(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式：
0004104656.tif 000015
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は同一もしくは異なって、−ＣＯＮ（Ｒ4）Ｒ5または−Ｎ（Ｒ4）−ＣＯ−Ｒ6基；
Ｒ4はＨまたは、必要に応じて１〜５個のＯＨおよび／またはアルコキシおよび／またはヒドロキシアルコキシ基で置換されてもよい直鎖もしくは分枝鎖のＣ1〜Ｃ6アルキル基；
Ｒ5は、必要に応じて１〜５個のＯＨおよび／またはアルコキシおよび／またはヒドロキシアルコキシ基あるいは１または２個の−ＮＨ−ＣＯＲ5もしくは−ＣＯ−Ｎ（Ｒ4）Ｒ5基で置換されてもよい直鎖もしくは分枝鎖のＣ2〜Ｃ6アルキル基、またはＲ5は炭水化物の残基、またはＲ4とＲ5が共に合してアルキレン、もしくはＯ，Ｓ，Ｎで中断しうるアルキレン鎖（Ｃ3〜Ｃ7）；
Ｒ6は、必要に応じて１〜５個のＯＨおよび／またはアルコキシおよび／またはヒドロキシアルコキシ基で置換されてもよい直鎖もしくは分鎖のＣ1〜Ｃ6アルキル基で、オキソ基を有することもでき；
またＲ1およびＲ2は、所望により、少なくとも２個の隣接ヒドロキシル基を含み、該隣接する２個のヒドロキシル基はケトンと反応して対応するジ−Ｏ−イソアルキリデン基を形成しており、さらに、Ｒ1、Ｒ2またはＲ3の少なくとも１つは、式：Ｃ（Ｒ7）2＝ＣＲ8−ＣＯＯＨ（ここで、Ｒ7およびＲ8はＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキル）の置換アクリル酸基でエステル化されているヒドロキシル基を含む］
で示される化合物。
【請求項２】
１つ以上の該ヒドロキシル基が、アクリロイル基でエステル化されている請求の範囲１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1およびＲ2における隣接する２個のヒドロキシル基がジアルキルケトンと反応して、対応するジ−Ｏ−イソアルキリデン基を形成している請求の範囲１に記載の化合物。
【請求項４】
ケトンがジメチルケトンまたはジエチルケトンである請求の範囲３に記載の化合物。
【請求項５】
ヨーメプロール・ジアセトニド、ヨーヘキソール・ジアセトニドまたはヨーパミドール・ジアセトニドであって、その少なくとも１個のヒドロキシル基が、式Ｃ（Ｒ7）2＝ＣＲ8−ＣＯＯＨ（式中、Ｒ7およびＲ8はＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキル）の置換アクリル酸基でエステル化されている、請求の範囲４に記載の化合物。
【請求項６】
一般式：
0004104656.tif 000016
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は同一もしくは異なって、請求の範囲１の記載と同意義である；
２つのＲ10は同一もしくは異なって、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ4）−、−Ｎ（Ｒ4）−ＣＯ−、−Ｎ（ＣＯＲ9）−基（ここで、Ｒ4は請求の範囲１の記載と同意義およびＲ9は、必要に応じて１〜２個のＯＨまたはアルコキシもしくはヒドロキシアルコキシ基で置換されてもよいＣ1〜Ｃ3アルキル基）から選ばれ；
Ｘは共有結合または、１〜６個のＯＨ基および／またはＣＯ−ＮＨＲ4基で置換しうる、および−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｎ（Ｒ4）−ＣＯ−基で中断しうる直鎖もしくは分枝鎖のＣ1〜Ｃ8アルキレン鎖（ここで、Ｒ4は請求の範囲１の記載と同意義）；
またＲ1およびＲ2は、所望により、少なくとも２個の隣接ヒドロキシル基を含み、該隣接する２個のヒドロキシル基はケトンと反応して対応するジ−Ｏ−イソアルキリデン基を形成しており、さらに、Ｒ1、Ｒ2またはＲ3の少なくとも１つは、式：Ｃ（Ｒ7）2＝ＣＲ8−ＣＯＯＨ（ここで、Ｒ7およびＲ8はＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキル）の置換アクリル酸基でエステル化されているヒドロキシル基を含む］
で示される非イオン性化合物。
【請求項７】
１つ以上のヒドロキシル基が、アクリロイル基でエステル化されている請求の範囲６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1およびＲ2における隣接する２個のヒドロキシル基がジアルキルケトンと反応して、ジ−Ｏ−イソアルキリデン基を形成している請求の範囲６に記載の化合物。
【請求項９】
ケトンがジメチルケトンまたはジエチルケトンである請求の範囲８に記載の化合物。
【請求項１０】
ヨージキサノール・ジアセトニドであって、その少なくとも１個のヒドロキシル基が、式Ｃ（Ｒ7）2＝ＣＲ8−ＣＯＯＨ（式中、Ｒ7およびＲ8はＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキル）の置換アクリル酸基でエステル化されている、請求の範囲９に記載の化合物。
【請求項１１】
請求の範囲１乃至１０のいずれか１つの化合物のモノマー単位から成るポリマー。
【請求項１２】
出発モノマーにおけるトリヨードベンゼン誘導体とアクリロイル基のモル比が、１：１〜１：３である請求の範囲１１に記載のポリマー。
【請求項１３】
該モノマー化合物が、ヨーパミドール、ヨーメプロール、ヨーペントール、ヨーヘキソール、メトリザミド、ヨープロミド、ヨーグラミド、ヨーシミド、ヨーバーソール、ヨーキシラン、ヨートロラン、ヨーグルニド、ヨーグルカミド、ヨーシビドール、ヨーグルコール、ヨージキサノール、ヨーデコール、ヨートロールまたはヨーフラトールから選ばれ、その少なくとも１個のヒドロキシル基が、式Ｃ（Ｒ7）2＝ＣＲ8−ＣＯＯＨ（式中、Ｒ7およびＲ8はＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキル）の置換アクリル酸基でエステル化されている、請求の範囲１１または１２に記載のポリマー。
