(57)【要約】本明細書において、環式リン含有プロドラッグ化合物、それらの調製、および肝臓における分子標的を調節することによる疾患の処置などのそれらの使用を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩：
2017520545.tif 000018
式中、
R1およびR2は独立にH、M、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキル、置換されていてもよいC2-C6アルケニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Mは生物学的作用物質または生物学的作用物質の一部または生物学的作用物質のプロドラッグであり；
XおよびX'は独立にOまたはNR3であり；
Yは結合、O、S、NR4、Si(R4)2、および置換されていてもよいC1-C6アルキルからなる群より選択され；
R3はH、C1-C6アルキル、およびC1-C6ヘテロアルキルからなる群より選択され；
R4はH、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される。
【請求項２】
式IIの化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩：
2017520545.tif 000019
式中、
R1はH、M、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキル、置換されていてもよいC2-C6アルケニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
R5はM、Cl、OH、NH2、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6アルキルオキシ、および置換されていてもよいアルキルアミノからなる群より選択され；
Mは生物学的作用物質または生物学的作用物質の一部または生物学的作用物質のプロドラッグであり；
XおよびX'は独立にOまたはNR3であり；
Y'およびY''は独立にO、S、置換されていてもよいCH2、およびNR3からなる群より選択され；R3はH、C1-C6アルキル、およびC1-C6ヘテロアルキルからなる群より選択される。
【請求項３】
式IIIの化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩：
2017520545.tif 000020
式中、
R1はH、M、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキル、置換されていてもよいC2-C6アルケニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
R6はCl、OH、NH2、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6アルキルオキシ、置換されていてもよいアルキルアミノ、および-OP(O)(R7)2からなる群より選択され；
R7はOH、置換されていてもよいC1-C6アルキル、および置換されていてもよいC1-C6アルキルオキシからなる群より選択され；
Mは生物学的作用物質または生物学的作用物質の一部または生物学的作用物質のプロドラッグであり；
XおよびX'は独立にOまたはNR3であり；
Y'はO、S、置換されていてもよいCH2、およびNR3からなる群より選択され；
R3はH、C1-C6アルキル、およびC1-C6ヘテロアルキルからなる群より選択される。
【請求項４】
式IVの化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩：
2017520545.tif 000021
式中、
R1はH、M、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキル、置換されていてもよいC2-C6アルケニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
R8およびR9は独立にM、Cl、OH、NH2、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6アルキルオキシ、および置換されていてもよいアルキルアミノからなる群より選択され；
R10はCl、OH、NH2、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6アルキルオキシ、および置換されていてもよいアルキルアミノからなる群より選択され；
Mは生物学的作用物質または生物学的作用物質の一部または生物学的作用物質のプロドラッグであり；
XおよびX'は独立にOまたはNR3であり；
R3はH、C1-C6アルキル、およびC1-C6ヘテロアルキルからなる群より選択され；
Y'およびY''は独立にO、S、置換されていてもよいCH2、およびNR3からなる群より選択される。
【請求項５】
Mがヌクレオシド抗ウイルス薬または抗癌剤である、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Mが脂質モジュレーターである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Mが核内ホルモン受容体モジュレーターである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
MがHCVポリメラーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、DNA合成阻害剤、RNA合成阻害剤、および代謝拮抗剤からなる群より選択される少なくとも1つの剤である、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
請求項1〜8記載の化合物のいずれかおよび薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物。
【請求項１０】
請求項1〜8記載の化合物のいずれかの有効量をその必要のある対象に投与する段階を含む、対象の肝臓における疾患、障害または状態を処置する方法。
【請求項１１】
請求項1〜8記載の化合物のいずれかの有効量をその必要のある対象に投与する段階を含む、対象において、肝臓における分子経路または標的に介入することによって疾患、障害または状態を処置する方法。
【請求項１２】
請求項1〜8記載の化合物のいずれかの有効量を対象に投与する段階を含む、対象において、肝臓における疾患、障害もしくは状態または生理的もしくは病原性経路が肝臓に関与する疾患、障害もしくは状態を処置する方法。
【請求項１３】
疾患、障害または状態が肝炎、肝臓癌、肝線維症、マラリア、ウイルス感染症、寄生虫感染症、癌、脂肪肝、糖尿病、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、肥満、脂質異常症、高血糖症およびホルモン状態からなる群より選択される、請求項10〜12のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４】
さらなる治療薬の有効量をその必要のある対象に投与する段階をさらに含む、請求項10〜12のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５】
対象が哺乳動物である、請求項10〜14のいずれか一項記載の方法。
【請求項１６】
対象がヒトである、請求項10〜14のいずれか一項記載の方法。
【請求項１７】
肝臓における疾患もしくは状態または生理的もしくは病原性経路が肝臓に関与する疾患もしくは状態を処置するための薬剤の調製において使用するための、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
肝臓における疾患もしくは状態または生理的もしくは病原性経路が肝臓に関与する疾患もしくは状態を処置するための薬剤の調製において使用するための、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物および有効量のさらなる治療薬。
