(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0004168350.tif 000022
〔式中、Ｄは炭素原子を示し、ＥはＣＨ基を示し、Ｇは酸素原子、イオウ原子、窒素原子又はＮＨ基を示し、Ｙは水素原子又はハロゲン原子を示し、ｎは１〜４の整数を表し、Ｒ1 は、式（ｉ） ；
【化２】
0004168350.tif 000023
（式中、Ｒ2 は水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、アミノ基、炭素数１〜５のモノアルキルアミノ基、水酸基、炭素数の総和が２〜６のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、カルボキシル基又はカルボキシル基の金属塩を示し、Ａｒは非置換フェニル基、又はハロゲン原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基又はトリフルオロメチル基から任意に選択される１又は２個の置換基を有するフェニル基若しくはチエニル基を示す。）を示す。〕
で表されるアリールピペリジン誘導体又はその医薬上許容される塩。
【請求項２】
請求項１で示されるアリールピペリジン誘導体又はその医薬上許容される塩を含んでなるドーパミンＤ4受容体に対して優れた親和性を示し、ドーパミンＤ2受容体に対する親和性は低く、優れた分離性を示す抗精神病薬。
【請求項３】
請求項１で示されるアリールピペリジン誘導体又はその医薬上許容される塩を含んでなるドーパミンＤ4受容体に対して優れた親和性を示し、ドーパミンＤ2受容体に対する親和性は低く、優れた分離性を示すドーパミンＤ4受容体結合剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、抗精神病作用を有するアリールピペリジン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
抗精神病薬は、精神分裂病の治療及び脳血管障害・老年期痴呆における問題行動（攻撃的行為、精神興奮、徘徊、せん妄など）の治療にも用いられている。しかしながら、従来の抗精神病薬であるドーパミンＤ2 受容体拮抗剤は、副作用である錐体外路障害が強く、大きな問題となっている。
一方、近年発見されたドーパミンＤ4 受容体の構造及び性質はドーパミンＤ2 受容体に近く、大きな違いはその脳内分布にある。ドーパミンＤ4 受容体の脳内分布は精神分裂病発症と関係する大脳皮質前頭葉に高濃度に存在し、錐体外路障害の発現に関与する線条体では少ない。従って、ドーパミンＤ4 受容体拮抗剤はドーパミンＤ2 受容体拮抗剤と異なり、副作用である錐体外路障害を伴わない新規精神分裂病治療薬となる可能性が極めて大きい（Nature, 350 ，610-614(1991) ；Nature，358 ，109(1992) ；Nature，365 ，393(1993) ；Nature，365 , 441-445(1993))。
【０００３】
この種の化合物としてはクロザピン(clozapine）がある。クロザピンのドーパミンＤ4 受容体への親和性はドーパミンＤ2 受容体への親和性よりも高いことが報告されている（Nature，350 ，610-614(1991))。更にクロザピンの臨床治験では、ドーパミンＤ2 受容体拮抗剤と異なり、薬物抵抗性の精神分裂病及び陰性症状に有効であり、錐体外路障害が少ないことが報告されている（Arch. Gen.Psych.，45，789-796(1988))。しかしながら、クロザピンは無顆粒球症という血液障害が発現し、死亡例も報告されており（Summary and Clinical Data.Sandoz，Canada Inc.(1990))、大きな欠点となっている。
従って、このような副作用を持たないドーパミンＤ4 受容体拮抗剤は、錐体外路障害を生じる可能性が極めて低い精神分裂病などの治療薬としての有用性が高い。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、錐体外路障害を生ずることなく抗精神病作用を有するドーパミンＤ4 受容体拮抗化合物を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らはアリールピペリジン誘導体について鋭意検討した結果、ドーパミンＤ4 受容体に高い親和性を示す新規なアリールピペリジン誘導体を見出し、本発明を完成させたものである。
本発明は、一般式(I)
【化６】
0004168350.tif 000002
〔式中、Ｄは炭素原子又は窒素原子を示し、ＥはＣＨ基又は窒素原子を示し、Ｇは酸素原子、イオウ原子、窒素原子又はＮＨ基を示し、Ｙは水素原子又はハロゲン原子を示し、ｎは１〜４の整数を表し、
【０００６】
Ｒ1 は、式(i) ；
【化７】
0004168350.tif 000003
（式中、Ｒ2 は水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、アミノ基、炭素数１〜５のモノアルキルアミノ基、水酸基、炭素数の総和が２〜６のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、カルボキシル基又はカルボキシル基の金属塩を示し、Ａｒは非置換フェニル基、又はハロゲン原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基又はトリフルオロメチル基から任意に選択される１又は２個の置換基を有するフェニル基若しくはチエニル基を示す。）を示す。〕
で表されるアリールピペリジン誘導体（但し、Ｄ及びＥが窒素原子を示す化合物を除く。）又はその医薬上許容される塩に関するものである。
