(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（Ｉ）
0004106104.tif 000051
〔式中、Ｘは水酸基または水素原子を示し、Ｒは基−ＣＨ2ＳＲ1（但しＲ1はアルキル基またはシクロアルキル基またはフェニル基である）を示し、Ｍｅはメチル基を示す〕で表されるマイカミノシルタイロノライドまたは４′-デオキシマイカミノシルタイロノライドの３-Ｏ-(アルキル-またはシクロアルキル-またはフェニルチオメチル）誘導体。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は抗菌活性を有する新規なマイカミノシルタイロノライド誘導体に関する。さらに詳しくは、本発明は、新規な化合物として、抗菌活性を有するマイカミノシルタイロノライドまたは４′-デオキシマイカミノシルタイロノライドの ３-Ｏ-(アルキル-またはシクロアルキル-またはフェニルチオメチル）誘導体、 ならびに３，４′-ジデオキシマイカミノシルタイロノライドの２３-Ｏ-(アルキル-またはシクロアルキル-またはフェニルチオメチル）誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
タイロシン（Tylosin）は、ストレプトマイセス・フラジエＮＲＲＬ２７０２ 及び２７０３の産生するマクロライド抗生物質であり、グラム陽性菌、グラム陰性菌に対して広い抗菌スペクトルを有する（特公昭36-22649号公報）。タイロシンは、タイロノライド（Tylonolide）と言われるラクトン環の５位に結合したマイカミノース（mycaminose）とラクトン環の２３位に結合したマイシノース（mycinose）をもち、またマイカミノース部分の４位水酸基に結合したマイカロース（mycarose）をもつ構造を有する（H. Umezawa著「Recent Advances in Chemistry and Biochemistry of Antibiotics」1964年、62〜63頁、および「テ トラヘドロン・レターズ」No. 34, 2339〜2345頁（1964年）参照）。タイロシンは、またスピロヘータ、プロトゾーマ等を阻害する活性、およびニワトリのような家きん類に寄生する寄生生物を阻害する活性を有し、また家畜の生育を増進するので飼料添加剤として使用されている。
【０００３】
タイロシンは次式（Ａ）
0004106104.tif 000002
（式中、Ｍｅはメチル基を示す、以下も同様）で表される化学構造を有する。タイロシンを温和な酸性条件で加水分解すると、マイカロースと次式（Ｂ）
0004106104.tif 000003
で表されるデスマイコシン（desmycosin）を生成することが知られている。
【０００４】
更に、タイロシン誘導体として、次式（Ｃ）
0004106104.tif 000004
で表されるマイカミノシルタイロノライド（mycaminosyltylonolide）と、マイ カミノシルタイロノライドの４′-デオキシ誘導体及び３，４′-ジデオキシ誘導体とが抗菌活性を有することが知られている（特開昭57-28100号公報）。また、マイカミノシルタイロノライドの３-デオキシ誘導体が抗菌活性を有することも 知られている（特開平2-275894号公報）。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
すぐれた抗菌活性やすぐれた生物学的活性を有する医薬、または動物薬として有用である新規な物質を提供することは常に要望されている。特に、飼料添加剤または動物薬として広く利用されてきたタイロシンの新規で有用な誘導体を化学合成により新しく提供することも要望されている。また、マイカミノシルタイロノライドの新規な誘導体を新しく提供することも要望されている。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、新しいマイカミノシルタイロノライド誘導体を合成する目的で種々の研究を行ってきた。それらの研究の一環として、本発明者らは、マイカミノシルタイロノライドや４′-デオキシマイカミノシルタイロノライドの３位水 酸基に、あるいは３，４′-ジデオキシマイカミノシルタイロノライドの23位水 酸基にアルキルチオメチル基、シクロアルキルチオメチル基またはフェニルチオメチル基を導入する研究を今回、行った。
【０００７】
その研究の結果、後記に説明する方法によって、マイカミノシルタイロノライドから出発して、新規な化合物として、マイカミノシルタイロノライドの３-Ｏ-(アルキル-またはシクロアルキル-またはフェニルチオメチル）誘導体を合成す ることに成功した。また、４′-デオキシマイカミノシルタイロノライドから出 発して４′-デオキシマイカミノシルタイロノライドの３-Ｏ-(アルキル-または シクロアルキル-またはフェニルチオメチル）誘導体を合成することにも成功し た。そして３，４′-ジデオキシマイカミノシルタイロノライドから出発して、 これの２３-Ｏ-(アルキル-またはシクロアルキル-またはフェニルチオメチル） 誘導体を合成することにも成功した。
【０００８】
本発明者らが今回新しく合成するのに成功したマイカミノシルタイロノライド（以後では単にＭＴと略記されることもある）や４′-デオキシマイカミノシル タイロノライド（以後では単に４′-ＤＭＴと略記されることもある）の３-Ｏ-(アルキル−またはシクロアルキル-またはフェニルチオメチル）誘導体、ならび に３，４′-ジデオキシマイカミノシルタイロノライド（以後では単に３，４′-ＤＤＭＴと略記されることもある）の２３-Ｏ-(アルキル-またはシクロアルキル-またはフェニルチオメチル）誘導体は、ある種のグラム陽性菌およびグラム陰 性菌に対してすぐれた抗菌活性を示して殺菌剤として有用であると認められ、またそれら誘導体はスピロヘータや原虫類の生育を阻害する活性やその他の生物学的活性を有することも期待できる。
【０００９】
従って、第１の本発明においては、次の一般式（Ｉ）
0004106104.tif 000005
〔式中、Ｘは水酸基または水素原子を示し、Ｒは基−ＣＨ2ＳＲ1（但しＲ1はア ルキル基またはシクロアルキル基またはフェニル基である）を示し、Ｍｅはメチル基を示す〕で表されるマイカミノシルタイロノライドまたは４′-デオキシマ イカミノシルタイロノライドの３-Ｏ-(アルキル-またはシクロアルキル-または フェニルチオメチル）誘導体が提供される。
【００１０】
第１の本発明による一般式（Ｉ）のマイカミノシルタイロノライド誘導体は、下記の式（Ia）および式（Ib）でそれぞれ表される２群の誘導体であることができる。
【００１１】
（１）次式（Ia)
0004106104.tif 000006
（式中、ＲとＭｅは前記と同じ意味をもつ）で表されるマイカミノシルタイロノライドの３-Ｏ-(アルキル-またはシクロアルキル-またはフェニルチオメチル） 誘導体、すなわち３-Ｏ-(アルキル-またはシクロアルキル-またはフェニルチオ メチル）マイカミノシルタイロノライド。
【００１２】
（２）次式（Ib）
0004106104.tif 000007
（式中、ＲとＭｅは前記と同じ意味をもつ）で表される４′-デオキシマイカミ ノシルタイロノライドの３-Ｏ-(アルキル-またはシクロアルキル-またはフェニ ルチオメチル）誘導体、すなわち３-Ｏ-(アルキル-またはシクロアルキル-また はフェニルチオメチル）−４′-デオキシマイカミノシルタイロノライド。
