(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）を有する化合物：
0004199307.tif 000021
ここにおいて、
Ｒ1が、水素原子、低級アルキル、シクロアルキルチオまたは低級アルキルチオであり、またはＲ2と共に、−ＣＨ2−、−ＣＯ−または−Ｃ（ＣＨ3）2−を形成し、
各Ｒ2およびＲ3は、それぞれ水素原子または低級アルキルであり、
Ｒ4は、Ｈ2またはＯであり、
Ｒ5は、水素原子または置換されたか非置換の低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニル低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル低級アルキルであり、ここにおいて、置換基は、低級アルキル、−Ｏ−Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ10（ｍは、０、１または２）、−Ｎ（Ｒ10）（Ｒ11）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ10、−ＮＨ−（ＳＯ2）−Ｒ10、−ＣＯ2−Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ10）（Ｒ11）または−（ＳＯ2）−Ｎ（Ｒ10）（Ｒ11）であり、
Ｒ6は、水素原子、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨＲ13ＣＯ2Ｒ14、もしくは置換されたか非置換の低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、シクロアルケニル（ｃｙｃｌｏａｌｋｅｎｙｌ）、シクロアルケニル低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル低級アルキルであり、ここにおいて、置換基は、水酸基、低級アルキル、低級アルコキシ、アリールオキシ、アリール低級アルコキシ、−Ｎ（Ｒ10）（Ｒ11）、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ10）（Ｒ11）またはハロであり、
Ｒ7は、Ｒ6と独立して、水素原子、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨＲ13ＣＯ2Ｒ14、もしくは置換されたか非置換の低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、シクロアルケニル（ｃｙｃｌｏａｌｋｅｎｙｌ）、シクロアルケニル低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル低級アルキルまたはハロであり、ここにおいて、置換基は、水酸基、低級アルキル、低級アルコキシ、アリールオキシ、アリール低級アルコキシ、−Ｎ（Ｒ10）（Ｒ11）、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ10）（Ｒ11）またはハロであり、
各々のＲ8およびＲ9は、それぞれ水素原子または非置換の低級アルキルであり、および、
各々のＲ10およびＲ11は、それぞれ水素原子、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル低級アルキルであり、
Ｒ12は、ＮＲ9、ＳまたはＯであり、
Ｒ13は、置換されたか非置換の低級アルキルであり、ここにおいて置換基は低級アルキル、−ＯＲ10、−Ｓ（Ｏ）mＲ10（ｍは、０、１または２）もしくは−Ｎ（Ｒ10）（Ｒ11）であり、および、
Ｒ14は、水素原子または低級アルキルであり、または製剤学的に許容されるそれらの塩である、
ただし、前記式（ＩＩ）において、Ｒ1がメチル基であり、Ｒ2およびＲ3が水素原子であり、Ｒ4がＯであり、Ｒ5がイソブチル基であり、Ｒ6およびＲ7が水素原子であり、Ｒ8が水素原子であり、かつＲ12がＮＲ9（Ｒ9は水素原子）である場合を除き、
また、前記式（ＩＩ）において、Ｒ1が、水素原子、低級アルキル、シクロアルキルチオまたは低級アルキルチオであり、またはＲ2と共に、−ＣＨ2−、−ＣＯ−または−Ｃ（ＣＨ3）2−を形成し、各Ｒ2およびＲ3がそれぞれ水素原子または低級アルキルであり、Ｒ4がＯであり、Ｒ5が水素原子であり、Ｒ6およびＲ7が独立して、低級アルコキシまたはハロで置換されたアリールであり、Ｒ8が水素原子または非置換の低級アルキルであり、Ｒ12がＳである場合を除く。
【請求項２】
Ｒ12は、ＮＲ9またはＯである、請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項３】
該化合物が下記式または製剤学的に許容されるそれらの塩である請求の範囲第１項記載の化合物。
0004199307.tif 000022
【請求項４】
該化合物が下記式または製剤学的に許容されるそれらの塩である請求の範囲第１項記載の化合物。
0004199307.tif 000023
【請求項５】
各々Ｒ8およびＲ9が、それぞれ水素原子である化合物、または製剤学的に許容されるそれらの塩である請求の範囲第３項記載の化合物。
【請求項６】
各々Ｒ7が、水素原子である化合物、または製剤学的に許容されるそれらの塩である請求の範囲第５項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ6が、置換されたか非置換のアリールもしくはシクロアルキルであり、Ｒ5が、置換されたか非置換の低級アルキル、シクロアルキルもしくはシクロアルキル低級アルキルである化合物、または製剤学的に許容されるそれらの塩である請求の範囲第６項記載の化合物。
【請求項８】
各々のＲ1、Ｒ2およびＲ3が、それぞれ水素原子である化合物、または製剤学的に許容されるそれらの塩である請求の範囲第７項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ6が、フェニル、１−ナフチル、またはハロ、低級アルキルもしくは低級アルコキシで置換されたフェニルであり、Ｒ5が、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキルもしくは−Ｏ−Ｒ10（Ｒ10は、アリール）で置換した低級アルキルである化合物、または製剤学的に許容されるそれらの塩である請求の範囲第８項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ6が、水素原子である化合物、または製剤学的に許容されるそれらの塩である請求の範囲第５項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ7が、置換されたか非置換のアリールもしくはシクロアルキルであり、Ｒ5が、置換されたか非置換の低級アルキル、シクロアルキルもしくはシクロアルキル低級アルキルである化合物、または製剤学的に許容されるそれらの塩である請求の範囲第１０項記載の化合物。
【請求項１２】
各々Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が、それぞれ水素原子である化合物、または製剤学的に許容されるそれらの塩である請求の範囲第１１項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ7が、フェニル、１−ナフチル、またはハロ、低級アルキルもしくは低級アルコキシで置換されたフェニルであり、Ｒ5が、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、もしくは−Ｏ−Ｒ10（Ｒ10はアリール）で置換された低級アルキルである化合物、または製剤学的に許容されるそれらの塩である請求の範囲第１２項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ8が、水素原子もしくは非置換の低級アルキルである化合物、または製剤学的に許容されるそれらの塩である請求の範囲第４項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ6が、水素原子もしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨＲ13ＣＯ2Ｒ14である化合物、または製剤学的に許容されるそれらの塩である請求の範囲第１４項記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ7が、置換されたか非置換のアリールもしくはシクロアルキルであり、Ｒ5が、水素原子もしくは置換されたか非置換の低級アルキル、シクロアルキルもしくはシクロアルキル低級アルキルである化合物、または製剤学的に許容されるそれらの塩である請求の範囲第１５項記載の化合物。
【請求項１７】
各々のＲ1、Ｒ2およびＲ3が、それぞれ水素原子であり、Ｒ12がＳである化合物、または製剤学的に許容されるそれらの塩である請求の範囲第１６項記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ7が、フェニル、またはハロ、低級アルキルもしくは低級アルコキシで置換されたフェニルであり、Ｒ8が、水素原子もしくは低級アルキルであり、Ｒ5が、低級アルキル、シクロアルキルもしくはシクロアルキル低級アルキルであり、Ｒ6が、水素原子もしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3）ＣＯ2Ｒ14である化合物、または製剤学的に許容されるそれらの塩である請求の範囲第１７項記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ7が、水素原子または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨＲ13ＣＯ2Ｒ14である化合物、または製剤学的に許容されるそれらの塩である請求の範囲第１４項記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ6が、置換されたか非置換のアリールまたはシクロアルキルであり、Ｒ5が、水素原子または置換されたか非置換の低級アルキル、シクロアルキルもしくはシクロアルキル低級アルキルである化合物、または製剤学的に許容されるそれらの塩である請求の範囲第１９項記載の化合物。
【請求項２１】
各々のＲ1、Ｒ2およびＲ3が、それぞれ水素原子であり、Ｒ12がＳである化合物、または製剤学的に許容されるそれらの塩である請求の範囲第２０項記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ6が、フェニル、またはハロ、低級アルキルもしくは低級アルコキシで置換されたフェニルであり、Ｒ8は水素原子もしくは低級アルキルであり、Ｒ7が、水素原子もしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨＲ13ＣＯ2Ｒ14である化合物、または製剤学的に許容されるそれらの塩である請求の範囲第２１項記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ5が、置換されたか非置換の低級アルキル、シクロアルキルもしくはシクロアルキル低級アルキルであり、Ｒ6は、置換されたか非置換のシクロアルキルまたはアリール、Ｒ7が、ハロもしくは置換されたか非置換のシクロアルキルもしくはアリールであるを請求の範囲第５項記載の化合物。
【請求項２４】
各々のＲ1、Ｒ2およびＲ3が、それぞれ水素原子である化合物、または製剤学的に許容されるそれらの塩である請求の範囲第２３項記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ5が、低級アルキル、シクロアルキルもしくはシクロアルキル低級アルキルであり、Ｒ6が、フェニル、ナフチル、またはハロ、低級アルキルもしくは低級アルコキシで置換されたフェニルであり、Ｒ7はハロ、フェニル、１−ナフチル、またはハロ、低級アルキルもしくは低級アルコキシで置換されたフェニルである請求の範囲第２４項記載の化合物。
【請求項２６】
式の化合物が、
７−（２−アミノ−１−オキソ−３−チオ−プロピル）−８−ブチル−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ-イミダゾ−［１，２ａ］−ピラジン；
７−（２−アミノ−１−オキソ−３−チオ−プロピル）−８−ブチル−２−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ−［１，２ａ］−ピラジン；
７−（２−アミノ−１−オキソ−３−チオ−プロピル）−８−ブチル−２−（２−メトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ−［１，２ａ］−ピラジン；
７−（２−アミノ−１−オキソ−３−チオ−プロピル）−８−ブチル−２−（３−メトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ−［１，２ａ］−ピラジン；
７−（２−アミノ−１−オキソ−３−チオ−プロピル）−８−ブチル−２−（４−メトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ−［１，２ａ］−ピラジン；
７−（２−アミノ−１−オキソ−３−チオ-プロピル）−８−（２−ヒドロキシ−メチル）−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ−［１，２ａ］−ピラジン；
７−（２−アミノ−３−チオ−プロピル）−８−ブチル−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ−［１，２ａ］−ピラジン；
２−（１−（Ｎ−（２−アミノ−１−オキソ−３−チオプロピル）−Ｎ−メチル）−アミノ）−ペンチル）−５−フェニルイミダゾール；
２−（（（２−アミノ−１−オキソ−３−メルカプト−プロピル）−アミノ）−メチル）−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル−メチオニン；
７−（２−アミノ−１−オキソ−３−チオ−プロピル）−２−（２−メトキシフェニル）−８−（２−メチルプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロ-イミダゾ［１，２ａ］ピラジン；
７−（２−アミノ−１−オキソ−３−チオ−プロピル）−８−ブチル−２−（２−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ−［１，２ａ］−ピラジン；
７−（２−アミノ−１−オキソ−３−チオ−プロピル）−８−ブチル−２−（２−ヒドロキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ−［１，２ａ］−ピラジン；
２−（１−（Ｎ−（２−アミノ−１−オキソ−３−チオプロピル）−Ｎ−メチル）−アミノ）−ペンチル−５−（２−メトキシフェニル）−イミダゾール；
７−（２−アミノ−１−オキソ−３−チオプロピル）−８−（２−メチルプロピル）−２−（１−ナフチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２ａ］ピラジン；
７−（２−アミノ−１−オキソ−３−チオプロピル）−８−（１−メチルプロピル）−２−（２−メトキシフェニル）-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ［１，２ａ］ピラジン；
Ｓ−（ジメチルエチル）−ｓ’−［２−アミノ−３−オキソ−３（８−ブチル−２−（２−メトキシフェニル；）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２ａ］ピラジン−７−イル）プロピル］ジスルフィド；
７−（２−アミノ−１−オキソ−３−チオプロピル）−８−ブチル−２−（２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２ａ］ピラジン；
７−（２−アミノ−１−オキソ−３−チオプロピル）−８−（１，１−ジメチルエチル）−２−（２−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２ａ］ピラジン；
７−（２−アミノ−１−オキソ−３−チオプロピル）−８−（１−メチルプロピル）−２−（２−（フェニルメトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２ａ］ピラジン；
７−（２−アミノ−１−オキソ−３−チオプロピル）−８−（シクロヘキシルメチル）−２−（２−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２ａ］ピラジン；
７−（２−アミノ−１−オキソ−３−チオプロピル）−２−（２−メトキシフェニル）−８−（１−メチルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２ａ］ピラジン；
７−（２−アミノ−１−オキソ−３−チオプロピル）−８−ブチル−２（２−ヒドロキシ−６−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２ａ］ピラジン；
２−（２−メトキシフェニル）−８−（１−メチルプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−７−（（チアゾリジン−４−イル）カルボニル）−イミダゾ［１，２ａ］ピラジン；
７−（２−アミノ−１−オキソ−３−チオプロピル）−３−ブロモ−８−ブチル−２−（２−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２ａ］ピラジン；
７−（２−アミノ−１−オキソ−３−チオプロピル）−８−ブチル−２，３−ジフェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ−［１，２ａ］ピラジン；
７−（２−アミノ−１−オキソ−３−チオプロピル）−３−ブロモ−８−ブチル−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２ａ］ピラジン；
７−（２−アミノ−１−オキソ−３−チオプロピル）−２−シクロヘキシル-8-（シクロヘキシルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ-イミダゾ［１，２ａ］ピラジン；
７−（２−アミノ−１−オキソ−３−チオプロピル）−８−ヘキシル−２−（２−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ-イミダゾ［１，２ａ］ピラジン；
７−（２−アミノ−１−オキソ−３−チオプロピル）−８−（シクロヘキシルエチル）−２−（２−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２ａ］ピラジン；
７−（２−アミノ−１−オキソ−３−チオプロピル）−８−（シクロヘキシル）−２−（２−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２ａ］ピラジン；
７−（２−アミノ−１−オキソ−３−チオプロピル）−８−（２−（４−メトキシシクロヘキシル）−メチル）−２−（２−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２ａ］ピラジン；
７−（（２−アミノ−１−オキソ−３−チオプロピル）−８−（シクロヘキシルメチル）−２−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２ａ］ピラジン；
７−（２−アミノ−１−オキソ−３−チオプロピル）−８−（４−メトキシシクロヘキシル）−２−（２−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２ａ］ピラジン；
［Ｓ−［（２−アミノ−３−オキソ−３−（８−シクロヘキシルメチル）−２−（２−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２ａ］ピラジン−７−イル）−プロピル］−Ｓ’−シクロヘキシル］ジスルフィド；
７−（２−アミノ−１−オキソ−３−チオプロピル）−８−（４−メトキシシクロヘキシル）メチル−２−（２−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２ａ］ピラジン（シス異性体）；
７−（２−アミノ−１−オキソ−３−チオプロピル）−２−（２−メトキシフェニル）−８−（４−ピペリジニルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２ａ］ピラジン；
７−（２−アミノ−１−オキソ−３−チオプロピル）−２−（２−メトキシフェニル）−８−（２−ピペリジニルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２ａ］ピラジン；
７−（２−アミノ−１−オキソ−３−チオプロピル）−２−（２−メトキシフェニル）−８−（３−ピペリジニルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２ａ］ピラジン；
７−（２−アミノ−１−オキソ−３−チオプロピル）−８−（シクロヘキシルメチル）−２−（１−ナフチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２ａ］ピラジン；
［Ｓ−［（２−アミノ−３−オキソ−３−（８−シクロヘキシルメチル）−２−（２−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２ａ］ピラジン−７−イル）−プロピル］−Ｓ’−エチル］ジスルフィド；
７−（２−アミノ−１−オキソ−３−チオプロピル）−２−（２−メトキシフェニル）−８−（２−メチルチオ）−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２ａ］ピラジン；
７−（２−アミノ−１−オキソ−３−チオプロピル）−８−（３−インドリニルメチル）−２−（２−メトキシフェニル）−８−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２ａ］ピラジン；
７−（２−アミノ−１−オキソ−３−チオプロピル）−８−（１−メチルイミダゾル−３−イル）メチル−２−（２−メトキシフェニル）−８−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２ａ］ピラジン；
８−（シクロヘキシルメチル）−２−（２−メトキシフェニル）−７−（２−オキソ−チアゾリジン−４−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２ａ］ピラジン；または
