(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（イ）薬物と水溶性高分子との混合物、またはそれからなる固体分散体、（ロ）ポリビニルアルコール、および（ハ）クエン酸三ナトリウム、硫酸ナトリウムおよび塩化ナトリムからなる群より選択される１種または２種以上の塩とを含有し、かつ（ハ）の塩の含量が（ロ）のポリビニルアルコールの含量以下である素錠が、（ニ）水不溶性高分子と、水溶性高分子および／または腸溶性高分子とからなる皮膜で被覆された持続性製剤。
【請求項２】
（イ）薬物と水溶性高分子との混合物、またはそれからなる固体分散体、（ロ）ポリビニルアルコール、および（ハ）クエン酸三ナトリウム、硫酸ナトリウムおよび塩化ナトリムからなる群より選択される１種または２種以上の塩とを含有し、かつ（ハ）の塩の含量が（ロ）のポリビニルアルコールの含量以下である素錠が、（ニ）水不溶性高分子と水溶性高分子とからなる皮膜で被覆された持続性製剤。
【請求項３】
（イ）薬物と水溶性高分子との混合物、またはそれからなる固体分散体、（ロ）ポリビニルアルコール、および（ハ）クエン酸三ナトリウム、硫酸ナトリウムおよび塩化ナトリムからなる群より選択される１種または２種以上の塩とを含有し、かつ（ハ）の塩の含量が（ロ）のポリビニルアルコールの含量以下である素錠が、（ニ）水不溶性高分子と腸溶性高分子とからなる皮膜で被覆された持続性製剤。
【請求項４】
請求項１から３のいずれかに記載の持続性製剤の表面に、さらに腸溶性高分子からなる皮膜を被覆してなる持続性製剤。
【請求項５】
請求項１から４のいずれかに記載の持続性製剤の表面に、さらに薬物と水溶性高分子との混合物、またはそれらからなる固溶分散体を被覆してなる持続性製剤。
【請求項６】
（イ）薬物とヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物、またはそれからなる固体分散体、（ロ）ポリビニルアルコール、および（ハ）クエン酸三ナトリウム、硫酸ナトリウムおよび塩化ナトリムからなる群より選択される１種または２種以上の塩とを含有し、かつ（ハ）の塩の含量が（ロ）のポリビニルアルコールの含量以下である素錠が、（ニ）エチルセルロースと、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートとからなる皮膜で被覆された持続性製剤。
【請求項７】
（イ）薬物とヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物、またはそれからなる固体分散体、（ロ）ポリビニルアルコール、および（ハ）クエン酸三ナトリウム、硫酸ナトリウムおよび塩化ナトリムからなる群より選択される１種または２種以上の塩とを含有し、かつ（ハ）の塩の含量が（ロ）のポリビニルアルコールの含量以下である素錠が、（ニ）エチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースとからなる皮膜で被覆された持続性製剤。
【請求項８】
（イ）薬物とヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物、またはそれからなる固体分散体、（ロ）ポリビニルアルコール、および（ハ）クエン酸三ナトリウム、硫酸ナトリウムおよび塩化ナトリムからなる群より選択される１種または２種以上の塩とを含有し、かつ（ハ）の塩の含量が（ロ）のポリビニルアルコールの含量以下である素錠が、（ニ）エチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートとからなる皮膜で被覆された持続性製剤。
【請求項９】
請求項６から８のいずれかに記載の持続性製剤の表面に、さらにヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートからなる皮膜を被覆してなる持続性製剤。
【請求項１０】
請求項６から９のいずれかに記載の持続性製剤の表面に、さらに薬物とヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物、またはそれからなる固体分散体を被覆してなる持続性製剤。
【請求項１１】
素錠の直径が２から６ｍｍである請求項１から１０のいずれかに記載の持続性製剤。
【請求項１２】
素錠の直径が５ｍｍである請求項１から１０のいずれかに記載の持続性製剤。
【請求項１３】
請求項１１または請求項１２に記載の持続性製剤をカプセルに充填してなる持続性製剤。
【請求項１４】
薬物が塩酸ロメリジン、フマル酸エメダスチンおよびニフェジピンから選択される、請求項１から１３のいずれかに記載の持続性製剤。
【請求項１５】
薬物がニフェジピンである、請求項１から１３のいずれかに記載の持続性製剤。
【請求項１６】
ポリビニルアルコールのけん化度が９３．５から９７．５％である請求項１から１５のいずれかに記載の持続性製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規な持続性製剤に関する。さらに詳しくは、（イ）薬物と水溶性高分子との混合物、またはそれらからなる固体分散体、（ロ）ポリビニルアルコール、および（ハ）クエン酸三ナトリウム、硫酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムからなる群より選択される１種または２種以上の塩とを含有する素錠が、（ニ）水不溶性高分子と、水溶性高分子および／または腸溶性高分子とからなる皮膜で被覆された持続性製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
薬物の血漿中濃度を長時間一定に保つことは、疾患の予防および治療効果を高めるとともに、薬剤の投与回数を軽減し、患者のコンプライアンスを向上させる点から多くの利点を有している。このために、製剤からの薬物放出速度をコントロールした種々の持続性製剤が開発され、臨床上広く用いられている。
【０００３】
例えば、特公平６−１１６９９号には、速放性の形態で薬物（ニフェジピン）を含有する芯を、親水性ゲル形成重合体および薬物からなる皮膜で圧縮コーティングした錠剤が開示されている。しかしながら、この錠剤は１日１回投与型製剤として適度な持続性が得られてはいるが、必ずしも十分に満足しうるものではない上、製剤を調製するために二段階の圧縮が必要である等製造工程が煩雑であるという問題点を有している。
【０００４】
また、上記の持続性製剤以外にも、薬物を含有する芯物質あるいは素錠に水不溶性高分子と水溶性高分子の皮膜を被覆して製造するメンブランコーティング顆粒やメンブランコーティング錠、あるいは薬物を水不溶性高分子またはワックス等とともに打錠して製造するマトリックス錠等が種々検討されている。しかし、これらの製剤では、時間の経過とともに薬物の放出速度が低下するために、生体内に投与された際に、経時的に薬物の血漿中濃度が低下しやすくなり、長時間に渡って薬物の血漿中濃度を持続化させることが困難であるという問題点を有している。
【０００５】
また、近年、生体の周期的リズム（サーカディアンリズム）と疾患との関連が注目され、薬物治療においても、サーカディアンリズムを考慮する必要性が重要視されるようになってきている。
【０００６】
以上のことから、さらに種々の工夫が為された持続性製剤の検討が行われている。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、長時間に渡って薬物が持続的に放出され、１日１〜２回投与により十分な予防および治療効果が期待できる持続性製剤を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、上記目的を達成するために鋭意研究を行った結果、（イ）薬物と水溶性高分子との混合物、またはそれらからなる固体分散体、（ロ）ポリビニルアルコール、および（ハ）クエン酸三ナトリウム、硫酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムからなる群より選択される１種または２種以上の塩とを含有する素錠を、（ニ）水不溶性高分子と、水溶性高分子および／または腸溶性高分子とからなる皮膜で被覆することにより製造される持続性製剤（図１および図５）が、本発明の目的に適うことを見い出し、本発明を完成した。
【０００９】
本発明によれば、本発明の持続性製剤を生体に投与した際に、水不溶性高分子と水溶性高分子からなる皮膜（以下、このような皮膜を水溶性ポア形成皮膜という）、または水不溶性高分子と腸溶性高分子からなる皮膜（以下、このような皮膜を腸溶性ポア形成皮膜という）、あるいは水不溶性高分子、水溶性高分子および腸溶性高分子からなる皮膜（以下、このような皮膜を水溶性腸溶性ポア形成皮膜という）中の水溶性高分子および／または腸溶性高分子が消化管液に溶解して、皮膜中に細孔（ポア）が形成され、その細孔を通して素錠表面およびその近傍の薬物が徐々に放出される。一方、それに伴い、素錠中のポリビニルアルコールが徐々に膨潤して膨潤力が生じ、その膨潤力により皮膜が破裂し、素錠中の薬物がフリーに放出される。ただし、素錠のマトリックスはポリビニルアルコールの膨潤に伴いゲルマトリックス状となってそれに含まれる薬物は徐々に放出される。
【００１０】
本発明の持続性製剤においては、要すれば、薬物血漿中濃度をさらに持続化させるために、上記持続性製剤の表面に腸溶性高分子からなる皮膜（以下、このような皮膜を腸溶性皮膜という）を被覆することができる（図２および図６参照）。また、投与初期の薬物の血漿中濃度を確保するために、要すれば、前記持続性製剤あるいは上記の腸溶性皮膜を被覆した持続性製剤の表面に、薬物と水溶性高分子との混合物、またはそれらからなる固体分散体を被覆することができる（図３、図４、図７および図８参照）。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明に用いる水溶性高分子としては、水溶性セルロースエーテルおよびポリビニルピロリドン等が挙げられる。
【００１２】
上記水溶性セルロースエーテルとは、セルロース中のブドウ糖残基であるアルコール基の一部をメチルエーテル、ヒドロキシプロピルエーテルおよび／またはヒドロキシエチルエーテル等の形に置換したもので、かつ水に可溶性のものである。
【００１３】
上記水溶性セルロースエーテルとしては、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が挙げられる。
