(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
周囲温度および湿度において安定で、かつ実験式：
【化１】
0004177471.tif 000015
〔式中、ＭはＮa、Ｋ、Ｃa、Ｍgからなる群から選ばれる金属、
y＝２のときx＝１、および
y＝１のときx＝２
である〕
で示される、グルコサミン硫酸塩の治療上有効な結晶形を製造する方法であって、
グルコサミン塩酸塩とＮa、Ｋ、Ｃa、Ｍgから選ばれる金属の硫酸金属塩とを水性溶媒中、上記式（Ｉ）に規定される理論比で反応させ、次いで水と混和性の液状沈澱剤を加えて、上記安定な結晶形を沈澱させることを特徴とするグルコサミン硫酸塩の結晶形の製造法。
【請求項２】
(a)硫酸金属塩を、該硫酸金属塩１重量部当り４.５〜６.５重量部量の蒸留水に、撹拌下で溶解し、
(b)得られる溶液に撹拌下、６０℃以下の温度にて理論量のグルコサミン塩酸塩を溶解し、
(c)水と混和性の液状沈澱剤を撹拌下で加えて、安定な結晶形を沈澱させ（なお、該沈澱剤における安定な結晶形の溶解度は、０.１％（w／v）以下である）、
(d)混合物の温度を下げて、沈澱を完了せしめ、次いで
(e)沈澱した結晶形を回収する
工程から成る請求項１に記載の製造法。
【請求項３】
液状沈澱剤が、アセトン、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフランおよびジオキサンからなる群から選ばれる請求項１または２に記載の製造法。
【請求項４】
液状沈澱剤を１容量部の水性溶媒に対して５〜７容量部の割合で、２.５〜３.５時間にわたって加える請求項１乃至３のいずれか１つに記載の製造法。
【請求項５】
回収した安定な結晶形を４５〜６５℃の温度で乾燥する請求項１乃至４のいずれか１つに記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は混合グルコサミン塩の製造法、更に詳しくは、その化学式にプロトン化（protonated）グルコサミンおよびカチオンとしてナトリウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウムなどのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属イオンと陰イオンとして塩化物イオンおよび硫酸イオンを有する、混合グルコサミン塩の新規でかつ有利な合成法に関する。
【０００２】
上述の混合グルコサミン塩を示すことができる最小実験式は、以下の通りである。
【化２】
0004177471.tif 000002
〔式中、ＭはＮa、Ｋ、ＣaまたはＭg、
y＝２のときx＝１、および
y＝１のときx＝２
である〕
これらの混合塩は、３００℃以上の融点を持つ結晶形状を有し、周囲温度および湿度において安定である。
【０００３】
【従来の技術と発明が解決しようとする課題】
グルコサミン硫酸塩は周知の物質で、急性および慢性両方のリウマチ性および関節炎疾患や関節症の治療に、実際には、骨および関節組織に影響を及ぼす代謝機能不全から生じる全ての病的症状の治療に極めて重要である。
グルコサミン硫酸塩の合成は、ブロイエル（Ｂreuer）の「Ｃhem．Ｂer.」（３１、２１９７頁、１８９８年）に記載され、工業的方法は、ＧＢ Ｎo.１０５６ ３３１、Ｕ.Ｓ.特許Ｎo.３６８３０７６およびスイス特許Ｎo.５２５８６１の対象を構成する。
【０００４】
しかしながら、この物質には幾つかの欠点があり、たとえば、吸湿性が高いこと、および塩化が完全でないと、アミン基が容易に酸化されることにより、ヒト治療用製剤の調製での使用がほとんど不可能となることである。
