(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
乳化量の高級脂肪酸グリセリドおよびポリソルベート８０を含有する水性エマルジョンの形態であり、エマルジョン安定化量の架橋ポリアクリレートポリ電解質をも含有する、眼用組成物用の非刺激性賦形剤。
【請求項２】
高級脂肪酸グリセリドがヒマシ油から成る請求項１記載の賦形剤。
【請求項３】
ヒマシ油とポリソルベート８０との重量比が、０．３〜３０である請求項２記載の賦形剤。
【請求項４】
活性成分とヒマシ油との重量比０．１６未満で活性成分と組み合わせる請求項３記載の賦形剤。
【請求項５】
高級脂肪酸グリセリドおよびポリソルベート８０が、賦形剤中に組み合わせる活性成分の結晶化を９箇月間まで防止するのに充分な量で存在する請求項１記載の賦形剤。
【請求項６】
ヒマシ油、架橋ポリアクリレートポリ電解質、グリセリンおよび水を、賦形剤中に組み合わせる活性成分の結晶化を９箇月間まで防止するのに充分な量で含有する、眼組織に局所適用するのに適当な請求項１記載の賦形剤。
【請求項７】
眼用組成物基準で、ヒマシ油０．６２５〜５．０重量％、ポリソルベート８０   １．０重量％、架橋ポリアクリレートポリ電解質０．０５重量％、およびグリセリン２．２重量％を含有し、活性成分０．０５〜０．４０重量％を組み合わせる請求項６記載の賦形剤。
【請求項８】
賦形剤中に組み合わせる活性成分の涙腺吸収を向上する量のヒマシ油を含有する非刺激性水性エマルジョンの形態であり、エマルジョン安定化量の架橋ポリアクリレートポリ電解質をも含有する、点眼に適当な眼用組成物用の賦形剤。
【請求項９】
眼用組成物基準で、活性成分を０．２０〜５．０重量％の量で組み合わせる請求項８記載の賦形剤。
【請求項１０】
眼用組成物基準で、ヒマシ油１．２５重量％、および架橋ポリアクリレートポリ電解質０．０５重量％を含有し、活性成分０．２０重量％を組み合わせる請求項８記載の賦形剤。
【請求項１１】
眼用組成物基準で、ポリソルベート８０  １．０重量％、およびグリセリン２．２０重量％を更に含有する請求項１０記載の賦形剤。
【請求項１２】
水に難溶の活性成分を組み合わせる請求項１〜１１のいずれかに記載の賦形剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、水に難溶性の化合物を含有する新規薬剤組成物、とりわけ、シクロスポリンをヒマシ油およびポリソルベート８０との混合物として含有する、快適性が高く、刺激性の低い新規眼用エマルジョンに関する。
【０００２】
【従来の技術と発明が解決しようとする課題】
シクロスポリンは、免疫抑制活性を有することが知られている、一群の非極性環状オリゴペプチドである。更に、米国特許第４８３９３４２号に記載されているように、シクロスポリンは、患者の免疫仲介乾性角結膜炎(ＫＣＳまたはドライアイ疾患)の処置にも有効であることがわかっている。
【０００３】
上記のように、シクロスポリンは、環状オリゴペプチド群を包含し、その主要な成分はシクロスポリンＡ(Ｃ６２Ｈ１１１Ｎ１１Ｏ１２)である。シクロスポリンＡは、複数の他の代謝物(シクロスポリンＢ〜Ｉ)と共に同定されている。また、多くの合成類似体が合成されている。
【０００４】
通例、市販のシクロスポリンは、複数のシクロスポリンの混合物を含有し得る。個々のシクロスポリンはいずれも、１１個のアミノ酸残基から成る総分子量約１２００の環状ペプチド構造を有するが、いくつかのアミノ酸の置換基または配置が異なる。
【０００５】
「シクロスポリン」なる用語は、本明細書を通じて、本発明の組成物中のシクロスポリン成分を意味する。
