(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（ＩＩ）で表されるヘテロアリール−亜鉛ハライド類の製造方法であって、
Ｈｅｔ−Ｚｎ−Ｘ                （ＩＩ）
〔式中、Ｈｅｔは任意に置換されていてもよい、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個又は２個のヘテロ原子を有する５又は６員環の芳香族複素環基であり、Ｘは塩素、臭素又はヨウ素原子である。〕
下記式（ＩＩＩ）
Ｈｅｔ−Ｘ                    （ＩＩＩ）
〔式中、Ｈｅｔ及びＸは上記と同義である。〕
で表される化合物を、予め酸で洗浄されることにより活性化されていてもよい金属亜鉛で金属化反応することを特徴とする製造方法。
【請求項２】
金属亜鉛が粉末状亜鉛である請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
金属亜鉛を鉱酸の希釈水溶液で洗浄することにより活性化させる請求項１記載の製造方法。
【請求項４】
鉱酸が硫酸、塩酸、臭化水素酸及びヨウ化水素酸から選択されるものである請求項３記載の製造方法。
【請求項５】
鉱酸が塩酸である請求項４記載の製造方法。
【請求項６】
水溶液中の酸濃度が０．１重量％〜１０重量％である請求項３記載の製造方法。
【請求項７】
酸濃度が０．５重量％〜３重量％である請求項６記載の製造方法。
【請求項８】
式（ＩＩＩ）で表される化合物と亜鉛とのモル比が１：１〜１：２である請求項１記載の製造方法。
【請求項９】
金属化反応がジエチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン又はこれらの混合物から選択される有機溶媒の存在下で行われる請求項１記載の製造方法。
【請求項１０】
Ｘが臭素原子である式（ＩＩＩ）で表される化合物の金属化反応を含む請求項１記載の製造方法。
【請求項１１】
Ｈｅｔ基がチアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、イミダゾール、チオフェン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン及びフランから選択される芳香族複素環基である式（ＩＩ）で表される化合物の請求項１記載の製造方法。
【請求項１２】
Ｈｅｔがチオフェン又はチアゾールである請求項１１記載の製造方法。
【請求項１３】
下記式（Ｉ）で表されるヘテロアリール−フェニルアラニン類の製造方法であって、
0004044966.tif 000003
〔式中、Ｒは水素原子、直鎖若しくは分岐鎖のＣ1−Ｃ4アルキル基又はベンジル基であり、Ｈｅｔは任意に置換されていてもよい、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個又は２個のヘテロ原子を有する５又は６員環の芳香族複素環基である。〕
下記式（ＩＩＩ）
Ｈｅｔ−Ｘ                      （ＩＩＩ）
〔式中、Ｈｅｔは上記と同義であり、Ｘは塩素、臭素又はヨウ素原子である。〕
で表される化合物を、予め洗浄することにより活性化してもよい金属亜鉛で金属化反応することにより、
下記式（ＩＩ）
Ｈｅｔ−Ｚｎ−Ｘ                （ＩＩ）
〔式中、Ｈｅｔ及びＸは上記と同義である。〕
で表される化合物を得、これを用いることを特徴とする製造方法。
【発明の詳細な説明】
本発明はヘテロアリール−亜鉛ハライド類の製造方法に関し、より詳細には、金属亜鉛を用いた金属化反応によるヘテロアリール−亜鉛ハライド類の製造方法に関する。
有機亜鉛化合物は良く知られた化合物であり、文献に広く記述されている。
より詳細には、例えば２−フリル、２−チエニル、２−ピリジル及び３−ピリジル亜鉛クロライド等のヘテロアリール−亜鉛ハライド類がＦ．ＴａｉｒＬｕｏらによってＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，Ｖｏｌ．３１，Ｎｏ．１２，１９９０，２１８１−２１８６に記述されている。
これらの化合物は多くの有機化合物を製造するための合成中間体として用いられ、例えば製薬や農薬分野、あるいはポリマー、染料及び合成繊維産業において有用である。
