(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）
【化１】
0004156739.tif 000007
［式中、Ｒ1は炭素数１から６のアルキル基、フェニル基、クロロフェニル基、トルイル基、ニトロフェニル基、メトキシフェニル基、ナフチル基、フリル基、ピロリル基、インドリル基、ピリジル基、イミダゾリル基、又はチオフェン基を表し、Ｒ2は水素原子、炭素数１から２０のアルキル基、又は以下に示す置換基を表す。
【化２】
0004156739.tif 000008
（ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は各々独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、チオール基、アミノ基、ニトロ基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキルチオ基、炭素数１から６のアルキルアミノ基、炭素数１から６のアシル基を表す。なお、Ｒ３、Ｒ４が一緒になってベンゼン環、−ＯＣＨ２Ｏ−、又は−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−を形成しても良い。Ｒ６、Ｒ７は各々独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、チオール基、アミノ基、ニトロ基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキルチオ基、炭素数１から６のアルキルアミノ基、炭素数１から６のアシル基を表す。また、Ｘは炭素原子または窒素原子を表し、Ｙは酸素原子、硫黄原子、窒素原子等のヘテロ原子を表し、Ｌおよびｍは各々独立して０から２の整数である）
Ａは−（ＣＨ２）ｎ−または−（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ−を表す。ここでｎは０〜４の整数を示す。］で表されるチオエステル誘導体とピペラジンとを反応する一般式（２）
【化３】
0004156739.tif 000009
（式中、Ｒ２及びＡは前記一般式（１）におけるＲ２及びＡと同義である）で表されるモノアシルピペラジン誘導体の製造方法。
【請求項２】
一般式（１）において、Ｒ１がフェニル基、Ｒ２がジフェニルメチル基、ｎが０であるモノアシルピペラジン誘導体を製造する請求項１記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は医薬品中間体として有用な一般式（２）［化４］
【化４】
0004156739.tif 000002
（式中、Ｒ2は水素原子、炭素数１から２０のアルキル基、２個以上の芳香族で置換されたメチル基、未置換ないし１〜３個置換された芳香族または非芳香族の単環または多環式化合物残基、ヘテロ原子を１〜３個含む未置換ないし１〜３個置換された芳香族または非芳香族の単環または多環式複素環化合物残基を表し、Ａは−（ＣＨ2）ｎ−または−（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ−を表す。ここでｎは０〜４の整数を示す。）で表されるモノアシルピペラジン誘導体を製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
モノアシルピペラジン誘導体は高血圧薬、制癌効果増強作用薬など、多くの医薬品製造中間体として用いられている（特開昭５４−８８２８２号公報、特開平３−１０１６６２号公報）。しかしながら、従来このようなモノアシルピペラジン誘導体の製造法はきわめて難しく、以下に記載するような方法で合成されているが、いくつかの難点がある。
【０００３】
（１）特開平８−９２２２０号公報
モノアシルピペラジン誘導体は、ピペラジンに対し、対応する酸クロライドを直接作用させて得られているが、大過剰のピペラジン（１０倍モル）を用いねばならず、コスト面で問題がある。
（２）特開昭５４−８８２８２号公報
モノアシルピペラジン誘導体は、ピペラジンと酸との塩に対し、対応するカルボン酸の反応性誘導体を作用させることで製造しているが収率が悪く（２４．３〜７２％）問題がある。
（３）特開昭５２−１０２８２号公報
モノアシルピペラジン誘導体は、ホルミルピペラジンに対し、対応する酸クロライドを作用させた後、ホルミル基を脱保護して得られているが、ホルミルピペラジンは高価であり、かつ工業的に入手が困難である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、一般式（２）で表されるモノアシルピペラジン誘導体を、簡便かつ収率良く製造する方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、一方の反応原料に一般式（１）で表される特定のチオエステル誘導体を選択しピペラジンと反応させることにより、一般式（２）で表されるモノアシルピペラジン誘導体を、簡便かつ収率良く製造する方法を見いだし、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、本発明は以下の通りである。
＜１＞  下記一般式（１）
【化５】
0004156739.tif 000003
［式中、Ｒ1は炭素数１から６のアルキル基、フェニル基、クロロフェニル基、トルイル基、ニトロフェニル基、メトキシフェニル基、ナフチル基、フリル基、ピロリル基、インドリル基、ピリジル基、イミダゾリル基、又はチオフェン基を表し、Ｒ2は水素原子、炭素数１から２０のアルキル基、又は以下に示す置換基を表す。
【化６】
0004156739.tif 000004
（ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は各々独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、チオール基、アミノ基、ニトロ基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキルチオ基、炭素数１から６のアルキルアミノ基、炭素数１から６のアシル基を表す。なお、Ｒ３、Ｒ４が一緒になってベンゼン環、−ＯＣＨ２Ｏ−、又は−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−を形成しても良い。Ｒ６、Ｒ７は各々独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、チオール基、アミノ基、ニトロ基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキルチオ基、炭素数１から６のアルキルアミノ基、炭素数１から６のアシル基を表す。また、Ｘは炭素原子または窒素原子を表し、Ｙは酸素原子、硫黄原子、窒素原子等のヘテロ原子を表し、Ｌおよびｍは各々独立して０から２の整数である）
Ａは−（ＣＨ２）ｎ−または−（ＣＨ＝ＣＨ）ｎ−を表す。ここでｎは０〜４の整数を示す。］で表されるチオエステル誘導体とピペラジンとを反応する一般式（２）
【化７】
0004156739.tif 000005
（式中、Ｒ２及びＡは前記一般式（１）におけるＲ２及びＡと同義である）で表されるモノアシルピペラジン誘導体の製造方法である。
＜２＞  一般式（１）において、Ｒ１がフェニル基、Ｒ２がジフェニルメチル基、ｎが０であるモノアシルピペラジン誘導体を製造する前記＜１＞に記載の製造方法である。
【０００７】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明において、一般式（１）および一般式（２）におけるＲ1、Ｒ2の定義は以下の通りである。Ｒ1における炭素数１から６のアルキル基とはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基等を、未置換ないしは１〜３置換された芳香族化合物残基とはクロロフェニル基、トルイル基、ニトロフェニル基、メトキシフェニル基、ナフチル基等を、ヘテロ原子を１〜３個含む複素環化合物残基とはフリル基、ピロリル基、インドリル基、ピリジル基、イミダゾリル基、チオフェン基を表し、Ｒ2における炭素数１〜２０のアルキル基とはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基、フェニル基等を、２個以上の芳香族で置換されたメチル基とは、ジフェニルメチル基、ジ（クロロフェニル）メチル基、ジベンゾスベリル基等を、未置換ないし１〜３個置換された非芳香族の単環または多環式化合物残基とはクロロフェニル基、トルイル基、メトキシフェニル基、トリメトキシフェニル基、ニトロフェニル基、ナフチル基、クロロシクロヘキシル基等を、ヘテロ原子を１〜３個含む未置換ないし１〜３個置換された芳香族または非芳香族の単環または多環式化合物残基とはフリル基、ピロリル基、チオフェン基、インドリル基、ピペリジル基、ピロリジル基、キノリル基等を表し、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7におけるハロゲン原子とは塩素、臭素、ヨウ素等を、炭素数１〜６のアルキル基とはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基等を、炭素数１から６のアルコキシ基とはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、シクロプロポキシ基、シクロペントキシ基、シクロヘキシルオキシ基、フェノキシ基等を、炭素数１から６のアルキルチオ基とはメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基、ｎ−ヘキシルチオ基、シクロプロピルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロヘキシルチオ基、フェニルチオ基等を、炭素数１から６のアルキルアミノ基とはメチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ｎ−ペンチルアミノ基、ｎ−ヘキシルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、シクロペンチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、フェニルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、アジリジル基等を、炭素数１から６のアシル基とはホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブタノイル基、シクロプロパノイル基等を表す。
【０００８】
出発原料である、一般式（１）で表されるチオエステル誘導体は既知の方法により、対応するカルボン酸の酸無水物あるいは酸ハライドとチオール化合物を塩基存在下、反応させることにより容易に製造可能である。
【０００９】
これらの反応に用いる塩基は、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジンなどの有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。
【００１０】