【００１４】
上記のメチルセルロースは、メトキシル基の含量が２６．０〜３３．０％のものが好ましく、第十二改正日本薬局方（第一法規出版社発行、１９９１年、以下局方と略記する）の１０７０頁に記載のメチルセルロースが好適に使用される。これは例えばメトローズＳＭなる商品名（信越化学工業社製）のものが入手できる。ヒドロキシプロピルセルロース（以下、ＨＰＣともいう）は、ヒドロキシプロポキシル基の含量が５３．４〜７７．５％のものが好ましく、局方の１０２３頁に記載のヒドロキシプロピルセルロースが好適に使用される。これは例えば日曹ＨＰＣなる商品名（日本曹達社製）のものが入手できる。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下、ＨＰＭＣともいう）としては、メトキシル基およびヒドロキシプロポキシル基の含量がそれぞれ１９．０〜３０．０％、４．０〜１２．０％のものが好ましく、局方の１０２５頁および１０２７頁に記載のヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６およびヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０が好適に使用される。これらは例えばそれぞれメトローズ９０ＳＨ、メトローズ６５ＳＨおよびＴＣ−５なる商品名（いずれも信越化学工業社製）のものが入手できる。
【００１５】
上記のポリビニルピロリドンは、分子量約２５０００〜約１２０００００のものが使用し得るが、分子量約４００００のものが好ましく、第十二改正日本薬局方第二追補（第一法規出版社発行、１９９５年）の７５頁に記載のポリビニルピロリドンＫ３０が好適に使用される。
【００１６】
上記水溶性高分子は、素錠中および皮膜中のいずれにも用いることができ、それら水溶性高分子を適宜混合して使用することもできる。例えば水溶性セルロースエーテルの１種を単独で、あるいは２種以上の混合物として、もしくは水溶性セルロースエーテルの１種または２種以上とポリビニルピロリドンとの混合物として用いることができるが、皮膜中には水溶性セルロースエーテルの１種または２種以上のみで用いることが好ましい。また、皮膜中には、これら水溶性高分子と後述する腸溶性高分子を適宜混合して使用することもできる。
【００１７】
上記水溶性高分子の中でも、メトキシル基およびヒドロキシプロポキシル基の含量がそれぞれ２８．０〜３０．０％、７．０〜１２．０％のヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましく、局方の１０２７頁に記載のヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０が特に好適に使用される。
【００１８】
素錠中に用いる水溶性高分子は、薬物の吸収をコントロールするために配合されるものであって、薬物の吸収性の程度に応じて配合形態も変えてもよい。例えば、消化管からの吸収が良好な薬物の場合には、薬物と水溶性高分子とを単に混合して混合物として用いるか、もしくは薬物と他の（ロ）成分および（ハ）成分との混合物を造粒する際に水溶性高分子の水溶液を結合剤として用いてもよい。さらに、上記造粒に際して薬物単独の代わりに薬物と水溶性高分子との混合物を用いてもよい。一方、薬物が水難溶性薬物等の消化管からの吸収が悪い場合には、薬物と水溶性高分子の有機溶媒溶液から溶媒を除去して得られる固体分散体として用いるか、もしくはその一部を上記と同様にして水溶性高分子との混合物またはそれを結合剤として造粒物として用いることができる。水難溶性薬物を固体分散体とすることにより、消化管からの薬物吸収性が改善しうる。
【００１９】
本発明に用いるポリビニルアルコールは、例えば、医薬品添加物規格（薬事日報社発行、１９９３年）の３０４頁および３０７頁にそれぞれ記載の完全けん化物あるいは部分けん化物のいずれも使用できるが、これらの中でも水と接触したときに膨潤力の大きなものが好適に使用される。これは例えばポリビニルアルコ−ルのけん化度が９３．５〜９７．５％のものを挙げることができる。これらは例えばクラレポバールＰＶＡ−６１３、クラレポバールＰＶＡ−ＣＳＴ、クラレポバールＰＶＡ−ＣＳＴＳ、クラレポバールＰＶＡ−ＣＳなる商品名（いずれも株式会社クラレ製）のものが入手できる。
【００２０】
本発明に用いるクエン酸三ナトリウム、硫酸ナトリウムまたは塩化ナトリウムは、それぞれそれらの無水物およびその水和物を使用することができる。また、これらを適宜混合して使用することもできる。
【００２１】
本発明に用いる水不溶性高分子としては、エチルセルロース、アクリル酸エチル−メタアクリル酸メチル−メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体等が挙げられる。
【００２２】
上記エチルセルロースは、エトキシル基の含量が４６．５〜５１．０％のものが好ましく、医薬品添加物規格の７４頁に記載のエチルセルロースが好適に使用される。これは例えばエトセルなる商品名（ダウ・ケミカル社製）のものが入手できる。アクリル酸エチル−メタアクリル酸メチル−メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体は、医薬品添加物規格の４５頁に記載のアミノアルキルメタアクリレート  コポリマーＲＳが好適に使用される。これは例えばオイドラギットＲＳなる商品名（レーム・ファーマ社製）のものが入手できる。
【００２３】
上記の水不溶性高分子の中でも、エトキシル基の含量が４６．５〜５１．０％のエチルセルロースが特に好ましい。
【００２４】
本発明に用いる腸溶性高分子としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ−ト（以下、ＨＰＭＣＰともいう）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース等が挙げられる。
【００２５】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ−トとしては、メトキシル基、ヒドロキシプロポキシル基およびカルボキシベンゾイル基の含量がそれぞれ１８．０〜２４．０％、５．０〜１０．０％、２１．０〜３５．０％のものが好ましく、局方の１０２８頁および１０２９頁に記載のヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ−ト２００７３１、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ−ト２２０８２４が好適に使用される。これらは例えばそれぞれＨＰＭＣＰ  ＨＰ−５５、ＨＰＭＣＰ  ＨＰ−５０なる商品名（いずれも信越化学工業社製）のものが入手できる。ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの酢酸およびモノコハク酸の混合エステルで、メトキシル基、ヒドロキシプロポキシル基、アセチル基およびサクシノイル基がそれぞれ１２．０〜２８．０％、４．０〜２３．０％、２．０〜１６．０％、４．０〜２８．０％のものが好ましく、医薬品添加物規格の２５７頁に記載のヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートが好適に使用される。これらは例えば信越エーコート（ＡＱＯＡＴ）なる商品名（信越化学工業社製）のものが入手できる。カルボキシメチルエチルセルロースとしては、セルロースのカルボキシメチルおよびエチルの混合エーテルで、カルボキシメチル基、エトキシル基がそれぞれ８．９〜１４．９％、３２．５〜４３．０％のものが好ましく、医薬品添加物規格の１０５頁に記載のカルボキシメチルエチルセルロースが好適に使用される。これらは例えばＣＭＥＣなる商品名（フロイント産業社製）のものが入手できる。また、これらの腸溶性高分子を適宜混合して使用することもできる。
【００２６】
上記の腸溶性高分子の中でも、メトキシル基、ヒドロキシプロポキシル基およびカルボキシベンゾイル基の含量がそれぞれ１８．０〜２２．０％、５．０〜９．０％、２７．０〜３５．０％のヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ−トが好ましく、局方の１０２８頁に記載のヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ−ト２００７３１が特に好適に使用される。
【００２７】
本発明の持続性製剤は、以下の製造方法により製造することができる。まず、（イ）成分中の薬物または薬物と水溶性高分子と、（ロ）成分のポリビニルアルコール、および（ハ）成分のクエン酸三ナトリウム、硫酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムからなる群より選択される１種または２種以上の塩とを混合した後、これら成分（イ）、（ロ）および（ハ）の混合物を水溶性高分子の水溶液を結合剤として用いて造粒し、薬物含有の造粒物を製造するか、成分（ロ）および（ハ）の混合物に、薬物と水溶性高分子とを有機溶媒に溶解した溶液（この溶液を固体分散体溶液という）を噴霧、乾燥するか、もしくは固体分散体溶液を成分（ロ）および（ハ）の混合物に加えて練合した後に溶媒を留去し、粉砕して薬物含有の造粒物を製造する。
【００２８】
次に、上記の薬物含有の造粒物を打錠して素錠を調製する。
【００２９】
さらに、上記素錠表面に、水不溶性高分子と水溶性高分子とを、水および／または有機溶媒に分散または溶解させた液（以下、この液を水溶性ポア形成皮膜液という）を噴霧、乾燥して水溶性ポア形成皮膜を被覆させた錠剤（以下、これを水溶性ポア形成皮膜被覆錠という）を調製するか、水不溶性高分子と腸溶性高分子とを、水および／または有機溶媒に分散または溶解させた液（以下、この液を腸溶性ポア形成皮膜液という）を噴霧、乾燥して腸溶性ポア形成皮膜を被覆させた錠剤（以下、これを腸溶性ポア形成皮膜被覆錠という）を調製するか、あるいは水不溶性高分子、水溶性高分子および腸溶性高分子とを、水および／または有機溶媒に分散または溶解させた液（以下、この液を水溶性腸溶性ポア形成皮膜液という）を噴霧、乾燥して水溶性腸溶性ポア形成皮膜を被覆させた錠剤（以下、これを水溶性腸溶性ポア形成皮膜被覆錠という）を調製することにより、本発明の持続性製剤を製造することができる。
【００３０】
