(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
3,4-ジヒドロ-6-メチル-4-フェニル-2Ｈ-ベンゾピラン-2-オール（ＩＶ）。
【請求項２】
（１）還元剤でラクトン（III）：
0004199310.tif 000003
を還元してヒドロキシ化合物（ＩＶ）：
0004199310.tif 000004
を形成させ、次いで
（２）ジイソプロピルアミンでヒドロキシ化合物（ＩＶ）を還元的にアミノ化することを特徴とするトルテロジン（Ｖ）の製法。
0004199310.tif 000005
【請求項３】
還元剤が、水素化ジイソブチルアルミニウム、ナトリウム ビス（2-メトキシエトキシ）アルミニウムおよびリチウム トリ-tert-ブトキシアルミノヒドリドよりなる群から選択される請求項２記載の製法。
【請求項４】
還元剤が水素化ジイソブチルアルミニウムである請求項２記載の製法。
【請求項５】
工程（１）が−１５℃未満の温度で行われる請求項２記載の製法。
【請求項６】
工程（１）が−２０℃以下の温度で行われる請求項５記載の製法。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
１．発明の分野
本発明は、新規な中間体を含むトルテロジン（ｔｏｌｔｅｒｏｄｉｎｅ）（Ｖ）の製法である。Ｌ−酒石酸（Ｒ）−トルテロジン（ＶＩ）は、尿失禁を治療するのに有用である。
２．関連技術の記載
米国特許第５，３８２，６００号は、トルテロジン（Ｖ、およびその酒石酸塩）と共にその製法を開示する。（Ｒ）−トルテロジン（ＶＩ）は、尿失禁を治療するのに有用である。
Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２６、８９９-９０６（１９７３）は、ラクトン（III）を開示する。
発明の概要
3,4-ジヒドロ-6-メチル-4-フェニル-2Ｈ-ベンゾピラン-2-オール（ＩＶ）を開示する。
また、（１）還元剤でラクトン（III）を還元してヒドロキシ化合物（ＩＶ）を形成させ、次いで
（２）ジイソプロピルアミンでヒドロキシ化合物（ＩＶ）を還元的にアミノ化することを特徴とするトルテロジン（Ｖ）の製法を開示する。
発明の詳細な記載
米国特許第５，３８２，６００号は、トルテロジン（Ｖ、およびその酒石酸塩）と共にその製法を開示する。
トルテロジンの改良された製法を実施例２および３に記載する。
好ましい還元剤は、水素化ジイソブチルアルミニウム、ナトリウム ビス（2-メトキシエトキシ）アルミニウムおよびリチウム トリ-tert-ブトキシアルミノヒドリド；より好ましくは、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）である。
−１５°より低い温度にて、ラクトン（III）を対応するヒドロキシ化合物（ＩＶ）に転化するプロセスを行うことが好ましく；−２０°以下にてこの反応を行うことがより好まししい。
不飽和酸（II）との４-ヒドロキシトルエン（Ｉ）の反応は、２つのエナンチオマーとして存在するラクトン（III）を生じる。ラクトン（III）が対応するヒドロキシ化合物（ＩＶ）に還元される場合、カルボニルの還元は、ステレオジェン中心を有する第二アルコールを生成する。ゆえに、二対のジアステレオマーが存在する。ゆえに、3,4-ジヒドロ-6-メチル-4-フェニル-2Ｈ-ベンゾピラン-2-オール（ＩＶ）なる用語を用いる場合、それは、（2R,4R）、（2S,4R）、（2S,4S）および（2R,4S）-3,4-ジヒドロ-6-メチル-4-フェニル-2Ｈ-ベンゾピラン-2-オール（ＩＶ）をいい、これらを含む。ヒドロキシ化合物（ＩＶ）のトルテロジン（Ｖ）への転化において、２における中心は失われ、一つのステレオジェン中心を有するトルテロジンを生成する。このラセミ化合物は、トルテロジン（Ｖ）のＬ−酒石酸（Ｒ）−トルテロジン（ＩＶ）への転化において後に分割される。
