(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物などのハリコンドリン類似体を提供する。化合物は微小管部位に結合し、それによって微小管動態を阻害することができる。さらに提供されるのは、増殖性疾患（例えば、癌）の処置のための化合物が関連する、合成方法、医薬組成物、キット、処置方法、および使用である。本発明の化合物は、転移性乳癌、非小細胞肺癌、前立腺癌および肉腫の処置に、特に有用である。含まれる合成方法は、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物を、天然に存在するハリコンドリン（例えば、ハリコンドリンＢおよびＣ、ノルハリコンドリンＡ、Ｂ、およびＣおよびホモハリコンドリンＡ、Ｂ、およびＣ）と共に調製するのに特に有用である。さらに含まれるのは、ハリコンドリン、ノルハリコンドリンおよびホモハリコンドリンと、それらの非天然エピマーとの間のＣ３８ケタール立体中心での、酸介在の平衡化を用いた、相互変換のための方法である。
2017520586.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2017520586.tif 000162
式中、
ＲＰ１、ＲＰ２およびＲＰ３は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換アルキルであり；
Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルであるか、または２つのＲ４基が一緒になって
【化２】
2017520586.tif 000163
基を形成することができ；
Ｒ６の各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルであるか、または２つのＲ６基が一緒になって
【化３】
2017520586.tif 000164
基を形成することができ；
ＲＸは−ＯＲＸ１であり、式中ＲＸ１は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
ＲＹは−ＯＲＹ１であり、式中ＲＹ１は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；および、
ＲＸおよびＲＹは、それらの介在原子と共に、置換または非置換の複素環を形成することができる、
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
化合物が、式：
【化４】
2017520586.tif 000165
で表されるもの、またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（Ａ−１）：
【化５】
2017520586.tif 000166
式中、
ＲＰ１７、ＲＰ１８およびＲＰ１９は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
ＲＺ１は−ＣＯ２ＲＺ１ａであり、式中ＲＺ１ａは、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；および、
ＸＡは、水素またはハロゲンである、
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４】
式（Ｂ−１）：
【化６】
2017520586.tif 000167
式中、
ＲＰ１７およびＲＰ１８は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
ＲＺ１は−ＣＯ２ＲＺ１ａであり、式中ＲＺ１ａは、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
ＲＺ２は、ハロゲンまたは脱離基であり；および
ＲＺ３は、ハロゲンである、
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項５】
式（Ｃ−１）：
【化７】
2017520586.tif 000168
式中、
ＲＺ１は−ＣＯ２ＲＺ１ａであり、式中ＲＺ１ａは、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
ＲＺ２は、ハロゲンまたは脱離基であり；
ＲＺ３は、ハロゲンであり；
ＲＸは−ＯＲＸ１であり、式中ＲＸ１は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
ＲＹは−ＯＲＹ１であり、式中ＲＹ１は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；および、
ＲＸおよびＲＹは、それらの介在原子と共に、置換または非置換の複素環を形成することができる、
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項６】
式（Ｄ−１）：
【化８】
2017520586.tif 000169
式中、
ＲＺ１は−ＣＯ２ＲＺ１ａであり、式中ＲＺ１ａは、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
ＲＺ４は、−ＣＨ２ＯＲＺ４ａまたは−ＣＨＯであり、式中ＲＺ４ａは、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
ＲＰ４およびＲＰ５は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
Ｒ３およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換アルキルであり；
Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルであるか、または２つのＲ４基が一緒になって
【化９】
2017520586.tif 000170
基を形成することができ；
Ｒ６の各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルであるか、または２つのＲ６基が一緒になって
【化１０】
2017520586.tif 000171
基を形成することができ；
ＲＸは−ＯＲＸ１であり、式中ＲＸ１は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
ＲＹは−ＯＲＹ１であり、式中ＲＹ１は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；および、
ＲＸおよびＲＹは、それらの介在原子と共に、置換または非置換の複素環を形成することができる、
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項７】
式（Ｅ−１）：
【化１１】
2017520586.tif 000172
式中、
ＲＺ４は、−ＣＨ２ＯＲＺ４ａまたは−ＣＨＯであり、式中ＲＺ４ａは、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
ＲＰ４は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
Ｒ３およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換アルキルであり；
Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルであるか、または２つのＲ４基が一緒になって
【化１２】
2017520586.tif 000173
基を形成することができ；
Ｒ６の各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルであるか、または２つのＲ６基が一緒になって
【化１３】
2017520586.tif 000174
基を形成することができ；
ＲＸは−ＯＲＸ１であり、式中ＲＸ１は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
ＲＹは−ＯＲＹ１であり、式中ＲＹ１は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；および、
ＲＸおよびＲＹは、それらの介在原子と共に、置換または非置換の複素環を形成することができる、
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項８】
式（Ｆ−１）：
【化１４】
2017520586.tif 000175
式中、
ＲＰ１、ＲＰ２、ＲＰ３、ＲＰ４、ＲＰ６およびＲＰ７は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換アルキルであり；
Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルであるか、または２つのＲ４基が一緒になって
【化１５】
2017520586.tif 000176
基を形成することができ；
Ｒ６の各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルであるか、または２つのＲ６基が一緒になって
【化１６】
2017520586.tif 000177
基を形成することができ；
ＲＸは−ＯＲＸ１であり、式中ＲＸ１は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
ＲＹは−ＯＲＹ１であり、式中ＲＹ１は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；および、
ＲＸおよびＲＹは、それらの介在原子と共に、置換または非置換の複素環を形成することができる、
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項９】
式（ＩＩ）：
【化１７】
2017520586.tif 000178
式中、
ＲＰ８は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換アルキルであり；
Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルであるか、または２つのＲ４基が一緒になって
【化１８】
2017520586.tif 000179
基を形成することができ；
Ｒ６の各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルであるか、または２つのＲ６基が一緒になって
【化１９】
2017520586.tif 000180
基を形成することができ；
Ｒ７は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
ＲＸは−ＯＲＸ１であり、式中ＲＸ１は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
ＲＹは−ＯＲＹ１であり、式中ＲＹ１は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；および、
ＲＸおよびＲＹは、それらの介在原子と共に、置換または非置換の複素環を形成することができ；
ただし、式（ＩＩ）の化合物は、ノルハリコンドリンＡ：
【化２０】
2017520586.tif 000181
ではない、
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１０】
式（Ｇ−１）：
【化２１】
2017520586.tif 000182
式中、
ＲＰ８、ＲＰ９、ＲＰ１０、およびＲＰ１１は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換アルキルであり；
Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルであるか、または２つのＲ４基が一緒になって
【化２２】
2017520586.tif 000183
基を形成することができ；
Ｒ６の各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルであるか、または２つのＲ６基が一緒になって
【化２３】
2017520586.tif 000184
基を形成することができ；
Ｒ７は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
ＲＸは−ＯＲＸ１であり、式中ＲＸ１は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
ＲＹは−ＯＲＹ１であり、式中ＲＹ１は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；および、
ＲＸおよびＲＹは、それらの介在原子と共に、置換または非置換の複素環を形成することができる、
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１１】
式（ＩＩＩ）：
【化２４】
2017520586.tif 000185
式中、
ＲＰ１２およびＲＰ１３は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換アルキルであり；
Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルであるか、または２つのＲ４基が一緒になって
【化２５】
2017520586.tif 000186
基を形成することができ；
Ｒ６の各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルであるか、または２つのＲ６基が一緒になって
【化２６】
2017520586.tif 000187
基を形成することができ；
ＲＸは−ＯＲＸ１であり、式中ＲＸ１は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
ＲＹは−ＯＲＹ１であり、式中ＲＹ１は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；および、
ＲＸおよびＲＹは、それらの介在原子と共に、置換または非置換の複素環を形成することができ；
ただし、式（ＩＩＩ）の化合物は、ホモハリコンドリンＡ：
【化２７】
2017520586.tif 000188
ではない、
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１２】
式（Ｈ−１）：
【化２８】
2017520586.tif 000189
式中、
ＲＰ１２、ＲＰ１３、ＲＰ１４、ＲＰ１５およびＲＰ１６は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換アルキルであり；
Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルであるか、または２つのＲ４基が一緒になって
【化２９】
2017520586.tif 000190
基を形成することができ；
Ｒ６の各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルであるか、または２つのＲ６基が一緒になって
【化３０】
2017520586.tif 000191
基を形成することができ；
ＲＸは−ＯＲＸ１であり、式中ＲＸ１は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
ＲＹは−ＯＲＹ１であり、式中ＲＹ１は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；および、
ＲＸおよびＲＹは、それらの介在原子と共に、置換または非置換の複素環を形成することができる、
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１３】
式（Ｌ−１）：
【化３１】
2017520586.tif 000192
式中、
ＲＰ１２、ＲＰ１３、ＲＰ１４、およびＲＰ１６は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換アルキルであり；および
Ｘはハロゲンである、
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１４】
２つのＲ４が一緒になって
【化３２】
2017520586.tif 000193
基を形成する、請求項１および６〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
２つのＲ６が一緒になって
【化３３】
2017520586.tif 000194
基を形成する、請求項１および６〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１がメチルであり；メチル基が結合している炭素が、（Ｒ）または（Ｓ）立体配置である、請求項１および８〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２がメチルであり；メチル基が結合している炭素が、（Ｒ）または（Ｓ）立体配置である、請求項１および８〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３がメチルであり；メチル基が結合している炭素が、（Ｒ）または（Ｓ）立体配置である、請求項１および８〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ５がメチルであり；メチル基が結合している炭素が、（Ｒ）または（Ｓ）立体配置である、請求項１および８〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５のすべてがメチルであり；各メチル基が結合している炭素が、独立して、（Ｒ）または（Ｓ）立体配置である、請求項１および８〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
ＲＺ２が塩素である、請求項４または５に記載の化合物。
【請求項２２】
ＲＺ３が臭素である、請求項４または５に記載の化合物。
【請求項２３】
ＸＡがヨウ素である、請求項３に記載の化合物。
【請求項２４】
ＲＸがヒドロキシルであり；ヒドロキシル基が結合している炭素が、（Ｒ）または（Ｓ）立体配置である、請求項１および５〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
ＲＹがヒドロキシルであり；ヒドロキシル基が結合している炭素が、（Ｒ）または（Ｓ）立体配置である、請求項１および５〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
ＲＸおよびＲＹが、それらの介在原子と共に、置換または非置換の５〜６員複素環を形成する、請求項１および５〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
ＲＰ１、ＲＰ２、ＲＰ３、ＲＰ４、ＲＰ５、ＲＰ６、ＲＰ７、ＲＰ８、ＲＰ９、ＲＰ１０、ＲＰ１１、ＲＰ１２、ＲＰ１３、ＲＰ１４、ＲＰ１５、ＲＰ１６、ＲＰ１７、ＲＰ１８、およびＲＰ１９のすべてが、独立して、水素、ｔ−ブチルジメチルシリル、アセチル、ｐ−メトキシベンジル、またはｐ−メトキシフェニルである、請求項１、３、４および６〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
ＲＺ１が−ＣＯ２Ｍｅである、請求項３〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
ＲＺ４が−ＣＨ２ＯＲＺ４ａであり；ＲＺ４ａが、水素またはｔ−ブチルジメチルシリルである、請求項６または７に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ７が−Ｍｅである、請求項９または１０に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｃ３８ケタールが結合している炭素が、（Ｓ）立体配置である、請求項１、２、９、１１、１５〜２０、２４〜２７、および３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｃ３８ケタールが結合している炭素が、（Ｒ）立体配置である、請求項１、２、９、１１、１５〜２０、２４〜２７、および３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、方法が、
式（Ｆ−１）：
【化３４】
2017520586.tif 000195
式中、
ＲＰ１、ＲＰ２、ＲＰ３、ＲＰ４、ＲＰ６およびＲＰ７は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換アルキルであり；
Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルであるか、または２つのＲ４基が一緒になって
【化３５】
2017520586.tif 000196
基を形成することができ；
Ｒ６の各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルであるか、または２つのＲ６基が一緒になって
【化３６】
2017520586.tif 000197
基を形成することができ；
ＲＸは−ＯＲＸ１であり、式中ＲＸ１は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
ＲＹは−ＯＲＹ１であり、式中ＲＹ１は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；および、
ＲＸおよびＲＹは、それらの介在原子と共に、置換または非置換の複素環を形成することができる、
で表される化合物、またはその塩を、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を提供するのに十分な条件下で環化すること、および任意に、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を、保護または脱保護すること、を含む、前記方法。
【請求項３４】
請求項３３に記載の方法であって、さらに次のステップ：
式（Ｅ−１）：
【化３７】
2017520586.tif 000198
式中、
ＲＺ４は、−ＣＨ２ＯＲＺ４ａまたは−ＣＨＯであり、式中ＲＺ４ａは、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
ＲＰ４は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
Ｒ３およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換アルキルであり；
Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルであるか、または２つのＲ４基が一緒になって
【化３８】
2017520586.tif 000199
基を形成することができ；
Ｒ６の各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルであるか、または２つのＲ６基が一緒になって
【化３９】
2017520586.tif 000200
基を形成することができ；
ＲＸは−ＯＲＸ１であり、式中ＲＸ１は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
ＲＹは−ＯＲＹ１であり、式中ＲＹ１は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；および、
ＲＸおよびＲＹは、それらの介在原子と共に、置換または非置換の複素環を形成することができる、
で表される化合物を、式（Ｉ−１）：
【化４０】
2017520586.tif 000201
式中、
ＲＰ１、ＲＰ２、ＲＰ３、ＲＰ６およびＲＰ７は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
Ｒ３およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換アルキルであり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換アルキルであり；および
Ｘはハロゲンである、
で表される化合物と、式（Ｆ−１）の化合物を提供するのに十分な条件下で結合すること、および任意に式（Ｆ−１）の化合物を保護または脱保護すること、
を含む、前記方法。
【請求項３５】
請求項９に記載の式（ＩＩ）の化合物またはノルハリコンドリンＡを調製する方法であって、方法が、
式（Ｇ−１）：
【化４１】
2017520586.tif 000202
式中、
ＲＰ８、ＲＰ９、ＲＰ１０、およびＲＰ１１は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換アルキルであり；
Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルであるか、または２つのＲ４基が一緒になって
【化４２】
2017520586.tif 000203
基を形成することができ；
Ｒ６の各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルであるか、または２つのＲ６基が一緒になって
【化４３】
2017520586.tif 000204
基を形成することができ；
Ｒ７は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
ＲＸは−ＯＲＸ１であり、式中ＲＸ１は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
ＲＹは−ＯＲＹ１であり、式中ＲＹ１は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；および、
ＲＸおよびＲＹは、それらの介在原子と共に、置換または非置換の複素環を形成することができる、
で表される化合物、またはその塩を、
請求項９に記載の式（ＩＩ）の化合物またはノルハリコンドリンＡを提供するのに十分な条件下で環化すること、および任意に、請求項９に記載の式（ＩＩ）の化合物またはノルハリコンドリンＡを、保護または脱保護すること、を含む、前記方法。
【請求項３６】
請求項３５に記載の方法であって、さらに次のステップ：
式（Ｅ−１）：
【化４４】
2017520586.tif 000205
式中、
ＲＺ４は、−ＣＨ２ＯＲＺ４ａまたは−ＣＨＯであり、式中ＲＺ４ａは、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
ＲＰ４は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
Ｒ３およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換アルキルであり；
Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルであるか、または２つのＲ４基が一緒になって
【化４５】
2017520586.tif 000206
基を形成することができ；
Ｒ６の各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルであるか、または２つのＲ６基が一緒になって
【化４６】
2017520586.tif 000207
基を形成することができ；
ＲＸは−ＯＲＸ１であり、式中ＲＸ１は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
ＲＹは−ＯＲＹ１であり、式中ＲＹ１は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；および、
ＲＸおよびＲＹは、それらの介在原子と共に、置換または非置換の複素環を形成することができる、
で表される化合物を、式（Ｋ−１）：
【化４７】
2017520586.tif 000208
式中、
ＲＰ８、ＲＰ９およびＲＰ１０は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換アルキルであり；
Ｒ７は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；および
Ｘはハロゲンである、
で表される化合物と、式（Ｇ−１）の化合物を提供するのに十分な条件下で結合すること、および任意に、式（Ｇ−１）の化合物を保護または脱保護すること、
を含む、前記方法。
【請求項３７】
請求項１１に記載の式（ＩＩＩ）の化合物またはホモハリコンドリンＡを調製する方法であって、方法が、
式（Ｈ−１）：
【化４８】
2017520586.tif 000209
式中、
ＲＰ１２、ＲＰ１３、ＲＰ１４、ＲＰ１５、およびＲＰ１６は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換アルキルであり；
Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルであるか、または２つのＲ４基が一緒になって
【化４９】
2017520586.tif 000210
基を形成することができ；
Ｒ６の各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルであるか、または２つのＲ６基が一緒になって
【化５０】
2017520586.tif 000211
基を形成することができ；
ＲＸは−ＯＲＸ１であり、式中ＲＸ１は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
ＲＹは−ＯＲＹ１であり、式中ＲＹ１は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；および、
ＲＸおよびＲＹは、それらの介在原子と共に、置換または非置換の複素環を形成することができる、
で表される化合物、またはその塩を、
請求項１１に記載の式（ＩＩＩ）の化合物またはホモハリコンドリンＡを提供するのに十分な条件下で環化すること、および任意に、請求項１１に記載の式（ＩＩＩ）の化合物またはホモハリコンドリンＡを、保護または脱保護すること、を含む、前記方法。
【請求項３８】
請求項３７に記載の方法であって、さらに次のステップ：
式（Ｅ−１）：
【化５１】
2017520586.tif 000212
式中、
ＲＺ４は、−ＣＨ２ＯＲＺ４ａまたは−ＣＨＯであり、式中ＲＺ４ａは、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
ＲＰ４は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
Ｒ３およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換アルキルであり；
Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルであるか、または２つのＲ４基が一緒になって
【化５２】
2017520586.tif 000213
基を形成することができ；
Ｒ６の各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルであるか、または２つのＲ６基が一緒になって
【化５３】
2017520586.tif 000214
基を形成することができ；
ＲＸは−ＯＲＸ１であり、式中ＲＸ１は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
ＲＹは−ＯＲＹ１であり、式中ＲＹ１は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；および、
ＲＸおよびＲＹは、それらの介在原子と共に、置換または非置換の複素環を形成することができる、
で表される化合物を、式（Ｌ−１）：
【化５４】
2017520586.tif 000215
式中、
ＲＰ１２、ＲＰ１３、ＲＰ１４、およびＲＰ１６は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換アルキルであり；および
Ｘはハロゲンである、
で表される化合物と、式（Ｈ−１）の化合物を提供するのに十分な条件下で結合すること、および任意に、式（Ｈ−１）の化合物を保護または脱保護すること、
を含む、前記方法。
【請求項３９】
請求項３４、３６および３８に記載の方法であって、さらに次のステップ：
式（Ｄ−１）：
【化５５】
2017520586.tif 000216
式中、
ＲＺ１は−ＣＯ２ＲＺ１ａであり、式中ＲＺ１ａは、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
ＲＺ４は、−ＣＨ２ＯＲＺ４ａまたは−ＣＨＯであり、式中ＲＺ４ａは、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
ＲＰ４およびＲＰ５は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
Ｒ３およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換アルキルであり；
Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルであるか、または２つのＲ４基が一緒になって
【化５６】
2017520586.tif 000217
基を形成することができ；
Ｒ６の各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルであるか、または２つのＲ６基が一緒になって
【化５７】
2017520586.tif 000218
基を形成することができ；
ＲＸは−ＯＲＸ１であり、式中ＲＸ１は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
ＲＹは−ＯＲＹ１であり、式中ＲＹ１は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；および、
ＲＸおよびＲＹは、それらの介在原子と共に、置換または非置換の複素環を形成することができる、
で表される化合物を、
式（Ｅ−１）の化合物を提供するのに十分な条件下で環化すること、および任意に、式（Ｅ−１）の化合物を、保護または脱保護すること、
を含む、前記方法。
【請求項４０】
請求項３９に記載の方法であって、さらに次のステップ：
式（Ｃ−１）：
【化５８】
2017520586.tif 000219
式中、
ＲＺ１は−ＣＯ２ＲＺ１ａであり、式中ＲＺ１ａは、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
ＲＺ２は、ハロゲンまたは脱離基であり；
ＲＺ３は、ハロゲンであり；
ＲＸは−ＯＲＸ１であり、式中ＲＸ１は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
ＲＹは−ＯＲＹ１であり、式中ＲＹ１は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；および、
ＲＸおよびＲＹは、それらの介在原子と共に、置換または非置換の複素環を形成することができる、
で表される化合物を、式（Ｊ−１）：
【化５９】
2017520586.tif 000220
式中、
ＲＺ５は、−ＣＨ２ＯＲＺ５ａまたは−ＣＨＯであり、式中ＲＺ５ａは、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
ＲＺ４は、−ＣＨ２ＯＲＺ４ａまたは−ＣＨＯであり、式中ＲＺ４ａは、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
ＲＰ４およびＲＰ５は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
Ｒ３およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換アルキルであり；および
Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルであるか、または２つのＲ４基が一緒になって
【化６０】
2017520586.tif 000221
基を形成することができる、
で表される化合物と、式（Ｄ−１）の化合物を提供するのに十分な条件下で結合すること、および任意に、式（Ｄ−１）の化合物を保護または脱保護すること、
を含む、前記方法。
【請求項４１】
請求項４０に記載の方法であって、さらに次のステップ：
式（Ｂ−１）：
【化６１】
2017520586.tif 000222
式中、
ＲＰ１７およびＲＰ１８９は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
ＲＺ１は−ＣＯ２ＲＺ１ａであり、式中ＲＺ１ａは、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
ＲＺ２は、ハロゲンまたは脱離基であり；および
ＲＺ３は、ハロゲンである、
で表される化合物を、
式（Ｃ−１）の化合物を提供するのに十分な条件下で環化すること、および任意に、式（Ｃ−１）の化合物を、保護または脱保護すること、
を含む、前記方法。
【請求項４２】
請求項４１に記載の方法であって、さらに次のステップ：
式（Ａ−１）：
【化６２】
2017520586.tif 000223
式中、
ＲＰ１７、ＲＰ１８およびＲＰ１９は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
ＲＺ１は−ＣＯ２ＲＺ１ａであり、式中ＲＺ１ａは、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；および、
ＸＡは、水素またはハロゲンである、
で表される化合物を、式：
【化６３】
2017520586.tif 000224
式中、
ＲＺ２は、ハロゲンまたは脱離基であり；および
ＲＺ３は、ハロゲンである；
で表される化合物と、式（Ｂ−１）の化合物を提供するのに十分な条件下で結合すること、および任意に、式（Ｂ−１）の化合物を保護または脱保護すること、
を含む、前記方法。
【請求項４３】
次の群から選択される、化合物：
【化６４】
2017520586.tif 000225
【化６５】
2017520586.tif 000226
【請求項４４】
請求項４３の化合物またはＣ３８ epi−ホモハリコンドリンＢ：
【化６６】
2017520586.tif 000227
を調製する方法であって、方法が、
Ｃ３８エピマー化合物の溶液を有機溶媒中に調製すること；および
化合物を、請求項４３の化合物またはＣ３８ epi−ホモハリコンドリンＢを提供するのに十分な条件下で、酸と接触させること、
を含む、前記方法。
【請求項４５】
次の群：
【化６７】
2017520586.tif 000228
【化６８】
2017520586.tif 000229
【化６９】
2017520586.tif 000230
から選択される化合物を調製する方法であって、方法が、
Ｃ３８エピマー化合物の溶液を有機溶媒中に調製すること；および
化合物を、化合物を提供するのに十分な条件下で、酸と接触させること、
を含む、前記方法。
【請求項４６】
請求項１、２、９、１１、１４〜２０、２４〜２７、３１、および３２のいずれか一項に記載の化合物を、そのＣ３８エピマーと相互変換する方法であって、方法が、
化合物の溶液を有機溶媒中に調製すること；および
化合物を、エピマー化合物を提供するのに十分な条件下で、酸と接触させること、
を含む、前記方法。
【請求項４７】
有機溶媒が、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、またはメタノールである、請求項４４〜４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
酸が、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート、カンファースルホン酸、またはトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートである、請求項４４〜４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
反応混合物を冷却するステップをさらに含む、請求項４４〜４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
請求項１〜３２および４３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、および任意に薬学的に許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項５１】
必要とする対象において有糸分裂を阻害する方法であって、方法が、請求項１〜３２および４３のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩、または請求項５０に記載の医薬組成物を、有糸分裂を阻害するのに十分な量で対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項５２】
対象の細胞においてアポトーシスを開始させる方法であって、方法が、請求項１〜３２および４３のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩、または請求項５０に記載の医薬組成物を、アポトーシスを開始させるのに十分な量で対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項５３】
必要とする対象において異常な細胞増殖に関連する状態を処置する方法であって、方法が、請求項１〜３２および４３のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩、または請求項５０に記載の医薬組成物を、状態を処置するのに十分な量で対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項５４】
請求項１〜３２および４３のいずれか一項に記載の化合物が、微小管に結合する、請求項５１〜５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
請求項１〜３２および４３のいずれか一項に記載の化合物が、既存の微小管のプラス末端の高親和性部位に結合する、請求項５１〜５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
請求項１〜３２および４３のいずれか一項に記載の化合物が、微小管動態の阻害剤である、請求項５１〜５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
状態が増殖性疾患である、請求項５１〜５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
状態が、転移性乳癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、または肉腫である、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
請求項１〜３２および４３のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩、または請求項５０に記載の医薬組成物；
容器；および
キットを使用するための使用説明書、
を含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、35 U.S.C. §119（e）のもとで、２０１４年６月３０日に出願された米国仮特許出願U.S.S.N. 62/019,224の優先権を主張する；この仮出願は本明細書に参照により組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
ハリコンドリンは、海洋スポンジHalichondria okadaiからUemura、Hirata、および共同研究者らによって最初に単離された、ポリエーテルマクロライドである。ハリスタチンを含むいくつかの追加のメンバーも、海洋スポンジから単離された。このクラスの天然産物は、２つの主な部位において興味深い構造的多様性を示し、その１つはＣ８〜Ｃ１４多環のＣ１０、Ｃ１２、およびＣ１３における酸化状態、および他の１つは炭素骨格の長さである。構造的多様性をもたらす要素に基づき、このクラスの天然産物は、いくつかの代表的なサブグループと共にノルハリコンドリン（norhalichondrin）、ハリコンドリン（halichondrin）、およびホモハリコンドリン（homohalichondrin）の系列に分類されている（図１参照）。ノルハリコンドリンＡ〜Ｃ、ホモハリコンドリンＡ〜Ｃ、およびハリコンドリンＢ＆Ｃはすべて、天然源から単離されているが、ハリコンドリンＡはこれまで天然源から単離されていない。
【化１】
2017520586.tif 000003
【０００３】
その興味深い構造的構成と特異なin vitroおよびin vivoでの抗増殖活性のために、ハリコンドリンは科学界から多くの注目を受けている。エーザイは最近、転移性乳癌の処置のためのハリコンドリン誘導体エリブリン（eribulin）（HALAVEN（登録商標））のＦＤＡ承認を取得し、これらの天然産物誘導体の重要性をさらに強調した。したがって、この構造クラス内の新規な薬剤の発見に焦点を当てたさらなる研究は、改善された有効性または安全性を有する新しい抗増殖剤を提供する可能性が高い。さらに、これらの天然産物または関連する誘導体の調製を合理化する新しい合成方法は、ハリコンドリン骨格の構造的複雑性を考慮すると重要である。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、式（Ｉ）のハリコンドリンＡおよび類似体：
【化２】
2017520586.tif 000004
およびその薬学的に許容し得る塩の合成を提供し、ここでＲＰ１、ＲＰ２、ＲＰ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＲＸ、およびＲＹは、本明細書に記載されている。
【０００５】
別の側面において、本発明は、それぞれ式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）のノルハリコンドリンＡおよびホモハリコンドリンＡの類似体：
【化３】
2017520586.tif 000005
およびその薬学的に許容し得る塩の合成を提供し、ここでＲＰ８、ＲＰ１２、ＲＰ１３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＲＸ、およびＲＹは、本明細書に記載されている。
【０００６】
別の側面において、本発明は、本明細書に記載の、式（Ａ−１）〜（Ｌ−１）の化合物を含む式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物およびその中間体の調製方法を提供する。
【０００７】
別の側面において、本発明は、ハリコンドリン、ノルハリコンドリン、およびホモハリコンドリンと、それらの非天然エピマーとの間の、Ｃ３８ケタール立体中心での酸介在の平衡化（acid-mediated equilibration）を用いた相互変換のための方法を提供する（図２参照）。
【０００８】
別の側面において、本発明は、以下の化合物およびそれらの調製方法を提供する：
【化４】
2017520586.tif 000006
【化５】
2017520586.tif 000007
【化６】
2017520586.tif 000008
【０００９】
別の側面において、本発明は、以下のいずれかの化合物の調製方法を提供する：
【化７】
2017520586.tif 000009
【化８】
2017520586.tif 000010
【化９】
2017520586.tif 000011
【００１０】
別の側面において、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物および任意に薬学的に許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物が提供される。ある態様において、医薬組成物は、それを必要とする対象における増殖性疾患（例えば、癌）を処置および／または予防するために有用である。ある態様において、本方法は、本明細書に記載の化合物またはその医薬組成物を、増殖性疾患を処置および／または予防するのに十分な量で対象に投与することを含む。
【００１１】
別の側面において提供されるのは、本明細書に記載の化合物、またはその医薬組成物を有する容器を含む、キットである。キットは、本明細書に記載の化合物またはその医薬組成物の、単回用量または複数回用量を含んでよい。キットはまた、それを必要とする対象において、増殖性疾患（例えば、癌）を処置および／または予防するために有用であり得る。ある態様において、キットはさらに、キットを使用するための（例えば、本明細書に記載の化合物またはその医薬組成物を投与するための）使用説明書を含む。
【００１２】
本発明のある態様の詳細は、後述するように、本発明のある態様の詳細な説明に記載されている。本発明の他の特徴、目的、および利点は、特許請求の範囲から明らかになるであろう
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、ハリコンドリン、ノルハリコンドリン、およびホモハリコンドリンの様々なサブクラスを示す。ノルハリコンドリンＡ〜Ｃ、ホモハリコンドリンＡ〜Ｃ、およびハリコンドリンＢ＆Ｃは既知の天然産物であるが、ハリコンドリンＡはこれまで天然源から単離されていない。
【００１４】
【図２】図２は、ハリコンドリンＡとそのＣ３８エピマーの相互変換を示す。いずれかのエピマーの形成に有利な条件が開発されている。
【００１５】
【図３】図３は、観察されたＣ３８における溶媒依存性の［５，５］−スピロケタール平衡化の、可能性のあるメカニズムを示す。
【００１６】
【図４】図４は、ハリコンドリンＡ、ノルハリコンドリンＡとホモハリコンドリンＡの間のプロトン化学シフトの差異を示す。ｘ軸は、当該プロトンが結合する炭素数を表す。ｙ軸は、プロトン化学シフトの差をｐｐｍで示す：濃灰色：Δδ＝（ノルハリコンドリンＡ）−（合成ハリコンドリンＡ）；薄灰色：Δδ＝（合成ハリコンドリンＡ）−（ホモハリコンドリンＡ）。＊示された炭素に結合したメチル基；＊＊示された炭素に結合したエキソ−メチレン基。
【００１７】
【図５】図５は、ハリコンドリンＡ、ハリコンドリンＢとハリコンドリンＣの間のプロトン化学シフトの差異を示す。ｘ軸は、当該プロトンが結合する炭素数を表す。ｙ軸は、プロトン化学シフトの差をｐｐｍで示す：濃灰色：Δδ＝（合成ハリコンドリンＡ）−（ハリコンドリンＢ）；薄灰色：Δδ＝（ハリコンドリンＣ）−（合成ハリコンドリンＡ）。＊示された炭素に結合したメチル基；＊＊示された炭素に結合したエキソ−メチレン基。
【００１８】
定義
化学的定義
具体的な官能基および化学用語の定義は、以下にさらに詳細に記載される。化学元素は、Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.の内側カバーに従って同定され、具体的な官能基は、そこに記載されているように、一般的に定義される。さらに、有機化学の一般的原理、ならびに具体的官能部分および反応性は、Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999；Smith and March March’s Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001；Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989；およびCarruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載されている。
【００１９】
本明細書に記載の化合物は、１または２以上の不斉中心を含むことができ、したがって様々な立体異性体、例えば、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーとして存在することができる。例えば、本明細書に記載の化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーまたは幾何異性体の形態であってもよく、ラセミ混合物および１または２以上の立体異性体が豊富な混合物を含む、立体異性体の混合物の形態であってもよい。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）およびキラル塩の形成および結晶化を含む、当業者に知られた方法によって混合物から単離することができ；または好ましい異性体は、不斉合成によって調製することができる。例えば、Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981)；Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977)；Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)；およびWilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)を参照。本開示はさらに、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体としての化合物、あるいは代替的に、様々な異性体の混合物としての化合物を包含する。
【００２０】
用語「ヘテロ原子」は、水素または炭素ではない原子を指す。ある態様において、ヘテロ原子は窒素である。ある態様において、ヘテロ原子は酸素である。ある態様において、ヘテロ原子は硫黄である。
【００２１】
ある範囲の値が列挙されている場合、これはその範囲内の各値および下位範囲を包含することを意図する。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１〜６、Ｃ１〜５、Ｃ１〜４、Ｃ１〜３、Ｃ１〜２、Ｃ２〜６、Ｃ２〜５、Ｃ２〜４、Ｃ２〜３、Ｃ３〜６、Ｃ３〜５、Ｃ３〜４、Ｃ４〜６、Ｃ４〜５、およびＣ５〜６アルキルを包含することを意図する。
【００２２】
用語「脂肪族」は、アルキル、アルケニル、アルキニルおよび炭素環式基を指す。同様に、用語「ヘテロ脂肪族」は、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニルおよび複素環式基を指す。
【００２３】
