(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
冷水に分散可能な粉末状の７０〜１００％のＸ線無定形成分を有するカロチノイド調製剤を製造するにあたり、
ａ）  カロチノイドの分子分散溶液を、食用油と一緒に、少なくとも１０％水と混合可能の、２００℃を下回る沸点を有する揮発性の有機溶剤中で、１００〜２００℃の温度で２０〜８０バールの圧力で、１秒未満で溶解させることにより製造し、保護コロイドの水溶液を３５〜８０℃の混合温度が生じるように添加し、その際、親水性の溶剤成分を水相へ移行させ、カロチノイドの疎水性相がナノ分散相として生じ、
ｂ）  こうして得られたヒドロゾルを４０℃〜９０℃の温度で１２〜２４時間熱処理し、
ｃ）  熱処理したヒドロゾルから溶剤及び水を除去し、水に分散可能な乾燥粉末に変換することを特徴とする、冷水に分散可能な粉末状のカロチノイド調製剤の製造方法。
【請求項２】
ヒドロゾルを、工程ｂ）の熱処理の前に、０〜３０℃の温度に冷却する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
工程ａ）において、１種又は数種のカロチノイド及び前記のカロチノイドに対して０〜２００重量％の割合の量の乳化剤を含有する分子分散溶液を製造する、請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
工程ａ）において、１種又は数種のカロチノイド及び前記のカロチノイドに対して１０〜３００重量％の割合の量の食用油を含有する分子分散溶液を製造する、請求項１から３までのいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
請求項１から４までのいずれか１項記載の方法により得られる、冷水に分散可能な粉末状のカロチノイド調製剤。
【請求項６】
カロチノイド調製剤が少なくとも５０％の全−トランス異性体含有量を示す、請求項５記載の冷水に分散可能な粉末状のカロチノイド調製剤。
【請求項７】
カロチノイド調製剤が少なくとも７５％の全−トランス異性体含有量を示す、請求項６記載の冷水に分散可能な粉末状のカロチノイド調製剤。
【請求項８】
食料品用の添加剤としての、請求項５から７までのいずれか１項記載の冷水に分散可能な粉末状のカロチノイド調製剤の使用。
【請求項９】
医薬品用の添加剤としての、請求項５から７までのいずれか１項記載の冷水に分散可能な粉末状のカロチノイド調製剤の使用。
【請求項１０】
動物飼料用の添加剤としての、請求項５から７までのいずれか１項記載の冷水に分散可能な粉末状のカロチノイド調製剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、
ａ）  カロチノイドの分子分散溶液を、場合により乳化剤及び／又は食用油と一緒に、水と混合可能な揮発性の有機溶剤中で高めた温度で製造し、保護コロイドの水溶液を添加し、その際、親水性の溶剤成分を水相中へ移行させ、カロチノイドの疎水性相がナノ分散相（nano-disperse Phase）として生じ、
ｂ）  こうして得られたヒドロゾルを４０℃〜９０℃の温度で熱処理し、
ｃ）  熱処理されたヒドロゾルから溶剤及び水を除去し、水に分散可能な乾燥粉末に変換することを特徴とする冷水に分散可能な粉末状のカロチノイド調製剤の製造方法に関する。
【０００２】
更に、本発明は、製造の実施態様に応じて異なる色彩効果を有するこうして得られた新規のカロチノイド含有の冷水に分散可能な乾燥粉末に関する。
【０００３】
【従来の技術】
カロチノイドは、黄〜赤の色調ニュアンスを有する色彩顔料のグループであり、天然に広く分布しておりかつ多くの食品に特徴的な色彩を付与している。この種の物質の最も重要な代表物は、β−カロチン、β−アポ−８′−カロチナール、カンタキサンチン及びシトラナキサンチンが挙げられる。食品工業及び飼料工業にとって、並びに製剤工業にとっても、この合成により製造可能な物質は、例えば人工着色剤に代わる代用品として重要な着色剤であり、並びに例えばそのプロビタミン−Ａ−活性のために重要である。その他に、例えばβ−カロチンはガン疾患に対する予防薬として有効であるという示唆が頻繁にある。
