(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）
【化１】
0004195231.tif 000012
（式中、Ｒ1及びＲ2は、炭素数１〜１８の直鎖状又は分岐状のアルキル基、アリール基又はアラルキル基を示す。但し、Ｒ1とＲ2とでは同一の基となることはない。）で表されるホスフィンボラン誘導体のラセミ体と、下記一般式（２）
【化２】
0004195231.tif 000013
（式中、Ｒ*は光学活性を有する環式テルペン基、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表される光学活性炭酸エステルハライドとを塩基の存在下で反応させて、下記一般式（３）
【化３】
0004195231.tif 000014
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ*は前記と同義。）で表されるアルコキシカルボニルホスフィンボランのジアステレオマー混合物を得ることを特徴とする光学活性第２級ホスフィンボラン誘導体の第１中間体の製造方法。
【請求項２】
下記一般式（１）
【化４】
0004195231.tif 000015
（式中、Ｒ1及びＲ2は、炭素数１〜１８の直鎖状又は分岐状のアルキル基、アリール基又はアラルキル基を示す。但し、Ｒ1とＲ2とでは同一の基となることはない。）で表されるホスフィンボラン誘導体のラセミ体と、下記一般式（２）
【化５】
0004195231.tif 000016
（式中、Ｒ*は光学活性を有する環式テルペン基、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表される光学活性炭酸エステルハライドとを塩基の存在下で反応させて、下記一般式（３）
【化６】
0004195231.tif 000017
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ*は前記と同義。）で表されるアルコキシカルボニルホスフィンボランのジアステレオマー混合物を得る第一工程、及び、該アルコキシカルボニルホスフィンボランのジアステレオマー混合物を分割して下記一般式（４）
【化７】
0004195231.tif 000018
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ*は前記と同義。Ｐ*は不斉リン原子を示す。）で表される光学活性アルコキシカルボニルホスフィンボランを得る第二工程を有することを特徴とする光学活性第２級ホスフィンボラン誘導体の第２中間体の製造方法。
【請求項３】
前記ジアステレオマー混合物の分割を、再結晶法で行うことを特徴とする請求項２記載の光学活性アルコキシカルボニルホスフィンボランの製造方法。
【請求項４】
下記一般式（１）
【化８】
0004195231.tif 000019
（式中、Ｒ1及びＲ2は、炭素数１〜１８の直鎖状又は分岐状のアルキル基、アリール基又はアラルキル基を示す。但し、Ｒ1とＲ2とでは同一の基となることはない。）で表されるホスフィンボラン誘導体のラセミ体と、下記一般式（２）
【化９】
0004195231.tif 000020
（式中、Ｒ*は光学活性を有する環式テルペン基、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表される光学活性炭酸エステルハライドとを塩基の存在下で反応させて、下記一般式（３）
【化１０】
0004195231.tif 000021
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ*は前記と同義。）で表されるアルコキシカルボニルホスフィンボランのジアステレオマー混合物を得る第一工程、該アルコキシカルボニルホスフィンボランのジアステレオマー混合物を分割して下記一般式（４）
【化１１】
0004195231.tif 000022
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ*は前記と同義。Ｐ*は不斉リン原子を示す。）で表される光学活性アルコキシカルボニルホスフィンボランを得る第二工程、及び、該光学活性アルコキシカルボニルホスフィンボランをアルカリ剤の存在下に加水分解して下記一般式（５）
【化１２】
0004195231.tif 000023
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＰ*は前記と同義。）で表される光学活性第２級ホスフィンボラン誘導体を得る第三工程を有することを特徴とする光学活性第２級ホスフィンボラン誘導体の製造方法。
【請求項５】
前記ジアステレオマー混合物の分割を、再結晶法で行うことを特徴とする請求項４記載の光学活性第２級ホスフィンボラン誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、リン原子上に不斉中心を有する光学活性なホスフィン誘導体の中間原料として有用な光学活性第２級ホスフィンボラン誘導体の製造方法、該光学活性第２級ホスフィンボラン誘導体の中間原料として有用なアルコキシカルボニルホスフィンボランの製造方法及び光学活性アルコキシカルボニルホスフィンボランの製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９８，１２０，１６３５〜１６３６頁や、特開平１１−８０１７９号公報等には、１，２−ビス（ホスフィノ）エタンを骨格とするビスホスフィン配位子が、不斉選択性および触媒活性に優れた不斉水素化反応の触媒であることが開示されており、このため、ビスホスフィン配位子の効率よい製造方法の開発が望まれている。
【０００３】
