(57)【要約】  本発明は、ナノ粒子組成物、特に、複合ポリマーナノ粒子組成物に関する。本明細書に記載された複合ナノ粒子は、光ルミネセンスポリマー成分および光熱ポリマー成分を含む。光ルミネセンスポリマー成分および光熱ポリマー成分は、それぞれ、単一のポリマー種または複数のポリマー種を含むことができる。
2017512880.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
光ルミネセンスポリマー成分と
光熱ポリマー成分
とを含む、複合ナノ粒子。
【請求項２】
光ルミネセンスポリマー成分が、光熱ポリマー成分のポリマー種よりも低い分子量を有するポリマー種を含む、請求項１に記載の複合ナノ粒子。
【請求項３】
光ルミネセンスポリマー成分が、光熱ポリマー成分のポリマー種よりも広いバンドギャップを有するポリマー種を含む、請求項１に記載の複合ナノ粒子。
【請求項４】
光ルミネセンスポリマー成分のポリマー種が、光熱ポリマー成分のポリマー種と同じポリマー種である、請求項２に記載の複合ナノ粒子。
【請求項５】
光ルミネセンスポリマー成分および光熱ポリマー成分が、ナノ粒子全体にわたって存在する、請求項１に記載の複合ナノ粒子。
【請求項６】
光ルミネセンスポリマー成分および光熱ポリマー成分が、複合ナノ粒子の異なる領域に局在している、請求項１に記載の複合ナノ粒子。
【請求項７】
光熱ポリマー成分が、複合ナノ粒子のコアに局在しており、光ルミネセンスポリマー成分が、複合ナノ粒子の表面に局在している、請求項６に記載の複合ナノ粒子。
【請求項８】
光ルミネセンスポリマー成分が、光熱ポリマー成分上にシェルを形成する、請求項７に記載の複合ナノ粒子。
【請求項９】
光熱ポリマー成分と光ルミネセンスポリマー成分との比が、１：１０〜１０：１の範囲である、請求項１に記載の複合ナノ粒子。
【請求項１０】
光ルミネセンスポリマー成分が、電磁スペクトルの可視領域または赤外領域で発光することができる１種または複数種の共役ポリマーを含む、請求項１に記載の複合ナノ粒子。
【請求項１１】
光熱ポリマー成分が、波長７００ｎｍ〜１０００ｎｍの放射線を照射したときに発熱することができる１種または複数種の共役ポリマーを含む、請求項１０に記載の複合ナノ粒子。
【請求項１２】
サイズが１ｎｍ〜５００ｎｍである、請求項１に記載の複合ナノ粒子。
【請求項１３】
光ルミネセンスポリマー成分が、供与体モノマー種（Ｄ）および受容体モノマー種（Ａ）を含む供与体／受容体構造を有するポリマー種を含む、請求項１１に記載の複合ナノ粒子。
【請求項１４】
光熱ポリマー成分が、供与体モノマー種（Ｄ）および受容体モノマー種（Ａ）を含む供与体／受容体構造を有するポリマー種を含む、請求項１１に記載の複合ナノ粒子。
【請求項１５】
供与体／受容体構造が、式
【化１】
2017512880.tif 000019
を有しており、Ｄが、供与体モノマー種であり、ＡおよびＡ１が、受容体モノマー種であり、ｍおよびｎが、１〜１００の範囲であり、各Ｘが、それぞれ独立にＯ、Ｎ、Ｓ、ＳｅまたはＴｅである、請求項１３または１４に記載の複合ナノ粒子。
【請求項１６】
供与体／受容体構造が、式
【化２】
2017512880.tif 000020
を有する、請求項１５に記載の複合ナノ粒子。
【請求項１７】
光熱ポリマー成分が、ポリ［４，４−ビス（２−エチルヘキシル）−シクロペンタ［２，１−ｂ；３，４−ｂ’］ジチオフェン−２，６−ジイル−ａｌｔ−２，１，３−ベンゾセレナジアゾール−４，７−ジイル］を含み、光ルミネセンスポリマー成分が、ポリ［（９，９−ジヘキシルフルオレン）−ｃｏ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−ｃｏ−４，７−ジ（チオフェン−２−イル）−２，１，３−ベンゾチアジアゾールを含む、請求項１に記載の複合ナノ粒子。
【請求項１８】
ポリ［４，４−ビス（２−エチルヘキシル）−シクロペンタ［２，１−ｂ；３，４−ｂ’］ジチオフェン−２，６−ジイル−ａｌｔ−２，１，３−ベンゾセレナジアゾール−４，７−ジイル］が、２０，０００〜３５，０００Ｄａの範囲の分子量を有する、請求項１７に記載の複合ナノ粒子。
【請求項１９】
光熱ポリマー成分が、ポリ［４，４−ビス（２−エチルヘキシル）シクロペンタ［２，１−ｂ；３，４−ｂ’］ジチオフェン−２，６−ジイル−ａｌｔ−２，５−ジエチルヘキシル−３，６−ビス（チオフェン−２−イル）ピロロ［３，４−ｃ］−ピロール−１，４−ジオン］を含む、請求項１に記載の複合ナノ粒子。
【請求項２０】
光ルミネセンスポリマー成分が、光ルミネセンスオリゴマー成分で置換されている、請求項１に記載の複合ナノ粒子。
【請求項２１】
光ルミネセンスオリゴマー成分が、オリゴマー［（９，９−ジヘキシルフルオレン）−ｃｏ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−ｃｏ−４，７−ジ（チオフェン−２−イル）−２，１，３−ベンゾチアジアゾールを含む、請求項２０に記載の複合ナノ粒子。
【請求項２２】
光ルミネセンスポリマー成分、光熱ポリマー成分、または光ルミネセンスポリマー成分および光熱ポリマー成分の両方と結合している１種もしくは複数の活性薬剤をさらに含む、請求項１に記載の複合ナノ粒子。
【請求項２３】
１種または複数の活性薬剤が、抗体、ケモカイン受容体、標的化リガンド、タンパク質、アミノ酸、または核酸を含む、請求項２２に記載の複合ナノ粒子。
【請求項２４】
水性または水ベースの媒体と；
水性または水ベースの媒体中に入れられた複合ナノ粒子
とを含む組成物であって、該ナノ粒子が、光ルミネセンスポリマー成分および光熱ポリマー成分を含む、組成物。
【請求項２５】
ナノ粒子が、水性または水ベースの媒体中に、１ｆｇ／ｍＬ〜１ｍｇ／ｍＬ超の量で存在する、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
ナノ粒子が、水性または水ベースの媒体中に、５μｇ／ｍＬ〜１００μｇ／ｍＬの量で存在する、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２７】
光ルミネセンスポリマー成分が、光熱ポリマー成分のポリマー種よりも低い分子量を有するポリマー種を含む、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２８】
光ルミネセンスポリマー成分および光熱ポリマー成分が、ナノ粒子全体にわたって存在する、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２９】
光ルミネセンスポリマー成分および光熱ポリマー成分が、複合ナノ粒子の異なる領域に局在している、請求項２４に記載の組成物。
【請求項３０】
光熱ポリマー成分が、複合ナノ粒子のコアに局在しており、光ルミネセンスポリマー成分が、複合ナノ粒子の表面に局在している、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
光熱ポリマー成分と光ルミネセンスポリマー成分との比が、１：１０〜１０：１の範囲である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項３２】
光ルミネセンスポリマー成分が、供与体モノマー種（Ｄ）および受容体モノマー種（Ａ）を含む供与体／受容体構造を有するポリマー種を含む、請求項２４に記載の組成物。
【請求項３３】
光熱ポリマー成分が、供与体モノマー種（Ｄ）および受容体モノマー種（Ａ）を含む供与体／受容体構造を有するポリマー種を含む、請求項２４に記載の組成物。
【請求項３４】
供与体／受容体構造が、式
【化３】
2017512880.tif 000021
を有しており、Ｄが、供与体モノマー種であり、ＡおよびＡ１が、受容体モノマー種であり、ｍおよびｎが、１〜１００の範囲であり、各Ｘが、それぞれ独立にＯ、Ｎ、Ｓ、ＳｅまたはＴｅである、請求項３２または３３に記載の組成物。
【請求項３５】
光熱ポリマー成分が、ポリ［４，４−ビス（２−エチルヘキシル）−シクロペンタ［２，１−ｂ；３，４−ｂ’］ジチオフェン−２，６−ジイル−ａｌｔ−２，１，３−ベンゾセレナジアゾール−４，７−ジイル］を含み、光ルミネセンスポリマー成分が、ポリ［（９，９−ジヘキシルフルオレン）−ｃｏ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−ｃｏ−４，７−ジ（チオフェン−２−イル）−２，１，３−ベンゾチアジアゾールを含む、請求項２４に記載の組成物。
【請求項３６】
ポリ［４，４−ビス（２−エチルヘキシル）−シクロペンタ［２，１−ｂ；３，４−ｂ’］ジチオフェン−２，６−ジイル−ａｌｔ−２，１，３−ベンゾセレナジアゾール−４，７−ジイル］が、２０，０００〜３５，０００Ｄａの範囲の分子量を有する、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
光熱ポリマー成分が、ポリ［４，４−ビス（２−エチルヘキシル）シクロペンタ［２，１−ｂ；３，４−ｂ’］ジチオフェン−２，６−ジイル−ａｌｔ−２，５−ジエチルヘキシル−３，６−ビス（チオフェン−２−イル）ピロロ［３，４−ｃ］−ピロール−１，４−ジオン］を含む、請求項２４に記載の組成物。
【請求項３８】
複合ナノ粒子が、波長７００ｎｍ〜１０００ｎｍのレーザーを照射したときに３５℃を超える温度に水性または水ベースの媒体を加熱することができる、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３９】
複合ナノ粒子が、室温まで冷却した後、波長７００ｎｍ〜１０００ｎｍのレーザーを周期的に照射したときに３５℃を超える温度に水性または水ベースの媒体を繰り返し加熱することができる、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
複合ナノ粒子による加熱が、複合ナノ粒子の光ルミネセンスを１０％未満低減させる、請求項３８に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、合衆国法典第３５巻第１１９条（ｅ）に基づいて、２０１４年４月１０日出願の米国仮特許出願第６１／９７８，１３９号の優先権を主張し、この出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、ナノ粒子組成物、特に、複合ポリマーナノ粒子組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
