(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
0004177895.tif 000037
式中、
ｎは０、１または２であり、
ｍは１または２であり、ただしｍが２である場合は、ｎは１であり、
Ｘは共有結合または式−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ3−の２価の基であり、
＝Ｑは＝Ｏまたは＝ＮＲ3であり、
Ｒ1はＡｒ1、Ａｒ1Ｃ1-6アルキルまたはジ（Ａｒ1）Ｃ1-6アルキルであり、ここで、Ｃ1-6アルキル基は場合によりヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルオキシまたはオキソで置換されていてもよく、
Ｒ2はＡｒ2、Ａｒ2Ｃ1-6アルキル、ＨｅｔまたはＨｅｔＣ1-6アルキルであり、
Ｌは式
0004177895.tif 000038
の基であり、
ここで、
ｐは０、１または２であり、
0004177895.tif 000039
は式−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−、−ＮＲ3−、−ＣＨ2−ＮＲ3−もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ3−の２価の基、または式＝ＣＨ−の３価の基であり、
−Ａ＝Ｂ−は式−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｎ−の２価の基であり、
Ｒ3は独立して水素またはＣ1-6アルキルであり、
Ｒ4は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたは式
−Ａｌｋ−Ｒ7          （ｃ−１）もしくは
−Ａｌｋ−Ｚ−Ｒ8      （ｃ−２）
の基であり、
ここで、
ＡｌｋはＣ1-6アルカンジイルであり、
Ｚは式−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ3−の２価の基であり、
Ｒ7はフェニル；ハロ、Ｃ1-6アルキルもしくはＣ1-6アルキルオキシから選択される１もしくは２個の置換基で置換されたフェニル；フラニル；Ｃ1-6アルキルもしくはヒドロキシＣ1-6アルキルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されたフラニル；チエニル；ハロもしくはＣ1-6アルキルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されたチエニル；オキサゾリル；１もしくは２個のＣ1-6アルキル置換基で置換されたオキサゾリル；チアゾリル；１もしくは２個のＣ1-6アルキル置換基で置換されたチアゾリル；ピリジニルまたは１もしくは２個のＣ1-6アルキル置換基で置換されたピリジニルであり、
Ｒ8はＣ1-6アルキルまたはヒドロキシ、カルボキシルもしくはＣ1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ1-6アルキルであり、
Ｒ5は水素、ハロ、ヒドロキシまたはＣ1-6アルキルオキシであり、
Ｒ6は水素、Ｃ1-6アルキルまたはＡｒ1Ｃ1-6アルキルであり、
Ａｒ1はフェニル；ハロ、Ｃ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルキル、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ1-4アルキルオキシまたはハロＣ1-4アルキルオキシから各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルであり、
Ａｒ2はナフタレニル；フェニル；ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｃ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ、ハロＣ1-4アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル及びモノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニルから各々独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルであり、そして
Ｈｅｔはピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルから選択される単環式複素環、またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾフラニル及びベンゾチエニルから選択される二環式複素環であり、各単環式及び二環式複素環は場合により炭素原子においてハロ、Ｃ1-4アルキルまたはモノ−、ジ−もしくはトリ（ハロ）メチルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい、
の化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に受容しうる付加塩または立体化学的異性体。
【請求項２】
Ｌが式（Ａ）の基であり、そしてＨｅｔがピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルから選択される単環式複素環、またはキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾフラニル及びベンゾチエニルから選択される二環式複素環であり、各単環式及び二環式複素環は場合により炭素原子においてハロ、Ｃ1-4アルキルまたはモノ−、ジ−もしくはトリ（ハロ）メチルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項３】
Ｌが式（Ｂ）の基であり、そしてＨｅｔがピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルから選択される単環式複素環、またはキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾフラニル及びベンゾチエニルから選択される二環式複素環であり、各単環式及び二環式複素環は場合により炭素原子においてハロ、Ｃ1-4アルキルまたはモノ−、ジ−もしくはトリ（ハロ）メチルから選択される１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｌが式（Ａ）の基であり、そしてｐが０または１である請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｌが式（Ｂ）の基であり、ｎが１または２であり、そしてｍが１または２であり、ただしｍが２である場合は、ｎが１である請求の範囲第１〜４項のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1がＡｒ1Ｃ1-6アルキルあり、Ｒ2がメチルまたはトリフルオロメチルから選択される２個の置換基で置換されたフェニルであり、Ｘが共有結合であり、そして＝Ｑが＝Ｏである請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
0004177895.tif 000040
が−ＮＨ−または−Ｏ−であり；−Ａ＝Ｂ−が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｎ＝ＣＨ−であり；Ｒ4が式（ｃ−１）の基であり、ここでＲ7が１もしくは２個のＣ1-6アルキル置換基で置換されたオキサゾリル、Ｃ1-6アルキルで置換されたフラニルまたはヒドロキシＣ1-6アルキルであり；あるいはＲ4が式（ｃ−２）の基であり、ここでＺが式−Ｏ−の２価の基であり、そしてＲ8がＣ1-6アルキルであり；Ｒ5が水素であり；そしてＲ6が水素である請求の範囲第１〜６項のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
１−［１，３−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［４−［［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］アミノ］−１−ピペリジニル］−２−（フェニルメチル）ピペリジン、
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［４−［［１−（２−メチル−５−オキサゾリル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］アミノ］−１−ピペリジニル］−２−（フェニルメチル）ピペリジン、
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［４−［［３−（５−メチル−２−フラニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ］−１−ピペリジニル］−２−（フェニルメチル）ピペリジン、
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［３−［［３−［（５−メチル−２−フラニル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ］−１−ピロリジニル］−２−（フェニルメチル）ピペリジン、
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［４−［［１−［（５−メチル−２−フラニル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］アミノ］−１−ピペリジニル］ピペリジン、
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］アミノ］−２−（フェニルメチル）ピペリジン、
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［［１−［（２−メチル−４−オキサゾリル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］アミノ］−２−（フェニルメチル）ピペリジン、
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［［１−［（５−メチル−２−フラニル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］アミノ］−２−（フェニルメチル）ピペリジン、
その立体異性体またはその製薬学的に受容しうる酸付加塩
から選択される請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項９】
製薬学的に受容しうる担体及び有効成分として治療的に有効な量の請求の範囲第１〜８項のいずれかに記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１０】
製薬学的に受容しうる担体を治療的に有効な量の請求の範囲第１〜８項のいずれかに記載の化合物と緊密に混合することを特徴とする請求の範囲第９項に記載の組成物の調製方法。
【請求項１１】
医薬品として使用するための請求の範囲第１〜８項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
反応不活性溶媒中で適当な塩基の存在下に、Ｒ2、Ｘ及びＱが請求の範囲第１項に定義したとおりでありそしてＷ1が適当な脱離基である式（II）の中間体を、ｎ、ｍ、Ｌ及びＲ1が請求の範囲第１項に定義したとおりである式（III）の中間体と反応させ、
0004177895.tif 000041
そして、適切な場合、当該技術分野で知られている転化により式（Ｉ）の化合物を互いに転化し、そしてさらに、適切な場合、式（Ｉ）の化合物を酸での処理により治療に有効な無毒の酸付加塩に、もしくは塩基での処理により治療に有効な無毒の塩基付加塩に転化し、または逆に、アルカリでの処理により酸付加塩形態を遊離塩基に転化し、もしくは酸での処理により塩基付加塩を遊離酸に転化し、そして適切な場合、これらの立体化学的異性体またはＮ−オキシド形を製造することを特徴とする請求の範囲第１項に記載の化合物の製造方法。
【請求項１３】
反応不活性溶媒中で、還元剤の存在下にそして場合によっては適当な触媒の存在下に、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｑ、ｎ及びｍが請求の範囲第１項に定義したとおりである式（IV）の中間体を、ｐ、
0004177895.tif 000042
−Ａ＝Ｂ−、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6が請求の範囲第１項に定義したとおりである式（Ｖ）の中間体で還元的にＮ−アルキル化し、このようにして式（Ｉ−Ａ）の化合物を形成せしめ、
0004177895.tif 000043
そして、適切な場合、当該技術分野で知られている転化により式（Ｉ）の化合物を互いに転化し、そしてさらに、適切な場合、式（Ｉ）の化合物を酸での処理により治療に有効な無毒の酸付加塩に、もしくは塩基での処理により治療に有効な無毒の塩基付加塩に転化し、または逆に、アルカリでの処理により酸付加塩形態を遊離塩基に転化し、もしくは酸での処理により塩基付加塩を遊離酸に転化し、そして適切な場合、これらの立体化学的異性体またはＮ−オキシド形を製造することを特徴とする請求の範囲第１項に記載の化合物の製造方法。
【請求項１４】
反応不活性溶媒中で、還元剤の存在下にそして場合によっては適当な触媒の存在下に、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｑ、ｎ及びｍが請求の範囲第１項に定義したとおりである式（IV）の中間体を、−Ａ＝Ｂ−、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が請求の範囲第１項に定義したとおりである式（VI）の中間体で還元的にＮ−アルキル化し、このようにして式（Ｉ−Ｂ−１）の化合物を形成せしめ、
0004177895.tif 000044
そして、適切な場合、当該技術分野で知られている転化により式（Ｉ）の化合物を互いに転化し、そしてさらに、適切な場合、式（Ｉ）の化合物を酸での処理により治療に有効な無毒の酸付加塩に、もしくは塩基での処理により治療に有効な無毒の塩基付加塩に転化し、または逆に、アルカリでの処理により酸付加塩形態を遊離塩基に転化し、もしくは酸での処理により塩基付加塩を遊離酸に転化し、そして適切な場合、これらの立体化学的異性体またはＮ−オキシド形を製造することを特徴とする請求の範囲第１項に記載の化合物の製造方法。