このため、経口剤形、たとえば錠剤、カプセル剤および粉剤には、その配合物に抗酸化剤の存在が必要であるが、抗酸化剤は吸湿性の問題を解決せず、そしてこれらの剤形を相対湿度３０％以下の環境下で調製することが必要とされ、しかし、依然として満足な結果は得られず、時間にわたるこれらの剤形の不安定性により、使用はほぼ不可能である。
同様な所見は、たとえ乾燥および冷凍環境で保持しても、非常に素早く崩壊する直腸剤形（坐剤）にも当てはまる。
注射用剤形は実際上、十分に安定であるが、その調製に困難が伴なう。凍結乾燥形を調製することは可能ではない。何故なら、常に、粘稠油状物の外観およびコンシステンシーを有する生成物が得られ、それ自体ではほとんど使用できないからである。
【０００５】
グルコサミン硫酸塩の問題、たとえば、ヒトの治療への実用的用途を妨げる問題は、ＵＳ特許Ｎo.４６４２３４０に記載の、グルコサミン−ＳＰおよびその製造法の発明によって解消されたとある。
グルコサミン−ＳＰは、その化学式においてプロトン化グルコサミンおよびカチオンとしてＮa＋イオンとアニオンとして塩化物イオンおよび硫酸イオンが現れ、かつ下記実験式で示される混合塩である。
【化３】
0004177471.tif 000003
これは、３００℃以上の融点を持つ非吸湿性の結晶物質で、標準状態の温度および相対湿度において安定である。また、これはグルコサミン硫酸塩とほぼ同一の薬理特性を有し、かつヒト治療用の経口および非経口製剤の調製に容易に使用できるという利点を持つ。
【０００６】
Ｕ.Ｓ.特許Ｎo.４６４２３４０に記載のグルコサミン−ＳＰの製造法は本質的に、グルコサミン硫酸塩および塩化ナトリウムを蒸留水に溶解し、次いで水溶性の液状沈澱剤（該沈澱剤におけるグルコサミン硫酸塩の溶解度は、０.１％（w／v）以下である）を加えて、グルコサミン−ＳＰを分離することから成る。実施例における沈澱剤として、アセトン、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフランおよびジオキサンが記載されている。さらに、かかるＵ.Ｓ.特許において、溶媒と沈澱剤の容量比、並びに温度、接触時間および撹拌速度などの他の反応パラメーターが厳格に規定されている。
【０００７】
グルコサミン−ＳＰの合成の出発物質として用いるグルコサミン硫酸塩は、スイス特許Ｎo.５２５８６１の記載に従い、本質的に２つの工程から成る合成により、グルコサミン塩酸塩から順次製造される。なお、かかる２つの工程は、以下の通りに要約される。
１．水性−アルコール性媒体中、トリエチルアミンの存在下、グルコサミンの塩から塩酸を用いるグルコサミンのアルファ体の遊離
２．エチルエーテル中、理論量の硫酸を用いるグルコサミンのアルファ体の塩化による、グルコサミン硫酸塩の生成
【０００８】
従って、グルコサミン塩酸塩から、Ｕ.Ｓ.特許Ｎo.４６４２３４０に記載されるグルコサミン−ＳＰの合成に至る全プロセスは、下記３工程によって概要的に示すことができる。
【化４】
0004177471.tif 000004
【化５】
0004177471.tif 000005
【化６】
0004177471.tif 000006
【０００９】
【発明の構成と効果】
本発明は、混合グルコサミン塩（この中には、グルコサミン−ＳＰも含まれる）を合成する新規な方法を提供する。本発明は、その分子式においてカチオンとしてナトリウムに限らず、その代わりに他のアルカリ金属およびアルカリ土類金属元素、たとえばＫ、ＣaおよびＭgも現れうる、上記物質およびその類縁体を、グルコサミン塩酸塩から単一工程で製造するという利点を有する。
本発明方法は、グルコサミン塩酸塩から塩基性グルコサミンを遊離する工程および次の硫酸を用いる塩化工程を回避するものであり、グルコサミン−ＳＰの合成の出発物質として用いるグルコサミン硫酸塩を製造する面倒な方法を無用とする。