７−（２−アミノ−１−オキソ−３−チオプロピル）−２−（２−メトキシフェニル）−８−（２−フェノキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２ａ］ピラジンまたは製剤学的に許容されるそれらの塩である請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項２７】
請求の範囲第１項に記載の前記式（Ｉ）および前記式（ＩＩ）よりそれぞれ独立して選択される第１の化合物と第２の化合物とが、それぞれの有するＲ1を介してジスルフィド結合した化合物または製剤学的に許容されるそれらの塩。
【請求項２８】
該第１および第２の化合物が同一である化合物または製剤学的に許容されるそれらの塩である、請求の範囲第２７項記載の化合物。
【請求項２９】
該化合物が、
ビス−１，１’−［２−アミノ−３−（７−ブチル−２−（２−メトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２ａ］ピペラジン−６−イル）−３−オキソ］プロピルジスルフィド；または
ビス−１，１’−［２−アミノ−３−（２−（２−メトキシフェニル）−７−（２−メチルプロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２ａ］ピペラジン−６−イル）−３−オキソ］プロピルジスルフィド；
ビス−１，１’−［２−（１−（Ｎ−（２−アミノ−１−オキソ−３−チオプロピル）−Ｎ−メチルアミノ）−ペンチル）−５−（２−メトキシフェニル）イミダゾール］ジスルフィド；
ビス−１，１’−７−（２−アミノ−１−オキソ−３−チオプロピル）−（２−（１−ナフチル）−８−（２−メチルプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２ａ］ピラジン−７−イル）ジスルフィド；
ビス−１，１’−［７−（２−アミノ−１−オキソ−３−チオプロピル）−２−（メトキシフェニル）−８−（１−メチルプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２ａ］ピラジン］ジスルフィド；
ビス−１，１’−［７−（２−アミノ−１−オキソ−３−チオプロピル）−８−ブチル−２−（２−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２ａ］ピラジンジスルフィド；
ビス−１，１’−［７−（２−アミノ−１−オキソ−３−チオプロピル）−２−（２−メトキシフェニル）−８−（１−メチルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２ａ］ピラジン］ジスルフィド；
ビス−１，１’−［７−（２−アミノ−１−オキソ−３−チオプロピル）−８−（１，１−ジメチルエチル）−２−（２−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２ａ］ピラジン］ジスルフィド；
ビス−１，１’−［２−アミノ−３−（８−ブチル−２−シクロヘキシル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ−［１，２ａ］ピラジン−７−イル）−３−オキソ−プロピル］ジスルフィド；
ビス−１，１’−［２−アミノ−３−（３−ブロモ−８−ブチル−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２ａ］−ピラジン−７−イル）−３−オキソ−プロピル］ジスルフィド；
ビス−１，１’−［７−（２−アミノ−１−オキソ−３−チオプロピル）−８−ブチル−２，３−ジフェニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２ａ］ピラジン］ジスルフィド；
ビス−１，１’−［７−（２−アミノ−１−オキソ−３−チオプロピル）−８−（１−メチルプロピル）−２−（２−（フェニルメトキシ）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２ａ］ピラジン］ジスルフィド；
ビス−１，１’−［２−アミノ−３−（２−シクロヘキシル−８−（シクロヘキシルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２ａ］ピラジン−７−イル）−３−オキソ−プロピル］ジスルフィド；
ビス−１，１’−［７−（２−アミノ−１−オキソ−３−チオプロピル）−８−（シクロヘキシルメチル）−２−（２−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２ａ］ピラジン］ジスルフィド；
ビス−１，１’−［７−（２−アミノ−１−オキソ−３−チオプロピル）−８−ヘキシル−２−（２−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ-イミダゾ［１，２ａ］ピラジン］ジスルフィド；
ビス−１，１’−［７−（２−アミノ−１−オキソ−３−チオプロピル）−８−（シクロヘキシルエチル）−２−（２−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２ａ］ピラジン］ジスルフィド；
ビス−１，１’−［７−（２−アミノ−１−オキソ−３−チオプロピル）−８−（シクロヘキシル）−２−（２−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２ａ］ピラジン］ジスルフィド；
ビス−１，１’−［７−（２−アミノ−１−オキソ−３−チオプロピル）−８−（２−（４−メトキシシクロヘキシル）−メチル）−２−（２−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２ａ］ピラジン］ジスルフィド；または
ビス−１，１’−［２−アミノ−３３−（２−（２−メトキシフェニル）−８−（２−フェノキシエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２ａ］ピラジン−７−イル）−３−オキソプロピル］−ジスルフィド、または製剤学的に許容されるこれらの塩である請求の範囲第２８項記載の化合物。
【請求項３０】
請求の範囲第１項記載の化合物またはその塩の治療に有効な量を被験者に投与することを目的とする、腫瘍の治療用薬剤。
【請求項３１】
請求の範囲第２７項記載の化合物またはその塩の治療に有効な量を被験者に投与することを目的とする、腫瘍の治療用薬剤。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
ラス癌遺伝子は、正常な細胞増殖のための細胞情報伝達経路において重要な21,000の分子量タンパク質である。このタンパク質は、リボソームにおいて生産され、細胞質ゾルに放出され、および翻訳後修飾を受ける。翻訳後修飾系の最初のステップは、ファルネシル転移酵素による触媒反応におけるファルネシルピロリン酸（farnesyl pyrophosphate）によるCys168のアルキル化である（Hancock, JF, et al., Cell 57:1167-1177（1989））。続いて、３つのＣ末端のアミノ酸が解裂され（Gutierrez、L、ほか（EMBO J. 8：1093-1098（1989）））、および末端のCys168がメチルエステル化される（Clark, S, et al., Proc. Nat’l Acad. Sci.（USA）85:4643-4647（1988））。あるラス癌遺伝子は、システイン残基上で直接的にＮ末端基Cys168を可逆的にパルミトイル化される（Buss, JE, et al., Mol. Cell. Biol. 6:116-122（1986））。これらの修飾は、それが細胞膜の表面に局所するためラス癌遺伝子のＣ末端の部位の疎水性を増やす。細胞膜におけるラス癌遺伝子の局在は、正常な機能に必要である（Willumsen, BM, et al., Science 310:583-586（1984））。
ラス癌遺伝子の腫瘍原的な形態は、50パーセント以上の大腸癌、30パーセント以上の肺癌および90パーセント以上の膵臓癌を含む比較的多数の癌において観察される（Bos, JL, Cancer Research 49:4682-4689（1989））。これらの観察は、細胞情報伝達を介するラス癌遺伝子の機能の関与が、癌の治療に役立ち得ることを示唆する。
先に、ラス癌遺伝子のＣ末端テトラペプチドが「CAAX」モチーフを有することが示されている（ここにCはシステインであり、Aは脂肪族のアミノ酸およびXはアミノ酸である。）。この構造を有するテトラペプチドは、ファルネシル転移酵素の阻害剤であることが示されている（Reiss, et al., Cell 62:81-88（1990））。これらの初期のファルネシル・トランスフェラーゼ阻害剤の効力が貧弱であることが、より有利な薬物動態的動態を有する新しい阻害剤の検索を促進させた（James, GL, et al., Science 260:1937-1942（1993）; Kohl, NE, et al., Proc. Nat’l Acad. Sci.（USA）91:9141-9145（1994）; deSolms, SJ, et al., J. Med. Chem. 38:3967-3971（1995）; Nagasu, T, et al., Cancer Research 55:5310-5314（1995）; Lerner, EC, et al., J. Biol. Chem. 270:26802-26806（1995））。
最近、ファルネシル・トランスフェラーゼ阻害剤がヌードマウスのラス癌遺伝子依存性腫瘍の成長をブロックすることを示している（Kohl, NE, et al., Proc. Nat’l Acad. Sci.（USA）91:9141-9145（1994））。加えて、非転移性上皮細胞上の選択性に関し、腫瘍株系列の70パーセント以上の大量のサンプルが、ファルネシル・トランスフェラーゼ阻害剤によって抑制されることが明らかにされた（Sepp-Lorenzino, I, et al., Cancer Research, 55:5302-5309（1995））。
発明の要旨
一の概念において、本発明は式（Ｉ）または式（ＩＩ）の構造を有する化合物であることを特徴とする：
0004199307.tif 000002
ここにおいて、
Ｒ1は水素原子、低級アルキル、シクロアルキルチオ（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌｔｈｉｏ）または低級アルキルチオ、またはＲ2と共に、−ＣＨ2−、−ＣＯ−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−を形成し、
各々のＲ2およびＲ3は、それぞれ水素原子、低級アルキルおよびシクロアルキルであり、
Ｒ4は、Ｈ2またはＯであり、
Ｒ5は、水素原子または置換されたか非置換の低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニル低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、ヘテロサイクリル、またはヘテロサイクリル低級アルキルであり、ここにおいて置換基が、低級アルキル、−Ｏ−Ｒ10、−Ｓ（Ｏ）mＲ10（ｍは０、１または２である）、−Ｎ（Ｒ10）（Ｒ11）、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ10、−ＮＨ−（ＳＯ2）−Ｒ10、−ＣＯ2−Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ10）（Ｒ11）または−（ＳＯ2）−Ｎ（Ｒ10）（Ｒ11）であり、
Ｒ6は、水素原子、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨＲ13ＣＯ2Ｒ14、もしくは置換されたか非置換の低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、シクロアルケニル（ｃｙｃｌｏａｌｋｅｎｙｌ）、シクロアルケニル低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル低級アルキルであり、ここにおいて、置換基は、水酸基、低級アルキル、低級アルコキシ、アリールオキシ、アリール低級アルコキシ、−Ｎ（Ｒ10）（Ｒ11）、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ10）（Ｒ11）またはハロであり、
Ｒ7は、Ｒ6と独立して、水素原子、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨＲ13ＣＯ2Ｒ14、もしくは置換されたか非置換の低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、シクロアルケニル（ｃｙｃｌｏａｌｋｅｎｙｌ）、シクロアルケニル低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル低級アルキルまたはハロであり、ここにおいて、置換基は、水酸基、低級アルキル、低級アルコキシ、アリールオキシ、アリール低級アルコキシ、−Ｎ（Ｒ10）（Ｒ11）、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ10）（Ｒ11）またはハロであり、および、
各々のＲ10およびＲ11は、それぞれ水素原子、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル低級アルキルであり、
Ｒ12は、ＮＲ9、ＳまたはＯであり、
Ｒ13は、置換されたか非置換の低級アルキルであり、ここにおいて、置換基は低級アルキル、−ＯＲ10、−Ｓ（Ｏ）mＲ10（ｍは０、１または２）または−Ｎ（Ｒ10）（Ｒ11）であり、および
Ｒ14は、水素原子または低級アルキルであり、または製剤学的許容範囲内であるそれの塩である、
ただし、前記式（ＩＩ）において、Ｒ1がメチル基であり、Ｒ2およびＲ3が水素原子であり、Ｒ4がＯであり、Ｒ5がイソブチル基であり、Ｒ6およびＲ7が水素原子であり、Ｒ8が水素原子であり、かつＲ12がＮＲ9（Ｒ9は水素原子）である場合を除き、
また、前記式（ＩＩ）において、Ｒ1が、水素原子、低級アルキル、シクロアルキルチオまたは低級アルキルチオであり、またはＲ2と共に、−ＣＨ2−、−ＣＯ−または−Ｃ（ＣＨ3）2−を形成し、各Ｒ2およびＲ3がそれぞれ水素原子または低級アルキルであり、Ｒ4がＯであり、Ｒ5が水素原子であり、Ｒ6およびＲ7が独立して、低級アルコキシまたはハロで置換されたアリールであり、Ｒ8が水素原子または非置換の低級アルキルであり、Ｒ12がＳである場合を除く。
本発明の例には、以下の化合物が含まれる。
7-（2-アミノ-1-オキソ-3-チオ-プロピル）-8-ブチル-2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ-［1,2a］-ピラジン（化合物1）（7-（2-amino-1-oxo-3-thio-propyl）-8-butyl-2-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo-［1,2a］-pyrazine）
7-（2-アミノ-1-オキソ-3-チオ-プロピル）-8-ブチル-2-（4-フルオロフェニル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ-［1,2a］-ピラジン（化合物2）（7-（2-amino-1-oxo-3-thio-propyl）-8-butyl-2-（4-fluorophenyl）-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo-［1,2a］-pyrazine）
7-（2-アミノ-1-オキソ-3-チオ-プロピル）-8-ブチル-2-（2-メトオキシ−フェニル）-5,6,7,8-テトラヒドロ−イミダゾ-［1,2a］-ピラジン（化合物3）（7-（2-amino-1-oxo-3-thio-propyl）-8-butyl-2-（2-methoxy-phenyl）-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo-［1,2a］-pyrazine）
7-（2-アミノ-1-オキソ-3-チオ-プロピル）-8-ブチル-2-（3-メトオキシ−フェニル）-5,6,7,8-テトラヒドロ−イミダゾ-［1,2a］-ピラジン（化合物4）（7-（2-amino-1-oxo-3-thio-propyl）-8-butyl-2-（3-methoxy-phenyl）-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo-［1,2a］-pyrazine）
7-（2-アミノ-1-オキソ-3-チオ-プロピル）-8-ブチル-2-（4-メトオキシ-フェニル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ-［1,2a］-ピラジン（化合物5）（7-（2-amino-1-oxo-3-thio-propyl）-8-butyl-2-（4-methoxy-phenyl）-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo-［1,2a］-pyrazine）
7-（2-アミノ-1-オキソ-3-チオ-プロピル）-8-（2-ヒドロキシ-エチル）-2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ-［1,2a］-ピラジン（化合物6）（7-（2-amino-1-oxo-3-thio-propyl）-8-（2-hydroxy-ethyl）-2-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo-［1,2a］-pyrazine）
7-（2-アミノ-3-チオ-プロピル）-8-ブチル-3-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ-［1,2a］-ピラジン（化合物7）（7-（2-amino-3-thio-propyl）-8-butyl-3-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo-［1,2a］-pyrazine）
2-（1-（N-（2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル）-N-メチル）-アミノ-ペンチル）-5-フェニルイミダゾール（化合物8）（2-（1-（N-（2-amino-1-oxo-3-thiopropyl）-N-methyl）-amino-pentyl-5-phenyl-imidazole）
2-（（（2-アミノ-1-オキソ-3-メルカプト-プロピル）-アミノ）-メチル）-5-フェニル-チアゾール-4-カルボニル-メチオニン（化合物9）（2-（（（2-amino-1-oxo-3-mercapto-propyl）-amino）-methyl）-5-phenyl-thiazole-4-carbonyl-methionine）
7-（2-アミノ-1-オキソ-3-チオ-プロピル）-2-（2-メトキシフェニル）-8-（2-メチルプロピル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ［1,2a］ピラジン（化合物11）（7-（2-amino-1-oxo-3-thio-propyl）-2-（2-methoxyphenyl）-8-（2-methylpropyl）-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo［1,2a］pyrazine）
7-（2-アミノ-1-オキソ-3-チオ-プロピル）-8-ブチル-2-（2-エトキシフェニル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ-［1,2a］-ピラジン（化合物13）（7-（2-amino-1-oxo-3-thio-propyl）-8-butyl-2-（2-ethoxyphenyl）-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo-［1,2a］-pyrazine）
7-（2-アミノ-1-オキソ-3-チオ-プロピル）-8-ブチル-2-（2-ヒドロキシフェニル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ-［1,2a］-ピラジン（化合物14）（7-（2-amino-1-oxo-3-thio-propyl）-8-butyl-2-（2-hydroxyphenyl）-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo-［1,2a］-pyrazine）
2-（1-（N-（2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル）-N-メチル）-アミノ-ペンチル-5-（2-メトキシフェニル）-イミダゾール（化合物15）（2-（1-（N-（2-amino-1-oxo-3-thiopropyl）-N-methyl）-amino-pentyl-5-（2-methoxyphenyl-imidazole）
7-（2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル）-8-（2-メチルプロピル）-2-（1-ナフチル）-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ［1,2a］ピラジン（化合物17）（7-（2-amino-1-oxo-3-thiopropyl）-8-（2-methylpropyl）-2-（1-naphthyl）-5,6,7,8-tetrahydroimidazo［1,2a］pyrazine）
7-（2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル）-8-（1-メチルプロピル）-2-（2-メトキシフェニル）-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ［1,2a］ピラジン（化合物18）（7-（2-amino-1-oxo-3-thiopropyl）-8-（1-methylpropyl）-2-（2-methoxyphenyl）-5,6,7,8-tetrahydroimidazo［1,2a］pyrazine）
