(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的に許容し得る２−メチルイミダゾール−エピクロロヒドリン共重合体からなることを特徴とする高リン血症予防および／または治療剤。
【請求項２】
血中のリン濃度低下作用に基づく請求項１記載の高リン血症予防および／または治療剤。
【請求項３】
尿中へのリン排泄低下作用に基づく請求項１または２のいずれかに記載の高リン血症予防および／または治療剤。
【請求項４】
腎機能障害に伴う高リン血症であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の高リン血症予防および／または治療剤。
【請求項５】
経口投与可能であることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の高リン血症予防および／または治療剤。
【請求項６】
薬学的に許容し得る２−メチルイミダゾール−エピクロロヒドリン共重合体からなることを特徴とするリン酸イオン吸着剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は高リン血症予防および／または治療剤に関し、更に詳しくは、薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂を有効成分とする高リン血症予防および／または治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
腎機能障害患者においては、尿中へのリン排泄障害が認められる。腎不全初期の段階においては、リンの恒常性を保つために腎臓の代償機構が作用し、一時的にはＰＴＨ（副甲状腺ホルモン）の増加によるリン再吸収の抑制によってリン排泄の増加がみられる。しかしながら、腎病変の悪化、腎機能の低下によって恒常性を保つことが不可能になる。その結果、リン排泄の減少による高リン血症、ＰＴＨの著増がおきてしまう。蓄積したリンは、直接作用として血清カルシウム低下、ＰＴＨ産生・分泌促進、異所性石灰化、ビタミンＤ活性化抑制による腎性骨異栄養症を引き起こす。また間接作用としてＰＴＨ高値を介して中枢・末梢神経障害、心筋障害、高脂血症、糖代謝異常、掻痒症、皮膚虚血性潰瘍、貧血、腱断裂、性機能異常、筋肉障害、成長遅延、心伝導障害、肺拡散障害、動脈硬化、免疫不全を示す。さらにはリンには尿毒症物質としての側面も知られ、直接・間接的な腎不全合併症に対する関与が知られている（腎と透析，３７，２：３２１  １９９４）。
【０００３】
さらに腎不全により透析療法に移行しても、リンの恒常性が維持されない限り上記の病態、合併症は持続する。そのため高リン血症の治療は、腎不全透析、未透析患者にとって必要不可欠なものである。現在高リン血症の治療には、１）食事療法、２）経口リン酸吸着剤が用いられている。
食事療法では低タンパク食が用いられているが長期摂取は困難で、ある程度のタンパク摂取は避けられないため血中リンの低下という効果は必ずしもあがらない。
【０００４】
経口リン酸吸着剤は現在以下の３種類が主に用いられている。１）アルミニウム製剤（水酸化Ａｌ）：本剤は、アルミニウムの吸収によるアルミニウム脳症、アルミニウム骨症の副作用が問題となっている。２）カルシウム製剤（炭酸Ｃａ、酢酸Ｃａ）：本剤は、吸着能がアルミニウムに劣り、服用量も多く、またカルシウム吸収による高Ｃａ血症を呈する問題点がある。３）マグネシウム製剤（炭酸Ｍｇ）：本剤はカルシウム製剤と同様に高マグネシウム血症を呈する問題点がある。
【０００５】
現在行われている高リン血症の治療はいずれの方法にも弊害が懸念され長期的使用が不可能である。そのため現在までにより良い高リン血症治療剤は見出されていない。
