(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0004177484.tif 000062
の化合物または式Ｉの化合物の立体異性体または式Ｉの化合物の生理学的に許容し得る塩。
上記式において、
Ｒ1は、１．フェニル、または
２．１個または２個のハロゲンまたはＲ4−(Ｒ5)Ｎ−によって置換されたフェニルであり、
Ｒ2、Ｒ4およびＲ5は、同一または異なり、そして
１.  水素原子、または
２.  (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−であり、
Ｒ3およびＧは、同一または異なり、そして
１.  水素原子、
６.  Ｒ6−Ｃ(Ｏ)−〔式中、Ｒ6は、
6.1.  (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−（アルキルは未置換または以下の群2.1〜2.14
2.1.  線状、環状または分枝鎖状の(Ｃ1〜Ｃ7)−アルキル、
2.2.  −ＯＨ、
2.3.  (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、
2.4.  (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｏ−、
2.5.  (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル−Ｏ−、
2.6.  ハロゲン、
2.7.  −ＣＦ3、
2.8.  −ＣＮ、
2.9.  −ＮＯ2、
2.10.  ＨＯ−Ｃ(Ｏ)−、
2.12.  メチレンジオキソ、
2.13.  Ｒ4−(Ｒ5)Ｎ−Ｃ(Ｏ)−、
2.14.  Ｒ4−(Ｒ5)Ｎ−
の置換分または(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキルによって置換されている）、
6.2.  (Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル（シクロアルキルは未置換または2.1〜2.14に記載された置換分によって置換されている）、
6.3.  (Ｃ2〜Ｃ6)−アルケニル−（アルケニルは未置換または１〜３個の
6.3.1.  フェニル（フェニルは未置換または2.1〜2.14に記載された１〜３個の置換分によって置換されている）、
6.3.2.  ヘテロアリール（ヘテロアリールは未置換または2.1〜2.14に記載された置換分によって置換された以下の群3.1〜3.16
3.1.  ピロール、
3.2.  ピラゾール、
3.3.  イミダゾール、
3.4.  トリアゾール、
3.5.  チオフェン、
3.6.  チアゾール、
3.7.  オキサゾール、
3.8.  イソオキサゾール、
3.9.  ピリジン、
3.10.  ピリミジン、
3.11.  インドール、
3.12.  ベンゾチオフェン、
3.13.  ベンズイミダゾール、
3.14.  ベンズオキサゾール、
3.15.  ベンゾチアゾール、または
3.16.  ベンゾトリアゾール
であり、そして未置換または2.1〜2.14に記載された１〜３個の置換分によって置換されている）、または
6.3.3.  2.1〜2.14に記載された基
によって置換されている）、
6.4.  フェニル−(ＣＨ2)m−（式中、フェニルは未置換または2.1〜2.14に記載された１〜３個の置換分によって、−Ｏ−ＣＦ3、−ＳＯ2−ＮＨ2によってまたはベンジルによって置換されており、そして−(ＣＨ2)−基の水素原子は場合によっては基−ＣＯＯＨによって置換されていてもよく、そしてｍは整数０、１、２または３である）、
6.5.  ナフチル、
6.6.  アダマンチルまたは
6.7.  ヘテロアリール−(ＣＨ2)m−（式中、ヘテロアリールは3.1〜3.16に定義された通りであり、そして2.1〜2.14に記載された置換分によって置換されることができ、そしてｍは整数０、１、２または３である）である〕、
７.  Ｒ6−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−（式中、Ｒ6は上述した通りである）、
８.  Ｒ6−ＣＨ(ＮＨ2)−Ｃ(Ｏ)−（式中、Ｒ6は上述した通りである）、
９.  Ｒ8−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(Ｏ)−〔式中、Ｒ8は
9.1.  水素原子、
9.2.  (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−、
9.3.  フェニル−(ＣＨ2)m（式中、フェニルは未置換または2.1〜2.14に記載された１個または２個の置換分によって置換されており、そしてｍは整数０、１、２または３である）
であり、そして
Ｒ7は水素原子または(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルである〕、
１１.  Ｒ6−ＳＯ2−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(Ｏ)−（式中、Ｒ6およびＲ7は上述した通りである）であり、
但し、Ｒ3とＧは同時に水素原子とはならず、または
Ｒ3およびＧはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、以下：
【化２】
0004177484.tif 000063
（式中、ｒは整数１または２であり、Ｒ10は2.1〜2.14に記載された基であり、そしてＲ7およびｍは上述した定義を有し、そして式IIｇにおいて、環中の炭素原子は、場合によっては硫黄またはＳＯ2によって置換されていてもよい）の環を形成し、
Ａは、(ａ)  共有結合、または
(ｂ)  −Ｏ−であり、
Ｂは、(ａ)  −(ＣＨ2)m−（式中、ｍは０である）であり、
Ｄは−(ＣＨ2)ｓ−（式中、ｓは整数１、２、３、４、５または６であり、そして鎖炭素原子の１個は、場合によっては−Ｓ−によって置換されていてもよい）であり、そして  Ｘは、−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【請求項２】
Ｒ1が、１.  フェニル、または
２.  フェニル〔該基は１個の
2.1.  ハロゲン、または
2.2.  Ｒ4−(Ｒ5)Ｎ−（式中、Ｒ4およびＲ5は、同一または異なりそして
2.2.1.  (Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルである）
によって置換されている〕であり、
Ｒ2が水素原子であり、
ＧおよびＲ3が異なっており、そして
Ｇは、水素原子でありそして
Ｒ3は、３.  Ｒ6−Ｃ(Ｏ)−〔式中、Ｒ6は、
3.1.  (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル（アルキルは、線状、分枝鎖状または環状である）、
3.2.  フェニル−(ＣＨ2)r−（式中、フェニルは未置換または2.1〜2.14に記載された１個または２個の置換分によって置換されており、そして−(ＣＨ2)−基の水素原子は場合によっては基−ＣＯＯＨによって置換されていてもよく、そしてｒは０、１、２または３である）または
3.3.  ヘテロアリール−(ＣＨ2)o−（式中、ヘテロアリールは3.1〜3.15に定義された通りであり、そして未置換または2.1〜2.14に記載された置換分によって置換されており、そしてｏは０、１、２または３である）である〕
であるか、または
Ｒ3およびＧはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、式IIｇ（式中、ｒは１である）の環を形成し、
Ａは共有結合であり、
Ｂは−(ＣＨ2)p−であり、そしてｐは０であり、
Ｄは−(ＣＨ2)q−であり、そしてｑは整数２、３または４であり、そして
Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
式(Ｘ)
【化３】
0004177484.tif 000064