しかし、この特定の用語は、シクロスポリン群の個々の化合物、および個々のシクロスポリンの２種またはそれ以上の混合物(天然または合成)を包含することを意図する。
【０００６】
前記のように、シクロスポリンの活性は、免疫抑制剤としてのもの、および涙腺催涙の向上または回復におけるものである。
この活性は、涙腺におけるシクロスポリン吸収を増加できれば向上することができる。本発明は、涙腺および他の眼表面組織において最適のシクロスポリンＡ濃度をもたらす製剤および方法を提供する。
【０００７】
不都合なことに、シクロスポリンの水溶性は非常に低く、米国特許第５０５１４０２号に記載されているように、水性の媒体に溶解したシクロスポリンを含有する薬剤組成物の調製は、困難であるばかりか、実際には不可能と考えられていた。
【０００８】
文献記載のように、シクロスポリンの水に対する溶解度は、シクロスポリンＡの場合、約２０〜３０μg／mlである。従って、従来のシクロスポリン含有製剤は、エタノールを含有する油性溶液として調製されていた。しかし、そのような製剤は、経口製剤としてはバイオアベイラビリティーが低く、これは、(例えば患者の口または眼内で)水と接触直後にシクロスポリンが固体として分離するためであると考えられている。
【０００９】
シクロスポリンの注射用製剤の場合、静脈内投与前にまず生理食塩水で希釈しなければならないが、それによりシクロスポリンは沈澱すると考えられ、従って静脈内投与には好ましくないと考えられる。
シクロスポリンの分離を防止して製剤を注射するために、ポリオキシエチル化ヒマシ油のような界面活性剤が可溶化剤として用いられている。しかし、これも安全性の問題を生じ得る(米国特許第５０５１４０２号参照)。
【００１０】
シクロスポリンの投与を有効に行うことができれば、シクロスポリンの実際の有用性を大幅に向上し得るであろう；例えば、ベーチェット症候群の眼症状の処置におけるシクロスポリンの有効性。しかし、そのような症状の処置のために経口投与を行えば、全身循環による副作用が、多毛症または腎機能障害のような不都合な症状をもたらし得る。
【００１１】
一方、シクロスポリンを含有する油性製剤を眼に直接適用すると、刺激または視界の曇りが起こり得る。このことと、シクロスポリン製剤化が困難であることとの故に、角膜移植並びに疱疹性角膜炎および春期結膜炎の処置において有用であり得る製剤中でのシクロスポリンの使用は制限されている。
【００１２】
従来、例えば米国特許第５０５１４０２号におけるように、水性溶媒系にシクロスポリンを充分溶解して処置有効濃度を達成するための試みがなされている。この溶媒系は、ポリオキシエチル化ヒマシ油のような界面活性剤を何ら含有しないことが重要である。
【００１３】
概念的に、シクロスポリンを水性溶媒系に溶解する目的は、体液の水分との接触時にシクロスポリンが直ちに沈澱するのを望ましくは防止するように、水性溶媒系の希釈が起こり得るに過ぎないように体液との接触を可能にするということである。
【００１４】
眼に直接使用するために、シクロスポリンは多くの薬学的に許容し得る賦形剤(例えば動物油、植物油、適当な有機もしくは水性溶媒、人工涙液、天然もしくは合成ポリマーまたは適当な膜)と共に製剤化されてきた。
そのような薬学的に許容し得る賦形剤(単独で、または組み合わせて使用し得る)の例は、オリーブ油、ピーナツ油、ヒマシ油、鉱油、黄色ワセリン、ジメチルスルホキシド、クレモフォア(chremophor)、リポソーム、またはリポソーム様生成物もしくはシリコーン液などである。
【００１５】
このように、水性媒体に溶解したシクロスポリンを含有する薬剤組成物を調製するため、またはシクロスポリンを油性溶液として製剤化するために、非常な努力がなされてきた。しかし、市販生成物の無いことから明らかなように、好ましい製剤は未だ得られていない。
