【手続補正書】
【提出日】平成20年7月30日(2008.7.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１）アルギン酸の多価アルコールエステル及び／又はその塩０．０５〜２質量％と、２）グリチルリチン酸及び／又はその塩０．０１〜０．５質量％と３）油性成分０．１〜１０質量％とを含有し、非イオン界面活性剤を含有しないことを特徴とする、可溶化乃至はマイクロエマルション剤形の皮膚外用剤。
【請求項２】
前記アルギン酸の多価アルコールエステルが、アルギン酸プロピレングリコールであることを特徴とする、請求項１に記載の皮膚外用剤。
【請求項３】
前記油性成分がホホバアルコールであることを特徴とする、請求項１又は２に記載の皮膚外用剤。
【請求項４】
更に、多価アルコールを１０〜２０質量％を含有することを特徴とする、請求項１〜３何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項５】
前記多価アルコールの全量に対して少なくとも３０質量％以上がグリセリンであることを特徴とする、請求項４に記載の皮膚外用剤。
【請求項６】
前記非イオン界面活性剤以外の界面活性剤も含有しないことを特徴とする、請求項１〜５何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
現代人は、生活において諸ストレスが過剰に負荷されやすい生活環境に生きていると言われる。過剰に負荷されたストレスが生体に与える影響は決して小さいものではなく、精神面での不安定化をはじめ、皮膚にすら大きな機能障害を与えると言われている（例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３を参照）。その代表的なものは皮膚バリア機能の低下乃至は障害であると言われている。この様な皮膚バリア機能の著しい低下は、皮膚刺激物質からの防御が不能になり、慢性的に炎症を生じる、過敏症を誘起すると言われている。一説によればアトピー性皮膚炎もこの様な現象の一つであるとも言われている。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
界面活性剤フリーの製剤化技術では、強固なゲルの中に油性成分を封入する技術が開発されており、乳化製剤においては達成されていると言える。しかしながら、この様な乳化系では乳化粒子径が大きくならざるを得ず、その有効性は減じてしまうのが現状であった。更に、皮膚バリア機能の低下した人には必要な成分のみを投与することが好ましく、乳化剤形を作るために、製剤化のための油性成分を必要とする乳化剤形は最適とは言えない面が存した。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
ホホバアルコールは、皮膚の細胞脂質の構造を強化し、皮膚バリア機能を向上せしめる作用を有することが知られている（例えば、特許文献４、特許文献５を参照）。しかしながらこれを含有する可溶化剤形、或いはマイクロエマルション剤形の皮膚外用剤は全く知られていない。アルギン酸の多価アルコールエステルを含有し、界面活性剤フリーで乳化剤形の皮膚外用剤は既に知られている（例えば、特許文献６を参照）が、アルギン酸の多価アルコールエステルを含有し、界面活性剤フリーの可溶化剤形乃至はマイクロエマルション剤形の皮膚外用剤は全く知られていない。また、１）アルギン酸の多価アルコールエステル及び／又はその塩と、２）グリチルリチン酸及び／又はその塩とを含有する、可溶化乃至はマイクロエマルション剤形の皮膚外用剤も全く知られていない。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
この様な状況に鑑みて、本発明者らは、界面活性剤、取り分け非イオン界面活性剤フリーの可溶化乃至はマイクロエマルション系の化粧料を求めて、鋭意研究努力を重ねた結果、１）アルギン酸の多価アルコールエステル及び／又はその塩０．０５〜２質量％と、２）グリチルリチン酸及び／又はその塩０．０１〜０．５質量％とを含有する、可溶化剤形乃至はマイクロエマルション剤形の皮膚外用剤がその様な特性を有していることを見出し、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は以下に示すとおりである。
（１）  １）アルギン酸の多価アルコールエステル及び／又はその塩０．０５〜２質量％と、２）グリチルリチン酸及び／又はその塩０．０１〜０．５質量％と３）油性成分０．１〜１０質量％とを含有し、非イオン界面活性剤を含有しないことを特徴とする、可溶化乃至はマイクロエマルション剤形の皮膚外用剤。
（２）  前記アルギン酸の多価アルコールエステルが、アルギン酸プロピレングリコールであることを特徴とする、（１）に記載の皮膚外用剤。
（３）  前記油性成分がホホバアルコールであることを特徴とする、（１）又は（２）に記載の皮膚外用剤。
（４）  更に、多価アルコールを１０〜２０質量％を含有することを特徴とする、（１）〜（３）何れか１項に記載の皮膚外用剤。
（５）  前記多価アルコールの全量に対して少なくとも３０質量％以上がグリセリンであることを特徴とする、（４）に記載の皮膚外用剤。
（６）  前記非イオン界面活性剤以外の界面活性剤も含有しないことを特徴とする、（１）〜（５）何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