導電性共役ポリマーは、それらをナノ構造組成物のために望ましい材料にする優れた電荷輸送特性を示す。多くの共役ポリマーは、有機光起電装置、発光ダイオードおよび電界効果トランジスタなどのデバイスに加工されている。いくつかの共役ポリマーの低バンドギャップの電子構造では、励起子発生のための可視光および近赤外線の吸収の増大と、その後のＣ６０誘導体などの電子受容体への電荷の移動により、このようなポリマーが効率的な電子供与体となることが可能になる。
【０００４】
共役ポリマーは、有機溶媒に容易に可溶であり、同時に水性媒体に不溶である。このような不溶性は、生物学的用途など、水性溶媒および／または相との相溶性を必要とする種々の用途への共役ポリマー系の適用が限定される。
【発明の概要】
【０００５】
一態様では、複合ナノ粒子組成物および系は、本明細書で説明されており、水性および水ベースの媒体との相溶性を示す。これまでの水不溶性共役ポリマー系から水性相溶性（aqueous compatible）ナノ粒子組成物を提供する能力は、いくつかの実施形態では、生物学的用途を含む、種々の水性用途でのこのような系の使用を容易にし得る。
【０００６】
本明細書に記載された複合ナノ粒子は、光ルミネセンスポリマー成分および光熱ポリマー成分を含む。光ルミネセンスポリマー成分および光熱ポリマー成分は、それぞれ、単一のポリマー種または複数のポリマー種を含むことができる。いくつかの実施形態では、例えば、光ルミネセンスポリマー成分は、光熱ポリマー成分のポリマー種よりも広いバンドギャップおよび低い分子量を有するポリマー種を含む。さらに、複合ナノ粒子は、異なる構造(architecture)を有していてよい。いくつかの実施形態では、光ルミネセンスポリマー成分および光熱ポリマー成分は、複合ナノ粒子全体にわたって分散されている。他の実施形態では、光ルミネセンスポリマー成分および光熱ポリマー成分は、複合ナノ粒子の異なる領域に局在している。例えば、光熱ポリマー成分は、複合ナノ粒子のコアに局在させることができ、光ルミネセンス成分は、複合ナノ粒子の表面または外部領域に局在させることができる。その上、本明細書に記載された複合ナノ粒子は、いくつかの実施形態では、中空球体および中空ロッドを含む中空構造を示す。光ルミネセンスポリマー成分および光熱ポリマー成分は、例えば、空洞の形を定めるシェルを形成し得る。
【０００７】
光熱ポリマー成分と光ルミネセンスポリマー成分との比は、複合ナノ粒子の所望の特性に応じて変えることができる。光熱成分は、ナノ粒子からの所望の発熱量に応じて増加または減少させることができる。同様に、光ルミネセンスポリマー成分は、ナノ粒子からの光ルミネセンスの所望の強度に応じて増加または減少させることができる。
【０００８】
複合ナノ粒子は、別の実施形態では、ナノ粒子支持体およびナノ粒子支持体を覆ったポリマーコーティングを含み、ポリマーコーティングは、光ルミネセンスポリマー相および光熱ポリマー相を含む。ナノ粒子支持体は、単層カーボンナノチューブ、多層カーボンナノチューブ、フラーレンまたはグラフェンまたはその組合せを含む、カーボンナノ粒子を含んでいてもよい。あるいは、ナノ粒子支持体は、金属ナノ粒子、シリカなどの金属酸化物ナノ粒子、半導体ナノ粒子、量子ドットまたはその組合せなどの、無機ナノ粒子を含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、ナノ粒子支持体は、生体高分子ナノ粒子、セルロースおよびセルロース誘導体ナノ粒子、非導電性ポリマーのナノ粒子またはその組合せを含む、他の有機ナノ粒子を含む。さらに、ナノ粒子支持体は、任意の所望の形状を有することができる。ナノ粒子支持体は、例えば、等方性形状または異方性形状を有することができる。
【０００９】
別の態様では、複合ナノ粒子を含む組成物は、本明細書に記載されている。組成物は、いくつかの実施形態では、水性または水ベースの媒体および水性または水ベースの媒体中に入れられた複合ナノ粒子を含み、複合ナノ粒子は、光ルミネセンスポリマー成分および光熱ポリマー成分を含む。複合ナノ粒子は、いくつかの実施形態では、水性または水ベースの媒体の全体にわたって分散されている。あるいは、複合ナノ粒子は、水性または水ベースの媒体中に可溶化されている。
【００１０】
本明細書に記載された複合ナノ粒子を取り込んだ追加の組成物には、創傷被覆材が含まれる。創傷被覆材は、支持相および支持相と接触している複合ナノ粒子を含み、複合ナノ粒子は、光ルミネセンスポリマー成分および光熱ポリマー成分を含む。支持相は、生分解性および／または非生分解性エラストマー材料などのエラストマー材料を含む、従来の創傷被覆材料で形成することができる。
【００１１】
別の態様では、組織治療系は、本明細書に記載されている。組織治療系は、放射線の供給源と水性または水ベースの媒体および水性または水ベースの媒体中に入れられた複合ナノ粒子を含む組成物を含み、複合ナノ粒子は、光ルミネセンスポリマー成分および光熱ポリマー成分を含み、ここで、少なくとも部分的に放射線源によって放射された放射線は、光ルミネセンスポリマー成分、光熱ポリマー成分または両方の吸収プロファイル内に含まれる。あるいは、本明細書に記載された創傷被覆材は、組織治療系を提供するために放射線源と併せて使用することができる。
【００１２】
組成物に加えて、複合ナノ粒子を作製する方法は、本明細書に記載されている。複合ナノ粒子を作製する方法は、液状媒体中に光ルミネセンスポリマー成分および光熱ポリマー成分を含む混合物を提供することと、混合物を超音波処理して光熱ポリマー成分に結合する光ルミネセンス成分を含む複合ナノ粒子を形成することを含む。いくつかの実施形態では、光ルミネセンスポリマー成分および光熱ポリマー成分は、複合ナノ粒子全体にわたって存在する。あるいは、複合ナノ粒子を作製する方法は、液状媒体中に光熱ポリマー成分を含む混合物を提供することと、混合物を超音波処理して光熱ポリマーナノ粒子を形成することを含む。光ルミネセンスポリマー成分は、光熱ポリマーナノ粒子を含む混合物に加え、得られた混合物は、超音波処理して少なくとも部分的に光熱ポリマーナノ粒子を光ルミネセンスポリマー成分で被覆する。このような実施形態では、複合ナノ粒子は、コア−シェル構造(architecture)を有していてよい。
【００１３】
別の実施形態では、複合ナノ粒子を作製する方法は、液状媒体中に光ルミネセンスポリマー成分を含む混合物を提供することと、混合物を超音波処理して光ルミネセンスポリマーナノ粒子を形成することを含む。光熱ポリマー成分は、光ルミネセンスポリマーナノ粒子を含む混合物に加え、得られた混合物は、超音波処理して少なくとも部分的に光ルミネセンスポリマーナノ粒子を光熱ポリマー成分で被覆する。このような実施形態では、複合ナノ粒子は、コア−シェル構造を有していてよい。
【００１４】
他の態様では、組織を治療する方法は、本明細書に記載されている。組織を治療する方法は、水性または水ベースの媒体および水性または水ベースの媒体中の複合ナノ粒子を含む組成物を提供することを含み、ナノ粒子は、光ルミネセンスポリマー成分および光熱ポリマー成分を含む。組成物は組織内に置き、組織は、光熱ポリマー成分の吸収プロファイル内に含まれる放射線で少なくとも部分的に組成物を照射することによって加熱する。いくつかの実施形態では、方法は、光ルミネセンスポリマー成分の吸収プロファイル内に含まれる放射線で少なくとも部分的に組成物を照射することによって組成物の位置を決定することをさらに含む。
【００１５】
重要なことには、本明細書に記載された組成物と方法の光熱ポリマー成分および／または光ルミネセンスポリマー成分は、光熱オリゴマー成分および／または光ルミネセンスオリゴマー成分で置換することができる。同様に、本明細書に記載された組成物と方法の光熱ポリマー成分および／または光ルミネセンスポリマー成分も、光熱小分子成分および／または光ルミネセンス小分子成分で置換することができる。
【００１６】
これらおよび他の実施形態は、以下の詳細な説明でより詳細に記載されている。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１は、本明細書に記載されたいくつかの実施形態による水不溶性共役ポリマーのモノマー種を示す図である。
【図２】図２は、本明細書に記載されたいくつかの実施形態による水不溶性共役ポリマーのモノマー種を示す図である。
【図３】図３は、本明細書に記載された一実施形態による数平均分子量の増加に伴うＰＣＰＤＴＢＳｅの吸収スペクトルのレッドシフトを示す図である。
【図４】図４は、本明細書に記載された一実施形態による光ルミネセンスポリマー相の低分子量光ルミネセンス共役ポリマー（ＰＣＰＤＴＢＳｅ）の吸収および発光スペクトルを示す図である。
【図５】図５は、本明細書に記載されたいくつかの実施形態による光熱ポリマー成分と光ルミネセンスポリマー成分との種々の比における複合ナノ粒子の正規化されたＵＶ−可視スペクトルを示す図である。
【図６】図６は、本明細書に記載されたいくつかの実施形態によるハイブリッドおよびコア−シェル複合ナノ粒子の透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）像である。
【図７】図７は、本明細書に記載されたいくつかの実施形態によるハイブリッドおよびコア−シェル複合ナノ粒子の透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）像である。
【図８】図８は、本明細書に記載された一実施形態による複合ナノ粒子の葉酸修飾光熱ポリマーまたは光ルミネセンスポリマーを生成するための合成スキームを示す図である。
【図９】図９は、本明細書に記載されたいくつかの実施形態による種々の濃度における複合ナノ粒子を含む水性組成物の加熱データを示す図である。
【図１０】図１０は、本明細書に記載された複合ナノ粒子の別の加熱曲線を示す図である。
【図１１】図１１（ａ）は、本明細書に記載された一実施形態による加熱サイクル中の複合ナノ粒子の光ルミネセンスを示す図である。図１１（ｂ）は、本明細書に記載された一実施形態によるいくつかの加熱サイクルに対する複合ナノ粒子の熱応答を示す図である。図１１（ｃ）は、多層カーボンナノチューブの熱応答と比較した本明細書に記載された一実施形態による複合ナノ粒子の熱応答を示す図である。
【図１２】図１２は、乳癌細胞株ＭＤＡ−ＭＢ−２３１およびＭＣＦ  １０Ａについての複合ナノ粒子の細胞毒性の欠如を示す図である。
【図１３】図１３は、本明細書に記載された複合ナノ粒子組成物によるＭＤＡ−ＭＢ−２３１およびＭＣＦ  １０Ａ細胞株の熱アブレーションを示す図である。
【図１４】図１４は、本明細書に記載されたいくつかの実施形態による複合ナノ粒子を作製する方法を示す図である。