これに対し、上記ビスホスフィン配位子の製造の際に、中間原料として第２級ホスフィンボラン誘導体を用いると、活性な水素原子を有して反応性に富むため有用であることが知られている。さらに、この第２級ホスフィンボラン誘導体のうち、特に光学活性体は、リン原子上に不斉中心を有する各種の光学活性体を高い光学純度で且つ収率よく誘導できることも今本らにより示されている。
【０００４】
このため、光学活性な第２級ホスフィンボラン誘導体を高光学純度で工業的に有利に合成することができれば、上記ビスホスフィン配位子を容易に製造できるため望ましい。
【０００５】
従来、このような光学活性な第２級ホスフィンボランの製造方法としては、例えば、下記反応式（１）
【０００６】
【化１３】
0004195231.tif 000002
【０００７】
に従って、ホスフィンボラン（化合物（１１））に（−）―スパルテイン−（Ｓ）―ブチルリチウム錯体を作用させ、酸化して光学活性なホスフィンボランのアルコール類（化合物（１２））を得た後、酸化を経て脱炭酸することにより光学活性な第２級ホスフィンボラン誘導体（化合物（１３））を得る方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．６５，Ｎｏ．１３，２０００年）が提案されている。また、下記反応式（２）
【０００８】
【化１４】
0004195231.tif 000003
【０００９】
に従って、ジクロロホスフィン（化合物（１４））にリチウム２−ボロネンチオレート、メチルマグネシウムブロマイド及びボラン―ＴＨＦ錯体を作用させて、ボルニルチオメチルホスフィンボラン（化合物（１５））を得た後、ＨＰＬＣで分離して光学活性な、ボルニルチオメチルホスフィンボラン（化合物（１６））を得、次にリチウムナフタレニドで還元的にP-S結合を解裂して光学活性な第２級ホスフィンボラン（化合物（１７））を得る方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．６５，Ｎｏ．６，２０００年）も提案されている。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記反応式（１）を用いる方法は、不斉源として天然物の（−）―スパルテインを用いるために光学活性な第２級ホスフィンボラン誘導体の両方のエナンチオマーを得ることは不可能であり、またホスフィンの置換基によっては光学純度が高くないという問題があった。また、上記反応式（２）を用いる方法は、得られる第２級ホスフィンボラン誘導体の光学純度が高いものの、ジアステレオマー混合物の分割手段としてＨＰＬＣ等の特殊な分離手段を用いなければならないため、コストが高く、また短時間に大量に製造することができないという問題があった。
【００１１】
従って、本発明の目的は、高い光学純度の光学活性な第２級ホスフィンボランをエナンチオマーの両方について任意選択的に得ることが可能であると共に、低コストで短時間に大量に製造することができる光学活性な第２級ホスフィンボランの製造方法及びその中間体の製造方法を提供することにある。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
かかる実情において、本発明者は、まず、上記一般式（１）で表されるホスフィンボラン誘導体のラセミ体と、上記一般式（２）で表される光学活性な炭酸エステルハライドの光学活性体の１種とを反応させて、上記一般式（３）で表されるアルコキシカルボニルホスフィンボランのジアステレオマー混合物を得た後、再結晶法等の簡便な方法でジアステレオマー混合物を分割し、さらにアルカリ剤の存在下に加水分解すれば、上記一般式（５）で表される光学活性第２級ホスフィンボラン誘導体を、高い光学純度で任意選択的に得ることができることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１３】
すなわち、本発明は、下記一般式（１）
【００１４】
【化１５】
0004195231.tif 000004
【００１５】
（式中、Ｒ1及びＲ2は、直鎖状又は分岐状のアルキル基、アリール基又はアラルキル基を示す。但し、Ｒ1とＲ2とでは同一の基となることはない。）で表されるホスフィンボラン誘導体のラセミ体と、下記一般式（２）
【００１６】
【化１６】
0004195231.tif 000005
【００１７】
（式中、Ｒ*は光学活性を有する環式テルペン基、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表される光学活性炭酸エステルハライドとを塩基の存在下で反応させて、下記一般式（３）
【００１８】
【化１７】
0004195231.tif 000006
【００１９】
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ*は前記と同義。）で表されるアルコキシカルボニルホスフィンボランのジアステレオマー混合物を得ることを特徴とする光学活性第２級ホスフィンボラン誘導体の第１中間体の製造方法を提供するものである。
【００２０】
また、本発明は、前記光学活性第２級ホスフィンボラン誘導体の第１中間体を分割して下記一般式（４）
【００２１】
【化１８】
0004195231.tif 000007
【００２２】
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ*は前記と同義。Ｐ*は不斉リン原子を示す。）で表される光学活性アルコキシカルボニルホスフィンボランを得る第二工程を有することを特徴とする光学活性第２級ホスフィンボラン誘導体の第２中間体の製造方法を提供するものである。
【００２３】
また、本発明は、前記光学活性第２級ホスフィンボラン誘導体の第２中間体をアルカリ剤の存在下に加水分解して下記一般式（５）
【００２４】
【化１９】
0004195231.tif 000008
【００２５】
