(57)【要約】トリペプチドエポキシケトン化合物、それらの調製方法、および、それらの抗腫瘍薬の調製への使用を開示する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式：
【化１】
2017512812.tif 000017
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は各々独立してＨ、Ｃ１〜６アルキル−Ｄ、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル−Ｄ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６メルカプトアルキル、Ｃ１〜６アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルからなる群から選択され、ここでＤはＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）であるか又は存在せず、Ｒａ及びＲｂは各々独立してＨ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル及びＮ末端の保護基からなる群から選択され、
Ｒ４及びＲ５は各々独立してＨ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル及びアラルキルからなる群から選択され、
Ｒ６はＨ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル及びアラルキルからなる群から選択され、
ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ−ハロゲン化Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｌは、
【化２】
2017512812.tif 000018
であるか又は存在せず、ここでＲはＨ、Ｃ１〜６アルキル及びハロゲン化Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、
環Ａは５員〜７員の飽和脂肪族複素環、不飽和複素環、及び置換された５員〜７員の飽和脂肪族複素環、不飽和複素環からなる群から選択され、ここで複素環はＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される０個〜３個のヘテロ原子を含有し、Ｒ８、Ｒ９及びＢ１からなる群から選択される基によって任意に置換され、
Ｒ８及びＲ９は各々独立してＨ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６メルカプトアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｄ、アリール、複素環式アリール、シクロアルキル及び複素環基からなる群から選択され、これらの基はハロゲン、ニトロ、アミノ、ＣＮ−、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ基及びハロゲン化Ｃ１〜６アルコキシ基からなる群から選択される基によって任意に置換されていてもよく、これらの基は各々、１つ若しくは複数のアリール若しくは複素環式アリールに任意に縮合するか、又は１つ若しくは複数の飽和若しくは部分不飽和シクロアルキル若しくは複素環に縮合していてもよく、
Ｂ１及びＢ２は同じであるか又は異なり、各々独立してＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒｃ）、Ｃ（Ｒｄ）（Ｒｅ）からなる群から選択されるか又は存在せず、ここでＲｃ、Ｒｄ及びＲｅは各々独立してＨ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ基及びハロゲン化Ｃ１〜６アルコキシ基からなる群から選択され、Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅは同じであるか又は異なり、
Ｂは、
【化３】
2017512812.tif 000019
及び
【化４】
2017512812.tif 000020
からなる群から選択されるか又は存在せず、ここでＲｆはＨ、Ｃ１〜６アルキル及びハロゲン化Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ７はＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、Ｃ１〜６アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ１〜６ヘテロアラルキル、Ｒｇ−ＺＥＺ−Ｃ１〜８アルキル、Ｒｇ−ＺＥＺ−Ｃ１〜８アルキル−ＺＥＺ−Ｃ１〜８アルキル、複素環基−ＭＺＥＺ−Ｃ１〜８アルキル、（Ｒｇ）２Ｎ−Ｃ１〜８アルキル、複素環基−Ｍ−、炭素環基−Ｍ−からなる群から選択され、これらの基はハロゲン、ニトロ、アミノ、ＣＮ−、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ基及びハロゲン化Ｃ１〜６アルコキシ基からなる群から選択される基によって任意に置換されていてもよく、ここでＥはＺが隣接して存在する場合に任意に共有結合であり、Ｍは存在しないか又はＣ１〜１２アルキルであり、ＺはＥが隣接して存在する場合に任意に共有結合である）を有するトリペプチドエポキシケトン化合物又はその塩。
【請求項２】
以下の基が前記化合物において好ましいことを特徴とする、請求項１に記載の化合物：
Ｘは好ましくはＯ原子であり、
環Ａは好ましくは６員の飽和脂肪族複素環又は不飽和複素環であり、
Ｂ１及びＢ２は各々独立して好ましくはＯ、Ｓ若しくはＮ（Ｒｃ）であるか又は存在せず、ＲｃはＨ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルコキシ基からなる群から選択され、
Ｂは好ましくは、
【化５】
2017512812.tif 000021
又は
【化６】
2017512812.tif 000022
であり、Ｌは好ましくは、
【化７】
2017512812.tif 000023
又は
【化８】
2017512812.tif 000024
であり、ここでＲはＨ、Ｃ１〜６アルキル又はハロゲン化Ｃ１〜６アルキルであり、
アミノ酸の各々が特に指定されない限りＬ−アミノ酸である。
【請求項３】
４−（ピラジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−エポキシケトン；
１−（ピラジン−２−オイル）ピペリジン−４−オイル−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−エポキシケトン；
４−（ピラジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−エポキシケトン；
１−（ピラジン−２−オイル）ピペリジン−４−オイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−エポキシケトン；
４−（ピラジン−２−オイル）ピペラジン−１−オイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−エポキシケトン；
４−（ピラジン−２−ホルムアミド）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−エポキシケトン；
４−（４−フルオロフェニルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−エポキシケトン；
４−（４−ベンゾイルフェニルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−エポキシケトン；
４−（ビフェニル−４−イルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−エポキシケトン；
４−（４−クロロフェニルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−エポキシケトン；
４−（４−メトキシフェニルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−エポキシケトン；
４−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−エポキシケトン；
４−（チアゾール−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−エポキシケトン；
４−（１，３，４−チアジゾール−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−エポキシケトン；
４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−エポキシケトン；
４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−エポキシケトン；
４−（ピリジン−３−イルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−エポキシケトン；
４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−エポキシケトン；
４−（ピリミジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−エポキシケトン；
１−（４−クロロフェニルカルバモイル）ピペリジン−４−オイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−エポキシケトン；
１−（４−メトキシフェニルカルバモイル）ピペリジン−４−オイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−エポキシケトン；
４−（４−クロロフェニルカルバモイル）ピペラジン−１−オイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−エポキシケトン；
４−（４−メトキシフェニルカルバモイル）ピペラジン−１−オイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−エポキシケトン；
４−（４−クロロベンズアミド）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−エポキシケトン；
４−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−エポキシケトン；
４−（４−クロロフェニルウラミド（uramido））ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−エポキシケトン；
４−（４−メトキシフェニルウラミド）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−エポキシケトン；
３−（ピラジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−エポキシケトン；
３−（４−クロロフェニルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−エポキシケトン；
３−（４−メトキシフェニルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−エポキシケトン；
４−（モルホリン−４−オイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−エポキシケトン；
４−（２−モルホリニルエチルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−エポキシケトン；
４−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−エポキシケトン；
４−（ピラジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−シクロチオン；
４−（４−フルオロフェニルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−シクロチオン；
４−（ピラジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−アジリジノン；又は、
４−（ピラジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−（Ｎ−エチルアジリジノン）であることを特徴とする、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
トリペプチドエポキシケトン化合物を作製する方法であって、
（１）化合物６と保護アミノ酸とを縮合剤の作用下、０℃〜５０℃の反応温度で２時間〜８時間反応させて、化合物７を直接次の工程に使用される粗生成物として得る工程であって、前記縮合剤がジシクロヘキシルカルボジイミド／４−ジメチルアミノピリジン、ジシクロヘキシルカルボジイミド／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩／１−ヒドロキシベンゾトリアゾールからなる群から選択される、工程と、
（２）Ｂｏｃ保護基を前記化合物７から酸性条件、−１０℃〜４０℃の反応温度で０．５時間〜３時間脱保護して、直接次の工程に使用される粗生成物を得る工程であって、前記酸性条件がＨＣｌのエーテル溶液、ＨＣｌの酢酸エチル溶液、ＨＣｌのメタノール溶液、ＨＣｌのジオキサン溶液又はトリフルオロ酢酸の存在下である、工程と、
（３）Ｂｏｃ保護基を化合物１から（２）の工程における反応条件と同じ酸性条件で脱保護して、化合物２を直接次の工程に使用される粗生成物として得る工程と、
（４）アミノ酸メチルエステルとトリホスゲンとを炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下の塩基性条件、−２０℃〜０℃の反応温度で１０分間〜１時間反応させて、アミノ酸メチルエステルイソシアネートを得るとともに、前記イソシアネートと前記化合物２とをトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下の塩基性条件、０℃〜５０℃の反応温度で１時間〜６時間縮合させて、化合物３を直接次の工程に使用される粗生成物として得る工程と、
（５）前記化合物３を水酸化ナトリウム、水酸化リチウム又は水酸化カリウムの存在下の塩基性条件、０℃〜４０℃の反応温度下で０．５時間〜２時間加水分解して、化合物４を直接次の工程に使用される生成物として得る工程と、
（６）前記化合物４と化合物８とを（１）の工程と同じ縮合剤の作用下で反応させて、生成物５を得るとともに、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって単離して、純粋な生成物を得る工程と、
を含む、方法。
【化９】
2017512812.tif 000025
反応スキーム：
【請求項５】
活性成分としての少なくとも１つの請求項１に記載の化合物又はその多形、立体異性体、前駆薬、溶媒和物若しくは薬学的に許容可能な塩と、１つ又は複数の薬学的に許容可能な担体又は賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項６】
抗腫瘍薬の製造における請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項７】
腫瘍が骨髄腫、リンパ腫、白血病等の血液系腫瘍、及び乳癌、前立腺癌、結腸癌、子宮頸癌、胃癌等であることを特徴とする、請求項６に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は薬物生産の分野、より具体的にはペプチド骨格内に複素環を有する新規のトリペプチドエポキシケトン化合物群、その作製方法、及び抗腫瘍薬の生産における上記の化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
世界人口の継続的な増加及び進行する人口の高齢化とともに、また広範に存在する喫煙を含む様々な不健康なライフスタイル及び環境汚染のために、腫瘍は先進国ではヒトの健康を脅かす死因（killer）の第１位、発展途上国ではヒトの健康を脅かす死因の第２位となっている（特許文献１）。中国では癌は死亡原因の第１位である。世界保健機関（ＷＨＯ）は２０１４年２月３日に「世界癌報告書２０１４（Global Cancer Report 2014）」を公開し、この癌症例及び死亡例の新たな増大が世界最高レベルにあると述べている。アルキル化剤、代謝拮抗物質等の従来の化学療法薬は概して、高い毒性及び副作用、並びに薬物耐性の生じやすさという欠点を有する。一方、シグナル伝達経路の主要タンパク質又はキナーゼに対して設計された抗腫瘍薬は、腫瘍治療の分野においてますます重要な役割を果たしている。したがって、有効性が高く、毒性が低い新規の抗腫瘍薬を開発することは極めて重要であり、人々の生活に不可欠である。
【０００３】
プロテアソームは多数のサブユニットを有する高分子複合体であり、真核生物の細胞質及び核に広く分布している。プロテアソームは様々な触媒機能を有し、細胞中の８０％〜９０％のタンパク質の代謝を調節し、細胞周期の調節、細胞アポトーシス、細胞シグナル伝達、ＤＮＡ修復及び様々な生理的機能に関与しており、それにより細胞の成長及び発達において重要な役割を果たす。プロテアソームは細胞シグナル伝達経路に影響を与える主要タンパク質（Ｐ５３、ＮＦ−κＢ等）のレベルを調節することにより、様々な生命現象において調節的な役割を果たす。一方、これらの調節タンパク質の多く（サイクリン等）は腫瘍の形成（oncogenesis）及び成長において重要な役割を果たしている。プロテアソーム阻害剤は細胞中の様々なサイクリンの分解に作用し、プロテアソームの活性を阻害することによって細胞アポトーシスを促進し得る。
【０００４】
過去数十年で、様々な構造の小分子化合物がプロテアソーム阻害活性及び強い抗腫瘍効果を有することが見出されている。現在、２つの小分子プロテアソーム阻害剤、すなわちペプチドホウ酸塩の化合物であるボルテゾミブ及びエポキシケトンペプチドの化合物であるカルフィルゾミブが臨床的に使用されている。これにより腫瘍治療の標的としてのプロテアソームの有効性が更に確認される。
【０００５】
ボルテゾミブと比較して、エポキシケトン化合物であるカルフィルゾミブは良好な腫瘍阻害効果を有するだけでなく、一般的なプロテアソーム阻害剤に共通した神経損傷を引き起こす毒性の副作用を有しない。これはカルフィルゾミブがボルテゾミブと比較してより特異的なプロテアソーム阻害活性を有し、他のプロテアーゼに対して顕著に低い阻害活性を有するためであり得る（非特許文献２）。Onyx Pharmaceuticals, Inc.（米国）によって開発されたカルフィルゾミブは、２０１２年の手続きの迅速化のために食品医薬品局（ＦＤＡ）によって認可されており、優先度が高い少なくとも２回の療法（第一世代プロテアソーム阻害剤であるボルテゾミブ及び免疫調節剤を含む）を受けた多発性骨髄腫の患者の治療に主に使用される。第一世代プロテアソーム阻害剤と比較して、カルフィルゾミブは従来の抗腫瘍薬に対する耐性を克服し、より良好な安全性を有し得るという点で顕著に有利であり、多発性骨髄腫の治療をより有望なものとする。
【０００６】
カルフィルゾミブをリード化合物として使用することで、本開示では構造的に複素環で構成されるトリペプチドエポキシケトン化合物を特徴とする、一連の新規の小分子短ペプチドベースのプロテアソーム阻害剤を設計及び合成した。かかる化合物を、それらのプロテアソーム阻害活性について分子レベル、細胞レベル及び動物レベルで評価した。一方、それらの抗腫瘍活性について細胞レベル及び動物レベルで調査した。結果から、かかる化合物が有望なプロテアソーム阻害剤として極めて強いプロテアソーム阻害活性及び細胞増殖阻害活性を有することが示されており、癌の治療のための薬物の研究に関する新たな見解をもたらすことができる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】CA-Cancer. J. Clin. 2011, 61, 69-90
【非特許文献２】Clin Cancer Res. 2011, 17, 2734-2743
【発明の概要】
【０００８】
本開示の目的は、以下の構造式：
【化１】
2017512812.tif 000002
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は各々独立してＨ、Ｃ１〜６アルキル−Ｄ、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル−Ｄ、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６メルカプトアルキル、Ｃ１〜６アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルからなる群から選択され、ここでＤはＮ（Ｒａ）（Ｒｂ）であるか又は存在せず、Ｒａ及びＲｂは各々独立してＨ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル及びＮ末端の保護基からなる群から選択され、
Ｒ４及びＲ５は各々独立してＨ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル及びアラルキルからなる群から選択され、
Ｒ６はＨ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル及びアラルキルからなる群から選択され、
ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ−ハロゲン化Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｌは、
【化２】
2017512812.tif 000003
であるか又は存在せず、ここでＲはＨ、Ｃ１〜６アルキル及びハロゲン化Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、
環Ａは５員〜７員の飽和脂肪族複素環、不飽和複素環、及び置換された５員〜７員の飽和脂肪族複素環、不飽和複素環からなる群から選択され、ここで複素環はＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される０個〜３個のヘテロ原子を含有し、Ｒ８、Ｒ９及びＢ１からなる群から選択される基によって任意に置換され、
Ｒ８及びＲ９は各々独立してＨ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６メルカプトアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｄ、アリール、複素環式アリール、シクロアルキル及び複素環基からなる群から選択され、これらの基はハロゲン、ニトロ、アミノ、ＣＮ−、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ基及びハロゲン化Ｃ１〜６アルコキシ基からなる群から選択される基によって任意に置換されていてもよく、これらの基は各々、１つ若しくは複数のアリール若しくは複素環式アリールに任意に縮合するか、又は１つ若しくは複数の飽和若しくは部分不飽和シクロアルキル若しくは複素環に縮合していてもよく、
Ｂ１及びＢ２は同じであるか又は異なり、各々独立してＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒｃ）、Ｃ（Ｒｄ）（Ｒｅ）からなる群から選択されるか又は存在せず、ここでＲｃ、Ｒｄ及びＲｅは各々独立してＨ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ基及びハロゲン化Ｃ１〜６アルコキシ基からなる群から選択され、Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅは同じであるか又は異なり、
Ｂは、
【化３】
2017512812.tif 000004
及び
【化４】
2017512812.tif 000005
からなる群から選択されるか又は存在せず、ここでＲｆはＨ、Ｃ１〜６アルキル及びハロゲン化Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ７はＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、炭素環基、複素環基、アリール、Ｃ１〜６アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ１〜６ヘテロアラルキル、Ｒｇ−ＺＥＺ−Ｃ１〜８アルキル、Ｒｇ−ＺＥＺ−Ｃ１〜８アルキル−ＺＥＺ−Ｃ１〜８アルキル、複素環基−ＭＺＥＺ−Ｃ１〜８アルキル、（Ｒｇ）２Ｎ−Ｃ１〜８アルキル、複素環基−Ｍ−、炭素環基−Ｍ−からなる群から選択され、これらの基はハロゲン、ニトロ、アミノ、ＣＮ−、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ基及びハロゲン化Ｃ１〜６アルコキシ基からなる群から選択される基によって任意に置換されていてもよく、ここでＥはＺが隣接して存在する場合に任意に共有結合であり、Ｍは存在しないか又はＣ１〜１２アルキルであり、ＺはＥが隣接して存在する場合に任意に共有結合である）を有する複素環で構成される新規のトリペプチドエポキシケトン化合物を提供することである。