【図１５】図１５は、本明細書に記載されたいくつかの実施形態による複合ナノ粒子を作製する方法を示す図である。
【図１６】図１６は、本明細書に記載された一実施形態による種々の倍率における複合ナノ粒子のＴＥＭ像を提供する図である。
【図１７】図１７は、本明細書に記載された一実施形態による複合ナノ粒子を使用した細胞毒性研究の結果を示す図である。
【図１８】図１８は、本明細書に記載された一実施形態による複合ナノ粒子を使用した細胞アブレーション研究の結果を示す図である。
【図１９】図１９は、本明細書に記載されたいくつかの実施形態による複合ナノ粒子のポリマーまたはオリゴマー光ルミネセンス成分の合成経路を提供する図である。
【図２０】図２０は、本明細書に記載されたいくつかの実施形態による複合ナノ粒子組成物のＴＥＭ像を提供する図である。
【図２１】図２１は、本明細書に記載されたいくつかの実施形態による加熱前および加熱後の複合ナノ粒子の吸収スペクトルを示す図である。
【図２２】図２２は、多層カーボンナノチューブと比較した本明細書に記載された複合ナノ粒子組成物の熱応答を示す図である。
【図２３】図２３は、本明細書に記載された一実施形態による複合ナノ粒子を使用した細胞毒性研究の結果を示す図である。
【図２４】図２４は、本明細書に記載された一実施形態による複合ナノ粒子を使用した細胞アブレーション研究の結果を示す図である。
【図２５】図２５は、本明細書に記載された一実施形態による複合ナノ粒子を使用したクローン形成研究の結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
（詳細な説明）
本明細書に記載された実施形態は、以下の詳細な説明および実施例とそれらの前および次の説明を参照することによって、より容易に理解することができる。しかしながら、本明細書に記載された要素、装置および方法は、詳細な説明および実施例に含まれる特定の実施形態に限定されるものではない（are not limited to）。これらの実施形態は、単に本発明の原理の例示に過ぎないことを認識されたい。多くの変更形態および適応形態は、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、当業者に容易に明らかであろう。
【００１９】
Ｉ．  複合ナノ粒子
本明細書に記載された複合ナノ粒子は、光ルミネセンスポリマー成分および光熱ポリマー成分を含む。光ルミネセンスポリマー成分および光熱ポリマー成分は、それぞれ、単一のポリマー種または複数のポリマー種を含むことができる。いくつかの実施形態では、例えば、光ルミネセンスポリマー成分は、光熱ポリマー成分のポリマー種よりも広いバンドギャップおよび低い分子量を有するポリマー種を含む。さらに、複合ナノ粒子は、異なる構造を有していてよい。いくつかの実施形態では、光ルミネセンスポリマー成分および光熱ポリマー成分は、複合ナノ粒子全体にわたって分散されている。他の実施形態では、光ルミネセンスポリマー成分および光熱ポリマー成分は、複合ナノ粒子の異なる領域に局在している。例えば、光熱ポリマー成分は、複合ナノ粒子のコアに局在させることができ、光ルミネセンス成分は、複合ナノ粒子の表面または外部領域に局在させることができる。その上、本明細書に記載された複合ナノ粒子は、いくつかの実施形態では、中空球体および中空ロッドを含む中空構造を示す。光ルミネセンスポリマー成分および光熱ポリマー成分は、例えば、空洞の形を定めるシェルを形成し得る。
【００２０】
光熱ポリマー成分と光ルミネセンスポリマー成分との比は、複合ナノ粒子の所望の特性に応じて変えることができる。光熱成分は、ナノ粒子からの所望の発熱量に応じて増加または減少させることができる。同様に、光ルミネセンスポリマー成分は、ナノ粒子からの光ルミネセンスの所望の強度に応じて増加または減少させることができる。
【００２１】
Ａ．  光熱ポリマー成分
次に特定の成分のことを考えると、本明細書に記載された複合ナノ粒子は、光熱ポリマー成分を含む。光熱ポリマー成分は、光熱ポリマー成分の吸収プロファイル内に含まれる放射線を照射したとき、複合ナノ粒子の周囲の環境に熱エネルギーを提供することができる。本明細書に記載されたように、光熱ポリマー成分は、１種または複数のポリマー種を含むことができる。光熱成分のポリマー種は、いくつかの実施形態では、共役ポリマー種である。放射線への熱応答を示す種々の共役ポリマー種は、光熱ポリマー成分に使用することができる。例えば、約１．１ｅＶ〜約１．８ｅＶの範囲のバンドギャップを有する共役ポリマー種は、光熱ポリマー成分に使用することができる。光熱ポリマー成分のバンドギャップおよび関連する放射線吸収プロファイルは、特定の用途のスペクトル要件（複数可）に合わせることができる。本明細書でさらに論じているように、近赤外領域（ＮＩＲ）における吸収プロファイルを有する光熱成分は、複合ナノ粒子に到達するために放射線が組織を透過する必要がある組織治療用途に使用することができる。例えば、光熱成分のポリマー種は、７００ｎｍ〜１０００ｎｍの吸収プロファイルを有し得る。さらに、光熱ポリマー成分のスペクトル応答は、複数のポリマー種または単一のポリマー種の使用によって、それぞれ広くなっても狭くなってもよい。
【００２２】
本発明の目的と矛盾しない任意の熱応答性共役ポリマーは、光熱ポリマー成分に使用することができる。いくつかの実施形態では、共役ポリマーはホモポリマーである。例えば、ホモポリマーは、供与体モノマー種（Ｄ）から構築されていてもよく、ここでＤは、単環式、二環式もしくは多環式アリーレンまたは単環式、二環式もしくは多環式ヘテロアリーレンである。アリーレン構造は、いくつかの実施形態では、縮合していても連結していてもよい。水不溶性共役ホモポリマーは、いくつかの実施形態では、アニリン、ピロール、チオフェン、３−置換チオフェン、ビチオフェン、ターチオフェン、セレノフェン、３−置換セレノフェン、イソチアナフテン、ｐ−フェニレンビニレン、エチレンジオキシチオフェン、プロピレンジオキシチオフェン、２，７−フルオレン、置換２，７−フルオレン、２，７−カルバゾール、置換２，７−カルバゾール、チエノ［３，２−ｂ］チオフェン、チエノ［３，４−ｂ］チオフェン、ジチエノチオフェン、シクロペンタ［２，１−ｂ：３，４−ｂ’］ジチオフェン、置換シクロペンタ［２，１−ｂ；３，４−ｂ’］ジチオフェン、ジチエノ［３，２−ｂ：２’，３’−ｄ］シロール、ベンゾ［１，２−ｂ；４，５−ｂ’］ジチオフェン、ベンゾ［１，２−ｂ；３，４−ｂ’］ジチオフェン、インドロ［３，２−ｂ］カルバゾール、ジチエノ［３，２−ｂ：２’，３’−ｄ］ピロール、ジケトピロロピロール、ペンタセン、ヘプタセンおよびペリレンジイミンからなる群から選択されるモノマーから構築されている。いくつかの適当な供与体モノマー種は、図１にさらに示されている。図１の構造では、Ｘは、Ｏ、Ｎ、ＳまたはＳｅであってよい。２個以上のＸを含むいくつかの実施形態では、各Ｘは、それぞれ独立にＯ、Ｎ、Ｓ、ＳｅまたはＴｅであってよい。加えて、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、およびＯ−アリールからなる群から選択され得る。アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、またはＯ−アリール基は、いくつかの実施形態では、１〜３０個の炭素原子または１〜１５個の炭素原子を含む。
【００２３】
その上、光熱ポリマー成分の共役ホモポリマーは、受容体モノマー種（本明細書の式ではＡ、Ａ１、Ａ２、Ａ３）から構築されていてもよく、ここで受容体モノマー種は、単環式、二環式もしくは多環式アリーレンまたは単環式、二環式もしくは多環式ヘテロアリーレンである。アリーレン構造は、いくつかの実施形態では、縮合していても連結していてもよい。水不溶性共役ホモポリマーは、いくつかの実施形態では、ピロール、アニリン、チオフェン、エチレンジオキシチオフェン、ｐ−フェニレンビニレン、ベンゾチアジアゾール、ピドリジンチアジアゾール、ピリジンセレナジアゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾセレナジアゾール、チエノ［３，４−ｂ］ピラジン、チエノ［３，４−ｂ］チオフェン、チエノ［３，２−ｂ］チオフェン、［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｇ］キノキサリン、ピラジノ［２，３−ｇ］キノキサリン、チエノピロリジノンおよびイソチアナフテンからなる群から選択されるモノマーから構築されている。いくつかの適当な受容体モノマー種（Ａ、Ａ１、Ａ２、Ａ３）は、図２にさらに示されている。図２の構造では、Ｘは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳｅまたはＴｅであってよい。２個以上のＸを含むいくつかの実施形態では、各Ｘは、それぞれ独立にＯ、Ｎ、ＳまたはＳｅであってよい。加えて、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、およびＯ−アリールからなる群から選択され得る。アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、またはＯ−アリール基は、いくつかの実施形態では、１〜３０個の炭素原子または１〜１５個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、受容体モノマー種はジケトピロロピロールである。例えば、ジケトピロロピロールは、式：
【化１】
2017512880.tif 000003
を有しており、式中、Ｒ１およびＲ２は、上記で定義されている。
【００２４】
あるいは、いくつかの実施形態では、光熱成分の共役ポリマーは、２個以上の繰返し単位のコポリマーである。例えば、水不溶性共役ポリマーは、本明細書に記載されたＤおよびＡモノマー種からなる群から選択される２個以上のモノマー種から構築されていてもよい。いくつかの実施形態では、共役ポリマーは、供与体−受容体（Ｄ−Ａ）構造(architecture)のコポリマーである。例えば、Ｄ−Ａ水不溶性共役ポリマーは、シクロペンタジチオフェンおよび２，１，３−ベンゾチアジアゾール（ＰＣＰＤＴＢＴ）またはシクロペンタジチオフェンおよび２，１，３−ベンゾセレナジアゾール（ＰＣＰＤＴＢＳｅ）から構成されていてよい。いくつかの実施形態では、水不溶性共役ポリマーは、式（Ｉ）：
【化２】
2017512880.tif 000004
