(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）：2017512783.tif 000325を有する新規の化合物、並びにその互変異性体及び薬学的に許容される塩［上式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、本明細書に定義される通りである］、この化合物を含む組成物、及びこの化合物を使用する方法を提供する。【選択図】なし
2017512783.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
2017512783.tif 000321
Ｉ
［上式中：
Ａ１は、Ｏ、ＣＨ２又はＳであり；
Ａ２はＮＨ又はＮ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり；
Ａ３はＮ又はＣＲ２であり；
Ａ４はＮ又はＣＲ３であり、但しＡ３及びＡ４が同時にＮであることはなく；
Ｒ１はＣｌ、ＮＯ２、又はＣＮであり；
Ｒ２及びＲ６は、独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、及びＮＨ２からなる群より選択され；
Ｒ３及びＲ５は、独立して：
Ｈ；
ヒドロキシ；
ハロ；
−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｒｆ；
−Ｃ１−Ｃ６−アルケニル−Ｒｆ；
−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｒｃ；
−ＮＲａＲｂ；
−ＮＲａ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｒｄ；
−ＮＲａ−Ｓ（Ｏ）２−（４から１０員のヘテロシクロアルキル）；
シクロアルキルが無置換であるか又はＣ１−Ｃ６−アルキル若しくはＣ１−Ｃ３−アルキレン架橋によって置換されている、−ＮＲａ−（Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル）；
アリールが無置換であるか又はハロ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ及びＣ３−Ｃ８−シクロアルキルからなる群より選択される一又は複数の置換基によって置換されている、−ＮＲａ−アリール；
ヘテロシクロアルキルが、無置換であるか又はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、又は−ＣＯ−アルキルからなる群より選択される一又は複数の置換基によって置換されている、−ＮＲａ−（４から１０員のヘテロシクロアルキル）；
ヘテロアリールが、無置換であるか又はハロ、−ＮＲａＲｂ及びＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群より選択される一又は複数の置換基によって置換されている、−ＮＲａ−（５又は６員のヘテロアリール）；
−ＮＲａ（ＣＯ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル；
−ＮＲａ（ＣＯ）−アリール；
−ＮＲａ（ＣＯ）−（５又は６員のヘテロアリール）；
−ＮＲａ（ＣＯ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル；
−Ｓ−（アルキル）ｎ−Ｒｈ；
アリールが無置換であるか又は一又は複数のハロによって置換されている、−Ｓ（Ｏ）２−アリール；
−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ；
−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）ｎ−Ｒｇ；
−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ；
シクロアルキルが、無置換であるか又はハロ若しくはヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシアリール、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、ＮＲａＲｂ、アリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−アリール、５若しくは６員のヘテロアリール、及び−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ）からなる群より選択される一又は複数の置換基によって置換されている、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル；
アリールが無置換であるか又はハロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−（４から１０員のヘテロシクロアルキル）、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−（５若しくは６員のヘテロシクロアルキル）、又は、無置換であるか又はＣ１−Ｃ６−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ）、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ  及びＣ１−Ｃ６−アルキレン架橋からなる群より選択される一又は複数の置換基によって置換されている５若しくは６員のヘテロアリールからなる群より選択される一又は複数の置換基によって置換されている、−Ｏ−アリール；
ヘテロシクロアルキルが無置換であるか又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル及び−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群より選択される一又は複数の置換基によって置換されている、−Ｏ−（４から１０員のヘテロシクロアルキル）；
ヘテロアリールが無置換であるか又はハロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、又は−ＮＲａ（ＣＯ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキルによって置換されている、−Ｏ−（５から１０員のヘテロアリール）；
シクロアルキルがフェニルに縮合していてもよい、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル；
無置換であるか又はハロ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ（アルキル）及び−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２からなる群より選択される一又は複数の置換基によって置換されている、アリール；
無置換であるか又はハロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、オキソ及び５若しくは６員のヘテロシクロアルキルからなる群より選択される一又は複数の置換基によって置換されている、４から１０員のヘテロシクロアルキル；
無置換であるか又はヒドロキシ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、及び４から１０員のヘテロシクロアルキルからなる群より選択される一又は複数の置換基によって置換されている、５から１０員のヘテロアリール
からなる群より選択され；
Ｒ４は：
Ｈ；
シアノ；
ハロ；
ヒドロキシ；
ＮＲａＲｂ；
Ｃ１−Ｃ６−アルキル；
Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル；
Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル；
無置換であるか又はヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ若しくはＮＲａＲｂによって置換されている、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ；
無置換であるか又はハロ、ヒドロキシ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−シクロアルキル；−Ｃ（Ｏ）−（５若しくは６員のヘテロシクロアルキル）からなる群より選択される一又は複数の置換基によって置換されている、−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル）；
無置換であるか又はハロ、ヒドロキシ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−シクロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）−（５若しくは６員のヘテロシクロアルキル）からなる群より選択される一又は複数の置換基によって置換されている、−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８−シクロアルケニル）；
無置換であるか又はハロ、ヒドロキシ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−シクロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）−（５若しくは６員のヘテロシクロアルキル）からなる群より選択される一又は複数の置換基によって置換されている、−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）ｎ−（５若しくは６員のヘテロアリール）；
無置換であるか又はハロ、ヒドロキシ、シアノ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン架橋、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）（４から１０員のヘテロシクロアルキル）及び−Ｃ（Ｏ）−（５若しくは６員のヘテロシクロアルキル）からなる群より選択される一又は複数の置換基によって置換されている、−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）ｎ−（４から１０員のヘテロシクロアルキル）
であり；
Ｒ７は、アリール、複素環又はヘテロアリールが無置換であるか又はハロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−ＮＨ−アリール、及び−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）ｎ−アリールからなる群より選択される一又は複数の置換基によって置換されている、アリール、５若しくは６員の複素環又は５若しくは６員のヘテロアリールであり；
或いは、Ｒ６及びＲ７と、それらが結合する炭素原子は、５の環員を有するシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルから選択される５員の環を形成し；
Ｒ８は、ＯＨ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり；
或いは、Ｒ２及びＲ３とそれらが結合する原子は、ナフチル又は９若しくは１０員のヘテロアリールを形成し、その各々は、無置換であるか又はハロ、ヒドロキシ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ及びＣ１−Ｃ６−ハロアルキルからなる群より選択される一又は複数の置換基によって置換されており；
或いは、Ｒ３及びＲ４とそれらが結合する原子は、ナフチル又は９若しくは１０員のヘテロアリールを形成し、その各々は、無置換であるか又はハロ、ヒドロキシ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ及びＣ１−Ｃ６−ハロアルキルからなる群より選択される一又は複数の置換基によって置換されており；
或いは、Ｒ４及びＲ５とそれらが結合する原子は、ナフチル又は９若しくは１０員のヘテロアリールを形成し、その各々は、無置換であるか又はハロ、ヒドロキシ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ及びＣ１−Ｃ６−ハロアルキルからなる群より選択される一又は複数の置換基によって置換されており；
或いは、Ｒ５及びＲ６とそれらが結合する原子は、ナフチル又は９若しくは１０員のヘテロアリールを形成し、その各々は、無置換であるか又はハロ、ヒドロキシ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ及びＣ１−Ｃ６−ハロアルキルからなる群より選択される一又は複数の置換基によって置換されており；
Ｒａは、Ｈ又はＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒｂは、Ｈ又はＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒｃは、Ｈ、ヒドロキシ、ハロ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、無置換であるか又はオキソ若しくはＣ１−Ｃ６−アルキルによって置換されている４から６員のヘテロシクロアルキル、無置換であるか又はＣ１−Ｃ６−アルキルによって置換されている５若しくは６員のヘテロアリール、又は、無置換であるか又はハロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル若しくはＣ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、無置換であるか又はハロによって置換されているアリール、無置換であるか又はオキソ若しくはＣ１−Ｃ６−アルキルによって置換されている４から９員のヘテロシクロアルキル、及び無置換であるか又はＣ１−Ｃ６−アルキルによって置換されている５若しくは６員のヘテロアリールからなる群より選択される一又は複数の置換基によって置換されているＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであり；
Ｒｄは、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、又は無置換であるか若しくはハロ及び−ＮＲａ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２からなる群より選択される一又は複数の置換基によって置換されているアリールであり；
Ｒｅは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、５から９員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであって、前記アリール、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、５から９員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールは、無置換であるか又はハロ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル及びＣ１−Ｃ６−ハロアルキルからなる群より選択される一又は複数の置換基によって置換されており；
Ｒｆは、Ｈ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、４から１０員のヘテロシクロアルキル、アリール、又は５若しくは６員のヘテロアリールであって、ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、無置換であるか又はハロ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ及びＣ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキルからなる群より選択される一又は複数の置換基によって置換されており；
Ｒｇは、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、アリール、５若しくは６員のヘテロアリール、５から９員のヘテロシクロアルキルであって、前記アリール、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、５から９員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールは、無置換であるか又はハロ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ及びＣ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキルからなる群より選択される一又は複数の置換基によって置換されており；
Ｒｈは、各々が無置換であるか又はハロによって置換されている、アリール、５若しくは６員のヘテロアリール、４から１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルであり；
ｎは、０又は１である］
の化合物、並びにその立体異性体、互変異性体、及び薬学的に許容される塩。
【請求項２】
以下の一般式：
2017512783.tif 000322
［式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は請求項１又は２に定義されている通りである］
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
以下の一般式：
2017512783.tif 000323
［式中、Ａ３、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、請求項１又は２に定義されている通りである］
を有する、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
以下の一般式：
2017512783.tif 000324
［式中、Ａ３、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、請求項１又は２に定義されている通りである］
を有する、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
Ａ３がＮＨである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ａ３がＣＲ２であり、ここでＲ２は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、及びＮＨからなる群より選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ９及びＲ１０がＨである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がＣｌである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３がＮＨ−フェニル又はＮＨ−ピリジニルであり、このフェニル又はピリジニルがハロによって置換されている、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８がＨである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
そのラセミ体、単一の立体異性体、互変異性体及び薬学的に許容される塩としての以下の化合物：
１−［４−［５−（２−クロロフェニル）スルファニル−４，６−ジオキソ−２−（３−チエニル）−２−ピペリジル］フェニル］ピペリジン−４−カルボニトリル；
２−［［６−（６−ブロモ−２−ピリジル）−２，４−ジオキソ−６−（３−チエニル）−３−ピペリジル］スルファニル］ベンゾニトリル；
３−（２−クロロ−５−ヒドロキシ−フェニル）スルファニル−６−［４−（１−ピペリジル）フェニル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェノキシ）−６−（４−モルホリノフェニル）−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェノキシ）−６−［４−（１−ピペリジル）フェニル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェノキシ）−６−［６−（２−シクロプロピルエトキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェノキシ）−６−［６−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェノキシ）−６−［６−（４−フルオロアニリノ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェノキシ）−６−［６−（４−フルオロフェノキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−１−メチル−６−（３−テトラヒドロピラン−４−イルオキシフェニル）−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−１−メチル−６−［３−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）フェニル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（２−ヒドロキシ−４−モルホリノ−フェニル）−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（２−ヒドロキシフェニル）−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（２−ナフチル）−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−フルオロ−４−モルホリノ−フェニル）−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−ヒドロキシフェニル）−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−テトラヒドロピラン−４−イルオキシフェニル）−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）−６−（４−チオモルホリノフェニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）−６−［６−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−２−ピリジル］ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）−６−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）−６−［６−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−２−ピリジル］ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）−６−［６−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−２−ピリジル］ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）−６−［６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−２−ピリジル］ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）−６−［６−［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキソキシ］−２−ピリジル］ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）−６−［６−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−２−ピリジル］ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（４−シクロヘキシルフェニル）−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（４−シクロプロピルフェニル）−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（４−ヒドロキシフェニル）−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（４−モルホリノ−３−フェニル−フェニル）−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（４−モルホリノフェニル）−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（４−モルホリノフェニル）−６−（５−フェニル−３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（４−モルホリノフェニル）−６−（６−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−２−ピリジル）ピペリジン−２，４−ジオン；
５−（２−クロロフェニル）スルファニル−４−ヒドロキシ−２−［６−（４−メトキシシクロヘキソキシ）−２−ピリジル］−２−（３−チエニル）−１，３−ジヒドロピリジン−６−オン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（４−モルホリノフェニル）−６−チアゾール−４−イル−ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（４−ピロリジン−１−イルフェニル）−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（５−クロロ−３−チエニル）−６−［６−（４−フルオロフェノキシ）−２−ピリジル］ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（５−メチル−３−チエニル）−６−（４−モルホリノフェニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（６−クロマン−４−イルオキシ−２−ピリジル）−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（６−エトキシ−２−ピリジル）−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（６−インダン−５−イルオキシ−２−ピリジル）−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（６−イソブトキシ−２−ピリジル）−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（６−イソペンチルオキシ−２−ピリジル）−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（６−イソプロポキシ−２−ピリジル）−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（６−イソプロポキシ−５−モルホリノ−２−ピリジル）−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（６−モルホリノ−３−ピリジル）−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（６−ペント−２−エノキシ−２−ピリジル）−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（６−フェノキシ−２−ピリジル）−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（６−フェニル−２−ピリジル）−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（６−ピリミジン−５−イルオキシ−２−ピリジル）−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（６−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ−２−ピリジル）−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（６−テトラリン−１−イルオキシ−２−ピリジル）−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［３−（４−フルオロアニリノ）フェニル］−１−メチル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［３−（４−フルオロアニリノ）フェニル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［３−（４−フルオロアニリノ）フェニル］−６−フェニル−ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［３−（４−フルオロ−Ｎ−メチル−アニリノ）フェニル］−６−フェニル−ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［３−（シクロヘキシルアミノ）フェニル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［３−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）フェニル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［３−［（６−フルオロ−５−メチル−３−ピリジル）アミノ］フェニル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［４−（１−ピペリジル）フェニル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［４−（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）フェニル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［４−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）フェニル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［４−（２−エチルモルホリン−４−イル）フェニル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［４−（２−メチルモルホリン−４−イル）フェニル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［４−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）フェニル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［４−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）フェニル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）フェニル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）フェニル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）フェニル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）フェニル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）フェニル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［４−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジル）フェニル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［４−（４−フルオロ−１−ピペリジル）フェニル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［４−（４−メトキシ−１−ピペリジル）フェニル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）フェニル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［４−（シクロヘキセン−１−イル）フェニル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［４−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）フェニル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［５−（４−フルオロアニリノ）−２−ヒドロキシ−フェニル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−チエニル］−６−（４−モルホリノフェニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−イルオキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（１−シクロヘキシルエトキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（１−シクロプロピルエトキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（１−シクロプロピルエチルアミノ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（１Ｈ−インダゾール−４−イルオキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（２，２−ジメチルクロマン−４−イル）オキシ−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（２，２−ジメチルプロポキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（２−シクロブチルエトキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（２−シクロヘキシルエトキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（２−シクロヘキシルエチルアミノ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（２−シクロペンチルエトキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（２−シクロプロピル−１−メチル−エトキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（２−シクロプロピルエトキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（２−シクロプロピルエチルアミノ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（２−シクロプロピルプロポキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（２−エトキシ−１−メチル−エトキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（２−エトキシエトキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（２−フルオロフェノキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（２−メトキシフェノキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（２−メチルブトキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（２−モルホリノ−４−ピリジル）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（２−ピリジルオキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（３，４−ジフルオロアニリノ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−２−ピリジル］−６−（４−モルホリノフェニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−２−ピリジル］−６−［４−（１−ピペリジル）フェニル］ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェノキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（３−フルオロフェノキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブトキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（３−ヒドロキシシクロペントキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（３−メトキシ−３−メチル−ブトキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（３−メトキシ−Ｎ−メチル−アニリノ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（３−メトキシフェノキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（３−メトキシプロポキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（３−ピリジルオキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（３−テトラヒドロピラン−４−イルアゼチジン−１−イル）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（４，４−ジフルオロシクロヘキソキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（４−シクロプロピル−２−フルオロ−アニリノ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（４−フルオロ−２−イソプロピル−フェノキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
（６Ｓ）−３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（４−フルオロ−２−テトラヒドロピラン−４−イル−フェノキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（４−フルオロ−３−メチル−フェノキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（４−フルオロアニリノ）−２−ピリジル］−１−メチル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（４−フルオロアニリノ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（４−フルオロアニリノ）−２−ピリジル］−６−（４−モルホリノフェニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（４−フルオロアニリノ）−５−モルホリノ−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（４−フルオロベンゾイル）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（４−フルオロ−Ｎ−メチル−アニリノ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（４−フルオロフェノキシ）−２−ピリジル］−１−メチル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（４−フルオロフェノキシ）−２−ピリジル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（４−フルオロフェノキシ）−２−ピリジル］−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（４−フルオロフェノキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（４−フルオロフェノキシ）−２−ピリジル］−６−（４−モルホリノフェニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（４−フルオロフェノキシ）−５−モルホリノ−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェノキシ）−６−［６−（４−フルオロアニリノ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（４−フルオロフェニル）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（４−フルオロフェニル）スルファニル−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）−６−［６−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−２−ピリジル］ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（シクロヘキソキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ペントキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（４−ヨードフェノキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（４−メトキシシクロヘキソキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（４−メトキシ−Ｎ−メチル−アニリノ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（４−メトキシフェノキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（４−メチルスルファニルフェノキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（４−ピリジル）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（４−ピリジルメトキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（５−フルオロテトラリン−１−イル）オキシ−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（５−イソキノリルオキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（５−キノリルオキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（６−フルオロテトラリン−１−イル）オキシ−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（６−キノリルオキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（７−フルオロテトラリン−１−イル）オキシ−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（８−フルオロクロマン−４−イル）オキシ−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（８−イソキノリルオキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（８−キノリルオキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（シクロブトキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（シクロブチルメトキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（シクロヘプトキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（シクロヘキソキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（シクロヘキソキシ）−２−ピリジル］−６−（４−モルホリノフェニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（シクロヘキソキシ）−２−ピリジル］−６−［４−（１−ピペリジル）フェニル］ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（シクロヘキシルアミノ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（シクロヘキシルメトキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（シクロペントキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（シクロペンチルアミノ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（シクロペンチルメトキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（シクロプロピルメトキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（ジメチルアミノ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（Ｎ−エチル−４−フルオロ−アニリノ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（オキセタン−３−イルメトキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（チアゾール−２−イルアミノ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［（１，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アミノ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［（１−メチルシクロプロピル）メトキシ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［（１−メチルイミダゾール−２−イル）アミノ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［（１−メチルイミダゾール−２−イル）メトキシ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［（１−メチルピラゾール−３−イル）アミノ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［（２−メチルシクロプロピル）メトキシ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［（２−メチルピラゾール−３−イル）アミノ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［（３−エチルオキセタン−３−イル）メトキシ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）メチル］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［（３−フルオロフェニル）メチル］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）メチル］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［（４−フルオロフェニル）メチルアミノ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［（４−メチルチアゾール−２−イル）アミノ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［（５−フルオロ−３−ピリジル）オキシ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［（５−フルオロ−８−キノリル）オキシ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミノ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［（６−フルオロ−３−ピリジル）アミノ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［（６−フルオロ−５−メチル−３−ピリジル）アミノ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［［４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］メトキシ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［１−（３，４−ジフルオロフェニル）エトキシ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［１−（３−フルオロフェニル）エトキシ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［１−（４−フルオロフェニル）エトキシ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［１−（４−フルオロフェニル）プロポキシ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［１−（４−フルオロフェニル）プロピルアミノ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［２−（１−メチルシクロプロピル）エトキシ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）エトキシ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エトキシ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［２−（３−メチルトリアゾール−４−イル）フェノキシ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［２−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロ−フェノキシ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［２−（シクロプロピルメチル）−４−フルオロ−フェノキシ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［２−（メトキシメチル）フェノキシ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［２−（オキセタン−３−イル）エトキシ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［３−（１−ヒドロキシエチル）アニリノ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−フェノキシ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［３−（ジフルオロメチル）フェノキシ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［３−（ヒドロキシメチル）アニリノ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−アニリノ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［４−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）アニリノ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［６−（ヒドロキシメチル）インドリン−１−イル］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）アニリノ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−フェニル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−フェニル−６−チアゾール−４−イル−ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−チアゾール−４−イル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
４−［３−［５−（２−クロロフェニル）スルファニル−２−（４−モルホリノフェニル）−４，６−ジオキソ−２−ピペリジル］フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド；
４−［３−［５−（２−クロロフェニル）スルファニル−４，６−ジオキソ−２−（３−チエニル）−２−ピペリジル］フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド；
４−［６−［５−（２−クロロフェニル）スルファニル−４，６−ジオキソ−２−（３−チエニル）−２−ピペリジル］−２−ピリジル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド；
６−（３−アミノフェニル）−３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
６−（３−アニリノフェニル）−３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
６−（３−ブロモ−４−モルホリノ−フェニル）−３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
６−（３−ブロモフェニル）−３−（２−クロロフェニル）スルファニル−１−メチル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
６−（３−ブロモフェニル）−３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
６−（５−ブロモ−６−モルホリノ−３−ピリジル）−３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
６−（６−ベンジル−２−ピリジル）−３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
６−（６−ベンジルオキシ−２−ピリジル）−３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
６−（６−ブロモ−２−ピリジル）−３−（２−クロロ−５−ヒドロキシ−フェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
６−（６−ブロモ−２−ピリジル）−３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
６−（６−ブロモ−５−モルホリノ−２−ピリジル）−３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
６−［３−クロロ−５−（４−フルオロアニリノ）フェニル］−３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
６−［４−（１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル）フェニル］−３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
６−［４−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）フェニル］−３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
６−［４−（３−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−３−イル）フェニル］−３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
６−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
６−［５−（２−クロロフェニル）スルファニル−４，６−ジオキソ−２−（３−チエニル）−２−ピペリジル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−［６−（２−アミノ−５−メチル−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジル］−３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
６−［６−（２−ブロモフェノキシ）−２−ピリジル］−３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
６−［６−（２−クロロ−３，４−ジフルオロ−アニリノ）−２−ピリジル］−３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
６−［６−（２−クロロ−４−フルオロ−アニリノ）−２−ピリジル］−３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
６−［６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−２−ピリジル］−３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
６−［６−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエトキシ）−２−ピリジル］−３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
６−［６−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−２−ピリジル］−３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
６−［６−（３−クロロ−４−フルオロ−アニリノ）−２−ピリジル］−３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
６−［６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−２−ピリジル］−３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
６−［６−（３−クロロフェノキシ）−２−ピリジル］−３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
６−［６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−２−ピリジル］−３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
６−［６−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェノキシ）−２−ピリジル］−３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
６−［６−（４−クロロ−Ｎ−メチル−アニリノ）−２−ピリジル］−３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
６−［６−（４−クロロフェノキシ）−２−ピリジル］−３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
６−［６−（７−ブロモテトラリン−１−イル）オキシ−２−ピリジル］−３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
６−［６−［（２−クロロ−６−フルオロ−３−ピリジル）オキシ］−２−ピリジル］−３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
６−［６−［（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）メチル］−２−ピリジル］−３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
６−［６−［［１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］アミノ］−２−ピリジル］−３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
６−［６−［１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）プロピルアミノ］−２−ピリジル］−３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
６−［６−［１−（４−クロロフェニル）エトキシ］−２−ピリジル］−３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
Ｎ−［６−［５−（２−クロロフェニル）スルファニル−４，６−ジオキソ−２−（３−チエニル）−２−ピペリジル］−２−ピリジル］アゼチジン−１−スルホンアミド  ｔｅｒｔ−ブチル；
５−（２−クロロフェニル）スルファニル−４−ヒドロキシ−２−［４−（１−ピペリジル）フェニル］−２−（３−チエニル）−１，３−ジヒドロピリジン−６−オン；及び
Ｎ−［６−［５−（２−クロロフェニル）スルファニル−４，６−ジオキソ−２−（３−チエニル）−２−ピペリジル］−２−ピリジル］カルバメート
からなる群より選択される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物と治療的に不活性な担体を含む薬学的組成物。
【請求項１３】
がんの治療又は予防のための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
ＬＤＨＡ阻害剤としての、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
がんの治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
ＬＤＨＡの阻害における使用のための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
低酸素性及び／又は高度に解糖性の腫瘍に対する使用のための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
細胞生存の阻害における使用のための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
がんの治療又は予防おける使用のための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、がんの治療又は予防のための方法。
【請求項２１】
上に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は哺乳類における治療及び／又は予防に有用な有機化合物に関し、特にがんを治療するために有用な阻害に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの腫瘍は、正常で形質転換されていない組織に対し、変化した代謝特性を呈する（Ward, P. S. et al. Cancer  Cell 2012, 21, 297. Vander Heiden, M. G. Nature Rev. Drug Discov. 2011 （10 ; 671） Zhao, Y. et al. Frontiers in Bioscience 2011, 16, 1844. Kaelin, W. G., Jr. et al. Nature 2010, 465, 562. Tennant, D. A. et al. Nature Rev. Cancer  2010, 10, 267）。このような変化した代謝の一例は、グルコースの活用に関連している。多くの腫瘍は、正常細胞に対してグルコースの取り込みの割合を増大させ、エネルギー効率がより高いが酸素依存性のミトコンドリア酸化的リン酸化プロセスとは対照的に、この栄養分を主に解糖により代謝する（Vander Heiden, M. G. et al. Science 2009, 324, 1029. Hsu, P. P. et al. Cell 2008, 134, 703）。一般に酸素の供給が酸化的リン酸化を制限するとき（例えば、精力的に働く筋肉）のみ解糖を利用する正常組織とは対照的に、がん細胞内では、豊富な酸素レベルの存在下においてさえこのような解糖によるグルコース消費が起こる（Vander Heiden, M. G. et al. Science 2009, 324, 1029. Hsu, P. P. et al. Cell 2008, 134, 703）。Warburgによって初めて記載された （Warburg, O. Science 1956, 123, 309. Bensinger, S. J. et al. Semin. Cell Dev. Biol. 2012, doi:10.1016/j.semcdb.2012.02.003. Koppenol, W. H. et al. C. V. Nature Rev. Cancer 2011, 11, 325）この「好気的解糖」現象は、現在のところ、新規の抗がん剤のために開拓できる可能性を秘めた、腫瘍と健常組織を差別する魅力的な手段とみられている（Hamanaka, R. B. et al. J. Exp. Med. 2012 （209 ; 211） Jones, N. P. et al. Drug Discov. Today 2011, 17, 232. Pelicano, H. et al. Oncogene, 2006, 25, 4633）。
【０００３】
乳酸デヒドロゲナーゼＡ（ＬＤＨＡ；ＬＤＨ−Ｍ及びＬＤＨ−５としても知られる）は、解糖の最終段階でピルベートの乳酸へのサイトゾル変換を触媒するホモ四量体酵素である（Granchi, C. et al. Curr. Med. Chem. 2010 （17 ; 672） Salaway, J. G. Metabolism at a Glance, 3rd Ed.; Blackwell Publishing: Malden, 2004, pp10-25）。ＬＤＨＡ及びＢの各々が、それぞれＭ及びＨサブユニットからなるホモ四量体である。Ｍ及びＨサブユニットの両方を含有するＬＤＨヘテロ四量体も知られている）。このプロセスには、ピルベートケトン部分に結合したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド共同因子（ＮＡＤＨ）の還元形態からの、立体特異的な水素移動が伴う。別の乳酸デヒドロゲナーゼアイソフォーム（ＬＤＨＢ；ＬＤＨ−Ｈ及びＬＤＨ−１としても知られる）も、この形質転換をもたらすことができるが、これは乳酸がピルベートに変換される逆反応を優先的に触媒する。ＬＤＨＡは、ＶＨＬ、ＦＨ、ＳＤＨ、又はＲＡＳ／ＰＩ３Ｋ／ＡＴＫシグナル伝達経路における低酸素又は突然変異により誘導されるＨＩＦ１α及びＭｙｃ標的遺伝子であり、ＬＤＨＡレベルの上昇は、多くのがんの症候に広くみられるもので、予後不良に関連付けられている（Kolev, Y. et al. Ann. Surg. Oncol. 2008 （15 ; 2336） Koukourakis, M. I. et al. J. Clin. Oncol. 2006 （24 ; 4301） Koukourakis, M. I. et al. Br. J. Cancer 2003, 89, 877）。これら観察は、ＬＤＨＡが特定の腫瘍の成長及び増殖に必要な代謝性変化に重要な寄与をしている可能性を示唆するものである。実際、解糖がん細胞株におけるｓｈＲＮＡ−媒介ＬＤＨＡノックダウンは、腫瘍増殖を有意に阻害する（Seth, P. et al. Neoplasia 2011 13, 60. Qing, G. et al. Cancer  Res. 2010 （70 ; 10351） Fantin, V. R. et al. Cancer Cell 2006, 9, 425）。解糖におけるＬＤＨＡの機能と一致して、このような増殖減退は、細胞が主に生存のための解糖エネルギー生成に依存する低酸素条件下において更に明白である。同様に、ＬＤＨＡ阻害剤（FX-11, Le, A et al. Natl. Acad. Sci. 2010, 107, 2037）は、解凍依存性の腫瘍異種移植モデルに対してインビボ活性を呈したが、この化合物によるＬＤＨＡ酵素の特異的な阻害は他者による最近の実験では確認されていない（Ward, R. A. et al. J. Med. Chem. 2012, 55 ; 3285）。重要なのは、遺伝性の欠乏症によりＬＤＨＡを欠くヒトが、酵素の阻害が耐え難い副作用に繋がらないであろうことを示唆する弱い発現型を呈することである。つまり、これらのデータは、ＬＤＨＡが、低酸素性及び／又は高度に解凍性の腫瘍に対して使用される、新規の抗がん剤の開発のための魅力的な標的である可能性を示すものである。
【０００４】
ＬＤＨＡ阻害剤は文献に報告されている（Le, A. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 2010 （107 ; 2037） Ward, R. A. et al. J. Med. Chem. 2012 （55 ; 3285） Granchi, C. et al. J. Med. Chem. 2011 （54 ; 1599）。最近、これら分子のいくつかが、不明瞭な及び／又は弱いＬＤＨＡ結合を示すことが記載され、酵素の生化学活性が非特異的阻害効果の影響を受け易い可能性が示唆された。
【発明の概要】
【０００５】
一態様において、本発明は式（Ｉ）：
2017512783.tif 000003
Ｉ
の化合物、並びにその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び薬学的に許容される塩に関し、式中のＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は本明細書において定義される。式（Ｉ）の化合物はＬＤＨＡ阻害剤として有用でありうる。
【０００６】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の互変異性体、例えば：
2017512783.tif 000004
に関し、式中のＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は本明細書において定義される。式（Ｉ）の化合物はＬＤＨＡ阻害剤として有用でありうる。
【０００７】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容される担体、流動促進剤、希釈剤又は賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。
【０００８】
本発明の別の態様は、がんを治療するための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０００９】
本発明はまた、哺乳動物細胞、生物体、又はがんなどの関連する病的状態のインビトロ、インサイチュ、及びインビボでの診断若しくは治療のための、式（Ｉ）の化合物の使用方法に関する。
【００１０】
本発明はまた、がんの治療のためのＬＤＨＡの阻害における、式（Ｉ）の化合物及び本明細書に記載される本発明による化合物の使用に関する。
【００１１】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物をがん患者に投与することを含む疾患又は障害の治療方法を提供する。
【００１２】
がんの治療方法は、がんが、乳房、卵巣、子宮頸部、前立腺、睾丸、尿生殖路、食道、喉頭、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃、皮膚、角化棘細胞腫、肺、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞癌、肺腺癌、骨、結腸、腺腫、膵臓、腺癌、甲状腺、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝臓癌及び胆汁通路、腎臓癌、膵性、骨髄性疾患、リンパ腫、ヘアリー細胞、口腔、鼻咽頭、咽頭、唇、舌、口、小腸、結腸直腸、大腸、直腸、脳及び中枢神経系、ホジキン、白血病、気管支、甲状腺、肝臓及び肝内胆管、肝細胞、胃、神経膠腫／神経膠芽腫、子宮内膜、メラノーマ、腎臓及び腎盂、膀胱、子宮体、子宮頸部、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性白血病、骨髄性白血病、口腔及び咽頭、非ホジキンリンパ腫、メラノーマ、又は絨毛結腸腺腫である場合を含む。
【００１３】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物を含む第一の薬学的組成物及び使用説明書を備える、阻害によって調節される状態の治療のためのキットを提供する。
【００１４】
本発明の他の態様は次を含む：（ｉ）治療を必要とする対象において、ＬＤＨＡ酵素の活性化によって媒介される状態、障害又は疾患を予防又は治療するための方法であって、前記対象に対し、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、薬剤として遊離形又は薬学的に許容される塩の形態で、本明細書に記載の方法のいずれかにおいて投与することを含む方法、（ｉｉ）本明細書に記載の方法のいずれかにおける薬剤としての使用、特に一又は複数のＬＤＨＡ媒介性疾患における使用のための、遊離形又は薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）の化合物、（ｉｉｉ）特に一又は複数のＬＤＨＡ媒介性疾患の治療のための、本明細書に記載の方法のいずれかにおける、遊離形又は薬学的に許容される塩の形態での式（Ｉ）の化合物の使用、（ｉｖ）特に一又は複数のＬＤＨＡ媒介性疾患の治療のための医薬の製造のための、本明細書に記載の方法のいずれにおける、遊離形又は薬学的に許容される塩の形態での式（１）の化合物の使用。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の特定の実施態様に関する言及がここで詳細になされる。その実施態様の例は、付随する構造及び式において示される。本発明は、多数の実施態様と組み合わせて記載されるが、本発明をそれらの実施態様に限定することは意図されない。むしろ、本発明は、全ての代替形、改変形、等価物を網羅することが意図され、これらは特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に包含されうる。当業者は、本明細書に記載の方法及び物質と類似もしくは等価である多くの方法及び物質を認識するであろうし、それらは本発明の実施に使用可能であろう。本発明は、記載されている方法及び物質に決して限定されない。一又は複数の引用文献、特許及び類似物質が、限定されないが、本願の用語の定義、用法、説明されている技術などと相違又は矛盾がある場合、本願が優先される。
【００１６】
定義
本明細書において使用される用語「アルキル」は、１から１２の炭素原子の、直鎖又は分枝鎖の、飽和した一価の炭化水素ラジカル（Ｃ１-Ｃ１２）を指し、ここでアルキルラジカルは、独立して、後述される一又は複数の置換基で置換されていてもよい。別の実施態様では、アルキルラジカルは１から８の炭素原子（Ｃ１−Ｃ８）であるか、又は６の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６）である。アルキル基の例には、限定されないが、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、１−ヘプチル、１−オクチル、及び本明細書に例示されるＲ２基が含まれる。
【００１７】
用語「Ｃ１−Ｃ１２−アルコキシ」はＣ１−Ｃ１２−アルキル基を指し、ここでアルキルは本明細書で定義される通りであり、酸素原子を介して分子の残り又は別の基に結合している。アルコキシの非限定的な具体例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、及び異なるブトキシ異性体、並びに本明細書に例示されるＲ１基が含まれる。
【００１８】
「（Ｃ１−Ｃ１２−アルキレニル）ｎ−Ｃ１−Ｃ１２−アルコキシ」という表現は、（Ｃ１−Ｃ１２−アルキレニル）−Ｃ１−Ｃ１２−アルコキシ又はＣ１−Ｃ１２−アルコキシ基を意味し、ここでアルキレニル及びアルコキシは本明細書において定義される通りである。
【００１９】
本明細書において使用される用語「アルキレン」又は「アルキレニル」は、１から１２の炭素原子の、直鎖又は分枝鎖の、飽和した二価の炭化水素ラジカル（Ｃ１-Ｃ１２）を指し、ここでアルキレンラジカルは、独立して、後述される一又は複数の置換基で置換されていてもよい。別の実施態様では、アルキレンラジカルは、１から８の炭素原子（Ｃ１-Ｃ８）、又は１から６の炭素原子（Ｃ１-Ｃ６）である。アルキレン基の例には、限定されないが、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、及び本明細書に例示されるＲ１基が含まれる。
【００２０】
「アリール」は、親の芳香環系の単一の炭素原子から一の水素原子を除去することにより得られる、６から２０の炭素原子の一価の芳香族炭化水素ラジカル（Ｃ６-Ｃ２０）又はＣ６-Ｃ２０−アリールを意味する。一部のアリール基は、「Ａｒ」として例示的な構造で表される。アリールには、飽和、一部不飽和の環、又は芳香族環状炭素に融合した芳香族環を含む二環式ラジカルが含まれる。典型的なアリール基には、限定されないが、ベンゼン（フェニル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル、インデニル、インダニル、１，２−ジヒドロナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどから誘導されるラジカルが含まれる。アリール基は、本明細書に記載の一又は複数の置換基で独立に置換されていてもよい。アリール基の更なる非限定的例は、本明細書のＲ１の定義に見ることができる。
【００２１】
本明細書で使用される「アリールオキシ」は−Ｏ−アリール基を指し、ここで、アリールは、本明細書中に定義される通りである。−Ｏ−アリール基の非限定的な例は、−Ｏ−フェニル基及び−Ｏ−ナフチル基である。
【００２２】
本明細書において使用される用語「シアノアルキル」は、一又は複数のシアノ基、例えば一のシアノ基により置換される本明細書に定義されるアルキル基を指す。特定の実施態様では、「シアノアルキル」はＣ１−Ｃ１２−シアノアルキル基である。別の実施態様では、「シアノアルキル」はＣ１−Ｃ６−シアノアルキル基、例えばシアノメチル及びシアノエチルである。
【００２３】
用語「炭素環」、「カルボシクリル」（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）、「環状炭素」（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）、及び「シクロアルキル」は、単環式環として３から１２の炭素原子（Ｃ３-Ｃ１２）を、二環式環としては７から１２の炭素原子を有する一価の非芳香族の飽和又は部分不飽和環を指す。一部不飽和の環は、シクロアルケニル環とも称される。７から１２の原子を有する二環式炭素環は、例えば、ビシクロ［４，５］，［５，５］，［５，６］又は［６，６］系として構成することができ、９又は１０の環原子を有する二環式炭素環は、ビシクロ［５，６］若しくは［６，６］系、又は架橋系、例えばビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン及びビシクロ［３．２．２］ノナンとして構成することができる。単環式炭素環又はシクロアルキルの例には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘクス−１−エニル、１−シクロヘクス−２−エニル、１−シクロヘクス−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル、アダマンタニル、及び本明細書に例示されたＲ２基が含まれる。
【００２４】
用語「ハロ」とは、クロロ、ヨード、フルオロ、及びブロモを意味し、一実施態様では、ハロはフルオロ、クロロ、及びブロモであり、更に別の実施態様ではフルオロ及びクロロである。
【００２５】
用語「ハロアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも一つが、ハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロにより置き換えられている、上記に定義されたアルキル基を指す。ハロアルキルの例には、Ｃ１−Ｃ１２−ハロアルキル基が含まれ、限定されないが、一又は複数の水素原子がＣｌ、Ｆ、Ｂｒ又はＩ原子で置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル又はｎ−ヘキシル、及び以下の実施例により具体的に例示されているハロアルキル基が含まれる。好ましいハロアルキル基としては、モノフルオロ−、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メチル、−エチル又は−プロピル、例えば３，３，３−トリフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロメチル、トリフルオロメチルが挙げられる。用語「Ｃ１−Ｃ１２−ハロアルキル」は１−１２の炭素原子を有するハロアルキル基を意味し、ここでハロアルキルは本明細書に定義される通りである。
【００２６】
用語「ハロアルコキシ」は、アルコキシ基の水素原子の少なくとも一つが、ハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロにより置き換えられている、本明細書において定義されるアルコキシ基を指す。ハロアルコキシの例には、Ｃ１−Ｃ１２−ハロアルキル基が含まれ、限定されないが、一又は複数の水素原子がＣｌ、Ｆ、Ｂｒ又はＩ原子により置換されている、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ又はｎ−ヘキシルオキシ、及び以下の実施例により具体的に説明されるハロアルコキシ基を含む。好ましいハロアルコキシ基としては、モノフルオロ−、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メトキシ、−エトキシ又は−プロピルオキシ、例えば３，３，３−トリフルオロプロピルオキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、フルオロメトキシ、トリフルオロメトキシが挙げられる。特定の実施態様では、Ｃ１−Ｃ１２−ハロアルコキシ基はＣ１−Ｃ６−ハロアルコキシ基である。
【００２７】
用語「複素環」、「ヘテロシクリル」及び「複素環式環」は、本明細書では互換可能に使用され、飽和又は一部不飽和の（即ち、環内部に一又は複数の二重及び／又は三重結合を有する）３から約２０の環原子の炭素環式ラジカルであって、少なくとも一つの環原子が、窒素、酸素、リン及び硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである炭素環式ラジカルを指し、ここで一又は複数の環原子は、後述される一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい。ヘテロシクリル基の例は、４から１０員のヘテロシクリル、即ち、２から９の炭素原子と、Ｎ、Ｏ、Ｐ、及びＳから選択される１、２、３又は４のヘテロ原子を含むヘテロシクリル基である。複素環は、３から７の環員（２から６の炭素原子、並びにＮ、Ｏ、Ｐ、及びＳから選択される１から４のヘテロ原子）を有する単環、又は７から１０の環員（４から９個の炭素原子、並びにＮ、Ｏ、Ｐ、及びＳから選択される１から６のヘテロ原子）を有する二環、例えば：ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］又は［６，６］系とすることができる。複素環については、Paquette, Leo A.; “Principles of Modern Heterocyclic Chemistry” （W.A. Benjamin, New York, 1968）、特に1、3、4、6、7及び9章;“The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs” （John Wiley & Sons, New York, 1950 to present）、特に１３、１４、１６、１９及び２８巻；並びにJ. Am. Chem. Soc. （1960） 82:5566に記載がある。「ヘテロシクリル」はまた、複素環基が飽和又は部分不飽和環、又は芳香族炭素環若しくは複素環に縮合した基も含む。複素環の例には、限定されないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、ピペリドニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、３Ｈ−インドリルキノリジニル及びＮ−ピリジル尿素が含まれる。スピロ部分もこの定義の範囲内に含まれる。２の環炭素原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換されている複素環基の例は、ピリミジノニル及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。本明細書の複素環基は、後述される一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい。
【００２８】
用語「ヘテロアリール」は、５員、６員又は７員環の一価の芳香族基を指し、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される一又は複数のヘテロ原子を含有する５から２０の原子の縮合環系（そのうちの少なくとも一つが芳香族）を含む。ヘテロアリール基の例には、５から１０員のヘテロアリールが含まれ、これは２から９の炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される一又は複数のヘテロ原子、例えば窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１、２、３又は４のヘテロ原子とを有する単環式又は二環式ヘテロアリールを意味する。ヘテロアリール基の例には、５又は６員のヘテロアリールが含まれ、これは２から５の炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される一又は複数のヘテロ原子、例えば窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１、２、３又は４のヘテロ原子とを有する単環式又は二環式ヘテロアリールを意味する。ヘテロアリール基の非限定的な例として、ピリジニル（例えば、２−ヒドロキシピリジニルを含む）、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル（例えば、４−ヒドロキシピリミジニルを含む）、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルが挙げられる。ヘテロアリール基は、本明細書に記載される一又は複数の置換基、例えばアルキル、アルコキシ、シアノ、ハロ、オキソ、ＮＨ２、ＯＨ、ヒドロキシアルキル、アミド基で独立して置換されていてもよい。ヘテロアリール基及び可能な置換基の更なる例は、Ｒ２の定義に記載されている。
【００２９】
本明細書中で使用される用語「ヘテロアリールオキシ」は−Ｏ−ヘテロアリールを意味し、ヘテロアリールは本明細書中で定義されている。
【００３０】
ヘテロ環又はヘテロアリール基は、可能な場合には、炭素結合（炭素に結合された）、又は窒素結合（窒素に結合された）していてもよい。限定ではなく例を挙げると、炭素結合したヘテロ環又はヘテロアリールは、ピリジンの位置２、３、４、５又は６、ピリダジンの位置３、４、５又は６、ピリミジンの位置２、４、５又は６、ピラジンの位置２、３、５又は６、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール又はテトラヒドロピロールの位置２、３、４又は５、オキサゾール、イミダゾール又はチアゾールの位置２、４又は５、イソオキサゾール、ピラゾール又はイソチアゾールの位置３、４又は５、アジリジンの位置２又は３、アゼチジンの位置２、３又は４、キノリンの位置２、３、４、５、６、７又は８、又はイソキノリンの位置１、３、４、５、６、７又は８で結合される。ヘテロ環又はヘテロアリール基の環窒素原子はＮ−オキシドを形成するために酸素と結合していてもよい。
【００３１】
非限定的に例を挙げると、窒素結合したヘテロ環又はヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾール、ベンズイミダゾールの位置１、イソインドール又はイソインドリンの位置２、モルホリンの位置４、及びカルバゾール又はβ−カルボリンの位置９で結合される。
【００３２】
用語「ヒドロキシ」は、式−ＯＨの基を指す。
【００３３】
用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも一つがヒドロキシ基で置き換えられている、上記に定義されたアルキル基を表す。ヒドロキシアルキルの例には、限定されないが、一又は複数の水素原子がＯＨにより置き換えられているメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル又はｎ−ヘキシル、並びに以下の実施例により具体的に例示されるヒドキシアルキル基が含まれる。用語「Ｃ１−Ｃ１２−ヒドロキシアルキル」は１から１２の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基を意味し、ここでヒドロキシアルキルは本明細書中に定義されている。
【００３４】
オキソは、式＝Ｏの基を指す。
【００３５】
表現「一又は複数の置換基」とは、この表現に続くリストから独立に選択可能な１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２の置換基による置換を意味する。一実施態様では、一又は複数の置換基は１、２、３、４、又は５の置換基を意味する。一実施態様では、一又は複数の置換基は１、２、又は３の置換基を意味する。
【００３６】
用語「治療」及び「処置」は、治療的処置及び予防的処置の両方を含み、その目的は、がんの発生又は転移などの望ましくない生理学的変化又は障害を予防する、又は遅延させる（軽減する）ことである。本発明の目的のために、有益な又は所望の臨床結果は、限定しないが、症候の緩和、疾患の範囲の縮小、疾患の状態の安定（即ち、悪化以外）、疾患進行の遅延又は速度低下、病態の改善又は緩和、及び寛解（部分的又は完全な）を含み、検出可能であるか否かを問わない。「治療」はまた、治療を受けない場合に予想される生存と比較して、生存期間の延長を意味することができる。治療を必要とする者には、既にその状態若しくは状態を有している者、並びに、その状態若しくは状態を有し易い者、又はその状態若しくは状態を予防すべき者を含まれる。
【００３７】
「治療的に有効な量（治療的有効量）」という表現は、本明細書に記載の（ｉ）特定の疾患、状態、又は障害を治療又は予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、又は障害の一又は複数の症候を軽減、改善又は排除する、又は（ｉｉｉ）特定の疾患、状態、又は障害の一又は複数の症候の開始を防止する又は遅らせる、本発明の化合物の量を意味する。がんの場合、治療的有効量の薬物は、がん細胞数を減少させ；腫瘍の大きさを縮小させ；末梢器官へのがん細胞浸潤を阻害し（即ち、ある程度遅らせ、好ましくは停止させる）；腫瘍転移を阻害し（即ち、ある程度遅らせ、好ましくは停止させる）；腫瘍増殖をある程度阻害し；及び／又はがんに関連する一又は複数の症候をある程度緩和することができる。薬剤は、増殖を防ぎ、及び／又は既存のがん細胞を死滅させうる範囲で、細胞増殖抑制性及び／又は細胞毒性でありうる。がん治療については、例えば、無増悪期間（ＴＴＰ）を評価すること及び／又は奏効率（ＲＲ）を決定することによって治療効果を測定することができる。
【００３８】
用語「がん」は、制御されない細胞増殖によって典型的に特徴付けられる、哺乳動物における生理学的状態を指す又は説明する。「腫瘍」は、一又は複数のがん性細胞を含む。がんの例には、限定されないが、癌、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫及び白血病若しくはリンパ性腫瘍が挙げられる。このような癌のさらに詳細な例には、扁平上皮細胞癌（例えば、上皮性扁平上皮細胞癌）、小細胞肺癌を含む肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺癌および肺の扁平上皮癌、腹膜のがん、肝細胞がん、消化管がんを含む胃がん、膵がん、神経膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝がん、膀胱がん、ヘパトーマ、乳がん、大腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜若しくは子宮癌、唾液腺癌、腎臓がん、前立腺がん、外陰部がん、甲状腺がん、肝癌、肛門癌腫、陰茎癌、頭頸部がん、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄白血病、リンパ球性白血病、骨髄性白血病、口腔及び咽頭癌、非ホジキンリンパ腫、メラノーマ、及び絨毛結腸腺腫が含まれる。
【００３９】
用語「キラル」は、重ね合わせることができないという鏡像パートナーの性質を有する分子を指し、用語「アキラル」は、その鏡像パートナー上に重ね合わせることができる分子を指す。
【００４０】
用語「立体異性体」は、同一の化学構造を有するが、原子又は基の空間配置の点で異なる化合物を指す。立体異性体にはエナンチオマーとジアステレオマーが含まれる。
【００４１】
「ジアステレオマー」は、二つ以上のキラル中心を持つ立体異性体であって、それらの分子が互いに鏡像関係にない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理的性質、例えば融点、沸点、スペクトル的性質及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、例えば電気泳動法及びクロマトグラフィーなどの高分解能分析手順の下で分離することができる。ジアステレオマーには、幾何異性体、シス／トランス及びＥ／Ｚ異性体、並びにアトロプ異性体が含まれる。
【００４２】
「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、化合物の二つの立体異性体を指す。
【００４３】
本明細書で使用する立体化学的定義及び慣例は、一般に、S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms （1984） McGraw-Hill Book Company, New York; and Eliel, E. and Wilen, S., “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従う。本発明の化合物は、不斉中心又はキラル中心を含むことができ、したがって異なる立体異性体形態で存在しうる。ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体、並びにこれらの混合物（例えば、ラセミ混合物）を含むが、これらに限定されない本発明の化合物のすべての立体異性体形態は、本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物は、光学的に活性な形態で存在する、即ち、平面偏光の平面を回転させることができる。光学的に活性な化合物を記載する際に、接頭語Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳが使用されて、そのキラル中心の周りでの分子の絶対配置を表す。接頭語ｄ及びｌ、又は（＋）及び（−）は、面偏光された光の、その化合物による回転の符号を表すために使用され、（−）又は１はその化合物が左旋性であることを意味する。接頭語（＋）又はｄを有する化合物は右旋性である。所与の化学構造に関して、これらの立体異性体は、互いの鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体は、エナンチオマーとも称され、このような異性体の混合物は、しばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と称され、化学反応又はプロセスにおいて立体選択又は立体特異性がなかった場合に生じうる。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」は、二つのエナンチオマー種の等モル混合物を指し、光学活性がないものをいう。
【００４４】
用語「互変異性体」又は「互変異性形態」は、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能な、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトン移動互変異性体としても知られる）は、プロトンの移動を介する相互変換（例えば、ケト−エノール異性及びイミン−エナミン異性）を包含する。原子価互変異性体は、結合電子のうちのいくつかの再編成による相互変換を含む。上述のように、式（Ｉ）の化合物は、以下の式に示されるようなその互変異性体も網羅する：
2017512783.tif 000005
【００４５】
本明細書中で使用される用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の薬学的に許容される有機塩又は無機塩を指す。例示的な塩には、限定されないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸ホスフェート、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酸性酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチアニン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩、ベンゾエート、グルタミン酸塩、スルホン酸塩「メシラート」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホナート、ｐ−トルエンスルホナート、及びパモ酸塩（即ち、１，１’−メチレン−ビス（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸））塩が含まれる。薬学的に許容される塩は、酢酸イオン、コハク酸イオン又は他の対イオンなどの別の分子の包含を伴ってもよい。対イオンは、親化合物の電荷を安定化する任意の有機又は無機部分でありうる。更に、薬学的に許容される塩は、その構造内に複数の荷電原子を有することができる。複数の荷電原子が薬学的に許容される塩の一部である場合、複数の対イオンを有することができる。したがって、薬学的に許容される塩は、一又は複数の荷電原子及び／又は一又は複数の対イオンを有することができる。
【００４６】
本発明の化合物が塩基である場合、所望の薬学的に許容される塩は、当技術分野で利用可能な任意の適切な方法、例えば、遊離塩基の無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸など）による処理、或いは有機酸（例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（ｐｙｒａｎｏｓｉｄｙｌ  ａｃｉｄ）、例えば、グルクロン酸又はガラクツロン酸、アルファヒドロキシ酸、例えばクエン酸又は酒石酸、アミノ酸、例えば、アスパラギン酸又はグルタミン酸、芳香族酸、例えば、安息香酸又はケイ皮酸、スルホン酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸又はエタンスルホン酸など）による処理によって調製することができる。
【００４７】
本発明の化合物が酸性である場合、所望の薬学的に許容される塩は、任意の適切な方法、例えば、遊離酸の、有機又は無機塩基、例えばアミン（一次、二次又は三次）、アルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物などによる処理によって調製することができる。適切な塩の実例には、限定されないが、アミノ酸に由来する有機塩、例えばグリシン及びアルギニン、アンモニア、第一級、第二級、第三級アミン、及び環状アミン、例えばピペリジン、モルホリン及びピペラジン、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムに由来する無機塩が含まれる。
【００４８】
「薬学的に許容される」という表現は、物質又は組成物が、製剤を構成する他の配合成分と、及び／又はそれにより治療される哺乳動物と、化学的に及び／又は毒物学的に適合性でなければならないことを示す。
【００４９】
「溶媒和物」は、一又は複数の溶媒分子と本発明の化合物との会合又は複合体を意味する。溶媒和物を形成する溶媒の例には、限定されないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが含まれる。
【００５０】
用語「本発明の化合物」及び「式（Ｉ）の化合物」は、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）及び（Ｉ−ａ−１）の化合物、本明細書に記載の特定の化合物及びその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、並びに薬学的に許容される塩及びプロドラッグを含む。上述のように、式（Ｉ）の化合物の特定の互変異性体は以下に示す通りである：
2017512783.tif 000006
【００５１】
式（Ｉ）の化合物を含む、本明細書に示される式又は構造式はいずれも、水和物、溶媒和物、及びそのような化合物の多形体、並びにそれらの混合物を表すことも意図している。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物を含む、本明細書に示される式又は構造式はいずれも、本化合物の同位体標識された形態及び同位体標識されていない形態を表すことを意図している。同位体標識化合物は、一又は複数の原子が選択される原子質量又は質量数を有する原子で置換されていることを除いて、本明細書に提示される式により示されている構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、限定されないが、２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（三重水素）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、及び１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体が含まれる。種々の同位体により標識された本発明の化合物、例えば３Ｈ、１３Ｃ、及び１４Ｃのような放射性同位体が取り込まれた化合物。このような同位体により標識された化合物は、代謝研究、反応速度論研究、検出又は画像化技術、例えば薬物又は基質の組織分布アッセイを含む陽電子放出形断層撮影法（ＰＥＴ）又は単一光子放射形コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）において、又は患者の放射線治療において、有用でありうる。重水素で標識化した又は置換した本発明の治療化合物は、分布、代謝、及び排泄（ＡＤＭＥ）に関して改善されたＤＭＰＫ（薬物代謝及び薬物動態）を有しうる。重水素のような重い同位体での置換は、より高い代謝安定性に起因するある種の治療上の利点、例えばインビボ半減期の延長又は必要投与量の低減をもたらしうる。１８Ｆで標識化された化合物はＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究に有用でありうる。本発明の同位体標識化合物及びそのプロドラッグは、一般に、後述のスキーム又は実施例及び調製例に開示される手順を実施して、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることにより調製することができる。更に、より重い同位体、特に重水素（つまり、２Ｈ又はＤ）での置換は、より高い代謝安定性に起因するある種の治療上の利点、例えばインビボ半減期の延長又は必要投与量の低減又は治療指標の改善をもたらしうる。この文脈での重水素は式（Ｉ）の化合物の置換基と見なされる。そのような重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義されうる。本発明の化合物において、特定の同位体として特に指定されていない任意の原子は、その原子の任意の安定同位体を表すものとする。特に明記しない限り、ある位置が「Ｈ」又は「水素」として具体的に指定されている場合、この位置はその天然同位体組成において水素を有すると解される。したがって、本発明の化合物において、重水素（Ｄ）として特に明記した任意の原子は重水素を表すものとする。
【００５３】
ＬＤＨＡの阻害剤
一態様において、本発明は、式（Ｉ）：
2017512783.tif 000007
Ｉ
の化合物、並びにその立体異性体、互変異性体、及び薬学的に許容される塩に関し、上式中：
Ａ１はＯ、ＣＨ２、又はＳであり；
Ａ２はＮＨ又はＮ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり；
Ａ３はＮ又はＣＲ２であり；
Ａ４はＮ又はＣＲ３であり、但しＡ３及びＡ４が同時にＮであることはなく；
Ｒ１はＣｌ、ＮＯ２、又はＣＮであり；
Ｒ２及びＲ６は、独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、及びＮＨ２からなる群より選択され；
Ｒ３及びＲ５は、独立して：
Ｈ、
ヒドロキシ；
ハロ；
−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｒｆ；
−Ｃ１−Ｃ６−アルケニル−Ｒｆ；
−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｒｃ；
−ＮＲａＲｂ；
−ＮＲａ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｒｄ；
−ＮＲａ−Ｓ（Ｏ）２−（４から１０員のヘテロシクロアルキル）；
シクロアルキルが無置換であるか又はＣ１−Ｃ６−アルキル又はＣ１−Ｃ３−アルキレン架橋によって置換されている、−ＮＲａ−（Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル）；
アリールが無置換であるか又はハロ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ及びＣ３−Ｃ８−シクロアルキルからなる群より選択される一又は複数の置換基によって置換されている、−ＮＲａ−アリール；
ヘテロシクロアルキルが無置換であるか又はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、又は−ＣＯ−アルキルからなる群より選択される一又は複数の置換基によって置換されている、−ＮＲａ−（４から１０員のヘテロシクロアルキル）；
ヘテロアリールが無置換であるか又はハロ、−ＮＲａＲｂ及びＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群より選択される一又は複数の置換基によって置換されている、−ＮＲａ−（５若しくは６員のヘテロアリール）；
−ＮＲａ（ＣＯ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル；
−ＮＲａ（ＣＯ）−アリール；
−ＮＲａ（ＣＯ）−（５又は６員のヘテロアリール）；
−ＮＲａ（ＣＯ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル；
−Ｓ−（アルキル）ｎ−Ｒｈ；
アリールが無置換であるか又は一又は複数のハロによって置換されている、−Ｓ（Ｏ）２−アリール；
−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ；
−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）ｎ−Ｒｇ；
−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ；
シクロアルキルが無置換であるか又はハロ若しくはヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシアリール、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、ＮＲａＲｂ、アリール、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−アリール、５又は６員のヘテロアリール、及び−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ）からなる群より選択される一又は複数の置換基によって置換されている、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル；
アリールが無置換であるか又はハロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６−ａｋｙｌ、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−（４から１０員のヘテロシクロアルキル）、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−（５若しくは６員のヘテロシクロアルキル）、又は、無置換であるか又はＣ１−Ｃ６−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ）、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ及びＣ１−Ｃ６−アルキレン架橋からなる群より選択される一又は複数の置換基によって置換されている５若しくは６員のヘテロアリールからなる群より選択される一又は複数の置換基によって置換されている、−Ｏ−アリール；
ヘテロシクロアルキルが無置換であるか又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル及び−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群より選択される一又は複数の置換基によって置換されている、−Ｏ−（４から１０員のヘテロシクロアルキル）；
ヘテロアリールが無置換であるか又はハロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、又は−ＮＲａ（ＣＯ）−Ｃ１−Ｃ６−ａｋｙｌによって置換されている、−Ｏ−（５から１０員のヘテロアリール）；
シクロアルキルがフェニルに融合していてもよい、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル；
無置換であるか又はハロ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ（アルキル）及び−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２からなる群より選択される一又は複数の置換基によって置換されている、アリール；
無置換であるか又はハロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、オキソ及び５若しくは６員のヘテロシクロアルキルからなる群より選択される一又は複数の置換基によって置換されている、４から１０員のヘテロシクロアルキル；
無置換であるか又はヒドロキシ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、及び４から１０員のヘテロシクロアルキルからなる群より選択される一又は複数の置換基によって置換されている、５から１０員のヘテロアリール
からなる群より選択され；
Ｒ４は：
Ｈ、
シアノ，
ハロ、
ヒドロキシ、
ＮＲａＲｂ，
Ｃ１−Ｃ６−アルキル，
Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル，
Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル，
無置換であるか又はヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ又はＮＲａＲｂによって置換されている、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、
無置換であるか又はハロ、ヒドロキシ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（５又は６員のヘテロシクロアルキル）からなる群より選択される一又は複数の置換基によって置換されている、−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル）；
無置換であるか又はハロ、ヒドロキシ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−シクロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）−（５又は６員のヘテロシクロアルキル）からなる群より選択される一又は複数の置換基によって置換されている、−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８−シクロアルケニル）；
無置換であるか又はハロ、ヒドロキシ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−シクロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）−（５又は６員のヘテロシクロアルキル）からなる群より選択される一又は複数の置換基によって置換されている、−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）ｎ−（５又は６員のヘテロアリール）；
無置換であるか又はハロ、ヒドロキシ、シアノ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン架橋、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）（４から１０員のヘテロシクロアルキル）及び−Ｃ（Ｏ）−（５又は６員のヘテロシクロアルキル）からなる群より選択される一又は複数の置換基によって置換されている、−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）ｎ−（４から１０員のヘテロシクロアルキル）
であり；
Ｒ７は、アリール、複素環又はヘテロアリールが無置換であるか又はハロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−ＮＨ−アリール、及び−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）ｎ−アリールからなる群より選択される一又は複数の置換基によって置換されている、アリール、５若しくは６員の複素環又は５若しくは６員のヘテロアリールであり；
或いは、Ｒ６及びＲ７と、それらが結合する炭素原子とは、５の環員を有するシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルから選択される５員の環を形成し；
Ｒ８は、ＯＨ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり；
或いは、Ｒ２及びＲ３とそれらが結合する原子は、ナフチル又は９若しくは１０員のヘテロアリールを形成し、その各々は、無置換であるか又はハロ、ヒドロキシ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ及びＣ１−Ｃ６−ハロアルキルからなる群より選択される一又は複数の置換基によって置換されており；
或いは、Ｒ３及びＲ４とそれらが結合する原子は、ナフチル又は９若しくは１０員のヘテロアリールを形成し、その各々は、無置換であるか又はハロ、ヒドロキシ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ及びＣ１−Ｃ６−ハロアルキルからなる群より選択される一又は複数の置換基によって置換されており；
或いは、Ｒ４及びＲ５とそれらが結合する原子は、ナフチル又は９若しくは１０員のヘテロアリールを形成し、その各々は、無置換であるか又はハロ、ヒドロキシ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ及びＣ１−Ｃ６−ハロアルキルからなる群より選択される一又は複数の置換基によって置換されており；
或いは、Ｒ５及びＲ６とそれらが結合する原子は、ナフチル又は９若しくは１０員のヘテロアリールを形成し、その各々は、無置換であるか又はハロ、ヒドロキシ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ及びＣ１−Ｃ６−ハロアルキルからなる群より選択される一又は複数の置換基によって置換されており；
Ｒａは、Ｈ又はＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒｂは、Ｈ又はＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒｃは、Ｈ、ヒドロキシ、ハロ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、無置換であるか又はオキソ若しくはＣ１−Ｃ６−アルキルによって置換されている４から６員のヘテロシクロアルキル、無置換であるか又はＣ１−Ｃ６−アルキルによって置換されている５若しくは６員のヘテロアリール、又は、無置換であるか又はハロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル若しくはＣ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、無置換であるか又はハロによって置換されているアリール、無置換であるか又はオキソ若しくはＣ１−Ｃ６−アルキルによって置換されている４から９員のヘテロシクロアルキル、及び無置換であるか又はＣ１−Ｃ６−アルキルによって置換されている５若しくは６員のヘテロアリールからなる群より選択される一又は複数の置換基によって置換されているＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであり；
Ｒｄは、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、又は無置換であるか又はハロ及び−ＮＲａ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２からなる群より選択される一又は複数の置換基によって置換されているアリールであり；
Ｒｅは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、５から９員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであって、ここで前記アリール、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、５から９員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールは、無置換であるか又はハロ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル及びＣ１−Ｃ６−ハロアルキルからなる群より選択される一又は複数の置換基によって置換されており；
Ｒｆは、Ｈ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、４から１０員のヘテロシクロアルキル、アリール、又は５若しくは６員のヘテロアリールであって、このシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、無置換であるか又はハロ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ及びＣ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキルからなる群より選択される一又は複数の置換基によって置換されており；
Ｒｇは、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、アリール、５若しくは６員のヘテロアリール、５から９員のヘテロシクロアルキルであって、ここで前記アリール、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、５から９員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールは、無置換であるか又はハロ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ及びＣ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキルからなる群より選択される一又は複数の置換基によって置換されており；
Ｒｈは、各々が無置換であるか又はハロによって置換されている、アリール、５若しくは６員のヘテロアリール、４から１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルであり；
ｎは、０又は１である。
【００５４】
一実施態様において、本発明は：
2017512783.tif 000008
でありうる式（Ｉ）の化合物と、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び薬学的に許容される塩に関し、上式中、Ａ１、Ａ３、Ａ４、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は本明細書に記載される通りである。
【００５５】
一実施態様において、本発明は：
2017512783.tif 000009
でありうる式（Ｉ）の化合物と、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び薬学的に許容される塩に関し、上式中、Ａ３、Ａ４、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は本明細書に記載される通りである。
【００５６】
一実施態様において、本発明は：
2017512783.tif 000010
でありうる式（Ｉ）の化合物に関し、上式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は本明細書に記載される通りである。
【００５７】
一実施態様において、本発明は：
2017512783.tif 000011
でありうる式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５８】
一実施態様において、本発明は：
2017512783.tif 000012
でありうる式（Ｉ）の化合物と、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び薬学的に許容される塩に関し、上式中、Ａ３、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は本明細書に記載される通りである。
【００５９】
一実施態様において、本発明は：
2017512783.tif 000013
でありうる式（Ｉ）の化合物と、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び薬学的に許容される塩に関し、上式中、Ａ３、Ｒ１  及びＲ３は本明細書に記載される通りである。
【００６０】
一実施態様において、本発明は：
2017512783.tif 000014
でありうる式（Ｉ）の化合物と、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び薬学的に許容される塩に関し、上式中、Ａ３、Ｒ１  及びＲ３は本明細書に記載される通りである。
【００６１】
一実施態様において、本発明は：
2017512783.tif 000015
でありうる式（Ｉ）の化合物と、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び薬学的に許容される塩に関し、上式中、Ｒ１  及びＲ３は本明細書に記載される通りである。
【００６２】
一実施態様において、本発明は：
2017512783.tif 000016
でありうる式（Ｉ）の化合物と、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び薬学的に許容される塩に関し、上式中、Ｒ１  及びＲ３は本明細書に記載される通りである。
【００６３】
一実施態様において、本発明は：
2017512783.tif 000017
でありうる式（Ｉ）の化合物と、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び薬学的に許容される塩に関し、上式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は本明細書に記載される通りである。
【００６４】
一実施態様において、本発明は：
2017512783.tif 000018
でありうる式（Ｉ）の化合物と、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び薬学的に許容される塩に関し、上式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は本明細書に記載される通りである。
【００６５】
一実施態様では、式（Ｉ）の化合物とその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び薬学的に許容される塩であって、式中：
Ａ１はＯ又はＳであり；
Ａ２はＮＨ又はＮ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり；
Ａ３はＮ又はＣＲ２であり；
Ｒ１はＣｌ、ＮＯ２、又はＣＮであり；
Ｒ２及びＲ６は、独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ及びＮＨ２から選択され；
Ｒ３及びＲ５は、独立して：
Ｈ；
ヒドロキシ；
ハロ；
Ｒｆが４から１０員のヘテロシクロアルキル、アリール、又は５若しくは６員のヘテロアリールである−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｒｆであって、そのＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、５から９員のヘテロシクロアルキル、アリール、又は５若しくは６員のヘテロアリールが、無置換であるか又はハロ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ及びＣ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキルからなる群より選択される一又は複数の置換基によって置換されている、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｒｆ；
Ｒｃが、Ｈ、ヒドロキシ、ハロ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、無置換であるか又はハロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル若しくはＣ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、無置換であるか又はハロによって置換されているアリール、無置換であるか又はオキソ若しくはＣ１−Ｃ６−アルキルによって置換されている４から９員のヘテロシクロアルキル、及び無置換であるか又はＣ１−Ｃ６−アルキルによって置換されている５若しくは６員のヘテロアリールからなる群より選択される一又は複数の置換基によって置換されているＣ３−Ｃ８−シクロアルキルである、−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｒｃ；
Ｒａ及びＲｂが、独立して、Ｈ又はＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される、−ＮＲａＲｂ；
ＲａがＨ又はＣ１−Ｃ６−アルキルであり、Ｒｄが、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、又は無置換であるか又はハロ及び−ＮＲａ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２からなる群より選択される一又は複数の置換基によって置換されているアリールである、−ＮＲａ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｒｄ；
ＲａがＨ又はＣ１−Ｃ６−アルキルである、−ＮＲａ−Ｓ（Ｏ）２−（４から１０員のヘテロシクロアルキル）；
ＲａがＨ又はＣ１−Ｃ６−アルキルであり、シクロアルキルが無置換である、−ＮＲａ−（Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル）；
ＲａがＨ又はＣ１−Ｃ６−アルキルであり、アリールが、無置換であるか又はハロ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、及びＣ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキルからなる群より選択される一又は複数の置換基によって置換されている、−ＮＲａ−アリール；
ＲａがＨ又はＣ１−Ｃ６−アルキルである、−ＮＲａ−（４から１０員のヘテロシクロアルキル）；
ＲａがＨ又はＣ１−Ｃ６−アルキルであり、ヘテロアリールが、無置換であるか又はハロ、−ＮＨ２又はＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群より選択される一又は複数の置換基によって置換されている、−ＮＲａ−（５又は６員のヘテロアリール）；
ＲａがＨ又はＣ１−Ｃ６−アルキルである、−ＮＲａ（ＣＯ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル；
Ｒｅがアリールであり、前記アリールが、ハロ、又はＣ１−Ｃ６−ハロアルキルによって置換されている、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ；
ＲａがＨ又はＣ１−Ｃ６−アルキルであり、ＲｇがＣ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルである、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）ｎ−Ｒｇ；
シクロアルキルが、無置換であるか又はハロ若しくはヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、無置換であるか若しくは置換されているＣ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシアリール、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルによって置換されている、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル；
