(57)【要約】本発明はコロイドビスマスペクチンを含有する分散製剤及びその製造方法を開示し、製剤１ｇにおいて、コロイドビスマスペクチン、又はコロイドビスマスペクチン換算でコロイドビスマスペクチン含有薬物４４．０〜９００．０ｍｇ、浸透促進剤１．０〜５００ｍｇ、酸源細孔形成剤２．０〜３１２．５ｍｇ、アルカリ源細孔形成剤２．０〜２５０．０ｍｇ、崩壊剤１．０〜４００．０ｍｇを含む。本発明のコロイドビスマスペクチンを含有する分散製剤は、溶出率が８０％より大きく、コロイド安定性が要求を満たし、分散均一性が２．５分間未満で、分散均一性の要求を満たすだけでなく、効果的に溶け出すことができ、更にコロイドビスマスペクチンのコロイド安定性の特性を満たす。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
コロイドビスマスペクチンを含有する分散製剤において、
製剤１ｇにおいて、原料としてコロイドビスマスペクチン、又はコロイドビスマスペクチン換算でコロイドビスマスペクチン含有薬物４４．０〜９００．０ｍｇを含み、
更に添加剤として、浸透促進剤１．０〜５００ｍｇ、酸源細孔形成剤２．０〜３１２．５ｍｇ、アルカリ源細孔形成剤２．０〜２５０．０ｍｇ、崩壊剤１．０〜４００．０ｍｇを含み、
前記浸透促進剤は、硫酸カルシウム二水和物、炭酸水素カルシウムのうちの少なくとも１つを含み、
前記酸源細孔形成剤は、クエン酸無水物、クエン酸一水和物、酒石酸、フマル酸、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、グリシン、ＥＤＴＡのうちの少なくとも１つであり、
前記アルカリ源細孔形成剤は重炭酸ナトリウムである分散製剤である、ことを特徴とするコロイドビスマスペクチンを含有する分散製剤。
【請求項２】
前記製剤１ｇにおいて、ベヘン酸グリセリル、ポロキサマー１８８、ドデシル硫酸ナトリウム、ＰＥＧ６０００、シリカ、タルカムパウダーのうちの少なくとも１つである潤滑剤５．０〜５０．０ｍｇを含む、ことを特徴とする請求項１に記載のコロイドビスマスペクチンを含有する分散製剤。
【請求項３】
前記製剤は更に充填剤を含むことを特徴とする請求項１又は２に記載のコロイドビスマスペクチンを含有する分散製剤。
【請求項４】
前記充填剤の添加量は、製剤１ｇにおいて１．０〜３７５．０ｍｇであることを特徴とする請求項３に記載のコロイドビスマスペクチンを含有する分散製剤。
【請求項５】
前記充填剤は、ラクトース、微結晶性セルロース、マンニトール、スクロース、アルファ化デンプンのうちの少なくとも１つであることを特徴とする請求項３に記載のコロイドビスマスペクチンを含有する分散製剤。
【請求項６】
前記崩壊剤は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムのうちの少なくとも１つであることを特徴とする請求項１に記載のコロイドビスマスペクチンを含有する分散製剤。
【請求項７】
前記分散製剤は分散錠剤であることを特徴とする請求項１又は２に記載のコロイドビスマスペクチンを含有する分散製剤。
【請求項８】
前記所定量の原料、添加剤を乾式混合した後、直接打錠して得ることを特徴とする請求項７に記載のコロイドビスマスペクチンを含有する分散製剤の製造方法。
【請求項９】
前記所定量の原料、添加剤にバインダーを添加して、湿式造粒した後に打錠して得ることを特徴とする請求項７に記載のコロイドビスマスペクチンを含有する分散製剤の製造方法。
【請求項１０】
前記バインダーは、水、３０ｖｏｌ％〜８０ｖｏｌ％エタノール、３ｗｔ％〜５ｗｔ％ポリビニルピロリドンを含有する３０ｖｏｌ％〜８０ｖｏｌ％エタノール溶液、０．２ｗｔ％ツイーン−８０水溶液のうちの少なくとも１つであり、バインダーの添加量は製剤１ｇに対して１６０〜８００μｌであることを特徴とする請求項９に記載のコロイドビスマスペクチンを含有する分散製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は胃薬製剤に関し、特に胃薬の分散製剤、及び該分散製剤の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