の構造を有しており、式中、Ｄは、本明細書に記載された供与体モノマー種であり、Ａは、本明細書に記載された受容体モノマー種であり、各Ｘは、それぞれ独立にＯ、Ｎ、ＳまたはＳｅである。いくつかの実施形態では、光熱成分のＤ−Ａ共役ポリマーは、式：
【化３】
2017512880.tif 000005
を有しており、式中、Ｄは、本明細書に記載された供与体モノマー種であり、Ａ１およびＡ２は、本明細書に記載された受容体モノマー種である。いくつかの実施形態では、ｍおよびｎは、１〜１００の範囲である。
【００２５】
光熱ポリマー成分の共役ポリマー種は、いくつかの実施形態では、共役ポリマー種の吸収プロファイルを可視スペクトルの赤色領域および／または近赤外領域にレッドシフトさせるのに十分な分子量を有している。いくつかの実施形態では、例えば、光熱ポリマー成分の共役ポリマー種は、数平均分子量（Ｍｎ）が少なくとも７５００である。光熱ポリマー成分中のポリマー種の分子量は、いくつかの実施形態では、表Ｉから選択される。
【００２６】
【表１】
2017512880.tif 000006
【００２７】
図３は、本明細書に記載された一実施形態による数平均分子量の増加に伴うＰＣＰＤＴＢＳｅの吸収スペクトルのレッドシフトを示す。
【００２８】
Ｂ．  光ルミネセンスポリマー成分
本明細書に記載されたように、複合ナノ粒子は、光ルミネセンスポリマー成分も含む。光ルミネセンスポリマー成分は、光ルミネセンスポリマー成分の吸収プロファイル内に含まれる放射線を照射したとき、光を放射することができる。光ルミネセンスポリマー成分は、１種または複数のポリマー種を含むことができる。光ルミネセンス成分のポリマー種は、いくつかの実施形態では、共役ポリマー種である。任意の適当な光ルミネセンス共役ポリマー種は、光ルミネセンスポリマー成分に使用することができる。光ルミネセンスポリマー種は、蛍光またはリン光を示すことができる。いくつかの実施形態では、電磁スペクトルの可視領域で放射する共役ポリマー種は、光ルミネセンスポリマー成分に使用することができる。ポリマー成分のバンドギャップおよび関連する光ルミネセンスは、特定の用途のスペクトル要件（複数可）に合わせることができる。いくつかの実施形態では、共役ポリマー種の光ルミネセンスは、電磁スペクトルの近紫外領域または赤外領域であってもよい。さらに、光ルミネセンスポリマー成分のスペクトル応答は、複数のポリマー種または単一のポリマー種の使用によって、それぞれ広くなっても狭くなってもよい。
【００２９】
本発明の目的と矛盾しない任意の光ルミネセンス共役ポリマーは、光ルミネセンスポリマー成分に使用することができる。いくつかの実施形態では、共役ポリマーはホモポリマーである。例えば、ホモポリマーは、供与体モノマー種（Ｄ）から構築されていてもよく、ここでＤは、単環式、二環式もしくは多環式アリーレンまたは単環式、二環式もしくは多環式ヘテロアリーレンである。アリーレン構造は、いくつかの実施形態では、縮合していても連結していてもよい。共役ホモポリマーは、いくつかの実施形態では、アニリン、ピロール、チオフェン、３−置換チオフェン、ビチオフェン、ターチオフェン、セレノフェン、３−置換セレノフェン、イソチアナフテン、ｐ−フェニレンビニレン、エチレンジオキシチオフェン、プロピレンジオキシチオフェン、２，７−フルオレン、置換２，７−フルオレン、２，７−カルバゾール、置換２，７−カルバゾール、チエノ［３，２−ｂ］チオフェン、チエノ［３，４−ｂ］チオフェン、ジチエノチオフェン、シクロペンタ［２，１−ｂ：３，４−ｂ’］ジチオフェン、置換シクロペンタ［２，１−ｂ；３，４−ｂ’］ジチオフェン、ジチエノ［３，２−ｂ：２’，３’−ｄ］シロール、ベンゾ［１，２−ｂ；４，５−ｂ’］ジチオフェン、ベンゾ［１，２−ｂ；３，４−ｂ’］ジチオフェン、インドロ［３，２−ｂ］カルバゾール、ジチエノ［３，２−ｂ：２’，３’−ｄ］ピロール、ジケトピロロピロール、ペンタセン、ヘプタセンおよびペリレンジイミンからなる群から選択されるモノマーから構築されている。いくつかの適当な供与体モノマー種は、図１にさらに示されている。図１の構造では、Ｘは、Ｏ、Ｎ、ＳまたはＳｅであってよい。２個以上のＸを含むいくつかの実施形態では、各Ｘは、それぞれ独立にＯ、Ｎ、ＳまたはＳｅであってよい。加えて、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、およびＯ−アリールからなる群から選択され得る。アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、またはＯ−アリール基は、いくつかの実施形態では、１〜３０個の炭素原子または１〜１５個の炭素原子を含む。
【００３０】
その上、光ルミネセンスポリマー成分の共役ホモポリマーは、受容体モノマー種（本明細書の式ではＡ、Ａ１、Ａ２、Ａ３）から構築されていてもよく、ここで受容体モノマー種は、単環式、二環式もしくは多環式アリーレンまたは単環式、二環式もしくは多環式ヘテロアリーレンである。アリーレン構造は、いくつかの実施形態では、縮合していても連結していてもよい。水不溶性共役ホモポリマーは、いくつかの実施形態では、ピロール、アニリン、チオフェン、エチレンジオキシチオフェン、ｐ−フェニレンビニレン、ベンゾチアジアゾール、ピドリジンチアジアゾール、ピリジンセレナジアゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾセレナジアゾール、チエノ［３，４−ｂ］ピラジン、チエノ［３，４−ｂ］チオフェン、チエノ［３，２−ｂ］チオフェン、［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｇ］キノキサリン、ピラジノ［２，３−ｇ］キノキサリン、チエノピロリジノンおよびイソチアナフテンからなる群から選択されるモノマーから構築されている。いくつかの適当な受容体モノマー種は、図２にさらに示されている。図２の構造では、Ｘは、Ｏ、Ｎ、ＳまたはＳｅであってよい。２個以上のＸを含むいくつかの実施形態では、各Ｘは、それぞれ独立にＯ、Ｎ、ＳまたはＳｅであってよい。加えて、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、およびＯ−アリールからなる群から選択され得る。アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、またはＯ−アリール基は、いくつかの実施形態では、１〜３０個の炭素原子または１〜１５個の炭素原子を含む。
【００３１】
あるいは、いくつかの実施形態では、光ルミネセンス成分の共役ポリマーは、２個以上の繰返し単位のコポリマーである。例えば、共役ポリマーは、本明細書に記載されたＤおよびＡモノマー種からなる群から選択される２個以上のモノマー種から構築されていてもよい。いくつかの実施形態では、共役ポリマーは、供与体−受容体（Ｄ−Ａ）構造のコポリマーである。例えば、Ｄ−Ａ共役ポリマーは、シクロペンタジチオフェンおよび２，１，３−ベンゾチアジアゾール（ＰＣＰＤＴＢＴ）、シクロペンタジチオフェンおよび２，１，３−ベンゾセレナジアゾール（ＰＣＰＤＴＢＳｅ）またはポリ［９，９−ジヘキシルフルオレン）−ｃｏ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−ｃｏ−４，７−ジ（チオフェン−２−イル）−２，１，３−ベンゾチアジアゾール）（ＰＦＢＴＤＢＴ１０）から構成されていてよい。いくつかの実施形態では、水不溶性共役ポリマーは、式（Ｉ）：
【化４】
2017512880.tif 000007
の構造を有しており、式中、Ｄは、本明細書に記載された供与体モノマー種であり、Ａは、本明細書に記載された受容体モノマー種であり、各Ｘは、それぞれ独立にＯ、Ｎ、Ｓ、ＳｅまたはＴｅである。いくつかの実施形態では、光ルミネセンス成分のＤ−Ａ共役ポリマーは、式：
【化５】
2017512880.tif 000008
を有しており、式中、Ｄは、本明細書に記載された供与体モノマー種であり、Ａ１およびＡ２は、本明細書に記載された受容体モノマー種である。いくつかの実施形態では、ｍおよびｎは、１〜１００の範囲である。
【００３２】
光ルミネセンスポリマー成分の共役ポリマー種は、いくつかの実施形態では、電磁スペクトルの可視領域で発光プロファイルに相応する分子量を有する。いくつかの実施形態では、例えば、光ルミネセンスポリマー成分の共役ポリマー種は、数平均分子量（Ｍｎ）が少なくとも５０００未満である。光ルミネセンスポリマー成分中のポリマー種の分子量は、いくつかの実施形態では、表ＩＩから選択される。
【００３３】
【表２】
2017512880.tif 000009
【００３４】
図４は、本明細書に記載された一実施形態による光ルミネセンスポリマー相の低分子量光ルミネセンス共役ポリマー（ＰＣＰＤＴＢＳｅ）の吸収および発光スペクトルを示す。
【００３５】
光熱ポリマー成分および光ルミネセンスポリマー成分は、いくつかの実施形態では、同じ共役ポリマー種から構築されており、その本質的な違い（principle difference）は各成分の共役ポリマー種の分子量である。本明細書の表ＩおよびＩＩに提供されるように、光熱成分の共役ポリマーは、同一または類似の光ルミネセンス成分の共役ポリマーよりも高い分子量を有していてよい。分子量の違いは、光熱成分の共役ポリマーが、熱応答を生じさせるためにより高い波長の放射線を吸収することを可能にし、一方、光ルミネセンス成分の共役ポリマーが、蛍光またはリン光応答を生じさせるためにより低い波長の放射線を吸収することを可能にする。いくつかの実施形態では、例えば、光熱ポリマー成分は、ＰＣＰＤＴＢＳｅで形成されており、光ルミネセンスポリマー成分もＰＣＰＤＴＢＳｅで形成されており、ここで、光熱ポリマー成分のＰＣＰＤＴＢＳｅは、大きさの程度が光ルミネセンスポリマー成分のＰＣＰＤＴＢＳｅよりも高い分子量を有する。
【００３６】
あるいは、光熱ポリマー成分および光ルミネセンスポリマー成分は、異なる共役ポリマー種で形成されていてよい。光熱成分および光ルミネセンス成分の共役ポリマー種は、複合ナノ粒子の所望の加熱および光ルミネセンス応答、複合ナノ粒子の用途および環境を含むいくつかの考慮事項に応じて選択することができる。本明細書に記載された実施形態は、複合ナノ粒子構造(construction)のために、本明細書のセクションＩＡおよびＩＢに開示されている任意の組合せの共役ポリマーを企図している。
【００３７】
