(57)【要約】  生物組織の３次元ボリューム（１０，２０）を表す画像データを分析する方法のコンテクストにおいて、複数のサブボリュームのそれぞれに対して、少なくとも２つの誤差確率値（４１，４２，４３，４４）、すなわち、所定のタイプの画像誤差の確率を表すそれぞれの値（４１，４２，４３，４４）が形成され、複数のサブボリュームの全体が３次元ボリューム（１０，２０）を構成する。少なくとも２つの誤差確率値（４１，４２，４３，４４）に基づいて、複数のサブボリュームのそれぞれに対する単一の連結誤差確率値（５１）が求められる。複数のサブボリュームに適用される生理学的関心結果を取得するために、画像データを分析し、分析中、複数のサブボリュームのうち所定のサブボリュームの画像データが前記サブボリュームの連結誤差確率値（５１）に基づいて重みづけされる。
2017512627.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生物組織の３次元ボリュームを表す画像データを分析する方法であって、
ａ）複数のサブボリュームのそれぞれに対して、少なくとも２つの誤差確率値、すなわち、所定のタイプの画像誤差の確率を表すそれぞれの値を形成するステップであって、前記複数のサブボリュームの全体が前記３次元ボリュームを構成するステップと、
ｂ）前記少なくとも２つの誤差確率値に基づいて、前記複数のサブボリュームのそれぞれに対する単一の連結誤差確率値を求めるステップと、
ｃ）複数のサブボリュームに適用される生理学的関心結果を取得するために画像データを分析し、前記分析中、前記複数のサブボリュームのうち、所定のサブボリュームの画像データを前記サブボリュームの前記連結誤差確率値に基づいて重みづけするステップと、
を含む方法。
【請求項２】
前記複数のサブボリュームのうち、閾値を上回る連結誤差確率値を有するサブボリュームを、前記生理学的関心結果を取得するための画像データの分析から除外する、
請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記少なくとも２つの誤差確率値は、関心サブボリュームにおける信号対雑音比に関連する第１の確率値を含む、
請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
所定のサブボリュームの第１の領域を表す画像データの第１の輝度分布と、前記所定のサブボリュームの第２の領域を表す画像データの第２の輝度分布と、を求め、ここで前記第１の領域及び前記第２の領域は前記生物組織の種々の機能領域に関連し、
前記所定のサブボリュームに対する前記第１の確率値を、前記第１の輝度分布及び前記第２の輝度分布との比較から取得する、
請求項３記載の方法。
【請求項５】
前記少なくとも２つの誤差確率値は、検査すべき前記生物組織の領域が前記関心サブボリュームによって表現されていない確率を示す第２の確率値を含む、
請求項１から４までのいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
生物組織の３次元ボリュームを表す画像データの複数のサブボリュームを、イメージング装置の複数回の走査によって取得し、前記複数回の走査の全体によって前記３次元ボリュームをカバーし、
前記少なくとも２つの誤差確率値は、異なる走査で取得された近隣のサブボリューム間の不連続性の確率を示す第３の確率値を含む、
請求項１から５までのいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
前記近隣のサブボリュームを、予め定められた方向での第１の近隣のサブボリュームの一連のボクセルの画像データと前記予め定められた方向での第２の近隣のサブボリュームの一連のボクセルの画像データとから距離マトリクスを形成し、前記距離マトリクスの分析に基づいて第３の確率値を計算することにより、比較する、
請求項６記載の方法。
【請求項８】
前記少なくとも２つの誤差確率値は、前記関心サブボリュームを表す画像データが実質的に空である確率を示す第４の確率値を含む、
請求項１から７までのいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
前記単一の連結誤差確率値を、前記少なくとも２つの誤差確率値に機械学習アルゴリズムを適用することによって求める、
請求項１から８までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
前記画像データは、第１の時点での３次元ボリュームを表す第１の画像と、前記第１の時点とは異なる第２の時点でのボリュームを表す第２の画像と、を含み、
前記方法は、前記予め定められた方向に沿って、前記第１の画像の第１のサブボリューム及び前記第２の画像の第２のサブボリュームが表す前記生物組織の層の成長確率に対する少なくとも１つの局所的尺度を取得するステップを含み、ここで前記第１のサブボリュームと前記第２のサブボリュームとは前記３次元ボリュームの同じ領域を表す、
請求項１から９までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
前記少なくとも２つの誤差確率値のペアを、前記第１のサブボリューム及び前記第２のサブボリュームが表す３次元ボリュームの１つの領域に対して形成し、各ペアは前記第１のサブボリュームに対する誤差確率値とこれに対応する前記第２のサブボリュームに対する誤差確率値とを含む、
請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
各誤差確率値のペアから単一の局所的な誤差確率値を取得する、
請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
