(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを含む溶液から、温度を４０℃以上に保持しながら、Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレンから選ばれる少なくとも１種である芳香族炭化水素溶媒中に回収し、得られるＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの芳香族炭化水素溶媒溶液から、Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを単離するＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの回収方法。
【請求項２】
Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンが、Ｎ−メトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン、Ｎ−エトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンのうちいずれかである請求項１に記載の回収方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、低極性溶媒を用いたＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの回収方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンは、側鎖に疎水性で嵩高いｔｅｒｔ−ブチル基を有するため、不斉触媒のリガンドや、抗ＡＩＤＳ薬等のペプチド系医薬原料として有用な化合物である（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  ６  ２８５１  （１９９５）等）。
Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンは、ｔｅｒｔ−ロイシンとＮ−アルコキシカルボニル化剤とを水性媒体中で反応させることにより、合成することができる。また前記反応の多くは、塩基性物質存在下で行われる。
【０００３】
ところで、合成したＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンは、反応生成液から酢酸エチル等の高極性溶媒を用いて抽出回収することが一般的である（Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．４２，１０６９  （１９７７）、特開平６−２０６８５７号公報、特開平７−８９９３５号公報、特開平８−５９６１０号公報、特表平９−５０９９４０号公報、特表平１１−５１１１７７号公報、特表平１１−５１４９９６号公報、特表２０００−５１５１４７号公報等）。また、合成したＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの抽出に高極性溶媒を用いることを必須とした報告もある（特開平７−１０１９２７号公報等）。
このように、従来は、合成したＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの抽出回収には、高極性溶媒を使用する必要があり、炭化水素等の低極性溶媒は使用できないという考えが一般的であった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、合成したＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを、高極性溶媒を用いて抽出回収する場合には、以下のような問題点があった。
目的のＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンが結晶化合物の場合等においては、抽出回収により得られるＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの高極性溶媒溶液から目的化合物を単離するためには、該溶液を高濃度溶液になるまで濃縮する、得られる高極性溶媒溶液の溶媒を非極性溶媒に置換する等の、煩雑な操作が必要であった。
また、抽出操作により、９０％以上の高い回収率で、目的の化合物を回収できるにもかかわらず、単離操作後の収率が５０％程度と低くなってしまうという問題点もあった。
【０００５】
そこで、本発明は上記課題を解決するためになされたものであり、後の単離操作を簡略化することができると共に、単離操作後に高い収率を得ることが可能なＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの回収方法を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、高極性溶媒を用いずに、簡易な操作で、かつ、高い回収率でＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを回収することが可能な回収方法について鋭意検討を行った結果、以下のようなことを見出し、本発明を完成した。上述のように、従来は、低極性溶媒である芳香族炭化水素溶媒は、Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの回収に適さないと考えられていた。しかしながら、本発明者は、芳香族炭化水素溶媒が、２０〜３０℃の室温付近では、ほとんどＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを反応生成液より回収できないが、４０℃以上に加温して回収を行うことにより、９０％以上の高い回収率で、非常に効率良くＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを回収できることを見出した。すなわち、芳香族炭化水素溶媒によるＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの回収率は、温度に対して直線的に依存するのではなく、４０℃以上で急激に上昇することを見出した。このような現象は過去に全く報告されておらず、本発明者がはじめて見出した現象である。
【０００７】
また、４０℃以上の温度に保持しながら、低極性溶媒である芳香族炭化水素溶媒を用いてＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを回収する場合には、得られるＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの芳香族炭化水素溶媒溶液から、簡易な操作で目的の化合物を単離できることを見出した。例えば、目的のＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンが結晶化合物の場合においては、得られるＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの芳香族炭化水素溶媒溶液を冷却するだけで、簡易に目的の化合物を単離できることを見出した。さらに、単離操作後に、８５％以上の高い収率が得られることを見出した。
【０００８】
すなわち、本発明のＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの回収方法は、Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを含む溶液から、温度を４０℃以上に保持しながら、Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレンから選ばれる少なくとも１種である芳香族炭化水素溶媒中に回収し、得られるＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの芳香族炭化水素溶媒溶液から、Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを単離することを特徴とする。