参考化合物として、一般式（Ｉ）〔式中、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｙ、ｎは前記に同じくし、Ｒ1 は、式(ii)；
【化８】
0004168350.tif 000004
（式中、Ｒ3 は炭素数１〜５のアルキル基を示し、Ｘ1 及びＸ2 は互いに異なって窒素原子又はＮＨ基を示し、Ａｒは前記に同じ。）、
式(iii) ；
【０００７】
【化９】
0004168350.tif 000005
（式中、Ｘ3 及びＸ4 は、互いに異なって窒素原子又はＮＨ基を示し、Ａｒは前記に同じ。）、
又は式 (iv) ；
【化１０】
0004168350.tif 000006
（式中、Ｒ4 は水素原子、メルカプト基、炭素数１〜５のアルキルチオ基を示し、Ａｒは前記に同じ。）を示す。〕
で表されるアリールピペリジン誘導体又はその医薬上許容される塩に関するものである。
【０００８】
本発明において、置換フェニル基としてはハロゲン原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基又はトリフルオロメチル基から任意に選択される１又は２個の置換基を有するフェニル基を示し、例えば２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、４−メチルフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基等を示し、ハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を、炭素数１〜５のアルキル基としては、直鎖状、分枝鎖状又は環状のアルキル基であり、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、t-ブチル基、シクロプロピルメチル基、ペンチル基、イソペンチル基等を示すものである。
【０００９】
炭素数１〜５のアルコキシ基としては、直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシ基であり、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、t-ブトキシ基、ペントキシ基、３−メチルブトキシ基等を、炭素数１〜５のモノアルキルアミノ基としては、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基等を、炭素数１〜５のアルキルチオ基としては、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基等を、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基等を示すものである。
又、本発明における医薬上許容される塩としては、例えば硫酸、塩酸、燐酸などの鉱酸との塩、酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、パモ酸、デカン酸、エナント酸等の有機酸との塩類である。
【００１０】
一般式(I) で表されるアリールピペリジン誘導体は、例えば以下に例示する方法により製造することができる。
製造方法１．
【化１１】
0004168350.tif 000007
（式中、Ａｒ、ｎ、Ｄ、Ｅ、Ｇ及びＹは前記に同じくし、Ｒ5 は水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、アミノ基、炭素数１〜５のモノアルキルアミノ基を示し、Ｚは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。）
【００１１】
一般式(VI)で表されるケトン誘導体を不活性溶媒中、ハロゲン化剤によりハロゲン化し、次いで一般式(V) で表されるチオ尿素誘導体又はチオアミド誘導体と不活性溶媒中で反応させるか、又は一般式(IV)で表されるで尿素誘導体又はアミド誘導体を硫化剤とともに反応させることにより一般式(III) で表される化合物とし、該化合物(III) を単離し、又は単離せずして一般式(II)で表されるピペリジン誘導体を不活性溶媒中、塩基の存在下又は不存在下に反応させることにより一般式(I-1) で表されるアリールピペリジン誘導体を製造することができる。
本反応で使用する不活性溶媒としては、本反応の進行を著しく阻害しないものであれば良く、例えば酢酸等の有機カルボン酸類、クロロホルム、四塩化炭素等の有機ハロゲン化合物類、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水又はこれらの混合溶媒等を例示することができる。ハロゲン化剤としては、例えば塩素、臭素、ヨウ素、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、塩化スルフリル等を、硫化剤としては、例えば五硫化リン、ローソン試薬等を例示することができる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機アミン類、ナトリウムエトキサイド等のアルコラート類、ナトリウムアミド等のアルカリ金属アミド類、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基類、又は酢酸ナトリウム等の有機酸塩を例示することができる。
【００１２】
製造方法２．
【化１２】
0004168350.tif 000008
（式中、Ａｒ、ｎ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｙ及びＺは前記に同じくし、Ｍ1 はナトリウム、カリウム又はＮＨ4 を示す。）
【００１３】
