５−クロロアニリノカルボニル）オクタン酸、Ｎ−サリチロイル−５−（４−アミノフェニル）吉草酸、９−（２−ヒドロキシ−５−メチルアニリノカルボニル）ノナン酸、５−（２−ヒドロキシ−５−メチルアニリノカルボニル）吉草酸、８−（ペンタフルオロベンゾイル）アミノカプリル酸、３−（３−（サリチロイル）アミノフェニル）プロピオン酸、８−（２−エトキシベンゾイル）アミノカプリル酸、４−（４−（２−ジメチルアミノ安息香酸）アミノフェニル）酪酸、８−（３−フェノキシルプロピオニルアミノ）カプリル酸、４−（サリチロイル）アミノフェニルエチルテトラゾール、４−（４−（Ｎ−（２−フルオロシンナモイル））アミノフェニル）酪酸、４−（４−（Ｎ−８−サリチロイル）アミノカプリル酸）アミノフェニル
）酪酸、８−（ｐ−アニソイル）アミノカプリル酸、８−（４−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸、８−（３−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸、８−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）アミノカプリル酸、８−（Ｎ−４−メチルサリチロイル）アミノカプリル酸、Ｎ−１０−（２−ヒドロキシ−５−ニトロアニリノ）デカン酸、および４−（４−（２−クロロニコチノイル）アミノフェニル）酪酸からなる群から選択される化合物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項７１】
浸透促進剤が、式（ＸＬＶＩＩＩ）の浸透促進剤である、請求項１に記載の組成物。
【化３６】
2017512757.tif 000108
(XVLIII)
【請求項７２】
浸透促進剤が、８−［（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンゾイル）アミノ］−オクタン酸である、請求項１に記載の組成物。
【請求項７３】
浸透促進剤が、（ｉ）少なくとも１つのアシル化アミノ酸、（ｉｉ）１つのアシル化アミノ酸を含む少なくとも１つのペプチド、または（ｉｉｉ）（ｉ）と（ｉｉ）との組合せを含み、アシル化アミノ酸が、（１）Ｃ1−Ｃ7アルキル、Ｃ2−Ｃ7アルケニル、Ｃ1−Ｃ7アルコキシ、ヒドロキシル、フェニル、フェノキシまたは−ＣＯ2Ｒ（Ｒは、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ2−Ｃ4アルケニルである）により置換されていてもよいＣ3−Ｃ10シクロアルキルアシル化剤、または（２）Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル置換Ｃ1−Ｃ6アルキルアシル化剤によりアシル化されており、アミノ酸が式（ＸＬＩＸ）
【化３７】
2017512757.tif 000109
(XLIX)
（式中、Ｒ1は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ2−Ｃ4アルケニルであり、Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ24アルキル、Ｃ2−Ｃ24アルケニル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、（Ｃ1−Ｃ10アルキル）フェニル（Ｃ2−Ｃ10アルケニル）フェニル、（Ｃ1−Ｃ10アルキル）ナフチル（Ｃ2−Ｃ10アルケニル）ナフチル、フェニル（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、フェニル（Ｃ2−Ｃ10アルケニル）、ナフチル（Ｃ1−Ｃ10アルキル）ナフチル（Ｃ2−Ｃ10アルケニル）であり、Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシル、スルフィドリル、−ＣＯ2Ｒ3、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルケニル、３〜１０個の環原子を有する複素環であって、ヘテロ原子が、Ｎ、ＯもしくはＳの１個もしくは複数、もしくはそれらの任意の組合である複素環、アリール、Ｃ1−Ｃ10アルカリル、アリール（Ｃ1−Ｃ10アルキル）またはそれらの任意の組合せにより置換されていてもよく、Ｒ2は、酸素、窒素、硫黄またはそれらの任意の組合せにより分断されていてもよく、Ｒ3は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ2−Ｃ4アルケニルである）である、請求項１に記載の組成物。
【請求項７４】
浸透促進剤が、アミノ酪酸、アミノカプロン酸およびアミノカプリル酸からなる群から選択されるアミノ酸のアシル化またはスルホン化によって調製される修飾アミノ酸である、請求項１に記載の組成物。
【請求項７５】
浸透促進剤が、式（Ｌ）の化合物である、請求項１に記載の組成物。
【化３８】
2017512757.tif 000110
(L)
【請求項７６】
浸透促進剤が、式（ＬＩ）の化合物である、請求項１に記載の組成物。
【化３９】
2017512757.tif 000111
(LI)
【請求項７７】
浸透促進剤が、式（ＬＩＩ）の化合物である、請求項１に記載の組成物。
【化４０】
2017512757.tif 000112
(LII)
【請求項７８】
浸透促進剤が、式（ＬＩＩＩ）または（ＬＩＶ）のいずれかの修飾アミノ酸である、請求項１に記載の組成物。
【化４１】
2017512757.tif 000113
（式中、（ｉ）Ａｒは非置換もしくは置換フェニルまたはナフチルであり、（ｉｉ）Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ2）−であり、（ｉｉｉ）Ｒ1は、式−Ｎ（Ｒ3）−Ｒ2−Ｃ（Ｏ）−を有しており、（ｉｖ）Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ24アルキル、Ｃ1−Ｃ24アルケニル、フェニル、ナフチル、（Ｃ1−Ｃ10アルキル）フェニル、（Ｃ1−Ｃ10アルケニル）フェニル、（Ｃ1−Ｃ10アルキル）ナフチル、（Ｃ1−Ｃ10アルケニル）ナフチル、フェニル（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、フェニル（Ｃ1−Ｃ10アルケニル）、ナフチル（Ｃ1−Ｃ10アルキル）またはナフチル（Ｃ1−Ｃ10アルケニル）であり、（ｖ）Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシル、スルフィドリル、ＣＯ2Ｒ4またはそれらの任意の組合せにより置換されていてもよく、（ｖｉ）Ｒ4は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4アルケニルであり、（ｖｉｉ）Ｒ2は、酸素、窒素、硫黄、またはそれらの任意の組合せにより分断されていてもよく、（ｖｉｉｉ）Ｒ3は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4アルケニルであり、（ｉｘ）Ｒ5は、（Ａ）Ｃ1−Ｃ7アルキル、Ｃ2−Ｃ7アルケニル、Ｃ1−Ｃ7アルコキシ、ヒドロキシル、フェニル、フェノキシもしくは−ＣＯ2Ｒ8により置換されていてもよいＣ3−Ｃ10シクロアルキル（Ｒ8は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ2−Ｃ4アルケニルである）、または（Ｂ）Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルにより置換されているＣ1−Ｃ6アルキルのいずれかであり、（ｘ）Ｒ6は、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルであり、Ｒ7は、Ｃ1−Ｃ24アルキル、Ｃ2−Ｃ24アルケニル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、フェニル、ナフチル、（Ｃ1−Ｃ10アルキル）フェニル、（Ｃ2−Ｃ10アルケニル）フェニル、（Ｃ1−Ｃ10アルキル）ナフチル、（Ｃ2−Ｃ10アルケニル）ナフチル、フェニル（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、フェニル（Ｃ2−Ｃ10アルケニル）、ナフチル（Ｃ1−Ｃ10アルキル）またはナフチル（Ｃ2−Ｃ10アルケニル）であり、（ｘｉ）Ｒ7は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシル、スルフィドリル、−ＣＯ2Ｒ9、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルケニル、３〜１０個の環原子を有する複素環であって、ヘテロ原子が、Ｎ、ＯもしくはＳの１個もしくは複数、もしくはそれらの組合せである複素環、アリール、（Ｃ1−Ｃ10）アルカリル、アリール（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、またはそれらの任意の組合せにより置換されていてもよく、（ｘｉｉ）Ｒ7は、酸素、窒素、硫黄またはそれらの任意の組合せにより分断されていてもよく、（ｘｉｉｉ）Ｒ9は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ2−Ｃ4アルケニルである）
【請求項７９】
浸透促進剤が、式（ＬＶ）の化合物である、請求項１に記載の組成物。
【化４２】
2017512757.tif 000114
(LV)
【請求項８０】
浸透促進剤が、式（ＬＶＩ）の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【化４３】
2017512757.tif 000115
(LVI)
【請求項８１】
浸透促進剤が、式（ＬＶＩＩ）の化合物である、請求項１に記載の組成物。
【化４４】
2017512757.tif 000116
(LVII)
【請求項８２】
浸透促進剤が、式（ＬＶＩＩＩ）の化合物である、請求項１に記載の組成物。
【化４５】
2017512757.tif 000117
(LVIII)
【請求項８３】
浸透促進剤が、式（ＬＩＸ）、（ＬＸ）および（ＬＸＩ）からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【化４６】
2017512757.tif 000118
【請求項８４】
浸透促進剤が、式（ＬＸＩＩ）の化合物である、請求項１に記載の組成物。
【化４７】
2017512757.tif 000119
(LXII)
【請求項８５】
浸透促進剤が、（１）（ａ）アミノ酸の少なくとも１つのアシル化アルデヒド、（ｂ）アミノ酸の少なくとも１つのアシル化ケトン、（ｃ）ペプチドの少なくとも１つのアシル化アルデヒド、（ｄ）ペプチドの少なくとも１つのアシル化ケトン、（ｅ）（１）（ａ）、（１）（ｂ）、（１）（ｃ）および（１）（ｄ）の任意の組合せ、（２）（ａ）カルボキシメチル−フェニルアラニルロイシン、（ｂ）２−カルボキシ−３−フェニルプロピオニルロイシン、（ｃ）２−ベンジルコハク酸、（ｄ）（フェニルスルホンアミド）フェニル酪酸、および（ｅ）（２）（ａ）、（２）（ｂ）、（２）（ｃ）および（２）（ｄ）の任意の組合せ、または（３）（１）と（２）との組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項８６】
浸透促進剤が、式（ＬＸＩＩＩ）の化合物である、請求項１に記載の組成物。
【化４８】
2017512757.tif 000120
(LXIII)
【請求項８７】
浸透促進剤が、式（ＬＸＩＶ）の化合物である、請求項１に記載の組成物。
【化４９】
2017512757.tif 000121
(LXIV)
【請求項８８】
浸透促進剤が、（１）（ａ）アミノ酸の少なくとも１つのアセチル化アルデヒド、（ｂ）アミノ酸の少なくとも１つのアセチル化ケトン、（ｃ）ペプチドの少なくとも１つのアセチル化アルデヒド、（ｄ）ペプチドの少なくとも１つのアセチル化ケトン、または（ｅ）（１）（ａ）、（１）（ｂ）、（１）（ｃ）および（１）（ｄ）の任意の組合せ、（２）（ａ）カルボキシメチル−フェニルアラニルロイシン、（ｂ）２−カルボキシ−３−フェニルプロピオニルロイシン、（ｃ）２−ベンジルコハク酸、（ｄ）アクチノニン、（ｅ）式Ａｒ−Ｙ−（Ｒ1）n−ＯＨを有する化合物（式中、（ｉ）Ａｒは、置換もしくは非置換フェニルまたはナフチルであり、（ｉｉ）Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ2−であり、（ｉｉｉ）Ｒ1は、−Ｎ（Ｒ4）−Ｒ3−Ｃ（Ｏ）−であり、（Ａ）Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ24アルキル、Ｃ1−Ｃ24アルケニル、フェニル、ナフチル、（Ｃ1−Ｃ10アルキル）フェニル、（Ｃ1−Ｃ10アルキル）ナフチル、（Ｃ1−Ｃ10アルケニル）フェニル、Ｃ1−Ｃ10アルケニル（ナフチル）、フェニル（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、フェニル（Ｃ1−Ｃ10アルケニル）、ナフチル（Ｃ1−Ｃ10アルキル）またはフェニル（Ｃ1−Ｃ10アルケニル）であり、（Ｂ）Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシル、スルフィドリル、−ＣＯ2Ｒ5、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、アルカリル、ヘテロアリールもしくはヘテロアルカリル、またはそれらの任意の組合せにより置換されていてもよく、（Ｃ）Ｒ5は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4アルケニルであり、（Ｄ）Ｒ3は、酸素、窒素、硫黄またはそれらの任意の組合せにより分断されていてもよく、（Ｅ）Ｒ4は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4アルケニルであり、（Ｆ）ｎは、１〜５の整数である）、または（ｆ）（２）（ａ）、（２）（ｂ）、（２）（ｃ）、（２）（ｄ）および（２）（ｅ）からなる任意の組合せ、あるいは（３）（１）と（２）との組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項８９】
浸透促進剤が酸または酸塩であり、酸が、シクロヘキサンカルボン酸、シクロペンタンカルボン酸、シクロヘプタンカルボン酸、ヘキサン酸、３−シクロヘキサンプロパン酸、メチルシクロヘキサンカルボン酸、１，２−シクロヘキサンジカルボン酸、１，３−シクロヘキサンジカルボン酸、１，４−シクロヘキサンジカルボン酸、１−アダマンタンカルボン酸、フェニルプロパン酸、アジピン酸、シクロヘキサンペンタン酸、シクロヘキサンブタン酸、ペンチルシクロヘキサン酸、２−シクロペンタンヘキサン酸、シクロヘキサンブタン酸および（４−メチルフェニル）シクロヘキサン酢酸からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項９０】
浸透促進剤が、４−［（４−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］ブタン酸および−［（４−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］ブタノエート（「４−ＣＮＡＢ」）からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項９１】
浸透促進剤が、式（ＬＸＶ）または式（ＬＸＶＩ）の化合物である、請求項１に記載の組成物。
【化５０】
2017512757.tif 000122
（式（ＬＸＩＶ）中、Ｘは、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはＣ1−Ｃ3アルコキシの１つまたは複数であり、式（ＬＸＶ）中、Ｘはハロであり、Ｒは、置換もしくは非置換Ｃ1−Ｃ3アルキレンまたは置換もしくは非置換Ｃ1−Ｃ3アルケニレンである）
【請求項９２】
浸透促進剤が、４−（４−メトキシフェニル）ブタン酸、５−（２−メトキシフェニル）ペンタン酸、５−（３−フルオロフェニル）ペンタン酸、５−（３−メトキシフェニル）ペンタン酸、６−（３−フルオロフェニル）ヘキサン酸、３−（４−ｔ−ブチルフェニル）プロパン酸、３−（４−ｎ−ブチルフェニル）プロパン酸、３−（４−ｎ−プロピルフェニル）プロパン酸、３−（４−ｎ−プロポキシフェニル）プロパン酸、３−（４−イソプロポキシフェニル）プロパン酸、３−（４−ｎ−ブトキシフェニル）プロパン酸、３−（３−フェノキシフェニル）プロパン酸、３−（３−エトキシフェニル）プロパン酸、３−（３−イソプロポキシフェニル）プロパン酸、３−（３−ｎ−ブトキシフェニル）プロパン酸、３−（３−ｎ−プロポキシフェニル）プロパン酸、３−（３−イソブトキシフェニル）プロパン酸、３−（４−イソブトキシフェニル）プロパン酸、４−（４−エチルフェニル）ブタン酸、４−（４−イソプロピルフェニル）ブタン酸、および５−（４−エチルフェニル）ペンタン酸からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項９３】
浸透促進剤が、式（ＬＸＶＩＩ）の化合物、式（ＬＸＶＩＩＩ）の化合物および式（ＬＸＩＸ）の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【化５１】
2017512757.tif 000123
（式（ＬＸＶＩ）中、（ｉ）Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり、（ｉｉ）Ａｒは、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたはＣ1−Ｃ4ハロアルコキシの１つまたは複数により置換されていてもよく、（ｉｉｉ）Ｒ7は、Ｃ4−Ｃ20アルキル、Ｃ4−Ｃ20アルケニル、フェニル、ナフチル、（Ｃ1−Ｃ10アルキル）フェニル、（Ｃ1−Ｃ10アルケニル）フェニル、（Ｃ1−Ｃ10アルキル）ナフチル、（Ｃ1−Ｃ10アルケニル）ナフチル、フェニル（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、フェニル（Ｃ1−Ｃ10アルケニル）、ナフチル（Ｃ1−Ｃ10アルキル）またはナフチル（Ｃ1−Ｃ10アルケニル）から選択され、（ｉｖ）Ｒ7は、酸素、窒素、硫黄またはそれらの任意の組合せにより分断されていてもよく、（ｖ）Ｒ7は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4ハロアルコキシ、ヒドロキシル、スルフィドリル、−ＣＯ2Ｒ9およびそれらの組合せにより置換されていてもよく、（ｖｉ）Ｒ8は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシおよびＣ1−Ｃ4ハロアルコキシから選択され、（ｖｉｉ）Ｒ9は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ2−Ｃ4アルケニルであり、式（ＬＸＶＩＩ）中、（ｉ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−ＮＯ2、−ＮＲ9Ｒ10および−Ｎ+Ｒ9Ｒ10Ｒ11（Ｒ12）-であり、（ｉｉ）Ｒ5は、水素、ヒドロキシル、ニトロ、ハロ、トリフルオロメチル、−ＮＲ14Ｒ15、−Ｎ+Ｒ14Ｒ15Ｒ16（Ｒ13）-、アミド、Ｃ1−Ｃ12アルキル、Ｃ2−Ｃ12アルケニル、カルバメート、カーボネート、ウレアまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ18であり、（ｉｉｉ）Ｒ5は、ハロ、ヒドロキシル、スルフィドリルまたは−ＣＯＯＨにより置換されていてもよく、（ｉｖ）Ｒ5は、酸素、窒素、硫黄または−Ｃ（Ｏ）−により分断されていてもよく、（ｖ）Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ12アルキレン、Ｃ1−Ｃ12アルケニレンまたはアリーレンであり、（ｖｉ）Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシル、スルフィドリル、ハロ、アミノまたは−ＣＯ2Ｒ8により置換されていてもよく、（ｖｉｉ）Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシル、スルフィドリル、アミノまたは−ＣＯ2Ｒ8により置換されていてもよく、（ｖｉｉｉ）Ｒ6は、酸素または窒素により分断されていてもよく、（ｉｘ）Ｒ7は、結合またはアリーレンであり、（ｘ）Ｒ7は、ヒドロキシル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−ＮＲ10Ｒ11、−Ｎ+Ｒ10Ｒ11Ｒ12（Ｒ13）-により置換されていてもよく、（ｘｉ）Ｒ8は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニルまたはアミノであり、（ｘｉｉ）Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、それぞれ独立して、水素またはＣ1−Ｃ10アルキルであり、（ｘｉｉｉ）Ｒ13は、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、硫酸イオン、テトラフルオロホウ酸イオンまたはリン酸イオンであり、（ｘｉｖ）Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1−Ｃ10アルキル、−ＣＯＯＨにより置換されているＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ12アルケニル、−ＣＯＯＨにより置換されているＣ2−Ｃ12アルケニル、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ17であり、（ｘｖ���Ｒ17は、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ10アルキルまたはＣ2−Ｃ12アルケニルであり、（ｘｖｉ）Ｒ18は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシル、−ＮＲ14Ｒ15またはＮ+Ｒ14Ｒ15Ｒ16（Ｒ13）であり、式（ＸＬＶＩＩＩ）中、（ｉ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、シアノ、ヒドロキシル、−ＯＣＨ3またはハロであるが、但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の少なくとも１つはシアノであることを条件とし、（ｉｉ）Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ12直鎖状または分岐アルキレン、アルケニレン、アリーレン、アルキル（アリーレン）またはアリール（アルキレン）である）
【請求項９４】
浸透促進剤が、式（ＬＸＸ）の化合物、式（ＬＸＸＩ）の化合物および式（ＬＸＸＩＩ）の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【化５２】
2017512757.tif 000124
（式（ＬＸＸ）中、（ｉ）Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、メチルまたはハロであり、（ｉｉ）Ｒ４は、水素、メチル、メトキシ、ヒドロキシル、ハロ、アセチルまたは２−ヒドロキシ−エトキシであり、（ｉｉｉ）ｎは、１、２、３または４であり、式（ＬＸＸＩ）中、Ｒは、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐アルキルであり、式（ＬＸＸＩＩ）中、Ｒは、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、ブチル、アリル、１−メチルアリル、２−メチルアリルまたはブテニルである）
【請求項９５】
浸透促進剤が、式（ＬＸＸＩＩＩ）の環式部位を有する化合物である、請求項１に記載の組成物。
【化５３】
2017512757.tif 000125
(LXXIII)
（式中、（ｉ）ｍは、１、２、３、４、５または６であり、（ｉｉ）ｎは、０、１、２、３または４であり、（ｉｉｉ）ｑおよびｘは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０からそれぞれ独立して選択され、（ｉｖ）［Ｒ］n中のＲ（ｎは、上で説明した通り、０、１、２、３または４とすることができる）は、同一または異なっていてもよく（ｎが２，３または４である場合）、水素、ハロ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニルオキシ、または置換もしくは非置換アリールオキシであり、（ｖ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素、ハロゲン，置換または非置換アルキル，置換または非置換アルケニル，置換または非置換アルキニル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アリールオキシ、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換ヘテロシクロアリールからそれぞれ独立して選択される）
【請求項９６】
浸透促進剤が、式（ＬＸＸＩＶ）のプロピルフェノキシエーテルである、請求項１に記載の組成物。
【化５４】
2017512757.tif 000126
(LXXIV)
（式中、（ｉ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、水素、ハロ、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルコキシ、非置換または置換ハロアルコキシ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、ニトロ、−ＮＲ9Ｒ10、−Ｎ+Ｒ9Ｒ10Ｒ11（Ｒ12）、カーボネート、ウレイド、ＣＸ3およびシアノから独立して選択され、（ｉｉ）Ｒ8は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニルまたはアミノであり、（ｉｉｉ）Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、それぞれ独立して、水素またはＣ1−Ｃ10アルキルであり、（ｉｖ）Ｘはハロである）
【請求項９７】
浸透促進剤が、式（ＬＸＸＶ）のジアルキルエーテル化合物である、請求項１に記載の組成物。
【化５５】
2017512757.tif 000127
(LXXV)
（式中、（ｉ）Ａは、直鎖もしくは分岐鎖、または置換もしくは非置換であるＣ1−Ｃ6アルキレン基であり、（ｉｉ）Ｂは、直鎖もしくは分岐鎖、または置換もしくは非置換であるＣ1−Ｃ2アルキレン基であり、（ｉｉｉ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して、水素、ハロ、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルコキシ、非置換または置換ハロアルコキシ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、ニトロ、−ＮＲ9Ｒ10、−Ｎ+Ｒ9Ｒ10Ｒ11（Ｒ12）、カーボネート、ウレイド、−ＣＸ3またはシアノであり、これらは、Ｏ、Ｎ、Ｓまたは−Ｃ（Ｏ）−基により分断されていてもよく、ＡおよびＲ1は、一緒になってシクロアルキル基を形成してもよく、（ｉｉｉ）Ｒ8は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニルまたはアミノであり、（ｉｖ）Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、それぞれ独立して、水素またはＣ1−Ｃ10アルキルであり、Ｘはハロである）
【請求項９８】
浸透促進剤が、４−オキソ−４−フェニル−酪酸；１０−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１０−オキソデカン酸；１０−（２−ヒドロキシ−フェニル）−１０−オキソ−デカン酸；４−（４−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−酪酸；５−（４−メトキシ−フェニル）−５−オキソ−ペンタン酸；４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−４−オキソ−酪酸；５−オキソ−５−フェニル−ペンタン酸；４−（２，４−ジメチル−フェニル）−４−オキソ−酪酸；６−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−６−オキソ−ヘキサン酸；５−（４−イソプロピル−フェニル）−５−オキソ−ペンタン酸；４−（２−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−酪酸；４−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−酪酸；６−（４−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−ヘキサン酸；４−（３，５−ジメチル−フェニル）−４−オキソ−酪酸；６−（３，４−ジメチル−フェニル）−６−オキソ−ヘキサン酸；４−（３，４−ジメチル−フェニル）−４−オキソ−酪酸；４−オキソ−４−（４−フェノキシ−フェニル）−酪酸；４−（２，５−ジメチル−フェニル）−４−オキソ−酪酸；８−（３，５−ジメチル−フェニル）−８−オキソ−オクタン酸；６−（２，５−ジクロロ−フェニル）−６−オキソ−ヘキサン酸；４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−４−オキソ−酪酸；６−（３，５−ジメチル−フェニル）−６−オキソ−ヘキサン酸；１０−（２，５−ジヒドロキシ−フェニル）−１０−オキソ−デカン酸；８−オキソ−８−フェニル−オクタン酸；６−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−６−オキソ−ヘキサン酸；７−オキソ−７−フェニル−ヘプタン酸；４−（４−エチル−フェニル）−４−オキソ−酪酸；４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４−オキソ−酪酸；４−（４−ブトキシ−フェニル）−４−オキソ−酪酸；４−オキソ−４−（４−プロピル−フェニル）−酪酸；４−オキソ−４−（４−ペンチル−フェニル）−酪酸；４−（４−ヘキシルオキシ−フェニル）−４−オキソ−酪酸；４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−４−オキソ−酪酸；５−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−ペンタン酸；６−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−６−オキソ−ヘキサン酸；４−オキソ−４−ｐ−トリル−酪酸；６−オキソ−６−フェニル−ヘキサン酸；５−オキソ−５−（４−フェノキシ−フェニル）−ペンタン酸；５−オキソ−５−（３−フェノキシ−フェニル）−ペンタン酸；および７−オキソ−７−（３−フェノキシ−フェニル）−ヘプタン酸からなる群から選択されるアリールケトン化合物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項９９】
浸透促進剤が、
（ａ）アラキドン酸、ラウリン酸、カプリル酸、カプリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、リノール酸、リノレン酸、ジカプレート、トリカプレート、モノオレイン、ジラウリン、１−モノカプリン酸グリセリル、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン、アシルカルニチン、アシルコリン、またはＣ1-10アルキルエステル、モノグリセリド、ジグリセリド、および薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される化合物、
（ｂ）コール酸、デヒドロコール酸、デオキシコール酸、グリココール酸、グリコール酸、グリコデオキシコール酸、タウロコール酸、タウロデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸、タウロ−２４，２５−ジヒドロ−フシジン酸ナトリウムおよびグリコジヒドロフシジン酸ナトリウムからなる群から選択される胆汁酸塩、
（ｃ）ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、
（ｄ）ＥＤＴＡおよびクエン酸からなる群から選択されるキレート剤、
（ｅ）サリチレート、
（ｆ）コラーゲンのＮ−アシル誘導体、
（ｇ）ベータ−ジケトンのＮ−アミノアシル誘導体、
（ｈ）イオン性または非イオン性界面活性剤、
（ｉ）ポリオキシエチレン−２０−セチルエーテル、
（ｊ）ペルフルオロケミカル乳剤、および
（ｋ）不飽和環式ウレア、１−アルキル−アルコン、１−アルケニルアザシクロ−アルカノン、グリコール、ピロール、アゾンおよびテルペンからなる群から選択される化合物
からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１００】
浸透促進剤が、多価脂肪族Ｃ2−Ｃ10アルコール、Ｃ2−Ｃ4アルキレン基を有するポリアルキレングリコール、多価脂肪族Ｃ2−Ｃ10アルコールおよびＣ2−Ｃ4アルキレン基を有するポリアルキレングリコールの非アルコキシ化エーテル、アゾン、テルペン、テルペノイド、ピロリドンおよびスルホキシドからなる群から選択される化合物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０１】
浸透剤が、デキストラン、カルボキシメチルデキストラン、キトサン、トリメチルキトサン、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリ無水物、ポリアシレート、ポリメタクリレート、ポリアシルアミド、ポリメタクリレート、デキストラン、キトサン、セルロース、ヒプロメロース、デンプン、デンドリマー、ペプチド、タンパク質、ポリエチレングリコールおよびポリ（エチレングリコール−ｃｏ−プロピレングリコール）、ならびにそれらの合成誘導体からなる群から選択されるポリマーから構築されるナノ粒子またはミセルである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０２】
浸透剤が合成ペプチドリガンドである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０３】
浸透剤が、乳酸とグリコール酸との、またはそれらの鏡像異性体とのコポリマーである生分解性ポリマーである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０４】
浸透剤が、膜移行性完全長ペプチド配列、その断片、それから誘導されるモチーフ、その誘導体、その類似体、およびそのペプチド配列に基づくペプチド模倣物質からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０５】
浸透促進剤が、Ｄ体のレトロインバーティドペプチドである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０６】
浸透促進剤が、（ａ）（ｉ）室温で固体であり、かつ（ｉｉ）粒子形態にある、８〜１４個の炭素原子の炭素長を有する中鎖脂肪酸の塩である浸透促進剤、および（２）速度制御性ポリマーを含む組成物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０７】
浸透促進剤が、中鎖または長鎖脂肪酸のモノ、ジおよびトリグリセリドエステル、脂肪酸とグリコールとのエステル、および混合脂肪酸とグリコールとのエステル、ならびにそれらの混合物、約７〜約５５個の炭素原子を有するプロピレングリコールのジエステル、１９〜２３個の炭素原子を有するカプロン酸およびカプリル酸のプロピレングリコールエステル、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０８】
浸透促進剤が、６〜２０個の炭素原子の炭素鎖長を有する中鎖脂肪酸または中鎖脂肪酸誘導体であり、但し、（ｉ）浸透促進剤が中鎖脂肪酸のエステルである場合、６〜２０個の炭素原子の鎖長はカルボキシレート部位の鎖長に関するものであり、（ｉｉ）浸透促進剤が中鎖脂肪酸のエーテルである場合、少なくとも１つのアルコキシ基が６〜個の炭素原子の炭素鎖長を有していることを条件とし、浸透促進剤は、室温で固体である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０９】
浸透促進剤が、式（ＬＸＸＶＩＩ）の化合物である、請求項１に記載の組成物。
【化５６】
2017512757.tif 000128
(LXXVII)
（式中、Ｑは、（１）部分的にまたは完全に中和されている−ＣＯＯＨ、または（２）部分的にまたは完全に中和されている−ＳＯ3Ｈ、または（３）１〜約１２個の炭素原子を有する一置換もしくは二置換アルキルまたはアルケニル基であり、その置換基（複数可）が部分的にもしくは完全に中和されている−ＣＯＯＨまたは部分的にもしくは完全に中和されている−ＳＯ3Ｈであり、Ｒ1およびＲ2は独立して、（１）１〜約１２個の炭素原子を有する非置換アルキルまたはアルケニル基、または（２）１〜約１２個の炭素原子を有する置換アルキルまたはアルケニル基であり、その置換基が（ｉ）部分的にまたは完全に中和されている−ＣＯＯＨ、（ｉｉ）部分的にまたは完全に中和されている−ＳＯ3Ｈ、（ｉｉｉ）−ＮＨ2、（ｉｖ）−ＣＯＮＨ2、および（ｖ）−ＯＨからなる群から選択される）
【請求項１１０】
浸透促進剤が、１２ｍｅｒのＬ−ペプチドまたはそのホモログを含む、精製済み合成ポリペプチドリガンドである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１１】
浸透促進剤が、疎水性アミノ酸と荷電アミノ酸の両方を有するペプチド配列であって、疎水性部位により修飾されていてもよい、ペプチド配列を含むペプチドである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１２】
浸透促進剤が、実質的に疎水性媒体と会合している中鎖脂肪酸塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１３】
浸透促進剤が、（１）オクタン酸塩、デカン酸ナトリウム、ドデカン酸ナトリウムおよびそれらの組合せ、（２）懸濁液を生じる疎水性媒体であって、脂肪族分子、環式分子、芳香族分子およびそれらの組合せからなる群から選択される疎水性媒体、および（３）レシチン、胆汁酸塩または非イオン性洗剤を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１４】
浸透促進剤が、疎水性部位の付加により修飾されていてもよい、液体形成性の陽イオン性両親媒性対イオンを含む浸透促進剤である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１５】
浸透促進剤が、疎水性が向上するよう修飾されていてもよい、大腸菌に由来するペプチドである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１６】
浸透促進剤が、リン酸カルシウムのナノ粒子である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１７】
浸透促進剤が、脂肪酸、中鎖グリセリド、界面活性剤、ステロイド系洗剤、アシルカルニチン、アルカノイルコリン、Ｎ−アセチル化アミノ酸、エステル、それらの塩および誘導体、またはそれらの任意の組合せを含む、浸透促進剤である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１８】
浸透促進剤が、式（ＬＸＸＶＩＩＩ）のクラウンエーテルのオルトエステル誘導体である、請求項１に記載の組成物。
【化５７】
2017512757.tif 000129
(LXXVIII)
［式中、
（ｉ）ｍは、４、５、６、７または８であり、
（ｉｉ）ｉは、出現毎に独立して、１または２であり、
（ｉｉｉ）Ｒ1およびＲ2は、出現毎に、水素、直鎖状もしくは分岐の置換もしくは非置換Ｃ1−Ｃ10アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、および最大１０個の環原子を有する置換もしくは非置換アリールから独立して選択されるか、またはＲ1とＲ2はオキソ基を形成し、
（ｉｖ）クラウンエーテル中に、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ1とＲ2が結合している炭素であって、式（ＬＸＸＶＩＩＩ）のエーテル酸素に直接結合して、部分式（ＬＸＸＶＩＩＩａ）の基
【化５８】
2017512757.tif 000130
(LXXVIIIa)
（式中、Ｌは、存在しないか、または共有結合および（ＣＲ5Ｒ6）nから選択されるリンカーであり、Ｒ5およびＲ6は出現毎に、水素、直鎖状または分岐の置換または非置換Ｃ1−Ｃ10アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ならびに最大１０個の環原子を有する置換または非置換アリールから独立して選択され、ｎは、１、２または３であり、ＸおよびＹは、互いに独立してＯおよびＳから選択され、Ｚは、出現毎に独立して、存在しないかまたは電子吸引基であり、Ｒ3およびＲ4は、出現毎に独立して、水素、直鎖状または分岐の置換または非置換Ｃ1−Ｃ10アルキル、アルケニルまたはアルキニル、および最大１０個の環原子を有する置換または非置換アリール、Ｈ（ＯＣＨ2ＣＨ2）k−Ｈ（ＯＣＨ2ＣＨ2）kＯ−（ｋは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）から選択され、置換基は、存在する場合、ヒドロキシル、ハロゲンおよびＯ−ＣＨ3から選択される）を一緒に形成する炭素が少なくとも１つ出現する］
【請求項１１９】
浸透促進剤が、対イオンと会合していてもよい非水性疎水性ビヒクル中のクラウン化合物であり、クラウン化合物が、（ｉ）環式ポリエステル、（ｉｉ）環式ポリアミド、（ｉｉｉ）環式ポリエーテル、（ｉｖ）環式ポリオキシム、（ｖ）ポリチオエステル、（ｖｉ）アミノキシ酸のポリマー、（ｖｉｉ）ポリジスルフィド、（ｖｉｉｉ）環式ポリジオキサノンおよび（ｉｘ）（ｉ）〜（ｉｘ）の１つ超に属する環式化合物からなる群から選択され、クラウンは、陽イオンと電荷遮蔽錯体を形成することが可能な陽イオン結合性クラウン化合物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２０】
浸透促進剤が、ペプチド、脂肪酸または胆汁酸である膜移行体への共有結合連結を有する浸透促進剤である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２１】
浸透促進剤が、アシル−Ｌ−カルニチンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２２】
浸透促進剤が、ラウロイル−Ｌ−カルニチンである、請求項１２１に記載の組成物。
【請求項１２３】
浸透促進剤が、（ｉ）コレステロール誘導体である陰イオン性作用剤、（ｉｉ）負電荷中和剤と陰イオン性界面活性剤との混合物、（ｉｉｉ）非イオン性界面活性剤、および（ｉｖ）陽イオン性界面活性剤を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２４】
浸透促進剤が、（４−［（４−クロロ，２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］ブタン酸である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２５】
浸透促進剤が、３−［４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］プロパン酸；４−（シクロブチルメトキシ）安息香酸；［４−（シクロブチルメトキシ）−３−メトキシフェニル］酢酸；４−（シクロプロピルメトキシ）安息香酸；［４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］酢酸；２−（シクロブチルメトキシ）安息香酸；［４−（シクロペンチルオキシ）−３−メトキシフェニル］酢酸；［４−（シクロプロピルメトキシ）−３−メトキシフェニル］酢酸；２−（シクロプロピルメトキシ）安息香酸；２−（シクロペンチルオキシ）安息香酸；２−（シクロヘキシルメトキシ）安息香酸；３−（シクロプロピルメトキシ）安息香酸；３−（シクロブチルメトキシ）安息香酸；３−（シクロペンチルオキシ）安息香酸；３−（シクロヘキシルメトキシ）安息香酸；４−（シクロペンチルオキシ）安息香酸；４−（シクロペンチルオキシ）安息香酸；［４−（シクロブチルメトキシ）フェニル］酢酸；３−［４−（シクロブチルメトキシ）フェニル］プロパン酸；［４−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル］酢酸；３−［４−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル］プロパン酸；［４−（シクロヘキシルメトキシ）−３−メトキシフェニル］酢酸；３−［２−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］プロパン酸；［４−（シクロペンチルオキシ）フェニル］酢酸；および３−［４−（シクロペンチルオキシ）フェニル］プロパン酸からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２６】
浸透促進剤が、Ｎ−（５−クロロサリチロイル）−８−アミノカプリル酸、Ｎ−（１０−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）デカン酸、およびＮ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸ナトリウムからなる群から選択される化合物の二ナトリウム塩、エタノール溶媒和物または水和物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２７】
浸透促進剤が、Ｎ−（５−クロロサリチロイル）−８−アミノカプリル酸の二ナトリウム塩の結晶形態である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２８】
浸透促進剤が、式（ＬＸＸＩＸ）の浸透促進剤である、請求項１に記載の組成物。
【化５９】
2017512757.tif 000131
(LXXIX)
（式中、
（ｉ）ＹはカルボニルまたはＳＯ2であり、
（ｉｉ）Ｒ1は、Ｃ3−Ｃ24アルキル、Ｃ2−Ｃ20アルケニル、Ｃ2−Ｃ20アルキニル、シクロアルキルまたは芳香族性であり、
（ｉｉｉ）Ｒ2は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ2−Ｃ4アルケニルであり、
（ｉｖ）Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ7アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、アリール、チエニル、ピロロまたはピリジルであり、Ｒ3は、１つまたは複数のＣ1−Ｃ5アルキル基、Ｃ2−Ｃ4アルケニル基、ハロゲン、ＳＯ2、ＣＯＯＨまたはＳＯ3Ｈにより置換されていてもよい）
【請求項１２９】
浸透促進剤が、約１０００マイクロメートル未満の中央粒子サイズを有するナノ粒子またはマイクロ粒子の形態にあり、浸透促進剤が、式（ＬＸＸＸ）、（ＬＸＸＸＩ）、（ＬＸＸＸＩＩ）、（ＬＸＸＸＩＩＩ）または（ＬＸＸＸＩＶ）である、請求項１に記載の医薬組成物。
【化６０】
2017512757.tif 000132
（式中、
（ａ）式（ＬＸＸＸ）中、
（ｉ）Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり、
（ｉｉ）Ａｒは、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたはＣ1−Ｃ4ハロアルコキシの１つまたは複数により置換されていてもよく、
（ｉｉｉ）Ｒ1は、Ｃ3−Ｃ20アルキル、Ｃ4−Ｃ20アルケニル、フェニル、ナフチル、（Ｃ1−Ｃ10アルキル）フェニル、（Ｃ1−Ｃ10アルケニル）フェニル、（Ｃ1−Ｃ10アルキル）ナフチル、（Ｃ1−Ｃ10アルケニル）ナフチル、フェニル（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、フェニル（Ｃ1−Ｃ10アルケニル）、ナフチル（Ｃ1−Ｃ10アルキル）またはナフチル（Ｃ1−Ｃ10アルケニル）であり、
（ｉｖ）Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4ハロアルコキシ、ヒドロキシルもしくはスルフィドリル、またはそれらの任意の組合せにより置換されていてもよく、
（ｖ）Ｒ2は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ2−Ｃ4アルケニルであり、
（ｖｉ）Ｒ1は、酸素、窒素、硫黄またはそれらの任意の組合せにより分断されていてもよく、用語「２−ＯＨ−Ａｒ」とは、２位にヒドロキシル基を有するフェニル基またはナフチル基を指し、
（ｂ）式（ＬＸＸＸＩ）中、
（ｉ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−ＮＯ2、−ＮＲ9Ｒ10または−Ｎ+Ｒ9Ｒ10Ｒ11（Ｒ12）-であり、
（ｉｉ）Ｒ5は、水素、ヒドロキシル、−ＮＯ2、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＮＲ14Ｒ15、−Ｎ+Ｒ14Ｒ15Ｒ16（Ｒ13）-、アミド、Ｃ1−Ｃ12アルコキシ、Ｃ1−Ｃ12アルキル、Ｃ1−Ｃ12アルケニル、カルバメート、カーボネート、ウレアまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ18であり、
（ｉｉｉ）Ｒ5は、ハロゲン、ヒドロキシル、スルフィドリルまたはカルボキシルにより置換されていてもよく、
（ｉｖ）Ｒ5は、Ｏ、Ｎ、Ｓまたは−Ｃ（Ｏ）−により分断されていてもよく、
（ｖ）Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ12アルキレン、Ｃ1−Ｃ12アルケニレンまたはアリーレンであり、
（ｖｉ）Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシル、スルフィドリル、ハロゲン、アミノまたは−ＣＯ2Ｒ8により置換されていてもよく、
（ｖｉｉ）Ｒ6は、ＯまたはＮにより分断されていてもよく、
（ｖｉｉｉ）Ｒ7は、結合またはアリーレンであり、
（ｉｘ）Ｒ7は、ヒドロキシル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−ＮＲ10Ｒ11または−Ｎ+Ｒ10Ｒ11Ｒ12（Ｒ13）-により置換されていてもよく、
（ｘ）Ｒ8は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニルまたはアミノであり、
（ｘｉ）Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、独立して、水素またはＣ1−Ｃ10アルキルであり、
（ｘｉｉ）Ｒ13は、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、硫酸イオン、テトラフルオロホウ酸イオンまたはリン酸イオンであり、
（ｘｉｉｉ）Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1−Ｃ10アルキル、カルボキシルにより置換されているＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ12アルケニル、カルボキシルにより置換されているＣ2−Ｃ12アルケニル、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ17であり、
（ｘｉｖ）Ｒ17は、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ10アルキルまたはＣ2−Ｃ12アルケニルであり、
（ｘｖ）Ｒ18は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシル、−ＮＲ14Ｒ15または−Ｎ+Ｒ14Ｒ15Ｒ16（Ｒ13）-であり、
（ｃ）式（ＬＸＸＸＩＩ）中、
（ｉ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して、水素、−ＣＮ、ヒドロキシル、−ＯＣＨ3またはハロゲンであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の少なくとも１つは−ＣＮであり、
（ｉｉ）Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ12直鎖状または分岐アルキレン、アルケニレン、アリーレン、アルキル（アリーレン）またはアリール（アルキレン）であり、
（ｄ）式（ＬＸＸＸＩＩＩ）中、
（ｉ）Ｘは、出現毎に、水素、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＣ1−Ｃ3アルコキシであり、
（ｉｉ）Ｒは、置換もしくは非置換Ｃ1−Ｃ3アルキレンまたは置換もしくは非置換Ｃ2−Ｃ3アルケニレンであり、
（ｉｉｉ）ｎは、１、２、３または４であり、
（ｅ）式（ＬＸＸＸＩＶ）中、
（ｉ）Ｘは、ハロゲンであり、
（ｉｉ）Ｒは、置換もしくは非置換Ｃ1−Ｃ3アルキレンまたは置換もしくは非置換Ｃ2−Ｃ3アルケニレンである）
【請求項１３０】
浸透促進剤が、３−（３−ヘキシルオキシ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−プロパン−１，２−ジオールおよび３−［２−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ−２−オクチルオキシ−プロポキシ）−プロポキシ］−プロパン−１，２−ジオールからなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１３１】
浸透促進剤が、ＳＮＡＣおよび４−ＣＮＡＢナトリウムからなる群から選択される浸透促進剤の多形形態である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１３２】
浸透促進剤が、４−（４−メトキシフェニル）ブタン酸、５−（２−メトキシフェニル）ペンタン酸、５−（３−フルオロフェニル）ペンタン酸、５−（３−メトキシフェニル）ペンタン酸、６−（３−フルオロフェニル）ヘキサン酸、３−（４−ｔ−ブチルフェニル）プロパン酸、３−（４−ｎ−ブチルフェニル）プロパン酸、３−（４−ｎ−プロピルフェニル）プロパン酸、３−（４−ｎ−プロポキシフェニル）プロパン酸、３−（４−イソプロポキシフェニル）プロパン酸、３−（４−ｎ−ブトキシフェニル）プロパン酸、３−（３−フェノキシフェニル）プロパン酸、３−（３−エトキシフェニル）プロパン酸、３−（３−イソプロポキシフェニル）プロパン酸、３−（３−ｎ−ブトキシフェニル）プロパン酸、３−（３−ｎ−プロポキシフェニル）プロパン酸、３−（３−イソブトキシフェニル）プロパン酸、３−（４−イソブトキシフェニル）プロパン酸、４−（４−エチルフェニル）ブタン酸、４−（４−イソプロピルフェニル）ブタン酸、および５−（４−エチルフェニル）ペンタン酸、ならびに薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１３３】
浸透促進剤が、その非イオン化形態が浸透促進剤である化合物の塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３４】
塩が、陰イオンと、浸透促進剤のイオン化形態上の正荷電基との間で形成され、陰イオンが、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、炭酸イオン、硝酸イオン、硫酸イオン、重硫酸イオン、リン酸イオン、一水素リン酸イオン、二水素リン酸イオン、メタリン酸イオン、ピロリン酸イオン、ギ酸イオン、酢酸イオン、アジピン酸イオン、酪酸イオン、プロピオン酸イオン、コハク酸イオン、グリコール酸イオン、グルコン酸イオン、乳酸イオン、リンゴ酸イオン、酒石酸イオン、クエン酸イオン、アスコルビン酸イオン、グルクロン酸イオン、マレイン酸イオン、フマル酸イオン、ピルビン酸イオン、アスパラギン酸イオン、グルタミン酸イオン、安息香酸イオン、アントラニル酸イオン、メシル酸イオン、４’−ヒドロキシ安息香酸イオン、フェニル酢酸イオン、マンデル酸イオン、エンボン酸イオン（パモ酸イオン）、メタンスルホン酸イオン、エタンスルホン酸イオン、エタン二スルホン酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、パントテン酸イオン、２−ヒドロキシエタンスルホン酸イオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオン、スルファニル酸イオン、シクロヘキシルアミノスルホン酸イオン、カンファー酸イオン、カンファースルホン酸イオン、二グルコン酸イオン、シクロペンタンプロピオン酸イオン、ドデシルスルホン酸イオン、グルコヘプタン酸イオン、グリセロホスホネート、ヘプタン酸イオン、ヘキサン酸イオン、２−ヒドロキシエタンスルホン酸イオン、ニコチン酸イオン、イソニコチン酸イオン、１−ナフタレンスルホン酸イオン、２−ナフタレンスルホン酸イオン、シュウ酸イオン、パルモエート、ペクチネート、過硫酸イオン、２−フェニルプロピオン酸イオン、ピクリン酸イオン、ピバル酸イオン、チオシアン酸イオン、メシル酸イオン、ウンデカン酸イオン、ステアリン酸イオン、アルギン酸イオン、β−ヒドロキシ酪酸イオン、サリチル酸イオン、ガラクタル酸イオン、ガラクツロン酸イオン、カプリル酸イオン、イソ酪酸イオン、マロン酸イオン、スベリン酸イオン、セバシン酸イオン、クロロ安息香酸イオン、メチル安息香酸イオン、ジニトロ安息香酸イオン、フタル酸イオン、フェニル酢酸イオン、イセチオン酸イオン、ラクトビオン酸イオン、ｐ−アミノ安息香酸イオン、スルファミン酸イオン、ジエチル酢酸イオン、ピメリン酸イオン、アミノスルホン酸イオン、アクリル酸イオン、γ−ヒドロキシ酪酸イオンおよびメトキシ安息香酸イオンからなる群から選択される、請求項１３３に記載の組成物。
【請求項１３５】
塩が、陽イオンと、浸透促進剤のイオン化形態上の負荷電基との間で形成され、陽イオンが、ナトリウム、アルミニウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アンモニウム、カフェイン、アルギニン、ジエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ヒスチジン、グルカミン、イソプロピルアミン、リシン、モルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、およびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンからなる群から選択される、請求項１３３に記載の組成物。
【請求項１３６】
浸透促進剤が、少なくとも１つの疎水性基と少なくとも１つの親水性基の両方を有する化合物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３７】
少なくとも１つの疎水性基が、フェニル基、ナフチル基、シクロヘキシル基および長鎖脂肪族基からなる群から選択される、請求項１３６に記載の組成物。
【請求項１３８】
少なくとも１つの親水性基が、カルボン酸基、カルボン酸エステル基、アミド基、アミノ基、およびカルボニル基からなる群から選択される、請求項１３６に記載の組成物。
【請求項１３９】
薬学的に許容される担体を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４０】
薬学的に許容される担体が、酸性化剤、エアゾール用噴射剤、空気代用体、アルコール変性剤、アルカリ化剤、消泡剤、抗菌性保存剤、抗酸化剤、緩衝化剤、キレート剤、コーティング剤、着色剤、錯化剤、乾燥剤、乳化および／または可溶化剤、ろ過助剤、フレーバーまたは香水、流動促進剤および／または固化防止剤、保湿剤、可塑剤、ポリマー、溶媒、吸着剤、二酸化炭素吸着剤、剛直化剤、懸濁化剤および／または粘度向上剤、甘味剤、錠剤用結合剤、錠剤および／またはカプセル剤用希釈剤、錠剤用崩壊剤、等張化剤、フレーバーを付与したおよび／または甘味を付与したビヒクル、油性ビヒクル、固体担体用ビヒクル、滅菌ビヒクル、撥水剤、ならびに湿潤剤および／または可溶化剤からなる群から選択される、請求項１３９に記載の組成物。
【請求項１４１】
舌下剤形、迅速融解バッカル剤形およびフィルム剤形からなる群から選択される剤形にある、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１４２】
下部尿路上皮機能不全（ＬＵＤＥ）、またはＬＵＤＥに関連する疾患、状態もしくは症候群を処置する方法であって、ＬＵＤＥ、またはＬＵＤＥに関連する疾患、状態もしくは症候群を処置するために、ＬＵＤＥ、またはＬＵＤＥに関連する疾患、状態もしくは症候群の処置を必要としている患者に、（１）薬学的に有効な量のペントサンポリ硫酸ナトリウム、および（２）ペントサンポリ硫酸ナトリウムの生体利用率を改善するのに有効な量の浸透促進剤を経口投与するステップを含む方法。
【請求項１４３】
ペントサンポリ硫酸ナトリウムおよび浸透促進剤が医薬組成物として投与される、請求項１４２に記載の方法。
【請求項１４４】
ペントサンポリ硫酸ナトリウムおよび浸透促進剤が個別に投与される、請求項１４２に記載の方法。
【請求項１４５】
ペントサンポリ硫酸ナトリウム、浸透促進剤の一方または両方が、少なくとも１種の充填剤、賦形剤または担体と一緒に投与される、請求項１４２に記載の方法。
【請求項１４６】
ＬＵＤＥに関連し、前記方法によって処置される疾患、状態または症候群が、間質性膀胱炎である、請求項１４２に記載の方法。
【請求項１４７】
ＬＵＤＥに関連し、前記方法によって処置される疾患、状態または症候群が、腎結石、放射線性膀胱炎、前立腺炎、過活動膀胱および尿路感染からなる群から選択される、請求項１４２に記載の方法。
【請求項１４８】
医薬組成物が、
（ａ）治療有効量のペントサンポリ硫酸ナトリウム、
（ｂ）ペントサンポリ硫酸ナトリウムの生体利用率を改善するのに十分な量の浸透促進剤
を含み、
（ｃ）薬学的に許容される担体
を含んでもよい、請求項１４３に記載の方法。
【請求項１４９】
投与されるペントサンポリ硫酸ナトリウムの量が、組成物の単位用量あたり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇである、請求項１４８に記載の方法。
【請求項１５０】
投与されるペントサンポリ硫酸ナトリウムの量が、組成物の単位用量あたり約１００ｍｇ〜約２００ｍｇである、請求項１４９に記載の方法。
【請求項１５１】
実際に吸収されるペントサンポリ硫酸ナトリウムの治療有効量が、組成物の単位用量あたり約２．５ｍｇ〜約２０ｍｇである、請求項１４８に記載の方法。
【請求項１５２】
実際に吸収されるペントサンポリ硫酸ナトリウムの治療有効量が、組成物の単位用量あたり約１０ｍｇ〜約２０ｍｇである、請求項１５１に記載の方法。
【請求項１５３】
浸透促進剤の量が、組成物の単位用量あたり約５０ｍｇ〜約８００ｍｇである、請求項１４８に記載の方法。
【請求項１５４】
浸透促進剤の量が、組成物の単位用量あたり約１００ｍｇ〜約５００ｍｇである、請求項１５３に記載の方法。
【請求項１５５】
浸透促進剤の量が、組成物の単位用量あたり約１５０ｍｇ〜約４００ｍｇである、請求項１５４に記載の方法。
【請求項１５６】
浸透促進剤のペントサンポリ硫酸ナトリウムに対する質量比が、約０．１６７：１〜約８：１である、請求項１４８に記載の方法。
【請求項１５７】
浸透促進剤のペントサンポリ硫酸ナトリウムに対する質量比が、約０．５０：１〜約３：１である、請求項１５６に記載の方法。
【請求項１５８】
浸透促進剤のペントサンポリ硫酸ナトリウムに対する質量比が、約０．７５：１〜約２：１である、請求項１５７に記載の方法。
【請求項１５９】
使用される浸透促進剤の量が、ペントサンポリ硫酸ナトリウムの生体利用率を少なくとも５％まで増加させるのに十分である、請求項１４８に記載の方法。
【請求項１６０】
使用される浸透促進剤の量が、ペントサンポリ硫酸ナトリウムの生体利用率を少なくとも１０％まで増加させるのに十分である、請求項１５９に記載の方法。
【請求項１６１】
使用される浸透促進剤の量が、ペントサンポリ硫酸ナトリウムの生体利用率を少なくとも２０％まで増加させるのに十分である、請求項１６０に記載の方法。
【請求項１６２】
使用される浸透促進剤の量が、ペントサンポリ硫酸ナトリウムの生体利用率を少なくとも３０％まで増加させるのに十分である、請求項１６１に記載の方法。
【請求項１６３】
浸透促進剤が、式（ＩＩ）のＮ−ベンゾイル−α−アミノ酸、およびその塩、類似体または生物学的等価物からなる群から選択される、請求項１４２に記載の方法。
【化６１】
2017512757.tif 000133
(II)
（式中、α−アミノ酸は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、フェニルアラニン、チロシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、オルニチン、アルギニンおよびセリンからなる群から選択され、Ｘは、Ｃ（Ｏ）およびＳＯ2からなる群から選択され、Ｙは、フェニルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される）
【請求項１６４】
浸透促進剤が、式（ＩＩＩ）の誘導化ロイシン、およびその塩、類似体または生物学的等価物からなる群から選択される、請求項１４２に記載の方法。
【化６２】
2017512757.tif 000134
(III)
（式中、Ｒは、シクロヘキシル、２−メチルシクロヘキシル、３−メチルシクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンチル、シクロプロピル、２−カルボキシシクロヘキシル、ベンゾイル、３−メトキシフェニル、２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニルおよび（ＣＨ2）2シクロヘキシルからなる群から選択される）
【請求項１６５】
浸透促進剤が、式（ＶＩ）の４−アミノ安息香酸、２−（４−アミノフェニル）酢酸、３−（４−アミノフェニル）プロピオン酸または４−（４−アミノフェニル）酪酸の誘導体、およびそれらの塩、類似体または生物学的等価物からなる群から選択される、請求項１４２に記載の方法。
【化６３】
2017512757.tif 000135
(VI)
（式中、（ａ）Ｙは、Ｈ、Ｆ、２−ＯＨ、２，３−Ｐｈ、４−Ｐｈ、３，４−Ｐｈ、４−ＯＣＨ3、４−Ｆ、２−Ｃｌ、２−Ｆ、２，４−（ＯＨ）2、３−ＣＦ3、３−Ｃｌ、２−ＣＨ3、２，６−（ＯＨ）2、３−Ｎ（ＣＨ3）、３，４−ＯＣＨ2Ｏ、２，６−ｄｉＣＨ3、２−ＣＯＯＨ、２−ＮＯ2、２−ＯＣＨ3、３−ＮＯ2、２−ＯＣＦ3、４−ＣＨ3、および４−ｉ−Ｂｕからなる群から選択され、（ｂ）ｎは０、１、２、３、４またはビニル基であり、（ｃ）ｍは０、１または２、ビニル基、ＣＨＭｅ基、ＣＨＥｔ基、（ＣＨ2）2Ｏ基、（ＣＨ2）2Ｃ＝Ｏ基または（ＣＨ2ＯＨ）2基であり、（ｄ）Ｘは、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ2またはＣＨ2であり、（ｅ）Ｚは、フェニル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである）
【請求項１６６】
浸透促進剤が、式（ＶＩＩ）の化合物、およびその塩、類似体または生物学的等価物からなる群から選択される、請求項１４２に記載の方法。
【化６４】
2017512757.tif 000136
(VII)
（式中、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１である）
【請求項１６７】
浸透促進剤が、７、８または９であるｎを有する式（ＶＩＩ）の化合物または塩からなる群から選択される、請求項１６６に記載の方法。
【請求項１６８】
浸透促進剤が、Ｎ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸ナトリウムである、請求項１６７に記載の方法。
【請求項１６９】
浸透促進剤が、式（ＶＩＩＩ）のフェノキシカルボン酸化合物からなる群から選択される、請求項１４２に記載の方法。
【化６５】
2017512757.tif 000137
(VIII)
（式中、（ｉ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−ＮＯ2、−ＮＲ9Ｒ10または−Ｎ+Ｒ9Ｒ10Ｒ11（Ｒ12）-であり、（ｉｉ）Ｒ5は、水素、ヒドロキシル、−ＮＯ2、ハロ、トリフルオロメチル、−ＮＲ14Ｒ15、−Ｎ+Ｒ14Ｒ15Ｒ16（Ｒ13）-、アミド、Ｃ1−Ｃ12アルコキシ、Ｃ1−Ｃ12アルキル、Ｃ2−Ｃ12アルケニル、カルバメート、カーボネート、ウレアまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ18であり、（ｉｉｉ）Ｒ5は、ハロ、ヒドロキシル、スルフィドリルまたはカルボキシルにより置換されていてもよく、（ｉｖ）Ｒ5は、Ｏ、Ｎ、Ｓまたは−Ｃ（Ｏ）−により分断されていてもよく、（ｖ）Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ12アルキレン、Ｃ2−Ｃ12アルケニレンまたはアリーレンであり、（ｖｉ）Ｃ6は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシル、スルフィドリル、ハロ、アミノまたは−ＣＯ2Ｒ8により置換されていてもよく、（ｖｉｉ）Ｒ6は、ＯまたはＮにより分断されていてもよく、（ｖｉｉｉ）Ｒ7は、結合またはアリーレンであり、（ｉｘ）Ｒ7は、ヒドロキシル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−ＮＲ10Ｒ11または−Ｎ+Ｒ10Ｒ11Ｒ12（Ｒ13）-により置換されていてもよく、（ｘ）Ｒ8は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニルまたはアミノであり、（ｘｉ）Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、それぞれ独立して、水素またはＣ1−Ｃ10アルキルであり、（ｘｉｉ）Ｒ13は、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、硫酸イオン、テトラフルオロホウ酸イオンまたはリン酸イオンであり、（ｘｉｖ）Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1−Ｃ10アルキル、カルボキシルにより置換されているＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ12アルケニル、カルボキシルにより置換されているＣ2−Ｃ12アルケニル、またはＣ（Ｏ）Ｒ17であり、（ｘｖ）Ｒ17は、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ10アルキルまたはＣ2−Ｃ12アルケニルであり、（ｘｖｉ）Ｒ18は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシル、−ＮＲ14Ｒ15または-Ｎ+Ｒ14Ｒ15Ｒ16（Ｒ13）-であるが、但し、（ａ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が水素であり、Ｒ7が結合である場合、Ｒ6はＣ1−Ｃ6、Ｃ9またはＣ１０アルキルではなく、（ｂ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が水素であり、Ｒ5がヒドロキシルであり、Ｒ7が結合である場合、Ｒ6はＣ1−Ｃ3アルキルではなく、（ｃ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の少なくとも１つが水素ではなく、Ｒ5がヒドロキシルであり、Ｒ7が結合である場合、Ｒ6はＣ1−Ｃ4アルキルではなく、（ｄ）Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が水素であり、Ｒ4が−ＯＣＨ3であり、Ｒ5がＣ（Ｏ）ＣＨ3であり、Ｒ6が結合である場合、Ｒ7はＣ3アルキルではなく、（ｅ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5が水素であり、Ｒ3がヒドロキシルであり、Ｒ7が結合である場合、Ｒ6はメチル基ではないことを条件とする）
【請求項１７０】
浸透促進剤が、式（ＩＸ）の環式部位を有する化合物からなる群から選択される、請求項１４２に記載の方法。
【化６６】
2017512757.tif 000138
(IX)