【請求項１９】
肝炎、肝臓癌、肝線維症、マラリア、ウイルス感染症、寄生虫感染症、癌、脂肪肝、糖尿病、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、肥満、脂質異常症、高血糖症およびホルモン状態からなる群より選択される疾患、障害または状態を処置するための薬剤の調製において使用するための、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
肝炎、肝臓癌、肝線維症、マラリア、ウイルス感染症、寄生虫感染症、癌、脂肪肝、糖尿病、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、肥満、脂質異常症、高血糖症およびホルモン状態からなる群より選択される疾患、障害または状態を処置するための薬剤の調製において使用するための、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物および有効量のさらなる治療薬。
【請求項２１】
細胞を請求項1〜8記載の化合物のいずれか一つと接触させる段階を含む、細胞において分子経路に介入するまたは標的を調節する方法。
【請求項２２】
細胞がインビボである、請求項21記載の方法。
【請求項２３】
細胞がエクスビボである、請求項21記載の方法。
【請求項２４】
細胞が肝細胞である、請求項21記載の方法。
【請求項２５】
細胞が哺乳動物細胞である、請求項21記載の方法。
【請求項２６】
細胞がヒト細胞である、請求項21記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2014年7月2日提出の米国特許仮出願第62/020,044号および2015年4月24日提出の米国特許仮出願第62/152,341号の恩典を主張し、これらはどちらもその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
分野
医学および化学の分野における組成物および方法を開示する。開示する態様のいくつかは、薬用二重および三重リン含有プロドラッグ化合物、薬用組成物、ならびにそれらの調製工程およびそれらの使用法を目的とする。いくつかの態様は、酸/アルコール誘導体のプロドラッグ化合物、例えばホスフェート、ホスホネート、ホスホンアミデート、ホスホルアミデート、カルボキシレート、フェノレート、およびアルコキシル、それらの調製およびそれらの使用を含む。いくつかの態様において、そのようなプロドラッグ化合物は酸/アルコール誘導体を肝臓に選択的に送達するために有用である。
【背景技術】
【０００３】
背景
以下の背景の記載は、本発明の理解を助けるために提供するが、本発明に対する先行技術である、または先行技術を記載すると自認するものではない。
【０００４】
プロドラッグは、物理化学的、生物薬剤学的または薬物動態学的性質を含む、好ましい投与経路のための薬物の特定の性質を改善するために使用されることが多い。特定のプロドラッグ（ソフトドラッグとも呼ぶ）は、治療的利点を達成するために、組織選択的活性化または不活化によって設計される（J. Rautio, et al. Nature Reviews Drug Discovery 7: 255-270 (2008)（非特許文献1）参照）。
【０００５】
特定の環式ホスフェート、ホスホネート、ホスホンアミデート、およびホスホロアミデートプロドラッグが米国特許第6,312,662号（特許文献1）および第7,205,404号（特許文献2）に開示されており、薬物の肝臓ターゲティングのために設計されている。これらのプロドラッグは、標的組織において主に発現される肝チトクロムP450酵素CYP3Aによって活性化され、薬物の肝臓への選択的送達を達成するために設計されている。プロドラッグは肝臓外では活性でないため、肝臓ターゲティング戦略は標的とする組織外での生物活性物質の薬理または毒性効果を低減する。その結果、肝疾患を処置するため、または肝臓の分子経路に介入することにより疾患を処置するためにいったん使用されれば、肝臓ターゲティングは薬物の患者ベネフィット/リスク比を有意に改善する（例えば、M. D. Erion, et al. J Pharm Exp Ther 312:554-60 (2005)（非特許文献2）参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第6,312,662号
【特許文献２】米国特許第7,205,404号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】J. Rautio, et al. Nature Reviews Drug Discovery 7: 255-270 (2008)
【非特許文献２】M. D. Erion, et al. J Pharm Exp Ther 312:554-60 (2005)
【発明の概要】
【０００８】
概要
ホスフェート、ホスホネート、ホスホンアミデート、ホスホルアミデート、カルボキシレート、フェノレート、およびアルコキシレートなどの酸/アルコール誘導体の新規二重および三重リン含有プロドラッグ化合物、それらの調製ならびにそれらの使用を記載する。いくつかの態様は、活性化過程においてビニルケト反応性中間体を生成しない新規プロドラッグ化合物に関する。いくつかの態様は、経口薬物送達を増強するためのプロドラッグの使用を目的とする。いくつかの態様は、より高い三リン酸レベルを達成する効率を増強するためのプロドラッグの使用を目的とする。もう1つの局面は、肝炎、癌、肝線維症、脂肪肝、マラリア、他のウイルスおよび寄生虫感染症、ならびに肝臓が生化学的最終生成物、例えば、グルコース、コレステロール、トリグリセリド、リポタンパク質、アポリポタンパク質、および性ホルモン結合グロブリン（SHBG）の産生および/またはホメオスタシス制御に関与する代謝、心血管、および/またはホルモン疾患を含むが、それらに限定されるわけではない、肝臓および同様の組織および細胞への薬物分布増強から利益を得る疾患を処置するためのプロドラッグの使用を含む。そのような疾患の例には、糖尿病、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、肥満などが含まれる。もう1つの局面において、プロドラッグを用いて、薬物の薬力学的半減期を延長する。いくつかの態様において、プロドラッグ法を用いて、親薬物の持続送達を達成することができる。もう1つの局面において、プロドラッグを用いて、薬物の治療指数を高める。いくつかの態様において、プロドラッグは診断用造影剤の肝臓への送達において有用である。いくつかのさらなる態様は、プロドラッグの作製法に関する。
【０００９】
本明細書において提供する化合物、組成物、および方法のいくつかの態様は、式Iの化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む：
2017520545.tif 000002
式中、
R1およびR2は独立にH、M、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキル、置換されていてもよいC2-C6アルケニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Mは生物学的作用物質または生物学的作用物質の一部または生物学的作用物質のプロドラッグであり；
XおよびX'は独立にOまたはNR3であり；
Yは結合、O、S、NR4、Si(R4)2、および置換されていてもよいC1-C6アルキルからなる群より選択され；
R3はH、C1-C6アルキル、およびC1-C6ヘテロアルキルからなる群より選択され；
R4はH、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される。
【００１０】
本明細書において提供する化合物、組成物、および方法のいくつかの態様は、式IIの化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む：
2017520545.tif 000003
式中、