【０００４】
全てのカロチノイドは水に不溶性であり、脂肪及び油には同様にわずかな可溶性が見られるにすぎない。この限られた可溶性並びに高い酸化感受性は、その合成の際に得られる比較的粗い粒子の生成物を食料品及び飼料の着色に直接適用するのに妨げになる、それというのもこの物質は粗い結晶形では吸光が悪く、それにより悪い色彩効果が提供されるだけである。カロチノイドの実際的な使用のためのこの不利な作用は、特に水性媒体中で著しい、それというのもカロチノイドは水性媒体中では全く不溶性であるためである。
【０００５】
発色の改善のため及び吸収性並びに生物学的利用能の向上のために、多様な方法が記載されているが、これらの方法は全て作用物質の結晶サイズを粉砕し、１０μｍよりも小さい粒度範囲にすることを目的としている。
【０００６】
多数の方法、特に、Chimia 21, 329 (1967)、ＷＯ  ９１／０６２９２並びにＷＯ  ９４／１９４１１に記載された方法は、この場合、コロイドミルを用いてβ−カロチンを粉砕し、それにより２〜１０μｍの粒度を達成している。
【０００７】
その他の乳化法／噴霧乾燥法を組み合わせた一連の方法は、例えば、ドイツ国特許出願公開（ＤＥ−Ａ）第１２１１９１１号明細書及び欧州特許出願公開（ＥＰ−Ａ）第０４１０２３６号明細書に記載されている。
【０００８】
欧州特許（ＥＰ−Ｂ）第００６５１９３号明細書によると、微細に分散した粉末状のカロチノイド調製剤の製造は、カロチノイドを水と混合可能な揮発性の有機溶剤中で、５０℃〜２００℃の温度で、場合により高めた圧力で、１０秒よりも短い時間内で溶解させることにより行われる。得られた分子分散溶液から、カロチノイドは０℃〜５０℃の温度で保護コロイドの水溶液と直ちに迅速に混合することにより沈殿する。こうして、オレンジ色−黄色の色彩ニュアンスを有するコロイド分散性β−カロチン−ヒドロゾルが得られる。引き続き分散液の噴霧乾燥により易流動性の乾燥粉末が得られ、この粉末は透明な黄オレンジ色の分散液を形成しながら水に溶解する。
【０００９】
図１Ａに示したように、前記の方法によりナノ粒子の作用物質分散液が得られ、この分散液は得られた吸収スペクトル及びそれにより得られた黄−オレンジ色の、ニンジン色の色調により並びに一般に７６％の全−トランス異性体（all-trans Isomeren）の含有量により優れている。
【００１０】
水性媒体中でのこのカロチノイドの適用のために製造上に高い要求が課せられる。作用物質をできる限り微細粒にすることは、この場合所望の色彩特性及び吸収特性のために無条件に必要である。特に重要なのは広範囲のバリエーションのある色彩特性を有し、良好な生物学的利用能を有するカロチノイドである。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の課題は、微細粒の粉末形のカロチノイドを製造する方法を提案することであった。更に、意図した色彩効果を調節でき更に高い生物学的利用能を達成することができる粉末状のカロチノイド調製剤を提供することであった。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
前記の課題は、本発明により、冷水に分散可能な粉末状のカロチノイド調製剤を製造するにあたり、
ａ）  カロチノイドの分子分散溶液を、場合により乳化剤及び／又は食用油と一緒に、水と混合可能な揮発性の有機溶剤中で高めた温度で製造し、保護コロイドの水溶液を添加し、その際、親水性の溶剤成分を水相中へ移行させ、カロチノイドの疎水性相がナノ分散相として生じ、
ｂ）  こうして得られたヒドロゾルを４０℃〜９０℃の温度で熱処理し、