（式中、ｍは１、２、３、４、５または６であり、ｎは０、１、２、３または４であり、ｑおよびｘは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０から独立して選択され、Ｒは、同一または異なっていてもよく、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルキルオキシル、置換または非置換アルケニルオキシル、置換または非置換アルキニルオキシル、および置換または非置換アリールオキシルから選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アルキルオキシル、置換または非置換アリールオキシル、置換または非置換アリール基、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換ヘテロシクロアルキル基から選択される）
【請求項１７１】
浸透促進剤が、式（Ｘ）の芳香族核を有する化合物から選択される、請求項１４２に記載の方法。
【化６７】
2017512757.tif 000139
(X)
（式中、（ｉ）Ｒ1は−（ＣＨ2）m−Ｒ8であり、ｍは０または１であり、（ｉｉ）Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルキニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシおよびシアノからそれぞれ独立して選択され、（ｉｉｉ）Ｒ7は、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニルおよびＣ2−Ｃ10アルキニルから選択され、（ｉｖ）Ｒ8は、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびフェニルから選択され、ここで、Ｒ8がフェニルである場合、ｍは１であり、（ｖ）Ｒ8は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ハロ、ヒドロキシルまたはそれらの組合せにより置換されていてもよい）
【請求項１７２】
浸透促進剤が、（１）式（ＸＩ）の二ナトリウム塩、（２）式（ＸＩ）の二ナトリウム塩の一水和物、および（３）式（ＸＩ）の二ナトリウム塩のアルコール溶媒和物であって、アルコールが、メタノール、エタノール、プロパノール、プロピレングリコール、または他のモノヒドロキシもしくはジヒドロキシアルコールであるアルコール溶媒和物からなる群から選択される、請求項１４２に記載の方法。
【化６８】
2017512757.tif 000140
(XI)
（式中、（ｉ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、−ＮＲ6Ｒ7、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4アルコキシであり、（ｉｉ）Ｒ5は、置換もしくは非置換Ｃ2−Ｃ16アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ1−Ｃ12アルキル（アリーレン）または置換もしくは非置換アリール（Ｃ1−Ｃ12アルキレン）であり、（ｉｉｉ）Ｒ6およびＲ7は、それぞれ独立して、水素、酸素またはＣ1−Ｃ4アルキルである）
【請求項１７３】
浸透促進剤が、Ｎ−（５−クロロサリチロイル）−８−アミノカプリル酸（「５−ＣＮＡＣ」）、Ｎ−（１０−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）デカン酸（「ＳＮＡＤ」）、Ｎ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸（「ＳＮＡＣ」）、８−（Ｎ−２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾイル）アミノカプリル酸およびＮ−（９−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノノナン酸からなる群から選択される、請求項１４２に記載の方法。
【請求項１７４】
浸透促進剤が、８−（Ｎ−２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾイル）−アミノカプリル酸（「４−ＭＯＡＣ」）、Ｎ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］−アミノ）カプリル酸（「ＮＡＣ」）、Ｎ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］−アミノ）デカン酸（「ＮＡＤ」）、Ｎ−（８−［２−ヒドロキシ−５−クロロベンゾイル］−アミノ）オクタン酸（「５−ＣＮＡＣ」）および４−［（２−ヒドロキシ−４−クロロベンゾイル）アミノ］ブタノエート（「４−ＣＮＡＢ」）からなる群から選択される、請求項１４２に記載の方法。
【請求項１７５】
浸透促進剤が、式（ＸＩＩ）の化合物からなる群から選択される、請求項１４２に記載の方法。
【化６９】
2017512757.tif 000141
(XII)
（式中、（ｉ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、水素、ハロ、ヒドロキシル、−ＯＣＨ3、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはニトロからそれぞれ独立して選択され、（ｉｉ）ｍは、０、１、２、３または４であり、（ｉｉｉ）Ｒ6は、オルト、メタまたはパラ位において、−Ｏ−Ｒ7−ＣＯＯＨにより置換されているフェニルであり、（ｉｖ）Ｒ6は、水素、ハロ、ヒドロキシル、−ＯＣＨ3、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはニトロから選択される１つまたは複数の置換基により置換されていてもよく、（ｉｖ）Ｒ7は、Ｃ1−Ｃ12アルキルである）
【請求項１７６】
浸透促進剤が、式（ＸＩＩＩ）の化合物からなる群から選択される、請求項１４２に記載の方法。
【化７０】
2017512757.tif 000142
(XIII)
（式中、（ｉ）Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ＣＦ3、ハロまたはＮＲ4Ｒ4′であり、（ｉｉ）Ｒ3は、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり、（ｉｉｉ）Ｘは、Ｃ1−Ｃ4アルキルにより置換されていてもよい５員の芳香族複素環であり、複素環は、Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を少なくとも２個または３個含有し、少なくとも１個のヘテロ原子がＮであり、（ｉｖ）Ｙは、Ｓ、ＣＲ5＝ＮまたはＮ＝ＣＲ5であり、（ｖ）ｎは、２、３、４、５、６または７であり、（ｖｉ）Ｒ4は、Ｈ、ＣＯＲ6、ＳＯ2Ｒ7またはＣ1−Ｃ6アルキルであり、（ｖｉｉ）Ｒ4′は、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり、（ｖｉｉｉ）Ｒ5はＨであるか、またはＸと結合を形成し、（ｉｘ）Ｒ6は、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり、（ｘ）Ｒ7は、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルである）
【請求項１７７】
浸透促進剤が、式（ＸＩＶ）の化合物である、請求項１４２に記載の方法。
【化７１】
2017512757.tif 000143
(XIV)
【請求項１７８】
浸透促進剤が、４−［（４−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］ブタン酸ナトリウムである、請求項１４２に記載の方法。
【請求項１７９】
浸透促進剤が、式（ＸＶ）の化合物である、請求項１４２に記載の方法。
【化７２】
2017512757.tif 000144
(XV)
【請求項１８０】
浸透促進剤が、式（ＸＶａ）のポリマーの浸透促進剤である、請求項１４２に記載の方法。
【化７３】
2017512757.tif 000145
(XVa)
（式中、（ｉ）Ｒ16はＲ3−Ｒ4であり、（ｉｉ）Ｒ3は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＯＣ−、−ＣＯＯ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ2ＮＨ−、−ＮＨＣＨ2−、−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ2−、−ＣＨ2ＮＨＣＯＣＨ2Ｏ−、−ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｏ−、−ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−、−Ｏ−、または炭素−炭素結合であり、Ｒ4は式（ＸＶＩａ（１））：
【化７４】
2017512757.tif 000146
(XVIa(1))
であり、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、それぞれ独立して、Ｒ3への結合、または水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシル、メチル、メトキシまたは−（ＣＨ2）mＣＨ3であり、Ｒ１０は、Ｒ3への結合、カルボキシルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ11Ｒ12であり、Ｒ11は、１〜１１個の炭素原子の鎖長を有する、置換または非置換の、直鎖状または分岐アルキレン、または−Ｒ13Ｒ14−であり、Ｒ12は、Ｒ3への結合、カルボキシル、アミノ、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ15、−ＣＯＯ−Ｒ15、−ＮＨＲ15、−ＯＲ15、クロロまたはブロモであり、Ｒ13は、置換または非置換フェニレンであり、Ｒ14は、１〜５個の炭素原子の鎖長を有する、置換または非置換の直鎖状または分岐アルキレンであり、Ｒ15は、Ｒ3への結合であり、ｍは、１、２、３または４であり、Ｒ17は、ヒドロキシルまたはメトキシであり、Ｒ23は、水素またはメチルであり、ｎは３〜２００の整数である）
【請求項１８１】
浸透促進剤が、式（ＸＶＩ）の浸透促進剤である、請求項１４２に記載の方法。
【化７５】
2017512757.tif 000147
(XVI)
（式中、（ｉ）Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ＣＦ3、ハロまたはＮＲ4Ｒ4′であり、（ｉｉ）Ｒ3は、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり、（ｉｉｉ）Ｒ4は、Ｈ、ＣＯＲ5、ＳＯ2Ｒ6またはＣ1−Ｃ6アルキルであり、（ｉｖ）Ｒ4′は、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり、（ｖ）Ｒ5は、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり、（ｖｉ）Ｒ6は、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり、（ｖｉｉ）Ｘは、Ｃ1−Ｃ4アルキルにより置換されていてもよい５員の芳香族複素環であり、複素環は、Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を少なくとも２個または３個含有し、少なくとも１個のヘテロ原子がＮであり、複素環は１，３，４−オキサジアゾールではなく、（ｉｘ）ｎは、２、３、４、５、６または７である）
【請求項１８２】
浸透促進剤が、式（ＸＶＩＩ）の浸透促進剤である、請求項１４２に記載の方法。
【化７６】
2017512757.tif 000148
(XVII)
【請求項１８３】
浸透促進剤が、５−（２−ヒドロキシ−４−クロロベンゾイル）アミノ吉草酸である、請求項１４２に記載の方法。
【請求項１８４】
浸透促進剤が、式（ＸＶＩＩＩ）のシアノフェノキシカルボン酸化合物からなる群から選択される、請求項１４２に記載の方法。
【化７７】
2017512757.tif 000149
(XVIII)
（式中、（ｉ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して、水素、シアノ、ヒドロキシル、−ＯＣＨ3またはハロゲンであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の少なくとも１つはシアノであり、（ｉｉ）Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ12の直鎖状または分岐アルキレン、アルケニレン、アリーレン、アルキル（アリーレン）またはアリール（アルキレン）であるが、但し、Ｒ1がシアノである場合、Ｒ4は水素またはシアノであり、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5はメチレンではないことを条件とする）
【請求項１８５】
浸透促進剤が、式（ＸＩＸ）の浸透促進剤である、請求項１４２に記載の組成物。
【化７８】
2017512757.tif 000150
(XIX)
【請求項１８６】
浸透促進剤が、４−（８−（２−ヒドロキシフェノキシ）オクチル）モルホリン、８−（２−ヒドロキシフェノキシ）オクチルジエタノールアミン、７−（４−２−ヒドロキシフェノキシ）ヘプチルモルホリン、４−（６−（４−ヒドロキシフェノキシ）ヘキシル）モルホリン、４−（６−（２−ヒドロキシフェノキシ）ヘキシル）モルホリン、８−（４−ヒドロキシフェノキシ）オクタンアミン、６−（２−アセチルフェノキシ）−１−ジメチルアミノヘキサン、７−（２−ヒドロキシフェノキシ）ヘプチル−２−イソプロピルイミダゾール、６−（２−ヒドロキシフェノキシ）ヘキシル−２−メチルイミダゾール、および５−クロロ−４−メチル−２−（８−モルホリン−４−イルオクチルオキシ）アセトフェノンからなる群から選択される、請求項１４２に記載の方法。
【請求項１８７】
浸透促進剤が、式（ＸＸ）の浸透促進剤である、請求項１４２に記載の方法。
【化７９】
2017512757.tif 000151
(XX)
（以下の置換基の組合せを有する化合物を含む：（１）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ水素であり、Ｒ5は、カルボキシルであり、Ｒ6は（ＣＨ2）7であり、Ｒ7は結合であり、Ｒ8は水素である、（２）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ水素であり、Ｒ5はＣ（Ｏ）ＮＨ2であり、Ｒ6は（ＣＨ2）7であり、Ｒ7は結合であり、Ｒ8は水素である、（３）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ水素であり、Ｒ5はＣ（Ｏ）ＣＨ3であり、Ｒ6は（ＣＨ2）7であり、Ｒ7は結合であり、Ｒ8は水素である、（４）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ水素であり、Ｒ5はＣ（Ｏ）ＮＨ2であり、Ｒ6は（ＣＨ2）であり、Ｒ7はｐ−フェニルであり、Ｒ8は水素である、および（５）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ水素であり、Ｒ5は、ニトロであり、Ｒ6は（ＣＨ2）7であり、Ｒ7は結合であり、Ｒ8は水素である）
【請求項１８８】
浸透促進剤が、式（ＸＸＩ）のジケトピペラジン浸透促進剤である、請求項１４２に記載の方法。
【化８０】
2017512757.tif 000152
(XXI)
（式中、（ｉ）ＲおよびＲ1は、ハロゲン、酸素、硫黄または窒素から選択される官能基を有するＣ1−Ｃ24アルキルであり、（ｉｉ）ＲおよびＲ1は、Ｏ、ＮまたはＳにより分断されていてもよく、（ｉｉｉ）ＲおよびＲ1は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルケニルもしくはＣＯ2Ｒ2、または任意のそれらの組合せにより置換されていてもよく、（ｉｖ）Ｒ2は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4アルケニルである）
【請求項１８９】
浸透促進剤が、式（ＸＸＩＩ）の浸透促進剤である、請求項１４２に記載の方法。
【化８１】
2017512757.tif 000153
(XXII)
【請求項１９０】
浸透促進剤が、式（ＸＸＩＩＩ）の浸透促進剤である、請求項１４２に記載の方法。
【化８２】
2017512757.tif 000154
(XXIII)
（式中、（ｉ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルキニルおよびアリールであり、（ｉｉ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたはＣ1−Ｃ4アルキルにより置換されていてもよく、（ｉｉｉ）Ｒ5は、Ｃ1−Ｃ4アルキルであり、（ｉｖ）Ｒ6は、水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり、（ｖ）Ｒ7は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはアリールであり、Ｒ7は、ハロゲンまたはヒドロキシルにより置換されていてもよい）
【請求項１９１】
浸透促進剤が、１つまたは複数の芳香族部位をその中に含むアミノ置換カルボン酸であり、芳香族部位が、フェニル、ピラジニル、ピリミジルおよびクロモニルからなる群から選択される、請求項１４２に記載の方法。
【請求項１９２】
浸透促進剤が、式（ＸＸＩＶ）の浸透促進剤である、請求項１４２に記載の方法。
【化８３】
2017512757.tif 000155
(XXIV)
【請求項１９３】
浸透促進剤が、式（ＸＸＶ）の浸透促進剤である、請求項１４２に記載の方法。
【化８４】
2017512757.tif 000156
(XXV)
【請求項１９４】
浸透促進剤が、式（ＸＸＶＩ）の浸透促進剤である、請求項１４２に記載の方法。
【化８５】
2017512757.tif 000157
(XXVI)
【請求項１９５】
浸透促進剤が、式（ＸＸＶＩＩ）の浸透促進剤である、請求項１４２に記載の方法。
【化８６】
2017512757.tif 000158
(XXVII)
（式中、（ｉ）Ａｒは、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、−ＳＯ2、カルボキシルまたは−ＳＯ3Ｈの少なくとも１つにより置換されているフェニルまたはナフチルであり、（ｉｉ）Ｒ7は、Ｃ4−Ｃ20アルキル、Ｃ4−Ｃ20アルケニル、フェニル、ナフチル、（Ｃ1−Ｃ10アルキル）フェニル、（Ｃ1−Ｃ10アルケニル）フェニル、Ｃ1−Ｃ10アルキル）ナフチル、（Ｃ1−Ｃ10アルケニル）ナフチル、フェニル（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、フェニル（Ｃ1−Ｃ10アルケニル）、ナフチル（Ｃ1−Ｃ10アルキル）およびフェニル（Ｃ1−Ｃ10アルケニル）からなる群から選択され、（ｉｉｉ）Ｒ7は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルケニル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、ヒドロキシル、スルフィドリルおよび−ＣＯ2Ｒ9またはそれらの任意の組合せにより置換されていてもよく、（ｉｖ）Ｒ7は、酸素、窒素、硫黄、またはそれらの任意の組合せにより分断されていてもよく、（ｖ）Ｒ8は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルケニル、ヒドロキシルおよびＣ1−Ｃ4アルコキシからなる群から選択され、（ｖｉ）Ｒ8は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルケニル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、ヒドロキシル、スルフィドリルおよび−ＣＯ2Ｒ9、またはそれらの任意の組合せにより置換されていてもよく、（ｖｉｉ）Ｒ9は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4アルケニルであるが、但し、この化合物が、酸基に対してα位において、アミノ基により置換されていないことを条件とする）
【請求項１９６】
浸透促進剤が、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物である、請求項１４２に記載の方法。
【化８７】
2017512757.tif 000159
(XXVIII)
（式中、（ｉ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルキニルまたはアリールであり、（ｉｉ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたはＣ1−Ｃ4アルキルにより置換されていてもよく、（ｉｉｉ）Ｒ5は、ハロゲンにより置換されていてもよいＣ2−Ｃ16分岐アルキレンである）
【請求項１９７】
浸透促進剤が、式（ＸＸＸ）、（ＸＸＸＩ）、（ＸＸＸＩＩ）、（ＸＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＸＩＶ）、（ＸＸＸＶ）、（ＸＸＸＶＩ）、（ＸＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＸＩＸ）、（ＸＬ）および（ＸＬＩ）の化合物からなる群から選択される浸透促進剤である、請求項１４２に記載の方法。
【化８８】
2017512757.tif 000160
【化８９】
2017512757.tif 000161
【請求項１９８】
浸透促進剤が、式（ＸＬＩＩ）の浸透促進剤である、請求項１４２に記載の方法。
【化９０】
2017512757.tif 000162
(XLII)
【請求項１９９】
浸透促進剤が、式（ＸＬＩＩＩ）の化合物である、請求項１４２に記載の方法。
【化９１】
2017512757.tif 000163
(XLIII)
（式中、（ｉ）Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり、（ｉｉ）Ａｒは、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルキニル、アリール、アリールオキシ、複素環式環、Ｃ5−Ｃ7炭素環式環、ハロ、ヒドロキシル、スルフィドリル、ＣＯ2Ｒ6、ＮＲ7Ｒ8またはＮ+Ｒ7Ｒ8Ｒ9Ｙにより置換されていてもよく、（ｉｉｉ）（ａ）Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ16アルキレン、Ｃ2−Ｃ16アルケニレン、Ｃ2−Ｃ16アルキニレン、Ｃ6−Ｃ16アリーレン、（Ｃ1−Ｃ16アルキル）アリーレンもしくはアリール（Ｃ1−Ｃ16アルキレン）であり、Ｒ2は、−ＮＲ3Ｒ4、−Ｎ+Ｒ3Ｒ4もしくは−Ｎ+Ｒ3Ｒ4Ｒ5Ｙであり、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、水素、酸素、ヒドロキシル、置換もしくは非置換Ｃ1−Ｃ16アルキル、置換もしくは非置換Ｃ2−Ｃ16アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ2−Ｃ16アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アルキルカルボニル、置換もしくは非置換アリールカルボニル、置換もしくは非置換アルキルスルフィニル、置換もしくは非置換アリールスルフィニル、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、置換もしくは非置換アリールスルホニル、置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、もしくは置換もしくは非置換アリールオキシカルボニルであり、Ｒ5は、水素、置換もしくは非置換Ｃ1−Ｃ16アルキル、置換もしくは非置換Ｃ2−Ｃ16アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ2−Ｃ16アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アルキルカルボニル、置換もしくは非置換アリールカルボニル、置換もしくは非置換アルキルスルフィニル、置換もしくは非置換アリールスルフィニル、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、置換もしくは非置換アリールスルホニル、置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、もしくは置換もしくは非置換アリールオキシカルボニルであり、（ｂ）Ｒ1、Ｒ2およびＲ5は、（ａ）における上記の通りであり、Ｒ3およびＲ4は、一緒になって、５、６もしくは７員の複素環式環もしくはアリールオキシカルボニルを形成し、（ｂ）Ｒ1、Ｒ2およびＲ5は、（ａ）における上記の通りであり、Ｒ3およびＲ4は、一緒になって、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アリール、アリールオキシ、オキソもしくは炭素環式環により置換されている５、６もしくは７員の複素環式環を形成するか、または（ｃ）Ｒ2およびＲ5は、（ａ）において定義されている通りであり、Ｒ1およびＲ3は、一緒になって、５、６もしくは７員の複素環式環、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アリール、アリールオキシ、オキソもしくは炭素環式環により置換されている５、６もしくは７員の複素環式環を形成し、（ｉｖ）Ｒ4は、水素、酸素、ヒドロキシル、置換もしくは非置換Ｃ1−Ｃ16アルキル、置換もしくは非置換Ｃ2−Ｃ16アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ2−Ｃ16アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アルキルカルボニル、置換もしくは非置換アリールカルボニル、置換もしくは非置換アルキルスルフィニル、置換もしくは非置換アリールスルフィニル、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、置換もしくは非置換アリールスルホニル、置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、または置換もしくは非置換アリールオキシカルボ��ルであり、（ｖ）Ｒ6は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシルにより置換されているＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、またはハロゲンもしくはヒドロキシルにより置換されているＣ2−Ｃ4アルケニルであり、（ｖｉ）Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、それぞれ独立して、水素、酸素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシルにより置換されているＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、またはハロゲンもしくはヒドロキシルにより置換されているＣ2−Ｃ4アルケニルであり、（ｖｉｉ）Ｙは、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、アルコキシ、過塩素酸イオン、テトラフルオロホウ酸イオンまたはカルボン酸イオンである）
【請求項２００】
浸透促進剤が、式（ＸＬＩＶ）の浸透促進剤である、請求項１４２に記載の方法。
【化９２】
2017512757.tif 000164
(XLIV)
【請求項２０１】
浸透剤が、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＯＣ−、−ＣＯＯ−、−−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ2ＮＨ−、−ＮＨＣＨ2−、−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ2−、ＣＨ2ＮＨＣＯＣＨ2Ｏ−、−−ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2−、−−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｏ−、−−ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−、−Ｏ−、および炭素−炭素結合からなる群から選択される連結基を介して、修飾アミノ酸またはその誘導体にコンジュゲートしているポリマーを含み、但し、このポリマー送達剤は、ポリペプチドまたはポリアミノ酸ではないことを条件とし、修飾アミノ酸は、アシル化またはスルホン化アミノ酸、アシル化もしくはスルホン化アミノ酸のケトンまたはアルデヒド、それらの塩、あるいは上述のいずれかのポリアミノ酸またはポリペプチドであり、ポリマーが、ポリエチレン、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリ（オキシエチレン）、ポリ（プロピレン）、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＥＧ−無水マレイン酸コポリマー、ならびにそれらの誘導体および組合せからなる群から選択される、請求項１４２に記載の方法。
【請求項２０２】
浸透促進剤が、式（ＸＬＶ）の浸透促進剤である、請求項１４２に記載の方法。
【化９３】
2017512757.tif 000165
(XLV)
【請求項２０３】
浸透促進剤が、式（ＸＬＶＩ）の浸透促進剤である、請求項１４２に記載の方法。
【化９４】
2017512757.tif 000166
(XLVI)
【請求項２０４】
浸透促進剤が、式（ＸＬＶＩＩ）の浸透促進剤である、請求項１４２に記載の方法。
【化９５】
2017512757.tif 000167
(XLVI)
【請求項２０５】
浸透促進剤が、６−Ｎ−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプロン酸、８−（２−アミノベンゾイルアミノ）カプリル酸、８（２−トリフルオロメトキシ）ベンゾイルアミノカプリル酸、Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）イソニペコチン酸、４−［４−（２−アミノベンゾイルアミノ）フェニル］ブチリルヒドロキサム酸、４−（４−（ペンタフルオロベンゾイル）アミノフェニル）酪酸、４−（４−（３−アニソイル）アミノフェニル）酪酸、８−（３−アニソイル）アミノカプリル酸、４−（４−（フェノキシアセチル）アミノフェニル）酪酸、４−（４−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノフェニル）酪酸、８−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノカプリル酸、６−（４−（サリチロイル）アミノフェニル）ヘキサン酸、８−（２−メトキシベンゾイル）アミノカプリル酸、２−［４−サリチロイルアミノフェニル］エチルメチルスルホン、１−サリチロイル（ｓａｌｉｃｙｌｏｙ１）−２−スクシニル−ヒドラジド、３−（４−（２，５−ジメトキシシンナモイル）アミノフェニル）プロピオン酸、４−（４−（２，５−ジメトキシシンナモイル）アミノフェニル）酪酸、１−サリチロイル−２−グルタリルヒドラジド、スクシニル−４−アミノサリチル酸、８−（フェノキシアセチルアミノ）カプリル酸、８−（２−ピラジンカルボニル）アミノカプリル酸、４−（４−（２ピラジンカルボニル）アミノフェニル酪酸、６−（４−（Ｎ−２−ニトロベンゾイル）アミノフェニル）ヘキサン酸、６−（４−（Ｎ−２−アミノベンゾイル）アミノフェニル）ヘキサン酸、４−（４−（２−（３−カルボニル）ピラジンカルボキシル）アミノフェニル）酪酸、４（２−ニトロベンゾイル）アミノフェニルコハク酸、８−（２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）アミノカプリル酸、８−（ベンジルカルボニルアミノ）カプリル酸、８−（フェニルカルボニルアミノ）カプリル酸、２−［４−（２−メトキシベンゾイルアミノ）フェニル］エチルＨ2ＰＯ4、１−サリチロイル−２−スベリルヒドラジド、４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノフェニル）酪酸、４−（４−）２−ヒドロキシニコチノイル）アミノフェニル）酪酸、９−サリチロイルアミノノナン酸、４−（４−フェニルオキシカルボニルアミノフェニル）酪酸、３−（２−メトキシベンゾイルアミノ）−１−プロパノール、８−（２−ヒドロキシニコチノイル）アミノカプリル酸、６−（２−メトキシベンゾイル）アミノニコチン酸、サリチロイルグリシン、４−（１−（２−ピリミジル）ピペラジノイル）酪酸、８−（クロモン−３−カルボニル）アミノカプリル酸、８−（ビニルベンゾイル）アミノカプリル酸、４−（４−（クロモン−３−カルボニル）アミノフェニル）酪酸、８−シンナモイルアミノカプリル酸、５−（Ｎ−サリチロイルアミノ）吉草酸、Ｎ−（４−サリチロイルアミノ）−６−カプロン酸、４’−フラボン酸、１１−シンナモイルアミノウンデカン酸、４−オクタノイルアミノ−３−ヒドロキシ安息香酸、（３−フェニル−２，３−ジヒドロキシプロパノイル）−８−アミノカプリル酸、８−［Ｎ−（３−クマリンカルボニル）］アミノカプリル酸、８−［Ｎ−（４−クロロベンジル）］ア���ノカプリル酸、８−［Ｎ−（３−フルオロベンジル）］アミノカプリル酸、８−（Ｎ−２，５−ジヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸、８−（Ｎ−３，５−ジアセチルオキシベンゾイル）アミノカプリル酸、８−（Ｎ−４−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸  （ダイマー）、８−（Ｎ−２，４−ジヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸、１−（１−（Ｎ−２−メトキシアナリノ）セバシン酸、１０−（Ｎ−２−メトキシアニリノ）セバシン酸、８−（Ｎ−ベンゾイル）アミノカプリル酸、２−メトキシベンゼンアミノデカン酸、８−（Ｎ−ベンゾイル）アミノカプリル酸、８−（Ｎ−２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾイル）アミノカプリル酸、８−（Ｎ−４−フルオロベンゾイル）アミノカプリル酸、８−（Ｎ−３−ブロモベンゾイル）アミノカプリル酸、８−（４−（１，２−ジヒドロキシエチル）ベンゾイル）アミノカプリル酸、８−（Ｎ−４−ブロモベンゾイル）アミノカプリル酸、８−（Ｎ−４−ヨードベンゾイル）アミノカプリル酸、４−｛４−［Ｎ−（２−ヨードベンゾイル）アミノフェニル］｝酪酸、４−｛４−［Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−ナフトイル）アミノフェニル］｝酪酸、４−（４−（２，４−ジメトキシベンゾイル）アミノフェニル）酪酸、４−（ｏ−アニソイル）アミノフェニル酢酸、３−［４−（２，４−ジメトキシベンゾイル）アミノフェニル］プロピオン酸、４−｛４−［Ｎ−（４−ヨードベンゾイル）］アミノフェニル｝酪酸、３−［４−（２，３−ジメトキシベンゾイル）アミノフェニル］プロピオン酸、４｛４［Ｎ２ブロモベンゾイル（ｂｅｎｚｏｙ１））］アミノフェニル｝酪酸、４｛４−［Ｎ−３［ブロモベンゾイル）アミノフェニル］｝酪酸、８−（Ｎ−３，５−ジヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸、８−（Ｎ−３，５−ジメトキシ４−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸、８−（Ｎ−２，６−ジメトキシベンゾイル）アミノカプリル酸、４−｛４［Ｎ−（４ブロモベンゾイル）アミノフェニル］酪酸、８−（２−ヒドロキシ−４−クロロベンゾイル）アミノカプリル酸、８−（Ｎ−２，６−ジヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸、８−（Ｎ−２−ヒドロキシ−６−メトキシベンゾイル）アミノカプリル酸、８−（５−クロロ−ｏ−アニソイル）アミノカプリル酸、４−（４−（２，３−ジメトキシベンゾイル）アミノフェニル）酪酸、４−（４−（５クロロ−ｏ−アニソイル）アミノフェニル）酪酸、４−（４−（４−クロロ−ｏ−アニソイル）アミノフェニル）酪酸、８−（４−クロロ−ｏ−アニソイル）アミノカプリル酸、３−（４−（２，５−ジメトキシベンゾイル）アミノフェニル）プロピオン酸、４−｛Ｎ−［４−（３ヨードベンゾイル）アミノフェニル］酪酸、７−シンナモイルアミノヘプタン酸、８−Ｎ−（３ヨードベンゾイル）アミノカプリル酸、８−Ｎ−（４メトキシ−３−ニトロベンゾイル）アミノカプリル酸、８−Ｎ−（２メトキシ４ニトロベンゾイル）アミノカプリル酸、４−｛Ｎ−［４−（２−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）アミノフェニル］｝酪酸、４−（４−（２，５−ジメトキシベンゾイル）アミノフェニル）酪酸、８−（Ｎ−２−ヒドロキシ−５−ブロモベンゾイル）アミノカプリル酸、３��インドール酪酸（ｂｕｔｒｙｉｃ  ａｃｉｄ）、４−（４−（２，６−ジメトキシベンゾイル）アミノフェニル酪酸、４−［４−Ｎ−（４メトキシ−３−ニトロベンゾイル）アミノフェニル］酪酸、８−（Ｎ−２−ヒドロキシ−５クロロベンゾイル）アミノカプリル酸、８−（Ｎ−２−ヒドロキシ−５−ヨードベンゾイル）アミノカプリル酸、８−（３−ヒドロキシ−２−ナフトイル）アミノカプリル酸、８−（Ｎ−２−ヒドロキシ−２−ニトロベンゾイル）アミノカプリル酸、８−（Ｎ−３−メチルサリチロイル）アミノカプリル酸、８−（Ｎ−５−メチルサリチロイル）アミノカプリル酸、４−［−Ｎ−（２ヒドロキシ−４−ブロモベンゾイル）アミノフェニル］酪酸、８−（Ｎ−２，３−ジヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸、９−（シンナモイルアミノ）ノナン酸、４−（４−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）アミノフェニル）酪酸、４−［Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−ヨードベンゾイル）］アミノフェニル酪酸、Ｎ−２−ニトロフェニル−Ｎ’−（８オクタン酸）尿素、８−［Ｎ−（２−アセトキシ−３，５−ジブロモベンゾイル）アミノカプリル酸、８−Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロベンゾイル）アミノカプリル酸、８−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）カプリル酸、４−（４−サリチロイルアミノフェニル）−４−オキソ酪酸、１２−シンナモイルドデカン酸、４−｛４−［Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−ナフトイル）アミノフェニル］｝酪酸、８−（４−クロロ−３−ニトロベンゾイル）アミノカプリル酸、８−（２−クロロニコチノイル）アミノカプリル酸、８−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）アミノカプリル酸、４−（４−フタルイミドフェニル）酪酸、４−｛４−［Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−ナフトイル（ｎａｐｔｈｏｙｌ））アミノフェニル］｝プロパン酸、３−（４−（２，６−ジメトキシベンゾイル）アミノフェニル）プロピオン酸、８−（Ｎ−２−ヒドロキシ−３，５−ジヨードベンゾイル）アミノカプリル酸、８−（Ｎ−２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノカプリル酸、８（Ｎ１ヒドロキシ−２−ナフトイル）アミノカプリル酸、８−（フタルイミド）カプリル酸、１０−（４−クロロ−２−ヒドロキシアニリノ）セバシン酸モノアミド、６−（アニソイル）アミノカプロン酸、４−（４−（４−クロロ−３−ニトロベンゾイル）アミノフェニル）酪酸、１１−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−ナフトイル）アミノウンデカン酸、ビス（Ｎ−２−カルボキシルフェニル−Ｎ−（Ｎ’−８−オクタン酸）ウレアール）オキサリルジアミド、２−［２−Ｎ−（２−クロロベンゾイル）アミノエトキシ］エタノール）、２−［２−Ｎ−（４クロロベンゾイル）アミノエトキシ］エタノール、４−（２−メチルベンゾイル（ｍｅｔｈｙｂｅｎｚｏｙｌ））アミノ−３−カルボキシスルホキシド、４−（２−メトキシベンゾイル）アミノ３−カルボキシプロピルスルホン、４−（４−（３−ヒドロキシフタルイミド）フェニル）酪酸、２−［２−Ｎ−（２メトキシベンゾイル）アミノエトキシル］エタノール、２−［２−Ｎ−（３クロロベンゾイル）アミノエトキシ］エタノール、ビス（Ｎ−２−カルボキシフェニル）−Ｎ−（Ｎ’−３（４−アミノフェニル）プロピオン酸）ウレアール）オキサリルジアミド、ｔｒａｎｓ４（２アミノベンズアミドメチル）シクロヘキサムカルボン酸、１１−Ｎ−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノウンデカン酸、２−［Ｎ−（２−ブロモベンゾイル）アミノエトキシ］エタノール、７−Ｎ−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノヘプタン酸、Ｎ−［３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンゾイル−４（４−アミノフェニル）］酪酸、ｔｒａｎｓ−４−（Ｎサリチロイルアミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸、Ｎ−［３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンゾイル−３−（４−アミノフェニル）］プロピオン酸、１２−Ｎ−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノデカン酸、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−カルボキシ）−６−ヘプテンアミド、Ｎ−（２−ブロモベンゾイル）モルホリン、８−Ｎ−シクロヘキサノイルアミノカプリル酸、２−［Ｎ−（２−ヨードベンゾイル）アミノエトキシ］エタノール、５−（４−クロロ−２−ヒドロキシアニリノカルボニル）吉草酸、８−（２−ヒドロキシフェノキシ）−アミノカプリル酸、Ｎ−サリチロイル−５−（３−アミノフェニル−吉草酸、４−（４−（２−エトキシルベンゾイル）アミノフェニル）酪酸、９−［２−（３−ヒドロキシ）ピリジルアミノカルボニル］ノナン酸、７−（２−ヒドロキシフェノキシアセチル）アミノカプリル酸、２−［Ｎ−２−ヒドロキシベンゾイルアミノ）エトキシ］エタノール。４−［Ｎ−（３，５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）］アミノフェニル酢酸８−（２−ヒドロキシ−５−クロロアニリノカルボニル）オクタン酸、Ｎ−サリチロイル−５−（４−アミノフェニル）吉草酸、９−（２−ヒドロキシ−５−メチルアニリノカルボニル）ノナン酸、５−（２−ヒドロキシ−５−メチルアニリノカルボニル）吉草酸、８−（ペンタフルオロベンゾイル）アミノカプリル酸、３−（３−（サリチロイル）アミノフェニル）プロピオン酸、８−（２−エトキシベンゾイル）アミノカプリル酸、４−（４−（２−ジメチルアミノ安息香酸）アミノフェニル）酪酸、８−（３−フェノキシルプロピオニルアミノ）カプリル酸、４−（サリチロイル）アミノフェニルエチルテトラゾール、４−（４−（Ｎ−（２−フルオロシンナモイル））アミノフェニル）酪酸、４−（４−（Ｎ−８−サリチロイル）アミノカプリル酸）アミノフェニ
ル）酪酸、８−（ｐ−アニソイル）アミノカプリル酸、８−（４−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸、８−（３−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸、８−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）アミノカプリル酸、８−（Ｎ−４−メチルサリチロイル）アミノカプリル酸、Ｎ−１０−（２−ヒドロキシ−５−ニトロアニリノ）デカン酸、および４−（４−（２−クロロニコチノイル）アミノフェニル）酪酸からなる群から選択される化合物である、請求項１４２に記載の方法。
【請求項２０６】
浸透促進剤が、式（ＸＬＶＩＩＩ）の浸透促進剤である、請求項１４２に記載の方法。
【化９６】
2017512757.tif 000168
(XVLIII)
【請求項２０７】
浸透促進剤が、８−［（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンゾイル）アミノ］−オクタン酸である、請求項１４２に記載の方法。
【請求項２０８】
浸透促進剤が、（ｉ）少なくとも１つのアシル化アミノ酸、（ｉｉ）１つのアシル化アミノ酸を含む少なくとも１つのペプチド、または（ｉｉｉ）（ｉ）と（ｉｉ）との組合せを含み、アシル化アミノ酸が、（１）Ｃ1−Ｃ7アルキル、Ｃ2−Ｃ7アルケニル、Ｃ1−Ｃ7アルコキシ、ヒドロキシル、フェニル、フェノキシまたは−ＣＯ2Ｒ（Ｒは、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ2−Ｃ4アルケニルである）により置換されていてもよいＣ3−Ｃ10シクロアルキルアシル化剤、または（２）Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル置換Ｃ1−Ｃ6アルキルアシル化剤によりアシル化されており、アミノ酸が式（ＸＬＩＸ）
【化９７】
2017512757.tif 000169
(XLIX)
（式中、Ｒ1は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ2−Ｃ4アルケニルであり、Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ24アルキル、Ｃ2−Ｃ24アルケニル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、（Ｃ1−Ｃ10アルキル）フェニル（Ｃ2−Ｃ10アルケニル）フェニル、（Ｃ1−Ｃ10アルキル）ナフチル（Ｃ2−Ｃ10アルケニル）ナフチル、フェニル（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、フェニル（Ｃ2−Ｃ10アルケニル）、ナフチル（Ｃ1−Ｃ10アルキル）ナフチル（Ｃ2−Ｃ10アルケニル）であり、Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシル、スルフィドリル、−ＣＯ2Ｒ3、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルケニル、３〜１０個の環原子を有する複素環であって、ヘテロ原子が、Ｎ、ＯもしくはＳの１個もしくは複数、もしくはそれらの任意の組合である複素環、アリール、Ｃ1−Ｃ10アルカリル、アリール（Ｃ1−Ｃ10アルキル）またはそれらの任意の組合せにより置換されていてもよく、Ｒ2は、酸素、窒素、硫黄またはそれらの任意の組合せにより分断されていてもよく、Ｒ3は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ2−Ｃ4アルケニルである）である、請求項１４２に記載の方法。
【請求項２０９】
浸透促進剤が、アミノ酪酸、アミノカプロン酸およびアミノカプリル酸からなる群から選択されるアミノ酸のアシル化またはスルホン化によって調製される修飾アミノ酸である、請求項１４２に記載の方法。
【請求項２１０】
浸透促進剤が、式（Ｌ）の化合物である、請求項１４２に記載の方法。
【化９８】
2017512757.tif 000170
(L)
【請求項２１１】
浸透促進剤が、式（ＬＩ）の化合物である、請求項１４２に記載の方法。
【化９９】
2017512757.tif 000171
(LI)
【請求項２１２】
浸透促進剤が、式（ＬＩＩ）の化合物である、請求項１４２に記載の方法。
【化１００】
2017512757.tif 000172
(LII)
【請求項２１３】
浸透促進剤が、式（ＬＩＩＩ）または（ＬＩＶ）のいずれかの修飾アミノ酸である、請求項１４２に記載の方法。
【化１０１】
2017512757.tif 000173
（式中、（ｉ）Ａｒは非置換もしくは置換フェニルまたはナフチルであり、（ｉｉ）Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ2）−であり、（ｉｉｉ）Ｒ1は、式−Ｎ（Ｒ3）−Ｒ2−Ｃ（Ｏ）−を有しており、（ｉｖ）Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ24アルキル、Ｃ1−Ｃ24アルケニル、フェニル、ナフチル、（Ｃ1−Ｃ10アルキル）フェニル、（Ｃ1−Ｃ10アルケニル）フェニル、（Ｃ1−Ｃ10アルキル）ナフチル、（Ｃ1−Ｃ10アルケニル）ナフチル、フェニル（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、フェニル（Ｃ1−Ｃ10アルケニル）、ナフチル（Ｃ1−Ｃ10アルキル）またはナフチル（Ｃ1−Ｃ10アルケニル）であり、（ｖ）Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシル、スルフィドリル、ＣＯ2Ｒ4またはそれらの任意の組合せにより置換されていてもよく、（ｖｉ）Ｒ4は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4アルケニルであり、（ｖｉｉ）Ｒ2は、酸素、窒素、硫黄、またはそれらの任意の組合せにより分断されていてもよく、（ｖｉｉｉ）Ｒ3は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4アルケニルであり、（ｉｘ）Ｒ5は、（Ａ）Ｃ1−Ｃ7アルキル、Ｃ2−Ｃ7アルケニル、Ｃ1−Ｃ7アルコキシ、ヒドロキシル、フェニル、フェノキシもしくは−ＣＯ2Ｒ8により置換されていてもよいＣ3−Ｃ10シクロアルキル（Ｒ8は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ2−Ｃ4アルケニルである）、または（Ｂ）Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルにより置換されているＣ1−Ｃ6アルキルのいずれかであり、（ｘ）Ｒ6は、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルであり、Ｒ7は、Ｃ1−Ｃ24アルキル、Ｃ2−Ｃ24アルケニル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、フェニル、ナフチル、（Ｃ1−Ｃ10アルキル）フェニル、（Ｃ2−Ｃ10アルケニル）フェニル、（Ｃ1−Ｃ10アルキル）ナフチル、（Ｃ2−Ｃ10アルケニル）ナフチル、フェニル（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、フェニル（Ｃ2−Ｃ10アルケニル）、ナフチル（Ｃ1−Ｃ10アルキル）またはナフチル（Ｃ2−Ｃ10アルケニル）であり、（ｘｉ）Ｒ7は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシル、スルフィドリル、−ＣＯ2Ｒ9、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルケニル、３〜１０個の環原子を有する複素環であって、ヘテロ原子が、Ｎ、ＯもしくはＳの１個もしくは複数、もしくはそれらの組合せである複素環、アリール、（Ｃ1−Ｃ10）アルカリル、アリール（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、またはそれらの任意の組合せにより置換されていてもよく、（ｘｉｉ）Ｒ7は、酸素、窒素、硫黄またはそれらの任意の組合せにより分断されていてもよく、（ｘｉｉｉ）Ｒ9は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ2−Ｃ4アルケニルである）
【請求項２１４】
浸透促進剤が、式（ＬＶ）の化合物である、請求項１４２に記載の方法。
【化１０２】
2017512757.tif 000174
(LV)
【請求項２１５】
浸透促進剤が、式（ＬＶＩ）の化合物である、請求項１４２に記載の方法。
【化１０３】
2017512757.tif 000175
(LVI)
【請求項２１６】
浸透促進剤が、式（ＬＶＩＩ）の化合物である、請求項１４２に記載の方法。
【化１０４】
2017512757.tif 000176
(LVII)
【請求項２１７】
浸透促進剤が、式（ＬＶＩＩＩ）の化合物である、請求項１４２に記載の方法。
【化１０５】
2017512757.tif 000177
(LVIII)
【請求項２１８】
浸透促進剤が、式（ＬＩＸ）、（ＬＸ）および（ＬＸＩ）からなる群から選択される、請求項１４２に記載の方法。
【化１０６】
2017512757.tif 000178
【請求項２１９】
浸透促進剤が、式（ＬＸＩＩ）の化合物である、請求項１４２に記載の方法。
【化１０７】
2017512757.tif 000179
(LXII)
【請求項２２０】
浸透促進剤が、（１）（ａ）アミノ酸の少なくとも１つのアシル化アルデヒド、（ｂ）アミノ酸の少なくとも１つのアシル化ケトン、（ｃ）ペプチドの少なくとも１つのアシル化アルデヒド、（ｄ）ペプチドの少なくとも１つのアシル化ケトン、（ｅ）（１）（ａ）、（１）（ｂ）、（１）（ｃ）および（１）（ｄ）の任意の組合せ、（２）（ａ）カルボキシメチル−フェニルアラニルロイシン、（ｂ）２−カルボキシ−３−フェニルプロピオニルロイシン、（ｃ）２−ベンジルコハク酸、（ｄ）（フェニルスルホンアミド）フェニル酪酸、および（ｅ）（２）（ａ）、（２）（ｂ）、（２）（ｃ）および（２）（ｄ）の任意の組合せ、または（３）（１）と（２）との組合せからなる群から選択される、請求項１４２に記載の方法。
【請求項２２１】
浸透促進剤が、式（ＬＸＩＩＩ）の化合物である、請求項１４２に記載の方法。
【化１０８】
2017512757.tif 000180
(LXIII)
【請求項２２２】
浸透促進剤が、式（ＬＸＩＶ）の化合物である、請求項１４２に記載の方法。
【化１０９】
2017512757.tif 000181
(LXIV)
【請求項２２３】
浸透促進剤が、（１）（ａ）アミノ酸の少なくとも１つのアセチル化アルデヒド、（ｂ）アミノ酸の少なくとも１つのアセチル化ケトン、（ｃ）ペプチドの少なくとも１つのアセチル化アルデヒド、（ｄ）ペプチドの少なくとも１つのアセチル化ケトン、または（ｅ）（１）（ａ）、（１）（ｂ）、（１）（ｃ）および（１）（ｄ）の任意の組合せ、（２）（ａ）カルボキシメチル−フェニルアラニルロイシン、（ｂ）２−カルボキシ−３−フェニルプロピオニルロイシン、（ｃ）２−ベンジルコハク酸、（ｄ）アクチノニン、（ｅ）式Ａｒ−Ｙ−（Ｒ1）n−ＯＨを有する化合物（式中、（ｉ）Ａｒは、置換もしくは非置換フェニルまたはナフチルであり、（ｉｉ）Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ2−であり、（ｉｉｉ）Ｒ1は、−Ｎ（Ｒ4）−Ｒ3−Ｃ（Ｏ）−であり、（Ａ）Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ24アルキル、Ｃ1−Ｃ24アルケニル、フェニル、ナフチル、（Ｃ1−Ｃ10アルキル）フェニル、（Ｃ1−Ｃ10アルキル）ナフチル、（Ｃ1−Ｃ10アルケニル）フェニル、Ｃ1−Ｃ10アルケニル（ナフチル）、フェニル（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、フェニル（Ｃ1−Ｃ10アルケニル）、ナフチル（Ｃ1−Ｃ10アルキル）またはフェニル（Ｃ1−Ｃ10アルケニル）であり、（Ｂ）Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシル、スルフィドリル、−ＣＯ2Ｒ5、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、アルカリル、ヘテロアリールもしくはヘテロアルカリル、またはそれらの任意の組合せにより置換されていてもよく、（Ｃ）Ｒ5は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4アルケニルであり、（Ｄ）Ｒ3は、酸素、窒素、硫黄またはそれらの任意の組合せにより分断されていてもよく、（Ｅ）Ｒ4は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4アルケニルであり、（Ｆ）ｎは、１〜５の整数である）、または（ｆ）（２）（ａ）、（２）（ｂ）、（２）（ｃ）、（２）（ｄ）および（２）（ｅ）からなる任意の組合せ、あるいは（３）（１）と（２）との組合せからなる群から選択される、請求項１４２に記載の方法。
【請求項２２４】
浸透促進剤が酸または酸塩であり、酸が、シクロヘキサンカルボン酸、シクロペンタンカルボン酸、シクロヘプタンカルボン酸、ヘキサン酸、３−シクロヘキサンプロパン酸、メチルシクロヘキサンカルボン酸、１，２−シクロヘキサンジカルボン酸、１，３−シクロヘキサンジカルボン酸、１，４−シクロヘキサンジカルボン酸、１−アダマンタンカルボン酸、フェニルプロパン酸、アジピン酸、シクロヘキサンペンタン酸、シクロヘキサンブタン酸、ペンチルシクロヘキサン酸、２−シクロペンタンヘキサン酸、シクロヘキサンブタン酸および（４−メチルフェニル）シクロヘキサン酢酸からなる群から選択される、請求項１４２に記載の方法。
【請求項２２５】
浸透促進剤が、４−［（４−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］ブタン酸および−［（４−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］ブタノエート（「４−ＣＮＡＢ」）からなる群から選択される、請求項１４２に記載の方法。
【請求項２２６】
浸透促進剤が、式（ＬＸＶ）または式（ＬＸＶＩ）の化合物である、請求項１４２に記載の方法。
【化１１０】
2017512757.tif 000182
（式（ＬＸＩＶ）中、Ｘは、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはＣ1−Ｃ3アルコキシの１つまたは複数であり、式（ＬＸＶ）中、Ｘはハロであり、Ｒは、置換もしくは非置換Ｃ1−Ｃ3アルキレンまたは置換もしくは非置換Ｃ1−Ｃ3アルケニレンである）
【請求項２２７】
浸透促進剤が、４−（４−メトキシフェニル）ブタン酸、５−（２−メトキシフェニル）ペンタン酸、５−（３−フルオロフェニル）ペンタン酸、５−（３−メトキシフェニル）ペンタン酸、６−（３−フルオロフェニル）ヘキサン酸、３−（４−ｔ−ブチルフェニル）プロパン酸、３−（４−ｎ−ブチルフェニル）プロパン酸、３−（４−ｎ−プロピルフェニル）プロパン酸、３−（４−ｎ−プロポキシフェニル）プロパン酸、３−（４−イソプロポキシフェニル）プロパン酸、３−（４−ｎ−ブトキシフェニル）プロパン酸、３−（３−フェノキシフェニル）プロパン酸、３−（３−エトキシフェニル）プロパン酸、３−（３−イソプロポキシフェニル）プロパン酸、３−（３−ｎ−ブトキシフェニル）プロパン酸、３−（３−ｎ−プロポキシフェニル）プロパン酸、３−（３−イソブトキシフェニル）プロパン酸、３−（４−イソブトキシフェニル）プロパン酸、４−（４−エチルフェニル）ブタン酸、４−（４−イソプロピルフェニル）ブタン酸、および５−（４−エチルフェニル）ペンタン酸からなる群から選択される、請求項１４２に記載の方法。
【請求項２２８】
浸透促進剤が、式（ＬＸＶＩＩ）の化合物、式（ＬＸＶＩＩＩ）の化合物および式（ＬＸＩＸ）の化合物からなる群から選択される、請求項１４２に記載の方法。
【化１１１】
2017512757.tif 000183
（式（ＬＸＶＩ）中、（ｉ）Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり、（ｉｉ）Ａｒは、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたはＣ1−Ｃ4ハロアルコキシの１つまたは複数により置換されていてもよく、（ｉｉｉ）Ｒ7は、Ｃ4−Ｃ20アルキル、Ｃ4−Ｃ20アルケニル、フェニル、ナフチル、（Ｃ1−Ｃ10アルキル）フェニル、（Ｃ1−Ｃ10アルケニル）フェニル、（Ｃ1−Ｃ10アルキル）ナフチル、（Ｃ1−Ｃ10アルケニル）ナフチル、フェニル（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、フェニル（Ｃ1−Ｃ10アルケニル）、ナフチル（Ｃ1−Ｃ10アルキル）またはナフチル（Ｃ1−Ｃ10アルケニル）から選択され、（ｉｖ）Ｒ7は、酸素、窒素、硫黄またはそれらの任意の組合せにより分断されていてもよく、（ｖ）Ｒ7は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4ハロアルコキシ、ヒドロキシル、スルフィドリル、−ＣＯ2Ｒ9およびそれらの組合せにより置換されていてもよく、（ｖｉ）Ｒ8は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシおよびＣ1−Ｃ4ハロアルコキシから選択され、（ｖｉｉ）Ｒ9は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ2−Ｃ4アルケニルであり、式（ＬＸＶＩＩ）中、（ｉ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−ＮＯ2、−ＮＲ9Ｒ10および−Ｎ+Ｒ9Ｒ10Ｒ11（Ｒ12）-であり、（ｉｉ）Ｒ5は、水素、ヒドロキシル、ニトロ、ハロ、トリフルオロメチル、−ＮＲ14Ｒ15、−Ｎ+Ｒ14Ｒ15Ｒ16（Ｒ13）-、アミド、Ｃ1−Ｃ12アルキル、Ｃ2−Ｃ12アルケニル、カルバメート、カーボネート、ウレアまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ18であり、（ｉｉｉ）Ｒ5は、ハロ、ヒドロキシル、スルフィドリルまたは−ＣＯＯＨにより置換されていてもよく、（ｉｖ）Ｒ5は、酸素、窒素、硫黄または−Ｃ（Ｏ）−により分断されていてもよく、（ｖ）Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ12アルキレン、Ｃ1−Ｃ12アルケニレンまたはアリーレンであり、（ｖｉ）Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシル、スルフィドリル、ハロ、アミノまたは−ＣＯ2Ｒ8により置換されていてもよく、（ｖｉｉ）Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシル、スルフィドリル、アミノまたは−ＣＯ2Ｒ8により置換されていてもよく、（ｖｉｉｉ）Ｒ6は、酸素または窒素により分断されていてもよく、（ｉｘ）Ｒ7は、結合またはアリーレンであり、（ｘ）Ｒ7は、ヒドロキシル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−ＮＲ10Ｒ11、−Ｎ+Ｒ10Ｒ11Ｒ12（Ｒ13）-により置換されていてもよく、（ｘｉ）Ｒ8は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニルまたはアミノであり、（ｘｉｉ）Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、それぞれ独立して、水素またはＣ1−Ｃ10アルキルであり、（ｘｉｉｉ）Ｒ13は、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、硫酸イオン、テトラフルオロホウ酸イオンまたはリン酸イオンであり、（ｘｉｖ）Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1−Ｃ10アルキル、−ＣＯＯＨにより置換されているＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ12アルケニル、−ＣＯＯＨにより置換されているＣ2−Ｃ12アルケニル、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ17であり、（ｘｖ���Ｒ17は、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ10アルキルまたはＣ2−Ｃ12アルケニルであり、（ｘｖｉ）Ｒ18は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシル、−ＮＲ14Ｒ15またはＮ+Ｒ14Ｒ15Ｒ16（Ｒ13）であり、式（ＸＬＶＩＩＩ）中、（ｉ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、シアノ、ヒドロキシル、−ＯＣＨ3またはハロであるが、但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の少なくとも１つはシアノであることを条件とし、（ｉｉ）Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ12直鎖状または分岐アルキレン、アルケニレン、アリーレン、アルキル（アリーレン）またはアリール（アルキレン）である）
【請求項２２９】
浸透促進剤が、式（ＬＸＸ）の化合物、式（ＬＸＸＩ）の化合物および式（ＬＸＸＩＩ）の化合物からなる群から選択される、請求項１４２に記載の方法。
【化１１２】
2017512757.tif 000184
（式（ＬＸＸ）中、（ｉ）Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、メチルまたはハロであり、（ｉｉ）Ｒ４は、水素、メチル、メトキシ、ヒドロキシル、ハロ、アセチルまたは２−ヒドロキシ−エトキシであり、（ｉｉｉ）ｎは、１、２、３または４であり、式（ＬＸＸＩ）中、Ｒは、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐アルキルであり、式（ＬＸＸＩＩ）中、Ｒは、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、ブチル、アリル、１−メチルアリル、２−メチルアリルまたはブテニルである）
【請求項２３０】
浸透促進剤が、式（ＬＸＸＩＩＩ）の環式部位を有する化合物である、請求項１４２に記載の方法。
【化１１３】
2017512757.tif 000185
(LXXIII)
（式中、（ｉ）ｍは、１、２、３、４、５または６であり、（ｉｉ）ｎは、０、１、２、３または４であり、（ｉｉｉ）ｑおよびｘは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０からそれぞれ独立して選択され、（ｉｖ）［Ｒ］n中のＲ（ｎは、上で説明した通り、０、１、２、３または４とすることができる）は、同一または異なっていてもよく（ｎが２，３または４である場合）、水素、ハロ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニルオキシ、または置換もしくは非置換アリールオキシであり、（ｖ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素、ハロゲン，置換または非置換アルキル，置換または非置換アルケニル，置換または非置換アルキニル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アリールオキシ、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換ヘテロシクロアリールからそれぞれ独立して選択される）
【請求項２３１】
浸透促進剤が、式（ＬＸＸＩＶ）のプロピルフェノキシエーテルである、請求項１４２に記載の方法。
【化１１４】
2017512757.tif 000186
(LXXIV)
（式中、（ｉ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、水素、ハロ、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルコキシ、非置換または置換ハロアルコキシ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、ニトロ、−ＮＲ9Ｒ10、−Ｎ+Ｒ9Ｒ10Ｒ11（Ｒ12）、カーボネート、ウレイド、ＣＸ3およびシアノから独立して選択され、（ｉｉ）Ｒ8は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニルまたはアミノであり、（ｉｉｉ）Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、それぞれ独立して、水素またはＣ1−Ｃ10アルキルであり、（ｉｖ）Ｘはハロである）
【請求項２３２】
浸透促進剤が、式（ＬＸＸＶ）のジアルキルエーテル化合物である、請求項１４２に記載の方法。
【化１１５】
2017512757.tif 000187
(LXXV)
（式中、（ｉ）Ａは、直鎖もしくは分岐鎖、または置換もしくは非置換であるＣ1−Ｃ6アルキレン基であり、（ｉｉ）Ｂは、直鎖もしくは分岐鎖、または置換もしくは非置換であるＣ1−Ｃ2アルキレン基であり、（ｉｉｉ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して、水素、ハロ、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルコキシ、非置換または置換ハロアルコキシ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、ニトロ、−ＮＲ9Ｒ10、−Ｎ+Ｒ9Ｒ10Ｒ11（Ｒ12）、カーボネート、ウレイド、−ＣＸ3またはシアノであり、これらは、Ｏ、Ｎ、Ｓまたは−Ｃ（Ｏ）−基により分断されていてもよく、ＡおよびＲ1は、一緒になってシクロアルキル基を形成してもよく、（ｉｉｉ）Ｒ8は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニルまたはアミノであり、（ｉｖ）Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、それぞれ独立して、水素またはＣ1−Ｃ10アルキルであり、Ｘはハロである）
【請求項２３３】
浸透促進剤が、４−オキソ−４−フェニル−酪酸；１０−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１０−オキソデカン酸；１０−（２−ヒドロキシ−フェニル）−１０−オキソ−デカン酸；４−（４−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−酪酸；５−（４−メトキシ−フェニル）−５−オキソ−ペンタン酸；４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−４−オキソ−酪酸；５−オキソ−５−フェニル−ペンタン酸；４−（２，４−ジメチル−フェニル）−４−オキソ−酪酸；６−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−６−オキソ−ヘキサン酸；５−（４−イソプロピル−フェニル）−５−オキソ−ペンタン酸；４−（２−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−酪酸；４−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−酪酸；６−（４−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−ヘキサン酸；４−（３，５−ジメチル−フェニル）−４−オキソ−酪酸；６−（３，４−ジメチル−フェニル）−６−オキソ−ヘキサン酸；４−（３，４−ジメチル−フェニル）−４−オキソ−酪酸；４−オキソ−４−（４−フェノキシ−フェニル）−酪酸；４−（２，５−ジメチル−フェニル）−４−オキソ−酪酸；８−（３，５−ジメチル−フェニル）−８−オキソ−オクタン酸；６−（２，５−ジクロロ−フェニル）−６−オキソ−ヘキサン酸；４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−４−オキソ−酪酸；６−（３，５−ジメチル−フェニル）−６−オキソ−ヘキサン酸；１０−（２，５−ジヒドロキシ−フェニル）−１０−オキソ−デカン酸；８−オキソ−８−フェニル−オクタン酸；６−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−６−オキソ−ヘキサン酸；７−オキソ−７−フェニル−ヘプタン酸；４−（４−エチル−フェニル）−４−オキソ−酪酸；４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４−オキソ−酪酸；４−（４−ブトキシ−フェニル）−４−オキソ−酪酸；４−オキソ−４−（４−プロピル−フェニル）−酪酸；４−オキソ−４−（４−ペンチル−フェニル）−酪酸；４−（４−ヘキシルオキシ−フェニル）−４−オキソ−酪酸；４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−４−オキソ−酪酸；５−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−ペンタン酸；６−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−６−オキソ−ヘキサン酸；４−オキソ−４−ｐ−トリル−酪酸；６−オキソ−６−フェニル−ヘキサン酸；５−オキソ−５−（４−フェノキシ−フェニル）−ペンタン酸；５−オキソ−５−（３−フェノキシ−フェニル）−ペンタン酸；および７−オキソ−７−（３−フェノキシ−フェニル）−ヘプタン酸からなる群から選択されるアリールケトン化合物である、請求項１４２に記載の方法。