【請求項１５】
適当な触媒の存在下にそして場合によっては反応不活性溶媒中で、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｑ、ｎ及びｍが請求の範囲第１項に定義したとおりである式（VII）の中間体を、Ｗ2が適当な脱離基でありそして−Ａ＝Ｂ−、Ｒ4及びＲ5が請求の範囲第１項に定義したとおりである式（VIII）の中間体と反応させ、このようにした式（Ｉ−Ｂ−１）の化合物を形成せしめ、
0004177895.tif 000045
そして、適切な場合、当該技術分野で知られている転化により式（Ｉ）の化合物を互いに転化し、そしてさらに、適切な場合、式（Ｉ）の化合物を酸での処理により治療に有効な無毒の酸付加塩に、もしくは塩基での処理により治療に有効な無毒の塩基付加塩に転化し、または逆に、アルカリでの処理により酸付加塩形態を遊離塩基に転化し、もしくは酸での処理により塩基付加塩を遊離酸に転化し、そして適切な場合、これらの立体化学的異性体またはＮ−オキシド形を製造することを特徴とする請求の範囲第１項に記載の化合物の製造方法。
【請求項１６】
反応不活性溶媒中で適当な塩基の存在下に、Ｗ3が適当な脱離基でありそしてＲ1、Ｒ2、Ｘ、Ｑ、ｎ及びｍが請求の範囲第１項に定義したとおりである式（IX）の中間体を、−Ａ＝Ｂ−、Ｒ4及びＲ5が請求の範囲第１項に定義したとおりである式（Ｘ）の中間体と反応させ、このようにして式（Ｉ−Ｂ−２）の化合物を形成せしめ、
0004177895.tif 000046
そして、適切な場合、当該技術分野で知られている転化により式（Ｉ）の化合物を互いに転化し、そしてさらに、適切な場合、式（Ｉ）の化合物を酸での処理により治療に有効な無毒の酸付加塩に、もしくは塩基での処理により治療に有効な無毒の塩基付加塩に転化し、または逆に、アルカリでの処理により酸付加塩形態を遊離塩基に転化し、もしくは酸での処理により塩基付加塩を遊離酸に転化し、そして適切な場合、これらの立体化学的異性体またはＮ−オキシド形を製造することを特徴とする請求の範囲第１項に記載の化合物の製造方法。
【請求項１７】
反応不活性溶媒中でそして適当な塩基の存在下に、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｑ、ｎ及びｍが請求の範囲第１項に定義したとおりである式（XI）の中間体を、Ｗ2が適当な脱離基でありそして−Ａ＝Ｂ−、Ｒ4及びＲ5が請求の範囲第１項に定義したとおりである式（VIII）の中間体と反応させ、このようにして式（Ｉ−Ｂ−３）の化合物を形成せしめ、
0004177895.tif 000047
そして、適切な場合、当該技術分野で知られている転化により式（Ｉ）の化合物を互いに転化し、そしてさらに、適切な場合、式（Ｉ）の化合物を酸での処理により治療に有効な無毒の酸付加塩に、もしくは塩基での処理により治療に有効な無毒の塩基付加塩に転化し、または逆に、アルカリでの処理により酸付加塩形態を遊離塩基に転化し、もしくは酸での処理により塩基付加塩を遊離酸に転化し、そして適切な場合、これらの立体化学的異性体またはＮ−オキシド形を製造することを特徴とする請求の範囲第１項に記載の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、タキキニンアンタゴニスト活性、特にサブスタンスＰアンタゴニスト活性を有する（ベンゾイミダゾリル−及びイミダゾピリジニル）含有１−（１，２−ジ置換ピペリジニル）誘導体及びこれらの調製に関し、さらに、これらを含んでなる組成物及びこれらの医薬品としての使用に関する。
サブスタンスＰは、天然に見いだされるタキキニン族の神経ペプチドである。サブスタンスＰ及び他のタキキニン類が様々な生物学的作用に関与し、それ故、様々な疾患においてきわめて重要な役割を果たしていることを示す多数の研究がある（Ｒｅｇｏｌｉ等、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ４６（４）、１９９４、ｐ５５１−５９９、「Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  Ｐ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ」）。タキキニンアンタゴニストの開発により、現在まで一連のペプチド化合物がもたらされており、これらは、製薬学的に有効な物質として用いるには代謝的にあまりにも不安定であると予想される（Ｌｏｎｇｍｏｒｅ  Ｊ．等、ＤＮ＆Ｐ  ８（１）、１９９５年２月、ｐ５−２３、「Ｎｅｕｒｏｋｉｎｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」）。本発明は、非ペプチドのタキキニンアンタゴニスト、特に非ペプチドのサブスタンスＰアンタゴニストに関し、一般的に、これらは代謝的により安定であり、従って、製薬学的に有効な物質としてより適切である可能性がある。
当該技分野において、いくつかの非ペプチドタキキニンアンタゴニストが開示されている。例えば、１９９３年３月１７日に開示されたＥＰ−０，５３２，４５６−Ａは、１−アシルピペリジン化合物、特に２−アリールアルキル−１−アリールカルボニル−４−ピペリジンアミン誘導体及びこれらのサブスタンスＰアンタゴニストとしての使用を開示している。
ＥＰ−０，１５１，８２４−Ａ及びＥＰ−０，１５１，８２６−Ａは、ヒスタミン−及びセロトニンアンタゴニストとして構造的に関連したＮ−（ベンゾイミダゾリル−及びイミダゾピリジニル）−１−（１−（カルボニルまたはイミノ）−４−ピペリジニル）−４−ピペリジンアミン誘導体を開示している。また、ＥＰ−Ａ−２３２，９３７、ＥＰ−Ａ−２８２，１３３、ＥＰ−Ａ−２９７，６６１、ＥＰ−Ａ−５３９，４２１、ＥＰ−Ａ−５３９，４２０、ＷＯ９２／０６０８６及びＷＯ９３／１４０８３には、全て抗ヒスタミン及び抗アレルギー活性を有する１−カルボニル−４−（ベンゾイミダゾリル−及びイミダゾピリジニル）ピペリジン誘導体が開示されている。
本発明の化合物は、構造及び有益な薬理学的特性によりこれらの当該技術分野の化合物と異なる。
従って、本発明は、式
0004177895.tif 000002
の新規な化合物、これらのＮ−オキシド形態、これらの製薬学的に受容しうる付加塩及びこれらの立体化学的異性体に関し、上記式中、
ｎは、０、１または２であり、
ｍは、１または２であり、ただしｍが２である場合は、ｎが１であり、
Ｘは、共有結合または式−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ3−の２価の基であり、
＝Ｑは、＝Ｏまたは＝ＮＲ3であり、
Ｒ1は、Ａｒ1、Ａｒ1Ｃ1-6アルキルまたはジ（Ａｒ1）Ｃ1-6アルキルであり、場合によっては、Ｃ1-6アルキル基がヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルオキシ、オキソまたは式−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−もしくは−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−のケタール化オキソ置換基で置換され、
Ｒ2は、Ａｒ2、Ａｒ2Ｃ1-6アルキル、ＨｅｔまたはＨｅｔＣ1-6アルキルであり、
Ｌは、式
0004177895.tif 000003
の基であり、
上記式中、ｐは、０、１または２であり、
0004177895.tif 000004
は、式−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−、−ＮＲ3−、−ＣＨ2−ＮＲ3−もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ3−の２価の基、または式＝ＣＨ−の３価の基であり、
−Ａ−Ｂ−は、式−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｎ−の２価の基であり、
Ｒ3は独立して、水素またはＣ1-6アルキルであり、
Ｒ4は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキルまたは式
−Ａｌｋ−Ｒ7          （ｃ−１）もしくは
−Ａｌｋ−Ｚ−Ｒ8      （ｃ−２）
の基であり、
上記式中、Ａｌｋは、Ｃ1-6アルカンジイルであり、
Ｚは、式−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ3−の２価の基であり、
Ｒ7は、フェニル；ハロ、Ｃ1-6アルキルもしくはＣ1-6アルキルオキシから選択された１もしくは２個の置換基で置換されたフェニル；フラニル；Ｃ1-6アルキルもしくはヒドロキシＣ1-6アルキルから選択された１もしくは２個の置換基で置換されたフラニル；チエニル；ハロもしくはＣ1-6アルキルから選択された１もしくは２個の置換基で置換されたチエニル；オキサゾリル；１もしくは２個のＣ1-6アルキル置換基で置換されたオキサゾリル；チアゾリル；１もしくは２個のＣ1-6アルキル置換基で置換されたチアゾリル；ピリジニルまたは１もしくは２個のＣ1-6アルキル置換基で置換されたピリジニルであり、
Ｒ8は、Ｃ1-6アルキルまたはヒドロキシ、カルボキシルもしくはＣ1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ1-6アルキルであり、
Ｒ5は、水素、ハロ、ヒドロキシまたはＣ1-6アルキルオキシであり、
Ｒ6は、水素、Ｃ1-6アルキルまたはＡｒ1Ｃ1-6アルキルであり、Ａｒ1は、フェニル；ハロ、Ｃ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルキル、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ1-4アルキルオキシまたはハロＣ1-4アルキルオキシから各々独立して選択された１、２または３個の置換基で置換されたフェニルであり、
Ａｒ2は、ナフタレニル；フェニル；ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｃ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ、ハロＣ1-4アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル及びモノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニルから各々独立して選択された１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルであり、そして
Ｈｅｔは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルから選択された単環式複素環またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾフラニル及びベンゾチエニルから選択された二環式複素環であり、場合によっては、各単環式及び二環式複素環が、炭素原子においてハロ、Ｃ1-4アルキルまたはモノ−、ジ−もしくはトリ（ハロ）メチルから選択された１または２個の置換基で置換されていてもよい。
Ｈｅｔの定義における複素環は、好ましくは、分子の残りの部分、すなわち、Ｘ、−Ｃ（＝Ｑ）−またはＣ1-6アルキルに炭素原子により結合する。
前記の定義及び以下に用いる場合、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードの総称であり、Ｃ1-4アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピル等のような１から４個までの炭素原子を有する直鎖及び分岐鎖の飽和炭化水素基を意味し、Ｃ1-6アルキルは、Ｃ1-4アルキル及び例えば、ペンチル、２−メチルブチル、ヘキシル、２−メチルペンチル等のような５ないし６個の炭素原子を有するこれらの高級同族体を含むことを意図し、Ｃ1-4アルカンジイルは、例えば、メチレン、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル等のような１から４個までの炭素原子を有する２価の直鎖及び分岐鎖の飽和炭化水素基を意味し、Ｃ1-6アルカンジイルは、Ｃ1-4アルカンジイル及び例えば、１，５−ペンタンジイル、１，６−ヘキサンジイル等のような５から６個までの炭素原子を有するこれらの高級同族体を含むことを意図する。
前述の定義及び以下に用いる場合、ハロＣ1-4アルキルは、モノ−またはポリハロ置換されたＣ1-4アルキル、特に１ないし６個のハロゲン原子で置換されたＣ1-4アルキル、より具体的にはジフルオロ−またはトリフルオロメチルとして意味する。
前記の製薬学的に受容しうる付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療に有効な無毒の酸付加塩形態を含んでなることを意図する。例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸等のような無機酸；または例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモイック酸（ｐａｍｏｉｃ  ａｃｉｄ）等のような有機酸のような適当な酸で式（Ｉ）の化合物の塩基形態を処理することにより、該塩を都合よく得ることができる。
前記の製薬学的に受容しうる付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療に有効な無毒の塩基、特に、金属またはアミン付加塩形態を含んでなることも意図する。例えば、アンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属の塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩等、有機塩基との塩、例えばｂｅｎｚａｔｈｉｎｅ、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、並びに例えば、アルギニン、リジン等のようなアミノ酸との塩のような適当な有機及び無機塩基で酸性水素原子を保有する式（Ｉ）の化合物を処理することにより、該塩を都合よく得ることができる。
逆に、適当な塩基または酸での処理により該塩形態を遊離の酸または塩基形態に転化することができる。
上に用いた付加塩という用語は、式（Ｉ）の化合物及びこれらの塩が形成することができる溶媒和物も含んでなる。かかる溶媒和物は、例えば、水和物、アルコラート等である。