一般式(VI)で表されるケトン誘導体を製造方法１と同様にハロゲン化剤によりハロゲン化し、次いで一般式(VIII)で表されるチオシアン酸塩類と不活性溶媒中で反応させ、更に酸で処理することにより一般式(VII) で表される２−ヒドロキシチアゾール誘導体を製造することができる。
本反応で使用する不活性溶媒としては、例えば酢酸等の有機カルボン酸類、四塩化炭素、クロロホルム等の有機ハロゲン化合物類、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、トルエンなどの炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水又はこれらの混合溶媒などである。次いで酸処理としての酸としては、例えば塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トシル酸等の酸類を単独又はこれらを混合して使用し、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジオキサン等のエーテル類又は水中で反応すれば良い。
更に、一般式(VII) で表される２−ヒドロキシチアゾール誘導体を単離し、又は単離せずして一般式(II)で表されるピペリジン誘導体と不活性溶媒中、塩基の存在下又は不存在下反応させることにより一般式(I-2) で表されるアリールピペリジン誘導体を製造することができる。
本反応で使用する不活性溶媒としては、例えばエタノール、イソプロパノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水又はこれらの混合溶媒等を例示することができる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機アミン類、ナトリウムエトキサイド等のアルコラート類、ナトリウムアミド等のアルカリ金属アミド類、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基類、酢酸ナトリウム等の有機酸塩を例示することができる。
【００１４】
製造方法３．
【化１３】
0004168350.tif 000009
（式中、Ｒ3 、Ａｒ、ｎ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｙ及びＺは前記に同じ。）
【００１５】
一般式(VI)で表されるケトン体誘導を製造方法１と同様にハロゲン化剤によりハロゲン化し、次いで一般式(X) で表されるチオアミド誘導体と不活性溶媒中で反応させることにより一般式(IX)で表されるチアゾール誘導体類とし、該チアゾール誘導体類(IX)を単離し、又は単離せずして一般式(II)で表されるピペリジン誘導体類と不活性溶媒中、塩基の存在下又は不存在下に反応させることにより一般式(I-3) で表されるアリールピペリジン誘導体を製造することができる。
本反応で使用する不活性溶媒としては、例えばエタノール、イソプロパノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水又はこれらの混合溶媒等を例示することができる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機アミン類、ナトリウムエトキサイド等のアルコラート類、ナトリウムアミド等のアルカリ金属アミド類、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基類、酢酸ナトリウム等の有機酸塩を例示することができる。
更に本発明の一般式(I-3) で表されるアリールピペリジン誘導体を不活性溶媒中、アンモニアで処理することにより一般式(I-4) で表されるアリールピペリジン誘導体を製造することができる。
本反応で使用する不活性溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、メタノール、エタノール等のアルコール類、アセトニトリル又は水等を例示することができる。
【００１６】
製造方法４．
【化１４】
0004168350.tif 000010
（式中、Ｒ3 、Ａｒ、ｎ、Ｄ、Ｅ、Ｇ及びＹは前記に同じくし、Ｍ2 はナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム等のアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン又は水素原子を示す。）
【００１７】
一般式(I-3) で表されるアリールピペリジン誘導体は、そのエステル基を不活性溶媒中、塩基又は酸の存在下に加水分解することにより一般式(I-5) で表されるアリールピペリジン誘導体を製造することができる。
本反応で使用する不活性溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、メタノール、エタノール等のアルコール類、アセトン等のケトン類、酢酸等の有機カルボン酸類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水等を例示することができる。塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウムなどの無機塩基を例示することができ、酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸、トリフルオロ酢酸、蟻酸、トシル酸、メタンスルホン酸等の有機酸類を例示することができる。
【００１８】
製造方法５．
【化１５】
0004168350.tif 000011
（式中、Ｒ3 、Ｘ1 、Ｘ2 、Ａｒ、ｎ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｙ及びＺは前記に同じ。）
