(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１：
【化１】
0004167295.tif 000367
（式中、Ｙは、ＮまたはＣＲ12であり；
Ａは、Ｃ6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式であり、そしてＡは、1つまたは複数のＲ3基により任意に置換され；
Ｒ1は、1、2または3つのＲ13基により任意に置換される以下の：
【化２】
0004167295.tif 000368
から選択され；
Ｒ2は、水素、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5であり、そしてＲ2中の各水素は任意にＲ8により置換され；
Ｒ3は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）（ＣＲ6Ｒ7）nＮＲ4Ｒ5、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ3中の各水素は任意にＲ8により置換され、そして隣接原子上のＲ3基は組合されてＣ6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリールであり；あるいは同一窒素原子に結合されるＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7のうちの任意の2つは、それらが結合される窒素と一緒に、組合されて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される1〜3個の付加的異種原子を任意に含有する３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；あるいは同一炭素原子と結合されるＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7のうちの任意の2つは、組合されてＣ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；そしてＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7中の各水素はＲ8により任意に置換されるか、あるいはＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7中の同一炭素原子上の2個の水素原子は任意にオキソ置換基であり；
Ｒ8は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐ＮＨ2、‐ＣＮ、‐ＯＨ、‐Ｏ‐Ｃ1-12アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ2）nＣ3-12シクロアルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ2）nＣ6-12アリール、‐Ｏ‐（ＣＨ2）n（３〜１２員へテロ脂環式）または‐Ｏ‐（ＣＨ2）n（５〜１２員へテロアリール）であり；そしてＲ8中の各水素はＲ11により任意に置換され；
Ｒ9およびＲ10は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5であり；Ｒ9またはＲ10はＡの環原子またはＡの置換基と組合せて、Ａと縮合されるＣ3-12シクロアルキル、３〜１２員へテロ脂環式、Ｃ6-12アリールまたは５〜１２員へテロアリール環を形成し；そしてＲ9およびＲ10中の各水素はＲ3により任意に置換され；
Ｒ11は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12アルコキシ、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｏ‐Ｃ1-12アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ2）nＣ3-12シクロアルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ2）nＣ6-12アリール、‐Ｏ‐（ＣＨ2）n（３〜１２員へテロ脂環式）、‐Ｏ‐（ＣＨ2）n（５〜１２員へテロアリール）または‐ＣＮであり；そしてＲ11中の各水素はハロゲン、‐ＯＨ、‐ＣＮ、‐Ｃ1-12アルキル（これは一部または全部ハロゲン化され得る）、‐Ｏ‐Ｃ1-12アルキル（これは一部または全部ハロゲン化され得る）、‐ＣＯ、‐ＳＯまたは‐ＳＯ2により任意に置換され；
Ｒ12は、水素、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5であり、そしてＲ12中の各水素は任意にＲ3により置換され；
Ｒ13は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）n（３〜１２員へテロ脂環式）、‐（ＣＲ6Ｒ7）n（Ｃ3-12シクロアルキル）、‐（ＣＲ6Ｒ7）n（Ｃ6-12アリール）、‐（ＣＲ6Ｒ7）n（５〜１２員へテロアリール）、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5または‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）Ｒ4であり、隣接原子上のＲ13基は組合されてＣ6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し、そしてＲ13中の各水素はＲ3により任意に置換され；
ｍは、各々独立して、0、1または2であり；
ｎは、各々独立して、0、1、2、3または4であり；
ｔは、1、2、3または4であり；そして
ｐは、各々独立して、1または2である）
の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、水和物または溶媒和物であるが、但し、３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐（１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミン、３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐［１‐（２‐ピロリジン‐１‐イル‐エチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル］‐ピリジン‐２‐イルアミン、３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐［１‐（２‐ジイソプロピルアミノ‐エチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル］‐ピリジン‐２‐イルアミン、３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐［１‐（２‐モルホリン‐４‐イル‐エチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル］‐ピリジン‐２‐イルアミン、３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミン、３‐（３‐フルオロ‐６，７，８，９‐テトラヒドロ‐５Ｈ‐ベンゾシクロヘプテン‐５‐イルオキシ）‐５‐（１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミンまたは３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐（１‐ピペリジン‐４‐イル‐１Ｈ−ピラゾール−４−イル）‐ピリジン‐２イルアミンでない化合物。
【請求項２】
Ｒ3が、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）（ＣＲ6Ｒ7）nＮＲ4Ｒ5、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ3中の各水素が任意にＲ8により置換され、そして隣接原子上のＲ3基が組合されてＣ6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し得るし；そして
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリールであり；あるいは同一窒素原子に結合されるＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7のうちの任意の2つが、それらが結合される窒素と一緒に、組合されて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される1〜3個の付加的異種原子を任意に含有する３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；あるいは同一炭素原子と結合されるＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7のうちの任意の2つが、組合されてＣ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；そしてＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7中の各水素がＲ8により任意に置換される
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、1つまたは複数のＲ3基により任意に置換されるＣ6-12アリールまたは５〜１２員へテロアリールである請求項２記載の化合物。
【請求項４】
ｔが1であり、Ｒ9がメチルであり、そしてＲ10が水素である請求項３記載の化合物。
【請求項５】
ＹがＮであり、そしてＲ2が水素である請求項４記載の化合物。
【請求項６】
ＹがＣＲ12であり、Ｒ2が水素であり、そしてＲ12が水素である請求項４記載の化合物。
【請求項７】
ｔが1であり、Ｒ10が水素であり、そしてＲ9がＡの環原子と組合されてＡと縮合されるＣ3-12シクロアルキル環を形成する請求項２記載の化合物。
【請求項８】
式２ａ：
【化３】
0004167295.tif 000369
（式中、Ｒ2は、水素、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5であり、そしてＲ2中の各水素は任意にＲ8により置換され；
Ｒ3は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）（ＣＲ6Ｒ7）nＮＲ4Ｒ5、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ3中の各水素は任意にＲ8により置換され、そして隣接原子上のＲ3基は組合されてＣ6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し得るし；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリールであり；あるいは同一窒素原子に結合されるＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7のうちの任意の2つは、それらが結合される窒素と一緒に、組合されて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される1〜3個の付加的異種原子を任意に含有する３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；あるいは同一炭素原子と結合されるＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7のうちの任意の2つは、組合されてＣ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；そしてＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7中の各水素はＲ8により任意に置換されるか、あるいはＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7中の同一炭素原子上の2個の水素原子は任意にオキソ置換基であり；
Ｒ8は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐ＮＨ2、‐ＣＮ、‐ＯＨ、‐Ｏ‐Ｃ1-12アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ2）nＣ3-12シクロアルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ2）nＣ6-12アリール、‐Ｏ‐（ＣＨ2）n（３〜１２員へテロ脂環式）または‐Ｏ‐（ＣＨ2）n（５〜１２員へテロアリール）であり；そしてＲ8中の各水素はＲ11により任意に置換され；
Ｒ11は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12アルコキシ、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｏ‐Ｃ1-12アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ2）nＣ3-12シクロアルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ2）nＣ6-12アリール、‐Ｏ‐（ＣＨ2）n（３〜１２員へテロ脂環式）、‐Ｏ‐（ＣＨ2）n（５〜１２員へテロアリール）または‐ＣＮであり；そしてＲ11中の各水素はハロゲン、‐ＯＨ、‐ＣＮ、‐Ｃ1-12アルキル（これは一部または全部ハロゲン化され得る）、‐Ｏ‐Ｃ1-12アルキル（これは一部または全部ハロゲン化され得る）、‐ＣＯ、‐ＳＯまたは‐ＳＯ2により任意に置換され；
Ｒ13は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）n（３〜１２員へテロ脂環式）、‐（ＣＲ6Ｒ7）n（Ｃ3-12シクロアルキル）、‐（ＣＲ6Ｒ7）n（Ｃ6-12アリール）、‐（ＣＲ6Ｒ7）n（５〜１２員へテロアリール）、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5または‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）Ｒ4であり、隣接原子上のＲ13基は組合されてＣ6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し、そしてＲ13中の各水素はＲ3により任意に置換され；
ｍは、各々独立して、0、1または2であり；
ｎは、各々独立して、0、1、2、3または4であり；
ｐは、各々独立して、1または2である）
の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、水和物または溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ3が、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）（ＣＲ6Ｒ7）nＮＲ4Ｒ5、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ3中の各水素は任意にＲ8により置換され、そして隣接原子上のＲ3基は組合されてＣ6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し得るし；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリールであり；あるいは同一窒素原子に結合されるＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7のうちの任意の2つは、それらが結合される窒素と一緒に、組合されて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される1〜3個の付加的異種原子を任意に含有する３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；あるいは同一炭素原子と結合されるＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7のうちの任意の2つは、組合されてＣ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；そしてＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7中の各水素はＲ8により任意に置換される
請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
式２ｂ：
【化４】
0004167295.tif 000370
（式中、Ｒ2は、水素、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5であり、そしてＲ2中の各水素は任意にＲ8により置換され；
Ｒ3は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）（ＣＲ6Ｒ7）nＮＲ4Ｒ5、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ3中の各水素は任意にＲ8により置換され、そして隣接原子上のＲ3基は組合されてＣ6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し得るし；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリールであり；あるいは同一窒素原子に結合されるＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7のうちの任意の2つは、それらが結合される窒素と一緒に、組合されて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される1〜3個の付加的異種原子を任意に含有する３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；あるいは同一炭素原子と結合されるＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7のうちの任意の2つは、組合されてＣ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；そしてＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7中の各水素はＲ8により任意に置換されるか、あるいはＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7中の同一炭素原子上の2個の水素原子は任意にオキソ置換基であり；
Ｒ8は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐ＮＨ2、‐ＣＮ、‐ＯＨ、‐Ｏ‐Ｃ1-12アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ2）nＣ3-12シクロアルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ2）nＣ6-12アリール、‐Ｏ‐（ＣＨ2）n（３〜１２員へテロ脂環式）または‐Ｏ‐（ＣＨ2）n（５〜１２員へテロアリール）であり；そしてＲ8中の各水素はＲ11により任意に置換され；
Ｒ11は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12アルコキシ、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｏ‐Ｃ1-12アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ2）nＣ3-12シクロアルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ2）nＣ6-12アリール、‐Ｏ‐（ＣＨ2）n（３〜１２員へテロ脂環式）、‐Ｏ‐（ＣＨ2）n（５〜１２員へテロアリール）または‐ＣＮであり；そしてＲ11中の各水素はハロゲン、‐ＯＨ、‐ＣＮ、‐Ｃ1-12アルキル（これは一部または全部ハロゲン化され得る）、‐Ｏ‐Ｃ1-12アルキル（これは一部または全部ハロゲン化され得る）、‐ＣＯ、‐ＳＯまたは‐ＳＯ2により任意に置換され；
Ｒ12は、水素、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5であり、そしてＲ12中の各水素は任意にＲ3により置換され；
Ｒ13は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）n（３〜１２員へテロ脂環式）、‐（ＣＲ6Ｒ7）n（Ｃ3-12シクロアルキル）、‐（ＣＲ6Ｒ7）n（Ｃ6-12アリール）、‐（ＣＲ6Ｒ7）n（５〜１２員へテロアリール）、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5または‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）Ｒ4であり、隣接原子上のＲ13基は組合されてＣ6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し、そしてＲ13中の各水素はＲ3により任意に置換され；
ｍは、各々独立して、0、1または2であり；
ｎは、各々独立して、0、1、2、3または4であり；
ｐは、各々独立して、1または2である）
の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、水和物または溶媒和物であるが、但し、３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐（１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミン、３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐［１‐（２‐ピロリジン‐１‐イル‐エチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル］‐ピリジン‐２‐イルアミン、３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐［１‐（２‐ジイソプロピルアミノ‐エチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル］‐ピリジン‐２‐イルアミン、３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐［１‐（２‐モルホリン‐４‐イル‐エチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル］‐ピリジン‐２‐イルアミン、３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミンまたは３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐（１‐ピペリジン‐４‐イル‐１Ｈ−ピラゾール−４−イル）‐ピリジン‐２イルアミンでない化合物。
【請求項１１】
Ｒ3が、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）（ＣＲ6Ｒ7）nＮＲ4Ｒ5、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ3中の各水素は任意にＲ8により置換され、そして隣接原子上のＲ3基は組合されてＣ6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し得るし；そして
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリールであり；あるいは同一窒素原子に結合されるＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7のうちの任意の2つは、それらが結合される窒素と一緒に、組合されて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される1〜3個の付加的異種原子を任意に含有する３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；あるいは同一炭素原子と結合されるＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7のうちの任意の2つは、組合されてＣ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；そしてＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7中の各水素はＲ8により任意に置換される
請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
式３ａ：
【化５】
0004167295.tif 000371
（式中、Ｒ2は、水素、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5であり、そしてＲ2中の各水素は任意にＲ8により置換され；
Ｒ3は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）（ＣＲ6Ｒ7）nＮＲ4Ｒ5、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ3中の各水素は任意にＲ8により置換され、そして隣接原子上のＲ3基は組合されてＣ6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し得るし；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリールであり；あるいは同一窒素原子に結合されるＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7のうちの任意の2つは、それらが結合される窒素と一緒に、組合されて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される1〜3個の付加的異種原子を任意に含有する３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；あるいは同一炭素原子と結合されるＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7のうちの任意の2つは、組合されてＣ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；そしてＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7中の各水素はＲ8により任意に置換されるか、あるいはＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7中の同一炭素原子上の2個の水素原子は任意にオキソ置換基であり；
Ｒ8は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐ＮＨ2、‐ＣＮ、‐ＯＨ、‐Ｏ‐Ｃ1-12アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ2）nＣ3-12シクロアルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ2）nＣ6-12アリール、‐Ｏ‐（ＣＨ2）n（３〜１２員へテロ脂環式）または‐Ｏ‐（ＣＨ2）n（５〜１２員へテロアリール）であり；そしてＲ8中の各水素はＲ11により任意に置換され；
Ｒ11は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12アルコキシ、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｏ‐Ｃ1-12アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ2）nＣ3-12シクロアルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ2）nＣ6-12アリール、‐Ｏ‐（ＣＨ2）n（３〜１２員へテロ脂環式）、‐Ｏ‐（ＣＨ2）n（５〜１２員へテロアリール）または‐ＣＮであり；そしてＲ11中の各水素はハロゲン、‐ＯＨ、‐ＣＮ、‐Ｃ1-12アルキル（これは一部または全部ハロゲン化され得る）、‐Ｏ‐Ｃ1-12アルキル（これは一部または全部ハロゲン化され得る）、‐ＣＯ、‐ＳＯまたは‐ＳＯ2により任意に置換され；
Ｒ13は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）n（３〜１２員へテロ脂環式）、‐（ＣＲ6Ｒ7）n（Ｃ3-12シクロアルキル）、‐（ＣＲ6Ｒ7）n（Ｃ6-12アリール）、‐（ＣＲ6Ｒ7）n（５〜１２員へテロアリール）、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5または‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）Ｒ4であり、隣接原子上のＲ13基は組合されてＣ6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し、そしてＲ13中の各水素はＲ3により任意に置換され；
ｍは、各々独立して、0、1または2であり；
ｎは、各々独立して、0、1、2、3または4であり；
ｐは、各々独立して、1または2である）
の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、水和物または溶媒和物。
【請求項１３】
Ｒ3が、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）（ＣＲ6Ｒ7）nＮＲ4Ｒ5、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ3中の各水素は任意にＲ8により置換され、そして隣接原子上のＲ3基は組合されてＣ6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し得るし；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリールであり；あるいは同一窒素原子に結合されるＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7のうちの任意の2つは、それらが結合される窒素と一緒に、組合されて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される1〜3個の付加的異種原子を任意に含有する３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；あるいは同一炭素原子と結合されるＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7のうちの任意の2つは、組合されてＣ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；そしてＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7中の各水素はＲ8により任意に置換される
請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
式３ｂ：
【化６】
0004167295.tif 000372
（式中、Ｒ2は、水素、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5であり、そしてＲ2中の各水素は任意にＲ8により置換され；
Ｒ3は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）（ＣＲ6Ｒ7）nＮＲ4Ｒ5、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ3中の各水素は任意にＲ8により置換され、そして隣接原子上のＲ3基は組合されてＣ6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し得るし；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリールであり；あるいは同一窒素原子に結合されるＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7のうちの任意の2つは、それらが結合される窒素と一緒に、組合されて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される1〜3個の付加的異種原子を任意に含有する３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；あるいは同一炭素原子と結合されるＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7のうちの任意の2つは、組合されてＣ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；そしてＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7中の各水素はＲ8により任意に置換されるか、あるいはＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7中の同一炭素原子上の2個の水素原子は任意にオキソ置換基であり；
Ｒ8は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐ＮＨ2、‐ＣＮ、‐ＯＨ、‐Ｏ‐Ｃ1-12アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ2）nＣ3-12シクロアルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ2）nＣ6-12アリール、‐Ｏ‐（ＣＨ2）n（３〜１２員へテロ脂環式）または‐Ｏ‐（ＣＨ2）n（５〜１２員へテロアリール）であり；そしてＲ8中の各水素はＲ11により任意に置換され；
Ｒ11は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12アルコキシ、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｏ‐Ｃ1-12アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ2）nＣ3-12シクロアルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ2）nＣ6-12アリール、‐Ｏ‐（ＣＨ2）n（３〜１２員へテロ脂環式）、‐Ｏ‐（ＣＨ2）n（５〜１２員へテロアリール）または‐ＣＮであり；そしてＲ11中の各水素はハロゲン、‐ＯＨ、‐ＣＮ、‐Ｃ1-12アルキル（これは一部または全部ハロゲン化され得る）、‐Ｏ‐Ｃ1-12アルキル（これは一部または全部ハロゲン化され得る）、‐ＣＯ、‐ＳＯまたは‐ＳＯ2により任意に置換され；
Ｒ12は、水素、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5であり、そしてＲ12中の各水素は任意にＲ3により置換され；
Ｒ13は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）n（３〜１２員へテロ脂環式）、‐（ＣＲ6Ｒ7）n（Ｃ3-12シクロアルキル）、‐（ＣＲ6Ｒ7）n（Ｃ6-12アリール）、‐（ＣＲ6Ｒ7）n（５〜１２員へテロアリール）、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5または‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）Ｒ4であり、隣接原子上のＲ13基は組合されてＣ6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し、そしてＲ13中の各水素はＲ3により任意に置換され；
ｍは、各々独立して、0、1または2であり；
ｎは、各々独立して、0、1、2、3または4であり；
ｐは、各々独立して、1または2である）
の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、水和物または溶媒和物。
【請求項１５】
Ｒ3が、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）（ＣＲ6Ｒ7）nＮＲ4Ｒ5、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ3中の各水素は任意にＲ8により置換され、そして隣接原子上のＲ3基は組合されてＣ6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し得るし；そして
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリールであり；あるいは同一窒素原子に結合されるＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7のうちの任意の2つは、それらが結合される窒素と一緒に、組合されて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される1〜3個の付加的異種原子を任意に含有する３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；あるいは同一炭素原子と結合されるＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7のうちの任意の2つは、組合されてＣ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；そしてＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7中の各水素はＲ8により任意に置換される
請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
式４ａ：
【化７】
0004167295.tif 000373
（式中、Ｒ2は、水素、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5であり、そしてＲ2中の各水素は任意にＲ8により置換され；
Ｒ3は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）（ＣＲ6Ｒ7）nＮＲ4Ｒ5、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ3中の各水素は任意にＲ8により置換され、そして隣接原子上のＲ3基は組合されてＣ6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し得るし；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリールであり；あるいは同一窒素原子に結合されるＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7のうちの任意の2つは、それらが結合される窒素と一緒に、組合されて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される1〜3個の付加的異種原子を任意に含有する３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；あるいは同一炭素原子と結合されるＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7のうちの任意の2つは、組合されてＣ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；そしてＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7中の各水素はＲ8により任意に置換されるか、あるいはＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7中の同一炭素原子上の2個の水素原子は任意にオキソ置換基であり；
Ｒ8は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐ＮＨ2、‐ＣＮ、‐ＯＨ、‐Ｏ‐Ｃ1-12アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ2）nＣ3-12シクロアルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ2）nＣ6-12アリール、‐Ｏ‐（ＣＨ2）n（３〜１２員へテロ脂環式）または‐Ｏ‐（ＣＨ2）n（５〜１２員へテロアリール）であり；そしてＲ8中の各水素はＲ11により任意に置換され；
Ｒ11は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12アルコキシ、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｏ‐Ｃ1-12アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ2）nＣ3-12シクロアルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ2）nＣ6-12アリール、‐Ｏ‐（ＣＨ2）n（３〜１２員へテロ脂環式）、‐Ｏ‐（ＣＨ2）n（５〜１２員へテロアリール）または‐ＣＮであり；そしてＲ11中の各水素はハロゲン、‐ＯＨ、‐ＣＮ、‐Ｃ1-12アルキル（これは一部または全部ハロゲン化され得る）、‐Ｏ‐Ｃ1-12アルキル（これは一部または全部ハロゲン化され得る）、‐ＣＯ、‐ＳＯまたは‐ＳＯ2により任意に置換され；
Ｒ13は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）n（３〜１２員へテロ脂環式）、‐（ＣＲ6Ｒ7）n（Ｃ3-12シクロアルキル）、‐（ＣＲ6Ｒ7）n（Ｃ6-12アリール）、‐（ＣＲ6Ｒ7）n（５〜１２員へテロアリール）、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5または‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）Ｒ4であり、隣接原子上のＲ13基は組合されてＣ6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し、そしてＲ13中の各水素はＲ3により任意に置換され；
ｍは、各々独立して、0、1または2であり；
ｎは、各々独立して、0、1、2、3または4であり；
ｐは、各々独立して、1または2である）
の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、水和物または溶媒和物。
【請求項１７】
Ｒ3が、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）（ＣＲ6Ｒ7）nＮＲ4Ｒ5、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ3中の各水素は任意にＲ8により置換され、そして隣接原子上のＲ3基は組合されてＣ6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し得るし；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリールであり；あるいは同一窒素原子に結合されるＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7のうちの任意の2つは、それらが結合される窒素と一緒に、組合されて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される1〜3個の付加的異種原子を任意に含有する３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；あるいは同一炭素原子と結合されるＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7のうちの任意の2つが、組合されてＣ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；そしてＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7中の各水素がＲ8により任意に置換される