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＰ*は前記と同義。）で表される光学活性第２級ホスフィンボラン誘導体を得る第三工程を有することを特徴とする光学活性第２級ホスフィンボラン誘導体の製造方法を提供するものである。
【００２６】
【発明の実施の形態】
まず、本発明に係る光学活性第２級ホスフィンボラン誘導体の製造方法について説明する。該方法は、ホスフィンボラン誘導体のラセミ体をジアステレオマーにした後、ホスフィンボラン誘導体の一方のみを任意選択的に得るホスフィンボラン誘導体のラセミ分割に関する方法であり、具体的には、上記一般式（１）で表されるホスフィンボラン誘導体のラセミ体と、上記一般式（２）で表される光学活性炭酸エステルハライドとを塩基の存在下で反応させて、上記一般式（３）で表されるアルコキシカルボニルホスフィンボランのジアステレオマー混合物を得る第一工程、該アルコキシカルボニルホスフィンボランのジアステレオマー混合物を分割して上記一般式（４）で表される光学活性アルコキシカルボニルホスフィンボランを得る第二工程、及び、該光学活性アルコキシカルボニルホスフィンボランをアルカリ剤の存在下に加水分解して上記一般式（５）で表される光学活性第２級ホスフィンボラン誘導体を得る第三工程を有するものである。
【００２７】
＜第一工程＞
第一工程で用いられるホスフィンボラン誘導体のラセミ体は、上記一般式（１）で表されるものである。なお、本発明において、一般式（１）は、Ｐ原子を不斉中心とした（Ｒ）体と（Ｓ）体とを当量含むラセミ体を示す意味で用いる。
【００２８】
一般式（１）中、Ｒ1及びＲ2は炭素数１〜１８の直鎖状又は分岐状のアルキル基、アリール基又はアラルキル基を示す。アルキル基としては、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ―ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ヘキシル基、ｉｓｏ―ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｉｓｏ―オクチル基、ｎ−ドデシル基、ｉｓｏ―ドデシル基、ｎ−オクタデシル基、ｉｓｏ―オクタデシル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。アリール基としては、フェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基等が挙げられる。アラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基等が挙げられる。但し、一般式（１）において、Ｒ1とＲ2は、同一の基となることはない。
【００２９】
上記一般式（１）で表されるホスフィンボラン誘導体のラセミ体のうち、好ましい化合物としては、例えば、エチルメチルホスフィンボラン、イソプロピルメチルホスフィンボラン、ｎ−プロピルメチルホスフィンボラン、イソブチルメチルホスフィンボラン、ｎ−ブチルメチルホスフィンボラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスフィンボラン、ｓｅｃ−ブチルメチルホスフィンボラン、イソヘプチルメチルホスフィンボラン、ｎ−ヘプチルメチルホスフィンボラン、イソヘキシルメチルホスフィンボラン、ｎ−ヘキシルメチルホスフィンボラン、シクロペンチルメチルホスフィンボラン、シクロヘキシルメチルホスフィンボラン、ベンジルメチルホスフィンボラン、イソプロピルエチルホスフィンボラン、ｎ−プロピルエチルホスフィンボラン、イソブチルエチルホスフィンボラン、ｎ−ブチルエチルホスフィンボラン、ｔｅｒｔ−ブチルエチルホスフィンボラン、ｓｅｃ−ブチルエチルホスフィンボラン、イソヘプチルエチルホスフィンボラン、ｎ−ヘプチルエチルホスフィンボラン、イソヘキシルエチルホスフィンボラン、ｎ−ヘキシルエチルホスフィンボラン、シクロペンチルエチルホスフィンボラン、シクロヘキシルエチルホスフィンボラン、ベンジルエチルホスフィンボラン、イソプロピル−ｎ−プロピルホスフィンボラン、イソブチル−ｎ−プロピルホスフィンボラン、ｎ−ブチル−ｎ−プロピルホスフィンボラン、ｔｅｒｔ−ブチル−ｎ−プロピルホスフィンボラン、ｓｅｃ−ブチル−ｎ−プロピルホスフィンボラン、イソヘプチル−ｎ−プロピルホスフィンボラン、ｎ−ヘプチル−ｎ−プロピルホスフィンボラン、イソヘキシル−ｎ−プロピルホスフィンボラン、ｎ−ヘキシル−ｎ−プロピルホスフィンボラン、シクロペンチル−ｎ−プロピルホスフィンボラン、シクロヘキシル−ｎ−プロピルホスフィンボラン、ベンジル−ｎ−プロピルホスフィンボラン、イソブチルイソプロピルホスフィンボラン、ｎ−ブチルイソプロピルホスフィンボラン、ｔｅｒｔ−ブチルイソプロピルホスフィンボラン、ｓｅｃ−ブチルイソプロピルホスフィンボラン、イソヘプチルイソプロピルホスフィンボラン、ｎ−ヘプチルイソプロピルホスフィンボラン、イソヘキシルイソプロピルホスフィンボラン、ｎ−ヘキシルイソプロピルホスフィンボラン、シクロペンチルイソプロピルホスフィンボラン、シクロヘキシルイソプロピルホスフィンボラン、ベンジルイソプロピルホスフィンボラン、イソブチル−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンボラン、ｎ−ブチル−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンボラン、ｓｅｃ−ブチル−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンボラン、ベンジル−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンボラン、ｔｅｒｔ−オクチルメチルホスフィンボラン、アダマンチルメチルホスフィンボラン及びｎ−テトラデシル−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンボラン等が挙げられる。このうち、特にｔｅｒｔ−ブチルメチルホスフィンボラン、シクロヘキシルメチルホスフィンボラン、ｔｅｒｔ−オクチルメチルホスフィンボラン、アダマンチルメチルホスフィンボランは、２つの置換基Ｒ1とＲ2のうち一方がかさ高く他方がかさの低いものであり、不斉合成触媒用のリガンド中間体として用いられる場合に優れた立体選択性を示すため好ましい。