R1はH、M、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキル、置換されていてもよいC2-C6アルケニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
R5はM、Cl、OH、NH2、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6アルキルオキシ、および置換されていてもよいアルキルアミノからなる群より選択され；
Mは生物学的作用物質または生物学的作用物質の一部または生物学的作用物質のプロドラッグであり；
XおよびX'は独立にOまたはNR3であり；
Y'およびY''は独立にO、S、置換されていてもよいCH2、およびNR3からなる群より選択され；
R3はH、C1-C6アルキル、およびC1-C6ヘテロアルキルからなる群より選択される。
【００１１】
本明細書において提供する化合物、組成物、および方法のいくつかの態様は、式IIIの化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む：
2017520545.tif 000004
式中、
R1はH、M、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキル、置換されていてもよいC2-C6アルケニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
R6はCl、OH、NH2、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6アルキルオキシ、置換されていてもよいアルキルアミノ、および-OP(O)(R7)2からなる群より選択され；
R7はOH、置換されていてもよいC1-C6アルキル、および置換されていてもよいC1-C6アルキルオキシからなる群より選択され；
Mは生物学的作用物質または生物学的作用物質の一部または生物学的作用物質のプロドラッグであり；
XおよびX'は独立にOまたはNR3であり；
Y'はO、S、置換されていてもよいCH2、およびNR3からなる群より選択され；
R3はH、C1-C6アルキル、およびC1-C6ヘテロアルキルからなる群より選択される。
【００１２】
本明細書において提供する化合物、組成物、および方法のいくつかの態様は、式IVの化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む：
2017520545.tif 000005
式中、
R1はH、M、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキル、置換されていてもよいC2-C6アルケニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
R8およびR9は独立にM、Cl、OH、NH2、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6アルキルオキシ、および置換されていてもよいアルキルアミノからなる群より選択され；
R10はCl、OH、NH2、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6アルキルオキシ、および置換されていてもよいアルキルアミノからなる群より選択され；
Mは生物学的作用物質または生物学的作用物質の一部または生物学的作用物質のプロドラッグであり；
XおよびX'は独立にOまたはNR3であり；
R3はH、C1-C6アルキル、およびC1-C6ヘテロアルキルからなる群より選択され；
Y'およびY''は独立にO、S、置換されていてもよいCH2、およびNR3からなる群より選択される。
【００１３】
いくつかの態様において、Mはヌクレオシド抗ウイルス薬または抗癌剤である。
【００１４】
いくつかの態様において、Mは脂質モジュレーターである。
【００１５】
いくつかの態様において、Mは核内ホルモン受容体モジュレーターである。
【００１６】
本明細書において提供する化合物、組成物、および方法のいくつかの態様は、本明細書において提供する化合物のいずれかおよび薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を含む。
【００１７】
本明細書において提供する化合物、組成物、および方法のいくつかの態様は、本明細書において提供する化合物のいずれかの有効量をその必要のある対象に投与する段階を含む、対象において肝臓における疾患または状態を処置する方法を含む。
【００１８】
本明細書において提供する化合物、組成物、および方法のいくつかの態様は、本明細書において提供する化合物のいずれかの有効量をその必要のある対象に投与する段階を含む、対象において、肝臓における分子経路/標的（例えば、受容体または酵素など）に介入することによって疾患または状態を処置する方法を含む。
【００１９】
いくつかの態様は、さらなる治療薬の有効量をその必要のある対象に投与する段階も含む。
【００２０】
いくつかの態様において、対象は哺乳動物である。
【００２１】
いくつかの態様において、対象はヒトである。
【００２２】
本明細書において提供する化合物、組成物、および方法のいくつかの態様は、対象において、肝臓における疾患または生理的もしくは病原性経路が肝臓に関与する疾患もしくは状態を処置するための、本明細書において提供する化合物のいずれか1つの使用を含む。
【００２３】
いくつかの態様は、さらなる治療薬と組み合わせての本明細書において提供する化合物のいずれか1つの使用も含む。
【００２４】
本明細書において提供する化合物、組成物、および方法のいくつかの態様は、肝臓における疾患もしくは状態または生理的もしくは病原性経路が肝臓に関与する疾患もしくは状態を処置するための薬剤の調製において使用するための、本明細書において提供する組成物のいずれか1つを含む。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
詳細な説明
本態様は、ホスフェート、ホスホネート、ホスホンアミデート、ホスホロアミデート、カルボキシレート、フェノレート、およびアルコキシレートなどの生物学的に活性な酸/アルコール誘導体の新規環式二重および三重リン含有プロドラッグ化合物、それらの調製ならびにそれらの使用に関する組成物および方法を目的とする。
【００２６】
いくつかの環式ホスフェート（ホスホネート）およびホスホロアミデート化合物の例示的活性化を以下に示す。
2017520545.tif 000006
【００２７】
上の例において、環式プロドラッグ（X＝OまたはN）は肝臓中のCyp3Aにより酸化され、開環およびβ-脱離を順に起こして、活性薬物およびアリールビニルケトン（中間体）を提供する。後者は肝臓中にミリモルレベルで存在するグルタチオン（GSH）と速やかに抱合して、抱合副生成物を生じる。
【００２８】
特定の経口利用可能な薬剤が、肝臓を標的とする特定の特性を有すると記載されている（例えば、X. J. Zhou, et al. 2009 EASL meeting poster #966参照）。これらの薬剤の肝臓ターゲティング効果は、経口投与した薬剤の肝臓初回通過代謝に基づいており、肝臓ターゲティング効率は、薬剤の薬物動態学的特性に依存して広く変動し、Cyp3A活性化プロドラッグほど効率的ではない。
【００２９】
ヌクレオシド系薬理作用物質は、ヌクレオシドもしくはその誘導体、またはモノホスフェートもしくはその誘導体のいずれかでのプロドラッグ型として提供される。プロドラッグはヌクレオシドキナーゼにより細胞中で活性化されて、生物活性ヌクレオシドトリホスフェートを生成する。ヌクレオシドモノホスフェートを生成するためのヌクレオシドの第一のリン酸化はより遅い過程であることが多く、その結果、モノホスフェート系プロドラッグは典型的には非リン酸化ヌクレオシド薬物のプロドラッグよりもすぐれている。
【００３０】
ビスホスホネート環式アセタール化合物は、骨粗鬆症ならびに他のカルシウムおよびホスフェート関連障害の処置において、ビスホスホネート薬物のより効率的な経口送達のためのプロドラッグとして用いられている（例えば、US 2011/0098251参照）。
【００３１】