【００１３】
さらに、第２の本発明においては、次の一般式（II）
0004106104.tif 000008
〔式中、Ｒは基−ＣＨ2ＳＲ1（但しＲ1はアルキル基またはシクロアルキル基ま たはフェニル基である）を示し、Ｍｅはメチル基を示す〕で表される３，４′- ジデオキシマイカミノシルタイロノライドの２３-Ｏ-(アルキル-またはシクロアルキル−またはフェニルチオメチル）誘導体が提供される。
【００１４】
第１の本発明による一般式（Ｉ）の３-または２３-Ｏ-置換-マイカミノシルタイロノライド誘導体または３-Ｏ-置換-４′-デオキシマイカミノシルタイロノライド誘導体、ならびに第２の本発明による一般式(II)の２３-Ｏ-置換-３，４′-ジデオキシマイカミノシルタイロノライド誘導体に導入された３-Ｏ-置換基Ｒ、すなわち基−ＣＨ2ＳＲ1において、Ｒ1がアルキル基である場合、このアルキル 基は直鎖状または分岐状の（Ｃ1〜Ｃ10）アルキル基、好ましくは（Ｃ1〜Ｃ6） アルキル基、例えば、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、イソプロピル基、 ｎ-ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、ｎ-ヘプチル基およびｎ-ヘキシル基などであることができる。また、Ｒ1がシクロアルキル基である場合、このシ クロアルキル基は（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル基、好ましくは（Ｃ4〜Ｃ6）シクロアルキル基、例えばシクロプロピル基、シクロヘプチル基およびシクロヘキシル基などであることができる。
【００１５】
また、第１の本発明による一般式（Ｉ）の誘導体の３-Ｏ-置換基−ＣＨ2ＳＲ1の好適な具体例、ならびに第２の本発明による一般式（II）の誘導体の２３-Ｏ-置換基−ＣＨ2ＳＲ1の好適な具体例は、メチルチオメチル基、エチルチオメチル基、ｎ-プロピルチオメチル基、ｎ-ヘキシルチオメチル基、シクロヘキシルチオメチル基およびフェニルチオメチル基である。
【００１６】
第１の本発明による一般式（Ｉ）の誘導体の好ましい具体例には、下記の10種の化合物が包含される。
（１）３-Ｏ-メチルチオメチルマイカミノシルタイロノライド〔化合物（Ia-1）〕
（２）３-Ｏ-エチルチオメチルＭＴ〔化合物（Ia-2）〕
（３）３-Ｏ-ｎ-ヘキシルチオメチルＭＴ〔化合物（Ia-3）〕
（４）３-Ｏ-シクロヘキシルチオメチルＭＴ〔化合物（Ia-4）〕
（５）３-Ｏ-フェニルチオメチルＭＴ〔化合物（Ia-5）〕
（６）３-Ｏ-メチルチオメチル-４′-デオキシマイカミノシルタイロノライド〔化合物（Ib-1）〕
（７）３-Ｏ-エチルチオメチル-４′-ＤＭＴ〔化合物（Ib-2）〕
（８）３-Ｏ-ｎ-ヘキシルチオメチル-４′-ＤＭＴ〔化合物（Ib-3）〕
（９）３-Ｏ-シクロヘキシルチオメチル-４′-ＤＭＴ〔化合物（Ib-4）〕
（10）３-Ｏ-フェニルチオメチル-４′-ＤＭＴ〔化合物（Ib-5）〕。
【００１７】
なお、上記においてＭＴはマイカミノシルタイロノライドの略号、また４′- ＤＭＴは４′-デオキシマイカミノシルタイロノライドの略号である。
さらに、第２の本発明による一般式（II）の誘導体の好ましい具体例には、下記の５種の化合物が包含される。
（11）２３-Ｏ-メチルチオメチル-３，４′-ジデオキシマイカミノシルタイロノライド〔化合物（II-1）〕
（12）２３-Ｏ-エチルチオメチル-３，４′-ＤＤＭＴ〔化合物（II-2）〕
（13）２３-Ｏ-ｎ-ヘキシルチオメチル-３，４′-ＤＤＭＴ〔化合物(II-3)〕
（14）２３-Ｏ-シクロヘキシルチオメチル-３，４′-ＤＤＭＴ〔化合物（II-4）〕
（15）２３-Ｏ-フェニルチオメチル-３，４′-ＤＤＭＴ〔化合物（II-5）〕。
【００１８】
なお、上記において３，４′-ＤＤＭＴは３，４′-ジデオキシマイカミノシルタイロノライドの略号である。
次に、第１の本発明による一般式（Ｉ）の誘導体の具体例の化合物10個、ならびに第２の本発明による一般式（II）の誘導体の具体例の化合物５個について、それらの抗菌活性を試験した。
【００１９】
この試験のため、それら計15個の化合物の各種細菌に対する最低生育阻止濃度(ＭＩＣ，mcg/ml)を標準的な倍数希釈法で測定した。使用培地は栄養寒天培地であり、37℃で18時間培養した後にＭＩＣを評価した。得られた結果は次の表１、表２および表３に要約して示す。比較のため、マイカミノシルタイロノライド  （略号：ＭＴ）および４′-デオキシマイカミノシルタイロノライド（略号：４′-ＤＭＴ）ならびに３，４′-ジデオキシマイカミノシルタイロノライド（略号：３，４′-ＤＤＭＴ）の同様に測定したＭＩＣ(mcg/ml）も次の表１、表２または表３に併記する。
【００２０】
0004106104.tif 000009
【００２１】
0004106104.tif 000010
【００２２】
0004106104.tif 000011
【００２３】
0004106104.tif 000012
【００２４】
0004106104.tif 000013
【００２５】
0004106104.tif 000014
【００２６】
次に、先づ第１の本発明による一般式（Ｉ）の誘導体、すなわち３-Ｏ-置換- マイカミノシルタイロノライドまたは３−Ｏ−置換−４′-デオキシマイカミノ シルタイロノライドの製造法を説明する。この一般式（Ｉ）の誘導体の製造は、下記の工程（ａ）〜工程（ｆ）よりなる６段階方法によって行いうる。
【００２７】
工程（ａ）：前記の式（Ｃ）のマイカミノシルタイロノライドを塩化水素を含むメタノールに溶かし、その溶液を室温で30分間放置とすると、20位アルデヒド基がジメチルアセタールで保護されマイカミノシルタイロノライド  ２０-ジメ チルアセタールが生成される（特開昭57-28100号公報参照）。なおマイカミノシルタイロノライドに代えて４′-デオキシマイカミノシルタイロノライドを用い ると、対応の２０-ジメチルアセタールが生成される。
【００２８】
このように生成されて次の一般式（III）
0004106104.tif 000015
（式中、Ｘは水酸基または水素原子である）で表されるＭＴ  ２０-ジメチルア セタールあるいは４′-ＤＭＴ  ２０-ジメチルアセタールを含む反応液を減圧下に蒸留乾固すると、固体残渣として得られて、こうして前記の式（III）のＭＴ または４′-ＤＭＴ  ２０-ジメチルアセタールを準備できる。
【００２９】
該工程（ａ）においては、式（III）のＭＴまたは４′-ＤＭＴ  ２０-ジメチ ルアセタールの２′位および４′位水酸基（原料がＭＴの場合）、あるいは４′位水酸基（原料が４′-ＤＭＴの場合）のみをアセチル基（Ａｃと略記される） で選択的に保護するため、式（III）の化合物を無水アセトニトリル中で室温で 無水酢酸と反応させる。この反応により次式（IV）
0004106104.tif 000016
（式中、Ａｃはアセチル基であり、Ｘ′はアセトキシ基または水素原子である）で表される２′，４′-ジ-Ｏ-アセチルＭＴ  ２０-ジメチルアセタールあるいは２′-Ｏ-アセチル-４′-ＤＭＴ  ２０-ジメチルアセタールが生成される。
