(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（５）で表わされる天然型セラミド
【化１】
0004119646.tif 000013
（式中、Ｒ21はヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数７〜１９の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し；Ｚ1はメチレン基又はメチン基を示し；Ｘ12、Ｘ13、及びＸ14は各々独立して水素原子、ヒドロキシル基又はアセトキシ基を示し、Ｘ15は水素原子を示すか、隣接する酸素原子と一緒になってオキソ基を形成し（但し、Ｚ1がメチン基の時、Ｘ12とＸ13のいずれか一方が水素原子であり他方は存在しない。Ｘ15がオキソ基を形成する時はＸ14は存在しない。）；Ｒ22はヒドロキシメチル基又はアセトキシメチル基を示し；Ｒ23は水素原子を示すか、炭素数１〜４のアルキル基を示し；Ｒ24はヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数５〜３０の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基であるか、又は該アルキル基のω末端に、ヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数８〜２２の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和の脂肪酸がエステル結合したものを示し、破線部は不飽和結合であってもよいことを示す。）
又は一般式（６）で表わされる擬似型セラミド
【化２】
0004119646.tif 000014
（式中、Ｒ25は、ヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数１０〜２２の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し；Ｘ4は水素原子、アセチル基又はグリセリル基を示し；Ｒ26はヒドロキシル基又はアミノ基が置換していてもよい炭素数５〜２２の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基であるか、又は該炭化水素基のω末端に、ヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数８〜２２の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和の脂肪酸がエステル結合したものを示し；Ｒ27は水素原子を示すか、ヒドロキシアルコキシ基、アルコキシ基又はアセトキシ基が置換していてもよい総炭素数１〜８のアルキル基を示す。）
を、一般式（３）で表わされる天然型スフィンゴシン
【化３】
0004119646.tif 000015
（式中、Ｒ12はヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数７〜１９の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し；Ｙ1はメチレン基又はメチン基を示し；Ｘ8、Ｘ9及びＸ10は各々独立して水素原子、ヒドロキシル基又はアセトキシ基を示し、Ｘ11は水素原子を示すか、隣接する酸素原子と一緒になってオキソ基を形成し（但し、Ｙ1がメチン基の時、Ｘ8とＸ9のいずれか一方が水素原子を示し、他方は存在しない。Ｘ11がオキソ基を形成する時はＸ10は存在しない。）；Ｒ13はヒドロキシメチル基又はアセトキシメチル基を示し；ａ個のＲ1は各々独立して水素原子又はアミジノ基であるか、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、アルコキシ基及びアセトキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい総炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和炭化水素基を示し；ａは２又は３の数を示し；破線部は不飽和結合があってもよいことを示す。）
又は一般式（４）で表わされる擬似型スフィンゴシン
【化４】
0004119646.tif 000016
（式中、Ｒ17はヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数１０〜２２の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し；Ｘ4は水素原子、アセチル基又はグリセリル基を示し；ａ個のＲ2は各々独立して水素原子又はアミジノ基を示すか、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルコキシ基、アルコキシ基及びアセトキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい総炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し、ａは２又は３の数を示す。）
と共に加熱溶解し、これに水の一部と無機酸又は炭素数５以下の有機酸を加えて乳化し、次いでこれを冷却する過程で残部の水を加えることを特徴とするセラミド類乳化物の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、セラミド乳化物の保存安定性に優れ、荒れ肌改善効果及び皮膚バリア性に優れ、安全性の高いセラミド類乳化物を界面活性剤を使用することなく製造することのできるセラミド乳化物の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
