(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の化学式（I）
0004199309.tif 000030
（式中、Ｒ0は無置換フェニル基または置換基としてハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシから選ばれる１ないし２個の置換基で置換された置換フェニル、Ｒ1は無置換フェニル基、Ｒ2は無置換フェニル基、無置換の（１〜８Ｃ）アルキルまたは置換基としてカルボキシル、低級アシルオキシ、フェニル、ピロリジン−１−イル、ピリジル、ピリジルオキシ、２−オキソ−１、２−ジヒドロピリジン−１−イル、ピリミジルオキシ、ピラジルオキシ、ピリダジルオキシまたは低級アルキル置換ピペラジン−１−イルまたは低級アルキル置換ピペラジン−１−イルカルボニル、モルホリノから選ばれる基を有する置換（１〜８Ｃ）アルキル基、Ｒ3は水素、低級アシル基、ホルミン、スルファモイル、低級アルキルスルホニル、アリール低級アルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、トリフルオロメチルスルホニルまたはテトラヒドロフロイル、Ｘは無置換炭素原子、Ｙは窒素原子、Ｚは−ＣＨ2−を示す）
で表される新規アセトアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ0は無置換フェニル基、Ｒ1は無置換フェニル基、Ｒ2は３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）プロピル、Ｒ3は水素、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ホルミン、アセチル、低級アルキルスルホニル、アリール低級アルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、アリール低級アルキルアミノスルホニル、ヘテロアリール低級アルキルアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニルから選ばれる基、Ｘは無置換炭素原子、Ｙは窒素原子、Ｚは−ＣＨ2−である請求項１の新規アセトアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ0は無置換フェニル基、Ｒ1は無置換フェニル基、Ｒ２は３−（２−ピリジルオキシ）プロピル、Ｒ3は水素、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ホルミル、アセチル、低級アルキルスルホニル、アリール低級アルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、アリール低級アルキルアミノスルホニル、ヘテロアリール低級アルキルアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニルから選ばれる基、Ｘは無置換炭素原子、Ｙは窒素原子、Ｚは−ＣＨ2−である請求項１の新規アセトアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛２，３ジオキソ−１−フェニルメチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）｝ヘキシルアセトアミド、２−（５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛２，３−ジオキソ−１−フェニルメチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）｝ヘキシルアセトアミド若しくは２−（５−アセチルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛２，３−ジオキソ−１−フェニルメチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）｝ヘキシルアセトアミドまたはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリジン−１−イル）−Ｎ−｛２，３−ジオキソ−６−（２−ピリジルオキシ）−１−フェニルメチル｝ヘキシルアセトアミド、２−（５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛２，３−ジオキソ−６−（２−ピリジルオキシ）−１−フェニルメチル｝ヘキシルアセトアミド、２−（５−ベンジルスルホニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛２，３−ジオキソ−６−（２−ピリジルオキシ）−１−フェニルメチル｝ヘキシルアセトアミド、２−（５−ホルミルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛２，３−ジオキソ−６−（２−ピリジルオキシ）−１−フェニルメチル｝ヘキシルアセトアミド、２−（５−ベンジルアミノスルホニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛２，３−ジオキソ−６−（２−ピリジルオキシ）−１−フェニルメチル｝ヘキシルアセトアミド、２−（５−４−ピリジルメチルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛２，３−ジオキソ−６−（２−ピリジルオキシ）−１−フェニルメチル｝ヘキシルアセトアミド若しくは２−（５−アセチルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛２，３−ジオキソ−６−（２−ピリジルオキシ）−１−フェニルメチル｝ヘキシルアセトアミドまたはその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
（Ａ）２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−（２，３−ジオキソ−１−フェニルメチル）ブチルアセトアミド、（Ｂ）２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−（２，３−ジオキソ−６−フェニル−１−フェニルメチル）ヘキシルアセトアミド、（Ｃ）２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−（２，３−ジオキソ−６−フェニル−１−フェニルメチル）ペンチルアセトアミド、（Ｄ）２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−（２，３−ジオキソ−１−フェニルメチル）ヘプチルアセトアミド、（Ｅ）２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−（２，３−ジオキソ−２−フェニル−１−フェニルメチル）プロピルアセトアミド、（Ｆ）２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−（６−カルボキシル−２，３−ジオキソ−１−フェニルメチル）ヘキシルアセトアミド、（Ｇ）２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛２，３−ジオキソ−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル｝ブチルアセトアミド、（Ｈ）２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛２，３−ジオキソ−１−（３−フルオロフェニル）メチル｝ブチルアセトアミド、（Ｉ）２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛２，３−ジオキソ−１−（３−クロロフェニル）メチル｝ブチルアセトアミド、（Ｊ）２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛２，３−ジオキソ−１−（３−メチルフェニル）メチル｝ブチルアセトアミド、（Ｋ）２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛２，３−ジオキソ−１−（４−フルオロフェニル）メチル｝ブチルアセトアミド、（Ｌ）２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛２，３−ジオキソ−１−（４−クロロフェニル）メチル｝ブチルアセトアミド、（Ｍ）２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛２，３，−ジオキソ−６−エトキシカルボニル−１−（３−フルオロフェニル）メチル｝ヘキシルアセトアミド、（Ｎ）２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛１−（３−フルオロフェニル）メチル−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２，３，７−トリオキソ｝ヘプチルアセトアミド、（Ｏ）２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛２，３−ジオキソ−６−（４−モルホリン−４−イル）−１−フェニルメチル｝ヘキシルアセトアミド、（Ｐ）２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛２，３，−ジオキソー−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）１−フェニルメチル｝ヘキシルアセトアミド、（Ｑ）２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛２，３，−ジオキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）｝ヘキシルアセトアミド、（Ｔ）２−（５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−（２，３−ジオキソ−１−フェニルメチル）ブチルアセトアミド、（Ｖ）２−（５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−（２，３−ジオキソ−１−フェニルメチル）ヘプチルアセトアミド、（Ｗ）２−｛５−（３−テトラヒドロフロイルアミノ）−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−Ｎ−（２，３−ジオキソ−６−フェニル−１−フェニルメチル）ヘキシルアセトアミド、（Ｘ）２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛２，３−ジオキソ−１−（２−フルオロフェニル）メチル｝ブチルアセトアミドあるいはその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
請求項１ないし６に記載の新規アセトアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする医薬。
【請求項８】
請求項１ないし６に記載の新規アセトアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする新規プロテアーゼ阻害剤
【請求項９】
請求項１ないし６に記載の新規アセトアミド誘導体またはその薬剤学的に許容される塩を有効成分とする新規キマーゼ阻害剤。
【請求項１０】
請求項１〜６項に記載の新規アセトアミド誘導体またはその薬剤学的に許容される塩を有効成分とする新規肥満細胞脱顆粒抑制剤または肥満細胞ヒスタミン遊離抑制剤。
【請求項１１】
請求項１〜６項に記載の新規アセトアミド誘導体またはその薬剤学的に許容される塩を有効成分とする新規好酸球活性化抑制剤または好酸球活性酸素放出抑制剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は置換複素環式基および連続したジカルボニル構造を有する新規アセトアミド誘導体、例えば１−ピリミジニルアセトアミド化合物、１−ピラジニルアセトアミド化合物および１−トリアジニルアセトアミド化合物等に関するものであり、キモトリプシンタイプ・プロテアーゼの阻害剤特にキマーゼ阻害剤に関するものである。本化合物は一般的にキモトリプシンタイプ・プロテアーゼの関与していると考えられる疾病の予防薬または治療薬として有用である。例えばキモトリプシンタイプのプロテアーゼは喘息、アレルギー、炎症、リュウマチ、高血圧、心不全、心筋梗塞、心肥大、血管形成やアテロームを合併する血管損傷、腎炎及び腎不全などの疾患への直接的および間接的関与が考えられている。また本発明は連続したジカルボニル構造を有する複素環式アミド化合物の合成に有用な中間体、複素環式アミド化合物の製造工程、このような複素環式アミド化合物を有効成分として含む医薬品組成物およびその使用法などを含む。
背景技術
キマーゼはセリンプロテアーゼの中のキモトリプシンタイプのプロテアーゼに属し、肥満細胞中の分泌顆粒に蓄積され、刺激によって放出される細胞障害性の蛋白質であることが古くから知られている。さらに最近ではキマーゼには生体内での血圧調節に関与するアンジオテンシン・ＩＩをアンジオテンシン・Ｉから変換する作用のあることがＣｉｒｃ．Ｒｅｓ．，６６，８８３（１９９４）に報告されている。またキマーゼの阻害剤が肥満細胞のヒスタミン遊離（Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，３８，２９１，（１９８８））及び好酸球の細胞障害蛋白質の遊離（Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．，３１２，６７，（１９９４））を抑制することも知られている。すなわち、キマーゼが細胞障害作用のみならず生体内の種々のメディエーターの遊離に関与していることが現在では一般的に知られている。
また上記のキマーゼの作用は動物の種類によって異なり、特にヒトおよびイヌと齧歯類ではその作用に大きな違いのあることがＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８４，３６４，（１９８７）に報告されている。
現在、キマーゼを阻害する化合物は消化酵素であるキモトリプシンの阻害剤が知られているのみであり、阻害活性、他のプロテアーゼに対す阻害の選択性、生体内での化合物の安定性、毒性等の面で満足すべきものではなく医薬品としての開発もなされていない。従って、キマーゼを低濃度で選択的に阻害し、安全性の高いキマーゼ阻害剤が望まれている。
発明の開示
そこで本発明者らは上記問題点を解決するキマーゼ阻害剤を見出すべく鋭意検討した結果、本発明をするに至った。
すなわち本発明は次の（１）〜（３０）に関する。
（１）下記の化学式（I）で表される新規アセトアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
0004199309.tif 000002
［式中、Ｒ0はフェニル基であり、その環上には下記に定義される基Ａから選択される１つまたはそれ以上の置換基を有する場合がある（基Ａ；基Ａはハロゲン、ニトロ、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキル基またはハロゲノ置換低級アルキル基を示す。）。
Ｒ1は（i）アリール、（ii）ヘテロアリールまたは（iii）Ｃ1〜6の直鎖、分岐鎖あるいは環状のアルキル基であり、それぞれ独立に、基Ａについて定義された置換基を１つまたはそれ以上有することがある；またはＲ1は前記（i）〜（iii）の基上にＯＲa、ＣＯＯＲa、ＣＯＮＲbＲc、ＮＲbＲc、ＮＲbＣＨＯ、ＮＲbＣＯＲa、ＳＯ2ＯＲa、ＳＯ2Ｒａ、ＣＯＮＲbＳＯ2ＲaおよびＰ（Ｏ）（ＯＲa）2よりなる基Ｂから選択される１つまたはそれ以上の置換基を有する場合がある（この中で、Ｒa〜Ｒcは独立に水素、低級アルキルまたは置換低級アルキル；またはＲa〜Ｒcは独立にアリール（１−７Ｃ）アルキル、ヘテロアリール（１−７Ｃ）アルキル、アリールおよびヘテロアリールであり、これらの内、アリールまたはヘテロアリールの環上には前記に定義された基Ａから選択される１つまたはそれ以上、通常１ないし３個の置換基を有する事がある。また置換低級アルキルは置換基としてハロゲン、ニトロ、水酸基から選ばれる原子または基を１ないし３個有する。）；あるいはＲ1は前記（i）〜（iii）の基上に下記に定義される環状基Ｇを、置換基として一つまたはそれ以上有する場合がある（環状基Ｇ；環状基Ｇは酸素原子または窒素原子を１ないし３の範囲で含む５または６員環からなる複素環基を示し、置換基を有しても良い。）。
Ｒ2は（１〜８Ｃ）アルキル、アリール（１〜７Ｃ）アルキル、ヘテロアリール（１〜７Ｃ）アルキル、アリール、；またはＲ2は前記に定義された基Ｂもしくは基Ｂを置換基として有する（１〜８Ｃ）アルキル；あるいは前記に定義された環状基Ｇを置換基として有する（１〜８Ｃ）アルキルを示す。
Ｒ3は水素；またはＲ3は（i）Ｄ（ＣＨ2）0-3・ＣＯ、（ii）Ｄ・ＣＯ・Ｅ・ＣＯあるいは（iii）Ｄ・ＳＯ2・Ｅ・ＣＯであるアシル基、；またはＲ3はＤ（ＣＨ2）0-3・ＳＯ2あるいはＤ・ＣＯ・Ｅ・ＳＯ2であるスルホニル基（ここで基Ｄは水素、Ｃ１〜６の直鎖、分岐鎖あるいは環状のアルキル基、アリール基、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲノ低級アルコキシ、アミノ、低級アルコキシアミノ、ハロゲノ低級アルキルアミノ、ＲbＲcＮ、ＲbＲcＮ・Ｏ、ＲaＯ、Ｒa、ＲaＯＣＯ、ＲbＲcＮＣＯ、ＲaＳＯ2ＮＲb、ＲaＳ、および前記に定義された環状基Ｇを示す。また基Ｅは炭素数１ないし６の２価の架橋基を示す。）；またはＲ3は基ＲbＲcＮＣＯで示されるウレア基；またはＲ3は、ＲbＲcＮ・ＣＳで示されるチオウレア；またはＲ3はＲaである。
ＸおよびＹは、それぞれ独立に窒素原子または炭素原子を示し、Ｒa〜Ｒcで表される基で置換されていてもよい。
Ｚはポリメチレン基を示し、ポリメチレン基上の水素原子は独立にＲa、Ｒbで置換されてもよい。
（２）化学式（Ｉ）においてＲ2が下記のものを示す上記（１）記載の新規アセトアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
Ｒ2は（１〜８Ｃ）アルキル、アリール（１〜７Ｃ）アルキル、ヘテロアリール（１〜７Ｃ）アルキル、アリール、；またはＲ2は前記に定義された基Ｂ（但し化学式（Ｉ）においてＹが窒素原子を示し、Ｘが炭素原子を示すとき、Ｒ2はＯＲaまたはＮＲbＲc以外の基を示す。）もしくは基Ｂを置換基として有する（１〜８Ｃ）アルキル；あるいは前記に定義された環状基Ｇを置換基として有する（１〜８Ｃ）アルキルを示す。
（３）環状基Ｇが，ピリジルオキシ、２−オキソ−１、２−ジヒドロ−ピリジン−１−イル、ピリミジルオキシ、ピラジルオキシ、ピリダジルオキシまたは４位に低級アルキル基またはアリール低級アルキル基を有する事があるピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−モルホリン−４−イル、、ピロール−１−イルよりなるグループから選択される基を示す上記（１）または（２）記載の新規アセトアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（４）化学式（I）において各記号が下記のものを示す上記（１）記載の新規アセトアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
Ｒ0はフェニル基であり、その環上には基Ａとしてハロゲン、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキル基、トリフルオロメチル基から選択される１つから５つまでの置換基を有する場合がある。
Ｒ1はフェニル、チエニル、フリル、ピリジル、ピロリルまたはＣ１〜６の直鎖、分岐鎖あるいは環状のアルキル基であり、それぞれ独立に、基Ａについて前記に定義された置換基を１つまたはそれ以上有することがある；またはＲ1は前記のフェニル、チエニル、フリル、ピリジル、ピロリルまたはＣ１〜６の直鎖、分岐鎖あるいは環状のアルキル基の基上にＯＲa、ＣＯＯＲa、ＣＯＮＲbＲc、ＮＲbＲc、ＮＲbＣＨＯ、ＮＲbＣＯＲa、ＳＯ2ＯＲa、ＳＯ2Ｒａ、ＣＯＮＲbＳＯ2ＲaおよびＰ（Ｏ）（ＯＲa）2よりなる基Ｂから選択される１つまたはそれ以上の置換基を有する場合がある（この中で、Ｒa〜Ｒcは独立に水素、低級アルキル；またはＲa〜Ｒcは独立にアリール（１−７Ｃ）アルキル、ヘテロアリール（１−７Ｃ）アルキル、アリールおよびヘテロアリールであり、これらの場合、アリールまたはヘテロアリールの環上には基Ａから選択される１つまたはそれ以上の置換基を有する事がある）；あるいはＲ1は前記のフェニル、チエニル、フリル、ピリジル、ピロリルまたはＣ１〜６の直鎖、分岐鎖あるいは環状のアルキル基の基上に、ピリジルオキシ、２−オキソ−１、２−ジヒドロピリジン−１−イル、ピリミジルオキシ、ピラジルオキシ、ピリダジルオキシまたは４位に低級アルキル基またはアリール低級アルキル基を有する事があるピペラジン−１−イル、またはピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−モルホリン−４−イル、ピロール−１−イルよりなるグルーブから選択される環状基Ｇを置換基として一つまたはそれ以上有する場合がある。
Ｒ2は（１〜４Ｃ）アルキル、アリール（１〜３Ｃ）アルキル、ヘテロアリール（１〜３Ｃ）アルキル、アリール、；またはＲ2は、前記に定義された基Ｂもしくは基Ｂを置換基として有する（１〜３Ｃ）アルキル；あるいは前記に定義された環状基Ｇを置換基として有する（１〜３Ｃ）アルキルを示す。
Ｒ3は水素；またはＲ3は（i）Ｄ（ＣＨ2）0-3・ＣＯ、（ii）Ｄ・ＣＯ・Ｅ・ＣＯあるいは（iii）Ｄ・ＳＯ2・Ｅ・ＣＯであるアシル基、；またはＲ3は、Ｄ（ＣＨ2）0-3・ＳＯ2およびＤ・ＣＯ・Ｅ・ＳＯ2であるスルホニル基；またはＲ3は、ＲbＲcＮ・ＣＳで示されるチオウレア；またはＲ3はＲaである。（ここでＤは水素、Ｃ１〜６の直鎖、分岐鎖あるいは環状のアルキル基、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエトキシ、アミノ、メトキシアミノ、２，２，２−トリフルオロエチルアミノ、ＲbＲcＮ、ＲbＲcＮ・Ｏ、ＲaＯ、Ｒa、ＲaＯＣＯ、ＲbＲcＮＣＯ、ＲaＳＯ2ＮＲb、ＲaＳ、または前記に定義された基Ｇを示す。また基Ｅは、２価のベンゼン核、２価のヘテロアリール核、１，４−ピペラジン−ジ−イル、およびＣ１〜６の直鎖、分岐鎖あるいは環状の２価の脂肪族架橋基を示す）
ＸおよびＹは、それぞれ独立に窒素原子または炭素原子を示し、Ｒa〜Ｒcで表される基で置換されていてもよい。
Ｚは−ＣＨ2−を示し、２つの水素原子は独立にＲa、Ｒbで置換されてもよい。
（５）化学式（I）において下記の各記号が下記のものを示す上記（１）ないし（４）記載の新規アセトアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
Ｒ0はフェニル基であり、その環上には基Ａとしてハロゲン、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキル基、トリフルオロメチル基から選択される１つから３つまでの置換基を有する場合がある。
Ｒ1はフェニル基であり、その環上には前記に定義された基Ａを独立に一つ以上有する事がある。；またはＲ1はＯＲa、ＣＯＯＲa、ＣＯＮＲbＲc、ＮＲbＲc、ＮＲbＣＨＯ、ＮＲbＣＯＲa、ＳＯ2ＯＲa、ＳＯ2Ｒa、ＣＯＮＲbＳＯ2ＲaおよびＰ（Ｏ）（ＯＲa）2よりなる基Ｂから選択される１つまたはそれ以上の置換基を有する場合がある。
Ｒ2は（１〜４Ｃ）アルキル、アリール（１〜３Ｃ）アルキル、ヘテロアリール（１〜３Ｃ）アルキル、アリール、；またはＲ2は前記に定義された基Ｂもしくは基Ｂを置換基として有する（１〜３Ｃ）アルキル；あるいは下記に定義された環状基Ｇを置換基として有する（１〜３Ｃ）アルキルを示す。ここで基Ｇはピリジルオキシ、２−オキソ−１、２−ジヒドロピリジン−１−イル、ピリミジルオキシ、ピラジルオキシ、ピリダジルオキシまたは４位に低級アルキル基またはアリール（１−７Ｃ）アルキル基を有する事があるピペラジン−１−イル、またはピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−モルホリン−４−イル、ピロール−１−イルよりなるグルーブから選択される環状基Ｇを示す。
Ｒ3は水素；またはＲ3は（i）Ｄ・（ＣＨ2）0-3・ＣＯ、（ii）Ｄ・ＣＯ・Ｅ・ＣＯあるいは（iii）Ｄ・ＳＯ2・Ｅ・ＣＯであるアシル基、あるいはＤ・（ＣＨ2）0-3・ＳＯ2およびＤ・ＣＯ・Ｅ・ＳＯ2であるスルホニル基、（ここで基Ｄは水素、Ｃ１〜６の直鎖、分岐鎖あるいは環状のアルキル基、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエチルアミノ、ＣＯＯＲa、ＣＯＮＲbＲc、ＮＲbＲcまたは上記に定義された基Ｇを示す。）；またはＲ3は、ＲbＲcＮ・ＣＳで示されるチオウレア；また基Ｅは独立に、２価のベンゼン核、２価のヘテロアリール核、１，４−ピペラジン−ジ−イル、２価のシクロヘキシル基、２価の１，４−シクロヘキサジエニル基）；またはＲ3はＲaである。
ＸおよびＹは、それぞれ独立に窒素原子または無置換炭素原子を示す。
Ｚは−ＣＨ2−を示し、２つの水素原子は独立にＲa、Ｒbで置換されてもよい。
（６）化学式（I）において下記の各記号が下記のものを示す上記（１）ないし（５）記載の新規アセトアミド誘導体または薬理学的に許容される塩。
Ｒ0は無置換フェニル基または置換基としてハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシから選ばれる１ないし２個の置換基で置換された置換フェニル、Ｒ1は無置換フェニル基、Ｒ2は無置換フェニル基、無置換の（１〜８Ｃ）アルキルまたは置換基としてカルボキシル、低級アシルオキシ、フェニル、ピロリジン−１−イル、ピリジル、ピリジルオキシ、２−オキソ−１、２−ジヒドロピリジン−１−イル、ピリミジルオキシ、ピラジルオキシ、ピリダジルオキシまたは低級アルキル置換ピペラジン−１−イルまたは低級アルキル置換ピペラジン−１−イルカルボニル、モルホリノから選ばれる基を有する置換（１〜８Ｃ）アルキル基、Ｒ3は水素、低級アシル基、ホルミル、スルファモイル、低級アルキルスルホニル、アリール低級アルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、トリフルオロメチルスルホニルまたはテトラヒドロフロイル、Ｘは無置換炭素原子、Ｙは窒素原子、Ｚは−ＣＨ2−を示す。
（７）化学式（I）において下記の各記号が下記のものを示す上記（１）ないし（６）記載の新規アセトアミド誘導体または薬理学的に許容される塩。
Ｒ0は無置換フェニル基、Ｒ1は無置換フェニル基、Ｒ2は無置換の（１〜８Ｃ）アルキルまたは置換基としてピロリジン−１−イル、ピリジルオキシ、２−オキソ−１、２−ジヒドロピリジン−１−イル、ピリミジルオキシ、ピラジルオキシ、ピリダジルオキシまたは低級アルキル置換ピペラジン−１−イルまたは低級アルキル置換ピペラジン−１−イルカルボニルから選ばれる基を有する（１〜８Ｃ）アルキル基、Ｘは無置換炭素原子、Ｙは窒素原子をしめす。Ｚは−ＣＨ2−を示す。
（８）化学式（I）においてＲ3は水素、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル、アシル、スルホニル、スルファモイルより選ばれる基である上記（１）ないし（７）の新規アセトアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（９）化学式（I）において下記の各記号が下記のものを示す上記（１）記載の新規アセトアミド誘導体または薬理学的に許容される塩。
Ｒ0は無置換フェニル基または低級アルコキシ置換フェニル基、Ｒ1は無置換フェニル基、Ｒ2は低級アルコキシ、Ｒ3は水素、低級アルコキシカルボニル、Ｘは無置換炭素原子、Ｙは窒素原子をしめす。Ｚは−ＣＨ2−を示す。
（１０）化学式（I）において下記の各記号が下記のものを示す新規アセトアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
Ｒ0は無置換フェニル基、Ｒ1は無置換フェニル基、Ｒ2は３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）プロピル、Ｒ3は水素、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ホルミル、アセチル、低級アルキルスルホニル、アリール低級アルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、アリール低級アルキルアミノスルホニル、ヘテロアリール低級アルキルアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニルから選ばれる基、Ｘは無置換炭素原子、Ｙは窒素原子、Ｚは−ＣＨ2−を示す。
（１１）化学式（I）において下記の各記号が下記のものを示す新規アセトアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
Ｒ0は無置換フェニル基、Ｒ1は無置換フェニル基、Ｒ2は３−（２−ピリジルオキシ）プロピル、Ｒ3は水素、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ホルミル、アセチル、低級アルキルスルホニル、アリール低級アルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、アリール低級アルキルアミノスルホニル、ヘテロアリール低級アルキルアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニルから選ばれる基、Ｘは無置換炭素原子、Ｙは窒素原子、Ｚは−ＣＨ2−を示す。
（１２）２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛２，３−ジオキソ−１−（３−フルオロフェニル）メチル｝ブチルアセトアミドまたはその薬理学的に許容される塩。
（１３）２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛２，３−ジオキソ−６−（４−モルホリン−４−イル）−１−フェニルメチル｝ヘキシルアセトアミドまたはその薬理学的に許容される塩。
（１４）２−（５−アミノまたはｔ−ブチルオキシカルボニルアミノまたはアセチルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛２，３−ジオキソ−１−フェニルメチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）｝ヘキシルアセトアミドまたはその薬理学的に許容される塩。
（１５）２−（５−アミノまたはｔ−ブチルオキシカルボニルアミノまたはベンジルスルホニルアミノまたはホルミルアミノまたはベンジルアミノスルホニルアミノまたは４−ピリジルメチルオキシカルボニルアミノまたはアセチルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛２，３−ジオキソ−６−（２−ピリジルオキシ）−１−フェニルメチル｝ヘキシルアセトアミドまたはその薬理学的に許容される塩。
（１６）（Ａ）２−（５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛２−メトキシカルボニル−１−（４−ヒドロキシフェニル）メチル−２−オキソ｝エチルアセトアミド、（Ｂ）２−（５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛２−メトキシカルボニル−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル−２−オキソ｝エチルアセトアミド、（Ｃ）２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルカルバモイル−１−フェニルメチル）エチルアセトアミド、（Ｄ）２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−（２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−１−フェニルメチル）エチルアセトアミド、（Ｅ）２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチルカルバモイル−１−フェニルメチル）エチルアセトアミド、（Ｆ）２−（５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛２−メトキシカルボニル−１−（４−メチルオキシフェニル）メチル−２−オキソ｝エチルアセトアミド、（Ｇ）２−（５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチルカルバモイル−１−フェニルメチル）エチルアセトアミド、（Ｈ）２−（５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛２−メトキシカルボニル−１−（４−メチルオキシフェニル）メチル−２−オキソ｝エチルアセトアミド、あるいはそれらの薬理学的に許容される塩。
（１７）（Ａ）２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−（２，３−ジオキソ−１−フェニルメチル）ブチルアセトアミド、（Ｂ）２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−（２，３−ジオキソ−６−フェニル−１−フェニルメチル）ヘキシルアセトアミド、（Ｃ）２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−（２，３−ジオキソ−６−フェニル−１−フェニルメチル）ペンチルアセトアミド、（Ｄ）２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−（２，３−ジオキソ−１−フェニルメチル）へブチルアセトアミド、（Ｅ）２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−（２，３−ジオキソ−２−フェニル−１−フェニルメチル）プロピルアセトアミド、（Ｆ）２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−（６−カルボキシル−２，３−ジオキソ−１−フェニルメチル）ヘキシルアセトアミド、（Ｇ）２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛２，３−ジオキソ−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル｝ブチルアセトアミド、（Ｈ）２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛２，３−ジオキソ−１−（３−フルオロフェニル）メチル｝ブチルアセトアミド、（Ｉ）２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛２，３−ジオキソ−１−（３−クロロフェニル）メチル｝ブチルアセトアミド、（Ｊ）２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロビリミジン−１−イル）−Ｎ−｛２，３−ジオキソ−１−（３−メチルフェニル）メチル｝ブチルアセトアミド、（Ｋ）２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛２，３−ジオキソ−１−（４−フルオロフェニル）メチル｝ブチルアセトアミド、（Ｌ）２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロビリミジン−１−イル）−Ｎ−｛２，３−ジオキソ−１−（４−クロロフェニル）メチル｝ブチルアセトアミド、（Ｍ）２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛２，３，−ジオキソ−６−エトキシカルボニル−１−（３−フルオロフェニル）メチル｝ヘキシルアセトアミド、（Ｎ）２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛１−（３−フルオロフェニル）メチル−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２，３，７−トリオキソ｝ヘプチルアセトアミド、（Ｏ）２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛２，３−ジオキソ−６−（４−モルホリン−４−イル）−１−フェニルメチル｝ヘキシルアセトアミド、（Ｐ）２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロビリミジン−１−イル）−Ｎ−｛２，３，−ジオキソ−−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）１−フェニルメチル｝ヘキシルアセトアミド、（Ｑ）２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛２，３，−ジオキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）｝ヘキシルアセトアミド、（Ｒ）２−（３−アミノ−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロピラジン−１−イル）−Ｎ−（２−メトキシカルボニル−２−オキソ−１−フェニルメチル）エチルアセトアミド、（Ｓ）２−（５−アミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−１，３，４−トリアジニル）−Ｎ−（２−メトキシカルボニル−２−オキソ−１−フェニルメチル）エチルアセトアミド、（Ｔ）２−（５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−（２，３−ジオキソ−１−フェニルメチル）ブチルアセトアミド、（Ｕ）２−（５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−（２，３−ジオキソ−１−フェニルメチル）ヘキシルアセトアミド、（Ｖ）２−（５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−（２，３−ジオキソ−１−フェニルメチル）ヘプチルアセトアミド、（Ｗ）２−｛５−（３−テトラヒドロフロイルアミノ）−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−Ｎ−（２，３−ジオキソ−６−フェニル−１−フェニルメチル）ヘキシルアセトアミド、（Ｘ）２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛２，３−ジオキソ−１−（２−フルオロフェニル）メチル｝ブチルアセトアミドあるいはその薬理学的に許容される塩。
（１８）（Ａ）化学式（I）の新規アセトアミド誘導体が酸性化合物であるとき、その薬理学的に許容される塩がアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩または薬剤学的に許容されるカチオンを生じる有機塩基から得られる塩；（Ｂ）化学式（I）の新規アセトアミド誘導体が塩基性化合物であるとき、その薬理学的に許容される塩が薬剤学的に許容されるアニオンを生じる酸を用いる事により生成する酸付加塩から選択される上記（１）記載の新規アセトアミド誘導体の塩。
（１９）上記（１）ないし（１８）に記載の新規アセトアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする医薬。
（２０）上記（１）ないし（１９）に記載の新規アセトアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする新規プロテアーゼ阻害剤。
（２１）上記（１）ないし（２０）に記載の新規アセトアミド誘導体またはその薬剤学的に許容される塩を有効成分とする新規キマーゼ阻害剤。
（２２）上記（１）〜（１８）に記載の新規アセトアミド誘導体またはその薬剤学的に許容される塩を有効成分とする新規肥満細胞脱顆粒抑制剤または肥満細胞ヒスタミン遊離抑制剤。
（２３）上記（１）〜（１８）に記載の新規アセトアミド誘導体またはその薬剤学的に許容される塩を有効成分とする新規好酸球活性化抑制剤または好酸球活性酸素放出抑制剤。
（２４）以下の（Ａ）または（Ｂ）にあげる工程を有することを特徴とする、上記（１）ないし（１８）記載の新規アセトアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩の製法。
（Ａ）化学式（I）の新規アセトアミド誘導体の合成に際し、化学式（II）
0004199309.tif 000003
で示されるアルコール体の化合物をアルコール保護基がある場合にはそれを除去した後、酸化し、化学式（I）の新規アセトアミド誘導体とする工程（式中Ｒｄは水素またはヒドロキシ基の保護基を示す。）、または、
（Ｂ）化学式（III）
0004199309.tif 000004
あるいは、化学式（IV）
0004199309.tif 000005
（化学式（III）または（IV）におけるＲ3’は上記（１）で定義されたＲ3と同じ意味を示す。）におけるＲ3’が水素である化合物と、
化学式（Ｖ）
0004199309.tif 000006
あるいは、化学式（VI）
0004199309.tif 000007
のいずれかの化合物とを縮合する工程（上記式中におけるＲ0、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、ＹおよびＺは上記（１）で定義された基を示す）。
（２５）Ｒ0、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、ＹおよびＺが上記（１）で定義された基である上記（２４）記載の化学式（II）の化合物およびその塩。
（２６）Ｒ0、Ｒ2、およびＺが上記（１）で定義された基であり、Ｒ3’が上記（２４）に定義された基である、上記（２４）記載の化学式（III）の化合物およびその塩。
（２７）Ｒ0、Ｒ2、およびＺが上記（１）で定義された基であり、Ｒ3’が上記（２４）に定義された基である、上記（２４）記載の化学式（IV）の化合物およびその塩。
（２８）Ｒ1、Ｒ3、ＸおよびＹが上記（１）で定義された基である上記（２４）記載の化学式（V）の化合物およびその塩。
（２９）Ｒ1およびＲ3が上記（１）で定義された基である上記（２４）記載の化学式（VI）の化合物およびその塩。
（３０）３−Ｒ3’−５−（Ｒ2ＣＯ）−２、２−ジ低級アルキル−４−（Ｒ0−Ｚ）オキサゾリジン（オキサゾリジンのケトン誘導体）またはその塩（式中Ｒ0、Ｒ2およびＺが請求項１で定義された基であり、Ｒ3’は請求項１で定義されたＲ3と同じ意味を示す。）。
発明を実施するための最良の形態
本発明は置換複素環式基および連続したジカルボニル構造を有する新規アセトアミド誘導体、例えば１−ピリミジニルアセトアミド化合物、１−ピラジニルアセトアミド化合物および１−トリアジニルアセトアミド化合物等に関するものであり、これらの化合物又はその塩（以下本化合物という）を有効成分とするプロテアーゼ阻害剤は肥満細胞や好酸球等の白血球活性化抑制作用、アンジオテンシン産生抑制作用等を有し、例えば喘息、アレルギー、炎症、リュウマチ、高血圧、心不全、心筋梗塞、心肥大、血管形成やアテロームを合併する血管損傷、腎炎及び腎不全を治療又は予防する薬剤として期待される。