【００３０】
式（IV）の化合物を含む反応液を減圧下に濃縮する。得られた残渣をトルエンに溶解し炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄後に脱水し、さらに減圧下に濃縮乾固すると、式（IV）の化合物が固体として得られる。
【００３１】
工程（ｂ）：式（IV）の化合物の23位の水酸基をｔ-ブチルジメチルシリル基 （ＴＢＳと略記される）で選択的に保護するために、式（IV）の化合物を無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中でイミダゾールの存在下にｔ-ブチルジメチル シリルクロリドと室温で反応させる。この反応により次式（Ｖ）
0004106104.tif 000017
(式中、ＡｃとＸ′は前記と同じ意味であり、ＴＢＳはｔ-ブチルジメチルシリル基である)で表される２′，４′-ジ-Ｏ-アセチル-２３-Ｏ-ｔ-ブチルジメチルシリルＭＴ  ２０-ジメチルアセタールあるいは２′-Ｏ-アセチル-２３-Ｏ-ｔ-ブ チルジメチルシリル-４′-ＤＭＴ  ２０-ジメチルアセタールが生成される。
【００３２】
その反応液を濃縮し、残渣をトルエンに溶解し、さらにシリカゲル−カラムクロマトグラフィーで式（Ｖ）の化合物を精製すると、式（Ｖ）の化合物が固体として得られる。
【００３３】
工程（ｃ）：式（Ｖ）の化合物の３位の水酸基に式−ＣＨ2ＳＲ1（但しＲ1は 前記の意味をもつ）の置換基を導入するために、式（Ｖ）の化合物に対して無水酢酸−酢酸の混液中で５０℃またはその付近の温度で次式（VI）
0004106104.tif 000018
（式中、Ｒ1はアルキル基、シクロアルキル基またはフェニル基）で表されるア ルキル-またはシクロアルキル-またはフェニルメチルスルホキシドを約４０モル〜５０モル当量の量で反応させる。これにより次式（VII）
0004106104.tif 000019
（式中、Ａｃ、Ｘ′、ＴＢＳおよびＲ1は前記と同じ意味をもつ）で表される２′，４′-ジ-Ｏ-アセチル-２３-Ｏ-ｔ-ブチルジメチルシリル-３-Ｏ-(アルキ ル-またはシクロアルキル-またはフェニルチオメチル）ＭＴ  ２０-ジメチルア セタールあるいは２′-Ｏ-アセチル-２３-Ｏ-ｔ-ブチルジメチルシリル-３-Ｏ- （アルキル-またはシクロアルキル-またはフェニルチオメチル)-４′-ＤＭＴ   ２０-ジメチルアセタールが生成される。
【００３４】
式（VII）の化合物を含む反応液を減圧下に濃縮する。得られたシロップ状物 質をシリカゲル−カラムクロマトグラフィーにかけて精製すると、式（VII）の 化合物が固体として得られる。
【００３５】
工程（ｄ）：式（VII）の化合物からＯ−アセチル基を脱離するために、式（VII）の化合物を無水メタノール中で50℃又はそれ以上の温度で加熱する。こ れにより脱アセチル化反応が起り、次式（VIII）
0004106104.tif 000020
（式中、Ｘは水酸基または水素原子を示し、Ｒ1とＴＢＳは前記と同じ意味をも つ）で表される２３-Ｏ-ｔ-ブチルジメチルシリル-３-Ｏ-(アルキル-またはシクロアルキル-またはフェニルチオメチル）ＭＴ  ２０-ジメチルアセタールあるいは２３-Ｏ-ｔ-ブチルジメチルシリル-３-Ｏ-(アルキル-またはシクロアルキル-またはフェニルチオメチル)-４′-ＤＭＴ  ２０-ジメチルアセタールが生成さ れる。式（VIII）の化合物を含む反応液を濃縮すると、残渣として式（VIII）の化合物が得られる。
【００３６】
工程（ｅ）：式（VIII）の化合物から23位のＴＢＳ基を脱離するために、式（VIII）の化合物をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中でテトラブチルアンモニウムフルオリドで室温で処理する。これにより次式（IX）
0004106104.tif 000021
（式中、ＸとＲ1は前記と同じ意味をもつ）で表される３-Ｏ-(アルキル-または シクロアルキル-またはフェニルチオメチル）ＭＴまたは-４′-ＤＭＴ  ２０-ジメチルアセタールが生成される。
【００３７】
式（IX）の化合物を含む反応液を減圧下に濃縮する。得られたシロップ状物質をシリカゲル−カラムクロマトグラフィーにかけ精製すると、式（IX）の化合物を単離できる。
【００３８】
工程（ｆ）：式（IX）の化合物からアルデヒド基の保護基としての20位のジメチルアセタール基を脱離するために、式（IX）の化合物を１，４−ジオキサン中で低濃度の硫酸の存在下にあるいはアセトニトリル中で低濃度の塩酸の存在下に室温で加水分解する。これにより、目的生成物である一般式（Ｉ）のＭＴ誘導体あるいは４′-ＤＭＴ誘導体が生成される。式（Ｉ）の化合物を含む反応液を炭 酸水素ナトリウム水溶液で微アルカリ性にした後に、クロロホルムで抽出する。そのクロロホルム抽出液を脱水し、さらに減圧下に濃縮する。得られた残渣をシリカゲル−カラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール−２８％アンモニア水、15：1：0.1で溶出）て精製すると、式（Ｉ）の化合物が得られる。
【００３９】
さらに、第２の本発明による一般式（II）の誘導体、すなわち２３-Ｏ-置換- ３，４′-ジデオキシマイカミノシルタイロノライドの製造法を説明する。この 一般式（II）の誘導体の製造は、下記の工程（１）〜工程（４）よりなる方法によって行いうる。
【００４０】
工程（１）：次式（Ｄ）
0004106104.tif 000022
（式中、Ｍｅはメチル基を示す）で表される３，４′-ジデオキシマイカミノシ ルタイロノライド（以後では単に３，４′-ＤＤＭＴと略記されることもある） を塩化水素を含むメタノールに溶かし、その溶液を室温で30分間放置すると、20位アルデヒド基がジメチルアセタールで保護された３，４′-ジデオキシマイカ ミノシルタイロノライド  ２０-ジメチルアセタールが生成される。
【００４１】
このように生成された次式（Ｅ）
0004106104.tif 000023
で表される３，４′-ＤＤＭＴ ２０-ジメチルアセタールを含む反応液を減圧下 に蒸留乾固すると、固体残渣として得られて、こうして式（Ｅ）の３，４′-Ｄ ＤＭＴ ２０-ジメチルアセタールを準備できる。
【００４２】
該工程（１）においては、式（Ｅ）の３，４′-ＤＤＭＴ ２０-ジメチルアセ タールの２′位水酸基のみをアセチル基（Ａｃと略記される）で選択的に保護するため、式（Ｅ）の化合物を無水アセトニトリル中で室温で無水酢酸と反応させる。この反応により次式（Ｆ）
0004106104.tif 000024
（式中、Ａｃはアセチル基である）で表される２′-Ｏ-アセチル-３，４′-ＤＤＭＴ ２０-ジメチルアセタールが生成される。
【００４３】
式（Ｆ）の化合物を含む反応液を減圧下に濃縮する。得られた残渣をトルエンに溶解し炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄後に脱水し、さらに減圧下に濃縮乾固し、さらに必要に要じてシリカゲル−カラムクロマトグラフィーで精製すると、式（Ｆ）の化合物が固体として得られる。
【００４４】