さらに、光熱ポリマー成分と光ルミネセンスポリマー成分との比は、複合ナノ粒子の所望の特性に応じて異なっていてよい。光熱成分は、ナノ粒子からの発熱の所望量に応じて増加または減少させることができる。同様に、光ルミネセンスポリマー成分は、ナノ粒子からの光ルミネセンスの所望の強度に応じて増加または減少させることができる。したがって、ナノ粒子の熱的性質および光ルミネセンス特性は、種々の用途の要求に応じて調整することができる。いくつかの実施形態では、光熱ポリマー成分対光ルミネセンスポリマー成分の比は、１：５０〜５０：１の範囲である。追加の比を表ＩＩＩに提供する。
【００３８】
【表３】
2017512880.tif 000010
【００３９】
図５は、本明細書に記載されたいくつかの実施形態による光熱ポリマー成分と光ルミネセンスポリマー成分との種々の比における複合ナノ粒子の正規化されたＵＶ−可視スペクトルを示す。図５のＵＶ−可視スペクトルのシリーズ２〜９の組成の同定を表ＩＶに提供する。
【００４０】
【表４】
2017512880.tif 000011
【００４１】
さらに、複合ナノ粒子は、異なる構造を有していてよい。いくつかの実施形態では、光ルミネセンスポリマー成分および光熱ポリマー成分は、複合ナノ粒子全体にわたって分散されている。このような実施形態では、複合ナノ粒子は、図５に参照されるようなハイブリッド構造を有していると呼ばれる。他の実施形態では、光ルミネセンスポリマー成分および光熱ポリマー成分は、複合ナノ粒子の異なる領域に局在している。例えば、光熱ポリマー成分は、複合ナノ粒子のコアに局在させることができ、光ルミネセンス成分は、複合ナノ粒子の表面または外部領域に局在させることができる。複合ナノ粒子のコアへの光熱成分の局在化と表面または外部領域への光ルミネセンス成分の局在化は、コア−シェル構造をもたらし得る。
【００４２】
複合ナノ粒子は、本発明の目的と矛盾しない任意のサイズを有していてもよい。いくつかの実施形態では、複合ナノ粒子は、粒径が０．１ｎｍ〜５００ｎｍの範囲である。複合ナノ粒子は、表Ｖから選択されたサイズを有していてもよい。
【００４３】
【表５】
2017512880.tif 000012
【００４４】
図６および７は、本明細書に記載されたいくつかの実施形態によるハイブリッドおよびコアシェル複合ナノ粒子の透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）像である。図６および７の複合ナノ粒子は、高分子量ＰＣＰＤＴＢＳｅの光熱成分およびより低い分子量ＰＣＰＤＴＢＳｅの光ルミネセンス成分を使用する。
【００４５】
本明細書に記載された複合ナノ粒子は、いくつかの実施形態では、１種または複数の標的化剤などの１種または複数の活性薬剤で修飾される。活性薬剤は、本発明の目的と矛盾しない任意の方法で複合ナノ粒子と結合していてもよい。例えば、いくつかの実施形態では、活性薬剤は、１種または複数の水素結合、静電結合、イオン結合、双極子−双極子力、およびファンデルワールス相互作用によって複合ナノ粒子と結合している。他の実施形態では、活性薬剤は、１種または複数の共有結合によって複合ナノ粒子と結合している。複合ナノ粒子構造に応じて、活性薬剤（複数可）は、光熱ポリマー成分、光ルミネセンスポリマー成分または両方と結合していてよい。あるいは、１個または複数のリンカー構造は、活性薬剤（複数可）と本明細書に記載された複合ナノ粒子を結合させるために使用してもよい。本発明の目的と矛盾しない任意のリンカー構造を使用してもよい。例えば、キトサンなどの多糖類リンカー構造を使用することができる。いくつかの実施形態では、リンカー構造は、複合ナノ粒子上のコーティングである。例えば、複合ナノ粒子は、Ｏ−カルボキシメチルキトサン（Ｏ−ＣＭＣ）コーティングを含むことができる。
【００４６】
いくつかの実施形態では、活性薬剤は、標的化剤を含む。本発明の目的と矛盾しない任意の標的化剤を使用することができる。標的化剤は、抗体、ケモカイン受容体、および／または標的化リガンド、例えばＣＸＣＲ１２またはＣＸＣＲ４などを含んでいてよい。例えば、複合ナノ粒子は、Ｏ−ＣＭＣコーティングおよび関連する抗体標的化剤を有していてよい。
【００４７】
いくつかの実施形態では、標的化剤は、核酸を含む。核酸は、いくつかの実施形態では、ＤＮＡを含む。いくつかの実施形態では、核酸は、それだけには限らない（not limited to）がｓｉＲＮＡを含む、ＲＮＡを含む。さらに、核酸は、本発明の目的と矛盾しない任意の構造または形態を有していてよい。いくつかの実施形態では、例として、核酸は、球状またはらせん状形態を有している。その上、いくつかの実施形態では、標的化剤は葉酸を含む。図８は、本明細書に記載された一実施形態による複合ナノ粒子の葉酸修飾光熱ポリマーまたは光ルミネセンスポリマーを生成するための合成スキームを示す。
【００４８】
いくつかの実施形態では、活性薬剤は、腫瘍、バイオフィルム、細菌マトリックス、または細胞外マトリックスへの複合ナノ粒子の結合を容易にすることができる化合物を含む。例えば、いくつかの実施形態では、活性薬剤は、デキストラン、硫酸デキストラン、ヘパリンもしくはヘパリン硫酸などのグルカンもしくはグリカン；ラミニンなどの構造タンパク質；リジンなどのアミノ酸；および／または血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）もしくは線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）などの増殖因子を含む。あるいは、本明細書に記載された複合ナノ粒子組成物は、任意の標的化剤を使用せずに、全身的に投与され、癌組織などの疾患組織に局在させることができる。
【００４９】
さらに、いくつかの実施形態では、活性薬剤は、１種もしくは複数の細胞外マトリックス成分を分解または実質的に分解できる化合物を含む。例えば、いくつかの実施形態では、活性薬剤は酵素を含む。本発明の目的と矛盾しない任意の酵素を使用することができる。いくつかの実施形態では、例えば、酵素は、コラゲナーゼ、トリプシンまたはパパインを含む。その上、活性薬剤は、製剤、化学療法剤、抗ウィルス剤または抗微生物剤またはその組合せを含んでいてよい。興味深いことに、本明細書に記載された複合ナノ粒子は、形成されたまままたは修飾されていない形態で抗菌活性を実証することができる。活性薬剤は、複合ナノ粒子の表面および／または内部領域と結合していてもよい。いくつかの実施形態では、複合ナノ粒子は、組織治療部位への活性薬剤の輸送のためのビヒクルとして働く。例えば、いくつかの実施形態では、複合ナノ粒子は、患部組織への送達のために化学療法剤、抗生剤、抗ウィルス剤または他の製剤を含む。複合ナノ粒子は、患部組織による化学療法剤または他の製剤の吸収を速めるために加熱することができる。
【００５０】
本明細書に記載されているように、本明細書に記載された組成物および方法の光熱ポリマー成分および／または光ルミネセンスポリマー成分は、光熱オリゴマー成分および／または光ルミネセンスオリゴマー成分で置換することができる。同様に、本明細書に記載された組成物および方法の光熱ポリマー成分および／または光ルミネセンスポリマー成分も、光熱小分子成分および／または光ルミネセンス小分子成分で置換することができる。光ルミネセンス成分および／または光熱成分として働く適当なオリゴマーおよび小分子は、いくつかの実施形態では、式：
【化６】
2017512880.tif 000013
を有しており、式中、Ｒ１、Ａ１、Ａ２、Ａ３、ＤおよびＤ２は、このセクションＩと図１および２で定義されており、ａ、ｂ、ｃは、１〜５の整数である。
【００５１】
例えば、光ルミネセンスオリゴマー成分は、オリゴマーＰＣＰＤＴＢＳｅを含んでいてよい。オリゴマーＰＣＰＤＴＢＳｅは、いくつかの実施形態では、分子量が１００〜５００Ｄａである。いくつかの実施形態では、オリゴマーＰＣＰＤＴＢＳｅは、ポリマーＰＣＰＤＴＢＳｅの合成から得られる。ポリマー合成は、１種または複数のクロマトグラフまたは分離技術によって獲得され得るオリゴマーＰＣＰＤＴＢＳｅ部分をもたらす。さらに、光ルミネセンスオリゴマー成分は、ポリ［９，９−ジヘキシルフルオレン）−ｃｏ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−ｃｏ−４，７−ジ（チオフェン−２−イル）−２，１，３−ベンゾチアジアゾール）（ＰＦＢＴＤＢＴ１０）またはオリゴマーＰ３ＨＴを含むことができる。さらに、適当な小分子は、式：
【化７】
2017512880.tif 000014
で表すことができる。
【００５２】
ＩＩ．  複合ナノ粒子を含む組成物
別の態様では、複合ナノ粒子を含む組成物は、本明細書に記載されている。組成物は、いくつかの実施形態では、水性または水ベースの媒体および水性または水ベースの媒体中に入れられた複合ナノ粒子を含み、複合ナノ粒子は、光ルミネセンスポリマー成分および光熱ポリマー成分を含む。複合ナノ粒子は、いくつかの実施形態では、水性または水ベースの媒体に分散されている。あるいは、複合ナノ粒子は、水性または水ベースの媒体中に可溶化されている。水性または水ベースの媒体中に入れられた複合ナノ粒子は、本明細書のセクションＩに記載されている任意の構造および／または特性を有していてよい。下記実施例に記載されているように、複合ナノ粒子は、水性または水ベースの媒体中での分散を高めるために、界面活性剤などの１種または複数の表面種を含むことができる。
【００５３】
複合ナノ粒子は、本発明の目的と矛盾しない任意の量で水性または水ベースの媒体中に存在し得る。例えば、複合ナノ粒子は、水性または水ベースの媒体中に、１ｆｇ〜１ｍｇの量で存在し得る。いくつかの実施形態では、複合ナノ粒子は、水性または水ベースの媒体中に、表ＶＩから選択された量で存在する。
【００５４】
【表６】
2017512880.tif 000015
【００５５】
複合ナノ粒子を含む本明細書に記載された組成物は、光熱ポリマー成分の吸収スペクトルと一致または実質的に一致する波長の電磁放射線を照射したとき、温度上昇を示すことができ、温度上昇は、共役ポリマー照射と一致する条件下で照射された水の温度の上昇よりも少なくとも５倍または少なくとも１０倍大きく、ここで、複合ナノ粒子は、約１ｆｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌの範囲の量で存在する。いくつかの実施形態では、温度上昇は、一致する条件下で照射された水の温度上昇よりも少なくとも１５倍または２０倍大きい。さらに、いくつかの実施形態では、前述の温度上昇のいずれかをもたらすために、複合ナノ粒子は、約５μｇ／ｍｌ〜約１２０μｇ／ｍｌ、約５μｇ／ｍｌ〜約３０μｇ／ｍｌ、約３０μｇ／ｍｌ〜約５０μｇ／ｍｌまたは約５０μｇ／ｍｌ〜約１００μｇ／ｍｌの範囲の量で存在する。
【００５６】