本明細書においては、特に断りのある場合を除いて、以下のような定義が用いられている。
基Ａはハロゲン、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキル基およびハロゲノ置換低級アルキル基から選択される基を示す。
基ＢはＯＲa、ＣＯＯＲa、ＣＯＮＲbＲc、ＮＲbＲc、ＮＲbＣＨＯ、ＮＲbＣＯＲa、ＳＯ2ＯＲa、ＳＯ2Ｒa、ＣＯＮＲbＳＯ2ＲaおよびＰ（Ｏ）（ＯＲa）2よりなるから選択される基を示す。
Ｒa〜Ｒcは独立に水素、低級アルキル、アリール（１−７Ｃ）アルキル、ヘテロアリール（１−７Ｃ）アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選ばれる基を示し、これらの内、アリールまたはヘテロアリールの環上には前記に定義された基Ａから選択される１つまたはそれ以上の置換基を有してもよい。
環状基Ｇは酸素原子または窒素原子を１ないし３の範囲で含む５または６員環からなる複素環基を示し、置換基を有してもよい。
基Ｄは水素、Ｃ１〜６の直鎖、分岐鎖あるいは環状のアルキル基、トリフルオロメチル等のハロゲノ低級アルキル、２，２，２−トリフルオロエトキシなどのハロゲノ低級アルコキシ、メトキシアミノなどの低級アルコキシアミノ、２，２，２−トリフルオロエチルアミノなどのハロゲノ低級アルキルアミノ、ＲbＲcＮ、ＲbＲcＮ・Ｏ、ＲaＯ、Ｒa、ＲaＯＣＯ、ＲbＲcＮＣＯ、ＲaＳＯ2ＮＲb、ＲaＳ、および前記に定義された基Ｇを示す。
基Ｅは炭素数１ないし６の２価の架橋基を示し、酸素、窒素、硫黄から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよく、例えば２価のベンゼン核であるフェニレン、２価のヘテロアリール核であるヘテロアリーレン、１，４−ピペラジン−ジ−イルおよび２価のＣ１〜６の直鎖または分岐鎖の脂肪族架橋基例えばメチレン、ジメチレン、トリメチレン、２−メチルトリメチレンあるいは環状の脂肪族架橋基例えばシクロヘキシレン、１，４−シクロヘキサジエニレンなどが挙げられる。
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を示す。
アルキルおよびアルコキシなどにおけるアルキル鎖は直鎖ならびに分岐鎖の両方あるいは環状のアルキルを示し、炭素数は１ないし２０が好ましい。
低級アルキルおよび低級アルコキシは炭素数が１から６までを有する分枝または直鎖の基を示す。低級アシロキシはカルボニル基に結合するアルキル鎖の炭素数が１から約６までのものを示す。アリールはフェニル基およびオルト位で縮環した、少なくとも１環が芳香環である９から１０個の環構成原子から形成される炭素環および複素炭素環基を示す。ヘテロアリールは炭素、酸素、窒素および硫黄からなるグループから選択される２から４個の異原子を含み、５から６個の環構成原子から形成される単環の芳香環あるいはオルト位で縮環した約８から１０個の環構成原子から形成される複環複素環基を示す。
化学式（I）中「＊」で示したキラル中心の位置で非対称に置換された炭素原子により、化学式（I）で表される化合物は単一の光学活性体、あるいはラセミ体として存在する。化学式（I）の化合物がさらに１つのキラル元素を有する場合は、化学式（I）で表される化合物は単一のジアステレオマー、あるいはジアステレオマーの混合物として存在する。これらは、いずれも単離し得る可能性がある。本発明においては化学式（I）の化合物として個々のジアステレオマーからジアステレオマー混合物まで含み、さらに化学式（I）の化合物として個々のエナンチオマーからエナンチオマーの混合物までを全て包含するものである。
当業者には理解されるように、化学式（I）の連続したジカルボニル構造は溶媒和物、特に水和物として存在する場合がある。従って化学式（I）の化合物に関する溶媒和物は本発明に包含される。
化学式（I）の化合物は上記溶媒和物の他にも、例えば溶媒和物の互変異性体等のように様々な多型を示す場合がある。従って本発明に於いては、どのような多型、ラセミ体、光学活性体または溶媒和物であれ、キモトリプシン様酵素に対して阻害作用を有する化合物は、その全てを包含する。
以下の項目に基の具体的な例示を行うが、それらは単なる例示であり、それらに限定されるものではない。
好ましい基Ａとしてはフッ素、塩素、臭素、ニトロ、水酸基、メチル、エチル、メトキシである。
Ｒa、ＲbまたはＲcとしては例えば水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル等の低級アルキル、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル等のアリール（１−７Ｃ）アルキル、ピリジルメチル、ピリジルエチル、ピリジルプロピル、フリルメチル、フリルエチル、フリルプロピルなどのヘテロアリール（１−７Ｃ）アルキル、フェニル、ハロゲノ置換フェニル等のアリール、ピリジル、ピリミジニル、フリルおよびチエニルなどのヘテロアリールである。
基Ｂまたは基ＤなどにおけるＯＲaとしては例えばヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブトキシ、ベンジルオキシ、ピリジルメチルオキシ、フェノキシ、ピリジルオキシ、ピロリジノオキシ等、である。
基Ｂまたは基ＤなどにおけるＣＯＯＲaとしては例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ピリジルメチルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル等である。
基Ｂまたは基ＤなどにおけるＣＯＮＲbＲcとしては例えばジメチルアミノカルボニル、メチルエチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジプロピルアミノカルボニル等である。
基Ｂまたは基ＤなどにおけるＮＲbＲcとしては例えばモノメチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ等である。基ＢなどにおけるＮＲbＣＨＯとしては例えばホルミルアミノ、ホルミルメチルアミノ等である。基ＢなどにおけるＮＲbＣＯＲaとしては例えばメチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、メチルカルボニルメチルアミノ等である。基ＢなどにおけるＳＯ2ＯＲaとしては例えばスルホン酸基等があげられる。基ＢなどにおけるＳＯ2Ｒaとしては例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｔ−ブチルスルホニル、ベンジルスルホニル、トルエンスルホニル、ベンゼンスルホニル、ホルムアミノベンゼンスルホニル、ニトロベンゼンスルホニル、メトキシベンゼンスルホニル、ピリジルスルホニル、ピリジルメチルスルホニル、、トリフルオロメチルスルホニル等である。
基ＢなどにおけるＣＯＮＲbＳＯ2Ｒaとしては例えばメチルスルホニルアミノカルボニル、フェニルスルホニルアミノカルボニル、フェニルメチルアミノスルホニルカルボニル等があげられる。基ＢなどにおけるＰ（Ｏ）（ＯＲa）2としては例えばジエチルホスホノ、ジフェニルホスホノ、ジベンジルホスホノ等があげられる。基Ｂとして好ましい基はメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、フェニルメチルオキシ、フェネチルオキシ、フェニルプロピルオキシ、ピリジルメチルオキシ、ピリジルエチルオキシ、ピリジルプロピルオキシ、フリルメチルオキシ、フリルエチルオキシ、フリルプロピルオキシ、ピリジルオキシエチルオキシ、ピリジルオキシプロピルオキシである。
基Ｇとしては、例えば、５ないし６員環のヘテロアリールまたは５ないし６員環のヘテロ原子を含む脂肪族環式基が挙げられ、好ましい基は、４−モルホリン−４−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イルおよび２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル、２−ピリジルオキシである。
基Ｄとして好ましい基は水素、メチル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルオキシ、メチルオキシアミノ、２，２，２−トリフルオロエチルアミノ、フェニルメチルアミノ等である。Ｒ3におけるＤ（ＣＨ2）0-3・ＣＯとしてはホルミル、アセチル、プロピオニル、シクロプロパンカルボニル、バレリル、ブチリル、シクロプロピルメチルカルボニル、ピバロイル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル、ピリジルカルボニル、ベンゾイル、テトラヒドロ−２−フロイル、テトラヒドロ−３−フロイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ヒドロキシオキサリルなどをあげることができる。
Ｒ3におけるＤ・ＣＯ・Ｅ・ＣＯあるいはＤ・ＳＯ2・Ｅ・ＣＯであるアシル基としては４−［１−（４−モルホリン−１−イル）カルボニル］ベンゼンカルボニル、［４−（１−ピロリジン−１−イル）カルボニル］ベンゼンカルボニル、［４−（１−ピペリジン−１−イル）カルボニル］ベンゼンカルボニル、フェニルスルホニルアミノカルボニル、などをあげることができる。
Ｒ3におけるＤ（ＣＨ2）0-3・ＳＯ2としてはたとえばトルエンスルホニル、ベンゼンスルホニル、ホルムアミノベンゼンスルホニル、ニトロベンゼンスルホニル、メトキシベンゼンスルホニル、ピリジルスルホニル、ピリジルメチルスルホニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｔ−ブチルスルホニル、ベンジルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、フェナシルスルホニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、プロピルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、ブチルアミノスルホニル、ｔ−ブチルアミノスルホニル、フェニルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、ピリジルアミノスルホニル、ピリジルメチルアミノスルホニルなどをあげることができる。
Ｒ3におけるＤ・ＣＯ・Ｅ・ＳＯ2としてはベンゾイルアミノスルホニル等をあげることができる。
Ｒ3におけるＲbＲcＮ・ＣＳで示されるチオウレアとしてはメチルアミノチオカルボニル、エチルアミノチオカルボニル、プロピルアミノチオカルボニル、ブチルアミノチオカルボニル、イソプロピルアミノチオカルボニル、バレリルアミノチオカルボニル、ベンジルアミノチオカルボニルなどをあげることができる。
Ｒ0として好ましい基はフェニル基であり、その環上には基Ａとしてハロゲン、ニトロ、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキル基、トリフルオロメチル基から選択される１つから４つまでの置換基を有する場合がある。
Ｒ1として好ましい基はフェニル、フリル、チエニルまたはピリジルであり、これらの環上には基Ａで定義される置換基を一つまたは二つ有する事がある。
Ｒ2として好ましい基は（１〜４Ｃ）アルキル、アリール（１〜３Ｃ）アルキルおよび既に定義された基Ｇを置換基として有するＧ（１〜３Ｃ）アルキルである。より望ましいものはメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、ピリジルメチル、ピリジルエチル、ピリジルプロピル、フリルメチル、フリルエチル、フリルプロピル、ピリジルオキシメチル、ピリジルオキシエチル、ピリジルオキシプロピル、あるいは４位にメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ベンジルまたはピリジルメチルから選択される置換基を有することがあるピペラジン−１−イル−（１〜３Ｃ）アルキル、ピペリジン−１−イル−（１〜３Ｃ）アルキル、４−モルホリン−４−イル−（１〜３Ｃ）アルキル、２−ピリジルオキシ（１〜３Ｃ）アルキル、ピロリジン−１−イル−（１〜３Ｃ）アルキル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル−（１〜３Ｃ）アルキル、メトキシカルボニル（０〜３Ｃ）アルキル、エトキシカルボニル（０〜３Ｃ）アルキル、プロピルオキシカルボニル（０〜３Ｃ）アルキル、ブチルオキシカルボニル（０〜３Ｃ）アルキル、ベンジルオキシカルボニル（０〜３Ｃ）アルキル、ｔ−ブトキシカルボニル（０〜３Ｃ）アルキル、フェニルオキシカルボニル（０〜３Ｃ）アルキル、ニトロフェニルオキシカルボニル（０〜３Ｃ）アルキル、ブロモフェニルオキシカルボニル（０〜３Ｃ）アルキルである。さらに好ましいものは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニルプロピル、４−モルホリン−４−イル−（１〜３Ｃ）アルキル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル−（１〜３Ｃ）アルキル、２−ピリジルオキシ（１〜３Ｃ）アルキル、エトキシカルボニル（０〜３Ｃ）アルキル、４−メチルピペラジン−１−イル−カルボニル（１〜３Ｃ）アルキルである。
Ｒ3として好ましい基は、水素、ホルミル、アセチル、プロピオニル、シクロプロパンカルボニル、バレリル、ブチリル、シクロプロピルメチルカルボニル、ピバロイル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル、ピリジルカルボニル、ベンゾイル、テトラヒドロ−２−フロイル、テトラヒドロ−３−フロイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ヒドロキシオキサリル、４−［１−（４−モルホリン−４−イル）カルボニル］ベンゼンカルボニル、［４−（１−ピロリジン−１−イル）カルボニル］ベンゼンカルボニル、［４−（１−ピペリジン−１−イル）カルボニル］ベンゼンカルボニル、トルエンスルホニル、ベンゼンスルホニル、ホルムアミノベンゼンスルホニル、ニトロベンゼンスルホニル、メトキシベンゼンスルホニル、ピリジルスルホニル、ピリジルメチルスルホニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｔ−ブチルスルホニル、ベンジルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、フェナシルスルホニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、プロピルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、ブチルアミノスルホニル、ｔ−ブチルアミノスルホニル、フェニルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、ピリジルアミノスルホニル、ピリジルメチルアミノスルホニル、メチルアミノチオカルボニル、エチルアミノチオカルボニル、プロピルアミノチオカルボニル、ブチルアミノチオカルボニル、イソプロピルアミノチオカルボニル、バレリルアミノチオカルボニル、ベンジルアミノチオカルボニル（ここでフェニルまたはヘテロアリールを部分構造とする場合は、一つまたは二つのハロゲノ基あるいはメチル基を環上に有する事がある）、あるいはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ベンジル、フェネチル、チアゾリル、ピリジルメチル、５−テトラゾリルメチルである（ここでフェニルまたはヘテロアリールを部分構造とする場合は、一つまたは二つのハロゲノ基あるいはメチル基を環上に有する事がある）。
ＸおよびＹとして好ましい元素は炭素または窒素である。
Ｚとして好ましい基は炭素数１ないし３のポリメチレン基であり、より好ましくはメチレン基である。
（１−８Ｃ）の直鎖および分岐鎖アルキルとして特に有用な基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、アミル、イソアミル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルである。また環状アルキルとして特に有用な基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルである。アリール（１−７Ｃ）アルキル、ヘテロアリール（１−７Ｃ）アルキルにおけるアルキレンに関して有用な基はメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンおよびヘプタメチレンである。アリールとして特に有用な基はフェニルである。ヘテロアリールとして特に有用な基はピリジル、ピリミジニル、フリルおよびチエニルである。好ましいアリール（１−７Ｃ）アルキルとしてはフェニルメチル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルイソプロピル、フェニルブチル、フェニルイソブチル、フェニルアミル、フェニルイソアミル、フェニルヘキシル、フェニルヘプチルなどがあげられ、ヘテロアリール（１−７Ｃ）アルキルにおける好ましいものとしては、ヘテロアリールがビリジル、ピリミジニル、フリルおよびチエニルの場合にもフェニル基の場合と同様なものが挙げられる。
低級アルキルとして特に有用な基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルである。低級アルコキシ基として特に有用な基はメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシおよびブトキシである。ハロゲンとして特に有用な基はフッ素、塩素および臭素である。
化学式（I）の化合物の特別のグループは、Ｒ0、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｙ、およびＺが上記したもののいずれかで、Ｒ1がフェニルである。
より特定した化学式（I）の化合物の特別なグルーブの１つは各記号が下記の意味を示す化合物である。
Ｒ0はフェニル基であり、その環上には基Ａとしてハロゲン、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキル基、トリフルオルメチル基から選択される１つから３つまでの置換基を有する場合がある。
Ｒ1はフェニル基であり、その環上には前記に定義された基Ａを独立に一つ以上有する事がある。；またはＲ1はＯＲa、ＣＯＯＲa、ＣＯＮＲbＲc、ＮＲbＲc、ＮＲbＣＨＯ、ＮＲbＣＯＲa、ＳＯ2ＯＲa、ＳＯ2Ｒa、ＣＯＮＲbＳＯ2ＲaおよびＰ（Ｏ）（ＯＲa）2よりなる基Ｂから選択される１つまたはそれ以上の置換基を有する場合がある。
Ｒ2はピリジルオキシ（１〜４Ｃ）アルキルを示す。
Ｒ3は水素；またはＲ3は（i）Ｄ・（ＣＨ2）0-3・ＣＯ、（ii）Ｄ・ＣＯ・Ｅ・ＣＯあるいは（iii）Ｄ・ＳＯ2・Ｅ・ＣＯであるアシル基、あるいはＤ・（ＣＨ2）0-3・ＳＯ2およびＤ・ＣＯ・Ｅ・ＳＯ2であるスルホニル基、（ここで基Ｄは水素、Ｃ１〜６の直鎖、分岐鎖あるいは環状のアルキル基、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエチルアミノ、ＣＯＯＲa、ＣＯＮＲbＲc、ＮＲbＲcまたは定義された基Ｇを示す；またはＲ3は、ＲbＲcＮ・ＣＳで示されるチオウレア；また基Ｅは独立に、フェニル、ヘテロアリール、１，４−ビペラジン−ジ−イル、シクロヘキシル、１，４−シクロヘキサジエニルを示す）；またはＲ3はＲaである。
ＸおよびＹは、それぞれ独立に窒素原子または無置換炭素原子を示す。
Ｚは−ＣＨ2−を示し、２つの水素原子は独立にＲa、Ｒbで置換されてもよい。
より特定した化学式（I）の化合物の特別なグルーブは、Ｒ0がフェニル基（フェニル基は独立に１つまたは２つのハロゲン、水酸基またはメチル基を有する事がある）、Ｒ2がメチル、ブチル、フェニルプロピル、４−モルホリン−４−イル−プロピル、１−（エトキシカルボニル）プロピル、４−メチルピペラジン−１−イル−プロピル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル−プロピル、２−ピリジルオキシプロピル、Ｒ3が水素、ホルミル、ＸおよびＹは無置換の炭素または窒素、Ｚが無置換のメチレン基である。さらに特定すれば、Ｒ0はフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニルである。
また化学式（I）の化合物の薬理学的に許容される塩としては特に限定はなく、例えば化学式（I）の化合物が酸性化合物のときはその薬理学的に許容される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩または第一ないし第三級低級アルキルアミン等の薬剤学的に許容されるカチオンを生じる有機塩基から得られる塩；（Ｂ）化学式（I）の化合物が塩基性化合物であるとき、その薬理学的に許容される塩が薬剤学的に許容されるアニオンを生じる酸例えば塩酸、硫酸、スルホン酸、燐酸等の酸を用いる事により生成する酸付加塩等が挙げられる。
化学式（I）の化合物は、構造的に類似した複素環式化合物やペプチド化合物の製造のための化学的技術のなかで、既知の工程を含む方法によって製造する事ができる。例えば、次のスキーム１に示すように、化学式５もしくはそのカルボキシル基の活性誘導体と化学式３のＲ3’が水素の化合物とを縮合し、化学式（II）を導き、それを酸化し、必要に応じてアミノ基の保護基（スキーム１ではＢｏｃ（ｔ−ブチルオキシカルボニル））を脱離し、目的物である化学式（I）の化合物を得る。
0004199309.tif 000008
化学式（V）もしくはそのカルボキシル基の活性誘導体と化学式（III）のＲ3’が水素の化合物との縮合は不活性溶媒、例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の極性溶媒もしくはそれらと非極性溶媒との混合溶媒中で、例えば０℃ないし８０℃程度の温度好ましくは０℃ないし４０℃程度の温度で０．５時間ないし５０時間程度反応させればよい。反応の際の化学式（V）もしくはそのカルボキシル基の活性誘導体と化学式（III）のＲ3’が水素の化合物とのモル比は化学式（III）の化合物を理論量よりやや過剰に使用するのが好ましいが、化学式（V）の化合物１モルに対して化学式（III）の化合物を０．５ないし５倍量程度の範囲で自由に変えることができる。
特に、Ｒ3が水素以外の基である化合物を得るには化学式（II）の水酸基を保護基Ｒｄで保護した化学式（XV）とし、そのアミノ基の保護基（スキーム１ではＢｏｃ）を、例えば塩化水素／１，４−ジオキサン溶液中で脱離した化学式（XVI）とし、次に保護基Ｒ3の基を、基の種類に応じた常法によって導入し、化学式（XVII）とする。化学式（XVIII）の水酸基を脱保護し、化学式（XVIII）とし、酸化すれば目的の化学式（I）の化合物を得る。なお化学式（XV）のＲｄはヒドロキシ基の保護に使用される保護基であればいずれでもよく、通常Ｒ3の定義であげられたアシル基等が使用される。好ましくは次のアミノ基の保護基の脱離の際、除去されない保護基を選択するのがよい。
当業者にとっては明らかなように、出発物質の合成には様々な合成経路をとることが可能である。
例えば、化学式（III）の化合物またはその塩は、対応するオキサゾリジンのケトン誘導体に対して、常法によりアミノ基の脱保護反応およびオキサゾリジンの開環反応を行うことにより、化学式（III）に対応する化合物またはその塩を容易に得ることができる。尚、化学式（III）においてＲ3’はＲ3とは独立に、Ｒ3と同じ意味を示し、化学式（V）または（VI）の化合物との縮合のときを除き、Ｒ3のところで定義したアシル基などの保護基が好ましい。また、該オキサゾリジンのケトン誘導体は、次の（１）〜（４）の工程に示すように合成することが出来る。
（１）Ｒ．ＮｉｓｈｉｚａｗａらによりＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０（４），５１０−５１５．に報告された方法に従い、アミノ酸を原料として３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−置換又は非置換フェニル酪酸を容易に合成することができる。
原料として使用するアミノ酸は市販品、例えば置換又は非置換フェニルアラニンなどを用いることができる。また市販品として入手できない場合には既存のアミノ酸合成反応、例えば市販のアセトアミドマロン酸エステルおよび置換ベンジルクロライドとの縮合反応を行った後、エステルの加水分解とそれに引き続く脱炭酸反応、およびアミノ基の脱保護反応を行うことにより望みのアミノ酸、例えば芳香環上に置換基の導入された置換フェニルアラニンなどを得ることが可能である。
（２）得られた３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−置換又は非置換フェニル酪酸の３−アミノ基を適当な保護基、例えばｔ−ブチルオキシカルボニル基などで保護した後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンあるいはその塩と通常の縮合反応を用いて縮合することにより、３−Ｎ−保護アミノ−２−ヒドロキシ−４−置換又は非置換フェニル酪酸−Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミドへ導くことができる。
（３）得られたアミドを常法、例えば２，２−ジメトキシプロパン中、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸処理などの方法を用いることにより、３−Ｎ−保護−５−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル）カルバモイル−２，２−ジメチル−４−置換又は非置換フェニルメチルオキサゾリジンが容易に得られる。
（４）得られたアミドは、当業者にとっては明らかなように活性アミドとして知られている。従って、以下の操作を行うことにより容易にケトン体へ導くことが出来る。具体的には、オキサゾリジンを既存の反応、例えば前述の特開平８−１４３５１７号公報に開示されている方法を応用し、アルゴン雰囲気下、不活性溶媒中における基Ｒ２に対応するグリニャール試薬での処理などを行うことによりＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ基を基Ｒ2に置換し、基Ｒ2を導入したオキサゾリジンのケトン誘導体を合成することができる。得られたオキサゾリジンのケトン誘導体は下記化学式（XXV）で表すことができる。
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およびその塩（式中Ｒ0、Ｒ2およびＺが請求項１で定義された基であり、Ｒ3’が請求項１で定義されたＲ3と同じ意味を示す。）。
なお、本明細書において３−Ｒ3’−５−（Ｒ2ＣＯ）−２、２−ジ低級アルキル−４−（Ｒ0−Ｚ）オキサゾリジンと云った場合、化学式（XXV）と同じ意味を示す。
また、化学式（V）で示される中間物質ピラジン−２−オン−１−酢酸（化学式（V）においてＸが窒素、Ｙが炭素）は、利用可能な合成経路の一つに従えば、スキーム２に示した経路で合成する事ができる。このスキームにおいて、Ｂｏｃはｔ−ブチルオキシカルボニル基を、またＣＢＺはベンジルオキシカルボニル基を示す。
0004199309.tif 000010
Ｄ．Ｈ．ＲｉｃｈらによりＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４３（１８），３６２４−３６２６（１９７８）誌上で報告された合成法を用いる事により、化学式（VII）で示されるアルデヒドを容易に合成する事ができる。このアルデヒドを、酸触媒下に適当なアルコール（この場合はメタノール）と処理する事により、化学式（VIII）で示される化合物へ導く事ができる。化学式（VIII）のベンジルオキシカルボニル基を既存の方法で加水素分解することにより、化学式（IX）で示される化合物への変換が可能である。化学式（IX）のアミンとｔ−ブチルオキシカルボニルアミノマロン酸モノエステルとを常法により縮合する事により、容易に化学式（X）の化合物を得る事ができる。
Ｈ．Ｔａｇｕｃｈｉらによって、Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１６０−１７２（１９９５）誌上で報告された合成法を用いる事により、化学式（X）の閉環反応を行い、化学式（XI）で示される化合物へ変換する事が出来る。化学式（XI）の化合物をアルキル化剤例えば臭化アリルの存在下に適当な塩基と処理する事により化学式（XII）で示される１，６−ジ置換−２−ピラジノン−３−カルボキシレートを合成する事が可能である。
化学式（XII）で示される化合物のカルボキシル保護基を常法により加水分解することによって、容易にカルボン酸へ変換できる。このカルボン酸を精製するか、場合によっては精製する事無く、既存の反応、例えば不活性溶媒中、ジフェニルリン酸アジドおよびトリエチルアミンなどのような適当な塩基と処理する事により対応するイソシアネートを発生する事ができる。簡便な方法としては、例えばｔ−ブチルアルコールの存在下に反応を行う事により、Ｒ3がｔ−ブチルオキシカルボニル基である化学式（XIII）の化合物などを容易に合成できる事は、当業者にとっては明かな事である。
化学式（XIII）で示される化合物から化学式（V）で示される化合物への変換は、常法により３工程で行う事ができる。即ち、化学式（XIII）で示される化合物をＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドなどの共酸化剤の存在化に触媒量の四酸化オスミウムを用いて化学式（XIV）で示されるジオールへ変換が可能である。次いで、化学式（XIV）で示される化合物を過ヨウ素酸ナトリウムで処理した後、亜塩素酸ナトリウムなどの酸化剤で処理する事により容易に化学式（V）の化合物へ導く事ができる。
化学式（V）で示される中間物質ピリミジン−６−オン−１−酢酸（化学式（V）においてＸが炭素、Ｙが窒素）は例えば特開平５−２８６９４６等により公知であり、公知でない化合物も文献記載の方法もしくは上記の方法に準じて製造できる。化学式（VI）で示される中間物質トリアジン−６−オン−１−酢酸はスキーム３に示した経路で合成する事ができる。
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Ｈ．Ｊ．ＭｅｔｚおよびＨ．ＮｅｕｎｈｏｅｆｆｅｒによりＣｈｅｍ．Ｂｅｒ．１１５，２８０７−２８１８（１９８２）誌上で報告された合成法を用いる事により、化学式（XIX）で示されるアミドラゾンを合成する事が可能である。このアミドラゾンを単離・精製する事無く、適当な塩基の存在下にジエチルケトマロネートとの環化反応を行う事により、化学式（XX）で示される１，２−ジ置換−６−トリアジノン−５−カルボキシレートへ導く事ができる。化学式（XX）のカルボキシル保護基を既存の方法で加水分解することにより、化学式（XXI）で示される１，２−ジ置換−６−トリアジノン−５−カルボン酸への変換が可能である。
化学式（XXI）のカルボン酸は、既存の反応、例えばｔ−ブチルアルコールの存在下にジフェニルリン酸アジドおよびトリエチルアミンなどのような適当な塩基と処理する事により化学式（XXII）で示す化合物（ここに記述した例の場合、Ｒ3＝ｔ−ブチルオキシカルボニル基）へと変換する事が出来る。この変換は、イソシアネートを経由して生じる事が知られており、従って、例えばｔ−ブチルアルコールの代わりにアミンなどを用いれば、Ｒ3が対応する尿素型の化合物などへの変換も容易に行える事は、当業者にとっては明かな事である。
化学式（XXII）で示される化合物から化学式（VI）で示される化合物への変換は、化学式（XIII）で示される化合物から化学式（V）で示される化合物への変換と同様の方法によって行う事ができる。
上記した化学式（I）の化合物の製造のための工程や中間体も本発明の有する別の側面であり、以下に示す工程によって示されている。ここで用いられる基の類別は、先に定めた通りである。
（Ａ）化学式（II）で表されるアルコールのカルボニルへの酸化反応件
化学式（II）の化合物の酸化はヒドロキシル基のカルボニル基への酸化の際使用される常法に従って行うことができるが、副反応が少ない方法を選択するのが好ましい。通常不活性溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の極性溶媒、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒もしくはそれらの混合溶媒中で、好ましくは過剰の酸化剤の存在下に、マイナス１０度ないし１００度℃の範囲の温度好ましくは１０度℃ないし５０度℃程度の温度より好ましくは室温程度で酸化することにより得ることができる。好ましい酸化剤としては、過剰のジメチルスルホキシドおよび水溶性カルボジイミドをトリフルオロ酢酸ピリジニウムを触媒とし用いるもの；オキサリルクロリド、ジメチルスルホキシドおよび三級アミンの三者を併用するもの；塩化メチレン中でクロロクロム酸ピリジニウムを用いるもの等をあげることができる。
もし酸化を行う反応条件においてアミノ基が安定でない場合には、酸化を行う前にＲ3としてアミノ保護基の導入と、酸化後の保護基の除去が望ましいか、あるいは必要となる。
（Ｂ）遊離のアミノ基を含む化学式（I）の化合物の合成。
慣用的なアミノ保護基を持つ対応する化合物からアミノ保護基を慣用的な方法で除去すればよい。慣用的な除去法としては、例えば１，４−ジオキサンのような不活性溶媒中で塩化水素などの強酸処理による除去；メタノール中、ｐ−トルエンスルホン酸共存下による加熱処理による除去などをあげることができる。これらの反応はマイナス１０度ないし１００度℃の範囲の温度好ましくは１０度℃ないし５０度Ｃ程度の温度より好ましくは室温程度で行うことができる。
以下の化合物は前記した化学式５もしくはそのカルボキシル基の活性誘導体とＲ3’が水素である化学式（III）との縮合によって得ることもできるが、下記の方法によって得ることもできる。
（Ｃ）Ｒ3がアシル基である化学式（I）の化合物の合成。
化学式（V）におけるＲ3がｔ−ブトキシカルボニル基である化合物から該ｔ−ブトキシカルボニル基を除去し、Ｒ3が水素で、一級アミノ基を有する化学式（I）の化合物を得、該一級アミノ基をアシル化することによっても得ることができる。簡便な方法は、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中でアシル基に対応する酸ハロゲン化物を用いるアシル化である。他の有用な方法としては対応するカルボン酸とカップリング試薬例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドおよびその塩等を使用することによる縮合反応などをあげることができる。。
（Ｄ）Ｒ1またはＲ2上にまたはＲ2が基ＣＯＯＲａ、ＣＯＮＲｂＲｃを有する化学式（Ｉ）の化合物を合成件
基ＨＯＲａ、ＨＮＲｂＲｃを有する化合物と、Ｒ1またはＲ2上に基ＣＯＯＨ（あるいは、その活性化誘導体）を有する化学式（I）に対応する化合物との縮合反応によるアシル化によっても得ることができる。
（Ｅ）Ｒ3がスルホニル基である化学式（I）の化合物の合成件
Ｒ3が水素であり、フリーのアミノ基を有する化学式（Ｉ）の化合物を目的化合物に対応するスルホニルクロリドによりスルホニル化することにより得ることができる。この場合、室温または氷冷下において三級アミンの存在下にテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で反応を行う事ができる。スルホニルクロリドが市販品として入手できない場合には、公知の従来法により望みのスルホニルクロリドを合成すればよい。
（Ｆ）Ｒ3が、水素を除くＲaであるような化学式（Ｉ）の化合物を合成するための、ハロゲン、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシのような通常の脱離基Ｌを有するＲa−Ｌを持つ化合物の脱離基Ｌの、Ｒ3が水素である化学式（I）のアミン化合物による慣用的な置換反応。
（Ｇ）Ｒ1、Ｒ2およびＲ3のうち少なくとも１つがアリールまたはヘテロアリールの環上に置換基として水酸基を持つような化学式（I）の化合物を合成するための、アリールまたはヘテロアリール基に低級アルコキシ置換基または低級アシルオキシ置換基などを有する化学式（Ｉ）に対応する化合物のアルキルエーテルまたはアシルオキシエステルの開裂反応。
簡便な方法としては、アシルオキシ基の酸またはアルカリ条件下での加水分解反応などがある。
（Ｈ）Ｒ1またはＲ2がカルボキシル置換を有するかまたはＲ2がカルボキシル基（基ＣＯＯＲaのＲaが水素）である化学式（Ｉ）の化合物の合成。
対応するカルボキシル基のエステル化合物からエステル基を除去することにより得ることができる。この反応としては、水酸化ナトリウムなどのアルカリによる加水分解や、ベンジルエステルの場合における加水素分解およびｔ−ブチルエステルの酸性条件における分解などがある。
（Ｉ）Ｒ3が基ＲbＲcＮＣＯまたはＲbＲcＮＣＳであり、Ｒcが水素の場合の化学式（I）の化合物の合成。
化学式ＲbＮＣＯまたはＲbＮＣＳで示される基に対応するイソシアナートまたはチオイソシアナートで、フリーのアミノ基を有する化学式（I）のアミノ基を常法によりアシル化することにより得ることができる。
（Ｊ）Ｒ2がアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルである化学式（III）の化合物の合成。
カルボキシル基あるいは、その活性化誘導体を有する化学式（III）に、Ｒ2に対応する基を有する、アルキルグリニャール試薬、アリールアルキルグリニャール試薬またはヘテロアリールアルキルグリニャール試薬を反応させ、アルキル化することにより得ることができる。。
（Ｋ）一般的な化学式（I）または（II）の化合物の合成。
化学式（V）あるいは化学式（VI）の化合物（あるいは、その構造式中に有するＣＯＯＨの活性化誘導体）と、Ｒ3が水素である化学式（IV）あるいは化学式（III）の化合物とを常法により縮合することにより得ることができる。
（Ｌ）尚、上記（Ｃ）（Ｄ）（Ｅ）（Ｆ）（Ｇ）（Ｈ）および（Ｉ）は、化学式（Ｉ）に対応する化合物を得るための反応であるが、この方法に準じて、中間物質である化学式（III）（IV）（V）（VI）において同様な基を有する化合物を得ることができる。それらの中間物質を縮合させれば化学式（I）に対応する化合物を同様に得ることができる。これまでに述べた合成工程の全ての部分に関して、保護基を用いる事が望ましい場合がある。この保護基は最終生成物あるいは目的物が合成された段階で除去する事ができる。当業者には明らかなように、本発明の出発物質および最終生成物を導く一連の工程は、縮合の方法、保護基の除去法などに関して適切な配慮をすれば、変更する事が可能である。
上記のようにして得られた化学式（I）の化合物のうち、好ましい化合物としては、前述の化合物番号７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８２などがあげられる。特に好ましくは７９、８２などがあげられる。
また、化学式（V）の化合物のうち、好ましい化合物としては、
３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１，２−ジヒドロ−６−フェニル−１−ピラジニル酢酸（化学式（V）においてＸが窒素、Ｙが炭素、Ｒ3がｔ−ブチルオキシカルボニル、Ｒ1がフェニル），
５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル酢酸（化学式（V）においてＸが炭素、Ｙが窒素、Ｒ3がｔ−ブチルオキシカルボニル、Ｒ1がフェニル），
５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−１，３、、、４−トリアジニル酢酸（化学式（V）においてＸ、Ｙがともに窒素、Ｒ3がｔ−ブチルオキシカルボニル、Ｒ1が水素）などがあげられる。
また、化学式（III）の化合物のうち好ましい化合物としては、次のものがあげられる。
（Ａ）メチル  ３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−酪酸
（Ｂ）メチル  ３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−酪酸
（Ｃ）３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−プロパンアニリド
（Ｄ）３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−Ｎ−フェニルメチル−ブチルアミド
（Ｅ）３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−Ｎ−フェニルエチル−ブチルアミド
（Ｆ）メチル  ３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（４−メチルオキシフェニル）−酪酸
また、次の物も好ましい化合物としてあげられる。
（Ａ）２−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルペンタン
（Ｂ）２−アミノ−１，７−ジフェニル−３−ヒドロキシ−４−オキソヘプタン
（Ｃ）２−アミノ−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシ−４−オキソヘキサン
（Ｄ）２−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルオクタン
（Ｅ）２−アミノ−１，４−ジフェニル−３−ヒドロキシ−４−オキソブタン
（Ｆ）７−アミノ−３−ヒドロキシ−５−オキソ−８−フェニルオクタン酸
（Ｇ）２−アミン−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−ヒドロキシ−４−オキソペンタン
（Ｈ）２−アミノ−１−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−オキソペンタン
（Ｉ）２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−オキソペンタン
（Ｊ）２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−（３−メチルフェニル）−４−オキソペンタン
（Ｋ）２−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−オキソペンタン
（Ｌ）２−アミノ−１−（４−クロロロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−オキソペンタン
（Ｍ）エチル  ２−アミノ−１−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−オキソオクタン酸
（Ｎ）２−アミノ−１−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−オキソオクタン−（４−メチルピペラジン）アミド
（Ｏ）２−アミノ−３−ヒドロキシ−７−（４−モルホリン−４−イル）−４−オキソ−１−フェニルヘプタン
（Ｐ）２−アミノ−７−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルヘプタン
（Ｑ）２−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニル−７−（２−ピリジルオキシ）ヘプタン
