(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
グルコース、マンノース、アロース、アルトロース、グロース、イドース、ガラクトース、タロース、プシコース、フルクトース、ソルボース、タガトース及びマルトースのいずれかである糖の１位にエーテル結合によりヒドロキシカルボン酸を結合させ、６位にアジド基、ニトロ基及び保護基で保護されたアミノ基の中から選ばれた窒素官能基を結合させ、他の水酸基を保護基で保護してなる糖修飾体。
【請求項２】
下記の式で表される６−アジド−６−デオキシ酢酸オキシグルコシド。
【化１】
0004177472.tif 000018
（式中、Ｒ１は水酸基の保護基を示す。）
【請求項３】
下記の式で表される６−ニトロ−６−デオキシ酢酸オキシグルコシド。
【化２】
0004177472.tif 000019
（式中、Ｒ２は水酸基の保護基を示す。）
【請求項４】
下記の式で表される６−アミノ−６−デオキシ酢酸オキシグルコシド。
【化３】
0004177472.tif 000020
（式中、Ｒ３は水酸基の、Ｒ４はアミノ基の保護基を示す。）
【請求項５】
グルコース、マンノース、アロース、アルトロース、グロース、イドース、ガラクトース、タロース、プシコース、フルクトース、ソルボース、タガトース及びマルトースのいずれかである糖の１位が水酸基及び置換基を有するイオウ原子のうちのいずれかであり、他の水酸基が保護基で保護された化合物に、アリルアルコールを反応させて１位に結合させ、６位にアジド基もしくはニトロ基を導入し、さらに前記アリルアルコールのアリル部位をカルボン酸に変えることを特徴とする請求項１記載の糖修飾体の製造法。
【請求項６】
グルコース、マンノース、アロース、アルトロース、グロース、イドース、ガラクトース、タロース、プシコース、フルクトース、ソルボース、タガトース及びマルトースのいずれかである糖の１位が水酸基及び置換基を有するイオウ原子のうちのいずれかであり、２位がアミノ基である化合物に、アリルアルコールを反応させて１位に結合させ、そのアリル部位をカルボン酸に変えることを特徴とする、グルコース、マンノース、アロース、アルトロース、グロース、イドース、ガラクトース、タロース、プシコース、フルクトース、ソルボース、タガトース及びマルトースのいずれかである糖の１位にエーテル結合によりヒドロキシカルボン酸を結合させ、２位に保護基で保護されたアミノ基を結合させ、他の水酸基を保護基で保護してなる糖修飾体の製造法。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか１項記載の糖修飾体よりなるアシル化剤。
【請求項８】
ウルソール酸の２８位の水酸基に、グリコール酸エステルであるスペーサーを介して、ニトロ基及び保護基で保護されたアミノ基の中から選ばれた窒素官能基を６位または２位に含有するグルコース、マンノース、アロース、アルトロース、グロース、イドース、ガラクトース、タロース、プシコース、フルクトース、ソルボース、タガトース及びマルトースのいずれかである糖を、結合してなるウルソール酸誘導体。
【請求項９】
下記の式で表される６−アミノ塩酸塩−グルコシルオキシアセチル−３−ウルソール酸。
【化４】
0004177472.tif 000021
【請求項１０】
ウルソール酸の２８位の水酸基をベンジル基で保護した後、下記の式で表される６−カルボベンゾキシアミノ−２，３，４−トリエトキシエチル−６−デオキシ酢酸オキシグルコシドと反応させ、次いで脱カルボベンゾキシル化、脱ベンジル化及び脱エトキシエチル化反応を行うことを特徴とする請求項９記載のウルソール酸誘導体の製造法。
【化５】
0004177472.tif 000022
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は糖修飾体からなるアシル化剤及びその製造法に関し、詳しくは糖分子中にアジド基、ニトロ基及び保護基で保護されたアミノ基の中から選ばれた窒素官能基を有する糖修飾体からなるアシル化剤及びその製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
一般に、生理活性物質の安定化や難溶性物質の水溶性の改善には、有機合成や酵素反応によるエーテル結合を介した配糖化が行われている（例えば、「日本化学会編、第４版、実験化学講座２６、有機化学合成VIII」の第３章に記載されている配糖化法を参照。）。
しかし、有機合成では糖の水酸基の反応性が比較的弱いため、目的物質の回収率が低いという問題がある。また、酵素反応では酵素の基質特異性により目的物質が限定される上に、反応生成物が複数生成することが問題となっている。
また、配糖体を製造する際、その受容体と糖供与体の組み合わせも重要であり、特に受容体が水酸基、アミノ基等を有する化合物である場合、配糖化することは困難であった。
また、得られた配糖体自体も、その物性改善の効果が十分でない場合も多数報告されており、有効な配糖化技術の確立が望まれていた。
【０００３】