【請求項１４】
請求の範囲５または１０の化合物の１つの反復単位から成るホモポリマーである請求の範囲１３に記載のポリマー。
【請求項１５】
水性担体中の請求の範囲１１〜１４のいずれか１つに記載のポリマーから成る、経口または直腸投与しうるＸ線造影組成物。
【請求項１６】
請求の範囲１〜１０のいずれか１つに記載の化合物の製造法であって、アクリロイル基によるアシル化の前に、トリヨードベンゼン誘導体の１つを除く全てのヒドロキシル基をケトンでブロックすることを特徴とする製造法。
【請求項１７】
ケトンがジアルキルケトンである請求の範囲１６に記載の製造法。
【請求項１８】
通常の添加物および賦形剤を含有する生理学的に許容しうる担体相に、請求の範囲１１〜１４のいずれか１つに記載のポリマーを懸濁することによる、ＧＩ管の画像形成用Ｘ線造影組成物の製造法。
【請求項１９】
ヒトまたは動物患者の胃腸管のＸ線画像形成に用いる請求の範囲１４または１５に記載の組成物。
【請求項２０】
ヒトまたは動物患者の胃腸管の画像形成に用いるＸ線造影剤の製造に用いる請求の範囲１１乃至１４のいずれか１つに記載のポリマーの使用。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、トリヨードベンゼン誘導化合物、トリヨードベンゼンポリマーからなる胃腸管のＸ線画像形成に有用な組成物、該ポリマーの製造法、Ｘ線造影剤の製造法および用途に関する。
背景技術
硫酸バリウムは、長年にわたり胃腸管の画像形成用の造影剤として広く用いられ、これまで世界中の何百万人もの患者に対し経口または直腸投与されてきた。硫酸バリウムは、その欠点にも拘わらず、比較的に安く、ごくわずかしか吸着せず、かつ体からの排泄が速いことから、なお使用されている。この造影剤は、不快な味を有し、管腔内壁への密着性が乏しく、かつ胃液存在下の均質性が不十分であるが、提案された代用物（alternatives）が幾つかの欠点を相殺しても、これ以外に無害でない化学物質の使用を排除するといったＧＩ管造影剤を付与しえなかったことから、ほぼ４０年間にわたって使用されてきた。
またヨウ素化化合物も、Ｘ線を有効に吸収して、非常に良好なコントラストをもたらすその能力に基づき、胃腸管のＸ線画像形成に使用されている。これまで、これらの化合物を含む配合物の特性改良を目的とする多くの提案がなされてきた。別の配合物として、低毒性、ＧＩ管のスムーズな通過、望ましくない副作用数の軽減、腸粘膜の低刺激等を持つ配合物が提案されている（たとえばＵＳ−Ａ−３３６０４３６、ＵＳ−Ａ−４７３５７９５およびＵＳ−Ａ−５０４７２２８参照）。
また別の提案の中で、ＥＰ−Ａ−０４３６３１６（ソバク（Ｓovak））に、ヒドロキシアミノ置換され、残りの位置がアミノまたはカルボキシ基で置換されたトリヨードベンゾエート類の使用が開示されている。この開示化合物は、ＧＩ管における溶解性が低く、ＧＩ管のＸ線撮影用の造影剤として配合および使用することができる。アミノ窒素を介して非オキソ−カルボニル基が結合したトリヨード化合物からなる添加ポリマーが、低毒性でＧＩ管に関する重量オスモル濃度を改良した化合物として意図されている。開示の化合物およびポリマーは、ナトリウム・ジアトリアゾエートまたはトリヨードベンゾエート類のＯ−またはＮ−アルキル化により中間体を生成し、次いでこれを重合して、少なくとも５０kダルトンの分子量を持つポリマーを製造することによって得られる。唯一実施例のアシル化反応において、５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸が５−Ｎ−アクリルアミド誘導体に変換されているが、これは塩化アクリロイルを乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中、２，３−ジヒドロキシ−プロピル・５−｛Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）アセトアミド｝−２，４，６−トリヨード−３−｛Ｎ−（メチル）カルバモイル｝−ベンゾエートと反応させることによる。開示の全ての化合物は本質的にイオン化しており、このことは、該化合物が非イオン性化合物より依然として高い重量オスモル濃度を有していることを意味する。
他のアプローチがＷＯ−Ａ−９３／１０８２４に開示されている。この文献は、多数の芳香族ヨウ素化分子を含有する高分子ポリアミン化合物に関するものである。開示の内容は、多数の反応ルートを介して芳香族ヨウ素化化合物が結合したポリアミンポリマーを用い、注射可能なＸ線造影剤の製造に有用なデンドリマー（dendrimer）を生成することに基づく。開示のデンドリマーは、基本骨格として、全公知のデンス・スター（dense star）ポリマー、デンス・スターポリアミン、スターバースト（starbust）ポリマー、スターくし型（star combed）分岐ポリアミン等を包含する。
トリヨードフエノールまたはヨータラム酸のメタクリロイルまたはメタクリレート誘導体によるアシル化が、Ｘ線不透過性の移植片物質の生産への生存可能手段として記載されている。これらの物質は、型どおりのＸ線吸収画像形成法を用いる非浸入法で利用でき、最近では一定の興味をひき寄せている。これらの固体ポリマー生体物質の合成ルートや種々の研究が、Ａ．ジャヤクリシュナン（Ｊayakrishnan）らの「Ｊourn．Ａppl．Ｐolymer  Ｓci．」（４４、７４３頁、１９９２年）；Ｍ．Ａ．Ｂ．クルフト（Ｋruft）らの「Ｊourn．Ｂio．Ｍat．Ｒes．」（２８、１２５９頁、１９９４年）；Ｄ．ホラク（Ｈorak）の「Ｂiomat．」（８、１４２頁、１９８７年）等に記載されている。