【００１９】
一般式(VI)で表されるケトン誘導体を製造方法１と同様にハロゲン化剤によりハロゲン化し、一般式(XII) で表されるＳ−アルキルイソチオウレア誘導体と不活性溶媒中、塩基の存在下に反応させることにより一般式(XI)で表されるイミダゾール誘導体を製造することができる。更に該イミダゾール誘導体(XI)を一般式(II)で表されるピペリジン誘導体と不活性溶媒中、塩基の存在下又は不存在下に反応させることにより一般式(I-6) で表されるアリールピペリジン誘導体を製造することができる。
本反応で使用する不活性溶媒としては、例えばエタノール、イソプロパノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水又はこれらの混合溶媒等を例示することができる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機アミン類、ナトリウムエトキサイド等のアルコラート類、ナトリウムアミド等のアルカリ金属アミド類、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基類、酢酸ナトリウム等の有機酸塩を例示することができる。
【００２０】
製造方法６．
【化１６】
0004168350.tif 000012
（式中、Ｒ3 、Ｘ3 、Ｘ4 、Ａｒ、ｎ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｙ及びＺは前記に同じくし、Ｒ6 及びＲ7 はメチル基又は隣接する窒素原子と一緒になってピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、Ｎ−メチルピペラジノ基などを示す。）
【００２１】
一般式(VI)で表されるケトン誘導体と一般式(II)で表されるピペリジン誘導体とを塩基の存在下又は不存在下、不活性溶媒の存在下又は不存在下に反応させることにより一般式(XIV) で表されるアミノケトン誘導体を製造することができる。本反応で使用する塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機アミン類、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基類、酢酸ナトリウム等の有機酸塩を例示することができ、不活性溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン等の炭化水素、エタノール等のアルコール類を例示することができる。
次いで、一般式(XIV) で表されるアミノケトン誘導体と一般式(XIII)で表されるＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジアルキルアセタール誘導体とを環状アミン類の存在下又は不存在下、不活性溶媒中で反応させることにより一般式(XV)で表されるエナミン誘導体とし、該エナミン誘導体(XV)をヒドラジンと反応させることにより一般式(I-7) で表されるアリールピペリジン誘導体を製造することができる。
本反応で使用する環状アミン類としては、例えばピロリジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルピペラジン等を例示することができ、不活性溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン等の炭化水素、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等を例示することができる。又、ヒドラジンとの反応時の不活性溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、トルエン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水又はこれらの混合溶媒等を例示することができる。
【００２２】
製造方法７．
【化１７】
0004168350.tif 000013
（式中、Ｒ3 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ａｒ、ｎ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｙ及びＺは前記に同じ。）
【００２３】
一般式(XV)で表されるエナミン誘導体をホルムアミド及び蟻酸アンモニウムの混合物、チオウレア又は一般式(XII) で表されるＳ−アルキルイソチオウレアと、塩基の存在下又は不存在下に不活性溶媒中で反応することにより一般式(I-8) で表されるアリールピペリジン誘導体を製造することができる。
本発明で使用する塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機アミン類、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基類、酢酸ナトリウム等の有機酸塩を例示することができ、不活性溶媒としては、例えば酢酸等の有機カルボン酸類、四塩化炭素、クロロホルム等の有機ハロゲン化合物類、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、トルエン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水又はこれらの混合溶媒を例示することができる。
【００２４】
以下に本発明の代表的な中間体化合物の製造例、本発明の一般式(I) で表されるアリールピペリジン誘導体の実施例及び試験例を示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