コロイドビスマスペクチンは、ヘリコバクター・ピロリを死滅させることが可能で、消化性潰瘍の治癒率を向上させて再発率を減少させる金属ビスマスと、生物学的高分子材料とにより形成されたコロイド状ビスマス製剤である。コロイドビスマスペクチンは、酸性媒体中のコロイド特性に優れており、胃液で粘膜を保護するためにゲルを形成することができる。胃内視鏡観察では、潰瘍表面や粘膜出血上のコロイドビスマスペクチンの蓄積量が大きく、それより明らかなように、コロイドビスマスペクチンは選択的粘着性を有し、胃内での薬物の滞留時間を延長し、抗生物質などの薬物の潰瘍または炎症組織での濃度を増加させ、胃内のヘリコバクター・ピロリを完全に除去するのに有利である。また、コロイドビスマスペクチンはペプシンの活性を阻害する等の作用を有する。コロイドビスマスペクチンは、高分子量を有するため人体に吸収されることは困難であり、同類薬剤のように有害反応や副作用を引き起こしやすくなる等の利点を有するため、従来の薬剤と比較して、粘膜保護効果が高く、従って、胃潰瘍、十二指腸潰瘍や慢性胃炎などの消化器疾患の治療に幅広く適用されている。
【０００３】
従来のコロイドビスマスペクチン市販品の剤型としては、カプセル、乾燥懸濁剤、散剤及び顆粒剤を含む。そのうち、コロイドビスマスペクチンカプセルは胃腸道疾病を治療するための一般的な薬物であるが、急性胃腸疾患を治療する場合は効き目が遅いことによって、臨床要件を満たさない。臨床上、胃腸管出血を治療する時に、薬物の薬効を迅速に発揮させて治療効果を果たすために、カプセル内の薬物を取り出して、水に均一に溶解した後に投与するのが一般的である。コロイドビスマスペクチンの散剤、顆粒剤及び乾燥懸濁剤はいずれも湯に溶解して投与する必要があるため、服用にも携帯にも不便であり、且つ患者のコンプライアンスが悪い。
【０００４】
分散錠剤の剤型は、３分間内で迅速に崩壊して溶出して、迅速に治療効果を発揮させ、効き目が早く、生物学的利用能が高いという特徴を有するため、上記問題を効果的に解決できる。更に、分散助剤は服用しやすいため、患者のコンプライアンスが悪いという問題を解決する。
【０００５】
しかしながら、コロイドビスマスペクチンを分散錠剤にすることは技術的に困難である。その他の薬物に比べて、コロイドビスマスペクチンの主な特徴は胃粘膜に対する保護効果が高いことであり、それは、コロイドビスマスペクチンが大分子物質であるため、粘度が高く、コロイド安定性に優れて、胃中に保護膜を形成しやすいためである。この特徴によって、コロイドビスマスペクチン分散錠剤を製造する際、薬物の崩壊性とコロイド安定性のバランスが取れにくく、コロイドビスマスペクチン分散錠剤の製造が困難になる。コロイド安定性を確保すると、迅速に崩壊しにくくなり、分散均一性の要求を満たせず、分散均一性の要求を満たして迅速に崩壊できると、分散製剤のコロイド安定性は損なわれてしまい、胃中に保護膜を形成しにくくなる。
【０００６】
ＺＬ  ２００３１０１２０８２１．０には、主に薬物の分散効果に着目し、コロイド安定性を無視して薬物の粘膜保護効果が低減されたコロイドビスマスペクチン分散錠剤が開示されている。それでも、薬物の崩壊時間は５分間以上と長い。国家薬局方委員会により２０１４年３月２８日に発行した『中華人民共和国薬局方』（以下、「中国薬局方」と略称する）２０１５年版通則（草案）によれば、分散均一性の測定方法は、従来の振盪法を、「崩壊時間検出装置を使用して、ステンレスメッシュのメッシュ内径を７１０μｍにして、・・・・・・、３分間内で全て崩壊してメッシュを通過すべきである」に変更する。上記規定によれば、該分散錠剤はその要求を満たすことができない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、迅速に分散して効果的に溶出できると同時に、コロイドビスマスペクチンのコロイド安定性特性を満たすコロイドビスマスペクチンを含有する分散製剤及びその製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の提供するコロイドビスマスペクチンを含有する分散製剤は、浸透促進剤と細孔形成剤を併用することによって、コロイドビスマスペクチン分散製剤の崩壊時間の短縮化には予測以上の効果を発揮させ、製造された分散製剤の技術的指標は、中国薬局方２０１０年版二部、２０１４年３月２８日に国家薬局方委員会によって公開された２０１５年版通則（草案）による分散均一性の検出方法の要件を満たす。