新規環式二重および三重リン含有プロドラッグ化合物ならびにそれらの立体異性体および薬学的に許容される塩のいくつかの例は、式I、II、III、およびIVまたはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩で表される：
2017520545.tif 000007
式中、
R1およびR2は独立にH、M、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキル、置換されていてもよいC2-C6アルケニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
R3はH、C1-C6アルキル、およびC1-C6ヘテロアルキルからなる群より選択され；
R4はH、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6ヘテロアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
R5はM、Cl、OH、NH2、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6アルキルオキシ、および置換されていてもよいアルキルアミノからなる群より選択され；
R6はCl、OH、NH2、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6アルキルオキシ、置換されていてもよいアルキルアミノ、および-OP(O)(R7)2からなる群より選択され；
R7はOH、置換されていてもよいC1-C6アルキル、および置換されていてもよいC1-C6アルキルオキシからなる群より選択され；
R8およびR9は独立にM、Cl、OH、NH2、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6アルキルオキシ、および置換されていてもよいアルキルアミノからなる群より選択され；
R10はCl、OH、NH2、置換されていてもよいC1-C6アルキル、置換されていてもよいC1-C6アルキルオキシ、および置換されていてもよいアルキルアミノからなる群より選択され；
Mは生物学的作用物質または生物学的作用物質の一部または生物学的作用物質のプロドラッグであり；
XおよびX'は独立にOまたはNR3であり；
Yは結合、O、S、NR4、Si(R4)2、および置換されていてもよいC1-C6アルキルからなる群より選択され；
Y'およびY''は独立にO、S、置換されていてもよいCH2、およびNR3からなる群より選択される。
【００３２】
いくつかの態様において、式I、II、III、およびIVの環式二重および三重リン含有プロドラッグ化合物は、モノオキシゲナーゼ酵素のファミリーである、チトクロムp450アイソザイムCYP3Aの基質である。異なるクラスの公知のプロドラッグ（例えば、M. D. Erion, et al. J Pharm Exp Ther 312:554-60 (2005)参照）が最初の活性化段階としてCYP3A4によって酸化されるが、次いでβ-脱離反応によりα,β-不飽和カルボニル中間体化合物を生じて、活性化を完了する。特定のα,β-不飽和カルボニル化合物は毒性であり、かつ/または変異原性活性を有するため、β-脱離の関与なしにCYP3Aによって活性化されるプロドラッグは、全体的薬物安全性において利点を提供する。いくつかの態様において、式I、II、III、およびIVの新規プロドラッグ化合物は、活性化過程においてビニルケト反応性中間体を生じない。
【００３３】
CYP3A4は肝臓中で他の組織よりもはるかに高いレベルで発現される（DeWaziers et al. J Pharm Exp Ther 253:387 (1990)参照）。式I、II、III、およびIVのプロドラッグ化合物は主に肝臓中のCYP3A4を介して活性化される。いくつかの態様において、式I、II、III、およびIVの環式リンプロドラッグ化合物は、生物活性薬剤の肝臓への選択的送達を介して、肝臓ターゲティングにおいて高い効率を有する。いくつかの態様において、式I、II、III、およびIVのプロドラッグ化合物は、肝臓外では活性でない、または活性が低くてもよいため、薬物の治療指数を高めるためにプロドラッグを用いる。
【００３４】
いくつかの態様において、Mがヌクレオシドまたはヌクレオシド誘導体である、式II、III、およびIVの環式二重または三重リン含有プロドラッグ化合物は、肝臓中で活性化されてヌクレオシドジホスフェートまたはトリホスフェートを直接生じる。いくつかの態様において、式II、III、およびIVの環式リンプロドラッグ化合物は、より高い次数のホスフェートの肝臓への選択的送達を介して、ヌクレオシドモノホスフェートプロドラッグ化合物よりも肝臓ターゲティングにおいて高い効率を有する。
【００３５】
いくつかの態様において、Mがヌクレオシドまたはヌクレオシド誘導体である、式IIIおよびIVの環式三重リン含有プロドラッグ化合物は、肝臓中で活性化されてヌクレオシドトリホスフェートを直接生じる。いくつかの態様において、式IIIおよびIVの環式リンプロドラッグ化合物は、生物活性トリホスフェートの肝臓への選択的送達を介して、ヌクレオシドモノホスフェートプロドラッグ化合物よりも肝臓ターゲティングにおいて高い効率を有する。
【００３６】
いくつかの態様において、Mがヌクレオシドまたはヌクレオシド誘導体である、式IIの環式三重リン含有プロドラッグ化合物は、肝臓中で活性化されて新規ヌクレオシド環式トリホスフェートを直接生じる。いくつかの態様において、式IIのプロドラッグ化合物から肝臓中で生成された新規環式トリホスフェートは、独特の生物学的および/または薬物動態学的活性を有しうる。
【００３７】
いくつかの態様において、式I、II、III、およびIVのプロドラッグ化合物は、肝炎、肝癌、肝線維症、脂肪肝、マラリア、他のウイルスおよび寄生虫感染症などの肝臓における疾患、ならびに肝臓が生化学的最終生成物、例えば、グルコース（例えば糖尿病）；コレステロール、脂肪酸、胆汁酸、トリグリセリド（例えば高脂血症、アテローム性動脈硬化症、および肥満）、リポタンパク質、アポリポタンパク質、および性ホルモン結合グロブリン（SHBG）の産生および/またはホメオスタシス制御に関与する代謝、心血管、および/またはホルモン疾患を含むが、それらに限定されるわけではない、肝臓ならびに同様の組織および細胞への薬物分布増強から利益を得る疾患を処置するために使用される。
【００３８】
いくつかの態様において、開示するプロドラッグを用いて、薬物の薬力学的半減期を延長する。加えて、開示するプロドラッグ法を用いて、親薬物の持続送達を達成することができる。いくつかの態様において、これらのプロドラッグの作製法を記載する。いくつかの態様において、プロドラッグは診断用造影剤の肝臓または他の組織への送達においても有用である。
【００３９】
式I、II、III、およびIVのある特定の化合物は、立体化学が明示されていない不斉中心を有し、式I、II、III、およびIVの化合物に通常言及する場合、これらの化合物のジアステレオマー混合物、ならびに個々の立体異性体が含まれる。
【００４０】
本明細書において提供する化合物、組成物および方法のいくつかの態様は、本明細書において提供する化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を含む。
【００４１】
いくつかの態様は、第二の、または複数の治療剤の有効量を、本明細書において提供する化合物との組み合わせで、その必要のある対象に投与する段階も含む。
【００４２】
本明細書において提供する化合物、組成物および方法のいくつかの態様は、Mが抗ウイルス薬または抗癌剤ヌクレオシド、例えばHCVポリメラーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、DNA合成阻害剤、RNA合成阻害剤、および/または代謝拮抗剤である、本明細書において提供する化合物の有効量をその必要のある対象に投与する段階を含む、肝疾患、例えば肝炎および肝癌を処置する方法を含む。
【００４３】
