(57)【要約】  ここには、ジヒドロピリミジン化合物及びそれらの、特にＨＢＶ疾患を予防し、治療する際に用いるための、薬学的適用が提供されている。具体的には、ここには、式（Ｉ）又は（Ｉａ）を有する化合物又はその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物若しくは薬学的に許容され得る塩が提供され、前記式の記号は、明細書の定義されている。また、ここには、式（Ｉ）又は（Ｉａ）を有する化合物又はその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物若しくは薬学的に許容され得る塩の、ＨＢＶ疾患を治療し、予防するための使用が提供されている。【化１】2017512789.tif 000194
2017512789.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物又はその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、Ｎ−オキシド若しくは薬学的に許容され得る塩。
【化１】
2017512789.tif 000176
（式中、各Ｒ１は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、トリフルオロメチル又はシアノであり、
各Ｒ２は、独立に、メチル又はエチルであり、
各Ｒ３は、独立に、チアゾリル、オキサゾリル又はイミダゾリルであって、チアゾリル、オキサゾリル及びイミダゾリルの各々は、任意にメチル又はシクロプロピルで置換されていなくても、されていてもよく、
各Ｚは、独立に、Ｏ又はＳであり、
各Ｒ４は、独立に、−（ＣＲ５Ｒ５ａ）ｔ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨであり、
各Ｒ４ａは、独立に、Ｈ、メチル又はイソプロピルであり、
各Ｒ５及びＲ５ａは、独立に、Ｈ、Ｆ又はメチルであるか、又はＲ５及びＲ５ａは、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル又は−Ｃ（＝Ｏ）を形成し、
各ｎは、独立に、１、２又は３であり、
各ｍは、独立に、０、１又は２であり、
ｔは、１、２、３又は４である）。
【請求項２】
Ｒ3が、
【化２】
2017512789.tif 000177
である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
以下の構造：
【化３−１】
2017512789.tif 000178
【化３−２】
2017512789.tif 000179
【化３−３】
2017512789.tif 000180
【化３−４】
2017512789.tif 000181
【化３−５】
2017512789.tif 000182
【化３−６】
2017512789.tif 000183
【化３−７】
2017512789.tif 000184
【化３−８】
2017512789.tif 000185
【化３−９】
2017512789.tif 000186
【化３−１０】
2017512789.tif 000187
【化３−１１】
2017512789.tif 000188
【化３−１２】
2017512789.tif 000189
【化３−１３】
2017512789.tif 000190
【化３−１４】
2017512789.tif 000191
【化３−１５】
2017512789.tif 000192
【化３−１６】
2017512789.tif 000193
のうちの１つを有する化合物又はその鏡像異性体、ジアステレオマー互変異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、Ｎ−オキシド、若しくは薬学的に許容され得る塩。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項５】
薬学的に許容され得る担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、ビヒクル又はそれらの組合せをさらに含む請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
抗ＨＢＶ剤をさらに含む請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記抗ＨＢＶ剤が、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤又はインターフェロンである請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記抗ＨＢＶ剤は、ラミブジン、テルビブジン、テノホビル、エンテカビル、アデホビルジピボキシル、アルファフェロン、アロフェロン、セルモロイキン、クレブジン、エントリシタビン、ファムシクロビル、フェロン、ヘパテクトＣＰ、インテフェン、インターフェロンα−１ｂ、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンα−２、インターロイキン−２、ミボチラート、ニタゾキサニド、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、リバビリン、ロフェロン−Ａ、シゾフィラン、ユーホラバク（ｅｕｆｏｒａｖａｃ）、ベルドナ、リンタトリモド、ホスファジド、ヘプリサブ、インターフェロンａ−２ｂ、レバミゾール又はプロパゲルマニウムである請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項９】
罹患体におけるウイルス性疾患又はＨＢＶ性疾患を予防し、処置し、治療し又は軽減するための薬剤の製造における請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又は請求項４〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１０】
前記ウイルス性疾患又はＨＢＶ性疾患は、Ｂ型肝炎ウイルス感染症、又はＢ型肝炎ウイルス感染症に起因する疾患である請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記Ｂ型肝炎ウイルス感染症に起因する疾患は、肝硬変又は肝細胞癌である請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
ウイルス性疾患又はＨＢＶ性疾患を予防し、処置し、治療し又は軽減する際に使用するための請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又は請求項４〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記ウイルス性疾患又はＨＢＶ性疾患が、Ｂ型肝炎ウイルス感染症、又はＢ型肝炎ウイルス感染症に起因する疾患である請求項１２に記載の化合物又は医薬組成物。
【請求項１４】
前記Ｂ型肝炎ウイルス感染症に起因する疾患が、肝硬変又は肝細胞癌である請求項１３に記載の化合物又は医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又は請求項４〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物の治療有効量を罹患体に投与することを含む、ウイルス性疾患又はＨＢＶ性疾患を予防し、処置し、治療し又は軽減するための方法。
【請求項１６】
前記ウイルス性疾患又はＨＢＶ性疾患が、Ｂ型肝炎ウイルス感染症、又はＢ型肝炎ウイルス感染症に起因する疾患である請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記Ｂ型肝炎ウイルス感染症に起因する疾患が、肝硬変又は肝細胞癌である請求項１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の概要】
【０００１】
関連出願の相互参照
この出願は、参照によりその全体を本明細書に援用する２０１４年３月２８日及び２０１４年１０月２９日に中華人民共和国国家知識産権局にそれぞれ出願された中国特許出願第２０１４１０１２６２０２．０号及び第２０１４１０５９６４８．３号の優先権と利益を主張する。
【０００２】
分野
本発明は、ジヒドロピリミジン化合物及びその医薬組成物に関連し、さらに特にウイルス性疾患又はＨＢＶ性疾患を予防し、処置し、治療し又は軽減する際に使用される薬剤の製造における前記化合物又は医薬組成物の使用に関する。
【０００３】
背景
Ｂ型肝炎ウイルスは、ヘパドナウイルス科に属する。それは、急性的及び／又は持続的に若しくは進行的に慢性疾患を引き起こし得る。病理学的形態における多くの他の臨床症状も、ＨＢＶにより引き起こされ、それは特に、慢性肝炎、肝硬変及び肝細胞癌である。加えて、Ｄ型肝炎ウイルスとの同時感染は、該疾患の経過に悪影響を有し得る。
【０００４】
慢性肝炎を治療するために用いられることが承認された従来の薬剤は、インターフェロン及びラミブジンである。しかしながら、インターフェロンは、穏やかな活性を有するが、有害な副反応を有する。ラミブジンは良好な活性を有するが、治療中にその耐性が急速に生じ、治療を停止した後に、しばしば再発作用が現れる。ラミブジン（３−ＴＣ）のＩＣ５０値は、３００ｎＭである（Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００３、２９９、８９３−８９６）。
【０００５】
デレス（Ｄｅｒｅｓ）らは、Ｂａｙ４１−４１０９及びＢａｙ３９−５４９３によって代表されるヘテロアリール置換ジヒドロピリミジン（ＨＡＰ）化合物を報告し、これらの化合物は、ウイルスのコア粒子（ヌクレオカプシド）の適切な形成を防止することによりＨＢＶの複製を阻止することにおいて役割を果たす。Ｂａｙ４１−４１０９は、臨床研究においてより良好な薬物代謝指標を実証した（Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００３、２９９、８９３−８９６）。これらの化合物の作用機構の研究は、コア蛋白の１１３−１４３のアミノ酸残基との反応によって、ヘテロアリール置換ジヒドロピリミジン化合物がヌクレオカプ
シドを形成し得る二量体間の角度を変え、不安定に膨張したヌクレオカプシドの形成をもたらし、これがコア蛋白の分解を促進することを示した（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００３、６６、２２７３−２２７９）。
【０００６】
ＷＯ２０１４０２９１９３及びＣＮ１０３６２６７５２は、ジヒドロピリミジン化合物及びその医薬品における応用、特にＢ型肝炎を治療し及び予防するための薬剤におけるそれらの使用を開示している。ＣＮ１０３６２６７５２には、カルボン酸で置換されたジヒドロピリミジンラセミ化合物が記載されており、それは細胞培養において、ＨＢＶの成長を阻害することができ、ここで、式（ＩＩ）の化合物のＥＣ５０は、３６０ｎｍである。
【化１】
2017512789.tif 000003
【０００７】
概要
本明細書に開示される本発明は、カルボン酸で置換されたジヒドロピリミジン化合物のシリーズを提供し、本発明の化合物の全てが、多数の繰り返し行われた実験によって分割されて得られた異性体の形態である。例えば、式（ＩＩ）の化合物は分割されて式（ＩＩＩ）の４つの異性体化合物Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３及びＭ４を提供する。ここで、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３及びＭ４のＥＣ５０は、それぞれ４８ｎｍ、１１０ｎｍ、＞１６．４μＭ及び＞１６．４μＭである。Ｍ１、Ｍ２のＥＣ５０は、式（ＩＩ）の化合物の何れよりも低く、Ｍ１のＥＣ５０は、Ｍ３及びＭ２の何れよりも低く、Ｍ２のＥＣ５０は、Ｍ４よりも低く、加えて、異性体間における薬物動態パラメータ及び肝ミクロソーム安定性の大きな違いをＣＮ１０３６２６７５２を読んだときに予想するのは不可能である。
【化２】
2017512789.tif 000004
【０００８】
発明者は、カルボン酸で置換されたジヒドロピリミジン化合物の異性体の合成方法、抗ウイルス活性、薬剤代謝パラメータ及び肝ミクロソーム安定性を調査し、本発明の化合物が予想外のＨＢＶに対する抗ウイルス活性及び薬剤代謝について良好な特性を有することを見出した。本発明の化合物は、抗ウイルス薬剤、特にＢ型肝炎を治療し及び／又は予防するために用いられる薬剤として有効に用いられることができる。
【０００９】
本発明は、新規ジヒドロピリミジン化合物及び医薬組成物、並びにウイルス性疾患、特にＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染症又はＢ型肝炎ウイルス感染症に起因する疾患を予防し、処置し、治療し又は軽減するための薬剤の製造におけるそれらの使用に関する。発明者は、カルボン酸で置換されたジヒドロピリミジン化合物の異性体の合成方法、抗ウイルス活性、薬剤代謝パラメータ及び肝ミクロソーム安定性を調査した。本発明の化合物の全てが異性体の形態であり、抗ウイルス活性、薬剤代謝パラメータ及び肝ミクロソーム安定性は、異なる異性体間で大きく異なる。予想外に優れた抗ＨＢＶ活性及び薬剤代謝を有する異性体化合物が得られた。
【００１０】
一つの側面において、本明細書には、式（Ｉ）又は（Ｉａ）を有する化合物、又はその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、Ｎ−オキシド若しくは薬学的に許容され得る塩が提供される。
【化３】
2017512789.tif 000005
【００１１】
ここで、
各Ｒ１は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、トリフルオロメチル又はシアノであり、
各Ｒ２は、独立に、メチル又はエチルであり、
各Ｒ３は、独立に、チアゾリル、オキサゾリル又はイミダゾリルであって、チアゾリル、オキサゾリル及びイミダゾリルの各々は、任意に、メチル又はシクロプロピルで置換されていてもよく、
各Ｚは、独立に、Ｏ又はＳであり、
各Ｒ４は、独立に、−（ＣＲ５Ｒ５ａ）ｔ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨであり、
各Ｒ４ａは、独立に、Ｈ、メチル又はイソプロピルであり、
各Ｒ５及びＲ５ａは、独立に、Ｈ、Ｆ又はメチルであるか、又はＲ５及びＲ５ａは、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル又は−Ｃ（＝Ｏ）を形成し、つまりＣＲ５Ｒ５ａは、シクロプロピル又は−Ｃ（＝Ｏ）であり、
各ｎは、独立に、１、２又は３であり、
各ｍは、独立に、０、１又は２であり、及び
ｔは、１、２、３又は４である。
【００１２】
ある実施形態において、Ｒ３は、
【化４】
2017512789.tif 000006
【００１３】
である。
【００１４】
一つの側面において、本明細書には、本明細書に開示した化合物を含む医薬組成物が提供される。
【００１５】
幾つかの実施形態において、当該医薬組成物は、さらに、薬学的に許容され得る担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、ビヒクル又はそれらの組み合わせ
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、さらに１種類以上の抗ＨＢＶ剤を含む。
【００１６】
他の実施形態において、前記抗ＨＢＶ剤は、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤又はインターフェロンである。
【００１７】
さらに他の実施形態において、前記抗ＨＢＶ剤は、ラミブジン、テルビブジン、テノホビル、エンテカビル、アデホビル、アルファフェロン、アロフェロン、セルモロイキン、クレブジン、エントリシタビン、ファムシクロビル、インターフェロン、ヘパテクトＣＰ、インテフェン、インターフェロンα−１ｂ、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンα−２、インターロイキン−２、ミボチラート、ニタゾキサニド、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、リバビリン、ロフェロン−Ａ、シゾフィラン、ユーホラバク（ｅｕｆｏｒａｖａｃ）、アンプリゲン、ホスファジド、ヘプリサブ、インターフェロンα−２ｂ、レバミゾール及びプロパゲルマニウムからなる群から選ばれる少なくとも１種を含む。
【００１８】
他の側面において、本明細書には、ウイルス性疾患又はＨＢＶ性疾患を予防し、処置し、治療し又は軽減するための薬剤の製造における前記化合物又は医薬組成物の使用が提供される。
【００１９】
幾つかの実施形態において、ウイルス性疾患は、Ｂ型肝炎ウイルス感染症又はＢ型肝炎ウイルス感染症に起因する疾患である。
【００２０】
他の実施形態において、前記Ｂ型肝炎ウイルス感染症に起因する疾患は、肝硬変又は肝細胞癌である。
【００２１】
他の実施形態において、本明細書には、ウイルス性疾患を予防し、処置し、治療し又は軽減する際に用いられるための化合物又は医薬組成物が提供される。
【００２２】
幾つかの実施形態において、前記ウイルス性疾患又はＨＢＶ性疾患は、Ｂ型肝炎ウイルス感染症又はＢ型肝炎ウイルス感染症に起因する疾患である。
【００２３】
他の実施形態において、前記Ｂ型肝炎ウイルス感染症に起因する疾患は、肝硬変又は肝細胞癌である。
【００２４】
他の側面において、本明細書には、治療有効量の前記化合物又は医薬組成物を罹患体に投与することを含む、罹患体におけるウイルス性疾患を予防し、処置し、治療し又は軽減する方法が提供される。
【００２５】
幾つかの実施形態において、前記ウイルス性疾患又はＨＢＶ性疾患は、Ｂ型肝炎ウイルス感染症又はＢ型肝炎ウイルス感染症に起因する疾患である。
【００２６】
他の実施形態において、前記Ｂ型肝炎ウイルス感染症に起因する疾患は、肝硬変又は肝細胞癌である。
【００２７】
他の側面において、本明細書には、治療有効量の本明細書に開示した化合物又は医薬組成物を罹患体に投与することを含む、ウイルス性疾患又はＨＢＶ性疾患を予防し、処置し、治療し又は軽減する方法が提供される。
【００２８】
他の側面において、本明細書には、生物におけるウイルス性疾患又はＨＢＶ疾患を予防し、処置し、治療し又は軽減するための薬剤の製造における本明細書に開示した医薬組成物又は化合物の使用が提供される。
【００２９】
幾つかの実施形態において、生物は、哺乳動物であり、他の実施形態において、生物はヒトである。さらに他の実施形態において、前記方法は、キナーゼを抗ＨＢＶ剤と接触させることをさらに含む。
【００３０】
他の側面において、本明細書には、細胞を効果的ＨＢＶ防除量の本明細書に開示した化合物又は医薬組成物と接触させることを含むＨＢＶ感染症を防除する方法が提供される。他の実施形態において、この方法は、細胞を抗ＨＢＶ剤と接触させることをさらに含む。
【００３１】
他の側面において、本明細書には、ＨＢＶ疾患を治療する方法が提供され、その方法は、かかる治療を必要とする罹患体に、有効治療量の本明細書に開示した化合物又は医薬組成物を投与することを含む。他の実施形態において、この方法は、抗ＨＢＶ剤を投与することをさらに含む。
【００３２】
他の側面において、本明細書には、ＨＢＶ感染症を防除する方法が提供され、その方法は、必要とする罹患体に、有効治療量の本明細書に開示した化合物又は医薬組成物を投与することを含む。他の実施形態において、この方法は、抗ＨＢＶ剤を投与することをさらに含む。
【００３３】
他の側面において、本明細書に提供されるものは、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物及び本発明の特定の化合物を調製し、分離し及び精製する方法を含む。
【００３４】
以上は、本明細書に開示したある側面を単に要約するものであり、限定することを意図するものでは全くない。これらの側面及び他の側面並びに実施形態を以下により十分に記載する。
【００３５】
詳細な説明、定義及び一般用語
本明細書に開示したある実施形態を詳細に参照するが、その例は、付随する構造及び式において説明されている。本発明は、請求の範囲によって規定される通りの本明細書に開示される範囲内に含まれ得る全ての代替、修飾及び均等物を包含することを意図している。当業者は、本明細書に開示した手法に使用され得る、本明細書に記載するものと類似又は均等の多くの方法及び物質を認識するであろう。本明細書に記載するものは、その方法及び物質に限定されるものでは全くない。援用する文献、特許及び同様の資料の１つ又はそれ以上が、限定するものではないが定義した用語、用語の用法、記載された手法等を含み、本出願と異なるか又は矛盾する場合、この出願が支配する。
【００３６】
さらに、明確にするために別々の実施形態に関連して記述された本発明のある特徴が、一つの実施形態において組み合わせて提供され得ることが理解される。反対に、簡潔にするために一つの実施形態に関連して記述された本発明の種々の特徴が、別々に又は適切なサブコンビネーションにおいても提供され得る。
【００３７】
別段の定義がない限り、本明細書で用いられる全ての技術的及び科学的用語は、本発明が属する分野の当業者によって共通に理解されるものと同じ意味を持つ。本明細書で言及された全ての特許と刊行物は、参照によってその全てが本明細書に含まれる。
【００３８】
本明細書で用いるとき、別段の指示がない限り、以下の定義が適用され得る。本明細書に開示した目的のために、化学元素は、元素の周期表ＣＡＳ版、及び化学及び物理のハンドブック第７５版、１９９４年に従って特定される。さらに、有機化学の一般原理は、ソレルらの「有機化学」、ユニバーシティ・サイエンス・ブックス、ソーサリト：１９９９、及びスミスらの「マーチ有機化学」、ジョン・ワイリー＆サンズ、ニューヨーク：２００７に記載されており、その全てが、参照によりその全内容を本明細書に援用する。
【００３９】
文法的な冠詞「一つの（ａ）」、「一つの（ａｎ）」、及び「前記（ｔｈｅ）」は、本明細書において用いられる場合、明細書で別段の指示がないか、或いは文脈によって明らかに否定されていない限り、「少なくとも一つ」又は「一つ以上の」を含むことを意図している。それゆえ、当該冠詞は、本明細書においては一つ又は一つ以上（すなわち、少なくとも一つ）の冠詞の文法的対象を意味するものとして用いられる。例として「一種の化合物」は一種以上の化合物を意味し、従って、２種以上の化合物が考慮され、記載された実施形態の実施において利用又は使用され得るかもしれない。
【００４０】
本明細書で用いられる場合、「罹患体」は、ヒト（成人及び子供を含む）又は他の動物をいう。１つの実施形態において、「罹患体」は、ヒトをいう。
【００４１】
用語「含む」は、開放式であることを意味しており、示された構成要素を含むが、他の要素を排除するのではない。
【００４２】
用語「立体異性体」は、同一の化学構造を持つが、空間的な原子又は基の配列に関して異なる化合物をいう。立体異性体は、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、配座異性体（回転異性体）、幾何（シス／トランス）異性体、アトロプ異性体等を含む。
【００４３】
用語「キラル」は、鏡像のパートナーと重ねることができない特性を持つ分子をいい、一方、用語「アキラル」は、それらの鏡像のパートナーと重ねることができる分子をいう。
【００４４】
用語「鏡像異性体」は、他方と重ねることができない鏡像である、化合物の二つの立体異性体をいう。
【００４５】
用語「ジアステレオ異性体」は、二つ以上のキラル中心を持ち、その分子が互いの鏡像でない立体異性体をいう。ジアステレオ異性体は異なる物理的特性、例えば、融点、沸点、分光特性、又は生物活性を有する。ジアステレオ異性体の混合物は、電気泳動及びＨＰＬＣなどのクロマトグラフィーのような高分解能の分析手段の下で分離され得る。
【００４６】
本明細書に記載するように、化合物は、例えば上に例解したような一つ以上の置換基か、或いは本明細書に開示した特定のクラス、サブクラス、及びスピーシーズで例示された化合物で任意に置換されていてもよい。語句「任意に置換されていてもよい」は、語句「置換又は無置換の」と互換的に使われ得る。一般に、用語「置換の」は、ある構造中の一つ以上の水素基の特定の置換基の基による置き換えをいう。特に指示がない限り、任意に置換されていてもよい基は、当該基の各置換可能な位置に置換基を持つことができる。ある構造中の二つ以上の位置が特定の群の中から選ばれた二つ以上の置換基で置換され得るとき、その置換基は各位置で同じであっても、異なっていてもよい。ここで置換基は、限定されるものではないが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、メチレン（＝ＣＨ２）、アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルアミノ、アルキル、シクロアルキル、アミノ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルスルホニル又は−（ＣＲ５Ｒ５ａ）ｔ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ等を含む。ここで、Ｒ５、Ｒ５ａ及びｔは、本明細書で定義したとおりである。
【００４７】
本明細書の様々な箇所に、本明細書で開示される化合物の置換基が群又は範囲で開示される。本発明は、それらの群及び範囲における構成要素の各全ての個々の部分的組み合わせを含むことを明確に意図している。例えば、用語「Ｃ１−６アルキル基」は、メチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ６アルキルそれぞれの開示を意味する。
【００４８】
本明細書の様々な箇所に、連結用置換基が説明されている。構造が明確に連結基を要求している場合、その基についてリストされたマーカッシュ選択肢は連結基であると解釈される。例えば、もし構造が、連結基を要求し、その選択肢についてのマーカッシュグループの定義が「アルキル」、又は「アリール」をリストしていたら、そのとき、「アルキル」又は「アリール」はそれぞれ連結用のアルキレン基又はアリレン基を表すと解釈される。
【００４９】
用語「アルキル」又は「アルキル基」は、１個〜２０個の炭素原子の飽和直鎖又は分枝鎖の１価の炭化水素基をいい、アルキル基は、任意に、独立に、本明細書に開示された一つ以上の置換基で置換されていてもよい。特に明示しない限り、アルキル基は１個〜２０個の炭素原子を含む。幾つかの実施形態において、アルキル基は１個〜１０個の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルキル基は１個〜８個の炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、アルキル基は１個〜６個の炭素原子を含み、さらに他の実施形態において、アルキル基は１個〜４個の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルキル基は１個〜３個の炭素原子を含む。
【００５０】
アルキル基の幾つかの限定されない例は、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル若しくはイソブチル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−メチルプロピル若しくはｓｅｃ−ブチル（ｓ−Ｂｕ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）等を含むが、それらに限定されない。
【００５１】
用語「ハロアルキル」又は「ハロアルコキシ」は、一つ以上の同じであってもよく異なってもよいハロゲン原子（即ち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）で置換されたアルキル又はアルコキシ基をいう。ここにおいて、アルキル及びアルコキシ基は、本明細書で定義したとおりである。そのような基の幾つかの限定されない例は、限定されないが、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシなどを含む。
【００５２】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素−炭素ｓｐ２二重結合を有する２個〜１２個の炭素原子の線状又は分枝鎖一価炭化水素基をいい、ここでそのアルケニル基は、任意に、独立に、本明細書に記載された１つ以上の置換基で置換されていてもよく、そして「シス」及び「トランス」配置、或いは代わりに「Ｅ」及び「Ｚ」配置を有する基を含む。幾つかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜８個の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルケニル基は、２個〜６個の炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、アルケニル基は、２個〜４個の炭素原子を含む。いくつかの非限定的な例は、エテニル又はビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）等を含む。
【００５３】
用語「シクロアルキル」は、一環、二環又は三環式環として３個から１２個までの炭素原子を有する一価又は多価の非芳香族飽和又は部分不飽和環をいい、シクロアルキル基は、任意に本明細書に記載された一つ以上の置換基で置換されていてもよい。幾つかの実施形態において、シクロアルキルは、３個から１２個までの炭素原子を含む。他の実施形態において、シクロアルキルは、３個から８個までの炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、シクロアルキルは、３個から６個までの炭素原子を含む。いくつかの非限定的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、スベリル等を含む。
【００５４】
用語「ヘテロシクリル」は、少なくとも一つの環原子が窒素、硫黄及び酸素から選択された３〜１２個の環原子を含む飽和又は部分的不飽和の、非芳香族の、一環、二環又は三環式環をいう。ここにおいて、ヘテロシクリル基は、任意に、本明細書に記載された一つ以上の置換基で置換されていてもよい。特に定められない限り、ヘテロシクリルは、炭素又は窒素連結であり得、−ＣＨ２−基は、任意に、−Ｃ（＝Ｏ）−基と置換されていてもよい。硫黄原子環は、任意に、酸化されてＳ−オキシドを形成していてもよい。窒素原子環は、任意に、酸化されてＮ−オキシドを形成していてもよい。幾つかの実施形態において、ヘテロシクリルは、２個〜１０個の炭素原子を含み、少なくとも一つのヘテロ原子が窒素、硫黄及び酸素から選択されるＣ２−１０ヘテロシクリルであり得る。他の実施形態において、ヘテロシクリルは、２個〜９個の炭素原子を含み、少なくとも一つのヘテロ原子が窒素、硫黄及び酸素から選択されるＣ２−９ヘテロシクリルであり得る。さらに他の実施形態において、ヘテロシクリルは、２〜７個の炭素原子を含み、少なくとも一つのヘテロ原子が窒素、硫黄及び酸素から選択されるＣ２−７ヘテロシクリルであり得る。さらに他の実施形態において、ヘテロシクリルは、２〜５個の炭素原子を含み、少なくとも一つのヘテロ原子が窒素、硫黄及び酸素から選択されるＣ２−５ヘテロシクリルであり得る。ヘテロシクリルのいくつかの非限定的な例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル等を含む。−ＣＨ２−基が−Ｃ（＝Ｏ）−基と置換されているヘテロシクリルの幾つかの非限定的な例は、２−オキソピロリジニル、２−ピペリジノニル、３−モルフォリノニル、３−チオモルフォリノニル等である。
【００５５】
用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩをいう。
【００５６】
用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して分子の残りに結合した、先に定義した通りのアルキル基をいう。幾つかの非限定的な例は、メトキシ（ＭｅＯ、−ＯＣＨ３）、エトキシ（ＥｔＯ、−ＯＣＨ２ＣＨ３）、１−プロポキシ（ｎ−ＰｒＯ、ｎ−プロポキシ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロポキシ（ｉ−ＰｒＯ、ｉ−プロポキシ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブトキシ（ｎ−ＢｕＯ、ｎ−ブトキシ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロポキシ（ｉ−ＢｕＯ、ｉ−ブトキシ、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブトキシ（ｓ−ＢｕＯ、ｓ−ブトキシ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロポキシ（ｔ−ＢｕＯ、ｔ−ブトキシ、−ＯＣ（ＣＨ３）３）等を含む。
【００５７】
用語「アリール」は、合計で６個から１４個までの環員、又は６個から１２個までの環員、又は６個から１０個までの環員を有する一環式、二環式又は三環式炭素環式環系をいう。ここで当該系における少なくとも１つの環は芳香族であり、当該系における各環は３個から７個までの環員を含有し、かつ分子の残りへの１つ以上の結合点を有する。アリールは、任意に、本明細書に記載された一つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００５８】
用語「ヘテロアリール」は、合計で５個から１４個までの環員、又は５個から１２個までの環員又は５個から１０個までの環員又は５個から６個までの環員を有する一環式、二環式又は三環式炭素環式環系をいい、ここで当該系における少なくとも１つの環は芳香族であり、当該系における少なくとも１つの環は、窒素、硫黄及び酸素から選択される１つ以上のヘテロ原子を含み、当該系における各環は５個から７個までの環員を含有し、かつ分子の残りへの一つ以上の結合点を有する。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」又は「ヘテロ芳香族化合物」と互換的に用いられ得る。幾つかの実施形態において、ヘテロアリールは、１個〜９個の炭素原子及び窒素、硫黄及び酸素から選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含むＣ１−９ヘテロアリールであり得る。他の実施形態において、ヘテロアリールは、１個〜７個の炭素原子及び窒素、硫黄及び酸素から選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含むＣ１−７ヘテロアリールであり得る。他の実施形態において、ヘテロアリールは、１個〜６個の炭素原子及び窒素、硫黄及び酸素から選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含むＣ１−６ヘテロアリールであり得る。さらに他の実施形態において、ヘテロアリールは、１個〜５個の炭素原子及び窒素、硫黄及び酸素から選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含むＣ１−５ヘテロアリールであり得る。さらに他の実施形態において、ヘテロアリールは、１個〜４個の炭素原子及び窒素、硫黄及び酸素から選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含むＣ１−４ヘテロアリールであり得る。他の実施形態において、ヘテロアリールは、１個〜３個の炭素原子及び窒素、硫黄及び酸素から選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含むＣ１−３ヘテロアリールであり得る。適切なヘテロアリール環の幾つかの非限定的な例は、以下の一環：フラニル（例えば、２−フラニル、３−フラニル）、イミダゾリル（例えば、Ｎ−イミダゾリル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、チアゾリル(例えば、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル)；並びに以下の幾つかの二環の例は、限定されないが
、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル等を含む。
【００５９】
本明細書で記述されるとき、置換基から環系内の１つの環の中心に引かれた結合（図形ａに示すような）は、当該環上の何れもの置換可能な位置での置換基の置換を表す。例えば、それは図形ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ及びｈに示されている。
【化５】
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【００６０】
さらに、説明する必要のあることは、語句「…及び…はそれぞれ独立に、」「各…及び…は独立に、」は、互換可能に用いられるということである。同じ記号によって表される具体的な選択肢は、異なる群において互いに独立に、可変であるか、又は同じ記号によって表される具体的な選択肢は、同じ群において互いに独立に、可変であることは広く理解されるべきである。例えば、図形ｐの多重ｍの具体的な選択肢は、互いに独立に、可変であり、多重Ｒ４ａの具体的な選択肢は互いに独立している。
【化６】
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【００６１】
本明細書に記載されるとき、分子の残りに結合する系には、二つの結合点が存在し、例えば、式ｑに示されるように、Ｅ又はＥ’は、分子の残りに結合し得、互いに互換可能に用いられ得る。
【化７】
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【００６２】
本明細書に記載されるように、波線結合によって分子の残りに結合する二重結合（図形ｋに示す）は、（Ｚ）二重結合異性体又は（Ｅ）二重結合異性体、或いは（Ｚ）二重結合異性体及び（Ｅ）二重結合異性体の混合物をいう。
【化８】
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【００６３】
別段の記載がない限り、本明細書で描写した構造は、当該構造の全ての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、及び幾何（又は配座））形態を含むことも意味し、例えば、それは、各不斉中心についてのＲ及びＳ配置、（Ｚ）及び（Ｅ）二重結合異性体、並びに（Ｚ）及び（Ｅ）配座異性体である。従って、本化合物の単一の立体化学異性体及び鏡像異性体、ジアステレオ異性体、又は幾何（又は配座）混合物は本明細書で開示した範囲内にある。
【００６４】
用語「プロドラッグ」は、インビボで式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物に変換される化合物をいう。かかる変換は、例えば、血液中での加水分解、又は血液若しくは組織中でのプロドラッグ形態の親形態への酵素変換反応により行われ得る。本明細書に開示した化合物のプロドラッグは、例えば、エステルであり得る。本発明においてプロドラッグとして使用され得るエステルは、フェニルエステル、脂肪族（Ｃ１−２４）エステル、アシルオキシメチルエステル、カルボナート、カルバマート及びアミノ酸エステルである。例えば、ＯＨ基を含有する本明細書に開示した化合物は、この位置でアシル化してそのプロドラッグ形態にすることができる。他のプロドラッグ形態は、例えば、親化合物上のＯＨ基のホスホン化から生じるホスファートのようなホスファートを含む。プロドラッグの徹底的な論考が、ヒグチら、新規デリバリーシステムとしてのプロドラッグ（Pro-drugs as Novel Delivery Systems）、Ａ．Ｃ．Ｓ．シンポジウムシリーズの１４巻；ローチ（Roche）ら編、薬剤設計におけるバイオ可逆性担体（Bioreversible Carriers in Drug Design）、アメリカ薬剤師会及びパーマゴン・プレス（Pergamon Press）、１９８７；ラウティオ（Ｒａｕｔｉｏ）ら、プロドラッグ：設計と臨床応用（Prodrugs： Design and Clinical Applications）、ネイチャー・レビュー・ドラッグ・ディスカバリー（Nature Review Drug Discovery）、２００８、７、２５５−２７０；及びヘッカー（Ｈｅｃｋｅｒ）ら、ホスファート及びホスホナートのプロドラッグ（Prodrugs of Phosphates and Phosphonates）、Ｊ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、２００８、５１、２３２８−２３４５に提供されており、その全てを、参照により本明細書に援用する。
