(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
0004156799.tif 000020
（式中のＲ１は水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、アルアルコキシ基、アミノ基、脂環式アミノ基または置換基として水酸基またはＣ１−６アルコキシ基を有してもよいモノまたはジＣ１−６アルキルアミノ基であり、Ｒ２は水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、Ｒ３は水素原子またはハロゲン原子であり、Ｒ４およびＲ５は同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基であり、ＡはＣ１−６アルキレン基であり、（Ｒ）が付された炭素原子はＲ配置の炭素原子を表し、（Ｓ）が付された炭素原子はＳ配置の炭素原子を表す）で表されるフェニルアミノアルキルカルボン酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
一般式
0004156799.tif 000021
（式中のＲ１ａは水酸基またはＣ１−６アルコキシ基であり、Ｒ２は水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、Ｒ３は水素原子またはハロゲン原子であり、Ｒ４およびＲ５は同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基であり、ＡはＣ１−６アルキレン基であり、（Ｒ）が付された炭素原子はＲ配置の炭素原子を表し、（Ｓ）が付された炭素原子はＳ配置の炭素原子を表す）で表される請求項１記載のフェニルアミノアルキルカルボン酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
一般式
0004156799.tif 000022
（式中のＲ１は水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、アルアルコキシ基、アミノ基、脂環式アミノ基または置換基として水酸基またはＣ１−６アルコキシ基を有してもよいモノまたはジＣ１−６アルキルアミノ基であり、Ｒ２は水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、Ｒ３、Ｒ４ａおよびＲ５ａは同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素原子またはハロゲン原子であり、ＡはＣ１−６アルキレン基であり、（Ｒ）が付された炭素原子はＲ配置の炭素原子を表し、（Ｓ）が付された炭素原子はＳ配置の炭素原子を表す）で表される請求項１記載のフェニルアミノアルキルカルボン酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
一般式
0004156799.tif 000023
（式中のＲ１ａは水酸基またはＣ１−６アルコキシ基であり、Ｒ２は水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、Ｒ３、Ｒ４ａおよびＲ５ａは同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素原子またはハロゲン原子であり、ＡはＣ１−６アルキレン基であり、（Ｒ）が付された炭素原子はＲ配置の炭素原子を表し、（Ｓ）が付された炭素原子はＳ配置の炭素原子を表す）で表される請求項２または３記載のフェニルアミノアルキルカルボン酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
一般式
0004156799.tif 000024
（式中のＲ１ａは水酸基またはＣ１−６アルコキシ基であり、Ｒ５ｂは水素原子または塩素原子であり、（Ｒ）が付された炭素原子はＲ配置の炭素原子を表し、（Ｓ）が付された炭素原子はＳ配置の炭素原子を表す）で表される請求項４記載のフェニルアミノアルキルカルボン酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
請求項１、２、３、４または５記載のフェニルアミノアルキルカルボン酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項７】
請求項１、２、３、４または５記載のフェニルアミノアルキルカルボン酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するβ３−アドレナリン受容体刺激薬。
【請求項８】
請求項１、２、３、４または５記載のフェニルアミノアルキルカルボン酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、肥満症、高血糖症、腸管運動亢進に起因する疾患、頻尿または尿失禁、うつ病または胆石または胆道運動亢進に起因する疾患の予防または治療剤。
【請求項９】
肥満症、高血糖症、腸管運動亢進に起因する疾患、頻尿または尿失禁、うつ病または胆石または胆道運動亢進に起因する疾患の予防または治療のための医薬組成物の製造のための請求項１、２、３、４または５記載のフェニルアミノアルキルカルボン酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項１０】
医薬組成物の必須成分としての請求項１、２、３、４または５記載のフェニルアミノアルキルカルボン酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用を特徴とする肥満症、高血糖症、腸管運動亢進に起因する疾患、頻尿または尿失禁、うつ病または胆石または胆道運動亢進に起因する疾患の予防または治療のための医薬組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
技  術  分  野
本発明は、医薬品として有用である新規なフェニルアミノアルキルカルボン酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩に関するものである。
背  景  技  術
交感神経のβ−アドレナリン受容体にはβ１、β２およびβ３として分類される３種類のサブタイプが存在し、それらは特定の生体内組織に分布し、特有の機能を有することが知られている。
例えば、β１−アドレナリン受容体は主に心臓に存在し、当該受容体を介する刺激は心拍数の増加、心収縮力の増強を引き起こす。β２−アドレナリン受容体は主に血管、気管支および子宮の平滑筋に存在し、当該受容体を介する刺激はそれぞれ血管および気管支の拡張および子宮収縮の抑制をもたらす。また、β３−アドレナリン受容体は主に脂肪細胞、胆嚢および腸管等に存在し、その他に脳、肝臓、前立腺、胃等にも存在することが知られており、当該受容体を介する刺激により脂肪分解の亢進、腸管運動の抑制、グルコース取り込みの増加、抗うつ作用等が引き起こされることが報告されている（Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ，１８巻，６号，５２９〜５４９ページ（１９９３年）、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２９巻，３６９〜３７５ページ（１９９５年）、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２８９巻，２２３〜２２８ページ（１９９５年）、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，５１巻，２８８〜２９７ページ（１９９５年））。
また、最近、ヒト膀胱にも主としてβ３−アドレナリン受容体が存在し、β３−アドレナリン受容体刺激薬によりヒトの膀胱が弛緩することが報告されている（日本泌尿器科学会雑誌，８８巻，２号，１８３ページ（１９９７年）、ＮＥＵＲＯＵＲＯＬＯＧＹ  ＡＮＤ  ＵＲＯＤＹＮＡＭＩＣＳ，１６巻，５号，３６３〜３６５ページ（１９９７年））。
これまでに多くのβ１−アドレナリン受容体刺激薬およびβ２−アドレナリン受容体刺激薬が開発されており、強心剤、気管支拡張剤および切迫流・早産防止剤等として医療に供されている。
一方、β３−アドレナリン受容体刺激薬は、肥満症、高血糖症、腸管運動亢進に起因する疾患、頻尿・尿失禁、うつ病、胆石または胆道運動亢進に起因する疾患等の予防または治療剤としての有用性が見出されており、これら治療薬の開発に向けての研究が盛んに行われているが、これまでにβ３−アドレナリン受容体刺激薬は上市されるには至っていない（Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ，１８巻，６号，５２９〜５４９ページ（１９９３年）、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２１９巻，１９３〜２０１ページ（１９９２年）等）。
それ故、優れたβ３−アドレナリン受容体刺激作用を有する新規なβ３−アドレナリン受容体刺激薬の開発が大いに望まれている。
より好ましくは、β１および／またはβ２−アドレナリン受容体刺激作用に比し、強力なβ３−アドレナリン受容体刺激作用を有することにより、β１およびβ２−アドレナリン受容体刺激作用に起因する、例えば、心悸亢進、手指の振戦等の副作用が減弱されたより選択性の高い新規なβ３−アドレナリン受容体刺激薬の開発が望まれている。
発  明  の  開  示
本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意研究したところ、ある種のフェニルアミノアルキルカルボン酸誘導体が優れたβ３−アドレナリン受容体刺激作用を有することを見出し、本発明を成すに至った。
即ち、本発明は、一般式
0004156799.tif 000002
（式中のＲ１は水酸基、低級アルコキシ基、アルアルコキシ基、アミノ基、脂環式アミノ基または置換基として水酸基または低級アルコキシ基を有してもよいモノまたはジ低級アルキルアミノ基であり、Ｒ２は水素原子または低級アルキル基であり、Ｒ３は水素原子またはハロゲン原子であり、Ｒ４およびＲ５は同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基であり、Ａは低級アルキレン基であり、（Ｒ）が付された炭素原子はＲ配置の炭素原子を表し、（Ｓ）が付された炭素原子はＳ配置の炭素原子を表す）で表されるフェニルアミノアルキルカルボン酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩に関するものである。
本発明は、前記一般式（Ｉ）で表されるフェニルアミノアルキルカルボン酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物に関するものである。
本発明は、前記一般式（Ｉ）で表されるフェニルアミノアルキルカルボン酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するβ３−アドレナリン受容体刺激薬に関するものである。
