(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
大環状ラクトン類からのアベルメクチン、２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ1（イベルメクチン）もしくはミルベマイシンの少なくとも１種を、場合によってはプラジカンテルもしくはエプシプランテルの存在下、下記一般式（III）、（IIIa）、（IIIb）、（IIIc）および（IIId）で表される化合物からなる群より選ばれる環状デプシペプチドとの組み合わせにおいて含む、殺内部寄生虫組成物。
一般式（III）
0004104653.tif 000022
上式中、Ｒ1は、水素、Ｃ1-4−アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ1-4−アルコキシ、ニトロ、アミノ、ジアルキルアミノ、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピロジニルおよびＮ−ピペリジニルからなる群より選ばれる置換基により置換されていてもよいベンジルを表し、
Ｒ2は、水素、Ｃ1−4−アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ1-4−アルコキシ、ニトロ、アミノ、ジアルキルアミノ、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピロジニルまたはＮ−ピペリジニルを表し、そして
Ｍｅはメチルを表すが、ここで、
（ａ）Ｒ1はベンジルを表す場合は、Ｒ2は水素、ヒドロキシル、Ｃ1-4−アルコキシ、ハロゲンまたはアルケニルオキシを表し、そして
（ｂ）Ｒ1がメチルを表す場合は、Ｒ2は水素、ヒドロキシル、Ｃ1-4−アルコキシ、ニトロ、アミノ、ジアルキルアミノまたはＮ−モルホリニルを表す、
一般式（IIIa）
0004104653.tif 000023
上式中、Ｍｅはメチルを表す、
一般式（IIIb）
0004104653.tif 000024
上式中、Ｒ2およびＲ3は、Ｎ−モルホリニル、ニトロ、アミノ、またはモノ−もしくはジメチルアミノを表し、そしてＭｅはメチルを表す、
一般式（IIIc）
0004104653.tif 000025
上式中、Ｒ2は、ヒドロキシル、メトキシまたはtert−ブトキシを表し、そしてＭｅはメチルを表す、
一般式（IIId）
0004104653.tif 000026
上式中、Ｒ2は、メトキシ、ジメチルアミノまたはＮ−モルホリニルを表し、そしてＭｅはメチルを表す。
【請求項２】
アベルメクチンの少なくとも一つが、アベルメクチンＡ1a、アベルメクチンＡ1b、アベルメクチンＡ2a、アベルメクチンＡ2b、アベルメクチンＢ1a、アベルメクチンＢ1b、アベルメクチンＢ2bおよびドラメクチンからなる群より選ばれる、請求項１記載の殺内部寄生虫組成物。
【請求項３】
２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ1が、２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ1aおよび２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ1bからなる群より選ばれる、請求項１記載の殺内部寄生虫組成物。
【請求項４】
ミルベマイシンが、ミルベマイシンＢ４１Ｄ、ネマデクチンおよびモキシデクチンからなる群より選ばれる、請求項１記載の殺内部寄生虫組成物。
【請求項５】
一般式（Ia）
0004104653.tif 000027
上式中、Ｒ５はメチルまたはエチルを表し、そして
Ｍｅはメチルを表す、
で表される２２，２３−ジヒドロアベルクチンＢ1a/Ｂ1b（イベルメクチンＢ1a/Ｂ1b）を、一般式（IIIb）
0004104653.tif 000028
上式中、Ｒ2およびＲ3はＮ−モルホリニルを表し、そして
Ｍｅはメチルをあらわす、
で表される環状デプシペプチドを一緒に含んでなる、請求項１記載の殺内部寄生虫組成物。
【請求項６】
大環状ラクトン対環状デプシペプチドの重量比率が、１：５００〜１０００である請求項１記載の殺内部寄生虫組成物。
【請求項７】
大環状ラクトン対環状デプシペプチドの重量比率が、１：２０〜４００である請求項１記載の殺内部寄生虫組成物。
【発明の詳細な説明】
本発明は、殺内部寄生虫組成物において殺内部寄生虫作用を増進するための、場合によってはプラジカンテル（ｐｒａｚｉｑｕａｎｔｅｌ）もしくはエプシプランテル（ｅｐｓｉｐｒａｎｔｅｌ）の存在下、環状デプシペプチドとの組み合わせにおける大環状ラクトン類からのアベルメクチン（ａｖｅｒｍｅｃｔｉｎ）、２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ1（イベルメクチン（ｉｖｅｒｍｅｃｔｉｎ））およびミルベマイシン（ｍｉｌｂｅｍｙｃｉｎ）の混合物に関する。
イヌの胃腸の線虫感染は、ほとんどの場合、線虫類の３科、アスカリジデ（Ascarididae）、アンシロストマチデ（Ancylostomatidae）およびトリクリデ（Trichuridae）の種によってもたらされる。ネコでは、それは、顕著には、世界的に広がっている線虫類の２科、アスカリジデおよびアンシロストマチデである。宿主動物の非常に多様な組織において多くの発生段階を経た後、胃腸管の明白感染が起きる。明白前および明白感染の間、回虫、鉤虫および鞭虫の寄生虫症は、特に、若い成長期のイヌ、ネコ、そしてまたヒトでも無視できない問題を引き起こす。それ故、既に罹患している動物を治癒させるためにも、そしてまだ罹患してない動物のように健康状態に維持するためにも、治療または予防処置は急を要する。
その結果、感染に対するイヌやネコの保護は、ヒト、特に幼児の感染に対する予防として非常に大きな問題をもつ。
一連の殺線虫物質は、既に動物飼育における駆虫剤として使用されている。有効な予防を達成するために、使用を増加することが、純粋な化合物のみならず２種以上の物質の組み合わせ物によってもなされる。
寄生虫に対するこれらの既知の組み合わせ物の、特に低用量における効果は、必ずしも常に満足できるものではない。
既に述べたようなイヌやネコの胃腸の寄生虫疾患に加えて、さらなる重い寄生虫症、例えば、高度に宿主に特異的であるフィラリア症がある。
寄生虫ジロフィラリア・イミチス（Dirofilaria immitis）−北米ないし南米、アフリカ、アジアそしてまたオーストラリアの一部の地方流行性フィラリアは、重要なイヌやネコの心臓脈管ジロフィラリア症の病原である。イヌ・ネコのジロフィラリア・イミチスの感染中に起きる心臓脈管系内の重い病理生理学的変化は、宿主動物における病気の劇的経過をもたらす。