本発明の持続性製剤においては、要すれば、前記持続性製剤の表面に、腸溶性皮膜を上記と同様の方法で、腸溶性高分子を、水および／または有機溶媒に分散または溶解させた液（以下、この液を腸溶性皮膜液という）を噴霧、乾燥して被覆して錠剤（以下、このような錠剤を腸溶性皮膜被覆錠という）を調製することにより、薬物の血漿中濃度をさらに持続化させることが可能な製剤とすることもできる。また、要すれば、前記水溶性ポア形成皮膜被覆錠、腸溶性ポア形成皮膜被覆錠、水溶性腸溶性ポア形成皮膜被覆錠あるいは腸溶性皮膜被覆錠の表面に、薬物と水溶性高分子との混合物、またはそれらからなる固体分散体を上記と同様の方法で被覆することにより、投与初期の薬物の血漿中濃度を確保することもできる。
【００３１】
ポリビニルアルコール、およびクエン酸三ナトリウム、硫酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムからなる群より選択される１種または２種以上の塩からなる前記混合物には、医薬品に使用される通常の賦形剤（例えば、でんぷん、白糖、乳糖、マンニトール、結晶セルロース等）の１種または２種以上を適宜混合することができる。また、前記造粒物に、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク等）および流動化剤（例えば、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、合成ケイ酸アルミニウム等）の１種または２種以上を適宜混合して、素錠を調製することができる。
【００３２】
素錠の直径は通常２〜１０ｍｍであり、好ましくは２〜６ｍｍ、より好ましくは５ｍｍである。
【００３３】
素錠に配合する場合の水溶性高分子の配合量は、水溶性高分子を結合剤として用いる場合には、薬物１重量部に対して、通常０．０１〜２０重量部、好ましくは０．０５〜５重量部である。また、前記のポリビニルアルコール、およびクエン酸三ナトリウム、硫酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムからなる群より選択される１種または２種以上の塩からなる混合物に、水溶性高分子を混合して用いる場合は、薬物１重量部に対して、通常０．０１〜１５０重量部、好ましくは０．１〜３０重量部である。
【００３４】
一方、水溶性高分子を固体分散体の調製に用いる場合には、水溶性高分子の配合量は、薬物１重量部に対して、通常１〜７重量部、好ましくは１．５〜３重量部である。
【００３５】
固体分散体溶液に用いる有機溶媒としては、薬物と水溶性高分子のいずれも溶解させることのできる溶媒であれば特に限定されず、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、クロロホルム、ジクロルメタンの１種または２種以上を混合して用いることができる。有機溶媒の使用量は、薬物と水溶性高分子とを室温で溶解するのに要する量の１．２〜３倍量が適当である。
【００３６】
素錠中のポリビニルアルコ−ルの配合量は、薬物１重量部に対して、通常０．１〜４００重量部、好ましくは１〜５０重量部である。クエン酸三ナトリウム、硫酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムからなる群より選択される１種または２種以上の塩の配合量は、薬物１重量部に対して、通常０．０１〜３００重量部、好ましくは０．１〜５０重量部である。
【００３７】
皮膜形成用の水不溶性高分子と、水溶性高分子および／または腸溶性高分子の使用量は、素錠重量に対して、通常５〜２０重量％が適当である。水不溶性高分子と水溶性高分子および／または腸溶性高分子の配合比率は、水不溶性高分子１重量部に対して、水溶性高分子および腸溶性高分子を単独で用いる場合も併用する場合もいずれもその総量として通常０．４〜０．８重量部が適当である。
【００３８】
水溶性ポア形成皮膜液、腸溶性ポア形成皮膜液、水溶性腸溶性ポア形成皮膜液および腸溶性皮膜液には、水不溶性高分子と、水溶性高分子および／または腸溶性高分子の他に、可塑剤（例えば、トリアセチン、クエン酸トリエチル、マクロゴ−ル６０００等）等の添加剤の１種または２種以上を適宜混合することができる。その配合量は、水不溶性高分子と、水溶性高分子および／または腸溶性高分子の総量に対して、５〜４０重量％である。
【００３９】
水溶性ポア形成皮膜液、腸溶性ポア形成皮膜液または水溶性腸溶性ポア形成皮膜液に用いる有機溶媒としては、特に限定はなく、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、クロロホルム、ジクロルメタンの１種または２種以上を混合して用いることができるが、水と有機溶媒との混合溶媒を用いる場合には両溶媒が混じり合う有機溶媒を選択する必要がある。
【００４０】
腸溶性皮膜被覆錠とする場合に、腸溶性高分子の使用量は、水溶性ポア形成皮膜被覆錠重量、腸溶性ポア形成皮膜被覆錠重量または水溶性腸溶性ポア形成皮膜被覆錠重量に対して、４〜１２重量％が適当である。
【００４１】
投与初期の薬物の血漿中濃度を確保するために、薬物を、結合剤または固体分散体溶液を使用して錠剤表面に被覆する場合、薬物を含有する皮膜あるいは固体分散体皮膜には、薬物量として本発明の持続性製剤に使用する薬物全量の１〜３０重量％、好ましくは５〜２５重量％を配合する。
【００４２】
なお、薬物が光に対して不安定な場合、薬物の安定性を保持するために、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースと酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、食用黄色色素４号または食用黄色色素５号等を水および／または有機溶媒に溶解または分散した液を、本発明の持続性製剤に噴霧、乾燥して遮光皮膜を被覆することもできる。
【００４３】
上述の方法は錠剤の製造法について記載したが、本発明の持続性製剤は錠剤に限られず、他の剤形とすることもでき、例えば、直径２〜６ｍｍの素錠を使用して製造されたものは、通常の方法によりカプセルに充填し、カプセル剤とすることもできる。
【００４４】
本発明の持続性製剤に含有させる薬物としては、血漿中濃度を長時間に渡って持続化させることにより治療効果を上げることができる薬物であれば、特に限定されるものではなく、それら薬物としては、循環器用薬（例えば、ニフェジピン、塩酸ロメリジン、塩酸ニカルジピン、ニトログリセリン、硝酸イソソルビド、カプトプリル、塩酸デラプリル、酒石酸イフェンプロジル）、消化器官用薬（例えば、ドンペリドン、メトクロプラミド）、抗アレルギー剤（例えば、フマル酸エメダスチン）、抗うつ剤（例えば、塩酸トラゾドン）、鎮痛剤（例えば、インドメタシン、イブプロフェン）、制ガン剤（例えば、アルトレタミン、フトラフール、フルオロウラシル、エトポシド）等を挙げることができる。これら薬物の配合量は、それら各薬物について知られている薬効を奏する単位用量であればよく、例えば、１日１回投与用には１日用量を配合する。
【００４５】
上記薬物の中でも、特に水難溶性薬物のニフェジピンを含有させた本発明の持続性製剤は、経口吸収性および血漿中濃度の持続性に優れ、薬物の１日１回投与用製剤として有用である。
【００４６】
本発明の持続性製剤は、各種疾患の予防および治療を目的として、通常成人１日当たり薬物投与量を１日１〜２回経口投与する。
【００４７】
【発明の効果】
本発明の持続性製剤からの薬物の放出は、少なくとも以下に示した二段階で起こる。
【００４８】
まず、第一段階として、水不溶性高分子と、水溶性高分子および／または腸溶性高分子とからなる水溶性ポア形成皮膜、腸溶性ポア形成皮膜あるいは水溶性腸溶性ポア形成皮膜中の、水溶性高分子および／または腸溶性高分子が消化管液に溶解することにより、皮膜中に細孔が形成される。このようにして生成した細孔より、消化管液が素錠中に浸透し、素錠中の薬物が溶解して徐々に放出される。この際、素錠中に水溶性高分子を添加することにより、薬物の放出を抑制することも可能である。また、薬物が徐々に放出されると同時に、素錠中に浸透した消化管液によって（ロ）成分のポリビニルアルコ−ルが膨潤し、薬物放出が助長されるが、この場合、素錠中に配合されている（ハ）成分たるクエン酸三ナトリウム、硫酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムがポリビニルアルコ−ルの膨潤抑制作用を示し、それらの塩が消化管液に溶解し、その溶液が皮膜の外に徐々に拡散することにより、素錠中の塩の濃度が低下し、しかる後にポリビニルアルコールが消化管液によって膨潤し始める。
【００４９】
第二段階として、ポリビニルアルコールの膨潤力が大きくなると皮膜が破裂し、素錠中の薬物がフリーに放出される。この場合、素錠中のポリビニルアルコ−ルがマトリックスを形成して、その中に薬物が包含されているため、そのマトリックスがゲル化し、表面から徐々に崩壊するのに伴い、薬物が徐々に放出される。
【００５０】
以上のことから、製剤全体としての薬物放出パターンは、放出初期の速度は遅く後期は速い二相性のパターンや、放出初期と後期の放出速度が遅く中期は速いシグモイド型のパターン、あるいは薬物の放出速度が一定である０次型のパターンを示す。
【００５１】
本発明の持続性製剤においては、素錠中へのポリビニルアルコ−ルの配合量、水溶性高分子の配合量や、ポリビニルアルコ−ルの膨潤抑制作用を有する、クエン酸三ナトリウム、硫酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムからなる群より選択される１種または２種以上の塩の配合量あるいは水不溶性高分子と、水溶性高分子および／または腸溶性高分子の配合比率や皮膜の被覆量等を調節することにより、皮膜の細孔を通して薬物が放出される第一段階の放出速度と、皮膜の破裂時間および皮膜が破裂した後に薬物が放出される第二段階の放出速度を任意に調節することができ、それによって上記のような種々の放出パターンを有する製剤が調製し得る。従って、本発明の持続性製剤においては、薬物に応じて、それに適する放出パターンを適宜選択することができるため、本発明の持続性製剤は１日１〜２回の経口投与型製剤に適した持続性製剤となり得る。
【００５２】
上記持続性製剤の表面に、腸溶性皮膜を被覆すること、あるいは上記持続性製剤または腸溶性皮膜被覆錠に、薬物と水溶性高分子との混合物、またはそれらからなる固体分散体を被覆することによって、薬物の血漿中濃度をさらに持続化させることや投与初期の薬物の血漿中濃度を確保できる。