ｃ）  熱処理したヒドロゾルから溶剤及び水を除去し、水に分散可能な乾燥粉末に変換することを特徴とする冷水に分散可能な粉末状のカロチノイド調製剤の製造方法により解決される。
【００１３】
こうして得られたカロチノイド含有の、冷水に分散可能な乾燥粉末は、食料品及び／又は飼料の着色のため並びに調剤学的投与形として優れている。
【００１４】
本発明による方法の工程ａ）は、原則として、欧州特許出願公開（ＥＰ−Ａ）第００６５１９３号明細書に記載されたと同様に、１種又は数種のカロチノイドを、場合により乳化剤及び／又は食用油と一緒に、水と混合可能な揮発性有機溶剤中で高めた温度で、例えば約５０℃〜２４０℃で、特に１００℃〜２００℃で、特に有利に１４０℃〜１８０℃で、場合により高めた圧力下で溶解させることにより実施することができる。
【００１５】
高めた温度の作用は、所望の高い全−トランス異性体の割合を低下させることがあるため、１種又は数種のカロチノイドはできる限り迅速に、例えば秒範囲で、例えば０．１〜１０秒、特に有利に１秒未満で溶解させる。分子分散溶液を迅速に製造するために、高めた圧力、例えば２０バール〜８０バール、有利に３０〜６０バールの範囲内の圧力の適用が有利である。
【００１６】
こうして得られた分子分散溶液に、引き続き直ぐに場合により冷却された保護コロイドの水溶液を、約３５℃〜８０℃の混合温度が生じるように添加する。この場合、親水性の溶剤成分は水相中へ移行し、１種又は数種のカロチノイドの疎水性相はナノ分散相として生じる。
【００１７】
意想外に、図１Ｂに示されたように、カロチノイド−ヒドロゾルを４０℃〜９０℃、有利に５０℃〜７０℃の温度で熱処理することにより、吸光が短波領域にシフトし、それにより出発分散液よりも著しく黄色の色調を達成することができることが見出された。この場合、シス−異性化が更に進行し、その結果、６０℃で１８時間の熱処理の後、全−トランス配置の割合は６０％にまで減少する。従って、熱処理工程を全−トランス配置が少なくとも５０％存在するように時間的に制限するのが有利である。一般に、熱処理の時間は約５〜２４時間、特に１２〜１８時間である。
【００１８】
更に本発明により、図１Ｃに示したように、作用物質分散液を前記の熱処理の前に０〜３０℃、有利に１０℃〜２０℃、特に１５℃に冷却した場合、トランス異性化度を明らかに高めることができることが確認された。この冷却は、有利に熱交換器を用いて行うことができる。冷却時間はこの容量及び流量に依存する。一般に、冷却のために、特に連続的運転方法の場合に、約１分〜約５分の時間で十分である。引き続きこの分散液を例えば６０℃に加熱した場合、予期しない逆方向の異性化が観察され、この逆方向の異性化は本来の異性化度を上回り８１％の全−トランス異性体まで進行する。シス−異性体の割合は１９％にすぎない。
【００１９】
これとの関係で吸収スペクトルの長波長領域へ明らかにシフトする。従って、出発分散液よりも著しくオレンジ色の強い色調が達成された。
【００２０】
カロチノイド乾燥粉末の全−トランス成分の増加に基づき、生物学的利用能も高まり［Jensen et al., Nutr. Rep. Int., 35, 413 (1987); Gaziano et al. Am. J. Clin. Nutr., 61, 1242 (1995)］、ひいてはこの作用物質調製剤のより良好な発色（Farbausbeute）が生じる。
【００２１】
本発明による両方の方法の実施態様は、沈殿した作用物質粒子の多様な形態学的特性を生じさせる。４０℃〜９０℃、特に５０℃〜７０℃の熱処理の後に生じた作用物質粒子は、ほぼ２００ｎｍの直径で主に球形である。
【００２２】
ヒドロゾルを熱処理の前に少なくとも１分間０℃〜３０℃の温度に冷却するこの方法の実施態様に従って、縦長の長球粒子（コーヒー豆構造）の形に変え、この場合、一般に２００〜３００ｎｍの長さ及び１００〜１５０ｎｍの厚さを有する。
【００２３】