アリールが、無置換であるか、又はハロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６−ａｋｙｌ、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、４から１０員のヘテロシクロアルキル、無置換であるか又はＣ１−Ｃ６−アルキルによって置換されている５若しくは６員のヘテロアリール、及びＣ１−Ｃ６−アルキレン架橋からなる群より選択される一又は複数の置換基によって置換されている、−Ｏ−アリール；
ヘテロシクロアルキルが無置換であるか又はヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群より選択される一又は複数の置換基によって置換されている、−Ｏ−（４から１０員のヘテロシクロアルキル）；
ヘテロアリールが、無置換であるか又はハロ若しくは−ＮＲａ（ＣＯ）−Ｃ１−Ｃ６−ａｋｙｌによって置換されている、−Ｏ−（５から１０員のヘテロアリール）；
一又は複数の−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２によって置換されているアリール；
無置換であるか又は一又は複数の５若しくは６員のヘテロシクロアルキルによって置換されている、４から１０員のヘテロシクロアルキル；
無置換であるか又は一又は複数の４から１０員のヘテロシクロアルキルによって置換されている、５から１０員のヘテロアリール
からなる群より選択され；
Ｒ４は：
Ｈ、
ヒドロキシ、
無置換であるか又はヒドロキシ若しくはＣ１−Ｃ６−アルコキシによって置換されている、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ，
−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル），
−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８−シクロアルケニル），
無置換であるか又はハロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、若しくは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群より選択される一又は複数の置換基によって置換されている、−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）ｎ−（４から１０員のヘテロシクロアルキル）
であり；
Ｒ７は、無置換であるか又はハロ、アルキル、若しくは−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−ＮＨ−アリール、−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）ｎ−アリールからなる群より選択される一又は複数の置換基によって置換されている、５若しくは６員のヘテロアリールであり；
Ｒ８は、ＯＨ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり；
或いは、Ｒ２及びＲ３とそれらが結合する原子は、ナフチル又は９若しくは１０員のヘテロアリールを形成し、その各々は、無置換であるか又はハロ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６−ハロアルキルからなる群より選択される一又は複数の置換基によって置換されており；
或いは、Ｒ３及びＲ４とそれらが結合する原子は、ナフチル又は９若しくは１０員のヘテロアリールを形成し、その各々は、無置換であるか又はハロ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６−ハロアルキルからなる群より選択される一又は複数の置換基によって置換されており；
或いは、Ｒ４及びＲ５とそれらが結合する原子は、ナフチル又は９若しくは１０員のヘテロアリールを形成し、その各々は、無置換であるか又はハロ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキルからなる群より選択される一又は複数の置換基によって置換されており；
或いは、Ｒ５及びＲ６とそれらが結合する原子は、ナフチル又は９若しくは１０員のヘテロアリールを形成し、その各々は、無置換であるか又はハロ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６−ハロアルキルからなる群より選択される一又は複数の置換基によって置換されており；
ｎは、０又は１である。
【００６６】
特に明記しない限り、以下の実施態様のすべては互いに組み合わせることができる。
【００６７】
一実施態様では、Ａ１はＯである。一実施態様では、Ａ１はＳである。一実施態様では、Ａ１はＣＨ２である。
【００６８】
一実施態様では、Ａ２はＮＨである。一実施態様では、Ａ２はＮ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルである。
【００６９】
一実施態様では、Ａ３はＮである。一実施態様では、Ａ３はＣＲ２である。
【００７０】
一実施態様では、Ａ４はＮである。一実施態様では、Ａ４はＣＲ３である。
【００７１】
一実施態様では、Ａ３はＣＲ２であり、Ａ４はＣＲ３である。一実施態様では、Ａ３はＮＨであり、Ａ４はＣＲ３である。一実施態様では、Ａ３はＣＲ２であり、Ａ４はＮＨである。
【００７２】
一実施態様では、Ｒ１はＣｌである。一実施態様では、Ｒ１はＮＯ２である。一実施態様では、Ｒ１はＣＮである。
【００７３】
一実施態様では、Ｒ２はＨである。一実施態様では、Ｒ２はハロである。一実施態様では、Ｒ２はヒドロキシである。一実施態様では、Ｒ２はＣ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキルである。一実施態様では、Ｒ２はＮＨ２である。一実施態様では、Ｒ２はハロである。一実施態様では、Ｒ２はヒドロキシである。一実施態様では、Ｒ２はＣ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキルである。
【００７４】
一実施態様では、Ｒ３又はＲ５はＨである。一実施態様では、Ｒ３又はＲ５はヒドロキシである。一実施態様では、Ｒ３又はＲ５はハロである。一実施態様では、Ｒ３又はＲ５は−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｒｆであり、Ｒｆは本明細書に定義される通りである。一実施態様では、Ｒ３又はＲ５は−Ｃ１−Ｃ６−アルケニル−Ｒｆであり、ここでＲｆは本明細書に定義される通りである。一実施態様では、Ｒ３又はＲ５は−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｒｃであり、ここでＲｃは本明細書に定義される通りである。一実施態様では、Ｒ３又はＲ５は−ＮＲａＲｂであり、ここでＲａ及びＲｂは本明細書に定義される通りである。一実施態様では、Ｒ３又はＲ５は−ＮＲａ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｒｄであり、ここでＲａ及びＲｄは本明細書に定義される通りである。一実施態様では、Ｒ３又はＲ５は−ＮＲａ−Ｓ（Ｏ）２−（４から１０員のヘテロシクロアルキル）であり、ここでＲａは本明細書に定義される通りである。一実施態様では、Ｒ３又はＲ５は−ＮＲａ−（Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル）であり、ここでＲａは本明細書に定義される通りであり、シクロアルキルは無置換であるか又はＣ１−Ｃ６−アルキルによって置換されている。一実施態様では、Ｒ３又はＲ５は−ＮＲａ−アリールであり、ここでＲａは本明細書で定義される通りであり、アリールは、無置換であるか又はハロ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ及びＣ３−Ｃ８−シクロアルキルからなる群より選択される一又は複数の置換基によって置換されている。
【００７５】
一実施態様では、Ｒ３又はＲ５は−ＮＲａ−（４から１０員のヘテロシクロアルキル）であり、ここでＲａはは本明細書に定義される通りであり、ヘテロシクロアルキルは、無置換であるか又はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、又は−ＣＯ−アルキルからなる群より選択される一又は複数の置換基によって置換されている。
【００７６】
一実施態様では、Ｒ３又はＲ５は−ＮＲａ−（５若しくは６員のヘテロアリール）であり、ここでＲａは本明細書に定義される通りであり、ヘテロアリールは、無置換であるか又はハロ、−ＮＲａＲｂ及びＣ１−Ｃ６−アルキルからなる群より選択される一又は複数の置換基によって置換されている。
【００７７】
一実施態様では、Ｒ３又はＲ５は−ＮＲａ（ＣＯ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり、ここでＲａは本明細書に定義される通りである。
【００７８】
一実施態様では、Ｒ３又はＲ５は−ＮＲａ（ＣＯ）−（アリール）である。
【００７９】
一実施態様では、Ｒ３又はＲ５は−ＮＲａ（ＣＯ）−（５若しくは６員のヘテロアリール）である。
【００８０】
一実施態様では、Ｒ３又はＲ５は−ＮＲａ（ＣＯ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり、ここでＲａは本明細書に定義される通りである。
【００８１】
一実施態様では、Ｒ３又はＲ５は−Ｓ−（アルキル）ｎ−Ｒｈであり、Ｒｈは本明細書に定義される通りである。
【００８２】
一実施態様では、Ｒ３又はＲ５は−Ｓ（Ｏ）２−アリールであり、このアリールは無置換であるか又は一又は複数のハロによって置換されている。
【００８３】
一実施態様では、Ｒ３又はＲ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅであり、Ｒｅは本明細書に定義される通りである。
【００８４】
一実施態様では、Ｒ３又はＲ５は−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）ｎ−Ｒｇであり、ここでＲａ及びＲｇは本明細書に定義される通りである。
【００８５】
一実施態様では、Ｒ３又はＲ５は−Ｏ−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルであり、このシクロアルキルは、無置換であるか又はハロ若しくはヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アルコキシが無置換であるか又はハロによって置換されているＣ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシアリール、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６−ａｋｙｌ−アリール、５若しくは６員のヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、ＮＲａＲｂ、−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ）によって置換されている。
【００８６】
一実施態様では、Ｒ３又はＲ５は−Ｏ−アリールであり、このアリールは、無置換であるか又はハロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６−ａｋｙｌ、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−４から１０員のヘテロシクロアルキル、無置換であるか又はＣ１−Ｃ６−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−（Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ）、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキレン架橋からなる群より選択される一又は複数の置換基によって置換されている５若しくは６員のヘテロアリールからなる群より選択される一又は複数の置換基によって置換されている。
【００８７】
一実施態様では、Ｒ３又はＲ５は−Ｏ−（４から１０員のヘテロシクロアルキル）であり、このヘテロシクロアルキルは、無置換であるか又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル及び−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群より選択される一又は複数の置換基によって置換されている。
【００８８】
一実施態様では、Ｒ３又はＲ５は−Ｏ−（５から１０員のヘテロアリール）であり、このヘテロアリールは、無置換であるか又はハロ若しくは−ＮＲａ（ＣＯ）−Ｃ１−Ｃ６−ａｋｙｌによって置換されており、Ｒａは本明細書に定義される通りである。
【００８９】
一実施態様では、Ｒ３又はＲ５はＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであり、このシクロアルキルはフェニルに融合していてもよい。
【００９０】
一実施態様では、Ｒ３又はＲ５は、無置換であるか又はハロ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ（アルキル）及び−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２からなる群より選択される一又は複数の置換基によって置換されているアリールである。
【００９１】
一実施態様では、Ｒ３又はＲ５は、無置換であるか又は一又は複数の５若しくは６員のヘテロシクロアルキルによって置換されている４から１０員のヘテロシクロアルキルである。
【００９２】
一実施態様では、Ｒ３又はＲ５は、無置換であるか又はヒドロキシ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、及び４から１０員のヘテロシクロアルキルからなる群より選択される一又は複数の置換基によって置換されている５から１０員のヘテロアリールである。
【００９３】
一実施態様では、Ｒ３又はＲ５は−ＮＲａ−Ｓ（Ｏ）２−（４から１０員のヘテロシクロアルキル）、例えば：
2017512783.tif 000019
である。
【００９４】
一実施態様では、Ｒ３又はＲ５は、アリールが無置換であるか又は一又は複数のハロによって置換されている−Ｓ（Ｏ）２−アリール、例えば：
2017512783.tif 000020
である。
【００９５】
一実施態様では、Ｒ３又はＲ５は、シクロアルキルがフェニルに融合していてもよいか又は一部無置換でもよいＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、例えば：
2017512783.tif 000021
である。
【００９６】
一実施態様では、Ｒ３又はＲ５は、ＲｄがＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであるＮＲａ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｒｄ、例えば：
2017512783.tif 000022
である。
【００９７】
一実施態様では、Ｒ３又はＲ５は、ＲｆがＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであるＣ１−Ｃ６−アルケニル−Ｒｆ、例えば：
2017512783.tif 000023
である。
【００９８】
一実施態様では、Ｒ３又はＲ５は、アリール、例えば無置換であるか又は一又は複数のハロ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ（アルキル）及び−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２によって置換されているフェニル、例えば：
2017512783.tif 000024
である。
【００９９】
一実施態様では、Ｒ３又はＲ５は、−ＮＲａ−アリール、例えば−ＮＲａ−フェニルであって、このアリール又はフェニルは無置換であるか又は一又は複数のハロ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルで置換されており、ＲａはＨ又はＣ１−Ｃ６−アルキルであり、Ｒ３又はＲ５は例えば：
2017512783.tif 000025
である。
【０１００】
一実施態様では、Ｒ３又はＲ５は、−Ｏ−アリール、例えば−Ｏ−フェニルであり、このアリール又はフェニルは、無置換であるか又は一又は複数のハロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６−ａｋｙｌ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−（５若しくは６員のヘテロシクロアルキル）、５若しくは６員のヘテロアリールが無置換であるか又はＣ１−Ｃ６−アルキルによって置換されている５若しくは６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキレン架橋、無置換であるかハロによって置換されている、部分的に水素化されたナフタレンによって置換されており、Ｒ３又はＲ５は例えば：
2017512783.tif 000026
2017512783.tif 000027
2017512783.tif 000028
である。
【０１０１】
一実施態様では、Ｒ３又はＲ５は−ＮＲａ−（５若しくは６員のヘテロシクロアルキル）、例えば：
2017512783.tif 000029
である。
【０１０２】
一実施態様では、Ｒ３又はＲ５は、ヘテロアリールが無置換であるか又はハロ若しくはＣ１−Ｃ６−アルキルによって置換されている−ＮＲａ−（５若しくは６員のヘテロアリール）、例えば：
2017512783.tif 000030
である。
【０１０３】
一実施態様では、Ｒ３又はＲ５は、シクロアルキルが無置換であるか又はＣ１−Ｃ６−アルキル若しくはＣ１−Ｃ３−アルキレン架橋によって置換されており、ＲａがＨ若しくはＣ１−Ｃ６−アルキルである、−ＮＲａ−（Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル）、例えば：
2017512783.tif 000031
である。
【０１０４】
一実施態様では、Ｒ３又はＲ５はハロ、例えばＣｌ、Ｆ又はＢｒである。
【０１０５】
一実施態様では、Ｒ３又はＲ５は、Ｒａ及びＲｂが独立してＨ及びＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される−ＮＲａＲｂ、例えば−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ又は−Ｎ（Ｍｅ）２である。
【０１０６】
一実施態様では、Ｒ３又はＲ５はヒドロキシである。
【０１０７】
一実施態様では、Ｒ３又はＲ５は、ＲａがＨ又はＣ１−Ｃ６−アルキルである−ＮＲａ（ＣＯ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、例えば：
2017512783.tif 000032
である。
【０１０８】
一実施態様では、Ｒ３又はＲ５は、ヘテロアリールが無置換であるか又はハロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、又は−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルによって置換されている−Ｏ−（５から１０員のヘテロアリール）、例えば：
2017512783.tif 000033
である。
【０１０９】
一実施態様では、Ｒ３又はＲ５はＣ１−Ｃ６−アルキル−Ｒｆであり、Ｒｆはアリールである。一実施態様では、Ｒｆは無置換のフェニルである。一実施態様では、Ｒｆは、ハロ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、及びＣ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキルからなる群より選択される一又は複数の置換基によって置換されているフェニル、例えば：
2017512783.tif 000034
2017512783.tif 000035
である。
【０１１０】
一実施態様では、Ｒ３又はＲ５は、Ｒｃがヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルケニル、無置換であるか又はハロによって置換されているフェニル、無置換であるか又はオキソ若しくはＣ１−Ｃ６−アルキルによって置換されている４から６員のヘテロシクロアルキル、無置換であるか又はＣ１−Ｃ６−アルキルによって置換されている５若しくは６員のヘテロアリール、又は無置換であるか又はハロ若しくはＣ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキルによって置換されているＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルである、−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｒｃ、例えば：
2017512783.tif 000036
2017512783.tif 000037
2017512783.tif 000038
である。
【０１１１】
一実施態様では、Ｒ３又はＲ５はＣ１−Ｃ６−アルキル−Ｒｆであり、Ｒｆは５若しくは６員のヘテロシクロアルキル、例えば：
2017512783.tif 000039
である。
【０１１２】
一実施態様では、Ｒ３又はＲ５は、シクロアルキルが無置換であるか又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシによって置換されている、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、例えば：
2017512783.tif 000040
である。
【０１１３】
一実施態様では、Ｒ３又はＲ５は、ヘテロシクロアルキルが無置換であるか又はＣ１−Ｃ６−アルキル若しくは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルによって置換されている−Ｏ−（５若しくは６員のヘテロシクロアルキル）、例えば：
2017512783.tif 000041
である。
【０１１４】
一実施態様では、Ｒ３又はＲ５は、Ｒｄが：
Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、又は無置換であるか又はハロによって置換されているフェニルである、−ＮＲａ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｒｄ、例えば：
2017512783.tif 000042
である。
【０１１５】
一実施態様では、Ｒ３又はＲ５は、無置換であるか又は−ヒドロキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６−アルキル若しくはＣ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキルによって置換されている５から１０員のヘテロアリール、例えば：
2017512783.tif 000043
である。
【０１１６】
一実施態様では、Ｒ３又はＲ５は、無置換であるか又はハロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、オキソ、５若しくは６員のヘテロシクロアルキルによって置換されている５若しくは６員のヘテロシクロアルキル、例えば：
2017512783.tif 000044
である。
【０１１７】
一実施態様では、Ｒ３又はＲ５は−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）ｎ−Ｒｇである。一実施態様では、Ｒ３又はＲ５は−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｒｇであり、Ｒｇは、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル又は、無置換であるか又はハロによって置換されているフェニルであり、或いはＲ３又はＲ５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、例えば：
2017512783.tif 000045
である。
【０１１８】
一実施態様では、Ｒ３又はＲ５は−Ｓ−（アルキル）ｎ−Ｒｈである。一実施態様では、Ｒ３又はＲ５は、−Ｓ−フェニルであり、前記フェニルは無置換であるか又はハロによって置換されており、例えば：
2017512783.tif 000046
である。
【０１１９】
一実施態様では、Ｒ３又はＲ５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅであり、Ｒｅは、無置換であるか又はハロによって置換されているフェニルであり、例えば：
2017512783.tif 000047
である。
【０１２０】
一実施態様では、Ｒ３又はＲ５は−ＮＲａ−Ｓ（Ｏ）２−（４から６員のヘテロシクロアルキル）、例えば：
2017512783.tif 000048
である。
【０１２１】
一実施態様では、Ｒ４はＨである。一実施態様では、Ｒ４はハロである。一実施態様では、Ｒ４はヒドロキシである。一実施態様では、Ｒ４はＣ１−Ｃ６−アルキルである。一実施態様では、Ｒ４はＣ１−Ｃ６−ハロアルキルである。一実施態様では、Ｒ４はＣ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキルである。一実施態様では、Ｒ４はＣＮである。一実施態様では、Ｒ４は、無置換であるか又はヒドロキシ若しくはＣ１−Ｃ６−アルコキシによって置換されているＣ１−Ｃ６−アルコキシである。一実施態様では、Ｒ４は−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル）である。一実施態様では、Ｒ４は−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）ｎ−（Ｃ３−Ｃ８−シクロアルケニル）である。一実施態様では、Ｒ４は、無置換であるか又はハロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキルからなる群より選択される一又は複数の置換基によって置換されている−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）ｎ−（４から１０員のヘテロシクロアルキル）である。
【０１２２】
一実施態様では、Ｒ４は−ＮＲａＲｂであり、Ｒａ及びＲｂは、本明細書に定義される通りであり、例えば：
2017512783.tif 000049
である。
【０１２３】
一実施態様では、Ｒ４は、無置換であるか又はヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ若しくは−ＮＲａＲｂによって置換されているＣ１−Ｃ６−アルコキシであり、ここでＲａ及びＲｂは本明細書に定義される通りであり、例えば：
2017512783.tif 000050
である。
【０１２４】
一実施態様では、Ｒ４は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル若しくはＣ３−Ｃ６−シクロアルケニル、例えば：
2017512783.tif 000051
である。
【０１２５】
一実施態様では、Ｒ４は、無置換であるか又はハロ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−フェニル、４から１０員のヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（５若しくは６員のヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）（４から１０員のヘテロシクロアルキル）、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン架橋によって置換されている４から１０員のヘテロシクロアルキル、例えば：
2017512783.tif 000052
2017512783.tif 000053
である。
【０１２６】
本発明の一実施態様では、Ｒ７は、無置換であるか又はハロ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ若しくは−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−ＮＨ−アリール、−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）ｎ−アリールからなる群より選択される一又は複数の置換基によって置換されている５又は６員のヘテロアリール、例えば：
2017512783.tif 000054
である。
【０１２７】
本発明の一実施態様では、Ｒ８はＯＨである。本発明の一実施態様では、Ｒ８は−ＮＨ２である。本発明の一実施態様では、Ｒ８はＣ１−Ｃ６−アルコキシである。本発明の一実施態様では、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルである。
【０１２８】
本発明の一実施態様では、Ｒ６及びＲ７と、それらが結合する炭素原子とは、５の環員を有するシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルから選択される５員の環を形成し、それにより式（Ｉ）の化合物は下記のようになる：
2017512783.tif 000055
【０１２９】
本発明の一実施態様では、Ｒ２及びＲ３と、それらが結合する原子とは、ナフチル又は９若しくは１０員のヘテロアリールを形成し、それらの各々は、無置換であるか又はハロ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ及びＣ１−Ｃ６−ハロアルキルからなる群より選択される一又は複数の置換基によって置換されている。
【０１３０】
本発明の一実施態様では、Ｒ３及びＲ４と、それらが結合する原子とは、ナフチル又は９若しくは１０員のヘテロアリールを形成し、それらの各々は、無置換であるか又はハロ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ及びＣ１−Ｃ６−ハロアルキルからなる群より選択される一又は複数の置換基によって置換されている。
【０１３１】
本発明の一実施態様では、Ｒ５及びＲ６と、それらが結合する原子とは、ナフチル又は９若しくは１０員のヘテロアリールを形成し、それらの各々は、無置換であるか又はハロ、ヒドロキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ及びＣ１−Ｃ６−ハロアルキルからなる群より選択される一又は複数の置換基によって置換されている。
【０１３２】
本発明の一実施態様では、ｎは０である。本発明の一実施態様では、ｎは１である。
【０１３３】
一実施態様では、Ｒ９はＨである。一実施態様では、Ｒ９はＣ１−Ｃ６−アルキルである。一実施態様では、Ｒ９はＣ３−Ｃ８−シクロアルキルである。一実施態様では、Ｒ９はハロである。一実施態様では、Ｒ９は−Ｏ−アリール、例えば−Ｏ−フェニルである。一実施態様では、Ｒ９は−Ｓ−アリール、例えば−Ｓ−フェニルである。一実施態様では、Ｒ９は−ＮＨ−アリール、例えば−ＮＨ−フェニルである。一実施態様では、Ｒ９は−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）ｎ−アリール、例えば−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）ｎ−フェニルである。
【０１３４】
一実施態様では、Ｒ１０はＨである。一実施態様では、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６−アルキルである。一実施態様では、Ｒ１０はＣ３−Ｃ８−シクロアルキルである。一実施態様では、Ｒ１０はハロである。一実施態様では、Ｒ１０は−Ｏ−アリール、例えば−Ｏ−フェニルである。一実施態様では、Ｒ１０は−Ｓ−アリール、例えば−Ｓ−フェニルである。一実施態様では、Ｒ１０は−ＮＨ−アリール、例えば−ＮＨ−フェニルである。一実施態様では、Ｒ１０は−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）ｎ−アリール、例えば−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）ｎ−フェニルである。
【０１３５】
一実施態様では、Ａ３はＮＨである。一実施態様では、Ａ３はＣＲ２であり、ここでＲ２は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、及びＮＨからなる群より選択される。一実施態様では、Ｒ９及びＲ１０はＨである。一実施態様では、Ｒ１はＣｌである。一実施態様では、Ｒ３はＮＨ−フェニル又はＮＨ−ピリジニルであり、このフェニル又はピリジニルはハロによって置換される。一実施態様では、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６  及びＲ８はＨである。
【０１３６】
一実施態様では、Ａ１はＯであり、Ａ２はＮＨであり、Ｒ１はＣｌであり、Ａ３はＮＨであり、Ａ４はＣＲ３であり、Ｒ３はＮＨ−フェニル又はＮＨ−ピリジニルであって、このフェニル又はピリジニルはハロによって置換されており、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はＨであり、Ｒ７はチオフェニルである。
【０１３７】
一実施態様では、Ａ１はＳであり、Ａ２はＮＨであり、Ｒ１はハロであり、Ａ３はＮＨであり、Ａ４はＣＲ３であり、Ｒ３はＮＨ−フェニル又はＮＨ−ピリジニルであって、このフェニル又はピリジニルはハロによって置換されており、Ｒ４，Ｒ５及びＲ６はＨであり、Ｒ７はチオフェニルである。
【０１３８】
一実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物の化合物と、その立体異性体、互変異性体、及び薬学的に許容される塩から選択される。これら化合物は、ラセミ体、ジアステレオ異性体の混合物として、又は単一の立体異性体として調製することもでき、これら形態のすべては本発明の範囲に含まれる：
１−［４−［５−（２−クロロフェニル）スルファニル−４，６−ジオキソ−２−（３−チエニル）−２−ピペリジル］フェニル］ピペリジン−４−カルボニトリル；
２−［［６−（６−ブロモ−２−ピリジル）−２，４−ジオキソ−６−（３−チエニル）−３−ピペリジル］スルファニル］ベンゾニトリル；
３−（２−クロロ−５−ヒドロキシ−フェニル）スルファニル−６−［４−（１−ピペリジル）フェニル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェノキシ）−６−（４−モルホリノフェニル）−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェノキシ）−６−［４−（１−ピペリジル）フェニル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェノキシ）−６−［６−（２−シクロプロピルエトキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェノキシ）−６−［６−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェノキシ）−６−［６−（４−フルオロアニリノ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェノキシ）−６−［６−（４−フルオロフェノキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−１−メチル−６−（３−テトラヒドロピラン−４−イルオキシフェニル）−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−１−メチル−６−［３−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）フェニル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（２−ヒドロキシ−４−モルホリノ−フェニル）−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（２−ヒドロキシフェニル）−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（２−ナフチル）−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−フルオロ−４−モルホリノ−フェニル）−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−ヒドロキシフェニル）−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−テトラヒドロピラン−４−イルオキシフェニル）−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）−６−（４−チオモルホリノフェニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）−６−［６−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−２−ピリジル］ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）−６−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル］ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）−６−［６−（４，４，４−トリフルオロブトキシ）−２−ピリジル］ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）−６−［６−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−２−ピリジル］ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）−６−［６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−２−ピリジル］ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）−６−［６−［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキソキシ］−２−ピリジル］ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）−６−［６−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−２−ピリジル］ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（４−シクロヘキシルフェニル）−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（４−シクロプロピルフェニル）−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（４−ヒドロキシフェニル）−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（４−モルホリノ−３−フェニル−フェニル）−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（４−モルホリノフェニル）−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（４−モルホリノフェニル）−６−（５−フェニル−３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（４−モルホリノフェニル）−６−（６−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−２−ピリジル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（４−モルホリノフェニル）−６−チアゾール−４−イル−ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（４−ピロリジン−１−イルフェニル）−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（５−クロロ−３−チエニル）−６−［６−（４−フルオロフェノキシ）−２−ピリジル］ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（５−メチル−３−チエニル）−６−（４−モルホリノフェニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（６−クロマン−４−イルオキシ−２−ピリジル）−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（６−エトキシ−２−ピリジル）−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（６−インダン−５−イルオキシ−２−ピリジル）−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（６−イソブトキシ−２−ピリジル）−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（６−イソペンチルオキシ−２−ピリジル）−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（６−イソプロポキシ−２−ピリジル）−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（６−イソプロポキシ−５−モルホリノ−２−ピリジル）−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（６−モルホリノ−３−ピリジル）−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（６−ペント−２−エノキシ−２−ピリジル）−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（６−フェノキシ−２−ピリジル）−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（６−フェニル−２−ピリジル）−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（６−ピリミジン−５−イルオキシ−２−ピリジル）−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（６−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ−２−ピリジル）−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（６−テトラリン−１−イルオキシ−２−ピリジル）−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［３−（４−フルオロアニリノ）フェニル］−１−メチル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［３−（４−フルオロアニリノ）フェニル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［３−（４−フルオロアニリノ）フェニル］−６−フェニル−ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［３−（４−フルオロ−Ｎ−メチル−アニリノ）フェニル］−６−フェニル−ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［３−（シクロヘキシルアミノ）フェニル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［３−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）フェニル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［３−［（６−フルオロ−５−メチル−３−ピリジル）アミノ］フェニル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［４−（１−ピペリジル）フェニル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［４−（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）フェニル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［４−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）フェニル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［４−（２−エチルモルホリン−４−イル）フェニル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［４−（２−メチルモルホリン−４−イル）フェニル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［４−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）フェニル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［４−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）フェニル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）フェニル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）フェニル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）フェニル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［４−（３−フルオロピロリジン−１−イル）フェニル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）フェニル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［４−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジル）フェニル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［４−（４−フルオロ−１−ピペリジル）フェニル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［４−（４−メトキシ−１−ピペリジル）フェニル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）フェニル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［４−（シクロヘキセン−１−イル）フェニル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［４−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）フェニル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［５−（４−フルオロアニリノ）−２−ヒドロキシ−フェニル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［５−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−チエニル］−６−（４−モルホリノフェニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−イルオキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（１−シクロヘキシルエトキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（１−シクロプロピルエトキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（１−シクロプロピルエチルアミノ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（１Ｈ−インダゾール−４−イルオキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（２，２−ジメチルクロマン−４−イル）オキシ−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（２，２−ジメチルプロポキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（２−シクロブチルエトキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（２−シクロヘキシルエトキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（２−シクロヘキシルエチルアミノ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（２−シクロペンチルエトキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（２−シクロプロピル−１−メチル−エトキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（２−シクロプロピルエトキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（２−シクロプロピルエチルアミノ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（２−シクロプロピルプロポキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（２−エトキシ−１−メチル−エトキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（２−エトキシエトキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（２−フルオロフェノキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（２−メトキシフェノキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（２−メチルブトキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（２−モルホリノ−４−ピリジル）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（２−ピリジルオキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（３，４−ジフルオロアニリノ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−２−ピリジル］−６−（４−モルホリノフェニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−２−ピリジル］−６−［４−（１−ピペリジル）フェニル］ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェノキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（３−フルオロフェノキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブトキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（３−ヒドロキシシクロペントキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（３−メトキシ−３−メチル−ブトキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（３−メトキシ−Ｎ−メチル−アニリノ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（３−メトキシフェノキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（３−メトキシプロポキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（３−ピリジルオキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（３−テトラヒドロピラン−４−イルアゼチジン−１−イル）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（４，４−ジフルオロシクロヘキソキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（４−シクロプロピル−２−フルオロ−アニリノ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（４−フルオロ−２−イソプロピル−フェノキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
（６Ｓ）−３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（４−フルオロ−２−テトラヒドロピラン−４−イル−フェノキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（４−フルオロ−３−メチル−フェノキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（４−フルオロアニリノ）−２−ピリジル］−１−メチル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（シクロヘキソキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（４−フルオロアニリノ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（４−フルオロアニリノ）−２−ピリジル］−６−（４−モルホリノフェニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（４−フルオロアニリノ）−５−モルホリノ−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（４−フルオロベンゾイル）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（４−フルオロ−Ｎ−メチル−アニリノ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（４−フルオロフェノキシ）−２−ピリジル］−１−メチル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（４−フルオロフェノキシ）−２−ピリジル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（４−フルオロフェノキシ）−２−ピリジル］−６−（２−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（４−フルオロフェノキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（４−フルオロフェノキシ）−２−ピリジル］−６−（４−モルホリノフェニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（４−フルオロフェノキシ）−５−モルホリノ−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（４−フルオロフェニル）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（４−フルオロフェニル）スルファニル−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ペントキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（４−ヨードフェノキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（４−メトキシシクロヘキソキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（４−メトキシ−Ｎ−メチル−アニリノ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（４−メトキシフェノキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（４−メチルスルファニルフェノキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（４−ピリジル）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（４−ピリジルメトキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（５−フルオロテトラリン−１−イル）オキシ−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（５−イソキノリルオキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（５−キノリルオキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（６−フルオロテトラリン−１−イル）オキシ−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（６−キノリルオキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（７−フルオロテトラリン−１−イル）オキシ−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（８−フルオロクロマン−４−イル）オキシ−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（８−イソキノリルオキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（８−キノリルオキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（シクロブトキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（シクロブチルメトキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（シクロヘプトキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（シクロヘキソキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（シクロヘキソキシ）−２−ピリジル］−６−（４−モルホリノフェニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（シクロヘキソキシ）−２−ピリジル］−６−［４−（１−ピペリジル）フェニル］ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（シクロヘキシルアミノ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（シクロヘキシルメトキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（シクロペントキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（シクロペンチルアミノ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（シクロペンチルメトキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（シクロプロピルメトキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（ジメチルアミノ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（Ｎ−エチル−４−フルオロ−アニリノ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（オキセタン−３−イルメトキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（テトラヒドロピラン−４−イルメトキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（チアゾール−２−イルアミノ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［（１，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［（１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アミノ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［（１−メチルシクロプロピル）メトキシ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［（１−メチルイミダゾール−２−イル）アミノ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［（１−メチルイミダゾール−２−イル）メトキシ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［（１−メチルピラゾール−３−イル）アミノ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［（２−メチルシクロプロピル）メトキシ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［（２−メチルピラゾール−３−イル）アミノ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［（３−エチルオキセタン−３−イル）メトキシ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
５−（２−クロロフェニル）スルファニル−４−ヒドロキシ−２−［６−（４−メトキシシクロヘキソキシ）−２−ピリジル］−２−（３−チエニル）−１，３−ジヒドロピリジン−６−オン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［（３−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）メチル］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［（３−フルオロフェニル）メチル］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）メチル］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［（４−フルオロフェニル）メチル］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［（４−フルオロフェニル）メチルアミノ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［（４−メチルチアゾール−２−イル）アミノ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［（５−フルオロ−３−ピリジル）オキシ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［（５−フルオロ−８−キノリル）オキシ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アミノ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［（５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［（６−フルオロ−３−ピリジル）アミノ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［（６−フルオロ−５−メチル−３−ピリジル）アミノ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［［４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］メトキシ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［１−（３，４−ジフルオロフェニル）エトキシ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［１−（３−フルオロフェニル）エトキシ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェノキシ）−６−［６−（４−フルオロアニリノ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［１−（４−フルオロフェニル）エトキシ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［１−（４−フルオロフェニル）プロポキシ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［１−（４−フルオロフェニル）プロピルアミノ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［２−（１−メチルシクロプロピル）エトキシ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）エトキシ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エトキシ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［２−（３−メチルトリアゾール−４−イル）フェノキシ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［２−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロ−フェノキシ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［２−（シクロプロピルメチル）−４−フルオロ−フェノキシ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［２−（メトキシメチル）フェノキシ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［２−（オキセタン−３−イル）エトキシ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［３−（１−ヒドロキシエチル）アニリノ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−フェノキシ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［３−（ジフルオロメチル）フェノキシ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［３−（ヒドロキシメチル）アニリノ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−アニリノ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［４−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）アニリノ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［６−（ヒドロキシメチル）インドリン−１−イル］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）アニリノ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−フェニル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−フェニル−６−チアゾール−４−イル−ピペリジン−２，４−ジオン；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−チアゾール−４−イル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