【００６５】
別段の記載がない限り、本明細書に開示した化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範囲内にある。さらに、別段の記載がない限り、本明細書に描写した構造もまた、１つ以上の同位体富化原子の存在のみにおいて異なる化合物を含むことを意味する。
【００６６】
「代謝産物」は、特定の化合物又はその塩の体内における代謝により生産された生成物である。化合物の代謝産物は、当該分野で知られたルーチン技術を用いて同定することができ、その活性は、本明細書に記載したもののような試験を用いて測定することができる。かかる生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド、エステル化、エステル分解、酵素切断等から生じ得る。従って、本発明は、本明細書に開示した化合物を哺乳動物とその代謝産物を生成するに十分な時間接触させることを含む方法によって生成する化合物を含む、本明細書に開示した化合物の代謝産物を含む。
【００６７】
本明細書で使用している立体化学の定義及び約束事は、一般に、パーカー（Parker）ら、マグローヒル化学用語の辞典（McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms）（１９８４）マグローヒル・ブック・カンパニー（McGraw-Hill Book Company）、ニューヨーク及びエリエール（Ｅｌｉｅｌ）ら「有機化合物の立体化学」（Stereochemistry of Organic Compounds）、ジョン・ワイリー＆サンズ社、ニューヨーク、１９９４に従っている。
【００６８】
本明細書に開示された化合物の何れかの不斉原子（例えば、炭素等）は、ラセミ又は鏡像異性体が豊富な状態、例えば、（Ｒ）、（Ｓ）又は（Ｒ，Ｓ）形態で存在し得る。ある実施形態において、各不斉原子は、（Ｒ）又は（Ｓ）形態において、少なくとも５０％の鏡像体過剰率、少なくとも６０％の鏡像体過剰率、少なくとも７０％の鏡像体過剰率、少なくとも８０％の鏡像体過剰率、少なくとも９０％の鏡像体過剰率、少なくとも９５％の鏡像体過剰率、又は少なくとも９９％の鏡像体過剰率を有する。
【００６９】
本明細書に開示された化合物の全ての立体異性体は、限定されないが、ジアステレオ異性体、鏡像異性体及びアトロプ異性体並びにラセミ混合物のようなそれらの混合物が、本発明の部分を形成するものであることが意図されている。多くの有機化合物は、光学活性な形態で存在する、すなわち、それらは、平面偏光の面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を記述するに際し、接頭辞Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳは、分子の、そのキラル中心に関する絶対配置を表示するために用いられる。接頭辞ｄ及びｌ、又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転の記号を示すために使用され、（−）又はｌは化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄが前に付された化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、それらが互いの鏡像であることを除き、同一である。特定の立体異性体は、また、鏡像異性体ということもでき、かかる異性体の混合物は、しばしば鏡像異性混合物と呼ばれる。鏡像異性体の５０：５０の混合物は、ラセミ混合物又は混合ラセミ体といわれ、これは、化学反応又はプロセスにおいて立体選択性又は立体特異性が存在しなかった場合に生じる。用語「ラセミ混合物」又は「混合ラセミ体」は、２種の鏡像異性体種の等モル混合物をいい、光学活性を欠く。
【００７０】
用語「互変異性体」又は「互変異性形態」は、異なるエネルギーの構造異性体をいい、低いエネルギーバリヤーを介して相互転換可能なものである。互変異性体化が可能である場合（例えば、溶液中など）、互変異性体の化学平衡に達し得る。例えば、プロトン互変異体（プロトン移動互変異体としても知られる）は、プロトンの移行を介する相互転換、例えばケト−エノール及びイミン−エナミン異性化を含む。原子価互変異性は、結合性電子のいくつかの再構築による相互転換を含む。ケトエノール互変異性化の具体的な例は、ペンタン−２，４−ジオン及び４−ヒドロキシペンタ−３−エン−２−オン異性体の相互転換である。他の互変異性化の例は、フェノールケト互変異性化である。フェノールケト互変異性化の具体的な例は、ピリジン−４−オール及びピリジン−（１Ｈ）−オン互変異性体の相互転換である。別段の記載がない限り、本明細書に開示される化合物の全ての互変異性体形態は、本発明の範囲内にある。
【００７１】
用語「薬学的に許容され得る塩」は、本明細書に開示した化合物の有機又は無機塩をいう。薬学的に許容され得る塩は当該技術分野でよく知られている。例えば、バーグ（Berge）らは、Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ、１９７７、６６、１−１９において、薬学的に許容され得る塩を詳しく説明しており、それを、参照により本明細書に援用する。薬学的に許容され得る塩のいくつかの非限定的な例は、無機酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸とともに又は有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸又はマロン酸とともに、又は当該分野で使用されている他の方法、例えばイオン交換を用いて、生成されるアミノ基の塩を含む。他の薬学的に許容され得る塩は、アジピン酸塩、リンゴ酸塩、２−ヒドロアクリル酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンファン酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコペプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等を含む。適切な塩基から誘導される塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム及びＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩を含む。この発明は、本明細書に開示した化合物の何れもの塩基性窒素含有基の四級化も想定している。水又は油溶性或いは分散性生成物は、そのような四級化により得えられ得る。代表的なアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等を含む。さらに、薬学的に許容され得る塩は、適切な場合、ハライド、ヒドロキシド、カルボキシラート、スルファート、ホスファート、ニトラート、Ｃ１
−８スルホナート又はアリールスルホナートなどのような対イオンを用いて形成される無毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、及びアミンカチオンを含む。
【００７２】
「溶媒和物」は、１種以上の溶媒分子及び本明細書に開示した化合物の会合体又は複合体をいう。溶媒和物を形成する溶媒のいくつかの非限定的な例は、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンを含む。
【００７３】
用語「水和物」は、溶媒分子が水である場合の複合体をいう。
【００７４】
用語「保護基」又は「Ｐｇ」は、化合物上の他の官能基と反応する間に、特定の官能性をブロック又は保護するために普通に採用される置換基をいう。例えば、「アミノ保護基」は、化合物におけるアミノ官能性をブロック又は保護するアミノ基に結合した置換基である。好適なアミノ保護基のいくつかの非限定的例は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を含む。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能性をブロック又は保護する、ヒドロキシ基の置換基をいう。好適なヒドロキシ保護基のいくつかの非限定的な例は、アセチル及びシリルを含む。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能性をブロック又は保護する、カルボキシ基の置換基をいう。普通のカルボキシ保護基のいくつかの非限定的な例は、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｐｈ、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルホニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）エチル、ニトロエチル等を含む。保護基の一般的な記述及びその使用については、グリーン（Greene）らの有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）、ジョン・ワイリー＆サンズ、ニューヨーク、１９９１、及びコシエンスキー（Kocienski）らの保護基（Protecting Groups）、ティーメ、シュツットガルト、２００５を参照のこと。
【００７５】
さらに、本明細書に開示した化合物は、それらの塩を含め、それらの水和物の形態で得られる可能性もあり、又はそれらの結晶化に用いられるエタノール、ＤＭＳＯなどの他の溶媒を含む可能性もある。本発明の化合物は、本質的に又は故意に薬学的に許容され得る溶媒（水を含む）とともに溶媒和物を形成し得、それゆえ、本発明は溶媒和物及び非溶媒和物形態の両方を含むことが意図される。
【００７６】
本明細書で提供される何れの式も、化合物の同位体非濃縮形態及び同位体濃縮形態を表すことも意図される。同位体濃縮化合物は、一つ以上の原子が、選択された原子質量又は質量数を有する原子で置き換えられていることを除いて、本明細書で提供される式によって記載された構造を有する。本発明の化合物に援用され得る同位体の例は、２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体を含む。
【００７７】
他の側面において、本発明の化合物は、本明細書に規定した同位体濃縮化合物、例えば、その中に３Ｈ、１４Ｃ及び１８Ｆのような放射性同位体、又は２Ｈ及び１３Ｃのような非放射性同位体が存在するものを含む。そのような同位体濃縮化合物は、代謝の研究（１４Ｃを用いるもの）、反応動力学（例えば２Ｈ若しくは３Ｈを用いるもの）、薬剤若しくは基質の生体内分布アッセイを含むポジトロン断層法（ＰＥＴ）又は単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）のような検出若しくはイメージング技術、或いは罹患体の評者線治療において有用である。特に、１８Ｆ濃縮化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴの研究において特に好ましい可能性がある。同位体濃縮された式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物は、一般的に、当業者に知られた従来の技術によって、又は従来用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いた添付の例及び調整方法に記載された方法に類似する方法によって調製することができる。
【００７８】
さらに、重同位体を有する置換基、特に重水素（即ち、２Ｈ又はＤ）は、代謝安定性が高いことに起因する、特定の治療における利益、例えば、インビボにおける半減期が増えること又は必要投与量が減ること或いは、治療指数の改善を提供し得る。この文脈における重水素は、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の置換基とみなされることが理解される。そのような重同位体、特に重水素の濃縮は、同位体濃縮係数によって同定され得る。用語「同位体濃縮係数」は、本明細書で用いられる場合、特定の同位体の同位体存在度及び天然存在度間の割合を意味する。本発明の化合物における置換基が、選定された重水素である場合、そのような化合物は、各選定された重水素原子について、少なくとも３５００（各選定された重水素原子において５２．５％の重水素含量）、少なくとも４０００（６０％の重水素含量）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素含量）、少なくとも５０００（７５％の重水素含量）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素含量）、少なくとも６０００（９０％の重水素含量）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素含量）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素含量）、少なくとも６６００（９９％の重水素含量）、少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素含量）の同位体濃縮係数を有する。本明細書に関する薬学的に許容され得る溶媒和物は、それらを含み、溶媒和物の結晶化は同意置換、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ＤＭＳＯ−ｄ６であり得る。
【００７９】
本発明の化合物の説明
本発明は、新規ジヒドロピリミジン化合物及び医薬組成物、並びにウイルス性疾患、特にＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染症又はＢ型肝炎ウイルス感染症に起因する疾患を予防し、処置し、治療し又は軽減するための薬剤の製造におけるそれらの使用に関する。
【００８０】
一つの側面において、本明細書には、式（Ｉ）又は（Ｉａ）を有する化合物、或いはそれらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、Ｎ−オキシド、又は薬学的に許容され得る塩が提供される。
【化９】
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【００８１】
ここで、各Ｒ１は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、トリフルオロメチル又はシアノであり、
各Ｒ２は、独立に、メチル又はエチルであり、
各Ｒ３は、独立に、チアゾリル、オキサゾリル又はイミダゾリルであって、チアゾリル、オキサゾリル及びイミダゾリルの各々は、任意にメチル又はシクロプロピルで置換されていてもよく、
各Ｚは、独立に、Ｏ又はＳであり、
各Ｒ４は、独立に、−（ＣＲ５Ｒ５ａ）ｔ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨであり、
各Ｒ４ａは、独立に、Ｈ、メチル又はイソプロピルであり、
各Ｒ５及びＲ５ａは、独立に、Ｈ、Ｆ又はメチルであるか、或いはＲ５及びＲ５ａは、それらが結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル又は−Ｃ（＝Ｏ）を形成し、つまりＣＲ５Ｒ５ａは、シクロプロピル又は−Ｃ（＝Ｏ）であり、
各ｎは、独立に、１、２又は３であり、
各ｍは、独立に、０，１又は２であり、及び
ｔは、１、２、３又は４である。
【００８２】
ある実施形態において、
Ｒ３は、
【化１０】
2017512789.tif 000012
【００８３】
である。
【００８４】
他の実施形態において、本明細書には、以下の化合物の１つ又はそれらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、Ｎ−オキシド、又は薬学的に許容され得る塩が提供されるが、それらに限定されない。
【化１１−１】
2017512789.tif 000013
【００８５】
【化１１−２】
2017512789.tif 000014
【００８６】
【化１１−３】
2017512789.tif 000015
【００８７】
【化１１−４】
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【００８８】
【化１１−５】
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【００８９】
【化１１−６】
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【００９０】
【化１１−７】
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【００９１】
【化１１−８】
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【００９２】
【化１１−９】
2017512789.tif 000021
【００９３】
【化１１−１０】
2017512789.tif 000022
【００９４】
【化１１−１１】
2017512789.tif 000023
【００９５】
【化１１−１２】
2017512789.tif 000024
【００９６】
【化１１−１３】
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【００９７】
【化１１−１４】
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【００９８】
【化１１−１５】
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【００９９】
【化１１−１６】
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【０１００】
一つの側面において、本明細書には、本明細書に開示した化合物を含む医薬組成物が提供される。
【０１０１】
ある実施形態において、前記医薬組成物は、さらに、薬学的に許容され得る担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、ビヒクル又はそれらの組み合わせを含む。
【０１０２】
ある実施形態において、前記医薬組成物は、さらに抗ＨＢＶ剤を含む。
【０１０３】
ある実施形態において、前記抗ＨＢＶ剤は、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤又はインターフェロンである。
【０１０４】
ある実施形態において、前記抗ＨＢＶ剤は、ラミブジン、テルビブジン、テノホビル、エンテカビル、アデホビル、ジピボキシル、アルファフェロン、アロフェロン、セルモロイキン、クレブジン、エントリシタビン、ファムシクロビル、フェロン、ヘパテクトＣＰ、インテフェン、インターフェロンα−１ｂ、インターフェロンα、インターフェロンα−２、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ−１ａ、インターロイキン−２、ミボチラート、ニタゾキサニド、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、リバビリン、ロフェロン−Ａ、シゾフィラン、ユーホラバク（ｅｕｆｏｒａｖａｃ）、リンタトリモド、ホスファジド、ヘプリサブ、レバミゾール及びプロパゲルマニウムからなる群から選ばれる少なくとも一種を含む。
【０１０５】
他の側面において、本明細書には、ウイルス性疾患又はＨＢＶ性疾患を予防し、処置し、治療し又は軽減するための薬剤の製造における前記化合物又は医薬組成物の使用が提供される。
【０１０６】
幾つかの実施形態において、前記ウイルス性疾患又はＨＢＶ性疾患は、Ｂ型肝炎ウイルス感染症又はＢ型肝炎ウイルス感染症に起因する疾患である。
【０１０７】
他の実施形態において、前記Ｂ型肝炎ウイルス感染症に起因する疾患は、肝硬変又は肝細胞癌である。
【０１０８】
他の側面において、本明細書には、ウイルス性疾患又はＨＢＶ性疾患を予防し、処置し、治療し又は軽減する際に用いるための薬剤の製造における前記化合物又は医薬組成物が提供される。
【０１０９】
幾つかの実施形態において、前記ウイルス性疾患又はＨＢＶ性疾患は、Ｂ型肝炎ウイルス感染症又はＢ型肝炎ウイルス感染症に起因する疾患である。
【０１１０】
他の実施形態において、前記Ｂ型肝炎ウイルス感染症に起因する疾患は、肝硬変又は肝細胞癌である。
【０１１１】
他の側面において、本明細書には、治療有効量の前記化合物又は医薬組成物を罹患体に投与することを含む、ウイルス性疾患又はＨＢＶ性疾患を予防し、処置し、治療し又は軽減する方法が提供される。
【０１１２】
幾つかの実施形態において、前記ウイルス性疾患又はＨＢＶ性疾患は、Ｂ型肝炎ウイルス感染症又はＢ型肝炎ウイルス感染症に起因する疾患である。
【０１１３】
他の実施形態において、前記Ｂ型肝炎ウイルス感染症に起因する疾患は、肝硬変又は肝細胞癌である。
【０１１４】
他の側面において、本明細書には、薬学的効果量の本明細書に開示した化合物又は本明細書に開示した医薬組成物を罹患体に投与することを含むウイルス性疾患又はＨＢＶ疾患を予防し、処置し、治療し又は軽減するための方法が提供される。
【０１１５】
他の側面において、本明細書には、薬学的効果量の本明細書に開示した化合物を罹患体に投与することを含む罹患体におけるウイルス性疾患又はＨＢＶ疾患を予防し、処置し、治療し又は軽減するための方法が提供される。
【０１１６】
他の側面において、本明細書には、薬学的効果量の本明細書に開示した医薬組成物を罹患体に投与することを含む罹患体におけるウイルス性疾患又はＨＢＶ疾患を予防し、処置し、治療し又は軽減するための方法が提供される。
【０１１７】
他の側面において、本明細書には、ウイルス性疾患又はＨＢＶ疾患を予防し、処置し又は治療し、及びウイルス性疾患又はＨＢＶ疾患の重症度を軽減するための薬剤の製造における本明細書に開示した化合物の使用が提供される。
【０１１８】
他の側面において、本明細書には、生物におけるウイルス性疾患又はＨＢＶ疾患を予防し、処置し又は治療し、及びウイルス性疾患又はＨＢＶ疾患の重症度を軽減するための薬剤の製造における本明細書に開示した医薬組成物の使用が提供される。
【０１１９】
幾つかの実施形態において、生物又は罹患体は、哺乳動物であり；他の実施形態において、生物又は罹患体はヒトである。さらに他の実施形態において、前記方法は、キナーゼ又は生物を抗ＨＢＶ剤と接触させることをさらに含む。
【０１２０】
他の側面において、本明細書には、細胞を効果的ＨＢＶ防除量の本明細書に開示した化合物又は医薬組成物と接触させることを含むＨＢＶ感染症を防除する方法が提供される。他の実施形態において、この方法は、細胞又は大多数の細胞を抗ＨＢＶ剤と接触させることをさらに含む。
【０１２１】
他の側面において、本明細書には、ＨＢＶ疾患を治療する方法が提供され、その方法は、かかる治療を必要とする罹患体に、有効治療量の本明細書に開示した化合物又は医薬組成物を投与することを含む。他の実施形態において、この方法は、抗ＨＢＶ剤を罹患体に投与することをさらに含む。
【０１２２】
他の側面において、本明細書には、ＨＢＶ感染症を防除する方法が提供され、その方法は、必要とする罹患体に、有効治療量の本明細書に開示した化合物又は医薬組成物を投与することを含む。他の実施形態において、この方法は、抗ＨＢＶ剤を投与することをさらに含む。
【０１２３】
他の側面において、本明細書に提供されるものは、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物及び本発明の特定の化合物を調製する方法、分離する方法、及び精製する方法を含む。
【０１２４】
本明細書には、本明細書に記載したものを含み、ＨＢＶ感染症を効果的に防除するための薬剤の製造における、本明細書に開示した化合物又はその薬学的に許容され得る塩の使用を含んで提供される。本明細書に開示した化合物は、ＨＢＶ感染症を防除するための薬剤の製造に有用である。本明細書に開示した化合物は、また、ＨＢＶの防除による障害を減衰させ、予防し、処置し、又は治療するための薬剤の製造に有用である。また、本明細書には、治療効果量の式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物及び特定の化合物を、少なくとも１種の薬学的に許容され得る担体、アジュバント又は希釈剤とともに含む医薬組成物が提供される。
【０１２５】
また、本明細書には、ＨＢＶ障害を有するか、それにかかりやすい罹患体においてＨＢＶ障害を防除する方法が提供され、その方法は、罹患体を、治療効果量の式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物及び特定の化合物で治療することを含む。
【０１２６】
別段の記載がない限り、本明細書に開示した化合物の全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、並びに薬学的に許容され得る塩及びプロドラッグは、本発明の範囲内にある。
【０１２７】
用語「薬学的に許容され得る」は、毒物学的観点から医薬的応用における使用が許容され、且つ有効成分と不利に相互作用しない物質をいう。
【０１２８】
本明細書に開示した化合物は、また、必ずしも薬学的に許容され得る塩である必要はなく、そして式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を調製し及び／又は精製するための、及び／又は式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物及び特定の化合物の鏡像異性体を分離するための中間体として有用であり得る、該化合物の塩を含む。
【０１２９】
本明細書に開示した化合物が塩基である場合、所望の塩は、当該分野で利用できる何れもの好適な方法、例えば、当該遊離塩基を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸によって処理することにより調製することができる。あるいは酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、リンゴ酸、２−ヒドロキシアクリル酸、乳酸、クエン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸；ピラノシジル酸、例えばグルクロン酸又はガラクツロン酸；アルファヒドロキシ酸、例えばクエン酸又は酒石酸；アミノ酸、例えばアスパラギン酸又はグルタミン酸；芳香族酸、例えば安息香酸又はケイ皮酸；スルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸又はトリフルオロメタンスルホン酸等のような有機酸によってである。
【０１３０】
本明細書に開示した化合物が酸である場合、所望の塩は、何れもの好適な方法、例えば、当該遊離酸をアミン（第一級、第二級、又は第三級）、水酸化アルカリ金属、アンモニウム、Ｎ＋（Ｒ１４）４の塩又は水酸化アルカリ土類金属等のような無機又は有機塩基で処理することにより調製することができる。好適な塩のいくつかの非限定的な例は、アミノ酸、例えばグリシン及びアルギニン、アンモニア（第一級、第二級、及び第三級アミン）、Ｎ＋（Ｒ１４）４の塩、例えばＲ１４がＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリール又はＣ６−１０アリール−Ｃ１−４−アルキルであるもの、及び環式アミン、例えばピペリジン、モルホリン及びピペラジンから誘導される有機塩、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、リチウム等から誘導される無機塩を含む。更なる塩は、適切である場合、ハライド、ヒドロキシド、カルボキシラート、スルファート、ホスファート、ニトラート、Ｃ１−８スルホナート又はアリールスルホナートなどの対イオンを用いて形成される無毒性のアンモニウム、四級アンモニウム及びアミンカチオンを含む。
【０１３１】
化合物及び医薬組成物の医薬的組成、製剤、用途及び投与
本発明は、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物、本明細書に掲げた化合物又は例１〜３２で名を挙げられた化合物、及び薬学的に許容され得る担体、アジュバント、又は賦形剤を含む医薬組成物を特徴とする。本明細書に開示した化合物の量は、ＨＢＶを効果的に阻害し得、ウイルスにより引き起こされる疾患、特に急性及び慢性の持続性ＨＢＶ感染症の治療及び軽減に用いて好適である。ＨＢＶにより引き起こされる慢性ウイルス性疾患は、死亡率を悪化させ得、慢性ＨＢＶ感染症は、多くの場合、肝硬変及び／又は肝細胞癌を引き起こし得る。
【０１３２】
本明細書に開示された化合物は、急性及び慢性ウイルス感染症の治療に適しており、特にＨＢＶを効果的に阻害することにおいて適している。本明細書に開示した化合物は、罹患体におけるウイルスに起因する疾患、特に急性及び慢性の持続性ＨＢＶ感染症を治療し又は軽減することにおいて適している。ＨＢＶに起因する慢性ウイルス性疾患は死亡率を悪化させ得、慢性ＨＢＶ感染症は、多くの場合、肝硬変及び／又は肝細胞癌を引き起こし得る。
【０１３３】
本発明は、無毒性で不活性な薬学的に好適な担体の他に、１つ以上の本明細書に開示した化合物又はその組み合わせを含むか、又は１つ以上の本明細書に開示した活性成分又はその組み合わせからなる医薬品を含む。
【０１３４】
上記医薬品は、また、本明細書に開示した化合物以外の他の活性医薬成分を含んでいてもよい。
【０１３５】
本明細書に開示した化合物のうちのいくつかは、治療のために遊離形態で、又は適切な場合には、その薬学的に許容され得る誘導体として存在し得ることも理解されるであろう。薬学的に許容され得る誘導体のいくつかの非限定的な例は、薬学的に許容され得るプロドラッグ、塩、エステル、かかるエステルの塩、或いは必要とする罹患体に投与すると本明細書に別様に記載した化合物又はその代謝産物若しくは残分を直接又は間接に提供し得る他の付加物若しくは誘導体を含む。
【０１３６】
上に記載したように、本明細書に開示した薬学的に許容され得る組成物は、さらに、ここで使用されるとき、所望の個々の投与形態に適した、あらゆる溶媒、希釈剤、又は他の液状賦形剤、分散若しくは懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増稠若しくは乳化剤、防腐剤、固体バインダー、潤滑剤等を含む薬学的に許容され得る担体、アジュバント、又は賦形剤を含む。ここに全てが参照によって本明細書にその全内容が援用されるトロイ（Ｔｒｏｙ）ら、レミントン：薬学の化学と実践（Remington： The Science and Practice of Pharmacy）、２１版、２００５、リッピンコット・ウイリアムズ＆ウィルキンズ、フィラデルフィア、及びスワーブリック（Swarbrick）ら、薬理学テクノロジー百科事典（Encyclopedia of Pharmaceutical Technology）、１９８８−１９９９年版、マーセル・デッカー、ニューヨークは、薬学的に許容され得る組成物を処方する上で使用される種々の担体及びその調製のための既知の技術を開示している。例えば何れかの望ましくない生物学的効果を生じるか、又は薬学的に許容され得る組成物の何れかの他の成分と有害な様式で相互作用することによって、何れかの通常の担体媒体が本明細書に開示した化合物と相容性でないことを除いて、その使用が本発明の範囲内であることが企図されている。
【０１３７】
薬学的に許容され得る担体として役立ち得る物質のいくつかの非限定的な例は、イオン交換体、アルミニウム、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清蛋白例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばホスファート、グリシン、ソルビン酸、又はソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解質、例えばプロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリラート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、羊毛脂、糖例えばラクトース、グルコース及びスクロース；スターチ例えばコーンスターチ及びポテトスターチ；セルロース及びその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及びセルロースアセタート；粉末化トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばココアバター及び座剤ワックス；油、例えば落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油；グリコール、例えばプロピレングリコール又はポリエチレングリコール；エステル、例えばオレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張食塩水；リンガー液；エチルアルコール、及びホスファート緩衝液、並びに他の非毒性相溶性潤滑剤例えばラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム、並びに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、着香剤及び芳香剤、防腐剤及び抗酸化剤を含む。便宜上、局所麻酔剤、防腐剤、緩衝剤等は、直接担体に溶かすことができる。
【０１３８】
本明細書に開示した化合物を含む医薬組成物は、次の経路の何れにおいても投与することができる：経口、噴霧による吸入、局所、直腸内、鼻腔内、膣内、非経口例えば皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、髄腔内、脳室内、胸骨内又は頭蓋内注射又は輸液、或いは外植レザーバを用いて投与することができ、ここで経口、筋肉内、腹腔内又は静脈内注射の経路による投与が好ましい。
【０１３９】
本明細書に開示した化合物又は該化合物を含む医薬組成物は、単位投与形態で投与することができる。投与形態は、液体形態にあっても、固形形態にあってもよい。液体形態は、真溶液、コロイド、粒状物、エマルジョン、懸濁液を含む。他の投与形態は、錠剤、カプセル、滴下ピル、エアゾール、ピル、散剤、溶液、懸濁液、エマルジョン、顆粒、座剤、注射用凍結乾燥粉末、クラスレート、インプラント、パッチ、リニメント等を含む。
【０１４０】
経口錠剤及びカプセルは、賦形剤、例えば、バインダー例えばシロップ、アラビアがム、ソルビトール、トラガカント又はポリビニルピロリドン、フィラー例えばラクトース、スクロース、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビトール、アミノ酢酸、潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウム、サポナイト、ポリエチレングリコール、シリカ、崩壊剤例えばポテトスターチ、又は許容され得る保湿剤例えばラウリル硫酸ナトリウムを含み得る。錠剤は、薬剤学で知られている方法を用いることにより被覆することができる。
【０１４１】
経口液は、水と油の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ剤又はエリキシル剤として、又は使用前に水又は他の媒体を添加する乾燥製品として作ることができる。この液状製剤は、通常の添加剤例えば、懸濁化剤例えばソルビトール、セルロースメチルエーテル、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素化食用グリース；乳化剤例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタン、アラビアガム；又は非水性担体（食用油を含み得る）例えばアーモンド油、グリース例えばグリセリン、エチレングリコール、又はエタノール；防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはプロピル、ソルビン酸を含み得る。所望ならば、着香剤又は着色剤を添加してもよい。
【０１４２】
座剤は、通常の座剤基質、例えばココアバター又は他のグリセリドを含み得る。
【０１４３】
非胃内投与のために、液状投与形態は、通常、本化合物と滅菌担体で作られる。好ましい担体は、水である。選んだ担体及び薬の濃度により、本化合物を担体に溶解させるか、又は懸濁液にすることができる。注射液を作る場合、本化合物をまず水に溶かした後、濾過し、滅菌してから、密閉ボトル又はアンプルに詰める。
【０１４４】
皮膚上での局所適用のために、本明細書に開示した化合物は、好適な形態の軟膏剤、ローション剤又はクリーム剤に調製することができ、ここで、活性成分は、１つ以上の担体に懸濁又は溶解される。軟膏剤のために使用される担体のいくつかの非限定的例は、鉱油、液体ワセリン、アルボリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化ワックス、水等を含む。ローション剤及びクリーム剤のために使用される担体のいくつかの非限定的例は、鉱油、ソルビタンのモノステアリン酸エステル、ツイーン６０、セチルエステルワックス、ヘキサデシレン芳香族アルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、水等を含む。
【０１４５】
一般に、有利なことに、ヒト用薬であれ、動物用薬であれ、本明細書に開示した活性化合物の合計投与量は、２４時間毎に約０．５〜５００ｍｇ、好ましくはｋｇ体重当たり１〜１００ｍｇであることが証明されている。適切であれば、薬は単回投与によって複数回投与され、それにより所望の効果を達成する。単回投与における活性化合物の量は、ｋｇ体重当り好ましくは約１〜８０ｍｇ、より好ましくは１〜５０ｍｇである。それにもかかわらず、投与量は、治療する対象のタイプ及び体重、疾患の種類及び重症度、薬の調製及び投与の方法、並びに投与の時期及び時間間隔に従って変化し得る。
【０１４６】
本明細書には、抗ＨＢＶ剤をさらに含む上記医薬組成物が提供される。そして、この抗ＨＢＶ剤は、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、免疫調節剤又はインターフェロンである。
【０１４７】
上記抗ＨＢＶ剤は、ラミブジン、テルビブジン、テノホビル、エンテカビル、アデホビルジピボキシル、アルファフェロン、アロフェロン、セルモロイキン、クレブジン、エントリシタビン、ファムシクロビル、フェロン、ヘパテクトＣＰ、インテフェン、インターフェロンα−１ｂ、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンα−２、インターロイキン−２、ミボチラート、ニタゾキサニド、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、リバビリン、ロフェロン−Ａ、シゾフィラン、ユーホラバク（ｅｕｆｏｒａｖａｃ）、ベルドナ（ｖｅｌｄｏｎａ）、リンタトリモド、ホスファジド、ヘプリサブ（ｈｅｐｌｉｓａｖ）、インターフェロンα−２ｂ、レバミゾール又はプロパゲルマニウム等である。
【０１４８】
他の側面において、本明細書には、罹患体に薬学的に有効量を投与することを含む、罹患体におけるＨＢＶ疾患を予防し、処置し、治療し、又は軽減するための薬剤の製造における化合物及び医薬組成物の使用が提供される。ＨＢＶ疾患は、急性肝炎、慢性肝炎、肝硬変又は肝細胞癌を含む、Ｂ型肝炎ウイルス感染症又はＢ型肝炎ウイルス感染症により引き起こされる肝臓疾患である。急性Ｂ型肝炎ウイルス感染症の症状は、無症候性であるか、又は急性肝炎と同じであり得る。慢性ウイルス感染症にかかっている罹患体は、肝硬変及び肝臓癌へと進行し得る活性疾患を患い得る。
【０１４９】
それらの追加的な剤は、複数回投与方式の一部として、本化合物を含有する組成物とは別に投与され得る。或いは、それらの剤は、単一の組成物において本明細書に開示した化合物とともに混合された単回投与形態の一部であり得る。複数回投与方式の一部として投与される場合、２つの活性な剤は互いに、同時に、順次に又は前記剤の所望の活性をもたらすであろう時間内に投与され得る。
【０１５０】