【請求項２３４】
浸透促進剤が、
（ａ）アラキドン酸、ラウリン酸、カプリル酸、カプリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、リノール酸、リノレン酸、ジカプレート、トリカプレート、モノオレイン、ジラウリン、１−モノカプリン酸グリセリル、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン、アシルカルニチン、アシルコリン、またはＣ1-10アルキルエステル、モノグリセリド、ジグリセリド、および薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される化合物、
（ｂ）コール酸、デヒドロコール酸、デオキシコール酸、グリココール酸、グリコール酸、グリコデオキシコール酸、タウロコール酸、タウロデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸、タウロ−２４，２５−ジヒドロ−フシジン酸ナトリウムおよびグリコジヒドロフシジン酸ナトリウムからなる群から選択される胆汁酸塩、
（ｃ）ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、
（ｄ）ＥＤＴＡおよびクエン酸からなる群から選択されるキレート剤、
（ｅ）サリチレート、
（ｆ）コラーゲンのＮ−アシル誘導体、
（ｇ）ベータ−ジケトンのＮ−アミノアシル誘導体、
（ｈ）イオン性または非イオン性界面活性剤、
（ｉ）ポリオキシエチレン−２０−セチルエーテル、
（ｊ）ペルフルオロケミカル乳剤、および
（ｋ）不飽和環式ウレア、１−アルキル−アルコン、１−アルケニルアザシクロ−アルカノン、グリコール、ピロール、アゾンおよびテルペンからなる群から選択される化合物
からなる群から選択される、請求項１４２に記載の方法。
【請求項２３５】
浸透促進剤が、多価脂肪族Ｃ2−Ｃ10アルコール、Ｃ2−Ｃ4アルキレン基を有するポリアルキレングリコール、多価脂肪族Ｃ2−Ｃ10アルコールおよびＣ2−Ｃ4アルキレン基を有するポリアルキレングリコールの非アルコキシ化エーテル、アゾン、テルペン、テルペノイド、ピロリドンおよびスルホキシドからなる群から選択される化合物である、請求項１４２に記載の方法。
【請求項２３６】
浸透剤が、デキストラン、カルボキシメチルデキストラン、キトサン、トリメチルキトサン、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリ無水物、ポリアシレート、ポリメタクリレート、ポリアシルアミド、ポリメタクリレート、デキストラン、キトサン、セルロース、ヒプロメロース、デンプン、デンドリマー、ペプチド、タンパク質、ポリエチレングリコールおよびポリ（エチレングリコール−ｃｏ−プロピレングリコール）、ならびにそれらの合成誘導体からなる群から選択されるポリマーから構築されるナノ粒子またはミセルである、請求項１４２に記載の方法。
【請求項２３７】
浸透剤が合成ペプチドリガンドである、請求項１４２に記載の方法。
【請求項２３８】
浸透剤が、乳酸とグリコール酸との、またはそれらの鏡像異性体とのコポリマーである生分解性ポリマーである、請求項１４２に記載の方法。
【請求項２３９】
浸透剤が、膜移行性完全長ペプチド配列、その断片、それから誘導されるモチーフ、その誘導体、その類似体、およびそのペプチド配列に基づくペプチド模倣物質からなる群から選択される、請求項１４２に記載の方法。
【請求項２４０】
浸透促進剤が、Ｄ体のレトロインバーティドペプチドである、請求項１４２に記載の方法。
【請求項２４１】
浸透促進剤が、（ａ）（ｉ）室温で固体であり、かつ（ｉｉ）粒子形態にある、８〜１４個の炭素原子の炭素長を有する中鎖脂肪酸の塩である浸透促進剤、および（２）速度制御性ポリマーを含む組成物である、請求項１４２に記載の方法。
【請求項２４２】
浸透促進剤が、中鎖または長鎖脂肪酸のモノ、ジおよびトリグリセリドエステル、脂肪酸とグリコールとのエステル、および混合脂肪酸とグリコールとのエステル、ならびにそれらの混合物、約７〜約５５個の炭素原子を有するプロピレングリコールのジエステル、１９〜２３個の炭素原子を有するカプロン酸およびカプリル酸のプロピレングリコールエステル、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１４２に記載の方法。
【請求項２４３】
浸透促進剤が、６〜２０個の炭素原子の炭素鎖長を有する中鎖脂肪酸または中鎖脂肪酸誘導体であり、但し、（ｉ）浸透促進剤が中鎖脂肪酸のエステルである場合、６〜２０個の炭素原子の鎖長はカルボキシレート部位の鎖長に関するものであり、（ｉｉ）浸透促進剤が中鎖脂肪酸のエーテルである場合、少なくとも１つのアルコキシ基が６〜個の炭素原子の炭素鎖長を有していることを条件とし、浸透促進剤は、室温で固体である、請求項１４２に記載の方法。
【請求項２４４】
浸透促進剤が、式（ＬＸＸＶＩＩ）の化合物である、請求項１４２に記載の方法。
【化１１６】
2017512757.tif 000188
(LXXVII)
（式中、Ｑは、（１）部分的にまたは完全に中和されている−ＣＯＯＨ、または（２）部分的にまたは完全に中和されている−ＳＯ3Ｈ、または（３）１〜約１２個の炭素原子を有する一置換もしくは二置換アルキルまたはアルケニル基であり、その置換基（複数可）が部分的にもしくは完全に中和されている−ＣＯＯＨまたは部分的にもしくは完全に中和されている−ＳＯ3Ｈであり、Ｒ1およびＲ2は独立して、（１）１〜約１２個の炭素原子を有する非置換アルキルまたはアルケニル基、または（２）１〜約１２個の炭素原子を有する置換アルキルまたはアルケニル基であり、その置換基が（ｉ）部分的にまたは完全に中和されている−ＣＯＯＨ、（ｉｉ）部分的にまたは完全に中和されている−ＳＯ3Ｈ、（ｉｉｉ）−ＮＨ2、（ｉｖ）−ＣＯＮＨ2、および（ｖ）−ＯＨからなる群から選択される）
【請求項２４５】
浸透促進剤が、１２ｍｅｒのＬ−ペプチドまたはそのホモログを含む、精製済み合成ポリペプチドリガンドである、請求項１４２に記載の方法。
【請求項２４６】
浸透促進剤が、疎水性アミノ酸と荷電アミノ酸の両方を有するペプチド配列であって、疎水性部位により修飾されていてもよい、ペプチド配列を含むペプチドである、請求項１４２に記載の方法。
【請求項２４７】
浸透促進剤が、実質的に疎水性媒体と会合している中鎖脂肪酸塩である、請求項１４２に記載の方法。
【請求項２４８】
浸透促進剤が、（１）オクタン酸塩、デカン酸ナトリウム、ドデカン酸ナトリウムおよびそれらの組合せ、（２）懸濁液を生じる疎水性媒体であって、脂肪族分子、環式分子、芳香族分子およびそれらの組合せからなる群から選択される疎水性媒体、および（３）レシチン、胆汁酸塩または非イオン性洗剤を含む、請求項１４２に記載の方法。
【請求項２４９】
浸透促進剤が、疎水性が向上するよう修飾されていてもよい、大腸菌に由来するペプチドである、請求項１４２に記載の方法。
【請求項２５０】
浸透促進剤が、リン酸カルシウムのナノ粒子である、請求項１４２に記載の方法。
【請求項２５１】
浸透促進剤が、脂肪酸、中鎖グリセリド、界面活性剤、ステロイド系洗剤、アシルカルニチン、アルカノイルコリン、Ｎ−アセチル化アミノ酸、エステル、それらの塩および誘導体、またはそれらの任意の組合せを含む、浸透促進剤である、請求項１４２に記載の方法。
【請求項２５２】
浸透促進剤が、式（ＬＸＸＶＩＩＩ）のクラウンエーテルのオルトエステル誘導体である、請求項１４２に記載の方法。
【化１１７】
2017512757.tif 000189
(LXXVIII)
［式中、
（ｉ）ｍは、４、５、６、７または８であり、
（ｉｉ）ｉは、出現毎に独立して、１または２であり、
（ｉｉｉ）Ｒ1およびＲ2は、出現毎に、水素、直鎖状もしくは分岐の置換もしくは非置換Ｃ1−Ｃ10アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、および最大１０個の環原子を有する置換もしくは非置換アリールから独立して選択されるか、またはＲ1とＲ2はオキソ基を形成し、
（ｉｖ）クラウンエーテル中に、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ1とＲ2が結合している炭素であって、式（ＬＸＸＶＩＩＩ）のエーテル酸素に直接結合して、部分式（ＬＸＸＶＩＩＩａ）の基
【化１１８】
2017512757.tif 000190
(LXXVIIIa)
（式中、Ｌは、存在しないか、または共有結合および（ＣＲ5Ｒ6）nから選択されるリンカーであり、Ｒ5およびＲ6は出現毎に、水素、直鎖状または分岐の置換または非置換Ｃ1−Ｃ10アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ならびに最大１０個の環原子を有する置換または非置換アリールから独立して選択され、ｎは、１、２または３であり、ＸおよびＹは、互いに独立してＯおよびＳから選択され、Ｚは、出現毎に独立して、存在しないかまたは電子吸引基であり、Ｒ3およびＲ4は、出現毎に独立して、水素、直鎖状または分岐の置換または非置換Ｃ1−Ｃ10アルキル、アルケニルまたはアルキニル、および最大１０個の環原子を有する置換または非置換アリール、Ｈ（ＯＣＨ2ＣＨ2）k−Ｈ（ＯＣＨ2ＣＨ2）kＯ−（ｋは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）から選択され、置換基は、存在する場合、ヒドロキシル、ハロゲンおよびＯ−ＣＨ3から選択される）を一緒に形成する炭素が少なくとも１つ出現する］
【請求項２５３】
浸透促進剤が、対イオンと会合していてもよい非水性疎水性ビヒクル中のクラウン化合物であり、クラウン化合物が、（ｉ）環式ポリエステル、（ｉｉ）環式ポリアミド、（ｉｉｉ）環式ポリエーテル、（ｉｖ）環式ポリオキシム、（ｖ）ポリチオエステル、（ｖｉ）アミノキシ酸のポリマー、（ｖｉｉ）ポリジスルフィド、（ｖｉｉｉ）環式ポリジオキサノンおよび（ｉｘ）（ｉ）〜（ｉｘ）の１つ超に属する環式化合物からなる群から選択され、クラウンは、陽イオンと電荷遮蔽錯体を形成することが可能な陽イオン結合性クラウン化合物である、請求項１４２に記載の方法。
【請求項２５４】
浸透促進剤が、ペプチド、脂肪酸または胆汁酸である膜移行体への共有結合連結を有する浸透促進剤である、請求項１４２に記載の方法。
【請求項２５５】
浸透促進剤が、アシル−Ｌ−カルニチンである、請求項１４２に記載の方法。
【請求項２５６】
浸透促進剤が、ラウロイル−Ｌ−カルニチンである、請求項２５５に記載の方法。
【請求項２５７】
浸透促進剤が、（ｉ）コレステロール誘導体である陰イオン性作用剤、（ｉｉ）負電荷中和剤と陰イオン性界面活性剤との混合物、（ｉｉｉ）非イオン性界面活性剤、および（ｉｖ）陽イオン性界面活性剤を含む、請求項１４２に記載の方法。
【請求項２５８】
浸透促進剤が、（４−［（４−クロロ，２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］ブタン酸である、請求項１４２に記載の方法。
【請求項２５９】
浸透促進剤が、３−［４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］プロパン酸；４−（シクロブチルメトキシ）安息香酸；［４−（シクロブチルメトキシ）−３−メトキシフェニル］酢酸；４−（シクロプロピルメトキシ）安息香酸；［４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］酢酸；２−（シクロブチルメトキシ）安息香酸；［４−（シクロペンチルオキシ）−３−メトキシフェニル］酢酸；［４−（シクロプロピルメトキシ）−３−メトキシフェニル］酢酸；２−（シクロプロピルメトキシ）安息香酸；２−（シクロペンチルオキシ）安息香酸；２−（シクロヘキシルメトキシ）安息香酸；３−（シクロプロピルメトキシ）安息香酸；３−（シクロブチルメトキシ）安息香酸；３−（シクロペンチルオキシ）安息香酸；３−（シクロヘキシルメトキシ）安息香酸；４−（シクロペンチルオキシ）安息香酸；４−（シクロペンチルオキシ）安息香酸；［４−（シクロブチルメトキシ）フェニル］酢酸；３−［４−（シクロブチルメトキシ）フェニル］プロパン酸；［４−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル］酢酸；３−［４−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル］プロパン酸；［４−（シクロヘキシルメトキシ）−３−メトキシフェニル］酢酸；３−［２−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］プロパン酸；［４−（シクロペンチルオキシ）フェニル］酢酸；および３−［４−（シクロペンチルオキシ）フェニル］プロパン酸からなる群から選択される、請求項１４２に記載の方法。
【請求項２６０】
浸透促進剤が、Ｎ−（５−クロロサリチロイル）−８−アミノカプリル酸、Ｎ−（１０−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）デカン酸、およびＮ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸ナトリウムからなる群から選択される化合物の二ナトリウム塩、エタノール溶媒和物または水和物である、請求項１４２に記載の方法。
【請求項２６１】
浸透促進剤が、Ｎ−（５−クロロサリチロイル）−８−アミノカプリル酸の二ナトリウム塩の結晶形態である、請求項１４２に記載の方法。
【請求項２６２】
浸透促進剤が、式（ＬＸＸＩＸ）の浸透促進剤である、請求項１４２に記載の方法。
【化１１９】
2017512757.tif 000191
(LXXIX)
（式中、
（ｉ）ＹはカルボニルまたはＳＯ2であり、
（ｉｉ）Ｒ1は、Ｃ3−Ｃ24アルキル、Ｃ2−Ｃ20アルケニル、Ｃ2−Ｃ20アルキニル、シクロアルキルまたは芳香族性であり、
（ｉｉｉ）Ｒ2は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ2−Ｃ4アルケニルであり、
（ｉｖ）Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ7アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、アリール、チエニル、ピロロまたはピリジルであり、Ｒ3は、１つまたは複数のＣ1−Ｃ5アルキル基、Ｃ2−Ｃ4アルケニル基、ハロゲン、ＳＯ2、ＣＯＯＨまたはＳＯ3Ｈにより置換されていてもよい）
【請求項２６３】
浸透促進剤が、約１０００マイクロメートル未満の中央粒子サイズを有するナノ粒子またはマイクロ粒子の形態にあり、浸透促進剤が、式（ＬＸＸＸ）、（ＬＸＸＸＩ）、（ＬＸＸＸＩＩ）、（ＬＸＸＸＩＩＩ）または（ＬＸＸＸＩＶ）である、請求項１４２に記載の方法。
【化１２０】
2017512757.tif 000192
（式中、
（ａ）式（ＬＸＸＸ）中、
（ｉ）Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり、
（ｉｉ）Ａｒは、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたはＣ1−Ｃ4ハロアルコキシの１つまたは複数により置換されていてもよく、
（ｉｉｉ）Ｒ1は、Ｃ3−Ｃ20アルキル、Ｃ4−Ｃ20アルケニル、フェニル、ナフチル、（Ｃ1−Ｃ10アルキル）フェニル、（Ｃ1−Ｃ10アルケニル）フェニル、（Ｃ1−Ｃ10アルキル）ナフチル、（Ｃ1−Ｃ10アルケニル）ナフチル、フェニル（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、フェニル（Ｃ1−Ｃ10アルケニル）、ナフチル（Ｃ1−Ｃ10アルキル）またはナフチル（Ｃ1−Ｃ10アルケニル）であり、
（ｉｖ）Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4ハロアルコキシ、ヒドロキシルもしくはスルフィドリル、またはそれらの任意の組合せにより置換されていてもよく、
（ｖ）Ｒ2は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ2−Ｃ4アルケニルであり、
（ｖｉ）Ｒ1は、酸素、窒素、硫黄またはそれらの任意の組合せにより分断されていてもよく、用語「２−ＯＨ−Ａｒ」とは、２位にヒドロキシル基を有するフェニル基またはナフチル基を指し、
（ｂ）式（ＬＸＸＸＩ）中、
（ｉ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−ＮＯ2、−ＮＲ9Ｒ10または−Ｎ+Ｒ9Ｒ10Ｒ11（Ｒ12）-であり、
（ｉｉ）Ｒ5は、水素、ヒドロキシル、−ＮＯ2、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＮＲ14Ｒ15、−Ｎ+Ｒ14Ｒ15Ｒ16（Ｒ13）-、アミド、Ｃ1−Ｃ12アルコキシ、Ｃ1−Ｃ12アルキル、Ｃ1−Ｃ12アルケニル、カルバメート、カーボネート、ウレアまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ18であり、
（ｉｉｉ）Ｒ5は、ハロゲン、ヒドロキシル、スルフィドリルまたはカルボキシルにより置換されていてもよく、
（ｉｖ）Ｒ5は、Ｏ、Ｎ、Ｓまたは−Ｃ（Ｏ）−により分断されていてもよく、
（ｖ）Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ12アルキレン、Ｃ1−Ｃ12アルケニレンまたはアリーレンであり、
（ｖｉ）Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシル、スルフィドリル、ハロゲン、アミノまたは−ＣＯ2Ｒ8により置換されていてもよく、
（ｖｉｉ）Ｒ6は、ＯまたはＮにより分断されていてもよく、
（ｖｉｉｉ）Ｒ7は、結合またはアリーレンであり、
（ｉｘ）Ｒ7は、ヒドロキシル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−ＮＲ10Ｒ11または−Ｎ+Ｒ10Ｒ11Ｒ12（Ｒ13）-により置換されていてもよく、
（ｘ）Ｒ8は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニルまたはアミノであり、
（ｘｉ）Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、独立して、水素またはＣ1−Ｃ10アルキルであり、
（ｘｉｉ）Ｒ13は、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、硫酸イオン、テトラフルオロホウ酸イオンまたはリン酸イオンであり、
（ｘｉｉｉ）Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1−Ｃ10アルキル、カルボキシルにより置換されているＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ12アルケニル、カルボキシルにより置換されているＣ2−Ｃ12アルケニル、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ17であり、
（ｘｉｖ）Ｒ17は、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ10アルキルまたはＣ2−Ｃ12アルケニルであり、
（ｘｖ）Ｒ18は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシル、−ＮＲ14Ｒ15または−Ｎ+Ｒ14Ｒ15Ｒ16（Ｒ13）-であり、
（ｃ）式（ＬＸＸＸＩＩ）中、
（ｉ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して、水素、−ＣＮ、ヒドロキシル、−ＯＣＨ3またはハロゲンであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の少なくとも１つは−ＣＮであり、
（ｉｉ）Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ12直鎖状または分岐アルキレン、アルケニレン、アリーレン、アルキル（アリーレン）またはアリール（アルキレン）であり、
（ｄ）式（ＬＸＸＸＩＩＩ）中、
（ｉ）Ｘは、出現毎に、水素、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＣ1−Ｃ3アルコキシであり、
（ｉｉ）Ｒは、置換もしくは非置換Ｃ1−Ｃ3アルキレンまたは置換もしくは非置換Ｃ2−Ｃ3アルケニレンであり、
（ｉｉｉ）ｎは、１、２、３または４であり、
（ｅ）式（ＬＸＸＸＩＶ）中、
（ｉ）Ｘは、ハロゲンであり、
（ｉｉ）Ｒは、置換もしくは非置換Ｃ1−Ｃ3アルキレンまたは置換もしくは非置換Ｃ2−Ｃ3アルケニレンである）
【請求項２６４】
浸透促進剤が、３−（３−ヘキシルオキシ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−プロパン−１，２−ジオールおよび３−［２−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ−２−オクチルオキシ−プロポキシ）−プロポキシ］−プロパン−１，２−ジオールからなる群から選択される、請求項１４２に記載の方法。
【請求項２６５】
浸透促進剤が、ＳＮＡＣおよび４−ＣＮＡＢナトリウムからなる群から選択される浸透促進剤の多形形態である、請求項１４２に記載の方法。
【請求項２６６】
浸透促進剤が、４−（４−メトキシフェニル）ブタン酸、５−（２−メトキシフェニル）ペンタン酸、５−（３−フルオロフェニル）ペンタン酸、５−（３−メトキシフェニル）ペンタン酸、６−（３−フルオロフェニル）ヘキサン酸、３−（４−ｔ−ブチルフェニル）プロパン酸、３−（４−ｎ−ブチルフェニル）プロパン酸、３−（４−ｎ−プロピルフェニル）プロパン酸、３−（４−ｎ−プロポキシフェニル）プロパン酸、３−（４−イソプロポキシフェニル）プロパン酸、３−（４−ｎ−ブトキシフェニル）プロパン酸、３−（３−フェノキシフェニル）プロパン酸、３−（３−エトキシフェニル）プロパン酸、３−（３−イソプロポキシフェニル）プロパン酸、３−（３−ｎ−ブトキシフェニル）プロパン酸、３−（３−ｎ−プロポキシフェニル）プロパン酸、３−（３−イソブトキシフェニル）プロパン酸、３−（４−イソブトキシフェニル）プロパン酸、４−（４−エチルフェニル）ブタン酸、４−（４−イソプロピルフェニル）ブタン酸、および５−（４−エチルフェニル）ペンタン酸、ならびに薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される、請求項１４２に記載の方法。
【請求項２６７】
浸透促進剤が、その非イオン化形態が浸透促進剤である化合物の塩である、請求項１４２に記載の方法。
【請求項２６８】
塩が、陰イオンと、浸透促進剤のイオン化形態上の正荷電基との間で形成され、陰イオンが、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、炭酸イオン、硝酸イオン、硫酸イオン、重硫酸イオン、リン酸イオン、一水素リン酸イオン、二水素リン酸イオン、メタリン酸イオン、ピロリン酸イオン、ギ酸イオン、酢酸イオン、アジピン酸イオン、酪酸イオン、プロピオン酸イオン、コハク酸イオン、グリコール酸イオン、グルコン酸イオン、乳酸イオン、リンゴ酸イオン、酒石酸イオン、クエン酸イオン、アスコルビン酸イオン、グルクロン酸イオン、マレイン酸イオン、フマル酸イオン、ピルビン酸イオン、アスパラギン酸イオン、グルタミン酸イオン、安息香酸イオン、アントラニル酸イオン、メシル酸イオン、４’−ヒドロキシ安息香酸イオン、フェニル酢酸イオン、マンデル酸イオン、エンボン酸イオン（パモ酸イオン）、メタンスルホン酸イオン、エタンスルホン酸イオン、エタン二スルホン酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、パントテン酸イオン、２−ヒドロキシエタンスルホン酸イオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオン、スルファニル酸イオン、シクロヘキシルアミノスルホン酸イオン、カンファー酸イオン、カンファースルホン酸イオン、二グルコン酸イオン、シクロペンタンプロピオン酸イオン、ドデシルスルホン酸イオン、グルコヘプタン酸イオン、グリセロホスホネート、ヘプタン酸イオン、ヘキサン酸イオン、２−ヒドロキシエタンスルホン酸イオン、ニコチン酸イオン、イソニコチン酸イオン、１−ナフタレンスルホン酸イオン、２−ナフタレンスルホン酸イオン、シュウ酸イオン、パルモエート、ペクチネート、過硫酸イオン、２−フェニルプロピオン酸イオン、ピクリン酸イオン、ピバル酸イオン、チオシアン酸イオン、メシル酸イオン、ウンデカン酸イオン、ステアリン酸イオン、アルギン酸イオン、β−ヒドロキシ酪酸イオン、サリチル酸イオン、ガラクタル酸イオン、ガラクツロン酸イオン、カプリル酸イオン、イソ酪酸イオン、マロン酸イオン、スベリン酸イオン、セバシン酸イオン、クロロ安息香酸イオン、メチル安息香酸イオン、ジニトロ安息香酸イオン、フタル酸イオン、フェニル酢酸イオン、イセチオン酸イオン、ラクトビオン酸イオン、ｐ−アミノ安息香酸イオン、スルファミン酸イオン、ジエチル酢酸イオン、ピメリン酸イオン、アミノスルホン酸イオン、アクリル酸イオン、γ−ヒドロキシ酪酸イオンおよびメトキシ安息香酸イオンからなる群から選択される、請求項２６７に記載の方法。
【請求項２６９】
塩が、陽イオンと、浸透促進剤のイオン化形態上の負荷電基との間で形成され、陽イオンが、ナトリウム、アルミニウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アンモニウム、カフェイン、アルギニン、ジエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ヒスチジン、グルカミン、イソプロピルアミン、リシン、モルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、およびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンからなる群から選択される、請求項２６７に記載の方法。
【請求項２７０】
浸透促進剤が、少なくとも１つの疎水性基と少なくとも１つの親水性基の両方を有する化合物である、請求項１４２に記載の方法。
【請求項２７１】
少なくとも１つの疎水性基が、フェニル基、ナフチル基、シクロヘキシル基および長鎖脂肪族基からなる群から選択される、請求項２７０に記載の方法。
【請求項２７２】
少なくとも１つの親水性基が、カルボン酸基、カルボン酸エステル基、アミド基、アミノ基、およびカルボニル基からなる群から選択される、請求項２７０に記載の方法。
【請求項２７３】
医薬組成物が、薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項１４８に記載の方法。
【請求項２７４】
薬学的に許容される担体が、酸性化剤、エアゾール用噴射剤、空気代用体、アルコール変性剤、アルカリ化剤、消泡剤、抗菌性保存剤、抗酸化剤、緩衝化剤、キレート剤、コーティング剤、着色剤、錯化剤、乾燥剤、乳化および／または可溶化剤、ろ過助剤、フレーバーまたは香水、流動促進剤および／または固化防止剤、保湿剤、可塑剤、ポリマー、溶媒、吸着剤、二酸化炭素吸着剤、剛直化剤、懸濁化剤および／または粘度向上剤、甘味剤、錠剤用結合剤、錠剤および／またはカプセル剤用希釈剤、錠剤用崩壊剤、等張化剤、フレーバーを付与したおよび／または甘味を付与したビヒクル、油性ビヒクル、固体担体用ビヒクル、滅菌ビヒクル、撥水剤、ならびに湿潤剤および／または可溶化剤からなる群から選択される、請求項２７３に記載の方法。
【請求項２７５】
医薬組成物が、舌下剤形、迅速融解バッカル剤形およびフィルム剤形からなる群から選択される剤形にある、請求項１４８に記載の方法。
【請求項２７６】
ヘパリン類似物質、局所麻酔薬および緩衝性化合物を含む、治療有効量の組成物の膀胱内投与をさらに含む、請求項１４２に記載の方法。
【請求項２７７】
デトロールオキシブチニンクロライドおよびトルテロジンからなる群から選択される治療有効量の抗コリン作動薬の投与をさらに含む、請求項１４２に記載の方法。
【請求項２７８】
治療有効量のメスナの投与をさらに含む、請求項１４２に記載の方法。
【請求項２７９】
治療有効量の、疼痛を制御するための鎮痛薬または麻酔薬の投与をさらに含む、請求項１４２に記載の方法。
【請求項２８０】
ＨＩＶ感染、前立腺がん、異型クロイツフェルトヤコブ病を含むプリオン病、炎症性心筋傷害、骨壊死、椎間板変性症、アルツハイマー病におけるアミロイドβ誘発毒性、およびアテローム性動脈硬化、および凝固異常からなる群から選択される疾患または状態を処置する方法であって、ＨＩＶ感染、前立腺がん、骨関節炎、プリオン病、炎症性心筋傷害、骨壊死、椎間板変性症、アルツハイマー病におけるアミロイドβ誘発毒性、アテローム性動脈硬化および凝固異常からなる群から選択される疾患または状態を処置するために、ＨＩＶ感染、前立腺がん、骨関節炎、プリオン病、炎症性心筋傷害、骨壊死、椎間板変性症、アルツハイマー病におけるアミロイドβ誘発毒性、アテローム性動脈硬化および凝固異常からなる群から選択される疾患または状態の処置を必要とする患者に、
（ａ）薬学的に有効な量の、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、ペントサンポリ硫酸カリウムおよびペントサンポリ硫酸カルシウムからなる群から選択されるポリ硫酸ペントサンの塩、
（ｂ）ポリ硫酸ペントサンの塩の生体利用率を改善するのに有効な量の浸透促進剤、
を経口投与するステップであって、
（ｃ）薬学的に許容される担体
を経口投与してもよいステップ
を含む方法。
【請求項２８１】
炎症に関連する疾患または状態を処置する方法であって、
（ａ）治療有効量のペントサンポリ硫酸塩、および
（ｂ）ペントサンポリ硫酸塩の生体利用率を改善するのに十分な量の浸透促進剤
を投与するステップを含む方法。
【請求項２８２】
炎症に関連する疾患または状態が、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、エリテマトーデス、多発性硬化症または喘息からなる群から選択される、請求項２８１に記載の方法。
【請求項２８３】
疾患または状態が、骨関節炎および関節リウマチからなる群から選択される、請求項２８２に記載の方法。
【請求項２８４】
対象がヒト対象である、請求項２８１に記載の方法。
【請求項２８５】
対象が、イヌ、ネコ、ウマ、ラバ、ウシ、ブタ、ヤギおよびヒツジからなる群から選択される、社会的または経済的に重要な動物である、請求項２８１に記載の方法。
【請求項２８６】
ペントサンポリ硫酸塩が、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、ペントサンポリ硫酸カルシウムおよびペントサンポリ硫酸カリウムからなる群から選択される、請求項２８１に記載の方法。
【請求項２８７】
ペントサンポリ硫酸塩が、ペントサンポリ硫酸ナトリウムである、請求項２８６に記載の方法。
【請求項２８８】
ペントサンポリ硫酸塩が、医薬組成物として投与され、医薬組成物が、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、賦形剤または充填剤をさらに含む、請求項２８１に記載の方法。
【請求項２８９】
医薬組成物が浸透促進剤を含む、請求項２８６に記載の方法。
【請求項２９０】
治療有効量の、炎症を処置するのに有効な少なくとも１種の追加薬剤を投与するステップをさらに含む、請求項２８１に記載の方法。
【請求項２９１】
浸透促進剤が、投与される少なくとも１種の追加薬剤の生体利用率を向上するのに有効である、請求項２９０に記載の方法。
【請求項２９２】
１種の追加薬剤が投与され、投与されるものが、
（ａ）（ｉ）医薬組成物中のペントサンポリ硫酸塩、（ｉｉ）医薬組成物中の浸透促進剤、および（ｉｉｉ）やはり医薬組成物中の少なくとも１種の追加薬剤、
（ｂ）（ｉ）ペントサンポリ硫酸塩、（ｉｉ）浸透促進剤、および（ｉｉｉ）少なくとも１種の追加薬剤、
（ｃ）（ｉ）医薬組成物中のペントサンポリ硫酸塩、（ｉｉ）該医薬組成物中の浸透促進剤、および（ｉｉｉ）少なくとも１種の追加薬剤、
（ｄ）（ｉ）第１の医薬組成物中のペントサンポリ硫酸塩、（ｉｉ）やはり第１の医薬組成物中の浸透促進剤、および（ｉｉｉ）第２の医薬組成物中の少なくとも１種の追加薬剤、および
（ｅ）（ｉ）ペントサンポリ硫酸塩、（ｉｉ）浸透促進剤、および（ｉｉｉ）医薬組成物中の少なくとも１種の追加薬剤
からなる群から選択される、請求項２９０に記載の方法。
【請求項２９３】
追加の治療剤が、
（１）サケカルシトニン、ウナギカルシトニンおよびヒトカルシトニンからなる群から選択されるカルシトニン、
（２）（Ａｓｕ1,7）ウナギカルシトニン、カルシトニンのバリアント、カルシトニンのアミノ酸残基１７−２１を含むカルシトニン断片、およびアミノ酸残基１−９が欠如しているカルシトニンの切断誘導体から選択されるカルシトニン誘導体、
（３）ゾレドロン酸、エチドロネート、クロドロネート、チルドロネート、パミドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、アレンドロネート、イバンドロネート、ミノドロネート、インカドロネートおよびリセドロネートからなる群から選択される、ビスホスホネート、
（４）ラネル酸ストロンチウム、
（５）骨形成タンパク質７（ＢＭＰ−７）、および１つまたは複数の保存的アミノ酸置換を含む、そのホモログ、
（６）シンドゥニスタット、アミノグアニジン塩酸塩、２−アミノ−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン塩酸塩、ＡＲ−Ｃ１０２２２２（５−［（４’−アミノ−５’，８’−ジフルオロスピロ［ピペリジン−４，２’（１’Ｈ）−キナキソリン］−１−イル）カルボニル］−２−ピリジンカルボニトリル塩酸塩）、ＢＹＫ１９１０２３二塩酸塩（２−［２−（４−メトキシ−２−ピリジニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン二塩酸塩）、（Ｓ）−エチルイソチオウレア臭化水素酸塩、２−イミノピペリジン塩酸塩、（Ｓ）−イソプロピルイソチオウレア臭化水素酸塩、（Ｓ）−メチルイソチオウレア硫酸塩、Ｎ6−（１−イミノエチル）−Ｌ−リシン塩酸塩、Ｎ5−（１−イミノエチル）−Ｌ−オルニチン二塩酸塩、およびＮ−［［３−（アミノメチル）フェニル］メチル］−エタンイミドアミド二塩酸塩を含む、選択的ｉＮＯＳ（誘導型一酸化窒素シンターゼ）阻害剤、
（７）マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害剤であって、ＭＭＰが、バチマスタット、マリマスタット、イロマスタット、プリノマスタット、シペマスタット、ＭＭＩ−１６６（Ｎ−α−［４−（２−フェニル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホニル］−Ｄ−トリプトファン）、ＭＭＩ−２７０（（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−メトキシフェニル）スルホニル−（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−３−メチルブタンアミド）、ＡＢＴ−７７０（（Ｓ）−Ｎ−［１−［［４’−トリフルオロメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］オキシ］メチル−２−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）、ＲＳ−１３０８３０（４−（（（３−（４−クロロフェノキシ）フェニル）スルホニル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）、ＣＡＳ登録番号２３９７９６−９７−５（１−ベンジル−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）スルホニル）−Ｎ−ヒドロキシピペリジン−４−カルボキサミド）、ソリマスタット、ＫＢ−Ｒ−７７８５、ＧＩ−１２９４７１、レビマスタット、タノマスタット、Ｒｏ−２８−２６５３、５４４６７８−８５−５、ピリジンジカルボキサミド、８６８−６８−３０−３、ＣＡＳ登録番号５８２３１１−８１−７、ドキシサイクリンおよびメタスタットを含む、アグリカナーゼ、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−１３、ＭＭＰ−３、カテプシンＫ、または組織破壊の異化過程に関与する別のプロテアーゼからなる群から選択される、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害剤、
（８）ＴＩＭＰ３を含む、メタロプロテイナーゼの内因性阻害剤、
（９）オダナカチブを含むカテプシンＫの阻害剤、
（１０）ロフェコキシブ、バルデコキシブ、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、デラコキシブ、チラコキシブ、メロキシカム、ニメスリド、（１，１−ジメチルヘプチル）−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピランカルボン酸（ＣＴ−３）、５，５−ジメチル−３−（２−プロポキシ）−４−メタンスルホニルフェニル）−２（５Ｈ）−フラノン、カルプロフェン、２−（アセチルオキシ）安息香酸３−［（ニトロオキシ）メチル］フェニルエステル（ＮＣＸ４０１６）、Ｐ５４（ウコン誘導体）、２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）［（Ｅ）−（２−エチル−１，１−ジオキソイソチアゾリジニリデン）メチル］フェノール（Ｓ−２４７４）、５（Ｒ）−チオスルホンアミド−３（２Ｈ）−ベンゾフラノン（ＳＶＴ−２０１６）およびＮ−［３−（ホルミル−アミノ）オキソフェノキシ−４Ｈベンゾピラニル］メタンスルホンアミド（Ｔ−６１４）、または薬学的に許容されるそれらの塩などの、ＣＯＸ−２阻害剤、
（１１）ジクロフェナクなどの混合ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤、
（１２）エタネルセプト、アルダリムマブおよびインフリキシマブなどのＴＮＦαの阻害剤、
（１３）ピロキシカム、テノキシカムおよびメロキシカムからなる群から選択されるエノール酸、トルメチン、ケトロラク、ミソプロストールおよびゾメピラクからなる群から選択されるヘテロアリール酢酸、インドメタシン、メフェナム酸、スリンダクおよびエトドラクからなる群から選択されるインドールまたはインデン酢酸、フェナセチンおよびアセトアミノフェンからなる群から選択されるｐ−アミノフェノール誘導体、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、オキサプロジン、カルプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェンからなる群から選択されるプロピオン酸、ニメスリドからなる群から選択されるスルホンアニリド、メフェナム酸、メクロフェナメートおよびフルフェナム酸からなる群から選択されるフェナメート、アルカノン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリンおよびケブゾンからなる群から選択されるピラゾロン、およびアセチルサリチル酸（アスピリン）、サリチレート、サルサレート、ジフルニサル、オルサラジン、フェンドサル、スルファサラジンおよびチオサリチレートからなる群から選択されるサリチレートなどの、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である疼痛緩和薬、
（１４）抗Ｄｋｋ１抗体およびアクチビンアンタゴニストからなる群から選択される骨形成剤、
（１５）骨抗再吸収剤、
（１６）エストロゲン、部分エストロゲンアゴニストまたはエストロゲン−ゲスタゲン組合せであるステロイドホルモンであって、プレドニゾロン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、トリアムシノロン、デキサメサゾン、ベクロメタゾン、ブデソニド、デオキシコルトンおよびフルドロコルチゾンからなる群から選択されるステロイドホルモン、
（１７）バゼドキシフェン酢酸塩、オスペミフェン、ラロキシフェン、アルゾキシフェン、ドロロキシフェン、タモキシフェン、４−ヒドロキシ−タモキシフェン、４’−ヨードタモキシフェン、トレミフェン、（デアミノヒドロキシ）−トレミフェン、クロミフェン、レボルメロキシフェン、オルメロキシフェン、クロマン誘導体、クマリン誘導体、イドキシフェン、ナホキシジン、リン酸ミプロキシフェン（ＴＡＴ−５９）、アルゾキシフェン、ラソフォキシフェン、（Ｅ）−１−ブタンアミン、４−（４−（２−クロロ−１，２−ジフェニルエテニル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−二水素シトレート（ＭＤＬ−１０３３２３）、アコルビフェン、（ＥＭ−６５２）、ＥＭ−８００、フルベストラント、Ｎ−（ｎ−ブチル）−１１−［３，１７β−ジヒドロキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−７α−イル］Ｎ−メチルウンデカンアミド（ＩＣＩ１６４，３８４）、ジエチルスチルベストロール、ゲニステイン、ナホキシジン、ニトロミフェン、モキセステロール、ジフェノールヒドロクリセン、エリトロ−ＭＥＡ、アレノール酸、エキリン−３−サルフェート、シクロフェニル、クロロトリアニセン、エタモキシトリフェトール、ラソフォキシフェン、バゼドキシフェン、ゲニステイン、チボロン、オスペミフェン、テスミリフェン、ドロロキシフェン、パノミフェン、ジンドキシフェン、メプロキシフェンおよびファスロデックスからなる群から選択されるＳＥＲＭ（選択的エストロゲン受容体モジュレーター）、
（１８）ビタミンＤまたはその類似体、
（１９）ＰＴＨ（１−８４）、ＰＴＨ（１−３４）、ＰＴＨ（１−３６）、ＰＴＨ（１−３８）、ＰＴＨ（１−３１）ＮＨ２およびＰＴＳ８９３からなる群から選択される、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、ＰＴＨ断片またはＰＴＨ誘導体、
（２０）２−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］−ベンゼンプロパンアミン塩酸塩およびシナカルセットからなる群から選択される、ＰＴＨ放出剤、
（２１）マロン酸ストロンチウム、コハク酸ストロンチウム、フマル酸ストロンチウム、アスコルビン酸ストロンチウム、Ｌ体および／またはＤ体のどちらかのアスパラギン酸ストロンチウム、Ｌ体および／またはＤ体のどちらかのグルタミン酸ストロンチウム、ピルビン酸ストロンチウム、酒石酸ストロンチウム、グルタル酸ストロンチウム、マレイン酸ストロンチウム、メタンスルホン酸ストロンチウム、ベンゼンスルホン酸ストロンチウム、アセチルサリチル酸ストロンチウム、サリチル酸ストロンチウム、クエン酸ストロンチウム、アレンドロン酸ストロンチウム、リセドロン酸ストロンチウム、クロドロン酸ストロンチウム、エチドロン酸ストロンチウムおよびＬ−トレオン酸ストロンチウム、イバンドロン酸ストロンチウム、イブプロフェン酸ストロンチウム、フルビプロフェン酸ストロンチウム、ケトプロフェン酸ストロンチウム、ストロンチウムホルボール１２，１３−ジデカノエート２０−ホモバニレート、インドメタシン酸ストロンチウム、ストロンチウムカルプロフェネート、ナプロキセン酸ストロンチウム、アセチルオキシ安息香酸ストロンチウム、ストロンチウム２−イミノピペリジン、ストロンチウムメトトレキセート、ストロンチウムサルサレートおよびストロンチウムスルファサラジネートからなる群から選択される有機ストロンチウム塩であるストロンチウム含有化合物、
（２２）グルコサミン、
（２３）ドキシサイクリン、コンドロイチン硫酸、メトトレキセート、レフルノミド、ジメチルニトロソアミン、アザトリオピン、ヒドロキシクロロキン、シクロスポリン、ミノサイクリン、サラゾピリン、ペニシラミン、金チオリンゴ酸塩（金塩）、シクロホスファミド、アザチオプリンおよび薬理学的に活性なそれらの代謝産物からなる群から選択される疾患修飾性抗リウマチ化合物（ＤＭＡＲＤ）、
（２４）アミノグルテチミド、テストラクトン、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン、ファドロゾール、４−ヒドロキシアンドロステンジオン、１，４，６−アンドロスタトリエン−３，１７−ジオンおよび４−アンドロステン−３，６，１７−トリオンからなる群から選択されるアロマターゼ阻害剤、
（２５）アセトアミノフェン、ディピロン、アンチピリンおよびジメチルアミノピレンからなる群から選択されるＣＯＸ−３阻害剤、
（２６）フェンタニル、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、メタドン、ブプレノルフィン、ペンタゾシン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン、メペリジン、ノルメペリジン、ヒドロモルホン、コデイン、レボルファノール、トラマドール、エンドルフィン、ノシセプチン、エンドモルフィンおよびそれらの活性な代謝産物からなる群から選択されるオピオイド、
（２７）ＩＬ−１に特異的に結合するモノクローナル抗体または可溶性ＩＬ−１受容体誘導体である、ＩＬ−１の阻害剤／アンタゴニスト、
（２８）インターロイキン−Ｉ転換酵素の阻害剤／アンタゴニスト、
（２９）ＯＰＧおよびモノクローナル抗体１６２からなる群から選択される、ＲＡＮＫ−リガンドの阻害剤、
（３０）（ｉ）Ｉ型コラーゲン、ＩＩ型コラーゲン、ＩＸ型コラーゲン、ＸＩ型コラーゲン、骨シアロタンパク質（ＢＳＰ）、オステオネクチン、オステオポンチン、オステオカルシン（骨ＧＬＡタンパク質としても知られている）、軟骨オリゴマーマトリックスタンパク質（ＣＯＭＰ）、軟骨中間層タンパク質（ＣＩＬＰ）およびアグリカンのセグメントまたはそれらに由来する断片からなる群から選択される、骨または軟骨マトリックスタンパク質に由来するアナボリック成長因子、（ｉｉ）ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）、（ｉｉｉ）グルカゴン様ペプチド−２（ＧＬＰ−２）、および（ｉｖ）ＩＧＦ結合タンパク質３（ＩＧＦＢＰ−３）を含むまたは含まないインスリン様成長因子−１（ＩＧＦ−１）からなる群から選択されるアナボリック成長因子、
（３１）ナイスタチン、プラバスタチン、フルボスタチン、アトルバスタチンおよびセリバスタチン、ならびにその治療活性誘導体からなる群から選択されるスタチン、
（３２）ボセンタン、シタキセンタン、アムブリセンタン、アトラセンタン、ＢＱ−１２３（２−［（３Ｒ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ）−６−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−９−（２−メチルプロピル）−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−１２−プロパン−２−イル−１，４，７，１０，１３−ペンタアザビシクロ［１３．３．０］オクタデカン−３−イル］酢酸）、ジボテンタン、マシテンタン、テノセンタン、ＢＱ−７８８（Ｎ−［（ｃｉｓ−２，６−ジメチル−１−ピペリジニル）カルボニル］−４−メチル−Ｌ−ロイシル−１−（メトキシカルボニル）−Ｄ−トリプトフィル−Ｄ−ノルロイシンナトリウム塩）およびＡ１９２６２１（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［２−（２，６−ジエチルアニリノ）−２−オキソエチル］−２−（４−プロポキシフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸）からなる群から選択されるエンドセリン−１アンタゴニスト／阻害剤、
（３３）Ｒ−２−アミノ−５−ホスホノペンタノエート、２−アミノ−７−ホスホノペンタン酸、３−［（Ｒ）−２−カルボキシピペラジン−４−イル］−プロパ−２−エンイル−１−ホスホン酸、セルホテル、アマンチジン、アトモキセチン、ラニセミン、デキストラロルファン、ジゾシルピン、ガシクリジン、メマンチン、ニトロメマンチン、ネラメキサン、エリプロジル、ＷＭＳ−２５９（（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（４Ｓ）−２，２−ジフェニル−１，３−ジオキソラン−４−イル］−４−フルオロピペリジン）  レマセミド、デルセミン、アプチガネル、ラパスチネル、ＮＲＸ−１０７４  １−アミノシクロプロパン−１−カルボン酸および５，７−ジクロロキヌレン酸からなる群から選択されるＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、
（３４）オルセゲパント、テルカゲパント、ユブロゲパント、およびカルシトニン遺伝子関連ペプチド−αに特異的に結合する抗体またはその断片を含む群から選択されるカルシトニン遺伝子関連ペプチドαアンタゴニスト、
（３５）コンドロイチン硫酸、
（３６）硫酸ケラチン、
（３７）ビククリン、ブルシンおよびツチンからなる群から選択されるグリシンアンタゴニスト、
（３８）ＡＭＧ５１７（Ｎ−（４−（（６−（４−トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド）、ＳＢ−７０５４９８（（Ｒ）−１−（２−ブロモフェニル）−３−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）ウレア）、ＧＲＣ６２１１、ＡＺＤ１３８６およびＮＧＤ８２４３からなる群から選択されるバニロイド受容体アンタゴニスト、
（３９）ヘキサメトニウム、メカミルアミン、トリメタファン、アトラクリウム、ドキサクリウム、ミバクリウム、パンクロニウム、ベクロニウムおよび１８−メトキシコロナリジンからなる群から選択されるＮ−アセチルコリン受容体アンタゴニスト、
（４０）ＲＰＲ−１００８９３（（２Ｓ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，７ａＳ）−４−ヒドロキシ−４−（２−メトキシフェニル）−７，７−ジフェニル−１，３，３ａ，５，６，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル］−２−（２−メトキシフェニル）プロパン−１−オン）、ＣＰ−９９９９４（（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−［（２−メトキシフェニル）メチル］−２−フェニル−３−ピペリジンアミン二塩酸塩）、Ｌ−７３３，０６０（（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−２−フェニルピペリジン）、アプレピタント、ホスアプレピタント、ボフォピタント、ラネピタントおよびＴＡＫ−６３７である（Ｒ）−７−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−９−メチル−５−（ｐ−トリル）８，９，１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−６，１３−ジオン）からなる群から選択されるニューロキニンアンタゴニスト、
（４１）ベンペリドール、ブロムペリドール、ドロペリドール、ハロペリドール、モペロン、ピパムペロン、チミペロン、フルスピリレン、ペンフルリドール、ピモジド、アセプロマジン、クロルプロマジン、シアメマジン、ジキシラジン、フルフェナジン、レボメプロマジン、メソリダジン、ペラジン、ペリシアジン、ペルフェナジン、ピポチアジン、プロクロルペラジン、プロマジン、プロメタジン、プロチペンジル、チオプロペラジン、チオリダジン、トリフルオペラジン、トリフルプロマジン、クロルプロチキセン、クロペンチキソール、フルペンチキソール、チオチキセン、ズクロペンチキソール、クロチアピン、ロキサピン、プロチペンジル、カルピプラミン、クロカプラミン、モリンドン、モサプラミン、スルピリド、スルトピリド、ベラリプリド、アミスルプリド、アモキサピン、アリピプラゾール、アセナピン、クロザピン、ブロナンセリン、イロペリドン、ルラシドン、メルペロン、ネモナプリド、オランザピン、パリペリドン、ペロスペロン、クエチアピン、レモキシピリド、リスペリドン、セルチンドール、トリミプラミン、ジプラシドンおよびゾテピンからなる群から選択される神経遮断剤、
（４２）ＡＣ−５５５４１（Ｎ−［［１−（３−ブロモ−フェニル）−エタ−（Ｅ）−イリデン−ヒドラジノカルボニル］−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イル）−メチル］−ベンズアミド）およびＡＣ−２６４６１３（２−オキソ−４−フェニルピロリジン−３−カルボン酸［１−（３−ブロモ−フェニル）−（Ｅ／Ｚ）−エチリデン］−ヒドラジドからなる群から選択される、ＰＡＲ２受容体アンタゴニスト、および
（４３）硫酸化シクロデキストリン
からなる群から選択される、請求項２９０に記載の方法。
【請求項２９４】
浸透促進剤が、式（ＩＩ）のＮ−ベンゾイル−α−アミノ酸、およびその塩、類似体または生物学的等価物からなる群から選択される、請求項２８１に記載の方法。
【化１２１】
2017512757.tif 000193
(II)
（式中、α−アミノ酸は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、フェニルアラニン、チロシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、オルニチン、アルギニンおよびセリンからなる群から選択され、Ｘは、Ｃ（Ｏ）およびＳＯ2からなる群から選択され、Ｙは、フェニルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される）
【請求項２９５】
浸透促進剤が、式（ＩＩＩ）の誘導化ロイシン、およびその塩、類似体または生物学的等価物からなる群から選択される、請求項２８１に記載の方法。
【化１２２】
2017512757.tif 000194
(III)
（式中、Ｒは、シクロヘキシル、２−メチルシクロヘキシル、３−メチルシクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンチル、シクロプロピル、２−カルボキシシクロヘキシル、ベンゾイル、３−メトキシフェニル、２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニルおよび（ＣＨ2）2シクロヘキシルからなる群から選択される）
【請求項２９６】
浸透促進剤が、式（ＩＩＩ）の誘導化ロイシン、およびその塩、類似体または生物学的等価物からなる群から選択される、請求項２８１に記載の方法。
【化１２３】
2017512757.tif 000195
(III)
（式中、Ｒは、シクロヘキシル、２−メチルシクロヘキシル、３−メチルシクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンチル、シクロプロピル、２−カルボキシシクロヘキシル、ベンゾイル、３−メトキシフェニル、２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニルおよび（ＣＨ2）2シクロヘキシルからなる群から選択される）
【請求項２９７】
浸透促進剤が、式（ＶＩ）の４−アミノ安息香酸、２−（４−アミノフェニル）酢酸、３−（４−アミノフェニル）プロピオン酸または４−（４−アミノフェニル）酪酸の誘導体、およびそれらの塩、類似体または生物学的等価物からなる群から選択される、請求項２８１に記載の方法。
【化１２４】
2017512757.tif 000196
(VI)
（式中、（ａ）Ｙは、Ｈ、Ｆ、２−ＯＨ、２，３−Ｐｈ、４−Ｐｈ、３，４−Ｐｈ、４−ＯＣＨ3、４−Ｆ、２−Ｃｌ、２−Ｆ、２，４−（ＯＨ）2、３−ＣＦ3、３−Ｃｌ、２−ＣＨ3、２，６−（ＯＨ）2、３−Ｎ（ＣＨ3）、３，４−ＯＣＨ2Ｏ、２，６−ｄｉＣＨ3、２−ＣＯＯＨ、２−ＮＯ2、２−ＯＣＨ3、３−ＮＯ2、２−ＯＣＦ3、４−ＣＨ3、および４−ｉ−Ｂｕからなる群から選択され、（ｂ）ｎは０、１、２、３、４またはビニル基であり、（ｃ）ｍは０、１または２、ビニル基、ＣＨＭｅ基、ＣＨＥｔ基、（ＣＨ2）2Ｏ基、（ＣＨ2）2Ｃ＝Ｏ基または（ＣＨ2ＯＨ）2基であり、（ｄ）Ｘは、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ2またはＣＨ2であり、（ｅ）Ｚは、フェニル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである）
【請求項２９８】
浸透促進剤が、式（ＶＩＩ）の化合物、およびその塩、類似体または生物学的等価物からなる群から選択される、請求項２８１に記載の方法。
【化１２５】
2017512757.tif 000197
(VII)
（式中、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１である）
【請求項２９９】
浸透促進剤が、７、８または９であるｎを有する式（ＶＩＩ）の化合物または塩からなる群から選択される、請求項２９８に記載の方法。
【請求項３００】
浸透促進剤が、Ｎ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸ナトリウムである、請求項２９９に記載の方法。
【請求項３０１】
炎症に関連する疾患または状態を処置または予防するために製剤化されている医薬組成物であって、
（ａ）治療有効量のペントサンポリ硫酸塩、
（ｂ）ペントサンポリ硫酸塩の生体利用率を改善するのに十分な量の浸透促進剤
を含み、
（ｃ）薬学的に許容される担体
を含んでもよい医薬組成物。
【請求項３０２】
関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、エリテマトーデス、多発性硬化症および喘息からなる群から選択される疾患または状態を処置するために製剤化されている、請求項３０１に記載の医薬組成物。
【請求項３０３】
関節リウマチおよび骨関節炎からなる群から選択される疾患または状態を処置するために製剤化されている、請求項３０２に記載の医薬組成物。
【請求項３０４】
ペントサンポリ硫酸塩が、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、ペントサンポリ硫酸カルシウムおよびペントサンポリ硫酸カリウムからなる群から選択される、請求項３０１に記載の医薬組成物。
【請求項３０５】
ペントサンポリ硫酸塩が、ペントサンポリ硫酸ナトリウムである、請求項３０４に記載の医薬組成物。
【請求項３０６】
炎症を処置するのに有効な少なくとも１種の追加薬剤の投与をさらに含む、請求項３０１に記載の医薬組成物。
【請求項３０７】
追加の治療剤が、
（１）サケカルシトニン、ウナギカルシトニンおよびヒトカルシトニンからなる群から選択されるカルシトニン、
（２）（Ａｓｕ1,7）ウナギカルシトニン、カルシトニンのバリアント、カルシトニンのアミノ酸残基１７−２１を含むカルシトニン断片、およびアミノ酸残基１−９が欠如しているカルシトニンの切断誘導体から選択されるカルシトニン誘導体、
（３）ゾレドロン酸、エチドロネート、クロドロネート、チルドロネート、パミドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、アレンドロネート、イバンドロネート、ミノドロネート、インカドロネートおよびリセドロネートからなる群から選択される、ビスホスホネート、
（４）ラネル酸ストロンチウム、
（５）骨形成タンパク質７（ＢＭＰ−７）、および１つまたは複数の保存的アミノ酸置換を含む、そのホモログ、
（６）シンドゥニスタット、アミノグアニジン塩酸塩、２−アミノ−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン塩酸塩、ＡＲ−Ｃ１０２２２２（５−［（４’−アミノ−５’，８’−ジフルオロスピロ［ピペリジン−４，２’（１’Ｈ）−キナキソリン］−１−イル）カルボニル］−２−ピリジンカルボニトリル塩酸塩）、ＢＹＫ１９１０２３二塩酸塩（２−［２−（４−メトキシ−２−ピリジニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン二塩酸塩）、（Ｓ）−エチルイソチオウレア臭化水素酸塩、２−イミノピペリジン塩酸塩、（Ｓ）−イソプロピルイソチオウレア臭化水素酸塩、（Ｓ）−メチルイソチオウレア硫酸塩、Ｎ6−（１−イミノエチル）−Ｌ−リシン塩酸塩、Ｎ5−（１−イミノエチル）−Ｌ−オルニチン二塩酸塩、およびＮ−［［３−（アミノメチル）フェニル］メチル］−エタンイミドアミド二塩酸塩を含む、選択的ｉＮＯＳ（誘導型一酸化窒素シンターゼ）阻害剤、
（７）マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害剤であって、ＭＭＰが、バチマスタット、マリマスタット、イロマスタット、プリノマスタット、シペマスタット、ＭＭＩ−１６６（Ｎ−α−［４−（２−フェニル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホニル］−Ｄ−トリプトファン）、ＭＭＩ−２７０（（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−メトキシフェニル）スルホニル−（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−３−メチルブタンアミド）、ＡＢＴ−７７０（（Ｓ）−Ｎ−［１−［［４’−トリフルオロメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］オキシ］メチル−２−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）、ＲＳ−１３０８３０（４−（（（３−（４−クロロフェノキシ）フェニル）スルホニル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）、ＣＡＳ登録番号２３９７９６−９７−５（１−ベンジル−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）スルホニル）−Ｎ−ヒドロキシピペリジン−４−カルボキサミド）、ソリマスタット、ＫＢ−Ｒ−７７８５、ＧＩ−１２９４７１、レビマスタット、タノマスタット、Ｒｏ−２８−２６５３、５４４６７８−８５−５、ピリジンジカルボキサミド、８６８−６８−３０−３、ＣＡＳ登録番号５８２３１１−８１−７、ドキシサイクリンおよびメタスタットを含む、アグリカナーゼ、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−１３、ＭＭＰ−３、カテプシンＫ、または組織破壊の異化過程に関与する別のプロテアーゼからなる群から選択される、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害剤、
（８）ＴＩＭＰ３を含む、メタロプロテイナーゼの内因性阻害剤、
（９）オダナカチブを含むカテプシンＫの阻害剤、
（１０）ロフェコキシブ、バルデコキシブ、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、デラコキシブ、チラコキシブ、メロキシカム、ニメスリド、（１，１−ジメチルヘプチル）−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピランカルボン酸（ＣＴ−３）、５，５−ジメチル−３−（２−プロポキシ）−４−メタンスルホニルフェニル）−２（５Ｈ）−フラノン、カルプロフェン、２−（アセチルオキシ）安息香酸３−［（ニトロオキシ）メチル］フェニルエステル（ＮＣＸ４０１６）、Ｐ５４（ウコン誘導体）、２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）［（Ｅ）−（２−エチル−１，１−ジオキソイソチアゾリジニリデン）メチル］フェノール（Ｓ−２４７４）、５（Ｒ）−チオスルホンアミド−３（２Ｈ）−ベンゾフラノン（ＳＶＴ−２０１６）およびＮ−［３−（ホルミル−アミノ）オキソフェノキシ−４Ｈベンゾピラニル］メタンスルホンアミド（Ｔ−６１４）、または薬学的に許容されるそれらの塩などの、ＣＯＸ−２阻害剤、
（１１）ジクロフェナクなどの混合ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤、
（１２）エタネルセプト、アルダリムマブおよびインフリキシマブなどのＴＮＦαの阻害剤、
（１３）ピロキシカム、テノキシカムおよびメロキシカムからなる群から選択されるエノール酸、トルメチン、ケトロラク、ミソプロストールおよびゾメピラクからなる群から選択されるヘテロアリール酢酸、インドメタシン、メフェナム酸、スリンダクおよびエトドラクからなる群から選択されるインドールまたはインデン酢酸、フェナセチンおよびアセトアミノフェンからなる群から選択されるｐ−アミノフェノール誘導体、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、オキサプロジン、カルプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェンからなる群から選択されるプロピオン酸、ニメスリドからなる群から選択されるスルホンアニリド、メフェナム酸、メクロフェナメートおよびフルフェナム酸からなる群から選択されるフェナメート、アルカノン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリンおよびケブゾンからなる群から選択されるピラゾロン、およびアセチルサリチル酸（アスピリン）、サリチレート、サルサレート、ジフルニサル、オルサラジン、フェンドサル、スルファサラジンおよびチオサリチレートからなる群から選択されるサリチレートなどの、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である疼痛緩和薬、
（１４）抗Ｄｋｋ１抗体およびアクチビンアンタゴニストからなる群から選択される骨形成剤、
（１５）骨抗再吸収剤、
（１６）エストロゲン、部分エストロゲンアゴニストまたはエストロゲン−ゲスタゲン組合せであるステロイドホルモンであって、プレドニゾロン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、トリアムシノロン、デキサメサゾン、ベクロメタゾン、ブデソニド、デオキシコルトンおよびフルドロコルチゾンからなる群から選択されるステロイドホルモン、
（１７）バゼドキシフェン酢酸塩、オスペミフェン、ラロキシフェン、アルゾキシフェン、ドロロキシフェン、タモキシフェン、４−ヒドロキシ−タモキシフェン、４’−ヨードタモキシフェン、トレミフェン、（デアミノヒドロキシ）−トレミフェン、クロミフェン、レボルメロキシフェン、オルメロキシフェン、クロマン誘導体、クマリン誘導体、イドキシフェン、ナホキシジン、リン酸ミプロキシフェン（ＴＡＴ−５９）、アルゾキシフェン、ラソフォキシフェン、（Ｅ）−１−ブタンアミン、４−（４−（２−クロロ−１，２−ジフェニルエテニル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−二水素シトレート（ＭＤＬ−１０３３２３）、アコルビフェン、（ＥＭ−６５２）、ＥＭ−８００、フルベストラント、Ｎ−（ｎ−ブチル）−１１−［３，１７β−ジヒドロキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−７α−イル］Ｎ−メチルウンデカンアミド（ＩＣＩ１６４，３８４）、ジエチルスチルベストロール、ゲニステイン、ナホキシジン、ニトロミフェン、モキセステロール、ジフェノールヒドロクリセン、エリトロ−ＭＥＡ、アレノール酸、エキリン−３−サルフェート、シクロフェニル、クロロトリアニセン、エタモキシトリフェトール、ラソフォキシフェン、バゼドキシフェン、ゲニステイン、チボロン、オスペミフェン、テスミリフェン、ドロロキシフェン、パノミフェン、ジンドキシフェン、メプロキシフェンおよびファスロデックスからなる群から選択されるＳＥＲＭ（選択的エストロゲン受容体モジュレーター）、
（１８）ビタミンＤまたはその類似体、
（１９）ＰＴＨ（１−８４）、ＰＴＨ（１−３４）、ＰＴＨ（１−３６）、ＰＴＨ（１−３８）、ＰＴＨ（１−３１）ＮＨ２およびＰＴＳ８９３からなる群から選択される、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、ＰＴＨ断片またはＰＴＨ誘導体、
（２０）２−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］−ベンゼンプロパンアミン塩酸塩およびシナカルセットからなる群から選択される、ＰＴＨ放出剤、
（２１）マロン酸ストロンチウム、コハク酸ストロンチウム、フマル酸ストロンチウム、アスコルビン酸ストロンチウム、Ｌ体および／またはＤ体のどちらかのアスパラギン酸ストロンチウム、Ｌ体および／またはＤ体のどちらかのグルタミン酸ストロンチウム、ピルビン酸ストロンチウム、酒石酸ストロンチウム、グルタル酸ストロンチウム、マレイン酸ストロンチウム、メタンスルホン酸ストロンチウム、ベンゼンスルホン酸ストロンチウム、アセチルサリチル酸ストロンチウム、サリチル酸ストロンチウム、クエン酸ストロンチウム、アレンドロン酸ストロンチウム、リセドロン酸ストロンチウム、クロドロン酸ストロンチウム、エチドロン酸ストロンチウムおよびＬ−トレオン酸ストロンチウム、イバンドロン酸ストロンチウム、イブプロフェン酸ストロンチウム、フルビプロフェン酸ストロンチウム、ケトプロフェン酸ストロンチウム、ストロンチウムホルボール１２，１３−ジデカノエート２０−ホモバニレート、インドメタシン酸ストロンチウム、ストロンチウムカルプロフェネート、ナプロキセン酸ストロンチウム、アセチルオキシ安息香酸ストロンチウム、ストロンチウム２−イミノピペリジン、ストロンチウムメトトレキセート、ストロンチウムサルサレートおよびストロンチウムスルファサラジネートからなる群から選択される有機ストロンチウム塩であるストロンチウム含有化合物、
（２２）グルコサミン、
（２３）ドキシサイクリン、コンドロイチン硫酸、メトトレキセート、レフルノミド、ジメチルニトロソアミン、アザトリオピン、ヒドロキシクロロキン、シクロスポリン、ミノサイクリン、サラゾピリン、ペニシラミン、金チオリンゴ酸塩（金塩）、シクロホスファミド、アザチオプリンおよび薬理学的に活性なそれらの代謝産物からなる群から選択される疾患修飾性抗リウマチ化合物（ＤＭＡＲＤ）、
（２４）アミノグルテチミド、テストラクトン、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン、ファドロゾール、４−ヒドロキシアンドロステンジオン、１，４，６−アンドロスタトリエン−３，１７−ジオンおよび４−アンドロステン−３，６，１７−トリオンからなる群から選択されるアロマターゼ阻害剤、
（２５）アセトアミノフェン、ディピロン、アンチピリンおよびジメチルアミノピレンからなる群から選択されるＣＯＸ−３阻害剤、
（２６）フェンタニル、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、メタドン、ブプレノルフィン、ペンタゾシン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン、メペリジン、ノルメペリジン、ヒドロモルホン、コデイン、レボルファノール、トラマドール、エンドルフィン、ノシセプチン、エンドモルフィンおよびそれらの活性な代謝産物からなる群から選択されるオピオイド、
（２７）ＩＬ−１に特異的に結合するモノクローナル抗体または可溶性ＩＬ−１受容体誘導体である、ＩＬ−１の阻害剤／アンタゴニスト、
（２８）インターロイキン−Ｉ転換酵素の阻害剤／アンタゴニスト、
（２９）ＯＰＧおよびモノクローナル抗体１６２からなる群から選択される、ＲＡＮＫ−リガンドの阻害剤、
（３０）（ｉ）Ｉ型コラーゲン、ＩＩ型コラーゲン、ＩＸ型コラーゲン、ＸＩ型コラーゲン、骨シアロタンパク質（ＢＳＰ）、オステオネクチン、オステオポンチン、オステオカルシン（骨ＧＬＡタンパク質としても知られている）、軟骨オリゴマーマトリックスタンパク質（ＣＯＭＰ）、軟骨中間層タンパク質（ＣＩＬＰ）およびアグリカンのセグメントまたはそれらに由来する断片からなる群から選択される、骨または軟骨マトリックスタンパク質に由来するアナボリック成長因子、（ｉｉ）ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）、（ｉｉｉ）グルカゴン様ペプチド−２（ＧＬＰ−２）、および（ｉｖ）ＩＧＦ結合タンパク質３（ＩＧＦＢＰ−３）を含むまたは含まないインスリン様成長因子−１（ＩＧＦ−１）からなる群から選択されるアナボリック成長因子、
（３１）ナイスタチン、プラバスタチン、フルボスタチン、アトルバスタチンおよびセリバスタチン、ならびにその治療活性誘導体からなる群から選択されるスタチン、