請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
式４ｂ：
【化８】
0004167295.tif 000374
（式中、Ｒ2は、水素、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5であり、そしてＲ2中の各水素は任意にＲ8により置換され；
Ｒ3は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）（ＣＲ6Ｒ7）nＮＲ4Ｒ5、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ3中の各水素は任意にＲ8により置換され、そして隣接原子上のＲ3基は組合されてＣ6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し得るし；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリールであり；あるいは同一窒素原子に結合されるＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7のうちの任意の2つは、それらが結合される窒素と一緒に、組合されて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される1〜3個の付加的異種原子を任意に含有する３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；あるいは同一炭素原子と結合されるＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7のうちの任意の2つは、組合されてＣ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；そしてＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7中の各水素はＲ8により任意に置換されるか、あるいはＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7中の同一炭素原子上の2個の水素原子は任意にオキソ置換基であり；
Ｒ8は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐ＮＨ2、‐ＣＮ、‐ＯＨ、‐Ｏ‐Ｃ1-12アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ2）nＣ3-12シクロアルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ2）nＣ6-12アリール、‐Ｏ‐（ＣＨ2）n（３〜１２員へテロ脂環式）または‐Ｏ‐（ＣＨ2）n（５〜１２員へテロアリール）であり；そしてＲ8中の各水素はＲ11により任意に置換され；
Ｒ11は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12アルコキシ、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｏ‐Ｃ1-12アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ2）nＣ3-12シクロアルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ2）nＣ6-12アリール、‐Ｏ‐（ＣＨ2）n（３〜１２員へテロ脂環式）、‐Ｏ‐（ＣＨ2）n（５〜１２員へテロアリール）または‐ＣＮであり；そしてＲ11中の各水素はハロゲン、‐ＯＨ、‐ＣＮ、‐Ｃ1-12アルキル（これは一部または全部ハロゲン化され得る）、‐Ｏ‐Ｃ1-12アルキル（これは一部または全部ハロゲン化され得る）、‐ＣＯ、‐ＳＯまたは‐ＳＯ2により任意に置換され；
Ｒ12は、水素、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5であり、そしてＲ12中の各水素は任意にＲ3により置換され；
Ｒ13は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）n（３〜１２員へテロ脂環式）、‐（ＣＲ6Ｒ7）n（Ｃ3-12シクロアルキル）、‐（ＣＲ6Ｒ7）n（Ｃ6-12アリール）、‐（ＣＲ6Ｒ7）n（５〜１２員へテロアリール）、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5または‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）Ｒ4であり、隣接原子上のＲ13基は組合されてＣ6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し、そしてＲ13中の各水素はＲ3により任意に置換され；
ｍは、各々独立して、0、1または2であり；
ｎは、各々独立して、0、1、2、3または4であり；
ｐは、各々独立して、1または2である）
の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、水和物または溶媒和物。
【請求項１９】
Ｒ3が、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）（ＣＲ6Ｒ7）nＮＲ4Ｒ5、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ3中の各水素は任意にＲ8により置換され、そして隣接原子上のＲ3基は組合されてＣ6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し得るし；そして
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリールであり；あるいは同一窒素原子に結合されるＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7のうちの任意の2つは、それらが結合される窒素と一緒に、組合されて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される1〜3個の付加的異種原子を任意に含有する３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；あるいは同一炭素原子と結合されるＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7のうちの任意の2つは、組合されてＣ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；そしてＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7中の各水素はＲ8により任意に置換される
請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
式５ａ：
【化９】
0004167295.tif 000375
（式中、Ｒ2は、水素、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5であり、そしてＲ2中の各水素は任意にＲ8により置換され；
Ｒ3は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）（ＣＲ6Ｒ7）nＮＲ4Ｒ5、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ3中の各水素は任意にＲ8により置換され、そして隣接原子上のＲ3基は組合されてＣ6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し得るし；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリールであり；あるいは同一窒素原子に結合されるＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7のうちの任意の2つは、それらが結合される窒素と一緒に、組合されて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される1〜3個の付加的異種原子を任意に含有する３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；あるいは同一炭素原子と結合されるＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7のうちの任意の2つは、組合されてＣ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；そしてＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7中の各水素はＲ8により任意に置換されるか、あるいはＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7中の同一炭素原子上の2個の水素原子は任意にオキソ置換基であり；
Ｒ8は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐ＮＨ2、‐ＣＮ、‐ＯＨ、‐Ｏ‐Ｃ1-12アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ2）nＣ3-12シクロアルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ2）nＣ6-12アリール、‐Ｏ‐（ＣＨ2）n（３〜１２員へテロ脂環式）または‐Ｏ‐（ＣＨ2）n（５〜１２員へテロアリール）であり；そしてＲ8中の各水素はＲ11により任意に置換され；
Ｒ11は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12アルコキシ、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｏ‐Ｃ1-12アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ2）nＣ3-12シクロアルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ2）nＣ6-12アリール、‐Ｏ‐（ＣＨ2）n（３〜１２員へテロ脂環式）、‐Ｏ‐（ＣＨ2）n（５〜１２員へテロアリール）または‐ＣＮであり；そしてＲ11中の各水素はハロゲン、‐ＯＨ、‐ＣＮ、‐Ｃ1-12アルキル（これは一部または全部ハロゲン化され得る）、‐Ｏ‐Ｃ1-12アルキル（これは一部または全部ハロゲン化され得る）、‐ＣＯ、‐ＳＯまたは‐ＳＯ2により任意に置換され；
Ｒ12は、水素、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5であり、そしてＲ12中の各水素は任意にＲ3により置換され；
Ｒ13は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）n（３〜１２員へテロ脂環式）、‐（ＣＲ6Ｒ7）n（Ｃ3-12シクロアルキル）、‐（ＣＲ6Ｒ7）n（Ｃ6-12アリール）、‐（ＣＲ6Ｒ7）n（５〜１２員へテロアリール）、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5または‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）Ｒ4であり、隣接原子上のＲ13基は組合されてＣ6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し、そしてＲ13中の各水素はＲ3により任意に置換され；
ｍは、各々独立して、0、1または2であり；
ｎは、各々独立して、0、1、2、3または4であり；
ｐは、各々独立して、1または2である）
の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、水和物または溶媒和物。
【請求項２１】
式５ｂ：
【化１０】
0004167295.tif 000376
（式中、Ｒ2は、水素、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5であり、そしてＲ2中の各水素は任意にＲ8により置換され；
Ｒ3は、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）（ＣＲ6Ｒ7）nＮＲ4Ｒ5、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ3中の各水素は任意にＲ8により置換され、そして隣接原子上のＲ3基は組合されてＣ6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し得るし；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリールであり；あるいは同一窒素原子に結合されるＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7のうちの任意の2つは、それらが結合される窒素と一緒に、組合されて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される1〜3個の付加的異種原子を任意に含有する３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；あるいは同一炭素原子と結合されるＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7のうちの任意の2つは、組合されてＣ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；そしてＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7中の各水素はＲ8により任意に置換されるか、あるいはＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7中の同一炭素原子上の2個の水素原子は任意にオキソ置換基であり；
Ｒ8は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐ＮＨ2、‐ＣＮ、‐ＯＨ、‐Ｏ‐Ｃ1-12アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ2）nＣ3-12シクロアルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ2）nＣ6-12アリール、‐Ｏ‐（ＣＨ2）n（３〜１２員へテロ脂環式）または‐Ｏ‐（ＣＨ2）n（５〜１２員へテロアリール）であり；そしてＲ8中の各水素はＲ11により任意に置換され；
Ｒ11は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12アルコキシ、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｏ‐Ｃ1-12アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ2）nＣ3-12シクロアルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ2）nＣ6-12アリール、‐Ｏ‐（ＣＨ2）n（３〜１２員へテロ脂環式）、‐Ｏ‐（ＣＨ2）n（５〜１２員へテロアリール）または‐ＣＮであり；そしてＲ11中の各水素はハロゲン、‐ＯＨ、‐ＣＮ、‐Ｃ1-12アルキル（これは一部または全部ハロゲン化され得る）、‐Ｏ‐Ｃ1-12アルキル（これは一部または全部ハロゲン化され得る）、‐ＣＯ、‐ＳＯまたは‐ＳＯ2により任意に置換され；
Ｒ12は、水素、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5であり、そしてＲ12中の各水素は任意にＲ3により置換され；
Ｒ13は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）n（３〜１２員へテロ脂環式）、‐（ＣＲ6Ｒ7）n（Ｃ3-12シクロアルキル）、‐（ＣＲ6Ｒ7）n（Ｃ6-12アリール）、‐（ＣＲ6Ｒ7）n（５〜１２員へテロアリール）、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5または‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）Ｒ4であり、隣接原子上のＲ13基は組合されてＣ6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し、そしてＲ13中の各水素はＲ3により任意に置換され；
ｍは、各々独立して、0、1または2であり；
ｎは、各々独立して、0、1、2、3または4であり；
ｐは、各々独立して、1または2である）
の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、水和物または溶媒和物であるが、但し３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐（１‐ピペリジン‐４‐イル‐１Ｈ−ピラゾール−４−イル）‐ピリジン‐２イルアミンでない化合物。
【請求項２２】
以下の：
【化１１】
0004167295.tif 000377
【化１２】
0004167295.tif 000378
【化１３】
0004167295.tif 000379
【化１４】
0004167295.tif 000380
【化１５】
0004167295.tif 000381
【化１６】
0004167295.tif 000382
【化１７】
0004167295.tif 000383
【化１８】
0004167295.tif 000384
【化１９】
0004167295.tif 000385
【化２０】
0004167295.tif 000386
からなる群から選択される化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、水和物または溶媒和物。
【請求項２３】
請求項１記載の化合物および製薬上許容可能な担体を含む製剤組成物。
【請求項２４】
哺乳類における異常細胞増殖の治療用医薬組成物であって、治療的有効量の請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物、塩、水和物または溶媒和物を含む前記医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
産業上の利用分野
本発明は一般に、新規の化学化合物および方法に関する。さらに特定的には、本発明は、プロテインチロシンキナーゼ活性を有する新規のピラゾール置換アミノへテロアリール化合物、特にアミノピリジンおよびアミノピラジン、ならびにこのような化合物を合成し、使用する方法を提供する。好ましい化合物は、異常細胞増殖、例えば癌の治療のために有用なｃ‐Ｍｅｔ阻害薬である。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）受容体（ｃＭＥＴまたはＨＧＦＲ）受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、発癌、細胞運動性および侵襲増強を伴う腫瘍進行、ならびに転移に関与することが多数のヒト癌において示されている（例えばMa, P.C., Maulik, G., Christensen, J. & Salgia, R. (2003b). Cancer Metastasis Rev. 22, 309-25; Maulik, G., Shrikhande, A., Kijima, T., Ma, P.C., Morrison, P.T. & Salgia, R. (2002b). Cytokine Growth Factor Rev. 13, 41-59参照）。ｃ‐ＭＥＴ（ＨＧＦＲ）は、種々のヒト癌、例えば小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）における過剰発現または突然変異により活性化され得る（Ma, P.C., Kijima, T., Maulik, G., Fox, E.A., Sattler, M., Griffin, J.D., Johnson, B.E. & Salgia, R. (2003a). Cancer Res. 63, 6272-6281）。
【０００３】
ｃ‐ＭＥＴは、Ｍｅｔ癌原遺伝子によりコードされ、そして肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）（これは分散因子（ＳＦ）とも呼ばれる）の生物学的作用を形質導入する受容体チロシンキナーゼである（Jiang et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol. 29: 209-248 (1999)）。ｃ‐ＭＥＴおよびＨＧＦは、多数の組織中で発現されるが、しかしそれらの発現は、普通は主としてそれぞれ上皮および間充織起源の細胞に限定される。ｃ‐ＭＥＴおよびＨＧＦは、正常哺乳類発生のために必要とされ、そして細胞移動、細胞増殖および生存、形態形成的分化および三次元管状構造（例えば尿細管細胞、腺形成等）の組織化において重要であることが示されている。上皮細胞に及ぼすその作用のほかに、ＨＧＦ／ＳＦは血管形成因子であると報告されており、そして内皮細胞におけるｃ‐ＭＥＴシグナル伝達は血管形成に必要な細胞応答の多く（増殖、運動性、侵襲）を誘導し得る。
【０００４】
ｃ‐ＭＥＴ受容体は、多数のヒト癌において発現されることが示されている。ｃ‐ＭｅｔおよびそのリガンドＨＧＦは、種々のヒト癌（特に肉腫）中で高レベルで同時発現されることも示されている。しかしながら受容体およびリガンドは通常は異なる細胞型により発現されるため、ｃ‐ＭＥＴシグナル伝達は腫瘍‐間質（腫瘍‐宿主）相互作用により最も一般的に調節される。さらにｃＭＥＴ遺伝子増幅、突然変異および再配列は、ヒト癌のサブセットで観察されている。ｃ‐ＭＥＴキナーゼを活性化する生殖系列突然変異を有するファミリーは、多数の腎臓腫瘍ならびにその他の組織中の腫瘍でありがちである。多数の研究がｃ‐ＭＥＴおよび／またはＨＧＦ／ＳＦの発現と異なる型の癌（例えば肺、結腸、乳房、前立腺、肝臓、膵臓、脳、腎臓、卵巣、胃、皮膚および骨癌）の疾患進行の状態とを相関させる。さらにｃ‐ＭＥＴまたはＨＧＦの過剰発現は、多数の主要なヒト癌、例えば肺、肝臓、胃および乳房における不十分な予後および疾患結果と相関することが示されている。ｃ‐ＭＥＴは、上首尾の治療レジメンを有さない癌、例えば膵臓癌、神経膠腫および肝細胞癌に直接結びつけられてもいる。
【０００５】
ｃ‐ＭＥＴ（ＨＧＦＲ）阻害薬、それらの合成および使用の例は、米国特許出願第10/786,610号（表題「Aminoheteroaryl Compounds as Protein Kinase Inhibitors」、2004年2月26日提出）および対応する国際出願PCT/US2004/005495（同一表題、2004年2月26日提出）（これらの記載内容は各々、参照により本明細書中で援用される）に見出され得る。
新規のｃ‐ＭＥＴ（ＨＧＦＲ）阻害薬および異常細胞増殖、例えば癌の治療のためのこのような阻害薬の使用方法を有することが望ましい。
【発明の開示】
【０００６】
発明の要約
一実施形態では、本発明は、式１：
【化１】
0004167295.tif 000002
（式中、Ｙは、ＮまたはＣＲ12であり；
Ａは、Ｃ6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式であり、そしてＡは、1つまたは複数のＲ3基により任意に置換され；
Ｒ1は、1、2または3つのＲ13基により任意に置換される以下の：
【化２】
0004167295.tif 000003
から選択され；
【０００７】
Ｒ2は、水素、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5であり、そしてＲ2中の各水素は任意にＲ8により置換され；
【０００８】
Ｒ3は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）（ＣＲ6Ｒ7）nＮＲ4Ｒ5、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ3中の各水素は任意にＲ8により置換され、そして隣接原子上のＲ3基は組合されてＣ6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し；
【０００９】
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリールであり；あるいは同一窒素原子に結合されるＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7のうちの任意の2つは、それらが結合される窒素と一緒に、組合されて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される1〜3個の付加的異種原子を任意に含有する３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；あるいは同一炭素原子と結合されるＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7のうちの任意の2つは、組合されてＣ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；そしてＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7中の各水素はＲ8により任意に置換されるか、あるいはＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7中の同一炭素原子上の2個の水素原子は任意にオキソ置換基であり；
【００１０】
Ｒ8は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐ＮＨ2、‐ＣＮ、‐ＯＨ、‐Ｏ‐Ｃ1-12アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ2）nＣ3-12シクロアルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ2）nＣ6-12アリール、‐Ｏ‐（ＣＨ2）n（３〜１２員へテロ脂環式）または‐Ｏ‐（ＣＨ2）n（５〜１２員へテロアリール）であり；そしてＲ8中の各水素はＲ11により任意に置換され；
【００１１】
Ｒ9およびＲ10は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5であり；Ｒ9またはＲ10はＡの環原子またはＡの置換基と組合せて、Ａと縮合されるＣ3-12シクロアルキル、３〜１２員へテロ脂環式、Ｃ6-12アリールまたは５〜１２員へテロアリール環を形成し；そしてＲ9およびＲ10中の各水素はＲ3により任意に置換され；
【００１２】
Ｒ11は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12アルコキシ、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｏ‐Ｃ1-12アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ2）nＣ3-12シクロアルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ2）nＣ6-12アリール、‐Ｏ‐（ＣＨ2）n（３〜１２員へテロ脂環式）、‐Ｏ‐（ＣＨ2）n（５〜１２員へテロアリール）または‐ＣＮであり；そしてＲ11中の各水素はハロゲン、‐ＯＨ、‐ＣＮ、‐Ｃ1-12アルキル（これは一部または全部ハロゲン化され得る）、‐Ｏ‐Ｃ1-12アルキル（これは一部または全部ハロゲン化され得る）、‐ＣＯ、‐ＳＯまたは‐ＳＯ2により任意に置換され；
【００１３】
Ｒ12は、水素、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5であり、そしてＲ12中の各水素は任意にＲ3により置換され；
【００１４】
Ｒ13は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）n（３〜１２員へテロ脂環式）、‐（ＣＲ6Ｒ7）n（Ｃ3-12シクロアルキル）、‐（ＣＲ6Ｒ7）n（Ｃ6-12アリール）、‐（ＣＲ6Ｒ7）n（５〜１２員へテロアリール）、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5または‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）Ｒ4であり、隣接原子上のＲ13基は組合されてＣ6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し、そしてＲ13中の各水素はＲ3により任意に置換され；
ｍは、各々独立して、0、1または2であり；
ｎは、各々独立して、0、1、2、3または4であり；
ｔは、1、2、3または4であり；そして
ｐは、各々独立して、1または2である）
の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、水和物または溶媒和物であるが、但し、３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐（１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミン、３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐［１‐（２‐ピロリジン‐１‐イル‐エチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル］‐ピリジン‐２‐イルアミン、３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐［１‐（２‐ジイソプロピルアミノ‐エチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル］‐ピリジン‐２‐イルアミン、３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐［１‐（２‐モルホリン‐４‐イル‐エチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル］‐ピリジン‐２‐イルアミンまたは３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミンでない化合物を提供する。
【００１５】
この実施形態の特定の態様では、Ｒ3は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）（ＣＲ6Ｒ7）nＮＲ4Ｒ5、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ3中の各水素が任意にＲ8により置換され、そして隣接原子上のＲ3基が組合されてＣ6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し得るし；そして
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリールであり；あるいは同一窒素原子に結合されるＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7のうちの任意の2つが、それらが結合される窒素と一緒に、組合されて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される1〜3個の付加的異種原子を任意に含有する３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；あるいは同一炭素原子と結合されるＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7のうちの任意の2つが、組合されてＣ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；そしてＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7中の各水素がＲ8により任意に置換される。
【００１６】
この実施形態の特定の態様では、Ａは、1つまたは複数のＲ3基により任意に置換されるＣ6-12アリールまたは５〜１２員へテロアリールである。
この実施形態の別の特定の態様では、そして矛盾しない任意の他の特定の態様と組合せて、Ａは、1、2または3つのＲ3基、好ましくは1、2または3つのハロゲンにより置換されるフェニルである。
【００１７】
この実施形態の別の特定の態様では、そして矛盾しない任意の他の特定態様と組合せて、ｔは1であり、Ｒ9はメチルであり、そしてＲ10は水素である。
この実施形態の別の特定の態様では、そして矛盾しない任意の他の特定態様と組合せて、ＹはＮであり、そしてＲ2は水素である。
この実施形態の別の特定の態様では、そして矛盾しない任意の他の特定態様と組合せて、ＹはＣＲ12であり、Ｒ2は水素であり、そしてＲ12は水素である。
この実施形態の別の特定の態様では、そして矛盾しない任意の他の特定態様と組合せて、ｔは1であり、Ｒ10は水素であり、そしてＲ9はＡの環原子と組合されてＡと縮合されるＣ3-12シクロアルキル環を形成する。
【００１８】
別の実施形態では、本発明は、式２、３または４：
【化３】
0004167295.tif 000004
（式中、Ｙは、ＮまたはＣＲ12であり；
Ａは、Ｃ6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式であり、そしてＡは、1つまたは複数のＲ3基により任意に置換され；
Ｒ2は、水素、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5であり、そしてＲ2中の各水素は任意にＲ8により置換され；
【００１９】
Ｒ3は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）（ＣＲ6Ｒ7）nＮＲ4Ｒ5、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ3中の各水素は任意にＲ8により置換され、そして隣接原子上のＲ3基は組合されてＣ6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し得るし；
【００２０】
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリールであり；あるいは同一窒素原子に結合されるＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7のうちの任意の2つは、それらが結合される窒素と一緒に、組合されて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される1〜3個の付加的異種原子を任意に含有する３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；あるいは同一炭素原子と結合されるＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7のうちの任意の2つは、組合されてＣ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；そしてＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7中の各水素はＲ8により任意に置換されるか、あるいはＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7中の同一炭素原子上の2個の水素原子は任意にオキソ置換基であり；
【００２１】
Ｒ8は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐ＮＨ2、‐ＣＮ、‐ＯＨ、‐Ｏ‐Ｃ1-12アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ2）nＣ3-12シクロアルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ2）nＣ6-12アリール、‐Ｏ‐（ＣＨ2）n（３〜１２員へテロ脂環式）または‐Ｏ‐（ＣＨ2）n（５〜１２員へテロアリール）であり；そしてＲ8中の各水素はＲ11により任意に置換され；
Ｒ9およびＲ10は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5であり；Ｒ9またはＲ10はＡの環原子またはＡの置換基と組合せて、Ａと縮合されるＣ3-12シクロアルキル、３〜１２員へテロ脂環式、Ｃ6-12アリールまたは５〜１２員へテロアリール環を形成し；そしてＲ9およびＲ10中の各水素はＲ3により任意に置換され；
【００２２】
Ｒ11は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12アルコキシ、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｏ‐Ｃ1-12アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ2）nＣ3-12シクロアルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ2）nＣ6-12アリール、‐Ｏ‐（ＣＨ2）n（３〜１２員へテロ脂環式）、‐Ｏ‐（ＣＨ2）n（５〜１２員へテロアリール）または‐ＣＮであり；そしてＲ11中の各水素はハロゲン、‐ＯＨ、‐ＣＮ、‐Ｃ1-12アルキル（これは一部または全部ハロゲン化され得る）、‐Ｏ‐Ｃ1-12アルキル（これは一部または全部ハロゲン化され得る）、‐ＣＯ、‐ＳＯまたは‐ＳＯ2により任意に置換され；
Ｒ12は、水素、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5であり、そしてＲ12中の各水素は任意にＲ3により置換され；
【００２３】
Ｒ13は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）n（３〜１２員へテロ脂環式）、‐（ＣＲ6Ｒ7）n（Ｃ3-12シクロアルキル）、‐（ＣＲ6Ｒ7）n（Ｃ6-12アリール）、‐（ＣＲ6Ｒ7）n（５〜１２員へテロアリール）、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5または‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）Ｒ4であり、隣接原子上のＲ13基は組合されてＣ6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し、そしてＲ13中の各水素はＲ3により任意に置換され；
ｍは、各々独立して、0、1または2であり；
ｎは、各々独立して、0、1、2、3または4であり；
ｔは、1、2、3または4であり；そして
ｐは、各々独立して、1または2である）
の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、水和物または溶媒和物であるが、但し、３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐（１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミン、３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐［１‐（２‐ピロリジン‐１‐イル‐エチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル］‐ピリジン‐２‐イルアミン、３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐［１‐（２‐ジイソプロピルアミノ‐エチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル］‐ピリジン‐２‐イルアミン、３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐［１‐（２‐モルホリン‐４‐イル‐エチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル］‐ピリジン‐２‐イルアミンまたは３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミンでない化合物を提供する。
【００２４】
この実施形態の特定の態様では、Ｒ3は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）（ＣＲ6Ｒ7）nＮＲ4Ｒ5、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ3中の各水素は任意にＲ8により置換され、そして隣接原子上のＲ3基は組合されてＣ6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し得るし；そして
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリールであり；あるいは同一窒素原子に結合されるＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7のうちの任意の2つは、それらが結合される窒素と一緒に、組合されて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される1〜3個の付加的異種原子を任意に含有する３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；あるいは同一炭素原子と結合されるＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7のうちの任意の2つは、組合されてＣ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；そしてＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7中の各水素はＲ8により任意に置換される。
【００２５】
この実施形態の特定の態様では、Ａは、1つまたは複数のＲ3基により任意に置換されるＣ6-12アリールまたは５〜１２員へテロアリールである。
この実施形態の別の特定の態様では、そして矛盾しない任意の他の特定の態様と組合せて、Ａは、1、2または3つのＲ3基、好ましくは1、2または3つのハロゲンにより置換されるフェニルである。
この実施形態の別の特定の態様では、そして矛盾しない任意の他の特定態様と組合せて、ｔは1であり、Ｒ9はメチルであり、そしてＲ10は水素である。
この実施形態の別の特定の態様では、そして矛盾しない任意の他の特定態様と組合せて、ＹはＮであり、そしてＲ2は水素である。
この実施形態の別の特定の態様では、そして矛盾しない任意の他の特定態様と組合せて、ＹはＣＲ12であり、Ｒ2は水素であり、そしてＲ12は水素である。
この実施形態の別の特定の態様では、そして矛盾しない任意の他の特定態様と組合せて、ｔは1であり、Ｒ10は水素であり、そしてＲ9はＡの環原子と組合されてＡと縮合されるＣ3-12シクロアルキル環を形成する。
【００２６】
別の実施形態では、本発明は、式２ａ：
【化４】
0004167295.tif 000005
（式中、Ｒ2は、水素、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5であり、そしてＲ2中の各水素は任意にＲ8により置換され；