担体物質と組み合わせ単回投与形態を生成し得る（上に記載した通りの追加の治療剤を含む組成物における）化合物及び追加の治療剤の両者の量は、治療されるホスト及び個々の投与の方式により変化する。通常、本明細書に開示された組成物中に存在する追加の治療剤の量は、当該治療剤を唯一の活性な剤として含む組成物において通常投与される量を超えない。他の実施形態において、現在開示している組成物における追加の治療剤の量は、当該剤を唯一の治療活性な剤として含む組成物において通常存在する量の約５０％から１００％までにわたる。追加の治療剤を含む組成物において、その追加の治療剤及び本明細書に開示した化合物は、相乗的に作用し得る。
【０１５１】
本明細書に開示した化合物は、比較的強い抗ウイルス効果を示す。この種の化合物は、ＨＢＶに対し予期しない抗ウイルス活性を有し、従って、種々のウイルスによって引き起こされる疾患、特に、異なる重症度を有する種々のシンドロームの原因となり得るＨＢＶにより引き起こされる急性及び慢性ウイルス性疾患を治療するために使用されるのに適している。よく知られているように、慢性ＨＢＶ感染症は肝硬変及び／又は肝細胞癌の原因となり得る。
【０１５２】
本明細書に開示した化合物により治療することができる症状の例は、ＨＢＶ感染症、特に好ましくは慢性ＨＢＶ感染症及び急性ＨＢＶ感染症のような感染性肝炎の原因となり得る急性及び慢性ウイルス性感染症を含む。
【０１５３】
本発明は、さらに、上記疾患、好ましくはウイルス性疾患、特にＢ型肝炎の治療及び予防のための薬剤を製造するための、上で規定した化合物及び組成物の使用に関する。
【０１５４】
一般的な合成手法
本明細書において、化学名と化学構造の間に相違がある場合には、化学構造が支配する。
【０１５５】
一般に、本明細書に開示した化合物は、本明細書に記載した方法により調製することができ、置換基は、さらに言及されている場合を除き、上記式（Ｉ）又は（Ｉａ）について定義した通りである。以下の非限定的なスキーム及び例は、本発明をさらに例示するために提供される。
【０１５６】
当業者は、記述した化学反応を本明細書に開示した多くの他の化合物を調製するために容易に適合させることができ、そして本明細書に開示した化合物を調製するための代替の方法が本明細書に開示した範囲内であるとみなされることを認識するであろう。例えば、本発明に従う、例示していない化合物の合成は、当業者に明らかな修飾、例えば妨害性基を適切に保護することにより、記述したもの以外の当該分野で知られている他の適切な試薬を用いることによって、及び／又は反応条件の慣習的な修飾を行うことにより、成功裏に行うことができる。或いは、本明細書に開示した、又は当該分野で知られている他の反応は、本明細書に開示した他の化合物を調製するための適用性を有するものとして認識されるであろう。
【０１５７】
以下に記載する例において、別段の言及がない限り、全ての温度は、セルシウス度（℃）で記載されている。試薬は、アルドリッチ・ケミカル・カンパニー、アルコ・ケミカル・カンパニー及びアルファ・ケミカル・カンパニーのような供給業者から購入し、別段の言及がない限り、更なる精製なしに使用した。共通溶媒は、シャントウ・シーロン・ケミカル・ファクトリー、ガンドン・グアンフア・リージェント・ケミカル・ファクトリー社、グワンジョウ・リージェント・ケミカル・ファクトリー、ティエンジン・ユウユウ・ファイン・ケミカル社、チンタオ・テンロン・リージェント・ケミカル社及びチンタオ・オ
ーシャン・ケミカル・ファクトリーのような供給業者から購入した。
【０１５８】
無水ＴＨＦ、ジオキサン、トルエン、及びエーテルは、溶媒をナトリウムと還流することによって得られた。無水ＣＨ２Ｃｌ２及びＣＨＣｌ３は、溶媒をＣａＨ２と還流することによって得られた。ＥｔＯＡｃ、ＰＥ、ヘキサン、ＤＭＡＣ及びＤＭＦは、使用前に無水Ｎａ２ＳＯ４で処理した。
【０１５９】
以下に説明する反応は、一般に、窒素又はアルゴンの加圧条件下か、或いは無水溶媒における乾燥管（別段の言及がない限り）を用いてなされ、反応フラスコには、例によって注射器を介した基質及び試薬の投入のために、ゴム製の隔膜が適用された。ガラス製品は、炉乾燥及び／又は加熱乾燥された。
【０１６０】
カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルカラムを用いて行った。シリカゲル（２００〜３００メッシュ）は、チンタオ・オーシャン・ケミカル・ファクトリーから購入した。１Ｈ ＮＭＲスペクトログラフは、溶液としてのＣＤＣｌ３、ｄ６−ＤＭＳＯ、ＣＤ３ＯＤ又はｄ６−アセトン（ｐｐｍ単位で報告）を用いて、参照標準として及びＴＭＳ（０ｐｐｍ）又はクロロホルム（７．２５ｐｐｍ）を用いてＢｒｕｋｅｒ４００ＭＨｚ又は６００ＭＨｚスペクトロメーターを用いて記録された。ピークの多重性を報告する場合、以下の略語を用いている：ｓ（一重線）、ｓ，ｓ（一重線、一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（広幅化）、ｄｄ（二重の二重線）、ｄｄｄ（二重の二重の二重線）、ｄｔ（二重の三重線）、ｂｒ．ｓ（広幅一重線）、ｄｄｔ（二重の二重の三重線）、ｄｄｄｄ（二重の二重の二重の二重線）、ｔｄ（三重の二重線）、及びｂｒｓ（広幅一重線）。結合定数が与えられる場合、ヘルツ（Ｈｚ）単位で報告される。
【０１６１】
低分解能質量スペクトログラフ（ＭＳ）データは、Ｇ１３１２Ａバイナリポンプ及びＧ１３１６Ａ ＴＣＣ（カラムの温度制御、３０℃に維持）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ ６３２０ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ−ＭＳスペクトロメーターで測定した。分析には、Ｇ１３２９Ａ オートサンプラー及びＧ１３１５Ｂ ＤＡＤ検出器を用い、ＥＳＩソースをＬＣ−ＭＳスペクトロメーター上で使用した。
【０１６２】
低解像能質量スペクトログラフ（ＭＳ）データは、Ｇ１３１１Ａ クォータナリポンプ及びＧ１３１６Ａ ＴＣＣ（カラムの温度制御、３０℃に維持）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ ６１２０ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ−ＭＳスペクトロメーター上で測定した。分析には、Ｇ１３２９Ａオートサンプラー及びＧ１３１５Ｄ ＤＡＤ検出器を用い、ＥＳＩソースをＬＣ−ＭＳスペクトロメーター上で使用した。
【０１６３】
両スペクトログラフは、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ１８（２．１×３０ｍｍ、５μｍ）を備えていた。注入体積は、試料の濃度によって決定した。流量は、０．６ｍＬ／分であり、ＨＰＬＣのピークは、２１０／２５４ｎｍでのＵＶ−Ｖｉｓ検出を伴って記録された。移動相は、Ａ（ＣＨ３ＣＮ中の０．１％ギ酸）及びＢ（Ｈ２Ｏ中の０．１％ギ酸中）の組み合わせから構成された。勾配溶離の条件は、表１に記載されている。
【表１】
2017512789.tif 000029
【０１６４】
化合物の純度は、２１０ｎｍ及び２５４ｎｍでのＵＶ検出（Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、４ミクロン）、１０分、０．６ｍＬ／分の流量、勾配形態（５％〜９５％）におけるＡ（Ｈ２Ｏ中の０．１％ギ酸）及びＢ（ＣＨ３ＣＮ中の０．１％ギ酸）の組み合わせにおいて、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｓｅｒｉｅｓの高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により評価した。カラムは、４０℃で動作させた。
【０１６５】
分取クロマトグラフィーによる化合物の精製は、２７８ｎｍでのＵＶ検出（Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、１０．０×２５０ｍｍ、５ミクロン）、４０分、２．０ｍＬ／分の流量、ｎ−ヘキサン−エタノール（９７：３、ｖ／ｖ）において、Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｓｅｒｉｅｓの高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により実行した。カラムは、３０℃で動作させた。
【０１６６】
本明細書を通じて、以下の略号を用いている：
ＭｅＣＮ、ＣＨ３ＣＮ    アセトニトリル
ＤＣＭ、ＣＨ２Ｃｌ２    塩化メチレン
ＣＨＣｌ３    クロロホルム
ＣＤＣｌ３    クロロホルム−ｄ
ＤＭＳＯ−ｄ６    ジメチル−ｄ６スルホキシド
Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６    ＣＤ３ＣＯＣＤ３
Ｄ２Ｏ    酸化重水素
ＣＣｌ４    四塩化炭素
Ｂｏｃ    ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
（Ｂｏｃ）2Ｏ    二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ＰＥ    石油エーテル（６０℃〜９０℃）
ｖ：ｖ，ｖ／ｖ    体積比
ＥｔＯＡｃ、ＥＡ    酢酸エチル
ＨＣｌ    塩酸
Ｋ２ＣＯ３    炭酸カリウム
ＮａＨＣＯ３    重炭酸ナトリウム
ＮａＯＨ    水酸化ナトリウム
ＮａＣｌ    塩化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４    硫酸ナトリウム
Ｅｔ３Ｎ、ＴＥＡ    トリエチルアミン
ＮＢＳ    Ｎ−ブロモスクシンイミド
Ｈ２Ｏ    水
ｍＬ    ミリリットル
ＲＴ、ｒｔ    室温
Ｒｔ    保持時間
Ｈ２    水素
ＥＤＣ・ＨＣｌ    １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＯＡＴ    １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＤＩＰＥＡ    Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＣＣ    Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＣｂｚＣｌ    Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド
ＬｉＡｌＨ４    水素化アルミニウムリチウム
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ−Ｃ    パラジウム炭素
ＣｕＣＮ    シアン化銅（Ｉ）
ＣＨ３ＯＨ    メタノール
Ｎ２    窒素
ＮＨ４Ｃｌ  塩化アンモニウム
Ａｃ２Ｏ    無水酢酸
［α］２５Ｄ    比施光度、ｄナトリウム光を用い、測定温度は２５℃。
【０１６７】
ｔ１／２    半減期
ＡＵＣ    曲線下面積
Ｖｓｓ    見掛けの分布容積
ＣＬ    クリアランス
Ｆ    絶対生体利用効率
Ｄｏｓｅ    量
Ｔｍａｘ    ピークまでの時間
Ｃｍａｘ    ピーク濃度
ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ    血液濃度＊時間。
【０１６８】
中間生成物の合成
式（Ｉ）又は（Ｉａ）を有する化合物は、本明細書に記載された方法によって調製することができる。
【化１２】
2017512789.tif 000030
【０１６９】
ピリミジン化合物７Ａは、スキーム１に示した一般的な合成方法によって調製することができる。ここで、各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、ｍ及びｍは、本明細書で定義したとおりである。ワンポット反応によって、化合物１Ａ、化合物２Ａ及び化合物３Ａが反応し、塩基の存在によって化合物４Ａが得られる。分取クロマトグラフィーによる化合物４Ａの精製によって、化合物５Ａが得られ、ついで化合物５Ａが臭素化剤と反応し、化合物６Ａを与え得る。化合物６Ａは、化合物６Ａ−１又はその塩と反応し、目的化合物７Ａを与え得る。
【化１３】
2017512789.tif 000031
【０１７０】
目的化合物１３Ａは、スキーム２に示された方法によって調製することができ、ここで、Ｚは、本明細書で定義したとおりである。Ｒは、水素又はメチルである。Ｐｇは、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｃｂｚなどのようなアミノ保護基である。化合物８Ａは、酸化剤（例えば、デス・マーチン・ペルヨージナン）の存在下において化合物９Ａに変換し得る。ウィッティヒ試薬を用いた化合物９Ａのウィッティヒ反応によって、化合物１０Ａが得られる。化合物１０Ａは、加水分解によって化合物１１Ａに変換し得、ついで化合物１１Ａは、還元剤の存在下で還元され、化合物１２Ａを提供し得る。ついで、化合物１２Ａの保護基Ｐｇは取り除かれ、化合物１３Ａを提供し得る。
【化１４】
2017512789.tif 000032
【０１７１】
目標化合物１３Ａは、スキーム３に示した方法によって調製することができ、ここで、Ｚは、本明細書で定義したとおりである。Ｒは、水素又はメチルである。Ｐｇは、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｃｂｚなどのようなアミノ保護基である。化合物１０Ａは、還元剤の存在下で還元され、化合物１４Ａを提供し得、ついで、化合物１４Ａは、加水分解によって化合物１２Ａに変換し得る。ついで、化合物１２Ａの保護基Ｐｇは取り除かれ、化合物１３Ａを提供し得る。
【化１５】
2017512789.tif 000033
【０１７２】
目標化合物２１Ａは、スキーム４に示した方法によって調製することができ、ここで、Ｚは、本明細書で定義したとおりである。Ｒは、水素又はメチルである。Ｐｇは、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｃｂｚなどのようなアミノ保護基である。化合物１５Ａは、還元剤の存在下で化合物１６Ａに変換し得る。化合物１６Ａは、酸化剤（例えば、デス・マーチン・ペルヨージナン）の存在下において化合物１７Ａに変換し得る。ウィッティヒ試薬を用いた化合物１７Ａのウィッティヒ反応によって、化合物１８Ａが得られる。化合物１８Ａは、還元されて化合物１９Ａが提供され得る。化合物１９Ａは、加水分解によって化合物２０Ａに変換し得る。ついで、化合物２０Ａの保護基Ｐｇは取り除かれ、化合物２１Ａを提供し得る。
【化１６】
2017512789.tif 000034
【０１７３】
目標化合物２６ｂは、スキーム６に示した方法によって調製することができ、ここで、Ｚは、本明細書で定義したとおりである。Ｒは、水素又はメチルである。Ｒ６は、水素、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルである。Ｐｇは、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｃｂｚなどのようなアミノ保護基である。ウィッティヒ試薬を用いた化合物２２Ａのウィッティヒ反応によって、化合物２３Ａが得られる。化合物２３Ａは還元されて化合物２４Ａが提供され得、ついで、化合物２４Ａは加水分解によって化合物２５Ａに変換し得る。ついで、化合物２５Ａの保護基Ｐｇは取り除かれ、化合物２６Ａを提供し得る。
【化１７】
2017512789.tif 000035
【０１７４】
目標化合物３０Ａは、スキーム６に示した方法によって調製することができ、ここで、Ｚは、本明細書で定義したとおりである。Ｐｇは、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｃｂｚなどのようなアミノ保護基である。化合物２７Ａは、ＣｕＩ及びＭｅＬｉの存在下で化合物２８Ａに変換し得、ついで化合物２８Ａは、加水分解によって化合物２９Ａに変換し得る。ついで、化合物２９Ａの保護基Ｐｇは、取り除かれ、化合物３０Ａを提供し得る。
【化１８】
2017512789.tif 000036
【０１７５】
目標化合物３３Ａは、スキーム７に示した方法によって調製することができ、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｚ、ｍ及びｎは、本明細書で定義したとおりである。化合物４Ａは、分取クロマトグラフィーによって、化合物３１Ａを提供し得、化合物３１Ａは、臭素化試薬と反応して化合物３２Ａを与え、ついで化合物３２Ａは化合物６Ａ−１又はその塩と反応して目的化合物３３Ａが得られ得る。
【０１７６】
例
本発明は、以下の例によってさらに説明され、本発明の範囲を限定するものとして解釈されない。
【０１７７】
例１：
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−エチル
工程１）４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（チアソール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−エチル
【化１９】
2017512789.tif 000037
【０１７８】
ＭｅＯＨ及びＤＣＭの混合物（ｖ／ｖ＝１／１、２０ｍＬ）中の４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアソール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、合成手法はＷＯ２０１００６９１４７Ａに開示）の溶液を分取クロマトグラフィーによって分離して、標題化合物を黄色固体として得た（２ｇ、４０％）。
【０１７９】
この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
［α］２５Ｄ= -80.71 (c = 0.3023 g/100 mL, MeOH);
MS (ESI, pos.ion) m/z: 424.0 [M+H]+;及び
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.88 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.23 (td, 1H), 5.96 (s, 1H), 3.93 (q, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.03 (t, 3H)。
【０１８０】
工程２）４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアソール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−エチル
【化２０】
2017512789.tif 000038
【０１８１】
ＣＣｌ４（２０ｍＬ）中の４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（チアソール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−エチル（１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の７６℃に温めた溶液に、７６℃で、ＮＢＳ（０．４７ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応物を７６℃でさらに３０分間撹拌した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空除去した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝５／１）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．８５ｇ、７０％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 503.9[M+H]+；及び
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 10.23 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.29 (td, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.79 (br, 2H), 4.01 (q, 2H), 1.08 (t, 3H)。
【０１８２】
例２：
３−（（Ｒ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）プロピオン酸
工程１）２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−ベンジル
【化２１】
2017512789.tif 000039
【０１８３】
（Ｓ）−モルホリン−２−イルメタノール塩酸塩（１５ｇ、９７．６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３（１６．４ｇ、１９５．２ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で１０分撹拌した後、その混合物にＣｂｚ−Ｃｌ（１３．８ｍＬ、９７．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２５℃で６時間撹拌した。反応が完了した後、有機相を分離し、その有機相にＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を添加し、得られた有機混合物をブライン（２００ｍＬ×４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３／１）により精製して、標題化合物を透明オイルとして得た（２５．９ｇ、１００％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 252.1[M+H]+；及び
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.39-7.28 (m, 5H), 5.18-5.11 (m, 2H), 3.92 (br, 3H), 3.67-3.52 (m, 4H), 3.01 (br.s, 1H), 2.83 (br.s, 1H), 2.58 (s, 1H)。
【０１８４】
工程２）２−ホルミルモルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−ベンジル
【化２２】
2017512789.tif 000040
【０１８５】
２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−ベンジル（１０ｇ、４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（２０．４ｇ、４８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物を０℃で２０分間撹拌した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）及び飽和ブライン（２００ｍＬ）で順次洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過した。濾液を次の工程で直接使用した。
【０１８６】
工程３）２−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｒ）−ベンジル
【化２３】
2017512789.tif 000041
【０１８７】
２−ホルミルモルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−ベンジル（９．９６ｇ、４０ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２００ｍＬ）の混合物に、（トリフェニルホラニルイラニリデン）酢酸エチル（１４ｇ、４０ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。この混合物を２５℃で３時間撹拌した後、真空濃縮して溶媒を除去した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＣＨ3ＯＨ（ｖ／ｖ）＝１２／１）により精製して、標題化合物を無色オイルとして得た（７ｇ、５５％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 320.2[M+H]+；及び
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.41-7.32 (m, 5H), 6.86-5.87 (m, 2H), 5.20-5.15 (m, 2H), 4.25-4.13 (m, 3H), 4.10-4.04 (m, 1H), 4.03-3.93 (m, 2H), 3.63 (q, 1H), 3.05 (br.s, 1H), 2.76 (br.s, 1H), 1.30 (t, 3H)。
【０１８８】
工程４）（Ｒ）−３−（４−（ベンジルオキシ）カルボニル）モルホリン−２−イル）アクリル酸
【化２４】
2017512789.tif 000042
【０１８９】
２−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｒ）−ベンジル（３．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びエタノール（６４ｍＬ）の混合物に、２５℃で、Ｈ２Ｏ（６４ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物を２５℃で１時間撹拌した後、真空濃縮した。残分をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）中に希釈し、得られた混合物を濃塩酸でｐＨ４〜５に調節した。分離した有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳO４上で乾燥し、真空濃縮して、標題化合物を無色オイルとして得た（２．９ｇ、１００％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS （ESI, neg.ion） m/z： 290.2[M-H]-；及び
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 12.34 (s, 1H), 7.38-7.32 (m, 5H), 6.79-5.86 (m, 2H), 5.14-5.09 (m, 2H), 4.12-4.01 (m, 2H), 3.89-3.78 (m, 2H), 3.57-3.45 (m, 1H), 3.01 (br, 1H), 2.77 (br, 1H)。
【０１９０】
工程５）（Ｒ）−３−（モルホリン−２−イル）プロピオン酸塩酸塩
【化２５】
2017512789.tif 000043
【０１９１】
（Ｒ）−３−（４−（ベンジルオキシ）カルボニル）モルホリン−２−イル）アクリル酸（２．７ｇ，９．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２７０ｍｇ）及びエタノール（６０ｍＬ）の混合物を、Ｈ２下、１２時間撹拌し、濾過した。濾液を真空濃縮して、標題化合物を無色オイルとして得た。ついで、このオイルをＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈した後、得られた混合物に、酢酸エチル中の塩化水素（４ｍｏｌ／Ｌ、１０ｍＬ）を加えた。この混合物を２５℃で１２時間撹拌した後、濾過した。濾過ケークをＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で洗浄して、標題化合物を白色固体として得た（１．６２ｇ、８９％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, neg.ion) m/z: 158.2[M-H]-；及び
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 4.03 (dd, 1H), 3.78-3.67 (m, 2H), 3.25 (t, 2H), 3.08 (td, 1H), 2.85 (dd, 1H), 2.27-2.23 (m, 2H), 1.7３−1.67 (m, 2H)。
【０１９２】
工程６）３−（（Ｒ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）プロパン酸
【化２６】
2017512789.tif 000044
【０１９３】
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−エチル（４．７４ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−（モルホリン−２−イル）プロパン酸塩酸塩（１．５ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．６ｇ、１８．８４ｍｍｏｌ）及び無水エチルアルコール（９０ｍＬ）の混合物を、Ｎ2下、３０℃で１２時間撹拌した後、濾過し、濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ（ｖ／ｖ）＝２５／１）で精製して、標題化合物を黄色固体として得た（２．３ｇ、４２％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 581.2[M+H]+；及び
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.06 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.22 (td, 1H), 6.03 (s, 1H), 3.96 (q, 2H), 3.89-3.85 (m, 3H), 3.61-3.47 (m, 2H), 2.81-2.75 (m, 2H), 2.38-2.21 (m, 3H), 2.04-2.02 (m, 1H), 1.65-1.60 (m, 2H), 1.06 (t, 3H)。
【０１９４】
例３
３−（（Ｒ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）−２−メチルプロパン酸
工程１）２−（３−エトキシ−２−メチル−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｒ）−ベンジル
【化２７】
2017512789.tif 000045
【０１９５】
２−ホルミルモルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−ベンジル（４．９９ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１８０ｍＬ）の混合物に、２５℃で、２−（トリフェニルホスホラニリデン）プロピオン酸エチル（７．２５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃で１２時間撹拌した後、濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１５／１）により精製して、標題化合物を無色オイルとして得た（３ｇ、４５％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 334.3[M+H]+；及び
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.38-7.30 (m, 5H), 6.48 (d, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.31-4.23 (m, 1H), 4.13 (q, 2H), 3.84-3.79 (m, 3H), 3.52 (td, 1H), 3.02 (br, 1H), 2.83 (br, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.22 (t, 3H)。
【０１９６】
工程２）（Ｒ）−３−（４−（ベンジルオキシ）カルボニル）モルホリン−２−イル）−２−メチルアクリル酸
【化２８】
2017512789.tif 000046
【０１９７】
２−（３−エトキシ−２−メチル−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｒ）−ベンジル（２．３ｇ、６．９ｍｍｏｌ）及びエタノール（４６ｍＬ）の混合物に、２５℃で、Ｈ2Ｏ（２３ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（２．８９ｇ、６９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物を２５℃で１時間撹拌した後、真空濃縮した。残分をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）中に希釈し、得られた混合物を、濃塩酸でｐＨ４〜５に調節した。有機相を分離させた。分離した有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳO４上で乾燥し、真空濃縮して、標題化合物を無色オイルとして得た（２ｇ、９５％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 306.2[M+H]+；及び
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.82 (br, 1H), 7.41-7.33 (m, 5H), 6.74 (d, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.33-4.20 (m, 1H), 4.05-3.85 (m, 3H), 3.64-3.58 (m, 1H), 3.20-3.05 (m, 1H), 2.88 (br, 1H), 1.93 (s, 3H)。
【０１９８】
工程３）３−（（Ｒ）−４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）モルホリン−２−イル）−２−メチルプロパン酸
【化２９】
2017512789.tif 000047
【０１９９】
（Ｒ）−３−（４−（ベンジルオキシ）カルボニル）モルホリン−２−イル）−２−メチルアクリル酸（２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２００ｍｇ）及びエタノール（４０ｍＬ）の混合物を、１０．１ＭＰａのＨ2下、２５℃で１２時間撹拌した後、濾過した。濾液を真空濃縮して、標題化合物を無色オイルとして得た（１．９ｇ、９４％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 308.1[M+H]+；及び
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.70 (br, 1H), 7.41-7.33 (m, 5H), 5.17 (s, 2H), 4.07-3.85 (m, 3H), 3.59-3.42 (m, 2H), 3.02 (br, 1H), 2.84-2.67 (m, 2H), 2.03-1.78 (m, 1H), 1.65-1.45 (m, 1H), 1.31-1.22 (m, 3H)。
【０２００】
工程４）２−メチル−３−（（Ｒ）−モルホリン−２−イル）プロパン酸
【化３０】
2017512789.tif 000048
【０２０１】
３−（（Ｒ）−４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）モルホリン−２−イル）−２−メチルプロパン酸（０．７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）及びベンズアルデヒド（１４ｍＬ）の混合物に、Ｎ2下、０℃で、三塩化アルミニウム（１．８４ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、その混合物を２５℃に熱し、１２時間撹拌した。この混合物を、冷却し、その混合物に、撹拌しながら、Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を加えた。分離した有機相を廃棄し、分離した水相をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×４）で抽出した。分離した水相をＮａＯＨ水溶液（３ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ７に調節した後、遠心した。上澄み液を真空濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（０．４ｇ、１００％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 174.3[M+H]+。
【０２０２】
工程５）３−（（Ｒ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）−２−メチルプロパン酸
【化３１】
2017512789.tif 000049
【０２０３】
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−エチル（０．８７ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、２−メチル−３−（（Ｒ）−モルホリン−２−イル）プロパン酸（０．３ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．４８ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）及び無水エチルアルコール（２０ｍＬ）の混合物を、Ｎ2下、３０℃で１２時間撹拌した後、濾過し、濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＣＨ3ＯＨ（ｖ／ｖ）＝２５／１）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．５５ｇ、５３％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 595.2[M+H]+；及び
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.06 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.01-7.98 (m, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.22 (td, 1H), 6.03 (s, 1H), 3.96 (q, 2H), 3.90-3.86 (m, 2H), 3.61-3.53 (m, 2H), 2.76 (dd, 2H), 2.48-2.33 (m, 1H), 2.06-1.78 (m, 2H), 1.68-1.5 8(m, 1H), 1.47-1.28 (m, 2H), 1.09-1.04 (m, 6H)。
【０２０４】
例４：
３−（（Ｒ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）ブタン酸
工程１）２−（４−エトキシ−４−オキソブタン−２−イル）モルホリン−４−カルボン酸（２Ｒ）−ベンジル
【化３２】
2017512789.tif 000050
【０２０５】
ＣｕＩ（１．６４ｇ、８．６ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）の冷却した０℃の混合物に、エーテル中のリチウムメチドの溶液（１．６ｍｏｌ／Ｌ、１０．７５ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を０℃で１時間撹拌した後、−７８°Cに冷却し、その混合物に、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｒ）−ベンジル（１．１ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌した。ついで、この混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。分離した有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳO４上で乾燥し、真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（ｖ／ｖ）＝１／１０）により精製して、標題化合物を無色オイルとして得た（１．１ｇ、９４．８％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 336.1[M+H]+；及び