単離及び精製のために、製薬学的に受容できない塩を用いることも可能である。製薬学的に受容しうる無毒の塩のみが治療的に用いられ、従って、これらの塩が好ましい。
上に用いた「立体化学的異性体」という用語は、化合物（Ｉ）がとることのできる可能な異性体及び立体配座形の全てを定義する。別に記載したり、または示さないかぎり、化合物の化学名は、全ての可能な立体化学的及び立体配座的異性体の混合物、より具体的にはラセミ混合物を意味し、該混合物は、基本分子構造の全てのジアステレオマー、鏡像異性体及び／または配座異性体を含む。より具体的には、ステレオジェン中心はＲ−またはＳ−配置をとる可能性があり、２価の環式飽和基の置換基はシス−またはトランス−配置のいずれかをとる可能性があり、＞Ｃ＝ＮＲ3及びＣ3-6アルケニル基はＥ−またはＺ−配置をとる可能性がある。２個のステレオジェン中心を有する化合物には、ケミカルアブストラクツ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ）規則（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  Ｎａｍｅ  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  Ｍａｎｕａｌ（ＣＡ）、１９８２年版、第III巻、第２０章）に従って、相対的立体記述記号Ｒ＊及びＳ＊を用いる。純粋形態またはこれらの混合物の両方の式（Ｉ）の化合物の全ての立体化学的異性体は、本発明の範囲内に含まれると解釈される。
式（Ｉ）の化合物のいくつかは、それらの互変異性体で存在する可能性もある。そのような形態は上記の式に明確には示されないけれども、本発明の範囲内に含まれると解釈される。例えば、Ｘが−ＮＨ−であり、そして＝Ｑが＝Ｏである式（Ｉ）の化合物及び
0004177895.tif 000005
が−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である式（Ｉ）の化合物は、それらの対応する互変異性体で存在する可能性がある。
式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド形は、１または数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシド、特に１個以上のピペラジン窒素がＮ−酸化されているＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉ）の化合物を含んでなることを意図する。
以下に用いる場合いつでも、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、これらのＮ−オキシド形、これらの製薬学的に受容しうる付加塩及びこれらの立体化学的異性体も含むことを意図する。
重要な化合物群は、Ｌが式（Ａ）の基であり、そしてＨｅｔがピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルから選択された単環式複素環またはキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾフラニル及びベンゾチエニルから選択された二環式複素環であり、場合によっては、各単環式及び二環式複素環が、炭素原子においてハロ、Ｃ1-4アルキルまたはモノ−、ジ−もしくはトリ（ハロ）メチルから選択された１または２個の置換基で置換されていてもよい式（Ｉ）の化合物である。
別の重要な化合物群は、Ｌが式（Ｂ）の基であり、そしてＨｅｔがピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルから選択された単環式複素環またはキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾフラニル及びベンゾチエニルから選択された二環式複素環であり、場合によっては、各単環式及び二環式複素環が、炭素原子においてハロ、Ｃ1-4アルキルまたはモノ−、ジ−もしくはトリ（ハロ）メチルから選択された１または２個の置換基で置換されていてもよい式（Ｉ）の化合物である。
目的の化合物の第一群は、以下の限定、すなわち、
ａ）Ｒ1がＡｒ1もしくはＡｒ1Ｃ1-6アルキルである、または
ｂ）Ｒ2がフェニルＣ1-6アルキル；キノリニル；キノキサリニル；場合によっては置換されたイソオキサゾリル；場合によっては置換されたピリジニル；場合によっては置換されたチアゾリル；場合によっては置換されたピラジニル；場合によっては置換されたベンゾフラニル；ベンゾチアゾリル；場合によっては置換されたインドリル；場合によっては置換されたピロリル；チエニル；フラニル；ナフタレニル；フェニル；アミノ、ハロ、シアノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ及びハロＣ1-4アルキルから各々独立して選択された、特にメチル及びトリフルオロメチルから選択された１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルである、または
ｃ）ｎが１もしくは２である、または
ｄ）ｍが１もしくは２である、または
ｅ）＝Ｑが＝Ｏである、または
ｆ）Ｘが共有結合、−Ｓ−、−ＮＨ−もしくは−Ｏ−である、
の一つ以上が当てはまる式（Ｉ）の化合物からなる。
目的の化合物の第二群は、
0004177895.tif 000006
が−ＮＲ3−、−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｏ−であり；−Ａ＝Ｂ−が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｎ＝ＣＨ−であり；Ｒ4がＣ1-6アルキルであり：あるいはＲ4が式（ｃ−１）の基で、式中、Ｒ7がハロもしくはＣ1-6アルコキシで置換されたフェニル；チエニル；場合によってはＣ1-6アルキルで置換されたチアゾリル；場合によっては１もしくは２個のＣ1-6アルキル置換基で置換されたオキサゾリル；場合によってはＣ1-6アルキルで置換されたフラニルまたはヒドロキシＣ1-6アルキルであり；あるいはＲ4が式（ｃ−２）の基で、式中、Ｚが式−Ｏ−の２価の基であり、そしてＲ8がＣ1-6アルキルであり；Ｒ5が水素であり；そしてＲ6が水素またはＡｒ1Ｃ1-6アルキルである（Ｉ）の化合物からなる。
特に目的のものは、Ｒ1がＡｒ1Ｃ1-6アルキルであり、Ｒ2が、メチルまたはトリフルオロメチルから選択された２置換基で置換されたフェニルであり、Ｘが共有結合であり、そして＝Ｑが＝Ｏである式（Ｉ）の化合物である。
さらに特に目的のものは、Ｌが式（Ａ）の基であり、そしてｐが０または１である式（Ｉ）の化合物である。
また、特に目的のものは、Ｌが式（Ｂ）の基であり、ｎが１または２であり、そしてｍが１または２であり、ただしｍが２である場合は、ｎが１である式（Ｉ）の化合物である。
特定の化合物群は、Ｒ1がフェニルメチルであり、Ｒ2が、メチルまたはトリフルオロメチルから選択された２置換基で置換されたフェニルであり、ｎ、ｍが１であり、Ｘが共有結合であり、そして＝Ｑが＝Ｏである式（Ｉ）の化合物からなる。
別の特定の化合物群は、
0004177895.tif 000007
が−ＮＨ−または−Ｏ−であり；−Ａ＝Ｂ−が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｎ＝ＣＨ−であり；Ｒ4が式（ｃ−１）の基で、式中、Ｒ7が１もしくは２個のＣ1-6アルキル置換基で置換されたオキサゾリル、Ｃ1-6アルキルで置換されたフラニルまたはヒドロキシＣ1-6アルキルであり；あるいはＲ4が式（ｃ−２）の基で、式中、Ｚが式−Ｏ−の２価の基であり、そしてＲ8がＣ1-6アルキルであり；Ｒ5が水素であり；そしてＲ6が水素である式（Ｉ）の化合物からなる。
好ましい化合物は、Ｒ1がフェニルメチルであり；Ｒ2が、メチルまたはトリフルオロメチルから選択された２置換基で置換されたフェニルであり；ｎ、ｍが１であり；Ｘが共有結合であり；そして＝Ｑが＝Ｏであり；−Ｙ−が−ＮＨ−であり；−Ａ＝Ｂ−が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｎ＝ＣＨ−であり；Ｒ4が式（ｃ−１）の基で、式中、Ａｌｋがメチレンであり、そしてＲ7が１もしくは２個のメチル置換基で置換されたオキサゾリル、メチルで置換されたフラニルまたはヒドロキシメチルであり；あるいはＲ4が式（ｃ−２）の基で、式中、Ａｌｋがエタンジイルであり、Ｚが式−Ｏ−の２価の基であり、そしてＲ8がエチルであり；Ｒ5が水素であり；そしてＲ6が水素である式（Ｉ）の化合物である。
最も好ましいものは、
１−［１，３−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［４−［［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］アミノ］−１−ピペリジニル］−２−（フェニルメチル）ピペリジン、
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［４−[［１−［（２−メチル−５−オキサゾリル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］アミノ］−１−ピペリジニル］−２−（フェニルメチル）ピペリジン、
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［４−［［３−（５−メチル−２−フラニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ］−１−ピペリジニル］−２−（フェニルメチル）ピペリジン、
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［３−［［３−［（５−メチル−２−フラニル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ］−１−ピロリジニル］−２−（フェニルメチル）ピペリジン、
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［４−［［１−［（５−メチル−２−フラニル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］アミノ］−１−ピペリジニル］ピペリジン、
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］アミノ］−２−（フェニルメチル）ピペリジン、
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［［１−［（２−メチル−４−オキサゾリル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］アミノ］−２−（フェニルメチル）ピペリジン、
１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［［１−［（５−メチル−２−フラニル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］アミノ］−２−（フェニルメチル）ピペリジン、これらの立体異性体及びこれらの製薬学的に受容しうる酸付加塩である。
Ｗ1が、例えば、ハロゲン、例えばクロロもしくはブロモ、またはスルホニルオキシ脱離基、例えばメタンスルホニルオキシもしくはベンゼンスルホニルオキシのような適当な脱離基である式（II）の中間体を式（III）の中間体と反応させることにより、式（Ｉ）の化合物を通例調製することができる。例えば、塩素化炭化水素、例えばジクロロメタン、アルコール、例えばエタノール、またはケトン、例えばメチルイソブチルケトンのような反応不活性溶媒中で、そして例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムまたはトリエチルアミンのような適当な塩基の存在下で、この反応を実施することができる。撹拌は、反応の速度を増大する可能性がある。室温及び還流温度の間の範囲の温度でこの反応を都合よく実施することができる。
0004177895.tif 000008
また、同様な反応条件下で、＝Ｑが＝Ｏである式（II）の中間体を例えば、無水物、例えばイサトイン酸（ｉｓａｔｏｉｃ）無水物のようなその機能的（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ）誘導体で置き換えてもよく、このようにしてＱが酸素である式（Ｉ）の化合物を形成し、該化合物を式（Ｉ−１）で表す。この及び以下の調製において、例えば、抽出、結晶化、研和及びクロマトグラフィーのような当該技術分野で一般的に知られている方法論に従って、反応媒質から反応生成物を単離し、そして必要な場合、さらに精製することができる。
式（IV）の中間体と式（Ｖ）の中間体を還元的にＮ−アルキル化することにより、Ｌが式（Ａ）の基である式（Ｉ）の化合物で、該化合物が式（Ｉ−Ａ）として示されるものを調製することができる。該還元的Ｎ−アルキル化を、例えば、ジクロロメタン、エタノール、トルエンまたはこれらの混合物のような反応不活性溶媒中で、そして例えば、ホウ水素化物、例えばホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウムまたはホウ水素化トリアセトキシのような還元剤の存在下で実施することができる。還元剤としてホウ水素化物を使用する場合、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ、１９９０、５５、２５５２−２５５４に記述されたチタン（IV）イソプロピレートのような触媒を都合よく用いてもよい。該触媒を使用すると、トランス異性体優位で改善されたシス／トランス比率を生じる可能性もある。また、例えば、木炭上パラジウムまたは木炭上白金のような適当な触媒と組み合わせて水素を還元剤として都合よく用いてもよい。還元剤として水素を使用する場合、例えば、アルミニウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような脱水剤を反応混合物に都合よく添加してもよい。反応物及び反応生成物中のある種の官能基の不適切なさらなる水素化を防ぐために、反応混合物に適当な触媒毒、例えばチオフェンまたはキノリン−硫黄を都合よく加えてもよい。撹拌並びに場合によっては高い温度及び／または圧力は、反応の速度を増大する可能性がある。
0004177895.tif 000009
式（IV）の中間体と式（VI）の中間体を還元的にＮ−アルキル化することにより、Ｌが式（Ｂ）の基であり、そして−Ｙ−が−ＮＲ3−である式（Ｉ）の化合物で、該化合物が式（Ｉ−Ｂ−１）で表されるものを調製することができる。上記の還元的Ｎ−アルキル化法と同様にして該還元的Ｎ−アルキル化を実施することができる。