４−［３−［５−（２−クロロフェニル）スルファニル−２−（４−モルホリノフェニル）−４，６−ジオキソ−２−ピペリジル］フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド；
４−［３−［５−（２−クロロフェニル）スルファニル−４，６−ジオキソ−２−（３−チエニル）−２−ピペリジル］フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド；
４−［６−［５−（２−クロロフェニル）スルファニル−４，６−ジオキソ−２−（３−チエニル）−２−ピペリジル］−２−ピリジル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド；
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）−６−［６−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−２−ピリジル］ピペリジン−２，４−ジオン；
６−（３−アミノフェニル）−３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
６−（３−アニリノフェニル）−３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
６−（３−ブロモ−４−モルホリノ−フェニル）−３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
６−（３−ブロモフェニル）−３−（２−クロロフェニル）スルファニル−１−メチル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
６−（３−ブロモフェニル）−３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
６−（５−ブロモ−６−モルホリノ−３−ピリジル）−３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
６−（６−ベンジル−２−ピリジル）−３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
６−（６−ベンジルオキシ−２−ピリジル）−３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
６−（６−ブロモ−２−ピリジル）−３−（２−クロロ−５−ヒドロキシ−フェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
６−（６−ブロモ−２−ピリジル）−３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
６−（６−ブロモ−５−モルホリノ−２−ピリジル）−３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
６−［３−クロロ−５−（４−フルオロアニリノ）フェニル］−３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
６−［４−（１，３，３ａ，４，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル）フェニル］−３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
６−［４−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）フェニル］−３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
６−［４−（３−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−３−イル）フェニル］−３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
６−［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］−３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
６−［５−（２−クロロフェニル）スルファニル−４，６−ジオキソ−２−（３−チエニル）−２−ピペリジル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
６−［６−（２−アミノ−５−メチル−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジル］−３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
６−［６−（２−ブロモフェノキシ）−２−ピリジル］−３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
６−［６−（２−クロロ−３，４−ジフルオロ−アニリノ）−２−ピリジル］−３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
６−［６−（２−クロロ−４−フルオロ−アニリノ）−２−ピリジル］−３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
６−［６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−２−ピリジル］−３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
６−［６−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエトキシ）−２−ピリジル］−３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
６−［６−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−２−ピリジル］−３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
６−［６−（３−クロロ−４−フルオロ−アニリノ）−２−ピリジル］−３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
６−［６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−２−ピリジル］−３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
６−［６−（３−クロロフェノキシ）−２−ピリジル］−３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
６−［６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−２−ピリジル］−３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
６−［６−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェノキシ）−２−ピリジル］−３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
６−［６−（４−クロロ−Ｎ−メチル−アニリノ）−２−ピリジル］−３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
６−［６−（４−クロロフェノキシ）−２−ピリジル］−３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
６−［６−（７−ブロモテトラリン−１−イル）オキシ−２−ピリジル］−３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
６−［６−［（２−クロロ−６−フルオロ−３−ピリジル）オキシ］−２−ピリジル］−３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
６−［６−［（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）メチル］−２−ピリジル］−３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
６−［６−［［１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］アミノ］−２−ピリジル］−３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
６−［６−［１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）プロピルアミノ］−２−ピリジル］−３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
６−［６−［１−（４−クロロフェニル）エトキシ］−２−ピリジル］−３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン；
Ｎ−［６−［５−（２−クロロフェニル）スルファニル−４，６−ジオキソ−２−（３−チエニル）−２−ピペリジル］−２−ピリジル］アゼチジン−１−スルホンアミド  ｔｅｒｔ−ブチル；
５−（２−クロロフェニル）スルファニル−４−ヒドロキシ−２−［４−（１−ピペリジル）フェニル］−２−（３−チエニル）−１，３−ジヒドロピリジン−６−オン；及び
Ｎ−［６−［５−（２−クロロフェニル）スルファニル−４，６−ジオキソ−２−（３−チエニル）−２−ピペリジル］−２−ピリジル］カルバメート。
【０１３９】
一実施態様において、本発明は、治療的活性物質として使用するための、本発明に記載の化合物に関する。
【０１４０】
一実施態様において、本発明は、本発明による化合物と治療的に不活性な担体とを含む薬学的組成物に関する。
【０１４１】
一実施態様において、本発明は、がんの治療又は予防のための、本発明による化合物に関する。
【０１４２】
一実施態様において、本発明は、がんの治療又は予防のための医薬の調製のための、本発明による化合物の使用に関する。
【０１４３】
一実施態様において、本発明は、がんの治療又は予防のための、本発明による化合物に関する。
【０１４４】
一実施態様において、本発明は、がんの治療又は予防方法であって、本発明に記載の化合物の有効量を投与することを含む方法に関する。
【０１４５】
一実施態様において、本発明のがんは、次のがんからなる群より選択される：乳房、卵巣、子宮頸部、前立腺、睾丸、尿生殖路、食道、喉頭、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃、皮膚、角化棘細胞腫、肺、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞癌、肺腺癌、骨、結腸、腺腫、膵臓、腺癌、甲状腺、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝臓癌及び胆汁通路、腎臓癌、膵性、骨髄性疾患、リンパ腫、ヘアリー細胞、口腔、鼻咽頭、咽頭、唇、舌、口、小腸、結腸直腸、大腸、直腸、脳及び中枢神経系、ホジキン、白血病、気管支、甲状腺、肝臓及び肝内胆管、肝細胞癌、胃、神経膠腫／神経膠芽腫、子宮内膜、メラノーマ、腎臓及び腎盂、膀胱、子宮体、子宮頸部、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄性白血病、口腔及び咽頭、非ホジキンリンパ腫、メラノーマ、又は絨毛結腸腺腫。
【０１４６】
薬学的製剤
ヒトを含む哺乳動物の（予防的治療を含む）治療的処置のために式（Ｉ）の化合物を使用するためには、通常、薬学的組成物として標準的な薬務に従って処方される。本発明のこの態様によれば、薬学的に許容される希釈剤又は担体と共に本発明の化合物を含有する薬学的組成物が提供される。
【０１４７】
典型的な製剤は、本発明の化合物及び担体、希釈剤又は賦形剤を混合することによって調製される。好適な担体、希釈剤及び賦形剤は、当業者に周知であり、例えば、炭水化物、ワックス、水溶性及び／又は膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などの材料を含む。使用される特定の担体、希釈剤又は賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段および目的に依存するであろう。溶媒は、哺乳動物に投与することが安全であると当業者によって認識されている（ＧＲＡＳ）溶媒に基づいて通常選択される。一般に、安全な溶媒は非毒性の水性溶媒、例えば水、及び水に可溶性又は混和性である他の非毒性溶媒である。適切な水性溶媒は、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えばＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）など及びそれらの混合物を含む。製剤は、薬剤（すなわち、本発明の化合物又はその薬学的組成物）を見栄え良く提供するため又は薬学的製品（すなわち、医薬）の製造を補助するための、一又は複数のバッファー、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、平滑剤、乳化剤、懸濁化剤、保存料、酸化防止剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色料、甘味料、香料、香味料及びその他既知の添加剤も含みうる。
【０１４８】
これらの製剤は、通常の溶解及び混合手法を用い調製することができる。例えば、バルク原体（即ち、本発明の化合物又は化合物の安定化形態（例えば、シクロデキストリン誘導体又は他の既知の錯体形成剤による複合体）を、上記賦形剤のうちの一又は複数の存在下において、適切な溶媒に溶解する。本発明の化合物は通常、医薬剤形に製剤化されて、容易に制御できる服用量の薬物を提供し、処方されたレジメンでの患者の服薬遵守を可能にする。
【０１４９】
適用のための薬学的組成物（又は製剤）は、薬物の投与に使用される方法に応じた様々な方法で包装することができる。一般に、頒布用製品は、その中に適当な形状の薬学的製剤が配置された容器を備える。適切な容器は、当業者には周知であり、瓶（プラスチック及びガラス）、小袋、アンプル、ビニール袋、金属シリンダーなどの材料を含む。容器は、パッケージの内容物への不注意な接触を防ぐために、不正開封防止の構成部品（ａｓｓｅｍｂｌａｇｅ）を含んでもよい。加えて、この容器は、その上に容器の内容物を記したラベルを有する。このラベルは適当な注意書きを含んでもよい。
【０１５０】
本発明の化合物の薬学的製剤は、種々の投与経路及び投与タイプのために調製されう得る。例えば、所望の純度を有する式（Ｉ）の化合物は、任意選択的に、凍結乾燥製剤、破砕紛体、又は水溶液の形態の、薬学的に許容される希釈剤、担体、賦形剤又は安定剤と混合することができる（Remington’s Pharmaceutical Sciences （1980） 16th edition, Osol, A. Ed.）。製剤化は、常温で、適切なｐＨで、及び所望の純度で、生理学的に許容される担体、即ち用いられる投与量及び濃度でレシピエントに対して非毒性の担体と混合することにより行われる。製剤のｐＨは、主に、化合物の具体的な用途及び濃度に左右されるが、約３〜約８の範囲である。ｐＨが５である酢酸緩衝剤中での製剤化が、好適な実施形態である。
【０１５１】
化合物は、通常、固体組成物、凍結乾燥製剤又は水溶液として保存可能である。
【０１５２】
本発明の薬学的組成物は、医学行動規範に則った様式、即ち、量、濃度、予定、過程、ビヒクル及び投与経路で投薬及び投与される。この観点において考慮すべき要因は、治療される特定の障害、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤送達部位、投与方法、投与日程及び医療従事者に既知の他の要因を含む。投与される化合物の「治療的有効量」は、このような考慮事項によって決まり、過剰増殖性疾患を予防、改善又は治療するために必要な最小量である。
【０１５３】
一般的な提案として、一用量当たりの非経口投与される阻害剤の初期薬学的有効量は、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲、即ち患者の体重１ｋｇ当たり一日約０．１から２０ｍｇであり、使用される化合物の典型的な初期範囲は０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１５４】
許容可能な希釈剤、担体、賦形剤及び安定剤は、用いられる投与量及び濃度でレシピエントに対して非毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩及び他の有機酸のようなバッファー；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤（例えば、オクタデシルジメチオルベンジルアンモニウムクロリド；ヘキサメトニウムクロリド；ベンザルコニウムクロリド、ベンゼトニウムクロリド；フェノール、ブチル又はベンジルアルコール；アルキルパラベン、例えば、メチル又はプロピルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）のポリペプチド；タンパク質、例えば血清アルブミン、ゼラチン又は免疫グロブリン；親水性ポリマー、例えばポリビニルピロリドン；アミノ酸、例えばグリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン又はリジン；グルコース、マンノース又はデキストリンを含む、単糖類、二糖類及び他の炭水化物；キレート剤、例えばＥＤＴＡ；糖類、例えばスクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトール；塩形成対イオン、例えばナトリウム；金属錯体（例えばＺｎ−タンパク質錯体）；及び／又はＴＷＥＥＮＴＭ、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳＴＭ若しくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤を含む。薬剤成分はまた、例えば、コアセルベーション技術又は界面重合により調製したマイクロカプセル、例えば、それぞれ、コロイド状薬物送達系（例えばリポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子及びナノカプセル）において又はマクロエマルジョンにおいて、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチンのマイクロカプセル及びポリ−（メチルメタクリラート）マイクロカプセル中に封入されてもよい。このような技術は、Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. （1980）に開示されている。
【０１５５】
式（Ｉ）の化合物の徐放性製剤を調製してもよい。徐放性製剤の好適な例は、式（Ｉ）の化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスを含み、そのマトリックスは成形品、例えばフィルム又はマイクロカプセルの形態である。徐放性マトリックスの例には、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、又はポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３７７３９１９号）、Ｌ−グルタミン酸とガンマ−エチル−Ｌ−グルタメートとの共重合体、非分解性エチレン−酢酸ビニル、ＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴＴＭ（乳酸−グリコール酸共重合体及び酢酸ロイプロリドからなる注射可能なミクロスフェア）のような分解性乳酸−グリコール酸共重合体、並びにポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が含まれる。
【０１５６】
製剤には、本明細書に詳述される投与経路に適したものが含まれる。製剤は、好都合には、単位用量剤形で提供されてもよく、薬学分野で周知の任意の方法によって調製することができる。技術及び製剤は、一般に、Remington’s Pharmaceutical Sciences （Mack Publishing Co., Easton, PA）に見出される。このような方法は、活性成分を、一又は複数の副成分を構成する担体と会合させる工程を含む。一般に、製剤は、活性成分を、液体の担体、又は微細に分割された固体の担体、又はそれら両方と均一に及び緊密に会合させ、次いで必要に応じて製品を成形することにより調製される。
【０１５７】
経口投与に適した式（Ｉ）の化合物の製剤は、所定量の式（Ｉ）の化合物をそれぞれ含有する、丸薬、カプセル剤、カシェ剤又は錠剤などの個別単位として調製することができる。圧縮錠剤は、活性成分を、好適な機械において、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、表面活性剤又は分散剤と任意選択的に混合された易流動性形態、例えば、粉末又は顆粒に圧縮することによリ調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状の活性成分の混合物を、適切な機械において成形することにより製造することができる。これらの錠剤は、任意選択的にコーディングされても刻み目を入れられてもよく、任意選択的に錠剤からの活性成分の徐放又は制御放出をもたらすように製剤化されてもよい。錠剤、トローチ、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、乳剤、硬カプセル剤又は軟カプセル剤、例えば、ゼラチンカプセル剤、シロップ又はエリキシル剤を、経口使用向けに調製してもよい。経口使用が意図される式（Ｉ）の化合物の製剤は、薬学的組成物の製造のための当技術分野で既知の任意の方法に従って調製することができ、このような組成物は、口触りのよい調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤を含む一又は複数の薬剤を含有することができる。錠剤の製造に適した薬学的に許容される非毒性の賦形剤を含む混合剤中に活性成分を含有する錠剤は許容可能である。これら賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；トウモロコシでんぷん又はアルギン酸などの造粒剤及び崩壊剤；でんぷん、ゼラチン又はアカシアなどの結合剤；及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなどの潤滑剤であってもよい。錠剤はコーティングされていなくてもよいが、胃腸管内の崩壊及び吸着を遅延させ、それによってより長期間にわたる持続的作用を提供するために、マイクロカプセル化を含む既知の技術によってコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料が、単独で又はワックスとともに用いられてもよい。
【０１５８】
眼又は他の外部組織、例えば、口及び皮膚の治療のために、製剤は、例えば、０．０７５〜２０％ｗ／ｗの量の活性成分を含有する局所的軟膏又はクリームとして適用することができる。軟膏に製剤化される場合、活性成分は、パラフィン又は水混和性軟膏基剤のいずれかとともに用いられてもよい。或いは、活性成分は、水中油型クリーム基剤とともにクリームに製剤化されてもよい。必要であれば、水性相のクリーム基剤は、多価アルコール、即ち、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）及びこれらの混合物といった二つ以上のヒドロキシ基を有するアルコールを含むことができる。局所的製剤は、望ましくは、活性成分の皮膚又は他の患部への吸収又は浸透を高める化合物を含む。このような皮膚浸透促進剤の例には、ジメチルスルホキシド及び関連する類似体が含まれる。本発明の乳剤の油相は、既知の方式で既知の成分から構成することができ、これには、少なくとも一の乳化剤と、脂肪若しくは油、又は脂肪と油の両方との混合物を含む。親水性乳化剤は、安定剤として働く親油性乳化剤とともに含まれる。まとめると、乳化剤は、安定剤とともに又はそれを用いずに、いわゆる乳化ワックスを形成し、ワックスは、油及び脂肪とともにクリーム製剤の油分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を形成する。本発明の製剤への使用に適した乳化剤及び乳化安定剤には、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル及びラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。
【０１５９】
式（Ｉ）の化合物の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混和された活性材料を含有する。このような賦形剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴムなどの懸濁化剤、並びに天然リン脂質（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと、脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）などの分散剤又は湿潤剤が含まれる。水性懸濁液は、エチル又はｎ−プロピル  ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルといった一又は複数の防腐剤、一又は複数の着色剤、一又は複数の香味剤及びスクロース又はサッカリンといった一又は複数の甘味剤も含有できる。
【０１６０】
式（Ｉ）の化合物の薬学的組成物は、滅菌注射用水性又は油質懸濁液などの無菌注射用製剤の形態であってもよい。この懸濁液は、既知の技術に従い、上述した適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて製剤化することができる。また、無菌注射用製剤は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液など、非経口投与可能な無毒の希釈剤又は溶媒に溶かした注射用滅菌溶液又は懸濁液であってもよく、又は凍結乾燥粉末として調製してもよい。使用されうる許容可能なビヒクル及び溶媒は、水、リンゲル液及び等張食塩水である。更に、滅菌不揮発性油が、溶媒又は懸濁媒として一般に用いられている。この目的のために、合成モノジグリセリド又は合成ジグリセリドなどの任意の無刺激不揮発性油を用いることができる。更に、オレイン酸などの脂肪酸を、同様に注射物の調製に用いることができる。
【０１６１】
単回投与剤形を作るために担体材料と組み合わされうる活性成分の量は、治療される受容者及び特定の投与モードによって変わる。例えば、ヒトに経口投与されることを意図する持続放出型製剤は、全体の組成の約５から約９５％（重量：重量）までで変動しうる適切且つ便利な量の担体材料が配合された、約１から１０００ｍｇの活性物質を含むことができる。薬学的組成物は、容易に測定可能な投与量を提供するように調製することができる。例えば、静脈内注入用の水溶液は、約３０ｍＬ／時の速度で適切な容積の注入を行うことができるように、溶液１ミリリットル当たり約３から５００μｇの活性成分を含有することができる。
【０１６２】
非経口投与に適した製剤は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、及び意図されるレシピエントの血液に対して製剤を等張にする溶質を含みうる水性及び非水性の無菌注射溶液；並びに懸濁化剤及び増粘剤を含有しうる水性及び非水性無菌懸濁液を含む。
【０１６３】
眼への局所投与に適した製剤には、適切な担体、特に活性成分用の水性溶媒中に活性成分が溶解又は懸濁された点眼剤も含まれる。活性成分は、好ましくは、このような製剤中に約０．５から２０％ｗ／ｗ、例えば約０．５から１０％ｗ／ｗ、例えば約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在する。
【０１６４】
口内局所投与に適した製剤には、風味付けした基剤、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ剤；ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアなどの不活性基剤中に活性成分を含むトローチ；並びに好適な液体担体中に活性成分を含む洗口液が含まれる。
【０１６５】
直腸投与用の製剤は、例えばカカオ脂又はサリチル酸塩を含む好適な基剤を用いた坐薬として提供されてもよい。
【０１６６】
肺内又は鼻腔内投与に適した製剤は、肺胞嚢に到達させるために鼻腔経由の急速吸入又は口経由の吸入により投与される、例えば０．１から５００ミクロンの範囲の粒子サイズ（０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロン、などといった増分ミクロンの、０．１から５００ミクロンの範囲の粒子サイズを含む）を有する。適切な製剤には、活性成分の水性又は油性溶液が含まれる。エアロゾル又は乾燥粉末投与に適した製剤は、従来の方法に従って調製してもよく、後述の障害の治療又は予防において従来使用されている化合物などの他の治療剤とともに送達されてもよい。
【０１６７】
膣投与に適した製剤は、活性成分に加えて、適切であると当技術分野において知られている担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡剤又はスプレー剤として提供されてもよい。
【０１６８】
製剤は、単位用量又は複数用量の容器、例えばシールされたアンプル及びバイアルの中に包装することができ、注射のためには使用直前に滅菌された液体担体、例えば水を添加するだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵することができる。即席の注射溶液及び懸濁液は、前述の種類の滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製される。好ましい単位用量製剤は、本明細書において上述の、一日の用量もしくはサブ用量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）、又はその適切な部分用量の活性成分を含有するものである。
【０１６９】
本発明は、上に定義した少なくとも一の活性成分を、そのための獣医学用担体とともに含む、獣医学的組成物を更に提供する。獣医学的担体は、組成物を投与する目的に有用な物質であり、逸れ以外の倍に不活性であるか又は獣医学の分野で許容される、活性成分と適合性の固体、液体又は気体物質とすることができる。これら獣医学的組成物は、非経口、経口で、又は任意の他の所望の経路によって投与することができる。
【０１７０】
併用療法
式（Ｉ）の化合物は、単独で、或いは炎症又は過剰増殖性障害（例えば、がん）などの、本明細書に記載の疾患又は障害を治療するための他の治療剤と組み合わせて用いてもよい。特定の実施形態における式（Ｉ）の化合物は、組み合わせ医薬製剤、又は併用療法としての投与計画において、抗炎症性又は抗過剰増殖性を有するか或いは炎症、免疫応答障害、又は過剰増殖性障害（例えば、がん）を治療するために有用な第２の治療用化合物と組み合わされる。第２の治療剤は、ＮＳＡＩＤ抗炎症剤であってもよい。第２の治療剤は、化学療法剤であってもよい。組み合わせ医薬製剤又は投与計画の第２の化合物は、好ましくは、互いに悪影響を与えないように式（Ｉ）化合物を補完する活性を有する。このような化合物は、意図した目的に有効な量で組み合わされて適切に存在する。一実施態様において、本発明の組成物は、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩又はそのプロドラッグと、ＮＳＡＩＤのような治療剤との組み合わせを含む。
【０１７１】
併用療法は、同時の又は順次的な投与計画として投与されてもよい。順次的に投与される場合、組合せは、２回以上の投与において投与される。併用投与には、別個の製剤又は単一の薬学的製剤を使用する同時投与、及び任意の順序での連続投与が含まれ、その際、両方の（又はすべての）活性剤がそれらの生物学的活性を同時に発揮する期間があることが好ましい。
【０１７２】
上記の同時投与される任意の薬剤の好適な投与量は、現在使用されているものであり、新たに同定される薬剤及び他の治療剤又は治療の複合作用（相乗効果）により減じられる可能性がある。
【０１７３】
併用療法は、「相乗作用」を提供することができ、「相乗的」である、即ち活性成分を一緒に使用したときに達成される効果が、化合物を別々に使用することにより得られる効果の和を上回ることが証明される。相乗効果は、活性成分が：（１）共処方されて投与されるか又は組み合せた単位用量製剤で同時に送達されるとき；（２）別個の製剤として交互に又は並行して送達されるとき；又は（３）他の何らかの投与計画によって、得られる可能性がある。交互療法（ａｌｔｅｒｎａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ）で送達される場合、化合物が例えば、別個の注射器での異なる注射、別個の丸薬若しくはカプセル剤、又は別個の注入によって連続して投与又は送達される場合に、相乗効果が得られる可能性がある。一般に、交互療法の間には、各活性成分の有効投薬量は順次的に、即ち連続して投与され、併用療法では、二以上の活性成分は一緒に投与される。
【０１７４】
治療法の特定の実施態様では、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグは、他の治療剤、ホルモン剤又は抗体薬剤、例えば本明細書に記載されるものと組み合わせることができ、また外科的療法及び放射線療法と組み合わせることができる。したがって、本発明による併用療法は、少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの投与と、少なくとも一つの他のがん治療法の使用とを含む。式（Ｉ）の化合物及び他の薬学的に有効な化学治療剤の量並びに投与の相対的タイミングは、所望の併用治療効果が得られるように選択されることになる。
【０１７５】
式（１）の化合物の代謝物
本明細書に記載された式（Ｉ）の生体内代謝産物も本発明の範囲内に含まれる。このような産物は、例えば、投与される化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断などから得られる。したがって、本発明は、本発明の化合物を、その代謝産物を得るのに十分な期間にわたって哺乳動物と接触させることを含む方法によって生成される化合物を含む、式Ｉの化合物の代謝産物を含む。
【０１７６】
代謝産物は、典型的には、本発明の化合物の放射標識された（例えば、１４Ｃ又は３Ｈ）同位体を調製すること、それを、ラット、マウス、モルモット、サルといった動物又はヒトに対し、検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇを上回る）で非経口投与して代謝に十分な時間を（典型的には約３０秒から３０時間）おくこと、及びその変換産物を、尿、血液又は他の生物学的試料から単離することにより同定される。これらの産物は、標識されているため、容易に単離される（他は、代謝産物中に残存しているエピトープに結合することができる抗体を使用することによって単離される）。代謝産物の構造は、従来の方式で、例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳ又はＮＭＲ分析によって決定される。一般に、代謝産物の分析は、当業者に周知の従来の薬剤代謝試験と同じ方法で行われる。代謝産物は、生体内で別に見い出されない限り、本発明の化合物の治療的投与についての診断アッセイに有用である。
【０１７７】
製造品
本発明の別の実施態様において、上記の疾患及び障害の治療に有用な材料を含有する製品又は「キット」が提供される。一実施態様において、キットは、式（Ｉ）の化合物を含む容器を含む。キットは、容器上に又は容器に付属するラベル又は添付文書を更に含みうる。「添付文書」という用語は、治療製品の商品包装に通例含まれる説明書を指すのに使用され、このような治療製品の使用に関する、指示、使用法、用量、投与、禁忌及び／又は注意事項についての情報を含む。適切な容器は、例えばボトル、バイアル、シリンジ、ブリスターパッグなどを含む。容器はガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成されうる。容器は、病態を治療するのに有効な式（Ｉ）の化合物又はその製剤を保持することができ、無菌アクセスポートを有し得る（例えば、容器は、皮下注射針によって穴を開けることが可能なストッパーを有する静脈注射用溶液のバッグ又はバイアルであり得る）。組成物中の少なくとも一の活性剤が式（Ｉ）の化合物である。ラベル又は添付文書には、組成物が、癌などの選択した病態を治療するために使用されることが示される。更に、ラベル又は添付文書には、治療対象の患者が、過剰増殖性障害、神経変性、心臓肥大、疼痛、片頭痛又は神経外傷性の疾患若しくは事象などの障害を有する患者であることが示されてもよい。一実施態様において、ラベル又は添付文書に、式（Ｉ）の化合物を含む組成物が、異常な細胞増殖から生じる障害を治療するのに使用されうることが示される。ラベル又は添付文書には、この組成物が、他の障害を治療するのに使用できることが示されてもよい。代替的に、又は追加的に、製造品は、薬学的に許容されるバッファー、例えば注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液及びデキストロース溶液を含む第二の容器を更に含んでもよい。製造品は、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針及びシリンジを含む、商業的及び使用者の観点から望ましい他の材料を更に含むことができる。
【０１７８】
キットは、式（Ｉ）の化合物、及び、存在する場合、第２の薬学的製剤の投与のための説明書を更に含むことができる。例えば、キットが式（Ｉ）の化合物および第２の薬学的製剤を含む第１の組成物を含む場合、キットは、第１及び第２の薬学的組成物を必要とする患者に、それらを同時投与、連続投与又は個別投与するための説明書を更に含むことができる。
【０１７９】
別の実施態様において、キットは、錠剤又はカプセル剤などの、式（Ｉ）の化合物の固体経口形態の送達に適している。このようなキットは、複数の単位用量を含むことが好ましい。このようなキットは、意図された使用のための投薬量を記載したカードを含むことができる。このようなキットの例は「ブリスターパック」である。ブリスターパックは、包装産業において周知であり、薬学的単位用量剤形を包装するのに広く使用されている。必要であれば、記憶の助けとなるものを、例えば数字、文字、若しくは他のマーキングの形態で、又は投薬量を投与できる治療スケジュールの日にちを示すカレンダー挿入物と共に提供することができる。
【０１８０】
一実施態様によれば、キットは、（ａ）式（Ｉ）の化合物が中に含まれる第１の容器；及び任意選択的に（ｂ）第２の薬学的製剤が中に含まれる第２の容器を含んでもよく、ここで、第２の薬学的製剤は、抗過剰増殖活性を有する第２の化合物を含む。代替的に、又は追加的に、キットは、薬学的に許容可能なバッファー、例えば注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液及びデキストロース溶液を含む第第三の容器を更に含んでもよい。製造品は、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針及びシリンジを含む、商業的及び使用者の観点から望ましい他の材料を更に含むことができる。
【０１８１】
キットが式（Ｉ）の組成物及び第２の治療剤を含む、特定の他の実施態様において、キットは、例えば分けられた瓶又は分けられたホイル小包（ｐａｃｋｅｔ）など、別個の組成物を容れるための容器を含むことができるが、別個の組成物はまた、分けられていない単一の容器の中に収容されていてもよい。一般的に、キットは、別個の成分を投与するための説明書を含む。キットの形態は、別個の成分を異なる投与形態（例えば経口と非経口）で投与することが好ましいとき、異なる投与間隔で投与するとき、又は処方医師が組み合せられる個々の成分の滴定を望むとき、キットの形態は特に有利である。
【０１８２】
生物学的評価
本発明の範囲内において、本発明者らはＬＤＨＡ阻害剤を同定した。
【０１８３】
式（Ｉ）の化合物の酵素活性（又は他の生物学的活性）の阻害剤としての相対的効力は、各化合物が所定の程度まで活性を阻害する濃度を測定し、その結果を比較することにより確定させることが可能である。典型的には、好ましい決定は、生化学アッセイにおいて活性の５０％を阻害する濃度、即ち、５０％阻害濃度又は「ＩＣ５０」である。ＩＣ５０値の決定は、当技術分野で既知の従来の手法を用いて達成可能である。一般に、ＩＣ５０は、試験濃度範囲の阻害剤の存在下で、所与の酵素の活性を測定することにより確定させることができる。実験で得られる酵素活性の値は次いで、使用される阻害濃度に対してプロットされる。（任意の阻害剤の非存在下での活性と比較して）５０％の酵素活性を示す阻害剤の濃度がＩＣ５０値とされる。同様に、他の阻害濃度も活性の適切な測定により決定することが可能である。例えば、環境によっては、９０％の阻害濃度、即ち、ＩＣ９０などを確立することが望ましい場合がある。
【０１８４】
したがって、「選択的ＬＤＨＡ阻害剤」は、他のＬＤＨＡファミリーメンバーのいずれか又はすべてに対するＩＣ５０値より少なくとも１０分の１低い、ＬＤＨＡに対する５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を示す化合物を指すと理解することができる。
【０１８５】
式（Ｉ）の化合物のＬＤＨＡ  キナーゼ活性の決定は、複数の直接的及び間接的決定方法によって可能である。ＬＤＨＡの阻害に関するＩＣ５０値の範囲は、１ｎＭ（ナノモル）未満から約１０μＭ（マイクロモル）であった。本発明の特定の例示的化合物はＬＤＨＡ阻害ＩＣ５０が１０ｎＭ未満の値であった。特定の式（Ｉ）の化合物は、抗増殖特性を有することができ、がんのような障害の治療に有用でありうる。式（Ｉ）の化合物は、哺乳動物におけるＬＤＨＡを阻害することができ、ヒトがん患者を治療するのに有用でありうる。
【０１８６】
本特許出願の実施例セクションは、式（Ｉ）の化合物を調製し、特徴付け、そして本発明の方法に従ってＬＤＨＡの阻害及び選択性を試験したことを示し、それらは対応する構造と名称を有する（ChemBioDraw Ultra, Version 11.0, CambridgeSoft Corp., Cambridge MA）。
【０１８７】
式（Ｉ）の化合物の調製
式（Ｉ）の化合物は、特に本明細書に含まれる説明に照らして、化学の技術分野で周知の方法、及びそれぞれ出典明示により援用される、Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Editors Katritzky and Rees, Elsevier, 1997, e.g. Volume 3; Liebigs Annalen der Chemie, （9）:1910-16, （1985）; Helvetica Chimica Acta, 41:1052-60, （1958）; Arzneimittel-Forschung, 40（12）:1328-31, （1990）に記載されている他の複素環についての方法と同様の方法を含む合成経路によって合成することができる。出発物質は、一般に、商業的供給源、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）から入手可能であるか、又は当業者に周知の方法を使用して容易に調整される（例えば、Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-23, Wiley, N.Y. （1967-2006 ed.）, 又はBeilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin、付録含む（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースを介しても入手可能）に概要が記載された方法により調製される）。
【０１８８】
式（Ｉ）の化合物を合成するのに有用な合成化学変化及び保護基の方法論（保護及び脱保護）、並びに必要な試薬及び中間体は、当該技術分野で既知であり、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers （1989）; T. W. Greene and P. G .M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rdEd., John Wiley and Sons （1999）; 及びL. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons （1995）及びそれらの後続版に記載されているものを含む。
【０１８９】
式（Ｉ）の化合物は、単独で、或いは少なくとも２つ、例えば５〜１０００の化合物、又は１０〜１００の化合物を含む化合物ライブラリとして調製することができる。式（Ｉ）の化合物のライブラリは、コンビナトリアル「スプリット・ミックス」法によって、又は、溶液相化学若しくは固相化学を用いた複数のパラレル合成によって、当業者に既知の手法によって調製することができる。したがって、本発明の更なる態様によれば、少なくとも２つの化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む化合物ライブラリが提供される。
【０１９０】
式（Ｉ）の化合物を調製する際、中間体の遠隔官能基（ｒｅｍｏｔｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ）（例えば、第一級又は第二級アミン）の保護が必要なことがある。そのような保護の必要性は、遠隔官能基の性質及び調製方法の条件に応じて異なってくる。適切なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が含まれる。そのような保護の必要性は、当業者によって容易に決定できる。保護基及びそれらの使用の一般的な説明については、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991を参照されたい。
【０１９１】
例示の目的のために、以下のスキームは、本発明による式（Ｉ）の化合物及び重要な中間体を調製するための一般的方法を示す。個々の反応工程の更に詳細な説明については、実施例のセクションを参照されたい。当業者であれば、他の合成経路を用いて本発明の化合物を合成することができるであろう。特定の出発材料及び試薬が、一般的方法、実施例及びスキームに示され、説明されているが、種々の誘導体及び／又は反応条件を得るために、他の出発材料及び試薬で容易に代用することができる。加えて、記載した方法によって調製される例示的な化合物の多くは、当業者に周知の従来の化学を用いつつ、本開示に照らして更に変更することができる。
【実施例】
【０１９２】
本発明は、以下の実施例を参照することにより、よりよく理解されるであろう。ただし、これらの実施例は、本発明の範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。
【０１９３】
実施例に記載の化学反応は、本発明の他の多くのＬＤＨＡ阻害剤を調製するために容易に調節することができ、また、本発明の化合物を調製するための代替法は、本発明の範囲内と見なされる。例えば、本発明の例示されていない化合物の合成は、例えば反応性官能基を適切に保護することにより、記載したもの以外に当技術分野で周知の他の適切な試薬を利用することにより、及び／又は反応条件の所定の変更を行うことにより、当業者には明白な変更を加えるによって成功裏に実施されうる。或いは、本明細書に開示されているか又は当技術分野で既知の他の反応は、本発明の他の化合物を調製するための適合性を有するものとして認識される。
【０１９４】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、三重共鳴５ｍｍのプローブを備えたＶａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  Ｉｎｏｖａ（４００ＭＨｚ）分光計を含むＮＭＲ分光計を用いて周囲温度で記録した。化学シフト値はテトラメチルシランに対するｐｐｍで表現される。次の略語が使用されている：ｂｒ＝ブロードシグナル、ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｄｄ＝ダブルダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット。
【０１９５】
保持時間（ＲＴ）及び関連する質量イオンを決定するために、高速液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣＭＳ）実験を実施してもよい。分光計は、正及び負のイオンモードで作動するエレクトロスプレー源を有することができる。追加検出は、蒸発光散乱検出器を用いて可能となる。
【０１９６】
別途指定のない限り、全ての反応は、不活性の、即ちアルゴン又は窒素雰囲気下において実施した。
【０１９７】
略語
ＡｃＯＨ：酢酸；Ｂｏｃ：ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＨＡＴＵ：２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩；ＨＣｌ：塩酸；ＭｅＯＨ：メタノール；ＮａＢＨ４：水素化ホウ素ナトリウム、ＮＢＳ：Ｎ−ブロモコハク酸イミド；ＮＨ４Ｃｌ：塩化アンモニウム；ＮＭＲ：核磁気共鳴；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの複合体；ＲＴ：室温；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
【０１９８】
実施例１
６−（６−ブロモ−２−ピリジル）−３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン
2017512783.tif 000056
【０１９９】
スキーム１
工程Ａ：Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３９ｇ、０．４０ｍｏｌ），（ジメチルアミノ）−Ｎ、Ｎ−ジメチル（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メタンイミニウム  ヘキサフルオロホスフェート（１５２ｇ、０．４０ｍｏｌ）及びＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３０．３ｇ、１．０１ｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１Ｌ）中６−ブロモピコリン酸（６８ｇ、０．３４ｍｏｌ）の溶液に加えた。その混合物を常温で３時間撹拌した。反応混合物を、１ＮのＨＣｌ（６００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗残留物を、１０％〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、明色のオイルとして６−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド（８０ｇ、０．３３ｍｏｌ、９７％の収率）を得た。
【０２００】
工程Ｂ：：ｎ−ＢｕＬｉ（１５８ｍＬ、０．４ｍｏｌ）を、−７８℃のイソプロピルエーテル（１Ｌ）中、３−ブロモチオフェン（６５．２ｇ、０．４ｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加えた。−７８℃で３０分間撹拌した後、次に反応混合物をゆっくりと６−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド（８０ｇ、０．３３ｍｏｌ）で処理し、−７８℃で３時間撹拌した。反応混合物を、飽和したＮＨ４Ｃｌ（３００ｍＬ）でクエンチし、次いで常温に温めた。混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、水（５００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗残留物を、０％〜１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、黄色の固体として（６−ブロモピリジン−２−イル）（チオフェン−３−イル）メタノン（７５ｇ、０．２８ｍｏｌ、８６％の収率）を得た。
【０２０１】
工程Ｃ：（６−ブロモピリジン−２−イル）（チオフェン−３−イル）メタノン（７５ｇ、０．２８ｍｏｌ）及びＴｉ（ＯＥｔ）４（１９１．５ｇ、０．８４ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１Ｌ）中、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６７．８ｇ、０．５６ｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を７０℃で１６時間加熱した。懸濁液を常温に冷ました。混合物を氷水に注ぎ、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×２）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、１０％〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、オレンジ色のオイルとしてＮ−（（６−ブロモピリジン−２−イル）（チオフェン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８０ｇ、２１５．６ｍｍｏｌ、７７％の収率）を得た。
【０２０２】
工程Ｄ：メチル  ３−オキソブタン酸（５０．０ｇ、４３１．２ｍｍｏｌ）を、０℃未満のＴＨＦ（１Ｌ）中ＮａＨ（１０．３５ｇ、４３１．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。次いで反応混合物を、ｎ−ＢｕＬｉ（１７２ｍＬ、４３１．２ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理し、０℃未満で３０分間撹拌し、Ｎ−（（６−ブロモピリジン−２−イル）（チオフェン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８０ｇ、２１５．６ｍｍｏｌ）を混合物に加えて０℃で更に２時間撹拌した。反応混合物を、飽和したＮＨ４Ｃｌ（５００ｍＬ）でクエンチし、次いで常温に温めた。混合物を、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し（５００ｍＬ×２）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、黄色のオイルとしてメチル  ５−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエート（９５ｇ、１９４．９ｍｏｌ、９０％の収率）を得た。
【０２０３】
工程Ｅ：ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）を、０℃のＭｅＯＨ（１Ｌ）中、５−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエート（９５ｇ、１９４．９ｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加えた。混合物を常温で１時間撹拌し、次いで０℃で２ＮのＮａＯＨを用いてｐＨ７までゆっくりと酸性化した。溶媒を真空下で除去した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ×２）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、暗色のオイルとしてメチル  ５−アミノ−５−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエート（６２ｇ、１６１．９ｍｍｏｌ、８３％の収率）を得た。
【０２０４】
工程Ｆ：炭酸カリウム（６７．１ｇ、４８５．７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（８００ｍＬ）中、メチル  ５−アミノ−５−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエート（６２ｇ、１６１．９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を８０℃で２時間加熱した。懸濁液を常温に冷ました。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を水（１Ｌ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ×２）で洗浄した。水層を、３ＮのＨＣｌを用いてｐＨ４に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、黄色の固体として６’−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−（チオフェン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−［２，２’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オン（３１ｇ、８８．３ｍｍｏｌ、５５％の収率）を得た。
【０２０５】
工程Ｇ：炭酸カリウム（３６．６ｇ、２６４．９ｍｍｏｌ）及び１，２−ビス（２−クロロフェニル）ジスルファン（１５．２ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（８００ｍＬ）中、６’−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−（チオフェン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−［２，２’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オン（３１ｇ、８８．３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を８０℃で２時間加熱した。懸濁液を常温に冷ました。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を水（８００ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ×２）で洗浄した。水層を、３ＮのＨＣｌを用いてｐＨ４に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、明色の固体として６’−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−（チオフェン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−［２，２’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オン（３８ｇ、７６．９ｍｍｏｌ、８７％の収率）を得た。
【０２０６】
実施例２
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（６−イソプロポキシ−２−ピリジル）−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン
2017512783.tif 000057
【０２０７】
工程Ａ：ＮａＨ（７３ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を、０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中、プロパン−２−オール（１８２ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。３０分間撹拌した後、６’−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−（チオフェン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−［２，２’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オン（３００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を０℃の混合物に加え、次いで混合物を１２時間還流した。懸濁液を、０℃に冷却し、水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌを用いてｐＨ７に酸性化し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣ（ギ酸）により精製し、白色の固体として３−（（２−クロロフェニル）チオ）−６−（６−イソプロポキシ−ピリジン−２−イル）−６−（チオフェン−３−イル）ピペリジン−２，４−ジオン（１１２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、３９％の収率）を得た。ジアステレオ異性体の混合物：1H NMR （400MHz, CD3OD） δ 7.68 （dd, J = 8.4, 3.6 Hz, 1H）, 7.43 （dd, J = 5.2, 2.8 Hz, 1H）, 7.26 - 7.11 （m, 4H）, 6.92 （dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H）, 6.76 - 6.67 （m, 2H）, 5.97 （dd, J = 8.0, 1.2Hz, 1H）, 5.39 - 5.32 （m, 1H）, 3.88 （d, J = 16.4 Hz, 1H）, 3.45 （d, J = 16.4 Hz, 1H）, 1.31 （d, J = 6.4 Hz, 3H）, 1.26 （d, J = 6.4 Hz, 3H）.LCMS M+1 = 472.8.立体異性体１：1H NMR （400MHz, CD3OD） δ 7.68 （dd, J = 8.4, 3.6 Hz, 1H）, 7.43 （dd, J = 5.2, 2.8 Hz, 1H）, 7.26 - 7.11 （m, 4H）, 6.92 （dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H）, 6.76 - 6.67 （m, 2H）, 5.97 （dd, J = 8.0, 1.2Hz, 1H）, 5.39 - 5.32 （m, 1H）, 3.89 （d, J =16.4 Hz, 1H）, 3.45 （d, J = 16.4 HZ, 1H）, 1.31 （d, J = 6.4 Hz, 3H）, 1.26 （d, J = 6.4 Hz, 3H）.LCMS M+1 = 472.8.立体異性体２：1H NMR （400MHz, CD3OD） δ 7.68 （dd, J = 8.4, 3.6 Hz, 1H）, 7.43 （dd, J = 5.2, 2.8 Hz, 1H）, 7.26 - 7.11 （m, 4H）, 6.92 （dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H）, 6.76 - 6.67 （m, 2H）, 5.97 （dd, J = 8.0, 1.2Hz, 1H）, 5.39 - 5.32 （m, 1H）, 3.89 （d, J =16.4 Hz, 1H）, 3.45 （d, J = 16.4 Hz, 1H）, 1.31 （d, J = 6.4 Hz, 3H）, 1.26 （d, J = 6.4 Hz, 3H）.LCMS M+1 = 472.9.