【０００９】
また、本発明のＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの回収方法において、Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンとしては、Ｎ−メトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン、Ｎ−エトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン等を例示することができる。
【００１０】
【発明の実施の形態】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明のＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの回収方法は、Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを含む溶液から、温度を４０℃以上に保持しながら、生成したＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを芳香族炭化水素溶媒中に回収することを特徴としている。
ここで、Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンとしては、特に限定されるものではないが、Ｎ−メトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン、Ｎ−エトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン等を例示することができる。
また、本発明において、「Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを含む溶液」としては、Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの合成反応後の反応生成液を例示できるが、Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを含む溶液であれば、これに限定されない。
【００１１】
以下、本発明のＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの回収方法を含む、Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造方法について説明する。
Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの合成反応は、公知のα−アミノ酸のＮ−アルコキシカルボニル化方法により行うことができる。
すなわち、水、あるいは水とアルコール、ジオキサン等の水溶性有機溶媒との混合溶媒等の水性媒体中で、塩基性化合物存在下、ｔｅｒｔ−ロイシンとＮ−アルコキシカルボニル化剤とを反応させ、ｔｅｒｔ−ロイシンのＮ−アルコキシカルボニル化反応を進行させることにより、目的とするＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを合成することができる。
ここで、塩基性化合物としては、トリエチルアミン等の有機塩基化合物を用いても良いし、水酸化ナトリウム等の無機塩基化合物を用いても良い。
また、Ｎ−アルコキシカルボニル化剤は、目的のＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの構造に応じて、クロロギ酸メチル、クロロギ酸ベンジル等のクロロギ酸エステルや、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート等のジアルキルジカーボネート等の中から、適宜選択される。
【００１２】
以上のようにして、Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを合成した後、得られる反応生成液を、温度を４０℃以上に保持しながら、Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを低極性溶媒である芳香族炭化水素溶媒中に回収する。
また、回収操作の操作性向上の観点から、温度を４０℃以上〜用いる芳香族炭化水素溶媒の沸点以下に保持しながら、回収操作を行うことがより好ましい。
ここで、芳香族炭化水素溶媒としては、特に限定されるものではないが、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレンから選ばれる少なくとも１種を用いることが好適である。
【００１３】
また、Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを合成することにより得られる反応生成液から、Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを芳香族炭化水素溶媒溶液中に回収する操作としては、特に限定されるものではないが、溶媒による抽出操作等が好適である。
溶媒による抽出操作により、Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを回収する場合、温度以外の条件については特に限定されるものではないが、抽出効率向上の観点から、Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの合成後、得られた反応生成液に酸性物質を添加し、該反応生成液を酸性にした状態で、回収操作を行うことが好ましい。
ここで、反応生成液を酸性にするために添加する酸性物質としては、特に限定されるものではないが、硫酸、塩酸、硝酸等の鉱酸が好適である。なお、抽出操作後に水相が酸性になるように抽出操作を行えば良いので、酸性物質の添加は、Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの合成後に得られる反応生成液に、芳香族炭化水素溶媒を添加する前又は添加した後のいずれで行っても良い。また、抽出操作に使用する芳香族炭化水素溶媒の量については特に限定されるものではないが、後の単離操作を簡略化するために、生成したＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを１質量部とした時、０．３〜５質量部とすることが好ましい。
【００１４】
抽出操作は、Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの合成反応後に得られる反応生成液と芳香族炭化水素溶媒とを、撹拌混合又は振とう混合した後、温度を４０℃以上に保持しながら混合液を静置し、有機相と水相とに分離することにより行うことができる。なお、このとき、連続抽出を行うことも可能である。
抽出操作の条件については特に限定されるものではないが、操作効率向上等の観点から、撹拌あるいは振とう時間を０．１〜２４時間、抽出操作の回数を１〜３回、混合液の静置時間を０．１〜２４時間とすることが好ましい。
【００１５】
以上のようにして、Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを芳香族炭化水素溶媒中に回収した後、得られるＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの芳香族炭化水素溶媒溶液（以下、単に「芳香族炭化水素溶媒溶液」と称すことがある。）から、Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを単離する。Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの単離は、溶媒の溜去、晶析等の公知の操作により簡易に行うことができる。