駆虫活性をもつ既知化合物の中で、ごく数種のものがジロフィラリア・イミチスに対する予防剤としての効力をもつ。
例えば、ジエチルカルバマジン（ＤＥＣ）のような駆虫剤は、効果的ではあるが、病原の伝搬（蚊）の間は、毎日投与されなければならない。大環状ラクトン類からの駆虫剤、イベルメクチン／ミルベマイシンの導耐入によって、イヌやネコの予防処置を、月に１度の投与まで減らすことが可能になった。
胃腸の線虫類に対して高いレベルの効力をもつ殺内部寄生虫剤およびイヌ・ネコのジロフィラリア・イミチスに対する作用をもつ他の薬剤は存在するけれども、既知化合物のいずれも、すべての胃腸の線虫類に対する治療剤として、そしてジロフィラリア・イミチスに対する予防剤としての使用を適切にするような、広いスペクトルの作用を示すものはまだない。
この理由から、改良された作用を発揮し、そしてさらに、宿主における副作用と毒性を減少した種々の活性物質の組み合わせ物が使用されている。
多くの場合には、ジロフィラリア・イミチスの月毎の予防は、ピランテルまたはベンズイミダゾール、例えばアルベンダゾールのような駆虫剤との組み合わせにおいて、大環状ラクトン類からのアベルメクチン、例えばイベルメクチンを用いて実施される（W.C. Campbell, Ann. Rev. Microbio1. 45 (1991), pp. 445-474; J.N. Clark et al. Am. J. Vet. Res. 53(4), (1992), pp. 517-520、参照)。
例として挙げられる組み合わせ物は、イベルメクチン６．０μｇ／ｋｇおよびピランテルパモエート５．０ｍｇ／ｋｇからなるものである。この組み合わせ物は、アスカリデス（Ascarides）（Ｔ．カニス（T. canis）およびＴ．レオニア（T. leonina）、および回虫（Ａ．カニス（A. canis）およびＵ．ステネオスファラ（U. steneocephala））の治療および防除を確実にするけれども、鞭虫（Ｔ．ブルピス（T.vulpis））に対しては使用することができない。同様にミルベマイシンは、５００μｇ／ｋｇにおいて、鉤虫（ウンシナリア・ステノセファラ（Uncinaria stenocephala））、若いイヌに重い寄生虫血症を引き起こす胃腸の線虫、に対してはその作用で明らかな弱さを示す（D.D. Bowman et al. Am. J. Vet. Res. 51 (1990) p. 487; R. Grieve J. Am. Vet. Assoc. 194 (1989), p. 1815、参照）。
これに加えて、イベルメクチンは、フィラリア感染、そして種々の胃腸の線虫感染に対する薬剤としてヒトの医療において成功裏に試験されている。しかしながら、これらの研究は、また、イベルメクチンが、連続数日間の高用量にもかかわらず、回虫および鞭虫の感染患者には無効であることを示した（Otteson & Campbell, J. Antimicrob. Chemother. 34, 1994, pp. 195-203、参照）。
これらの理由は、明らかに、大環状ラクトン類からのアベルメクチン、２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ1（イベルメクチン）およびミルベマイシンが、それら単独および駆虫剤との組み合わせ物の両方において、イヌ・ネコの胃腸管内の回虫、鉤虫および鞭虫に対して低用量で同時に作用させたことはこれまでなかったからである。
本発明は、大環状ラクトン類からのアベルメクチン、２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ1（イベルメクチン）もしくはミルベマイシンの少なくとも１種を、場合によってはプラジカンテルもしくはエプシプランテルの存在下、環構造単位で環原子６〜３０個の、アミノ酸およびヒドロキシカルボン酸からなる環状デプシペプチドとの組み合わせにおいて含む、殺内部寄生虫組成物に関する。
大環状ラクトン類からのアベルメクチン、２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ1（イベルメクチン）もしくはミルベマイシンの少なくとも１種と、環構造単位で環原子６〜３０個の、アミノ酸およびヒドロキシカルボン酸からなる環状デプシペプチドとの組み合わせ物の、本発明による組成物は、予期せぬ相乗効果を発揮する。
大環状ラクトン類からのアベルメクチン、２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ1（イベルメクチン）もしくはミルベマイシンの少なくとも１種と、環構造単位で環原子６〜３０個の、アミノ酸およびヒドロキシカルボン酸からなる環状デプシペプチドとの組み合わせ物を用いてもたらされる、本発明による殺内部寄生虫組成物におけるこの相乗効果は、プラジカンテルもしくはエプシプランテルの存在下でさえ保持される。
アベルメクチンは、微生物、ストレプトミセス・アベルミチリス（Streptomyces avermitilis）からの微生物代謝物として単離されており（米国特許第4 310 519号）、そして主として、８成分Ａ1a，Ａ1b，Ａ2a，Ａ2b，Ｂ1a，Ｂ1b，Ｂ2aおよびＢ2b
0004104653.tif 000002
からなる混合物として生成することができる。
また、興味あるのは、合成誘導体、特に２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ1（イベルメクチン）（米国特許第4 199 569号）である。同じく、ミルベマイシンＢ−４１Ｄは、ストレプトミセス・ハイグロスコピクス（Streptomyces hygroscopicus）から，発酵によって単離された（”Milbemycin: Discovery and Development”I. Junya et al. Annu. Rep. Sankyo Res. Lab. 45 (1993), pp. 1-98；日本特許第8 378 549号；ＧＢ １ 390 336、参照）。