製造例１．  ２−アミノ−５−（２−クロロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール臭化水素酸塩( 化合物番号Ａ−０１）の製造
４−クロロ−４’−フルオロブチロフェノン１０．０３ｇを酢酸４０ｍｌに溶解し、４７％臭化水素酸水溶液を１滴加え、臭素８．０７ｇの酢酸１０ｍｌ溶液を３０分間で滴下した。この反応混合物を室温で１．５時間攪拌後、酢酸を減圧下留去し、得られた残渣にエタノール５０ｍｌとチオ尿素３．８１ｇを加え、５時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた結晶をエタノールより再結晶して、２−アミノ−５−（２−クロロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール臭化水素酸塩１１．６２ｇを得た。
ｍ．ｐ．１８５．０〜１８７．０℃。
【００２５】
製造例２．  ５−（２−クロロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール塩酸塩（化合物番号Ａ−１０）の製造
４−クロロ−４’−フルオロブチロフェノン１０．０３ｇを四塩化炭素５０ｍｌに溶解し、臭素８．６８ｇを１５分間で滴下した。この反応混合物を室温下に１．５時間攪拌後、減圧下濃縮した。得られた残渣を、予め１．５時間１００℃に加熱下攪拌したホルムアミド２．３６ｇと五硫化二リン２．５３ｇのジオキサン１００ｍｌの懸濁溶液中に加え、５時間１００℃に加熱下攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、目的物を酢酸エチルで抽出した。抽出液は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００、展開溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝１０：１）にて精製した。このフリー塩基を４規定塩化水素酢酸エチル溶液で処理後、イソプロパノールより再結晶し、５−（２−クロロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール塩酸塩３．１０ｇを得た。
ｍ．ｐ．１１４．５〜１１６．５℃。
【００２６】
製造例３．  ２−ヒドロキシ−５−（２−クロロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール( 化合物番号Ａ−１１）の製造
４−クロロ−４’−フルオロブチロフェノン２０．０８ｇをクロロホルム８０ｍｌに溶解し、臭素５．２ｍｌのクロロホルム１０ｍｌの溶液を３０分間で滴下した。この混合物を室温で１時間攪拌後、減圧下濃縮した。得られた残渣をエタノール１２０ｍｌに溶解し、チオシアン酸カリウム９．８０ｇを加えて１時間攪拌下加熱還流した。反応溶液を減圧下濃縮後、残渣に水を加え、目的物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別し、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸１４０ｍｌ、水４０ｍｌと硫酸１５ｍｌからなる混液中、３時間攪拌下加熱還流した。反応溶液を減圧下濃縮後、残渣を氷中に注ぎ、目的物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧濃縮後、得られた残渣にイソプロピルエーテルを加え結晶化し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルより再結晶し、２−ヒドロキシ−５−（２−クロロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール１６．４０ｇを得た。
ｍ．ｐ．１４０．０〜１４１．５℃。
【００２７】
製造例４．  ５−（２−クロロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−２−チアゾールカルボン酸エチル( 化合物番号Ａ−１２）の製造
４−クロロ−４’−フルオロブチロフェノン５０．００ｇを四塩化炭素２５０ｍｌに溶解し、臭素４１．３０ｇを３０分間で滴下した。この混合物を室温で１時間攪拌後、減圧下濃縮した。得られた残渣とチオオキサム酸エチル３３．２０ｇとをエタノール２５０ｍｌ中で１５時間加熱還流下攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００、展開溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝１０：１〜９：１）にて精製後、ジイソプロピルエーテルより再結晶し、５−（２−クロロエチル）−４−（４−フルオロフェニル）−２−チアゾールカルボン酸エチル２９．１４ｇを得た。
ｍ．ｐ．８１．５〜８２．５℃。
【００２８】
製造例５．  ２−メチルチオ−４（５）−（２−クロロエチル）−５（４）−（４−フルオロフェニル）イミダゾール( 化合物番号Ａ−１５）の製造
４−クロロ−４’−フルオロブチロフェノン２．００ｇをクロロホルム５ｍｌに溶解し、臭素０．５２ｍｌのクロロホルム１ｍｌの溶液を５分間で滴下した。この反応混合物を室温で１時間攪拌後、減圧下濃縮した。得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶解し、Ｓ−メチルイソチオウレア塩酸塩３．５０ｇ、無水炭酸カリウム２．７６ｇとヨウ化ナトリウム０．１５ｇを加え、８０℃に加熱し１時間攪拌した。反応溶液を氷水中に注ぎ、目的物をジエチルエーテルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別し、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコウゲルＣ２００、展開溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝２：１）にて精製後、イソプロピルエーテルにて再結晶し、２−メチルチオ−４（５）−（２−クロロエチル）−５（４）−（４−フルオロフェニル）イミダゾール１．１３ｇを得た。