【０００９】
好ましくは、ＸはＯ原子である。
【００１０】
好ましくは、Ｌは、
【化５】
2017512812.tif 000006
又は
【化６】
2017512812.tif 000007
であり、ここでＲはＨ、Ｃ１〜６アルキル又はハロゲン化Ｃ１〜６アルキルである。
【００１１】
Ｂ１及びＢ２は各々独立して好ましくはＯ、Ｓ若しくはＮ（Ｒｃ）であるか又は存在せず、ＲｃはＨ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１〜６アルコキシ基からなる群から選択される。
【００１２】
好ましくは、Ｂは、
【化７】
2017512812.tif 000008
又は
【化８】
2017512812.tif 000009
である。
【００１３】
好ましくは、環Ａは６員の飽和脂肪族複素環又は不飽和複素環である。
【００１４】
好ましくは、本開示は特に明記されない限り、上記のアミノ酸のそれぞれがＬアミノ酸である以下の化合物を提供する。
４−（ピラジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−エポキシケトン（５ａ）；
４−（ピラジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−エポキシケトン（５ｂ）；
４−（ピラジン−２−オイル）ピペラジン−１−オイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−エポキシケトン（５ｃ）；
４−（４−フルオロフェニルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−エポキシケトン（５ｄ）；
４−（４−ベンゾイルフェニルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−エポキシケトン（５ｅ）；
４−（ビフェニル−４−イルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−エポキシケトン（５ｆ）；
４−（４−クロロフェニルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−エポキシケトン（５ｇ）；
４−（４−メトキシフェニルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−エポキシケトン（５ｈ）；
４−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−エポキシケトン（５ｉ）；
４−（チアゾール−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−エポキシケトン（５ｊ）；
４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−エポキシケトン（５ｋ）；
４−（ピリジン−３−イルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−エポキシケトン（５ｌ）；
４−（４−クロロフェニルカルバモイル）ピペラジン−１−オイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−エポキシケトン（５ｍ）；
４−（４−メトキシフェニルカルバモイル）ピペラジン−１−オイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−エポキシケトン（５ｎ）；
４−（４−クロロベンズアミド）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−エポキシケトン（５ｏ）；
４−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−エポキシケトン（５ｐ）；
４−（モルホリン−４−オイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−エポキシケトン（５ｑ）；
３−（ピラジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−エポキシケトン（５ｒ）；
３−（４−クロロフェニルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−エポキシケトン（５ｓ）；
４−（ピラジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−シクロチオン（cyclothione）（５ｔ）；
４−（４−フルオロフェニルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−シクロチオン（５ｕ）；
４−（ピラジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−アジリジノン（５ｖ）；又は、
４−（ピラジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−（Ｎ−エチルアジリジノン）（５ｗ）。
【００１５】
本開示の別の目的は、上記の化合物を作製する方法であって、
（１）化合物６と保護アミノ酸とを縮合剤の作用下、０℃〜５０℃の反応温度で２時間〜８時間反応させて、化合物７を直接次の工程に使用される粗生成物として得る工程であって、上記の縮合剤がジシクロヘキシルカルボジイミド／４−ジメチルアミノピリジン、ジシクロヘキシルカルボジイミド／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩／１−ヒドロキシベンゾトリアゾールからなる群から選択される、工程と、
（２）Ｂｏｃ保護基を上記の化合物７から酸性条件、−１０℃〜４０℃の反応温度で０．５時間〜３時間脱保護して、直接次の工程に使用される粗生成物を得る工程であって、上記の酸性条件がＨＣｌのエーテル溶液、ＨＣｌの酢酸エチル溶液、ＨＣｌのメタノール溶液、ＨＣｌのジオキサン溶液又はトリフルオロ酢酸の存在下である、工程と、
（３）Ｂｏｃ保護基を化合物１から（２）の工程における反応条件と同じ酸性条件で脱保護して、化合物２を直接次の工程に使用される粗生成物として得る工程と、
（４）アミノ酸メチルエステルとトリホスゲンとを炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下の塩基性条件、−２０℃〜０℃の反応温度で１０分間〜１時間反応させて、アミノ酸メチルエステルイソシアネートを得るとともに、上記のイソシアネートと上記の化合物２とをトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下の塩基性条件、０℃〜５０℃の反応温度で１時間〜６時間縮合させて、化合物３を直接次の工程に使用される粗生成物として得る工程と、
（５）上記の化合物３を水酸化ナトリウム、水酸化リチウム又は水酸化カリウムの存在下の塩基性条件、０℃〜４０℃の反応温度下で０．５時間〜２時間加水分解して、化合物４を直接次の工程に使用される生成物として得る工程と、
（６）上記の化合物４と化合物８とを（１）の工程と同じ縮合剤の作用下で反応させて、生成物５を得るとともに、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって単離して、純粋な生成物を得る工程と、
を含む、方法を提供することである。
反応スキーム：
【化９】
2017512812.tif 000010
【００１６】
原料としての化合物８は以下のスキームに従って調製することができる。
【化１０】
2017512812.tif 000011
【００１７】
原料としての化合物６の合成は、J. Med. Chem. 2009, 52, 3028に見ることができる。
【００１８】
アジリジノンを含有する化合物の作製に原料として使用される化合物１０は、以下のスキームに従って調製することができる。
【化１１】
2017512812.tif 000012
【００１９】
本開示の更に別の目的は、悪性腫瘍、神経変性障害、免疫疾患等のプロテアソーム介在性疾患の治療に有用なエポキシケトンプロテアソーム阻害剤である医薬組成物を提供することである。該組成物は、その活性成分として本開示の一般式（Ｉ）を有する複素環で構成されるトリペプチドエポキシケトン化合物を含み、任意に薬物担体を更に含み得る。
【００２０】
本開示の組成物は例えば経口投与、注射、吸入及び移植による投与のための様々な医薬投与形態へと配合することができる。例えば注射剤、凍結乾燥粉末注射剤、錠剤、カプセル、顆粒剤等としての注射及び経口投与が好ましい。
【００２１】
医薬組成物及びその様々な配合物は従来の医薬担体を使用して調製することができる。
【００２２】
本開示の更に別の目的は、一般式（Ｉ）の化合物及び該化合物を含む医薬組成物の薬学的使用を提供することである。すなわち、本開示は悪性腫瘍、神経変性障害及び免疫疾患の治療のための薬物の製造における一般式（Ｉ）の化合物及び該化合物を含む医薬組成物の使用を提供する。
【００２３】
複素環で構成される本トリペプチドエポキシケトン化合物が優れたプロテアソーム阻害活性を有し、ＲＰＭＩ８２２６、Ｈ９２９、ＭＭ−１Ｒ、ＭＭ−１Ｓ等の多発性骨髄腫及び様々な他の固形腫瘍の細胞株に対してｉｎ  ｖｉｔｒｏで極めて強い増殖阻害効果を示すことが実験的に実証されている。本化合物は容易に得られる材料を用い、穏やかな反応条件で合理的に設計されたスキームに従って高い各工程の収率で合成することができる。合成は簡便な操作によって行うことができ、工業生産に好適である。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】血球におけるプロテアソームＣＴ−Ｌに対する一部の化合物の阻害活性を示す図である。
【図２】正常マウスの血球及び心臓組織におけるプロテアソームに対する一部の化合物の阻害活性を示す図である。
【図３】担腫瘍マウスの血液及び組織におけるプロテアソームＣＴ−Ｌに対する一部の化合物の阻害活性を示す図である。
【図４】ヒト骨髄腫ＲＰＭＩ８２２６  ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスの体重に対する化合物の影響を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本開示を以下の実施例に関連して更に説明するが、これらの実施例は例示のみを目的とし、本開示を何ら限定するものではない。
【実施例】
【００２６】
調製実施例１．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（ピラジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸エステル（１ａ、１ｂ）
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（２．７５ｇ、１２ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ容三つ口フラスコに入れた。２５ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２をＮ２保護下で添加した後、ピリジン（２．５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）及びジクロロスルホキシド（１．１ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴加した。得られた反応混合物を室温で０．５時間静置した。続いて、１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した２−アミノピラジン（０．９５ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．７ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を反応混合物にゆっくりと滴加した。反応を室温で６時間行った。その後、反応混合物に２０ｍＬの飽和ＮａＣｌ水溶液を添加した。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて溶媒を除去した。得られた生成物をカラムクロマトグラフィーに供して、２．３ｇの白色の固体を７４％の収率で得た。融点：１３４℃〜１３６℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝９．５５（ｓ，１Ｈ，ピラジン−Ｈ）、８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，ピラジン−Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ，ピラジン−Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、４．２０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．８１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．４８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、１．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，ＣＨ２）、１．７６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．４７（ｓ，９Ｈ，ＣＨ３）  ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００２７】
調製実施例２．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（ピラジン−２−オイル）ピペラジン−１−カルボン酸エステル（１ｃ）
ピラジン−２−カルボン酸（１．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ容の反応フラスコに入れた。３５ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２を添加してピラジン−２−カルボン酸を溶解した後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．６ｇ、１２ｍｍｏｌ）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（３．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で３０分間行った。続いて、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸エステル（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応を室温で更に３時間行った。その後、反応混合物に３０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて溶媒を除去した。得られた生成物をカラムクロマトグラフィーに供して、２．４ｇの白色の固体を８３％の収率で得た。融点：１４６℃〜１４８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，ピラジン−Ｈ）、８．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，ピラジン−Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ，ピラジン−Ｈ）、３．７９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ＣＨ２）、３．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ＣＨ２）、３．５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ＣＨ２）、３．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ＣＨ２）、１．４７（ｓ，９Ｈ，ＣＨ３）  ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００２８】
調製実施例３．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−フルオロフェニルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸エステル（１ｄ）
調製実施例１と同じ手順に従い、４−フルオロアニリンを原料として使用することによって合成及び後処理を行った。２．４ｇの白色の固体を７５％の収率で得た。融点：１４７℃〜１４９℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．４７（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．０１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、４．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，ＣＨ２）、２．８０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，ＣＨ２）、２．３７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、１．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，ＣＨ２）、１．７５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．４７（ｓ，９Ｈ，ＣＨ３）  ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００２９】
調製実施例４．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ベンゾイルフェニルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸エステル（１ｅ）
調製実施例１と同じ手順に従い、（４−アミノフェニル）ベンゾフェノンを原料として使用することによって合成及び後処理を行った。３．０ｇの白色の固体を７３％の収率で得た。融点：１６２℃〜１６４℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．５８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、４．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，ＣＨ２）、２．７８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，ＣＨ２）、２．４４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、１．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，ＣＨ２）、１．７７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．４８（ｓ，９Ｈ，ＣＨ３）  ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００３０】
調製実施例５．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（ビフェニル−４−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸エステル（１ｆ）
調製実施例１と同じ手順に従い、４−アミノビフェニルを原料として使用することによって合成及び後処理を行った。２．３ｇの白色の固体を６０％の収率で得た。融点：２１９℃〜２２１℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．５７（ｍ，６Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、４．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，ＣＨ２）、２．８１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，ＣＨ２）、２．４０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、１．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，ＣＨ２）、１．７６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．４７（ｓ，９Ｈ，ＣＨ３）  ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００３１】
調製実施例６．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロフェニルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸エステル（１ｇ）
調製実施例１と同じ手順に従い、４−クロロアニリンを原料として使用することによって合成及び後処理を行った。３．３ｇの白色の固体を９８％の収率で得た。融点：１８７℃〜１８９℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、４．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，ＣＨ２）、２．７７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，ＣＨ２）、２．３８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、１．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，ＣＨ２）、１．７３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．４７（ｓ，９Ｈ，ＣＨ３）  ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００３２】
調製実施例７．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メトキシフェニルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸エステル（１ｈ）
調製実施例１と同じ手順に従い、４−メトキシアニリンを原料として使用することによって合成及び後処理を行った。２．８ｇの白色の固体を８５％の収率で得た。融点：１６５℃〜１６７℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、６．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、４．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，ＣＨ２）、３．７７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、２．７５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．３６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、１．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，ＣＨ２）、１．７１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．４５（ｓ，９Ｈ，ＣＨ３）  ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００３３】
調製実施例８．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸エステル（１ｉ）
