(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0004167806.tif 000038
式中、
a---b および α---βはそれぞれ、独立して一重結合または二重結合であり；
Ｒ1は、
【化２】
0004167806.tif 000039
であり、
式中、Ｒaは、Ｈ、所望によりＯＨまたはＣ1-4アルコキシで置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、またはアリール-Ｃ1-4アルキルであり；
Ｒ2は、ＯＨ；-Ｏ-ＣＯＲ5、但しＲ5は、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル-Ｃ1-4アルキル、アリールまたはアリール-Ｃ1-4アルキル; または-Ｏ-Ｒ6、但しＲ6は、そのカルボニル基または-ＣＨＲ7-ＣＯＲ8を介してＯに結合したα-アミノ酸の基であり、但し、Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、ヘテロＣ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル-Ｃ1-4アルキル、アリールまたはアリール-Ｃ1-4アルキルであり、そしてＲ8は、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシまたはＮＲ9Ｒ10であり、式中、Ｒ9およびＲ10はそれぞれ独立してＨ、Ｃ1-4アルキルであるかまたはＲ9とＲ10がそれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロアリール基を形成し；
Ｒ3は、式（ａ），（ｂ），（ｃ１）または（ｃ２）
【化３】
0004167806.tif 000040
の基であって；
式中、
Ｒ30は、Ｃ1-8アルキル；Ｃ3-7シクロアルキル；アリール；Ｃ3-7シクロアルキル-Ｃ1-4アルキル；アリール-Ｃ1-4アルキル；ヘテロアリール；またはヘテロアリール-Ｃ1-4アルキルであり;
Ｒ31は、ＯＨ；Ｃ1-4アルコキシ；Ｃ1-4アルキル；Ｃ1-4-アルコキシ-カルボニル-Ｃ1-4アルコキシ；ヒドロキシ-Ｃ1-5アルコキシ；Ｃ1-4アルコキシ-Ｃ1-5アルコキシ；Ｃ1-4アルコキシ-カルボニル-Ｃ1-4アルキル；アミノ-Ｃ1-4アルコキシ；ＨＯＯＣ-Ｃ1-4アルコキシ；ＨＯＯＣ-Ｃ1-4アルキル；またはＮＲ9aＲ10a-Ｃ1-5アルコキシであって、但しＲ9aおよびＲ10aはそれぞれ独立してＨ、Ｃ1-4アルキルであるか、またはＲ9aとＲ10aがそれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロアリール基を形成し；
Ｒ40は、Ｒ30で与えられた意味の何れかを有し、
Ｒ41は、Ｒ31で与えられた意味の何れかを有するか、または-Ｏ-ＣＯＣ1-8アルキルであり；
ＸおよびＹはそれぞれ両方Ｈであるか、またはＸおよびＹが一緒に
【化４】
0004167806.tif 000041
を形成し、
Ｒ50はそれぞれ、独立してＨ；Ｃ1-8アルキル；Ｃ3-7シクロアルキル；アリール；Ｃ3-7シクロアルキル-Ｃ1-4アルキル；アリール-Ｃ1-4アルキル；ヘテロアリール；ヘテロアリール-Ｃ1-4アルキル；Ｃ1-4アルキル-カルボニル；アリール-カルボニル；ヘテロアリール-カルボニル；アリール-Ｃ1-4アルキル-カルボニル、またはヘテロアリール-Ｃ1-4アルキル-カルボニルであり、そして
Ｒ51はそれぞれ、独立してＨ；Ｃ1-4アルキル；ヒドロキシ-Ｃ1-4アルキル；アミノ-Ｃ1-4アルキル；Ｃ1-4アルコキシ-Ｃ1-4アルキル；Ｃ1-4アルコキシ-カルボニル-Ｃ1-4アルキル、但しＣ1-4アルコキシは所望により、アミノ、Ｃ1-4アルキル-アミノ、またはジ-(Ｃ1-4アルキル)-アミノで置換されている；ＨＯＯＣ-Ｃ1-4アルキル；またはＲ23Ｒ24Ｎ-ＣＯ-Ｃ1-4アルキル、但しＲ23は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ-Ｃ1-4アルキル、ポリヒドロキシ-Ｃ1-8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-Ｃ1-4アルキル、アミノ-Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ-Ｃ1-4アルキル、ジ-(Ｃ1-4アルキル)アミノ-Ｃ1-4アルキルまたはアリール-Ｃ1-4アルキルであり、そしてＲ24は、Ｈ、Ｃ1-4アルキルまたはヒドロキシ-Ｃ1-4アルキルであって、
Ｒ50およびＲ51の少なくとも１つがＨでない；および
Ｒ4は、ＨまたはＯＲ19であり、但しＲ19は、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ-Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ-Ｃ1-6アルキル、アリール-Ｃ1-4アルキル、またはＣ1-4アルコキシカルボニル-Ｃ1-4アルキルであり、
そして、上記定義中"アリール"がそれ自体単独で、または"アリール-Ｃ1-4アルキル"中に存在するときは、それは、所望により、ハロゲン、ＯＨ、ＮＲ11Ｒ12、ＣＯＯＨ、ＣＦ3、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ-Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ-Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシ-カルボニル、シアノまたはＣＯＮＲ11Ｒ12で置換されていてもよい"フェニル"または"ナフチル"を意味し、Ｒ11およびＲ12はそれぞれ独立してＨ、Ｃ1-4アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル-Ｃ1-4アルキルまたはナフチル-Ｃ1-4アルキルであるか、またはＲ11とＲ12がそれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロアリールを形成し；ここでいずれの"ヘテロアリール"は、所望によりベンゼン環と縮合した5-または6-員のヘテロ芳香環基を表わす；
遊離形態または塩形態である、化合物。
【請求項２】
Ｒ3が、式(a)の基であって；
式中、
Ｒ30は、ベンジルまたはナフチル-メチルであり、但しフェニルまたはナフチル環は所望によりＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ-Ｃ1-4アルコキシまたはヒドロキシ-Ｃ1-4アルキルで置換されており、またはモルホリノ、ピリジル、インドリルまたはキノリルであり;そして
Ｒ31は、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ-Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシ-カルボニル-Ｃ1-4アルコキシ、またはＨＯＯＣ-Ｃ1-4アルコキシである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ3が、式（ｃ１）または（ｃ２）の基であるが、但しＸおよびＹは一緒になって-ＣＯ-を形成し；
Ｒ50は、ベンジルまたはナフチル-メチルであり、但しフェニルまたはナフチル環は、所望によりＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ-Ｃ1-4アルコキシまたはヒドロキシ-Ｃ1-4アルキルで置換されており；および
Ｒ51は、ヒドロキシ-Ｃ1-4アルキル；アミノ-Ｃ1-4-アルキル；Ｃ1-4アルコキシ-Ｃ1-4アルキル；Ｃ1-4アルコキシ-カルボニル-Ｃ1-4アルキル；ＨＯＯＣ-Ｃ1-4アルキル；またはＲ23Ｒ24Ｎ-ＣＯ-Ｃ1-4アルキルであって、但しＲ23およびＲ24は、請求項２の定義のものである、
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