殺内部寄生虫剤としての、大環状ラクトン類からのアベルメクチン、２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ1（イベルメクチン）およびミルベマイシンの使用は、以前から既知であって、そして種々の特許出願およびレビュー論文の主題である（例えば、Biological effects in: ”Ivermectin and Abamectin”W.C. Campbell, Ed., Springer Verlag, New York, N.Y., 1989;”Avermectins and Milbemycins Part II”H.G. Davies et al. Chem. Soc. Rev. 20 (1991) pp. 271-339; Chemical modifications in: G. Lukacs et al. (Eds.), Springer-Verlag, New York, (1990), Chapter 3; CydectinTM［moxidectin and derivertives］:G.T. Carter et al. J. Chem. Soc. Chem. Com-mun. (1987), pp. 402-404；欧州特許出願公開第423 445号）。また、殺内部寄生虫剤としてのドラメクチン（Ｄｏｒａｍｅｃｔｉｎ（Pfizer））の使用も既知である（“Doramectin-a potent novel endectozide”A.C. Goudie et al. Parasitol. 49 (1993), pp. 5-15、参照）。
さらにまた、アベルメクチン、２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ1（イベルメクチン）もしくはミルベマイシンと、特定の駆虫剤類、例えばベンズイミダゾール、サリチルアミド、レバミソール、ピランテルもしくはプラジカンテルとの組み合わせ物は、種々の特許出願の主題である（例えば、ＧＢ 2 252 730；ＧＢ 2 224 933；ＧＢ 2 213 722；欧州特許出願公開第59 074号）。
環状デプシペプチドＰＦ１０２２Ａおよびその内部寄生虫に対する作用は、欧州特許出願公開第382 173号および欧州特許出願公開第503 538号から既知である（ＰＦ１０２２Ａの全合成：日本特許第05 229 997号；Makoto Ohyama et al., Biosci. Biotech. Biochem. 58(6), 1994, pp. 1193-1194; Makio Kobayashi et al., Annu. Rep. Sankyo Res. Lab. 46, 1994, pp. 67-75; stephen J. Nelson et a1., J. Antibiotics 47, (11), 1994, pp. 1322-1327）。
さらなる環状デプシペプチドおよびそれらの殺内部寄生虫作用は、公表されたかまたは前以て公表されてない（シクロオクタデプシペプチド：ＷＯ 93/19053；欧州特許出願公開第0 634 408号；ＷＯ 94/19334；ＷＯ 95/07272；欧州特許第626 375号；欧州特許第626 376号；シクロヘキサデプシペプチド；ドイツ特許出願公開第4342 907号；ＷＯ 93/25 543；ドイツ特許出願公開第4 437 198.5号；ドイツ特許出願公開第4 440 193.0号およびシクロテトラデプシペプチド：ＥＰ−ＯＳ 664 297）特許出願の主題である。
プラジカンテル、２−（シクロヘキシルカルボニル）−１，２，３，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］−イソキノリン−４−オンおよびその内部寄生虫に対する作用は、ドイツ特許第2 362 539号、米国特許第4 001 411号から既知である。
エプシプランテル、２−（シクロヘキシルカルボニル）−２，３，６，７，８，１２ｂ−ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ａ］［２］−ベンズアゼピン−４（１Ｈ）−オンおよびその内部寄生虫に対する作用は、欧州特許出願公開第13 4 984号、欧州特許出願公開第185 012号から既知である。
環構造単位で環原子６〜３０個の、アミノ酸およびヒドロキシカルボン酸からなる環状デプシペプチドの殺内部寄生虫作用を増進するためのプラジカンテルおよびエプシプランテルの使用は、欧州特許出願公開第662 326号から既知である。
したがって、本発明は、大環状ラクトン類からのアベルメクチン、２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ1（イベルメクチン）もしくはミルベマイシンの少なくとも１種を、場合によってはプラジカンテルもしくはエプシプランテルの存在下で、環構造単位で環原子６〜３０個の、アミノ酸およびヒドロキシカルボン酸からなる環状デプシペプチドとの組み合わせにおいて含む、殺内部寄生虫組成物に関する。
さらに、本発明は、殺内部寄生虫組成物の調製のための、場合によってはプラジカンテルもしくはエプシプランテルの存在下で、環構造単位で環原子６〜３０個の、アミノ酸およびヒドロキシカルボン酸からなる環状デプシペプチドとの組み合わせにおける、大環状ラクトン類からのアベルメクチン、２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ1（イベルメクチン）およびミルベマイシンの使用に関する。
微生物代謝物の群からの共成分の挙げられる例は、アベルメクチンおよびそれらの誘導体である。これらの化合物は、一般式（Ｉ）
0004104653.tif 000003
［式中、基Ｒ1〜Ｒ4は、下の表１に与えられた意味をもち、そしてＸは、位置Ｃ22とＣ23の間の単結合または二重結合を表す（−Ｃ22Ｒ1−Ｘ−Ｃ23Ｒ2−）］
のマクロライドラクトンの混合物を構成する。
二重結合の場合には、位置Ｃ22とＣ23における置換基は存在しない。
0004104653.tif 000004
一般式（Ｉ）のアベルメクチン（Ｉ）のアベルメクチンおよび２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ1（イベルメクチン）は、一般に、混合物として用いられる。本文脈上、特別な興味は、実質的にアベルメクチンＢ1を含む生成物アバメクチン（ａｂａｍｅｃｔｉｎ）、およびその水素化生成物、２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ1（イベルメクチン）に寄せられる。
位置Ｃ25にｉｓｏ−プロピル基をもつ大環状ラクトンの「ｂ」を付した化合物は、位置Ｃ25にｓｅｃ−ブチル基をもつ「ａ」化合物から分離される必要はない。一般には、ｓｅｃ−ブチル誘導体（Ｂ1a）＞８０％とｉｓｏ−プロピル誘導体（Ｂ1b）＜２０％からなる両物質の混合物が単離され、そして本発明にしたがって使用できる。さらに、立体異性体の場合には、位置Ｃ13とＣ23の置換基は、環系において両αおよびβ立体配置に配列できる、すなわち分子面の上下に位置できる。各場合において、立体異性体のすべてが、本発明により考慮される。