用語「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を有する、直鎖または分枝の飽和炭化水素基（「Ｃ１〜１０アルキル」）を指す。いくつかの態様において、アルキル基は１〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜９アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜８アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜７アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜６アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜５アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜４アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜３アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜２アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキル」）。Ｃ１〜６アルキル基の例としては、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第三級アミル（Ｃ５）、およびｎ−ヘキシル（Ｃ６）が挙げられる。アルキル基のさらなる例としては、ｎ−ヘプチル（Ｃ７）、ｎ−オクチル（Ｃ８）などが挙げられる。他に特定しない限り、アルキル基の各々は、独立して非置換か（非置換アルキル」）、または１もしくは２以上の置換基で置換されている（「置換アルキル」）。ある態様において、アルキル基は、非置換Ｃ１〜１０アルキル（例えば、−ＣＨ３）である。ある態様において、アルキル基は、置換Ｃ１〜１０アルキルである。
【００２４】
用語「ハロアルキル」は、置換されたアルキル基であって、ここで１または２以上の水素原子が独立して、ハロゲン、例えば、フルオロ、ブロモ、クロロまたはヨードで置き換えられているものである。「ペルハロアルキル」はハロアルキルのサブセットであり、水素原子の全てが独立して、ハロゲン、例えば、フルオロ、ブロモ、クロロまたはヨードによって置き換えられているアルキル基を指す。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜８ハロアルキル」）。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜６ハロアルキル」）。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜４ハロアルキル」）。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜３ハロアルキル」）。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜２ハロアルキル」）。いくつかの態様において、ハロアルキル水素原子のすべてがフルオロで置換されて、ペルフルオロアルキル基を提供する。いくつかの態様において、ハロアルキル水素原子のすべてがクロロで置換されて、「ペルクロロアルキル」基を提供する。ハロアルキル基の例としては、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＦＣｌ２、−ＣＦ２Ｃｌなどが挙げられる。
【００２５】
用語「ヘテロアルキル」は、酸素、窒素または硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、１、２、３または４個のヘテロ原子）を、親鎖（parent chain）内に（すなわち、隣接する炭素間に挿入される）、および／または親鎖の１または２以上の末端位置に配置されてさらに含む、アルキル基を指す。ある態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１〜１０個の炭素原子および１または２個以上のヘテロ原子を有する、飽和基を指す（「ヘテロＣ１〜１０アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１〜９個の炭素原子および１または２個以上のヘテロ原子を有する、飽和基である（「ヘテロＣ１〜９アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１〜８個の炭素原子および１または２個以上のヘテロ原子を有する、飽和基である（「ヘテロＣ１〜８アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１〜７個の炭素原子および１または２個以上のヘテロ原子を有する、飽和基である（「ヘテロＣ１〜７アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１〜６個の炭素原子および１または２個以上のヘテロ原子を有する、飽和基である（「ヘテロＣ１〜６アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１〜５個の炭素原子および１または２個のヘテロ原子を有する、飽和基である（「ヘテロＣ１〜５アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１〜４個の炭素原子および１または２個のヘテロ原子を有する、飽和基である（「ヘテロＣ１〜４アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１〜３個の炭素原子および１個のヘテロ原子を有する、飽和基である（「ヘテロＣ１〜３アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１〜２個の炭素原子および１個のヘテロ原子を有する、飽和基である（「ヘテロＣ１〜２アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、１個の炭素原子および１個のヘテロ原子を有する、飽和基である（「ヘテロＣ１アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に２〜６個の炭素原子および１または２個のヘテロ原子を有する、飽和基である（「ヘテロＣ２〜６アルキル」）。他に特定しない限り、ヘテロアルキル基の各場合は独立して、非置換か（「非置換ヘテロアルキル」）、または１もしくは２以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロアルキル」）。ある態様において、ヘテロアルキル基は、非置換ヘテロＣ１〜１０アルキルである。ある態様において、ヘテロアルキル基は、置換ヘテロＣ１〜１０アルキルである。
【００２６】
用語「アルケニル」は、２〜１０個の炭素原子および１または２以上の炭素−炭素二重結合（例えば、１、２、３または４個の二重結合）を有する、直鎖または分枝の炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの態様において、アルケニル基は２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜９アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜７アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１または２以上の炭素−炭素二重結合は、内部（例えば、２−ブテニルにおけるように）または末端（例えば、１−ブテニルにおけるように）であり得る。Ｃ２〜４アルケニル基の例としては、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２〜６アルケニル基の例としては、前述のＣ２〜４アルケニル基ならびにペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルケニルのさらなる例としては、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）などが挙げられる。他に特定しない限り、アルケニル基の各場合は独立して、非置換か（「非置換アルケニル」）、または１もしくは２以上の置換基で置換されている（「置換アルケニル」）。ある態様において、アルケニル基は、非置換Ｃ２〜１０アルケニルである。ある態様において、アルケニル基は、置換２〜１０アルケニルである。アルケニル基において、立体化学が特定されていないＣ＝Ｃ二重結合（例えば、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３または
【化１０】
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）は、（Ｅ）−または（Ｚ）−二重結合であってよい。
【００２７】
用語「ヘテロアルケニル」は、酸素、窒素または硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、１、２、３または４個のヘテロ原子）を、親鎖内に（すなわち、隣接する炭素原子間に挿入される）、および／または親鎖の１または２以上の末端位置に配置されてさらに含む、アルケニル基を指す。ある態様において、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に２〜１０個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１または２個以上のヘテロ原子を有する基を指す（「ヘテロＣ２〜１０アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に２〜９個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１または２個以上のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜９アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に２〜８個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１または２個以上のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜８アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に２〜７個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１または２個以上のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜７アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に２〜６個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１または２個以上のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜６アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に２〜５個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１または２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜５アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に２〜４個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１または２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜４アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に２〜３個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜３アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に２〜６個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１または２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜６アルケニル」）。他に特定しない限り、ヘテロアルケニル基の各場合は独立して、非置換か（「非置換ヘテロアルケニル」）、または１もしくは２以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロアルケニル」）。ある態様において、ヘテロアルケニル基は、非置換ヘテロＣ２〜１０アルケニルである。ある態様において、ヘテロアルケニル基は、置換ヘテロＣ２〜１０アルケニルである。
【００２８】
用語「アルキニル」は、２〜１０個の炭素原子および１または２以上の炭素−炭素三重結合（例えば、１、２、３または４個の三重結合）を有する、直鎖または分枝の炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ２〜１０アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜９アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜７アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１または２以上の炭素−炭素三重結合は、内部（例えば、２−ブチニルにおけるように）または末端（例えば、１−ブチニルにおけるように）であり得る。Ｃ２〜４アルキニル基の例としては、限定されないが、エチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２−プロピニル（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２〜６アルキニル基の例としては、前述のＣ２〜４アルキニル基ならびにペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルキニルのさらなる例としては、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）などが挙げられる。他に特定しない限り、アルキニル基の各場合は独立して、非置換か（「非置換アルキニル」）、または１もしくは２以上の置換基で置換されている（「置換アルキニル」）。ある態様において、アルキニル基は、非置換Ｃ２〜１０アルキニルである。ある態様において、アルキニル基は、置換２〜１０アルキニルである。
【００２９】
用語「ヘテロアルキニル」は、酸素、窒素または硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、１、２、３または４個のヘテロ原子）を、親鎖内に（すなわち、隣接する炭素原子間に挿入される）、および／または親鎖の１または２以上の末端位置に配置されてさらに含む、アルキニル基を指す。ある態様において、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に２〜１０個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１または２個以上のヘテロ原子を有する基を指す（「ヘテロＣ２〜１０アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に２〜９個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１または２個以上のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜９アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に２〜８個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１または２個以上のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜８アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に２〜７個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１または２個以上のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜７アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に２〜６個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１または２個以上のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜６アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に２〜５個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１または２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜５アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に２〜４個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１または２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜４アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に２〜３個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜３アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に２〜６個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１または２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜６アルキニル」）。他に特定しない限り、ヘテロアルキニル基の各場合は独立して、非置換か（「非置換ヘテロアルキニル」）、または１もしくは２以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロアルキニル」）。ある態様において、ヘテロアルキニル基は、非置換ヘテロＣ２〜１０アルキニルである。ある態様において、ヘテロアルキニル基は、置換ヘテロＣ２〜１０アルキニルである。
【００３０】
用語「カルボシクリル」または「炭素環式」は、非芳香族環系に３〜１４個の環炭素原子（「Ｃ３〜１４カルボシクリル」）およびゼロ個のヘテロ原子を有する、非芳香族環状炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの態様において、カルボシクリル基は３〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜１０カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は３〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜８カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は３〜７個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜７カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は４〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ４〜６カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は５〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜６カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜１０カルボシクリル」）。例示的なＣ３〜６カルボシクリル基としては、限定されないが、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などが挙げられる。例示的なＣ３〜８カルボシクリル基としては、限定されないが、前述のＣ３〜６カルボシクリル基ならびに、シクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）などが挙げられる。例示的なＣ３〜１０カルボシクリル基としては、限定されないが、前述のＣ３〜８カルボシクリル基ならびにシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）などが挙げられる。上記の例が示すように、ある態様において、カルボシクリル基は、単環式（「単環式カルボシクリル」）または多環式（例えば、二環系（「二環式カルボシクリル」）または三環系（「三環式カルボシクリル」）などの縮合、架橋またはスピロ環系を含む）であり、飽和していてもよく、または１もしくは２以上の炭素−炭素二重または三重結合を含有していてもよい。「カルボシクリル」はまた、上で定義されたカルボシクリル環が、１または２以上のアリールまたはヘテロアリール基と縮合しており、その結合点がカルボシクリル環上にある環系を含み、この場合、炭素数は依然として、炭素環系における炭素数を示す。他に特定しない限り、カルボシクリル基の各場合は独立して、非置換か（「非置換カルボシクリル」）、または１もしくは２以上の置換基で置換されている（「置換カルボシクリル」）。ある態様において、カルボシクリル基は、非置換Ｃ３〜１４カルボシクリルである。ある態様において、カルボシクリル基は、置換Ｃ３〜１４カルボシクリルである。
【００３１】
いくつかの態様において、「カルボシクリル」は、３〜１４個の環炭素原子を有する単環式飽和カルボシクリル基である（「Ｃ３〜１４シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は３〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜１０シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は３〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜８シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は４〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ４〜６シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は５〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜６シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜１０シクロアルキル」）。Ｃ５〜６シクロアルキル基の例としては、シクロペンチル（Ｃ５）およびシクロヘキシル（Ｃ５）が挙げられる。Ｃ３〜６シクロアルキル基の例としては、前述のＣ５〜６シクロアルキル基ならびにシクロプロピル（Ｃ３）およびシクロブチル（Ｃ４）が挙げられる。Ｃ３〜８シクロアルキル基の例としては、前述のＣ３〜６シクロアルキル基ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）およびシクロオクチル（Ｃ８）が挙げられる。他に特記しない限り、シクロアルキル基の各場合は独立して、非置換か（「非置換シクロアルキル」）、または１もしくは２以上の置換基で置換されている（「置換シクロアルキル」）。ある態様において、シクロアルキル基は、非置換Ｃ３〜１４シクロアルキルである。ある態様において、シクロアルキル基は、置換Ｃ３〜１４シクロアルキルである。
【００３２】
用語「ヘテロシクリル」または「複素環式」は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する、３〜１４員の非芳香族環系のラジカルを指し、ここで各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「３〜１４員ヘテロシクリル」）。１または２個以上の窒素原子を含むヘテロシクリル基において、結合点は、原子価が許す限り、炭素または窒素原子であることができる。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）または多環式（例えば、二環系（「二環式ヘテロシクリル」）または三環系（「三環式ヘテロシクリル」）などの縮合、架橋またはスピロ環系）のいずれかであることができ、飽和していることができ、または１もしくは２以上の炭素−炭素二重または三重結合を含むことができる。ヘテロシクリル多環式環系は、１または２個以上のヘテロ原子を、１つまたは両方の環に含むことができる。「ヘテロシクリル」はまた、上記定義のヘテロシクリル環が１または２以上のカルボシクリル基と縮合しており、ここで結合点がカルボシクリルまたはヘテロシクリル環上である環系、または、上記定義のヘテロシクリル環が、１または２以上のアリール基またはヘテロアリール基と縮合しており、ここで結合点がヘテロシクリル環上である環系も含み、かかる場合において、環員数は依然として、ヘテロシクリル環系の環員数を示す。他に特定しない限り、ヘテロシクリルの各場合は独立して、非置換か（「非置換ヘテロシクリル」）、または１もしくは２以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロシクリル」）。ある態様において、ヘテロシクリル基は、非置換３〜１４員ヘテロシクリルである。ある態様において、ヘテロシクリル基は、置換３〜１４員ヘテロシクリルである。
【００３３】
いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する、５〜１０員の非芳香族環系であり、ここで各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する、５〜８員の非芳香族環系であり、ここで各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロシクリル」。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する、５〜６員の非芳香族環系であり、ここで各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜６員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
【００３４】
１個のヘテロ原子を含む例示的な３員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、アジリジニル（azirdinyl）、オキシラニルおよびチイラニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な４員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、アゼチジニル、オキセタニルおよびチエタニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロリル−２，５−ジオンが挙げられる。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、ジオキソラニル、オキサチオラニル、およびジチオラニルが挙げられる。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、トリアゾリニル、オキサジアゾリニルおよびチアジアゾリニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチアニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、およびジオキサニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、トリアジナニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、アゼパニル、オキセパニル、およびチエパニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な８員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、アゾカニル、オキセカニル、およびチオカニルが挙げられる。例示的な二環式ヘテロシクリル基としては、限定されないが、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロイソクロメニル、デカヒドロナフチリジニル、デカヒドロ−１，８−ナフチリジニル、オクタヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール、インドリニル、フタルイミジル、ナフタルイミジル、クロマニル、クロメニル、１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］ピロリル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピラニル、５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジニルなどが挙げられる。
【００３５】
用語「アリール」は、６〜１４個の環炭素原子およびゼロ個のヘテロ原子を芳香族環系に有する、単環式または多環式（例えば、二環式または三環式）４ｎ＋２芳香族環系（例えば、６、１０、または１４個のπ電子を環式配列（cyclic array）に共有して有する）のラジカルを指す（「Ｃ６〜１４アリール」）。いくつかの態様において、アリール基は６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」；例えば、フェニル）。いくつかの態様において、アリール基は１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」；例えば、１−ナフチルおよび２−ナフチルなどのナフチル）。いくつかの態様において、アリール基は１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」；例えば、アントラシル）。「アリール」はまた、上記定義のアリール環が、１または２以上のカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合しており、ここでラジカルまたは結合点がアリール環上にある環系を含み、かかる場合において、炭素原子の数は依然として、アリール環系中の炭素原子の数を示す。他に特記しない限り、アリール基の各場合は独立して、非置換か（「非置換アリール」）、または１もしくは２以上の置換基で置換されている（「置換アリール」）。ある態様において、アリール基は、非置換Ｃ６〜１４アリールである。ある態様において、アリール基は、置換Ｃ６〜１４アリールである。
【００３６】
「アラルキル」は「アルキル」のサブセットであり、アリール基で置換されたアルキル基を指し、ここで結合点はアルキル部分上にある。
【００３７】
用語「ヘテロアリール」は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を芳香族環系に有する、５〜１４員の単環式または多環式（例えば、二環式または三環式）４ｎ＋２芳香族環系（例えば、６、１０、または１４個のπ電子を環式配列に共有して有する）のラジカルを指し、ここで、各ヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される（「５〜１４員ヘテロアリール」）。１または２個以上の窒素原子を含むヘテロアリール基において、結合点は、原子価が許す限り、炭素または窒素原子であることができる。ヘテロアリール多環系は、１または２個以上のヘテロ原子を、一方または両方の環に含むことができる。「ヘテロアリール」には、上記で定義したヘテロアリール環が、１または２以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合している環系が含まれ、ここで結合点はヘテロアリール環上にあり、かかる場合において、環員の数は依然として、ヘテロアリール環系における環員の数を示す。「ヘテロアリール」はまた、上記定義のヘテロアリール環が１または２以上のアリール基と縮合しており、その結合点がアリールまたはヘテロアリール環のいずれかにある環系を含み、かかる場合において、環員の数は、縮合多環式（アリール／ヘテロアリール）環系における環員の数を示す。１つの環がヘテロ原子を含まない多環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）では、結合点はどちらかの環、すなわち、ヘテロ原子を含む環（例えば、２−インドリル）またはヘテロ原子を含まない環（例えば、5−インドリル）のいずれかであることができる。
【００３８】
いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を芳香族環系中に有する、５〜１０員芳香族環系であり、ここで各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロアリール」）。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を芳香族環系中に有する、５〜８員芳香族環系であり、ここで各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロアリール」。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を芳香族環系中に有する、５〜６員芳香族環系であり、ここで各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜６員ヘテロアリール」）。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。他に特記しない限り、ヘテロアリール基の各場合は独立して、非置換か（「非置換ヘテロアリール」）、または１もしくは２以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロアリール」）。ある態様において、ヘテロアリール基は、非置換５〜１４員ヘテロアリールである。ある態様において、ヘテロアリール基は、置換５〜１４員ヘテロアリールである。
【００３９】
１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定されないが、ピロリル、フラニル、およびチオフェニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定されないが、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルが挙げられる。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定されないが、トリアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルが挙げられる。４個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定されないが、テトラゾリルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基としては、限定されないが、ピリジニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基としては、限定されないが、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられる。３または４個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基としては、限定されないが、それぞれ、トリアジニルおよびテトラジニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロアリール基としては、限定されないが、アゼピニル、オキセピニル、およびチエピニルが挙げられる。例示的な５，６−二環式ヘテロアリール基としては、限定されないが、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル（benzthizolyl）、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、およびプリニルが挙げられる。例示的な６，６−二環式ヘテロアリール基としては、限定されないが、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルが挙げられる。例示的な三環式ヘテロアリール基としては、限定されないが、フェナントリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、およびフェナジニルが挙げられる。
【００４０】
「ヘテロアラルキル」は「アルキル」のサブセットであり、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を指し、ここで結合点は、アルキル部分上にある。
【００４１】
用語「不飽和結合」は、二重結合または三重結合を指す。
【００４２】
用語「不飽和」または「部分的に不飽和」とは、少なくとも1つの二重または三重結合を含む部分を指す。
【００４３】
用語「飽和」とは、二重または三重結合を含有しない部分を指し、すなわち部分は単結合のみを含有する。
【００４４】
接尾辞「-ene（エン）」を基に付加することは、基が二価部分であることを示し、例えば、アルキレンはアルキルの二価部分であり、アルケニレンはアルケニルの二価部分であり、アルキニレンはアルキニルの二価部分であり、ヘテロアルキレンはヘテロアルキルの二価部分であり、ヘテロアルケニレンはヘテロアルケニルの二価部分であり、ヘテロアルキニレンはヘテロアルキニルの二価部分であり、カルボシクリレンはカルボシクリルの二価部分であり、ヘテロシクリレンはヘテロシクリルの二価部分であり、アリーレンはアリールの二価部分であり、ヘテロアリーレンはヘテロアリールの二価部分である。
【００４５】
基は、他に明記しない限り、任意に置換される。ある態様において、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基は、任意に置換される。「任意に置換された」とは、置換されていても、非置換でもよい基を指す（例えば、「置換」または「非置換」アルキル、「置換」または「非置換」アルケニル、「置換」または「非置換」アルキニル、「置換」または「非置換」ヘテロアルキル、「置換」または「非置換」ヘテロアルケニル、「置換」または「非置換」ヘテロアルキニル、「置換」または「非置換」カルボシクリル、「置換」または「非置換」ヘテロシクリル、「置換」または「非置換」アリール、または、「置換」または「非置換」ヘテロアリール基）。一般に、用語「置換された」とは、基上に存在する少なくとも１つの水素が、許容し得る置換基で置き換えられることを意味し、例えば、置換により安定な化合物をもたらす置換基であり、該化合物とは、例えば、転位、環化、脱離、または他の反応などによる自然変換を受けない化合物である。他に特記しない限り、「置換された」基は、基の１または２以上の置換可能な位置に置換基を有し、任意の所与の構造において２つ以上の位置が置換される場合、置換基は各位置で同じでも異なっていてもよい。「置換された」という用語では、有機化合物の全ての許容し得る置換基による置換を含むことが意図され、安定な化合物の形成をもたらす本明細書に記載の置換基のすべてを含む。本開示は、安定な化合物に到達するための任意のおよびすべてのかかる組み合わせを企図する。本開示の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基および／またはヘテロ原子の原子価を満たし安定な部分の形成をもたらす本明細書に記載の任意の適切な置換基を、有してもよい。
【００４６】
例示的な炭素原子置換基としては、限定されないが、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールであり、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置き換えられており；
または、炭素原子上の２つのジェミナル水素は、基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂ、または＝ＮＯＲｃｃで置き換えられており；
Ｒａａの各場合は独立して、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲａａ基は結合して、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換されており；
Ｒｂｂの各場合は独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｂｂ基は結合して、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換されており；
Ｒｃｃの各場合は独立して、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｃｃ基は結合して、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換されており；
Ｒｄｄの各場合は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロＣ１〜６アルキル、ヘテロＣ２〜６アルケニル、ヘテロＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換されるか、または２つのジェミナルＲｄｄ置換基は結合して、＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；
Ｒｅｅの各場合は独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロＣ１〜６アルキル、ヘテロＣ２〜６アルケニル、ヘテロＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および３〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｇｇ基で置換されており；
Ｒｆｆの各場合は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロＣ１〜６アルキル、ヘテロＣ２〜６アルケニル、ヘテロＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、および５〜１０員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｆｆ基は結合して、３〜１０員ヘテロシクリルもしくは５〜１０員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｇｇ基で置換されており；および
Ｒｇｇの各場合は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）３＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）２＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１〜６アルキル）＋Ｘ−、−ＮＨ３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯＣ１〜６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ１〜６アルキル）３、−ＯＳｉ（Ｃ１〜６アルキル）３−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロＣ１〜６アルキル、ヘテロＣ２〜６アルケニル、ヘテロＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリールであるか；または２つのジェミナルＲｇｇ置換基は結合して、＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；式中、Ｘ−は対イオンである。
【００４７】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）またはヨウ素（ヨード、−Ｉ）を指す。
【００４８】
用語「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を指す。用語「置換ヒドロキシル」または「置換ヒドロキシ」は、拡張して、親分子（parent molecule）に直接結合した酸素原子が、水素以外の基で置換されたヒドロキシル基を指し、以下から選択される基を含む：−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、この式中、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書に定義の通りである。
【００４９】
用語「チオール」または「チオ」は、−ＳＨ基を指す。用語「置換チオール」または「置換チオ」は、拡張して、親分子に直接結合した硫黄原子が、水素以外の基で置換されたチオール基を指し、以下から選択される基を含む：−ＳＲａａ、−Ｓ＝ＳＲｃｃ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、および−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、この式中ＲａａおよびＲｃｃは、本明細書に定義の通りである。
【００５０】
用語「アミノ」は、−ＮＨ２基を意味する。用語「置換アミノ」は、拡張して、一置換アミノ、二置換アミノ、または三置換アミノを指す。ある態様において、「置換アミノ」は、一置換アミノ基または二置換アミノ基である。
【００５１】
用語「一置換アミノ」は、親分子に直接結合した窒素原子が、１個の水素および水素以外の基で置換されているアミノ基を指し、以下から選択される基を含む：−ＮＨ（Ｒｂｂ）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＨＣＯ２Ｒａａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＨＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＨＳＯ２Ｒａａ、−ＮＨＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−ＮＨＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、この式中、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書に定義の通りであり、−ＮＨ（Ｒｂｂ）基のＲｂｂは水素ではない。
【００５２】
用語「二置換アミノ」は、親分子に直接結合した窒素原子が、水素以外の２個の基で置換されているアミノ基を指し、以下から選択される基を含む：−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、この式中、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書に定義の通りであり、ただし、親分子に直接結合した窒素原子は、水素で置換されていない。
【００５３】
用語「三置換アミノ」は、親分子に直接結合した窒素原子が、３個の基で置換されているアミノ基を指し、以下から選択される基を含む：−Ｎ（Ｒｂｂ）３および−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−、この式中、ＲｂｂおよびＸ−は、本明細書に定義の通りである。
【００５４】
用語「スルホニル」は、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、および−ＳＯ２ＯＲａａから選択される基を指し、この式中、ＲａａおよびＲｂｂは、本明細書に定義の通りである。
【００５５】
用語「スルフィニル」は、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ基を指し、この式中、Ｒａａは、本明細書に定義の通りである。
【００５６】
用語「カルボニル」は、親分子に直接結合した炭素がｓｐ２混成でありかつ、酸素、窒素または硫黄原子で置換されている基を指し、例えば、ケトン（−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）、カルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）、アルデヒド（−ＣＨＯ）、エステル（−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ）、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２）およびイミン（−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２）から選択される基であり、この式中、ＲａａおよびＲｂｂは、本明細書に定義の通りである。
【００５７】
用語「シリル」は、−Ｓｉ（Ｒａａ）３基を指し、この式中、Ｒａａは、本明細書に定義の通りである。
【００５８】
用語「オキソ」は、＝Ｏ基を指し、用語「チオオキソ」は、＝Ｓ基を指す。
【００５９】
窒素原子は、原子価が許す限り、置換または非置換であることができ、第一、第二、第三、および第四窒素原子を含む。例示的な窒素原子置換基としては、限定されないが、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールが挙げられ、またはＮ原子に結合した２つのＲｃｃ基が結合して、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換されており、およびここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、およびＲｄｄは、上で定義した通りである。
【００６０】
ある態様において、窒素原子上に存在する置換基は、窒素保護基（本明細書では「アミノ保護基」とも呼ばれる）である。窒素保護基としては、限定されないが、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、Ｃ１〜１０アルキル（例えば、アラルキル、ヘテロアラルキル）、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリール基が挙げられ、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して、０、１、２、３、４または５個のＲｄｄ基で置換されており、およびここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、およびＲｄｄは、本明細書で定義した通りである。窒素保護基は当分野でよく知られており、本明細書に参照により組み込まれるProtecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載されたものを含む。
【００６１】
例えば、アミド基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）などの窒素保護基としては、限定されないが、以下が挙げられる：ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトロフェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシアシルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロシンナミド、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミド、およびｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミド。
【００６２】