（Ｒ）メチル  ３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸
本化合物がキマーゼ阻害剤として用いられる場合は、単独または賦形剤あるいは担体と混合して注射剤、吸入剤、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤、坐剤、点眼剤、貼付剤、軟膏剤、スプレー剤等の製剤とし、経口的に、又は非経口的に投与される。賦形剤又は担体等の添加剤としては薬剤学的に許容されるものが選ばれ、その種類及び組成は投与経路や投与方法によって決まる。例えば注射剤の場合、一般に食塩、グルコース、マンニトール等の糖類が望ましい。経口剤の場合、でんぷん、乳糖、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム等が望ましい。
製剤中における本化合物の含量は製剤により種々異なるが通常０．１〜１００重量％好ましくは１〜９８重量％である。例えば注射剤の場合には、通常０．１〜３０重量％、好ましくは１〜１０重量％の有効成分を含むようにすることがよい。経口剤の場合には、添加剤とともに錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、ドライシロップ剤等の形態で用いられる。カプセル剤、錠剤、顆粒、散剤は一般に５〜１００重量％、好ましくは２５〜９８重量％の有効成分を含む。
投与量は、患者の年令、体重、症状、治療目的等により決定されるが、治療量は一般に、非経口投与で１〜１００ｍｇ／ｋｇ・日、経口投与で５〜５００ｍｇ／ｋｇ・日である。
本化合物は低毒性であり、また、いずれの化合物も連続投与による毒性の蓄積性が小さいことが特徴的である。例えば、本化合物をハムスターに１００ｍｇ／ｋｇの投与量で１日２回、３週間経口投与しても何ら毒性の徴候はみられなかった。
以下に非限定的な実施例を記述して、本発明の説明を行う。特に断りの無い場合次の操作法を用いた。
（１）溶媒の濃縮はロータリーエバポレーターを用い、５０℃以下の温度の湯浴上で５〜２０ｍｍＨｇの減圧下に行った；
（２）シリカゲルクロマトグラフィーは、富士シリシア製（ＢＷ−８２０ＭＨ）を用いて行った；分取薄層クロマトグラフィーはＭｅｒｃｋ社製ＴＬＣプレート（シリカゲル６０Ｆ２５４、２０ｘ２０ｃｍ）を用い、０．２５ｍｍ厚あるいは０．５ｍｍ厚のものを必要に応じて使用した；溶出溶媒および展開溶媒の比率は、容量／容量で表した；
（３）融点は未補正で、（ｄｅｃ）は分解を示す；融点を記載した物質に関しては、実施例の方法で合成した物であり、同一の方法で合成した場合でも結晶多型を有する場合には、記載値と異なる融点を示す可能性がある；
（４）最終生成物は満足すべき核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを与えた；
ＮＭＲはＶａｒｉａｎ社製Ｇｅｍｉｎｉ−２００（２００ＭＨｚ）を用い、内部標準物質としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を基準としたｐｐｍで記載した；検出されたシグナルの形に関しては慣用的な略称を用いた；
（５）質量（Ｍａｓｓ）スペクトルはＶＧ社製ＶＧ  ＡｕｔｏＳｐｅｃを用い，ＥＩ法あるいはＦＡＢ法で測定した；
（６）赤外吸収（ＩＲ）スペクトルは日本分光株式会社製赤外分光光度計（Ａ−２０２）を用い、標準物質としてはポリスチレンフィルムを用いた；
（７）一般に反応の追跡にはＴＬＣを用いた；反応時間に関しては単なる例示であり、必ずしも最適な時間を記載したものではない；
（８）収量は説明上記載した物であり、必ずしも最適な方法で合成された物と一致する訳ではない；より大量の物質が必要な場合には、その物質の必要量を得るため、合成を繰り返し行った。
実施例
以下に本発明を実施例により説明するが、これにより限定されるものではない。以下の実施例で合成する化学式（I）の化合物（表１ないし表５）および化学式（II）の化合物（表６ないし表１０）を表に示す。
0004199309.tif 000012
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また各実施例で合成に使用した化学式（III）の化合物のための中間体であるオキサゾリジノンのケトン誘導体［化学式（XXV）の化合物］を表１１ないし表１２に示す。
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実施例１
２−（５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−２−フェニル−１−ピリミジニル）−Ｎ−（２，３−ジオキソ−１−フェニルメチル）ブチルアセトアミド（化合物番号３７）および２−（５−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−２−フェニル−１−ピリミジニル）−Ｎ−（２，３−ジオキソ−１−フェニルメチル）ブチルアセトアミド塩酸塩（化合物番号３８）の合成は、以下の通りに行った。
（１）（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２，２−ジメチル−５−（１−オキソエチル）−４−フェニルメチルオキサゾリジン（中間体番号１）。
（４Ｒ，５Ｓ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−５−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル）カルバモイル−２，２−ジメチル−４−フェニルメチルオキサゾリジン（１．５０ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下、−１４℃の温度で臭素化メチルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（０．９モル溶液、４．８４ｍｌ、４．３６ｍｍｏｌ）を１０分間で滴下した。滴下終了後、室温で２時間撹拌した後、反応溶液に飽和塩化アンモン水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８／１〜７／１）で精製し、目的物（１．２９ｇ、収率９８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．１５−１．７０（１５Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、２．００−２．２０（３Ｈ，ｂｒ．ｓ）、２．７０−３．３０（２Ｈ，ｍ）、４．１６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、４．１３−４．１４（１Ｈ，ｍ）、７．１２−７．３９（５Ｈ，ｍ）
同様の方法により表１１ないし表１２に示した中間体を合成した。目的物の物性値を以下に記載する。
中間体番号２：ＭＳ；ｍ／ｚ＝４３８（Ｍ＋１）
中間体番号３：Ｍｓ；ｍ／ｚ＝３２１（Ｍ＋１）
中間体番号４：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；０．８３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．１１−１．３３（２Ｈ，ｍ）、１．３２−１．５７（２Ｈ，ｍ）、１．１０−１．６０（６Ｈ，ｍ）、１．５８（９Ｈ，ｓ）、２．１５〜２．５２（２Ｈ，ｍ）、２．７０−３．１１（１Ｈ，ｍ）、３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，１３．２Ｈｚ）、４．１５−４．２８（１Ｈ，ｍ），４．３０−４．４８（１Ｈ，ｍ）、７．１４−７．３９（５Ｈ，ｍ）
中間体番号５：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；１．２９−１．８０（１５Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、２．７４−３．０３（１Ｈ，ｍ）、３．２２−３．４７（１Ｈ，ｍ）、４．８１（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ）、５．０１（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ）、７．１５−７．８９（１０Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）。
中間体番号６：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．４１−１．６７（１５Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、１．８０（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．３４−２．７３（２Ｈ，ｍ）、２．７５−３．１２（１Ｈ，ｍ）、３．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３，１３．２Ｈｚ）、４．１０（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、４．４０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．１６−７．３６（５Ｈ，ｍ）
中間体番号７：ＭＳ；ｍ／ｚ＝３６８（Ｍ＋１）
中間体番号８：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；１．１２−１．６６（１５Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、２．１３（３Ｈ，ｓ）、２．７０−３．２４（２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、４．１３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、４．３０−４．５３（１Ｈ，ｍ）、６．８７−７．０６（３Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、７．２０−７．４０（１Ｈ，ｍ）
中間体番号９：１．１０−１．６３（１５Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．８３（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．３５−３．２５（４Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．１１−４．１９（１Ｈ，ｍ）、４．２７−４．５５（１Ｈ，ｍ）、６．８６−７．０６（３Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、７．１９−７．３４（１Ｈ，ｍ）
中間体番号１０：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；１．１０−１．７０（１５Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、１．７３−１．９１（２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、２．１１−２．７０（１１Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、２．７４−３．２４（２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、３．４０−３．５０（２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、３．５４−３．６５（２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、４．１０−４．２３（１Ｈ，ｍ）、４．２５−４．５５（１Ｈ，ｍ）、６．８６−７．０４（３Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、７．２０−７．３６（１Ｈ，ｍ）
中間体番号１１：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；１．４５−１．５８（１５Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、１．６０−１．７５（２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、２．１８（２Ｈ，ｂｒ．ｔ）、２．３２（６Ｈ，ｂｒ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．１４−３．３５（２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、３．５９（４Ｈ，ｂｒ．ｓ）、４．２６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、４．４２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．１８−７．３５（５Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）
中間体番号１２：後に述べる。
中間体番号１３：後に述べる。
中間体番号１４：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；１．１９−１．５７（１５Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、２．１１（３Ｈ，ｂｒ．ｓ）、２．７０−３．２０（２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、４．０５−４．１８（１Ｈ，ｍ）、４．３０−４．５０（１Ｈ，ｍ）、６．９４−７．０６（２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、７．０９−７．２９（３Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）
中間体番号１５：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；１．１８−１．５９（１５Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、２．１２（３Ｈ，ｂｒ．ｓ）、２．７０−３．２１（２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、４．０９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、４．３０−４．５３（１Ｈ，ｍ）、７．０９−７．３４（４Ｈ，ｍ）
中間体番号１６：１．１７−１．６７（１５Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、２．０６（３Ｈ，ｂｒ．ｓ）、２．３２（３Ｈ，ｓ）、２．７０−３．０７（１Ｈ，ｍ）、３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，１３．１Ｈｚ）、４．１０−４．２７（１Ｈ，ｍ）、４．３２−４．５４（１Ｈ，ｍ）、６．９５−７．１３（３Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、７．１３−７．２５（１Ｈ，ｍ）
中間体番号１７：ＭＳ；ｍ／ｚ＝３６９（Ｍ＋１）
中間体番号１８：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；１．５３（９Ｈ，ｓ）、２．１３（３Ｈ，ｓ）、２．８５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，１３．３Ｈｚ）、４．０９−４．１７（１Ｈ，ｍ）、４．４２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．２１−７．３３（３Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、７．２１−７．３３（１Ｈ，ｍ）
（２）２−（５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−２−フェニル−１−ピリミジニル）−Ｎ−（２Ｒ，３Ｓ）−（２−ヒドロキシ−３−オキソ−１−フェニルメチル）ブチルアセトアミド（化合物番号１）。
（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２，２−ジメチル−５−（１−オキソエチル）−４−フェニルメチルオキサゾリジン（１．２９ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を４規定塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（２９ｍｌ、１１６ｍｍｏｌ）に溶解し、蒸留水（２．９ｍｌ）を加えて室温で３時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して得られた残渣にジエチルエーテルを加えて、析出した固体を濾取した（９５０ｍｇ）。この固体は更に精製する事無く次の縮合反応に供した。
先の反応で得られた固体（９５０ｍｇ）および５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル酢酸（１．４２ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．０３ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（８２５ｍｇ、５．３８ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（０．７０ｍｌ、６．３７ｍｍｏｌ）を氷冷下にこの順に加えた後、室温で一晩撹拌した。反応溶液に酢酸エチルを加えて希釈し、５％クエン酸水溶液、飽和重曹水、蒸留水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝６０／１〜３０／１）で精製し、目的化合物（１．３９ｇ、収率６５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５３（９Ｈ，ｓ）、２．０６（３Ｈ，ｓ）、２．５６−２．８１（２Ｈ，ｓ）、３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、４．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，４．４Ｈｚ）、４．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ）、４．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ）、４．６４−４．８２（１Ｈ，ｍ）、６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．０５−７．５７（１１Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、８．７３（１Ｈ，ｓ）
（３）２−（５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−２−フェニル−１−ピリミジニル）−Ｎ−（２，３−ジオキソ−１−フェニルメチル）ブチルアセトアミド（化合物番号３７）。
２−（５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−２−フェニル−１−ピリミジニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−オキソ−１−フェニルメチル）ブチルアセトアミド（９０４．６ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（６ｍｌ）に溶解し、室温でトリフルオロ酢酸ピリジニウム（１７１．３ｍｇ、８９０ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．００ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）をこの順に加え、６時間２０分撹拌した。反応溶液に酢酸エチルを加えた後、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝６０／１）で精製し、目的物（７２０．４ｍｇ、収率８０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５４（９Ｈ，ｓ）、２．３３（３Ｈ，ｓ）、２．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１４．１Ｈｚ）、３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，１４．１Ｈｚ）、４．４８（２Ｈ，ｓ）、５．１７−５．３１（１Ｈ，ｍ）、６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、６．９９−７．５３（１１Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、８．７１（１Ｈ，ｓ）；
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１９（Ｍ＋１）
（４）２−（５−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−２−フェニル−１−ピリミジニル）−Ｎ−（２，３−ジオキソ−１−フェニルメチル）ブチルアセトアミド塩酸塩（化合物番号３８）。
２−（５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−２−フェニル−１−ピリミジニル）−Ｎ−（２，３−ジオキソ−１−フェニルメチル）ブチルアセトアミド（６２３．４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を４規定塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（９ｍｌ、３６．２ｍｍｏｌ）に溶解し、室温で３時間撹拌した。反応溶液にジエチルエーテルを加えて析出した固体を濾取する事により、目的物（５１．８ｍｇ、収率９％）を得た。
ＭＳ；ｍ／ｚ＝４１９（Ｍ＋１）
実施例２
２−（５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−２，３−ジオキソ−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニルメチル）ブチルアセトアミド（化合物番号４９）の合成は以下の通りに行った。
（１）（２Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ）フェニル酪酸−Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミド。
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシ）フェニル酪酸−Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミド（２．１５ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３７ｍｌ）に溶解し、テトラフルオロホウ酸−Ｎ−フルオロ−３，５−ジクロロピリジニウム（オノダ・フロリネイトＦＰ−Ｂ７００、２．１１ｇ、８．３１ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下に５０℃で２日間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷した後、塩化メチレンで希釈し、２０％クエン酸水溶液および飽和重曹水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／メタノール＝１０／１０／１）で精製し、目的化合物（６８６．８ｍｇ、収率３０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．７３〜２．９８（２Ｈ，ｍ）、３．１５（３Ｈ，ｓ）、３．４６（３Ｈ，ｓ）、３．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、４．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．３１〜４．４７（１Ｈ，ｍ）、４．９７〜５．１２（３Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、６．７７〜７．２１（３Ｈ，ｍ）、７．２２〜７．４２（５Ｈ，ｍ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０７（Ｍ＋１）
（２）（２Ｓ，３Ｒ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ）フェニル酪酸−Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミド。
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ）フェニル酪酸−Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミド（６７４．８ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）および４規定塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（０．４２ｍｌ）に溶解し、パラジウム黒（６７ｍｇ）を加え、水素雰囲気下に一晩撹拌した。触媒を濾別した後、反応溶液を減圧濃縮して得られた残渣を１，４−ジオキサン（３．３ｍｌ）に溶解し、蒸留水（１．６ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム（１６８ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）および２炭酸ジ−ｔ−ブチル（４３５ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチルを加えて希釈した後、飽和塩化アンモン水溶液および飽和重曹水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／メタノール＝１０／１０／１）で精製し、目的化合物（５５７ｍｇ、収率９０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３９（９Ｈ，ｓ）、２．７２〜２．９３（２Ｈ，ｍ）、３．１７（３Ｈ，ｓ）、３．４６（３Ｈ，ｓ）、３．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、４．２９〜４．４６（１Ｈ，ｍ）、５．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）、６．７４〜７．１９（３Ｈ，ｍ）
（３）（４Ｒ，５Ｓ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−５−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル）カルバモイル−２，２−ジメチル−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニルメチル）オキサゾリジン。
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ）フェニル酪酸−Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミド（５１２．１ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）をトルエン（５．１ｍｌ）に溶解し、２，２−ジメトキシプロパン（１．６９ｍｌ、１３．８ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸１水和物（２６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で一晩撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈した後、飽和重曹水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、目的化合物（３４６ｍｇ、収率６１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３８〜１．６８（１５Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、２．５５〜２．８７（１Ｈ，ｍ）、３．０２〜３．２５（４Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、３．３２〜３．６４（３Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、４．５４（１Ｈ，ｂｒ．ｄ）、４．６４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、５．３７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、６．８３〜７．０４（３Ｈ，ｍ）
（４）（４Ｒ，５Ｓ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−５−（１−オキソエチル）−２，２−ジメチル−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチルオキサゾリジン（中間体番号７）。
（４Ｒ，５Ｓ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−５−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル）カルバモイル−２，２−ジメチル−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチルオキサゾリジン（４２４．４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下にテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、−３０℃に冷却した。この溶液に臭素化メチルマグネシウム（０．９モル、テトラヒドロフラン溶液、３．４３ｍｌ、３．０９ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、室温まで自然昇温し、３０分後に酢酸エチルおよび飽和塩化アンモン水溶液を加えて希釈した。
有機層を分配した後、飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液をエバボレーターで減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、目的化合物（３５４．３ｍｇ、収率９４％）を得た。
ＭＳ；ｍ／ｚ＝３６８（Ｍ＋１）
（５）２−（５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル−３−オキソ｝ブチルアセトアミド（化合物番号１９）。
（４Ｒ，５Ｓ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−５−（１−オキソエチル）−２，２−ジメチル−４−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチルオキサゾリジン（３５４．３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を４規定塩化水素／１，４−ジオキサン（２．４ｍｌ）に溶解し、蒸留水（０．２４ｍｌ）を加えた後、室温で３０分間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して得られた残渣にトルエンを加えて、再度減圧濃縮することにより、白色固体（２５６．９ｍｇ）を得た。この化合物は更に精製する事無く、次の反応に供した。
上記反応によって得られた白色固体（２５６．９ｍｇ）および５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル酢酸（３３４．４ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１．２ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１．２ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２４３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（１９４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（０．１５ｍｌ、１．５０ｍｍｏｌ）をこの順に加え、室温で一晩撹拌した。反応溶液に酢酸エチルを加えて希釈し、２０％クエン酸水溶液、飽和重曹水、蒸留水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／メタノール＝１０／１０／１）で精製し、目的化合物（１１２ｍｇ、収率２１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；１．５３（９Ｈ，ｍ）、２．２０（３Ｈ，ｓ）、２．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．９３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、４．０５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、４．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ）、４．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ）、４．６２−４．７６（１Ｈ，ｍ）、６．４５−７．００（５Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、７．３８〜７．５０（６Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、８．６８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）：ＭＳ；ｍ／ｚ＝５５５（Ｍ＋１）
（６）２−（５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−アセチルオキシ−３−フルオロフェニル）メチル−３−オキソ｝ブチルアセトアミド（化合物番号７）。
２−（５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル−３−オキソ｝ブチルアセトアミド（１０５．３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（１．２６ｍｌ）に溶解し、０℃で水酸化ナトリウム水溶液（７．６ｍｇ／１．２５ｍｌ）および無水酢酸（１７．９μｌ，０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１０分間撹拌した後、黄色い反応容液が無色になるまで無水酢酸を加えた。この溶液に酢酸エチルを加えて希釈した後、飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝２０／１）で精製し、目的化合物（９８．４ｍｇ、収率８７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５３（９Ｈ，ｍ）、２．２０（３Ｈ，ｓ）、２．３３（３Ｈ，ｓ）、２．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．８３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、４．０５（１Ｈ，ｂｒ．ｄ）、４．３２〜４．５７（１Ｈ，ｍ）、４．６４〜４．７９（１Ｈ，ｍ）、６．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、６．９１〜７．１３（３Ｈ，ｍ）、７．２９（１Ｈ，ｓ）、７．３９〜７．５６（５Ｈ，ｍ）、８．２３（１Ｈ，ｓ）
（７）２−（５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛２，３−ジオキソ−１−（４−アセチルオキシ−３−フルオロフェニル）メチル｝ブチルアセトアミド（化合物番号６５）。
アルゴン雰囲気下に室温で塩化オキサリル（３５μｌ）を塩化メチレン（１．７ｍｌ）に加えた後、−７８℃に冷却した。この溶液にジメチルスルホキシド（０．０５７ｍｌ）および塩化メチレン（０．５ｍｌ）の混合溶液を滴下し、１５分後に２−（５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−アセチルオキシ−３−フルオロフェニル）メチル−３−オキソ｝ブチルアセトアミド（９８．９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１．７ｍｌ）溶液を更に滴下して加えた。滴下終了後、４０分間撹拌し、トリエチルアミン（０．１２ｍｌ）を加えた。反応溶液に塩化メチレンを加えて希釈し、蒸留水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝８０／１）で精製する事により目的化合物（５７．８ｍｇ、収率５９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；１．５３（９Ｈ，ｓ）、２．３２（３Ｈ，ｓ）、２．３４（３Ｈ，ｓ）、２．５５−３．０１（１Ｈ，ｍ）、３．０８−３．３７（１Ｈ，ｍ）、４．１２−４．４８（２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、４．７０−５．１２（１Ｈ，ｍ）、６．２０−６．８０（１Ｈ，ｍ）、６．８２−７．１１（３Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、７．２３−７．５８（６Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、８．７２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
（８）２−（５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛２，３−ジオキソ−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）メチル｝ブチルアセトアミド（化合物番号４９）。
２−（５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛２，３−ジオキソ−１−（４−アセチルオキシ−３−フルオロフェニル）メチル｝ブチルアセトアミド（５４ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）をメタノール（１．３ｍｌ）および水（０．６５ｍｌ）に溶解し、飽和重曹水（０．６５ｍｌ）を加え一時間室温で撹拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝２０／１）で精製し、目的化合物（１６．１ｍｇ、収率３２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５３（９Ｈ，ｍ）、２．３４（３Ｈ，ｓ）、２．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８、１，１４．４Ｈｚ）、３．１４（１Ｈ，ｄｄ．Ｊ＝５．２，１４．１Ｈｚ）、４．４８（１Ｈ，ｓ）、５．０９〜５．２２（１Ｈ，ｍ）、６．２３〜６．８８（５Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、７．２１〜７．５６（６Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、８．６０〜８．７６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５３（Ｍ＋１）
実施例３
２−（５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−オキソ−６−フェニル−１−フェニルメチル）ヘキシルアセトアミド（化合物番号３９）の合成は以下の通りに行った。
（１）（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−１，７−ジフェニル−３−ヒドロキシ−４−オキソヘプタンｐ−トルエンスルホン酸塩（化学式（III）においてＲ0＝フェニル、Ｒ2＝フェニルプロピル、Ｒ3’＝Ｒd＝水素、Ｚ＝メチレンでありｐ−トルエンスルホン酸塩である化合物）。
（４Ｒ，５Ｓ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−５−（１−オキソ−３−フェニル）ブチル−２，２−ジメチル−４−フェニルメチルオキサゾリジン（７５８．５ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌをメタノール（９ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（３３０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を加え、４時間加熱還流した。反応溶液を減圧濃縮して得られた残渣にヘキサン（１０ｍｌ）およびジエチルエーテル（１０ｍｌ）を加えた。析出した固体を濾取して目的化合物（６３１．５ｍｇ、収率７５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．７２（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．２９（３Ｈ，ｓ）、２．５９（２Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ  ｗｉｔｈ  ｓｏｌｖｅｎｔ  ｐｅａｋ）、２．８３−２．９２（２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、３．５０−３．７０（２Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ  ｗｉｔｈ  ｓｏｌｖｅｎｔ  ｐｅａｋ）、３．８５（１Ｈ，ｂｒ．ｄ）、７．０９−７．３５（１２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．７８−７．８８（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）
（２）２−（５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−オキソ−６−フェニル−１−フェニルメチル）ヘキシルアセトアミド（化合物番号２）。