【００３０】
原料の上記一般式（１）で表されるホスフィンボランは、公知の方法により製造することができる。例えば、特開２００１−２５３８８９号公報記載の方法を用い、下記反応式（３）
【００３１】
【化２０】
0004195231.tif 000009
【００３２】
に従って、容易に製造することができる。なお、反応式（３）中、Ｒ1、Ｒ2及びＸは上記と同義である。
【００３３】
該方法を詳細に説明すると、モノアルキルホスフィン（化合物（１８））とボラン―テトラヒドロフラン錯体のボラン化剤とを、モノアルキルホスフィンに対して等モル以上、０℃程度の温度で１時間程度反応させた後、反応液を濃縮し、次いで、残留物を蒸留することによりモノアルキルホスフィンボラン（化合物（１９））を得る。次に、得られたモノアルキルホスフィンボラン（化合物（１９））とハロゲン化物（化合物（２０））とをｎ−ブチルリチウム等の塩基の存在下にヘキサン等の不活性溶媒中で０℃程度の温度で反応させることにより上記一般式（１）で表されるホスフィンボランを製造するものである。
【００３４】
第一工程で用いられる光学活性炭酸エステルハライドは、上記一般式（２）で表されるものである。なお、本発明において、Ｒ*は、Ｒ*がとり得る（Ｒ）体、（Ｓ）体等の複数の光学活性体のうちから任意に選んだ１種のみを意味する。例えば、Ｒ*が理論上（Ｒ）体と（Ｓ）体とをとり得る構造である場合に、一般式（２）におけるＲ*は（Ｒ）体又は（Ｓ）体のいずれかを指す。従って、本発明において、一般式（２）は光学活性体の１種のみを表す。上記一般式（２）で表される光学活性炭酸エステルハライドは、一般式（１）で表されるホスフィンボラン誘導体のラセミ体と反応して該ラセミ体をジアステレオマー化するものである。
【００３５】
一般式（２）中、Ｘは塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子を示し、このうち塩素原子は反応性が高いため好ましい。また、式中に示されるＲ*は光学活性なアルキル基又は環式テルペン基を表す。本発明で用いられるＲ*としては、例えば、光学活性Ｓ−ブチル基等のアルキル基、メンチル、イソメンチル、ボルニル、イソボルニル等の環式テルペン基が挙げられる。このうち、Ｒ*が環式テルペン基であると、本工程で得られ上記一般的（３）で表されるアルコキシカルボニルホスフィンボランのジアステレオマー混合物が結晶を生成し易いため好ましく、またボルニル基であると、該ジアステレオマー混合物が結晶をより生成し易いためさらに好ましい。
【００３６】
上記一般式（２）で表される光学活性炭酸エステルハライドの具体的化合物としては、例えば、(1S)-endo-2-ボルニルクロロホルメート、(1S)-exo-2-ボルニルクロロホルメート、(1R)-endo-2-ボルニルクロロホルメート、(1R)-exo-2-ボルニルクロロホルメート、(+)-メンチルクロロホルメート、(-)-メンチルクロロホルメート等が挙げられる。
【００３７】
光学活性炭酸エステルハライドは、公知の方法により製造することができる。例えば、下記反応式（４）
【００３８】
【化２１】
0004195231.tif 000010
【００３９】
（式中、Ｘはハロゲン原子を示す。）に従って、（−）−ボルネオール（化合物（２１））をキノリンとトリホスゲンとをトルエン等の不活性溶媒中で６０℃で１２時間程度反応させることにより容易に(1S)-endo-2-ボルニルクロロホルメート（化合物（２））を製造することができる。
【００４０】
第一工程で用いられる塩基としては、特に制限はないが、例えば、水素化ナトリウム等の金属水素化物、トリメチルアミン、トリエチルアミン等のアミン類、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ、ナトリウム・メトキシド、カリウム・メトキシド、ナトリウム・エトキシド、カリウム・エトキシド等のアルコキシド、ピペリジン、ピリジン、カリウムクレゾラート、アルキルリチウム等が挙げられ、これらは１種又は２種以上で用いられる。これらの塩基の中、アルキルリチウムが好ましく、アルキルリチウムとしては、例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム等が挙げられる。本工程において、塩基は上記ホスフィンボラン誘導体のラセミ体と上記光学活性炭酸エステルハライドとの反応の開始剤である。
【００４１】
第一工程においては、反応の際に溶媒を用いるが、溶媒として不活性溶媒を用いると反応効率を高めることができるため好ましい。該不活性溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の鎖状または環状エーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素等の１種又は２種以上が挙げられる。
【００４２】
第一工程において、原料の混合比は、上記一般式（２）で表される光学活性炭酸エステルハライドの配合量が、上記一般式（１）で表されるホスフィンボラン誘導体のラセミ体の配合量に対して、通常１〜３倍モル、好ましくは１〜１．２倍モルである。配合比がこの範囲内にあると、生成物の分離精製が容易であると共に経済的であるため好ましい。
【００４３】