一方、特開昭５６−１５００１７号、同５７−２４３１０号、同５７−１４２９２０号、同６０−２０９５２３号各号公報にはある種の陰イオン交換樹脂がコレステロール低下作用を有することが記載されている。また、ブリストル・マイヤーズ社からは陰イオン交換樹脂であるコレスチラミンレジンからなるコレステロール低下剤（商品名：クエストラン）、アップジョン社からは陰イオン交換樹脂であるコレスチポール塩酸塩からなるコレステロール低下剤（商品名：コレスチド）が市販されている。しかし、これらの陰イオン交換樹脂が、リン酸イオン吸着作用を有し、さらに血中のリン濃度低下作用および尿中リン排泄低下作用を有することに関する報告は、本発明者らの知るかぎりこれまでなされていなかった。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記した課題を解決すべく鋭意検討した結果、薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂が、リン酸吸着作用、血中のリン濃度低下作用および尿中リン排泄低下作用を有し、上記で述べたような、現在高リン血症の予防および／または治療剤として使用されているアルミニウム、カルシウム、マグネシウム製剤に見られる吸収による弊害を克服し得ることを見出し本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち本発明は、薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂からなることを特徴とする高リン血症予防および／または治療剤を提供するものである。
この発明の好ましい態様によれば、陰イオン交換樹脂が２−メチルイミダゾール−エピクロロヒドリン共重合体、コレスチラミンレジンおよびコレスチポールから選ばれる上記予防および／または治療剤、陰イオン交換樹脂が２−メチルイミダゾール−エピクロロヒドリン共重合体およびコレスチラミンレジンから選ばれる上記予防および／または治療剤、陰イオン交換樹脂が２−メチルイミダゾール−エピクロロヒドリン共重合体である上記予防および／または治療剤、血中のリン濃度低下作用に基づく上記予防および／または治療剤、尿中へのリン排泄低下作用に基づく前記予防および／または治療剤、腎機能障害に伴う高リン血症である上記予防および／または治療剤、経口投与可能である上記予防および／または治療剤、陰イオン交換樹脂がコレステロール低下作用を有することを特徴とする上記予防および／または治療剤、薬学的に許容し得る陰イオン交換樹脂からなることを特徴とするリン酸イオン吸着剤、陰イオン交換樹脂が２−メチルイミダゾール−エピクロロヒドリン共重合体、コレスチラミンレジンおよびコレスチポールから選ばれる上記リン酸イオン吸着剤、陰イオン交換樹脂が２−メチルイミダゾール−エピクロロヒドリン共重合体およびコレスチラミンレジンから選ばれる上記リン酸イオン吸着剤、陰イオン交換樹脂が２−メチルイミダゾール−エピクロロヒドリン共重合体である上記リン酸イオン吸着剤が提供される。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明の高リン血症予防および／または治療剤の有効成分は、薬学的に許容され得る陰イオン交換樹脂であれば特に限定はされない。例えば、特開昭５６−１５００１７号、同５７−２４３１０号、同５７−１４２９２０号、同６０−２０９５２３号各号公報に記載されているコレステロール低下作用を有する陰イオン交換樹脂や、シグマ社から市販されているコレスチラミンレジン、コレスチポール（（クロロメチル）オキシランを付加したＮ−（２−アミノエチル）−Ｎ’−［２−［（２−アミノ−エチル）アミノ］エチル］−１，２−エタンジアミン重合体）等が挙げられる。
【０００９】
本発明においては、特開昭６０−２０９５２３号公報に記載の２−メチルイミダゾール−エピクロロヒドリン共重合体およびコレスチラミンレジンが好ましいものとして挙げられる。２−メチルイミダゾール−エピクロロヒドリン共重合体（以下これを「ＭＣＩ−１９６」と称することがある）は、不規則に入り乱れた複雑な立体構造を有するが、下記式（Ｉ）の基本構造で示され、また、その構造は部分的には下記式（ＩＩ）で示される。