調製実施例１と同じ手順に従い、３−アミノイソオキサゾールを原料として使用することによって合成及び後処理を行った。２．５ｇの白色の固体を８４％の収率で得た。融点：１６４℃〜１６６℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝９．９２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，イソオキサゾール−Ｈ）、７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，イソオキサゾール−Ｈ）、４．１０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．８８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．６２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、１．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，ＣＨ２）、１．８３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．４７（ｓ，９Ｈ，ＣＨ３）  ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００３４】
調製実施例９．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（チアゾール−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸エステル（１ｊ）
調製実施例１と同じ手順に従い、２−アミノチアゾールを原料として使用することによって合成及び後処理を行った。２．５ｇの白色の固体を８４％の収率で得た。融点：１９２℃〜１９４℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１２．１０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，チアゾール−Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，チアゾール−Ｈ）、４．１９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．８６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．６５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、１．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，ＣＨ２）、１．８３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．４８（ｓ，９Ｈ，ＣＨ３）  ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００３５】
調製実施例１０．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）ピペラジン−１−カルボン酸エステル（１ｋ）
調製実施例１と同じ手順に従い、２−アミノピリジンを原料として使用することによって合成及び後処理を行った。２．８ｇの白色の固体を９２％の収率で得た。融点：１５６℃〜１５８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．２５（ｍ，３Ｈ，ピリジン−Ｈ＋ＮＨ）、７．７４（ｍ，１Ｈ，ピリジン−Ｈ）、７．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５，５．０Ｈｚ，ピリジン−Ｈ）、４．１８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．７９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．４３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、１．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，ＣＨ２）、１．７４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．４６（ｓ，９Ｈ，ＣＨ３）  ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００３６】
調製実施例１１．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（ピリジン−３−イルカルバモイル）ピペラジン−１−カルボン酸エステル（１ｌ）
調製実施例１と同じ手順に従い、３−アミノピリジンを原料として使用することによって合成及び後処理を行った。２．６ｇの白色の固体を８６％の収率で得た。融点：５３℃〜５５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．６１（ｓ，１Ｈ，ピリジン−Ｈ）、８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，ピリジン−Ｈ）、８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ピリジン−Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，５．０Ｈｚ，ピリジン−Ｈ）、４．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，ＣＨ２）、２．７９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．５０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、１．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，ＣＨ２）、１．７５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．４６（ｓ，９Ｈ，ＣＨ３）  ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００３７】
調製実施例１２．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロフェニルカルバモイル）ピペラジン−１−カルボン酸エステル（１ｍ）
３０ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２に溶解したｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸エステル（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を氷浴内で０℃に冷却した。１０ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２に溶解した４−クロロフェニルイソシアネート（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、得られた混合物にゆっくりと滴下した。反応を室温で１時間行った。得られた混合物を減圧下で蒸発させて溶媒を除去した。得られた生成物をカラムクロマトグラフィーに供して、３．０ｇの白色の固体を８９％の収率で得た。融点：１４７℃〜１４９℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、３．４４（ｓ，８Ｈ，ＣＨ２）、１．４６（ｓ，９Ｈ，ＣＨ３）  ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００３８】
調製実施例１３．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メトキシフェニルカルバモイル）ピペラジン−１−カルボン酸エステル（１ｎ）
調製実施例１２と同じ手順に従い、ｐ−メトキシフェニルイソシアネートを原料として使用することによって合成及び後処理を行った。２．９ｇの白色の固体を８８％の収率で得た。融点：１７４℃〜１７６℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、３．７７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、３．４５（ｓ，８Ｈ，ＣＨ２）、１．４７（ｓ，９Ｈ，ＣＨ３）  ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００３９】
調製実施例１４．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロベンズアミド）ピペリジン−１−カルボン酸エステル（１ｏ）
調製実施例２と同じ手順に従い、ｐ−クロロ安息香酸及びｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸エステルを原料として使用することによって合成及び後処理を行った。３．３ｇの白色の固体を９９％の収率で得た。融点：１５６℃〜１５８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、６．０６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、４．０９（ｍ，３Ｈ，ＣＨ＋ＣＨ２）、２．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，ＣＨ２）、２．００（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．４３（ｍ，１１Ｈ，ＣＨ２＋ＣＨ３）  ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００４０】
調製実施例１５．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−カルボン酸エステル（１ｐ）
調製実施例２と同じ手順に従い、ｐ−メトキシ安息香酸及びｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸エステルを原料として使用することによって合成及び後処理を行った。３．３ｇの白色の固体を９８％の収率で得た。融点：１４４℃〜１４６℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、６．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、６．０５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、４．０９（ｍ，３Ｈ，ＣＨ＋ＣＨ２）、３．８３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、２．８８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．００（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．４５（ｍ，１１Ｈ，ＣＨ２＋ＣＨ３）  ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００４１】
調製実施例１６．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（モルホリン−４−オイル）ピペリジン−１−カルボン酸エステル（１ｑ）
調製実施例１と同じ手順に従い、モルホリンを原料として使用することによって合成及び後処理を行った。２．８ｇの白色の固体を９４％の収率で得た。融点：１２２℃〜１２４℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝４．１４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．６７（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２）、３．６１（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．５１（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．７５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．５９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、１．６７（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２）、１．４５（ｓ，９Ｈ，ＣＨ３）  ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００４２】
調製実施例１７．  ｔｅｒｔ−ブチル３−（ピラジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸エステル（１ｒ）
調製実施例１と同じ手順に従い、１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。２．１ｇの白色の粘性生成物を６７％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝９．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，ピラジン−Ｈ）、８．５２（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，ピラジン−Ｈ）、８．２５（ｍ，１Ｈ，ピラジン−Ｈ）、４．０９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２）、３．８４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２）、３．２５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２）、３．０１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２）、２．５４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、１．９５（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２）、１．４７（ｓ，９Ｈ，ＣＨ３）  ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００４３】
調製実施例１８．  ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−クロロフェニルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸エステル（１ｓ）
調製実施例１と同じ手順に従い、４−クロロアニリン及び１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。１．９ｇの白色の粘性生成物を５５％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．４２（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、３．７６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２）、３．５７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．２９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２）、２．５１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、２．１１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２）、１．８６（ｍ，３Ｈ，ＣＨ２）、１．４７（ｓ，９Ｈ，ＣＨ３）  ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００４４】
調製実施例１９．  Ｎ−（ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−ホルムアミド（２ａ、２ｂ）
トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を、４０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した反応物１ａ（３．０６ｇ、１０ｍｍｏｌ）に滴加した。反応を室温で１時間行った。反応混合物を減圧下で蒸発させて、生成物を直接次の工程に使用される無色の油として得た。
【００４５】
調製実施例２０．  １−（ピラジン−２−オイル）ピペラジン（２ｃ）
調製実施例１９と同じ手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ピラジン−２−オイル）ピペラジン−１−カルボン酸エステル（１ｃ）を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。得られた生成物を直接次の工程に使用した。
【００４６】
調製実施例２１．  Ｎ−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−ホルムアミド（２ｄ）
調製実施例１９と同じ手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−（フルオロフェニルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸エステル（１ｄ）を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。得られた生成物を直接次の工程に使用した。
【００４７】
調製実施例２２．  Ｎ−（ベンゾイルフェニル）ピペリジン−４−ホルムアミド（２ｅ）
調製実施例１９と同じ手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ベンゾイルフェニルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸エステル（１ｅ）を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。得られた生成物を直接次の工程に使用した。
【００４８】
調製実施例２３．  Ｎ−（ビフェニル）ピペリジン−４−ホルムアミド（２ｆ）
調製実施例１９と同じ手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ビフェニル−４−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸エステル（１ｆ）を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。得られた生成物を直接次の工程に使用した。
【００４９】
調製実施例２４．  Ｎ−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−ホルムアミド（２ｇ）
調製実施例１９と同じ手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−（クロロフェニルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸エステル（１ｇ）を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。得られた生成物を直接次の工程に使用した。
【００５０】
調製実施例２５．  Ｎ−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−４−ホルムアミド（２ｈ）
調製実施例１９と同じ手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メトキシフェニルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸エステル（１ｈ）を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。得られた生成物を直接次の工程に使用した。
【００５１】
調製実施例２６．  Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−４−ホルムアミド（２ｉ）
調製実施例１９と同じ手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸エステル（１ｉ）を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。得られた生成物を直接次の工程に使用した。
【００５２】
調製実施例２７．  Ｎ−（チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−ホルムアミド（２ｊ）
調製実施例１９と同じ手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−（チアゾール−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸エステル（１ｊ）を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。得られた生成物を直接次の工程に使用した。
【００５３】
調製実施例２８．  Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−ホルムアミド（２ｋ）
調製実施例１９と同じ手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸エステル（１ｋ）を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。得られた生成物を直接次の工程に使用した。
【００５４】
調製実施例２９．  Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−ホルムアミド（２ｌ）
調製実施例１９と同じ手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ピリジン−３−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸エステル（１ｌ）を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。得られた生成物を直接次の工程に使用した。
【００５５】
調製実施例３０．  Ｎ−（４−クロロフェニル）ピペラジン−４−ホルムアミド（２ｍ）
調製実施例１９と同じ手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロフェニルカルバモイル）ピペラジン−１−カルボン酸エステル（１ｍ）を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。得られた生成物を直接次の工程に使用した。
【００５６】
調製実施例３１．  Ｎ−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−４−ホルムアミド（２ｎ）
調製実施例１９と同じ手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メトキシフェニルカルバモイル）ピペラジン−１−カルボン酸エステル（１ｎ）を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。得られた生成物を直接次の工程に使用した。
【００５７】
調製実施例３２．  ４−クロロ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミド（２ｏ）
調製実施例１９と同じ手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロベンズアミド）ピペリジン−１−カルボン酸エステル（１ｏ）を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。得られた生成物を直接次の工程に使用した。
【００５８】
調製実施例３３．  ４−メトキシ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミド（２ｐ）
調製実施例１９と同じ手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−カルボン酸エステル（１ｐ）を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。得られた生成物を直接次の工程に使用した。
【００５９】
調製実施例３４．  モルホリニル（ピペリジン−４−イル）ケトン（２ｑ）
調製実施例１９と同じ手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル４−（モルホリン−４−オイル）ピペリジン−１−カルボン酸エステル（１ｑ）を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。得られた生成物を直接次の工程に使用した。
【００６０】
調製実施例３５．  Ｎ−（ピラジン−２−イル）ピペリジン−３−ホルムアミド（２ｒ）