【００１０】
本発明方法において、特許請求の範囲で記載されるように、グルコサミン硫酸塩および塩化ナトリウムに代わる出発物質は、グルコサミン塩酸塩と、混合塩の組成に挿入すべき金属の硫酸金属塩である。
これらの出発物質を正しい理論比でおよびＵ.Ｓ.特許Ｎo.４６４２３４０に記載のものと同様な反応条件で反応させると、グルコサミン塩酸塩と硫酸ナトリウムの組合せの場合ではグルコサミン−ＳＰに正確に相当する生成物が、あるいはグルコサミン塩酸塩と上述の他のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の硫酸金属塩の組合せの場合ではその類縁体が直接的に生成する。本発明方法に付随する技術的進歩は、技術の現状と比べ、示される利点を考慮すれば極めて明確である。
【００１１】
これらの利点を要約すれば、以下の通りである。
１．グルコサミン硫酸塩と異なり、グルコサミン塩酸塩は安定な物質であり、このため、その貯蔵に関する限り、時間または温度および湿度のいずれかの面で、特別な予防措置を要しない。
２．費用は溶媒および試薬の面で安い（合成はグルコサミン塩酸塩から直接開始し、この場合悪循環の、グルコサミン塩酸塩からグルコサミン硫酸塩を合成する必要はない）。
３．エネルギー費用が安い（上記２に示される理由から）。
４．設備の摩耗が少ない（上記２に示される理由から）。
５．使用する労働力は少なくて済む（かかるプロセスは３工程よりむしろ単一工程で行われる）。
６．ほぼ定量的な収量が得られる。
【００１２】
本発明の好ましい製造法は本質的に、予め選択した硫酸金属塩を、該硫酸金属塩の４.５〜６.５倍（好ましくは５倍）重量で変動しうるかなりの量の蒸留水に、水の沸点以下の温度にて撹拌下で溶解し、次いで温度を下げて６０℃（好ましくは５０℃）を越えないように設定し、再度撹拌しながら理論量のグルコサミン塩酸塩を加え、それが十分に溶解するまで温度を一定保持し、さらに撹拌下温度を一定保持しながら、水と混和性の液状沈澱剤を加えて、混合グルコサミン塩を沈澱させる（なお、該沈澱剤における混合グルコサミン塩の溶解度は、０.１％（w／v）以下である）。
【００１３】
上記沈澱剤としてたとえばアセトン、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフランおよびジオキサンを使用でき、該沈澱剤は出発塩の溶解に用いる蒸留水の５〜７倍（好ましくは６倍）容量で加える。沈澱剤は２.５〜３.５時間（好ましくは３時間）にわたって加えるのが有利であり、その後、得られる混合塩の懸濁液を、ゆっくりと撹拌しながら、２５〜３５℃（好ましくは３０℃）の温度にて、さらに１２〜２４時間（好ましくは１８時間）にわたって保持することにより、完全な沈澱および正確な結晶生長の両方を可能にする。
必要な時間が経過すると、反応素材（reaction mass）を０〜１０℃（好ましくは５℃）の温度まで冷却し、得られる混合塩を濾取し、次いで４５〜６５℃（好ましくは５５℃）の温度の強制通風オーブンにて、１２〜２４時間（好ましくは１８時間）にわたって乾燥する。
【００１４】
【実施例】
次に実施例を挙げて、本発明をより具体的に説明する。
実施例１：沈澱剤としてアセトンを用いるグルコサミン−ＳＰの製造
櫂形撹拌機、温度計およびコンデンサーを備えた、有効容量７５０mlの４ツ首フラスコに、７５mlの蒸留水を充填し、電気加熱浴により温度を７０℃に調整する。予め７０℃のオーブンで一定重量まで乾燥した１４.２１g（０.１モル、Ｍ.Ｗ.１４２.０６）の硫酸ナトリウムを、穏やかな撹拌下で（１７０±１０回転／分）加え、素材を撹拌下７０℃にて溶解が完了するまで保持する（なお、溶解は約２０分で達成）。