５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル酢酸（４４７ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）および（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−１，７−ジフェニル−３−ヒドロキシ−４−オキソヘプタンｐ−トルエンスルホン酸塩（６５１ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２ｍｌ）とテトラヒドロフラン（１ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２４８ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（１９８ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（０．１４ｍｌ、１．３０ｍｍｏｌ）をこの順に加え、室温まで自然昇温させながら一晩撹拌した。反応溶液に酢酸エチルを加えて希釈し、２０％クエン酸水溶液、飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／メタノール＝３０／１０／１）で精製し、目的化合物（４３９．７ｍｇ、収率５４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；１．５３（９Ｈ，ｓ）、１．８６（２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、２．２６−２．４４（１Ｈ，ｍ）、２．５０−２．７３（３Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、２．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）、３．９５（１Ｈ，ｂｒ．ｄ）、４．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ）、４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ）、４．６８（１Ｈ，ｂｒ．ｄｄ）、６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．０６−７．４７（１５Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ  ｗｉｔｈ  ｓｏｌｖｅｎｔｐｅａｋ）、８．７３（１Ｈ，ｂｒ，ｓ）
実施例４
２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛２，３−ジオキソ−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）−１−フェニルメチル｝ヘキシルアセトアミド塩酸塩（化合物番号７３）の合成は以下の通りに行った。
２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛２，３−ジオキソ−１−フェニルメチル−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）｝ヘキシルアセトアミド塩酸塩（化合物番号７３）。
２−｛（５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−６−オキソ）ピリミジン−１−イル｝−Ｎ−｛２，３−ジオキソ−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）−１−フェニルメチル｝ヘキシルアセトアミド（化合物番号７２、１９７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍｌ）に溶解し、４規定塩化水素／１，４−ジオキサン（２．３ｍｌ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して得られた残渣にクロロホルムを加え、析出した固体を濾取する事により、目的化合物（１６７ｍｇ、収率９３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ ＯＤ）：１．９５−２．２１（２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、２．５３−２．９６（４Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、３．９８−４．７０（５Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、６．８７−８．０９（１４Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４０（Ｍ＋１）
実施例５
２−｛５−（３−テトラヒドロフロイル）アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−Ｎ−｛−２，３−ジオキソ−６−フェニル−１−フェニルメチル｝ヘキシルアセトアミド（化合物番号８１）の合成は、以下の通りに行った。
（１）２−（５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−アセチルオキシ−３−オキソ−６−フェニル−１−フェニルメチル｝ヘキシルアセトアミド（化合物番号３４）。
２−（５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−オキソ−６−フェニル−１−フェニルメチル｝ヘキシルアセトアミド（化合物番号２）（２．６５ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）をピリジン（５．５ｍｌ）に溶解し、氷冷下に無水酢酸（０．８２ｍｌ、８．６８ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、室温で６時間撹拌を行った。反応溶液に酢酸エチルを加えて希釈した後、１０％クエン酸、飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝３／１から１／１）で精製し、目的化合物（２．７０ｇ、収率９５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５３（９Ｈ，ｓ）、１．７４−１．９３（２Ｈ，ｍ）、２．１９（３Ｈ，ｓ）、２．２６−２．５９（４Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、２．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１３．５Ｈｚ）、３．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４５，１３．５Ｈｚ）、４．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ）、４．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ）、４．７５（１Ｈ，ｍ）、４．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．３４＝（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．０９−７．３５（１１Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ  ｗｉｔｈ  ｓｏｌｖｅｎ  ｔｐｅａｋ）、７．３５−７．４５（５Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、８．７５（１Ｈ，ｓ）
（２）２−｛５−（３−テトラヒドロフロイル）アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−アセチルオキシ−３−オキソ−６−フェニル−１−フェニルメチル｝ヘキシルアセトアミド（化合物番号３２）。
２−（５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−アセチルオキシ−３−オキソ−６−フェニル−１−フェニルメチル｝ヘキシルアセトアミド（２．６９ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を４規定塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（３１ｍｌ）に溶解し、室温で３時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して得られた残渣にヘキサンを加え、析出した固体（２．３９ｇ）を濾取した。この固体は更に精製する事無く、次の反応に供した。３−テトラヒドロフランカルボン酸（０．５７ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（９ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下に塩化チオニル（４．３８ｍｌ、６０．０ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。滴下終了後、３時間室温で撹拌した後反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣に塩化メチレン（１０ｍｌ）を加えて氷冷した後、先に得られた固体（２．３９ｇ）およびトリエチルアミン（３．１２ｍｌ、２２．４ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で一晩撹拌した。反応溶液を塩化メチレンで希釈した後、蒸留水および５％クエン酸で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝３０／１）で精製する事により、目的化合物（２．１５ｇ、収率８６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７４−１．９３（２Ｈ，ｍ）、２．１９（３Ｈ，ｓ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ  ｗｉｔｈ  ２Ｈ）、（２．３５−２．６０（４Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、２．８２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，１３．６Ｈｚ）、２．９３−３．１４（２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、３．７８−４．０５（４Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），４．４６（２Ｈ，ｓ）、４．７０−４．８４（１Ｈ，ｍ）、４．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、６．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）、７．０９−７．３２（１１Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ  ｗｉｔｈ  ｓｏｌｖｅｎｔ  ｐｅａｋ）、７．３２−７．５１（５Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、８．１３（１Ｈ，ｓ）
（３）２−｛５−（３−テトラヒドロフロイル）アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−オキソ−６−フェニル−１−フェニルメチル｝ヘキシルアセトアミド（化合物番号３３）。
２−｛５−（３−テトラヒドロフロイル）アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−アセチルオキシ−３−オキソ−６−フェニル−１−フェニルメチル｝ヘキシルアセトアミド（２．１５ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）をメタノール（９ｍｌ）および蒸留水（１ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、室温で炭酸カリウム（２．４１ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を加えて１日撹拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、酢酸エチルを加え、蒸留水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝３０／１）で精製し、目的化合物（５５５．６ｍｇ、収率２８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．８６（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．１２−２．７５（７Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、２．９５（２Ｈ，ｄ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ  ｗｉｔｈ  １Ｈ）、３．８０−４．０５（６Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、４．２８−４．５１（２Ｈ，ｍ）、４．６１−４．７８（１Ｈ，ｍ）、６．２３（１Ｈ，ｂｒ．ｄ）、７．０１−７．２７（１１Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ  ｗｉｔｈ  ｓｏｌｖｅｎｔ  ｐｅａｋ）、７．２８−７．４５（５Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、８．１２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
（４）２−｛５−（３−テトラヒドロフロイルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−Ｎ−（２，３−ジオキソ−６−フェニル−１−フェニルメチル）ヘキシルアセトアミド（化合物番号８１）。
上記で得られた２−｛５−（３−テトラヒドロフロイル）アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−オキソ−６−フェニル−１−フェニルメチル｝ヘキシルアセトアミドを実施例１の（３）に記載した方法と同様の操作を行って、化学式２の対応するアルコールの酸化反応により目的化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；１．９１（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．２４（１Ｈ，ｍ）、２．５４−３．２８（７Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、３．８５（２Ｈ，ｍ）、３．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．４５（２Ｈ，ｓ）、５．３０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、６．９５−７．０８（２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、７．０８−７．３４（８Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、７．４６（５Ｈ，ｓ）、８．１２（１Ｈ，ｓ）、９．０８（１Ｈ，ｓ）
実施例６
化学式５の化合物、３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−６−フェニル−１−ピラジニル酢酸の合成は以下の通りに行った。
（１）１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，２−ジメチルオキシ−１−フェニルエタン。
Ｎ−ベンジルオキシカルボニルフェニルグリシナール（１．３８ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）をメタノール（２．６ｍｌ）に溶解し、オルトギ酸トリメチル（１．１２ｍｌ、１０．２４ｍｍｏｌ）およびカンファースルホン酸（５９．５ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して得られた残渣をアルミナを用いたカラムクロマトグラフィー（アルミナ５０ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、目的化合物（１．２１ｇ、収率７７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．３５（３Ｈ，ｓ）、３．４１（３Ｈ，ｓ），４．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、
４．８０−４．９６（１Ｈ，ｍ）、５．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）、５．５３−５．７４（１Ｈ，ｍ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１６（Ｍ＋１）
（２）２，２−ジメチルオキシ−１−フェニルエチルアミン塩酸塩。
１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，２−ジメチルオキシ−１−フェニルエタン（１．２１ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）をメタノール（３８．４ｍｌ）に溶解し、４規定塩化水素／ジオキサン溶液（０．９６ｍｌ、３．８４ｍｍｏｌ）およびパラジウム黒（１２１ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下に室温で一夜加水素分解を行った。パラジウム黒を濾別した後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣に塩化メチレンおよびジエチルエーテルを加えた。析出した固体を濾取する事により目的化合物（７６０．３ｍｇ、収率９１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．２５（３Ｈ，ｓ）、３．４０（３Ｈ，ｓ）、４．１７−４．３４（１Ｈ，ｍ）、４．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．２７−７．５７（５Ｈ，ｍ）、８．８６（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）
（３）Ｎ−｛（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−エトキシカルボニル）グリシル｝−２，２−ジメチルオキシ−１−フェニルエチルアミン。
（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−エトキシカルボニル）グリシン（７．１９ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチルオキシ−１−フェニルエチルアミン塩酸塩（６．３３ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（７２ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（７２ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、室温で１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（５．１１ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルボジイミド塩酸塩（７．２５ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（４．５２ｍｌ、４４．８ｍｍｏｌ）をこの順に加えて一夜撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、蒸留水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮した。トルエンを加えて共沸を行った後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、目的化合物（１０．６ｇ、収率９３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２０−１．３７（３Ｈ，ｍ）、１．４３−１．４８（９Ｈ，ｍ）、３．３４−３．４３（６Ｈ，ｍ）、４．０６−４．３５（２Ｈ，ｍ）、４．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）、４．８１−４．９３（１Ｈ，ｍ）、５．０３−５．１４（１Ｈ，ｍ）、５．６８−５．８２（１Ｈ，ｍ）、７．２４−７．３８（５Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１１（Ｍ＋１）
（４）３−エチルオキシカルボニル−２−ヒドロキシ−６−フェニルピラジン。
Ｎ−｛（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−エトキシカルボニル）グリシル｝−２，２−ジメチルオキシ−１−フェニルエチルアミン（１０．６ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１００ｍｌ）に溶解し、室温で一夜撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して得られた残渣をアセトニトリル（１３０ｍｌ）に溶解し、室温で更に一夜撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／メタノール＝１０／１０／１）で精製し、目的化合物（１．９３ｇ、収率３１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．５８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．４８−７．５８（３Ｈ，ｍ）、８．０８−８．１９（２Ｈ，ｍ）、８．７８（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４５（Ｍ＋１）
（５）１−アリル−３−エチルオキシカルボニル−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロピラジン。
３−エチルオキシカルボニル−２−ヒドロキシ−６−フェニルピラジン（２１４．４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２．１ｍｌ）に溶解し、氷冷下に水素化ナトリウム（６０％、油性、４２．１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。臭化アリル（０．１１ｍｌ、１．３２ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１時間、次いで８０℃で１時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷した後、蒸留水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、目的化合物（２４ｍｇ、収率９．６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．４９−４．５６（２Ｈ，ｍ）、４．８８−５．０１（１Ｈ，ｍ）、５．１５−５．２４（１Ｈ，ｍ）、５．７６−５．９６（１Ｈ，ｍ）、７．３５−７．６１（６Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）
（６）１−アリル−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロピラジン。
１−アリル−３−エチルオキシカルボニル−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロピラジン（１．０９ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下に１規定水酸化ナトリウム水溶液（４．２ｍｌ、４．２０ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間撹拌した。塩酸を加えて中和した後、反応溶液を減圧濃縮して得られた残渣に蒸留水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮する事により、１．０２ｇの固体を得た。
得られた固体（１．０２ｇ）をｔ−ブチルアルコール（１０．２ｍｌ）、１，４−ジオキサン（２．６ｍｌ）およびトリエチルアミン（１．１１ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下に室温でジフェニルリン酸アジド（０．８６ｍｌ、３．９８ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で８時間加熱撹拌した。室温まで放冷した後、反応溶液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、目的化合物（８５０ｍｇ、２段階；収率６８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５４（９Ｈ，ｓ）、４．４５−４．５２（２Ｈ，ｍ）、４．８３−４．９７（１Ｈ，ｍ）、５．１３−５．２２（１Ｈ，ｍ）、５．６７−５．８８（１Ｈ，ｍ）、７．２７（１Ｈ，ｍ）、７．３０−７．５５（５Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、８．３２（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２８（Ｍ＋１）
（７）３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−オキソ−６−フェニル−１−（２，３−ジヒドロキシ）プロピル−１，２−ジヒドロピラジン。
１−アリル−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロピラジン（８５０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０．４ｍｌ）に溶解し、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（１．２２ｍｌ、５．１９ｍｍｏｌ）および４％四酸化オスミウム水溶液（０．８３ｍｌ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹絆した。反応溶液に酢酸エチルを加えて希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、蒸留水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５０／１）で精製し、目的化合物（７５０ｍｇ、収率８０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５５（９Ｈ，ｓ）、２．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，７．７Ｈｚ）、３．２６−３．４２（１Ｈ，ｍ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ  ｗｉｔｈ  １Ｈ）、３．６８−３．８５（１Ｈ，ｍ）、４．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ，ｓ）、７．２９−７．５３（５Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、８．２９（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ：ｍ／ｚ：３６２（Ｍ＋１）
（８）３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−６−フェニル−１−ピラジニル酢酸。
３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−オキソ−６−フェニル−１−（２，３−ジヒドロキシ）プロピル−１，２−ジヒドロ−ピラジン（７５０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、過ヨウ素酸ナトリウム水溶液（５３３ｍｇを６．７ｍｌの蒸留水に溶解したもの、２．４９ｍｍｏｌ）を加えて、室温で４時間撹拌した。テトラヒドロフランを減圧下に溜去した後、反応溶液を酢酸エチルで希釈し、蒸留水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮して無色の泡状物質（７１０．７ｍｇ）を得た。
得られた物質（７１０ｍｇ）をｔ−ブタノール（１０．８ｍｌ）に溶解し、２−メチル−２−ブテン（１．０１ｍｌ、９．５０ｍｍｏｌ）、リン酸水素２ナトリウム水溶液（３０６．３ｍｇを蒸留水３ｍｌに溶解したもの、２．１６ｍｍｏｌ）、および亜塩素酸ナトリウム水溶液（６８３．１ｍｇを６．８ｍｌの蒸留水に溶解したもの、７．５６ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で一夜撹拌した。反応溶液にジエチルエーテルを加えて希釈した後、飽和重曹水で３回抽出した。水層に無水クエン酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮する事により、目的化合物（５０２．５ｍｇ、２段階；収率７０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５３（９Ｈ，ｓ）、４．５３（２Ｈ，ｓ）、７．１５（１Ｈ，ｓ）、７．３０−７．５４（５Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、８．１４−８．３４（１Ｈ，ｍ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４６（Ｍ＋１）
実施例７〜１８
実施例１の（１）〜（２）に記載した方法と同様の操作を行って、化学式（V）に対応する化合物として５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル酢酸を用い、化学式（III）に対応する化合物としてＲ３’がｔ−ブチルオキシカルボニル、Ｚがメチレン、Ｒ０とＲ２が以下に記載された基であるような化合物を用い、両者を縮合させ、Ｒ１がフェニル、Ｒ３がｔ−ブチルオキシカルボニル、Ｘが炭素、Ｙが窒素、Ｚがメチレン、Ｒ０とＲ２が以下に記載された基であるような化学式（II）の化合物を合成した。
尚、化学式（III）の化合物は、対応するオキサゾリジン体から、反応系において生成される。
目的物である化学式（III）の化合物の物性値を以下に示す。
実施例７：Ｒ0＝フェニル、Ｒ2＝ブチル（化合物番号４）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．１４−１．３５（２Ｈ，ｍ）、１．４２−１．５８（２Ｈ，ｍ）、１．５３（９Ｈ，ｓ）、２．３３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．４，１７．４Ｈｚ）、２．５８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．４，１７，４Ｈｚ）、２．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、４．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，３．５Ｈｚ）、４．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ）、４．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ）、４．７０（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１．４，８．１，８．４Ｈｚ）、６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、７．１５−７．５５（１１Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、８．７２（１Ｈ，ｓ）。
実施例８：Ｒ0＝Ｒ2＝フェニル（化合物番号５）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；１．５３（９Ｈ，ｓ）、２．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，１３．１Ｈｚ）、３．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１３．１Ｈｚ）、３．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、４．３２−４．８９（３Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）、６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、６．８０−６．９１（１Ｈ，ｍ）、７．０３−７．１３（１Ｈ，ｍ）、７．１８−７．６９（１４Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、７．９８−８．０７（１Ｈ，ｍ）、８．６５−８．７７（１Ｈ，ｍ）。
実施例９；Ｒ0＝フェニル、Ｒ2＝３−エトキシカルボニルプロピル（化合物番号６）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．５３（９Ｈ，ｓ）、１．８７（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．４０−２．４９（１Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．６７−２．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．７０−４．２０（１Ｈ，ｂｒ，ｓ）、４．０４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、４．０８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ）、４．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ）、４．６０−４．７６（１Ｈ，ｍ）、６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）、６．８７−７．０７（３Ｈ，ｍ）、７．１９−７．３３（２Ｈ，ｍ）、７．３９−７．５０（５Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、８．７２（１Ｈ，ｓ）
実施例１０：Ｒ0＝３−フルオロフェニル、Ｒ2＝３−エトキシカルボニルプロピル（化合物番号９）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．５３（９Ｈ，ｓ）、１．８７（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．７０−４．２０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、４．０４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、４．０８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．３４（１Ｈ，Ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ）、４．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ）、４．６０−４．７６（１Ｈ，ｍ）、６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）、６．８７−７．０７（３Ｈ，ｍ）、７．１９−７．３３（２Ｈ，ｍ）、７．３９−７．５０（２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、８．７２（１Ｈ，ｓ）：ＩＲ（ＫＢｒ）；３７００−２８００、１７２０、１６７７、１５１２、１４９２、１３７０、１２５２、１２２１、１１５４、１０８７ｃｍ-1。
実施例１１；Ｒ０＝フェニル、Ｒ２＝２−フェニルエチル（化合物番号３）：ＭＳ；ｍ／ｚ＝５４８（Ｍ＋１）
実施例１２
２−（５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−３−オキソ−６−（２−オキソ−１、２−ジヒドロピリジン−１−イル）−１−フェニルメチル｝ヘキシルアセトアミド（化合物番号１２）の合成
（１）（４Ｒ，５Ｓ）−３−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２，２−ジメチル−５−メトキシカルボニル−４−フェニルメチルオキサゾリジン。
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸メチルエステル（４３ｇ、０．１４ｍｏｌ）を２，２−ジメトキシプロパン（５１０ｍｌ）に懸濁し、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（２．６ｇ、０．０１５ｍｏｌ）を加えた後、アルゴン雰囲気下に加熱し、反応溶媒を徐々に留去した。６時間後、留去される溶媒が無くなったため加熱を止め、室温まで放冷した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（=ヘキサン／酢酸エチル=９／１）で精製することにより、目的化合物（４３ｇ、収率８８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；１．２８−１．８０（１５Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、２．７２−３．０８（１Ｈ，ｍ）、２．８６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、３．２５（２Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．６７（３Ｈ，ｓ）、４．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、４．５０（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、７．１０−７．４０（５Ｈ，ｍ）
（２）（４Ｒ，５Ｓ）−３−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２，２−ジメチル−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン。
（４Ｒ，５Ｓ）−３−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２，２−ジメチル−５−メトキシカルボニル−４−フェニルメチルオキサゾリジン（４３ｇ，０．１２ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６１０ｍｌ）に溶解し、氷冷下に水素化リチウムアルミニウム（７．０ｇ，０．１８ｍｏｌ）を加えて３０分間攪拌した。蒸留水（１０ｍｌ）、３規定水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）および蒸留水（３０ｍｌ）をこの順に滴下した後、析出固体をセライトを用いて濾別し、固体を塩化メチレンで洗浄した。有機層を集めて蒸留水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製することにより、目的化合物（３５ｇ、収率８８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；１．２１−１．７３（１５Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、１．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．７８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、３．１４−３．４３（２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、３．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，１３．０Ｈｚ）、３．８３−４．０８（２Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｘ）、７．１４−７．３６（５Ｈ，ｍ）
（３）（４Ｒ，５Ｓ）−３−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２，２−ジメチル−５−ホルミル−４−フェニルメチルオキサゾリジン。
（４Ｒ，５Ｓ）−３−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２，２−ジメチル−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン（３５ｇ，０．１１ｍｏｌ）、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシフリーラジカル（１８５ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、臭化ナトリウム（１２ｇ，０．１２ｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（２６ｇ，０．３１ｍｏｌ）に塩化メチレン（５３０ｍｌ）および蒸留水（５３ｍｌ）を加えて２相系とした。反応系を氷冷した後、激しく撹拌しながら０．６２ｍｏｌの次亜塩素酸ナトリウム水溶液（２００ｍｌ、０．１２ｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、１０分間撹拌を続けた後、反応溶液を０．６％ヨウ化カリウム水溶液を含む１０％硫酸水素カリウム水溶液、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製することにより、目的化合物（２１ｇ、収率６２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；１．１０−１．８０（１５Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、２．６２−３．４５（２Ｈ，ｍ）、４．０５−４．２８（１Ｈ，ｍ）、４．２８−４．６０（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）、６．９５−７．４８（５Ｈ，ｍ）、９．６４（１Ｈ，ｓ）