S-（ジメチルエチル）-s’-［2-アミノ-3-オキソ-3（8-ブチル-2-（2-メトキシフェニル；）-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ［1,2a］ピラジン-7-イル）プロピル］ジスルフィド（化合物21）（S-（dimethylethyl）-s’-［2-amino-3-oxo-3（8-butyl-2-（2-methoxyphenyl;）-5,6,7,8-tetrahydroimidazo［1,2a］pyrazin-7-yl）propyl］disulfide）
7-（2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル）-8-ブチル-2-（2-メチルフェニル）-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ［1,2a］ピラジン（化合物22）（7-（2-amino-1-oxo-3-thiopropyl）-8-butyl-2-（2-methylphenyl）-5,6,7,8-tetrahydroimidazo［1,2a］pyrazine）
7-（2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル）-8-（1,1-ジメチルエチル）-2-（2-メトキシフェニル）-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ［1,2a］ピラジン（化合物24）（7-（2-amino-1-oxo-3-thiopropyl）-8-（1,1-dimethylethyl）-2-（2-methoxyphenyl）-5,6,7,8-tetrahydroimidazo［1,2a］pyrazine）
7-（2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル）-8-（1-メチルプロピル）-2-（2-フェニルメトキシ）フェニル）-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ［1,2a］ピラジン（化合物25）（7-（2-amino-1-oxo-3-thiopropyl）-8-（1-methylpropyl）-2-（2-（phenylmethoxy）phenyl）-5,6,7,8-tetrahydroimidazo［1,2a］pyrazine）
7-（2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル）-8-（シクロヘキシルメチル）-2-（2-メトキシフェニル）-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ［1,2a］ピラジン（化合物26）（7-（2-amino-1-oxo-3-thiopropyl）-8-（cyclohexylmethyl）-2-（2-methoxyphenyl）-5,6,7,8-tetrahydroimidazo［1,2a］pyrazine）
7-（2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル）-2-（2-メトキシフェニル）-8-（1-メチルエチル）-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ［1,2a］］ピラジン（化合物27）（7-（2-amino-1-oxo-3-thiopropyl）-2-（2-methoxyphenyl）-8-（1-methylethyl）-5,6,7,8-tetrahydroimidazo［1,2a］］pyrazine）
7-（2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル）-8-ブチル-2（2-ヒドロキシ-6-メトキシフェニル）-5,6,7,8-テトラヒドロ［1,2a］ピラジン（化合物29）（7-（2-amino-1-oxo-3-thiopropyl）-8-butyl-2（2-hydroxy-6-methoxyphenyl）-5,6,7,8-tetrahydro［1,2a］pyrazine）
2-（2-メトキシフェニル）-8-（1-メチルプロピル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-7-（（チアゾリジン-4-イル）カルボニル）-イミダゾ［1,2a］ピラジン（化合物31）（2-（2-methoxyphenyl）-8-（1-methylpropyl）-5,6,7,8-tetrahydro-7-（（thiazolidin-4-yl）carbonyl）-imidazo［1,2a］pyrazine）
7-（2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル）-3-ブロモ-8-ブチル-2-（2-メトキシフェニル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ［1,2a］ピラジン（化合物32）（7-（2-amino-1-oxo-3-thiopropyl）-3-bromo-8-butyl-2-（2-methoxyphenyl）-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo［1,2a］pyrazine）
7-（2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル）-8-ブチル-2,3-ジフェニル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ-［1,2a］ピラジン（化合物34）（7-（2-amino-1-oxo-3-thiopropyl）-8-butyl-2,3-diphenyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo-［1,2a］pyrazine）
7-（2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル）-3-ブロモ-8-ブチル-2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ［1,2a］ピラジン（化合物36）（7-（2-amino-1-oxo-3-thiopropyl）-3-bromo-8-butyl-2-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo［1,2a］pyrazine）
7-（2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル）-2-シクロヘキシル-8-（シクロヘキシルメチル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ［1,2a］ピラジン（化合物37）（7-（2-amino-1-oxo-3-thiopropyl）-2-cyclohexyl-8-（cyclohexylmethyl）-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo［1,2a］pyrazine）
7-（2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル）-8-ヘキシル-2-（2-メトキシフェニル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ［1,2a］ピラジン（化合物42）（7-（2-amino-1-oxo-3-thiopropyl）-8-hexyl-2-（2-methoxyphenyl）-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo［1,2a］pyrazine）；
7-（2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル）-8-（シクロヘキシルエチル）-2-（2-メトキシフェニル）-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ［1,2a］ピラジン（化合物44）（7-（2-amino-1-oxo-3-thiopropyl）-8-（cyclohexylethyl）-2-（2-methoxyphenyl）-5,6,7,8-tetrahydroimidazo［1,2a］pyrazine）
7-（2-アミノ-1-オキソ-3チオプロピル）-8-（シクロヘキシル）-2-（2-メトキシフェニル）-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ［1,2a］ピラジン（化合物46）（7-（2-amino-1-oxo-3-thiopropyl）-8-（cyclohexyl）-2-（2-methoxyphenyl）-5,6,7,8-tetrahydroimidazo［1,2a］pyrazine）
7-（2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル）-8-（2-（4-メトキシシクロヘキシル）-メチル）-2-（2-メトキシフェニル）-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ［1,2a］ピラジン（化合物47）（7-（2-amino-1-oxo-3-thiopropyl）-8-（2-（4-methoxycyclohexyl）-methyl）-2-（2-methoxyphenyl）-5,6,7,8-tetrahydroimidazo［1,2a］pyrazine）
7-（2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル）-8-（シクロヘキシルメチル）-2-フェニル）-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ［1,2a］ピラジン（化合物49）（7-（2-amino-1-oxo-3-thiopropyl）-8-（cyclohexylmethyl）-2-phenyl）-5,6,7,8-tetrahydroimidazo［1,2a］pyrazine）
7-（2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル）-8-（4-メトキシシクロヘキシル）-2-（2-メトキシフェニル）-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ［1,2a］ピラジン（化合物51）（7-（2-amino-1-oxo-3-thiopropyl）-8-（4-methoxycyclohexyl）-2-（2-methoxyphenyl）-5,6,7,8-tetrahydroimidazo［1,2a］pyrazine）
［S-［2-アミノ-3-オキソ-3-（8-シクロヘキシルメチル）-2-（2-メトキシフェニル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ［1,2a］ピラジン-7-イル）-プロピル］-S’-シクロヘキシル］ジスルフィド（化合物52）（［S-［2-amino-3-oxo-3-（8-cyclohexylmethyl）-2-（2-methoxyphenyl）-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo［1,2a］pyrazin-7-yl）-propyl］-S’-cyclohexyl］disulfide）
7-（2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル）-8-（4-メトキシシクロヘキシル）メチル-2-（2-メトキシフェニル）-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ［1,2a］ピラジン（シス異性体）（化合物53）（7-（2-amino-1-oxo-3-thiopropyl）-8-（4-methoxycyclohexyl）methyl-2-（2-methoxyphenyl）-5,6,7,8-terahydroimidazo［1,2a］pyrazine（cis isomer））
7-（2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロビル）-2-（2-メトキシフェニル）-8-（4-ピペリジニルメチル）-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ［1,2a］ピラジン（化合物54）（7-（2-amino-1-oxo-3-thiopropyl）-2-（2-methoxyphenyl）-8-（4-piperidinylmethyl）-5,6,7,8-terahydroimidazo［1,2a］pyrazine）
7-（2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル）-2-（2-メトキシフェニル）-8-（2-ピペリジニルメチル）-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ［1,2a］ピラジン（化合物55）（7-（2-amino-1-oxo-3-thiopropyl）-2-（2-methoxyphenyl）-8-（2-piperidinylmethyl）-5,6,7,8-terahydroimidazo［1,2a］pyrazine）
7-（2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル）-2-（2-メトキシフェニル）-8-（3-ピペリジニルメチル）-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ［1,2a］ピラジン（化合物56）（7-（2-amino-1-oxo-3-thiopropyl）-2-（2-methoxyphenyl）-8-（3-piperidinylmethyl）-5,6,7,8-terahydroimidazo［1,2a］pyrazine）
7-（2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル）-8-（シクロヘキシルメチル）-2-（1-ナフチル）-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ［1,2a］ピラジン（化合物57）（7-（2-amino-1-oxo-3-thiopropyl）-8-（cyclohexylmethyl）-2-（1-naphthyl）-5,6,7,8-tetrahydroimidazo［1,2a］pyrazine）
［S-［2-アミノ-3-オキソ-3-（8-シクロヘキシルメチル）-2-（2-メトキシフェニル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ［1,2a］ピラジン-7-イル）-プロピル］-S’-エチル］ジスルフィド（化合物58）（［S-［2-amino-3-oxo-3-（8-cyclohexylmethyl）-2-（2-methoxyphenyl）-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo［1,2a］pyrazin-7-yl）-propyl］-S’-ethyl］disulfide）
7-（2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル）-2-（2-メトキシフェニル）-8-（2-メチルチオ）-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ［1,2a］ピラジン（化合物59）（7-（2-amino-1-oxo-3-thiopropyl）-2-（2-methoxyphenyl）-8-（2-methylthio）-ethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo［1,2a］pyrazine）
7-（2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル）-8-（3-インドリニルメチル）-2-（2-メトキシフェニル）-8-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ［1,2a］ピラジン（化合物60）（7-（2-amino-1-oxo-3-thiopropyl）-8-（3-indolinylmethyl）-2-（2-methoxyphenyl）-8-5,6,7,8-tetrahydroimidazo［1,2a］pyrazine）および
7-（2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル）-8-（1-メチルイミダゾル-3-イル）メチル-2-（2-メトキシフェニル）-8-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ［1,2a］ピラジン（化合物61）（7-（2-amino-1-oxo-3-thiopropyl）-8-（1-methylimidazol-3-yl）methyl-2-（2-methoxyphenyl）-8-5,6,7,8-tetrahydroimidazo［1,2a］pyrazine）
8-（シクロヘキシルメチル）-2-（2-メトキシフェニル）-7-（2-オキソ-チアゾリジン-4-カルボニル）-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ［1,2a］ピラジン（化合物62）（8-（cyclohexylmethyl）-2-（2-methoxyphenyl）-7-（2-oxo-thiazolidin-4-carbonyl）5,6,7,8-tetrahydroimidazo［1,2a］pyrazine）および
7-（2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル）-2-（2-メトキシフェニル）-8-（2-フェノキシエチル）-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ［1,2a］ピラジン（化合物63）（7-（2-amino-1-oxo-3-thiopropyl）-2-（2-methoxyphenyl）-8-（2-phenoxyethyl）-5,6,7,8-tetrahydroimidazo［1,2a］pyrazine）
別の概念においては、本発明は上記の２つの同じまたは異なる化合物（モノマー）からなる二量体、または製剤学的に許容されるそれらの塩であることを特徴とする。このモノマーは、ジスルフィド結合を介する二量体を形成するために互いをリンクされる。より詳しくは、第１のモノマーのR1とおよび第２のモノマーのR1とは、組み合わによりジスルフィド結合を形成する。
本発明の二量体の例には、以下の化合物が含まれる。
ビス-1,1’-［2-アミノ-3-（8-ブチル-2-（2-メトキシフェニル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ［1,2a］ピペラジン-7-イル）-3-オキソ］プロピルジスルフィド（化合物10）（bis-1,1’-［2-amino-3-（8-butyl-2-（2-methoxyphenyl）-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo［1,2a］piperazine-7-yl）-3-oxo］propyl disulfide）
ビス-1,1’-［2-アミノ-3-（2-（2-メトキシフェニル）-8-（2-メチルプロピル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ［1,2a］ピペラジン-7-イル）-3-オキソ］プロピルジスルフィド（化合物12）（bis-1,1’-［2-amino-3-（2-（2-methoxyphenyl）-8-（2-methylpropyl）-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo［1,2a］piperazine-7-yl）-3-oxo］propyl disulfide）
ビス-1,1’-［2-（1-（N-（2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル）-N-メチルアミノ）-ペンチル］-5-（2-メトキシフェニル）イミダゾール］ジスルフィド（化合物16）（bis-1,1’-［2-（1-（N-（2-amino-1-oxo-3-thiopropyl）-N-methylamino）-pentyl］-5-（2-methoxyphenyl）imidazole］disulfide）
ビス-1,1’-7-（2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル-（2-（1-ナフチル）-8-（2-メチルプロピル）-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ［1,2a］ピラジン-7-イル）ジスルフィド（化合物19）（bis-1,1’-7-（2-amino-1-oxo-3-thiopropyl-（2-（1-naphthyl）-8-（2-methylpropyl）-5,6,7,8-tetrahydroimidazo［1,2a］pyrazin-7-yl）disulfide）
ビス-1,1’-［7-（2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル）-2-（メトキシフェニル）-8-（1-メチルプロピル）-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ［1,2a］ピラジン］ジスルフィド（化合物20）（bis-1,1’-［7-（2-amino-1-oxo-3-thiopropyl）-2-（methoxyphenyl）-8-（1-methylpropyl）-5,6,7,8-tetrahydroimidazo［1,2a］pyrazine］disulfide）
ビス-1,1’-［7-（2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル）-8-ブチル-2-（2-メチルフェニル）-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ［1,2a］ピラジン］ジスルフィド（化合物23）（bis-1,1’-［7-（2-amino-1-oxo-3-thiopropyl）-8-butyl-2-（2-methylphenyl）-5,6,7,8-tetrahydroimidazo［1,2a］pyrazine] disulfide）.