(S)-2-メチル-酪酸 (S)-(3R,7S,8aR)-8-{(S)-2-[(4R,6R)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンジル)-4-メチルカルバモイルメチル-2-オキソ[1,3]オキサジナン-6-イル]-エチル}-3,7-ジメチル-1,2,3,7,8,8a-ヘキサヒドロ-ナフタレン-1-イル  エステルまたは(S)-2-メチル-酪酸 (1S,3R,7S,8S,8aR)-8-{2-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(5-ヒドロキシメチル-6-メトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-6-オキソ-ピペリジン-2-イル]-エチル}-3,7-ジメチル-1,2,3,7,8,8a-ヘキサヒドロ-ナフタレン-1-イル エステルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
医薬として使用するための、遊離形態または薬学的に許容され得る塩形態の、請求項１ないし請求項４の何れかに記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、メビノリン誘導体、その調製プロセス、これらを含む医薬および医薬品としての使用に関する。
【０００２】
より詳しくは、本発明は式Ｉの化合物を提供する：
【化６】
0004167806.tif 000002
式中、
a---b および α---βはそれぞれ、独立して一重結合または二重結合であり；
Ｒ1は、
【化７】
0004167806.tif 000003
であり、
式中、Ｒaは、Ｈ、所望によりＯＨまたはＣ1-4アルコキシで置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル；またはアリール-Ｃ1-4アルキルであり；
Ｒ2は、ＯＨ；-Ｏ-ＣＯＲ5、但しＲ5は、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル-Ｃ1-4アルキル、アリールまたはアリール-Ｃ1-4アルキル; または-Ｏ-Ｒ6、但しＲ6は、そのカルボニル基または-ＣＨＲ7-ＣＯＲ8を介してＯに結合したα-アミノ酸の基であり、但し、Ｒ7は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、ヘテロＣ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル-Ｃ1-4アルキル、アリールまたはアリール-Ｃ1-4アルキルであり、そしてＲ8は、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシまたはＮＲ9Ｒ10であり、式中、Ｒ9およびＲ10はそれぞれ独立してＨ、Ｃ1-4アルキルであるかまたはＲ9とＲ10がそれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロアリール基を形成し；
Ｒ3は、置換されたラクタム、ピペリジル、線形アミノアルコールまたは環状カルバメート、または式(i)の基
【化８】
0004167806.tif 000004
式中、
Ｒ13は、ＯＨ；Ｃ1-6アルコキシ；-Ｏ-ＣＯ-Ｃ1-6アルキル；または-Ｏ-ＣＯＮＨＣ1-6アルキルであり；
Ｒ14は、ＯＨ；Ｃ1-4アルコキシ；Ｃ1-4アルキル；Ｃ1-4アルコキシ-カルボニル-Ｃ1-4アルコキシ；ヒドロキシ-Ｃ1-5アルコキシ；Ｃ1-4アルコキシ-Ｃ1-5アルコキシ；Ｃ1-4-アルコキシ-カルボニル-Ｃ1-4アルキル；またはＮＲ9aＲ10a-Ｃ1-5アルコキシであって、但しＲ9aおよびＲ10aはそれぞれ独立してＲ9およびＲ10で与えられる意味の１つを有しており；
Ｒ15は、ＨまたはＣ1-4アルキルであり；および
Ｒ16は、ＣＯＮＲ17Ｒ18、但しＲ17およびＲ18の一方がＨであり、他方がＣ1-6アルキル、ヒドロキシ-Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル-Ｃ1-4アルキル、またはアリール-Ｃ1-4アルキル；またはＣ1-6アルコキシ-カルボニルであり；Ｒ13またはＲ14の１つがＯＨである場合はa--bおよびα---βは一重結合であり；および
Ｒ4は、ＨまたはＯＲ19であり、但しＲ19は、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ-Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ-Ｃ1-6アルキル、アリール-Ｃ1-4アルキル、またはＣ1-4アルコキシカルボニル-Ｃ1-4アルキルであり、
そして、上記定義中"アリール"がそれ自体単独で、または"アリール-Ｃ1-4アルキル"中に存在するときは、それは、所望により、ハロゲン、ＯＨ、ＮＲ11Ｒ12、ＣＯＯＨ、ＣＦ3、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ-Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ-Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシ-カルボニル、シアノまたはＣＯＮＲ11Ｒ12で置換されていてもよい"フェニル"または"ナフチル"を意味し、Ｒ11およびＲ12はそれぞれ独立してＨ、Ｃ1-4アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル-Ｃ1-4アルキルまたはナフチル-Ｃ1-4アルキルであるか、またはＲ11とＲ12がそれらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロアリールを形成し；ここでいずれの"ヘテロアリール"は、所望によりベンゼン環と縮合した5-または6-員のヘテロ芳香環基を表わす；
遊離形態または塩形態である、化合物。
【０００３】
アルキル基またはアルキル部分は、分枝鎖または直鎖であってよい。シクロアルキル基または部分は、好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシルである。ヘテロアルキルには、例えばＣＦ3などのハロゲン化アルキルが含まれる。ポリヒドロキシ-Ｃ1-4アルキルは、6つまでのヒドロキシ基を含み得る。
【０００４】
置換されている場合、アリールまたはアリール-Ｃ1-4アルキル中の好ましいフェニルまたはナフチル部分は、上記の３つの置換までを有し、さらに好ましくは、Ｃ1-4アルコキシ(例えば、メトキシまたはエトキシ)、ヒドロキシ-Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ-Ｃ1-4アルキル、およびＯＨから選択される。フェニル部分が１分子内に２個の置換基を有する場合、２つの置換基は、好ましくは、メタおよびパラ位である。アリールＣ1-4アルキルは、好ましくは、ベンジル、フェネチルまたはナフチル-ＣＨ2-であり、該フェニルまたはナフチル部分は、所望により、上記の様に置換されていてもよい。
【０００５】
ヘテロアリールの例として、ピロリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、ピリジル、インドリルまたはキノリルが含まれる。Ｒ9およびＲ10がそれらが結合している窒素原子と一緒になって形成するヘテロアリールは、さらに、例えばＯまたはＮなどのヘテロ原子を含んでもよく、そして好ましくはピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニルまたはモルホリノである。ヘテロアリール-Ｃ1-4アルキル中、アルキル部分は好ましくはＣ1またはＣ2アルキルである。
【０００６】
上記の"アリール"および"ヘテロアリール"で与えられた意味は、下記の式(a)、(b)、(c1)または(c2)の部分を適用する。
【０００７】
Ｒ6がα-アミノ酸残基である場合、天然または非天然α-アミノ酸残基、例えば、Ala、Leu、Iie、Val、Proの残基であってよく、ここで末端アミノ基は、例えば、アミノ保護基などで置換されていても置換されていなくてもよい。
【０００８】
Ｒ3が置換されたラクタム基である場合、好ましくは６員環であって、ここでラクタムの窒素は置換されていてもよく、および/または環上、例えば窒素の反対側の炭素原子上、にさらなる置換基を含んでもよい。好ましくは、ラクタム基は、１分子内に２個の置換基を有する。Ｒ3として、置換されたラクタムの適切な例として、例えば式(a)の基が含まれる：
【化９】
0004167806.tif 000005
式中、
Ｒ30は、Ｃ1-8アルキル；Ｃ3-7シクロアルキル；アリール；Ｃ3-7シクロアルキル-Ｃ1-4アルキル；アリール-Ｃ1-4アルキル；ヘテロアリール；またはヘテロアリール-Ｃ1-4アルキルであり;