本発明による方法の実施態様により製造された乾燥粉末は、Ｘ線回折図において意想外に図２Ｂに表された現象が示された。２０％のβ−カロチン−調製剤の例に関して、作用物質粒子は十分にＸ線無定形（roentgenamorph）であり、つまり結晶成分は約１０％であることが確認できる。更に、観察されたＸ線反射は、図２Ａ中のＸ線回折図に示された結晶性β−カロチンの結晶構造とは同一でない構造を示す。本発明により製造された作用物質粒子のＸ線スペクトル分析は、この粒子のスペクトルが単位格子中に２より多い分子を有する構造に基づくことを示している。それに対して、β−カロチンの公知の結晶構造は単位格子中に２分子を有する。
【００２４】
乾燥粉末中の作用物質の高い無定形度は、同様に高い生物学的利用能及び発色を生じさせる。
【００２５】
本発明の実施の際に使用することができるカロチノイドは、着色剤として利用可能な化合物の種類の公知の、市販の、天然又は合成の代表的なものであり、例えばβ−カロチン、リコピン、ビキシン、ゼアキサンチン、クリプトキサンチン、シトラナキサンチン、ルテイン、カンタキサンチン、アスタキサンチン、β−アポ−４′−カロチナール、β−アポ−８′−カロチナール、β−アポ−１２′−カロチナール、β−アポ−８′−カロチン酸並びにこれらのグループのヒドロキシ及びカルボキシ含有の代表物のエステル、例えば低級アルキルエステル及び有利にメチルエステル及びエチルエステルである。
【００２６】
今まで工業的に良好に入手可能な代表物、例えばβ−カロチン、カンタキサンチン、アスタキサンチン、β−アポ−８′−カロチナール及びβ−アポ−８′−カロチン酸エステルを使用するのが特に有利である。
【００２７】
本発明による方法の実施のために、特に水と混合可能な、熱安定性の、揮発性の、炭素、水素及び酸素だけを含有する溶剤、例えばアルコール、エーテル、エステル、ケトン及びアセタールが適している。エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、１，２−ブタンジオール−１−メチルエーテル、１，２−プロパンジオール−１−ｎ−プロピルエーテル又はアセトンを使用するのが有利である。一般に、少なくとも１０％まで水と混合可能であり、２００℃を下回る沸点を有し及び／又は１０個より少ない炭素を有する溶剤を使用するのが有利である。
【００２８】
保護コロイドとして、例えばゼラチン、フィッシュゼラチン、デンプン、デキストリン、植物タンパク質、ペクチン、アラビアゴム、カゼイン、カゼイナート又はこれらの混合物が使用される。しかし、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びアルギネートを使用することもできる。この詳細に関してはR.A. Morton, Fat Soluble Vitamins, Intern. Encyclopedia of Food and Nutrition, Bd. 9, Pergamon Press 1970, P. 128-131に記載されている。最終生成物の機械的安定性を高めるために、コロイドに可塑剤、例えば糖又は糖アルコール、例えばスクロース、グルコース、ラクトース、転化糖、ソルビット、マンニット又はグリセリンを添加するのが有利である。
【００２９】
保護コロイド及び可塑剤対カロチノイド溶液の割合は、一般に、カロチノイド０．５〜２０重量％、有利に１０重量％、保護コロイド１０〜５０重量％、可塑剤２０〜７０重量％（全てのパーセント表示は粉末の乾燥質量に対する）並びに場合により少量の安定剤を含有する最終生成物が得られるように選択される。
【００３０】