カルバメート基（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ）などの窒素保護基としては、限定されないが、以下が挙げられる：カルバミン酸メチル、カルバミン酸エチル、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチル（fluoroenylmethyl）カルバメート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバメート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバメート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバメート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバメート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバメート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバメート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニルイル）エチルカルバメート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバメート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’および４’−ピリジル）エチルカルバメート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート（ＢＯＣまたはＢｏｃ）、１−アダマンチルカルバメート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバメート（Ｖｏｃ）、アリルカルバメート（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバメート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバメート（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバメート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバメート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバメート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトロベンジルカルバメート、ｐ−ブロモベンジルカルバメート、ｐ−クロロベンジルカルバメート、２，４−ジクロロベンジルカルバメート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバメート（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、２−メチルチオエチルカルバメート、２−メチルスルホニルエチルカルバメート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバメート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバメート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバメート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバメート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバメート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバメート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバメート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメート、５−ベンズイソキサゾリルメチルカルバメート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバメート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバメート、３，５−ジメトキシベンジルカルバメート、ｏ−ニトロベンジルカルバメート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバメ���ト、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバメート、ｔ−アミルカルバメート、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート、シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、ｐ−デシルオキシベンジルカルバメート、２，２−ジメトキシアシルビニルカルバメート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバメート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバメート、１，１−ジメチルプロピニルカルバメート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバメート、２−フラニルメチルカルバメート、２−ヨードエチルカルバメート、イソボルニルカルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバメート、１−メチルシクロブチルカルバメート、１−メチルシクロヘキシルカルバメート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバメート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバメート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバメート、フェニルカルバメート、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバメート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバメート、および２，４，６−トリメチルベンジルカルバメート。
【００６３】
スルホンアミド基（例えば、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ））などの窒素保護基としては、限定されないが、以下が挙げられる：ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミド。
【００６４】
その他の窒素保護基としては、限定されないが、以下が挙げられる：フェノチアジニル−（１０）−アシル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオアシル誘導体、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加体（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン（pyroolin）−３−イル）アミン、４級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリチリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリチリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタアシルクロミウム−またはタングステン）アシル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホルアミデート、ジベンジルホスホルアミデート、ジフェニルホスホルアミデート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、および３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）。
【００６５】
ある態様において、酸素原子上に存在する置換基は、酸素保護基である（本明細書では「ヒドロキシル保護基」とも呼ばれる）。酸素保護基としては、限定されないが、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２が挙げられ、ここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書で定義した通りである。酸素保護基は当分野でよく知られており、本明細書に参照により組み込まれるProtecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載されたものを含む。
【００６６】
例示的な酸素保護基としては、限定されないが、以下が挙げられる：メチル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアイアコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ、Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ、４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４”−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４’，４”−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−ジメトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンゾイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチル���キシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセテート、３−フェニルプロピオネート、４−オキソペンタノエート（レブリネート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノエート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロエート、アダマントエート、クロトネート、４−メトキシクロトネート、ベンゾエート、ｐ−フェニルベンゾエート、２，４，６−トリメチルベンゾエート（メシトエート）、メチルカーボネート、９−フルオレニルメチルカーボネート（Ｆｍｏｃ）、エチルカーボネート、２，２，２−トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルカーボネート（ＴＭＳＥＣ）、２−（フェニルスルホニル）エチルカーボネート（Ｐｓｅｃ）、２−（トリフェニルホスホニオ）エチルカーボネート（Ｐｅｏｃ）、イソブチルカーボネート、ビニルカーボネート、アリルカーボネート、ｔ−ブチルカーボネート（ＢＯＣまたはＢｏｃ）、ｐ−ニトロフェニルカーボネート、ベンジルカーボネート、ｐ−メトキシベンジルカーボネート、３，４−ジメトキシベンジルカーボネート、ｏ−ニトロベンジルカーボネート、ｐ−ニトロベンジルカーボネート、Ｓ−ベンジルチオカーボネート、４−エトキシ−１−ナフチルカーボネート、メチルジチオカーボネート、２−ヨードベンゾエート、４−アジドブチレート、４−ニトロ−４−メチルペンタノエート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエート、２−フォルミルベンゼンスルホネート、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）ブチレート、２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエート、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシノエート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート、ｏ−（メトキシアシル）ベンゾエート、α−ナフトエート、ニトレート、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミデート、アルキルＮ−フェニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェネート、スルフェート、メタンスルホネート（メシレート）、ベンジルスルホネート、およびトシレート（Ｔｓ）。
【００６７】
ある態様において、硫黄原子上に存在する置換基は、硫黄保護基である（「チオール保護基」とも呼ばれる）。硫黄保護基としては、限定されないが、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２が挙げられ、ここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書で定義した通りである。硫黄保護基は当分野でよく知られており、本明細書に参照により組み込まれるProtecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載されたものを含む。
【００６８】
用語「脱離基」は、合成有機化学の分野におけるその通常の意味を有し、求核性試薬によって置換可能な原子または基を指す。好適な脱離基の例としては、限定されないが、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ（ヨウ素）など）、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ（例えば、アセトキシ）、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ、ピクシル（pixyl）、およびハロホルメートが挙げられる。いくつかの場合において、脱離基はスルホン酸エステル、例えば、トルエンスルホネート（トシレート、−ＯＴｓ）、メタンスルホネート（メシレート、−ＯＭｓ）、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ（ブロシレート、−ＯＢｓ）、またはトリフルオロメタンスルホネート（トリフレート、−ＯＴｆ）などである。いくつかの場合において、脱離基はブロシレート、例えば、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシである。いくつかの場合において、脱離基はノシレート、例えば、２−ニトロベンゼンスルホニルオキシである。いくつかの態様において、脱離基はスルホネート含有基である。いくつかの態様において、脱離基はトシレート基である。脱離基はまた、ホスフィンオキシド（例えば、光延反応中に形成される）、またはエポキシドもしくは環状硫酸塩などの内部脱離基であってもよい。脱離基の他の非限定的な例は、水、アンモニア、アルコール、エーテル部分、チオエーテル部分、ハロゲン化亜鉛、マグネシウム部分、ジアゾニウム塩、および銅部分である。
【００６９】
「炭化水素鎖」とは、置換または非置換の二価のアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を指す。炭化水素鎖は、以下を含む：（１）炭化水素鎖の２つのラジカルの間に直接ある、炭素原子の１または２以上の鎖；（２）任意に、炭素原子の鎖（単数または複数）上の１または２個以上の水素原子；および（３）任意に、炭素原子の鎖（単数または複数）上の１または２以上の置換基（「非鎖置換基」、これは水素ではない）。炭素原子の鎖は、連続して連結された炭素原子（「鎖原子」）からなり、水素原子またはヘテロ原子を含まない。しかし、炭化水素鎖の非鎖置換基は、水素原子、炭素原子およびヘテロ原子を含む任意の原子を含むことができる。例えば、炭化水素鎖−ＣＡＨ（ＣＢＨ２ＣＣＨ３）−は、１つの鎖原子ＣＡ、ＣＡ上の１つの水素原子、および非鎖置換基−（ＣＢＨ２ＣＣＨ３）を含む。用語「Ｃｘ炭化水素鎖」（式中ｘが正の整数である）は、炭化水素鎖の２つのラジカルの間にｘ個の鎖原子を含む、炭化水素鎖を指す。ｘの可能な値が複数ある場合、ｘの可能な最小値が、炭化水素鎖の定義に使用される。例えば、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−はＣ１炭化水素鎖であり、および、
【化１１】
2017520586.tif 000013
は、Ｃ３炭化水素鎖である。ある範囲の値が使用される場合、その範囲の意味は本明細書に記載の通りである。例えば、Ｃ３〜１０炭化水素鎖とは、炭化水素鎖の２つのラジカルの直接の間にある炭素原子の最短鎖の鎖原子の数が３、４、５、６、７、８、９または１０個である、炭化水素鎖である。炭化水素鎖は、飽和していてもよい（例えば、−（ＣＨ２）４−））。炭化水素鎖はまた、不飽和であってもよく、炭化水素鎖のどこかに１または２以上のＣ＝Ｃおよび／またはＣ≡Ｃ結合を含んでいてもよい。例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、および−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−は全て、非置換かつ不飽和炭化水素鎖の例である。ある態様において、炭化水素鎖は、非置換である（例えば、−Ｃ≡Ｃ−または−（ＣＨ２）４−）。ある態様において、炭化水素鎖は置換されている（例えば、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−および−ＣＦ２−）。炭化水素鎖上の任意の２つの置換基は、結合して、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリール環を形成することができる。例えば、
【化１２】
2017520586.tif 000014
はすべて、炭化水素鎖の例である。対照的に、ある態様において、
【化１３】
2017520586.tif 000015
は、本明細書に記載の炭化水素鎖の範囲内にはない。Ｃｘ炭化水素鎖の鎖原子がヘテロ原子で置換される場合、得られる基は、鎖原子がヘテロ原子で置き換えられたＣｘ炭化水素鎖と呼ばれ、これはＣｘ−１炭化水素鎖とは対照的である。例えば、
【化１４】
2017520586.tif 000016
は、１つの鎖原子が酸素原子で置き換えられた、Ｃ３炭化水素鎖である。
【００７０】
用語「アシル」は、親分子に直接結合した炭素がｓｐ２混成でありかつ、酸素、窒素または硫黄原子で置換されている基を指し、例えば、ケトン（−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）、カルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）、アルデヒド（−ＣＨＯ）、エステル（−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ）、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２）およびイミン（−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２）から選択される基であり、この式中、ＲａａおよびＲｂｂは、本明細書に定義の通りである。
【００７１】
用語「ルイス酸」は、ＩＵＰＡＣによって定義される種であって、電子対受容体でありしたがってルイス塩基と反応することができて、ルイス塩基により供給された電子対を共有することによってルイス付加体を形成する分子実体（および対応する化学種）である、前記の種を指す。例示的なルイス酸としては、限定されないが、三フッ化ホウ素、三塩化アルミニウム、四塩化スズ、四塩化チタン、三臭化鉄が挙げられる。
【００７２】
用語「ブレンステッド酸」は、プロトン性またはプロトン供与種を指す。例示的なブレンステッド酸としては、限定されないが、酢酸、トリフリン酸、塩酸、およびバルビツール酸が挙げられる。
【００７３】
用語「薬学的に許容し得る塩」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴うことなくヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適し、かつ合理的な便益／リスク比に見合う塩を指す。薬学的に許容し得る塩は、当技術分野において周知である。例えば、Berge et al.は、参照により本明細書に組み込まれるJ. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19において、薬学的に許容し得る塩を詳細に記載している。本開示の化合物の薬学的に許容し得る塩は、適切な無機および有機の酸および塩基に由来するものを含む。薬学的に許容し得る非毒性の酸付加塩の例は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸、または有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸を用いて、またはイオン交換などの当該分野で周知の他の方法を用いて形成された、アミノ基の塩である。その他の薬学的に許容し得る塩としては、以下が挙げられる：アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩など。適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４−塩が挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等が挙げられる。さらなる薬学的に許容し得る塩としては、適切な場合には、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩等の対イオンを用いて形成された、非毒性アンモニウム、第４級アンモニウムおよびアミンカチオンが挙げられる。
【００７４】
用語「溶媒和物」は、通常は加溶媒分解反応により溶媒と結合した化合物の形態を指す。この物理的会合は、水素結合を含み得る。従来の溶媒としては、水、メタノール、エタノール、酢酸、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなどが含まれる。本明細書に記載の化合物は、例えば、結晶形態で調製することができ、溶媒和させることができる。適切な溶媒和物としては、薬学的に許容し得る溶媒和物を含み、さらに化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物の両方を含む。ある場合によっては、溶媒和物は、例えば、１または２以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合に、単離することができる。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物には、水和物、エタノレートおよびメタノレートが含まれる。
【００７５】
用語「水和物」は、水と会合する化合物を指す。典型的には、化合物の水和物に含まれる水分子の数は、水和物中の化合物分子の数に対して一定の比である。したがって、化合物の水和物は、例えば、一般式：ＲｘＨ２Ｏ（式中、Ｒは化合物であり、ｘは０より大きい数である）によって表すことができる。所定の化合物は、１種類より多くの水和物を形成し得て、例えば、一水和物（ｘは１である）、低級水和物（ｘは０より大きく１より小さい数、例えば、半水化物（Ｒ０．５Ｈ２Ｏ））、および多水和物（ｘは１より大きい数、例えば、二水和物（Ｒ２Ｈ２Ｏ）および六水和物（Ｒ６Ｈ２Ｏ））などを含む。
【００７６】
用語「互変異性体」または「互変異性の」とは、水素原子の少なくとも１つの正式な移動および原子価の少なくとも１つの変化（例えば、単結合から二重結合へ、三重結合から単結合へ、またはその逆）から生じる、２または３以上の相互変換性化合物を指す。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒およびｐＨを含むいくつかの因子に依存する。互変異性化（すなわち、互変異性体の対を提供する反応）は、酸または塩基によって触媒され得る。例示的な互変異性化には、ケト−エノール、アミド−イミド、ラクタム−ラクチム、エナミン−イミン、およびエナミン−（異なるエナミン）の互変異性化が含まれる。
【００７７】
同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質または順序またはそれらの原子の空間における配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれることも理解されるべきである。空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。
【００７８】
互いに鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー（鏡像異性体）」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、４つの異なる基に結合される場合、一対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その非対称中心の絶対配置によって特徴付けることができ、CahnおよびPrelogのＲおよびＳ配列決定規則によって、または分子が偏光面を回転させる様式により、右旋性または左旋性（すなわち、それぞれ（＋）または（−）異性体として）、記述される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとして、またはその混合物として存在することができる。等量のエナンチオマーを含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００７９】
用語「多形体」は、特定の結晶充填配置の化合物（またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物）の結晶形を指す。全ての多形体は同じ元素組成を有する。異なる結晶形は、通常、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学的および電気的特性、安定性および溶解性を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、貯蔵温度、および他の要因によって、１つの結晶形態が支配的になることがある。化合物の種々の多形体は、異なる条件下での結晶化によって調製することができる。
【００８０】
用語「プロドラッグ」は、開裂可能な基を有し、加溶媒分解によりまたは生理学的条件下で本明細書に記載の化合物となり、in vivoで薬学的に活性である、前記化合物をいう。かかる例としては、限定されないが、コリンエステル誘導体等、Ｎ−アルキルモルホリンエステル等が含まれる。本明細書に記載の化合物の他の誘導体は、それらの酸形態および酸誘導体形態の両方で活性を有するが、酸感受性形態では、哺乳類生物における溶解性、組織適合性または遅延放出の利点をしばしば提供する（Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985を参照）。プロドラッグには、当業者に周知の酸誘導体が含まれ、例えば、親酸（parent acid）と適切なアルコールとの反応によって調製されるエステル、または親酸性化合物と置換もしくは非置換アミンとの反応によって調製されるアミド、または酸無水物、または混合無水物を含む。本明細書に記載の化合物に付随する酸性基に由来する、単純な脂肪族または芳香族エステル、アミドおよび無水物は、特定のプロドラッグである。いくつかの場合には、ダブルエステル型のプロドラッグを調製することが望ましく、例えば、（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルなどである。本明細書に記載の化合物の、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、アリール、Ｃ７〜Ｃ１２置換アリール、およびＣ７〜Ｃ１２アリールアルキルのエステルが好ましい。
【００８１】
用語「組成物」および「製剤」は、互換的に使用される。
【００８２】
投与が企図される「対象」としては、限定はされないが以下を含む：ヒト（すなわち、任意の年齢群の男性または女性、例えば、小児対象（例えば、乳児、小児、青年）または成人対象（例えば、若年成人、中年成人、または老人））および／または他の非ヒト動物、例えば、哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）；例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、および／またはイヌなどの商業的に関連する哺乳動物、および鳥類（例えば、ニワトリ、アヒル、ガチョウおよび／またはシチメンチョウなどの商業的に関連する鳥類）。ある態様において、動物は哺乳動物である。動物は任意の発達段階における雄または雌であってよい。動物は、トランスジェニック動物または遺伝子操作された動物であってもよい。ある態様において、対象は非ヒト動物である。ある態様において、動物は魚類または爬虫類である。「患者」は、疾患の処置を必要とするヒト対象を指す。
【００８３】
用語「投与する」、「投与すること」または「投与」は、本明細書に記載の化合物またはその組成物を、対象中にまたはその上に、移植する、吸収させる、摂取させる、注入する、吸入させるまたは他の方法で導入することを指す。
【００８４】
用語「処置」、「処置する」および「処置すること」は、本明細書に記載の疾患を、逆転させ、緩和し、発症を遅延させ、または進行を阻害することを指す。いくつかの態様において、処置は、疾患の１または２以上の徴候または症状が発症または観察された後に、与えることができる。他の態様において、処置は、疾患の徴候または症状の非存在下で、与えてもよい。例えば、処置は、症状の発症に先立って（例えば、症状の履歴および／または病原体への暴露を考慮して）、高感受性の対象に与えることができる。処置はまた、症状が改善した後も、例えば、再発を遅延または予防するために続けてもよい。
【００８５】
用語「予防する」は、疾患に罹患しておらず罹患したこともないが、疾患を発症するリスクがあるか、または、疾患に罹患したことがあり、現在は罹患していないが、疾患を再発するリスクのある対象に対する、予防的処置を指す。ある態様において、対象は、集団の平均的な健康なメンバーよりも、疾患を発症するリスクが高いか、または疾患の再発のリスクが高い。
【００８６】
用語「状態」、「疾患」および「障害」は互換的に使用される。
【００８７】
本明細書に記載の化合物の「有効量」とは、所望の生物学的応答、すなわちその状態を処置すること、を誘発するのに十分な量をいう。当業者に理解されるように、本明細書に記載の化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、処置される状態、投与様式、および対象の年齢および健康状態などの要因により、変化し得る。有効量は、治療的および予防的処置を包含する。
【００８８】
本明細書に記載の化合物の「治療有効量」とは、状態の処置において治療上の利益を提供するか、または状態に関連する１または２以上の症状を遅延または最小にするのに、十分な量である。化合物の治療有効量とは、単独で、または他の療法と組み合わせて、その状態の処置において治療上の利益をもたらす、治療薬のある量を意味する。用語「治療有効量」は、全体的な治療を改善し、状態の症状、兆候、または原因を軽減または回避し、および／または別の治療薬の治療効果を高める量を包含することができる。
【００８９】
本明細書に記載の化合物の「予防有効量」は、状態、または状態に関連する１もしくは２以上の症状を予防するか、またはその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防有効量は、単独で、または他の薬剤と組み合わせて、状態の予防において予防的利益を提供する、治療薬のある量を意味する。用語「予防有効量」は、全体の予防を改善するか、または別の予防剤の予防的有効性を高める量を包含することができる。
【００９０】
用語「阻害」、「阻害すること」、「阻害する」または「阻害剤」とは、細胞における特定の生物学的プロセスの活性（例えば、キナーゼ活性）を、ビヒクルと比較して低下、遅延、停止または防止する、化合物の能力を指す。
【００９１】
化合物、医薬組成物、方法、使用またはキットが、第１のプロテインキナーゼの活性を「選択的に」または「特異的に」調節する（例えば、増加または阻害する）」と言う場合、該化合物、医薬組成物、方法、使用またはキットは、第１のプロテインキナーゼの活性を、第１のプロテインキナーゼとは異なる少なくとも第２のプロテインキナーゼの活性よりもより大きく（例えば、約２倍以上、約５倍以上、約１０倍以上、約３０倍以上、約１００倍以上、約１，０００倍以上、または約１０，０００倍以上）、調節する。
【００９２】
「増殖性疾患」とは、細胞の増殖による異常な成長または拡大のために生じる疾患を指す（Walker, Cambridge Dictionary of Biology; Cambridge University Press: Cambridge, UK, 1990）。増殖性疾患は、以下と関連し得る：１）通常は休止している細胞の、病理学的増殖；２）正常な位置からの、細胞の病理学的移動（例えば、新生細胞の転移）；３）マトリックスメタロプロテイナーゼ（例えば、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼおよびエラスターゼ）などのタンパク質分解酵素の、病理学的発現；または４）増殖性網膜症および腫瘍転移におけるような、病理学的血管形成。例示的な増殖性疾患には、癌（すなわち、「悪性新生物」）、良性新生物、血管形成、炎症性疾患、および自己免疫疾患が含まれる。
【００９３】
用語「新生物」および「腫瘍」は、本明細書では互換的に使用され、塊の成長が正常組織の成長より大きくかつ釣り合っていない、異常な組織の塊を指す。新生物または腫瘍は、以下の特徴：細胞分化の程度（形態および機能性を含む）、増殖速度、局所浸潤および転移、に応じて、「良性」または「悪性」であり得る。「良性新生物」は一般によく分化しており、悪性新生物よりも特徴的に遅い増殖を示し、起源部位に局在して留まる。さらに、良性新生物は、遠隔部位に浸潤し、侵入し、または転移する能力を有さない。例示的な良性新生物としては、限定されないが、脂肪腫、軟骨腫、腺腫、先端線維性軟ゆう、老人性血管腫、脂漏性角化症、色素性腺腫、および皮脂性過形成が含まれる。いくつかの場合において、特定の「良性」腫瘍は、後に、腫瘍の新生細胞の亜集団におけるさらなる遺伝的変化に起因し得る、悪性新生物を引き起こす場合があり、これらの腫瘍は、「前悪性新生物」と呼ばれる。前悪性新生物の例は、奇形腫である。対照的に、「悪性新生物」は、一般に分化が不十分であり（形成異常）、周辺組織への進行性の浸潤、浸入および破壊を伴う、特徴的な急速な増殖を有する。さらに、悪性新生物は、一般に遠隔部位に転移する能力を有する。用語「転移」、「転移性」または「転移する」は、原発性または元の腫瘍から、別の器官または組織への癌細胞の拡散または移動を指し、典型的には、二次（転移性）腫瘍が位置する器官または組織のものではない、原発性または元の腫瘍の組織型の「二次腫瘍」または「二次細胞塊」の存在により、同定可能である。例えば、骨に移動した前立腺癌は、転移前立腺癌と言われ、骨組織中に増殖する癌性前立腺癌細胞を含む。
【００９４】
用語「癌」は、制御不能に増殖し、正常な身体組織に浸潤して破壊する能力を有する、異常な細胞の発生を特徴とする疾患のクラスを指す。例えば、Stedman’s Medical Dictionary, 25th ed.; Hensyl ed.; Williams & Wilkins: Philadelphia, 1990を参照。例示的な癌としては、限定されないが、以下が挙げられる：聴神経腫；腺癌；副腎癌；肛門癌；血管肉腫（angiosarcoma）（例えば、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、血管肉腫（heangiosarcoma））；虫垂癌；良性モノクローナルガンマパシー；胆道癌（例えば、胆管癌）；膀胱癌；乳癌（例えば、乳房の腺癌、乳房の乳頭状癌、乳癌、乳房の髄様癌）；脳腫瘍（例えば、髄膜腫、グリア芽腫、神経膠腫（例えば、星状細胞腫、乏突起神経膠腫）、髄芽腫）；気管支癌；カルチノイド腫瘍；子宮頸癌（例えば、子宮頸部腺癌）；絨毛癌；脊索腫；頭蓋咽頭腫；結腸直腸癌（例えば、結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌）；結合組織癌；上皮癌；上衣腫；内皮肉腫（例えば、カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫）；子宮内膜癌（例えば、子宮癌、子宮肉腫）；食道癌（例えば、食道の腺癌、バレット腺癌）；ユーイング肉腫；眼球癌（例えば、眼内メラノーマ、網膜芽細胞腫）；家族性好酸球増加症；胆嚢癌；胃癌（例えば、胃腺癌）；消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）；生殖細胞癌；頭頸部癌（例えば、頭頸部扁平上皮癌、口腔癌（例えば、口腔扁平上皮癌）、咽喉癌（例えば、喉頭癌、咽頭癌、鼻咽頭癌、口腔咽頭癌）；造血性癌（例えば、以下などの白血病：急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）、および慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ））；リンパ腫、例えば、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）（例えば、Ｂ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬ）および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、Ｂ細胞ＮＨＬ、例えば、びまん性大細胞リンパ腫（ＤＬＣＬ）（例えば、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（例えば、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、結節周縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓周縁帯Ｂ細胞リンパ腫）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（すなわち、Waldenstromマクログロブリン血症）、毛様細胞白血病（ＨＣＬ）、免疫芽球大細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫および一次（primary）中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫；および、Ｔ細胞ＮＨＬ、例えば、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）（例えば、菌状息肉腫、セザリー症候群）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、結節外ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸疾患性Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪炎様Ｔ細胞リンパ腫、および未分化大細胞リンパ腫）；上記の１または２以上の白血病／リンパ腫の混合；および多発性骨髄腫（ＭＭ））、重鎖疾患（例えば、アルファ鎖疾患、ガンマ鎖疾患、ミュー鎖疾患）；血管芽細胞腫；下咽頭癌；炎症性筋線維芽細胞腫；免疫細胞性アミ��イドーシス；腎臓癌（例えば、腎芽細胞腫、別名ウイルムス腫瘍、腎細胞癌）；肝臓癌（例えば、肝細胞癌（ＨＣＣ）、悪性肝細胞腫）；肺癌（例えば、気管支癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌）；平滑筋肉腫（ＬＭＳ）；肥満細胞症（例えば、全身性肥満細胞症）；筋肉癌；骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；中皮腫；骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）（例えば、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板増加症（ＥＴ）、無血管性骨髄異形成（ＡＭＭ）、別名骨髄線維症（ＭＦ）、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ））；神経芽細胞腫；神経線維腫（例えば、神経線維腫症（ＮＦ）１型または２型、シュワン細胞腫）；神経内分泌癌（例えば、胃腸膵臓神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ−ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）；骨肉腫（例えば、骨癌）；卵巣癌（例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌）；乳頭腺癌；膵臓癌（例えば、膵臓腺癌、管状乳頭状粘液腫瘍（ＩＰＭＮ）、膵島細胞腫瘍）；陰茎癌（例えば、陰茎および陰嚢のパジェット病）；松果体腫；原発性神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＴ）；形質細胞新形成；腫瘍随伴症候群；上皮内新生物；前立腺癌（例えば、前立腺腺癌）；直腸癌；横紋筋肉腫；唾液腺癌；皮膚癌（例えば、扁平上皮細胞癌（ＳＣＣ）、角化細胞腫（ＫＡ）、メラノーマ、基底細胞癌（ＢＣＣ））；小腸癌（例えば、虫垂癌）；軟部組織肉腫（例えば、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）；皮脂腺癌；小腸癌；汗腺癌；滑膜腫；精巣癌（例えば、精上皮腫、精巣胎児性癌）；甲状腺癌（例えば、甲状腺の乳頭状癌、乳頭状甲状腺癌（ＰＴＣ）、髄様甲状腺癌）；尿道癌；膣癌；外陰部の癌（例えば、外陰部のパジェット病）。
【００９５】
発明のある態様の詳細な説明
本発明は、ハリコンドリンＡおよびその類似体、およびノルハリコンドリンＡおよびホモハリコンドリンＡの類似体の、最初の合成を提供する。本発明は、これらの化合物およびそれらの類似体を調製する方法を、その合成において使用される様々な中間体と共に提供する。本明細書に提示される合成経路としては、以下が挙げられる：（１）触媒非対称クロム媒介カップリングによる、Ｃ１〜Ｃ１９ビルディングブロックの合成；（２）不斉ニッケル／クロム媒介カップリングと、続いて塩基誘発フラン生成、およびマクロラクトン化による、大環状コアの合成；（３）ニッケル／クロム媒介カップリングと、続いてDess-Martin酸化による、不飽和ケトン中間体の合成；および（４）Ｃ３８−epi−ハリコンドリンＡ（C38 epi-halichondrin A）のハリコンドリンＡへの、新たに発見された高度に選択的な酸媒介平衡化。さらに、ハリコンドリンＡを含むこれらの化合物の構造が、明確に決定された。本発明はまた、本明細書に記載のハリコンドリンＡ、ノルハリコンドリンＡ、またはホモハリコンドリンＡ類似体のいずれか、および任意に薬学的に許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。これらの医薬組成物は、それを必要とする対象における増殖性疾患（例えば、癌）を処置および／または予防するために、有用であり得る。本発明はまた、本明細書に記載の化合物またはその医薬組成物を有する容器を含む、キットを提供する。
【００９６】
本明細書に一般的に記載されるように、式（Ｉ）のハリコンドリンＡおよびその類似体：
【化１５】
2017520586.tif 000017
およびその薬学的に許容し得る塩が提供され、
式中、
ＲＰ１、ＲＰ２およびＲＰ３は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換アルキルであり；
Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルであるか、または２つのＲ４基が一緒になって
【化１６】
2017520586.tif 000018
基を形成することができ；
Ｒ６の各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルであるか、または２つのＲ６基が一緒になって
【化１７】
2017520586.tif 000019
基を形成することができ；
ＲＸは−ＯＲＸ１であり、式中ＲＸ１は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
ＲＹは−ＯＲＹ１であり、式中ＲＹ１は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；および、
ＲＸおよびＲＹは、それらの介在原子（intervening atoms）と共に、置換または非置換の複素環を形成することができる。
【００９７】
別の側面において、式（ＩＩ）のノルハリコンドリンＡ類似体：
【化１８】
2017520586.tif 000020
およびその薬学的に許容し得る塩が提供され、
式中、
ＲＰ８は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換アルキルであり；
Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルであるか、または２つのＲ４基が一緒になって
【化１９】
2017520586.tif 000021
基を形成することができ；
Ｒ６の各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルであるか、または２つのＲ６基が一緒になって
【化２０】
2017520586.tif 000022
基を形成することができ；
Ｒ７は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
ＲＸは−ＯＲＸ１であり、式中ＲＸ１は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
ＲＹは−ＯＲＹ１であり、式中ＲＹ１は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；および、
ＲＸおよびＲＹは、それらの介在原子と共に、置換または非置換の複素環を形成することができ；
ただし、式（ＩＩ）の化合物は、ノルハリコンドリンＡ：
【化２１】
2017520586.tif 000023
ではない。
【００９８】
別の側面において、式（ＩＩＩ）のホモハリコンドリンＡ類似体：
【化２２】
2017520586.tif 000024
およびその薬学的に許容し得る塩が提供され、
式中、
ＲＰ１２およびＲＰ１３は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換アルキルであり；
Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルであるか、または２つのＲ４基が一緒になって
【化２３】
2017520586.tif 000025
基を形成することができ；
Ｒ６の各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルであるか、または２つのＲ６基が一緒になって
【化２４】
2017520586.tif 000026
基を形成することができ；
ＲＸは−ＯＲＸ１であり、式中ＲＸ１は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
ＲＹは−ＯＲＹ１であり、式中ＲＹ１は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；および、
ＲＸおよびＲＹは、それらの介在原子と共に、置換または非置換の複素環を形成することができ；
ただし、式（ＩＩＩ）の化合物は、ホモハリコンドリンＡ：
【化２５】
2017520586.tif 000027
ではない。
【００９９】
基ＲＰ１、ＲＰ２、ＲＰ３、ＲＰ４、ＲＰ５、ＲＰ６、ＲＰ７、ＲＰ８、ＲＰ９、ＲＰ１０、ＲＰ１１、ＲＰ１２、ＲＰ１３、ＲＰ１４、ＲＰ１５、ＲＰ１６、ＲＰ１７、ＲＰ１８、およびＲＰ１９
本明細書に一般的に記載されるように、ＲＰ１、ＲＰ２、ＲＰ３、ＲＰ４、ＲＰ５、ＲＰ６、ＲＰ７、ＲＰ８、ＲＰ９、ＲＰ１０、ＲＰ１１、ＲＰ１２、ＲＰ１３、ＲＰ１４、ＲＰ１５、ＲＰ１６、ＲＰ１７、ＲＰ１８、およびＲＰ１９は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基である。
【０１００】
ある態様において、ＲＰ１は水素である。ある態様において、ＲＰ１は置換または非置換アルキルである。ある態様において、ＲＰ１は置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＰ１は置換または非置換分枝Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＰ１は非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＰ１はメチルである。ある態様において、ＲＰ１はエチルである。ある態様において、ＲＰ１はプロピルである。ある態様において、ＲＰ１はイソプロピルである。ある態様において、ＲＰ１はｔ−ブチルである。ある態様において、ＲＰ１は酸素保護基である。ある態様において、ＲＰ１はシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ１はトリアルキルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ１はｔ−ブチルジメチルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ１はトリメチルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ１はトリエチルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ１はｔ−ブチルジフェニルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ１はトリイソプロピルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ１はベンジル保護基である。ある態様において、ＲＰ１はｐ−メトキシベンジル保護基である。ある態様において、ＲＰ１はアシル保護基である。ある態様において、ＲＰ１はアセチル保護基である。ある態様において、ＲＰ１はベンゾイル保護基である。ある態様において、ＲＰ１はｐ−ニトロベンゾイル保護基である。ある態様において、ＲＰ１はピバロイル保護基である。ある態様において、ＲＰ１は、ｔ−ブチルカーボネート（ＢＯＣ）保護基である。ある態様において、ＲＰ１はアセタール保護基である。ある態様において、ＲＰ１はテトラヒドロピラニル保護基である。ある態様において、ＲＰ１はアルコキシアルキル保護基である。ある態様において、ＲＰ１はエトキシエチル保護基である。
【０１０１】
ある態様において、ＲＰ２は水素である。ある態様において、ＲＰ２は置換または非置換アルキルである。ある態様において、ＲＰ２は置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＰ２は置換または非置換分枝Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＰ２は非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＰ２はメチルである。ある態様において、ＲＰ２はエチルである。ある態様において、ＲＰ２はプロピルである。ある態様において、ＲＰ２はイソプロピルである。ある態様において、ＲＰ２はｔ−ブチルである。ある態様において、ＲＰ２は酸素保護基である。ある態様において、ＲＰ２はシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ２はトリアルキルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ２はｔ−ブチルジメチルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ２はトリメチルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ２はトリエチルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ２はｔ−ブチルジフェニルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ２はトリイソプロピルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ２はベンジル保護基である。ある態様において、ＲＰ２はｐ−メトキシベンジル保護基である。ある態様において、ＲＰ２はアシル保護基である。ある態様において、ＲＰ２はアセチル保護基である。ある態様において、ＲＰ２はベンゾイル保護基である。ある態様において、ＲＰ２はｐ−ニトロベンゾイル保護基である。ある態様において、ＲＰ２はピバロイル保護基である。ある態様において、ＲＰ２は、ｔ−ブチルカーボネート（ＢＯＣ）保護基である。ある態様において、ＲＰ２はアセタール保護基である。ある態様において、ＲＰ２はテトラヒドロピラニル保護基である。ある態様において、ＲＰ２はアルコキシアルキル保護基である。ある態様において、ＲＰ２はエトキシエチル保護基である。
【０１０２】
ある態様において、ＲＰ３は水素である。ある態様において、ＲＰ３は置換または非置換アルキルである。ある態様において、ＲＰ３は置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＰ３は置換または非置換分枝Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＰ３は非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＰ３はメチルである。ある態様において、ＲＰ３はエチルである。ある態様において、ＲＰ３はプロピルである。ある態様において、ＲＰ３はイソプロピルである。ある態様において、ＲＰ３はｔ−ブチルである。ある態様において、ＲＰ３は酸素保護基である。ある態様において、ＲＰ３はシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ３はトリアルキルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ３はｔ−ブチルジメチルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ３はトリメチルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ３はトリエチルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ３はｔ−ブチルジフェニルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ３はトリイソプロピルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ３はベンジル保護基である。ある態様において、ＲＰ３はｐ−メトキシベンジル保護基である。ある態様において、ＲＰ３はアシル保護基である。ある態様において、ＲＰ３はアセチル保護基である。ある態様において、ＲＰ３はベンゾイル保護基である。ある態様において、ＲＰ３はｐ−ニトロベンゾイル保護基である。ある態様において、ＲＰ３はピバロイル保護基である。ある態様において、ＲＰ３は、ｔ−ブチルカーボネート（ＢＯＣ）保護基である。ある態様において、ＲＰ３はアセタール保護基である。ある態様において、ＲＰ３はテトラヒドロピラニル保護基である。ある態様において、ＲＰ３はアルコキシアルキル保護基である。ある態様において、ＲＰ３はエトキシエチル保護基である。
【０１０３】
ある態様において、ＲＰ４は水素である。ある態様において、ＲＰ４は置換または非置換アルキルである。ある態様において、ＲＰ４は置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＰ４は置換または非置換分枝Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＰ４は非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＰ４はメチルである。ある態様において、ＲＰ４はエチルである。ある態様において、ＲＰ４はプロピルである。ある態様において、ＲＰ４はイソプロピルである。ある態様において、ＲＰ４はｔ−ブチルである。ある態様において、ＲＰ４は酸素保護基である。ある態様において、ＲＰ４はシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ４はトリアルキルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ４はｔ−ブチルジメチルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ４はトリメチルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ４はトリエチルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ４はｔ−ブチルジフェニルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ４はトリイソプロピルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ４はベンジル保護基である。ある態様において、ＲＰ４はｐ−メトキシベンジル保護基である。ある態様において、ＲＰ４はアシル保護基である。ある態様において、ＲＰ４はアセチル保護基である。ある態様において、ＲＰ４はベンゾイル保護基である。ある態様において、ＲＰ４はｐ−ニトロベンゾイル保護基である。ある態様において、ＲＰ４はピバロイル保護基である。ある態様において、ＲＰ４は、ｔ−ブチルカーボネート（ＢＯＣ）保護基である。ある態様において、ＲＰ４はアセタール保護基である。ある態様において、ＲＰ４はテトラヒドロピラニル保護基である。ある態様において、ＲＰ４はアルコキシアルキル保護基である。ある態様において、ＲＰ４はエトキシエチル保護基である。