ミルベマイシンは、アベルメクチンもしくは２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ1（イベルメクチン）と同じマクロライド環構造をもつが、位置１３には置換基をもたない（Ｒ5＝水素）（すなわち、オレアンドロースの二糖フラグメントを欠いている）。
大環状ラクトン類からのミルベマイシンとしては、一般式（ＩＩ）
0004104653.tif 000005
［式中、基Ｒ1〜Ｒ5は、以下の表２に与えられる意味をもつ］
をもつ化合物の例を挙げることができる。
0004104653.tif 000006
式（Ｉ）と（ＩＩ）の化合物についての共成分の中で、次の大環状ラクトンが、本発明により特に興味がある：
アベルメクチンＢ1a／Ｂ1b
２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ1a／Ｂ1b（またはイベルメクチンＢ1a／Ｂ1b）
ドラメクチン
モキシデクチン
式（Ｉ）と（ＩＩ）の上記大環状ラクトンとの好適な共成分は、本発明によれば、環原子２４個をもつ環状デプシペプチドである。
環原子２４個をもつデプシペプチドは、一般式（ＩＩＩ）の化合物を含む。
0004104653.tif 000007
式中、Ｒ1は、場合によっては置換されるベンジルを表すが、挙げられる置換基は、水素、Ｃ1-4−アルキル、特にメチル、ヒドロキシル、ハロゲン、特にフッ素、Ｃ1-4−アルコキシ、特にメトキシもしくはｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ニトロ、アミノ、ジアルキルアミノ、特にジメチルアミノもしくはジエチルアミノ、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピロリジニルもしくはＮ−ピペリジニルであり、
Ｒ2は、水素、Ｃ1-4−アルキル、特にメチル、ヒドロキシル、ハロゲン、特にフッ素、Ｃ1-4−アルコキシ、特にメトキシもしくはｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ニトロ、アミノ、ジアルキルアミノ、特にジメチルアミノもしくはジエチルアミノ、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピロリジニルもしくはＮ−ピペリジニルであるが、
この場合、
ａ）Ｒ1がベンジルを表す場合は、
Ｒ2は、水素、ヒドロキシル、Ｃ1-4−アルコキシ、特にメトキシ、ハロゲン、特にフッ素、アルケニルオキシ、特にアリルオキシを表し、
ｂ）Ｒ1がメチルを表す場合は、
Ｒ2は、水素、ヒドロキシル、Ｃ1-6−アルコキシ、特にメトキシ、ニトロ、アミノ、ジアルキルアミノ、特にジメチルアミノ、Ｎ−モルホリニルを表す。
本発明の文脈上、光学的に活性な立体異性型またはラセミ混合物として存在できる一般式（ＩＩＩ）のすべての化合物を使用することが可能である。しかしながら、本発明によっては、一般式（ＩＩＩ）の化合物の光学的に活性な立体異性型を使用するのが好適である。特に好適なのは、環構造単位としてＬ−配置のアミノ酸およびＤ−配置のヒドロキシカルボン酸からなる環状デプシペプチドの使用である。
挙げられる環状デプシペプチドの１例は、Ｒ1がベンジルを表し、そしてＲ2が水素を表す次の式（ＩＩＩａ）の、欧州特許出願公開第382 173号および同第503 538号から既知である化合物ＰＦ１０２２Ａである：
0004104653.tif 000008
挙げられる他のデプシペプチドは、ＰＣＴ出願ＷＯ 93/19053および欧州特許出願公開第0 634 408号から既知の化合物である。
具体的に挙げられるのは、Ｒ1が、（Ｒ3）置換されたベンジルを表す次の式（ＩＩＩｂ）をもつ、ＰＣＴ出願ＷＯ 93/19053および欧州特許出願公開第0 634 408号からの化合物である：
0004104653.tif 000009
［式中、Ｒ2およびＲ3は、Ｎ−モルホリニル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジメチルアミノを表す］。
挙げられるさらなるデプシペプチドは、ＰＣＴ出願ＷＯ 94/19334から既知の化合物である。
具体的に挙げられるのは、Ｒ1がベンジルを表す次の式（ＩＩＩｃ）をもつ、ＰＣＴ出願ＷＯ 94/19334からの化合物である：
0004104653.tif 000010
［式中、Ｒ2は、ヒドロキシル、メトキシもしくはｔｅｒｔ−ブトキシを表す］。
最後に、挙げられるデプシペプチドは、ＰＣＴ出願ＷＯ 95/07272から既知の化合物である。
具体的に挙げられるのは、Ｒ1がメチルを表す次の式（ＩＩＩｄ）をもつ、ＰＣＴ出願ＷＯ 95/07272からの化合物である：
0004104653.tif 000011
［式中、Ｒ2は、メトキシ、ジメチルアミノもしくはＮ−モルホリニルを表す］。
本発明による殺内部寄生虫組成物のもっとも好適な組成物によれば、大環状ラクトン類からの一般式（Ｉａ）
0004104653.tif 000012
［式中、Ｒ5はメチルおよびエチルを表す］
の２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ1a／Ｂ1b（イベルメクチンＢ1a／Ｂ1b）が、式（ＩＩＩａ）
0004104653.tif 000013
の環状デプシペプチドＰＦ１０２２Ａと一緒になって、場合によっては、プラジカンテルもしくはエプシプランテルの存在下、本発明における共成分として、相乗作用の効果的な比において互いに組み合わされる。
本発明による殺内部寄生虫組成物のさらなる特定の好適な組成物によれば、大環状ラクトン類からの一般式（Ｉａ）
0004104653.tif 000014
［式中、Ｒ5はメチルおよびエチルを表す］
の２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ1a／Ｂ1b（イベルメクチンＢ1a／Ｂ1b）が、式（ＩＩＩｂ）
0004104653.tif 000015
［式中、Ｒ2およびＲ3はＮ−モルホリニルを表す］
の環状デプシペプチドと一緒になって、場合によっては、プラジカンテルもしくはエプシプランテルの存在下、本発明における共成分として、相乗作用の効果的な比において互いに組み合わされる。
本発明によれば、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物はまた、場合によっては、プラジカンテルもしくはエプシプランテルの存在下、列挙される活性物質２種以上と組み合わせることもできる。
本発明による活性物質組み合わせ物の殺内部寄生虫活性は、個々の成分の作用から期待されるよりも著しく高いものである。それ故、これらの組み合わせ物を用いることによって、個々の成分の適用割合を減少することができる。したがって、それらの使用は、これによる経済的および生態学上の有利をもたらす。