【００１６】
例えば、目的とするＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンが結晶化合物の場合、回収操作により得られる芳香族炭化水素溶媒溶液を濃縮することなく、冷却するだけで、Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン結晶を析出させることができ、極めて簡易な操作で、Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを単離することができる。
但し、必要に応じて、回収操作により得られる芳香族炭化水素溶媒溶液を濃縮する、得られる芳香族炭化水素溶媒溶液にヘプタン等の低極性溶媒や種晶を添加するなどの操作を行ってから、Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン結晶を析出させても良い。
【００１７】
以上のようにして析出させたＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン結晶は、ろ過、遠心分離等の公知の方法により回収することができる。なお、Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの単離操作前に、純度向上や、単離収率向上を目的として、回収操作により得られる芳香族炭化水素溶媒溶液に対して、少量の水で洗浄する、共沸脱水等の脱水処理を行うなどの操作を行っても良い。
【００１８】
本発明のＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの回収方法によれば、Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを合成することにより得られる反応生成液から、芳香族炭化水素溶媒を用い、温度を４０℃以上に保持しながら、Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを回収することを特徴としているので、簡易な操作で、かつ、９０％以上の高い回収率で、Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを回収することができる。
また、本発明のＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの回収方法によれば、低極性溶媒である芳香族炭化水素溶媒を用いてＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを回収するため、得られるＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの芳香族炭化水素溶媒溶液から、簡易な操作で、かつ８５％以上の高い収率で目的の化合物を単離することができる。
【００１９】
【実施例】
次に、本発明に係る実施例及び比較例について説明する。
（実施例１）
特表平１１−５１１１７７号公報に記載された方法に基づき、Ｎ−メトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを合成した。
すなわち、ｔｅｒｔ−ロイシン２０ｇ、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液７９ｍＬ及びジオキサン１２ｍＬの混合溶液に、クロロギ酸メチル２１．５ｇを２．５時間かけて滴下した後、６０℃で１２時間加熱し、Ｎ−メトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを合成した。
反応終了後、減圧下でジオキサンを除去した後、３６質量％塩酸水溶液を反応生成液のｐＨが１．５になるまで添加した。ｐＨ調整後、トルエン８０ｇを添加し、７０℃で０．５時間、撹拌混合し、分相することにより、Ｎ−メトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンをトルエン中に抽出回収した。得られたトルエン溶液は１０８ｇであり、この溶液中にＮ−メトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンは２８ｇ含まれていた。Ｎ−メトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの回収率は９７％であった。
なお、Ｎ−メトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの定量分析は、以下の条件でＨＰＬＣ分析により行った。
＜ＨＰＬＣ分析条件＞
カラム：イナートシル  ＯＤＳ−３Ｖ（４．６φ×２５０ｍｍ）GLサイエンス社製
移動相：０．１質量％のリン酸水溶液−アセトニトリル（６０：４０）
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ（２１０ｎｍ）
次に、得られたトルエン溶液を１０ｇの水で洗浄した後、５℃で８時間冷却し、Ｎ−メトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン結晶を析出させた。次いで、得られた結晶を減圧ろ過により回収した後、少量のトルエンで洗浄した。残結晶を減圧乾燥したところ、２５．９ｇのＮ−メトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン乾燥結晶が得られた。収率は９０％であった。
以上の結果から、抽出溶媒としてトルエンを用い、抽出温度を７０℃とすることにより、９７％という高い回収率で、Ｎ−メトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを回収することができることが判明した。また、得られたトルエン溶液から、濃縮する等の煩雑な操作を行うことなく簡易に、かつ９０％という高い収率で、目的の化合物を単離できることが判明した。
【００２０】
（参考例２）
抽出温度を２０〜８０℃の範囲の種々の温度に設定した以外は、実施例１と同様にして、Ｎ−メトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンをトルエン中に抽出回収した。
各抽出温度におけるＮ−メトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの有機相への回収率を表１に示す。なお、表１には、実施例１において得られたデータも合わせて示している。
【表１】
0004147022.tif 000002
表１に示す結果から、抽出溶媒としてトルエンを用いる場合、抽出温度が４０℃未満では、回収率が５％以下であり、Ｎ−メトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンをほとんど回収できないのに対し、抽出温度が４０℃以上では、回収率が９５％以上であり、抽出温度を４０℃以上とすることにより、回収率が急激に上昇することが判明した。
【００２１】
（参考例３）
抽出溶媒として、トルエンの代わりに、ベンゼン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、混合キシレンを用いた以外は、実施例１と同様にして、Ｎ−メトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを芳香族炭化水素溶媒中に抽出回収した。
各抽出溶媒を用いた時のＮ−メトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの有機相への回収率を表２に示す。なお、表２には、実施例１において得られたデータも合わせて示している。
【表２】
0004147022.tif 000003