前記連結誤差確率値から取得された画像データの全体品質が閾値を下回る場合に、イメージング装置のユーザに警告するさらなるステップを含む、
請求項１から１２までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１４】
前記画像データは、光コヒーレンストモグラフィ画像データである、
請求項１から１３までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１５】
前記生物組織は、ヒトもしくは哺乳動物の網膜組織である、
請求項１から１４までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１６】
生物組織の３次元ボリュームを表す画像データを分析するコンピュータプログラムであって、
前記コンピュータプログラムは、コンピュータ上で実行される際に、請求項１から１５までのいずれか１項記載の各ステップを実行するのに適したコンピュータプログラムコードを含む、
コンピュータプログラム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生物組織の３次元ボリュームを表す画像データを分析する方法に関する。本発明はさらに、生物組織の３次元ボリュームを表す画像データを分析するためのコンピュータプログラムに関する。
【背景技術】
【０００２】
加齢に関係した黄斑変性（ＡＭＤ）、特に新生血管黄斑変性（ｎＡＭＤ）は、先進国の５０歳以上の年齢の人々にとって失明の主たる原因となっている。血管透過性の増大は、網膜内もしくは網膜下への流体の異常収集をまねき、これが黄斑の中心に起こると視覚機能不全を引き起こす。これにより急速な悪化が生じ、色素上皮が傷ついて持続的な視覚の喪失もしくは失明にいたる。
【０００３】
しかし、ラニビズマブ（販売名Lucentis（登録商標）、スイス国バーゼル、ノバルティス社）を含めた血管新生阻害薬の硝子体内注射は、ｎＡＭＤの進行を著しく速めることが判明している。硝子体内注射の負荷を軽減し、危険／利益特性を最適化するために、ｎＡＭＤ特徴の経過を光コヒーレンストモグラフィ（ＯＣＴ）によって非侵襲で監視することができる。顕著なｎＡＭＤ特徴には、網膜構造の厚さの増大が含まれる。こうした増大は、異なる時点ですなわち数日から数ヶ月の時間間隔で網膜の同じ領域を撮影した２枚のＯＣＴ画像を視覚的に比較した場合に識別可能である。
【０００４】
例えば、ラニビズマブを処方された患者は、通常は毎月ＯＣＴ検査を受ける。ｎＡＭＤ特徴の大きな成長が観察される場合、治療の決定が指示される。すなわち、患者は、当日及び１月後及び２月後にラニビズマブ注射を受ける（治療フェーズ）。ｎＡＭＤ特徴が完全に減退しなかった場合には、１月後に再治療が指示されることもある。そうでない場合、患者はその日には注射を受けないが、定期的な維持注射を指示される（維持フェーズ）。
【０００５】
ＯＣＴの画像取得及び後続のＯＣＴ画像の分析は、通常、眼科医を含めた専門技術者が行っている。これは、監視される患者が、ＯＣＴを要するたびに診療医院又は病院の専門科を受診しなければならないことを意味する。このことは患者にとってかなりの負担である。なお、ＯＣＴ画像取得の頻度（例えば１月１回）なるものが既に、一方でのｎＡＭＤ経過の密な監視と他方での患者にかかるコスト及び負荷との一種の妥協点である。
【０００６】
基本的には、ＯＣＴ画像取得の自動分析によってこれらの問題を緩和できる。近年では、多くのアルゴリズムが網膜のＯＣＴ画像の自動分析のために設計されており、例えばAbramoff MD, Garvin M., Sonka M., Retinal Imaging and Image Analysis, IEEE Rev Biomed Eng. 2010;3の第169頁から第208頁を参照されたい。自動分析のコンテクストでは、偽陽性結果のなかの、排他的もしくは１次的に撮像誤差に起因する偽陰性結果を回避するために、生じうる撮像誤差を検出することが重要である。通常、信号対雑音比が、撮像品質の尺度を形成するために用いられている。ただし、当該品質のみでは、通常、画像データの自動分析結果の信頼性を評価するための信頼できる尺度にはならない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の課題は、冒頭に言及した技術分野に属する画像データの分析方法であって、自動分析のための画像データの適合性を高い信頼性で評価できる方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の解決手段は、請求項１の特徴部分に規定されている。本発明によれば、この方法は、ａ）複数のサブボリュームのそれぞれに対して、少なくとも２つの誤差確率値、すなわち、所定のタイプの撮像誤差の確率を表すそれぞれの値を形成するステップであって、ここで複数のサブボリュームの全体が３次元ボリュームを構成するステップと、ｂ）少なくとも２つの誤差確率値に基づいて、複数のサブボリュームのそれぞれに対する単一の連結誤差確率値を求めるステップと、ｃ）複数のサブボリュームのそれぞれに適用される生理学的関心結果を取得するために、画像データを分析し、この分析中、複数のサブボリュームのうち所定のサブボリュームの画像データを当該サブボリュームの連結誤差確率値に基づいて重みづけするステップとを含む。
【０００９】
相応に、生物組織の３次元ボリュームを表す画像データを分析する本発明のコンピュータプログラムは、コンピュータ上で実行される際に、上述した各ステップを実行するのに適したコンピュータプログラムコードを含む。
【００１０】