調製実施例１９と同じ手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ピラジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸エステル（１ｒ）を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。得られた生成物を直接次の工程に使用した。
【００６１】
調製実施例３６．  Ｎ−（４−クロロフェニル）ピペリジン−３−ホルムアミド（２ｓ）
調製実施例１９と同じ手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−クロロフェニルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸エステル（１ｓ）を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。得られた生成物を直接次の工程に使用した。
【００６２】
調製実施例３７．  ４−（ピラジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｐｈｅ−ＯＭｅ（３ａ）
１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液と１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２との混合溶液に溶解したフェニルアラニンメチル塩酸塩（１．９ｇ、９ｍｍｏｌ）を氷浴内で０℃に冷却した。トリホスゲン（０．９ｇ、３ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。反応を０℃の温度で１５分間行った。その後、反応混合物を静置して有機層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて溶媒を除去した。１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した原料としてのＮ−（ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−ホルムアミド（２ａ、１．２ｇ、６ｍｍｏｌ）を、上記の新たに調製したイソシアネートに滴加した。反応を室温で１時間行った。反応混合物を減圧下で蒸発させて溶媒を除去した。得られた生成物をカラムクロマトグラフィーに供して、１．６ｇの白色の固体を６５％の収率で得た。融点：１４５℃〜１４７℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝９．５６（ｓ，１Ｈ，ピラジン−Ｈ）、８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，ピラジン−Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ，ピラジン−Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．３０（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、４．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＮＨ）、４．８２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，ＣＨ）、４．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，ＣＨ２）、３．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，ＣＨ２）、３．７４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、３．１５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．８８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．５３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、１．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，ＣＨ２）、１．７８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）  ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６３】
調製実施例３８．  ４−（ピラジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−ＯＭｅ（３ｂ）
調製実施例３７と同じ手順に従い、ロイシンメチル塩酸塩を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。２．０ｇの白色の固体を８７％の収率で得た。融点：７５℃〜７７℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝９．５５（ｓ，１Ｈ，ピラジン−Ｈ）、８．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，ピラジン−Ｈ）、８．２５（ｍ，２Ｈ，ピラジン−Ｈ＋ＮＨ）、４．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＮＨ）、４．５３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＣＨ）、４．０６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．７４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、２．９２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，ＣＨ２）、２．５７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、１．９７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．８０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．６８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２）、１．６３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２）、１．５２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、０．９５（ｄｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．５，２．０Ｈｚ，ＣＨ３）  ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６４】
調製実施例３９．  ４−（ピラジン−２−オイル）ピペラジン−１−オイル−Ｌｅｕ−ＯＭｅ（３ｃ）
調製実施例３７と同じ手順に従い、ロイシンメチル塩酸塩及び１−（ピラジン−２−オイル）ピペラジン（２ｃ）を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。２．０ｇの白色の固体を９２％の収率で得た。融点：１３４℃〜１３６℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝９．００（ｓ，１Ｈ，ピラジン−Ｈ）、８．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，ピラジン−Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ，ピラジン−Ｈ）、４．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＮＨ）、４．５２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＣＨ）、３．８５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．７５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、３．７１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．５３（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２）、１．６５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ＋ＣＨ２）、１．５４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２）、０．９５（ｄｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．０，２．５Ｈｚ，ＣＨ３）  ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６５】
調製実施例４０．  ４−（４−フルオロフェニルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−ＯＭｅ（３ｄ）
調製実施例３７と同じ手順に従い、Ｎ−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−ホルムアミド（２ｄ）を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。２．３ｇの白色の固体を９９％の収率で得た。融点：６３℃〜６５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．４８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５，５．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．０１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、４．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＮＨ）、４．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０，８．５Ｈｚ，ＣＨ）、４．０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，ＣＨ２）、３．７４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、２．９１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，ＣＨ２）、２．４３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、１．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，ＣＨ２）、１．７９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．７１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２＋ＣＨ）、１．５３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２）、０．９６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，ＣＨ３）  ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６６】
調製実施例４１．  ４−（４−ベンゾイルフェニルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−ＯＭｅ（３ｅ）
調製実施例３７と同じ手順に従い、Ｎ−（ベンゾイルフェニル）ピペリジン−４−ホルムアミド（２ｅ）を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。２．８ｇの白色の固体を９６％の収率で得た。融点：７１℃〜７３℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．５８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、４．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＮＨ）、４．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５，８．５Ｈｚ，ＣＨ）、４．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，ＣＨ２）、３．７４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、２．９２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，ＣＨ２）、２．４７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、１．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，ＣＨ２）、１．８４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．６９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．５２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、０．９６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，ＣＨ３）  ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６７】
調製実施例４２．  ４−（ビフェニル−４−イルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−ＯＭｅ（３ｆ）
調製実施例３７と同じ手順に従い、Ｎ−（ビフェニル）ピペリジン−４−ホルムアミド（２ｆ）を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。２．５ｇの白色の固体を９３％の収率で得た。融点：６７℃〜６９℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．５９（ｍ，６Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、４．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ＮＨ）、４．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５，８．５Ｈｚ，ＣＨ）、４．０６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．７５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、２．９４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，ＣＨ２）、２．４７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、１．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，ＣＨ２）、１．８２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．６９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．５３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、０．９７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，ＣＨ３）  ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６８】
調製実施例４３．  ４−（４−クロロフェニルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−ＯＭｅ（３ｇ）
調製実施例３７と同じ手順に従い、Ｎ−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−ホルムアミド（２ｇ）を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。２．４ｇの白色の固体を９８％の収率で得た。融点：７５℃〜７７℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、５．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＮＨ）、４．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５，８．５Ｈｚ，ＣＨ）、４．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，ＣＨ２）、３．７２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、２．８８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，ＣＨ２）、２．４３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、１．９３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．７２（ｍ，３Ｈ，ＣＨ２＋ＣＨ２）、１．５５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ＋ＣＨ２）、０．９４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，ＣＨ３）  ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６９】
調製実施例４４．  ４−（４−メトキシフェニルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−ＯＭｅ（３ｈ）
調製実施例３７と同じ手順に従い、Ｎ−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−４−ホルムアミド（２ｈ）を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。１．８ｇの白色の固体を７３％の収率で得た。融点：１３１℃〜１３３℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．４９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、６．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、５．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ＮＨ）、４．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５，８．５Ｈｚ，ＣＨ）、４．０３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．７８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、３．７２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、２．８７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，ＣＨ２）、２．４１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、１．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，ＣＨ２）、１．８０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．７１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２）、１．５９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２）、１．５３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、０．９４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，ＣＨ３）  ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７０】
調製実施例４５．  ４−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−ＯＭｅ（３ｉ）
調製実施例３７と同じ手順に従い、Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−４−ホルムアミド（２ｉ）を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。２．２ｇの白色の固体を９９％の収率で得た。融点：１３７℃〜１３９℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝９．８８（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８．３２（ｓ，１Ｈ，イソオキサゾール−Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ，イソオキサゾール−Ｈ）、４．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＮＨ）、４．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０，８．５Ｈｚ，ＣＨ）、４．０６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３０．０，１３．５Ｈｚ，ＣＨ２）、３．７５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、２．９５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，ＣＨ２）、２．６１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、１．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，ＣＨ２）、１．７６（ｍ，３Ｈ，ＣＨ２＋ＣＨ２）、１．６４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２）、１．５４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、０．９６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ３）  ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７１】
調製実施例４６．  ４−（チアゾール−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−ＯＭｅ（３ｊ）