「ヘテロアリール−フェニルアラニン類の製造方法」と題された、本出願人により１９９６年１２月２４日付イタリア国出願第ＭＩ９６Ａ００２７３８に基づく優先権を主張した係属中の国際出願において、ヘテロアリール−亜鉛ハライド類は式（Ｉ）で表されるヘテロアリール−フェニルアラニン類の製造のためのクロスカップリング反応における合成中間体として用いられている。
0004044966.tif 000002
（式中、Ｒは水素原子、直鎖若しくは分岐鎖のＣ1−Ｃ4アルキル基又はベンジル基であり、Ｈｅｔは任意に置換されていてもよい、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個又は２個のヘテロ原子を有する５又は６員環の芳香族複素環基である。）
上記文献において、金属亜鉛から出発する有機亜鉛化合物を製造するためのいくつかの合成方法が知られている。
特に、Ｌ．ＺｈｕらによってＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１，５６，１４４５−１４５３に記述されているように、いくつかの有機亜鉛誘導体は、対応するハロゲン誘導体と従来の手順に従って活性化した金属亜鉛との反応により製造し得る。
これらの活性化方法は実質的に、亜鉛を酸又は塩基の希薄水溶液により洗浄する方法、又は例えば１，２−ジブロモエタン等の金属化反応を開始し得る特に高い反応性を有するアルキルハロゲン化物の使用を含む。
しかしながら、同著者の報告によれば、活性化亜鉛の使用は、例えばアルキルヨウ素又はα−ハロゲン化エステル等の特に反応性の高いアルキルハロゲン化物に関してのみ有用である。
国際出願ＷＯ９３／１５０８６（ネブラスカ大学理事会）には、例えば２−ブロモ−５−ブロモ亜鉛−チオフェン（すなわち５−ブロモ−２−チエニル−亜鉛ブロマイド）等の有機亜鉛誘導体の製造方法が記述されている。
より詳細には、このような製造方法は、例えばエーテル又は炭化水素等の水酸基を含まない溶媒中で、好ましくはナフタレン誘導体の存在下で、適切な亜鉛（ＩＩ）塩をアルカリ又はアルカリ土類金属で還元し、続いて適切な有機ハロゲン誘導体と反応させることを特徴とする。
しかしながら、上記製造方法は時間と労力を要するため、産業応用に適さない。
さらに、特に反応性の高いアルカリ又はアルカリ土類金属を使用するには、適正で安全な操作が必要となる。
本発明者らの知る限りでは、金属亜鉛との金属化反応によるヘテロ亜鉛誘導体の製造方法はこれまで一度も文献に記載されていない。
ここにおいて本発明者らは、容易に実施でき産業応用に特に適した、金属亜鉛から出発するヘテロアリール−亜鉛ハライド類の製造方法を見出した。
従って、本発明の目的は、式（ＩＩ）で表されるヘテロアリール−亜鉛ハライド類の製造方法を提供することであり、
Ｈｅｔ−Ｚｎ−Ｘ                    （ＩＩ）
（式中、Ｈｅｔは任意に置換されていてもよい、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個又は２個のヘテロ原子を有する５又は６員環の芳香族複素環基であり、Ｘは塩素、臭素又はヨウ素原子である。）
該製造方法は式（ＩＩＩ）
Ｈｅｔ−Ｘ                        （ＩＩＩ）
（式中、Ｈｅｔ及びＸは上記と同義である。）
で表される化合物を、予め酸で洗浄することにより活性化してもよい金属亜鉛で金属化反応することを特徴とする方法である。
本発明の製造方法は、産業応用が容易で、式（ＩＩ）で表される化合物を高収率かつより高い純度で得ることができる。
本発明の製造方法において用いられる金属亜鉛は粉末状亜鉛である。
金属化反応は式（ＩＩＩ）で表される化合物：亜鉛を１：１から１：２のモル比で用いて行われる。亜鉛の量をより多くしても、同様の効果はあるが無意味である。好ましくは、わずかに過剰の亜鉛を用いる。
亜鉛はそのまま用いることもできるが、反応性を高めることが望ましい場合、活性化することが有用である。任意に行われる金属亜鉛の活性化は、酸での洗浄、好ましくは鉱酸の希釈水溶液洗浄により行われる。より好ましくは、無機鉱酸の希釈水溶液は、硫酸、塩酸、臭化水素酸及びヨウ化水素酸から選択される。専ら実用的な理由から、塩酸の希釈水溶液を用いる。通常、水溶液中の酸濃度は０．１重量％〜１０重量％である。好ましくは０．５〜３％の酸を含む水溶液を用いる。
上記の酸を用いた洗浄により活性化した後、活性化亜鉛を中性のｐＨとなるまで水で洗浄し、任意に有機溶媒でも洗浄し、乾燥させる。
