【手続補正書】
【提出日】平成20年8月5日(2008.8.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１）アルギン酸及び／又はその塩０．０５〜２質量％と、２）グリチルリチン酸及び／又はその塩０．０１〜０．５質量％とを含有することを特徴とする、可溶化乃至はマイクロエマルション剤形の皮膚外用剤。
【請求項２】
更に、多価アルコールを１０〜２０質量％を含有することを特徴とする、請求項１に記載の皮膚外用剤。
【請求項３】
前記多価アルコールの少なくとも３０質量％がグリセリンであることを特徴とする、請求項２に記載の皮膚外用剤。
【請求項４】
非イオン界面活性剤を含有しないことを特徴とする、請求項１〜３何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項５】
非イオン界面活性剤以外の界面活性剤も含有しないことを特徴とする、請求項１〜４何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項６】
ホホバアルコールを０．１〜３質量％含有することを特徴とする、請求項１〜５何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項７】
抗炎症作用を有する医薬部外品であることを特徴とする、請求項１〜６何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項８】
ストレスによって生じた皮膚バリア機能の損傷を補完するためのものであることを特徴とする、請求項１〜７何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
この様にストレスにより、皮膚バリア機能が低下した場合には、一つ処置を間違うと過敏症を誘発するため、うかつな対応が出来ない。皮膚外用剤の投与も刺激を発現しかねない。特に、この様な皮膚バリア機能の低下状態では、界面活性剤に由来する刺激が増強されるとも言われる。その一方で、バリア機能の低下した皮膚の機能を補完する成分や、バリアの再構築を促す成分を投与して、保護することも必要であり、そのベヒクルをどうするかが大きな問題となっている。この様な状況より界面活性剤フリーの皮膚外用剤が望まれる背景が存した。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
マイクロエマルションなどの微細粒子を製造するのに好適な機械としては、マントンゴーリンミキサーのような高機械力攪拌装置が知られている。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
この様な状況に鑑みて、本発明者らは、界面活性剤、取り分け非イオン界面活性剤フリーの可溶化乃至はマイクロエマルション系の化粧料を求めて、鋭意研究努力を重ねた結果、１）アルギン酸及び／又はその塩０．１〜２質量％と、２）グリチルリチン酸及び／又はその塩０．０１〜０．５質量％とを化粧料に含有させることにより、界面活性剤フリーの状態で可溶化系乃至はマイクロエマルション系が出来ることを見出し、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は、以下に示す技術に関するものである。
（１）１）アルギン酸及び／又はその塩０．０５〜２質量％と、２）グリチルリチン酸及び／又はその塩０．０１〜０．５質量％とを含有することを特徴とする、可溶化乃至はマイクロエマルション剤形の皮膚外用剤。
（２）更に、多価アルコールを１０〜２０質量％を含有することを特徴とする、（１）に記載の皮膚外用剤。
（３）前記多価アルコールの少なくとも３０質量％がグリセリンであることを特徴とする、（２）に記載の皮膚外用剤。
（４）非イオン界面活性剤を含有しないことを特徴とする、（１）〜（３）何れか１項に記載の皮膚外用剤。
（５）非イオン界面活性剤以外の界面活性剤も含有しないことを特徴とする、（１）〜（４）何れか１項に記載の皮膚外用剤。
（６）ホホバアルコールを０．１〜３質量％含有することを特徴とする、（１）〜（５）何れか１項に記載の皮膚外用剤。
（７）抗炎症作用を有する医薬部外品であることを特徴とする、（１）〜（６）何れか１項に記載の皮膚外用剤。
（８）ストレスによって生じた皮膚バリア機能の損傷を補完するためのものであることを特徴とする、（１）〜（７）何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
（３）本発明の皮膚外用剤