トルテロジン（Ｖ）はアミンであり、それ自体が十分に強い酸と反応した場合に酸付加塩を形成する。医薬上許容される塩は、無機および有機酸の両方の塩を含む。医薬上許容される塩は、それがより水溶性およびより結晶性である化合物を生成するために、対応する遊離アミンよりも好ましい。好ましい医薬上許容される塩は、次の酸、メタンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、ｎが０ないし４であるＣＨ3-（ＣＨ2）n-ＣＯＯＨ、ｎが前記定義のごときＨＯＯＣ-（ＣＨ2）n-ＣＯＯＨの塩を含む。トルテロジン（Ｖ）の医薬上許容される塩は、酒石酸塩（ＶＩ）であることがより好ましい。
定義および約束
以下の定義および説明は、本明細書および請求の範囲の両方に含まれるこの全書類にわたって用いるような用語についてである。
Ｉ．式についての約束および変数の定義
変数置換基の炭素原子含量は、２つの方法のうち１つで示す。第一の方法は、「１」および「４」が変数の炭素原子の最小および最大数を表す整数である「Ｃ1−Ｃ4」のごとき変数の完全な名称に接頭辞を用いる。接頭辞は、スペースによって変数から分離される。例えば、「Ｃ1−Ｃ4アルキル」は、１ないし４個の炭素原子のアルキル（明示の反対指示がなければ、その異性体形態を含む）を表す。この単一の接頭辞を与える場合は必ず、接頭辞は定義されるべき変数の全炭素原子含量を示す。かくして、Ｃ2−Ｃ4アルコキシカルボニルは、ｎが０、１または２である基ＣＨ3-（ＣＨ2）n-Ｏ-ＣＯ-を記述する。第二の方法によると、カッコ内に「Ｃi−Ｃj」指定を囲んで定義されるべき定義部分の前に（スペースの介在なしに）直ちにそれを置くことによって、各部分のみの定義の炭素原子含量は別々に示される。この任意の約束によって、（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシカルボニルは、「Ｃ1−Ｃ3」がアルコキシ基の炭素原子含量のみをいうので、Ｃ2−Ｃ4アルコキシカルボニルと同一の意味を有する。同様に、Ｃ2−Ｃ4アルコキシアルキルおよび（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルは共に２ないし６個の炭素原子を含むアルコキシアルキルを定義するが、前者の定義は、アルコキシまたはアルキル部分のいずれかが単独で４または５個の炭素原子を含むことができ、一方、後者の定義はこれらの基のいずれかを３個の炭素原子までに限定するために、２つの定義は異なる。
II．定義
全ての温度は、摂氏である。
ＴＬＣとは、薄層クロマトグラフィーをいう。
ＨＰＬＣとは、高速液体クロマトグラフィーをいう。
クロマトグラフィー（カラムおよびフラッシュクロマトグラフィー）とは、（支持体、溶離剤）として表示された化合物の精製/分離をいう。適当な画分をプールおよび濃縮して所望の化合物を与えることと理解される。
［α］D25とは、２５°でのナトリウムＤ線（５８９Ａ）の平面偏光の回転（特定の光学的回転）角度をいう。
医薬上許容されるとは、薬理学的/毒性学的観点から、ならびに組成物、製剤、安定性、患者受容およびバイオアベイラビリティに関しての物理的/化学的観点から、患者に許容可能であるこれらの特性および/または物質をいう。
溶媒対を用いる場合に、用いた溶媒比は容積/容積（ｖ/ｖ）である。
ＤＩＢＡＬとは、水素化ジイソブチルアルミニウムをいう。
実施例
さらなる詳述なくして、当業者は、前の記載を用いて、その最も十分な広がりで本発明を行うことができると信ずる。次の詳細な実施例は、さまざまな化合物を調製する方法および/または本発明のさまざまなプロセスを行う方法を記載し、単に図示として、およびいずれの方法においても先の開示を限定するものとして構成されるものではない。当業者は、反応物および反応条件もしくは技術のような手順から適当な変形を正確に認識できるであろう。