溶解が完了すると、温度を５０℃に下げ、４３.１３g（０.２モル、Ｍ.Ｗ.２１５.６４）のグルコサミン塩酸塩を加え、温度を一定保持し、かつ撹拌を１７０±１０回転／分に維持する。
【００１５】
この段階で、温度が６０℃を越えると、反応素材は黄色化し、かつ最終混合塩の収量および純度が共に低下する。
推奨の条件において、完全な溶解は約４５分で達成し、その後、温度を５５℃に調整し、次いで沈澱を行う。
５０℃以下の温度では、沈澱があまりにも早すぎ、かつ溶媒を取入れた結晶性アグロメレーションおよび不純物が形成し、一方、６０℃以上では、望ましくない懸濁液の黄色化が起こりうる。沈澱は、４５０ccのアセトンを用い、これを３時間にわたって滴下（２.５時間以内では沈澱があまりにも早すぎ、また３.５時間を越えても実用的利点はない）および１４０±１０回転／分で撹拌しながら行い、これによって、相の均質化と最適量の結晶種の形成との正しい平衡が確実となる。
【００１６】
沈澱剤の添加が終了すると、分離は完了し、１８時間にわたり、温度を３０℃に下げ、かつ撹拌速度を１００±１０回転／分に下げることにより、沈澱物を状態調整する。
これらの条件において、高純度の生成物が得られる。何故なら、３０℃の温度はいずれの不純物もの排除および状態調整段階における結晶再生を容易にし、かつ溶液に残るいずれのイオンも吸収され、そして、穏やかな撹拌は、結晶素材の均一性に変更を加えることなく、沈澱素材の全部が常に溶液と接触保持されるのを可能ならしめるからである。
【００１７】
上記の時間は、上述のプロセスを完了せしめる上で要求される時間である。
１８時間後、氷水浴で温度を５℃に下げ、得られる結晶素材をブフナー（Ｂuchner）フィルターで濾取する。
できるだけ多くの溶媒を除去するため、湿ったフィルターケーキを十分に圧搾した後、強制通風オーブンへ移し、５５℃で１８時間乾燥する。にが味を持つ５５.１g（収率９６.１％）のクリーム状白色結晶が得られる。
【００１８】
実施例１の記載に準じて得られるグルコサミン−ＳＰの化学的および物理的分析特性は、Ｕ.Ｓ.特許Ｎo.４６４２３４０に記載のものと完全に重ね合せることができる。
これらの特性は以下の通りである。
0004177471.tif 000007
グルコサミンの力価：９７.５〜１０２.５％（水性媒体中 ＮaＯＨによる電位差滴定力価）
硫酸金属塩の力価：９７.５〜１０２.５％（ＢaＣl2による沈澱後、ＮＨ3塩基性媒体中ＥＤＴＡによるコンプレクソメトリー力価）
塩化物の力価：９７.５〜１０２.５％（銀滴定力価）
ナトリウムの力価：９７.５〜１０２.５％（原子吸光）
外観、色、におい：強力なにが味を持つ淡クリーム色、無臭の結晶粉末
溶解度（２５℃、w／v）：
非常に可溶（約４０％）：水
やや可溶（約１％）：メタノール
極めてわずかに可溶（約０.０３％）：エタノール
ほぼ不溶（＜０.０１％）：アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
不溶：ベンゼン、クロロホルム、四塩化炭素、塩化メチレン、リグロイン、エチルエーテル
pＨ：グルコサミン−ＳＰの標準水溶液の２０℃でのpＨは３±０.２
分配係数：リン酸塩緩衝剤（pＨ６.８）／n−オクタノール中２５℃で測定したグルコサミン−ＳＰの分配係数は、ほぼ無限値
融点：＞３００℃（２００℃以上で一部分解）
比旋光度：５２±０.２°（１０％水溶液中平衡）
【００１９】
本発明方法に従って製造したグルコサミン−ＳＰのサンプルおよびＵ.Ｓ.特許Ｎo.４６４２３４０に従って製造したサンプルの両方について行ったＸ線撮影調査によれば、結晶学の見地から２つの物質に差のないことが認められた。
実際上、検査すると、２種サンプルの粉末の回折図（Ｄebye）における角度の値（angular value）および強度配列（intensity sequence）は完全に重なり合うため、区別できなかった。