（３２）ボセンタン、シタキセンタン、アムブリセンタン、アトラセンタン、ＢＱ−１２３（２−［（３Ｒ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ）−６−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−９−（２−メチルプロピル）−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−１２−プロパン−２−イル−１，４，７，１０，１３−ペンタアザビシクロ［１３．３．０］オクタデカン−３−イル］酢酸）、ジボテンタン、マシテンタン、テノセンタン、ＢＱ−７８８（Ｎ−［（ｃｉｓ−２，６−ジメチル−１−ピペリジニル）カルボニル］−４−メチル−Ｌ−ロイシル−１−（メトキシカルボニル）−Ｄ−トリプトフィル−Ｄ−ノルロイシンナトリウム塩）およびＡ１９２６２１（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［２−（２，６−ジエチルアニリノ）−２−オキソエチル］−２−（４−プロポキシフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸）からなる群から選択されるエンドセリン−１アンタゴニスト／阻害剤、
（３３）Ｒ−２−アミノ−５−ホスホノペンタノエート、２−アミノ−７−ホスホノペンタン酸、３−［（Ｒ）−２−カルボキシピペラジン−４−イル］−プロパ−２−エンイル−１−ホスホン酸、セルホテル、アマンチジン、アトモキセチン、ラニセミン、デキストラロルファン、ジゾシルピン、ガシクリジン、メマンチン、ニトロメマンチン、ネラメキサン、エリプロジル、ＷＭＳ−２５９（（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（４Ｓ）−２，２−ジフェニル−１，３−ジオキソラン−４−イル］−４−フルオロピペリジン）  レマセミド、デルセミン、アプチガネル、ラパスチネル、ＮＲＸ−１０７４  １−アミノシクロプロパン−１−カルボン酸および５，７−ジクロロキヌレン酸からなる群から選択されるＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、
（３４）オルセゲパント、テルカゲパント、ユブロゲパント、およびカルシトニン遺伝子関連ペプチド−αに特異的に結合する抗体またはその断片を含む群から選択されるカルシトニン遺伝子関連ペプチドαアンタゴニスト、
（３５）コンドロイチン硫酸、
（３６）硫酸ケラチン、
（３７）ビククリン、ブルシンおよびツチンからなる群から選択されるグリシンアンタゴニスト、
（３８）ＡＭＧ５１７（Ｎ−（４−（（６−（４−トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド）、ＳＢ−７０５４９８（（Ｒ）−１−（２−ブロモフェニル）−３−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）ウレア）、ＧＲＣ６２１１、ＡＺＤ１３８６およびＮＧＤ８２４３からなる群から選択されるバニロイド受容体アンタゴニスト、
（３９）ヘキサメトニウム、メカミルアミン、トリメタファン、アトラクリウム、ドキサクリウム、ミバクリウム、パンクロニウム、ベクロニウムおよび１８−メトキシコロナリジンからなる群から選択されるＮ−アセチルコリン受容体アンタゴニスト、
（４０）ＲＰＲ−１００８９３（（２Ｓ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，７ａＳ）−４−ヒドロキシ−４−（２−メトキシフェニル）−７，７−ジフェニル−１，３，３ａ，５，６，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル］−２−（２−メトキシフェニル）プロパン−１−オン）、ＣＰ−９９９９４（（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−［（２−メトキシフェニル）メチル］−２−フェニル−３−ピペリジンアミン二塩酸塩）、Ｌ−７３３，０６０（（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−２−フェニルピペリジン）、アプレピタント、ホスアプレピタント、ボフォピタント、ラネピタントおよびＴＡＫ−６３７である（Ｒ）−７−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−９−メチル−５−（ｐ−トリル）８，９，１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−６，１３−ジオン）からなる群から選択されるニューロキニンアンタゴニスト、
（４１）ベンペリドール、ブロムペリドール、ドロペリドール、ハロペリドール、モペロン、ピパムペロン、チミペロン、フルスピリレン、ペンフルリドール、ピモジド、アセプロマジン、クロルプロマジン、シアメマジン、ジキシラジン、フルフェナジン、レボメプロマジン、メソリダジン、ペラジン、ペリシアジン、ペルフェナジン、ピポチアジン、プロクロルペラジン、プロマジン、プロメタジン、プロチペンジル、チオプロペラジン、チオリダジン、トリフルオペラジン、トリフルプロマジン、クロルプロチキセン、クロペンチキソール、フルペンチキソール、チオチキセン、ズクロペンチキソール、クロチアピン、ロキサピン、プロチペンジル、カルピプラミン、クロカプラミン、モリンドン、モサプラミン、スルピリド、スルトピリド、ベラリプリド、アミスルプリド、アモキサピン、アリピプラゾール、アセナピン、クロザピン、ブロナンセリン、イロペリドン、ルラシドン、メルペロン、ネモナプリド、オランザピン、パリペリドン、ペロスペロン、クエチアピン、レモキシプリド、リスペリドン、セルチンドール、トリミプラミン、ジプラシドンおよびゾテピンからなる群から選択される神経遮断剤、
（４２）ＡＣ−５５５４１（Ｎ−［［１−（３−ブロモ−フェニル）−エタ−（Ｅ）−イリデン−ヒドラジノカルボニル］−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イル）−メチル］−ベンズアミド）およびＡＣ−２６４６１３（２−オキソ−４−フェニルピロリジン−３−カルボン酸［１−（３−ブロモ−フェニル）−（Ｅ／Ｚ）−エチリデン］−ヒドラジドからなる群から選択される、ＰＡＲ２受容体アンタゴニスト、および
（４３）硫酸化シクロデキストリン
からなる群から選択される、請求項３０６に記載の医薬組成物。
【請求項３０８】
浸透促進剤が、式（ＩＩ）のＮ−ベンゾイル−α−アミノ酸、およびその塩、類似体または生物学的等価物からなる群から選択される、請求項３０１に記載の医薬組成物。
【化１２６】
2017512757.tif 000198
(II)
（式中、α−アミノ酸は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、フェニルアラニン、チロシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、オルニチン、アルギニンおよびセリンからなる群から選択され、Ｘは、Ｃ（Ｏ）およびＳＯ2からなる群から選択され、Ｙは、フェニルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される）
【請求項３０９】
浸透促進剤が、式（ＩＩＩ）の誘導化ロイシン、およびその塩、類似体または生物学的等価物からなる群から選択される、請求項３０１に記載の医薬組成物。
【化１２７】
2017512757.tif 000199
(III)
（式中、Ｒは、シクロヘキシル、２−メチルシクロヘキシル、３−メチルシクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンチル、シクロプロピル、２−カルボキシシクロヘキシル、ベンゾイル、３−メトキシフェニル、２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニルおよび（ＣＨ2）2シクロヘキシルからなる群から選択される）
【請求項３１０】
浸透促進剤が、式（ＩＩＩ）の誘導化ロイシン、およびその塩、類似体または生物学的等価物からなる群から選択される、請求項３０１に記載の医薬組成物。
【化１２８】
2017512757.tif 000200
(III)
（式中、Ｒは、シクロヘキシル、２−メチルシクロヘキシル、３−メチルシクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンチル、シクロプロピル、２−カルボキシシクロヘキシル、ベンゾイル、３−メトキシフェニル、２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニルおよび（ＣＨ2）2シクロヘキシルからなる群から選択される）
【請求項３１１】
浸透促進剤が、式（ＶＩ）の４−アミノ安息香酸、２−（４−アミノフェニル）酢酸、３−（４−アミノフェニル）プロピオン酸または４−（４−アミノフェニル）酪酸の誘導体、およびそれらの塩、類似体または生物学的等価物からなる群から選択される、請求項３０１に記載の医薬組成物。
【化１２９】
2017512757.tif 000201
(VI)
（式中、（ａ）Ｙは、Ｈ、Ｆ、２−ＯＨ、２，３−Ｐｈ、４−Ｐｈ、３，４−Ｐｈ、４−ＯＣＨ3、４−Ｆ、２−Ｃｌ、２−Ｆ、２，４−（ＯＨ）2、３−ＣＦ3、３−Ｃｌ、２−ＣＨ3、２，６−（ＯＨ）2、３−Ｎ（ＣＨ3）、３，４−ＯＣＨ2Ｏ、２，６−ｄｉＣＨ3、２−ＣＯＯＨ、２−ＮＯ2、２−ＯＣＨ3、３−ＮＯ2、２−ＯＣＦ3、４−ＣＨ3、および４−ｉ−Ｂｕからなる群から選択され、（ｂ）ｎは０、１、２、３、４またはビニル基であり、（ｃ）ｍは０、１または２、ビニル基、ＣＨＭｅ基、ＣＨＥｔ基、（ＣＨ2）2Ｏ基、（ＣＨ2）2Ｃ＝Ｏ基または（ＣＨ2ＯＨ）2基であり、（ｄ）Ｘは、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ2またはＣＨ2であり、（ｅ）Ｚは、フェニル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである）
【請求項３１２】
浸透促進剤が、式（ＶＩＩ）の化合物、およびその塩、類似体または生物学的等価物からなる群から選択される、請求項３０１に記載の医薬組成物。
【化１３０】
2017512757.tif 000202
(VII)
（式中、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１である）
【請求項３１３】
浸透促進剤が、７、８または９であるｎを有する式（ＶＩＩ）の化合物または塩からなる群から選択される、請求項３１２に記載の医薬組成物。
【請求項３１４】
浸透促進剤が、Ｎ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸ナトリウムである、請求項３１３に記載の医薬組成物。
【請求項３１５】
舌下剤形、迅速融解バッカル剤形およびフィルム剤形からなる群から選択される剤形にある、請求項３０１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、その内容の全体がこの参照により本明細書に組み込まれている、Ｃ．Ｌｏｗｅｌｌ  Ｐａｒｓｏｎｓ博士、Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｇｏｌｄｂｅｒｇ博士およびＣｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ  Ｐ．Ｍｅｅｎａｎにより２０１４年２月２４日に出願された、「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ  Ｅｍｐｌｏｙｉｎｇ  Ｏｒａｌ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｏｄｉｕｍ  Ｐｅｎｔｏｓａｎ  Ｐｏｌｙｓｕｌｆａｔｅ  ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ｐｏｌｙｓｕｌｆａｔｅ  Ｓａｌｔｓ」と題する、米国仮出願第６１／９４３，８２４号の利益を請求する。
【０００２】
本発明は、間質性膀胱炎、ならびに以下に限定されないが、腎結石、放射線性膀胱炎、前立腺炎、過活動膀胱および尿路感染などの他の尿路疾患および状態を含む、いくつかの疾患および状態、ならびに以下に限定されないが、ＨＩＶ感染、前立腺がん、骨関節炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、エリテマトーデス、多発性硬化症、喘息、異型クロイツフェルトヤコブ病を含むプリオン病、炎症性心筋傷害、骨壊死、椎間板変性症、アルツハイマー病におけるアミロイドβ誘発毒性、アテローム性動脈硬化および凝固異常を含む他の疾患および状態を処置するための、ペントサンポリ硫酸ナトリウムを経口投与するための組成物および方法を対象とする。これらの疾患および状態は、ヒトおよび動物において処置され得る。
【背景技術】
【０００３】
下部尿路において多数の疾患および状態が起こり、これらの疾患および状態は、疼痛、尿意切迫、頻尿または失禁からなる１つまたは複数の骨盤症状に関連している。婦人科の患者では、骨盤痛は慢性骨盤痛と呼ばれ、由来が未知であることがあり、または細菌性膀胱炎、真菌性／酵母性膀胱炎、外陰部前庭炎、外陰部痛、性交疼痛または子宮内膜症に関連していることがある。骨盤痛の源が認められるにも関わらず、多くの症例では、疼痛の実際の源は膀胱および／または下部尿路であることがある。頻尿および尿意切迫はともに、過活動膀胱の症状を包含する。過活動膀胱もまた、失禁、特に切迫性尿失禁に関係していることがある。
がんのための細胞毒性治療法により処置されている男性および女性の患者のどちらにおいても、これにより、骨盤痛、尿意切迫、頻尿または失禁のいずれか１つまたは複数の下部尿路の症状が生じ得る。膀胱、子宮頚部、卵巣、直腸、結腸、膣／外陰部または前立腺のがん治療のための骨盤への局所放射線療法は、膀胱壁の上皮に損傷をもたらし、疼痛、尿意切迫および／または頻尿の、１つまたは複数の下部尿路の症状に至ることがある。乳がん患者（男性および女性）に対する最も特筆すべきシクロホスファミドおよびイホスファミド処置である細胞毒性がん化学療法もまた、同じ一連の症状に至ることがある。
男性患者において、骨盤痛、尿意切迫、頻尿または失禁の、いずれか１つまたは複数の下部尿路の骨盤症状は、前立腺炎、慢性骨盤痛症候群、尿道症候群または過活動膀胱を有する患者において観察される。
下部尿路の骨盤痛に対する特定の処置は存在せず、代わりに患者は、アスピリンまたはアセトアミノフェンなどの経口ＮＳＡＩＤが処方される。重症の慢性疼痛の場合、一部の対象は、経口および／または経皮麻酔薬に頼り、これは、典型的には、症状の不可逆的な悪化をもたらす。
【０００４】
過活動膀胱とも呼ばれる、尿意切迫および頻尿の症状の場合、デトロールオキシブチニンクロライド（ｄｅｔｒｏｌｏｘｙｂｕｔｙｎｉｎ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（Ｄｉｔｒｏｐａｎ  ＸＬ（登録商標））およびトルテロジン（Ｄｅｔｒｕｓｉｔｏｌ（登録商標）、Ｄｅｔｒｏｌ  ＬＡ（登録商標））などの経口抗コリン作動薬が、膀胱壁の平滑筋の収縮を軽減する。しかし、これらの薬物は、上記の問題の根本的な原因を処置しない。さらに、これらの薬物は、それらを投与された患者の約５０％において、ドライマウス、便秘、頭痛、視力障害、高血圧症、眠気および尿閉などの副作用をもたらし得る。患者の２０％しかその処方を再処方しないので、これらの薬物の恩恵は、それらのリスク／害を克服するようには思われない。
【０００５】
がん患者において、イホスファミド処置による出血性膀胱炎の予防に使用されるＭｅｓｎｅｘ（登録商標）（メスナ）という１つの薬剤が存在する。この薬剤は解毒剤であり、がん用薬物に結合して解毒する。この薬物は、急性疼痛を処置せず、実際に、有害事象（すべてのＡＥにおいて、ＩＶ＝８５％、経口＝８９％）を非常に高い頻度でもたらし、最も顕著な有害事象は、吐き気、嘔吐および便秘である。
【０００６】
ヘパリン類似物質に基づく治療法（ヘパリンまたは経口剤であるペントサンポリ硫酸ナトリウム［ＰＰＳ］）は、間質性膀胱炎（ＩＣ）の処置に有効であるが、患者は、数カ月以上の治療を必要とした後、疼痛および尿意切迫／頻尿の緩和を実感することがある（P.M. Hanno, “Analysis of Long-Term Elmiron Therapy for Interstitial Cystitis,” Urology 49(Suppl 5A): 93-99 (1997)）。ヘパリン類似物質は、疾患の多くの症例において存在する上皮機能不全を増大させると考えられ、疾患の過程を逆転させることにより症状を軽減するうえで十分な有効性が得られるまで時間がかかる（C. L. Parsons, “Epithelial Coating Techniques in the Treatment of Interstitial Cystitis. Urology 49(Suppl 5A): 100-104 (1997)）。さらに、特に、重症または長期にわたるＩＣの症例では、膀胱における感覚神経の顕著な上方調節がある（TJ. Christmas et al., “Nerve Fibre Proliferation in Interstitial Cystitis,” Virchows Archiv. A Pathol. Anat. 416: 447-451 (1990)、X. Pang et al., “Increased Number of Substance P Positive Nerve Fibres in Interstitial Cystitis,” Br. J. Urol. 75:744-750 (1995)、C.A. Buffington & S.A. Wolfe, Jr., “High Affinity Binding Sites for [3H]Substance P in Urinary Bladders of Cats with Interstitial Cystitis,” J. Urol. 160:605-611 (1998)）。ヘパリン類似物質は、粘膜のバリア機能を徐々に回復させることにより経時的に神経の自然な下方調節を可能にし、こうしてカリウムなどの尿の構成物によりさらなる刺激を予防している（J.C. Nickel et al., “Randomized, Double-Blind, Dose-Ranging Study of Pentosan Polysulfate Sodium (PPS) for Interstitial Cystitis (IC),” J. Urol. 165(5 Suppl): 67 (2001)、C.L. Parsons et al., “Effect of Pentosan Polysulfate Therapy on Intravesical Potassium Sensitivity,” Urology 59: 329-333 (2002)）。ヘパリン類似物質の使用により、神経終末を破壊することなく（T.W. Cannon & M. B. Chancellor, “Pharmacotherapy of the Overactive Bladder and Advances in Drug Delivery,” Clin. Obstet. Gynecol. 45: 205-17 (2002)、M.B. Chancellor & N. Yoshimura, “Treatment of Interstitial Cystitis,” Urology 63(3 Suppl 1): 85-89 (2004)、M. Lazzeri et al., “Intravesical Infusion of Resiniferatoxin by a Temporary in Situ Drug Delivery System to Treat Interstitial Cystitis: A Pilot Study,” Eur. Urol. 45: 98-102 (2004)）、または麻酔薬を使用することなく、症状が直ちに緩和されることはない。
【０００７】
ヘパリン類似物質は、上記のようにＩＣおよび類似の状態の処置に有効であることが証明されているが、ヘパリン自体は、経口投与用に利用可能ではなく、これらの疾患または状態を罹患している患者への経口投与により、ＩＣまたは類似の状態を処置するために使用されてこなかった。
膀胱用薬剤が、経口処置レジメンへの補助として、またはＩＣに対する第２の選択療法として、長年、使用されてきた。最も広く使用されているものの１つは、ヘパリンであり、これは、処置患者の約５０％において有効である。ヘパリンは、自然の膀胱表面粘液の保護作用を増大すると考えられる硫酸化ポリサッカライドである。しかし、膀胱用ヘパリン類似薬剤は、単独では、ＩＣ症状の迅速かつ持続的な緩和を生じない。経口用ヘパリン類似物質と同様に、膀胱用ヘパリン類似薬剤は、症状緩和を生じさせるのに数カ月間かかる。さらに、上に示されている通り、ヘパリンは、経口投与向けに利用可能ではない。
【０００８】
他の処置もやはり試みられており、結果は限定的である。例えば、非対照試験からのデータに基づいて１９７７年にＩＣに対して承認された、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）による処置は、６〜８週間、毎週、次いで、維持のために３〜１２か月間、２週間毎に膀胱内注入すると有用となり得る。しかし、ＤＭＳＯ治療法は、処置されたＩＣ患者の約５０％しか恩恵がもたらされず、かつこの処置は、症状の軽減に長い時間がかかる。さらに、この治療法は、膀胱壁へのＤＭＳＯの吸収が不足するために、それ自体による局所麻酔薬によって緩和されない疼痛を引き起こす。麻酔薬が、症状の即時緩和のために投与されるが、それらの有効性は最小限のものでしかない。麻酔薬の使用は、当然ながら、薬物耐性および薬物依存性という深刻なリスクをもたらす。一部の患者は、行動変容の、定型となる８〜１２週間のマンツーマンのコースから恩恵を受ける。患者はまた、カリウムが豊富な食物、特に、柑橘果実、トマト、チョコレートおよびコーヒーを避けるよう助言される。
【０００９】
多くの泌尿器科専門医は、間質性膀胱炎の患者を、膀胱の管腔に薬物またはそれらの混合物を投与することによって、上記専門医自身の該薬物の「ホームブリュー（ｈｏｍｅｂｒｅｗ）」により処置する。これらの手順は、典型的には、処置前または処置後の初期症状の重症度の定量的評価がなにもないままに診療所で行われるので、こうした処置の恩恵を評価する科学的厳密さがない。したがって、患者は、該患者がその処置から恩恵を受けるか否かに関する実際の科学的指針のない未承認の適応で、薬物により処置される。
したがって、下部尿路の症状および障害、特に重症の間質性膀胱炎を有するものを処置するための、即時緩和をもたらす、科学的に検証されており、かつ改善された処置の極めて大きな必要性がある。さらに、これらの処置は、恩恵の承認された定量的評価に基づくべきであり、泌尿器科専門医の、定量的に評価されていない「ホームブリュー」処置に基づいた希望的考えに基づくべきではない。即時緩和をもたらしかつ患者が緩和を実感するまで数カ月も必要としない、こうした処置に使用するための改善された処置および組成物が特に必要である。特に、経口処置は、患者にとって、膀胱内処置よりも投与および我慢するのがかなり容易であり、かつカテーテル処置に起因する損傷または感染症のリスクなどの、侵襲的な膀胱内処置がもたらす恐れがあるリスクをもたらさないので、ＩＣおよび他の関連状態に対する改善された経口処置が必要とされている。
【００１０】
以前に、Ｐａｒｓｏｎｓ（Parsons, C.L., “Evidence-based strategies for recognizing and managing IC,” Contemporary Urology, February 2003, pp. 22-35）は、未知の病因の疼痛性膀胱障害である、間質性膀胱炎の処置のための、ＦＤＡに承認されている３つの薬物の構成成分の処方箋を公開した。これらの構成成分とは、１５ｍｌの全水性容量中の、リドカイン８０ｍｇ（１％リドカイン８ｍｌ）、ヘパリン４０，０００単位（１０，０００単位／ｍｌのヘパリンナトリウムを４ｍｌ）、および炭酸水素塩２５２ｍｇ（８．４％の炭酸水素ナトリウム３ｍｌ）であった。
【００１１】
2003 Contemporary Urologyの論文に記載されている、Ｐａｒｓｏｎｓの手法のさらなる制限は、構成成分が、使用直前に３種の個別の溶液から測定されなければならない点である。診療室または医師のオフィスなどの多数の処置環境において、これらの構成成分を保存溶液から測定する資格が与えられている医薬品従事者の人材がなく、または不正確な処置またはリドカインの過剰投与となる可能性をもたらす偶発的な測定ミスという可能性が存在する。さらに、非無菌環境においてこれを混合すると、易感染性の膀胱に直接注入されることになる、病原菌または他の有害な構成成分による混入をもたらす恐れがある。
【００１２】
間質性膀胱炎および関連状態の処置において、価値があると証明された薬剤の１つは、Ｅｌｍｉｒｏｎ（登録商標）として市販されている、ペントサンポリ硫酸ナトリウムである。ペントサンポリ硫酸ナトリウムは、この参照により本明細書に組み込まれている、Ｐａｒｓｏｎｓへの米国特許第５，１８０，７１５号において記載されている。米国特許第５，１８０，７１５号では、膀胱中への注入による、および経口経路によるペントサンポリ硫酸ナトリウムの投与が記載されている（E.L. Davis et al., “Safety and Efficacy of the Use of Intravesical and Oral Pentosan Polysulfate Sodium for Interstitial Cystitis: A Randomized Double-Blind Trial,” J. Urol. 179: 177-185 (2008)、J.C. Nickel et al., “Safety and Efficacy of up to 900 mg/Day Polysulfate Sodium (Elmiron) in Patients with Interstitial Cystitis,” Urology 57 (Suppl. 1): 122-123 (2001)）。しかし、ペントサンポリ硫酸ナトリウムの経口による利用率は、約２〜６％と非常に限定されている。
ペントサンポリ硫酸ナトリウムの構造は、式（Ｉ）として以下に示されている。
【化１】
2017512757.tif 000002
(I)
ペントサンポリ硫酸ナトリウムの生体利用率が乏しい理由には、荷電基（硫酸塩部位）の存在が挙げられる。細胞膜の脂質二重層がかなり疎水性であり、かつ硫酸塩部位などの複数の荷電基を有する化合物の脂質二重層への通過が、エネルギー的に不利であるので、荷電基がこうした脂質二重層に浸透するのはかなり困難であることがよく知られている。分子が比較的大きなサイズであることもまた、乏しい生体利用率の一因である。
【００１３】
一研究（この参照により本明細書に組み込まれている、M. Simon et al., “Metabolism of [3H]pentosan Polysulfate Sodium (PPS) in Healthy Human Volunteers,” Xenobiotica 35: 775-784 (2005））により、９４％を超えるペントサンポリ硫酸ナトリウムが、何らかの有益な効果をもたらすことなく、未変化のまま便中に排泄され、わずか６％しか尿によって排出されていないことが報告された。しかし、この研究では、トリチウム化されているポリ硫酸ペントサンが使用され、ポリ硫酸ペントサンは直接、測定されなかった。トリチウム化されているポリ硫酸ペントサンは自発的に3Ｈを放出する。この研究からの重要な点は、ポリ硫酸ペントサンの経口吸収が低いということである。
【００１４】
したがって、ペントサンポリ硫酸ナトリウムの生体利用率が比較的乏しいために、間質性膀胱炎、ならびに尿路を侵す他の疾患または状態を処置するために、ペントサンポリ硫酸ナトリウムが経口投与される場合、比較的大きな用量が必要とされる。こうした大きな用量の必要性は、副作用をもたらす恐れがある。ペントサンポリ硫酸ナトリウムを経口摂取した患者は、下痢、心臓火傷および胃疼痛など、主に胃腸管の病訴である様々な副作用を報告している。脱毛、頭痛、発疹および不眠症も報告されている。
【００１５】
ペントサンポリ硫酸ナトリウムの改善された生体利用率を有する組成物および方法を提供することの重要性が、ペントサンポリ硫酸ナトリウムが尿路疾患および状態以外の多数の疾患および状態の処置に対して有用性を有するという発見に伴い高まっている。これらの疾患および状態には、ＨＩＶ感染（M. Wityrouw et al., “Establishment of a Bioassay to Determine Serum Levels of Dextran Sulfate and Pentosan Polysulfate, Two Potent Inhibitors of Human Immunodeficiency Virus,” J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 3: 343-347 (1990)、M. Peters et al., “Pharmacokinetics of Intravenous Pentosan Polysulfate (HOE/BAY 946) in HIV-Positive Patients,” AIDS 5: 1534-1535 (1991)、M. Rusnati et al., “Pentosan Polysulfate as an Inhibitor of Extracellular HIV-1 Tat,” J. Biol. Chem. 276: 22420-22425 (2001)）、前立腺癌（S. Zaslau et al., “Pentosan Polysulfate (Elmiron): In Vitro Effects on Prostate Cancer Cells Regarding Cell Growth and Vascular Endothelial Growth Factor Production,” Am. J. Surg. 192: 640-643 (2006)）、骨関節炎（K. Kumagai et al., “Sodium Pentosan Polysulfate Resulted in Cartilage Improvement in Knee Osteoarthritis-An Open Clinical Trial,” BMC Clin. Pharmacol. 10: 7 (2010)、P. Ghosh et al., “Pentosan Polysulfate, a Rational Therapy for the Treatment of Osteoarthritis.  Results of a Double Blind Placebo Controlled Clinical Trial,” Ann. Rheum. Dis. 64: 1578 (2005)、P. Ghosh, “The Pathobiology of Osteoarthritis and the Rationale for the Use of Pentosan Polysulfate for Its Treatment,” Semin. Arthritis Rheum. 28: 211-267 (1999)）、関節リウマチおよび他のリウマチ障害、異型クロイツフェルトヤコブ病を含むプリオン誘発性疾患（A. Parry et al., “Long Term Survival in a Patient with Variant Creutzfeldt-Jakob Disease Treated with Intraventricular Pentosan Polysulphate,” J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 78: 733-734 (2007)、S. Dealler & N.G. Rainov, “Pentosan Polysulfate as a Prophylactic and Therapeutic Agent Against Prion Disease, IDrugs 6: 470-478 (2003)）、骨壊死（N. Miyata et al. “Pentosan Reduces Osteonecrosis of Femoral Head in SHRSP,” Clin. Exp. Hypertens. 32: 511-516 (2010)）、補体媒介性心筋傷害（K.S. Kilgore et al., “The Semisynthetic Polysaccharide Pentosan Polysulfate Prevents Complement-Mediated Myocardial Injury in the Rabbit Perfused Heart,” J. Pharmacol. Exp. Ther. 285: 987 (1998)）、椎間板変性症（J.G. Zhao et al., “Calcium Pentosan Polysulfate and Sodium Pentosan Polysulfate May Be Used to Treat Intervertebral Disc Degeneration,” Med. Hypotheses 76: 610-613 (2011)）、アルツハイマー病におけるアミロイドβ誘発毒性（M.A. Deli et al., “Protection of the Blood-Brain Barrier by Pentosan Against Amyloid-β-Induced Toxicity,” J. Alzheimers Dis. 22: 777-794 (2010)）、およびアテローム性動脈硬化（E. Lupia et al., “Pentosan Polysulfate Inhibits Atherosclerosis in Watanabe Heritable Hyperlipidemic Rabbits: Differential Modulation of Metalloproteinase-2 and -9,” Lab. Invest. 92: 236-245 (2012)、A. Klegeris et al., “Effect of C-Reactive Protein and Pentosan Polysulphate on Human Complement Activation,” Immunology 106: 381-388 (2002)）が含まれる。さらに、ポリ硫酸ペントサンは、深部静脈血栓、肺塞栓症、あるいは凝固の阻害もしくは制御が必要とされる他の疾患または状態などの血栓性状態におけるものなどの、凝固異常を制御または予防するための抗凝固剤とすることができ、抗凝固剤として使用されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
したがって、間質性膀胱炎、ならびにＩＣに加えて、過活動膀胱（ＯＡＢ）、前立腺炎（ＣＰ／ＣＰＰＳ）、尿道症候群（ＵＳ）および婦人科の慢性骨盤痛（ＣＰＰ）、腎結石、放射線性膀胱炎を含むことができる、一般に下部尿路上皮機能不全（ＬＵＤＥ）として記載される他の尿路疾患および状態、ならびに他の疾患および状態に加えて尿路感染などの疾患および状態を処置するための改善された生体利用率を有するペントサンポリ硫酸ナトリウムを含有する、経口用調製物を開発する必要性はい未だに満たされていない。さらに、以下に必ずしも限定されないが、ＨＩＶ感染、前立腺がん、骨関節炎、関節リウマチ、他のリウマチ状態、プリオン病、炎症性心筋傷害、骨壊死、椎間板変性症、アルツハイマー病におけるアミロイドβ誘発毒性、アテローム性動脈硬化および凝固異常などの他の疾患および状態を処置するための、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、またはペントサンポリ硫酸カルシウムおよびペントサンポリ硫酸カリウムなどの他のペントサンポリ硫酸塩を含有する経口用調製物を開発する必要性はい未だに満たされていない。好ましくは、こうした経口用調製物は、考えられる副作用の頻度および重症度を低減しつつ、治療有効性を保持するペントサンポリ硫酸ナトリウムまたはポリ硫酸ペントサンの他の塩を一層低い投与量で投与することを可能にする。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
したがって、本発明者らは、間質性膀胱炎および他の尿路疾患および状態を処置するための、改善された生体利用率を有するペントサンポリ硫酸ナトリウムの経口投与向けの組成物および方法を開発した。こうした組成物および方法により、一層低い投与量のペントサンポリ硫酸ナトリウムを投与して、副作用の頻度および重症度を低減することが可能になる。
本発明の一態様は、
（１）治療有効量のペントサンポリ硫酸ナトリウム、
（２）ペントサンポリ硫酸ナトリウムの生体利用率を改善するのに十分な量の浸透促進剤
を含み、
（３）薬学的に許容される担体
を含んでもよい医薬組成物である。
【００１８】
典型的には、本組成物中に元々存在している治療有効量のペントサンポリ硫酸ナトリウムは、該組成物の単位用量あたり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇである。好ましくは、本組成物中に元々存在している治療有効量のペントサンポリ硫酸ナトリウムは、該組成物の単位用量あたり約１００ｍｇ〜約２００ｍｇである。これらの投与量は、本組成物中に存在しており、かつ患者に実際に投与される投与量に関して明記されたものであり、吸収されたまたは生物的に利用可能な投与量に関して明記されているわけではない。
典型的には、浸透促進剤の量は、該組成物の単位用量あたり約５０ｍｇ〜約８００ｍｇである。好ましくは、浸透促進剤の量は、該組成物の単位用量あたり約１００ｍｇ〜約５００ｍｇである。より好ましくは、浸透促進剤の量は、該組成物の単位用量あたり約１５０ｍｇ〜約４００ｍｇである。
典型的には、浸透促進剤のペントサンポリ硫酸ナトリウムに対する質量比は、約０．１６７：１〜約８：１である。好ましくは、浸透促進剤のペントサンポリ硫酸ナトリウムに対する質量比は、約０．５０：１〜約３：１である。より好ましくは、浸透促進剤のペントサンポリ硫酸ナトリウムに対する質量比は、約０．７５：１〜約２：１である。
【００１９】
典型的には、使用される浸透促進剤の量は、ペントサンポリ硫酸ナトリウムの生体利用率を少なくとも５％まで増加させるのに十分である。好ましくは、使用される浸透促進剤の量は、ペントサンポリ硫酸ナトリウムの生体利用率を少なくとも１０％まで増加させるのに十分である。より好ましくは、使用される浸透促進剤の量は、ペントサンポリ硫酸ナトリウムの生体利用率を少なくとも２０％まで増加させるのに十分である。最も好ましくは、使用される浸透促進剤の量は、ペントサンポリ硫酸ナトリウムの生体利用率を少なくとも３０％まで増加させるのに十分である。
【００２０】
多数の経細胞性および傍細胞性浸透促進剤が、当分野で公知であり、使用することができる。これらには、以下に限定されないが、（１）式（ＩＩ）のＮ−ベンゾイル−α−アミノ酸、およびその塩、類似体または生物学的等価物からなる群から選択される浸透促進剤：
【化２】
2017512757.tif 000003
(II)
（式中、α−アミノ酸は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、フェニルアラニン、チロシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、オルニチン、アルギニンおよびセリンからなる群から選択され、Ｘは、Ｃ（Ｏ）およびＳＯ2からなる群から選択され、Ｙは、フェニルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される）、（２）式（ＩＩＩ）の誘導化ロイシン、およびその塩、類似体または生物学的等価物からなる群から選択される浸透促進剤：
【化３】
2017512757.tif 000004
(III)
（式中、Ｒは、シクロヘキシル、２−メチルシクロヘキシル、３−メチルシクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンチル、シクロプロピル、２−カルボキシシクロヘキシル、ベンゾイル、３−メトキシフェニル、２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニルおよび（ＣＨ2）2シクロヘキシルからなる群から選択される）、（３）式（ＶＩ）の４−アミノ安息香酸、２−（４−アミノフェニル）酢酸、３−（４−アミノフェニル）プロピオン酸または４−（４−アミノフェニル）酪酸の誘導体、およびそれらの塩、類似体または生物学的等価物からなる群から選択される浸透促進剤：
【化４】
2017512757.tif 000005
(VI)
（式中、（ａ）Ｙは、Ｈ、Ｆ、２−ＯＨ、２，３−Ｐｈ、４−Ｐｈ、３，４−Ｐｈ、４−ＯＣＨ3、４−Ｆ、２−Ｃｌ、２−Ｆ、２，４−（ＯＨ）2、３−ＣＦ3、３−Ｃｌ、２−ＣＨ3、２，６−（ＯＨ）2、３−Ｎ（ＣＨ3）、３，４−ＯＣＨ2Ｏ、２，６−ｄｉＣＨ3、２−ＣＯＯＨ、２−ＮＯ2、２−ＯＣＨ3、３−ＮＯ2、２−ＯＣＦ3、４−ＣＨ3、および４−ｉ−Ｂｕからなる群から選択され、（ｂ）ｎは０、１、２、３、４またはビニル基であり、（ｃ）ｍは０、１または２、ビニル基、ＣＨＭｅ基、ＣＨＥｔ基、（ＣＨ2）2Ｏ基、（ＣＨ2）2Ｃ＝Ｏ基または（ＣＨ2ＯＨ）2基であり、（ｄ）Ｘは、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ2またはＣＨ2であり、（ｅ）Ｚは、フェニル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである）、および（４）Ｎ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸ナトリウムを含む、式（ＶＩＩ）の化合物からなる群から選択される浸透促進剤化合物：
【化５】
2017512757.tif 000006
(VII)
（式中、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１であり、これらについて、好ましい浸透促進剤は、７、８または９であるｎを有する）、およびその塩、類似体または生物学的等価物が含まれる。他の浸透促進剤が記載されており、当分野において公知である。
【００２１】
本発明による組成物では、本浸透促進剤は、その非イオン化形態が浸透促進剤である化合物の塩とすることができる。別の代替では、本浸透促進剤は、少なくとも１つの疎水性基と少なくとも１つの親水性基の両方を有する化合物とすることができる。少なくとも１つの疎水性基は、カルボン酸基、カルボン酸エステル基、アミド基、アミノ基およびカルボニル基からなる群から選択することができる。
本医薬組成物が、薬学的に許容される担体を含む場合、該薬学的に許容される担体は、酸性化剤、エアゾール用噴射剤、空気代用体、アルコール変性剤、アルカリ化剤、消泡剤、抗菌性保存剤、抗酸化剤、緩衝化剤、キレート剤、コーティング剤、着色剤、錯化剤、乾燥剤、乳化および／または可溶化剤、ろ過助剤、フレーバーまたは香水、流動促進剤および／または固化防止剤、保湿剤、可塑剤、ポリマー、溶媒、吸着剤、二酸化炭素吸着剤、剛直化剤、懸濁化剤および／または粘度向上剤、甘味剤、錠剤用結合剤、錠剤および／またはカプセル剤用希釈剤、錠剤用崩壊剤、等張化剤、フレーバーを付与したおよび／または甘味を付与したビヒクル、油性ビヒクル、固体担体用ビヒクル、滅菌ビヒクル、撥水剤、ならびに湿潤剤および／または可溶化剤からなる群から選択することができる。
【００２２】
本発明の別の態様は、下部尿路上皮機能不全（ＬＵＤＥ）、またはＬＵＤＥに関連する疾患、状態もしくは症候群を処置する方法であって、ＬＵＤＥ、またはＬＵＤＥに関連する疾患、状態もしくは症候群を処置するために、ＬＵＤＥ、またはＬＵＤＥに関連する疾患、状態もしくは症候群の処置を必要としている患者に（１）薬学的に有効な量のペントサンポリ硫酸ナトリウム、および（２）ペントサンポリ硫酸ナトリウムの生体利用率を改善するのに有効な量の浸透促進剤を経口投与するステップを含む方法である。
この方法では、一代替では、ペントサンポリ硫酸ナトリウムおよび浸透促進剤は、上記の医薬組成物として投与される。別の代替では、ペントサンポリ硫酸ナトリウムおよび浸透促進剤は、個別に投与される。この代替では、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、浸透促進剤の一方、または両方が、少なくとも１種の充填剤、賦形剤または担体と一緒に投与され得る。
【００２３】
典型的には、ＬＵＤＥに関連し、本方法によって処置される疾患、状態または症候群は、間質性膀胱炎である。
【００２４】
別の代替では、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、および一部の適用では、ペントサンポリ硫酸カリウムおよびペントサンポリ硫酸カルシウムを含む、ポリ硫酸ペントサンは、以下に限定されないが、ＨＩＶ感染、前立腺がん、骨関節炎、異型クロイツフェルトヤコブ病を含むプリオン病、炎症性心筋傷害、骨壊死、椎間板変性症、アルツハイマー病におけるアミロイドβ誘発毒性およびアテローム性動脈硬化を含む、他の疾患および状態を処置するために使用することができる。これらの疾患および状態の処置の場合、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、または一部の場合では、ペントサンポリ硫酸カリウムまたはペントサンポリ硫酸カルシウム、および浸透促進剤は、医薬組成物として投与することができる。別の代替では、これらの疾患および状態の処置の場合、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、または一部の場合では、ペントサンポリ硫酸カリウムまたはペントサンポリ硫酸カルシウム、および浸透促進剤は、個別に投与される。この代替では、ペントサンポリ硫酸ナトリウム（または、一部の場合、ペントサンポリ硫酸カリウムまたはペントサンポリ硫酸カルシウム）、浸透促進剤の一方、または両方が、少なくとも１種の充填剤、賦形剤または担体と一緒に投与され得る。
本発明による方法において使用するのに適した医薬組成物は、上に記載されている。
【００２５】
本発明のさらに別の態様は、炎症に関連する疾患または状態を処置する方法であって、
（１）治療有効量のペントサンポリ硫酸塩、および
（２）ペントサンポリ硫酸塩の生体利用率を改善するのに十分な量の浸透促進剤
を投与するステップを含む方法である。
【００２６】
典型的には、炎症に関連する疾患または状態は、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、エリテマトーデス、多発性硬化症または喘息からなる群から選択される。好ましくは、炎症に関連する疾患または状態は、骨関節炎および関節リウマチからなる群から選択される。これらの方法の場合、対象はヒト対象とすることができるか、または、イヌ、ネコ、ウマ、ラバ、ウシ、ブタ、ヤギおよびヒツジからなる群から選択される、社会的または経済的に重要な動物とすることができる。典型的には、ペントサンポリ硫酸塩は、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、ペントサンポリ硫酸カルシウムおよびペントサンポリ硫酸カリウムからなる群から選択される。好ましくは、ペントサンポリ硫酸塩は、ペントサンポリ硫酸ナトリウムである。典型的には、ペントサンポリ硫酸塩は、医薬組成物として投与され、この場合、該医薬組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、賦形剤または充填剤をさらに含む。一代替では、本医薬組成物は浸透促進剤を含む。
【００２７】
本方法は、治療有効量の、炎症を処置するのに有効な少なくとも１種の追加薬剤を投与するステップをさらに含むことができる。一代替では、本方法が少なくとも１種の追加薬剤を投与するステップをさらに含む場合、浸透促進剤が、投与される少なくとも１種の追加薬剤の生体利用率を向上するのに有効である。ペントサンポリ硫酸塩と少なくとも１種の追加薬剤との様々な組合せが、１種または複数の医薬組成物中に含まれ得る。少なくとも１種の追加薬剤は、
（１）サケカルシトニン、ウナギカルシトニンおよびヒトカルシトニンからなる群から選択されるカルシトニン、
（２）（Ａｓｕ1,7）ウナギカルシトニン、カルシトニンのバリアント、カルシトニンのアミノ酸残基１７−２１を含むカルシトニン断片、およびアミノ酸残基１−９が欠如しているカルシトニンの切断誘導体から選択されるカルシトニン誘導体、
（３）ゾレドロン酸、エチドロネート、クロドロネート、チルドロネート、パミドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、アレンドロネート、イバンドロネート、ミノドロネート、インカドロネートおよびリセドロネートからなる群から選択される、ビスホスホネート、
（４）ラネル酸ストロンチウム、
（５）骨形成タンパク質７（ＢＭＰ−７）、および１つまたは複数の保存的アミノ酸置換を含む、そのホモログ、
（６）シンドゥニスタット、アミノグアニジン塩酸塩、２−アミノ−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン塩酸塩、ＡＲ−Ｃ１０２２２２（５−［（４’−アミノ−５’，８’−ジフルオロスピロ［ピペリジン−４，２’（１’Ｈ）−キナキソリン］−１−イル）カルボニル］−２−ピリジンカルボニトリル塩酸塩）、ＢＹＫ１９１０２３二塩酸塩（２−［２−（４−メトキシ−２−ピリジニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン二塩酸塩）、（Ｓ）−エチルイソチオウレア臭化水素酸塩、２−イミノピペリジン塩酸塩、（Ｓ）−イソプロピルイソチオウレア臭化水素酸塩、（Ｓ）−メチルイソチオウレア硫酸塩、Ｎ6−（１−イミノエチル）−Ｌ−リシン塩酸塩、Ｎ5−（１−イミノエチル）−Ｌ−オルニチン二塩酸塩、およびＮ−［［３−（アミノメチル）フェニル］メチル］−エタンイミドアミド二塩酸塩を含む、選択的ｉＮＯＳ（誘導型一酸化窒素シンターゼ）阻害剤、
（７）マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害剤であって、ＭＭＰが、バチマスタット、マリマスタット、イロマスタット、プリノマスタット、シペマスタット、ＭＭＩ−１６６（Ｎ−α−［４−（２−フェニル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホニル］−Ｄ−トリプトファン）、ＭＭＩ−２７０（（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−メトキシフェニル）スルホニル−（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−３−メチルブタンアミド）、ＡＢＴ−７７０（（Ｓ）−Ｎ−［１−［［４’−トリフルオロメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］オキシ］メチル−２−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）、ＲＳ−１３０８３０（４−（（（３−（４−クロロフェノキシ）フェニル）スルホニル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）、ＣＡＳ登録番号２３９７９６−９７−５（１−ベンジル−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）スルホニル）−Ｎ−ヒドロキシピペリジン−４−カルボキサミド）、ソリマスタット、ＫＢ−Ｒ−７７８５、ＧＩ−１２９４７１、レビマスタット、タノマスタット、Ｒｏ−２８−２６５３、５４４６７８−８５−５、ピリジンジカルボキサミド、８６８−６８−３０−３、ＣＡＳ登録番号５８２３１１−８１−７、ドキシサイクリンおよびメタスタットを含む、アグリカナーゼ、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−１３、ＭＭＰ−３、カテプシンＫ、または組織破壊の異化過程に関与する別のプロテアーゼからなる群から選択される、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害剤、
（８）ＴＩＭＰ３を含む、メタロプロテイナーゼの内因性阻害剤、
（９）オダナカチブを含むカテプシンＫの阻害剤、
（１０）ロフェコキシブ、バルデコキシブ、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、デラコキシブ、チラコキシブ、メロキシカム、ニメスリド、（１，１−ジメチルヘプチル）−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピランカルボン酸（ＣＴ−３）、５，５−ジメチル−３−（２−プロポキシ）−４−メタンスルホニルフェニル）−２（５Ｈ）−フラノン、カルプロフェン、２−（アセチルオキシ）安息香酸３−［（ニトロオキシ）メチル］フェニルエステル（ＮＣＸ４０１６）、Ｐ５４（ウコン誘導体）、２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）［（Ｅ）−（２−エチル−１，１−ジオキソイソチアゾリジニリデン）メチル］フェノール（Ｓ−２４７４）、５（Ｒ）−チオスルホンアミド−３（２Ｈ）−ベンゾフラノン（ＳＶＴ−２０１６）およびＮ−［３−（ホルミル−アミノ）オキソフェノキシ−４Ｈベンゾピラニル］メタンスルホンアミド（Ｔ−６１４）、または薬学的に許容されるそれらの塩などの、ＣＯＸ−２阻害剤、
（１１）ジクロフェナクなどの混合ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤、
（１２）エタネルセプト、アルダリムマブおよびインフリキシマブなどのＴＮＦαの阻害剤、
（１３）ピロキシカム、テノキシカムおよびメロキシカムからなる群から選択されるエノール酸、トルメチン、ケトロラク、ミソプロストールおよびゾメピラクからなる群から選択されるヘテロアリール酢酸、インドメタシン、メフェナム酸、スリンダクおよびエトドラクからなる群から選択されるインドールまたはインデン酢酸、フェナセチンおよびアセトアミノフェンからなる群から選択されるｐ−アミノフェノール誘導体、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、オキサプロジン、カルプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェンからなる群から選択されるプロピオン酸、ニメスリドからなる群から選択されるスルホンアニリド、メフェナム酸、メクロフェナメートおよびフルフェナム酸からなる群から選択されるフェナメート、アルカノン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリンおよびケブゾンからなる群から選択されるピラゾロン、およびアセチルサリチル酸（アスピリン）、サリチレート、サルサレート、ジフルニサル、オルサラジン、フェンドサル、スルファサラジンおよびチオサリチレートからなる群から選択されるサリチレートなどの、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である疼痛緩和薬、
（１４）抗Ｄｋｋ１抗体およびアクチビンアンタゴニストからなる群から選択される骨形成剤、
（１５）骨抗再吸収剤、
（１６）エストロゲン、部分エストロゲンアゴニストまたはエストロゲン−ゲスタゲン組合せであるステロイドホルモンであって、プレドニゾロン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、トリアムシノロン、デキサメサゾン、ベクロメタゾン、ブデソニド、デオキシコルトンおよびフルドロコルチゾンからなる群から選択されるステロイドホルモン、
（１７）バゼドキシフェン酢酸塩、オスペミフェン、ラロキシフェン、アルゾキシフェン、ドロロキシフェン、タモキシフェン、４−ヒドロキシ−タモキシフェン、４’−ヨードタモキシフェン、トレミフェン、（デアミノヒドロキシ）−トレミフェン、クロミフェン、レボルメロキシフェン、オルメロキシフェン、クロマン誘導体、クマリン誘導体、イドキシフェン、ナホキシジン、リン酸ミプロキシフェン（ＴＡＴ−５９）、アルゾキシフェン、ラソフォキシフェン、（Ｅ）−１−ブタンアミン、４−（４−（２−クロロ−１，２−ジフェニルエテニル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−二水素シトレート（ＭＤＬ−１０３３２３）、アコルビフェン、（ＥＭ−６５２）、ＥＭ−８００、フルベストラント、Ｎ−（ｎ−ブチル）−１１−［３，１７β−ジヒドロキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−７α−イル］Ｎ−メチルウンデカンアミド（ＩＣＩ１６４，３８４）、ジエチルスチルベストロール、ゲニステイン、ナホキシジン、ニトロミフェン、モキセステロール、ジフェノールヒドロクリセン、エリトロ−ＭＥＡ、アレノール酸、エキリン−３−サルフェート、シクロフェニル、クロロトリアニセン、エタモキシトリフェトール、ラソフォキシフェン、バゼドキシフェン、ゲニステイン、チボロン、オスペミフェン、テスミリフェン、ドロロキシフェン、パノミフェン、ジンドキシフェン、メプロキシフェンおよびファスロデックスからなる群から選択されるＳＥＲＭ（選択的エストロゲン受容体モジュレーター）、
（１８）ビタミンＤまたはその類似体、
（１９）ＰＴＨ（１−８４）、ＰＴＨ（１−３４）、ＰＴＨ（１−３６）、ＰＴＨ（１−３８）、ＰＴＨ（１−３１）ＮＨ２およびＰＴＳ８９３からなる群から選択される、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、ＰＴＨ断片またはＰＴＨ誘導体、
（２０）２−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］−ベンゼンプロパンアミン塩酸塩およびシナカルセットからなる群から選択される、ＰＴＨ放出剤、
（２１）マロン酸ストロンチウム、コハク酸ストロンチウム、フマル酸ストロンチウム、アスコルビン酸ストロンチウム、Ｌ体および／またはＤ体のどちらかのアスパラギン酸ストロンチウム、Ｌ体および／またはＤ体のどちらかのグルタミン酸ストロンチウム、ピルビン酸ストロンチウム、酒石酸ストロンチウム、グルタル酸ストロンチウム、マレイン酸ストロンチウム、メタンスルホン酸ストロンチウム、ベンゼンスルホン酸ストロンチウム、アセチルサリチル酸ストロンチウム、サリチル酸ストロンチウム、クエン酸ストロンチウム、アレンドロン酸ストロンチウム、リセドロン酸ストロンチウム、クロドロン酸ストロンチウム、エチドロン酸ストロンチウムおよびＬ−トレオン酸ストロンチウム、イバンドロン酸ストロンチウム、イブプロフェン酸ストロンチウム、フルビプロフェン酸（ｆｌｕｂｉｐｒｏｆｅｎａｔｅ）ストロンチウム、ケトプロフェン酸ストロンチウム、ストロンチウムホルボール１２，１３−ジデカノエート２０−ホモバニレート、インドメタシン酸ストロンチウム、ストロンチウムカルプロフェネート、ナプロキセン酸ストロンチウム、アセチルオキシ安息香酸ストロンチウム、ストロンチウム２−イミノピペリジン、ストロンチウムメトトレキセート、ストロンチウムサルサレートおよびストロンチウムスルファサラジネートからなる群から選択される有機ストロンチウム塩であるストロンチウム含有化合物、
（２２）グルコサミン、
（２３）ドキシサイクリン、コンドロイチン硫酸、メトトレキセート、レフルノミド、ジメチルニトロソアミン、アザトリオピン、ヒドロキシクロロキン、シクロスポリン、ミノサイクリン、サラゾピリン、ペニシラミン、金チオリンゴ酸塩（金塩）、シクロホスファミド、アザチオプリンおよび薬理学的に活性なそれらの代謝産物からなる群から選択される疾患修飾性抗リウマチ化合物（ＤＭＡＲＤ）、
（２４）アミノグルテチミド、テストラクトン、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン、ファドロゾール、４−ヒドロキシアンドロステンジオン、１，４，６−アンドロスタトリエン−３，１７−ジオンおよび４−アンドロステン−３，６，１７−トリオンからなる群から選択されるアロマターゼ阻害剤、
（２５）アセトアミノフェン、ディピロン、アンチピリンおよびジメチルアミノピレンからなる群から選択されるＣＯＸ−３阻害剤、
（２６）フェンタニル、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、メタドン、ブプレノルフィン、ペンタゾシン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン、メペリジン、ノルメペリジン、ヒドロモルホン、コデイン、レボルファノール、トラマドール、エンドルフィン、ノシセプチン、エンドモルフィンおよびそれらの活性な代謝産物からなる群から選択されるオピオイド、
（２７）ＩＬ−１に特異的に結合するモノクローナル抗体または可溶性ＩＬ−１受容体誘導体である、ＩＬ−１の阻害剤／アンタゴニスト、
（２８）インターロイキン−Ｉ転換酵素の阻害剤／アンタゴニスト、
（２９）ＯＰＧおよびモノクローナル抗体１６２からなる群から選択される、ＲＡＮＫ−リガンドの阻害剤、
（３０）（ｉ）Ｉ型コラーゲン、ＩＩ型コラーゲン、ＩＸ型コラーゲン、ＸＩ型コラーゲン、骨シアロタンパク質（ＢＳＰ）、オステオネクチン、オステオポンチン、オステオカルシン（骨ＧＬＡタンパク質としても知られている）、軟骨オリゴマーマトリックスタンパク質（ＣＯＭＰ）、軟骨中間層タンパク質（ＣＩＬＰ）およびアグリカンのセグメントまたはそれらに由来する断片からなる群から選択される、骨または軟骨マトリックスタンパク質に由来するアナボリック成長因子、（ｉｉ）ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）、（ｉｉｉ）グルカゴン様ペプチド−２（ＧＬＰ−２）、および（ｉｖ）ＩＧＦ結合タンパク質３（ＩＧＦＢＰ−３）を含むまたは含まないインスリン様成長因子−１（ＩＧＦ−１）からなる群から選択されるアナボリック成長因子、
（３１）ナイスタチン、プラバスタチン、フルボスタチン、アトルバスタチンおよびセリバスタチン、ならびにその治療活性誘導体からなる群から選択されるスタチン、
（３２）ボセンタン、シタキセンタン、アムブリセンタン、アトラセンタン、ＢＱ−１２３（２−［（３Ｒ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ）−６−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−９−（２−メチルプロピル）−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−１２−プロパン−２−イル−１，４，７，１０，１３−ペンタアザビシクロ［１３．３．０］オクタデカン−３−イル］酢酸）、ジボテンタン、マシテンタン、テノセンタン、ＢＱ−７８８（Ｎ−［（ｃｉｓ−２，６−ジメチル−１−ピペリジニル）カルボニル］−４−メチル−Ｌ−ロイシル−１−（メトキシカルボニル）−Ｄ−トリプトフィル−Ｄ−ノルロイシンナトリウム塩）およびＡ１９２６２１（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［２−（２，６−ジエチルアニリノ）−２−オキソエチル］−２−（４−プロポキシフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸）からなる群から選択されるエンドセリン−１アンタゴニスト／阻害剤、
（３３）Ｒ−２−アミノ−５−ホスホノペンタノエート、２−アミノ−７−ホスホノペンタン酸、３−［（Ｒ）−２−カルボキシピペラジン−４−イル］−プロパ−２−エンイル−１−ホスホン酸、セルホテル、アマンチジン、アトモキセチン、ラニセミン、デキストラロルファン、ジゾシルピン、ガシクリジン、メマンチン、ニトロメマンチン、ネラメキサン、エリプロジル、ＷＭＳ−２５９（（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（４Ｓ）−２，２−ジフェニル−１，３−ジオキソラン−４−イル］−４−フルオロピペリジン）  レマセミド、デルセミン、アプチガネル、ラパスチネル、ＮＲＸ−１０７４  １−アミノシクロプロパン−１−カルボン酸および５，７−ジクロロキヌレン酸からなる群から選択されるＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、
（３４）オルセゲパント、テルカゲパント、ユブロゲパント、およびカルシトニン遺伝子関連ペプチド−αに特異的に結合する抗体またはその断片を含む群から選択されるカルシトニン遺伝子関連ペプチドαアンタゴニスト、
（３５）コンドロイチン硫酸、
（３６）硫酸ケラチン、
（３７）ビククリン、ブルシンおよびツチンからなる群から選択されるグリシンアンタゴニスト、
（３８）ＡＭＧ５１７（Ｎ−（４−（（６−（４−トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド）、ＳＢ−７０５４９８（（Ｒ）−１−（２−ブロモフェニル）−３−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）ウレア）、ＧＲＣ６２１１、ＡＺＤ１３８６およびＮＧＤ８２４３からなる群から選択されるバニロイド受容体アンタゴニスト、
（３９）ヘキサメトニウム、メカミルアミン、トリメタファン、アトラクリウム、ドキサクリウム、ミバクリウム、パンクロニウム、ベクロニウムおよび１８−メトキシコロナリジンからなる群から選択されるＮ−アセチルコリン受容体アンタゴニスト、
（４０）ＲＰＲ−１００８９３（（２Ｓ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，７ａＳ）−４−ヒドロキシ−４−（２−メトキシフェニル）−７，７−ジフェニル−１，３，３ａ，５，６，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル］−２−（２−メトキシフェニル）プロパン−１−オン）、ＣＰ−９９９９４（（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−［（２−メトキシフェニル）メチル］−２−フェニル−３−ピペリジンアミン二塩酸塩）、Ｌ−７３３，０６０（（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−２−フェニルピペリジン）、アプレピタント、ホスアプレピタント、ボフォピタント、ラネピタントおよびＴＡＫ−６３７である（Ｒ）−７−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−９−メチル−５−（ｐ−トリル）８，９，１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−６，１３−ジオン）からなる群から選択されるニューロキニンアンタゴニスト、
（４１）ベンペリドール、ブロムペリドール、ドロペリドール、ハロペリドール、モペロン、ピパムペロン、チミペロン、フルスピリレン、ペンフルリドール、ピモジド、アセプロマジン、クロルプロマジン、シアメマジン、ジキシラジン、フルフェナジン、レボメプロマジン、メソリダジン、ペラジン、ペリシアジン、ペルフェナジン、ピポチアジン、プロクロルペラジン、プロマジン、プロメタジン、プロチペンジル、チオプロペラジン、チオリダジン、トリフルオペラジン、トリフルプロマジン、クロルプロチキセン、クロペンチキソール、フルペンチキソール、チオチキセン、ズクロペンチキソール、クロチアピン、ロキサピン、プロチペンジル、カルピプラミン、クロカプラミン、モリンドン、モサプラミン、スルピリド、スルトピリド、ベラリプリド、アミスルプリド、アモキサピン、アリピプラゾール、アセナピン、クロザピン、ブロナンセリン、イロペリドン、ルラシドン、メルペロン、ネモナプリド、オランザピン、パリペリドン、ペロスペロン、クエチアピン、レモキシプリド、リスペリドン、セルチンドール、トリミプラミン、ジプラシドンおよびゾテピンからなる群から選択される神経遮断剤、
（４２）ＡＣ−５５５４１（Ｎ−［［１−（３−ブロモ−フェニル）−エタ−（Ｅ）−イリデン−ヒドラジノカルボニル］−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イル）−メチル］−ベンズアミド）およびＡＣ−２６４６１３（２−オキソ−４−フェニルピロリジン−３−カルボン酸［１−（３−ブロモ−フェニル）−（Ｅ／Ｚ）−エチリデン］−ヒドラジドからなる群から選択される、ＰＡＲ２受容体アンタゴニスト、および
（４３）硫酸化シクロデキストリン
からなる群から選択することができる。
【００２８】
適切な浸透促進剤は、上に記載されている通りである。
本発明のさらに別の態様は、炎症に関連する疾患または状態を処置または予防するために製剤化された、
（１）治療有効量のペントサンポリ硫酸塩、
（２）ペントサンポリ硫酸塩の生体利用率を改善するのに十分な量の浸透促進剤
を含み、
（３）薬学的に許容される担体
を含んでもよい医薬組成物である。
炎症に関連する疾患または状態は、上に記載されている通りである。適切な浸透促進剤は、上に記載されている通りである。一代替では、本医薬組成物は、炎症を処置するのに有効な少なくとも１種の追加薬剤をさらに含む。適切な追加薬剤は、上に記載されている通りである。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本発明の一態様は、
（１）治療有効量のペントサンポリ硫酸塩、
（２）ペントサンポリ硫酸塩の生体利用率を改善するのに十分な量の浸透促進剤を含み、
（３）少なくとも１種の充填剤、賦形剤または担体
を含んでもよい医薬組成物である。
【００３０】
ポリ硫酸ペントサン（ＰＰＳ）は、複数の荷電している陰イオン性ポリサッカライドの混合物を含む、半合成のポリ硫酸化オリゴサッカライドである。ＰＰＳは、ブナの木などの木本植物から得られるキシランなどのポリサッカライドの化学的硫酸化によって製造される。得られた生成物は、約４，０００〜約１０，０００ダルトンの分子量を有すると見積もられる多分散ポリマー分子の混合物中に、糖残基あたり約１．５〜１．９の共有結合性硫酸エステル基の形態の硫黄を約１５〜１７％、典型的には、含有している。ＰＰＳは、１−４結合している、約１２〜３０個のβ−Ｄ−キシロピラノース単位（Ｍr＝約４０００〜約１００００）からなる、硫酸化されている直鎖状ポリサッカライドからなり、この単位は、およそ１０番目の単位毎にＤ−グルコン酸を有している。ＰＰＳはまた、微生物から得ることもできる。
【００３１】
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｅｌｌｉｎｇｈｕｙｓｅｎらによる米国特許出願公開第２０１１／０２１２９１４号は、約４〜約８のｐＨまたは約７〜約８のｐＨを有する溶液中、冷却しなくても安定している製剤を含む、安定化ポリ硫酸ペントサン製剤を開示している。別の代替では、この製剤は最終殺菌後に、冷却しなくても安定である。この製剤は、約２５ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約１００ｍｇ／ｍＬ〜約２５０ｍｇ／ｍＬの濃度のポリ硫酸ペントサンを含むことができる。この製剤は、急速冷却流体であるエチレンオキシド、または照射により、またはこれらなしに、湿熱により最終殺菌が施され得る。製剤は、亜硫酸水素ナトリウム、クエン酸ナトリウムまたはクエン酸などの、１種または複数の緩衝剤、ＥＤＴＡなどの１種または複数のキレート剤、１種または複数の保存剤、メチルパラベンなどの１種または複数の抗微生物剤、１種または複数の抗酸化剤、または他の適切な賦形剤などの追加の構成成分を含むことができる。ポリ硫酸ペントサンの調製物には、アミノ糖およびヒアルロン酸も含まれ得る。
【００３２】
ポリ硫酸ペントサンはポリ陰イオンであるので、対イオンが必要である。以下に記載されている通り、典型的には、ポリ硫酸ペントサンが間質性膀胱炎などの下部尿路の疾患または状態を処置するために使用される場合、この対イオンはナトリウムであり、ペントサンポリ硫酸ナトリウムとなる。しかし、他の治療的適用、特に下部尿路を侵す疾患および状態を対象としない治療的適用では、ペントサンポリ硫酸カリウムまたはペントサンポリ硫酸カルシウムとなる、カリウムまたはカルシウムなどの他の対イオンを代替として使用することができる。したがって、ペントサンポリ硫酸塩は、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、ペントサンポリ硫酸カリウムおよびペントサンポリ硫酸カルシウムからなる群から、典型的には、選択される。
【００３３】
ペントサンポリ硫酸ナトリウム（または、代替として、以下に記載されているペントサンポリ硫酸カリウムまたはペントサンポリ硫酸カルシウムなどの他の塩）の投与量を記載する際には、投与される用量と実際に吸収された治療有効量とを区別することが重要である。組成物の単位用量におけるペントサンポリ硫酸ナトリウム（または他の塩）の量に対する言及である場合、それは、投与された用量を指し、該用量が投与される対象によって実際に吸収された治療有効量を指すのではない。実際に吸収される治療有効量は、具体的に言及される。
【００３４】
典型的には、本医薬組成物中に元々存在しているペントサンポリ硫酸ナトリウムの量は、該組成物中、単位用量あたり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇである。好ましくは、本医薬組成物中に元々存在しているペントサンポリ硫酸ナトリウムの量は、該組成物中、単位用量あたり約１００ｍｇ〜約２００ｍｇである。
典型的には、本発明による浸透促進剤を使用しないで実際に吸収されるペントサンポリ硫酸ナトリウムの治療有効量は、組成物の単位用量あたり約２．５ｍｇ〜約５．０ｍｇ（利用可能な唯一の強度である１００ｍｇカプセル剤を２錠の、２００ｍｇを投与することによる）である。好ましくは、本発明による浸透促進剤の使用による、実際に吸収されるペントサンポリ硫酸ナトリウムの治療有効量は、組成物の単位用量あたり約２．５ｍｇ〜約２０ｍｇである。より好ましくは、本発明による浸透促進剤の使用による、実際に吸収されるペントサンポリ硫酸ナトリウムの治療有効量は、組成物の単位用量あたり約１０ｍｇ〜約１５ｍｇである。