【００２７】
Ｒ3は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）（ＣＲ6Ｒ7）nＮＲ4Ｒ5、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ3中の各水素は任意にＲ8により置換され、そして隣接原子上のＲ3基は組合されてＣ6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し得るし；
【００２８】
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリールであり；あるいは同一窒素原子に結合されるＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7のうちの任意の2つは、それらが結合される窒素と一緒に、組合されて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される1〜3個の付加的異種原子を任意に含有する３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；あるいは同一炭素原子と結合されるＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7のうちの任意の2つは、組合されてＣ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；そしてＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7中の各水素はＲ8により任意に置換されるか、あるいはＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7中の同一炭素原子上の2個の水素原子は任意にオキソ置換基であり；
【００２９】
Ｒ8は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐ＮＨ2、‐ＣＮ、‐ＯＨ、‐Ｏ‐Ｃ1-12アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ2）nＣ3-12シクロアルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ2）nＣ6-12アリール、‐Ｏ‐（ＣＨ2）n（３〜１２員へテロ脂環式）または‐Ｏ‐（ＣＨ2）n（５〜１２員へテロアリール）であり；そしてＲ8中の各水素はＲ11により任意に置換され；
【００３０】
Ｒ11は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12アルコキシ、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｏ‐Ｃ1-12アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ2）nＣ3-12シクロアルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ2）nＣ6-12アリール、‐Ｏ‐（ＣＨ2）n（３〜１２員へテロ脂環式）、‐Ｏ‐（ＣＨ2）n（５〜１２員へテロアリール）または‐ＣＮであり；そしてＲ11中の各水素はハロゲン、‐ＯＨ、‐ＣＮ、‐Ｃ1-12アルキル（これは一部または全部ハロゲン化され得る）、‐Ｏ‐Ｃ1-12アルキル（これは一部または全部ハロゲン化され得る）、‐ＣＯ、‐ＳＯまたは‐ＳＯ2により任意に置換され；
【００３１】
Ｒ13は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）n（３〜１２員へテロ脂環式）、‐（ＣＲ6Ｒ7）n（Ｃ3-12シクロアルキル）、‐（ＣＲ6Ｒ7）n（Ｃ6-12アリール）、‐（ＣＲ6Ｒ7）n（５〜１２員へテロアリール）、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5または‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）Ｒ4であり、隣接原子上のＲ13基は組合されてＣ6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し、そしてＲ13中の各水素はＲ3により任意に置換され；
ｍは、各々独立して、0、1または2であり；
ｎは、各々独立して、0、1、2、3または4であり；
ｐは、各々独立して、1または2である）
の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、水和物または溶媒和物を提供する。
【００３２】
この実施形態の特定の態様では、Ｒ3は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）（ＣＲ6Ｒ7）nＮＲ4Ｒ5、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ3中の各水素は任意にＲ8により置換され、そして隣接原子上のＲ3基は組合されてＣ6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し得るし；そして
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリールであり；あるいは同一窒素原子に結合されるＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7のうちの任意の2つは、それらが結合される窒素と一緒に、組合されて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される1〜3個の付加的異種原子を任意に含有する３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；あるいは同一炭素原子と結合されるＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7のうちの任意の2つは、組合されてＣ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；そしてＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7中の各水素はＲ8により任意に置換される。
【００３３】
この実施形態の特定の態様では、Ｒ2は水素である。
別の実施形態では、本発明は、式２ｂ：
【化５】
0004167295.tif 000006
（式中、Ｒ2は、水素、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5であり、そしてＲ2中の各水素は任意にＲ8により置換され；
【００３４】
Ｒ3は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）（ＣＲ6Ｒ7）nＮＲ4Ｒ5、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ3中の各水素は任意にＲ8により置換され、そして隣接原子上のＲ3基は組合されてＣ6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し得るし；
【００３５】
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリールであり；あるいは同一窒素原子に結合されるＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7のうちの任意の2つは、それらが結合される窒素と一緒に、組合されて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される1〜3個の付加的異種原子を任意に含有する３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；あるいは同一炭素原子と結合されるＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7のうちの任意の2つは、組合されてＣ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；そしてＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7中の各水素はＲ8により任意に置換されるか、あるいはＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7中の同一炭素原子上の2個の水素原子は任意にオキソ置換基であり；
【００３６】
Ｒ8は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐ＮＨ2、‐ＣＮ、‐ＯＨ、‐Ｏ‐Ｃ1-12アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ2）nＣ3-12シクロアルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ2）nＣ6-12アリール、‐Ｏ‐（ＣＨ2）n（３〜１２員へテロ脂環式）または‐Ｏ‐（ＣＨ2）n（５〜１２員へテロアリール）であり；そしてＲ8中の各水素はＲ11により任意に置換され；
【００３７】
Ｒ11は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12アルコキシ、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｏ‐Ｃ1-12アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ2）nＣ3-12シクロアルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ2）nＣ6-12アリール、‐Ｏ‐（ＣＨ2）n（３〜１２員へテロ脂環式）、‐Ｏ‐（ＣＨ2）n（５〜１２員へテロアリール）または‐ＣＮであり；そしてＲ11中の各水素はハロゲン、‐ＯＨ、‐ＣＮ、‐Ｃ1-12アルキル（これは一部または全部ハロゲン化され得る）、‐Ｏ‐Ｃ1-12アルキル（これは一部または全部ハロゲン化され得る）、‐ＣＯ、‐ＳＯまたは‐ＳＯ2により任意に置換され；
【００３８】
Ｒ12は、水素、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5であり、そしてＲ12中の各水素は任意にＲ3により置換され；
【００３９】
Ｒ13は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）n（３〜１２員へテロ脂環式）、‐（ＣＲ6Ｒ7）n（Ｃ3-12シクロアルキル）、‐（ＣＲ6Ｒ7）n（Ｃ6-12アリール）、‐（ＣＲ6Ｒ7）n（５〜１２員へテロアリール）、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5または‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）Ｒ4であり、隣接原子上のＲ13基は組合されてＣ6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し、そしてＲ13中の各水素はＲ3により任意に置換され；
ｍは、各々独立して、0、1または2であり；
ｎは、各々独立して、0、1、2、3または4であり；
ｐは、各々独立して、1または2である）
の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、水和物または溶媒和物であるが、但し、３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐（１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミン、３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐［１‐（２‐ピロリジン‐１‐イル‐エチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル］‐ピリジン‐２‐イルアミン、３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐［１‐（２‐ジイソプロピルアミノ‐エチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル］‐ピリジン‐２‐イルアミン、３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐［１‐（２‐モルホリン‐４‐イル‐エチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル］‐ピリジン‐２‐イルアミンまたは３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミンでない化合物を提供する。
【００４０】
この実施形態の特定の態様では、Ｒ3は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）（ＣＲ6Ｒ7）nＮＲ4Ｒ5、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ3中の各水素は任意にＲ8により置換され、そして隣接原子上のＲ3基は組合されてＣ6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し得るし；そして
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリールであり；あるいは同一窒素原子に結合されるＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7のうちの任意の2つは、それらが結合される窒素と一緒に、組合されて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される1〜3個の付加的異種原子を任意に含有する３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；あるいは同一炭素原子と結合されるＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7のうちの任意の2つは、組合されてＣ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；そしてＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7中の各水素はＲ8により任意に置換される。
【００４１】
この実施形態の特定の態様では、Ｒ2は水素である。
この実施形態の別の特定の態様では、Ｒ12は水素である。
この実施形態の別の特定の態様では、Ｒ2およびＲ12は水素である。
【００４２】
別の実施形態では、本発明は、式３ａ：
【化６】
0004167295.tif 000007
（式中、Ｒ2は、水素、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5であり、そしてＲ2中の各水素は任意にＲ8により置換され；
【００４３】
Ｒ3は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）（ＣＲ6Ｒ7）nＮＲ4Ｒ5、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ3中の各水素は任意にＲ8により置換され、そして隣接原子上のＲ3基は組合されてＣ6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し得るし；
【００４４】
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリールであり；あるいは同一窒素原子に結合されるＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7のうちの任意の2つは、それらが結合される窒素と一緒に、組合されて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される1〜3個の付加的異種原子を任意に含有する３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；あるいは同一炭素原子と結合されるＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7のうちの任意の2つは、組合されてＣ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；そしてＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7中の各水素はＲ8により任意に置換されるか、あるいはＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7中の同一炭素原子上の2個の水素原子は任意にオキソ置換基であり；
【００４５】
Ｒ8は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐ＮＨ2、‐ＣＮ、‐ＯＨ、‐Ｏ‐Ｃ1-12アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ2）nＣ3-12シクロアルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ2）nＣ6-12アリール、‐Ｏ‐（ＣＨ2）n（３〜１２員へテロ脂環式）または‐Ｏ‐（ＣＨ2）n（５〜１２員へテロアリール）であり；そしてＲ8中の各水素はＲ11により任意に置換され；
【００４６】
Ｒ11は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12アルコキシ、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｏ‐Ｃ1-12アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ2）nＣ3-12シクロアルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ2）nＣ6-12アリール、‐Ｏ‐（ＣＨ2）n（３〜１２員へテロ脂環式）、‐Ｏ‐（ＣＨ2）n（５〜１２員へテロアリール）または‐ＣＮであり；そしてＲ11中の各水素はハロゲン、‐ＯＨ、‐ＣＮ、‐Ｃ1-12アルキル（これは一部または全部ハロゲン化され得る）、‐Ｏ‐Ｃ1-12アルキル（これは一部または全部ハロゲン化され得る）、‐ＣＯ、‐ＳＯまたは‐ＳＯ2により任意に置換され；
【００４７】
Ｒ13は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）n（３〜１２員へテロ脂環式）、‐（ＣＲ6Ｒ7）n（Ｃ3-12シクロアルキル）、‐（ＣＲ6Ｒ7）n（Ｃ6-12アリール）、‐（ＣＲ6Ｒ7）n（５〜１２員へテロアリール）、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5または‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）Ｒ4であり、隣接原子上のＲ13基は組合されてＣ6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し、そしてＲ13中の各水素はＲ3により任意に置換され；
ｍは、各々独立して、0、1または2であり；
ｎは、各々独立して、0、1、2、3または4であり；
ｐは、各々独立して、1または2である）
の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、水和物または溶媒和物を提供する。
【００４８】
この実施形態の特定の態様では、Ｒ3は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）（ＣＲ6Ｒ7）nＮＲ4Ｒ5、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ3中の各水素は任意にＲ8により置換され、そして隣接原子上のＲ3基は組合されてＣ6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し得るし；そして
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリールであり；あるいは同一窒素原子に結合されるＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7のうちの任意の2つは、それらが結合される窒素と一緒に、組合されて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される1〜3個の付加的異種原子を任意に含有する３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；あるいは同一炭素原子と結合されるＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7のうちの任意の2つは、組合されてＣ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；そしてＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7中の各水素はＲ8により任意に置換される。
【００４９】
この実施形態の特定の態様では、Ｒ2は水素である。
任意の実施形態では、本発明は、式３ｂ：
【化７】
0004167295.tif 000008
（式中、Ｒ2は、水素、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5であり、そしてＲ2中の各水素は任意にＲ8により置換され；
【００５０】
Ｒ3は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）（ＣＲ6Ｒ7）nＮＲ4Ｒ5、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ3中の各水素は任意にＲ8により置換され、そして隣接原子上のＲ3基は組合されてＣ6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し得るし；
【００５１】
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリールであり；あるいは同一窒素原子に結合されるＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7のうちの任意の2つは、それらが結合される窒素と一緒に、組合されて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される1〜3個の付加的異種原子を任意に含有する３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；あるいは同一炭素原子と結合されるＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7のうちの任意の2つは、組合されてＣ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；そしてＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7中の各水素はＲ8により任意に置換されるか、あるいはＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7中の同一炭素原子上の2個の水素原子は任意にオキソ置換基であり；
【００５２】
Ｒ8は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐ＮＨ2、‐ＣＮ、‐ＯＨ、‐Ｏ‐Ｃ1-12アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ2）nＣ3-12シクロアルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ2）nＣ6-12アリール、‐Ｏ‐（ＣＨ2）n（３〜１２員へテロ脂環式）または‐Ｏ‐（ＣＨ2）n（５〜１２員へテロアリール）であり；そしてＲ8中の各水素はＲ11により任意に置換され；
【００５３】
Ｒ11は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12アルコキシ、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｏ‐Ｃ1-12アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ2）nＣ3-12シクロアルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ2）nＣ6-12アリール、‐Ｏ‐（ＣＨ2）n（３〜１２員へテロ脂環式）、‐Ｏ‐（ＣＨ2）n（５〜１２員へテロアリール）または‐ＣＮであり；そしてＲ11中の各水素はハロゲン、‐ＯＨ、‐ＣＮ、‐Ｃ1-12アルキル（これは一部または全部ハロゲン化され得る）、‐Ｏ‐Ｃ1-12アルキル（これは一部または全部ハロゲン化され得る）、‐ＣＯ、‐ＳＯまたは‐ＳＯ2により任意に置換され；
【００５４】
Ｒ12は、水素、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5であり、そしてＲ12中の各水素は任意にＲ3により置換され；
【００５５】
Ｒ13は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）n（３〜１２員へテロ脂環式）、‐（ＣＲ6Ｒ7）n（Ｃ3-12シクロアルキル）、‐（ＣＲ6Ｒ7）n（Ｃ6-12アリール）、‐（ＣＲ6Ｒ7）n（５〜１２員へテロアリール）、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5または‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）Ｒ4であり、隣接原子上のＲ13基は組合されてＣ6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し、そしてＲ13中の各水素はＲ3により任意に置換され；
ｍは、各々独立して、0、1または2であり；
ｎは、各々独立して、0、1、2、3または4であり；
ｐは、各々独立して、1または2である）
の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、水和物または溶媒和物を提供する。
【００５６】
この実施形態の特定の態様では、Ｒ3は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）（ＣＲ6Ｒ7）nＮＲ4Ｒ5、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ3中の各水素は任意にＲ8により置換され、そして隣接原子上のＲ3基は組合されてＣ6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し得るし；そして
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリールであり；あるいは同一窒素原子に結合されるＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7のうちの任意の2つは、それらが結合される窒素と一緒に、組合されて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される1〜3個の付加的異種原子を任意に含有する３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；あるいは同一炭素原子と結合されるＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7のうちの任意の2つは、組合されてＣ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；そしてＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7中の各水素はＲ8により任意に置換される。
【００５７】
この実施形態の特定の態様では、Ｒ2は水素である。
この実施形態の別の特定の態様では、Ｒ12は水素である。
この実施形態の別の特定の態様では、Ｒ2およびＲ12は水素である。
【００５８】
別の実施形態では、本発明は、式４ａ：
【化８】
0004167295.tif 000009
（式中、Ｒ2は、水素、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5であり、そしてＲ2中の各水素は任意にＲ8により置換され；
【００５９】
Ｒ3は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）（ＣＲ6Ｒ7）nＮＲ4Ｒ5、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ3中の各水素は任意にＲ8により置換され、そして隣接原子上のＲ3基は組合されてＣ6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し得るし；
【００６０】
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリールであり；あるいは同一窒素原子に結合されるＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7のうちの任意の2つは、それらが結合される窒素と一緒に、組合されて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される1〜3個の付加的異種原子を任意に含有する３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；あるいは同一炭素原子と結合されるＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7のうちの任意の2つは、組合されてＣ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；そしてＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7中の各水素はＲ8により任意に置換されるか、あるいはＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7中の同一炭素原子上の2個の水素原子は任意にオキソ置換基であり；
【００６１】
Ｒ8は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐ＮＨ2、‐ＣＮ、‐ＯＨ、‐Ｏ‐Ｃ1-12アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ2）nＣ3-12シクロアルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ2）nＣ6-12アリール、‐Ｏ‐（ＣＨ2）n（３〜１２員へテロ脂環式）または‐Ｏ‐（ＣＨ2）n（５〜１２員へテロアリール）であり；そしてＲ8中の各水素はＲ11により任意に置換され；
【００６２】
Ｒ11は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12アルコキシ、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｏ‐Ｃ1-12アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ2）nＣ3-12シクロアルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ2）nＣ6-12アリール、‐Ｏ‐（ＣＨ2）n（３〜１２員へテロ脂環式）、‐Ｏ‐（ＣＨ2）n（５〜１２員へテロアリール）または‐ＣＮであり；そしてＲ11中の各水素はハロゲン、‐ＯＨ、‐ＣＮ、‐Ｃ1-12アルキル（これは一部または全部ハロゲン化され得る）、‐Ｏ‐Ｃ1-12アルキル（これは一部または全部ハロゲン化され得る）、‐ＣＯ、‐ＳＯまたは‐ＳＯ2により任意に置換され；
【００６３】
Ｒ13は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）n（３〜１２員へテロ脂環式）、‐（ＣＲ6Ｒ7）n（Ｃ3-12シクロアルキル）、‐（ＣＲ6Ｒ7）n（Ｃ6-12アリール）、‐（ＣＲ6Ｒ7）n（５〜１２員へテロアリール）、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5または‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）Ｒ4であり、隣接原子上のＲ13基は組合されてＣ6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し、そしてＲ13中の各水素はＲ3により任意に置換され；
ｍは、各々独立して、0、1または2であり；
ｎは、各々独立して、0、1、2、3または4であり；
ｐは、各々独立して、1または2である）
の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、水和物または溶媒和物を提供する。
【００６４】
この実施形態の特定の態様では、Ｒ3は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）（ＣＲ6Ｒ7）nＮＲ4Ｒ5、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ3中の各水素は任意にＲ8により置換され、そして隣接原子上のＲ3基は組合されてＣ6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し得るし；
【００６５】
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリールであり；あるいは同一窒素原子に結合されるＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7のうちの任意の2つは、それらが結合される窒素と一緒に、組合されて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される1〜3個の付加的異種原子を任意に含有する３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；あるいは同一炭素原子と結合されるＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7のうちの任意の2つが、組合されてＣ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；そしてＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7中の各水素はＲ8により任意に置換される。
この実施形態の特定の態様では、Ｒ2は水素である。
【００６６】
別の実施形態では、本発明は、式４ｂ：
【化９】
0004167295.tif 000010
（式中、Ｒ2は、水素、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5であり、そしてＲ2中の各水素は任意にＲ8により置換され；
【００６７】
Ｒ3は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）（ＣＲ6Ｒ7）nＮＲ4Ｒ5、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ3中の各水素は任意にＲ8により置換され、そして隣接原子上のＲ3基は組合されてＣ6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し得るし；
【００６８】
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリールであり；あるいは同一窒素原子に結合されるＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7のうちの任意の2つは、それらが結合される窒素と一緒に、組合されて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される1〜3個の付加的異種原子を任意に含有する３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；あるいは同一炭素原子と結合されるＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7のうちの任意の2つは、組合されてＣ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；そしてＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7中の各水素はＲ8により任意に置換されるか、あるいはＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7中の同一炭素原子上の2個の水素原子は任意にオキソ置換基であり；
【００６９】
Ｒ8は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐ＮＨ2、‐ＣＮ、‐ＯＨ、‐Ｏ‐Ｃ1-12アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ2）nＣ3-12シクロアルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ2）nＣ6-12アリール、‐Ｏ‐（ＣＨ2）n（３〜１２員へテロ脂環式）または‐Ｏ‐（ＣＨ2）n（５〜１２員へテロアリール）であり；そしてＲ8中の各水素はＲ11により任意に置換され；
【００７０】
Ｒ11は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12アルコキシ、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｏ‐Ｃ1-12アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ2）nＣ3-12シクロアルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ2）nＣ6-12アリール、‐Ｏ‐（ＣＨ2）n（３〜１２員へテロ脂環式）、‐Ｏ‐（ＣＨ2）n（５〜１２員へテロアリール）または‐ＣＮであり；そしてＲ11中の各水素はハロゲン、‐ＯＨ、‐ＣＮ、‐Ｃ1-12アルキル（これは一部または全部ハロゲン化され得る）、‐Ｏ‐Ｃ1-12アルキル（これは一部または全部ハロゲン化され得る）、‐ＣＯ、‐ＳＯまたは‐ＳＯ2により任意に置換され；
【００７１】
Ｒ12は、水素、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5であり、そしてＲ12中の各水素は任意にＲ3により置換され；
【００７２】
Ｒ13は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）n（３〜１２員へテロ脂環式）、‐（ＣＲ6Ｒ7）n（Ｃ3-12シクロアルキル）、‐（ＣＲ6Ｒ7）n（Ｃ6-12アリール）、‐（ＣＲ6Ｒ7）n（５〜１２員へテロアリール）、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5または‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）Ｒ4であり、隣接原子上のＲ13基は組合されてＣ6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し、そしてＲ13中の各水素はＲ3により任意に置換され；
ｍは、各々独立して、0、1または2であり；
ｎは、各々独立して、0、1、2、3または4であり；
ｐは、各々独立して、1または2である）
の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、水和物または溶媒和物を提供する。
【００７３】
この実施形態の特定の態様では、Ｒ3は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）（ＣＲ6Ｒ7）nＮＲ4Ｒ5、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ3中の各水素は任意にＲ8により置換され、そして隣接原子上のＲ3基は組合されてＣ6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し得るし；そして
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリールであり；あるいは同一窒素原子に結合されるＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7のうちの任意の2つは、それらが結合される窒素と一緒に、組合されて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される1〜3個の付加的異種原子を任意に含有する３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；あるいは同一炭素原子と結合されるＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7のうちの任意の2つは、組合されてＣ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；そしてＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7中の各水素はＲ8により任意に置換される。
【００７４】
この実施形態の特定の態様では、Ｒ2は水素である。
この実施形態の別の特定の態様では、Ｒ12は水素である。
この実施形態の別の特定の態様では、Ｒ2およびＲ12は水素である。
別の実施形態では、本発明は、式５ａ：
【化１０】
0004167295.tif 000011
（式中、Ｒ2は、水素、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5であり、そしてＲ2中の各水素は任意にＲ8により置換され；
【００７５】
Ｒ3は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）（ＣＲ6Ｒ7）nＮＲ4Ｒ5、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ3中の各水素は任意にＲ8により置換され、そして隣接原子上のＲ3基は組合されてＣ6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し得るし；
【００７６】
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリールであり；あるいは同一窒素原子に結合されるＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7のうちの任意の2つは、それらが結合される窒素と一緒に、組合されて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される1〜3個の付加的異種原子を任意に含有する３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；あるいは同一炭素原子と結合されるＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7のうちの任意の2つは、組合されてＣ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；そしてＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7中の各水素はＲ8により任意に置換されるか、あるいはＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7中の同一炭素原子上の2個の水素原子は任意にオキソ置換基であり；