温血動物に対する毒性が低いので、本発明による組成物は、ヒトにおいて、そして有用動物、生産用動物、動物園動物、研究用動物、実験動物および愛玩動物における動物飼育および動物繁殖において、発生する病原性内部寄生虫を駆除するために適切である。本文脈上、それらは、有害生物の発生の全ての段階または個々の段階に対して、そして耐性および正常な感受性の種に対して活性がある。病原性の内部寄生虫を駆除することによって、病気、弊死および減産（例えば、肉、乳、毛、皮、卵、蜜などの生産において）が低下させられ、その結果、本活性物質の使用は、一層経済的な簡易な動物飼育を可能にする。病原性内部寄生虫は、特に次に示すように条虫類、吸虫類、線虫類および鉤頭虫類を包含する：
擬葉類（Pseudophyllidea）目からは、例えば、ジフィロボトリウム種（Diphyllobothrium spp.），スピロメトラ種（Spirometra spp.），シストセファルス種（Schistocephalus spp.），リグラ種（Ligula spp.），ボトリヂウム種（Bothridium spp.），ジプロゴノポラス種（Diplogonoporus spp.）。
環葉類（Cyclophyllidea）目からは，例えば、メソセストイデス種（Mesocestoides spp.），アノプロセファラ種（Anoplocephala spp.），パラノプロセファラ種（Paranoplocephala spp.），モニエジア種（Moniezia spp.），ティサノソマ種（Thysanosoma spp.），ティサニエジア種（Thysaniezia spp.），アビテリナ種（Avitellina spp.），スチレシア種（Stilesia spp.），シットタエニア種（Cittotaenia spp.），アンディラ種（Andyra spp.），ベルチエラ種（Bertiella spp.），タエニア種（Taenia spp.），エチノコッカス種（Echinococcus spp.），ヒダチゲラ種（Hydatigera spp.），ダバイネア種（Davainea spp.），ライリエチナ種（Raillietina spp.），ヒメノレピス種（Hymenolepis spp.），エチノレピス種（Echinolepis spp.），エチノコチレ種（Echinocotyle spp.），ジオルキス種（Diorchis spp.），ジピリジウム種（Dipylidium spp.），ジョイウキシエラ種（Joyeuxiella spp.），ジプロピリヂウム種（Diplopylidium spp.）。
単生類（Monogenea）亜綱からは、例えば、ジロダクチルス種（Gyrodactylus spp.），ダクチロジラス種（Dactylogyrus spp.），ポリストマ種（Polystoma spp.）。
二生類（Digenea）亜綱からは、例えば、ヂプロストマム種（Diplostomum spp.），ポストヂプロストマム種（Posthodiplostomum spp.），シストソマ種（Schistosoma spp.），トリコビルハルジア種（Trichobilharzia spp.），オルニトビルハルジア種（Ornithobilharzia spp.），アウストロビルハルジア種（Austrobilharzia spp.），ジガントビルハルジア種（Gigantobilharzia spp.），ロイコクロリジウム種（Leucochloridium spp.），ブラキライマ種（Brachylaima spp.），エチノストマ種（Echinostoma spp.），エチノパリフィウム種（Echinoparyphium spp.），エチノカスマス種（Echinochasmus spp.），ヒポデラエウム種（Hypoderaeum spp.），ファシオーラ種（Fasciola spp.），ファシオリデス種（Fasciolides spp.），ファシオロプシス種（Fasciolopsis spp.），シクロコエルム種（Cyclocoelum spp.），チフロコエルム種（Typhlocoelum spp.），パラムフィストマム種（Paramphistomum spp.），カリコホロン種（Calicophoron spp.），コチロホロン種（Cotylophoron spp.），ジガントコチル種（Gigantocotyle spp.），フィスコデリウス種（Fischoederius spp.），ガストロチラクス種（Gastrothylacus spp.），ノトコチルス種（Notocotylus spp.），カタトロピス種（Catatropis spp.），プラジオルキス種（Plagiorchis spp.），プロストゴニマス種（Prosthogonimus spp.），ヂクロコエリウム種（Dicrocoelium spp.），オイリトレマ種（Eurytrema spp.），トログロトレマ種（Troglotrema spp.），パラゴニムス種（Paragonimus spp.），コリリクルム種（Collyriclum spp.），ナノフィェタス種（Nanophyetus spp.），オピストルキス種（Opisthorchis spp.），クロノルキス種（Clonorchis spp.），メトルキス種（Metorchis spp.），ヘテロフィエス種（Heterophyes spp.），メタゴニムス種（Metagonimus spp.）。
有針類（Enoplida）目からは、例えば、トリキュリス種（Trichuris spp.），カピラリア種（Capillaria spp.），トリコモソイデス種（Trichomosoides spp.），トリキネラ種（Trichinella spp.）。
桿線虫類（Rhabditia）目からは、例えば、ミクロネマ種（Micronema spp.），ストロンジロイデス種（Strongyloides spp.）。