また、塩基の添加量は、上記一般式（１）で表されるホスフィンボラン誘導体のラセミ体に対して、通常１〜３倍モル、好ましくは１〜１．２倍モルである。配合比がこの範囲内にあると、生成物の分離精製が容易であると共に経済的であるため好ましい。
【００４４】
反応条件としては、反応温度が−７８〜６０℃、好ましくは−７８〜０℃であり、反応時間が０．５〜１２時間、好ましくは１〜２時間である。
【００４５】
反応終了後、反応液に、例えば１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加してクエンチ（反応停止）し、生成物を酢酸エチル等の極性溶媒で抽出し、抽出液を濃縮後、カラムクロマトグラフィー等で精製すると、上記一般式（３）で表されるアルコキシカルボニルホスフィンボランのジアステレオマー混合物が光学活性第２級ホスフィンボラン誘導体の第１中間体として得られる。
【００４６】
なお、本発明において、一般式（３）は、Ｐ原子を不斉中心とした（Ｒ）体と上記一般式（２）で表される光学活性炭酸エステルハライドとの反応生成物、及び該反応生成物のジアステレオマーでありＰ原子を不斉中心とした（Ｓ）体と上記一般式（２）で表される光学活性炭酸エステルハライドとの反応生成物が当量混在するジアステレオマー混合物を示す意味で用いる。一般式（３）中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ*は上記と同義である。
【００４７】
＜第二工程＞
第二工程は、第一工程で得られ、上記一般式（３）で表されるアルコキシカルボニルホスフィンボランのジアステレオマー混合物を各ジアステレオマーに分割して上記一般式（４）で表される光学活性アルコキシカルボニルホスフィンボランを得る工程である。
【００４８】
第二工程のジアステレオマー混合物の分割で用いることができる分割法としては、カラムクロマトグラフィー法及びジアスレテオマー異性体間の溶解度差を利用した再結晶法等が挙げられるが、この中、分割手段が容易で且つ低コストで大量に処理できるため再結晶法が好ましい。
【００４９】
再結晶法を行う場合に用いられる溶媒としては、上記一般式（３）で表されるアルコキシカルボニルホスフィンボランのジアステレオマー混合物の種類にもよるが、通常トルエン、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘキサン等の有機溶媒が挙げられ、これらは１種又は２種以上で用いることができる。例えば、上記一般式（３）で表されるアルコキシカルボニルホスフィンボランのジアステレオマー混合物が[ (1S)-endo-2-ボルニルオキシカルボニル] （tert−ブチル）メチルホスフィンボランである場合は、溶媒としてｎ−ヘキサンを用いると結晶が生成し易くジアステレオマーを効率的に分離できるため好ましい。
【００５０】
再結晶法について具体例を挙げて説明する。例えば、アルコキシカルボニルホスフィンボランのジアステレオマー混合物が[ (1S)-endo-2-ボルニルオキシカルボニル] （tert−ブチル）メチルホスフィンボランである場合、再結晶法を行うと、通常、（Ｒｐ，１Ｓ）体が結晶として析出する。このため、該結晶を濾液から分離することにより（Ｒｐ，１Ｓ）体と、濾液中に該（Ｒｐ，１Ｓ）体に比べて過剰に残る（Ｓｐ，１Ｓ）体とに分割することができる。ここで、Ｒｐとはリン原子についてＲ体であることを示し、Ｓｐとはリン原子についてＳ体であることを示す。なお、濾液中に過剰に残る（Ｓｐ，１Ｓ）体）は、例えば、カラムクロマトグラフィー等の分離手段により分割することができる。
【００５１】
ジアスレテオマー混合物の分割が終了すると、上記一般式（４）で表される光学活性アルコキシカルボニルホスフィンボランが光学活性第２級ホスフィンボラン誘導体の第２中間体として得られる。なお、本発明において、一般式（４）は、上記一般式（３）で表されるアルコキシカルボニルホスフィンボランのジアステレオマー混合物のうち、ジアステレオマー分割で分離されたそれぞれの光学活性体、すなわち光学活性体の１種を示す意味で用いる。例えば、一般式（３）で表されるアルコキシカルボニルホスフィンボランのジアステレオマー混合物が（Ｒｐ，１Ｓ）体と（Ｓｐ，１Ｓ）体との混合物である場合、一般式（４）で表される光学活性アルコキシカルボニルホスフィンボランは、（Ｒｐ，１Ｓ）体又は（Ｓｐ，１Ｓ）体のうち任意に選択したいずれかを指す。
【００５２】
＜第三工程＞
第三工程は、第二工程で得られ、上記一般式（４）で表される光学活性アルコキシカルボニルホスフィンボランをアルカリ剤の存在下に加水分解して目的とする上記一般式（５）で表される光学活性第２級ホスフィンボラン誘導体を得る工程である。
【００５３】
本発明で用いられるアルカリ剤の種類としては、特に制限はないが、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の苛性アルカリが好ましく、特に好ましくは水酸化カリウムである。これらアルカリ剤の添加量は、上記一般式（４）で表される光学活性アルコキシカルボニルホスフィンボランに対して、通常１倍モル以上、好ましくは１５〜２０倍モルである。
【００５４】
加水分解で用いられる溶媒としては、例えば、水、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール等が挙げられ、これらは１種又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。このうち、アセトニトリル、水、メタノールからなる混合溶媒は反応がスムーズに進行するため好ましく、また、該混合溶媒を体積比でアセトニトリル：水：メタノール＝１０：６：３としたものは基質の溶解性が良好であるため特に好ましい。加水分解する温度は、通常０〜６０℃、好ましくは０〜４０℃で反応時間は１時間以上、好ましくは４〜５時間である。
【００５５】