調製実施例３７と同じ手順に従い、Ｎ−（チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−ホルムアミド（２ｊ）を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。２．２ｇの白色の固体を９７％の収率で得た。融点：１６９℃〜１７１℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１２．３３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，チアゾール−Ｈ）、７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，チアゾール−Ｈ）、５．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＮＨ）、４．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０，８．５Ｈｚ，ＣＨ）、４．０３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３５．０，１３．５Ｈｚ，ＣＨ２）、３．７２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、２．９１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，ＣＨ２）、２．６７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、１．８７（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２＋ＣＨ２）、１．７０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２）、１．５６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ＋ＣＨ２）、０．９３（ｄｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．０，２．５Ｈｚ，ＣＨ３）  ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７２】
調製実施例４７．  ４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−ＯＭｅ（３ｋ）
調製実施例３７と同じ手順に従い、Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−ホルムアミド（２ｋ）を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。２．１ｇの白色の固体を９５％の収率で得た。融点：６９℃〜７１℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．２６（ｍ，３Ｈ，ＮＨ＋ピリジン−Ｈ）、７．７２（ｍ，１Ｈ，ピリジン−Ｈ）、７．０５（ｍ，１Ｈ，ピリジン−Ｈ）、４．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＮＨ）、４．５１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、４．０２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．７３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、２．９１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．４７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、１．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，ＣＨ２）、１．８０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．７１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２）、１．６１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２）、１．５２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、０．９４（ｄｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．５，２．５Ｈｚ，ＣＨ３）  ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７３】
調製実施例４８．  ４−（ピリジン−３−イルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−ＯＭｅ（３ｌ）
調製実施例３７と同じ手順に従い、Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−ホルムアミド（２ｌ）を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。２．０ｇの白色の固体を９２％の収率で得た。融点：６１℃〜６３℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．６６（ｍ，２Ｈ，ＮＨ＋ピリジン−Ｈ）、８．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，ピリジン−Ｈ）、８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ピリジン−Ｈ）、７．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，４．５Ｈｚ，ピリジン−Ｈ）、５．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ＮＨ）、４．４８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、４．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，ＣＨ２）、３．７０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、２．８６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，ＣＨ２）、２．５１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、１．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，ＣＨ２）、１．７３（ｍ，３Ｈ，ＣＨ２＋ＣＨ２）、１．５５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ＋ＣＨ２）、０．９３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，ＣＨ３）  ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７４】
調製実施例４９．  ４−（４−クロロフェニルカルバモイル）ピペラジン−１−オイル−Ｌｅｕ−ＯＭｅ（３ｍ）
調製実施例３７と同じ手順に従い、Ｎ−（４−クロロフェニル）ピペラジン−４−ホルムアミド（２ｍ）を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。１．８ｇの白色の固体を７３％の収率で得た。融点：２００℃〜２０２℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、４．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＮＨ）、４．４９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３．７２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、３．５１（ｍ，８Ｈ，ＣＨ２）、１．６５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．５２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２）、０．９４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，ＣＨ３）  ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７５】
調製実施例５０．  ４−（４−メトキシフェニルカルバモイル）ピペラジン−１−オイル−Ｌｅｕ−ＯＭｅ（３ｎ）
調製実施例３７と同じ手順に従い、Ｎ−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−４−ホルムアミド（２ｎ）を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。２．４ｇの白色の固体を９９％の収率で得た。融点：１９７℃〜１９９℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、６．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、６．３２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、４．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＮＨ）、４．５２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３．７８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、３．７４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、３．５４（ｍ，８Ｈ，ＣＨ２）、１．６５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．５３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２）、０．９５（ｄｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．５，１．５Ｈｚ，ＣＨ３）  ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７６】
調製実施例５１．  ４−（４−クロロベンズアミド）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−ＯＭｅ（３ｏ）
調製実施例３７と同じ手順に従い、４−クロロ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミド（２ｏ）を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。２．１ｇの白色の固体を８４％の収率で得た。融点：１９０℃〜１９２℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、６．２５（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）、４．９８（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）、４．４６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、４．１５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３．９７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．７０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、２．９７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．０４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．６７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．４９（ｍ，３Ｈ，ＣＨ＋ＣＨ２）、０．９３（ｍ，６Ｈ，ＣＨ３）  ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７７】
調製実施例５２．  ４−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−ＯＭｅ（３ｐ）
調製実施例３７と同じ手順に従い、４−メトキシ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミド（２ｐ）を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。２．４ｇの白色の固体を９８％の収率で得た。融点：１６９℃〜１７１℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、６．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、６．０５（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）、４．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＮＨ）、４．４８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、４．１４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３．９７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．８４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、３．７１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、２．９８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．０４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．６２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．４９（ｍ，３Ｈ，ＣＨ＋ＣＨ２）、０．９４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，ＣＨ３）  ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７８】
調製実施例５３．  ４−（モルホリン−４−オイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−ＯＭｅ（３ｑ）
調製実施例３７と同じ手順に従い、モルホリニル（ピペリジン−４−イル）ケトン（２ｑ）を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。１．６ｇの無色の油性生成物を７２％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝４．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＮＨ）、４．５５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、４．００（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．６７（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２）、３．６２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．５５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、３．５０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．８８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．６２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、１．７５（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２）、１．６２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．５２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、０．９１（ｄｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．５，２．５Ｈｚ，ＣＨ３）  ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７９】
調製実施例５４．  ３−（ピラジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−ＯＭｅ（３ｒ）
調製実施例３７と同じ手順に従い、Ｎ−（ピラジン−２−イル）ピペリジン−３−ホルムアミド（２ｒ）を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。２．２ｇの無色の油性生成物を９６％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝９．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，ピラジン−Ｈ）、９．４４及び９．００（ｓ，１Ｈ，５０／５０，ＮＨ）、８．３２（ｍ，１Ｈ，ピラジン−Ｈ）、８．２７（ｍ，１Ｈ，ピラジン−Ｈ）、５．７３及び５．１１（ｍ，１Ｈ，５０／５０，ＮＨ）、４．５８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、４．１０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２）、４．０５及び３．５８（ｍ，１Ｈ，５０／５０，ＣＨ２）、３．７１及び３．５５（ｓ，３Ｈ，５０／５０，ＣＨ３）、３．３８及び２．９２（ｍ，１Ｈ，５０／５０，ＣＨ２）、３．１８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２）、２．６１及び２．５４（ｍ，１Ｈ，５０／５０，ＣＨ）、２．０１（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２）、１．６０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．５６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、０．９２（ｍ，６Ｈ，ＣＨ３）  ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８０】
調製実施例５５．  ３−（４−クロロフェニルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−ＯＭｅ（３ｓ）
調製実施例３７と同じ手順に従い、Ｎ−（４−クロロフェニル）ピペリジン−３−ホルムアミド（２ｓ）を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。２．０ｇの白色の固体を８２％の収率で得た。融点：１４５℃〜１４７℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝９．１５及び９．０１（ｓ，１Ｈ，５０／５０，ＮＨ）、７．７２及び７．５９（ｄ，２Ｈ，５０／５０，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．２４及び５．０５（ｂｒｓ，１Ｈ，５０／５０，ＮＨ）、４．４９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、４．１７及び３．５６（ｍ，１Ｈ，５０／５０，ＣＨ２）、３．９６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２）、３．７３及び３．３４（ｓ，３Ｈ，５０／５０，ＣＨ３）、３．３８及び３．２５（ｍ，１Ｈ，５０／５０，ＣＨ２）、２．８９及び２．５９（ｍ，１Ｈ，５０／５０，ＣＨ２）、２．２７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、１．８７（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２）、１．６１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．５１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、０．９１（ｍ，６Ｈ，ＣＨ３）  ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８１】
調製実施例５６．  ４−（ピラジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｐｈｅ（４ａ）
４−（ピラジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｐｈｅ−ＯＭｅ（０．４１ｇ、１ｍｍｏｌ）を原料として４ｍＬのアセトンに溶解した。４ｍＬの０．５Ｎ  ＬｉＯＨ水溶液を上記の溶液に滴加した。反応を室温で０．５時間行った。得られた混合物を減圧で蒸発させてアセトンを除去した。水層を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３〜４に調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、減圧で蒸発させて溶媒を除去した。得られた生成物を直接次の工程に使用した。
【００８２】
調製実施例５７．  ４−（ピラジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ（４ｂ）
調製実施例５７と同じ手順に従い、４−（ピラジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−ＯＭｅ（３ｂ）を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。得られた生成物を直接次の工程に使用した。
【００８３】
調製実施例５８．  ４−（ピラジン−２−オイル）ピペラジン−１−オイル−Ｌｅｕ（４ｃ）
調製実施例５６と同じ手順に従い、４−（ピラジン−２−オイル）ピペラジン−１−オイル−Ｌｅｕ−ＯＭｅ（３ｃ）を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。得られた生成物を直接次の工程に使用した。
【００８４】
調製実施例５９．  ４−（４−フルオロフェニルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ（４ｄ）
調製実施例５６と同じ手順に従い、４−（４−フルオロフェニルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−ＯＭｅ（３ｄ）を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。得られた生成物を直接次の工程に使用した。
【００８５】
調製実施例６０．  ４−（４−ベンゾイルフェニルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ（４ｅ）
調製実施例５６と同じ手順に従い、４−（４−ベンゾイルフェニルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−ＯＭｅ（３ｅ）を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。得られた生成物を直接次の工程に使用した。
【００８６】
調製実施例６１．  ４−（ビフェニル−４−イルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ（４ｆ）
調製実施例５６と同じ手順に従い、４−（ビフェニル−４−イルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−ＯＭｅ（３ｆ）を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。得られた生成物を直接次の工程に使用した。
【００８７】
調製実施例６２．  ４−（４−クロロフェニルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ（４ｇ）
調製実施例５６と同じ手順に従い、４−（４−クロロフェニルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−ＯＭｅ（３ｇ）を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。得られた生成物を直接次の工程に使用した。
【００８８】
調製実施例６３．  ４−（４−メトキシフェニルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ（４ｈ）