【００１０】
【化１】
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【００１１】
また、コレスチラミンレジンは４級アンモニウム基を付加したスチレン−ジビニルベンゼン共重合体を含む強塩基性陰イオン交換樹脂で、その基本構造は下記式（ＩＩＩ）で表される。
【００１２】
【化２】
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【００１３】
本発明においては、２−メチルイミダゾール−エピクロロヒドリン共重合体が特に好ましいものとして挙げられる。
本発明の高リン血症予防および／または治療剤としては、有効成分である上記化合物それ自体を用いてもよいが、汎用の製剤用添加物を用いて上記有効成分を含む医薬組成物を製造して用いることが好ましい。このような医薬組成物としては、錠剤、カプセル剤、細粒剤、丸剤、トローチ剤、液剤等を挙げることができ、これらは経口的（舌下投与を含む）に投与される。
【００１４】
経口用の医薬組成物は、混合、充填または打錠等の従来汎用の方法により製造することができる。また反復配合操作を用いて、多量の充填剤を使用した医薬組成物中に有効成分を分布させてもよい。例えば、経口投与に用いられる錠剤またはカプセル剤は単位投与物として提供されることが好ましく、結合剤、充填剤、希釈剤、打錠剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香味剤および湿潤剤等の通常使用される製剤用担体を含有していてもよい。錠剤は、当業界において周知の方法に従って、例えばコーティング剤を用いてコーティング錠としてもよい。
【００１５】
好ましい充填剤としては、セルロース、マンニトール、ラクトース等を挙げることができ、崩壊剤であるでん粉、ポリビニルピロリドン、ナトリウムでん粉グリコラート等のでん粉誘導体等や、滑沢剤であるラウリル硫酸ナトリウム等を製剤用添加物として用いることができる。経口用の液剤形態の医薬組成物は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ剤もしくはエリキシル剤等の医薬組成物、あるいは使用前に水または適当な媒体により再溶解され得る乾燥医薬組成物として提供される。
【００１６】
このような液剤には、通常の添加剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化食用脂肪のような沈殿防止剤；レシチン、ソルビタンモノオレエート、アラビアゴムのような乳化剤；アーモンド油、精留ココナッツ油、グリセリンエステル等の油状エステル；プロピレングリコール、エチルアルコールのような（食用油も包含し得る）非水性媒体；ｐ−ヒドロキシ安息香酸のメチルエステル、エチルエステル若しくはプロピルエステル、またはソルビン酸のような保存剤、および必要に応じて通常の香味剤または着色剤などを配合することができる。
【００１７】
上記経口用の医薬組成物、例えば錠剤、カプセル剤、細粒剤等の場合は、通常５〜９５％重量、好ましくは２５〜９０％重量の有効成分を含有する。
本発明の治療剤は腎機能障害の疾患に起因する高リン血症の予防および／または治療に有用であり、それらの中で、腎機能障害に伴う高リン血症の予防および／または治療に特に有用である。本発明の予防および／または治療剤の投与量は、患者の年齢、健康状態、体重、疾患の重篤度、同時に行う治療・処置の種類や頻度、所望の効果の性質等により適宜決定すればよい。一般的には、成人１日あたりの投与量を、有効成分量として１〜６０ｇとして、１日あたり１回ないしは数回投与すればよい。
【００１８】
【発明の効果】