0004177895.tif 000010
また、例えば、銅のような適当な触媒の存在下で、Ｗ2が、例えば、ハロゲン、例えばクロロのような適当な脱離基である式（VIII）の中間体と式（VII）の中間体を反応させることにより、式（Ｉ−Ｂ−１）の化合物を調製することもできる。例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような反応不活性溶媒中でこの反応を実施することができる。しかしながら、これらの試薬の融点よりわずかに上の温度で溶媒なしに該反応を都合よく行う。撹拌は、反応の速度を増大する。
0004177895.tif 000011
Ｗ3が、例えば、スルホニルオキシ脱離基、例えばメタンスルホニルオキシもしくはベンゼンスルホニルオキシのような適当な脱離基である式（IX）の中間体を式（Ｘ）の中間体と反応させることにより、Ｌが式（Ｂ）の基であり、そして
0004177895.tif 000012
が−Ｓ−である式（Ｉ）の化合物で、該化合物が式（Ｉ−Ｂ−２）で表されるものを調製することができる。中間体（II）及び（III）からの式（Ｉ）の化合物の調製と同様な反応方法を用いて該反応を実施することができる。
0004177895.tif 000013
式（XI）の中間体を式（VIII）の中間体と反応させることにより、Ｌが式（Ｂ）の基であり、そして
0004177895.tif 000014
が−Ｏ−である式（Ｉ）の化合物で該化合物が式（Ｉ−Ｂ−３）で表されるものを調製することができる。例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような反応不活性溶媒中で、例えば、水素化ナトリウムのような適当な塩基の存在下で、この反応を実施することができる。撹拌及び還流温度までの温度は、反応の速度を増大する可能性がある。
0004177895.tif 000015
当該技術分野で知られている転化により、式（Ｉ）の化合物を互いに転化してもよい。例えば、水素化ナトリウムのような適当な塩基の存在下で、例えば、ヨウ化アルキル、例えばヨウ化メチルのような適当なアルキル化剤を用いて、例えば、Ｒ3が水素である式（Ｉ−Ｂ−１）の化合物をこれらの対応するＮ−アルキル誘導体に転化することができる。
また、例えば、３−クロロベンゼンカルボペルオキシ酸（３−ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅｃａｒｂｏｐｅｒｏｘｏｉｃ  ａｃｉｄ）のような適当な酸化剤を用いて、式（Ｉ−Ｂ−２）の化合物をこれらの対応するスルホキシドに転化することができる。
当該技術分野で知られている転化により、式（Ｉ）の化合物を互いに転化してもよい。３価の窒素をそのＮ−オキシド形に転化する当該技術分野で知られている方法により、式（Ｉ）の化合物を対応するＮ−オキシド形に転化してもよい。通例、式（Ｉ）の開始物質を適当な有機または無機の過酸化物と反応させることにより、該Ｎ−酸化反応を実施することができる。適当な無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んでなり、適当な有機過酸化物は、例えば、ベンゼンカルボペルオキシ酸（ｂｅｎｚｅｎｅｃａｒｂｏｐｅｒｏｘｏｉｃ  ａｃｉｄ）またはハロ置換されたベンゼンカルボペルオキシ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキシ酸のようなペルオキシ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔ．ブチルヒドロペルオキシドを含んでなることができる。適当な溶媒は、例えば、水、低級アルカノール、例えばエタノール等、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、及びこのような溶媒の混合物である。
開始物質及びいくつかの中間体は既知の化合物であり、市販されており、または当該技術分野で一般的に知られている通例の反応方法によりこれらを調製してもよい。例えば、Ｌが式（Ｂ）の基である式（III）の中間体及び式（Ｖ）の中間体をＥＰ−０，３７８，２５４−Ａ、ＷＯ９２／０６０８６、ＷＯ９３／１４０８３、ＥＰ−０，５３９，４２１−Ａ及びＥＰ−０，５３９，４２０−Ａに記述されたように調製することができる。
特に、中間体（VII）及び（VIII）からの式（Ｉ−ａ）の化合物の調製と同じ反応方法を用いて、まず、Ｐ1が例えばフェニルメチルまたはＣ1-6アルキルオキシカルボニル基のような適当な保護基である式（XII）の中間体を式（VIII）の中間体と反応させ、続いて、このようにして形成された中間体を当該技術分野で知られている脱保護技術を用いて脱保護することにより、Ｌが式（Ｂ）の基であり、そして−Ｙ−が−ＮＲ3−である式（III）の中間体で、該中間体が式（III−Ｂ−１）で表されるものを調製することができる。
0004177895.tif 000016
また、中間体（IV）及び（VI）からの式（Ｉ−Ｂ−１）の化合物の調製と同じ反応方法を用いて、Ｐ1が例えばフェニルメチルまたはＣ1-6アルキルオキシカルボニル基のような適当な保護基である式（ＸIII）の中間体と式（VI）の中間体を還元的にＮ−アルキル化し、続いて、このようにして形成された中間体を当該技術分野で知られている脱保護技術を用いて脱保護することにより、中間体（III−Ｂ−１）を調製することもできる。
0004177895.tif 000017
中間体（XI）及び（VIII）からの式（Ｉ−Ｂ−３）の化合物の調製と同じ反応方法を用いて、まず、Ｐ1が例えばフェニルメチルまたはＣ1-6アルキルオキシカルボニル基のような適当な保護基である式（ＸIV）の中間体を式（VIII）の中間体と反応させ、続いて、このようにして形成された中間体を当該技術分野で知られている脱保護技術を用いて脱保護することにより、Ｌが式（Ｂ）の基であり、そして
0004177895.tif 000018
が−Ｏ−である式（III）の中間体で、該中間体が式（III−Ｂ−３）で表されるものを調製することができる。
0004177895.tif 000019
ＥＰ−０，５３２，４５６−Ａに記述された方法と同様にして式（II）の中間体を式（ＸＶ）の中間体と縮合することにより、式（IV）の中間体を調製することができる。
0004177895.tif 000020
式（ＸＶ）の中間体の調製方法もＥＰ−０，５３２，４５６−Ａに記述されている。しかしながら、Ｒ1が場合によっては置換されたＡｒ1Ｃ1-6アルキルまたはジ（Ａｒ1）Ｃ1-6アルキルである式（ＸＶ）の中間体で、該Ｒ1が−ＣＨ（Ｒ1a）2で表され、そして該中間体が式（ＸＶ−ａ）で表されるものを、図１に表したように調製することもできる。
0004177895.tif 000021
図１で、式（ＸVI−ａ）の中間体を式（ＸVII）のアルデヒドまたはケトンと反応させることにより、式（ＸVI−ｂ）の中間体を調製することができる。式（ＸVI−ｂ）の中間体のＣ1-6アルキルカルバミン酸エステル部分を縮合したオキサゾロンに転化することができ、これを次に式（ＸVI−ｄ）の中間体に還元することができる。次に、該中間体（ＸVI−ｄ）を脱保護することができ、このようにして式（ＸＶ−ａ）の中間体を形成する。続いて、式（ＸＶ−ａ）の中間体を式（II）の中間体と反応させて、Ｒ1が−ＣＨ（Ｒ1a）2として定義される式（IV）の中間体を調製することができ、該中間体を式（IV−ａ）で表す。図１で実施される反応を全て当該技術分野で一般的に知られている常法に従って実施することができる。
式（ＸVIII）のべンズアルデヒドを式（ＸIX）の中間体またはその機能的誘導体と反応させ、続いて、得られたケタール化された４−ピペリジノン誘導体を当該技術分野で知られている脱保護技術を用いて脱保護することにより、ｎ及びｍが１であり、そしてＲ1がＡｒ1である式（ＸＶ）の中間体で、該中間体が式（ＸＶ−ｂ）で表されるものを調製することができる。例えばトルエンのような反応不活性溶媒中で、例えばｐ−トルエンスルホン酸のような酸の存在下で、該反応を実施することができる。
0004177895.tif 000022
前記の還元的Ｎ−アルキル化法により式（ＸIII）の中間体を式（Ｖ）の中間体と反応させ、続いて、このようにして形成された中間体を脱保護することにより、Ｌが式（Ａ）の基である式（III）の中間体で、該中間体が式（III−Ａ）で表されるものを好適に調製することができる。
0004177895.tif 000023
特に、Ｒ1が−ＣＨ（Ｒ1a）2である式（III−Ａ）の中間体で、該中間体が式（III−Ａ−１）で表されるものを、図２に表したように調製することができる。
0004177895.tif 000024
式（ＸVI−ｃ）のケタール化された中間体を式（ＸVI−ｅ）の対応するケトンに転化することができ、続いて、これを式（Ｖ）のピロリジン、ピペリジン−またはホモピペリジン誘導体で還元的にアミノ化することができる。次に、このようにして得られた中間体を適当な還元剤で式（III−Ａ−１）の中間体に還元することができる。
式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性体を当該技術分野で知られている方法を適用して得ることができる。選択結晶化及びクロマトグラフィー技術、例えば向流分配、液体クロマトグラフィー等のような物理的方法によりジアステレオマーを分離することができる。
前記の方法で調製された式（Ｉ）の化合物は、通例、鏡像異性体のラセミ混合物であり、当該技術分野で知られている分離方法によりこれらを互いに分離することができる。それぞれ適当なキラル酸、キラル塩基との反応により、十分に塩基性または酸性である式（Ｉ）のラセミ化合物を対応するジアステレオマー塩形態に転化することができる。続いて、該ジアステレオマー塩形態を、例えば、選択または分別結晶化により分離し、そしてアルカリまたは酸によりそれから鏡像異性体を遊離させる。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体を分離する代わりの方法は、液体クロマトグラフィー、特にキラル固定相を用いた液体クロマトグラフィーを含む。反応が立体特異的に起こる場合、該純粋な立体化学的異性体を適当な開始物質の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導してもよい。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合、該化合物を立体特異的な調製方法により合成する。これらの方法は、鏡像異性体として純粋な開始物質を都合よく用いる。
式（Ｉ）の化合物は、タキキニンレセプターと相互作用し、インビトロ及びインビボの両方で、タキキニンが誘導する効果、特にサブスタンスＰが誘導する効果を中和するという点で有益な薬理学的特性を有し、従って、タキキニンが介在する疾病、特にサブスタンスＰが介在する疾病の治療に有用である。
ニューロキニンとも呼ばれるタキキニンは一群のペプチドあり、この中にはサブスタンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）、ニューロキニンＢ（ＮＫＢ）及びニューロペプチドＫ（ＮＰＫ）を同定することができる。これらは、ヒトを初めとする哺乳類において天然に見いだされ、中枢及び抹消神経系にわたって分布し、そしてそこでこれらは神経伝達物質または神経調節物質として作用する。これらの作用は、例えば、ＮＫ1、ＮＫ2及びＮＫ3レセプターのようないくつかのサブタイプのレセプターを介してもたらされる。サブスタンスＰはＮＫ1レセプターに最も高い親和性を示し、一方、ＮＫＡはＮＫ2レセプターに優先的に結合し、そしてＮＫＢはＮＫ3レセプターに優先的に結合する。しかしながら、これらのタキキニン類の選択性は比較的乏しく、生理的条件下ではこれらのいずれのタキキニンの作用も１種以上のレセプター型の活性化によりもたらされている可能性がある。
サブスタンスＰ及び他のニューロキニンは、痛みの伝達（侵害）、神経性の炎症、平滑筋収縮、血漿タンパク質浸出、血管拡張、分泌、肥満細胞の脱顆粒のような様々な生物学的作用に、そして免疫系の活性化にも関与している。消化管の神経叢の細胞、無髄一次感覚求心性神経細胞、交感及び副交感神経細胞並びに非神経細胞型のような特定の細胞におけるサブスタンスＰ及び他のニューロキニンの過剰な放出による、ニューロキニンレセプター、特にＮＫ1レセプターの活性化により多数の疾病が引き起こされると考えられている（ＤＮ＆Ｐ  ８（１）、１９９５年２月、ｐ５−２３、Ｌｏｎｇｍｏｒｅ  Ｊ．等による「Ｎｅｕｒｏｋｉｎｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」；Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ４６（４）、１９９４、ｐ５５１−５９９、Ｒｅｇｏｌｉ等による「Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  Ｐ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ」）。
本発明の化合物は、以下に記述するブタ冠状動脈のサブスタンスＰ誘導性弛緩の拮抗作用によりインビトロで示されるように、ニューロキニンが介在する効果、特にＮＫ1レセプターを介してもたらされるものの有効なインヒビターであり、それ故、これらをタキキニンアンタゴニスト、特にサブスタンスＰアンタゴニストとして記述することができる。放射性リガンドとして3Ｈ−サブスタンスＰを用いたレセプター結合試験において、ヒト、モルモット及びスナネズミのニューロキニンレセプターに対する本発明の化合物の結合親和性をインビトロで測定することができる。本発明の化合物は、例えば、モルモットでのサブスタンスＰ誘導性血漿浸出の拮抗作用により立証することができるように、インビボでのサブスタンスＰアンタゴニスト活性も示す。
タキキニンレセプターを塞ぐことによりタキキニンの作用と拮抗する能力、特にＮＫ1レセプターを塞ぐことによりサブスタンスＰの作用と拮抗する能力のために、本発明の化合物は、例えば、
- 痛み、特に、手術後の痛みのような外傷性の痛み；腕神経叢のような外傷性捻除の痛み；変形性関節症、慢性関節リウマチもしくは乾癬性関節炎で起こる関節炎の痛みのような慢性の痛み；ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、分節（ｓｅｇｍｅｎｔａｌ）もしくは肋間神経痛、繊維筋痛、カウザルギー、抹消ニューロパシー、糖尿病性ニューロパシー、化学療法誘導性ニューロパシー、エイズ関連ニューロパシー、後頭神経痛、ハント症候群、舌咽神経痛、反射性交感神経性萎縮症、幻肢痛のような神経病性の痛み；偏頭痛、急性もしくは慢性の緊張性頭痛、顎関節痛、上顎洞痛、群発頭痛のような様々な型の頭痛；歯痛；癌の痛み；内蔵起源の痛み；胃腸痛；神経絞扼性痛；スポーツの外傷痛；月経困難症；月経痛；髄膜炎；クモ膜炎；筋骨格痛；例えば脊髄狭窄症のような腰痛；脱出盤（ｐｒｏｌａｐｓｅｄ  ｄｉｓｃ）；座骨神経痛；アンギナ；強直性脊椎関節炎；痛風；熱傷；傷痕痛；痒み；及び脳卒中後の視床痛のような視床痛、