工程（２）：式（Ｆ）の化合物の23位水酸基に式−ＣＨ2ＳＲ1（但しＲ1は前 記の意味をもつ）の置換基を導入するために、式（Ｆ）の化合物に対して無水酢酸−酢酸の混液中で室温で次式（Ｘ）
0004106104.tif 000025
（式中、Ｒ1はアルキル基、シクロアルキル基またはフェニル基）で表されるア ルキル-またはシクロアルキル-またはフェニルメチルスルホキシドを約４０〜５０モル当量の量で反応させる。これにより次式（XI）
0004106104.tif 000026
（式中、ＡｃおよびＲ1は前記と同じ意味をもつ）で表される２′-Ｏ-アセチル-２３-Ｏ-(アルキル-またはシクロアルキル-またはフェニルチオメチル)-３，４′-ＤＤＭＴ ２０-ジメチルアセタールが生成される。
【００４５】
なお、この際に式（Ｆ）の化合物の23位水酸基もアセチル化されたジアセチル体、すなわち次式（Ｇ）
0004106104.tif 000027
（式中、Ａｃはアセチル基である）で表される２３，２′-ジ-Ｏ-アセチル-３，４′-ＤＤＭＴ ２０-ジメチルアセタールが副生される。この式（Ｇ）の化合物 をメタノール中でナトリウムメトキシドで処理すると、それの23位アセチル基を脱離でき、式（Ｆ）の化合物を再生できる。
【００４６】
該工程（２）で先のように式（Ｆ）の化合物に式（Ｘ）の置換メチルスルホキシドを反応させた際に得られた反応液は、式（XI）の主生成物と式（Ｇ）のジアセチル化副成物とを含有する。この反応液を減圧下に濃縮し、得られたシロップをシリカゲル−カラムクロマトグラフィー(トルエン−アセトン，２：１で溶出)にかけると、式（XI）の化合物と式（Ｇ）の化合物との混合物が得られる。この混合物を０．０１Ｍ  ナトリウムメトキシド-メタノール溶液と室温で反応させ ると、式（Ｇ）の化合物の２３-Ｏ-アセチル基の脱離が起り、式（XI）の化合物と式（Ｆ）の化合物を含む反応液が形成される。この反応液を０．０１Ｍ塩化水素−メタノール溶液の添加により微アルカリ性に調整し、減圧下に濃縮する。得られた残渣をクロロホルムに溶解し、その溶液を飽和重曹水で洗浄後に脱水し、さらに減圧下に濃縮する。得られた残渣をシリカゲル−カラムクロマトグラフィー（トルエン−アセトン、５：２で溶出）にかけると、式（XI）の化合物が単離でき、また式（Ｆ）の２′-Ｏ-アセチル-３，４′-ＤＤＭＴ ２０-ジメチルアセタールを回収できる。
【００４７】
工程（３）：工程（２）で得た式（XI）の化合物をメタノール中で加温下に、例えば50℃又はそれ以上の温度で処理すると、式（XI）の化合物の２′-Ｏ-アセチル基が脱離される。これにより次式（XII）
0004106104.tif 000028
（式中、ＡｃおよびＲ1は前記と同じ意味をもつ）で表される２３-Ｏ-(アルキル-またはシクロアルキル-またはフェニルチオメチル)-３，４′-ＤＤＭＴ ２０- ジメチルアセタールが生成される。
【００４８】
生成した式（XII）の化合物を含む反応液を減圧下に濃縮乾固すると、式（XII）の化合物が得られる。
【００４９】
工程（４）：式（XII）の化合物から20位のジメチルアセタール基を脱離して アルデヒド基を再生するために、式（XII）の化合物を１，４-ジオキサン中で低濃度の硫酸で、あるいはアセトニトリル中で１Ｍ塩酸で室温で加水分解する。これにより、目的生成物として次式の一般式（II）
0004106104.tif 000029
（式中、Ｒ1は前記と同じ意味をもつ）で表される２３-Ｏ-(アルキル-またはシ クロアルキル-またはフェニルチオメチル)-３，４′-ＤＤＭＴが生成される。◎生成した式（II）の化合物を含む反応液を、飽和重曹水で微アルカリ性に調整し、クロロホルムで抽出する。式（II）の化合物を含むクロロホルム抽出液を脱水し、減圧下に濃縮する。得られた残渣をシリカゲル−カラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール−28％アンモニア水、15：１：0.1で溶出）にか けると、式（II）の化合物を採取できる。
【００５０】
【発明の実施の形態】
次に、第１の本発明による式（Ｉ）の化合物の製造例を後記の実施例１〜１０によって、また第２の本発明による式（II）の化合物の製造例を後記の実施例１１〜１５によって具体的に説明する。但し本発明はこれらの実施例にのみ限定されるものでない。
【００５１】
実施例１
（ａ）２′，４′-ジ-Ｏ-アセチルＭＴ ２０-ジメチルアセタール（化合物１）の合成
0004106104.tif 000030
マイカミノシルタイロノライド（ＭＴ） ２０-ジメチルアセタール(2.183ｇ、3.38mmol）を無水アセトニトリル40mlに溶かし、無水酢酸0.96ml（10.14mmol,  ３mol eq.）を加え、Ｏ-アセチル化のために室温にて1.5時間攪拌した。反応の 終了後に、反応液から溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をトルエン200mlに溶解 し、飽和重曹水にて洗浄した。そのトルエン溶液を無水硫酸ナトリウムにて脱水して、減圧濃縮、乾燥すると、黄白色固体として表題の化合物１の2.576ｇを得 た。
【００５２】
（ｂ）２′，４′-ジ-Ｏ-アセチル-２３-Ｏ-ｔ-ブチルジメチルシリル-ＭＴ  ２０-ジメチルアセタール（化合物２）の合成
0004106104.tif 000031
前項(ａ）で得た化合物１を、無水ＤＭＦ  40mlに溶解し、イミダゾール690.6mgと、ｔ-ブチルジメチルシリルクロリド765.7mgを加え、２３-Ｏ-ｔ-ブチルジ メチルシリル化のため室温で５時間放置した。
【００５３】
反応の終了後に、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル−カラムクロマトグラフィー(トルエン−酢酸エチル＝２：１で溶出、シリカゲル250ｇ、φ＝3.4cm×70cm)にて精製して白色固体として表題の化合物２の2.236ｇ（78％)を得た。
【００５４】
（ｃ）２′，４′-ジ-Ｏ-アセチル-２３-Ｏ-ｔ-ブチルジメチルシリル-３-Ｏ-メチルチオメチル-ＭＴ ２０-ジメチルアセタール（化合物３）の合成
0004106104.tif 000032
前項（ｂ）で得た化合物２（35.0mg）を無水酢酸−酢酸（0.12ml-0.08ml）の 混液に溶解し、無水ジメチルスルホキシド0.16mlを加え、溶解した。得られた混合物を室温で72時間放置すると、３-Ｏ-メチルチオメチル化反応が起きた。反応の終了後に、反応液を減圧濃縮した。得られたシロップをシリカゲル−カラムクロマトグラフィー(トルエン−アセトン＝９：１で溶出、シリカゲル6.0ｇ）にて精製して化合物３の26.3mg（70％)を得た。〔α〕D25 −22°(c 1, CHCl3)。
【００５５】
（ｄ）２３-Ｏ-ｔ-ブチルジメチルシリル-３-Ｏ-メチルチオメチル-ＭＴ ２０-ジメチルアセタール（化合物４）の合成
0004106104.tif 000033
前項（ｃ）で得た化合物３を無水メタノール1.26mlに溶解し、50℃で７時間加熱した。脱アセチル化反応が起きた。反応の終了後に、反応液を減圧濃縮、乾燥すると、表題の化合物４の192.7mgを得た。
【００５６】
（ｅ）３-Ｏ-メチルチオメチル-ＭＴ ２０-ジメチルアセタール（化合物５） の合成
0004106104.tif 000034