図９は、本明細書に記載されたいくつかの実施形態による種々の濃度における複合ナノ粒子を含む水性組成物の加熱データを示す。図９の複合ナノ粒子は、ＰＣＰＤＢＴＢＳｅの光熱ポリマー成分およびより高分子量のＰＣＰＤＢＴＢＳｅの光ルミネセンス成分で形成された。コア−シェルおよびハイブリッド複合ナノ粒子構造の両方は、８００ｎｍの放射線を照射されたとき、著しい加熱を実証する。図１０は、本明細書に記載された複合ナノ粒子の別の加熱曲線を示す。図１０の複合ナノ粒子は、ハイブリッド構造を示し、ここで、光熱ポリマー成分は、ＰＣＰＤＴＢＳｅから形成されており、光ルミネセンスポリマー成分は、ポリ（３−ヘキシルチオフェン−２，５−ジイル）［Ｐ３ＨＴ］であった。ＰＣＰＤＴＢＳｅ−Ｐ３ＨＴハイブリッド複合ナノ粒子の熱応答は、再現可能であり、複合ナノ粒子の熱サイクルを可能にする。図１１（ｂ）は、例えば、いくつかの加熱サイクルに対する複合ナノ粒子の熱応答を示す。複合ナノ粒子は、１０サイクルにわたってほぼ同一の熱応答をもたらし、複合ナノ粒子の熱安定性を示す。さらに、複合ナノ粒子の熱応答は、実質的に光ルミネセンス応答に影響を与えない。図１１（ａ）は、加熱サイクル中の複合ナノ粒子の光ルミネセンスを示す。図１１（ａ）に示すように、光ルミネセンス応答は、再現可能であり、ナノ粒子熱応答の影響を実質的に受けなかった。その上、ＰＣＰＤＴＢＳｅ：Ｐ３ＨＴの複合ナノ粒子は、図１１（ｃ）に提供されたような多層カーボンナノチューブ（ＭＷＮＴ）と実質的に類似した加熱性能を示した。
【００５７】
水性または水ベースの媒体および水性または水ベースの媒体中に入れられた複合ナノ粒子を含む組成物は、いくつかの実施形態では、細胞毒性を示さず、生物学的用途における組成物の使用を可能にする。図１２は、乳癌細胞株ＭＤＡ−ＭＢ−２３１およびＭＣＦ  １０Ａについての複合ナノ粒子の細胞毒性の欠如を示す。図１２の複合ナノ粒子は、ＰＣＰＤＴＢＳｅの光熱ポリマー成分および光熱ポリマー成分のものよりも低分子量を有するＰＣＰＤＴＢＳｅの光ルミネセンス成分も含んでいた。その上、複合ナノ粒子のハイブリッドおよびコア−シェル構造の両方は、細胞毒性を示さなかった。しかしながら、図１２の複合ナノ粒子は、図１３に示されているように、照射されたとき、乳癌細胞株の効率的な熱アブレーションを実証した。追加の細胞毒性およびアブレーションデータは、ＦＨＳ−Ｉｎｔ７４およびＣＴ２６細胞株について図１７および１８、Ｔｉｂ８０、４Ｔ１およびＥＯ７７１細胞株について図２３および２４に提供されている。これらの結果を考えると、複合ナノ粒子を含む組成物は、癌組織を含めた患部組織の治療に使用することができる。
【００５８】
本明細書に記載された複合ナノ粒子を取り込んだ追加の組成物には、創傷被覆材が含まれる。創傷被覆材は、支持相および支持相と接触している複合ナノ粒子を含み、複合ナノ粒子は、光ルミネセンスポリマー成分および光熱ポリマー成分を含む。支持相は、ポリ−１，８−オクタンジオールシトレート（ＰＯＣ）などのエラストマー材料を含む、従来の創傷被覆材料で形成することができる。本明細書に記載された複合ナノ粒子を含む創傷被覆材は、照射されたとき創傷に熱を供給することができる。複合ナノ粒子に代替物として、光熱ポリマー成分および光ルミネセンスポリマー成分を含むコーティングを、創傷被覆材支持相に適用することができる。例えば、光熱ポリマー成分および光ルミネセンスポリマー成分を含むコーティングは、従来の創傷被覆材の繊維または他の表面に適用することができる。
【００５９】
ＩＩＩ．  組織治療系
別の態様では、組織治療系は、本明細書に記載されている。組織治療系は、放射線の供給源と水性または水ベースの媒体および水性または水ベースの媒体中に入れられた複合ナノ粒子を含む組成物を含み、複合ナノ粒子は、光ルミネセンスポリマー成分および光熱ポリマー成分を含み、ここで、少なくとも部分的に放射線源によって放射された放射線は、光ルミネセンスポリマー成分、光熱ポリマー成分または両方の吸収プロファイル内に含まれる。組織治療系のための複合ナノ粒子は、本明細書のセクションＩに記載されている任意の構造および／または特性を有し得る。さらに、複合ナノ粒子を使用している水性または水性系組成物は、本明細書のセクションＩＩに記載されている任意の構造および／または特性を有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載された創傷被覆材は、組織治療系を提供するために放射線源と併用される。
【００６０】
本発明の目的と矛盾しない任意の放射線源は、組織治療系の複合ナノ粒子を照射するのに使用することができる。いくつかの実施形態では、放射線源は、光熱ポリマー成分において光熱応答および光ルミネセンスポリマー成分において光ルミネセンス応答を誘導するのに十分な帯域幅の放射線を提供することができる。あるいは、放射線源は、光熱ポリマー成分および光ルミネセンスポリマー成分の吸収プロファイルに向けられた狭帯域幅放射線を提供することができる。このような実施形態では、放射線源は、２個以上のレーザーまたはランプなど、２個以上の放射線源を含む。
【００６１】
本明細書に記載された組織治療系によって治療すべき組織は、癌組織および／または微生物因子もしくはウィルス性因子に感染した組織などの患部組織を含むことができる。あるいは、組織は、美容外科手順の間に一般的に除去または変更される脂肪組織および／または他の組織タイプであってよい。さらに、組織には、網膜組織などの眼科組織が含まれていてもよい。
【００６２】
ＩＶ．  複合ナノ粒子を作製する方法
組成物に加えて、複合ナノ粒子を作製する方法は、本明細書に記載されている。複合ナノ粒子を作製する方法は、液状媒体中に光ルミネセンスポリマー成分および光熱ポリマー成分を含む混合物を提供することと、混合物を超音波処理して光熱ポリマー成分に結合する光ルミネセンス成分を含む複合ナノ粒子を形成することを含む。いくつかの実施形態では、光ルミネセンスポリマー成分および光熱ポリマー成分は、複合ナノ粒子全体にわたって存在し、ハイブリッド構造をもたらす。図１４は、前述のハイブリッド構造を有する複合ナノ粒子を作製する方法を示す。
【００６３】
あるいは、複合ナノ粒子を作製する方法は、液状媒体中に光熱成分を含む混合物を提供することと、混合物を超音波処理して光熱ポリマーナノ粒子を形成することを含む。光ルミネセンスポリマー成分は、光熱ポリマーナノ粒子を含む混合物に加え、得られた混合物は、超音波処理して少なくとも部分的に光熱ポリマーナノ粒子を光ルミネセンスポリマー成分で被覆する。このような実施形態では、複合ナノ粒子は、コア−シェル構造を有していてよい。
【００６４】
別の実施形態では、複合ナノ粒子を作製する方法は、液状媒体中に光ルミネセンスポリマー成分を含む混合物を提供することと、混合物を超音波処理して光ルミネセンスポリマーナノ粒子を形成することを含む。光熱ポリマー成分は、光ルミネセンスポリマーナノ粒子を含む混合物に加え、得られた混合物は、超音波処理して少なくとも部分的に光ルミネセンスポリマーナノ粒子を光熱ポリマー成分で被覆する。このような実施形態では、複合ナノ粒子は、コア−シェル構造を有していてよい。
【００６５】
本明細書に記載された方法によって作製された複合ナノ粒子は、本明細書のセクションＩに記載されている任意の構造および／または特性を有していてよい。さらに、本明細書に記載された方法における超音波処理は、本明細書のセクションＩに記載されている構造および／または特性を有する複合ナノ粒子を形成するために、エレクトロスプレー、スピンコーティングおよび／または印刷技術と置き換えることができる。
【００６６】
Ｖ．  組織を治療する方法
他の態様では、組織を治療する方法は、本明細書に記載されている。組織を治療する方法は、水性または水ベースの媒体および水性または水ベースの媒体中の複合ナノ粒子を含む組成物を提供することを含み、ナノ粒子は、光ルミネセンスポリマー成分および光熱ポリマー成分を含む。組成物は組織内に置き、組織は、光熱ポリマー成分の吸収プロファイル内に含まれる放射線で少なくとも部分的に組成物を照射することによって加熱する。いくつかの実施形態では、方法は、光ルミネセンスポリマー成分の吸収プロファイル内に含まれる放射線で少なくとも部分的に組成物を照射することによって組成物の位置を決定することをさらに含む。
【００６７】
組織治療系のための複合ナノ粒子は、本明細書のセクションＩに記載されている任意の構造および／または特性を有し得る。さらに、複合ナノ粒子を使用している水性または水性系組成物は、本明細書のセクションＩＩに記載されている任意の構造および／または特性を有し得る。本明細書に記載された組織治療系によって治療すべき組織は、癌組織および／または微生物因子もしくはウィルス性因子に感染した組織などの患部組織を含むことができる。あるいは、組織は、美容外科手順の間に一般的に除去または変更される脂肪組織および／または他の組織タイプであってよい。さらに、組織には、網膜組織などの眼科組織、または歯科組織が含まれていてもよい。
【００６８】
これらおよび他の実施形態は、以下の非限定的な実施例によってさらに例示されている。
【実施例】
【００６９】
（実施例１）
ＰＣＰＤＴＢＴおよびＰＣＰＤＴＢＳｅの合成
全ての試薬は、一般的な商業供給源から購入し、特に明記されない限り、さらに精製することなく使用した。４Ｈ−シクロペンタ−［１，２−ｂ：５，４−ｂ’］ジチオフェンは、Ａｓｔａｒ  Ｐｈａｒｍａから購入した。ＴＨＦは、Ｎａ／ベンゾフェノンケタール上で乾燥させた。４，４−ビス（２−エチルヘキシル）−２，６−ビス（トリメチルスタンニル）−４Ｈ−シクロペンタ−［２，１−ｂ；３，４−ｂ’］ジチオフェン、４，７−ジブロモ−２，１，３−ベンゾチアジアゾールおよび４，７−ジブロモ−２，１，３−ベンゾセレナジアゾールは、それらの文献の手順に従って合成した（その全体が参照により本明細書に組み込まれている、Ｊ．  Ｈｏｕ、Ｔ．Ｌ．  Ｃｈｅｎ、Ｓ．  Ｚｈａｎｇ、Ｈ．−Ｙ．  Ｃｈｅｎ、Ｙ．  Ｙａｎｇ、Ｊ．  Ｐｈｙｓ．  Ｃｈｅｍ．Ｃ  ２００９、１１３、１６０１〜１６０７；Ｚ．  Ｚｈｕ、Ｄ．  Ｗａｌｌｅｒ、Ｒ．  Ｇａｕｄｉａｎａ、Ｍ．  Ｍｏｒａｎａ、Ｄ．  Ｍｕｈｌｂａｃｈｅｒ、Ｍ．  Ｓｃｈａｒｂｅｒ、Ｃ．  Ｂｒａｂｅｃ、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ２００７、４０、１９８１〜１９８６；Ｃ．Ｗ．  Ｂｉｒｄ、Ｇ．Ｗ．Ｈ．  Ｃｈｅｅｓｅｍａｎ、Ａ．Ａ．  Ｓａｒｓｆｉｅｌｄ、Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９６３、４７６７〜４７７０；Ｉ．Ｈ．  Ｊｕｎｇ、Ｈ．  Ｋｉｍ、Ｍ．−Ｊ．  Ｐａｒｋ、Ｂ．  Ｋｉｍ、Ｊ．−Ｈ．  Ｐａｒｋ、Ｅ．  Ｊｅｏｎｇ、Ｈ．Ｙ．  Ｗｏｏ、Ｓ．  Ｙｏｏ、Ｈ．−Ｋ．  Ｓｈｉｍ、Ｊ．  Ｐｏｌｙｍ．  Ｓｃｉ．  Ｐａｒｔ  Ａ：Ｐｏｌｙｍ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１０、４８、１４２３〜１４３２；Ｘ．  Ｌｉ、Ｗ．  Ｚｅｎｇ、Ｙ．  Ｚｈａｎｇ、Ｑ．  Ｈｏｕ、Ｗ．  Ｙａｎｇ、Ｙ．  Ｃａｏ、Ｅｕｒ．  Ｐｏｌｙｍ．  Ｊ．  ２００５、４１、２９２３〜２９３３；およびＹ．  Ｔｓｕｂａｔａ、Ｔ．  Ｓｕｚｕｋｉ、Ｔ．  Ｍｉｙａｓｈｉ、Ｙ．  Ｙａｍａｓｈｉｔａ、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９９２、５７、６７４９〜６７５５を参照のこと）。ポリ［４，４−ビス（２−エチルヘキシル）−シクロペンタ［２，１−ｂ；３，４−ｂ’］ジチオフェン−２，６−ジイル−ａｌｔ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４，７−ジイル］（ＰＣＰＤＴＢＴ）およびポリ［４，４−ビス（２−エチルヘキシル）−シクロペンタ［２，１−ｂ；３，４−ｂ’］ジチオフェン−２，６−ジイル−ａｌｔ−２，１，３−ベンゾセレナジアゾール−４，７−ジイル］（ＰＣＰＤＴＢＳｅ）は、マイクロ波照射下でスティルカップリング手順を用いて合成した。重合手順を下記に概説する。