【０１０４】
ある態様において、ＲＰ５は水素である。ある態様において、ＲＰ５は置換または非置換アルキルである。ある態様において、ＲＰ５は置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＰ５は置換または非置換分枝Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＰ５は非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＰ５はメチルである。ある態様において、ＲＰ５はエチルである。ある態様において、ＲＰ５はプロピルである。ある態様において、ＲＰ５はイソプロピルである。ある態様において、ＲＰ５はｔ−ブチルである。ある態様において、ＲＰ５は酸素保護基である。ある態様において、ＲＰ５はシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ５はトリアルキルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ５はｔ−ブチルジメチルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ５はトリメチルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ５はトリエチルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ５はｔ−ブチルジフェニルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ５はトリイソプロピルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ５はベンジル保護基である。ある態様において、ＲＰ５はｐ−メトキシベンジル保護基である。ある態様において、ＲＰ５はアシル保護基である。ある態様において、ＲＰ５はアセチル保護基である。ある態様において、ＲＰ５はベンゾイル保護基である。ある態様において、ＲＰ５はｐ−ニトロベンゾイル保護基である。ある態様において、ＲＰ５はピバロイル保護基である。ある態様において、ＲＰ５は、ｔ−ブチルカーボネート（ＢＯＣ）保護基である。ある態様において、ＲＰ５はアセタール保護基である。ある態様において、ＲＰ５はテトラヒドロピラニル保護基である。ある態様において、ＲＰ５はアルコキシアルキル保護基である。ある態様において、ＲＰ５はエトキシエチル保護基である。
【０１０５】
ある態様において、ＲＰ６は水素である。ある態様において、ＲＰ６は置換または非置換アルキルである。ある態様において、ＲＰ６は置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＰ６は置換または非置換分枝Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＰ６は非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＰ６はメチルである。ある態様において、ＲＰ６はエチルである。ある態様において、ＲＰ６はプロピルである。ある態様において、ＲＰ６はイソプロピルである。ある態様において、ＲＰ６はｔ−ブチルである。ある態様において、ＲＰ６は酸素保護基である。ある態様において、ＲＰ６はシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ６はトリアルキルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ６はｔ−ブチルジメチルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ６はトリメチルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ６はトリエチルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ６はｔ−ブチルジフェニルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ６はトリイソプロピルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ６はベンジル保護基である。ある態様において、ＲＰ６はｐ−メトキシベンジル保護基である。ある態様において、ＲＰ６はアシル保護基である。ある態様において、ＲＰ６はアセチル保護基である。ある態様において、ＲＰ６はベンゾイル保護基である。ある態様において、ＲＰ６はｐ−ニトロベンゾイル保護基である。ある態様において、ＲＰ６はピバロイル保護基である。ある態様において、ＲＰ６は、ｔ−ブチルカーボネート（ＢＯＣ）保護基である。ある態様において、ＲＰ６はアセタール保護基である。ある態様において、ＲＰ６はテトラヒドロピラニル保護基である。ある態様において、ＲＰ６はアルコキシアルキル保護基である。ある態様において、ＲＰ６はエトキシエチル保護基である。
【０１０６】
ある態様において、ＲＰ７は水素である。ある態様において、ＲＰ７は置換または非置換アルキルである。ある態様において、ＲＰ７は置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＰ７は置換または非置換分枝Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＰ７は非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＰ７はメチルである。ある態様において、ＲＰ７はエチルである。ある態様において、ＲＰ７はプロピルである。ある態様において、ＲＰ７はイソプロピルである。ある態様において、ＲＰ７はｔ−ブチルである。ある態様において、ＲＰ７は酸素保護基である。ある態様において、ＲＰ７はシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ７はトリアルキルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ７はｔ−ブチルジメチルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ７はトリメチルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ７はトリエチルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ７はｔ−ブチルジフェニルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ７はトリイソプロピルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ７はベンジル保護基である。ある態様において、ＲＰ７はｐ−メトキシベンジル保護基である。ある態様において、ＲＰ７はアシル保護基である。ある態様において、ＲＰ７はアセチル保護基である。ある態様において、ＲＰ７はベンゾイル保護基である。ある態様において、ＲＰ７はｐ−ニトロベンゾイル保護基である。ある態様において、ＲＰ７はピバロイル保護基である。ある態様において、ＲＰ７は、ｔ−ブチルカーボネート（ＢＯＣ）保護基である。ある態様において、ＲＰ７はアセタール保護基である。ある態様において、ＲＰ７はテトラヒドロピラニル保護基である。ある態様において、ＲＰ７はアルコキシアルキル保護基である。ある態様において、ＲＰ７はエトキシエチル保護基である。
【０１０７】
ある態様において、ＲＰ８は水素である。ある態様において、ＲＰ８は置換または非置換アルキルである。ある態様において、ＲＰ８は置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＰ８は置換または非置換分枝Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＰ８は非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＰ８はメチルである。ある態様において、ＲＰ８はエチルである。ある態様において、ＲＰ８はプロピルである。ある態様において、ＲＰ８はイソプロピルである。ある態様において、ＲＰ８はｔ−ブチルである。ある態様において、ＲＰ８は酸素保護基である。ある態様において、ＲＰ８はシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ８はトリアルキルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ８はｔ−ブチルジメチルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ８はトリメチルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ８はトリエチルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ８はｔ−ブチルジフェニルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ８はトリイソプロピルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ８はベンジル保護基である。ある態様において、ＲＰ８はｐ−メトキシベンジル保護基である。ある態様において、ＲＰ８はアシル保護基である。ある態様において、ＲＰ８はアセチル保護基である。ある態様において、ＲＰ８はベンゾイル保護基である。ある態様において、ＲＰ８はｐ−ニトロベンゾイル保護基である。ある態様において、ＲＰ８はピバロイル保護基である。ある態様において、ＲＰ８は、ｔ−ブチルカーボネート（ＢＯＣ）保護基である。ある態様において、ＲＰ８はアセタール保護基である。ある態様において、ＲＰ８はテトラヒドロピラニル保護基である。ある態様において、ＲＰ８はアルコキシアルキル保護基である。ある態様において、ＲＰ８はエトキシエチル保護基である。
【０１０８】
ある態様において、ＲＰ９は水素である。ある態様において、ＲＰ９は置換または非置換アルキルである。ある態様において、ＲＰ９は置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＰ９は置換または非置換分枝Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＰ９は非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＰ９はメチルである。ある態様において、ＲＰ９はエチルである。ある態様において、ＲＰ９はプロピルである。ある態様において、ＲＰ９はイソプロピルである。ある態様において、ＲＰ９はｔ−ブチルである。ある態様において、ＲＰ９は酸素保護基である。ある態様において、ＲＰ９はシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ９はトリアルキルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ９はｔ−ブチルジメチルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ９はトリメチルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ９はトリエチルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ９はｔ−ブチルジフェニルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ９はトリイソプロピルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ９はベンジル保護基である。ある態様において、ＲＰ９はｐ−メトキシベンジル保護基である。ある態様において、ＲＰ９はアシル保護基である。ある態様において、ＲＰ９はアセチル保護基である。ある態様において、ＲＰ９はベンゾイル保護基である。ある態様において、ＲＰ９はｐ−ニトロベンゾイル保護基である。ある態様において、ＲＰ９はピバロイル保護基である。ある態様において、ＲＰ９は、ｔ−ブチルカーボネート（ＢＯＣ）保護基である。ある態様において、ＲＰ９はアセタール保護基である。ある態様において、ＲＰ９はテトラヒドロピラニル保護基である。ある態様において、ＲＰ９はアルコキシアルキル保護基である。ある態様において、ＲＰ９はエトキシエチル保護基である。
【０１０９】
ある態様において、ＲＰ１０は水素である。ある態様において、ＲＰ１０は置換または非置換アルキルである。ある態様において、ＲＰ１０は置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＰ１０は置換または非置換分枝Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＰ１０は非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＰ１０はメチルである。ある態様において、ＲＰ１０はエチルである。ある態様において、ＲＰ１０はプロピルである。ある態様において、ＲＰ１０はイソプロピルである。ある態様において、ＲＰ１０はｔ−ブチルである。ある態様において、ＲＰ１０は酸素保護基である。ある態様において、ＲＰ１０はシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ１０はトリアルキルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ１０はｔ−ブチルジメチルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ１０はトリメチルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ１０はトリエチルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ１０はｔ−ブチルジフェニルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ１０はトリイソプロピルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ１０はベンジル保護基である。ある態様において、ＲＰ１０はｐ−メトキシベンジル保護基である。ある態様において、ＲＰ１０はアシル保護基である。ある態様において、ＲＰ１０はアセチル保護基である。ある態様において、ＲＰ１０はベンゾイル保護基である。ある態様において、ＲＰ１０はｐ−ニトロベンゾイル保護基である。ある態様において、ＲＰ１０はピバロイル保護基である。ある態様において、ＲＰ１０は、ｔ−ブチルカーボネート（ＢＯＣ）保護基である。ある態様において、ＲＰ１０はアセタール保護基である。ある態様において、ＲＰ１０はテトラヒドロピラニル保護基である。ある態様において、ＲＰ１０はアルコキシアルキル保護基である。ある態様において、ＲＰ１０はエトキシエチル保護基である。
【０１１０】
ある態様において、ＲＰ１１は水素である。ある態様において、ＲＰ１１は置換または非置換アルキルである。ある態様において、ＲＰ１１は置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＰ１１は置換または非置換分枝Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＰ１１は非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＰ１１はメチルである。ある態様において、ＲＰ１１はエチルである。ある態様において、ＲＰ１１はプロピルである。ある態様において、ＲＰ１１はイソプロピルである。ある態様において、ＲＰ１１はｔ−ブチルである。ある態様において、ＲＰ１１は酸素保護基である。ある態様において、ＲＰ１１はシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ１１はトリアルキルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ１１はｔ−ブチルジメチルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ１１はトリメチルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ１１はトリエチルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ１１はｔ−ブチルジフェニルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ１１はトリイソプロピルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ１１はベンジル保護基である。ある態様において、ＲＰ１１はｐ−メトキシベンジル保護基である。ある態様において、ＲＰ１１はアシル保護基である。ある態様において、ＲＰ１１はアセチル保護基である。ある態様において、ＲＰ１１はベンゾイル保護基である。ある態様において、ＲＰ１１はｐ−ニトロベンゾイル保護基である。ある態様において、ＲＰ１１はピバロイル保護基である。ある態様において、ＲＰ１１は、ｔ−ブチルカーボネート（ＢＯＣ）保護基である。ある態様において、ＲＰ１１はアセタール保護基である。ある態様において、ＲＰ１１はテトラヒドロピラニル保護基である。ある態様において、ＲＰ１１はアルコキシアルキル保護基である。ある態様において、ＲＰ１１はエトキシエチル保護基である。
【０１１１】
ある態様において、ＲＰ１２は水素である。ある態様において、ＲＰ１２は置換または非置換アルキルである。ある態様において、ＲＰ１２は置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＰ１２は置換または非置換分枝Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＰ１２は非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＰ１２はメチルである。ある態様において、ＲＰ１２はエチルである。ある態様において、ＲＰ１２はプロピルである。ある態様において、ＲＰ１２はイソプロピルである。ある態様において、ＲＰ１２はｔ−ブチルである。ある態様において、ＲＰ１２は酸素保護基である。ある態様において、ＲＰ１２はシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ１２はトリアルキルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ１２はｔ−ブチルジメチルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ１２はトリメチルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ１２はトリエチルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ１２はｔ−ブチルジフェニルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ１２はトリイソプロピルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ１２はベンジル保護基である。ある態様において、ＲＰ１２はｐ−メトキシベンジル保護基である。ある態様において、ＲＰ１２はアシル保護基である。ある態様において、ＲＰ１２はアセチル保護基である。ある態様において、ＲＰ１２はベンゾイル保護基である。ある態様において、ＲＰ１２はｐ−ニトロベンゾイル保護基である。ある態様において、ＲＰ１２はピバロイル保護基である。ある態様において、ＲＰ１２は、ｔ−ブチルカーボネート（ＢＯＣ）保護基である。ある態様において、ＲＰ１２はアセタール保護基である。ある態様において、ＲＰ１２はテトラヒドロピラニル保護基である。ある態様において、ＲＰ１２はアルコキシアルキル保護基である。ある態様において、ＲＰ１２はエトキシエチル保護基である。
【０１１２】
ある態様において、ＲＰ１３は水素である。ある態様において、ＲＰ１３は置換または非置換アルキルである。ある態様において、ＲＰ１３は置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＰ１３は置換または非置換分枝Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＰ１３は非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＰ１３はメチルである。ある態様において、ＲＰ１３はエチルである。ある態様において、ＲＰ１３はプロピルである。ある態様において、ＲＰ１３はイソプロピルである。ある態様において、ＲＰ１３はｔ−ブチルである。ある態様において、ＲＰ１３は酸素保護基である。ある態様において、ＲＰ１３はシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ１３はトリアルキルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ１３はｔ−ブチルジメチルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ１３はトリメチルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ１３はトリエチルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ１３はｔ−ブチルジフェニルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ１３はトリイソプロピルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ１３はベンジル保護基である。ある態様において、ＲＰ１３はｐ−メトキシベンジル保護基である。ある態様において、ＲＰ１３はアシル保護基である。ある態様において、ＲＰ１３はアセチル保護基である。ある態様において、ＲＰ１３はベンゾイル保護基である。ある態様において、ＲＰ１３はｐ−ニトロベンゾイル保護基である。ある態様において、ＲＰ１３はピバロイル保護基である。ある態様において、ＲＰ１３は、ｔ−ブチルカーボネート（ＢＯＣ）保護基である。ある態様において、ＲＰ１３はアセタール保護基である。ある態様において、ＲＰ１３はテトラヒドロピラニル保護基である。ある態様において、ＲＰ１３はアルコキシアルキル保護基である。ある態様において、ＲＰ１３はエトキシエチル保護基である。
【０１１３】
ある態様において、ＲＰ１４は水素である。ある態様において、ＲＰ１４は置換または非置換アルキルである。ある態様において、ＲＰ１４は置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＰ１４は置換または非置換分枝Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＰ１４は非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＰ１４はメチルである。ある態様において、ＲＰ１４はエチルである。ある態様において、ＲＰ１４はプロピルである。ある態様において、ＲＰ１４はイソプロピルである。ある態様において、ＲＰ１４はｔ−ブチルである。ある態様において、ＲＰ１４は酸素保護基である。ある態様において、ＲＰ１４はシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ１４はトリアルキルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ１４はｔ−ブチルジメチルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ１４はトリメチルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ１４はトリエチルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ１４はｔ−ブチルジフェニルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ１４はトリイソプロピルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ１４はベンジル保護基である。ある態様において、ＲＰ１４はｐ−メトキシベンジル保護基である。ある態様において、ＲＰ１４はアシル保護基である。ある態様において、ＲＰ１４はアセチル保護基である。ある態様において、ＲＰ１４はベンゾイル保護基である。ある態様において、ＲＰ１４はｐ−ニトロベンゾイル保護基である。ある態様において、ＲＰ１４はピバロイル保護基である。ある態様において、ＲＰ１４は、ｔ−ブチルカーボネート（ＢＯＣ）保護基である。ある態様において、ＲＰ１４はアセタール保護基である。ある態様において、ＲＰ１４はテトラヒドロピラニル保護基である。ある態様において、ＲＰ１４はアルコキシアルキル保護基である。ある態様において、ＲＰ１４はエトキシエチル保護基である。
【０１１４】
ある態様において、ＲＰ１５は水素である。ある態様において、ＲＰ１５は置換または非置換アルキルである。ある態様において、ＲＰ１５は置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＰ１５は置換または非置換分枝Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＰ１５は非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＰ１５はメチルである。ある態様において、ＲＰ１５はエチルである。ある態様において、ＲＰ１５はプロピルである。ある態様において、ＲＰ１５はイソプロピルである。ある態様において、ＲＰ１５はｔ−ブチルである。ある態様において、ＲＰ１５は酸素保護基である。ある態様において、ＲＰ１５はシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ１５はトリアルキルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ１５はｔ−ブチルジメチルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ１５はトリメチルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ１５はトリエチルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ１５はｔ−ブチルジフェニルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ１５はトリイソプロピルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ１５はベンジル保護基である。ある態様において、ＲＰ１５はｐ−メトキシベンジル保護基である。ある態様において、ＲＰ１５はアシル保護基である。ある態様において、ＲＰ１５はアセチル保護基である。ある態様において、ＲＰ１５はベンゾイル保護基である。ある態様において、ＲＰ１５はｐ−ニトロベンゾイル保護基である。ある態様において、ＲＰ１５はピバロイル保護基である。ある態様において、ＲＰ１５は、ｔ−ブチルカーボネート（ＢＯＣ）保護基である。ある態様において、ＲＰ１５はアセタール保護基である。ある態様において、ＲＰ１５はテトラヒドロピラニル保護基である。ある態様において、ＲＰ１５はアルコキシアルキル保護基である。ある態様において、ＲＰ１５はエトキシエチル保護基である。
【０１１５】
ある態様において、ＲＰ１６は水素である。ある態様において、ＲＰ１６は置換または非置換アルキルである。ある態様において、ＲＰ１６は置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＰ１６は置換または非置換分枝Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＰ１６は非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＰ１６はメチルである。ある態様において、ＲＰ１６はエチルである。ある態様において、ＲＰ１６はプロピルである。ある態様において、ＲＰ１６はイソプロピルである。ある態様において、ＲＰ１６はｔ−ブチルである。ある態様において、ＲＰ１６は酸素保護基である。ある態様において、ＲＰ１６はシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ１６はトリアルキルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ１６はｔ−ブチルジメチルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ１６はトリメチルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ１６はトリエチルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ１６はｔ−ブチルジフェニルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ１６はトリイソプロピルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ１６はベンジル保護基である。ある態様において、ＲＰ１６はｐ−メトキシベンジル保護基である。ある態様において、ＲＰ１６はアシル保護基である。ある態様において、ＲＰ１６はアセチル保護基である。ある態様において、ＲＰ１６はベンゾイル保護基である。ある態様において、ＲＰ１６はｐ−ニトロベンゾイル保護基である。ある態様において、ＲＰ１６はピバロイル保護基である。ある態様において、ＲＰ１６は、ｔ−ブチルカーボネート（ＢＯＣ）保護基である。ある態様において、ＲＰ１６はアセタール保護基である。ある態様において、ＲＰ１６はテトラヒドロピラニル保護基である。ある態様において、ＲＰ１６はアルコキシアルキル保護基である。ある態様において、ＲＰ１６はエトキシエチル保護基である。
【０１１６】
ある態様において、ＲＰ１７は水素である。ある態様において、ＲＰ１７は置換または非置換アルキルである。ある態様において、ＲＰ１７は置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＰ１７は置換または非置換分枝Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＰ１７は非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＰ１７はメチルである。ある態様において、ＲＰ１７はエチルである。ある態様において、ＲＰ１７はプロピルである。ある態様において、ＲＰ１７はイソプロピルである。ある態様において、ＲＰ１７はｔ−ブチルである。ある態様において、ＲＰ１７は酸素保護基である。ある態様において、ＲＰ１７はシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ１７はトリアルキルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ１７はｔ−ブチルジメチルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ１７はトリメチルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ１７はトリエチルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ１７はｔ−ブチルジフェニルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ１７はトリイソプロピルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ１７はベンジル保護基である。ある態様において、ＲＰ１７はｐ−メトキシベンジル保護基である。ある態様において、ＲＰ１７はアシル保護基である。ある態様において、ＲＰ１７はアセチル保護基である。ある態様において、ＲＰ１７はベンゾイル保護基である。ある態様において、ＲＰ１７はｐ−ニトロベンゾイル保護基である。ある態様において、ＲＰ１７はピバロイル保護基である。ある態様において、ＲＰ１７は、ｔ−ブチルカーボネート（ＢＯＣ）保護基である。ある態様において、ＲＰ１７はアセタール保護基である。ある態様において、ＲＰ１７はテトラヒドロピラニル保護基である。ある態様において、ＲＰ１７はアルコキシアルキル保護基である。ある態様において、ＲＰ１７はエトキシエチル保護基である。
【０１１７】
ある態様において、ＲＰ１８は水素である。ある態様において、ＲＰ１８は置換または非置換アルキルである。ある態様において、ＲＰ１８は置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＰ１８は置換または非置換分枝Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＰ１８は非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＰ１８はメチルである。ある態様において、ＲＰ１８はエチルである。ある態様において、ＲＰ１８はプロピルである。ある態様において、ＲＰ１８はイソプロピルである。ある態様において、ＲＰ１８はｔ−ブチルである。ある態様において、ＲＰ１８は酸素保護基である。ある態様において、ＲＰ１８はシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ１８はトリアルキルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ１８はｔ−ブチルジメチルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ１８はトリメチルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ１８はトリエチルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ１８はｔ−ブチルジフェニルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ１８はトリイソプロピルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ１８はベンジル保護基である。ある態様において、ＲＰ１８はｐ−メトキシベンジル保護基である。ある態様において、ＲＰ１８はアシル保護基である。ある態様において、ＲＰ１８はアセチル保護基である。ある態様において、ＲＰ１８はベンゾイル保護基である。ある態様において、ＲＰ１８はｐ−ニトロベンゾイル保護基である。ある態様において、ＲＰ１８はピバロイル保護基である。ある態様において、ＲＰ１８は、ｔ−ブチルカーボネート（ＢＯＣ）保護基である。ある態様において、ＲＰ１８はアセタール保護基である。ある態様において、ＲＰ１８はテトラヒドロピラニル保護基である。ある態様において、ＲＰ１８はアルコキシアルキル保護基である。ある態様において、ＲＰ１８はエトキシエチル保護基である。
【０１１８】
ある態様において、ＲＰ１９は水素である。ある態様において、ＲＰ１９は置換または非置換アルキルである。ある態様において、ＲＰ１９は置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＰ１９は置換または非置換分枝Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＰ１９は非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＰ１９はメチルである。ある態様において、ＲＰ１９はエチルである。ある態様において、ＲＰ１９はプロピルである。ある態様において、ＲＰ１９はイソプロピルである。ある態様において、ＲＰ１９はｔ−ブチルである。ある態様において、ＲＰ１９は酸素保護基である。ある態様において、ＲＰ１９はシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ１９はトリアルキルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ１９はｔ−ブチルジメチルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ１９はトリメチルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ１９はトリエチルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ１９はｔ−ブチルジフェニルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ１９はトリイソプロピルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ１９はベンジル保護基である。ある態様において、ＲＰ１９はｐ−メトキシベンジル保護基である。ある態様において、ＲＰ１９はアシル保護基である。ある態様において、ＲＰ１９はアセチル保護基である。ある態様において、ＲＰ１９はベンゾイル保護基である。ある態様において、ＲＰ１９はｐ−ニトロベンゾイル保護基である。ある態様において、ＲＰ１９はピバロイル保護基である。ある態様において、ＲＰ１９は、ｔ−ブチルカーボネート（ＢＯＣ）保護基である。ある態様において、ＲＰ１９はアセタール保護基である。ある態様において、ＲＰ１９はテトラヒドロピラニル保護基である。ある態様において、ＲＰ１９はアルコキシアルキル保護基である。ある態様において、ＲＰ１９はエトキシエチル保護基である。
【０１１９】
ある態様において、ＲＰ１７、ＲＰ１８、およびＲＰ１９のすべては、独立して、シリル保護基である。ある態様において、ＲＰ１７、ＲＰ１８、およびＲＰ１９のすべては、ｔ−ブチルジメチルシリル保護基である。ある態様において、ＲＰ４はシリル保護基であり；ＲＰ５はアシル保護基である。ある態様において、ＲＰ４はｔ−ブチルジメチルシリル保護基であり；ＲＰ５はアシル保護基である。ある態様において、ＲＰ４はシリル保護基であり；ＲＰ５はアセチル保護基である。ある態様において、ＲＰ４はｔ−ブチルジメチルシリル保護基であり；ＲＰ５はアセチル保護基である。ある態様において、ＲＰ１、ＲＰ２、ＲＰ３、ＲＰ４、およびＲＰ７の全ては独立して、シリル保護基であり；ＲＰ６はベンジル保護基である。ある態様において、ＲＰ１、ＲＰ２、ＲＰ３、ＲＰ４、およびＲＰ７のすべてはｔ−ブチルジメチルシリル保護基であり；ＲＰ６はベンジル保護基である。ある態様において、ＲＰ１、ＲＰ２、ＲＰ３、ＲＰ４、およびＲＰ７の全ては独立して、シリル保護基であり；ＲＰ６はｐ−メトキシベンジル保護基である。ある態様において、ＲＰ１、ＲＰ２、ＲＰ３、ＲＰ４、およびＲＰ７のすべてはｔ−ブチルジメチルシリル保護基であり；ＲＰ６はｐ−メトキシベンジル保護基である。ある態様において、ＲＰ８、ＲＰ９、およびＲＰ１１のすべてはそれぞれ独立して、シリル保護基であり；ＲＰ１０はベンジル保護基である。ある態様において、ＲＰ８、ＲＰ９、およびＲＰ１１のすべてはｔ−ブチルジメチルシリル保護基であり；ＲＰ１０はベンジル保護基である。ある態様において、ＲＰ８、ＲＰ９、およびＲＰ１１のすべては独立して、シリル保護基であり；ＲＰ１０はｐ−メトキシベンジル保護基である。ある態様において、ＲＰ８、ＲＰ９、およびＲＰ１１のすべてはｔ−ブチルジメチルシリル保護基であり；ＲＰ１０はｐ−メトキシベンジル保護基である。ある態様において、ＲＰ１２、ＲＰ１３、ＲＰ１４、およびＲＰ１５のすべては独立して、シリル保護基であり；ＲＰ１６はベンジル保護基である。ある態様において、ＲＰ１２、ＲＰ１３、ＲＰ１４、およびＲＰ１５のすべてはｔ−ブチルジメチルシリル保護基であり；ＲＰ１６はベンジル保護基である。ある態様において、ＲＰ１２、ＲＰ１３、ＲＰ１４、およびＲＰ１５のすべては独立して、シリル保護基であり；ＲＰ１６はｐ−メトキシベンジル保護基である。ある態様において、ＲＰ１２、ＲＰ１３、ＲＰ１４、およびＲＰ１５のすべてはｔ−ブチルジメチルシリル保護基であり；ＲＰ１６はｐ−メトキシベンジル保護基である。
【０１２０】
基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５
本明細書に一般的に記載されるように、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換アルキルである。
【０１２１】
ある態様において、Ｒ１は水素である。ある態様において、Ｒ１はハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）である。ある態様において、Ｒ１はフッ素である。ある態様において、Ｒ１は塩素である。ある態様において、Ｒ１は置換または非置換アルキルである。ある態様において、Ｒ１は置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ１は置換または非置換分枝Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ１は非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ１はメチルである。ある態様において、Ｒ１はメチルであり；メチル基が結合している炭素は（Ｓ）立体配置である。ある態様において、Ｒ１はメチルであり；メチル基が結合している炭素は（Ｒ）立体配置である。ある態様において、Ｒ１はエチルである。ある態様において、Ｒ１はプロピルである。ある態様において、Ｒ１はイソプロピルである。ある態様において、Ｒ１はブチルである。ある態様において、Ｒ１はｔ−ブチルである。
【０１２２】
ある態様において、Ｒ１が結合している炭素原子の立体化学配置は、（Ｓ）である。ある態様において、Ｒ１が結合している炭素原子の立体化学配置は、（Ｒ）である。
【０１２３】
ある態様において、Ｒ２は水素である。ある態様において、Ｒ２はハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）である。ある態様において、Ｒ２はフッ素である。ある態様において、Ｒ２は塩素である。ある態様において、Ｒ２は置換または非置換アルキルである。ある態様において、Ｒ２は置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ２は置換または非置換分枝Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ２は非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ２はメチルである。ある態様において、Ｒ２はメチルであり；メチル基が結合している炭素は（Ｓ）立体配置である。ある態様において、Ｒ２はメチルであり；メチル基が結合している炭素は（Ｒ）立体配置である。ある態様において、Ｒ２はエチルである。ある態様において、Ｒ２はプロピルである。ある態様において、Ｒ２はイソプロピルである。ある態様において、Ｒ２はブチルである。ある態様において、Ｒ２はｔ−ブチルである。
【０１２４】
ある態様において、Ｒ２が結合している炭素原子の立体化学配置は、（Ｓ）である。ある態様において、Ｒ２が結合している炭素原子の立体化学配置は、（Ｒ）である。
【０１２５】
ある態様において、Ｒ３は水素である。ある態様において、Ｒ３はハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）である。ある態様において、Ｒ３はフッ素である。ある態様において、Ｒ３は塩素である。ある態様において、Ｒ３は置換または非置換アルキルである。ある態様において、Ｒ３は置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ３は置換または非置換分枝Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ３は非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ３はメチルである。ある態様において、Ｒ３はメチルであり；メチル基が結合している炭素は（Ｓ）立体配置である。ある態様において、Ｒ３はメチルであり；メチル基が結合している炭素は（Ｒ）立体配置である。ある態様において、Ｒ３はエチルである。ある態様において、Ｒ３はプロピルである。ある態様において、Ｒ３はイソプロピルである。ある態様において、Ｒ３はブチルである。ある態様において、Ｒ３はｔ−ブチルである。
【０１２６】
ある態様において、Ｒ３が結合している炭素原子の立体化学配置は、（Ｓ）である。ある態様において、Ｒ３が結合している炭素原子の立体化学配置は、（Ｒ）である。
【０１２７】
ある態様において、Ｒ５は水素である。ある態様において、Ｒ５はハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）である。ある態様において、Ｒ５はフッ素である。ある態様において、Ｒ５は塩素である。ある態様において、Ｒ５は置換または非置換アルキルである。ある態様において、Ｒ５は置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ５は置換または非置換分枝Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ５は非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ５はメチルである。ある態様において、Ｒ５はメチルであり；メチル基が結合している炭素は（Ｓ）立体配置である。ある態様において、Ｒ５はメチルであり；メチル基が結合している炭素は（Ｒ）立体配置である。ある態様において、Ｒ５はエチルである。ある態様において、Ｒ５はプロピルである。ある態様において、Ｒ５はイソプロピルである。ある態様において、Ｒ５はブチルである。ある態様において、Ｒ５はｔ−ブチルである。
【０１２８】
ある態様において、Ｒ５が結合している炭素原子の立体化学配置は、（Ｓ）である。ある態様において、Ｒ５が結合している炭素原子の立体化学配置は、（Ｒ）である。
【０１２９】
ある態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のすべては独立して、置換または非置換アルキルである。ある態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のすべては独立して、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のすべては独立して、置換または非置換分枝Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のすべては独立して、非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５のすべてはメチルである。ある態様において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のそれぞれが結合している炭素原子の立体化学配置は（Ｓ）であり；Ｒ５が結合している炭素原子の立体化学配置は（Ｒ）である。ある態様において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のそれぞれが結合している炭素原子の立体化学配置は（Ｓ）であり；Ｒ５が結合している炭素原子の立体化学配置は（Ｒ）であり；および、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ３の全てはメチルである。
【０１３０】
基Ｒ４およびＲ６
本明細書に一般的に記載されるように、Ｒ４およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換アルキルであるか、または２つのＲ４基が一緒になって、基：
【化２６】
2017520586.tif 000028
を形成することができる。ある態様において、少なくとも１つのＲ４は水素である。ある態様において、Ｒ４の両方は水素である。ある態様において、少なくとも１つのＲ４は、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）である。ある態様において、少なくとも１つのＲ４はフッ素である。ある態様において、少なくとも１つのＲ４は塩素である。ある態様において、少なくとも１つのＲ４は、置換または非置換アルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲ４は、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲ４は、置換または非置換分枝Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲ４は、非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲ４はメチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲ４はメチルであり；メチル基が結合している炭素は（Ｓ）立体配置である。ある態様において、少なくとも１つのＲ４はメチルであり；メチル基が結合している炭素は（Ｒ）立体配置である。ある態様において、Ｒ４の両方はメチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲ４はエチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲ４はプロピルである。ある態様において、少なくとも１つのＲ４はブチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲ４はｔ−ブチルである。ある態様において、Ｒ４が結合している炭素原子の立体化学配置は、（Ｓ）である。ある態様において、Ｒ４が結合している炭素原子の立体化学配置は、（Ｒ）である。ある態様において、２つのＲ４基が一緒になって、基：
【化２７】
2017520586.tif 000029
を形成する。
【０１３１】
ある態様において、少なくとも１つのＲ６は水素である。ある態様において、Ｒ６の両方は水素である。ある態様において、少なくとも１つのＲ６は、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）である。ある態様において、少なくとも１つのＲ６はフッ素である。ある態様において、少なくとも１つのＲ６は塩素である。ある態様において、少なくとも１つのＲ６は、置換または非置換アルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲ６は、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲ６は、置換または非置換分枝Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲ６は、非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、少なくとも１つのＲ６はメチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲ６はメチルであり；メチル基が結合している炭素は（Ｓ）立体配置である。ある態様において、少なくとも１つのＲ６はメチルであり；メチル基が結合している炭素は（Ｒ）立体配置である。ある態様において、Ｒ６の両方はメチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲ６はエチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲ６はプロピルである。ある態様において、少なくとも１つのＲ６はブチルである。ある態様において、少なくとも１つのＲ６はｔ−ブチルである。ある態様において、Ｒ６が結合している炭素原子の立体化学配置は、（Ｓ）である。ある態様において、Ｒ６が結合している炭素原子の立体化学配置は、（Ｒ）である。ある態様において、２つのＲ６基が一緒になって、基：
【化２８】
2017520586.tif 000030
を形成する。
【０１３２】
ある態様において、２つのＲ４基が一緒になって、基：
【化２９】
2017520586.tif 000031
を形成し；２つのＲ６基が一緒になって、基：
【化３０】
2017520586.tif 000032
を形成する。
【０１３３】
基ＲＸ、ＲＹ、ＲＸ１、ＲＹ１、およびＲＸＹ
本明細書に一般的に記載されているように、ＲＸは−ＯＲＸ１であり、式中ＲＸ１は水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；ＲＹは−ＯＲＹ１であり、式中ＲＹ１は水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；ＲＸおよびＲＹはそれらの介在原子と共に、置換または非置換の複素環を形成することができる。
【０１３４】
ある態様において、ＲＸが結合している炭素原子の立体化学配置は、（Ｓ）である。ある態様において、ＲＸが結合している炭素原子の立体化学配置は、（Ｒ）である。
【０１３５】
ある態様において、ＲＹの立体化学配置は（Ｓ）である。ある態様において、ＲＹの立体化学配置は（Ｒ）である
【０１３６】