ｍ．ｐ．１３４．０〜１３５．０℃。
【００２９】
製造例１〜５と同様にして製造した中間体化合物である下記一般式(A) で示される化合物の代表例を表１に示す。尚、フリーの塩基は水酸化ナトリウム水溶液又は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和することによって得た。また、必要に応じシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製を行った。
一般式(A) :
【化１８】
0004168350.tif 000014
【００３０】
【表１】
0004168350.tif 000015
【００３１】
実施例１.   ２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−５−〔２−〔４−（６−フルオロベンゾフラン−３−イル）ピペリジン−１−イル〕エチル〕チアゾール（化合物番号Ｂ−０１）の製造
２−アミノ−５−（２−ブロモエチル）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール臭化水素酸塩０．９１７ｇ、４−（６−フルオロベンゾフラン−３−イル）ピペリジン塩酸塩０．５１１ｇ、ジイソプロピルエチルアミン１．５ｍｌ及びメタノール３ｍｌの混合物を加熱還流下１２時間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物を水中に注ぎ、クロロホルムにて目的物を抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、得られた残渣にエーテルを加えて結晶を濾取した、エタノールより再結晶することにより、２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−５−〔２−〔４−（６−フルオロベンゾフラン−３−イル）ピペリジン−１−イル〕エチル〕チアゾール０．５７ｇを得た。
ｍ．ｐ．１６２．０〜１６４．０℃。
【００３２】
実施例２．  ２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−５−〔２−〔４−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル〕エチル〕チアゾール( 化合物番号Ｂ−２３）の製造
２−アミノ−５−（２−ブロモエチル）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール臭化水素酸塩０．９１７ｇ、４−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ピペリジン０．４４１ｇ、ジイソプロピルエチルアミン１ｍｌ及びメタノール４ｍｌの混合物を加熱還流下１２時間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物中にエタノールを加えて結晶を濾取した。得られた結晶をクロロホルム−エタノールより再結晶し、２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−５−〔２−〔４−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル〕エチル〕チアゾール０．５６ｇを得た。
ｍ．ｐ．２３４．０〜２３５．０℃
【００３３】
実施例３．  ２−ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニル）−５−〔２−〔４−（６−フルオロベンゾフラン−３−イル）ピペリジン−１−イル〕エチル〕チアゾール（化合物番号Ｂ−０６）の製造
５−（２−クロロエチル）−２−ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール０．１３４ｇ、４−（６−フルオロベンゾフラン−３−イル）ピペリジン塩酸塩０．１１ｇ、ジイソプロピルエチルアミン０．２８ｍｌ及びメタノール０．５ｍｌの混合物を加熱還流下１５時間攪拌した。室温まで冷却後、減圧下に溶媒留去し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：メルクキーゲルゼル６０、２３０〜４００メッシュ、展開溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝２：１）にて精製した。酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、２−ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニル）−５−〔２−〔４−（６−フルオロベンゾフラン−３−イル）ピペリジン−１−イル〕エチル〕チアゾール０．０６６ｇを得た。
ｍ．ｐ．１８６．０〜１８８．０℃
【００３４】
実施例１〜３と同様にして得た下記一般式(B) で表されるアリールピペリジン誘導体の代表例を表２に示す。
一般式(B) :
【化１９】
0004168350.tif 000016
【００３５】
【表２】
0004168350.tif 000017
【００３６】
【表３】