（４）（４Ｒ，５Ｓ）−３−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル）−５−（１−ヒドロキシ−４−フェニルメチルオキシブチル）−４−フェニルメチルオキサゾリジン。
（４Ｒ，５Ｓ）−３−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２，２−ジメチル−５−ホルミル−４−フェニルメチルオキサゾリジン（１９ｇ，０．６ｍｏｌ）のテトラヒドロフランに溶解し、−３０℃に冷却した後、０．６３モル濃度の３−フェニルメチルオキシプロピル臭化マグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（１４０ｍｌ，０．８ｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、冷浴を外して室温で２時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、析出固体をセライトで濾別した。濾液に酢酸エチルを加えた後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製することにより、目的化合物（２８ｇ、収率９０％）を得た。なお本化合物には水酸基の立体異性体が混在しており、スペクトルデータは混合物の状態で測定し、主生成物（ｍａｊｏｒ  ｉｓｏｍｅｒ）のシグナルのみを記載した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、主生成物）；０．９７−１．８０（１７Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、２．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、２．６０−３．００（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，１３．１Ｈｚ）、３．２３−３．５６（４Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、３．６６−３．８５（１Ｈ，ｍ）、４．１２−４．２６（１Ｈ，ｍ）、４．４６（２Ｈ，ｓ）、７．１２−７．４０（１０Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）：ＭＳ；ｍ／ｚ＝４７０（Ｍ＋１）
（５）（４Ｒ，５Ｓ）−５−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４−フェニルメチルオキシブチル）−３−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４−フェニルメチルオキサゾリジン。
（４Ｒ，５Ｓ）−３−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル）−５−（１−ヒドロキシ−４−フェニルメチルオキシブチル）−４−フェニルメチルオキサゾリジン（２８ｇ、０．０６ｍｏｌ）およびイミダゾール（１０ｇ、０．１５ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍｌ）に溶解し、氷治下、塩化−ｔ−ブチルジメチルシラン（１２ｇ，０．０８ｍｏｌ）を加えた後、室温で一晩攪拌した。反応溶液にジエチルエーテルを加え、蒸留水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）で精製することにより、目的化合物（２６ｇ、収率７２％）を得た。なお本化合物にはｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基の立体異性体が混在しており、スペクトルデータは混合物の状態で測定し、主生成物（ｍａｊｏｒ  ｉｓｏｍｅｒ）のシグナルのみを記載した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、主生成物）；０．０２（６Ｈ，ｓ）、０．７７（９Ｈ，ｓ）、１．３５−１．８０（１９Ｈ，ｃｏ，ｐｌｅｘ）、２．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，１２．８Ｈｚ）、３．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，１２．８Ｈｚ）、３．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．６３−３．７６（１Ｈ，ｍ）、３．７６−３．９４（１Ｈ，ｍ）、４．１１−４．２２（１Ｈ，ｍ）、４．５２（２Ｈ，ｓ）、７．１６−７．４０（１０Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）
（６）（４Ｒ，５Ｓ）−５−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４−ヒドロキシブチル）−３−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４−フェニルメチルオキサゾリジン。
（４Ｒ，５Ｓ）−５−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４−フェニルメチルオキシブチル）−３−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４−フェニルメチルオキサゾリジン（３２ｇ，０．５４ｍｏｌ）をメタノール（２７０ｍｌ）に溶解し、パラジウム黒（１．６ｇ）を加えた後、水素雰囲気化に室温で４時間攪拌した。パラジウム黒を濾別した後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１４／１）で精製することにより、目的化合物（２６ｇ、収率９８％）を得た。なお本化合物にはｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基の立体異性体が混在しており、スペクトルデータは混合物の状態で測定し、主生成物（ｍａｊｏｒ  ｉｓｏｍｅｒ）のシグナルのみを記載した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、主生成物）；０．０２（６Ｈ，ｓ）、０．７６（９Ｈ，ｓ）、１．３８−１．８５（１９Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，１２．９Ｈｚ）、３．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，１２．９Ｈｚ）、３．２５−３．７８（３Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、３．８５−４．００（１Ｈ，ｍ）、４．０８−４．２１（１Ｈ，ｍ）、７．１５−７．３４（５Ｈ，ｍ）
（７）（４Ｒ，５Ｓ）−５−｛４−ブロモ−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブチル｝−３−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４−フェニルメチルオキサゾリジン。
（４Ｒ，５Ｓ）−５−（１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４−ヒドロキシブチル）−３−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４−フェニルメチルオキサゾリジン（２６ｇ，０．０５２ｍｏｌ）をトルエン（５０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、トリフェニルホスフィン（１４ｇ，０．０５２ｍｏｌ）およびＮ−ブロモコハク酸イミド（９．３ｇ，０．０５２ｍｏｌ）を加えた後に昇温し、室温で２時間攪拌した。析出固体をセライトで濾別した後、濾液を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、１規定水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣にヘキサンを加えて析出固体を濾別した後、濾液を再度減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１４／１）で精製することにより、目的化合物（２４ｇ、収率８２％）を得た。なお本化合物にはｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基の立体異性体が混在しており、スペクトルデータは混合物の状態で測定し、主生成物（ｍａｊｏｒ  ｉｓｏｍｅｒ）のシグナルのみを記載した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、主生成物）：０．０２（６Ｈ，ｓ）、０．７６（９Ｈ，ｓ）、１．４０−２．００（１９Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、２．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，１３．０Ｈｚ）、３．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，１３．０Ｈｚ）、３．３８（２Ｈ，ｍ）、３．７８（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．０７−４．２１（１Ｈ，ｍ）、７．１１−７．４１（５Ｈ，ｍ）；Ｍｓ：ｍ／ｚ＝５５６（Ｍ＋１）
（８）（４Ｒ，５Ｓ）−５−｛１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）ブチル｝−３−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４−フェニルメチルオキサゾリジン。
水素化ナトリウム（０．７２ｇ，０．０１８ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４５ｍｌ）に懸濁し、氷冷下に２−ヒドロキシピリジン（１．７ｇ，０．０１８ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液を滴下した。滴下終了後、室温で１時間攪拌し、再度反応系を氷冷した。この溶液に（４Ｒ，５Ｓ）−５−｛４−ブロモ−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブチル｝−３−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４−フェニルメチルオキサゾリジン（５ｇ，９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液を滴下した後、室温で一晩攪拌した。酢酸エチルで反応溶液を希釈した後、蒸留水、１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７／１）で精製することにより、目的化合物（３．７ｇ，収率７１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；０．０４（６Ｈ，ｓ）、０．７１（９Ｈ，ｂｒ．ｓ）、１．３４−１．８９（１９Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、２．７３−２．９２（１Ｈ，ｍ）、３．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，１２．９Ｈｚ）、３．５５−３．９７（３Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、４．０１−４．１６（１Ｈ，ｍ）、６．１３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．３，６．７Ｈｚ）、６．５０−６．５９（１Ｈ，ｍ）、７．１０−７．３５（７Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）：ＩＲ（ＫＢｒ）；２９３０，１６９０，１６６０，１５９０，１５３５，１４５５，１３８０，１２５０，１１７０，１０８０，１０３０ｃｍ−１
また副生成物として、（４Ｒ，５Ｓ）−５−｛１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４−（２−ピリジルオキシ）ブチル｝−３−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４−フェニルメチルオキサゾリジン（１．３ｇ、収率２４％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；０．００（６Ｈ，ｓ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ  ｗｉｔｈ  ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｓｔａｎｄａｒｄ  ｐｅａｋ）、０．６４−０．９７（９Ｈ，ｍ）、１．３８−１．９０（１９Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、２．７７−３．１６（２Ｈ，ｍ）、３．６６−４．３４（５Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．８３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．９，５．１，８．４Ｈｚ），７．０９−７．３４（５Ｈ，ｍ）、７．５４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．９，７．０，８．４＝Ｈｚ）、８．１３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．９，１．９，５．１Ｈｚ）
（９）（４Ｒ，５Ｓ）−５−｛１−オキソ−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）ブチル｝−３−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４−フェニルメチルオキサゾリジン（中間体番号１２）。
（４Ｒ，５Ｓ）−５−｛１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）ブチル｝−３−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４−フェニルメチルオキサゾリジン（３．８ｇ，６．６ｍｍｏｌ）を氷冷下、１．０モル濃度のテトラブチルアンモニウムフルオリド  テトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）に溶解し、４時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗精製した。
アルゴン雰囲気下、塩化メチレン（２．４ｍｌ）に塩化オキサリル（１．５ｍｌ，１７ｍｍｏｌ）を加え、−６０℃に冷却した。この溶液にジメチルスルホキシド（２．４ｍｌ、３４ｍｍｏｌ）と塩化メチレン（２．４ｍｌ）の混合溶液を滴下した。滴下終了後１５分間攪拌した後、先の粗精製物の塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液を滴下した。滴下終了後、１時間攪拌し、反応温度を−４０℃に昇温してからトリエチルアミン（９．５ｍｌ、６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を塩化メチレンで希釈し、蒸留水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝３０／１）で精製することにより、目的化合物（２．６ｇ、収率８９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；１．１７−１．６５（１５Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、１．９２（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ−２．２，７．３Ｈｚ），２．２５−２．７１（２Ｈ，ｍ）、２．７３−３．１２（１Ｈ，ｍ）、３．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，１３．３Ｈｚ），３．８５（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．２，７．３Ｈｚ）、４．２１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、４．３０−４．５０（１Ｈ，ｍ）、６．１３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．３，６．７Ｈｚ）、６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．１３−７．４５（７Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）
（１０）２−（５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−３−オキソ−６−（２−オキソ−１、２−ジヒドロビリジン−１−イル）−１−フェニルメチル｝ヘキシルアセトアミド（化合物番号１２）。
（４Ｒ，５Ｓ）−５−｛１−オキソ−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）ブチル｝−３−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４−フェニルメチルオキサゾリジン（２．６ｇ、５．８ｍｍｏｌ）をメタノール（２８ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（２．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加えて１．５時間加熱還流した。反応溶液を減圧濃縮して得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（８ｍｌ）の混合溶液に溶解し、氷冷下に５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル酢酸（２．４ｇ，７．０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（１．３ｇ、８．２ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．６ｇ、８．３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１．５ｍｌ、１４ｍｍｏｌ）を順次加えた後、室温に昇温して一晩攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、蒸留水、飽和重曹水、１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣にシエチルエーテルを加えて固体を析出させた。析出固体を濾取した後、クロロホルム／メタノール／ジエチルエーテルから再結晶することにより、目的化合物（２．３ｇ、収率５６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；１．６０（９Ｈ，ｓ）、１．９９（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．４３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．０，１８．１Ｈｚ）、２．７４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．０，１８．１Ｈｚ）、２．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．８８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．０３−４．１８（２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、４．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）、４．６２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．１６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．４，６．７Ｈｚ）、６．４５−６．５４（１Ｈ，ｍ）、６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、７．１３−７．５３（１２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、８．６８（１Ｈ，ｓ）
実施例１３
２−（５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−３−オキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）｝ヘキシルアセトアミド（化合物番号１３）の合成
（１）（４Ｒ，５Ｓ）−５−｛１−オキソ−４−（２−ピリジルオキシ）ブチル｝−３−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４−フェニルメチルオキサゾリジン（中間体番号１３）。
実施例１２（８）において副生成物として得られた（４Ｒ，５Ｓ）−５−｛１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４−（２−ピリジルオキシ）ブチル｝−３−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４−フェニルメチルオキサゾリジン（１．３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を氷冷下に１．０モル濃度のテトラブチルアンモニウムフルオリド  テトラヒドロフラン溶液（６．３ｍｌ、６．３ｍｍｏｌ）に溶解し、室温で一晩攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸水溶液、飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１から２／１）で粗精製した。アルゴン雰囲気下、塩化メチレン（１０ｍｌ）に塩化オキサリル（０．３８ｍｌ，４．４ｍｍｏｌ）を加え、−６０℃に冷却した。この溶液にジメチルスルホキシド（０．６２ｍｌ、８．７ｍｍｏｌ）と塩化メチレン（０．６２ｍｌ）の混合溶液を滴下した。滴下終了後１５分間攪拌した後、先の粗精製物の塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液を滴下した。滴下終了後、３５分間攪拌し、反応温度を−４０℃に昇温してからトリエチルアミン（９．５ｍｌ、６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を塩化メチレンで希釈し、蒸留水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝１／１から１／１．５）で精製することにより、目的化合物（８７４ｍｇ、収率８８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；１．０９−１．８０（１５Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、１．８８−２．０９（２Ｈ，ｍ）、２．３８−３．３４（４Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、４．１４−４．３４（３Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、４．３４−４．５７（１Ｈ，ｍ）、６．５３−６．７２（１Ｈ，ｍ）、６．７７−６．９３（１Ｈ，ｍ）、７．１１−７．３８（５Ｈ，ｍ）、７．４５−７．６２（１Ｈ，ｍ）、８．０４−８．１６（１Ｈ，ｍ）
（２）２−（５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−３−オキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）｝ヘキシルアセトアミド（化合物番号１３）。
（４Ｒ，５Ｓ）−５−｛１−オキソ−４−（２−ピリジルオキシ）ブチル｝−３−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４−フェニルメチルオキサゾリジン（８６７ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）をメタノール（９ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（７６２ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加えて１．５時間加熱還流した。反応溶液を減圧濃縮して得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）の混合溶液に溶解し、氷冷下に５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル酢酸（７６３ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（４０２ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５０３ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．４９ｍｌ、４．４ｍｍｏｌ）を順次加えた後、室温に昇温して一晩攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、蒸留水、飽和重曹水、１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝４０／１から３０／１）で精製した。この精製物にジエチルエーテルおよびヘキサンを加えて固体を析出させた。析出固体を濾取することにより、目的化合物（２．３ｇ、収率５６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；１．５２（９Ｈ，ｓ）、１．９１−２．１６（２Ｈ，ｍ）、２．５４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．２，１７．８Ｈｚ）、２．７９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．２，１７．８Ｈｚ）、２．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）、４．０４−４．１２（１Ｈ，ｍ）、４．１３−４．３７（３Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、４．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ）、６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）、６．６４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝０．９，８．４Ｈｚ）、６．８２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．９，５．１，７．１Ｈｚ）、７．１３−７．５９（１２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、８．０７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．９，２．２，５．１Ｈｚ）、８．７２（１Ｈ，ｓ）
（３）この実施例において（４Ｒ，５Ｓ）−５−｛１−オキソ−４−（２−ピリジルオキシ）ブチル｝−３−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４−フェニルメチルオキサゾリジンおよびｐ−トルエンスルホン酸をメタノール中で加熱処理した際に、２種類の生成物を生じることを確認した。このため加熱処理を終了した後に反応溶液の一部を用いて、定法に従いｔ−ブチルオキシカルボニル化を試みた。その結果これら２種類の生成物は、以下の化合物であると推定された（２Ｓ，３Ｒ）−２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニル−７−（２−ピリジルオキシ）ヘプタン。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；１．３８（９Ｈ，ｓ）、１．７９−２．１２（２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、２．３８−２．８１（４Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、４．１０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、４．１８−４．３９（４Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．６９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝０．８，８．４Ｈｚ）、６．８５（１Ｈ、ｍ）、７．１０−７．２９（５Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、７．５５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．１，７．２，８．４Ｈｚ）、８．１２（１Ｈ，ｍ）。
（２Ｓ，３Ｓ）−２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニル−７−（２−ピリジルオキシ）ヘプタン。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；１．３５（９Ｈ，ｓ）、１．９６−２．１２（２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、２．４４−２．６７（１Ｈ，ｍ）、２．７３−２．９８（３Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、３．８３（１Ｈ，ｂｒ．ｄ）、４．０３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、４．１９−４．４３（３Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、４．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ）、６．６５（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．８３（１Ｈ，ｍ）、７．２４−７．５３（５Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、７．５３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，７．１，８．７Ｈｚ）、８．０９（１Ｈ，ｍ）
実施例１４：Ｒ0＝３−メチルフェニル、Ｒ2＝メチル（化合物番号１７）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５３（９Ｈ，ｓ）、２．２０（３Ｈ，ｓ）、２．３２（３Ｈ，ｓ）、２．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、４．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，３．５Ｈｚ）、４．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ）、４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ）、４．６５−４．８１（１Ｈ，ｍ）、６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、７．０１−７．１２（２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．２５−７．３２（１Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ  ｗｉｔｈ  ｓｏｌｖｅｎｔ  ｐｅａｋ）、７．３６−７．５０（６Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、８．７３（１Ｈ，ｓ）
実施例１５：Ｒ0＝３−クロロフェニル、Ｒ2＝メチル（化合物番号１８）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５３（９Ｈ，ｓ）、２．１３（３Ｈ，ｓ）、２．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，１４．４Ｈｚ）、２．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１４．４Ｈｚ）、４．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、４．３１−４．３７（１Ｈ，ｍ）、４．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２，３，１５．３Ｈｚ）、４．６３−４．７８（１Ｈ，ｍ）、６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．９４−７．００（１Ｈ，ｍ）、７．１２−７．５０（９Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ  ｗｉｔｈ  ｓｏｌｖｅｎｔ  ｐｅａｋ）、７．４３（１Ｈ，ｓ）
実施例１６；Ｒ0＝４−フルオロフェニル、Ｒ2＝メチル（化合物番号１５）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；１．５３（９Ｈ，ｓ）、２．１９（３Ｈ，ｓ）、２．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．８５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、４．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、４．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ）、４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ）、４．６２−４．８０（１Ｈ，ｍ）、６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、６．９３−７．０６（２Ｈ，ｍ）、７．２０−７．３２（５Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、７．３９−７．４８（５Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、８．７１（１Ｈ，ｓ）：ＭＳ；ｍ／ｚ＝５３９（Ｍ＋１）
実施例１７；Ｒ0＝４−クロロフェニル、Ｒ2＝メチル（化合物番号１６）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；１．５２（９Ｈ，ｓ）、２．１９（３Ｈ，ｓ）、２．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．８７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、４．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ）、４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ）、４．６４−４．７９（１Ｈ，ｍ）、６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）、７．１７−７．３２（５Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、７．３９−７．５６（５Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、８．７２（１Ｈ，ｓ）：ＭＳ；ｍ／ｚ＝５５６（Ｍ＋１）
実施例１８；Ｒ0＝３−フルオロフェニル、Ｒ2＝｛４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ｝プロピル（化合物番号１０）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；１．５３（９Ｈ，ｓ）、１．８１−１．９７（３Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、２，２６−２，８０（１１Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、２．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．４１（２Ｈ，ｂｒ．ｄｄ）、３．５７（２Ｈ，ｂｒ，ｄｄ）、４．０８（１Ｈ，ｂｒ，ｄ）、４．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ）、４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ）、４．６５（１Ｈ，ｍ）、６．５９（１Ｈ，ｂｒ．ｄ）、６．８７−７．５１（３Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、８．７２（１Ｈ，ｓ）
実施例１９；Ｒ0２−フルオロフェニル、Ｒ2＝メチル（化合物番号２０）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；１．５３（９Ｈ，ｓ）、２．２５（３Ｈ，ｓ）、２．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，１４．３Ｈｚ）、３．２０（１Ｈ，ｍ）、３．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，６．３Ｈｚ）、４．１０−４．５８（３Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、４．７０−４．９０（１Ｈ，ｍ）、６．４７（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、６．７５（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．９７−７．４３（９Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）
実施例２０；Ｒ0＝３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル、Ｒ2＝メチル（化合物番号１９）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；１．５３（９Ｈ，ｍ）、２．２０（３Ｈ，ｓ）、２．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．９３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、４．０５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、４．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ）、４．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ）、４．６２−４．７６（１Ｈ，ｍ）、６．４５−７．００（５Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、７．３８−７．５０（６Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、８．６８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）：ＭＳ；ｍ／ｚ＝５５５（Ｍ＋１）
実施例２１；Ｒ0＝フェニル、Ｒ2＝メトキシ（化合物番号１４）
実施例１の（１）〜（２）に記載した方法と同様の操作を行って、化学式（V）に対応する化合物として３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１，２−ジヒドロ−６−フェニル−１−ピラジニル酢酸を用い、化学式（III）に対応する化合物としてＲ3’がアミノ基、Ｚがメチレン、Ｒ0がフェニル基、Ｒ2がメトキシ基である化合物を用い、両者を縮合させ、Ｒ1がフェニル、Ｒ3がｔ−ブチルオキシカルボニル、Ｘが窒素、Ｙが炭素、Ｚがメチレン、Ｒ0とＲ2が以下に記載された基である化学式（II）の化合物を合成した。尚、化学式（III）の化合物は、対応するオキサゾリジン体から、反応系において生成される。
目的物である化学式（II）の化合物の物性値を以下に示す。
Ｒ0＝フェニル、Ｒ2＝メトキシ（化合物番号１４）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；１．５４（９Ｈ，ｓ）、２．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、３．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、３．７２（３Ｈ，ｓ）、４．０７−４．１４（１Ｈ，ｍ）、４．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ）、４．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ）、４．５３−４．６８（１Ｈ，ｍ）、６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ，ｓ）、７．１４−７．５３（１１Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、８．２３（１Ｈ，ｓ）：ＭＳ；ｍ／ｚ＝５３７（Ｍ＋１）
実施例２２〜３４