本発明の方法により、少なくとも２つのタイプの撮像誤差に基づいて、局所的な誤差確率値を形成することができる。２つのタイプを用いることにより、誤差予測の品質が高められる。局所的な値を用いると、異なるサブボリュームに関する画像データを、各画像データの信頼性に応じて異なって重みづけすることができる。誤差が検出された場合につねに撮像ステップを反復する必要はなく、誤差が画像データに局所的にしか影響しない場合には、影響のない画像データに基づいて生理学的関心結果を取得することもできる。
【００１１】
特には、生理学的関心結果を取得するために考慮される複数のサブボリュームによって、検査すべき生物組織の３次元ボリューム全体が充填される。さらに、同じサブボリュームを、局所的な誤差確率値を求めて当該画像データを分析し、生理学的関心結果を取得するために使用できる。
【００１２】
特に、画像データは光コヒーレンストモグラフィ（ＯＣＴ）画像データである。ＯＣＴスキャンの場合、サブボリュームは好ましくは所定位置での（超音波分野の用語での）Ａスキャンに対応する。以下では、Ａスキャンが基準とする深さ軸をｙ軸とし、このｙ軸に対して垂直な、Ａスキャンの位置を表す２つの軸をそれぞれｘ軸及びｚ軸とする。特に３Ｄ‐ＯＣＴ画像データはスペクトラルドメインＯＣＴから取得される。
【００１３】
本発明の方法は、多数の画像の自動分析のコンテクストにおいて特に有利である。その効率に加え、本発明の方法は、オペレータから独立した評価を行えるので、情報センタのアプリケーション又はデータベースのバックボーンサービスとして提供されるアプリケーションできわめて有用となりうる。
【００１４】
基本的には、本発明の方法は、アンギオグラフィ、コンピュータトモグラフィなどの別の撮像技術から取得された３次元画像データにも適用可能である。
【００１５】
本発明の方法は、ヒトもしくは哺乳動物の網膜組織の検討に特に良好に適する。特に、網膜のＯＣＴ画像における撮像誤差確率の信頼性の高い評価を自動的に形成することができる。
【００１６】
本発明は、網膜組織の検討に制限されない。他の生物組織も本発明の方法を用いて検討可能である。
【００１７】
本発明の方法の好ましい実施形態では、複数のサブボリュームのうち、閾値を上回る連結誤差確率値を有するサブボリュームが、生理学的関心結果を取得するための画像データの分析から除外される。このように、本発明の方法は単純化され、撮像誤差を有する確率が高いサブボリュームは生理学的関心結果に全く寄与しない。
【００１８】
これに代えて、画像データを分析する際に基本的に全てのサブボリュームを考慮することもできる。この場合、対応する重みは、局所的な連結誤差確率値に基づく。重みの割り当てには多くの手法が存在し、高い誤差確率を有するサブボリュームに比べて低い誤差確率を有する重みづけサブボリュームが、基本的に、信頼性の高い結果を取得するための唯一の条件である。
【００１９】
使用される撮像技術と検査される生物組織とに応じて、複数の可能かつ適切な誤差確率値のセットが存在する。好ましくは、少なくとも２つの誤差確率値は、関心サブボリュームでの雑音対信号比に関連する第１の確率値を含む。信号対雑音比（もしくは雑音対信号比）のみでは自動分析への適合性を評価するための信頼できる量とはならないが、他の量と組み合わせればなお価値ある情報となる。とりわけ、例えば撮像ビームの位置ずれによって信号の望ましくない局所的な減衰が発生し、これによって信号の大幅な低下が発生するような場合には、雑音対信号比は大きく増大される。
【００２０】
第１の確率値を計算するために、好ましくは所定のサブボリュームの第１の領域を表す画像データの第１の輝度分布と、所定のサブボリュームの第２の領域を表す画像データの第２の輝度分布とが求められ、ここで第１の領域及び第２の領域は生物組織の種々の機能領域に関連する。続いて、所定のボリュームに対する第１の確率値が、第１の輝度分布と第２の輝度分布との比較から取得される。したがって、特にＯＣＴ画像取得のコンテクストでは、生物組織に、基本的に基準ビームを後方散乱しない領域（「暗領域」）があってよく、この領域に関して受信された信号の多くは雑音に属することになりうる。当該領域での輝度分布とＯＣＴ画像の多くの詳細情報を示す明領域での輝度分布との比較により、雑音対信号比を評価することができる。
【００２１】
例として、網膜組織のＯＣＴイメージングの場合には、適切な暗領域は硝子体液である一方、明領域は網膜色素上皮（ＲＰＥ）及び網膜内境界膜（ＩＬＭ）の後方に位置する。相応に、好ましくは、硝子体液に対する２つの領域の輝度分布を比較することによって、２つの尺度が得られる。余裕を取るために、高い信号対雑音比に関する尺度を第１の確率値の基礎として用いることができる。
【００２２】
輝度分布は、コルモゴロフ‐スミルノフ検定を用いて２つの分布に適用することができる。これにより、２つの分布間の差もしくは分離に関する量が得られ、その値は（０，１）の範囲にあり、ここで０は分布の輝度を表す。１までの補集合は第１の確率値として用いることができる。
【００２３】
２つの輝度分布を比較するための又は信号対雑音比を予測するための他の（公知の）手法も利用可能である。
【００２４】
好ましくは、少なくとも２つの誤差確率値は、検査すべき生物組織の領域が関心サブボリュームによって表現されていない確率を示す第２の確率値を含む。これは、所定のサブボリュームによってカバーされるべき組織領域が例えばイメージング装置の位置ずれ又はイメージングプロセスにおける相応の誤りのためにカバーされていないケースを識別できることを意味する。この場合、通常は、撮像された３次元ボリュームにギャップが生じ、これにより回避すべき誤差が構成される。
【００２５】