ビス-1,1’-［7-（2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル）-2-（2-メトキシフェニル）-8-（1-メチルエチル）-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ［1,2a］］ピラジン］ジスルフィド（化合物28）（bis-1,1’-［7-（2-amino-1-oxo-3-thiopropyl）-2-（2-methoxyphenyl）-8-（1-methylethyl）-5,6,7,8-tetrahydroimidazo［1,2a］］pyrazine］disulfide）
ビス-1,1’-［7-（2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル）-8-（1,1-ジメチルエチル）-2-（2-メトキシフェニル）-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ［1,2a］ピラジン］ジスルフィド（化合物30）（bis-1,1’-［7-（2-amino-1-oxo-3-thiopropyl）-8-（1,1-dimethylethyl）-2-（2-methoxyphenyl）-5,6,7,8-tetrahydroimidazo［1,2a］pyrazine］disulfide）
ビス-1,1’-［2-アミノ-3-（8-ブチル-2-シクロヘキシル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ-［1,2a］ピラジン-7-イル）-3-オキソ-プロピル］ジスルフィド（化合物33）（bis-1,1’-［2-amino-3-（8-butyl-2-cyclohexyl-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo-［1,2a］pyrazin-7-yl）-3-oxo-propyl］disulfide）
ビス-1,1’-［2-アミノ-3-（3-ブロモ-8-ブチル-2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ［1,2a］-ピラジン-7-イル）-3-オキソ-プロピル］ジスルフィド（化合物35）（bis-1,1’-［2-amino-3-（3-bromo-8-butyl-2-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo［1,2a］-pyrazin-7-yl）-3-oxo-propyl］disulfide）
ビス-1,1’-［7-（2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル）-8-ブチル-2,3-ジフェニル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ［1,2a］ピラジン］ジスルフィド（化合物38）（bis-1,1’-［7-（2-amino-1-oxo-3-thiopropyl）-8-butyl-2,3-diphenyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo［1,2a］pyrazine］disulfide）
ビス-1,1’-［7-（2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル）-8-（1-メチルプロピル）-2-（2-（フェニルメトキシ）フェニル）-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ［1,2a］ピラジン］ジスルフィド（化合物39）（bis-1,1’-［7-（2-amino-1-oxo-3-thiopropyl）-8-（1-methylpropyl）-2-（2-（phenylmethoxy）phenyl）-5,6,7,8-tetrahydroimidazo［1,2a］pyrazine］disulfide）
ビス-1,1’-［2-アミノ-3-（2-シクロヘキシル-8-（シクロヘキシルメチル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ［1,2a］ピラジン-7-イル）-3-オキソ-プロピル］ジスルフィド（化合物40）bis-1,1’-［2-amino-3-（2-cyclohexyl-8-（cyclohexylmethyl）-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo［1,2a］pyrazin-7-yl）-3-oxo-propyl］disulfide）
ビス-1,1’-［7-（2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル）-8-（シクロヘキシルメチル）-2-（2-メトキシフェニル）-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ［1,2a］ピラジン］ジスルフィド（化合物41）（bis-1,1’-［7-（2-amino-1-oxo-3-thiopropyl）-8-（cyclohexylmethyl）-2-（2-methoxyphenyl）-5,6,7,8-tetrahydroimidazo［1,2a］pyrazine］disulfide）
ビス-1,1’-［7-（2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル）-8-ヘキシル-2-（2-メトキシフェニル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ［1,2a］ピラジン］ジスルフィド（化合物43）（bis-1,1’-［7-（2-amino-1-oxo-3-thiopropyl）-8-hexyl-2-（2-methoxyphenyl）-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo［1,2a］pyrazine］disulfide）
ビス-1,1’-［7-（2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル）-8-（シクロヘキシルエチル）-2-（2-メトキシフェニル）-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ［1,2a］ピラジン］ジスルフィド（化合物45）（bis-1,1’-［7-（2-amino-1-oxo-3-thiopropyl）-8-（cyclohexylethyl）-2-（2-methoxyphenyl）-5,6,7,8-tetrahydroimidazo［1,2a］pyrazine］disulfide）
ビス-1,1’-［7-（2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル）-8-（シクロヘキシル）-2-（2-メトキシフェニル）-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ［1,2a］ピラジン］ジスルフィド（化合物48）（bis-1,1’-［7-（2-amino-1-oxo-3-thiopropyl）-8-（cyclohexyl）-2-（2-methoxyphenyl）-5,6,7,8-tetrahydroimidazo［1,2a］pyrazine］disulfide）および
ビス-1,1’-［7-（2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロビル）-8-（2-（4-メトキシシクロヘキシル）-メチル）-2-（2-メトキシフェニル）-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ［1,2a］ピラジン］ジスルフィド（化合物50）（bis-1,1’-［7-（2-amino-1-oxo-3-thiopropyl）-8-（2-（4-methoxycyclohexyl）-methyl）-2-（2-methoxyphenyl）-5,6,7,8-tetrahydroimidazo［1,2a］pyrazine］disulfide）
ビス-1,1’-［2-アミノ-3-（2-（2-メトキシフェニル）-8-（2-フェノキシエチル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ［1,2a］ピラジン-7-イル）-3-オキソプロピル］-ジスルフィド（化合物64）（bis-1,1’-［2-amino-3-（2-（2-methoxyphnenyl）-8-（2-phenoxyethyl）-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo［1,2a］pyrazin-7-yl）-3-oxopropyl］-disulfide）。
これらの化合物の構造を、下記表Ｉに示す。
表Ｉ
0004199307.tif 000003
0004199307.tif 000004
0004199307.tif 000005
0004199307.tif 000006
0004199307.tif 000007
0004199307.tif 000008
0004199307.tif 000009
0004199307.tif 000010
0004199307.tif 000011
0004199307.tif 000012
0004199307.tif 000013
0004199307.tif 000014
0004199307.tif 000015
本発明の化合物は不斉中心を有してもよく、およびラセミ化合物、ラセミ混合物、および本発明に含まれる光学異性体を含む全ての可能な異性体の個々のジアステレオマーであってもよい。簡便のため特定の構造は構造式で示さないが、全てのエナンチオメトリックな形態およびそれの混合物が含まれる。
ここにおいて、「低級アルキル（lower alkyl）」は1-6の炭素原子を有する分岐されたおよび直鎖の飽和脂肪族の炭化水素基を含むものとする。低級アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、イソブチル、sec-ブチルなどを含む。「低級アルケニル（Lower alkenyl）」基には、2-6の炭素原子を有し、および１または数個の二重結合を有する基を含む。アルケニル基には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、1-プロペニル、2-ブテニル、2-メチル-2-ブテニル、イソプレニルなどを含む。「アルキニル基（Alkynyl group）」には、2-6の炭素原子を有し、および１または数個の三重結合を有するそれらの基を含む。アルキニル基には、エチニル、プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、s-ブチニルなどを含む。全てのアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、非環化合物である。
ここにおいて、「シクロアルキル（cycloalkyl）」は、3-10の炭素原子を有する非芳香族の環式炭化水素基を含むものとする。シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロベンジルなどを含むものとする。「シクロアルケニル（Cycloalkenyl）」は、3-10の炭素原子を有し、および１または数個の二重結合を有する非芳香族の炭化水素環基を含むものとする。シクロアルケニル基には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキシルなどを含む。
ここにおいて、「アリール（aryl）」は、各環が最高７つの部分からなる安定した単環、二環または三環の炭素環も含むものとし、ここにおいて少なくとも一つの環は芳香環である。アリール基には、フェニル、ナフチル、アントラセニル、ビフェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、フェナントレニルなどを含む。
ここにおいてヘテロサイクリルの語は、安定な５〜７の部分からなる単環、安定な8〜11の部分からなる二環、または安定な11〜15の部分からなる三環の複素環式の環を表し、飽和または不飽和のいずれかであり、および、炭素原子およびＮ、OおよびSからなる群から選ばれる１〜４の異種原子からなり、および前記いずれかの複素環がベンゼン環と融合された二環式の基も含む。この複素環式の環は、安定した構造を構成しうるいずれかのヘテロ原子または炭素原子に付加されてもよい。この種の複素環式のエレメントには、これらに制限されるものではないが、アゼピニル（azepinyl）、ベンジミダゾリル（benzimidazolyl）、ベンズイソキサゾリル（benzisoxazolyl）、ベンゾフラザニル（benzofurazanyl）、ベンゾピラニル（benzopyranyl）、ベンゾチオピラニル（benzothiopyranyl）、ベンゾフリル（benzofuryl）、ベンゾチアゾリル（benzothiazolyl）、ベンゾチエニル（benzothienyl）、ベンゾオキサゾリル（benzoxazolyl）、クロマニル（chromanyl）、シンノリニル（cinnolinyl）、ジヒドロベンゾフリル（dihydrobenzofuryl）、ジヒドロベンゾチエニル（dihydrobenzothienyl）、ジヒドロベンゾチオピラニル（dihydrobenzothiopyranyl）、ジヒドロベンゾチオ−ピラニル・スルホン（dihydrobenzothio-pyranyl sulfone）、フリル（furyl）、イミダゾリジニル（imidazolidinyl）、イミダゾリニル（imidazolinyl）、イミダゾリル（imidazolyl）、インドリニル（indolinyl）、インドリル（indolyl）、イソクロマニル（isochromanyl）、イソインドリニル（isoindolinyl）、イソキノリニル（isoquinolinyl）、イソチアゾリジニル（isothiazolidinyl）、イソチアゾリル（isothiazolyl）、イソチアゾリジニル（isothiazolidinyl）、モルホリニル（morpholinyl）、ナフチリジニル（naphthyridinyl）、オキサジアゾリル（oxadiazolyl）、2-オキソアゼピニル（2-oxoazepinyl）、2-オキソピレラジニル（2-oxopiperazinyl）、2-オキソピレリジニル（2-oxopiperidinyl）、2-オキソピロリジニル（2-oxopyrrolidinyl）、ピペリジル（piperidyl）、ピベラジニル（piperazinyl）、ピリジル（pyridyl）、ピリジルN-オキサイド（pyridyl N-oxide）、キノキサリニル（quinoxalinyl）、テトラヒドロフリル（tetrahydrofuryl）、テトラヒドロイソキノリニル（tetrahydroisoquinolinyl）、テトラヒドロ-キノリニル（tetrahydro-quinolinyl）、チアモルホリニル（thiamorpholinyl）、チアモルホリニル・スルホキシド（thiamorpholinyl sulfoxide）、チアゾリル（thiazolyl）、チアゾリニル（thiazolinyl）、チエノフリル（thienofuryl）、チエノチエニル（thienothienyl）、チエニル（thienyl）などが含まれる。
ハロの語は、フルオロ、クロル、ブロモおよびヨードを含む。
「置換される」の語は、１〜４の例示された置換基（例えば、ハロ、水酸基、低級アルキルその他）で置換された化学基（例えば低級アルキル、ヘテロ環、アリール、シクロアルキルその他）を含む。置換基は、化学基内のいずれの原子を付加してもよい。
本発明の化合物は、製剤学的に許容される塩として提供されるてもよい。許容される塩には、これらに制限されるものではないが、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、水素酸塩および硝酸塩などの無機酸の付加塩や、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、スクシナート、クエン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、パルメート、オキサレート、ステアリン酸塩などの有機酸の塩を含む。また、本発明の範囲内において、可能であれば、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム等の塩基から形成される塩も使用できる。製剤学的に許容される塩の更なる例として、「製剤学的塩（Phamaceutical Salts,”J. Pharm. Sci. 66:1（1977）」を参照のこと。
他の概念において、本発明は例えばヒトのような哺乳類のある患者に、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の治療に効果的な量を投与することによって、ファルネシル転移酵素を抑制する方法を特徴とする。特に、本発明はまた、患者に化合物またはその塩の治療に有効な量を投与することによって、患者における再狭窄または組織増殖性疾患（すなわち腫瘍）を治療する方法を含む。組織増殖性疾患には、例えば線維症、前立腺肥大症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄等の良性（非悪性）の細胞増殖、および癌（例えばファルネシル転移酵素を発現している腫瘍）などの悪性腫瘍細胞増殖に関連するもの双方が含まれる。治療可能な腫瘍には、胸部、結腸、膵臓、前立腺、肺、卵巣性、上皮性および造血性癌がある（Sepp-Lorenzino, I, et al., Cancer Research 55:5302（1995））。
本発明の化合物の治療に有効な量、製剤学的に許容される担体物質（例えば炭酸マグネシウム、乳糖または治療化合物とミセルを形成しうるリン脂質）は、化合物を必要とする被検者に投与（例えば、経口的に、静脈内に、経皮的にまたは皮下に）するための治療組成物（例えばピル、タブレット、カプセルまたは液体）を形成する。ピル、タブレットまたはカプセルは、化合物を被検者の小腸で消化されずに通過するに十分な時間被検者の胃の胃酸や小腸酵素から組成物を保護することができる物質で被覆してもよい。
上述の疾患または障害を治療するための本発明の化合物の服用量は、投与の方法、年齢、体重、および処理される被検者の状態によって変化し、最終的に医師または獣医師によって決定される。医師または獣医師によって定められる化合物のこの量を、「治療に有効な量」とする。
また、本発明の範囲内のものとして期待されるのは、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を調製する方法、およびこれらの合成において使用される新規中間体である。
本発明の他の特徴および効果は、発明の詳細な説明からおよび請求の範囲から明らかであ。
本発明の説明
当業者は、本記述に基づいて本発明の最も広い範囲を利用することができると考えられる。以下の特定の実施例は単に例示であり、類似のいずれの方法における開示のものを制限するものではない。
その一方、定義がなければ、ここで使用される全ての技術および科学的用語は、当業者により一般に解されると同じ意味を有する。更に、全ての刊行物、特許出願、特許およびここで引用される他の引用物は、引用したものとする。
合成
以下に、化合物1〜31の合成について説明する。本発明の他の化合物は、当業者による類似の方法で調製することができる。ここにおいて、Cbzの語は、カルボベンジロキシ（carbobenzyloxy）を意味し、DMFは、ジメチルホルムアミドを意味し、EtOAcは、酢酸エチルを意味し、NH4OAcは、アンモニウムアセテートを意味し、LAHは、水素化アルミニウムリチウムを意味し、THFは、テトラヒドロフランを意味し、BOCは、t-ブトキシカルボニルを意味し、Trtは、トリチルを意味し、Tfaは、トリフルオロ酢酸を意味し、Et2Oは、エチルエーテルを意味し、NMRは、核磁気共鳴を意味し、マス・スペックは、質量分析を意味し、DMSO-d6は、メチル・スルホキシドを意味し、DCCは、ジシクロヘキシル・カルボジイミドを意味し、NMMは、4-メチルモルホリンを意味し、iPr3SiHは、トリイソプロピルシランを意味し、HPLCは、高速液体クロマトグラフィを意味し、DICは、ジイソプロピルカルボジイミドを意味し、MeOHは、メタノールを意味し、KOtBuは、t-ブトキサイドカリウムを意味し、HOSUは、N-ヒドロキシスクシンイミドを意味し、および、iBuOCOClはイソブチル・クロロホルメートを意味する。
実施例１:  7-（2-アミノ-1-オキソ-3-チオ-プロピル）-8-ブチル-2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ-［1,2a］-ピラジン（化合物１）
化合物１は、以下に示すように合成スキーム１に従って合成された。
0004199307.tif 000016
a.  2-［1-（S）-（（（フェニルメトキシ）カルボニル）アミノ）-ペンチル］-4-フェニル-イミダゾール（2-［1-（S）-（（（Phenylmethoxy）carbonyl）amino）-pentyl］-4-phenyl-imidazole）
Cbz-（L）-ノルロイシン（10.0g、37.7mM）およびCs2CO3（6.14g、18.9mM）を、1：1/DMF：H2O（75ml）中で合わせ、および混合物を均一な混合物が得られるまでかき混ぜた。溶媒を真空にして取り除いた。残渣をDMF（50ml）に溶かし、残りのH2Oを取り除くために再び溶媒を真空にして取り除いた。残渣をDMF（50ml）に溶かし、２−ブロモアセトフェノン（7.5g、37.7mM）DMF（25ml）溶液をこれに加えた。溶液を15分間室温で撹拌し、真空で濃縮した。結果物たるケトエステルを、EtOAc（75ml）に溶かし、CsBrをろ過して取り除き、溶液を真空で濃縮した。NH4OAc（50.0g、0.65モル）およびキシレン（150ml）をこの溶液に加え、溶液を1.5時間還流にて加熱した。溶液を冷却し、溶媒を真空で取り除いた。残渣をEtOAc（75ml）に溶解し、および２回飽和NaHCO3溶液（50ml）で洗浄した。EtOAc層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、次いでヘキサンを懸濁物に加えた。結果物たる結晶質生産物をろ過して取り除き、生産物を乾燥し、10.04g（73%）の生産物を得た。m.r.＝136−138C、マス・スペック（MH+364.3）、NMR（300MHz、CD3CO2D）7.7（3H、m）、7.4（3H、m）、7.3（5H、m）、5.1（3H、m）、2.1（2H、m（溶媒により不明瞭））、1.4（4H、M）、0.9（3H、t）。
b.  エチル、2-［1-（S）-（（（フェニルメトキシ）カルボニル）アミノ）-ペンチル］-4-フェニル-1-イミダゾールアセテート（Ethyl, 2-［1-（S）-（（（Phenylmethoxy）carbonyl）amino）-pentyl］-4-phenyl-1-imidazoleacetate
ブロモ酢酸エチル（2.64ml、24mM）、K2CO3（1.93g、14.0mM）および中間体1a（4.36g、12.0mM）を、DMF（25ml）中で混合し、この混合物を60℃で４時間加熱した。混合物を真空で濃縮し、残渣をEtOAc（50ml）中に溶解した。この溶液を、飽和NaHCO3溶液（25ml）および飽和NaCl溶液（25ml）で洗浄した。溶液をMgSO4で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空で取り除いた。残渣を更に、80：20/ヘキサン：EtOAcを溶離液とするシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィで精製した。純粋な生産物分画を結合し、真空で濃縮し、結晶化した油状物3.09g（57%）を得た。m.r.=85-87℃、マス・スペック450.2（MH+）、472.2（MNa+）.NMR（300MHz、CD3CO2D）7.7（2H、d）、7.5（1H、s）、7.2-7.45（8H、m）、5.25（2H、dd）、5.1（2H、dd）、5.1（1H、m）、2.15（2H、m）、1.4（7H、m）、0.9（3H、t）.