実施例１の（３）に記載した方法と同様の操作を行って、化学式（II）で示される、対応するアルコールの酸化反応によりＲ1がフェニル、Ｒ3がｔ−ブチルオキシカルボニル、Ｘが炭素、Ｙが窒素、Ｚがメチレン、Ｒ0およびＲ2が以下に示す基である化学式（I）の化合物を合成した。化学式（I）の化合物の物性値を以下に示した。
実施例２２（１）：Ｒ0＝フェニル、Ｒ2＝３−フェニルプロピル（化合物番号３９）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５３（９Ｈ，ｓ）、１．８３−２．００（２Ｈ，ｍ）、２．５９−２．８２（４Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、２．９１−３．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１４．１Ｈｚ）、３．１３−３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１４．１Ｈｚ）、４．４７（２Ｈ，ｂｒ．ｄ）、５．２２−５．３３（１Ｈ，ｍ）、６．４７（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．００−７．５０（１６Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ  ｗｉｔｈ  ｓｏｌｖｅｎｔ  ｐｅａｋ）、８．７２（１Ｈ，ｓ）
実施例２２（２）：Ｒ0＝フェニル、Ｒ2＝２−フェニルエチル（化合物番号４１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５３（９Ｈ，ｓ）、２．８５−３．２０（４Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、４．４７（２Ｈ，ｂｒ．ｄ）、５．２７（１Ｈ，ｍ）、６．４７（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、６．９５−７．５０（１６Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、８．７２（１Ｈ，ｓ）
実施例２３：Ｒ0＝フェニル、Ｒ2＝ブチル（化合物番号４３）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．２２〜１．４３（２Ｈ，ｍ）、１．４７〜１．６５（２Ｈ，ｍ）、１．５４（９Ｈ，ｓ）、２．６１〜２．８３（２Ｈ，ｍ）、２．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１４．０Ｈｚ）、３．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，１４．１Ｈｚ）、４．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）５．２１〜５．３４（１Ｈ，ｍ）、６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、７．０１〜７．５４（１１Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、８．７１（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６１（Ｍ＋１）
実施例２４：Ｒ0＝Ｒ2＝フェニル（化合物番号４５）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５５（９Ｈ，ｓ）、３．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１４．２Ｈｚ）、３．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１４．２Ｈｚ）、４．４２（２Ｈ，ｓ）、５．１３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．１，６．４，８．７Ｈｚ）、６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．００−７．７０（１４Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、７．９３−８．０３（２Ｈ，ｍ）、８．６７（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８１（Ｍ＋１）
実施例２５：Ｒ0＝フェニル、Ｒ2＝３−カルボキシプロピル（化合物番号４７）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ ＯＤ）：１．３４（１．５Ｈ，ｓ）、１．３６（１．５Ｈ，ｓ）、１．４９（３Ｈ，ｓ）、１．５１（３Ｈ，ｓ）、１．６０−２．００（２Ｈ，ｍ）、２．２４−３．２４（６Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、４．１０−４．２９（１Ｈ，ｍ）、４．３８−４．６８（２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、６．８０−７．５６（１０Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、８．４３−８．６３（１Ｈ，ｍ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８９（Ｍ−Ｈ）
実施例２６：Ｒ0＝３−フルオロフェニル、Ｒ2＝３−エトキシカルボニルプロピル（化合物番号５３）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．５４（９Ｈ，ｓ）、１．９２（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，１４．０Ｈｚ）、３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，１４．１Ｈｚ）、４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．４９（２Ｈ，ｓ）、５．１６−５．２８（１Ｈ，ｍ）、６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、６．７８−６．９９（３Ｈ，ｍ）、７．１６−７．２９（２Ｈ，ｍ）、７．４３−７．５０（５Ｈ，ｍ）、８．７１（１Ｈ，ｓ）；ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１０，２９９０，１７２７，１６５５，１５１０，１４９０，１３６９，１２５０，１１５２ｃｍ-1；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８１（Ｍ＋Ｈ−５６）
実施例２７；２−（５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛２，３−ジオキソ−６−（２−オキソ−１、２−ジヒドロピリジン−１−イル）−１−フェニルメチル｝ヘキシルアセトアミド（化合物番号７２）。
アルゴン雰囲気下に２−（５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−３−オキソ−６−（２−オキソ−１、２−ジヒドロピリジン−１−イル）−１−フェニルメチル｝ヘキシルアセトアミド（１１５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２ｍｌ）に溶解し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸ピリジニウム（１７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えて３．５時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、蒸留水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝３０／１）で精製した後、ヘキサンを加えて固体を析出させた。析出固体を濾取することにより、目的化合物（９６ｍｇ、収率８３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；１．６０（９Ｈ，ｓ）、１．９９（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．４３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．０，１８．１Ｈｚ）、２．７４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．０，１８．１Ｈｚ）、２．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．８８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．０３−４．１８（２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、４．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）、４．６２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．１６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．４，６．７Ｈｚ）、６．４５−６．５４（１Ｈ，ｍ）、６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、７．１３−７．５３（１２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、８．６８（１Ｈ，ｓ）
実施例２８；２−（５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛２，３−ジオキソ−（２−ピリジルオキシ）−１−フェニルメチル｝ヘキシルアセトアミド（化合物番号７４）の合成。
２−（５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−３−オキソ−１−フェニルメチル−（２−ピリジルオキシ）｝ヘキシルアセトアミド（８２３ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（０．４６ｍｌ）に溶解し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７４０ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸ピリジニウム（１２３．６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えて１．５時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、蒸留水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝２／１から１／１）で精製した後、ジエチルエーテルを加えて固体を析出させた。析出固体を濾取することにより、目的化合物（４０１ｍｇ、収率４９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５２（９Ｈ，ｓ）、２．０７（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．７５−３．２９（４Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、４．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．４１−４．５３（２Ｈ，ｍ）、５．２２−５．３８（１Ｈ，ｍ）、６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、６．６９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．０，８．４Ｈｚ）、６．８４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，５．１，７．１Ｈｚ）、６．９４−７．５０（１１Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、７．５５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，７．１，８．４Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，２．０，５．１Ｈｚ）、８．７１（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６４０（Ｍ＋１）
実施例２９；Ｒ0＝３−メチルフェニル、Ｒ2＝メチル（化合物番号５９）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５４（９Ｈ，ｓ）、２．２９（３Ｈ，ｓ）、２．３３（３Ｈ，ｓ）、２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１４．０Ｈｚ）、３．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，１４．０Ｈｚ）、４．４９（２Ｈ，ｓ）、５．２１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．４，６．１，８．１Ｈｚ）、６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、６．７９−７．６３（１０Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、８．７１（１Ｈ，ｓ）
実施例３０；Ｒ0＝３−クロロフェニル、Ｒ2＝メチル（化合物番号６１）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；１．５４（９Ｈ，ｓ）、２．３５（３Ｈ，ｓ）、２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１４．１Ｈｚ）、３．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１４．１Ｈｚ）、４．４７（２Ｈ，ｓ）、５．１７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．１，６．３，８．２Ｈｚ）、６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、６．８９−７．０５（１Ｈ，ｍ）、７．１１（１Ｈ，ｓ）、７．１５−７．２４（３Ｈ，ｍ）、７．２４−７．５９（５Ｈ，ｍ）、８．７２（１Ｈ，ｓ）
実施例３１：Ｒ0＝４−フルオロフェニル、Ｒ2＝メチル（化合物番号５５）１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；１．５４（９Ｈ，ｓ）、２．３４（３Ｈ，ｓ）、２．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１４．１Ｈｚ）、３．１３−３．３７（１Ｈ，ｍ）、４．４８（２Ｈ，ｓ）、５．１５−５．２７（１Ｈ，ｍ）、６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、６．８３−７．５８（１０Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、８．７２（１Ｈ，ｂｒ，ｓ）：ＭＳ；ｍ／ｚ＝５３６（Ｍ＋１）
実施例３２；Ｒ0＝４−クロロフェニル、Ｒ2＝メチル（化合物番号５７）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；１．５４＝（９Ｈ，ｓ）、２．３４（３Ｈ，ｓ）、２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１４．１Ｈｚ）、３．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，１４．１Ｈｚ）、４．４８（２Ｈ，ｓ）、５．１３−５．２５（１Ｈ，ｍ）、６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、６．９７−７．２７（５Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、７．３１−７．５６（５Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、８．７２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）：ＩＲ（ＫＢｒ）；３４００、１７１８、１６５８、１５０９、１４９０、１４１４、１３８９、１３６５、１２５０、１２１９、１１５０、１０８２ｃｍ-1；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５４（Ｍ＋１）
実施例３３；Ｒ0＝３−フルオロフェニル、Ｒ2＝｛４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ｝プロピル（化合物番号６８）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；１．５３（９Ｈ，ｓ）、１．８５−２．０５（２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、２．２７−２．５０（９Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、２．７５−３．２７（４Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、３．４３−３．６５（４Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、４．５０（２Ｈ，ｓ）、５．１０（１Ｈ，ｍ）、６．７８−７．０２（４Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、７．１６−７．３５（２Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ  ｗｉｔｈ  ｓｏｌｖｅｎｔ  ｐｅａｋ）、７．４０−７．５４（５Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、８．７０（１Ｈ，ｓ）
実施例３４；Ｒ0＝２−フルオロフェニル、Ｒ2＝メチル（化合物番号６３）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；１．５４（９Ｈ，ｓ）、２．３８（（３Ｈ，ｓ）、３．２１（２Ｈ，ｂｒ．ｄ）、４．５０（２Ｈ，ｓ）、５．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８，７．０Ｈｚ）、６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、６．９０−７．２７（４Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、７．４８（１Ｈ，ｓ）
実施例３５；化合物番号６６の合成
実施例１の（３）に記載した方法と同様の操作を行って、化学式（III）で示される、対応するアルコールの酸化反応によりＲ1がフェニル、Ｒ3がｔ−ブチルオキシカルボニル、Ｘが窒素、Ｙが炭素、Ｚがメチレン、Ｒ0がフェニル基、Ｒ2がメトキシ基であるような化学式（I）の化合物（化合物番号６６）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；１．５６（９Ｈ，ｓ）、２．５１−３．３３（２Ｈ，ｍ）、３．６５−３．８９（３Ｈ，ｍ）、４．２１−５．５０（３Ｈ，ｃｃｏｍｐｌｅｘ）、６．３６−６．６０（１Ｈ，ｍ）、６．９８−７．５２（１１Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、８．１２−８（１Ｈ，ｍ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３５（Ｍ＋１）
実施例３６〜４９
実施例１の（４）に記載した方法と同様の操作を行って、化学式（I）で示される、対応するＲ3がｔ−ブチルオキシカルボニル基の化合物を脱保護する事により、Ｒ3が水素、Ｒ1がフェニル、Ｘが炭素、Ｙが窒素、Ｚがメチレン、Ｒ0とＲ2が以下に記載された基であるような化学式（I）の化合物の対応する塩酸塩を合成した。
実施例３６：Ｒ0＝３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル、Ｒ2＝メチル（化合物番号５０）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ ＯＤ）：２．２３−２．３９（３Ｈ，ｍ）、３．１２−３．６５（２Ｈ，ｍ）、４．４８−５．１２（３Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、６．６８−７．０４（３Ｈ，ｍ）、７．２２−７．９０（６Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）
実施例３７；Ｒ０＝フェニル、Ｒ２＝ブチル（化合物番号４４）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．１７−１．５８（４Ｈ，ｍ）、２．４０−２．７８（２Ｈ，ｍ）、２．８０−３．１８（２Ｈ，ｍ）、４．３０−４．８０（２Ｈ，ｍ）、５．１２−５．５３（１Ｈ，ｍ）、６．８４−７．８２（１１Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）：ＭＳ；ｍ／ｚ＝４６１（Ｍ＋１）
実施例３８；Ｒ０＝Ｒ２＝フェニル（化合物番号４６）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；３．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１４，２Ｈｚ）、３．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１４，２Ｈｚ）、３．９８（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、４．４２（２Ｈ，ｓ）、５．１７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．１，６．３，８．５Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．０８−７．７２（１４Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、７．９４−８．０５（２Ｈ，ｍ）：ＭＳ；ｍ／ｚ＝４８１（Ｍ＋１）
実施例３９；Ｒ0＝フェニル、Ｒ2＝３−フェニルプロピル（化合物番号４０）：ＭＳ；ｍ／ｚ＝５６０（Ｍ＋１）
実施例４０；Ｒ0＝フェニル、Ｒ2＝２−フェニルエチル（化合物番号４２）：ＭＳ；ｍ／ｚ＝５４６（Ｍ＋１）
実施例４１：Ｒ0フェニル、Ｒ2＝３−カルボキシプロピル（化合物番号４８）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ ＯＤ）：１．７３−２．０５（１１Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、２．１５−３．２５（６Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、３．９５−４．７２（３Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、７．０５−７．６５（１１Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９１（Ｍ＋１）
実施例４２：Ｒ0＝３−フルオロフェニル、Ｒ2＝３−エトキシカルボニルプロピル（化合物番号５４）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６））：１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．７２（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．６２−２．９０（３Ｈ，ｍ）、３．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１３．９Ｈｚ）、４．０５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ）、４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ）、４．８２−４．９３（１Ｈ，ｍ）、６．８６−７．１０（３Ｈ，ｍ）、７．２１−７．６５（７Ｈ，ｍ）、９．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；ＩＲ（ＫＢｒ）：３７００−２４００、１６８３、１６４６、１５４０、１３７３、１２５０、１１８０ｃｍ-1；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３７（Ｍ＋１）
実施例４３：Ｒ0＝フェニル、Ｒ2＝３−（２−ピリジルオキシ）プロピル（化合物番号７５）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．９４（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、２．５８−３．２０（４Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、４．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、４．４４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、４．４５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、４．８８−５．０１（１Ｈ，ｍ）、６．７８−６．９４（１Ｈ，ｍ）、６．９６−７．０８（１Ｈ，ｍ）、７．０８−７．７０（１１Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、７．７０−７．８６（１Ｈ，ｍ）、８．１０−８．２０（１Ｈ，ｍ）、８．９０−９．０５（１Ｈ，ｍ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４０（Ｍ＋１）
実施例４４：Ｒ0＝３−メチルフェニル、Ｒ2＝メチル（化合物番号６０）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．０９−２．３６（６Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、２．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，１３．８Ｈｚ）、３．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１３．８Ｈｚ）、４．４１（２Ｈ，ｓ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ  ｗｉｔｈ  ｓｏｌｖｅｎｔ  ｐｅａｋ）、４．７３−４．９４（１Ｈ，ｍ）、６．８２−７．２４（４Ｈ，ｍ）、７．２５−７．６８（５Ｈ，ｍ）、８．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）
実施例４５：Ｒ0＝３−クロロフェニル、Ｒ2＝メチル（化合物番号６２）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．０７−２．３４（３Ｈ，ｍ）、２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，１４．０Ｈｚ）、３．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，１４．０Ｈｚ）、３．８０−５．３０（３Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ  ｗｉｔｈ  ｓｏｌｖｅｎｔ  ｐｅａｋ）、６．９６−７．８０（９Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、９．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）
実施例４６：Ｒ0＝４−クロロフェニル、Ｒ2＝メチル（化合物番号５８）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２４（３Ｈ，ｓ）、２．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，１３．９Ｈｚ）、３．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，１３．９Ｈｚ）、４．４０（２Ｈ，ｓ）、４．１０−５．２０（４Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、７．１０−７．６４（１０Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、８．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５４（Ｍ＋１）
実施例４７：Ｒ0＝４−フルオロフェニル、Ｒ2＝メチル（化合物番号５６）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２３（３Ｈ，ｓ）、２．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，１３．９Ｈｚ）、３．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１３．９Ｈｚ）、４．４０（２Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ  ｗｉｔｈ  ｓｏｌｖｅｎｔ  ｐｅａｋ）、４．７４−４．９０（１Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄｗｉｔｈ  ｓｏｌｖｅｎｔ  ｐｅａｋ）、６．８８−７．６６（１０Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、８．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３７（Ｍ＋１）
実施例４８：Ｒ0＝３−フルオロフェニル、Ｒ2＝｛４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ｝プロピル（化合物番号６９）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６９１（Ｍ＋１）
実施例４９；Ｒ0＝２−フルオロフェニル、Ｒ2＝メチル（化合物番号６４）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；２．２３（３Ｈ，ｓ）、２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１３．８Ｈｚ）、４．４２（２Ｈ，ｓ）、４．８８−４．９５（１Ｈ，ｍ）、７．０１−７．６２（９Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、８．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）
実施例５０
実施例１の（４）に記載した方法と同様の操作を行って、化学式（i）で示される、対応するＲ3がｔ−ブチルオキシカルボニル基の化合物を脱保護する事により、Ｒ3が水素、Ｒ1がフェニル、Ｘが窒素、Ｙが炭素、Ｚがメチレン、Ｒ0がフェニル基、Ｒ2がメトキシ基であるような化学式（I）の化合物（化合物番号６７）の対応する塩酸塩を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１４．１Ｈｚ）、３．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，１４．１Ｈｚ）、３．８４（３Ｈ，ｓ）、４．４３（２Ｈ，ｓ），５．１８−５．３５（１Ｈ，ｍ）、６．４７−６．６０（１Ｈ，ｍ）、７．０８−７．５３（１１Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、９．１７（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３５（Ｍ＋１）
実施例５１
２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛２，３−ジオキソ−１−（３−フルオロフェニル）メチル｝ブチルアセトアミド（化合物番号５２）塩酸塩の合成は、以下の通りに行った。
（１）２−（５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛１−（３−フルオロフェニル）メチル−２−ヒドロキシ−３−オキソ｝ブチルアセトアミド（化合物番号８）。
３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２，２−ジメチル−５−（１−オキソエチル）−４−（３−フルオロフェニル）メチルオキサゾリジン（１７．９４ｇ、５１．１ｍｍｏｌ）をエタノール（１８０ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（１０．７ｇ、５６，２ｍｍｏｌ）を加えて２時間攪拌下に加熱還流した。反応溶液を減圧濃縮して得られた残渣を５０℃において真空ポンプ（２ｍｍＨｇ）で乾燥する事により、２−アミノ−１−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−オキソペンタン・ｐ−トルエンスルホン酸塩の粗成品（２１．５ｇ）を固体として得た。この固体は更に精製する事無く次の縮合反応に供した。
先の反応で得られた固体（２１．５ｇ）および５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル酢酸（１．４２ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３１１ｍｌ）に溶解し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２．７ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（１０．２ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（７．６ｍｌ、６６．４ｍｍｏｌ）を氷冷下にこの順に加えた後、室温で一晩撹拌した。反応溶液に酢酸エチルを加えて希釈し、５％クエン酸水溶液、飽和重曹水、蒸留水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝８０／２０〜６５／３５）で精製し、目的化合物（１８．７ｇ、収率６８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ；１．５３（９Ｈ，ｓ）、２．２１（３Ｈ，ｓ）、２．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）、４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ）、４．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ）、４．６７−４．８２（１Ｈ，ｍ）、６．３５１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）、６．８８−７．０８（３Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、７，２４−７，４８（７Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ  ｗｉｔｈ  ｓｏｌｖｅｎｔ  ｐｅａｋ）、８．７２（１Ｈ，ｓ）
尚、上記で用いた３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２，２−ジメチル−５−（１−オキソエチル）−４−（３−フルオロフェニル）メチルオキサゾリジン（中間体番号８）は次の方法によって得られた。
Ｒ．ＮｉｓｈｉｚａｗａらによりＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０（４），５１０−５１５．に報告された方法に従い、アセトアミドマロン酸エステルおよび３−フルオロベンジルクロライドとの縮合反応を行った後、エステルの加水分解とそれに引き続く脱炭酸反応、およびアミノ基の脱保護反応を行うことにより得た３−フルオロフェニルアラニンを原料として３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−フルオロフェニル）酪酸を得、その３−アミノ基をｔ−ブチルオキシカルボニル基で保護した後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンと通常の縮合反応を用いて縮合することにより、３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−フルオロフェニル）酪酸−Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミドへ導いた。
得られたアミドを２，２−ジメトキシプロパン中、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸処理をすることにより、３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２，２−ジメチル−５−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル）−４−（３−フルオロフェニル）オキサゾリジンが容易に得られた。
得られたオキサゾリジンを前記実施例１の（１）記載の方法に準じて、アルゴン雰囲気下、不活性溶媒中でのグリニャール試薬処理を行うことにより目的の３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２，２−ジメチル−５−（１−オキソエチル）−４−（３−フルオロフェニル）メチルオキサゾリジンを合成することができた。
（２）２−（５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛２，３−ジオキソ−１−（３−フルオロフェニル）メチル｝ブチルアセトアミド（化合物番号５１）。
塩化メチレン（５６６ｍｌ）に窒素雰囲気下、室温で塩化オキサリル（５．０６ｍｌ、５８．０ｍｍｏｌ）を加えて−７５℃に冷却した。この溶液にジメチルスルホキシド（５．４９ｍｌ、７７．４ｍｍｏｌ）を滴下した後、２−（５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛１−（３−フルオロフェニル）メチル−２−ヒドロキシ−３−オキソ｝ブチルアセトアミド（２０．８ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（９００ｍｌ）をさらに滴下した。２０分後、トリエチルアミン（２１．６ｍｌ、１５５ｍｍｏｌ）を反応系内に滴下した後、反応溶液を室温まで自然昇温した。反応溶液を１０％クエン酸水溶液および蒸留水で順次洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝２０／１〜９／１）で精製し、目的化合物（２４．０ｇ、収率５８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；１．５４（９Ｈ，ｓ）、２．３４（３Ｈ，ｓ）、２．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１４．１Ｈｚ）、３．１３−３．３７（１Ｈ，ｍ）、４．４８（２Ｈ，ｓ）、５．１５−５．２７（１Ｈ，ｍ）、６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、６．８３−７．５５（１１Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、８．６７−８．７７（１Ｈ，ｍ）：ＭＳ；ｍ／ｚ＝５３７（Ｍ＋１）
（３）２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛１−（３−フルオロフェニル）メチル−２，３−ジオキソ｝ブチルアセトアミド（化合物番号５２）塩酸塩。
２−（５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛１−（３−フルオロフェニル）メチル−２，３−ジオキソ｝ブチルアセトアミド（２４．０ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）を４規定塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（９ｍｌ、３６．２ｍｍｏｌ）に溶解し、室温で１．５時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して得られた残渣にジエチルエーテルを加え、析出した固体を濾取する事により、目的化合物（２１．１ｇ、収率９９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）；２．２４（３Ｈ，ｓ）、２．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，１３．９Ｈｚ）、３．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，１３．９Ｈｚ）、４．４０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、４．７９−４．９２（１Ｈ，ｍ）、６．９３−７．０９（３Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ  ｗｉｔｈ  １Ｈ）、７．２０−７．６５（７Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ  ｗｉｔｈ  １Ｈ）、９．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５）：ＭＳ；ｍ／ｚ＝４３７（Ｍ＋１）
実施例５２
２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛２，３−ジオキソ−６−（４−モルホリン−４−イル）−１−フェニルメチル｝ヘキシルアセトアミド（化合物番号７１）２塩酸塩の合成は、以下の通りに行った。
（１）２−（５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−（２Ｒ，３Ｓ）−｛２−ヒドロキシ−３−オキソ−６−（４−モルホリン−４−イル）−１−フェニルメチル）ヘキシルアセトアミド・トリフルオロ酢酸塩（化合物番号１１）。