- 呼吸性及び炎症性疾患、特に、喘息、インフルエンザ、慢性気管支炎及び慢性関節リウマチにおける炎症；クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患及び非ステロイド性抗炎症薬誘導性損傷のような消化管の炎症性疾患；庖疹及び湿疹のような皮膚の炎症性疾患；膀胱炎及び衝動失禁のような膀胱の炎症性疾患；並びに目及び歯の炎症、
- 急性嘔吐、遅発嘔吐及び周期的な嘔吐を初めとする嘔吐、すなわち、悪心、レッチング及び嘔吐、どのようにして嘔吐が引き起こされようとも、例えば、アルキル化剤、例えばシクロホスファミド、カルマスティン、ロマスティン及びクロラムブシルのような癌の化学療法剤のような薬剤；細胞障害抗体、例えば、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、マイトマイシン−Ｃ及びブレオマイシン；代謝阻害薬、例えば、シタラビン、メトトレキセート及び５−フルオロウラシル；ビンカアルカロイド、例えば、エトポシド、ビンブラスチン及びビンクリスチン；並びにシスプラチン、ダカルバジン、プロカルバジン及びヒドロキシウレアのようなもの；並びにこれらの組み合わせ；放射線宿酔；癌の治療でのような放射線療法、例えば、胸部または腹部の照射；毒；代謝性疾患もしくは感染、例えば胃炎により生じる、またはバクテリアもしくはウイルスの胃腸感染中に放出される毒素のような毒素；妊娠；動揺病、目眩（ｖｅｒｔｉｇｏ）、目眩（ｄｉｚｚｉｎｅｓｓｚ）及びメニエール病のような前庭性疾患；術後疾患；胃腸閉塞症；減少した胃腸運動；内蔵痛、例えば、心筋梗塞または腹膜炎；偏頭痛；頭蓋内圧亢進；頭蓋内圧低下（例えば、山岳病）；モルヒネのようなオピオイド鎮痛薬；並びに胃食道逆流疾患、酸消化不良、食物もしくは飲料の過剰摂取（ｏｖｅｒ−ｉｎｄｕｌｇｅｎｃｅ）、酸性胃（ａｃｉｄ  ｓｔｏｍａｃｈ）、酸性胃（ｓｏｕｒ  ｓｔｏｍａｃｈ）、反芻症、一時的な胸やけ、夜間の胸やけ及び食事が引き起こす胸やけのような胸やけ並びに消化不良により嘔吐が引き起こされる可能性がある、
- 中枢神経系疾患、特に、精神分裂病のような精神病、躁病、痴呆または他の認知疾患、例えば、アルツハイマー病；不安；エイズに関連した痴呆；糖尿病性ニューロパシー；多発性硬化症；鬱病；パーキンソン病；及び乱用薬物または物質への依存、
- アレルギー性疾患、特に、蕁麻疹のような皮膚のアレルギー性疾患及び鼻炎のような気道のアレルギー性疾患、
- 過敏性腸症候群のような胃腸疾患、
- 乾癬、痒み及び日焼けのような皮膚疾患、
- アンギナ、血管性頭痛及びレノー病のような血管痙攣性疾患、
- クモ膜下出血後の脳血管攣縮のような脳の虚血、
- 脳卒中、てんかん、頭部損傷、脊髄損傷及び虚血性神経損傷、
- 強皮症及び好酸球性肝蛭症のような繊維化性疾患及び膠原病、
- 全身性エリテマトーデスのような免疫増大または抑制に関連した疾患、
- 結合組織炎のようなリウマチ性疾患、
- 腫瘍性疾患、
- 細胞増殖、並びに
- 咳
のようなタキキニンが介在する疾病の予防及び治療処置に有用である。
本発明の化合物は有益な代謝安定性を有し、そして優れた経口での有用性を示す。また、これらは、作用の好都合な開始及び期間も有する。
式（Ｉ）の化合物の有用性のために、上記のようなタキキニンが介在する疾患、特に喘息を患っているヒトを初めとする温血動物を治療する方法が提供される。該方法は、式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド形、製薬学的に受容しうる付加塩または可能な立体異性体のタキキニンと拮抗する有効量をヒトを初めとする温血動物に全身投与することを含んでなる。従って、医薬品、特に喘息を治療する医薬品としての式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。
投与を容易にするために、本発明の化合物を投与目的のための様々な製薬学的形態に調合することができる。本発明の製薬学的組成物を調製するために、場合によっては付加塩形態で、有効成分として治療的に有効量の特定の化合物を、投与に適切な調製形態により種々多様な形態をとる可能性がある製薬学的に受容しうる担体とよく混ぜ合わせる。これらの製薬学的組成物は、好ましくは、経口、直腸、経皮または非経口注入による投与に適した望ましくは単位服用量形態にある。例えば、経口服用量形態の組成物を調製するには、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤及び溶剤のような経口液状調製物の場合、例えば、水、グリコール、油、アルコール等のようなあらゆる通常の製薬学的媒質を用いてもよく、または散剤、丸剤、カプセル剤及び錠剤の場合、澱粉、糖類、カオリン、潤沢剤、結合剤、崩壊剤等のような固形担体を用いてもよい。錠剤及びカプセル剤は投与が容易であるので、最も好都合な経口服用量単位形態の典型であり、これらの場合、固形の製薬学的担体を明らかに用いる。非経口組成物では、担体は、例えば可溶性を促進するための他の成分を含む可能性があるけれども、通常、少なくとも大部分に滅菌水を含んでなる。例えば、担体が食塩溶液、グルコース溶液または食塩及びグルコース溶液の混合物を含んでなる注入可能な溶剤を調製することができる。式（Ｉ）の化合物を含む注入可能な溶剤を長く作用させるために油中に調合してもよい。この目的のために適当な油は、例えば、落花生油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、ダイズ油、長鎖脂肪酸の合成グリセロールエステル及びこれらの混合物等である。注入可能な懸濁剤を調製してもよく、この場合、適当な液状担体、懸濁剤等を用いてもよい。経皮投与に適した組成物では、担体は、場合によっては、微量の割合であらゆる性質の適当な添加剤と組み合わせて、場合によっては、浸透増大剤及び／または適当な湿潤剤を含んでなり、これらの添加剤は皮膚に対するどのような顕著で有害な影響も生じない。該添加剤は皮膚への投与を容易にすることができ、そして／または適切な組成物を調製するために役立つ可能性がある。これらの組成物を様々な方法で、例えば、経皮傷当てとして、ｓｐｏｔ−ｏｎとして、または軟膏剤として投与することができる。式（Ｉ）の化合物の酸または塩基付加塩は、対応する塩基または酸形態より高い水溶性のために、水性組成物の調製に明らかにより適している。
製薬学的組成物の式（Ｉ）の化合物の可溶性及び／または安定性を高めるために、α−、β−もしくはγ−シクロデキストリンまたはこれらの誘導体、特にヒドロキシアルキル置換されたシクロデキストリン、例えば２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを都合よく用いることができる。また、アルコールのような共溶媒は、製薬学的組成物の式（Ｉ）の化合物の可溶性及び／または安定性を向上する可能性がある。
投与を容易にし、服用量を均一にするために、前記の製薬学的組成物を服用量単位形態に調合することが特に有益である。本明細書及び本明細書の請求に用いる服用量単位形態は、単位服用量として適した物理的に分離した単位をいい、各単位は、必要な製薬学的担体と会合して、所望する治療効果を生じるように計算された有効成分の前もって決定された量を含んでいる。そのような服用量単位形態の例は、（刻み目をつけた（ｓｃｏｒｅｄ）、または被覆した錠剤を初めとする）錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤の包み、ウエファー、注入可能な溶剤もしくは懸濁剤、小さじ一杯量、大さじ一杯量等、並びに分離されたこれらの倍量である。
タキキニンが介在する疾病の治療の従事者は、以下に示された試験結果から有効な治療日量を決定することができるはずである。有効な治療日量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約４０ｍｇ／ｋｇ体重まで、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇ体重までである。治療的に有効な服用量を毎日一回または一日を通して適当な間隔で２、３もしくは４回以上の副服用量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅｓ）として都合よく投与してもよい。例えば、単位服用量形態当たり０．０５ｍｇないし５００ｍｇ、特に０．５ｍｇないし５０ｍｇの有効成分を含む単位服用量形態として該副服用量を調合してもよい。
正確な服用量及び投与の頻度は、当該技術分野の当業者によく知られているように、用いる式（Ｉ）の特定の化合物、治療される特定の状態、治療される状態の重度、特定の患者の年齢、体重及び一般的な体調、並びに患者が受けている可能性がある他の投薬により決定される。さらに、治療される患者の反応により、そして／または本発明の化合物を処方する医師の評価により、該有効日量を減少または増加してもよいことは明らかである。従って、上記の有効日量の範囲は、ガイドラインとしてのみである。
以下の実施例は具体例を挙げて説明するためであり、本発明の範囲を限定することを意図するものでない。
実験部分
以下、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを表し、「ＲＴ」は室温を表す。いくつかの式（Ｉ）の化合物の絶対立体化学配置を実験で決定しなかった。これらの場合、実際の立体化学配置をさらに言及せずに、最初に単離された立体化学的異性体を「Ａ」、そして二番目のものを「Ｂ」と命名する。
Ａ．中間体の調製
実施例Ａ１
ＨＣｌ（６Ｎ；２５０ｍｌ）中の（±）−１，１−ジメチルエチル ７−（フェニルメチル）−１，４−ジオキソ−８−アザスピロ［４．５］−デカン−８−カルボキシラート（３３．３４ｇ）の混合物を７０℃で１．５時間撹拌した。この混合物を冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）を添加し、ＲＴまで冷却しながらＮａＯＨを添加した。有機層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。トリエチルアミン（２０．２ｇ）、続いて、ＣＨ2Ｃｌ2に溶解した３，５−ビス（トリフルオロメチル）−ベンゾイルクロリド（２７．７ｇ）を添加し、この混合物を２時間撹拌した。水を添加し、これらの層を分離した。有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。残留物をＤＩＰＥから結晶化し、沈殿物を濾過して分離し、乾燥し、１８．３４ｇの画分１を得た。母層の溶媒を留去し、残留物をＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾過して分離し、乾燥し、６．５１ｇの画分２を得た。これら２つの画分を合わせ、水及びＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。ＮａＯＨを添加し、この混合物を抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を留去し、１６．１４ｇ（３８％）の（±）−１−［３，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（フェニルメチル）−４−ピペリジノン（中間体１；ｍｐ．１０２．５℃）を得た。
実施例Ａ２
ａ）  トルエン（９００ｍｌ）中の（±）−１，１−ジメチルエチル ７−（ヒドロキシフェニルメチル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシラート（１８３．６ｇ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６ｇ）の混合物を撹拌し、２時間還流した。溶媒を留去し、残留物を石油エーテル及び水中で撹拌した。この混合物をデカントし、残留物をＤＩＰＥ中で撹拌した。沈殿物を濾過して分離し、乾燥し、１２７．４ｇ（９２％）の（±）−テトラヒドロ−１’−フェニルスピロ（１，３−ジオキソラン−２，７’（８’Ｈ）−３Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン）−３’−オン（中間体２）を得た。
ｂ）  活性炭上パラジウム（１０％；５ｇ）を触媒として、メタノール（７００ｍｌ）中の中間体（２）（１３７ｇ）の混合物を５０℃で一晩水素化した。水素の取り込み後、触媒を濾過して除き、濾過液を濃縮した。残留物を水に溶解し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を留去し、９９ｇ（８５％）の（±）−７−（フェニルメチル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（中間体３）を得た。
ｃ）  ＨＣｌ（６Ｎ；１３０ｍｌ）中の中間体（３）（１３ｇ）の混合物を撹拌し、３時間還流した。この混合物を冷却し、デカントし、ＮａＯＨ  ５０％でアルカリ化し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2中の（±）−７−（フェニルメチル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（中間体４）を得た。
ｄ）  中間体（４）、３，５−ジメチルベンゾイルクロリド（７．４ｇ）及びトリエチルアミン（１１ｍｌ）の混合物をＲＴで一晩撹拌した。この反応混合物を希ＮａＯＨで洗浄し、有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。残留物をＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾過して分離し、乾燥し、７．４４ｇ（５８％）の（±）−１−（３，５−ジメチルベンゾイル）−２−（フェニルメチル）−４−ピペリジノン（中間体５；ｍｐ．１０７．８℃）を得た。
実施例Ａ３