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.43-7.27 (m, 5H), 5.17 (s, 2H), 4.18-4.11 (m, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.50 (d, 1H), 3.15 (t, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.86-2.54 (m, 2H), 2.23-2.06 (m, 2H), 1.27 (dd, 3H), 0.99 (d, 3H)。
【０２０６】
工程２）３−（（Ｒ）−４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）モルホリン−２−イル）ブタン酸
【化３３】
2017512789.tif 000051
【０２０７】
２−（４−エトキシ−４−オキソブタン−２−イル）モルホリン−４−カルボン酸（２Ｒ）−ベンジル（１．１ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）及びエタノール（１５ｍＬ）の混合物に、Ｈ2Ｏ（１５ｍＬ）中のＮａＯＨ（１．３１ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、その反応混合物２５℃で１５時間撹拌した。この混合物を真空濃縮し、残分をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を濃塩酸でｐＨ２に調節し分離した有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳO４上で乾燥し、真空濃縮して、標題化合物を無色オイルとして得た（１．１ｇ、１００％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, neg.ion) m/z: 306.2[M-H]-。
【０２０８】
工程３）３−（（Ｒ）−モルホリン−２−イル）ブタン酸
【化３４】
2017512789.tif 000052
【０２０９】
３−（（Ｒ）−４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）モルホリン−２−イル）ブタン酸（１．５ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）及びベンズアルデヒド（４０ｍＬ）の混合物に、Ｎ2下、０℃で三塩化アルミニウム（３．９１ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を加えた後、その混合物を２５℃に熱し、６時間撹拌した。この混合物を冷却し、撹拌しながらＨ2Ｏ（４０ｍＬ）でクエンチした後、その混合物にＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を加えた。分離した有機相を廃棄した。分離した水相をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した後、分離した水相をＮａＯＨ水溶液（３ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ７に調節した後、遠心した。上澄液を真空濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（０．８５ｇ、１００％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 174.2[M+H]+。
【０２１０】
工程４）３−（（Ｒ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）ブタン酸
【化３５】
2017512789.tif 000053
【０２１１】
４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−エチル（０．５ｇ、１ｍｍｏｌ）、３−（（Ｒ）−モルホリン−２−イル）ブタン酸（０．１７ｇ、１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２７ｇ、２ｍｍｏｌ）及び無水エチルアルコール（３０ｍＬ）の混合物を、Ｎ2下、３０℃で２４時間撹拌した後、濾過し、濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＣＨ3ＯＨ（ｖ/ｖ）＝２５／１）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．０６ｇ、１０％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 595.20[M+H]+；及び
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.08 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.59-7.24 (m, 3H), 6.03 (s, 1H), 4.65 (br, 1H), 4.15-3.85 (m, 5H), 3.75-3.55 (m, 3H), 2.80-2.75 (m, 1H), 2.39-2.35 (m, 1H), 2.06-1.95 (m, 3H), 1.22 (d, 3H), 1.08 (t, 3H)。
【０２１２】
例５：
３−（（２Ｒ，３Ｒ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−２−メチルモルホリン−３−イル）プロパン酸
工程１）（２Ｓ，３Ｒ）−２−（ベンジルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸
【化３６】
2017512789.tif 000054
【０２１３】
（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸（１６．７ｇ、１４０ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、７０ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）及びベンズアルデヒド（１４．５６ｇ、１３７ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で１時間撹拌した。この混合物を０℃に冷却した後、その混合物に水素化ホウ素ナトリウム（３ｇ、８０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加後、その混合物を２５℃に１２時間加温した。反応が終了した後、混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。分離した有機相を廃棄した。分離した水相を１０℃に冷却し、濃塩酸で２に調節した後、得られた水相を５℃で４時間撹拌して固体を析出させ、得られた混合物を濾過して、標題化合物を白色固体として得た（１９．５ｇ、６８％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 210.1[M+H]+。
【０２１４】
工程２）（２Ｒ，３Ｓ）−４−ベンジル−２−メチル−５−オキソモルホリン−３−カルボン酸
【化３７】
2017512789.tif 000055
【０２１５】
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（ベンジルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（２１．４ｇ、１０２．４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１１０ｍＬ）及び水（７０ｍＬ）中Ｋ2ＣＯ3（４２．５ｇ、３０７．２ｍｍｏｌ）の溶液の混合物に、０℃で、２−クロロアセチルクロリド（１７．８ｇ、１５７．７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。添加後、その混合物を０℃で３時間撹拌した後、その混合物に、水（４０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１６．４ｇ、４０９．６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。添加後。その混合物を５℃で４時間撹拌し、その混合物を２５℃に加温した。得られた混合物をＰＥ（５０ｍＬ×２）で抽出した。分離した水相を１５℃に冷却し、その水相に、多くの固体析出物が生成するまで濃塩酸を加えた。この混合物を１０℃で１２時間撹拌した後、濾過した。濾過ケークを水で洗浄して、標題化合物を白色固体として得た（１８．１ｇ、７１％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 250.1[M+H]+。
【０２１６】
工程３）（（２Ｒ，３Ｒ）−４−ベンジル−２−メチルモルホリン−３−イル）メタノール
【化３８】
2017512789.tif 000056
【０２１７】
トルエン（２３７ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−４−ベンジル−２−メチル−５−オキソモルホリン−３−カルボン酸（２６．５ｇ、１０６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ2下、０℃で、７０％水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（１５３ｍＬ、５４９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。添加後、その混合物を２５℃で１２時間撹拌した後、１０℃に冷却した。その混合物にＥｔＯＨ（４３ｍＬ）を滴下した。この混合物を２ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄し、分離した水相を廃棄し、有機相を２ｍｏｌ／Ｌの塩酸（１００ｍＬ×２）で抽出した。分離した有機相を廃棄した。ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を加え、２ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨ水溶液でｐＨ７〜８に調節し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、標記化合物を淡黄色固体として得た（１２．２ｇ、５２％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 222.1 [M+H]+。
【０２１８】
工程４）３−（ヒドロキシメチル）−２−メチルモルホリン−４−カルボン酸（２Ｒ，３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化３９】
2017512789.tif 000057
【０２１９】
（（２Ｒ，３Ｒ）−４−ベンジル−２−メチルモルホリン−３−イル）メタノール（９．５ｇ、４３ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（０．９５ｇ、１０％）及び（Ｂｏｃ）2Ｏ（１０ｇ、４６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ2下、２５℃で２４時間撹拌した後、濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝２／１）により精製して、標題化合物を淡黄色オイルとして得た（８．５ｇ、８５％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした： 
MS (ESI, pos.ion) m/z: 132.2 [M+H-100]+。
【０２２０】
工程５）３−ホルミル−２−メチルモルホリン−４−カルボン酸（２Ｒ，３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化４０】
2017512789.tif 000058
【０２２１】
ＤＣＭ（１７０ｍＬ）中の３−（ヒドロキシメチル）−２−メチルモルホリン−４−カルボン酸（２Ｒ，３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（８．５ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、デス・マーチン・ペルヨージナン（１８．７ｇ、４４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃で３時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１７０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を３０分間撹拌し、分離させた。分離した有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８５ｍＬ×２）及び飽和ブライン（８５ｍＬ×２）で順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、標題化合物を無色オイルとして得た（５．８ｇ、６９％）。
【０２２２】
工程６）３−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−メチルモルホリン−４−カルボン酸（２Ｒ，３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化４１】
2017512789.tif 000059
【０２２３】
３−ホルミル−２−メチルモルホリン−４−カルボン酸（２Ｒ，３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．３ｇ、５．６ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（４０ｍＬ）の混合物に、０℃で、２−（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸エチル（１．９５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、真空濃縮した。残分をシリカカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（ｖ／ｖ）＝１／１６）により精製して、標題化合物を無色オイルとして得た（０．７３ｇ、４１％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, Pos.ion) m/z: 200.2[M+H-100]+；及び
1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 6.96 (dd, 1H), 5.89 (dd, 1H), 4.21-4.04 (m, 2H), 4.04-3.90 (m, 1H), 3.90-3.79 (m, 1H), 3.79-3.22 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.40 (s, 3H), 1.26 (m, 3H).。
【０２２４】
工程７）３−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−２−メチルモルホリン−４−カルボン酸（２Ｒ，３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化４２】
2017512789.tif 000060
【０２２５】
３−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−メチルモルホリン−４−カルボン酸（２Ｒ，３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．７３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）及びＰｄ／Ｃ（１０％、０．７３ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｈ2下、２５℃で１２時間撹拌した後、濾過した。濾液を真空濃縮して、標題化合物を無色オイルとして得た（０．７ｇ、９５％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 202.2 [M+H-100]+。
【０２２６】
工程８）３−（（２Ｒ，３Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルモルホリン−３−イル）プロパン酸
【化４３】
2017512789.tif 000061
【０２２７】
３−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−２−メチルモルホリン−４−カルボン酸（２Ｒ，３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．８４ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１．２ｇ、２８ｍｍｏｌ）溶液の混合物を２５℃で３０分間撹拌した後、その反応混合物にＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を塩酸でｐＨ５〜６に調節した。分離した有機相飽和ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空濃縮して、標題化合物を無色オイルとして得た（０．６２ｇ、８６％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 174.2 [M+H-100]+；及び
MS (ESI, Neg.ion) m/z:272.2 [M-H]-。
【０２２８】
工程９）３−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチルモルホリン−３−イル）プロパン酸塩酸塩
【化４４】
2017512789.tif 000062
【０２２９】
３−（（２Ｒ，３Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルモルホリン−３−イル）プロパン酸（０．６２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ中ＨＣｌ溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、４０ｍＬ）の混合物を２５℃で４時間撹拌した後、濾過した。濾過ケークをＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で洗浄して、標題化合物を灰白色固体として得た（０．３６ｇ、９２％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 174.1 [M+H]+。
【０２３０】
工程１０）３−（（２Ｒ，３Ｒ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−２−メチルモルホリン−３−イル）プロパン酸
【化４５】
2017512789.tif 000063
【０２３１】
３−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチルモルホリン−３−イル）プロパン酸塩酸塩（０．４４ｇ、２．１ｍｍｏｌ、ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）、Ｋ2ＣＯ3（０．５８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）及び４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−エチル（１．１６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で２４時間撹拌した後、濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＣＨ3ＯＨ（ｖ／ｖ）＝５０／１）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．６３ｇ、５０％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, Pos.ion) m/z: 595.2 [M+H]+；及び
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.04 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.21 (td, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.22 (d, 1H), 3.96 (q, 2H), 3.89-3.73 (m, 2H), 3.57 (t, 1H), 3.52-3.44 (m, 1H), 2.82 (d, 1H), 2.51-2.48 (m, 1H), 2.34-2.12 (m, 3H), 1.95-1.79 (m, 1H), 1.77-1.57 (m, 1H), 1.22 (d, 4H), 1.06 (t, 3H)。
【０２３２】
例６：
３−（（２Ｒ，３Ｒ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−２−メチルモルホリン−３−イル）−２−メチルプロパン酸
工程１）３−（３−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロパ−１−エンー１−イル）−２−メチルモルホリン−４−カルボン酸（２Ｒ，３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化４６】
2017512789.tif 000064
【０２３３】
３−ホルミル−２−メチルモルホリン−４−カルボン酸（２Ｒ，３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１００ｍＬ）の混合物に、０℃で、２−（トリフェニルホラニリデン）プロパン酸メチル（３．４８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１２時間撹拌した後、真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（ｖ／ｖ）＝１／１６））により精製して、標題化合物を無色オイルとして得た（１．５９ｇ、５３％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, Pos.ion) m/z: 200.1[M+H-100]+。
【０２３４】
工程２）３−（３−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−２−メチルモルホリン−４−カルボン酸（２Ｒ，３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化４７】
2017512789.tif 000065
【０２３５】
３−（３−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−メチルモルホリン−４−カルボン酸（２Ｒ，３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．５９ｇ、５．３ｍｍｏｌ）及びメタノール（５０ｍＬ）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１．５９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）をした。この混合物を、Ｈ2下、２５℃で１２時間撹拌し、濾過した。濾液を真空濃縮して、標題化合物を無色オイルとして得た（１．１５ｇ、７２％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 202.2 [M+H-100]+。
【０２３６】
工程３）３−（（２Ｒ，３Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルモルホリン−３−イル）−２−メチルプロパン酸
【化４８】
2017512789.tif 000066
【０２３７】
乾燥させたフラスコに、３−（３−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−２−メチルモルホリン−４−カルボン酸（２Ｒ，３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）及びエタノール（３５ｍＬ）を加えた。添加後、その混合物に、Ｈ2Ｏ（３５ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１．３８ｇ、３３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を０℃に冷却し、濃塩酸でｐＨ５〜６に調節した。分離した有機相をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳO４上で乾燥し、真空濃縮して、標題化合物を無色オイルとして得た（０．９ｇ、９０％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 188.1 [M+H-100]+。
【０２３８】
工程４）２−メチル−３−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチルモルホリン−３−イル）プロパン酸塩酸塩
【化４９】
2017512789.tif 000067
【０２３９】
乾燥させたフラスコに、３−（（２Ｒ，３Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルモルホリン−３−イル）−２−メチルプロパン酸（０．９ｇ、３ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、６０ｍＬ）を加え、得られた混合物を２５℃で４時間撹拌した。この混合物を真空濃縮して、標題化合物を淡褐色オイルとして得た（０．５１ｇ、７６％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, Pos.ion) m/z: 188.3 [M+H]+。
【０２４０】
工程５）３−（（２Ｒ，３Ｒ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−２−メチルモルホリン−３−イル）−２−メチルプロパン酸
【化５０】
2017512789.tif 000068
【０２４１】
乾燥させたフラスコに、２−メチル−３−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチルモルホリン−３−イル）プロパン酸塩酸塩（０．６７ｇ、３ｍｍｏｌ）、エタノール（５０ｍＬ）、炭酸カリウム（０．８３ｇ、６ｍｍｏｌ）及び４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−エチル（１．７ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、Ｎ2下、２５℃で２４時間撹拌した後、濾過し、濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＣＨ3ＯＨ（ｖ／ｖ）＝５０／１）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．２３ｇ、１３％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, Pos.ion) m/z: 609.3 [M+H]+；及び
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.33 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.26 (td, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.88 (d, 1H), 4.33 (d, 1H), 4.05-3.85 (m, 5H), 3.65-3.35 (m, 3H), 2.68-2.61 (m, 1H), 1.97-1.85 (m, 2H), 1.26-1.06 (m, 9H)。
【０２４２】
例７：
５−（（Ｒ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）ペンタン酸
工程１）３−（モルホリン−２−イル）プロパン酸（Ｒ）−エチル
【化５１】
2017512789.tif 000069
【０２４３】
２−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｒ）−ベンジル（３．４ｇ、１０．６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０％、３４０ｍｇ）及びＥｔＯＨ（６０ｍＬ）の混合物を２５℃で１２時間撹拌した後、濾過し、濾液を真空濃縮して、標題化合物を無色オイルとして得た（１．９ｇ、９５．５％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 188.2[M+H]+；及び
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 4.05 (q, 2H), 3.70-3.67 (m, 2H), 3.38 (td, 1H), 3.75 (d, 1H), 2.66-2.57 (m, 2H), 2.37-2.27 (m, 3H), 1.63-1.52 (m, 2H), 1.18 (t, 3H)。
【０２４４】
工程２）２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化５２】
2017512789.tif 000070
【０２４５】
３−（モルホリン−２−イル）プロパン酸（Ｒ）−エチル（１．８３ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）2Ｏ（２．５６ｇ、１１．７３ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（４０ｍＬ）の混合物に、トリエチルアミン（１．４８ｇ、１４．６６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、真空濃縮した。残分をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。分離した有機相を１％塩酸（１００ｍＬ×２）及び飽和ブライン（１００ｍＬ）で順次洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、標題化合物を淡黄色オイルとして得た（２．８ｇ、１００％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 232.3[M+H-56]+；及び
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.05 (q, 2H), 3.80-3.67 (m, 3H), 3.36-3.23 (m, 2H), 2.83 (br, 1H), 2.53 (br, 1H), 2.43-2.30 (m, 2H), 1.73-1.56 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.18 (t, 3H)。
【０２４６】
工程３）２−（３−ヒドロキシプロピル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化５３】
2017512789.tif 000071
【０２４７】
水素化リチウムアルミニウム（０．４３ｇ、１１．３４ｍｍｏｌ）に、０℃で、ＴＨＦ（４０ｍＬ）を加えた後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２．７ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。滴下後、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。この混合物に、水（０．５ｍＬ）、水酸化ナトリウム水溶液（１０％、１ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）を順次加えた。得られた混合物を３０分間撹拌した後、その混合物にＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を加えた。分離した有機相を（１５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝２／１）により精製して、標題化合物を無色オイルとして得た（１．３４ｇ、５８％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 190.2[M+H-56]+；及び 
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.93-3.82 (m, 3H), 3.71-3.62 (m, 2H), 3.53 (td, 1H), 3.41-3.35 (m, 1H), 2.93 (td, 1H), 2.65 (dd, 1H), 2.12 (s, 1H), 1.75-1.68 (m, 2H), 1.64-1.52 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)。
【０２４８】
工程４）２−（３−オキソプロピル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化５４】
2017512789.tif 000072
【０２４９】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２−（３−ヒドロキシプロピル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．３４ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、デス・マーチン・ペルヨージナン（２．８ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を加え、２０分間撹拌した。分離した有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ×２）及び飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳO４上で乾燥し、濾過した。濾液を次の工程で直接使用した。
【０２５０】
工程５）２−（５−エトキシ−５−オキソペンタ−３−エン−１−イル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化５５】
2017512789.tif 000073
【０２５１】
乾燥させたフラスコに、２−（３−オキソプロピル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．９３ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（５０ｍＬ）を加えた。原料が溶解した後、その溶液に、２５℃で、（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸エチル（１．３３ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を加えた後、その混合物を２５℃で１２時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝６／１）により精製して、標題化合物を無色オイルとして得た（０．８６ｇ、７２％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 214.3[M+H-100]+；及び
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.99-6.91 (m, 1H), 5.87-5.81 (m, 1H), 4.19 (q, 2H), 3.90-3.80 (m, 3H), 3.48 (td, 1H), 3.37-3.31 (m, 1H), 2.95-2.75 (m, 1H), 2.59 (t, 1H), 2.42-2.22 (m, 2H), 1.69-1.58 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.29 (t, 3H)。
【０２５２】
工程６）２−（５−エトキシ−５−オキソペンチル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化５６】
2017512789.tif 000074
【０２５３】
乾燥させたフラスコに、２−（５−エトキシ−５−オキソペンタ−３−エン−１−イル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．８６ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１７２ｍｇ）及びエタノール（３０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を、Ｈ2下、２５℃で１２時間撹拌し、濾過した。濾液を真空濃縮して、標題化合物を無色オイルとして得た（０．７５ｇ、１００％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 216.3[M+H-100]+；及び
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.12 (q, 2H), 3.88-3.78 (m, 3H), 3.48 (td, 1H), 3.35-3.27 (m, 1H), 2.90 (td, 1H), 2.56 (t, 1H), 2.29 (t, 2H), 1.69-1.59 (m, 2H), 1.54-1.48 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.43-1.31 (m, 2H), 1.25 (t, 3H)。
【０２５４】
工程７）（Ｒ）−５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−イル）ペンタン酸
【化５７】
2017512789.tif 000075
【０２５５】
乾燥させたフラスコに、２−（５−エトキシ−５−オキソペンチル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．７５ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）及びエタノール（７．５ｍＬ）を加えた。溶解後、その混合物に、Ｈ2Ｏ（７．５ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１８０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）中に希釈し、得られた混合物を濃塩酸でｐＨ６〜７に調節した。分離した有機相をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳO４上で乾燥し、真空濃縮して、標題化合物を無色オイルとして得た（０．５ｇ、７４％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, neg.ion) m/z: 286.2[M-H]-；及び
