【手続補正書】
【提出日】平成20年6月19日(2008.6.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】ピペリジン誘導体にホスゲンまたはホスゲンダイマーを反応させて得られる、下記一般式（１）で示される１−クロロカルボニルピペリジン誘導体塩酸塩
【化１】
2002371061.tif 000001
（式中置換基Ｒ１、Ｒ２は、おのおの互いに独立して、炭素数が１〜２０個の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基もしくは、炭素数３〜８個のシクロアルキル基または、任意に置換されたアリール基を示し、またはＲ１、Ｒ２で環を形成してピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル基となっていてもよい。）
を、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンおよびＮ−メチルピロリドンから選ばれる１種または２種以上を混合してなる溶媒（溶媒Ａ）で溶解した後濾過し、濾液の溶媒を留去し、１−クロロカルボニルピペリジン誘導体塩酸塩に対し不活性で水と分離可能であって、かつ、誘電率が９．０以下の溶媒群から選ばれる１種または２種以上を混合してなる溶媒（溶媒Ｂ）に溶解または懸濁させ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムを塩基源とし、塩基の濃度が０．５〜５０重量％である塩基水溶液を、１−クロロカルボニルピペリジン誘導体塩酸塩に対し１〜１０当量添加してフリー化を行うことを特徴とする、１−クロロカルボニルピペリジン誘導体塩酸塩の製造方法。
【請求項２】前記溶媒Ｂが、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン、トルエン、キシレンおよびベンゼンから選ばれる１種または２種以上を混合してなる溶媒であることを特徴とする、請求項１に記載の１−クロロカルボニルピペリジン誘導体塩酸塩の製造方法。
【請求項３】前記塩基水溶液によるフリー化を２０℃以下で行うことを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の１−クロロカルボニルピペリジン誘導体塩酸塩の製造方法。
【請求項４】前記１−クロロカルボニルピペリジン誘導体塩酸塩が、下記化学式（２）で示される、１−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジン塩酸塩であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかの項に記載の１−クロロカルボニルピペリジン誘導体塩酸塩の製造方法。
【化２】
2002371061.tif 000002
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】発明の詳細な説明
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬品等の分野で重要な中間体である１−クロロカルボニルピペリジン誘導体の製造における、１−クロロカルボニルピペリジン誘導体塩酸塩の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】１−クロロカルボニルピペリジン誘導体の製造方法としては、ピペリジン誘導体をベンゼン溶媒中ホスゲンまたはホスゲンダイマーと反応させ、過剰のホスゲンを濾過により除去して１−クロロカルボニルピペリジン誘導体塩酸塩とし、この塩酸塩を多量のジクロロメタンに溶解し、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基性水溶液で処理する方法（特開平９−１１０８６５，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３９，１４４６（１９９１））や、ジクロロメタン、ベンゼンまたはアセトニトリル溶媒中、４−ピペリジノピペリジンに、ハロゲン化トリアルキルシリルを反応させてシリル体を得、これに炭酸ガスを反応させ、次いで塩化チオニル等を反応させて１−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジン塩酸塩を得、濾過により４−ピペリジノピペリジン塩酸塩を除去した濾液を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等の塩基性水溶液でフリー化する方法（特開平１０−２８７６５０）が知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記のＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３９，１４４６（１９９１）記載の方法では、反応液を濾過して得られる１−クロロカルボニルピペリジン誘導体塩酸塩を多量のジクロロメタンに溶解し、濾過工程を挿む事無く塩基性水溶液で処理するため、反応液を濾過して得られる１−クロロカルボニルピペリジン誘導体塩酸塩の中には、ピペリジン誘導体の塩酸塩やビスウレア体の塩酸塩が少量含有し、濾過されないためこれらの不純物が除去されず純度の低下をもたらし、溶媒置換せずジクロロメタンのまま塩基性水溶液で処理してフリー化させているが、ジクロロメタンが水にやや親和性を有し、そのため塩基性水溶液との接触により１−クロロカルボニルピペリジン誘導体の一部が加水分解して収率が低くなる。また特開平９−１１０８６５記載の方法では、反応液を濾過して得られる１−クロロカルボニルピペリジン誘導体塩酸塩からジクロロメタン抽出しているものの、溶媒置換せず水にやや親和性を有するジクロロメタンのまま塩基性水溶液で処理してフリー化させているため、塩基性水溶液との接触により１−クロロカルボニルピペリジン誘導体の一部が加水分解して収率が低くなる。