前項（ｄ）で得た化合物４（192mg）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）1.14ml に溶解し、さらに１ＭテトラブチルアンモニウムフルオリドＴＨＦ溶液を0.114 ml加え、室温にて１時間放置した。ＴＬＣ（クロロホルム−メタノール−28％アンモニア水＝10：１：0.1）で反応の終了を確認した。その後、反応液を減圧濃 縮した。得られたシロップをシリカゲル−カラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール−28％アンモニア水＝10：１：0.1で溶出、シリカゲル6.0ｇ）にて精製すると、表題の化合物５の47.0mgを得た。
【００５７】
（ｆ）３-Ｏ-メチルチオメチル-ＭＴ〔本発明の化合物（Ia-1）〕の合成
0004106104.tif 000035
前項(ｅ）で得た化合物５の47mgを、１，４-ジオキサン0.24mlに溶解し、さらに３ｖ／ｖ％硫酸0.24mlを加え、攪拌の後、室温にて１時間放置した。反応液に飽和重曹水を加えてｐＨ約９にした後、クロロホルムにて抽出した。そのクロロホルム抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水した。得られた有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲル−カラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール−28％アンモニア水＝15：１：0.1で溶出、シリカゲル4.8ｇ）にて精製すると、表題化合物（Ia-1）を39.7mg（96％）得た。〔α〕D25＝−45°（c 1, CHCl3）。
【００５８】
0004106104.tif 000036
【００５９】
実施例２
（１）２′，４′-ジ-Ｏ-アセチル-２３-Ｏ-ｔ-ブチルジメチルシリル-３-Ｏ-エチルチオメチル-ＭＴ ２０-ジメチルアセタール（化合物６）の合成
実施例１（ｂ）で得た化合物２、すなわち式（V-1）の２′，４′-ジ-Ｏ-アセチル-２３-Ｏ-ｔ-ブチルジメチルシリル-ＭＴ ２０-ジメチルアセタール（451.9mg）と、無水エチルメチルスルホキシド（２ml）とを、無水酢酸−酢酸（1.5ml-１ml）の混液に溶解し、50℃で3.5時間加熱した。反応の終了を確認後に、反応 液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲル−カラムクロマトグラフィー（トルエン−酢酸エチル＝２：１、シリカゲル112.5ｇ)にて精製して化合物６(342.2mg、70％）を得た。〔α〕D23 -23°（c 1, CHCl3）。
【００６０】
（２）２３-Ｏ-ｔ-ブチルジメチルシリル-３-Ｏ-エチルチオメチル-ＭＴ ２０-ジメチルアセタール（化合物７）の合成
前項（１）で得た化合物６（207.6mg）を無水メタノール４mlに溶解し、50℃ で７時間加熱した。脱アセチル反応の終了を確認後、反応液を減圧濃縮、乾燥して、化合物７の192.7mgを得た。
【００６１】
（３）３-Ｏ-エチルチオメチル-ＭＴ ２０-ジメチルアセタール（化合物８） の合成
前項（２）で得た化合物７の192mgを、ＴＨＦ 3.39mlに溶解し、さらに１ＭテトラブチルアンモニウムフルオリドＴＨＦ溶液を0.464ml加え、室温にて30分放 置した。ＴＬＣ(クロロホルム−メタノール−28％アンモニア水＝10：１：0.1）で反応の終了を確認した。その後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル−カラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール−28％アンモニア水＝15：１：0.1、シリカゲル28.5ｇ）にて精製すると、表題の化合物８の127.6mgを得た。
【００６２】
（４）３-Ｏ-エチルチオメチル-ＭＴ〔本発明の化合物（Ia-2）〕の合成
前項（３）で得た化合物８の127mgを、アセトニトリル0.6mlに溶解し、さらに0.1Ｍ塩酸2.54mlを加え、攪拌の後、室温にて２時間放置した。ＴＬＣ（クロロ ホルム−メタノール−28％アンモニア水＝10：１：0.1）で脱アセタール化反応 の終了を確認した。次いで反応液に飽和重曹水を加えてｐＨ約９にした後、クロロホルムにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、この有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル−カラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール−28％アンモニア水＝15：１：0.1、シリカゲル（ワコーゲルC- 300）14ｇ）にかけて表題の化合物（Ia-2）（75.5mg、63％）を得た。〔α〕D21＝−34°(c 1, CHCl3）。また化合物８の9.8mg（８％）、ＭＴの16.9mg（15％）が回収された。
【００６３】
実施例３
（１）２′，４′-ジ-Ｏ-アセチル-２３-Ｏ-ｔ-ブチルジメチルシリル-３-Ｏ-ｎ-ヘキシルチオメチル-ＭＴ ２０-ジメチルアセタール（化合物９）の合成
実施例１（ｂ）で得た化合物２の370mgと無水ｎ-ヘキシルメチルスルホキシド（２ml）とを、無水酢酸−酢酸（1.02ml-0.68ml）の混液に溶解し、50℃で4.5時間加熱した。ＴＬＣ（トルエン−酢酸エチル＝２：１）で反応の終了を確認した後に、反応液を濃縮した。その残渣をシリカゲル−カラムクロマトグラフィー（トルエン−酢酸エチル＝２：１、シリカゲル74.0ｇ）にて精製して黄色シロップとして表題化合物９の499.7mgを得た。
【００６４】
（２）２３-Ｏ-ｔ-ブチルジメチルシリル-３-Ｏ-ｎ-ヘキシルチオメチル-ＭＴ２０-ジメチルアセタール（化合物１０）の合成
前項（１）で得た化合物９の499mgに、無水メタノール８mlを加え、50℃にて ７時間加熱した。ＴＬＣ（トルエン−酢酸エチル＝１：１）で脱アセチル反応の終了を確認後、反応液を減圧濃縮した。得られたシロップ状の残渣をシリカゲル−カラムクロマトグラフィー(トルエン−酢酸エチル＝１：１；250ml−クロロホルム−メタノール−28％アンモニア水＝15：１：0.1、シリカゲル75ｇ)にて精製して化合物１０（217.8mg、60％）を得た。〔α〕D24＝−28°(c 1, CHCl3)。
【００６５】
（３）３-Ｏ-ｎ-ヘキシルチオメチル-ＭＴ ２０-ジメチルジアセタール（化合物１１）の合成
前項（２）で得た化合物１０の219mgを、ＴＨＦ 3.94mlに溶解し、１ＭテトラブチルアンモニウムフルオリドＴＨＦ溶液を0.438ml加え、室温にて1.5時間放置した。ＴＬＣ（クロロホルム−メタノール−28％アンモニア水＝15：１：0.1） で脱シリル化反応の終了を確認した。その後に、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル−カラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール−28％アンモニア水＝15：１：0.1、シリカゲル17.6ｇ）にて精製すると、化合物 １１の184.5mgを得た。
【００６６】