（式中、Ｒ1、Ａ、Ｘ、Ｂ、Ｒ2、Ｒ3およびＤは、請求項１記載の式Ｉの化合物に記載した定義を有し、そしてＲ9は水素原子または(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルである）の化合物または式Ｘの化合物の立体異性形態または式Ｘの化合物の生理学的に許容し得る塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規な置換ジアミノカルボン酸、その製法および医薬としてのその使用に関するものである。
特許出願ＥＰ ０ ６０６ ０４６、ＷＯ ９５／３５２７６およびＷＯ ９６／２７５８３には、アリールスルホンアミドヒドロキサム酸およびマトリックスメタロプロティナーゼ阻害剤としてのこれらの化合物の作用が記載されている。特定のアリールスルホンアミドカルボン酸は、トロンビン阻害剤（ＥＰ ０ ４６８２３１）およびアルドースレダクターゼ阻害剤（ＥＰ ０ ３０５ ９４７）の製造のための中間体として使用されている。また、特許出願ＥＰ ０ ７５７ ０３７には、メタロプロティナーゼ阻害剤としてのスルホニルアミノカルボン酸誘導体の作用が記載されている。
さらに、アリールスルホニル基はα−アミノカルボン酸のアミノ官能基の有効な保護基として有用であることが証明されている（R. Roemmele, H. Rapoport, J. Org. Chem. 53(1988) 2367-2371)。
【０００２】
結合組織疾患を処理するための活性化合物の研究過程において、本発明によるジアミノカルボン酸はマトリックスメタロプロティナーゼの強力な阻害剤であることが見出された。ストロメリシン（マトリックスメタロプロティナーゼ３）および好中球コラゲナーゼ（ＭＭＰ−８）の酵素は、特にプロテオグリカンの分解における軟骨組織の重要な構成成分として実質的にかかわりをもっているので（A.J. Fosang等、J. Clin. Invest. 98(1996) 2292-2299)、特定の価値は、実質的にこれらの両酵素の阻害にある。
【０００３】
従って、本発明は式Ｉ
【化２１】
0004177484.tif 000002
の化合物および（または）式Ｉの化合物の立体異性体および（または）式Ｉの化合物の生理学的に許容し得る塩に関するものである。
【０００４】
上記式において、
Ｒ1は、１．フェニル、
２．１個または２個の
2.1.  線状、環状または分枝鎖状の(Ｃ1〜Ｃ7)−アルキル、
2.2.  −ＯＨ、
2.3.  (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、
2.4.  (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｏ−、
2.5.  (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル−Ｏ−、
2.6.  ハロゲン、
2.7.  −ＣＦ3、
2.8.  −ＣＮ、
2.9.  −ＮＯ2、
2.10.  ＨＯ−Ｃ(Ｏ)−、
2.11.  (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、
2.12.  メチレンジオキソ、
2.13.  Ｒ4−(Ｒ5)Ｎ−Ｃ(Ｏ)−、
2.14.  Ｒ4−(Ｒ5)Ｎ−
によって置換されたフェニル、または
３．未置換または2.1〜2.14に記載されたような置換分によって置換された以下の群3.1〜3.16
3.1.  ピロール、
3.2.  ピラゾール、
3.3.  イミダゾール、
3.4.  トリアゾール、
3.5.  チオフェン、
3.6.  チアゾール、
3.7.  オキサゾール、
3.8.  イソオキサゾール、
3.9.  ピリジン、
3.10.  ピリミジン、
3.11.  インドール、
3.12.  ベンゾチオフェン、
3.13.  ベンズイミダゾール、
3.14.  ベンズオキサゾール、
3.15.  ベンゾチアゾール、または
3.16.  ベンゾトリアゾール
からのヘテロ芳香族基であり、
【０００５】
Ｒ2、Ｒ4およびＲ5は、同一または異なり、そして
１.  水素原子、
２.  (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−、
３.  ＨＯ−Ｃ(Ｏ)−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−、
４.  フェニル−(ＣＨ2)o−（式中、フェニルは未置換または2.1〜2.14に記載されたような１個または２個の置換分によって置換されており、そしてｏは整数０、１または２である）または
５.  ピコリルであるか、または
６.  Ｒ4およびＲ5は、環アミノ基と一緒になって４〜７員の環（炭素原子の１個は場合によっては−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−によって置換されていてもよい）を形成し、
Ｒ3およびＧは、同一または異なり、そして
１.  水素原子、
２.  (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−（アルキルは線状、分枝鎖状または環状である）、
３.  (Ｃ2〜Ｃ6)−アルケニル−、
４.  フェニル−(ＣＨ2)m−（式中、フェニルは未置換または2.1〜2.14に記載されたような１個または２個の置換分によって置換されており、そしてｍは整数０、１、２または３である）、
５.  ヘテロアリール−(ＣＨ2)m−（式中、ヘテロアリールは3.1〜3.16に定義された通りでありそして（または）2.1〜2.14に記載されたような置換分によって置換されており、そしてｍは整数０、１、２または３である）、
【０００６】
６.  Ｒ6−Ｃ(Ｏ)−〔式中、Ｒ6は、
6.1.  (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−（アルキルは未置換または2.1〜2.14に記載されたような置換分または(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキルによって置換されている）、
6.2.  (Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル（シクロアルキルは未置換または2.1〜2.14に記載されたような置換分によって置換されている）、
6.3.  (Ｃ2〜Ｃ6)−アルケニル−（アルケニルは未置換または１〜３個の
6.3.1.  フェニル（フェニルは未置換または2.1〜2.14に記載されたような１〜３個の置換分によって置換されている）、
6.3.2.  ヘテロアリール（ヘテロアリールは3.1〜3.16に定義された通りであり、そして未置換または2.1〜2.14に記載されたような１〜３個の置換分によって置換されている）、または
6.3.3.  2.1〜2.14に記載された基
によって置換されている）、
6.4.  フェニル−(ＣＨ2)m−（式中、フェニルは未置換または2.1〜2.14に記載されたような１〜３個の置換分によって、−Ｏ−ＣＦ3、−ＳＯ2−ＮＨ2−、−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−ＣＦ3によって、またはベンジルによって置換されており、そして−(ＣＨ2)−基の水素原子は場合によっては基−ＣＯＯＨによって置換されていてもよく、そしてｍは整数０、１、２または３である）、
6.5.  ナフチル、
6.6.  アダマンチルまたは
6.7.  ヘテロアリール−(ＣＨ2)m−（式中、ヘテロアリールは3.1〜3.16に定義された通りであり、そして(または）2.1〜2.14に記載されたような置換分によって置換されており、そしてｍは整数０、１、２または３である）である〕、
７.  Ｒ6−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−（式中、Ｒ6は上述した通りである）、
８.  Ｒ6−ＣＨ(ＮＨ2)−Ｃ(Ｏ)−（式中、Ｒ6は上述した通りである）、
９.  Ｒ8−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(Ｏ)−〔式中、Ｒ8は