0004168350.tif 000018
【００３７】
実施例４.   ２−メチルチオ−４（５）−（４−フルオロフェニル）−５（４）−〔２−〔４−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル〕エチル〕チアゾール（化合物番号Ｃ−０３）の製造
２−メチルチオ−４（５）−（２−クロロエチル）−５（４）−（４−フルオロフェニル）イミダゾール０．１４１ｇ、４−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ピペリジン０．０９５ｇ、ジイソプロピルエチルアミン０．１９ｍｌ及びメタノール０．６ｍｌの混合物を加熱還流下に１７時間攪拌した。室温まで冷却後、減圧下溶媒留去し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：クロマトレックスＮＨＤＭ１０２０、展開溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝１：３）にて精製した。エタノール−ヘキサンより再結晶し、２−メチルチオ−４（５）−（４−フルオロフェニル）−５（４）−〔２−〔４−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル〕エチル〕チアゾール０．１０４ｇを得た。
ｍ．ｐ．２２３．０〜２２４．０℃
【００３８】
実施例４と同様にして得た一般式(C) で表されるアリールピペリジン誘導体の代表例を表３に示す。
一般式(C) :
【化２０】
0004168350.tif 000019
【００３９】
【表４】
0004168350.tif 000020
【００４０】
実施例５．  ５（３）−（４−フルオロフェニル）−４（４）−〔２−〔４−（６−フルオロベンゾ〔Ｂ〕チオフェン−３−イル）ピペリジン−１−イル〕エチル〕ピラゾールの製造
（１）．  ２−（４−フルオロフェニル）−２−（３−クロロプロピル）−１，３−ジオキソラン１．５ｇ、４−（６−フルオロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）ピペリジン塩酸塩１．５ｇ、ジイソプロピルエチルアミン３．３ｍｌ及びメタノール２．５ｍｌの混合物を加熱還流下に２５時間攪拌した。反応液をクロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて分液し、水層をさらにクロロホルムにて抽出した。有機層を合わせ、水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：メルクキーゼルゲル６０  ２３０−４００メッシュ、展開溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝１：２）にて精製し、２−（４−フルオロフェニル）−２−〔３−〔４−（６−フルオロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）ピペリジン−１−イル〕プロピル〕−１，３−ジオキソラン０．７１ｇを得た。
これを１規定塩酸３ｍｌとテトラヒドロフラン４ｍｌの混液中、室温にて２０時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて分液し、水層を更に酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル２０ｍｌに溶解し、４規定塩化水素／１，４−ジオキサン溶液１ｍｌにて処理し、６−フルオロ−３−〔１−〔４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル〕ピペリジン−４−イル〕ベンゾ〔ｂ〕チオフェン塩酸塩０．５４ｇを得た。
【００４１】
（２）．  ６−フルオロ−３−〔１−〔４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル〕ピペリジン−４−イル〕ベンゾ〔ｂ〕チオフェン塩酸塩０．１５ｇ、無水炭酸カリウム０．０５ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール０．３６ｇ、ピロリジン０．２５ｇ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．５ｍｌの混合物を１２０℃の油浴中で３．５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、酢酸エチルと水にて分液し、水層を更に酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水にて３回洗浄した。硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、粗６−フルオロ−３−〔１−〔３−（１−ピロリジノメチレン）−４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル〕ピペリジン−４−イル〕ベンゾ〔ｂ〕チオフェンを得た。
これをメタノール２ｍｌに溶解し、８０％ヒドラジン水溶液０．３ｍｌを加え、２時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルにて分液し、水層を更に酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせ、水、飽和食塩水にて洗浄した。硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロマトレックスＮＨＤＭ１０２０、展開溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝１：２）にて精製し、酢酸エチル−エーテルより再結晶し、５（３）−（４−フルオロフェニル）−４（４）−〔２−〔４−（６−フルオロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）ピペリジン−１−イル〕エチル〕ピラゾール０．０２ｇを得た。