【００１６】
前記のように、シクロスポリンは、オリーブ油、ピーナツ油および／またはヒマシ油のような高級脂肪酸グリセリドを含有する油性製剤中にはいくらか溶解することが報告されている。そのような製剤は、眼に適用すると、それらの油に特有の刺激性または粘性の故に、しばしば不快感をもたらす（ＧＢ−Ａ−２２２８１９８およびＷＯ−Ａ−８９０１７７２参照）。
【００１７】
そのような製剤のもう一つの欠点は、製剤が高濃度の油を含有し、油は、シクロスポリンで処置するある種の眼表面疾患(例えばドライアイ)を悪化させるということである。従って、そのような油性製剤は、臨床的に許容し得ない。しかも、そのような製剤は、シクロスポリンの配座変化および晶出する傾向の故に、しばしば物理的に不安定である。結晶化の問題は、トウモロコシ油または中程度の鎖長のトリグリセリドを含有する製剤において確認されている。また、そのような製剤はしばしば、シクロスポリンの熱力学的活性(飽和度)が低く、それ故、薬物のバイオアベイラビリティーが低くなる。更に、ＷＯ−Ａ−８９０１７７２に記載されているように、化学構造が同様に見えても、シクロスポリンの担体（例えばオリーブ油およびトウモロコシ油）によって、快適性および副作用が顕著に異なる（第１０頁第１〜６行）。
【００１８】
油含量を減少し、油相を水中に分散させてエマルジョンとすることによって、不快感および症状悪化に関する問題を最少限にすることが可能であり得る。しかし、眼用エマルジョンを調製することは容易ではない。なぜなら、エマルジョン系における必須成分の一種は乳化剤であるが、大多数の乳化剤は眼に対する刺激が強いからである。
【００１９】
【課題を解決するための手段】
本発明は、敏感部分(例えば眼組織)への薬物デリバリーに適当な高快適性および低刺激性のエマルジョンをもたらすポリソルベート８０と組み合わせて、高級脂肪酸グリセリドを用いたエマルジョン系に関する。更に本発明は、涙腺においてシクロスポリンを優先的に吸収させるための薬剤組成物および方法を提供する。すなわち、組成物のある点眼法において、本発明に従って調製した製剤は、従来用いられた製剤よりも、涙腺吸収量が多い。
【００２０】
【発明の実施の形態】
本発明によると、敏感部分(例えば眼組織)へのデリバリーに適当な高快適性および低刺激性の非刺激性薬剤組成物は、シクロスポリンを、乳化量の高級脂肪酸グリセロールおよびポリソルベート８０との混合物として含有する。とりわけ、本発明の組成物はシクロスポリンＡを含有し得、高級脂肪酸グリセリドはヒマシ油から成り得る。
【００２１】
好ましくは、ヒマシ油とポリソルベート８０との重量比は、約０．３〜３０であり、シクロスポリンとヒマシ油との重量比は０．１６未満である。より好ましくは、ヒマシ油とポリソルベート８０との重量比は０．５〜１２．５であり、シクロスポリンとヒマシ油との重量比は０．１２〜０．０２である。
【００２２】
本発明に従ってシクロスポリンを油相に溶解すると、エマルジョンは長期間貯蔵しても物理的に安定であることがわかる。室温で９箇月後も、シクロスポリンの結晶化は見られない。その上、本発明のシクロスポリンエマルジョンは、薬物が適当な高い熱力学的活性を有し、かつ結晶化の問題を起こさないように調製することができる。
【００２３】
重要なことに、本発明の組成物は、眼の涙腺におけるシクロスポリン吸収の向上を提供する。このようにして、涙腺催涙の回復におけるシクロスポリン活性が向上する。すなわち、涙腺のシクロスポリン吸収量が増すので、涙腺催涙の誘導において、従来よりも多くのシクロスポリンが有効となる。
【００２４】
本発明の利点および特徴は、後述の説明と、次のような添付図面とによって、更に理解されるであろう。