【００５３】
これらのことから、本発明の持続性製剤を、生体のサーカディアンリズムを考慮した製剤とすることも可能である。
【００５４】
さらに、本発明製剤の一実施態様は小型の錠剤形態であるので、症状や年齢等に合わせた服用量の調整が容易であるばかりか、それらをカプセル中に充填することで、カプセル剤として一度に服用することもできる（後記試験例１〜３参照）。
【００５５】
以下に試験例を挙げて、本発明の効果を詳細に説明する。なお、薬物としてはフマル酸エメダスチン、塩酸ロメリジン、塩酸トラゾドンおよびニフェジピンを用いて評価した。
【００５６】
〔試験例１〕（溶出試験）
（１）試料
実施例１の錠剤〜実施例１８の錠剤、実施例２０の錠剤、実施例２２の錠剤および実施例２４の錠剤（表１〜表４参照。単位はｍｇ）
【００５７】
【表１】
0004072597.tif 000002
【００５８】
【表２】
0004072597.tif 000003
【００５９】
【表３】
0004072597.tif 000004
【００６０】
【表４】
0004072597.tif 000005
（２）試験方法
局方の溶出試験法第２法（パドル法）に従って試験を行った。試験液は局方の崩壊試験法・第１液、第２液または酢酸・酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ４．０）のいずれかを用いた。試験液の温度は３７℃とし、パドルの回転数は５０ｒｐｍとした。フマル酸エメダスチン、塩酸トラゾドンあるいはニフェジピンの溶出率は、それぞれ２８０ｎｍ、３１２ｎｍ、３２５ｎｍにおける吸光度を測定することにより求めた。また、塩酸ロメリジンの溶出率は下記条件の液体クロマトグラフ法（以下ＨＰＬＣ法という）により求めた。
ＨＰＬＣ法の条件：
・カラム：Ｌ−ｃｏｌｕｍｎTMＯＤＳ［１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、化学品検査協会製］
・溶離液：メタノール３容と、リン酸でｐＨ２．５に調整した０．５Ｗ／Ｖ％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液１容の混合溶液
・カラム温度：５０℃
・流速：１．４ｍｌ／分
・検出方法：ＵＶ２２５ｎｍにおける吸光度測定
（３）試験結果
結果（３〜６例の平均値）を図９〜１９に示す。
図９は、薬物としてフマル酸エメダスチンを用いて、試験液（ｐＨ）の影響を検討した図である。図９から明らかなように、いずれの試験液中においても、フマル酸エメダスチンの溶出は１時間目から始まり、約５時間後に皮膜が破裂した後は溶出速度が速くなり、溶出率は、試験液の影響をほとんど受けなかった。
【００６１】
図１０は、薬物としてフマル酸エメダスチンを用いて、素錠中のポリビニルアルコールの量を変化させた時の溶出速度に及ぼす影響を検討した図である。図１０から明らかなように、ポリビニルアルコールの量を増加させるに伴い、皮膜の破裂時間が速くなり、ひいては溶出速度が速くなった。
【００６２】
図１１は、薬物としてフマル酸エメダスチンを用いて、素錠中の塩、すなわちクエン酸三ナトリウムの量を変化させた時の溶出速度に及ぼす影響を検討した図である。図１１から明らかなように、クエン酸三ナトリウムの量を減少させるに伴い、皮膜の破裂時間が速くなり、ひいては溶出速度が速くなった。
【００６３】
図１２および図１３は、薬物としてフマル酸エメダスチンを用いて、水溶性ポア形成皮膜の被覆量を変化させた時の溶出速度に及ぼす影響を検討した図である。図１２および図１３から明らかなように、水溶性ポア形成皮膜の被覆量を増加させるに伴い、皮膜の破裂時間が遅くなり、ひいては溶出速度が遅くなった。
【００６４】
図１４は、薬物としてフマル酸エメダスチンを用いて、素錠中への水溶性高分子の添加の有無の溶出速度に及ぼす影響を検討した図である。図１４から明らかなように、水溶性高分子を添加することにより、溶出速度が遅くなった。
【００６５】
図１５および図１６は、薬物として塩酸ロメリジンを用いて、水溶性ポア形成皮膜の被覆量を変化させた時の溶出速度に及ぼす影響を検討した図である。図１５および図１６から明らかなように、水溶性ポア形成皮膜の被覆量を増加させるに伴い、皮膜の破裂時間が遅くなり、ひいては溶出速度が遅くなった。
【００６６】
図１７は、薬物として塩酸トラゾドンを用いて、素錠の直径を８ｍｍとして水溶性ポア形成皮膜の被覆量を変化させた時の溶出速度に及ぼす影響を検討した図である。図１７から明らかなように、素錠の直径を大きくした場合も水溶性ポア形成皮膜の被覆量を増加させるに伴い、皮膜の破裂時間が遅くなり、ひいては溶出速度が遅くなった。
【００６７】
図１８は、薬物としてニフェジピンを用いた場合の水溶性ポア形成皮膜被覆錠（実施例１８）の溶出試験結果である。図１８から明らかなように、実施例１８の持続性製剤からのニフェジピンの溶出は、３時間目から始まり、３．５時間で皮膜が破裂した後はニフェジピンが急激に溶出された。
【００６８】
図１９は、薬物としてニフェジピンを用いた場合の水溶性ポア形成皮膜被覆錠の表面に腸溶性皮膜を施した錠剤（実施例２０）、水溶性ポア形成皮膜被覆錠の表面に腸溶性皮膜を施し、さらにその表面に固体分散体皮膜を被覆した錠剤（実施例２２）および腸溶性ポア形成皮膜被覆錠の表面に固体分散体皮膜を被覆した錠剤（実施例２４）の溶出試験結果〔試験液：局方に記載の崩壊試験法・第２液（ｐＨ６．８）〕である。実施例２２の持続性製剤からの第２液（ｐＨ６．８）中でのニフェジピンの溶出は１時間目から始まり、２時間後に皮膜が破裂した後はニフェジピンが急激に溶出された。なお、第１液（ｐＨ１．２）中では、１０時間目までニフェジピンは全く溶出されなかった。実施例２２の持続性製剤からのニフェジピンの溶出は、試験開始後直ちに始まり、２時間後に皮膜が破裂した後はニフェジピンが急激に溶出された。実施例２４の持続性製剤からのニフェジピンの溶出は試験開始後直ちに始まり、３時間後に皮膜が破裂した後は薬物が急激に溶出された。なお、実施例２２および実施例２４の持続性製剤のいずれの場合も、第１液（ｐＨ１．２）中では、最外層に被覆した固体分散体皮膜中のニフェジピンが徐々に溶出されるのみで、１０時間目まで皮膜は破裂しなかった。
【００６９】
〔試験例２〕（尿中排泄速度の測定）
本発明製剤の吸収性試験は、薬物としてニフェジピンを用い、ニフェジピンの主代謝物である２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸モノメチルエステル（以下、主代謝物という）の尿中排泄速度推移を指標にして検討した。なお、ニフェジピンの主代謝物の尿中濃度は下記条件のＨＰＬＣ法により定量した。
ＨＰＬＣ法の条件：
・カラム：Ｎｏｖａ−ＰａｋTMＣ１８［１５０ｍｍ×３．９ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ社製］
・溶離液：０．０５Ｍ酢酸５容とアセトニトリル１容の混合溶液
・カラム温度：２５℃
・流速：１．０ｍｌ／分
・検出方法：ＵＶ２９０ｎｍに於ける吸光度測定
（１）試料
実施例１９のカプセル剤、実施例２１のカプセル剤、実施例２３のカプセル剤、実施例２５のカプセル剤および比較例１の錠剤
（２）試験方法
３〜４人の健常成人ボランティアに朝食摂取３０分後に各試料（ニフェジピン２０ｍｇ相当量）を経口投与し、投与後０〜１、１〜２、２〜４、４〜６、６〜８、８〜１０、１０〜１２、１２〜１５、１５〜２２および２２〜２４時間の尿を採取し、さらに実施例２１、２３および２５のカプセル剤については投与後２４〜２７、２７〜３０および３０〜３３時間の尿を採取して、ニフェジピンの主代謝物の尿中濃度をＨＰＬＣ法により測定し、各時間毎の尿中排泄速度を求めた。
（３）試験結果
薬物としてニフェジピンを用いて、実施例１８の水溶性ポア形成皮膜被覆錠４個をカプセルに充填した実施例１９のカプセル剤と比較例１の錠剤をヒトに投与した際の、尿中から排泄される主代謝物の尿中排泄速度を比較した結果を図２０に示す。図２０から明らかなように、本発明の持続性製剤（カプセル剤）を投与した際の尿中排泄速度は、比較例１の錠剤（持続性製剤）を投与した場合の尿中排泄速度に比べて長時間持続化された。
【００７０】
さらに、水溶性ポア形成皮膜被覆錠の表面に腸溶性皮膜を被覆した実施例２０の錠剤４個をカプセルに充填した実施例２１のカプセル剤、水溶性ポア形成皮膜被覆錠の表面に腸溶性皮膜を被覆し、さらにその表面に固体分散体皮膜を被覆した実施例２２の錠剤４個をカプセルに充填した実施例２３のカプセル剤、および腸溶性ポア形成皮膜被覆錠の表面に固体分散体皮膜を被覆した実施例２４の錠剤４個をカプセルに充填した実施例２５のカプセル剤をヒトに投与した際の、尿中から排泄される主代謝物の尿中排泄速度を測定した結果を図２１〜図２３に示す。図２１〜図２３から明らかなように、水溶性ポア形成皮膜被覆錠の表面に腸溶性皮膜を被覆した本発明の持続性製剤をカプセルに充填して投与した際の尿中排泄速度が長時間持続化された。また、水溶性ポア形成皮膜被覆錠、腸溶性皮膜被覆錠の表面に固体分散体皮膜を被覆した本発明の持続性製剤をカプセルに充填して投与した場合、初期の尿中排泄速度が確保され、しかも長時間持続化された。
【００７１】
〔試験例３〕（血漿中濃度の測定）
ニフェジピンの血漿中濃度は、下記条件のガスクロマトグラフ法（以下、ＧＣ法という）により定量した。
ＧＣ法の条件：
・検出器：電子捕獲型検出器
・カラム：３％ＯＶ−１７（３ｍｍ×３．１ｍ、ジーエルサイエンス社製）
・カラム温度：２７０℃
（１）試料
実施例１９のカプセル剤
（２）試験方法
６人の健常成人ボランティアに朝食摂取３０分後に試料（ニフェジピン２０ｍｇ相当量）を経口投与し、投与後一定時間（２、４、６、８、１０、１２、１５、２４、２８、３２、３６、４８時間）経過毎に採血し、得られた血液を遠心分離し血漿を得た。各時間毎に得られた血漿中のニフェジピンの濃度をＧＣ法により定量した。
（３）試験結果
本発明の水溶性ポア形成皮膜被覆錠をヒトに投与した際の、ニフェジピンの血漿中濃度（平均値）の経時的な推移を図２４に示す。
図２４から明らかなように、本発明の持続性製剤をヒトに経口投与した時、ニフェジピンの血漿中濃度は、長時間持続化された。
従って、本発明製剤は水難溶性の薬物の経口吸収性および血漿中濃度の持続性に優れ、薬物の１日１〜２回投与用製剤として有用である。
【００７２】
【実施例】
以下に実施例および比較例を挙げて本発明を説明する。
実施例１