このように数年にわたって、ＧＩ管検査用の望まれる造影剤に接近したいろいろな組成物をもたらす、Ｘ線造影剤の種々の改善がなされた。しかしながら、目下入手できる造影剤の中で、広範囲に許容しうるＧＩ管造影剤とするための特性を持ったものは皆無である。理想として、ＧＩ管用造影剤はごくわずかな吸着、体からの速い排泄および硫酸バリウムの低コストを有し、えん下が容易である（低粘度を有しおよび良好な味覚、すなわち味覚の不快が少ない）ことが挙げられるが、同時に、腸壁の細部を描写でき、胃のpＨに不活性であり、適切な不透明力を付与し、かつ胃腸粘膜に対して示差親和性を有するものである。
発明の概要
本発明は、手短かに要約すれば、一般式（Ｉ）：
0004104656.tif 000002
［式中、Ｒ1，Ｒ2およびＲ3は同一もしくは異なって、−ＣＯＮ（Ｒ4）Ｒ5または−Ｎ（Ｒ4）−ＣＯ−Ｒ6基；
Ｒ4はＨまたは、必要に応じて１〜５個のＯＨおよび／またはアルコキシおよび／またはヒドロキシアルコキシ基で置換されてもよい直鎖もしくは分枝鎖のＣ1〜Ｃ6アルキル基；
Ｒ5は、必要に応じて１〜５個のＯＨおよび／またはアルコキシおよび／またはヒドロキシアルコキシ基あるいは１または２個の−ＮＨ−ＣＯＲ5もしくは−ＣＯ−Ｎ（Ｒ4）Ｒ5基で置換されてもよい直鎖もしくは分枝鎖のＣ2〜Ｃ6アルキル基、またはＲ5は炭水化物の残基、またはＲ4とＲ5が共に合してアルキレン、もしくはＯ，Ｓ，Ｎで中断しうるアルキレン鎖（Ｃ3〜Ｃ7）；
Ｒ6は、必要に応じて１〜５個のＯＨおよび／またはアルコキシおよび／またはヒドロキシアルコキシ基で置換されてもよい直鎖もしくは分枝鎖のＣ1〜Ｃ6アルキル基で、オキソ基を有することもでき；
ヒドロキシル基の少なくとも１つは、式：Ｃ（Ｒ7）2＝ＣＲ8−ＣＯＯＨ（ここで、Ｒ7およびＲ8はＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキル）の置換アクリル酸基でエステル化される］
で示されるヨウ素化芳香族化合物（Ｉ）に関し、上記アクリル酸基はポリアクリル酸形状、すなわち、ポリマー、ホモポリマーまたは他のオレフィンモノマーとのコポリマーの形状を付与する。高レベルの不透明化および生物接着力を示すこれらのポリマーは、胃腸管のＸ線造影剤として用いる場合特に有用であることが認められる。
トリヨードベンゼン化合物とアクリル系モノマーのモル比が１：１〜１：３である混合物から製造されるポリマーおよびホモポリマーは特に、本発明のＸ線造影剤の製造に好適である。トリヨードベンゼン類のアクリル酸エステルの重合体は、粘稠水溶液またはゲルの形状において、高い不透明化および生物接着力を示す。両特性は、胃腸管のＸ線画像形成の造影剤において非常に望ましい。
さらに本発明は、一般式（II）：
0004104656.tif 000003
［式中、Ｒ1，Ｒ2およびＲ3は同一もしくは異なって、上記と同意義である；
２つのＲ10は同一もしくは異なって、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ4）−、−Ｎ（Ｒ4）−ＣＯ−、−Ｎ（ＣＯＲ9）−基（ここで、Ｒ4は請求の範囲１の記載と同意義およびＲ9は、必要に応じて１〜２個のＯＨまたはアルコキシもしくはヒドロキシアルコキシ基で置換されてもよいＣ1〜Ｃ3アルキル基）から選ばれ；
Ｘは共有結合または、１〜６個のＯＨ基および／またはＣＯ−ＮＨＲ4基で置換しうる、および−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｎ（Ｒ4）−ＣＯ−基で中断しうる直鎖もしくは分枝鎖のＣ1〜Ｃ8アルキレン鎖（ここで、Ｒ4は上記と同意義）；
ヒドロキシル基の少なくとも１つは、式：Ｃ（Ｒ7）2＝ＣＲ8−ＣＯＯＨ（ここで、Ｒ7およびＲ8はＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキル）の置換アクリル酸基でエステル化される］
で示されるダイマー（II）に関して、上記アクリル酸基はポリアクリル酸形状、すなわち、ポリマー、ホモポリマーまたは他のオレフィンモノマーとのコポリマーの形状を付与し、これらのポリマーは生理学的に許容しうる液状担体に懸濁すると、胃腸管のＸ線造影剤として使用しうる。
さらにまた、ダイマー単独の混合物、またはトリヨードベンゼン化合物とアクリル系モノマーのモル比が１：１〜１：３であるモノマーおよびダイマーの混合物から製造されるポリマーまたはホモポリマーは特に、本発明のＸ線造影剤の製造に好適である。トリヨードベンゼン類のアクリル酸エステルの重合体は、モノマー単独、ダイマー単独またはモノマーとダイマーの混合物のいずれから製造されようとも、粘稠水溶液またはゲルの形状において、高い不透明化および生物接着力を示す。
また本発明は、トリヨードベンゼン誘導体をアクリル酸誘導体（たとえば塩化アクリロイル）と反応させることにより、その後に重合または共重合に供するモノマーを製造する、上記開示化合物の製造法にも関係する。
本発明のポリマーを生理学的に許容しうる担体相に懸濁することによる、ＧＩ管の画像形成用Ｘ線造影組成物の製造法並びに該組成物のヒトまたは動物患者のＧＩ管のＸ線画像形成への用途についても開示されている。
【図面の簡単な説明】
図１は、ヨーメプロール（iomeprol）・ジアセトニドの1Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
図２は、ヨーメプロールのモノアクリロイル・ジアセトニドの1Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
図３は、モノ置換アクリロイル・トリヨードベンゼン（ヨーメプロール）モノマーの1Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
図４は、本発明のポリマー；従来の別のトリヨードベンゼンアクリルポリマー誘導体；およびカルボポール（Ｃarbopol、登録商標）を混合したトリヨードベンゼン誘導体のポリマーの、それぞれの場合に得られる生物接着力に関する比較結果を示すグラフである。