9.1.  水素原子、
9.2.  (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−、
9.3.  フェニル−(ＣＨ2)m（式中、フェニルは未置換または2.1〜2.14に記載されたような１個または２個の置換分によって置換されており、そしてｍは整数０、１、２または３である）または
9.4.  ヘテロアリール−(ＣＨ2)m（式中、ヘテロアリールは3.1〜3.16に定義した通りでありそして（または）2.1〜2.14に記載したような置換分によって置換されており、そしてｍは整数０、１、２または３である）であり、そして
【０００７】
Ｒ7は水素原子または(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルであり、または
Ｒ7およびＲ8は、これらが結合している窒素原子と一緒になって４〜７−員環を形成し、そして環は未置換または環中の炭素原子は−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−によって置換されている〕、
１０.  Ｒ6−ＳＯ2−（式中、Ｒ6は上述した通りである）、
１１.  Ｒ6−ＳＯ2−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(Ｏ)−（式中、Ｒ6およびＲ7は上述した通りである）、
１２.  Ｒ6−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＲ7)−〔式中、Ｒ6およびＲ7は上述した通りであるか、または
12.1.  (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｃ(Ｏ)−、
12.2.  −ＮＯ2または
12.3.  −ＳＯ2−(ＣＨ2)q−フェニル（式中、フェニルは未置換または2.1〜2.14に記載したような１個または２個の置換分によって置換されており、そしてｑは整数０、１、２または３である）である〕、
【０００８】
１３.  式
【化２２】
0004177484.tif 000003
（式中、ｍは整数０、１、２または３であり、そしてＷは窒素、酸素または硫黄原子である）であり、または
【０００９】
Ｒ3およびＧはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、式IIａ〜IIｂ
【化２３】
0004177484.tif 000004
（式中、ｒは整数１または２であり、Ｒ10は2.1〜2.14に記載されたような基であり、そしてＲ7およびｍは上述した定義を有し、そして式IIｇにおいて、環中の炭素原子は、場合によっては酸素、硫黄、ＳＯ2または窒素原子（窒素原子は未置換またはＲ2によって置換されている）によって置換されていてもよい）の環を形成し、
【００１０】
Ａは、(ａ)  共有結合、
(ｂ)  −Ｏ−、
(ｃ)  −ＣＨ＝ＣＨ−または
(ｄ)  −Ｃ≡Ｃ−であり、
Ｂは、(ａ)  −(ＣＨ2)m−（式中、ｍは上述した定義を有する）、
(ｂ)  −Ｏ−(ＣＨ2)q（式中、ｑは整数１、２、３、４または５である）または
(ｃ)  −ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ｄは−(ＣＨ2)ｓ−（式中、ｓは整数１、２、３、４、５または６であり、そして鎖炭素原子の１個は、場合によっては任意に置換された−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−によって置換されていてもよい）でありそして
Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−、酸素原子または硫黄原子である。
【００１１】
Ｒ1が、１.  フェニル、または
２.  フェニル〔該基は１個の
１.  ハロゲン、特に塩素または弗素または
２.  Ｒ4−(Ｒ5)Ｎ−（式中、Ｒ4およびＲ5は、同一または異なりそして
2.1.  (Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルであるか、または
2.2.  Ｒ4およびＲ5は、環アミノ基と一緒になって５−６員環（炭素原子の１個は場合によっては−Ｏ−または−ＮＨ−によって置換されていてもよい）を形成する）
によって置換されている〕であり、
【００１２】
Ｒ2が水素原子であり、
ＧおよびＲ3が異なっており、そして
Ｇは水素原子または(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり、そして
Ｒ3は、１.  フェニル−(ＣＨ2)m（式中、フェニルは未置換または2.1〜2.14に記載されたような１個または２個の置換分によって置換されており、そしてｍは整数１である）、
２.  ヘテロアリール−(ＣＨ2)n（式中、ヘテロアリールは3.10に定義した通りであり、そして未置換または2.1〜2.14に記載されたような置換分によって置換されており、そしてｎは０である）、
３.  Ｒ6−Ｃ(Ｏ)−〔式中、Ｒ6は、
3.1.  (Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル（アルキルは線状、分枝鎖状または環状である）、
3.2.  フェニル−(ＣＨ2)r−（式中、フェニルは未置換または2.1〜2.14に記載されたような１個または２個の置換分によって置換されており、そして−(ＣＨ2)−基の水素原子は場合によっては基−ＣＯＯＨによって置換されていてもよく、そしてｒは０、１、２または３である）または
3.3.  ヘテロアリール−(ＣＨ2)o−（式中、ヘテロアリールは3.1〜3.15に定義された通りであり、そして未置換または2.1〜2.14に記載されたような置換分によって置換されており、そしてｏは０、１、２または３である）である〕
【００１３】
４.  Ｒ8−Ｎ(Ｒ7)−Ｃ(Ｏ)−（式中、Ｒ8およびＲ7はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、５−または６−員環を形成し、そして環は未置換または環炭素原子は酸素原子によって置換されている）
であるか、または
Ｒ3およびＧはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、式IIｇ（式中、ｒは１である）の環を形成し、
Ａは共有結合であり、
Ｂは−(ＣＨ2)p−であり、そしてｐは０であり、
Ｄは−(ＣＨ2)q−であり、そしてｑは整数２、３または４であり、そして
Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−である式Ｉの化合物が好ましい。
【００１４】
“Ｒ4およびＲ5は環アミノ基と一緒になって４〜７員の環を形成し、そして（または）炭素原子の１個は−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−によって置換されている”と言う表現は、例えばピロリジン、ピペラジン、モルホリン、ピペリジンまたはチオモルホリンから誘導された基を意味するものである。“ハロゲン”とは、弗素、塩素、臭素または沃素を意味するものである。“アルキル”または“アルケニル”の用語は、炭素鎖が直鎖状または分枝鎖状である炭化水素基を意味するものである。環状アルキル基は、例えば３〜６員の単環式系、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。さらに、アルケニル基はまた、数個の二重結合を有することができる。化学反応の出発物質は既知であるかまたは文献から既知の方法によって容易に製造することができる。
【００１５】
さらに本発明は、式Ｉの化合物および（または）式Ｉの化合物の立体異性形態および（または）式Ｉの化合物の生理学的に許容し得る塩を製造する方法に関するものであり、そしてこの方法は、
(ａ)  塩基の存在下、または適当である場合は脱水剤の存在下において、式III
【化２４】
0004177484.tif 000005
（式中、Ｒ2、Ｒ3、ＤおよびＧは式Ｉにおいて定義された通りである）のジアミノカルボン酸を式IV