実施例１  3,4-ジヒドロ-6-メチル-4-フェニル-2Ｈ-ベンゾピラン-2-オン（III）
トランス-桂皮酸（II、１００ｇ、６７５ｍｍｏｌ）を機械的な撹拌器、熱電対および窒素流入口を備え付けた１Ｌの４口丸底フラスコに添加する。パラ-クレゾール（Ｉ、７６．６ｇ、７０８ｍｍｏｌ）を６０°の水浴中で予め加熱し、桂皮酸（II）に続いて濃硫酸（１３．０ｍｌ、２４３ｍｍｏｌ）に添加する。反応物を１２２．５°の設定温度まで直ちに加熱し、ＨＰＬＣ分析（カラム＝ヌクレオシル（ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ）Ｃ-１８；移動相＝アセトニトリル/水（４５/５５）；流速：１．５ｍｌ/分；波長＝２５４ｎｍ；試料調製＝（１）メチル ｔ-ブチルエーテル（６ｍｌ）ｐＨ７緩衝液中に反応混合液の６滴を溶解し、（２）アセトニトリル（５ｍｌ）中に０．４ｍｌの有機層を希釈し、次いで注入し；保持時間：t-桂皮酸＝３．３分、p-クレゾール＝４．２分および表題化合物＝２０．３分）または通常６時間のＴＬＣ（アセトン/シクロヘキサン（２０/８０）、酢酸（０．５％）；波長＝２５４ｎｍ）によって完了したと判定されるまで、１２０〜１２５°にて撹拌する。反応が完了すると、混合液を１００°まで冷却し、予め暖められた分液漏斗（５００ｍｌ）に添加する。硫酸を含む下部層を除去し、トルエン（２８０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）および炭酸カリウム（４７％、１０ｍｌ）を粗生成物を含む分液漏斗に添加する。もし要すれば、水層のｐＨをさらなる４７％炭酸カリウムで５〜８の間に調整する。当該層を分離し、次いで有機層は水（５０ｍｌ）で１回洗浄する。有機層を減圧下約１５０ｍｌの最終容積に濃縮する。次いで、イソプロパノール（３５０ｍｌ）を添加し、３５０ｍｌの容積まで蒸留を続ける。イソプロパノール（１５０ｍｌ）を再び添加し、３５０ｍｌまで再び蒸留する。次いで、混合液は、生成物が結晶化するまで急速に撹拌しつつ３０〜４０°まで冷却する。結晶化後も急速な撹拌を続ける。生成物を０〜５°に冷却し、約１時間この温度を保ち、濾過し、０〜５°に冷却したイソプロパノール（２００ｍｌ）で洗浄する。洗浄物の最後の一部分が着色しているならば、色が除去されるまで洗浄を続ける。次いで、固体を減圧下６０°にて乾燥して、表題化合物を得る。ｍｐ（補正せず）＝８３〜８５°。
実施例２  3,4-ジヒドロ-6-メチル-4-フェニル-2Ｈ-ベンゾピラン-2-オール（ＩＶ）
3,4-ジヒドロ-6-メチル-4-フェニル-2Ｈ-ベンゾピラン-2-オン（III、実施例１、１００．０ｇ、４２０．２ｍｍｏｌ）をトルエン（５００ｍｌ）に添加する。真空および窒素で交互に取り除くことによって混合液を脱気し、次いで−２１°まで冷却する。次いで、トルエン溶液中の水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ、１．５Ｍ、２９０ｍｌ、４３５ｍｍｏｌ）を追加の漏斗を介して２時間にわたりゆっくり添加し、一方、反応温度を−２０ないし−２５°に維持する。ＤＩＢＡＬ添加が完了した場合に通常還元は終了する。反応が終了しない場合、さらにＤＩＢＡＬを増加して添加することができる。反応が終了した場合（＜１％ ラクトン）、酢酸エチル（４５ｍｌ）を追加の漏斗を介して−２０°ないし２５°にて添加する。ほんのわずかな発熱がみられる。次に、クエン酸（２３％、５００ｍｌ）を添加する。混合液を４５〜５０°にて１時間撹拌（または、２０〜２５°にて一晩撹拌）し、相を分離し、有機相を水（２×３００ｍｌ）で洗浄する。有機相を減圧下２５０ｍｌまで濃縮する。メタノール（５００ｍｌ）を添加し、混合液を２５０ｍｌまで濃縮する。メタノール添加および蒸留を繰り返して、メタノール溶液中に表題化合物を得る。この溶液を濃縮して濃厚な油とし、静置により結晶化させて、（ジアステレオマーの混合物として）表題化合物を得る。ＩＲ（純物）３４１０、３０２０、２９２５、１６０５、１４９８、１４４７、１２０５および１０１０ｃｍ-1；ＭＳ（ｍ/ｚ、ＥＩ）＝２４０（親）。次いで、表題化合物を単離および特徴付けするよりも、通常、直接的に次の工程を行う。