典型的には、浸透促進剤の量は、組成物の単位用量あたり約５０ｍｇ〜約８００ｍｇである。好ましくは、浸透促進剤の量は、組成物の単位用量あたり約１００ｍｇ〜約５００ｍｇである。より好ましくは、浸透促進剤の量は、組成物の単位用量あたり約１５０ｍｇ〜約４００ｍｇである。
典型的には、浸透促進剤のペントサンポリ硫酸ナトリウムに対する質量比は、約０．１６７：１〜約８：１である。好ましくは、浸透促進剤のペントサンポリ硫酸ナトリウムに対する質量比は、約０．５０：１〜約３：１である。より好ましくは、浸透促進剤のペントサンポリ硫酸ナトリウムに対する質量比は、約０．７５：１〜約２：１である。
典型的には、使用される浸透促進剤の量は、ペントサンポリ硫酸ナトリウムの生体利用率を少なくとも５％まで増加させるのに十分である。好ましくは、使用される浸透促進剤の量は、ペントサンポリ硫酸ナトリウムの生体利用率を少なくとも１０％まで増加させるのに十分である。より好ましくは、使用される浸透促進剤の量は、ペントサンポリ硫酸ナトリウムの生体利用率を少なくとも２０％まで増加させるのに十分である。さらにより好ましくは、使用される浸透促進剤の量は、ペントサンポリ硫酸ナトリウムの生体利用率を少なくとも３０％まで増加させるのに十分である。
適切な浸透促進剤、および使用される場合、薬学的に許容される担体は、以下に記載されている。
【００３５】
本発明による方法において使用するのに適切な浸透促進剤は、以下に限定されないが、（１）〜（１０）として以下に記載されている、浸透促進剤を含むことができる。追加の浸透促進剤は以下に記載されており、本発明による方法において使用することができる。
浸透促進剤の１つの群は、（１）式（ＩＩ）のＮ−ベンゾイル−α−アミノ酸、およびその塩、類似体または生物学的等価物：
【化６】
2017512757.tif 000007
(II)
（式中、α−アミノ酸は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、フェニルアラニン、チロシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、オルニチン、アルギニンおよびセリンからなる群から選択され、Ｘは、Ｃ（Ｏ）およびＳＯ2からなる群から選択され、Ｙは、フェニルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される）である。
【００３６】
浸透促進剤の別の群は、（２）式（ＩＩＩ）の誘導化ロイシン、およびその塩、類似体または生物学的等価物：
【化７】
2017512757.tif 000008
(III)
（式中、Ｒは、シクロヘキシル、２−メチルシクロヘキシル、３−メチルシクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンチル、シクロプロピル、２−カルボキシシクロヘキシル、ベンゾイル、３−メトキシフェニル、２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニルおよび（ＣＨ2）2シクロヘキシルからなる群から選択される）である。
【００３７】
浸透促進剤のさらに別の群は、（３）式（ＩＶ）のＮ−シクロヘキサノイルアミノ酸、およびその塩、類似体または生物学的等価物：
【化８】
2017512757.tif 000009
(IV)
（式中、Ｒは、ＣＨ2Ｐｈ、（ＣＨ2）3ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、（ＣＨ2）4ＮＨ、ＣＨ2（４−Ｃ6Ｈ4ＯＨ）、（ＣＨ2）3ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ2（イミダゾール）およびフェニルからなる群から選択される）である。
【００３８】
浸透促進剤のさらに別の群は、（４）式（Ｖ）の誘導体化フェニルグリシン、およびその塩、類似体または生物学的等価物：
【化９】
2017512757.tif 000010
(V)
（式中、Ｒは、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘプチル、メチルシクロヘキシル、（ＣＨ2）2シクロヘキシル、フェニルおよび２−ヒドロキシフェニルからなる群から選択される）である。
【００３９】
浸透促進剤のさらに別の群は、（５）式（ＶＩ）の４−アミノ安息香酸、２−（４−アミノフェニル）酢酸、３−（４−アミノフェニル）プロピオン酸または４−（４−アミノフェニル）酪酸の誘導体、およびそれらの塩、類似体または生物学的等価物：
【化１０】
2017512757.tif 000011
(VI)
（式中、（ａ）Ｙは、Ｈ、Ｆ、２−ＯＨ、２，３−Ｐｈ、４−Ｐｈ、３，４−Ｐｈ、４−ＯＣＨ3、４−Ｆ、２−Ｃｌ、２−Ｆ、２，４−（ＯＨ）2、３−ＣＦ3、３−Ｃｌ、２−ＣＨ3、２，６−（ＯＨ）2、３−Ｎ（ＣＨ3）、３，４−ＯＣＨ2Ｏ、２，６−ｄｉＣＨ3、２−ＣＯＯＨ、２−ＮＯ2、２−ＯＣＨ3、３−ＮＯ2、２−ＯＣＦ3、４−ＣＨ3、および４−ｉ−Ｂｕからなる群から選択され、（ｂ）ｎは０、１、２、３、４またはビニル基であり、（ｃ）ｍは０、１または２、ビニル基、ＣＨＭｅ基、ＣＨＥｔ基、（ＣＨ2）2Ｏ基、（ＣＨ2）2Ｃ＝Ｏ基または（ＣＨ2ＯＨ）2基であり、（ｄ）Ｘは、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ2またはＣＨ2であり、（ｅ）Ｚは、フェニル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである）である。
【００４０】
浸透促進剤のさらに別の群は、（６）式（ＶＩＩ）の化合物：
【化１１】
2017512757.tif 000012
(VII)
（式中、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１である）、およびその塩、類似体または生物学的等価物である。好ましい浸透促進剤は、７、８または９であるｎを有する式（ＶＩＩ）の化合物または塩である。
【００４１】
特に、好ましい浸透促進剤は、サルカプロザートナトリウムまたはＳＮＡＣとしても知られている、Ｎ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸ナトリウムである（この参照により本明細書に組み込まれている、S.A. Mousa et al., “Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Oral Heparin Solid Dosage Form in Healthy Human Subjects,” J. Clin. Pharmacol. 47: 1508-1520 (2007)）。これは、ｎが７に等しい式（ＶＩ）の化合物のナトリウム塩である。
【００４２】
他の浸透促進剤が、当分野で公知である。この参照により組み込まれている、Ｌｅｏｎｅ−Ｂａｙらへの米国特許第８，４１０，３０９号は、浸透促進剤として、フェノキシカルボン酸化合物、具体的には、式（ＶＩＩＩ）のフェノキシカルボン酸化合物：
【化１２】
2017512757.tif 000013
(VIII)
（式中、（ｉ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−ＮＯ2、−ＮＲ9Ｒ10または−Ｎ+Ｒ9Ｒ10Ｒ11（Ｒ12）-であり、（ｉｉ）Ｒ5は、水素、ヒドロキシル、−ＮＯ2、ハロ、トリフルオロメチル、−ＮＲ14Ｒ15、−Ｎ+Ｒ14Ｒ15Ｒ16（Ｒ13）-、アミド、Ｃ1−Ｃ12アルコキシ、Ｃ1−Ｃ12アルキル、Ｃ2−Ｃ12アルケニル、カルバメート、カーボネート、ウレアまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ18であり、（ｉｉｉ）Ｒ5は、ハロ、ヒドロキシル、スルフィドリルまたはカルボキシルにより置換されていてもよく、（ｉｖ）Ｒ5は、Ｏ、Ｎ、Ｓまたは−Ｃ（Ｏ）−により分断されていてもよく、（ｖ）Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ12アルキレン、Ｃ2−Ｃ12アルケニレンまたはアリーレンであり、（ｖｉ）Ｃ6は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシル、スルフィドリル、ハロ、アミノまたは−ＣＯ2Ｒ8により置換されていてもよく、（ｖｉｉ）Ｒ6は、ＯまたはＮにより分断されていてもよく、（ｖｉｉｉ）Ｒ7は、結合またはアリーレンであり、（ｉｘ）Ｒ7は、ヒドロキシル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−ＮＲ10Ｒ11または−Ｎ+Ｒ10Ｒ11Ｒ12（Ｒ13）-により置換されていてもよく、（ｘ）Ｒ8は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニルまたはアミノであり、（ｘｉ）Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、それぞれ独立して、水素またはＣ1−Ｃ10アルキルであり、（ｘｉｉ）Ｒ13は、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、硫酸イオン、テトラフルオロホウ酸イオンまたはリン酸イオンであり、（ｘｉｖ）Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1−Ｃ10アルキル、カルボキシルにより置換されているＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ12アルケニル、カルボキシルにより置換されているＣ2−Ｃ12アルケニル、またはＣ（Ｏ）Ｒ17であり、（ｘｖ）Ｒ17は、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ10アルキルまたはＣ2−Ｃ12アルケニルであり、（ｘｖｉ）Ｒ18は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシル、−ＮＲ14Ｒ15または-Ｎ+Ｒ14Ｒ15Ｒ16（Ｒ13）-であるが、但し、（ａ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が水素であり、Ｒ7が結合である場合、Ｒ6はＣ1−Ｃ6、Ｃ9またはＣ１０アルキルではなく、（ｂ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が水素であり、Ｒ5がヒドロキシルであり、Ｒ7が結合である場合、Ｒ6はＣ1−Ｃ3アルキルではなく、（ｃ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の少なくとも１つが水素ではなく、Ｒ5がヒドロキシルであり、Ｒ7が結合である場合、Ｒ6はＣ1−Ｃ4アルキルではなく、（ｄ）Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が水素であり、Ｒ4が−ＯＣＨ3であり、Ｒ5がＣ（Ｏ）ＣＨ3であり、Ｒ6が結合である場合、Ｒ7はＣ3アルキルではなく、（ｅ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5が水素であり、Ｒ3がヒドロキシルであり、Ｒ7が結合である場合、Ｒ6はメチル基ではないことを条件とする）を記載している。
【００４３】
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｔａｎｇらへの米国特許第８，３８３，８５２号は、浸透促進剤として環式部位を有する化合物、具体的には式（ＩＸ）の化合物：
【化１３】
2017512757.tif 000014
(IX)
（式中、ｍは１、２、３、４、５または６であり、ｎは０、１、２、３または４であり、ｑおよびｘは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０から独立して選択され、Ｒは、同一または異なっていてもよく、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルキルオキシル、置換または非置換アルケニルオキシル、置換または非置換アルキニルオキシル、および置換または非置換アリールオキシルから選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換アルキルオキシル、置換または非置換アリールオキシル、置換または非置換アリール基、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換ヘテロシクロアルキル基から選択される）を記載している。
【００４４】
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｇｏｍｅｚ−Ｏｒｅｌｌａｎａらへの米国特許第８，２７３，７９４号は、式（Ｘ）の芳香族核を有する浸透促進剤：
【化１４】
2017512757.tif 000015
(X)
（式中、（ｉ）Ｒ1は−（ＣＨ2）m−Ｒ8であり、ｍは０または１であり、（ｉｉ）Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルキニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシおよびシアノからそれぞれ独立して選択され、（ｉｉｉ）Ｒ7は、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニルおよびＣ2−Ｃ10アルキニルから選択され、（ｉｖ）Ｒ8は、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびフェニルから選択され、ここで、Ｒ8がフェニルである場合、ｍは１であり、（ｖ）Ｒ8は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ハロ、ヒドロキシルまたはそれらの組合せにより置換されていてもよい）を開示している。
【００４５】
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｂａｙらへの米国特許第８，２０７，２２７号は、浸透促進剤としての二ナトリウム塩、一水和物およびエタノール溶媒和物を開示している。具体的には、その浸透促進剤は、（１）式（ＸＩ）の二ナトリウム塩、（２）式（ＸＩ）の二ナトリウム塩の一水和物、および（３）式（ＸＩ）の二ナトリウム塩のアルコール溶媒和物（アルコールは、メタノール、エタノール、プロパノール、プロピレングリコール、または他のモノヒドロキシもしくはジヒドロキシアルコールである）
【化１５】
2017512757.tif 000016
(XI)
（式中、（ｉ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、−ＮＲ6Ｒ7、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4アルコキシであり、（ｉｉ）Ｒ5は、置換もしくは非置換Ｃ2−Ｃ16アルキレン、置換もしくは非置換Ｃ1−Ｃ12アルキル（アリーレン）または置換もしくは非置換アリール（Ｃ1−Ｃ12アルキレン）であり、（ｉｉｉ）Ｒ6およびＲ7は、それぞれ独立して、水素、酸素またはＣ1−Ｃ4アルキルである）である。式（ＸＩ）の好ましい化合物には、Ｎ−（５−クロロサリチロイル）−８−アミノカプリル酸（５−ＣＮＡＣ）、Ｎ−（１０−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）デカン酸（ＳＮＡＤ）、Ｎ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸（ＳＮＡＣ）、８−（Ｎ−２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾイル）アミノカプリル酸およびＮ−（９−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノノナン酸が含まれる。
【００４６】
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｌｅｅらによる米国特許第８，１１０，５４７号は、以下に限定されないが、８−（Ｎ−２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾイル）−アミノカプリル酸（「４−ＭＯＡＣ」）、Ｎ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］−アミノ）カプリル酸（「ＮＡＣ」）、Ｎ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］−アミノ）デカン酸（「ＮＡＤ」）、Ｎ−（８−［２−ヒドロキシ−５−クロロベンゾイル］−アミノ）オクタン酸（「５−ＣＮＡＣ」）および４−［（２−ヒドロキシ−４−クロロベンゾイル）アミノ］ブタノエート（「４−ＣＮＡＢ」）を含む、いくつかの浸透促進剤を開示している。
【００４７】
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｄｈｏｏｔらへの米国特許第８，０２６，３９２号は、浸透促進剤としてＮ−（５−クロロサリチロイル）−８−アミノカプリル酸の二ナトリウム塩を開示している。
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｂｏｙｄらへの米国特許第７，９７７，５０６号は、式（ＸＩＩ）である浸透促進剤：
【化１６】
2017512757.tif 000017
(XII)
（式中、（ｉ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、水素、ハロ、ヒドロキシル、−ＯＣＨ3、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはニトロからそれぞれ独立して選択され、（ｉｉ）ｍは、０、１、２、３または４であり、（ｉｉｉ）Ｒ6は、オルト、メタまたはパラ位において、−Ｏ−Ｒ7−ＣＯＯＨにより置換されているフェニルであり、（ｉｖ）Ｒ6は、水素、ハロ、ヒドロキシル、−ＯＣＨ3、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはニトロから選択される１つまたは複数の置換基により置換されていてもよく、（ｉｖ）Ｒ7は、Ｃ1−Ｃ12アルキルである）を開示している。
【００４８】
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｊｕｎｇｈｅｉｍらへの米国特許第７，９４７，８４１号は、式（ＸＩＩＩ）である浸透促進剤：
【化１７】
2017512757.tif 000018
(XIII)
（式中、（ｉ）Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ＣＦ3、ハロまたはＮＲ4Ｒ4′であり、（ｉｉ）Ｒ3は、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり、（ｉｉｉ）Ｘは、Ｃ1−Ｃ4アルキルにより置換されていてもよい５員の芳香族複素環であり、複素環は、Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を少なくとも２個または３個含有し、少なくとも１個のヘテロ原子がＮであり、（ｉｖ）Ｙは、Ｓ、ＣＲ5＝ＮまたはＮ＝ＣＲ5であり、（ｖ）ｎは、２、３、４、５、６または７であり、（ｖｉ）Ｒ4は、Ｈ、ＣＯＲ6、ＳＯ2Ｒ7またはＣ1−Ｃ6アルキルであり、（ｖｉｉ）Ｒ4′は、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり、（ｖｉｉｉ）Ｒ5はＨであるか、またはＸと結合を形成し、（ｉｘ）Ｒ6は、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり、（ｘ）Ｒ7は、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルである）を開示している。
【００４９】
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｋｈａｎらへの米国特許第７，９３９，４９４号は、式（ＸＩＶ）である浸透促進剤：
【化１８】
2017512757.tif 000019
(XIV)
を開示している。
【００５０】
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｂｈａｎｄａｒｋａｒらへの米国特許第７，８９３，２９７号は、４−［（４−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］ブタン酸ナトリウムである浸透促進剤を開示している。
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｇｓｃｈｎｅｉｄｎｅｒらへの米国特許第７，７４４，９１０号は、式（ＸＶ）である浸透促進剤：
【化１９】
2017512757.tif 000020
(XV)
を含む浸透促進剤を開示している。
【００５１】
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｍｉｌｓｔｅｉｎらへの米国特許第７，７２７，５５８号は、式（ＸＶａ）であるポリマーの浸透促進剤：
【化２０】
2017512757.tif 000021
(XVa)
（式中、（ｉ）Ｒ16はＲ3−Ｒ4であり、（ｉｉ）Ｒ3は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＯＣ−、−ＣＯＯ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ2ＮＨ−、−ＮＨＣＨ2−、−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ2−、−ＣＨ2ＮＨＣＯＣＨ2Ｏ−、−ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｏ−、−ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−、−Ｏ−、または炭素−炭素結合であり、Ｒ4は式（ＸＶＩａ（１））：
【化２１】
2017512757.tif 000022
(XVIa(1))
であり、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、それぞれ独立して、Ｒ3への結合、または水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシル、メチル、メトキシまたは−（ＣＨ2）mＣＨ3であり、Ｒ１０は、Ｒ3への結合、カルボキシルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ11Ｒ12であり、Ｒ11は、１〜１１個の炭素原子の鎖長を有する、置換または非置換の、直鎖状または分岐アルキレン、または−Ｒ13Ｒ14−であり、Ｒ12は、Ｒ3への結合、カルボキシル、アミノ、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ15、−ＣＯＯ−Ｒ15、−ＮＨＲ15、−ＯＲ15、クロロまたはブロモであり、Ｒ13は、置換または非置換フェニレンであり、Ｒ14は、１〜５個の炭素原子の鎖長を有する、置換または非置換の直鎖状または分岐アルキレンであり、Ｒ15は、Ｒ3への結合であり、ｍは、１、２、３または４であり、Ｒ17は、ヒドロキシルまたはメトキシであり、Ｒ23は、水素またはメチルであり、ｎは３〜２００の整数である）を開示している。
【００５２】
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｈｅｒｒらへの米国特許第７，６６２，７７１号は、式（ＸＶＩ）である浸透促進剤：
【化２２】
2017512757.tif 000023
(XVI)
（式中、（ｉ）Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ＣＦ3、ハロまたはＮＲ4Ｒ4′であり、（ｉｉ）Ｒ3は、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり、（ｉｉｉ）Ｒ4は、Ｈ、ＣＯＲ5、ＳＯ2Ｒ6またはＣ1−Ｃ6アルキルであり、（ｉｖ）Ｒ4′は、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり、（ｖ）Ｒ5は、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり、（ｖｉ）Ｒ6は、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり、（ｖｉｉ）Ｘは、Ｃ1−Ｃ4アルキルにより置換されていてもよい５員の芳香族複素環であり、複素環は、Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を少なくとも２個または３個含有し、少なくとも１個のヘテロ原子がＮであり、複素環は１，３，４−オキサジアゾールではなく、（ｉｘ）ｎは、２、３、４、５、６または７である）を開示している。
【００５３】
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｓａｒｕｂｂｉらへの米国特許第７，５５３，８７２号は、式（ＸＶＩＩ）である浸透促進剤：
【化２３】
2017512757.tif 000024
(XVII)
を開示している。
【００５４】
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｇｓｃｈｎｅｉｄｎｅｒへの米国特許第７，４９５，０３０号は、浸透促進剤として（５−（２−ヒドロキシ−４−クロロベンゾイル）アミノ吉草酸を開示している。
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｍｏｙｅ−Ｓｈｅｒｍａｎらへの米国特許第７，３９０，８３４号は、式（ＸＶＩＩＩ）のシアノフェノキシカルボン酸化合物である浸透促進剤：
【化２４】
2017512757.tif 000025
(XVIII)
（式中、（ｉ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して、水素、シアノ、ヒドロキシル、−ＯＣＨ3またはハロゲンであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の少なくとも１つはシアノであり、（ｉｉ）Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ12の直鎖状または分岐アルキレン、アルケニレン、アリーレン、アルキル（アリーレン）またはアリール（アルキレン）であるが、但し、Ｒ1がシアノである場合、Ｒ4は水素またはシアノであり、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5はメチレンではないことを条件とする）を開示している。
【００５５】
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｗｅｉｄｎｅｒらへの米国特許第７，３５１，７４１号は、式（ＸＩＸ）である浸透促進剤：
【化２５】
2017512757.tif 000026
(XIX)
を開示している。
【００５６】
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｇｓｃｈｎｅｉｄｎｅｒらへの米国特許第７，２９７，７９４号は、浸透促進剤として、４−（８−（２−ヒドロキシフェノキシ）オクチル）モルホリン、８−（２−ヒドロキシフェノキシ）オクチルジエタノールアミン、７−（４−２−ヒドロキシフェノキシ）ヘプチルモルホリン、４−（６−（４−ヒドロキシフェノキシ）ヘキシル）モルホリン、４−（６−（２−ヒドロキシフェノキシ）ヘキシル）モルホリン、８−（４−ヒドロキシフェノキシ）オクタンアミン、６−（２−アセチルフェノキシ）−１−ジメチルアミノヘキサン、７−（２−ヒドロキシフェノキシ）ヘプチル−２−イソプロピルイミダゾール、６−（２−ヒドロキシフェノキシ）ヘキシル−２−メチルイミダゾールおよび５−クロロ−４−メチル−２−（８−モルホリン−４−イルオクチルオキシ）アセトフェノンを含む、フェノキシアミン化合物を開示している。
【００５７】
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｌｅｏｎｅ−Ｂａｙらへの米国特許第７，２７９，５９７号は、式（ＸＸ）である浸透促進剤：
【化２６】
2017512757.tif 000027
(XX)
（以下の置換基の組合せを有する化合物を含む：（１）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ水素であり、Ｒ5は、カルボキシルであり、Ｒ6は（ＣＨ2）7であり、Ｒ7は結合であり、Ｒ8は水素である、（２）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ水素であり、Ｒ5はＣ（Ｏ）ＮＨ2であり、Ｒ6は（ＣＨ2）7であり、Ｒ7は結合であり、Ｒ8は水素である、（３）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ水素であり、Ｒ5はＣ（Ｏ）ＣＨ3であり、Ｒ6は（ＣＨ2）7であり、Ｒ7は結合であり、Ｒ8は水素である、（４）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ水素であり、Ｒ5はＣ（Ｏ）ＮＨ2であり、Ｒ6は（ＣＨ2）であり、Ｒ7はｐ−フェニルであり、Ｒ8は水素である、および（５）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ水素であり、Ｒ5は、ニトロであり、Ｒ6は（ＣＨ2）7であり、Ｒ7は結合であり、Ｒ8は水素である）を開示している。
【００５８】
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｍｉｌｓｔｅｉｎへの米国特許第７，２７６，５３４号は、式（ＸＸＩ）の炭素置換されているジケトピペラジン浸透促進剤：
【化２７】
2017512757.tif 000028
(XXI)
（式中、（ｉ）ＲおよびＲ1は、ハロゲン、酸素、硫黄または窒素から選択される官能基を有するＣ1−Ｃ24アルキルであり、（ｉｉ）ＲおよびＲ1は、Ｏ、ＮまたはＳにより分断されていてもよく、（ｉｉｉ）ＲおよびＲ1は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルケニルもしくはＣＯ2Ｒ2、または任意のそれらの組合せにより置換されていてもよく、（ｉｖ）Ｒ2は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4アルケニルである）を開示している。
【００５９】
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｇｓｃｈｎｅｉｄｎｅｒらへの米国特許第７，１８６，４１４号は、式（ＸＸＩＩ）の化合物：
【化２８】
2017512757.tif 000029
(XXII)
を含む、浸透促進剤を開示している。
【００６０】
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｔａｎｇへの米国特許第７，１３８，５４６号は、式（ＸＸＩＩＩ）である浸透促進剤：
【化２９】
2017512757.tif 000030
(XXIII)
（式中、（ｉ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルキニルおよびアリールであり、（ｉｉ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたはＣ1−Ｃ4アルキルにより置換されていてもよく、（ｉｉｉ）Ｒ5は、Ｃ1−Ｃ4アルキルであり、（ｉｖ）Ｒ6は、水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり、（ｖ）Ｒ7は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはアリールであり、Ｒ7は、ハロゲンまたはヒドロキシルにより置換されていてもよい）を開示している。
【００６１】
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｌｅｏｎｅ−Ｂａｙらへの米国特許第７，１２５，９１０号は、浸透促進剤として、１つまたは複数の芳香族部位をその中に含むアミノ置換カルボン酸を開示している。この芳香族部位は、フェニル、ピラジニル、ピリミジル、クロモニルまたは他の芳香族基を含むことができる。
【００６２】
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｇｓｃｈｎｅｉｄｎｅｒへの米国特許第７，０８４，２７９号は、浸透促進剤としてオキサジアゾールを開示している。
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｌｅｏｎｅ−Ｂａｙらへの米国特許第７，０６７，１１９号は、浸透促進剤として修飾アミノ酸化合物を開示している。この修飾アミノ酸化合物は、ペプチドであってもよい。好ましい浸透促進剤は、式（ＸＸＩＶ）の構造：
【化３０】
2017512757.tif 000031
(XXIV)
を有する。
【００６３】
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｇｓｃｈｎｅｉｄｎｅｒらへの米国特許第６，９９１，７９８号は、式（ＸＸＶ）の化合物：
【化３１】
2017512757.tif 000032
(XXV)
を含む、浸透促進剤を開示している。
【００６４】
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｌｅｏｎｅ−Ｂａｙらへの米国特許第６，９７２，３００号は、式（ＸＸＶＩ）の化合物：
【化３２】
2017512757.tif 000033
(XXVI)
を含む、浸透促進剤を開示している。
【００６５】
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｌｅｏｎｅ−Ｂａｙらへの米国特許第６，９６０，３５５号は、式（ＸＸＶＩＩ）である浸透促進剤：
【化３３】
2017512757.tif 000034
(XXVII)
（式中、（ｉ）Ａｒは、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、フルオロ、クロロ、ヒドロキシル、−ＳＯ2、カルボキシルまたは−ＳＯ3Ｈの少なくとも１つにより置換されているフェニルまたはナフチルであり、（ｉｉ）Ｒ7は、Ｃ4−Ｃ20アルキル、Ｃ4−Ｃ20アルケニル、フェニル、ナフチル、（Ｃ1−Ｃ10アルキル）フェニル、（Ｃ1−Ｃ10アルケニル）フェニル、Ｃ1−Ｃ10アルキル）ナフチル、（Ｃ1−Ｃ10アルケニル）ナフチル、フェニル（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、フェニル（Ｃ1−Ｃ10アルケニル）、ナフチル（Ｃ1−Ｃ10アルキル）およびフェニル（Ｃ1−Ｃ10アルケニル）からなる群から選択され、（ｉｉｉ）Ｒ7は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルケニル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、ヒドロキシル、スルフィドリルおよび−ＣＯ2Ｒ9またはそれらの任意の組合せにより置換されていてもよく、（ｉｖ）Ｒ7は、酸素、窒素、硫黄、またはそれらの任意の組合せにより分断されていてもよく、（ｖ）Ｒ8は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルケニル、ヒドロキシルおよびＣ1−Ｃ4アルコキシからなる群から選択され、（ｖｉ）Ｒ8は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルケニル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、ヒドロキシル、スルフィドリルおよび−ＣＯ2Ｒ9、またはそれらの任意の組合せにより置換されていてもよく、（ｖｉｉ）Ｒ9は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4アルケニルであるが、但し、この化合物が、酸基に対してα位において、アミノ基により置換されていないことを条件とする）を開示している。
【００６６】
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｔａｎｇへの米国特許第６，８４６，８４４号は、式（ＸＸＶＩＩＩ）である浸透促進剤：
【化３４】
2017512757.tif 000035
(XXVIII)
（式中、（ｉ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルキニルまたはアリールであり、（ｉｉ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたはＣ1−Ｃ4アルキルにより置換されていてもよく、（ｉｉｉ）Ｒ5は、ハロゲンにより置換されていてもよいＣ2−Ｃ16分岐アルキレンである）を開示している。
【００６７】
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｌｅｏｎｅ−Ｂａｙらへの米国特許第６，６９９，４６７号は、式（ＸＸＩＸ）である浸透促進剤：
【化３５】
2017512757.tif 000036
(XXIX)
を開示している。
【００６８】
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｇｓｃｈｎｅｉｄｎｅｒらへの米国特許第６，６９３，２０８号は、式（ＸＸＸ）、（ＸＸＸＩ）、（ＸＸＸＩＩ）、（ＸＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＸＩＶ）、（ＸＸＸＶ）、（ＸＸＸＶＩ）、（ＸＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＸＩＸ）、（ＸＬ）および（ＸＬＩ）である浸透促進剤：
【化３６】
2017512757.tif 000037
【００６９】
【化３７】
2017512757.tif 000038
を開示している。
【００７０】
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｌｅｏｎｅ−Ｂａｙらへの米国特許第６，６６３，８８７号は、式（ＸＬＩＩ）である浸透促進剤：
【化３８】
2017512757.tif 000039
(XLII)
を開示している。
【００７１】
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｔａｎｇらへの米国特許第６，６４６，１６２号は、式（ＸＬＩＩＩ）である浸透促進剤：
【化３９】
2017512757.tif 000040
（式中、（ｉ）Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり、（ｉｉ）Ａｒは、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルキニル、アリール、アリールオキシ、複素環式環、Ｃ5−Ｃ7炭素環式環、ハロ、ヒドロキシル、スルフィドリル、ＣＯ2Ｒ6、ＮＲ7Ｒ8またはＮ+Ｒ7Ｒ8Ｒ9Ｙにより置換されていてもよく、（ｉｉｉ）（ａ）Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ16アルキレン、Ｃ2−Ｃ16アルケニレン、Ｃ2−Ｃ16アルキニレン、Ｃ6−Ｃ16アリーレン、（Ｃ1−Ｃ16アルキル）アリーレンもしくはアリール（Ｃ1−Ｃ16アルキレン）であり、Ｒ2は、−ＮＲ3Ｒ4、−Ｎ+Ｒ3Ｒ4もしくは−Ｎ+Ｒ3Ｒ4Ｒ5Ｙであり、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、水素、酸素、ヒドロキシル、置換もしくは非置換Ｃ1−Ｃ16アルキル、置換もしくは非置換Ｃ2−Ｃ16アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ2−Ｃ16アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アルキルカルボニル、置換もしくは非置換アリールカルボニル、置換もしくは非置換アルキルスルフィニル、置換もしくは非置換アリールスルフィニル、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、置換もしくは非置換アリールスルホニル、置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、もしくは置換もしくは非置換アリールオキシカルボニルであり、Ｒ5は、水素、置換もしくは非置換Ｃ1−Ｃ16アルキル、置換もしくは非置換Ｃ2−Ｃ16アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ2−Ｃ16アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アルキルカルボニル、置換もしくは非置換アリールカルボニル、置換もしくは非置換アルキルスルフィニル、置換もしくは非置換アリールスルフィニル、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、置換もしくは非置換アリールスルホニル、置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、もしくは置換もしくは非置換アリールオキシカルボニルであり、（ｂ）Ｒ1、Ｒ2およびＲ5は、（ａ）における上記の通りであり、Ｒ3およびＲ4は、一緒になって、５、６もしくは７員の複素環式環もしくはアリールオキシカルボニルを形成し、（ｂ）Ｒ1、Ｒ2およびＲ5は、（ａ）における上記の通りであり、Ｒ3およびＲ4は、一緒になって、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アリール、アリールオキシ、オキソもしくは炭素環式環により置換されている５、６もしくは７員の複素環式環を形成するか、または（ｃ）Ｒ2およびＲ5は、（ａ）において定義されている通りであり、Ｒ1およびＲ3は、一緒になって、５、６もしくは７員の複素環式環、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アリール、アリールオキシ、オキソもしくは炭素環式環により置換されている５、６もしくは７員の複素環式環を形成し、（ｉｖ）Ｒ4は、水素、酸素、ヒドロキシル、置換もしくは非置換Ｃ1−Ｃ16アルキル、置換もしくは非置換Ｃ2−Ｃ16アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ2−Ｃ16アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アルキルカルボニル、置換もしくは非置換アリールカルボニル、置換もしくは非置換アルキルスルフィニル、置換もしくは非置換アリールスルフィニル、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、置換もしくは非置換アリールスルホニル、置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、または置換もしくは非置換アリールオキシカルボ��ルであり、（ｖ）Ｒ6は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシルにより置換されているＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、またはハロゲンもしくはヒドロキシルにより置換されているＣ2−Ｃ4アルケニルであり、（ｖｉ）Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、それぞれ独立して、水素、酸素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシルにより置換されているＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、またはハロゲンもしくはヒドロキシルにより置換されているＣ2−Ｃ4アルケニルであり、（ｖｉｉ）Ｙは、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、アルコキシ、過塩素酸イオン、テトラフルオロホウ酸イオンまたはカルボン酸イオンである）
【００７２】
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｌｅｏｎｅ−Ｂａｙらへの米国特許第６，６４２，４１１号は、式（ＸＬＩＶ）である浸透促進剤：
【化４０】
2017512757.tif 000041
(XLIV)
を開示している。
【００７３】
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｍｉｌｓｔｅｉｎらへの米国特許第６，６２７，２２８号は、ポリマー送達剤を開示している。このポリマー送達剤は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＯＣ−、−ＣＯＯ−、−−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ2ＮＨ−、−ＮＨＣＨ2−、−ＣＨ2ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ2−、ＣＨ2ＮＨＣＯＣＨ2Ｏ−、−−ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2−、−−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｏ−、−−ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−、−Ｏ−、および炭素−炭素結合からなる群から選択される連結基を介して、修飾アミノ酸またはその誘導体にコンジュゲートされているポリマーを含み、但し、該ポリマー送達剤は、ポリペプチドまたはポリアミノ酸ではないことを条件とし、ここで、修飾アミノ酸は、アシル化またはスルホン化アミノ酸、アシル化もしくはスルホン化アミノ酸のケトンまたはアルデヒド、それらの塩、あるいは上述のいずれかのポリアミノ酸またはポリペプチドであり、上記のポリマーは、ポリエチレン、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリ（オキシエチレン）、ポリ（プロピレン）、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＥＧ−無水マレイン酸コポリマー、ならびにそれらの誘導体および組合せからなる群から選択される。
【００７４】
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｌｅｏｎｅ−Ｂａｙらへの米国特許第６，６２３，７３１号は、式（ＸＬＶ）である浸透促進剤：
【化４１】
2017512757.tif 000042
(XLV)
を含む浸透促進剤を開示している。
【００７５】
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｌｅｏｎｅ−Ｂａｙらへの米国特許第６，５２５，０２０号は、式（ＸＬＶＩ）である浸透促進剤：
【化４２】
2017512757.tif 000043
(XLVI)
を含む浸透促進剤を開示している。
【００７６】
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｌｅｏｎｅ−Ｂａｙらへの米国特許第６，４２８，７８０号は、式（ＸＬＶＩＩ）である浸透促進剤：
【化４３】
2017512757.tif 000044
(XLVII)
を含む浸透促進剤を開示している。
【００７７】
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｌｅｏｎｅ−Ｂａｙらへの米国特許第６，３５８，５０４号は、６−Ｎ−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプロン酸、８−（２−アミノベンゾイルアミノ）カプリル酸、８（２−トリフルオロメトキシ）ベンゾイルアミノカプリル酸、Ｎ−（２−ヒドロキシベンゾイル）イソニペコチン酸、４−［４−（２−アミノベンゾイルアミノ）フェニル］ブチリルヒドロキサム酸、４−（４−（ペンタフルオロベンゾイル）アミノフェニル）酪酸、４−（４−（３−アニソイル）アミノフェニル）酪酸、８−（３−アニソイル）アミノカプリル酸、４−（４−（フェノキシアセチル）アミノフェニル）酪酸、４−（４−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノフェニル）酪酸、８−（２−ニトロベンゼンスルホニル）アミノカプリル酸、６−（４−（サリチロイル）アミノフェニル）ヘキサン酸、８−（２−メトキシベンゾイル）アミノカプリル酸、２−［４−サリチロイルアミノフェニル］エチルメチルスルホン、１−サリチロイル（ｓａｌｉｃｙｌｏｙ１）−２−スクシニル−ヒドラジド、３−（４−（２，５−ジメトキシシンナモイル）アミノフェニル）プロピオン酸、４−（４−（２，５−ジメトキシシンナモイル）アミノフェニル）酪酸、１−サリチロイル−２−グルタリルヒドラジド、スクシニル−４−アミノサリチル酸、８−（フェノキシアセチルアミノ）カプリル酸、８−（２−ピラジンカルボニル）アミノカプリル酸、４−（４−（２ピラジンカルボニル）アミノフェニル酪酸、６−（４−（Ｎ−２−ニトロベンゾイル）アミノフェニル）ヘキサン酸、６−（４−（Ｎ−２−アミノベンゾイル）アミノフェニル）ヘキサン酸、４−（４−（２−（３−カルボニル）ピラジンカルボキシル）アミノフェニル）酪酸、４（２−ニトロベンゾイル）アミノフェニルコハク酸、８−（２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）アミノカプリル酸、８−（ベンジルカルボニルアミノ）カプリル酸、
【００７８】
８−（フェニルカルボニルアミノ）カプリル酸、２−［４−（２−メトキシベンゾイルアミノ）フェニル］エチルＨ2ＰＯ4、１−サリチロイル−２−スベリルヒドラジド、４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノフェニル）酪酸、４−（４−）２−ヒドロキシニコチノイル）アミノフェニル）酪酸、９−サリチロイルアミノノナン酸（ａｍｉｎｏｎａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）、４−（４−フェニルオキシカルボニルアミノフェニル）酪酸、３−（２−メトキシベンゾイルアミノ）−１−プロパノール、８−（２−ヒドロキシニコチノイル）アミノカプリル酸、６−（２−メトキシベンゾイル）アミノニコチン酸、サリチロイルグリシン、４−（１−（２−ピリミジル）ピペラジノイル）酪酸、８−（クロモン−３−カルボニル）アミノカプリル酸、８−（ビニルベンゾイル）アミノカプリル酸、４−（４−（クロモン−３−カルボニル）アミノフェニル）酪酸、８−シンナモイルアミノカプリル酸、５−（Ｎ−サリチロイルアミノ）吉草酸、Ｎ−（４−サリチロイルアミノ）−６−カプロン酸、４’−フラボン酸、１１−シンナモイルアミノウンデカン酸、４−オクタノイルアミノ−３−ヒドロキシ安息香酸、（３−フェニル−２，３−ジヒドロキシプロパノイル）−８−アミノカプリル酸、８−［Ｎ−（３−クマリンカルボニル）］アミノカプリル酸、８−［Ｎ−（４−クロロベンジル）］アミノカプリル酸、８−［Ｎ−（３−フルオロベンジル）］アミノカプリル酸、８−（Ｎ−２，５−ジヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸、８−（Ｎ−３，５−ジアセチルオキシベンゾイル）アミノカプリル酸、
【００７９】
８−（Ｎ−４−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸（ダイマー）、８−（Ｎ−２，４−ジヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸、１−（１−（Ｎ−２−メトキシアナリノ）セバシン酸、１０−（Ｎ−２−メトキシアニリノ）セバシン酸、８−（Ｎ−ベンゾイル）アミノカプリル酸、２−メトキシベンゼンアミノデカン酸、８−（Ｎ−ベンゾイル）アミノカプリル酸、８−（Ｎ−２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾイル）アミノカプリル酸、８−（Ｎ−４−フルオロベンゾイル）アミノカプリル酸、８−（Ｎ−３−ブロモベンゾイル）アミノカプリル酸、８−（４−（１，２−ジヒドロキシエチル）ベンゾイル）アミノカプリル酸、８−（Ｎ−４−ブロモベンゾイル）アミノカプリル酸、８−（Ｎ−４−ヨードベンゾイル）アミノカプリル酸、４−｛４−［Ｎ−（２−ヨードベンゾイル）アミノフェニル］｝酪酸、４−｛４−［Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−ナフトイル）アミノフェニル］｝酪酸、４−（４−（２，４−ジメトキシベンゾイル）アミノフェニル）酪酸、４−（ｏ−アニソイル）アミノフェニル酢酸、３−［４−（２，４−ジメトキシベンゾイル）アミノフェニル］プロピオン酸、４−｛４−［Ｎ−（４−ヨードベンゾイル）］アミノフェニル｝酪酸、３−［４−（２，３−ジメトキシベンゾイル）アミノフェニル］プロピオン酸、４｛４［Ｎ２ブロモベンゾイル（ｂｅｎｚｏｙ１））］アミノフェニル｝酪酸、
【００８０】
４｛４−［Ｎ−３［ブロモベンゾイル）アミノフェニル］｝酪酸、８−（Ｎ−３，５−ジヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸、８−（Ｎ−３，５−ジメトキシ４−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸、８−（Ｎ−２，６−ジメトキシベンゾイル）アミノカプリル酸、４−｛４［Ｎ−（４ブロモベンゾイル）アミノフェニル］酪酸、８−（２−ヒドロキシ−４−クロロベンゾイル）アミノカプリル酸、８−（Ｎ−２，６−ジヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸、８−（Ｎ−２−ヒドロキシ−６−メトキシベンゾイル）アミノカプリル酸、８−（５−クロロ−ｏ−アニソイル）アミノカプリル酸、４−（４−（２，３−ジメトキシベンゾイル）アミノフェニル）酪酸、４−（４−（５クロロ−ｏ−アニソイル）アミノフェニル）酪酸、４−（４−（４−クロロ−ｏ−アニソイル）アミノフェニル）酪酸、８−（４−クロロ−ｏ−アニソイル）アミノカプリル酸、３−（４−（２，５−ジメトキシベンゾイル）アミノフェニル）プロピオン酸、４−｛Ｎ−［４−（３ヨードベンゾイル）アミノフェニル］酪酸、７−シンナモイルアミノヘプタン酸、８−Ｎ−（３ヨードベンゾイル）アミノカプリル酸、８−Ｎ−（４メトキシ−３−ニトロベンゾイル）アミノカプリル酸、８−Ｎ−（２メトキシ４ニトロベンゾイル）アミノカプリル酸、４−｛Ｎ−［４−（２−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）アミノフェニル］｝酪酸、４−（４−（２，５−ジメトキシベンゾイル）アミノフェニル）酪酸、８−（Ｎ−２−ヒドロキシ−５−ブロモベンゾイル）アミノカプリル酸、３−インドール酪酸（ｂｕｔｒｙｉｃ  ａｃｉｄ）、４−（４−（２，６−ジメトキシベンゾイル）アミノフェニル酪酸、４−［４−Ｎ−（４メトキシ−３−ニトロベンゾイル）アミノフェニル］酪酸、８−（Ｎ−２−ヒドロキシ−５クロロベンゾイル）アミノカプリル酸、８−（Ｎ−２−ヒドロキシ−５−ヨードベンゾイル）アミノカプリル酸、８−（３−ヒドロキシ−２−ナフトイル）アミノカプリル酸、８−（Ｎ−２−ヒドロキシ−２−ニトロベンゾイル）アミノカプリル酸、８−（Ｎ−３−メチルサリチロイル）アミノカプリル酸、８−（Ｎ−５−メチルサリチロイル）アミノカプリル酸、４−［−Ｎ−（２ヒドロキシ−４−ブロモベンゾイル）アミノフェニル］酪酸、８−（Ｎ−２，３−ジヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸、９−（シンナモイルアミノ）ノナン酸、４−（４−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル）アミノフェニル）酪酸、４−［Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−ヨードベンゾイル）］アミノフェニル酪酸、Ｎ−２−ニトロフェニル−Ｎ’−（８オクタン酸）尿素、８−［Ｎ−（２−アセトキシ−３，５−ジブロモベンゾイル）アミノカプリル酸、８−Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロベンゾイル）アミノカプリル酸、８−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）カプリル酸、４−（４−サリチロイルアミノフェニル）−４−オキソ酪酸、１２−シンナモイルドデカン酸、４−｛４−［Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−ナフトイル）アミノフェニル］｝酪酸、８−（４−クロロ−３−ニトロベンゾイル）アミノカプリル酸、８−（２−クロロニコチノイル）アミノカプリル酸、８−（２−クロロ−５−ニトロベンゾイル���アミノカプリル酸、４−（４−フタルイミドフェニル）酪酸、４−｛４−［Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−ナフトイル（ｎａｐｔｈｏｙｌ））アミノフェニル］｝プロパン酸、３−（４−（２，６−ジメトキシベンゾイル）アミノフェニル）プロピオン酸、８−（Ｎ−２−ヒドロキシ−３，５−ジヨードベンゾイル）アミノカプリル酸、
【００８１】
８−（Ｎ−２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノカプリル酸、８（Ｎ１ヒドロキシ−２−ナフトイル）アミノカプリル酸、８−（フタルイミド）カプリル酸、１０−（４−クロロ−２−ヒドロキシアニリノ）セバシン酸モノアミド、６−（アニソイル）アミノカプロン酸、４−（４−（４−クロロ−３−ニトロベンゾイル）アミノフェニル）酪酸、１１−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−ナフトイル）アミノウンデカン酸、ビス（Ｎ−２−カルボキシルフェニル−Ｎ−（Ｎ’−８−オクタン酸）ウレアール）オキサリルジアミド、２−［２−Ｎ−（２−クロロベンゾイル）アミノエトキシ］エタノール）、２−［２−Ｎ−（４クロロベンゾイル）アミノエトキシ］エタノール、４−（２−メチルベンゾイル（ｍｅｔｈｙｂｅｎｚｏｙｌ））アミノ−３−カルボキシスルホキシド、４−（２−メトキシベンゾイル）アミノ３−カルボキシプロピルスルホン、４−（４−（３−ヒドロキシフタルイミド）フェニル）酪酸、２−［２−Ｎ−（２メトキシベンゾイル）アミノエトキシル］エタノール、２−［２−Ｎ−（３クロロベンゾイル）アミノエトキシ］エタノール、ビス（Ｎ−２−カルボキシフェニル）−Ｎ−（Ｎ’−３（４−アミノフェニル）プロピオン酸）ウレアール）オキサリルジアミド、ｔｒａｎｓ４（２アミノベンズアミドメチル）シクロヘキサムカルボン酸、１１−Ｎ−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノウンデカン酸、２−［Ｎ−（２−ブロモベンゾイル）アミノエトキシ］エタノール、７−Ｎ−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノヘプタン酸、Ｎ−［３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンゾイル−４（４−アミノフェニル）］酪酸、
【００８２】
ｔｒａｎｓ−４−（Ｎサリチロイルアミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸、Ｎ−［３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンゾイル−３−（４−アミノフェニル）］プロピオン酸、１２−Ｎ−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノデカン酸、Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−カルボキシ）−６−ヘプテンアミド、Ｎ−（２−ブロモベンゾイル）モルホリン、８−Ｎ−シクロヘキサノイルアミノカプリル酸、２−［Ｎ−（２−ヨードベンゾイル）アミノエトキシ］エタノール、５−（４−クロロ−２−ヒドロキシアニリノカルボニル）吉草酸、８−（２−ヒドロキシフェノキシ）−アミノカプリル酸、Ｎ−サリチロイル−５−（３−アミノフェニル−吉草酸、４−（４−（２−エトキシルベンゾイル）アミノフェニル）酪酸、９−［２−（３−ヒドロキシ）ピリジルアミノカルボニル］ノナン酸、７−（２−ヒドロキシフェノキシアセチル）アミノカプリル酸、２−［Ｎ−２−ヒドロキシベンゾイルアミノ）エトキシ］エタノール。４−［Ｎ−（３，５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）］アミノフェニル酢酸８−（２−ヒドロキシ−５−クロロアニリノカルボニル）オクタン酸、Ｎ−サリチロイル−５−（４−アミノフェニル）吉草酸、９−（２−ヒドロキシ−５−メチルアニリノカルボニル）ノナン酸、５−（２−ヒドロキシ−５−メチルアニリノカルボニル）吉草酸、８−（ペンタフルオロベンゾイル）アミノカプリル酸、３−（３−（サリチロイル）アミノフェニル）プロピオン酸、８−（２−エトキシベンゾイル）アミノカプリル酸、４−（４−（２−ジメチルアミノ安息香酸）アミノフェニル）酪酸、８−（３−フェノキシルプロピオニルアミノ）カプリル酸、４−（サリチロイル）アミノフェニルエチルテトラゾール、４−（４−（Ｎ−（２−フルオロシンナモイル））アミノフェニル）酪酸、４−（４−（Ｎ−８−サリチロイル）アミノカプリル酸）アミノフェニル）酪酸、８−（ｐ−アニソイル）アミノカプリル酸、８−（４−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸、８−（３−ヒドロキシベンゾイル）アミノカプリル酸、８−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）アミノカプリル酸、８−（Ｎ−４−メチルサリチロイル）アミノカプリル酸、Ｎ−１０−（２−ヒドロキシ−５−ニトロアニリノ）デカン酸、および４−（４−（２−クロロニコチノイル）アミノフェニル）酪酸を含む、いくつかの浸透促進剤を開示している。
【００８３】
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｌｅｏｎｅ−Ｂａｙらへの米国特許第６，３４４，２１３号は、式（ＸＬＶＩＩＩ）である浸透促進剤：
【化４４】
2017512757.tif 000045
(XVLIII)
を含む、浸透促進剤を開示している。
【００８４】
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｌｅｏｎｅ−Ｂａｙらへの米国特許第６，３１３，０８８号は、浸透促進剤として８−［（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンゾイル）アミノ］−オクタン酸を開示している。
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｌｅｏｎｅ−Ｂａｙらへの米国特許第６，１８０，１４０号は、浸透促進剤として修飾アミノ酸を開示している。これらの浸透促進剤は、（ｉ）少なくとも１つのアシル化アミノ酸、（ｉｉ）１つのアシル化アミノ酸を含む少なくとも１つのペプチド、または（ｉｉｉ）（ｉ）と（ｉｉ）との組合せを含み、この場合、アシル化アミノ酸は、（１）Ｃ1−Ｃ7アルキル、Ｃ2−Ｃ7アルケニル、Ｃ1−Ｃ7アルコキシ、ヒドロキシル、フェニル、フェノキシまたは−ＣＯ2Ｒ（Ｒは、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ2−Ｃ4アルケニルである）により置換されていてもよいＣ3−Ｃ10シクロアルキルアシル化剤、または（２）Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル置換Ｃ1−Ｃ6アルキルアシル化剤によりアシル化されている。これらの浸透促進剤において使用するのに適したアミノ酸は、典型的には、式（ＸＬＩＸ）：
【化４５】
2017512757.tif 000046
(XLIX)
（式中、Ｒ1は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ2−Ｃ4アルケニルであり、Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ24アルキル、Ｃ2−Ｃ24アルケニル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、（Ｃ1−Ｃ10アルキル）フェニル（Ｃ2−Ｃ10アルケニル）フェニル、（Ｃ1−Ｃ10アルキル）ナフチル（Ｃ2−Ｃ10アルケニル）ナフチル、フェニル（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、フェニル（Ｃ2−Ｃ10アルケニル）、ナフチル（Ｃ1−Ｃ10アルキル）ナフチル（Ｃ2−Ｃ10アルケニル）であり、Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシル、スルフィドリル、−ＣＯ2Ｒ3、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルケニル、３〜１０個の環原子を有する複素環であって、ヘテロ原子が、Ｎ、ＯもしくはＳの１個もしくは複数、もしくはそれらの任意の組合である複素環、アリール、Ｃ1−Ｃ10アルカリル、アリール（Ｃ1−Ｃ10アルキル）またはそれらの任意の組合せにより置換されていてもよく、Ｒ2は、酸素、窒素、硫黄またはそれらの任意の組合せにより分断されていてもよく、Ｒ3は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ2−Ｃ4アルケニルである）である。アミノ酸は、以下の天然アミノ酸の１つとすることができる：アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、シトルリン、システイン、シスチン、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、ヒドロキシプロリン、γ−カルボキシグルタミン酸、フェニルグリシンまたはＯ−ホスホセリン。代替として、アミノ酸は、以下の非天然アミノ酸の１つとすることができる：β−アラニン、α−アミノ酪酸、γ−アミノ酪酸、γ−（アミノフェニル）酪酸、アルファ−アミノイソ酪酸、ε−アミノカプロン酸、７−アミノヘプタン酸、β−アスパラギン酸、アミノ安息香酸、アミノフェニル酢酸、アミノフェニル酪酸、γ−グルタミン酸、Ｓ−アセトアミドメチル−Ｌ−システイン、ε−リシン、ε−リシン（Ａ−Ｆｍｏｃ）、メチオニンスルホン、ノルロイシン、ノルバリン、オルニチン、Ｄ−オルニチン、ｐ−ニトロ−フェニルアラニン、１，２，３，４，−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸およびチオプロリン。
【００８５】
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｌｅｏｎｅ−Ｂａｙらへの米国特許第６，０７１，５１０号は、浸透促進剤として修飾アミノ酸を開示している。修飾アミノ酸は、アミノ酪酸、アミノカプロン酸またはアミノカプリル酸などのアミノ酸のアシル化またはスルホン化によって調製することができる。
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｌｅｏｎｅ−Ｂａｙらへの米国特許第６，００１，３４７号は、式（Ｌ）の化合物：
【化４６】
2017512757.tif 000047
(L)
を含む、浸透促進剤を開示している。
【００８６】
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｌｅｏｎｅ−Ｂａｙらへの米国特許第５，９８９，５３９号は、式（ＬＩ）の化合物：
【化４７】
2017512757.tif 000048
(LI)
を含む、浸透促進剤を開示している。
【００８７】
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｌｅｏｎｅ−Ｂａｙらへの米国特許第５，９６５，１２１号は、式（ＬＩＩ）の化合物：
【化４８】
2017512757.tif 000049
(LII)
を含む、浸透促進剤を開示している。
【００８８】
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｌｅｏｎｅ−Ｂａｙらへの米国特許第５，９５５，１０３号は、修飾アミノ酸であり、式（ＬＩＩＩ）または（ＬＩＶ）のどちらかである浸透促進剤：
【化４９】
2017512757.tif 000050
を開示している。
【００８９】
（式中、（ｉ）Ａｒは非置換もしくは置換フェニルまたはナフチルであり、（ｉｉ）Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ2）−であり、（ｉｉｉ）Ｒ1は、式−Ｎ（Ｒ3）−Ｒ2−Ｃ（Ｏ）−を有しており、（ｉｖ）Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ24アルキル、Ｃ1−Ｃ24アルケニル、フェニル、ナフチル、（Ｃ1−Ｃ10アルキル）フェニル、（Ｃ1−Ｃ10アルケニル）フェニル、（Ｃ1−Ｃ10アルキル）ナフチル、（Ｃ1−Ｃ10アルケニル）ナフチル、フェニル（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、フェニル（Ｃ1−Ｃ10アルケニル）、ナフチル（Ｃ1−Ｃ10アルキル）またはナフチル（Ｃ1−Ｃ10アルケニル）であり、（ｖ）Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシル、スルフィドリル、ＣＯ2Ｒ4またはそれらの任意の組合せにより置換されていてもよく、（ｖｉ）Ｒ4は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4アルケニルであり、（ｖｉｉ）Ｒ2は、酸素、窒素、硫黄、またはそれらの任意の組合せにより分断されていてもよく、（ｖｉｉｉ）Ｒ3は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4アルケニルであり、（ｉｘ）Ｒ5は、（Ａ）Ｃ1−Ｃ7アルキル、Ｃ2−Ｃ7アルケニル、Ｃ1−Ｃ7アルコキシ、ヒドロキシル、フェニル、フェノキシもしくは−ＣＯ2Ｒ8により置換されていてもよいＣ3−Ｃ10シクロアルキル（Ｒ8は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ2−Ｃ4アルケニルである）、または（Ｂ）Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルにより置換されているＣ1−Ｃ6アルキルのいずれかであり、（ｘ）Ｒ6は、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルであり、Ｒ7は、Ｃ1−Ｃ24アルキル、Ｃ2−Ｃ24アルケニル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、フェニル、ナフチル、（Ｃ1−Ｃ10アルキル）フェニル、（Ｃ2−Ｃ10アルケニル）フェニル、（Ｃ1−Ｃ10アルキル）ナフチル、（Ｃ2−Ｃ10アルケニル）ナフチル、フェニル（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、フェニル（Ｃ2−Ｃ10アルケニル）、ナフチル（Ｃ1−Ｃ10アルキル）またはナフチル（Ｃ2−Ｃ10アルケニル）であり、（ｘｉ）Ｒ7は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシル、スルフィドリル、−ＣＯ2Ｒ9、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルケニル、３〜１０個の環原子を有する複素環であって、ヘテロ原子が、Ｎ、ＯもしくはＳの１個もしくは複数、もしくはそれらの組合せである複素環、アリール、（Ｃ1−Ｃ10）アルカリル、アリール（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、またはそれらの任意の組合せにより置換されていてもよく、（ｘｉｉ）Ｒ7は、酸素、窒素、硫黄またはそれらの任意の組合せにより分断されていてもよく、（ｘｉｉｉ）Ｒ9は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ2−Ｃ4アルケニルである）
【００９０】
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｌｅｏｎｅ−Ｂａｙらへの米国特許第５，９３９，３８１号は、式（ＬＶ）である浸透促進剤：
【化５０】
2017512757.tif 000051
(LV)
を含む浸透促進剤を開示している。
【００９１】