ａ）  （±）−１，１−ジメチルエチル トランス−４−アミノ−２−（フェニルメチル）−１−ピペリジンカルボキシラート（５ｇ）、１−（２−エトキシエチル）−２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（４．５ｇ）及び銅（１．２８ｇ）を１５０℃で４時間撹拌した。この混合物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、濾過した。濾過液を水／ＮＨ3で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）９８／２）。純粋な画分を集め、溶媒を留去し、６ｇ（７３．７％）の（±）−１，１−ジメチルエチル トランス−４−［［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］アミノ］−２−（フェニルメチル）−１−ピペリジンカルボキシラート（中間体６）を得た。
ｂ）  中間体（６）（６ｇ）をメタノール（１６０ｍｌ）に溶解した。２−プロパノール中のＨＣｌ（１６ｍｌ）を添加し、この混合物を撹拌し、１時間還流した。溶媒を留去し、残留物を希ＮａＯＨに溶解し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を分離し、シリカゲルでガラスフィルター上で精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）９５／５）。純粋な画分を集め、濃縮した。残留物をＤＩＰＥから結晶化し、３ｇ（６３．４％）の（±）−トランス−１−（２−エトキシエチル）−Ｎ−［２−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン（中間体７）を得た。
実施例Ａ４
ａ）  ジエチルエーテル（１５０ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル １，３−ジオキサ−８−アザスピロ[４．５］デカン−８−カルボキシラート（２４．３ｇ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（３２ｍｌ）を撹拌し、Ｎ2下で、２−プロパノール／ＣＯ2浴上で冷却した。−６０℃以下の温度でｓｅｃ−ブチルリチウム（１．４Ｍ；８５．７ｍｌ）を滴下しながら添加し、これを−６０℃で３時間撹拌した。ｓｅｃ−ブチルリチウム中の３，４−ジメトキシベンズアルデヒド（１９．９４ｇ）を添加し、これを−６０℃で１時間撹拌した。この混合物をＲＴにし、一晩撹拌した。これを水で分解し、ＤＩＰＥを添加し、エーテル層を２回デカントした。沈殿物及び水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。残留物をＤＩＰＥから結晶化し、沈殿物を濾過して分離し、２．７ｇ（８％）の（±）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）テトラヒドロスピロ［１，３−ジオキソラン−２，７’（１’Ｈ）−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン］−３’（３’Ｈ）−オン（中間体８；ｍｐ．１６２．６℃）を得た。
ｂ）  ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍｌ）中の中間体（８）（１ｇ）の混合物にトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を添加し、これをＲＴで数時間撹拌した。この混合物をアルカリ質水に注ぎ入れ、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。残留物をＤＩＰＥに懸濁し、濾過して分離し、乾燥した。残留物をＣＨ3ＣＮから再結晶化し、濾過して分離し、乾燥し、０．１９ｇの（±）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）テトラヒドロ−３Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピリジン−３，６（１Ｈ）−ジオン（中間体９；ｍｐ．１８０．２℃）を得た。
ｃ）  活性炭上パラジウム（１０％；３ｇ）を触媒として、メタノール（２５０ｍｌ）中の中間体（９）（９ｇ）の溶液を５０℃で水素化した。水素の取り込み後、触媒を濾過して除き、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3 ７Ｎ）９５／５）。純粋な画分を集め、濃縮し、３ｇ（４０％）の（±）−２−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−４−ピペリジノン（中間体１０）を得た。
実施例Ａ５
ａ）  トルエン（１００ｍｌ）中のベンズアルデヒド（１０．６ｇ）及び２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−エタンアミン（１３．１ｇ）の溶液をＲＴで１６時間撹拌した。この溶液をトルエン（１００ｍｌ）中の４−メチルベンゼンスルホン酸（３４．４ｇ）の溶液に１００℃で添加し、この混合物を１００℃で１時間撹拌した。これを氷／水浴に注ぎ入れ、約８のｐＨまでＫ2ＣＯ3を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を留去し、１４．３ｇ（７０％）の（±）−７−フェニル−１，３−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（中間体１１）を得た。
ｂ）  ＨＣｌ（６Ｎ；１５０ｍｌ）中の中間体（１１）（１４．５ｇ）の混合物を撹拌し、６０℃で数時間加熱した。この混合物を冷却し、Ｋ2ＣＯ3飽和溶液に注ぎ入れ、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ−ＮＨ3 ９５／５）。純粋な画分を集め、濃縮し、７．３ｇ（５７％）の（±）−２−フェニル−４−ピペリジノン（中間体１２）を得た。
実施例Ａ６
ａ）  Ｎ2下でジエチルエーテル中のマグネシウムｔｕｒｎｉｎｇｓ（８．６３ｇ）にヨウ素（結晶）を添加した。臭化ベンジルを添加し、グリニャール反応を開始した。ジエチルエーテル（４４３ｍｌ）中の臭化ベンジル（６０．６５ｇ）を撹拌しながら還流温度で滴下して添加し、この反応混合物を１時間還流した。ジエチルエーテル（１２００ｍｌ）中の４−メトキシ−１−（フェニルメチル）ピリジニウム ブロミド（７５ｇ）の懸濁液にグリニャール試薬を滴下しながら添加し、この混合物をＲＴで１８時間撹拌した。これをＨＣｌ（１２Ｍ；１５０ｍｌ）及び水（６００ｍｌ）に注ぎ入れ、ＮＨ4ＯＨ及びＮａＯＨでアルカリ化し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を留去し、７６ｇ（１００％）の（±）−１，２−ジヒドロ−４−メトキシ−１，２−ビス（フェニルメチル）ピリジン（中間体１３）を得た。
ｂ）  メタノール（１１００ｍｌ）中の中間体（１３）（７６ｇ）にＮａＯＨ（３７０ｍｌ）を添加し、この混合物を撹拌し、１．５時間還流した。溶媒を留去し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９５／５）。純粋な画分を集め、溶媒を留去した。残留物をトルエンに溶解し、濾過し、溶媒を留去し、４０ｇ（５４．３％）の（±）−２，３ジヒドロ−１，２−ビス（フェニルメチル）−４（１Ｈ）−ピリジノン（中間体１４）を得た。
ｃ）  ラネーニッケル（５ｇ）を触媒として、メタノール（６００ｍｌ）中で中間体（１４）（４０ｇ）を水素化した。水素の取り込み後、触媒を濾過して除き、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）９５／５）。純粋な画分を集め、溶媒を留去した。残留物をＣＨ3ＣＮから結晶化し、５．４ｇ（１９．６％）の（±）−シス−２−（フェニルメチル）−４−ピペリジノール（中間体１５；ｍｐ．１１３．９℃）を得た。
実施例Ａ７
ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）中の中間体（１０）（２．８ｇ）の混合物を撹拌し、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル クロリド（３．３２ｇ）を添加した。撹拌しながら、トリエチルアミン（２．８ｍｌ）を添加し、この混合物をＲＴで３時間撹拌した。これを希ＮａＯＨ ５０％、次いで水で洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９５／５）。純粋な画分を集め、溶媒を留去した。残留物をＤＩＰＥに懸濁し、濾過し、乾燥した。溶媒を留去し、残留物を乾燥し、３．２５ｇ（５９．３％）の（±）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−４−ピペリジノン（中間体１６；ｍｐ．１３２．７℃）を得た。
同様にして、
（±）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−４−ピペリジノン（中間体１７）、
（±）−シス−１−（３，５−ジメチルベンゾイル）−２−（フェニルメチル）−４−ピペリジノール（中間体１８；ｍｐ．１７８．１℃）、
（±）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−フェニル−４−ピペリジノン（中間体１９；ｍｐ．１１９．４℃）、
（±）−トランス−１−（３，５−ジメチルベンゾイル）−２−（フェニルメチル）−４−ピペリジノール（中間体２０；ｍｐ．１５３．２℃）を調製した。
実施例Ａ８
ＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍｌ）中の中間体（１８）（１３ｇ）の混合物にトリエチルアミン（７ｍｌ）及びメタンスルホニルクロリド（３．４ｍｌ）を添加し、この混合物をＲＴで３時間撹拌した。これを水、ＮａＯＨ ５０％、そして再び水で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９９／１）。純粋な画分を集め、溶媒を留去し、１４．４ｇ（９０％）の（±）−シス−１−（３，５−ジメチルベンゾイル）−２−（フェニルメチル）−４−ピペリジノール メタンスルホン酸塩（エステル）（中間体２１）を得た。
実施例Ａ９
ａ）  活性炭上パラジウム（１０％；３ｇ）を触媒として、チオフェン（４％溶液；１ｍｌ）及びメタノール（１５０ｍｌ）中で、（±）−エチル ４−オキソ−２−（フェニルメチル）−１−ピペリジンカルボキシラート（１０ｇ）及びベンジルアミン（４ｇ）の混合物を５０℃で水素化した。水素の取り込み後、触媒を濾過して除き、溶媒を留去し、（±）エチル ２−（フェニルメチル）−４−［（フェニルメチル）アミノ］−１−ピペリジンカルボキシラート（中間体２２）を得た。
ｂ）  活性炭上パラジウム（１０％；２ｇ）を触媒として、メタノール（１５０ｍｌ）中で中間体（２２）（１２ｇ）の混合物を５０℃で水素化した。水素の取り込み後、触媒を濾過して除き、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）９７／３ないし９５／５）。純粋な画分を集め、溶媒を留去し、６ｇ（６７％）の（±）エチル ４−アミノ−２−（フェニルメチル）−１−ピペリジンカルボキシラート（中間体２３）を得た。
ｃ）  中間体（２３）（１５．１ｇ）、２−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１３．５ｇ）及び銅（３．８４ｇ）を１５０℃で４時間撹拌した。この混合物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、濾過した。濾過液をＮＨ4ＯＨ溶液、次いで水で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９７／３）。純粋な画分を集め、溶媒を留去し、２０ｇ（７７％）の（±）エチル シス−４−［［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］アミノ］−２−（フェニルメチル）−１−ピペリジンカルボキシラート（中間体２４）を得た。
実施例Ａ１０
ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）中の（±）エチル ２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシラート（１３．２ｇ）に１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン（８．２ｇ）を添加した。チタン（IV）イソプロポキシド（１３．６４ｇ）を添加し、これをＲＴで３時間撹拌した。エタノール（２０ｍｌ）中のホウ水素化ナトリウム（１．８２ｇ）を添加し、この反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。水（２０ｍｌ）を添加し、これを５分間撹拌した。ＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍｌ）を添加し、これを撹拌し、乾燥し、濾過し、濾過液を濃縮した。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９８／２、９７／３に上げる）。所望する画分を集め、溶媒を留去し、２．６ｇの（±）エチル トランス−２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−［［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］アミノ］−１−ピペリジンカルボキシラート（中間体２５）及び６．２ｇの（±）エチル シス−２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−［［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］アミノ］−１−ピペリジンカルボキシラート（中間体２６）を得た。
実施例Ａ１１
（±）−１，１−ジメチルエチル トランス−４−ヒドロキシ−２−（フェニルメチル）−１−ピペリジンカルボキシラート（２５．６ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５６ｍｌ）に溶解した。水素化ナトリウム（４．２４ｇ）を添加し、この混合物をＲＴで１．５時間撹拌した。２−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（２４．８ｇ）を添加し、これを７０℃で１８時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物を水及びＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、これらの層を分離した。有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を留去し、５０ｇ（１００％）の（±）−１，１−ジメチルエチル トランス−４−［［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］オキシ］−２−（フェニルメチル）−１−ピペリジン−カルボキシラート（中間体２７）を得た。