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.04 (br, 1H), 3.95-3.75 (m, 3H), 3.50 (td, 1H), 3.38-3.30 (m, 1H), 2.93 (td, 1H), 2.58 (t, 1H), 2.36 (t, 2H), 1.73-1.63 (m, 2H), 1.58-1.49 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.44-1.34 (m, 2H)。
【０２５６】
工程８）（Ｒ）−５−（モルホリン−２−イル）ペンタン酸塩酸塩
【化５８】
2017512789.tif 000076
【０２５７】
乾燥させたフラスコに、（Ｒ）−５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−イル）ペンタン酸（０．５ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）を加えた。溶解後、その混合物に、ＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、８ｍＬ）を加え、得られた混合物を２５℃で３時間撹拌した。ついで、この混合物を濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）で洗浄し、真空下に６時間乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（０．３１ｇ、８０％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 188.2[M+H]+；及び 
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 4.03 (dd, 1H), 3.81-3.71 (m, 2H), 3.27 (t, 2H), 3.10 (td, 1H), 2.85 (t, 1H), 2.32 (t, 2H), 1.59-1.45 (m, 4H), 1.44-1.27 (m, 2H)。
【０２５８】
工程９）５−（（Ｒ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）ペンタン酸
【化５９】
2017512789.tif 000077
【０２５９】
乾燥させたフラスコに、４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−エチル（０．３４ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−５−（モルホリン−２−イル）ペンタン酸塩酸塩（０．１５ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１９ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及び無水エチルアルコール（２０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を、Ｎ2下、３０℃で１２時間撹拌した後、濾過し、濾液を真空濃縮して、溶媒を除去した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＣＨ3ＯＨ（ｖ／ｖ）＝２５／１）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．３ｇ、７３％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 609.1[M+H]+；及び
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.98 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.21 (td, 1H), 6.04 (s, 1H), 3.96 (q, 2H), 3.90-3.86 (m, 3H), 3.59 (t, 1H), 3.47 (br, 1H), 2.82 (d, 1H), 2.72 (d, 1H), 2.37-2.30 (m, 1H), 2.16 (t, 2H), 1.99 (t, 1H), 1.47-1.22 (m, 6H), 1.06 (t, 3H)。
【０２６０】
例８：
３−（（Ｒ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−イル）プロパン酸
工程１）３−ホルミルモルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化６０】
2017512789.tif 000078
【０２６１】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の３−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．４７ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、デス・マーチン・ペルオージナン（３．４４ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、３０分間撹拌した。分離した有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ×３）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳO４上で乾燥し、濾過した。濾液を真空濃縮した。残分を次の工程で直接使用した。
【０２６２】
工程２）３−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル)モルホリン−４−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化６１】
2017512789.tif 000079
【０２６３】
乾燥させたフラスコに、３−ホルミルモルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．４６ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（４０ｍＬ）を加えた。原料が溶解した後、その混合物に、２５℃で、２−（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸エチル（２．３６ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した後、濾過した。濾液を真空濃縮して溶媒を除去した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１）により精製して、標題化合物を無色オイルとして得た（１．０５ｇ、５４％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 186.1[M+1-100]+；及び
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.69 (dd, 1H), 5.89 (dd, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.20-4.12 (m, 2H), 3.94-3.82 (m, 2H), 3.77-3.65 (m, 2H), 353-3.43 (m, 1H), 3.27-3.10 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.29-1.23 (m, 3H) ppm。
【０２６４】
工程３）３−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化６２】
2017512789.tif 000080
【０２６５】
乾燥させたフラスコに、３−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０５ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２００ｍｇ）及びエタノール（２０ｍＬ）を加えた。この混合物を、Ｈ2下、３０℃で一晩撹拌し、濾過した。濾液を真空濃縮して、標題化合物を無色オイルとして得た（０．９６ｇ、９１％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 188.1[M+1-100]+；及び
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.12 (q, 2H), 3.98 (s, 1H), 3.84-3.69 (m, 3H), 3.56 (dd, 1H), 3.42 (td, 1H), 3.12 (t, 1H), 2.37-2.27 (m, 2H), 2.25-2.15 (m, 1H), 1.92-1.83 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.25 (t, 3H) ppm。
【０２６６】
工程４）（Ｒ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−３−イル）プロパン酸
【化６３】
2017512789.tif 000081
【０２６７】
乾燥させたフラスコに、３−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．９６ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）及びエタノール（１０ｍＬ）を加えた。溶解後、その混合物に、Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１．４ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を２５℃で０．５時間撹拌した後、その混合物に、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、０℃で、濃塩酸により、ｐＨ５〜６に調節した。分離した有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、標題化合物を無色オイルとして得た（０．８５ｇ、９８％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 160.1[M+1-100]+；及び
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.08 (br, 1H), 4.03 (br.s, 1H), 3.88-3.72 (m, 3H), 3.58 (dd, 1H), 3.44 (td, 1H), 3.13 (t, 1H), 2.43-2.29 (m, 2H), 2.27-2.20 (m, 1H), 1.94-1.83 (m, 1H), 1.46 (s, 9H) ppm。
【０２６８】
工程５）（Ｒ）−３−（モルホリン−３−イル）プロパン酸塩酸塩
【化６４】
2017512789.tif 000082
【０２６９】
乾燥させたフラスコに、（Ｒ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−３−イル）プロパン酸（０．９ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、１５ｍＬ）を加え、得られた混合物を２５℃で４時間撹拌した。ついで、この混合物を濾過して、標題化合物を白色固体として得た（０．５３ｇ、７８％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS-ESI: (ESI, pos.ion) m/z: 160.1[M+1]+；及び
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 4.04-3.96 (m, 2H), 3.75-3.68 (m, 1H), 3.52 (dd, 1H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.34-3.29 (m, 1H), 3.22-3.15 (m, 1H), 2.47 (t, 2H), 1.83 (ddd, 2H) ppm。
【０２７０】
工程６）３−（（Ｒ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−イル）プロパン酸
【化６５】
2017512789.tif 000083
【０２７１】
乾燥させたフラスコに、４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−エチル（６．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−（モルホリン−３−イル）プロパン酸塩酸塩（２．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．４ｇ、２６ｍｍｏｌ）及び無水エチルアルコール（２００ｍＬ）を加えた。この反応混合物を、Ｎ2下、３０℃で１２時間撹拌した後、濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＣＨ3ＯＨ（ｖ／ｖ）＝２５／１）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（４．１ｇ、５４％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 581.2[M+H]+；及び
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.09 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.21 (td, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.22 (d, 1H), 3.97 (q, 2H), 3.89 (d, 1H), 3.79-3.71 (m, 2H), 3.64-3.60 (m, 1H), 3.41 (dd, 1H), 2.88-2.83 (m, 1H), 2.57-2.52 (m, 1H), 2.47-2.44 (m, 1H), 2.38-2.18 (m, 2H), 1.80-1.73 (m, 1H), 1.64-1.54 (m, 1H), 1.06 (t, 3H)。
【０２７２】
例９
３−（（Ｒ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）プロパン酸
工程１）４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−エチル
【化６６】
2017512789.tif 000084
【０２７３】
標題化合物を、４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、合成手法はＷＯ２０１００６９１４７Ａに開示）を用いて、例１の工程１に記載した手法により調製して、標題化合物を黄色固体として得た（２．１ｇ、４２％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
［α］２５Ｄ = -59.6(c = 0.3020 g/(100mL), MeOH);
MS (ESI, pos.ion) m/z: 380.2 [M+H]+；及び
1H NMR (600MHz, DMSO-d6): δ 9.92 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.19 (td, 1H), 6.00 (s, 1H), 3.93 (q, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.03 (t, 3H)。
【０２７４】
工程２）６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−エチル
【化６７】
2017512789.tif 000085
【０２７５】
標題化合物を、４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−エチル（０．９１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＣＣｌ4（２０ｍＬ）及びＮＢＳ（０．４７ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を用いて例１の工程２に記載した手法により調製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．８ｇ、７３％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 457.9 [M+H]+；及び
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.67 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.97 (br, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.22 (td, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.83 (br, 2H), 4.02 (q, 2H), 1.07 (t, 3H)。
【０２７６】
工程３）３−（（Ｒ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）プロパン酸
【化６８】
2017512789.tif 000086
【０２７７】
標題化合物を、６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−エチル（０．４６ｇ、１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−（モルホリン−２−イル）プロパン酸塩酸塩（０．２ｇ、１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２８ｇ、２ｍｍｏｌ）及び無水エチルアルコール（１０ｍＬ）を用いて、例２の工程６に記載した手法により調製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．２５ｇ、４７％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 537.3 [M+H]+;及び
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.65 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.18 (td, 1H), 6.05 (s, 1H), 3.96 (q, 2H), 3.89-3.85 (m, 3H), 3.59-3.46 (m, 2H), 2.80-2.74 (m, 2H), 2.36-2.21 (m, 3H), 2.03-1.98 (m, 1H), 1.64-1.59 (m, 2H), 1.06 (t, 3H)。
【０２７８】
例１０
３−（（Ｒ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）プロパン酸
工程１）４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−メチル
【化６９】
2017512789.tif 000087
【０２７９】
標題化合物を、４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチル（５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、合成手法は、ＷＯ２０１００６９１４７Ａに開示）を用いて、例１の工程１に記載した手法により調製して、標題化合物を黄色固体として得た（２．１ｇ、４２％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
［α］２５Ｄ= -81.49 (c = 0.5031 g/（１００ｍＬ）, MeOH);
MS (ESI, pos.ion) m/z: 366.1 [M+H]+；及び
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.81 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.11 (td, 1H), 5.90 (s, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)。
【０２８０】
工程２）６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−メチル
【化７０】
2017512789.tif 000088
【０２８１】
標題化合物を、４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−メチル（０．８８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＣＣｌ4（２０ｍＬ）及びＮＢＳ（０．４７ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を用いて、例１の工程２に記載した手法により調製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．７８ｇ、７３％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 445.6 [M+H]+；及び
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 8.02 (d, 1H), 7.96 (br, 1H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.22 (td, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.83 (br, 2H), 3.57 (s, 3H)。
【０２８２】
工程３）３−（（Ｒ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）プロパン酸
【化７１】
2017512789.tif 000089
【０２８３】
標題化合物を、６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−メチル（１ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−（モルホリン−２−イル）プロパン酸塩酸塩（０．４４ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）及び無水エチルアルコール（２０ｍＬ）を用いて、例２の工程６に記載した手法により調製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．４５ｇ、３８％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 522.9 [M+H]+；及び
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.12 (s,1H), 9.71 (s,1H), 8.03 (d,1H), 7.96 (d,1H), 7.44-7.38 (m,2H), 7.18 (td,1H), 6.02 (s,1H), 3.94-3.82 (m,3H), 3.62-3.54 (m,2H), 3.53 (s,3H), 2.78 (dd,2H), 2.38-2.26 (m,3H), 2.06-1.99 (m,1H), 1.66-1.59 (m,2H)。
【０２８４】
例１１
３−（（Ｒ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）プロパン酸
工程１）４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−メチル
【化７２】
2017512789.tif 000090
【０２８５】
標題化合物を、４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチル（５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、合成手法は、ＷＯ２０１００６９１４７Ａに開示）を用いて、例１の工程１に記載した手法により調製して、標題化合物を黄色固体として得た（２ｇ、４０％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
［α］２５Ｄ = -86.04 (c = 0.3022 g/(100 mL), MeOH);
MS (ESI, pos.ion) m/z: 410.0 [M+H]+;及び
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.79 (d,1H), 7.67 (d,1H), 7.42 (dd,1H), 7.36 (dd,1H), 7.15 (td,1H), 5.85 (s,1H), 3.40 (s,3H), 2.33 (s,3H)。
【０２８６】
工程２）４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−メチル
【化７３】
2017512789.tif 000091
【０２８７】
標題化合物を、４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−メチル（０．９８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＣＣｌ4（２０ｍＬ）及びＮＢＳ（０．４７ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を用いて、例１の工程２に記載した手法により調製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．８ｇ、６８％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 489.9[M+H]+；及び
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.87 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.03 (td, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.97 (d, 1H), 4.64 (d, 1H), 3.69 (s, 3H)。
【０２８８】
工程３）３−（（Ｒ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）プロパン酸
【化７４】
2017512789.tif 000092
【０２８９】
標題化合物を、４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−メチル（０．４９ｇ、１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−（モルホリン−２−イル）プロパン酸塩酸塩（０．２ｇ、１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１４ｇ、１ｍｍｏｌ）及び無水エチルアルコール（１０ｍＬ）を用いて、例２の工程６に記載した手法により調製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．２６ｇ、４５％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 567.2[M+H]+；及び
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.03 (s,1H), 9.69 (s,1H), 8.01 (d,1H), 7.93 (d,1H), 7.56 (dd,1H), 7.38 (dd,1H), 7.23 (td,1H), 6.01 (s,1H), 3.93-3.83 (m,3H), 3.60-3.53 (m,2H), 3.52 (s,3H), 2.77 (dd,2H), 2.38-2.25 (m,3H), 2.05-1.99 (m,1H), 1.65-1.59 (m,2H)。
【０２９０】
例１２
３−（（Ｒ）−４−（（（Ｒ）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）プロパン酸
工程１）４−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−エチル
【化７５】
2017512789.tif 000093
【０２９１】
標題化合物を、４−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、合成手法は、ＷＯ２０１００６９１４７Ａに開示）を用いて、例１の工程１に記載した手法により調製して、標題化合物を黄色固体として得た（１．９ｇ、３８％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
［α］２５Ｄ = -39.07 (c = 0.3032 g/（100mL）, MeOH);
MS (ESI, pos.ion) m/z: 396.1 [M+H]+；及び
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.93 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.00 (s, 1H), 3.93 (q, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.03 (t, 3H)。
【０２９２】
工程２）６−（ブロモメチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）-2-(チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−エチル
【化７６】
2017512789.tif 000094
【０２９３】
標題化合物を、４−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−エチル（０．９５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＣＣｌ4（２０ｍＬ）及びＮＢＳ（０．４７ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を用いて、例１の工程２に記載した手法により調製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．７４ｇ、６５％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 475.6 [M+H]+；及び
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 8.03 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.47-7.35 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 4.82 (br, 2H), 4.02 (q, 2H), 1.09 (t, 3H)。
【０２９４】
工程３）３−（（Ｒ）−４−（（（Ｒ）−６−（２，４−ジクロロフェニル）-5-(エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）プロパン酸
【化７７】
2017512789.tif 000095
【０２９５】
標題化合物を、６−（ブロモメチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−エチル（０．９８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−（モルホリン−２−イル）プロパン酸塩酸塩（０．４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）及び無水エチルアルコール（２０ｍＬ）を用いて、例２の工程６に記載した手法により調製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．７１ｇ、６１％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 553.2[M+H]+；及び
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.04 (s,1H), 9.66 (s,1H), 8.02 (d,1H), 7.95 (d,1H), 7.61 (br,1H), 7.38 (br,2H), 6.05 (s,1H), 3.96 (q,2H), 3.89-3.86 (m,3H), 3.61-3.46 (m,2H), 2.77 (t,2H), 2.36-2.23 (m,3H), 2.02 (t,1H), 1.63 (dd,2H), 1.05 (t,3H)。
【０２９６】
例１３
３−（（Ｒ）−４−（（（Ｒ）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）プロパン酸
工程１）４−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−メチル
【化７８】
2017512789.tif 000096
【０２９７】
標題化合物を、４−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチル（５ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、合成手法は、ＷＯ２００８１５４８２０Ａに開示）を用いて、例１の工程１に記載した手法により調製して、標題化合物を黄色固体として得た（１．９ｇ、３８％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
［α］２５Ｄ = -46.08(c = 0.3038 g/(100mL), MeOH)；
MS (ESI, pos.ion) m/z: 382.1 [M+H]+；及び
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.99 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 5.98 (s, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.47 (s, 3H)。
【０２９８】
工程２）６−（ブロモメチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）-2-(チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−メチル
【化７９】
2017512789.tif 000097
【０２９９】
標題化合物を、４−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−メチル（０．９２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＣＣｌ4（２０ｍＬ）及びＮＢＳ（０．４７ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を用いて、例１の工程２に記載した手法により調製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．７２ｇ、６５％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 459.9 [M+H]+；及び
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 9.91 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.62 (br, 1H), 7.40 (br, 2H), 6.01 (s, 1H), 4.86 (br, 2H), 3.56 (s, 3H)。
【０３００】
工程３）３−（（Ｒ）−４−（（（Ｒ）−６−（２，４−ジクロロフェニル）-5-(mエトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）プロパン酸
【化８０】
2017512789.tif 000098
【０３０１】
標題化合物を、６−（ブロモメチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−メチル（０．７２ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−（モルホリン−２−イル）プロパン酸塩酸塩（０．３１ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２２ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）及び無水エチルアルコール（１５ｍＬ）を用いて、例２の工程６に記載した手法により調製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．３７ｇ、４４％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 538.8[M+H]+；及び
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.03 (s,1H), 9.70 (s,1H), 8.01 (d,1H), 7.94 (d,1H), 7.59 (br,1H), 7.37 (br,2H), 6.04 (s,1H), 3.89-3.86 (m,3H), 3.63-3.57 (m,1H), 3.52 (s,3H), 3.49-3.47 (m,1H), 2.76 (t,2H), 2.39-2.24 (m,3H), 2.04 (t,1H), 1.63 (dd,2H)。
【０３０２】
例１４
３−（（Ｒ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−イル）プロパン酸
【化８１】
2017512789.tif 000099
【０３０３】
標題化合物を、４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−メチル（０．９８ｇ、２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−（モルホリン−３−イル）プロパン酸塩酸塩（０．３９ｇ、２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１４ｇ、１ｍｍｏｌ）及び無水エチルアルコール（２０ｍＬ）を用いて、例２の工程６に記載した手法により調製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．５２ｇ、４６％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 567.1[M+H]+；及び
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.06 (s,1H), 9.81 (s,1H), 8.01 (d,1H), 7.96 (d,1H), 7.54 (dd,1H), 7.41 (dd,1H), 7.23 (td,1H), 6.02 (s,1H), 4.24 (d,1H), 3.90 (d,1H), 3.78-3.70 (m,2H), 3.65-3.61 (m,1H), 3.52 (s,3H), 3.42 (dd,1H), 2.89-2.83 (m,1H), 2.58-2.53 (m,1H), 2.48-2.43 (m,1H), 2.37-2.17 (m,2H), 1.81-1.72 (m,1H), 1.65-1.55 (m,1H)。