酸化による分解に対する作用物質の安定性を高めるために、有利に安定剤、例えばα−トコフェロール、ｔ−ブチル−ヒドロキシ−トルエン、ｔ−ブチルヒドロキシアニソール、アスコルビン酸又はエトキシキンを添加するのが有利である。これらは、水相又は溶剤相に添加することができるが、これらは着色剤と一緒に、場合により付加的に乳化剤と一緒に溶剤相中へ溶かすのが有利である。乳化剤としては、例えばアスコルビルパルミテート、ポリグリセリン−脂肪酸エステル、ソルビタン−脂肪酸エステル、プロピレングリコール−脂肪酸−エステル又はレシチンを、１種又は数種のカロチノイドに対して０〜２００重量％、有利に１０〜１５０重量％、特に有利に２０〜８０重量％の濃度で使用することができる。
【００３１】
場合によっては、更に溶剤相に生理学的に許容される油、例えばゴマ油、コーン油、綿実油、ダイズ油又は落花生油並びに中鎖長の植物性脂肪酸のエステルを、カロチノイドに対して０〜５００重量％、有利に１０〜３００重量％、特に有利に２０〜１００重量％の濃度で溶解させることが有利であり、次いで、これらの油は作用物質及び前記の添加剤と一緒に、水相と混合する際に極端に微細粒で沈殿する。
【００３２】
使用した保護コロイドの種類及び量に応じて、濃色の粘稠な液体が得られ、この液体はゼリー化可能なコロイドの場合にはゲル状に凝固する。溶剤の除去（工程ｃ）は沸点に応じて公知の方法、例えば蒸留、場合により減圧下での蒸留、又は水と混合不可能な溶剤を用いた抽出により行うことができる。この場合、イソプロパノールの使用の際に得られる共沸混合物を水の除去なしで直接溶剤として使用することが可能であり、有利である。しかしながら、溶剤の分離は水の除去と一緒に噴霧乾燥又は噴霧造粒により行うのが有利である。
【００３３】
水溶性保護コロイドの使用の際に新たに作用物質の均質な微細分布を達成しながら１μｍより小さい粒度範囲で水中に溶解することができる乾燥粉末が得られる。光化学的安定試験において、こうして得られた作用物質−ヒドロゾルは微細分布しているにもかかわらず極めて安定であることが明らかである。
【００３４】
本発明による調製剤は、その冷水分散性が良好なため、食品着色剤として、特に清涼飲料用の着色剤として優れている。この調製剤は他の食品、例えばベーキング混合物又はプリン粉末にも添加することができる。更に、この乾燥粉末は、ビタミン類と一緒にヒト及び動物のための栄養補給用の調製剤の製造並びに調剤学的調製剤の製造のためにも適している。
【００３５】
詳細には、本発明による方法は、図３に図示されたような装置を用いて、次のように行うことができる：
この装置は、部分Ｉ〜Ｖに区分けされる。部分ＩＩは高温区域であり、他の装置部分において温度は９０℃より低い。
【００３６】
容器（１）には、混合物に対して２〜４０重量％の濃度の１種又は数種のカロチノイドの選択された溶剤中での懸濁液を、場合により安定剤０．１〜４０重量％を添加しながら装入する。容器（２）はカロチノイドを混合していない溶剤を有する。ポンプ（３）又は（４）を介して、作用物質懸濁液及び溶剤は混合室（７）へ送られ、その際、この混合割合はポンプのその都度の供給効率の選択により設定することができ、溶剤及び滞留時間に応じて溶液に対して１０重量％までの混合室中のカロチノイド濃度が生じるように選択する。混合室（７）の容量は、ポンプ（３）及び（４）の選択された供給効率で、（７）中の滞留時間が１秒より短くなるように見積もられる。
【００３７】
溶剤は、混合室に導入される前に熱交換器（６）を介して所望の温度にもたらされ、作用物質懸濁液は断熱導管（５）を介して供給することにより８０℃を下回る温度に保持される。（７）中での乱流混合により５０〜２４０℃、有利に１００〜２００℃、特に有利に１４０〜１８０℃の温度で作用物質の溶解が行われ、得られた溶液は短い滞留時間、有利に１秒よりも短い滞留時間の後で導管（８）を介して、第２混合室（１１）へ導入され、その中でポンプ（９）及び導管（１０）を介する水又は保護コロイド水溶液の混合により、コロイド分散形で作用物質の沈殿が行われる。次いで、導管（１２）を介して、微細粒の作用物質分散液を圧力調整弁（１３）を介して搬出し、貯蔵容器（１４）に供給する。できる限り高い作用物質濃度を達成するために、この分散液を吸引管（１５）を介して循環供給する。