【００７７】
Ｒ8は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐ＮＨ2、‐ＣＮ、‐ＯＨ、‐Ｏ‐Ｃ1-12アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ2）nＣ3-12シクロアルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ2）nＣ6-12アリール、‐Ｏ‐（ＣＨ2）n（３〜１２員へテロ脂環式）または‐Ｏ‐（ＣＨ2）n（５〜１２員へテロアリール）であり；そしてＲ8中の各水素はＲ11により任意に置換され；
【００７８】
Ｒ11は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12アルコキシ、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｏ‐Ｃ1-12アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ2）nＣ3-12シクロアルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ2）nＣ6-12アリール、‐Ｏ‐（ＣＨ2）n（３〜１２員へテロ脂環式）、‐Ｏ‐（ＣＨ2）n（５〜１２員へテロアリール）または‐ＣＮであり；そしてＲ11中の各水素はハロゲン、‐ＯＨ、‐ＣＮ、‐Ｃ1-12アルキル（これは一部または全部ハロゲン化され得る）、‐Ｏ‐Ｃ1-12アルキル（これは一部または全部ハロゲン化され得る）、‐ＣＯ、‐ＳＯまたは‐ＳＯ2により任意に置換され；
【００７９】
Ｒ12は、水素、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5であり、そしてＲ12中の各水素は任意にＲ3により置換され；
Ｒ13は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）n（３〜１２員へテロ脂環式）、‐（ＣＲ6Ｒ7）n（Ｃ3-12シクロアルキル）、‐（ＣＲ6Ｒ7）n（Ｃ6-12アリール）、‐（ＣＲ6Ｒ7）n（５〜１２員へテロアリール）、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5または‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）Ｒ4であり、隣接原子上のＲ13基は組合されてＣ6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し、そしてＲ13中の各水素はＲ3により任意に置換され；
ｍは、各々独立して、0、1または2であり；
ｎは、各々独立して、0、1、2、3または4であり；
ｐは、各々独立して、1または2である）
の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、水和物または溶媒和物を提供する。
【００８０】
別の実施形態では、本発明は、式５ｂ：
【化１１】
0004167295.tif 000012
（式中、Ｒ2は、水素、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5であり、そしてＲ2中の各水素は任意にＲ8により置換され；
【００８１】
Ｒ3は、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）（ＣＲ6Ｒ7）nＮＲ4Ｒ5、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5であり、Ｒ3中の各水素は任意にＲ8により置換され、そして隣接原子上のＲ3基は組合されてＣ6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し得るし；
【００８２】
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリールであり；あるいは同一窒素原子に結合されるＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7のうちの任意の2つは、それらが結合される窒素と一緒に、組合されて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される1〜3個の付加的異種原子を任意に含有する３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；あるいは同一炭素原子と結合されるＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7のうちの任意の2つは、組合されてＣ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式または５〜１２員へテロアリール基を形成し；そしてＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7中の各水素はＲ8により任意に置換されるか、あるいはＲ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7中の同一炭素原子上の2個の水素原子は任意にオキソ置換基であり；
【００８３】
Ｒ8は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐ＮＨ2、‐ＣＮ、‐ＯＨ、‐Ｏ‐Ｃ1-12アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ2）nＣ3-12シクロアルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ2）nＣ6-12アリール、‐Ｏ‐（ＣＨ2）n（３〜１２員へテロ脂環式）または‐Ｏ‐（ＣＨ2）n（５〜１２員へテロアリール）であり；そしてＲ8中の各水素はＲ11により任意に置換され；
【００８４】
Ｒ11は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12アルコキシ、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｏ‐Ｃ1-12アルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ2）nＣ3-12シクロアルキル、‐Ｏ‐（ＣＨ2）nＣ6-12アリール、‐Ｏ‐（ＣＨ2）n（３〜１２員へテロ脂環式）、‐Ｏ‐（ＣＨ2）n（５〜１２員へテロアリール）または‐ＣＮであり；そしてＲ11中の各水素はハロゲン、‐ＯＨ、‐ＣＮ、‐Ｃ1-12アルキル（これは一部または全部ハロゲン化され得る）、‐Ｏ‐Ｃ1-12アルキル（これは一部または全部ハロゲン化され得る）、‐ＣＯ、‐ＳＯまたは‐ＳＯ2により任意に置換され；
【００８５】
Ｒ12は、水素、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5であり、そしてＲ12中の各水素は任意にＲ3により置換され；
【００８６】
Ｒ13は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、Ｃ3-12シクロアルキル、Ｃ6-12アリール、３〜１２員へテロ脂環式、５〜１２員へテロアリール、‐Ｓ（Ｏ）mＲ4、‐ＳＯ2ＮＲ4Ｒ5、‐Ｓ（Ｏ）2ＯＲ4、‐ＮＯ2、‐ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐ＣＮ、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ4、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、‐Ｏ（ＣＲ6Ｒ7）nＲ4、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＯＲ4、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＮＣＲ4Ｒ5、‐Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ4Ｒ5、‐ＮＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、‐ＮＲ4Ｓ（Ｏ）pＲ5、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、‐（ＣＲ6Ｒ7）n（３〜１２員へテロ脂環式）、‐（ＣＲ6Ｒ7）n（Ｃ3-12シクロアルキル）、‐（ＣＲ6Ｒ7）n（Ｃ6-12アリール）、‐（ＣＲ6Ｒ7）n（５〜１２員へテロアリール）、‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5または‐（ＣＲ6Ｒ7）nＣ（Ｏ）Ｒ4であり、隣接原子上のＲ13基は組合されてＣ6-12アリール、５〜１２員へテロアリール、Ｃ3-12シクロアルキルまたは３〜１２員へテロ脂環式基を形成し、そしてＲ13中の各水素はＲ3により任意に置換され；
ｍは、各々独立して、0、1または2であり；
ｎは、各々独立して、0、1、2、3または4であり；
ｐは、各々独立して、1または2である）
の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、水和物または溶媒和物を提供する。
【００８７】
別の実施形態では、本発明は、以下の：
【化１２】
0004167295.tif 000013
からなる群から選択される化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物または水和物を提供する。
【００８８】
別の実施形態では、本発明は、以下の：
【化１３】
0004167295.tif 000014
からなる群から選択される化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物または水和物を提供する。
【００８９】
別の実施形態では、本発明は、以下の：
【化１４】
0004167295.tif 000015
からなる群から選択される化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物または水和物を提供する。
【００９０】
別の実施形態では、本発明は、以下の：
【化１５】
0004167295.tif 000016
からなる群から選択される化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物または水和物を提供する。
【００９１】
別の実施形態では、本発明は、以下の：
【化１６】
0004167295.tif 000017
からなる群から選択される化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物または水和物を提供する。
【００９２】
別の実施形態では、本発明は、以下の：
【化１７】
0004167295.tif 000018
からなる群から選択される化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物または水和物を提供する。
【００９３】
別の実施形態では、本発明は、以下の：
【化１８】
0004167295.tif 000019
からなる群から選択される化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、溶媒和物または水和物を提供する。
【００９４】
別の実施形態では、本発明は、以下の：
【化１９】
0004167295.tif 000020
からなる群から選択される化合物を提供する。
【００９５】
別の実施形態では、本発明は、以下の：
【化２０】
0004167295.tif 000021
からなる群から選択される化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、水和物または溶媒和物を提供する。
【００９６】
別の実施形態では、本発明は、以下の：
【化２１】
0004167295.tif 000022
からなる群から選択される化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、水和物または溶媒和物を提供する。
【００９７】
別の実施形態では、本発明は、以下の：
【化２２】
0004167295.tif 000023
からなる群から選択される化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、水和物または溶媒和物を提供する。
【００９８】
別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物のいずれかおよび製薬上許容可能な担体を含む製剤組成物を提供する。このような組成物の例は、以下に記載される。
本発明の好ましい化合物としては、ＩＣ50、Ｋｉまたは抑制パーセント（％Ｉ）のうちの任意の1つまたは複数により限定されるｃ‐ＭＥＴ抑制活性を有するものが挙げられる。適切な検定を実行することにより化合物がこのような活性を有するか否かを、当業者は容易に確定し得るし、そしてこのような検定の説明は本明細書中の実施例の節に示される。一実施形態では、特に好ましい化合物は5 μM未満、または2 μM未満、または1 μM未満、または500 nM未満、または200 nM未満、または100 nM未満のｃ‐ＭＥＴ  Ｋｉを有する。別の実施形態では、特に好ましい化合物は、1 μMで少なくとも10％、または少なくとも20％、または少なくとも30％、または少なくとも40％、または少なくとも50％、または少なくとも60％、または少なくとも70％、または少なくとも80％、または少なくとも90％のｃ‐ＭＥＴ抑制を有する。ｃ‐ＭＥＴ／ＨＧＦＲ活性の測定方法は、本明細書中の実施例に記載される。
【００９９】
別の実施形態では、本発明は、哺乳類、例えばヒトにおける異常細胞増殖の治療方法であって、本発明の製剤組成物のいずれかを哺乳類に投与することを包含する方法を提供する。
本明細書中に記載される本発明の方法のいずれかの特定の実施形態では、異常細胞増殖は、癌、例えば肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭または頚部の癌、皮膚または眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、上皮小体の癌、副腎の癌、柔組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、慢性または急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊椎腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、あるいは前記の癌のうちの1つまたは複数の組合せ（これらに限定されない）である。上記の方法の別の実施形態では、上記の異常細胞増殖は、良性増殖性疾患、例えば乾癬、良性前立腺肥大または再狭窄（これらに限定されない）である。
【０１００】
別の実施形態では、本発明は、哺乳類、例えばヒトにおけるＨＧＦＲ媒介性障害の治療方法であって、本発明の製剤組成物のいずれかを哺乳類に投与することを包含する方法を提供する。
本明細書中に記載される本発明の方法のいずれかのさらなる特定の実施形態では、当該方法は、抗腫瘍薬、抗血管形成薬、シグナル伝達阻害薬および抗増殖薬から選択される1つまたは複数のかなりの量の物質を哺乳類に投与することをさらに包含するが、この量は、上記の異常細胞増殖を治療するのにも有効である。このような物質としては、ＰＣＴ公告WO 00/38715、WO 00/38716、WO 00/38717、WO 00/38718、WO 00/38719、WO 00/38730、WO 00/38665、WO 00/37107およびWO 00/38786（これらの記載内容は各々、参照により本明細書中で援用される）に開示されたものが挙げられる。
【０１０１】
抗腫瘍薬の例としては、有糸分裂阻害薬、例えばビンカアルカロイド誘導体、例えばビンブラスチン、ビンオレルビン、ビンデシンおよびビンクリスチン；コルチン、アロコチン（allochochine）、ハリコンドリン、Ｎ‐ベンゾイルトリメチル‐メチルエーテルコルチシン酸、ドラスタチン１０、マイスタンシン、リゾキシン、タキサン、例えばタキソール（パクリタキセル）、ドセタキセル（タキソテレ）、２‘‐Ｎ‐［３‐（ジメチルアミノ）プロピル］グルタラメート（タキソール誘導体）、チオコルチシン、トリチルシステイン、テニポシド、メトトレキセート、アザチオプリン、フルオロウラシル、シトシンアラビノシド、２’２‘‐ジフルオロデオキシシチジン（ゲムシタビン）、アドリアマイシンおよびミタマイシンが挙げられる。アルキル化剤、例えばシス‐プラチン、カルボプラチン、オキシプラチン、イプロプラチン、Ｎ‐アセチル‐ＤＬ‐サルコシル‐Ｌ‐ロイシンのエチルエステル（アサレイまたはアサレックス）、１，４‐シクロヘキサジエン‐１，４‐ジカルバミン酸、２，５‐ビス（１‐アジルジニル）‐３，６‐ジオキソ‐ジエチルエステル（ジアジクオン）、１，４‐ビス（メタンスルホニルオキシ）ブタン（ビスルファンまたはロイコスルファン）クロロゾトシン、クロメゾン、シアノモルホリノドキソルビシン、シクロジソン、ジアンヒドログラクチトール、フルオロドパン、ヘプスルファン、マイトマイシンＣ、ヒカンテオンマイトマイシンＣ、マイトゾールアミド、１‐（２‐クロロエチル）‐４‐（３‐クロロプロピル）‐ピペラジンジヒドロクロリド、ピペラジンジオン、ピポブロマン、ポルフィロマイシン、スピロヒダントイン  マスタード、テロキシロン、テトラプラチン、チオテパ、トリエチレンメラミン、ウラシルナイトロジェンマスタード、塩酸ビス（３‐メシルオキシプロピル）アミン、マイトマイシン、ニトロソ尿素薬、例えばシクロヘキシル‐クロロエチルニトロソ尿素、メチルシクロヘキシル‐クロロエチルニトロソ尿素、１‐（２‐クロロエチル）‐３‐（２，６‐ジオキソ‐３‐ピペリジル）‐１‐ニトロソ尿素、ビス（２‐クロロエチル）ニトロソ尿素、プロカルバジン、ダカルバジン、ナイトロジェンマスタード関連化合物、例えばメクロエタミン、シクロホスファミド、イフォサミド、メルファラン、クロラムブシル、リン酸エストラムスチンナトリウム、ストレプトゾシンおよびテモゾールアミド。
【０１０２】
ＤＮＡ抗代謝物、例えば５‐フルオロウラシル、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、２‐［（３‐ヒドロキシ‐２‐ピリノジニル）メチレン］‐ヒドラジンカルボチオアミド、デオキシフルオロウリジン、５‐ヒドロキシ‐２‐ホルミルピリジンチオセミカルバゾン、アルファ‐２’‐デオキシ‐６‐チオグアノシン、アフィジコリングリシネート、５‐アザデオキシシチジン、ベータ‐チオグアニンデオキシリボシド、シクロシチジン、グアナゾール、イノシングリコジアルデヒド、マクベシンＩＩ、ピラゾールイミダゾール、クラドリビン、ペントスタチン、チオグアニン、メルカプトプリン、ブレオマイシン、２‐クロロデオキシアデノシン、チミジレートシンターゼの阻害薬、例えばラルチトレキセドおよびペメトレキセド二ナトリウム、クロファラビン、フロキシウリジンおよびフルダラビン。ＤＮＡ／ＲＮＡ抗代謝物、例えばＬ‐アラノシン、５‐アザシチジン、アシビシン、アミノプテリンおよびその誘導体、例えばＮ‐［２‐クロロ‐５‐［［（２，４‐ジアミノ‐５‐メチル‐６‐キナゾリニル）メチル］アミノ］ベンゾイル］‐Ｌ‐アスパラギン酸、Ｎ‐［４‐［［（２，４‐ジアミノ‐５‐エチル‐６‐キナゾリニル）メチル］アミノ］ベンゾイル］‐Ｌ‐アスパラギン酸、Ｎ‐［２‐クロロ‐４‐［［（２，４‐ジアミノプテリジニル）メチル］アミノ］ベンゾイル］‐Ｌ‐アスパラギン酸、可溶性ベーカーのアンチフォール、ジクロロアリルローソン、ブレキナル、フトラフ、ジヒドロ‐５‐アザシチジン、メトトレキセート、Ｎ‐（ホスホノアセチル）‐Ｌ‐アスパラギン酸四ナトリウム塩、ピラゾフラン、トリメトレキセート、プリカマイシン、アクチノマイシンＤ、クリプトフィシンおよび類似体、例えばクリプトフィシン‐５２または、例えば欧州特許出願第239362号に開示された好ましい抗代謝物の１つ、例えばＮ‐（５‐［Ｎ‐（３，４‐ジヒドロ‐２‐メチル‐４‐オキソキナゾリン‐６‐イルメチル）‐Ｎ‐メチルアミノ］‐２‐テノイル）‐Ｌ‐グルタミン酸；増殖因子阻害薬；細胞周期阻害薬；挿入抗生物質、例えばアドリアマイシンおよびブレオマイシン；タンパク質、例えばインターフェロン；ならびに抗ホルモン、例えば抗エストロゲン、例えばノルバデックス（タモキシフェン）、または例えば抗アンドロゲン、例えばカソデックスTM（４‘‐シアノ‐３‐（４‐フルオロフェニルスルホニル）‐２‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐３’‐（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）。このような合同治療は、治療の個々の構成成分の同時的、逐次的または分離投与により達成され得る。
【０１０３】
抗血管形成薬としては、ＭＭＰ‐２（マトリックス‐メタロプロテイナーゼ２）阻害薬、ＭＭＰ‐９（マトリックス‐メタロプロテイナーゼ９）阻害薬およびＣＯＸ‐ＩＩ（シクロオキシゲナーゼ）阻害薬が挙げられる。有用なＣＯＸ‐ＩＩ阻害薬の例としては、ＣＥＬＥＢＲＥＸTM（アレコキシブ）、バルデコキシブおよびロフェコキシブが挙げられる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬の例は、WO 96/33172（1996年10月24日公開）、WO 96/27583（1996年3月7日公開）、欧州特許出願第97304971.1号（1997年7月8日提出）、欧州特許出願第99308617.2号（1999年10月29日提出）、WO 98/07697（1998年2月26日公開）、WO 98/03516（1998年1月29日公開）、WO 98/34918（1998年8月13日公開）、WO 98/34915（1998年8月13日公開）、WO 98/33768（1998年8月6日公開）、WO 98/30566（1998年7月16日公開）、欧州特許公告第606,046号（1994年7月13日公開）、欧州特許公告第931,788号（1999年7月28日公開）、WO 90/05719（1990年5月31日公開）、WO 99/52910（1999年10月21日公開）、WO 99/52889（1999年10月21日公開）、WO 99/29667（1999年6月17日公開）、ＰＣＴ国際出願PCT/IB98/01113（1998年7月21日提出）、欧州特許出願第99302232.1号（1999年3月25日提出）、英国特許出願第9912961.1号（1999年6月3日提出）、米国特許仮出願第60/148,464号（1999年8月12日提出）、米国特許第5,863,949号（1999年1月26日発行）、米国特許第5,861,510号（1999年1月19日発行）および欧州特許第780,386号（1997年6月25日公開）（これらの記載内容はすべて、参照により本明細書中で援用される）に記載されている。好ましいＭＭＰ‐２およびＭＭＰ‐９阻害薬は、ＭＭＰ‐１を抑制する活性をほとんどまたは全く有さないものである。さらに好ましいのは、他のマトリックス‐メタロプロテイナーゼ（即ちＭＭＰ‐１、ＭＭＰ‐３、ＭＭＰ‐４、ＭＭＰ‐５、ＭＭＰ‐６、ＭＭＰ‐７、ＭＭＰ‐８、ＭＭＰ‐１０、ＭＭＰ‐１１、ＭＭＰ‐１２およびＭＭＰ‐１３）に比して得ＭＭＰ‐２および／またはＭＭＰ‐９を選択的に抑制するものである。
【０１０４】
ＭＭＰ阻害薬の例としては、ＡＧ‐３３４０、ＲＯ  ３２‐３５５５、ＲＳ  １３‐０８３０および以下の化合物：３‐［［４‐（４‐フルオロ‐フェノキシ）‐ベンゼンスルホニル］‐（１‐ヒドロキシカルバモイル‐シクロペンチル）‐アミノ］‐プロピオン酸；３‐エキソ‐３‐［４‐（４‐フルオロ‐フェノキシ）‐ベンゼンスルホニルアミノ］‐８‐オキサ‐ビシクロ［３．２．１］オクタン‐３‐カルボン酸ヒドロキシアミド；（２Ｒ，３Ｒ）１‐［４‐（２‐クロロ‐４‐フルオロ‐ベンジルオキシ）‐ベンゼンスルホニル］‐３‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ピペリジン‐カルボン酸ヒドロキシアミド；４‐［４‐（４‐フルオロ‐フェノキシ）‐ベンゼンスルホニルアミノ］‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐カルボン酸ヒドロキシアミド；３‐［［４‐（４‐フルオロ‐フェノキシ）‐ベンゼンスルホニル］‐（１‐ヒドロキシカルバモイル‐シクロブチル）‐アミノ］‐プロピオン酸；４‐［４‐（４‐クロロ‐フェノキシ）‐ベンゼンスルホニルアミノ］‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐カルボン酸ヒドロキシアミド；３‐［４‐（４‐クロロ‐フェノキシ）‐ベンゼンスルホニルアミノ］‐テトラヒドロ‐ピラン‐３‐カルボン酸ヒドロキシアミド；（２Ｒ，３Ｒ）１‐［４‐（４‐フルオロ‐２‐メチル‐ベンジルオキシ）‐ベンゼンスルホニル］‐３‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ピペリジン‐２‐カルボン酸ヒドロキシアミド；３‐［［４‐（４‐フルオロ‐フェノキシ）‐ベンゼンスルホニル］‐（１‐ヒドロキシカルバモイル‐１‐メチル‐エチル）‐アミノ］‐プロピオン酸；３‐［［４‐（４‐フルオロ‐フェノキシ）‐ベンゼンスルホニル］‐（４‐ヒドロキシカルバモイル‐テトラヒドロ‐ピラン‐４‐イル）‐アミノ］‐プロピオン酸；３‐エキソ‐３‐［４‐（４‐クロロ‐フェノキシ）‐ベンゼンスルホニルアミノ］‐８‐オキサ‐ビシクロ［３．２．１］オクタン‐３‐カルボン酸ヒドロキシアミド；３‐エンド‐３‐［４‐（４‐フルオロ‐フェノキシ）‐ベンゼンスルホニルアミノ］‐８‐オキサ‐ビシクロ［３．２．１］オクタン‐３‐カルボン酸ヒドロキシアミド；３‐［４‐（４‐フルオロ‐フェノキシ）‐ベンゼンスルホニルアミノ］‐テトラヒドロ‐フラン‐３‐カルボン酸ヒドロキシアミド；ならびにその製薬上許容可能な塩、溶媒和物および水和物が挙げられる。
【０１０５】
シグナル伝達阻害薬の例としては、ＥＧＦＲ（表皮増殖因子受容体）応答を抑制し得る作用物質、例えばＥＧＦＲ抗体、ＥＧＦ抗体、ならびにＥＧＦＲ阻害薬である分子；ＶＥＧＦ（血管内皮細胞増殖因子）阻害薬；およびｅｒｂＢ２受容体阻害薬、例えばｅｒｂＢ２受容体と結合する有機分子または抗体、例えばＨＥＲＣＥＰＴＩＮTM（Genentech, Inc. of South San Francisco, California, USA）が挙げられる。
【０１０６】
ＥＧＦＲ阻害薬は、例えばWO 95/19970（1995年7月27日公開）、WO 98/14451（1998年4月9日公開）、WO 98/02434（1998年1月22日公開）および米国特許第5,747,498号（1998年5月5日発行）に記載されている。ＥＧＦＲ阻害薬としては、モノクローナル抗体Ｃ２２５および抗ＥＧＦＲ２２Ｍａｂ（ImClone Systems Incorporated of New York, New York, USA）、化合物ＺＤ‐１８３９（AstraZeneca）、ＢＩＢＸ‐１３８２（Boehringer Ingelheim）、ＭＤＸ‐４４７（Medarex Inc. of Annandale, New Jersey, USA）、ならびにＯＬＸ‐１０３（Merck & Co. of Whitehouse Station, New Jersey, USA）、ＶＲＣＴＣ‐３１０（Ventech Research）およびＥＧＦ融合毒素（Seragen Inc. of Hopkinton, Massachusetts）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０７】
ＶＥＧＦ阻害薬、例えばＳＵ‐５４１８およびＳＵ‐６６６８（Sugen Inc. of South San Francisco, California, USA）も、当該組成物と組合せられるかまたは同時投与され得る。ＶＥＧＦ阻害薬は、例えばWO 99/24440（1999年5月20日公開）、ＰＣＴ国際出願PCT/IB99/00797（1999年5月3日提出）、WO 95/21613（1995年8月17日公開）、WO 99/61422（1999年12月2日公開）、米国特許第5,834,504号（1998年11月10日発行）、WO 98/50356（1998年11月12日公開）、米国特許第5,883,113号（1999年3月16日発行）、米国特許第5,886,020号（1999年3月23日発行）、米国特許第5,792,783号（1998年8月11日発行）、WO 99/10349（1999年3月4日公開）、WO 97/32856（1997年9月12日公開）、WO 97/22596（1997年6月26日公開）、WO 98/54093（1998年12月3日公開）、WO 98/02438（1998年1月22日公開）、WO 99/16755（1999年4月8日公開）およびWO 98/02437（1998年1月22日公開）（これらの記載内容はすべて、参照により本明細書中で援用される）に記載されている。いくつかの特定のＶＥＧＦ阻害薬のその他の例は、ＩＭ８６２（Cytran Inc. of Kirkland, Washington, USA）；抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体ベバシズマブ（Genentech, Inc. of South San Francisco, California）；ならびにRibozyme（Boulder, Colorado）およびChiron（Emeryville, California）からの合成リボザイムであるアンギオザイムである。
【０１０８】
ｅｒｂＢ２受容体阻害薬、例えばＧＷ‐２８２９７４（Glaxo Wellcome plc）、ならびにモノクローナル抗体ＡＲ‐２０９（Aronex Pharmaceuticals Inc. of The Woodlands, Texas, USA）および２Ｂ‐１（Chiron）は、当該組成物と組合せて投与され得る。このようなｅｒｂＢ２阻害薬としては、WO 98/02434（1998年1月22日公開）、WO 99/35146（1999年7月15日公開）、WO 99/35132（1999年7月15日公開）、WO 98/02437（1998年1月22日公開）、WO 97/13760（1997年4月17日公開）、WO 95/19970（1995年7月27日公開）、米国特許第5,587,458号（1996年12月24日発行）および米国特許第5,877, 305号（1999年3月2日発行）（これらの記載内容は各々、参照により本明細書中で援用される）に記載されたものが挙げられる。本発明に有用なｅｒｂＢ２受容体阻害薬も、米国特許仮出願第60/117,341号（1999年1月27日提出）および米国特許仮出願第60/117,346号（1999年1月27日提出）（これらの記載内容はともに、参照により本明細書中で援用される）にも記載されている。
【０１０９】
用いられ得る他の抗増殖薬としては、酵素ファルネシルプロテイントランスフェラーゼの阻害薬、ならびに受容体チロシンキナーゼＰＤＧＦｒの阻害薬、例えば以下の米国特許出願：09/221946（1998年12月28日提出）；09/454058（1999年2月28日提出）；09/501163（2000年2月9日提出）；09/539930（2000年3月31日提出）；09/202796（1997年5月22日提出）；09/384339（1999年8月26日提出）および09/383755（1999年8月26日提出）に開示され、特許請求された化合物、そして以下の米国特許仮出願：60/168207（1999年11月30日提出）；60/170119（1999年12月10日提出）；60/177718（2000年1月21日提出）；60/168217（1999年11月30日提出）および60/200834（2000年5月1日提出）に開示され、特許請求された化合物が挙げられる（上記の特許出願および特許仮出願の記載内容は各々、参照により本明細書中で援用される）。
【０１１０】
本発明の組成物はまた、異常細胞増殖または癌を治療するのに有用なその他の作用物質、例えば抗腫瘍免疫応答を増強し得る作用物質、例えばＣＴＬＡ４（細胞傷害性リンパ球抗原４）抗体（これらに限定されない）、ならびにＣＴＬＡ４を遮断し得るその他の作用物質および抗増殖性作用物質、例えばその他のファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害薬とともに用いられ得る。本発明に用いられ得る特定のＣＴＬＡ４抗体としては、米国特許仮出願第60/113,647号（1998年12月23日提出）（この記載内容は参照により本明細書中で援用される）に記載されたものが挙げられる。
【０１１１】
定義
別記しない限り、本明細書および特許請求の範囲中で用いられる以下の用語は、下記の意味を有する。この節で定義される変数、例えばＲ、  、ｎ等は、この節内のみでの言及の為であり、この定義の節外で用いられ得るのと同一の意味を有するものではない。さらに本明細書中で定義される基の多くは、任意に置換され得る。典型的置換基のこの定義の節での列挙は例示的なものであり、この明細書および特許請求の範囲内の他の箇所で定義される置換基を限定するよう意図されない。
【０１１２】
「アルキル」とは、飽和脂肪族炭化水素ラジカル、例えば炭素数1〜20、好ましくは炭素数1〜12、さらに好ましくは炭素数1〜8または炭素数1〜6、または炭素数1〜4の直鎖および分枝鎖基を指す。「低級アルキル」とは、炭素数1〜4のアルキル基を特定的に指す。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、２‐プロピル、ｎ‐ブチル、イソ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、ペンチル等が挙げられる。アルキルは、置換され得るし、または置換され得ない。典型的置換基としては、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ‐カルバミル、Ｎ‐カルバミル、Ｏ‐チオカルバミル、Ｎ‐チオカルバミル、Ｃ‐アミド、Ｎ‐アミド、Ｃ‐カルボキシ、Ｏ‐カルボキシ、ニトロ、シリル、アミノおよび‐ＮＲxＲy（ここで、ＲxおよびＲyは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、カルボニル、アセチル、スルホニル、トリフルオロメタンスルホニルからなる群から選択され、そして組合されて５または６員へテロ脂環式環となる）が挙げられる。
【０１１３】
「シクロアルキル」とは、３〜８員全炭素単環式環、全炭素５員／６員または６員／６員縮合二環式環、あるいは多環式縮合環（「縮合」環系とは、系中の各環が系中の互いの環と炭素原子の隣接対を共有することを意味する）基を指し、この場合、1つまたは複数の環は1つまたは複数の二重結合を含有し得るが、しかし完全共役パイ電子系を有する環はない。シクロアルキル基の例（これらに限定されない）は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキサジエン、アダマンタン、シクロヘプタン、シクロヘプタトリエン等である。シクロアルキル基は、置換され得るし、あるいは置換され得ない。典型的置換基としては、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ‐カルボキシ、Ｏ‐カルボキシ、Ｏ‐カルバミル、Ｎ‐カルバミル、Ｃ‐アミド、Ｎ‐アミド、ニトロ、アミノおよび‐ＮＲxＲy（ここで、ＲxおよびＲyは、上記と同様である）が挙げられる。シクロアルキルの例証的例は、以下のものから得られるが、これらに限定されない：
【化２３】
0004167295.tif 000024
【０１１４】
「アルケニル」とは、少なくとも2個の炭素原子ならびに少なくとも1つの炭素‐炭素二重結合からなる、本明細書中で定義されるようなアルキル基を指す。代表例としては、エテニル、１‐プロペニル、２‐プロペニル、１‐、２‐または３‐ブテニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１５】
「アルキニル」とは、少なくとも2個の炭素原子ならびに少なくとも1つの炭素‐炭素三重結合からなる、本明細書中で定義されるようなアルキル基を指す。代表例としては、エチニル、１‐プロピニル、２‐プロピニル、１‐、２‐または３‐ブチニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１６】
「アリール」とは、完全共役パイ電子系を有する炭素数6〜12の全炭素単環式または縮合環多環式基を指す。アリール基の例（これらに限定されない）は、フェニル、ナフタレニルおよびアントラセニルである。アリール基は、置換され得るし、あるいは置換され得ない。典型的置換基としては、ハロ、トリハロメチル、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ‐カルボキシ、Ｏ‐カルボキシ、Ｏ‐カルバミル、Ｎ‐カルバミル、Ｏ‐チオカルバミル、Ｎ‐チオカルバミル、Ｃ‐アミド、Ｎ‐アミド、スルフィニル、スルホニル、アミノおよび‐ＮＲxＲy（ここで、ＲxおよびＲyは、上記と同様である）が挙げられる。
【０１１７】
「ヘテロアリール」とは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される1、2、3または4個の環異種原子を含有する5〜12個の環原子を有し、残りの環原子がＣであり、そしてさらに完全共役パイ電子系を有する単環式または縮合環基を指す。非置換へテロアリール基の例（これらに限定されない）は、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、プリン、テトラゾール、トリアジンおよびカルバゾールである。ヘテロアリール基は、置換され得るし、あるいは置換され得ない。典型的置換基としては、アルキル、シクロアルキル、ハロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、スルホンアミド、Ｃ‐カルボキシ、Ｏ‐カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、Ｏ‐カルバミル、Ｎ‐カルバミル、Ｏ‐チオカルバミル、Ｎ‐チオカルバミル、Ｃ‐アミド、Ｎ‐アミド、アミノおよび‐ＮＲxＲy（ここで、ＲxおよびＲyは、上記と同様である）が挙げられる
【０１１８】
製薬上許容可能なへテロアリールは、製剤組成物中に処方され、その後、それを必要とする患者に投与される本発明の化合物に結合されるのに十分に安定であるものである。
【０１１９】
典型的単環式へテロアリール基の例としては、以下の：
【化２４】
0004167295.tif 000025
が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２０】
適切な縮合環へテロアリール基の例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：
【化２５】
0004167295.tif 000026
【化２６】
0004167295.tif 000027
【０１２１】
「ヘテロ脂環式」または「複素環」とは、1または2個の環原子がＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）n（ここで、ｎは0、1または2である）から選択される異種原子である3〜12個の環原子の環（単数または複数）を有し、残りの環原子がＣである単環式または縮合環基を指す。しかしながら環は、完全共役パイ電子系を有さない。さらに1つまたは複数の環原子は、オキソ基により置換され得る。適切な飽和へテロ脂環式基の例としては以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：
【化２７】
0004167295.tif 000028
【０１２２】
適切な一部不飽和へテロ脂環式基としては以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：
【化２８】
0004167295.tif 000029
【０１２３】
複素環基は、ハロ、低級アルキル、カルボキシで置換される低級アルキル、エステルヒドロキシ、あるいはモノまたはジアルキルアミノから独立して選択される1または2個の置換基で任意に置換される。
「ヒドロキシ」とは、‐ＯＨ基を指す。
「アルコキシ」とは、‐Ｏ‐（アルキル）または‐Ｏ‐（非置換シクロアルキル）基の両方を指す。代表例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ3001シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２４】
「ハロアルコキシ」とは、‐Ｏ‐（ハロアルキル）基を指す。代表例としては、トリフルオロメトキシ、トリブロモメトキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。
「アリールオキシ」とは、本明細書中で定義されるような‐Ｏ‐アリールまたは‐Ｏ‐ヘテロアリール基を指す。代表例としては、フェノキシ、ピリジニルオキシ、フラニルオキシ、チエニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシ等ならびにその誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２５】
「メルカプト」とは、‐ＳＨ基を指す。
「アルキルチオ」とは、‐Ｓ‐（アルキル）または‐Ｓ‐（非置換シクロアルキル）基を指す。代表例としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ等が挙げられるが、これらに限定されない。
「アリールチオ」とは、本明細書中で定義されるような‐Ｓ‐アリールまたは‐Ｓ‐ヘテロアリール基を指す。代表例としては、フェニルチオ、ピリジニルチオ、フラニルチオ、チエニルチオ、ピリミジニルチオ等ならびにその誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２６】
「アシル」または「カルボニル」とは、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ”基を指し、この場合、Ｒ“は、水素、低級アルキル、トリハロメチル、非置換シクロアルキル、低級アルキル、トリハロメチル、低級アルコキシ、ハロおよび‐ＮＲxＲy基からなる群から選択される1つまたは複数の、好ましくは1、2または3個の置換基で任意に置換されるアリール、低級アルキル、トリハロメチル、低級アルコキシ、ハロおよび‐ＮＲxＲy基からなる群から選択される1つまたは複数の、好ましくは1、2または3個の置換基で任意に置換されるヘテロ脂環式（環炭素を介して結合される）からなる群から選択される。代表例としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル等が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルデヒド」とは、Ｒ“が水素であるアシル基を指す。
「チオアシル」または「チオカルボニル」とは、‐Ｃ（Ｓ）Ｒ“基（Ｒ”は上記と同様である）を指す。
【０１２７】
「チオカルボニル」基とは、‐Ｃ（Ｓ）Ｒ“基（Ｒ”は上記と同様である）を指す。
「Ｃ‐カルボキシ」基とは、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ“基（Ｒ”は上記と同様である）を指す。
「Ｏ‐カルボキシ」基とは、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ“基（Ｒ”は上記と同様である）を指す。
「エステル」とは、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ“基（Ｒ”は上記と同様である）を指すが、但しＲ“は水素ではあり得ない。
「アセチル」基とは、‐Ｃ（Ｏ）ＣＨ3基を指す。
「ハロ」基とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはフッ素またはヨウ素を指す。
【０１２８】
「トリハロメチル」基とは、3つのハロ置換基を有するメチル基、例えばトリフルオロメチル基を指す。