【０００４】一方、特開平１０−２８７６５０記載の方法では、４−ピペリジノピペリジンに、ハロゲン化トリアルキルシリルを反応させてシリル体を得、これに炭酸ガスを反応させ、次いで塩化チオニル等を反応させて１−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジン塩酸塩を得、濾過により４−ピペリジノピペリジン塩酸塩を除去した濾液を、用いられている溶媒のジクロロメタン、ベンゼンまたはアセトニトリルを置換する事無くそのまま水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等の塩基性水溶液でフリー化し、有機層を水洗、乾燥、濃縮し、１−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジンを得ているが、反応工程が多く長時間を要し、また、得られた１−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジンの純度が低く、再度イソプロピルエーテル等に溶解して冷却し、析出物を濾別した濾液を濃縮後ｎ−ヘキサンを加えて結晶化させる再結晶工程を必要としている。工程的にはホスゲンまたはホスゲンダイマーを用いてクロロカルボニル化する方法が優れているが、収率、純度の点で満足できず、１−クロロカルボニルピペリジン誘導体が、工程数が少なく経済的で、しかも高収率、高純度で得られる製造方法の改良が強く求められていた。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、１−クロロカルボニルピペリジン誘導体塩酸塩を、選択した溶媒で溶解した後濾過し、反応で発生してくるピペリジン誘導体の塩酸塩やビスウレア体の塩酸塩を除去し、濾液の溶媒を留去後選択した他の溶媒を加えて溶媒置換した後フリー化を行うことにより、工程数が少なく経済的で、高純度、高収率で１−クロロカルボニルピペリジン誘導体が得られることを見出した。
【０００６】すなわち、ピペリジン誘導体にホスゲンまたはホスゲンダイマーを反応させた後濾過して得られる、下記一般式（１）で示される１−クロロカルボニルピペリジン誘導体塩酸塩
【０００７】
【化３】
2002371061.tif 000003
（式中置換基Ｒ１、Ｒ２は、おのおの互いに独立して、炭素数が１〜２０個の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基もしくは、炭素数３〜８個のシクロアルキル基または、任意に置換されたアリール基を示し、またはＲ１、Ｒ２で環を形成してピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル基となっていてもよい。）
を、１−クロロカルボニルピペリジン誘導体塩酸塩に対し不活性なクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンおよびＮ−メチルピロリドン等から選ばれた単独または混合溶媒を用い選択的に溶解した後濾過し、反応で発生してくるピペリジン誘導体の塩酸塩やビスウレア体の塩酸塩を除去し、濾液の溶媒を留去後、水と分離可能であって、かつ、誘電率が９．０以下で、１−クロロカルボニルピペリジン誘導体塩酸塩に対し不活性な溶媒を加えて溶媒置換しフリー化をすることにより、下記一般式（３）で示される１−クロロカルボニルピペリジン誘導体を高収率、高純度で得ることができる。
【０００８】
【化４】
2002371061.tif 000004
（式中置換基Ｒ１、Ｒ２は、おのおの互いに独立して、炭素数が１〜２０個の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基もしくは、炭素数３〜８個のシクロアルキル基または、任意に置換されたアリール基を示し、またはＲ１、Ｒ２で環を形成してピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル基となっていてもよい。）
【０００９】本発明において用いる１−クロロカルボニルピペリジン誘導体塩酸塩の粗製品は、例えば、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３９，１４４６（１９９１）に記載されているような、４−ジメチルアミノピペリジン、４−ジエチルアミノピペリジン、４−ピペリジノピペリジン、４−モルホリノピペリジンなどのピペリジン誘導体とホスゲンまたはホスゲンダイマーとを反応させ、過剰のホスゲンを濾過により除去して得ることが出来る。
【００１０】本発明において、１−クロロカルボニルピペリジン誘導体塩酸塩の溶解に使用される有機溶媒の具体例としては、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ−メチルピロリドンなどの溶媒が単独または混合溶媒として用いられるが、アセトニトリル、プロピオニトリルなどの溶媒の単独または混合溶媒が特に好ましい。
【００１１】１−クロロカルボニルピペリジン誘導体塩酸塩をフリー化する際に使用する溶媒は、疎水性溶媒の方がフリー化時の１−クロロカルボニルピペリジン誘導体の分解が少なく好適である。したがって、１−クロロカルボニルピペリジン誘導体塩酸塩に対し不活性で水と分離可能であって、かつ、誘電率が９．０以下の溶媒である、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン、トルエン、キシレンまたはベンゼンが単独または混合溶媒として用いられる。