（４）３-Ｏ-ｎ-ヘキシルチオメチル-ＭＴ〔本発明の化合物（Ia-3）〕の合成
前項（３）で得た化合物１１の184mgを、アセトニトリル0.9mlに溶解し、さらに0.1Ｍ塩酸４mlを加え、攪拌の後、室温にて２時間放置した(pH＝１）。反応液に飽和重曹水を加えてｐＨ約９にした後、クロロホルムにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、この有機層を減圧乾燥した。得られた残渣をシリカゲル−カラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール−28％アンモニア水＝15：１：0.1、シリカゲル（ワコーゲルC-300）34ｇ）にかけた。表題化合物（Ia-3）（115.8mg、64％）を得た。〔α〕D24＝−36°（c 1, CHCl3）。
【００６７】
また、化合物１１と化合物（Ia-3）の混合物の8.7mgと、ＭＴの11.2mg（８％)が回収された。
【００６８】
実施例４
（１）２′，４′-ジ-Ｏ-アセチル-２３-Ｏ-ｔ-ブチルジメチルシリル-３-Ｏ-シクロヘキシルチオメチル-ＭＴ ２０-ジメチルアセタール（化合物１２）の合 成
実施例１（ｂ）で得た化合物２の327.1mgと無水シクロヘキシルメチルスルホ キシド（２ml）とを、無水酢酸−酢酸（1.02ml-0.68ml）の混液に溶解し、50℃ で４時間加熱した。ＴＬＣ（トルエン−アセトン＝５：２）で反応の終了を確認した後に、反応液を濃縮した。その残渣をシリカゲル−カラムクロマトグラフィー(トルエン−酢酸エチル＝２：１、シリカゲル132ｇ）にて精製して化合物１２を含む固体（275.9mg）を得た。さらにこれをシリカゲル−カラムクロマトグラ フィー（トルエン−酢酸エチル＝１：１、シリカゲル27ｇ）にて精製し、化合物１２（215.1mg、57％）を得た。〔α〕D21＝−23°(c 1, CHCl3）。
【００６９】
（２）２３-Ｏ-ｔ-ブチルジメチルシリル-３-Ｏ-シクロヘキシルチオメチル- ＭＴ ２０-ジメチルアセタール（化合物１３）の合成
前項（１）で得た化合物１２の156.1mgを、無水メタノール３mlに溶解して、 50℃で７時間加熱した。反応液を減圧濃縮、乾燥して化合物１３の149.3mgを得 た。
【００７０】
（３）３-Ｏ-シクロヘキシルチオメチル-ＭＴ ２０-ジメチルジアセタール（化合物１４）の合成
前項（２）で得た化合物１３の149mgを、ＴＨＦ 2.95mlに溶解し、さらに１ＭテトラブチルアンモニウムフルオリドＴＨＦ溶液を0.0486ml加え、室温にて1.5 時間放置した。反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル−カラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール−28％アンモニア水＝15：１：0.1、シリカゲル18ｇ）にて精製すると、化合物１４の115.0mgを得た。
【００７１】
（４）３-Ｏ-シクロヘキシルチオメチル-ＭＴ〔本発明の化合物（Ia-4）〕の 合成
前項（３）で得た化合物１４の115mgを、アセトニトリル0.58mlに溶解し、さ らに0.1Ｍ塩酸2.3mlを加え、攪拌の後、室温にて３時間放置した。反応液に飽和重曹水を加えてｐＨ約９にした後、クロロホルムにて抽出（１ml×５）し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。この有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル−カラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール−28％アンモニア水＝15：１：0.1、シリカゲル（ワコーゲルC-300）18ｇ）にて精製して化合物（Ia-4）（84.3mg、73％）を得た。〔α〕D21＝−35°(c 1, CHCl3)。
【００７２】
実施例５
（１）２′，４′-ジ-Ｏ-アセチル-２３-Ｏ-ｔ-ブチルジメチルシリル-３-Ｏ-フェニルチオメチル-ＭＴ ２０-ジメチルアセタール（化合物１５）の合成
実施例１（ｂ）で得た化合物２の187.3mgと無水フェニルメチルスルホキシド (１ml）とを、無水酢酸−酢酸（0.51ml-0.34ml）の混液に溶解して、50℃で26.5時間加熱した。ＴＬＣ（トルエン−酢酸エチル＝１：１）で反応の終了を確認した後、反応液を濃縮した。その残渣をシリカゲル−カラムクロマトグラフィー  （トルエン−酢酸エチル＝３：２、シリカゲル27.0ｇ）にて精製して化合物１５を含む混合物188.0mgを得た。さらに、これをシリカゲル−カラムクロマトグラ フィー（トルエン−酢酸エチル＝５：２、シリカゲル27.0ｇ）にて精製し、化合物１５の76.3mg(38％）を得た。〔α〕D23＝−40°(c 1, CHCl3）。
【００７３】
(２)２３-Ｏ-ｔ-ブチルジメチルシリル-３-Ｏ-フェニルチオメチル-ＭＴ ２０-ジメチルアセタール（化合物１６）の合成
前項（１）で得た化合物１５の241.4mgを無水メタノール4.8mlに溶解し、50℃のオイルバスにて７時間放置した。反応液を減圧濃縮、乾燥して化合物１６の221.8mgを得た。
【００７４】
（３）３-Ｏ-フェニルチオメチル-ＭＴ ２０-ジメチルジアセタール（化合物 １７）の合成
前項（２）で得た化合物１６の221mgを、ＴＨＦ 4.4mlに溶解し、さらに１Ｍ テトラブチルアンモニウムフルオリドＴＨＦ溶液を0.145ml加え、室温にて１時 間放置した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲル−カラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール−28％アンモニア水＝15：１：0.1、シリカゲル40ｇ） にて精製すると、化合物１６の140.3mgを得た。
【００７５】
（４）３-Ｏ-フェニルチオメチル-ＭＴ〔本発明の化合物（Ia-5）〕の合成
前項（３）で得た化合物１７の140mgを、アセトニトリル0.7mlに溶解し、さらに0.1Ｍ塩酸2.8mlを加え、攪拌の後、室温にて３時間放置した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をクロロホルム７mlに溶解し、飽和重曹水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水してから減圧乾燥して得られた残渣をシリカゲル−カラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール−28％アンモニア水＝15：１：0.1、シリカゲル（ワコーゲルC-300）21ｇ）にて精製して化合物（Ia-5）の112.3mg（85％）を得た。〔α〕D21＝−59°（c 1, CHCl3）。
【００７６】
実施例６
（ａ）２′-Ｏ-アセチル-４′-デオキシマイカミノシルタイロノライド  ２０-ジメチルアセタール（化合物１８）の合成