Ｒ31は、ＯＨ；Ｃ1-4アルコキシ；Ｃ1-4アルキル；Ｃ1-4-アルコキシ-カルボニル-Ｃ1-4アルコキシ；ヒドロキシ-Ｃ1-5アルコキシ；Ｃ1-4アルコキシ-Ｃ1-5アルコキシ；Ｃ1-4アルコキシ-カルボニル-Ｃ1-4アルキル；アミノ-Ｃ1-4アルコキシ；ＨＯＯＣ-Ｃ1-4アルコキシ；ＨＯＯＣ-Ｃ1-4アルキル；またはＮＲ9aＲ10a-Ｃ1-5アルコキシであって、但しＲ9aおよびＲ10aはそれぞれ独立してＲ9およびＲ10で与えられた意味の１つを有する。
【０００９】
Ｒ3が、置換されたピペリジル基である場合、ピペリジルの窒素は置換されていてもよく、および/またはさらなる置換基が環上、例えば窒素の反対の炭素原子、に存在してもよい。好ましくは、該ピペリジル残基は、１分子内に２個の置換基を有する。置換されたピペリジル残基の適切な実施例として、例えば、式(b)の基
【化１０】
0004167806.tif 000006
式中、
Ｒ40は、Ｒ30で与えられた意味の何れかを有し、
Ｒ41は、Ｒ31で与えられた意味の何れかを有するか、または-Ｏ-ＣＯＣ1-8アルキルである
が含まれる。
【００１０】
Ｒ3が置換されたアミノアルコール残基である場合、アミノ基自体は、例えばアリール-Ｃ1-4アルキルまたはアリール-Ｃ1-4アルキル-カルボニルなどの置換基で１つ置換されていてもよく、および/またはさらに置換基が鎖上、例えばアルコールまたはアミノ基に近接した炭素原子上、にあってもよい。置換されたアミノアルコール基の環化は、対応する置換された環状カルバメートを与える。置換されたアミノアルコールおよび対応する置換された環状カルバメートの適切な例として、例えば、式(c1)または(c2)
【化１１】
0004167806.tif 000007
式中、
ＸおよびＹはそれぞれＨであるか、またはＸおよびＹが一緒に
【化１２】
0004167806.tif 000008
を形成し、
Ｒ50はそれぞれ、独立してＨ；Ｃ1-8アルキル；Ｃ3-7シクロアルキル；アリール；Ｃ3-7シクロアルキル-Ｃ1-4アルキル；アリール-Ｃ1-4アルキル；ヘテロアリール；ヘテロアリール-Ｃ1-4アルキル；Ｃ1-4アルキル-カルボニル；アリール-カルボニル；ヘテロアリール-カルボニル；アリール-Ｃ1-4アルキル-カルボニル、またはヘテロアリール-Ｃ1-4アルキル-カルボニルであり、そして
Ｒ51はそれぞれ、独立してＨ；Ｃ1-4アルキル；ヒドロキシ-Ｃ1-4アルキル；アミノ-Ｃ1-4アルキル；Ｃ1-4アルコキシ-Ｃ1-4アルキル；Ｃ1-4アルコキシ-カルボニル-Ｃ1-4アルキル、但しＣ1-4アルコキシは所望により、アミノ、Ｃ1-4アルキル-アミノ、またはジ-(Ｃ1-4アルキル)-アミノで置換されている；ＨＯＯＣ-Ｃ1-4アルキル；またはＲ23Ｒ24Ｎ-ＣＯ-Ｃ1-4アルキル、但しＲ23は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ-Ｃ1-4アルキル、ポリヒドロキシ-Ｃ1-8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-Ｃ1-4アルキル、アミノ-Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルアミノ-Ｃ1-4アルキル、ジ-(Ｃ1-4アルキル)アミノ-Ｃ1-4アルキルまたはアリール-Ｃ1-4アルキルであり、そしてＲ24は、Ｈ、Ｃ1-4アルキルまたはヒドロキシ-Ｃ1-4アルキルであって、
Ｒ50およびＲ51の少なくとも１つがＨでない、
が含まれる。
【００１１】
好ましい式Ｉの化合物は、式中、Ｒ3が置換されたラクタム、置換された線形アミノアルコール、置換された環状カルバメートであるものであり、好ましくは例えば上記の置換されたラクタムまたは置換された環状カルバメート、さらに好ましくは式(a)または(c1)または(c2)の基、但しＸおよびＹは-ＣＯ-、である。
【００１２】
式Ｉの化合物中、個々においてまたは何れのサブコンビネーションにおいて下記の意味が好ましい：
1. Ｒ1は、ＨまたはＣＨ3、好ましくはＣＨ3である；
2. Ｒ2は、-Ｏ-ＣＯＲ5、好ましくはＲ5がＣ4-8アルキル、特に-ＣＨ(ＣＨ3)-ＣＨ2-ＣＨ3、-ＣＨ(ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ3) 2、-ＣＨ(ＣＨ2-ＣＨ3) 2、-Ｃ(ＣＨ3) 2-ＣＨ2-ＣＨ3または-ＣＨ(ＣＨ2-ＣＨ3)-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＨ3である；
3. a---bは、二重結合である;
4. α---βは、二重結合である;
5. Ｒ4は、Ｈである;
6. Ｒ3は、式(i)の基である;
7. Ｒ16は、ＣＯ-ＮＲ17Ｒ18であり;好ましくはＲ17およびＲ18の１つがＨである;
8. Ｒ13およびＲ14はそれぞれＯＨであり、そしてa---bおよびα---βはそれぞれ一重結合である;
9. Ｒ13およびＲ14は、それぞれＯＨ以外である；
10. Ｒ3は、式(a)の基である;
11. (a)中のＲ30は、アリール-Ｃ1-4アルキルまたはヘテロアリール-Ｃ1-4アルキル、好ましくはベンジルまたはナフチル-メチル、但しフェニルまたはナフチル環は所望によりＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ-Ｃ1-4アルコキシまたはヒドロキシ-Ｃ1-4アルキルで置換されており、またはモルホリノ、ピリジル、インドリルまたはキノリルである；
12. Ｒ31は、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ-Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシ-カルボニル-Ｃ1-4アルコキシまたはＨＯＯＣ-Ｃ1-4アルコキシである；
13. (a)中のＲ3は、式（ｃ１）または（ｃ２）の基であり、但しＸおよびＹは一緒になって-ＣＯ-を形成する;
14. ＸおよびＹが一緒になって-ＣＯ-を形成する場合、（ｃ１）または（ｃ２）中のＲ50は、アリール-Ｃ1-4アルキルまたはヘテロアリールＣ1-4アルキル、好ましくはベンジルまたはナフチル-メチル、但しフェニルまたはナフチル環は、所望によりＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ-Ｃ1-4アルコキシまたはヒドロキシ-Ｃ1-4アルキルで置換されている、である；
15. ＸおよびＹが一緒になって-ＣＯ-を形成する場合、（ｃ１）または（ｃ２）中のＲ51は、ヒドロキシ-Ｃ1-4アルキル；アミノ-Ｃ1-4アルキル；Ｃ1-4アルコキシ-Ｃ1-4アルキル；Ｃ1-4アルコキシ-カルボニル-Ｃ1-4アルキル；ＨＯＯＣ-Ｃ1-4アルキル；またはＲ23Ｒ24Ｎ-ＣＯ-Ｃ1-4アルキルである；
【００１３】
式Ｉの化合物は、遊離形態で、または塩形態、例えば有機または無機酸を有する酸付加塩(例えば塩酸塩)等、またはＣＯＯＨが存在する場合は、塩基を有する塩(例えば、ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ塩、または置換された置換されていないアンモニウム塩など)として、存在してもよい。
【００１４】
式(i)、(a)、(b)、(c1)および(c2)の基は、少なくとも１つの不斉炭素原子を含み得ることは理解され得ることであり、例えばＲ15およびＲ16、Ｒ31、Ｒ41、またはＲ51を有する炭素原子が、それぞれ、例えば
【化１３】
0004167806.tif 000009
などである。
【００１５】
本発明の化合物の何れの部分の立体化学は特異的ではなく、本発明は個々のエナンチオマーおよびそれらの混合物を包含することを理解するべきである。同様の考慮は、出発物質が上記の不斉炭素原子を示す関係に適用される。本発明の化合物が前記の異性体形態で存在する場合、個々の異性体は、在来の手法、例えば、光学的に活性な出発物質を使用して、または、例えば初期に得られた混合物を在来のクロマトグラフ技術によって分離して、得てもよい。
【００１６】
本発明は、式Ｉの化合物の調製プロセスも含み、下記が含まれる：
a) Ｒ3が式(i)の基である式Ｉの化合物の調製のために、メビノリンまたはコンパクチン、または対応するテトラヒドロ-メビノリンまたは-コンパクチンを、例えば対応するアミン(アリールアミンなど)との反応により開環させる；または