本明細書において提供する化合物、組成物および方法のいくつかの態様は、MがHMG-CoAレダクターゼ阻害剤、選択的甲状腺ホルモン受容体モジュレーター、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体モジュレーター、フィブラート、DGAT阻害剤、ニコチン酸、胆汁酸、葉酸、および脂肪酸などの脂質モジュレーターである、本明細書において提供する化合物の有効量をその必要のある対象に投与する段階を含む、脂質異常症および脂肪肝を処置する方法を含む。
【００４４】
本明細書において提供する化合物、組成物および方法のいくつかの態様は、Mがペルオキシソーム増殖因子活性化受容体モジュレーター、グルコース生合成阻害剤、および/またはジペプチジルペプチダーゼ4阻害剤などのグルコースモジュレーターである、本明細書において提供する化合物の有効量をその必要のある対象に投与する段階を含む、高血糖症の処置法方法を含む。
【００４５】
本明細書において提供する化合物、組成物および方法のいくつかの態様は、本明細書において提供する化合物の有効量をその必要のある対象に投与する段階を含む、ホルモン状態を処置する方法であって、Mが核内ホルモン受容体モジュレーターである方法を含む。
【００４６】
いくつかの態様において、対象は哺乳動物である。
【００４７】
いくつかの態様において、対象はヒトである。
【００４８】
本明細書において提供する化合物、組成物および方法のいくつかの態様は、細胞を開示された化合物と接触させる段階を含む細胞内で化合物を試験する方法を含む。
【００４９】
本明細書において提供する化合物、組成物および方法のいくつかの態様は、肝臓における疾患の処置における本明細書において提供する化合物の使用を含む。
【００５０】
いくつかの態様は、肝臓における疾患の処置のための、本明細書において提供する化合物のさらなる治療剤との組み合わせでの使用を含む。
【００５１】
本明細書において提供する化合物、組成物および方法のいくつかの態様は、肝臓の分子経路に介入することによる疾患または状態の処置における、本明細書において提供する化合物の使用を含む。
【００５２】
いくつかの態様は、肝臓の分子経路に介入することによる疾患または状態の処置のための、本明細書において提供する化合物のさらなる治療剤との組み合わせでの使用を含む。
【００５３】
定義
本開示に従い、また本明細書において用いられるとおり、以下の用語は、特に記載がないかぎり、以下の意味で定義される。前述の一般的記載および以下の詳細な記載はいずれも、例示および説明のためにすぎず、特許請求する主題を制限するものではないことが理解されるべきである。本出願において、単数形の使用は、特に記載がないかぎり、複数形を含む。本出願において、「または」の使用は、特に記載がないかぎり、「および/または」を意味する。さらに、「含む（including）」なる用語、ならびに「含む（includes）」、および「含まれる（included）」などの他の形態は、限定的ではない。
【００５４】
本明細書において用いられる、範囲および量は、「約」特定の値または範囲として表すことができる。「約」は正確な量も含む。したがって、「約10％」は「約10％」および「10％」も意味する。
【００５５】
本明細書において用いられる、「〜てもよい」または「〜てもよく」とは、続いて記載する事象または状況が起こる、または起こらないこと、ならびに記載は事象または状況が起こる場合、およびそれが起こらない場合を含むことを意味する。例えば、置換されていてもよい基とは、基が無置換である、または置換されていることを意味する。
【００５６】
本明細書において用いられる、単数形「a」、「an」および「the」は、文脈が明らかにそうではないと示していないかぎり、複数の指示物を含む。したがって、例えば、「治療剤」を含む組成物への言及は、1つまたは複数の治療剤を含む組成物を含む。
【００５７】
「アルキル」なる用語は、10以下の炭素原子の、直鎖、分枝鎖および環式基を含む飽和脂肪族基を意味する。適切なアルキル基には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、およびシクロプロピルが含まれる。アルキル基は1〜3つの置換基で置換されていてもよい。
【００５８】
「置換されていてもよい」または「置換（されている）」なる用語は、低級アルキル、低級アリール、低級アラルキル、低級環式アルキル、低級ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、ペルハロアルコキシ、アラルコキシ、低級ヘテロアリール、低級ヘテロアリールオキシ、低級ヘテロアリールアルキル、低級ヘテロアラルコキシ、アジド、アミノ、ハロゲン、低級アルキルチオ、オキソ、低級アシルアルキル、低級カルボキシエステル、カルボキシル、カルボキサミド、ニトロ、低級アシルオキシ、低級アミノアルキル、低級アルキルアミノアリール、低級アルキルアリール、低級アルキルアミノアルキル、低級アルコキシアリール、低級アリールアミノ、低級アラルキルアミノ、低級アルキルスルホニル、低級カルボキサミドアルキルアリール、低級カルボキサミドアリール、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級アルキルアミノアルキルカルボキシ、低級アミノカルボキサミドアルキル、シアノ、低級アルコキシアルキル、低級ペルハロアルキル、および低級アリールアルキルオキシアルキルから独立に選択される、1〜4つの置換基で置換されている基を含む。「置換アリール」および「置換ヘテロアリール」とは、1〜6つの置換基で置換されているアリールおよびヘテロアリール基を意味する。これらの置換基は低級アルキル、低級アルコキシ、低級ペルハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、およびアミノからなる群より選択される。
【００５９】
「ヘテロアルキル」なる用語は、1〜3つのヘテロ原子などの、少なくとも1つのヘテロ原子を含むアルキル基を意味する。適切なヘテロ原子には、酸素、硫黄、および窒素が含まれる。
【００６０】
「ヘテロアシル」なる用語は、-C(O)-ヘテロアルキル基を意味する。
【００６１】
「アシルオキシ」なる用語は、Rがアルキル、またはヘテロアルキルである、-OC(O)Rを意味する。
【００６２】
「アルコキシ」または「アルキルオキシ」なる用語は、Rが、すべて置換されていてもよい、アルキル、またはヘテロアルキルであるORを意味する。
【００６３】
「カルボキシル」なる用語は、C(O)OHを意味する。
【００６４】
「オキソ」なる用語は、=O基を意味する。
【００６５】
「オキソ誘導体」なる用語は、RがH、低級アルキル、低級アルコキシル、または低級アルキルアミノである、=NRを意味する。
【００６６】
「アミノ」なる用語は、RおよびR'がそれぞれ独立に水素、アルキル、アリール、アラルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、H以外はすべて置換されていてもよく；かつRおよびR'が環式環系を形成しうる、NRR'を意味する。
【００６７】
「ハロゲン」または「ハロ」なる用語は、F、Cl、BrおよびIを意味する。
【００６８】
「ハロアルキル」なる用語は、少なくとも1つのハロゲン、さらなる局面において1〜3つのハロ原子を含むアルキル基を意味する。適切なハロ原子には、F、Cl、およびBrが含まれる。
【００６９】
「ハロヘテロアルキル」なる用語は、少なくとも1つのハロゲンおよび1つのヘテロ原子を含むアルキル基を意味する。
【００７０】
「ハロアシル」なる用語は、-C(O)-ハロアルキル基を意味する。
【００７１】
「ハロヘテロアシル」なる用語は、-C(O)-ハロヘテロアルキル基を意味する。
【００７２】
「アルケニル」なる用語は、2〜12の原子を有し、かつ少なくとも1つの炭素炭素二重結合を含む不飽和基を意味し、直鎖、分枝鎖および環式基を含む。アルケニル基は置換されていてもよい。適切なアルケニル基にはアリルが含まれる。
【００７３】
「アルキニル」なる用語は、2〜12の原子を有し、かつ少なくとも1つの炭素炭素三重結合を含む不飽和基を意味し、直鎖、分枝鎖および環式基を含む。アルキニル基は置換されていてもよい。適切なアルキニル基にはエチニルが含まれる。
【００７４】
「メチレン」なる用語は、=CH2を意味する。
【００７５】