本発明は、前記一般式（Ｉ）で表されるフェニルアミノアルキルカルボン酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、肥満症、高血糖症、腸管運動亢進に起因する疾患、頻尿または尿失禁、うつ病、胆石または胆道運動亢進に起因する疾患の予防または治療剤に関するものである。
本発明は、前記一般式（Ｉ）で表されるフェニルアミノアルキルカルボン酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することからなる、肥満症、高血糖症、腸管運動亢進に起因する疾患、頻尿または尿失禁、うつ病、胆石または胆道運動亢進に起因する疾患の予防または治療方法に関するものである。
本発明は、肥満症、高血糖症、腸管運動亢進に起因する疾患、頻尿または尿失禁、うつ病、胆石または胆道運動亢進に起因する疾患の予防または治療のための医薬組成物の製造のための前記一般式（Ｉ）で表されるフェニルアミノアルキルカルボン酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用に関するものである。
本発明は、肥満症、高血糖症、腸管運動亢進に起因する疾患、頻尿または尿失禁、うつ病、胆石または胆道運動亢進に起因する疾患の予防または治療剤としての前記一般式（Ｉ）で表されるフェニルアミノアルキルカルボン酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用に関するものである。
本発明は、医薬組成物の必須成分としての前記一般式（Ｉ）で表されるフェニルアミノアルキルカルボン酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用を特徴とする肥満症、高血糖症、腸管運動亢進に起因する疾患、頻尿または尿失禁、うつ病、胆石または胆道運動亢進に起因する疾患の予防または治療のための医薬組成物の製造方法に関するものである。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物において、低級アルコキシ基とはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルコキシ基をいい、アルアルコキシ基とはフェニル基、ナフチル基等のアリール基を有する前記低級アルコキシ基をいい、低級アルキル基とはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基をいい、脂環式アミノ基とはピペリジノ基、モルホリノ基、１−ピロリジニル基等の環内に酸素原子を含んでいてもよい脂肪族環状アミノ基をいい、ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子をいい、低級アルキレン基とはメチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基等の炭素数１〜６の直鎖状のアルキレン基をいう。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は以下の方法により製造することができる。
例えば、式
0004156799.tif 000003
（式中の（Ｒ）または（Ｓ）が付された炭素原子は前記と同じ意味をもつ）で表されるアミノ化合物と、一般式
0004156799.tif 000004
（式中のＲ６は保護基を有するカルボキシル基であり、Ｘは脱離基であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＡは前記と同じ意味をもつ）で表されるアルキル化剤をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミノ等の塩基の存在下または非存在下にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中で反応させた後、所望により、常法に従いカルボキシル基の保護基の除去または常法に従いアンモニア、置換基として水酸基または低級アルコキシ基を有していてもよいモノまたはジ低級アルキルアミノまたは脂環式アミノを用いてアミド化反応を行うことにより製造することができる。
前記製造方法において出発原料として用いられる前記式（ＩＩ）で表されるアミノ化合物は、市販のエナンチオマー混合物を常法に従い光学分割するか、文献記載の方法等により製造することができる（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０巻，７号，９７８〜９８１ページ（１９７７年））。
前記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は、一般式
0004156799.tif 000005
（式中のＸ１は水酸基、塩素原子または臭素原子であり、Ｒ４およびＲ５は前記と同じ意味をもつ）で表されるアミノ化合物を、一般式
Ｘ−Ａ−Ｒ６    （Ｖ）
（式中のＸ２は塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子原子であり、Ｒ６およびＡは前記と同じ意味をもつ）で表されるアルキル化剤を用い、炭酸カリウム等の塩基の存在下にＮ−アルキル化した後、所望により、常法に従いベンゼン環のハロゲン化および／または生成した第二級アミノ基のアルキル化を行い、一般式
（式中のＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＡおよびＸ１は前記と同じ意味をもつ）で表される
0004156799.tif 000006
化合物を得た後、Ｘ１が水酸基の場合は、常法に従い水酸基を脱離基に変換することにより製造することができる。
前記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物のうち、一般式
0004156799.tif 000007
（式中のＲ３ａはハロゲン原子であり、Ｒ２、Ｒ６、ＡおよびＸは前記と同じ意味をもつ）で表される化合物は、一般式
0004156799.tif 000008
（式中のＲ３ａは前記と同じ意味をもつ）で表されるフェネチルアルコール誘導体のアミノ基および水酸基を、常法に従いそれぞれトリフルオロアセチル基およびテトラヒドロピラニル基で保護して得られた、一般式
0004156799.tif 000009
（式中のＲ３ａは前記と同じ意味をもつ）で表される化合物を水素化ナトリウム等の塩基の存在下に前記一般式（Ｖ）のアルキル化剤を用いてＮ−アルキル化し、アミノ基および水酸基の保護基を除去した後、所望により、生成した第二級アミノ基を常法に従いアルキル化し、一般式
0004156799.tif 000010
（式中のＲ２、Ｒ３ａ、Ｒ６およびＡは前記と同じ意味をもつ）で表される化合物を得た後、水酸基を常法に従い脱離基に変換することにより製造することができる。
前記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物のうち、一般式
0004156799.tif 000011
（式中のＲ４ｂはハロゲン原子であり、Ｒ５ａは水素原子またはハロゲン原子であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、ＡおよびＸは前記と同じ意味をもつ）で表される化合物は、一般式
0004156799.tif 000012
（式中のＲ４ｂは前記と同じ意味をもつ）で表されるフェネチルアルコール誘導体の水酸基を常法に従い脱離基に変換し、ニトロ基を常法に従い還元してアミノ基とした後、炭酸カリウム等の塩基の存在下に、前記一般式（Ｖ）で表されるアルキル化剤を用いてＮ−アルキル化し、一般式
0004156799.tif 000013
（式中のＲ４ｂ、Ｒ６、ＡおよびＸは前記と同じ意味をもつ）で表される化合物を得た後、所望により、常法に従いベンゼン環のハロゲン化および／または生成した第二級アミノ基のＮ−アルキル化を行うことにより製造することができる。
前記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（Ｘ）で表される化合物は市販の試薬から常法に従い製造するか文献記載の方法等により製造することができる（Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ，，ＩＩＩ，１８３〜１８４ページ（１９５５年）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１５巻，５号，４９０〜４９３ページ（１９７２年）、特公昭４７−４５７４７号公報、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２８巻，１２号，１８２８〜１８３２ページ（１９８５年）、Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，６４巻，１６８８〜１７０３ページ（１９８１年）等）。
前記製造方法において保護基を有するカルボキシル基とはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルコキシ基を有するエステル基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基等の１または２個の炭素数１〜６のアルキル基を有していてもよいアミノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基等の脂環式アミノ基を有するアミド基をいい、脱離基とはｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のＮ−アルキル化反応において一般的に用いられる脱離基をいう。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるフェニルアミノアルキルカルボン酸誘導体は、常法に従いその薬理学的に許容される塩とすることができる。このような塩としては塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の無機塩基との塩を挙げることができる。
前記製造方法により得られる本発明の化合物およびそれらの塩は、慣用の分離手段である分別再結晶法、カラムクロマトグラフィーを用いた精製方法、溶媒抽出法等により単離精製することができる。
本発明の化合物には水やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物およびその薬理学的に許容される塩は、優れたβ３−アドレナリン受容体刺激作用を有しており、肥満症、高血糖症、腸管運動亢進に起因する疾患、頻尿または尿失禁、うつ病、胆石または胆道運動亢進に起因する疾患の予防または治療剤等の医薬品として非常に有用な化合物である。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物において置換基Ｒ１は水酸基または低級アルコキシ基が好ましく、置換基Ｒ４およびＲ５がそれぞれ水酸基またはハロゲン原子である化合物が好ましい。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物において、例えば、一般式
0004156799.tif 000014