反応溶媒としては水、メタノール、エタノール等のプロトン性溶媒、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、トルエン、キシレン等の炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒が挙げられ、これらは単独、または混合して用いられる。
【００１１】
反応温度は通常−２０℃〜溶媒の沸点の範囲であり、反応時間は１〜２４時間の範囲で反応すれば十分である。
【００１２】
本発明の方法においては一般式（１）で表されるチオエステル誘導体とピペラジンから、一般式（２）で表されるモノアシルピペラジン誘導体に容易に変換することが出来る。
【００１３】
本発明の製造方法における反応溶媒としては、反応に影響を与えない限り特に限定はしないが、例えば、水、メタノール、エタノール等のプロトン性溶媒、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、トルエン、キシレン等の炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒が挙げられ、これらは単独、または混合して用いる事が出来る。
【００１４】
ピペラジンの使用量は用いるチオエステル誘導体に対し、１〜１０当量、好ましくは１〜５当量、更に好ましくは１〜４当量の範囲である。
【００１５】
反応温度は通常−２０℃〜溶媒の沸点の範囲、好ましくは０〜８０℃であり、反応時間は１〜２４時間である。
【００１６】
かくして得られる本発明の一般式（２）で表されるモノアシルピペラジン誘導体は、通常の分離精製手段、例えば抽出、濃縮、中和、濾過、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の手段を用いることにより単離精製することが出来る。
【００１７】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
【００１８】
参考例１
ジフェニル酢酸  Ｓ−フェニルエステルの合成
ジフェニルアセチルクロライド（１５ｇ）、チオフェノール（７．５２ｇ）を塩化メチレン（７５ｇ）に溶解後、室温下トリエチルアミン（８．４９ｇ）を滴下し、１０時間反応する。反応終了後、水を加え分液し、得られた有機層を濃縮後、メタノールから再結晶することで、ジフェニル酢酸  Ｓ−フェニルエステルを１８ｇ得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：５．２９（１Ｈ，ｓ），７．２４−７．４３（１５Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：１６８８，１５９７，１４９５，１４５４，９８２，８５０
【００１９】
参考例２
ジフェニル酢酸  Ｓ−（ｐ−クロロフェニル）エステルの合成
ジフェニルアセチルクロライド（１５ｇ）、ｐ−クロロチオフェノール（９．８７ｇ）を塩化メチレン（７５ｇ）に溶解後、室温下トリエチルアミン（８．４９ｇ）を滴下し、１０時間反応する。反応終了後、水を加え分液し、得られた有機層を濃縮後、メタノールから再結晶することで、ジフェニル酢酸  Ｓ−（ｐ−クロロフェニル）エステルを１９．５ｇ得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：５．２７（１Ｈ，ｓ），７．２７−７．３７（１４Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：１７０３，１５９５，１４７５，１０９５，９８１，８４８
【００２０】
実施例１
Ｎ−（ジフェニルアセチル）ピペラジンの合成
無水ピペラジン（１．２５ｇ）をクロロホルム（１５ｇ）に溶解後、ジフェニル酢酸  Ｓ−フェニルエステル（２．２１ｇ）を加え、室温下、１６時間反応した。反応終了後、水を加え分液した後、得られた有機層を濃縮し、Ｎ−（ジフェニルアセチル）ピペラジンを１．９５ｇ（９６％）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．６１（１Ｈ，ｓ），２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８０），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８０），３．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８０），３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８０），５．１９（１Ｈ，ｓ），７．２２−７．３３（１０Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：１６３３，１４９０，１４３４，１２１７，７４６，７００
【００２１】
実施例２
Ｎ−（ジフェニルアセチル）ピペラジンの合成
無水ピペラジン（１．２５ｇ）をクロロホルム（１５ｇ）に溶解後、ジフェニル酢酸  Ｓ−（ｐ−クロロフェニル）エステル（２．４６ｇ）を加え、室温下、１６時間反応した。反応終了後、水を加え分液した後、得られた有機層を濃縮し、Ｎ−（ジフェニルアセチル）ピペラジンを１．９１ｇ（９４％）得た。
【００２２】
比較例
出発原料を変えて公知の方法でジフェニルアセチルピペラジンを製造し、本発明のチオエステル誘導体を用いる方法と比較した。結果を表１に示す。
【表１】
0004156739.tif 000006
【００２３】
【発明の効果】
本発明は上記の実施例、比較例の結果からも明らかなように、チオエステル誘導体とピペラジンから高収率、高選択的にモノアシルピペラジン誘導体を製造する方法を提供するものである。