（１）本発明の乳化組成物の必須成分であるアルギン酸の多価アルコールエステル
本発明の乳化組成物は、アルギン酸の多価アルコールのエステルを必須成分として含有する。ここで、アルギン酸の多価アルコールのエステルを構成する多価アルコールとしては、皮膚外用剤などで使用されているものであれば特段の限定なく使用することが出来、炭素数２〜４のものが好ましく、エーテル結合を持たないものが好ましい。具体的には、プロピレングリコール、グリセリン、１，３−ブタンジオール、エチレングリコール等が好ましく例示でき、中でも親水性と親油性のバランスから、プロピレングリコールが特に好ましく例示できる。エステルは全てのカルボキシル基がエステル化されていても良いし、一部がエステル化されていても良い。これらのアルギン酸の多価アルコールのエステルは何れも既知化合物であり、その製造方法は既に知られている。かかるアルギン酸の多価アルコールのエステルの製造法としては、アルギン酸ナトリウム等のアルギン酸の塩と、対応する多価アルコールのモノハロゲン化物を、アルカリ存在下反応させることが例示できる。例えば、アルギン酸プロピレングリコールエステルであれば、アルギン酸ナトリウムと１−クロル−２−プロパノールを含水アルコール中で炭酸カリウムなどを存在させて反応させればよいし、アルギン酸グリセリルエステルであれば、前記の反応の１−クロル−２−プロパノールを１−クロル−２，３−プロパンジオールに代えて同様に処理すれば製造することが出来る。又、この様なエステル類に既に市販されているものも存在し、その様な市販品を購入して利用することも出来る。好適な市販品としては、例えば、アルギン酸プロピレングリコールエステルであれば、株式会社キミカから販売されている、「キミロイドＬＬＶ」、「キミロイドＬＶ」、「キミロイドＭＶ」、「キミロイＨＶ」、「キミロイドＢＦ」、「キミロイドＮＬＳＫ」等が挙げられる。これらは、粘度とエステル化度が異なっている。本発明の皮膚外用剤として使用する上で、特に好ましいものは「キミロイドＮＬＳＫ」である。塩としては、通常化粧料などの皮膚外用剤で使用される塩であれば特段の限定無く使用することが出来、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエタノールアミン塩、トリエチルアミン塩等の有機アミン塩類、リジン塩、アルギニン塩等の塩基性アミノ酸塩等が好ましく例示できる。これらの内では、可溶化力（マイクロエマルション化力）の点でアルカリ金属塩が特に好ましく、中でも、ナトリウム塩が特に好ましい。本発明の皮膚外用剤に於いて、かかるアルギン酸の多価アルコールのエステルは、油性成分を安定に可溶化乃至はマイクロエマルジョン化させる作用を有する。これらのアルギン酸の多価アルコールのエステルは唯一種を含有させることも出来るし、二種以上組み合わせて含有させることも出来る。本発明の皮膚外用剤に於ける、かかるアルギン酸の多価アルコールエステルの好ましい含有量は、皮膚外用剤全量に対して、総量で、０．０５〜２質量％が好ましく、より好ましくは０．１〜１質量％含有することが好ましい。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
（２）本発明の皮膚外用剤の必須成分であるグリチルリチン酸
本発明の皮膚外用剤は、グリチルリチン酸及び／又はその塩を０．０１〜０．５質量％、より好ましくは０．０２〜０．２質量％含有することを特徴とする。この範囲において、グリチルリチン酸及び／又はその塩は抗炎症作用を発揮するが、それとともに、前記アルギン酸の多価アルコールエステル及び／又はその塩とともに働いて、可溶化或いはマイクロエマルションに好適な大きさのミセルを形成、安定化させる作用を有する。グリチルリチン酸の塩としては、通常化粧料などの皮膚外用剤で使用されているものであれば、特段の限定無く使用でき、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエタノールアミン塩、トリエチルアミン塩等の有機アミン塩類、リジン塩、アルギニン塩等の塩基性アミノ酸塩等が好ましく例示できる。特に好ましいものは、アルカリ金属塩であり、中でも、カリウム塩が特に好ましい。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
本発明の皮膚外用剤は前記必須成分以外に、本発明の効果を損なわない範囲において、通常化粧料などの皮膚外用剤で使用される任意成分を含有することが出来る。この様な任意成分としては、例えば、マカデミアナッツ油、アボガド油、トウモロコシ油、オリーブ油、ナタネ油、ゴマ油、ヒマシ油、サフラワー油、綿実油、ホホバ油、ヤシ油、パーム油、液状ラノリン、硬化ヤシ油、硬化油、モクロウ、硬化ヒマシ油、ミツロウ、キャンデリラロウ、カルナウバロウ、イボタロウ、ラノリン、還元ラノリン、硬質ラノリン、ホホバロウ等のオイル、ワックス類；流動パラフィン、スクワラン、プリスタン、オゾケライト、パラフィン、セレシン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類；オレイン酸、イソステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸等の高級脂肪酸類；ホホバアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オクチルドデカノール、ミリスチルアルコール、セトステアリルアルコール等の高級アルコール等；イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジ−２−エチルヘキシル、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ−２−エチルヘキサン酸エチレングリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトラ−２−エチルヘキサン酸ペンタンエリトリット等の合成エステル油類；ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン等の鎖状ポリシロキサン；オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサンシロキサン等の環状ポリシロキサン；アミノ変性ポリシロキサン、ポリエーテル変性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等の変性ポリシロキサン等のシリコーン油等の油剤類；脂肪酸セッケン（ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等）、ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノールアミンエーテル等のアニオン界面活性剤類；塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン界面活性剤類；イミダゾリン系両性界面活性剤（２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等）、ベタイン系界面活性剤（アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等）、アシルメチルタウリン等の両性界面活性剤類；ポリエチレングリコール、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、プ
ロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ジグリセリン、イソプレングリコール、１，２−ペンタンジオール、２，４−ヘキサンジオール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−オクタンジオール等の多価アルコール類；ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム等の保湿成分類；表面を処理されていても良い、マイカ、タルク、カオリン、合成雲母、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、無水ケイ酸（シリカ）、酸化アルミニウム、硫酸バリウム等の粉体類、；表面を処理されていても良い、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化コバルト、群青、紺青、酸化チタン、酸化亜鉛の無機顔料類；表面を処理されていても良い、雲母チタン、魚燐箔、オキシ塩化ビスマス等のパール剤類；レーキ化されていても良い赤色２０２号、赤色２２８号、赤色２２６号、黄色４号、青色４０４号、黄色５号、赤色５０５号、赤色２３０号、赤色２２３号、橙色２０１号、赤色２１３号、黄色２０４号、黄色２０３号、青色１号、緑色２０１号、紫色２０１号、赤色２０４号等の有機色素類；ポリエチレン末、ポリメタクリル酸メチル、ナイロン粉末、オルガノポリシロキサンエラストマー等の有機粉体類；パラアミノ安息香酸系紫外線吸収剤；アントラニル酸系紫外線吸収剤；サリチル酸系紫外線吸収剤；桂皮酸系紫外線吸収剤；ベンゾフェノン系紫外線吸収剤；糖系紫外線吸収剤；２−（２’−ヒドロキシ−５’−ｔ−オクチルフェニル)ベンゾトリアゾール、４−メトキシ−４’−ｔ−ブチルジベンゾイルメタン等の紫外線吸収剤類；エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類；ビタミンＡ又はその誘導体、ビタミンＢ6塩酸塩、ビタミンＢ6トリパルミテート、ビタミンＢ6ジオクタノエート、ビタミンＢ2又はその誘導体、ビタミンＢ12、ビタミンＢ15又はその誘導体等のビタミンＢ類；α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、ビタミンＥアセテート等のビタミンＥ類、ビタミンＤ類、ビタミンＨ、パントテン酸、パンテチン、ピロロキノリンキノン等のビタミン類等；フェノキシエタノール等の抗菌剤などが好ましく例示できる。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
次に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である化粧料（抗炎症作用を訴求した医薬部外品）を製造した。即ち、イ、ロをそれぞれ８０℃に加熱し、イにロを徐々に加え、乳化し、マントンゴーリングミキサーにかけマイクロエマルションに転移させた（平均粒径０．０７μｍ）。これを攪拌冷却し、マイクロエマルション剤形の本発明の皮膚外用剤である化粧料１（抗炎症作用を訴求した医薬部外品）を得た。尚、「キミロイドＮＬＳＫ」の一部を水に置換し、「キミロイドＮＬＳＫ」の含有量を０．０３質量％に減量した比較例１、グリチルリチン酸ジカリウムの一部を水に置換して０．０３質量％に減量した比較例２の製造も試みたが、油相が浮き可溶化も、乳化もできなかった。