ある態様において、ＲＸ１は水素である。ある態様において、ＲＸ１は置換または非置換アルキルである。ある態様において、ＲＸ１は置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＸ１は置換または非置換分枝Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＸ１は非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＸ１はメチルである。ある態様において、ＲＸ１はエチルである。ある態様において、ＲＸ１はプロピルである。ある態様において、ＲＸ１はイソプロピルである。ある態様において、ＲＸ１はｔ−ブチルである。ある態様において、ＲＸ１は酸素保護基である。ある態様において、ＲＸ１はシリル保護基である。ある態様において、ＲＸ１はトリアルキルシリル保護基である。ある態様において、ＲＸ１はｔ−ブチルジメチルシリル保護基である。ある態様において、ＲＸ１はトリメチルシリル保護基である。ある態様において、ＲＸ１はトリエチルシリル保護基である。ある態様において、ＲＸ１はｔ−ブチルジフェニルシリル保護基である。ある態様において、ＲＸ１はトリイソプロピルシリル保護基である。ある態様において、ＲＸ１はベンジル保護基である。ある態様において、ＲＸ１はｐ−メトキシベンジル保護基である。ある態様において、ＲＸ１はアシル保護基である。ある態様において、ＲＸ１はアセチル保護基である。ある態様において、ＲＸ１はベンゾイル保護基である。ある態様において、ＲＸ１はｐ−ニトロベンゾイル保護基である。ある態様において、ＲＸ１はピバロイル保護基である。ある態様において、ＲＸ１は、ｔ−ブチルカーボネート（ＢＯＣ）保護基である。ある態様において、ＲＸ１はアセタール保護基である。ある態様において、ＲＸ１はテトラヒドロピラニル保護基である。ある態様において、ＲＸ１はアルコキシアルキル保護基である。ある態様において、ＲＸ１はエトキシエチル保護基である。
【０１３７】
ある態様において、ＲＹ１は水素である。ある態様において、ＲＹ１は置換または非置換アルキルである。ある態様において、ＲＹ１は置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＹ１は置換または非置換分枝Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＹ１は非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＹ１はメチルである。ある態様において、ＲＹ１はエチルである。ある態様において、ＲＹ１はプロピルである。ある態様において、ＲＹ１はイソプロピルである。ある態様において、ＲＹ１はｔ−ブチルである。ある態様において、ＲＹ１は酸素保護基である。ある態様において、ＲＹ１はシリル保護基である。ある態様において、ＲＹ１はトリアルキルシリル保護基である。ある態様において、ＲＹ１はｔ−ブチルジメチルシリル保護基である。ある態様において、ＲＹ１はトリメチルシリル保護基である。ある態様において、ＲＹ１はトリエチルシリル保護基である。ある態様において、ＲＹ１はｔ−ブチルジフェニルシリル保護基である。ある態様において、ＲＹ１はトリイソプロピルシリル保護基である。ある態様において、ＲＹ１はベンジル保護基である。ある態様において、ＲＹ１はｐ−メトキシベンジル保護基である。ある態様において、ＲＹ１はアシル保護基である。ある態様において、ＲＹ１はアセチル保護基である。ある態様において、ＲＹ１はベンゾイル保護基である。ある態様において、ＲＹ１はｐ−ニトロベンゾイル保護基である。ある態様において、ＲＹ１はピバロイル保護基である。ある態様において、ＲＹ１は、ｔ−ブチルカーボネート（ＢＯＣ）保護基である。ある態様において、ＲＹ１はアセタール保護基である。ある態様において、ＲＹ１はテトラヒドロピラニル保護基である。ある態様において、ＲＹ１はアルコキシアルキル保護基である。ある態様において、ＲＹ１はエトキシエチル保護基である。
【０１３８】
ある態様において、ＲＸ１およびＲＹ１の両方は、水素である。
【０１３９】
ある態様において、ＲＸが結合している炭素原子の立体化学配置は、（Ｓ）である。ある態様において、ＲＸが結合している炭素原子の立体化学配置は、（Ｒ）である。ある態様において、ＲＹが結合している炭素原子の立体化学配置は、（Ｓ）である。ある態様において、ＲＹが結合している炭素原子の立体化学配置は、（Ｒ）である。
【０１４０】
ある態様において、ＲＸが結合している炭素原子の立体化学配置は（Ｓ）であり；ＲＹが結合している炭素原子の立体化学配置は（Ｓ）である。ある態様において、ＲＸが結合している炭素原子の立体化学配置は（Ｒ）であり；ＲＹが結合している炭素原子の立体化学配置は（Ｒ）である。ある態様において、ＲＸが結合している炭素原子の立体化学配置は（Ｓ）であり；ＲＹが結合している炭素原子の立体化学配置は（Ｒ）である。ある態様において、ＲＸが結合している炭素原子の立体化学配置は（Ｒ）であり；ＲＹが結合している炭素原子の立体化学配置は（Ｓ）である。
【０１４１】
ある態様において、ＲＸおよびＲＹは、その介在原子と共に、置換または非置換複素環を形成する。ある態様において、ＲＸおよびＲＹは、置換または非置換の５員複素環を形成する。ある態様において、ＲＸおよびＲＹは、置換または非置換の６員複素環を形成する。ある態様において、ＲＸおよびＲＹは、置換または非置換のジオキソランを形成する。ある態様において、ＲＸおよびＲＹは、一置換ジオキソランを形成する。ある態様において、ＲＸおよびＲＹは、置換または非置換フェニル環の１例で置換されたジオキソランを形成する。ある態様において、ＲＸおよびＲＹは、一置換フェニル環の１例で置換されたジオキソランを形成する。ある態様において、ＲＸおよびＲＹは、置換または非置換ジオキサンを形成する。
【０１４２】
ある態様において、ＲＸおよびＲＹは、式のＲＸＹの１例で置換されたジオキソラン環を形成する。例えば、式（Ｉ）の化合物において、ＲＸおよびＲＹがＲＸＹの１例で置換されたジオキソラン環を形成する場合、式（Ｉ−ａ）の化合物が提供される：
【化３１】
2017520586.tif 000033
【０１４３】
ある態様において、ＲＸおよびＲＹは
【化３２】
2017520586.tif 000034
を形成し、式中ＲＸＹは、置換または非置換アリール環である。ある態様において、ＲＸおよびＲＹは
【化３３】
2017520586.tif 000035
を形成し、式中ＲＸＹは、置換または非置換アリール環である。ある態様において、ＲＸおよびＲＹは
【化３４】
2017520586.tif 000036
を形成し、式中ＲＸＹは、置換または非置換アリール環である。ある態様において、ＲＸおよびＲＹは
【化３５】
2017520586.tif 000037
を形成し、式中ＲＸＹは、置換または非置換アリール環である。ある態様において、ＲＸおよびＲＹは
【化３６】
2017520586.tif 000038
を形成し、式中ＲＸＹは、置換または非置換アリール環である。ある態様において、ＲＸおよびＲＹは
【化３７】
2017520586.tif 000039
を形成し、式中ＲＸＹは、置換または非置換アリール環である。ある態様において、ＲＸおよびＲＹは
【化３８】
2017520586.tif 000040
を形成し、式中ＲＸＹは、置換または非置換アリール環である。ある態様において、ＲＸおよびＲＹは
【化３９】
2017520586.tif 000041
を形成し、式中ＲＸＹは、置換または非置換アリール環である。ある態様において、ＲＸＹは一置換フェニルである。ある態様において、ＲＸＹはｐ−メトキシフェニルである。ある態様において、ＲＸＹは二置換フェニルである。
【０１４４】
ある態様において、Ｒ７は水素である。ある態様において、Ｒ７は置換または非置換アルキルである。ある態様において、Ｒ７は置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ７は置換または非置換分枝Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ７は非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ７はメチルである。ある態様において、Ｒ７はエチルである。ある態様において、Ｒ７はプロピルである。ある態様において、Ｒ７はイソプロピルである。ある態様において、Ｒ７はｔ−ブチルである。ある態様において、Ｒ７は酸素保護基である。ある態様において、Ｒ７はシリル保護基である。ある態様において、Ｒ７はトリアルキルシリル保護基である。ある態様において、Ｒ７はｔ−ブチルジメチルシリル保護基である。ある態様において、Ｒ７はトリメチルシリル保護基である。ある態様において、Ｒ７はトリエチルシリル保護基である。ある態様において、Ｒ７はｔ−ブチルジフェニルシリル保護基である。ある態様において、Ｒ７はトリイソプロピルシリル保護基である。ある態様において、Ｒ７はベンジル保護基である。ある態様において、Ｒ７はｐ−メトキシベンジル保護基である。ある態様において、Ｒ７はアシル保護基である。ある態様において、Ｒ７はアセチル保護基である。ある態様において、Ｒ７はベンゾイル保護基である。ある態様において、Ｒ７はｐ−ニトロベンゾイル保護基である。ある態様において、Ｒ７はピバロイル保護基である。ある態様において、Ｒ７は、ｔ−ブチルカーボネート（ＢＯＣ）保護基である。ある態様において、Ｒ７はアセタール保護基である。ある態様において、Ｒ７はテトラヒドロピラニル保護基である。ある態様において、Ｒ７はアルコキシアルキル保護基である。ある態様において、Ｒ７はエトキシエチル保護基である。
【０１４５】
医薬組成物および投与
本発明は、本明細書に記載の、本発明のハリコンドリンＡ、ノルハリコンドリンＡまたはホモハリコンドリンＡ類似体、またはその薬学的に許容し得る塩、および任意に薬学的に許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
【０１４６】
本開示は、本明細書に記載のハリコンドリンＡ、ノルハリコンドリンＡまたはホモハリコンドリンＡ類似体、例えば、本明細書に記載の式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩、および任意に薬学的に許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。当業者は、本明細書に記載のハリコンドリンＡ、ノルハリコンドリンＡまたはホモハリコンドリンＡ類似体またはそれらの塩が、非晶質形態、水和物、溶媒和物、または多形形態などの様々な形態で存在し得ることを理解するであろう。ある態様において、提供される組成物は、本明細書に記載の２または３以上の化合物を含む。ある態様において、本明細書に記載のハリコンドリンＡ、ノルハリコンドリンＡまたはホモハリコンドリンＡ類似体またはそれらの薬学的に許容し得る塩は、医薬組成物中に有効量で提供される。ある態様において、有効量は治療有効量である。ある態様において、有効量は、異常な細胞増殖に関連する状態を処置または予防するのに有効な量である。ある態様において、有効量は、癌を処置または予防するのに有効な量である。ある態様において、有効量は、転移性乳癌を処置または予防するのに有効な量である。ある態様において、有効量は、非小細胞肺癌を処置または予防するのに有効な量である。ある態様において、有効量は、前立腺癌を処置または予防するのに有効な量である。ある態様において、有効量は、肉腫を処置または予防するのに有効な量である。ある態様において、有効量は、対象の癌細胞における有糸分裂を阻害するのに有効な量である。ある態様において、有効量は、対象の癌細胞においてアポトーシスを誘導するのに有効な量である。ある態様において、有効量は、対象の癌細胞において微小管に結合するのに有効な量である。ある態様において、有効量は、対象の癌細胞における微小管動態を阻害するのに有効な量である。
【０１４７】
薬学的に許容し得る賦形剤としては、所望の特定の剤形に適する、任意の全ての溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散液、懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、防腐剤、固体結合剤、潤滑剤などが含まれる。医薬組成物の製剤化および／または製造における一般的な考察は、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)およびRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (Lippincott Williams & Wilkins, 2005)に見出される。
【０１４８】
本明細書に記載の医薬組成物は、薬理学の分野で知られている任意の方法によって調製することができる。一般にかかる調製方法には、本発明のハリコンドリンＡ、ノルハリコンドリンＡまたはホモハリコンドリンＡ類似体を、担体および／または１もしくは２以上の他の補助成分と会合させること、次いで、必要であればおよび／または所望により、所望の単回または複数回投与単位に製品を成形および／または包装すること、のステップを含む。
【０１４９】
医薬組成物は、バルクで、単一単位用量として、および／または複数の単一単位用量として、調製、包装および／または販売することができる。本明細書で使用される「単位用量」は、所定量の本発明のハリコンドリンＡ、ノルハリコンドリンＡまたはホモハリコンドリンＡ類似体を含む医薬組成物の、個別の量である。ハリコンドリンＡ、ノルハリコンドリンＡまたはホモハリコンドリンＡ類似体の量は一般に、対象に投与されるであろうハリコンドリンＡ、ノルハリコンドリンＡまたはホモハリコンドリンＡ類似体の投与量、および／またはかかる投与量の好都合な部分、例えば、かかる投与量の２分の１または３分の１の量に等しい。
【０１５０】
本発明の薬学的組成物中のハリコンドリンＡ、ノルハリコンドリンＡ、またはホモハリコンドリンＡ類似体、薬学的に許容し得る賦形剤、および／または任意の追加成分の相対量は、処置される対象の、個性、サイズ、および／または状態、そしてさらに組成物が投与されるべき経路に依存する。一例として、組成物は、０．１％〜１００％（ｗ／ｗ）のハリコンドリンＡ、ノルハリコンドリンＡまたはホモハリコンドリンＡ類似体を含んでよい。
【０１５１】
提供される医薬組成物の製造に使用される、薬学的に許容し得る賦形剤としては、不活性希釈剤、分散剤および／または造粒剤、界面活性剤および／または乳化剤、崩壊剤、結合剤、防腐剤、緩衝剤、潤滑剤、および／またはオイルが挙げられる。ココアバターおよび坐薬ワックスなどの賦形剤、着色剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤もまた、組成物中に存在してもよい。
【０１５２】
例示的な希釈剤としては、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム、乳糖、ショ糖、セルロース、微結晶セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、コーンスターチ、粉末糖、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１５３】
例示的な造粒剤および／または分散剤としては、ジャガイモデンプン、コーンスターチ、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、粘土、アルギン酸、グアーガム、柑橘類の果肉、寒天、ベントナイト、セルロースおよび木材製品、天然スポンジ、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニルピロリドン）（クロスポビドン）、カルボキシメチルデンプンナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、メチルセルロース、アルファ化デンプン（デンプン１５００）、微結晶デンプン、水不溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Veegum）、ラウリル硫酸ナトリウム、第４級アンモニウム化合物、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１５４】
例示的な界面活性剤および／または乳化剤としては、以下が挙げられる：天然の乳化剤（例えば、アカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス（chondrux）、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊脂、コレステロール、ワックス、レシチン）、コロイド粘土（例えば、ベントナイト（ケイ酸アルミニウム）およびVeegum（ケイ酸アルミニウムマグネシウム）、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール類（例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、モノステアリン酸トリアセチン、ジステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸グリセリル、およびモノステアリン酸プロピレングリコール、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例えば、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、およびカルボキシビニルポリマー）、カラゲナン、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（Tween 20）、ポリオキシエチレンソルビタン（Tween 60）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Tween 80）、ソルビタンモノパルミテート（Span 40）、ソルビタンモノステアレート（Span 60）、ソルビタントリステアレート（Span 65）、グリセリルモノオレエート、ソルビタンモノオレエート（Span 80）、ポリオキシエチレンエステル（例えば、ポリオキシエチレンモノステアレート（Myrj 45）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアレート、およびSolutol）、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えば、クレモフォール（Cremophor））、ポリオキシエチレンエーテル、（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（Brij 30）、ポリ（ビニルピロリドン）、ジエチレングリコールモノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミン、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリル酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、Pluronic F68、Poloxamer 188、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドキュセートナトリウム、および／またはそれらの混合物。
【０１５５】
例示的な結合剤としては、デンプン（例えば、コーンスターチおよびデンプンペースト）、ゼラチン、糖類（例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトールなど）、天然および合成ガム（例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリスモス抽出物、パンワール（panwar）ガム、ガティガム、イサポール皮（isapol husk）粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、酢酸セルロース、ポリ（ビニルピロリドン）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Veegum）、およびカラマツアラボガラクタン（larch arabogalactan））、アルギン酸塩、ポリエチレンオキサイド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリレート、ワックス、水、アルコール、および／またはそれらの混合物が挙げられる。
【０１５６】
例示的な防腐剤としては、抗酸化剤、キレート剤、抗菌防腐剤、抗真菌防腐剤、アルコール防腐剤、酸性防腐剤、および他の防腐剤が挙げられる。
【０１５７】
例示的な酸化防止剤としては、α−トコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０１５８】
例示的なキレート剤としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）およびその塩および水和物（例えば、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二カリウムなど）、クエン酸およびその塩および水和物（例えば、クエン酸一水和物）、フマル酸およびその塩および水和物、リンゴ酸およびその塩および水和物、リン酸およびその塩および水和物、ならびに酒石酸およびその塩および水和物が挙げられる。例示的な抗菌防腐剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、およびチメロサールが挙げられる。
【０１５９】
例示的な抗真菌防腐剤としては、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、およびソルビン酸が挙げられる。
【０１６０】
例示的なアルコール防腐剤としては、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシ安息香酸塩、およびフェニルエチルアルコールが挙げられる。
【０１６１】
例示的な酸性防腐剤としては、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ベータカロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、およびフィチン酸が挙げられる。
【０１６２】
他の防腐剤としては、トコフェロール、トコフェロールアセテート、デテロキシムメシレート（deteroxime mesylate）、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、Glydant Plus、Phenonip、メチルパラベン、Germall 115、Germaben II、Neolone、Kathon、およびEuxylが挙げられる。ある態様において、防腐剤は抗酸化剤である。他の態様において、防腐剤はキレート剤である。
【０１６３】
例示的な緩衝剤としては、以下が挙げられる：クエン酸緩衝溶液、酢酸緩衝溶液、リン酸緩衝溶液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、二塩基性リン酸カルシウム、リン酸、三塩基性リン酸カルシウム、リン酸カルシウムハイドロキシド（calcium hydroxide phosphate）、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱物質非含有水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、およびそれらの混合物。
【０１６４】
例示的な潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、ベヘン酸グリセリル、硬化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１６５】
例示的な天然油としては、以下が挙げられる：アーモンド、杏仁、アボカド、ババス、ベルガモット、ブラックカラントシード、ルリヂサ、ケード、カモミール、キャノーラ、キャラウェイ、カルナウバ、ヒマシ（油）、シナモン、ココアバター、ココナッツ、タラ肝油、コーヒー、トウモロコシ、綿実、エミュ、ユーカリ、月見草、魚、亜麻仁、ゲラニオール、ひょうたん、ブドウ種子、ヘーゼルナッツ、ヒソップ、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ、ククイナッツ、ラバンディン、ラベンダー、レモン、リツェアクベバ（Litsea cubeba）、マカダミアナッツ、マロー、マンゴー種子、メドウフォーム種子、ミンク、ナツメグ、オリーブ、オレンジ、オレンジラフィ、パーム、パーム核、桃の核、ピーナッツ、ケシの種、カボチャの種子、菜種、米ぬか、ローズマリー、ベニバナ、サンダルウッド、サスカナ、セイボリー、シーバックソーン（sea buckthorn）、ゴマ、シアバター、シリコーン、ダイズ、ヒマワリ、ティーツリー、シスル、ツバキ、ベチバー、クルミ、および小麦胚芽の油。典型的な合成油としては、限定されないが、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１６６】
経口および非経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容し得る乳剤、マイクロ乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。ハリコンドリンＡ、ノルハリコンドリンＡまたはホモハリコンドリンＡ類似体に加えて、液体剤形は以下を含んでよい：当該分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（例えば、綿実油、ピーナッツ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物。不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などのアジュバントを含むことができる。非経口投与のためのある態様において、本発明のコンジュゲートは、可溶化剤、例えば、クレモフォール（Cremophor）、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、およびそれらの混合物などと、混合される。
【０１６７】
注射用製剤、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁剤は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、周知の技術に従って製剤化することができる。滅菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤または溶媒中の滅菌注射用液剤、懸濁剤または乳剤、例えば、１，３−ブタンジオール中の液剤であることができる。使用することができる許容し得るビヒクルおよび溶媒としては、水、リンガー溶液、U.S.P.、および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として従来から使用されている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製に使用される。
【０１６８】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターによる濾過によって、または、使用前に滅菌水または他の滅菌注射用媒体に溶解または分散され得る滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
【０１６９】
薬物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることは、しばしば望ましい。これは、水溶性の低い結晶質または非晶質の液体懸濁液の使用によって、達成することができる。次いで、薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、その溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。代替的に、非経口投与された薬物形態の遅延吸収は、薬物を油性ビヒクルに溶解または懸濁させることによって達成される。
【０１７０】
直腸または膣投与のための組成物は典型的には坐剤であり、これは本発明の化合物を、カカオバター、ポリエチレングリコール、または坐薬ワックスなどの適切な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製可能であり、該担体等は、周囲温度では固体であるが、体温で液体であり、したがって、直腸または膣腔で融解して、ハリコンドリンＡ、ノルハリコンドリンＡまたはホモハリコンドリンＡ類似体を放出する。
【０１７１】
経口投与のための固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が含まれる。かかる固体剤形において、ハリコンドリンＡ、ノルハリコンドリンＡまたはホモハリコンドリンＡ類似体は、少なくとも１種の不活性な薬学的に許容し得る賦形剤または担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、および／または、以下と、混合される：ａ）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアなど、ｃ）グリセロールなどの湿潤剤、ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウム、ｅ）パラフィンなどの溶液遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール、ｈ）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイトクレイ、および、ｉ）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は緩衝剤を含んでもよい。
【０１７２】
類似の種類の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質および硬質ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶性コーティングおよび医薬製剤技術において周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて、調製することができる。これらは任意に不透明化剤を含んでいてもよく、ハリコンドリンＡ、ノルハリコンドリンＡまたはホモハリコンドリンＡ類似体のみを、または優先的に、腸管の特定の部分において任意に遅延様式で、放出する組成物であってもよい。使用可能な包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。類似の種類の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質および硬質ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することができる。
【０１７３】
ハリコンドリンＡ、ノルハリコンドリンＡ、またはホモハリコンドリンＡ類似体は、上記の１または２以上の賦形剤と共にマイクロカプセル化形態にすることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。かかる固体剤形において、ハリコンドリンＡ、ノルハリコンドリンＡまたはホモハリコンドリンＡ類似体を、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合することができる。かかる剤形は、通常の慣習のように、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、錠剤用潤滑剤およびステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースなどの他の錠剤化助剤を含んでよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は緩衝剤を含んでもよい。これらは任意に不透明化剤を含んでいてもよく、ハリコンドリンＡ、ノルハリコンドリンＡまたはホモハリコンドリンＡ類似体のみを、または優先的に、腸管の特定の部分において任意に遅延様式で、放出する組成物であってもよい。使用可能な包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
【０１７４】
本発明のハリコンドリンＡ、ノルハリコンドリンＡまたはホモハリコンドリンＡ類似体の局所および／または経皮投与のための剤形は、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、粉剤、液剤、スプレー剤、吸入剤および／貼付剤を含んでよい。一般に、ハリコンドリンＡ、ノルハリコンドリンＡまたはホモハリコンドリンＡ類似体を、滅菌条件下で、薬学的に許容し得る担体および／または必要に応じて任意の必要な防腐剤および／または緩衝剤と混合する。さらに本発明は、ハリコンドリンＡ、ノルハリコンドリンＡ、またはホモハリコンドリンＡ類似体の身体への制御された送達を提供するという追加の利点をしばしば有する、経皮貼付剤の使用を企図している。かかる剤形は、例えば、ハリコンドリンＡ、ノルハリコンドリンＡまたはホモハリコンドリンＡ類似体を、適切な媒体中に溶解および／または分配することによって、調製することができる。代替的にまたは追加的に、速度は、速度制御膜を提供することによって、および／またはハリコンドリンＡ、ノルハリコンドリンＡまたはホモハリコンドリンＡ類似体を、ポリマーマトリクスおよび／またはゲル中に分散させることによって、制御することができる。
【０１７５】
本明細書に記載の皮内医薬組成物を送達する使用に適したデバイスは、短針デバイスを含む。皮内組成物は、針の皮膚への有効侵入長を制限するデバイスによって投与することができる。液体ジェットインジェクタを介して、および／または角質層を貫通して真皮に到達するジェットを生成する針を介して、液体ワクチンを真皮に送達する、ジェット注射デバイスが適している。圧縮ガスを使用して、粉末形態のワクチンを皮膚の外層を通して真皮へと加速する、弾道パウダー／粒子送達デバイスが適している。代替的にまたは追加的に、従来のシリンジを、皮内投与の古典的なマントー法で使用することができる。
【０１７６】
局所投与に適した製剤としては、限定されないが、液体および／または半液体製剤、例えば、リニメント剤、ローション剤、水中油型および／または油中水型の乳剤例えば、クリーム剤、軟膏剤および／またはペースト剤など、および／または液剤および／または懸濁剤を含む。局所的に投与可能な製剤は、例えば、約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）のハリコンドリンＡ、ノルハリコンドリンＡまたはホモハリコンドリンＡ類似体を含むことができるが、しかしハリコンドリンＡ、ノルハリコンドリンＡまたはホモハリコンドリンＡ類似体の濃度は、溶媒中のハリコンドリンＡ、ノルハリコンドリンＡまたはホモハリコンドリンＡ類似体の溶解度限界と同程度に高くてもよい。局所投与のための製剤はさらに、本明細書に記載の１または２以上の追加の成分を含んでよい。
【０１７７】
本発明の医薬組成物は、頬側口腔を介した肺投与に適した製剤として調製、包装および／または販売することができる。かかる製剤は、ハリコンドリンＡ、ノルハリコンドリンＡまたはホモハリコンドリンＡ類似体を含み、かつ約０．５〜約７ｎｍまたは約１〜約６ｎｍの範囲の直径を有する、乾燥粒子を含み得る。かかる組成物は、好都合には乾燥粉末の形態であって、その投与には、粉末を分散させるために噴射剤の流れを誘導することができる乾燥粉末リザーバを含む装置を用いるか、および／または自己推進性溶媒／粉末分配容器、例えば、ハリコンドリンＡ、ノルハリコンドリンＡ、またはホモハリコンドリンＡ類似体を、密封容器中の低沸点噴射剤に溶解および／または懸濁させて含む容器などを用いる。かかる粉末は、重量で粒子の少なくとも９８％が０．５ｎｍより大きな直径を有し、数で粒子の少なくとも９５％が７ｎｍ未満の直径を有する粒子を含む。代替的には、重量で粒子の少なくとも９５％が１ｎｍより大きな直径を有し、数で粒子の少なくとも９０％が６ｎｍ未満の直径を有する。乾燥粉末組成物は、砂糖などの固体微粉末希釈剤を含んでよく、単位用量形態で便利に提供される。
【０１７８】
低沸点噴射剤は、一般に、大気圧で６５°Ｆ未満の沸点を有する液体噴射剤を含む。一般に噴射剤は、組成物の５０〜９９．９％（ｗ／ｗ）を構成してよく、ハリコンドリンＡ、ノルハリコンドリンＡまたはホモハリコンドリンＡ類似体は、組成物の０．１〜２０％（ｗ／ｗ）を構成してもよい。噴射剤はさらに、追加の成分、例えば、液体非イオン性および／または固体アニオン性界面活性剤、および／または固体希釈剤（ハリコンドリンＡ、ノルハリコンドリンＡまたはホモハリコンドリンＡ類似体を含む粒子と同じオーダーの粒子サイズを有してもよい）を含んでよい。
【０１７９】
肺送達のために製剤化された本発明の医薬組成物は、ハリコンドリンＡ、ノルハリコンドリンＡまたはホモハリコンドリンＡ類似体を、溶液および／または懸濁液の液滴の形態で提供することができる。かかる製剤は、ハリコンドリンＡ、ノルハリコンドリンＡまたはホモハリコンドリンＡ類似体を含み、任意に滅菌された、水性および／または希釈アルコール溶液および／または懸濁液として、調製、包装および／または販売することができ、任意の噴霧（nebulization）および／または噴霧（atomization）装置を用いて便利に投与することができる。かかる製剤はさらに、１または２以上の追加の成分を含んでよく、それには、限定はされないが、サッカリンナトリウムなどの香味剤、揮発性油、緩衝剤、界面活性剤および／またはメチルヒドロキシベンゾエートなどの防腐剤が含まれる。この投与経路によって提供される液滴は、約０．１〜約２００ｎｍの範囲の平均直径を有してもよい。
【０１８０】
肺送達に有用であるとして本明細書に記載される製剤は、本発明の医薬組成物の鼻腔内送達に有用である。鼻腔内投与に適した他の製剤は、ハリコンドリンＡ、ノルハリコンドリンＡまたはホモハリコンドリンＡ類似体を含み、約０．２〜５００μｍの平均粒子を有する、粗粉末である。かかる製剤は、鼻孔の近くに保持した粉末の容器からの経鼻的経路を通した急速吸入により、投与される。
【０１８１】
経鼻投与のための製剤は、例えば、最小で約０．１％（ｗ／ｗ）から最大で１００％（ｗ／ｗ）のハリコンドリンＡ、ノルハリコンドリンＡまたはホモハリコンドリンＡ類似体を含んでよく、本明細書に記載の１または２以上の追加の成分を含んでよい。医薬組成物は、口腔投与のための製剤として、調製、包装および／または販売することができる。かかる製剤は、例えば、従来の方法を用いて製造された錠剤および／またはロゼンジ剤の形態であってもよく、例えば、０．１〜２０％（ｗ／ｗ）のハリコンドリンＡ、ノルハリコンドリンＡまたはホモハリコンドリンＡ類似体を含むことができ、このバランスは、経口的に溶解可能なおよび／または分解可能な組成物および任意に、本明細書に記載の１または２以上の追加の成分を含む。代替的に、口腔投与のための製剤は、ハリコンドリンＡ、ノルハリコンドリンＡまたはホモハロリンドリンＡ類似体を含む粉末、および／またはエアロゾル化および／または噴霧化された溶液、および／または懸濁液を含み得る。かかる粉末状、エアロゾル化および／またはエアロゾル化された製剤は、分散された場合、約０．１〜約２００ｎｍの範囲の平均粒子および／または液滴サイズを有することができ、本明細書に記載の１または２以上の追加成分をさらに含んでよい。
【０１８２】
医薬組成物は、眼科投与のための製剤として調製、包装および／または販売することができる。かかる製剤は、例えば、ハリコンドリンＡ、ノルハリコンドリンＡまたはホモハリコンドリンＡ類似体の０．１／１．０％（ｗ／ｗ）溶液および／または懸濁液を、水性または油性液体担体中に含む、点眼剤の形態であってもよい。かかる滴剤はさらに、緩衝剤、塩、および／または本明細書に記載の１または２以上の他の追加の成分を含んでよい。有用な他の眼科的に投与可能な製剤としては、ハリコンドリンＡ、ノルハリコンドリンＡまたはホモハリコンドリンＡ類似体を、微結晶形態および／またはリポソーム製剤中に含むものが挙げられる。点耳剤および／または点眼剤は、本発明の範囲内であることが企図される。
【０１８３】
本明細書で提供される医薬組成物の記載は、主にヒトへの投与に適した医薬組成物に関するものであるが、当業者は、かかる組成物は、一般にあらゆる種類の動物への投与に適していることを理解する。ヒトに投与するのに適した医薬組成物を改変して、組成物を種々の動物に投与するのに適したものにすることは十分に理解されており、通常の熟練した獣医薬理学者は、通常の実験を用いてかかる改変を設計および／または実施することができる。
【０１８４】
本明細書で提供されるハリコンドリンＡ、ノルハリコンドリンＡ、またはホモハリコンドリンＡ類似体は、典型的には、投与の容易さおよび投与量の均一性のために、投与単位形態で処方される。しかし、ハリコンドリンＡ、ノルハリコンドリンＡまたはホモハリコンドリンＡ類似体の総１日量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが、理解されるであろう。任意の特定の対象に対する特定の治療有効用量レベルは、以下を含む様々な要因に依存する：処置される疾患、障害または状態、および障害の重篤度；使用する特定のハリコンドリンＡ、ノルハリコンドリンＡまたはホモハリコンドリンＡ類似体の活性；使用する特定の組成物；対象の年齢、体重、一般的健康状態、性別および食事；使用する特定のハリコンドリンＡ、ノルハリコンドリンＡまたはホモハリコンドリンＡ類似体の、投与の時間、投与経路、および排泄速度；処置の持続時間；使用する特定のハリコンドリンＡ、ノルハリコンドリンＡまたはホモハリコンドリンＡ類似体と組み合わせて、またはこれと同時に使用する薬物；および医学分野でよく知られている同様の要因。
【０１８５】
本明細書で提供されるハリコンドリンＡ、ノルハリコンドリンＡまたはホモハリコンドリンＡ類似体および組成物は、以下を含む任意の経路で投与することができる：経腸（例えば、経口）、非経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、髄腔内、皮下、脳室内、経皮、皮内、直腸、膣内、腹腔内、局所（粉末剤、軟膏剤、クリーム剤および／または滴剤による）、粘膜、鼻内、口腔、舌下；気管内点滴、気管支点滴および／または吸入により；および/または口腔スプレー、鼻スプレー、および／またはエアロゾルとして。一般に、最も適切な投与経路は、薬剤の性質、治療法、および／または対象の状態を含む、様々な要因に依存する。経口投与は、好ましい投与様式である。しかしながら、ある態様において、対象は経口投与に耐える状態にない場合があり、したがって、静脈内、筋肉内および／または直腸投与も、好ましい代替的な投与モードである。
【０１８６】
有効量を達成するために必要とされるハリコンドリンＡ、ノルハリコンドリンＡまたはホモハリコンドリンＡ類似体の正確な量は、例えば、対象の種、年齢、および全身状態、疾患または副作用の重篤度、特定のハリコンドリンＡ、ノルハリコンドリンＡまたはホモハリコンドリンＡ類似体の個性、投与様式などに依存して、対象によって変化する。所望の投与量は、１日３回、１日２回、１日１回、１日おき、３日毎、毎週、２週間毎、３週間毎、または４週間毎に送達することができる。ある態様において、所望の投与量は、複数回投与（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４回または１５回以上の投与）を用いて送達することができる。
【０１８７】
ある態様において、７０ｋｇの成人に１日１回または２回以上投与するための、ハリコンドリンＡ、ノルハリコンドリンＡまたはホモハリコンドリンＡ類似体の有効量は、単位剤形あたり、ハリコンドリンＡ、ノルハリコンドリンＡまたはホモハリコンドリンＡ類似体を約０．１ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ含んでよい。
【０１８８】
ある態様において、本発明のハリコンドリンＡ、ノルハリコンドリンＡまたはホモハリコンドリンＡ類似体を、１日に対象の体重ｋｇ当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ約１００ｍｇ／ｋｇ、および約２５ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇを、１日に１回または２回以上投与して、所望の治療効果を得ることができる。
【０１８９】
本明細書に記載のハリコンドリンＡ、ノルハリコンドリンＡまたはホモハリコンドリンＡ類似体または組成物は、１または２以上の追加の治療活性剤と組み合わせて投与可能であることも、理解されるであろう。ハリコンドリンＡ、ノルハリコンドリンＡ、またはホモハリコンドリンＡ類似体または組成物は、１または２以上の追加の治療活性剤と同時に、その前に、またはその後に、投与することができる。一般に、各薬剤は、その薬剤について決定された用量および／または時間スケジュールで投与されるであろう。この組み合わせにおいて利用される追加の治療活性剤は、単一の組成物中で一緒に投与され得るか、または異なる組成物で別々に投与され得ることが、さらに理解されるであろう。レジメンで使用する特定の組み合わせには、本発明のハリコンドリンＡ、ノルハリコンドリンＡまたはホモハリコンドリンＡ類似体と追加の治療活性剤との適合性、および／または達成される所望の治療効果が考慮される。一般に、組み合わせて利用する追加の治療活性剤は、それらが個別に利用されるレベルを超えないレベルで利用されることが期待される。いくつかの態様において、組み合わせて利用されるレベルは、個別に利用されるレベルよりも低い。
【０１９０】
上記の方法のいずれかにおいて、本明細書に記載されるように、１または２以上の追加の治療剤（「薬剤」とも呼ばれる）は、本発明のハリコンドリンＡ、ノルハリコンドリンＡまたはホモハリコンドリンＡ類似体と同時に、その前に、またはその後に、投与することができる。この薬剤は、本発明のハリコンドリンＡ、ノルハリコンドリンＡまたはホモハリコンドリンＡ類似体と同時に添加してもよく（同時投与）、本発明のハリコンドリンＡ、ノルハリコンドリンＡまたはホモハリコンドリンＡ類似体の投与の前または後に（逐次投与）、またはそれらの任意の組み合わせで、添加してもよい。例えば、ある態様において、薬剤を最初に投与し、続いて薬剤と本発明のハリコンドリンＡ、ノルハリコンドリンＡまたはホモハリコンドリンＡ類似体を同時に投与する。ある態様において、本発明のハリコンドリンＡ、ノルハリコンドリンＡまたはホモハリコンドリンＡ類似体を最初に投与し、続いて薬剤と本発明のハリコンドリンＡ、ノルハリコンドリンＡまたはホモハリコンドリンＡ類似体を同時投与する。上記の態様のいずれにおいても、薬剤または本発明のハリコンドリンＡ、ノルハリコンドリンＡまたはホモハリコンドリンＡ類似体のいずれかを、同時投与後に単独でさらに投与してもよい。
【０１９１】
例示的な追加の治療活性剤としては、限定されないが、抗生物質、抗ウイルス剤、麻酔剤、抗凝固剤、酵素の阻害剤、ステロイド剤、ステロイド性または非ステロイド性抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、免疫抑制剤、抗原、ワクチン、抗体、うっ血除去薬、鎮静剤、オピオイド、疼痛寛解剤、鎮痛剤、抗発熱物質、ホルモン、およびプロスタグランジンが挙げられる。治療活性剤としては、薬物化合物などの小有機分子（例えば、米国食品医薬品局によって承認された、連邦規則集（ＣＦＲ）に規定の化合物）、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドまたはタンパク質、タンパク質結合小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミンおよび細胞が挙げられる。
【０１９２】
ある態様において、追加の治療剤は、別の抗癌剤である。抗癌剤は、生物療法抗癌剤ならびに化学療法剤を包含する。
【０１９３】
例示的な生物療法抗癌剤としては、限定されないが、インターフェロン、サイトカイン（例えば、腫瘍壊死因子、インターフェロンα、インターフェロンγ）、ワクチン、造血成長因子、モノクローナル血清療法、免疫賦活剤および／または免疫調節剤（例えば、ＩＬ−１、２、４、６、または１２）、免疫細胞成長因子（例えば、ＧＭ−ＣＳＦ）および抗体（例えば、HERCEPTIN（トラスツズマブ）、Ｔ−ＤＭ１、AVASTIN（ベバシズマブ）、ERBITUX（セツキシマブ）、VECTIBIX（パニツムマブ）、RITUXAN（リツキシマブ）、BEXXAR（トシツモマブ））が挙げられる。
【０１９４】
例示的な化学療法剤としては、限定されないが、以下が挙げられる：抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、ラロキシフェンおよびメゲストロール）、ＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴスクリンおよびロイプロリド）、抗アンドロゲン（例えば、フルタミドおよびビカルタミド）、光線力学療法（例えば、ベトロポルフィン（ＢＰＤ−ＭＡ）、フタロシアニン、光増感剤Ｐｃ４、およびデメトキシ−ヒポクレリンＡ（２ＢＡ−２−ＤＭＨＡ））、ナイトロジェンマスタード（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、エストラムスチン、およびメルファラン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）およびロムスチン（ＣＣＮＵ））、アルキルスルホネート（例えば、ブスルファンおよびトレオスルファン）、トリアゼン（例えば、ダカルバジン、テモゾロミド）、白金含有化合物（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン）、タキソイド（たとえばパクリタキセルまたはパクリタキセル等価物、例えば、ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル（ABRAXANE）、ドコサヘキサエン酸結合パクリタキセル（ＤＨＡ−パクリタキセル、Taxoprexin）、ポリグルタメート結合パクリタキセル（ＰＧ−パクリタキセル、パクリタキセルポリグルメックス、CT-2103、XYOTAX）、腫瘍活性化プロドラッグ（ＴＡＰ）ANG1005（パクリタキセルの３つの分子に結合したAngiopep−２）、パクリタキセル−ＥＣ−１（ｅｒｂＢ２認識ペプチドＥＣ−１に結合したパクリタキセル）、およびグルコースにコンジュゲートしたパクリタキセル、例えば、２’−パクリタキセルメチル２−グルコピラノシルスクシネート；ドセタキセル、タキソール）、エピポドフィリン（例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、トポテカン、９−アミノカンプトテシン、カンプトイリノテカン、イリノテカン、クリスナトール、マイトマイシンＣ）、代謝拮抗物質、ＤＨＦＲ阻害剤（例えば、メトトレキサート、ジクロロメトトレキサート、トリメトレキサート、エダトレキサート）、ＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害剤（例えば、ミコフェノール酸、チアゾフリン、リバビリン、およびＥＩＣＡＲ）、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤（例えば、ヒドロキシ尿素およびデフェロキサミン）、ウラシル類似体（例えば、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フロクスウリジン、ドキシフルリジン、ラルチトレキセド（ratitrexed）、テガフール−ウラシル、カペシタビン）、シトシン類似体（例えば、シタラビン（ａｒａＣ）、シトシンアラビノシドおよびフルダラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリンおよびThioguanine）、ビタミンＤ３類似体（例えば、EB 1089、CB 1093およびKH 1060）、イソプレニル化阻害剤（例えば、ロバスタチン）、ドーパミン作動性神経毒（例えば、１−メチル−４−フェニルピリジニウムイオン）、細胞周期阻害剤（例えば、スタウロスポリン）、アクチノマイシン（例えば、アクチノマイシンＤ、ダクチノマイシン）、ブレオマイシン（例えば、ブレオマイシンＡ２、ブレオマイシンＢ２、ペプロマイシン）、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシ��、ドキソルビシン、ペグ化リポソームドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン、ミトキサントロン）、ＭＤＲ阻害剤（例えば、ベラパミル）、Ｃａ２＋ＡＴＰアーゼ阻害剤（例えば、タプシガルギン）、イマチニブ、サリドマイド、レナリドマイド、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、アキシチニブ（AG013736）、ボスチニブ（SKI-606）、セジラニブ（RECENTIN、AZD2171）、ダサチニブ（SPRYCEL（登録商標）、BMS-354825）、エルロチニブ（TARCEVA（登録商標））、ゲフィチニブ（IRESSA（登録商標））、イマチニブ（Gleevec（登録商標）、CGP57148B、STI-571）、ラパチニブ（TYKERB（登録商標）、TYVERB（登録商標））、レスタウルチニブ（CEP-701）、ネラチニブ（HKI-272）、ニロチニブ（TASIGNA（登録商標））、セマキサニブ（セマキシニブ、SU5416）、スニチニブ（SUTENT（登録商標）、SU11248）、トセラニブ（PALLADIA（登録商標））、バンデタニブ（ZACTIMA（登録商標）、ZD6474）、バタラニブ（PTK787、PTK/ZK）、トラスツズマブ（HERCEPTIN（登録商標））、ベバシズマブ（AVASTIN（登録商標））、リツキシマブ（RITUXAN（登録商標））、セツキシマブ（ERBITUX（登録商標））、パニツムマブ（VECTIBIX（登録商標））、ラニビズマブ（Lucentis（登録商標））、ニロチニブ（TASIGNA（登録商標））、ソラフェニブ（NEXAVAR（登録商標））、エベロリムス（AFINITOR（登録商標））、アレムツズマブ（CAMPATH（登録商標）ゲムツズマブオゾガマイシン（MYLOTARG（登録商標））、テムシロリムス（TORISEL（登録商標））、ENMD-2076、PCI-32765、AC220、乳酸ドビチニブ(TKI258、CHIR-258)、BIBW 2992（TOVOKTM）、SGX523、PF-04217903、PF-02341066、PF-299804、BMS-777607、ABT-869、MP470、BIBF 1120（VARGATEF（登録商標））、AP24534、JNJ-26483327、MGCD265、DCC-2036、BMS-690154、CEP-11981、チボザニブ(AV-951)、OSI-930、MM-121、XL-184、XL-647、および／またはXL228)、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ（VELCADE））、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシン、テムシロリムス（CCI-779）、エベロリムス（RAD-001）、リナフォロリムス、AP23573（Ariad）、AZD8055（AstraZeneca）、BEZ235（Novartis）、BGT226（Novartis）、XL765（Sanofi Aventis）、PF-4691502（Pfizer）、GDC 0980（Genetech）、SF1126（Semafoe）およびOSI-027（OSI）、オブリメルセン、ゲムシタビン、カルミノマイシン、ロイコボリン、ペメトレキセド、シクロホスファミド、ダカルバジン、プロカルビジン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、カンパテシン（campathecin）、プリカマイシン、アスパラギナーゼ、アミノプテリン、メトプテリン、ポルフィロマイシン、メルファラン、ロイロシジン、ロイロシン、クロラムブシル、トラベクテジン、プロカルバジン、ディスコデルモライド、カルミノマイシン、アミノプテリン、およびヘキサメチルメラミン。