「シアノ」とは、‐Ｃ≡Ｎ基を指す。
【０１２９】
「スルフィニル」基とは、‐Ｓ（Ｏ）Ｒ“基（ここで、上記と同様であるほかに、Ｒ”はヒドロキシ基でもあり得る）を指す。
「スルホニル」基とは、‐Ｓ（Ｏ）2Ｒ“基（ここで、上記と同様であるほかに、Ｒ”はヒドロキシ基でもあり得る）を指す。
「Ｓ‐スルホンアミド」とは、‐Ｓ（Ｏ）2ＮＲxＲy基（ＲxおよびＲyは上記と同様である）を指す。
【０１３０】
「Ｎ‐スルホンアミド」とは、‐ＮＲxＳ（Ｏ）2Ｒy基（ＲxおよびＲyは上記と同様である）を指す。
「Ｏ‐カルバミル」基とは、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲxＲy基（ＲxおよびＲyは上記と同様である）を指す。
「Ｎ‐カルバミル」とは、‐ＲyＯＣ（Ｏ）ＮＲx‐基（ＲxおよびＲyは上記と同様である）を指す。
【０１３１】
「Ｏ‐チオカルバミル」とは、‐ＯＣ（Ｓ）ＮＲxＲy基（ＲxおよびＲyは上記と同様である）を指す。
「Ｎ‐チオカルバミル」とは、‐ＲyＯＣ（Ｓ）ＮＲx‐基（ＲyおよびＲxは上記と同様である）を指す。
【０１３２】
「アミノ」とは、‐ＮＲxＲy基（ＲxおよびＲyは上記と同様である）を指す。
「Ｃ‐アミド」とは、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲxＲy基（ＲxおよびＲyは上記と同様である）を指す。
「Ｎ‐アミド」とは、‐ＲxＣ（Ｏ）ＮＲy‐基（ＲxおよびＲyは上記と同様である）を指す。
【０１３３】
「ニトロ」とは、‐ＮＯ2基を指す。
「ハロアルキル」とは、1つまたは複数の同一のまたは異なるハロ原子で置換されるアルキル、好ましくは低級アルキル、例えば‐ＣＨ2Ｃｌ、‐ＣＦ3、‐ＣＨ2ＣＦ3、‐ＣＨ2ＣＣｌ3等を意味する。
「ヒドロキシアルキル」とは、1、2または3つのヒドロキシ基で置換されるアルキル、好ましくは低級アルキル、例えばヒドロキシメチル、１または２‐ヒドロキシエチル、１，２‐、１，３‐または２，３‐ジヒドロキシプロピル等を意味する。
【０１３４】
「アラルキル」とは、上記のようなアリール基で置換されるアルキル、好ましくは低級アルキル、例えば‐ＣＨ2フェニル、‐（ＣＨ2）2フェニル‐（ＣＨ2）3フェニル、ＣＨ3ＣＨ（ＣＨ3）2フェニル等およびその誘導体を意味する。
「ヘテロアラルキル」基とは、ヘテロアリール基で置換されるアルキル、好ましくは低級アルキル、例えば‐ＣＨ2ピリジニル、‐（ＣＨ2）2ピリミジニル‐（ＣＨ2）3イミダゾリル等およびその誘導体を意味する。
【０１３５】
「モノアルキルアミノ」とは、ラジカル‐ＮＨＲ（ここで、Ｒはアルキルまたは非置換シクロアルキル基である）、例えばメチルアミノ、（１‐メチルエチル）アミノ、シクロヘキシルアミノ等を意味する。
「ジアルキルアミノ」とは、ラジカル‐ＮＲＲ（ここで、各Ｒは独立してアルキルまたは非置換シクロアルキル基である）、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、（１‐メチルエチル）‐エチルアミノ、シクロヘキシルメチルアミノ、シクロペンチルメチルアミノ等を意味する。
【０１３６】
「任意の」または「任意に」とは、後記の事象または環境が生じ得るがしかし生じる必要はないこと、そしてその記述が、事象または環境が生じる場合、ならびにそれが生じない場合を含むということを意味する。例えば「複素環基はアルキル基で任意に置換される」とは、アルキルが存在し得るがしかし存在する必要はないということを意味し、そして当該記述は、複素環基がアルキル基で置換される状況、ならびに複素環基がアルキル基で置換されない状況を含む。
【０１３７】
「製剤組成物」とは、本明細書中に記載された化合物のうちの1つまたは複数、あるいはその生理学上／製薬上許容可能な塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグと、他の化学的構成成分、例えば生理学上／製薬上許容可能な担体および賦形剤との混合物を指す。製剤組成物の目的は、生物体への化合物の投与を促すことである。
【０１３８】
本明細書中で用いる場合、「生理学上／製薬上許容可能な担体」とは、生物体に対して十分な刺激を引き起こさず、そして投与化合物の生物学的活性および特性を阻害しない担体または希釈剤を指す。
【０１３９】
「製薬上許容可能な賦形剤」とは、化合物の投与をさらに促すために製剤組成物に付加される不活性物質を指す。賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖およびデンプン型、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油およびポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４０】
本明細書中で用いる場合、「製薬上許容可能な塩」という用語は、親化合物の生物学的有効性および特性を保持する塩を指す。このような塩としては、以下のものが挙げられる：
（１）親化合物の遊離塩基と無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸および過塩素酸等との、あるいは有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、（Ｄ）または（Ｌ）リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸等との反応により生成され得る酸付加塩；もしくは
【０１４１】
（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンまたはアルミニウムイオンにより置き換えられるか；あるいは有機塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ‐メチルグルカミン等と配位結合する場合に生成される塩。
【０１４２】
「ＰＫ」とは、受容体タンパク質チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）、非受容体または「細胞」チロシンキナーゼ（ＣＴＫ）およびセリン‐トレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）を指す。
「調整」または「調整する」とは、ＲＴＫ、ＣＴＫおよびＳＴＫの触媒活性の変更を指す。特に調整するとは、ＲＴＫ、ＣＴＫおよびＳＴＫの触媒活性の活性化、好ましくはＲＴＫ、ＣＴＫおよびＳＴＫが曝露される化合物または塩の濃度によってＲＴＫ、ＣＴＫおよびＳＴＫの触媒活性の活性化または抑制、さらに好ましくはＲＴＫ、ＣＴＫおよびＳＴＫの触媒活性の抑制を指す。
【０１４３】
「触媒活性」とは、ＲＴＫおよび／またはＣＴＫの、直接または間接的な影響下でのチロシンのリン酸化、あるいはＳＴＫの、直接または間接的な影響下でのセリンおよびトレオニンのリン酸化の速度を指す。
【０１４４】
「接触すること」とは、化合物がＰＫの触媒活性に影響を及ぼしうるような方法で、直接的に、即ちキナーゼそれ自体との相互作用により、あるいは間接的に、即ち、キナーゼの触媒活性が依存する別の分子と相互作用することにより、本発明の化合物および標的ＰＫを一緒にもたらすことを指す。このような「接触すること」は、「in vitro」で、即ち試験管、ペトリ皿等の中で成し遂げられ得る。試験管中では、接触することは、当該する化合物およびＰＫのみを包含し得るし、あるいはそれは全細胞を包含し得る。細胞はまた、細胞培養皿中で保持されるかまたは増殖され、そしてその環境中で化合物と接触され得る。この状況では、ＰＫ関連障害に影響を及ぼす特定化合物の能力、即ち化合物のＩＣ50は、下記のように、in vivoでの化合物の使用前に確定され、より多くの複雑な生きている生物体が試みられる。生物体外の細胞に関しては、ＰＫを化合物と接触させるための多数の方法、例えば直接的細胞マイクロインジェクションおよび多数の膜貫通担体技法（これらに限定されない）が存在し、そして当業者に周知である。
【０１４５】
「in vitro」とは、人工環境中、例えば試験管または培地中（これらに限定されない）で実施される手順を指す。
「in vivo」とは、生きた生物体、例えばマウス、ラットまたはウサギ（これらに限定されない）内で実施される手順を指す。
【０１４６】
「ＰＫ関連障害」、「ＰＫ駆動障害」および「異常ＰＫ活性」とはすべて、不適切な、即ち不十分ＰＫ触媒活性、またはさらに一般的には過剰ＰＫ触媒活性により特性化される状態を指し、この場合、特定ＰＫがＲＴＫ、ＣＴＫまたはＳＴＫであり得る。不適切な触媒活性は、（１）普通はＰＫを発現しない細胞中でのＰＫ発現、（２）望ましくない細胞増殖、分化および／または成長をもたらすＰＫ発現増大、あるいは（３）細胞増殖、分化および／または成長の望ましくない低減をもたらすＰＫ発現低減の結果として生じ得る。ＰＫの過剰活性とは、特定のＰＫをコードする遺伝子の増幅に、あるいは細胞の増殖、分化および／または成長障害と相関し得るレベルのＰＫ活性の産生（即ち、ＰＫのレベルが増大すると、細胞傷害の1つまたは複数の症候が増大する）を指す。不十分活性は、もちろん、その逆であり、この場合、ＰＫ活性のレベルが低減すると、細胞性障害の1つまたは複数の症候の重症度が増大する。
【０１４７】
「治療する」、「治療すること」および「治療」とは、ＰＫ媒介性細胞傷害および／またはその付随的症候を緩和しまたは阻止する方法を指す。特に癌に関しては、これらの用語は単に、癌の影響を受けた個体の平均余命が増大されるか、あるいは当該疾患の症候のうちの1つまたは複数が低減される、ということを意味する。
「生物体」とは、少なくとも1個の細胞からなる任意の生きている存在物を指す。生きている生物体は、例えば単一真核生物細胞のように単純であり得るし、あるいは哺乳類、例えばヒトのように複雑であり得る。
【０１４８】
「治療的有効量」とは、投与されて、治療中の障害の症候のうちの1つまたは複数をある程度まで軽減する量を指す。癌の治療については、治療的有効量は、以下の作用のうちの少なくとも1つを有する量を指す：
（１）腫瘍のサイズを低減する；
（２）腫瘍転移を抑制する（即ち、好ましくはある程度遅らせ、好ましくは停止する）；
（３）腫瘍増殖をある程度抑制する（即ちある程度遅らせ、好ましくは停止する）；そして
（４）癌に関連した1つまたは複数の症候をある程度軽減する（または好ましくは排除する）。
【０１４９】
「モニタリング」とは、化合物と特定のＰＫを発現する細胞との接触の作用を観察するかまたは検出することを意味する。観察されるかまたは検出される作用は、細胞表現型の、ＰＫの触媒活性の変化、あるいはＰＫと天然結合相手との相互作用の変化であり得る。このような作用を観察するかまたは検出するための技法は、当該技術分野で周知である。当該作用は、本発明の最終態様における細胞表現型の変化または変化の非存在、上記のプロテインキナーゼの触媒活性の変化または変化の非存在、あるいは上記プロテインキナーゼと天然結合相手の相互作用の変化または変化の非存在から選択される。
【０１５０】
「細胞表現型」とは、細胞または組織の外見的外観、あるいは細胞または組織の生物学的機能を指す。細胞表現型の例は、細胞サイズ、細胞成長、細胞増殖、細胞分化、細胞生存、アポトーシス、ならびに栄養素取込みおよび使用であるが、これらに限定されない。このような表現型特質は、当該技術分野で周知の技法により測定可能である。
【０１５１】
「天然結合相手」とは、細胞中で特定ＰＫと結合するポリペプチドを指す。天然結合相手は、ＰＫ媒介性シグナル伝達プロセスにおいてシグナルを伝えるに際して一役を演じ得る。天然結合相手とＰＫとの相互作用の変化は、ＰＫ／天然結合相手複合体の濃度の増大または低減としてそれ自体、そして結果的に、シグナル伝達を媒介するＰＫの能力の観察可能な変化において、表われ得る。
【０１５２】
本明細書中で用いる場合、「光学的に純粋な」、「エナンチオマー的に純粋な」、「純粋エナンチオマー」および「光学的に純粋なエナンチオマー」という用語は、化合物の1つのエナンチオマーを含む組成物を意味し、そして化合物の逆のエナンチオマーを実質的に含まない。典型的光学的純粋化合物は、化合物の1つのエナンチオマーを約80重量％より多く、そして化合物の逆のエナンチオマーを約20重量％未満、さらに好ましくは化合物の1つのエナンチオマーを約90重量％より多く、そして化合物の逆のエナンチオマーを約10重量％未満、さらに好ましくは化合物の1つのエナンチオマーを約95重量％より多く、そして化合物の逆のエナンチオマーを約5重量％未満、最も好ましくは化合物の1つのエナンチオマーを約97重量％より多く、そして化合物の逆のエナンチオマーを約3重量％未満含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１５３】
本発明の詳細な説明
本発明の化合物を合成するための一般的スキームは、本明細書中の実施例の節に見出され得る。
別記しない限り、本発明の化合物への本明細書中の言及はすべて、その塩、溶媒和物、水和物および錯体への、そしてその溶媒和物、水和物および錯体、例えばその多型体、立体異性体および同位体標識バージョンへの言及を包含する。
【０１５４】
製薬上許容可能な塩としては、酸付加塩および塩基塩（例えば二塩）が挙げられる。適切な酸付加塩は、非毒性塩を生成する酸から生成される。例としては、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カムシル酸塩、クエン酸塩、エジシラート、エシラート、蟻酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロテート、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。
【０１５５】
適切な塩基塩は、非毒性塩を生成する塩基から生成される。例としては、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オーラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩が挙げられる。
【０１５６】
適切な塩に関する再検討のためには、Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth( Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)（この開示内容は参照により本明細書中で援用される）を参照されたい。
本発明の化合物の製薬上許容可能な塩は、適切な場合、化合物および所望の酸または塩基の溶液を一緒に混合することにより、容易に調製され得る。塩は溶液から沈殿し、そして濾過により収集され得るし、あるいは溶媒の蒸発により回収され得る。塩におけるイオン化度は、完全イオン化からほとんどイオン化されないまで変化し得る。
【０１５７】
本発明の化合物は、非溶媒和および溶媒和形態の両方で存在し得る。「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物、ならびに1つまたは複数の製薬上許容可能な溶媒分子、例えばエタノールを含む分子錯体を記載するために本明細書中で用いられる。「水和物」という用語は、溶媒が水である場合に用いられる。本発明による製薬上許容可能な溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体的に置換され得る水和物および溶媒和物、例えばＤ2Ｏ、ｄ6‐アセトン、ｄ6‐ＤＭＳＯを包含する。
【０１５８】
上記の溶媒和物と対比して、薬剤および宿主が化学量論的または非化学量論的量で存在する錯体、例えば包接化合物、薬剤‐宿主含入錯体も本発明の範囲内に含まれる。化学量論的または非化学量論的量で存在し得る2またはそれより多い有機および／または無機構成成分の錯体も含まれる。その結果生じる錯体は、イオン化され、一部イオン化されまたは非イオン化され得る。このような錯体の再検討のためには、J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288, by Haleblian (August 1975)を参照されたい（この開示内容は参照により本明細書中で援用される）。
【０１５９】
本発明の化合物の多型体、プロドラッグおよび異性体（例えば光学的、幾何学的および互変異性異性体）も、本発明の範囲内である。
本発明の化合物の誘導体は、薬理学的活性それ自体をほとんどまたは全く有し得ないが、しかし患者に投与されると、例えば加水分解的切断により本発明の化合物に転化され得る。このような誘導体は、「プロドラッグ」と呼ばれる。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella)およびBioreversible Carries in Drug Design’, Pergamon Press, 1987 (Ed. E. B Roche, American Pharmaceutical Association)に見出され得る（これらの記載内容は参照により本明細書中で援用される）。
本発明のプロドラッグは、例えばDesign of Prodrugs by H. Bundgaard (Elsevier, 1985)（この記載内容は参照により本明細書中で援用される）に記載されているように、「プロ部分」として当業者に既知のある部分の代わりに本発明の化合物中に存在する適切な官能基を置き換えることにより製造され得る。
【０１６０】
本発明のプロドラッグのいくつかの例としては、以下のものが挙げられる：
（ｉ）化合物がカルボン酸官能基（‐ＣＯＯＨ）、そのエステルを含有するもの、例えば水素が（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルに置換される化合物；
（ｉｉ）化合物がアルコール官能基（‐ＯＨ）、そのエステルを含有するもの、例えば水素が（Ｃ1〜Ｃ6）アルカノイルオキシメチルに置換される化合物；
（ｉｉｉ）化合物が第一級または第二級アミノ官能基（−ＮＨ2または−ＮＨＲ（ここでＲ≠Ｈ））およびそのアミドを含有するもの、例えば一方または両方の水素が（Ｃ1〜Ｃ10）アルカノイルに置換される化合物。
【０１６１】
上記の例およびその他の種類のプロドラッグの例に従う置換基のさらなる例は、上記の参考文献中に見出され得る。
最後に、本発明のある種の化合物はそれ自体、本発明の他の化合物のプロドラッグとして作用し得る。
【０１６２】
１つまたは複数の不斉炭素原子を含有する本発明の化合物は、2つまたはそれ以上の立体異性体として存在し得る。本発明の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、幾何シス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が考えられる。化合物がケトまたはオキシム基または芳香族部分を含有する場合、互変異性異性（「互変異性」）が起こり得る。単一化合物は1つより多い型の異性を示し得る。
【０１６３】
本発明の範囲内に含まれるのは、1つより多い型の異性を示す化合物、およびその１つまたは複数の混合物を含めた本発明の化合物の全ての立体異性体、幾何異性体および互変異性形態である。対イオンが任意に活性である酸付加または塩基塩、例えばＤ−乳酸塩またはＬ−リシン、あるいはラセミ、例えばＤＬ−酒石酸塩またはＤＬ−アルギニンも含まれる。
【０１６４】
シス／トランス異性体は、当業者に周知の慣用的技法、例えばクロマトグラフィーおよび分別晶出により、分離され得る。
個々のエナンチオマーの調製／単離のための慣用的技法としては、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いたラセミ化合物（あるいは塩または誘導体のラセミ化合物）の分割が挙げられる。
【０１６５】
あるいはラセミ化合物（またはラセミ前駆体）は、適切な光学的活性化合物、例えばアルコールと、あるいは化合物が酸性または塩基性部分を含有する場合、酸または塩基、例えば酒石酸または１−フェニルエチルアミンと反応され得る。その結果生じるジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別晶出により分離され、そしてジアステレオマーの一方または両方が当業者に周知の手段により対応する純粋なエナンチオマー（単数または複数）に転化され得る。
【０１６６】
本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）は、0〜50％、典型的には2％〜20％のイソプロパノール、および0〜5％のアルキルアミン、典型的には0.1％のジエチルアミンを含有する炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンから成る移動相を有する不斉樹脂上で、クロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを用いて、富エナンチオマー形態で得られる。溶離液の濃縮は、濃化混合物をもたらす。
【０１６７】
立体異性団塊は、当業者に既知の慣用的技法により分離され得る（例えばE.L. Eliel and S.H. Wilen(Wiley, 1994)による「Stereochemistry of Organic Compounds」参照）（この記載内容は参照により本明細書中で援用される）。
【０１６８】
本発明は、1つまたは複数の原子が同一原子数を有するが、しかし現実に優勢である原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子に取って代わられる本発明の同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物中に含入するのに適した同位体の例としては、水素の同位体、例えば2Ｈおよび3Ｈ、炭素、例えば11Ｃ、13Ｃおよび14Ｃ、塩素、例えば36Ｃｌ、フッ素、例えば18Ｆ、ヨウ素、例えば123Ｉおよび125Ｉ、窒素、例えば13Ｎおよび15Ｎ、酸素、例えば15Ｏ、17Ｏおよび18Ｏ、リン、例えば32Ｐ、ならびにイオウ、例えば35Ｓが挙げられる。本発明のある種の同位体標識化合物、例えば放射性同位体を組入れているものは、薬剤および／または基底組織分布試験において有用である。放射性同位体トリチウム、即ち3Ｈおよび炭素−１４、即ち14Ｃは、それらの組入れ易さおよび容易な検出手段にかんがみて、この目的のために特に有用である。より重い同位体、例えばジュウテリウム、即ち2Ｈを用いた置換は、より大きな代謝安定性に起因するある種の治療的利益、例えばin vivo半減期増大または投与量要件低減をもたらし、それゆえいくつかの環境において選択され得る。陽電子放射同位体、例えば11Ｃ、18Ｆ、15Ｏおよび13Ｎを用いた置換は、基底受容体占有率を検査するための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）試験において有用であり得る。
【０１６９】
本発明の同位体標識化合物は一般に、別の状況で用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて、当業者に既知の慣用的技法により、または本明細書中に記載されたものと同様の方法により調製され得る。
本発明の製薬上許容可能な溶媒和物としては、結晶化の溶媒が同位体的に置換され得るもの、例えばＤ2Ｏ、ｄ6−アセトン、ｄ6−ＤＭＳＯが挙げられる。
【０１７０】
薬剤的使用を意図された本発明の化合物は、結晶または非晶質物質、あるいはその混合物として投与され得る。それらは、例えば沈降、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥のような方法により、固体小塊、粉末または皮膜として得られる。マイクロ波または無線周波数乾燥は、この目的のために用いられ得る。
【０１７１】
化合物は、単独で、または本発明の1つまたは複数の他の薬剤と組合せて、あるいは1つまたは複数の他の薬剤と組合せて（あるいはその任意の組合せとして）投与され得る。一般的に、それらは、1つまたは複数の製薬上許容可能な賦形剤と関連した処方物として投与され得る。「賦形剤」という用語は、本発明の化合物（単数または複数）以外の任意の成分を記載するために本明細書中で用いられる。賦形剤の選択は、大部分は、投与の特定の投与方式、溶解性および安定性に及ぼす賦形剤の作用、ならびに剤形の性質のような因子によっている。
【０１７２】
本発明の化合物の送達に適した製剤組成物、ならびにそれらの製造方法は、当業者に容易に明らかになる。このような組成物およびそれらの製造方法は、例えばRemington’s Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)（この記載内容は参照により本明細書中で援用される）に見出され得る。
【０１７３】
経口投与
本発明の化合物は、経口的に投与され得る。経口投与は、化合物が消化管に進入する嚥下を包含し得るし、あるいは化合物が口から直接血流中に侵入する頬または舌下投与が用いられ得る。
経口投与に適した処方物としては、固体処方物、例えば錠剤、粒子、液体または粉末を含有するカプセル、ロゼンジ（例えば液体充填）；咀嚼剤；マルチ‐およびナノ粒子、ゲル、固体溶液、リポソーム、皮膜（例えば粘膜付着性）、小卵剤（ovule）、噴霧および液体処方物が挙げられる。
【０１７４】
液体処方物としては、懸濁液、溶液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。このような処方物は、軟質または硬質カプセル中の充填剤として用いられ、そして典型的には、担体、例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは適切な油、および１つまたは複数の乳化剤および／または沈殿防止剤を含む。液体処方物は、例えばサッシェからの固体の再構成によっても調製され得る。
本発明の化合物は、迅速溶解、迅速崩壊剤形、例えばLiang and Chen (2001)によるExpert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986に記載されたものにも用いられ得る（この記載内容は参照により本明細書中で援用される）。
【０１７５】
錠剤剤形に関しては、用量によって、薬剤は、剤形の1重量％〜80重量％、さらに典型的には剤形の5重量％〜60重量％を構成し得る。薬剤のほかに、錠剤は一般に崩壊剤を含有する。崩壊剤の例としては、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微晶質セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、前ゼラチン化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが挙げられる。一般に崩壊剤は、剤形の1重量％〜25重量％、好ましくは5重量％〜20重量％を構成する。
【０１７６】
結合剤は一般に、錠剤組成物に粘着性を付与するために用いられる。適切な結合剤としては、微晶質セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、前ゼラチン化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。錠剤は、希釈剤、例えばラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物等）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微晶質セルロース、デンプンおよびリン酸二塩基性カルシウム二水和物も含有し得る。
【０１７７】
錠剤は任意に、界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０、および流動促進剤、例えば二酸化ケイ素およびタルクも含み得る。存在する場合、界面活性剤は典型的には錠剤の0.2重量％〜5重量％の量で存在し、そして流動促進剤は典型的には錠剤の0.2重量％〜1重量％の量で存在する。
【０１７８】
錠剤は一般に、滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物も含有する。滑剤は一般に、錠剤の0.25重量％〜10重量％、好ましくは0.5重量％〜3重量％の寮で存在する。
その他の慣用的成分としては、酸化防止剤、着色剤、風味剤、防腐剤および味遮蔽剤が挙げられる。
【０１７９】
例示的錠剤は、約80％までの薬剤、約10重量％〜約90重量％の結合剤、約0重量％〜約85重量％の希釈剤、約2重量％〜約10重量％の崩壊剤、および約0.25重量％〜約10重量％の滑剤を含有する。
【０１８０】
錠剤配合物は、直接的にまたはローラーにより圧縮されて、錠剤を生成する。錠剤配合物または配合物の部分は、錠剤成形前に択一的に湿式−、乾式−または融解−造粒され、融解凝結されまたは押し出され得る。最終処方物は１つまたは複数の層を含み、そして被覆され得るし、または被覆されないし；あるいは封入され得る。
錠剤の処方物は、Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, by H. Lieberman and L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980)（ISBN 0-8247-6918-X）（この記載内容は参照により本明細書中で援用される）で考察されている。
【０１８１】
経口投与のための固体処方物は、即時および／または変法放出であるよう処方され得る。変法放出処方物は、遅延−、持続−、パルス−、制御−、標的化およびプログラム化放出を包含する。
適切な変法放出処方物は、米国特許第6,106,864号に記載されている。その他の適切な放出技法の詳細、例えば高エネルギー分散ならびに浸透性および被覆粒子は、Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001)に見出される。制御放出を達成するためのチューインガムの使用は、WO 00/35298に記載されている（この記載内容は参照により本明細書中で援用される）。
【０１８２】
非経口投与
本発明の化合物は、血流中に、筋肉中に、または内部器官中にも直接投与され得る。非経口投与のための適切な手段としては、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下投与が挙げられる。非経口投与のための適切な用具としては、針（例えば顕微針）注射器、無針注射器および注入技法が挙げられる。
【０１８３】
非経口処方物は典型的には、賦形剤、例えば塩、炭水化物および緩衝剤（好ましくは3〜9のｐＨに）を含有し得る水性溶液であるが、しかしいくつかの用途に関しては、それらは滅菌非水溶液として、または適切なビヒクル、例えば滅菌発熱物質無含有水と一緒に用いられるための乾燥形態として、より適切に処方され得る。
例えば凍結乾燥化による滅菌条件下での非経口処方物の調製は、当業者に周知の標準製薬技法を用いて容易に成し遂げられ得る。
【０１８４】
非経口溶液の調製に用いられる本発明の化合物の溶解度は、適切な処方技法、例えば溶解度増強剤の組入れの使用により増大され得る。
非経口投与のための処方物は、即時および／または変法放出であるよう処方され得る。変法放出処方物は、遅延−、持続−、パルス−、制御−、標的化およびプログラム化放出を包含する。したがって本発明の化合物は、埋込みデポー剤としての投与のための固体、半固体またはチキソトロープ液体として処方されて、活性化合物の変法放出を提供し得る。このような処方物の例としては、薬剤被覆ステントおよびＰＧＬＡ微小球を含む。
【０１８５】
局所投与
本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、即ち皮膚的にまたは経皮的に投与され得る。この目的のための典型的処方物としては、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、ダスティングパウダー、ドレッシング、発泡体、皮膜、皮膚パッチ、ウエファー、埋込物、スポンジ、繊維、包帯およびマイクロエマルションが挙げられる。リポソームも用いられ得る。典型的担体としては、アルコール、水、鉱油、液体ペトロラタム、白色ペトロラタム、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが挙げられる。浸透増強剤が混入され得る（例えばJ Pharm Sci, 88 (10), 955-958 by Finnin and Morgan (October 1999)参照）。局所投与の他の手段としては、電気穿孔、イオン導入、フォノフォレーシス、ソノフォレーシスおよび顕微針または無針（例えばPowderjectTM、BiojectTM等）注射による送達が挙げられる（これらの記載内容は参照により本明細書中で援用される）。
局所投与のための処方物は、即時および／または変法放出であるよう処方され得る。変法放出処方物は、遅延−、持続−、パルス−、制御−、標的化およびプログラム化放出を包含する。
【０１８６】
吸入／鼻腔内投与
本発明の化合物は、鼻腔内にまたは吸入によっても、典型的には乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末（単独で、例えばラクトースとの乾燥配合物中の混合物として、または混合構成成分粒子として、例えばホスファチジルコリンのようなリン脂質と混合されて）の形態で、あるいは加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは電気流体力学を用いて微細ミストを生成するアトマイザー）またはネブライザーからのエーロゾル噴霧として、適切な噴射剤、例えば１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンの使用を伴ってまたは伴わずに、投与され得る。鼻腔内使用のために、粉末は生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含み得る。
【０１８７】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーは、例えば活性物質を分散し、可溶化し、または拡張放出するためのエタノール、水性エタノールまたは適切な代替作用物質、溶媒としての噴射剤（単数または複数）、ならびに任意の界面活性剤、例えば三オレイン酸ソルビタン、オレイン酸またはオリゴ乳酸を含む本発明の化合物（単数または複数）の溶液または懸濁液を含有する。
乾燥粉末または懸濁液処方物中に用いる前に、薬品は、吸入による送達に適したサイズ（典型的には５ミクロン未満）に微小化される。これは、任意の適切な細砕方法、例えば渦巻きジェット粉砕、流動床ジェット粉砕、ナノ粒子を生成するための臨界超過流体処理、高圧均質化または噴霧乾燥により達成され得る。
【０１８８】
吸入器または散布器に用いるためのカプセル（例えばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから作られる）、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物、適切な粉末基剤、例えばラクトースまたはデンプン、および性能改質剤、例えばｌ−ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウムの粉末ミックスを含有するよう処方され得る。ラクトースは、無水物または一水和物の形態、好ましくは後者であり得る。その他の適切な賦形剤としては、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが挙げられる。
【０１８９】
微細ミストを生成するために電気流体力学を用いてアトマイザー中に用いるための適切な溶液処方物は、作動当たり1 μg〜20 mgの本発明の化合物を含有し、作動容積は1 μlから100 μlまで変わり得る。典型的処方物は、本発明の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含み得る。プロピレングリコールの代わりに用いられ得る代替的溶媒としては、グリセロールおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１９０】
適切な風味剤、例えばメントールおよびレボメントール、あるいは甘味剤、例えばサッカリンまたはサッカリンナトリウムが、吸入／鼻腔内投与のために意図された本発明の処方物に付加され得る。
吸入／鼻腔内投与のための処方物は、例えばポリ（ＤＬ‐乳酸‐coグリコール酸）（ＰＧＬＡ）を用いて、即時および／または変法放出であるよう処方され得る。変法放出処方物は、遅延−、持続−、パルス−、制御−、標的化およびプログラム化放出を包含する。
乾燥粉末吸入器およびエーロゾルの場合、投与量単位は、計測量を送達する弁により確定される。本発明による単位は、典型的には、所望量の本発明の化合物を含有する計測用量または「パフ」を投与するよう取り決められる。全1日用量は典型的には単一用量で、またはより普通には、1日を通して分割用量として投与され得る。
【０１９１】
直腸／膣内投与
本発明の化合物は、例えば座薬、ペッサリーまたは浣腸剤の形態で、直腸にまたは膣に投与され得る。ココアバターは伝統的座薬基剤であるが、しかし種々の代替物が適切な場合には用いられ得る。
直腸／膣投与のための処方物は、即時および／または変法放出であるよう処方され得る。変法放出処方物は、遅延−、持続−、パルス−、制御−、標的化およびプログラム化放出を包含する。
【０１９２】
眼投与
本発明の化合物はまた、典型的には等張ｐＨ調整滅菌生理食塩水中の微小化懸濁液または溶液の液滴の形態で、眼または耳に直接投与され得る。眼および耳投与に適したその他の処方物としては、軟膏、生分解性（例えば吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えばシリコーン）埋込物、ウエファー、レンズおよび微粒子または小胞系、例えばニオソームまたはリポソームが挙げられる。ポリマー、例えば架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース性ポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースまたはメチルセルロース、あるいはヘテロ多糖ポリマー、例えばゼラチンゴムは、防腐剤、例えば塩化ベンズアルコニウムと一緒に混入され得る。このような処方物は、イオン導入によっても送達され得る。
眼／耳投与のための処方物は、即時および／または変法放出であるよう処方され得る。変法放出処方物は、遅延−、持続−、パルス−、制御−、標的化およびプログラム化放出を包含する。
【０１９３】
その他の技法
本発明の化合物は、上記の投与方式のいずれかに用いるためにそれらの溶解度、溶解速度、味遮断、生物学的利用能および／または安定性を改善するために、可溶性高分子物質、例えばシクロデキストリンおよびその適切な誘導体、またはポリエチレングリコール含有ポリマーと組合され得る。
【０１９４】
例えば薬剤−シクロデキストリン複合体は、ほとんどの剤形および投与経路に関して一般に有用であることが判明している。封入および非封入複合体の両方が用いられ得る。薬剤との直接複合の代替物として、シクロデキストリンが補助添加剤として、即ち担体、希釈剤または可溶化剤として用いられ得る。これらの目的のために最も一般的に用いられるのは、アルファ−、ベータ−およびガンマシクロデキストリンであり、この例は、ＰＣＴ公告WO 91/11172、WO 94/02518およびWO 98/55148に見出され得る（これらの記載内容は参照により本明細書中で援用される）。
【０１９５】
投薬量
投与される活性化合物の量は、治療されている被験者、障害または症状の重症度、投与速度、化合物の性癖、および処方医の裁量によっている。しかしながら有効投薬量は、単一または分割用量で、典型的には約0.001 mg〜約100 mg／体重1 kg／日、好ましくは約0.01〜約35 mg/kg/日の範囲である。70 kgのヒトに関しては、これは約0.07〜約7000 mg／日、好ましくは約0.7〜約2500 mg／日の量である。いくつかの場合、上記範囲の下限より低い投薬量レベルがより適切であるが、一方、他の場合には、任意の有害副作用を伴わずにより多い用量が用いられ、このような多用量は、1日を通しての投与のために典型的には数回の少用量に分割される。
【０１９６】
部品キット
例えば特定の疾患または症状を治療する目的のために活性化合物の組合せを投与するのが望ましいゆえに、そのうちの少なくとも1つが本発明の化合物を含有する2つまたはそれ以上の製剤組成物が組成物の同時投与に適したキットの形態で組合され得るのが便利であることは本発明の範囲内である。したがって本発明のキットは、そのうちの少なくとも1つが本発明の化合物を含有する2つまたはそれ以上の別個の製剤組成物、ならびに上記の組成物を別々に保持するための手段、例えば容器、分割ボトル、または分割ホイルパケットを含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセル等の包装のために用いられるよく知られたブリスターパックである。
本発明のキットは、異なる投与間隔で別個の組成物を投与するための、または互いに対して別個の組成物を滴定するための、異なる剤形を経口的および非経口的に投与するのに特に適している。遵守を助けるためにキットは典型的には投与のための使用説明書を含み、そしてメモリーエイドを装備され得る。
【実施例】
【０１９７】
実施例
以下の実施例において、「Ｅｔ」はエチルを意味し、「Ａｃ」はアセチルを意味し、「Ｍｅ」はメチルを意味し、「Ｍｓ」はメタンスルホニル（ＣＨ3ＳＯ2）を意味し、「ｉＰｌ」はイソプロピルを意味し、「ＨＡＴＵ」は２‐（７‐Ａｚａ‐１Ｈ‐ベンゾトリアゾール‐１‐イル）‐１，１，３，３‐テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し、「Ｐｈ」はフェニルを意味し、「Ｂｏｃ」はｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＨＯＡｃ」は酢酸を意味し、「ＮＥｔ3」または「Ｅｔ3Ｎ」はトリエチルアミンを意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＤＩＣ」はジイソプロピルカルボジイミドを意味し、「ＨＯＢｔ」はヒドロキシベンゾトリアゾールを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ｉ‐ＰｒＯＡｃ」は酢酸イソプロピルを意味し、「ＫＯＡｃ」は酢酸カリウムを意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し、「ＡｃＣｌ」は塩化アセチルを意味し、「ＣＤＣｌ3」は重水素化クロロホルムを意味し、「ＭＴＢＥ」はメチルｔ‐ブチルエーテルを意味し、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを意味し、「Ａｃ2Ｏ」は無水酢酸を意味し、「Ｍｅ３ＳＯＩ」はヨウ化トリメチルスルホキソニウムを意味し、「ＤＭＡＰ」は４‐ジメチルアミノピリジンを意味し、「ｄｐｐｆ」はジフェニルホスフィノフェロセンを意味し、「ＤＭＥ」はエチレングリコールジメチルエーテル（１，２‐ジメトキシエタン）を意味し、ＨＯＢＴは１‐ヒドロキシベンゾトリアゾールを意味し、ＥＤＣは１‐エチル‐３‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐カルボジイミドを意味する。
【０１９８】
本発明を例証するために、以下の実施例を提示する。しかしながら、本発明はこれらの実施例に記載される特定の症状または詳細に限定されるものではない、と理解されるべきである。
試薬は本明細書中に示されるように合成され得るし、あるいは商業的供給元（例えばAldrich, Milwaukee, WI；Acros, Morris Plains, NJ；Biosynth International, Naperville, IL；Frontier Scientific, Logan, UT；TCI America, Portland, OR；Combi-Blocks, San Diego, CA；Matrix Scientific, Columbia, SC；Acros, Morris Plains, NJ；Alfa Aesar, Ward Hill, MA；Apollo Scientific, UK；等）から入手可能であるし、あるいは当該技術分野で既知の手順により合成され得る。
【０１９９】