（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２，２−ジメチル−５−｛４−（４−モルホリン−４−イル）−１−オキソブチル−４−フェニルメチルオキサゾリジン（１３０．３ｇ、２７０ｍｍｏｌ）をメタノール（６７４ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（５１．３ｇ、２７０ｍｍｏｌ）を加えて６時間撹拌下に加熱還流した。反応溶液を減圧濃縮して得られた残渣（２−アミノ−３−ヒドロキシ−７−（４−モルホリン−４−イル）−４−オキソ−１−フェニルヘプタン・一塩酸塩、一ｐ−トルエンスルホン酸塩）を単離・精製する事無く次の縮合反応に供した。
先の反応残渣および５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジニル酢酸（６０．１ｇ、１７４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１４５ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（２９０ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３７．４ｇ、１９１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（２６．６ｇ、１７４ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（１９．１ｍｌ、１７４ｍｍｏｌ）を氷冷下にこの順に加えた後、室温で一晩撹拌した。反応溶液に酢酸エチルを加えて希釈し、５％クエン酸水溶液、飽和重曹水、蒸留水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（１５００ｍｌ）に溶解し、氷冷下にトリフルオロ酢酸（１３．４ｍｌ、１７４ｍｍｏｌ）を滴下した。析出した固体を濾取する事により目的化合物（７２．７ｇ、収率５６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５３（９Ｈ，ｓ）、１．６０−１．７６（１Ｈ，ｍ）、１．７７−１．９２（１Ｈ，ｍ）、２．１０−２．６０（８Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、２．９３−２．９９（２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、３．５５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）、４．１１（１Ｈ，ｓ）、４．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ）、４．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ）、４．６３−４．７７（１Ｈ，ｍ）、６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、７．２２−７．３４（６Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、７．３５−７．４９（５Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、８．２５（１Ｈ，ｓ）
尚、上記で用いられた（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２，２−ジメチル−５−｛４−（４−モルホリン−４−イル）−１−オキソブチル｝−４−フェニルメチルオキサゾリジン中間体番号１１）は次の方法によって得られた。
Ｒ．ＮｉｓｈｉｚａｗａらによりＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０（４），５１０−５１５．に報告された方法に従い、Ｌ−フェニルアラニンを原料に（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸を得、その３−アミノ基をｔ−ブチルオキシカルボニル基で保護した後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンと通常の縮合反応を用いて縮合することにより、対応する（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸−Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミドへ導いた。
得られたアミドを常法、例えば２，２−ジメトキシプロパン中、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸処理をすることにより、（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２，２−ジメチル−５−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル）−４−フェニルメチルオキサゾリジンが容易に得られた。
得られたオキサゾリジンを前記実施例１の（１）記載の方法に準じて、アルゴン雰囲気下、不活性溶媒中でのグリニャール試薬処理を行うことにより目的の（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２，２−ジメチル−５−｛４−（４−モルホリン−４−イル）−１−オキソブチル−４−フェニルメチルオキサゾリジンを合成することができた。
（２）２−（５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−（２，３−ジオキソ−６−（４−モルホリン−４−イル）−１−フェニルメチル）ヘキシルアセトアミド（化合物番号７０）。
２−（５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−（２Ｒ，３Ｓ）−｛２−ヒドロキシ−３−オキソ−６−（４−モルホリン−４−イル）−１−フェニルメチル｝ヘキシルアセトアミド・トリフルオロ酢酸塩（７０．３ｍｇ、９４．１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４７０ｍｌ）およびジメチルスルホキシド（３３．４ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、室温でトリフルオロ酢酸（３．６ｍｌ、４７．０ｍｍｏｌ）、ピリジン（３．８ｍｌ、４７．０ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５５．２ｇ、２８２ｍｍｏｌ）をこの順に加え、５０分撹拌した。反応溶液に塩化メチレンを加えて希釈した後、蒸留水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し減圧濃縮し、目的化合物を得た。
この化合物は、単離・精製する事無く次の脱保護反応に用いた。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝６３２（Ｍ＋１）
（３）２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛２，３−ジオキソ−６−（４−モルホリン−４−イル）−１−フェニルメチル｝ヘキシルアセトアミド（化合物番号７１）２塩酸塩。
先の実験で得られた２−（５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−（２，３−ジオキソ−６−（４−モルホリン−１−イル）−１−フェニルメチル｝ヘキシル−アセトアミドを酢酸エチル（２３５ｍｌ）および４規定塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（２３５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、室温で一晩撹拌した。反応溶液から析出した固体を濾取する事により、目的物（５６．８ｇ、収率９９％）を得た。
Ｒ0＝フェニル、Ｒ2＝３−（４−モルホリン−４−イル）プロピル（化合物番号７１）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３２（Ｍ＋１）
以下にスキーム１に記載した合成経路により、化学式（XIII）に相当する化合物である２−（５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−オキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）｝ヘキシルアセトアミドから化学式１に相当する化合物を合成する方法に関して記載する。
実施例５３
以下に共通中間体である２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−アセチルオキシ−３−オキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）｝ヘキシルアセトアミド２塩酸塩（化合物番号２３）の合成法に関して記載する。
（１）２−（５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−アセチルオキシ−３−オキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）｝ヘキシルアセトアミド（化合物番号２２）。
２−（５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−オキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）｝ヘキシルアセトアミド（１ｇ，１．５６ｍｍｏｌ）をピリジン（１．６ｍｌ）に溶解し、氷冷下無水酢酸（０．１７６ｍｌ，１．８７ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分、室温で２時間撹拌した。反応溶液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／メタノール＝１０／１０／１）で精製することにより、目的化合物（１．０８ｇ，ｑｕａｎｔ．）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；１．５２（９Ｈ，Ｓ），１．９２−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，Ｓ），２．４５−３．３０（４Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），４．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．７２−４．８９（１Ｈ，ｍ），４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．３Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．９３，４．０，７．１Ｈｚ）、７．１１−７．３５（７Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），７．３６−７．５８（５Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），８．０８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，１．８，４．０Ｈｚ）、８．７２（１Ｈ，ｂｒ．Ｓ）：ＭＳ；ｍ／ｚ＝６８４（Ｍ＋１）、１３６７（２Ｍ＋１）
（２）２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−アセチルオキシ−３−オキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）｝ヘキシルアセトアミド２塩酸塩（化合物番号２３）。
２−（５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−アセチルオキシ−３−オキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）｝ヘキシルアセトアミド（１．０８ｇ，１．５８ｍｍｏｌ）をジオキサン２ｍｌに溶解し、氷冷下４規定塩化水素／１，４−ジオキサン（７．９ｍｌ，３１．６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分、室温で一晩撹拌した。反応溶液を減圧濃縮することにより、目的化合物（１．０８ｇ，ｑｕａｎｔ．）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）；２．０９−２．２３（２Ｈ，ｍ），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．６１−３．５０（４Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），４．３４−４．８５（５Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），５．０４（１Ｈ，ｄ），７．１５−７．３１（５Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），７．４３−７．６７（７Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），７．６９−７．７９（１Ｈ，ｍ），８．３２−８．３８（１Ｈ，ｍ），８．４６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．７，７．３，１０Ｈｚ）：ＭＳ；ｍ／ｚ＝５８４（Ｍ＋１）
実施例５４
２−（５−ベンジルスルホニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛２，３−ジオキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）｝ヘキシルアセトアミド（化合物番号７７）の合成は、以下の方法で行った。
（１）２−（５−ベンジルスルホニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−アセチルオキシ−３−オキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）｝ヘキシルアセトアミド（化合物番号２４）。
共通中間体である２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−アセチルオキシ−３−オキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）｝ヘキシルアセトアミド二塩酸塩（７６０ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）をピリジン（１．２ｍｌ）に溶解し、氷冷下、ベンジルスルホニルクロリド（２２１ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を加え０℃で１時間、室温で１時間撹拌した。反応溶液に飽和重層水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を減圧濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／メタノール＝１０／２０／１）で精製することにより、目的化合物（５９０ｍｇ，収率６９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；１．８５−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．４２−２．７５（２Ｈ，ｍ），２．８２−３．０７（２Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．７５−４．９２（１Ｈ，ｍ），４．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７２−６．８６（２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），７．０２−７．６２（１６Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），８．０２−８．０７（１Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｍ），８．１５−８．３５（１Ｈ，ｍ）：ＭＳ；ｍ／ｚ＝７３８（Ｍ＋１）
（２）２−（５−ベンジルスルホニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−オキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）｝ヘキシルアセトアミド（化合物番号２５）。
２−（５−ベンジルスルホニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−アセチルオキシ−３−オキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）｝ヘキシルアセトアミド（５９０．４ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）をメタノール（３．２ｍｌ）に溶解し、氷冷下炭酸カリウム（３３２ｍｇ）の水溶液（１ｍｌ）を加え０℃で３０分、室温で３時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を減圧濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／メタノール＝５／５／１）で精製することにより、目的化合物（５７２ｍｇ，ｑｕａｎｔ．）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；１．８５−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．２，１７．９Ｈｚ），２．７８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．１，１７．９Ｈｚ），２．９６−３．０８（２Ｈ，ｍ），３．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．０４−４．２８（５Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），４．３８（２Ｈ，ｓ），４．５８−４．７５（１Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．９，５．０，７．１Ｈｚ），７．１０−７．５９（１６Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），７．８２−８．００（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），８．０９−８．０７（１Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｓ）：ＭＳ；ｍ／ｚ＝６９６（Ｍ＋１）
（３）２−（５−ベンジルスルホニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛２，３−ジオキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）｝ヘキシルアセトアミド（化合物番号７７）。
２−（５−ベンジルスルホニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−オキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）｝ヘキシルアセトアミド（５７１．９ｍｇ，０．８２２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１ｍｌ）、ジメチルスルホキシド（０．８７ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸ピリジニウム（７９．４ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４７４ｍｇ，２．４７ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分、室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮して得られる残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／酢酸エチル＝１／１）で精製することにより、目的化合物（８０ｍｇ，収率１４％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；１．９２−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．６６−３．２６（４Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），４．０５−４．４２（６Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），５．３０−５．４５（１Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．７７−６．９０（１Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．０８−７．６３（１６Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），８．０１−８．１３（２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），８．１８（１Ｈ，ｓ）：ＭＳ；ｍ／ｚ＝６９４（Ｍ＋１）。
実施例５５
２−（５−ホルミルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛２，３−ジオキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）｝ヘキシルアセトアミド（化合物番号７９）は以下の方法で合成した。
（１）２−（５−ホルミルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−アセチルオキシ−３−オキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）｝ヘキシルアセトアミド（化合物番号２８）。
無水酢酸（０．２５ｍｌ，２．６ｍｍｏｌ）中に氷冷下、蟻酸（０．１２ｍｌ，３．２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。その後−２０℃まで冷却し、共通中間体である２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−アセチルオキシ−３−オキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）｝ヘキシルアセトアミド二塩酸塩（６５６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）トリエチルアミン（０．２９ｍｌ，２．１ｍｍｏｌ）溶液を加え、０℃まで昇温しながら１時間撹拌した。反応液をそのまま減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／メタノール＝１０／１０／１で精製することにより、目的化合物（５７０ｍｇ，収率９３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；１．９２−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．１８（３Ｈ，ｓ），２．４９−２．７１（２Ｈ，ｍ），２．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１３．５Ｈｚ），３．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，１３．５Ｈｚ），４．１５−４．３６（２Ｈ，ｍ），４．４８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１５．３Ｈｚ），４．７０−４．９０（１Ｈ，ｍ），４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．０，８．３Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．９，５．１，７．２Ｈｚ），７．１０−７，６１（１１Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），８．０８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．８，２．０，５．１Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｓ），９．１１（１Ｈ，ｓ）：ＭＳ；ｍ／ｚ＝６１２（Ｍ＋１）
（２）２−（５−ホルミルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−オキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）｝ヘキシルアセトアミド（化合物番号２９）。
２−（５−ホルミルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−アセチルオキシ−３−オキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）｝ヘキシルアセトアミド（５７０．４ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）をメタノール（３．７ｍｌ）に溶解し、氷冷下炭酸カリウム（３８７ｍｇ）の水溶液（１ｍｌ）を加え０℃で３０分、室温で３時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を減圧濃縮することにより、目的化合物（３７９ｍｇ，収率７１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；１．９６−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．５５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．１，１８．０Ｈｚ），２．７７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．０，１７．８Ｈｚ），２．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．９２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），４．０５−４．１２（１Ｈ，ｍ），４．１４−４．４８（４Ｈ，ｃｏｍｐ⊥ｅｘ），４．６４−４．８２（１Ｈ，ｍ），６．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７９−６．８８（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．５８（１１Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，５．２Ｈｚ）、８．２７（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｓ），９．０９（１Ｈ，ｓ）：ＭＳ；ｍ／ｚ＝５７０（Ｍ＋１）
（３）２−（５−ホルミルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛２，３−ジオキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）｝ヘキシルアセトアミド（化合物番号７９）。
２−（５−ホルミルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−オキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）｝ヘキシルアセトアミド（３７４ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（０．７ｍｌ）、ジメチルスルホキシド（０．７ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸ピリジニウム（６４ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３７８ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮して得られる残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／酢酸エチル＝１／２）で精製することにより、目的化合物（２５７ｍｇ，収率６９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；２．００−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．７６−３．０９（３Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），３．２３（１Ｈ，ｄｄ，５．４，１４．１Ｈｚ），４．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）５．２１−５．３３（１Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．９，５．１，７．１Ｈｚ），７．００−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．６５（９Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），８．１０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．７，２．０，５．０Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），９．１０（１Ｈ，ｓ）：ＭＳ；ｍ／ｚ＝５６８（Ｍ＋１）
実施例５６
２−（５−ベンジルアミノスルホニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛２，３−ジオキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）｝ヘキシルアセトアミド（化合物番号８２）の合成は以下の方法で行った。
（１）２−（５−ベンジルアミノスルホニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−アセチルオキシ−３−オキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）ヘキシル｝アセトアミド（化合物番号３５）。
２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−アセチルオキシ−３−オキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）｝ヘキシルアセトアミド二塩酸塩（１．０ｇ，１．５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液に氷冷下、２，６−ルチジン（０．６２ｍｌ，５．３２ｍｍｏｌ）、１モル濃度のベンジルアミノスルホニルクロリド／テトラヒドロフラン溶液（１．５２ｍｌ，１．５２ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を減圧濃縮して得られる残渣をヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜０／１）で精製して、２−（５−ベンジルアミノスルホニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−アセチルオキシ−３−オキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）｝ヘキシルアセトアミド（６０２ｍｇ，収率５３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；１．９１−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．４４−２．７１（２Ｈ，ｍ），２．７５−３．０３（２Ｈ，ｍ），４．１４−４．２９（４Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），４．４１（２Ｈ，ｓ），４．７１−４．８８（１Ｈ，ｍ），４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），５．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７８−６．８６（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．６２（１７Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），８．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，５．１Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｓ）：ＭＳ；ｍ／ｚ＝７５３（Ｍ＋１）
（２）２−（５−ベンジルアミノスルホニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−オキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキ）｝ヘキシルアセトアミド（化合物番号３６）。
２−（５−ベンジルアミノスルホニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−アセチルオキシ−３−オキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）ヘキシル｝アセトアミド（６０１ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）をメタノール（３．２ｍｌ）に溶解し、氷冷下炭酸カリウム（３３２ｍｇ）の水溶液（１ｍｌ）を加え０℃で１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を減圧濃縮することにより、目的化合物（４０５ｍｇ，収率７１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；１．８４−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．４６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．２，１８．０Ｈｚ），２．７８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．０，１７．９Ｈｚ），２．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），４．０２−４．１８（４Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｓ），４．３４−４．４３（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），４．５０−４．７５（１Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ、），６．７３〜６．８７（２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），７．１２−７．５４（１６Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），８．０１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．７，１．５，５．１Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｓ）：ＭＳ；ｍ／ｚ＝７１１（Ｍ＋１）
（３）２−（５−ベンジルアミノスルホニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛２，３−ジオキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）｝ヘキシルアセトアミド（化合物番号８２）。
２−（５−ベンジルアミノスルホニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−オキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）｝ヘキシルアセトアミド（４０５ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（０．６ｍｌ）、ジメチルスルホキシド（０．６ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸ビリジニウム（５５ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３２８ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮して得られる残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／酢酸エチル＝１／１）で精製することにより、目的化合物（１８０ｍｇ，収率４５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；１．９５−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．６８−２．９２（２Ｈ，ｍ），２．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１４．０Ｈｚ），３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，１４．１Ｈｚ），４．２１−４．２９（４Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），４．４６（２ｈ，ｓ），５．２４−５．３４（１Ｈ，ｍ），５．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６．６４−６．７２（２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），６．８３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．９，５．１，７．２Ｈｚ），７．０２−７．０９（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．６６（１６Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），８．０６−８．１１（１Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｓ）：ＭＳ；ｍ／ｚ＝７０９（Ｍ＋１）
実施例５７
２−｛６−オキソ−２−フェニル−５−（４−ピリジルメチルオキシカルボニルアミノ）−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−Ｎ−｛２，３−ジオキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）｝ヘキシルアセトアミド（化合物番号７８）の合成は以下の方法で行った。
（１）２−｛６−オキソ−２−フェニル−５−（４−ピリジルメチルオキシカルボニルアミノ）−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−アセチルオキシ−３−オキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）｝ヘキシルアセトアミド（化合物番号２６）。
共通中間体である２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−アセチルオキシ−３−オキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）｝ヘキシルアセトアミド２塩酸塩（６５６．５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液にアルゴン雰囲気下、トリホスゲン（４４５ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１ｍｌ）を氷冷下ゆっくり加え、４５分間撹拌した。更に、４−ピリジンメタノール（３４９ｍｇ，３，２ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後有機層を減圧濃縮し得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝２０／１）で精製し、２−｛６−オキソ−２−フェニル−５−（４−ピリジルメチル）オキシカルボニルアミノ−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−アセチルオキシ−３−オキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）｝ヘキシルアセトアミド（５４４ｍｇ，収率７６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；１．９２−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．４６−２．６７（２Ｈ，ｍ），２．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１３．７Ｈｚ），２．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１３．６Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．１，６．２Ｈｚ），４．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），４．７４−４．８９（１Ｈ，ｍ），４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），５．２３（２Ｈ，ｓ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．９，５．２，７．１Ｈｚ），７．１１−７．６３（１３Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），８．０４−８．１１（１Ｈ，ｍ），８．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．５Ｈｚ），８．７６（１Ｈ，ｂｒ，ｓ）：ＭＳ；ｍ／ｚ＝７１９（Ｍ＋１）。