角質細胞間脂質は、角質層の細胞間に見出され、層状構造を形成し角質細胞の接着や角質層の水和に寄与している物質である。その中に約５０％をしめるセラミドは荒れ肌、乾燥肌、老化肌等水分が低下した肌への有効成分として注目されている。しかしながら、天然セラミドをはじめとするセラミド類は融点が非常に高く、多量の油剤や界面活性剤を使用し複雑な乳化でなければ、化粧料等の皮膚外用剤に安定に配合することができなかった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、セラミド又はその構造類似体等のセラミド類を、安定に乳化できるセラミド類乳化物の製造法を提供するものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、スフィンゴシン類を、スフィンゴシン類のアミド化合物であるセラミド類と混合する際に、特定の酸を加えてスフィンゴシン塩を形成させると、界面活性剤を使用しなくても保存性安定に優れたセラミド類の乳化物が得られることを見出した。
【０００５】
本発明は、セラミド類をスフィンゴシン類と共に加熱溶解し、これに水の一部と無機酸又は炭素数５以下の有機酸を加えて乳化し、次いでこれを冷却する過程で残部の水を加えることを特徴とするセラミド類乳化物の製造法を提供するものである。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明のセラミド類乳化物の製造法は、セラミド類を乳化する際に、スフィンゴシン類とその塩を形成する分子量２００以下の酸性化合物を混合してスフィンゴシン類の塩を形成させることにある。ここで、セラミド乳化物を製造する工程としては、▲１▼スフィンゴシン類とセラミド類の予備混合物に、スフィンゴシン類との塩を形成する酸性化合物を加える、▲２▼スフィンゴシン類とその塩を形成する酸性化合物を混合して塩を形成させた後、セラミド類を加える、▲３▼スフィンゴシン類、その塩を形成する酸性化合物、及びセラミド類の３成分を同時に加える場合のいずれでもよい。また、▲４▼スフィンゴシン塩として単離された成分をセラミド類と混合してもよい。
【０００７】
但し、乳化時にセラミド類、スフィンゴシン類とその塩を形成する分子量２００以下の酸性化合物のいずれかが存在しない場合、乳化終了後に該不足の成分を加えても本発明の乳化物は得られない。
また、乳化物の製造は、スフィンゴシン類、セラミド類の両者がが乳化時に固体である場合は加熱溶融を行うか、又は油剤やアルコール等の溶剤によりスフィンゴシン類及びセラミド類を溶解して行い、乳化時にスフィンゴシン類、スフィンゴシン類の塩及びセラミド類のいずれもが液状であることが好ましい。
【０００８】
本発明のセラミド類乳化物の製造法で使用するスフィンゴシン類は、一般式（１）
【０００９】
【化３】
0004119646.tif 000002
【００１０】
（式中、Ｒ1はヒドロキシル基、カルボニル基又はアミノ基が置換していてもよい、炭素数４〜３０の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し；Ｙはメチレン基、メチン基又は酸素原子のいずれかを示し；Ｘ1、Ｘ2、及びＸ3は各々独立して水素原子、ヒドロキシル基、又はアセトキシ基を示し、Ｘ4は水素原子、アセチル基又はグリセリル基を示すか、隣接する酸素原子が一緒になってオキソ基を形成し（但し、Ｙがメチン基の時、Ｘ1とＸ2のいずれか一方が水素原子であり、他方は存在しない。Ｘ4がオキソ基を形成する時、Ｘ3は存在しない。）；Ｒ2及びＲ3は各々独立して水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基又はアセトキシメチル基を示し；ａ個のＲは各々独立して水素原子又はアミジノ基であるか、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルコキシ基、アルコキシ基及びアセトキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい総炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し；ａは２又は３の数を示し；破線部は不飽和結合であってもよいことを示す。）
で表わされるものが好ましい。
【００１１】
本発明で使用する一般式（１）で表わされるスフィンゴシン類（成分（Ａ））のＲ1は、ヒドロキシル基、カルボニル基又はアミノ基が置換していてもよい、炭素数４〜３０、好ましくはヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数７〜２２の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基である。特に、炭素数１０〜２０の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、Ｙ側末端にヒドロキシル基を持つ炭素数１０〜２０の直鎖又は分岐鎖のアルキル基で、分岐鎖アルキル基の場合は分岐鎖がメチル分岐のもの等が好ましい。具体的にはトリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、１−ヒドロキシトリデシル基、１−ヒドロキシペンタデシル基、イソヘキサデシル基、イソステアリル基が好ましい。
【００１２】
Ｙはメチレン基（ＣＨ2）、メチン基（ＣＨ）又は酸素原子のいずれかを示す。
Ｘ1、Ｘ2、及びＸ3は、各々独立して水素原子、ヒドロキシル基、又はアセトキシ基を示し、Ｘ4は水素原子、アセチル基、グリセリル基、隣接する酸素原子と一緒になってオキソ基を形成する置換基を示す。特に、Ｘ1、Ｘ2、及びＸ3のうち０〜１個がヒドロキシル基で、残余が水素原子、及びＸ4が水素原子であるものが好ましい。なお、Ｙがメチン基のとき、Ｘ1とＸ2の一方のみが水素原子であり、他方は存在しない。また、Ｘ4がオキソ基を形成するときはＸ3は存在しない。
【００１３】