一方、ウルソール酸は、ウルシなどの種々の樹木、特に果実や葉に含まれるトリテルペン化合物であり、抗炎症活性や抗腫瘍活性を有している。しかし、ウルソール酸は水に不溶であるため、実際に治療薬や化粧料等としての利用が限られている。未だ、この問題の十分な解決策は見出されていない。
我々は、ウルソール酸の溶解性を改善するために、サイクロデキストリンの包接化合物とする方法やスペーサーを介してグルコースを結合させる方法などを検討したが、いずれの方法でも十分な効果が得られなかった。
そのため、ウルソール酸の水に対する溶解性を改善する方法の開発が切望されている。
【０００４】
また、有機化合物にアシル基を導入するために用いられるアシル化剤としては、ハロゲン化アシルやカルボン酸無水物が一般的であるが、その他のカルボン酸誘導体やイミダゾリド等の活性なアシル化剤の開発も行われている。
また、糖を含有するアシル化剤としては、糖に結合している官能基がすべて水酸基であり、他の官能基を結合していないものが報告されているのみである（特開平９−２２７５８４号公報）。つまり、糖分子中にアミノ基やイオン性を有する塩化アンモニウム基を有したアシル化剤についての報告は未だない。
【０００５】
一方、アジド基やニトロ基を還元して得られるアミノ基は、塩酸等の鉱酸により容易にアンモニウム基に変換することが可能であり、これを結合させることにより特定の物質に陽イオンを持たせることができる。
したがって、これらの官能基を有する化合物は、これを溶解させる溶媒やこの物質が標的とする物質との間にイオン的な相互作用が生じ、様々な生理活性を発揮することが期待される。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
上記の事情に鑑み、本発明者らはアシル化剤を用いた配糖化技術について研究を重ね、糖分子中の所定の水酸基が窒素官能基に変換されたアシル化剤及びその製造法の開発を試みた。
その結果、糖にエーテル結合によってヒドロキシカルボン酸を結合させ、かつ窒素官能基を結合した化合物が水酸基、アミノ基等に容易に結合でき、かつ所望の物性改善効果を奏することを見出し、本発明に到達したのである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
請求項１記載の本発明は、グルコース、マンノース、アロース、アルトロース、グロース、イドース、ガラクトース、タロース、プシコース、フルクトース、ソルボース、タガトース及びマルトースのいずれかである糖の１位にエーテル結合によりヒドロキシカルボン酸を結合させ、６位にアジド基、ニトロ基及び保護基で保護されたアミノ基の中から選ばれた窒素官能基を結合させ、他の水酸基を保護基で保護してなる糖修飾体である。
請求項２記載の本発明は、下記の式で表される６−アジド−６−デオキシ酢酸オキシグルコシドである。
【０００８】
【化６】
0004177472.tif 000002
（式中、Ｒ1 は水酸基の保護基を示す。）
【０００９】
請求項３記載の本発明は、下記の式で表される６−ニトロ−６−デオキシ酢酸オキシグルコシドである。
【００１０】
【化７】
0004177472.tif 000003
（式中、Ｒ2 は水酸基の保護基を示す。）
【００１１】
請求項４記載の本発明は、下記の式で表される６−アミノ−６−デオキシ酢酸オキシグルコシドである。
【００１２】
【化８】
0004177472.tif 000004
（式中、Ｒ3 は水酸基の、Ｒ4 はアミノ基の保護基を示す。）
【００１３】
請求項５記載の本発明は、グルコース、マンノース、アロース、アルトロース、グロース、イドース、ガラクトース、タロース、プシコース、フルクトース、ソルボース、タガトース及びマルトースのいずれかである糖の１位が水酸基及び置換基を有するイオウ原子のうちのいずれかであり、他の水酸基が保護基で保護された化合物に、アリルアルコールを反応させて１位に結合させ、６位にアジド基もしくはニトロ基を導入し、さらに前記アリルアルコールのアリル部位をカルボン酸に変えることを特徴とする請求項１記載の糖修飾体の製造法である。
【００１４】
請求項６記載の本発明は、グルコース、マンノース、アロース、アルトロース、グロース、イドース、ガラクトース、タロース、プシコース、フルクトース、ソルボース、タガトース及びマルトースのいずれかである糖の１位が水酸基及び置換基を有するイオウ原子のうちのいずれかであり、２位がアミノ基である化合物に、アリルアルコールを反応させて１位に結合させ、そのアリル部位をカルボン酸に変えることを特徴とする、グルコース、マンノース、アロース、アルトロース、グロース、イドース、ガラクトース、タロース、プシコース、フルクトース、ソルボース、タガトース及びマルトースのいずれかである糖の１位にエーテル結合によりヒドロキシカルボン酸を結合させ、２位に保護基で保護されたアミノ基を結合させ、他の水酸基を保護基で保護してなる糖修飾体の製造法である。
【００１５】
請求項７記載の本発明は、請求項１〜４のいずれか１項記載の糖修飾体よりなるアシル化剤である。
【００１６】