b) Ｒ3が式(c1)の基(但しＸおよびＹはそれぞれＨ)である式Ｉの化合物の調製のために、式IV
【化１４】
0004167806.tif 000010
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、a---b およびα---β、およびＲ1は上記定義であり、およびＲ"3は、式(C1A)の基
【化１５】
0004167806.tif 000011
但し、Ｒ51は上記定義である
の化合物中のＲ"3中のカルボニル官能基を還元アミノ化させる；または
c) Ｒ3が式(c2)の基(但しＸおよびＹはそれぞれＨ)である式Ｉの化合物の調製のために、ラクトン環を共役不飽和ラクトンに変換したメビノリンまたはコンパクチンに、例えばアミン(ベラトリルアミンなど)を1,4-付加させ、そしてアルコール(例えばメタノール)による付随する開環をさせる；または
d) Ｒ3が式(c1)または(c2)の基(但しＸおよびＹは-ＣＯ-)である式Ｉの化合物の調製のために、式Ｉの化合物を環化させる(但しＲ3が式(c1)または(c2)であり、ＸおよびＹはそれぞれＨである)；または
e) Ｒ3は置換されたラクタム(例えば式(a)の基)である式Ｉの化合物の調製のために、式Ｉの化合物(但しＲ3は式(i)の基であり、Ｒ13はＯＨがケトンに酸化し、そしてＲ16はＣＯＮＨＲ18である)を、還元アミノ化および付随する環閉環させる；または
式Ｉの化合物中のＲ3の遊離ＯＨ基(但しＲ3は式(i)の基であり、Ｒ16はＣＯＮＨＲ18である)を、例えばメシル化によって脱離基に変換し、そしてそれから得られた化合物を塩基処理する；または
f) Ｒ3は置換されたピペリジル(例えば、式(b)の基)である式Ｉの化合物の調製のために、式Ｉの化合物、但しＲ3は置換されたラクタム(例えば、式(a)の基)を還元する；
そして、必要であれば、存在する場合は保護基を除去し、そして得られた式Ｉの化合物を遊離形態または塩形態に変換する。
【００１７】
出発生成物中に、反応に関係しないＯＨ基が存在する場合、既知方法に基づいて保護した方がよい。ＯＨ保護基は、例えばターシャリーブチル-ジメチル-シラニルなど、当業者に知られている。
【００１８】
工程ステップ(a)から(f)は、当業者に知られている方法と同じようにまたは下記実施例の記載ようにして行なうことができる。ステップ(d)の環化は、環化剤、例えばカルボニルジイミダゾール、の存在下で都合よく実施することができる。
【００１９】
式IVの化合物を、既知手順(例えばアミンとの反応)による、ＯＨ保護ラクトン環の開環によって調製し、そしてそれから得られたヒドロキシ基をケトンへ酸化することができる。出発物質の産生は特に記載していないが、化合物は既知であるか、または当業者に知られている方法と同じようにまたはWO 99/11258に記載方法で、例えば、メビノリンまたはコンパクチンまたはテトラヒドロ-メビノリンまたは-コンパクチンから出発して、調製することができる。メビノリン、コンパクチンあるいはテトラヒドロ-メビノリンまたは-コンパクチンの-Ｏ-ＣＯＣＨ(ＣＨ3)--Ｃ2Ｈ5をＯＨに還元し、それから他の-Ｏ-ＣＯＲ5基とエステル化してもよい。
【００２０】
下記の実施例は、本発明を例示説明するものである。下記の略語を使用する；
Boc = ターシャル-ブトキシ-カルボニル
rt= 室温
0Me = メトキシ
THF = テトラヒドロフラン
DMF = ジメチルホルムアミド
DCC = N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド
Pro = プロリン
TBDMS = ターシャリーブチルジメチルシリル
DMAP = ジメチルアミノピリジン
CDI = カルボニルジイミダゾール
TBME = ターシャリーブチルメチルエーテル
CHX = シクロヘキサン
【００２１】
実施例１：(S)-2-メチル-酪酸 (S)-(3R,7S,8aR)-8-{(S)-2-[(4R,6R)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンジル)-4-[(2-ヒドロキシ-エチルカルバモイル)メチル]-2-オキソ-[1,3]オキサジナン-6-イル]-エチル}-3,7-ジメチル-1,2,3,7,8,8a-ヘキサヒドロ-ナフタレン-1-イル エステル
【化１６】
0004167806.tif 000012
a)CH2Cl2 100 ml中、メビノリン((S)-2-メチル-酪酸 (1S,3R,7S,8S,8aR)-8-[2-((1R,3R)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-エチル]-3,7-ジメチル-1,2,3,7,8,8a-ヘキサヒドロ-ナフタレン-1-イル エステル) 40.4g の溶液に、DMAP 24.4 gを加え、それからゆっくり Ac2O 15.0 gを加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。反応をTLC TBME/CHX 3:2で検査した。この反応混合物をTBMEで希釈し、水、約15% クエン酸、塩水で連続的に洗浄し、それから硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相を濃縮し、それから生成物にジイソプロピルエーテルを加えて結晶化した。沈殿物を濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥し、α,β不飽和ラクトン誘導体 (S)-2-メチル-酪酸 (S)-(3R,7S,8aR)-7-メチル-3-メチル-8-[(S)-2-((R)-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-エチル]-1,2,3,7,8,8a-ヘキサヒドロ-ナフタレン-1-イル エステルを得た。
MS (FAB-MS), 387 (MH+)
b) MeOH 250 ml中、化合物a) 15.5 gに、4-(ターシャリーブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3-メトキシ-ベンジルアミン 14.4 gを加え、そしてこの混合物を一晩撹拌した。TBME中 TLC検査をした。この反応混合物を完全に蒸発留去し、そして粗生成物をシリカゲル上フラッシュ-クロマトグラフィー(CHX-> TBME-> MeOH)で分離した。所望のメチルエステル (S)-2-メチル-酪酸 (S)-(3R,7S,8aR)-8-{(R)-(3R,5R)-5-[4-(ターシャリーブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3-メトキシ-ベンジルアミノ]-3-ヒドロキシ-6-メチルカルバモイル-ヘキシル}-7-メチル-3-メチル-1,2,3,7,8,8a-ヘキサヒドロ-ナフタレン-1-イル エステルが得られた。
MS, (ESI), 686.5 (MH+)
c) DMF 25 ml中、b)で得られた化合物 12.5 gの溶液を、CDI 4.1 gで処理し、そして室温で約５時間撹拌した。TBME/CHX 3:2中 TLC検査をした。この反応混合物をTBMEで希釈し、水、それから塩水で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発留去した。粗生成物を、RP-18クロマトグラフィー MeOH/H2O -> MeOHで精製した。シリカゲル上で再びクロマトグラフィー(TBME/CHX -> TBME)にかけ、環状カルバメート (S)-2-メチル-酪酸 (S)-(3R,7S,8aR)-8-((S)-2-{(4R,6R)-3-[4-(ターシャリーブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3-メトキシ-ベンジル]-4-メチルカルバモイルメチル-2-オキソ-[1,3]オキサジナン-6-イル)-エチル)-7-メチル-3-メチル-1,2,3,7,8,8a-ヘキサヒドロ-ナフタレン-1-イル エステルを泡状で得た。
MS (ESI), 712.5 (MH+)
d) MeOH 25 ml中、c)で得られた化合物 6.0 gの溶液に、2-アミノ-エタノール 5.5 g全量を加え、それからこの混合物を反応が完了するまで(TLC検査 含水酢酸エチル中)還流下で約40時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、クエン酸および塩水で抽出し、それから硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発留去した。この粗生成物を、上記のように、まず RP-18クロマトグラフィーそれからシリカゲルで精製した。表題化合物を白色泡状として得た。