図１は、種々の製剤をウサギ眼に１回点眼後の、シクロスポリンＡの結膜濃度を示す棒グラフである。
図２は、種々の製剤をウサギ眼に１回点眼後の、シクロスポリンＡの角膜濃度を示す棒グラフである。
図３は、種々の製剤をウサギ眼に１回点眼後の、シクロスポリンＡの毛様体濃度を示す棒グラフである。
図４は、種々の製剤をウサギ眼に１回点眼後の、シクロスポリンＡの涙腺濃度を示す棒グラフである。
【００２５】
前記のように、シクロスポリンは、シクロスポリンＡを主成分とし、それより少ないが有意の量の他のシクロスポリン(例えばシクロスポリンＢ〜Ｉ)も含有する混合物として入手し得る。しかし、やはり既に述べたように、本発明は、純粋なシクロスポリン、または複数のシクロスポリンの混合物に適用し得る。
【００２６】
本発明の基礎をなす発見は、高級脂肪酸グリセリドと、乳化剤および分散剤のポリソルベート８０との組み合わせに関する。このような成分の選択は、従来の技術から自明ではない。
例えば、シクロスポリンをヒマシ油と組み合わせて使用し得ることはよく知られているが、その組み合わせは敏感組織(例えば眼)に対して刺激性である。従って、従来技術は、高級脂肪酸グリセリド(例えばヒマシ油)およびシクロスポリンを用いる製剤から外れる。
【００２７】
換言すれば、乳化剤および分散剤(例えばポリソルベート８０)を使用すれば、ヒマシ油含有エマルジョンの刺激性を軽減し得るということは、予測できなかった。シクロスポリンと混合すると敏感部分(例えば眼組織)への薬物デリバリーに適当な高快適性および低刺激性のエマルジョンを形成するポリソルベート／ヒマシ油組み合わせの前例は無い。
【００２８】
本発明は、シクロスポリンの安定な溶液状態を達成する。この安定な溶液状態は、従来の油性系と本発明との相異を特徴付ける、もう一つの重要な性能である。シクロスポリンは、従来の油性系においては、最初は充分溶解しても晶出し易いという不都合な性質を有することが知られている。
【００２９】
本発明によると、本発明のエマルジョンは、架橋ポリアクリレート、例えばカルボマー(carbomer)およびペムレン(Ｐemulen、商標)から成る群から選択する１種またはそれ以上のポリ電解質の使用により、更に安定化することができる。
ペムレンは、ＣＴＦＡ名アクリレート／Ｃ１０−３０アルキルアクリレート・クロス−ポリマーの乳化剤ポリマーであって、ＵＳＰＸXII／ＮＦＸVIIの「カルボマー１３４２」論文に記載されている。
【００３０】
更に、グリセリン、マンニトールまたはソルビトールを要すれば使用して、エマルジョンの浸透圧を更に調節し得る。エマルジョンのpＨは、従来の方法で、水酸化ナトリウムで生理的pＨレベル付近に調節し得る。緩衝剤は必須ではないが、適当な緩衝剤は、ホスフェート、シトレート、アセテートおよびボレートを包含し得る。
【００３１】
本発明において好ましい薬物はシクロスポリンであるが、水に難溶性の他の化合物、例えばインドメタシン、並びにステロイド、例えばアンドロゲン、プレドニゾロン、プレドニゾロンアセテート、フルオロメトロンおよびデキサメタゾンも、ヒマシ油およびポリソルベート８０と共に乳化して、同様に低刺激性の組成物とすることができる。
【００３２】
【実施例】
本発明を以下の実施例によって更に説明する。部および％はいずれも、重量部および重量％である。実施例において使用したシクロスポリンは、サンド(Ｓandoz)から入手したものである。
【００３３】
【表１】
実施例１
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【００３４】
【表２】
実施例２
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【００３５】