加水分解終了後は、反応液に１Ｍ  ＨＣｌ等の酸を添加して中和処理した後、有機物をジエチルエーテル等の極性溶媒にて抽出し、溶媒を留去して粗製品を得る。これをクロマトグラフィー等で精製すると上記一般式（５）で表される光学活性第２級ホスフィンボラン誘導体を９５％ｅｅ以上の高光学純度で得ることができる。なお、本発明において、一般式（５）は、上記一般式（１）で表されるホスフィンボラン誘導体のラセミ体のうち、いずれか一種を示す意味で用いる。
【００５６】
なお、上記一般式（５）で表される光学活性第２級ホスフィンボラン誘導体は、第一工程において、光学活性炭酸エステルハライドを、（Ｒ）体、（Ｓ）体等選択することにより、所望する構造の光学異性体の１種を任意選択的に得ることができる。例えば、ｔ−ブチルメチルホスフィンボランを、(1S)-endo-2-ボルニルクロロホルメートと反応させると最終的に(S)-t-ブチルメチルホスフィンボランが得られる。
【００５７】
本発明で得られる上記一般式（５）で表される光学活性第２級ホスフィンボラン誘導体は、光学活性なビスホスフィンボラン誘導体の原料等として用いることができる。
【００５８】
本発明で得られる上記一般式（５）で表される光学活性第２級ホスフィンボラン誘導体の用途についてより詳細に説明すると、例えば、下記反応式（５）
【００５９】
【化２２】
0004195231.tif 000011
【００６０】
に従って、本発明で得られた光学活性な第２級ホスフィンボラン誘導体の光学活性体の１種（化合物（５））と１，２−ジクロロエタンとをｎ−ブチルリチウム等の塩基の存在下に反応させることにより、光学活性なビスホスフィンボラン誘導体（化合物（２２））とすることができることが既に知られており（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．６５，Ｎｏ．６，２０００年）、この化合物（２２）はデヒドロアミノ酸等の不斉還元反応の触媒として非常に有用なリガンドの前駆体であることも知られている。従って、本発明で得られる上記一般式（５）で表される光学活性第２級ホスフィンボラン誘導体は非常に有用である。
【００６１】
次に、本発明に係る光学活性第２級ホスフィンボラン誘導体の第１中間体の製造方法について説明する。なお、本発明において、光学活性第２級ホスフィンボラン誘導体の第１中間体とは、上記のようにアルコキシカルボニルホスフィンボランのジアステレオマー混合物を示す。該方法は、上記光学活性第２級ホスフィンボラン誘導体の製造方法において第一工程のみを行うものである。該方法で得られる上記一般式（３）で表されるアルコキシカルボニルホスフィンボランのジアステレオマー混合物は、例えば、上記光学活性第２級ホスフィンボラン誘導体の製造方法の第二工程の原料として使用することができる。
【００６２】
次に、本発明に係る光学活性第２級ホスフィンボラン誘導体の第２中間体の製造方法について説明する。なお、本発明において、光学活性第２級ホスフィンボラン誘導体の第２中間体とは、上記のように光学活性アルコキシカルボニルホスフィンボランを示す。該方法は、上記光学活性第２級ホスフィンボラン誘導体の製造方法において第一工程及び第二工程を行うものである。該方法で得られる上記一般式（４）で表される光学活性アルコキシカルボニルホスフィンボランは、例えば、上記光学活性第２級ホスフィンボラン誘導体の製造方法の第三工程の原料として使用することができる。
【００６３】
【実施例】
以下、本発明を実施例により詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００６４】
製造例１
<第一工程で用いるｔｅｒｔ−ブチルメチルホスフィンボランの合成>
水分を十分に除去しアルゴンガスで置換した25mlフラスコに前記で調製したｔｅｒｔ−ブチルホスフィンボラン(205mg、2mmol)、脱水したTHF6mlを加え、氷浴で0℃に冷却した。ここにn-ブチルリチウム/ヘキサン水溶液(1.27ml、2mmol)をシリンジにて滴下した。30分間撹拌した後マイクロシリンジにてヨウ化メチル284mg(2mmol)をゆっくり滴下した。滴下終了後フラスコを徐々に昇温し、室温にて1時間撹拌後、反応液を10gの氷に注ぎクエンチした。ここに希塩酸2ml、飽和食塩水2mlを添加し撹拌した後、酢酸エチル10mlを追加して分液ロートにて有機層と水層を分離した。分離した水層に酢酸エチル5mlを加えて3回抽出を行った後に、有機層を集めて希塩酸1ml、純水5ml、飽和食塩水5mlで洗浄した。硫酸ナトリウムを加えて脱水した後、溶媒をエバポレーターにて除去した。得られた有機物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで分離精製した。目的物が溶出している留分を集めてエバポレーターで溶媒を除去し、白色固体のｔｅｒｔ−ブチルメチルホスフィンボランを153mg得た(収率65%)。
【００６５】
（同定データ）
Mp 33-37℃
Bp 90-91℃/15 mmHg
1H NMR (300.4 MHz, CDCl3) δ = 0.49 (br q, JHB = 98.6 Hz, 3H), 1.21 (d, 3JHP = 14.7 Hz, 9H), 1.33 (dd, 2JHP = 10.7 Hz, J = 6.0 Hz, 3H), 4.41 (dm, JHP = 354.8 Hz, 1H)
13C NMR (75.4 MHz, CDCl3) δ = 2.1 (d, JCP = 34.8 Hz), 26.0 (d, JCP = 34 Hz), 26.2 (d, 2JCP = 3.0)
31P NMR (121.5 MHz, 1H decoupled, CDCl3 ) δ = -12.1  (br q, JPB = 51.4 Hz)
IR (KBr) 2970, 2380, 1463
HRMS EI m/z 117.1009. Calcd for C5H15BP (M+-H) 117.1005.