MS (ESI): 627.4 (MH+)
【００２２】
実施例２：(S)-2-メチル-酪酸 (S)-(3R,7S,8aR)-8-{(S)-2-[(4R,6R)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンジル)-4-メチルカルバモイルメチル-2-オキソ-[1,3]オキサジナン-6-イル]エチル}-7-メチル-3-メチル-1,2,3,7,8,8a-ヘキサヒドロ-ナフタレン-1-イル エステル
【化１７】
0004167806.tif 000013
実施例１c)で得られた化合物 3.6 gを、MeOH中 約30%メチルアミン溶液 100 mlに溶かし、それから室温で約24時間撹拌した(TLC検査 含水酢酸エチル中)。この反応混合物を蒸発留去し、そして粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(TMBE/CHX -> 酢酸エチル)で精製した。純粋なフラクションを併せて、蒸発留去し、表題化合物を泡状で得た。MS (ESI): 597.4(MH+) [α]20D = +234.7o (c=1 メタノール中)
【００２３】
同様の手順で、適切な出発物質を用いて、カルバメート環が立体配置
【化１８】
0004167806.tif 000014
を有するジアステレオマーも得た。
【００２４】
実施例１および２に記載の手順で、式Ｘの化合物
【化１９】
0004167806.tif 000015
式中、Ｒ50およびＲ51は下記表１の定義である、を調製できた。
【表１】
0004167806.tif 000016
*実施例３の化合物のジアステレオマーであって、環状カルバメート基が立体配置
【化２０】
0004167806.tif 000017
を有するものも、同様の手順から得ることができる。
【００２５】
この手順で、下記の式Ｘ1の化合物を調製することができる。メビノリンまたはコンパクチンのＯＨ保護ラクトン環を、例えばアミンとの反応で開環させて、それから、得られたヒドロキシアミンをカルボニルジイミダゾールで処理し、カルバメートとすることができた。
【化２１】
0004167806.tif 000018
式中、Ｒ50、Ｒ51は下記表２の定義のとおりである。
【表２】
0004167806.tif 000019
*実施例２５の化合物のジアステレオマーであって、環状カルバメート基が立体配置
【化２２】
0004167806.tif 000020
を有するものを、同様の手順に基づいて得ることができる。
【００２６】
実施例２７：(S)-2-メチル-酪酸 (S)-(3S,4aS,7S,5S,8S,8aS)-8-{(S)-2-[(4R,6R)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンジル)-4-[(2-ヒドロキシ-エチルカルバモイルyメチル]-2-オキソ-[1,3]オキサジナン-6-イル]-エチル}-3,7-ジメチル-デカヒドロ-ナフタレン-1-イル エステル
実施例28の調製(トランステトラヒドロメビノリンを得る)手順の最初のステップ、それから実施例１に記載のステップa)−d)により、式
【化２３】
0004167806.tif 000021
の化合物を得た。MS (ESI): 629 [M-H]
【００２７】
実施例２８：(S)-2-メチル-酪酸 (S)-(3S,4aS,7S,8S,8aS)-8-[(3R,5R)-6-(3,4-ジメトキシ-ベンジルカルバモイル)-3,5-ジヒドロキシ-ヘキシル]-3,7-ジメチルデカヒドロ-ナフタレン-1-イル エステル
【化２４】
0004167806.tif 000022
a)酢酸エチル 3ｌ中、メビノリン 40 g(0.098 mol)の溶液に、Pt/Al2O3 10 gを加えた。この混合物をH2雰囲気(2.6 bar圧)で16時間水素添加した。この混合物 を濾過し、溶媒を蒸発留去した。この残渣を、溶媒として酢酸エチル/シクロヘキサン 8/2を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。最初の溶出物は望まれないシス異性体であり、次は二重結合を１つ有する副生成物であった。最後に所望のトランス異性体が溶出した。幾つかの結晶化で、所望のトランステトラヒドロ-メビノリン ((S)-2-メチル-酪酸 (S)-(3S,4aS,7S,5S,8S,8aS)-8-[2-((2R,4R)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-エチル]-3-メチル-7-メチル-デカヒドロ-ナフタレン-1-イル エステル)を得た。
b)エタノール 12 ml中、a)で得られたトランステトラヒドロメビノリン 2 g(5.0 mmol)の溶液に、3,4-ジメトキシベンジルアミン3.7 ml(25.0 mmol)を加えた。この反応混合物を室温で20時間撹拌し、それからジエチルエーテル 300 mlで希釈し、そして水 100 mlで洗浄した。有機抽出物をMgSO4で乾燥し、蒸発留去した。この残渣をシリカゲル上クロマトグラフィー(溶出溶媒として酢酸エチルを使用)で精製し、表題化合物を得た。MS (ESI): 598 (M+Na), 574 (M-H)
【００２８】
実施例２９の化合物を、メビノリンのシリル化、次いで実施例２８の手順のステップb)、エチルイソシアネートとの反応、そして在来方法による脱シリル化から得た。実施例３０の化合物を、メビノリンとエチルジアゾアセテートおよび酢酸ロジウムとの反応、次いで実施例２８の手順のステップb)から得た。
【化２５】
0004167806.tif 000023
【００２９】
実施例３１の化合物を、実施例１のステップa)およびb)、そしてステップb)で得られた化合物の脱シリル化によって調製した。実施例３２および３３の化合物を、適切な出発物質から、ステップa)および修正型ステップ b)(メタノール不存在下)で得た：
【化２６】
0004167806.tif 000024
【００３０】
実施例３４：(S)-2-メチル-酪酸 (1S,3R,7S,8S,8aR)-8-{2-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(5-ヒドロキシメチル-6-メトキシ-ナフタレン-2-イルメチル)-6-オキソ-ピペリジン-2-イル]エチル}-3,7-ジメチル-1,2,3,7,8,8a-ヘキサヒドロ-ナフタレン-1-イル エステル
【化２７】
0004167806.tif 000025
a)THF 65 ml中、シリル化したメビノリン(メビノリンの4位を標準的なシリル化をして得られる) ((S)-2-メチル-酪酸 (3R,7S,8S,8aR)-8-{2[(2R,4R)-4-(ターシャリーブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-6-オキソ-テトラヒドロ-ピラン-2-イル]-エチル}-3,7-ジメチル-1,2,3,7,8,8a-ヘキサヒドロ-ナフタレン-1-イル エステル) 22 g (37 mmol)に、室温で、C-[5-(ターシャリーブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-6-メトキシ-ナフタレン-2-イル]メチルアミン(2-ブロモ-6-メトキシ-ナフタレンから調製) 18 g(56 mmol)を加えた。18時間後、この反応混合物をメチル-t-ブチルエーテル 250 mlで希釈し、10%クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および塩水で連続的に洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発留去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル 4/1 から 3/2へ)で精製し、ヒドロキシアミド 2-メチル-酪酸 8-(5-(ターシャリーブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-6{[5(ターシャリーブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-6-メトキシ-ナフタレン-2-イルメチル]-カルバモイル}-3-ヒドロキシ-ヘキシル)-3,7-ジメチル-1,2,3,7,8,8a-ヘキサヒドロ-ナフタレン-1-イル エステルを白色泡状で得た。