調製実施例５６と同じ手順に従い、４−（４−メトキシフェニルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−ＯＭｅ（３ｈ）を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。得られた生成物を直接次の工程に使用した。
【００８９】
調製実施例６４．  ４−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ（４ｉ）
調製実施例５６と同じ手順に従い、４−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−ＯＭｅ（３ｉ）を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。得られた生成物を直接次の工程に使用した。
【００９０】
調製実施例６５．  ４−（チアゾール−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ（４ｊ）
調製実施例５６と同じ手順に従い、４−（チアゾール−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−ＯＭｅ（３ｊ）を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。得られた生成物を直接次の工程に使用した。
【００９１】
調製実施例６６．  ４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ（４ｋ）
調製実施例５６と同じ手順に従い、４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−ＯＭｅ（３ｋ）を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。得られた生成物を直接次の工程に使用した。
【００９２】
調製実施例６７．  ４−（ピリジン−３−イルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ（４ｌ）
調製実施例５６と同じ手順に従い、４−（ピリジン−３−イルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−ＯＭｅ（３ｌ）を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。得られた生成物を直接次の工程に使用した。
【００９３】
調製実施例６８．  ４−（４−クロロフェニルカルバモイル）ピペラジン−１−オイル−Ｌｅｕ（４ｍ）
調製実施例５６と同じ手順に従い、４−（４−クロロフェニルカルバモイル）ピペラジン−１−オイル−Ｌｅｕ−ＯＭｅ（３ｍ）を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。得られた生成物を直接次の工程に使用した。
【００９４】
調製実施例６９．  ４−（４−メトキシフェニルカルバモイル）ピペラジン−１−オイル−Ｌｅｕ（４ｎ）
調製実施例５６と同じ手順に従い、４−（４−メトキシフェニルカルバモイル）ピペラジン−１−オイル−Ｌｅｕ−ＯＭｅ（３ｎ）を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。得られた生成物を直接次の工程に使用した。
【００９５】
調製実施例７０．  ４−（４−クロロベンズアミド）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ（４ｏ）
調製実施例５６と同じ手順に従い、４−（４−クロロベンズアミド）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−ＯＭｅ（３ｏ）を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。得られた生成物を直接次の工程に使用した。
【００９６】
調製実施例７１．  ４−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ（４ｐ）
調製実施例５６と同じ手順に従い、４−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−ＯＭｅ（３ｐ）を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。得られた生成物を直接次の工程に使用した。
【００９７】
調製実施例７２．  ４−（モルホリン−４−オイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ（４ｑ）
調製実施例５６と同じ手順に従い、４−（モルホリン−４−オイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−ＯＭｅ（３ｑ）を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。得られた生成物を直接次の工程に使用した。
【００９８】
調製実施例７３．  ３−（ピラジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ（４ｒ）
調製実施例５６と同じ手順に従い、３−（ピラジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−ＯＭｅ（３ｒ）を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。得られた生成物を直接次の工程に使用した。
【００９９】
調製実施例７４．  ３−（４−クロロフェニルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ（４ｓ）
調製実施例５６と同じ手順に従い、３−（４−クロロフェニルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−ＯＭｅ（３ｓ）を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。得られた生成物を直接次の工程に使用した。
【０１００】
調製実施例７５．  Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−エポキシケトン（７ａ）
調製実施例２と同じ手順に従い、Ｂｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅ及びＬｅｕ−エポキシケトン（６ａ）を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。１．５ｇの白色の固体を９０％の収率で得た。融点：１５１℃〜１５３℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２０（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，ＮＨ）、４．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，ＮＨ）、４．５７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、４．３２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，ＯＣＨ２）、３．０３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，ＯＣＨ２）、１．６３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、１．４９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、１．４６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２）、１．４３（ｓ，９Ｈ，ＣＨ３）、１．１７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２）、０．９２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，ＣＨ３）、０．８７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，ＣＨ３）  ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０１】
調製実施例７６．  Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−エポキシケトン（７ｂ）
調製実施例２と同じ手順に従い、Ｂｏｃ−Ｌ−Ｌｅｕ及びＬｅｕ−エポキシケトン（６ｂ）を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。１．２ｇの白色の固体を７６％の収率で得た。融点：１８４℃〜１８６℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝６．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，ＮＨ）、４．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ＮＨ）、４．５９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、４．１０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，ＯＣＨ２）、２．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，ＯＣＨ２）、１．６３（ｍ，４Ｈ，ＣＨ＋ＣＨ２）、１．５２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、１．４６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２）、１．４３（ｓ，９Ｈ，ＣＨ３）、１．２９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２）、０．９３（ｍ，１２Ｈ，ＣＨ３）  ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０２】
調製実施例７７．  Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−エポキシケトン（８ａ）
調製実施例１９と同じ手順に従い、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−エポキシケトン（７ａ）を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。得られた生成物を直接次の工程に使用した。
【０１０３】
調製実施例７８．  Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−エポキシケトン（８ｂ）
調製実施例１９と同じ手順に従い、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−エポキシケトン（７ｂ）を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。得られた生成物を直接次の工程に使用した。
【０１０４】
調製実施例７９．  ４−（ピラジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−エポキシケトン（５ａ）
４−（ピラジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｐｈｅ（４ａ、０．５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を原料として４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．３５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を上記で得られた溶液に添加した。反応を室温で０．５時間行った後、Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−エポキシケトン（８ｂ、１ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で３時間行った。１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３を得られた混合物に添加した。有機層を分離し、飽和食塩水（１０ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、蒸発させて溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーに供して、０．５９ｇの白色の固体を８９％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝９．５３（ｓ，１Ｈ，ピラジン−Ｈ）、８．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，ピラジン−Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ，ピラジン−Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．２５（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ＮＨ）、６．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＮＨ）、４．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ＮＨ）、４．５４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ＋ＣＨ）、４．３７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３．８８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ＯＣＨ２）、３．１０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．８７（ｍ，３Ｈ，ＣＨ２＋ＯＣＨ２）、２．５０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、１．８９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．７８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．６１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．４６（ｍ，６Ｈ，ＣＨ＋ＣＨ３＋ＣＨ２）、１．３０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、０．９１（ｍ，１２Ｈ，ＣＨ３）  ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０５】
調製実施例８０．  ４−（ピラジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−エポキシケトン（５ｂ）
調製実施例８１と同じ手順に従い、４−（ピラジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ（４ｂ）及びＰｈｅ−Ｌｅｕ−エポキシケトン（８ａ）を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。０．５８ｇの白色の固体を８７％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝９．５６（ｓ，１Ｈ，ピラジン−Ｈ）、８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，ピラジン−Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ，ピラジン−Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．２０（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．８３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＮＨ）、４．８２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、４．６１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ）、４．５５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、４．２３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３．９５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，ＯＣＨ２）、３．０６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．８７（ｍ，３Ｈ，ＣＨ２＋ＯＣＨ２）、２．５５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、１．９６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．７５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．６１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．４６（ｍ，６Ｈ，ＣＨ＋ＣＨ３＋ＣＨ２）、１．２１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、０．８９（ｍ，１２Ｈ，ＣＨ３）  ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０６】
調製実施例８１．  ４−（ピラジン−２−オイル）ピペラジン−１−オイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−エポキシケトン（５ｃ）
調製実施例８１と同じ手順に従い、４−（ピラジン−２−オイル）ピペラジン−１−オイル−Ｌｅｕ（４ｃ）及びＰｈｅ−Ｌｅｕ−エポキシケトン（８ａ）を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。０．５３ｇの白色の固体を８２％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝９．００（ｓ，１Ｈ，ピラジン−Ｈ）、８．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，ピラジン−Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ，ピラジン−Ｈ）、７．２２（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＮＨ）、６．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＮＨ）、４．９２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、４．６３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，ＣＨ）、４．５４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、４．２８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３．８１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．６７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．４３（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２）、３．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ＯＣＨ２）、３．０５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ＯＣＨ２）、１．６０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．４８（ｍ，７Ｈ，ＣＨ３＋ＣＨ２）、０．８９（ｍ，１２Ｈ，ＣＨ３）  ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０７】
調製実施例８２．  ４−（４−フルオロフェニルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−エポキシケトン（５ｄ）
調製実施例８１と同じ手順に従い、４−（４−フルオロフェニルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ（４ｄ）を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。０．４７ｇの白色の固体を６９％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．４９（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ＋ＮＨ）、７．２０（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．０１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、６．８７（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）、６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＮＨ）、４．８８（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）、４．６１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，ＣＨ）、４．５２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、４．２３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，ＣＨ２）、３．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，ＯＣＨ２）、３．０５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．８３（ｍ，３Ｈ，ＣＨ２＋ＯＣＨ２）、２．４４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、１．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，ＣＨ２）、１．７６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．４７（ｍ，７Ｈ，ＣＨ３＋ＣＨ２）、１．２５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ＋ＣＨ）、０．８９（ｍ，１２Ｈ，ＣＨ３）  ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０８】
調製実施例８３．  ４−（４−ベンゾイルフェニルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−エポキシケトン（５ｅ）