本発明の高リン血症予防および／または治療剤は、血中のリン濃度及び尿中へのリン排泄を低下させる。従って高リン血症がその病因と考えられる腎機能障害、慢性腎不全、透析、低カルシウム血症、ＰＴＨ過剰分泌、ビタミンＤ活性化抑制、異所性石灰化等に対し、本発明の高リン血症予防および／または治療剤は予防及び治療効果を有することが期待される。さらに高リン血症によるＰＴＨ増加、ビタミンＤ低下を介する２次性副甲状腺機能亢進症、腎性骨異栄養症、尿毒症、中枢・末梢神経障害、貧血、心筋障害、高脂血症、糖代謝異常、掻痒症、皮膚虚血性潰瘍、貧血、腱断裂、性機能異常、筋肉障害、成長遅延、心伝導障害、肺拡散障害、動脈硬化、免疫不全等に対し、本発明の高リン血症予防および／または治療剤は予防及び治療効果を有することが期待される。
【００１９】
【実施例】
次に実施例をあげて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。なお、ＭＣＩ−１９６は特開昭６０−２０９５２３号公報に記載の方法に従って製造したものを、コレスチラミンレジンはシグマ社より購入したものを使用した。また、実施例１、２および３は、Ｈｅｌｅｎ  Ｍ．Ｂｕｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．７６，Ｎｏ．５（１９８７）、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，Ｖｏｌ．３７，  Ｎｏ．７，１９３６−１９３８（１９８９）に記載の方法に従って、実施例４は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｖｏｌ．２５，Ｎｏ．６，９１０−９１７（１９９５）およびＭｉｎｅｒ  Ｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ  Ｍｅｔａｂ．，Ｖｏｌ．１７，１６０−１６５（１９９１）に記載の方法に従って行った。
【００２０】
実施例１ リン酸とイオン交換樹脂の結合定数、結合容量の測定
ＮａＨ2ＰＯ4  ２、３、４  ｍＭの水溶液に、ＭＣＩ−１９６、コレスチラミンレジンを１ｍｇ／ｍｌになるように加え、水酸化ナトリウムでｐＨを７．２に調節し、３７℃で１時間攪拌した。フィルターで樹脂を除去し、樹脂に結合しなかったリン酸を、無機リン測定試薬（ＰｉＳＥＴヤトロン）で測定した。
【００２１】
測定したリン酸濃度をラングミュアの式
Ｃｅｑ／（ｘ／ｍ）＝Ｃｅｑ／ｋ２＋１／ｋ１ｋ２
（Ｃｅｑ；樹脂に結合していないリン酸濃度、ｘ；樹脂に結合したリン酸量、ｍ；樹脂量、１／ｋ２；傾き、１／ｋ１ｋ２；切片）にあてはめた結果を図１に示す。図中、●はＭＣＩ−１９６の結果を、○はコレスチラミンレジンの結果を示す。直線の傾きおよび切片より結合定数（ｋ１）および結合容量（ｋ２）を求めた結果を表１に示す。
【００２２】
【表１】
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【００２３】
表１から明らかなとおり、ＭＣＩ−１９６、コレスチラミンレジンともに高い結合定数、結合容量を示した。特に、ＭＣＩ−１９６はコレスチラミンレジンに比べ結合定数、結合容量とも高い値を示した。
【００２４】
実施例２ リン酸とイオン交換樹脂の結合時間の測定
７ｍＭ  ＮａＨ2ＰＯ4  水溶液にＭＣＩ−１９６、コレスチラミンレジンを１ｍｇ／ｍｌになるように添加し、３７℃で保温した。添加後５、１０、２０、１５０分後に遠心し樹脂を沈殿させて、上清の樹脂に結合しなかったリン酸を、実施例１と同様に測定した。結果を図２に示す。図中、●はＭＣＩ−１９６の結果を、○はコレスチラミンレジンの結果を示す。リン酸の結合は、ＭＣＩ−１９６、コレスチラミンレジンとも早い時間で平衡に達した。特に、平衡に達する時間はＭＣＩ−１９６がコレスチラミンレジンに比較して早かった。
【００２５】
実施例３ 他のイオンが存在する溶液中でのリン酸とイオン交換樹脂の結合試験