MS (ESI, -Q1 MS) 894.6; 884.3; 848.5
b)THF 40 ml中、上記の３４a)で得られた化合物 4.3 g(5.0 mmol)およびトリエチルアミン 1.4 ml(10 mmol)の撹拌冷却(0℃)溶液に、メタンスルホニルクロリド 0.51 ml(6.6 mmol)を加えた。30分後に、THF中 2Mナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液 6.5 ml(13 mmol)を加えた。この混合物を0℃で１時間撹拌し、反応を10%クエン酸溶液でクエンチし、それからメチル-t-ブチルエーテルで希釈した。相を分離し、それから水相をメチル-t-ブチルエーテルで２度抽出した。有機相を併せ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および塩水で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発留去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル 95/5から4/1へ)で精製し、ラクタム 2-メチル-酪酸 8-(2-{4-(ターシャリーブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-1-[5-(ターシャリーブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-6-メトキシナフタレン-2-イルメチル]-6-オキソ-ピペリジン-2-イル}-エチル)-3,7-ジメチル-1,2,3,7,8,8a-ヘキサヒドロナフタレン-1-イル エステルを白色泡状として得た。MS (ESI, +Q1 MS) 832.6; 598.4
c)THF 2 ml中 上記３４b)で得られた化合物 106 mg(0.13 mmol)に、室温で、1N HCI水溶液 606μ1(0.62 mmol)を加えた。18時間後、反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、メチル-t-ブチルエーテルで希釈した。相を分離し、水相をメチル-t-ブチルエーテルで2度抽出した。併せた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発留去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル 1:1 から 1:4へ)で精製し、純粋な表題化合物を白色泡状として得た。MS (ESI, -Q1 MS) 648.4; 602.5   [α]20D = +119.3o (c=1 メタノール中)        m.p. = 145℃
【００３１】
式Ｘ2
【化２８】
0004167806.tif 000026
式中Ｒ30およびＲ31は表３で与えられた意味を有する、の化合物を、実施例３４に開示された手順と同じように調製した。
【表３】
0004167806.tif 000027
【表４】
0004167806.tif 000028
*これらの化合物で、ラクタム部分は下記の立体配置を有する：
【化２９】
0004167806.tif 000029
**ジアステレオ異性体双方が得られ、そしてそれぞれを単離することができた。
【００３２】
実施例６１−６４*の化合物の合成は、さらに、エチルジアゾアセテート酢酸ロジウムの処理を含み、反応によって実施例６２*および６３*の化合物が得られた。
【００３３】
実施例３４の手順であるが出発物質として対応するテトラヒドロ-メビノリン誘導体および3,4-ジメトキシ-ベンジルアミンを使用して、下記化合物を得た：
【００３４】
【化３０】
0004167806.tif 000030
実施例６６および６７の化合物を、メビノリンから以下のようにして得ることができた：メビノリンのエステル開裂、そして新たに生成したヒドロキシ位のオキソ化合物への酸化。それから近接するヒドロキシ置換基を、シリルエノラート構造を経由して導入し、そしてメタクロロ過安息香酸で処理した。新たに形成したヒドロキシ位の選択的アルキル化は、メーヤワイン塩処理によって実現された。無水物を介してエステル基を導入した。それから、実施例３４に記載の手順を行なった。
【化３１】
0004167806.tif 000031
【００３５】
実施例６８：(S)-2-メチル-酪酸 (1S,3R,7S,8S,8aR)-8-[2-((R)-1-ベンジル-4-メチル-6-オキソ-ピペリジン-2-イル)-エチル]-3,7-ジメチル-1,2,3,7,8,8a-ヘキサヒドロナフタレン-1-イル エステル
メビノリンを酢酸無水物で処理し、α,β-不飽和ラクトンを得た。これを、臭化第一銅-硫化ジメチル複合物およびメチルリチウムで処理し、共役付加させた。メチル化ラクトン化合物をメタノールおよびジアザビシクロウンデカン処理し、開環したメチル化ヒドロキシエステルを得た。このヒドロキシ基を三酸化硫黄-ピリジン複合物で酸化し、対応するケトンを得た。このケトンを還元的アミノ化し(実施例７６bに記載のように)、表題化合物を得た。MS(EI): 491 (M)
【００３６】
実施例６８の手順で、適切な出発物質を用いて、式Ｘ3の化合物
【化３２】
0004167806.tif 000032
式中Ｒ1およびＹ-Ｚは表４に定義している、を調製できた。
【表５】
0004167806.tif 000033
【００３７】
実施例７１：(S)-2-メチル-酪酸 (1S,3R,7S,8S,8aR)-8-{2-[(2S,4S)-1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-ピペリジン-2-イル]-エチル}-3,7-ジメチル-1,2,3,7,8,8a-ヘキサヒドロ-ナフタレン-1-イル エステル
a)THF 15 ml中 2-メチル-酪酸 8-{2-[1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-ピペリジン-2-イル]-エチル}-3,7-ジメチル-1,2,3,7,8,8a-ヘキサヒドロ-ナフタレン-1-イル エステル 600 mg(1.1 mmol)に、室温で、トルエン中 65% RedAl(登録商標)溶液 2 mlを加えた。３時間後、反応にメタノール 1mlを加えてクエンチした。有機相を2N HCl 15 mlで2度抽出した。水相を併せ、1 N NaOHでpH 12にし、そして酢酸エチルで３回抽出した。有機相を併せ、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(t-ブチルメチルエーテル/メタノール 9/1)で精製し、純粋な1-(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-2-[2-(8-ヒドロキシ-2,6-ジメチル-1,2,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-ナフタレン-1-イル)-エチル]-ピペリジン-4-オールを白色泡状として得た。MS (ESI) 456 (M+H)
b)上記化合物を、ジクロロメタン中、触媒量の4-ジメチルアミノピリジンの存在下でジエチル酢酸無水物で処理し(室温、１６時間)、ジアシル化化合物を得た。ラクトン部分の望まれないアシル基を、メタノールを用いるエステル交換反応で、５５℃５時間開裂させ、表題化合物を得た。MS (ESI): 554 (M+H)  下記表５の式を参照。
【００３８】
実施例７１の手順で、適切な出発物質を用いて、式Ｘ4の化合物
【化３３】
0004167806.tif 000034
式中、Ｒ1-Ｒ3およびＹ-Ｚは下記表５に定義されている、を調製できた。
【表６】
0004167806.tif 000035
実施例７３の化合物を、実施例４７から出発する実施例７１の化合物から得た。実施例７４の化合物を、実施例５０**のジアステレオマーから出発する実施例７２の化合物から得た。
【００３９】
実施例７６：(S)-2-メチル-酪酸 (1S,3R,7S,8S,8aR)-8-[(3R,5R)-3-(3,4-ジメトキシベンジルアミノ)-5-ヒドロキシ-6-メチルカルバモイル-ヘキシル]-3,7-ジメチル-1,2,3,7,8,8a-ヘキサヒドロ-ナフタレン-1-イル エステル