Ｒ2及びＲ3は各々独立して水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基又はアセトキシメチル基を示し、特にＲ3は水素原子であることが好ましい。
【００１４】
また、ａは２又は３の数を示し、ａが２の時ＲはＲ4及びＲ5を示し、ａが３の時ＲはＲ4、Ｒ5及びＲ6を示す。
【００１５】
Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、各々独立して水素原子又はアミジノ基であるか、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルコキシ基、アルコキシ基及びアセトキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和の炭化水素基を示す。ここで炭化水素基に置換し得るヒドロキシアルコキシ基としては炭素数１〜７の直鎖又は分岐鎖のヒドロキシアルコキシ基が好ましい。またアルコキシ基としては炭素数１〜７の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基が好ましい。Ｒ4、Ｒ5及びＲ6としては、例えば水素原子；メチル、エチル、プロピル、２−エチルへキシル、イソプロピル等の直鎖又は分岐鎖アルキル基；ビニル、アリル等のアルケニル基；アミジノ基；ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル、２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシへキシル、１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル、２−メトキシエチル、１−メチル−２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、３−メトキシプロピル、１，１−ビス（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル等のヒドロキシ、ヒドロキシアルキル及びアルコキシから選ばれる１〜６個が置換した総炭素数１〜８のアルキル基が挙げられる。
特に水素原子、又はメチル基、２−ヒドロキシエチル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル又は２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル等のヒドロキシ基及びヒドロキシアルコキシ基から選ばれる１〜３個が置換していてもよいアルキル基が好ましい。
【００１６】
本発明で使用する一般式（１）で表わされるスフィンゴシン類としては、好ましくは次の一般式（３）で表わされる天然又は天然型スフィンゴシン類、及びその誘導体（以下、天然型スフィンゴシンと記載する。）が挙げられる。
【００１７】
【化４】
0004119646.tif 000003
【００１８】
（式中、Ｒ12はヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数７〜１９の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し；Ｙ1はメチレン基又はメチン基を示し；Ｘ8、Ｘ9及びＸ10は各々独立して水素原子、ヒドロキシル基又はアセトキシ基を示し、Ｘ11は水素原子を示すか、隣接する酸素原子と一緒になってオキソ基を形成し（但し、Ｙ1がメチン基の時、Ｘ8とＸ9のいずれか一方が水素原子を示し、他方は存在しない。Ｘ11がオキソ基を形成する時はＸ10は存在しない。）；Ｒ13はヒドロキシメチル基又はアセトキシメチル基を示し；ａ個のＲ1は各々独立して水素原子又はアミジノ基であるか、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、アルコキシ基及びアセトキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい総炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和炭化水素基を示し；ａは２又は３の数を示し；破線部は不飽和結合があってもよいことを示す。）
【００１９】
ここでＲ12としては、炭素数７〜１９の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基が好ましく、特に炭素数１３〜１５の直鎖の飽和又は不飽和の炭化水素基が好ましい。
ａは２が好ましく、Ｒ1は各々独立して水素原子、又は炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキル基が好ましい。
【００２０】
一般式（３）で表わされる天然型スフィンゴシンとしては、具体的には、スフィンゴシン、ジヒドロスフィンゴシン、フィトスフィンゴシン、スフィンガジエニン、デヒドロスフィンゴシン、デヒドロフィトスフィンゴシン、及びこれらのＮ−アルキル体（例えばＮ−メチル体）等が挙げられる。これらのスフィンゴシンは天然型（Ｄ（−）体）の光学活性体を用いても、非天然型（Ｌ（＋）体）の光学活性体を用いても、更に天然型と非天然型の混合物を用いてもよい。上記化合物の相対立体配置は、天然型の立体配置のものでも、それ以外の非天然型の立体配置のものでも良く、また、これらの混合物によるものでもよい。
特にPHYTOSPHINGOSINE(INCI名；8th Edition)及び次式で表わされるものが好ましい。
【００２１】
【化５】
0004119646.tif 000004
【００２２】
これらは、天然からの抽出物及び合成物のいずれでもよく、市販のものを用いることができる。
天然型スフィンゴシン類の市販のものとしては、例えば、D-Sphingosine(4-Sphingenine)(SIGMA-ALDRICH社)、DS-phytosphingosine(DOOSAN社)、phytosphingosine（コスモファーム社）が挙げられる。