【００７０】
フラッシュクロマトグラフィーは、固定相としてＢｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  Ｆｌａｓｈ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅを用いて、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（商標）Ｆｌａｓｈ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍで行なった。マイクロ波補助重合は、ＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ反応器を用いて実施した。３００および５００ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、それぞれ、Ｂｕｒｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＰＸ−３００およびＤＲＸ−５００  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔで記録した。１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、１２５．７６ＭＨｚにおいてブルカー  Ａｖａｎｃｅ  ＤＲＸ−５００測定器で記録した。ＵＶ−Ｖｉｓ吸収スペクトルは、１９０〜１１００ｎｍの範囲で操作してＡｇｉｌｅｎｔ  ８４５３ダイオードアレー分光光度計で記録した。ＧＣ−ＭＳは、電子衝撃モードで実行されるＡｇｉｌｅｎｔ  ５９７３質量選択検出器につながれたＡｇｉｌｅｎｔ  ６８５０  Ｓｅｒｉｅｓ  ＧＣシステムで記録した。赤外スペクトルは、ダイヤモンドアンビルを装備したＡＴＲサンプリングアクセサリーを用いて、Ｍａｔｔｓｏｎ  Ｇｅｎｅｓｉｓ  ＩＩ  ＦＴ−ＩＲ分光計またはＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  １０分光計のいずれかで記録した。ラマンスペクトルは、５３２ｎｍにおいてＤｅｌｔａＮｕ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  ５３２  Ｒａｍａｎ分光計で記録した。
【００７１】
ＰＣＰＤＴＢＴの合成
４，４−ビス（２−エチルヘキシル）−２，６−ビス（トリメチルスタンニル）−４Ｈ−シクロペンタ−［２，１−ｂ；３，４−ｂ’］ジチオフェンを、４，７−ジブロモ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール（１．０５：１当量）およびクロロベンゼン２ｍＬと一緒にマイクロ波管に加えた。管を５分間撹拌してモノマーを溶解させた。次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．５モル％）を加え、管をクリンプキャップで密封し、マイクロ波反応器中に置き、そこで２００℃まで１０分間加熱した。室温まで冷却した後、緑色ポリマーの粘性溶液が反応器中で観察された。ポリマーをメタノール中で沈殿させ、真空ろ過によって回収した。次いで固体をソックスレー円筒ろ紙に移し、ＭｅＯＨ（３時間）、ヘキサン（６時間）、および最後にクロロホルム（６時間）で抽出にかけた。クロロホルム抽出物をほぼ完了まで蒸発させ、メタノールを加えてポリマーを沈殿させ、それをろ過し、真空下で２４時間乾燥させた。１Ｈ−ＮＭＲは、文献値に匹敵する。
【００７２】
ＰＣＰＤＴＢＳｅの合成
ＰＣＰＤＴＢＳｅの合成は、４，７−ジブロモ−２，１，３−ベンゾチアジアゾールの代わりに４，７−ジブロモ−２，１，３−ベンゾセレナジアゾール（１．０５：１当量）を使用したことを除いて、上記のＰＣＰＤＴＢＴと同じ手順に従う。１Ｈ−ＮＭＲは、文献値に匹敵した。
【００７３】
（実施例２）
ハイブリッド構造のＰＣＰＤＴＢＳｅ複合ナノ粒子の合成
低分子量ＰＣＰＤＴＢＳｅ［ＴＨＦ中２．１５ｍｇ／ｍＬ］１ｍＬと高分子量ＰＣＰＤＴＢＳｅ［ＴＨＦ中１ｍｇ／ｍＬ］１ｍＬを予備混合し、連続ホーン超音波処理（１０％振幅、１分）下でＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７［水中５ｍｇ／ｍＬ］８ｍＬに注入した。この溶液を遠心分離（３０分１２，６００Ｇｓ）して大きいナノ粒子をペレットにし；次いで得られた上清を遠心分離（４時間１２，６００Ｇｓ）して小さいナノ粒子をペレットにした。
【００７４】
（実施例３）
コア−シェル構造のＰＣＰＤＴＢＳｅ複合ナノ粒子の合成
高分子量ＰＣＰＤＴＢＳｅ［ＴＨＦ中１ｍｇ／ｍＬ］１ｍＬ続いて低分子量ＰＣＰＤＴＢＳｅ［ＴＨＦ中２．１５ｍｇ／ｍＬ］１ｍＬを、連続ホーン超音波処理（１０％振幅、１分）下でＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７［水中５ｍｇ／ｍＬ］８ｍＬに注入した。この溶液を遠心分離（３０分１２，６００Ｇｓ）して大きいナノ粒子をペレットにし；次いで得られた上清を遠心分離（４時間１２，６００Ｇｓ）して小さいナノ粒子をペレットにした。
【００７５】
（実施例４）
ハイブリッド構造のＰＣＰＤＴＢＳｅ−Ｐ３ＨＴ複合ナノ粒子の合成
低分子量ＰＣＰＤＴＢＳｅ［ＴＨＦ中０．５ｍｇ／ｍＬ］１ｍＬと高分子量ＰＣＰＤＴＢＳｅ［ＴＨＦ中０．５ｍｇ／ｍＬ］１ｍＬを予備混合し、連続ホーン超音波処理（４５％振幅、９０秒）下でリン脂質−ポリ（エチレングリコール）［分子量＝３４００、水中０．２５ｍｇ／ｍＬ］８ｍＬに注入した。この溶液を遠心分離（３０分１２，６００Ｇｓ）して大きいナノ粒子をペレットにし；次いで得られた上清を遠心分離（４時間１２，６００Ｇｓ）して小さいナノ粒子をペレットにした。
【００７６】
（実施例５）
コア−シェル構造のＰＣＰＤＴＢＳｅ−Ｐ３ＨＴ複合ナノ粒子の合成
ＰＣＰＤＴＢＳｅを、水４０ｍＬの上に重ねられたトルエン４０ｍＬに溶解させ、全てのトルエンが蒸発し、強制的にＰＣＰＤＴＢＳｅが水中に移る（ナノＰＣＰＤＴＢＳｅを生成）まで超音波処理浴（bath sonicated）を行なう。この溶液を遠心分離（３０分１２，６００Ｇｓ）して大きいナノ粒子をペレットにし；次いで得られた上清を遠心分離（４時間１２，６００Ｇｓ）して小さいナノ粒子（直径約６０ｎｍ）をペレットにした。Ｐ３ＨＴ［ＴＨＦ中０．２５、０．５、０．７５、１、１．５、２、３、または４ｍｇ／ｍＬ］２ｍＬは、連続ホーン超音波処理（１５％振幅、１分）下で小さいナノＰＣＰＤＴＢＳｅ［水中０．１ｍｇ／ｍＬ］８ｍＬに急速に注入する。この溶液を遠心分離（３０分１２，６００Ｇｓ）して大きいナノ粒子をペレットにし；次いで得られた上清を遠心分離（４時間１２，６００Ｇｓ）して小さいナノ粒子をペレットにした。
【００７７】
（実施例６）
複合ナノ粒子の細胞毒性評価
ＭＣＦ１０ＡおよびＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞を９６ウェルプレート（５，０００細胞／ウェル）に播いた。次の日、複合ナノ粒子溶液をウェル［適切な培地中０、５、１０、１５、２０、３０、４０、５０、１００μｇ／ｍＬ］に加え、２４時間インキュベートさせた。複合ナノ粒子溶液を取り出し、ウェルをＰＢＳで１回洗浄し、ＭＴＳ溶液を加え（１ウェル当たり９６ＡＱ  ２０μＬおよび培地１００μＬ）、１〜４時間インキュベートさせた。ＭＴＳ溶液を新しいプレートに移動させ、吸収を４９２ｎｍで読み取り、値を０μｇ／ｍＬ対照に正規化した。細胞毒性研究の結果を図１２に提供する。
【００７８】
（実施例７）
癌細胞の熱アブレーション
ＭＣＦ１０ＡおよびＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞を９６ウェルプレート（５、０００細胞／ウェル）に播いた。次の日、複合ナノ粒子溶液をウェル［適切な培地中０、５、１０、１５、２０、３０、４０、５０、１００μｇ／ｍＬ］に加え、３０分インキュベートさせた（３７℃まで温めるため）。ウェルを８００ｎｍ光（３ワット、連続波長、１分）に曝露し、次いでナノ粒子溶液を取り出し、ウェルをＰＢＳで１回洗浄し、ＭＴＳ溶液を加え（１ウェル当たり９６ＡＱ  ２０μＬおよび培地１００μＬ）、１〜４時間インキュベートさせた。ＭＴＳ溶液を新しいプレートに移動させ、吸収を４９２ｎｍで読み取り、値を０μｇ／ｍＬ対照に正規化した。アブレーション研究の結果を図１３に提供する。
【００７９】
（実施例８）
共役ポリマー合成
ポリ［４，４−ビス（２−エチルヘキシル）シクロペンタ［２，１−ｂ；３，４−ｂ’］ジチオフェン−２，６−ジイル−ａｌｔ−２，５−ジエチルヘキシル−３，６−ビス（チオフェン−２−イル）ピロロ［３，４−ｃ］−ピロール−１，４−ジオン］の合成