「メチレン誘導体」なる用語は、RおよびR'がそれぞれ独立に置換されていてもよいアルキル、および置換されていてもよいアルケニルから選択される=CRR'を意味する。
【００７６】
「アミノアルキル」なる用語は、RがH、アルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択される基NR2-アルキルを意味する。
【００７７】
「アルキルアミノ」なる用語は、基アルキル-NH-または(アルキル)2-N-を意味する。
【００７８】
「アミド」なる用語は、RがH、アルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロシクロアルキルを含む、NR2C(O)-、RC(O)NR2-、NR2S(=O)2-およびRS(=O)2-NR2-のような、アシルまたはスルホニル基に隣接するNR2基を意味する。
【００７９】
「ペルハロ（perhalo）」なる用語は、脂肪族またはアリール基上のあらゆるC-H結合がC-ハロ結合で置き換えられている基を意味する。適切なペルハロアリール基にはCF3およびCFCl2が含まれる。
【００８０】
「アリール」なる用語は、環を形成している原子のそれぞれが炭素原子である、芳香族基を意味する。アリール環は5、6、7、8、9、または9よりも多い炭素原子で形成されていてもよい。アリール基は置換されていてもよい。アリール基の例には、フェニル、ナフタレニル、フェナントレニル、アントラセニル、テトラリニル、フルオレニル、インデニル、およびインダニルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００８１】
「ヘテロアリール」なる用語は、芳香環を形成している少なくとも1つの原子がヘテロ原子である、芳香族基を意味する。ヘテロアリール環は3、4、5、6、7、8、9、または9よりも多い原子で形成されていてもよい。ヘテロアリール基は置換されていてもよい。ヘテロアリール基の例には、1つの酸素もしくは硫黄原子または4つまでの窒素原子、あるいは1つの酸素もしくは硫黄原子および2つまでの窒素原子の組み合わせを含む芳香族C3-8ヘテロ環式基、ならびに、例えば、環形成炭素原子の1つを介して連結された、それらの置換ならびにベンゾおよびピリド縮合誘導体が含まれるが、それらに限定されるわけではない。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルキルアミド、アシル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、C1-6-ヒドロキシアルキル、C1-6-アミノアルキル、C1-6-アルキルアミノ、アルキルスルフェニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルファモイル、またはトリフルオロメチルから独立に選択される、1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリール基の例には、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピリジン、インドール、オキサゾール、ベンゾキサゾール、イソキサゾール、ベンズイソキサゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、ピラゾール、インダゾール、テトラゾール、キノリン、イソキノリン、ピリダジン、ピリミジン、プリンおよびピラジン、フラザン、1,2,3-オキサジアゾール、1,2,3-チアジアゾール、1,2,4-チアジアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、プテリジン、フェノキサゾール、オキサジアゾール、ベンゾピラゾール、キノリジン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、およびキノキサリンの無置換および一または二置換誘導体が含まれるが、それらに限定されるわけではない。いくつかの態様において、置換基はハロ、ヒドロキシ、シアノ、O-C1-6-アルキル、C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、およびアミノ-C1-6-アルキルである。
【００８２】
「治療的有効量」なる語句は、特定の疾患もしくは状態の症状の1つもしくは複数を部分的もしくは完全に改善、減弱もしくは除去する、または特定の疾患もしくは状態の症状の1つもしくは複数の発症を予防、改変、もしくは遅延させる、化合物または化合物の組み合わせの量を意味する。そのような量は、単一用量として投与することができ、またはそれが有効である治療法に従って投与することができる。所望の結果（例えば、疾患および/または状態の処置）を達成するために、反復投与が必要となることもある。
【００８３】
「薬学的に許容される塩」なる用語は、本態様の化合物および有機または無機の酸または塩基の組み合わせから誘導される、式I、II、III、およびIVの化合物およびそれらのプロドラッグの塩を含む。適切な酸には、酢酸、アジピン酸、ベンゼンスルホン酸、(+)-7,7-ジメチル-2-オキソビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-メタンスルホン酸、クエン酸、1,2-エタンジスルホン酸、ドデシルスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、馬尿酸、ハイドロクロライドヘミエタノール酸（hydrochloride hemiethanolic acid）、HBr、HCl、HI、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、臭化メチル酸（methylbromide acid）、メチル硫酸、2-ナフタレンスルホン酸、硝酸、オレイン酸、4,4'-メチレンビス-[3-ヒドロキシ-2-ナフタレンカルボン酸]、リン酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、スルホサリチル酸、タンニン酸、酒石酸、テレフタル酸、およびp-トルエンスルホン酸が含まれる。
【００８４】
任意の所与の置換基の数が指定されていない場合（例えば、「ハロアルキル」）、1つまたは複数の置換基が存在してもよい。例えば、「ハロアルキル」は、同じまたは異なるハロゲンの1つまたは複数を含み得る。例えば、「ハロアルキル」は、置換基CF3、CHF2およびCH2Fのそれぞれを含む。
【００８５】
「患者」なる用語は、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ、およびヒトなどの哺乳動物を含む、処置中の動物を意味する。いくつかの態様において、患者は雄または雌のいずれかの哺乳動物である。いくつかの態様において、患者は男性または女性のヒトである。
【００８６】
本明細書において用いられる「プロドラッグ」なる用語は、生体系に投与された時に、自発的化学反応、酵素触媒化学反応、および/もしくは代謝的化学反応、またはそれぞれの組み合わせの結果として、生物活性化合物を生じる任意の化合物を意味する。標準のプロドラッグは、薬物に関連する官能基、例えば、HO-、HS-、HOOC-、HOOPR2-に連結された基であって、インビボで切断する基を用いて形成される。標準のプロドラッグには、基がアルキル、アリール、アラルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルであるカルボン酸エステル、ならびに連結された基がアシル基、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ホスフェートまたはスルフェートであるヒドロキシル、チオールおよびアミンのエステルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。例示した基は例であって、網羅的ではなく、当業者であれば他の公知の様々なプロドラッグを調製することができるであろう。プロドラッグは、生物活性である化合物または生物活性化合物の前駆体である化合物を生成するために、いくつかの形態の化学変換を起こさなければならない。いくつかの場合に、プロドラッグは、通常は薬物自体よりは低い生物活性を有し、経口バイオアベイラビリティ、薬力学的半減期などの改善により、薬物の有効性または安全性を改善するのに役立つ。プロドラッグ型の化合物は、例えば、バイオアベイラビリティを改善するため、または不快な特徴、例えば、苦みもしくは胃腸過敏性を遮蔽もしくは低減することなどによって、対象の許容性を改善するため、静脈内使用などのために溶解性を変化させるため、長期もしくは持続放出もしくは送達を提供するため、製剤の容易さを改善するため、または化合物の部位特異的送達を提供するために、利用し得る。