【００２３】
更に、本発明で一般式（１）で表わされるスフィンゴシン類のもう１つの類型としては、次の一般式（４）で表わされるスフィンゴシン構造を持つ擬似型（以下、擬似型スフィンゴシンと記載する。）が挙げられる。
【００２４】
【化６】
0004119646.tif 000005
【００２５】
（式中、Ｒ17はヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数１０〜２２の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し；Ｘ4は水素原子、アセチル基又はグリセリル基を示し；ａ個のＲ2は各々独立して水素原子又はアミジノ基を示すか、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルコキシ基、アルコキシ基及びアセトキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい総炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し、ａは２又は３の数を示す。）
【００２６】
ここでＲ17としては、炭素数１４〜２０のイソ分岐アルキル基が好ましく、特にイソステアリル基が好ましい。イソステアリル基は、動植物油由来の脂肪酸を用いたダイマー酸製造時の副生成物由来のイソステアリルアルコールを原料油として得られるイソステアリル基がもっとも好ましい。
また、ａが２の時Ｒ2はＲ18及びＲ19を示し、ａが３の時Ｒ2はＲ18、Ｒ19及びＲ20である。
Ｒ18、Ｒ19及びＲ20は、例えば水素原子；メチル、エチル、プロピル、２−エチルへキシル、イソプロピル等の直鎖又は分岐鎖のアルキル基；ビニル、アリル等のアルケニル基；アミジノ基；ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル、２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシへキシル、１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル、２−メトキシエチル、１−メチル−２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、３−メトキシプロピル、１，１−ビス（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル等のヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ及びアルコキシから選ばれる置換基を有した総炭素数１〜８のアルキル基が挙げられる。
特に、Ｒ18及びＲ19のいずれか１つが水素原子で、他方が２−ヒドロキシエチル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルである２級アミンが好ましい。
【００２７】
擬似型スフィンゴシン類としては、Ｒ17がイソステアリル基、Ｘ4は水素原子で、Ｒ18が水素原子、Ｒ19が２−ヒドロキシエチル基、１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル基、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル基、又は２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル基等のヒドロキシ基及びヒドロキシアルコキシ基から選ばれる１〜３個が置換したアルキル基であるものが好ましい。
【００２８】
擬似型スフィンゴシン類の具体例としては、次式のものが挙げられる。
【００２９】
【化７】
0004119646.tif 000006
【００３０】
本発明のセラミド類乳化物の製造法において、スフィンゴシン類はセラミド類１００重量部に対して、０．００５〜１０００重量部、更に０．０５〜５００重量部、特に０．５〜２００重量部加えるのが好ましい。
【００３１】
本発明で使用するスフィンゴシン類と混合し、その塩を形成する分子量２００以下の酸性残基を有する化合物は、無機塩又は炭素数５以下の有機酸が好ましい。
無機酸としては、リン酸、塩酸、硝酸、硫酸、過塩素酸、炭酸等が挙げられ、リン酸、塩酸が好ましい。
【００３２】
有機酸としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸等のモノカルボン酸；コハク酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、マロン酸、グルタル酸等のジカルボン酸；グリコール酸、クエン酸、乳酸、ピルビン酸、リンゴ酸、酒石酸等のオキシカルボン酸；グルタミン酸、アスパラギン酸等のアミノ酸等が挙げられる。これらの化合物としては、リン酸、塩酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等が好ましく、特に乳酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等が好ましい。
【００３３】
スフィンゴシン類と塩を形成する分子量２００以下の酸性化合物としては、スフィンゴシン類のアミン基部分をカチオン化するために、スフィンゴシン類に対して、０．５モル以上、好ましくは等モル以上量使用するのが良い。例えば、スフィンゴシン類と該化合物を等モルを混合した水溶液のpHが、２５℃で２〜６になるものが好ましい（例えばフタル酸塩標準液で補正後、HORIBA pH METER F-22で測定）。
【００３４】
本発明においてスフィンゴシン類の塩で、安定に乳化されるセラミド類は、次の一般式（２）で表わされるものが好ましい。