a)THF 5 ml中 2-メチル-酪酸 8-[5-(ターシャリーブチル-ジメチルシラニルオキシ)-6-メチルカルバモイル-3-オキソ-ヘキシル]-3,7-ジメチル-1,2,3,7,8,8a-ヘキサヒドロナフタレン-1-イル エステル 900 mg(1.65 mmol)の溶液に、酢酸 700 mg(11.7 mmol)およびテトラブチルアンモニウムフルオライド3水和物 1.0 g(3.2 mmol)を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。それから酢酸エチル 30 mlで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で連続的に洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発留去した。残渣をジエチルエーテルで結晶化し、所望生成物 2-メチル-酪酸 8-(5-ヒドロキシ-6-メチルカルバモイル-3-オキソ-ヘキシル)-3,7-ジメチル-1,2,3,7,8,8a-ヘキサヒドロ-ナフタレン-1-イル エステルを白色結晶として得た。MS (FAB) 440 (M+Li)
b)ジクロロエタン 2 ml中、式７６a)の化合物300 mg(0.69 mmol)の溶液に、ベラトリルアミン 200 mg(1.2 mmol)、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム 244 mg(1.15 mmol)、および酢酸 60 mg(1.0 mmol)を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。それから酢酸エチル 20 mlで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および塩水で連続的に洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発留去した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ターシャリーブチルメチルエーテル/メタノール/NH4OH水溶液 90/9/1)で精製し、表題化合物を白色泡状で得た。MS (ESI) 585 (M+H)
【００４０】
実施例７６の手順で、適切な出発物質を使用して、式Ｘ5の化合物
【化３４】
0004167806.tif 000036
式中、Ｒ1およびＲ2は下記表６に定義されている、を調製できた。
【表７】
0004167806.tif 000037
【００４１】
遊離形または薬学的に許容される塩の形の式Ｉの化合物は、価値のある薬理学的特性、例えば、ＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−１またはＩＣＡＭ−３相互作用の阻害活性または炎症の阻害を、例えば、インビトロおよびインビボ試験で示すように示し、従って、治療に指示される。
【００４２】
Ａ．インビトロ：
ｉ)無細胞アッセイ
本アッセイは、可溶性ヒトＩＣＡＭ−１の固定化ヒトＬＦＡ−１への結合を測定する。ＬＦＡ−１はヒトリンパ芽球状Ｂ細胞系であるＪＹ細胞から、Dustin et al. (J. Immunol. 148, 2654-2663, 1992)に記載のような免疫親和性クロマトグラフィーにより精製する。ＩＣＡＭ−１マウスＣκ融合タンパク質(ＩＣＡＭ−１)は、Weitz-Schmidt et al. (Anal. Biochem. 238, 184-190, 1996)に記載のようなバキュロウイルス系を使用して産生する。
【００４３】
精製ＬＦＡ−１を、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２含有リン酸緩衝化食塩水、ｐＨ７.４で１：２０に希釈し、マイクロタイタープレート(Nunc)を、３７℃で３時間、コートする。プレートをＰＢＳ中の１％熱処理ＢＳＡで２時間、３７℃でブロックし、続いてＰＢＳ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１％ウシ胎児血清、ｐＨ７.４(アッセイ緩衝液)を使用した洗浄段階を行う。ＤＭＳＯ中に１０ｍＭで溶解させた化合物をアッセイ緩衝液で希釈し、プレートに添加する。アッセイ緩衝液中のビオチニル化組換えＩＣＡＭ−１(６μg／ml)を添加し、３７℃で１時間結合させる。インキュベーション後、ウェルをアッセイ緩衝液で洗浄する。アッセイ緩衝液中１：５０００に希釈したストレプトアビジン−ペルオキシダーゼを添加し、４５分、３７℃で添加する。次いで、プレートをアッセイ緩衝液で洗浄し、２,２'−アジノ−ビス(３−エチルベンゾチアゾリン−６スルホン酸)ジアンモニウム塩基質溶液を各ウェルに添加する。反応を２０分後に停止させ、結合したＩＣＡＭ−１をマイクロプレートリーダーにおいて４０５nmで光学密度を測定することにより決定する。
【００４４】
本アッセイにおいて、式Ｉの化合物はＬＦＡ−１のＩＣＡＭ−１への接着を、ＩＣ５０＜３０μM、好ましくは０.０５から３０μMで阻害する。
【００４５】
ii)ヒトリンパ球混合反応(ＭＬＲ)
末梢血単核細胞(ＰＢＭＣ)をヒト軟膜から単離する。各実験において、異なるドナー(Ａ、ＢおよびＣ)由来のＰＢＭＣを３つの個々の２方向反応(Ａ−Ｂ、Ａ−Ｃ、Ｂ−Ｃ)に調整する。細胞を６日間共培養し、細胞を３Ｈ−チミジンでパルスすることにより増殖を決定する。細胞増殖の５０％阻害をもたらす式Ｉの化合物の濃度(ＩＣ５０)を計算する。本アッセイにおいて、式Ｉの化合物はＭＬＲを０.２から４μMの範囲のＩＣ５０で阻害する。
【００４６】
Ｂ．インビボ
ｉ)マウスチオグリコレート誘導腹膜炎
チオグリコレートをマウスにi.p.注射し、その直後、試験する化合物をs.c.で投与する。マウスを４時間後に殺し、腹腔を洗浄し、洗浄液中の好中球の総数を決定する。本アッセイにおいて、式Ｉの化合物は、０.００１−５０μg／kgの投与量でs.c.投与した場合に、チオグリコレート誘導好中球移動を阻害する。
【００４７】
ii)アレルギー性接触皮膚炎(ＡＣＤ)
オキサゾロン感作マウスのグループを１０μlの０.２または２.０％オキサゾロンで右の内部表面を攻撃し、ＡＣＤを発症させる。低濃度のオキサゾロンを全身活性に対して化合物を試験するときに使用し、一方高濃度を局所試験に適用する。非攻撃左耳は正常コントロールとして働き、皮膚炎を、攻撃後２４時間の炎症性腫脹における増加の目盛りとして取る耳介重量の個々の差異から評価する。皮膚炎を試験、および、比較のために、コントロールグループで評価する。試験グループを、経口(２回、攻撃前２時間および直前)、皮下(攻撃直前)または局所(ＡＣＤの発症部位において攻撃後３０分)のいずれかで処理する；コントロール群を媒体単独で同様に処理する。経口および皮下投与に関しては化合物を水中油型エマルジョン中で投与し、局所投与に関しては化合物をエタノール、アセトンおよびジメチルアセトアミドの混合物中に調製する。試験、および媒体処理コントロールグループのデータを、ANOVAにより、続いてDunnet T検定(データの正規分布)またはHおよびU検定により各々統計的分析する。p.o.で０.１から１０mg／kgの投与量で投与した場合、式Ｉの化合物はアレルギー性接触皮膚炎の発症相を阻害する。
【００４８】
iii)移植：異所マウス心臓同種移植片
使用した種組合わせ：ＭＨＣおよび非ＭＨＣミスマッチを含むBALB/c⇒Ｃ３Ｈ(Ｈ−２ｄ⇒Ｈ−２ｋ)。雌動物をイソフルオラン吸入を使用して麻酔する。ドナーＢＡＬＢ／ｃマウスの、大動脈を介した同時の放血と共に腹部下部大静脈を介したヘパリン処理に続いて、胸を開け、心臓を急速に冷却する。大動脈をライゲートし、最初の枝分かれから遠位に分け、腕頭動脈を最初の分岐点で分ける。左肺大動脈をライゲートし、右側を分けるが、左は開放する。全ての他の血管を自由に切断し、ライゲートし、分け、ドナー心臓を氷冷食塩水に除く。
【００４９】
レシピエントＣ３Ｈを、腎臓下腹部大動脈および大静脈の切開および交差クランピングにより調製する。移植片を、１１／０モノフィラメント縫糸を使用して、ドナー腕頭動脈とレシピエント大動脈の間、およびドナー右肺動脈からレシピエント大静脈に端側吻合でインプラントする。クランプを外し、移植片を腹部後方(retroabdominally)につなぎ、腹部内容物を温食塩水で洗浄し、動物を閉じ、加熱ランプ下で回復させる。移植片生存を腹壁を介したドナー心臓の拍動の毎日の触診によりモニターする。拒絶は、心臓の拍動が止まったときに完了したと見なす。移植片機能の回復が、経口で３０mg／kgの一日量の式Ｉの化合物を投与された動物で得られる。有意な改善が、式Ｉの化合物を、１０mg／kgの一日量の免疫抑制剤、例えばシクロスポリンＡと共に投与したときに得られる。