c.  （S）-8-ブチル-6-オキソ-2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ-［1,2a］-ピラジン（（S）-8-Butyl-6-oxo-2-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo-［1,2a］-pyrazine）
中間体1c（2.89g、6.44mM）を、10％プラチナ含有炭素290mgを含有する50ml酢酸に溶かした。混合物を、８時間室温で水素化した。この触媒をセライトによる濾過で取り除いた。ラクタミゼーションは、70℃、３時間の加熱なされた。生産物を減圧下に濃縮し、残渣をEtOAcおよび飽和NaHCO3溶液間に分配した。EtOAc層を、MgSO4で乾燥し、濾過した。生産物を、EtOAc/ヘキサンから結晶化し、生産物1.37g（79%）を得た。m.r.=208-211Ｃ、マス・スペック270.2（MH+）、292.2（MNa+）.NMR（300MHz、CD3CO2D）7.75（2H、d）、7.5（1H、s）、7.3-7.45（3H、m）、5.25（1H、m）、4.95（2H、s）、2.1（2H、m（溶媒ピークによって不明瞭））、1.4（4H、m）、0.9（3H、t）.
d.  （S）-8-ブチル-2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ-［1,2a］-ピラジン（（S）-8-Butyl-2-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo-［1,2a］-pyrazine）
20mlTHF中の中間体1c（1.25g、4.65mM）溶液を、撹拌した１ＭのＬＡＨのTHF（16ml）溶液にドロップワイズで加えた。混合物を、１時間還流して加熱し、一晩室温で撹拌した。3gのセライトと飽和K2CO3溶液2mlの混合液へゆっくりと添加し、この混合物を抑制した。この混合物を１時間撹拌し、瀘別された固形物を25ml EtOAcで３回抽出した。溶媒を減圧下に取り除き、酢酸エチル：酢酸：ピリジン：水/900：54：16：30を溶離液とするシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィで精製した。生産物分画をオイル状に濃縮し、酢酸エチル中に入れた。この溶液を、25mlの飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。生産物を、真空ポンプで乾燥し、190mg（16%）の生産物を得た。マス・スペック256.2（MH+）（278.2（MNa+）.
e.  7-［2-（（（1,1-ジメチルエトキシ）カルボニル）アミノ）-1-オキソ-3-（（トリフェニルメチル）チオ）プロピル］-8-ブチル-2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ-［1,2a］-ピラジン（7-［2-（（（1,1-dimethylethoxy）carbonyl）amino）-1-oxo-3-（（triphenylmethyl）thio）propyl］-8-Butyl-2-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo-［1,2a］-pyrazine）
ジシクロヘキシルカルボジイミド（155mg、0.75mM）およびBoc-Cys（Trt）-OH（アドバンスドケミテク）を、8mlTHFに溶解し、５分間撹拌した。結果物たるジシクロヘキシルウレアをろ過して取り除き、中間体1dに濾液を加えた。この混合物を、６時間、室温で撹拌し、ガムに濃縮し、7：3/ヘキサン：EtOAcを溶離液とするシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィで精製した。生産物分画を結合し、濃縮し、500mg（95%）のガラス状生産物を得た。マス・スペック701.5（MH+）723.5（MNa+）. NMR（300MHz、CD3CO2D）、7.7（2H、d）、7.5（1H、s）、7.2-7.45（18H、m）、6.05（1H、d）、4.6（1H、t）4.2（2H、t）、3.95（1H、t）、3.8（1H、m）、2.6（2H、m）、2.0（2H,m（溶媒によって不明瞭））、1.4（9H、s）、1.2-1.4（4H、m）、0.9（3H、t）.
f.  7-（2-アミノ-1-オキソ-3-チオ-プロピル）-8-ブチル-2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ-[1,2a]-ピラジン（化合物１）
中間体1e（322mg、0.46mM）を窒素下で１５分間、試薬B（Tfa：フェノール：（iPr3SiH）：H2O/8.8：0.5：0.2：0.5）10mlで撹拌した。溶媒を減圧下に取り除き、残渣を25ml H2Oに加え、および２回25ml Et2Oで洗浄した。水層を、逆相カラムクロマトグラフィで精製し、白い凍結乾燥粉末である化合物１の9mg（5%）を得た。マス・スペック：359.1（MH+）.
実施例２：  7-（2-アミノ-1-オキソ-3-チオ-プロピル）-8-ブチル-2-（4-フルオロフェニル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ-[1,2a]-ピラジン（化合物２）
化合物２は、ステップａにおいて、2-ブロモ-4’-フルオロ-アセトフェノンが、２−ブロモアセトフェノンに代えて使用されることを除いて実施例１の類似の方法で調製された。マス・スペック377.2MH+. NMR（300MHz、CD3CO2D）、（観察された型のおよそ２対１の混合物）7.8-8.0（2H、m）、7.6-7.8（1H、s）、7.1-7.3（12H、m）、5.8-6.3（1H、m）、3.5-5.3（5H、t）、3.0-3.4（2H、m）、2.1-2.6（2H、m）、1.3-1.7（4H、m）、0.8-1.0（3H、m）.
実施例３：  7-（2-アミノ-1-オキソ-3-チオ-プロピル）-8-ブチル-2-（2-メトキシ-フェニル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ-[1,2a]-ピラジン（化合物３）
化合物３は、ステップａにおいて、2-ブロモ-2’-メトキシ-アセトフェノンが、２−ブロモアセトフェノンに代えて使用されることを除いて実施例１の類似の方法で調製された。マス・スペック389.3MH+、NMR（300MHz、DMSO-d6）、8.2-8.8（3H、s）、7.7-8.0（2H、m）、7.2-7.4（1H、m）、6.8-7.2（2H、m）、5.4-5.8（1H,t）、4.5-4.8（1H、t）、3.7-4.5（4H、m）、3.9（3H、s）、2.7-3.1（2H、m）、1.8-2.1（2H、m）1.3-1.6（4H、m）、0.8-1.0（3H、t）.
実施例４：  7-（2-アミノ-1-オキソ-3-チオ-プロピル）-8-ブチル-2-（3-メトキシ-フェニル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ-[1,2a]-ピラジン（化合物４）
化合物４は、ステップａにおいて、2-ブロモ-3’-メトキシ-アセトフェノンが、２−ブロモアセトフェノンに代えて使用されることを除いて実施例１の類似の方法で調製された。マス・スペック389.3MH+.NMR（300MHz、DMSO-d6））、（観察された型のおよそ４対１の混合物）8.2-8.7（3H、s）、7.7-8.0（1H、s）、7.2-7.5（3H、m）、6.8-7.0（2H、d）、5.4-5.8（1H、t）、4.5-4.8（1H、t）、3.7-4.5（4H、m）、3.8（3H、s）、2.7-3.1（2H、m）、1.8-2.1（2H、m）1.2-1.6（4H、m）、0.8-1.0（3H、t）.
実施例５：  7-（2-アミノ-1-オキソ-3-チオ-プロピル）-8-ブチル-2-（4-メトキシ-フェニル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ-[1,2a]-ピラジン（化合物５）
化合物５は、ステップａにおいて、2-ブロモ-4’-メトキシ-アセトフェノンが、２−ブロモアセトフェノンに代えて使用されることを除いて実施例１の類似の方法で調製された。マス・スペック389.2MH+. NMR（300MHz、DMSO-d6）、（観察された型のおよそ６対１の混合物）8.2-8.8（3H、s）、7.7-8.0（1H、s）、7.5-7.8（2H、d）、6.9-7.2（2H、d）、5.4-5.8（1H、t）、4.5-4.8（1H、t）、3.7-4.5（4H、m）、3.8（3H、s）、2.7-3.2（2H、m）、1.8-2.1（2H、m）1.2-1.6（4H、m）、0.8-1.0（3H、t）.
実施例６：  7-（2-アミノ-1-オキソ-3-チオ-プロピル）-8-（2-ヒドロキシ-エチル）-2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ-[1,2a]-ピラジン（化合物６）
化合物６は、ステップａにおいて、2-ブロモ-4’-メトキシ-アセトフェノンが、２−ブロモアセトフェノンに代えて使用されることを除いて実施例１の類似の方法で調製された。マス・スペック347.1MH+.
実施例７：  7-（2-アミノ-3-チオ-プロピル）-8-ブチル-3-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ-[1,2a]-ピラジン（化合物７）
化合物７は、以下に示すように合成スキーム２に従って合成された。
0004199307.tif 000017
a.  エチル、2-（（2-（（（1,1-ジメチルエトキシ-）カルボニル-）アミノ-）エチル-）アミノ-）-ヘキサノエート（Ethyl, 2-（（2-（（（1,1-dimethylethoxy-）carbonyl-）amino-）ethyl-）amino-）-hexanoate）
Boc-NHCH2CH2NH2は、エー  ピー  クラッチョ（A.P. Krapcho）およびシー  エス  クエル（C.S. Kuell）が、Syn. Comm. 20（16）:2559-2564（1990）に記載したように調製した。Boc-NHCH2CH2NH2（5.00g、31.25mM）、エチル  2-ブロモヘキサノエート（5.71ml、31.25mM）、およびK2CO3（4.31g、31.25mM）を75mlDMF中で混合し、40℃で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧下に取り除き、残渣をEt2OおよびH2O間に分配した。エーテル層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下に取り除き、7.48g（79%）の油状物を得た。マス・スペック303.0MH+、NMR（CDCl3）、4.9-5.1（1H、S br）、4.1-4.4（2H、M）、3.0-3.6（2H、M）、2.5-3.0（2H、M）、1.9-2.2（1H、S br）、1.3-1.8（2H、M）、1.5（9H、S）、1.2-1.5（7H、M）、0.8-1.0（3Ht）.
b.  エチル、2-（N-（2-（（（1,1-ジメチルエトキシ-）カルボニル-）アミノ-）エチル-）]-N-[（フェニルメトキシ）カルボニル-]アミノ-ヘキサノエート（Ethyl, 2-（N-（2-（（（1,1-dimethylethoxy-）carbonyl-）amino-）ethyl-）]-N-[（phenylmethoxy）carbonyl-]amino-hexanoate）
中間体7a（7.40g、24.5mM）を40ml THFに溶解し、10mlのH2Oを添加した。混合液を５℃に冷却し、この混合液にCbz-Clを４部添加した。混合物のpHを、8-9との間に2.5N NaOHの付加によって維持した。反応を完了するとき、溶媒を減圧下に取り除き、残渣をEtOAcに加えおよび5%くえん酸溶液で洗浄した。溶媒を、減圧下に取り除いた。残渣をヘキサンに溶解し、結晶性不純物を取り除くために濾過し、乾燥し、油状物の7.34g（69%）を得た。マス・スペック337.2（M-Boc）H+、459.3M Na+. NMR（CDCl3）、7.2-7.6（5H、M）、5.1-5.4（3H、M）、3.9-4.4（3H、M）、3.5-3.8（1H、M）、3.1-3.5（3H、M）、1.6-2.2（2H、M）、1.4-1.5（9H、S）、1.1-1.5（7H、M）、0.8-1.0（3Ht）.
c.  3-ブチル-2-オキソ-4-（（フェニルメトキシ）-カルボニル）-ピペラジン（3-Butyl-2-oxo-4-（（phenylmethoxy）-carbonyl）-piperazine）
中間体7b（7.10g、16.3mM）を、9：1/Tfa：H2Oの25mlに溶解し、15分間窒素下に撹拌した。溶媒を減圧下に取り除き、残渣をEtOAcに入れた。溶液を飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下に取り除いた。10ml酢酸および10mlピリジンを残渣に加え、１時間、窒素下に還流した。溶媒を減圧下に取り除き、残渣をEtOAc中に溶解し、5%クエン酸で２回洗浄した。溶液をMgSO4で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下に取り除いた。生産物は、EtOAc/ヘキサン溶液にて結晶化させ、白い粉末2.40g（51%）を得た。m.r.＝107-108℃、マス・スペック291.2MH+、313.2M Na+. NMR（CDCl3）、7.3-7.5（5H、S）、7.0-7.2（1H、S br）、5.1-5.3（2H、Q）、4.5-4.8（1H、S br）、4.1-4.4（1H、S br）、3.4-3.6（1H、T）、3.1-3.4（2H、D）、1.7-2.1（2H、M）、1.2-1.5（4H、M）、0.8-1.0（3H S br）.