調製実施例８１と同じ手順に従い、４−（４−ベンゾイルフェニルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ（４ｅ）を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。０．４９ｇの白色の固体を６４％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．５９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．２４（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＮＨ）、６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＮＨ）、４．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＮＨ）、４．６２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ）、４．５４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、４．２３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，ＣＨ２）、３．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ＯＣＨ２）、３．０９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．８４（ｍ，３Ｈ，ＣＨ２＋ＯＣＨ２）、２．４９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、１．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，ＣＨ２）、１．７８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．６２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．４７（ｍ，５Ｈ，ＣＨ３＋ＣＨ２）、１．２５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ＋ＣＨ）、０．８９（ｍ，１２Ｈ，ＣＨ３）  ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝７６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０９】
調製実施例８４．  ４−（ビフェニル−４−イルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−エポキシケトン（５ｆ）
調製実施例８１と同じ手順に従い、４−（ビフェニル−４−イルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ（４ｆ）を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。０．４９ｇの白色の固体を６７％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．５８（ｍ，６Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．４３（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ＋ＮＨ）、７．３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．２２（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，ＮＨ）、６．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ＮＨ）、４．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＮＨ）、４．６２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ）、４．５６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、４．２３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．９５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ＯＣＨ２）、３．０８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．８５（ｍ，３Ｈ，ＣＨ２＋ＯＣＨ２）、２．４６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、１．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，ＣＨ２）、１．７０（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２＋ＣＨ２）、１．４８（ｍ，５Ｈ，ＣＨ３＋ＣＨ２）、１．２３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ＋ＣＨ）、０．９０（ｍ，１２Ｈ，ＣＨ３）  ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝７３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１０】
調製実施例８５．  ４−（４−クロロフェニルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−エポキシケトン（５ｇ）
調製実施例８１と同じ手順に従い、４−（４−クロロフェニルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ（４ｇ）を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。０．５８ｇの白色の固体を８４％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．２５（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＮＨ）、６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＮＨ）、４．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＮＨ）、４．６１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ）、４．５３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、４．２１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３．９３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，ＣＨ２）、３．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ＯＣＨ２）、３．０４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．８２（ｍ，３Ｈ，ＣＨ２＋ＯＣＨ２）、２．４２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、１．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，ＣＨ２）、１．７６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．６０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ＋ＣＨ）、１．４６（ｍ，７Ｈ，ＣＨ３＋ＣＨ２）、０．８８（ｍ，１２Ｈ，ＣＨ３）  ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１１】
調製実施例８６．  ４−（４−メトキシフェニルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−エポキシケトン（５ｈ）
調製実施例８１と同じ手順に従い、４−（４−メトキシフェニルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ（４ｈ）を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。０．４６ｇの白色の固体を６７％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．４２（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ＋ＮＨ）、７．２４（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．８５（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ＋ＮＨ）、６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，ＮＨ）、４．８６（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）、４．５６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ＋ＣＨ）、４．２２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３．９４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．７８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、３．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，ＯＣＨ２）、３．１０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．８３（ｍ，３Ｈ，ＣＨ２＋ＯＣＨ２）、２．４２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、１．８５（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２＋ＣＨ２）、１．６１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．４７（ｍ，５Ｈ，ＣＨ３＋ＣＨ２）、１．２５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ＋ＣＨ）、０．８７（ｍ，１２Ｈ，ＣＨ３）  ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１２】
調製実施例８７．  ４−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−エポキシケトン（５ｉ）
調製実施例８１と同じ手順に従い、４−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ（４ｉ）を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。０．４２ｇの白色の固体を６４％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝９．３８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，イソオキサゾール−Ｈ）、７．２２（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，イソオキサゾール−Ｈ）、６．９１（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）、６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＮＨ）、４．９０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）、４．５９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ＋ＣＨ）、４．２７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３．９５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，ＯＣＨ２）、３．０７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．８７（ｍ，３Ｈ，ＣＨ２＋ＯＣＨ２）、２．５６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、１．９４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．６９（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２＋ＣＨ２）、１．４８（ｍ，５Ｈ，ＣＨ３＋ＣＨ２）、１．２５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ＋ＣＨ）、０．８９（ｍ，１２Ｈ，ＣＨ３）  ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１３】
調製実施例８８．  ４−（チアゾール−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−エポキシケトン（５ｊ）
調製実施例８１と同じ手順に従い、４−（チアゾール−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ（４ｊ）を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。０．４９ｇの白色の固体を７４％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１１．４７（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．５４（ｍ，２Ｈ，チアゾール−Ｈ＋ＮＨ）、７．１８（ｍ，６Ｈ，Ａｒ−Ｈ＋ＮＨ）、７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，チアゾール−Ｈ）、５．０８（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）、４．７２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ）、４．６１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、４．４２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３．９４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２６．０，１３．５Ｈｚ，ＣＨ２）、３．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ＯＣＨ２）、２．９９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．８７（ｍ，３Ｈ，ＣＨ２＋ＯＣＨ２）、２．７１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、１．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，ＣＨ２）、１．８０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．５２（ｍ，７Ｈ，ＣＨ３＋ＣＨ２）、１．２４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ＋ＣＨ）、０．８７（ｍ，１２Ｈ，ＣＨ３）  ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１４】
調製実施例８９．  ４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−エポキシケトン（５ｋ）
調製実施例８１と同じ手順に従い、４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ（４ｋ）を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。０．４５ｇの白色の固体を７０％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．６５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８．２４（ｍ，２Ｈ，ピリジン−Ｈ）、７．７５（ｍ，１Ｈ，ピリジン−Ｈ）、７．２３（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０，１．５Ｈｚ，ピリジン−Ｈ）、６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＮＨ）、６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＮＨ）、４．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＮＨ）、４．６２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ）、４．５６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、４．２４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３．９３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３５．０，１３．０Ｈｚ，ＣＨ２）、３．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ＯＣＨ２）、３．０６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．８５（ｍ，３Ｈ，ＣＨ２＋ＯＣＨ２）、２．５２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、１．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，ＣＨ２）、１．７６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．６０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．５０（ｍ，５Ｈ，ＣＨ３＋ＣＨ２）、１．２２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ＋ＣＨ）、０．８８（ｍ，１２Ｈ，ＣＨ３）  ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１５】
調製実施例９０．  ４−（ピリジン−３−イルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−エポキシケトン（５ｌ）
調製実施例８１と同じ手順に従い、４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ（４ｌ）を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。０．４８ｇの白色の固体を７２％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．７７（ｍ，２Ｈ，ピリジン−Ｈ＋ＮＨ）、８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ピリジン−Ｈ）、８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，ピリジン−Ｈ）、７．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，５．０Ｈｚ，ピリジン−Ｈ）、７．２２（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＮＨ）、６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＮＨ）、５．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＮＨ）、４．６３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ）、４．５３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、４．２０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３．９６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ＯＣＨ２）、３．０９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．８５（ｍ，３Ｈ，ＣＨ２＋ＯＣＨ２）、２．５８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、１．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，ＣＨ２）、１．７９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．５８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．５１（ｍ，７Ｈ，ＣＨ３＋ＣＨ２）、０．８９（ｍ，１２Ｈ，ＣＨ３）  ｐｐｍ；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２０８．０８、１７３．３５、１７３．２９、１７０．８８、１５７．１６、１４４．９４、１４１．１９、１３６．５０、１３５．２６、１２９．２９、１２８．５６、１２７．４６、１２６．９８、１２３．８０、５８．９９、５４．１４、５３．５６、５２．３２、５０．１３、４３．７９、４３．５７、４３．５１、４１．００、３９．８８、３７．５３、２９．０７、２８．２６、２４．９８、２４．９３、２３．３２、２２．９２、２２．０１、２１．３１、１６．７０；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１６】
調製実施例９１．  ４−（４−クロロフェニルカルバモイル）ピペラジン−１−オイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−エポキシケトン（５ｍ）
調製実施例８１と同じ手順に従い、４−（４−クロロフェニルカルバモイル）ピペラジン−１−オイル−Ｌｅｕ（４ｍ）を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。０．４５ｇの白色の固体を６５％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．２１（ｍ，７Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．８７（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）、６．６０（ｍ，２Ｈ，ＮＨ）、５．０３（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）、４．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ＣＨ）、４．５４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、４．２５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３．４８（ｍ，８Ｈ，ＣＨ２）、３．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ＯＣＨ２）、３．０５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ＯＣＨ２）、１．５０（ｍ，８Ｈ，ＣＨ＋ＣＨ２＋ＣＨ３）、１．２１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、０．８９（ｍ，１２Ｈ，ＣＨ３）  ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１７】
調製実施例９２．  ４−（４−メトキシフェニルカルバモイル）ピペラジン−１−オイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−エポキシケトン（５ｎ）