従って、本発明の製造方法によれば、式（ＩＩ）で表される化合物の製造のための金属化反応において、任意に活性化された金属亜鉛が用いられる。
本発明の金属化反応は例えばジエチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン又はこれらの混合物等の有機溶媒の存在下で行われる。好ましくはテトラヒドロフラン、トルエン又はこれらの混合物を用いる。
反応温度は２０℃と反応液の還流温度との間の温度である。好ましくは反応は還流温度で行われる。
本発明の製造方法においては、式（ＩＩ）で表される化合物の製造は好ましくは、Ｘが臭素原子である式（ＩＩＩ）で表される化合物から出発して行われる。
式（ＩＩＩ）で表される出発化合物は既知の化合物であるか、又は例えばＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５２，７４，６２６０−６２６２に記載されている既知の方法により容易に得られる。また、金属亜鉛は市販品として容易に入手し得る。
実用的な見地から、式（ＩＩ）で表される化合物が、分離せずに、同じ反応媒体中で中間体のまま直接用いられることは、当業者には明らかである。
本発明の目的とする製造方法によって得ることができる式（ＩＩ）で表される化合物の例としては、Ｈｅｔ基が例えばチアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、イミダゾール、チオフェン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン及びフラン等の芳香族複素環基である化合物である。
式（ＩＩ）で表される化合物は、Ｈｅｔがチオフェン又はチアゾールである化合物が好ましい。
すでに開示した通り、式（ＩＩ）で表される化合物は多くの有機化合物を製造するための合成中間体として用いることができる。
本発明の製造方法の特に有利な態様によれば、例えば既に言及した係属中の国際出願に開示された式（Ｉ）で表されるヘテロアリール−フェニルアラニン類の製造において、上述のように製造された式（ＩＩ）で表される化合物は、同じ反応溶媒中で直接に合成中間体として用いられる。
従って、好ましい実施の態様において、本発明の製造方法は前記国際出願中に開示されたヘテロアリール−フェニルアラニン類の製造に用いられる。
本発明の製造方法の好ましい実施の態様においては、式（ＩＩＩ）で表される化合物を、わずかに過剰な粉末状金属亜鉛を適切な溶媒に加えて調製した懸濁液に、例えば溶媒の沸点等の選択された温度で添加する。次に反応液を、出発化合物が消失するまで選択された温度において撹拌し続ける。続いて式（ＩＩ）で表される化合物を含む得られた混合物を、実施例に開示された方法に従って、例えば式（Ｉ）で表されるヘテロアリール−フェニルアラニン類等の様々な有機化合物の製造に直接用いる。
本発明の製造方法によれば、式（ＩＩ）で表されるヘテロアリール−亜鉛誘導体を、高収率かつ続く製造工程において精製工程を付加することなく直接用いることができる程度の純度で得ることができる。さらに、入手が容易で使用において安全性の高い特に安定な出発化合物を用いることで、本発明の製造方法は産業応用に特に適したものとなる。
本発明を説明するために、以下に実施例を示す。
実施例１
２−チアゾリル−亜鉛ブロマイドの製造及びＮ−ホルミル−４−ヨード−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルとのクロスカップリング
テトラヒドロフラン（２３０ｇ）、トルエン（１００ｇ）及び亜鉛ダスト（Ｐｏｍｅｔｏｎ  Ｓ．ｐ．Ａ．のＳ型−３６ｇ；０．５５ｇ／ａｔｏｍｓ）の混合物を、還流（７３℃）し、撹拌及び不活性雰囲気下で２−ブロモチアゾール（８３ｇ；０．５ｍｏｌ）を少量ずつ（１０回に分けて）５時間をかけて加えた。反応液を１時間還流し続けた。反応液を５０℃に冷却した後、Ｎ−ホルミル−４−ヨード−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（１２２ｇ；０．３５９ｍｏｌ）を加え、５分後に酢酸パラジウム（０．３９ｇ；１．７５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．３８ｇ；５．２５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応は発熱反応であり、混合液を５０℃〜６０℃に１時間保ち（ＴＬＣ溶離液ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）、続いて３０℃に冷却した。セライト（１ｇ）及びトンシルデカラライジングアース（Ｔｏｎｓｉｌ  ｄｅｃｏｌｏｕｒｉｚｉｎｇ  ｅａｒｔｈ）（１ｇ）を加え、混合液を濾過しトルエン（２０ｍＬ）で洗浄した。続いて、得られた懸濁液に水（３００ｍＬ）及び３３％塩酸（１０８ｇ）を加えた。分相させた後、塩化メチレン（１６０ｇ）を加え、２８％アンモニア水溶液（９０ｍＬ）をｐＨ５．４〜５．５となるまで滴下した。