（式中のＲ１ａは水酸基または低級アルコキシ基であり、Ｒ４ａおよびＲ５ａは同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素原子またはハロゲン原子であり、Ｒ２、Ｒ３、（Ｒ）が付された炭素原子および（Ｓ）が付された炭素原子は前記と同じ意味をもつ）で表される化合物は、β１および／またはβ２−アドレナリン受容体刺激作用に比し、非常に強力なβ３−アドレナリン受容体刺激作用を有しており、β１および／またはβ２−アドレナリン受容体刺激作用による副作用がより軽減されるため好ましい。
特に、一般式
0004156799.tif 000015
（式中のＲ５ｂは水素原子または塩素原子であり、Ｒ１ａ、（Ｒ）が付された炭素原子および（Ｓ）が付された炭素原子は前記と同じ意味をもつ）で表される化合物が好ましい。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるフェニルアミノアルキルカルボン酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩を実際の治療に用いる場合、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤等として経口的または非経口的に投与される。これらの医薬品製剤は一般的に用いられる製剤用の担体、賦形剤等を用いて、通常行われる製剤学的方法により調製することができる。
その投与量は対象となる患者の年齢、性別、体重、症状の度合いにより適宜決定されるが、経口投与の場合、概ね成人１日当たり１〜１０００ｍｇ、非経口投与の場合、概ね成人１日当たり０．０１〜１００ｍｇの範囲内で１回または数回に分けて投与される。
発明を実施するための最良の形態
本発明の内容を以下の参考例、実施例および試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。
参考例１
４−（２−ブロモエチル）アニリン臭化水素酸塩
４−アミノフェネチルアルコール（２５ｇ）に４８％臭化水素酸（２５０ｍｌ）を加え、混合物を加熱還流下に４時間撹拌した。冷後、析出物をろ取し、４−（２−ブロモエチル）アニリン臭化水素酸塩（３０．３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），９．７０（２Ｈ，ｂｒ）
参考例２
Ｎ−〔４−（２−ブロモエチル）フェニル〕アミノ酢酸エチル
４−（２−ブロモエチル）アニリン臭化水素酸塩（９．１５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６５ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（４．９５ｇ）とブロモ酢酸エチル（３．９７ｍｌ）を加え、混合物を室温下に３６時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、析出物をろ取し、Ｎ−〔４−（２−ブロモエチル）フェニル〕アミノ酢酸エチル（８．３９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．８８（２Ｈ，ｓ），４．１５−４．３５（２Ｈ，ｍ），６．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
参考例３
２−〔〔４−（２−ブロモエチル）フェニル〕アミノ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
２−ブロモ―Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを用い、参考例２と同様の方法により２−〔〔４−（２−ブロモエチル）フェニル〕アミノ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：２．９５−３．１０（８Ｈ，ｍ），３．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．８４（２Ｈ，ｓ），４．８７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
参考例４
Ｎ−〔４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル〕アミノ酢酸エチル
４−アミノフェネチルアルコール（２５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（３０ｇ）とブロモ酢酸エチル（２４ｍｌ）を加え、混合物を室温下に１６時間撹拌した。反応混合物にジエチルアミノ（３８ｍｌ）を加え１時間撹拌後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留物にジエチルエーテルを加え、不溶物をろ去し、ろ液を１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去し、Ｎ−〔４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル〕アミノ酢酸エチル（３５．５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２０−１．４０（４Ｈ，ｍ），２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．７５−３．８５（２Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．１５−４．３０（３Ｈ，ｍ），６．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
参考例５
４−〔４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル〕アミノ〕酪酸エチル
４−ブロモ酪酸エチルを用い、参考例４と同様の方法により４−〔〔４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル〕アミノ〕酪酸エチルを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４６（１Ｈ，ｂｒ），１．８５−２．００（２Ｈ，ｍ），２．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．６５（１Ｈ，ｂｒ），３．７０−３．８５（２Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
参考例６
Ｎ−〔２，６−ジブロモ−４−（２−ブロモエチル）フェニル〕アミノ酢酸エチル
Ｎ−〔４−（２−ブロモエチル）フェニル〕アミノ酢酸エチル（５１６ｍｇ）のアセトニトリル（３．６ｍｌ）溶液に、氷冷撹拌下、濃塩酸（１５０μｌ）とＮ−ブロモこはく酸イミド（６４１ｍｇ）を加え、混合物を１時間撹拌した。反応混合物にエタノール（３．６ｍｌ）を加え氷冷下に３０分間撹拌し、更に反応混合物に０．４モル濃度チオ硫酸ナトリウム水溶液（９．００ｍｌ）を加え、氷冷下に１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製し、Ｎ−〔２，６−ジブロモ−４−（２−ブロモエチル）フェニル〕アミノ酢酸エチル（８４２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｓ）
参考例７
Ｎ−〔２−ブロモ−４−（２−ブロモエチル）フェニル〕アミノ酢酸エチル
Ｎ−〔４−（２−ブロモエチル）フェニル〕アミノ酢酸エチルに対し、Ｎ−ブロモこはく酸イミドと０．４モル濃度チオ硫酸ナトリウム水溶液をそれぞれ１モル当量用い、参考例６と同様の方法によりＮ−〔２−ブロモ−４−（２−ブロモエチル）フェニル〕アミノ酢酸エチルを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．９３（２Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．９０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
参考例８
Ｎ−〔４−（２−ブロモエル）−２−ヨードフェニル〕アミノ酢酸エチル
Ｎ−〔４−（２−ブロモエチル）フェニル〕アミノ酢酸エチル（５８０ｍｇ）のアセトニトリル（４．０５ｍｌ）溶液に、氷冷撹拌下、濃塩酸（１６９μｌ）とＮ−ヨードこはく酸イミド（９１２ｍｇ）を加え、混合物を１時間撹拌した。反応混合物にエタノール（４．０ｍｌ）を加え、氷冷下に４５分間撹拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム（６４０ｍｇ）の水（２０ｍｌ）溶液を加え、氷冷下に１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈後、酢酸エチルで抽出し、抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）で精製し、Ｎ−〔４−（２−ブロモエチル）−２−ヨードフェニル〕アミノ酢酸エチル（４４９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．７５−４．８５（１Ｈ，ｍ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）
参考例９
２−〔〔４−（２−ブロモエチル）−２，６−ジクロロフェニル〕アミノ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
２−〔〔４−（２−ブロモエチルフェニル〕アミノ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．１３ｇ）のアセトニトリル（１１，３ｍｌ）溶液に、氷冷撹拌下、濃塩酸（３３１μｌ）とＮ−クロロこはく酸イミド（１．０６ｇ）を加え、混合物を１時間撹拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム（１．２６ｇ）の水（２０ｍｌ）溶液を加え、氷冷下に３０分間撹拌した。反応混合物を水で希釈後、酢酸エチルで抽出し、抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、２−〔〔４−（２−ブロモエチル）−２，６−ジクロロフェニル〕アミノ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（７９５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：２．９５−３．０５（８Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），５．６５−５．７５（１Ｈ，ｍ），７．０８（２Ｈ，ｓ）
参考例１０
Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル〕アミノ酢酸エチル