調製実施例８１と同じ手順に従い、４−（４−メトキシフェニルカルバモイル）ピペラジン−１−オイル−Ｌｅｕ（４ｎ）を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。０．４３ｇの白色の固体を６２％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２２（ｍ，７Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．８４（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ＋ＮＨ）、６．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ＮＨ）、６．３９（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）、４．９７（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）、４．５７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ＋ＣＨ）、４．２５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３．７８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、３．４６（ｍ，８Ｈ，ＣＨ２）、３．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ＯＣＨ２）、３．０５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ＯＣＨ２）、１．５５（ｍ，８Ｈ，ＣＨ＋ＣＨ２＋ＣＨ３）、１．２４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、０．８９（ｍ，１２Ｈ，ＣＨ３）  ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１８】
調製実施例９３．  ４−（４−クロロベンズアミド）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−エポキシケトン（５ｏ）
調製実施例８１と同じ手順に従い、４−（４−クロロベンズアミド）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ（４ｏ）を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。０．３８ｇの白色の固体を５５％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．２１（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．８０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）、６．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＮＨ）、６．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ＮＨ）、４．８１（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）、４．６１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、４．５２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、４．１７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ＋ＣＨ）、３．９０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ＯＣＨ２）、３．０５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．９３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ＯＣＨ２）、２．０３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．６９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．４９（ｍ，８Ｈ，ＣＨ＋ＣＨ２＋ＣＨ３）、１．２３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、０．９０（ｍ，１２Ｈ，ＣＨ３）  ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１９】
調製実施例９４．  ４−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−エポキシケトン（５ｐ）
調製実施例８１と同じ手順に従い、４−（４−メトキシベンズアミド）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ（４ｐ）を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。０．４５ｇの白色の固体を６５％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．２４（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、６．８２（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）、６．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＮＨ）、６．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＮＨ）、４．８０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）、４．６２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ）、４．５３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、４．１９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ＋ＣＨ）、３．８７（ｍ，５Ｈ，ＣＨ３＋ＣＨ２）、３．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ＯＣＨ２）、３．０８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．９２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ＯＣＨ２）、２．０４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．６５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、１．５０（ｍ，８Ｈ，ＣＨ＋ＣＨ２＋ＣＨ３）、１．２５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、０．９０（ｍ，１２Ｈ，ＣＨ３）  ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２０】
調製実施例９５．  ４−（モルホリン−４−オイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−エポキシケトン（５ｑ）
調製実施例８１と同じ手順に従い、４−（モルホリン−４−オイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ（４ｑ）を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。０．３８ｇの白色の固体を５８％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．２２（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＮＨ）、６．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＮＨ）、４．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，ＮＨ）、４．５７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ＋ＣＨ）、４．２０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３．９１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．６８（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２）、３．６２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．５１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ＯＣＨ２）、３．０６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．８３（ｍ，３Ｈ，ＯＣＨ２＋ＣＨ２）、２．６２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、１．７２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２）、１．５１（ｍ，７Ｈ，ＣＨ３＋ＣＨ２）、１．２２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ＋ＣＨ）、０．８９（ｍ，１２Ｈ，ＣＨ３）  ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２１】
調製実施例９６．  ３−（ピラジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−エポキシケトン（５ｒ）
調製実施例８１と同じ手順に従い、３−（ピラジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ（４ｒ）を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。０．３４ｇの白色の固体を５２％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝９．５２及び９．５０（ｓ，１Ｈ，５０／５０，ピラジン−Ｈ）、９．２７（ｍ，１Ｈ，ＮＨ）、８．３３（ｍ，１Ｈ，ピラジン−Ｈ）、８．２５及び８．２３（ｓ，１Ｈ，５０／５０，ピラジン−Ｈ）、７．１８（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．７８及び６．５５（ｂｒｓ，１Ｈ，５０／５０，ＮＨ）、５．２９（ｍ，１Ｈ，ＮＨ）、４．６０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ＋ＮＨ）、４．３３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、４．０７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３．８１及び３．５９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２）、３．１５（ｍ，５Ｈ，ＯＣＨ２＋ＣＨ２）、２．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＯＣＨ２）、２．６６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、２．０１（ｍ，５Ｈ，ＣＨ２）、１．４８（ｍ，８Ｈ，ＣＨ＋ＣＨ２＋ＣＨ３）、１．２１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、０．８７（ｍ，１２Ｈ，ＣＨ３）  ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２２】
調製実施例９７．  ３−（４−クロロフェニルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−エポキシケトン（５ｓ）
調製実施例８１と同じ手順に従い、３−（４−クロロフェニルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ（４ｓ）を原料として使用することによって合成及び後処理を行った。０．３１ｇの白色の固体を４５％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝９．０３及び８．９８（ｓ，１Ｈ，５０／５０，ＮＨ）、７．５６（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．２１（ｍ，７Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．５９及び５．３６（ｂｒｓ，１Ｈ，５０／５０，ＮＨ）、６．４７及び５．０７（ｄ，１Ｈ，５０／５０，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＮＨ）、４．５５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ＋ＮＨ）、４．３２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３．７２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ＋ＣＨ２）、３．１２（ｍ，５Ｈ，ＯＣＨ２＋ＣＨ２）、２．８３及び２．７７（ｄ，１Ｈ，５０／５０，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ＯＣＨ２）、２．５１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、２．０２（ｍ，５Ｈ，ＣＨ２）、１．５２（ｍ，８Ｈ，ＣＨ＋ＣＨ２＋ＣＨ３）、１．２２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、０．８７（ｍ，１２Ｈ，ＣＨ３）  ｐｐｍ；ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２３】
調製実施例９８．  ４−（ピラジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−シクロチオン（５ｔ）
収率は５６％であった。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６８０．８８１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２４】
調製実施例９９．  ４−（４−フルオロフェニルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−シクロチオン（５ｕ）
収率は７１％であった。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６９６．８９４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２５】
調製実施例１００．  ４−（ピラジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−アジリジノン（５ｖ）
収率は６１％であった。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６６３．８３１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２６】
調製実施例１０１．  ４−（ピラジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−オイル−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−（Ｎ−エチルアジリジノン）（５ｖ）
収率は６７％であった。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝６９１．８８３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２７】
試験実施例１．  複素環で構成されるトリペプチドエポキシケトン化合物のプロテアソーム阻害活性の試験
実験方法：酵素の活性に対する様々な化合物の阻害を観察するために蛍光基質Ｓｕｃ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−ＡＭＣを使用することによって、化合物の阻害効果を予備的に評価した。ヒトプロテアソームキモトリプシン様プロテアーゼは基質の配列Ｔｙｒ−ＡＭＣを加水分解してＡＭＣを放出させることができる。加水分解産物としてのＡＭＣの蛍光吸収を励起光３５５ｎｍ及び放射光４６０ｎｍの条件下で検出することができ、このようにして酵素の活性に対する化合物の阻害を観察することができる。結果を表１に示す。
【０１２８】
【表１】
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【０１２９】
試験実施例２．  多発性骨髄腫細胞に対する複素環で構成されるトリペプチドエポキシケトン化合物の増殖阻害活性の試験
実験方法：細胞生存率を以下のように行われるＭＴＴ法によって決定した。対数増殖期まで成長させた細胞を０．０１％トリプシンで消化し、計数し、１００ｍｌに２．０×１０３／ウェルの細胞密度で９６ウェル細胞プレートにプレーティングし、温度３７℃の５％ＣＯ２インキュベーター内で一晩培養した。各化合物に対して６つの濃度勾配を各濃度について三連で設定した。各濃度の化合物を対応する細胞にそれぞれ添加し、温度３７℃の５％ＣＯ２インキュベーター内で７２時間培養した。２０ｍｌの５ｍｇ／ｍｌ  ＭＴＴを各細胞に添加した。３７℃の温度で３時間のインキュベーションの後、上清を吸引によって除去した。１００ｍｌのＤＭＳＯを添加し溶解させた。５５０ｎｍ（Ｌ１）での吸光度を、６９０ｎｍ（Ｌ２）の参照波長でＳｐｅｃｔｒａＭＡＸ  ３４０を用いて決定した。（Ｌ１−Ｌ２）の値を様々な濃度に対してプロットし、式に当てはめてＩＣ５０を得た。結果を表１に示す。
【０１３０】
試験実施例３．  様々な腫瘍細胞に対する複素環で構成される一部のトリペプチドエポキシケトン化合物の増殖阻害活性の試験
実験方法は、ＲＰＭＩ８２２６及びＮＣＩ−Ｈ９２９の細胞株を対応する腫瘍細胞に置き換えたことを除いて試験実施例２を参照することができる。結果を表２に示す。
【０１３１】
【表２】
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【０１３２】
試験実施例４．  プロテアソームの３つの加水分解活性部位に対する複素環で構成される一部のトリペプチドエポキシケトン化合物の選択性アッセイ
実験方法は、ＰＧＰＨ及びＴ−Ｌの阻害活性についての試験における基質をＺ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−ＡＭＣ及びＢｚ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＡＭＣにそれぞれ置き換えたことを除いて試験実施例１を参照することができる。結果を表３に示す。
【０１３３】
【表３】
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【０１３４】
試験実施例５．  血球プロテアソームＣＴ−Ｌに対する複素環で構成される一部のトリペプチドエポキシケトン化合物の阻害活性
実験方法：抗凝血剤をＩＣＲマウスから採取した血液に添加した。続いて、最終濃度１．２５μｇ／ｍＬの化合物を添加した（化合物と血液との体積比は１：５０とした）。４０分間のインキュベーションの後、サンプルを遠心分離し（１０００ｒｐｍ、５分間）、上清を除去した。２倍量のＥＤＴＡ（５ｍＭ、ｐＨ＝８．０）を添加し溶解させた。血液サンプルを４℃のローテーター内で６０分間回転させた後、遠心分離して（６６００ｒｐｍ、１０分間）底部の沈殿物を除去した。溶解（lysated）血液サンプルのタンパク質濃度を決定した。同じタンパク質濃度に対して較正した後、プロテアソーム活性を試験した。試験方法は試験実施例１と同じであった。結果を図１に示す。
【０１３５】
試験実施例６．  正常マウスの急性プロテアソームに対する複素環で構成される一部のトリペプチドエポキシケトン化合物の阻害活性の試験
実験方法：正常ＩＣＲマウスに１ｍｇ／ｋｇの投与量で静脈内投与した。カルフィルゾミブを陽性対照として使用し、生理食塩水をブランク対照として使用した。投与の２４時間後に、血液をマウスの眼窩静脈叢から採取した。等量の生理食塩水を血液サンプルに添加し、遠心分離した（１０００ｒｐｍ、５分間）。上清を捨てた。２倍量のＥＤＴＡ（５ｍＭ、ｐＨ＝８．０）を添加し溶解させた。血液サンプルを４℃のローテーター内で６０分間回転させた後、遠心分離して（６６００ｒｐｍ、１０分間）底部の沈殿物を除去した。溶解血液サンプルのタンパク質濃度を決定した。同じタンパク質濃度に対して較正した後、プロテアソーム活性を試験した。試験方法は試験実施例１と同じであった。
【０１３６】
血液サンプルを眼窩から採取した後、マウスを解剖し、心臓を摘出した。そして、心臓内の血液を除去した後、心臓をホモジネートし（homogenated）、遠心分離した（６６００ｒｐｍ、１０分間）。タンパク質濃度を決定した。同じタンパク質濃度に対して較正した後、心臓プロテアソーム活性を試験した。試験方法は試験実施例１と同じであった。結果を図２に示す。
【０１３７】
試験実施例７．  ＮＯＤ／ＳＣＩＤ担腫瘍マウスに対する複素環で構成される一部のトリペプチドエポキシケトン化合物のプロテアソーム阻害活性の試験
実験方法：ヒト骨髄腫ＲＰＭＩ８２２６細胞株を、ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスの右脇腹に１×１０７細胞／マウスの接種量で皮下接種した。異種移植片を形成した後、実験を開始した。
【０１３８】
ＲＰＭＩ８２２６腫瘍細胞を接種した担腫瘍ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスを、重量により無作為に１群当たり４匹のマウスの４つの群に分けた。各群に５ｍｇ／ｋｇの投与量で静脈内投与した。カルフィルゾミブを陽性対照として使用し、生理食塩水をブランク対照として使用した。投与の１時間後及び２４時間後に、血液をマウスの眼窩静脈叢からそれぞれ採取した。等量の生理食塩水を血液サンプルに添加し、遠心分離した（１０００ｒｐｍ、５分間）。上清を捨てた。２倍量のＥＤＴＡ（５ｍＭ、ｐＨ＝８．０）を添加し溶解させた。血液サンプルを４℃のローテーター内で６０分間回転させた後、遠心分離して（６６００ｒｐｍ、１０分間）底部の沈殿物を除去した。溶解血液サンプルのタンパク質濃度を決定した。同じタンパク質濃度に対して較正した後、プロテアソーム活性を分析した。
【０１３９】
血液サンプルを１時間及び２４時間の２つの時点で採取した後、マウスを解剖し、心臓、肝臓及び腫瘍組織を摘出した。破砕した後、組織をホモジネートし、遠心分離した（６６００ｒｐｍ、１０分間）。タンパク質濃度を決定した。同じタンパク質濃度に対して較正した後、組織プロテアソーム活性を分析した。結果を図３に示す。
【０１４０】
試験実施例８．  ヒト骨髄腫ＲＰＭＩ８２２６  ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスの皮下異種移植片に対する複素環で構成される一部のトリペプチドエポキシケトン化合物の成長阻害活性の試験
実験方法：ヒト骨髄腫ＲＰＭＩ８２２６細胞株を、ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスの右脇腹に１×１０７細胞／マウスの接種量で皮下接種した。異種移植片を形成した後、実験を開始した。
【０１４１】
ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスの皮下異種移植片の直径をノギスで測定した。腫瘍を１００ｍｍ３〜３００ｍｍ３のサイズまで成長させた後、動物を無作為に群化した。等量のブランク溶媒を溶媒対照群に投与した。実験の間、皮下異種移植片の直径を週２回測定し、同時にマウスを計量した。結果を表４及び図４に示す。
【０１４２】
【表４】
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【０１４３】
本化合物は効率的なプロテアソームの阻害剤である。活性アッセイの結果に示されるように、８つの化合物のプロテアソーム阻害活性は市販の化合物であるボルテゾミブ及びカルフィルゾミブよりも優れ、多発性骨髄腫細胞に対して極めて強い増殖阻害活性を示す。正常マウスの血液及び組織のプロテアソーム活性の更なる研究において、３つの化合物が陽性対照よりも良好であるか又はそれと同等の活性を有することが見出された。さらに、化合物はプロテアソームの３つの加水分解活性部位に対して良好な選択性を有する。これらの化合物のうち２つの化合物は、担腫瘍マウスの血液及び組織のプロテアソームに対して良好な阻害効果を有するだけでなく、ヒト骨髄腫マウス異種移植片に対して顕著な阻害効果とともに陽性対照よりも良好な腫瘍阻害を示し、マウスの重量に対して顕著な影響を示さない。上記の実験から本化合物が抗腫瘍用途の優れた可能性（prospective）を有し、ひいては良好な商業的価値を有することが実証された。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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