４，４−ビス（２−エチルヘキシル）−２，６−ビス（トリメチル−スタン−ニル）−４Ｈ−シクロペンタ−［２，１−ｂ；３，４−ｂ’］ジチオフェン（７２８．３ｍｇ）を２，５−ジエチルヘキシル−３，６−ビス（５−ブロモチオフェン−２−イル）ピロロ［３，４−ｃ］−ピロール−１，４−ジオン（６８２．５ｍｇ）およびトルエン４０ｍＬと一緒に２５０ｍＬ  ３つ口丸底フラスコに加えた。溶液を撹拌し、１５分間脱ガスした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１００ｍｇ）を加え、溶液をさらに１５分間脱ガスした。溶液を１２０℃まで２４時間加熱した。室温まで冷却した後、青色／緑色ポリマーの粘性溶液が反応器中で観察された。ポリマーをメタノール中で沈殿させ、真空ろ過によって回収した。次いで固体をソックスレー円筒ろ紙に移し、ＭｅＯＨ（３時間）、ヘキサン（６時間）、および最後にクロロホルム（６時間）で抽出にかけた。クロロホルム抽出物をほぼ完了まで蒸発させ、メタノールを加えてポリマーを沈殿させ、それをろ過し、真空下で２４時間乾燥させた（収量８２ｍｇ）。
【００８０】
【化８】
2017512880.tif 000016
【００８１】
（実施例９）
葉酸（ＦＡ）修飾共役ポリマーの合成
ＦＡ−官能化されたポリ［４，４−ビス（２−エチルヘキシル）シクロペンタ［２，１−ｂ；３，４−ｂ’］ジチオフェン−２，６−ジイル−ａｌｔ−２，５−ジテトラエチレングリコール−３，６−ビス（チオフェン−２−イル）ピロロ［３，４−ｃ］−ピロール−１，４−ジオン］（Ｐ３）の合成
４，４−ビス（２−エチルヘキシル）−２，６−ビス（トリメチル−スタンニル）−４Ｈ−シクロペンタ−［２，１−ｂ；３，４−ｂ’］ジチオフェンを２，５−ジエチルヘキシル−３，６−ビス（５−ブロモチオフェン−２−イル）ピロロ［３，４−ｃ］−ピロール−１，４−ジオンおよびトルエン４０ｍＬと一緒に２５０ｍＬ  ３つ口丸底フラスコに加えた。溶液を撹拌し、１５分間脱ガスした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４を加え、溶液をさらに１５分間脱ガスした。溶液を１２０℃まで２４時間加熱した。室温まで冷却した後、青色／緑色ポリマーの粘性溶液が反応器中で観察された。ポリマーをメタノール中で沈殿させ、真空ろ過によって回収した。次いで固体をソックスレー円筒ろ紙に移し、ＭｅＯＨ（３時間）、ヘキサン（６時間）、および最後にクロロホルム（６時間）で抽出にかけた。クロロホルム抽出物をほぼ完了まで蒸発させ、メタノールを加えてポリマーを沈殿させ、それをろ過し、真空下で２４時間乾燥させた。
【００８２】
【化９】
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【００８３】
（実施例１０）
複合ナノ粒子を含むエラストマー
等モル比の１，８−オクタンジオールおよびクエン酸を、丸底フラスコ中で連続撹拌および窒素パージ下で反応させた。初めのうちは、試薬を１６５℃で一緒に溶融し、次いで反応温度を１４０℃まで下げ、モノマーを連続窒素パージ下で１時間撹拌した。未反応のクエン酸を除去するためにプレポリマーを水中で沈殿させ、蒸発によって水を除去した。ＰＯＣは室温で凝固し、手短に加熱することによって粘性溶液にすることができる。
【００８４】
ＰＯＣを容器中１２０℃で加熱し、ＰＯＣを２５ｍｌビーカーに注ぎ込むことを可能にし（３．３３ｇ）、０．００１％複合ナノ粒子（ＰＣＰＤＴＢＳｅ）ｖ／ｗが決定した。水中における複合ナノ粒子１１１μＬを暖かいＰＯＣに加えた。得られたエラストマー−ナノ粒子組成物を手で十分に混合し、次いでそれぞれ３０秒ずつ２回超音波処理した。混合物を８０℃まで加熱し、ＰＴＦＥシート上に注いだ。ＰＴＦＥシートを８０℃の真空オーブン中に置き、終夜放置した。組成物を続いて、適当なガラス転移温度に到達するまで１時間ごとにチェックした。
【００８５】
（実施例１１）
複合ナノ粒子の細胞毒性およびアブレーション研究
ハイブリッド構造を有するＰＣＰＤＴＢＳｅ−Ｐ３ＨＴ複合ナノ粒子を、実施例４に基づいて製造し、平均直径１３０ｎｍを示した。種々の倍率における複合ナノ粒子のＴＥＭ像を図１６に提供する。ＦＨＳ−Ｉｎｔ７４およびＣＴ２６細胞を９６ウェルプレート（５，０００細胞／ウェル）内に置いた。次の日にＰＣＰＤＴＢＳｅ−Ｐ３ＨＴ複合ナノ粒子溶液をウェル［適切な培地中０、１０、２０、３０、４０、５０および１００μｇ／ｍＬ］に加え、２４時間インキュベートさせた。複合ナノ粒子溶液を取り出し、ウェルをＰＢＳで１回洗浄し、ＭＴＳ溶液を加え（１ウェル当たり９６ＡＱ  ２０μＬおよび培地１００μＬ）、１〜４時間インキュベートさせた。ＭＴＳ溶液を新しいプレートに移動させ、吸収を４９２ｎｍで読み取り、値を０μｇ／ｍＬ対照に正規化した。複合ナノ粒子は、図１７に示すように、評価可能な細胞毒性を示さなかった。ＦＨＳ−Ｉｎｔ７４およびＣＴ２６細胞の熱アブレーションは、次いで、実施例７の手順に基づいて実施した。図１８に示すように、無視できる細胞生存度は、２０μｇ／ｍＬよりも高い複合ナノ粒子濃度で測定された。
【００８６】
（実施例１２）
ＰＦＢＴＤＢＴ１０を使用したハイブリッド複合ナノ粒子の合成
ポリ［９，９−ジヘキシルフルオレン）−ｃｏ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−ｃｏ−４，７−ジ（チオフェン−２−イル）−２，１，３−ベンゾチアジアゾール）（ＰＦＢＴＤＢＴ１０）の光ルミネセンス成分を図１９に提供された反応スキームによって合成し、４０，０００〜４５，０００ｇ／モルの分子量を示した。ＰＦＢＴＤＢＴ１０をＰＣＰＤＴＢＳｅの光熱成分とＴＨＦ中で混合し、１分の２０％ホーン超音波処理下で［０．２５ｍｇ／ｍＬ］のＤＳＰＥ−ＰＥＧ３４００−ＣＯＯＨ  ８ｍＬ中に注入して、ＰＦＢＴＤＢＴ１０−ＰＣＰＤＴＢＳｅハイブリッド複合ナノ粒子を得た。表ＶＩＩに提供されるように、この実施例に基づいてハイブリッド複合ナノ粒子の２つの試料を合成した。
【００８７】
【表７】
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【００８８】
ＰＦＢＴＤＢＴ１０−ＰＣＰＤＴＢＳｅハイブリッド複合ナノ粒子は、図２０のＴＥＭ像に示すように、実質的に均一な分散および直径５０〜７０ｎｍの球状形態を示した。ＰＦＢＴＤＢＴ１０−ＰＣＰＤＴＢＳｅハイブリッド複合ナノ粒子の加熱は、図２１に提供されるように、電磁放射線の吸収に影響を与えなかった。さらに、ＤＢＴ１０−ＢＳｅ番号４の複合ナノ粒子の加熱特性を、１分、３Ｗ、ＣＷ、８００ｎｍ光の照射条件下でＭＷＮＴ−ＣＯＯＨナノ粒子と比較した。加熱比較の結果を図２２に提供する。
【００８９】
（実施例１３）
ＰＦＢＴＤＢＴ１０−ＰＣＰＤＴＢＳｅハイブリッド複合ナノ粒子の細胞毒性研究
ＰＦＢＴＤＢＴ１０−ＰＣＰＤＴＢＳｅハイブリッド複合ナノ粒子を、実施例１２に基づいて調製した。Ｔｉｂ８０、４Ｔ１およびＥＯ７７１細胞を９６ウェルプレート（１０，０００細胞／ウェル）内の培地２００μＬ中に播いた。２４時間後、ＰＦＢＴＤＢＴ１０−ＰＣＰＤＴＢＳｅハイブリッド複合ナノ粒子溶液２００μＬをウェル［適切な培地中０、２５、５０、７５、１００、１２５、１５０μｇ／ｍＬ］に加え、インキュベートさせた。２４時間後、ナノ粒子溶液を取り出し、ウェルをＰＢＳで２回洗浄し、ＭＴＳ溶液を加え（１ウェル当たり９６ＡＱ  ２０μＬおよび培地１００μＬ）、３７℃で２〜３時間インキュベートさせた。ＭＴＳ溶液を新しいプレートに移動させ、吸収を４９０ｎｍで読み取り、値を０μｇ／ｍＬ対照に正規化した。図２３に提供した結果は、全てのナノ粒子濃度にわたって細胞毒性を示さなかった。
【００９０】
（実施例１４）
ＰＦＢＴＤＢＴ１０−ＰＣＰＤＴＢＳｅハイブリッド複合ナノ粒子のアブレーション研究
ＰＦＢＴＤＢＴ１０−ＰＣＰＤＴＢＳｅハイブリッド複合ナノ粒子を、実施例１２に基づいて調製した。Ｔｉｂ８０、４Ｔ１およびＥＯ７７１細胞を９６ウェルプレート（１０，０００細胞／ウェル）内の培地２００μＬ中に播いた。２４時間後、ＰＦＢＴＤＢＴ１０−ＰＣＰＤＴＢＳｅハイブリッド複合ナノ粒子溶液２００μＬをウェル［適切な培地中０、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００μｇ／ｍＬ］に加え、細胞をＮＩＲ光（３Ｗ、ＣＷ、１分、１ｃｍスポットサイズ）に曝露した。ナノ粒子溶液を取り出し、ウェルをＰＢＳで２回洗浄し、ＭＴＳ溶液を加え（１ウェル当たり９６ＡＱ  ２０μＬおよび培地１００μＬ）、２４時間インキュベートさせた。ＭＴＳ溶液を新しいプレートに移動させ、吸収を４９２ｎｍで読み取り、値を０μｇ／ｍＬ対照に正規化した。アブレーション研究の結果を図２４に示す。
【００９１】
（実施例１５）
ＰＦＢＴＤＢＴ１０−ＰＣＰＤＴＢＳｅハイブリッド複合ナノ粒子のクローン形成研究
ＰＦＢＴＤＢＴ１０−ＰＣＰＤＴＢＳｅハイブリッド複合ナノ粒子を、実施例１２に基づいて調製した。Ｔｉｂ８０、４Ｔ１およびＥＯ７７１細胞を１２ウェルプレート（１００〜１５０細胞／ウェル）内の培地１０００μＬ中に播いた。２４時間後、ＰＦＢＴＤＢＴ１０−ＰＣＰＤＴＢＳｅハイブリッド複合ナノ粒子溶液をウェル［適切な培地中０、２５、５０、７５、１００、１２５、１５０μｇ／ｍＬ］に加えた。２４時間後、複合ナノ粒子溶液を取り出し、ウェルをＰＢＳで洗浄し、培地を加えた。培地を２日毎に交換した。播いた７日後、細胞を固定し、クリスタルバイオレットで染色した。５０＋細胞を含むコロニーをカウントし、０μｇ／ｍＬ対照に正規化した。図２５に提供した結果によれば、ＰＦＢＴＤＢＴ１０−ＰＣＰＤＴＢＳｅハイブリッド複合ナノ粒子は、クローン形成効果をまったく引き起こさないようであった。
【００９２】
複合材料の加熱データ：
ＰＯＣは、上記のＰＯＣ−複合ナノ粒子組成物との加熱特性の比較のために、任意の複合ナノ粒子を含めずに製造した。光熱応答の評価のために、各材料の小さな試料を生理食塩水２ｍｌ中に入れた。平均試料サイズは０．２７ｇであった。２０，０００Ｈｚの振動数における８００ｎｍ光を、３００秒で２．５Ｗの出力で試料に適用した。ナノ粒子を含まないＰＯＣ単独では、水溶液の平均温度変化が８．０℃であった。０．００１％複合ナノ粒子を含むＰＯＣ（ＰＣＰＤＴＢＳｅ）では、水の平均温度変化が２９．７℃であった。
【００９３】
本発明の種々の実施形態は、本発明の種々の目的の遂行について記載されている。これらの実施形態は、単に本発明の原理の例示に過ぎないことが理解されるものとする。多くの変更形態および適応形態は、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、当業者に容易に明らかになると予想される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【国際調査報告】
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