【０２０８】
実施例３
６−［６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−２−ピリジル］−３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン
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【０２０９】
工程Ａ：６’−ブロモ−５−（２−クロロ−フェニルスルファニル）−４−ヒドロキシ−２−チオフェン−３−イル−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−［２，２’］ビピリジニル−６−オン（５００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−フルオロ−フェノール（１７８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、２−（ジメチルアミノ）酢酸  塩酸塩（２８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．９９ｇ、３ｍｍｏｌ）を組み合わせた。ジオキサン（５ｍｌ）を加え、混合物を１２０℃で３時間窒素雰囲気下において撹拌した。懸濁液を常温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、混合物をセライトで濾過した。その結果得られた溶液を、ブラインで３回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下でエバポレートした。粗残留物を、分取ＨＰＬＣ（ギ酸）によって精製し、白色の固体として生成物を得た（ジアステレオ異性体の混合物、２３０ｍｇ、４１％、１０ｍｇが送達された）。ジアステレオ異性体の混合物（２２０ｍｇ）をＳＦＣ（中性）によって精製し、白色の固体として異性体（立体異性体１、８０ｍｇ及び立体異性体２、１２８ｍｇ）を得た。ジアステレオ異性体の混合物：1H NMR （400MHz, （CD3）2SO） δ 7.93 （dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H）, 7.60 - 7.53 （m, 1H）, 7.44 （dd, J = 4.8, 2.1 Hz, 1H）, 7.37 （d, J = 7.6 Hz, 1H）, 7.30 - 7.23 （m, 3H）, 7.18 （dd, J = 2.8, 1.2 Hz, 1H）, 7.04 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 6.98 - 6.93 （m, 1H）, 6.91 （dd, J = 4.2, 1.2 Hz, 1H）, 6.78 - 6.74 （m, 1H）, 5.88 （dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H）, 3.37 （d, J = 16.4 Hz, 1H）, 3.13 （d, J = 16.4 Hz, 1H）.LCMS M+1 = 558.7.立体異性体１：1H NMR （400MHz, CD3OD） δ 7.88 （dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H）, 7.36 （dd, J = 3.9, 2.4 Hz, 1H）, 7.35 - 7.32 （m, 2H）, 7.22 （dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H）, 7.19 - 7.09 （m, 3H）, 7.07 （d, J = 8.2 Hz, 1H）, 6.96 （dd, J = 3.9, 0.9 Hz, 1H）, 6.94 （dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H）, 6.81 - 6.74 （m, 1H）, 5.88 （dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H）, 3.48 （d, J = 16.4 Hz, 1H）, 3.20 （d, J = 16.4 Hz, 1H）.LCMS M+1 = 558.7.立体異性体２：1H NMR （400MHz, CD3OD） δ 7.89 （dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H）, 7.36 （dd, J = 3.9, 2.4 Hz, 1H）, 7.35 - 7.32 （m, 2H）, 7.22 （dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H）, 7.19 - 7.09 （m, 3H）, 7.07 （d, J = 8.2 Hz, 1H）, 6.96 （dd, J = 3.9, 0.9 Hz, 1H）, 6.94 （dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H）, 6.81 - 6.74 （m, 1H）, 5.97 （dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H）, 3.48 （d, J = 16.4 Hz, 1H）, 3.20 （d, J = 16.4 Hz, 1H）.LCMS M+1 = 558.8.
【０２１０】
実施例４
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（シクロヘキシルアミノ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン
2017512783.tif 000059
【０２１１】
工程Ａ：６−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−（（２−クロロフェニル）チオ）−６−（チオフェン−３−イル）−ピペリジン−２，４−ジオン（３００ｍｇ、６０７．５μｍｏｌ）、シクロヘキサンアミン（９０．４ｍｇ、９１１．３μｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（６５．２ｍｇ、１２１．５μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５５．６ｍｇ、６０．８μｍｏｌ）及び  ＮａＯｔＢｕ（１１６．８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を組み合わせ、ジオキサン（５ｍｌ）を加えた。混合物を１２０℃で８時間窒素雰囲気下において撹拌した。懸濁液を室温に冷却した後、酢酸エチル（１５ｍＬ）を加え、混合物をセライトで濾過した。その結果得られた溶液を、ブラインで３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下でエバポレートした。残留物を、分取ＨＰＬＣ（ギ酸）によって精製し、黄色の固体として所望の生成物を得た（ジアステレオ異性体の混合物、７５．４ｍｇ、２４％、７．４ｍｇが送達された）。ジアステレオ異性体の混合物（６８．０ｍｇ）をＳＦＣ（中性）によって精製し、黄色の固体として所望の生成物（立体異性体１、１０ｍｇ及び立体異性体２、５．８ｍｇ）を得た。ジアステレオ異性体の混合物：1H NMR （400MHz, CD3OD） δ 7.88 （dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H）, 7.69 （d, J = 2.8 Hz, 1H）, 7.63 （d, J = 2.8 Hz, 1H）, 7.28 - 7.26 （m, 2H）, 7.19 （d, J = 7.6 Hz, 1H）, 7.10 （d, J = 7.4Hz, 1H）, 6.85 （d, J = 7.6 Hz, 1H）, 6.47 （d, J = 7.2 Hz, 1H）, 6.03 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 3.70 - 3.66 （m, 1H）, 3.88 - 3.67 （m, 5H）, 3.59 （d, J = 16.0 Hz, 2H）, 1.93 - 1.91 （m, 2H）, 1.73 - 1.70 （m, 2H）, 1.60 - 1.41 （m, 2H）, 1.28 - 1.22 （m, 4H）.LCMS M+1 = 511.9.立体異性体１：1H NMR （400MHz, CD3OD） δ 7.40 （dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H）, 7.28 （d, J = 2.8 Hz, 1H）, 7.18 （d, J = 2.8 Hz, 1H）, 7.15 （d, J = 2.8 Hz, 1H）, 6.91 （d, J = 7.6 Hz, 1H）, 6.77 （d, J = 7.4 Hz, 1H）, 6.64 （d, J = 7.6 Hz, 1H）, 6.40 （d, J = 7.2 Hz, 1H）, 6.06 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 3.81 - 3.77（m, 1H）, 3.76 （d, J = 16.0 Hz, 1H）, 3.41（d, J = 16.0 Hz, 1H）, 2.01 - 1.95 （m, 2H）, 1.77 - 1.73 （m, 2H）, 1.70 - 1.40 （m, 2H）, 1.27 - 1.17 （m, 4H）.LCMS M+1 = 511.8.立体異性体２：1H NMR （400MHz, CD3OD） δ7.40 （dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H）, 7.28 （d, J = 2.8 Hz, 1H）, 7.18 （d, J = 2.8 Hz, 1H）, 7.15 （d, J = 2.8 Hz, 1H）, 6.91 （d, J = 7.6 Hz, 1H）, 6.77 （d, J = 7.4Hz, 1H）, 6.62 （d, J = 7.6 Hz, 1H）, 6.40 （d, J = 7.2 Hz, 1H）, 6.06 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 3.80 - 3.78（m, 1H）, 3.76 （d, J = 16.0 Hz, 1H）, 3.42 （d, J = 16.0 Hz, 1H）, 2.01 - 1.95（m, 2H）, 1.74 - 1.71 （m, 2H）, 1.62 - 1.40 （m, 2H）, 1.27 - 1.17 （m, 4H）.LCMS M+1 = 511.9.
【０２１２】
実施例５
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［（３−フルオロフェニル）メチル］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン
2017512783.tif 000060
【０２１３】
工程Ａ：１，２−ジブロモエタン（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン（１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の亜鉛粉末（３４５ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。反応混合物を室温で８時間撹拌した。結果として得られた溶液を、次の工程に直接使用した。
【０２１４】
工程Ｂ：（３−フルオロベンジル）亜鉛（ＩＩ）臭化物（５．７ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び６’−ブロモ−５−（（２−クロロフェニル）チオ）−４−ヒドロキシ−２−（チオフェン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−［２，２’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オン（３００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。懸濁液を室温で１２時間撹拌し、次いで水でクエンチし、セライトで濾過した。その結果得られた溶液を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣ（ギ酸）によって精製し、白色の固体として３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［（３−フルオロフェニル）メチル］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４ジオン，（６１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、２０％の収率）を得た。ジアステレオ異性体の混合物をＳＦＣ（中性）によって精製し、分離された立体異性体を得た。ジアステレオ異性体の混合物：1H NMR （400MHz, CD3OD） δ 7.75 （dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H）, 7.41 - 7.39 （m, 2H）, 7.22 - 7.17 （m, 4H）, 7.10 - 7.09 （m, 2H）, 7.08 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 6.87 - 6.86 （m, 2H）, 6.55 （dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H）, 5.82 （dd, J = 8.0, 1.6 Hz,1H）, 4.17 （s, 2H）, 3.97 （d, J = 16.8 Hz, 1H）, 3.47 （d, J = 16.4 Hz, 1H）.LCMS M+1 = 522.9.立体異性体１：1H NMR （400MHz, CD3OD） δ 7.74 （dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H）, 7.43 - 7.41 （m, 2H）, 7.24 - 7.17 （m, 4H）, 7.15 - 7.09 （m, 2H）, 7.07 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 6.84 - 6.82 （m, 2H）, 6.55 （dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H）, 5.87 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 4.16 （s, 2H）, 3.85 （d, J = 16.0 Hz, 1H）, 3.45 （d, J = 16.4 Hz, 1H）.LCMS M+1 = 522.9.立体異性体２：1H NMR （400MHz, CD3OD） δ 7.73 （dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H）, 7.42 - 7.36 （m, 2H）, 7.24 - 7.21 （m, 4H）, 7.09 - 7.08 （m, 2H）, 7.07 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 6.84 - 6.82 （m, 2H）, 6.57 （dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H）, 5.90 （dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H）, 4.16 （s, 2H）, 3.78 （d, J = 16.0 Hz,1H）, 3.44 （d, J = 16.4 Hz, 1H）.LCMS M+1 = 522.9.
【０２１５】
実施例６
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（４−フルオロベンゾイル）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン
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【０２１６】
工程Ａ：６’−ブロモ−５−（（２−クロロフェニル）チオ）−４−ヒドロキシ−２−（チオフェン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−
［２，２’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オン（３００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及び（４−フルオロフェニル）ボロン酸（９４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）中、Ｋ２ＣＯ３（２５３ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を１００℃で２０時間一酸化炭素雰囲気下（０．５  ＭＰａ）において加熱した。室温に冷却した後、反応物をセライトで濾過した。その結果得られた溶液を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣ（ギ酸）によって精製し、白色の固体として−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（４−フルオロベンゾイル）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン（７８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、２４％の収率）を得た。ジアステレオ異性体の混合物をＳＦＣ（中性）によって精製し、分離された立体異性体を得た。ジアステレオ異性体の混合物：ジアステレオ異性体の混合物：1H NMR （400MHz, CD3OD） δ 7.68 （dd, J = 8.4, 3.6 Hz, 1H）, 7.43 （dd, J = 5.2, 2.8 Hz, 1H）, 7.26 - 7.11 （m, 4H）, 6.92 （dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H）, 6.76 - 6.67 （m, 2H）, 5.97 （dd, J = 8.0, 1.2Hz, 1H）, 5.39 - 5.32 （m, 1H）, 3.88 （d, J = 16.4 Hz, 1H）, 3.45 （d, J = 16.4 Hz, 1H）, 1.31 （d, J = 6.4 Hz, 3H）, 1.26 （d, J = 6.4 Hz, 3H）.LCMS M+1 = 472.8.立体異性体１：1H NMR （400MHz, CD3OD） δ 7.68 （dd, J = 8.4, 3.6 Hz, 1H）, 7.43 （dd, J = 5.2, 2.8 Hz, 1H）, 7.26 - 7.11 （m, 4H）, 6.92 （dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H）, 6.76 - 6.67 （m, 2H）, 5.97 （dd, J = 8.0, 1.2Hz, 1H）, 5.39 - 5.32 （m, 1H）, 3.89 （d, J =16.4 Hz, 1H）, 3.45 （d, J = 16.4 HZ, 1H）, 1.31 （d, J = 6.4 Hz, 3H）, 1.26 （d, J = 6.4 Hz, 3H）.立体異性体２：1H NMR （400MHz, CD3OD） δ 7.68 （dd, J = 8.4, 3.6 Hz, 1H）, 7.43 （dd, J = 5.2, 2.8 Hz, 1H）, 7.26 - 7.11 （m, 4H）, 6.92 （dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H）, 6.76 - 6.67 （m, 2H）, 5.97 （dd, J = 8.0, 1.2Hz, 1H）, 5.39 - 5.32 （m, 1H）, 3.89 （d, J =16.4 Hz, 1H）, 3.45 （d, J = 16.4 Hz, 1H）, 1.31 （d, J = 6.4 Hz, 3H）, 1.26 （d, J = 6.4 Hz, 3H）.
【０２１７】
実施例７
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［４−（２−メチルモルホリン−４−イル）フェニル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン
2017512783.tif 000062
【０２１８】
スキーム２
工程Ａ：無水イソプロピルエーテル（５００ｍＬ）中、３−ブロモチオフェン（１４．４３ｇ、２２０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に対し、−７８℃のｎ−ＢｕＬｉ（８８．２ｍｌ、２２０．７４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下において加えた。反応混合物を１時間撹拌した。４−ブロモベンズアルデヒド（１００ｇ、１８３．９５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を-７８℃で２時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨでクエンチし、１ＮのＨＣｌを用いてｐＨ４に酸性化し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製し、黄色の固体として（４−ブロモフェニル）（チオフェン−３−イル）メタノール（１００ｇ、６９％）を得た。
【０２１９】
工程Ｂ：ＣＨＣｌ３（２００ｍｌ）中、（４−ブロモフェニル）（チオフェン−３−イル）メタノール（１００ｇ、３７１．５ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＭｎＯ２（３２２．９ｇ、３７１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をセライトで濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗残留物（８６ｇ、８６％の収率）を、それ以上精製することなく次の工程に直接使用した。
【０２２０】
工程Ｃ：（Ｅ）−Ｎ−（（４−ブロモフェニル）（チオフェン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドが、実施例１、工程Ｃに従い、但し（６−ブロモピリジン−２−イル）（チオフェン−３−イル）メタノンを（４−ブロモフェニル）（チオフェン−３−イル）メタノンに置換して、８６％の収率で調製された。
【０２２１】
工程Ｄ：メチル  ５−（４−ブロモフェニル）−５−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートが、実施例１、工程Ｄに従い、（Ｚ）−Ｎ−（（６−ブロモピリジン−２−イル）（チオフェン−３−イル）メチレン）−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミドを（Ｅ）−Ｎ−（（４−ブロモフェニル）（チオフェン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドに置換して、８５％の収率で調製された。
【０２２２】
工程Ｅ：メチル  ５−アミノ−５−（４−ブロモフェニル）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートが、実施例１、工程Ｅに従い、但しメチル  ５−アミノ−５−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートをメチル  ５−（４−ブロモフェニル）−５−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートに置換して、９０％の収率で調製された。
【０２２３】
工程Ｆ：６−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシ−６−（チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オンが、実施例１、工程Ｆに従い、但し６’−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−（チオフェン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−［２，２’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オンをメチル  ５−アミノ−５−（４−ブロモフェニル）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートに置換して、７５％の収率で調製された。
【０２２４】
工程Ｇ：６−（４−ブロモフェニル）−３−（（２−クロロフェニル）チオ）−４−ヒドロキシ−６−（チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オンが、実施例１、工程Ｇに従い、但し６’−ブロモ−５−（（２−クロロフェニル）チオ）−４−ヒドロキシ−２−（チオフェン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−［２，２’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オンを６−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシ−６−（チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オンに置換して、９０％の収率で調製された。
【０２２５】
工程Ｈ：ジオキサン（６ｍＬ）中、６−（４−ブロモフェニル）−３−（（２−クロロフェニル）チオ）−４−ヒドロキシ−６−（チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．２５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に対し、２−メチルモルホリン（５００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＮａ（０．５ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１１０℃で１６時間窒素雰囲気下において撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をシリカゲルの短いパッドを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣ（ギ酸）によって精製し、白色の固体として生成物（１０ｍｇ、３．８％の収率）を得た。1H NMR （400 MHz, （CD3）2SO） δ 8.35 （s, 1H）, 7.57 （d, J = 5.2Hz, 1H）, 7.32 （m, 4H）, 7.16 （m, 1H）, 6.98 （m, 3H）, 6.73 （m, 1H）, 5.92 （m, 1H）, 3.93 （m, 1H）, 3.64 （m, 3H）, 3.58 （m, 1H）, 3.37 （m, 2H）, 2.69 （m, 1H）, 2.34 （m, 1H）, 1.15 （d, J = 6.4 Hz, 3H）.LCMS M+1 = 512.9.
【０２２６】
実施例８
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［４−（シクロヘキセン−１−イル）フェニル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン
2017512783.tif 000063
【０２２７】
工程Ａ：ジオキサン（６ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中、６−（４−ブロモフェニル）−３−（（２−クロロフェニル）チオ）−６−（チオフェン−３−イル）ピペリジン−２，４−ジオン（０．２５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に対し、シクロヘキサ−１−エン−１−イルボロン酸（１２６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．２７ｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１００℃で１時間窒素雰囲気下でマイクロ波処理した。室温に冷却した後、反応混合物をシリカゲルの短いパッドを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、粗残留物を分取ＨＰＬＣ（ギ酸）によって精製し、生成物（１１．７ｍｇ、５％の収率）を得た。1H NMR （400 MHz, （CD3）2SO） δ 8.47 （s, 1H）, 7.56 - 7.55 （m, 1H）, 7.54 - 7.39（m, 2H）, 7.32 - 7.20 （m, 3H）, 7.27 （d, J = 8 Hz, 1H）, 7.14 （dd, J = 5.2, 4.8 Hz, 1H）, 6.93 （dd, J = 7.6, 4.8Hz, 1H）, 6.15 （s, 1H）, 5.85 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 3.39 （s, 2H）, 2.47 （s, 2H）, 2.33 （s, 2H）, 1.71 - 1.68 （m, 2H）, 1.58 - 1.56 （m, 2H）.LCMS M+1 = 493.9; 495.9.
【０２２８】
実施例９
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（４−シクロヘキシルフェニル）−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン
2017512783.tif 000064
【０２２９】
工程Ａ：酢酸（２０ｍＬ）中、ＧＮＴ＿Ｃ３４９＿９８６（０．８ｇ，１．６ｍｍｏｌ）の溶液に対し、Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間水素雰囲気下において撹拌した（６０Ｐｓｉ）。圧力を解放した後、反応混合物をセライトで濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣ（ギ酸）によって精製し、白色の固体として生成物（１０ｍｇ、１．２％の収率）を得た。1H NMR （400 MHz, （CD3）2SO） δ 7.49 （s, 1H）, 7.35-7.32 （m, 2H）, 7.26-7.25 （m, 4H）, 7.19 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 6.93 （dd, J = 6.8, 6.8 Hz, 1H）, 6.72 （dd, J = 6.8, 6.8 Hz, 1H）, 5.98 （d, J = 6.8 Hz, 1H）, 3.45 （s, 2H）, 1.96 - 1.74 （m, 5H）, 1.48 - 1.27 （m, 5H）.LCMS M+1 = 495.8.
【０２３０】
実施例１０
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［２−（１−メチルシクロプロピル）エトキシ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン
2017512783.tif 000065
【０２３１】
工程Ａ：ジエチル亜鉛（４０．６ｍｌ、４０．６ｍｍｏｌ）及びジヨードメタン（９．３ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を、-１０℃のＤＣＭ（８０ｍＬ）中、３−メチルブタ−３−エン−１−オール（１ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を、０℃で１時間撹拌し、次いで室温で更に１２時間撹拌した。反応物を、飽和したＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、明色のオイルとして２−（１−メチルシクロプロピル）エタノール（６００ｍｇ、６ｍｍｏｌ、５２％の収率）を得た。
【０２３２】
工程Ｂ：５−（（２−クロロフェニル）チオ）−４−ヒドロキシ−６’−（２−（１−メチルシクロプロピル）エトキシ）−
２−（チオフェン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−［２，２’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オンが、実施例２、工程Ａに従い、但しプロパン−２−オールを２−（１−メチルシクロプロピル）エタノールに置換して、３９％の収率で調製された。
【０２３３】
ジアステレオ異性体の混合物：1H NMR （400MHz, CD3OD） δ 7.74 （dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H）, 7.47 （dd, J = 5.2, 3.2 Hz, 1H）, 7.30 - 7.15 （m, 4H）, 6.96 （dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H）, 6.77 - 6.75 （m, 2H）, 6.01 （dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H）, 4.49 （t, J = 7.2 Hz, 2H）, 3.93 （d, J = 16.0 Hz,1H）, 3.48 （d, J = 16.4 Hz,1H）, 1.70 （t, J = 6.8 Hz, 2H）, 1.09 （s, 3H）, 0.34 - 0.23 （m, 4H）.立体異性体１：1H NMR （400MHz, CD3OD） δ 7.50 （dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H）, 7.48 （dd, J = 5.2, 3.2 Hz, 1H）, 7.30 - 7.22 （m, 2H）, 7.06 - 7.00 （m, 2H）, 6.93 （dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H）, 6.54 - 6.52 （m, 2H）, 5.79 （dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H）, 4.26 （t, J = 6.8 Hz, 2H）, 3.70 （d, J = 16.0 Hz,1H）, 3.25 （d, J = 16.4 Hz,1H）, 1.46 （t, J = 6.8 Hz, 2H）, 0.86 （s, 3H）, 0.11 - 0.00 （m, 4H）.立体異性体２：1H NMR （400MHz, CD3OD） δ 7.48 （dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H）, 7.46 （dd, J = 5.2, 3.2 Hz, 1H）, 7.21 - 7.20 （m, 2H）, 7.05 - 7.03 （m, 2H）, 6.93 （dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H）, 6.53 - 6.50 （m, 2H）, 5.77 （dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H）, 4.24 （t, J = 6.8 Hz, 2H）, 3.68 （d, J = 16.0 Hz,1H）, 3.23 （d, J = 16.4 Hz,1H）, 1.45 （t, J = 6.8 Hz, 2H）, 0.85 （s, 3H）, 0.10 - 0.01 （m, 4H）.
【０２３４】
実施例１１及び１２
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（４−フルオロアニリノ）−２−ピリジル］−１−メチル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン及び３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（４−フルオロフェノキシ）−２−ピリジル］−１−メチル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン
2017512783.tif 000066
【０２３５】
工程Ａ：０℃の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、６’−ブロモ−５−（（２−クロロフェニル）チオ）−４−ヒドロキシ−２−（チオフェン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−［２，２’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オン（１ｇ、２ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に対し、ＮａＨ（２８８ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を同じ温度で０．５時間撹拌し、次いで反応物にヨードメタン（１．６５ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応物を、水でクエンチし、乾燥し、濃縮した。粗残留物を、１０％〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、黄色の固体として６’−ブロモ−５−（（２−クロロフェニル）チオ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−（チオフェン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−［２，２’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オン（４７５ｍｇ、０．９４ｍｏｌ、４６％の収率）を得た。
【０２３６】
工程Ｂ：５−（（２−クロロフェニル）チオ）−６’−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−（チオフェン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−［２，２’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オンが、実施例４、工程Ａに従い、但しシクロヘキサンアミンを４−フルオロアニリンに置換して、８％の収率で調製された。
【０２３７】
工程Ｃ：５−（（２−クロロフェニル）チオ）−６’−（４−フルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−（チオフェン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−［２，２’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オンを、実施例３、工程Ａに従い、但し２−クロロ−４−フルオロ−フェノールを４−フルオロフェノールに、及び６’−ブロモ−５−（（２−クロロフェニル）チオ）−４−ヒドロキシ−２−（チオフェン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−［２，２’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オンを６’−ブロモ−５−（（２−クロロフェニル）チオ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−（チオフェン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−［２，２’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オンにそれぞれ置換して、４％の収率で調製した。
【０２３８】
実施例１１：1H NMR （400MHz, CD3OD） δ 7.59 - 7.46 （m, 4H）, 7.20 （dd, J = 8.0, 1.2Hz, 1H）, 7.15 （dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H）, 7.07 （dd, J = 2.8, 1.6 Hz, 1H）, 6.94 - 6.84 （m, 4H）, 6.78 （dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H）, 6.63 （dd, J = 7.6, 0.4 Hz, 1H）, 6.23 （dd, J = 7.0, 1.6 Hz, 1H）, 3.88 （d, J = 16.8 Hz, 1H）, 3.56 （d, J = 16.8 Hz, 1H）, 2.86 （s, 3H）.LCMS M+1 = 537.8.
【０２３９】
実施例１２：1H NMR （400MHz, CD3OD） δ 7.88 （dd, J = 8.4, 7.6 Hz, 1H）, 7.49 （dd, J = 5.2, 2.8 Hz, 1H）, 7.23 （dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H）, 7.09 - 6.95 （m, 8 H）, 6.89 - 6.83 （m, 2H）, 6.04 （dd, J = 8.0, 1.2Hz, 1H）, 3.57 - 3.46 （m, 2H）, 2.65 （s, 3H）.LCMS M+1 = 538.8.
【０２４０】
実施例１３
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン
2017512783.tif 000067
【０２４１】
工程Ａ：２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドが、実施例１、工程Ａに従い、但し６−ブロモピコリン酸を２−フルオロ安息香酸に置換して、７３％の収率で調製された。
【０２４２】
工程Ｂ：（２−フルオロフェニル）（チオフェン−３−イル）メタノンが、実施例１、工程Ｂに従い、但し６−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミドを２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミドに置換して、９９％の収率で調製された。
【０２４３】
工程Ｃ：（Ｚ）−Ｎ−（（２−フルオロフェニル）（チオフェン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドが、実施例１、工程Ｃに従い、但し（６−ブロモピリジン−２−イル）（チオフェン−３−イル）メタノンを（２−フルオロフェニル）（チオフェン−３−イル）−メタノンに置換して、４６％の収率で調製された。
【０２４４】
工程Ｄ：メチル  ５−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−５−（２−フルオロフェニル）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートが、実施例１、工程Ｄに従い、但しＮ−（（６−ブロモピリジン−２−イル）（チオフェン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを（Ｚ）−Ｎ−（（２−フルオロフェニル）（チオフェン−３−イル）メチレン）−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミドに置換して、９１％の収率で調製された。
【０２４５】
工程Ｅ：メチル  ５−アミノ−５−（２−フルオロフェニル）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートが、実施例１、工程Ｅに従い、但しメチル  ５−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートをメチル  ５−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−５−（２−フルオロフェニル）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートに置換して、３３％の収率で調製された。
【０２４６】
工程Ｆ：６−（２−フルオロフェニル）−６−（チオフェン−３−イル）ピペリジン−２，４−ジオンが、実施例１、工程Ｆに従い、但しメチル−５−アミノ−５−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートをメチル  ５−アミノ−５−（２−フルオロフェニル）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートに置換して、８９％の収率で調製された。
【０２４７】
工程Ｇ：３−（（２−クロロフェニル）チオ）−６−（２−フルオロフェニル）−６−（チオフェン−３−イル）ピペリジン−２，４−ジオンが、実施例１、工程Ｇに従い、但し６’−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−（チオフェン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−［２，２’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オンを６−（２−フルオロフェニル）−６−（チオフェン−３−イル）ピペリジン−２，４−ジオンに置換して、８３％の収率で調製された。
【０２４８】
工程Ｈ：３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオンが、実施例１１、工程Ｂに従い、但し６’−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−（チオフェン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−［２，２’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オンを３−（（２−クロロフェニル）チオ）−６−（２−フルオロフェニル）−６−（チオフェン−３−イル）ピペリジン−２，４−ジオンに置換して、３０％の収率で調製された。1H NMR （400MHz, CD3OD） δ 7.57 （d, J = 4.0 Hz, 1H）, 7.50 - 7.47 （m, 1H）, 7.28 - 7.16 （m, 5 H）, 6.99 - 6.85 （m, 3H）, 6.26 （dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H）, 3.76 - 3.67 （m, 2H）, 2.82 （s, 3H）.LCMS M+1 = 445.9.