【００８７】
「立体異性体」なる用語は、炭素原子またはリン原子のいずれかである立体中心に連結されたR基の相対的または絶対的な空間関係を意味し、かつ個々の異性体またはラセミ混合物およびジアステレオマー混合物などの個々の異性体の任意の組み合わせを意味する。化合物が2つの立体中心を有する場合、4つの可能性のある立体異性体がある。化合物が3つの立体中心を有する場合、8つの可能性のある立体異性体がある。
【００８８】
「肝（臓）」なる用語は、肝の臓器を意味する。
【００８９】
「肝特異性」なる用語は、薬物またはプロドラッグで処置した動物において測定した、以下の比を意味する：
[肝組織中の薬物または薬物代謝物]/
[血液または別の組織中の薬物または薬物代謝物]
比は特定の時間に組織レベルを測定することによって求めることができ、または3つ以上の時点で測定した値に基づくAUC（曲線下面積）を表してもよい。
【００９０】
「肝特異性の増大または増強」なる用語は、親薬物で処置した動物に対し、プロドラッグで処置した動物における肝特異性比の増大を意味する。米国特許第8,063,025号、米国特許第7,666,855号、およびPCT公報第WO2009/073506号に開示される化合物は、HCV患者処置用のヌクレオシドの肝特異的送達のために設計され、肝臓で主に発現されるチトクロムP450酵素を利用する。
【００９１】
「経口バイオアベイラビリティの増強」なる用語は、親薬物の用量の吸収の少なくとも約50％の増大を意味する。さらなる局面において、プロドラッグ（親薬物と比較して）の経口バイオアベイラビリティの増大は、少なくとも約100％、すなわち吸収の倍増である。経口バイオアベイラビリティの測定とは、通常は、非経口投与後の測定値と比較しての、経口投与後の血液、血漿、組織、または尿中のプロドラッグ、薬物、または薬物代謝物の測定値を意味する。
【００９２】
「治療指数」なる用語は、死亡、毒性の指標であるマーカーの上昇、および/または薬理学的副作用などの、有害な反応を生じる用量に対する、治療的に有益な反応を生じる、薬物またはプロドラッグの用量の比を意味する。
【００９３】
「持続送達」なる用語は、プロドラッグの存在により、治療的に有効な薬物のレベルの延長が見られる、期間の増加を意味する。
【００９４】
疾患を「処置すること」または疾患の「処置」なる用語は、疾患を阻害すること（その発生を遅らせること、または停止もしくは部分的に停止させること）、疾患を予防すること、疾患の症状または副作用の軽減を提供すること（姑息的処置も含む）、および/あるいは疾患を軽減すること（疾患の退行を引き起こすこと）を含む。
【００９５】
「生物学的作用物質」なる用語は、生物活性を有する化合物、または放射性同位体もしくは重原子を有する化合物などの、治療または診断目的のために用い得る分子特性を有する化合物を意味する。
【００９６】
「分子経路」なる用語は、生きている動物の生理学的または病態生理学的機能に関与する、受容体調節連鎖、酵素調節連鎖、または生合成連鎖などの、組織中の一連の分子事象を意味する。
【００９７】
製剤
開示する化合物は、単独または他の処置との組み合わせで用いてもよい。これらの化合物は、他の薬剤との組み合わせで用いる場合、1日用量または1日用量の適切な分画（例えば、bid）として投与してもよい。化合物は、別の薬剤による処置クールの後に投与してもよく、別の薬剤による治療クール中に投与してもよく、治療法の一部として投与してもよく、または処置プログラム中の別の薬剤による治療前に投与してもよい。
【００９８】
薬学的に許容される塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、ベシル酸塩、臭化物、カンシラート、塩化物、クエン酸塩、エジシル酸塩、エストレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヒクラート、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、メチル硫酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルモエート（palmoate）、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テレフタル酸塩、トシル酸塩、およびトリエチオジドが含まれる。
【００９９】
活性成分を含む組成物は、所期の投与法に適した任意の形態であってもよい。いくつかの態様において、本明細書に記載の方法および/または組成物の化合物は、経口投与、直腸投与、経粘膜投与、腸投与、経腸投与、局所投与、経皮投与、脊髄内投与、脳室内投与、腹腔内投与、鼻内投与、眼内投与および/または非経口投与により提供することができる。
【０１００】
化合物を経口投与により投与する場合、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬もしくは軟カプセル、シロップまたはエリキシルを調製してもよい。経口使用を意図した組成物は、薬学的組成物の製造の技術分野において公知の任意の方法に従って調製してもよく、そのような組成物は、美味な製剤を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤を含む1つまたは複数の作用物質を含んでもよい。活性成分を、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物で含む錠剤が許容される。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウムまたはナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはナトリウムなどの不活性希釈剤；トウモロコシデンプン、またはアルギン酸などの造粒および崩壊剤；デンプン、ゼラチンまたはアカシアなどの結合剤；ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤であってもよい。錠剤はコーティングされていなくてもよく、または、胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させ、それにより長期間にわたる持続作用を提供するための、マイクロカプセル化を含む、公知の技術によってコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を単独またはワックスと共に用いてもよい。
【０１０１】
経口使用のための製剤は、活性成分を不活性固体希釈剤、例えば、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合することができる、ゼラチン硬カプセル剤として、あるいは活性成分を水または落花生油、流動パラフィンもしくはオリーブ油などの油性媒質と混合することができる、ゼラチン軟カプセル剤として提示してもよい。
【０１０２】
非経口投与に適した製剤には、例えば、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および製剤を所期の受容者の血液と等張にする溶質を含んでいてもよい、水性および非水性等張滅菌注射液剤；ならびに懸濁化剤および増粘剤を含んでいてもよい、水性および非水性滅菌懸濁剤が含まれる。製剤は、単位用量または多用量密封容器、例えば、アンプルおよびバイアル中で提示してもよく、使用直前に滅菌液体担体、例えば、注射水の添加だけを必要とする、凍結乾燥状態で保存してもよい。注射液剤および懸濁剤は、前述の種類の滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製してもよい。