【００６６】
製造例２
<第一工程で用いる(1S)-endo-2-ボニルクロロホルメートの合成>
アルゴン気流中、トリホスゲン15.1g (50.8mmol)を溶解したトルエン150mlを0℃に冷却し、ここに(−)-ボルネオール23.1g (149mmol)とキノリン19.3g(149mmol)を溶解したトルエン150mlを1時間かけて滴下した。この反応液を0℃で1時間撹拌した後、60℃に昇温しさらに3時間撹拌した。反応終了後、副生したキノリン塩を濾過によって除去した後、濾液を濃縮し、残渣を減圧蒸留することにより28.1gの(1S)-endo-2-ボルニルクロロホルメートが得られた。収率は87%であった。
【００６７】
（同定データ）
Bp 54-55℃/0.2 mmHg
1H NMR (300.4 MHz, CDCl3) δ 0.86 (6H), 0.87 (3H), 1.11-1.19 (m, 1H), 1.20-1.40 (m, 2H), 1.66-1.80 (m, 2H), 1.80-1.94 (m, 1H), 2.30-2.44 (m, 1H), 4.95 (dm, 1H)
13C NMR (75.45 MHz, CDCl3) δ18.7, 19.6, 26.7, 27.8, 36.0, 44.6, 48.0, 49.3, 89.3, 150.6
IR (KBr) 2958, 1777, 1171, 1151
HRMS EI m/z 216.0899. Calcd for C11H17O2Cl (M+) 216.0917.
【００６８】
実施例１
<ｔ−ブチルメンチルオキシカルボニルメチルホスフィンボランの合成>
アルゴン雰囲気下、製造例１で得たｔ−ブチルメチルホスフィンボラン236mg(2mmol)を2mlのTHFに溶解し、-78 ℃に冷却した。ここにn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.3 ml、1.50 M ヘキサン溶液, 2 mmol)をシリンジにて注意深く滴下した。10分後、(+)-メンチルクロロホルメート(481mg, 2.2 mmol)を注意深く加えた。1時間この温度で撹拌した後、徐々に室温まで昇温した。その後、反応液に冷却した塩酸溶液を注意深く加えて反応を停止した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで3回抽出して、これらの有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで脱水し、エバポレーターにて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、412mgのt-ブチルメンチルオキシカルボニルメチルホスフィンボランのジアステレオマー混合物が無色油状物質として得られた。収率は67%であった。
【００６９】
（同定データ）
1H NMR (300.4 MHz, CDCl3) δ 0.56 (br q, JHB = 85.0 Hz, 6H), 0.74-0.77 (m, 6H), 0.8-0.9 (m,  2H), 0.89-0.97 (m, 12H), 0.98-1.17 (m, 4H), 1.21-1.33 (m, 18H), 1.42-1.49 (m, 6H), 1.46-1.56 (m, 4H), 1.65-1.77 (m, 4H), 1.86-2.07 (m, 4H), 4.84-4.97 (m, 2H)
13C NMR (75.4 MHz, CDCl3) δ4.5 (d, JCP = 34.8Hz), 4.7 (d, JCP = 34.8Hz), 15.7, 15,9 20.7, 20.8, 21.9, 22.0, 22,9 23.1, 25.4-25.6 (m), 25.9, 26.1, 28.6 (d, JCP = 28.6Hz), 28.7 (d, JCP = 28.6Hz), 31.4-31.5 (m), 33.9, 34.0, 40.6, 40.8, 46.7, 47.0, 77.2, 77,4 171.3, 172.3
31P NMR (121.5 MHz, 1H decoupled, CDCl3 ) δ40.4-42.4 (m)
IR (KBr) 2957, 2871, 2402, 2343, 1702, 1459, 1370
HRMS EI m/z 299.2281. Calcd for C16H33PB (M+-H) 299.2312.
【００７０】
実施例２
<［(1S)-endo-2-ボルニルオキシカルボニル］（ｔ−ブチル）メチルホスフィンボランの合成>
アルゴン雰囲気下、製造例１で得たｔ−ブチルメチルホスフィンボラン3.76g (31 mmol)を80mlのTHFに溶解し、-78 ℃に冷却した。ここにn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(23 ml、1.50 M ヘキサン溶液, 34mmol)をシリンジにて注意深く滴下した。10分後、製造例２で得た(1S)-endo-2-ボルニルクロロホルメート7.1g (33 mmol)を注意深く加えた。1時間この温度で撹拌した後、徐々に室温まで昇温した。その後、反応液に冷却した塩酸溶液を注意深く加えて反応を停止した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで3回抽出して、これらの有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで脱水し、エバポレーターにて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、6.49gの［(1S)-endo-2-ボルニルオキシカルボニル］（ｔ−ブチル）メチルホスフィンボランのジアステレオマー混合物が白色固体として得られた。収率は70%であった。
【００７１】
（同定データ）
Mp 50-65℃
1H NMR (300.4 MHz, CDCl3) δ 0.60 (br q, JHB = 88.6 Hz, 6H), 0.87 (3H), 0.874 (3H), 0.90 (6H), 0.91 (6H), 1.0-1.1 (m, 2H), 1.22-1.33 (m, 18H), 1.22-1.44 (m, 4H), 1.47 (d, 2JHP = 9.6Hz, 6H), 1.70-1.86 (m, 4H), 1.93-2.20 (m, 2H), 5.0-5.17 (m, 2H)
13C NMR (75.4 MHz, CDCl3) δ4.5 (d, JCP = 35.4Hz), 13.3, 13.6, 18.8, 19.6, 25.5 (m), 27.1, 27.8, 27.9, 28.6 (d, JCP = 28.4Hz), 28.7 (d, JCP = 28.4Hz ), 36.7, 36.8, 44.7, 44.8, 48.9, 49.2, 82.8, 83.3, 172.3 (d, JCP = 70.0Hz), 172.4 (d, JCP = 69.5Hz)
31P NMR (121.5 MHz, 1H decoupled, CDCl3 ) δ40.8-43.0 (m)
IR (KBr) 2956, 2880, 2378, 1704, 1475, 1368
HRMS EI m/z 297.2155. Calcd for C16H31PB (M+-H) 297.2155.