【表３】
実施例３
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【００３６】
【表４】
実施例４
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【００３７】
上記実施例１〜４の製剤を、乾性角結膜炎(ドライアイ)症候群の処置のために調製した。活性成分シクロスポリンを含まない実施例２、３および４の製剤は、乳化された成分の毒性を調べるために使用した。
【００３８】
実施例１〜４の製剤を、ウサギの眼に１日８回、７日間にわたって適用したところ、軽度ないし中程度の不快感および軽度の充血が起こったに過ぎないことがわかった。細隙灯検査によると、表面組織に変化は見られなかった。更に、シクロスポリンを含有するヒマシ油エマルジョン(前記実施例１Ａ〜１Ｄ)については、ウサギにおける眼バイオアベイラビリティーも試験した。それによると、投与後、標的組織において処置レベルのシクロスポリンが存在した。このことは、眼用デリバリーシステム中のシクロスポリンがドライアイの処置に有用であること(米国特許第４８３９３４２号に記載)を支持する。
【００３９】
更に、シクロスポリン含有製剤(実施例１Ａ〜１Ｄ)と、シクロスポリン不含有製剤(実施例２〜４)との間に、毒性の差は無いということもわかった。
実施例１〜４の製剤は、長期間貯蔵しても物理的に安定であることがわかった。製剤１Ａ〜１Ｄに関して、室温で９箇月後にも、シクロスポリンの結晶化は見られなかった。
また、他の高級脂肪酸グリセリド、例えばオリーブ油、ピーナツ油などを、ポリソルベート８０と共に使用した場合も、生体毒性に関して同様の結果が得られる。
【００４０】
以下の実施例は、本発明による組成物が、涙腺におけるシクロスポリンＡの吸収を向上する活性を説明するものである。
材料
[Ｍebmt−３Ｈ]−シクロスポリンＡ(ロット＃ＴＲＱ６５５３)は、アマーシャム・インターナショナル(Ａmersham  Ｉnternational；英国バッキンガムシャー)製で、放射化学純度−９８％(逆相ＨＰＬＣによる)、および比活性２．６Ｃi／ミリモル(２．１６mＣi／mg)であった。３Ｈラベルは、星印で示される代謝安定位置に存在する。この放射能標識ＣsＡは、エタノール溶液として供された(１mＣi／ml)。試験に使用した有機溶媒はいずれも、「ＨＰＬＣ級」であった。他の化合物および試薬はいずれも、特記しない限り分析級であった。
【００４１】
試験した６製剤の組成を、表Ａに挙げる。
【表５】
表Ａ
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【００４２】
放射能が賦形剤中で均一となるように、放射能標識した製剤を調製した。放射能標識薬物製剤の期待放射能濃度は、１〜２mＣi／mlであった。放射能標識シクロスポリンＡ(ＣsＡ)製剤の期待比活性は、０．５〜２mＣi／mgであった。試験材料はすべて、周囲温度で貯蔵した。
【００４３】
試験薬物製剤の分析
試験製剤(３製剤ずつ)を投与前にＨＰＬＣ分析に付して、ＣsＡ投与液のＣsＡ濃度および放射化学純度(＞９３％)を測定した。試験製剤の放射能濃度を、液体シンチレーション計数(ＬＳＣ)によって測定した。
【００４４】
クロマトグラフィー条件
ポンプ:  ベックマン(Ｂeckman)モデル１２６[ベックマン・インスツルメンツ(Ｂeckman  Ｉnstruments)；カリフォルニア州サン・ラモン]
移動相:  アセトニトリル：水中の０．０３％Ｈ３ＰＯ４(６５:３５v／v)、pＨ３
流速:  １．０ml／分