Ｎ−〔４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル〕アミノ酢酸エチル（１．０ｇ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液に、濃塩酸（３７３μｌ）とエタノール（３．０ｍｌ）を室温撹拌下に加え、ｔｅｒｔ−ブチルハイポクロライト（１．０４ｍｌ）の塩化メチレン（６ｍｌ）溶液を氷冷撹拌下に１０分間かけて滴下し、混合物を１０分間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後、得られた残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−フェニル〕アミノ酸酸エチル（６９５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｓ）
参考例１１
４−〔〔２，６−ジクロロ−４−（２−ヒドロキシエチルフェニル〕アミノ〕酪酸エチル
４−〔〔４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル〕アミノ〕酪酸エチルを用い、参考例１０と同様の方法により４−〔〔２，６−ジクロロ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル〕アミノ〕酪酸エチルを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４４（１Ｈ，ｂｒ），１．８５−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７５−３．９５（３Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｓ）
参考例１２
Ｎ−〔４−（２−ヒドロキシエチルフェニル〕−Ｎ−メチルアミノ酢酸エチル
Ｎ−〔４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル〕アミノ酢酸エチル（１．１５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（１．１７ｇ）とヨウ化メチル（４２０μｌ）を加え、混合物を室温下に９時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下に留去後、得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／ジエチルエーテル＝１０／１）で精製し、Ｎ−〔４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル〕−Ｎ−メチルアミノ酢酸エチル（８２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５１（１Ｈ，ｂｒ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．０４（２Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
参考例１３
Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル〕−Ｎ−メチルアミノ酢酸エチル
対応するアミノ酢酸エチル誘導体を用い、参考例１２と同様の方法によりＮ−〔２，６−ジクロロ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル〕−Ｎ−メチルアミノ酢酸エチルを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４１（１Ｈ，ｂｒ），２．７０−２．８０（２Ｈ，ｍ），２．９４（３Ｈ，ｓ），３．８０−３．９０（４Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１０−７．２０（２Ｈ，ｍ）
参考例１４
Ｎ−〔２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル〕アミノ酢酸エチル
４−アミノ−３−クロロフェネチルアルコール（９５０ｍｇ）とトリエチルアミン（２．３ｍｌ）のテトラヒドロフラン（５．５ｍｌ）溶液に、氷冷撹拌下、無水トリフルオロ酢酸（１．６ｍｌ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍｌ）溶液を加え、混合物を１０分間撹拌した。反応混合物にメタノール（２．０ｍｌ）を加え、５分間撹拌した後、１規定塩酸（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去し、２’−クロロ−４’−（２−ヒドロキシエチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアニリド（１．４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８ｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｂｒ）
２’−クロロ−４’−（２−ヒドロキシエチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアニリド（１．４ｇ）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．４ｍｌ）の塩化メチレン（１５ｍｌ）溶液にｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１４ｍｇ）を加え、混合物を加熱還流下に１時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後、残留物を酢酸エチルに溶かし、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／ジエチルエーテル＝３／１）で精製し、２’−クロロ−４’−〔２−（（ＲＳ）−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル〕−２，２，２−トリフルオロアセトアニリド（１．４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．４０−１．９０（６Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．４０−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．６０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．８，６．７Ｈｚ），３．６５−３．８０（１Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．８，６．７Ｈｚ），４．５５−４．６０（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｂｒ）
２’−クロロ−４’−〔２−（（ＲＳ）−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル〕−２，２，２−トリフルオロアセトアニリド（３５２ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液に、氷冷撹拌下、水素化ナトリウム（４８ｍｇ）を加え、混合物を室温下に３０分間撹拌した後、ブロモ酢酸エチル（１３３μｌ）を加え、１６時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、混合物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／ジエチルエーテル＝２／１）で精製し、Ｎ−〔２−クロロ−４−〔２−（（ＲＳ）−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル〕フェニル〕−Ｎ−トリフルオロアセチルアミノ酢酸エチル（２５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４０−１．８５（６Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．４０−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．５５−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），３．９０−４．００（１Ｈ，ｍ），４．１５−４．３０（２Ｈ，ｍ），４．５５−４．６５（１Ｈ，ｍ），４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），７．１５−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔２−（（ＲＳ）−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル〕フェニル〕−Ｎ−トリフルオロアセチルアミノ酢酸エチル（８３０ｍｇ）とｐ−トルエンスルホン酸一水和物（８０ｍｇ）のエタノール（９．０ｍｌ）溶液を４０℃で２時間撹拌した。反応混合物に炭酸カリウム（３１４ｍｇ）を加え、混合物を加熱還流下に５時間撹拌した後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、Ｎ−〔２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル〕アミノ酢酸エチル（３１５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．７５−３．８５（２Ｈ，ｍ），３．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．８０−４．９０（１Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
参考例１５
Ｎ−〔２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル〕−Ｎ−メチルアミノ酢酸エチル
対応するアミノ酢酸エチル誘導体を用い、参考例１２と同様の方法によりＮ−〔２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル〕Ｎ−メチルアミノ酢酸エチルを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３５−１．５０（１Ｈ，ｍ），２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．９７（３Ｈ，ｓ），３．７５−３．９０（２Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）
参考例１６
Ｎ−〔４−（２−ブロモエチル）−２，６−ジクロロフェニル〕アミノ酢酸エチル
Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル〕アミノ酢酸エチル（６５０ｍｇ）とトリフェニルホスフィン（７００ｍｇ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液に、氷冷撹拌下、四臭化炭素（８８６ｍｇ）を加え、混合物を１時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で粗精製し、更にシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／塩化メチレン＝１／１）で精製し、Ｎ−〔４−（２−ブロモエチル−２，６−ジクロロフェニル〕アミノ酢酸エチル（７０８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．８０−４．９０（１Ｈ，ｍ），７．１０（２Ｈ，ｓ）