【００７２】
実施例３
<［（1S）-endo-2-ボルニルオキシカルボニル］（ｔ−ブチル）メチルホスフィンボランのジアステレオマー混合物のジアステレオ分割>
実施例２で得られた［(1S)-endo-2-ボルニルオキシカルボニル］（ｔ−ブチル）メチルホスフィンボランのジアステレオマー混合物9.96gをヘキサン60mlに添加し、これを60℃に加温して溶解させた。その後溶液を徐々に0℃に冷却し、3時間0℃で保持した後に生じた結晶を濾別した。濾液は濃縮し、再度ヘキサンから再結晶した。この結晶の濾別、濾液の濃縮及びヘキサンからの再結晶からなる一連の手順は、結晶が析出しなくなるまで繰り返した。集めた結晶を再度ヘキサンから再結晶して、95%のジアステレオ過剰率の(RP)-[(1S)-endo-2-ボルニルオキシカルボニル](t-ブチル)メチルホスフィンボランが32%の収率で得られた。
【００７３】
(同定データ)
Mp 97.6-99.0℃
1H NMR (300.4 MHz, CDCl3) δ 0.60 (br q, JHB = 90.0 Hz, 3H), 0.87 (3H), 0.89 (3H), 0.90 (3H), 1.01-1.09 (m, 1H), 1.28 (d, 3JHP = 14.4 Hz, 9H), 1.27-1.43 (m, 2H), 1.47 (d, 2JHP = 9.8Hz, 3H), 1.69-1.86 (m, 2H), 1.93-2.01 (m, 2H), 2.33-2.50 (m, 2H), 5.00-5.09 (m, 1H)
13C NMR (75.4 MHz, CDCl3) δ4.5 (d, JCP = 35.1Hz), 13.6, 18.8, 19.6, 25.5 (d, 2JCP = 1.9Hz), 27.1, 27.8, 28.6 (d, JCP = 28.6Hz),  36.8, 44.8, 48.0, 49.0, 83.4, 172.4 (d, JCP = 69.5Hz)
31P NMR (121.5 MHz, 1H decoupled, CDCl3 ) δ41.0-43.0 (m)
IR (KBr) 2956, 2880, 2377, 1702, 1474, 1368
HRMS EI m/z 297.2143. Calcd for C16H31PB (M+-H) 297.2155.
【００７４】
実施例４
< (S)-t-ブチルメチルホスフィンボランの合成>
実施例３で得られた(RP)-[(1S)-endo-2-ボルニルオキシカルボニル] (t-ブチル)メチルホスフィンボラン596 mg(2 mmol, 95% de)をアセトニトリル(10ml)/メタノール(3ml)混合溶液に溶解した。ここに27% KOH水溶液 (40 mmol)を室温で添加し、激しく撹拌した。4時間後、薄層クロマトグラフィーにより原料の消費を確認した後、反応液を1 M 塩酸水溶液で処理し、有機物をジエチルエーテルで3回抽出した。抽出溶液を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで脱水してエバポレーターで濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的物が溶出している留分を濃縮して白色固体の (S)-t-ブチルメチルホスフィンボランが177mg得られた。収率は75%であった。この生成物の光学純度を、(S)-t-ブチルメチルホスフィンボランに2-ピコリル基を導入してキラルHPLCにより分析したところ、95% eeであった。(Chiral Daicel AD-H column (10% 2-propanol/hexane, 1 mL/min)
【００７５】
（同定データ）
[α]20D +3.4 (c 1.18, CHCl3); その他の物性同定データは、t-ブチルメチルホスフィンボランと同じであった。
【００７６】
実施例５
< (S)-t-ブチルメチルホスフィンボランの合成>
KOHの使用量を、(RP)-[(1S)-endo-2-ボルニルオキシカルボニル] (t-ブチル)メチルホスフィンボラン596 mg(2 mmol, 95% de)に対して40 mmol(20等量)から30 mmol(15等量)に変更した以外は、実施例４と同じ条件で表記化合物の合成を実施したところ、収率は65%、生成物の光学純度は95% eeであった。
【００７７】
【発明の効果】
本発明に係る光学活性第２級ホスフィンボラン誘導体の製造方法によれば、特に１，２−ビス（ホスフィノ）エタンを骨格とするビスホスフィン配位子の中間原料として有用である光学活性な第２級ホスフィンボラン誘導体を高い光学純度で任意選択的に得ることが可能であると共に、低コストで短時間に大量に製造することができる。