請求項８記載の本発明は、ウルソール酸の２８位の水酸基に、グリコール酸エステルであるスペーサーを介して、ニトロ基及び保護基で保護されたアミノ基の中から選ばれた窒素官能基を６位または２位に含有するグルコース、マンノース、アロース、アルトロース、グロース、イドース、ガラクトース、タロース、プシコース、フルクトース、ソルボース、タガトース及びマルトースのいずれかである糖を、結合してなるウルソール酸誘導体である。
請求項９記載の本発明は、下記の式で表される６−アミノ塩酸塩−グルコシルオキシアセチル−３−ウルソール酸である。
【００１７】
【化９】
0004177472.tif 000005
【００１８】
請求項１０記載の本発明は、ウルソール酸の２８位の水酸基をベンジル基で保護した後、下記の式で表される６−カルボベンゾキシアミノ−２，３，４−トリエトキシエチル−６−デオキシ酢酸オキシグルコシドと反応させ、次いで脱カルボベンゾキシル化、脱ベンジル化及び脱エトキシエチル化反応を行うことを特徴とする請求項９記載のウルソール酸誘導体の製造法である。
【００１９】
【化１０】
0004177472.tif 000006
【００２０】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳しく説明する。
本発明のアシル化剤を構成する糖修飾体は、前記したように、糖の１位にエーテル結合によりヒドロキシカルボン酸を導入し、６位に特定の窒素官能基を導入するか、または２位に保護基で保護されたアミノ基を導入し、他の水酸基を保護してなる糖修飾体である。このものは、主に単糖またはその配糖体を出発物質として製造される。これら糖類としては、例えばグルコース、マンノース、アロース、アルトロース、グロース、イドース、ガラクトース、タロース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、プシコース、フルクトース、ソルボース、タガトース、フコースなどがあり、その他にマルトースなどの二糖類も使用することができる。
【００２１】
前記化学式で表される本発明のデオキシ酢酸オキシグルコシドのうち、糖の６位に水酸基の代わりにアジド基またはニトロ基を有するものは、以下の反応によって製造することができる。
【００２２】
【数１】
0004177472.tif 000007
【００２３】
【数２】
0004177472.tif 000008
【００２４】
上記反応式中、Ｒは通常用いられる水酸基の保護基、例えば「日本化学会編、新実験化学講座、１４、有機合成Ｖ、第１１−１章」に記載されている保護基を示す。該保護基としては、具体的にアセチル基、エトキシエチル基、ベンジル基、トリエチルシリル基などが挙げられる。ＹはＯＲもしくはハロゲン原子もしくは置換基を有するイオウ原子を示す。
【００２５】
前記化学式で表される本発明のデオキシ酢酸オキシグルコシドのうち、糖の６位に水酸基の代わりに保護基で保護されたアミノ基を有するものは、以下の反応によって製造することができる。
【００２６】
【数３】
0004177472.tif 000009
【００２７】
上記反応式中、Ｒ1 は通常用いられる水酸基の保護基、例えば「日本化学会編、新実験化学講座、１４、有機合成Ｖ、第１１−１章」に記載されている保護基を示す。該保護基としては、具体的にアセチル基、エトキシエチル基、ベンジル基、トリエチルシリル基などが挙げられる。ＹはＯＲもしくはハロゲン原子もしくは置換基を有するイオウ原子を示す。また、Ｒ2 はアミノ基の保護基、例えば「日本化学会編、実験化学講座、２２、有機合成IV、２．３」に記載されている保護基を示す。該保護基としては、具体的にベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基などが挙げられる。
【００２８】
前記化学式で表される本発明のデオキシ酢酸オキシグルコシドのうち、糖の２位に水酸基の代わりに保護基で保護されたアミノ基を有するものは、以下の反応によって製造することができる。
【００２９】
【数４】
0004177472.tif 000010
【００３０】
上記反応式中、Ｒ1 は通常用いられる水酸基の保護基、例えば「日本化学会編、新実験化学講座、１４、有機合成Ｖ、第１１−１章」に記載されている保護基を示す。該保護基としては、具体的にアセチル基、エトキシエチル基、ベンジル基、トリエチルシリル基などが挙げられる。ＹはＯＲもしくはハロゲン原子もしくは置換基を有するイオウ原子を示す。また、Ｒ2 はアミノ基の保護基、例えば「日本化学会編、実験化学講座、２２、有機合成IV、２．３」に記載されている保護基を示す。該保護基としては、具体的にベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基などが挙げられる。
【００３１】
前記化学式で表される本発明のウルソール酸誘導体のうち、糖の６位にアミノ塩酸塩−グルコシルオキシアセチル基を有するものは、以下の反応によって製造することができる。
【００３２】
【数５】
0004177472.tif 000011
【００３３】