【００２０】
実施例２：沈澱剤としてエタノールを用いるグルコサミン−ＳＰの製造
実施例１に記載の方法において、アセトンの代わりに無水エタノールを用いて同様に実施する。実施例１の記載と同様な特性を持つ５４.３g（９４.７％）のグルコサミン−ＳＰが得られる。
【００２１】
実施例３：沈澱剤としてアセトニトリルを用いるグルコサミン−ＳＰの製造
実施例１に記載の方法において、アセトンの代わりにアセトニトリルを用いて同様に実施する。実施例１の記載と同様な特性を持つ５５.３g（９６.５％）のグルコサミン−ＳＰが得られる。
【００２２】
実施例４：沈澱剤としてテトラヒドロフランを用いるグルコサミン−ＳＰの製造
実施例１に記載の方法において、アセトンの代わりにテトラヒドロフランを用いて同様に実施する。実施例１の記載と同様な特性を持つ５３.７g（９３.７％）のグルコサミン−ＳＰが得られる。
【００２３】
実施例５：沈澱剤としてジオキサンを用いるグルコサミン−ＳＰの製造
実施例１に記載の方法において、アセトンの代わりにジオキサンを用いて同様に実施する。実施例１の記載と同様な特性を持つ５３.４g（９３.１％）のグルコサミン−ＳＰが得られる。
【００２４】
実施例６：出発物質としてグルコサミン塩酸塩および硫酸カリウムを用いる混合塩の製造
硫酸ナトリウムを１７.４３g（０.１モル、Ｍ.Ｗ.１７４.３）の硫酸カリウムに代えて、実施例１の記載と同様な方法を正確に実施する。
にが味を持ち、かつ下記の化学的および物理的分析特性を有する５８.９g（収率９７.３％）のクリーム状白色結晶を得る。
0004177471.tif 000008
【００２５】
グルコサミンの力価：９７.５〜１０２.５％（水性媒体中 ＮaＯＨによる電位差滴定力価）
硫酸金属塩の力価：９７.５〜１０２.５％（ＢaＣl2による沈澱後、ＮＨ3塩基性媒体中ＥＤＴＡによるコンプレクソメトリー力価）
塩化物の力価：９７.５〜１０２.５％（銀滴定力価）
カリウムの力価：９７.５〜１０２.５％（原子吸光）
外観、色、におい：強力なにが味を持つ淡クリーム色、無臭の結晶粉末
溶解度（２５℃、w／v）：
非常に可溶（約４０％）：水
やや可溶（約１％）：メタノール
極めてわずかに可溶（約０.０３％）：エタノール
ほぼ不溶（＜０.０１％）：アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
不溶：ベンゼン、クロロホルム、四塩化炭素、塩化メチレン、リグロイン、エチルエーテル
pＨ：混合塩の飽和水溶液の２０℃でのpＨは３±０.２
分配係数：リン酸塩緩衝剤（pＨ６.８）／n−オクタノール中２５℃で測定した混合塩の分配係数は、ほぼ無限値
融点：＞３００℃（２００℃以上で一部分解）
比旋光度：４９±０.２°（１０％水溶液中平衡）
【００２６】
実施例７：グルコサミン塩酸塩および硫酸カルシウム・ジ水和物から混合塩の製造
硫酸ナトリウムを１５.４２g（０.１モル、Ｍ.Ｗ.１５４.１６）の硫酸カルシウム・ジ水和物に代えて、実施例１の記載と同様な方法を正確に実施する。
下記の化学的および物理的分析特性を有する５５.６g（収率９８％）のクリーム状白色結晶を得る。
0004177471.tif 000009
【００２７】
グルコサミンの力価：９７.５〜１０２.５％（水性媒体中 ＮaＯＨによる電位差滴定力価）
硫酸金属塩の力価：９７.５〜１０２.５％（ＢaＣl2による沈澱後、ＮＨ3塩基性媒体中ＥＤＴＡによるコンプレクソメトリー力価）
塩化物の力価：９７.５〜１０２.５％（銀滴定力価）
カルシウムの力価：９７.５〜１０２.５％（原子吸光）
外観、色、におい：強力なにが味を持つ淡クリーム色、無臭の結晶粉末
溶解度（２５℃、w／v）：
非常に可溶（約４０％）：水
やや可溶（約１％）：メタノール