円虫類（Strongylida）目からは、例えば、ストロンジルス種（Strongylus spp.），トリオドントホラス種（Triodontophorus spp.），エソファゴドンタス種（Oesophagodontus spp.），トリコネマ種（Trichonema spp.），ジアロセファルス種（Gyalocephalus spp.），シリンドロファリンクス種（Cylindropharynx spp.），ポテリオストマム種（Poteriostomum spp.），シクロコセルカス種（Cyclococercus spp.），シリコステファナス種（Cylicostephanus spp.），エソファゴストマム種（Oesophagostomum spp.），チャベルチア種（Chabertia spp.），ステファヌラス種（Stephanurus spp.），アンシロストマ種（Ancylostoma spp.），アンシナリア種（Uncinaria spp.），ブノストマム種（Bunostomum spp.），グロボセファルス種（Globocephalus spp.），シンガムス種（Syngamus spp.），シアトストマ種（Cyathostoma spp.），メタストロンジルス種（Metastrongylus spp.），ジクチオカウルス種（Dictyocaulus spp.），ムエレリウス種（Muellerius spp.），プロトストロンジルス種（Protostrongylus spp.），ネオストロンジルス種（Neostrongylus spp.），シストカウルス種（Cystocaulus spp.），ニウモストロンジルス種（Pneumostrongylus spp.），スピコカウルス種（Spicocaulus spp.），エラホストロンジルス種（Elaphostrongylus spp.），パレラホストロンジルス種（Parelaphostrongylus spp.），クレノソマ種（Crenosoma spp.），パラクレノソマ種（Paracrenosoma spp.），アンジオストロンジルス種（Angiostrongylus spp.），エルロストロンジルス種（Aelurostrongylus spp.），フィラロイデス種（Filaroides spp.），パラフィラロイデス種（Parafilaroides spp.），トリコストロンジルス種（Trichostrongylus spp.），ハエモンカス種（Haemonchus spp.），オステルタジア種（Ostertagia spp.），マルシャラジア種（Marshallagia spp.），クーペリア種（Cooperia spp.），ネマトジラス種（Nematodirus spp.），ヒオストロンジルス種（Hyostrongylus spp.），オベリスコイデス種（Obeliscoides spp.），アミドストマム種（Amidostomum spp.），オルラヌス種（Ollulanus spp.）。
蟯虫類（Oxyurida）目からは、例えば、オキシウリス種（Oxyuris spp.），エンテロビウス種（Enterobius spp.），パサルラス種（Passalurus spp.），シファシア種（Syphacia spp.），アスピクルリス種（Aspiculuris spp.），ヘテラキス種（Heterakis spp.）。
回虫類（Ascaridida）目からは、例えば、アスカリス種（Ascaris spp.）、トキサスカリス種（Toxascaris spp.）、トキソカラ種（Toxocara spp.）、パラスカリス種（Parascaris spp.）、アニサキス種（Anisakis spp.）、アスカリヂア種（Ascaridia spp.）。
旋尾線虫類（Spirurida）目からは、例えば、グナトストマ種（Gnathostoma spp.），フィサロプテラ種（Physaloptera spp.），テラジア種（Thelazia spp.），ゴンジロネマ種（Gongylonema spp.），ハブロネマ種（Habronema spp.），パラブロネマ種（Parabronema spp.），ドラスキア種（Draschia spp.），ドラカンクルス種（Dracunculus spp.）。
糸状虫類（Filariida）目からは、例えば、ステファノフィラリア種（Stephanofilaria spp.），パラフィラリア種（Parafilaria spp.），セタリア種（Setaria spp.），ロア種（Loa spp.），ジロフィラリア種（Dirofilaria spp.），リトモソイデス種（Litomosoides spp.），ブルジア種（Brugia spp.），ブケレリア種（Wuchereria spp.），オンコセルカ種（Onchocerca spp.）。
鉤頭虫類（Gigantorhynchida）目からは、例えば、フィリコリス種（Filicollis spp.），モニリホルミス種（Moniliformis spp.），マクラカントリンカス種（Macracanthorhynchus spp.），プロテノルキス種（Prothenorchis spp.）。
有用動物および生産用動物は、哺乳動物類、例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ラクダ、スイギュウ、ロバ、ウサギ、黄シカおよびトナカイ、毛皮用動物類、例えばミンク、チンチラおよびアライグマ、鳥類、例えばニワトリ、ガチョウ、シチメンチョウ、アヒルもしくはダチョウ、淡水魚および海水魚類、例えばマス、コイおよびウナギ、爬虫類および昆虫類、例えばミツバチおよびカイコを包含する。
研究室用動物および実験動物類は、マウス、ラット、モルモット、ゴールデンハムスター、イヌおよびネコを包含する。
愛玩動物類は、イヌおよびネコを包含する。
投薬は、予防的ならびに治療的に実施できる。
活性物質は、直接でも、または適切な製剤の形においても、腸内に、非経口的に、皮膚に、鼻内に、生息場所を処理することにより、または活性化合物を含有する成型品、例えば、帯、板、テープ、首輪、イアー・タグ、足バンドまたはマーキング用具のような力を借りて使用される。
活性物質の腸内投与は、例えば、散剤、錠剤、カプセル剤、パスタ剤、ドリンク剤、顆粒剤、経口的に適用できる液剤、懸濁剤および乳剤、大型丸剤、薬物添加飼料または飲水の形で経口的に実施される。皮膚への適用は、例えば、浸漬、噴霧、または振りかけおよび塗り付けの形で実施される。非経口投与は、例えば、注射（筋肉内、皮下、静脈内または腹腔内）の形で、または移植物によって実施される。
次のものが適切な製剤である：
液剤、例えば注射用液剤、経口液剤、希釈後経口投与される濃厚液剤、皮膚上または体腔内使用のための液剤、振りかけ製剤、ゲル剤；
経口または皮膚投与用および注射用の乳剤および懸濁剤；半固形製剤；
活性物質が、軟膏基剤または水中油もしくは油中水乳液基剤に組み入れられている製剤；
固形製剤、例えば散剤、プレミックス剤もしくは濃厚剤、顆粒剤、ペレット剤、錠剤、大型丸剤、カプセル剤；エアゾール剤および吸入剤、および活性物質含有の成型品。
注射用液剤は、静脈内、筋肉内および皮下に投与される。
注射用液剤は、活性物質を適切な溶媒に溶解し、そして所望であれば、添加物、例えば可溶化剤、酸、塩基、バッファー塩類、抗酸化剤もしくは保存剤を添加することによって調製される。液剤は滅菌濾過され、そして容器中に分配される。