上記反応式中、Ｒ1 とＲ3 は通常用いられる水酸基の保護基、例えば「日本化学会編、新実験化学講座、１４、有機合成Ｖ、第１１−１章」に記載されている保護基を示す。該保護基としては、具体的にアセチル基、エトキシエチル基、ベンジル基、トリエチルシリル基などが挙げられる。ＹはＯＲもしくはハロゲン原子もしくは置換基を有するイオウ原子を示す。なお、Ｒ1 とＲ3 は同一のものであってもよく、異なるものであってもよい。また、Ｒ2 はアミノ基の保護基、例えば「日本化学会編、実験化学講座、２２、有機合成IV、２．３」に記載されている保護基を示す。該保護基としては、具体的にベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基などが挙げられる。
【００３４】
以下に、糖としてグルコースを用いた場合を代表例として、本発明を具体的に説明する。
６位の水酸基の代わりにアジド基を有する糖修飾体は、下記の反応工程Ｉによって製造することができる。
【００３５】
【数６】
0004177472.tif 000012
【００３６】
常法により、グルコース（化合物（１））を出発物質としてペンタアセチルグルコース（化合物（２））を経て、１位の水酸基にエーテル結合によりアリル基を結合させた化合物（化合物（３））を得、これにリチウムメトキシドをメタノール中で０〜１００℃、好ましくは２０℃にて０．５〜５０時間、好ましくは１時間反応させてアリルグルコシド（化合物（４））を得る。
この後、該化合物（４）をトシルクロリドとピリジン中で０〜１００℃、好ましくは２０℃にて２〜５０時間、好ましくは２０時間反応させて、６−トシル−６−デオキシアリルグルコシド（化合物（５））を得る。
【００３７】
続いて、該化合物（５）をアジ化ナトリウムとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で２０〜１００℃、好ましくは６０℃にて３〜１００時間、好ましくは２４時間反応させた後、臭化ベンジルと水素化ナトリウムを加え、０〜６０℃、好ましくは２０℃にて３〜１００時間、好ましくは２４時間反応させて６−アジド−６−デオキシトリベンジルアリルグルコシド（化合物（６））を得る。該化合物（６）にＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（ＮＭＯ）、四酸化オスミウム、アセトン及びエタノール中にて０〜１００℃、好ましくは２０℃にて３〜１００時間、好ましくは２４時間反応させて、ジオール化合物（化合物（７））を得る。
【００３８】
さらに、該化合物（７）をメタ過ヨウ素酸ナトリウム、ジオキサン及び水中で０〜１００℃、好ましくは２０℃にて０．５〜１００時間、好ましくは３時間反応させて、アルデヒド化合物（化合物（８））を得る。
この化合物（８）に、亜塩素酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、２−メチル−２−ブテン、第３級ブチルアルコール及び水を加え、−１０〜＋５０℃、好ましくは０℃にて０．５〜１００時間、好ましくは３時間反応させて化合物（９）を得る。この化合物が、糖としてグルコースを使用した場合の本発明の糖修飾体、６−アジド−６−デオキシ酢酸オキシグルコシドである。なお、グルコースの代わりに他の糖類を用いた場合も同様の反応により、糖の種類が異なった、対応する糖修飾体を得ることができる。
【００３９】
次に、６位に水酸基の代わりにニトロ基を有する糖修飾体は、下記の反応工程IIによって製造することができる。
【００４０】
【数７】
0004177472.tif 000013
【００４１】
上記６−アジド−６−デオキシ酢酸オキシグルコシドの製造で得られる中間体である６−トシル−６−デオキシアリルグルコシド（化合物（５））に、エチルビニルエーテル及びピリジニウムパラトルエンスルホン酸を加えて０〜６０℃、好ましくは２０℃にて３〜１００時間、好ましくは５０時間反応させて６−トシル−６−デオキシトリエトキシエチルアリルグルコシド（化合物（１０））を得る。
【００４２】
該化合物（１０）を亜硝酸ナトリウムとＮ−Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で２０〜１００℃、好ましくは６０℃にて３〜１００時間、好ましくは２４時間反応させて６−ニトロ−６−デオキシトリエトキシエチルアリルグルコシド（化合物（１１））を得る。この化合物に、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（ＮＭＯ）、四酸化オスミウム、アセトン及びエタノール中で０〜１００℃、好ましくは２０℃にて３〜１００時間、好ましくは２４時間反応させて、ジオール化合物（化合物（１２））を得る。
該化合物（１２）をメタ過ヨウ素酸ナトリウム、ジオキサン及び水中で０〜１００℃、好ましくは２０℃にて０．５〜１００時間、好ましくは３時間反応させて、アルデヒド化合物（化合物（１３））を得る。