【００３５】
【化８】
0004119646.tif 000007
【００３６】
（式中、Ｒ7はヒドロキシル基、カルボニル基又はアミノ基が置換していてもよい、炭素数４〜３０の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し、Ｚはメチレン基、メチン基又は酸素原子のいずれかを示し；Ｘ5、Ｘ6及びＸ7は各々独立して水素原子、ヒドロキシル基、又はアセトキシ基を示し、Ｘ4は水素原子、アセチル基又はグリセリル基を示すか、隣接する酸素原子と一緒になってオキソ基を形成してもよく（但し、Ｚがメチン基の時、Ｘ5とＸ6のいずれか一方が水素原子であり、他方は存在しない。Ｘ4がオキソ基を形成する時、Ｘ7は存在しない。）；Ｒ8及びＲ9は各々独立して水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基又はアセトキシメチル基を示し；Ｒ10はヒドロキシル基、カルボニル基又はアミノ基が置換していてもよい、主鎖にエーテル結合、エステル結合又はアミド結合を有していてもよい炭素数５〜６０の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し；Ｒ11は水素原子を示すか、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルコキシ基、アルコキシ基及びアセトキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい、総炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し、破線部は不飽和結合であってもよいことを示す。）
【００３７】
本発明の一般式（２）で表わされる成分（Ｃ）セラミド類のＲ7は、ヒドロキシル基、カルボニル基又はアミノ基が置換していてもよい、炭素数４〜３０の、好ましくはヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数７〜２２の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基である。
Ｚはメチレン基、メチン基又は酸素原子のいずれかを示す。
Ｘ5、Ｘ6及びＸ7は、各々独立して水素原子、ヒドロキシ基、又はアセトキシ基を示す。特にＸ5、Ｘ6、及びＸ7のうち０〜１個はヒドロキシル基であり、残余が水素原子であることが好ましい。Ｚがメチン基のとき、Ｘ6は存在しない。また、Ｘ4は水素原子、グリセリル基であることが好ましい。
Ｒ8及びＲ9は、水素原子、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基、又はアセトキシメチル基を示し、好ましいＲ8は水素原子又はヒドロキシメチル基であり、好ましいＲ9は水素原子である。
Ｒ10は、ヒドロキシル基、カルボキシ基又はアミノ基が置換していてもよい、主鎖にエーテル結合、エステル結合又はアミド結合を有していてもよい炭素数５〜６０の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基を示す。好ましくは、ヒドロキシル基又はアミノ基が置換していてもよい炭素数５〜３５の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基、又は該炭化水素基のω位に、ヒドロキシル基が置換してもよい炭素数８〜２２の直鎖、分岐又は環状の飽和又は不飽和の脂肪酸がエステル結合又はアミド結合したものが挙げられる。結合する脂肪酸としては、イソステアリン酸、１２−ヒドロキシステアリン酸又はリノール酸が好ましい。
Ｒ11は、水素原子を示すか、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルコキシ基、アルコキシ基及びアセトキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい総炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和の炭化水素基である。このうち水素原子あるいは、ヒドロキシ基及びヒドロキシアルコキシ基、アルコキシ基から選ばれる１〜３個が置換していてもよい総炭素数１〜８の炭化水素基が好ましい。ここで、ヒドロキシアルコキシ基及びアルコキシ基としては炭素数１〜７のものが好ましい。
【００３８】
本発明の一般式（２）で表わされるセラミド類は、特に次の一般式（５）又は（６）で表わされるセラミド類であることが好ましい。
（Ｉ）一般式（５）で表わされる天然又は天然型セラミド類、及びその誘導体（以下、天然型セラミド類と記載する。）。
【００３９】
【化９】
0004119646.tif 000008
【００４０】
（式中、Ｒ21はヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数７〜１９の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し；Ｚ1はメチレン基又はメチン基を示し；Ｘ12、Ｘ13、及びＸ14は各々独立して水素原子、ヒドロキシル基又はアセトキシ基を示し、Ｘ15は水素原子を示すか、隣接する酸素原子と一緒になってオキソ基を形成し（但し、Ｚ1がメチン基の時、Ｘ12とＸ13のいずれか一方が水素原子であり他方は存在しない。Ｘ15がオキソ基を形成する時はＸ14は存在しない。）；Ｒ22はヒドロキシメチル基又はアセトキシメチル基を示し；Ｒ23は水素原子を示すか、炭素数１〜４のアルキル基を示し；Ｒ24はヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数５〜３０の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基であるか、又は該アルキル基のω末端に、ヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数８〜２２の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和の脂肪酸がエステル結合したものを示し、破線部は不飽和結合であってもよいことを示す。）