【化２５】
0004177484.tif 000006
〔式中、Ｒ1、ＡおよびＢは式Ｉにおいて定義した通りであり、そしてＹはハロゲン原子、イミダゾリルまたは−ＯＲ9（式中、Ｒ9は水素原子、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、フェニル、スクシンイミジル、ベンゾトリアゾリルまたは場合によっては置換されていてもよいベンジルである）である〕のスルホン酸誘導体と反応させて式Ｉの化合物を得るか、または
【００１６】
(ｂ)  上述した条件下において、式Ｖ
【化２６】
0004177484.tif 000007
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｄ、ＧおよびＲ9は上述した定義を有する）のジアミノカルボン酸エステルを式IVのスルホン酸誘導体と反応させて式VI
【化２７】
0004177484.tif 000008
の化合物を得、そして好ましくは塩基または酸の存在下において基Ｒ9を除去して、式VIの化合物を式Ｉの化合物に変換するか、または
【００１７】
(ｃ)  式VII
【化２８】
0004177484.tif 000009
（式中、Ｒ2およびＤは上述した定義を有し、そしてＥはアミノ官能基の保護基である）の保護されたジアミノカルボン酸を式IVのスルホン酸誘導体と反応させて式VIII
【００１８】
【化２９】
0004177484.tif 000010
の化合物を得、それから適当な開裂剤によって保護基Ｅを除去して式VIIIの化合物を式Ｉ
【化３０】
0004177484.tif 000011
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａ、Ｂ、ＤおよびＸは上述した定義を有し、そしてＲ3およびＧは水素原子である）の化合物に変換し、そして適当である場合は、この式Ｉの化合物を塩基の存在下においてＲ3−Ｙ（式中、Ｒ3およびＹは上述した定義を有する）によって反応させて、式Ｉ
【化３１】
0004177484.tif 000012
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ、Ｂ、Ｘは上述した定義を有し、そしてＧは水素である）の化合物を得るか、または
【００１９】
(ｄ)  出発物質としての式IX
【化３２】
0004177484.tif 000013
（式中、Ｒ2、Ｒ9、ＤおよびＥは上述した定義を有する）の保護されたジアミノ酸エステルを、方法変形(ｃ)に記載されたと同じ方法で式Ｘ
【化３３】
0004177484.tif 000014
のエステルに変換し、該化合物を場合によっては、方法変形(ｂ)によって式Ｉの相当する化合物に変換するか、または
【００２０】
(ｅ)  式XI
【化３４】
0004177484.tif 000015
（式中、Ｄは式Ｉにおいて定義した通りであり、そしてＥおよびＦは相互に異なっているＮ−アミノ保護基である）のジアミノカルボン酸を、そのカルボキシル基によって中間体鎖Ｌを経て、式ＰＳの重合体樹脂にカップリングさせて式XII
【００２１】
【化３５】
0004177484.tif 000016
の化合物を得、該化合物を保護基Ｆの選択的除去後に、塩基の存在下、または適当である場合は脱水剤の存在下において、式IV
【化３６】
0004177484.tif 000017
（式中、Ｒ1、Ａ、ＢおよびＹは上述した定義を有する）のスルホン酸誘導体と反応させて式XIII
【化３７】
0004177484.tif 000018
の化合物を得、そして保護基Ｅの除去後に、式XIIIの化合物を塩基または脱水剤の存在下において式XIV
Ｒ6−Ｃ(Ｏ)−Ｙ        (XIV)
（式中、Ｒ6およびＹは上述した定義を有する）のカルボン酸誘導体と反応させて式XV
【００２２】
【化３８】
0004177484.tif 000019
の化合物を得、そしてこの化合物を支持物質からの除去後に式Ｉ
【化３９】
0004177484.tif 000020
（式中、Ｒ1、Ｒ6、Ａ、Ｂ、ＤおよびＸは上述した定義を有する）の化合物に変換することからなる。
【００２３】
使用される式III（但し、Ｒ2、Ｒ3およびＧは水素原子である）の出発化合物は、好ましくは２,３−ジアミノプロピオン酸、２,４−ジアミノ酪酸、オルニチン、リジンおよびホモリジンである。Ｒ3およびＧがアミノ官能基と一緒になってグアニジル基である場合は、アルギニンを使用するのが好ましい。方法変形(ｃ)、(ｄ)および(ｅ)におけるように、式VII、IXおよびXIの出発化合物のアミノ官能基が保護基ＥまたはＦを有している場合は、この選択的アミノ基誘導化は、Houben-Weyl “Methoden der Org. Chemie"〔Methods of Organic Chemistry〕、Volume １５／１に記載されているような方法によって行われる。
【００２４】
この目的に適当な保護基ＥおよびＦは、好ましくはペプチド化学において慣用的に使用されているＮ−保護基、例えばウレタン型の保護基、例えばベンジルオキシカルボニル(Ｚ)、ｔ−ブトキシカルボニル(Ｂｏｃ)、９−フルオレニルメトキシカルボニル(Ｆｍｏｃ)およびアリルオキシカルボニル(Ａｌｏｃ)、または酸アミド型の保護基、特にホルミル、アセチルまたはトリフルオロアセチルまたはアルキル型の保護基、例えばベンジルである。（トリメチルシリル）エトキシカルボニル(Ｔｅｏｃ)基は、特にこの目的に対して適していることが証明された（P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Verlag 1994）。選択的に誘導化された化合物の多くは、また商業的に入手することができる。方法変形(ｃ)に記載したような本発明による式Ｉの化合物の製造は、α−アミノ基へのスルホン酸エステルの導入後に側鎖保護基Ｅの除去を実施し、次いで場合によっては側鎖における遊離アミノ基の多段階誘導化を実施することができる。この操作中、カルボキシル基は遊離形態でまたは基−ＯＲ2とのエステルの形態で存在することができる。基−ＯＲ9が直鎖状の(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル基である場合においては、式Ｉのこのエステルは、この形態（プロドラッグ）で治療に使用することもできる。
【００２５】
Ｒ9が第３ブチル基である場合においては、エステル開裂は好ましくは最後の合成段階においてジエチルエーテル中のＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸を使用して既知方法によって行われる。
【００２６】
式IVのスルホン酸誘導体を製造するための出発物質は、好ましくは、例えば式XVIａ〜XVIｇのスルホン酸またはその塩である。
【化４０】
0004177484.tif 000021
式中、Ｒ10はフェニル２.１〜２.１４に記載された基である。
【００２７】
式XVIａおよびXVIｂのアリールスルホン酸の製造に際しては、適当である場合は触媒、三酸化硫黄およびその付加化合物の存在下においてHouben-Weyl“Methoden der Organischen Chemie”〔Methods of Organic Chemistry〕、Volume 9, 450-546頁に記載された濃硫酸を使用するスルホン化法またはハロスルホン酸、例えばクロロスルホン酸を使用するスルホン化法を使用するのが好ましい。特に、式XVIｂのジフェニルエーテルの場合においては、溶剤としての無水酢酸および濃硫酸の使用（例えば、C.M. Suter, J. Am. Chem. Soc. 53(1931) 1114 参照）または過剰のクロロスルホン酸を使用する反応（J.P. Bassin, R. CremlynおよびF. Swinbourne；Phosphorus, Sulfur and Silicon 72（1992）157）が適当であることが証明された。式XVIｃ、XVIｄまたはXVIｅによるスルホン酸は、相当するアリールアルキルハライドを、水性または水性／アルコール性溶液中で、亜硫酸ナトリウムまたは亜硫酸アンモニウムのような亜硫酸塩と反応させるそれ自体既知の方法で製造することができ、そして反応をテトラ有機アンモニウム塩、例えばテトラブチルアンモニウムクロライドの存在下において促進することができる。