参考例１７
対応するヒドロキシエチル誘導体を用い、参考例１６と同様の方法により以下の化合物を得た。
Ｎ−〔４−（２−ブロモエチル）フェニル〕アミノ酢酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．８８（２Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
Ｎ−〔４−（２−ブロモエチル）フェニル〕−Ｎ−メチルアミノ酢酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．００−３．１０（５Ｈ，ｍ），３．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．０４（２Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
Ｎ−〔４−（２−ブロモエチル）−２−クロロフェニル〕アミノ酢酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．８５−４．９５（１Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
Ｎ−〔４−（２−ブロモエチル）−２−クロロフェニル〕−Ｎ−メチルアミノ酢酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．９７（３Ｈ，ｓ），３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．９７（２Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
Ｎ−〔４−（２−ブロモエチル）−２，６−ジクロロフェニル〕−Ｎ−メチルアミノ酢酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．９５（３Ｈ，ｓ），３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．８８（２Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｓ）
４−〔〔４−（２−ブロモエチル）−２，６−ジクロロフェニル〕アミノ〕酪酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．８５−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．３０−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．９３（１Ｈ，ｂｒ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｓ）
参考例１８
Ｎ−〔４−（２−ブロモエチル）−３−クロロフェニル〕アミノ酢酸エチル
２−クロロ−４−ニトロフェネチルアルコール（１．１７ｇ）の塩化メチレン（１５ｍｌ）溶液に、室温撹拌下、四臭化炭素（２．１２ｇ）とトリフェニルホスフィン（１．６７ｇ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。減圧下に溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）で精製し、１−（２−ブロモエチル）−２−クロロ−４−ニトロベンゼン（１．３０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：３．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
１−（２−ブロモエチル）−２−クロロ−４−ニトロベンゼン（１．２４ｇ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に、２規定塩酸（７．０ｍｌ）と鉄粉（７８５ｍｇ）を加え、混合物を加熱還流下に５０分間撹拌した。不溶物をろ去した後、ろ液を２規定水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とし、塩化メチレンで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶かし、炭酸カリウム（６４７ｍｇ）とブロモ酢酸エチル（５２０μｌ）を加え、室温下に１４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテル／酢酸エチル（３／１）混液で抽出し、抽出物を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、Ｎ−〔４−（２−ブロモエチル）３−クロロフェニル〕アミノ酢酸エチル（４２６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．００−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．４５−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３４（１Ｈ，ｂｒ），６．４０−６．５０（１Ｈ，ｍ），６．５５−６．６５（１Ｈ，ｍ），７．００−７．１０（１Ｈ，ｍ）
参考例１９
Ｎ−〔４−（２−ブロモエチル）−２，３−ジクロロフェニル〕アミノ酢酸エチル
Ｎ−〔４−（２−ブロモエチル）−２，５−ジクロロフェニル〕アミノ酢酸エチル
Ｎ−〔４−（２−ブロモエチル）−３−クロロフェニル〕アミノ酢酸エチル（７９ｍｇ）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液に、氷冷撹拌下、ｔｅｒｔ−ブチルハイポクロライト（３１μｌ）を加え、混合物を室温下に６時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１５／１）で精製し、高極性位置異性体のＮ−〔４−（２−ブロモエチル）−２，３−ジクロロフェニル〕アミノ酢酸エチル（３１ｍｇ）および低極性位置異性体のＮ−〔４−（２−ブロモエチル）−２，５−ジクロロフェニル〕アミノ酢酸エチル（３４ｍｇ）を得た。
Ｎ−〔４−（２−ブロモエチル）−２，３−ジクロロフェニル〕アミノ酢酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．０５−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｂｒ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
Ｎ−〔４−（２−ブロモエチル）−２，５−ジクロロフェニル〕アミノ酢酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．００−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．４５−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．９５（１Ｈ，ｂｒ），６．５３（１Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｓ）
参考例２０
Ｎ−〔４−（２−ブロモエチル）−２，３，６−トリクロロフェニル〕アミノ酢酸エチル
Ｎ−〔４−（２−ブロモエチル）−３−クロロフェニル〕アミノ酢酸エチル（５１３ｍｇ）の塩化メチレン（４ｍｌ）溶液に、氷冷撹拌下、ｔｅｒｔ−ブチルハイポクロライト（３７０μｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。減圧下に溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、Ｎ−〔４−（２−ブロモエチル）−２，３，６−トリクロロフェニル〕アミノ酢酸エチル（４５３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｂｒ），７．１７（１Ｈ，ｓ）
参考例２１
Ｎ−〔４−（２−ブロモエチル）−２，５−ジメチルフェニル〕アミノ酢酸エチル
２，５−ジメチルアニリン（５．３０ｇ）と４−ジメチルアミノピリジン（６．４１ｇ）の塩化メチレン（９０ｍｌ）溶液に、氷冷撹拌下、無水酢酸（４．１３ｍｌ）を加え、混合物を４時間撹拌した。反応混合物を１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去し、２’，５’−ジメチルアセトアニリド（６．０９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：２．２０（３Ｈ，ｓ），２．２１（３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），６．８０−７．００（２Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｓ）
塩化アルミニウム（１３．４ｇ）の二硫化炭素（６８ｍｌ）懸濁液に、氷冷撹拌下、ブロモアセチルブロミド（８．８ｍｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。撹拌下、混合物に２’，５’−ジメチルアセトアニリド（５．５７ｇ）を加え、加熱還流下に１２時間撹拌した。冷後、反応混合物を氷水中に注ぎ、生じた沈殿物をろ取し、水洗した。ろ物を酢酸エチルに溶かし、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物をジエチルエーテルで洗浄し、４’−（２−ブロモアセチル）−２’，５’−ジメチルアセトアニリド（５．６５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：２．２４（３Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．５２（３Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｂｒ），７．５３（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｂｒ）
４’−（２−ブロモアセチル）−２’，５’−ジメチルアセトアニリド（４．５７ｇ）のエタノール（８０ｍｌ）溶液に、氷冷撹拌下、水素化ホウ素ナトリウム（６０８ｍｇ）を加え、混合物を１時間撹拌した。反応混合物に酢酸（３．７ｍｌ）及び水（２００ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物をテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）に溶かし、氷冷撹拌下に５規定水酸化ナトリウム水溶液（６．４ｍｌ）を加え、室温下に３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出物を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物にジエチルエーテルを加え、不溶物をろ取し、２’，５’−ジメチル−４’−オキシラニルアセトアニリド（１．７２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：２．２０（６Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．６０−２．７０（１Ｈ，ｍ），３．１０−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．９０−４．００（１Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｂｒ），７．００（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｓ）