カラム:  スーパーコシル(Ｓupercosil)Ｃ８、７．５cm×４．６mm、３μm[スペルコ(Ｓupelco)；ペンシルベニア州ベラフォンテ]；スーパーガード(Ｓuperguard)ＬＣ−８(スペルコ)；カラム・ヒーター[バイオ−ラド(Ｂio−rad)；カリフォルニア州リッチモンド]、６０〜７０℃
【００４５】
インジェクター:  ＷＩＳＰ７１２Ｂ[ウォーターズ・アソシエーツ(Ｗaters  Ａssociates)；マサチューセッツ州ミルフォード]
１４Ｃ検出器:  ラジオ・アイソトープ１７１ディテクター(ベックマン・インスツルメンツ)
シンチラント:  レディー・フロー(Ｒeady  Ｆlow)III(ベックマン・インスツルメンツ)、流速〜４ml／分
ＵＶ検出器:  モデル１６６(ベックマン・インスツルメンツ)、２０２nm
データ・プロセッサ:  ベックマン・システム・ゴールド(ベックマン・インスツルメンツ)
運転時間:  １５分間
保持時間:  ６分間(シクロスポリンＡ)
【００４６】
動物
雌ニュージーランド・アルビノウサギを入手し、試験前少なくとも５日間隔離した。動物を、温度および湿度を調節した部屋に入れた。食物および水道水を任意に摂取させた。その中から、偏りを最少限にするように５８匹のウサギ(２〜３kg)を選択した。それらのウサギは、耳にタグを付けて個体識別し、いずれも健康に見えた。
【００４７】
投与
ウサギを９匹ずつ６群に分け、各群を、６ＣsＡ製剤の１種で処置した。投与に際しては、ウサギの下眼瞼をそっと眼から引き離し、下結膜円蓋に製剤３５μlを投与した。投与後、上下眼瞼を〜５秒間手で閉じてから、離した。動物の催涙または眼不快感の兆候を、目視観察した。
【００４８】
サンプリング
各群に投与してから２０分、６時間および２４時間後に、組織を採った。各時点において、３匹のウサギ(６個の眼)を用いた。所定のサンプリング時刻に、ユーサ(Ｅutha)−６[ウエスタン・サプライ社(Ｗestern  Ｓupply  Ｃo．)；カリフォルニア州アルカディア](０．５〜１ml)を耳縁静脈に注射することによって、動物を安楽死させた。次いで、各眼を生理食塩水で濯いだ。０．５mlツベルクリン注射器で房水(〜２００μl)を採った。眼窩涙腺(〜４００mg)、上下眼球結膜(各〜５０mg)、角膜(〜５０mg)および虹彩−毛様体(〜５０mg)を解剖した。解剖した組織を吸取紙で乾燥し、重量測定した。４匹の未処置動物の両眼から眼組織および房水サンプルを採り、ブランクサンプルとして用いた。
【００４９】
放射能の分析
房水の一部(５０〜１７５μl)を、レディー-ソルブ(Ｒeady-Ｓolv)ＨＰ(１０ml)中で、ＬＳＣにより直接計数した。組織および血液サンプルは、燃焼コーンに量り入れ、モデル３０７パッカード・ティシュ・オクスドゥーザー(Ｐackard Ｔissue  Ｏxuduzer)[パッカード社(Ｐackard  Ｃo.)、イリノイ州ダウナーズ・グローブ］内で燃焼した。組織サンプルの燃焼後、３Ｈ２Ｏをモノフェーズ(Ｍonophase)−Ｓ溶液(パッカード)に取り込み、サンプルの放射能を、ベックマン・モデル１８０１または３８０１シンチレーションカウンター(ベックマン・インスツルメンツ；カリフォルニア州サン・ラモン)内でＬＳＣによって測定した。
【００５０】
データ分析
エクセル（Ｅxcel）ソフトウェア［バージョン４．０；マイクロソフト社(Ｍicrosoft  Ｃorp．)；ワシントン州レドモンド]を、データ分析に使用した。組織サンプル中の総放射能濃度をdpm／gまたはdpm／mlで表し、投与製剤の比活性を用いて、ＣsＡ ng当量(eq)／gまたはmlに変換した。標準的な方法に従って、平均値、標準偏差(ＳＤ)または平均値の標準誤差(ＳＥＭ)を求めた。dpmがバックグラウンドb(＝ブランク)の２倍を越えなければ、放射能レベルが有意であるとは見なさなかった。