【０３０４】
例１５
３−（（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−イル）プロパン酸
工程１）３−ホルミルモルホリン−４−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化８２】
2017512789.tif 000100
【０３０５】
ＤＣＭ（４４ｍＬ）中の３−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２．１７ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、デス・マーチン・ペルヨージナン（５．１ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、その反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、その混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）を加えた。得られた混合物をさらに３０分間撹拌した。分離した有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ×３）及び飽和ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、標題化合物を淡黄色オイルとして得た（１．７２ｇ、８０％）。
【０３０６】
工程２）３−(３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル)モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化８３】
2017512789.tif 000101
【０３０７】
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の３−ホルミルモルホリン−４−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．７２ｇ、８ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で、２−（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸エチル（２．７８ｇ、８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を２５℃で１２時間撹拌した。反応が終了した後、反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残分をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１）により精製して、標題化合物を無色オイルとして得た（１．７８ｇ、７８％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 186.2[M+H-100]+。
【０３０８】
工程３）３−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化８４】
2017512789.tif 000102
【０３０９】
３−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．７８ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、無水エチルアルコール（４０ｍＬ）及びＰｄ／Ｃ（１０％、０．２ｇ）の混合物を３０℃で１２時間撹拌した。反応が終了した後、反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して、標題化合物を無色オイルとして得た（１．６６ｇ、９３％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 188.1[M+H-100]+。
【０３１０】
工程４）（Ｓ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−３−イル）プロパン酸
【化８５】
2017512789.tif 000103
【０３１１】
３−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．６６ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、無水エチルアルコール（１０ｍＬ）及びＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ水溶液（１０ｍＬの水中２．４３ｇ、５８ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で３０分間撹拌した後、その混合物にＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、０℃で、濃塩酸によりｐＨ５〜６に調節した後、分離した有機相を飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、標題化合物を無色オイルとして得た（１．４４ｇ、９６％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 160.1[M+H-100]+。
【０３１２】
工程５）（Ｓ）−３−（モルホリン−３−イル）プロパン酸塩酸塩
【化８６】
2017512789.tif 000104
【０３１３】
（Ｓ）−３−(４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−３−イル）プロパン酸（１．４４ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、１５ｍＬ）の混合物を２５℃で４時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（０．９２ｇ、８５％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 160.3[M+H]+。
【０３１４】
工程６）３−（（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−イル）プロパン酸
【化８７】
2017512789.tif 000105
【０３１５】
標題化合物を、４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−エチル（０．５ｇ、１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−（モルホリン−３−イル）プロパン酸塩酸塩（０．２ｇ、１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２８ｇ、２ｍｍｏｌ）及び無水エチルアルコール（１０ｍＬ）を用いて、例２の工程６に記載した手法により調製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．２３ｇ、３９％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 580.9[M+H]+；及び
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.14 (br,1H), 9.82 (s,1H), 8.02 (d, 1H), 7.92 (d,1H), 7.54 (dd,1H), 7.40 (dd,1H), 7.22 (td,1H), 6.03 (s,1H), 4.18 (d,1H), 3.96 (q,2H), 3.91 (d,1H), 3.82-3.79 (m,1H), 3.74-3.71 (m,1H), 3.61-3.57 (m,1H), 3.37-3.32 (m,1H), 2.78-2.75 (m,1H), 2.57-2.53 (m,1H), 2.49-2.47 (m,1H), 2.38-2.32 (m,2H), 1.89-1.84 (m,1H), 1.68-1.58 (m,1H), 1.06 (t,3H)。
【０３１６】
例１６
３−（（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−イル）プロパン酸
【化８８】
2017512789.tif 000106
【０３１７】
標題化合物を、４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−メチル（０．９８ｇ、２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−（モルホリン−３−イル）プロパン酸塩酸塩（０．４ｇ、２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２８ｇ、２ｍｍｏｌ）及び無水エチルアルコール（２０ｍＬ）を用いて、例２の工程６に記載した手法により調製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．４２ｇ、３７％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 567.2[M+H]+；及び
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.87 (s,1H), 8.03 (d,1H), 7.94 (d,1H), 7.56 (dd,1H), 7.38 (dd,1H), 7.23 (td,1H), 6.01 (s,1H), 4.18 (d,1H), 3.91 (d,1H), 3.83-3.79 (m,1H), 3.75-3.70 (m,1H), 3.61-3.56 (m,1H), 3.53 (s,3H), 3.47-3.40 (m,1H), 3.04-2.86 (m,1H), 2.77-2.75 (m,1H), 2.58-2.54 (m,1H), 2.37-2.22 (m,2H), 1.88-1.84 (m,1H), 1.65-1.58 (m,1H)。
【０３１８】
例１７
３−（（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−イル）プロパン酸
【化８９】
2017512789.tif 000107
【０３１９】
標題化合物を、６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−エチル（１．３８ｇ、３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−（モルホリン−３−イル）プロパン酸塩酸塩（０．６ｇ、３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．８３ｇ、６ｍｍｏｌ）及び無水エチルアルコール（３０ｍＬ）を用いて、例２の工程６に記載した手法により調製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．５６ｇ、３５％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 537.2[M+H]+；及び
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.13 (br,1H), 9.81 (s,1H), 8.02 (d,1H), 7.94 (d,1H), 7.44-7.38 (m,2H), 7.18 (td,1H), 6.02 (s,1H), 4.20 (d,1H), 3.98 (q,2H), 3.92 (d,1H), 3.83-3.78 (m,1H), 3.75-3.72 (m,1H), 3.62-3.58 (m,1H), 3.37-3.33 (m,1H), 2.79-2.75 (m,1H), 2.58-2.53 (m,1H), 2.49-2.46 (m,1H), 2.39-2.32 (m,2H), 1.89-1.83 (m,1H), 1.66-1.58 (m,1H), 1.06 (t,3H)。
【０３２０】
例１８
３−（（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−イル）プロパン酸
【化９０】
2017512789.tif 000108
【０３２１】
標題化合物を、６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−メチル（０．４４ｇ、１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−（モルホリン−３−イル）プロパン酸塩酸塩（０．２ｇ、１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１４ｇ、１ｍｍｏｌ）及び無水エチルアルコール（１０ｍＬ）を用いて、例２の工程６に記載した手法により調製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．２ｇ、３９％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 523.1[M+H]+；及び
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.87 (s,1H), 8.03 (d,1H), 7.94 (d,1H), 7.44-7.40 (m,2H), 7.16 (td,1H), 6.02 (s,1H), 4.20 (d,1H), 3.93 (d,1H), 3.84-3.79 (m,1H), 3.75-3.71 (m,1H), 3.62-3.56 (m,1H), 3.52 (s,3H), 3.48-3.41 (m,1H), 3.05-2.87 (m,1H), 2.78-2.75 (m,1H), 2.58-2.56 (m,1H), 2.38-2.23 (m,2H), 1.87-1.84 (m,1H), 1.66-1.58 (m,1H)。
【０３２２】
例１９
３−（（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−イル）プロパン酸
【化９１】
2017512789.tif 000109
【０３２３】
標題化合物を、６−（ブロモメチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−エチル（１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−（モルホリン−３−イル）プロパン酸塩酸塩（０．４１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）及び無水エチルアルコール（２０ｍＬ）を用いて、例２の工程６に記載した手法により調製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．５２ｇ、４５％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 552.9[M+H]+；及び
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.84 (s,1H), 8.03 (d,1H), 7.95 (d,1H), 7.60 (br,1H), 7.40 (br,2H), 6.05 (s,1H), 4.18 (d,1H), 3.97 (q,2H), 3.90 (d,1H), 3.82-3.80 (m,1H), 3.74-3.72 (m,1H), 3.61-3.55 (m,1H), 3.37-3.35 (m,1H), 2.78-2.76 (m,1H), 2.56-2.54 (m,1H), 2.49-2.46 (m,1H), 2.35-2.20 (m,2H), 1.88-1.83 (m,1H), 1.64-1.54 (m,1H), 1.07 (t,3H)。
【０３２４】
例２０
３−（（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−イル）プロパン酸
【化９２】
2017512789.tif 000110
【０３２５】
標題化合物を、６−（ブロモメチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−メチル（０．４６ｇ、１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−（モルホリン−３−イル）プロパン酸塩酸塩（０．２ｇ、１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１４ｇ、１ｍｍｏｌ）及び無水エチルアルコール（１０ｍＬ）を用いて、例２の工程６に記載した手法により調製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．２２ｇ、４１％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 538.9[M+H]+；及び
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.17 (s,1H), 9.89 (s,1H), 8.04 (d,1H), 7.95 (d,1H), 7.60 (br,1H), 7.42-7.37 (m,2H), 6.04 (s,1H), 4.18 (d,1H), 3.90 (d,1H), 3.84-3.80 (m,1H), 3.76-3.72 (m,1H), 3.61-3.56 (m,1H),3.53 (s,3H), 3.46-3.42 (m,1H), 3.30-3.26 (m,1H), 2.80-2.75 (m,1H), 2.56-2.53 (m,1H), 2.37-2.22 (m,2H), 1.93-1.83 (m,1H), 1.62-1.58 (m,1H)。
【０３２６】
例２１
３−（（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）プロパン酸
工程１）２−ホルミルモルホリン−４−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化９３】
2017512789.tif 000111
【０３２７】
標題化合物を、２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２．１７ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（４４ｍＬ）及びデス・マーチン・ペルヨージナン（５．１ｇ、１２ｍｍｏｌ）を用いて、例１４の工程１に記載した手法により調製して、標題化合物を無色オイルとして得た（１．８１ｇ、８４％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 160.2[M+H-56]+。
【０３２８】
工程２）２−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化９４】
2017512789.tif 000112
【０３２９】
標題化合物を、２−ホルミルモルホリン−４−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．８１ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（４０ｍＬ）及び２−（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸エチル（２．９３ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を用いて、例１４の工程２に記載した手法により調製して、標題化合物を無色オイルとして得た（１．９４ｇ、８１％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 186.1[M+H-100]+。
【０３３０】
工程３）２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化９５】
2017512789.tif 000113
【０３３１】
標題化合物を、２−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．９４ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．２ｇ）及び無水エタノール（４０ｍＬ）を用いて、例１４の工程３に記載した手法により調製して、標題化合物を無色オイルとして得た（１．７８ｇ、９１％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 232.1[M+H-56]+。
【０３３２】
工程４）（Ｓ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−イル）プロパン酸
【化９６】
2017512789.tif 000114
【０３３３】
標題化合物を、２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．７８ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（２．６ｇ、６２ｍｍｏｌ）の溶液及び無水エタノール（１０ｍＬ）を用いて、例１４の工程４に記載した手法により調製して、標題化合物を無色オイルとして得た（１．５９ｇ、９９％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 160.2[M+H-100]+。
【０３３４】
工程５）（Ｓ）−３−（モルホリン−２−イル）プロパン酸塩酸塩
【化９７】
2017512789.tif 000115
【０３３５】
（Ｓ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−イル）プロパン酸（１．５９ｇ、６．１ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、１５ｍＬ）の混合物を２５℃で４時間撹拌した。ついで、この混合物を濾過して、標題化合物を白色固体として得た（０．９４ｇ、７９％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 160.1 [M+H]+；及び
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 4.10-4.02 (m, 1H), 3.80-3.74 (m, 2H), 3.32-3.25 (m, 2H), 3.10 (td, 1H), 2.89 (t, 1H), 2.47-2.43 (m, 2H), 1.88- 1.70 (m, 2H)。
【０３３６】
工程６）３−（（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）プロパン酸
【化９８】
2017512789.tif 000116
【０３３７】
標題化合物を、４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−エチル（０．５ｇ、１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−(モルホリン−２−イル）プロパン酸塩酸塩（０．２ｇ、１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２８ｇ、２ｍｍｏｌ）及び無水エチルアルコール（１０ｍＬ）を用いて、例２の工程６に記載した手法により調製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．３３ｇ、５６％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 580.9[M+H]+；及び
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.06 (s,1H), 9.66 (s,1H), 8.02 (d,1H), 7.95 (d,1H), 7.56 (dd,1H), 7.41 (dd,1H), 7.20 (td,1H), 6.03 (s,1H), 3.97 (q,2H), 3.93-3.83 (m,3H), 3.57-3.46 (m,2H), 2.88 (d,1H), 2.63 (d,1H), 2.37-2.22 (m,3H), 2.13-2.08 (m,1H), 1.75-1.65 (m,2H), 1.06 (t,3H)。
【０３３８】
例２２
３−（（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）プロパン酸
【化９９】
2017512789.tif 000117
【０３３９】
標題化合物を、４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）-2-(チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−メチル（１ｇ、２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−(モルホリン−２−イル）プロパン酸塩酸塩（０．３９ｇ、２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２８ｇ、２ｍｍｏｌ）及び無水エチルアルコール（１０ｍＬ）を用いて、例２の工程６に記載した手法により調製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．５４ｇ、４８％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 567.2[M+H]+;及び
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 12.06 (s,1H), 9.70 (s,1H), 8.03 (d,1H), 7.94 (d,1H), 7.57 (dd,1H), 7.39 (dd,1H), 7.23 (td,1H), 6.02 (s,1H), 3.95 (d,1H), 3.86-3.80 (m,2H), 3.56-3.54 (m,1H), 3.53 (s,3H), 3.52-3.49 (m,1H), 2.88 (d,1H), 2.62 (d,1H), 2.37-2.21 (m,3H), 2.15-2.08 (m,1H), 1.72-1.64 (m,2H)。
【０３４０】
例２３
３−（（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）プロパン酸
【化１００】
2017512789.tif 000118
【０３４１】
標題化合物を、６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−エチル（０．４６ｇ、１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−（モルホリン−２−イル）プロパン酸塩酸塩（０．２ｇ、１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２８ｇ、２ｍｍｏｌ）及び無水エチルアルコール（１０ｍＬ）を用いて、例２の工程６に記載した手法により調製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．２９ｇ、５４％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 536.9[M+H]+；及び
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.07 (s,1H), 9.65 (s,1H), 8.02 (d,1H), 7.94 (d,1H), 7.44-7.40 (m,2H), 7.19 (td,1H), 6.06 (s,1H), 3.97 (q,2H), 3.92-3.82 (m,3H), 3.58-3.46 (m,2H), 2.88 (d,1H), 2.63 (d,1H), 2.37-2.22 (m,3H),2.08-1.99 (m,1H), 1.72-1.65 (m,2H), 1.05 (t,3H)。
【０３４２】
例２４
３−（（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）プロパン酸
【化１０１】
2017512789.tif 000119
【０３４３】
標題化合物を、６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−メチル（０．８９ｇ、２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−（モルホリン−２−イル）プロパン酸塩酸塩（０．４ｇ、２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２８ｇ、２ｍｍｏｌ）及び無水エチルアルコール（２０ｍＬ）を用いて、例２の工程６に記載した手法により調製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．４１ｇ、３９％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 523.2 [M+H]+;及び
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.09 (br,1H), 9.70 (s,1H), 8.03 (d,1H), 7.94 (d,1H), 7.44-7.38 (m,2H), 7.18 (td,1H), 6.04 (s,1H), 3.95 (d,1H), 3.86-3.81 (m,2H), 3.57-3.54 (m,1H), 3.52 (s,3H), 3.50-3.47 (m,1H), 2.87 (d,1H), 2.62 (d,1H), 2.35-2.19 (m,3H), 2.14-2.08 (m,1H), 1.73-1.61 (m,2H)。
【０３４４】
例２５
３−（（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−2-(チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）プロパン酸
【化１０２】
2017512789.tif 000120
【０３４５】
標題化合物を、６−（ブロモメチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−エチル（０．４８ｇ、１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−(モルホリン−２−イル）プロパン酸塩酸塩（０．２ｇ、１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２８ｇ、２ｍｍｏｌ）及び無水エチルアルコール（１０ｍＬ）を用いて、例２の工程６に記載した手法により調製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．３４ｇ、６２％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 552.9[M+H]+；及び
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.08 (s,1H), 9.66 (s,1H), 8.03 (d,1H), 7.95 (d,1H), 7.61 (br,1H), 7.40 (br,2H), 6.06 (s,1H), 3.98-3.93 (m,3H), 3.86-3.82 (m,2H), 3.58-3.48 (m,2H), 2.87 (d,1H), 2.63 (d,1H), 2.36-2.23 (m,3H), 2.10 (t,1H), 1.72-1.63 (m,2H), 1.06 (t,3H)。
【０３４６】
例２６
３−（（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）プロパン酸
【化１０３】
2017512789.tif 000121
【０３４７】
標題化合物を、６−（ブロモメチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−メチル（０．４６ｇ、１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−（モルホリン−２−イル）プロパン酸塩酸塩（０．２ｇ、１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１４ｇ、１ｍｍｏｌ）及び無水エチルアルコール（１０ｍＬ）を用いて、例２の工程６に記載した手法により調製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．２ｇ、３７％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 539.1[M+H]+；及び
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 12.06 (s,1H), 9.70 (s,1H), 8.03 (d,1H), 7.94 (d,1H), 7.59 (br,1H), 7.40 (br,2H), 6.03 (s,1H), 3.96 (d,1H), 3.85-3.80 (m,2H), 3.57-3.55 (m,1H), 3.52 (s,3H), 3.51-3.48 (m,1H), 2.88 (d,1H), 2.61 (d,1H), 2.38-2.21 (m,3H), 2.16-2.09 (m,1H), 1.72-1.65 (m,2H)。
【０３４８】
例２７
３−（（２Ｓ，３Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−２−メチルモルホリン−３−イル）プロパン酸
工程１）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸
【化１０４】
2017512789.tif 000122
【０３４９】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸（１６．７ｇ、１４０ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、７０ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）及びベンズアルデヒド（１４．５６ｇ、１３７ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で１時間撹拌した。ついで、この混合物を０℃に冷却し、その混合物に水素化ホウ素ナトリウム（３ｇ、８０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加後、得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応が終了した後、反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を廃棄した。水相を５℃に冷却し、濃塩酸でｐＨ１〜２に調節し、得られ得た混合物を、５℃で４時間撹拌して固体を析出させた後、その混合物を濾過して、標題化合物を白色固体として得た（２０．９ｇ、７３％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 210.1[M+H]+。
【０３５０】
工程２）（２Ｓ，３Ｒ）−４−ベンジル−２−メチル−５−オキソモルホリン−３−カルボン酸
【化１０５】
2017512789.tif 000123
【０３５１】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（２１．４ｇ、１０２．４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１１０ｍＬ）及び水（７０ｍＬ）のＫ2ＣＯ3（４２．５ｇ、３０７．２ｍｍｏｌ）の溶液の混合物に、０℃で、２−クロロアセチルクロリド（１７．８ｇ、１５７．７ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、その混合物を０℃で３時間撹拌した後、その混合物に、水（４０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１６．４ｇ、４０９．６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。添加後、その混合物を３℃で４時間撹拌した。ついで、この混合物を２５℃に加温し、ＰＥ（５０ｍＬ×２）で抽出した。分離した水相を１５℃に冷却し、その水相に、多くの固体析出物が生成するまで濃塩酸を加えた。この混合物を１０℃で１２時間撹拌し、濾過した。濾過ケークを水で洗浄して、標題化合物を白色固体として得た（１６．１ｇ、６３％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 250.1[M+H]+。
【０３５２】
工程３）（２Ｓ，３Ｓ）−４−ベンジル−２−メチルモルホリン−３−イル）メタノール
【化１０６】
2017512789.tif 000124
【０３５３】
トルエン（２３７ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−４−ベンジル−２−メチル−５−オキソモルホリン−３−カルボン酸（２６．５ｇ、１０６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ2下、０℃で、７０％水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（１５３ｍＬ、５４９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。添加後、その混合物を２５℃で１２時間撹拌した後、１０℃に冷却した。その混合物に、TＥｔＯＨ（４３ｍＬ）を滴下した。この混合物を２ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄し、分離した水相を廃棄し、有機相を２ｍｏｌ／Ｌの塩酸（１００ｍＬ×２）で抽出した。分離した有機相を廃棄した。水相にＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を加え、得られた混合物を２ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨ水溶液でｐＨ８に調節し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して標記化合物を淡黄色固体として得た（９．５ｇ、４０％）。
【０３５４】
MS (ESI, pos.ion) m/z: 222.1 [M+H]+。
【０３５５】
工程４）３−（ヒドロキシメチル）−２−メチルモルホリン−４−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化１０７】
2017512789.tif 000125
【０３５６】
（２Ｓ，３Ｓ）−４−ベンジル−２−メチルモルホリン−３−イル）メタノール（９．５ｇ、４３ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）、Ｐｄ／Ｃ（０．９５ｇ、１０％）及び（Ｂｏｃ）2Ｏ（１０ｇ、４６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ2下、２５℃で２４時間撹拌し、濾過した。濾液を真空濃縮した。残分をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝２／１）により精製して、標題化合物を淡黄色オイルとして得た（８．９ｇ、９０％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 132.2 [M+H-100]+。
【０３５７】