フマル酸エメダスチン（特公平２−２４８２１号参照）９８ｇ、ポリビニルアルコール（商品名：クラレポバールＰＶＡ−ＣＳＴＳ、株式会社クラレ製）７３４．７ｇ、クエン酸三ナトリウム・２水和物（１００メッシュ篩通過品）２４４．９ｇおよび乳糖９８ｇの混合物を流動層造粒機中で流動させ、ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：日曹ＨＰＣ、日本曹達社製）２４．４ｇを水４６３ｇに溶解した溶液を結合剤として噴霧した後、乾燥し、１８メッシュの篩で整粒し、薬物含有の造粒物を得た。この造粒物１１１４ｇにステアリン酸マグネシウム１１．３ｇおよび軽質無水ケイ酸１１．３ｇを混合し、この混合物を直径５ｍｍの杵を用いてロータリー式打錠機で１錠当たり５０ｍｇに打錠し、素錠７５３ｇ（約１５１００個）を得た。
次に、エチルセルロース（商品名：エトセル  ｓｔａｎｄａｒｄ−１０、ダウ・ケミカル社製）１重量部に対して、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名：ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業社製）０．４３重量部、クエン酸トリエチル（商品名：シトロフレックス２、ファイザー社製）０．２９重量部を、エチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースの濃度が５重量％となるように水とエタノール〔１：４（重量比）〕の混合溶媒に溶解し水溶性ポア形成皮膜液とした。上記の素錠３５０ｇ（約７０００個）を錠剤コーティング装置（商品名：ハイコーター・ＨＣＴ−ＭＩＮＩ、フロイント産業社製）に入れ、この水溶性ポア形成皮膜液を素錠に噴霧、乾燥し、水溶性ポア形成皮膜を被覆して１錠当たりの重量が５６ｍｇの錠剤を得た。このようにして製造した本発明の持続性製剤は１錠当たりにフマル酸エメダスチン４ｍｇを含有する。
【００７３】
実施例２
フマル酸エメダスチン７２ｇ、ポリビニルアルコール（商品名：クラレポバールＰＶＡ−ＣＳＴＳ、株式会社クラレ製）４９５ｇ、クエン酸三ナトリウム・２水和物（１００メッシュ篩通過品）１８０ｇおよび乳糖１１７ｇの混合物を流動層造粒機中で流動させ、ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：日曹ＨＰＣ、日本曹達社製）１８ｇを水３４２ｇに溶解した溶液を結合剤として噴霧した後、乾燥し、１８メッシュの篩で整粒し薬物含有の造粒物を得た。この造粒物８５５ｇにステアリン酸マグネシウム１０．５ｇおよび軽質無水ケイ酸７ｇを混合し、この混合物を直径５ｍｍの杵を用いてロータリー式打錠機で１錠当たり５０ｍｇに打錠し、素錠７３７ｇ（約１４７００個）を得た。
次に、この素錠３５０ｇ（約７０００個）に、実施例１と同様に水溶性ポア形成皮膜液を噴霧、乾燥し、１錠当たりの重量が５６ｍｇの錠剤を得た。このようにして製造した本発明の持続性製剤は１錠当たりにフマル酸エメダスチン４ｍｇを含有する。
【００７４】
実施例３
フマル酸エメダスチン１５２ｇ、ポリビニルアルコール（商品名：クラレポバールＰＶＡ−ＣＳＴＳ、株式会社クラレ製）９５０ｇ、クエン酸三ナトリウム・２水和物（１００メッシュ篩通過品）３８０ｇおよび乳糖３４２ｇの混合物を流動層造粒機中で流動させ、ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：日曹ＨＰＣ、日本曹達社製）３８ｇを水７２２ｇに溶解した溶液を結合剤として噴霧した後、乾燥し、１８メッシュの篩で整粒し、薬物含有の造粒物を得た。この造粒物１８００ｇにステアリン酸マグネシウム１８．４ｇおよび軽質無水ケイ酸１８．４ｇを混合し、この混合物を直径５ｍｍの杵を用いてロータリー式打錠機で１錠当たり５０ｍｇに打錠し、素錠１６８０ｇ（約３３６００個）を得た。
次に、この素錠３５０ｇ（約７０００個）に、実施例１と同様に水溶性ポア形成皮膜液を素錠に噴霧、乾燥し、１錠当たりの重量が５６ｍｇの錠剤を得た。このようにして製造した本発明の持続性製剤は１錠当たりにフマル酸エメダスチン４ｍｇを含有する。
【００７５】
実施例４
フマル酸エメダスチン７２ｇ、ポリビニルアルコール（商品名：クラレポバールＰＶＡ−ＣＳＴＳ、株式会社クラレ製）４５０ｇ、クエン酸三ナトリウム・２水和物（１００メッシュ篩通過品）３６ｇおよび乳糖３０６ｇの混合物を流動層造粒機中で流動させ、ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：日曹ＨＰＣ、日本曹達社製）１８ｇを水３４２ｇに溶解した溶液を結合剤として噴霧した後、乾燥し、１８メッシュの篩で整粒し造粒物を得た。この造粒物８５５ｇにステアリン酸マグネシウム１０．５ｇおよび軽質無水ケイ酸７ｇを混合し、この混合物を直径５ｍｍの杵を用いてロータリー式打錠機で１錠当たり５０ｍｇに打錠し、素錠７２０ｇ（約１４４００個）を得た。
次に、この素錠３５０ｇ（約７０００個）に、実施例１と同様に水溶性ポア形成皮膜液を素錠に噴霧、乾燥し、１錠当たりの重量が５６ｍｇの錠剤を得た。このようにして製造した本発明の持続性製剤は１錠当たりにフマル酸エメダスチン４ｍｇを含有する。
【００７６】
実施例５
フマル酸エメダスチン７２ｇ、ポリビニルアルコール（商品名：クラレポバールＰＶＡ−ＣＳＴＳ、株式会社クラレ製）４５０ｇ、クエン酸三ナトリウム・２水和物（１００メッシュ篩通過品）５４ｇおよび乳糖２８８ｇの混合物を流動層造粒機中で流動させ、ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：日曹ＨＰＣ、日本曹達社製）１８ｇを水３４２ｇに溶解した溶液を結合剤として噴霧した後、乾燥し、１８メッシュの篩で整粒し造粒物を得た。この造粒物８５５ｇにステアリン酸マグネシウム１０．５ｇおよび軽質無水ケイ酸７ｇを混合し、この混合物を直径５ｍｍの杵を用いてロータリー式打錠機で１錠当たり５０ｍｇに打錠し、素錠７４０ｇ（約１４８００個）を得た。
次に、この素錠３５０ｇ（約７０００個）に、実施例１と同様に水溶性ポア形成皮膜液を素錠に噴霧、乾燥し、１錠当たりの重量が５６ｍｇの錠剤を得た。このようにして製造した本発明の持続性製剤は１錠当たりにフマル酸エメダスチン４ｍｇを含有する。
【００７７】
実施例６
フマル酸エメダスチン７２ｇ、ポリビニルアルコール（商品名：クラレポバールＰＶＡ−ＣＳＴＳ、株式会社クラレ製）５４０ｇ、クエン酸三ナトリウム・２水和物（１００メッシュ篩通過品）１８０ｇおよび乳糖７２ｇの混合物を流動層造粒機中で流動させ、ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：日曹ＨＰＣ、日本曹達社製）１８ｇを水３４２ｇに溶解した溶液を結合剤として噴霧した後、乾燥し、１８メッシュの篩で整粒し造粒物を得た。この造粒物８６０ｇにステアリン酸マグネシウム１０．５ｇおよび軽質無水ケイ酸７ｇを混合し、混合物を直径５ｍｍの杵を用いてロータリー式打錠機で１錠当たり５０ｍｇに打錠し、素錠７０８ｇ（約１４２００個）を得た。
次に、エチルセルロース（商品名：エトセル  ｓｔａｎｄａｒｄ−１０、ダウ・ケミカル社製）１重量部に対して、ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：日曹ＨＰＣ、日本曹達社製）０．４３重量部、クエン酸トリエチル（商品名：シトロフレックス２、ファイザー社製）０．２９重量部を、エチルセルロースとヒドロキシプロピルセルロースの濃度が５重量％となるようにエタノールに溶解し水溶性ポア形成皮膜液とした。上記の素錠３５０ｇ（約７０００個）を錠剤コーティング装置（商品名：ハイコーター・ＨＣＴ−ＭＩＮＩ、フロイント産業社製）に入れ、この水溶性ポア形成皮膜液を素錠に噴霧、乾燥し水溶性ポア形成皮膜を被覆して１錠当たりの重量が５６ｍｇの錠剤を得た。このようにして製造した本発明の持続性製剤は１錠当たりにフマル酸エメダスチン４ｍｇを含有する。
【００７８】
実施例７
実施例６と同様に、フマル酸エメダスチンを含有する混合物を直径５ｍｍの杵で１錠当たり５０ｍｇに打錠し、素錠７０８ｇ（約１４２００個）を得た。
次に、この素錠３５０ｇ（約７０００個）に、１錠当たりの被覆量を１ｍｇ増量する以外は実施例６と同様に水溶性ポア形成皮膜液を素錠に噴霧、乾燥し、１錠当たりの重量が５７ｍｇの錠剤を得た。このようにして製造した本発明の持続性製剤は１錠当たりにフマル酸エメダスチン４ｍｇを含有する。
【００７９】
実施例８
フマル酸エメダスチン７２ｇ、ポリビニルアルコール（商品名：クラレポバールＰＶＡ−ＣＳ、株式会社クラレ製、１００メッシュ篩通過品）５４０ｇ、塩化ナトリウム（１００メッシュ篩通過品）１８０ｇおよび乳糖７２ｇの混合物を流動層造粒機中で流動させ、ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：日曹ＨＰＣ、日本曹達社製）１８ｇを水３４２ｇに溶解した溶液を結合剤として噴霧した後、乾燥し、１８メッシュの篩で整粒し造粒物を得た。この造粒物８５０ｇにステアリン酸マグネシウム１０．４ｇおよび軽質無水ケイ酸７ｇを混合し、この混合物を直径５ｍｍの杵を用いてロータリー式打錠機で１錠当たり５０ｍｇに打錠し、素錠７５５ｇ（約１５１００個）を得た。
次に、この素錠３５０ｇ（約７０００個）に、実施例１と同様に水溶性ポア形成皮膜液を素錠に噴霧、乾燥し、１錠当たりの重量が５６ｍｇの錠剤を得た。このようにして製造した本発明の持続性製剤は１錠当たりにフマル酸エメダスチン４ｍｇを含有する。
【００８０】
実施例９
実施例８と同様に、フマル酸エメダスチンを含有する混合物を直径５ｍｍの杵を用いてロータリー式打錠機で１錠当たり５０ｍｇに打錠し、素錠７５５ｇ（約１５１００個）を得た。
次に、この素錠３５０ｇ（約７０００個）に対し、１錠当たりの被覆量を１ｍｇ増量する以外は、実施例１と同様に水溶性ポア形成皮膜液を素錠に噴霧、乾燥し、１錠当たりの重量が５７ｍｇの錠剤を得た。このようにして製造した本発明の持続性製剤は１錠当たりにフマル酸エメダスチン４ｍｇを含有する。
【００８１】
実施例１０
フマル酸エメダスチン７２ｇ、ポリビニルアルコール（商品名：クラレポバールＰＶＡ−ＣＳＴＳ、株式会社クラレ製）５４０ｇ、硫酸ナトリウム・無水物（１００メッシュ篩通過品）１８０ｇおよび乳糖７２ｇの混合物を流動層造粒機中で流動させ、ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：日曹ＨＰＣ、日本曹達社製）１８ｇをエタノール３４２ｇに溶解した溶液を結合剤として噴霧した後、乾燥し、１８メッシュの篩で整粒し造粒物を得た。この造粒物８５０ｇにステアリン酸マグネシウム１０．４ｇおよび軽質無水ケイ酸７ｇを混合し、この混合物を直径５ｍｍの杵を用いてロータリー式打錠機で１錠当たり５０ｍｇに打錠し、素錠７７０ｇ（約１５４００個）を得た。