２’，５’−ジメチル−４’−オキシラニルアセトアニリド（１．６１ｇ）および１０％パラジウム炭素（１３ｍｇ）をエタノール（９０ｍｌ）に懸濁させ、混合物を室温、水素雰囲気下に２．５時間撹拌した。不容物をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮後、残留物に６規定塩酸（１５ｍｌ）を加え、混合物を加熱還流下に２時間撹拌した。冷後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで洗浄した後、５規定水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物を４８％臭化水素酸（１０ｍｌ）に溶かし、溶液を１２０℃で３．５時間撹拌した。反応混合物を氷冷撹拌下、飽和炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍｌ）に溶かし、室温撹拌下、溶液に炭酸カリウム（１．６１ｇ）及びブロモ酢酸エチル（７８５μｌ）を加え、１５．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、Ｎ−〔４−（２−ブロモエチル）−２，５−ジメチルフェニル〕アミノ酢酸エチル（５９２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．２６（３Ｈ，ｓ），３．００−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．０５−４．１５（１Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｓ）
実施例１
Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェニル〕アミノ酢酸エチル（化合物１）
（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン−１−オール（４９５ｍｇ）とＮ−〔４−（２−ブロモエチル）−２，６−ジクロロフェニル〕アミノ酢酸エチル（７００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミノ（３４３μｌ）を加え、混合物を７０℃で７時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をアミノプロピル化シリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／エタノール＝２０／１）で精製し、Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェニル〕アミノ酢酸エチル（５１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５５−３．０５（５Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
実施例２
Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェニル〕アミノ酢酸エチル塩酸塩（化合物２）
Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェニル〕アミノ酢酸エチル（８７ｍｇ）の酢酸エチル（２．０ｍｌ）溶液に、室温撹拌下、２．６モル濃度塩化水素ジエチルエーテル溶液（２．０ｍｌ）を加え、生じた析出物をろ取し、Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェニル〕アミノ酢酸エチル塩酸塩（８１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．８５−３．００（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．４０（３Ｈ，ｍ），４．０８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｓ），５．０５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．３５（１Ｈ，ｂｒ），５．９４（ＩＨ，ｂｒ  ｓ），６．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｓ），８．７０（２Ｈ，ｂｒ），９．３９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
比旋光度：［α］Ｄ３０＝−６．３°（ｃ＝０．６７，メタノール）
実施例３
対応するアミノ酢酸誘導体を用い、実施例１または実施例１〜２と同様の方法により以下の化合物を得た。
Ｎ−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェニル〕アミノ酢酸エチル臭化水素酸塩（化合物３）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．０５−３．４０（３Ｈ，ｍ），３．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．９０−６．００（２Ｈ，ｍ），６．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．４７（２Ｈ，ｂｒ），９．３８（１Ｈ，ｓ）
４−〔〔２，６−ジクロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェニル〕アミノ〕酪酸エチル（化合物４）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．８０−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．５０−２．９５（５Ｈ，ｍ），３．２５−３．３５（２Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｓ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェニル〕アミノ酢酸エチル（化合物５）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５５−３．００（５Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
Ｎ−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェニル〕−Ｎ−メチルアミノ酢酸エチル（化合物６）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４５−２．７５（４Ｈ，ｍ），２．８０−２．９０（１Ｈ，ｍ），３．０２（３Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェニル〕−Ｎ−メチルアミノ酢酸エチル（化合物７）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．７５−３．２０（６Ｈ，ｍ），３．８７（２Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｓ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェニル〕−Ｎ−メチルアミノ酢酸エチル（化合物８）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５０−２．９５（８Ｈ，ｍ），３．９０（２Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．００−７．１０（４Ｈ，ｍ）
Ｎ−〔２，３−ジクロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェニル〕アミノ酢酸エチル（化合物９）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．６０−２．９０（５Ｈ，ｍ），４．０１（２Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
Ｎ−〔２，５−ジクロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル］フェニル〕アミノ酢酸エチル（化合物１０）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．６０−２．９０（５Ｈ，ｍ），３．９９（２Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｓ），６．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．００−７．１５（３Ｈ，ｍ）
Ｎ−〔２，３，６−トリクロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェニル〕アミノ酸エチル（化合物１１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．６５−２．９５（５Ｈ，ｍ），４．１０−４．２５（４Ｈ，ｍ），４．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｓ）
Ｎ−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−２，５−ジメチルフェニル〕アミノ酢酸エチル（化合物１２）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．１０（３Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．５５−２．９５（５Ｈ，ｍ），３．９０−４．１０（３Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．２２（１Ｈ，ｓ），６．６０−６．７０（３Ｈ，ｍ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