【００４１】
好ましくは、Ｒ21が炭素数７〜１９、更に好ましくは炭素数１３〜１５の直鎖アルキル基、Ｚ1がメチン基、Ｘ12とＸ13の一方が水素原子、炭素数９〜２７のヒドロキシ基が置換しても良い直鎖アルキル基又はリノール酸がエステル結合した炭素数９〜２７の直鎖アルキル基である化合物が挙げられる。また、Ｘ15は水素原子を示すか、酸素原子とともにオキソ基を形成するのが好ましい。特に、Ｒ24としては、トリコシル、１−ヒドロキシペンタデシル、１−ヒドロキシトリコシル、ヘプタデシル、１−ヒドロキシウンデシル、ω位にリノール酸がエステル結合したノナコシル基が好ましい。
【００４２】
天然型セラミド類の具体的な例示として、スフィンゴシン、ジヒドロスフィンゴシン、フィトスフィンゴシン又はスフィンガジエニンがアミド化されたセラミドType1-7（例えば、J. Lipid Res., 24：759(1983)の図2、及びJ. Lipid Res.,35：2069(1994)の図4記載のブタ及びひとのセラミド類）が挙げられる。
【００４３】
【化１０】
0004119646.tif 000009
【００４４】
更にこれらのＮ−アルキル体（例えばＮ−メチル体）も含まれる。これらは天然からの抽出物及び合成物のいずれでもよく、市販のものを用いることができる。
これらのセラミドは天然型（Ｄ（−）体）の光学活性体を用いても、非天然型（Ｌ（＋）体）の光学活性体を用いても、更に天然型と非天然型の混合物を用いてもよい。上記化合物の相対立体配置は、天然型の立体配置のものでも、それ以外の非天然型の立体配置のものでも良く、また、これらの混合物によるものでもよい。特にCERAMIDE1、CERAMIDE2、CERAMIDE3、CERAMIDE5、CERAMIDE6IIの化合物(以上、INCI、8th Edition)及び次式で表わされるものが好ましい。
【００４５】
また、天然型セラミド類の市販のものとしては、Ceramide I、Ceramide III、Ceramide IIIＡ、Ceramide IIIＢ、Ceramide IIIＣ、Ceramide VI（以上、コスモファーム社製）、Ceramide TIC-001（高砂香料社製）、CERAMIDE II（Quest International社製）、DS-Ceramide VI、DS-CLA-Phytoceramide、Ｃ6-Phytoceramide、DS-ceramide  Y3S（DOOSAN社製）、CERAMIDE２(セダーマ社製)が挙げられる。
【００４６】
【化１１】
0004119646.tif 000010
【００４７】
（II）次の一般式（６）で表わされる擬似型セラミド類。
【００４８】
【化１２】
0004119646.tif 000011
【００４９】
（式中、Ｒ25は、ヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数１０〜２２の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し；Ｘ4は水素原子、アセチル基又はグリセリル基を示し；Ｒ26はヒドロキシル基又はアミノ基が置換していてもよい炭素数５〜２２の直鎖、分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基であるか、又は該炭化水素基のω末端に、ヒドロキシル基が置換していてもよい炭素数８〜２２の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和の脂肪酸がエステル結合したものを示し；Ｒ27は水素原子を示すか、ヒドロキシアルコキシ基、アルコキシ基又はアセトキシ基が置換していてもよい総炭素数１〜８のアルキル基を示す。）
Ｒ26としては、特にノニル、トリデシル、ペンタデシル、ω位にリノール酸がエステル結合したウンデシル基、ω位にリノール酸がエステル結合したペンタデシル基、ω位に、１２−ヒドロキシステアリン酸がエステル結合したペンタデシル基、ω位にメチル分岐イソステアリン酸がアミド結合したウンデシル基が好ましい。Ｒ27のヒドロキシアルコキシ基又はアルコキシ基としては炭素数１〜８のものが好ましい。
【００５０】
一般式（６）としては、Ｒ25がヘキサデシル基、Ｘ4が水素原子、Ｒ26がペンタデシル基、Ｒ27がヒドロキシエチル基のもの；Ｒ25がヘキサデシル基、Ｘ4が水素原子、Ｒ26がノニル基、Ｒ27がヒドロキシエチル基のもの；又はＲ25がヘキサデシル基、Ｘ4がグリセリル基、Ｒ26がトリデシル基、Ｒ27が３−メトキシプロピル基の擬似型セラミド類が好ましく、一般式（６）のＲ25がヘキサデシル基、Ｘ4が水素原子、Ｒ26がペンタデシル基、Ｒ27がヒドロキシエチル基のものが特に好ましい。
【００５１】
本発明のセラミド類乳化物の製造法で使用するセラミド類は、２種以上を併用してもよい。乳化物中のセラミド類の含有量は、５０重量％以下、更に好ましくは０．０１〜２０重量％、特に０．０１〜１０重量％であるのが、保存安定性の点で好ましい。
【００５２】
本発明のセラミド類乳化物の製造法においては、スフィンゴシン類、スフィンゴシン類と塩を形成する化合物、及びセラミド類の各成分の他に水を使用するが、水は他の適宜使用される成分も含めた全成分が１００重量％になるバランス量使用される。水は、スフィンゴシン類及びセラミド類が溶融又は溶解した液状で乳化するときに全量を加えてもよいが、そのとき一部のみ加えて、その後常温まで冷却されるときに残部を加えてもよい。
【００５３】