【００５１】
各製剤各時点での組織薬物濃度比較を、一元ＡＮＯＶＡによって行った。統計学的比較はすべて、スタットビュー(ＳtatＶiew、商標)[バージョン１．０３；アバカス・コンセプツ社(Ａbacus  Ｃoncepts，Ｉnc．)；カリフォルニア州バークレイ]を用いて行った。フィッシャー(Ｆisher)およびシェフ(Ｓcheffe)のＦ試験によって、９５％レベル(α＝０．０５)で製剤間の有意差を調べた。アウトライアーデータ排除の棄却限界は、標準的なアウトライアー試験に基づいた。どのデータ群からも、棄却されたアウトライアーは１個以下であった。
【００５２】
結果および考察
各製剤を１回局所適用してから２０分、６時間および２４時間後の、眼組織における放射能濃度を、図１〜４に示す。全般的に、眼組織中の濃度は、過去の１回投与試験(２、３)において報告されているように、最も早い時点(２０分後)に最高であった。いずれの製剤でも、放射能濃度は結膜および角膜において最も高かった。房水および虹彩−毛様体での濃度が比較的低いことは、ＣsＡの眼内吸収が低いことを示唆し、ＣsＡの角膜透過性が−１．０×１０−６cm／秒と低いこと(６)に一致する。角膜の放射能濃度低下速度は、結膜、涙腺および房水のそれよりも小さい。血中放射能濃度(＜３ng−eq／ml)は、ヒトに経口投与後の真性血漿ＣsＡ濃度８０〜２５０ng／ml（１）よりも顕著に低かった。
【００５３】
ＣsＡの角膜および結膜透過性が製剤によって異なるということを、製剤のＣsＡ濃度、および製剤から涙液フィルムへのＣsＡ放出速度に関して解釈した。水性製剤の方が、表面眼上皮を透過するようにＣsＡを放出する傾向が大きかった。０．２％不希釈ヒマシ油製剤はＣsＡ溶解度未満で調製したので、放出速度は、ＣsＡ熱力学的活性が最大に達しないことによって、低くなった(５)。
【００５４】
眼表面組織は、他の組織よりもＣsＡ用量のフラクションを多く含有していたが、これには水性、エマルジョンおよび不希釈ヒマシ油製剤間で差があった。ポリオキシル４０製剤では、エマルジョンおよび不希釈ヒマシ油製剤よりも眼表面組織濃度が高かった。エマルジョンは、標的組織の涙腺、角膜および結膜へのＣsＡデリバリーにおいても有効であった。ヒマシ油エマルジョンは、改良サンテン(Ｓanten)およびミグリオールエマルジョンよりも高い涙腺濃度を示した。不希釈ヒマシ油製剤は、表面眼組織における濃度が最も低かった。涙腺および表面組織へのＣsＡ透過に影響する因子は異なるものであることがわかる。
【００５５】
本発明を有利に適用し得る方法を説明する目的で、非刺激性エマルジョンの形態の特定の薬剤組成物に関して、以上説明したが、本発明はそれに制限されないと理解すべきである。すなわち、当業者が行い得る改良、変更などはすべて、特許請求の範囲に限定される本発明の範囲に含まれると考えるべきである。
【図面の簡単な説明】
【図１】  図１は、種々の製剤をウサギ眼に１回点眼後の、シクロスポリンＡの結膜濃度を示す棒グラフである。
【図２】  図２は、種々の製剤をウサギ眼に１回点眼後の、シクロスポリンＡの角膜濃度を示す棒グラフである。
【図３】  図３は、種々の製剤をウサギ眼に１回点眼後の、シクロスポリンＡの毛様体濃度を示す棒グラフである。
【図４】  図４は、種々の製剤をウサギ眼に１回点眼後の、シクロスポリンＡの涙腺濃度を示す棒グラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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