【０００９】
本発明の前記コロイドビスマスペクチンを含有する分散製剤は、製剤１ｇにおいて、原料としてコロイドビスマスペクチン、又はコロイドビスマスペクチン換算でコロイドビスマスペクチン含有薬物４４．０〜９００．０ｍｇを含み、更に添加剤として、
浸透促進剤１．０〜５００ｍｇ、酸源細孔形成剤２．０〜３１２．５ｍｇ、アルカリ源細孔形成剤２．０〜２５０．０ｍｇ、崩壊剤１．０〜４００．０ｍｇを含む。
【００１０】
本発明では、上記コロイドビスマスペクチン含有薬物は、すべてのコロイドビスマスペクチンを含有する複方薬物、例えばＺＬ  ２００９１０１５７９８６．２、ＺＬ  ２００５１００８０１０５．３に開示されているコロイドビスマスペクチン復方薬物を含む。
【００１１】
前記浸透促進剤は、水分の分散錠剤内への侵入を促進できる物質であり、硫酸カルシウム二水和物、炭酸水素カルシウムのうちの少なくとも１つを含む。
【００１２】
本発明の細孔形成剤として、気泡を発生できる物質が使用され、酸源細孔形成剤とアルカリ源細孔形成剤を組み合わせてなる。前記酸源細孔形成剤は電離によりＨ＋を発生できる固体物質であり、クエン酸無水物、クエン酸一水和物、酒石酸、フマル酸、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、グリシン、ＥＤＴＡから選ばれる少なくとも１つであり、前記アルカリ源細孔形成剤は重炭酸ナトリウムである。
【００１３】
前記崩壊剤は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムのうちの少なくとも１つである。
【００１４】
コロイドビスマスペクチンは水に接触すると一層のコロイド保護膜を形成し、外界水分の分散製剤内への浸透を困難にして、それにより分散製剤が迅速に崩壊しにくい。薬物自体の該当性質により、コロイドビスマスペクチン分散製剤を製造する際、崩壊は難問になる。
【００１５】
本発明では、浸透促進剤を添加することによって、水分の分散製剤内への浸透速度を大幅に高める。本発明の浸透促進剤の添加によって、分散製剤は水に接触すると、迅速に膨脹して崩壊し大きな塊状物になるが、更に微細粒子に崩壊することが困難である。研究によれば、本発明の浸透促進剤含有量の増加に伴って、分散製剤の崩壊速度が高まる反面、薬物の溶出率には低下する傾向を示す。従って、本発明は更に細孔形成剤を使用し、酸、アルカリ源細孔形成剤を添加することで無毒の二酸化炭素ガスを発生させて、ガス膨脹による外的仕事を利用して、薬物同士の粘着力を克服し、それによって、浸透促進と崩壊の二つの機能を兼ね備え、浸透促進剤の作用下で、細孔形成剤は分散製剤を更に崩壊して微細粒子にすることができ、そのため、本発明では、浸透促進剤と細孔形成剤は相乗作用して、製剤の崩壊に寄与し、同時に、両方の使用量を倍数減少させる。
【００１６】
本発明の前記コロイドビスマスペクチンを含有する分散製剤では、上記浸透促進剤、細孔形成剤及び崩壊剤の必須添加剤以外、潤滑剤を含んでもよい。
【００１７】
前記潤滑剤はベヘン酸グリセリル、ポロキサマー１８８、ドデシル硫酸ナトリウム、ＰＥＧ６０００、シリカ、タルカムパウダーのうちの少なくとも１つであり、潤滑剤の添加量について、製剤１ｇに５．０〜５０．０ｍｇ添加する。
【００１８】