【００５０】
式Ｉの化合物は、したがって、ＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−３相互作用により介在される疾病または疾患、例えば、虚血／再潅流障害、例えば、心筋梗塞、発作、消化管虚血、腎不全または出血ショック、臓器または組織同種または異種移植片、例えば、心臓、肺、複合心肺、腎臓、肝臓、腸、骨髄または膵臓島の急性または慢性拒絶、敗血症ショックのような感染性疾患、成人呼吸窮迫症候群、または外傷性ショックの処置および／または予防に有用である。式Ｉの化合物はまた急性または慢性炎症性疾病または疾患、もしくは自己免疫性疾患、例えば、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型および若年性糖尿病、免疫学的介在疾患の皮膚発症、炎症性および過増殖性皮膚疾患(乾癬、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、アレルギー性接触皮膚炎、刺激性接触皮膚炎および更なる湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、壊疽性膿皮症、日焼けまたは毒性表皮壊死のような)、炎症性大腸疾患、眼の炎症性疾患または自己免疫疾患のような眼の免疫介在状態、例えば、角膜移植形成術および慢性角膜炎、アレルギー状態、例えば、春季結膜炎、炎症性状態および角膜移植の処置および／または予防にも有用である。式Ｉの化合物は免疫抑制剤として有用である。
【００５１】
上記の使用に関して、必要な投与量はもちろん投与形態、処置する特定の状態および望む作用に依存して異なる。一般に、十分な結果が、約０.１から約１０mg／体重kgの一日の投与量で全身的に得られることが示される。大型哺乳動物における指示される一日量は、約０.５mgから約８０mgであり、簡便には、例えば、一日４回までの分割量で、または遅延形で投与する。
【００５２】
局所使用に関して、十分な結果が、一日数回、例えば、一日２から５回の１−３％濃度の活性物質の局所投与で得られる。
【００５３】
式Ｉの化合物は、全身的にまたは局所的に、任意の慣用の経路で、特に経腸的に、例えば、経口で、錠剤またはカプセルの形で、局所的に、例えば、ローション、ジェル、軟膏またはクリームの形で、または経鼻または坐薬形で投与し得る。パッチまたは他の送達系を介した経皮投与もまた上記疾患の予防または処置のための可能な経路であり得る。
【００５４】
式Ｉの化合物を、少なくとも一つの薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物は、慣用の方法で、薬学的に許容される担体または希釈剤との混合により製剤される。単位投与形は、例えば、約０.１から約４０mgの活性物質を含む。
【００５５】
局所投与は、例えば、皮膚にである。局所投与の更なる形は、眼にである。
【００５６】
式Ｉの化合物は、遊離形または、例えば、上記のように薬学的に許容される塩の形で、投与し得る。このような塩は慣用の方法で製造し得、遊離化合物と同じ程度の活性を示す。
【００５７】
前記により、本発明は更に以下のことを提供する：
１.１  患者に有効量の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、処置を必要とする患者の、例えば、上記のようなＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−１相誤作用により介在される疾病または疾患を予防または処置する方法；
１.２  患者に有効量の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、処置を必要とする患者の、例えば、上記のような急性または慢性炎症性疾病または疾患、または自己免疫疾患を予防または処置する方法；
２．医薬として、例えば、上記１.１および１.２の下に示した方法において医薬として使用するための、遊離形または薬学的に許容される塩の形の式Ｉの化合物。
３．遊離形または薬学的に許容される塩の形の式Ｉの化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、上記１.１および１.２の方法において使用するための医薬組成物。
４．上記１.１および１.２の方法において使用するための医薬組成物の製造において使用するための、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるそれらの塩。
【００５８】
式Ｉの化合物は単一活性成分として、または、同種または異種移植片急性または慢性拒絶反応または炎症性または自己免疫性疾患の処置または予防のための、免疫調節的レジメにおける他の医薬または他の抗炎症剤と組合わせて、例えば、アジュバントとして投与し得る。例えば、式Ｉの化合物は、シクロスポリン、ラパマイシンまたはアスコマイシン、またはそれらの免疫抑制アナログ、例えば、シクロスポリンＡ、シクロスポリンＧ、ＦＫ−５０６、ＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１、ラマパイシン、４０−Ｏ−(２−ヒドロキシ)エチル−ラパマイシン等；コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザチオプレン；メトトレキサート；ＦＴＹ７２０；レフルノミド；ミゾリビン；ミコフェノール酸；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスペルグアリン；免疫抑制性モノクローナル抗体、例えば、白血球レセプター、例えば、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ２５、ＣＤ２８、Ｂ７、ＣＤ４０、ＣＤ４５またはＣＤ５８、またはそれらのリガンドに対するモノクローナル抗体；または免疫調節性化合物、例えば、CTLA4Ig、または他の接着分子阻害剤、例えば、mAbまたはセレクチンアンタゴニストおよびVLA-4アンタゴニストを含む低分子量阻害剤と組合わせて使用し得る。好ましい組成物は、シクロスポリンＡ、ＦＫ５０６、ラマパイシンまたは４０−Ｏ−(２−ヒドロキシ)エチル−ラパマイシンである。
【００５９】
式Ｉの化合物を、他の免疫抑制性／免疫調節性または抗炎症性治療と組合わせて、例えば、上記に特記したような慢性拒絶反応の予防または処置のために投与するとき、共投与免疫抑制剤、免疫調節性または抗炎症性化合物の投与ロ兪は、もちろん、用いる共医薬のタイプ、それがステロイドがシクロスポリンか、用いる具体的医薬、処置する状態等に依存して変化する。前記により、本発明は更に以下の態様を提供する：
５．治療的有効量の遊離形または薬学的に許容される塩の形の式Ｉの化合物と、第２医薬物質を、例えば、同時にまたは連続して、共投与することを含む、上記で定義の方法であり、該第２医薬物質は、例えば、上記のような免疫抑制剤、免疫調節性または抗炎症性医薬である。
６．遊離形または薬学的に許容される塩の形の式Ｉの化合物を、免疫抑制剤、免疫調節性または抗炎症性医薬を含む少なくとも一つの医薬組成物と共に含む、上記１.１または１.２の下に定義した方法に使用するための治療的組合わせ、例えばキット。キットはその投与ための指示書を含み得る。
【００６０】
実施例２、２８および３４の化合物が、特に上記のような、炎症性皮膚疾患の処置における使用に関して、好ましい。行った一つの試験で、以下の結果が得られた：実施例２、２８および２４の化合物に関して各々０.０５、０.７９および０.１９μMのＩＣ５０；ＭＬＲ試験Ａii)において実施例２の化合物に関して０.２μＭのＩＣ５０；試験Ｂｉ)において実施例２の化合物に関して０.１μg／kg  p.o.のＥＤ５０；Ｂii)において、実施例２の化合物は２×３mg／kgの投与量でp.o.で投与したとき４１％の阻害効果を有し、実施例３４の化合物は、２×１mg／kg  p.o.で炎症性腫脹を４１％阻害した。
【００６１】
好ましい式Ｉの化合物は、ＷＯ９９／１１２５８に記載されているようなインビトロミクロソーマルアッセイにおいて、インビトロＩＣ５０＞１μg、例えば、＞５０μgでHMG CoAレダクターゼを阻害するものである。