図５は、実験ラットの胃を通る、各種トリヨードベンゼンポリマー（aおよびb）とカルボポールを混合したトリヨードベンゼン誘導体（c）の通過を示すグラフである。
図６（a〜d）はそれぞれ、本発明のトリヨードベンゼンポリマーの投与の１０分、１時間、８時間および２４時間後に得られる、実験ラットのＧＩ管のＸ線画像を示す写真である。
発明の詳細な説明
添付の請求の範囲に記載される、本発明の主たる特長（aspect）は、一般式（Ｉ）：
0004104656.tif 000004
［式中、Ｒ1，Ｒ2およびＲ3は同一もしくは異なって、−ＣＯＮ（Ｒ4）Ｒ5または−Ｎ（Ｒ4）−ＣＯ−Ｒ6基；
Ｒ4はＨまたは、必要に応じて１〜５個のＯＨおよび／またはアルコキシおよび／またはヒドロキシアルコキシ基で置換されてもよい直鎖もしくは分枝鎖のＣ1〜Ｃ6アルキル基；
Ｒ5は、必要に応じて１〜５個のＯＨおよび／またはアルコキシおよび／またはヒドロキシアルコキシ基あるいは１または２個の−ＮＨ−ＣＯＲ5もしくは−ＣＯ−Ｎ（Ｒ4）Ｒ5基で置換されてもよい直鎖もしくは分枝鎖のＣ2〜Ｃ6アルキル基、またはＲ5は炭水化物の残基、またはＲ4とＲ5が共に合してアルキレン、もしくはＯ、Ｓ、Ｎで中断しうるアルキレン鎖（Ｃ3〜Ｃ7）；
Ｒ6は、必要に応じて１〜５個のＯＨおよび／またはアルコキシおよび／またはヒドロキシアルコキシ基で置換されてもよい直鎖もしくは分枝鎖のＣ1〜Ｃ6アルキル基で、オキソ基を有することもできる］
で示されるトリヨードベンゼン類のヒドロキシル基の少なくとも１つが、式：
Ｃ（Ｒ7）2＝ＣＲ8−ＣＯＯＨ（ここで、Ｒ7およびＲ8はＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキル基）のアクリル酸誘導体でエステル化され、得られる非イオン性モノマーを重合することにより、ポリマー、コポリマーまたはホモポリマーを製造し、これらのポリマーを生物学的に許容しうる液状担体に懸濁すると、非常に高い不透明化をもたらすという予期しない知見に基づく。高レベルの不透明化および生物接着力を示すポリマーは特に、胃腸管のＸ線造影剤として用いたときに有用であることが認められる。
Ｒ1およびＲ2基におけるあまりに多すぎるＯＨ基のエステル化を回避するため、隣接位置のＯＨ基の幾つかをケトンまたはアルデヒドでブロックして、ジ−Ｏ−イソアルキリデン誘導体を製造することができる。ケトンとしては、ジアルキルケトン、好ましくはジメチルケトンまたはジエチルケトンであってよく、かくしてＯ−アルキリデン−変性化合物に導く。このようにして得られるモノアクリル系モノマーは重合後、架橋度が調節されるポリマーとなる。前記をヨーパミドール（iopamidol）、ヨーヘキソール（iohexol）またはヨーメプロール（iomeprol）に適用すると、得られる変性化合物は、後記の式で示されるヨーパミドール・ジアセトニド、ヨーヘキソール・ジアセトニドまたはヨーメプロール・ジアセトニドである。
開示のポリマーの中で、特に有用なポリマーは、ヨーパミドール、ヨーヘキソールおよびヨーメプロールのアクリル酸エステルのポリマーおよびホモポリマーである。本発明のホモポリマーは、Ｘ線源で照射すると、高い不透明化を有することがわかる。ホモポリマーとは、ヨウ素化アクリル系モノマーの重合によって生じるポリマーを意味する。他のポリマーとしては、ヨウ素化アクリル系モノマーと他のオレフィンモノマーとのコポリマーが包含される。他のオレフィンモノマーとしては、アクリル酸およびメタクリル酸並びにたとえば必要に応じてヒドロキシで置換した低級アルキルエステルなどの誘導体が包含される。好ましいアクリル系モノマーは、アクリル酸、メチル，エチル，プロピルアクリレート、ヒドロキシエチルアクリレートおよびメタクリレートである。
0004104656.tif 000005
また、上記一般式（II）のダイマーの場合にも、非常に良好な結果が得られうることもわかった。
なお、式（II）において、Ｒ1，Ｒ2およびＲ3は同一もしくは異なって、式（Ｉ）の記載と同意義；
２つのＲ10は同一もしくは異なって、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ4）−、−Ｎ（Ｒ4）−ＣＯ−、−Ｎ（ＣＯＲ9）−基（ここで、Ｒ4は請求の範囲１の記載と同意義およびＲ9は、必要に応じて１〜２個のＯＨまたはアルコキシもしくはビドロキシアルコキシ基で置換されてもよいＣ1〜Ｃ3アルキル基）から選ばれ；
Ｘは共有結合または、１〜６個のＯＨ基および／またはＣＯ−ＮＨＲ4基で置換しうる、および−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｎ（Ｒ4）−ＣＯ−基で中断しうる直鎖もしくは分枝鎖のＣ1〜Ｃ8アルキレン鎖（ここで、Ｒ4は上記と同意義）であって、ヒドロキシル基の少なくとも１つは、式：Ｃ（Ｒ7）2＝ＣＲ8−ＣＯＯＨ（ここで、Ｒ7およびＲ8はＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキル基）の置換アクリル酸基でエステル化され、得られる非イオン性モノマーを重合し、そして得られるポリマーまたはコポリマーを生理学的に許容しうる液状担体に懸濁して、胃腸管の有用なＸ線造影剤を付与する。本発明のモノマーおよび／またはダイマーの重合または共重合によって得られるポリマーは、非常に有用な不透明化特性および消化液に適合する粘度を示した。
かかる結果によれば、これらの化合物のＸ線画像、すなわち、Ｘ線吸収を、出発物質であるヨーパミドール、ヨーメプロールまたは他のトリヨードベンゼン類のそれと比較すると、ホモポリマーの懸濁液は胃壁の非常に良好な画像または不透明化をもたらすことが認められる。また同結果によれば、上記知見は物質の粘度変化だけでは説明することはできないが、これらの結果が均質の生物接着力に関連することが認められる。粘稠のまたは正に生物接着性の化合物、たとえばＰＶＰもしくはカルボポールを当量のヨウ素含有化合物（たとえばヨーパミドール）と共に用いて調製した混合物も不透明化を示すが、この不透明化は本発明のポリマー／ホモポリマーまたはコポリマーの場合に得られるものより低い。