次のものが溶媒として挙げることができる：水、アルコール類、例えばエタノール、ブタノール、ベンジルアルコール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびＮ−メチル−ピロリドン、そしてこれらの混合液のような生理的に許容しうる溶媒。
適当であれば、また、活性物質は、注射に適切である生理的に許容しうる植物性または合成オイル中に溶解されてもよい。
次のものが可溶化剤として挙げることができる：主たる溶媒において活性物質の溶解を高めたり、または活性物質の沈殿生成を防ぐ溶媒である。可溶化剤の例は、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチル化されたひまし油およびポリオキシエチル化されたソルビタンエステルである。
次のものが保存剤である：ベンジルアルコール、トリクロロブタノール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルもしくはｎ−ブタノール。
経口液剤は直接投与される。濃厚液剤は、始めに投与濃度に希釈され、次いで、経口的に投与される。経口液剤と濃厚液剤は、注射用液剤の場合には前述したように調製されるが、滅菌工程は必要ではない。
皮膚に使用する液剤は、滴下、塗布、塗擦、振りかけまたは噴霧して適用される。これらの液剤は、注射用液剤について前述したように調製される。
調製工程において増粘剤を添加することが、得策であるかもしれない。次のものが増粘剤である：無機増粘剤、例えばベントナイト、コロイド状シリカ、モノステアリン酸アルミニウム、または有機増粘剤、例えばセルロース誘導体、ポリビニルアルコールおよびそれらの共重合体、アクリレートおよびメタアタリレート。
ゲル剤は、皮膚に適用されるか、または塗布されたり、体腔内に導入される。ゲル剤は、軟膏様の堅さをもつ透明な組成物が形成されるような量の増粘剤を、注射用溶媒の場合に述べたように調製された液剤に添加することによって調製される。使用される増粘剤は、上記のさらに指示された増粘剤である。
振りかけ用（ｐｏｕｒ−ｏｎ）および塗り付け用（ｓｐｏｔ−ｏｎ）製剤は、皮膚の限られた部位の上に流したり、散布されて、活性物質が皮膚に浸透し、そして全身的に作用する。
振りかけ用および塗り付け用製剤は、皮膚に許容される適切な溶媒や溶媒混合液中に、活性物質を溶解、懸濁または乳化することによって調製される。適当であれば、着色剤、吸収促進剤、酸化防止剤、光安定剤および粘着剤のようなその他の補助剤が添加される。
次のものが溶媒として挙げることができる：水、アルカノール、グリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロール、芳香族アルコール類、例えばベンジルアルコール、フェニルエタノールもしくはフェノキシエタノール、エステル類、例えば酢酸エチル、酢酸ブチルもしくは安息香酸ベンジル、エーテル類、例えばジプロピレングリコールモノメチルエーテルもしくはジエチレングリコールモノブチルエーテルのようなアルキレングリコールアルキルエーテル、ケトン類、例えばアセトンもしくはメチルエチルケトン、芳香族および／または脂肪族炭化水素類、植物性または合成オイル類、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、または２，２−ジメチル−４−オキシ−メチレン−１，３−ジオキソラン。
着色剤は、溶解または懸濁することができ、そして動物への使用が承認されている全ての着色剤である。
吸収促進物質の例は、ＤＭＳＯ、展布性オイル、例えばミリスチン酸イソプロピル、ペラルゴン酸ジプロピレングリコール、シリコンオイル、脂肪酸エステル、トリグリセリドもしくは高級アルコールである。
次のものが抗酸化剤である：亜硫酸塩またはメタ亜硫酸水素カリウムのようなメタ亜硫酸水素塩、アスコルビン酸、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソールまたはトコフェロール。
光安定剤の例は、ノバンチソール酸（ｎｏｖａｎｔｉｓｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）である。
粘着剤は、例えば、セルロース誘導体、澱粉誘導体、ポリアクリレート、または天然高分子物質、例えばアルギン酸塩およびゼラチンである。
乳剤は、経口的、経皮的もしくは注射剤として投与できる。
乳剤は、油中水型もしくは水中油型のいずれかである。
それらは、活性化合物を疎水相または親水相のいずれかに溶解し、そしてこの相を他相の溶媒と一緒に、適切な乳化剤と、そして適当であれば、着色剤、吸収促進物質、保存剤、抗酸化剤、光安定剤および増粘性物質のような他の補助剤の助けによりホモジナイズすることによって調製される。
次のものが疎水相（油類）として挙げることができる：パラフィン油、シリコン油、天然植物油類、例えばゴマ油、アーモンド油もしくはひまし油、合成トリグリセリド類、例えばカプリル酸／カプリン酸ジグリセリド、鎖長Ｃ8-12の植物性脂肪酸もしくは他の特定の選ばれた天然脂肪酸とのトリグリセリド混合物、ヒドロキシル基を含有してもよい飽和または不飽和脂肪酸の部分グリセリドの混合物、およびＣ8／Ｃ10脂肪酸のモノ−とジグリセリド。
脂肪酸エステル類、例えばステアリン酸エチル、アジピン酸ジ−ｎ−ブチリル、ラウリル酸ヘキシル、ペラルゴン酸ジプロピレングリコール、鎖長Ｃ16〜Ｃ18の飽和高級アルコールと中鎖長をもつ分枝脂肪酸のエステル類、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鎖長Ｃ12〜Ｃ18の飽和高級アルコールのカプリル酸／カプリン酸エステル類、ステアリン酸イソプロピル、オレイン酸オレイル、オレイン酸デシル、オレイン酸エチル、乳酸エチル、人工のカモ尾臀部脂肪のようなワックス状脂肪酸エステル類、フタル酸ジブチル、アジピン酸ジイソプロピル、後者に関連するエステル混合物、等々。
高級アルコール類、例えばイソトリデシルアルコール、２−オクチル−ドデカノール、セチルステアリルアルコールもしくはオレイルアルコール。
脂肪酸類、例えばオレイン酸、およびそれらの混合物。
次のものが親水相として挙げることができる：水、アルコール類、例えばプロピレングリコール、グリセロール、ソルビトール、およびそれらの混合物。
次のものが乳化剤として挙げることができる：非イオン界面活性剤、例えばポリオキシエチル化されたひまし油、ポリオキシエチル化されたソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノステアレート、モノステアリン酸グリセロール、ステアリン酸ポリオキシエチルもしくはアルキルフェノールポリグリコールエーテル類；