腸液中でのイオン組成を考慮し、８０ｍＭ  ＮａＣｌ、３０ｍＭ  Ｎａ2ＣＯ3、５ｍＭタウロコール酸、１０ｍＭオレイン酸、１０ｍＭ  ＮａＨ2ＰＯ4を溶解させた水溶液にＭＣＩ−１９６、コレスチラミンレジンを１、３、１０、３０、１００ｍｇ／ｍｌ添加し、３７℃で１時間攪拌した後フィルターで樹脂を除去し、上清のリン酸濃度を上述の方法により測定した。結果を図３に示す。図中、●はＭＣＩ−１９６の結果を、○はコレスチラミンレジンの結果を示す。両樹脂とも樹脂の濃度を増やすことによりリン酸の結合量は上昇した。特に、ＭＣＩ−１９６はコレスチラミンレジンに比べて高いリン酸の結合値を示した。
【００２６】
実施例４ イオン交換樹脂の正常ラットにおける血中及び尿中リン濃度への影響
Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット６週齢に、ＭＣＩ−１９６またはコレスチラミンを混餌投与した。ラット用粉体飼料はオリエンタル酵母社製ＭＦを用いた。ＭＣＩ−１９６の投与量は餌１５ｇ中に０．１２５、０．５ｇ含有とした。投与前、１４日後に尾静脈より採血し、血中のリン濃度を無機リン測定試薬（ＰｉＳＥＴ  ヤトロン）で測定した。高用量群は、１４日後に尾静脈採血後絶食下に２２時間採尿し、尿中のリン濃度を無機リン測定試薬（ＰｉＳＥＴ  ヤトロン）で測定した。各群のラットは各々９匹を実験に供した。結果を図４及び図５に示す。両樹脂投与群とも用量依存的に血中リンの低下および尿中リン排泄の低下が認められた。特に、ＭＣＩ−１９６では尿中へのリン排泄の有意な低下が観察され、コレスチラミンレジンより強力な低下作用が認められた。
【００２７】
実施例５ イオン交換樹脂の５／６腎摘ラットにおける尿中リン濃度および腎機能に対する影響
Ｗｉｓｔｅｒ系雄性ラット９週齢の左腎を２／３切除し、１週間後に右腎を全摘して５／６腎摘ラットを作製した。１週間後、ＭＣＩ−１９６の混餌投与を開始した。対照群のラットには、正常飼料を与えた。ラット用粉体飼料はオリエンタル酵母社製ＭＦを用いた。ＭＣＩ−１９６の投与量は餌１５ｇ中に０．３ｇ含有（２％）とした。５／６腎摘ラットの作製前および作製１２週間後に、２４時間採尿を実施し、尿中リン濃度を無機リン測定試薬（ＰｉＳＥＴ、ヤトロン）で測定した。また、尿中蛋白濃度を蛋白質測定試薬（プロテインアッセイキット、バイオ・ラッド）で測定した。各群のラットは、各々９匹を実験に供した。結果を、図６および図７に示す。
５／６腎摘ラット作製１２週間日、血中リン濃度の上昇は認められなかった。正常食群では、尿中リン排泄量の上昇が認められたが、ＭＣＩ−１９６投与群では、尿中リン排泄量の変化は認められなかった。また、正常食群では、尿中蛋白排泄量が著明に増加し、腎機能の悪化を示したが、ＭＣＩ−１９６投与群では、尿中蛋白排泄量の増加が有意に抑制され、腎機能改善効果が認められた。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の実施例１におけるリン酸とイオン交換樹脂の結合定数・結合容量（ラングミュアーの式）を表す図面である。
【図２】本発明の実施例２におけるリン酸とイオン交換樹脂の結合の時間変化を表す図面である。
【図３】本発明の実施例３における他イオン存在下でのイオン交換樹脂とリン酸の結合を示す図面である。
【図４】本発明の実施例４における薬物処理後の血中のリン濃度を示す図面である。
【図５】本発明の実施例４における薬物処理後の尿中のリン排泄量を示す図面であり、図中、＊及び＊＊はコントロールとの有意差（それぞれｐ＜０．０５及びｐ＜０．０１）を示す。
【図６】本発明の実施例５における薬物処理前後の尿中リン排泄量を表す図面であり、図中、＊＊はコントロールとの有意差（ｐ＜０．０１）を示す。
【図７】本発明の実施例５における薬物処理前後の尿中蛋白排泄量を示す図面であり、図中、＊はコントロールとの有意差（ｐ＜０．０５）を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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