d.  3-ブチル-4-（（フェニルメトキシ）-カルボニル）-2-チオ-ピペラジン（3-Butyl-4-（（phenylmethoxy）-carbonyl）-2-thio-piperazine）
中間体7c（2.85g、9.83mM）およびローソン（Lawsson）試薬（2.02g、5.00mM）を、20ml THFに溶解し、還流で1.5時間の窒素下に加熱した。溶液を冷却し、溶媒を減圧下に取り除いた。残渣を、50ml Et2Oに溶解し、25mlの1N NaOHで３回洗浄した。溶液をMgSO4で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下に取り除いた。残渣を、65：35/ヘキサン：EtOAcを溶離液とするシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィで精製した。生産物分画を濃縮し、結晶化した油状物2.19g（73%）を得た。m.r.=94-96℃、マス・スペック307.2MH+、329.2M Na+.NMR（CDCl3）、8.5-8.8（1H、S）、7.3-7.5（5H、S br）、4.9-5.4（3H、M）、4.0-4.5（1H、M）、1.1-3.6（3H、M）、3.4-3.6（1H、T）、2.2-2.4（2H、S br）、1.7-2.0（2H、M）、1.2-1.6（4H、S br）、0.7-1.0（3H S br）.
e.  8-ブチル-3-フェニル-7-（（フェニルメトキシ）-カルボニル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ-[1,2a]-ピラジン（8-Butyl-3-phenyl-7-（（Phenylmethoxy）-carbonyl）-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo-[1,2a]-pyrazine）
中間体7d（1.07g、3.5mM）を、10ml THFに溶解した。ヨウ化メチル（2.18ml、35.0mM）を添加し、室温で８時間撹拌した。溶媒を減圧下に取り除いた。残渣を10ml THFに溶解し、４−メチルモルホリン（771μl、7.OmM）および２−アミノアセトフェノン塩酸塩（686mg、4.00mM）を溶液に加えた。溶液を、一晩室温で撹拌し、次いで２時間還流した。酢酸15mlを添加し、溶媒15mlを留去した。溶液を１時間還流し、減圧下に濃縮した。残渣を、70：30/ヘキサン：EtOAcを溶離液とするシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィで精製した。生産物分画を濃縮し、油状物0.97g（71%）を得た。マス・スペック390.3MH+、412.2M Na+. NMR（CD3CO2D）、（およそ1:1混合物）7.2-7.6（11H、M）、5.6-5.8（1H、M）、5.0-5.4（2H、M）、4.4-4.8（1H、M）、4.1-4.4（1H、M）、3.9-4.1（1H、M）、3.3-3.6（1H、S br）、1.8-2.2（溶媒によって不明瞭）（2H、M）、1.7-2.0（2H、M）、1.1-1.6（4H、S br）、0.7-0.9（3H S br）.
f.  8-ブチル-3-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ-[1,2a]-ピラジン（8-butyl-3-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo-[1,2a]-pyrazine）
中間体7e（1.08g、2.78mM）を、4mlのTHFに溶解した。4N HClの10mlを加え、混合物を４時間、窒素下に環流し加熱した。溶媒を減圧下に取り除き、固体生産物を得、これをエーテルで洗浄し、740mgに乾燥した。マス・スペック256MH+.
g.  8-ブチル-7-（2-（（1,1-ジメチルエトキシ-）カルボニル-）アミノ-1-オキソ-3-（トリフェニルメチル-チオ）-プロピル）-3-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ-[1,2a]-ピラジン（8-butyl-7-（2-（（1,1-dimethylethoxy-）carbonyl-）amino-1-oxo-3-（triphenylmethyl-thio）-propyl）-3-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo-[1,2a]-pyrazine）
Boc-Cys（Trt）-OH（2.32g、5.00mM;アドマンスドケミテク）を、20mlのTHFに溶解した。DCC（515mg、2.50mM）を、この溶液に添加した。溶液を１５分間放置し、DCCをろ過して取り除いた。濾液を、中間体7f（700mg、2.4mM）およびNMM（655μl、4.80mM）20ml THF溶液に加えた。溶液を２時間室温で撹拌し、溶媒を減圧下に取り除いた。生産物を、70：30/ヘキサン：EtOAcを溶離液とするシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィで精製した。生産物分画をあわせ、泡状に濃縮し、乾燥し、生産物1.47g（87.5%）を得た。マス・スペック701.4MH+、NMR（CD3CO2D）、7.1-7.7（21H、M）、6.0-6.2（1H、M）、6.5-6.7（1H、T）、3.4-4.4（4H、M）、2.4-2.8（2H、M）、1.8-2.4（2H、M）（部分的に、溶媒シグナルによって不明瞭）、1.4（9H、S）、1.1-1.4（4H、M）、0.7-1.0（3H、M））.
h.  7-ブチル-6-（2-（（ジメチルエトキシ）-カルボニル-）アミノ-3-（トリフェニルメチル-チオ）-プロピル-）-3-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-イミダゾ-[1,2a]ピペラジン（7-butyl-6-（2-（（dimethylethoxy）-carbonyl-）amino-3-（triphenylmethyl-thio）propyl-）-3-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-imidazo-[1,2a]-piperazine）
中間体7g（350mg、0.50mM）をTHf（3ml）に溶解し、1M BH3/THf（7ml、7.0mM）を添加した。反応液を、2hr、還流下でN2下に加熱した。溶液を室温で冷却し、過剰の試薬をMeOH（8ml）および酢酸（2ml）溶液を注意深く添加することによって破壊した。粗生産物を減圧下に濃縮し、および3：1/酢酸：H2）に１時間再溶解した。減圧下に溶媒を取り除いた後に、残渣を1% HOAc/ETOAcを溶離液とするシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィで精製した。生産物分画をあわせ、濃縮し、100mg（29%）に乾燥した。MH+ 687.5.
i.  7-（2-アミノ-3-チオ-プロピル）-8-ブチル-3-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ-[1,2a]-ピラジン（化合物７）
中間体7h（100mg、0.146mM）を、Tfa：H2O：iPr3SiH/93：5：2（10ml）の混合物で15分間、窒素下に処理した。溶媒を減圧下に取り除き、結果物たる固体をH2Oの4mlで８回粉末にし濾別した。濾液を、調製HPLCで精製し、ＨＰＬＣ分析により１：１の異性体混合物である凍結乾燥された化合物745mg（74%）を得た。マス・スペック345.2MH+、NMR（CD3CO2D）、7.4-7.7（6H、M）、6.0-6.4（1H、M）、3.8-5.3（5H、M）、3.0-3.4（2H、M）、2.0-2.4（2H、M）、1.2-1.7（4H、M）、0.9-1.0（3H、M）.
実施例８：  2-（1-（N-（2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル）-N-メチル）-アミノ-ペンチル）（5-フェニルイミダゾール（化合物８））
化合物８を以下に示す合成スキーム３に従って合成した。
0004199307.tif 000018
a.  5-（1-（メチルアミノ）-ペンチル）-2-フェニル-イミダゾール（5-（1-（Methylamino）-pentyl）-2-phenyl-imidazole）
中間体1a（1.50g、4.10mM）およびＬＡＨ（50%中；アルファプロダクツ、ダンバース、ＭＡ）（1.25g、16.4mM）を窒素下にトルエン（10ml）およびTHF（5ml）中に合わせ、この混合物を55℃で４時間加熱した。混合物をEtOAc（100ml）へ注ぎ、湿らせたセライトを混合物に加えた。固体をろ過し、濾液をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。粗生産物を、更なる精製なしで使用した。
b.  5-（（N-（2-（（（1,1-ジメチルエトキシ-）カルボニル-）-アミノ）-1-オキソ-3-（トリフェニルメチル-チオ）-プロピル）-N-メチル-アミノ）-ペンチル）-2-フェニルイミダゾール（5-（（N-（2-（（（1,1-dimethylethoxy-）carbonyl-）-amino）-1-oxo-3-（triphenylmethyl-thio）-propyl）-N-methyl-amino）-pentyl）-2-phenyl-imidazole）
Boc-Cys（Trt）-OH（3.8g、8.2mM）およびDIC（643μl、4.1mM）を、CH2Cl2（50ml）中に合わせ、0.5時間室温で撹拌した。中間体8a（1.00g、4.1mM）を添加し、室温で１時間撹拌した。固体を濾別し、100mlのCH2Cl2で希釈した。溶液を飽和NaHCO3（3×50ml）および飽和NaCl（1×50ml）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、最初CH2Cl2、次いで1% MeOH/CH2Cl2を溶離液とするシリカゲル（120ｇ）のフラッシュクロマトグラフィで精製した。生産物分画を合わせ、濃縮し、生産物1.36g（46%）を得た。
c.  2-（1-（N-（2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル）-N-メチル）-アミノ-ペンチル）-5-フェニル-イミダゾール（化合物８）
中間体8bを試薬Bの10mlに窒素下に溶解し、溶液を0.5時間撹拌した。固体を濾別し、溶媒を窒素流下に取り除いた。残渣を、エチルエーテルで粉末にし、逆相HPLCで精製し、凍結乾燥後、白い固体である化合物８（74.1mg、49%）を得た。マス・スペック：347.2MH+.
実施例９：  2-（（（2-アミノ-1-オキソ-3-メルカプト-プロピル）-アミノ）-メチル）-5-フェニル-チアゾール-4-カルボニル-メチオニン（化合物９）
化合物９は、以下に示すように合成スキーム４に従って合成した。
0004199307.tif 000019
a.  メチル、2-アミノ-3-オキソ-3-フェニルプロピオネート（Methyl, 2-amino-3-oxo-3-phenylpropionate）
シッフ塩基（10.0g、39.5mM）をオードナル等（O’Donnel, et al.,）がJ. Org. Chem. 47:2663（1982）に記載したように調製した。シッフ塩基をTHF（60ml）に溶解し、KOtBu（4.43g、39.5mM）の窒素下-70℃に冷却されたTHF（30ml）撹拌混合液にドロップワイズで添加した。溶液を10分間-70℃で撹拌し、陰イオンを、塩化ベンゾイル（4.59ml、39.5mM）の窒素下-70℃に冷却されたTHF（50ml）撹拌混合溶液に移した。溶液を45分間、-70℃で撹拌し、4N HCl（30ml）の添加により抑制させた。THFを減圧下に取り除き、水層を50mlのエチルエーテルで２回洗浄した。溶液を濃縮し固体とし、生産物をMeOH（30ml）に溶解し、KClをろ過して取り除いた。生産物を濁度の点においてエーテルの付加により結晶化した。生産物をろ過して取り除き、乾燥し生産物2.89g（32%）を得た。マス・スペック194.1（MH+）.
b.  メチル、2-（（（1,1-ジメチルエトキシ-）カルボニル-）グリコリル）-アミノ-3-オキソ-3-フェニルプロピオネート（Methyl, 2-（（（1,1-dimethylethoxy-）carbonyl-）glycyl）-amino-3-oxo-3-phenylpropionate）
Boc-Gly-OH（3.15g、18.0mM）およびNMM（1.98ml、18.0mM）をTHF（50ml）中で合わせ、溶液を-20℃に冷却した。iBuCOCl（2.34ml、18.0mM）を、この溶液に添加し、混合物を-20℃、5分間撹拌した。中間体9a（4.13g、18.0mM）およびNMM（1.98ml、18.0mM）を、室温になるまでしっかり撹拌されたこの溶液に加えた。溶液を減圧下に濃縮し、残渣をEtOAc（50ml）に溶解し、H2Oで一度洗浄し、5%くえん酸溶液で一度洗浄し、および飽和NaCl溶液で一度洗浄した。溶液をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。更に、1：1/ヘキサン：EtOAcを溶離液とするシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィで精製した。生産物分画を合わせ、濃縮し、3.28g（52%）の生産物を得た。マス・スペック373.2MNa+
c.  メチル、2-（（（1,1-ジメチルエトキシ-）カルボニル-）-アミノ）-メチル-5-フェニル-チアゾール-4-カルボキシレート（Methyl, 2-（（（1,1-dimethylethoxy-）carbonyl-）-amino）-methyl-5-phenyl-thiazole-4-carboxylate）
中間体9b（3.10g、8.86mM）およびローソン試薬（3.6g, 8.9mM；アルドリッチケム（株）、セントルイス、MO）を、THF（30ml）中に合わせ、１時間環流し加熱した。溶媒を窒素流下に取り除き、残渣を1：1/ヘキサン：EtOAcを溶離液とするシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィで精製した。生産物分画を合わせ、減圧下に濃縮し、2.21g（72%）の生産物を得た。マス・スペック 349.0MH+（371.2MNa+）.
d.  2-（（（1,1-ジメチルエトキシ-）カルボニル-）-アミノ）-メチル-5-フェニル-チアゾール-4-カルボニル-メチオニンメチルエステル（2-（（（1,1-dimethylethoxy-）carbonyl-）-amino）-methyl-5-phenyl-thiazole-4-carbonyl-methionine methyl ester）
中間体9cをメタノール（5ml）に溶解し、最小量のH2O中のNaOH（344mg、8.61mM）の水溶液をこの溶液に加えた。溶液を40℃で１時間撹拌し、溶媒を減圧下に取り除いた。残渣を、EtOAc（20ml）と5%クエン酸（20ml）との間に分配した。EtOAc層を、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をTHF（10ml）に溶解し、HOSu（330mg、2.87mM）、HCl-Met-OMe（573mg、2.87mM）、NMM（316mg、2.87mM）およびDCC（591mg、2.87mM）を溶液に添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をEtOAc（25ml）に加え、5%くえん酸溶液で一回洗浄し、飽和NaHCO3溶液で二回洗浄した。溶液をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮し、生産物590mg（43%）を得た。マス・スペック 502.2MNa+（480.4MH+）.
e.  2-（（（2-（（（1,1-ジメチルエトキシ）-カルボニル）-アミノ）-1-オキソ-3-（トリフェニルメチル-チオ）-プロピル）-アミノ）-メチル）-5-フェニル-チアゾール-4-カルボニル-メチオニンメチルエステル（2-（（（2-（（（1,1-dimethylethoxy）-carbonyl）-amino）-1-oxo-3-（triphenylmethyl-thio）-propyl）-amino）-methyl）-5-phenyl-thiazole-4-carbonyl-methionine methyl ester）
中間体9d（590mg、1.23mM）を、15分間、試薬B（10ml）で室温で窒素下に処理した。溶媒を減圧下に取り除いた。残渣を、二回25ml Et2Oで粉末にし、デカントした。残渣をTHF（10ml）に溶解し、およびBoc-Cys（Trt）-OH（570mg、1.23mM）から得た無水物、NMM（135μl. 1.23mM）およびiBuOCOCl（160μl、1.23mM）に-20℃で窒素下に５分間かけて添加した。NMM（135μl、1.23mM）を室温に温めた混合物に添加した。溶媒を、減圧下に取り除いた。残渣を、EtOAc（25ml）に加え、H2O 25mlおよび5%くえん酸溶液の25mlで洗浄した。溶液をMgSO4で乾燥し、濃縮し、白い泡状物1.01g（100%）を得た。
f.  2-（（（2-アミノ-1-オキソ-3-メルカプト-プロピル）-アミノ）-メチル）-5-フェニル-チアゾール-4-カルボニル-メチオニン（化合物９）
中間体9e（250mg、0.30mM）を、MeOH（2ml）に溶解した。H2Oの最小量に溶解されたNaOH（40mg）を、この溶液に加えた。溶液を、一晩室温で撹拌した。溶媒を減圧下に取り除き、残渣を試薬B（10ml）に溶解した。溶液を窒素下に室温で15分間撹拌し、減庄下に濃縮した。残渣を、逆相HPLCによって精製した。生産物分画を合わせ、凍結乾燥し、白い固体として化合物９の32mg（20%）を得た。マス・スペック 469MH+.