両性界面活性剤、例えばＮ−ラウリル−β−イミノジプロピオン酸二ナトリウムもしくはレシチン；
陰イオン界面活性剤、例えばラウリル硫酸Ｎａ、硫酸・高級アルコールエーテル、およびモノ／ジアルキルポリグリコールエーテル・オルトリン酸エステルのモノエタノールアミン塩；
陽イオン界面活性剤、例えば塩化セチルトリメチルアンモニウム。
次のものが他の補助剤として挙げることができる：粘度を増大し、そして乳液を安定化する物質、例えばカルボキシメチルセルロース、メチルセルロースおよびその他のセルロース、ならびに澱粉誘導体、ポリアクリル酸塩、アルギン酸塩、ゼラチン、アラビヤゴム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メチルビニルエーテル／無水マレイン酸コポリマー、ポリエチレングリコール、ワックス、コロイド状ケイ酸、または上記物質の混合物。
懸濁剤は、経口的、経皮的または注射剤として投与できる。それらは、液体添加剤中に活性物質を、適当であれば、他の補助剤、例えば湿潤剤、着色剤、吸収促進物質、保存剤、抗酸化剤および光安定剤を添加して懸濁することによって調製される。
挙げることができる液体添加剤は、全ての均質な溶媒および溶媒混合液である。
挙げることができる湿潤剤（分散剤）は、先に示した界面活性剤である。
挙げることができる他の補助剤は、先に示したものである。
半固形製剤は、経口的または経皮的に投与できる。それらは、前述した懸濁剤や乳剤とは、それらの比較的高い粘度によってのみ異なる。
固形製剤を調製するために、活性物質は、適切な添加剤と、適当であれば、補助剤を添加して混合され、そして混合物が、所望の形状に製剤化される。
挙げることができる添加剤は、全ての生理的に許容しうる固体の不活性な物質である。この目的のために適切なものは、無機および有機物質である。無機物質は、例えば、普通の塩類、炭酸カルシウムのような炭酸塩、炭酸水素塩、酸化アルミニウム、ケイ酸、粘土、沈殿またはコロイド二酸化ケイ素、およびリン酸塩である。
有機物質は、例えば、糖類、セルロース、食料および飼料、例えば粉乳、動物性粉末、穀物粉末および粗挽き穀物、および澱粉である。
補助剤は、既に先に述べた保存剤、抗酸化剤および着色剤である。
その他の適切な補助剤は、潤滑剤および滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ベントナイト、崩解剤、例えば澱粉または架橋ポリビニルピロリドン、結合剤、例えば澱粉、ゼラチンもしくは直鎖ポリビニルピロリドン、そして微結晶セルロースのような乾燥結合剤である。
製剤において、また、活性物質は、相乗剤、または病原性内部寄生虫に対して活性がある他の活性化合物との混合物として存在することもできる。そのような活性化合物の例は、Ｌ−２，３，５，６−テトラヒドロ−６−フェニルイミダゾチアゾール、カルバミン酸ベンズイミダゾール、ピランテルである。
そのまま使用される製剤は、重量で濃度１０ｐｐｍ〜２０％、好ましくは０．１〜１０％の活性物質を含有する。
使用前に希釈される製剤は、重量で濃度０．５〜９０％、好ましくは５〜５０％の活性物質を含有する。
本発明による殺内部寄生虫組成物において、それらが、愛玩動物としてイヌに用いられる場合には、一般に、大環状ラクトン対デプシペプチドの重量比１：５００〜１０００、好ましくは１：５００〜８５０、著しく特に好ましくは１：５００が注目される。
さらに、本発明による殺内部寄生虫組成物において、それらが、愛玩動物としてネコに用いられる場合には、一般に、大環状ラクトン対デプシペプチドの重量比１：１５０〜５００、好ましくは１：１５０〜３５０、著しく特に好ましくは１：１５０〜２００が注目される。
最後に、本発明による殺内部寄生虫組成物において、それらが、有用動物に用いられる場合には、一般に、大環状ラクトン対デプシペプチドの重量比１：２０〜４００、好ましくは１：２０〜２５０、著しく特に好ましくは１：２０〜５０が注目される。
本発明の文脈上、殺内部寄生虫組成物は、少なくとも１種の大環状ラクトン、およびデプシペプチドのみならず、プラジカンテルもしくはエプシプランテルもまた含有できる。これらの場合には、本発明による組み合わせ物において一般に使用される大環状ラクトン対プラジカンテルもしくはエプシプランテルの重量比は、デプシペプチドの重量比に対応するものである。
実験の部
実験例Ａ
イン・ビボの線虫試験
マウスにおけるネマトスピロイデス・ドゥビウス（Nematospiroides dubius）
マウスを、種ネマトスピロイデス・ドゥビウスの線虫によって実験的に感染する。感染のために、６０匹のフィラリア状幼虫としてネマトスピロイデス・ドゥビウスを、マウスに経口的に投与する。
明白前期間の終了後、懸濁した活性物質を、感染後１２日目に経口的に投与する。
活性の測定：
感染後２０日目にマウスを選択する。十二指腸の寄生虫成虫を、コンプレッサーを用いてカウントする。投与群における治療の効力は、未治療対照群に比較して行われる。
以下の表ＡおよびＢは、マウスにおけるネマトスピロイデス・ドゥビウスに対する組み合わせ物の作用を示している。
0004104653.tif 000016
0004104653.tif 000017
実施例Ｂ
イン・ビボの線虫試験
マウスにおけるヘテラキス・スプモサ（Heterakis spumosa）
マウスを、種ヘテラキス・スプモサの線虫によって実験的に感染する。感染のために、９０個の受精卵としてのヘテラキス・スプモサを、マウスに経口的に投与する。
明白前期間の終了後、懸濁した活性物質を、感染後４６日目に経口的に投与する。
活性の測定：
感染後５４日目にマウスを選択する。結腸および盲腸における寄生虫成虫を顕微鏡を用いてカウントする。投与群における治療の効力は、未治療対照群に比較して行われる。
以下の表ＣおよびＤは、マウスにおけるヘテラキス・スプモサに対する組み合わせ物の作用を示している。
0004104653.tif 000018
0004104653.tif 000019
実施例Ｃ
イン・ビボの線虫試験
イヌにおけるアンシロストマ・カニナム（Ancylostoma caninum）
ビーグル・パピー犬を、鉤虫（アンシロストマ・カニナム）によって実験的に感染した。感染材料の量は、２５０匹のＬ3幼虫であった。
明白前期間後、成熟鉤虫が胃腸管内に存在する時に、ゼラチンカプセル中の純活性物質としての試験化合物を用いて、経口的にイヌを治療した。
効力の測定を、次の方法により実施した：
１．治療前後のイヌの糞中の鉤虫卵のカウント。
２．次式を用いて算出される臨界試験における効力パーセント。
0004104653.tif 000020
表Ｅは、イヌにおけるアンシロストマ・カニナムに対する組み合わせ物の作用を示している。
0004104653.tif 000021