４′-デオキシマイカミノシルタイロノライド（４′-ＤＭＴ)  ２０-ジメチルアセタール（2.043ｇ、3.25mmol）を無水アセトニトリル40mlに溶解し、無水酢 酸0.67ml（10.14mmol）を加え、室温にて1.5時間攪拌した。1.5時間後、ＴＬＣ （トルエン−アセトン＝１：１）で反応の終了を確認し、次いで反応液を減圧濃縮した。得られた残渣を飽和重曹水80mlに溶解し、クロロホルムにて抽出した。クロロホルム抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮、乾燥すると、黄白色固体として化合物１８を2.546ｇ得た。
【００７７】
(ｂ）２′-Ｏ-アセチル-２３-Ｏ-ｔ-ブチルジメチルシリル-４′-ＤＭＴ ２０-ジメチルアセタール（化合物１９）の合成
前項（ａ）で得た化合物１８の2.54gを無水ＤＭＦ40mlに溶解し、イミダゾー ル433mg、ｔ-ブチルジメチルシリルクロリド720.3mgを加え、室温で５時間放置 した。反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル−カラムクロマトグラフィー（トルエン−アセトン＝５：２、シリカゲル200ｇ）にて精製して白色固 体として化合物１９を2.245ｇ(87％）を得た。
【００７８】
（ｃ）２′-Ｏ-アセチル-２３-Ｏ-ｔ-ブチルジメチルシリル-３-Ｏ-メチルチ オメチル-４′-ＤＭＴ ２０-ジメチルアセタール（化合物２０）の合成
前項（ｂ）で得た化合物１９の502.6mgと無水ジメチルスルホキシドの２mlと を、無水酢酸−酢酸（1.5ml-１ml）の混液に溶解し、室温で72時間放置した。ＴＬＣ（トルエン−アセトン＝９：１）で反応の終了を確認した。反応液を減圧濃縮し、得られたシロップをシリカゲル−カラムクロマトグラフィー（トルエン−アセトン＝５：２、シリカゲル45ｇ）にて精製して化合物２０を427mg(87％）を得た。〔α〕D25＝−２°（c 1, CHCl3）。
【００７９】
（ｄ）２３-Ｏ-ｔ-ブチルジメチルシリル-３-Ｏ-メチルチオメチル-４′-ＤＭＴ  ２０-ジメチルアセタール（化合物２１）の合成
前項（ｃ）で得た化合物１９の150mgを、無水メタノール3.0mlに溶解し、50℃で５時間加熱した。ＴＬＣ（トルエン−アセトン＝１：１）で脱アセチル化反応の終了を確認した。次いで反応液を減圧濃縮、乾燥して化合物２１の142.3mgを 得た。
【００８０】
（ｅ）３-Ｏ-メチルチオメチル-４′-ＤＭＴ ２０-ジメチルアセタール（化合物２２）の合成
前項（ｄ）で得た化合物２１の142mgを、ＴＨＦ 2.85mlに溶解し、さらに１ＭテトラブチルアンモニウムフルオリドＴＨＦ溶液を0.285ml加え、室温にて1.5時間放置した。ＴＬＣ（クロロホルム−メタノール−28％アンモニア水＝10：１：0.1）で脱シリル化反応の終了を確認した。反応液を減圧濃縮して得られたシロ ップを、シリカゲル−カラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール−28％アンモニア水＝10：１：0.1、シリカゲル14ｇ）で精製すると、化合物２２ の97.2mgを得た。
【００８１】
（ｆ）３-Ｏ-メチルチオメチル-４′-ＤＭＴ〔本発明の化合物（Ib-1）〕の合成
0004106104.tif 000037
前項（ｅ）で得た化合物２２の97.2mgを、１，４-ジオキサン0.49mlに溶解し て、さらに３v/v％硫酸0.49mlを加え、攪拌の後、室温にて１時間放置した。反 応液に飽和重曹水を加えてｐＨ約９にした後、クロロホルムにて抽出(１ml×５)し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。得られた有機層を減圧乾燥し、得られた残渣をシリカゲル−カラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール−28％アンモニア水＝15：１：0.1、シリカゲル9.8ｇ）にて精製して化合物  （Ib-1）の66.3mg（73％）を得た。〔α〕D25＝−47°（c 1, CHCl3）。
【００８２】
実施例７−１０
（１）実施例６（ｂ）で得た２′-Ｏ-アセチル-２３-Ｏ-ｔ-ブチルジメチルシリル-４′-ＤＭＴ ２０-ジメチルアセタール（化合物１９）を、無水酢酸−酢酸（約３：２容量比）の混液中で50℃で実施例６（ｃ）と同様にして、無水のエチルメチルスルホキシド、ｎ-ヘキシルメチルスルホキシド、シクロヘキシルメチ ルスルホキシドまたはフェニルメチルスルホキシドと反応させた。
【００８３】
この際、化合物１９の502.6mgを無水エチルメチルスルホキシドの３mlに反応 させ、また化合物１９の374.2mgを無水ｎ-ヘキシルメチルスルホキシドの２mlに反応させ、さらに化合物１９の190.4mgを無水シクロヘキシルメチルスルホキシ ドの１mlに反応させた。そして、化合物１９の370.4mgを無水フェニルメチルス ルホキシドの２mlと反応させた。また、用いた無水酢酸−酢酸の混液の量は約３ml〜約１mlの範囲であった。
【００８４】
反応の終了をＴＬＣで確認した後に、反応液を実施例６（ｃ）と同様に後処理した。これによって、下記の表４に要約して示される化合物として、式（VII′）の２′-Ｏ-アセチル-２３-Ｏ-ｔ-ブチルジメチルシリル-３-Ｏ-置換チオメチル-４′-ＤＭＴ ２０-ジメチルアセタールが得られた。
【００８５】
0004106104.tif 000038
【００８６】
（２）前項(１）で得られた化合物２３〜化合物２６の各々を、実施例６(ｄ）と同様にして無水メタノール中で50℃で加熱して、脱アセチル化反応を行った。反応液を実施例６（ｄ）と同様にして後処理した。これによって、下記の表５に要約して示される化合物として式（VIII′)の２３-Ｏ-ｔ-ブチルジメチルシリル-３-Ｏ-置換チオメチル-４′-ＤＭＴ ２０-ジメチルアセタールが得られた。
【００８７】
0004106104.tif 000039
【００８８】
（３）前項（２）で得られた化合物２７〜化合物３０の各々を、実施例６(ｅ)と同様にしてＴＨＦ中で室温で１Ｍテトラブチルアンモニウムフリオリドと反応させ、これにより脱シリル化反応を行った。 ＴＬＣで反応の終了を確認した後 に、反応液を実施例６（ｅ）と同様にして後処理した。
【００８９】
これによって、下記の表６に要約して示される化合物として、式（IX′）の３-Ｏ-置換チオメチル-４′-ＤＭＴ ２０-ジメチルアセタールが得られた。
【００９０】
0004106104.tif 000040
【００９１】
（４）前項（３）で得られた化合物３１〜化合物３４の各々を、アセトニトリル約0.35ml〜0.85mlに溶解し、さらに１Ｍ塩酸約1.3ml〜3.5mlを加えて攪拌後に、室温で２〜４時間放置した。加水分解により脱アセタール化反応が行われた。反応の終了をＴＬＣで確認した後に、反応液を実施例６（ｆ）と同様に後処理した。これによって、次の表７に要約して示される化合物として、式（Ib′）の３-Ｏ-置換チオメチル-４′-ＤＭＴが得られた。
【００９２】
0004106104.tif 000041
【００９３】
実施例１１
（１）３′，４′-ジデオキシマイカミノシルタイロノライド  ２０-ジメチルアセタール（化合物３５）の合成
0004106104.tif 000042