ｍ．ｐ．１６２．０〜１６３．０℃
【００４２】
実施例６．  ６−（４−フルオロフェニル）−５−〔２−〔４−（６−フルオロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）ピペリジン−１−イル〕エチル〕ピリミジンの製造
６−フルオロ−３−〔１−〔４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル〕ピペリジン−４−イル〕ベンゾ〔ｂ〕チオフェン塩酸塩０．３５ｇより実施例５と同様な操作により得た粗６−フルオロ−３−〔１−〔３−（１−ピロリジノメチレン）−４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル〕ピペリジン−４−イル〕ベンゾ〔ｂ〕チオフェンにホルムアミド３．６ｍｌ、蟻酸アンモニウム０．４ｇ及び水０．１ｍｌを加え、１８０℃にて１．５時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルにて分液し、水層を更に酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせ、水、飽和食塩水にて洗浄した。硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：クロマトレックスＮＨＤＭ１０２０、展開溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝２：１）にて精製し、エーテルより再結晶し、６−（４−フルオロフェニル）−５−〔２−〔４−（６−フルオロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）ピペリジン−１−イル〕エチル〕ピリミジン０．０４ｇを得た。
ｍ．ｐ．１２３．０〜１２４．０℃
【００４３】
試験例［レセプタ−結合実験］
１．ドーパミンＤ4 受容体結合実験
受容体標品としてヒトＤ4.2 受容体を発現させたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞膜を用いた。
［3H］標識リガンドとして［3H］スピペロンを用いた。
［3H］標識リガンドを用いた結合反応は、Eur. J. Pharmacol.，233, 173(1993)に記載された以下の方法で行った。
ヒトＤ4.2 受容体結合試験：ヒトＤ4.2 受容体を発現させたＣＨＯ細胞膜、［3H］スピペロン（０．５ｎＭ）及び被験薬を、５ｍＭのＥＤＴＡ、１．５ｍＭの塩化カルシウム、５ｍＭの塩化カリウム及び１２０ｍＭの塩化ナトリウムを含む５０ｍＭのトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）中、２７℃で２時間反応させた。
反応終了後、ガラスフィルター（ＧＦ／Ｂ）に吸引濾過し、濾紙の放射能を液体シンチレーションスペクトルメーターにて測定した。
１０μＭのハロペリドール存在下で反応させたときの結合を、［3H］スピペロンの非特異結合とし、総結合と非特異結合との差を特異的結合とした。一定濃度の［3H］スピペロンと濃度を変えた被験薬を上記の条件で反応させることで抑制曲線を得、この抑制曲線から［3H］スピペロン結合を５０％抑制する被験薬の濃度（ＩＣ50) 求め、結果を表４に示した。
【００４４】
２．ドーパミンＤ2 受容体結合実験。
受容体標品としてラット線条体膜を用いた。
［3H］標識リガンドとして［3H］ラクロプリドを用いた。
［3H］標識リガンドを用いた結合反応は、Mol. Pharmacol. ，43，749(1993) に記載された以下の方法で行った。
受容体標品の調製：ラット線条体を５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）でホモジナイズし、４８，０００ｘｇで遠心分離し、沈渣をトリス塩酸緩衝液で１度洗浄した。沈渣を１２０ｍＭの塩化ナトリウム、５ｍＭの塩化カリウム、２ｍＭの塩化カルシウム及び１ｍＭの塩化マグネシウムを含む５０ｍＭのトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁し、膜標品とした。
ドーパミンＤ2 受容体結合実験：膜標品（０．５ｍｇタンパク質／ｍｌ）、［3H］ラクロプリド（１ｎＭ）及び被験薬を、２５℃で１時間反応させた。
反応終了後、ガラスフィルター（ＧＦ／Ｂ）に吸引濾過し、濾紙の放射能を液体シンチレーションスペクトルメーターにて測定した。
１０μＭのハロペリドール存在下で反応させたときの結合を、［3H］ラクロプリドの非特異結合とし、総結合と非特異結合との差を特異的結合とした。
一定濃度の［3H］ラクロプリドと濃度を変えた被験薬を前記の条件で反応させることで抑制曲線を得、この抑制曲線から［3H］ラクロプリド結合を５０％抑制する被験薬の濃度（ＩＣ50) を求め、結果を表４に示した。
【００４５】
【表５】
0004168350.tif 000021
【００４６】
【発明の効果】
本発明の一般式(I) で表されるアリールピペリジン誘導体は、ドーパミンＤ4 受容体に対しては優れた親和性を示す一方、ドーパミンＤ2 受容体に対する親和性は低く、優れた分離性を示すので、精神分裂病及び脳血管障害や老年期痴呆に伴う問題行動等の疾患の予防及び治療剤として有用であり、かつ副作用である錐体外路障害を伴わない薬剤として有用である。