【０２４９】
実施例１４
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［５−（４−フルオロアニリノ）−２−ヒドロキシ−フェニル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン
2017512783.tif 000068
【０２５０】
工程Ａ：クロロ（メトキシ）メタン（１９．１ｇ、０．２３ｍｏｌ）を、ＤＣＭ中、０℃の５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（３０ｇ、０．１５ｍｏｌ）及びジ−イソ−プロピル−エチルアミン（３８．５ｇ、０．３０ｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を常温に温め、１８時間撹拌した。反応物を、水でクエンチし、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、明色のオイルとして５−ブロモ−２−（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒド（３０ｇ、０．１２ｍｏｌ、８２％の収率）を得た。
【０２５１】
工程Ｂ：（５−ブロモ−２−（メトキシメトキシ）フェニル）（チオフェン−３−イル）メタノールが、実施例２、工程Ａに従い、但し４−ブロモベンズアルデヒド酸を５−ブロモ−２−（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒドに置換して、７７％の収率で調製された。
【０２５２】
工程Ｃ：（５−ブロモ−２−（メトキシメトキシ）フェニル）（チオフェン−３−イル）メタノールが、実施例７、工程Ｂに従い、但し（４−ブロモフェニル）（チオフェン−３−イル）メタノールを（５−ブロモ−２−（メトキシメトキシ）フェニル）（チオフェン−３−イル）メタノンに置換して、９１％の収率で調製された。
【０２５３】
工程Ｄ：（５−ブロモ−２−（メトキシメトキシ）フェニル）（チオフェン−３−イル）メタノン（１０ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）、４−フルオロアニリン（１０ｇ、５３．９ｍｍｏｌ）、キサントホス（３．８５ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３．７２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３９．５ｇ、８０．９ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）の混合物を、１１０℃で１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、次いで濾過した。濾液を真空下で濃縮した。粗残留物を、１０％〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、黄色の固体として（５−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−２−（メトキシメトキシ）フェニル）（チオフェン−３−イル）メタノン（１４ｇ、３９．２ｍｍｏｌ、８５％の収率）を得た。
【０２５４】
工程Ｅ：（５−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−２−（メトキシメトキシ）フェニル）（チオフェン−３−イル）メタノン（１４ｇ、３９．２ｍｏｌ）、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１６．９ｇ、７８．３ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２．３７ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２００ｍＬ）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。混合物を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、水（３００ｍＬ×２）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、１０％〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、黄色の固体としてｔｅｒｔ−ブチル（４−フルオロフェニル）（４−（メトキシメトキシ）−３−（チオフェン−３−カルボニル）フェニル）カルバメート（１１．８ｇ、２５．８ｍｏｌ、９１％の収率）を得た。
【０２５５】
工程Ｆ：（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）（チオフェン−３−イル）メチル）−４−（メトキシメトキシ）フェニル）（４−フルオロフェニル）カルバメートが、実施例１、工程Ｃに従い、但し（６−ブロモピリジン−２−イル）（チオフェン−３−イル）メタノンをｔｅｒｔ−ブチル（４−フルオロフェニル）（４−（メトキシメトキシ）−３−（チオフェン−３−カルボニル）フェニル）カルバメートに置換して、５６％の収率で調製された。
【０２５６】
工程Ｇ：メチル  ５−（５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−フルオロフェニル）アミノ）−２−（メトキシメトキシ）フェニル）−５−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートが、実施例１、工程Ｄに従い、但しＮ−（（６−ブロモピリジン−２−イル）（チオフェン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）（チオフェン−３−イル）メチル）−４−（メトキシメトキシ）フェニル）（４−フルオロフェニル）カルバメートに置換して、７８％の収率で調製された。
【０２５７】
工程Ｈ：メチル  ５−アミノ−５−（５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−フルオロフェニル）アミノ）−２−（メトキシメトキシ）フェニル）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートが、実施例１、工程Ｅに従い、但しメチル  メチル  ５−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートをメチル  ５−（５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−フルオロフェニル）アミノ）−２−（メトキシメトキシ）フェニル）−５−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートに置換して、８６％の収率で調製された。
【０２５８】
工程Ｉ：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４，６−ジオキソ−２−（チオフェン−３−イル）ピペリジン−２−イル）−４−（メトキシメトキシ）フェニル）（４−フルオロフェニル）カルバメートが、実施例１、工程Ｆに従い、但しメチル  ５−アミノ−５−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートをメチル  ５−アミノ−５−（５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（４−フルオロフェニル）アミノ）−２−（メトキシメトキシ）フェニル）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートに置換して、９３％の収率で調製された。
【０２５９】
工程Ｊ：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（５−（（２−クロロフェニル）チオ）−４，６−ジオキソ−２−（チオフェン−３−イル）ピペリジン−２−イル）−４−（メトキシメトキシ）フェニル）（４−フルオロフェニル）カルバメートが、実施例１、工程Ｇに従い、但し６’−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−（チオフェン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−［２，２’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オンをｔｅｒｔ−ブチル（３−（４，６−ジオキソ−２−（チオフェン−３−イル）ピペリジン−２−イル）−４−（メトキシメトキシ）フェニル）（４−フルオロフェニル）カルバメートに置換して、７０％の収率で調製された。
【０２６０】
工程Ｋ：メタノール（１０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（５−（（２−クロロフェニル）チオ）−４，６−ジオキソ−２−（チオフェン−３−イル）ピペリジン−２−イル）−４−（メトキシメトキシ）フェニル）（４−フルオロフェニル）カルバメート（６００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に対し、氷浴においてＨＣｌ−ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。その反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を、１ＮのＮａＯＨの添加により中和した。次いで混合物をＥｔＯＡｃ及び水で抽出した。有機層を、無水ＮａＳＯ４  で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ギ酸）により精製し、白色の固体として３−（（２−クロロフェニル）チオ）−６−（５−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−２−ヒドロキシフェニル）−６−（チオフェン−３−イル）ピペリジン−２，４−ジオン（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、３２％の収率）を得た。1H NMR （400MHz, CD3OD） δ 7.41 （dd, J = 5.2, 5.2, 1H）, 7.27 - 7.26 （m, 2H）, 7.13 - 7.10 （m, 2H）, 6.96 - 6.81 （m, 8 H）, 6.25 （dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H）, 4.79 - 4.73 （m, 1H）, 3.79 （d, J = 17.2 Hz, 1H）, 3.43 （d, J = 16.8 Hz, 1H）.LCMS M+1 = 538.8.
【０２６１】
実施例１５
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン
2017512783.tif 000069
【０２６２】
工程Ａ：１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド（１０ｇ、６９．０ｍｍｏｌ）を、０℃の無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中、ＮａＨ（２．０ｇ、８２．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。結果として得られた懸濁液を、０℃で３０分間撹拌し、続いて２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１３．８ｇ、８２．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を、水でクエンチし、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾液を真空下で濃縮した。粗残留物を、１０％〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、暗黄色の固体として１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド（８１７ｇ、６１．４ｍｍｏｌ、８９％の収率）を得た。
【０２６３】
工程Ｂ：チオフェン−３−イル（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノールが、実施例２、工程Ａに従い、但し４−ブロモベンズアルデヒド酸を１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒドに置換して、６８％の収率で調製された。
【０２６４】
工程Ｃ：チオフェン−３−イル（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノンが、実施例７、工程Ｂに従い、但し（４−ブロモフェニル）（チオフェン−３−イル）メタノールをチオフェン−３−イル（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノールに置換して、９４％の収率で調製された。
【０２６５】
工程Ｄ：（Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（チオフェン−３−イル（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メチレン）プロパン−２−スルフィンアミドが、実施例１、工程Ｃに従い、但し（６−ブロモピリジン−２−イル）（チオフェン−３−イル）メタノンをチオフェン−３−イル（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタノンに置換して、６４％の収率で調製された。
【０２６６】
工程Ｅ：メチル  ５−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）−５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ペンタノエートが、実施例１、工程Ｄに従い、但しＮ−（（６−ブロモピリジン−２−イル）（チオフェン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを（Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（チオフェン−３−イル（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メチレン）プロパン−２−スルフィンアミドに置換して、８８％の収率で調製された。
【０２６７】
工程Ｆ：メチル  ５−アミノ−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）−５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ペンタノエートが、実施例１、工程Ｅに従い、但しメチル  メチル  ５−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートをメチル  ５−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）−５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ペンタノエートに置換して、６５％の収率で調製された。
【０２６８】
工程Ｇ：６−（チオフェン−３−イル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペリジン−２，４−ジオンが、実施例１、工程Ｆに従い、但しメチル  ５−アミノ−５−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートをメチル  ５−アミノ−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）−５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−ペンタノエートに置換して、４３％の収率で調製された。
【０２６９】
工程Ｈ：３−（（２−クロロフェニル）チオ）−６−（チオフェン−３−イル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペリジン−２，４−ジオンが、実施例１、工程Ｇに従い、但し６’−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−（チオフェン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−［２，２’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オンを６−（チオフェン−３−イル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペリジン−２，４−ジオンに置換して、５９％の収率で調製された。
【０２７０】
工程Ｉ：ＴＨＦ（４ｍＬ）中、３−（（２−クロロフェニル）チオ）−６−（チオフェン−３−イル）−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−４−イル）ピペリジン−２，４−ジオン（２５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に対し、ＴＢＡＦ（４ｍＬ、ＴＨＦ中、１Ｍ）を加えた。反応物を８０℃で１２時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、真空下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ギ酸）により精製し、白色の固体として３−（（２−クロロフェニル）チオ）−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（チオフェン−３−イル）ピペリジン−２，４−ジオン（２４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１２％の収率）を得た。1H NMR （400MHz, CD3OD）δ 7.58 （dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H）, 7.43 - 7.41 （m, 2H）, 7.27 - 7.19 （m, 3H）, 7.05 （dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H）, 6.91 - 6.88 （m, 1H）, 6.77 - 6.75 （m, 2H）, 6.53 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 6.08 （dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H）, 3.88 （d, J = 16.0 Hz, 1H）, 3.50 （d, J = 16.0 Hz, 1H）.LCMS M+1 = 452.8.
【０２７１】
実施例１６
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［２−（オキセタン−３−イル）エトキシ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン
2017512783.tif 000070
【０２７２】
工程Ａ：ＴＨＦ（８０ｍＬ）中、ＮａＨ（６８８ｍｇ、２７．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に対し、ジエチルマロネート（７．４５ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで（（２−ブロモエトキシ）メチル）ベンゼン（５ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９０℃に５時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗残留物を、１０％〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、無色のオイルとしてジエチル  ２−（２−（ベンジルオキシ）エチル）マロネート（６．６ｇ、２２．５ｍｍｏｌ、８１％の収率）を得た。
【０２７３】
工程Ｂ：無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）中、ＬｉＡｌＨ４（１．７１ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に対し、ジエチル  ２−（２−（ベンジルオキシ）エチル）マロネート（６．６ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を氷浴において滴下した。反応物を室温に温め、１２時間撹拌した。反応物を、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗残留物を、１０％〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、無色のオイルとして２−（２−（ベンジルオキシ）エチル）プロパン−１，３−ジオール（２．２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、４７％の収率）を得た。
【０２７４】
工程Ｃ：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、２−（２−（ベンジルオキシ）エチル）プロパン−１，３−ジオール（２．２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ｎ−ＢｕＬｉ（４．２ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を氷浴において加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでＴｓＣｌ（４０４ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いでｎ−ＢｕＬｉ（４．２ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、６０℃で６時間撹拌し、次いで室温に冷却した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗残留物を、０％〜１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、無色のオイルとして３−（２−（ベンジルオキシ）エチル）オキセタン（５５０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ、２７％の収率）を得た。
【０２７５】
工程Ｄ：３−（２−（ベンジルオキシ）エチル）オキセタン（５５０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（３５０ｍｇ）及びエタノール（５ｍＬ）の混合物を、室温で水素雰囲気下において２日間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して無色のオイルとして２−（オキセタン−３−イル）エタノール（２００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、６６％の収率）を得た。
【０２７６】
工程Ｅ：５−（（２−クロロフェニル）チオ）−４−ヒドロキシ−６’−（２−（オキセタン−３−イル）エトキシ）−２−（チオフェン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−［２，２’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オンが、実施例２、工程Ａに従い、但しプロパン−２−オールを２−（オキセタン−３−イル）エタノールに置換して、３５％の収率で調製された。1H NMR （400MHz, CD3OD） δ 7.70 （dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H）, 7.40 （dd, J = 2.8, 2.8 Hz, 1H）, 7.27 （d, J = 2.8 Hz, 1H）, 7.17 - 7.14 （m, 3H）, 6.88 （dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H）, 6.75 - 6.73 （m, 2H）, 6.00 （dd, J = 9.6, 1.6 Hz, 1H）, 4.38 - 4.28 （m, 2H）, 3.83 - 3.69 （m, 5 H）, 3.43 - 3.41 （m, 1H）, 2.71 - 2.67 （m, 1H）, 2.06 - 2.02 （m, 1H）, 1.75 - 1.71 （m, 1H）.LCMS M+1 = 514.9.
【０２７７】
実施例１７
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン
2017512783.tif 000071
【０２７８】
工程Ａ：トルエン（５０ｍＬ）中、メチル  ３−（ブロモメチル）ベンゾエート（５ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に対し、ＤＡＢＡＬ−Ｈ（４３．６ｍｌ、４３．６ｍｍｏｌ）を氷浴において加えた。反応物を０℃で２時間撹拌した。混合物を１ＮのＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ及び水で抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４  で乾燥し、濃縮して、無色のオイルとして（３−（ブロモメチル）フェニル）メタノール（４．０ｇ、１９．９ｍｍｏｌ、９１％の収率）を得た。
【０２７９】
工程Ｂ：（３−（ブロモメチル）フェニル）メタノール（２．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（２．１３ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ジメチルシリル  トリフルオロメタノスルホネート（３．１ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（３０ｍＬ）を、室温で２時間撹拌した。反応物を、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４  で乾燥し、濃縮した。粗残留物を、シリカゲル（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）上でのクロマトグラフィーにより精製し、無色のオイルとして（３−（ブロモメチル）フェニル）メタノール（２．８ｇ、８．９ｍｍｏｌ、８９％の収率）を得た。
【０２８０】
工程Ｃ：無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、亜鉛粉末（４０８ｍｇ、６．３ｍｏｌ）の混合物に対し、１，２−ジブロモエタン（１０７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及び（（３−（ブロモメチル）ベンジル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１．８ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下において加えた。その混合物を室温で８時間撹拌した。反応溶液を次の工程に直接用いた。
【０２８１】
工程Ｄ：ＴＨＦ（１ｍＬ）中、６’−ブロモ−５−（（２−クロロフェニル）チオ）−４−ヒドロキシ−２−（チオフェン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−［２，２’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オン（実施例１、３００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（６９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に対し、（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ベンジル）亜鉛（ＩＩ）臭化物（５．３ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で１２時間撹拌した。反応物を、水でクエンチし、次いでセライトで濾過した。濾液を真空下で濃縮し、粗残留物を分取ＨＰＬＣ（ギ酸）により精製し、白色の固体として６’−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ベンジル）−５−（（２−クロロフェニル）チオ）−４−ヒドロキシ−２−（チオフェン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−［２，２’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オン（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、２０％の収率）を得た。
【０２８２】
工程Ｅ：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中、６’−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ベンジル）−５−（（２−クロロフェニル）チオ）−４−ヒドロキシ−２−（チオフェン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−［２，２’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オン（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に対し、氷浴においてＨＣｌ−ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物に水を加え、次いで濾過し、水で洗浄した。固体を乾燥し、白色の固体として５−（（２−クロロフェニル）チオ）−４−ヒドロキシ−６’−（３−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−２−（チオフェン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−［２，２’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、７６％の収率）を得た。ジアステレオ異性体の混合物：1H NMR （400MHz, CD3OD） δ 7.74 （dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H）, 7.42 - 7.40 （m, 2H）, 7.22 - 7.17 （m, 6 H）, 7.11 - 7.09 （m, 2H）, 6.85 （dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H）, 6.51 （dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H）, 5.78 （dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H）, 4.47 （s, 2H）, 4.17 （s, 2H）, 4.00 （d, J = 16.4 Hz, 1H）, 3.47 （d, J = 16.4 Hz, 1H）.LCMS M+1 = 534.9.立体異性体１：1H NMR （400MHz, CD3OD） δ 7.75 （dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H）, 7.44 - 7.42 （m, 2H）, 7.31 - 7.14 （m, 8 H）, 6.85 （dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H）, 6.56 （dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H）, 5.87 （d, J = 8.0 Hz,1H）, 4.51 （s, 2H）, 4.20 （s, 2H）, 3.92 （d, J = 16.4 Hz, 1H）, 3.49 （d, J = 16.4 Hz, 1H）.立体異性体２：1H NMR （400MHz, CD3OD） δ 7.74 （dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H）, 7.44 - 7.41 （m, 2H）, 7.16 - 7.13 （m, 8 H）, 6.87 （dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H）, 6.56 （dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H）, 5.87 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 4.51 （s, 2H）, 4.20 （s, 2H）, 3.91 （d, J = 16.4 Hz, 1H）, 3.49 （d, J = 16.0 Hz, 1H）.
【０２８３】
実施例１８
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン
2017512783.tif 000072
【０２８４】
工程Ａ：アセトン（１００ｍＬ）中、２−（２−ヒドロキシエチル）フェノール（５ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３８．９ｇ、１０８．７ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に対し、氷浴においてヨードメタン（６．２ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、０℃で５０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗物質を、ＥｔＯＡｃ及び水で抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して黄色の固体として２−（２−メトキシフェニル）エタノール（４．５ｇ、２９．６ｍｍｏｌ、８２％の収率）を得た。
【０２８５】
工程Ｂ：ＤＣＭ（８０ｍＬ）中、２−（２−メトキシフェニル）エタノール（４．５ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に対し、デス・マーチン試薬（５１．１ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）を氷浴において加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ×２）、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。粗残留物を、１０％〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、黄色のオイルとして２−（２−メトキシフェニル）アセトアルデヒド（２．５ｇ、１６．７ｍｍｏｌ、５６％の収率）を得た。
【０２８６】
工程Ｃ：２−（２−メトキシフェニル）アセトアルデヒド（２．５ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）及び１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（５ｍＬ）の混合物を、室温で５時間撹拌した。混合物を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ×２）、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。粗残留物を、１０％〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、黄色の固体として（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−２−（２−メトキシフェニル）アクリルアルデヒド（３５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１２％の収率）を得た。
【０２８７】
工程Ｄ：（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−２−（２−メトキシフェニル）アクリルアルデヒド（３５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ヒドラジンヒドラート（２ｍＬ）及びエタノール（５ｍＬ）の混合物を、８０℃に３０分間加熱した。混合物を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ×２）、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮し、黄色の固体として４−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（２６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、８８％の収率）を得た。
【０２８８】
工程Ｅ：ＤＣＭ（５ｍＬ）中、４−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（２６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に対し、三臭化ホウ素（７５０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を氷浴において加えた。反応混合物を０℃で１２時間撹拌した。混合物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ×２）、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮し、黄色のオイルとして２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール（２００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、８４％の収率）を得た。
【０２８９】
工程Ｆ：６’−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）−５−（（２−クロロフェニル）チオ）−４−ヒドロキシ−２−（チオフェン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−［２，２’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オンが、実施例３、工程Ａに従い、２−クロロ−４−フルオロ−フェノールを２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノールにして、３％の収率で調製された。1H NMR （400MHz, （CD3）2SO）δ 11.75 （s, 1H）, 9.92 （s, 1H）, 9.08 （s, 1H）, 9.64 （s, 1H）, 8.30 （s, 1H）, 8.07 （dd, J = 8.0, 8.0 Hz,1H）, 7.90 （d, J = 8.4 Hz,1H）, 7.59 - 7.53 （m, 3H）, 7.40 （s, 1H）, 7.23 - 7.21 （m, 2H）, 7.08 （dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H）, 6.93 - 6.84 （m, 3H）, 6.60 （dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H）, 5.85 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 4.04 （d, J = 16.0 Hz, 1H）, 3.43 （d, J = 16.4 Hz, 1H）.LCMS M+1 = 573.1.
【０２９０】
実施例１９
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（５−クロロ−３−チエニル）−６−［６−（４−フルオロフェノキシ）−２−ピリジル］ピペリジン−２，４−ジオン
2017512783.tif 000073
【０２９１】
工程Ａ：ＡｃＯＨ（１８０ｍＬ）中、チオフェン−３−カルバルデヒド（２０．０ｇ、１７８．３ｍｍｏｌ）及びＮ−クロロコハク酸イミド（２３．８ｇ、１７８．３ｍｍｏｌ）の溶液に対し、１１０℃で４時間撹拌した。反応の完了後、溶液を室温に冷却し、次いでＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ×３）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ×２）、ブラインでで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮し、黄色の固体として５−クロロチオフェン−３−カルボン酸（８．０ｇ、５４．６ｍｍｏｌ、３１％の収率）を得て、これをそれ以上精製することなく直接次の工程に使用した。
【０２９２】
工程Ｂ：（５−クロロチオフェン−３−イル）（６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）メタノールが、実施例７、工程Ａに従い、但し４−ブロモベンズアルデヒドを５−クロロチオフェン−３−カルバルデヒドに、及び３−ブロモチオフェンを２−ブロモ−６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジンにそれぞれ置換して、５０％の収率で調製された。
【０２９３】
工程Ｃ：（５−クロロチオフェン−３−イル）（６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）メタノンが、実施例７、工程Ｂに従い、但し（４−ブロモフェニル）（チオフェン−３−イル）メタノンを（５−クロロチオフェン−３−イル）（６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）メタノンに置換して、７９％の収率で調製された。
【０２９４】
工程Ｄ：（Ｅ）−Ｎ−（（５−クロロチオフェン−３−イル）（６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドが、実施例７、工程Ｃに従い、但し（Ｅ）−Ｎ−（（４−ブロモフェニル）（チオフェン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを（Ｅ）−Ｎ−（（５−クロロチオフェン−３−イル）（６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドに置換して、７４％の収率で調製された。
【０２９５】
工程Ｅ：メチル  ５−（５−クロロチオフェン−３−イル）−５−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−５−（６−（４−フルオロ  フェノキシ）ピリジン−２−イル）−３−オキソペンタノエートが、実施例７、工程Ｄに従い、但しメチル  ５−（４−ブロモフェニル）−５−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートをメチル  ５−（５−クロロチオフェン−３−イル）−５−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−５−（６−（４−フルオロ  フェノキシ）ピリジン−２−イル）−３−オキソペンタノエートに置換して、８６％の収率で調製された。
【０２９６】
工程Ｆ：メチル  ５−アミノ−５−（５−クロロチオフェン−３−イル）−５−（６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−３−オキソペンタノエートが、実施例７、工程Ｅに従い、但しメチル  ５−アミノ−５−（４−ブロモフェニル）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートをメチル  ５−アミノ−５−（５−クロロチオフェン−３−イル）−５−（６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−３−オキソペンタノエートに置換して、４９％の収率で調製された。
【０２９７】
工程Ｇ：６−（５−クロロチオフェン−３−イル）−６−（６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−２，４−ジオンが、実施例７、工程Ｆに従い、但し６−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシ−６−（チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オンを６−（５−クロロチオフェン−３−イル）−６−（６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−２，４−ジオンに置換して、５７％の収率で調製された。
【０２９８】
工程Ｈ：５−（（２−クロロフェニル）チオ）−２−（５−クロロチオフェン−３−イル）−６’−（４−フルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−［２，２’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オンが、実施例７、工程Ｇに従い、但し６−（４−ブロモフェニル）−３−（（２−クロロフェニル）チオ）−４−ヒドロキシ−６−（チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オンを５−（（２−クロロフェニル）チオ）−２−（５−クロロチオフェン−３−イル）−６’−（４−フルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−［２，２’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オンに置換して、５．４％の収率で調製された。ジアステレオ異性体の混合物：1H NMR （400MHz, CD3OD） δ 7.89 （dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H）, 7.31 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 7.21 （d, J = 7.8 Hz, 1H）, 7.12 - 7.08 （m, 4H）, 7.01 - 6.89 （m, 3H）, 6.98 - 6.89 （m, 2H）, 6.07 （dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H）, 3.54 （d, J = 16.0 Hz, 1H）, 3.25 （d, J = 16.0 Hz, 1H）.LCMS M+1 = 558.9.立体異性体１：1H NMR （400MHz, CD3OD） δ 7.89 （dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H）, 7.33 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 7.22 （d, J = 7.8 Hz, 1H）, 7.10 - 7.07 （m, 4H）, 7.01 - 6.89 （m, 3H）, 6.89 - 6.81 （m, 2H）, 6.07 （d, J = 6.8 Hz, 1H）, 3.55 （d, J = 16.0 Hz, 1H）, 3.28 （d, J = 16.0 Hz, 1H）.立体異性体２：1H NMR （400MHz, CD3OD） δ 7.89 （dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H）, 7.33 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 7.12 （d, J = 7.8 Hz, 1H）, 7.10 - 7.08 （m, 4H）, 7.01 - 6.99 （m, 3H）, 6.89 - 6.81 （m, 2H）, 6.08 （d, J = 6.8 Hz, 1H）, 3.54 （d, J = 16.0 Hz, 1H）, 3.28 （d, J = 16.0 Hz, 1H）.
【０２９９】
実施例２０
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）エトキシ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン
2017512783.tif 000074
【０３００】
工程Ａ：ベンジルクロリド（２．０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３５ｍＬ）中、０℃のブタ−３−エン−１−オール（１．２ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２．９ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。次いで反応混合物を常温に温め、３時間撹拌した。反応混合物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチした。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ×２）、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗生成物を得て、これを２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、黄色のオイルとしてブト−３−エニル  ベンゾエート（２．３ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、９１％の収率）を得た。
【０３０１】
工程Ｂ：ブト−３−エニル  ベンゾエート（５００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、トリメチルシリル  ２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテート（１．４ｇ、５．７ｍｍｏｌ）及びＮａＦ（５．９ｍｇ、１４１．８μｍｍｏｌ）の混合物を、適切な条件下において１１０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）を加え、分離した。ＤＣＭ抽出物を濃縮した。粗残留物を、１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、黄色のオイルとして２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）エチル  ベンゾエート（３３０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、５１％の収率）を得た。
【０３０２】
工程Ｃ：ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：２、５ｍＬ）中、水酸化カリウム（４０９ｍｇ、７．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に対し、０℃の２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）エチル  ベンゾエート（３３０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、続いて室温で１時間撹拌した。反応物を、飽和ブライン溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×４）で抽出した。組み合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して無色のオイルとして粗２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）エタノール（１５０ｍｇ、８４％）を得て、これを直接次の工程で使用した。
【０３０３】
工程Ｄ：５−（（２−クロロフェニル）チオ）−６’−（２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）エトキシ）−４−ヒドロキシ−２−（チオフェン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−［２，２’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オンが、実施例２、工程Ａに従い、但しプロパン−２−オールを２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）エタノールに置換して、２１％の収率で調製された。1H NMR （400MHz, CD3OD） δ 7.73 （dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H）, 7.43 （d, J = 2.8 Hz, 1H）, 7.27 - 7.14 （m, 4H）, 7.14 （d, J = 2.8 Hz, 1H）, 6.93 - 6.74 （m, 2H）, 5.96 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 4.43 （t, J = 3.6 Hz, 2H）, 3.88 （d, J = 16.0 Hz, 1H）, 3.47 （d, J = 16.0 Hz, 1H）, 1.95 - 1.67 （m, 3H）, 1.36 - 1.34 （m, 1H）, 1.00 - 0.96 （m, 1H）.LCMS M+1 = 534.9.
【０３０４】
実施例２１
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−［２−（３−メチルトリアゾール−４−イル）フェノキシ］−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン
2017512783.tif 000075
【０３０５】
工程Ａ：ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１．０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（３．１ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４．０ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、分離した。溶媒を真空下で濃縮した。粗残留物を、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、黄色のオイルとして１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（８６０ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ、７１％の収率）を得た。
【０３０６】
工程Ｂ：-７８℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（８６０ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ｎ−ＢｕＬｉ（５．０ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ、２．５Ｍ）を滴下した。混合物を-７８℃で２時間撹拌した後Ｂｕ３ＳｎＣｌ（３．７ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を-７８℃で１時間、次いで室温で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、ヘキサンを加えた。不溶性物質を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、黄色のオイルとして１−メチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（３．１ｇ、８０％）を得て、これを直接次の工程に使用した。
【０３０７】
工程Ｃ：ＰｈＭｅ（１６ｍＬ）中、１−メチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（３．１ｇ、８．３ｍｍｏｌ）、２−ブロモフェノール（１．７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．７ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１．１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃で１４時間撹拌した。室温に冷却した後、ＤＣＭ（２５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、分離した。ＤＣＭを真空下で濃縮した。粗残留物を、２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体として２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）フェノール（１１０ｍｇ、８．０％の収率）を得た。
【０３０８】
工程Ｄ：５−（（２−クロロフェニル）チオ）−４−ヒドロキシ−６’−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）フェノキシ）−２−（チオフェン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−［２，２’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オンが、実施例３、工程Ａに従い、但し２−クロロ−４−フルオロ−フェノールを２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）フェノールに置換して、８．３％の収率で調製された。1H NMR （400MHz, CD3OD） δ 7.80 （dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H）, 7.47 （d, J = 2.8 Hz, 1H）, 7.41 - 7.39 （m, 4H）, 7.30 （d, J = 2.8 Hz, 1H）, 7.21 （d, J = 7.6 Hz, 2H）, 7.08 （s, 1H）, 6.94 - 6.92 （m, 3H）, 6.73 （dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 1H）, 5.94 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 3.87 （s, 3H）, 3.50 （d, J = 16.0 Hz, 1H）, 3.31 （d, J = 16.0 Hz, 1H）.LCMS M+1 = 587.8.
【０３０９】
実施例２２
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−テトラヒドロピラン−４−イルオキシフェニル）−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン
2017512783.tif 000076
【０３１０】
工程Ａ：ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中、メチル  ３−ヒドロキシベンゾエート（２２．０ｇ、１４４．６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（２２．２ｇ、２１６．９ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（３．８ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）及びＤＥＡＤ（２８．０ｇ、１５９．１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８時間還流した。次いで反応混合物を室温に冷却し、水（６０ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で希釈した。有機層を、分離し、濃縮した。粗残留物を、溶出剤として石油エーテル：ＥｔＯＡｃを３：１で用いてシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、褐色のオイルとしてメチル  ３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾエート（１８．１ｇ、５３％の収率）を得た。
【０３１１】
工程Ｂ：メタノール／Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ／５ｍｌ）中、メチル  ３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾエート（１８．１ｇ、７６．６ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（９．２ｇ、３８３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）を用いてｐＨ＝２〜３に調節した。その結果得られた溶液を、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×２）で抽出し、濃縮した。黄色の固体としての粗残留物３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）安息香酸（１４．３ｇ、８４％の収率）を、それ以上精製せずに直接次の工程に使用した。
【０３１２】
工程Ｃ：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンズアミドが、実施例１、工程Ａに従い、但し６−ブロモピコリン酸を３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）安息香酸に置換して、８５％の収率で調製された。
【０３１３】
工程Ｄ：（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）（チオフェン−３−イル）メタノンが、実施例１、工程Ｂに従い、但し６−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミドを（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）（チオフェン−３−イル）メタノンに置換して、６７％の収率で調製された。
【０３１４】
工程Ｅ：（Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）（チオフェン−３−イル）メチレン）プロパン−２−スルフィンアミドが、実施例１、工程Ｃに従い、但し（Ｚ）−Ｎ−（（６−ブロモピリジン−２−イル）（チオフェン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを（Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）（チオフェン−３−イル）メチレン）プロパン−２−スルフィンアミドに置換して、６３％の収率で調製された。
【０３１５】
工程Ｆ：メチル−５−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−３−オキソ−５−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートが、実施例１、工程Ｄに従い、但しメチル  ５−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートをメチル５−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−３−オキソ−５−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートに置換して、５８％の収率で調製された。
【０３１６】
工程Ｇ：メチル５−アミノ−３−オキソ−５−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートが、実施例１、工程Ｅに従い、但しメチル  ５−アミノ−５−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートをメチル−５−アミノ−３−オキソ−５−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートに置換して、７４％の収率で調製された。
【０３１７】
工程Ｈ：４−ヒドロキシ−６−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−６−（チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オンが、実施例１、工程Ｆに従い、但し６’−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−（チオフェン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−［２，２’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オンを４−ヒドロキシ−６−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−６−（チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オンに置換して、８７％の収率で調製された。
【０３１８】
工程Ｉ：３−（２−クロロフェニルチオ）−４−ヒドロキシ−６−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−６−（チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オンが、実施例１、工程Ｇに従い、但し６’−ブロモ−５−（（２−クロロフェニル）チオ）−４−ヒドロキシ−２−（チオフェン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−［２，２’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オンを３−（２−クロロフェニルチオ）−４−ヒドロキシ−６−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−６−（チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オンに置換して、５．０％の収率で調製された。1H NMR （400MHz, CD3OD） δ 7.48 （dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H）, 7.32 （dd, J = 2.0, 2.0 Hz, 1H）, 7.22 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 7.21 （d, J =8.0 Hz, 1H）, 7.18 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 7.16 - 7.14 （m, 2H）, 7.15 - 7.03 （m, 2H）, 6.69 （d, J = 3.2Hz, 1H）, 5.92 （dd, J = 7.6, 2.4Hz, 1H）, 4.54 - 4.50 （m, 1H）, 3.89 （t, J = 5.6 Hz, 2H）, 3.56 （d, J = 16.0 Hz, 1H）, 3.54 （t, J = 5.6 Hz, 2H）, 3.51 （d, J = 16.0 Hz, 1H）, 1.98 - 1.92 （m, 2H）, 1.70 -1.60 （m, 2H）.LCMS M+1 = 513.9.
【０３１９】
実施例２３
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−１−メチル−６−（３−テトラヒドロピラン−４−イルオキシフェニル）−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン
2017512783.tif 000077
【０３２０】
工程Ａ：無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中、ＮａＨ（６０％重量、４７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に対し、０℃のヨウ化メチル（１６６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下において滴下し、次いで反応物を３０分間撹拌した。ＴＨＦ（３ｍＬ）中、実施例２２の化合物（２００ｍｇ、３８９μｍｏｌ，）を反応混合物に滴下し、反応物を０℃で１時間撹拌し、続いて室温で更に１時間撹拌した。反応物をＨＣｌ溶液（１Ｍ）によりクエンチし、分離した。その溶媒を除去した。粗残留物を、分取ＨＰＬＣ（ギ酸）により精製し、白色の固体として所望の生成物（５．５ｍｇ、３％の収率）を得た。1H NMR （400MHz, CD3OD） δ 7.58 （dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H）, 7.57 （dd, J = 2.0, 2.0 Hz, 1H）, 7.37 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 7.23 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 7.21 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 7.16 （d, J = 7.2Hz, 1H）, 7.15 - 7.02（m, 2H）, 6.97 - 6.79 （m, 2H）, 6.10 （dd, J = 8.0, 1.2Hz, 1H）, 4.51 - 4.49 （m, 1H）, 3.90 （t, J = 5.6 Hz, 2H）, 3.66 （d, J = 16.0 Hz, 1H）, 3.55 （t, J = 5.6 Hz, 2H）, 3.51 （d, J = 16.0 Hz, 1H）, 2.84 （s, 3H）, 1.96 - 1.92 （m, 2H）, 1.69 - 1.63 （m, 2H）.LCMS M+1 = 527.9.
【０３２１】
実施例２４
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン
2017512783.tif 000078
【０３２２】
工程Ａ：（３−ブロモフェニル）（チオフェン−３−イル）メタノールが、実施例７、工程Ａに従い、但し４−ブロモベンズアルデヒドを３−ブロモベンズアルデヒドに置換して、９５％の収率で調製された。
【０３２３】
工程Ｂ：（３−ブロモフェニル）（チオフェン−３−イル）メタノンが、実施例７、工程Ｂに従い、但し（４−ブロモフェニル）（チオフェン−３−イル）メタノールを（３−ブロモフェニル）（チオフェン−３−イル）メタノールに置換して、９５％の収率で調製された。
【０３２４】
工程Ｃ：（Ｅ）−Ｎ−（（３−ブロモフェニル）（チオフェン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドが、実施例１、工程Ｃに従い、但し（６−ブロモピリジン−２−イル）（チオフェン−３−イル）メタノンを（３−ブロモフェニル）（チオフェン−３−イル）メタノンに置換して、９７％の収率で調製された。
【０３２５】
工程Ｄ：メチル  ５−（３−ブロモフェニル）−５−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートが、実施例１、工程Ｄに従い、但し（Ｚ）−Ｎ−（（６−ブロモピリジン−２−イル）（チオフェン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを（Ｅ）−Ｎ−（（３−ブロモフェニル）（チオフェン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドに置換して、６８％の収率で調製された。
【０３２６】
工程Ｅ：メチル  ５−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートが、実施例１、工程Ｅに従い、但しメチル  ５−アミノ−５−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートをメチル  ５−（３−ブロモフェニル）−５−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートに置換して、７４％の収率で調製された。
【０３２７】
工程Ｆ：６−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシ−６−（チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オンが、実施例１、工程Ｆに従い、但し６’−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−（チオフェン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−［２，２’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オンをメチル  ５−アミノ−５−（３−ブロモフェニル）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートに置換して、８０％の収率で調製された。
【０３２８】
工程Ｇ：６−（３−ブロモフェニル）−３−（（２−クロロフェニル）チオ）−４−ヒドロキシ−６−（チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オンが、実施例１、工程Ｇに従い、但し６’−ブロモ−５−（（２−クロロフェニル）チオ）−４−ヒドロキシ−２−（チオフェン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−［２，２’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オンを６−（３−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシ−６−（チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オンに置換して、９２％の収率で調製された。
【０３２９】
工程Ｈ：３−（（２−クロロフェニル）チオ）−６−（３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−６−（チオフェン−３−イル）ピペリジン−２，４−ジオンが、実施例３、工程Ａに従い、但しクロロ−４−フルオロ−フェノールを４−フルオロフェノールに、及び６’−ブロモ−５−（（２−クロロフェニル）チオ）−４−ヒドロキシ−２−（チオフェン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−［２，２’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オンを６−（３−ブロモフェニル）−３−（（２−クロロフェニル）チオ）−４−ヒドロキシ−６−（チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オンにそれぞれ置換して、６．６％の収率で調製された。1H NMR （400MHz, CD3OD） δ 7.49 （dd, J = 4.8, 2.8 Hz, 1H）, 7.29 （dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H）, 7.30 - 7.26 （m, 1H）, 7.23 - 7.21 （m, 2H）, 7.14 （d, J = 4.8 Hz, 1H）, 7.06 - 7.02 （m, 3H）, 6.96 - 6.92 （m, 4H）, 6.80 - 6.75 （m, 1H）, 5.98 （dd, J = 7.6 , 1.2 Hz, 1H）, 3.47 - 3.45 （m, 2H）.LCMS M+1 = 523.8.