本発明のセラミド類乳化物の製造法の乳化温度は、使用するスフィンゴシン類又はセラミド類が乳化作業中に結晶析出しない温度であれば良く、作業の容易性から１２０℃以下、好ましくは９５℃以下で行うのが望ましい。
【００５４】
乳化に際して撹拌は、プロペラ等で２０〜１０００r/min、更に好ましくは２００〜１０００r/min、特に２００〜８００r/minで行うのが好ましい。また、この撹拌の後にホモミキサーで１５００〜１００００r/min、特に４５００〜９０００r/minの撹拌を加えるのが好ましい。乳化時間は、１〜２０分、特に５〜２０分間であるのが好ましい。加熱温度下で乳化を行った場合は、０．１〜２０℃／min、更に好ましくは０．１〜１０℃／min、特に０．１〜５℃／minの降温速度で常温まで冷却するのが好ましい。
【００５５】
本発明のセラミド類乳化物の製造に際し、アルコール類を更に加えると保存安定性が更に増強され好ましい。
アルコール類としては、例えばエチルアルコール、グリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、ポリオキシエチレンメチルグルコシド、ポリエチレングリコール等が挙げられる。特にエチルアルコール、グリセリン、１，３−ブタンジオール、ポリオキシエチレンメチルグルコシド、ポリエチレングリコール等が好ましい。
アルコール類は２種以上を併用してもよい。アルコール類は、乳化物中に好ましくは５０重量％以下、特に０．０１〜２０重量％含有するのが好ましい。
【００５６】
このようにして製造されたセラミド類乳化物は、透明、半透明又は白濁した状態となる。ここで透明、半透明とは積分球光電散乱光度計により測定した濁度（カオリン標準：精製カオリン１ng／１リットル水の濁りを濁度１ppmとする。）が１〜１５００ppmのものをいう。スフィンゴシン類（成分（Ａ））、スフィンゴシン類と塩を形成する分子量２００以下の酸性残基を有する化合物（成分（Ｂ））及びセラミド類（成分（Ｃ））の含有重量比率（（Ａ）＋（Ｂ））／（Ｃ）が０．２以上で透明、半透明の乳化物が得られ、０．２未満では白濁法乳液状となる。また、乳化物の油滴の平均粒子径は、３nm〜２００μmと外観、用途に応じて適宜製造されるが、乳化物の外観や安定性の点で５nm〜５０μm、特に５nm〜１０μmであるのが好ましい。平均粒子径は動的光散乱式粒径分布測定装置（HORIBA LB-500）又はレーザー回折／散乱式粒度分布測定装置（HORIBA LA-920）で測定される。
【００５７】
本発明で製造された乳化物は、皮膚外用剤、特に化粧料として使用するのが好ましく、化粧料としては、半透明化粧水、半透明乳液、保湿美容液、美白美容液、保湿乳液、保湿クリーム等が挙げられる。
更に、本発明の皮膚外用剤は、高級アルコール、フッ素系油剤又はシリコーンを加えると、乳化安定性及び使用感が向上するので好ましい。
高級アルコールとしては、ステアリルアルコール、セチルアルコール、イソステアリルアルコール、酢酸ラノリンアルコール、酢酸ポリオキシエチレンラノリンアルコール、水素添加ラノリンアルコール、セトステアリルアルコール、バチルアルコール、ラノリンアルコール等が挙げられる。特にステアリルアルコール、セチルアルコール、バチルアルコール等が好ましい。
これら高級アルコールは２種以上を併用してもよい。本発明の皮膚外用剤中の高級アルコールの含有量は、１０重量％以下、特に０．０１〜５重量％であるのが好ましい。
フッ素系油剤としては、次の一般式（７）
【００５８】
【化１３】
0004119646.tif 000012
【００５９】
（式中、Ｒ28は炭素数２〜３０の直鎖又は分岐鎖のアルキル基を、ｎは１又は２の整数を、Ｒｆは末端炭素原子に水素原子を有していてもよい炭素数３〜２０の直鎖又は分岐鎖のフッ化炭素基を示す）で表わされる化合物が挙げられる。Ｒ28は、炭素数６〜１８のアルキル基であるのが好ましく、特にヘキシル基、オクチル基、デシル基、ドデシル基が好ましい。Ｒｆで表わされる基としては、炭素数６〜１２の鎖長を持つフッ素置換アルキル基が好ましい。
フッ素系油剤は２種以上を併用してもよい。本発明の皮膚外用剤中のフッ素系油剤の含有量は、５０重量％以下、特に０．０１〜１０重量％であるのが好ましい。
シリコーンとしては、環状ジメチルポリシロキサン系、鎖状ジメチルポリシロキサン系、高分子ジメチルシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン系の他、アミノ変性シリコーン、カルボキシ変性シリコーン、アルキル変性シリコーン、ポリエーテル変性シリコーン、アルコール変性シリコーン、フッ素変性シリコーン等の変性シリコーンが挙げられる。
シリコーンは２種以上を併用してもよい。本発明の皮膚外用剤中のシリコーンの含有量は、５０重量％以下、特に０．０１〜１０重量％であるのが好ましい。
上記の成分の他に必要に応じて、皮膚外用剤で使用される成分を適宜用いることができる。例えば、グリシンベタイン・キシリトール・トレハロース・尿素・中性アミノ酸・塩基性アミノ酸等の保湿剤、キサンタンガム・ヒドロキシエチルセルロース・メチルセルロース・ヒドロキシプロピルグアガム等の水溶性増粘剤、スクワラン・流動パラフィン・イソノナン酸イソトリデシル・コレステロール・フィトステロール・高級脂肪酸・イソステアリン酸コレステリル等の油剤、アラントイン・酢酸トコフェロール等の薬効剤、塩化ジメチルジステアリルアンモニウム等のカチオン性界面活性剤、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油・ポリオキシエチレンアルキルエーテル等の非イオン性界面活性剤、セルロースパウダー・ナイロンパウダー・架橋型シリコーン末・架橋型メチルポリシロキサン・多孔質セルロースパウダー・多孔質ナイロンパウダー等の有機粉体、無水シリカ・酸化亜鉛・酸化チタン等の無機粉体、メントール・カンファー等の清涼剤などの他、植物エキス、pH緩衝剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、防腐剤、香料、殺菌剤、色素等が挙げられる。