【００２８】
使用される式IVによるスルホン酸誘導体は、特にスルホニルクロライドである。これらの化合物の製造に際しては、一般に２０℃〜使用される反応媒質の沸点の反応温度で、溶媒の不存在下またはオキシ三塩化燐のような溶媒または塩化メチレン、シクロヘキサンまたはクロロホルムのような不活性溶媒の存在下に、相当するスルホン酸またはその塩、例えばナトリウム、アンモニウムまたはピリジニウム塩を既知の方法で五塩化燐または塩化チオニルと反応させる。
【００２９】
方法変形(ａ)、(ｂ)、(ｃ)または(ｄ)による式IVのスルホン酸誘導体と式III、Ｖ、VIIまたはIXのアミノ酸との反応は、有利には、ショッテン・バウマン反応の方法で進行する。このために適当な塩基は、特にアルカリ金属の水酸化物、例えば水酸化ナトリウムであるが、アルカリ金属の酢酸塩、酸性炭酸塩、炭酸塩およびアミンもまた使用される。反応は、水中でまたは水−混和性または不混和性溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトン、ジオキサンまたはアセトニトリル中で行われる。反応温度は一般に、−１０℃〜５０℃に保持される。反応を無水の媒質中において実施する場合は、触媒としてのＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンの存在下で、塩基例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチル−またはジイソプロピルエチルアミンの存在下におけるテトラヒドロフランまたは塩化メチレン、アセトニトリルまたはジオキサンが特に使用される。
他の変形においては、式III、Ｖ、VIIまたはIXのアミノカルボン酸を、はじめにビス−トリメチルシリルトリフルオロアセトアミド（ＢＳＴＦＡ）のようなシリル化剤によって、そのシリル化形態に変換し、次いでこれらの化合物をスルホン酸誘導体と反応させて式Ｉの化合物を得る。
【００３０】
式XIIにおいてＰＳで示される重合体支持体は、Wang樹脂（S.W. Wang, Journal of the American Chemical Society（1973）, 1328 ｐ−ベンジルオキシベンジルアルコールポリスチレン樹脂）として知られている中間鎖としてリンカーＬを有する交叉結合したポリスチレン樹脂である。あるいはまた、種々な中間鎖Ｌを有するガラス、綿またはセルロースのような他の重合体支持体も使用することができる。
Ｌによって示される中間鎖は、重合体支持体に共有的に結合しており、そして式XIのジアミノ酸との可逆性のエステル−様結合を可能にする。この中間鎖Ｌは、反応の間ジアミノカルボン酸にしっかり結合しているが、強酸性反応条件下、例えば純粋なトリフルオロ酢酸下で再びリンカー上に存在する基を遊離する。リンカーからの式Ｉの所望の化合物の遊離は、反応順序の種々な段階において実施することができる。
【００３１】
(１)  Ｒ3およびＧが水素である式Ｉの化合物の場合においては、α−スルホニルアミノ−ω−カルボン酸誘導体は、保護基Ｅの除去後、トリフルオロ酢酸による樹脂の処理によって遊離される。
(２)  Ｒ3が水素でありそしてＧがＲ6−Ｃ(Ｏ)−である式Ｉの化合物を得る場合は、樹脂からの化合物の遊離は、Ｒ6−Ｃ(Ｏ)−Ｙによるアシル化後、(１)におけるようにして実施される。
(３)  Ｒ3およびＧがＲ6−Ｃ(Ｏ)−である式Ｉの化合物の場合においては、除去は、アシル化触媒、例えばジメチルアミノピリジンを用いてジアシル化後に、(１)におけるようにして実施される。
【００３２】
(４)  さらに、この操作により、適当な試薬、例えばハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、クロロホルメート、イソシアネート、スルホン酸誘導体または環状無水物を使用して、Ｒ3およびＧに対して式Ｉにおいて定義された基２〜１３を、固体支持体に結合されたα−スルホニルアミド−ω−アミノカルボン酸にこの位置でカップリングさせることができる。得られた化合物を固体の支持体から除去した後に、相当する置換されたアミン、ウレタン、尿素、スルホンアミドまたはアミドもまた得られる。
【００３３】
Ａ．操作(ｅ)による固体の支持体に式XIの保護されたジアミノカルボン酸をカップリングさせる一般的操作
Wang樹脂（Nova-Biochem；荷重０.５ミリモル／ｇ）２ｇを、乾燥ジクロロメタン２０ml中で３０分膨潤する（注射器底部上にテフロンフィルターを有する５０mlのＰＥＴ注射器）。溶剤を濾過した後、注射器に、乾燥ジクロロメタン約１０ml中の適当なω−Ｔｅｏｃ−α−Ｆｍｏｃジアミノカルボン酸（D.H. Rich等、Synthesis 198；346によって製造した）３.５ミリモル、ジイソプロピルカルボジイミド３.５ミリモルおよびＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン０.５ミリモルの溶液を充填しそして室温（ＲＴ）で１６時間（ｈ）振盪する。
反応混合物を濾去した後、樹脂をジクロロメタンで数回洗浄しそして乾燥しそして計量して収量を測定する。
【００３４】
Ｂ．α−Ｆｍｏｃ保護基の除去
Ａにおけるようにして製造された樹脂を、注射器中で乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）約２０ml中で膨潤させ、次いで溶剤を濾去した後、２５％強度のピペリジン／ＤＭＦ溶液で処理しそしてＲＴで４５分（min）振盪する。得られた混合物を濾過しそして注射器中に残留する樹脂を乾燥ＤＭＦで数回洗浄する（濾液およびすべての洗浄溶液は、Ｆｍｏｃ除去を測定するために貯蔵することができる；実施方法については、Solid Phase Peptide Synthesis-a practical approach, E. AthertonおよびR.C. Sheppard, IRL Press at Oxford University Press 1989参照）。
【００３５】
Ｃ．遊離α−アミノ基のスルホン化
それから、注射器の内容物を、挿入したフィルタープレートを具備した４個の小さな注射器に均一に分配し、そして乾燥ＤＭＦ ３ml中の式IVの種々のスルホン酸誘導体（各場合とも１ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（各場合とも１ミリモル）の溶液で処理し、そしてＲＴで２４ｈ振盪する。それから試薬溶液を洗浄除去しそして樹脂をＤＭＦで数回洗浄する。
Ｄ．Ｔｅｏｃ保護基の除去
Ｃにおけるようにして製造された樹脂を、ＤＭＦ中の１モルＮ−テトラブチルアンモニウムフルオライド溶液（それぞれの場合において約３ml）で処理しそしてＲＴで２時間振盪する。試薬溶液を濾過しそして残留する樹脂をＤＭＦで数回洗浄する。それから、４個の個々の注射器のそれぞれの注射器内容物を、例えばさらに３個の注射器のそれぞれに分配する（それぞれの場合において、１×０.０５ミリモルおよび２×０.１ミリモル）。
【００３６】
Ｅ.１．固体支持体からの除去
それぞれの場合において、注射器の内容物の約１／５をジクロロメタン（約１０ml）で洗浄して固体支持体から物質を除去し、乾燥しそしてトリフルオロ酢酸９５％、Ｈ2Ｏ ２％およびトリイソプロピルシラン３％の溶液約１mlと一緒にＲＴで１時間振盪する。
注射器からの濾過溶液を蒸発しそしてジエチルエーテルで沈澱させる。固体残留物をさらに精製するために濾過しそして乾燥する。
２．式Ｒ6−Ｃ(Ｏ)−Ｙのカルボン酸誘導体によるアシル化
他の注射器に、それぞれの場合において、ＤＭＦ中の無水酢酸の１モル溶液（遊離アミンを基にして１当量またはビス−アシル化に対して３当量）および相当する量のトリエチルアミンを充填し、そしてＲＴで１６時間振盪する（アシル化の完了はKaiser-Ninhydrin試験によってチェックすることができる；実施方法に対しては、Solid Phase Peptide Synthesis-a practical approach, E. AthertonおよびR.C. Sheppard, JRL Press at Oxford University Press 1989参照）。