本発明のポリマー、特にホモポリマーは、その不透明化、粘度および生物接着力に基づき、ＧＩ管のＸ線画像形成での使用にほぼ理想的である。本発明の種々のポリマーを用いて調製した組成物は、造影剤として用いるとき非常に有効であることがわかる。これらの化合物から作られる造影剤の有効性は、良好なコントラストを付与しうる能力に加えて、これらの化合物が胃腸粘膜に対して高い親和性を示し、かつ好ましくは胃腸粘膜形成の管腔内壁の幾つかの領域あるいはＸ線吸収パターン改善のコーチングに接着するという事実から生まれる。これらの化合物から作られる造影剤は、胃壁の特異的部分の映像化の改善を可能ならしめる。本発明の造影剤の粘度および生物接着力が思うままに選択／調整できるという事実は、該造影剤にそれ以上の利点を付与する。生物接着力の度合は、造影剤の場合に用いるアクリル酸エステルポリマーの網状化（架橋）の度合を選ぶことによって選択しうる。すなわち、網状化（架橋）の度合が比較的に低いポリマーを用いる実験では、高い生物接着力を示すのに対し、網状化度合の高いポリマーの場合では低い生物接着力を示す。
観測される網状化は、典型例として（たとえばヨーメプロールの場合）、塩化アクリロイルが結合しうる５つの反応性部位（５つのＯＨ）が存在し、反応は混合物中に存在する塩化アクリロイルの量に応じて１、２、３、４部位または全５部位で進行するという事実に基づく。
なお、トリヨードベンゼン誘導体としてヨーパミドールを用いる反応は、図式で示すと以下の通りである。
0004104656.tif 000006
種々の生成物、すなわち、モノ、ジ、トリ等のアクリル酸エステル間のモル分布は、下記のポアソン方程式によって算出される。
0004104656.tif 000007
［ここで、Ｐ（n）はポアソン分布、nは置換度（ヨーパミドールの場合で１〜５）、およびμは反応条件、すなわち速度論に依存する定数である］
モノ、ジ、トリ等のモノマーの混合物は、反応に際し５つのＯＨ基全てが利用できる全ての場合に実質的に形成される。
次いで、これらのモノマー混合物の重合によって、種々の網状化度合を持つ生成物が生成する。網状化の度合は生物接着力に直接関係するので、合成の初期条件を変えることにより、生物接着力度合が異なる水膨潤性ポリマーを製造しうることがわかった。粘稠液体または水溶性ヒドロゲルの形状においてその生物接着力を思うままに選択しうるポリマーは明らかに、胃および腸間の注文に合わせた通過時間を持つ造影剤の製造を容易にするものである。
反応の良好な理解およびコントロールを与えることを目的とした実験において、トリヨードベンゼン誘導体としてヨーパミドールの５つの反応部位の内４つをブロック（不活性化）したが、これはその各ＯＨ基をアセトンと反応させて、ヨーパミドール・ジアセトニド（ＩＯＰＤＡ）を生成することによる。次いで、このジアセトニドを下記反応式に従って、ＣＨ2＝ＣＨ−ＣＯＣlと反応させて、モノマーの、モノアクリロイル・ヨーパミドール・ジアセトニド（ＡＣＲＩＯＰＤＡ）を得る。
0004104656.tif 000008
なお、上記反応式における各種化合物のＮＭＲスペクトル分析については、図１〜３を参照。
上記モノマーの重合によってホモポリマーが得られ、該ホモポリマーは網状化されていないが、造影剤（組成物）として用いると、胃腸管の損傷や潰瘍化領域の映像化をかなり改善する。
多置換モノマー単位、すなわちモノ、ジ、トリエステルと、１つ以外の全てのＯＨ基の不活性化で得られるモノマーとの混合物からなるポリマーの場合に、興味のある特性が見られる。これらの生物接着力および不透明化の度合に変化を示す混合ポリマーは、その不透明化および生物接着力を高程度から中程度、さらに低程度まで思うままに変えることができるＸ線造影剤に誘引媒体（attractive vehicle）を付与することがわかる。従って、たとえばモノアクリロイル誘導体（１部）／アクリル酸（５部）／アクリル酸エステルの混合物（塩化アクリロイル／トリヨードベンゼン誘導体の初期比２：１から得る）（０．３部）の混合物から製造されるコポリマーは、その不透明化がホモポリマーのそれであるが、生物接着力が極めて良好である（すなわち、化合物とアクリル酸誘導体のモル比が１：１〜１：３であるポリマーに見られる生物接着力に近い）ポリマーを付与する。構成成分の割合を変え、出発モノマーの性質（選択）を変えることにより、特性幅を持つ多数のＸ線造影組成物を製造しうることは明らかである。
本発明造影剤の個々の利点は、所望の架橋（網状化）度を持つアクリル酸エステルポリマーを選択することにより、造影剤の生物接着特性並びに不透明化の度合を思うままに選定／調整しうるという事実に帰する。
本発明のホモポリマー／コポリマーは、開示したモノマーまたはダイマーのいずれからも製造することができるが、好ましくは、トリヨードベンゼン誘導体が、ヨーパミドール、ヨーメプロール、ヨーペントール（iopentol）、ヨーヘキソール、メトリザミド（metrizamide）、ヨープロミド（iopromide）、ヨーグラミド（iogulamide）、ヨーシミド（iosimide）、ヨーバーソール（ioversol）、ヨーキシラン（ioxilan）、ヨートロラン（iotrolan）、ヨーグルニド（ioglunide）、ヨーグルカミド（ioglucamide）、ヨーシビドール（iocibidol）またはヨーグルコール（ioglucol）のモノマー、およびヨージキサノール（iodixanol）、ヨーデコール（iodecol）、ヨートロール（iotrol）、ヨーフラトール（iofratol）等などのダイマーから選ばれるものである。意図される化合物の幾つかを、後記表ＡおよびＢにリストする。表ＡおよびＢにおいて、モノマーとしてヨーパミドール、ヨーヘキソールおよびヨーメプロール、並びにダイマーとしてヨージキサノールが好ましい化合物である。