いくつかの特定の試薬の合成は、米国特許出願第10/786,610号（表題「Aminoheteroaryl Compounds as Protein Kinase Inhibitors」；2004年2月26日提出）、ならびに対応する国際出願PCT/US2004/005495（同一表題；2004年2月26日提出）に示されている。その他の試薬は、その中の手順を適合することにより合成され得るし、当業者は、所望の化合物を製造するためにそれらの手順を容易に適合し得る。さらにこれらの参考文献は、多数のヘテロアリールアミノ化合物の調製の為の一般手順および特定例を含有し、そして当業者は、本発明の化合物の調製にこのような手順および実例を容易に適合し得る。これらの記載内容は、参照により本明細書中で援用される。
【０２００】
一般的または例示的合成手順が言及される場合、当業者は適切な試薬を容易に確定し得るし、それが示されない場合、一般的または例示的手順から推測し得る。一般手順のいくつかは、特定の化合物を調製するための例として示される。当業者は、このような手順を他の化合物の合成に容易に適合し得る。一般手順で示されるＲ基は、総称的および非限定的であるよう意図され、この文書中の他の箇所のＲ基の定義に対応しない、と理解されるべきである。このようなＲ基は各々、同一のＲの記号によっても表わされる他の化学部分と同一であるかまたは異なり得る1つまたは多数の化学部分を表わす。当業者は、例示的合成に適したＲ基の範囲を容易に理解し得る。さらに一般手順で示されるかまたは言及される構造中の非置換位置の表示は、便宜の為であり、本明細書中の他の箇所に記載されるような置換を排除しない。一般手順中のＲ基としてまたは示されていない任意の置換基として、存在し得る特定の基に関して、特許請求の範囲、要約および詳細な説明を含めたこの文書の残りの部分における記述に言及する。
【０２０１】
一般手順のいくつかは、１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）‐エトキシ部分が純粋（Ｒ）‐異性体である化合物の合成に関して示され、そしていくつかは、上記部分がラセミ混合物である化合物に関して示される。本明細書中の手順は、対応するラセミまたはエナンチオマー的に純粋な出発物質を選択することにより、ラセミ化合物またはエナンチオマー的純粋（Ｒ）異性体を製造するために用いられ得る、と理解されるべきである。
【０２０２】
出発物質を選択する
５‐ブロモ‐３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐２‐イルアミン（ラセミ化合物）：
【化２９】
0004167295.tif 000030
１．  氷浴を用いて0℃で10分間、ＴＨＦ（150 mL, 0.5 M）中で２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロアセトフェノン（15 g, 0.072 mol）を撹拌した。水素化アルミニウムリチウム（2.75 g, 0.072 mol）を徐々に付加した。反応物を周囲温度で3時間撹拌した。反応物を氷浴中で冷却し、水（3 mL）を一滴ずつ付加した後、15％ＮａＯＨ（3 mL）を徐々に付加した。混合物を周囲温度で30分間撹拌した。15％ＮａＯＨ（9 mL）、ＭｇＳＯ4を付加し、混合物を濾過して、固体を取り出した。固体をＴＨＦ（50 mL）で洗浄し、濾液を濃縮して、１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エタノール（14.8 gm, 収率95 ％）を黄色油として得た。
【化３０】
0004167295.tif 000031
【０２０３】
２．  0℃でＴＨＦ（200 mL）中のトリフェニルホスフィン（8.2 g, 0.03 mol）およびＤＥＡＤ（トルエン中の40％溶液、13.65 mL）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（200 mL）中の１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エタノール（4.55 g, 0.021 mol）および３‐ヒドロキシ‐ニトロピリジン（3.35 g, 0.023 mol）の溶液を付加した。その結果生じた明橙色溶液を、周囲温度で4時間、窒素雰囲気下で撹拌すると、この時点ですべての出発物質が消費された。溶媒を除去し、粗製物質をシリカゲル上に載せて乾燥し、酢酸エチル‐ヘキサン（20:80）で溶離して、３‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐ベンジルオキシ）‐２‐ニトロ‐ピリジン（6.21 g, 0.021 mol, 98％）を桃色個体として得た。
【化３１】
0004167295.tif 000032
【０２０４】
３．  ＡｃＯＨ（650 mL）およびＥｔＯＨ（500 mL）の撹拌混合物に、３‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐ベンジルオキシ）‐２‐ニトロ‐ピリジン（9.43 g, 0.028 mol）および鉄チップ（15.7 g, 0.28 mol）を懸濁した。反応物を加熱して徐々に還流し、1時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、次にジエチルエーテル（500 mL）および水（500 mL）を付加した。炭酸ナトリウムの付加により、溶液を注意深く中和した。併合有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ3（2×100 mL）、Ｈ2Ｏ（2×100 mL）およびブライン（1×100 mL）で洗浄し、次に乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過して、濃縮し、真空下で乾燥して、３‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐ベンジルオキシ）‐ピリジン‐２‐イルアミン（9.04 g, 0.027 mol, 99％）を薄桃色固体として得た。
【化３２】
0004167295.tif 000033
【０２０５】
４．  アセトニトリル中の３‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐ベンジルオキシ）‐ピリジン‐２‐イルアミン（9.07 g, 0.03 mol）の撹拌溶液を、氷浴を用いて0℃に冷却した。この溶液に、Ｎ‐ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（5.33 g, 0.03 mol）を一部ずつ付加した。反応物を0℃で15分間撹拌した。反応物を濃縮し、真空下で乾燥した。その結果生じた暗色油をＥｔＯＡｃ（500 mL）中に溶解し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。次に溶媒を真空除去して、５‐ブロモ‐３‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐ベンジルオキシ）‐ピリジン‐２‐イルアミン（5.8 g, 0.015 mol, 51％）を白色結晶固体として得た。
【化３３】
0004167295.tif 000034
【０２０６】
５‐ヨード‐３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐２‐イルアミン（ラセミ化合物）：
【化３４】
0004167295.tif 000035
アセトニトリル（600 mL）および酢酸（120 mL）中の３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐２‐イルアミン（10.0 g, 33.2 mmol）の溶液に、Ｎ‐ヨードスクシンイミド（11.2 g, 49.8 mmol）を付加した。混合物を室温で4時間撹拌し、反応物をＮａ2Ｓ2Ｏ5溶液でクエンチした。蒸発後、残渣を酢酸エチルおよび水間に分配した。有機層を2 NＮａＯＨ溶液、ブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4上で乾燥した。粗生成物をシリカゲルカラム上で精製して、５‐ヨード‐３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐２‐イルアミン（7.1 g, 収率50％）を得た。ＭＳｍ／ｚ427［Ｍ＋１］。
【化３５】
0004167295.tif 000036
【０２０７】
５‐ブロモ‐３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピラジン‐２‐イルアミン（ラセミ化合物）：
【化３６】
0004167295.tif 000037
１．  氷浴を用いて0℃で10分間、ＴＨＦ（150 mL, 0.5 M）中で２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロアセトフェノン（15 g, 0.072 mol）を撹拌した。水素化アルミニウムリチウム（Aldrichから；2.75 g, 0.072 mol）を徐々に付加した。反応物を周囲温度で3時間撹拌した。反応物を氷浴中で冷却し、水（3 mL）を一滴ずつ付加した後、15％ＮａＯＨ（3 mL）を徐々に付加した。混合物を周囲温度で30分間撹拌した。15％ＮａＯＨ（9 mL）、ＭｇＳＯ4を付加し、混合物を濾過して、固体を取り出した。固体をＴＨＦ（50 mL）で洗浄し、濾液を濃縮して、１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エタノール（14.8 gm, 収率95 ％）を黄色油として得た。
【化３７】
0004167295.tif 000038
【０２０８】
２．  下記の手順９に従って、１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エタノールおよび３，５‐ジブロモ‐ピラジン‐２‐イルアミンから、５‐ブロモ‐３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピラジン‐２‐イルアミンを調製した。
【化３８】
0004167295.tif 000039
【０２０９】
エナンチオマー的に純粋な出発物質
ＰＬＥは、ＰＬＥ‐ＡＳ（ＩＣＲ‐１２３としてBiocatalyticsから購入。硫酸アンモニウム懸濁液として販売されている）として一般に既知である、ブタ肝臓からの粗製エステラーゼ調製物としてRocheにより生産され、Biocatalytics Inc.により販売される酵素である。当該酵素は、「カルボン酸エステルヒドロラーゼ、ＣＡＳno.9016-18-6」としてＣＡＳ台帳で分類される。対応する酵素分類番号は、ＥＣ3.1.1.1である。当該酵素は、広範囲のエステルの加水分解に対して広範な基質特異性を有することが既知である。ｐＨ滴定器中でのエチルブチレートの加水分解に基づいた方法を用いて、リパーゼ活性を確定する。1 LU（リパーゼ単位）は、22℃でｐＨ8.2で1 μmol滴定可能酪酸／分を遊離する酵素の量である。本明細書中に報告された調製物（ＰＬＥ‐ＡＳ；懸濁液として）は、＞45 LU/mgの公表活性（タンパク質含量約40 mg/mL）を有する不透明褐色‐緑色液体として通常は出荷される。
【０２１０】
（１Ｓ）‐１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エタノール
ラセミ１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エチルアセテートの酵素的加水分解、エステル化、ならびにスキームＢに従った反転を伴う化学的加水分解の組合せにより、下記のスキーム中の化合物（Ｓ‐１）として示される（１Ｓ）‐１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エタノールを調製した。スキームＡに従って、ラセミ１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エチルアセテート（化合物Ａ２）を調製した。
【化３９】
0004167295.tif 000040
１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エタノール（Ａ１）：ホウ水素化ナトリウム（90 mg, 2.4 mmol）を、2 mLの無水ＣＨ3ＯＨ中の２‘，６’‐ジクロロ‐３‘‐フルオロ‐アセトフェノン（Aldrich、カタログ番号＃52,294-5）（207 mg, 1 mmol）の溶液に付加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次に蒸発させて、無色油残渣を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の0→10％ＥｔＯＡｃで溶離）により精製して、化合物Ａ１を無色油（180 mg; 0.88 mmol; 収率86.5％）として得た；
【化４０】
0004167295.tif 000041
【０２１１】
１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エチルアセテート（Ａ２）：無水酢酸（1.42 mL, 15 mmol）およびピリジン（1.7 mL, 21 mmol）を、20 mLのＣＨ2Ｃｌ2中の化合物Ａ１（2.2 g, 10.5 mmol）の溶液に順次付加した。反応混合物を室温で12時間撹拌し、次に蒸発させて、黄色味がかった油残渣を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の7→9％ＥｔＯＡｃで溶離）により精製して、化合物Ａ２を無色油（2.26 g; 9.0 mmol; 収率85.6％）として得た；
【化４１】
0004167295.tif 000042
【０２１２】
【化４２】
0004167295.tif 000043
【０２１３】
ｐＨ電極、頭上撹拌器および塩基付加ライン（1 MＮａＯＨ）を装備した50 mL被覆フラスコに、1.2 mLの100 mMリン酸カリウム緩衝液ｐＨ7.0および0.13 mLのＰＬＥ  ＡＳ懸濁液を付加した。次に化合物Ａ２（0.13 g, 0.5 mmol, 1.00当量）を滴下して、その結果生じた混合物を室温で20時間撹拌し、1 MＮａＯＨを用いて7.0の反応定数のｐＨを保持した。ＲＰ‐ＨＰＬＣにより反応物の転化およびｅｅの両方をモニタリングし、50％出発物質が消費された後（これらの条件下で約17時間）、停止した。次に混合物を10 mLの酢酸エチルで3回抽出して、エステルおよびアルコールの両方をＲ‐１およびＳ‐２の混合物として回収した。
塩化メタンスルホニル（0.06 mL, 0.6 mmol）を、窒素雰囲気下で4 mLのピリジン中のＲ‐１およびＳ‐２の混合物（0.48 mmol）の溶液に付加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、蒸発させて、油を得た。水（20 mL）を混合物に付加し、次にＥｔＯＡｃ（20 mL×2）を付加して、水性溶液を抽出した。有機層を併合し、乾燥し、濾過し、蒸発させて、Ｒ‐３およびＳ‐２の混合物を得た。この混合物を、さらに精製せずに次の反応ステップに用いた。
【化４３】
0004167295.tif 000044
【０２１４】
酢酸カリウム（0.027 g, 0.26 mmol）をを、窒素雰囲気下で4 mLのＤＭＦ中のＲ‐３およびＳ‐２（0.48 mmol）の混合物に付加した。反応混合物を、12時間100℃に加熱した。水（20 mL）を反応混合物に付加し、ＥｔＯＡｃ（20 mL×2）を付加して、水性溶液を抽出した。併合有機層を乾燥し、濾過し、蒸発させて、Ｓ‐２の油（72 mg, 2段階での収率61％）を得た。キラリティーｅｅ：97.6％。
【化４４】
0004167295.tif 000045
ナトリウムメトキシド（19 mmol; メタノール中0.5 M）を、0℃で窒素雰囲気下で化合物Ｓ‐２（4.64 g, 18.8 mmol）に徐々に付加した。その結果生じた混合物を、室温で4時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、Ｈ2Ｏ（100 mL）を付加した。冷却反応混合物を酢酸ナトリウム‐酢酸緩衝液でｐＨ7に中和した。酢酸エチル（100 mL×2）を付加して、水性溶液を抽出した。併合有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、蒸発して、白色固体（4.36 g, 収率94.9 ％）を得た；ＳＦＣ‐ＭＳ：97％ｅｅ。
【化４５】
0004167295.tif 000046
【０２１５】
３‐［（１Ｒ）‐１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エトキシ］‐２‐ニトロピリジン
【化４６】
0004167295.tif 000047
３‐ヒドロキシ‐２‐ニトロピリジン（175 mg, 1.21 mmol）およびトリフェニルホスフィン（440 mg, 1.65 mmol）を、窒素雰囲気下でＴＨＦ（10 mL）中の（１Ｓ）‐１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エタノール（229.8 mg, 1.1 mmol）の撹拌溶液に順次付加した。反応混合物を室温に1時間保持し、次にジイソプロピルアゾ‐ジカルボキシレート（0.34 mL, 1.65 mmol）を0℃で付加した。混合物をさらに12時間撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発させて、油を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の20→25％ＥｔＯＡｃで溶離）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（321.5 mg; 0.97 mmol; 収率88.3％）；
【化４７】
0004167295.tif 000048
【０２１６】
３‐［（１Ｒ）‐１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン‐２‐アミン
【化４８】
0004167295.tif 000049
鉄（365 mg）を、0℃でＥｔＯＨ（2 mL）および2 MＨＣｌ（0.2 mL）の混合物中の３‐［（１Ｒ）‐１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エトキシ］‐２‐ニトロピリジン（321 mg, 0.97 mmol）の撹拌溶液に付加した。その結果生じた溶液を、2時間85℃に加熱した。セライト（0.5 g）を、冷却反応混合物に付加した。この混合物をセライトの床上で濾過し、蒸発させて、表題化合物を暗色油として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）+301。
【０２１７】
５‐ブロモ‐３‐［１（Ｒ）‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐２‐イルアミン：
【化４９】
0004167295.tif 000050
ラセミ化合物に関して上記したように、しかし上記のエナンチオマー的純粋な出発物質を用いて、エナンチオマー的に純粋なＲ異性体を調製した。
【化５０】
0004167295.tif 000051
【０２１８】
５‐ヨード‐３‐［（Ｒ）１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐２‐イルアミン：
【化５１】
0004167295.tif 000052
過ヨウ素酸（60 mg, 0.24 mmol）、ヨウ素（130 mg, 0.5 mmol）および硫酸（0.03 mL）を、酢酸（3 mL）およびＨ2Ｏ（0.5 mL）の混合物中の３‐［（１Ｒ）‐１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐２‐アミン（0.97 mmol）の撹拌溶液に順次付加した。その結果生じた溶液を5時間80℃に加熱した。冷却反応混合物をＮａ2Ｓ2Ｏ5（80 mg）でクエンチし、飽和Ｎａ2ＣＯ3（2×100 mL）でｐＨ7に塩基性にした。ＣＨ2Ｃｌ2（2×50 mL）を付加して、水溶液を抽出した。併合有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、次に濾過して、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の35→40％ＥｔＯＡｃで溶離）により精製して、表題化合物を黄色油として得た（254 mg; 0.6 mmol; 収率61.8％）；
【化５２】
0004167295.tif 000053
【０２１９】
５‐ブロモ‐３‐［（Ｒ）‐１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピラジン‐２‐イルアミン：
【化５３】
0004167295.tif 000054
手順２に従って、（１Ｓ）‐１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エタノールから表題化合物を調製した。
【化５４】
0004167295.tif 000055
【０２２０】
【化５５】
0004167295.tif 000056
【０２２１】
１‐（ｔ‐ブトキシカルボニル）アゼチジン‐３‐カルボン酸（１‐１）（ＡＸＬ016917, 1000 mg, 4.97 mmol）を、ＭｅＯＨ（5 mL）／トルエン（20 mL）中に溶解し、次に0℃に冷却した。次にＴＭＳＣＨＮＮ（トリメチルシリルジアゾメタン）（7.45 mmol）を15分に亘って滴下すると、多少の発泡が観察された。色は透明として始まって、徐々に黄色に変わった。次に溶液を濃縮し、ポンプを使ってトルエンを除去して、1.055 gの１‐ｔ‐ブチル３‐メチルアゼチジン‐１，３‐ジカルボキシレート（１‐２）を得て、これを精製せずに次のステップに直接用いた（粗収率99％）。
【０２２２】
１‐ｔｅｒｔ‐ブチル３‐メチルアゼチジン‐１，３‐ジカルボキシレート（1055 mg, 4.90 mmol）をＴＨＦ（17 mL）中に溶解し、次に0℃に冷却した。ＭｅＯＨ（0.397 mL, 9.80 mmol）およびＬｉＢＨ4（14.7 mmol）を順次付加した。反応物を、3時間掛けて室温に暖めた。次に10％水性酒石酸ナトリウムカリウム・四水和物（ロシェル塩）（30 mL）およびＥｔＯＡｃ（30 mL）を付加し、溶液を室温で30分間に亘って撹拌した。有機層を分離し、次に乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して、濃縮し、674 mgのｔ‐ブチル３‐（ヒドロキシメチル）アゼチジン‐１‐カルボキシレート（１‐３）を粗生成物（透明油）として得た。その生成物を、精製せずに次のステップに直接用いた。
【０２２３】
ｔ‐ブチル３‐（ヒドロキシメチル）アゼチジン‐１‐カルボキシレート（674 mg, 3.60 mmol）をＣＨ2Ｃｌ2（13 mL, 0.25 M）中に溶解し、次にＥｔ3Ｎ（1.0 mL, 7.20 mmol）、ＤＭＡＰ（44 mg, 0.360 mmol）および塩化メタンスルホニル（0.31 mL, 3.96 mmol）を0℃で順次付加し、ＭｓＣｌ付加を徐々に実行した。溶液を、1時間掛けて室温に温めた。15時間後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（50 mL）を付加し、次に生成物をＣＨ2Ｃｌ2（2×50 mL）で抽出して、併合有機抽出物をブライン（50 mL）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（Biotage Horizon‐10％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン‐100％ＥｔＯＡｃ）で精製し、962 mgの（１‐４）を油（定量的）として得た。
【０２２４】
ＮａＨ（95％, 96 mg, 3.99 mmol）を、室温でＮ2下でＤＭＦ（10 mL）中に併合した。次に４‐ブロモピラゾール（533 mg, 3.63 mmol）を付加し、混合物を室温で撹拌した。30分後、（１‐４）を付加し、溶液を95℃に加熱した。2時間後、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（50 mL）を、次にＥｔＯＡｃ（50 mL）を付加した。有機抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮して、次に50％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲルの短いパッドを走行させて、846 mgの粗製（１‐５）を得て、これを直接次のステップに用いた（粗収率74％）。
【０２２５】
（１‐５）（846 mg, 2.68 mmol）、（１‐６）（815 mg, 3.21 mmol）、［１，１’‐ビス（ジフェニルホスフィノ）‐フェロセン］ジクロロパラジウム（108 mg,0.133 mmol）およびＫＯＡｃ（893 mg, 9.10 mmol）をＤＭＳＯ（10 mL, Ｎ2で10分間パージした）中に併合し、次に溶液を80℃に温めた。16時間後、溶液をセライトを通して濾過し、次にＨ2Ｏ（50 mL）およびＥｔＯＡｃ（50 mL）を付加した。有機相を抽出し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮して、次に50％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲルプラグを通過させた。溶媒を濃縮して、1.22 gの粗製（１‐７）を得て、これを次のステップに直接用いた。
【０２２６】
ボロン酸エステル（１‐７）（4144 mg, 11.4 mmol）、（１‐８）（2890 mg, 7.60 mmol）ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（534 mg, 0.760 mmol）、ＤＭＥ（40 mL, Ｎ2を用いて30分間脱気）および1 NＮａ2ＣＯ3（40 mL, Ｎ2を用いて30分間脱気）を併合し、80℃に加熱した。16時間後、反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（80 mL）を付加した。溶液をセライトを通して濾過し、次に水（80 mL）を付加した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、1486 mgの（１‐９）を黄褐色固体として得た（36％）。
1グラムのＤＯＷＥＸ50WX2-400イオン交換樹脂を、それをＨ2Ｏ（500 mL）、1:1Ｈ2Ｏ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ（5×250 mL）、ＣＨ2Ｃｌ2（500 mL）およびヘキサン（500 mL）で洗浄することにより、調製した。次にＤＯＷＥＸを、真空炉中で40℃で1日乾燥した。（１‐９）をＭｅＯＨ中に溶解し、次にＤＯＷＥＸ（588 mg, 1.096 mmol）を付加した。溶液を、室温で2時間撹拌した。次に溶液を濾過し、樹脂をＭｅＯＨ（3×200 mL）で洗浄し、洗浄液を捨てた。次に樹脂を3.5 MＮＨ3／ＭｅＯＨで洗浄し、収集した。次に溶液を濃縮して、374 mgの（１‐１０）をゴム状固体として得た（78％）。
【０２２７】
式（１‐１１）の化合物を生成するために、以下の例示的手順に従う。1モル当量の（１‐１０）をＤＭＦまたはＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、次に塩基（3モル当量）および／またはカップリング試薬（1.5モル当量）を付加する。当該溶液に、Ｘ‐Ｒ（1.1モル当量）（ここで、Ｘは、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭ、ＣＯＣｌ、ＣＯ、ＣＯＯＨ、エチレンまたはカルボネートであり、そしてＲは所望の基、例えば本明細書中に示されたものまたは類似の基である）を付加する。その結果生じた溶液を室温で4時間撹拌する。Ｈ2ＯおよびＥｔＯＡｃを付加し、有機相を抽出し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣまたは当該技術分野で周知の他の方法による精製により精製して、生成物（１‐１１）を得る。
【化５６】
0004167295.tif 000057
【０２２８】
３‐アゼチジノール（２‐２）：  50 mLのＭｅＯＨ中のＮ‐ベンズヒドリルアゼチジン‐３‐オールＨＣｌ塩（2.76 g, 10.0 mmol）とＣ上水酸化パラジウム20％Ｐｄ（乾燥塩基）との反応混合物を、55 psiで48時間水素添加した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで十分に洗浄した。濾液を、室温水浴で真空下で濃縮した。残渣をエーテル（3×30 mL）で処理し、溶媒をデカントした。固体を風乾して、571 mgのＨＣｌ塩生成物（２‐２）を白色固体として得た（収率52％）。
【化５７】
0004167295.tif 000058
【０２２９】
３‐ヒドロキシ‐アゼチジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（３‐３）：  10 mLのＥｔＯＨ中の化合物（２‐２）（570 mg, 5.20 mmol）の冷（0℃浴）撹拌溶液に、Ｅｔ3Ｎ（1.8 mL, 13.0 mmol）およびジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルジカルボネート（1.702 g, 7.38 mmol）を付加した。その結果生じた透明溶液の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（200 mL）および0.5 Nクエン酸溶液（30 mL; ブライン（30 mL））間に分配した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、次に真空濃縮して、899 mgの（２‐３）を透明油として得た（52％）。
【化５８】
0004167295.tif 000059
【０２３０】
３‐メタンスルホニルオキシ‐アゼチジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（２‐４）：  0℃の10 mLのＣＨ2Ｃｌ2中のＥｔ3Ｎ（0.75 mL; 5.38 mmol）を伴う化合物（２‐３）（466 mg; 2.69 mmol）および４‐（ジメチルアミノ）‐ピリジン（33 mg, 0.269 mmol）の溶液に、塩化メタンスルホニル（0.25 mL, 3.23 mmol）を付加した。その結果生じた褐色溶液の混合物を0℃で撹拌して、一晩掛けて室温にした。反応混合物をＮａＨＣＯ3でクエンチし、次にＣＨ2Ｃｌ2（200 mL）および飽和ＮａＨＣＯ3溶液（50 mL）間に分配した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、次にシリカゲルパッドを通して濾過して、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ／1:1で溶離し、濾液を真空濃縮して、614 mgの（２‐４）を黄色油として得た（収率91％）。
【化５９】
0004167295.tif 000060
【０２３１】
１‐（３‐アゼチジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル）‐４‐ブロモプラゾール（２‐６）：  5 mLマイクロ波管に化合物（２‐４）（304 mg, 1.21 mmol）；４‐ブロモピラゾール（２‐５、178 mg, 1.21 mmol）および鉱油中60％のＮａＨ（73 mg, 1.82 mmol）を、2 mLのＤＭＦとともに投入した。その結果生じた混合物を110℃で30分間マイクロ波処理した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（200 mL）および飽和ＮａＨＣＯ3溶液（2×50 mL）；ブライン（50 mL）間に分配した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、次に真空濃縮して、360 mgの（２‐６）を黄色油として得た（98％）。
【化６０】
0004167295.tif 000061
【０２３２】
ｔｅｒｔ‐ブチル３‐［４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３‐ジオキソボロラン‐２‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル］アゼチジン‐１‐カルボキシレート（２‐８）：  3 mLのＤＭＳＯ中の化合物（２‐６）（225 mg, 0.74 mmol）およびビス（ピナコレート）二ホウ素（２‐７、227 mg, 0.89 mmol）とＫＯＡｃ（247 mg, 2.52 mmol）との反応混合物をＮ2で15分間パージし、次にＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）2ＣＨ2Ｃｌ2（30 mg, 2.52 mmol）を付加した。その結果生じた混合物を、Ｎ2下で一晩、80℃で撹拌した。それが室温に下がった後、混合物をセライトパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで十分に洗浄した。濾液をＨ2Ｏ（2×50 mL）、ブライン（50 mL）で抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、次に真空濃縮した。次に残渣をシリカゲルパッドを通して濾過し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ／3:2で溶離した。濾液を真空濃縮して、250 mgの（２‐８）を透明油として得た（収率97％）。
【化６１】
0004167295.tif 000062
【０２３３】
ｔｅｒｔ‐ブチル３‐（４‐［６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン‐３‐イル］‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）アゼチジン‐１‐カルボキシレート（２‐１０）：  13 mLのエチレングリコールジメチルエーテル無水物（ＤＭＥ）中の化合物（２‐８）（459 mg; 1.31 mmol）および３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エトキシ］‐５‐ヨードピリジン‐２‐アミン（２‐９）（374 mg; 0.88 mmol）の反応混合物をＮ2で15分間パージし、次にＰｄ（ＩＩ）（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（46 mg, 0.07 mmol）を付加し、さらに15分間Ｎ2でパージを続けた。その結果生じた混合物を、Ｎ2下で一晩、85℃で撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで十分に洗浄した。濾液を真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（200 mL）および飽和ＮａＨＣＯ3溶液（2×50 mL）：ブライン（50 mL）間に分配した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、次に真空濃縮した。残渣をBiotage系（25 M, 100％ＣＨ2Ｃｌ2；100％ＣＨ2Ｃｌ2〜90％ＣＨ2Ｃｌ2＋10％ＭｅＯＨ）により精製して、所望の分画を収集し、421 mgの（２‐１０）を褐色グリースとして得た（収率92％）。
【化６２】
0004167295.tif 000063
【０２３４】
５‐（１‐アゼチジン‐３‐イル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エトキシ］イリジン‐２‐アミン（２‐１１）：  5 mLのＣＨ2Ｃｌ2中の化合物（２‐１０）（421 mg; 0.81 mmol）とジオキサン中4.0 MＨＣｌ（2.0 mL; 8.1 mmol）の反応混合物を、室温で2.0時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで処理した。沈殿固体を濾し取り、ＥｔＯＡｃ、ヘキサンで十分に洗浄し、次に真空乾燥して、275 mgの（２‐１１）をＨＣｌ塩の砂色固体として得た（収率81％）。
【化６３】
0004167295.tif 000064
【０２３５】
Ｃ19Ｈ18Ｃｌ2ＦＮ5Ｏ（Ｍ＋Ｈ）に関するＬＣＭＳ計算値423、実測値423。
式２‐１２の化合物を以下の例示的手順により調製する：室温で2.0 mLのＤＭＦ中の化合物（２‐１１）（1.0当量）とＥｔ3Ｎ（2.0当量）の反応混合物に、臭化アルキル（1.1当量）を付加する。その結果生じた混合物を、室温で一晩、Ｎ2下で撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃ（200 mL）および飽和ＮａＨＣＯ3溶液（2×50 mL）；ブライン（50 mL）間に分配する。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、次に真空濃縮する。残渣をDionex系（5％〜95％ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ w 0.1％ＨＯＡｃ緩衝液）により精製して、所望の分画を収集し、（２‐１２）を得た。
【０２３６】
あるいは式２‐１２の化合物を、以下の例示的手順に従って調製する：2.0 mLのＤＭＦ中のアルキルアミン（1.0当量）とｉＰｒ2ＥｔＮ（ジイソプロピルエチルアミン）（3.0当量）の反応溶液に、ＨＡＴＵ（1.5当量）を付加する。30分間撹拌後、化合物（２‐１１）（1.0当量）を付加する。その結果生じた混合物を、室温で一晩撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃ（200 mL）と飽和ＮａＨＣＯ3溶液（2×50 mL）およびブライン（50 mL）との間に分配する。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、真空濃縮する。残渣をDionex系（5％〜95％ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ w 0.1％ＨＯＡｃ）により精製して、所望の生成物を収集し、（２‐１２）を得た。
【０２３７】
【化６４】
0004167295.tif 000065
【０２３８】
ｔｅｒｔ‐ブチル１‐オキサ‐６‐アザスピロ［２．５］オクタン‐６‐カルボキシレート（３‐２）：  5 mlの無水ＤＭＳＯ中で、Ｎ2下で、鉱油中のＮａＨ60％分散液（440 mg; 11.0 mmol）およびヨウ化トリメチルスルホニウム（2.421 g; 11.0 mmol）から、ジメチルスルフオキソニウムメチリドの溶液を調製した。5mLのＤＭＳＯ中の１‐Ｂｏｃ‐４‐オキソ‐１‐ピペリジンカルボキシレート（３‐１、1.993 g; 10.0 mmol）の別の溶液を滴下した。その結果生じた混合物を、55℃で6時間撹拌した。冷却反応混合物を氷‐Ｈ2Ｏ中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（2×200 mL）で抽出した。併合有機層をＨ2Ｏ（50 mL）；ブライン（50 mL）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して、次に真空濃縮し、1.4791 gの（３‐２）を黄色油として得た（収率69％）。
【化６５】
0004167295.tif 000066
【０２３９】
ｔｅｒｔ‐ブチル４‐ヒドロキシ‐４‐｛［４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル］メチル｝ピペラジン‐１‐カルボキシレート（３‐４）：  3 mLのＤＭＦ中の化合物（３‐２）（214 mg, 1.0 mmol）および４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール（３‐３、194 mg, 1.0 mmol）と鉱油中ＮａＨ60％分散液（60 mg, 1.5 mmol）を90℃で3時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（200 mL）と飽和ＮａＨＣＯ3溶液（50 mL）およびブライン（50 mL）との間に分配した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、真空濃縮して、361 mgの（３‐４）を黄色グリースとして得た（収率89％）。
【化６６】
0004167295.tif 000067
【０２４０】
ｔｅｒｔ‐ブチル４‐［（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン‐３‐イル｝‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）メチル］‐４‐ヒドロキシピペリジン‐１‐カルボキシレート（３‐６）：  9.0 mLのエチレングリコールジメチルエーテル無水物（ＤＭＥ）中の化合物（３‐４）（361 mg; 0.89 mmol）および３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エトキシ］‐５‐ヨードピリジン‐２‐アミン（３‐５）（378 mg; 0.89 mmol）の反応混合物をＮ2で15分間パージし、次にＰｄ（ＩＩ）（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（32 mg, 0.05 mmol）を付加し、さらに15分間Ｎ2でパージを続けた。Ｎ2下で15分間パージ後、別の1.0 NＮａ2ＣＯ3溶液（3.9 mL; 3.9 mmol）を付加した。その結果生じた混合物を、Ｎ2下で一晩、85℃で撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで十分に洗浄した。濾液を真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（200 mL）および飽和ＮａＨＣＯ3溶液（2×50 mL）：ブライン（50 mL）間に分配した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、次に真空濃縮した。残渣をDionex系（25％〜95％ＭｅＣＮ：Ｈ2Ｏ w 0.1％ＨＯＡｃ緩衝液）により精製して、所望の分画を収集し、147 mgの（３‐６）を白色固体として得た（収率28％）。
【化６７】
0004167295.tif 000068
【０２４１】
Ｃ27Ｈ32Ｃｌ2ＦＮ5Ｏ4（Ｍ＋Ｈ）に関するＬＣＭＳ計算値581、実測値581。ＨＰＬＣ純度87％。
４‐［（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン‐３‐イル｝‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）メチル］ピペリジン‐４‐オール（３‐７）：  5 mLのＣＨ2Ｃｌ2中の化合物（３‐６）（145 mg; 0.25 mmol）とジオキサン中4.0 MＨＣｌ（2.0 mL; 8.1 mmol）の反応混合物を、室温で2.0時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をDionex系（5％〜95％ＭｅＣＮ：Ｈ2Ｏ w 0.1％ＨＯＡｃ緩衝液）により精製して、所望の分画を収集し、76 mgの（３‐７）を黄色グリースとして得た（収率63％）。
【化６８】
0004167295.tif 000069
【０２４２】
Ｃ22Ｈ24Ｃｌ2ＦＮ5Ｏ2（Ｍ＋Ｈ）に関するＬＣＭＳ計算値481、実測値481。
【０２４３】
【化６９】
0004167295.tif 000070
【０２４４】