３．固体の支持体からの式XVの化合物の除去
２において製造した樹脂を、１.に記載したようにジクロロメタンで洗浄し、乾燥しそしてトリフルオロ酢酸／Ｈ2Ｏ／トリイソプロピルシラン（９５／２／３）でＲＴで１時間処理する。得られた溶液を１.に記載したように処理する。
【００３７】
生理学的に許容し得る塩は、塩を形成することのできる式Ｉの化合物（その立体異性体を包含する）から、それ自体既知の方法で得られる。塩基性試薬、例えば水酸化物、炭酸塩、酸性炭酸塩、アルコレートそしてまたアンモニアまたは有機塩基、例えばトリメチル−またはトリエチルアミン、エタノールアミンまたはトリエタノールアミンまたは塩基性アミノ酸、例えばリジン、オルニチンまたはアルギニンを使用する場合は、カルボン酸は、安定なアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩または場合によっては置換されたアンモニウム塩を形成する。式Ｉの化合物が塩基性基を有している場合は、強酸を使用して安定な酸付加塩を製造することもできる。これに適した酸は、無機および有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、４−ブロモベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルアミドスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸、酢酸、蓚酸、酒石酸、コハク酸またはトリフルオロ酢酸である。
【００３８】
本発明はまた、医薬的に適当なそして生理学的に許容し得る賦形剤、添加剤および（または）他の活性化合物および補助剤と一緒に、式Ｉの化合物および（または）式Ｉの化合物の生理学的に許容し得る塩および（または）式Ｉの化合物の任意の立体異性形態の少なくとも１種の化合物の有効な量を含有する医薬組成物に関するものである。
【００３９】
薬理学的性質のために、本発明による化合物は、疾患の過程においてマトリックス−分解メタロプロティナーゼの活性の増加が関与するすべての疾患の予防および治療に適している。これらは、変形性関節疾患、例えば骨関節症、脊椎症、関節損傷または半月または膝蓋骨損傷または靭帯の裂傷後の関節の比較的長い不動化後の軟骨分解を包含する。さらにこれらはまた、結合組織の疾患、例えば膠原症、歯根膜疾患、創傷治癒疾患および運動機構の慢性疾患、例えば炎症性、免疫学的または代謝的に関連した急性および慢性の関節炎症、関節症、筋痛症および骨代謝の疾患を包含する。さらに、式Ｉの化合物は、潰瘍化、アテローム性動脈硬化症および狭窄症の治療に適している。さらに、式Ｉの化合物は、炎症、癌疾患、腫瘍転移の形成、悪液質、食欲不良および敗血症ショックの治療に適している。
本発明による医薬組成物は、一般に、経口的または非経口的に投与される。直腸的または経皮的投与もまた可能である。
本発明はまた、医薬的に適当なそして生理学的に許容し得る賦形剤および適当ならば他の適当な活性化合物、添加剤または補助剤を使用して、式Ｉの少なくとも１種の化合物を適当な投与形態にすることからなる医薬の製法に関するものである。
【００４０】
適当な医薬製剤は、例えば顆粒、粉末、被覆錠剤、錠剤、（マイクロ）カプセル、坐剤、シロップ、ジュース、懸濁液、エマルジョン、点滴剤または注射溶液そしてまた活性化合物を持続的に放出する製剤であり、そしてこれらの製剤においては、慣用の補助剤、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、被覆剤、膨潤剤、滑走剤または滑沢剤、風味料、甘味剤および可溶化剤が使用される。しばしば使用される補助剤は、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトールおよび他の糖類、タルク、乳蛋白質、ゼラチン、セルロースおよびその誘導体、動物および植物油、例えば魚肝油、ヒマワリ油、落花生油または胡麻油、ポリエチレングリコールおよび溶剤、例えば滅菌水および一価または多価アルコール、例えばグリセロールなどである。
医薬製剤は、好ましくはそれぞれの単位が活性成分として本発明による式Ｉの化合物の特定の投与量を含有する投与単位で製造されそして投与される。錠剤、カプセル、被覆錠剤または坐剤のような固体の投与単位においては、この投与量は約１０００mgまで、好ましくは約５０〜３００mgであってよく、そしてアンプル形態の注射溶液においては、約３００mgまで、好ましくは約１０〜１００mgであってよい。
【００４１】
体重約７０kgの成人患者の治療に対しては、式Ｉによる化合物の効能によって、約２０〜１０００mg、好ましくは約１００〜５００mgの一日当たりの投与量が適用される。しかしながら、場合によっては、より高いまたはより低い一日当たりの投与量を適用することができる。一日当たりの投与量は、個々の投与単位、さもなければいくつかのより小さい投与単位の形態で一回の投与によって、および小分けした投与量を特定の時間間隔で多数回投与することによって投与することができる。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは一般に、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を使用して室温（ＲＴ）で、Varianからの２００MHz装置上で記録した。それぞれの場合において使用された溶剤を示した。一般に、最終生成物は質量分析法（ＦＡＢ−、ＥＳＩ−ＭＳ）によって決定した。温度データは℃で示した。ＲＴは、室温（２２〜２６℃）を意味する。略号は説明通りであるかまたは慣例に相当する。
【００４２】
実施例１
(Ｒ)−（４−クロロビフェニルスルホニル）シトルリン
方法変形(ａ)によって製造
Ｒ−シトルリン１.７ｇ（９.７ミリモル）を、０.５Ｎ ＮａＯＨ １９.４mlに溶解しそして、ＴＨＦ ４０mlの添加後、さらに水酸化ナトリウム溶液１９.４mlおよび同時に４−クロロビフェニルスルホニルクロライドの１モル溶液９.７mlで０℃で徐々に処理する。室温で１６時間撹拌した後に、反応混合物を回転蒸発器上で濃縮しそして酢酸エチル２０mlで処理する。１Ｍ ＨＣｌで酸性にすることによって、白色の沈澱を沈降させ、これを吸引濾去しそして乾燥する。
収量：２.２６ｇ（理論値の５４％）
1H-NMR（DMSO-d6）：1.2-1.7(2m, 4H), 2.9(dd, 2H), 3.7(dd, 1H), 5.4(s, 2H), 5.9(t, 1H), 7.5-7.9(2d, s, 8H), 8.2(d, 1H)。
【００４３】
実施例２
(Ｒ)−（４−クロロビフェニルスルホニル）−Ｌｙｓ(Ｂｏｃ)−ＯＨ
方法変形(ｃ)によって製造
Ｈ−Ｄ−Ｌｙｓ(Ｂｏｃ)−ＯＨ ５.１５ｇ（２１ミリモル）の反応を実施例１に記載したように実施して（４−クロロビフェニルスルホニル）−Ｒ−Ｌｙｓ(Ｂｏｃ)−ＯＨを得る。しかしながら、処理は酢酸エチルによる抽出および減圧下における溶剤の蒸発によって行なう。
収量：９.３ｇ（理論値の８９％）
1H-NMR（DMSO-d6）：1.1-1.7(m, 15H), 2.8(dd, 2H), 3.7(m, 1H), 6.7(t, 1H), 7.6, 7.8(2d, 4H), 7.9(m, 4H), 8.2(d, 1H)。
【００４４】
実施例３
(Ｒ)−（４−クロロビフェニルスルホニル）−Ｌｙｓ−ＯＨ
実施例２からの化合物４.９７ｇ（１０ミリモル）を、塩化メチレン中の５０％強度のＴＦＡ １５mlでＲＴで３０分処理する。減圧下で蒸発して所望の化合物を得る。
収量：３.７３ｇ（理論値の９４％）
1H-NMR（DMSO-d6）：1.1-1.7(m, 6H), 2.8(dd, 2H), 3.7(m, 1H), 6.6(m, 2H), 7.6, 7.8(2d, 4H), 7.9(m, 4H), 8.2(d, 1H)。
【００４５】
実施例４
４−クロロビフェニルスルホニル−Ｎ−エプシロン−（５−メチルイソキサゾール−４−カルボニル）−Ｌｙｓ−ＯＨ