【００６０】
使用したスフィンゴシン類及びセラミド類の化合物：
擬似型スフィンゴシン（ｉ）；式（４）でＲ17がイソステアリル基、Ｘ4が水素原子、ａが２であって、Ｒ18が２−ヒドロキシエチル基、Ｒ19が水素原子であるもの。
擬似型セラミド類（ｉ）；式（６）でＲ25がヘキサデシル基、Ｘ4が水素原子、Ｒ26がペンタデシル基、Ｒ27がヒドロキシエチル基であるもの。
擬似型セラミド類（ii）；式（６）でＲ25がヘキサデシル基、Ｘ4が水素原子、Ｒ26がノニル基、Ｒ27がヒドロキシエチル基であるもの。
【００６１】
【実施例】
実施例１
１００mL乳化槽にフィトスフィンゴシン（コスモファーム社製）（融点１０２〜１０７℃）１．０ｇを入れ１１０℃に設定したオイルバスで加熱し溶融させ、予め１２０℃に加熱したセラミド類 ceramide TIC-001（高砂香料工業（株））（融点１０５℃）１．０ｇを加え、３００r/minで１０分間撹拌し、次いでリン酸を０．２ｇと水１０ｇの混合溶液を、乳化槽の温度をセラミドが析出しないように加熱しながら、１分間で加えて撹拌し、乳化した。１℃/minの降温速度で２５℃迄冷却し、その途中で水８７．８ｇを加えてセラミド類乳化物を製造した。
【００６２】
実施例２
実施例１のセラミド類 ceramide TIC-001とリン酸と水との混合溶液の添加順序を変えて、他は同じ製造法でセラミド類乳化物を製造した。
【００６３】
実施例３
水１０ｇをスフィンゴシンに添加した以外は、実施例１と同じ条件でセラミド類乳化物を製造した。
【００６４】
実施例４
１００mL乳化槽にフィトスフィンゴシン（コスモファーム社製）（融点１０２〜１０７℃）１．０ｇを入れ１１０℃に設定したオイルバスで加熱し溶融させ、予め１２０℃に加熱したセラミド類ceramide TIC-001  １.０ｇ、ステアリルアルコール１ｇ、ジメチルポリシロキサン４ｇ、グリセリン１０ｇを混合したものを加え、８０℃で３００r/minで１０分間撹拌し、次いで乳酸を０．５ｇと水１０ｇの混合溶液を、乳化槽の温度を結晶が析出しないように加熱しながら、１分間で加えて撹拌し、乳化した。更にホモミキサーで８０℃、９０００r/minで２分間撹拌した後１℃/minの降温速度で２５℃迄冷却し、その途中で水７２．５ｇを加えてセラミド類乳化物を製造した。
【００６５】
実施例５
擬似型スフィンゴシン（ｉ）（融点４５℃）１．０ｇを入れ８０℃に加熱し溶融させ、予め８０℃に加熱した擬似型セラミド類（ｉ）（融点７５℃）１．０ｇを加え、８０℃で３００r/minで１０分間撹拌し、次いでＬ−グルタミン酸を０．５ｇと水１０ｇの混合溶液を、乳化槽の温度を８０℃に維持しながら、１分間で加えて撹拌し、乳化した。１℃/minの降温速度で２５℃迄冷却し、その途中で水８７．５ｇを加えてセラミド類乳化物を製造した。
【００６６】
実施例６
擬似型スフィンゴシン（ｉ）（融点４５℃）１．０ｇを入れ８０℃に加熱し溶融させ、予め８０℃に加熱した擬似型セラミド類（ｉ）（融点７５℃）１０．０ｇを加え、８０℃で３００r/minで１０分間撹拌し、次いでＬ−グルタミン酸を０．５ｇと水１０ｇの混合溶液を、乳化槽の温度を８０℃に維持しながら、１分間で加えて撹拌し、乳化した。更にホモミキサーで８０℃、９０００r/minで２分間撹拌した後、１℃/minの降温速度で２５℃迄冷却し、その途中で水７８．５ｇを加えてセラミド類乳化物を製造した。
【００６７】
実施例７
擬似型スフィンゴシン（ｉ）（融点４５℃）０．１ｇ及びグリセリンを１０ｇ溶融させ、予め８０℃に加熱した擬似型セラミド類（ii）（融点５４℃）５．０ｇ、ステアリルアルコール０．５ｇ、セチルアルコール０．７５ｇ、スクワラン４ｇを混合した油相成分を加え、８０℃で３００r/minで１０分間撹拌し、次いでＬ−グルタミン酸を０．１ｇと水１０ｇの混合溶液を、乳化槽の温度を８０℃に維持しながら、１分間で加えて撹拌し、乳化した。更にホモミキサーで８０℃、９０００r/minで２分間撹拌した後、１℃/minの降温速度で２５℃迄冷却し、その途中で水７９．５５ｇを加えてセラミド類乳化物を製造した。
【００６８】
比較例１
１００mL乳化槽に実施例１と同じフィトスフィンゴシン１．０ｇ及び水１０ｇを入れ、１２０℃に設定したオイルバスで加熱して溶融させ、予め加熱し溶融した実施例１と同じセラミド類ceramide TIC-001  １０ｇを加え、セラミドが析出しない温度に加熱しながら３００r/minで１０分間撹拌した後、１℃/minの降温速度で２５℃迄冷却し、その途中で水８８．０ｇを加えてセラミド類乳化物を製造した。
【００６９】
比較例２
比較例１と同様にして乳化した後、１℃/minの降温速度でフィトスフィンゴシン、セラミド類ceramide TIC-001の融点以下の２５℃迄冷却し、次いでリン酸０．２ｇと水８７．８ｇの混合溶液を加えてセラミド類乳化物を製造した。
【００７０】
比較例３
実施例１のセラミド類 ceramide TIC-001 とともにレシチン（卵黄レシチンPL-100P、(株)キューピー社製、平均分子量788）１ｇを入れた他は、同様にしてセラミド類乳化物を製造した。
【００７１】
比較例４
実施例１のフィトスフィンゴシンとともにカーボポール９８１（Goodrich社製、平均分子量125万）０．２ｇに入れた他は、同様にしてセラミド類乳化物を製造した。
【００７２】
実施例１〜７のセラミド類乳化物は、−５℃、２５℃、５０℃に１週間静置したがいずれもセラミド類の分離、析出は認められず乳化安定性に優れていた。しかし、比較例１、２及び４はいずれも製造直後にセラミド類の分離が認められ、安定な乳化系は得られなかった。また、比較例３はセラミド類の分離しない乳化物が得られたが、２５℃に１日静置させたところセラミド類が凝集し分離した。
【００７３】
【発明の効果】
界面活性剤を使用しなくても保存安定性の良好なセラミド類乳化物が製造できる。