工程５）３−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−メチルモルホリン−４−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化１０８】
2017512789.tif 000126
【０３５８】
３−（ヒドロキシメチル）−２−メチルモルホリン−４−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（８．９ｇ、３８ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２５０ｍＬ）の混合物に、０℃で、デス・マーチン・ペルヨージナン（１９．５ｇ、４６ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、その反応混合物を０℃で３時間撹拌した。ついで、その混合物に、０℃で、２−（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸エチル（４０ｇ、１１５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した後、その混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１時間撹拌し、放置した。分離した有機相を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１５０ｍＬ×２）及び飽和ブライン（１５０ｍＬ×２）で順次洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残分をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝２０／１）により精製して、標題化合物を黄色オイルとして得た（９．５ｇ、８３％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 200.2 [M+H-100]+。
【０３５９】
工程６）３−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−２−メチルモルホリン−４−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【化１０９】
2017512789.tif 000127
【０３６０】
３−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−２−メチルモルホリン−４−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（９．５ｇ、３２ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）及びＰｄ／Ｃ（１０％、０．９５ｇ）の混合物を、Ｈ2下、２５℃で１２時間撹拌し、濾過し、濾液を真空濃縮して、標題化合物を無色オイルとして得た（８ｇ、８３％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 202.3 [M+H-100]+。
【０３６１】
工程７）３−（（２Ｓ，３Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルモルホリン−３−イル）プロパン酸
【化１１０】
2017512789.tif 000128
【０３６２】
３−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−２−メチルモルホリン−４−カルボン酸（２Ｓ，３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（７．９ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（４．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液の混合物を２５℃で３０分間撹拌した後、真空濃縮した。この混合物に、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、濃塩酸で、ｐＨ４〜６に調節した。分離した有機相を飽和ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空濃縮して、標題化合物を無色オイルとして得た（６．５ｇ、９１％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 174.2 [M+H-100]+。
【０３６３】
工程８）３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチルモルホリン−３−イル）プロパン酸塩酸塩
【化１１１】
2017512789.tif 000129
【０３６４】
３−（（２Ｓ，３Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルモルホリン−３−イル）プロパン酸（１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡ中のＨＣｌの溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、１０ｍＬ）の混合物を２５℃で４時間撹拌した後、濾過して、標題化合物を白色固体として得た（０．６ｇ、７７％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 174.3 [M+H]+；及び
1H NMR (600 MHz, D2O): δ 4.05 (dd,1H), 3.84-3.79 (m,1H), 3.74-3.70 (m,1H), 3.34 (d,1H), 3.21 (td,1H), 3.10 (td,1H), 2.55 (t,2H), 2.06-2.03 (m,1H), 1.82-1.76 (m,1H), 1.26 (d, 3H)。
【０３６５】
工程９）３−（（２Ｓ，３Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−２−メチルモルホリン−３−イル）プロパン酸
【化１１２】
2017512789.tif 000130
【０３６６】
標題化合物を、４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−エチル（０．５ｇ、１ｍｍｏｌ）、３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチルモルホリン−３−イル）プロパン酸塩酸塩（０．２１ｇ、１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２８ｇ、２ｍｍｏｌ）及び無水エチルアルコール（１０ｍＬ）を用いて、例２の工程６に記載した手法により調製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．２５ｇ、４２％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 594.6[M+H]+；及び
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.11 (s,1H), 9.74 (s,1H), 8.02 (d,1H), 7.95 (d,1H), 7.56 (dd,1H), 7.39 (dd,1H), 7.19 (td,1H), 6.04 (s,1H), 4.16 (d,1H), 4.00-3.93 (m,2H), 3.86 (d,1H), 3.77-3.72 (m,1H), 3.59-3.53 (m,1H), 3.51-3.45 (m,1H), 2.66 (d,1H), 2.46-2.40 (m,1H), 2.37-2.30 (m,3H), 2.03 -1.91 (m,1H), 1.80-1.73 (m,1H), 1.20 (d,3H), 1.06 (t,3H)。
【０３６７】
例２８
３−（（２Ｓ，３Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−２−メチルモルホリン−３−イル）プロパン酸
【化１１３】
2017512789.tif 000131
【０３６８】
標題化合物を、４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−メチル（０．８ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチルモルホリン−３−イル）プロパン酸塩酸塩（０．３４ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．４５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）及び無水エチルアルコール（１６ｍＬ）を用いて、例２の工程６に記載した手法により調製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．３７ｇ、３９％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 581.2[M+H]+；及び
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.10 (s,1H), 9.75 (s,1H), 8.01 (d,1H), 7.96 (d,1H), 7.54 (dd,1H), 7.40 (dd,1H), 7.20 (td,1H), 6.02 (s,1H), 4.18 (d,1H), 3.88 (d,1H), 3.78-3.73 (m,1H), 3.60-3.54 (m,1H), 3.52 (s,3H), 3.50-3.45 (m,1H), 2.68 (d,1H), 2.47-2.41 (m,1H), 2.36-2.30 (m,3H), 2.04 -1.92 (m,1H), 1.81-1.73 (m,1H), 1.21 (d,3H)。
【０３６９】
例２９
３−（（２Ｓ，３Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−２−メチルモルホリン−３−イル）プロパン酸
【化１１４】
2017512789.tif 000132
【０３７０】
標題化合物を、６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−エチル（０．４６ｇ、１ｍｍｏｌ）、３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチルモルホリン−３−イル）プロパン酸塩酸塩（０．２１ｇ、１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２８ｇ、２ｍｍｏｌ）及び無水エチルアルコール（１０ｍＬ）を用いて、例２の工程６に記載した手法により調製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．２６ｇ、４７％。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 551.2[M+H]+；及び
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.12 (s,1H), 9.75 (s,1H), 8.02 (d,1H), 7.95 (d,1H), 7.42-7.36 (m,2H), 7.15 (td,1H), 6.06 (s,1H), 4.15 (d,1H), 4.02-3.91 (m,2H), 3.86 (d,1H), 3.75-3.73 (m, 1H), 3.59-3.54 (m,1H), 3.51-3.45 (m,1H), 2.66 (d,1H), 2.46-2.40 (m,1H), 2.37-2.30 (m,3H), 2.03-1.92 (m,1H), 1.80-1.74 (m,1H), 1.20 (d,3H), 1.06  (t,3H)。
【０３７１】
例３０
３−（（２Ｓ，３Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−２−メチルモルホリン−３−イル）プロパン酸
【化１１５】
2017512789.tif 000133
【０３７２】
標題化合物を、６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−メチル（０．４４ｇ、１ｍｍｏｌ）、３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチルモルホリン−３−イル）プロパン酸塩酸塩（０．２１ｇ、１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１４ｇ、１ｍｍｏｌ）及び無水エチルアルコール（１０ｍＬ）を用いて、例２の工程６に記載した手法により調製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．１８ｇ、３４％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 537.1 [M+H]+；及び
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.11 (s,1H), 9.76 (s,1H), 8.02 (d,1H), 7.96 (d,1H), 7.44-7.40 (m,2H), 7.16 (td,1H), 6.01 (s,1H), 4.16 (d,1H), 3.88 (d,1H), 3.78-3.74 (m,1H), 3.60-3.55 (m,1H), 3.53 (s,3H), 3.50-3.46 (m,1H), 2.68 (d,1H), 2.48-2.42 (m,1H), 2.36-2.31 (m,3H), 2.04-1.93 (m,1H), 1.82-1.73 (m,1H), 1.21 (d,3H)。
【０３７３】
例３１
３−（（２Ｓ，３Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−２−メチルモルホリン−３−イル）プロパン酸
【化１１６】
2017512789.tif 000134
【０３７４】
標題化合物を、６−（ブロモメチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−エチル（０．４８ｇ、１ｍｍｏｌ）、３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチルモルホリン−３−イル）プロパン酸塩酸塩（０．２１ｇ、１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２８ｇ、２ｍｍｏｌ）及び無水エチルアルコール（１０ｍＬ）を用いて、例２の工程６に記載した手法により調製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．２８ｇ、４９％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 567.1[M+H]+；及び
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.09 (s,1H), 9.76 (s,1H), 8.03 (d,1H), 7.96 (d,1H), 7.59 (br,1H), 7.38 (br,2H), 6.06 (s,1H), 4.15 (d,1H), 4.02-3.93 (m,2H), 3.87 (d,1H), 3.78-3.73 (m,1H), 3.60-3.54 (m,1H), 3.51-3.46 (m,1H), 2.67 (d,1H), 2.45-2.41 (m,1H), 2.38-2.30 (m,3H), 2.04-1.92 (m,1H), 1.81-1.73 (m,1H), 1.21 (d,3H), 1.08 (t,3H)。
【０３７５】
例３２
３−（（２Ｓ，３Ｓ）−４−（（（Ｒ）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）−２−メチルモルホリン−３−イル）プロパン酸
【化１１７】
2017512789.tif 000135
【０３７６】
標題化合物を、６−（ブロモメチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−メチル（０．４６ｇ、１ｍｍｏｌ）、３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−メチルモルホリン−３−イル）プロパン酸塩酸塩（０．２１ｇ、１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１４ｇ、１ｍｍｏｌ）及び無水エチルアルコール（１０ｍＬ）を用いて、例２の工程６に記載した手法により調製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．１８ｇ、３３％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 553.1[M+H]+；及び
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.09 (s,1H), 9.76 (s,1H), 8.03 (d,1H), 7.94 (d,1H), 7.59 (br,1H), 7.39 (br,1H), 6.03 (s,1H), 4.17 (d,1H), 3.89 (d,1H), 3.78-3.74 (m,1H), 3.61-3.55 (m,1H), 3.53 (s,3H), 3.50-3.46 (m,1H), 2.67 (d,1H), 2.48-2.42 (m,1H), 2.37-2.31 (m,3H), 2.03 -1.93 (m,1H), 1.82-1.73 (m,1H), 1.21 (d,3H)。
【０３７７】
例３３
３−（（Ｒ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）プロパン酸
工程１）４−（２−クロロフェニル）−６−メチル−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチル
【化１１８】
2017512789.tif 000136
【０３７８】
フラスコに、チアゾール−２−カルボキシミドアミド塩酸塩（１０．００ｇ、６１．１１ｍｍｏｌ）、２−クロロベンズアルデヒド（８．５９ｇ、６１．１１ｍｍｏｌ）、３−オキソブタン酸メチル（７．１０ｇ、６１．１１ｍｍｏｌ）、無水酢酸ナトリウム（５．０１ｇ、６１．１１ｍｍｏｌ）及び無水メタノール（５０ｍＬ）を順次加えた。この反応混合物を7０℃で１２時間撹拌した後、ｒｔに冷却し、さらに６時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをメタノール（１０ｍＬ）及び水(（１００ｍＬ）で順次洗浄した。ついで、濾過ケークを真空下で乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た（１２．５４ｇ、５９％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI. pos.ion) m/z: 348.9[M+H]+。
【０３７９】
工程２）４−（２−クロロフェニル）−６−メチル−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−メチル
【化１１９】
2017512789.tif 000137
【０３８０】
標題化合物を、４−（２−クロロフェニル）−６−メチル−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチル（５ｇ、１４．３８ｍｍｏｌ）を用いて例１の工程１に記載した手法により調製し、粗製生成物をｐｒｅ−ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を黄色固体として得た（２．３３ｇ、４７％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI. pos.ion) m/z: 348.9[M+H]+。
【０３８１】
工程３）６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−メチル
【化１２０】
2017512789.tif 000138
【０３８２】
ＣＣｌ4（１０ｍＬ）中の４−（２−クロロフェニル）−６−メチル−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−メチル（０．３３２ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＢＳ（０．１９ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加後、その反応混合物を１０分間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して、標題化合物を黄色ドープとして得（０．３５２ｇ、８６％）、これを次の工程で直接用いた。
【０３８３】
工程４）３−（（Ｒ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロフェニル）-5-(mエトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）プロパン酸
【化１２１】
2017512789.tif 000139
【０３８４】
６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−メチル（０．３５２ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１６６ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−（モルホリン−２−イル）プロパン酸塩酸塩（０．１６１ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及び無水エチルアルコール（１５ｍＬ）の混合物を２５℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＣＨ3ＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．３１６ｇ、７５％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI. pos.ion) m/z: 505.1[M+H]+；及び
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.67 (s, 1H), 8.01-7.91 (m, 2H), 7.47-7.23 (m, 4H), 6.08 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.56- 3.50 (m, 4H), 3.17 (s, 1H), 2.80-2.73 (m, 2H), 2.40- 2.22 (m, 3H), 2.02 (t, 1H), 1.63 (dd, 2H)。
【０３８５】
例３４
３−（（Ｒ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）プロパン酸
工程１）４−（２−クロロフェニル）−６−メチル−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化１２２】
2017512789.tif 000140
【０３８６】
フラスコに、チアゾール−２−カルボキシミドアミド塩酸塩（１０．００ｇ、６１．１１ｍｍｏｌ）、２−クロロベンズアルデヒド（８．５９ｇ、６１．１１ｍｍｏｌ）,３−オキソブタン酸エチル（７．９５ｇ、６１．１１ｍｍｏｌ）、無水酢酸ナトリウム（５．０１ｇ、６１．１１ｍｍｏｌ）及び無水エチルアルコール（５０ｍＬ）を順次加えた。この反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した後、ｒｔに冷却し、さらに６時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをエタノール（１０ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で順次洗浄した。ついで、濾過ケークを真空下で乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た（１１．０６ｇ、５０％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI. pos.ion) m/z: 361.6[M+H]+。
【０３８７】
工程２）４−（２−クロロフェニル）−６−メチル−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−エチル
【化１２３】
2017512789.tif 000141
【０３８８】
標題化合物を、４−（２−クロロフェニル）−６−メチル−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（５ｇ、１３．８２ｍｍｏｌ）を用いて、例１の工程１に記載した手法により調製し、粗製生成物をｐｒｅ−ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を黄色固体として得た（２．１２ｇ、４２％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI. pos.ion) m/z: 361.6[M+H]+。
【０３８９】
工程３）６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−エチル
【化１２４】
2017512789.tif 000142
【０３９０】
標題化合物を、４−（２−クロロフェニル）−６−メチル−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−エチル（０．３９８ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、ＣＣｌ4（１０ｍＬ）及びＮＢＳ（０．２１９ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を用いて、例３３の工程３に記載した手法により調製して、標題化合物を黄色ドープとして得た（０．３４ｇ、７０％）。
【０３９１】
工程４）３−（（Ｒ）−４−（（（Ｒ）−６−（２−クロロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）プロパン酸
【化１２５】
2017512789.tif 000143
【０３９２】
標題化合物を、６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｒ）−エチル（０．３４ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３０７ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−（モルホリン−２−イル）プロパン酸塩酸塩（０．１５ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及び無水エチルアルコール（１５ｍＬ）を用いて、例３３の工程４に記載した手法により調製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．１５５ｇ、３５％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI. pos.ion) m/z: 520.2[M+H]+；及び
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.62 (s, 1H), 8.01-7.92 (m, 2H), 7.48-7.22 (m, 4H), 6.09 (s, 1H), 3.96-3.82 (m, 5H), 3.62-3.45 (m, 4H), 3.17 (s, 1H), 2.83-2.68 (m, 2H), 2.35-2.25 (m, 3H), 2.02 (t, 1H), 1.65-1.60 (m, 2H)。
【０３９３】
例３５
３−（（Ｒ）−４−（（（Ｓ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）プロパン酸
工程１）４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｓ）−エチル
【化１２６】
2017512789.tif 000144
【０３９４】
標題化合物を、４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を用いて、例１の工程１に記載した手法により調製し、粗製生成物をｐｒｅ−ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を黄色固体として得た（１．７４ｇ、３５％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI. pos.ion) m/z: 424.0[M+H]+。
【０３９５】
工程２）４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｓ）−エチル
【化１２７】
2017512789.tif 000145
【０３９６】
標題化合物を、４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｓ）−エチル（１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＣＣｌ4（２０ｍＬ）及びＮＢＳ（０．４７ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を用いて、例１の工程２に記載した手法により調製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．８３ｇ、６８％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 503.9[M+H]+。
【０３９７】
工程３）３−（（Ｒ）−４−（（（Ｓ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）プロパン酸
【化１２８】
2017512789.tif 000146
【０３９８】
標題化合物を、４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｓ）−エチル（４．７４ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−（モルホリン−２−イル）プロパン酸塩酸塩（１．８４ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．６ｇ、１８．８４ｍｍｏｌ）及び無水エチルアルコール（９０ｍＬ）を用いて、例２の工程６に記載した手法により調製して、標題化合物を黄色固体として得た（２．１４ｇ、３９％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 581.2[M+H]+；及び
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.12 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.03 (br, 1H), 7.94 (br, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.41 (br, 1H), 7.23 (br, 1H), 6.02 (s, 1H), 3.97 (q, 2H), 3.91-3.84 (m, 3H), 3.62-3.51 (m, 2H), 2.93-2.85 (m, 1H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.39-2.22 (m, 3H), 2.13-2.06 (m, 1H), 1.72-1.62 (m, 2H), 1.06 (t, 3H)。
【０３９９】
例３６
３−（（Ｓ）−４−（（（Ｓ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）プロパン酸
【化１２９】
2017512789.tif 000147
【０４００】
標題化合物を、４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｓ）−エチル（０．５ｇ、１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−（モルホリン−２−イル）プロパン酸（０．２ｇ、１ｍｍｏｌ），炭酸カリウム（０．２８ｇ、２ｍｍｏｌ）及び無水エチルアルコール（１０ｍＬ）を用いて、例２の工程６に記載した手法により調製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．３２ｇ、５４％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 580.9[M+H]+；及び
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.01 (br, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.21 (td, 1H), 6.03 (s, 1H), 3.96 (q, 2H), 3.89-3.86 (m, 3H), 3.60-3.47 (m, 2H), 2.81-2.74 (m, 2H), 2.37-2.31 (m, 1H), 2.30-2.25 (m, 2H), 2.02 (t, 1H), 1.64 (q, 2H), 1.05 (t, 3H)。
【０４０１】
例３７
３−（（Ｒ）−４−（（（Ｓ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）プロパン酸
工程１）４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｓ）−エチル
【化１３０】
2017512789.tif 000148
【０４０２】
標題化合物を、４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を用いて、例１の工程１に記載した手法により調製して、標題化合物を黄色固体として得た（１．７ｇ、３４％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 380.2 [M+H]+。
【０４０３】
工程２）６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｓ）−エチル
【化１３１】
2017512789.tif 000149
【０４０４】
標題化合物を、４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｓ）−エチル（０．９１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＣＣｌ4（２０ｍＬ）及びＮＢＳ（０．４７ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を用いて、例１の工程２に記載した手法により調製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．７７ｇ、７０％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 457.9 [M+H]+。
【０４０５】
工程３）３−（（Ｒ）−４−（（（Ｓ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）プロパン酸
【化１３２】
2017512789.tif 000150
【０４０６】
標題化合物を、６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｓ）−エチル（０．４６ｇ、１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−（モルホリン−２−イル）プロパン酸塩酸塩（０．２ｇ、１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２８ｇ、２ｍｍｏｌ）及び無水エチルアルコール（１０ｍＬ）を用いて、例２の工程６に記載した手法により調製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．２６ｇ、５０％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 537.3 [M+H]+；及び
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.65 (s,1H), 8.03 (d,1H), 7.96 (d,1H), 7.45-7.39 (m,2H), 7.18 (td,1H), 6.06 (s,1H), 3.96 (q,2H), 3.91-3.86 (m,3H), 3.61-3.48(m,2H), 2.92-2.86(m, 1H), 2.69-2.64(m, 1H), 2.38-2.21 (m,3H), 2.03-1.99 (m,1H), 1.69-1.60 (m,2H), 1.06 (t,3H).。
【０４０７】
例３８
３−（（Ｓ）−４−（（（Ｓ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）プロパン酸
【化１３３】
2017512789.tif 000151
【０４０８】
標題化合物を、６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｓ）−エチル（０．４６ｇ、１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−（モルホリン−３−イル）プロパン酸塩酸塩（０．２ｇ、１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２８ｇ、２ｍｍｏｌ）及び無水エチルアルコール（１０ｍＬ）を用いて、例２の工程６に記載した手法により調製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．２７ｇ、５０％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 536.9[M+H]+；及び
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.01 (br, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.47-7.38 (m, 2H), 7.18 (td, 1H), 6.03 (s, 1H), 3.97 (q, 2H), 3.90-3.87 (m, 3H), 3.61-3.48 (m, 2H), 2.83-2.75 (m, 2H), 2.39-2.32 (m, 1H), 2.31-2.26 (m, 2H), 2.02 (t, 1H), 1.65 (q, 2H), 1.06 (t, 3H)。
【０４０９】
例３９
３−（（Ｒ）−４−（（（Ｓ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）プロパン酸
工程１）４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｓ）−メチル
【化１３４】
2017512789.tif 000152
【０４１０】
標題化合物を、４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチル（５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を用いて、例１の工程１に記載した手法により調製して、標題化合物を黄色固体として得た（１．８ｇ、３６％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 366.1 [M+H]+。
【０４１１】
工程２）６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｓ）−メチル