実施例Ａ１２
２−プロパノール（５０ｍｌ）中の（±）−エチル トランス−２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−［［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］アミノ］−１−ピペリジンカルボキシラート（２．５ｇ）及びＫＯＨ（２．８ｇ）の混合物を撹拌し、４８時間還流した。溶媒を留去した。残留物を水及びＣＨ2Ｃｌ2の間で分配した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）９５／５、９０／１０に上げる）。純粋な画分を集め、溶媒を留去し、１．１ｇ（４９．２％）の（±）−トランス−Ｎ−［２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−ピペリジニル］−１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン（中間体２８）を得た。
同様にして、
（±）−シス−Ｎ−［２−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−ピペリジニル］−１−（エトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン 二塩酸塩．一水和物．２−プロパノラート（２−ｐｒｏｐａｎｏｌａｔｅ）（２：１）（中間体２９）及び
（±）−シス−１−（２−エトキシエチル）−Ｎ−［２−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン エタン二酸塩（１：２）（中間体３０）
を調製した。
実施例Ａ１３
活性炭上パラジウム（１０％；２ｇ）を触媒として、メタノール（２００ｍｌ）中の（±）−シス−Ｎ−［１，２−ビス（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン（４．７ｇ）の混合物を水素化した。水素の取り込み後、触媒を濾過して除き、濾過液を濃縮した。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９５／５）。純粋な画分を集め、溶媒を留去した。残留物をＤＩＰＥに懸濁し、濾過し、乾燥し、０．６ｇ（１７％）の（±）−シス−１−メチル−Ｎ−［２−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン（中間体３１；ｍｐ．８６．３℃）を得た。
実施例Ａ１４
（±）−１，１−ジメチルエチル トランス−４−［［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］アミノ］−２−（フェニルメチル）−１−ピペリジンカルボキシラート（６ｇ）をメタノール（１６０ｍｌ）に溶解した。２−プロパノール中のＨＣｌ（１６ｍｌ）を添加し、この混合物を撹拌し、１時間還流した。溶媒を留去し、残留物を水、希ＮａＯＨに溶解し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を分離し、シリカゲルでガラスフィルター上で精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）９５／５）。純粋な画分を集め、溶媒を留去した。残留物をＤＩＰＥから結晶化し、３ｇ（６３．４％）の（±）−トランス−１−（２−エトキシエチル）−Ｎ−［２−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン（中間体３２）を得た。
同様にして、
（±）−トランス−１−（２−エトキシエチル）−２−［［２−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］オキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（中間体３３）、
（±）−トランス−Ｎ−［２−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−（２−チエニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン（中間体３４）、
（±）−トランス−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［２−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン（中間体３５；ｍｐ．１２７．２℃）、
（±）−トランス−１−［（２−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ−［２−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン（中間体３６）、
（±）−トランス−Ｎ−［２−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン（中間体３７）、
（±）−トランス−１−［（２−メチル−５−オキサゾリル）メチル］−Ｎ−［２−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン（中間体３８）、
（±）−トランス−１−［（５−メチル−２−フラニル）メチル］−Ｎ−［２−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−２−ベンゾイミダゾール−２−アミン（中間体３９）
を調製した。
Ｂ．式（Ｉ）の化合物の調製
実施例Ｂ１
活性炭上パラジウム（１０％；１ｇ）を触媒として、チオフェン（４％溶液；２ｍｌ）及びトルエン（４５０ｍｌ）中の中間体（１）（６．４４ｇ）及び１−（２−エトキシエチル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン（４．３３ｇ）の混合物を１２５℃で５０ｋｇの圧力下でオートクレーブ中で一晩水素化した。水素の取り込み後、触媒を濾過して除き、濾過液を濃縮した。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）９８／２）。画分１を集め、濃縮した。残留物をＣＨ3ＣＮから結晶化し、沈殿物を濾過して分離し、乾燥し、２．１４ｇ（２０％）の（±）−シス−１−［１，３−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［４−［［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］アミノ］−１−ピペリジニル］−２−（フェニルメチル）ピペリジン（化合物５；ｍｐ．２０１．５℃）を得た。画分２を集め、濃縮した。残留物を石油エーテル中で撹拌し、沈殿物を濾過して分離し、乾燥し、１．０４ｇ（１０％）の（±）−トランス−１−［１，３−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［４−［［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］アミノ］−１−ピペリジニル］−２−（フェニルメチル）ピペリジン（化合物６；ｍｐ．１７４．５℃）を得た。
実施例Ｂ２
エタノール（１０ｍｌ）中の中間体（７）（３．７８ｇ）及び中間体（１）（２．７４ｇ）の混合物にチタン（IV）イソプロポキシド（３．５５ｇ）を添加し、これをＲＴで６時間撹拌した。エタノール（５ｍｌ）中のシアノホウ水素化ナトリウム（０．６５ｇ）を添加し、これをＲＴで一晩撹拌した。水（１０ｍｌ）を添加し、１５分間撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍｌ）及びＭｇＳＯ4を添加し、この混合物を１５分間撹拌した。これを濾過し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９８／２）。純粋な画分を集め、濃縮した。これらの残留物（画分Ａ及び画分Ｂ）をＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：トルエン／２−プロパノール ９５／５）。純粋な画分を集め、濃縮した。残留物を石油エーテルに懸濁し、濾過して分離し、乾燥し、０．５５ｇ（７％）の２α，４α−トランス−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［４−［［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］アミノ］−２−（フェニルメチル）−１−ピペリジニル］−２−（フェニルメチル）ピペリジン（化合物１３；ｍｐ．１１５．３℃）及び０．７４ｇ（９．３％）の２α，４β−トランス−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［４−［［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］アミノ］−２−（フェニルメチル）−１−ピペリジニル］−２−（フェニルメチル）ピペリジン（化合物１４；ｍｐ．１０５．９℃）を得た。
実施例Ｂ３
ａ）  ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）に溶解した中間体（７）（１．９ｇ）に３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル クロリド（１．５２ｇ）、次いでトリエチルアミン（１．４ｍｌ）を添加し、これを一晩撹拌した。この混合物を水で洗浄し、これらの層を分離した。有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）９８／２）。純粋な画分を集め、溶媒を留去した。残留物をＤＩＰＥから結晶化し、２．４７ｇ（８０％）の（±）−トランス−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］アミノ］−２−（フェニルメチル）ピペリジン（化合物８５；ｍｐ．１７７．８℃）を得た。
ｂ）  シリカゲルでカラムクロマトグラフィー Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＡＤ（溶離剤：ヘキサン／Ｃ2Ｈ5ＯＨ ８０／２０）（２０μｍ）により、化合物（８５）（０．５ｇ）をその光学異性体に分離した。純粋な画分を集め、溶媒を留去し、０．２１ｇ（４２．４％）の（Ａ−トランス）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］アミノ］−２−（フェニルメチル）ピペリジン（化合物９４；ｍｐ．１１０．０℃；［α］20D＝−２２．９７°（濃度＝ＣＨ3ＯＨ中１％）及び０．２４ｇ（４８．５％）の（Ｂ−トランス）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］アミノ］−２−（フェニルメチル）ピペリジン（化合物９５；ｍｐ．１１１．５℃；［α］20D＝＋２２．９６°（濃度＝ＣＨ3ＯＨ中１％）を得た。
実施例Ｂ４
ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中の（±）−トランス−１−［（２−メチル−５−オキサゾリル）メチル］−Ｎ−［１−［２−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−４−ピペリジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン（０．１００ｇ）に３−メチル−２−ベンゾフランカルボン酸（０．１００ｇ）及び１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．０７０ｇ）を添加した。この混合物をＮ2大気下で撹拌した。Ｎ2下で、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）中のトリエチルアミン（０．５ｍｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１：１）（０．０８０ｇ）の溶液を滴下しながら添加し、この反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。次に、カラムクロマトグラフィー（溶離剤勾配：（Ｈ2Ｏ中０．５％の酢酸アンモニウム）／ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ3ＣＮ ７０／１５／１５、０／５０／５０ないし０／０／１００にわたって上げる）により化合物を単離し、精製した。所望する画分を集め、溶媒を留去し、０．０６０ｇの（±）−トランス−１−［（３−メチル−２−ベンゾフラニル）−カルボニル］−４−［４−［［１−［（２−メチル−５−オキサゾリル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］アミノ］−１−ピペリジニル］−２−（フェニルメチル）ピペリジンを得た。
実施例Ｂ５
ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍｌ）中の（±）−トランス−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［４−［［１−［（２−メチル−５−オキサゾリル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］アミノ］−１−ピペリジニル］−２−（フェニルメチル）−１−ピペリジンカルボキサミド（０．１００ｇ）及び３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンイソシアナト（１０滴）の混合物をＲＴで一晩撹拌した。次に、カラムクロマトグラフィー（溶離剤勾配：（Ｈ2Ｏ中０．５％の酢酸アンモニウム）／ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ3ＣＮ ７０／１５／１５、０／５０／５０ないし０／０／１００にわたって上げる）により化合物を単離し、精製した。所望する画分を集め、溶媒を留去し、０．０５０ｇの（±）−トランス−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［４−［［１−［（２−メチル−５−オキサゾリル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］アミノ］−１−ピペリジニル］−２−（フェニルメチル）−１−ピペリジンカルボキサミド（化合物５２）を得た。