次に、この素錠３５０ｇ（約７０００個）に、実施例１と同様に水溶性ポア形成皮膜液を素錠に噴霧、乾燥し、１錠当たりの重量が５６ｍｇの錠剤を得た。このようにして製造した本発明の持続性製剤は１錠当たりにフマル酸エメダスチン４ｍｇを含有する。
【００８２】
実施例１１
フマル酸エメダスチン７２ｇ、ポリビニルアルコール（商品名：クラレポバールＰＶＡ−ＣＳＴＳ、株式会社クラレ製）５４０ｇ、硫酸ナトリウム・無水物（１００メッシュ篩通過品）１８０ｇおよびヒドロキシプロピルセルロース（商品名：日曹ＨＰＣ、日本曹達社製）７２ｇの混合物を流動層造粒機中で流動させ、ヒドロキシプロピルセルロース１８ｇをエタノール３４２ｇに溶解した溶液を結合剤として噴霧した後、乾燥し、１８メッシュの篩で整粒し造粒物を得た。この造粒物８５０ｇにステアリン酸マグネシウム１０．４ｇおよび軽質無水ケイ酸７ｇを混合し、この混合物を直径５ｍｍの杵を用いてロータリー式打錠機で１錠当たり５０ｍｇに打錠し、素錠７６０ｇ（約１５２００個）を得た。
次に、この素錠３５０ｇ（約７０００個）に、実施例１と同様に水溶性ポア形成皮膜液を素錠に噴霧、乾燥し、１錠当たりの重量が５６ｍｇの錠剤を得た。このようにして製造した本発明の持続性製剤は１錠当たりにフマル酸エメダスチン４ｍｇを含有する。
【００８３】
実施例１２
塩酸ロメリジン（特公平３−１３２３２号参照）９０ｇ、ポリビニルアルコール（商品名：クラレポバールＰＶＡ−ＣＳＴＳ、株式会社クラレ製）３６０ｇ、硫酸ナトリウム・無水物（１００メッシュ篩通過品）３６０ｇおよび乳糖５４ｇの混合物を流動層造粒機中で流動させ、ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：日曹ＨＰＣ、日本曹達社製）１８ｇをエタノール３４２ｇに溶解した溶液を結合剤として噴霧した後、乾燥し、１８メッシュの篩で整粒し造粒物を得た。この造粒物８５０ｇにステアリン酸マグネシウム１２．１ｇおよび軽質無水ケイ酸５．２ｇを混合し、混合物を直径５ｍｍの杵を用いてロータリー式打錠機で１錠当たり５０ｍｇに打錠し、素錠７５０ｇ（約１５０００個）を得た。
次に、エチルセルロース（商品名：エトセル  ｓｔａｎｄａｒｄ−１０、ダウ・ケミカル社製）１重量部に対して、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名：ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業社製）０．４９重量部、クエン酸トリエチル（商品名：シトロフレックス２、ファイザー社製）０．３０重量部を、エチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースの濃度が５重量％となるように水とエタノール〔１：４（重量比）〕の混合溶媒に溶解し水溶性ポア形成皮膜液とした。上記の素錠３５０ｇ（約７０００個）を錠剤コーティング装置（商品名：ハイコーター・ＨＣＴ−ＭＩＮＩ、フロイント産業社製）に入れ、この水溶性ポア形成皮膜液を素錠に噴霧、乾燥し水溶性ポア形成皮膜を被覆して１錠当たりの重量が５６ｍｇの錠剤を得た。このようにして製造した本発明の持続性製剤は１錠当たりに塩酸ロメリジン５ｍｇを含有する。
【００８４】
実施例１３
実施例１２と同様に、塩酸ロメリジンを含有する混合物を直径５ｍｍの杵を用いてロータリー式打錠機で１錠当たり５０ｍｇに打錠し、素錠７５０ｇ（約１５０００個）を得た。
次に、この素錠３５０ｇ（約７０００個）に、１錠当たりの被覆量を１ｍｇ増量する以外は、実施例１２と同様に水溶性ポア形成皮膜液を素錠に噴霧、乾燥し、１錠当たりの重量が５７ｍｇの錠剤を得た。このようにして製造した本発明の持続性製剤は１錠当たりに塩酸ロメリジン５ｍｇを含有する。
【００８５】
実施例１４
塩酸ロメリジン９０ｇ、ポリビニルアルコール（商品名：クラレポバールＰＶＡ−ＣＳＴＳ、株式会社クラレ製）４５０ｇ、クエン酸三ナトリウム・２水和物（１００メッシュ篩通過品）２７０ｇおよび乳糖５７．６ｇの混合物を流動層造粒機中で流動させ、ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：日曹ＨＰＣ、日本曹達社製）１８ｇを水３４２ｇに溶解した溶液を結合剤として噴霧した後、乾燥し、１８メッシュの篩で整粒し造粒物を得た。この造粒物８５５ｇにステアリン酸マグネシウム７ｇおよび軽質無水ケイ酸７ｇを混合し、この混合物を直径５ｍｍの杵を用いてロータリー式打錠機で１錠当たり５０ｍｇに打錠し、素錠７３５ｇ（約１４７００個）を得た。
次に、エチルセルロース（商品名：エトセル  ｓｔａｎｄａｒｄ−１０、ダウ・ケミカル社製）１重量部に対して、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名：ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業社製）０．４７重量部、クエン酸トリエチル（商品名：シトロフレックス２、ファイザー社製）０．２９重量部を、エチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースの濃度が５重量％となるように水とエタノール〔1：4（重量比）〕の混合溶媒に溶解し水溶性ポア形成皮膜液とした。上記の素錠３５０ｇ（約７０００個）を錠剤コーティング装置（商品名：ハイコーター・ＨＣＴ−ＭＩＮＩ、フロイント産業社製）に入れ、この水溶性ポア形成皮膜液を素錠に噴霧、乾燥し水溶性ポア形成皮膜を被覆して１錠当たりの重量が５６ｍｇの錠剤を得た。このようにして製造した本発明の持続性製剤は１錠当たりに塩酸ロメリジン５ｍｇを含有する。
【００８６】
実施例１５
実施例１４と同様に、塩酸ロメリジンを含有する混合物を直径５ｍｍの杵を用いてロータリー式打錠機で１錠当たり５０ｍｇに打錠し、素錠７５０ｇ（約１５０００個）を得た。
次に、この素錠３５０ｇ（約７０００個）に、１錠当たりの被覆量を１ｍｇ増量する以外は、実施例１６と同様に水溶性ポア形成皮膜液を素錠に噴霧、乾燥し、１錠当たりの重量が５７ｍｇの錠剤を得た。このようにして製造した本発明の持続性製剤は１錠当たりに塩酸ロメリジン５ｍｇを含有する。
【００８７】
実施例１６
塩酸トラゾドン（特公昭４４−７３４１号参照）３３７．５ｇ、ポリビニルアルコール（商品名：クラレポバールＰＶＡ−ＣＳＴＳ、株式会社クラレ製）３６０ｇおよびクエン酸三ナトリウム・２水和物（１００メッシュ篩通過品）１８０ｇの混合物を流動層造粒機中で流動させ、ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：日曹ＨＰＣ、日本曹達社製）１８ｇを水３４２ｇに溶解した溶液を結合剤として噴霧した後、乾燥し、１８メッシュの篩で整粒し造粒物を得た。この造粒物８６６ｇにステアリン酸マグネシウム８．７ｇおよび軽質無水ケイ酸４．４ｇを混合し、この混合物を直径８ｍｍの杵を用いてロータリー式打錠機で１錠当たり２０２ｍｇに打錠し、素錠７５０ｇ（約３７００個）を得た。
次に、エチルセルロース（商品名：エトセル  ｓｔａｎｄａｒｄ−１０、ダウ・ケミカル社製）１重量部に対して、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名：ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業社製）０．４７重量部、クエン酸トリエチル（商品名：シトロフレックス２、ファイザー社製）０．２９重量部を、エチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースの濃度が５重量％となるように水とエタノール〔1：4（重量比）〕の混合溶媒に溶解し水溶性ポア形成皮膜液とした。上記の素錠３５０ｇ（約１７００個）を錠剤コーティング装置（商品名：ハイコーター・ＨＣＴ−ＭＩＮＩ、フロイント産業社製）に入れ、この水溶性ポア形成皮膜液を素錠に噴霧、乾燥し水溶性ポア形成皮膜を被覆して１錠当たりの重量が２１３ｍｇの錠剤を得た。このようにして製造した本発明の持続性製剤は１錠当たりに塩酸トラゾドン７５ｍｇを含有する。
【００８８】
実施例１７
実施例１６と同様に、塩酸トラゾドンを含有する混合物を直径８ｍｍの杵を用いてロータリー式打錠機で１錠当たり２０２ｍｇに打錠し、素錠７５０ｇ（約３７００個）を得た。
次に、この素錠３５０ｇ（約１７００個）に、１錠当たりの被覆量を７ｍｇ増量する以外は、実施例１６と同様に水溶性ポア形成皮膜液を素錠に噴霧、乾燥し、１錠当たりの重量が２２０ｍｇの錠剤を得た。このようにして製造した本発明の持続性製剤は１錠当たりに塩酸トラゾドン７５ｍｇを含有する。
【００８９】
実施例１８
ニフェジピン１０１．４ｇおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名：ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業社製）１５２ｇをジクロルメタン８２１ｇとエタノール５４７ｇの混合溶媒に溶解し固体分散体溶液とする。ポリビニルアルコール（商品名：クラレポバールＰＶＡ−ＣＳＴＳ、株式会社クラレ製）８１０．８ｇおよびクエン酸三ナトリウム・２水和物（１００メッシュ篩通過品）１３５．８ｇの混合物を流動層造粒機中で流動させ、固体分散体溶液を噴霧した後、乾燥し、３０メッシュの篩で整粒し造粒物を得た。この造粒物５９２ｇにステアリン酸マグネシウム３ｇおよび軽質無水ケイ酸５ｇを混合し、混合物を直径５ｍｍの杵を用いてロータリー式打錠機で１錠当たり６０ｍｇに打錠し、素錠４６０ｇ（約７６００個）を得た。
次に、エチルセルロース（商品名：エトセル  ｓｔａｎｄａｒｄ−１０、ダウ・ケミカル社製）１重量部に対して、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名：ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業社製）０．６重量部を、これら両者の総和の濃度が５重量％となるようにジクロルメタンとエタノール〔１：１（重量比）〕の混合溶媒に溶解し水溶性ポア形成皮膜液とした。上記の素錠３５０ｇ（約５８００個）にこの水溶性ポア形成皮膜液を噴霧、乾燥し、水溶性ポア形成皮膜を被覆して１錠当たりの重量が６５ｍｇの錠剤を得た。このようにして製造した本発明の持続性製剤は１錠当たりにニフェジピン５ｍｇを含有する。