本発明の皮膚外用剤は、前記必須成分を含有し、可溶化乃至はマイクロエマルション剤形であることを特徴とする。ここで、マイクロエマルション剤形とは、通常０．１μｍ以下のミセルで、紫がかった透明よりは少し濁りを感じる性状の剤形であり、従前は乳化剤形の一つに分類された時代もあったが、現在では、可溶化剤形の一変種との認識が強くなっている剤形である。即ち、マイクロエマルションの定義は、「１）０．１μｍ以下のミセル、２）外観において、濁りは存するものの透明性を有する」と言う２つの性状を有するものであると言える。本発明の皮膚外用剤において、可溶化剤形とマイクロエマルション剤形のどちらになるかは、その製造方法によって制御できる。即ち、混合力に対して水相に対する油相の添加速度が小さければ、可溶化剤形になり、混合機械力が少ない場合にはマイクロエマルション剤形になる。可溶化剤形にするためには、マントンゴーリンミキサーなどのような高機械力攪拌装置を用いることも好ましい。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
本発明の皮膚外用剤は前記必須成分以外に、本発明の効果を損なわない範囲において、通常化粧料などの皮膚外用剤で使用される任意成分を含有することが出来る。この様な任意成分としては、例えば、マカデミアナッツ油、アボガド油、トウモロコシ油、オリーブ油、ナタネ油、ゴマ油、ヒマシ油、サフラワー油、綿実油、ホホバ油、ヤシ油、パーム油、液状ラノリン、硬化ヤシ油、硬化油、モクロウ、硬化ヒマシ油、ミツロウ、キャンデリラロウ、カルナウバロウ、イボタロウ、ラノリン、還元ラノリン、硬質ラノリン、ホホバロウ等のオイル、ワックス類；流動パラフィン、スクワラン、プリスタン、オゾケライト、パラフィン、セレシン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類；オレイン酸、イソステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸等の高級脂肪酸類；ホホバアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オクチルドデカノール、ミリスチルアルコール、セトステアリルアルコール等の高級アルコール等；イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジ−２−エチルヘキシル、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ−２−エチルヘキサン酸エチレングリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトラ−２−エチルヘキサン酸ペンタンエリトリット等の合成エステル油類；ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン等の鎖状ポリシロキサン；オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサンシロキサン等の環状ポリシロキサン；アミノ変性ポリシロキサン、ポリエーテル変性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等の変性ポリシロキサン等のシリコーン油等の油剤類；脂肪酸セッケン（ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等）、ラウ
リル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノールアミンエーテル等のアニオン界面活性剤類；塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン界面活性剤類；イミダゾリン系両性界面活性剤（２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等）、ベタイン系界面活性剤（アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等）、アシルメチルタウリン等の両性界面活性剤類；ソルビタン脂肪酸エステル類（ソルビタンモノステアレート、セスキオレイン酸ソルビタン等）、グリセリン脂肪酸類（モノステアリン酸グリセリン等）、プロピレングリコール脂肪酸エステル類（モノステアリン酸プロピレングリコール等）、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類（ＰＯＥソルビタンモノオレエート、モノステアリン酸ポリオキエチレンソルビタン等）、ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−ソルビットモノラウレート等）、ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−グリセリンモノイソステアレート等）、ＰＯＥ脂肪酸エステル類（ポリエチレングリコールモノオレート、ＰＯＥジステアレート等）、ＰＯＥアルキルエーテル類（ＰＯＥ２−オクチルドデシルエーテル等）、ＰＯＥアルキルフェニルエーテル類（ＰＯＥノニルフェニルエーテル等）、プルロニック型類、ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類（ＰＯＥ・ＰＯＰ２−デシルテトラデシルエーテル等）、テトロニック類、ＰＯＥヒマシ油・硬化ヒマシ油誘導体（ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油等）、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグルコシド等の非イオン界面活性剤類；ポリエチレングリコール、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ジグリセリン、イソプレングリコール、１，２−ペンタンジオール、２，４−ヘキサンジオール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−オクタンジオール等の多価アルコール類；ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム等の保湿成分類；表面を処理されていても良い、マイカ、タルク、カオリン、合成雲母、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、無水ケイ酸（シリカ）、酸化アルミニウム、硫酸バリウム等の粉体類、；表面を処理されていても良い、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化コバルト、群青、紺青、酸化チタン、酸化亜鉛の無機顔料類；表面を処理されていても良い、雲母チタン、魚燐箔、オキシ塩化ビスマス等のパール剤類；レーキ化されていても良い赤色２０２号、赤色２２８号、赤色２２６号、黄色４号、青色４０４号、黄色５号、赤色５０５号、赤色２３０号、赤色２２３号、橙色２０１号、赤色２１３号、黄色２０４号、黄色２０３号、青色１号、緑色２０１号、紫色２０１号、赤色２０４号等の有機色素類；ポリエチレン末、ポリメタクリル酸メチル、ナイロン粉末、オルガノポリシロキサンエラストマー等の有機粉体類；パラアミノ安息香酸系紫外線吸収剤；アントラニル酸系紫外線吸収剤；サリチル酸系紫外線吸収剤；桂皮酸系紫外線吸収剤；ベンゾフェノン系紫外線吸収剤；糖系紫外線吸収剤；２−（２’−ヒドロキシ−５’−ｔ−オクチルフェニル)ベンゾトリア
ゾール、４−メトキシ−４’−ｔ−ブチルジベンゾイルメタン等の紫外線吸収剤類；エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類；ビタミンＡ又はその誘導体、ビタミンＢ6塩酸塩、ビタミンＢ6トリパルミテート、ビタミンＢ6ジオクタノエート、ビタミンＢ2又はその誘導体、ビタミンＢ12、ビタミンＢ15又はその誘導体等のビタミンＢ類；α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、ビタミンＥアセテート等のビタミンＥ類、ビタミンＤ類、ビタミンＨ、パントテン酸、パンテチン、ピロロキノリンキノン等のビタミン類等；フェノキシエタノール等の抗菌剤などが好ましく例示できる。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
前記の必須成分と任意成分とを常法に従って処理することにより、本発明の皮膚外用剤は製造することが出来る。この場合、前述の如くに、マントンゴーリンミキサーの様な高機械力攪拌装置を用いることが特に好ましい。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
次に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である化粧料（抗炎症作用を訴求した医薬部外品）を製造した。即ち、イ、ロをそれぞれ８０℃に加熱し、イにロを徐々に加え、乳化し、マントンゴーリンミキサーにかけマイクロエマルションに転移させた。（平均粒径０．０５μｍ）これを攪拌冷却し、マイクロエマルション剤形の本発明の皮膚外用剤である化粧料１（抗炎症作用を訴求した医薬部外品）を得た。尚、アルギン酸ナトリウムの一部を水に置換し、アルギン酸ナトリウムの含有量を０．０３質量％に減量した比較例１の製造も試みたが、油相が浮き、可溶化も乳化もできなかった。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
＜試験例１＞
化粧料１の効果をパネラーを用いて確かめた。パネラーはストレスの過負荷を感じている人について、ＴＥＷＬ（経皮的散逸水分量；インテグラル社製テヴァメータで測定）を測定し、ＴＥＷＬの値が５０以上の人を選抜して行った。（ｎ＝４）即ち、パネラーの前腕内側部に２ｃｍ×４ｃｍの部位を作成し、この部位のＴＥＷＬを測定した後、化粧料４０μｌを投与し、２０分静置した後、水性洗顔料で水洗し、１５分インターバルをおいた後再びＴＥＷＬを測定した。（初回のＴＥＷＬ−２回目のＴＥＷＬ）／初回のＴＥＷＬ×１００の計算でＴＥＷＬ改善率を求めた。同様に、化粧料１と同一の処方でマントンゴーリングミキサー処理をしない、平均粒径４．７μｍの乳液を比較例３として、同様に評価した。結果を表１に示す。この表より、本発明の皮膚外用剤はストレス過負荷により亢進したＴＥＷＬの抑制に優れることが判る。