Ｎ−〔２−ブロモ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェニル〕アミノ酢酸エチル（化合物１３）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：０．７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．１５−１．３０（４Ｈ，ｍ），２．２０−２．７５（５Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３５−４．４５（１Ｈ，ｍ），４．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），５．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），９．１３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
比旋光度：［α］Ｄ２９＝−７．１°（ｃ＝０．６５，メタノール）
Ｎ−〔２，６−ジブロモ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェニル〕アミノ酢酸エチル（化合物１４）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：０．７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２０−１．３５（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．８０（５Ｈ，ｍ），４．０５−４．２０（４Ｈ，ｍ），４．３５−４．４．５（１Ｈ，ｍ），４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），４．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｓ），９．１３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
比旋光度：［α］Ｄ２９＝−４．３°（ｃ＝０．４７，メタノール）
Ｎ−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−２−ヨードフェニル〕アミノ酢酸エチル（化合物１５）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５５−３．００（６Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．６５−４．７５（１Ｈ，ｍ），６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９０−７．００（１Ｈ，ｍ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）
比旋光度：［α］Ｄ２９＝−６．１°（ｃ＝０．５６，メタノール）
２−〔〔２，６−ジクロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェニル〕アミノ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド塩酸塩（化合物１６）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．８５−３．００（８Ｈ，ｍ），３．１０−３．４０（３Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｓ），５．０４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．９５（１Ｈ，ｂｒ），６．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｓ），８．７０（２Ｈ，ｂｒ），９．４０（１Ｈ，ｂｒ）
比旋光度：［α］Ｄ３１＝−５．３°（ｃ＝０．６０，メタノール）
実施例４
Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェニル〕アミノ酢酸（化合物１７）
Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェニル〕アミノ酢酸エチル（５００ｍｇ）を１規定水酸化ナトリウム水溶液（５．０ｍｌ）に溶かし、室温下に１時間撹拌した。反応混合物に氷冷撹拌下、１規定塩酸（５．０ｍｌ）を加え、生じた沈殿物をろ取し、Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェニル〕アミノ酢酸（４６４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．６５−２．８０（２Ｈ，ｍ），２．９５−３．２０（３Ｈ，ｍ），３．７６（２Ｈ，ｓ），４．９３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．５５（１Ｈ，ｂｒ），６．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｓ）
比旋光度：［α］Ｄ３０＝−３．５°（ｃ＝１．００，酢酸）
実施例５
対応するエステル誘導体を用い、実施例４と同様の方法により以下の化合物を得た。
Ｎ−〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェニル〕アミノ酢酸（化合物１８）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．５０−３．２０（５Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｓ），４．８６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
比旋光度：［α］Ｄ２５＝−６．７°（ｃ＝０．７５，酢酸）
４−〔〔２，６−ジクロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェニル〕アミノ〕酪酸（化合物１９）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：０．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．６０−１．７５（２Ｈ，ｍ），２．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．４５−２．８５（５Ｈ，ｍ），３．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．４０−４．６０（２Ｈ，ｍ），６．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｓ）
比旋光度：［α］Ｄ２５＝−３．３°（ｃ＝０．６０，酢酸）
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェニル〕アミノ酢酸（化合物２０）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．６０−２．８０（２Ｈ，ｍ），２．９０−３．２０（３Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｓ），４．９５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．３５（１Ｈ，ｂｒ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ），７．０５−７．２０（３Ｈ，ｍ）
比旋光度：［α］Ｄ３０＝−６．７°（ｃ＝１．００，酢酸）
Ｎ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェニル〕−Ｎ−メチルアミノ酢酸（化合物２１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．０３（３Ｈ，ｓ），３．１０−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．８６（２Ｈ，ｓ），４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
比旋光度：［α］Ｄ２５＝−６．９°（ｃ＝０．９６，酢酸）
Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェニル〕−Ｎ−メチルアミノ酢酸（化合物２２）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＮＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：０．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．３０−２．９５（８Ｈ，ｍ），３．７６（２Ｈ，ｓ），４．６４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｓ）
比旋光度：［α］Ｄ３２＝−５．９°（ｃ＝０．５４，メタノール）
Ｎ−〔２−クロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェニル〕−Ｎ−メチルアミノ酢酸（化合物２３）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．６５−２．９０（５Ｈ，ｍ），２．８９（３Ｈ，ｓ），３．６０−３．７０（２Ｈ，ｍ），４．５６（１Ｈ，ｂｒ），６．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ），６．９５−７．０５（４Ｈ，ｍ）
比旋光度：［α］Ｄ２５＝−４．５°（ｃ＝０．７５，酢酸）
Ｎ−〔２，３−ジクロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェニル〕アミノ酢酸（化合物２４）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．７５−３．２５（５Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｓ），４．９０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．６２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
比旋光度：［α］Ｄ２５＝−４．３°（ｃ＝０．４７，酢酸）
Ｎ−〔２，５−ジクロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェニル〕アミノ酢酸（化合物２５）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．６５−３．２５（５Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｓ），４．９３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．５８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．５３（１Ｈ，ｓ），６．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｓ），９．３０（１Ｈ，ｂｒ）