実施例10：  ビス-1,1’-[2-アミノ-3-（8-ブチル-2-（2-メトキシフェニル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2a]ピラジン-6-イル）-3-オキソ]プロピルジスルフィド（化合物10）
中間体3e（300mg、0.41mM）をメタノールに溶解し、H2O（0.3ml）を添加した。ヨウ素（104mg、0.41mmol）のメタノール（3ml）溶液を添加し、混合物を２時間撹拌した。溶媒を減圧下に取り除き、残渣をヘキサン（2×5ml）で粉末にした。残渣を、ETOAc（5ml）に溶解し、5% Na2S2O3溶液（10ml）で洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥し、ガラス状に濃縮した。ガラス状物を、93：5：2/Tfa：H2O：iPr3SiHでN2下に15分間処理した。溶媒を減圧下に取り除き、残渣を調製HPLCによって精製し、凍結乾燥した。収率＝48mg（25%）、マス・スペック 775.4MH+、388.5M2H++、NMR（DMSO-d6）、（約5:1型の混合物）8.5-9.0（3H,S）、8.0-8.2（1H,d）、7.5-7.7（1H,S）、7.1-7.3（1H,t）、7.0-7.1（1H,d）、6.9-7.1（1H、t）、5.2-5.6（1H,t）、4.8-5.0（1H,t）、3.6-4.7（1H,M）、3.8-4.0（3H,S）、3.2-3.5（2H,M）、1.8-2.2（2H,M）、1.2-1.7（4H、M）、0.8-1.0（3H、t）.
実施例11：  7-（2-アミノ-1-オキソ-3-チオ-プロピル）-2-（2-メトキシフェニル）-8-（2-メチルプロピル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ-[1,2a]-ピラジン（化合物11）
化合物11は、ステップａにおいて、Boc-L-ロイシンが、Cbz-（L）-ノルロイシンに代えて使用されること、ステップｃにおいて、接触水素化に代えて、Boc基が9：1/Tfaに：H2）混合物で開裂されることを除いて実施例３の類似の方法で調製された。マス・スペック389.1MH+. NMR（300MHz、DMSO-d6）8.6-8.8（3H、s）、8.1-8.2（1H、d）、7.9-8.1（1H、S）、7.3-7.5（1H、t）、7.1-7.3（1H、d）、7.0-7.1（1H、T）、5.9-6.1（1H、d）、4.7-4.8（1H、S）、4.5-4.7（1H、d）、4.3-4.4（1H、d）、4.1-4.3（1H、t）、3.9-4.0（3H、S）、3.8-4.0（1H、T）、3.3-3.5（1H、t）、2.8-3.1（2H、M）、1.9-2.2（2H、M）、1.7-1.8（1H、M）、1.0-1.2（3H、t）、0.8-1.0（3H、t）.
実施例12：  ビス-1,1’-[2-アミノ-3-（2-（2-メトキシフェニル）-8-（2-メチルプロピル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,2a]ピペラジン-7-イル）-3-オキソ]プロピルジスルフィド（化合物12）
化合物12は、中間体１１ｅを、中間体３ｅに代えて使用したことを除いて実施例１０の類似の方法で調製された。マス・スペック 388.5M2H++、775.4MH+. NMR（300MHz、DMSO-d6）8.7-9.2（3H、S）、8.1-8.2（1H、d）、7.9-8.1（1H、S）、7.3-7.5（1H、t）、7.1-7.3（1H、d）、7.0-7.2（1H、t）、5.9-6.1（1H、d）、4.8-5.0（1H,S）、4.5-4.7（1H、d）、4.3-4.5（1H、d）、4.1-4.4（1H、t）、3.8-4.1（1H,M）、3.8-4.0（3H、S）、3.2-3.5（2H、M）、1.8-2.2（2H、M）、1.7-1.9（1H、M）、1.0-1.2（3H、d）、0.8-1.0（3H、d）.
実施例13：  7-（2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル）-8-ブチル-2-（2-メトキシフェニル）-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2a]ピラジン（化合物13）。
a.  中間体3c（2.54g、8.50mM）を、THF（15ml）と１ＭのボランTHF（34.0ml、34.0mM）溶液に室温で、１０分かけてドロップワイズで添加した。混合物を、室温で２時間還流し、一晩室温で放置した。4N HCl（25ml）溶液をドロップワイズで添加し、混合物を１時間、還流下に加熱した。混合物をH2Oに濃縮し、固体NaHCO3に注意深く添加して塩基にし、EtOAc（2×25ml）で抽出した。EtOAc層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、油状に濃縮した。5% HCl（25ml）溶液を添加し、混合物を固体に濃縮した。固体を、メタノールおよびエチルエーテルで再結晶し、二塩化水素化物塩2.72g（89.5%）を得た。マス・スペック 286.2. M.R.=242-247℃.
b.  中間体13a（850mg、2.37mM）をCH2Cl2および飽和したNaHCO3溶液間に分配し、CH2Cl2層をNa2SO4で乾燥し、濾過した。１ＭのBBr3のCH2Cl2溶液を添加し、混合物を１時間、還流下に加熱した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3溶液（25ml）に注いだ。CH2Cl2層をNa2SO4で乾燥し、濾過した。ジ-（tert）-ブチルジカーボネート（523mg、2.40mM）を添加し、混合物を室温で週末をかけて撹拌した。溶媒を蒸留し、結果物たる油を70：30／ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルのカラムクロマトグラフィで精製した。収率＝700ｍｇ（80％）透明な油状物、マス・スペック 372.2（MH+）. NMR
c.  保護された中間体（13b）（600mg、1.62mM）を、THF（10ml）に溶解し、NaH（60％油中、120mg、3.0mM）のTHF（10ml）溶液にドロップワイズで室温、N2下に添加した。反応液を15分撹拌し、ヨウ化エチル（400μl、5.00mM）を添加した。混合物を、減圧下に室温で一晩撹拌し、減圧下に濃縮した。飽和NaHCO3溶液（10ml）を添加し、生産物をエチルエーテル（2×20ml）で抽出した。エーテルを留去し、残渣を3：1/ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルのカラムクロマトグラフィによって精製した。収率=エーテルの410mg（64%）、マス・スペック 400.3（MH+）.  M.R.=103-109℃.
d.  中間体（13c）を、0.5時間の90% TFA/H2O（2ml）で処理し、BOC基を取り除くために濃縮した。Boc-（L）-Cys（Trt）-OHのカップリングと脱保護とは、それぞれ実施例１ｅと１ｆの類似の方法で化合物１３を得るために行った。マス・スペック 403.2（MH+）. NMR（300MHz、DMSO-d6）8.4-8.7（3H、broad s）、7.9-8.0（1H、s）、7.75-7.9（1H、d）、7.15-7.3（1H、t）、7.0-7.1（1H、d）、6.85-7.0（1H、t）、5.7-5.85（1H、m）、4.65-4.8（1H、broad s）、4.45-4.6（1H、d）、4.3-4.4（1H、d,d）、4.1-4.25（1H、m）、3.75-3.95（1H、m）、3.1-3.3（1H、m）、2.8-3.1（2H、m）、1.9-2.15（2H、m）、1,2-1.5（4H、m）、0.8-1.0（3H、t）.
実施例14：  7-（2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル）-8-ブチル-2-（2-ヒドロキシフェニル）-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2a]ピラジン（化合物14）。
a.  中間体13a（179mg、0.50mM）をCH2Cl2および飽和NaHCO3溶液間に分配し、CH2Cl2層をNa2SO4で乾燥し、濾過した。１ＭのBBr3のCH2Cl2溶液を添加し。混合物を１時間、還流下に加熱した。反応液を冷却し、飽和NaHCO3溶液（25ml）に注いだ。CH2Cl2層を、Na2SO4で乾燥し、濾過しはぎ取り脱メチル化された粗生成物を得た。この物質を、更なる精製なしに使用した。
b.  Boc-（L）-Cys（Trt）-OHのカップリングおよび脱保護は、それぞれ実施例１ｅと１ｆの類似の方法で化合物１４を得るために行った。マス・スペック 403.2（MH+）. NMR（300MHz、DMSO-d6）8.55-8.8（3H、broad s）、8.1-8.2（1H、d）、7.85-7.95（1H、s）、7.35-7.45（1H、t）、7.15-7.25（1H、d）、7.0-7.15（1H、t）、5.85-6.0（1H、d,d）、4.65-4.8（1H、broad s）、4.55-4.7（1H、d,d）、4.15-4.3（2H、q）、4.1-4.2（1H、m）、3.8-3.95（1H、m）、3.3-3.5（1H、t）、2.15-2.3（1H、m）、1.95-2.15（1H、m）、1.4-1.5（3H、t）、1.2-1.5（4H、m）、0.8-1.0（3H、t）.
実施例15：  2-（1-（N-（2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル）-N-メチル）-アミノ-ペンチル-5-（2-メトキシフェニル）-イミダゾール（化合物15）
化合物15は、ステップ１ａにおいて、2-ブロモ-2’-メトキシアセトフェノンが、２−ブロモアセトフェノンに代えて使用されることを除いて実施例８の類似の方法で調製された。マス・スペック 377.1MH+. NMR（300MHz、CD3CO2D）7.8-7.9（1H、s）、7.65-7.75（1H、d,d）、7.4-7.55（1H、m）、7.14-7.2（1H、d）、7.05-7.14（1H、t）、5.6-5.8（1H、t）、4.8-4.9（1H、t）、3.9-4.0（3H、s）、3.25-3.35（3H、s）、3.05-3.25（2H、m）、2.2-2.4（2H、m）、1.2-1.6（4H、m）、0.8-1.0（3H、t）.
実施例16：  ビス-1,1’-[2-（1-（N-（2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル）-N-メチルアミノ）-ペンチル]-5-（2-メトキシフェニル）イミダゾール]ジスルフィド（化合物16）
化合物16は、中間体３ｅに代えて化合物15を使用することを除いて実施例１０の類似の方法で調製された。マス・スペック 751.5MH+. NMR（300MHz、CD3CO2D）7.75-7.85（1H、s）、7.65-7.75（1H、d,d）、7.35-7.5（1H、m）、7.1-7.2（1H、d）、7.0-7.1（1H、t）、5.5-5.6（1H、t）、4.8-4.95（1H、t）、3.9-4.1（3H、s）、3.3-3.5（2H、m）、3.2-3.3（1H、s）、2.2-2.4（2H、m）、2.0-2.2（アセテート・シグナル）、1.2-1.6（4H、m）、0.8-1.0（3H、t）.
実施例17：  7-（2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル）-8-（2-メチルプロピル）-2-（1-ナフチル）-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2a]ピラジン（化合物17）。
a.  １’-アセトナフトン（1’-Acetonaphthone）（10.2g、60.0mM）および0.1mlの濃HClを酢酸（100ml）に溶解し、臭素（9.6g、60.0mM）を３時間かけて撹拌しながらドロップワイズで添加した。反応液を、減圧下に濃縮し、恒量まで乾燥した。生産物を更なる精製なしで使用した。
b.  化合物17は、ステップ１ａにおいてCbz-（L）-ロイシンをCbz-（L）-ノルロイシンに代えて使用し、中間体１７ａを２−ブロモアセトフェノンに代えて使用し、およびステップｄにおいて、1M BH3/THFがラクタム中間体の還元のために使用されるのを除いて、実施例１の類似の方法で調製した。マス・スペック 409.2MH+. NMR（300MHz、DMSO-d6）8.5-8.9（3H、s）、8.1-8.25（1H、d）、7.9-8.15（3H、m）、7.7-7.8（1H、d）、7.5-7.7（3H、m）、5.8-6.1（1H、d）、4.7-4.85（1H、s）、4.55-4.75（1H、d）、4.2-4.45（2H、m）、3.85-4.05（1H、m）、3.0-3.4（10H、H2O）、2.9-3.1（2H、q）、1.9-2.2（1H、t）、1.7-1.9（2H、m）、1.0-1.2（3H、d）、0.8-1.0（3H、d）.
実施例18：  7-（2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル）-8-（1-メチル-プロピル）-2-（2-メトキシフェニル）-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2a]ピラジン（化合物18）。
化合物18は、ステップａにおいてCbz-（L）-イソソイシンをCbz-（L）-ノルロイシンに代えて使用するのを除いて実施例３と類似の方法により調製した。マス・スペック 389.3MH+. NMR（300MHz、DMSO-d6）8.5-8.9（3H、s）、8.05-8.2（1H、d）、7.9-8.05（1H、s）、7.35-7.5（1H、t）、7.15-7.25（1H、d）、7.0-7.15（1H、t）、5.65-5.85（1H、d）、4.65-4.8（1H、s）、4.5-4.65（1H、d,d）、4.3-4.45（1H、d,d）、3.9-4.0（3H、s）、3.8-4.0（1H、m）、3.2-3.7（8H、H20）、2.8-3.0（2H、m）、2.2-2.4（1H、m）、1.4-1.6（1H、m）、1.15-1.35（1H、m）、1.0-1.15（3H、d）、0.8-0.95（3H、t）.
実施例19：  ビス-1,1’-7-（2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル-（2-（1-ナフチル）-8-（2-メチルプロピル）-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2a]ピラジン-7-イル）ジスルフィド（化合物19）。
化合物19は、化合物17を中間体3eの代わりに使用するのを除いて実施例１０と類似の方法で調製した。マス・スペック 815.5MH+. NMR（300MHz、DMSO-d6）8.7-9.2（3H、s）、8.15-8.3（1H、s）、8.0-8.1（2H、m）、7.85-8.0（1H、s）、7.7-7.8（1H、d）、7.5-7.7（3H、m）、5.8-6.0（1H、s）、4.8-5.0（1H、s）、4.5-4.54（1H、d）、4.4-4.5（1H、d）、4.2-4.4（1H、t）、3.9-4.1（1H、t）、3.0-3.9（12H、m H2Oシグナル不明瞭）、2.0-2.2（1H、t）、1.7-2.0（2H、m）、1.0-1.2（3H、d）、0.85-1.0（3H、d）.
実施例20：  ビス-1,1’-[7-（2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル）-2-（メトキシ-フェニル）-8-（1-メチルプロピル）-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2a]ピラジン]ジスルフィド（化合物20）。
化合物20は、化合物18が中間体3eの代わりに使用されたのを除いて、実施例１０と類似の方法で調製した。マス・スペック 775.5MH+. NMR（300MHz、DMSO-d6）8.7-9.0（3H、s）、8.05-8.15（1H、d）、7.9-8.1（1H、s）、7.35-7.5（1H、t）、7.15-7.25（1H、d）、7.0-7.15（1H、t）、5.65-5.85（1H、d）、4.8-5.0（1H、s）、4.45-4.6（1H、d）、4.35-4.5（1H、d）、4.2-4.35（1H、m）、3.8-4.1（1H、m）、3.8-3.9（3H、s）、3.4-3.8（10H、H2O）、3.2-3.4（2H、d）、2.2-2.4（1H、m）、1.4-1.65（1H、m）、1.15-1.35（1H、m）、1.0-1.15（3H、d）、0.8-0.95（3H、t）.