ＨＰＬＣ（カラム＝ゾルバックス（ｚｏｒｂａｘ）Ｃ-８；移動相アセトニトリル/水（５０/５０）；流速＝１ｍｌ/分；波長＝２４０ｎｍ；注意−２４０ｎｍでのラクトン（III）の吸光度は、ラクトール（ＩＶ）より約３．５倍大きく；試料調製は、（１）メチルｔ-ブチルエーテル（１ｍｌ）およびクエン酸（２３％，１ｍｌ）に３滴の反応混合液を添加し、約１分間振盪し、（２）クエン酸（２３％、１ｍｌ）で１回および水（１ｍｌ）で１回有機相を洗浄し、（３）アセトニトリル（１ｍｌ）中に有機相（０．２ｍｌ）を希釈し、注入する；注意−メチル ｔ-ブチルエーテル層を十分に洗浄しなければならない、あるいは約１．５分での未知ピークが存在するであろう；保持時間：Ｒt（ジオール副成物）＝８．０分、Ｒt（ラクトール II）＝１５．９、１６．８分（２種のジアステレオマー）、Ｒt（ラクトン III）＝２５．０分
実施例３  塩酸トルテロジン（Ｖ）
わずかな窒素パージを維持しつつ、メタノール（５００ｍｌ）中の3,4-ジヒドロ-6-メチル-4-フェニル-2Ｈ-ベンゾピラン-2-オール（ＩＶ、実施例２、１００ｇ）を炭素上のパラジウム（５％、２２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）にゆっくり添加する。3,4-ジヒドロ-6-メチル-4-フェニル-2Ｈベンゾピラン-2-オール（ＩＶ）を窒素パージなくして急速に添加したならば、触媒はメタノールを発火させるであろう。ジイソプロピルアミン（１４７．０ｍｌ、１．０５ｍｏｌ）を添加し、反応がＨＰＬＣによって完了したと判定される（＜２％ ラクトール）まで混合液を４５〜５０ｐｓｉおよび４８°にて水素化する。通常、１０時間後反応を終了するが、一晩試行することができる。反応混合液を冷却し、メタノール（１５０ｍｌ）リンスを用いてハイドロジェネータ（ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｒ）から取り出す。
合わせた反応混合液およびリンス液をソルカフロック（ｓｏｌｋａ ｆｌｏｃ、１０ｇ）のベッドを通して濾過する。ソルカフロックをメタノール（１００ｍｌ）で入念に洗浄し、酢酸エチルを戻し添加しつつ濾液を濃縮してメタノールを除去する。表題化合物遊離塩基のこの溶液の容積を酢酸エチルを用いて７００ｍｌに合わせ、混合液を５５°まで加熱する。
表題化合物の塩酸塩を形成するために、濃塩酸（５２．５ｍｌ、６３０ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって添加する。得られたスラリーを−１５ないし−２０°に徐々に冷却し、１時間この温度を保つ。塩酸トルテロジンを濾過によって集め、酢酸エチルで３回洗浄し、減圧下６０°にて１晩乾燥して表題化合物を得る。ｍｐ＝（補正せず）１９９−２０１°。ＨＰＬＣ手順は、カラム＝ヌクレオシルＣ−１８；移動相＝アセトニトリル/ギ酸アンモニウム緩衝液（５０/５０）ｐＨ３；流速＝１．５ｍｌ/分；波長＝２４０ｎｍであり；保持時間は、Ｒt（トルテロジン）＝８．７分、Ｒt（ジオール副成物）＝７．３分、Ｒt（ラクトールIII）＝１３．４および１４．２分（２種のジアステレオマー）である。
試料調製は、（１）反応混合液の３滴をメタノール（１ｍｌ）中に溶解し、（２）シリンジフィルターを通して濾過し、（３）アセトニトリル（１ｍｌ）で濾過溶液を希釈し、注入する。
実施例４  Ｌ−酒石酸（Ｒ）−トルテロジン（ＶＩ）