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｌｅｏｎｅ−Ｂａｙらへの米国特許第５，８７９，６８１号は、式（ＬＶＩ）である浸透促進剤：
【化５１】
2017512757.tif 000052
(LVI)
を含む浸透促進剤を開示している。
【００９２】
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｌｅｏｎｅ−Ｂａｙらへの米国特許第５，８７６，７１０号は、式（ＬＶＩＩ）である浸透促進剤：
【化５２】
2017512757.tif 000053
(LVII)
を含む浸透促進剤を開示している。
【００９３】
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｌｅｏｎｅ−Ｂａｙらへの米国特許第５，８６６，５３６号は、式（ＬＶＩＩＩ）である浸透促進剤：
【化５３】
2017512757.tif 000054
(LVIII)
を含む浸透促進剤を開示している。
【００９４】
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｌｅｏｎｅ−Ｂａｙらへの米国特許第５，８６３，９４４号は、式（ＬＶＩＸ）、（ＬＸ）および（ＬＸＩ）である浸透促進剤：
【化５４】
2017512757.tif 000055
を含む浸透促進剤を開示している。
【００９５】
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｌｅｏｎｅ−Ｂａｙらへの米国特許第５，８０４，６８８号は、式（ＬＸＩＩ）である浸透促進剤：
【化５５】
2017512757.tif 000056
(LXII)
を含む浸透促進剤を開示している。
【００９６】
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｓａｒｕｂｂｉらへの米国特許第５，７９２，４５１号は、（１）（ａ）アミノ酸の少なくとも１つのアシル化アルデヒド、（ｂ）アミノ酸の少なくとも１つのアシル化ケトン、（ｃ）ペプチドの少なくとも１つのアシル化アルデヒド、（ｄ）ペプチドの少なくとも１つのアシル化ケトン、（ｅ）（１）（ａ）、（１）（ｂ）、（１）（ｃ）および（１）（ｄ）の任意の組合せ、（２）（ａ）カルボキシメチル−フェニルアラニルロイシン、（ｂ）２−カルボキシ−３−フェニルプロピオニルロイシン、（ｃ）２−ベンジルコハク酸、（ｄ）（フェニルスルホンアミド）フェニル酪酸、および（ｅ）（２）（ａ）、（２）（ｂ）、（２）（ｃ）および（２）（ｄ）の任意の組合せ、または（３）（１）と（２）との組合せを含む、経口投与に適した浸透促進剤を開示している。
【００９７】
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｌｅｏｎｅ−Ｂａｙらへの米国特許第５，７７６，８８８号は、式（ＬＸＩＩＩ）である浸透促進剤：
【化５６】
2017512757.tif 000057
(LXIII)
を含む、浸透促進剤を開示している。
【００９８】
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｌｅｏｎｅ−Ｂａｙらへの米国特許第５，７７３，６４７号は、式（ＬＸＩＶ）である浸透促進剤：
【化５７】
2017512757.tif 000058
(LXIV)
を含む、浸透促進剤を開示している。
【００９９】
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｍｉｌｓｔｅｉｎらへの米国特許第５，７６６，６３３号は、（１）（ａ）アミノ酸の少なくとも１つのアセチル化アルデヒド、（ｂ）アミノ酸の少なくとも１つのアセチル化ケトン、（ｃ）ペプチドの少なくとも１つのアセチル化アルデヒド、（ｄ）ペプチドの少なくとも１つのアセチル化ケトン、または（ｅ）（１）（ａ）、（１）（ｂ）、（１）（ｃ）および（１）（ｄ）の任意の組合せ、（２）（ａ）カルボキシメチル−フェニルアラニルロイシン、（ｂ）２−カルボキシ−３−フェニルプロピオニルロイシン、（ｃ）２−ベンジルコハク酸、（ｄ）アクチノニン、（ｅ）式Ａｒ−Ｙ−（Ｒ1）n−ＯＨを有する化合物（式中、（ｉ）Ａｒは、置換もしくは非置換フェニルまたはナフチルであり、（ｉｉ）Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ2−であり、（ｉｉｉ）Ｒ1は、−Ｎ（Ｒ4）−Ｒ3−Ｃ（Ｏ）−であり、（Ａ）Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ24アルキル、Ｃ1−Ｃ24アルケニル、フェニル、ナフチル、（Ｃ1−Ｃ10アルキル）フェニル、（Ｃ1−Ｃ10アルキル）ナフチル、（Ｃ1−Ｃ10アルケニル）フェニル、Ｃ1−Ｃ10アルケニル（ナフチル）、フェニル（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、フェニル（Ｃ1−Ｃ10アルケニル）、ナフチル（Ｃ1−Ｃ10アルキル）またはフェニル（Ｃ1−Ｃ10アルケニル）であり、（Ｂ）Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシル、スルフィドリル、−ＣＯ2Ｒ5、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、アルカリル、ヘテロアリールもしくはヘテロアルカリル、またはそれらの任意の組合せにより置換されていてもよく、（Ｃ）Ｒ5は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4アルケニルであり、（Ｄ）Ｒ3は、酸素、窒素、硫黄またはそれらの任意の組合せにより分断されていてもよく、（Ｅ）Ｒ4は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4アルケニルであり、（Ｆ）ｎは、１〜５の整数である）、または（ｆ）（２）（ａ）、（２）（ｂ）、（２）（ｃ）、（２）（ｄ）および（２）（ｅ）の任意の組合せ、あるいは（３）（１）と（２）との組合せを含む、経口投与に適した浸透促進剤を開示している。
【０１００】
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｌｅｏｎｅ−Ｂａｙらへの米国特許第５，５４１，１５５号は、一般式ＲＣＯ2Ｈを有する酸または酸塩である、浸透促進剤を開示しており、Ｒは、Ｃ1−Ｃ24アルキル、Ｃ2−Ｃ24アルケニル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ4シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、（Ｃ1−Ｃ10アルキル）フェニル、（Ｃ2−Ｃ10アルケニル）フェニル、（Ｃ1−Ｃ10アルキル）ナフチル、（Ｃ2−Ｃ10アルケニル）ナフチル、フェニル（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、フェニル（Ｃ2−Ｃ10アルケニル）、ナフチル（Ｃ1−Ｃ10アルキル）またはナフチル（Ｃ2−Ｃ10アルケニル）であり、Ｒは、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシル、スルフィドリル、ＣＯ2Ｒ1、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルケニル、３〜１０個の環原子を有するヘテロシクリルであって、ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓの１個もしくは複数、もしくはそれらの任意の組合せであるヘテロシクリル、アリール、（Ｃ1−Ｃ10アルキル（ａｌｋ））アリール、アリール（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、またはそれらの任意の組合せにより置換されていてもよく、Ｒは、酸素、窒素、硫黄またはそれらの任意の組合せにより分断されていてもよく、Ｒ1は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ2−Ｃ4アルケニルである。浸透促進剤は、（ｉ）上記の酸、（ｉｉ）この酸の塩、または（ｉ）と（ｉｉ）との組合せを含むことができる。好ましいカルボン酸は、シクロヘキサンカルボン酸、シクロペンタンカルボン酸、シクロヘプタンカルボン酸、ヘキサン酸、３−シクロヘキサンプロパン酸、メチルシクロヘキサンカルボン酸、１，２−シクロヘキサンジカルボン酸、１，３−シクロヘキサンジカルボン酸、１，４−シクロヘキサンジカルボン酸、１−アダマンタンカルボン酸、フェニルプロパン酸、アジピン酸、シクロヘキサンペンタン酸、シクロヘキサンブタン酸、ペンチルシクロヘキサン酸、２−シクロペンタンヘキサン酸、シクロヘキサンブタン酸および（４−メチルフェニル）シクロヘキサン酢酸である。
【０１０１】
この参照により組み込まれている、Ａｒｂｉｔらへの米国特許第７，４２９，５６４号は、４−［（４−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］ブタン酸およびそのナトリウム塩である４−［（４−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］ブタン酸一ナトリウム（「４−ＣＮＡＢ」）の使用を開示している。追加の浸透促進剤、すなわち式（ＬＸＶ）および（ＬＸＶＩ）である浸透促進剤：
【化５８】
2017512757.tif 000059
が開示されている。式（ＬＸＶ）では、Ｘは、水素、ハロ、ヒドロキシルまたはＣ1−Ｃ3アルコキシの１つまたは複数である。式（ＬＸＶＩ）では、Ｘはハロであり、Ｒは、置換もしくは非置換Ｃ1−Ｃ3アルキレンまたは置換もしくは非置換Ｃ1−Ｃ3アルケニレンである。
【０１０２】
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｇｓｃｈｎｅｉｄｎｅｒらによる米国特許出願公開第２０１２／０２５８９１１号は、浸透促進剤として、以下に限定されないが、４−（４−メトキシフェニル）ブタン酸、５−（２−メトキシフェニル）ペンタン酸、５−（３−フルオロフェニル）ペンタン酸、５−（３−メトキシフェニル）ペンタン酸、６−（３−フルオロフェニル）ヘキサン酸、３−（４−ｔ−ブチルフェニル）プロパン酸、３−（４−ｎ−ブチルフェニル）プロパン酸、３−（４−ｎ−プロピルフェニル）プロパン酸、３−（４−ｎ−プロポキシフェニル）プロパン酸、３−（４−イソプロポキシフェニル）プロパン酸、３−（４−ｎ−ブトキシフェニル）プロパン酸、３−（３−フェノキシフェニル）プロパン酸、３−（３−エトキシフェニル）プロパン酸、３−（３−イソプロポキシフェニル）プロパン酸、３−（３−ｎ−ブトキシフェニル）プロパン酸、３−（３−ｎ−プロポキシフェニル）プロパン酸、３−（３−イソブトキシフェニル）プロパン酸、３−（４−イソブトキシフェニル）プロパン酸、４−（４−エチルフェニル）ブタン酸、４−（４−イソプロピルフェニル）ブタン酸、および５−（４−エチルフェニル）ペンタン酸を含む、フェニルアルキルカルボン酸を開示している。
【０１０３】
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｄｉｎｈによる米国特許出願公開第２０１１／０１８３８９８号は、式（ＬＸＶＩＩ）、（ＬＸＶＩＩＩ）および（ＬＸＩＸ）である浸透促進剤：
【化５９】
2017512757.tif 000060
を含む、浸透促進剤を開示している。
【０１０４】
（式（ＬＸＶＩＩ）中、（ｉ）Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり、（ｉｉ）Ａｒは、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたはＣ1−Ｃ4ハロアルコキシの１つまたは複数により置換されていてもよく、（ｉｉｉ）Ｒ7は、Ｃ4−Ｃ20アルキル、Ｃ4−Ｃ20アルケニル、フェニル、ナフチル、（Ｃ1−Ｃ10アルキル）フェニル、（Ｃ1−Ｃ10アルケニル）フェニル、Ｃ1−Ｃ10アルキル）ナフチル（ｎａｐｔｈｙｌ）、（Ｃ1−Ｃ10アルケニル）ナフチル、フェニル（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、フェニル（Ｃ1−Ｃ10アルケニル）、ナフチル（Ｃ1−Ｃ10アルキル）またはナフチル（Ｃ1−Ｃ10アルケニル）から選択され、（ｉｖ）Ｒ7は、酸素、窒素、硫黄またはそれらの任意の組合せにより分断されていてもよく、（ｖ）Ｒ7は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4ハロアルコキシ、ヒドロキシル、スルフィドリル、−ＣＯ2Ｒ9およびそれらの組合せにより置換されていてもよく、（ｖｉ）Ｒ8は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシおよびＣ1−Ｃ4ハロアルコキシから選択され、（ｖｉｉ）Ｒ9は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ2−Ｃ4アルケニルであり、式（ＬＸＶＩＩＩ）中、（ｉ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−ＮＯ2、−ＮＲ9Ｒ10および−Ｎ+Ｒ9Ｒ10Ｒ11（Ｒ12）-であり、（ｉｉ）Ｒ5は、水素、ヒドロキシル、ニトロ、ハロ、トリフルオロメチル、−ＮＲ14Ｒ15、−Ｎ+Ｒ14Ｒ15Ｒ16（Ｒ13）-、アミド、Ｃ1−Ｃ12アルキル、Ｃ2−Ｃ12アルケニル、カルバメート、カーボネート、ウレアまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ18であり、（ｉｉｉ）Ｒ5は、ハロ、ヒドロキシル、スルフィドリルまたは−ＣＯＯＨにより置換されていてもよく、（ｉｖ）Ｒ5は、酸素、窒素、硫黄または−Ｃ（Ｏ）−により分断されていてもよく、（ｖ）Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ12アルキレン、Ｃ1−Ｃ12アルケニレンまたはアリーレンであり、（ｖｉ）Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシル、スルフィドリル、ハロ、アミノまたは−ＣＯ2Ｒ8により置換されていてもよく、（ｖｉｉ）Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシル、スルフィドリル、アミノまたは−ＣＯ2Ｒ8により置換されていてもよく、（ｖｉｉｉ）Ｒ6は、酸素または窒素により分断されていてもよく、（ｉｘ）Ｒ7は、結合またはアリーレンであり、（ｘ）Ｒ7は、ヒドロキシル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−ＮＲ10Ｒ11、−Ｎ+Ｒ10Ｒ11Ｒ12（Ｒ13）-により置換されていてもよく、（ｘｉ）Ｒ8は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニルまたはアミノであり、（ｘｉｉ）Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、それぞれ独立して、水素またはＣ1−Ｃ10アルキルであり、（ｘｉｉｉ）Ｒ13は、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、硫酸イオン、テトラフルオロホウ酸イオンまたはリン酸イオンであり、（ｘｉｖ）Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1−Ｃ10アルキル、−ＣＯＯＨにより置換されているＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ12アルケニル、−ＣＯＯＨにより置換されているＣ2−Ｃ12アルケニル、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ17であり、（ｘｖ）Ｒ17は、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ10アルキルまたはＣ2−Ｃ12アルケニルであり、（ｘｖｉ）Ｒ18は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシル、−ＮＲ14Ｒ15またはＮ+Ｒ14Ｒ15Ｒ16（Ｒ13）であり、式（ＬＸＩＸ）中、（ｉ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、シアノ、ヒドロキシル、−ＯＣＨ3またはハロであるが、但し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の少なくとも１つはシアノであることを条件とし、（ｉｉ）Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ12直鎖状または分岐アルキレン、アルケニレン、アリーレン、アルキル（アリーレン）またはアリール（アルキレン）である）
【０１０５】
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｓｏｎｇによる米国特許出願公開第２０１０／０１０５６０４号は、式（ＬＸＸ）、（ＬＸＸＩ）および（ＬＸＸＩＩ）である浸透促進剤：
【化６０】
2017512757.tif 000061
（式（ＬＸＸ）中、（ｉ）Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、メチルまたはハロであり、（ｉｉ）Ｒ４は、水素、メチル、メトキシ、ヒドロキシル、ハロ、アセチルまたは２−ヒドロキシ−エトキシであり、（ｉｉｉ）ｎは、１、２、３または４であり、式（ＬＸＸＩ）中、Ｒは、Ｃ1−Ｃ6直鎖または分岐アルキルであり、式（ＬＸＸＩＩ）中、Ｒは、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、ブチル、アリル、１−メチルアリル、２−メチルアリルまたはブテニルである）を含む、アリルオキシおよびアルコキシ安息香酸の浸透促進剤を開示している。
【０１０６】
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｔａｎｇらによる米国特許出願公開第２０１０００７４８６１号は、式（ＬＸＸＩＩＩ）の環式部位を有する浸透促進剤：
【化６１】
2017512757.tif 000062
(LXXIII)
を開示している。
【０１０７】
（式中、（ｉ）ｍは、１、２、３、４、５または６であり、（ｉｉ）ｎは、０、１、２、３または４であり、（ｉｉｉ）ｑおよびｘは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０からそれぞれ独立して選択され、（ｉｖ）［Ｒ］n中のＲ（ｎは、上で説明した通り、０、１、２、３または４とすることができる）は、同一または異なっていてもよく（ｎが２，３または４である場合）、水素、ハロ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルケニルオキシ、または置換もしくは非置換アリールオキシであり、（ｖ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素、ハロゲン，置換または非置換アルキル，置換または非置換アルケニル，置換または非置換アルキニル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アリールオキシ、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換ヘテロシクロアリールからそれぞれ独立して選択される）
【０１０８】
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｓｏｎｇによる米国特許出願公開第２０１０００６２９７０号は、浸透促進剤として式（ＬＸＸＩＶ）の化合物：
【化６２】
2017512757.tif 000063
(LXXIV)
（式中、（ｉ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、水素、ハロ、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルコキシ、非置換または置換ハロアルコキシ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、ニトロ、−ＮＲ9Ｒ10、−Ｎ+Ｒ9Ｒ10Ｒ11（Ｒ12）、カーボネート、ウレイド、ＣＸ3およびシアノから独立して選択され、（ｉｉ）Ｒ8は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニルまたはアミノであり、（ｉｉｉ）Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、それぞれ独立して、水素またはＣ1−Ｃ10アルキルであり、（ｉｖ）Ｘはハロである）
を含む、プロピルフェノキシエーテルを開示している。
【０１０９】
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｓｏｎｇによる米国特許出願公開第２００９／００９２５８０号は、式（ＬＸＸＶ）のジアルキルエーテル浸透促進剤：
【化６３】
2017512757.tif 000064
(LXXV)
（式中、（ｉ）Ａは、直鎖もしくは分岐鎖、または置換もしくは非置換であるＣ1−Ｃ6アルキレン基であり、（ｉｉ）Ｂは、直鎖もしくは分岐鎖、または置換もしくは非置換であるＣ1−Ｃ2アルキレン基であり、（ｉｉｉ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して、水素、ハロ、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルコキシ、非置換または置換ハロアルコキシ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、ニトロ、−ＮＲ9Ｒ10、−Ｎ+Ｒ9Ｒ10Ｒ11（Ｒ12）、カーボネート、ウレイド、−ＣＸ3またはシアノであり、これらは、Ｏ、Ｎ、Ｓまたは−Ｃ（Ｏ）−基により分断されていてもよく、ＡおよびＲ1は、一緒になってシクロアルキル基を形成してもよく、（ｉｉｉ）Ｒ8は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニルまたはアミノであり、（ｉｖ）Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、それぞれ独立して、水素またはＣ1−Ｃ10アルキルであり、Ｘはハロである）を含む、ジアルキルエーテル浸透促進剤を開示している。
【０１１０】
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｒａｔｈらによる米国特許出願公開第２００８／０１６７２１７号は、式（ＬＸＸＶＩ）のアリールケトン浸透促進剤：
【化６４】
2017512757.tif 000065
(LXXVI)
（式中、（ｉ）ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８または９であり、（ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、ハロ、ヒドロキシル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3、または−Ｏ−Ｃ6Ｈ5である）を含む、アリールケトン浸透促進剤を開示している。好ましい化合物には４−オキソ−４−フェニル−酪酸；１０−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１０−オキソデカン酸；１０−（２−ヒドロキシ−フェニル）−１０−オキソ−デカン酸；４−（４−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−酪酸；５−（４−メトキシ−フェニル）−５−オキソ−ペンタン酸；４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−４−オキソ−酪酸；５−オキソ−５−フェニル−ペンタン酸；４−（２，４−ジメチル−フェニル）−４−オキソ−酪酸；６−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−６−オキソ−ヘキサン酸；５−（４−イソプロピル−フェニル）−５−オキソ−ペンタン酸；４−（２−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−酪酸；４−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−酪酸；６−（４−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−ヘキサン酸；４−（３，５−ジメチル−フェニル）−４−オキソ−酪酸；６−（３，４−ジメチル−フェニル）−６−オキソ−ヘキサン酸；４−（３，４−ジメチル−フェニル）−４−オキソ−酪酸；４−オキソ−４−（４−フェノキシ−フェニル）−酪酸；４−（２，５−ジメチル−フェニル）−４−オキソ−酪酸；８−（３，５−ジメチル−フェニル）−８−オキソ−オクタン酸；６−（２，５−ジクロロ−フェニル）−６−オキソ−ヘキサン酸；４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−４−オキソ−酪酸；６−（３，５−ジメチル−フェニル）−６−オキソ−ヘキサン酸；１０−（２，５−ジヒドロキシ−フェニル）−１０−オキソ−デカン酸；８−オキソ−８−フェニル−オクタン酸；６−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−６−オキソ−ヘキサン酸；７−オキソ−７−フェニル−ヘプタン酸；４−（４−エチル−フェニル）−４−オキソ−酪酸；４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４−オキソ−酪酸；４−（４−ブトキシ−フェニル）−４−オキソ−酪酸；４−オキソ−４−（４−プロピル−フェニル）−酪酸；４−オキソ−４−（４−ペンチル−フェニル）−酪酸；４−（４−ヘキシルオキシ−フェニル）−４−オキソ−酪酸；４−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−４−オキソ−酪酸；５−（４−クロロ−フェニル）−５−オキソ−ペンタン酸；６−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−６−オキソ−ヘキサン酸；４−オキソ−４−ｐ−トリル−酪酸；６−オキソ−６−フェニル−ヘキサン酸；５−オキソ−５−（４−フェノキシ−フェニル）−ペンタン酸；５−オキソ−５−（３−フェノキシ−フェニル）−ペンタン酸；および７−オキソ−７−（３−フェノキシ−フェニル）−ヘプタン酸が含まれる。
【０１１１】
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｍａｎｏｈａｒａｎらへの米国特許第８，５７５，１２３号は、アラキドン酸、ラウリン酸、カプリル酸、カプリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、リノール酸、リノレン酸、ジカプレート、トリカプレート、モノオレイン（ｍｏｎｏｌｅｉｎ）、ジラウリン、１−モノカプリン酸グリセリル、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン、アシルカルニチン、アシルコリン、またはＣ1-10アルキルエステル、モノグリセリド、ジグリセリドまたは薬学的に許容されるそれらの塩、やはりまた、コール酸、デヒドロコール酸、デオキシコール酸、グリココール酸（ｇｌｕｃｈｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）、グリコール酸（ｇｌｙｃｈｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）、グリコデオキシコール酸、タウロコール酸、タウロデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸、タウロ−２４，２５−ジヒドロ−フシジン酸ナトリウムまたはグリコジヒドロフシジン酸ナトリウムなどの胆汁酸塩、ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、やはりまたＥＤＴＡまたはクエン酸などのキレート剤、サリチレート、コラーゲンのＮ−アシル誘導体、ベータ−ジケトンのＮ−アミノアシル誘導体、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン−２０−セチルエーテル、ペルフルオロケミカル乳剤などのイオン性もしくは非イオン性界面活性剤を含む界面活性剤、または不飽和環式ウレア、１−アルキル−アルコン、１−アルケニルアザシクロ−アラカノン、グリコール、ピロール、アゾンおよびテルペンなどの浸透促進剤として作用することができる他の化合物などの浸透促進剤の範囲を記載している。
【０１１２】
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｍｅｌｚｅｒらへの米国特許第８，５６９，３２０号は、多価脂肪族Ｃ2−Ｃ10アルコール、Ｃ2−Ｃ4アルキレン基を有するポリアルキレングリコール、多価脂肪族Ｃ2−Ｃ10アルコールおよびＣ2−Ｃ4アルキレン基を有するポリアルキレングリコールの非アルコキシ化エーテル、アゾン、テルペン、テルペノイド、ピロリドンおよびスルホキシドを含む、浸透剤の範囲を開示している。
【０１１３】
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｎｏｗｏｔｎｉｋらによる米国特許出願公開第２０１２／０２３１０６９号は、浸透剤として、ナノ粒子およびミセルを開示している。これらのナノ粒子およびミセルは、必ずしも以下に限定されないが、デキストラン、カルボキシメチルデキストラン、キトサン、トリメチルキトサン、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリ無水物、ポリアシレート、ポリメタクリレート、ポリアシルアミド、ポリメタクリレート、デキストラン、キトサン、セルロース、ヒプロメロース、デンプン、デンドリマー、ペプチド、タンパク質、ポリエチレングリコールおよびポリ（エチレングリコール−ｃｏ−プロピレングリコール）、ならびに上述のポリマーの合成誘導体などのポリマーから構築され得る。治療活性剤（この適用では、ペントサンポリ硫酸塩）は、おそらくリンカーによって、ポリマーに共有結合することができる。このリンカーは、例えば、短鎖ペプチド（Ｈ−［ＮＨＣＨＲ−ＣＯ］ｎ−ＯＨ）（ｎは、１〜２０であり、Ｒは、ｎ個のアミノ酸の各々について同一または異なっており、天然アミノ酸中に存在していることが知られている２２の側鎖基の１つである）、短鎖アルキル（ＣＨ2）n（ｎ＝２〜１０であり、２つのアミノ基または２つのカルボキシル基、または１つのアミノ基と１つのカルボキシル基が末端である）、オリゴエチレンオキシ鎖（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n（ｎ＝２〜１００であり、２つのアミノ基または２つのカルボキシル基、または１つのアミノ基と１つのカルボキシル基が末端である）、平均分子量が２ｋＤａ〜７０ｋＤａのポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）鎖（２つのアミノ基または２つのカルボキシル基、または１つのアミノ基と１つのカルボキシル基が末端である）、および上述のリンカーのいずれか２つ以上の任意の組合せとすることができる。ミセルおよびリポソームも記載されている。ポリマーは、直鎖状、分岐または架橋ポリサッカライドとすることができる。担体がミセルまたはリポソームである場合、脂質は、以下に限定されないが、荷電しているかまたは中性であってもよい親水性基によって一方の末端で官能基化されている、直鎖もしくは分岐アルカンまたはアルケンを含むことができる。本発明の要件を満足する目的で、脂質は、直接、または適切なリンカーを介してのどちらかによる、１種または複数の治療活性剤分子の共有結合連結によって修飾されていてもよい。適切な脂質には、以下に限定されないが、単鎖両親媒性物質とリン脂質（例えばホスファチジルコリン）などの二重鎖両親媒性物質の両方を含む。コレステロール、脂肪酸、ならびにリポソームおよびミセルの特性を改変するのに当分野で公知の他の脂質可溶性分子などの、他の構成成分もナノカプセルの形成に使用され得る。ナノ担体は、荷電基またはイオン化可能な基、治療活性剤の共有結合、ならびにナノ担体の形成および／または得られたナノ担体の医薬品品質のどちらかを増強する官能基（例えば、疎水性または親水性）の導入などにより、修飾することができる。同様に、脂質は���以下に限定されないが、荷電基またはイオン化可能な基、治療活性剤の結合、ならびにナノ担体の形成および／または得られたナノ担体の医薬品品質のどちらかを増強する官能基（例えば、疎水性または親水性）の導入を含み、修飾することができる。担体は、ナノ粒子のサイズを制御するため、安定性および／または薬物放出プロファイルを制御するため、ナノ担体形成の前、その最中またはその後に、追加の構成成分を含むことができる。可能な追加の構成成分には、以下に限定されないが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）およびＰＥＧブロックコポリマー、ポリアクリルポリマー、ポリメタクリルポリマーおよび他の合成ポリマー、デンプン、セルロース、ならびに他のポリサッカライド、脂肪酸および他の界面活性剤、ならびに金属イオン、とりわけ亜鉛、マグネシウムおよびカルシウムなどの二価および三価のイオンが含まれる。追加の構成成分はまた、架橋剤、例えばエポキシ化合物、ジアルデヒドデンプン、グルタルアルデヒド、ホルムアルデヒド、スベルイミノ酸ジメチル、カルボジイミド、スクシンイミジル、ジイソシアネート、アシルアジド、ロイテリン、および紫外線照射によって行われる架橋を含んでもよい。
【０１１４】
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｏ’Ｍａｈｏｎｅｙらへの米国特許第６，９１６，７８９号は、浸透促進剤として合成ペプチドリガンドを開示している。
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｂｒａｙｄｅｎへの米国特許第７，０８７，２３６号は、浸透促進剤として、乳酸とグリコール酸との、またはそれらの鏡像異性体とのコポリマーである生分解性ポリマーを開示している。
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｏ’Ｍａｈｏｎｅｙらへの米国特許第７，２６８，２１４号は、浸透促進剤として、膜移行性完全長ペプチド配列、ならびにその断片、それから誘導されるモチーフ、その誘導体、その類似体、およびそのペプチド配列に基づくペプチド模倣物質を開示している。
【０１１５】
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｏ’Ｍａｈｏｎｅｙらへの米国特許第７，４９１，７９６号は、浸透促進剤としてＤ体のレトロインバーティド（ｒｅｔｒｏ−ｉｎｖｅｒｔｅｄ）ペプチドを開示している。これらのペプチドは逆配列を有しており、その結果、Ｌ−アミノ酸を含むペプチドの元々のアミノ末端が、Ｄ−アミノ酸を含むペプチドのカルボキシル末端となる。アミノ酸置換がなされ、このペプチドを、浸透促進剤として、グリコシル化、アセチル化、ホスホリル化、アミド化、既知の保護／ブロック基による誘導、タンパク質分解的開裂、抗体分子もしくは他の細胞性リガンドへの連結、または他の方法などにより、修飾することができる。
【０１１６】
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｃｕｍｍｉｎｇらへの米国特許第７，６５８，９３８号は、浸透促進剤を開示しており、これらの各々は、（ｉ）室温で固体であり、（ｉｉ）カプリル酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウムおよびラウリン酸ナトリウムなど、粒子形態にある、８〜１４個の炭素原子の炭素長を有する中鎖脂肪酸の塩、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロースなどの速度制御性ポリマー、ポリ（エチレン）オキシド、エチルセルロースおよびメチルセルロースなどのアルキルセルロース、カルボキシメチルセルロース、親水性セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、トリメリト酸酢酸セルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチル酢酸セルローススクシネート、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリ（アルキルメタクリレート）およびポリ（酢酸ビニル）、あるいはアクリル酸もしくはメタクリル酸に由来するポリマーおよび／またはコポリマーを含む他の適切な疎水性ポリマーおよびそれらの個々のエステル、ゼイン、ワックス、シェラックであり、水素化植物油を使用することができる。
【０１１７】
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｃｌａｎｃｙらへの米国特許第７，６７０，６２６号は、中鎖（長さが約６個超の炭素原子）および長鎖（長さが約１２個超の炭素原子）脂肪酸のモノ、ジおよびトリグリセリドエステル、脂肪酸とグリコールとのエステル、および混合脂肪酸とグリコールとのエステル、およびそれらの混合物、約７〜約５５個の炭素原子を有するプロピレングリコールのジエステル、１９〜２３個の炭素原子を有するカプロン酸およびカプリル酸のプロピレングリコールエステル、ならびにそれらの混合物などの浸透促進剤を開示している。
【０１１８】
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｌｅｏｎａｒｄへの米国特許第７，７０４，９７７号は、６〜２０個の炭素原子の炭素鎖長を有する中鎖脂肪酸または中鎖脂肪酸誘導体である浸透促進剤であって、但し、（ｉ）該浸透促進剤が中鎖脂肪酸のエステルである場合、６〜２０個の炭素原子の鎖長はカルボキシレート部位の鎖長に関するものであり、（ｉｉ）該浸透促進剤が中鎖脂肪酸のエーテルである場合、少なくとも１つのアルコキシ基が６〜個の炭素原子の炭素鎖長していることを条件とする浸透促進剤を開示しており、ここで、該浸透促進剤および組成物は、室温で固体である。
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｒａｏｏｆらへの米国特許第７，８２０，７２２号は、式（ＬＸＸＶＩＩ）の化合物である、浸透促進剤：
【化６５】
2017512757.tif 000066
(LXXVII)
（式中、Ｑは、（１）部分的にまたは完全に中和されている−ＣＯＯＨ、または（２）部分的にまたは完全に中和されている−ＳＯ3Ｈ、または（３）１〜約１２個の炭素原子を有する一置換もしくは二置換アルキルまたはアルケニル基であり、その置換基（複数可）が部分的にもしくは完全に中和されている−ＣＯＯＨまたは部分的にもしくは完全に中和されている−ＳＯ3Ｈであり、Ｒ1およびＲ2は独立して、（１）１〜約１２個の炭素原子を有する非置換アルキルまたはアルケニル基、または（２）１〜約１２個の炭素原子を有する置換アルキルまたはアルケニル基であり、その置換基が（ｉ）部分的にまたは完全に中和されている−ＣＯＯＨ、（ｉｉ）部分的にまたは完全に中和されている−ＳＯ3Ｈ、（ｉｉｉ）−ＮＨ2、（ｉｖ）−ＣＯＮＨ2、および（ｖ）−ＯＨからなる群から選択される）を開示している。
【０１１９】
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｃｕｍｍｉｎｇらへの米国特許第８，１１９，１５９号は、浸透促進剤を開示しており、これらの各々は、（ｉ）室温で固体であり、（ｉｉ）カプリル酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウムおよびラウリン酸ナトリウムなどの、粒子形態にある、８〜１４個の炭素原子の炭素長を有する中鎖脂肪酸の塩、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロースなどの速度制御性ポリマー、ポリ（エチレン）オキシド、エチルセルロースおよびメチルセルロースなどのアルキルセルロース、カルボキシメチルセルロース、親水性セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、トリメリト酸酢酸セルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチル酢酸セルローススクシネート、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリ（アルキルメタクリレート）およびポリ（酢酸ビニル）、あるいはアクリル酸もしくはメタクリル酸に由来するポリマーおよび／またはコポリマーを含む他の適切な疎水性ポリマーおよびそれらの個々のエステル、ゼイン、ワックス、シェラックであり、水素化植物油を使用することができる。
【０１２０】
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｏ’Ｍａｈｏｎｅｙらによる米国特許出願公開第２０１０／００１６５４９号は、１２ｍｅｒのＬーペプチドまたはそのホモログを含む、精製済み合成ポリペプチドリガンドである、浸透促進剤を開示している。
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｂｅｎ−Ｓａｓｓｏｎらへの米国特許第７，１１５，７０７号は、疎水性アミノ酸と荷電アミノ酸の両方を有しているペプチド配列であって、疎水性部位により修飾されていてもよい、ペプチド配列を含む浸透促進剤を開示している。
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｓａｌａｍａらへの米国特許第８，５３５，６９５号は、実質的な疎水性媒体、好ましくはヒマシ油と会合している中鎖脂肪酸の塩である、浸透促進剤を開示している。
【０１２１】
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｂｅｎ−Ｓａｓｓｏｎへの米国特許第８，２４１，６７０号は、オクタン酸塩、デカン酸ナトリウム、ドデカン酸ナトリウムおよびそれらの組合せを含む、浸透促進剤を開示している。この組成物は、懸濁液を生じるよう疎水性媒体をさらに含んでおり、該疎水性媒体は、脂肪族分子、環式分子、芳香族分子およびそれらの組合せ、ならびにレシチン、胆汁酸塩または非イオン性洗剤からなる群から選択される。
Ｂｅｎ−Ｓａｓｓｏｎらによる米国特許出願公開第２００７／０２７５０５５号は、対イオンを含む浸透促進剤を開示している。この対イオンは、陽イオン性両親媒性分子、すなわちイミダゾリウム誘導体、ピリジニウム誘導体、ホスホニウム化合物またはテトラアルキルアンモニウム化合物などの液体形成性対イオンである。この陽イオンの作用は、疎水性部位の付加によって改変することができる。疎水性作用剤は、脂肪族分子または芳香族分子のような、単一分子または疎水性分子の組合せとすることができる。疎水性の脂肪族作用剤の例には、脂肪酸、脂肪酸のモノ、ジもしくはトリグリセリド、エーテル、またはコレステロールエステルが含まれる。
Ｂｅｎ−Ｓａｓｓｏｎらによる米国特許出願公開第２００６／０２５１７１３号は、浸透促進剤として大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）に由来するペプチドを開示している。このペプチドは、このペプチドを一層疎水性にするよう修飾することができる。
【０１２２】
Ｌｅｅへの米国特許第７，６５１，６９４号は、浸透促進剤としてリン酸カルシウムのナノ粒子を開示している。
Ｌｅｅらによる米国特許出願公開第２０１１／０１４２８８９号は、脂肪酸、中鎖グリセリド、界面活性剤、ステロイド系洗剤、アシルカルニチン、アルカノイルコリン、Ｎ−アセチル化アミノ酸、それらのエステル、塩および誘導体、またはそれらの任意の組合せを含む、浸透促進剤を開示している。
Ｂｏｔｔｉらによる米国特許出願公開第２０１２／０３０１４０１号は、クラウンエーテルのオルトエステル誘導体である浸透促進剤を開示している。典型的には、これらの浸透促進剤は、式（ＬＸＸＶＩＩＩ）の化合物：
【化６６】
2017512757.tif 000067
(LXXVIII)
［式中、
（ｉ）ｍは、４、５、６、７または８であり、
（ｉｉ）ｉは、出現毎に独立して、１または２であり、
（ｉｉｉ）Ｒ1およびＲ2は、出現毎に、水素、直鎖状もしくは分岐の置換もしくは非置換Ｃ1−Ｃ10アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、および最大１０個の環原子を有する置換もしくは非置換アリールから独立して選択されるか、またはＲ1とＲ2はオキソ基を形成し、
（ｉｖ）クラウンエーテル中に、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ1とＲ2が結合している炭素であって、式（ＬＸＸＶＩＩＩ）のエーテル酸素に直接結合して、部分式（ＬＸＸＶＩＩＩ（ａ））の基
【化６７】
2017512757.tif 000068
(LXXVIII(a))
（式中、Ｌは、存在しないか、または共有結合および（ＣＲ5Ｒ6）nから選択されるリンカーであり、Ｒ5およびＲ6は出現毎に、水素、直鎖状または分岐の置換または非置換Ｃ1−Ｃ10アルキル、アルケニルまたはアルキニル、ならびに最大１０個の環原子を有する置換または非置換アリールから独立して選択され、ｎは、１、２または３であり、ＸおよびＹは、互いに独立してＯおよびＳから選択され、Ｚは、出現毎に独立して、存在しないかまたは電子吸引基であり、Ｒ3およびＲ4は、出現毎に独立して、水素、直鎖状または分岐の置換または非置換Ｃ1−Ｃ10アルキル、アルケニルまたはアルキニル、および最大１０個の環原子を有する置換または非置換アリール、Ｈ（ＯＣＨ2ＣＨ2）k−Ｈ（ＯＣＨ2ＣＨ2）kＯ−（ｋは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）から選択され、置換基は、存在する場合、ヒドロキシル、ハロゲンおよびＯ−ＣＨ3から選択される）を一緒に形成する炭素が少なくとも１つ出現する］である。
【０１２３】
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｂｏｔｔｉらによる米国特許出願公開第２０１２／０３０２５０２号は、非水性疎水性ビヒクル中で使用されるクラウン化合物であって、対イオンと会合しているクラウン化合物である、浸透促進剤を開示している。このクラウン化合物には、例えば、環式ポリエーテル（クラウンエーテル、例えば、１８−クラウン−６）および環式ポリエステル（クラウンエステル、例えば、ノナクチンおよびテチラナクチンなどのポリラクトン、ポリグリコールエステルまたは乳酸エステル）、およびその類似体／誘導体が含まれる。特に興味深いのは、（ｉ）環式ポリエステル、（ｉｉ）環式ポリアミド、（ｉｉｉ）環式ポリエーテル、（ｉｖ）環式ポリオキシム、（ｖ）ポリチオエステル、（ｖｉ）アミノキシ酸のポリマー、（ｖｉｉ）ポリジスルフィド、（ｖｉｉｉ）環式ポリジオキサノンおよび（ｉｘ）（ｉ）〜（ｉｘ）の１つ超に属する環式化合物から選択されるクラウン化合物であり、このクラウンは、プロトン化第一級アミノ基および／またはプロトン化第二級アミノ基および／またはプロトン化グアニジウム基などの、陽イオンと電荷遮蔽錯体（ｃｈａｒｇｅ  ｍａｓｋｉｎｇ  ｃｏｍｐｌｅｘ）を形成することが可能な陽イオン結合性クラウン化合物である。一部の代替では、該クラウン化合物は、環式ポリエーテル、環式ポリエステルまたは環式デプシペプチドである。このクラウン化合物は、生分解性連結を含むことができる。このクラウンエーテルは、４〜８個の配位性酸素環原子、８〜１６個の環炭素原子、および少なくとも１つのオキソ置換側鎖を含む、オキソ−（１８−クラウン−６）、オキソ−（１８−クラウン−６）−ジエチルタータレートおよびオキソ−（１８−クラウン−６）−ジグリセロールタータレートから選択される構造を含むものなどの、オキソ−（１８−クラウン−６）化合物およびその類似体または誘導体などのオキソ−クラウンエーテルとすることができる。
【０１２４】
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｓｔｅｒｎらへの米国特許第５，９１２，０１４号および同第６，０８６，９１８号は、アシルカルニチン、リン脂質および胆汁酸を含む浸透促進剤を開示している。
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｓｔｅｒｎらへの米国特許第６，６７３，５７４号は、ペプチド、脂肪酸または胆汁酸である膜移行体（ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｏｒ）への共有結合連結を有する浸透促進剤を開示している。
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｃｒｏｔｔｓらへの米国特許第７，３１６，８１９号は、浸透促進剤としてラウロイル−Ｌ−カルニチンを開示している。他のアシル−Ｌ−カルニチンは、この参照により本明細書に組み込まれている、Ｍｅｈｔａによる米国特許出願公開第２００４／０１９７３２３号において開示されている。
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｍｅｈｔａらへの米国特許第８，０８８，７３４号は、（ｉ）コレステロール誘導体である陰イオン性作用剤、（ｉｉ）負電荷中和剤と陰イオン性界面活性剤との混合物、（ｉｉｉ）非イオン性界面活性剤、および（ｉｖ）陽イオン性界面活性剤を含む、浸透促進剤を開示している。この陽イオン性界面活性剤および陰イオン性界面活性剤は、コレステロール誘導体とすることができる。この陰イオン性界面活性剤は、胆汁酸とすることができる。
この参照により本明細書に組み込まれている、Ａｒｂｉｔらへの米国特許第８，３２４，１５６号は、浸透促進剤として（４−［（４−クロロ，２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］ブタン酸を開示している。
【０１２５】
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｔａｎｇらへの米国特許第８，３８３，８５２号は、３−［４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］プロパン酸；４−（シクロブチルメトキシ）安息香酸；［４−（シクロブチルメトキシ）−３−メトキシフェニル］酢酸；４−（シクロプロピルメトキシ）安息香酸；［４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］酢酸；２−（シクロブチルメトキシ）安息香酸；［４−（シクロペンチルオキシ）−３−メトキシフェニル］酢酸；［４−（シクロプロピルメトキシ）−３−メトキシフェニル］酢酸；２−（シクロプロピルメトキシ）安息香酸；２−（シクロペンチルオキシ）安息香酸；２−（シクロヘキシルメトキシ）安息香酸；３−（シクロプロピルメトキシ）安息香酸；３−（シクロブチルメトキシ）安息香酸；３−（シクロペンチルオキシ）安息香酸；３−（シクロヘキシルメトキシ）安息香酸；４−（シクロペンチルオキシ）安息香酸；４−（シクロペンチルオキシ）安息香酸；［４−（シクロブチルメトキシ）フェニル］酢酸；３−［４−（シクロブチルメトキシ）フェニル］プロパン酸；［４−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル］酢酸；３−［４−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル］プロパン酸；［４−（シクロヘキシルメトキシ）−３−メトキシフェニル］酢酸；３−［２−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］プロパン酸；［４−（シクロペンチルオキシ）フェニル］酢酸；および３−［４−（シクロペンチルオキシ）フェニル］プロパン酸を含む環式部位を有する化合物である、浸透促進剤を開示している。
【０１２６】
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｂａｙらへの米国特許第８，２０７，２２７号は、Ｎ−（５−クロロサリチロイル）−８−アミノカプリル酸、Ｎ−（１０−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）デカン酸およびＮ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸ナトリウムを含む、いくつかの浸透促進剤の二ナトリウム塩、エタノール溶媒和物および水和物を開示している。
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｄｈｏｏｔらへの米国特許第８，４３１，７３６号は、浸透促進剤としてＮ−（５−クロロサリチロイル）−８−アミノカプリル酸の二ナトリウム塩の結晶形態を開示している。
この参照により本明細書に組み込まれている、Ａｂｂａｓらへの米国特許第８，５１３，３００号は、式（ＬＸＸＩＸ）である浸透促進剤：
【化６８】
2017512757.tif 000069
(LXXIX)
（式中、
（ｉ）ＹはカルボニルまたはＳＯ2であり、
（ｉｉ）Ｒ1は、Ｃ3−Ｃ24アルキル、Ｃ2−Ｃ20アルケニル、Ｃ2−Ｃ20アルキニル、シクロアルキルまたは芳香族性であり、
（ｉｉｉ）Ｒ2は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ2−Ｃ4アルケニルであり、
（ｉｖ）Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ7アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、アリール、チエニル、ピロロまたはピリジルであり、Ｒ3は、１つまたは複数のＣ1−Ｃ5アルキル基、Ｃ2−Ｃ4アルケニル基、ハロゲン、ＳＯ2、ＣＯＯＨまたはＳＯ3Ｈにより置換されていてもよい）を開示している。
【０１２７】
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｄｈｏｏｔらによる米国特許出願公開第２０１２／０１８９６６６号は、マイクロ粒子またはナノ粒子の形態の浸透促進剤を開示している。これらの粒子は、この場合、ペントサンポリ硫酸塩などの活性剤および浸透促進剤を含むことができる。一代替では、送達剤化合物および活性剤を含む粒子は、約９００または１０００マイクロメートル未満の中央粒子サイズを有する。例えば、中央粒子サイズは、約４５〜約８５０マイクロメートル、約４５〜約１５０マイクロメートル、約１５０〜約２５０マイクロメートル、約２５０〜約４２５マイクロメートル、約４２５〜約８５０マイクロメートル、約１００〜約１０００ｎｍまたは約５００〜約１０００ｎｍの範囲とすることができる。別の実施形態によれば、この粒子は、約１マイクロメートル未満の中央粒子サイズを有する。一部の実施形態では、粒子は、約１ナノメートル程小さくてもよく、約９９９マイクロメートル程大きくてもよい。例えば、これらの粒子は、約９９９マイクロメートル未満、約１ナノメートル〜約９９９マイクロメートル、約１〜約９９９マイクロメートル、約１〜約９９９ナノメートル、約４５〜約８５０マイクロメートル、約４５〜約１５０マイクロメートル、約１５０〜約２５０マイクロメートル、約２５０〜約４２５マイクロメートル、約４２５〜約８５０マイクロメートル、約１００〜約１０００ナノメートルまたは約５００〜約１０００ナノメートルの中央粒子サイズを有することができる。代替として、浸透促進剤はそれ自体、粒子形態にあってもよい。この粒子は、約９９９マイクロメートル未満、約１ナノメートル〜約９９９マイクロメートル、約１〜約９９９ナノメートル、または約７〜約１６マイクロメートルの中央粒子サイズを有することができる。この粒子は微細顆粒またはマイクロビーズの形態とすることができ、粘膜粘着剤を含むことができる。この浸透促進剤は、式（ＬＸＸＸ）、（ＬＸＸＸＩ）、（ＬＸＸＸＩＩ）、（ＬＸＸＸＩＩＩ）または（ＬＸＸＸＩＶ）である浸透促進剤：
【化６９】
2017512757.tif 000070
【０１２８】
式（ＬＸＸＸ）において：
（ｉ）Ａｒは、フェニルまたはナフチルであり、
（ｉｉ）Ａｒは、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたはＣ1−Ｃ4ハロアルコキシの１つまたは複数により置換されていてもよく、
（ｉｉｉ）Ｒ1は、Ｃ3−Ｃ20アルキル、Ｃ4−Ｃ20アルケニル、フェニル、ナフチル、（Ｃ1−Ｃ10アルキル）フェニル、（Ｃ1−Ｃ10アルケニル）フェニル、（Ｃ1−Ｃ10アルキル）ナフチル、（Ｃ1−Ｃ10アルケニル）ナフチル、フェニル（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、フェニル（Ｃ1−Ｃ10アルケニル）、ナフチル（Ｃ1−Ｃ10アルキル）またはナフチル（Ｃ1−Ｃ10アルケニル）であり、
（ｉｖ）Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4ハロアルコキシ、ヒドロキシルもしくはスルフィドリル、またはそれらの任意の組合せにより置換されていてもよく、
（ｖ）Ｒ2は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ2−Ｃ4アルケニルであり、
（ｖｉ）Ｒ1は、酸素、窒素、硫黄またはそれらの任意の組合せにより分断されていてもよく、用語「２−ＯＨ−Ａｒ」とは、２位にヒドロキシル基を有するフェニル基またはナフチル基を指す。
【０１２９】
式（ＬＸＸＸＩ）において：
（ｉ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ8、−ＮＯ2、−ＮＲ9Ｒ10または−Ｎ+Ｒ9Ｒ10Ｒ11（Ｒ12）-であり、
（ｉｉ）Ｒ5は、水素、ヒドロキシル、−ＮＯ2、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＮＲ14Ｒ15、−Ｎ+Ｒ14Ｒ15Ｒ16（Ｒ13）-、アミド、Ｃ1−Ｃ12アルコキシ、Ｃ1−Ｃ12アルキル、Ｃ1−Ｃ12アルケニル、カルバメート、カーボネート、ウレアまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ18であり、
（ｉｉｉ）Ｒ5は、ハロゲン、ヒドロキシル、スルフィドリルまたはカルボキシルにより置換されていてもよく、
（ｉｖ）Ｒ5は、Ｏ、Ｎ、Ｓまたは−Ｃ（Ｏ）−により分断されていてもよく、
（ｖ）Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ12アルキレン、Ｃ1−Ｃ12アルケニレンまたはアリーレンであり、
（ｖｉ）Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシル、スルフィドリル、ハロゲン、アミノまたは−ＣＯ2Ｒ8により置換されていてもよく、
（ｖｉｉ）Ｒ6は、ＯまたはＮにより分断されていてもよく、
（ｖｉｉｉ）Ｒ7は、結合またはアリーレンであり、
（ｉｘ）Ｒ7は、ヒドロキシル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−ＮＲ10Ｒ11または−Ｎ+Ｒ10Ｒ11Ｒ12（Ｒ13）-により置換されていてもよく、
（ｘ）Ｒ8は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニルまたはアミノであり、
（ｘｉ）Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、独立して、水素またはＣ1−Ｃ10アルキルであり、
（ｘｉｉ）Ｒ13は、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、硫酸イオン、テトラフルオロホウ酸イオンまたはリン酸イオンであり、
（ｘｉｉｉ）Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1−Ｃ10アルキル、カルボキシルにより置換されているＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ12アルケニル、カルボキシルにより置換されているＣ2−Ｃ12アルケニル、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ17であり、
（ｘｉｖ）Ｒ17は、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ10アルキルまたはＣ2−Ｃ12アルケニルであり、
（ｘｖ）Ｒ18は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシル、−ＮＲ14Ｒ15または−Ｎ+Ｒ14Ｒ15Ｒ16（Ｒ13）-である。
【０１３０】
式（ＬＸＸＸＩＩ）において：
（ｉ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して、水素、−ＣＮ、ヒドロキシル、−ＯＣＨ3またはハロゲンであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の少なくとも１つは−ＣＮであり、
（ｉｉ）Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ12直鎖状または分岐アルキレン、アルケニレン、アリーレン、アルキル（アリーレン）またはアリール（アルキレン）である。
【０１３１】
式（ＬＸＸＸＩＩＩ）において：
（ｉ）Ｘは、出現毎に、水素、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＣ1−Ｃ3アルコキシであり、
（ｉｉ）Ｒは、置換もしくは非置換Ｃ1−Ｃ3アルキレンまたは置換もしくは非置換Ｃ2−Ｃ3アルケニレンであり、
（ｉｉｉ）ｎは、１、２、３または４である。
【０１３２】
式（ＬＸＸＸＩＶ）において：
（ｉ）Ｘは、ハロゲンであり、
（ｉｉ）Ｒは、置換もしくは非置換Ｃ1−Ｃ3アルキレンまたは置換もしくは非置換Ｃ2−Ｃ3アルケニレンである。
【０１３３】
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｅｉｂｌらによる米国特許出願公開第２０１２／００６４１４７号は、３−（３−ヘキシルオキシ−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−プロパン−１，２−ジオールおよび３−［２−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ−２−オクチルオキシ−プロポキシ）−プロポキシ］−プロパン−１，２−ジオールを含む、浸透促進剤を開示している。
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｌｅｖｃｈｉｋらによる米国特許出願公開第２００９／０１４３３３号は、ＳＮＡＣの多形形態を含む浸透促進剤を開示している。
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｂｈａｎｄａｒｋａｒらによる米国特許出願公開第２００９／００１０８８２号は、４−［（４−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］ブタン酸ナトリウム（４−ＣＮＡＢナトリウム）の多形形態を含む、浸透促進剤を開示している。
【０１３４】
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｇｓｃｈｎｅｉｄｎｅｒらによる米国特許出願公開第２０１２／０２５８９１１号は、４−（４−メトキシフェニル）ブタン酸、５−（２−メトキシフェニル）ペンタン酸、５−（３−フルオロフェニル）ペンタン酸、５−（３−メトキシフェニル）ペンタン酸、６−（３−フルオロフェニル）ヘキサン酸、３−（４−ｔ−ブチルフェニル）プロパン酸、３−（４−ｎ−ブチルフェニル）プロパン酸、３−（４−ｎ−プロピルフェニル）プロパン酸、３−（４−ｎ−プロポキシフェニル）プロパン酸、３−（４−イソプロポキシフェニル）プロパン酸、３−（４−ｎ−ブトキシフェニル）プロパン酸、３−（３−フェノキシフェニル）プロパン酸、３−（３−エトキシフェニル）プロパン酸、３−（３−イソプロポキシフェニル）プロパン酸、３−（３−ｎ−ブトキシフェニル）プロパン酸、３−（３−ｎ−プロポキシフェニル）プロパン酸、３−（３−イソブトキシフェニル）プロパン酸、３−（４−イソブトキシフェニル）プロパン酸、４−（４−エチルフェニル）ブタン酸、４−（４−イソプロピルフェニル）ブタン酸、および５−（４−エチルフェニル）ペンタン酸を含むフェニルアルキルカルボン酸、または薬学的に許容されるその塩である、浸透促進剤を開示している。
【０１３５】
浸透促進剤を開示している追加の米国特許としては、これらのすべてがこの参照により本明細書に組み込まれている、Ｓｏｎｇへの米国特許第８，４６６，１９９号、Ｋｈａｎらへの米国特許第８，４９２，３３０号、Ｔａｎｇらへの米国特許第８，５４１，３６２号、Ｊｕｎｇｈｅｉｍらへの米国特許第８，５４６，５８１号、Ｈｅｒｒらへの米国特許第８，５５２，０３９号が挙げられる。
浸透促進剤を開示している追加の米国公開特許出願としては、これらのすべてが、この参照により本明細書に組み込まれている、Ｂａｙらによる米国特許出願公開第２０１２／０２６４８３４号、Ｂａｙらによる米国特許出願公開第２０１１／０２５１１２５号、Ｂａｙらによる米国特許出願公開第２０１０／０００９６２１号、Ｊｕｎｇｈｅｉｍらによる米国特許出願公開第２０１１／０１９０２０５号、Ａｒｂｉｔらによる米国特許出願公開第２０１０／００４８４５４号、Ｓａｒｕｂｂｉによる米国特許出願公開第２０１０／００１６２２９号、Ｋｈａｎらによる米国特許出願公開第２００９／０２８６７３５号が挙げられる。
【０１３６】
他の浸透促進剤が、当分野で公知である。一般に、こうした浸透促進剤は、疎水性要素と親水性要素の両方を有する化合物である。疎水性要素は、例えば、中鎖および長鎖脂肪酸の芳香族部位または脂肪族部分とすることができる。親水性要素は、例えば、カルボン酸またはそれらの誘導体とすることができる。さらに、上に記載されている浸透促進剤の誘導体または等配電子を使用することができる。等配電子性とは、化学的または物理的類似性を有しており、かつ幅広く類似した生物特性を生じる、置換基または基の存在として定義される。多くの等配電子性置換または置き換えが、メチル基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基、メチレン基、エステル、アミド、芳香族部位、カルボニル基、カルボン酸基、ヒドロキシル基、カテコール部位、チオエーテル部位、チオウレア部位およびスペーサー基などの部位について公知であり、この参照により本明細書に組み込まれている、R.B. Silverman, “The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action” (2nd ed., Elsevier, 2004), pp. 29-34において記載されている。
【０１３７】
一般に、上記のものなどの浸透促進剤を使用する組成物において、ペントサンポリ硫酸ナトリウムの吸収は、本発明の医薬組成物により処置された対象において、該組成物の投与の後にペントサンポリ硫酸ナトリウムの血漿中レベルをモニタリングすることにより検出することができる。活性剤が血流中のピーク濃度（ｔmax）に到達するまでにかかる時間は、以下のものなどの多数の要因に依存し得る：単位用量の性質（すなわち、固体、液体、錠剤、カプセル剤、懸濁剤）、投与されている組成物中の活性剤の吸収を遅らせる作用剤の使用の可能性、胃腸（ＧＩ）管における活性剤および浸透促進剤の濃度、対象の栄養状態、対象の食事、対象の健康、および活性剤の浸透促進剤に対する比。一代替では、浸透促進剤として４−ＣＮＡＢを使用すると、本組成物は、ペントサンポリ硫酸ナトリウムのピーク血漿中濃度を、該組成物の投与の約０．１時間〜約３時間後に実現する。好ましくは、本組成物は、ペントサンポリ硫酸ナトリウムのピーク血漿中濃度を、該組成物の投与の約０．２時間〜約０．６時間後に実現する。より好ましくは、本組成物は、ペントサンポリ硫酸ナトリウムのピーク血漿中濃度を、該組成物の投与の約０．３時間〜約０．４時間後に実現する。別の代替では、本組成物は、ペントサンポリ硫酸ナトリウムの最初のピーク血漿中濃度を、該組成物の投与の約０．３時間後に、およびペントサンポリ硫酸ナトリウムの２番目のピーク血漿中濃度を、該組成物の投与の約１．１時間後に実現する。
【０１３８】
浸透促進剤が血流中のピーク（ｔmax）に達するまでにかかる時間は、以下のものなどの多数の要因に依存し得る：単位用量の性質（すなわち、固体、液体、錠剤、カプセル剤、懸濁剤）、胃腸（ＧＩ）管における活性剤および浸透促進剤の濃度、対象の栄養状態、対象の食事、対象の健康、および活性剤の浸透促進剤に対する比。本発明による組成物中で使用される浸透促進剤は、即時放出剤形で経口投与された場合、ＧＩ管から迅速に吸収され、ピーク血漿中濃度を、好ましくは、経口投与の約０．１〜約８時間後に、好ましくは経口投与の約０．１〜約３時間後に実現する。好ましい一実施形態では、浸透促進剤のｔmaxは、経口投与の約０．３〜約１．５時間時に起こる。ある実施形態では、浸透促進剤は、経口投与後約２時間、および最も好ましくは、経口投与後約１時間のｔmaxを達成する。
【０１３９】
活性剤の治療効果を必要とする対象の血流にその活性剤を適切に送達するために必要な浸透促進剤の量は、以下の１つまたは複数に依存して変動し得る：活性剤の化学的性質、特定の浸透促進剤の化学構造、水素結合、塩結合、疎水性結合およびファンデルワールス相互作用などの非共有結合性相互作用を含む、活性剤と浸透促進剤との間の相互作用の性質および程度、単位用量の性質、すなわち、固体、液体、錠剤、カプセル剤、懸濁剤、ＧＩ管における浸透促進剤の濃度、対象の摂食状態、対象の食事、対象の健康、および浸透促進剤の活性剤に対する比。本発明のある種の好ましい実施形態では、医薬組成物に好ましい浸透促進剤の量は、約１ｍｇ〜約２０００ｍｇの浸透促進剤、より好ましくは約１ｍｇ〜約８００ｍｇの浸透促進剤、より好ましくは約５０ｍｇ〜約７００ｍｇの浸透促進剤、さらにより好ましくは約７０ｍｇ〜約７００ｍｇの前記浸透促進剤、さらにより好ましくは約１００〜約６００ｍｇである。
【０１４０】
ペントサンポリ硫酸ナトリウムと浸透促進剤との最適比は、送達されるペントサンポリ硫酸ナトリウムの用量、他の担体または賦形剤が存在しているかまたは存在していないか、およびどの特定の浸透促進剤が使用されるかに応じて様々になり得る。当業者であれば、例えば以下のような薬物動態パラメータを利用することにより、この比を容易に決定することができる：（１）薬物または薬剤が吸収される、またはそうでない場合、身体中の処置部位に利用可能な程度または比（％）として定義される生体利用率であって、ペンタサンポリ硫酸ナトリウムの場合、この処置部位は、下部尿路の上皮であり、式
【数１】
2017512757.tif 000071
によって算出される、生体利用率、
（２）薬物または薬剤が身体における処置部位に有効である、程度または比（％）として定義される生物作用能であって、式
【数２】
2017512757.tif 000072
によって算出される、生物作用能、
（３）用量補正済み経口ペントサンポリ硫酸ナトリウムのＡＵＣ（以下で定義されている）と点滴により投与された用量補正済みペントサンポリ硫酸ナトリウムのＡＵＣを比較することにより算出される、ペントサンポリ硫酸ナトリウムの相対生体利用率を意味する、Ｆrel、（４）Ｌｏｇ濃度対時間曲線の最終線形部分の線形回帰により算出される最終消失速度定数、Ｋel、（５）投与後、時間０〜時間ｘ時間までの線形台形和を使用する血漿濃度−時間曲線下面積、ＡＵＣ(0-x)、（６）投与後、時間０〜時間ｔ時間までの線形台形和を使用する血漿濃度−時間曲線下面積（ｔは、測定可能な最後の濃度の時間（Ｃt）である）、ＡＵＣ(0-t)、（７）時間０から無限までの血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ(0-∞)＝ＡＵＣ(0-t)＋Ｃt／Ｋel）、ＡＵＣ(0-∞)、（８）外挿によって得られる総ＡＵＣ(0-∞)の割合を意味する、ＡＵＣ%Extrap、（９）投与後、時間０から時間ｘ時間における濃度の線形台形和を使用して算出される作用−時間曲線下面積を意味する、ＡＥＵＣ(0-x)、（１０）投与後、時間０から時間ｔにおける濃度の線形台形和を使用して算出される作用−時間曲線下面積（ｔは、測定可能な最後の作用（Ｅ）の時間である）を意味する、ＡＥＵＣ(0-t)、（１１）時間０から時間ｘにおける濃度の線形台形和を使用して算出される応答−時間曲線下面積を意味する、ＡＵＲＣ(0-x)（ＡＵＥＣからベースラインを減算）、（１２）時間０から時間ｔにおける濃度の線形台形和を使用して算出される応答−時間曲線を意味する（ｔは、測定可能な最後の応答（Ｒ）の時間である）、ＡＵＲＣ(0-t)（ＡＵＥＣからベースラインを減算）、（１２）用量／ＡＵＣ(0-∞)として算出される、識別できる全身のクリアランスを意味する、用語ＣＬ／Ｆ、（１３）血漿濃度−時間曲線の１次モーメント下面積（ＡＵＭＣ）と、血漿濃度−時間曲線／ＡＵＣ(0-∞)下面積の比（ＡＵＭＣ／ＡＵＣ(0-∞)）として算出される、平均滞留時間を意味する、ＭＲＴ。
【０１４１】