次いで、化合物（１３）に亜塩素酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、２−メチル−２−ブテン、第３級ブチルアルコール及び水を加え、−１０〜＋５０℃、好ましくは０℃にて０．５〜１００時間、好ましくは３時間反応させて、化合物（１４）を得る。この化合物（１４）が、糖としてグルコースを使用した場合の本発明の糖修飾体、６−ニトロ−６−デオキシ酢酸オキシグルコシドである。なお、グルコースの代わりに他の糖類を用いた場合も、これと同様の反応によって、糖の種類が異なった、対応する糖修飾体を得ることができる。
【００４３】
また、６位に水酸基の代わりに保護基で保護されたアミノ基を有する糖修飾体は、下記の反応工程III によって製造することができる。
【００４４】
【数８】
0004177472.tif 000014
【００４５】
上記の６−ニトロ−６−デオキシ酢酸オキシグルコシドの製造で得られる中間体である６−トシル−６−デオキシトリエトキシエチルアリルグルコシド（化合物（１０））をアジ化ナトリウム及びＮ−Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で２０〜１００℃、好ましくは５０℃にて３〜１００時間、好ましくは２４時間反応させて６−アジド−６−デオキシトリエトキシエチルアリルグルコシド（化合物（１５））を得る。
該化合物（１５）にトリフェニルホスフィン及び水を加え０〜１００℃、好ましくは２０℃にて０．５〜５０時間、好ましくは３時間反応させた後、カルボベンゾキシクロリドと炭酸水素ナトリウムを加え、０〜１００℃、好ましくは２０℃にて０．５〜１００時間、好ましくは２４時間反応させて、６−カルボベンゾキシアミノ−６−デオキシトリエトキシエチルアリルグルコシド（化合物（１６））を得る。
【００４６】
この化合物（１６）にＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（ＮＭＯ）、四酸化オスミウム、アセトン及びエタノール中で０〜１００℃、好ましくは２０℃にて３〜１００時間、好ましくは２４時間反応させて、ジオール化合物（１７）を得る。
この化合物（１７）をメタ過ヨウ素酸ナトリウム、ジオキサン及び水中で０〜１００℃、好ましくは２０℃にて０．５〜１００時間、好ましくは３時間反応させて、アルデヒド化合物（化合物（１８））を得る。
該化合物（１８）に亜塩素酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、２−メチル−２−ブテン、第３級ブチルアルコール及び水を加え、−１０〜＋５０℃、好ましくは０℃にて０．５〜１００時間、好ましくは３時間反応させて、化合物（１９）を得る。この化合物（１９）が、糖としてグルコースを使用した場合の本発明の糖修飾体、６−アミノ−６−デオキシ酢酸オキシグルコシドである。なお、グルコースの代わりに他の糖類を用いた場合も、同様の反応によって、糖の種類が異なった、対応する糖修飾体を得ることができる。
【００４７】
次に、２位に水酸基の代わりに保護基で保護されたアミノ基を有する糖修飾体は、下記の反応工程IVによって製造することができる。
【００４８】
【数９】
0004177472.tif 000015
【００４９】
グルコサミン塩酸塩（化合物（２０））に、飽和重曹水、水、塩化メチレン及び塩化ベンジルオキシカルボニルを加え、０〜１００℃、好ましくは２０℃にて３〜１００時間、好ましくは１８時間反応させた後、生成した残渣にピリジンと無水酢酸を加えて０〜１００℃、好ましくは２０℃にて３〜１００時間、好ましくは１８時間反応させて、グルコサミン誘導体（化合物（２１））を得る。
この化合物（２１）にアリルアルコールと三フッ化ホウ素エーテル錯体を加え、０〜１５０℃、好ましくは１００℃にて５〜１００時間、好ましくは２４時間反応させた後、生成した残渣に塩化メチレン、ピリジニウムパラトルエンスホン酸及びエチルビニルエーテルを加え、０〜１５０℃、好ましくは２０℃にて１〜２０日間、好ましくは５日間反応させて、２−カルボベンゾキシアミノ−２−デオキシアリルグルコシド（化合物（２２））を得る。
【００５０】
次いで、該化合物（２２）にＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（ＮＭＯ）、四酸化オスミウム、アセトン及びエタノール中で０〜１００℃、好ましくは２０℃にて３〜１００時間、好ましくは２４時間反応させて、ジオール化合物（化合物（２３））を得る。
この化合物（２３）をメタ過ヨウ素酸ナトリウム、ジオキサン及び水中で０〜１００℃、好ましくは２０℃にて０．５〜１００時間、好ましくは３時間反応させて、アルデヒド化合物（化合物（２４））を得る。
該化合物（２４）に、亜塩素酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、２−メチル−２−ブテン、第３級ブチルアルコール及び水を加え、−１０〜＋５０℃、好ましくは０℃にて０．５〜１００時間、好ましくは３時間反応させて、化合物（２５）を得る。この化合物（２５）が、糖としてグルコサミンを使用した場合の本発明の糖修飾体、２−アミノ−２−デオキシ酢酸オキシグルコシドである。なお、グルコサミンの代わりに他の糖類を用いた場合も、同様の反応によって、糖の種類が異なった、対応する糖修飾体を得ることができる。