分離した有機相を、残渣を得るまで減圧濃縮し、Ｎ−ホルミル−４−（２−チアゾリル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル［９５．４ｇ；出発化合物のＮ−ホルミル−４−ヨード−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルに対し９１．６％の収率］を得た。
実施例２
活性化金属亜鉛の製造
粉末状亜鉛（１００ｇ）を２％塩酸水溶液（２５０ｍＬ）に加え、得られた懸濁液を５分間にわたり激しく撹拌し続けた。懸濁液を沈澱させ上清を除去した後、２％塩酸水溶液（８０ｍＬ）を再び加え、懸濁液を１分間激しく撹拌した。懸濁液を沈澱させ上清を除去した後、２％塩酸を加えることにより上記の手順を繰り返した（２×８０ｍＬ）。最終的な懸濁液を減圧下でブフナー濾過法により濾過し、水（３×８０ｍＬ）及びエタノール（３×８０ｍＬ）で繰り返し洗浄した。その結果、７０℃の減圧下で乾燥させることにより、次の製造工程にそのまま使用し得る活性化亜鉛を得た（９４ｇ）。
実施例３
２−チアゾリル−亜鉛ブロマイドの製造及びＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヨード−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルとのクロスカップリング
９８％の２−ブロモチアゾール（２．０７ｍＬ；２３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に加えた溶液を、実施例２に記載のように製造した活性化金属亜鉛（１．６５４ｇ；２５．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に加えた懸濁液に窒素雰囲気下で少量ずつ添加した。反応液を沸点で１．５時間にわたり撹拌し続けた（ＴＬＣ溶離液  ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）。反応液を４０℃に冷却した後、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヨード−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（８．６２ｇ：２０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０６７ｇ；０．３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．１５７ｇ；０．６ｍｍｏｌ）及びトルエン（２０ｍＬ）を順次加えた。反応液を５０℃で１時間撹拌し続け（ＴＬＣ溶離液  ヘキサン：酢酸エチル：６：４）、続いて室温に冷却した。セライト（１ｇ）及びトンシルデカラライジングアース（Ｔｏｎｓｉｌ  ｄｅｃｏｌｏｕｒｉｚｉｎｇ  ｅａｒｔｈ）（１ｇ）を加え、混合液を濾過しトルエン（２０ｍＬ）で洗浄した。続いて、得られた溶液を酢酸（０．３ｍＬ）を含む水（１５ｍＬ）で洗浄し、再び水で洗浄した（３×１５ｍＬ）。分離した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、得られた溶液を減圧濃縮し、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−チアゾリル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル［８．９ｇ；出発化合物のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヨード−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルに対し収率９２％］を得た。