比旋光度：［α］Ｄ２５＝−３．４°（ｃ＝０．８３，酢酸）
Ｎ−〔２，３，６−トリクロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェニル〕アミノ酢酸（化合物２６）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．７５−３．２０（５Ｈ，ｍ），３．７０−３．９０（２Ｈ，ｍ），４．９２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．７２（１Ｈ，ｂｒ），６．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｓ），９．２５（１Ｈ，ｂｒ）
比旋光度：［α］Ｄ２５＝−２．０°（ｃ＝０．６０，酢酸）
Ｎ−〔〔４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−２，５−ジメチルフェニル〕アミノ酸酸（化合物２７）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．７５−３．１０（４Ｈ，ｍ），３．２０−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．７７（２Ｈ，ｓ），５．０２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．２１（１Ｈ，ｓ），６．６５−６．８５（３Ｈ，ｍ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），９．４０（２Ｈ，ｂｒ）
比旋光度：［α］Ｄ３２＝−６．９°（ｃ＝０．２９，メタノール）
Ｎ−〔２−ブロモ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェニル〕アミノ酢酸（化合物２８）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．７０−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．００−３．４０（３Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｓ），４．９３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．３６（１Ｈ，ｂｒ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）
比旋光度：［α］Ｄ２７＝−４．７°（ｃ＝０．５１，酢酸）
Ｎ−〔２，６−ジブロモ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェニル〕アミノ酸酸（化合物２９）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．６５−３．２０（５Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｓ），４．７５−４．９０（１Ｈ，ｍ），５．４０（１Ｈ，ｂｒ），６．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｓ）
比旋光度：［α］Ｄ２９＝−３．４°（ｃ＝１．２９，酢酸）
Ｎ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕−２−ヨードフェニル〕アミノ酢酸（化合物３０）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．７０−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．００−３．２５（３Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｓ），４．９３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．１５（１Ｈ，ｂｒ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．００−７．１０（１Ｈ，ｍ），７，１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）
比旋光度：［α］Ｄ２７＝−４．７°（ｃ＝０．５１，酢酸）
実施例６
２−〔〔２，６−ジクロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェニル〕アミノ〕−Ｎ−（２−メトキシエチル）アセトアミド（化合物３１）
Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェニル〕アミノ酢酸エチル（４４．３ｍｇ）を２−メトキシエチルアミン（８８６μｌ）に溶かし、８０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後、得られた残留物をアミノプロピル化シリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１０／１）で精製し、２−〔〔２，６−ジクロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェニル〕アミノ〕−Ｎ−（２−メトキシエチル）アセトアミド（２７．７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：０．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．１５−１．３５（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．８０（５Ｈ，ｍ），３．１５−３．４０（７Ｈ，ｍ），３．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．３５−４．４５（１Ｈ，ｍ），４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），５．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），６．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｓ），８．０５−８．１５（１Ｈ，ｍ），９．１５（１Ｈ，ｂｒ）
実施例７
４−〔２−〔〔２，６−ジクロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェニル］アミノ〕アセチル〕モルホリン（化合物３２）
２−メトキシエチルアミンの代わりにモルホリンを用い、実施例６と同様の方法により４−〔２−〔〔２，６−ジクロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェニル〕アミノ〕アセチル〕モルホリンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．５５−３．００（６Ｈ，ｍ），３．４０−３．４５（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．８０（７Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．４０−５．５０（１Ｈ，ｍ），６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｓ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
比旋光度：［α］Ｄ３０＝＋４．４°（ｃ＝１．０１，ＤＭＳＯ）
試験例１
β３−アドレナリン受容体刺激作用測定試験
雄性フェレット（体重１１００〜１４００ｇ）の膀胱を摘出し、長さ約１０ｍｍ、幅約２ｍｍの膀胱平滑筋標本を作製してＭａｇｎｕｓ法に準じて実験を行った。標本は３７℃で９５％の酸素と５％の炭酸ガスを含む混合ガスを通気したＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ液中に懸垂し１ｇの負荷をかけた。膀胱静止時張力は張力トランスデューサーを介して等尺性に導出し、レクチグラム上に記録した。薬物は約５分毎に累積的にＭａｇｎｕｓ管内に加えた。薬効評価は、薬物処置前の膀胱平滑筋の張力を１００％、フォルスコリン１０−５Ｍ処置後の最大弛緩時張力を０％とし、薬物処置前の膀胱平滑筋の張力を５０％弛緩させるときの薬物濃度をＥＣ５０値として評価した。その結果は表１に示すとおりである。
0004156799.tif 000016
試験例２
β１−アドレナリン受容体刺激作用測定試験
ＳＤ系雄性ラット（体重２５０〜４００ｇ）の心房を摘出し、Ｍａｇｎｕｓ法に準じて実験を行った。標本は３７℃で９５％の酸素と５％の炭酸ガスを含む混合ガスを通気したＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ液中に懸垂し、０．５ｇの負荷をかけた。心収縮力を張力トランスデューサーにより等尺性に導出し、瞬時心拍計を介して心拍数をレクチグラム上に記録し、薬物を累積的に添加した。薬効はイソプロテレノール１０−８Ｍでの毎分の心拍数増加を１００％として、毎分の心拍数を５０％増加させるときの薬物濃度をＥＣ５０値として評価した。その結果は表２に示すとおりである。
0004156799.tif 000017
試験例３
β２アドレナリン受容体刺激作用測定試験
ＳＤ系妊娠ラット（妊娠２１日目）の子宮を摘出し、胎盤付着部を避けて、縦走筋方向に幅約５ｍｍ、長さ約１５ｍｍの標本を作成し、Ｍａｇｎｕｓ法に準じて実験を行った。標本は３７℃で９５％の酸素と５％の炭酸ガスを含む混合ガスを通気したＬｏｃｋｅ−Ｒｉｎｇｅｒ液中に懸垂し、０．５ｇの負荷をかけた。子宮自動運動は、張力トランスデューサーを介して等尺性に導出し、レクチグラム上に記録した。薬物は５分毎に累積的にＭａｇｎｕｓ管内に添加した。薬効評価は、薬物の添加前５分間の子宮収縮高の和を１００％として、各濃度での薬物添加後５分間の子宮収縮高の和と比較し、５０％抑制する薬物濃度をＥＣ５０値として評価した。その結果は表３に示すとおりである。
0004156799.tif 000018
0004156799.tif 000019
試験例４
急性毒性試験
４週齢のＩＣＲ系雄性ラットに、Ｎ−〔２，６−ジクロロ−４−〔２−〔〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕エチル〕フェニル〕アミノ酢酸２５０ｍｇ／ｋｇを静脈内単回投与した。その後、経時的に２４時間観察したところ、死亡例は観察されなかった。
産業上の利用可能性
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるフェニルアミノアルキルカルボン酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩は、優れたβ３−アドレナリン受容体刺激作用を有する化合物であり、肥満症、高血糖症、腸管運動亢進に起因する疾患、頻尿または尿失禁、うつ病、胆石または胆道運動亢進に起因する疾患の予防または治療剤等の医薬品として非常に有用な化合物である。