実施例21：  S-（ジメチルエチル）-S’-[2-アミノ-3-オキソ-3（8-ブチル-2-（2-メトキシフェニル；）-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2a]ピラジン-7-イル）プロピル]ジスルフィド（化合物21）
化合物21は、ステップｅにおいてFmoc-（L）-Cys（tBuS-）OHが使用され、最終的な脱保護が室温、0.5時間で、トリス（アミノエチル）アミン（1.5ml／mM）のCH2Cl2（10ml／mM）溶液で処理されることを除いて、実施例３と類似の方法で調製した。生産物を、調整用逆相カラムクロマトグラフィで精製し、純粋化合物21を得た。マス・スペック 477.3MH+. NMR（300MHz、DMSO-d6、90℃）8.0-8.1（1H、d）、7.4-7.5（1H、s）、7.1-7.3（1H、t）、7.0-7.1（1H、d）、6.9-7.0（1H、t）、5.4-5.55（1H、s）、4.3-4.7（1H、m）、4.1-4.3（1H、d）、3.8-4.1（7H、m）、3.0-3.2（2H、m+H2O）、2.8-2.9（1H、d,d）、2.1-2.3（2H、m）、1.7-2.1（2H、m）、1.2-1.7（13H、m）、0.8-1.0（3H、t）.
実施例22：  7-（2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル）-8-ブチル-2-（2-メチルフェニル）-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2a]ピラジン（化合物22）
a.  2’-メチルアセトフェノン（25.0g、186mM）を氷酢酸（250ml）に溶解し、濃HCl（250μl）を添加し、次いで１５分かけて臭素（9.6ml、186mM）をドロップワイズで添加した。混合物を、３時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残渣を、エチルエーテルに加えて飽和NaHCO3溶液で洗浄した。エーテル層を、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、収量38.0g（96%）の更なる精製なしで使用される粗2-ブロモ-2’-メチルアセトフェノンを得た。
b.  化合物22は、ステップａにおいて2-ブロモ-2’-メチルアセトフェノンが2-ブロモ-2’-メトキシアセトフェノンの代わりに使用されるのを除いて、実施例３と類似の方法で調製した。マス・スペック 373.2MH+. NMR（300MHz、DMSO-d6）8.6-8.8（3H、s）、7.9-8.0（1H、s）、7.6-7.75（1H、d）、7.3-7.5（3H、m）、5.8-6.0（1H、d,d）、4.7-4.8（1H、s）、4.55-4.7（1H、d）、4.3-4.44（1H、d,d）、4.1-4.3（1H、m）、3.8-4.0（1H、m）、3.4-3.55（1H、t）、2.85-3.1（2H、m）、2.4-2.5（3H、s）、2.0-2.3（2H、m）、1.2-1.6（4H、m）、0.8-1.0（3H、t）.
実施例23：  ビス-1,1’-[7-（2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル）-8-ブチル-2-（2-メチルフェニル）-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2a]ピラジン]ジスルフィド（化合物23）
化合物23は、化合物23が中間体3eの代わりに使用されるのを除いて実施例10の類似の方法で調製した。マス・スペック 743.4MH+. NMR（300MHz、DMSO-d6、90℃）7.6-7.8（1H、d）、7.2-7.3（1H、s）、7.0-7.2（3H、m）、5.3-5.6（1H, broad s）（4.3-4.8（1H,broad s））3.5-4.2（4H、m）、3.0-3.3（2H, broad s）、2.8-3.0（1H、m）、2.4-2.5（3H、s）、2.1-2.4（2H, broad s）、1.7-2.1（2H、m）、1.2-1.7（4H、m）、O.8-1.0（3H、t）.
実施例24：  7-（2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル）-8-（1,1-ジメチルエチル）-2-（2-メトキシフェニル）-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ-[1,2a]ピラジン（化合物24）
化合物24は、ステップａにおいて、Boc-（L）-t-ロイシンがCbz-（L）-ノルロイシンの代わりに使用されたこと、ステップｃにおいて脱保護が0.5時間のトリフルオロ酢酸処理によることを除いて、実施例３の類似の方法で調製した。マス・スペック 389.3MH+. NMR（300MHz、DMSO-d6）8.5-8.8（3H、broad s）、7.95-8.1（1H、d）、7.9-8.0（1H、s）、7.3-7.5（1H、t）、7.1-7.25（1H、d）、7.0-7.15（1H、t）、5.55-5.7（1H、s）、4.65-4.8（1H、broad s）、4.5-4.6（1H、m）、4.35-4.5（1H、m）、4.1-4.3（1H、m）、3.9-4.1（1H、m）、3.85-3.95（3H、s）、3.3-3.4（1H、t）、2.7-34.1（2H、m）、1.0-1.2（9H、s）.
実施例25：  7-（2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル）-8-（1-メチル-プロピル）-2-（2-（フェニルメトキシ）フェニル）-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2a]ピラジン（化合物25）
a.  中間体18d（3.36g、11.8mM）を10ml CH2Cl2に溶解し、１ＭのBBr3のCH2Cl2（47ml）溶液をドロップワイズで添加した。混合物を２時間の還流で加熱し、冷却し、飽和NaHCO3溶液（25ml）に注いだ。水層をCH2Cl2（60ml）で３回抽出し、Na2SO4で乾燥し、30mlに濃縮した。ジ−（tert）-ブチルジカーボネート（2.57g、11.8mM）を添加し、反応液を室温で一晩撹拌した。粗生産物を、1：1/酢酸エチル：ヘキサンを溶離液とするシリカゲルのカラムクロマトグラフィで精製した。生成物は、白い固形生産物3.31g（75%）であった。
b.  中間体25a（850mg、2.29mM）をナトリウムハイドライド（96.1mg、2.4mM）を含有するTHF（20ml）に溶解し、混合物を臭化ベンジル（292μl、2.4mM）でN2下に室温で処理した。反応液を一晩室温で撹拌し濃縮した。残渣を、CH2Cl2（30ml）およびH2O（15ml）間に分割した。CH2Cl2層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し濃縮した。エチルエーテルおよびヘキサンから得た結晶は、887mg（83.7%）であった。
c.  中間体25b（887mg、1.92mM）を90% Tfa/H2O（50ml）で室温、N2下、１５分間処理した。溶媒を減圧下に取り除き、残渣をCH2Cl2および飽和NaHCO3溶液間に分配した。CH2Cl2層を、Na2SO4溶液で乾燥し、濾過し濃縮した。粗中間体を、実施例１、ステップ1eの類似した方法でアセチル化し、実施例１、ステップｆの類似した方法で脱保護した。マス・スペック 465.3MH+. NMR（300MHz、DMSO-d6）8.3-8.8（3H、braod s）、8.0-8.1（1H、d,d）、7.8-8.0（1H、s）、7.45-7.55（2H、m）、7.3-7.45（4H、m）、7.15-7.3（1H、d）、7.0-7.15（1H、t）、5.6-5.8（1H、d）、5.3-5.4（2H、s）、4.65-4.8（1H、broad s）、4.45-4.6（1H、m）、4.25-4.4（1H、m）、4.1-4.25（1H、m）、3.75-3.95（1H、m）、3.25-3.4（1H、t）、2.8-3.0（2H、m）、2.15-2.4（1H、m）、1.4-1.6（1H、m）、1.1-1.35（1H、m）、0.95-1.1（3H、d）、0.8-1.0（3H、t）.
実施例26：  7-（2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル）-8-（シクロヘキシル-メチル）-2-（2-メトキシフェニル）-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2a]ピラジン（化合物26）。
a.  H-（L）-Phe-OH（10.0g、60.6mM）の酢酸（60ml）溶液と5% HCl（60ml）水溶液を水素がもはや消費されなくなるまでPtO2（430mg）で水素化した。溶媒を減圧下に取り除き、残渣をメタノール（50ml）およびH2O（20ml）に溶解した。10%ソーダ溶液を、pH=4.4にしっかり撹拌して添加し、溶液を冷却し、生産物をろ過して取り除きH20で洗浄した。
b.  粗中間体26a（60.6mM）をK2CO3（8.36g、60.6mM）を含有する100ml H2O中に懸濁し、Cbz-Osu（15.1g、60.6mM）のCH3CN（150ml）溶液を室温で45分間、しっかり撹拌して添加した。CH3CNを減圧にて留去し、水層をエチルエーテルで洗浄した。水層を、濃HClでｐＨ＝１にし、生産物を酢酸エチル（2×50ml）で抽出した。酢酸エチル層を、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮し、Cbz-（L）-シクロヘキシルalanine（26b）の17.27g（93%）を得た。
c.  化合物26は、ステップａにおいてCbz-（L）-シクロヘキシルアラニン（26b）が、Cbz-（L）-ノルロイシンの代わりに使用されたのを除いて、実施例３と類似の方法で調製した。マス・スペック 429.3（MH+）. NMR（300MHz、DMSO-d6）8.6-8.9（3H、s）、8.1-8.3（1H、d,d）、7.9-8.1（1H、s）、7.35-7.5（1H、m）、7.15-7.25（1H、d）、7.05-7.15（1H、t）、6.0-6.1（1H、t）、4.7-4.8（1H、m）、4.55-4.7（1H、m）、4.3-4.45（1H、m）、4.1-4.3（1H、m）、3.9-4.0（3H、s）、3.8-3.95（1H、m）、3.35-3.5（1H、t）、2.8-3.1（2H、m）、2.05-2.2（1H、d）、1.9-2.1（2H、t）、0.8-1.7（10H、m）.
実施例27：  7-（2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル）-2-（2-メトキシフェニル）-8-（1-メチルエチル）-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2a]ピラジン（化合物27）。
化合物27は、ステップａにおいてCbz-（L）-バリンがCbz-（L）-ノルロイシンの代わりに使用されたのを除いて、実施例３と類似の方法で調製した。マス・スペック 375.1MH+. NMR（300MHz、DMSO-d6）8.6-8.8（3H、broad s）、8.1-8.3（1H、d）、8.0-8.1（1H、s）、7.35-7.5（1H、t）、7.15-7.25（1H、d）、7.05-7.15（1H、t）、5.6-5.8（1H、d）、4.65-4.8（1H、broad s）、4.5-4.7（1H、m）、4.3-4.45（1H、m）、4.1-4.3（1H、m）、3.9-4.0（3H、s）、3.8-3.95（1H、m）、3.35-3.5（1H、t）、2.8-3.05（2H、m）、2.5-2.7（1H、m）、1.1-1.2（3H、d）、0.9-1.05（3H、d）.
実施例28：  ビス-1,1’-[7-（2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル）-2-（2-メトキシフェニル）-8-（1-メチルエチル）-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2a]]ピラジン]ジスルフィド（化合物28）。
化合物28は、化合物27が中間体3eの代わりに使用されたのを除いて、実施例１０と類似の方法で調製した。マス・スペック747.4MH+.NMR（300MHz、DMSO-d6）8.8-9.0（3H、braod s）、8.05-8.2（1H、d）、7.9-8.1（1H、s）、7.35-7.5（1H、t）、7.15-7.25（1H、d）、7.0-7.15（1H、t）、5.55-5.75（1H、broad s）、4.8-5.0（1H、broad s）、4.45-4.65（1H、m）、4.35-4.5（1H、m）、4.2-4.35（1H、m）、3.85-3.95（3H、s）、3.9-4.05（1H、m）、3.2-3.4（2H、d）、2.45-2.65（1H、m溶媒によって部分的に不明瞭）、1.05-1.2（3H、d）、0.9-1.05（3H、d）。
実施例29：  7-（2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル）-8-ブチル-2（2-ヒドロキシ-6-メトキシフェニル）-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2a]ピラジン（化合物29）。
a.  臭素（3.19ml、61.9mM）を、2’,6’-ジメトキシアセトフェノン（11.15g、61.9mM）、濃HCl（100μl）および酢酸（50mL）の混合物に20分かけてドロップワイズで添加した。反応液を２時間、室温で撹拌し、溶媒を減圧下に蒸留した。残渣を、酢酸エチル（100ml）に溶解し、飽和NaHCO3溶液（100）と飽和NaCl溶液（100ml）で洗浄した。酢酸エチル層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、油状（14.9g）に濃縮した。酢酸エチルおよびヘキサンからの結晶化で、2-ブロモ-2’,6’-ジメトキシアセトフェノン（29a）を4.87g（30%）得た。
b.  化合物29は、ステップａにおいて2-ブロモ-2’,6’-diメトキシアセトフェノン（29a）を２−ブロモアセトフェノンの代わりに使用したのを除いて、実施例３と類似した方法で調製した。１つのメチル・エーテル基を、ラクタム29dのBH3還元で効率的に開裂した。マス・スペック 405.3.
実施例30：  ビス-1,1’-[7-（2-アミノ-1-オキソ-3-チオプロピル）-8-（1,1-ジメチルエチル）-2-（2-メトキシフェニル）-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2a]ピラジン]ジスルフィド（化合物30）
化合物30は、化合物24を中間体3eの代わりに使用したのを除いて実施例１０と類似した方法で調製した。マス・スペック 775.5（MH+）. NMR（300MHz、DMSO-d6）8.7-9.1（3H、broad s）、8.0-8.1（1H、d）、7.8-8.0（1H、s）、7.3-7.5（1H、t）、7.1-7.2（1H、d）、7.0-7.1（1H、t）、5.55-5.65（1H、s）、4.8-5.0（1H、s）、4.4-4.6（2H、m）、4.2-4.4（1H、m）、3.9-4.1（1H、m）、3.8-4.0（3H、s）、3.2-3.4（2H、d）、1.0-1.2（9H、s）.
実施例31：  2-（2-メトキシフェニル）-8-（1-メチルプロピル）-5,6,7,8-テトラヒドロ-7-（（チアゾリジン-4-イル）カルボニル）-イミダゾ[1,2a]ピラジン（化合物31）
化合物31は、ステップeにおいてBoc-（L）-チアプロリンをカップリングのために使用したのを除いて実施例１８に類似した方法で調製した。マス・スペック 401.3（MH+）。NMR（300MHz、DMSO-d6、90℃）8.0-8.2（1H、d）、7.85-8.0（1H、s）、7.3-7.5（1H、t）、7.15-7.25（1H、d）、7.05-7.15（1H、t）、5.7-5.85（1H、d）、4.75-5.0（1H、s）、4.45-4.7（1H、m）、4.3-4.45（2H、m）、4.15-4.3（2H、m）、3.9-4.0（3H、s）、3.8-3.95（1H、m）、3.4-3.6（1H、t）、3.1-3.25（1H、m）、2.25-2.45（1H、m）、1.4-1.6（1H、m）、1.15-1.4（1H、m）、1.0-1.23（3H、t）、0.8-1.0（3H、t）.
ヒト腫瘍性細胞におけるファルネシル-トランスフェラーゼ阻害剤の増殖抑制活性
アッセイは、A-427肺癌腫（突然変異Ki-ras遺伝子を発現）、HT-29結腸腺癌（野生型ラス遺伝子を発現）、Calu-1肺癌腫（突然変異Ki-ras遺伝子を発現）およびMIA-PaCa膵臓癌細胞（突然変異Ki-ras遺伝子を発現）のいずれかを使用して行った。０日に、これらの腫瘍性細胞を９６ウェルプレートに撒き、5% CO2大気中、37℃に維持した。一日目に、細胞を0から100μＭに濃度を変化させた試験化合物で96時間処理した。最終時に、細胞増殖の定量化をホルマザン形成（細胞増殖試薬WST-1キット、ベーリンガーマンハイム、ドイツ）による生細胞におけるミコトンドリア脱水素酵素によるテトラゾリウム塩WST-1開裂に基づく比色分析によって評価した。これら８個１組の実験を、二回繰り返した。表Ｉに、試験化合物を添加しない対照細胞と比較した、分芽増殖抑制に要求される試験化合物の濃度範囲（μM）の結果を示す。
0004199307.tif 000020
他の実施例
本発明は、その詳細な説明と共に記載されるが、前述の説明は例示であり本発明を限定するものでなく、添付の請求項の範囲によって限定されるものである。他の概念、効果および修正は、請求項の範囲に含まれる。