【０１９５】
本発明にさらに包含されるのは、キット（例えば、医薬パック）である。提供されるキットは、本発明の医薬組成物またはハリコンドリンＡ、ノルハリコンドリンＡもしくはホモハリコンドリンＡ類似体、および容器（例えば、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジおよび／またはディスペンサーパッケージ、または他の適切な容器）を含んでよい。いくつかの態様において、提供されるキットは、任意に、本発明の医薬組成物またはハリコンドリンＡ、ノルハリコンドリンＡもしくはホモハリコンドリンＡ類似体の希釈または懸濁のための医薬賦形剤を含む、第２の容器をさらに含んでもよい。いくつかの態様において、容器および第２の容器中に提供される本発明の医薬組成物またはハリコンドリンＡ、ノルハリコンドリンＡもしくはホモハリコンドリンＡ類似体を組み合わせて、１つの単位剤形を形成する。
【０１９６】
処置方法
本発明はまた、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を、それを必要とする対象において異常な細胞増殖に関連する状態を処置または予防することにより、またはそれを必要とする対象において有糸分裂を阻害するもしくは細胞アポトーシスを誘導することにより、使用する方法も提供し、該方法は、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩、またはその医薬組成物を、該状態を処置するのに十分な量で、対象に投与することを含む。ある態様において、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩は、微小管に結合し、それを必要とする対象における微小管動態の阻害を通して、有糸分裂を阻害するか、または細胞アポトーシスを誘導する。ある態様において、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩は、既存の微小管のプラス末端の高親和性部位に結合する。
【０１９７】
ある態様において、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物は、増殖性疾患の処置に有用である。例示的な増殖性疾患としては、限定されないが、腫瘍、良性新生物、前悪性新生物（in situ癌腫）、および悪性新生物（癌）が挙げられる。例示的な癌としては、限定されないが、以下が挙げられる：聴神経腫、腺癌、副腎癌、肛門癌、血管肉腫（angiosarcoma）（例えば、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、血管肉腫（heangiosarcoma））、虫垂癌、良性モノクローナルガンマパシー、胆道癌（例えば、胆管癌）、膀胱癌、乳癌（例えば、乳房の腺癌、乳房の乳頭状癌、乳癌、乳房の髄様癌）、脳腫瘍（例えば、髄膜腫；神経膠腫、例えば、星状細胞腫、乏突起神経膠腫；髄芽腫）、気管支癌、カルチノイド腫瘍、子宮頸癌（例えば、子宮頸部腺癌）、絨毛癌、脊索腫、頭蓋咽頭腫、結腸直腸癌（例えば、結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌）、上皮癌、上衣腫、内皮肉腫（例えば、カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫）、子宮内膜癌（例えば、子宮癌、子宮肉腫）、食道癌（例えば、食道の腺癌、バレット腺癌）、ユーイング肉腫、眼球癌（例えば、眼内メラノーマ、網膜芽細胞腫）、家族性好酸球増加症、胆嚢癌、胃癌（例えば、胃腺癌）、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、頭頸部癌（例えば、頭頸部扁平上皮癌、口腔癌（例えば、口腔扁平上皮癌（ＯＳＣＣ）、咽喉癌（例えば、喉頭癌、咽頭癌、鼻咽頭癌、口腔咽頭癌）、悪性血液疾患（例えば、以下などの白血病：急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）、および慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ））；リンパ腫、例えば、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）（例えば、Ｂ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬ）および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、Ｂ細胞ＮＨＬ、例えば、びまん性大細胞リンパ腫（ＤＬＣＬ）（例えば、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ））、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（例えば、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、結節周縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓周縁帯Ｂ細胞リンパ腫）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（すなわち、「Waldenstromマクログロブリン血症」）、毛様細胞白血病（ＨＣＬ）、免疫芽球大細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫および一次（primary）中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫；および、Ｔ細胞ＮＨＬ、例えば、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）（例えば、菌状息肉腫、セザリー症候群）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、結節外ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸疾患性Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪炎様Ｔ細胞リンパ腫、および未分化大細胞リンパ腫）；上記の１または２以上の白血病／リンパ腫の混合；および多発性骨髄腫（ＭＭ））、重鎖疾患（例えば、アルファ鎖疾患、ガンマ鎖疾患、ミュー鎖疾患）、血管芽細胞腫、炎症性筋線維芽細胞腫、免疫細胞性アミロイドーシス、腎臓癌（例えば、腎芽細胞腫、別名ウイルムス腫瘍、腎細胞癌）、肝臓癌（例えば、肝細胞癌（ＨＣＣ）、悪性肝細胞腫）、肺癌（例えば、気管支癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌）、平滑筋肉腫（ＬＭＳ）、肥満細胞症（例えば、全身性肥満細胞症）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、中皮腫、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）（例えば、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板増加症（ＥＴ）、無血管性骨髄異形成（ＡＭＭ）、別名骨髄線維症（ＭＦ）、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ））、神経芽細胞腫、神経線維腫（例えば、神経線維腫症（ＮＦ）１型または２型、シュワン細胞腫）、神経内分泌癌（例えば、胃腸膵臓神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ−ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）、骨肉腫、卵巣癌（例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌）、乳頭腺癌、膵臓癌（例えば、膵臓腺癌、管状乳頭状粘液腫瘍（ＩＰＭＮ）、膵島細胞腫瘍）；陰茎癌（例えば、陰茎および陰嚢のパジェット病）、松果体腫、原発性神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＴ）、前立腺癌（例えば、前立腺腺癌）、直腸癌；横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌（例えば、扁平上皮細胞癌（ＳＣＣ）、角化細胞腫（ＫＡ）、メラノーマ、基底細胞癌（ＢＣＣ））、小腸癌（例えば、虫垂癌）、軟部組織肉腫（例えば、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）、皮脂腺癌、汗腺癌、滑膜腫、精巣癌（例えば、精上皮腫、精巣胎児性癌）、甲状腺癌（例えば、甲状腺の乳頭状癌、乳頭状甲状腺癌（ＰＴＣ）、髄様甲状腺癌）、尿道癌、膣癌、外陰部の癌（例えば、外陰部のパジェット病）。ある態様において、癌は悪性血液疾患である。ある態様において、癌はリンパ腫である。ある態様において、癌は白血病である。
【０１９８】
投与が企図される「対象」としては、限定されないが、以下を含む：ヒト（すなわち、任意の年齢群の男性または女性、例えば、小児対象（例えば、乳児、小児、青年）または成人対象（例えば、若年成人、中年成人、または老人））および／または他の非ヒト動物、例えば、哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）；例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、および／またはイヌなどの商業的に関連する哺乳動物、および鳥類（例えば、ニワトリ、アヒル、ガチョウおよび／またはシチメンチョウなどの商業的に関連する鳥類）、爬虫類、両生類および魚類。ある態様において、非ヒト動物は哺乳動物である。非ヒト動物は、雄または雌で、任意の発達段階であってよい。非ヒト動物は、トランスジェニック動物であってもよい。
【０１９９】
本明細書中で使用する場合、他に特定しない限り、用語「処置する」、「処置すること」および「処置」は、対象が特定の疾患、障害または状態に罹患している間に起こる作用であって、疾患、障害または状態の重篤度を低減するか、または疾患、障害または状態の進行を遅延または遅くする前記作用を企図し（「治療的処置」）、また、対象が特定の疾患、障害または状態に罹患し始める前に起こる作用も企図する（例えば、予防的処置」）。
【０２００】
一般に、化合物の「有効量」は、所望の生物学的応答を誘発するのに十分な量を指す。当業者に理解されるように、本発明の化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、処置される疾患、投与様式、および対象の年齢、健康および状態などの要因に依存する。有効量は、治療的および予防的処置を包含する。
【０２０１】
本明細書中で使用する場合、他に特定しない限り、化合物の「治療有効量」とは、疾患、障害または状態の処置において治療上の利益を提供するのに、または疾患、障害、または状態に関連する１または２以上の症状を遅延または最小限にするのに十分な量である。化合物の治療有効量とは、疾患、障害または状態の処置において治療上の利益を提供する、単独または他の療法と組み合わせた治療剤の量を意味する。用語「治療有効量」は、全体的な治療を改善し、疾患または状態の症状または原因を軽減または回避するか、または別の治療剤の治療効果を高める量を、包含し得る。
【０２０２】
本明細書中で使用する場合、他に特定しない限り、化合物の「予防有効量」は、疾患、障害もしくは状態を予防するのに、または疾患、障害もしくは状態に関連する１または２以上の症状を予防するのに、またはその再発を予防するのに、十分な量である。化合物の予防有効量とは、疾患、障害または状態の予防において予防的利益を提供する、単独または他の療法と組み合わせた治療剤の量を意味する。用語「予防有効量」は、全体的な予防を改善するか、または別の予防剤の予防有効性を高める量を、包含し得る。
【０２０３】
本明細書中で使用する場合、「阻害」、「阻害すること」、「阻害する」および「阻害剤」などは、化合物の能力であって、ビヒクルと比較して、細胞中の特定の生物学的プロセス（例えば、微小管動態または成長）の活性を低下させる、遅くする、停止させる、または防止する前記能力を指す。
【０２０４】
合成方法および中間体
ハリコンドリンＡの合成を、４ｃおよび５から計画した。４ｃの右半分をＣ１〜Ｃ１９およびＣ２０〜Ｃ３８ビルディングブロック６および７に逆合成的に切断した（スキーム１参照）。かかる合成スキームは、６と７からの、４ｃの提案された合成を、最近開発された非対称Ｎｉ／Ｃｒ媒介カップリングとそれに続く塩基誘発環化によって達成することを可能にする１、２。指定の経路はまた、一定の追加の利点も導く。例えば、２つの既知のビルディングブロック５と７も利用することができる３。現在のハリコンドリンＡの合成スキームは、以前の経路よりも高度な収束性（convergency）を有する４。さらに、指定の合成アプローチは、ハリコンドリンＢおよびＣの合成にも拡張することができる（ビルディングブロック６−Ｂおよび６−Ｃを参照）。
スキーム１
【化４０】
2017520586.tif 000042
【０２０５】
ビルディングブロック６の合成の中心的な問題は、ハリコンドリンＡのＣ８〜Ｃ１４多環をどのよう構築するかであった。ハリコンドリンＣの合成に関連して行われたモデル研究を通して、この問題に対処するための貴重な情報が得られた５。スキーム２は、８の、ハリコンドリンＡのＣ８〜Ｃ１４多環を有するβ−１０への変換の概要を示す。この変換には以下が関与する：（１）Ｃ９−ＯＴＢＳ（エクアトリアル）およびＣ１１−ＯＴＢＳ（非環式）の、Ｃ８−ＯＴＢＳ（軸性）に対する選択的ＴＢＳ脱保護、（２）得られたＣ９アルコールを、イノン８にオキシ−マイケル付加して、水素結合安定化の支援によりＥ異性体を選択的に形成する、（３）凸面からの立体選択的なＤＭＤＯエポキシ化、および（４）酸促進性ケタール化によりβ−１０を形成。興味深いことに、対応するＺ異性体Ｚ−９をＤＭＤＯでエポキシ化し、続いて酸処理すると、β−１０からの混入なしのα−１０が得られ、それによってＤＭＤＯ酸化の高い立体選択性が実証される。カンファースルホン酸（ＣＳＡ）の存在下で、ｐ−アニスアルデヒドジメチルアセタールで処理すると、β−１０から単一のｐ−メトキシベンジリデンアセタール１１が得られた６。
スキーム２
【化４１】
2017520586.tif 000043
試薬および条件．（ａ）HFpy、py、MeCN、rt；E-9：69%およびZ-9：7%。（ｂ）１．DMDO、アセトン、0 °C。２．CSA、CH2Cl2 (wet)、rt。3.HFpy、MeCN、rt； E-9b-10について74%、およびZ-9a-10について50%。（ｃ）CSA (cat)、p-MeOC6H4CH(OMe)2、DMF、100 °C；67%。
【０２０６】
モデル研究に基づいて、Ｃ１〜Ｃ１９ビルディングブロック６ａを調製した（スキーム３）。アルデヒド１３ａのヨードアセチレン１２とのカップリングは、触媒非対称Ｎｉ／Ｃｒ媒介カップリングによって効果的に達成された。ヨードアセチレンは、Ｃｒ介在カップリングにおいてヨードオレフィンよりもはるかに反応性が高い７。これは、（１２＋１３ａ）カップリングが、６ａに存在するＣ１９−ヨードオレフィンからの干渉なしに達成される可能性を示唆している。実際、カップリングは、微量のＮｉ触媒、またはＮｉ触媒の添加なしで、効果的に達成されることが判明した。しかし現在のところ、このカップリングに微量のＮｉ触媒が必要かどうかは、明らかではない７。得られたアリルアルコールが酸化されてケトンになるため、Ｃ１４の立体化学の結果はこのカップリングの問題ではない。しかしながら、スルホンアミド（sulfonamide）−Ｉ（スキーム４）などのスルホンアミド配位子から誘導されたＣｒ触媒は、カップリングを顕著に促進する。興味深いことに、（Ｒ）配位子は（Ｓ）配位子より効果的であることが判明した。カップリングは、１５〜２０ｍｏｌ％のＣｒ−触媒を用いて日常的に行われたが、触媒負荷は、カップリング効率を損なうことなく、ヨードアセチレンとＴＥＳにより（すなわち、１２においてＲ＝ＴＥＳ）、５ｍｏｌ％まで向上した。
【０２０７】
スキーム４の配位子において、ＲＬ１は置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＬ１はイソプロピルである。ある態様において、ＲＬ１はｔ−ブチルである。ある態様において、ＲＬ１が結合している炭素は、（Ｒ）立体配置である。ある態様において、ＲＬ１が結合している炭素は、（Ｓ）立体配置である。スキーム４の配位子において、ＲＬ２は置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルまたは置換もしくは非置換アリールである。ある態様において、ＲＬ２はメチルである。ある態様において、ＲＬ２は置換または非置換フェニルである。ある態様において、ＲＬ２は、少なくとも１つのハロゲンで置換されたフェニルである。ある態様において、ＲＬ２は、少なくとも２つのハロゲンで置換されたフェニルである。スキーム４の配位子において、各ＲＬ３は、独立して、置換もしくは非置換アルコキシまたは置換もしくは非置換カルボシクリルであり、ｐは、１、２、３または４である。ある態様において、少なくとも１つのＲＬ３はメトキシであり；ｐは１または２である。ある態様において、少なくとも１つのＲＬ３は、置換または非置換５〜６員カルボシクリルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＬ３は、置換または非置換シクロヘキシルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＬ３は、少なくとも１つのメチルで置換されたシクロヘキシルである。ある態様において、少なくとも１つのＲＬ３は、少なくとも２つのメチルで置換されたシクロヘキシルである。スキーム４の配位子において、各ＲＬ４は、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルまたは置換もしくは非置換アリールである。スキーム４の配位子において、各ＲＬ５は、独立して、水素または置換もしくは非置換アルコキシである。ある態様において、ＲＬ５の両方は水素である。ある態様において、少なくとも１つのＲＬ５はメトキシである。ある態様において、ＲＬ５の両方はメトキシである。
【０２０８】
プロパルギルアルコールを酸化した後、１４ａを選択的ＴＢＳ−脱保護条件に付して、エノン１５を得た（Ｅ異性体：６２％；Ｚ異性体：６％）。ＤＭＤＯ−酸化、それに続く酸処理、次いでｐ−アニスアルデヒドジメチルアセタールは、所望のＣ１〜Ｃ１９ビルディングブロック６ａを４５％の全収率で提供した。しかしながら、このようにして得られた生成物は、所望の６ａとアセチレン１６との２：１混合物であった。ＮＭＲ分析は、この副生成物形成が、ＤＭＤＯステップの間に起こったことを示した。
スキーム３
【化４２】
2017520586.tif 000044
試薬および条件．（ａ）１．（Ｒ）−スルホンアミド−Ｉ由来Ｃｒ−触媒（20mol%）およびNiCl2DEP（0.03mol%）を用いたＮｉ／Ｃｒ媒介カップリング(12+13b)14b；91%。２．Dess-Martin酸化、CH2Cl2、rt；96%。（ｂ）HFpy、py、MeCN、rt；59%の15および6%のそのＺ異性体。（ｃ）１．DMDO、アセトン、rt。2. CSA、CH2Cl2 (wet)、rt。３．HFpy、MeCN、rt；92%収率、3ステップ。４．p-TsOH (cat)、p-MeOC6H4CH(OMe)2、CH2Cl2、rt；76%の6bおよび12%rsm。
スキーム４
【化４３】
2017520586.tif 000045
【０２０９】
文献検索により、ヨードオレフィンのアセチレンへのＤＭＤＯ媒介変換についての例が、知られていないことが明らかにされている８。しかし、１６の形成は、ヨウ素のヨードソ中間体ＡへのＤＭＤＯ酸化と、Reichにより報告されたその後のｓｙｎ排除により引き起こされた可能性が高い９。代替的に、合成は、ブロモオレフィンアルデヒド１３ｂを用いて行われた。この系列の合成は、１３ａ系列と平行して進行したが、ただし、（１）予期されたように、アセチレン副生成物１６は形成されず、（２）Ｎｉ／Ｃｒ媒介（１２＋１３ｂ）カップリングの効率は、この系列ではわずかに高かった（１５から全収率７０％）。
Ｃ１〜Ｃ１９ビルディングブロック６ｂとＣ２０〜Ｃ３８ビルディングブロック７のカップリングを、（Ｒ）−スルホンアミドＩＩ由来のＣｒ触媒の存在下での、Ｎｉ／Ｃｒ媒介反応により実現した（スキーム５）２。しかし、６ｂのブロモオレフィンの乏しい反応性を克服するために、このカップリングは４０ｍｏｌ％Ｃｒ試薬で行った。得られたアリルアルコールをＡｇＯＴｆ−Ａｇ２Ｏで誘導環化し、所望の生成物１７を、７から、７０％の全収率で２０：１の立体選択性を有して得た１０。水溶性ＬｉＯＨでの処理により、１７の酢酸塩とメチルエステルの両方を加水分解して、期待されるセコ酸を得、これをShiina試薬でマクロラクトン化して、１８を７７％の全収率で得た１１。Ｃ３５での２°−ＴＢＳに対する、Ｃ３８での１°−ＴＢＳの選択的脱保護を、４℃のＭｅＣＮ中でＨＦ・ｐｙおよびイミダゾール（imidazole）を用いて実施し、ハリコンドリンＡの右半分１９を８５％の収率で得た。Dess-Martin酸化の後、１９を、ハリコンドリン左半分５とのＮｉ/Ｃｒ媒介カップリングに供し、次いで酸化してｔｒａｎｓ−エノン２０を８５％の収率で得た（スキーム６）。再度、（Ｓ）−スルホンアミド−Ｉを用いて、カップリング速度を加速した。
スキーム５
【化４４】
2017520586.tif 000046
試薬および条件．（ａ）１．（Ｒ）−スルホンアミド−ＩＩ由来Ｃｒ−触媒（40mol%）およびNiCl2DEP（10mol%）を用いたＮｉ／Ｃｒ媒介カップリング；91%収率 (dr = 20:1) ２．AgOTf, Ag2O、THF、rt；78%収率。（ｂ）１．LiOH、aq. MeOH、rt。２．２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物、i-Pr2Net、DMAP、トルエン、70 °C；77%、2ステップ。（ｃ）HFpy、イミダゾール、MeCN、4 °C；85%収率。
スキーム６
【化４５】
2017520586.tif 000047
試薬および条件．(a) 1. 19のDess-Martin酸化、CH2Cl2、rt；96%収率。２．（Ｒ）−スルホンアミド−Ｉ由来Ｃｒ−触媒(5 eq)およびNiCl2DEP （2mol%）を用いたＮｉ／Ｃｒ媒介カップリング。３．Dess-Martin酸化；85%収率、2ステップ。（ｂ）１．TBAF、イミダゾールHCl、DMF、rt。２．DDQ、t-BuOH、CH2Cl2、リン酸緩衝液(pH = 7.0)、rt。３．PPTS、i-PrOH、rt。４．TMSOTf、CH2Cl2、-78 °C；21の単離収率39%および~3%の22、4ステップ。
【０２１０】
２０をハリコンドリンＡに変換するためには、以下の化学変換が必要であった：（１）５つのＴＢＳ基の脱保護、（２）Ｃ４４でのヘミケタール形成、（３）得られたヘミケタールヒドロキシル基を、α，β−不飽和ケトンに基にオキシマイケル付加して、Ｃ４４で［６，６］−スピロケタールを形成、（４）Ｃ４１−ＭＰＭ基の脱保護、（５）Ｃ３８における［５，５］−スピロケタールの形成、および（６）Ｃ１２／Ｃ１３でのアニシリデン基の脱保護。アニシリデン基は、プロトン性溶媒中のＰＰＴＳによって除去することができ、したがって、２０のハリコンドリンＡへの変換は、３ステッププロトコールを用いて達成することができた。化合物２０を、ＴＢＡＦ、ＤＤＱ、次いでＰＰＴＳ処理に付した。第３のステップ（室温でのイソプロパノール中のＰＰＴＳ）において、アニシリデン基は実際に除去されたが、２つの主要生成物（約３：２の比）が形成された。質量スペクトル（ＭＳ）および１Ｈ ＮＭＲ分析は、主要生成物および副生成物が、それぞれＣ３８−epi−ハリコンドリンＡおよびハリコンドリンＡに対応する可能性が高いことを示唆した。
【０２１１】
そのため、Ｃ３８における［５，５］−スピロケタールの酸触媒平衡化について研究した（図２参照）。［６，６］−スピロケタールと比較して、［５，５］−スピロケタールの立体化学的挙動は複雑であり１２、Ｃ３８ epi−ハリコンドリンＡよりもハリコンドリンＡを好む化学的手段を示唆することは容易ではない。多くの試みの後、平衡状態でハリコンドリンＡ（２１）またはＣ３８−epi−ハリコンドリンＡ（２２）のいずれかを好む、単純ではあるが顕著に有効な方法が発見された；２１および２２は、それぞれＣＨ２Ｃｌ２またはＥｔ２Ｏ中のＴＭＳＯＴｆの処理により、主要立体異性体として形成された１３。以下は注目に値する：（１）使用した条件下で、フランの形成が観察されなかったこと、および（２）ハリコンドリンＢおよびＣの両方が、同一の反応性を示したこと。
【０２１２】
いかなる特定の理論に制限されることなく、しかし溶媒が重要な役割を果たすことを認識して１４、推測の機構的説明が提案される；ハリコンドリンのＣ３５〜Ｃ４４部分は、非酸素含有溶媒中のＭｅ３Ｓｉ＋などのカチオンにポリエーテル型キャビティを提供し、これは平衡をハリコンドリンＡに有利にシフトさせる（スキーム５）。酸素含有溶媒では、キャビティ効果は溶媒によって相殺され、ハリコンドリンＡのＣ３８−Ｏ結合とＣ４０−Ｏ結合との間の好ましくない双極子−双極子相互作用が、平衡をＣ３８−epi−ハリコンドリンＡにシフトさせる。
【０２１３】
［５，５］−スピロケタール挙動に関する洞察に基づいて、ハリコンドリンＡの全合成が、立体選択的な様式で完了された。すなわち、ＰＰＴＳステップで得られた生成物混合物を、ＴＭＳＯＴｆ促進平衡化に供し、続いてクロマトグラフィー分離して、２０から、合成ハリコンドリンＡ（２１）を３９％の全収率で、Ｃ３８−epi−ハリコンドリンＡ（２２、約３％）と共に得た。
【０２１４】
ノルハリコンドリンＡ（２４）を、１９と２３のカップリングを用いて合成した（スキーム７）１５。２３は、ノルハリコンドリンＢの合成に使用された左半分であることに留意すべきである１６。こうして得られた合成ノルハリコンドリンＡ（２４）は、天然のノルハリコンドリンＡと同一であることが確認され（１Ｈ−および１３Ｃ−ＮＭＲ、ＨＲ−ＭＳ、ＴＬＣ）、これにより、ハリコンドリン右半分１９の構造を確立した。注目すべきことには、ノルハリコンドリンＡ（２４）は、このクラスの天然物の構造解明、すなわち、そのｐ−ブロモフェナシルエステルのＸ線構造分析において、中心的な役割を果たした。まとめると、現在のハリコンドリンＡ合成に使用された２つのビルディングブロック５および１９の立体化学が、明確に確立された。
スキーム７
【化４６】
2017520586.tif 000048
試薬および条件．（ａ）スキーム６のステップａと同一。83%の全収率。（ｂ）１−４．スキーム６のステップｂと同一。５．LiOH、aq. THF、rt；24の単離収率30%、5ステップ。
【０２１５】
Ｃ３８、Ｃ４０、およびＣ４４の３つのキラル中心が、エノン２０からの変換において導入され、最終生成物を得た。ノルハリコンドリンＡ（２４）が、実質的に同じ手順を用いて首尾よく得られたという事実は、新たに導入された３つのキラル中心が、ハリコンドリンクラスの天然産物に存在するそれらと一致することを、強く示唆している。詳細なＮＭＲ分析は、さらなる証拠を提供した。図４のパネルは、ノルハリコンドリンＡと合成ハリコンドリンＡ（濃いグレー）、および合成ハリコンドリンＡとホモハリコンドリンＡ（薄いグレー）との間の、プロトン化学シフトの差異をまとめたものである。この比較は、これら３種のハリコンドリンが同一の右半分構造を共有することを実証する。同様に、図５のパネルは、合成ハリコンドリンＡとハリコンドリンＢ（濃いグレー）、およびハリコンドリンＣと合成ハリコンドリンＡ（薄いグレー）との間の、プロトン化学シフトの差異を示しており、これにより、これら３種のハリコンドリンが、同一の左半分構造を有することを実証する。この２つのＮＭＲ比較は、全合成によって得られたハリコンドリンＡが、ユニークな化合物であることを再び証明した。
【０２１６】
本明細書に提供されるのは、ハリコンドリンＡ、ホモハリコンドリンＡ、およびノルハリコンドリンＡならびにそれらの類似体の合成のための、合成中間体である。１つの側面において、提供されるのは、式（Ａ−１）：
【化４７】
2017520586.tif 000049
式中、
ＲＰ１７、ＲＰ１８およびＲＰ１９は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
ＲＺ１は−ＣＯ２ＲＺ１ａであり、式中ＲＺ１ａは、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；および、
ＸＡは、水素またはハロゲンである、
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０２１７】
別の側面において、提供されるのは、式（Ｂ−１）：
【化４８】
2017520586.tif 000050
式中、
ＲＰ１７およびＲＰ１８は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
ＲＺ１は−ＣＯ２ＲＺ１ａであり、式中ＲＺ１ａは、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
ＲＺ２は、ハロゲンまたは脱離基であり；および
ＲＺ３は、ハロゲンである、
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０２１８】
別の側面において、提供されるのは、式（Ｃ−１）：
【化４９】
2017520586.tif 000051
式中、
ＲＺ１は−ＣＯ２ＲＺ１ａであり、式中ＲＺ１ａは、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
ＲＺ２は、ハロゲンまたは脱離基であり；
ＲＺ３は、ハロゲンであり；
ＲＸは−ＯＲＸ１であり、式中ＲＸ１は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
ＲＹは−ＯＲＹ１であり、式中ＲＹ１は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；および、
ＲＸおよびＲＹは、それらの介在原子と共に、置換または非置換の複素環を形成することができる、
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０２１９】
別の側面において、提供されるのは、式（Ｄ−１）：
【化５０】
2017520586.tif 000052
式中、
ＲＺ１は−ＣＯ２ＲＺ１ａであり、式中ＲＺ１ａは、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
ＲＺ４は、−ＣＨ２ＯＲＺ４ａまたは−ＣＨＯであり、式中ＲＺ４ａは、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
ＲＰ４およびＲＰ５は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
Ｒ３およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換アルキルであり；
Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルであるか、または２つのＲ４基が一緒になって
【化５１】
2017520586.tif 000053
基を形成することができ；
Ｒ６の各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルであるか、または２つのＲ６基が一緒になって
【化５２】
2017520586.tif 000054
基を形成することができ；
ＲＸは−ＯＲＸ１であり、式中ＲＸ１は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
ＲＹは−ＯＲＹ１であり、式中ＲＹ１は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；および、
ＲＸおよびＲＹは、それらの介在原子と共に、置換または非置換の複素環を形成することができる、
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０２２０】
別の側面において、提供されるのは、式（Ｅ−１）：
【化５３】
2017520586.tif 000055
式中、
ＲＺ４は、−ＣＨ２ＯＲＺ４ａまたは−ＣＨＯであり、式中ＲＺ４ａは、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
ＲＰ４は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
Ｒ３およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換アルキルであり；
Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルであるか、または２つのＲ４基が一緒になって
【化５４】
2017520586.tif 000056
基を形成することができ；
Ｒ６の各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルであるか、または２つのＲ６基が一緒になって
【化５５】
2017520586.tif 000057
基を形成することができ；
ＲＸは−ＯＲＸ１であり、式中ＲＸ１は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
ＲＹは−ＯＲＹ１であり、式中ＲＹ１は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；および、
ＲＸおよびＲＹは、それらの介在原子と共に、置換または非置換の複素環を形成することができる、
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０２２１】
別の側面において、提供されるのは、式（Ｆ−１）：
【化５６】
2017520586.tif 000058
式中、
ＲＰ１、ＲＰ２、ＲＰ３、ＲＰ４、ＲＰ６およびＲＰ７は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換アルキルであり；
Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルであるか、または２つのＲ４基が一緒になって
【化５７】
2017520586.tif 000059
基を形成することができ；
Ｒ６の各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルであるか、または２つのＲ６基が一緒になって
【化５８】
2017520586.tif 000060
基を形成することができ；
ＲＸは−ＯＲＸ１であり、式中ＲＸ１は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
ＲＹは−ＯＲＹ１であり、式中ＲＹ１は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；および、
ＲＸおよびＲＹは、それらの介在原子と共に、置換または非置換の複素環を形成することができる、
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０２２２】
別の側面において、提供されるのは、式（Ｇ−１）：
【化５９】
2017520586.tif 000061
式中、
ＲＰ８、ＲＰ９、ＲＰ１０、およびＲＰ１１は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換アルキルであり；
Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルであるか、または２つのＲ４基が一緒になって
【化６０】
2017520586.tif 000062
基を形成することができ；
Ｒ６の各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルであるか、または２つのＲ６基が一緒になって
【化６１】
2017520586.tif 000063
基を形成することができ；
Ｒ７は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
ＲＸは−ＯＲＸ１であり、式中ＲＸ１は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
ＲＹは−ＯＲＹ１であり、式中ＲＹ１は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；および、
ＲＸおよびＲＹは、それらの介在原子と共に、置換または非置換の複素環を形成することができる、
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０２２３】
別の側面において、提供されるのは、式（Ｈ−１）：
【化６２】
2017520586.tif 000064
式中、
ＲＰ１２、ＲＰ１３、ＲＰ１４、ＲＰ１５およびＲＰ１６は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換アルキルであり；
Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルであるか、または２つのＲ４基が一緒になって
【化６３】
2017520586.tif 000065
基を形成することができ；
Ｒ６の各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルであるか、または２つのＲ６基が一緒になって
【化６４】
2017520586.tif 000066
基を形成することができ；
ＲＸは−ＯＲＸ１であり、式中ＲＸ１は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
ＲＹは−ＯＲＹ１であり、式中ＲＹ１は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；および、
ＲＸおよびＲＹは、それらの介在原子と共に、置換または非置換の複素環を形成することができる、
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０２２４】
別の側面において、提供されるのは、式（Ｉ−１）：
【化６５】
2017520586.tif 000067
式中、
ＲＰ１、ＲＰ２、ＲＰ３、ＲＰ６およびＲＰ７は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
Ｒ３およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換アルキルであり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換アルキルであり；および
Ｘはハロゲンである、
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０２２５】
別の側面において、提供されるのは、式（Ｊ−１）：
【化６６】
2017520586.tif 000068
式中、
ＲＺ５は、−ＣＨ２ＯＲＺ５ａまたは−ＣＨＯであり、式中ＲＺ５ａは、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
ＲＺ４は、−ＣＨ２ＯＲＺ４ａまたは−ＣＨＯであり、式中ＲＺ４ａは、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
ＲＰ４およびＲＰ５は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
Ｒ３およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換アルキルであり；および
Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルであるか、または２つのＲ４基が一緒になって
【化６７】
2017520586.tif 000069
基を形成することができる、
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０２２６】
別の側面において、提供されるのは、式（Ｋ−１）：
【化６８】
2017520586.tif 000070
式中、
ＲＰ８、ＲＰ９およびＲＰ１０は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換アルキルであり；
Ｒ７は、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；および
Ｘはハロゲンである、
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０２２７】
別の側面において、提供されるのは、式（Ｌ−１）：
【化６９】
2017520586.tif 000071
式中、
ＲＰ１２、ＲＰ１３、ＲＰ１４、およびＲＰ１６は、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換アルキルであり；および
Ｘはハロゲンである、
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０２２８】
別の側面において、提供されるのは、以下のいずれかの化合物である：
【化７０】
2017520586.tif 000072
【化７１】
2017520586.tif 000073
【化７２】
2017520586.tif 000074
【０２２９】
基ＸおよびＸＡ
本明細書に一般的に記載されるように、Ｘは、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ）である。ある態様において、Ｘは臭素である。ある態様において、Ｘはヨウ素である。
【０２３０】
本明細書に一般的に記載されるように、ＸＡは、水素またはハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）である。ある態様において、ＸＡは臭素である。ある態様において、ＸＡはヨウ素である。
【０２３１】
基ＲＺ１、ＲＺ４、ＲＺ５、ＲＺ１ａ、ＲＺ４ａ、およびＲＺ５ａ
本明細書に一般的に記載されているように、ＲＺ１は−ＣＯ２ＲＺ１ａであり、式中、ＲＺ１ａは、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基である。ある態様において、ＲＺ１ａは水素である。ある態様において、ＲＺ１ａは置換または非置換アルキルである。ある態様において、ＲＺ１ａは置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＺ１ａは置換または非置換分枝Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＺ１ａは非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＺ１ａはメチルである。ある態様において、ＲＺ１ａはエチルである。ある態様において、ＲＺ１ａはプロピルである。ある態様において、ＲＺ１ａはイソプロピルである。ある態様において、ＲＺ１ａはｔ−ブチルである。ある態様において、ＲＺ１ａは酸素保護基である。ある態様において、ＲＺ１ａはシリル保護基である。ある態様において、ＲＺ１ａはトリアルキルシリル保護基である。ある態様において、ＲＺ１ａはｔ−ブチルジメチルシリル保護基である。ある態様において、ＲＺ１ａはトリメチルシリル保護基である。ある態様において、ＲＺ１ａはトリエチルシリル保護基である。ある態様において、ＲＺ１ａはｔ−ブチルジフェニルシリル保護基である。ある態様において、ＲＺ１ａはトリイソプロピルシリル保護基である。ある態様において、ＲＺ１ａはベンジル保護基である。ある態様において、ＲＺ１ａはｐ−メトキシベンジル保護基である。ある態様において、ＲＺ１ａはアシル保護基である。ある態様において、ＲＺ１ａはアセチル保護基である。ある態様において、ＲＺ１ａはベンゾイル保護基である。ある態様において、ＲＺ１ａはｐ−ニトロベンゾイル保護基である。ある態様において、ＲＺ１ａはピバロイル保護基である。ある態様において、ＲＺ１ａはｔ−ブチルカーボネート（ＢＯＣ）保護基である。ある態様において、ＲＺ１ａはアセタール保護基である。ある態様において、ＲＺ１ａはテトラヒドロピラニル保護基である。ある態様において、ＲＺ１ａはアルコキシアルキル保護基である。ある態様において、ＲＺ１ａはエトキシエチル保護基である。
【０２３２】
本明細書に一般的に記載されているように、ＲＺ４は−ＣＨ２ＯＲＺ４ａまたは−ＣＨＯあり、式中、ＲＺ４ａは、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基である。ある態様において、ＲＺ４ａは水素である。ある態様において、ＲＺ４ａは置換または非置換アルキルである。ある態様において、ＲＺ４ａは置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＺ４ａは置換または非置換分枝Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＺ４ａは非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＺ４ａはメチルである。ある態様において、ＲＺ４ａはエチルである。ある態様において、ＲＺ４ａはプロピルである。ある態様において、ＲＺ４ａはイソプロピルである。ある態様において、ＲＺ４ａはｔ−ブチルである。ある態様において、ＲＺ４ａは酸素保護基である。ある態様において、ＲＺ４ａはシリル保護基である。ある態様において、ＲＺ４ａはトリアルキルシリル保護基である。ある態様において、ＲＺ４ａはｔ−ブチルジメチルシリル保護基である。ある態様において、ＲＺ４ａはトリメチルシリル保護基である。ある態様において、ＲＺ４ａはトリエチルシリル保護基である。ある態様において、ＲＺ４ａはｔ−ブチルジフェニルシリル保護基である。ある態様において、ＲＺ４ａはトリイソプロピルシリル保護基である。ある態様において、ＲＺ４ａはベンジル保護基である。ある態様において、ＲＺ４ａはｐ−メトキシベンジル保護基である。ある態様において、ＲＺ４ａはアシル保護基である。ある態様において、ＲＺ４ａはアセチル保護基である。ある態様において、ＲＺ４ａはベンゾイル保護基である。ある態様において、ＲＺ４ａはｐ−ニトロベンゾイル保護基である。ある態様において、ＲＺ４ａはピバロイル保護基である。ある態様において、ＲＺ４ａはｔ−ブチルカーボネート（ＢＯＣ）保護基である。ある態様において、ＲＺ４ａはアセタール保護基である。ある態様において、ＲＺ４ａはテトラヒドロピラニル保護基である。ある態様において、ＲＺ４ａはアルコキシアルキル保護基である。ある態様において、ＲＺ４ａはエトキシエチル保護基である。
【０２３３】
本明細書に一般的に記載されているように、ＲＺ５は−ＣＨ２ＯＲＺ５ａまたは−ＣＨＯあり、式中、ＲＺ５ａは、水素、置換もしくは非置換アルキル、または酸素保護基である。ある態様において、ＲＺ５ａは水素である。ある態様において、ＲＺ５ａは置換または非置換アルキルである。ある態様において、ＲＺ５ａは置換または非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＺ５ａは置換または非置換分枝Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＺ５ａは非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＺ５ａはメチルである。ある態様において、ＲＺ５ａはエチルである。ある態様において、ＲＺ５ａはプロピルである。ある態様において、ＲＺ５ａはイソプロピルである。ある態様において、ＲＺ５ａはｔ−ブチルである。ある態様において、ＲＺ５ａは酸素保護基である。ある態様において、ＲＺ５ａはシリル保護基である。ある態様において、ＲＺ５ａはトリアルキルシリル保護基である。ある態様において、ＲＺ５ａはｔ−ブチルジメチルシリル保護基である。ある態様において、ＲＺ５ａはトリメチルシリル保護基である。ある態様において、ＲＺ５ａはトリエチルシリル保護基である。ある態様において、ＲＺ５ａはｔ−ブチルジフェニルシリル保護基である。ある態様において、ＲＺ５ａはトリイソプロピルシリル保護基である。ある態様において、ＲＺ５ａはベンジル保護基である。ある態様において、ＲＺ５ａはｐ−メトキシベンジル保護基である。ある態様において、ＲＺ５ａはアシル保護基である。ある態様において、ＲＺ５ａはアセチル保護基である。ある態様において、ＲＺ５ａはベンゾイル保護基である。ある態様において、ＲＺ５ａはｐ−ニトロベンゾイル保護基である。ある態様において、ＲＺ５ａはピバロイル保護基である。ある態様において、ＲＺ５ａはｔ−ブチルカーボネート（ＢＯＣ）保護基である。ある態様において、ＲＺ５ａはアセタール保護基である。ある態様において、ＲＺ５ａはテトラヒドロピラニル保護基である。ある態様において、ＲＺ５ａはアルコキシアルキル保護基である。ある態様において、ＲＺ５ａはエトキシエチル保護基である。
【０２３４】
基ＲＺ２およびＲＺ３
本明細書に一般的に記載されるように、ＲＺ２は、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ）または脱離基である。ある態様において、ＲＺ２は塩素である。ある態様において、ＲＺ２は臭素である。ある態様において、Ｘはヨウ素である。
【０２３５】
本明細書に一般的に記載されるように、ＲＺ３はハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）である。ある態様において、ＲＺ３は臭素である。ある態様において、ＲＺ３はヨウ素である。
【０２３６】
合成の一般的記載
本発明のハリコンドリンＡ、ノルハリコンドリンＡおよびホモハリコンドリンＡならびに類似体の調製が、本明細書にさらに記載される。しかしながら、これらの化合物を合成する以下の記載は、それらの調製の多くの方法の１つであり、本発明全体を限定するものではない。
【０２３７】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩の調製は、式（Ｆ−１）の中間体化合物またはその塩を環化することを含む（スキームＳ１参照）。ある態様において、式（Ｆ−１）の化合物が保護されている場合（例えば、シリルまたはベンジル保護基で）、合成経路は、環化の前に脱保護ステップを含む。ある態様において、式（Ｆ−１）の化合物の脱保護は、フッ化物源（例えば、ＴＢＡＦ、ＨＦ・ピリジン）を含む。ある態様において、式（Ｆ−１）の化合物の脱保護は、水素化分解（例えば、パラジウムまたはニッケル触媒およびＨ２）または酸化（例えば、ＤＤＱ）ステップを含む。ある態様において、環化条件は酸を含む。ある態様において、環化条件は、ブレンステッド酸（すなわち、Ｈ＋源）を含む。ある態様において、環化条件は、有機酸（例えば、ＰＰＴＳ）を含む。ある態様において、環化条件は、式（Ｉ）の化合物を単一のジアステレオマーとして提供する。ある態様において、環化条件は、２つのエピマーＣ３８ケタールのうちの１つが豊富な、ジアステレオマー混合物を提供する。ある態様において、合成経路は、式（Ｉ）の化合物を２つのエピマーＣ３８ケタールのうちの１つで豊富にする、平衡化ステップを含む。ある態様において、平衡化ステップは、式（Ｉ）の化合物を、（Ｒ）−エピマー中で豊富にする。ある態様において、平衡化ステップは、式（Ｉ）の化合物を、（Ｒ）−エピマー中に２：１、３：１、４：１、５：１または＞５：１の範囲で豊富にする。ある態様において、平衡化ステップは、式（Ｉ）の化合物を、（Ｓ）−エピマー中で豊富にする。ある態様において、平衡化ステップは、式（Ｉ）の化合物を、（Ｓ）−エピマー中に２：１、３：１、４：１、５：１、１０：１または＞１０：１の範囲で豊富にする。ある態様において、平衡化ステップは、ルイス酸を含む。ある態様において、平衡化ステップは、シリルルイス酸（例えば、四ハロゲン化ケイ素、およびハロゲン化有機ケイ素またはトリフレート）を含む。ある態様において、平衡化ステップは、トリメチルシリルトリフレートを含む。ある態様において、平衡化ステップは、溶媒を含む。ある態様において、平衡化ステップは、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン）またはエーテル溶媒（例えば、ジエチルエーテル）を含む。
スキームＳ１
【化７３】
2017520586.tif 000075
【０２３８】
ある態様において、Ｃ３８ epi−ハリコンドリンＡの調製は、ハリコンドリンＡのＣ３８ケタール立体中心の、酸媒介平衡化を含む。ある態様において、ハリコンドリンＡの調製は、Ｃ３８ epi−ハリコンドリンＡのＣ３８ケタール立体中心の、酸媒介平衡化を含む（スキームＳ１ａ参照）。
スキームＳ１ａ
【化７４】
2017520586.tif 000076
【０２３９】
ある態様において、Ｃ３８ epi−ノルハリコンドリンＡの調製は、ノルハリコンドリンＡのＣ３８ケタール立体中心の、酸媒介平衡化を含む。ある態様において、ノルハリコンドリンＡの調製は、Ｃ３８ epi−ノルハリコンドリンＡのＣ３８ケタール立体中心の、酸媒介平衡化を含む（スキームＳ１ｂ参照）。
スキームＳ１ｂ
【化７５】
2017520586.tif 000077
【０２４０】
ある態様において、Ｃ３８ epi−ホモハリコンドリンＡの調製は、ホモハリコンドリンＡのＣ３８ケタール立体中心の、酸媒介平衡化を含む。ある態様において、ホモハリコンドリンＡの調製は、Ｃ３８ epi−ホモハリコンドリンＡのＣ３８ケタール立体中心の、酸媒介平衡化を含む（スキームＳ１ｃ参照）。
スキームＳ１ｃ
【化７６】
2017520586.tif 000078
【０２４１】
ある態様において、Ｃ３８ epi−ハリコンドリンＢの調製は、ハリコンドリンＢのＣ３８ケタール立体中心の、酸媒介平衡化を含む。ある態様において、ハリコンドリンＢの調製は、Ｃ３８ epi−ハリコンドリンＢのＣ３８ケタール立体中心の、酸媒介平衡化を含む（スキームＳ１ｄ参照）。
スキームＳ１ｄ
【化７７】
2017520586.tif 000079
【０２４２】