更に、本発明の前記コロイドビスマスペクチンを含有する分散製剤には、充填剤を含んでもよく、前記充填剤はラクトース、微結晶性セルロース、マンニトール、スクロース、アルファ化デンプンのうちの少なくとも１つであり、充填剤の添加量について、製剤１ｇに１．０〜３７５．０ｍｇ添加する。
【００１９】
好ましくは、本発明の前記コロイドビスマスペクチンを含有する分散製剤は分散錠剤である。
【００２０】
本発明の前記コロイドビスマスペクチンを含有する分散錠剤は、前記の必要量の各種原料、添加剤を乾式混合した後に直接打錠して製造しても、製剤１ｇに１６０〜８００μｌを添加するように、前記必要量の各種原料、添加剤にバインダーを添加して、湿式造粒した後に打錠して製造してもよい。
【００２１】
前記バインダーは水、３０ｖｏｌ％〜８０ｖｏｌ％エタノール、３ｗｔ％〜５ｗｔ％ポリビニルピロリドンを含有する３０ｖｏｌ％〜８０ｖｏｌ％エタノール溶液、０．２ｗｔ％ツイーン−８０水溶液のうちの少なくとも１つである。
【００２２】
本発明の提供するコロイドビスマスペクチンを含有する分散製剤は、コロイドビスマスペクチンを含有する薬物として、分散製剤の要求を満たしつつ、コロイドビスマスペクチン薬物自体の特性を満たす分散製剤を製造しにくいという難問を解決し、製造されたコロイドビスマスペクチン分散製剤は、分散均一性及び溶出率の要求を満たすとともに、コロイドビスマスペクチンのコロイド安定性の特性を満たす。
【００２３】
本発明の提供するコロイドビスマスペクチンを含有する分散製剤は、３分間内で迅速に崩壊して溶出し、迅速に治療効果を発揮させて、薬物が効くまでの時間を短縮させ、急性胃腸疾患の治療において役割を果たすことができ、コロイドビスマスペクチンの市場を広げる。そして、分散製剤の服用、携帯や保存が容易になり、患者のコンプライアンスが改善する。
【００２４】
本発明では、それぞれ以下の方法によってコロイドビスマスペクチンを含有する分散製剤の含有量、溶出率、コロイド安定性及び分散均一性を測定する。
【００２５】
１、含有量の測定方法：中国薬局方２０１０年版二部第８５２〜８５３ページに記載のコロイドビスマスペクチン含有量測定方法。
２、溶出率の測定方法：中国薬局方２０１０年版二部付録ＸＣに記載の溶出率測定法、及び第８５２〜８５３ページに記載のコロイドビスマスペクチン含有量測定方法。
３、コロイド安定性の測定方法：中国薬局方２０１０年版二部の「コロイドビスマスペクチン」項目に付属する「コロイド安定性」に応じて、コロイドビスマスペクチン分散製剤を１００ｍｌの栓付きメスシリンダーに取り、水を１００ｍｌまで添加して、激しく１分間振とうさせ、コロイド状溶液を得て、１時間静置し、コロイド状の上面を９７ｍｌ目盛り以上に保持する。
４、分散均一性の測定方法：中国薬局方２０１０年版二部付録ＸＡに記載の崩壊時間検出法による崩壊時間検出装置を使用して、ステンレスメッシュのメッシュ内径を７１０μｍ、水温を１５〜２５℃にする。コロイドビスマスペクチンを含有する分散製剤は３分間内で全て崩壊してメッシュを通過すべきである。
【００２６】
本発明のコロイドビスマスペクチンを含有する分散製剤について、上記方法により検出した結果、製剤の溶出率は８０％より大きく、コロイド安定性は要求を満たし、分散均一性は２．５分間未満である。
【００２７】
更に、本発明のコロイドビスマスペクチンを含有する分散製剤の影響要因を検討する。
【００２８】
１．高温試験
コロイドビスマスペクチンの分散製剤を開口培養皿に入れて厚み≦５ｍｍの薄層になるまで広げ、更に恒温オーブンに入れて、温度を６０℃に調整して１０日間置き、５日目と１０日目にそれぞれサンプリングし、安定性についての重点に考察する項目を測定し、結果を下表に示す。
【表１】
2017520627.tif 000002
試験結果から明らかなように、６０℃の高温条件下で１０日間置くと、薬物の品質指標には有意的な変化がなかった。
【００２９】
２．  高湿度試験
コロイドビスマスペクチンの分散製剤を開口培養皿に入れて厚み≦５ｍｍの薄層になるまで広げ、精密に秤量して、温度が２５℃、相対湿度がそれぞれ９２．５％と７５．０％の恒湿密閉オーブンに入れて１０日間置き、５日目、１０日目にそれぞれサンプリングし、安定性についての重点項目を検出するとともに、試験前後の薬物重量を正確に秤量して、薬物の吸湿性と潮解性を考察し、結果を下表に示す。