実施例Ｂ６
（±）−シス−１−（３，５−ジメチルベンゾイル）−２−（フェニルメチル）−４−ピペリジンアミン（１．２ｇ）、２−クロロ−１−（２−チエニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（２．２４ｇ）及び銅（０．６ｇ）を１５０℃で５時間撹拌した。この混合物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、濾過した。濾過液を希ＮＨ4ＯＨで洗浄し、撹拌した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ3）９７／３）。純粋な画分を集め、溶媒を留去した。残留物をＣＨ3ＣＮから結晶化し、１．８７ｇ（３５％）の（±）−シス−１−（３，５−ジメチルベンゾイル）−２−（フェニルメチル）−Ｎ−［１−（２−チエニルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−４−ピペリジンアミン（化合物７６；ｍｐ．２０１．４℃）を得た。
実施例Ｂ７
ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中の（±）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（フェニルメチル）−４−ピペリジノン（４．２９ｇ）、３−（２−フラニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミン（２．１４ｇ）及びチタン（IV）イソプロポキシド（３．４１ｇ）の混合物をＲＴで３時間撹拌した。エタノール（５ｍｌ）中のシアノホウ水素化ナトリウム（０．６２８ｇ）の混合物を添加した。これをＲＴで一晩撹拌した。水（５ｍｌ）及びＣＨ2Ｃｌ2（３００ｍｌ）を添加した。これを１５分間撹拌した。二層の混合物を乾燥し、濾過し、濾過液を濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：０．５％ ＮＨ4ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3／ＣＨ3ＣＮ ４０／６０）。２つの所望する画分を集め、これらの溶媒を留去した。各残留物を乾燥し、すりつぶし、１．２２ｇ（１９．４％）の（±）−シス−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［［３−（２−フラニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ］−２−（フェニルメチル）ピペリジン（化合物１１２；ｍｐ．１０８．７℃）及び０．１４ｇ（２．２％）の（±）−トランス−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［［３−（２−フラニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ］−２−（フェニルメチル）ピペリジン（化合物１１３；ｍｐ．１０８．３℃）を得た。
実施例Ｂ８
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）に溶解した（±）−シス−１−（３，５−ジメチルベンゾイル）−２−（フェニルメチル）−４−ピペリジノール（２．６ｇ）をＮ2下で撹拌した。水素化ナトリウム（６０％）（０．３６ｇ）を添加し、この混合物を４０℃で１時間撹拌した。２−クロロ−１−［（４−フルオロフェニル）−メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（２．６ｇ）を添加し、これを６０℃で２０時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物を水及びＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９７／３）。純粋な画分を集め、溶媒を留去した。残留物をＤＩＰＥから結晶化し、２．８５ｇ（６５％）の（±）−シス−１−（３，５−ジメチルベンゾイル）−４−［［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］オキシ］−２−（フェニルメチル）ピペリジン（化合物７０；ｍｐ．１５４．１℃）を得た。
実施例Ｂ９
エタノール（３００ｍｌ）中の１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオール（４．４４ｇ）、中間体（２１）（６ｇ）及び炭酸カリウム（２．７６ｇ）の混合物を撹拌し、一晩還流した。溶媒を留去し、残留物を水に溶解し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。残留物をＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：ＣＨ3ＯＨ／（Ｈ2Ｏ／ＮＨ4ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3０．５％）７５／２５）。純粋な画分を集め、これらの溶媒を留去した。残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより分離した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９８／２ないし９６／４）。純粋な画分を集め、これらの溶媒を留去した。残留物１を乾燥し、すりつぶし、０．７１ｇの（±）−シス−１−（３，５−ジメチルベンゾイル）−４−［［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］チオ］−２−（フェニルメチル）ピペリジン（化合物１０５）を得た。残留物２を乾燥し、すりつぶし、１．７２ｇの（±）−トランス−１−（３，５−ジメチルベンゾイル）−４−［［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］チオ］−２−（フェニルメチル）ピペリジン（化合物１０６；ｍｐ．１４７．３℃）を得た。
実施例Ｂ１０
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中の化合物（８５）（２．８ｇ）の混合物に水素化ナトリウム（０．２２ｇ）を添加し、撹拌した。これを６０℃で４５分間撹拌した。ヨードメタン（０．７８ｇ）を添加し、これを７０℃で一晩撹拌した。溶媒を留去し、ＣＨ2Ｃｌ2及び水に溶解した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルでガラスフィルター上で精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９７／３）。純粋な画分を集め、これらの溶媒を留去した。残留物をＤＩＰＥから結晶化し、濾過し、乾燥し、１．１９ｇ（４２％）の（±）−トランス−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチルアミノ］−２−（フェニルメチル）ピペリジン（化合物１０８；ｍｐ．１５５．２℃）を得た。
実施例Ｂ１１
ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）中の化合物（１０６）（０．５ｇ）の混合物に３−クロロベンゼンカルボペルオキシ酸（３−ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅｃａｒｂｏｐｅｒｏｘｏｉｃ  ａｃｉｄ）（０．１７３ｇ）を添加し、これをＲＴで２．５時間撹拌した。これを希ＮａＯＨで洗浄し、乾燥し、溶媒を留去した。残留物をＣＨ3ＣＮから結晶化した。残留物をＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９８／２）。純粋な画分を集め、これらの溶媒を留去した。残留物を乾燥し、０．１１ｇの（Ａ−トランス）−１−（３，５−ジメチルベンゾイル）−４−［［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］スルフィニル］−２−（フェニルメチル）ピペリジン（化合物１０９）及び０．３３ｇの（Ｂ−トランス）−１−（３，５−ジメチルベンゾイル）−４−［［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］スルフィニル］−２−（フェニルメチル）ピペリジン（化合物１１０）を得た。
実施例Ｂ１２
ＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍｌ）中の（±）−トランス−１−（２−エトキシエチル）−Ｎ−［２−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン（１．１４ｇ）の混合物にｉｓａｔｏｉｃ無水物（０．４９ｇ）を添加し、これを３時間撹拌し、次に３時間還流した。溶媒を留去し、残留物に２−プロパノール（１００ｍｌ）を添加し、これを１８時間還流した。ｉｓａｔｏｉｃ無水物（０．２ｇ）を再び添加し、これを４時間還流した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９５／５）。純粋な画分を集め、濃縮した。残留物をＤＩＰＥから結晶化し、０．５ｇ（３３．４％）の（±）−トランス−１−［２−アミノベンゾイル］−４−［［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］アミノ］−２−（フェニルメチル）ピペリジン（化合物１２３；ｍｐ．１９７．４℃）を得た。
以下の表に、上記の実施例のいずれかにより調製された化合物を列挙する。
0004177895.tif 000025
0004177895.tif 000026
0004177895.tif 000027
0004177895.tif 000028
0004177895.tif 000029
0004177895.tif 000030
0004177895.tif 000031
0004177895.tif 000032
0004177895.tif 000033
0004177895.tif 000034
0004177895.tif 000035
Ｃ．薬理学的実施例
実施例Ｃ１：ブタ冠状動脈のサブスタンスＰ誘導性弛緩の拮抗作用
（過剰服用量のペントバルビタールナトリウム塩の注入により屠殺した）ブタから取った冠状動脈の部分を逆にし、等尺性張力の記録のために外側に内皮がついた器官容器（ｏｒｇａｎ  ｂａｔｈｓ）（容量２０ｍｌ）中に置いた。調製物をクレブス−ヘンゼライト溶液につけた。この溶液を３７℃に保ち、Ｏ2／ＣＯ2（９５／５）の混合物を通した。調製物が安定した後、プロスタグランジンＦ2α（１０-5Ｍ）を投与し、収縮を誘導した。収縮反応が安定するまで、これを繰り返した。次にプロスタグランジンＦ2αを再び投与し、そしてサブスタンスＰ（漸加的に３ ｘ １０-10Ｍ及び１０-9Ｍ）を添加した。サブスタンスＰは、内皮依存性弛緩を誘導した。アゴニストを洗浄して除いた後、既知の濃度の式（Ｉ）の化合物を添加した。３０分間インキュベーションした後、試験化合物の存在下でプロスタグランジンＦ2α（１０-5Ｍ）及び上記と同じ濃度のサブスタンスＰを再び投与した。サブスタンスＰにより引き起こされる弛緩をコントロール条件下での弛緩として表し、そして１０-9ＭのサブスタンスＰに対する反応のパーセント阻害（％阻害）を試験化合物のアンタゴニスト活性の尺度とした。表５に、ある試験濃度での本発明の化合物の結果を列挙する。
0004177895.tif 000036
Ｄ．組成物実施例
これらの実施例で用いる「有効成分」（Ａ．Ｉ．）は、式（Ｉ）の化合物、製薬学的に受容しうる付加塩、その立体化学的異性体またはそのＮ−オキシド形に関する。
実施例Ｄ．１：経口溶剤
４−ヒドロキシ安息香酸メチル（９ｇ）及び４−ヒドロキシ安息香酸プロピル（１ｇ）を沸騰している精製水（４ｌ）に溶解した。この溶液の３ｌに、まず２，３−ジヒドロキシブタン二酸（１０ｇ）を、そしてその後Ａ．Ｉ．（２０ｇ）を溶解した。後者の溶液を前者の溶液の残りの部分と合わせ、これに１，２，３−プロパントリオール（１２ｌ）及びソルビトール７０％溶液（３ｌ）を添加した。サッカリンナトリウム塩（４０ｇ）を水（５００ｍｌ）に溶解し、ラズベリー（２ｍｌ）及びスグリ（２ｍｌ）エキスを添加した。後者の溶液を前者と合わせ、水を２０ｌの容量まで適量添加し、小さじ一杯量（５ｍｌ）当たり５ｍｇの有効成分を含んでなる経口溶剤を得た。得られた溶剤を適当な容器に入れた。
実施例Ｄ．２：フィルム被覆錠剤
錠剤コアの調製
Ａ．Ｉ．（１００ｇ）、ラクトース（５７０ｇ）及び澱粉（２００ｇ）の混合物をよく混合し、その後、水（２００ｍｌ）中のドデシル硫酸ナトリウム（５ｇ）及びポリビニルピロリドン（１０ｇ）の溶液で湿らせた。この湿った粉末混合物をふるいにかけ、乾燥し、再びふるいにかけた。次に、微晶質セルロース（１００ｇ）及び水素化した植物油（１５ｇ）を添加した。この全部をよく混合し、錠剤に圧縮し、各々１０ｍｇの有効成分を含んでいる１０．０００錠剤を得た。
被覆
変性エタノール（７５ｍｌ）中のメチルセルロース（１０ｇ）の溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍｌ）中のエチルセルロース（５ｇ）の溶液を添加した。次に、ＣＨ2Ｃｌ2（７５ｍｌ）及び１，２，３−プロパントリオール（２５ｍｌ）を添加した。ポリエチレングリコール（１０ｇ）を溶解し、ＣＨ2Ｃｌ2（７５ｍｌ）に溶解した。後者の溶液を前者に添加し、次にオクタデカン酸マグネシウム（２．５ｇ）、ポリビニルピロリドン（５ｇ）及び濃縮した色懸濁液（３０ｍｌ）を加え、この全部を均質にした。このようにして得られた混合物で錠剤コアを被覆装置中で被覆した。
実施例Ｄ．３：注入可能な溶剤
４−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．８ｇ）及び４−ヒドロキシ安息香酸プロピル（０．２ｇ）を沸騰している注入用水（５００ｍｌ）に溶解した。約５０℃まで冷却した後、撹拌しながら乳酸（４ｇ）、プロピレングリコール（０．０５ｇ）及びＡ．Ｉ．（４ｇ）を添加した。この溶液をＲＴまで冷却し、注入用水を適量加えて１ｌにし、４ｍｇ／ｍｌのＡ．Ｉ．を含んでなる溶剤を得た。この溶剤を濾過により滅菌し、滅菌容器に入れた。