【００５１】
これらの糖修飾体は、アシル化剤として有用であり、例えば水酸基、アミノ基等を有する化合物とアシル化反応を起こして容易に結合する。なお、反応物をパラジウム触媒等を用いて加水分解することによって、糖部位の保護基を脱離させて目的とする配糖体を得ることができる。
【００５２】
本発明のアシル化剤と反応させて配糖体を作ることができる化合物としては様々なものがあるが、特にタキソイド化合物、ウルソール酸、ビタミンＤなどの生理活性物質や香料などの脂溶性化合物が挙げられ、これらを配糖化することによって、安定化や水溶性の改善等の物性の改変を行うことができる。
脂溶性化合物の水に対する溶解性の改善のためには、前記アシル化剤の酢酸部分の鎖長が適当であり、これ以上アルキル鎖を伸ばすと、水溶性の改善に貢献することができない。しかし、その他の物性改変に利用するためには、スペーサーであるグリコール酸エステルの代わりに他の物質を用いて、アルキル鎖長の異なるアシル化剤とすることができ、目的に応じたアシル化剤を選択、使用することができる。
このように、本発明のアシル化剤を用いれば、スペーサーを介して糖を結合させた配糖体を容易に得ることができ、配糖化による水溶性の改善、安定性向上等の物性改変に大いに貢献することができる。
【００５３】
【実施例】
以下に、実施例により本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１
グルコース（１）より常法で得られた１，２，３，４，６−ペンタアセチルグルコース（化合物（２）、C16H22O11 、分子量３９０．３４）３９．０ｇ、アリルアルコール１３．６ｍｌ、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体１４．８ｍｌ及び塩化メチレン６０ｍｌを０℃〜室温（２５℃）で６時間反応させて、２，３，４，６−テトラアセチルアリルグルコシド（化合物（３）、C17H24O10 、分子量３８８．３７）を得た。
次いで、この化合物３６．４ｇをメタノール５０ｍｌとリチウムメトキシド３８０ｍｇと室温で１時間反応させて脱アセチル化することにより、アリルグルコシド（化合物（４）、C9H16O6 、分子量２２０．２２）を得た。
【００５４】
この化合物（４）２１．２ｇをピリジン５０ｍｌ及びトシルクロリド２４．８ｇ中で０〜５０℃で２０時間反応させて、６−トシル−６−デオキシアリルグルコシド（化合物（５）、C16H22O8S 、分子量３７４．４０）を得た。
次いで、この化合物（５）１６．４ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）４０ｍｌ及びアジ化ナトリウム５．７ｇと６０℃で２０時間反応させた後、水素化ナトリウム１０．５ｇ、臭化ベンジル２３．４ｍｌ及びＤＭＦ７０ｍｌを加え、室温で２４時間反応させて、６−アジド−６−デオキシ−２，３，４−トリベンジルアリルグルコシド（化合物（６）、C30H33N3O5、分子量５１５．６１）を得た。
【００５５】
次に、該化合物（６）１１．３ｇに、四酸化オスミウム水溶液（７．８７μｍｏｌ／ｍｌ）５ｍｌ、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（ＮＭＯ、５０％水溶液）７．７ｇ、アセトン２５ｍｌ及びエタノール５ｍｌを加え、室温で２４時間反応させて、ジオール化合物（化合物（７）、C30H35N3O7、分子量５４９．６２）を得た。
この化合物（７）１０．２ｇに、メタ過ヨウ素酸ナトリウム８．０ｇ、ジオキサン３０ｍｌ及び水８ｍｌを加えて室温で１８時間反応させて、アルデヒド化合物（化合物（８）、C29H31N3O6、分子量５１７．５８）を得た。
【００５６】
さらに、該化合物（８）９．６ｇに、亜塩素酸ナトリウム５．９ｇ、リン酸二水素ナトリウム２．７ｇ、２−メチル−２−ブテン７．９ｍｌ、第３級ブチルアルコール４５ｍｌ及び水１５ｍｌを加え、０℃〜室温で３時間反応させて、カルボン酸化合物である６−アジド−６−デオキシ酢酸オキシグルコシド（化合物（９））を得た。
この化合物（９）を重クロロホルムに溶解し、1H-NMRで解析し、それぞれのピークを帰属して構造を決定し、前記の構造式で表されるものであることを確認した。
カルボン酸化合物の1H-NMR（500MHz,CDCl3)
3.30-3.75(m,6H),4.30-5.05(m,9H),7.25-7.35(m,15H)
【００５７】
実施例２
実施例１で得た化合物（５）８．２ｇにエチルビニルエーテル９．３ｍｌ、ピリジニウムパラトルエンスルホン酸５５０ｍｇ及び塩化メチレン１０ｍｌを加え、室温で４８時間反応させて、６−トシル−６−デオキシ−２，３，４−トリエトキシエチルアリルグルコシド（化合物（１０）、C28H46O11S、分子量５９０．７２）を得た。
次いで、該化合物（１０）１２．１ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２０ｍｌ及び亜硝酸ナトリウム３．０ｇと共に６０℃で４５時間反応させ、６−ニトロ−６−デオキシ−２，３，４−トリエトキシエチルアリルグルコシド（化合物（１１）、C21H37NO10、分子量４６５．５４）を得た。