表２に示す結果から、抽出溶媒を、ベンゼン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、混合キシレンに変えても、トルエンを用いた時と同様、９１％以上の高い回収率で、Ｎ−メトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを回収できることが判明した。なお、本発明者は、抽出溶媒をエチルベンゼンに変えても同様の結果が得られることを確認している。
【００２２】
（参考例４）
Ｎ−アルコキシカルボニル化剤として、クロロギ酸メチルの代わりに、クロロギ酸エチル、クロロギ酸ベンジルを用い、実施例１と同様にして、Ｎ−エトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを合成した。
反応終了後、実施例１と同様にして、得られたＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンをトルエン中に抽出回収した。但し、１００ｇのトルエンを用いて６０℃で抽出操作を行った。抽出操作後の各化合物の回収率を、実施例１と同様に、ＨＰＬＣ分析により分析した。得られた結果を表３に示す。なお、移動相としては、０．１質量％のリン酸水溶液とアセトニトリルとを質量比で４０：６０に混合した溶液を用いて、分析を行った。また、表３には、参考例２において得られたデータも合わせて示している。
【表３】
0004147022.tif 000004
表３に示す結果から、Ｎ−エトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを回収する場合においても、Ｎ−メトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンと同様、９５％以上の高い回収率で回収できることが判明した。
【００２３】
（実施例５）
Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ６３，１６０  （１９８５）に記載された方法に基づき、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを合成した。
すなわち、ｔｅｒｔ−ロイシン３９．５ｇ、水１５０ｍＬ及びジオキサン１５０ｍＬの混合溶液に、１０質量％水酸化ナトリウム水溶液３００ｇを添加し、さらに、１５〜２５℃に保持しながら、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを滴下した後、３０℃で３時間撹拌し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを合成した。
反応終了後、３６質量％塩酸を添加し、溶液のｐＨを８に調整した後、減圧下でジオキサンを溜去し、４００ｇになるまで濃縮した。濃縮液に再び３６質量％塩酸を添加し、ｐＨを４に調整した後、トルエン１３０ｇを添加し、４０℃で１時間、撹拌混合し、分相することにより、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンをトルエン中に抽出回収した。なお、得られたトルエン溶液は１９５ｇであり、この溶液中にＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンは６３ｇ含まれていた。Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの回収率は９６％であった。
次に、得られたトルエン溶液を、減圧下で１１０ｇになるまで濃縮し、濃縮液にｎ−ヘプタン１００ｇを添加した後、５℃で５時間冷却することにより、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン結晶を析出させた。次いで、得られた結晶を減圧ろ過により回収した後、少量のｎ−ヘプタンで洗浄した。残結晶を減圧乾燥したところ、５６．０ｇのＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン乾燥結晶が得られた。収率は８７％であった。
以上の結果から、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを回収する場合においても、Ｎ−メトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン等と同様、９６％という高い回収率で回収できることが判明した。また、得られたトルエン溶液を濃縮した後、晶析することによっても、トルエン溶液から、８７％という高い収率でＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを単離できることが判明した。
【００２４】
（比較例）
実施例１と同様にして、Ｎ−メトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを合成し、ジオキサンを除去した後、塩酸を添加し、ｐＨを１．５に調整した。
次に、抽出溶媒として酢酸エチル８０ｇを添加した後、５０℃で撹拌混合し、分相することにより、Ｎ−メトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを酢酸エチル中に抽出回収した。なお、得られた酢酸エチル溶液は１０５ｇであり、この溶液中にＮ−メトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンは２７ｇ含まれていた。Ｎ−メトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの回収率は９４％であった。
次に、得られた酢酸エチル溶液を減圧下で、６０ｇになるまで濃縮した後、５℃で１２時間冷却し、Ｎ−メトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン結晶を析出させた。次いで、得られた結晶を減圧ろ過により回収した後、少量のｎ−ヘプタンで洗浄した。残結晶を減圧乾燥したところ、１４．４ｇのＮ−メトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシン乾燥結晶が得られた。収率は５０％であった。
以上の結果から、抽出溶媒として高極性溶媒である酢酸エチルを用いる場合には、９４％という高い回収率で、Ｎ−メトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを抽出回収することができるものの、Ｎ−メトキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを単離するためには、得られた酢酸エチル溶液を高濃度に濃縮する操作が必要であり、単離操作が煩雑になると共に、目的とする乾燥結晶の収率が実施例１や実施例５に比較して著しく低くなることが判明した。
【００２５】
【発明の効果】
以上説明したように、本発明のＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの回収方法によれば、Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを含む溶液から、温度を４０℃以上に保持しながら、Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを芳香族炭化水素溶媒中に回収することを特徴としているので、簡易な操作で、かつ、９０％以上の高い回収率で、Ｎ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを回収することができる。
また、本発明のＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの回収方法によれば、低極性溶媒である芳香族炭化水素溶媒を用いてＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンを回収するため、得られるＮ−アルコキシカルボニル−ｔｅｒｔ−ロイシンの芳香族炭化水素溶媒溶液から、簡易な操作で、かつ８５％以上の高い収率で目的の化合物を単離することができる。