本発明の経口または直腸投与しうるＸ線造影組成物は、１種以上のポリマー、ホモポリマー、またはポリマー／コポリマーとホモポリマーの混合物以外に、通常の賦形剤を含有しうる。すなわち、たとえば、かかる造影組成物は、天然または人工の香味料、オレンジジュースなどのフルーツジュース、シュガーおよび他の添加物を包含しうる。等張性を保つため、ポリマーは通常、マンニトールまたはキシリトールと共に配合される。本発明の造影組成物は特に、ＧＩ管のＸ線画像形成で使用するときに有効である。
本発明化合物の製造方法は、トリヨードベンゼン誘導体を塩化アクリロイルなどのアクリル酸誘導体でエステル化してモノマーを生成し、次いで該モノマーを重合または共重合する。該方法の特に有用な改変は、アクリル酸誘導体によるエステル化の前に、トリヨードベンゼン誘導体の１つを除く全てのヒドロキシル基をケトンで不活性化することである。使用するケトンは、いずれのジアルキルケトンであってもよいが、好ましくはジエチルケトンまたはアセトンである。
ＧＩ管の画像形成用Ｘ線造影組成物の安定な粘稠またはゲル化懸濁液の製造法は、本発明のポリマー／ホモポリマーを生理学的に許容しうる担体相に懸濁することによる。
本発明ポリマーの組成物の用途は、ヒトまたは動物患者の胃腸管のＸ線画像形成、およびヒトまたは動物患者の食道−胃−十二指腸管の画像形成用のＸ線造影剤（組成物）の製造にある。
また本発明ポリマーの用途として、大脳動脈瘤疾病の腔充填のＸ線監視用のポリマー充填材料も意図される。
次に実施例を挙げて、本発明をより具体的に説明する。
実施例１
エステル化度、すなわち、アクリル酸／ヨーパミドールのモル比の異なる、ヨーパミドールのアクリル酸エステルを、反応混合物中の反応体比を変えて製造する。
７．７７g（０．０１モル）のヨーパミドール（ＩＯＰ）を、８０℃の６gの蒸留水に溶解する。溶解の状態で０．０３モルのＮaＨＣＯ3を加え、溶液を放冷して３０℃とし、クロロホルム（１５ml）中の塩化アクリロイル（ＡＣＲ）（２．７２g）の０．０３モル溶液を滴下し、得られる混合物を室温にて２時間磁気撹拌する。クロロホルムおよび残留塩化アクリロイルのいずれも、蒸発で除去し、（ＡＣＲ／ＩＯＰ＝３：１）エステルの水溶液をポリマーの製造に用いる。
また、ヨーパミドール／アクリル酸＝１／１および１／２比のエステルも、同じ合成ルートを行って製造する（ＡＣＲ／ＩＯＰ＝１／１およびＡＣＲ／ＩＯＰ＝２／１）。
実施例２
実施例１に従って製造したエステルを以下の手順で重合する。すなわち、エステルの水溶液を一定撹拌下９０℃に加熱し、次いで触媒として少量の過硫酸カリウムを加える。反応混合物をさらに８０〜９０℃にて１５〜６０分間加熱し、得られるゲルに１５０〜２００mlの蒸留水を加える。ゲルをポリトロン（Ｐolytron）ホモジナイザーに通し、得られる懸濁液を遠心分離する。下層部をpＨ〜６まで蒸留水で洗い、次いで２００mlの水に再懸濁し、凍結乾燥する。
アクリル酸比が高い、たとえば２／１または３／１の混合物において、重合はほぼ一瞬に進行し、そこそこ硬いゲルが生成する。ヨーパミドールとアクリル酸が等モル量の場合、重合は遅く（たとえ触媒の添加量をふやしても）、得られるポリマーはゲルというよりむしろ粘稠溶液の形状である。従って、この場合、ポリマーの沈澱はエタノール中で行なう。全ての場合のポリマーの収率は、そこそこ良好（３０〜４０％）で、そのヨウ素含有量は３２．８％および３４％である。３つのポリマーのＣＴ走査計分析による結果を表１に示す。
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得られる結果から、最も好適なポリマーはヨーパミドールとアクリル酸が等モル比であるモノマーから作ったものといえるが、それは、該ポリマーを用いて、高濃度（１００g／l）および粘稠なポリマー溶液を製造しうるからである。高いヨウ素含有量（３４％）のポリマーの高い粘度および生物接着力は、本発明のポリマーを特にＧＩ放射線学上興味あるものにする。
実施例３
ＩＯＭ−ＤＡの合成
５g（６．４３ミリモル）のヨーメプロールを１８５mlの乾燥アセトンに溶解し、１．５gのＦeＣl3を加え、溶液を室温で撹拌する。反応に続いて、溶剤としてＣＨＣl3／ＣＨ3ＯＨ（９：１）混合物を用いて薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を行なう。反応は、２５時間後５０mlの１０％Ｋ2ＣＯ3溶液を加えて停止し、アセトンを蒸発し、残渣をクロロホルム（５０ml×３）で抽出する。次いでクロロホルム溶液を蒸留水（５０ml×２）で洗い、Ｎa2ＳＯ4上で４時間乾燥し、濾過する。クロロホルムを蒸発し、油状残渣を酢酸エチルに溶解し、溶液を−２０℃にて一夜放置して晶出せしめる。母液の蒸発後、得られる析出物（ＩＯＭ−ＤＡ）をエーテル中で再結晶し、濾過し、洗う。収量は４．６g（または８５．８％）で、融点２３５〜２３８℃である。化合物の構造をＮＭＲで確認した（図１参照）。
ＩＯＭ−ＤＡエステルの合成
得られる４g（４．８ミリモル）のジ−Ｏ−イソプロピリデン−ヨーメプロール（ＩＯＭ−ＤＡ）を、１００mlの無水ジクロロメタンに部分溶解する。溶液に、８００μl（５．６ミリモル）のトリエチルアミンおよび０．４７２g（５．２ミリモル）の塩化アクリロイルを加える。混合物を室温で２４時間撹拌し、反応に続いて、溶剤としてＣＨＣl3／ＣＨ3ＯＨ（９：１）混合物を用いて薄層クロマトグラフィーを行なう。反応後、反応混合物を水（１００ml）で３回洗い、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、ジクロロメタンを蒸発する。得られる３．４８g（８１．７％）の沈澱物を、１２０mlのエーテルで洗う。白色固体沈澱物（ＡＣＲＩＯＭ−ＤＡ）の融点は２５４〜２５５℃、ＭＷ＝８８７．２５およびヨウ素含有量４３％（理論値）である。保護されたヨーメプロールのアクリル酸エステルの構造は、ＮＭＲで確認した（図２参照）。