ＯＣＴ網膜画像の場合、ふつう、網膜深さの全体を所定の１回のＡスキャンによってカバーすることが要求される。位置ずれが存在する場合は、ＩＬＭに近い網膜前部又はＲＰＥに近いかもしくはその後方の網膜後部がカバーされない状態が発生しうる。よって、第２の確率値を取得するために、公知のセグメンテーション技術によって、例えば、グラフカットベースのアルゴリズムを用いて、ＩＬＭ及び／又はＲＰＥを検出すると有利である。その場合、画像境界に対するＩＬＭ及び／又はＲＰＥの位置が求められる。当該位置が境界に近い場合、撮像誤差が起こりやすく、第２の確率値は高い値を取る。測定された距離を確率値へ変換するために、ガウスカーネルを使用可能である。
【００２６】
本発明の方法の好ましい実施形態では、生物組織の３次元ボリュームを表す画像データの複数のサブボリュームがイメージング装置の複数回の走査によって取得され、複数回の走査の全体によって３次元ボリュームがカバーされる。この場合、少なくとも２つの誤差確率値は、異なる走査で取得された近隣のサブボリューム間の不連続性の確率を示す第３の確率値を含む。イメージング装置と検査すべき生物組織との固定のアライメントが失われると、不連続性が発生しうる。同じ走査（例えば所定の１回のＢスキャンの近隣のＡスキャン）の近隣のサブボリューム間に大きな不連続性が生じる確率は、異なる走査（２回の異なるＢスキャンの空間的に近隣のＡスキャン）の近隣のサブボリューム間に大きな不連続性が生じる確率よりもかなり小さい。なぜなら、後者のケースでは時間的なオフセットが前者のケースのそれよりも格段に大きいからである。
【００２７】
第３の確率値を計算するために、好ましくは、近隣のサブボリュームが、予め定められた方向での第１の近隣のサブボリュームの一連のボクセルの画像データと予め定められた方向での第２の近隣のサブボリュームの一連のボクセルの画像データとから距離マトリクスを形成し、この距離マトリクスの分析に基づいて第３の確率値を計算することにより、比較される。
【００２８】
距離マトリクスは、この距離マトリクスによって与えられる距離の和が経路に沿って最小となるよう、距離マトリクスの予め定められた始点を予め定められた終点に接続した経路に対応するワーピング関数を取得することにより分析可能である。最短距離は、例えば、ダイクストラアルゴリズムなどとして知られる経路発見アルゴリズムを用いて求めることができる。
【００２９】
当該アプローチは、例えば音声認識において時間シーケンスの分析から公知の「ダイナミックタイムワーピング」法に着想を得ている。ワーピング関数は、第１のサブボリュームのボクセルと第２のサブボリュームのボクセルとの最適な適合に対応する。比較される２つのサブボリューム間の不連続性は、ワーピング関数によって表現される経路の特性変化を生じさせる。この特性変化は、当該経路が基準経路と比較される場合に顕著となる。網膜組織の検討のケースでは、予め定められた方向に沿った始点が特に網膜内境界膜に対応し、終点が脈絡膜に対応する。
【００３０】
他の方法も使用可能である。例として、画像分析、例えばグラフカットベースのアルゴリズムによって分析することでＩＬＭの位置を求めることが挙げられる。この場合、ｙ軸に沿ったＩＬＭの位置の比較により、不連続性を検出できる。
【００３１】
好ましくは、少なくとも２つの誤差確率値は、関心サブボリュームを表す画像データが実質的に空である確率を示す第４の確率値を含む。このことは、イメージング装置の撮像光学系又はその光学的もしくは機械的もしくは電気的な問題による位置ずれによって生じうる。画像データは、画像輝度がサブボリューム全体に対して狭い領域内に入る場合に、実質的に空であると見なされる。例として、画像輝度がサブボリューム全体に対する所定の下方閾値（例えば輝度値範囲の低いほうの３％もしくは５％）を下回る場合、第４の確率値には値１を割り当てることができる。そうでない場合には、第４の確率値には０等級の値が割り当てられる。
【００３２】
本発明の方法の好ましい実施形態では、特にＯＣＴ網膜イメージングのコンテクストにおいて、上述した全ての誤差確率値、すなわち、
ａ）雑音対信号比、
ｂ）検査すべき生物組織のうち、関心サブボリュームによって表現されない領域、
ｃ）近隣のサブボリューム間の不連続性、
ｄ）実質的に空である、関心サブボリュームを表す画像データ、
に関連する値が用いられる。
【００３３】
好ましくは、単一の連結誤差確率値が、少なくとも２つの誤差確率値に機械学習アルゴリズムを適用することによって求められる。好ましいアルゴリズムは、サポートベクタ回帰ＳＶＲである。機械学習アルゴリズムを用いることにより、対応する画像データ分析の分野の専門家の知識を体系的に組み入れることができる。
【００３４】
本発明の方法は、特に２つの画像データを比較する場合に有用である。すなわち、各画像データは、第１の時点での３次元ボリュームを表す第１の画像と、第１の点とは異なる第２の時点での３次元ボリュームを表す第２の画像とを含む。本発明の方法は、予め定められた方向に沿って、生物組織の層の成長確率に対する少なくとも１つの局所的尺度を取得するステップを含む。組織又はその検査部分は第１の画像の第１のサブボリューム及び第２の画像の第２のサブボリュームによって表され、ここで第１のサブボリューム及び第２のサブボリュームは３次元ボリュームの同じ領域を表す。
【００３５】
可能な適用分野は、網膜の個別層、特に黄斑領域の成長の自動検討の分野である。処理されたデータにより、ｎＡＭＤ特徴の検出が可能となり、ｎＡＭＤのさらなる治療に関する決定にとって有用な情報が提供される。したがって、本発明は、硝子体内注射の必要性の評価を行う診療医を補助する決定支援ツールとして利用可能である。ただし、本発明の方法は網膜組織の検討に限定されない。特に時間経過にしたがった組織の厚さ変化に関心が向けられる場合、本発明の方法を用いて、他の生物組織の検討も可能である。局所的誤差確率を取得する本発明の方法により、偽のアラームを排除でき、局所的誤差が作用する場合であっても、最大数の画像を利用することができる。