【００５８】
この化合物（１１）６．７ｇに、四酸化オスミウム水溶液（７．８７μｍｏｌ／ｍｌ）５ｍｌ、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（ＮＭＯ、５０％水溶液）３．４ｇ、アセトン２５ｍｌ及びエタノール５ｍｌを加え、室温で２４時間反応させて、ジオール化合物（化合物（１２）、C21H41NO12、分子量４９９．５５）を得た。
該化合物（１２）６．１ｇに、メタ過ヨウ素酸ナトリウム５．２ｇ、ジオキサン４０ｍｌ及び水１０ｍｌを加え、室温で１８時間反応させてアルデヒド化合物（化合物（１３）、C20H37NO11、分子量４６７．５１）を得た。
【００５９】
続いて、該化合物（１３）５．７ｇに、亜塩素酸ナトリウム３．９ｇ、リン酸二水素ナトリウム１．７ｇ、２−メチル−２−ブテン５．２ｍｌ、第３級ブチルアルコール４０ｍｌ及び水１２ｍｌを加え、０℃〜室温で３時間反応させて、目的とするカルボン酸化合物である６−ニトロ−６−デオキシ酢酸オキシグルコシド（化合物（１４））を得た。
該化合物（１４）を重クロロホルムに溶解し、1H-NMRで解析し、それぞれのピークを帰属して構造を決定し、前記の構造式で表されるものであることを確認した。
カルボン酸化合物の1H-NMR（500MHz,CDCl3)
1.10-1.40(m,18H),4.30-5.05(m,18H)
【００６０】
実施例３
実施例２で得た化合物（１０）２３．２ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）４０ｍｌ及びアジ化ナトリウム５．７ｇと６０℃で４５時間反応させ、６−アジド−６−デオキシ−２，３，４−トリエトキシエチルアリルグルコシド（化合物（１５）、  C21H39N3O8、分子量４６１．５５）を得た。
該化合物（１５）１２．６ｇにトリフェニルホスフィン７．５ｇ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５０ｍｌ及び水５ｍｌを加え、７０℃でリフラックスさせ２時間反応させた後、この反応溶液に塩化ベンジルオキシカルボニル５．５ｇ、炭酸水素ナトリウム４．５ｇ、ＴＨＦ９ｍｌ及び水５ｍｌを加え、室温で４時間反応させて、６−カルボベンゾキシアミノ−６−デオキシ−２，３，４−トリエトキシエチルアリルグルコシド（化合物（１６）、C29H47NO10、分子量５６９．６９）を得た。
【００６１】
次いで、該化合物（１６）１２．７ｇに、四酸化オスミウム水溶液（７．８７μｍｏｌ／ｍｌ）５ｍｌ、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（ＮＭＯ、５０％水溶液）７．８ｇ、アセトン２５ｍｌ及びエタノール５ｍｌを加え、室温で２４時間反応させて、ジオール化合物（化合物（１７）、C29H49NO12、分子量６０３．７１）を得た。
該化合物（１７）１１．２ｇに、メタ過ヨウ素酸ナトリウム８．１ｇ、ジオキサン６０ｍｌ及び水１６ｍｌを加え、室温で１８時間反応させて、アルデヒド化合物（化合物（１８）、C28H45NO11、分子量５７１．６６）を得た。
【００６２】
この後、該化合物（１８）１０．６ｇに、亜塩素酸ナトリウム６．０ｇ、リン酸二水素ナトリウム２．７ｇ、２−メチル−２−ブテン８．１ｍｌ、第３級ブチルアルコール４５ｍｌ及び水１５ｍｌを加え、０℃〜室温で３時間反応させて、目的とするカルボン酸化合物である６−アミノ−６−デオキシ酢酸オキシグルコシド（化合物（１９））を得た。
この化合物（１９）を重クロロホルムに溶解し、1H-NMRで解析し、それぞれのピークを帰属して構造を決定し、前記の構造式で表されるものであることを確認した。
カルボン酸化合物（１９）の1H-NMR(500MHz,CDCl3)
1.10-1.40(m,18H),3.20-5.20(m,12H),7.20-7.40(m,5H)
【００６３】
実施例４
グルコサミン塩酸塩４．２ｇ（化合物（２０）、C6H14ClNO5、分子量２１５．６３）を飽和重曹水４０ｍｌ、水１０ｍｌ及び塩化メチレン１０ｍｌに溶解させたものに、さらに塩化ベンジルオキシカルボニル４．３ｍｌを加え、室温で１８時間反応させた。その後、上澄みを除去して得た残渣をピリジン５ｍｌに溶解させ、０℃にて無水酢酸５ｍｌを加え、室温に戻して１８時間反応させて、１，３，４，６−テトラアセチル−２−カルボベンゾキシアミノ−２−デオキシグルコシド（化合物（２１）、C22H27NO11、分子量４８１．４６）を得た。
次いで、該化合物（２１）２．８ｇにアリルアルコール７．０ｍｌ及び三フッ化ホウ素エ−テル錯体０．２５ｍｌを加え、１００℃で５時間、さらに室温で１７時間反応させた。続いて、該溶液を濃縮することにより得た残渣に塩化メチレン１０ｍｌ、ピリジニウムパラトルエンスルホン酸６０ｍｇ及びエチルビニルエーテル１．４ｍｌを加え、室温で５日間反応させ、２−カルボベンゾキシアミノ−２−デオキシ−３，４，６−トリエトキシエチルアリルグルコシド（化合物（２２）、C29H47NO10、分子量５６９．６９）を得た。