実施例３からの（４−クロロビフェニルスルホニル）リジン０.１５ｇ（０.３４５ミリモル）を、アセトニトリル５ml中で、５−メチルイソキサゾール−４−カルボニルクロライド５０.１mg（０.３４５ミリモル）およびＮａＨＣＯ3 ８６.９mg（１.０３５ミリモル）と一緒にＲＴで６時間撹拌する。それから、溶剤を減圧下で溜去し、残留物を酢酸エチルにとりそして溶液を、塩酸そしてまた中性の条件下で振盪することによって数回抽出する。有機相を乾燥しそして乾燥剤を濾去した後、溶液を減圧下で蒸発する。
収量：０.１１ｇ（理論値の６３％）
1H-NMR（DMSO-d6）：1.1-1.7(mm, 7H), 2.6(2s, 3H), 2.8, 3.1(2m, 2H), 3.7(m, 1H), 7.6, 7.8(2d, 4H), 7.9(m, 5H), 8.2(d, 1H), 8.8(2s, 1H)。
【００４６】
実施例５
（４−クロロビフェニルスルホニル）−Ｎ−デルタ−（フェニルスルホニルアミノカルボニル）−Ｏｒｎ−ＯＨ
方法変形(ｄ)によって製造
５ａ．４−クロロビフェニルスルホニル−Ｏｒｎ(Ｚ)−ＯｔＢｕを得るＨ−Ｏｒｎ(Ｚ)−ＯｔＢｕの反応
Ｈ−Ｏｒｎ(Ｚ)−ＯｔＢｕ−塩酸塩１１.２７ｇ（３１.４ミリモル）を、ＴＨＦ ２００ml中において０℃で、４−クロロビフェニルスルホニルクロライド９.０２ｇ（３１.４ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン１０.７ml（６１.８ミリモル）と反応させる。４時間後に、バッチを減圧下で蒸発し、そして残留物を酢酸エチル中にとった後に、塩酸、中性および塩基性条件（炭酸ナトリウム溶液）下で振盪することによって抽出する。有機相を乾燥した後に、蒸発乾固後に所望の化合物を得る。
収量：１６.７ｇ（理論値の９３％）
1H-NMR（DMSO-d6）：1.5(s, 9H), 1.3-1.5(m, 4H), 2.9(m, 2H), 3.6(m, 1H), 5.0(s, 2H), 7.3(m, 6H), 7.5, 7.7(2d, 4H), 7.8(s, 4H), 8.2(d, 1H)。
【００４７】
５ｂ．ベンジルオキシカルボニル保護基(Ｚ)の除去
５ａからの生成物１６.７ｇ（２９ミリモル）を、１：１のメタノール−酢酸エチルに溶解し、そして僅かに過圧して１０％Ｐｄ／Ｃ ４ｇを使用して１６時間水素添加する。それから、触媒を濾去しそして残留物を減圧下で蒸発する。
収量：１１.２ｇ（理論値の９１％）
1H-NMR：保護基の特有のシグナル（５.０；７.３）は存在しない。
【００４８】
５ｃ．フェニルスルホニル尿素誘導体を得る５ｂの反応
５ｂに記載した化合物０.５ｇ（１.１４ミリモル）を、ジメチルアセトアミド中でＲＴで、フェニルスルホニルイソシアネート０.２３mlと反応させる。１６時間後に溶剤を除去しそして酢酸エチルから沈澱した結晶性生成物をエーテルで後処理する。ジエチルエーテル残留物を減圧下で除去する。
収量：０.５３ｇ（理論値の７５％）
1H-NMR（DMSO-d6）：1.1(s, 9H), 1.3-1.5(m, 4H), 2.9(m, 2H), 3.6(m, 1H), 6.5(t, 1H), 7.4-7.9(mm, 14H), 8.2(d, 1H), 10.6(s, 1H)。
【００４９】
５ｄ．実施例５ｃの保護基の除去
上述した生成物５ｃ ０.５２ｇをＴＦＡ ５mlと一緒にＲＴで４５分撹拌する。ＴＦＡを減圧下で除去し、残留物をトルエンを使用して２回共蒸発し、ジエチルエーテルに懸濁しそして実施例５の生成物を白色の結晶性の固体として分離する。
収量：０.４ｇ（理論値の８４％）
1H-NMR（DMSO-d6）：1.3-1.5(m, 4H), 2.9(m, 2H), 3.6(m, 1H), 6.5(t, 1H), 7.4-7.9(mm, 14H), 8.2(d, 1H), 10.6(s, 1H)。
【００５０】
実施例６
２−(２Ｒ)−（４−クロロビフェニルスルホニルアミノ）−５−フタールイミドイル−ペンタン酸
２−(２Ｒ)−（４−クロロビフェニルスルホニルアミノ）−５−アミノ−ペンタン酸塩酸塩（方法変形ｃによって製造した）０.７ｇ（１.６７ミリモル）を、フタール酸無水物０.３５８ｇ（２.４２ミリモル）と一緒に１時間１５０℃に加熱する。ガスの発生が止んだ後、反応混合物をジクロロメタンにとり、そしてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー処理（溶離剤：１０／１０／１の酢酸エチル／石油エーテル／氷酢酸）する。
収量：２９.６mg（理論値の３４.６％）
融点：１７８℃
1H-NMR（DMSO-d6）：1.3-1.7(m, 4H), 3.4-3.6(t, 2H), 3.7-3.8(m, 1H), 7.5(d, 2H), 7.7(d, 2H), 7.7-7.9(m, 8H), 8.2(d, 1H, NH), 12.6(s, 1H, ブロード, OH)。
【００５１】
実施例７
２−（２Ｒ）−（４−クロロビフェニルスルホニルアミノ）−５−（１−オキソ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）ペンタン酸
２−（２Ｒ）−（４−クロロビフェニルスルホニルアミノ）−５−アミノ−ペンタン酸塩酸塩０.３２ｇ（０.７６ミリモル）を、フタールアルデヒド０.１８６ｇ（１.３５ミリモル）と一緒に氷酢酸３０mlに溶解し、そして１００℃で３時間撹拌する。溶液を０℃に冷却し、そして沈降した沈澱を吸引濾去し、そしてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー処理（溶離剤：１０／１０／２の酢酸エチル／石油エーテル／氷酢酸）する。
収量：１８５mg（理論値の５２％）
融点：＞２３４℃（分解）
1H-NMR（DMSO-d6）：1.4-1.7(m, 4H), 3.1(m, 1H), 3.4-3.6(m, 2H), 4.4(d, 1H), 4.5(d, 1H), 6.9(s, 1H, ブロード, OH), 7.4-7.9(m, 13H)。
【００５２】
実施例８
Ｒ−（４−ビフェニルエチルスルホニル）−Ｌｙｓ−ＯＨ
方法変形(ｅ)によって製造
α−Ｆｍｏｃ−ε−Ｔｅｏｃ−Ｄ−Ｌｙｓ−ＯＨ（０.１８ミリモル）を、上述した条件下で、Wang樹脂１００mg（０.０５ミリモル）にカップリングさせ、そしてα−Ｆｍｏｃ保護基の除去後に、０.１８ミリモルの４−ビフェニルエチルスルホニルクロライド／ジイソプロピルエチルアミンと反応させる。１−モルテトラブチルアンモニウムフルオライド／ＤＭＦ溶液によるε−Ｔｅｏｃ保護基の除去および樹脂からの得られたリジン誘導体の除去（９５／２／３のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／Ｈ2Ｏ／トリイソプロピルシラン）後に、得られた溶液を蒸発する。固体の残留物を、ジエチルエーテルで洗浄し、１０％強度の水性酢酸に溶解し、そして凍結乾燥して無定形の白色の粉末の形態で標記化合物２０mgを得る。
ＨＰＬＣ（ＲＰ１８；ＵＶ ２１０nm）：グラジエント０〜１５分。Ｂ＝５〜７０％（Ａ＝Ｈ2Ｏ １００％／トリフルオロ酢酸０.１％；Ｂ＝アセトニトリル１００％／トリフルオロ酢酸０.１％）。
ＴR＝９.４９分（９５％）
【００５３】
実施例９
Ｒ−（４−ビフェニルエチルスルホニル）−Ｎ−ε−アセチル−Ｌｙｓ−ＯＨ
実施例８に記載したように、α−Ｆｍｏｃ−ε−Ｔｅｏｃ−Ｄ−リジン０.３５ミリモルをWang樹脂２００mg（０.１０ミリモル）にカップリングさせ、Ｆｍｏｃを脱保護しそして４−ビフェニルエチルスルホニルクロライド／ジイソプロピルエチルアミンと反応させる。ε−Ｔｅｏｃ保護基の除去後に、得られたリジン誘導体を無水酢酸０.１５ミリモル／ジイソプロピルエチルアミン０.１５ミリモルと一緒に室温で１５時間撹拌する。ＤＭＦ、ジクロロメタンで十分洗浄し、そして樹脂を一夜乾燥（０.１mmHg）した後、トリフルオロ酢酸／Ｈ2Ｏ／トリイソプロピルシラン＝９５／２／３を使用して所望の化合物を固体の支持体から除去し、そして実施例８におけるように処理して、無定形の粉末として化合物４０mgを得る。