【００３８】
貯蔵溶液（１４）から、作用物質分散液を３５〜８０℃の温度で、有利に４０〜６０℃の温度で、ポンプ（１７）、導管（１６）及び熱交換器（１８）を介して容器（１９）へ供給する。所望の生成物の品質に応じて作用物質分散液の温度を熱交換器（１８）中で、３５〜８０℃、有利に４０〜６０℃に保持するか、又は少なくとも１分間の間、有利に５分間の間、０〜３０℃、有利に約１５℃に低下させる。
【００３９】
容器（１９）から、導管（２０）及びポンプ（２１）を介して熱交換器（２２）を通して分散液を容器（２３）へ供給する。熱交換器（２２）中では、特に５０℃〜７０℃、有利に約６０℃への加熱が行われる。５〜２４時間、有利に１２〜１８時間の熱処理を達成するために、分散液を吸引管（２４）を介して循環供給する。
【００４０】
分散液から、粉末状の調製剤が自体公知の方法により、例えばドイツ国特許出願公開（ＤＥ−Ａ）第２５３４０９１号明細書の記載により、噴霧乾燥又は噴霧冷却により又は粒子の被覆、分離及び流動層中での乾燥により得られる。
【００４１】
【実施例】
次の実施例において本発明による方法の実施を詳説する。
【００４２】
例１：
β−カロチン（粗結晶の合成品）６３ｇ及び植物油２５ｇを、ｄｌ−α−トコフェロール１１ｇ及びアスコルビルパルミテート２１ｇのイソプロパノール２５０ｇ中の溶液に２５℃で懸濁し、１７５℃の混合温度で、イソプロパノール／水５６０ｇ（８８／１２）と、混合室（７）（図３）中で０．４秒の滞留時間で混合した。この場合に生じる分子分散溶液を、続いて直ぐに導管（８）を介して混合室（１１）へ供給し、この中で、ゼラチン１７０ｇの他に糖２８５ｇを含有するゼラチン水溶液５６００ｇと混合することにより、β−カロチンをコロイド分散形で４５℃の温度で沈殿させた。全体のプロセスは、微細分散の間の溶剤の蒸発を回避するために圧力調節弁（１３）を３０バールに調節して行われた。
【００４３】
収容容器（１４）中に得られたコロイド分散β−カロチン分散液は、あらかじめ冷却することなしに熱交換器（２２）中で６０℃に加熱され、この温度で１８時間熱処理され、それにより黄色の色調を有するコロイド分散性β−カロチン分散液が得られた。
【００４４】
分散液の噴霧乾燥により、易流動性の乾燥粉末が得られ、この粉末は水中で透明な黄色に着色された分散液を形成しながら溶解した。
【００４５】
例２：
例１に記載されたように、β−カロチンをコロイド分散形で沈殿させた。収容容器（１４）中に得られたβ−カロチン分散液を、熱交換器（１８）（図３）中で１５℃に冷却し、１５℃で５分間温度を保持した。引き続き、熱交換器（２２）を用いて分散液を６０℃で１８時間熱処理し、それによりオレンジ色の色調を有するコロイド分散性β−カロチン分散液が得られた。
【００４６】
分散液の噴霧乾燥により、易流動性の乾燥粉末が得られ、この粉末は水中で透明なオレンジ色に着色された分散液を形成しながら溶解した。
【図面の簡単な説明】
【図１】欧州特許第００６５１９３号明細書の方法により得られた分散液の吸収スペクトル図（Ａ）、カロチノイド−ヒドロゾルを４０〜９０℃の温度で熱処理することにより得られた分散液の吸収スペクトル図（Ｂ）、熱処理の前に０〜３０℃で冷却することにより得られた分散液の吸収スペクトル図（Ｃ）
【図２】結晶性β−カロチンのＸ線回折図（Ａ）及び本発明により得られた乾燥粉末のＸ線回折図（Ｂ）
【図３】本発明による方法を実施するための装置の略図
【符号の説明】
１，２  容器、  ３，４  ポンプ、  ５  断熱導管、  ６，１８，２２  熱交換器、  ７，１１  混合室、  ８，１０，１２，１６，２０  導管、  ９，１７，２１  ポンプ、  １３  圧力調節弁、  １４  貯蔵容器、  １５，２４  吸引管、  １９，２３  容器
【図１】
0004195113.tif 000002
【図２】
0004195113.tif 000003
【図３】
0004195113.tif 000004