【０３３０】
実施例２５
６−（６−ブロモ−５−モルホリノ−２−ピリジル）−３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン
2017512783.tif 000079
【０３３１】
工程Ａ：メチル  ５−ブロモピコリネート（６０．０ｇ、２７７ｍｍｏｌ）、モルホリン（７２ｇ、８３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５．０ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（６．９ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１３５ｇ、４１７ｍｍｏｌ）を、フラスコ（２Ｌ）内で混合した。ジオキサン（１Ｌ）を加え、混合物を１２０℃で１８時間窒素雰囲気下において撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、濾過し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ×３）で洗浄した。濾液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮した。５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、黄色の固体としてメチル  ５−モルホリノピコリネート（２５ｇ、１１２．６ｍｍｏｌ、４０％の収率）を得た。
【０３３２】
工程Ｂ：：ＤＣＭ（５００ｍｌ）中のメチル  ５−モルホリノピコリネート（２５．０ｇ、１１３ｍｍｏｌ）に対し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（２２ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、黄色の固体としてメチル  ６−ブロモ−５−モルホリノピコリネート（２３ｇ、６９．６ｍｍｏｌ、６２％の収率）を得た。
【０３３３】
工程Ｃ：ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の６−ブロモ−５−モルホリノピコリネート（２３．０ｇ、６９．６ｍｍｏｌ）に対し、Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ）中のＬｉＯＨ（９．６２ｇ、２２９．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で８時間撹拌した。混合物を濃縮し、その結果得られた水溶液を、ＨＣｌ溶液（１Ｍ）を用いてｐＨ＜４に調整し、ＤＣＭ（１００ｍｌ×３）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、黄色の固体として６−ブロモ−５−モルホリノピコリン酸（２１．０ｇ、７３．１ｍｍｏｌ、９６％）を得た。
【０３３４】
工程Ｄ：６−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−モルホリノピコリンアミドが、実施例１、工程Ａに従い、但し６−ブロモピコリン酸を６−ブロモ−５−モルホリノピコリン酸に置換して、７５％の収率で調製された。
【０３３５】
工程Ｅ：（６−ブロモ−５−モルホリノピリジン−２−イル）（チオフェン−３−イル）メタノンが、実施例１、工程Ｂに従い、但し６−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミドを６−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−モルホリノピコリンアミドに置換して、２２％の収率で調製された。
【０３３６】
工程Ｆ：（Ｚ）−Ｎ−（（６−ブロモ−５−モルホリノピリジン−２−イル）（チオフェン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドが、実施例１、工程Ｃに従い、但し（６−ブロモピリジン−２−イル）（チオフェン−３−イル）メタノンを（６−ブロモ−５−モルホリノピリジン−２−イル）（チオフェン−３−イル）メタノンに置換して、８２％の収率で調製された。
【０３３７】
工程Ｇ：メチル  ５−（６−ブロモ−５−モルホリノピリジン−２−イル）−５−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートが、実施例１、工程Ｄに従い、但し（Ｚ）−Ｎ−（（６−ブロモピリジン−２−イル）（チオフェン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを（Ｚ）−Ｎ−（（６−ブロモ−５−モルホリノピリジン−２−イル）−（チオフェン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドに置換して、８４％の収率で調製された。
【０３３８】
工程Ｈ：メチル  ５−アミノ−５−（６−ブロモ−５−モルホリノピリジン−２−イル）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートが、実施例１、工程Ｅに従い、但しメチル  ５−アミノ−５−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートをメチル  ５−（６−ブロモ−５−モルホリノピリジン−２−イル）−５−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートに置換して、８８％の収率で調製された。
【０３３９】
工程Ｉ：６’−ブロモ−４−ヒドロキシ−５’−モルホリノ−２−（チオフェン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−［２，２’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オンが、実施例１、工程Ｆに従い、但し６’−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−（チオフェン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−［２，２’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オンをメチル  ５−（６−ブロモ−５−モルホリノピリジン−２−イル）−５−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートに置換して、８９％の収率で調製された。
【０３４０】
工程Ｊ：６’−ブロモ−５−（（２−クロロフェニル）チオ）−４−ヒドロキシ−５’−モルホリノ−２−（チオフェン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−［２，２’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オンが、実施例１、工程Ｇに従い、但し６’−ブロモ−５−（（２−クロロフェニル）チオ）−４−ヒドロキシ−２−（チオフェン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−［２，２’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オンをメチル  ５−アミノ５−（６−ブロモ−５−モルホリノピリジン−２−イル）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートに置換して、３６％の収率で調製された。1H NMR （400MHz, （CD3）2SO） δ 11.70 （br s, 1H）, 8.47 （s, 1H）, 7.65 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 7.63 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 7.53 - 7.51 （m, 1H）, 7.31 - 7.27 （m, 2H）, 7.12 （dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H）, 6.96 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 6.81 - 6.78 （m, 1H）, 5.95 （dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H）, 3.80 - 3.72 （m, 5H）, 3.36 （d, J = 16.4 Hz, 1H）, 3.01 - 2.99 （m, 4H）.LCMS M+1 = 579.8.
【０３４１】
実施例２６
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（４−フルオロアニリノ）−５−モルホリノ−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン
2017512783.tif 000080
【０３４２】
工程Ａ：５−（（２−クロロフェニル）チオ）−６’−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−４−ヒドロキシ−５’−モルホリノ−２−（チオフェン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−［２，２’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オンが、実施例４、工程Ａに従い、但しシクロヘキサンアミンを４−フルオロアニリンに、及び６’−ブロモ−５−（（２−クロロフェニル）チオ）−４−ヒドロキシ−２−（チオフェン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−［２，２’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オンを６’−ブロモ−５−（（２−クロロフェニル）チオ）−４−ヒドロキシ−５’−モルホリノ−２−（チオフェン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−［２，２’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オンにそれぞれ置換して、６％の収率で調製された。1H NMR （400MHz, CD3OD） δ 7.61 - 7.58 （m, 2H）, 7.50 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 7.49-7.48 （m, 1H）, 7.33 （s, 1H）, 7.28 - 7.22 （m, 1H）, 7.17 - 7.12 （m, 1H）, 7.06 -7.01 （m, 4H）, 6.86 - 6.82 （m, 1H）, 6.25 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 3.93 （m, 4H）, 3.82 （d, J = 16.4Hz, 1H）, 3.49 （d, J = 16.4Hz, 1H）, 2.98 - 2.96 （m, 4H）.LCMS M+1 = 608.8.
【０３４３】
実施例２７
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（４−フルオロフェノキシ）−５−モルホリノ−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン
2017512783.tif 000081
５−（（２−クロロフェニル）チオ）−６’−（４−フルオロフェノキシ）−４−ヒドロキシ−５’−モルホリノ−２−（チオフェン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−［２，２’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オンが、実施例２、工程Ａに従い、但しプロパン−２−オールを４−フルオロフェノールに、及び６’−ブロモ−５−（（２−クロロフェニル）チオ）−４−ヒドロキシ−２−（チオフェン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−［２，２’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オンを６’−ブロモ−５−（（２−クロロフェニル）チオ）−４−ヒドロキシ−５’−モルホリノ−２−（チオフェン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−［２，２’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オンにそれぞれ置換して、３％の収率で調製された。1H NMR （400MHz, CD3OD） δ 7.42 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 7.37 - 7.36 （m, 1H）, 7.26 -7.22 （m, 2H）, 7.12 - 7.01 （m, 5H）, 6.98 - 6.94 （m, 2H）, 6.82 - 6.78 （m, 1H）, 6.02 （dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H）, 3.87 - 3.84 （m, 4H）, 3.52 （d, J = 16.8 Hz, 1H）, 3.24 - 3.17 （m, 5H）.LCMS M+1 = 609.8.
【０３４４】
実施例２８
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン
2017512783.tif 000082
【０３４５】
工程Ａ：ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２５ｇ、２０５ｍｍｏｌ）及び（３−ブロモプロポキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（５７ｇ、２２５ｍｍｏｌ）の溶液に対し、Ｋ２ＣＯ３（８５ｇ、６１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、８０℃で１２時間加熱した。室温に冷却した後、ＤＣＭ（５０ｍＬ）を加え、混合物をセライトで濾過した。次いで濾液を濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）により精製して、白色の固体として４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）ベンズアルデヒド（３６ｇ、６０％の収率）を得た。
【０３４６】
工程Ｂ：：（４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）フェニル）（チオフェン−３−イル）メタノールが、実施例７、工程Ａに従い、但し４−ブロモベンズアルデヒドを４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）ベンズアルデヒドに置換して、８４％の収率で調製された。
【０３４７】
工程Ｃ：（４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）フェニル）（チオフェン−３−イル）メタノンが、実施例７、工程Ｂに従い、但し（４−ブロモフェニル）（チオフェン−３−イル）メタノンを（４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）フェニル）（チオフェン−３−イル）メタノールに置換して、５６％の収率で調製された。
【０３４８】
工程Ｄ：（Ｚ）−Ｎ−（（４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）フェニル）（チオフェン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドが、実施例７、工程Ｃに従い、但し（Ｅ）−Ｎ−（（４−ブロモフェニル）（チオフェン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを（４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）フェニル）（チオフェン−３−イル）メタノンに置換して、７１％の収率で調製された。
【０３４９】
工程Ｅ：メチル  ５−（４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）フェニル）−５−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートが、実施例７、工程Ｄに従い、但し（Ｅ）−Ｎ−（（４−ブロモフェニル）（チオフェン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを（Ｚ）−Ｎ−（（４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）フェニル）（チオフェン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドに置換して、８２％の収率で調製された。
【０３５０】
工程Ｆ：メチル  ５−アミノ−５−（４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートが、実施例７、工程Ｅに従い、但しメチル  ５−（４−ブロモフェニル）−５−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートをメチル  ５−（４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）フェニル）−５−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートに置換して、８２％の収率で調製された。
【０３５１】
工程Ｇ：６−（４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）−６−（チオフェン−３−イル）ピペリジン−２，４−ジオンが、実施例７、工程Ｆに従い、但しメチル  ５−アミノ−５−（４−ブロモフェニル）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートをメチル  ５−アミノ−５−（４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートに置換して、９０％の収率で調製された。
【０３５２】
工程Ｈ：３−（（２−クロロフェニル）チオ）−４−ヒドロキシ−６−（４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）−６−（チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オンが、実施例７、工程Ｇに従い、但し６−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシ−６−（チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オンを６−（４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）−６−（チオフェン−３−イル）ピペリジン−２，４−ジオンに置換して、２９％の収率で調製された。1H NMR （400 MHz, （CD3）2SO） δ 11.41 （s, 1H）, 8.41 （s, 1H）, 7.55 （dd, J = 5.0, 3.0 Hz, 1H）, 7.25 - 7.30 （m, 4H）, 7.12 （d, J = 5.1 Hz, 1H）, 6.88 - 6.96 （m, 3H）, 6.72 （dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H）, 5.84 （dd, J = 6.0, 1.2 Hz, 1H）, 4.45 （s, 1H）, 4.00 （t, J = 6.3 Hz, 2H）, 3.52 （t, J = 6.2 Hz, 2H）, 3.39 - 3.46 （m, 2H）, 1.85 - 1.79 （m, 2H）.LCMS M+1 = 487.9.
【０３５３】
実施例２９
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン
2017512783.tif 000083
【０３５４】
工程Ａ：４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）ベンズアルデヒドが、実施例２７、工程Ａに従い、但し（３−ブロモプロポキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランを（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランに置換して、９０％の収率で調製された。
【０３５５】
工程Ｂ：：（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）フェニル）（チオフェン−３−イル）メタノールが、実施例７、工程Ａに従い、但し４−ブロモベンズアルデヒドを４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）ベンズアルデヒドに置換して、２６％の収率で調製された。
【０３５６】
工程Ｃ：（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）フェニル）（チオフェン−３−イル）メタノンが、実施例７、工程Ｂに従い、但し（４−ブロモフェニル）（チオフェン−３−イル）メタノンを（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）フェニル）（チオフェン−３−イル）メタノールに置換して、９７％の収率で調製された。
【０３５７】
工程Ｄ：（Ｚ）−Ｎ−（（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）フェニル）（チオフェン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドが、実施例７、工程Ｃに従い、但し（Ｅ）−Ｎ−（（４−ブロモフェニル）（チオフェン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）フェニル）（チオフェン−３−イル）メタノンに置換して、４８％の収率で調製された。
【０３５８】
工程Ｅ：メチル  ５−（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）フェニル）−５−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートが、実施例７、工程Ｄに従い、但し（Ｅ）−Ｎ−（（４−ブロモフェニル）（チオフェン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを（Ｚ）−Ｎ−（（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）フェニル）（チオフェン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドに置換して、６６％の収率で調製された。
【０３５９】
工程Ｆ：メチル  ５−アミノ−５−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートが、実施例７、工程Ｅに従い、但しメチル  ５−（４−ブロモフェニル）−５−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートをメチル  ５−（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）フェニル）−５−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートに置換して、７９％の収率で調製された。
【０３６０】
工程Ｇ：６−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−６−（チオフェン−３−イル）ピペリジン−２，４−ジオンが、実施例７、工程Ｆに従い、但しメチル  ５−アミノ−５−（４−ブロモフェニル）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートをメチル  ５−アミノ−５−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートに置換して、９３％の収率で調製された。
【０３６１】
工程Ｈ：３−（（２−クロロフェニル）チオ）−６−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−６−（チオフェン−３−イル）ピペリジン−２，４−ジオンが、実施例７、工程Ｇに従い、但し６−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシ−６−（チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オンを６−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−６−（チオフェン−３−イル）ピペリジン−２，４−ジオンに置換して、３５％の収率で調製された。1H NMR （400MHz, CD3OD） δ 8.38 （s, 1H）, 7.54 （dd, J = 4.8, 2.8 Hz, 1H）, 7.29 - 7.25 （m, 4H）, 7.13（dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H）, 6.95 - 6.89 （m, 3H）, 6.74 - 6.69 （m, 1H）, 5.85 （dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H）, 4.84 （s, 1H）, 3.96 （t, J = 4.8 Hz, 2H）, 3.66 （d, J = 4.4 Hz, 2H）, 3.34 （d, J = 4.4 Hz, 2H）.LCMS M+1 = 473.8.
【０３６２】
実施例３０
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン
2017512783.tif 000084
【０３６３】
工程Ａ：４−（２−メトキシエトキシ）ベンズアルデヒドが、実施例２７、工程Ａに従い、但し（３−ブロモプロポキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランを１−ブロモ−２−メトキシエタンに置換して、８１％の収率で調製された。
【０３６４】
工程Ｂ：（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）（チオフェン−３−イル）メタノールが、実施例７、工程Ａに従い、但し４−ブロモベンズアルデヒドを４−（２−メトキシエトキシ）ベンズアルデヒドに置換して、９１％の収率で調製された。
【０３６５】
工程Ｃ：（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）（チオフェン−３−イル）メタノンが、実施例７、工程Ｂに従い、但し（４−ブロモフェニル）（チオフェン−３−イル）メタノンを（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）（チオフェン−３−イル）メタノールに置換して、５０％の収率で調製された。
【０３６６】
工程Ｄ：（Ｚ）−Ｎ−（（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）（チオフェン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドが、実施例７、工程Ｃに従い、但し（Ｅ）−Ｎ−（（４−ブロモフェニル）（チオフェン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）（チオフェン−３−イル）メタノンに置換して、５８％の収率で調製された。
【０３６７】
工程Ｅ：メチル  ５−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−５−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートが、実施例７、工程Ｄに従い、但し（Ｅ）−Ｎ−（（４−ブロモフェニル）（チオフェン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを（Ｚ）−Ｎ−（（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）（チオフェン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドに置換して、７８％の収率で調製された。
【０３６８】
工程Ｆ：メチル  ５−（４−ブロモフェニル）−５−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートをメチル  ５−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−５−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートに置換した実施例７、工程Ｅに従う、９０％の収率のメチル  ５−アミノ−５−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエート。
【０３６９】
工程Ｇ：６−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−６−（チオフェン−３−イル）ピペリジン−２，４−ジオンが、実施例７、工程Ｆに従い、但しメチル  ５−アミノ−５−（４−ブロモフェニル）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートをメチル  ５−アミノ−５−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートに置換して、２６％の収率で調製された。
【０３７０】
工程Ｈ：３−（（２−クロロフェニル）チオ）−６−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−６−（チオフェン−３−イル）ピペリジン−２，４−ジオンが、実施例７、工程Ｇに従い、但し６−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシ−６−（チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オンを６−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−６−（チオフェン−３−イル）ピペリジン−２，４−ジオンに置換して、３０％の収率で調製された。1H NMR （400 MHz, （CD3）2SO） δ 8.45 （s, 1H）, 7.58 （dd, J =5.0, 3.0 Hz, 1H）, 7.28 - 7.33 （m, 4H）, 7.16 （dd, J = 5.1, 1.1 Hz, 1H）, 6.93 - 6.98 （m, 3H）, 6.72 - 6.76 （m, 1H）, 5.87 （dd, J = 8.0, 1.2Hz, 1H）, 4.09 - 4.11 （m, 2H）, 3.65 - 3.67 （m, 2H）, 3.42 （s, 2H）, 3.31 （s, 3H）.LCMS M+1 = 487.9.
【０３７１】
実施例３１
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン
2017512783.tif 000085
【０３７２】
工程Ａ：４−（３−メトキシプロポキシ）ベンズアルデヒドが、実施例２７、工程Ａに従い、但し（３−ブロモプロポキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランを１−ブロモ−３−メトキシプロパンに置換して、９６％の収率で調製された。
【０３７３】
工程Ｂ：（４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル）（チオフェン−３−イル）メタノールが、実施例７、工程Ａに従い、但し４−ブロモベンズアルデヒドを４−（３−メトキシプロポキシ）ベンズアルデヒドに置換して、９７％の収率で調製された。
【０３７４】
工程Ｃ：（４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル）（チオフェン−３−イル）メタノンが、実施例７、工程Ｂに従い、但し（４−ブロモフェニル）（チオフェン−３−イル）メタノンを（４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル）（チオフェン−３−イル）メタノールに置換して、６８％の収率で調製された。
【０３７５】
工程Ｄ：（Ｚ）−Ｎ−（（４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル）（チオフェン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドが、実施例７、工程Ｃに従い、但し（Ｅ）−Ｎ−（（４−ブロモフェニル）（チオフェン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを（４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル）（チオフェン−３−イル）メタノンに置換して、５１％の収率で調製された。
【０３７６】
工程Ｅ：メチル  ５−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−５−（４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートが、実施例７、工程Ｄに従い、但し（Ｅ）−Ｎ−（（４−ブロモフェニル）（チオフェン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを（Ｚ）−Ｎ−（（４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル）（チオフェン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドに置換して、９３％の収率で調製された。
【０３７７】
工程Ｆ：メチル  ５−（４−ブロモフェニル）−５−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートをメチル  ５−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−５−（４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートに置換した実施例７、工程Ｅに従う、９０％の収率のメチル  ５−アミノ−５−（４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエート。
【０３７８】
工程Ｇ：６−（４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル）−６−（チオフェン−３−イル）ピペリジン−２，４−ジオンが、実施例７、工程Ｆに従い、但しメチル  ５−アミノ−５−（４−ブロモフェニル）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートをメチル  ５−アミノ−５−（４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートに置換して、３３％の収率で調製された。
【０３７９】
工程Ｈ：３−（（２−クロロフェニル）チオ）−６−（４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル）−６−（チオフェン−３−イル）ピペリジン−２，４−ジオンが、実施例７、工程Ｇに従い、但し６−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシ−６−（チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オンを６−（４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル）−６−（チオフェン−３−イル）ピペリジン−２，４−ジオンに置換して、３３％の収率で調製された。1H NMR （400 MHz, （CD3）2SO） δ 8.41 （s, 1H）, 7.54 （dd, J = 5.1, 2.9 Hz, 1H）, 7.25 - 7.30 （m, 4H）, 7.13 （dd, J = 5.1, 1.1 Hz, 1H）, 6.88 - 6.95 （m, 3H）, 6.68 - 6.72 （m, 1H）, 5.83 （dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H）, 4.00 （t, J = 6.4 Hz, 2H）, 3.44 （t, J = 6.3 Hz, 2H）, 3.21 （s, 2H）, 3.25 （s, 3H）, 1.90 （t, J = 6.3 Hz, 2H）.LCMS M+1 = 501.9.
【０３８０】
実施例３２
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（２−ナフチル）−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン
2017512783.tif 000086
【０３８１】
工程Ａ：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−ナフトアミドが、実施例１、工程Ａに従い、但し６−ブロモピコリン酸を２−ナフトエ酸に置換して、９０％の収率で調製された。
【０３８２】
工程Ｂ：ナフタリン−２−イル（チオフェン−３−イル）メタノンが、実施例１、工程Ｂに従い、但し６−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミドをＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−ナフトアミドに置換して、２５％の収率で調製された。
【０３８３】
工程Ｃ：（Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（ナフタリン−２−イル（チオフェン−３−イル）メチレン）プロパン−２−スルフィンアミドが、実施例１、工程Ｃに従い、但し（６−ブロモピリジン−２−イル）（チオフェン−３−イル）メタノンをナフタリン−２−イル（チオフェン−３−イル）メタノンに置換して、７８％の収率で調製された。
【０３８４】
工程Ｄ：メチル  ５−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−５−（ナフタリン−２−イル）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートが、実施例１、工程Ｄに従い、但し（Ｚ）−Ｎ−（（６−ブロモピリジン−２−イル）（チオフェン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを（Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（ナフタリン−２−イル（チオフェン−３−イル）メチレン）プロパン−２−スルフィンアミドに置換して、８０％の収率で調製された。
【０３８５】
工程Ｅ：メチル  ５−アミノ−５−（ナフタリン−２−イル）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートが、実施例１、工程Ｅに従い、但しメチル  ５−アミノ−５−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートをメチル  ５−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−５−（ナフタリン−２−イル）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートに置換して、８０％の収率で調製された。
【０３８６】
工程Ｆ：４−ヒドロキシ−６−（ナフタリン−２−イル）−６−（チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オンが、実施例１、工程Ｆに従い、但し６’−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−（チオフェン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−［２，２’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オンをメチル  ５−アミノ−５−（ナフタリン−２−イル）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートに置換して、９２％の収率で調製された。
【０３８７】
工程Ｇ：３−（（２−クロロフェニル）チオ）−４−ヒドロキシ−６−（ナフタリン−２−イル）−６−（チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オンが、実施例１、工程Ｇに従い、但し６’−ブロモ−５−（（２−クロロフェニル）チオ）−４−ヒドロキシ−２−（チオフェン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−［２，２’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オンを４−ヒドロキシ−６−（ナフタリン−２−イル）−６−（チオフェン−３−イル）-5,6-シ゛ヒト゛ロヒ゜リシ゛ン-2（1H）-オンに置換して、9%の収率で調製された。1H NMR （400MHz, （CD3）2SO） δ 11.53 （s, 1H）, 8.65 （s, 1H）, 7.69 - 7.62 （m, 4H）, 7.61 - 7.52 （m, 4H）, 7.41 （dd, J = 2.8, 1.2 Hz, 1H）, 7.26 - 7.22 （m, 2H）, 6.88 - 6.84 （m, 1H）, 6.30 - 5.79 （m, 1H）, 5.77 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 3.61 （d, J = 16.8 Hz, 1H）, 3.61 （d, J = 16.8 Hz, 1H）.LCMS 463.8.
【０３８８】
実施例３３
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（４−シクロプロピルフェニル）−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン
2017512783.tif 000087
【０３８９】
工程Ａ：４−シクロプロピルベンズアルデヒドが、実施例８、工程Ａに従い、但しシクロヘキサ−１−エン−１−イルボロン酸をシクロプロピルボロン酸に、及び６−（４−ブロモフェニル）−３−（（２−クロロフェニル）チオ）−６−（チオフェン−３−イル）ピペリジン−２，４−ジオンを４−ブロモベンズアルデヒドにそれぞれ置換して、８０％の収率で調製された。
【０３９０】
工程Ｂ：（４−シクロプロピルフェニル）（チオフェン−３−イル）メタノールが、実施例７、工程Ａに従い、但し４−ブロモベンズアルデヒドを４−シクロプロピルベンズアルデヒドに置換して、９１％の収率で調製された。
【０３９１】
工程Ｃ：（４−シクロプロピルフェニル）（チオフェン−３−イル）メタノンが、実施例７、工程Ｂに従い、但し（４−ブロモフェニル）（チオフェン−３−イル）メタノールを（４−シクロプロピルフェニル）（チオフェン−３−イル）メタノールに置換して、８８％の収率で調製された。
【０３９２】
工程Ｄ：（Ｚ）−Ｎ−（（４−シクロプロピルフェニル）（チオフェン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドが、実施例１、工程Ｃに従い、但し（６−ブロモピリジン−２−イル）（チオフェン−３−イル）メタノンを（４−シクロプロピルフェニル）（チオフェン−３−イル）メタノンに置換して、７１％の収率で調製された。
【０３９３】
工程Ｅ：メチル  ５−（４−シクロプロピルフェニル）−５−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートが、実施例１、工程Ｄに従い、但し（Ｚ）−Ｎ−（（６−ブロモピリジン−２−イル）（チオフェン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを（Ｚ）−Ｎ−（（４−シクロプロピルフェニル）（チオフェン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドに置換して、９８％の収率で調製された。
【０３９４】
工程Ｆ：メチル  ５−アミノ−５−（４−シクロプロピルフェニル）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートが、実施例１、工程Ｅに従い、但しメチル  ５−アミノ−５−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートをメチル  ５−（４−シクロプロピルフェニル）−５−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートに置換して、７２％の収率で調製された。
【０３９５】
工程Ｇ：６−（４−シクロプロピルフェニル）−６−（チオフェン−３−イル）ピペリジン−２，４−ジオンが、実施例１、工程Ｆに従い、但し６’−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−（チオフェン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−［２，２’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オンをメチル  ５−アミノ−５−（４−シクロプロピルフェニル）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートに置換して、５５％の収率で調製された。
【０３９６】
工程Ｈ：３−（（２−クロロフェニル）チオ）−６−（４−シクロプロピルフェニル）−６−（チオフェン−３−イル）ピペリジン−２，４−ジオンが、実施例１、工程Ｇに従い、但し６’−ブロモ−５−（（２−クロロフェニル）チオ）−４−ヒドロキシ−２−（チオフェン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−［２，２’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オンを６−（４−シクロプロピルフェニル）−６−（チオフェン−３−イル）ピペリジン−２，４−ジオンに置換して、３８％の収率で調製された。1H NMR （400MHz, （CD3）2SO） δ 7.47 （dd, J = 8.0 , 8.0 Hz, 1H）, 7.31 - 7.27 （m, 3H）, 7.18 （dd, J = 4.0 , 4.0 Hz, 1H）, 7.11 （dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H）, 7.02 （d, J = 8.0 Hz, 2H）, 6.84 （dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H）, 6.67 （dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H）, 5.98 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 3.24 （d, J = 5.2 Hz, 2H）, 1.92 - 1.86 （m, 1H）, 0.96 - 0.91 （m, 2H）, 0.67 - 0.63 （m, 2H）.LCMS M+1 = 453.8.
【０３９７】
実施例３４
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−１−メチル−６−［３−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）フェニル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン
2017512783.tif 000088
【０３９８】
工程Ａ：６−（３−ブロモフェニル）−３−（（２−クロロフェニル）チオ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−６−（チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オンが、実施例１１により、工程Ａに従い、但し６’−ブロモ−５−（（２−クロロフェニル）チオ）−４−ヒドロキシ−２−（チオフェン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−［２，２’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オンを６−（３−ブロモフェニル）−３−（（２−クロロフェニル）チオ）−４−ヒドロキシ−６−（チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オンに置換して、１５％の収率で調製された。
【０３９９】
工程Ｂ：３−（２−クロロフェニル）スルファニル−１−メチル−６−［３−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）フェニル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオンが、実施例７、工程Ｈに従い、但し２−メチルモルホリンをテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンに置換して、６％の収率で調製された。1H NMR （400 MHz, （CD3）2SO） δ 11.3 （s, 1H）, 7.67 （dd, J = 5.2, 3.2 Hz, 1H）, 7.31 （dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H）, 7.15 - 7.10 （m, 3H）, 6.98 （dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H）, 6.88 （dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H）, 6.61 （dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H）, 6.43 （m, 2H）, 6.15 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 3.85 （m, 2H）, 3.60 （d, J = 16.8 Hz, 1H）, 3.48 （d, J = 16.8 Hz, 1H）, 3.44 （m, 3H）, 2.69 （s, 3H）, 1.82 （m, 2H）, 1.34 （m, 2H）.LCMS M+1 = 527.0.
【０４００】
実施例３５
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（２−ヒドロキシ−４−モルホリノ−フェニル）−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン
2017512783.tif 000089
【０４０１】
工程Ａ：４−フルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドが、実施例１、工程Ａに従い、但し６−ブロモピコリン酸を４−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸に置換して、７５％の収率で調製された。
【０４０２】
工程Ｂ：４−フルオロ−Ｎ−メトキシ−２−（メトキシメトキシ）−Ｎ−メチルベンズアミドが、実施例１３、工程Ａに従い、但し５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドを４−フルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドに置換して、６２％の収率で調製された。
【０４０３】
工程Ｃ：（４−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）フェニル）（チオフェン−３−イル）メタノンが、実施例１、工程Ｂに従い、但し６−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミドを４−フルオロ−Ｎ−メトキシ−２−（メトキシメトキシ）−Ｎ−メチルベンズアミドに置換して、４１％の収率で調製された。
【０４０４】
工程Ｄ：ＮＭＰ（５０ｍＬ）中、（４−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）フェニル）（チオフェン−３−イル）メタノン（１０ｇ、３８ｍｍｏｌ）の溶液に対し、モルホリン（１６．４ｇ、１８８ｍｍｏｌ）及びＫ-２ＣＯ３（１０．４ｇ、７５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１２０℃で８時間撹拌した。反応物を、水でクエンチし、ＨＣｌ溶液を用いてｐＨ＝５に調整し、ＤＣＭで抽出し、真空下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムにより精製し、（６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）（２−（メトキシメトキシ）フェニル）メタノン（７．２ｇ、６０％の収率）を得た。
【０４０５】
工程Ｅ：Ｎ−（（２−ヒドロキシ−４−モルホリノフェニル）（チオフェン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドが、実施例１、工程Ｃに従い、但し（６−ブロモピリジン−２−イル）（チオフェン−３−イル）メタノンを（６−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）（２−（メトキシメトキシ）フェニル）メタノンに置換して、１０％の収率で調製された。
【０４０６】
工程Ｆ：メチル  ５−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−５−（２−ヒドロキシ−４−モルホリノフェニル）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートが、実施例１、工程Ｄに従い、但しＮ−（（６−ブロモピリジン−２−イル）（チオフェン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドをＮ−（（２−ヒドロキシ−４−モルホリノフェニル）（チオフェン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドに置換して、３６％の収率で調製された。
【０４０７】
工程Ｇ：メチル  ５−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−４−モルホリノフェニル）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートが、実施例１、工程Ｅに従い、但しメチル  ５−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートをメチル  ５−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−５−（２−ヒドロキシ−４−モルホリノフェニル）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートに置換して、４０％の収率で調製された。
【０４０８】
工程Ｈ：３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（２−ヒドロキシ−４−モルホリノ−フェニル）−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオンが、実施例１、工程Ｇに従い、但し６’−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−（チオフェン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−［２，２’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オンをメチル  ５−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−４−モルホリノフェニル）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートに置換して、２％の収率で調製された。1H NMR （400 MHz, （CD3）2SO） δ 7.36 （d, J = 5.2 Hz, 1H）, 7.20 - 7.15 （m, 3H）, 7.06 （d, J = 5.2 Hz, 1H）, 6.92 （dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H）, 6.77 （dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H）, 6.50 （m, 2H）, 6.19 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 3.83 （dd, J = 4.8, 4.8 Hz, 4H）, 3.68 （d, J = 16.4 Hz, 1H）, 3.36 （d, J = 16.4 Hz, 1H）, 3.13 （dd, J = 4.8, 4.8 Hz, 4H）.LCMS M+1 = 514.9.
【０４０９】
実施例３６
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（２−ヒドロキシフェニル）−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン
2017512783.tif 000090
【０４１０】
工程Ａ：２−（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒドが、実施例１３、工程Ａに従い、但し５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドを２−ヒドロキシベンズアルデヒドに置換して、８２％で調製された。
【０４１１】
工程Ｂ：（２−（メトキシメトキシ）フェニル）（チオフェン−３−イル）メタノールが、実施例７、工程Ａに従い、但し４−ブロモベンズアルデヒドを２−（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒドに置換して、６０％の収率で調製された。
【０４１２】
工程Ｃ：（２−（メトキシメトキシ）フェニル）（チオフェン−３−イル）メタノンが、実施例７、工程Ｂに従い、但し（４−ブロモフェニル）（チオフェン−３−イル）メタノールを（２−（メトキシメトキシ）フェニル）（チオフェン−３−イル）メタノールに置換して、７１％の収率で調製された。
【０４１３】
工程Ｄ：Ｎ−（（２−（メトキシメトキシ）フェニル）（チオフェン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドが、実施例１、工程Ｃに従い、但し（６−ブロモピリジン−２−イル）（チオフェン−３−イル）メタノンを（２−（メトキシメトキシ）フェニル）（チオフェン−３−イル）メタノンに置換して、５０％の収率で調製された。
【０４１４】
工程Ｅ：メチル  ５−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−５−（２−（メトキシメトキシ）フェニル）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートが、実施例１、工程Ｄに従い、但しＮ−（（６−ブロモピリジン−２−イル）（チオフェン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドをＮ−（（２−（メトキシメトキシ）フェニル）（チオフェン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドに置換して、４７％の収率で調製された。
【０４１５】
工程Ｆ：メチル  ５−アミノ−５−（２−ヒドロキシフェニル）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートが、実施例１、工程Ｅに従い、但しメチル  ５−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートをメチル  ５−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−５−（２−（メトキシメトキシ）フェニル）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートに置換して、５１％の収率で調製された。
【０４１６】
工程Ｇ：６−（２−ヒドロキシフェニル）−６−（チオフェン−３−イル）ピペリジン−２，４−ジオンが、実施例１、工程Ｆに従い、但しメチル  ５−アミノ−５−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートをメチル  ５−アミノ−５−（２−ヒドロキシフェニル）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートに置換して、６０％の収率で調製された。
【０４１７】
工程Ｈ：３−（（２−クロロフェニル）チオ）−４−ヒドロキシ−６−（２−ヒドロキシフェニル）−６−（チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オンが、実施例１、工程Ｇに従い、但し６’−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−（チオフェン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−［２，２’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オンを６−（２−ヒドロキシフェニル）−６−（チオフェン−３−イル）ピペリジン−２，４−ジオンに置換して、７％の収率で調製された。1H NMR （400 MHz, （CD3）2SO） δ 9.81 （s, 1H）, 7.69 （s, 1H）, 7.46 （d, J = 5.2 Hz, 1H）, 7.29 （m, 3H）, 7.26 （m, 1H）, 7.17 （m, 1H）, 6.96 （m, 1H）, 6.86 （m, 2H）, 6.74 （m, 1H）, 6.10 （d, J = 8.0 Hz, 1H）, 3.74 （d, J = 16.4 Hz, 1H）, 3.42 （d, J =16.4 Hz, 1H）.LCMS M+1 = 429.8.