【化１３５】
2017512789.tif 000153
【０４１２】
標題化合物を、４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｓ）−メチル（０．８８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＣＣｌ4（２０ｍＬ）及びＮＢＳ（０．４７ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を用いて、例１の工程２に記載した手法により調製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．７５ｇ、７０％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 445.6 [M+H]+。
【０４１３】
工程３）３−（（Ｒ）−４−（（（Ｓ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）プロパン酸
【化１３６】
2017512789.tif 000154
【０４１４】
標題化合物を、６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｓ）−メチル（１ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−（モルホリン−２−イル）プロパン酸塩酸塩（０．４４ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）及び無水エチルアルコール（２０ｍＬ）を用いて、例２の工程６に記載した手法により調製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．４２ｇ、３５％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 522.9 [M+H]+；及び
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.13 (br, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.04 (d,1H), 7.96 (d,1H), 7.45-7.39 (m,2H), 7.18 (td,1H), 6.03 (s,1H), 3.97-3.84 (m,3H), 3.64-3.55 (m,2H), 3.53 (s,3H), 2.91-2.84(m,1H), 2.68-2.63(m,1H), 2.38-2.25 (m,3H), 2.05-1.99 (m,1H), 1.64-1.59 (m,2H)。
【０４１５】
例４０
３−（（Ｓ）−４−（（（Ｓ）−６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）プロパン酸
【化１３７】
2017512789.tif 000155
【０４１６】
標題化合物を、６−（ブロモメチル）−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｓ）−メチル（０．８９ｇ、２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−（モルホリン−３−イル）プロパン酸塩酸塩（０．４ｇ、２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２８ｇ、２ｍｍｏｌ）及び無水エチルアルコール（２０ｍＬ）を用いて、例２の工程６に記載した手法により調製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．３９ｇ、３７％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 523.2 [M+H]+；及び
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.02 (br, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.18 (td, 1H), 6.03 (s, 1H), 3.94-3.87 (m, 3H), 3.63-3.55 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.87-2.73 (m, 2H), 2.39-2.35 (m, 1H), 2.32-2.26 (m, 2H), 2.02 (t, 1H), 1.65 (q, 2H)。
【０４１７】
例４１
３−（（Ｒ）−４−（（（Ｓ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）プロパン酸
工程１）４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｓ）−メチル
【化１３８】
2017512789.tif 000156
【０４１８】
標題化合物を、４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチル（５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を用いて、例１の工程１に記載した手法により調製して、標題化合物を黄色固体として得た（１．７ｇ、３４％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 410.0 [M+H]+。
【０４１９】
工程２）４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｓ）−メチル
【化１３９】
2017512789.tif 000157
【０４２０】
標題化合物を、４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｓ）−メチル（０．９８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＣＣｌ4（２０ｍＬ）及びＮＢＳ（０．４７ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を用いて、例１の工程２に記載した手法により調製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．８２ｇ、７０％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 489.9[M+H]+。
【０４２１】
工程３）３−（（Ｒ）−４−（（（Ｓ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）プロパン酸
【化１４０】
2017512789.tif 000158
【０４２２】
標題化合物を、４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｓ）−メチル（０．４９ｇ、１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−（モルホリン−２−イル）プロパン酸塩酸塩（０．２ｇ、１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１４ｇ、１ｍｍｏｌ）及び無水エチルアルコール（１０ｍＬ）を用いて、例２の工程６に記載した手法により調製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．２７ｇ、５４％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 567.2[M+H]+；及び
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ12.03 (s,1H), 9.69 (s,1H), 8.02 (d,1H), 7.94 (d,1H), 7.57 (dd,1H), 7.38 (dd,1H), 7.23 (td,1H), 6.03 (s,1H), 3.94-3.84 (m,3H), 3.62-3.54 (m,2H), 3.52 (s,3H), 2.88-2.84(m, 1H), 2.67-2.62(m, 1H), 2.39-2.26 (m,3H), 2.06-1.99 (m,1H), 1.64-1.59 (m,2H)。
【０４２３】
例４２
３−（（Ｓ）−４−（（（Ｓ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）プロパン酸
【化１４１】
2017512789.tif 000159
【０４２４】
標題化合物を、４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）-2-(チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｓ）−メチル（１ｇ、２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−（モルホリン−３−イル）プロパン酸塩酸塩（０．３９ｇ、２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２８ｇ、２ｍｍｏｌ）及び無水エチルアルコール（１０ｍＬ）を用いて、例２の工程６に記載した手法により調製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．５２ｇ、４６％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 567.2[M+H]+；及び
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 12.07 (s,1H), 9.71 (s,1H), 8.04 (d,1H), 7.94 (d,1H), 7.57 (dd,1H), 7.39 (dd,1H), 7.23 (td,1H), 6.04 (s,1H), 3.96 (d,1H), 3.87-3.81 (m,2H), 3.57-3.54 (m,1H), 3.53 (s,3H), 3.53-3.49 (m,1H), 2.88 (d,1H), 2.62 (d,1H), 2.38-2.20 (m,3H), 2.16-2.09 (m,1H), 1.73-1.65 (m,2H)。
【０４２５】
例４３
３−（（Ｒ）−４−（（（Ｓ）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）プロパン酸
工程１）４−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｓ）−エチル
【化１４２】
2017512789.tif 000160
【０４２６】
標題化合物を、４−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を用いて、例１の工程１に記載した手法により調製して、標題化合物を黄色固体として得た（１．５ｇ、３０％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 396.1 [M+H]+。
【０４２７】
工程２）６−（ブロモメチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｓ）−エチル
【化１４３】
2017512789.tif 000161
【０４２８】
標題化合物を、４−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｓ）−エチル（０．９５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＣＣｌ4（２０ｍＬ）及びＮＢＳ（０．４７ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を用いて、例１の工程２に記載した手法により調製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．７３ｇ、６４％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 475.6 [M+H]+。
【０４２９】
工程３）３−（（Ｒ）−４−（（（Ｓ）−６−（２，４−ジクロロフェニル）-5-(エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）プロパン酸
【化１４４】
2017512789.tif 000162
【０４３０】
標題化合物を、６−（ブロモメチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｓ）−エチル（０．９８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−（モルホリン−２−イル）プロパン酸塩酸塩（０．４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）及び無水エチルアルコール（２０ｍＬ）を用いて、例２の工程６に記載した手法により調製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．６９ｇ、５９％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 553.2[M+H]+；及び
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.06 (s,1H), 9.66 (s,1H), 8.02 (d,1H), 7.94 (d,1H), 7.60 (br,1H), 7.38 (br,2H), 6.03 (s,1H), 3.96 (q,2H), 3.89-3.85 (m,3H), 3.60-3.47 (m,2H), 2.89-2.84 (m, 1H), 2.66-2.63 (m, 1H), 2.37-2.23 (m,3H), 2.10-2.05 (m,1H), 1.70-1.63 (m,2H), 1.06 (t,3H)。
【０４３１】
例４４
３−（（Ｓ）−４−（（（Ｓ）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）プロパン酸
【化１４５】
2017512789.tif 000163
【０４３２】
標題化合物を、６−（ブロモメチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｓ）−エチル（０．４８ｇ、１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−（モルホリン−３−イル）プロパン酸塩酸塩（０．２ｇ、１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２８ｇ、２ｍｍｏｌ）及び無水エチルアルコール（１０ｍＬ）を用いて、例２の工程６に記載した手法により調製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．３３ｇ、６０％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 552.9[M+H]+。
【０４３３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.04 (br, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.01(d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.58 (br, 1H), 7.38 (br, 2H), 6.04 (s, 1H), 3.98 (q, 2H), 3.91-3.87 (m, 3H), 3.61-3.48 (m, 2H), 2.86-2.65 (m, 2H), 2.36-2.33 (m, 1H), 2.31-2.24 (m, 2H), 2.01 (t, 1H), 1.66-1.63 (m, 2H), 1.05 (t, 3H)。
【０４３４】
例４５
３−（（Ｒ）−４−（（（Ｓ）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）プロパン酸
工程１）４−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｓ）−メチル
【化１４６】
2017512789.tif 000164
【０４３５】
標題化合物を、４−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチル（５ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を用いて、例１の工程１に記載した手法により調製して、標題化合物を黄色固体として得た（１．６ｇ、３２％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 382.1 [M+H]+。
【０４３６】
工程２）（Ｓ）−メチル-６−（ブロモメチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸
【化１４７】
2017512789.tif 000165
【０４３７】
標題化合物を、４−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｓ）−メチル（０．９２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＣＣｌ4（２０ｍＬ）及びＮＢＳ（０．４７ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を用いて、例１の工程２に記載した手法により調製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．６６ｇ、６０％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 459.9 [M+H]+。
【０４３８】
工程３）３−（（Ｒ）−４−（（（Ｓ）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）プロパン酸
【化１４８】
2017512789.tif 000166
【０４３９】
標題化合物を、６−（ブロモメチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）-2-(チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｓ）−メチル（０．７２ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−（モルホリン−２−イル）プロパン酸塩酸塩（０．３１ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２２ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）及び無水エチルアルコール（１５ｍＬ）を用いて、例２の工程６に記載した手法により調製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．３７８ｇ、４５％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 538.8[M+H]+；及び
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.09 (br, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.38 (s, 2H), 6.05 (s, 1H), 3.93-3.80 (m, 3H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.88 (d, 1H), 2.63 (d, 1H), 2.38 (q, 2H), 2.27-2.22 (m, 1H), 2.11 (t, 1H), 1.69-1.64 (m, 2H)。
【０４４０】
例４６
３−（（Ｓ）−４−（（（Ｓ）−６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）プロパン酸
【化１４９】
2017512789.tif 000167
【０４４１】
標題化合物を、６−（ブロモメチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｓ）−メチル（０．４６ｇ、１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−（モルホリン−３−イル）プロパン酸塩酸塩（０．２ｇ、１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１４ｇ、１ｍｍｏｌ）及び無水エチルアルコール（１０ｍＬ）を用いて、例２の工程６に記載した手法により調製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．１９ｇ、３５％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 539.1[M+H]+；及び
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 12.05 (br, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.56 (br, 1H), 7.39 (br, 2H), 6.05 (s, 1H), 3.91-3.84 (m, 3H), 3.61-3.54 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 2.86-2.65 (m, 2H), 2.36-2.33 (m, 1H), 2.31-2.24 (m, 2H), 2.01 (t, 1H), 1.66-1.63 (m, 2H)。
【０４４２】
例４７
３−（（Ｒ）−４−（（（Ｓ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−イル）プロパン酸
【化１５０】
2017512789.tif 000168
【０４４３】
標題化合物を、４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｓ）−エチル（６．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−（モルホリン−２−イル）プロパン酸塩酸塩（２．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．４ｇ、２６ｍｍｏｌ）及び無水エチルアルコール（２００ｍＬ）を用いて、例８の工程６に記載した手法により調製して、標題化合物を黄色固体として得た（３．８ｇ、５０％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 581.2[M+H]+；及び
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.09 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.23 (td, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.23 (d, 1H), 3.98 (q, 2H), 3.90 (d, 1H), 3.79-3.71 (m, 2H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.41 (dd, 1H), 2.89-2.84 (m, 1H), 2.58-2.52 (m, 1H), 2.49-2.44 (m, 1H), 2.38-2.19 (m, 2H), 1.82-1.74 (m, 1H), 1.65-1.54 (m, 1H), 1.06 (t, 3H)。
【０４４４】
例４８
３−（（Ｓ）−４−（（（Ｓ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−イル）プロパン酸
【化１５１】
2017512789.tif 000169
【０４４５】
標題化合物を、４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｓ）−エチル（０．５ｇ、１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−（モルホリン−２−イル）プロパン酸塩酸塩（０．２ｇ、１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２８ｇ、２ｍｍｏｌ）及び無水エチルアルコール（１０ｍＬ）を用いて、例２の工程６に記載した手法により調製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．２１ｇ、３６％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 580.9[M+H]+；及び
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ12.16 (br,1H), 9.83 (s,1H), 8.02 (d, 1H), 7.92 (d,1H), 7.54 (dd,1H), 7.40 (dd,1H), 7.23 (td,1H), 6.05 (s,1H), 4.19 (d,1H), 3.96 (q,2H), 3.92 (d,1H), 3.83-3.79 (m,1H), 3.75-3.72 (m,1H), 3.61-3.56 (m,1H), 3.38-3.32 (m,1H), 2.79-2.76 (m,1H), 2.58-2.53 (m,1H), 2.49-2.47 (m,1H), 2.39-2.32 (m,2H), 1.89-1.85 (m,1H), 1.69-1.58 (m,1H), 1.06 (t,3H)。
【０４４６】
例４９
３−（（Ｒ）−４−（（（Ｓ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−イル）プロパン酸
【化１５２】
2017512789.tif 000170
【０４４７】
標題化合物を、４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）−２−（チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｓ）−メチル（０．９８ｇ、２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−（モルホリン−３−イル）プロパン酸塩酸塩（０．３９ｇ、２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１４ｇ、１ｍｍｏｌ）及び無水エチルアルコール（２０ｍＬ）を用いて、例２の工程６に記載した手法により調製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．５ｇ、４４％）。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 567.1[M+H]+；及び
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.06 (s,1H), 9.83 (s,1H), 8.02 (d,1H), 7.96 (d,1H), 7.56 (dd,1H), 7.41 (dd,1H), 7.23 (td,1H), 6.05 (s,1H), 4.24 (d,1H), 3.92 (d,1H), 3.79-3.71 (m,2H), 3.66-3.61 (m,1H), 3.52 (s,3H), 3.43 (dd,1H), 2.89-2.84 (m,1H), 2.58-2.54 (m,1H), 2.49-2.43 (m,1H), 2.38-2.17 (m,2H), 1.82-1.72 (m,1H), 1.65-1.55 (m,1H)。
【０４４８】
例５０
３−（（Ｓ）−４−（（（Ｓ）−６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−イル）プロパン酸
【化１５３】
2017512789.tif 000171
【０４４９】
標題化合物を、４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（ブロモメチル）-2-(チアゾール−２−イル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸（Ｓ）−メチル（０．９８ｇ、２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−（モルホリン−３−イル）プロパン酸塩酸塩（０．４ｇ、２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２８ｇ、２ｍｍｏｌ）及び無水エチルアルコール（２０ｍＬ）を用いて、例２の工程６に記載した手法により調製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．４ｇ、３５％）.。この化合物を以下の分光分析データによってキャラクタライズした：
MS (ESI, pos.ion) m/z: 567.2[M+H]+；及び
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.89 (s,1H), 8.03 (d,1H), 7.94 (d,1H), 7.57 (dd,1H), 7.38 (dd,1H), 7.23 (td,1H), 6.04 (s,1H), 4.19 (d,1H), 3.92 (d,1H), 3.83-3.79 (m,1H), 3.76-3.71 (m,1H), 3.61-3.56 (m,1H), 3.53 (s,3H), 3.47-3.41 (m,1H), 3.06-2.86 (m,1H), 2.78-2.75 (m,1H), 2.59-2.54 (m,1H), 2.39-2.22 (m,2H), 1.88-1.85 (m,1H), 1.66-1.57 (m,1H)。
【０４５０】
例５１
安定ＨＢＶ産生細胞株（ＨｅｐＧ２．２.１５）における化合物のイン・ビトロ抗ＨＢＶ活性
アッセイ方法
細胞培養液中のＨＢＶＤＮＡ含有量をｑＰＣＲ系アッセイにより検出し、ＨＢＶに対する化合物の５０％有効濃度（ＥＣ50）を算出した。
【０４５１】
具体的な手順は、以下の通りである：
ＨｅｐＧ２．２．１５細胞を９６ウェルプレートの各ウェルに、ウェル当たり４０，０００細胞で播種した。細胞播種後、細胞を、化合物を異なる濃度で含有する細胞培地で２４時間処理した。各ウェル中の各化合物の最終濃度は、１６．４μＭであり、各化合物を、３倍勾配希釈プロトコールを用いて、９の希釈点を２反復で、所望の濃度に希釈した。化合物を含有する培地を、細胞播種後４日目にリフレッシュした。細胞播種後７日目に培地を培地をＨｅｐＧ２．２．１５プレートから集めた後、ＨＢＶＮＤＡ抽出を行った。
【０４５２】
ＨＢＶＤＮＡ抽出：ＨＢＶＤＮＡ抽出を、ＱＩＡａｍｐ９６ＤＮＡ Ｂｌｏｏｄ Ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ５１１６１）を用いて行った。
【０４５３】
定量化用ＰＣＲ：ＰＣＲミックスをＰＣＲシステムに従って調製した。ＰＣＲミックスを９６ウェル光学反応プレート（定量化のための特別）に分配した。比例希釈した標準を添加した。ついで、試料を添加した。プレートを光学粘着フィルムでシールした。ＰＣＲシステムをプログラムに従って実行した。
【０４５４】
化合物によるＤＮＡ複製のＨＢＶ阻害パーセンテージを以下の式を用いて算出した：
％Ｉｎｈ＝［１−試料のＨＢＶＤＮＡ量／ＤＭＳＯ対照のＨＢＶＤＮＡ量］×１００。
【０４５５】
ＨＢＶ複製に対する化合物のＥＣ50値の算出：ＥＣ50値は、「４パラメータロジスティック方程式」に基づき、using ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５解析ソフトウェアを用いて算出した。
【０４５６】
２．アッセイの結果
ＨＢＶ ＨｅｐＧ２．２．１５細胞株における本明細書に開示した化合物の抗ＨＢＶ活性を上記方法により検出した。結果を表２に示す。
【表２−１】
2017512789.tif 000172
【０４５７】
【表２−２】
2017512789.tif 000173
【０４５８】
備考：対照化合物の合成方法は、特許ＣＮ１０３６２６７５２Ａを参照する。対照１〜１２の化学名は、以下のとおり：
対照１：
３−（４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）プロパン酸;
対照２：
３−（４−（（６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）プロパン酸
対照３：
３−（４−（（６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）プロパン酸
対照４：
３−（４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）プロパン酸
対照５：
３−（４−（（６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−2-(チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）プロパン酸
対照６：
３−（４−（（６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−２−イル）プロパン酸
対照７：
３−（４−（（６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−イル）プロパン酸
対照８：
３−（４−（（６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−イル）プロパン酸
対照９：
３−（４−（（６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−2-(チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−イル）プロパン酸
対照１０：
３−（４−（（６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−イル）プロパン酸
対照１１：
３−（４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（エトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−イル）プロパン酸
対照１２：
３−（４−（（６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（メトキシカルボニル）−２−（チアゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）モルホリン−３−イル）プロパン酸。
【０４５９】
３．結論：
表２のデータは、本明細書に開示した異性体化合物が、４位における立体配置がＲ配置であるとき、ＨＢＶに対し強力な阻害効果を示し、かかる化合物の活性は、関連のラセミ化合物及び４位における立体配置がＳ配置である異性体化合物のそれよりもはるかに良好であることを示している。多数の実験研究の後、本出願の発明者は、本明細書に開示した異性体化合物が、４位における立体配置がＲ配置であるとき、驚くべき抗ウイルス活性を有し、ＨＢＶ感染に起因する種々の障害の治療に適用することができることを見いだした。
【０４６０】
例５２
ビーグルにおける試験化合物アッセイのＰＫ
１．アッセイ方法
試験化合物を、２．５ｍｇ／ｋｇ若しくは５ｍｇ／ｋｇの投与量で胃管栄養法により、又は１ｍｇ／ｋｇ若しくは２ｍｇ／ｋｇの投与量で静脈内注射により、ビーグル犬に投与した。投与後０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、６、８及び２４時間で、静脈から血液試料を、ＥＤＴＡ−Ｋ2を有する抗凝固チューブ中に採取した。試験化合物を血漿試料から抽出し、タンデム質量分析計でクロマトグラフィーした。定量化を、多重反応モニタリング（ＮＲＭ）を用いて行った。薬物動態パラメータを、ノンコンパートメントモデルでＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ６．３ソフトウエアを用いて算出した。
【０４６１】
アッセイの結果
試験化合物のＰＫを、上記方法で検出した。結果を表３に示す。
【表３】
2017512789.tif 000174
【０４６２】
ＩＩＩ．結論
ビーグルに薬物を胃内投与した後、例９、例１０、例１１、例１２及び例１３の化合物は急速に吸収され、ピーク血漿濃度の時間は、それぞれ、１．３３時間、０．５時間、０．８３３時間、０．７５時間、０．５時間及び０．６６７時間であった。例２の化合物のＡＵＣlastは、４７９００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬであり、例９の化合ｖ物のＡＵＣlast は、２４３００×２＝４８６００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ（投与量により計算）であり、例１０の化合物のＡＵＣlastは、２７４００×２＝５４０００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ（投与量により計算）であり、例１１の化合物のＡＵＣlastは、２３７００×２＝４７４００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ（投与量により計算）であり、例１２の化合物のＡＵＣlast は、１５０００×２＝３００００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ（投与量により計算）であり、例１３の化合物のＡＵＣlast は、３２２００×２＝６４４００ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ（投与量により計算）であった。化合物は、より要綱な暴露を有し、曲線下面積は、より大きく、化合物が良好に吸収され、ビーグル中で安定であったことを示した。例２、例９、例１０、例１１、例１２及び例１３の化合物のＦ値は、それぞれ、１１４．１％、８７．９１％、１１５％、８９．６６％、８４．４８％及び１０５．６％であった。
【０４６３】
活性データは、本明細書に開示したほとんどの化合物の活性が抗ＨＢＶにおける良好な有望性を示したことを示した。
【０４６４】
例５７
異なる種の肝ミクロソームにおける試験化合物の安定性
１．アッセイ方法
ブランクの溶液と肝ミクロソームとの混合物３０μＬを、９６ウェルプレートに添加し、試験化合物の緩衝溶液１５μＬを各ウェルに添加した。ついで、２つの平行試料を調製した。３７℃で１０分間の事前インキュベーションの後、１５μＬの of ＮＡＤＰＨ溶液（８ｍＭ）をポイント・イン・タイムに従って添加した。試験化合物の最終濃度は、１μＭであり、肝ミクロソームの濃度は、０．１ｍｇ／ｍＬでありＮＡＤＰＨの最終濃度は、was ２ｍＭであった。インキュベーションを、それぞれ、０分、１５分、３０分、６０分間続けた後、１５０μＬのアセトニトリル（内部標識を含む）を当該混合系に添加した。アセトニトリルでの希釈後、試料を４０００ｒｐｍで５分間遠心した。上澄み液をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析のために収集した。
【０４６５】
２．結果を表４に示す。
【表４】
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【０４６６】
３．結論
表４の結果は、ヒト、イヌ、マウス及びサルの肝ミクロソームにおける例２、例９、例１０、例１１、例１２及び例１３のｔ１／２は、長く、ＣＬは少なく、本明細書に開示した化合物の良好な安定性を示した。
【０４６７】
本発明を、一般的な記述、例及びアッセイを記載した詳細な説明により記載したが、本発明から逸脱することなく一定の変更及び修飾を行うことができるということが当業者には自明であり、したがって、そのような変更及び修飾は、本発明の範囲内にある。
【国際調査報告】
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