前記の式（Ｄ）で表される３，４′-ジデオキシマイカミノシルタイロノライ ド（３，４′-ＤＤＭＴ）塩酸塩（1.175ｇ）をクロロホルム120mlに溶解し、飽 和重曹水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて脱水後、減圧濃縮、乾燥して３，４′-ＤＤＭＴ遊離塩基1.196ｇを得た。これを０．２Ｍ塩化水素−メタノール溶液20mlに溶解し、室温に1.5時間放置した。ＴＬＣ（クロロホルム− メタノール−28％アンモニア水＝10：１：0.1）で反応の終了を確認した。反応 液に飽和重曹水を加え、pH＝10にした後、減圧濃縮した。得られた残渣をクロロホルム120mlに溶解し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。クロロホルム 層を無水硫酸ナトリウムで脱水した後に、減圧濃縮、乾燥すると、化合物３５の1.198ｇを得た。
【００９４】
（２）２′-Ｏ-アセチル-３，４′-ＤＤＭＴ（化合物３６）の合成
0004106104.tif 000043
前項（１）で得た化合物３５を無水アセトニトリル20mlに溶解し、無水酢酸0.275mlを加えて室温にて1.5時間放置した。ＴＬＣ（トルエン−アセトン＝１：１）で反応の終了を確認した。反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をトルエン120mlに溶解し、飽和重曹水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて脱 水後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル−カラムクロマトグラフィー（トルエン−アセトン＝３：２、シリカゲル55ｇ)にて精製すると化合物３６の931.2mg(78％）を得た。
【００９５】
（３）２′-Ｏ-アセチル-２３-Ｏ-メチルチオメチル-３，４′-ＤＤＭＴ ２０-ジメチルアセタール（化合物３７）の合成
0004106104.tif 000044
前項(２）で得た化合物３６の931mgと無水ジメチルスルホキシドの0.57mlを、無水酢酸−酢酸（0.43ml-0.29ml）の混液に溶解し、80℃で１時間加熱した。Ｔ ＬＣ（トルエン−アセトン＝２：１）で反応の終了を確認した。反応液を減圧濃縮して得られたシロップをシリカゲル−カラムクロマトグラフィー（トルエン−アセトン＝２：１、シリカゲル13ｇ）にて精製して化合物３７と、化合物３６のジアセチル化体（前記の式（Ｇ）の化合物）との混合物の113mgを得た。
【００９６】
上記の混合物を０．０１Ｍナトリウムメトキシド−メタノール溶液2.6mlに溶 解し、室温にて20分放置した。ＴＬＣ（トルエン−アセトン＝５：２）においてジアセチル化合物の消失が認められた。その反応液に０．０１Ｍ塩化水素−メタノール溶液を加え、ｐＨ＝９にした後、減圧濃縮した。得られた残渣をクロロホルム11mlに溶解後、飽和重曹水にて洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて脱水した。この有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル−カラムクロマトグラフィー（トルエン−アセトン＝５：２、シリカゲル１０ｇ）にて精製して化合物３７の57.3mg(40％）が得られた。〔α〕D25＝＋９°(c 1, CHCl3)。
【００９７】
（４）２３-Ｏ-メチルチオメチル-３，４′-ＤＤＭＴ ２０-ジメチルアセタール（化合物３８）の合成
0004106104.tif 000045
前項（３）で得た化合物３８の25.5mgを、無水メタノール0.51mlに溶解し、50℃で５時間加熱した。反応液を減圧濃縮、乾燥し、化合物３８の23.4mgを得た。
【００９８】
（５）２３-Ｏ-メチルチオメチル-３，４′-ＤＤＭＴ〔本発明の化合物（II-1）〕の合成
0004106104.tif 000046
前項（４）で得た化合物３８を、１，４-ジオキサン-３ｖ／ｖ％硫酸（１：  １)0.3mlに溶解し、室温にて１時間放置した。反応液に飽和重曹水を加えてｐＨ約９にした後、クロロホルムにて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。この有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル−カラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール−28％アンモニア水＝15：１：0.1、シリカ ゲル３ｇ）にて精製して化合物（II-1）の18.6mg（83％）を得た。〔α〕D25＝ −18°（c 1, CHCl3）。
【００９９】
0004106104.tif 000047
【０１００】
実施例１２−１５
（１）実施例１１（２）で得た２′-Ｏ-アセチル-３，４′-ＤＤＭＴ（化合物３６）を、無水酢酸−酢酸（約１：１容量比）の混液中で80℃で実施例１１（３）と同様にして、無水のエチルメチルスルホキシド、ｎ-ヘキシルメチルス ルホキシド、シクロヘキシルメチルスルホキシドまたはフェニルメチルスルホキシドと反応させた。この際、化合物３６の218.8mgを無水エチルメチルスルホキ シドの１mlに反応させ、またジクロロメタン１mlにとかした化合物３６の92.5mgを無水ｎ-ヘキシルメチルスルホキシドの0.5mlに反応させ、さらに化合物３６の116.3mgを無水シクロヘキシルメチルスルホキシドの0.63mlに反応させた。そし て、ジクロロメタンにとかした化合物３６の185.0mgを無水フェニルメチルスル ホキシドの１mlと反応させた。また、用いた無水酢酸−酢酸の混液の量は約0.5 ml〜約1.5mlの範囲であった。
【０１０１】
反応の終了をＴＬＣで確認した後に、反応液を実施例１１（３）と同様にして後処理した。これによって、下記の表８に要約して示される化合物として、式（XI′）の２′-Ｏ-アセチル-２３-Ｏ-（置換チオメチル）-３，４′-ＤＤＭＴ ２０-ジメチルアセタールが得られた。
【０１０２】
0004106104.tif 000048
【０１０３】
（２）前項（１）で得られた化合物３９〜化合物４２の各々を、実施例１１（４）と同様にして無水メタノール中で50℃で加熱して、脱アセチル化反応を行った。反応液を実施例１１（４）と同様にして後処理した。これによって、下記の表９に要約して示される化合物として式（XII′）の２３-Ｏ-（置換チオメチ ル）-３，４′-ＤＤＭＴ ２０-ジメチルアセタールが得られた。
【０１０４】
0004106104.tif 000049
【０１０５】
（３）前項（２）で得られた化合物４３または化合物４５を、アセトニトリル約0.25ml〜0.5mlに溶解し、さらに１Ｍ塩酸約１ml〜２mlを加えて室温で攪拌し た。あるいは化合物４４または化合物４６を実施例１１（５）と同様にして１，４-ジオキサンに溶解し、３v/v％硫酸を加えて室温で攪拌した。得られた混合物を室温で１〜２時間放置した。加水分解により脱アセタール化反応が行われた。反応の終了をＴＬＣで確認した後に、反応液を実施例１１（５）と同様に後処理した。これによって次の表１０に要約して示される化合物として、式（II′）の２３-Ｏ-置換チオメチル-３，４′-ＤＤＭＴが得られた。
【０１０６】
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