送達剤は、投与前に、活性剤（例えば、ペントサンポリ硫酸ナトリウム）による１種または複数のそうした薬剤を混合することにより直接使用されてもよい。送達剤および活性剤は、乾燥粉末形態で、または一緒に造粒された湿潤体で混合されてもよい。この混合物に、他の薬学的に許容される賦形剤を加えてもよい。この混合物は、次いで、錠剤化されるか、または単位用量の活性剤および送達剤を含有しているゼラチンカプセル剤に入れることができる。代替として、送達剤／活性剤の混合物は、経口用溶液剤または懸濁剤として調製されてもよい。送達剤および活性剤は、投与前に一緒に混合する必要はなく、したがって、ある種の実施形態では、単位用量の活性剤（他の薬学的に許容される賦形剤を含むかまたは含まない）は、本発明の送達剤なしで経口投与され、送達剤（他の薬学的に許容される賦形剤を含むかまたは含まない）は、活性剤の前、後または同時に、個別に経口投与される。
【０１４２】
ある種の好ましい実施形態では、本発明の経口剤形は固体である。乾燥粉末形態にある非修飾ペントサンポリ硫酸ナトリウムは安定しており、ある種の好ましい実施形態では、望ましい比率で送達剤と一緒に単に混合される。次いで、この乾燥粉末混合物は、存在していてもよい医薬品用賦形剤と共に、またはそれを使用しないで、ゼラチンカプセル剤に充填することができる。代替として、乾燥粉末形態にある非修飾ペントサンポリ硫酸ナトリウムは、送達剤と一緒に混合されてもよく、存在していてもよい医薬品用賦形剤と一緒にされてもよく、この混合物が当業者に公知の標準的な製錠化手順に従って、錠剤化され得る。
本発明の剤形は、１つの溶液または別々の溶液に、活性剤および送達剤を最初に溶解することにより生成され得る。この溶媒は、好ましくは水溶液であるが、送達剤を可溶化するために必要な場合、有機溶媒または水性有機溶媒混合物を使用してもよい。２つの溶液が使用される場合、活性剤または送達剤のいずれかの正確な量をもたらすのに必要なそれぞれの割合分を合わせ、得られた溶液を凍結乾燥または等価な手段によって乾燥することができる。本発明の一実施形態では、経口剤形は、経口投与前に乾燥し再度水和されてもよい。
【０１４３】
この投与用混合物は、例えば、投与直前に、送達剤の水溶液とペントサンポリ硫酸ナトリウムなどの活性成分の水溶液とを混合することにより調製することができる。代替として、送達剤、および生物的または化学的活性成分は、製造工程中に混合することができる。溶液は、リン酸緩衝塩、クエン酸、酢酸、ゼラチンおよびアカシアガムなどの添加物を含有してもよい。
安定化添加物を、送達剤溶液に配合してもよい。一部の薬物の場合、こうした添加物の存在により、溶液中の薬剤の安定性および分散性が促進される。安定化添加物は、約０．１％〜約５％（ｗ／ｖ）、好ましくは約０．５％（ｗ／ｖ）の範囲の濃度で使用することができる。適切だが、非限定的な安定化添加物の例には、アカシアガム、ゼラチン、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、カルボン酸およびその塩、ならびにポリリシンが含まれる。好ましい安定化添加物は、アカシアガム、ゼラチンおよびメチルセルロースである。
【０１４４】
活性剤、例えばペントサンポリ硫酸ナトリウムの量は、特定の活性剤の目的を達成するのに有効な量である。組成物中の量は、治療有効用量、すなわち薬理学的または生物的有効量である。しかし、組成物がカプセル剤、錠剤または液剤などの投与単位形態で使用される場合、該投与単位形態が、複数の送達剤／生物的または化学的活性剤組成物を含有し得るか、または分割された薬理学的もしくは生物的有効量を含有し得るので、その量は薬理学的または生物的有効量未満とすることができる。次いで、合計の有効量は、全体として、薬理学的または生物的または化学的に活性な量の生物的または薬理学的活性剤を含有する、累積単位で投与され得る。
【０１４５】
活性剤、例えばペントサンポリ硫酸ナトリウムと送達剤、例えば４−ＣＮＡＢまたは本明細書に記載されている別の浸透促進剤との混合物を含有するか、または活性剤と浸透促進剤とを個別に含有する本発明の経口剤形は、充填剤、賦形剤または担体として、当業者に公知の追加物質を含むことができる。これらの物質はまた、薬学的に許容される担体として一般に公知である。医薬成分または賦形剤を含む、どのような賦形剤または成分も使用することができる。こうした医薬賦形剤には、例えば以下：酸性化剤（酢酸、氷酢酸、
【０１４６】
クエン酸、フマル酸、塩酸、希塩酸、リンゴ酸、硝酸、リン酸、希リン酸、硫酸、酒石酸）、エアゾール用噴射剤（ブタン、ジクロロジフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、イソブタン、プロパン、トリクロロモノフルオロメタン）、空気代用体（二酸化炭素、窒素）、アルコール変性剤（安息香酸デナトニウム、メチルイソブチルケトン、オクタアセチルスクロース）、アルカリ化剤（強アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トロラミン）、固化防止剤（流動促進剤を参照されたい）、消泡剤（ジメチコン、シメチコン）、抗菌性保存剤（塩化ベンザルコニウム、塩化ベンザルコニウム溶液、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、ブチルパラベン、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、クロロクレゾール、クレゾール、デヒドロ酢酸、エチルパラベン、メチルパラベン、メチルパラベンナトリウム、フェノール、フェニルエチルアルコール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、プロピルパラベン、プロピルパラベンナトリウム、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、チメロサール、チモール）、抗酸化剤（アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、プロピルガレート、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、二酸化硫黄、トコフェロール、トコフェロール賦形剤）、緩衝化剤（酢酸、炭酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、クエン酸カリウム、メタリン酸カリウム、第一リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム溶液、第二リン酸ナトリウム、第一リン酸ナトリウム、炭酸水素塩、トリス（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）、
【０１４７】
ＭＯＰＳ（３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸）、ＨＥＰＥＳ（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸））、ＡＣＥＳ（２−［（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ］エタンスルホン酸）、ＡＤＡ（Ｎ−（２−アセトアミド）２−イミノ二酢酸）、ＡＭＰＳＯ（３−［（１，１−ジメチル（ｄｉｍｅｔｈｙ１）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−２−プロパンスルホン酸）、ＢＥＳ（Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエタンスルホン酸）、ビシン（Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチルグリシン））、ビス−トリス（ビス−（２−ヒドロキシエチル）イミノ−トリス（ヒドロキシメチル）メタン）、ＣＡＰＳ（３−（シクロヘキシルアミノ）−１−プロパンスルホン酸）、ＣＡＰＳＯ（３−（シクロヘキシルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−プロパンスルホン酸）、ＣＨＥＳ（２−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）エタンスルホン酸）、ＤＩＰＳＯ（３−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロパンスルホン酸）、ＨＥＰＰＳ（Ｎ−（２−ヒドロキシエチルピペラジン）−Ｎ’−（３−プロパンスルホン酸））、ＨＥＰＰＳＯ（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−ヒドロキシプロパンスルホン酸））、ＭＥＳ（２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸）、トリエタノールアミン、イミダゾール、グリシン、エタノールアミン、ホスフェート、ＭＯＰＳＯ（３−（Ｎ−モルホリノ）−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸）、ＰＩＰＥＳ（ピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−エタンスルホン酸））、ＰＯＰＳＯ（ピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシプロパンスルホン酸））、ＴＡＰＳ（Ｎ−トリス［ヒドロキシメチル）メチル−３−アミノプロパンスルホン酸）、ＴＡＰＳＯ（３−［Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロパンスルホン酸）、ＴＥＳ（Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチル−２−アミノエタンスルホン酸）、トリシン（Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチルグリシン）、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオールおよび２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール）、カプセル剤用滑沢剤（錠剤およびカプセル剤用滑沢剤を参照されたい）、キレート剤（エデト酸二ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸および塩）、コーティング剤（カルボキシメチル−セルロースナトリウム、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ゼラチン、医薬品用グレーズ（ｇｌａｚｅ）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸コポリマー、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアセテートフタレート、シェラック、スクロース、二酸化チタン、
【０１４８】
カルナウバワックス、微結晶性ワックス、ゼイン）、着色剤（カラメル、赤色、黄色、黒色またはブレンド、酸化鉄）、錯化剤（エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）および塩、ゲンチジン酸エタノールアミド、硫酸オキシキノリン）、乾燥剤（塩化カルシウム、硫酸カルシウム、二酸化ケイ素）、乳化および／または可溶化剤（アカシア、コレステロール、ジエタノールアミン（補助物）、モノステアリン酸グリセリル、ラノリンアルコール、レシチン、モノおよびジグリセリド、モノエタノールアミン（補助物）、オレイン酸（補助物）、オレイルアルコール（安定化剤）、ポロキサマー、ポリオキシエチレン５０ステアレート、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油、ポリオキシル１０オレイルエーテル、ポリオキシル２０セトステアリルエーテル、ポリオキシル４０ステアレート、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、二酢酸プロピレングリコール、モノステアリン酸プロピレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン（ｓｏｒｉｔａｎ）、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、ステアリン酸、トリエタノールアミン、乳化性ワックス）、ろ過助剤（粉末セルロース、精製ケイソウ土）、フレーバーおよび香水（アネトール、ベンズアルデヒド、エチルバニリン、メントール、サリチル酸メチル、グルタミン酸一ナトリウム、オレンジ花油、ペパーミント、ハッカ油、ハッカ精、バラ油、ストロンガーバラ水（ｓｔｒｏｎｇｅｒ  ｒｏｓｅ  ｗａｔｅｒ）、チモール、トルバルサムチンキ、バニラ、バニラチンキ、バニリン）、流動促進剤および／または固化防止剤（ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、タルク）、保湿剤（グリセリン、ヘキシレングリコール、プロピレングリコール、ソルビトール）、可塑剤（ヒマシ油、ジアセチル化モノグリセリド、ジエチルフタレート、グリセリン、モノおよびジアセチル化モノグリセリド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル）、ポリマー（例えば、酢酸セルロース、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、アクリル酸ポリマーおよびコポリマー）、溶媒（アセトン、アルコール、希釈アルコール、
【０１４９】
アミレン水和物、安息香酸ベンジル、ブチルアルコール、四塩化炭素、クロロホルム、トウモロコシ油、綿実油、酢酸エチル、グリセリン、ヘキシレングリコール、イソプロピルアルコール、メチルアルコール、塩化メチレン、メチルイソブチルケトン、鉱物油、ピーナッツ油、ポリエチレングリコール、プロピレンカーボネート、プロピレングリコール、ゴマ油、注射用の水、注射用の滅菌水、灌漑用滅菌水、精製水）、吸着剤（粉末セルロース、木炭、精製ケイソウ）、二酸化炭素吸着剤（水酸化バリウム石灰、ソーダ石灰）、剛直化剤（水素化ヒマシ油、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、セチルエステルワックス、硬質脂肪、パラフィン、ポリエチレン賦形剤、ステアリルアルコール、乳化性ワックス、ホワイトワックス、イエローワックス）、懸濁化剤および／または粘度向上剤（アカシア、寒天、アルギン酸、モノステアリン酸アルミニウム、ベントナイト、精製ベントナイト、マグマベントナイト、カルボマー９３４ｐ、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース（ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）ナトリウム１２、カラゲナン、微結晶およびカルボキシメチルセルロースナトリウムセルロース、デキストリン、ゼラチン、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、ペクチン、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、ポビドン、アルギン酸プロピレングリコール、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、キサンタンガム）、甘味剤（アスパルテーム、デキストレート、デキストロース、賦形剤用デキストロース、フルクトース、マンニトール、サッカリン、サッカリンカルシウム、サッカリンナトリウム、ソルビトール、溶液用ソルビトール、スクロース、圧縮可能な糖、糖剤化用糖、シロップ）、錠剤用結合剤（アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶性セルロース、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、グアーガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポビドン、アルファ化デンプン、シロップ）、錠剤および／またはカプセル剤用希釈剤（炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、
【０１５０】
硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストレート、デキストリン、デキストロース賦形剤、フルクトース、カオリン、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、スクロース、圧縮可能な糖、糖剤化用糖）、錠剤崩壊剤（アルギン酸、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（ｃｏｒｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン、アルファ化デンプン）、錠剤および／またはカプセル剤用滑沢剤（ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、軽質鉱物油、ポリエチレングリコール、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、精製ステアリン酸、タルク、水素化植物油、ステアリン酸亜鉛）、等張剤（デキストロース、グリセリン、マンニトール、塩化カリウム、塩化ナトリウム）、ビヒクル：フレーバーを付与したおよび／または甘味を付与したもの（芳香族性エリキシル、化合物ベンズアルデヒドエリキシル、イソ−アルコールエリキシル、ペパーミント水、ソルビトール溶液、シロップ、
トルバルサムシロップ）、ビヒクル：油性（アーモンド油、トウモロコシ油、綿実油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱物油、軽質鉱物油、ミリスチルアルコール、オクチルドデカノール、オリーブ油、ピーナッツ油、杏仁油、ゴマ油、ダイズ油、スクアラン）、ビヒクル：固体担体（糖球状顆粒）、ビヒクル：滅菌（注射用の静菌水、注射用静菌性塩化ナトリウム）、粘度を向上させるもの（懸濁化剤を参照されたい）、撥水剤（シクロメチコン、ジメチコン、シメチコン）、ならびに湿潤剤および／または可溶化剤（塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、ドクサートナトリウム、ノノキシノール９、ノノキシノール１０、オクトキシノール９、ポロキサマー、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０、水素化ヒマシ油、ポリオキシル５０ステアレート、ポリオキシル１０オレイルエーテル、ポリオキシル２０、セトステアリルエーテル、ポリオキシル４０ステアレート、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン（ｓｏｒｂｉｔａｎ  ｍｏｎｏｌａｕｒｅａｔｅ）、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、チロキサポール）が含まれる。このリストは、排他的であること意味するものではないが、代わりに単に、本発明の経口剤形において使用することができる、賦形剤および特定の賦形剤の代表的な分類を意味するに過ぎない。他の賦形剤
【０１５１】
他の浸透促進剤が、当分野で公知である。例えば、および非限定的に、非イオン化形態にある上記の浸透促進剤の薬学的に許容される塩を使用することができる。例えば、塩は、陰イオンと、イオン化形態にある浸透促進剤上の正荷電基（例えば、アミノ）との間に形成され得る。適切な陰イオンには、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、炭酸イオン、硝酸イオン、硫酸イオン、重硫酸イオン、リン酸イオン、一水素リン酸イオン、二水素リン酸イオン、メタリン酸イオン、ピロリン酸イオン、ギ酸イオン、酢酸イオン、アジピン酸イオン、酪酸イオン、プロピオン酸イオン、コハク酸イオン、グリコール酸イオン、グルコン酸イオン、乳酸イオン、リンゴ酸イオン、酒石酸イオン、クエン酸イオン、アスコルビン酸イオン、グルクロン酸イオン、マレイン酸イオン、フマル酸イオン、ピルビン酸イオン、アスパラギン酸イオン、グルタミン酸イオン、安息香酸イオン、アントラニル酸イオン、メシル酸イオン、４’−ヒドロキシ安息香酸イオン、フェニル酢酸イオン、マンデル酸イオン、エンボン酸イオン（パモ酸イオン）、メタンスルホン酸イオン、エタンスルホン酸イオン、エタン二スルホン酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、パントテン酸イオン、２−ヒドロキシエタンスルホン酸イオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオン、スルファニル酸イオン、シクロヘキシルアミノスルホン酸イオン、カンファー酸イオン、カンファースルホン酸イオン、二グルコン酸イオン、シクロペンタンプロピオン酸イオン、ドデシルスルホン酸イオン、グルコヘプタン酸イオン（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）、グリセロホスホネート（ｇｌｙｃｅｒｏｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）、ヘプタン酸イオン、ヘキサン酸イオン、２−ヒドロキシエタンスルホン酸イオン、ニコチン酸イオン、イソニコチン酸イオン、１−ナフタレンスルホン酸イオン、２−ナフタレンスルホン酸イオン、シュウ酸イオン、パルモエート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチネート（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸イオン、２−フェニルプロピオン酸イオン、ピクリン酸イオン、ピバル酸イオン、チオシアン酸イオン、メシル酸イオン、ウンデカン酸イオン、ステアリン酸イオン、アルギン酸イオン、β−ヒドロキシ酪酸イオン、サリチル酸イオン、ガラクタル酸イオン、ガラクツロン酸イオン、カプリル酸イオン、イソ酪酸イオン、マロン酸イオン、スベリン酸イオン、セバシン酸イオン、クロロ安息香酸イオン、メチル安息香酸イオン、ジニトロ安息香酸イオン、フタル酸イオン、フェニル酢酸イオン、イソチオン酸イオン、ラクトビオン酸イオン、ｐ−アミノ安息香酸イオン、スルファミン酸イオン、ジエチル酢酸イオン、ピメリン酸イオン、アミノスルホン酸イオン、アクリル酸イオン、γ−ヒドロキシ酪酸イオンおよびメトキシ安息香酸イオンが含まれる。同様に、塩はまた、陽イオンと、薬剤上の負荷電基（例えば、カルボン酸イオン）との間でも形成され得る。適切な陽イオンには、ナトリウム、アルミニウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アンモニウム、カフェイン、アルギニン、ジエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ヒスチジン、グルカミン、イソプロピルアミン、リシン、モルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ピ��ラジン、ピペリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、およびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンが含まれる。対イオンとしてのカリウムは、典型的には、間質性膀胱炎および他の下部尿路機能不全の病因との関連性のために避けられるが、本発明がカリウムの投与によって悪化ｓひない疾患および状態を処置するため、またはペントサンポリ硫酸塩が尿路にほとんど到達しない経路によって投与が行われる適用では使用することができる。
【０１５２】
他の浸透促進剤は、当分野で公知であり、使用することができる。典型的には、こうした浸透促進剤は、フェニル基、ナフチル基、シクロヘキシル基、および長鎖脂肪族基などの疎水性基とカルボン酸基、カルボン酸エステル基、アミド基、アミノ基およびカルボニル基などの親水性基の両方を含む化合物である。複数のフェニル基などの複数の疎水性基が、浸透促進剤に含まれ得る。
【０１５３】
上記のものなどの浸透促進剤、および当分野で公知のまたは上記の成分によって構成される他の浸透促進剤は、ペントサンポリ硫酸ナトリウムが経口投与された場合に、浸透促進剤がペントサンポリ硫酸ナトリウムの吸収または生体利用率を向上する能力に実質的に影響を及ぼさない１つまたは複数の基により置換されていてもよい。置換基として使用されてもよい、いくつかの共通基に関する定義は、以下に提示されている。しかし、これらの定義からいかなる基が省略されていても、存在していてもよい置換基に関する化学的および薬理学的要件が満たされている限り、こうした基が存在していてもよい置換基として使用することができないということを意味するととらえることはできない。
【０１５４】
本明細書で使用する場合、用語「置換されていてもよい」とは、置換されていてもよいと称される特定の基（単数または複数）が、非水素置換基を有し得ないか、またはこれらの基（単数または複数）が、得られた分子の化学的および薬理学的活性に一致する、非水素置換基を１個または複数、有することができることを指す。特に特定しない場合、存在することができるこうした置換基の総数は、記載されている基の非置換形態上に存在している水素原子の総数に等しい。こうした置換基の最大数より少なく存在することがある。存在してもよい置換基が、カルボニル酸素（Ｃ＝Ｏ）などの二重結合を介して結合している場合、この基は存在してもよい置換基が結合している炭素原子上の２つの利用可能な原子価を取り、したがって、含まれ得る置換基の総数は、利用可能な原子価数に従って減少する。本明細書で使用する場合、用語「置換されている」は、「置換されていてもよい」の一部として使用されているかまたはそうでないかに関わらず、特定の基、部位もしくはラジカルを修飾するために使用される場合、１個または複数の水素原子が、それぞれ互いに独立して、同一または異なる置換基（単数または複数）により置き換えられていることを意味する。
【０１５５】
指定された基、部位またはラジカル中の飽和炭素原子の置換に有用な置換基には、以下に限定されないが、−Ｚa、＝Ｏ、−ＯＺb、−ＳＺb、＝Ｓ-、−ＮＺcＺc、＝ＮＺb、＝Ｎ−ＯＺb、トリハロメチル、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ2、＝Ｎ2、−Ｎ3、−Ｓ（Ｏ）2Ｚb、−Ｓ（Ｏ）2ＮＺb、−Ｓ（Ｏ2）Ｏ-、−Ｓ（Ｏ2）ＯＺb、−ＯＳ（Ｏ2）ＯＺb、−ＯＳ（Ｏ2）Ｏ-、−ＯＳ（Ｏ2）ＯＺb、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ-）2、−Ｐ（Ｏ）（ＯＺb）（Ｏ-）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＺb）（ＯＺb）、−Ｃ（Ｏ）Ｚb、−Ｃ（Ｓ）Ｚb、−Ｃ（ＮＺb）Ｚb、−Ｃ（Ｏ）Ｏ-、−Ｃ（Ｏ）ＯＺb、−Ｃ（Ｓ）ＯＺb、−Ｃ（Ｏ）ＮＺcＺc、−Ｃ（ＮＺb）ＮＺcＺc、−ＯＣ（Ｏ）Ｚb、−ＯＣ（Ｓ）Ｚb、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ-、−ＯＣ（Ｏ）ＯＺb、−ＯＣ（Ｓ）ＯＺb、−ＮＺbＣ（Ｏ）Ｚb、−ＮＺbＣ（Ｓ）Ｚb、−ＮＺbＣ（Ｏ）Ｏ-、−ＮＺbＣ（Ｏ）ＯＺb、−ＮＺbＣ（Ｓ）ＯＺb、−ＮＺbＣ（Ｏ）ＮＺcＺc、−ＮＺbＣ（ＮＺb）Ｚb、−ＮＺbＣ（ＮＺb）ＮＺcＺcが含まれ、Ｚaは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、Ｚbはそれぞれ独立して、水素またはＺaであり、Ｚcはそれぞれ独立してＺbであるか、代替として、２つのＺcは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４、５、６または７員のシクロヘテロアルキル環構造を形成してもよく、このシクロヘテロアルキル環構造は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される同一または異なるヘテロ原子を１〜４個、含んでもよい。具体例として、−ＮＺcＺcは、−ＮＨ2、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ−ピロリジニルおよび−Ｎ−モルホリニルを含むことが意図されるが、そうした特定の代替物に限定されず、当分野で公知の他の代替物を含む。同様に、別の具体例として、置換アルキルは、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルキレン−シクロヘテロアリール、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＺb、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＺbＺbおよび−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3を含むことが意図されるが、そうした特定の代替物に限定されず、当分野で公知の別の代替物を含む。１つまたは複数の置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、以下に限定されないが、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルを含む環式環を形成してもよい。
【０１５６】
同様に、指定された基、部位またはラジカル中の不飽和炭素原子の置換に有用な置換基は、以下に限定されないが、−Ｚa、ハロ、−Ｏ-、−ＯＺb、−ＳＺb、−Ｓ-、−ＮＺcＺc、トリハロメチル、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ2、−Ｎ3、−Ｓ（Ｏ）2Ｚb、−Ｓ（Ｏ2）Ｏ-、−Ｓ（Ｏ2）ＯＺb、−ＯＳ（Ｏ2）ＯＺb、−ＯＳ（Ｏ2）Ｏ-、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ-）2、−Ｐ（Ｏ）（ＯＺb）（Ｏ-）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＺb）（ＯＺb）、−Ｃ（Ｏ）Ｚb、−Ｃ（Ｓ）Ｚb、−Ｃ（ＮＺb）Ｚb、−Ｃ（Ｏ）Ｏ-、−Ｃ（Ｏ）ＯＺb、−Ｃ（Ｓ）ＯＺb、−Ｃ（Ｏ）ＮＺcＺc、−Ｃ（ＮＺb）ＮＺcＺc、−ＯＣ（Ｏ）Ｚb、−ＯＣ（Ｓ）Ｚb、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ-、−ＯＣ（Ｏ）ＯＺb、−ＯＣ（Ｓ）ＯＺb、−ＮＺbＣ（Ｏ）ＯＺb、−ＮＺbＣ（Ｓ）ＯＺb、−ＮＺbＣ（Ｏ）ＮＺcＺc、−ＮＺbＣ（ＮＺb）Ｚb、および−ＮＺbＣ（ＮＺb）ＮＺcＺcを含み、Ｚa、ＺbおよびＺcは、上で定義されている通りである。
【０１５７】
同様に、ヘテロアルキルおよびシクロヘテロアルキル基中の窒素原子の置換に有用な置換基は、以下に限定されないが、−Ｚa、ハロ、−Ｏ-、−ＯＺb、−ＳＺb、−Ｓ-、−ＮＺcＺc、トリハロメチル、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ2、−Ｓ（Ｏ）2Ｚb、−Ｓ（Ｏ2）Ｏ-、−Ｓ（Ｏ2）ＯＺb、−ＯＳ（Ｏ2）ＯＺb、−ＯＳ（Ｏ2）Ｏ-、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ-）2、−Ｐ（Ｏ）（ＯＺb）（Ｏ-）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＺb）（ＯＺb）、−Ｃ（Ｏ）Ｚb、−Ｃ（Ｓ）Ｚb、−Ｃ（ＮＺb）Ｚb、−Ｃ（Ｏ）ＯＺb、−Ｃ（Ｓ）ＯＺb、−Ｃ（Ｏ）ＮＺcＺc、−Ｃ（ＮＺb）ＮＺcＺc、−ＯＣ（Ｏ）Ｚb、−ＯＣ（Ｓ）Ｚb、−ＯＣ（Ｏ）ＯＺb、−ＯＣ（Ｓ）ＯＺb、−ＮＺbＣ（Ｏ）Ｚb、−ＮＺbＣ（Ｓ）Ｚb、−ＮＺbＣ（Ｏ）ＯＺb、−ＮＺbＣ（Ｓ）ＯＺb、−ＮＺbＣ（Ｏ）ＮＺcＺc、−ＮＺbＣ（ＮＺb）Ｚb、および−ＮＺbＣ（ＮＺb）ＮＺcＺcを含み、Ｚa、ＺbおよびＺcは、上で定義されている通りである。
【０１５８】
本明細書に記載されている化合物は、１個または複数のキラル中心および／または二重結合を含有してもよく、したがって、二重結合異性体（すなわち、ＥおよびＺなどの幾何異性体）、鏡像異性体またはジアステレオマーなどの立体異性体として存在することがある。本発明は、単離された立体異性体（鏡像異性体として純粋な異性体、ＥおよびＺ異性体、ならびに他の立体異性体など）の各々、ならびにラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、ならびにＥおよびＺ異性体の混合物を含む、キラル純度またはＥおよびＺの比率の様々な程度の立体異性体の混合物を含む。したがって、本明細書において図示されている化学構造は、立体異性体として純粋な形態（例えば、幾何学的に純粋、鏡像異性体として純粋、またはジアステレオマーとして純粋）、ならびに鏡像異性体混合物および立体異性体混合物を含む、例示されている化合物の考えられるすべての鏡像異性体および立体異性体を包含する。鏡像異性体混合物および立体異性体混合物は、当業者に周知の分離技法またはキラル合成技法を使用して、それらの構成成分である鏡像異性体または立体異性体に分割することができる。本発明は、単離された立体異性体の各々、およびラセミ混合物を含む、様々な程度のキラル純度の立体異性体の混合物を含む。本発明はまた、様々なジアステレオマーも包含する。他の構造は、特定の異性体を図示しているように思われることがあるが、それは、単に便宜上のものであり、本発明を図示されているオレフィン異性体に限定する意図はない。化学名が化合物の異性体を指定しない場合、その化学名は、該化合物の考えられる異性体のいずれか１つ、または該化合物のそうした異性体の混合物を意味する。
【０１５９】
浸透促進剤はまた、いくつかの互変異性体で存在することもあり、本明細書における１つの互変異性体の図示は、便宜上に過ぎず、示されている形態の他の互変異性体を包含することがやはり理解される。したがって、本明細書で図示されている化学構造は、例示されている化合物の考えられるすべての互変異性体を包含する。用語「互変異性体」は、本明細書で使用する場合、互いに非常に容易に変化し、その結果、それらが一緒に平衡で存在し得る、異性体を指す。例えば、ケトンおよびエノールは、１つの化合物の２つの互変異性体である。
【０１６０】
本明細書で使用する場合、用語「溶媒和物」は、溶媒和（溶媒分子と溶質分子または溶質イオンとの組合せ）により形成される化合物、または溶質イオンもしくは分子からなる凝集体、すなわち１種または複数の溶媒分子を含む本発明の化合物を意味する。水が溶媒である場合、対応する溶媒和物は「水和物」である。水和物の例には、以下に限定されないが、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、六水和物および他の水和物形態が含まれる。本化合物の薬学的に許容される塩および／またはプロドラッグも、溶媒和物形態で存在することがあることは当業者によって理解されるべきである。溶媒和物は、典型的には、本化合物の調製の一部、または無水の本発明の化合物による水分の自然吸収によるかのどちらかである、水和によって形成される。
【０１６１】
本明細書で使用する場合、用語「エステル」は、分子の−ＣＯＯＨ官能基のいずれかが−ＣＯＯＲ官能基によって置き換えられている本化合物の任意のエステルを意味し、この場合、エステルのＲ部位は、以下に限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよび置換されているそれらの誘導体を含む、安定なエステル部位を形成する任意の炭素含有基である。本化合物の加水分解可能なエステルは、そのカルボキシルが加水分解可能なエステル基の形態で存在している化合物である。すなわち、これらのエステルは、薬学的に許容されており、対応するカルボン酸にインビボで加水分解され得る。
【０１６２】
上記の置換基に加えて、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、代替としてまたはさらには、Ｃ1−Ｃ8アシル、Ｃ2−Ｃ8ヘテロアシル、Ｃ6−Ｃ10アリール、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8ヘテロシクリルまたはＣ5−Ｃ10ヘテロアリールにより置換されることができ、これらの各々は、置換されていてもよい。同様に、さらには、５〜８環員を有する環を形成することができる２つの基が、同一または隣接原子上に存在している場合、これらの２つの基は、それらが結合している置換基中の原子（単数または複数）と一緒になって、こうした環を形成してもよい。
【０１６３】
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」および「ヘテロアルキニル」などは、同様に対応するヒドロカルビル（アルキル、アルケニルおよびアルキニル）基に定義されるが、その「ヘテロ」という用語は、１〜３個のＯ、ＳもしくはＮヘテロ原子、またはそれらの組合せを主鎖残基内に含有する基を指す。したがって、対応するアルキル、アルケニルまたはアルキニル基の少なくとも１個の炭素原子は、指定されているヘテロ原子の１個により置き換えられて、それぞれ、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基またはヘテロアルキニル基を形成する。化学的安定性の理由のため、別段の指定がない限り、こうした基は、オキソ基がニトロまたはスルホニル基中と同様にＮまたはＳ上に存在している場合を除き、２つ超の隣接するヘテロ原子を含まない。
「アルキル」は、本明細書で使用する場合、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキル基を含むが、用語「シクロアルキル」は、本明細書では、環炭素原子を介して結合している炭素環式非芳香族基を記載するために使用することができ、「シクロアルキルアルキル」は、アルキルリンカーによって分子に結合している炭素環式非芳香族基を記載するために使用することができる。
【０１６４】
同様に、「ヘテロシクリル」は、環員として、少なくとも１個のヘテロ原子（典型的には、Ｎ、ＯおよびＳから選択される）を含有している非芳香族環式基であって、環原子を介して分子に結合している、非芳香族環式基を記載するために使用することができ、上記の環原子は、Ｃ（炭素連結している）またはＮ（窒素連結している）であってもよい。「ヘテロシクリルアルキル」は、リンカーによって別の分子に結合しているこうした基を記載するために使用することができる。ヘテロシクリルは、完全に飽和されていてもよく、または部分的に飽和されていてもよいが、非芳香族性である。シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクリル基およびヘテロシクリルアルキル基に適したサイズおよび置換基は、アルキル基に関して上で記載されているものと同一である。ヘテロシクリル基は、典型的には、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有し、ＮまたはＳは、複素環式系中のこれらの原子上に一般に見いだされる基により置換され得る。本明細書で使用する場合、これらの用語はまた、結合している環が芳香族性ではない限り、１つまたは２つの二重結合を含有する環も含む。置換シクロアルキル基およびヘテロシクリル基はまた、芳香族環または複素芳香族環に縮合しているシクロアルキルまたは複素環式環も含んでいるが、但し、該基の結合点は、芳香族／複素芳香族環に対してよりむしろ、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環に対するものである。
【０１６５】
本明細書で使用する場合、「アシル」は、カルボニル炭素原子の２つの利用可能な原子価位の１つで結合している、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはアリールアルキルラジカルを含む基を包含し、ヘテロアシルはカルボニル炭素以外の少なくとも１個の炭素が、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子により置き換えられている、対応する基を指す。
アシルおよびヘテロアシル基は、それらがカルボニル炭素原子の開放原子価（ｏｐｅｎ  ｖａｌｅｎｃｅ）により結合している任意の基または分子に結合している。典型的には、それらは、ホルミル、アセチル、ピバロイル、およびベンゾイル、およびＣ2−Ｃ8ヘテロアシル基を含む、Ｃ1−Ｃ8アシル基であり、Ｃ2−Ｃ8ヘテロアシル基には、メトキシアセチル、エトキシカルボニルおよび４−ピリジノイルが含まれる。
【０１６６】
同様に、「アリールアルキル」および「ヘテロアリールアルキル」とは、置換もしくは非置換の飽和または不飽和環式あるいは脂環式リンカーを含む、アルキレンなどの連結基による結合点に結合している、芳香族および複素芳香族環系を指す。典型記的には、連結基は、Ｃ1−Ｃ8アルキルである。これらのリンカーはまた、カルボニル基も含むことができ、こうしてそれらはアシルまたはヘテロアシル部位としての置換基をもたらすことができる。アリールアルキル基またはヘテロアリールアルキル基中のアリールまたはヘテロアリール環は、アリール基に関して上記と同じ置換基により置換されていてもよい。好ましくは、アリールアルキル基には、アリール基に関して上で定義されている基により、および非置換であるかまたは１つもしくは２つのＣ1−Ｃ4アルキル基もしくはヘテロアルキル基により置換されているＣ1−Ｃ4アルキレンにより置換されていてもよいフェニル環が含まれ、この場合、アルキル基またはヘテロアルキル基は、環化して、シクロプロパン、ジオキソランまたはオキサシクロペンタンなどの環を形成してもよい。同様に、ヘテロアリールアルキル基には、アリール基上の典型的な置換基として上記の基により、および非置換であるかまたは１つもしくは２つのＣ1−Ｃ4アルキル基もしくはヘテロアルキル基により置換されているＣ1−Ｃ4アルキレンにより置換されていてもよいＣ5−Ｃ6単環式ヘテロアリール基が好ましくは含まれるか、あるいはヘテロアリールアルキル基には、置換されていてもよいフェニル環またはＣ5−Ｃ6単環式ヘテロアリール、および非置換であるかまたは１つもしくは２つのＣ1−Ｃ4アルキル基もしくはヘテロアルキル基により置換されているＣ1−Ｃ4ヘテロアルキレンが含まれ、これらのアルキル基またはヘテロアルキル基は、環化して、シクロプロパン、ジオキソランまたはオキサシクロペンタンなどの環を形成してもよい。
【０１６７】
アリールアルキル基またはヘテロアリールアルキル基が、置換されていてもよいとして記載される場合、この置換基は、上記の基のアルキルもしくはヘテロアルキル部分上、またはアリールもしくはヘテロアリール部分上のどちらかに存在することができる。アルキルまたはヘテロアルキル部分上に存在していてもよい置換基は、一般に、アルキル基に関して上で記載されているものと同じである。アリールまたはヘテロアリール部分上に存在していてもよい置換基は、一般に、アリール基に関して上で記載されているものと同じである。
【０１６８】
本明細書で使用される「アリールアルキル」基は、それらが非置換である場合、ヒドロカルビル基であり、該環およびアルキレンまたは類似のリンカー中の炭素原子の総数により記載される。したがって、ベンジル基はＣ７−アリールアルキル基であり、フェニルエチルはＣ８−アリールアルキルである。
上で記載されている「ヘテロアリールアルキル」は連結基により結合しているアリール基を含む部位を指し、該アリール部位の少なくとも１個の環原子または上記の連結基中の１個の原子が、Ｎ、ＯおよびＳから選択される点で、「アリールアルキル」とは異なる。ヘテロアリールアルキル基は、環と連結基中の合わせた原子の総数に従って本明細書に記載されており、それらには、ヘテロアルキルリンカーにより連結されているアリール基、アルキレンなどのヒドロカルビルリンカーによって連結されているヘテロアリール基、およびヘテロアルキルリンカーによって連結されているヘテロアリール基が含まれる。したがって、例えば、Ｃ７−ヘテロアリールアルキルは、ピリジルメチル、フェノキシおよびＮ−ピロリルメトキシを含むと思われる。
【０１６９】
「アルキレン」とは、本明細書で使用する場合、二価ヒドロカルビル基を指す。アルキレンは二価であるので、２つの他の基を一緒に連結することができる。典型的には、アルキレンは−（ＣＨ2）n−を指し、指定される場合、ｎは１〜８であり、好ましくはｎは１〜４であり、アルキレンはまた、他の基により置換されることができ、他の長さとすることができ、開放原子価は、鎖の反対側の末端に存在している必要はない。一般用語「アルキレン」は、ｎが２である「エチレン」、ｎが３である「プロピレン」、およびｎが４である「ブチレン」などの一層具体的な例を包含する。アルキレンのヒドロカルビル基は、上に記載されている通り、置換されていてもよい。
【０１７０】
一般に、置換基中に含まれているアルキル、アルケニル、アルキニル、アシルまたはアリールまたはアリールアルキル基のいずれも、それ自体、さらなる置換基により置換されていてもよい。これらの置換基の性質は、該置換基が他に記載されていない場合、主要な置換基自体に関して列挙されているものと類似している。
「アミノ」とは、本明細書で使用する場合、−ＮＨ2を指すが、アミノが「置換されている」または「置換されていてもよい」として記載されている場合、この用語はＮＲ’Ｒ”を含み、Ｒ’およびＲ”はそれぞれ、独立してＨであるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリールもしくはアリールアルキル基であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリールまたはアリールアルキル基はそれぞれ、対応する基に適切なものとして本明細書に記載されている置換基により置換されていてもよい。Ｒ’およびＲ”基、ならびにそれらが結合している窒素原子は、３〜８員環を形成してもよく、この環は、飽和、不飽和または芳香族性であってもよく、環員としてＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有しており、かつアルキル基に適切なものとして記載されている置換基により置換されていてもよいか、またはＮＲ’Ｒ”が芳香族基である場合、ＮＲ’Ｒ”は、ヘテロアリール基に典型的なものとして記載されている置換基により置換されていてもよい。
【０１７１】
本明細書で使用する場合、用語「炭素環」、「カルボシクリル」または「炭素環式」とは、環中に炭素原子しか含有していない環式環を指す一方、用語「複素環」または「複素環式」とは、ヘテロ原子を含む環を指す。カルボシクリルは、完全に飽和されていてもよく、または部分的に飽和されていてもよいが、非芳香族性である。例えば、一般用語「カルボシクリル」はシクロアルキルを包含する。炭素環式および複素環式構造は、単環式、二環式または多環系を有する化合物を包含する。また、こうした系は、芳香族性、複素環式および炭素環式環が混合していることがある。混合環系は、記載されている化合物の残りに結合している環に従って記載される。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロ原子」とは、窒素、酸素または硫黄などの炭素または水素ではないあらゆる原子を指す。ヘテロ原子が、主鎖、または鎖もしくは環の骨格の一部である場合、それは、少なくとも二価でなければならず、通常、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳから選択されるであろう。
【０１７２】
本明細書で使用する場合、用語「アルカノイル」とは、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）基に共有結合しているアルキル基を指す。用語「低級アルカノイル」とは、アルカノイル基のアルキル部分がＣ1−Ｃ6であるアルカノイル基を指す。アルカノイル基のアルキル部分は、上に記載されている通り、置換されていてもよい。用語「アルキルカルボニル」が代替として使用され得る。同様に、用語「アルケニルカルボニル」および「アルキニルカルボニル」は、カルボニル基に連結されたアルケニル基またはアルキニル基をそれぞれ指す。
【０１７３】
本明細書で使用する場合、用語「アルコキシ」とは、酸素原子に共有結合しているアルキル基を指す。このアルキル基はヒドロキシル基の水素原子を置き換えたものと見なすことができる。用語「低級アルコキシ」とは、アルコキシ基のアルキル部分がＣ1−Ｃ6であるアルコキシ基を指す。アルコキシ基のアルキル部分は、上に記載されている通り、置換されていてもよい。本明細書で使用する場合、用語「ハロアルコキシ」は、アルキル部分が１個または複数のハロ基により置換されている、アルコキシ基を指す。
本明細書で使用する場合、用語「スルホ」とは、スルホン酸（−ＳＯ3Ｈ）置換基を指す。
本明細書で使用する場合、用語「スルファモイル」とは、構造−Ｓ（Ｏ2）ＮＨ2を有する置換基を指し、この場合、この基のＮＨ2部分の窒素は、上記の通り、置換されていてもよい。
本明細書で使用する場合、用語「カルボキシル」とは、構造−Ｃ（Ｏ2）Ｈの基を指す。
本明細書で使用する場合、用語「カルバミル」とは、構造−Ｃ（Ｏ2）ＮＨ2の基を指し、この場合、この基のＮＨ2部分の窒素は、上記の通り、置換されていてもよい。
本明細書で使用する場合、用語「モノアルキルアミノアルキル」および「ジアルキルアミノアルキル」とは、構造−Ａｌｋ1−ＮＨ−Ａｌｋ2および−Ａｌｋ1−Ｎ（Ａｌｋ2）（Ａｌｋ３）の基を指し、この場合、Ａｌｋ1、Ａｌｋ2およびＡｌｋ3は、上で記載されているアルキル基を指す。
【０１７４】
本明細書で使用する場合、用語「アルキルスルホニル」とは、構造−Ｓ（Ｏ）2−Ａｌｋの基を指し、この場合、Ａｌｋは、上で記載されているアルキル基を指す。用語「アルケニルスルホニル」および「アルキニルスルホニル」は、アルケニル基およびアルキニル基にそれぞれ共有結合しているスルホニル基を類似して指す。用語「アリールスルホニル」とは、構造−Ｓ（Ｏ）2−Ａｒの基を指し、この場合、Ａｒは、上で記載されているアリール基を指す。用語「アリールオキシアルキルスルホニル」とは、構造−Ｓ（Ｏ）2−Ａｌｋ−Ｏ−Ａｒの基を指し、Ａｌｋは、上で記載されているアルキル基であり、Ａｒは上で記載されているアリール基である。用語「アリールアルキルスルホニル」とは、構造−Ｓ（Ｏ）2−ＡｌｋＡｒの基を指し、Ａｌｋは、上に記載されているアルキル基であり、Ａｒは上に記載されているアリール基である。
本明細書で使用する場合、用語「アルキルオキシカルボニル」とは、アルキル基を含むエステル置換基を指し、カルボニル炭素が分子への結合点である。一例は、エトキシカルボニルであり、これは、ＣＨ3ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）−である。同様に、用語「アルケニルオキシカルボニル」、「アルキニルオキシカルボニル」および「シクロアルキルカルボニル」は、それぞれ、アルケニル基、アルケニル基またはシクロアルキル基を含む同様のエステル置換基を指す。同様に、用語「アリールオキシカルボニル」とは、アリール基を含むエステル置換基を指し、カルボニル炭素が分子への結合点である。同様に、用語「アリールオキシアルキルカルボニル」とは、アルキル基を含むエステル置換基を指し、アルキル基それ自体がアリールオキシ基により置換されている。
【０１７５】
置換基の他の組合せは、当分野で公知であり、例えば、この参照により本明細書に組み込まれている、Ｊｕｎｇらへの米国特許第８，３４４，１６２号において記載されている。例えば、用語「チオカルボニル」、および「チオカルボニル」を含む置換基の組合せには、基中の通常の二重結合している酸素を二重結合している硫黄で置き換えたカルボニル基が含まれる。用語「アルキリデン」および同様の専門用語とは、２個の水素原子が単一炭素原子から除去され、その結果、この基が構造の残りに二重結合を形成する、指定されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはシクロアルキル基を指す。
【０１７６】
正確な製剤、投与経路および投与量は、患者の状態を考慮して個々の医師によって選択され得る（例えば、Fingl et al., in The Pharmacological Basis of Therapeutics, 1975, Ch. 1, p. 1を参照されたい）。主治医であれば、毒性または臓器の機能不全により、投与を終了、中断または調節する方法および時期を認識していることに留意すべきである。反対に、臨床応答が適切でない場合（毒性を除く）、主治医であればやはり、処置をより高いレベルに調節することも認識していると思われる。対象とする障害の管理において、投与される用量の多少は、処置される状態の重症度および投与経路によって様々になろう。状態の重症度は、例えば、標準的な予後評価法によって、一部、評価され得る。さらに、用量およびおそらく投与頻度もまた、個々の患者の年齢、体重および応答、ならびに肝臓および腎臓機能などの薬物動態要因などの要因に応じて、様々になろう。
【０１７７】
本発明による方法では、ペントサンポリ硫酸塩がペントサンポリ硫酸ナトリウムである場合、このペントサンポリ硫酸ナトリウムは、典型的には、経口投与された場合、患者にとって口当たりが良く、かつ許容される剤形で投与される。多数の適切な剤形が、当分野で公知である。典型的には、ペントサンポリ硫酸ナトリウムは、上記の医薬組成物の形態で投与される。本医薬組成物は、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、浸透促進剤を含み、上に記載される充填剤、賦形剤または担体を含んでもよい。ポリ硫酸ペントサンが、ペントサンポリ硫酸カリウムまたはペントサンポリ硫酸カルシウムなどのペントサンポリ硫酸ナトリウム以外である場合、同様の成分が、適切な剤形または医薬組成物の調製のために適用され得る。
例えば、一般に、ペントサンポリ硫酸ナトリウムの経口投与用の剤形は、錠剤、ドラジェ剤、カプセル剤または溶液剤の形態にあることができるが、口当たりの良さおよび許容性の理由のため、固体剤形が、典型的には、好ましい。ヘパリンの経口投与に適した固体剤形は、ヘパリン、陽イオン性対イオン、浸透促進剤、および存在する場合、安定化剤、保存剤または賦形剤などの任意の他の成分を混合し、必要な場合、他の不活性成分を加えてこの混合物を正しい体積とし、この混合物を均質に磨砕することにより調製することができる。得られた混合物は、以下でさらに記載されている通り、錠剤またはドラジェ剤に押し圧され得るか、またはカプセル剤に配合され得る。
【０１７８】
適切な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、コメデンプン、バレイショデンプン、ゼラチン、ガムトラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのセルロース調製物などの充填剤である。所望の場合、架橋化ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの、崩壊剤を加えてもよい。他の適切な充填剤、担体および賦形剤は、上に記載されている。
【０１７９】
ドラジェ剤のコアは、適切なコーティング剤により提供される。この目的のため、濃縮糖溶液を使用してもよく、この溶液は、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含有してもよい。識別のため、または活性化合物の用量の異なる組合せ、異なる浸透促進剤、または浸透促進剤もしくはペントサンポリ硫酸ナトリウムの異なる濃度を特徴づけるため、錠剤またはドラジェ剤のコーティング剤に、染料または顔料を添加してもよい。
【０１８０】
経口使用することができる医薬調製物には、ゼラチン製の押込み型カプセル剤、ならびにゼラチンとグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤とから作製される軟質密封カプセル剤が含まれる。押込み型カプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤との混合物であって、安定化剤を含んでもよい混合物中に活性成分を含有することができる。軟質カプセル剤では、活性化合物は、脂肪油、液体パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体中に溶解または懸濁することができる。さらに、安定化剤を加えてもよい。
【０１８１】
投与に特に好ましい剤形の１つでは、ペントサンポリ硫酸ナトリウムおよび浸透促進剤ＳＮＡＣは、軟質ゼラチンカプセル剤に配合される。
他の適切な剤形が、当分野で公知である。
本明細書で使用する場合、「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」および類似の専門用語は、ＬＵＤＥ、または間質性膀胱炎などのＬＵＤＥに関連する疾患、状態もしくは症候群、あるいは、以下に記載されている通り、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、ペントサンポリ硫酸カリウムまたはペントサンポリ硫酸カルシウムなどのペントサンポリ硫酸塩により処置可能な別の疾患、状態または症候群の完全な治癒を暗示するものではない。用語「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」または類似の専門用語は、本発明による方法により処置される患者が、ＬＵＤＥ、または間質性膀胱炎などのＬＵＤＥに関連する疾患、状態もしくは症候群、あるいは、以下に記載されている通り、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、ペントサンポリ硫酸カリウムまたはペントサンポリ硫酸カルシウムなどのペントサンポリ硫酸塩により処置可能な別の疾患、状態または症候群に関して、検出可能な改善結果を実現することを意味する。間質性膀胱炎、またはＬＵＤＥに関連する別の疾患もしくは状態の場合、検出可能な改善結果は、以下に限定されないが、疼痛の軽減、頻尿の低下、尿意切迫の低下、失禁の減少、膀胱容量の増加、膀胱上皮のカリウム透過性の低下、または患者により実感された何らかの他の客観的もしくは主観的な結果とすることができる。他の疾患または状態の場合、こうした検出可能な改善結果は、疾患または状態を処置する際に、熟練医師により認識された、検出可能な臨床的結果とすることができる。この検出可能な改善結果は、客観的であってもよく、または主観的であってもよい。
【０１８２】
ＬＵＤＥ、またはＬＵＤＥに関連する疾患、状態もしくは症候群の処置のための、本発明による方法は、ＬＵＤＥ、または間質性膀胱炎を含むＬＵＤＥに関連する疾患、状態もしくは症候群の処置のための別の方法と組み合わせることができる。これらの方法において使用される医薬組成物は、適切には、経口によって、または他の経路によって投与することができる。こうした方法としては、Ｐａｒｓｏｎｓへの米国特許第７，４１４，０３９号に記載されているヘパリン類似物質、局所麻酔薬および緩衝性化合物を含む治療有効量の組成物の膀胱内投与、ならびにＦｌａｓｈｎｅｒらによるＰＣＴ特許出願公開番号ＷＯ２００７／０７３３９７において記載されている他の方法、例えば、治療有効量の、デトロールオキシブチニンクロライド（Ｄｉｔｒｏｐａｎ  ＸＬ（登録商標））またはトルテロジン（Ｄｅｔｒｕｓｉｔｏｌ（登録商標）またはＤｅｔｒｏｌ  ＬＡ）などの経口用抗コリン作動薬の投与、治療有効量のメスナ（Ｍｅｓｎｅｘ（登録商標））の投与、治療有効量のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の投与、または治療有効量の、疼痛を制御するための鎮痛薬もしくは麻酔薬の投与などが挙げられる。
【０１８３】
本発明の別の態様は、経口投与に適切な形態のペントサンポリ硫酸ナトリウムを含む医薬組成物である。この医薬組成物は、ＬＵＤＥ、または間質性膀胱炎を含む、ＬＵＤＥに関連する疾患、状態もしくは症候群を処置するために製剤化される。
代替として、本発明のさらに別の態様は、経口投与に適切な形態の、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、ペントサンポリ硫酸カリウムおよびペントサンポリ硫酸カルシウムからなる群から選択されるポリ硫酸ペントサンの塩を含む医薬組成物である。本医薬組成物は、ＨＩＶ感染、前立腺がん、骨関節炎、異型クロイツフェルトヤコブ病を含むプリオン病、炎症性心筋傷害、骨壊死、椎間板変性症、アルツハイマー病におけるアミロイドβ誘発毒性およびアテローム性動脈硬化からなる群から選択される疾患または状態を処置するために製剤化される。
【０１８４】
したがって、上記の通り、一般に、本発明による、ＬＵＤＥ、またはＬＵＤＥに関連する疾患、状態もしくは症候群の処置に適した医薬組成物は、
（１）ＬＵＤＥ、またはＬＵＤＥに関連する疾患、状態もしくは症候群を処置するのに薬学的に十分な量のペントサンポリ硫酸ナトリウム、
（２）ペントサンポリ硫酸ナトリウムの生体利用率を改善するのに十分な量の、上記の浸透促進剤
を含み、
（３）少なくとも１種の充填剤、賦形剤または担体を含んでもよく、
この医薬組成物は、ＬＵＤＥ、またはＬＵＤＥに関連する疾患、状態もしくは症候群を処置するために製剤化される。
【０１８５】
もう１つの代替として、上記の通り、一般に、本発明による、ＨＩＶ感染、前立腺がん、骨関節炎、異型クロイツフェルトヤコブ病を含むプリオン病、炎症性心筋傷害、骨壊死、椎間板変性症、アルツハイマー病におけるアミロイドβ誘発毒性およびアテローム性動脈硬化からなる群から選択される疾患または状態を処置するのに適した医薬組成物は、
（１）ＨＩＶ感染、前立腺がん、骨関節炎、異型クロイツフェルトヤコブ病を含むプリオン病、炎症性心筋傷害、骨壊死、椎間板変性症、アルツハイマー病におけるアミロイドβ誘発毒性およびアテローム性動脈硬化からなる群から選択される疾患または状態を処置するのに治療的に十分な量の、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、ペントサンポリ硫酸カリウムおよびリン酸カリウムカルシウムからなる群から選択されるポリ硫酸ペントサンの塩、
（２）ペントサンポリ硫酸ナトリウムの生体利用率を改善するのに十分な量の、上記の浸透促進剤
を含み、
（３）少なくとも１種の充填剤、賦形剤または担体を含んでもよく、
本医薬組成物は、ＨＩＶ感染、前立腺がん、骨関節炎、異型クロイツフェルトヤコブ病を含むプリオン病、炎症性心筋傷害、骨壊死、椎間板変性症、アルツハイマー病におけるアミロイドβ誘発毒性およびアテローム性動脈硬化からなる群から選択される疾患または状態を処置するために製剤化される。
【０１８６】
典型的には、本発明による医薬組成物は、単位用量あたり、約１０ｍｇ〜約４００ｍｇのペントサンポリ硫酸ナトリウムの量を含む。より典型的には、本発明による医薬組成物は、単位用量あたり、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇのペントサンポリ硫酸ナトリウムの量を含む。好ましくは、本発明による医薬組成物は、単位用量あたり、約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇのペントサンポリ硫酸ナトリウムの量を含む。ペントサンポリ硫酸カリウムまたはペントサンポリ硫酸カルシウムなどの、本発明による医薬組成物中で使用される他のポリ硫酸ペントサンの量は、対イオン（カリウムまたはカルシウム対ナトリウム）の異なる式量を考慮にいれることが必要な相対当量を算出することにより、当業者によって決定することができる。
【０１８７】
上に示されている通り、本発明による医薬組成物中で使用される特に好ましい浸透促進剤は、上記のＮ−［８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）である。当分野で公知の他の浸透剤は、上に記載されている。
【０１８８】
本発明による医薬組成物の剤形は、典型的には、錠剤、ドラジェ剤、カプセル剤または溶液剤である。好ましくは、剤形は錠剤、ドラジェ剤またはカプセル剤である。特に好ましい剤形は、軟質ゼラチンカプセル剤などのカプセル剤である。腸溶コーティングされている錠剤およびカプセル剤を使用することができる。適切な腸溶コーティング剤は、当分野で公知であり、例えば、この参照により本明細書に組み込まれている、Ｄａｎｓｅｒｅａｕらによる米国特許出願公開第２０１３／０３３１３６１号において記載されている。典型的には、こうした腸溶コーティング剤は、ｐＨ依存性であり、一部がメチルエステル化されているメタクリル酸ポリマーから作製される、ｐＨ依存性腸溶コーティング材を利用する。典型的には、この腸溶コーティング剤は、ｐＨ５．５未満（すなわち、口腔、咽頭、食道および胃で一般に見られるｐＨ）において、不溶であるか、または実質的に不溶であるが、ｐＨ５．５以上（すなわち、小腸において一般に見られるｐＨ）では溶解性である。特に、適切なコーティング剤は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ（登録商標）、特に、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０  Ｄ−５５（登録商標）またはＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００−５５（登録商標）である。これらは、ドイツ、ＤａｒｍｓｔａｄｔのＲｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ  ＧｍｂＨ、により製造されている。コーティング剤は、可塑剤、ならびに着色剤、界面活性剤、タルクおよび／またはステアリン酸マグネシウムなどのおそらくは他のコーティング用賦形剤を含有することができ、通常、含有することになり、これらの多くが、コーティング分野において周知である。特に、陰イオン性カルボン酸アクリルポリマーは、通常、１０〜２５質量％の可塑剤、とりわけクエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、フタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、ポリエチレングリコール、アセチル化モノグリセリドプロピレングリコールおよびトリアセチンを含むであろう。流動床またはパンコーティング法などの従来のコーティング技法を使用して、コーティングが施される。コーティングの厚さは、下部胃腸管中の所望の送達部位に到達するまで、経口剤形が本質的に無傷のままであることを確実とするのに十分でなければならない。舌下剤形、迅速融解バッカル錠剤剤形、およびフィルム剤形などの他の代替的な剤形は、当分野で公知であり、使用することができる。舌下剤形は、どちらもこの参照により本明細書に組み込まれている、Ｂｒｙｓｏｎらへの米国特許第８，８４６，０７４号およびＰａｌｍｅｒらへの米国特許第８，７７８，３９４号において記載されている。迅速融解バッカル剤形は、どちらもこの参照により組み込まれている、Ｗａｓｌｅｙらへの米国特許第８，９５７，１０５号およびＳｐｅｎｃｅｒらへの米国特許第８，９１１，７６９号において記載されている。フィルム剤形は、どちらもこの参照により本明細書に組み込まれている、Ｌｅｉｃｈｓらへの米国特許第８，５８０，８３０号およびＷｙｎｎらへの米国特許第８，００７，８２５号において記載されている。
【０１８９】
本発明による医薬組成物の剤形に関する別の代替は、薬物送達のためにコーティングされているナノ粒子の使用である。コーティングされているナノ粒子の使用は、K.S. Soppimath et al., “Biodegradable Polymeric Nanoparticles as Drug Delivery Devices,” J. Controlled Release 70: 1-20 (2001)、M. L. Hans & A.M. Lowman, “Biodegradable Nanoparticles for Drug Delivery and Targeting,” Curr. Opin. Solid State & Mater. Sci. 6: 319-327 (2002)、およびW.H. De Jong & P.J.A. Borm, “Drug Delivery and Nanoparticles: Applications and Hazards,” Int. J. Nanomedicine 3: 133-149 (2008)に記載されている。
【０１９０】
本発明の別の態様は、下部尿路上皮機能不全（ＬＵＤＥ）、またはＬＵＤＥに関連する疾患、状態もしくは症候群を処置する方法であって、
ＬＵＤＥ、またはＬＵＤＥに関連する疾患、状態もしくは症候群を処置するために、ＬＵＤＥ、またはＬＵＤＥに関連する疾患、状態もしくは症候群の処置を必要としている患者に（１）薬学的に有効な量のペントサンポリ硫酸ナトリウム、および（２）ペントサンポリ硫酸ナトリウムの生体利用率を改善するのに有効な量の浸透促進剤を経口投与するステップを含む方法である。
浸透促進剤は、典型的には、上に記載されている浸透促進剤の１つである。好ましい浸透促進剤は、上に記載されている通りである。
【０１９１】
典型的には、ペントサンポリ硫酸ナトリウムおよび浸透促進剤は、上記の医薬組成物として投与される。代替として、ペントサンポリ硫酸ナトリウムおよび浸透促進剤は、個別に投与することができる。ペントサンポリ硫酸ナトリウムおよび浸透促進剤が個別に投与される場合、これらの一方、または両方が、少なくとも１種の充填剤、賦形剤または担体と一緒に投与することができる。適切な充填剤、賦形剤および担体は、上に記載されている。
典型的には、投与されるペントサンポリ硫酸ナトリウムの量は、単位用量あたり約１０ｍｇ〜約４００ｍｇである。好ましくは、投与されるペントサンポリ硫酸ナトリウムの量は、単位用量あたり約５０ｍｇ〜約２００ｍｇである。より好ましくは、本発明による医薬組成物は、単位用量あたり、約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇのペントサンポリ硫酸ナトリウムの量を含む。
典型的には、投与される浸透促進剤の量は、単位用量あたり約５０ｍｇ〜約８００ｍｇである。好ましくは、投与される浸透促進剤の量は、単位用量あたり約１００ｍｇ〜約５００ｍｇである。より好ましくは、投与される浸透促進剤の量は、単位用量あたり約１５０ｍｇ〜約４００ｍｇである。
【０１９２】
典型的には、浸透促進剤のペントサンポリ硫酸ナトリウムに対する質量比は、約０．１６７：１〜約８：１である。好ましくは、浸透促進剤のペントサンポリ硫酸ナトリウムに対する質量比は、約０．５０：１〜約３：１である。より好ましくは、浸透促進剤のペントサンポリ硫酸ナトリウムに対する質量比は、約０．７５：１〜約２：１である。
典型的には、使用される浸透促進剤の量は、ペントサンポリ硫酸ナトリウムの生体利用率を少なくとも５％まで増加させるのに十分である。好ましくは、使用される浸透促進剤の量は、ペントサンポリ硫酸ナトリウムの生体利用率を少なくとも１０％まで増加させるのに十分である。より好ましくは、使用される浸透促進剤の量は、ペントサンポリ硫酸ナトリウムの生体利用率を少なくとも２０％まで増加させるのに十分である。さらにより好ましくは、使用される浸透促進剤の量は、ペントサンポリ硫酸ナトリウムの生体利用率を少なくとも３０％まで増加させるのに十分である。
典型的には、ＬＵＤＥに関連する疾患、状態または症候群は、間質性膀胱炎である。しかし、本発明による方法は、必ずしも以下に限定されないが、腎結石、放射線性膀胱炎、前立腺炎、過活動膀胱および尿路感染などのＬＵＤＥに関連する別の疾患、状態または症候群を処置するために使用することができる。
【０１９３】
用語「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」とは、その用語が適用される疾患、状態または症候群の１つまたは複数の症状の発症を遅延させる、該症状の進行を停止させる、該症状を緩和する、該症状の進行を逆転させるまたは該症状を予防することを指す。本明細書で使用する場合、用語「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、疾患、状態または症候群に対して、恒久的にまたはその他で治癒させることを暗示するものではない。処置の有効性は、客観的または主観的基準により測定することができる。客観的基準としては、頻尿の低下、およびカリウムに対する尿路上皮の透過性の低下が挙げられる。主観的基準としては、本方法により処置されている対象により報告される疼痛の軽減、対処により実感される気分の改善、幸福感の改善、または障害の軽減が挙げられる。
【０１９４】
本発明の別の態様は、ＨＩＶ感染、前立腺がん、骨関節炎、異型クロイツフェルトヤコブ病を含むプリオン病、炎症性心筋傷害、骨壊死、椎間板変性症、アルツハイマー病におけるアミロイドβ誘発毒性およびアテローム性動脈硬化からなる群から選択される疾患または状態を処置する方法であって、ＨＩＶ感染、前立腺がん、骨関節炎、異型クロイツフェルトヤコブ病を含むプリオン病、炎症性心筋傷害、骨壊死、椎間板変性症、アルツハイマー病におけるアミロイドβ誘発毒性およびアテローム性動脈硬化からなる群から選択される疾患または状態を処置するために、ＨＩＶ感染、前立腺がん、骨関節炎、異型クロイツフェルトヤコブ病を含むプリオン病、炎症性心筋傷害、骨壊死、椎間板変性症、アルツハイマー病におけるアミロイドβ誘発毒性およびアテローム性動脈硬化からなる群から選択される疾患または状態の処置を必要とする患者に、（１）薬学的に有効な量の、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、ペントサンポリ硫酸カリウムおよびペントサンポリ硫酸カルシウムからなる群から選択されるポリ硫酸ペントサンの塩、（２）該ポリ硫酸ペントサンの塩の生体利用率を改善するのに有効な量の浸透促進剤を経口投与するステップであって、（３）薬学的に許容される担体を経口投与してもよいステップを含む方法である。
【０１９５】