塩酸トルテロジン（Ｖ、実施例３、１３０．０ｇ、３５９ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（１．３Ｌ）および水（６５０ｍｌ）を混合する。水酸化ナトリウム（５０％、１３．０ｍｌ）および炭酸ナトリウム（１３．０ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を添加しつつ、混合液を急速に撹拌する。ｐＨ紙によって測定されるｐＨは１０〜１１である。約１５分間入念に撹拌した後、２つの澄明な均一相が形成する。さらに４５分間撹拌を続け、層を分離させ、有機相を水（２×６５０ｍｌ）で洗浄する。塩化メチレン混合液を減圧下濃縮する。濃縮液をエタノール（３２５ｍｌ）に溶解し、６０〜７０°まで暖める。熱エタノール（８１０ｍｌ）にスラリー化したＬ−酒石酸（８０．８４ｇ、５３９ｍｍｏｌ）を６０〜７０°にて追加の漏斗を介して約３０分間にわたって添加する。添加がなされた場合、スラリーを１時間還流し、０°まで徐々に冷却し、この温度にて１時間保つ。スラリーを濾過し、先に０°まで冷却したエタノール（２×２６０ｍｌ）で洗浄し、減圧下６０°にて一晩乾燥して粗い表題化合物を得る。
粗生成物（１３６．０ｇ）およびエタノール（５．４４Ｌ）を混合し、８０°まで３０分間加熱する。混合液は、２．７２Ｌのエタノールを蒸留することによって初期容積の半分まで濃縮する。混合液を１時間で２０〜２５°に徐々に冷却し、氷浴中に入れ、さらに１時間０°を保つ。Ｌ−酒石酸トルテロジンを濾過によって集め、先に０°まで冷却したエタノール（２×２７２ｍｌ）で洗浄し、減圧下６０°にて一晩乾燥して生成物を得る。この手順を一度再結晶されたＬ−酒石酸トルテロジンの８１．０ｇに対して２回繰り返して光学活性の表題化合物を得る。ｍｐ（補正せず）＝２１０−２１１°；「α」25（１％、メタノール）＝２７．４°。
実施例５  メタノール/アセトンにおけるＬ−酒石酸（Ｒ）−トルテロジンの調製
塩酸トルテロジン（Ｖ、実施例３、１３０．０ｇ、３５９ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（１．３Ｌ）および水（６５０ｍｌ）を混合する。水酸化ナトリウム（５０％、１３．０ｍｌ）および炭酸ナトリウム（１３．０ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を添加しつつ、濃厚なスラリーを急速に撹拌する。ｐＨ紙によって測定されるｐＨは、１０〜１１である。約１５分間入念に撹拌した後、２つの澄明な均一相が形成する。さらに４５分間撹拌を続け、層を分離させ、有機相を水（２×６５０ｍｌ）で洗浄する。塩化メチレン混合液を減圧下濃縮する。濃縮液をアセトン（１．３Ｌ）に溶解し、４８〜５０°まで暖め、熱メタノール（１６２ｍｌ）にスラリーしたＬ−酒石酸（８０．８４ｇ、５３９ｍｍｏｌ）を４８〜５０°にて追加の漏斗を介して約３０分間にわたって添加する。さらに漏斗をアセトン/メタノール（９０/１０、１３０ｍｌ）でリンスし、１時間で０°まで徐々に冷却する前に、スラリーを１時間還流する。混合液を濾過し、先に０°まで冷却したアセトン（２×２６０ｍｌ）で洗浄し、減圧下６０°にて一晩乾燥して粗いＬ−酒石酸（Ｒ）−トルテロジンを得る。
Ｌ−酒石酸（Ｒ）−トルテロジン（１１５．０ｇ）およびメタノール（１．１５Ｌ）をスラリーさせ、３０分間加熱還流する。混合液は、アセトン（３．２６Ｌ）を添加するのに先立って３０分間にわたって５７５ｍｌのメタノールを蒸留することによって初期容積の半分まで濃縮する。得られたスラリーを１時間還流し、次いで、氷浴中に入れる前に１時間で２０〜２５°に徐々に冷却し、さらに１時間にわたって０°まで冷却する。Ｌ−酒石酸トルテロジンを濾過によって集め、先に０°まで冷却したアセトン（２×２３０ｍｌ）で洗浄し、減圧下６０°にて一晩乾燥してＬ−酒石酸トルテロジンを得る。この手順を一度再結晶されたＬ−酒石酸トルテロジンの８２．０ｇに対して２回繰り返して光学活性の表題化合物を得る。ｍｐ（補正せず）＝２１０−２１１°；「α」25（１％、メタノール）＝２７．４°。
0004199310.tif 000002