【００６４】
次に、該化合物（２２）１．１ｇに、四酸化オスミウム水溶液（７．８７μｍｏｌ／ｍｌ）５ｍｌ、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（ＮＭＯ、５０％水溶液）７００ｍｇ、アセトン１５ｍｌ及びエタノール２ｍｌを加え、室温で２４時間反応させて、ジオール化合物（化合物（２３）、C29H49NO12、分子量６０３．７１）を得た。
この化合物（２３）１．０ｇに、メタ過ヨウ素酸ナトリウム８６０ｍｇ、ジオキサン１２ｍｌ及び水２ｍｌを加え、室温で１８時間反応させて、アルデヒド化合物（化合物（２４）、C28H45NO11、分子量５７１．６６）を得た。
【００６５】
続いて、該化合物（２４）５１０ｍｇに、亜塩素酸ナトリウム２９０ｍｇ、リン酸二水素ナトリウム１３０ｍｇ、２−メチル−２−ブテン３８０μｌ、第３級ブチルアルコール３ｍｌ及び水１ｍｌを加え、０℃〜室温で３時間反応させ、目的とするカルボン酸化合物である２−アミノ−２−デオキシ酢酸オキシグルコシド（化合物（２５））を得た。
該化合物（２５）を重クロロホルムに溶解し、1H-NMRで解析し、それぞれのピークを帰属して構造を決定し、前記の構造式で表されるものであることを確認した。
カルボン酸化合物（２５）の1H-NMR(500MHz,CDCl3)
1.10-1.40(m,18H),3.40-5.30(m,19H),5.70-6.60(m,1H),7.20-7.40(m,5H)
【００６６】
実施例５
実施例３で得られた６−カルボベンゾキシアミノ−２，３，４−トリエトキシエチル−６−デオキシ酢酸オキシグルコシド（化合物（１９））をアシル化剤として用い、反応工程Ｖに従ってｌ−メントールの配糖化反応を行った。
【００６７】
【数１０】
0004177472.tif 000016
【００６８】
ｌ−メントール（化合物（２６））１ｍｍｏｌを塩化メチレン５ｍｌに溶解させ、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）２ｍｍｏｌ及びジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）２ｍｍｏｌを加えた。次いで、６−カルボベンゾキシアミノ−２，３，４−トリエトキシエチル−６−デオキシ酢酸オキシグルコシド（化合物（１９））を２ｍｍｏｌ加え、室温下で２４時間反応を行った。反応終了後、反応溶液は飽和食塩水と混合し、酢酸エチルで抽出した。その後は、常法により処理してｌ−メントール配糖体（化合物（２７））を得た。
続いて、該配糖体（２７）を１Ｎ塩酸、エタノール中及び１０％パラジウム−炭素を用いて、脱エトキシエチル化を行い、目的とするｌ−メントール配糖体（化合物（２８））を得た。
こうして得られた本発明のｌ−メントール配糖体は、従来のｌ−メントールと比較して、水への溶解性が格段に（５００倍以上）改善されていることが確認された。
【００６９】
実施例６
実施例３で得られた６−カルボベンゾキシアミノ−２，３，４−トリエトキシエチル−６−デオキシ酢酸オキシグルコシド（化合物（１９））をアシル化剤として用い、反応工程VIに従ってウルソール酸の配糖化反応を行った。
【００７０】
【数１１】
0004177472.tif 000017
【００７１】
常法により、２８位の水酸基をベンジル基で保護したウルソール酸（化合物（２９））７２０ｍｇを塩化メチレン１０ｍｌに溶解させ、さらに４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）４９０ｍｇ及びジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）８３０ｍｇを加え、化合物（３０）を得た。次いで、該化合物（３０）に６−カルボベンゾキシアミノ−２，３，４−トリエトキシエチル−６−デオキシ酢酸オキシグルコシド（化合物（１９））１．１ｇを加え、室温下で２４時間反応させて化合物（３１）を含む反応液を得た。
その後、該反応溶液は飽和食塩水と混合し、酢酸エチルで抽出した後、常法により処理してウルソール酸配糖体（化合物（３２））１．５ｇを得た。
続いて、該配糖体（３２）を１Ｎ塩酸とエタノール中で１０％パラジウム−炭素を用いて脱カルボベンゾキシル化、脱エトキシエチル化及び脱ベンジル化を行い、目的とする配糖体（化合物（３３））３２０ｍｇを得た。
その結果、得られたウルソール酸配糖体は、本来は水に不溶であるウルソール酸と比較して、水に対する溶解性が得られた（８４．０μｇ／ｍｌ）ことが確認された。
【００７２】
【発明の効果】
本発明によれば、糖の１位にエ−テル結合によりヒドロキシカルボン酸構造を導入し、６位にアジド基，ニトロ基及び保護基で保護されたアミノ基の中から選ばれた窒素官能基、あるいは２位に保護基で保護されたアミノ基を有する糖修飾体の製造が可能となる。また、得られた糖修飾体をアシル化剤として用いることにより、難水溶性物質や生理活性物質と結合し、これら物質の水溶性や安定性等の物性の改善に利用することが期待される。