極めてわずかに可溶（約０.０３％）：エタノール
ほぼ不溶（＜０.０１％）：アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
不溶：ベンゼン、クロロホルム、四塩化炭素、塩化メチレン、リグロイン、エチルエーテル
pＨ：混合塩の飽和水溶液の２０℃でのpＨは３±０.２
分配係数：リン酸塩緩衝剤（pＨ６.８）／n−オクタノール中２５℃で測定した混合塩の分配係数は、ほぼ無限値
融点：＞３００℃（２００℃以上で一部分解）
比旋光度：５２.５±０.２°（１０％水溶液中平衡）
【００２８】
実施例８：グルコサミン塩酸塩および硫酸マグネシウム・７水和物から混合塩の製造
硫酸ナトリウムを２４.６５g（０.１モル、Ｍ.Ｗ.２４６.４９）の硫酸マグネシウム・７水和物に代えて、実施例１の記載と同様な方法を正確に実施する。
にが味を持ち、かつ下記の化学的および物理的特性を有する５２.２g（収率９４.６％）のクリーム状白色結晶を得る。
0004177471.tif 000010
【００２９】
グルコサミンの力価：９７.５〜１０２.５％（水性媒体中 ＮaＯＨによる電位差滴定力価）
硫酸金属塩の力価：９７.５〜１０２.５％（ＢaＣl2による沈澱後、ＮＨ3塩基性媒体中ＥＤＴＡによるコンプレクソメトリー力価）
塩化物の力価：９７.５〜１０２.５％（銀滴定力価）
マグネシウムの力価：９７.５〜１０２.５％（原子吸光）
外観、色、におい：強力なにが味を持つ淡クリーム色、無臭の結晶粉末
溶解度（２５℃、w／v）：
非常に可溶（約４０％）：水
やや可溶（約１％）：メタノール
極めてわずかに可溶（約０.０３％）：エタノール
ほぼ不溶（＜０.０１％）：アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
不溶：ベンゼン、クロロホルム、四塩化炭素、塩化メチレン、リグロイン、エチルエーテル
pＨ：混合塩の飽和水溶液の２０℃でのpＨは３±０.２
分配係数：リン酸塩緩衝剤（pＨ６.８）／n−オクタノール中２５℃で測定した混合塩の分配係数は、ほぼ無限値
融点：＞３００℃（２００℃以上で一部分解）
比旋光度：５４±０.２°（１０％水溶液中平衡）
【００３０】
安定性の見地から、本発明の混合塩も、Ｕ.Ｓ.特許Ｎo.４６４２３４０に記載のグルコサミン−ＳＰと同様、温度および湿分−抵抗性を有し、このため、保管が容易でかつ製薬技術で完全に使用できることが認められる。
事実、２５℃および相対湿度６０％で１２ケ月後、保存は完璧で（下記表１および２参照）、さらに試験の結果、極めて過酷な条件下、すなわち、４０℃および相対湿度８５％でのみ、１２ケ月後に可能性として色のわずかな暗色と、グルコサミン力価のわずかな低下（約３〜４％）とが見られることはあったが、これらは同条件でさらに１２ケ月保存しても変化せずそのままであった（表３および４参照）。
なお、下記表１〜４中、(＊)：淡クリーム色の結晶粉末
【００３１】
表１：本発明に従って製造したグルコサミン−ＳＰとＵ.Ｓ.特許Ｎo.４６４２３４０に従って製造したグルコサミン−ＳＰの、２５℃およびＲ.Ｈ.６０％での安定性の比較
【表１】
0004177471.tif 000011
【００３２】
表２：他の混合グルコサミン塩の２５℃およびＲ.Ｈ.６０％での安定性
【表２】
0004177471.tif 000012
【００３３】
表３：本発明に従って製造したグルコサミン−ＳＰとＵ.Ｓ.特許Ｎo.４６４２３４０に従って製造したグルコサミン−ＳＰの、４０℃およびＲ.Ｈ.８５％での安定性の比較
【表３】
0004177471.tif 000013
【００３４】
表４：他の混合グルコサミン塩の４０℃およびＲ.Ｈ.８５％での安定性
【表４】
0004177471.tif 000014