【００３６】
こうした方法では、少なくとも２つの誤差確率値のペアが、第１のサブボリューム及び第２のサブボリュームが表す３次元ボリュームの領域に対して形成され、各ペアが第１のサブボリュームに対する誤差確率値とこれに対応する第２のサブボリュームに対する誤差確率値とを含む。これにより、２つの画像双方の誤差を同時に考慮できるだけでなく、さらに、２つの画像の誤差確率値の比較によって少なくとも１つの画像に生じうる問題を表す実質的な差を取得することができる。
【００３７】
好ましくは、各誤差確率値のペアから単一の局所的な誤差確率値が取得される。当該単一の値は、２つの画像に与えられているサブボリュームの比較が画像誤差の影響を受ける確率を表す尺度である。つまり、当該単一の値は、検査すべき生理学的関心量に直接に関連する。
【００３８】
本発明の方法の好ましい実施形態では、連結誤差確率値から取得される画像データの全体品質が閾値を下回る場合に、イメージング装置のユーザに警告を通知するステップがさらに含まれる。これにより、自動分析に適する良好な画像データを取得するための撮像ステップを反復できる。好ましくは、ユーザ（患者自身又はヘルスケアの専門家）が直接のフィードバックを受信できるよう、連結誤差確率値の計算及び全体画像品質の評価は、擬似的にリアルタイムで有効化される。ここでの閾値は、連結誤差確率値から取得された量（例えば和の値、平均値もしくはメディアン値など）との比較のための固定値であってよい。これに代えて、機械学習アルゴリズム、例えばサポートベクタクラシフィケーションモデル（ＳＶＣモデル）は「自動分析に適する」と「自動分析に適さない」とのクラス分類のために利用可能である。
【００３９】
他の有利な実施形態及び各特徴の組み合わせ形態は、以下の説明及び特許請求の範囲の全体から得られる。
図面を用いて以下に各実施形態を説明する。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】本発明による画像データの分析方法の基本ステップを示す概略図である。
【図２】本発明の方法によって分析されるサブボリュームを含む、異なる２つの時点での画像データの生物組織のボリューム表現を示す概略図である。
【図３】ａ）強度勾配に対するボクセルごとの距離、ｂ）ボクセルごとの距離に対応する最短距離経路、ｃ）最短距離経路と基準経路との間の領域を示す図である。
【図４】Ａ，Ｂとも、雑音対信号比を求める方法を説明するためのＯＣＴ検査画像の抽出部分を示す図である。
【図５】分析画像内の生物組織の消失部分を求める方法を説明するためのＯＣＴ検査画像の抽出部分を示す図である。
【図６】Ａは、連続スキャンによって取得された画像データの生物組織の３つのサブボリューム表現の概略図であり、Ｂは連続スキャン間の不連続性の硬化を説明するためのＯＣＴ画像の抽出部分である。
【図７】Ｂスキャン画像を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
図中、同じ要素には同じ参照番号を付してある。
【００４２】
図１には、本発明にしたがって画像データを分析する方法の基本的な各ステップが概略的に示されている。ここで説明する方法は、異なる２つの時点で撮影された生物組織の２つの画像１０，２０の比較に適用される。２つの３次元画像１０，２０は、２次元の差分マップ３０を取得するために相互に比較され、この差分マップ３０は、それぞれのサブボリュームの画像データ間の差に関連する値のグリッドによって構成される。これにより、第１の時点と第２の時点との間の所定のサブボリュームにおける構造的変化の規模に関する情報が得られる。異なるサブボリュームにおける撮像誤差に対する局所的確率が計算され、誤差確率マップ５１が構成される。当該マップは差分マップ３０から（大域的）特徴ベクトル６０が計算される際に考慮される。さらに、当該特徴ベクトル６０は、機械学習アルゴリズムを用いて所望の大域的品質（例えば大域的成長確率７１）にマッピングされる。
【００４３】
以下では、ヒトの網膜の黄斑領域からスペクトラルドメインＯＣＴによって取得された３Ｄ‐ＯＣＴ画像の例に則して説明する。ただし、本発明の方法の基本的なステップは、同様の生物組織の他の３次元画像にも適用可能である。
【００４４】
図２には、本発明の方法によって分析されるサブボリュームを含む、異なる２つの時点での画像データの表す生物組織のボリューム表現の概略が示されている。まず、異なる複数の時点で、例えば３０日間の時間間隔を置いて撮影された所定の組織のほぼ同じボリュームを表す２つの画像１０，２０が取得される。画像は、規則的なグリッド状に配置された複数のボクセルから成り、グリッドに沿った方向をそれぞれｘ，ｙ，ｚとする。２つの画像１０，２０は、前額面すなわちｘ‐ｚ平面で近似的に位置合わせされるが、これは、例えば（ハイデルベルクエンジニアリング社で開発された）眼底部ＳＬＯトラッキングを特徴とした今日のＯＣＴ画像取得装置によって達成可能となる。ｙ軸は深さ軸であり、前額面に対して垂直に延在する。
【００４５】