【００１２】１−クロロカルボニルピペリジン誘導体塩酸塩の溶液もしくは懸濁液をフリー化するときに使用する塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムが挙げられる。かかる塩基水溶液の濃度は０．５〜５０重量％であることが好ましく、特に好ましくは１〜３０重量％である。使用する塩基量としては、１−クロロカルボニルピペリジン誘導体塩酸塩が分解しないよう該塩酸塩に対し１〜１０当量添加し、フリー化の温度条件としては、１−クロロカルボニルピペリジン誘導体塩酸塩が分解しない２０℃以下で行う。以上の操作により、有機層中に１−クロロカルボニルピペリジン誘導体を得る。このものを、乾燥、濃縮し、ノルマルヘキサン、ノルマルヘプタン、シクロヘキサンなどの飽和炭化水素溶媒で晶析をすることにより、高純度、高収率で１−クロロカルボニルピペリジン誘導体を得ることができる。
【００１３】
【発明の実施の形態】以下に、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００１４】［実施例１］テトラヒドロフラン３５０ｍｌに、ホスゲン２６．６ｇ（２６９ｍｍｏｌ）を溶解し、系内を０℃に冷却し、４−ピペリジノピペリジン３０ｇ（１７９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１５０ｍｌに溶解し５℃以下で滴下した。同温度で１時間、後撹拌し、その後１０〜２０℃で窒素バッキを行った。脱ホスゲン後の反応液を濾過することで、粗１−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジン塩酸塩を得、このものをアセトニトリル６００ｍｌに溶解し、不溶分を濾別した。濾液を減圧下濃縮することでアセトニトリルを留去し、ノルマルヘキサン１５０ｍｌを添加し、ノルマルヘキサンの懸濁液とした。この懸濁液を１０℃以下に冷却し、２５％炭酸カリウム水溶液３５０ｍｌを添加しフリー化をおこなった。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、氷冷下析出した結晶を濾過することにより、白色結晶の１−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジン２９ｇ（収率；７０％）を得た。
【００１５】融点：６４．０〜６４．８℃定量純度（電位差滴定）：９９．８％
【００１６】［実施例２］トルエン４５０ｍｌに、ホスゲン２６．６ｇ（２６９ｍｍｏｌ）を溶解し、系内を０℃に冷却し、４−ピペリジノピペリジン３０ｇ（１７９ｍｍｏｌ）をトルエン１５０ｍｌに溶解し５℃以下で滴下した。同温度で１時間、後撹拌し、その後１０〜２０℃で窒素バッキを行った。脱ホスゲン後の反応液を濾過することで、粗１−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジン塩酸塩を得、このものをアセトニトリル６００ｍｌに溶解し、不溶分を濾別した。濾液を減圧下濃縮することでアセトニトリルを留去し、ノルマルヘキサン１５０ｍｌを添加し、ノルマルヘキサンの懸濁液とした。この懸濁液を１０℃以下に冷却し、２５％炭酸カリウム水溶液３５０ｍｌを添加しフリー化をおこなった。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、氷冷下析出した結晶を濾過することにより、白色結晶の１−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジン２６．８ｇ（収率；６５％）を得た。
【００１７】融点：６３．５〜６４．０℃定量純度（電位差滴定）：９９．２％
【００１８】［比較例１］粗１−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジン塩酸塩の抽出溶媒にジクロロメタンを使用したときの例を示す。テトラヒドロフラン３５０ｍｌに、ホスゲン２６．６ｇ（２６９ｍｍｏｌ）を溶解し、系内を０℃に冷却し、４−ピペリジノピペリジン３０ｇ（１７９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１５０ｍｌに溶解し５℃以下で滴下した。同温度で１時間、後撹拌し、その後１０〜２０℃で窒素バッキを行った。脱ホスゲン後の反応液を濾過することで、粗１−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジン塩酸塩を得、このものをジクロロメタン１２００ｍｌに溶解し、不溶分を濾別した。この濾液を１０℃以下に冷却し、２５％炭酸カリウム水溶液３５０ｍｌを添加しフリー化をおこなった。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、ノルマルヘキサン４００ｍｌに溶解し、褐色の不溶物を濾別した。濾液を更に濃縮し、氷冷下、析出した結晶を濾過することにより、微褐色結晶の１−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジン２１ｇ（収率；５１％）を得た。
【００１９】融点：６２．３〜６４．０℃定量純度（電位差滴定）：９７．７％
【００２０】
【発明の効果】本発明の方法によれば、効率よく１−クロロカルボニルピペリジン誘導体塩酸塩をフリー化でき、少ない工程数で、高純度、高収率で１−クロロカルボニルピペリジン誘導体を得ることができる。