【０１０３】
いくつかの態様において、単位用量製剤は薬物の1日用量もしくは単位、1日部分用量、またはその適切な分画を含む。しかし、任意の特定の患者のための具体的な用量レベルは、当業者には十分に理解されるとおり、用いる具体的な化合物の活性；処置中の個人の年齢、体重、全身の健康、性別および食餌；投与の時間および経路；排出の速度；以前に投与された他の薬物；ならびに治療を受けている特定の疾患の重症度を含む、様々な因子に依存することが理解されるであろう。
【０１０４】
化合物の合成
環式プロドラッグ化合物を調製するための以下の手順は、プロドラッグ化合物を調製するために使用される一般的手順を示す。プロドラッグを薬物の合成の異なる段階で導入することができる。いくつかの態様において、これらの基の様々な反応条件に対する一般的感受性ゆえに、後期の段階で作製する。リン中心で単一の異性体を含む光学的に純粋なプロドラッグを、例えば、カラムクロマトグラフィおよび/もしくは結晶化の組み合わせによるジアステレオマーの分離により、またはキラル活性化ホスフェート（ホスホネート）中間体のエナンチオ選択的合成により、作製することができる。
【０１０５】
スキームIは、式Iの二環式プロドラッグ化合物の合成の一般戦略を記載する。ジホスフェート化合物1を構造2のアルデヒドと、触媒量の酸存在下で縮合させて、構造3の生成物を得る。構造2のアルデヒド化合物は、対応するカルボン酸から調製する。構造3の化合物の第二のアルデヒドとの第二の縮合により、構造5の最終二環式化合物を得る。代替アプローチは、塩基性条件下で化合物6および7などのアルデヒド等価化合物を利用して、生成物3および5を得る。
スキームI
2017520545.tif 000008
【０１０６】
スキームIIは、式IIの二環式プロドラッグ化合物の合成の一般戦略を記載する。構造6のビスホスホネートをオキシ塩化リンで処理して構造7の環式塩化ホスフェートを得、これをアルコール誘導体と反応させてR5基を導入し、構造8の化合物を生成する。酸性条件下、構造8の化合物とアルデヒドとの間の縮合反応により、構造9の最終二環式化合物を得る。または、構造6のビスホスホネートをアルデヒドと縮合させて構造10の化合物を生成し、これを次いでオキシ塩化リンで処理して構造11の中間体を得る。構造11の化合物の塩化物をアルコールで置換して、構造9の最終化合物を得る。
スキームII
2017520545.tif 000009
【０１０７】
スキームIIIは、式IIIの環式プロドラッグ化合物の合成の一般戦略を記載する。構造12のビスホスホン酸塩化物および構造2のアルデヒドの縮合により構造13の中間体を生成し、これを次いでH-MのアルコールおよびH-R6のアルコールで処理して、構造14の最終生成物を得る。または、構造15のホスホン酸をオキシ塩化リン誘導体で処理して構造16の中間体とし、これを構造2のアルデヒドと縮合させて、最終生成物を得る。
スキームIII
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【０１０８】
スキームIVは、式IVの環式プロドラッグ化合物の合成の一般戦略を記載する。構造16のホスホン酸塩化物をオキシ塩化リンおよびアルコールから調製し、次いでピロリン酸によりリン酸化して構造17のトリホスフェート誘導体を得る。構造17のトリホスフェート誘導体を構造2のアルデヒドで環化して、構造18の最終生成物を得る。または、構造19のトリホスフェート誘導体およびアルデヒドから構造20の環式中間体を生成し、次いで活性化して構造21の中間体とする。構造21の塩化リンをアルコールで処理して、構造18の最終生成物を得る。
スキームIV
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【実施例】
【０１０９】
下記は例であること、および本態様はこれらの例に限定されないことが理解されるであろう。試料化合物は、生物活性薬剤を連結することなく、以下に概要を示す合成法を示すために調製する。
【０１１０】
実施例1
2,4-ジヒドロキシ-6-フェネチル-1,5,2,4-ジオキサジホスフィナン2,4-ジオキシド（化合物101）
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【０１１１】
化合物101を、スキームIの一般手順に従い、3-フェニルプロパナールおよびメチレンビス(ホスホネート)からトリエチルアミン塩として調製した。3-フェニルプロパナール（1.34g、10 mmol）を過剰のニートトリフリン酸亜鉛により、塩化アセチル（1.2g、15mmol）存在下、0℃で2時間処理して、酢酸1-クロロ-3-フェニルプロピルを得た（1.7g、収率80％）。得られた酢酸エステル（128mg、0.6mmol）を次いで、アセトニトリル中メチレンビス(ホスホネート)（53mg、0.3mmol）により、DIPEA（392mg、3.0mmol）存在下、45℃で終夜処理した。混合物を標準の手順により後処理し、緩衝液としてEt3NHCO3を用いての分取HPLCにより化合物101をトリエチルアミン塩として得た。
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【０１１２】
実施例2
2,4-ジヒドロキシ-6-フェネチル-1,3,5,2,4-トリオキサジホスフィナン2,4-ジオキシド（化合物102）
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【０１１３】
化合物102を、3-フェニルプロパナールおよびピロリン酸から、実施例1に記載のものと同じ様式で、トリエチルアミン塩として調製した。
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【０１１４】
実施例3
2,4-ジヒドロキシ-6-フェニル-1,3,5,2,4-トリオキサジホスフィナン2,4-ジオキシド（化合物103）および3,7-ジフェニル-2,4,6,8,9-ペンタオキサ-1,5-ジホスファビシクロ[3.3.1]ノナン1,5-ジオキシド（化合物104）
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【０１１５】
化合物103および104を、ベンズアルデヒドおよびメチレンビス(ホスホネート)から、実施例1に記載のものと同じ様式で調製した。化合物103をDIPEA複塩として単離した。
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【０１１６】
本明細書において用いる成分の量、反応条件などを表すすべての数は、すべての場合に「約」なる用語によって修飾されていると理解されるべきである。したがって、そうではないと示されないかぎり、本明細書において示される数的パラメーターは、得ようとする所望の特性に応じて変動し得る近似値である。少なくとも、また本出願に対する優先権を主張する任意の出願における任意の特許請求の範囲に対する等価物の学説の適用を限定しようとすることなく、各数的パラメーターは有効桁数および通常の丸めアプローチを考慮して解釈すべきである。
【０１１７】
前述の記載は、いくつかの方法および材料を開示する。本発明は、方法および材料の改変、ならびに製作法および器具の変更が可能である。そのような改変は、本開示の考察または本明細書に開示の本発明の実施から、当業者には明白であろう。したがって、本発明は本明細書に開示の具体的態様に限定される意図はないが、本発明の真の範囲および精神の範囲内に入るすべての改変および変更を包含することになる。
【０１１８】
公開および未公開の出願、特許、および参照文献を含むが、それらに限定されるわけではない、本明細書において引用するすべての参照文献は、その全体が参照により本明細書に組み入れられ、それにより本明細書の一部をなす。参照により組み入れられた公報および特許または特許出願が本明細書に含まれる開示と矛盾する範囲で、本明細書は任意のそのような矛盾する材料に取って代わる、および/または優先されることが意図される。
【国際調査報告】
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