【表２】
2017520627.tif 000003
【表３】
2017520627.tif 000004
試験結果から明らかなように、温度が２５℃、相対湿度が９２．５％の条件下で１０日間置くと、吸湿により重量は５％以上増加し、分散均一性はかかる時間が短縮し、その他の品質指標はほぼ変わらない。温度が２５℃、相対湿度が７５．０％の条件下で１０日間置くと、吸湿により重量は５％以上増加し、分散均一性はかかる時間が短縮し、その他の品質指標はほぼ変わらない。
【００３０】
３．  強光照射試験
コロイドビスマスペクチンの分散製剤を開口培養皿に投入して厚み≦５ｍｍの薄層になるまで広げ、照度４５００ｌｘの調光ボックスにおいて１０日間照射し、５日目、１０日目にそれぞれサンプリングして、安定性についての重点項目、特に薬物の外観変化を測定して、結果を下表に示す。
【表４】
2017520627.tif 000005
試験結果から明らかなように、強光照射条件下で１０日間置くと、薬物の品質指標には有意的な変化がなかった。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
本発明の実施例に使用されるコロイドビスマスペクチンには、ビスマス含有量が１４〜１６％である。
【００３２】
実施例１
処方：コロイドビスマスペクチン３２４．７ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２５．０ｇ、微結晶性セルロース８０．８ｇ、硫酸カルシウム二水和物１５．０ｇ、クエン酸一水和物２７．５ｇ、重炭酸ナトリウム２２．０ｇ、タルカムパウダー５．０ｇ、５０％エタノール８０．０〜４００．０ｍｌ。錠剤重量が５００ｍｇの錠剤を１０００錠製造した。
製造プロセス：原料、添加剤を粉砕して、１００メッシュのふるいにかけた。処方量のコロイドビスマスペクチン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、硫酸カルシウム二水和物、重炭酸ナトリウムを秤量して均一に混合し、処方量の５０％エタノールを添加して軟材を製造し、２４メッシュのふるいにかけて造粒して、６０℃で２時間ベークし、２４メッシュのふるいで整粒して、クエン酸一水和物、タルカムパウダーを加えて、均一に混合し、薬物含有量を測定して、打錠し、コートを被覆して、検査して、包装する。
検査指標：硬度３．０±０．５ｋｇ、分散均一性１３５ｓ、溶出率８０．１９％、重量差異は要求を満たす。
【００３３】
実施例２
処方：コロイドビスマスペクチン３２４．７ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２６．５ｇ、微結晶性セルロース９８．０ｇ、硫酸カルシウム二水和物１５．９ｇ、クエン酸無水物３３．１ｇ、重炭酸ナトリウム２６．５ｇ、タルカムパウダー５．３ｇ。錠剤重量が５３０ｍｇの錠剤を１０００錠製造した。
製造プロセス：原料、添加剤を粉砕して、１００メッシュのふるいにかける。処方量のコロイドビスマスペクチン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、硫酸カルシウム二水和物、重炭酸ナトリウム、クエン酸無水物、タルカムパウダーを秤量して均一に混合し、薬物含有量を測定して、打錠し、検査して包装する。
検査指標：硬度３．０±０．５ｋｇ、分散均一性１０２ｓ、溶出率８１．６４％、重量差異は要求を満たす。
【００３４】
実施例３〜９
【表５】
2017520627.tif 000006
実施例１０〜１５
【表６】
2017520627.tif 000007
【国際調査報告】
2017520627.tif 000008
2017520627.tif 000009
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