【０４１８】
実施例３７
2017512783.tif 000091
【０４１９】
工程Ａ：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、６−（４−ブロモフェニル）−６−（チオフェン−３−イル）ピペリジン−２，４−ジオン（５ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に対し、ＮＢＳ（３．０５ｇ、１７．８ｍｏｌ）を氷浴において加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を直接次の工程に使用した。
【０４２０】
工程Ｂ：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、３−ブロモ−６−（４−ブロモフェニル）−６−（チオフェン−３−イル）ピペリジン−２，４−ジオン（１４．３ｍｍｏｌ）の溶液に対し、２−クロロフェノール（２．８ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５．９ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びブラインで抽出した。有機層を乾燥して濃縮した。粗生成物を、シリカゲル（ＰＥ／ＥＡ＝２／）上のクロマトグラフィーにより精製し、明色の固体として６−（４−ブロモフェニル）−３−（２−クロロフェノキシ）−６−（チオフェン−３−イル）ピペリジン−２，４−ジオン（２ｇ、４．２ｍｍｏｌ、２９％）を得た。
【０４２１】
工程Ｃ：ジオキサン（１０ｍＬ）中、６−（４−ブロモフェニル）−３−（２−クロロフェノキシ）−６−（チオフェン−３−イル）ピペリジン−２，４−ジオン（６００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（３２８ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＮａ（３６２ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を８時間にわたり１１０℃で、窒素下において撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）及びＳＦＣにより精製して白色の固体として（６Ｓ）−３−（２−クロロフェノキシ）−６−（４−モルホリノフェニル）−６−（チオフェン−３−イル）ピペリジン−２，４−ジオン（３５ｍｇ、６％）を得た。
【０４２２】
工程Ｄ：（６Ｓ）−３−（２−クロロフェノキシ）−６−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）−６−（チオフェン−３−イル）ピペリジン−２，４−ジオンが、方法３７、工程Ｃに従い、但しモルホリンをピペリジンに置換して、８％の収率で調製された。
【０４２３】
実施例３８
６−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−（（２−クロロフェニル）チオ）−６−（４−モルホリノフェニル）ピペリジン−２，４−ジオン
2017512783.tif 000092
【０４２４】
工程Ａ：イソプロピルエーテル（５００ｍＬ）中、２，６−ジブロモピリジン（８．３９ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）の溶液に対し、７８℃のｎ−ＢｕＬｉ（１２．６ｍｌ、３１．４ｍｍｏｌ）をＮ２保護下において加えた。次いで混合物を１時間撹拌した。４−モルホリノベンズアルデヒド（５ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を上記溶液に加え、混合物を−７８℃で２時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。混合物を、ＭｅＯＨでクエンチし、１ＮのＨＣｌを用いてｐＨ４に酸性化し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製して黄色のオイルとして所望の生成物（６．８ｇ、７９％）を得た。
【０４２５】
工程Ｂ：（６−ブロモピリジン−２−イル）（４−モルホリノフェニル）メタノンが、方法７、工程Ｂに従い、但し（４−ブロモフェニル）（チオフェン−３−イル）メタノールを（６−ブロモピリジン−２−イル）（４−モルホリノフェニル）メタノールに置換して、収率６９％で調製された。
【０４２６】
工程Ｃ：（Ｚ）−Ｎ−（（６−ブロモピリジン−２−イル）（４−モルホリノフェニル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドが、方法１、工程Ｃに従い、但し（６−ブロモピリジン−２−イル）（チオフェン−３−イル）メタノンを（６−ブロモピリジン−２−イル）（４−モルホリノフェニル）メタノンに置換して、５８％の収率で調製された。
【０４２７】
工程Ｄ：メチル  ５−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−５−（４−モルホリノフェニル）−３−オキソペンタノエートが、方法１、工程Ｄに従い、但し（Ｚ）−Ｎ−（（６−ブロモピリジン−２−イル）（チオフェン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを（Ｚ）−Ｎ−（（６−ブロモピリジン−２−イル）（４−モルホリノフェニル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドに置換して、７９％の収率で調製された。
【０４２８】
工程Ｅ：メチル  ５−アミノ−５−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−（４−モルホリノフェニル）−３−オキソペンタノエートが、方法１、工程Ｅに従い、但しメチル  ５−アミノ−５−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートをメチル  ５−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−５−（４−モルホリノフェニル）−３−オキソペンタノエートに置換して、６７％の収率で調製された。
【０４２９】
工程Ｆ：６’−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−（４−モルホリノフェニル）−２，３−ジヒドロ−［２，２’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オンが、方法１、工程Ｆに従い、但し６’−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−（チオフェン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−［２，２’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オンをメチル  ５−アミノ−５−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−（４−モルホリノフェニル）−３−オキソペンタノエートに置換して、４７％の収率で調製された。
【０４３０】
工程Ｇ：６’−ブロモ−５−（（２−クロロフェニル）チオ）−４−ヒドロキシ−２−（４−モルホリノフェニル）−２，３−ジヒドロ−［２，２’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オンが、方法１、工程Ｇに従い、但し６’−ブロモ−５−（（２−クロロフェニル）チオ）−４−ヒドロキシ−２−（チオフェン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−［２，２’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オンを６’−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−（４−モルホリノフェニル）−２，３−ジヒドロ−［２，２’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オンに置換して、９６％の収率で調製された。
【０４３１】
実施例３９
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【０４３２】
工程Ａ：３−（（２−クロロフェニル）チオ）−６−（６−（（４−フルオロフェニル）アミノ）ピリジン−２−イル）−６−（４−モルホリノフェニル）ピペリジン−２，４−ジオンが、方法４、工程Ａに従い、但し６−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−（（２−クロロフェニル）チオ）−６−（チオフェン−３−イル）ピペリジン−２，４−ジオンを６−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−（（２−クロロフェニル）チオ）−６−（４−モルホリノフェニル）ピペリジン−２，４−ジオンに、及びシクロヘキサンアミンを４−フルオロアニリンにそれぞれ置換して、４２％の収率で調製された。1H NMR （400MHz, METHANOL-d4） d = 7.57 （dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1H）, 7.54-7.50 （m, 2H）, 7.36 （d, J=9.2, 2H）, 7.20 -6.92 （m, 6H）, 6.73 - 6.67 （m, 2H）, 6.12 （d, J=7.2 Hz, 1H）, 3.84 （dd, J=9.2, 4.4 Hz, 4H）, 3.75 （d, J=16.4 Hz, 1H）, 3.49 （d, J=16.4 Hz, 1H）, 3.16 （dd, J=9.2, 4.4 Hz, 4H）、単一の立体異性体。1H NMR （400MHz, METHANOL-d4） d = 7.51 （dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1H）, 7.49-7.47 （m, 2H）, 7.33 （d, J=8.8, 2H）, 7.18 （d, J=8.0, 1H）, 6.99 -6.89 （m, 6H）, 6.71 - 6.69 （m, 2H）, 6.07（dd, J=6.4, 1.6 Hz, 1H）, 3.81 （dd, J=4.8, 4.8 Hz, 4H）, 3.78 （d, J=16.8 Hz, 1H）, 3.47 （d, J=16.8 Hz, 1H）, 3.15 （dd, J=4.8, 4.8 Hz, 4H）、ジアステレオ異性体の混合物。
【０４３３】
実施例４０
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【０４３４】
工程Ａ：３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−２−ピリジル］６−（４−モルホリノフェニル）ピペリジン−２，４−ジオンが、方法３、工程Ａに従い、但し６−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−（（２−クロロフェニル）チオ）−６−（チオフェン−３−イル）ピペリジン−２，４−ジオンを６−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−（（２−クロロフェニル）チオ）−６−（４−モルホリノフェニル）ピペリジン−２，４−ジオンに、及び２−クロロ−４−フルオロ−フェノールを３，４−ジフルオロフェノールにそれぞれ置換して、４７％の収率で調製された。1H NMR （400MHz, METHANOL-d4） d = 7.88 （dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1H）, 7.33 （d, J=7.2, 1H）, 7.20 - 7.16 （m, 4H）, 7.02 -6.92 （m, 5H）, 6.85 （d, J=7.2, 1H）, 6.72 （dd, J=8.0, 8.0, 1H）, 5.91（dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H）, 3.81 （dd, J=4.8, 4.8 Hz, 4H）, 3.55 （d, J=16.8 Hz, 1H）, 3.31 （d, J=16.8 Hz, 1H）, 3.12 （dd, J=4.8, 4.8 Hz, 4H）、ジアステレオ異性体の混合物。1H NMR （400MHz, METHANOL-d4） d = 7.91 （dd, J=7.6, 7.6 Hz, 1H）, 7.37 （d, J=7.6, 1H）, 7.36- 7.21 （m, 4H）, 7.04 -6.96 （m, 2H）, 6.93 -6.85 （m, 4H）, 6.75 （dd, J=7.6, 7.6, 1H）, 3.84 （dd, J=4.8, 4.8 Hz, 4H）, 3.55 （d, J=16.8 Hz, 1H）, 3.33 （d, J=16.8 Hz, 1H）, 3.16 （dd, J=4.8, 4.8 Hz, 4H）、単一の立体異性体。
【０４３５】
実施例４１
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【０４３６】
工程Ａ：３−（（２−クロロフェニル）チオ）−６−（６−（シクロヘキシルオキシ）ピリジン−２−イル）−６−（４−モルホリノフェニル）ピペリジン−２，４−ジオンが、方法４、工程Ａに従い、但し６−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−（（２−クロロフェニル）チオ）−６−（チオフェン−３−イル）ピペリジン−２，４−ジオンを６−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−（（２−クロロフェニル）チオ）−６−（４−モルホリノフェニル）ピペリジン−２，４−ジオンに、及びプロパン−２−オールをシクロヘキサノールにそれぞれ置換して、１１％の収率で調製された。
【０４３７】
実施例４２
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【０４３８】
工程Ａ：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルチアゾール−４−カルボキサミドが、方法１、工程Ａに従い、但し６−ブロモピコリン酸をチアゾール−４−カルボン酸に置換して、６７％の収率で調製された。
【０４３９】
工程Ｂ：（４−フルオロフェニル）（チアゾール−４−イル）メタノンが、方法３６、工程Ａに従い、但し４−ブロモチオフェン−２−カルバルデヒドをＮ−メトキシ−Ｎ−メチルチアゾール−４−カルボキサミドに置換して、７２％の収率で調製された。
【０４４０】
工程Ｃ：（４−モルホリノフェニル）（チアゾール−４−イル）メタノンが、方法３４、工程Ｄに従い、但し（４−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）フェニル）（チオフェン−３−イル）メタノンを（４−フルオロフェニル）（チアゾール−４−イル）メタノンに置換して、５６％の収率で調製された。
【０４４１】
工程Ｄ：（Ｚ）−２−メチル−Ｎ−（（４−モルホリノフェニル）（チアゾール−４−イル）メチレン）プロパン−２−スルフィンアミドが、方法１、工程Ｃに従い、但し（６−ブロモピリジン−２−イル）（チオフェン−３−イル）メタノンを（４−モルホリノフェニル）（チアゾール−４−イル）メタノンに置換して、５６％の収率で調製された。
【０４４２】
工程Ｅ：メチル  ５−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−５−（４−モルホリノフェニル）−３−オキソ−５−（チアゾール−４−イル）ペンタノエートが、方法１、工程Ｄに従い、但し（Ｚ）−Ｎ−（（６−ブロモピリジン−２−イル）（チオフェン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを（Ｚ）−２−メチル−Ｎ−（（４−モルホリノフェニル）（チアゾール−４−イル）メチレン）プロパン−２−スルフィンアミドに置換して、調製された。
【０４４３】
工程Ｆ：メチル  ５−アミノ−５−（４−モルホリノフェニル）−３−オキソ−５−（チアゾール−４−イル）ペンタノエートが、方法１、工程Ｅに従い、但しメチル  ５−アミノ−５−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートをメチル  ５−（１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−５−（４−モルホリノフェニル）−３−オキソ−５−（チアゾール−４−イル）ペンタノエートに置換して、調製された。
【０４４４】
工程Ｇ：４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリノフェニル）−６−（チアゾール−４−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オンが、方法１、工程Ｆに従い三段階で、但しメチル  ５−アミノ−５−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−オキソ−５−（チオフェン−３−イル）ペンタノエートをメチル  ５−アミノ−５−（４−モルホリノフェニル）−３−オキソ−５−（チアゾール−４−イル）ペンタノエートに置換して、１８％の収率で調製された。
【０４４５】
工程Ｈ：３−（（２−クロロフェニル）チオ）−６−（４−モルホリノフェニル）−６−（チアゾール−４−イル）ピペリジン−２，４−ジオンが、方法１、工程Ｇに従い、但し６’−ブロモ−５−（（２−クロロフェニル）チオ）−４−ヒドロキシ−２−（チオフェン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−［２，２’−ビピリジン］−６（１Ｈ）−オンを４−ヒドロキシ−６−（４−モルホリノフェニル）−６−（チアゾール−４−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オンに置換して、３％の収率で調製された。
【０４４６】
実施例４３
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【０４４７】
工程Ａ：６−（４−ブロモフェニル）−３−（（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）チオ）−６−（チオフェン−３−イル）ピペリジン−２，４−ジオンが、方法７、工程Ｂに従い、但し１，２−ビス（２−クロロフェニル）ジスルファンを４−クロロ−３−メルカプトフェノールに置換して、６８％の収率で調製された。
【０４４８】
工程Ｂ：ジオキサン（４ｍＬ）中、６−（４−ブロモフェニル）−３−（（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）チオ）−６−（チオフェン−３−イル）ピペリジン−２，４−ジオン（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（１３６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＮａ（１５４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を８時間１１０℃で、窒素雰囲気下において撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）により精製して、白色の固体として化合物  ４３（１２ｍｇ、６％）を得た。
【０４４９】
以下の化合物を、別途指示がない限り、表に指示されているようにして調製した。これら化合物は、本明細書に記載の方法に従って調製された。
【０４５０】
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【０４５１】
実施例４１７
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（４−フルオロアニリノ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン（ラセミ体）
2017512783.tif 000290
【０４５２】
ドライアイスアセトン槽内で冷却された乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、２，６−ジブロモピリジン（５．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液に対し、２．５Ｍのブチルリチウム（８．４ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を加え、その結果得られた混合物を１０分間撹拌した。この溶液に対し、チオフェン−３−カルバルデヒド（２．４ｇ、２１ｍｍｏｌ）を加え、その結果得られた混合物を−７８で１０分間撹拌した。反応混合物を、水でクエンチし、室温に温め、酢酸エチルで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して（６−ブロモ−２−ピリジン−２−イル）−チオフェン−３−イル−メタノール（２．６ｇ、４６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：m+H = 272.1H NMR （400 MHz, クロロform-d） δ 7.51 （t, J = 7.7 Hz, 1H）, 7.40 （d, J = 7.8 Hz, 1H）, 7.29 （dd, J = 5.0, 3.0 Hz, 1H）, 7.05 - 7.01 （m, 1H）, 7.26 （s, 1H）, 7.20 （d, J = 7.6 Hz, 1H）, 7.03 （dd, J = 5.0, 1.2 Hz, 1H）, 5.84 （d, J = 4.0 Hz, 1H）, 4.17 （d, J = 4.9 Hz, 1H）.
【０４５３】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、（６−ブロモ−２−ピリジン−２−イル）−チオフェン−３−イル−メタノール（２．６ｇ、９．６ｍｍｏｌ）とデス・マーチン・ペルヨージナン（６．３ｇ、１４ｍｍｏｌ）の混合物を、常温で２時間撹拌した。固体を、セライトを通した濾過により除去し、酢酸エチルでよく洗浄した。有機層を、重炭酸ナトリウム水溶液、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−チオフェン−３−イル−メタノン（１．８ｇ、７０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：m+H = 270; H NMR （400 MHz, クロロform-d） δ 8.92 （dd, J = 3.0, 1.1 Hz, 1H）, 8.14 - 8.08 （m, 1H）, 7.88 （dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H）, 7.75 （t, J = 7.7 Hz, 1H）, 7.67 （d, J = 7.8 Hz, 1H）, 7.34 （dd, J = 5.1, 3.0 Hz, 1H）.
【０４５４】
ＴＨＦ中、（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−チオフェン−３−イル−メタノン（２．５ｇ、９．３ｍｍｏｌ）、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸アミド（１．７ｇ、１４ｍｍｏｌ）及びチタンテトラエトキシド（４．３ｇ、１９ｍｍｏｌ）の混合物を、還流で２０時間加熱した。反応混合物を、冷却し、水で希釈し、酢酸エチル上で撹拌した。固体を、セライトを通した濾過により除去した。有機層を、分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸  １−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１−チオフェン−３−イル−メタ−（Ｚ）−イリデンアミド（２．１ｇ、６１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ＋Ｈ＝３７３．
【０４５５】
ドライアイス−アセトン槽において冷却した乾燥ＴＨＦ（０．４７ｇ、５．４ｍｍｏｌ）中、酢酸エチルの溶液に対し、ヘプタン／エチルベンゼン（２．７ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）中２ＭのＬＤＡを加え、混合物を１０分間撹拌し、ＴＨＦ（３ｍＬ）中、２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸  １−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１−チオフェン−３−イル−メタ−（Ｚ）−イリデンアミド（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液を、ゆっくりと加えた。その結果得られた混合物を、１０分間撹拌し、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、常温に温め、酢酸エチルで抽出した。有機層を、分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して３−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−３−チオフェン−３−イル−プロピオン酸  エチル  エステル（１．１ｇ，）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ＋Ｈ＝４６１．
【０４５６】
３−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−３−チオフェン−３−イル−プロピオン酸  エチル  エステル（１．１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、４ＮのＨＣｌ−１，４−ジオキサン（４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。溶媒を除去し、残留物に対して（２−クロロ−フェニルスルファニル）−酢酸（０．５２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）ＨＡＴＵ（１．１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（１．４ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を加えた。その結果得られた混合物を１時間撹拌し、次いで水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、ブラインで複数回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をトルエン（５ｍｌ）に溶解し、メタノール（１．５ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）中２５％のナトリウムメトキシドを加え、その結果得られた暗色の溶液を８０℃で１５分間加熱した。反応混合物を冷却し、１ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）による残留物の精製により、６−（６−ブロモ−２−ピリジル）−３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン（０．５６ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：m+H = 566.1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ 11.62 （s, 1H）, 8.68 （s, 1H）, 7.73 - 7.61 （m, 2H）, 7.61 - 7.53 （m, 2H）, 7.43 - 7.33 （m, 4H）, 7.30 （dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H）, 7.03 - 6.93 （m, 1H）, 6.77 - 6.69 （m, 1H）, 5.84 （dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H）, 3.49 （s, 2H）.
【０４５７】
ｔｅｒｔ−ブタノール及び１，４−ジオキサン（１：１での混合、１０ｍｌ）の混合物中、６−（６−ブロモ−２−ピリジル）−３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン（０．５０ｇ、１ｍｍｏｌ）、４−フルオロアニリン（０．２２ｇ、２ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔｐｈｏｓ−Ａｄｍｉｘ（０．１３ｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３ｇ、３ｍｍｏｌ）の混合物を、シールド管内において１０５℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、固体を濾過により収集した。固体を、１ＮのＨＣｌで酸性化し、次いで酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）による精製により、３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（４−フルオロアニリノ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン（ラセミ体）（０．３０ｇ、５６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：m+H = 524; 1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ 11.48 （s, 1H）, 9.12 （s, 1H）, 8.37 （s, 1H）, 7.66 - 7.57 （m, 3H）, 7.53 （dd, J = 5.1, 3.0 Hz, 1H）, 7.39 （dd, J = 3.0, 1.4 Hz, 1H）, 7.30 （dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H）, 7.18 （dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H）, 7.11 - 7.03 （m, 3H）, 6.99 - 6.92 （m, 1H）, 6.81 （ddd, J = 8.5, 7.3, 1.3 Hz, 1H）, 6.72 （dd, J = 8.3, 0.7 Hz, 1H）, 6.06 （dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H）, 3.77 （d, J = 16.4 Hz, 1H）, 3.45 （d, J = 16.5 Hz, 1H）.
【０４５８】
光学異性体１：キラルなＳＦＣ（カラム：ＡＳ、ＥｔＯＨ  ｗ／０．１％ＦＡ）：RT = 0.892 min.; 1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ 11.49 （s, 1H）, 9.12 （s, 1H）, 7.67 - 7.57 （m, 3H）, 7.52 （dd, J = 5.1, 2.9Hz, 1H）, 7.39 （dd, J = 3.0, 1.4 Hz, 1H）, 7.30 （dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H）, 7.18 （dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H）, 7.12- 7.00 （m, 3H）, 6.99 - 6.92 （m, 1H）, 6.85 - 6.78 （m, 1H）, 6.72 （d, J = 8.3 Hz, 1H）, 6.06 （dd, J = 8.0, 1.5Hz, 1H）, 3.76 （d, J = 16.5 Hz, 1H）, 3.44 （d, J = 16.5 Hz, 1H）.
【０４５９】
光学異性体２：キラルなＳＦＣ（カラム：ＡＳ、ＥｔＯＨ  ｗ／０．１％ＦＡ）：RT = 1.276 min. 1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ 11.48 （s, 1H）, 9.12 （s, 1H）, 8.36 （s, 1H）, 7.67 - 7.55 （m, 3H）, 7.53（dd, J = 5.0, 3.0 Hz, 1H）, 7.39 （dd, J = 3.0, 1.4 Hz, 1H）, 7.30 （dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H）, 7.18 （dd, J = 5.1,1.4 Hz, 1H）, 7.11 - 7.02 （m, 3H）, 7.00 - 6.93 （m, 1H）, 6.86 - 6.78 （m, 1H）, 6.72 （d, J = 8.3 Hz, 1H）, 6.06 （dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H）, 3.77 （d, J = 16.4 Hz, 1H）, 3.45 （d, J = 16.4 Hz, 1H）.
【０４６０】
実施例４１８
2017512783.tif 000291
４−［６−［５−（２−クロロフェニル）スルファニル−４，６−ジオキソ−２−（３−チエニル）−２−ピペリジル］−２−ピリジル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド（ラセミ体）
【０４６１】
１，４−ジオキサン中、６−（６−ブロモ−２−ピリジル）−３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン（０．５０ｇ、１ｍｍｏｌ）、４−フルオロアニリン（０．０６ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．０５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０１５ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．０５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で２０分間マイクロ波反応装置内で加熱した。反応混合物を、冷却し、１ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）による精製により、４−［６−［５−（２−クロロフェニル）スルファニル−４，６−ジオキソ−２−（３−チエニル）−２−ピペリジル］−２−ピリジル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド（０．０４ｇ，）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：m+H = 598; 1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ 11.69 （s, 1H）, 8.65 （s, 1H）, 8.51 - 8.43 （m, 2H）, 8.16 - 8.03 （m, 2H）, 7.88 - 7.81 （m, 2H）, 7.74 （d, J = 7.7 Hz, 1H）, 7.54 （dd, J = 5.1, 3.0 Hz, 1H）, 7.38 （dd, J = 3.0, 1.4 Hz, 1H）, 7.26 （dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H）, 7.19 （dd, J = 5.0, 1.3 Hz, 1H）, 6.89 （td, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H）, 6.56 （td, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H）, 5.81 （dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H）, 4.14 （d, J = 16.3 Hz, 1H）, 3.45 （d, J = 16.2 Hz, 1H）, 2.65 （s, 6H）.
【０４６２】
実施例４１９
３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（４−フルオロフェノキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン
2017512783.tif 000292
【０４６３】
１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中、６−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−（（２−クロロフェニル）チオ）−６−（チオフェン−３−イル）ピペリジン−２，４−ジオン（０．５０ｇ、１ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェノール（０．３４ｇ、３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１０ｇ、０．１ｍｍｏｌ），（０．１０ｇ，（０．１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３ｇ、３ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で３０分間マイクロ波反応器内で加熱した。反応混合物を冷却し、固体を濾過により収集した。固体を、１ＮのＨＣｌで酸性化し、次いで酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）による精製により、３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−［６−（４−フルオロフェノキシ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオンラセミ体（０．３０ｇ、５６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：m+H = 525.1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ 11.44 （s, 1H）, 8.43 （s, 1H）, 7.98 - 7.87 （m, 1H）, 7.50 （dd, J = 5.1, 3.0 Hz, 1H）, 7.41 （d, J = 7.5 Hz, 1H）, 7.32 - 7.22 （m, 3H）, 7.16 - 7.08 （m, 2H）, 7.08 - 6.91 （m, 3H）, 6.84 - 6.75 （m, 1H）, 5.95 （dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H）, 3.57 （d, J = 16.5 Hz, 1H）, 3.25 （s, 1H）.
【０４６４】
光学異性体１：キラルなＳＦＣ（カラム：ＡＤ；ＭｅＯＨ／０．１％  ＮＨ４ＯＨ）：ＲＴ＝０．５２１
【０４６５】
光学異性体２：キラルなＳＦＣ（カラム：ＡＤ；ＭｅＯＨ／０．１％  ＮＨ４ＯＨ）：ＲＴ＝０．７７５
【０４６６】
実施例４２０
2017512783.tif 000293
２−［［６−（６−ブロモ−２−ピリジル）−２，４−ジオキソ−６−（３−チエニル）−３−ピペリジル］スルファニル］ベンゾニトリル（ＭＤ）
【０４６７】
６−（６−ブロモ−２−ピリジル）−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン（０．１４ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、２−［（２−シアノフェニル）ジスルファニル］ベンゾニトリル（０．２１ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．１７ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、アセトニトリル（５ｍＬ）中で１時間加熱した。反応混合物を、冷却し、希塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）による残留物の精製により、２−［［６−（６−ブロモ−２−ピリジル）−２，４−ジオキソ−６−（３−チエニル）−３−ピペリジル］スルファニル］ベンゾニトリル（０．０４ｇ、２０％）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）：m+H = 484; 1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ 11.94 （s, 1H）, 8.58 （s, 1H）, 7.86 （t, J = 7.8 Hz, 1H）, 7.72 - 7.62 （m, 3H）, 7.56 （dd, J = 5.1, 3.0 Hz, 1H）, 7.37 - 7.30 （m, 1H）, 7.15 （td, J = 5.2, 4.6, 1.7 Hz, 3H）, 6.16 - 6.00 （m, 1H）, 3.84 （d, J = 16.4 Hz, 1H）, 3.43 （d, J = 16.4 Hz, 1H）.
【０４６８】
実施例４２１
2017512783.tif 000294
【０４６９】
１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中、６−（３−ブロモフェニル）−３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン（０．５０ｇ、１ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェノール（０．３４ｇ、３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１０ｇ、０．１ｍｍｏｌ），（０．１０ｇ，（０．１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３ｇ、３ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で３０分間加熱した。反応混合物を、冷却し、１ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）による精製により、３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−ヒドロキシフェニル）−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン（２５ｍｇ）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）：m+H = 430; DMSO-d6） δ 11.44 （s, 1H）, 9.43 （s, 1H）, 8.33 （s, 1H）, 7.56 （dd, J = 5.1, 2.9 Hz, 1H）, 7.35 （dd, J = 3.0, 1.4 Hz, 1H）, 7.28 （dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H）, 7.20 - 7.13 （m, 2H）, 7.02 - 6.92 （m, 1H）, 6.87 - 6.67 （m, 4H）, 5.94 （dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H）, 3.44 - 3.36 （m, 2H）.
【０４７０】
実施例４２２
2017512783.tif 000295
【０４７１】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、１〜７（０．２１ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に対してＮＢＳ（０．１０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、その結果得られた混合物を１時間撹拌した。反応混合物を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。その結果得られた残留物をアセトニトリル（５ｍｌ）に溶解し、２−クロロフェノール（０．１５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．１６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８５℃で２０時間嘉悦した。反応混合物を、冷却し、希塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）による精製により、６−（６−ブロモ−２−ピリジル）−３−（２−クロロフェノキシ）−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン（０．２０ｇ、７０％）を得た：ＭＳ（ＥＳＩ）：m+H = 479; 1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ 10.74 （s, 1H）, 8.33 （s, 1H）, 7.89 - 7.81 （m, 1H）, 7.70 - 7.61 （m, 2H）, 7.58 - 7.51 （m, 1H）, 7.43 - 7.29 （m, 2H）, 7.15 （dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H）, 6.99 - 6.83 （m, 2H）, 6.13 （dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H）, 3.74 - 3.66 （m, 1H）, 3.36 （d, J = 16.2 Hz, 1H）.
【０４７２】
６−（６−ブロモ−２−ピリジル）−３−（２−クロロフェノキシ）−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン（０．０５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、先述のようにして３−（２−クロロフェノキシ）−６−［６−（４−フルオロアニリノ）−２−ピリジル］−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン（０．４２ｍｇ、８０％）に変換した：ＭＳ（ＥＳＩ）：m+H = 508.1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ 9.10 （s, 1H）, 8.04 （s, 1H）, 7.66 - 7.57 （m, 3H）, 10.87 - 10.41 （m, 1H）, 7.49 （dd, J = 5.1, 3.0 Hz, 1H）, 7.40 （dd, J = 3.0, 1.4 Hz, 1H）, 7.34 （dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H）, 7.17 （dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H）, 7.10 - 6.97 （m, 3H）, 6.97 - 6.83 （m, 2H）, 6.70 （d, J = 8.2 Hz, 1H）, 6.17 （dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H）, 3.63 （d, J = 16.2 Hz, 1H）, 3.36 （s, 1H）.
【０４７３】
実施例４２３
2017512783.tif 000296
【０４７４】
ｔｅｒｔ−ブタノール中、６−（３−ブロモフェニル）−３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン（０．０７ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  カルバメート（０．０５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ−Ａｄｍｉｘ（０．０２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で１時間加熱した。反応混合物を、冷却し、希塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残留物をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、４Ｎ−ＨＣｌ−１，４−ジオキサンを加え、３０分間撹拌した。反応混合物を、濃縮し、重炭酸ナトリウムで処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％のｉＰｒＡｃ／ヘプタン）による精製により、６−（３−アミノフェニル）−３−（２−クロロフェニル）スルファニル−６−（３−チエニル）ピペリジン−２，４−ジオン（０．０２ｇ、３２％）を得た。＞  ＭＳ（ＥＳＩ）：m+H = 429; 1H NMR （400 MHz, DMSO-d6） δ 8.29 （s, 1H）, 7.56 （dd, J = 5.0, 3.0 Hz, 1H）, 7.34 （dd, J = 2.9, 1.4 Hz, 1H）, 7.29 （dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H）, 7.16 （dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H）, 7.05 - 6.95 （m, 2H）, 6.85 - 6.75 （m, 1H）, 6.61 （t, J = 2.0 Hz, 1H）, 6.56 - 6.48 （m, 2H）, 5.96 （dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H）, 3.42 - 3.33 （m, 2H）.
【０４７５】
実施例４２４
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すべての工程及び条件は、上記実施例に記載されている。
【０４７６】
実施例４２５
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すべての工程及び条件は、上記実施例に記載されている。
【０４７７】
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【０４７８】
ＬＤＨＡ酵素阻害アッセイプロトコール
ヒト組換えカルボキシ末端ｈｉｓ−タグ付きＬＤＨＡ（アミノ酸２−３３２）を発現させて、大腸菌から精製した。ｕＣｌｅａｒ低容量３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ＃７８８０９２）、容積１０μＬにおいて、以下の最終酵素及びバッファー条件により酵素アッセイを実施した：５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２）、０．０１％（ｖ／ｖ）のＴｒｉｔｏｎＸ−１００、０．０１％（０．１ｍｇ／ｍＬ）Ｂｏｖｉｎｅ  Ｇａｍｍａ  Ｇｌｏｂｕｌｉｎ、２ｍＭのＤＴＴ、１ｎＭのＬＤＨＡ、５０μＭのＮＡＤＨ、及び５０μＭのピルベート。試験化合物を、１００％のＤＭＳＯに、１：３の段階希釈で希釈した。オキサメート（Ｓｉｇｍａ＃Ｏ２７５１）が、ポジティブコントロールとして使用され、Ｈ２Ｏに希釈された（１０ポイントの１：３の段階希釈、最終的ＤＭＳＯは１％）。酵素反応のため、段階希釈された化合物を酵素とＮＡＤＨの混合物に加えた。次いでアッセイプレートを、室温で１０分間インキュベートし、ベースラインの読み取りを、３４０ｎｍで励起し４８０ｎｍで放出するＦＤＳＳ７００（Ｈａｍａｍａｔｓｕ）で１２．５秒間実施し、ＮＡＤＨ蛍光に干渉するあらゆる化合物を同定した。ベースラインの読み取りに続き、ピルベートをアッセイプレートに加え、プレートを励起３４０ｎｍ及び放出４８０ｎｍで１０分間、２．５秒毎に読み取った。適切な線形タイムフレームを選択し（１５０〜４００秒）、試験した各濃度の傾斜を算出した。生データを、以下の等式を用いて４パラメータの用量応答曲線に適合させた：
ｆｉｔ＝（Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ））））
ｉｎｖ＝（Ｃ／（（（（Ｂ−Ａ）／（ｙ−Ａ））−１）＾（１／Ｄ）））
ｒｅｓ＝（ｙ−ｆｉｔ）
ここで、Ａ＝最少値ｙ、Ｂ＝最大値ｙ、Ｃ＝ｙ最大値の５０％、及びＤ＝傾斜因子。
【０４７９】
曲線の底部はバックグラウンドレートに設定し（ピルベートの付加に先立つ最初の５秒を記録）、曲線頂部は阻害剤を含まない（ＤＭＳＯのみ）コントロールウェルのレートに設定した。オキサメートがポジティブコントロールとして使用され、これは平均ＩＣ５０値５７．２μＭ±１３．１μＭ（ｎ＝２０２）を示した。ＬＤＨ酵素アッセイの上記記載について：Rossmann, M. G. et al. Evolutionary and structural relationships among dehydrogenases. In: Boyer, P. D. Ed., The Enzymes, vol. XI. New York: Academic Press, 1975; pp61-102. See also the Supplementary Material section of: Moorhouse, A. D. et a. Chem. Commun. 2011, 47, 230を参照されたい。
【０４８０】
本発明の化合物を、それらがＬＤＨＡ活性及び活性化を阻害する能力について、上述の酵素阻害アッセイに記載のように試験した。以下の表に、本発明の例示的化合物に関してこのアッセイの結果をまとめた。
【０４８１】
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【０４８２】
上記の説明は、単に本発明の原理の例示と考えられる。更に、多くの改変及び変更が当業者には容易に明らかであろうから、本発明を上述の構造及びプロセスに厳密に限定するのは望ましくない。したがって、全ての適切な改変及び等価物は、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内にあると考えられる。
【０４８３】
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ／ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ／ｉｎｃｌｕｄｅ／ｉｎｃｌｕｄｉｎｇｅ及びｉｎｃｌｕｄｅｓ）」は、本明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、記載される特徴、整数、成分、又は工程の存在を特定することを意図しているものの、一又は複数の他の特徴、整数、成分、工程若しくはそれらの群の存在又は付加を排除するものではない。
【国際調査報告】
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