ここでの例では、２つのボリュームは、ｘ‐ｚ平面でのデータ等位性を形成するために、４９×４９×４９６ボクセルにサブサンプリングされている。２つのボリュームは深さ軸すなわちｙ軸に沿っては必ずしも位置合わせされなくてよいことに注意されたい。したがって、網膜内境界膜（ＩＬＭ）は、Dufour PA, Ceklic L, Abdillahi H et al., Graph-based multi-surface segmentation of OCT data using trained hard and soft constraints, IEEE Trans Med Imaging, 2013;32の第531頁−第543頁に説明されているグラフカットベースのアルゴリズムを用いて、双方のボリュームにおいてセグメント化される。他の公知のアルゴリズムもこの目的に対して適用可能である。その場合、後続の分析に対し、ＩＬＭをｙ＝０の座標へ設定するために、全てのＡスキャンがｙ軸に沿ってシフトされる。
【００４６】
連続した画像取得から２つのＡスキャンが位置合わせされる場合、ボクセル輝度の直接の比較は、画像取得間の照度及び雑音のばらつきのために信頼性が高くない。第１の前処理ステップとして、雑音を除去するために単位半径のメディアンフィルタが適用される。第２の前処理ステップとして、主網膜特徴の境界（網膜層間の界面、ｎＡＭＤ特徴の境界など）を強調するために勾配フィルタが適用される。
【００４７】
３Ｄ画像はＡスキャンごとに比較される。つまり、第１の画像１０によって表現されるボリューム内の座標（ｘ，ｚ）でＡスキャン１１が取得され、第２の画像２０によって表現されるボリューム内の座標（ｘ，ｚ）でＡスキャン２１が取得される。Ａスキャン１１，２１は双方とも画像１０，２０によって表現されるボリュームのサブボリュームであり、座標（ｘ，ｙ，ｚ）を有する一連の線状のボクセルから成る。ここで、ｘ及びｚは一定（互いに比較される各サブボリュームに対して同一）であり、Ａスキャン１１，２１すなわちサブボリュームの主延長部はｙ方向に延びている。この場合、Ａスキャン１１，２１は互いに比較されるが、このことについては後述する。結果は、２つの画像１０，２０のそれぞれのサブボリュームの画像データ間の差に対する複数の値のグリッドによって構成される差分マップ３０である。
【００４８】
２つの画像１０，２０の各サブボリューム１１，２１に対して４つずつの異なる誤差確率値が求められ、その全体が８つの２次元誤差マップ４１．１，４１．２；４２．１，４２．２；４３．１，４３．２；４４．１，４４．２によって表される。値の計算については後述する。ただし、通常これらの値は、（０，１）の範囲で、（ｘ，ｚ）でのそれぞれのサブボリュームの撮像誤差を有する確率が高いことを表す高い値を取る。次に、２つの画像１０，２０から取得された同じタイプの誤差確率を表す値のそれぞれのペアに基づいて、単独の局所的誤差確率値が取得され、各値の全体が２次元誤差マップ４１，４２，４３，４４で表される。この目的に対して、余裕を取るために、値ペアの２つの値のうち高いほうの値が選択される。
【００４９】
次に、誤差マップ４１，４２，４３，４４に、サポートベクタモデルベースの誤差回帰５０が適用され、２次元の誤差確率マップ５１が生じる。当該マップの要素によって、所定の位置（ｘ，ｚ）で求められた構造的変化が誤りである確率についての示唆が提供される。
【００５０】
誤差回帰５０のために、サポートベクタモデルは、熟練の眼科医が評価したＯＣＴ画像の学習データセットを用いて学習を行う。学習データセットから、眼科医が網膜成長を観察した連続するＯＣＴ画像取得の全てのペアが除去される。専門的観察者の評価が完全であるとすると、除去された学習セットには局所的網膜成長が測定されないことになる。それでもアルゴリズムによって局所的な網膜成長が識別される場合、これは、おそらくＯＣＴボリュームにおける品質の問題のために、局所的な網膜成長の評価における誤差に起因して生じたと推測される。実際に、除去された学習セットにおいて測定される局所的な網膜成長は、同じ位置で測定された局所的な品質の問題によって生じた誤差確率と見なされる。よって、ＳＶＲは、位置（ｘ，ｚ）で抽出された４つの誤差値を用いて学習され、誤差マップ４１，４２，４３，４４に入力として記憶され、位置（ｘ，ｚ）で測定された局所的な網膜成長が所望の出力として記憶される。除去された学習セットにおける（ｘ，ｚ）位置として多数の学習サンプルが存在する。
【００５１】
差分マップ３０の形成を、図３に関連して説明する。
【００５２】
フィルタリングされた画像に基づき、それぞれの（ｘ，ｚ）座標のＡスキャンの各ペアに対して、輝度勾配に対するボクセルごとの距離が求められる。つまり、基準Ａスキャン１１の各ボクセルと標的Ａスキャン２１の各ボクセルとが、それぞれのｙ座標が過度に離れていないかぎり（つまり明らかに不可能な割り当てを排除したうえで）比較される。得られる距離マトリクス３１が図３ａ）に示されており、ここでは各軸が基準Ａスキャン１１に対するｙ座標（ｙ１軸１２）と標的Ａスキャン２１のｙ座標（ｙ２軸２２）とに沿って延在する。マトリクスの角の黒い三角形の領域３１ａ，３１ｂは、｜ｙ１−ｙ２｜が所定の閾値を上回る領域を除外することによって生じている。距離マトリクス３１の明るい線３１ｃは網膜特徴の強調された境界に対応する。
【００５３】
次に、ダイナミックタイムワーピング（ＤＴＷ）に類似した、信号処理におけるシーケンス整列ストラテジが、比較すべき２つのＡスキャン１１，２１に適用される。ボクセルごとの距離マトリクス３１に基づいて、２つのＡスキャン１１，２１間の、ＩＬＭ３３（左下角）から脈絡膜３４（上右角）までの最小歪み経路３２が、周知のダイクストラアルゴリズムを用いて、ボクセルごとの距離マトリクス３１に関連するグラフ内に発見される。得られる経路３２は、図３ａ）と同じ座標で図３ｂ）に示されている。ＩＬＭ３３から脈絡膜３４までの経路は、経路に沿った距離マトリクス３１によって与えられるボクセルごとの距離値の和が最小となる経路である。
【００５４】