ある態様において、Ｃ３８ epi−ノルハリコンドリンＢの調製は、ノルハリコンドリンＢのＣ３８ケタール立体中心の、酸媒介平衡化を含む。ある態様において、ノルハリコンドリンＢの調製は、Ｃ３８ epi−ノルハリコンドリンＢのＣ３８ケタール立体中心の、酸媒介平衡化を含む（スキームＳ１ｅ参照）。
スキームＳ１ｅ
【化７８】
2017520586.tif 000080
【０２４３】
ある態様において、Ｃ３８ epi−ホモハリコンドリンＢの調製は、ホモハリコンドリンＢのＣ３８ケタール立体中心の、酸媒介平衡化を含む。ある態様において、ホモハリコンドリンＢの調製は、Ｃ３８ epi−ホモハリコンドリンＢのＣ３８ケタール立体中心の、酸媒介平衡化を含む（スキームＳ１ｆ参照）。
スキームＳ１ｆ
【化７９】
2017520586.tif 000081
【０２４４】
ある態様において、Ｃ３８ epi−ハリコンドリンＣの調製は、ハリコンドリンＣのＣ３８ケタール立体中心の、酸媒介平衡化を含む。ある態様において、ハリコンドリンＣの調製は、Ｃ３８ epi−ハリコンドリンＣのＣ３８ケタール立体中心の、酸媒介平衡化を含む（スキームＳ１ｇ参照）。
スキームＳ１ｇ
【化８０】
2017520586.tif 000082
【０２４５】
ある態様において、Ｃ３８ epi−ノルハリコンドリンＣの調製は、ノルハリコンドリンＣのＣ３８ケタール立体中心の、酸媒介平衡化を含む。ある態様において、ノルハリコンドリンＣの調製は、Ｃ３８ epi−ノルハリコンドリンＣのＣ３８ケタール立体中心の、酸媒介平衡化を含む（スキームＳ１ｈ参照）。
スキームＳ１ｈ
【化８１】
2017520586.tif 000083
【０２４６】
ある態様において、Ｃ３８ epi−ホモハリコンドリンＣの調製は、ホモハリコンドリンＣのＣ３８ケタール立体中心の、酸媒介平衡化を含む。ある態様において、ホモハリコンドリンＣの調製は、Ｃ３８ epi−ホモハリコンドリンＣのＣ３８ケタール立体中心の、酸媒介平衡化を含む（スキームＳ１ｉ参照）。
スキームＳ１ｉ
【化８２】
2017520586.tif 000084
【０２４７】
ある態様において、式（Ｆ−１）の化合物またはその塩の調製は、式（Ｅ−１）の中間体化合物またはその塩と、式（Ｉ−１）の中間体またはその塩を、結合することを含む（スキームＳ２参照）。ある態様において、ＲＺ４が−ＣＨ２ＯＲＺ４ａであり、ＲＺ４ａが保護基である場合、合成経路は、脱保護ステップを含む。ある態様において、ＲＺ４ａがシリル保護基（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル）である場合、ＲＺ４ａの選択的脱保護は、穏やかなフッ化物源（例えば、ＴＢＡＦ、ＨＦ・ピリジン）を含む。ある態様において、ＲＺ４が−ＣＨ２ＯＨである場合、合成経路は、酸化ステップを含む。ある態様において、ＲＺ４は、穏やかで選択的な条件下（例えば、Dess-Martinペルヨージナン、ＳＯ３・ピリジン、またはSwern酸化）で、アルデヒド（−ＣＨＯ）に酸化される。式（Ｅ−１）の化合物を、式（Ｉ−１）の化合物と、還元カップリング条件下で結合させる。ある態様において、式（Ｅ−１）の化合物を式（Ｉ−１）の化合物と結合するために使用される条件は、遷移金属（例えば、ニッケルまたはクロム）を含む。ある態様において、カップリング反応は、遷移金属中で触媒的である（例えば、２〜４０ｍｏｌ％）。ある態様において、カップリング反応は、遷移金属中で化学量論的である（例えば、１〜３当量）。ある態様において、カップリングは、配位子または連結された遷移金属錯体を含む（例えば、スキーム４を参照）。式（Ｅ−１）と式（Ｉ−１）の化合物を結合するために使用される反応は、式（Ｆ−１）の化合物を提供するために酸化されるべき中間ヒドロキシ基を提供する。ある態様において、酸化は、穏やかで選択的な条件下（例えば、Dess-Martinペルヨージナン、ＳＯ３・ピリジン、またはSwern酸化）で実施される。
スキームＳ２
【化８３】
2017520586.tif 000085
【０２４８】
ある態様において、式（Ｅ−１）の化合物またはその塩の調製は、式（Ｄ−１）の中間体化合物またはその塩を環化することを含む（スキームＳ３参照）。ＲＺ１が−ＣＯ２ＲＺ１ａであり、ＲＺ１ａが水素でなく、かつ／またはＲＰ５がアシル保護基である、ある態様において、合成経路は、環化前に脱保護ステップを含む。ある態様において、脱保護条件は、加水分解反応を含む。ある態様において、脱保護条件は、塩基（例えば、水酸化リチウム、ナトリウムまたはカリウム）を含む。ある態様において、環化反応は、大環状化合物（例えば、２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物（Shiina試薬)または２，４，６−トリクロロベンゾイルクロライド（Yamaguchi試薬））を含む。
スキームＳ３
【化８４】
2017520586.tif 000086
【０２４９】
ある態様において、式（Ｄ−１）の化合物またはその塩の調製は、式（Ｃ−１）の中間体化合物またはその塩と、式（Ｊ−１）の中間体またはその塩を結合させることを含む（スキームＳ４参照）。式（Ｃ−１）の化合物を式（Ｊ−１）の化合物と、還元カップリング条件下で結合させる。ある態様において、式（Ｃ−１）の化合物を式（Ｊ−１）の化合物と結合させるために使用される条件は、遷移金属（例えば、ニッケルまたはクロム）を含む。ある態様において、カップリング反応は、遷移金属中で触媒的である（例えば、２〜４０ｍｏｌ％）。ある態様において、カップリング反応は、遷移金属中で化学量論的である（例えば、１〜３当量）。ある態様において、カップリングは、配位子または連結された遷移金属錯体を含む（例えば、スキーム４を参照）。ある態様において、式（Ｃ−１）の化合物と（Ｊ−１）の化合物の還元カップリング後、合成経路は、分子内フラン環化反応を含む。ある態様において、フラン環化反応条件は、脱離基の、塩基（例えば、ＬＤＡまたはＬｉＨＭＤＳなどのアミドまたはシラジド（silazide）塩基）を使用して生成される中間体オキシアニオンによる、置き換えを含む。ある態様において、フラン環化反応条件は、１または２以上の銀塩（例えば、Ａｇ２Ｏ、ＡｇＯＴｆ）を使用した、ハロゲン化物のヒドロキシル基による置き換えを含む。ある態様において、ＲＺ３は臭素であり、ＲＺ２は塩素である。
スキームＳ４
【化８５】
2017520586.tif 000087
【０２５０】
ある態様において、式（Ｃ−１）の化合物またはその塩の調製は、式（Ｂ−１）の中間体化合物またはその塩を環化することを含む（スキームＳ５参照）。ある態様において、環化反応条件は、中間体のエポキシ化反応または酸化反応を含む。ある態様において、エポキシ化反応または酸化反応は、有機酸化剤（例えば、ジメチルジオキシランまたはｔ−ブチルヒドロペルオキシド）を含む。ある態様において、環化条件は酸を含む。ある態様において、環化条件は、ブレンステッド酸（すなわち、Ｈ＋源）を含む。ある態様において、環化条件は、有機酸（例えば、カンファースルホン酸）を含む。ある態様において、（Ｄ−１）の化合物のＲＸおよび／またはＲＹがヒドロキシル基である場合、一方または両方の基は任意に保護される。ある態様において、ＲＸおよびＲＹの両方は、アセタールまたはケタール保護基（例えば、アセトニドまたはｐ−メトキシフェニル基）として保護される。
スキームＳ５
【化８６】
2017520586.tif 000088
【０２５１】
ある態様において、式（Ｂ−１）の化合物またはその塩の調製は、式（Ａ−１）の中間体化合物またはその塩と、中間体アルデヒドまたはその塩とを結合させることを含む（スキームＳ６参照）。式（Ａ−１）の化合物とアルデヒドを、還元カップリング条件下で結合させる。ある態様において、式（Ａ−１）の化合物をアルデヒドと結合させるために使用される条件は、遷移金属（例えば、ニッケルまたはクロム）を含む。ある態様において、カップリング反応は、遷移金属中で触媒的である（例えば、２〜４０ｍｏｌ％）。ある態様において、カップリング反応は、遷移金属中で化学量論的である（例えば、１〜３当量）。ある態様において、カップリングは、配位子または連結された遷移金属錯体を含む（例えば、スキーム４を参照）。ある態様において、式（Ａ−１）の化合物とアルデヒドとの還元カップリングに続いて、合成経路は酸化ステップを含む。ある態様において、酸化は、穏やかで選択的な条件下で実施される（例えば、Dess-Martinペルヨージナン、ＳＯ３・ピリジン、またはSwern酸化）。ある態様において、酸化反応後、ＲＰ１８および／またはＲＰ１９が保護基である場合、合成経路は選択的脱保護ステップを含む。ある態様において、ＲＰ１８および／またはＲＰ１９がシリル保護基（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル）である場合、ＲＰ１８および／またはＲＰ１９の選択的脱保護は、穏やかなフッ化物源（例えば、ＴＢＡＦ、ＨＦ・ピリジン）を含む。ある態様において、任意の脱保護反応後、合成経路は、分子内フラン環化反応を含む。ある態様において、環化反応は、オキシアニオン中間体を介して進行する、共役付加反応を含む。ある態様において、脱保護および共役付加反応は、単一ステップで生じる。ある態様において、環化条件は、酸または塩基を含む。ある態様において、式（Ｂ−１）の化合物は単一の（Ｅ）アルケン立体異性体として形成される。ある態様において、（Ｅ）および（Ｚ）アルケン立体異性体の混合物が形成される（例えば、（Ｅ）異性体と（Ｚ）異性体の比が、１：１、２：１、５：１、＞５：１、１：２、１：５または＞１：５である）。
スキームＳ６
【化８７】
2017520586.tif 000089
【０２５２】
ある態様において、式（ＩＩ）の化合物またはノルハリコンドリンＡまたはその薬学的に許容し得る塩の調製は、式（Ｇ−１）の中間体化合物またはその塩を、環化することを含む（スキームＳ７参照）。ある態様において、式（Ｇ−１）の化合物が保護される場合（例えば、シリルまたはベンジル保護基で）、合成経路は、脱保護ステップを環化前に含む。ある態様において、式（Ｇ−１）の化合物の脱保護は、フッ化物源（例えば、ＴＢＡＦ、ＨＦ・ピリジン）を含む。ある態様において、式（Ｇ−１）の化合物の脱保護は、水素化分解（例えば、パラジウムまたはニッケル触媒およびＨ２）または酸化（例えば、ＤＤＱ）ステップを含む。ある態様において、環化条件は酸を含む。ある態様において、環化条件は、ブレンステッド酸（すなわち、Ｈ＋源）を含む。ある態様において、環化条件は、有機酸（例えば、ＰＰＴＳ）を含む。ある態様において、環化条件は、式（ＩＩ）の化合物またはノルハリコンドリンＡを、単一のジアステレオマーとして提供する。ある態様において、環化条件は、２つのエピマーＣ３８ケタールのうちの１つが豊富にされたジアステレオマー混合物を提供する。ある態様において、合成経路は、式（ＩＩ）の化合物またはノルハリコンドリンＡを、２つのエピマーＣ３８ケタールのうちの１つで豊富にする、平衡化ステップを含む。ある態様において、平衡化ステップは、式（ＩＩ）の化合物またはノルハリコンドリンＡを、（Ｒ）−エピマー中で豊富にする。ある態様において、平衡化ステップは、式（ＩＩ）の化合物またはノルハリコンドリンＡを、（Ｒ）−エピマー中に２：１、３：１、４：１、５：１または＞５：１の範囲で豊富にする。ある態様において、平衡化ステップは、式（ＩＩ）の化合物またはノルハリコンドリンＡを、（Ｓ）−エピマー中で豊富にする。ある態様において、平衡化ステップは、式（ＩＩ）の化合物またはノルハリコンドリンＡを、（Ｓ）−エピマー中に２：１、３：１、４：１、５：１、１０：１または＞１０：１の範囲で豊富にする。ある態様において、平衡化ステップは、ルイス酸を含む。ある態様において、平衡化ステップは、シリルルイス酸（例えば、四ハロゲン化ケイ素、およびまたはハロゲン化有機ケイ素またはトリフレート）を含む。ある態様において、平衡化ステップは、トリメチルシリルトリフレートを含む。ある態様において、平衡化ステップは溶媒を含む。ある態様において、平衡化ステップは、ハロゲン化（例えば、ジクロロメタン）またはエーテル（例えば、ジエチルエーテル）溶媒を含む。ある態様において、Ｒ７が水素でない場合、合成経路は、塩基（例えば、水酸化リチウム、ナトリウムまたはカリウム）を含む加水分解ステップを含む。
スキームＳ７
【化８８】
2017520586.tif 000090
【０２５３】
ある態様において、式（Ｇ−１）の化合物またはその塩の調製は、式（Ｅ−１）の中間体化合物またはその塩と、式（Ｋ−１）の中間体またはその塩を、結合することを含む（スキームＳ８参照）。ある態様において、ＲＺ４が−ＣＨ２ＯＲＺ４ａであり、ＲＺ４ａが保護基である場合、合成経路は、脱保護ステップを含む。ある態様において、ＲＺ４ａがシリル保護基（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル）である場合、ＲＺ４ａの選択的脱保護は、穏やかなフッ化物源（例えば、ＴＢＡＦ、ＨＦ・ピリジン）を含む。ある態様において、ＲＺ４が−ＣＨ２ＯＨである場合、合成経路は、酸化ステップを含む。ある態様において、ＲＺ４は、穏やかで選択的な条件下（例えば、Dess-Martinペルヨージナン、ＳＯ３・ピリジン、またはSwern酸化）で、アルデヒド（−ＣＨＯ）に酸化される。式（Ｅ−１）の化合物を、式（Ｋ−１）の化合物と、還元カップリング条件下で結合させる。ある態様において、式（Ｅ−１）の化合物を式（Ｋ−１）の化合物と結合するために使用される条件は、遷移金属（例えば、ニッケルまたはクロム）を含む。ある態様において、カップリング反応は、遷移金属中で触媒的である（例えば、２〜４０ｍｏｌ％）。ある態様において、カップリング反応は、遷移金属中で化学量論的である（例えば、１〜３当量）。ある態様において、カップリングは、配位子または連結された遷移金属錯体を含む（例えば、スキーム４を参照）。式（Ｅ−１）と式（Ｋ−１）の化合物を結合するために使用される反応は、式（Ｇ−１）の化合物を提供するために酸化されるべき中間ヒドロキシ基を提供する。ある態様において、酸化は、穏やかで選択的な条件下（例えば、Dess-Martinペルヨージナン、ＳＯ３・ピリジン、またはSwern酸化）で実施される。
スキームＳ８
【化８９】
2017520586.tif 000091
【０２５４】
ある態様において、式（ＩＩＩ）の化合物またはホモハリコンドリンＡまたはその薬学的に許容し得る塩の調製は、式（Ｈ−１）の中間体化合物またはその塩を環化することを含む（スキームＳ９参照）。ある態様において、式（Ｈ−１）の化合物が保護されている場合（例えば、シリルまたはベンジル保護基で）、合成経路は、環化の前に脱保護ステップを含む。ある態様において、式（Ｇ−１）の化合物の脱保護は、フッ化物源（例えば、ＴＢＡＦ、ＨＦ・ピリジン）を含む。ある態様において、式（Ｈ−１）の化合物の脱保護は、水素化分解（例えば、パラジウムまたはニッケル触媒およびＨ２）または酸化（例えば、ＤＤＱ）ステップを含む。ある態様において、環化条件は酸を含む。ある態様において、環化条件は、ブレンステッド酸（すなわち、Ｈ＋源）を含む。ある態様において、環化条件は、有機酸（例えば、ＰＰＴＳ）を含む。ある態様において、環化条件は、式（ＩＩＩ）の化合物またはホモハリコンドリンＡを単一のジアステレオマーとして提供する。ある態様において、環化条件は、２つのエピマーＣ３８ケタールのうちの１つが豊富にされたジアステレオマー混合物を提供する。ある態様において、合成経路は、式（ＩＩＩ）の化合物またはホモハリコンドリンＡを２つのエピマーＣ３８ケタールのうちの１つで豊富にする、平衡化ステップを含む。ある態様において、平衡化ステップは、式（ＩＩＩ）の化合物またはホモハリコンドリンＡを、（Ｒ）−エピマー中で豊富にする。ある態様において、平衡化ステップは、式（ＩＩＩ）の化合物またはホモハリコンドリンＡを、（Ｒ）−エピマー中に２：１、３：１、４：１、５：１または＞５：１の範囲で豊富にする。ある態様において、平衡化ステップは、式（ＩＩＩ）の化合物またはホモハリコンドリンＡを、（Ｓ）−エピマー中で豊富にする。ある態様において、平衡化ステップは、式（ＩＩＩ）の化合物またはホモハリコンドリンＡを、（Ｓ）−エピマー中に２：１、３：１、４：１、５：１、１０：１または＞１０：１の範囲で豊富にする。ある態様において、平衡化ステップは、ルイス酸を含む。ある態様において、平衡化ステップは、シリルルイス酸（例えば、四ハロゲン化ケイ素、およびハロゲン化有機ケイ素またはトリフレート）を含む。ある態様において、平衡化ステップは、トリメチルシリルトリフレートを含む。ある態様において、平衡化ステップは、溶媒を含む。ある態様において、平衡化ステップは、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン）またはエーテル溶媒（例えば、ジエチルエーテル）を含む。
スキームＳ９
【化９０】
2017520586.tif 000092
【０２５５】
ある態様において、式（Ｈ−１）の化合物またはその塩の調製は、式（Ｅ−１）の中間体化合物またはその塩と、式（Ｌ−１）の中間体またはその塩を、結合することを含む（スキームＳ２参照）。ある態様において、ＲＺ４が−ＣＨ２ＯＲＺ４ａであり、ＲＺ４ａが保護基である場合、合成経路は、脱保護ステップを含む。ある態様において、ＲＺ４ａがシリル保護基（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル）である場合、ＲＺ４ａの選択的脱保護は、穏やかなフッ化物源（例えば、ＴＢＡＦ、ＨＦ・ピリジン）を含む。ある態様において、ＲＺ４が−ＣＨ２ＯＨである場合、合成経路は、酸化ステップを含む。ある態様において、ＲＺ４は、穏やかで選択的な条件下（例えば、Dess-Martinペルヨージナン、ＳＯ３・ピリジン、またはSwern酸化）で、アルデヒド（−ＣＨＯ）に酸化される。式（Ｅ−１）の化合物を、式（Ｌ−１）の化合物と、還元カップリング条件下で結合させる。ある態様において、式（Ｅ−１）の化合物を式（Ｌ−１）の化合物と結合するために使用される条件は、遷移金属（例えば、ニッケルまたはクロム）を含む。ある態様において、カップリング反応は、遷移金属中で触媒的である（例えば、２〜４０ｍｏｌ％）。ある態様において、カップリング反応は、遷移金属中で化学量論的である（例えば、１〜３当量）。ある態様において、カップリングは、配位子または連結された遷移金属錯体を含む（例えば、スキーム４を参照）。式（Ｅ−１）と式（Ｌ−１）の化合物を結合するために使用される反応は、式（Ｈ−１）の化合物を提供するために酸化されるべき中間ヒドロキシ基を提供する。ある態様において、酸化は、穏やかで選択的な条件下（例えば、Dess-Martinペルヨージナン、ＳＯ３・ピリジン、またはSwern酸化）で実施される。
スキームＳ１０
【化９１】
2017520586.tif 000093
【実施例】
【０２５６】
本明細書に記載の本発明がより十分理解されるように、以下の実施例を記載する。本出願に記載された合成および生物学的実施例は、本明細書に提供される化合物、医薬組成物および方法を説明するために提供され、これはそれらの範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【０２５７】
例１．化合物の合成
本明細書で提供される化合物は、容易に入手可能な出発物質から、以下の一般的な方法および手順を使用して調製することができる。典型的または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力等）が与えられている場合、特に記載がない限り、他のプロセス条件も使用できることが理解されるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒によって変化し得るが、かかる条件は、当業者により日常的な最適化手順によって決定することができる。
【０２５８】
一般的な手順および方法
ＮＭＲスペクトルは、Varian Inovaの６００ＭＨｚ、５００ＭＨｚ、または４００ＭＨｚ分光計で記録した。化学シフトは百万分率（ｐｐｍ）で報告する。１Ｈ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３、Ｃ６Ｄ６および／またはＣＤ３ＯＤ）については、残留溶媒ピークを内部標準として使用し（ＣＤＣｌ３中で７．２６ｐｐｍ；Ｃ６Ｄ６中で７．１６ｐｐｍ；ＣＤ３ＯＤ中で３．３１ｐｐｍ）、一方１３Ｃ ＮＭＲについては、中心溶媒ピークを標準とした（Ｃ６Ｄ６中で１２８．０ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤ中で４９．０ｐｐｍ）。旋光度は、Perkin-Elmer 241偏光計を用いて２０℃で測定した。ＩＲスペクトルは、Bruker Alpha FT-IR分光計で記録した。分析および半調製薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、E.MerckプレコートＴＬＣプレート、シリカゲル６０Ｆ２５４、層の厚さ０．２５および１．００ｍｍでそれぞれ実施した。ＴＬＣプレートを、ｐ−アニスアルデヒドまたはリンモリブデン酸染色で染色することにより、視覚化した。フラッシュクロマトグラフィー分離は、E. Merck Kieselgel 60（２３０〜４００）メッシュシリカゲルで行った。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を、Waters 1525を用いて、シリカゲル（７．０μｍ）を充填した２１．２×２５０ｍｍサイズのカラム（Zobrax SIL）を取り付けたＵＶ分光光度検出器（２５４ｎｍ、Waters 2489）で行った。全ての水分に敏感な反応は、不活性雰囲気下で行った。反応容器をオーブン乾燥し、真空（１ｍｍＨｇ）下で冷却した。試薬および溶媒は商業的等級であり、特記しない限り、供給された状態で使用した。
【０２５９】
８からのＥ−９およびＺ−９の合成、およびＥ−９からのβ−１０の合成については、Yamamoto, A; Ueda, A.; Bremond, P.; Tiseni, P. S.; Kishi, Y. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 893を参照のこと。
化合物１１：
【化９２】
2017520586.tif 000094
【０２６０】
ＤＭＦ（０．３５ｍＬ）中のジオール（７．３ｍｇ、１８μｍｏｌ）およびｐ−アニスアルデヒドジメチルアセタール（３０μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）に、カンファースルホン酸（ＣＳＡ、０．２ｍｇ、０．９μｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を１００℃で７時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、Ｅｔ２Ｏで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、アセタール１１（６．２ｍｇ、６７％）を白色固体として得た。
【０２６１】
１１：
【数１】
2017520586.tif 000095
化合物α−１０：
【化９３】
2017520586.tif 000096
【０２６２】
アセトン（０．２０ｍＬ）中のＺ−エノンＺ−９（２．０ｍｇ、３．９μｍｏｌ）の溶液に、新たに調製したジメチルジオキシラン１７（ＤＭＤＯ、アセトン（acetone）中０．０８Ｍ、９８μＬ、７．８μｍｏｌ）溶液を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を窒素気流により蒸発させた。上記の粗物質をＴＨＦ（０．２０ｍＬ）に溶解し、ＨＦ・ピリジン錯体（７０％ＨＦ含有量、２．０μＬ、７８μｍｏｌ）を反応液に室温で加えた。室温で３時間撹拌した後、ウェット（wet）のＣＨ２Ｃｌ２（０．２０ｍＬ）を反応混合物に加え、これをさらに室温で１１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで４回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２：１、２回展開）で精製して、α−１０（０．８ｍｇ、Ｚ−９からの全収率５０％）を得た。
【０２６３】
α−１０：
【数２】
2017520586.tif 000097
ｐ−アニシリデンアセタール６ａのＮＯＥ実験：
【化９４】
2017520586.tif 000098
【０２６４】
ＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍＬ）中のアルコールＳ−１１８（６５３ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、＞９９％ｅｅ）の溶液に、固体ＮａＨＣＯ３（１．００ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）およびDess-Martinペルヨージナン（１．５１ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を室温で一度に加え、同じ温度で１．５時間撹拌した。この溶液を、１０ｗｔ．％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、３０分間激しく撹拌した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。粗物質をシリカゲルでのショートカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、アルデヒド１３ａ（５９０ｍｇ、９１％）を無色油状物として得た。この物質を、さらに精製することなく直ちに次のステップに使用した。
【０２６５】
１３ａ：
【数３】
2017520586.tif 000099
化合物Ｓ−６：
【化９５】
2017520586.tif 000100
【０２６６】
ＭｅＣＮ（４０ｍＬ）中のＴＢＤＰＳ−エーテルＳ−２１８（３．１０ｇ、８．０５ｍｍｏｌ、＞９９％ｅｅ）およびピリジン（３．２５ｍＬ、４０．３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＨＦ・ピリジン錯体（７０％ＨＦ含量、１．４６ｍＬ、５６．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた１９。室温で１０時間撹拌した後、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および固体ＮａＨＣＯ３で０℃にて慎重にクエンチした。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機相を、１ＭのＨＣｌ水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン中１０％、次いで４０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、アルコールＳ−３（１．１３ｇ、９７％）を、無色油状物として得た。
【０２６７】
ＣＨ２Ｃｌ２（２６ｍＬ）中のアルコールＳ−３（１．１３ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、ピリジン（１．２５ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）、塩化ピバロイル（１．４２ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（９４．４ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で５時間撹拌した。０℃に冷却した後、反応混合物にＭｅＯＨ（０．７ｍＬ）を加え、０℃で５分間撹拌した。得られた混合物を、１ＭのＨＣｌ水溶液で０℃で慎重にクエンチし、水層をＣＨ２Ｃｌ２で１回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ピバロイルエステルＳ−４（１．６０ｇ、９０％）を無色の油状物として得た。
【０２６８】
ＣＨ２Ｃｌ２（１３．９ｍＬ）中のアルキン（alkyne）Ｓ−４（８００ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂ−ブロモ−９−ＢＢＮ２０溶液（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ、１０．４ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、同じ温度で７時間撹拌した後、ＡｃＯＨ（１．１９ｍＬ、２０．９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５０分間撹拌した後、反応物を０℃に冷却し、３ＭのＮａＯＨ水溶液（８．３５ｍＬ、２５．１ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ２溶液（Ｈ２Ｏ中３０％、１１．８ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）を注意深く添加し、０℃でさらに１０分間撹拌した。反応混合物を、１０ｗｔ．％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチした。水相をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、合わせた有機抽出物を、１０ｗｔ．％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３３および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の１％Ｅｔ２Ｏで溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ブロモアルケンＳ−５（１．０２ｇ、９４％）を、無色油状物として得た。
【０２６９】
ＣＨ２Ｃｌ２（３３ｍＬ）中のブロモアルケンＳ−５（１．０２ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で、ＤＩＢＡＬ−Ｈ溶液（トルエン（toluene）中１Ｍ、６．５６ｍＬ、６．５６ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で３０分撹拌した。反応混合物を、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏを加えて慎重にクエンチした。得られた白色懸濁液をセライトパッド（１ｃｍ）で濾過し、フィルターケーキをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。溶媒を除去した後、残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％、次いで２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、アルコールＳ−６（７０４ｍｇ、９５％）を無色油状物として得た。
【０２７０】
Ｓ−６：
【数４】
2017520586.tif 000101
化合物Ｓ−７：
【化９６】
2017520586.tif 000102
【０２７１】
ＣＨ２Ｃｌ２（０．１０ｍＬ）中のアルコールＳ−６（２．２ｍｇ、９．７μｍｏｌ）の溶液に、４−アセチルフェニルイソシアネート（１．９ｍｇ、１１．６μｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．２ｍｇ、２μｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、ウレタンＳ−７（３．２ｍｇ、８６％）を白色固体として得た。Ｓ−７のラセミ試料もまた、脚注３の化合物８のラセミアルコールから、第２級アルコールの塩素化に続いて上記５ステップのプロトコールを経て調製した。ウレタンＳ−７の光学純度は、ＨＰＬＣ分析によって＞９９％ｅｅと決定された（チャートＳ１）。ＨＰＬＣ条件。カラム：chiralpakＯＪ−Ｈ；溶媒系：ヘキサン／ｉ−プロパノール／ジエチルアミン＝８５％／１５％／０．１％；流速＝１．０ｍＬ／分；検出器＝２７７ｎｍでのＵＶ；保持時間：（Ｒ）−および（Ｓ）−エナンチオマーについてそれぞれ４０．４および３７．０分。
【０２７２】
アルコールＳ−６の光学純度を、Ｓ−６から調製した４−アセチルフェニルウレタン誘導体Ｓ−７のＨＰＬＣ分析（ＯＪ−Ｈキラルカラム）により、＞９９％ｅｅと決定した。
化合物１３ｂ：
【化９７】
2017520586.tif 000103
【０２７３】
ＣＨ２Ｃｌ２（３１ｍＬ）中のアルコールＳ−６（７０１ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（２．６０ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）およびDess-Martinペルヨージナン（１．９７ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、１０ｗｔ．％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、３０分間激しく撹拌した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、合わせた有機相を、１０ｗｔ．％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、粗物質をショートシリカゲルカラム（ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、アルデヒド１３ｂ（６３５ｍｇ、９１％）を無色油状物として得た。この物質を、さらに精製することなく直ちに次のステップに使用した。
【０２７４】
１３ｂ：
【数５】
2017520586.tif 000104
化合物１４ａ：
【化９８】
2017520586.tif 000105
【０２７５】
グローブボックス中のＣｒＣｌ２（４１．６ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−スルホンアミド配位子Ｉ２１（１１６ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）、およびプロトンスポンジ（proton sponge）（７９．６ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭｅＣＮ（４．２ｍＬ）を添加し、室温で１時間撹拌した。別のフラスコ中で、ヨウ化物１２５（１．３０ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、アルデヒド１３ａ（５５２ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２・２，９−ジメチル−１，１０−フェナントロリン錯体（ＮｉＣｌ２・ＤＭＰ、０．０５５ｍｇ、０．０００１７ｍｍｏｌ、ＬｉＣｌ中でドープ）、ＬｉＣｌ（１４３ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）、Ｍｎ（１８６ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）、Ｃｐ２ＺｒＣｌ２（４９３ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を一緒に混合し、Ｃｒ錯体溶液をフラスコに移した。追加のＮｉＣｌ２・ＤＭＰ（それぞれ０．０５５ｍｇ、０．０００１７ｍｍｏｌ）を４時間後および８時間後に加え、反応物を室温でさらに１２時間撹拌した。反応物をグローブボックスから取り出し、ＥｔＯＡｃで希釈した。フロリジルを添加し、懸濁液を３０分間激しく撹拌した。得られた懸濁液をシリカゲルのショートパッド（１ｃｍ、ＥｔＯＡｃ）で濾過し、濃縮した。粗物質を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５％、次いで１５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、アルコールＳ−８（１．３２ｇ、８５％）を得た。
【０２７６】
ＣＨ２Ｃｌ２（２８ｍＬ）中のプロパルギルアルコールＳ−８（１．３２ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（１．２１ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）およびDess-Martinペルヨージナン（９１６ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を、１０ｗｔ．％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、３０分間激しく撹拌した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、イノン１４ａ（１．２８ｇ、９７％）を無色油状物として得た。
【０２７７】
１４ａ：
【数６】
2017520586.tif 000106
化合物Ｅ−１５ａおよびＺ−１５ａ：
【化９９】
2017520586.tif 000107
【０２７８】
プラスチックバイアル中のピリジン（４．５３ｍＬ、５６．１ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（１１．２ｍＬ）中のイノン１４ａ（５１３ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＨＦ・ピリジン錯体（７０％ＨＦ含量、１．４５ｍＬ、５６．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および固体ＮａＨＣＯ３で注意深く中和した。混合物をＥｔＯＡｃで４回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質の１Ｈ ＮＭＲは、Ｅ−１５ａとＺ−５ａとの１０：１の比を示した。粗物質を、ヘキサン中１０％、１７．５％（Ｅ−１５ａについて）、次いで３０％（Ｚ−１５ａについて）のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｅ−１５ａ（２３８ｍｇ、６２％）およびＺ−１５ａ（２３．０ｍｇ、６％）を得た。これらのＥ−およびＺ−化合物は平衡状態にあるので、精製された物質Ｅ−１５ａを、さらなる精製なしに直ちに次のステップに使用した。
【０２７９】
Ｅ−１５ａ：
【数７】
2017520586.tif 000108
化合物１６および６ａ：
【化１００】
2017520586.tif 000109
【０２８０】
アセトン（１１ｍＬ）中のエノンＥ−１５ａ（２３８ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、ＤＭＤＯ溶液（アセトン中０．０８Ｍ、８．７ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下した。反応物を０℃でさらに３０分間撹拌し、溶媒を窒素気流により除去して、粗エポキシドＳ−９を得た。
【０２８１】
残留物Ｓ−９をＣＨ２Ｃｌ２（６．９ｍＬ）に溶解し、ウェットのＣＨ２Ｃｌ２溶液（１ｍｇ／ｍＬ、０．３５ｍＬ）中のＣＳＡを、室温で添加した。
【０２８２】
溶媒を蒸発させた後、得られたトリオールＳ−１０をＭｅＣＮ（６．９ｍＬ）に溶解し、ＨＦ・ピリジン（７０％ＨＦ含有量、０．９０ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および固体のＮａＨＣＯ３で０℃で慎重にクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで４回抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗物質をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％、次いで６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、多環式ケタールＳ−１１（１２８ｍｇ、６３％）を白色泡状物として得た。
【０２８３】
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のジオールＳ−１１の溶液に、ｐ−アニスアルデヒドジメチルアセタール（０．３４８ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．５ｍｇ、８．２μｍｏｌ）を室温で加えた。薄紫色の溶液を室温で３時間撹拌し、Ｅｔ３Ｎ（０．１ｍＬ、無色透明溶液に変化）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（過剰のジメチルアセタールを除去するためにＣＨ２Ｃｌ２、目的生成物を収集するためにヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ、次に出発物質を回収するためにヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、アニシリデンアセタール６ａおよび１６（２０４ｍｇ、７１％、２：１）を、出発物質Ｓ−１１（４７．５ｍｇ、２０％ｒｓｍ）の回収と共に得た。これらのヨードオレフィン６ａと末端アセチレン１６を、以下の条件でＨＰＬＣにより分離した；カラム：Zobrax SIL、流速：５ｍＬ／分、溶出液：ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ：保持時間、６ａについて４１．３分、および１６について４８．０分。
【０２８４】
６ａ：
【数８】
2017520586.tif 000110
【０２８５】
１６：
【数９】
2017520586.tif 000111
化合物１４ｂ：
【化１０１】
2017520586.tif 000112
【０２８６】
グローブボックス中のＣｒＣｌ２（４７．０ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−スルホンアミド配位子Ｉ（１３１ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）、およびプロトンスポンジ（８９．９ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭｅＣＮ（４．８ｇｍＬ）を添加し、室温で１時間撹拌した。別のフラスコ中で、ヨウ化物１２（１．４７ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、アルデヒド１３ｂ（５１８ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２・２，９−ジエチル−１，１０−フェナントロリン錯体（ＮｉＣｌ２・ＤＥＰ、０．０７０ｍｇ、０．０００１９ｍｍｏｌ、ＬｉＣｌ中でドープ）、ＬｉＣｌ（１６２ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）、Ｍｎ（２１０ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）、Ｃｐ２ＺｒＣｌ２（５５８ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を一緒に混合し、Ｃｒ錯体溶液をフラスコに移した。追加のＮｉＣｌ２・ＤＥＰ（それぞれ０．０７０ｍｇ、０．０００１９ｍｍｏｌ）を７時間後および１９時間後に加え、反応物を室温でさらに２時間撹拌した。反応物をグローブボックスから取り出し、ＥｔＯＡｃで希釈した。フロリジルを添加し、懸濁液を３０分間激しく撹拌した。得られた懸濁液をシリカゲルのショートパッド（１ｃｍ、ＥｔＯＡｃ）で濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５％、次いで１５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、アルコールＳ−１２（１．５１ｇ、９１％）を得た。
【０２８７】
ＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）中のプロパルギルアルコールＳ−１２（１．５１ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（１．４６ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）およびDess-Martinペルヨージナン（１．１１ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を１０ｗｔ．％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、３０分間激しく撹拌した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、イノン１４ｂ（１．４４ｇ、９６％）を無色油状物として得た。
【０２８８】
１４ｂ：
【数１０】
2017520586.tif 000113
化合物Ｅ−１５ｂおよびＺ−１５ｂ：
【化１０２】
2017520586.tif 000114
【０２８９】
プラスチックバイアル中、ピリジン（１２．５ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）中のイノン１４ｂ（１．３４ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（３１ｍＬ）の０℃の溶液に、ＨＦ・ピリジン錯体（７０％ＨＦ含量、４．０３ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および固体ＮａＨＣＯ３で注意深く中和した。混合物をＥｔＯＡｃで４回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質の１Ｈ ＮＭＲは、Ｅ−１５ｂとＺ−１５ｂの１０：１の比を示した。粗物質を、ヘキサン中１０％、１７．５％（Ｅ−１５ｂについて）、次いで３０％（Ｚ−１５ｂについて）のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｅ−１５ｂ（５８１ｍｇ、５９％）およびＺ−１５ｂ（５９．１ｍｇ、６％）を得た。これらの２つの化合物は平衡状態にあるので、精製された物質であるＥ−１５ｂを、さらに精製することなく直ちに次のステップに使用した。
【０２９０】
Ｅ−１５ｂ：
【数１１】
2017520586.tif 000115
化合物Ｓ−１５：
【化１０３】
2017520586.tif 000116
【０２９１】
プラスチックバイアル中のＥ−１５ｂ（５８１ｍｇ、０．９１１ｍｍｏｌ）のアセトン（１８ｍＬ）溶液に、ＤＭＤＯ溶液（アセトン中０．０８Ｍ、２２．８ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を室温で一度に加えた。室温で１５分間撹拌した後、反応混合物をヒュームフード内で窒素気流により濃縮して、エポキシドＳ−１３を得た。
【０２９２】
粗物質Ｓ−１３をＣＨ２Ｃｌ２（９．０ｍＬ）に溶解し、ウェットのＣＨ２Ｃｌ２溶液（１ｍｇ／ｍＬ、２．０ｍＬ）中のＣＳＡで室温で処理した。室温で５分間撹拌した後、溶媒を除去して、トリオールＳ−１４を得た。
【０２９３】
粗生成物Ｓ−１４をＭｅＣＮ（１８ｍＬ）に溶解し、ＨＦ・ピリジン（７０％ＨＦ含量、２．３７ｍＬ、９１．１ｍｍｏｌ）を溶液に室温で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および固体のＮａＨＣＯ３で０℃で慎重にクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで４回抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の４０％、次いで８０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、多環式ケタールＳ−１５（３ステップで４５０ｍｇ、９２％）を淡黄色非晶質として得た。
【０２９４】
ＣＨ２Ｃｌ２（８４ｍＬ）中のジオールＳ−１５（４５０ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−アニスアルデヒドジメチルアセタール（０．７１ｍＬ、４．１８ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴｓＯＨ（３．２ｍｇ、１６．７μｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、その間に反応色が明るいピンク色になった。反応物を、トリエチルアミン（０．１ｍＬ、ピンク色が消失）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗物質を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（過剰の試薬を除去するためにＣＨ２Ｃｌ２、所望の生成物について２０％、３０％、出発物質について４０％、次いで６０％）で精製して、アセタール６ｂ（４１６ｍｇ、７６％）を白色固体として、出発物質Ｓ−１５（５３．０ｍｇ、１２％ｒｓｍ）の回収と共に得た。
【０２９５】
６ｂ：
【数１２】
2017520586.tif 000117
【０２９６】
アルデヒド７の前駆体、アルコールＳ−１６を、スキーム８に記載の２つの異なる経路を介して合成した。
スキーム８
【化１０４】
2017520586.tif 000118
【０２９７】
ＣＨ２Ｃｌ２（１３ｍＬ）中のアルコールＳ−１７２２（９５９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（ＤＨＰ、０．３５３ｍＬ、３．８７ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（１６ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を室温で加え、３０分間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去して粗物質Ｓ−２０を得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０２９８】
ＣＨ２Ｃｌ２中のジベンゾエートＳ−２０の溶液に−７８℃で、ＤＩＢＡＬ−Ｈ溶液（トルエン中１Ｍ、５．１６ｍＬ、５．１６ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応物をＮａ２ＳＯ４・Ｈ２Ｏで慎重にクエンチし、室温まで温めた。ＣＨ２Ｃｌ２溶液を、最初にヘキサン中の２０％、３０％および４０％のＥｔＯＡｃ（それぞれ８０，８０および４０ｍＬ）で洗浄したシリカゲルのショートプラグ（１５ｇ、２ｃｍ）に直接通して、所望の物質を、ＥｔＯＡｃ中の０％および１０％ＭｅＯＨ（それぞれ３０および２５０ｍＬ）で溶離した。溶媒を真空中で除去して、ジオールＳ−２１を無色油状物として得た。
【０２９９】
この物質を、さらに精製することなく次のステップに使用した。ＣＨ２Ｃｌ２（１３ｍＬ）中のジオールＳ−２１および２，６−ルチジン（lutidine）（０．９００ｍＬ、７．７４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＢＳＯＴｆ（０．８８８ｍＬ、３．８７ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチしし、次に室温に温めた。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機相を、１ＭのＨＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、Ｓ−２２を得た。
【０３００】
ウェットのＣＨ２Ｃｌ２（２６ｍＬ）中の粗ＭＰＭ−エーテルＳ−２２の溶液に、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ、５８６ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を室温で一度に加え、得られた暗褐色の溶液を室温で２０分間激しく撹拌した。反応混合物を、１０ｗｔ．％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。この溶液をショートシリカゲルカラム（２５ｇ、３ｃｍ）に通し、最初にＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で洗浄してｐ−アニスアルデヒドを除去し、次いでＥｔ２Ｏ−ＣＨ２Ｃｌ２（１：１，４００ｍＬ）で溶離した。真空下で濃縮した後、アルコールＳ−２３を淡黄色の油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０３０１】
ＣＨ２Ｃｌ２（１３ｍＬ）中のアルコールＳ−２３およびトリエチルアミン（１．７９ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ａｃ２Ｏ（０．６０９ｍＬ、６．４５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４７．２ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、水相をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３％、次いで５％のＥｔＯＡｃ）により粗物質を精製して、アセテートＳ−２４（５ステップで８１５ｍｇ、８２％）を、無色シロップ状物として得た。
【０３０２】
Ｅｔ２Ｏ（１３４ｍＬ）中のＴＨＰ−エーテルＳ−２４（１．０３ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、チオフェノール（新たに蒸留、０．６８７ｍＬ、６．７０ｍｍｏｌ）およびＭｇＢｒ２８（４．９３ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた白色懸濁液を、激しく撹拌しながら５０分かけて徐々に室温まで温めた（反応は、Ｃ３８一次ＴＢＳ−エーテル脱保護を最小限にするために、ＴＬＣにより注意深くモニタリングした）。反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、室温で３０分間激しく撹拌した。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（フェニル２−テトラヒドロピラニルスルフィドについて５％、ヘキサン中出発物質について１０％、所望の生成物について２０％のＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、アルコールＳ−１６（８３０ｍｇ、９１％）を無色シロップ状物として、出発物質Ｓ−２４（２３．５ｍｇ、２％ｒｓｍ）の回収と共に得た。
【０３０３】
Ｓ−１６：
【数１３】
2017520586.tif 000119
経路１、化合物７：
【化１０５】
2017520586.tif 000120
【０３０４】
ＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）中の塩化オキサリル（７４．２μＬ、０．８７６ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（０．３ｍＬ）中のジメチルスルホキシド（１２４μＬ、１．７５ｍｍｏｌ）溶液を５分間かけて滴下した。反応混合物を、−７８℃で１５分間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中のアルコールＳ−１６（４００ｍｇ、０．５８４）の溶液を、反応物に−７８℃で５分間かけて添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、トリエチルアミン（４０６μＬ、２．９２ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。−７８℃で１０分間撹拌した後、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。水相をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空で除去した。残留物を、ヘキサン中の８％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、アルデヒド７（３７４ｍｇ、９４％）を無色油状物として得た。アルデヒド７を、さらに精製することなく次のステップに使用した。
【０３０５】
７：
【数１４】
2017520586.tif 000121
経路２、化合物Ｓ−１９：
【化１０６】
2017520586.tif 000122
【０３０６】
ケタールＳ−１９を、以前に報告された化合物Ｓ−２５（ｅｅ：＞９９％）２４から以下の４つのステップの順序で調製した。１）Ｋ２ＣＯ３、ＭｅＯＨ−ＴＨＦ（１：１）、室温、１６時間、９７％。２）ＴＢＤＰＳＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＡＰ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、３６時間。３）（ＣＯＣｌ）２、ＤＭＳＯ、ＣＨ２Ｃｌ２、−７８℃、次いでＥｔ３Ｎ、−７８℃から室温、３０分、９１％を、２つのステップで。４）ＣＳＡ、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオール、ベンゼン、還流、１２時間、９４％。
【０３０７】
ＴＨＦ（２６ｍＬ）中のＴＢＤＰＳエーテルＳ−２６（２．３７ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）に、イミダゾール塩酸塩（１２２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、５．８６ｍＬ、５．８６ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応物を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を約３分の１容量まで除去し、水を混合物に加えた。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１％Ｅｔ３Ｎを含むヘキサン中、３％、次いで２０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、アルコールＳ−２７（１．４２ｇ、９８％）を淡黄色の油状物として得た。
【０３０８】
ＣＨ２Ｃｌ２（２６ｍＬ）中のアルコールＳ−２７（１．４２ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）に、Ｅｔ３Ｎ（２．１５ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．７２９ｍＬ、７．７２ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（４７ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、ＭｅＯＨを０℃で加え、さらに室温で５分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を反応物に加え、水相をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３％ＥｔＯＡｃ）により精製して、アセテートＳ−１９（１．５３ｇ、９７％）を淡黄色の油状物として得た。
【０３０９】
Ｓ−１９：
【数１５】
2017520586.tif 000123
経路２、化合物Ｓ−３１：
【化１０７】
2017520586.tif 000124
【０３１０】
ＣＨ２Ｃｌ２（７．２ｍＬ）中のアルコールＳ−１８２５（４５２ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）に、エチルビニルエーテル（ethyl vinyl ether）（０．２０７ｍＬ、２．１７ｍｍｏｌ）およびピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（９．１ｍｇ、３６．２μｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。水層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。得られた粗物質Ｓ−２８を、さらに精製することなく次のステップに使用した。
【０３１１】
ＣＨ２Ｃｌ２（１４ｍＬ）中のＭＰＭエーテルＳ−２８、ｔ−ＢｕＯＨ（０．２９ｍＬ）、およびｐＨ７のリン酸塩緩衝液（１．４ｍＬ）の溶液に、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（３２８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を室温で一度に加え、得られた暗褐色懸濁液を、室温で３０分間激しく撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、さらに室温で１０分間撹拌した。２つの層に分配した後、水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物Ｓ−２９を得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０３１２】
ＣＨ２Ｃｌ２（７．２ｍＬ）中のアルコールＳ−２９に、トリエチルアミン（０．６０３ｍＬ、４．３４ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．２７３ｍＬ、２．８９ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（８．８ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を同じ温度で１２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えてクエンチした。水層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン中１％、次いで５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、アセテートＳ−３０（３ステップで４０９ｍｇ、９１％）を淡黄色の油状物として得た。
【０３１３】
Ｅｔ２Ｏ（２２ｍＬ）中の（１−エトキシ）エチルエーテルＳ−３０（４０９ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に０℃で、臭化マグネシウム（３６５ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた白色懸濁液を、３５分間かけて徐々に室温まで温めた。反応混合物を再び０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、室温で３０分間激しく撹拌した。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、アルコールＳ−３１（３４２ｍｇ、９５％）を無色油状物として得た。
【０３１４】
Ｓ−３１：
【数１６】
2017520586.tif 000125
経路２、化合物Ｓ−３２：
【化１０８】
2017520586.tif 000126
【０３１５】
ＣＨ２Ｃｌ２（９．６ｍＬ）中のアルコールＳ−３１（５２６ｍｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）に、ＮａＨＣＯ３（８０８ｍｇ、９．６２ｍｍｏｌ）およびDess-Martinペルヨージナン（６１２ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた懸濁液を同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を、１０ｗｔ％Ｎａ２ＳＯ３水溶液および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、室温でさらに３０分間激しく撹拌した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、アルデヒドＳ−３２（４７５ｍｇ、９１％）を白色非晶質として得た。
【０３１６】
Ｓ−３２：
【数１７】
2017520586.tif 000127
経路２、化合物Ｓ−３３：
【化１０９】
2017520586.tif 000128
【０３１７】
グローブボックス中のＣｒＣｌ２（１０．７ｍｇ、８７．２μｍｏｌ）、（Ｓ）−スルホンアミド配位子Ｌ（４７．９ｍｇ、９５．９μｍｏｌ）、およびプロトンスポンジ（２０．５ｍｇ、９５．９μｍｏｌ）の混合物に、ＭｅＣＮ（１．６５ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を室温で１時間撹拌した。別のフラスコ中で、ヨウ化物Ｓ−１９（５３６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、アルデヒドＳ−３２（４７５ｍｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２・ＤＥＰ（６．４ｍｇ、１７．４μｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（７３．９ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、Ｍｎ（９５．５ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、Ｃｐ２ＺｒＣｌ２（２５５ｍｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（０．５５ｍＬ）を一緒に混合し、Ｃｒ錯体溶液をフラスコに移した。追加のＮｉＣｌ２・ＤＥＰ（それぞれ６．４ｍｇ、１７．４μｍｏｌ）を３時間後および６時間後に添加し、反応物を室温でさらに１時間撹拌した。反応物をグローブボックスから取り出し、ＥｔＯＡｃで希釈した。フロリジルを添加し、懸濁液を３０分間激しく撹拌した。得られた懸濁液を、シリカゲルのショートパッド（１ｃｍ、ＥｔＯＡｃ）で濾過し、濃縮した。粗物質を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５％、次いで１５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、アルコールＳ−３３（５６３ｍｇ、７８％、１Ｈ ＮＭＲの積分比に基づいてｄｒ：５０：１）を無色油状物として得た。
【０３１８】
Ｓ−３３：
【数１８】
2017520586.tif 000129
経路２、化合物Ｓ−３４：
【化１１０】
2017520586.tif 000130
【０３１９】
ＣＨ２Ｃｌ２（６．８ｍＬ）中のケタールＳ−３３（５６３ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）に、トリエチルシラン（１．０８ｍＬ、６．７９ｍｍｏｌ）およびＴＥＳＯＴｆ（０．４６０ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を、トリエチルアミン（１ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。水層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。
【０３２０】
粗物質をベンゼンと共蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２（６．８ｍＬ）に溶解し、次いで２，６−ルチジン（０．６３２ｍＬ、５．４３ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＯＴｆ（０．９３４ｍＬ、４．０７ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、０．５ＭのＮａＨＳＯ４水溶液でクエンチした。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＴＢＳ−エーテルＳ−３４（２ステップで３６１ｍｇ、７３％）を、淡黄色の油状物として得た。
【０３２１】
Ｓ−３４：
【数１９】
2017520586.tif 000131
経路２、化合物Ｓ−１６：
【化１１１】
2017520586.tif 000132
【０３２２】
アセトン（５．３ｍＬ）／ｐＨ７のリン酸緩衝液（０．５３ｍＬ）中のアセテートＳ−３４（１９１ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）の溶液に、AmanoリパーゼPS-800（１９ｍｇ）を室温で添加した。得られた懸濁液を、５０℃で４日間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトパッドで濾過した。アセトンを除去した後、残留物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、アルコールＳ−１６（１７５ｍｇ、９７％、無色油状物）を得、これはＳ−１７から経路１を介して調製したＳ−１６と同一であった。
化合物１７：
【化１１２】
2017520586.tif 000133
【０３２３】
グローブボックス中のＣｒＣｌ２（２１．４ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−スルホンアミド配位子ＩＩ（１０３ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、およびプロトンスポンジ（４０．９ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭｅＣＮ（１．１ｍＬ）を添加し、室温で１時間撹拌した。別のフラスコ中で、アルデヒド７（２９７ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）、臭化物６ｂ（１７１ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２・ＤＥＰ（３．２ｍｇ、８．７ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（７３．８ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、Ｍｎ（９５．５ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、Ｃｐ２ＺｒＣｌ２（１５２ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）を一緒に混合し、上記Ｃｒ−錯体溶液をフラスコに移した。追加のＮｉＣｌ２・ＤＥＰ（それぞれ３．２ｍｇ、８．７μｍｏｌ、４回）および臭化物６ｂ（それぞれ８６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、２回）を、それぞれ２、３、４および５時間後ならびに２および４時間後に、添加した。合計で、反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応物をグローブボックスから取り出し、ＥｔＯＡｃ（２．２ｍＬ）で希釈した。フロリジルを添加し、懸濁液を３０分間激しく撹拌した。得られた懸濁液を、シリカゲルのショートパッド（１ｃｍ、ＥｔＯＡｃ）で濾過し、濃縮した。粗物質を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中、０％、１０％、次いで２０％のＥｔ２Ｏ）により精製して、アルコールＳ−３５（４９９ｍｇ、９１％、ｄｒ＝２０：１）を、白色泡状物として得た。
【０３２４】
アルミニウム箔で覆われたフラスコ中のアリルアルコールＳ−３５（４９９ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．０ｍＬ）溶液に、酸化銀（Ｉ）（２２９ｍｇ、０．９８８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸銀（２５３ｍｇ、０．９８８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた黒色懸濁液を室温で１２時間撹拌した。反応物をトリエチルアミン（０．５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトパッド（１．５ｃｍ）で濾過した。溶媒を除去した後、残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％、次いで３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、環化生成物１７（３７８ｍｇ、７８％）を白色泡状物として得た。注：Ｓ−３５から１７への変換は、ＳｒＣＯ３およびＣａＣＯ３などの他の塩基の使用によっても達成される。
【０３２５】
１７：
【数２０】
2017520586.tif 000134
化合物Ｓ−３５：
【化１１３】
2017520586.tif 000135
【０３２６】
グローブボックス中のＣｒＣｌ２（０．９６ｍｇ、７．８μｍｏｌ）、（Ｒ）−スルホンアミド配位子ＩＩ（４．７ｍｇ、８．６μｍｏｌ）、およびプロトンスポンジ（１．９ｍｇ、８．６μｍｏｌ）の混合物に、ＭｅＣＮ（０．１０ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。別のフラスコ中で、アルデヒド７（２６．７ｍｇ、３９．１μｍｏｌ）、ヨウ化物６ａ（２９．０ｍｇ、４１．０μｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２・ＤＥＰ（０．１４ｍｇ、０．３９μｍｏｌ、ＬｉＣｌでドープ）、ＬｉＣｌ（６．６ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、Ｍｎ（８．６ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、Ｃｐ２ＺｒＣｌ２（１３．７ｍｇ、４６．９μｍｏｌ）を一緒に混合し、上記Ｃｒ錯体溶液をフラスコに移した。追加のＮｉＣｌ２・ＤＥＰ（各０．１４ｍｇ、０．３９μｍｏｌ、２回、ＬｉＣｌ中でドープ）を、２時間後および４時間後にそれぞれ添加した。合計で、反応混合物は室温で６時間撹拌した。反応混合物をグローブボックスから取り出し、ＥｔＯＡｃで希釈した。フロリジルを添加し、懸濁液を３０分間激しく撹拌した。得られた懸濁液を、シリカゲルのショートパッド（１ｃｍ、ＥｔＯＡｃ）で濾過し、真空で濃縮した。粗物質を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中、０％、１０％、次いで２０％のＥｔ２Ｏ）により精製して、アルコールＳ−３５（４４．４ｍｇ、９０％、ｄｒ＝１８：１、白色泡状物）を得、これはアルデヒド７と臭化物６ｂのカップリングによって得られるＳ−３５と同一であった。
化合物１８：
【化１１４】
2017520586.tif 000136
【０３２７】
ＭｅＯＨ（２．３ｍＬ）および水（０．２３ｍＬ）中のエステル１７（９３．３ｍｇ、７６．１μｍｏｌ）の溶液に、室温でＬｉＯＨ（９１．３ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１３時間撹拌した。得られた懸濁液を０℃に冷却し、０．５ＭのＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで４回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、セコ酸Ｓ−３６を得た。
【０３２８】
トルエン（３５ｍＬ）中の２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物（ＭＮＢＡ、１５７ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）および４，４−ジメチルアミノピリジン（１１１ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）の７０℃の溶液に、トルエン（１５ｍＬ）中のセコ酸Ｓ−３６およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７９．５μＬ、０．４５７ｍｍｏｌ）の溶液を、６時間かけてシリンジポンプを用いて滴下した。添加終了後、溶液をさらに７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて分離した。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、マクロラクトン１８（２ステップで６７．８ｍｇ、７７％）を白色泡状物として得た。注：Ｓ−３６から１８へのマクロラクトン化は、Yamaguchｉプロトコール（Yamaguchi, et al., J. Am.Chem.Soc., 1992, 114, 3162を参照）の使用によっても達成される。
【０３２９】
１８：
【数２１】
2017520586.tif 000137
化合物１９：
【化１１５】
2017520586.tif 000138
【０３３０】
ＭｅＣＮ（２．１ｍＬ）中のＴＢＳ−エーテル１８（２３８ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（５６．３ｍｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）に、ＨＦ・ピリジン錯体（７０％ＨＦ含有量、２１．５μＬ、０．８２８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を冷蔵庫（４℃）で６時間保持した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で０℃でクエンチし、１０分間撹拌した。水層をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４：１）で４回抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、アルコール１９（１９７ｍｇ、９２％）を、少量のイミダゾール（約５％）が混入した無色油状物として得て、イミダゾールは次の酸化ステップで効果的に除去した。
化合物１９：
【化１１６】
2017520586.tif 000139
【０３３１】
ＴＨＦ（７．７ｍＬ）中のビス−ＴＢＳエーテル１８（２６７ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ溶液（ＴＨＦ中０．９５Ｍ、０．５当量のイミダゾール・塩酸塩で緩衝化、０．９８ｍＬ、０．９２８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で３４時間撹拌した後、溶媒を窒素気流により除去し、ＥｔＯＡｃおよび水に再溶解させた。水層をＥｔＯＡｃで４回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去した後、残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ）により精製して、ジオールＳ−３７（２１３ｍｇ、９９％）を白色半固体として得た。
【０３３２】
Ｓ−３７：
【数２２】
2017520586.tif 000140
【０３３３】
ＣＨ２Ｃｌ２（７．７ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．７７ｍＬ）中のジオールＳ−３７（２１３ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ、使用前にベンゼンと共沸乾燥させた）の撹拌した溶液に−２０℃で、塩化ｐ−ニトロベンゾイル（１２８ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）および４，４−ジメチルアミノピリジン（８．５ｍｇ、６９．３μｍｏｌ）を加え、反応混合物を、３０分間かけて０℃に徐々に加温した。反応物をＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）で０℃でクエンチし、得られた混合物を室温でさらに１５分間撹拌した。反応物をＥｔ２Ｏ（８ｍＬ）で希釈して白色固体を沈殿させ、反応フラスコを５秒間超音波処理した。セライトパッド（１ｃｍ）で濾過し、溶媒を蒸発させた後、粗物質をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％、次いで４０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、ｐ−ニトロベンゾエートＳ−３８（２４２ｍｇ、９８％）を淡黄色非晶質として得た。得られた生成物をベンゼンと共蒸発させてから、次のステップを開始した。
【０３３４】
ＣＨ２Ｃｌ２（７．５ｍＬ）中のアルコールＳ−３８（２４２ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（１５８μＬ、１．３５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＢＳＯＴｆ（０．１５５ｍＬ、０．６７８ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。水相をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、高真空ポンプに接続して残留している２，６−ルチジンを除去した。得られた残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％、次いで２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、ＴＢＳエーテルＳ−３９（２５９ｍｇ、９７％）を淡黄色非晶質として得た。
【０３３５】
ＣＨ２Ｃｌ２（０．５５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．１ｍＬ）中のｐ−ニトロベンゾエートＳ−３９（３９．８ｍｇ、３３．６μｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．６ｍｇ、３４μｍｏｌ）を室温で加え、得られた懸濁液を同じ温度で１．５時間撹拌した。反応物をシリカゲル粉末（０．３ｇ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、次いでシリカゲルパッド（０．５ｃｍ）に通し、これをＥｔ２Ｏ（６０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を除去した後、粗残留物を分取ＴＬＣ（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、アルコール１９（３３．０ｍｇ、９５％）を白色半固体として得た。
【０３３６】
１９：
【数２３】
2017520586.tif 000141
化合物Ｓ−４０：
【化１１７】
2017520586.tif 000142
【０３３７】
ＣＨ２Ｃｌ２（１．１ｍＬ）中のアルコール１９（３３．０ｍｇ、３１．８μｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（２６．７ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）およびDess-Martinペルヨージナン（２７．０ｍｇ、６３．６μｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した。反応物を、１０ｗｔ％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えてクエンチし、次いで室温で３０分間激しく撹拌した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させた後、粗物質を、シリカゲルショートプラグ（ヘキサン中２０％、次いで３０％のＥｔＯＡｃ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、アルデヒドＳ−４０（３１．８ｍｇ、９６％）を白色半固体として得た。
【０３３８】
Ｓ−４０：
【数２４】
2017520586.tif 000143
化合物２０：
【化１１８】
2017520586.tif 000144
【０３３９】
グローブボックス中のＣｒＣｌ２（９５．３ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−スルホンアミド配位子Ｉ（２６６ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）、およびプロトンスポンジ（１８２ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭｅＣＮ（７．８ｍＬ）を添加し、室温で１時間撹拌した。別のフラスコ中で、アルデヒドＳ−４０（１６０ｍｇ、１５５μｍｏｌ）、ヨードオレフィン５２６（２１４ｍｇ、２０２μｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２・ＤＥＰ（０．２８ｍｇ、０．７８μｍｏｌ、ＬｉＣｌ中でドープ）、ＬｉＣｌ（２６．３ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）を一緒に混合し、Ｃｒ−錯体溶液をフラスコに移した。追加のＮｉＣｌ２・ＤＥＰ（それぞれ０．２８ｍｇ、０．７８μｍｏｌ、ＬｉＣｌ中でドープ）を、１５、３０、および４５分後に加え、反応物を室温でさらに３０分間撹拌した。反応混合物をグローブボックスから取り出し、ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）およびセリン酸カリウム２７（１Ｍ水溶液、８ｍＬ）で希釈し、混合物を３０分間激しく撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗物質を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％、次いで２５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、アリルアルコールを得た。
【０３４０】
ＣＨ２Ｃｌ２（７．８ｍＬ）中の上記アリルアルコールの溶液に、ＮａＨＣＯ３（１３０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）およびDess-Martinペルヨージナン（１９７ｍｇ、４６５μｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。追加のDess-Martinペルヨージナン（１９７ｍｇ、４６５μｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１３０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、これをさらに１．５時間撹拌した。反応物を、１０ｗｔ．％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、３０分間激しく撹拌した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、エノン２０（２ステップで２５９ｍｇ、８５％）を、無色油状物として得た。
【０３４１】
２０：
【数２５】
2017520586.tif 000145
ハリコンドリンＡ：
【化１１９】
2017520586.tif 000146
【０３４２】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）およびＭｅＯＡｃ（０．１０ｍＬ）中のエノン２０（２０．６ｍｇ、１０．４μｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ溶液（５５μＬ、０．５２μｍｏｌ、Aldrich、０．５当量のイミダゾール塩酸塩で緩衝したＴＨＦ中０．９５Ｍ）およびＴＢＡＦ溶液（５５μＬ、０．５２μｍｏｌ、ＴＣＩ、製品番号T1125、０．５当量のイミダゾール塩酸塩で緩衝したＴＨＦ中０．９５Ｍ）を、室温で添加した。同じ温度で２０時間撹拌した後、溶媒を窒素気流により蒸発させた。残留物を、シリカゲルパッドに２回通して（２ｃｍ、溶離液：ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ）、ＴＢＡＦ残留物を除去した。溶媒を除去した後、粗生成物Ｓ−４１を、さらに精製することなく次のステップに使用した。
【０３４３】
ＭＰＭエーテルＳ−４１を、ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）、ｔ−ＢｕＯＨ（４０μＬ）およびｐＨ７．０のリン酸緩衝液（０．２０ｍＬ）に溶解し、ＤＤＱ（２３．６ｍｇ、１０４μｍｏｌ）を溶液に室温で加えた。反応混合物を室温で３０分間激しく撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、さらに５分間撹拌した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で６回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルに通し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄してｐ−アニスアルデヒドを除去し、次いでＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ中の５％ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を除去した後、ベンゼンと共蒸発させ、高真空下で乾燥し、粗生成物Ｓ−４２を、さらに精製することなく次のステップに使用した。
【０３４４】
ヘミアセタールＳ−４２を、ｉ−ＰｒＯＨ（２．０ｍＬ、新たにナトリウムから２回蒸留）に溶解し、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（２６．１ｍｇ、１０４μｍｏｌ）を溶液に室温で添加した。室温で３時間撹拌した後、反応混合物をトリエチルアミン（５０μＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、シリカゲル（底部、１ｃｍ）／アミノシリカゲル（上部、１ｃｍ）のプラグに通し、これをＥｔＯＡｃ中の２０％ＭｅＯＨで洗浄した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲルに通して、ｐ−アニスアルデヒドを除去し、次いでＥｔＯＡｃ中２０％ＭｅＯＨで溶離した。溶媒を除去した後、粗１Ｈ ＮＭＲは、Ｃ３８位のジアステレオマー比が１：１．３（２１：２２）であることを示す。得られた２１および２２の粗混合物を、ベンゼンと共蒸発させ、高真空下でさらに乾燥した。
【０３４５】
ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中のアセタールの溶液に、ＴＭＳＯＴｆ（１００μＬ）を−７８℃で滴下し、反応混合物を同じ温度で１０分間撹拌した。反応混合物を、別のフラスコ中の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）に、０℃で激しき撹拌しつつ素早く注ぎ入れた（希土類余剰動力撹拌子およびYazawa磁気撹拌機、型式ＫＦ−８２を使用した）。得られた溶液を、０℃で１時間撹拌した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で６回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗１Ｈ ＮＭＲは、Ｃ３８位のジアステレオマー比が＞１０：１（２１：２２）であることを示す。粗物質を分取ＴＬＣ（０．５ｍｍ厚さ、１０×２０ｃｍ、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝５：５：１、３回展開）で精製して、ハリコンドリンＡ（４ステップで４．６ｍｇ、３９％）を白色非晶質として得た。
【０３４６】
２１：
【数２６】
2017520586.tif 000147
【表１】
2017520586.tif 000148
【表２】
2017520586.tif 000149
ハリコンドリンＡ（２１）およびＣ３８− epi−ハリコンドリンＡ（２２）の平衡：
【化１２０】
2017520586.tif 000150
【０３４７】
溶媒（０．３０ｍＬ）中のハリコンドリンＡ（２１）またはそのＣ３８−エピマー（２２）（約０．０５ｍｇ）の溶液を、酸（約１００当量）を用いて室温または−７８℃で処理した。反応は室温で行い、２１と２２が平衡になるまでＴＬＣでモニタリングした。−７８℃で実施した反応について、反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、激しく撹拌しつつドライアイス／アセトン浴を用いずにクエンチした。２１と２２の比は、１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、Ｃ６Ｄ６）および／またはＨＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝５：５：１、２１についてＲｆ＝０．２８、２２についてＲｆ＝０．３３）により評価した。
【０３４８】
同じ条件下で、ハリコンドリンＢ（１）およびＣ（Ｓ−４６）、ならびにノルハリコンドリンＡメチルエステル（Ｓ−４３）の平衡化も試験し、これにより、平衡挙動がハリコンドリンＡと同一であることが示された。
【０３４９】
ＮＭＲによる比率推定の説明について、ハリコンドリンＡ（２１）とそのＣ３８−エピマー（２２）、ノルハリコンドリンメチルエステル（Ｓ−４３とそのＣ３８エピマー（Ｓ−４４）、ハリコンドリンＢ（１）とそのＣ３８エピマー（Ｓ−４５）、およびハリコンドリンＣ（Ｓ−４６）とそのＣ３８エピマー（Ｓ−４７）の１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、図４および５に示す。すべての系列について、Ｃ１９プロトン共鳴は、比を推定するのに有用であることが判明した（天然系列についての赤色破線に対する、Ｃ３８エピ系列についての青色破線を参照）。
【０３５０】
Ｃ３８− epi−ハリコンドリンＡ（２２）：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：表１のＮＭＲチャートを参照。HRMS (ESI) m/z: [M+NH4]+ calcd for C60H90NO21, 1160.0000; found, 1160.6039。
ノルハリコンドリンＡメチルエステル（Ｓ−４３）とＣ３８− epi−ノルハリコンドリンＡメチルエステル（Ｓ−４４）の平衡：
【化１２１】
2017520586.tif 000151
【０３５１】
ノルハリコンドリンＡメチルエステル（Ｓ−４３）：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：表１のＮＭＲチャート参照。HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ calcd for C60H84O21Na, 1163.5397; found, 1163.5366。Ｃ３８− epi−ノルハリコンドリンＡメチルエステル（Ｓ−４４）：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：表１のＮＭＲチャート参照。HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ calcd for C60H84O21Na, 1163.5397; found, 1163.5357。
ハリコンドリンＢ（１）とＣ３８− epi−ハリコンドリンＢ（Ｓ−４５）の平衡：
【化１２２】
2017520586.tif 000152
【０３５２】
ハリコンドリンＢ（１）：参考文献１６を参照。Ｃ３８− epi−ハリコンドリンＢ（Ｓ−４５）：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：表１のＮＭＲチャート参照。HRMS (ESI) m/z: [M+H]+ calcd for C60H87O19, 1111.5836; found, 1111.5805。
ハリコンドリンＣ（Ｓ−４６）とＣ３８− epi−ハリコンドリンＣ（Ｓ−４７）の平衡：
【化１２３】
2017520586.tif 000153
【０３５３】
ハリコンドリンＣ（Ｓ−４６）：参考文献５を参照。Ｃ３８− epi−ハリコンドリンＣ（Ｓ−４７）：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：表１のＮＭＲチャート参照。HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ calcd for C60H86O20Na 1149.5605; found, 1149.5644。
化合物Ｓ−４８：
【化１２４】
2017520586.tif 000154
【０３５４】
グローブボックス中のＣｒＣｌ２（１８．１ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−スルホンアミド配位子Ｉ（５０．５ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、およびプロトンスポンジ（３４．６ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）を添加し、室温で１時間撹拌した。別のフラスコ中で、アルデヒドＳ−４０（３０．５ｍｇ、２９．４μｍｏｌ）、ヨードオレフィン２３２８（４９．０ｍｇ、５８．８μｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２・ＤＥＰ（０．１０ｍｇ、０．２９μｍｏｌ、ＬｉＣｌ中でドープ）、ＬｉＣｌ（５．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を一緒に混合し、Ｃｒ錯体溶液をフラスコに移した。追加のＮｉＣｌ２・ＤＥＰ（０．１０ｍｇ、０．２９μｍｏｌ）を３０分後に加え、反応物を室温で３０分間さらに撹拌した。反応物をグローブボックスから取り出し、ＥｔＯＡｃ（１．５ｍＬ）およびセリン酸カリウム（１Ｍ水溶液、１．５ｍＬ）で希釈し、混合物を３０分間激しく撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで５回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗物質を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％、３０％、次いで４０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、アリルアルコールを得た。
【０３５５】
ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中の上記アリルアルコールの溶液に、ＮａＨＣＯ３（２４．７ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）およびDess-Martinペルヨージナン（２４．９ｍｇ、５８．８μｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を室温で３０分撹拌した。追加のDess-Martinペルヨージナン（１２．５ｍｇ、２９．４μｍｏｌ）を添加し、反応物をさらに３０分間撹拌した。反応物を１０ｗｔ．％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、３０分間激しく撹拌した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、エノンＳ−４８（２ステップで４３．７ｍｇ、８６％）を無色油状物として得た。
【０３５６】
Ｓ−４８：
【数２７】
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ノルハリコンドリンＡ：
【化１２５】
2017520586.tif 000156
【０３５７】
ＤＭＦ（１．１ｍＬ）およびＭｅＯＡｃ（０．１１ｍＬ）中のエノンＳ−４８（１８．４ｍｇ、１０．５μｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ溶液（５５μＬ、０．５２μｍｏｌ、Aldrich、０．５当量のイミダゾール塩酸塩で緩衝したＴＨＦ中０．９５Ｍ）およびＴＢＡＦ溶液（５５μＬ、０．５２μｍｏｌ、ＴＣＩ、製品番号T1125、０．５当量のイミダゾール塩酸塩で緩衝したＴＨＦ中０．９５Ｍ）を室温で添加した。同じ温度で２４時間撹拌した後、溶媒を窒素気流により蒸発させた。残留物をシリカゲルパッドに２回通して（２ｃｍ、溶離液：ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ）、ＴＢＡＦ残留物を除去した。溶媒を除去した後、粗生成物Ｓ−４９を、さらに精製することなく次のステップに使用した。
【０３５８】
ＭＰＭエーテルＳ−４９を、ＣＨ２Ｃｌ２（２．１ｍＬ）、ｔ−ＢｕＯＨ（４２μＬ）、およびｐＨ７．０のリン酸緩衝液（０．２１ｍＬ）に溶解し、ＤＤＱ（２３．８ｍｇ、１０５μｍｏｌ）を溶液に室温で加えた。反応混合物を室温で３０分間激しく撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、さらに５分間撹拌した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で６回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルに通し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄してｐ−アニスアルデヒドを除去し、次いでＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ中の５％ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒の除去後、ベンゼンと共蒸発させ、高真空下で乾燥し、粗生成物Ｓ−５０をさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０３５９】
ヘミアセタールＳ−５０を、ｉ−ＰｒＯＨ（２．１ｍＬ、新たにナトリウムから２回蒸留）に溶解し、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（２６ｍｇ、１０５μｍｏｌ）を、室温で溶液に添加した。同じ温度で３時間撹拌した後、反応混合物をトリエチルアミン（５０μＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、シリカゲル（底部、１ｃｍ）／アミノシリカゲル（上部、１ｃｍ）のプラグに通し、これをＥｔＯＡｃ中の２０％ＭｅＯＨで洗浄した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲルに通して、ｐ−アニスアルデヒドを除去し、次いでＥｔＯＡｃ中２０％ＭｅＯＨで溶離した。溶媒を除去した後、粗１Ｈ ＮＭＲは、Ｃ３８位のジアステレオマー比が１：１（Ｓ−４３：Ｓ−４４）であることを示す。得られたＳ−４３とＳ−４４の粗混合物をベンゼンと共蒸発させ、高真空下でさらに乾燥した。
【０３６０】
ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中の上記アセタールの溶液に、ＴＭＳＯＴｆ（１００μＬ）を−７８℃で滴下し、反応混合物を同じ温度で１０分間撹拌した。反応混合物を、別のフラスコ中の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）に、０℃で撹拌しつつ（希土類余剰動力撹拌子およびYazawa磁気撹拌機、型式ＫＦ−８２を使用）素早く注ぎ入れた。得られた溶液を、０℃で１時間撹拌した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で６回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗１Ｈ ＮＭＲは、Ｃ３８位のジアステレオマー比が＞１０：１（Ｓ−４３：Ｓ−４４）であることを示す。粗物質を、分取ＴＬＣ（０．５ｍｍ厚、１０×２０ｃｍ、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝５：５：１、３回展開）により精製して、ノルハリコンドリンＡメチルエステルＳ−４３を、白色非晶質として得た。
【０３６１】
ＴＨＦ（１．８ｍＬ）中のメチルエステルＳ−４３に、ＬｉＯＨ溶液（１Ｍ水溶液、０．３０ｍＬ）を室温で加え、反応混合物を同じ温度で２時間撹拌した。反応混合物を水（０．９ｍＬ）で希釈し、ＴＨＦを窒素気流により除去した。０℃に冷却後、反応混合物を１ＭのＨＣｌ水溶液（０．３ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで５回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質を、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝５：５：１、３回展開）で精製して生成物を得、これをさらに、０％、２５％、５０％のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏで溶出するポリスチレンカラム（５０％ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏを負荷したTSK G3000S）で精製して、ノルハリコンドリンＡ（２４、５ステップで３．５ｍｇ、３０％）を白色非晶質として得た。
【０３６２】
２４：
【数２８】
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【表３】
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参考文献および注釈
【表４−１】
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【表４−２】
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【表４−３】
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【０３６３】
他の態様
特許請求の範囲において、「a」、「an」および「the」などの冠詞は、逆の指示がない限り、または文脈から明らかでない限り、１または２以上を意味することができる。群の１または２以上の構成要素の間に「または」を含む特許請求の範囲または説明は、逆の指示がない限りまたは文脈から明らかでない限り、群の構成要素の１つ、２つ以上、またはすべてが、与えられた生成物またはプロセスに存在し、用いられ、またはその他で関連する場合に、これが満たされると考えられる。本発明は、群の正確に１つの構成要素が、与えられた生成物またはプロセスに存在し、用いられ、またはその他で関連する態様を含む。本発明は、群の２つ以上またはすべての構成要素が、与えられた生成物またはプロセスに存在し、用いられ、またはその他で関連する態様を含む。
【０３６４】
さらに、本発明は、１または２以上の列挙された請求項からの１または２以上の制限、要素、句、および説明的用語が、別の請求項に導入されるところの、すべての変形、組み合わせ、および置換を包含する。例えば、別の請求項に従属する任意の請求項は、同じ基本請求項に従属する他の請求項に見出される１または２以上の制限を含むように、変更することができる。要素がリストとして、例えば、マーカッシュグループ形式で提示される場合、要素の各サブグループも開示され、また任意の要素（単数または複数）をグループから除去することができる。一般に、本発明または本発明の側面が、特定の要素および／または特徴を含むと言及される場合、本発明のある態様または本発明の側面は、かかる要素および／または特徴からなるか、基本的にこれからなる。簡潔さの目的のために、これらの態様は本明細書では、この通りの言葉で具体的に記載されていない。用語「含む（comprising）」および「含有する（containing）」は、開かれていることを意図しており、追加の要素またはステップを含めることを可能にすることにも留意されたい。範囲が指定されている場合は、終点も含まれる。さらに、他に指示されない限り、または文脈からおよび当業者の理解から明白でない限り、範囲として表される値は、本発明の異なる態様において記載された範囲内の任意の特定の値または部分範囲の、その範囲の下限の単位の１０分の１をとることができるが、ただし文脈から明らかに他が示される場合を除く。
【０３６５】
この出願は、種々の発行された特許、公開された特許出願、学術論文、および他の刊行物を参照しており、それらはすべて、参照により本明細書に組み込まれる。組み込まれた参考文献と本明細書の間に矛盾がある場合、明細書が支配するものとする。さらに、先行技術に含まれる本発明の任意の特定の態様は、特許請求の範囲のいずれかの１または２以上から、明白に除外されてもよい。かかる態様は、当業者に知られているとみなされるので、除外が明示的にここに記載されていなくても、除外され得る。本発明の任意の特定の態様は、先行技術の存在に関係なく、何らかの理由で、任意の請求項から除外することができる。
【０３６６】
当業者であれば、日常的な実験のみを用いて、本明細書に記載の特定の態様に対する多くの均等物を、認識または確認することができるであろう。本明細書に記載された本態様の範囲は、上記の説明に限定されることを意図せず、むしろ添付の特許請求の範囲に記載されたものである。当業者であれば、以下の特許請求の範囲で定義される本発明の精神または範囲から逸脱することなく、この説明に対する様々な変更および修正を行い得ることを、理解するであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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