エチル２‐［（４‐ブロモ‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）メチル］シクロプロパンカルボキシレート（４‐３）：  0℃の12 mLのＣＨ2Ｃｌ2中のＥｔ3Ｎ（1.1 mL; 8.0 mmol）を伴うエチル２‐（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキシレート（４‐１）（577 mg; 4.0 mmol）およびＤＭＡＰ（49 mg, 0.4 mmol）の反応溶液に、塩化メタンスルホニル（0.4 mL, 4.8 mmol）を付加した。その結果生じた褐色懸濁液の混合物を0℃で撹拌して、一晩掛けてＮ2下で室温にした。反応混合物をＮａＨＣＯ3でクエンチし、次にＣＨ2Ｃｌ2（200 mL）および飽和ＮａＨＣＯ3溶液（50 mL）；ブライン（50 mL）間に分配した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、次にシリカゲルパッドを通して濾過して、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ／1:1で溶離した。濾液を真空濃縮して、880 mgのエチル２‐｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキシレートを黄色油として得た（収率99％）。
【化７０】
0004167295.tif 000071
【０２４５】
エチル２‐｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキシレート（880 mg; 4.0 mmol）、４‐ブロモピラゾール（４‐２、588 mg, 4.0 mmol）および鉱油中ＮａＨ60％（240 mg, 6.0 mmol）と3.0 mLのＤＭＦの反応混合物を生成した。その結果生じた混合物を、Ｎ2下で90℃で4時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（200 mL）および飽和ＮａＨＣＯ3溶液（2×50 mL）；ブライン（50 mL）間に分配した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、次に真空濃縮して、812 mgの（４‐３）を黄色油として得た（74％）。
【化７１】
0004167295.tif 000072
【０２４６】
エチル２‐｛［４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３‐ジオキソボロラン‐２‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル］メチル｝シクロプロパンカルボキシレート（４‐４）：  10.0 mLのＤＭＳＯ中の化合物（４‐３）（812 mg, 2.97 mmol）およびビス（ピナコレート）二ホウ素（906 mg, 3.57 mmol）とＫＯＡｃ（991 mg, 10.10 mmol）との反応混合物をＮ2で15分間パージし、次にＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）2ＣＨ2Ｃｌ2（122 mg, 0.15 mmol）を付加した。その結果生じた混合物を、Ｎ2下で一晩、80℃で撹拌した。室温に冷却後、混合物をセライトパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで十分に洗浄した。濾液をＨ2Ｏ（2×50 mL）、ブライン（50 mL）で抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、次に真空濃縮した。次に残渣をシリカゲルパッドを通して濾過し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ／3:1で溶離した。濾液を真空濃縮して、945 mgの（４‐４）を黄色油として得た（収率98％）。
【化７２】
0004167295.tif 000073
【０２４７】
エチル２‐［（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン‐３‐イル｝‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）メチル］シクロプロパンカルボキシレート（４‐６）：  20.0 mLのエチレングリコールジメチルエーテル無水物（ＤＭＥ）中の化合物（４‐４）（643 mg; 2.01 mmol）および３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エトキシ］‐５‐ヨードピリジン‐２‐アミン（４‐５）（572 mg; 1.34 mmol）の反応混合物をＮ2で15分間パージし、次にＰｄ（ＩＩ）（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（71 mg, 0.1 mmol）を付加し、さらに15分間Ｎ2でパージを続けた。Ｎ2で15分間パージ後に、別の1.0 NＮａ2ＣＯ3溶液（6.0 mL; 6.0 mmol）を付加した。その結果生じた混合物を、Ｎ2下で一晩、85℃で撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで十分に洗浄した。濾液を真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（200 mL）および飽和ＮａＨＣＯ3溶液（2×50 mL）：ブライン（50 mL）間に分配した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、次に真空濃縮した。残渣をBiotage系（25 MＣＨ2Ｃｌ2, 100％；ＣＨ2Ｃｌ2 100％〜90％ＣＨ2Ｃｌ2；10％ＭｅＯＨ）により精製して、所望の分画を収集し、600 mgの（４‐６）を褐色グリースとして得た（収率91％）。
【化７３】
0004167295.tif 000074
【０２４８】
Ｃ23Ｈ23Ｃｌ2ＦＮ4Ｏ3（Ｍ＋Ｈ）に関するＬＣＭＳ計算値494、実測値494。ＨＰＬＣ純度95％。
【０２４９】
２‐［（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン‐３‐イル｝‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）メチル］シクロプロパンカルボン酸（４‐７）：  室温でＮ2下で5.0 mLのＭｅＯＨ中の化合物（４‐６）（377 mg; 0.76 mmol）の反応溶液に、2.0 NＮａＯＨ（２）（1.5 mL, 3.04 mmol）の別の溶液を付加した。その結果生じた混合物を、80℃で3時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、ＭｅＯＨのほとんどを除去し、2 MＨＣｌにより酸性にして、ｐＨ4.0とした。混合物をＣＨ2Ｃｌ2（2×200 mL）で抽出し、有機層をブライン（50 mL）で洗浄して、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、真空濃縮して、324 mgの（４‐７）を黄色固体として得た（収率92％）。
【化７４】
0004167295.tif 000075
【０２５０】
Ｃ21Ｈ19Ｃｌ2ＦＮ4Ｏ3（Ｍ−Ｈ）に関するＬＣＭＳ計算値463、実測値463。ＨＰＬＣ純度87％。
【０２５１】
２‐［（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン‐３‐イル｝‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）メチル］‐Ｎ‐メチルシクロプロパンカルボキサミド（４‐８）（Ｒ＝Ｍｅ、Ｒ’＝Ｈ）：  1.0 mLのＤＭＦ中の（４‐７）（1.0当量）とｉＰｒ2ＥｔＮ（2.0当量）との反応溶液に、ＨＡＴＵ（1.5当量）を付加した。30分間撹拌後、アルキルアミン（1.1当量）を付加した。その結果生じた混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（200 mL）と飽和ＮａＨＣＯ3溶液（2×50 mL）およびブライン（50 mL）との間に分配した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、真空濃縮した。試料を、ＥｔＯＡｃ（200 mL）と飽和ＮａＨＣＯ3溶液（50 mL）およびブライン（50 mL）との間に分配することにより、遊離塩基化した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、真空濃縮した。残渣を1.0 mLのＨ2Ｏで処理し、凍結乾燥して、（４‐８）を得た。
【化７５】
0004167295.tif 000076
【０２５２】
ＤＭＦ（85 mL）中の４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐［１，３，２］ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール（5 g, 25.77 mmol）および２‐ブロモ‐２‐メチル‐プロピオン酸メチルエステル（12.6 g, 27.06 mmol）の溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3（12.6 g, 38.65 mmol）を付加した。反応混合物を、油浴中で一晩、90℃に加熱した。反応溶液を室温に冷却し、水および酢酸エチル間に分配した。併合酢酸エチル溶液を水で5回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して、生成物２‐メチル‐２‐［４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐［１，３，２］ジオキサボロラン‐２‐イル）‐ピラゾール‐１‐イル］プロピオン酸メチルエステル（4.776 g, 収率63％）を得た。
【０２５３】
ＤＭＥ（27 mL）中の３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）‐エトキシ］‐５‐ヨード‐ピリジン‐２‐イルアミン（6.363 g, 14.901 mmol）および２‐メチル‐２‐［４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐［１，３，２］ジオキサボロラン‐２‐イル）‐ピラゾール‐１‐イル］プロピオン酸メチルエステル（4.6 g, 15.64 mmol）の溶液に、水（9.3 mL）中のＣｓＦ（6.79 g, 44.7 mmol）の溶液を付加した。反応混合物を、Ｎ2で3回脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）ＣＨ2Ｃｌ2を付加し、反応混合物をＮ2で3回脱気した。反応物を、マイクロ波中で120℃に加熱した（その後、反応が完了するまで、Ｐｄを30分間隔で付加した）。水を付加し、反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空濃縮して、２‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エトキシ］‐ピリジン‐３‐イル｝‐ピラゾール‐１‐イル）‐２‐メチル‐プロピオン酸メチルエステルを得た。粗生成物を、25％〜50％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐３‐イル｝‐ピラゾール‐１‐イル）‐２‐メチル‐プロピオン酸メチルエステル（1.46 g, 収率21％）をＲf0.11（50％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で得た。
【０２５４】
ＭｅＯＨ（31 mL）中の当該メチルエステル（2.92 g, 6.25 mmol）の溶液に、水（6.25 mL）中のＬｉＯＨ（450 mg, 18.76 mmol）の溶液を付加した。ＬＣＭＳが完全加水分解を示すまで（約45分）、反応物を60℃に加熱した。ＭｅＯＨを真空除去し、ＭｅＯＨ（2.5 mL）および水（1 mL）を付加した。ｐＨを1 NＨＣｌでｐＨ5に調整すると、生成物が析出した。濾過後に、２‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐３‐イル｝‐ピラゾール‐１‐イル）‐２‐メチル‐プロピオン酸生成物を得た（2.825 g, 定量的）。
【０２５５】
ＤＭＦ（5.5 mL）中の２‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐３‐イル｝‐ピラゾール‐１‐イル）‐２‐メチル‐プロピオン酸（1.00 g, 2.20 mmol）の溶液に、ＨＯＢＴ（300 mg, 2.20 mmol）、ＥＤＣ（633 mg, 3.30 mmol）およびＮ，Ｎ‐ジメチル‐プロパン‐１，３‐ジアミン（225 mg, 2.20 mmol）を付加した。反応物を、室温で一晩撹拌した。次に反応物を、逆相Ｃ‐１８分取ＨＰＬＣにより精製し、アセトニトリル／水を0.1％酢酸とともに用いて溶離して、２‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐３‐イル｝‐ピラゾール‐１‐イル）‐Ｎ‐（３‐ジメチルアミノ‐プロピル）‐イソブチルアミド（170 mg, 収率14％）を得た。
【化７６】
0004167295.tif 000077
【０２５６】
無水ＤＭＦ（100 mL）中の５‐ブロモ‐３‐［（Ｒ）‐１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐２‐イルアミン（12.83 g, 33.76 mmol）の溶液に、ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル二カルボン酸塩（21.25 g, 97.35 mmol）および４‐ジメチルアミノピリジン（0.793 g, 6.49 mmol）を付加した。反応物を、窒素下で周囲温度で18時間撹拌した。混合物に、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（300 mL）を付加し、ＥｔＯＡｃ（3×250 mL）で抽出した。併合抽出物を水（5×100 mL）、飽和ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄し、次にＮａ2ＳＯ4上で乾燥した。濾過、蒸発および高真空乾燥後、ジ‐ｂｏｃ保護化５‐ブロモ‐３‐［（Ｒ）‐１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐２‐イルアミンを、オフホワイト色発泡固体（19.59 g, 収率100％）として得た。
【化７７】
0004167295.tif 000078
【０２５７】
ＤＭＳＯ（68 mL）中のジ‐ｂｏｃ保護化５‐ブロモ‐３‐［（Ｒ）‐１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐２‐イルアミン（19.58 g, 33.76 mmol）の溶液に、酢酸カリウム（11.26 g, 114.78 mmol）およびビス（ピナコラト）二ホウ素（10.29 g, 40.51 mmol）を付加した。混合物を窒素で3回、脱気し、チャージして、次に窒素下で12時間、80℃油浴で撹拌した。反応物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル（100 mL）で希釈して、セライトパッドを通して濾過し、これを酢酸エチルで洗浄した。併合酢酸エチル溶液（700 mL）を水（5×100 mL）、ブライン（100 mL）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。濾過および濃縮後、残渣をシリカゲルカラム上で精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（0％〜50％）で溶離して、ジ‐ｂｏｃ保護化３‐［（Ｒ）‐１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐［１，３，２］ジオキサボロラン‐２‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミンを発泡固体（20.59 g, 収率97％）として得た。
【化７８】
0004167295.tif 000079
【０２５８】
ＣＨ2Ｃｌ2（80 mL）中のジ‐ｂｏｃ保護化３‐［（Ｒ）‐１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐［１，３，２］ジオキサボロラン‐２‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミン（20.34 g, 32.42 mmol）の溶液に、ジオキサン中の乾燥ＨＣｌの溶液（4 N, 40.5 mL, 162 mmol）を付加した。反応溶液を、窒素下で12時間、40℃油浴で撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ（400 mL）で希釈し、次に、水層が塩基性（ｐＨ＞8）になるまで、注意深くしかし迅速に、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。濾過、蒸発および高真空乾燥後、３‐［（Ｒ）‐１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐［１，３，２］ジオキサボロラン‐２‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミンを、オフホワイト色発泡固体（13.48 g, 収率97％）として得た。
【化７９】
0004167295.tif 000080
【０２５９】
ＤＭＥ（40 mL）中の３‐［（Ｒ）‐１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐［１，３，２］ジオキサボロラン‐２‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミン（4.2711 g, 10.0 mmol）および４‐（４‐ブロモ‐ピラゾール‐１‐イル）‐ピペリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（手順１１参照）（3.9628 g, 12.0 mmol）の撹拌溶液に、水（10 mL）中のＮａ2ＣＯ3（3.1787 g, 30.0 mmol）の溶液を付加した。溶液を、窒素で3回、脱気し、チャージした。溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（351 mg, 0.50 mmol）を付加した。反応溶液を、再び窒素で3回、脱気し、チャージした。反応溶液を、約16時間（またはボランピナコールエステルの消費まで）、87℃油浴で撹拌し、周囲温度に冷却して、ＥｔＯＡｃ（200 mL）で希釈した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ＥｔＯＡｃ溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラム上で精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン系（0％ＥｔＯＡｃ〜100％ＥｔＯＡｃ）で溶離して、４‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［（Ｒ）‐１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐３‐イル｝‐ピラゾール‐１‐イル）‐ピペリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（3.4167 g, 収率65％、純度〜95％）をＲf0.15（50％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で得た。ＭＳｍ／ｅ550（Ｍ＋１）+。
【０２６０】
メタノール（5 mL）またはジクロロメタン（30 mL）中の４‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［（Ｒ）‐１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン‐３‐イル｝‐ピラゾール‐１‐イル）‐ピペリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（566.7 mg, 1.03 mmol）の溶液に、4 NＨＣｌ／ジオキサン（15 mL）を付加した。溶液を、約1時間または脱保護化が完了するまで、撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣をメタノール中に溶解し、逆相Ｃ‐１８分取ＨＰＬＣ上で精製し、アセトニトリル／水を0.1％酢酸とともに用いて5％〜30％線状勾配で溶離した。凍結乾燥後、３‐［（Ｒ）‐１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐（１‐ピペリジン‐４‐イル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミンアセテートを白色固体として得た（410 mg, 収率78％, ＨＰＬＣ純度100％, 96.4％ｅｅ）。
【化８０】
0004167295.tif 000081
【０２６１】
【化８１】
0004167295.tif 000082
【０２６２】
ＣＨ2Ｃｌ2（2 mL）中のＨＣｌ塩としての３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐（１‐ピペリジン‐４‐イル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミン（手順６）（150 mg, 0.288 mmol）の懸濁液に、ＮＥｔ3（0.121 mL, 0.863 mmol）を付加し、室温で30分間撹拌した。反応物を0℃に冷却し、酢酸クロロカルボニルメチルエステルを付加し、室温で1時間撹拌した。ＬＣ‐ＭＳにより反応をモニタリングし、そして所望の生成物への完全転化後、水（2 mL）を付加した。反応物をＥｔＯＡｃ（4×10 mL）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して、定量的収率の酢酸２‐［４‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エトキシ］‐ピリジン‐３‐イル｝‐ピラゾール‐１‐イル）‐ピペリジン‐１‐イル］‐２‐オキソ‐エチルエステル（164 mg, 定量的）を得た。
【０２６３】
ＭｅＯＨ（4 mL）中の酢酸２‐［４‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐３‐イル｝‐ピラゾール‐１‐イル）‐ピペリジン‐１‐イル］‐２‐オキソ‐エチルエステル（164 mg, 0.298 mmol）の溶液に、水1 mL中に溶解したＬｉＯＨ（7 mg, 0.298 mmol）を付加した。反応物を室温で30分間撹拌すると、ＬＣ‐ＭＳは、１‐［４‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐３‐イル｝‐ピラゾール‐１‐イル）‐ピペリジン‐１‐イル］‐２‐ヒドロキシ‐エタノンへの完全転化を示した。生成物を逆相Ｃ‐１８分取ＨＰＬＣ上で精製し、アセトニトリル／水（0.1％酢酸を有する）10％〜40％勾配で溶離した。
【化８２】
0004167295.tif 000083
【０２６４】
撹拌棒を装備した100 mLフラスコを炉中で乾燥し、乾燥窒素雰囲気中で冷却した。フラスコには、ゴム注射器キャップを取り付けた。フラスコを窒素下で氷水浴中に浸漬し、ＴＨＦ中の1.0 Mボラン溶液1.6 mL（1.6 mmol）を導入した。次に無水ＴＨＦ（1.0 mL）中の２‐（４‐［５‐アミノ‐６‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピラジン‐２‐イル｝‐ピラゾール‐１‐イル）‐２‐メチル‐プロピオン酸（手順５）（0.1 g, 0.221 mmol）を導入した。その結果生じた混合物を、窒素下で5時間、周囲温度で撹拌し、6N ＨＣｌ（1.1 mL）を徐々に付加して、次にＨ2Ｏ（1.1 mL）およびＭｅＯＨ（7.4 mL）を導入した。反応混合物を、継続的に一晩撹拌した。ほとんどの溶媒を真空蒸発させて、次に1 NＮａＯＨ溶液を用いてｐＨを11に調整した。水を付加し、溶液をＥｔＯＡｃ（3×30 mL）で抽出して、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。濾過および濃縮後、粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣで精製し、アセトニトリル／水（0.1％酢酸を含有）10％〜60％で溶離した。純粋分画の凍結乾燥後、２‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐３‐イル｝‐ピラゾール‐１‐イル）‐２‐メチル‐プロパン‐１‐オールアセテートを白色固体として得た（21 mg, 収率22％）。
【化８３】
0004167295.tif 000084
【０２６５】
置換ベンジルアルコール（1.0 モル当量）および無水テトラヒドロフラン（0.14 M）の氷冷溶液に、窒素雰囲気下で水素化ナトリウム（1.0モル当量）を徐々に付加する。30分間撹拌後、テトラヒドロフラン（0.56 M）中の３，５‐ジブロモピラジン‐２‐イルアミン（1.0モル当量）を、迅速滴下速度で付加漏斗を介して付加する。一旦付加が完了したら、氷浴を除去し、反応物を窒素下で還流して、逆相ＨＰＬＣによりモニタリングする。18時間後、ＨＰＬＣは典型的には、大多数の出発物質３，５‐ジブロモピラジン‐２‐イルアミンが消費され、そして反応物が室温に冷却される、ということを示す。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮する。粗生成物をシリカゲルを用いて精製し、1:1酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離して、５‐ブロモ‐３‐（置換ベンジルオキシ）‐ピラジン‐２‐イルアミンを白色固体として収率60〜90％で得た。
【化８４】
0004167295.tif 000085
【０２６６】
エチレングリコールジメチルエーテルおよび水（4:1, 0.2 M）中の５‐ブロモ‐３‐（置換ベンジルオキシ）‐ピリジン‐２‐イルアミンまたは５‐ブロモ‐３‐（置換ベンジルオキシ）‐ピラジン‐２‐イルアミン（1モル当量）、置換４‐ピラゾリルボロン酸またはエステル（1.2モル当量）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムＩＩ（0.03モル当量）および炭酸ナトリウム（3.0モル当量）の混合物を、窒素で3回、脱気し、チャージして、次に窒素下で一晩加熱還流する。反応物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルで希釈する。混合物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、シリカゲルカラム上で精製して、５‐（置換ピラゾール‐４‐イル）‐３‐（置換ベンジルオキシ）‐ピリジン‐２‐イルアミンまたは５‐（置換ピラゾール‐４‐イル）‐３‐（置換ベンジルオキシ）‐ピラジン‐２‐イルアミンを得る。
【化８５】
0004167295.tif 000086
【０２６７】
0℃に冷却したＣＨ2Ｃｌ2（100 mL）中の４‐ヒドロキシ‐ピペリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（7.94 g, 39.45 mmol）の撹拌溶液に、ＮＥｔ3（5.54 mL, 39.45 mmol）を、その後、塩化メチレンスルホニル（3.06 mL, 39.45 mmol）およびＤＭＡＰ（48 mg, 0.39 mmol）を徐々に付加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物に、水（30 mL）を付加した。ＣＨ2Ｃｌ2（3×30 mL）による抽出と、その後の乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）および溶媒の真空除去により、４‐メタンスルホニルオキシ‐ピペリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステルを白色固体として得た（11.00 g, 収率＞99％）。
【化８６】
0004167295.tif 000087
【０２６８】
0℃に冷却した無水ＤＭＦ（96 mL）中の４‐ブロモ‐ピラゾール（10.44 g, 71.03 mmol）の撹拌溶液に、ＮａＨ（鉱油中60％）（3.13 g, 78.133 mmol）を徐々に付加した。溶液を、0℃で1時間撹拌した。４‐メタンスルホニルオキシ‐ピペリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（19.82 g, 71.03 mmol）を徐々に付加し、反応物を、一晩またはＮＭＲによるピラゾールの消費まで、100℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、水（20 mL）を付加し、その後、ＥｔＯＡｃにより抽出した。併合有機物を飽和ＮａＣｌ水溶液（4×20 mL）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、濃縮し、４‐（４‐ブロモ‐ピラゾール‐１‐イル）‐ピペリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステルを橙色油として得た。油を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し、10％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜25％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶離して、４‐（４‐ブロモ‐ピラゾール‐１‐イル）‐ピペリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステルを白色固体（10.55 g, 収率45％）として、Ｒf＝0.4（25％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、染色としてヨウ素使用）で得た。
【化８７】
0004167295.tif 000088
【０２６９】
ＣＨ2Ｃｌ2（3 mL）中の４‐（４‐ブロモ‐ピラゾール‐１‐イル）‐ピペリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（500 mg, 1.515 mmol）の溶液に、ＴＦＡ（3 mL）を付加した。反応物を、ＬＣＭＳが反応の完了を示すまで、室温で撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＭｅＯＨ（15 mL）中に溶解した。水酸化物樹脂で溶液のｐＨを9に調整して、４‐（４‐ブロモ‐ピラゾール‐１‐イル）‐ピペリジンを得た。
【０２７０】
ＤＭＦ（3.26 mL）中の４‐（４‐ブロモ‐ピラゾール‐１‐イル）‐ピペリジン（375 mg, 1.63 mmol）の溶液に、ＮＥｔ3（230 μL, 1.63 mmol）を付加し、5分間撹拌した。ヨウ化メチル（ＭｅＩ）（1.63 mL, ＤＭＦ中1 MＭｅＩ、新たに作製）を付加し、反応物を室温で一晩撹拌した。水を付加し、溶液をＥｔＯＡｃ（4×10 mL）で抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して、濃縮し、真空乾燥して、４‐（４‐ブロモ‐ピラゾール‐１‐イル）‐１‐メチル‐ピペリジン（251 mg, 収率63％）を得た。
【化８８】
0004167295.tif 000089
【０２７１】
無水ＤＭＦ（4 mL）中の３‐［（Ｒ）‐１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐（１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ピラジン‐２‐イルアミン（295 mg, 0.80 mmol）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中60％, 30.7 mg, 0.80 mmol）を付加した。混合物を、窒素下で0.5時間、周囲温度で撹拌し、次に４‐メタンスルホニルオキシ‐ピペリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（223.5 mg, 0.80 mmol）を導入した。反応混合物を、窒素下で0.5時間、90℃油浴に加熱し、周囲温度に冷却した水を混合物に徐々に付加し、これをＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。粗生成物をシリカゲルカラム上で精製して、４‐（４‐｛５‐アミノ‐６‐［（Ｒ）‐１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピラジン‐２‐イル｝‐ピラゾール‐１‐イル）‐ピペリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステルを白色固体（265 mg, 収率59％）として得た。
【０２７２】
ＣＨ2Ｃｌ2中の４‐（４‐｛５‐アミノ‐６‐［（Ｒ）‐１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピラジン‐２‐イル｝‐ピラゾール‐１‐イル）‐ピペリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（265 mg, 0.48 mmol）の溶液に、4 NＨＣｌ／ジオキサン（4 mL）を付加した。混合物を周囲温度で1時間撹拌した。蒸発後、残渣をメタノール（2.5 mL）中に溶解し、逆相Ｃ‐１８分取ＨＰＬＣ上で精製して、アセトニトリル／水（0.1％酢酸含有）で10％〜40％線状勾配で溶離した。凍結乾燥後、３‐［（Ｒ）‐１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐（１‐ピペリジン‐４‐イル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ピラジン‐２‐イルアミンアセテートを白色固体として得た（125 mg, 収率51％）。
【化８９】
0004167295.tif 000090
【０２７３】
Ｏ‐（７‐アザベンゾトリアゾール‐１‐イル）‐Ｎ，Ｎ，Ｎ‘，Ｎ’‐テトラメチルウロニウム五フッ化リン（ＨＡＴＵ）（66 mg, 0.17 mmol）を、ＤＭＦ1.6 mL中の２‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐３‐イル｝‐ピラゾール‐１‐イル）‐プロピオン酸（69 mg, 0.16 mmol）、トリエチルアミン（0.024 mL, 0.17 mmol）および３‐ジメチルアミノ‐プロピルアミン（0.022 mL, 0.17 mmol）の溶液に付加した。3時間撹拌後、反応物を回転蒸発により濃縮した。残渣を、ジクロロメタン、メタノール、水酸化アンモニウムの勾配溶離を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐３‐イル｝‐ピラゾール‐１‐イル）‐Ｎ‐（３‐ジメチルアミノ‐プロピル）‐プロピオンアミド（41 mg, 50％）を得た。
【化９０】
0004167295.tif 000091
【０２７４】
化合物１４‐１（1.3モル当量）を、ＤＭＥ3 mL中のハロゲン化アリール（0.21 mmol）の溶液に付加する。混合物を窒素で数回パージして、次にジクロロビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（0.05モル当量）を付加する。Ｈ2Ｏ  0.6 mL中の炭酸ナトリウム（3モル当量）を反応混合物に付加し、その結果生じた溶液を、12時間85℃に加熱する。水を反応混合物に付加して、反応をクエンチする。次にＥｔＯＡｃを付加して、水溶液を抽出する。ＥｔＯＡｃ層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥する。Ｎａ2ＳＯ4を濾し取り、濾液を蒸発させて、暗褐色油残渣を得る。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ3ＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンで溶離）により精製して、所望の生成物である化合物１４‐２を得る。
【化９１】
0004167295.tif 000092
【０２７５】
この一般手順は、（６‐アミノ‐３‐アザ‐ビシクロ［３．１．０］ヘキス‐３‐イル）‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐３‐イル｝‐フェニル）‐メタノンの特定例に関して例証されるが、しかしハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリールＡｒＸの適切な選択により他の化合物を生成するために適合され得ない。
【０２７６】
ＤＭＥ（2 mL）中の［３‐（４‐ヨード‐ベンゾイル）‐３‐アザ‐ビシクロ［３．１．０］ヘキス‐６‐イル）‐カルバミン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（100 mg, 0.234 mmol）および３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐［１，３，２］ジオキサボロラン‐２‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミン（100 mg, 0.234 mmol）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）2Ｃｌ2ＣＨ2Ｃｌ2（10 mg, 0.012 mmol）およびＣｓ2ＣＯ3（351 mg, 0.702 mmol）を付加した。混合物に窒素を10分間発泡させて、次に150℃で30分間マイクロ波処理した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを確認した。粗反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、水およびブラインで洗浄した。溶液をＭｇＳＯ4上で乾燥した。分取ＨＰＬＣによる精製で、固体を得た。固体を、4NＨＣｌ／ジオキサン（3 mL）を用いて室温で3時間、撹拌した。揮発性物質を除去して残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製し、（６‐アミノ‐３‐アザ‐ビシクロ［３．１．０］ヘキス‐３‐イル）‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐３‐イル｝‐フェニル）‐メタノン（30 mg, 収率26％）を得た。
【化９２】
0004167295.tif 000093
【０２７７】
ジエチルアゾジカルボキシレート（0.48 mL, 3.1 mmol）を、ＴＨＦ（20 mL）中のトリフェニルホスフィン（0.80 g, 3.1 mmol）の0℃溶液に付加した。5分間撹拌後、４‐ブロモ‐ピラゾール（0.30 mg, 2.0 mmol）を付加した。さらに5分間撹拌後、（２‐ヒドロキシエチル）‐メチル‐カルバミン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（0.45 g, 2.6 mmol）を付加した。反応物を室温に上げさせて、一晩撹拌した。反応物を0℃Ｃに冷却し、濾過した。濾液を、回転蒸発により濃縮した。残渣を、ジクロロメタン、酢酸エチルの勾配溶離を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、［２‐（４‐ブロモ‐ピラゾール‐１‐イル）‐エチル］‐メチル‐カルバミン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（541 mg, 87％）を得た。
【化９３】
0004167295.tif 000094
【０２７８】
水素化ナトリウム（0.12 g, 4.9 mmol）を、ＤＭＦ（10 mL）中の４‐ブロモ‐４Ｈ‐ピラゾール（0.60 g, 4.1 mmol）の溶液に付加した。10分間撹拌後、ＤＭＦ（4 mL）中の２‐クロロ‐プロピオン酸メチルエステルの溶液を付加した。4時間撹拌後、反応物を酢酸エチルおよび水間に分配した。相を分離して、水性相を酢酸エチルで抽出した。併合有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥し、回転蒸発により濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよびヘキサンの勾配溶離を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２‐（４‐ブロモ‐ピラゾール‐１‐イル）‐プロピオン酸メチルエステル（733 mg, 77％）を得た。
【化９４】
0004167295.tif 000095
【０２７９】
水（0.4 mL）中のＬｉＯＨ（34 mg, 1.4 mmol）の溶液を、ＴＨＦ（1.5 mL）およびＭｅＯＨ（0.4 mL）の混合物中の２‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐３‐イル｝‐ピラゾール‐１‐イル）‐プロピオン酸メチルエステル（70 mg, 0.15 mmol）の溶液に付加した。一晩撹拌後、反応物をジクロロメタンおよび半飽和ブライン間に分配した。少量のエタノールを付加し、1 MＨＣｌでｐＨを調整した。相を分離し、水性相をジクロロメタンで抽出した。併合有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、回転蒸発により濃縮して、２‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐３‐イル｝‐ピラゾール‐１‐イル）‐プロピオン酸（69 mg, 100％）を得た。
【化９５】
0004167295.tif 000096
【０２８０】
ＤＭＳＯ（1 mL）中の３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐ヨード‐ピリジン‐２‐イルアミン（100 mg, 0.23 mmol）および３‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール（59 mg, 0.70 mmol）の撹拌溶液に、Ｋ3ＰＯ4（101 mg, 0.47 mmol）、ドデカン（0.015 mL, 0.05 mmol）、シクロヘキサンジアミン（0.009 mL, 0.07 mmol）およびヨウ化銅（ＣｕＩ）（14 mg, 0.07 mmol）を付加した。溶液に窒素を5分間発泡させ、次に150℃Ｃで2時間、マイクロ波を施すと、ＬＣＭＳは反応が完了したことを確認し、混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐（３‐メチル‐ピラゾール‐１‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミン（30 mg）を得た（収率34.2％）。
【化９６】
0004167295.tif 000097
【０２８１】
ＴＨＦ（5 mL）中の４‐（３‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン‐３‐イル｝‐ピラゾール‐１‐イル）‐ピロリジン‐２‐カルボン酸メチルエステル（105 mg, 0.21 mmol）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の2 MＣＨ3ＮＨ2（1.06 mL, 2.12 mmol）を付加し、混合物を撹拌し、55℃で18時間撹拌すると、ＬＣＭＳは反応が完了したことを確認した。ＴＨＦを除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、４‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐３‐イル｝‐ピラゾール‐１‐イル）‐ピロリジン‐２‐カルボン酸メチルアミド（30 mg）を得た（収率28.6％）。
【化９７】