（２）２−｛６−オキソ−２−フェニル−５−（４−ピリジルメチルオキシカルボニルアミノ）−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−オキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）｝ヘキシルアセトアミド（化合物番号２７）。
２−｛６−オキソ−２−フェニル−５−（４−ピリジルメチルオキシカルボニルアミノ）−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−アセチルオキシ−３−オキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）｝ヘキシルアセトアミドを原料とし、実施例５６（２）と同様の方法により目的化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；１．９１−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．９１（２Ｈ，ｍ），２．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），４．０３−４．１１（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），４．１８−４．３２（２Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），４．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），４．６４−４．８２（１Ｈ，ｍ），５．２３（２Ｈ，ｓ），６．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．７７−６．８９（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．６５（１４Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），８．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，５．１Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．５Ｈｚ），８．７６（１Ｈ，ｓ）：ＭＳ；ｍ／ｚ＝６７７（Ｍ＋１）。
２−｛６−オキソ−２−フェニル−５−（４−ピリジルメチルオキシカルボニルアミノ）−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−Ｎ−｛２，３−ジオキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）｝ヘキシルアセトアミド（化合物番号７８）。
（３）２−｛６−オキソ−２−フェニル−５−（４−ピリジルメチルオキシカルボニルアミノ）−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル｝−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−オキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）｝ヘキシルアセトアミドを原料とし、実施例５６（３）と同様の方法により目的化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；２．０１−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．７４−３．０９（３Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１４．０Ｈｚ），４．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．５０（２Ｈ，ｓ），５．２４（２Ｈ，ｓ），５．２６−５．３８（１Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．６４−６．７４（１Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．９，６．０，７．２Ｈｚ），７．００−７．６９（１４Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），８．０６〜８．１４（１Ｈ，ｍ），８．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．５Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｓ）：ＭＳ；ｍ／ｚ＝６７５（Ｍ＋Ｈ）
実施例５８
２−（５−アセチルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛２，３−ジオキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）｝ヘキシルアセトアミド（化合物番号８０）の合成は以下の方法で行った。
（１）２−（５−アセチルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−アセチルオキシ−３−オキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）｝ヘキシルアセトアミド（化合物番号３０）。
共通中間体である２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−アセチルオキシ−３−オキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）｝ヘキシルアセトアミド２塩酸塩（０．６２ｇ，１．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍｌ）および塩化メチレン（２ｍｌ）の混合溶媒に懸濁し、氷冷下にトリエチルアミン（０．４４ｍｌ、３．２ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（０．０８ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間攪拌した。塩化アセチル（０．０３ｍｌ）を加えてさらに１時間攪拌した後、反応溶液を酢酸エチルで希釈し、蒸留水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／メタノール＝１０／１０／１）で精製することにより目的化合物（５０６ｍｇ、収率８１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；１．９３−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．２１（３Ｈ，ｓ），２．４９−２．６９（２Ｈ，ｍ），２．７７−３．０４（２Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．７４−４．８９（１Ｈ，ｍ），４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８２（１Ｈ、ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，５．１，６．０Ｈｚ），７．１２−７．５８（１１Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），８．０１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．０５−８．１０（１Ｈ，ｍ），９．０９（１Ｈ，ｍ）：ＭＳ：ｍ／ｚ＝６２６（Ｍ＋１）
（２）２−（５−アセチルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−オキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）｝ヘキシルアセトアミド（化合物番号３１）。
２−（５−アセチルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−アセチルオキシ−３−オキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）｝ヘキシルアセトアミドを原料とし、実施例５６（２）と同様の方法により目的化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；１．９６−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．２１（３Ｈ，ｓ），２．４５−２．８９（２Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），４．１８−４．５２（４Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），４．６５−４．８０（１Ｈ，ｍ），６．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．９８，５．１，６．０Ｈｚ），７．０６−７．６０（１１Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），８．０１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．０４−８．１０（１Ｈ，ｍ），９．０９（１Ｈ，ｓ）：ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ＝５８４（Ｍ＋１）
（３）２−（５−アセチルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛２，３−ジオキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）｝ヘキシルアセトアミド（化合物番号８０）。
２−（５−アセチルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−オキソ−１−フェニルメチル−６−（２−ピリジルオキシ）｝ヘキシルアセトアミドを原料とし、実施例Ｘ４（３）と同様の方法により目的化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；２．００−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．２１（３Ｈ，ｓ），２．７５−３．２８（４Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），４．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．５０（２Ｈ，ｓ），５．２７−５．３９（１Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．９３，４．０，７．１Ｈｚ），７．０１−７．０９（２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），７．１５−７．３０（３Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），７．３５〜７．６１（６Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），７．９８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．１０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．７７，２．０，６．０Ｈｚ）９．０８（１Ｈ，ｓ）：ＭＳ；ｍ／ｚ＝５８２（Ｍ＋１）
実施例５９
２−（５−アセチルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛（２，３−ジオキソ−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）−１−フェニルメチル｝ヘキシルアセトアミド（化合物番号７６）の合成は以下の方法で行った。
（１）１−アリル−５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン。
１−アリル−５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン（２ｇ，６．１１ｍｍｏｌ）のメタノール（１２ｍｌ）溶液に氷冷下４規定塩化水素／ジオキサン（３１ｍｌ，１２２．２ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分、室温で終夜撹拌した。反応溶液を減圧濃縮することにより目的化合部（１．４９ｇ，９３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）；４．６２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．６，３．５Ｈｚ），４．９０−５．０６（１Ｈ，ｍ），５．１８−５．２７（１Ｈ，ｍ），５．７７−５．９７（１Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．５７−７．８２（５Ｈ，ｍ）
（２）５−アセチルアミノ−１−アリル−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン。
１−アリル−５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン塩酸塩をテトラヒドロフラン（２７ｍｌ）、トリエチルアミン（１．１６ｍｌ，８．３３ｍｍｏｌ）に溶解し、氷冷下塩化アセチル（０．２８４ｍｌ，３．９９ｍｍｏｌ）を加え０℃で３０分、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を減圧濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製することにより目的化合物（６１７ｍｇ，６９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；２．２４（３Ｈ，ｓ），４．５９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．６，５．２Ｈｚ），４．８８−５．０２（１Ｈ，ｍ），５．１８−５．２７（１Ｈ，ｍ），５．８６（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝５．２，１０．３，１７．２Ｈｚ），７．４８（５Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），９．０７（１Ｈ，ｓ）：ＭＳ；ｍ／ｚ＝２７０（Ｍ＋Ｈ）、５３９（２Ｍ＋Ｈ）
（３）３−（５−アセチルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−１，２−プロパンジオール。
５−アセチルアミノ−１−アリル−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン（８８８．６ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１３ｍｌ）溶液にＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドの５０％水溶液（１．５５ｍｌ，６．６ｍｍｏｌ）、０．１５７Ｎ−四酸化オスミウム水溶液（１．０６ｍｌ，０．１６５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２日間撹拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を減圧濃縮する事で得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝１０／１）で精製することにより目的化合物１．０６ｇ，ｑｕａｎｔ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；２．２５（３Ｈ，ｓ），２．４０−２．５８（１Ｈ，ｍ），３．２９−３．６３（３Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），３．７８−３．９５（１Ｈ，ｍ），４．０８−４．２６（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．５４（５Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｍ），９．００（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ＝３０４（Ｍ＋１）
（４）（５−アセチルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）アセトアルデヒド。
３−（５−アセチルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−１，２−プロパンジオール（１．０６ｇ，３．５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１００ｍｌ）に過沃素酸ナトリウム（８９７ｍｇ，４．１９ｍｍｏｌ）の水溶液（１１．２ｍｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液をそのまま濃縮したのち水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を減圧濃縮することにより目的化合物（８００ｍｇ，８４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；２．２３（３Ｈ，ｓ），４．８０（２Ｈ，ｓ），７．３８〜７．５７（５Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），９．１１（１Ｈ，ｓ），９．６１（１Ｈ，ｓ）：ＭＳ；ｍ／ｚ＝２７２（Ｍ＋１）。
（５）（５−アセチルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）酢酸。
（５−アセチルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）アセトアルデヒド（８００ｍｇ，２．９５ｍｍｏｌ）の２−メチル−２−プロパノール（１４．８ｍｌ）溶液に、２−メチル−２−ブテン（１．３８ｍｌ，１２．９８ｍｍｏｌ）、２水素燐酸ナトリウム１水和物（４１９ｍｇ，２．９５ｍｍｏｌ）の水溶液（４．２ｍｌ）および亜塩素酸ナトリウム（９３４ｍｇ，１０．３２ｍｍｏｌ）の水溶液（９．３ｍｌ）を加え室温で終夜撹拌した。反応液をジエチルエーテルで洗浄した後水層をクエン酸でｐＨ＝４に調製し、塩化メチレンで６回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を減圧濃縮し、５−アセチルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ビリミジニル酢酸（５３７ｍｇ，６３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；２．２３（３Ｈ，ｓ），４．２０−４．８０（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），４．６４（２Ｈ，ｓ），７．４５−７．５５（５Ｈ，ｂｒ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ），９．１１（１Ｈ，ｓ）：ＭＳ；ｍ／ｚ＝２８８（Ｍ＋１）、５７５（２Ｍ＋１）
（６）２−（５−アセチルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−オキソ−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）−１−フェニルメチル｝ヘキシルアセトアミド（化合物番号２１）の合成は以下の方法で行った。
（４Ｒ，５Ｓ）−５−｛１−オキソ−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）ブチル｝−３−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４−フェニルメチルオキサゾリジン（中間体番号１２）（６８４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をメタノール（７．５ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（５７３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えて１．５時間加熱還流した。反応溶液を減圧濃縮して得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．５ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（７．５ｍｌ）の混合溶液に溶解し、氷冷下に（５−アセチルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）酢酸（４００ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（２４５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３４７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．４６ｍｌ、４．５ｍｍｏｌ）を順次加えた後、室温に昇温して一晩攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸水溶液、飽和重曹水、蒸留水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣に酢酸エチル／メタノール／ジエチルエーテルを加えて固体を析出させた。析出固体を濾取することにより目的化合物（５３６ｍｇ、収率６６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；１．８８−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．４６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．０，１８．６Ｈｚ），２．７７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．８，１８．４Ｈｚ），２．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．７８−４．０２（２Ｈ，ｍ），４．０２−４．０６（１Ｈ，ｍ），４．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．４６（２Ｈ，ｓ），４．５５−４．７２（１Ｈ，ｍ），６．１６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．３，６．７Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．１６−７．５５（１２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），８．２９（１Ｈ，ｓ），９．０６（１Ｈ，ｓ）：ＭＳ；ｍ／ｚ＝５８４（Ｍ＋１）、１１６７（２Ｍ＋１）
（７）２−（５−アセチルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛（２，３−ジオキソ−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）−１−フェニルメチル｝ヘキシルアセトアミド（化合物番号７６）。
２−（５−アセチルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−アセチルオキシ−３−オキソ−６−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）−１−フェニルメチル｝ヘキシルアセトアミド｛化学式（II）において、Ｒ0＝フェニル、Ｒ1＝フェニル、Ｒ2＝（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）プロピル、Ｒ3＝アセチル、Ｘ＝炭素、Ｙ＝窒素、Ｚ＝メチレン｝を原料とし、実施例５６（３）と同様の方法により目的化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；１．８８−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．２１（３Ｈ，ｓ），２．６０−２．９１（２Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１３．９Ｈｚ），３．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１４．１Ｈｚ），３．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），５．０２−５．１５（１Ｈ，ｍ），６．１７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．３，６．６Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．１０−７．５３（１２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｓ）：ＭＳ；ｍ／ｚ＝５８２（Ｍ＋１）
実施例６０
以下の化合物を実施例１またはこれまで記載のその他の実施例に準じて以下の化合物を合成した。
即ち実施例１の（３）に記載した方法と同様の操作を行って、化学式（II）で示される、対応するアルコールの酸化反応によりＲ1がフェニル、Ｒ3がｔ−ブチルオキシカルボニル、Ｘが炭素、Ｙが窒素、Ｚがメチレン、Ｒ0およびＲ2が以下に示す基である化学式（I）の化合物を合成した。
化学式（I）の化合物の物性値を以下に示した。
（１）Ｒ0＝フェニル、Ｒ2＝ベンジルアミノ（化合物番号Ｍ１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４８（９Ｈ，ｓ）、２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１３．９Ｈｚ）、．３．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．１，１３．９Ｈｚ）、４．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）、５．２６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，６．９，８．５Ｈｚ）、６．９８−７．５７（１５Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、８．０２（１Ｈ，ｓ）、８．４０（１Ｈ，ｓ）、８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、９．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６１０（Ｍ＋１）。
（２）：Ｒ０＝４−メトキシフェニル、Ｒ２＝メトキシ（化合物番号Ｍ２）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５４（９Ｈ，ｓ）、３．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，１４．２Ｈｚ）、３．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１４．２Ｈｚ）、３．７５（３Ｈ，ｓ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、４．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、５．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，１３．３Ｈｚ）、６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、６．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．２７（ｓｏｌｖｅｎｔ  ｐｅａｋ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ  ｗｉｔｈ  １Ｈ）、７．４６（５Ｈ，ｓ）、８．７２（１Ｈ，ｓ）。
実施例６１
以下の化合物を実施例１またはこれまで記載のその他の実施例に準じて以下の化合物を合成した。
即ち、実施例１の（４）に記載した方法と同様の操作を行って、化学式（I）で示される、対応するＲ3がｔ−ブチルオキシカルボニル基の化合物を脱保護する事により、Ｒ3が水素、Ｒ1がフェニル、Ｘが炭素、Ｙが窒素、Ｚがメチレン、Ｒ0とＲ2が以下に記載された基であるような化学式（I）の化合物に対応する塩酸塩を合成した。
（１）：Ｒ0＝フェニル、Ｒ2＝ベンジルアミノ（化合物番号Ｍ３）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．７３−２．９０（１Ｈ，ｍ）、３．０４−３．１６（１Ｈ，ｍ）、４．２８−４．５０（４Ｈ，ｍ）、５．２０−５．３５（１Ｈ，ｍ）、７．０１−７．５１（１６Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）、８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、９．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１０（Ｍ＋１）
（２）：Ｒ0＝４−メトキシフェニル、Ｒ2＝メトキシ（化合物番号Ｍ４）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１４．１Ｈｚ）、３．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，１４．１Ｈｚ）、３．５７（３Ｈ，ｓ）、４．３５−４．９７（ｓｏｌｖｅｎｔ  ｐｅａｋ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ  ｗｉｔｈ  ３Ｈ）、６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．３４−７．６２（５Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ  ｗｉｔｈ  １Ｈ）、９．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。
実施例６２  製剤例（注射剤）
本化合物３０重量部、食塩１８重量部（グルコース１００重量部）に精製水を加え全量を２０００重量部としてこれを溶解後、ミリポアフィルターＧＳタイプ（登録商標）を用いて除菌ろ過した。このろ液２ｇをバイアル瓶に分注、打栓、巻締し、３０ｍｇの本化合物を含む注射剤を得た。
実施例６３  製剤例（錠剤）
本化合物を１０重量部、馬れいしょでんぷん３０重量部、結晶乳糖１５０重量部、結晶セルロース１０８重量部及びステアリン酸マグネシウム２重量部をＶ型混合機で混合し、１錠６０ｍｇで打錠し、１錠あたり２ｍｇの本化合物を含有する錠剤とした。
以下に試験例を挙げて、本化合物の生理活性について具体的に説明する。
試験例  １
（１）キマーゼ阻害活性
キマーゼは種々の動物の組織に存在することが知られており、その単離、精製法はＡｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１３７，４４９（１９８４）及びＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，３２３，１１９（１９９３）に記載されている。本発明では、該文献の方法に準じてキマーゼを精製してキマーゼに対する阻害活性を、また、肥満細胞及び好酸球に対する活性化抑制作用および動物での薬理作用を調べた。尚、具体的方法を以下に述べる。
（Ａ）ラット・キマーゼの調製
ラット舌５０ｇをはさみ及びメスで細切して０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ８．０）に懸濁し、ポリトロンホモジナイザーによって５分間破砕してキマーゼ粗酵素液を調製した。２３５００×ｇにて２０分間遠心分離を行い沈殿をキマーゼ酵素画分とした。上記操作を２回繰り返すことにより沈殿を洗浄した後、２Ｍ塩化ナトリウム及び５％硫酸アンモニウムを含む０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ８．０）に懸濁し、１０００００×ｇにて４５分間遠心分離を行い上清をキマーゼ画分とした。上清をあらかじめ２Ｍ塩化ナトリウム及び５％硫酸アンモニウムを含む０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ８．０）にて平衡化したオクチル・セファロース・４Ｂカラム（４０×１００ｍｍ）に添加して２Ｍから０Ｍの塩化ナトリウムの直線濃度勾配にて溶出した。サクシニル・ロイシル・ロイシル・バリル・チロシル・メチルクマリルアミド（ペプチド研究所製、以降合成キマーゼ基質と記載する）を分解する活性画分を回収し、濃縮したものを精製ラット・キマーゼとし以降の活性測定に用いた。
（Ｂ）ヒト・キマーゼの調製
ヒト扁桃腺６０ｇをはさみ及びメスで細切して０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ８．０）に懸濁し、ポリトロンホモジナイザーによって５分間破砕してキマーゼ粗酵素液を調製した。２２０００×ｇにて３０分間遠心分離を行い沈殿をキマーゼ酵素画分とした。上記操作を２回繰り返すことにより沈殿を洗浄した後、２Ｍ塩化ナトリウム及び５％硫酸アンモニウムを含む０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ８．０）に懸濁し、２７０００×ｇにて２０分間遠心分離を行い上清をキマーゼ画分とした。上清を限外濾過膜にて濃縮した後、Ｇ２０００ＳＷ−ＸＬカラム（６．０×３００ｍｍ）に添加して０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ８．０）にて溶出した。合成キマーゼ基質を分解する活性画分を回収し、濃縮したものを精製ヒト・キマーゼとし以降の活性測定に用いた。
（Ｃ）イヌ・キマーゼの調製
イヌ心臓６０ｇをはさみ及びメスで細切して０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ８．０）に懸濁し、ポリトロンホモジナイザーによって５分間破砕してキマーゼ粗酵素液を調製した。２２０００×ｇにて１５分間遠心分離を行い沈殿をキマーゼ酵素画分とした。上記操作を２回繰り返すことにより沈殿を洗浄した後、２Ｍ塩化ナトリウム及び５％硫酸アンモニウムを含む０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ８．０）に懸濁し、２７０００×ｇにて４０分間遠心分離を行い上清をキマーゼ画分とした。キマーゼ画分を限外濾過膜にて高分子除去および濃縮した後、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ  ２００  ＨＲ  １０／３０  カラム（１０×３００ｍｍ）に添加して０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ８．０）にて溶出した。合成キマーゼ基質を分解する活性画分を回収し、濃縮したものを精製イヌ・キマーゼとし以降の活性測定に用いた。
（Ｄ）キマーゼ阻害活性の測定
（ａ）合成基質を用いた測定
ラットのキマーゼ阻害活性は合成キマーゼ基質を基質として用い，反応後生成したアミノメチルクマリンの蛍光を分光蛍光光度計で測定した。すなわち０．５ｍｌ測定用セルに０．１ｍＭ合成キマーゼ基質を含む０．１５Ｍトリス塩酸緩衝液（ｐＨ８．０）を２００μｌラットのキマーゼ溶液を０．０００２μｌ及び本化合物のジメチルスルフォキシド溶液２μｌを加え３７℃で１５分間インキュベートする。反応終了後ただちに励起波長３７０ｎｍ検出波長４６０ｎｍにて産生されたアミノメチルクマリンを定量しキマーゼの活性を測定することにより５０％阻害濃度（ＩＣ50：ｎＭ）を算出した。
（ｂ）アンジオテンシン・Ｉを基質に用いた測定
ヒト・キマーゼ及びイヌ・キマーゼ阻害活性は上記の合成基質とは別にアンジオテンシン・Ｉ（ペプチド研究所製）を基質として用いて測定した。すなわち１．５ｍｌ試験管に０．１ｍＭアンジオテンシン・Ｉを含む０．１５Ｍトリス塩酸緩衝液（ｐＨ８．０）を２００μｌヒト・キマーゼ溶液あるいはイヌ・キマーゼ溶液を０．０００２μｌ及び本化合物のジメチルスルフォキシド溶液２μｌを加え３７℃で６０分間インキュベートする。反応終了後ただちに高速液体クロマトグラフィーにて産生されたアンジオテンシン・ＩＩを定量し、キマーゼの活性を測定することにより５０％阻害濃度（ＩＣ50：ｎＭ）を算出した。
（Ｅ）キマーゼ以外のプロテアーゼ阻害活性の測定
ヒト・エラスターゼ、ヒト・カテプシンＧ、ヒト・ウロキナーゼ、ヒト・トロンビン、ヒト・プラスミン及びヒト・ファクターＸａに対する本化合物の阻害活性は各々のプロテアーゼに対する合成基質を用いてキマーゼと同様に測定した。上記のプロテアーゼはすべてベーリンガー・マンハイム社より購入製あるいは既知の方法を組み合わせて精製した。合成基質はペプチド研究所製を使用した。プロテアーゼに対する合成基質の組み合わせは以下の通りである。
0004199309.tif 000024
尚、試験は複数回行った。各試験で用いたキマーゼは前述の通りの方法で各試験ごとに調製したものである。また、被検化合物としては前述の実施例で製造された化合物を用いた。各化合物のキマーゼ及びその他のプロテアーゼに対する５０％阻害濃度（ＩＣ５０：ｎＭ）を算出し、その結果を表１３及び表１４に示した。
0004199309.tif 000025
0004199309.tif 000026
0004199309.tif 000027
表１３及び表１４から明らかなように本発明による化合物は低濃度でラット・キマーゼ、イヌ・キマーゼ及びヒト・キマーゼを阻害し、キマーゼ以外のプロテアーゼに対する選択性も示した。また、ヒト・キマーゼ及びイヌ・キマーゼにおいてはキマーゼの生体内での基質のひとつであるアンジオテンシン・Ｉを基質として用いた場合でも同様に低濃度でキマーゼの活性を阻害した。さらに、化合物５０、化合物５４、化合物７２、化合物７３、化合物７４、化合物７５、化合物７７、化合物７８、化合物７９、化合物８０及び化合物８２はヒト・キマーゼに対して阻害活性が強く、かつその他のヒト・プロテアーゼに対しては阻害活性がないことから、血栓溶解及び血液凝固等に副作用を及ぼさない治療薬として期待される。特に表１４の化合物はキマーゼ阻害活性が特に強力であることから、最も好ましい化合物であると考えられる。
試験例  ２
肥満細胞脱顆粒抑制作用
（Ａ）肥満細胞の調製法
ラット（ＳＤ系、オス、８〜１０週齢）の腹腔に３０ｍｌの肥満細胞緩衝液（塩化ナトリウム  １５０ｍＭ、塩化カリウム  ３．７ｍＭ、リン酸水素二ナトリウム３．０ｍＭ、リン酸二水素ナトリウム  ３．５ｍＭ、デキストロース  ５．６ｍＭ、ｐＨ７．０）を注入し、腹腔細胞を回収し、８００回転／分、５分間遠心した後、腹腔浸潤細胞を沈澱として集めた。沈澱細胞を更に肥満細胞緩衝液にて２回洗浄し、一定の細胞濃度に再懸濁後、目的の実験に使用した。
（Ｂ）肥満細胞の脱顆粒抑制作用（ラット肥満細胞のヒスタミン遊離抑制作用）
上記（Ａ）の操作で得られた肥満細胞を１×１０5個となるように肥満細胞緩衝液に懸濁し、３７℃に保温した。あらかじめ３７℃に保温しておいた１．５ｍｌ試験管に各薬物の溶液を２μｌと細胞懸濁液２００μｌを加え、３７℃、１０分間保温した。保温後、抗ＩｇＥ抗体（ＢＥＴＨＹＬ  Ｌａｂ．Ｉｎｃ．製）２μｌを加え、更に３７℃で１５分間保温した。反応終了後、ただちに氷冷し、４℃、４０００回転／分、５分間遠心した後、上清を保存した。上清のヒスタミンはオルト・フタルアルデヒドで修飾した後に高速液体クロマトグラフィーにて測定し、５０％阻害濃度（ＩＣ５０：μＭ）を算出した。結果を表１５に示した。
0004199309.tif 000028
試験例  ３
好酸球活性化抑制活性
（Ａ）好酸球の調製法
モルモット（ハートレー系、オス、６週齢）にポリミキシンＢ（シグマ社製）を１週間に１回、６〜８週間、１ｍｇ腹腔投与した。ポミキシンＢ最終投与後モルモットの腹腔に５０ｍｌのＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）を注入し、細胞を回収した。８００回転／分、５分間遠心して腹腔浸潤細胞を沈澱として集めた後、１ｍｌの４０％フィコール溶液（４０％フィコール（ファルマシア社製）、ＨＢＳＳ（ハンクスの調整塩溶液））に懸濁させ、フィコール不連続密度勾配（４０〜９０％）上に重層した。１５００回転／分、４０分間遠心し、好酸球画分を回収した。通常この操作で９９％以上の純度の好酸球が得られた。さらに、ＲＰＭＩ１６４０培地（１０％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン・ベーリンガーマンハイム社）にて細胞を２回洗浄し、一定の細胞濃度に再懸濁後、目的の実験に使用した。
（Ｂ）好酸球の抑制作用（モルモット好酸球の活性酸素放出抑制作用）
上記（Ａ）のフィコール密度勾配法で得られた好酸球（純度９９％以上）を４×１０5個となるように緩衝液（塩化ナトリウム  ０．１３６Ｍ、塩化カリウム  ２．７ｍＭ、塩化カルシウム  １．８ｍＭ、塩化マグネシウム  １．０ｍＭ、炭酸水素ナトリウム  １１．９ｍＭ、Ｄ−グルコース  ５．５ｍＭＨＥＰＥＳ  ５．０ｍＭ、リン酸二水素ナトリウム  ０．３６ｍＭ  ｐＨ７．２）に懸濁した。あらかじめ３７℃に保温しておいた９６穴マルチウェルプレート（化学発光測定用、白色タイプ）に各薬物２μｌと細胞懸濁液を１８０μｌを加え、３７℃、１０分間保温した。保温後、ＰＡＦ（血小板活性化因子）（５×１０-6Ｍ）２０μｌとルミノール溶液２０μｌを加え、直ちに化学発光を測定（Ｌｕｍｉｎｏｓｋａｎ  Ｌａｂｏｓｙｓｔｅｍ社製）した。５分間の化学発光量を測定し、測定値とし、５０％阻害濃度（ＩＣ５０：μＭ）を算出した。結果を表１６に示した。
0004199309.tif 000029
表１５及び表１６からわかるように、キマーゼ阻害活性を有する本化合物は肥満細胞及び好酸球の活性化を低濃度で抑制し、肥満細胞と好酸球を同時に抑制した。
産業上の利用の可能性
上記の通り、キマーゼ阻害活性を有する本化合物はラット・キマーゼのみならずヒト・キマーゼも低濃度で抑制し、かつ、その他のプロテアーゼに対しては抑制を示さなかった。また本化合物はキマーゼによるアンジオテンシン・Ｉからアンジオテンシン・ＩＩへの変換も低濃度で抑制し、かつ肥満細胞活性化抑制作用および好酸球抑制活性化抑制作用をも有するので、例えば喘息、アレルギー、炎症、リュウマチ、高血圧、心不全、心筋梗塞、心肥大、血管形成やアテロームを合併する血管損傷、腎炎及び腎不全を治療又は予防する薬剤として使用することが期待される。