この代替では、該患者はまた、ＨＩＶ感染、前立腺がん、骨関節炎、異型クロイツフェルトヤコブ病を含むプリオン病、炎症性心筋傷害、骨壊死、椎間板変性症、アルツハイマー病におけるアミロイドβ誘発毒性およびアテローム性動脈硬化からなる群から選択される疾患または状態を処置することを意図した追加の従来の治療剤も投与され得る。追加の従来の治療剤は、ペントサンポリ硫酸塩と一緒に、または個別に投与することができ、個別に投与される場合、上記の治療剤は、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物として投与することができる。
【０１９６】
浸透促進剤は、典型的には、上に記載されている浸透促進剤の１つである。好ましい浸透促進剤は、上に記載されている通りである。
典型的には、ペントサンポリ硫酸塩および浸透促進剤は、上記の医薬組成物として投与される。代替として、ペントサンポリ硫酸塩および浸透促進剤は、個別に投与することができる。ペントサンポリ硫酸塩および浸透促進剤が個別に投与される場合、これらの一方、または両方が、少なくとも１種の充填剤、賦形剤または担体と一緒に投与することができる。適切な充填剤、賦形剤および担体は、上に記載されている。
【０１９７】
典型的には、ペントサンポリ硫酸塩がペントサンポリ硫酸ナトリウムである場合、投与されるペントサンポリ硫酸ナトリウムの量は、単位用量あたり約１０ｍｇ〜約４００ｍｇである。好ましくは、投与されるペントサンポリ硫酸ナトリウムの量は、単位用量あたり約５０ｍｇ〜約２００ｍｇである。より好ましくは、本発明による医薬組成物は、単位用量あたり、約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇのペントサンポリ硫酸ナトリウムの量を含む。ペントサンポリ硫酸カリウムまたはペントサンポリ硫酸カルシウムなどの、本発明による方法において使用される他のポリ硫酸ペントサンの量は、対イオン（カリウムまたはカルシウム対ナトリウム）の異なる式量を考慮にいれることが必要な相対当量を算出することにより、当業者によって決定することができる。投与されることになるペントサンポリ硫酸塩の量は、ペントサンポリ硫酸塩がそのために投与される状態、標的臓器、投与に対する応答、腎臓および肝臓機能などの薬物動態要因、対象の年齢および体重、ならびに他の変数に応じて当業者により変わり得る。
典型的には、投与される浸透促進剤の量は、単位用量あたり約５０ｍｇ〜約８００ｍｇである。好ましくは、投与される浸透促進剤の量は、単位用量あたり約１００ｍｇ〜約５００ｍｇである。より好ましくは、投与される浸透促進剤の量は、単位用量あたり約１５０ｍｇ〜約４００ｍｇである。
典型的には、浸透促進剤のペントサンポリ硫酸塩に対する質量比は、約０．１６７：１〜約８：１である。好ましくは、浸透促進剤のペントサンポリ硫酸塩に対する質量比は、約０．５０：１〜約３：１である。より好ましくは、浸透促進剤のペントサンポリ硫酸塩に対する質量比は、約０．７５：１〜約２：１である。
【０１９８】
典型的には、使用される浸透促進剤の量は、ペントサンポリ硫酸塩の生体利用率を少なくとも５％まで増加させるのに十分である。好ましくは、使用される浸透促進剤の量は、ペントサンポリ硫酸塩の生体利用率を少なくとも１０％まで増加させるのに十分である。より好ましくは、使用される浸透促進剤の量は、ペントサンポリ硫酸塩の生体利用率を少なくとも２０％まで増加させるのに十分である。さらにより好ましくは、使用される浸透促進剤の量は、ペントサンポリ硫酸塩の生体利用率を少なくとも３０％まで増加させるのに十分である。
【０１９９】
本発明の別の態様は、炎症に関連する疾患および状態の処置のための、以下に限定されないが、ペントサンポリ硫酸ナトリウムを含む、ペントサンポリ硫酸塩の使用である。炎症に関連する疾患または状態は、必ずしも以下に限定されないが、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、エリテマトーデス、多発性硬化症または喘息とすることができる。ペントサンポリ硫酸塩の使用は、骨関節炎または関節リウマチの処置に特に有用である。骨関節炎などの関節炎状態を処置するためのペントサンポリ硫酸塩の使用は、ヒト患者における使用に限定されない。ペントサンポリ硫酸塩はまた、イヌ、ネコ、ウマ、ラバ、ウシ、ブタ、ヤギまたはヒツジなどの、社会的または経済的に重要な動物を含む動物における関節炎状態を処置するために使用することもできる。獣医学的医療、特にイヌにおいて骨関節炎を処置するためのポリ硫酸ペントサンの使用は、この参照により本明細書に組み込まれている、“Cartrophen Vet: A Disease Modifying Osteoarthritis Drug,” Biopharm Australia Pty. Ltd. (June 2006)において記載されている。ペントサンポリ硫酸塩は、上に記載されている浸透促進剤と一緒に投与される。一代替では、ペントサンポリ硫酸塩および浸透促進剤は、単一医薬組成物として投与される。本医薬組成物は、上に記載されている従来の担体、充填剤または賦形剤を含むことができる。別の代替では、ペントサンポリ硫酸塩は、浸透促進剤とは個別に投与される。その代替では、ペントサンポリ硫酸塩は、医薬組成物に配合され得る。
【０２００】
以下にさらに詳述されている通り、ペントサンポリ硫酸ナトリウムなどのペントサンポリ硫酸塩は、上記の浸透促進剤（この浸透促進剤は、上記の医薬組成物中に配合することができるか、または個別に投与することができる）と一緒に、単剤として、それ自体または医薬組成物の一部としてのどちらかで、治療有効量で投与され得る。代替として、ペントサンポリ硫酸塩は、治療有効量の、炎症を処置するのに有効な少なくとも１種の追加薬剤と一緒に、治療上有効量で投与することができる。上で記載されている浸透促進剤も投与される。この浸透促進剤は、経口投与されるペントサンポリ硫酸塩の生体利用率を向上させるのに有効である。一部の場合、この浸透促進剤はまた、１種または複数の追加薬剤が経口投与される場合、こうした追加薬剤の生体利用率の向上にも有効であり得る。ペントサンポリ硫酸塩または少なくとも１種の追加薬剤のどちらかが、医薬組成物中に含まれ得る。ペントサンポリ硫酸塩および少なくとも１種の追加薬剤は、生体利用率および他の薬物動態の考慮に依存する、追加薬剤の最適な投与経路に応じて、同一の医薬組成物中または異なる医薬組成物中に含まれ得る。様々な組合せが可能であり、本発明の範囲内にある。例えば、一代替では、１種の追加薬剤が投与される場合、投与されるものは、（ｉ）医薬組成物中のペントサンポリ硫酸塩、（ｉｉ）該医薬組成物中の浸透促進剤、および（ｉｉｉ）やはり該医薬組成物中の少なくとも１種の追加薬剤とすることができる。別の代替では、投与されるものは、（ｉ）ペントサンポリ硫酸塩、（ｉｉ）浸透促進剤、および（ｉｉｉ）少なくとも１種の追加薬剤とすることができる。さらに別の代替では、投与されるものは、（ｉ）医薬組成物中のペントサンポリ硫酸塩、（ｉｉ）該医薬組成物中の浸透促進剤、および（ｉｉｉ）少なくとも１種の追加薬剤とすることができる。さらに別の代替では、投与されるものは、（ｉ）第１の医薬組成物中のペントサンポリ硫酸塩、（ｉｉ）やはり該第１の医薬組成物中の浸透促進剤、および（ｉｉｉ）第２の医薬組成物中の少なくとも１種の追加薬剤とすることができる。さらに別の代替では、投与されるものは、（ｉ）ペントサンポリ硫酸塩、（ｉｉ）浸透促進剤、および（ｉｉｉ）医薬組成物中の少なくとも１種の追加薬剤とすることができる。一般に、ペントサンポリ硫酸塩、および上記の浸透促進剤のあらゆる可能な組合せを使用することができる。ペントサンポリ硫酸塩は、本発明による方法で、経口投与される。少なくとも１種の追加薬剤は、該追加薬剤（単数または複数）の化学構造、および当分野で公知の薬物動態要因に応じて、経口によりまたは他の経路により投与することができる。
【０２０１】
炎症を処置するのに有効な追加薬剤は、以下に記載されている。炎症を処置するのに有効な少なくとも１種の追加薬剤が、ペントサンポリ硫酸塩と一緒に投与される場合、少なくとも１種の追加薬剤およびペントサンポリ硫酸塩が、上記の単一医薬組成物として投与され得る。本医薬組成物は、従来の担体、充填剤または賦形剤を含むことができる。代替として、炎症を処置するのに有効な少なくとも１種の追加薬剤は、炎症を処置するのに有効な１種または複数の追加薬剤を含む医薬組成物などで、上記の通り、個別に投与することができる。本医薬組成物は、従来の担体、充填剤または賦形剤を含むことができる。
【０２０２】
関節炎の処置におけるペントサンポリ硫酸塩の使用は、これらのすべてがこの参照により本明細書に組み込まれている、P. Ghosh et al., “Pentosan Polysulfate Promotes Proliferation and Chondrogenic Differentiation of Adult Human Bone Marrow-Derived Mesenchymal Precursor Cells,” Arthritis Res. Ther. 12: R28 (2010)、K. Kumagai et al., “Sodium Pentosan Polysulfate Resulted in Cartilage Improvement in Knee Osteoarthritis-An Open Clinical Trial,” BMC Clin. Pharmacol. 10: 7 (2010)、P. Ghosh et al., “Pentosan Polysulfate, a Rational Therapy for the Treatment of Osteoarthritis.  Results of a Double Blind Placebo Controlled Clinical Trial,” Ann. Rheum. Dis. 64: 1578 (2005)、P. Ghosh, “The Pathobiology of Osteoarthritis and the Rationale for the Use of Pentosan Polysulfate for Its Treatment,” Semin. Arthritis Rheum. 28: 211-267 (1999)において記載されている。
【０２０３】
ペントサンポリ硫酸ナトリウムなどのペントサンポリ硫酸塩と同時にまたは一緒に投与することができる、炎症を処置するのに有効な追加薬剤のなかには、ヒトカルシトニン、ウナギカルシトニン、サケカルシトニン、ウシカルシトニン、ニワトリカルシトニン、または（Ａｓｕ1,7）ウナギカルシトニン（「Ａｓｕ」とは、非天然アミノ酸であるアミノスベリン酸を指す）などの合成カルシトニンのバリアントを含む、カルシトニンがある。以下に詳述される通り、１つまたは複数の保存的アミノ酸置換を含むカルシトニンのバリアントを含む天然カルシトニンの他の修飾されているバリアントを使用することができる。市販の経口用カルシトニン調製物は、この参照により本明細書に組み込まれている、R.C. Hamdy & D.N. Daley, “Oral Calcitonin,” Int. J. Women’s Health 4: 471-479 (2012)に記載されている。
【０２０４】
以下に詳述される通り、ペントサンポリ硫酸塩と同時にまたは一緒に使用することができる、カルシトニン以外の、炎症を処置するのに有効な他の追加薬剤は、当分野で公知である。これらの薬剤の１種または複数は、ペントサンポリ硫酸塩と同時にまたは一緒に、治療有効量で投与され得る。
この参照により本明細書に組み込まれている、Ａｚｒｉａらへの米国特許第８，８３５，３８９号は、関節リウマチに対して、Ｎ−（５−クロロサリチロイル）−８−アミノカプリル酸（５−ＣＮＡＣ）、Ｎ−（１０−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）デカン酸（ＳＮＡＤ）、Ｎ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸（ＳＮＡＣ）などの送達剤を含み、カルシトニン類似体または誘導体、ルミラコキシブ、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、エトリコキシブなどのＣＯＸ−２阻害剤、ジクロフェナク、エタネルセプトなどの混合ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤、アスピリンまたはアセトアミノフェンなどの疼痛緩和薬（ｐａｉｎｋｉｌｌｅｒ）、骨形成剤および骨抗再吸収剤などの別の薬剤を一緒に含んでもよい、遊離または塩形態のサケカルシトニンの使用を開示している。サケカルシトニンの代わりに、ヒトカルシトニンまたは（Ａｓｕ1,7）ウナギカルシトニンを使用することができる。ブタカルシトニンなどのさらに他のカルシトニンを使用することができる。カルシトニンはまた、コンジュゲートによる安定化ペプチドまたはタンパク質組成物を用いて送達することもできる。
【０２０５】
この参照により本明細書に組み込まれている、Ａｚｒｉａらへの米国特許第８，７６５，６７５号は、骨関節炎に対する、Ｎ−（５−クロロサリチロイル）−８−アミノカプリル酸（５−ＣＮＡＣ）、Ｎ−（１０−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）デカン酸（ＳＮＡＤ）、Ｎ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸（ＳＮＡＣ）などの送達剤を含み、カルシトニン類似体または誘導体、ルミラコキシブ、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、エトリコキシブなどのＣＯＸ−２阻害剤、ジクロフェナク、エタネルセプトなどの混合ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤、アスピリンまたはアセトアミノフェンなどの疼痛緩和薬、骨形成剤および骨抗再吸収剤などの別の薬剤を一緒に含んでもよい、遊離または塩形態のサケカルシトニンの使用を開示している。サケカルシトニンの代わりに、ヒトカルシトニンまたは（Ａｓｕ1,7）ウナギカルシトニンを使用することができる。ブタカルシトニンなどのさらに他のカルシトニンを使用することができる。カルシトニンはまた、コンジュゲートによる安定化ペプチドまたはタンパク質組成物を用いて送達することもできる。エストロゲン、部分エストロゲンアゴニストまたはエストロゲン−ゲスタゲン組合せ、ＳＥＲＭ（選択的エストロゲン受容体モジュレーター）、例えばラロキシフェン、ラソフォキシフェン、ＴＳＥ−４２４、ＦＣ１２７１、チボロン、ビタミンＤまたはそれらの類似体、または副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、ＰＴＨ断片またはＰＴＨ誘導体、例えばＰＴＨ（１−８４）、ＰＴＨ（１−３４）、ＰＴＨ（１−３６）、ＰＴＨ（１−３８）、ＰＴＨ（１−３１）ＮＨ２またはＰＴＳ８９３、ビスホスホネート（例えば、アレンドロネート、リセドロネート、ゾレドロン酸、イバンドロネート）、プロテアーゼ阻害剤、例えばカテプシン阻害剤、好ましくはカテプシンＫ阻害剤、ＰＴＨ放出剤、ＳＡＲＭ（選択的アンドロゲン受容体分子）などの、ステロイドホルモンを含む、さらに他の追加薬剤を使用することができる。
【０２０６】
この参照により本明細書に組み込まれている、Ｃｈｒｉｓｔｇａｕらによる米国特許出願公開第２００９／００３５３１５号は、骨関節炎および関節リウマチの処置のために、ストロンチウム含有化合物を単独で、または１種もしくは複数の追加薬剤と組み合わせて使用することを開示している。ストロンチウム含有化合物は、マロン酸ストロンチウム、コハク酸ストロンチウム、フマル酸ストロンチウム、アスコルビン酸ストロンチウム、Ｌ体および／またはＤ体のどちらかのアスパラギン酸ストロンチウム、Ｌ体および／またはＤ体のどちらかのグルタミン酸ストロンチウム、ピルビン酸ストロンチウム、酒石酸ストロンチウム、グルタル酸ストロンチウム、マレイン酸ストロンチウム、メタンスルホン酸ストロンチウム、ベンゼンスルホン酸ストロンチウムおよびラネル酸ストロンチウム、アセチルサリチル酸ストロンチウム、サリチル酸ストロンチウム、クエン酸ストロンチウム、アレンドロン酸ストロンチウム、リセドロン酸ストロンチウム、クロドロン酸ストロンチウム、エチドロン酸ストロンチウムおよびＬ−トレオン酸ストロンチウム、イバンドロン酸ストロンチウム、イブプロフェン酸ストロンチウム、フルビプロフェン酸ストロンチウム、ケトプロフェン酸ストロンチウム、ストロンチウムホルボール１２，１３−ジデカノエート２０−ホモバニレート、インドメタシン酸ストロンチウム、ストロンチウムカルプロフェネート、ナプロキセン酸ストロンチウム、アセチルオキシ安息香酸ストロンチウム、ストロンチウム２−イミノピペリジン、ストロンチウムメトトレキセート、ストロンチウムサルサレートおよびストロンチウムスルファサラジネートからなる有機ストロンチウム塩の群から選択することができる。１種または複数の追加薬剤は、ビスホスホネート、グルコサミン、苦痛緩和剤、鎮痛剤、疾患修飾性抗リウマチ化合物（ＤＭＡＲＤ）、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、アロマターゼ阻害剤、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、ＣＯＸ−２阻害剤、ＣＯＸ−３阻害剤、オピオイド、ＩＬ−１の阻害剤／アンタゴニスト、ＴＮＦαの阻害剤／アンタゴニスト、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）の阻害剤、カテプシンＫ阻害剤、ＲＡＮＫ−リガンドの阻害剤／アンタゴニスト、スタチン、グルココルチコイド、コンドロイチン硫酸、硫酸ケラチン、スタチン、エンドセリン−１アンタゴニストまたは阻害剤、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、インターロイキン−Ｉ変換酵素の阻害剤、カルシトニン遺伝子関連ペプチドアンタゴニスト、グリシンアンタゴニスト、バニロイド受容体アンタゴニスト、誘導型一酸化窒素シンセターゼ（ｉＮＯＳ）の阻害剤、Ｎ−アセチルコリン受容体アゴニスト、ニューロキニンアンタゴニスト、神経緩解剤、ＰＡＲ２受容体アンタゴニスト、硫酸化シクロデキストリンおよび関節組織構成成分に作用するアナボリック成長因子からなる群から選択される化合物とすることができる。ビスホスホネートは、イバンドロネート、ゾレドロネート、
【０２０７】
アレンドロネート、リセドロネート、エチドロネート、クロドロネート、チルドロネート、ミノドロネート、インカドロネート、オルパドロネートおよびパミドロネートからなる群から選択することができる。オピオイドは、フェンタニル、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、メタドン、ブプレノルフィン、ペンタゾシン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン、メペリジン、ノルメペリジン、ヒドロモルホン、コデイン、レボルファノール、トラマドール、エンドルフィン、ノシセプチン、エンドモルフィンおよびそれらの活性な代謝産物からなる群から選択することができる。ＮＳＡＩＤは、ピロキシカム、テノキシカムおよびメロキシカムなどのエノール酸、ジクロフェナク、トルメチン、ケトロラク、ミソプロストールおよびゾメピラクなどのヘテロアリール酢酸、インドメタシン、メフェナム酸、スリンダクおよびエトドラクなどのインドールおよびインデン酢酸、フェナセチンおよびアセトアミノフェンなどのｐ−アミノフェノール誘導体、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、オキサプロジン、カルプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェンを含むプロピオン酸、ニメスリドなどのスルホンアニリド、メフェナム酸、メクロフェナメートおよびフルフェナム酸を含むフェナメート、ナブメトンなどのアルカノン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリンおよびケブゾンを含むピラゾロン、アセチルサリチル酸（アスピリン）、サリチレート、サルサレート、ジフルニサル、オルサラジン、フェンドサル、スルファサラジンおよびチオサリチレートを含むサリチレート、アセトアミノフェン、または薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択することができる。選択的ＣＯＸ−２阻害剤は、ＣＯＸ−１と比べて、ＣＯＸ−２アイソフォームに対して１０倍以上の親和力を有するＣＯＸ−２阻害剤とすることができ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、デラコキシブ、チラコキシブ、メロキシカム、
【０２０８】
ニメスリド、（１，１−ジメチルヘプチル）−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピランカルボン酸（ＣＴ−３）、５，５−ジメチル−３−（２−プロポキシ）−４−メタンスルホニルフェニル）−２（５Ｈ）−フラノン、カルプロフェン、２−（アセチルオキシ）安息香酸３−［（ニトロオキシ）メチル］フェニルエステル（ＮＣＸ４０１６）、Ｐ５４（ウコン誘導体）、２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）［（Ｅ）−（２−エチル−１，１−ジオキソイソチアゾリジニリデン）メチル］フェノール（Ｓ−２４７４）、５（Ｒ）−チオスルホンアミド−３（２Ｈ）−ベンゾフラノン（ＳＶＴ−２０１６）およびＮ−［３−（ホルミル−アミノ）オキソフェノキシ−４Ｈベンゾピラニル］メタンスルホンアミド（Ｔ−６１４）、または薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択することができる。ＤＭＡＲＤは、ドキシサイクリン、コンドロイチン硫酸、メトトレキセート、レフルノミド、ジメチルニトロソアミン、アザトリオピン、ヒドロキシクロロキン（ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｌｏｒｏｑｉｎｅ）、シクロスポリン、ミノサイクリン、サラゾピリン、ペニシラミン、金チオリンゴ酸塩（金塩）、シクロホスファミド、アザチオプリンおよび薬理学的に活性なそれらの代謝産物からなる群から選択することができる。選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）は、ラロキシフェン、アルゾキシフェン、ドロロキシフェン、
【０２０９】
タモキシフェン、４−ヒドロキシ−タモキシフェン、４’−ヨードタモキシフェン、トレミフェン、（デアミノヒドロキシ）−トレミフェン、クロミフェン、レボルメロキシフェン、オルメロキシフェン、クロマン誘導体、クマリン誘導体、イドキシフェン、ナホキシジン、リン酸ミプロキシフェン（ＴＡＴ−５９）、アルゾキシフェン、ラソフォキシフェン、（Ｅ）−１−ブタンアミン、４−（４−（２−クロロ−１，２−ジフェニルエテニル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−二水素シトレート（ＭＤＬ−１０３３２３）（R.J. Bauman et al., “Clomiphene Analogs with Activity in Vitro and in Vivo Against Human Breast Cancer Cells,” Biochem. Pharmacol. 15: 841-851 (1998)）、アコルビフェン、（ＥＭ−６５２）、ＥＭ−８００、フルベストラント、Ｎ−（ｎ−ブチル）−１１−［３，１７β−ジヒドロキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−７α−イル］Ｎ−メチルウンデカンアミド（ＩＣＩ１６４，３８４）、ジエチルスチルベストロール、ゲニステイン、ナホキシジン、ニトロミフェン、モキセステロール、ジフェノールヒドロクリセン、エリトロ−ＭＥＡ、アレノール酸、エキリン−３−サルフェート、シクロフェニル、クロロトリアニセン、エタモキシトリフェトール、ラソフォキシフェン、バゼドキシフェン、ゲニステイン、チボロン、オスペミフェン、テスミリフェン、ドロロキシフェン、パノミフェン、ジンドキシフェン、メプロキシフェンおよびファスロデックス、ならびに薬理学的に活性なそれらの代謝産物からなる群から選択することができる。ＩＬ−１の阻害剤は、アナキンラなどのＩＬ−１に特異的に結合するモノクローナル抗体、またはポリエチレングリコールへの結合により修飾される誘導体を含む可溶性ＩＬ−１受容体誘導体とすることができる。インターロイキン−Ｉ転換酵素の阻害剤は、プラルナカサンとすることができる。ＴＮＦαの阻害剤は、エタネルセプト、アルダリムマブおよびインフリキシマブとすることができる。ＲＡＮＫ−リガンドの阻害剤は、ＯＰＧおよびモノクローナル抗体１６２とすることができる。ＭＭＰの阻害剤は、アグリカナーゼ、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−１３、ＭＭＰ−３、カテプシンＫ、または組織破壊の異化過程に関与する別のプロテアーゼの阻害剤とすることができる。グルココルチコイドは、プレドニゾロン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、トリアムシノロン、デキサメサゾン、ベクロメタゾン、ブデソニド、デオキシコルトンまたはフルドロコルチゾンからなる群から選択することができる。アナボリック成長因子は、Ｉ型コラーゲン、ＩＩ型コラーゲン、ＩＸ型コラーゲン、ＸＩ型コラーゲン、骨シアロタンパク質（ＢＳＰ）、オステオネクチン、オステオポンチン、オステオカルシン（骨ＧＬＡタンパク質としても知られている）、軟骨オリゴマーマトリックスタンパク質（ＣＯＭＰ）、軟骨中間層タンパク質（ＣＩＬＰ）およびアグリカンのセグメントまたはそれらに由来する断片などの、骨または軟骨マトリックスタンパク質に由来する、アナボリック成長因子とすることができる。代替として、アナボリック成長因子は、ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、グルカゴン様ペプチド−２（ＧＬＰ−２）、ＩＧＦ結合タンパク質３（ＩＧＦＢＰ−３）を含むかまたは含まないインスリン様成長因子−１（ＩＧＦ−１）などのアナボリック成長因子とすることができる。スタチンは、ナイスタチン、プラバスタチン、フルボスタチン、アトルバスタチンおよびセリバスタチン、ならびにそれらの治療活性誘導体からなる群から選択されるスタチンとすることができる。
【０２１０】
この参照により本明細書に組み込まれている、ＭａｃＩｎｔｙｒｅらによる米国特許出願公開第２００８／０１６００２５号は、炎症性疾患または状態を処置するためのカルシトニンの使用を開示している。炎症性疾患または状態は、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、エリテマトーデス、多発性硬化症または喘息とすることができる。代替として、カルシトニンは、免疫抑制療法として使用することができる。グルココルチコイド、抗リウマチ薬およびモノクローナル抗体を含む、他の薬剤も、カルシトニンと一緒に投与することができる。グルココルチコイドは、プレドニゾロン、デキサメサゾン、メチルプレドニゾロン、ブデソニド、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロンまたはフルドロコルチゾンとすることができる。抗リウマチ薬はメトトレキセートとすることができる。モノクローナル抗体は、エタネルセプトなどの、腫瘍壊死因子受容体に特異的に結合する抗体またはその断片とすることができる。カルシトニンは、ヒト、サケ、ウナギ、ブタ、ウシまたはニワトリとすることができる。これらのポリペプチドの配列は以下の通りである：Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ（ブタ）（配列番号１）、Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ（ウシ）（配列番号２）、Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ（サケ）（配列番号３）、
【０２１１】
Ｃｙｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ（ウナギ）（配列番号４）、Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ（ヒト）（配列番号５）、およびＣｙｓ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ（ニワトリ）（配列番号６）。使用されるカルシトニンは、代替として、融合タンパク質を含む、バリアント、断片または誘導体とすることができる。代替として、カルシトニンは、残基１−９の欠失により切断され得る。他の欠失を作製することができるが、残基１７−２１は、少なくともカルシトニン断片に残留していることが好ましい。切断されている配列は以下の通りである：Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ（ブタ（切断））（配列番号７）、Ｓｅｒ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ（ウシ（切断））（配列番号８）、Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｔｈｒ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ（サケ（切断））（配列番号９）、Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ（ウナギ（切断））（配列番号１０）、Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ（ヒト（切断））（配列番号１１）、およびＧｌｙ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ（ニワトリ（切断））（配列番号１２）。
【０２１２】
保存的アミノ酸置換が、当分野で周知である。より具体的には、ペプチドまたはタンパク質において、アミノ酸の適切な保存的置換が当業者に公知であり、得られた分子の生物活性を一般に、変化させることなく作製することができる。当業者は、一般に、ポリペプチドの非必須領域における単一アミノ酸置換は、実質的に生物活性を変化させないことを認識している（例えば、Watson et al. Molecular Biology of the Gene, 4th Edition, 1987, Benjamin/Cummings, p. 224を参照されたい）。特に、こうした保存的バリアントは、修飾アミノ酸を有しており、こうして、その変化（複数可）は、この文脈では、実質的にタンパク質の（その保存的バリアントの）二次または三次構造および／または活性、特異的結合活性を実質的に変えない。保存的アミノ酸置換は、一般に、類似の特性（例えば、酸性、塩基性、陽性または陰性の荷電、極性または無極性など）を有する残基を備えたアミノ酸置換を含み、こうして重要なアミノ酸の置換でさえも、構造および／または活性を実質的に変えない。機能的に類似しているアミノ酸を提示する保存的置換の表は、当分野で周知である。例えば、保存的置換を選択するための例示的な指針の１つには、（元々の残基、その後に例示的な置換）Ａｌａ／ＧｌｙまたはＳｅｒ、Ａｒｇ／Ｌｙｓ、Ａｓｎ／ＧｌｎまたはＨｉｓ、Ａｓｐ／Ｇｌｕ、Ｃｙｓ／Ｓｅｒ、Ｇｌｎ／Ａｓｎ、Ｇｌｙ／Ａｓｐ、Ｇｌｙ／ＡｌａまたはＰｒｏ、Ｈｉｓ／ＡｓｎまたはＧｌｎ、Ｉｌｅ／ＬｅｕまたはＶａｌ、Ｌｅｕ／ＩｌｅまたはＶａｌ、Ｌｙｓ／ＡｒｇまたはＧｌｎまたはＧｌｕ、Ｍｅｔ／ＬｅｕまたはＴｙｒまたはＩｌｅ、Ｐｈｅ／ＭｅｔまたはＬｅｕまたはＴｙｒ、Ｓｅｒ／Ｔｈｒ、Ｔｈｒ／Ｓｅｒ、Ｔｒｐ／Ｔｙｒ、Ｔｙｒ／ＴｒｐまたはＰｈｅ、Ｖａｌ／ＩｌｅまたはＬｅｕが挙げられる。代替的な例示的指針は、以下の６つのグループを使用しており、それぞれが、互いに保存的置換であるアミノ酸を含有している：（１）アラニン（ＡまたはＡｌａ）、セリン（ＳまたはＳｅｒ）、トレオニン（ＴまたはＴｈｒ）、（２）アスパラギン酸（ＤまたはＡｓｐ）、グルタミン酸（ＥまたはＧｌｕ）、（３）アスパラギン（ＮまたはＡｓｎ）、グルタミン（ＱまたはＧｌｎ）、（４）アルギニン（ＲまたはＡｒｇ）、リシン（ＫまたはＬｙｓ）、（５）イソロイシン（ＩまたはＩｌｅ）、ロイシン（ＬまたはＬｅｕ）、メチオニン（ＭまたはＭｅｔ）、バリン（ＶまたはＶａｌ）、および（６）フェニルアラニン（ＦまたはＰｈｅ）、チロシン（ＹまたはＴｙｒ）、トリプトファン（ＷまたはＴｒｐ）、（例えば、Creighton (1984) Proteins, W. H. Freeman and Company; Schulz and Schimer (1979) Principles of Protein Structure, Springer-Verlagも参照されたい）。当業者は、上で特定されている置換だけが、可能な保存的置換ではないことを認識しているであろう。例えば、ある目的の場合、荷電アミノ酸が陽性または陰性であるかに関わらず、それらのすべてのアミノ酸を互いに保存的置換として見なすことができる。
【０２１３】
一部の場合、非天然アミノ酸は、カルシトニンのバリアントに取り込ませることができる。非天然アミノ酸の取込みは、すべてがこの参照により本明細書に組み込まれている、Ｔｉａｎらへの米国特許第８，５６９，２３３号、Ｋｒａｙｎｏｖへの米国特許第８，７３５，５３９号、およびＭｉａｏらへの米国特許第８，７９１，２３１号に記載されている。こうした非天然アミノ酸の取込みを実施するための方法は、当分野で公知である。
【０２１４】
Ａｌｌａｎらによる米国特許出願公開第２０１１／０３０５７１１号は、ポリペプチド−α−ＣＧＲＰ（アルファ−カルシトニン遺伝子関連ペプチド）に特異的に結合するヒト遺伝子操作抗体の使用を対象としている。この抗体またはその抗原−結合断片は、骨関節炎の処置に使用することができる。ヒトα−ＣＧＲＰのアミノ酸配列は、ＡＣＤＴＡＴＣＶＴＨＲＬＡＧＬＬＳＲＳＧＧＶＶＫＮＮＦＶＰＴＮＶＧＳＫＡＦ（配列番号１３）である。さらに、以下に限定されないが、オルセゲパント、テルカゲパントおよびユブロゲパントを含む、α−ＣＧＲＰのアンタゴニストを使用することができる。
【０２１５】
骨関節炎または関節リウマチの処置におけるカルシトニンの作用機序は、すべてがこの参照により本明細書に組み込まれている、B.C. Sondergaard et al., “Calcitonin Directly Attenuates Collagen Type II Degradation by Inhibition of Matrix Metalloproteinase Expression and Activity in Articular Chondrocytes,” Osteoarthritis Cartilage 14: 759-768 (2006)、M.A. Karsdal et al., “Review: Calcitonin Is Involved in Cartilage Homeostasis: Is Calcitonin a Treatment for OA?,” Osteoarthritis Cartilage 14: 617-624 (2006)、およびS. Aida, “Effects of Eel Calcitonin on Rheumatoid Arthritis,” Ann. Rheumat. Dis. 50: 202-203 (1991)に記載されている。
【０２１６】
マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害剤の使用は、この参照により本明細書に組み込まれている、J.F. Fisher & S. Mobashery, “Recent Advances in MMP Inhibitor Design,” Cancer Metastasis Rev. 25: 115-136 (2006)に記載されている。他の疾患修飾性骨関節炎薬（ＤＭＯＡＤ）の使用は、この参照により本明細書に組み込まれている、A.J. Barr & P.G. Conaghan, “Disease-Modifying Osteoarthritis Drugs (DMOAD): What Are They and What Can We Expect From Them,” Medicographica 35: 189-196 (2013)に記載されている。
【０２１７】
したがって、以下の追加薬剤が、骨関節炎または関節リウマチのどちらかを処置するため、ポリ硫酸ペントサンと共に使用することができる：
（１）サケカルシトニン、ウナギカルシトニンまたはヒトカルシトニンを含むカルシトニン、
（２）（Ａｓｕ1,7）ウナギカルシトニン、バリアント、断片、特に、カルシトニンのアミノ酸残基１７〜２１を含む断片、およびアミノ酸残基１−９が欠如している、カルシトニンの切断された誘導体を含むカルシトニン誘導体、
（３）ゾレドロン酸、エチドロネート、クロドロネート、チルドロネート、パミドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、アレンドロネート、イバンドロネート、ミノドロネート、インカドロネートおよびリセドロネートを含む、ビスホスホネート、
（４）ラネル酸ストロンチウム、
（５）骨形成タンパク質７（ＢＭＰ−７）、および１つまたは複数の保存的アミノ酸置換、好ましくは１から５個のアミノ酸置換を含む、そのホモログ、
（６）シンドゥニスタット（ｃｉｎｄｕｎｉｓｔａｔ）、アミノグアニジン塩酸塩、２−アミノ−５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン塩酸塩、ＡＲ−Ｃ１０２２２２（５−［（４’−アミノ−５’，８’−ジフルオロスピロ［ピペリジン−４，２’（１’Ｈ）−キナキソリン］−１−イル）カルボニル］−２−ピリジンカルボニトリル塩酸塩）、ＢＹＫ１９１０２３二塩酸塩（２−［２−（４−メトキシ−２−ピリジニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン二塩酸塩）、（Ｓ）−エチルイソチオウレア臭化水素酸塩、２−イミノピペリジン塩酸塩、（Ｓ）−イソプロピルイソチオウレア臭化水素酸塩、（Ｓ）−メチルイソチオウレア硫酸塩、Ｎ6−（１−イミノエチル）−Ｌ−リシン塩酸塩、Ｎ5−（１−イミノエチル）−Ｌ−オルニチン二塩酸塩、およびＮ−［［３−（アミノメチル）フェニル］メチル］−エタンイミドアミド二塩酸塩からなる群から選択される、選択的ｉＮＯＳ（誘導型一酸化窒素シンターゼ）阻害剤、
【０２１８】
（７）アグリカナーゼ、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−１３、ＭＭＰ−３、カテプシンＫ、または組織破壊の異化過程に関与する別のプロテアーゼからなる群から選択される、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害剤であって、バチマスタット、マリマスタット、イロマスタット、プリノマスタット、シペマスタット、ＭＭＩ−１６６（Ｎ−α−［４−（２−フェニル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルスルホニル］−Ｄ−トリプトファン）、ＭＭＩ−２７０（（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−メトキシフェニル）スルホニル−（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−３−メチルブタンアミド）、ＡＢＴ−７７０（（Ｓ）−Ｎ−［１−［［４’−トリフルオロメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］オキシ］メチル−２−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド）、ＲＳ−１３０８３０（４−（（（３−（４−クロロフェノキシ）フェニル）スルホニル）メチル）−Ｎ−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド）、ＣＡＳ登録番号２３９７９６−９７−５（１−ベンジル−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）スルホニル）−Ｎ−ヒドロキシピペリジン−４−カルボキサミド）、ソリマスタット、ＫＢ−Ｒ−７７８５、ＧＩ−１２９４７１、レビマスタット、タノマスタット、Ｒｏ−２８−２６５３、５４４６７８−８５−５、ピリジンジカルボキサミド、８６８−６８−３０−３、ＣＡＳ登録番号５８２３１１−８１−７、ドキシサイクリンおよびメタスタットからなる群から選択されるＭＭＰ阻害剤、
【０２１９】
（８）メタロプロテイナーゼの内因性阻害剤、
（９）カテプシンＫの阻害剤、
（１０）ロフェコキシブ、バルデコキシブ、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、デラコキシブ、チラコキシブ、メロキシカム、ニメスリド、（１，１−ジメチルヘプチル）−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピランカルボン酸（ＣＴ−３）、５，５−ジメチル−３−（２−プロポキシ）−４−メタンスルホニルフェニル）−２（５Ｈ）−フラノン、カルプロフェン、２−（アセチルオキシ）安息香酸３−［（ニトロオキシ）メチル］フェニルエステル（ＮＣＸ４０１６）、Ｐ５４（ウコン誘導体）、２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）［（Ｅ）−（２−エチル−１，１−ジオキソイソチアゾリジニリデン）メチル］フェノール（Ｓ−２４７４）、５（Ｒ）−チオスルホンアミド−３（２Ｈ）−ベンゾフラノン（ＳＶＴ−２０１６）およびＮ−［３−（ホルミル−アミノ）オキソフェノキシ−４Ｈベンゾピラニル］メタンスルホンアミド（Ｔ−６１４）、および薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される、ＣＯＸ−２阻害剤、
【０２２０】
（１１）ジクロフェナクなどの混合ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤、
（１２）エタネルセプト、アルダリムマブまたはインフリキシマブなどのＴＮＦαの阻害剤、
（１３）ピロキシカム、テノキシカムおよびメロキシカムなどのエノール酸、トルメチン、ケトロラク、ミソプロストールおよびゾメピラクなどのヘテロアリール酢酸、インドメタシン、メフェナム酸、スリンダクおよびエトドラクなどのインドールおよびインデン酢酸、フェナセチンおよびアセトアミノフェンなどのｐ−アミノフェノール誘導体、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、オキサプロジン、カルプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェンを含むプロピオン酸、ニメスリドなどのスルホンアニリド、メフェナム酸、メクロフェナメートおよびフルフェナム酸を含むフェナメート、ナブメトンなどのアルカノン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリンおよびケブゾンを含むピラゾロン、アセチルサリチル酸（アスピリン）、サリチレート、サルサレート、ジフルニサル、オルサラジン、フェンドサル、スルファサラジンおよびチオサリチレートを含むサリチレートなどの、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である疼痛緩和薬、
（１４）抗Ｄｋｋ１抗体、またはＲＡＰ−０１１などアクチビンアンタゴニストなどの骨形成剤、
【０２２１】
（１５）骨抗再吸収剤、
（１６）プレドニゾロン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、トリアムシノロン、デキサメサゾン、ベクロメタゾン、ブデソニド、デオキシコルトンまたはフルドロコルチゾンを含む、エストロゲン、部分エストロゲンアゴニストまたはエストロゲン−ゲスタゲン組合せなどのステロイドホルモン
（１７）バゼドキシフェン酢酸塩、オスペミフェン、ラロキシフェン、アルゾキシフェン、ドロロキシフェン、タモキシフェン、４−ヒドロキシ−タモキシフェン、４’−ヨードタモキシフェン、トレミフェン、（デアミノヒドロキシ）−トレミフェン、クロミフェン、レボルメロキシフェン、オルメロキシフェン、クロマン誘導体、クマリン誘導体、イドキシフェン、ナホキシジン、リン酸ミプロキシフェン（ＴＡＴ−５９）、アルゾキシフェン、ラソフォキシフェン、（Ｅ）−１−ブタンアミン、４−（４−（２−クロロ−１，２−ジフェニルエテニル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−二水素シトレート（ＭＤＬ−１０３３２３）、アコルビフェン、（ＥＭ−６５２）、ＥＭ−８００、フルベストラント、Ｎ−（ｎ−ブチル）−１１−［３，１７β−ジヒドロキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−７α−イル］Ｎ−メチルウンデカンアミド（ＩＣＩ１６４，３８４）、ジエチルスチルベストロール、ゲニステイン、ナホキシジン、ニトロミフェン、モキセステロール、ジフェノールヒドロクリセン、エリトロ−ＭＥＡ、アレノール酸、エキリン−３−サルフェート、シクロフェニル、クロロトリアニセン、エタモキシトリフェトール、ラソフォキシフェン、バゼドキシフェン、ゲニステイン、チボロン、オスペミフェン、テスミリフェン、ドロロキシフェン、パノミフェン、ジンドキシフェン、メプロキシフェンおよびファスロデックスなどのＳＥＲＭ（選択的エストロゲン受容体モジュレーター）、
【０２２２】
（１８）ビタミンＤまたはその類似体、
（１９）副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、ＰＴＨ断片またはＰＴＨ誘導体、例えばＰＴＨ（１−８４）、ＰＴＨ（１−３４）、ＰＴＨ（１−３６）、ＰＴＨ（１−３８）、ＰＴＨ（１−３１）ＮＨ２またはＰＴＳ８９３、
（２０）２−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］−ベンゼンプロパンアミン塩酸塩およびシナカルセットを含む、ＰＴＨ放出剤、
（２１）マロン酸ストロンチウム、コハク酸ストロンチウム、フマル酸ストロンチウム、アスコルビン酸ストロンチウム、Ｌ体および／またはＤ体のどちらかのアスパラギン酸ストロンチウム、Ｌ体および／またはＤ体のどちらかのグルタミン酸ストロンチウム、ピルビン酸ストロンチウム、酒石酸ストロンチウム、グルタル酸ストロンチウム、マレイン酸ストロンチウム、メタンスルホン酸ストロンチウム、ベンゼンスルホン酸ストロンチウム、アセチルサリチル酸ストロンチウム、サリチル酸ストロンチウム、クエン酸ストロンチウム、アレンドロン酸ストロンチウム、リセドロン酸ストロンチウム、クロドロン酸ストロンチウム、エチドロン酸ストロンチウムおよびＬ−トレオン酸ストロンチウム、イバンドロン酸ストロンチウム、イブプロフェン酸ストロンチウム、フルビプロフェン酸ストロンチウム、ケトプロフェン酸ストロンチウム、ストロンチウムホルボール１２，１３−ジデカノエート２０−ホモバニレート、インドメタシン酸ストロンチウム、ストロンチウムカルプロフェネート、ナプロキセン酸ストロンチウム、アセチルオキシ安息香酸ストロンチウム、ストロンチウム２−イミノピペリジン、ストロンチウムメトトレキセート、ストロンチウムサルサレートおよびストロンチウムスルファサラジネートを含む有機ストロンチウム塩などのストロンチウム含有化合物、
【０２２３】
（２２）グルコサミン、
（２３）ドキシサイクリン、コンドロイチン硫酸、メトトレキセート、レフルノミド、ジメチルニトロソアミン、アザトリオピン、ヒドロキシクロロキン、シクロスポリン、ミノサイクリン、サラゾピリン、ペニシラミン、金チオリンゴ酸塩（金塩）、シクロホスファミド、アザチオプリンおよび薬理学的に活性なそれらの代謝産物などの疾患修飾性抗リウマチ化合物（ＤＭＡＲＤ）、
（２４）アミノグルテチミド、テストラクトン、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン、ファドロゾール、４−ヒドロキシアンドロステンジオン、１，４，６−アンドロスタトリエン−３，１７−ジオンおよび４−アンドロステン−３，６，１７−トリオンなどのアロマターゼ阻害剤、
（２５）アセトアミノフェン、ディピロン、アンチピリンおよびジメチルアミノピレンを含むＣＯＸ−３阻害剤、
（２５）フェンタニル、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、メタドン、ブプレノルフィン、ペンタゾシン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン、メペリジン、ノルメペリジン、ヒドロモルホン、コデイン、レボルファノール、トラマドール、エンドルフィン、ノシセプチン、エンドモルフィンおよびそれらの活性な代謝産物を含む、オピオイド、
（２７）アナキンラなどのＩＬ−１に特異的に結合するモノクローナル抗体、またはポリエチレングリコールへの結合により修飾される誘導体を含む可溶性ＩＬ−１受容体誘導体を含む、ＩＬ−１の阻害剤／アンタゴニスト、
（２８）プラルナカサンを含む、インターロイキン−Ｉ転換酵素の阻害剤／アンタゴニスト、
（２９）ＯＰＧおよびモノクローナル抗体１６２を含む、ＲＡＮＫ−リガンドの阻害剤、
【０２２４】
（３０）Ｉ型コラーゲン、ＩＩ型コラーゲン、ＩＸ型コラーゲン、ＸＩ型コラーゲン、骨シアロタンパク質（ＢＳＰ）、オステオネクチン、オステオポンチン、オステオカルシン（骨ＧＬＡタンパク質としても知られている）、軟骨オリゴマーマトリックスタンパク質（ＣＯＭＰ）、軟骨中間層タンパク質（ＣＩＬＰ）およびアグリカン、ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）、グルカゴン様ペプチド−２（ＧＬＰ−２）、ＩＧＦ結合タンパク質３（ＩＧＦＢＰ−３）を含むまたは含まないインスリン様成長因子−１（ＩＧＦ−１）のセグメントまたはそれらに由来する断片などの、骨または軟骨マトリックスタンパク質に由来する、アナボリック成長因子などのアナボリック成長因子、
（３１）ナイスタチン、プラバスタチン、フルボスタチン、アトルバスタチンおよびセリバスタチン、ならびにその治療活性誘導体を含むスタチン、
（３２）ボセンタン、シタキセンタン、アムブリセンタン、アトラセンタン、ＢＱ−１２３（２−［（３Ｒ，６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ）−６−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−９−（２−メチルプロピル）−２，５，８，１１，１４−ペンタオキソ−１２−プロパン−２−イル−１，４，７，１０，１３−ペンタアザビシクロ［１３．３．０］オクタデカン−３−イル］酢酸）、ジボテンタン、マシテンタン、テノセンタン、ＢＱ−７８８（Ｎ−［（ｃｉｓ−２，６−ジメチル−１−ピペリジニル）カルボニル］−４−メチル−Ｌ−ロイシル−１−（メトキシカルボニル）−Ｄ−トリプトフィル−Ｄ−ノルロイシンナトリウム塩）およびＡ１９２６２１（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［２−（２，６−ジエチルアニリノ）−２−オキソエチル］−２−（４−プロポキシフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸）を含む、エンドセリン−１アンタゴニスト／阻害剤、
（３３）Ｒ−２−アミノ−５−ホスホノペンタノエート、２−アミノ−７−ホスホノペンタン酸、３−［（Ｒ）−２−カルボキシピペラジン−４−イル］−プロパ−２−エンイル−１−ホスホン酸、セルホテル、アマンチジン、アトモキセチン、ラニセミン、デキストラロルファン、ジゾシルピン、ガシクリジン、メマンチン、ニトロメマンチン、ネラメキサン、エリプロジル、ＷＭＳ−２５９（（２Ｓ，４Ｓ）−２−［（４Ｓ）−２，２−ジフェニル−１，３−ジオキソラン−４−イル］−４−フルオロピペリジン）  レマセミド、デルセミン、アプチガネル、ラパスチネル、ＮＲＸ−１０７４  １−アミノシクロプロパン−１−カルボン酸および５，７−ジクロロキヌレン酸を含む、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、
（３４）オルセゲパント、テルカゲパント、ユブロゲパント、およびカルシトニン遺伝子関連ペプチド−αに特異的に結合する、それらの抗体または断片（ヒトまたはヒト化抗体を含む）を含む、カルシトニン遺伝子関連ペプチドαアンタゴニスト、
【０２２５】
（３５）コンドロイチン硫酸、
（３６）硫酸ケラチン、
（３７）ビククリン、ブルシンおよびツチンを含む、グリシンアンタゴニスト、
（３８）ＡＭＧ５１７（Ｎ−（４−（（６−（４−トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−４−イル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド）、ＳＢ−７０５４９８（（Ｒ）−１−（２−ブロモフェニル）−３−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）ウレア）、ＧＲＣ６２１１、ＡＺＤ１３８６およびＮＧＤ８２４３を含む、バニロイド受容体アンタゴニスト、
（３９）ヘキサメトニウム、メカミルアミン、トリメタファン、アトラクリウム、ドキサクリウム、ミバクリウム、パンクロニウム、ベクロニウムおよび１８−メトキシコロナリジンを含む、Ｎ−アセチルコリン受容体アンタゴニスト、
【０２２６】
（４０）ＲＰＲ−１００８９３（（２Ｓ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，７ａＳ）−４−ヒドロキシ−４−（２−メトキシフェニル）−７，７−ジフェニル−１，３，３ａ，５，６，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール−２−イル］−２−（２−メトキシフェニル）プロパン−１−オン）、ＣＰ−９９９９４（（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−［（２−メトキシフェニル）メチル］−２−フェニル−３−ピペリジンアミン二塩酸塩）、Ｌ−７３３，０６０（（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−２−フェニルピペリジン）、アプレピタント、ホスアプレピタント、ボフォピタント、ラネピタントおよびＴＡＫ−６３７（（Ｒ）−７−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−９−メチル−５−（ｐ−トリル）８，９，１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−６，１３−ジオン）を含む、ニューロキニンアンタゴニスト、
（４１）ベンペリドール、ブロムペリドール、ドロペリドール、ハロペリドール、モペロン、ピパムペロン、チミペロン、フルスピリレン、ペンフルリドール、ピモジド、アセプロマジン、クロルプロマジン、シアメマジン、ジキシラジン、フルフェナジン、レボメプロマジン、メソリダジン、ペラジン、ペリシアジン、ペルフェナジン、ピポチアジン、プロクロルペラジン、プロマジン、プロメタジン、プロチペンジル、チオプロペラジン、チオリダジン、トリフルオペラジン、トリフルプロマジン、クロルプロチキセン、クロペンチキソール、フルペンチキソール、チオチキセン、ズクロペンチキソール、クロチアピン、ロキサピン、プロチペンジル、カルピプラミン、クロカプラミン、モリンドン、モサプラミン、スルピリド、スルトピリド、ベラリプリド、アミスルプリド、アモキサピン、アリピプラゾール、アセナピン、クロザピン、ブロナンセリン、イロペリドン、ルラシドン、メルペロン、ネモナプリド、オランザピン、パリペリドン、ペロスペロン、クエチアピン、レモキシピリド、リスペリドン、セルチンドール、トリミプラミン、ジプラシドンおよびゾテピンを含む、神経遮断剤、
（４２）ＡＣ−５５５４１（Ｎ−［［１−（３−ブロモ−フェニル）−エタ−（Ｅ）−イリデン−ヒドラジノカルボニル］−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジン−１−イル）−メチル］−ベンズアミド）およびＡＣ−２６４６１３（２−オキソ−４−フェニルピロリジン−３−カルボン酸［１−（３−ブロモ−フェニル）−（Ｅ／Ｚ）−エチリデン］−ヒドラジド）を含む、ＰＡＲ２受容体アンタゴニスト、および
（４３）硫酸化シクロデキストリン（本明細書において「追加薬剤（１）〜（４３）」と称される）。
【０２２７】
したがって、本発明の別の態様は、炎症に関連する疾患または状態を処置する方法である。本方法は、炎症に関連する疾患または状態を有するか、またはこうした疾患または状態に罹患するリスクのある対象に、（ｉ）治療有効量の上記のペントサン硫酸塩、および（ｉｉ）上記のペントサンポリ硫酸塩の生体利用率を改善するのに十分な量の浸透促進剤を投与するステップを含む。炎症に関連する疾患または状態を有するか、またはこうした疾患または状態に罹患するリスクのある対象は、ヒトであるか、または、代替としてイヌ、ネコ、ウマ、ラバ、ウシ、ブタ、ヤギまたはヒツジなどの、社会的または経済的に重要な動物とすることができる。疾患または状態は、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、エリテマトーデス、多発性硬化症または喘息とすることができる。典型的には、疾患または状態は、関節リウマチまたは骨関節炎である。適切なペントサンポリ硫酸塩は、上に記載されている。典型的には、このペントサンポリ硫酸塩は、ペントサンポリ硫酸ナトリウムである。適切な浸透促進剤は、上に記載されている。
一代替では、本方法は、炎症に関連する疾患または状態を処置するのに有効な、治療有効量の少なくとも１種の追加薬剤を投与するステップをさらに含む。典型的には、疾患または状態を処置するのに有効な少なくとも１種の追加薬剤は、追加薬剤（１）〜（４３）の少なくとも１種である。
【０２２８】
ペントサンポリ硫酸塩は、上記の少なくとも１種の担体、賦形剤または充填剤をさらに含んでいる医薬組成物に含ませることができる。一代替では、浸透促進剤は、ペントサンポリ硫酸塩と一緒に医薬組成物中に含まれている。追加薬剤が投与される場合、それは、ペントサンポリ硫酸塩を含む医薬組成物中に含ませることができる。代替として、追加薬剤は、単独、または少なくとも１種の担体、賦形剤または充填剤を含む、第２の医薬組成物の一部としてのどちらかで、個別に投与することができる。この第２の医薬組成物は、ペントサンポリ硫酸塩を含まない。１種または複数の医薬組成物中のペントサンポリ硫酸塩および追加薬剤のどちらかを含む場合に関して、ペントサンポリ硫酸塩と追加薬剤（使用される場合）との様々な組合せが、上で記載されている。これらの組合せはすべて、本発明の範囲内にある。
【０２２９】
本発明のさらに別の態様は、
（１）治療有効量の上記のペントサンポリ硫酸塩、
（２）ペントサンポリ硫酸塩の生体利用率を改善するのに十分な量の、上記の浸透促進剤
を含み、
（３）薬学的に許容される担体
を含んでもよい、炎症に関連する疾患または状態を処置または予防するために製剤化された医薬組成物である。
【０２３０】
本医薬組成物は、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、エリテマトーデス、多発性硬化症または喘息を処置するために製剤化され得る。典型的には、疾患または状態は、関節リウマチまたは骨関節炎である。
本医薬組成物は、疾患または状態を処置するための、治療有効量の少なくとも１種の追加薬剤をさらに含むことができる。典型的には、これらの追加薬剤は、追加薬剤（１）〜（４３）の少なくとも１種である。
【０２３１】
以下の参照文献が、本発明を理解するのに有用となり得る。これらの参照文献は、必ずしも先行技術ではなく、先行技術として本明細書において特定されているわけではない。これらの参照文献は、括弧内の数字、例えば、（１）によって本明細書に言及されている。
1.Parsons, C.L., et al., Abnormal sensitivity to intravesical potassium in interstitial cystitis and radiation cystitis.Neurourol Urodyn.1994;13(5):515-20.
2.Parsons, C.L., The role of the urinary epithelium in the pathogenesis of interstitial cystitis/prostatitis/urethritis.Urology.2007;69(4 Suppl):9-16.
3.Hanno PM, Landis JR, Matthews-Cook Y, Kusek J, Nyberg L Jr  The diagnosis of interstitial cystitis revisited: lessons learned from the National Institutes of Health Interstitial Cystitis Database study.J Urol.1999 Feb;161(2):553-7.
4.Parsons, C.L., et al., Abnormal urinary potassium metabolism in patients with interstitial cystitis.J Urol.2005;173(4):1182-5.
5.Parsons, C.L., et al., The role of urinary potassium in the pathogenesis and diagnosis of interstitial cystitis.J Urol.1998;159(6):1862-6; discussion 1866-7.
6.Hassan AA, Elgamal SA, Sabaa MA, Salem K   Evaluation of intravesical potassium sensitivity test and bladder biopsy in patients with chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome.Int J Urol.2007 Aug;14(8):738-42.
7.Daha, L., et al., Comparative (saline vs.0.2M potassium chloride) assessment of maximum bladder capacity: a well tolerated alternative to the 0.4M potassium sensitivity test (PST).J Urol.2001;165(suppl):68.
8.Philip, J., S.Willmott, and P.Irwin, Interstitial cystitis versus detrusor overactivity: a comparative, randomized, controlled study of cystometry using saline and 0.3 M potassium chloride.J Urol.2006;175(2):566-70; discussion 570-1.
9.Abrams P,   Hanno P ,Wein A Overactive Bladder and Painful Bladder Syndrome: There Need not be Confusion.Neurourology and Urodynamics 24:149-150 (2005)
10.Parsons, C.L., et al., The prevalence of interstitial cystitis in gynecologic patients with pelvic pain, as detected by intravesical potassium sensitivity.Am J Obstet Gynecol.2002;187(5):1395-400.
11.Parsons CL, The potassium sensitivity test: a new gold standard for diagnosing and understanding the pathophysiology of interstitial cystitis.J Urol.2009 Aug;182(2):432-4
12.Parsons CL, Successful management of radiation cystitis with sodium pentosanpolysulfate.J Urol.1986 Oct;136(4):813-4
13.Parsons CL, et al Treatment of interstitial cystitis with intravesical heparin Br J Urol.1994 May;73(5):504-7).
14.Parsons CL et al, A quantitatively controlled method to study prospectively interstitial cystitis and demonstrate the efficacy of pentosanpolysulfate.J Urol.1993 Sep;150(3):845-8)
15.Parsons CL et al, Inhibition of sodium urate crystal adherence to bladder surface by polysaccharide.J Urol.1985 Sep;134(3):614-6.
16.Mousa SA et al, Pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral heparin solid dosage form in healthy human subjects.J Clin Pharmacol.2007 Dec;47(12):1508-20.
【０２３２】
本発明の利点
本発明は、ＬＵＤＥ、または間質性膀胱炎、過活動膀胱（ＯＡＢ）、前立腺炎（ＣＰ／ＣＰＰＳ）、尿道症候群（ＵＳ）および婦人科の慢性骨盤痛（ＣＰＰ）、腎結石、放射線性膀胱炎および尿路感染を含むＬＵＤＥに関連する疾患、状態もしくは症候群、ならびにＨＩＶ感染、前立腺がん、骨関節炎、異型クロイツフェルトヤコブ病を含むプリオン病、炎症性心筋傷害、骨壊死、椎間板変性症、アルツハイマー病におけるアミロイドβ誘発毒性およびアテローム性動脈硬化からなる群から選択される疾患または状態などの他の疾患および状態、ならびに関節リウマチ、若年性関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、エリテマトーデス、多発性硬化症および喘息を含むいくつかの炎症関連性疾患および状態を経口処置するための、改善された処置方法および組成物を提供する。本発明による処置方法および組成物は、薬理学的活性剤であるペントサンポリ硫酸ナトリウムの改善された経口送達および生体利用率を実現し、患者に良好に受け入れられるものである。上記の処置方法および組成物は、副作用がなく、ＬＵＤＥ、または代替として、ＨＩＶ感染、前立腺がん、骨関節炎、異型クロイツフェルトヤコブ病を含むプリオン病、炎症性心筋傷害、骨壊死、椎間板変性症、アルツハイマー病におけるアミロイドβ誘発毒性、アテローム性動脈硬化および凝固異常からなる群から選択される疾患または状態を処置するための他の治療法と一緒に使用することができる。
【０２３３】
本発明による方法は、ＬＵＤＥ、または間質性膀胱炎、過活動膀胱（ＯＡＢ）、前立腺炎（ＣＰ／ＣＰＰＳ）、尿道症候群（ＵＳ）および婦人科の慢性骨盤痛（ＣＰＰ）、腎結石、放射線性膀胱炎および尿路感染を含む、ＬＵＤＥに関連する疾患、状態もしくは症候群、またはあるいは、ＨＩＶ感染、前立腺がん、骨関節炎、異型クロイツフェルトヤコブ病を含むプリオン病、炎症性心筋傷害、骨壊死、椎間板変性症、アルツハイマー病におけるアミロイドβ誘発毒性、アテローム性動脈硬化および凝固異常からなる群から選択される疾患または状態、ならびに関節リウマチ、若年性関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、エリテマトーデス、多発性硬化症および喘息の経口処置向けの医薬を調製するための工業的適用性を有する。本発明による医薬組成物はまた、重要な組成物としての工業的適用性も有する。
【０２３４】
本発明の方法の特許請求の範囲は、自然法則の一般的な適用を超える特定の方法ステップを提供しており、該方法ステップを実施する者が、特許請求の範囲において列挙または暗示されている自然法則の特定の適用に加えて、当分野において従来、公知のもの以外のステップを用いることを必要とし、したがって、本明細書に列挙されている特定の適用に特許請求の範囲を限定している。一部の文脈では、これらの特許請求の範囲は、既存の薬物を使用する新しい方法を対象としている。
値の範囲に関すると、本発明は、特に本文脈が明確に指示しない限り、この範囲の上限と下限との間の各中間の値（ｉｎｔｅｒｖｅｎｉｎｇ  ｖａｌｕｅ）を下限値の単位の少なくとも１０分の１まで包含する。さらに、本発明は、明記されている範囲から具体的に除外されていない限り、該範囲の上限および下限の一方または両方を含む、他に明記されているいかなる中間の値および範囲も包含する。
【０２３５】
特に定義されない限り、本明細書において使用されているすべての技術用語および科学用語の意味は、本発明が属する当業者により、一般に理解されるものである。当業者はまた、本明細書に記載されているものと類似のまたは等価な方法および物質のいずれも、本発明を実施または試験するために使用することができることも認識しているであろう
本明細書において議論されている刊行物および特許は、単に、本出願の出願日以前の開示を提示しているに過ぎない。本明細書において、本発明が、先行発明のために、こうした刊行物に先行する権利がないことを認めるものとして解釈すべきではない。さらに、提示されている公開日時は、独立して確認する必要があり得る、実際の公開日時とは異なることがある。
【０２３６】
すべての公開特許、特許出願および参照文献、ならびにこうした公開文書に組み込まれているそうした刊行物を含む、引用されている刊行物はすべて、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている。しかし、参照により本明細書に組み込まれているいかなる刊行物も公開されている情報に言及している限り、本出願人らは、本出願の出願日後に公開された、こうしたいかなる情報も先行技術であると認めるものではない。
本明細書および添付されている特許請求の範囲において使用される場合、単数形は複数形を含む。例えば、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」という用語は、本内容が特に明確に指示していない限り、複数の参照物を含むものとする。さらに、一連の要素に先行する用語「少なくとも」は、並列されている各要素を言及しているものとして理解されるべきである。例示的に本明細書に記載されている本発明は、好適には、本明細書において具体的に開示されていない、いかなる要素（単数または複数）、限定（単数または複数）がなくても実施することができる。したがって、例えば、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」などは、拡張的かつ非限定的に読まれるものとする。さらに、本明細書において使用されている用語および表現は、説明用語として使用されており、限定用語として使用されておらず、こうした用語および表現の使用において、示されておりかつ記載されている将来の任意の均等物、またはそれらのいかなる一部も除外する意図はなく、様々な修正が特許請求されている本発明の範囲内で可能であることが認識されよう。したがって、本発明は、好ましい実施形態および任意選択の特徴により具体的に開示されているが、本明細書において開示されている本発明の修正および改変は、当業者により行うことができること、ならびにこうした修正および改変は、本明細書において開示されている本発明の範囲内にあることが理解されるべきである。本発明は、本明細書において幅広くかつ総括的に記載されている。総括的な開示の範囲内にある、より狭い種および半総括的に分類分けしたものの各々もやはり、これらの発明の一部を形成する。これには、除外された物質が具体的にそこに存在しているか否かに関わらず、総括概念から何らかの主題を除外する但し書きまたは否定的制限を含む各発明の総括的な記載が含まれる。さらに、発明の特徴または態様が、マーカッシュグループの観点で記載されている場合、当業者は、本発明はやはり、それによって、マーカッシュグループの任意の個別的構成要素または構成要素のサブグループの単位で記載されていることを認識するであろう。上記は、例示的なものを意図しており、限定的な意図はないことも理解されるべきである。上の記載を鑑みれば、当業者には多数の実施形態が明らかになろう。したがって、本発明の範囲は、上記を参照して決定されるべきではなく、その代り、添付されている特許請求の範囲に与えられる均等物の全範囲と共に、こうした特許請求の範囲を参照して決定されるべきである。当業者は、型通りの実験だけを使用して、記載されている本発明の具体的な実施形態に対する多くの均等物を認識するか、または確認することができよう。こうした均等物は、以下の特許請求の範囲によって包含されることが意図されている。
【国際調査報告】
2017512757.tif 000203
2017512757.tif 000204
2017512757.tif 000205
2017512757.tif 000206