0004167295.tif 000098
【０２８２】
ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐カルボキシレート（２１‐１）：  ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル二カルボン酸塩（7.2モル当量）、４‐（ジメチルアミノ）ピリジン（0.84モル当量）を、ＤＭＦ40 mL中の４，４，５，５‐テトラメチル‐２‐（１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐１，３，２‐ジオキサボロラン）（6 mg）の溶液に付加した。反応混合物を、室温で12時間撹拌した。水を反応混合物に付加して、反応をクエンチした。次にＥｔＯＡｃを付加して、水溶液を抽出した。Ｎａ2ＳＯ4上でＥｔＯＡｃを乾燥した。Ｎａ2ＳＯ4を濾し取り、濾液を蒸発させて、黄褐色油残渣を化合物２１‐１として得た（1.32 g; 4.56 mmol; 76％）。
【化９８】
0004167295.tif 000099
【０２８３】
残渣をさらに精製せずに次のステップ反応のために用いた。
【０２８４】
化合物２１‐３を、３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐（１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミン（２１‐３ａ）の特定例で示す：
【化９９】
0004167295.tif 000100
【０２８５】
化合物２１‐１（1.0モル当量）を、ＤＭＥ20 mL中の化合物２１‐２ａ（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニルを得るためのＲ置換基を有する化合物２１‐２）（1.92 mmol）の溶液に付加した。混合物を、窒素雰囲気下で30分間、室温で撹拌し、その後、ジクロロビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（0.05モル当量）を付加した。Ｈ2Ｏ  4 mL中の炭酸ナトリウム（3モル当量）を反応混合物に付加し、その結果生じた溶液を12時間85℃に加熱した。用いられる代替塩基は、ＣｓＦおよびＣｓ2ＣＯ3（1または2当量のボロン酸エステルを含有；室温（ＣｓＦ）または80℃（全部））であった。水を反応混合物に付加して、反応をクエンチした。次にＥｔＯＡｃ（150 mL×2）を付加して、水溶液を抽出した。Ｎａ2ＳＯ4上でＥｔＯＡｃを乾燥した。Ｎａ2ＳＯ4を濾し取り、濾液を蒸発させて、暗褐色油残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル中の0→10％ＭｅＯＨで溶離）により精製して、所望の生成物である化合物２１‐３ａを得た（2.05 g; 収率53.6％）。
【化１００】
0004167295.tif 000101
【０２８６】
式２１‐４の化合物を製造するために、以下の例示的手順を用い得る：水素化ナトリウム（1.2モル当量）を、ＤＭＦ10 mL中の化合物２１‐３（0.87 mmol）の溶液に付加する。混合物を、窒素雰囲気下で30分間、室温で撹拌し、次に化合物２１‐６（1モル当量）を付加する。その結果生じた溶液を、12時間85〜90℃に加熱する。水（20 mL）を反応混合物に付加して、反応をクエンチする。次にＥｔＯＡｃ（50 mL×2）を付加して、水溶液を抽出する。Ｎａ2ＳＯ4上でＥｔＯＡｃを乾燥する。Ｎａ2ＳＯ4を濾し取り、濾液を蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃで溶離）により精製して、所望の生成物である化合物２１‐４を得る（収率20〜50％）。
【０２８７】
【化１０１】
0004167295.tif 000102
【０２８８】
式２２‐３の化合物を、以下の例示的手順により調製し得る：  化合物２２‐２（1.2モル当量）を、ＤＭＦ5 mL中の化合物２２‐１（0.24 mmol）および塩基（3〜5モル当量）および／またはカップリング剤（1モル当量）の溶液に付加する。混合物を、窒素雰囲気下で12時間撹拌する。水（20 mL）を反応混合物に付加して、反応をクエンチする。次にＥｔＯＡｃ（50 mL×2）を付加して、水溶液を抽出する。ＥｔＯＡｃ層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥する。Ｎａ2ＳＯ4を濾し取り、濾液を蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ3ＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンで溶離）により精製して、所望の生成物である化合物２２‐３を得る。
【０２８９】
一般手順２３：
以下の手順を用いて、ピペリジン‐ピラゾール‐２‐アミノピリジン誘導体を調製し得る。
【化１０２】
0004167295.tif 000103
【０２９０】
ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（４‐ヨード‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（２３‐１ａ）
ＮａＨ（1.2当量, 0.68 mmol）を、4℃のＤＭＦ（2 L）中の４‐ヨードピラゾール（0.57 mmol）の撹拌溶液に一部ずつ付加した。その結果生じた混合物を4℃で1時間撹拌し、次に化合物２３‐４（1.1当量, 0.63 mmol）を付加した。その結果生じた混合物を、12時間100℃に加熱した。反応をＨ2Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで数回抽出した。併合有機層を乾燥し、濾過し、濃縮して、橙色油を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ペンタン中の5％ＥｔＯＡｃで溶離）により精製して、化合物２３‐１を白色固体として得た（140 g, 66％）。
【０２９１】
ｔｅｒｔ‐ブチル４‐［４‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル］ピペラジン‐１‐カルボキシレート（２３‐１ｂ）
ビス（ピナコラト）二ホウ素（1.4当量, 134 g, 0.52 mol）および酢酸カリウム（4当量, 145 g, 1.48 mol）を、1.5 LのＤＭＳＯ中の化合物２３‐１ａ（140 g, 0.37 mmol）の溶液に順次付加した。混合物を窒素で数回パージし、次にジクロロビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（0.05当量, 12.9 g, 0.018 mol）を付加した。その結果生じた混合物を、80℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライト床を通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を飽和ＮａＣｌ（500 mL×2）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の5％ＥｔＯＡｃで溶離）により精製して、化合物２３‐１ｂを白色固体（55 g, 40％）として得た。
【０２９２】
化合物２３‐２（1.0モル当量）を、ＤＭＥ  15 mL中の化合物２３‐１ｂ（1.3モル当量）の溶液に付加した。混合物を窒素で数回パージし、次にジクロロビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（0.05当量）を付加した。Ｈ2Ｏ  4 mL中の炭酸セシウム（3モル当量）を反応混合物に付加して、その結果生じた溶液を12時間85℃に加熱した。水（10 mL）を反応混合物に付加して、反応をクエンチした。次にＥｔＯＡｃ（150 mL×2）を付加して、水溶液を抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥した。Ｎａ2ＳＯ4を濾し取り、濾液を蒸発させて、暗褐色油残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の75→100％ＥｔＯＡｃで溶離）により精製して、化合物２３‐３ａを得た（収率61％）。
【０２９３】
塩酸塩（19当量, 12 mmol）を、ＭｅＯＨ（4 mL）中の化合物２３‐３ａ（0.63 mmol）の溶液に付加した。混合物を、室温で12時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、Ｈ2Ｏ（10 mL）を付加した。飽和ＮａＨＣＯ3（水溶液）を付加して、溶液を中和して、ｐＨ7とした。酢酸エチル（100 mL×2）を付加して、水溶液を抽出した。併合有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、化合物２３‐５ａを固体残渣として得た（0.6 mmol, 収率95％）。
【０２９４】
以下の一般手順に従って、式２３‐７の化合物を生成し得る：化合物２３‐８（1.2モル当量）を、ＤＭＦ5 mL中の化合物２３‐５ａ（0.24 mmol）および塩基（3〜5モル当量）および／またはカップリング剤（1モル当量）の溶液に付加する。混合物を、窒素雰囲気下で12時間撹拌する。水（20 mL）を反応混合物に付加して、反応をクエンチする。次にＥｔＯＡｃ（50 mL×2）を付加して、水溶液を抽出する。ＥｔＯＡｃ層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥する。Ｎａ2ＳＯ4を濾し取り、濾液を蒸発させて、油残渣を得る。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ3ＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンで溶離）により精製して、所望の生成物である化合物２３‐７ａを得る。
【化１０３】
0004167295.tif 000104
【０２９５】
以下の一般手順により、対応する３‐フルオロ化合物から、３‐メトキシ化合物を調製し得る。ＤＭＳＯ  4 mLに、0.124 mLのエタノールを、その後、32 mgのＮａＨを付加する。30分間撹拌後、250 mgの２４‐１を付加し、反応物を40℃に加熱する。3時間後、反応物を冷却し、水中に注ぎ入れて、沈殿させる。ｐＨ6に中和後、生成物２４‐２を単離する。
【化１０４】
0004167295.tif 000105
【０２９６】
ＴＨＦ（3 mL）およびＨ2Ｏ（2 mL）中の３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐［１‐（２，２‐ジメチル‐［１，３］ジオキソラン‐４‐イルメチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル］‐ピリジン‐２‐イルアミン（150 mg, 0.31 mmol）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（2 mL）を0℃で付加し、混合物を撹拌して、室温に上げた後、50℃に5時間加熱すると、ＬＣＭＳは、反応が完了したことを確認した。ＴＨＦを除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、３‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐）［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐３‐イル｝‐ピラゾール‐１‐イル）‐プロパン‐１，２‐ジオール（102 mg）を得た（収率74.2％）。
【化１０５】
0004167295.tif 000106
【０２９７】
ＤＭＦ中の４‐ブロモ‐１Ｈ‐ピラゾールの撹拌溶液に、室温で水素化ナトリウムを付加した。混合物を30分間撹拌し、［１，３］ジオキソラン‐２‐オンを付加し、混合物を撹拌して、徐々に室温に上げた。ＴＬＣにより、反応をモニタリングした。反応を実行後、ＥｔＯＡｃを付加し、飽和ＮａＨＣＯ3、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（溶離剤ＥｔＯＡｃおよびＤＣＭ10％）により精製して、２‐（４‐ブロモ‐ピラゾール‐１‐イル）‐エタノールを得た（0.22 g, 収率34％）。
【化１０６】
0004167295.tif 000107
【０２９８】
【化１０７】
0004167295.tif 000108
【０２９９】
乾燥丸底フラスコ中に、無水ＤＭＦ（0.2 M）中のピラゾール（1当量）およびＮａＨ（1当量）を付加する。所望の求核試薬を付加（1当量）し、反応物を90℃で17時間加熱する。反応混合物に、水（20 mL）およびＥｔＯＡｃ（20 mL）を付加する。水性層をＥｔＯＡｃ（4×20 mL）で抽出し、その後、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して、溶媒を真空除去し、所望の粗生成物を得る。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。
【化１０８】
0004167295.tif 000109
【０３００】
0℃に冷却したＣＨ2Ｃｌ2（250 mL）中の２，６‐ジクロロ‐３，５‐ジフルオロ‐フェノール（25 g, 125.62 mmol）の撹拌溶液に、Ｎ‐メチルモルホリン（21 mL, 188.43 mmol）を、その後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（32 mL, 188.43 mmol）を徐々に付加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物に、水（50 mL）を付加した。ＣＨ2Ｃｌ2（3×50 mL）で抽出し、その後、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して、溶媒を真空除去し、２８‐２を油として得た（42.18 g, 収率＞99％）。
【化１０９】
0004167295.tif 000110
【０３０１】
ＤＭＥ（200 mL）中のトリフルオロ‐メタンスルホン酸２，６‐ジクロロ‐３，５‐ジフルオロ‐フェニルＳ得る２８‐２（42.18 g, 127.43 mmol）および４，４，５，５‐テトラメチル‐２‐ビニル‐［１，３，２］ジオキサボロラン（21.59 g, 140.17 mmol）の撹拌溶液に、水（50 mL）中に溶解したＮａ2ＣＯ3（40.52 g, 382.29 mmol）を付加した。併合溶液を、Ｎ2で3回脱気した。パラジウムジクロロトリフェニルホスフィン（1.78 g, 2.54 mmol）を付加し、反応溶液を、再びＮ2で3回、脱気した。反応物を、70℃で15時間撹拌した。反応物を室温に冷却して、ＥｔＯＡｃ（50 mL）を付加した。溶液をセライトのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃおよび水で洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃ（3×mL）で抽出した。併合有機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空除去して、２８‐３を橙色油として得た。油を、5％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを有するシリカゲルのパッド上で精製して、透明油を得た（26.12 g, 収率99％）。
【化１１０】
0004167295.tif 000111
【０３０２】
−78℃に冷却したＣＨ2Ｃｌ2（320 mL）中の２８‐３（26.63 g, 127.43 mmol）の溶液を、反応物が暗青色に変わるまで、30分間オゾン（Ｏ3）中に発泡させた。次に反応物をＮで5分間パージした。硫化ジメチル（50 mL, 637.15 mmol）を徐々に付加すると、反応物の色が黄色に変化した。反応物を室温に上げさせる。有機物を水（3×50 mL）で洗浄する。有機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空除去して、２８‐４を橙色油として得た（17.13 g, 収率65％）。
【化１１１】
0004167295.tif 000112
【０３０３】
Ｎ2でパージした乾燥丸底フラスコ中に、0℃に冷却したＴＨＦ（109 mL）中の２８‐４（17.13 g, 81.85 mmol）を付加し、ＭｅＭｇＢｒを徐々に付加した（64.3 mL, 90.04 mmol, ＴＨＦ中1.4 M）。反応物を、室温で15時間撹拌させた。飽和水性ＮＨ4Ｃｌ（30 mL）およびＥｔＯＡｃ（30 mL）を付加し、次に水性層をＥｔＯＡｃ（3×30 mL）で抽出した。併合有機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空除去して、２８‐５を橙色油として得た（16.9 g, 収率92％）。
【化１１２】
0004167295.tif 000113
【０３０４】
0℃に冷却したＣＨ2Ｃｌ2（150 mL）中の２８‐５（16.90 g, 75.169 mmol）の撹拌溶液に、ＮＥｔ3（10.7 mL, 75.169 mmol）を、その後、塩化メタンスルホニル（5.94 mL, 75.169 mmol）およびでＤＭＡＰ（92 mg, 0.075 mmol）を徐々に付加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物に、水（50 mL）を付加した。ＣＨ2Ｃｌ2（3×50 mL）による抽出とその後の乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）および溶媒の真空除去により、２８‐６を得た（21.48 g, 収率95％）。
【化１１３】
0004167295.tif 000114
【０３０５】
ＤＭＦ（8 mL, 0.5 M）中の２８‐６（1.15 g, 3.78 mmol）および２‐アミノ‐５‐ブロモ‐ピリジン‐３‐オール（3.78 g, 3.78 mmol）の撹拌溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3（1.23 g, 3.78 mmol）を付加した。反応混合物を、60℃で17時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水（20 mL）を付加した。溶液をＥｔＯＡｃ（4×20 mL）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空除去した。粗反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、薄黄色固体２８‐７（600 mg, 収率41％）を得た。
【化１１４】
0004167295.tif 000115
【０３０６】
ＤＭＥ（200 mL）中の２８‐７（395 mg, 1 mmol）およびジオキサボラロン（565 mg, 1.5 mmol）の撹拌溶液に、水（1 mL）中に溶解したＣｓ2ＣＯ3（975 mg, 3 mmol）を付加した。併合溶液を、Ｎ2で3回脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）2ＣＨ2Ｃｌ2（41 g, 0.05 mmol）を付加し、反応溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（25 mL）を付加した。溶液をセライトのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃおよび水で洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃ（3×25 mL）で抽出した。併合有機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空除去して、２８‐８を褐色固体として得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（436 mg, 収率77％）。ＢＯＣ生成物をＣＨ2Ｃｌ2（5 mL）中に溶解し、4 MＨＣｌ／ジオキサン（2 mL）を付加した。ＬＣＭＳが完全脱保護化を示すまで、反応物を1時間撹拌した。水（10 mL）を付加し、ＣＨ2Ｃｌ2層を分離した。水（3×10 mL）で有機物を洗浄した。併合水性層をＮａ2ＣＯ3で中和してｐＨ7とし、ＣＨ2Ｃｌ2（4×10 mL）で抽出して、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空除去した（定量的収率）。
【０３０７】
【化１１５】
0004167295.tif 000116
【０３０８】
【化１１６】
0004167295.tif 000117
【０３０９】
炉乾燥マイクロ波容器中に、無水ＤＭＦ中の求核試薬（ＯＨ、アルコキシまたはアミン）（0.2 mmol）および塩基（ＮａＨ、0.2 mmol）を付加した。反応容器にキャップをして、120℃で30分間、マイクロ波で加熱した。完全置換後、反応混合物に水（20 mL）およびＥｔＯＡｃ（20 mL）を付加した。水性層をＥｔＯＡｃ（4×20 mL）で抽出した。有機物を併合し、水（3×20 mL）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空除去した。ＨＰＬＣで精製した。ＢＯＣ保護基（0.2 mmol）を含有する化合物に関して、ＣＨ2Ｃｌ2（5 mL）を付加し、4 MＨＣｌ／ジオキサン（2 mL）を付加した。ＬＣＭＳが完全脱保護化を示すまで、反応物を1時間撹拌した。水（10 mL）を付加し、ＣＨ2Ｃｌ2層を分離した。水（3×10 mL）で有機物を洗浄した。併合水性層をＮａ2ＣＯ3で中和してｐＨ7とし、ＣＨ2Ｃｌ2（4×10 mL）で抽出して、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空除去した。ＨＰＬＣにより精製した。
【０３１０】
実施例１：ｔｅｒｔ‐ブチル３‐［（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン‐３‐イル｝‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）メチル］アゼチジン‐１‐カルボキシレート
【化１１７】
0004167295.tif 000118
手順１（化合物１‐９）に従って、表題化合物を調製した。
【化１１８】
0004167295.tif 000119
【０３１１】
実施例２：５‐［１‐（アゼチジン‐３‐イル‐メチル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル］‐３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン‐２‐アミン
【化１１９】
0004167295.tif 000120
手順１（化合物１‐１０）に従って、表題化合物を調製した。
【化１２０】
0004167295.tif 000121
【０３１２】
実施例３：ｔｅｒｔ‐ブチル４‐［（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン‐３‐イル｝‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）メチル］‐４‐ヒドロキシピペリジン‐１‐カルボキシレート
【化１２１】
0004167295.tif 000122
手順３（化合物３‐６）に従って、表題化合物を調製した。
【化１２２】
0004167295.tif 000123
【０３１３】
実施例４：４‐［（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン‐３‐イル｝‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）メチル］ピペリジン‐４‐オール
【化１２３】
0004167295.tif 000124
手順３（化合物３‐７）に従って、表題化合物を調製した。
【化１２４】
0004167295.tif 000125
【０３１４】
実施例５：５‐（１‐アゼチジン‐３‐イル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン‐２‐アミン
【化１２５】
0004167295.tif 000126
手順２（化合物２‐１１）に従って、表題化合物を調製した。
【化１２６】
0004167295.tif 000127
【０３１５】
実施例６：５‐｛１‐［１‐（シクロプロピルメチル）アゼチジン‐３‐イル］‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン‐２‐アミン
【化１２７】
0004167295.tif 000128
手順２に従って、表題化合物を調製した。
【化１２８】
0004167295.tif 000129
【０３１６】
実施例７：３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エトキシ］‐５‐（１‐｛１‐（ジメチルアミノ）アセチル｝アゼチジン‐３‐イル）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）ピリジン‐２‐アミン
【化１２９】
0004167295.tif 000130
手順２に従って、表題化合物を調製した。
【化１３０】
0004167295.tif 000131
【０３１７】
実施例８：［３‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン‐３‐イル｝‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）アゼチジン‐１‐イル］アセトニトリル
【化１３１】
0004167295.tif 000132
手順２に従って、表題化合物を調製した。
【化１３２】
0004167295.tif 000133
【０３１８】
実施例９：２‐［（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン‐３‐イル｝‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）メチル］シクロプロパンカルボキシレート
【化１３３】
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手順４（化合物４‐６）に従って、表題化合物を調製した。
【化１３４】
0004167295.tif 000135
【０３１９】
実施例１０：２‐［（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン‐３‐イル｝‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）メチル］‐Ｎ‐メチルシクロプロパンカルボキサミド
【化１３５】
0004167295.tif 000136
手順４（化合物４‐８）に従って、表題化合物を調製した。
【化１３６】
0004167295.tif 000137
【０３２０】
実施例１１：２‐［（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）エトキシ］ピリジン‐３‐イル｝‐１Ｈ‐ピラゾール‐１‐イル）メチル］‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルシクロプロパンカルボキサミド
【化１３７】
0004167295.tif 000138
手順４に従って、最終ステップでジメチルアミンを用いて、表題化合物を調製した。
【化１３８】
0004167295.tif 000139
【０３２１】
実施例１２：２‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロフェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐３‐イル｝‐ピラゾール‐１‐イル）‐２‐メチル‐プロピオン酸
【化１３９】
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手順５（化合物５‐２）に従って、表題化合物を調製した。
【化１４０】
0004167295.tif 000141
【０３２２】
実施例１３：５‐（５‐アミノ‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）エトキシ］‐ピリジン‐２‐イルアミン
【化１４１】
0004167295.tif 000142
手順６に従って、３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）エトキシ］‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐［１，３，２］ジオキサボロラン‐２‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミンおよび４‐ブロモ‐２‐メチル‐２Ｈ‐ピラゾール‐３‐イルアミンを用いて、表題化合物を調製した。
【化１４２】
0004167295.tif 000143
【０３２３】
実施例１４：３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐（５‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミン
【化１４３】
0004167295.tif 000144
手順６に従って、３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）エトキシ］‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐［１，３，２］ジオキサボロラン‐２‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミンおよび４‐ブロモ‐５‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾールを用いて、表題化合物を調製した。
【化１４４】
0004167295.tif 000145
【０３２４】
実施例１５：３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐５‐（３，５‐ジメチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミン
【化１４５】
0004167295.tif 000146
手順６に従って、３‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）エトキシ］‐５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐［１，３，２］ジオキサボロラン‐２‐イル）‐ピリジン‐２‐イルアミンおよび４‐ブロモ‐３，５‐ジメチル‐１Ｈ‐ピラゾールを用いて、表題化合物を調製した。
【化１４６】
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【０３２５】
実施例１６：２‐（４‐｛６‐アミノ‐５‐［１‐（２，６‐ジクロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐ピリジン‐３‐イル｝‐ピラゾール‐１‐イル）‐Ｎ‐（３‐ジメチルアミノ‐プロピル）‐イソブチルアミド
【化１４７】
0004167295.tif 000148⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†触蚠볯袼賥袐觧閼胢鎼볯ꮁ뻥ꎁ臣膀ꇨ財賥袐觧銂ꫨ붣臣龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰㘱㈷㔹琮晩㸢〰㐰㘱㈷㔹琮晩ꃂ〰㄰㤴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯隼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯鞼볯㲚甯銼胢袼볯邀뷯隼胢ꊂ菣躃胢閼胢뮼볯邀볯銼볯隼胢뢂苣궃菣邀볯邀菣ꮃ苣궃胢閃苣讃菣覼胢ꢂ菣궂苣붼胢钃菣뢂菣邀볯邀苣ꮃ뷯邀菣ꦃ苣벃菣邀볯邀苣ꮃ볯邀볯邀菣膃菣邀볯邀菣骃菣뢂菣邀볯邀苣ꮃ胢鞃菣醃菣邀볯邀苣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰ㄴ㜶㤲⸵楴≦〾〰ㄴ㜶㤲⸵楴쉦゠〰㔱㰰愯㰾䐯噉ਾ 讉ꃩ閼臣鎾臣ꚁ胣肜뗧릂菣莃菣ꞁ苣龃菣ꢁ臣ꚁ菣骃菣뢂菣邀볯邀苣ꮃ菣뎃藩钽뷯銽뷯邀菣膃菣ꢂ苣蚃菣銂铧蒁臣膀臣꺁뻥膀藦ꢔ髧릖돦ꞁ胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃룤꺁〲볯뒼볯ꆼ苣ꢔ臣ꚁ볯辽뷯鶿귨몟苣꒙軥鞁臣膀ꇨ財賥袐觧銂ꫨ붣臣龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰㘱㈷㔹琮晩㸢〰㐰㘱㈷㔹琮晩ꃂ〰㄰ㄵ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯颼볯㲚甯銼胢袼볯邀뷯隼胢ꊂ菣躃胢閼胢뮼볯邀볯銼볯隼胢뢂苣궃菣邀볯邀菣ꮃ苣궃胢閃苣讃菣覼胢ꢂ菣궂苣붼胢钃菣뢂菣邀볯邀苣ꮃ뷯邀菣ꦃ苣벃菣邀볯邀苣ꮃ볯邀볯邀볯袼볯覼胢鎼胢銃菣궃苣랂胢钃菣ꪃ苣뎃胢醼胢ꒂ菣覼胢銼胢ꆃ菣ꮃ胢鞃菣醃菣邀볯邀苣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰ㄴ㜶㤲⸵楴≦〾〰ㄴ㜶㤲⸵楴쉦゠〰㔱㰲愯㰾䐯噉ਾ 讉ꃩ閼臣鎾臣ꚁ胣肜뗧릂菣莃菣ꞁ볯늼볯邀菣궃菣뢂菣邀볯邀苣벃菣銂苣龃菣ꢁ臣ꚁ铧蒁臣膀ꇨ財賥袐觧銂ꫨ붣臣龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰㘱㈷㔹琮晩㸢〰㐰㘱㈷㔹琮晩ꃂ〰㄰㌵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯颼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯馼볯㲚甯銼胢袼볯邀뷯隼胢ꊂ菣躃胢閼胢뮼볯邀볯銼볯隼胢뢂苣궃菣邀볯邀菣ꮃ苣궃胢閃苣讃菣覼胢ꢂ菣궂苣붼胢钃菣뢂菣邀볯邀苣ꮃ뷯邀菣ꦃ苣벃菣邀볯邀苣ꮃ볯邀볯邀볯銼胢ꊃ菣鮃菣뎃胢钼胢ꒂ菣邀苣膃菣覼胢ꒂ苣隃菣ꮃ苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰㘱㈷㔹琮晩㸢〰㐰㘱㈷㔹琮晩ꃂ〰㄰㐵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†触蚠볯ꮁ뻥ꎁ臣膀鳦芵苣蚃菣鞃臣ꊂ菣뎃臣鞁臣袼볯邀菣ꮃ菣ꪃ菣邀볯邀苣ꮃ苣膃菣覼苣龃菣銂铧蒁臣膀ꇨ財賥袐觧銂ꫨ붣臣龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰㘱㈷㔹琮晩㸢〰㐰㘱㈷㔹琮晩ꃂ〰㄰㔵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯邼볯㲚甯鎼胢뮼볯邀볯��볯隼胢뢂苣궃菣邀볯邀菣ꮃ苣궃胢閃苣讃菣覼胢ꢂ菣궂苣붼胢閼胢袼볯邀苣붂菣궃菣ꮃ胢醼볯邀菣ꦃ苣벃菣邀볯邀苣ꮃ볯邀菣ꪃ苣뎃胢銼胢ꒂ菣ꊂ菣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰ㄴ㜶㤲⸵楴≦〾〰ㄴ㜶㤲⸵楴쉦゠〰㔱㰶愯㰾䐯噉ਾ 讉ꃩ閼臣鎾臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣뾪ꏨ鞁臣芀触蚠볯ꮁ뻥ꎁ臣膀苣ꮃ苣ꮃ賥ꚩ雨ꢁ臣ꚁ볯邀菣벃菣邀菣궃菣뎃苣ꢔ臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣뾪ꏨ鞁臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰ㄴ㜶㤲⸵楴≦〾〰ㄴ㜶㤲⸵楴쉦゠〰㔱㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤銼볯骼⼼㹵볯邀볯钼胢鮽볯邀苣龃菣邀볯邀볯醼胢袼볯貼볯邀苣꾂菣궃胢鎼胢閃菣ꪂ菣邀菣Ꞃ菣ꮃ볯邀苣袃苣랂볯邀菣ꪃ苣뎃胢鎼胢ꒂ菣鶽胢钃菣뺂菣ꮃ胢醼胢ꒂ菣覼胢꺼胢袼볯邀菣궃菣뢂菣邀볯邀苣ꮃ胢ꢂ菣ꮃ볯邀苣붂菣膃菣ꊂ菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰ㄴ㜶㤲⸵楴≦〾〰ㄴ㜶㤲⸵楴쉦゠〰㔱㰸愯㰾䐯噉ਾ 讉ꃩ閼臣鎾臣ꚁ胣肜뗧릂菣莃菣ꞁ苣龃菣ꢁ臣ꚁ볯銼胢钃菣ꪃ苣뎃胢醼胢ꒂ菣ꢂ菣ꮃ볯ꊂ菣뎃苣ꢔ臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣뾪ꏨ鞁臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰ㄴ㜶㤲⸵楴≦〾〰ㄴ㜶㤲⸵楴쉦゠〰㔱㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤銼볯骼⼼㹵볯邀볯醼胢袼볯貼볯邀苣꾂菣궃胢鎼胢閃菣ꪂ菣邀菣Ꞃ菣ꮃ볯邀苣袃苣랂볯邀볯邀볯醼胢ꒂ苣隃菣ꮃ胢醼볯邀菣ꦃ苣벃菣邀볯邀苣ꮃ볯邀菣ꪃ苣뎃胢銼胢ꒂ菣ꊂ菣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰ㄴ㜶㤲⸵楴≦〾〰ㄴ㜶㤲⸵楴쉦゠〰㘱㰰愯㰾䐯噉ਾ 讉ꃩ閼臣鎾臣ꚁ胣ꊂ菣궂菣隌ꧨ겖臣鞁臣醼胢ꢃ菣覃胢銼胢ꆃ菣ꮃ胢鞃菣醃菣銂铧蒁臣膀ꇨ財賥袐觧銂ꫨ붣臣龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰㘱㈷㔹琮晩㸢〰㐰㘱㈷㔹琮晩ꃂ〰㄰ㄶ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯鎼볯㲚甯鎼胢뮼볯邀볯銼볯隼胢뢂苣궃菣邀볯邀菣ꮃ苣궃胢閃苣讃菣覼胢ꢂ菣궂苣붼胢閼胢뮼볯邀볯銼볯銼胢뢂菣膃菣邀菣궃菣ꮃ볯邀볯ꢼ胢钃菣뺂菣ꮃ胢钼胢ꒂ菣붼胢钃菣뢂菣邀볯邀苣ꮃ苣龃菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰㘱㈷㔹琮晩㸢〰㐰㘱㈷㔹琮晩ꃂ〰㄰㈶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†触蚠볯ꮁ뻥ꎁ臣膀苣ꮃ苣ꮃ賥ꚩ雨ꢁ臣ꚁ볯邀菣벃菣邀볯貼볯邀苣ꆃ菣ꮃ胢鞃菣醃菣銂铧蒁臣膀ꇨ財賥袐觧銂ꫨ붣臣龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰㘱㈷㔹琮晩㸢〰㐰㘱㈷㔹琮晩ꃂ〰㄰㌶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢��㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯钼볯㲚甯銼胢袼볯邀뷯隼胢ꊂ菣躃胢閼胢뮼볯邀볯銼볯隼胢뢂苣궃菣邀볯邀菣ꮃ苣궃胢閃苣讃菣覼胢ꢂ菣궂苣붼胢钃菣뢂菣邀볯邀苣ꮃ뷯邀菣ꦃ苣벃菣邀볯邀苣ꮃ볯邀볯邀볯銼胢뢂苣膃菣ꊂ菣躃胢ꢂ菣ꮃ볯邀苣붂菣膃菣ꊂ菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰ㄴ㜶㤲⸵楴≦〾〰ㄴ㜶㤲⸵楴쉦゠〰㘱㰴愯㰾䐯噉ਾ 讉ꃩ閼臣鎾臣ꚁ胣肜뗧릂菣莃菣ꞁ苣龃菣ꢁ臣ꚁ볯貼볯邀苣ꢂ菣ꮃ苣뾂菣邀볯貼볯邀苣ꊂ菣뎃苣ꢔ臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣뾪ꏨ鞁臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰ㄴ㜶㤲⸵楴≦〾〰ㄴ㜶㤲⸵楴쉦゠〰㘱㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤銼볯骼⼼㹵볯邀볯钼胢鮽볯邀苣龃菣邀볯邀볯醼胢袼볯貼볯邀苣꾂菣궃胢鎼胢閃菣ꪂ菣邀菣Ꞃ菣ꮃ볯邀苣袃苣랂볯邀菣ꪃ苣뎃胢鎼胢ꒂ菣鶽胢钃菣뺂菣ꮃ胢醼胢ꒂ菣覼胢꺼胢袼볯邀苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣邀苣膃菣覼胢ꒂ苣隃菣ꮃ苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰㘱㈷㔹琮晩㸢〰㐰㘱㈷㔹琮晩ꃂ〰㄰㘶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†触蚠볯ꮁ뻥ꎁ臣膀鳦芵苣蚃菣鞃臣ꊂ菣뎃臣鞁臣꺼볯꺼胢뢂菣膃菣ꢂ苣뎃胢醼볯銼胢뢂苣龃菣銂铧蒁臣膀ꇨ財賥袐觧銂ꫨ붣臣龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰㘱㈷㔹琮晩㸢〰㐰㘱㈷㔹琮晩ꃂ〰㄰㜶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯隼볯㲚甯钼胢袼볯邀뷯隼胢ꊂ菣躃胢閼胢뮼볯邀볯銼볯隼胢뢂苣궃菣邀볯邀菣ꮃ苣궃胢閃苣讃菣覼胢ꢂ菣궂苣붼胢钃菣뢂菣邀볯邀苣ꮃ뷯邀菣ꦃ苣벃菣邀볯邀苣ꮃ菣膃菣覼胢蚃菣ꦃ菣覃菣邀菣ꦃ菣邀볯邀苣벃菣㲫牢ਾ䐼噉邀賥醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰㘱㈷㔹琮晩㸢〰㐰㘱㈷㔹琮晩ꃂ〰㄰㠶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†触蚠볯ꮁ뻥ꎁ臣膀볯邀볯醼胢袼볯貼볯邀苣꾂菣궃胢鎼胢閃菣ꪂ菣邀菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ菣궂苣붼胢閼胢袼볯貼볯貼볯貼볯邀菣袃菣ꆃ菣ꮃ胢뮼볯貼볯貼볯붼苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃胢銼胢ꒂ菣覼胢钃菣뢂菣邀볯邀苣ꮃ苣龃菣誁苣뎁볯邀볯钼胢隃菣ꊃ胢钃菣뺂菣ꮃ胢醼胢ꒂ菣ꆃ菣ꮃ볯邀菣袃菣銃菣궃胢钃菣뎃胢钼胢ꪂ菣ꮃ볯醼볯隼胢뢂苣궂苣邀苣钃菣뮼볯貼볯붼苣꾂苣뎃臣覂蟥몙臣ꚁ胣肸裨讉ꃩ醼볯ꮁ뻥ꎁ臣뾪ꏨ覼苣ꢔ臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣뾪ꏨ鞁臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰ㄴ㜶㤲⸵楴≦〾〰ㄴ㜶㤲⸵楴쉦゠〰㘱㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤銼볯骼⼼㹵볯邀볯醼胢袼볯貼볯邀苣꾂菣궃胢鎼胢閃菣ꪂ菣邀菣��Ꞃ菣ꮃ볯邀苣袃苣랂볯邀볯邀볯醼胢袼菣袃菣銃菣궃胢閃菣뎃胢鎼胢ꒂ菣覼胢醼볯邀菣ꦃ苣벃菣邀볯邀苣ꮃ볯邀菣ꪃ苣뎃胢銼胢ꒂ菣ꊂ菣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰ㄴ㜶㤲⸵楴≦〾〰ㄴ㜶㤲⸵楴쉦゠〰㜱㰰愯㰾䐯噉ਾ 讉ꃩ隼臣鎾臣ꚁ胣鎼胢뮼볯邀볯銼볯隼胢뢂苣궃菣邀볯邀菣ꮃ苣궃胢閃苣讃菣覼苣袃苣랂볯邀볯邀볯钼볯钼볯閼볯閼胢蚃菣ꦃ菣膃菣邀볯醼볯鎼볯銼볯뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣邀볯邀苣ꮃ볯邀菣ꪃ苣뎃胢銼胢ꒂ菣ꊂ菣뎃臣袂臣钼胢隃菣ꊃ胢醼胢袼菣袃菣銃菣궃胢閃菣뎃胢鎼胢ꒂ菣覼胢醼볯邀菣ꦃ苣벃菣袼菣袃菣銃菣궃胢閃菣뎃胢鎼胢ꪂ菣ꮃ臣覂蟥몙臣ꚁ胣肸裨讉ꃩ醼볯ꮁ뻥ꎁ臣뾪ꏨ覼苣ꢔ臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣뾪ꏨ鞁臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰ㄴ㜶㤲⸵楴≦〾〰ㄴ㜶㤲⸵楴쉦゠〰㜱㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤銼볯骼⼼㹵볯邀볯醼胢袼볯貼볯邀苣꾂菣궃胢鎼胢閃菣ꪂ菣邀菣Ꞃ菣ꮃ볯邀苣袃苣랂볯邀볯邀볯醼胢袼볯邀苣궂苣邀菣랂苣궃볯銼볯銼볯醼볯颃菣袃胢銼胢ꒂ菣ꆃ菣ꮃ볯邀볯ꢼ胢钃菣뺂菣ꮃ胢钼胢ꒂ菣붼胢钃菣뢂菣邀볯邀苣ꮃ苣龃菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㐰㘱㈷㔹琮晩㸢〰㐰㘱㈷㔹琮晩ꃂ〰㄰㈷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†触蚠볯ꮁ뻥ꎁ臣膀볯邀볯醼胢袼볯貼볯邀苣꾂菣궃胢鎼胢閃菣ꪂ菣邀菣Ꞃ菣ꮃ볯ꢂ菣궂苣붼胢閼胢袼볯貼볯貼볯貼볯邀菣袃菣ꆃ菣ꮃ胢뮼볯貼볯貼볯붼苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃胢銼胢ꒂ菣覼胢钃菣뢂菣邀볯邀苣ꮃ苣龃菣誁苣뎁볯邀菣궃菣邀볯邀볯鞼胢ꪂ苣떂胢鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼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