【００９０】
実施例１９
実施例１８の持続性製剤４個を２号硬カプセルに充填し、カプセル剤とした。
【００９１】
実施例２０
ニフェジピン３３８ｇおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名：ＴＣ−５Ｅ：信越化学工業社製）５０７ｇをジクロルメタン２７４０ｇとエタノール１８２４ｇの混合溶媒に溶解し固体分散体溶液とする。ポリビニルアルコール（クラレポバールＰＶＡ−ＣＳＴＳ、株式会社クラレ製）２７０３ｇおよびクエン酸三ナトリウム・２水和物（１００メッシュ通過品）４５３ｇの混合物を流動層造粒機中で流動させ、固体分散体溶液を噴霧した後、乾燥し、３０メッシュの篩で整粒し造粒物を得た。この造粒物３５５２ｇにステアリン酸マグネシウム１８ｇおよび軽質無水ケイ酸３０ｇを混合し、混合物を直径５ｍｍの杵を用いてロータリー式打錠機で１錠当たり６０ｍｇに打錠し、素錠３４２０ｇ（約５７０００個）を得た。
次に、エチルセルロース（商品名：エトセル  standard-10、ダウ・ケミカル社製）１重量部に対して、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名：ＴＣ−５Ｅ：信越化学工業社製）０．７重量部を、これら両者の総和の濃度が５重量％となるようにジクロルメタンとエタノール〔１：１（重量比）〕の混合溶媒に溶解し水溶性ポア形成皮膜液とした。上記の素錠３５０ｇ（約５８００個）にこの水溶性ポア形成皮膜液を噴霧、乾燥し、水溶性ポア形成皮膜を被覆し１錠当たりの重量が６５ｍｇの錠剤を得た後、さらにヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート〔商品名：ＨＰＭＣＰ（ＨＰ−５０）、信越化学工業社製〕の濃度が５重量％となるようにジクロルメタンとエタノール〔１：１（重量比）〕の混合溶媒に溶解した腸溶性皮膜液を噴霧、乾燥し、腸溶性皮膜を被覆して１錠当たりの重量が６８ｍｇの錠剤を得た。このようにして製造した本発明の持続性製剤は１錠当たりにニフェジピン５ｍｇを含有する。
【００９２】
実施例２１
実施例２０の持続性製剤４個を２号硬カプセルに充填し、カプセル剤とした。
【００９３】
実施例２２
ニフェジピン３００ｇおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名：ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業社製）４５０ｇをジクロルメタン２４３２ｇとエタノール１６２４ｇの混合溶媒に溶解し固体分散体溶液とする。ポリビニルアルコール（クラレポバールＰＶＡ−ＣＳＴＳ、株式会社クラレ製）３２００ｇおよびクエン酸三ナトリウム・無水物（１００メッシュ通過品）５３６ｇの混合物を流動層造粒機中で流動させ、固体分散体溶液を噴霧、乾燥した後、３０メッシュの篩で整粒し造粒物を得た。この造粒物４１９０ｇにステアリン酸マグネシウム２２．４ｇおよび軽質無水ケイ酸３７．４ｇを混合し、この混合物を直径５ｍｍの杵を用いてロータリー式打錠機で打錠し、１錠当たりの重量が５６．８８ｍｇの素錠（１錠当たりにニフェジピン３．７５ｍｇを含む）４０００ｇ（約７００００個）を得た。
次に、エチルセルロース（商品名：エトセル  standard-10、ダウ・ケミカル社製）１重量部に対して、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名：ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業社製）０．７重量部を、これら両者の総和の濃度が５重量％となるようにジクロルメタンとエタノール〔１：１（重量比）〕の混合溶媒に溶解し水溶性ポア形成皮膜液とした。上記の素錠３５０ｇ（約６２００個）をコーティングパンに入れ、この水溶性ポア形成皮膜液を素錠に噴霧、乾燥し皮膜を被覆して１錠当たりの重量が６１．３８ｍｇの水溶性ポア形成皮膜被覆錠を得た後、さらにヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート〔商品名：ＨＰＭＣＰ（ＨＰ−５０）、信越化学工業社製〕の濃度が５重量％となるようにジクロルメタンとエタノール〔１：１（重量比）〕の混合溶媒に溶解した腸溶性皮膜液を、上記の錠剤に噴霧、乾燥し、腸溶性皮膜を被覆して１錠当たりの重量が６４．３８ｍｇの腸溶性皮膜被覆錠を得た。
次いで、ニフェジピン１重量部に対して、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名：ＴＣ−５ＲＷ、信越化学工業社製）１．５重量部を、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの濃度が５重量％となるようにジクロルメタンとエタノール〔６：４（重量比）〕の混合溶媒に溶解し固体分散体溶液とした。上記腸溶性皮膜被覆錠に、この固体分散体溶液を噴霧、乾燥し固体分散体皮膜を被覆（１錠当たりニフェジピン１．２５ｍｇ対応量）して１錠当たりの重量が６７．５ｍｇの本発明の持続性製剤を得た。このようにして製造した本発明の持続性製剤は１錠当たりにニフェジピン５ｍｇを含有する。
【００９４】
実施例２３
実施例２２の持続性製剤４個を２号硬カプセルに充填し、カプセル剤とした。
【００９５】
実施例２４
ニフェジピン９０ｇおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名：ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業社製）１３５．６ｇをジクロルメタン７３２ｇとエタノール４８８ｇの混合溶媒に溶解し固体分散体溶液とする。ポリビニルアルコール（クラレポバールＰＶＡ−ＣＳＴＳ、株式会社クラレ製）６００ｇ、クエン酸三ナトリウム・無水物（１００メッシュ通過品）１６０．８ｇおよび結晶セルロース（商品名：アビセルＰＨ３０１、旭化成工業社製）の混合物を流動層造粒機中で流動させ、固体分散体溶液を噴霧、乾燥した後、３０メッシュの篩で整粒し造粒物を得た。この造粒物１０８８ｇにステアリン酸マグネシウム６．４ｇおよび軽質無水ケイ酸１０．７ｇを混合し、この混合物を直径５ｍｍの杵を用いてロータリー式打錠機で打錠し、１錠当たりの重量が５１．９ｍｇの素錠（１錠当たりにニフェジピン３．７５ｍｇを含有する）８００ｇ（約１５４００個）を得た。次に、エチルセルロース（商品名：エトセル  ｓｔａｎｄａｒｄ−１０、ダウ・ケミカル社製）１重量部に対して、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート〔商品名：ＨＰＭＣＰ（ＨＰ−５５）、信越化学工業社製〕０．６７重量部、クエン酸トリエチル（商品名：シトロフレックス２、ファイザー社製）０．３３重量部を、エチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの総和の濃度が５重量％となるように水とエタノール〔１：４（重量比）〕の混合溶媒に溶解し腸溶性ポア形成皮膜液とした。上記の素錠３５０ｇ（約６７００個）をコーティングパンに入れ、この腸溶性ポア形成皮膜液を素錠に噴霧、乾燥し、腸溶性ポア形成皮膜を被覆して１錠当たりの重量が５６．７ｍｇの腸溶性ポア形成皮膜被覆錠を得た。
次いで、ニフェジピン１重量部に対して、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名：ＴＣ−５ＲＷ、信越化学工業社製）１．５重量部を、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの濃度が５重量％となるようにジクロルメタンとエタノール〔６：４（重量比）〕の混合溶媒に溶解し固体分散体溶液とした。上記腸溶性ポア形成皮膜被覆錠に、この固体分散体溶液を噴霧、乾燥し固体分散体皮膜を被覆（１錠当たりニフェジピン１．２５ｍｇ対応量）して１錠当たりの重量が５９．８５ｍｇの本発明の持続性製剤を得た。このようにして製造した本発明の持続性製剤は１錠当たりにニフェジピン５ｍｇを含有する。
【００９６】
実施例２５
実施例２４の持続性製剤４個を２号硬カプセルに充填し、カプセル剤とした。
【００９７】
実施例２６
実施例８と同様に、フマル酸エメダスチンを含有する混合物を直径５ｍｍの杵を用いてロータリー式打錠機で１錠当たり５０ｍｇに打錠し、素錠７５５ｇ（約１５１００個）を得た。
次に、エチルセルロース（商品名：エトセル  ｓｔａｎｄａｒｄ−１０、ダウ・ケミカル社製）１重量部に対して、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名：ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業社製）０．２１重量部、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート〔商品名：ＨＰＭＣＰ（ＨＰ−５５）、信越化学工業社製〕０．２１重量部、クエン酸トリエチル（商品名：シトロフレックス２、ファイザー社製）０．２９重量部を、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの濃度が５重量％となるように水とエタノール〔１：４（重量比）〕の混合溶媒に溶解し水溶性腸溶性ポア形成皮膜液とした。上記の素錠３５０ｇ（約７０００個）を錠剤コーティング装置（商品名：ハイコーター・ＨＣＴ−ＭＩＮＩ、フロイント産業社製）に入れ、この水溶性腸溶性ポア形成皮膜液を素錠に噴霧、乾燥し、水溶性腸溶性ポア形成皮膜を被覆して１錠当たりの重量が５６ｍｇの錠剤を得た。このようにして製造した本発明の持続性製剤は１錠当たりにフマル酸エメダスチン４ｍｇを含有する。
【００９８】
実施例２７
実施例１と同様に、フマル酸エメダスチンを含有する混合物を打錠して素錠を調製し、その素錠表面に水溶性ポア形成皮膜液を噴霧、乾燥して得た、１錠当たり５６ｍｇの水溶性ポア形成皮膜被覆錠２００ｇ（約３５６０個）の表面に、さらにヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート〔商品名：ＨＰＭＣＰ（ＨＰ−５０）、信越化学工業社製〕の濃度が５重量％となるようにエタノールと水〔４：１（重量比）〕の混合溶媒に溶解した腸溶性皮膜液を噴霧、乾燥し、腸溶性皮膜を被覆して１錠当たりの重量が５９ｍｇの腸溶性皮膜被覆錠を得た。このようにして製造した本発明の持続性製剤は１錠当たりにフマル酸エメダスチン４ｍｇを含有する。