不活性化部位の脱保護
２gのエステルを８０mlの酢酸（９９％）に溶解する。溶解後、２０mlの蒸留水を加え、反応物を透明黄色溶液中で得た後、溶剤としてＣＨＣl3／ＣＨ3ＯＨ（９：１）混合物を用いて薄層クロマトグラフィーを行なう。２４時間後になって、混合物中の分子の全てのＯＨ部位が遊離する。４００mlの蒸留水を加え、水溶液を−４０℃に冷凍し、凍結乾燥する。１．８７gの固体（ＡＣＲＩＯＭ）を回収し、これはほぼ１００％の収率を示した。構造はＮＭＲで確認した（図３参照）。次いで、このように製造した物質は、以下の如く、ホモ重合および／またはアクリル酸と共重合する。
ホモ重合
ＡＣＲＩＯＭのホモ重合は、実質的に実施例２の記載と同様な方法で行なった。すなわち、０．５gのＡＣＲＩＯＭを２mlの蒸留水に溶解し、溶液を８５℃に加熱し、透明黄色溶液に少量のＫ2Ｓ2Ｏ8触媒を加える。反応はそこそこ速く、１５分以内で終了する。水を除去し、残留する粘稠析出物に、２５mlのエタノールを加え、化合物が淡黄色粉末で沈澱する。粉末を濾取し、エタノールで洗い、乾燥する（m＝０．４g）。（ＡＣＲＩＯＭ）nホモポリマーの収率は８０％であった。
ＡＣＲＩＯＭ−ＡＣの共重合
次いで同様な手順を行って、ＡＣＲＩＯＭを異なる量のアクリル酸（モル比１：５および１：１０）と共重合する。モル比１：５および１：１０の場合に得られる収率はそれぞれ、５４．４％および４８．４％であった。これらのポリマーは、有機溶剤中わずかな溶解性を示し、水中でゲルを形成した（１：１０コポリマーは急速にゲル化し、（ＡＣＲＩＯＭ）nは遅い）。
製造した化合物のＣＴ分析の前に、ヨーメプロール濃度（ヨウ素の量）の異なるヨーメプロール溶液の不透明化（ハウンスフィールド（Ｈounsfield）単位：Ｈ．Ｕ．）を測定することにより、検量線を得た。この検量線は、溶液中に存在するヨウ素の濃度と不透明化（Ｈ．Ｕ．単位）の直線関係を示した。
ホモポリマーと２つのコポリマーの水溶液を、ＣＴ走査計（Ｐicker  ＰＱ１２００ＳＸ、kＶ：９０、mＡ：３５、Ｆilter  Ｃ、Ｗindow４２５／２１５、面積１０cm2）で分析した。得られる結果を表２に示す。
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実施例４
実施例３に従って製造したモノ置換モノマー（ＡＣＲＩＯＭ）をアクリル酸と共重合し、実施例２の手順に従って製造したジ置換アクリロイル／ヨーパミドール（モル比２：１）を架橋剤として用いる。ＡＣＲＩＯＭモノマー、アクリル酸および架橋剤（アクリロイル／ヨーパミドール＝２：１）のモル比に基づき、高い不透明化および非常に良好な生物接着力を示す、粘稠溶液またはゲルの架橋コポリマーを得ることができる。
実施例５
ＩＯＤＩＸ−ＤＡの合成
１０g（６．４５ミリモル）のヨージキサノール（ＩＯＤＩＸ）を４００mlの乾燥アセトンに溶解し、３gのＦeＣl3を加え、溶液を室温で撹拌する。反応に続いて、溶剤としてＣＨＣl3／ＣＨ3ＯＨ（９：１）混合物を用いて薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を行なう。反応は、２５時間後１００mlの１０％Ｋ2ＣＯ3溶液を加えて停止し、アセトンを蒸発し、残渣をクロロホルム（１００ml×３）で抽出する。次いでクロロホルム溶液を蒸留水（１００ml×２）で洗い、Ｎa2ＳＯ4上で４時間乾燥し、濾過する。クロロホルムを蒸発し、油状残渣を酢酸エチルに溶解し、溶液を−２０℃にて一夜放置して晶出せしめる。母液の蒸発後、得られる析出物（ＩＯＤＩＸ−ＤＡ）をエーテル中で再結晶し、濾過し、洗う。収量は９．７g（または８８％）であった。化合物の構造は、ＮＭＲで確認した。
ＩＯＤＩＸ−ＤＡエステルの合成
得られる８g（４．７ミリモル）のジ−Ｏ−イソプロピリデン−ヨージキサノール（ＩＯＤＩＸ−ＤＡ）を、２００mlの無水ジクロロメタンに部分溶解する。溶液に、８００μl（５．６ミリモル）のトリエチルアミンおよび０．４７２g（５．２ミリモル）の塩化アクリロイルを加える。混合物を室温で２４時間撹拌し、反応に続いて、溶剤としてＣＨＣl3／ＣＨ3ＯＨ（９：１）混合物を用いて薄層クロマトグラフィーを行なう。反応後、反応混合物を水（２００ml）で３回洗い、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、ジクロロメタンを蒸発し、得られる７g（８４．４％）の沈澱物を２５０mlのエーテルで洗う。アクリル酸エステル（ＡＣＲＩＯＤＩＸ−ＤＡ）の構造は、ＮＭＲで確認した。
不活性化部位の脱保護
４g（２．２５ミリモル）のエステルを、１６０mlの酢酸（９９％）に溶解する。溶解後、４０mlの蒸留水を加え、反応物を透明黄色溶液中で得た後、溶剤としてＣＨＣl3／ＣＨ3ＯＨ（９：１）混合物を用いて薄層クロマトグラフィーを行なう。２４時間後になって、混合物中の分子の全てのＯＨ部位が遊離する。６００mlの蒸留水を加え、水溶液を−４０℃に冷凍し、凍結乾燥する。３．９５gの固体（ＡＣＲＩＯＤＩＸ）を回収し、これはほぼ１００％の収率を示した。構造はＮＭＲで確認した。次いで、このように製造した物質は、以下の如く、ホモ重合および／またはアクリル酸と共重合する。
ホモ重合
ＡＣＲＩＯＤＩＸのホモ重合は、実質的に実施例２の記載と同様な方法で行なった。すなわち、１．５gのＡＣＲＩＯＤＩＸを６mlの蒸留水に溶解し、溶液を８５℃に加熱し、透明黄色溶液に少量のＫ2Ｓ2Ｏ8触媒を加える。反応はそこそこ速く、１５分以内で終了する。水を除去し、残留する粘稠析出物に、７５mlのエタノールを加え、化合物が淡黄色粉末で沈澱する。粉末を濾取し、エタノールで洗い、乾燥する。（ＡＣＲＩＯＤＩＸ）nホモポリマーの収率は８７％であった。
ＡＣＲＩＯＤＩＸ−ＡＣの共重合