第１のＡスキャンにおける１つのボクセルが第２のＡスキャンにおける複数のボクセルとペアになる場合、このことは、当該ボクセルに記録される組織が２回の画像取得間に成長したか、又は、液体がボクセルの直下もしくは直上に生じていることを意味する可能性が高い。図３ｂ）から見て取れるように、この状況は経路３２の領域３２ａに生じている。勾配フィルタの利用によって最小歪み経路３２に位置合わせされる主網膜層が強調されていることに注意されたい。
【００５５】
距離マトリクス３１の対角線３５に沿って延在する経路は、同一の画像（変化なしの画像）の状況に対応する。対角線３５の上方を通っている最小歪み経路３２は、網膜成長が識別されたことを表している。したがって、対角線３５の上方かつ最小歪み経路３２の下方の領域３６は、図３ｃ）に示されているように、局所的網膜成長評点として用いられる。なおここでも図３ａ），図３ｂ）と同じ座標が用いられている。
【００５６】
上述した各ステップは、全ての（ｘ，ｚ）座標が分析され終わるまで反復される。
【００５７】
次に、各（ｘ，ｚ）に対する局所的な網膜成長評点に基づいて、上述した各ステップを反復することにより、差分マップ３０、このケースでは成長マップが形成される。差分マップ３０は、基本的には、局所的網膜成長評点ｓ（ｘ，ｚ）の値を、ｘ座標及びｚ座標の関数として、すなわち、前額面上の位置に依存して表す。
【００５８】
ついで、連続するボリュームに対する大域的成長確率が計算される。このために、大域的成長特徴ベクトル６０が、誤差確率マップ５１を考慮して、網膜成長マップ（差分マップ３０）から抽出される。当該特徴ベクトル６０は、
【数１】
2017512627.tif 000003
として構成される。ここで、最初の２つの特徴は、和又は２乗和のいずれかを用いた、（網膜成長マップによって与えられる）局所的成長評点ｓ（ｘ，ｚ）の単純な平均である。残りの２つの特徴は、空間自動補正特徴、すなわち、Moran’s I及びGeary’s Cである。後者の２つによって、（雑音に起因する可能性が高い）分散したもしくはランダムな局所的成長を、ｎＡＭＤ特徴が生じたか又は成長した場合に典型的に観察されるクラスタ化された局所的成長から区別することができる。特徴ベクトル６０が撮像誤差の影響を受けることを回避するために、誤差確率マップ５１の値が所定の閾値を下回る座標（ｘ，ｚ）（すなわち誤差が生じにくい座標）に関連する成長評点ｓ（ｘ，ｚ）のみが考慮される。
【００５９】
さらに、当該大域的成長特徴ベクトル６０は、サポートベクタクラシフィケーションモデル（ＳＶＣモデル）７０を用いて、大域的成長確率７１へマッピングされる。また、ＳＶＣモデルは、大域的成長確率についての最適なカットオフを行う。アルゴリズムはバイナリ出力として「成長」又は「非成長」を形成する。当該出力が「成長」である場合には、診療医は付加的な検査を実行し、最終的に治療の決定を行わなければならない。
【００６０】
ＳＶＣアルゴリズムは、熟練の眼科医によって検査されたＯＣＴ画像の学習データセットを用いて学習を行っている。標準的な学習ストラテジはＳＶＣモデルに対して採用されており、パラメータ値（最適ソフトマージンパラメータＣ、最適カーネル関数、及び、最適カーネル関数パラメータ）は２分割交差検証で発見されたものである。この場合クラシフィケータは、最適なパラメータセットを用いて学習セット全体において再学習を行う。学習セットの（ｘ，ｚ）位置と同じ数の学習サンプルが存在している。
【００６１】
図４Ａ，図４Ｂには、雑音対信号比を求める方法を示すＯＣＴ画像の抽出部分が示されている。再構成のために、ＯＣＴ画像は、反転された状態、すなわち、（暗い）背景が白、前景が黒で示されている。以下、非反転画像の特性に沿って説明する。
【００６２】
当該コンテクストでは、ＲＰＥ近隣の最も明るい領域８１の局所的輝度分布とＩＬＭ近隣の最も明るい領域８２での局所的輝度分布とが、硝子体液を表す領域８３の輝度分布と比較される。再構成のために、最初、ＲＰＥ及びＩＬＭがグラフカットベースアルゴリズムなどの公知の画像分析方法によって識別される。最も明るい領域８１，８２がＲＰＥ及びＩＬＭの下方に存在し、かつ、硝子体液の領域８３を表す画像がほぼ雑音であると見なされる。
【００６３】
次に、コルモゴロフ‐スミルノフアルゴリズムが相互に比較される２つの輝度分布に適用され、つまり、同じＡスキャンに対するそれぞれの領域の所定数ｎの測定輝度Ｉ１，ｉ，Ｉ２，ｉ，［ｉ＝１，…，ｎ］が、各値に応じて上昇順で順位づけされる。ついで、経験的な分布関数が
【数２】
2017512627.tif 000004
のように、計算される。２つの関数は、
ｄｉ（ｘ，ｚ）＝｜Ｓ１，ｉ（ｘ，ｚ）−Ｓ２，ｉ（ｘ，ｚ）｜
ここで、ｄｍａｘ（ｘ，ｚ）＝ｓｕｐｉｄｉ（ｘ，ｚ）
にしたがって、互いに比較される。ここから、各座標（ｘ，ｚ）に対するｄｍａｘの２つの値、すなわち、ＲＰＥ後方の領域と硝子体液との間の比較に用いられる１つの値と、ＩＬＭ後方の領域と硝子体液との間の比較に用いられる１つの値とが得られる。同一の輝度分布からｄｍａｘ＝０の値が得られ、つまり、ｄｍａｘの小さい値によって雑音対信号比が高いことが示されるものと想定できる。したがって、各Ａスキャンに対して、ｄｍａｘの小さい値の補集合を誤差マップ４１．１，４１．２の要素として選定でき、これにより、画像の各部分が雑音によって影響される確率に対する尺度を提供することができる。
【００６４】
図４のＢには、減衰した信号を有する領域８０をフィーチャしたＢスキャンが示されている。所定の（ｘ，ｚ）座標で、各誤差マップ４１．１もしくは４１．２の確率値が増大した値を有する。
【００６５】
図５Ａ，図５Ｂには、分析画像における生物組織の消失部分を求める方法を説明するための、ＯＣＴ検査画像の抽出部分が示されている。ここでも、再構成のためにＯＣＴ画像は、反転された状態、すなわち、（暗い）背景が白、前景が黒で示されている。以下、非反転画像の特性に沿って説明する。