ＨＰＬＣ（ＲＰ１８；ＵＶ ２１０nm）：グラジエント０〜１５分。Ｂ＝５〜７０％（Ａ＝Ｈ2Ｏ １００％／トリフルオロ酢酸０.１％；Ｂ＝アセトニトリル１００％／トリフルオロ酢酸０.１％）。
ＴR＝１０.３９分（９３％）
以下の表１に示した実施例の化合物は、上記実施例と同様にして製造された。
【００５４】
【表１】
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【００５５】
【表２】
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【００５６】
【表３】
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【００５７】
【表４】
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【００５８】
【表５】
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【００５９】
【表６】
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【００６０】
【表７】
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【００６１】
【表８】
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【００６２】
【表９】
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【００６３】
【表１０】
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【００６４】
【表１１】
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【００６５】
【表１２】
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【００６６】
【表１３】
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【００６７】
【表１４】
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【００６８】
【表１５】
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【００６９】
【表１６】
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【００７０】
【表１７】
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【００７１】
【表１８】
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【００７２】
【表１９】
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【００７３】
【表２０】
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【００７４】
【表２１】
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【００７５】
【表２２】
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【００７６】
【表２３】
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【００７７】
【表２４】
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【００７８】
【表２５】
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【００７９】
【表２６】
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【００８０】
【表２７】
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【００８１】
【表２８】
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【００８２】
【表２９】
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【００８３】
【表３０】
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【００８４】
【表３１】
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【００８５】
【表３２】
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【００８６】
【表３３】
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【００８７】
【表３４】
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【００８８】
【表３５】
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【００８９】
薬理学的実施例
ヒトのストロメリシンおよび好中球コラゲナーゼの触媒ドメインの酵素活性の製造および測定
２種の酵素−ストロメリシン（ＭＭＰ−３）および好中球コラゲナーゼ（ＭＭＰ−８）を、Ye等（Biochemistry；31（1992）11231-11235）によって製造した。酵素活性または酵素阻害剤作用を測定するために、場合によっては酵素阻害剤を含有していてもよい１０ｖ／ｖ％の強度のジメチルスルホキシド水溶液１０μlを使用して、緩衝溶液７０μlおよび酵素溶液１０μlを１５分インキュベートする。基質１ミリモル／Ｌを含有する１０ｖ／ｖ％の強度のジメチルスルホキシド水溶液１０μlの添加後、酵素反応を蛍光スペクトロスコピー（３２８nm(ex)／３９３nm(em)によってモニターする。
【００９０】
酵素活性は、吸光増加／分として示される。表２に示されたＩＣ50値は、それぞれの場合において、酵素の５０％阻害を与える阻害剤の濃度として測定される。
緩衝溶液は、０.０５％のBrij（Sigma, Deisenhofen, Germany）そしてまたトリス／ＨＣｌ ０.１モル／Ｌ、ＮａＣｌ ０.１モル／Ｌ、ＣａＣｌ2 ０.０１モル／Ｌおよびピペラジン−Ｎ,Ｎ′−ビス〔２−エタンスルホン酸〕０.１モル／Ｌを含有する（pH＝６.５）。
【００９１】
酵素溶液はYe等によって製造された酵素ドメインの１種５μg／mlを含有する。基質溶液は蛍光発生物質（７−メトキシクマリン−４−イル）アセチル−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−３−（２′,４′−ジニトロフェニル）−Ｌ−２,３−ジアミノプロピオニル−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ2（Bachem, Heidelberg, Germany）１ミリモル／Ｌを含有している。
【００９２】
【表３６】
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【００９３】
【表３７】
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【００９４】
【表３８】
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【００９５】
【表３９】
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【００９６】
【表４０】
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