次いで同様な手順を行って、ＡＣＲＩＯＤＩＸを異なる量のアクリル酸（モル比１：５および１：１０）と共重合する。モル比１：５および１：１０の場合に得られる収率はそれぞれ、５１．５％および４６．２％であった。これらのポリマーは、有機溶剤中わずかな溶解性を示し、水中でゲルを形成した（１：１０コポリマーは急速にゲル化し、（ＡＣＲＩＯＤＩＸ）nは遅い）。
ホモポリマーと２つのコポリマーの水溶液を、ＣＴ走査計（Ｐicker  ＰＱ１２００ＳＸ、kＶ：９０、mＡ：３５、Ｆilter  Ｃ、Ｗindow４２５／２１５、面積１０cm2）で分析した。得られる結果は、実施例２で得たものに類するものであった。
実施例６（比較実験）
本発明ポリマー（図４の曲線a）、ＥＰ−Ａ−０４３６３１６（実施例１５，１６および１８）のポリマー（図４の曲線b）、およびヨーメプロールとカルボポールの混合物（図４の曲線c）に関する生物接着性テストの記述
特注のセル（cell）を備えた引張試験機（ツウィック（Ｚwick）タイプ１０７４）を用い、インビトロ法で、生物接着性の結合強さを、ポンチェル（Ｐonchel）らの「Ｉntern．Ｊourn．of Ｐharmaceutics」（３８、６５頁、１９８７年）の記載に準じて測定する。圧縮したポリマーのタブレットをセルにねじ（screw）で取り付け、生物組織としてマウスの胃の内部面を用いる。測定の始めに、タブレットの表面を２０μlの水で湿らし、湿ったタブレット面を生物組織に押しつけ（圧力＝２ニュートン）、この条件下で３０秒間保持する。次いで２mm／分の速度にて、一定の引張力を２５℃および相対湿度６０％で加える。破断点までの伸びの関数として力を記録する。破断点の力を記録し、試験ポリマーを分類する。５ニュートンもしくはそれ以上の力を示すポリマーを、生物接着性と見なした。これらの測定結果をグラフで図４に示す。図４の結果によれば、本発明ポリマー（a）は高い生物接着力を示し、ＥＰ−Ａ−０４３６３１６の実施例１５、１６および１８に従って製造したポリマーは比較的に弱い生物接着力を示したのに対し、ヨーパミドール／カルボポール混合物（c）の生物接着力は２つのポリマーの中間であった。
実施例７
以下に報告する実験において、実施例２の開示に準じるが（ポリマーはモル比１：１のアクリロイル／ヨーパミドールを用いて得る）、125Ｉ−標識ヨーパミドール（標識付けはＣＩＳ−ＢＩＯＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ；Ｇif−sur−Ｙvette−Ｆranceにより行なう）を用いて、ポリマー溶液を調製する。濃度は、約１０mgヨウ素／mlに相当する３０mgポリマー／mlに調整する。サンプル（a）の125Ｉ量は約２０００００cpm／mlをなす。またポリマー溶液は、等張性を保つため０．３ミリモル／mlのマンニトールを含有する。
対照として用いる他のサンプル（b）は、ＥＰ−Ａ−０４３６３１６の実施例１５、１６および１８に従って、但し、出発物質として125Ｉ−標識５−アミノ−２，４，６−トリヨード−イソフタル酸（Ｃis Ｂio Ｉnternational）を用いて調製する。ポリマー濃度は、約１０mg／mlのヨウ素濃度を得る６０mg／mlである。同サンプルの125Ｉ量は約２０００００cpm／mlをなす。またポリマー溶液は、等張性を保つため０．３ミリモル／mlのマンニトールを含有する。
さらに対照として用いるサンプル（c）は、１０mg／mlのカルボポール９３４（グッドリッチ・カンパニー社より市販のポリマー）および０．３ミリモル／mlのマンニトールを含有する水に、125Ｉ−標識ヨーパミドールを溶解することにより調製する（２０mgヨーパミドール／ml、すなわち、１０mgヨウ素／ml）。
投与の前２４時間水以外は絶食保持した、スプラーグ（Ｓprague）−ダウレイ（Ｄawley）ラット（約１８０〜２００g）に、５mlのサンプル（a〜c）を投与する。各サンプルは、ボール先端注射器で胃内に投与する。各サンプルの125Ｉ−トレーサ量は、約１０6cpmをなす。
０．５、１、１．５、２、３および６時間の間隔で、マウスを殺し、検査のため胃を切除する。
ここでの試験は、胃の放射性反応および得られる結果と時間の相関関係を評価することにある。結果は包括して、胃の中に残存する注入量の百分率（ＩＤ％）（時間を関数として）で表示するが（図５に示す）、これによれば、サンプルbとcは類似の結果、すなわち、胃の通過時間に関してポリマーの顕著な影響力は見られず、これに対し、サンプルaは通過時間をかなりに遅らせることにより、ＣＴ下の映像時に良好な不透明化および長時間の検査を可能ならしめることが認められる。
この実施例で報告する実験において、担体相を成分担体（component  carrier）の混合物に代えた場合、通過と滞留の中間割合が見られた。このため、本発明の組成物は、消化管部分のＣＴ画像形成を行なうことができる期間の長さをコントロールすることができる。
実施例８
投与の前２４時間水以外は絶食保持した、ＯＦＡ雌ラット（約１８０〜２００g）に、実施例３に従って製造したホモポリマーの４．５mlサンプルを投与する。サンプルは、ボール先端注射器で胃内に投入し、ラットをＣＴ走査計（Ｐicker  ＰＱ２０００ＳＸ、kＶ：１３０、mＡ：３０，５０mＡs；スキャン（Ｓcan）タイプaxial）で走査する。
記録した結果を図６に示す。図６（a）は投与の１０分後に得られる胃の画像、図６（b）は投与の１時間後に得られる胃／門脈／十二指腸の画像、図６（c）は投与の８時間後に得られる空腸／回腸の画像、および図６（d）は投与の２４時間後に得られる結腸の画像である。これらの結果は明らかに、ＣＴ下の映像時の良好な不透明化および長期の検査を証明する。
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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