【００６６】
再構成のために、上述したように画像境界に対して求められたＩＬＭの位置が考慮される。図５Ａａ）には位置８４ａが許容領域８５内にある状況が示されており、図５Ａｂ），図５Ａｃ）には位置８４ｂ，８４ｃがそれぞれ許容領域８５の前方及び後方にある状況が示されている。測定距離はガウスカーネルを使用して確率値へ変換され、確率値の小さい値が許容領域８５の充分な内部にある位置に割り当てられる。各確率は誤差マップ４２．１，４２．２に入力される。
【００６７】
図５Ｂには、ＩＬＭ近隣の領域が位置ずれのために消失した領域８６をフィーチャしたＢスキャンが示されている。所定の（ｘ，ｚ）座標では、それぞれの誤差マップ４２．１もしくは４２．２の確率値が増大した値を有する。
【００６８】
３Ｄ‐ＯＣＴ画像はｘ‐ｚ平面のビームを走査することによって形成される。この例では、ビームはｘ軸（走査方向８７）に沿って走査され、その後、さらなるＢスキャンを取得するためにビームの位置がｚ方向でインクリメントされる。このことは、ｘ方向で離間した近隣のＡスキャンがきわめて短い時間間隔で離間している一方、ｚ方向で離間したＡスキャン（すなわち異なるＢスキャンに属するＡスキャン）が比較的長い時間間隔で離間していることを意味する。したがって、図６Ａに示されている、ｚ方向で離間した近隣のサブボリューム間、例えば位置（ｘ，ｚ−１），（ｘ，ｚ），（ｘ，ｚ＋１）の３つのサブボリューム間に不連続性が生じるリスクは、ｘ方向で離間した近隣のボリュームでの不連続性のリスクより格段に大きい。
【００６９】
近隣の２つのサブボリューム（Ａスキャン）間に不連続性が存在しない場合、輝度分布は同様になる。しかし、網膜とイメージング装置との間の相対位置が２つのＡスキャンの間で変化する場合、輝度分布に不連続性が生じる。他の画像誤差がなければ、近隣のＡスキャンどうしはきわめて類似するが、ｙ方向では相互に相対的にオフセットを有する。当該オフセットは網膜層の成長に起因して生じるオフセットにきわめて類似する。このことが、ＩＬＭ位置にしたがってｙ軸の調整なしに前処理された画像に基づいて、上述したような成長層の識別方法を信号の不連続性を識別する方法と基本的に同様に使用できる理由である。当該方法から、サブボリュームのペアごとに、すなわち、位置（ｘ，ｚ−１）及び位置（ｘ，ｚ）のサブボリュームの比較、並びに、位置（ｘ，ｚ）及び位置（ｘ，ｚ＋１）のサブボリュームの比較に際して、評点が得られる。当該評点が大きくなるにつれ、不連続性が存在する確率も大きくなる。つまり、値が適切に正規化されるかぎり、この値を誤差マップ４３．１，４３．２の要素として直接に使用できる。正負双方のｚ方向での不連続性を考慮するために、評点の平均が所定の（ｘ，ｚ）でのサブボリュームに対するマップ４３．１もしくは４３．２の要素に割り当てられる。
【００７０】
図６Ｂには、連続スキャン間の不連続性の作用を説明するための、ＯＣＴ画像の抽出部分が示されている。当該抽出部分には、ｘ固定、すなわち、通常のＢスキャンに対して垂直なｙ‐ｚ平面が示されている。ここでは、領域８８が不連続性を有することが明瞭に見て取れる。所定の（ｘ，ｚ）座標では、それぞれの誤差マップ４３．１もしくは４３．２における確率値が増大した値を有する。
【００７１】
マップ４４．１，４４．２は、所定の（ｘ，ｚ）でＡスキャンが、例えばイメージング光学系の位置ずれ又はイメージング装置の他の問題に起因して、実質的に空である確率を示す値を含む。画像の輝度が（ｘ，ｚ）でのＡスキャン全体に対する狭い範囲内にある場合、画像データは実質的に空であると見なされる。ここで説明している例では、画像の輝度が（８ｂｉｔの輝度解像能を有する）サブボリューム全体に対する下方閾値５を下回る場合に、第４の確率値に値１が割り当てられる。そうでない場合には、第４の確率値には値０が割り当てられる。
【００７２】
図７には、実質的に信号のない領域８９をフィーチャしたＢスキャンが示されている。所定の（ｘ，ｚ）座標では、それぞれの誤差マップ４４．１もしくは４４．２の確率値が増大した値を有する。
【００７３】
本発明は上記の方法に制限されない。上述したように、本発明の方法の幾つかのステップは代替的なアルゴリズムによって置換可能である。さらに、本発明の方法は他の組織にも適用可能であり、画像データは他のイメージング技術に由来するものであってもよい。
【００７４】
まとめると、本発明は、自動分析のための撮像データの適合性を高い信頼性で評価できる、画像データの分析方法を提供するものである。
【図１】
2017512627.tif 000005
【図２】
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【図３ａ）】
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【図３ｂ）】
2017512627.tif 000008
【図３ｃ）】
2017512627.tif 000009
【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
2017512627.tif 000011
【図５Ａ】
2017512627.tif 000012
【図５Ｂ】
2017512627.tif 000013
【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７】
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【国際調査報告】
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