【００９９】
実施例２８
実施例１と同様に、フマル酸エメダスチンを含有する混合物を打錠して素錠を調製し、その素錠表面に水溶性ポア形成皮膜液を噴霧、乾燥して得た、１錠当たり５６ｍｇの水溶性ポア形成皮膜被覆錠１００ｇ（約１７８０個）の表面に、さらにフマル酸エメダスチン１重量部に対して、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名：ＴＣ−５ＭＷ、信越化学工業社製）２重量部を、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの濃度が５重量％となるようにエタノールと水〔１：１（重量比）〕の混合溶媒に溶解した固体分散体溶液を噴霧、乾燥し固体分散体皮膜を被覆（１錠当たりフマル酸エメダスチン１ｍｇ対応量）して１錠当たりの重量が５９ｍｇの本発明の持続性製剤を得た。このようにして製造した本発明の持続性製剤は１錠当たりにフマル酸エメダスチン５ｍｇを含有する。
【０１００】
実施例２９
実施例２７と同様に、フマル酸エメダスチンを含有する混合物を打錠して素錠を調製し、その素錠表面に水溶性ポア形成皮膜液および腸溶性皮膜液を順次噴霧、乾燥して得た、１錠当たり５９ｍｇの腸溶性皮膜被覆錠１００ｇ（約１６９０個）の表面に、さらにフマル酸エメダスチン１重量部に対して、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名：ＴＣ−５ＭＷ、信越化学工業社製）２重量部を、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの濃度が５重量％となるようにエタノールと水〔１：１（重量比）〕の混合溶媒に溶解した固体分散体溶液を噴霧、乾燥し固体分散体皮膜を被覆（１錠当たりフマル酸エメダスチン１ｍｇ対応量）して１錠当たりの重量が６２ｍｇの本発明の持続性製剤を得た。このようにして製造した本発明の持続性製剤は１錠当たりにフマル酸エメダスチン５ｍｇを含有する。
【０１０１】
比較例１
特公平６−１１６９９号に記載の実施例１に準じて調製した。
Ａ）芯部
結晶ニフェジピン〔平均粒子寸法３．３μｍ（空気透過法により測定）〕１６．５ｇをラクトース１９４．０ｇおよびトウモロコシ澱粉７５．０ｇと混合し、この混合物をトウモロコシ澱粉５．０ｇおよび熱水７０．０ｇのペースト中で粒状化し、次いで乾燥した。この粒状物を篩にかけ、微結晶セルロース２５．０ｇおよびステアリン酸マグネシウム１．０ｇと混合した。この混合物を直径６ｍｍを有する重さ６３．３ｍｇの素錠に圧縮した。この芯部にヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート〔商品名：ＨＰＭＣＰ（ＨＰ−５５）、信越化学工業社製〕の有機溶媒溶液を用いることにより耐胃液性のコーティングを施した。この被覆された錠剤は重さが７０．３ｍｇであった。
Ｂ）コーティングに対する粒状物
ニフェジピン８．４ｇをラクトース２０．０ｇ、コロイド状シリカ０．８ｇ、Ｍ型ヒドロキシプロピルセルロース〔商品名：日曹ＨＰＣ（ＨＰＣ−Ｍ）、日本曹達社製〕３５．０ｇ、Ｌ型ヒドロキシプロピルセルロース〔商品名：日曹ＨＰＣ（ＨＰＣ−Ｌ）、日本曹達社製〕８７．４ｇおよびクエン酸１６．０ｇと混合し、この混合物をＬ型ヒドロキシプロピルセルロース１．０ｇの溶液と共に流動層造粒機で粒状化した。次いで乾燥し且つ篩にかけた粒状物をステアリン酸マグネシウム１．４ｇと混合した。
【０１０２】
これらの粒状物およびＡ）に記述した芯部を、圧縮成形機により、直径１０ｍｍを有する重さ４１０ｍｇの圧縮成形錠剤に圧縮した。
【図面の簡単な説明】
【図１】  本発明の持続性製剤（実施例１〜１７および実施例２６）の断面図を示す。
【図２】  本発明の持続性製剤（実施例２７）の断面図を示す。
【図３】  本発明の持続性製剤（実施例２８）の断面図を示す。
【図４】  本発明の持続性製剤（実施例２９）の断面図を示す。
【図５】  本発明の持続性製剤（実施例１８）の断面図を示す。
【図６】  本発明の持続性製剤（実施例２０）の断面図を示す。
【図７】  本発明の持続性製剤（実施例２４）の断面図を示す。
【図８】  本発明の持続性製剤（実施例２２）の断面図を示す。
【図９】  実施例１の錠剤からのフマル酸エメダスチンの溶出試験結果を示すグラフであり、◇印は試験液として局方に記載の崩壊試験法・第１液（ｐＨ１．２）を使用した場合、◆印は試験液として局方に記載の酢酸・酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ４．０）を使用した場合、△印は試験液として局方に記載の崩壊試験法・第２液（ｐＨ６．８）を使用した場合を示す。
【図１０】  実施例１〜３の錠剤からのフマル酸エメダスチンの溶出試験〔試験液：局方に記載の崩壊試験法・第１液（ｐＨ１．２）〕結果を示すグラフであり、◇印は実施例１の錠剤、○印は実施例２の錠剤、△印は実施例３の錠剤を示す。
【図１１】  実施例３〜５の錠剤からのフマル酸エメダスチンの溶出試験〔試験液：局方に記載の崩壊試験法・第１液（ｐＨ１．２）〕結果を示すグラフであり、△印は実施例３の錠剤、○印は実施例４の錠剤、◇印は実施例５の錠剤を示す。
【図１２】  実施例６〜７の錠剤からのフマル酸エメダスチンの溶出試験〔試験液：局方に記載の崩壊試験法・第１液（ｐＨ１．２）〕結果を示すグラフであり、○印は実施例６の錠剤、△印は実施例７の錠剤を示す。
【図１３】  実施例８〜９の錠剤からのフマル酸エメダスチンの溶出試験〔試験液：局方に記載の崩壊試験法・第１液（ｐＨ１．２）〕結果を示すグラフであり、○印は実施例８の錠剤、△印は実施例９の錠剤を示す。
【図１４】  実施例１０〜１１の錠剤からのフマル酸エメダスチンの溶出試験〔試験液：局方に記載の崩壊試験法・第１液（ｐＨ１．２）〕結果を示すグラフであり、△印は実施例１０の錠剤、●印は実施例１１の錠剤を示す。
【図１５】  実施例１２〜１３の錠剤からの塩酸ロメリジンの溶出試験〔試験液：局方に記載の崩壊試験法・第１液（ｐＨ１．２）〕結果を示すグラフであり、○印は実施例１２の錠剤、△印は実施例１３の錠剤を示す。
【図１６】  実施例１４〜１５の錠剤からの塩酸ロメリジンの溶出試験〔試験液：局方に記載の崩壊試験法・第１液（ｐＨ１．２）〕結果を示すグラフであり、●印は実施例１４の錠剤、△印は実施例１５の錠剤を示す。
【図１７】  実施例１６〜１７の錠剤からの塩酸トラゾドンの溶出試験〔試験液：局方に記載の崩壊試験法・第１液（ｐＨ１．２）〕結果を示すグラフであり、○印は実施例１６の錠剤、△印は実施例１７の錠剤を示す。
【図１８】  実施例１８の錠剤からのニフェジピンの溶出試験〔試験液：局方に記載の崩壊試験法・第２液（ｐＨ６．８）〕結果を示すグラフである。
【図１９】  実施例２０の錠剤、実施例２２の錠剤および実施例２４の錠剤からのニフェジピンの溶出試験〔試験液：局方に記載の崩壊試験法・第２液（ｐＨ６．８）〕結果を示すグラフであり、△印は実施例２０の錠剤、◇印は実施例２２の錠剤、◆印は実施例２４の錠剤を示す。
【図２０】  実施例１９のカプセル剤および比較例１の錠剤をヒトに経口投与後のニフェジピン尿中排泄速度の経時的な推移を示すグラフであり、○印は実施例１９のカプセル剤、●印は比較例１の錠剤を示す。
【図２１】  実施例２１のカプセル剤をヒトに経口投与後のニフェジピン尿中排泄速度の経時的な推移を示すグラフである。
【図２２】  実施例２３のカプセル剤をヒトに経口投与後のニフェジピン尿中排泄速度の経時的な推移を示すグラフである。
【図２３】  実施例２５のカプセル剤をヒトに経口投与後のニフェジピン尿中排泄速度の経時的な推移を示すグラフである。
【図２４】  実施例１９のカプセル剤をヒトに経口投与後のニフェジピン血漿中濃度の経時的な推移を示すグラフである。
【符号の説明】
１：（イ）薬物と水溶性高分子との混合物、またはそれらからなる固体分散体、
（ロ）ポリビニルアルコール、および（ハ）クエン酸三ナトリウム、硫酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムからなる群より選択される１種または２種以上の塩とを含有する素錠
図１〜図４の素錠においては、薬物は黒色の不連続相で示され、薬物以外の成分は白色の連続相で示される。また、図５〜図８の素錠においては、薬物と水溶性高分子からなる固体分散体は黒色の連続相で示され、固体分散体以外の成分は白色の不連続相で示される。
２：  水不溶性高分子と、水溶性高分子および／または腸溶性高分子からなる皮膜
３：腸溶性高分子からなる皮膜
４：薬物と水溶性高分子との混合物、またはそれらからなる固体分散体皮膜
【図１】
0004072597.tif 000006
【図２】
0004072597.tif 000007
【図３】
0004072597.tif 000008
【図４】
0004072597.tif 000009
【図５】
0004072597.tif 000010
【図６】
0004072597.tif 000011
【図７】
0004072597.tif 000012
【図８】
0004072597.tif 000013
【図９】
0004072597.tif 000014
【図１０】
0004072597.tif 000015
【図１１】
0004072597.tif 000016
【図１２】
0004072597.tif 000017
【図１３】
0004072597.tif 000018
【図１４】
0004072597.tif 000019
【図１５】
0004072597.tif 000020
【図１６】
0004072597.tif 000021
【図１７】
0004072597.tif 000022
【図１８】
0004072597.tif 000023
【図１９】
0004072597.tif 000024
【図２０】
0004072597.tif 000025
【図２１】
0004072597.tif 000026
【図２２】
0004072597.tif 000027
【図２３】
0004072597.tif 000028
【図２４】
0004072597.tif 000029