【手続補正書】
【提出日】平成20年2月29日(2008.2.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
【従来の技術】
今日、多くのホルモンや神経伝達物質は細胞内のセカンドメッセンジャーであるサイクリックアデノシン-3',5'-一リン酸 (cAMP) の細胞内濃度の上昇あるいは低下させることにより、それらの細胞機能を調節している。この cAMP の細胞内濃度は合成酵素および分解酵素により制御されている。すなわち cAMP はアデニルシクラーゼにより産生され、ホスホジエステラーゼ (PDE) により分解される。この分解酵素はサイクリックグアノシン-3',5'-一リン酸 (cGMP) の分解をも制御している。
これまでにPDE は、７種のアイソザイムの存在が明らかにされており [フィジオロジカル  レビュー（Physiological Reviews）, 75巻, 725頁 (1995)., エンドクリン  レビュー（Endocrine Reviews）, 16巻, 370頁 (1995).]、中枢、循環器、呼吸器、消化器、生殖器、血球、気管平滑筋などの各種の細胞においてそれらが細胞内 cAMP、 cGMP の濃度を調節し、細胞機能を制御している。そして好酸球、好中球、単球、Ｔ−リンパ球、マクロファージなどの炎症細胞には PDE の1つのアイソザイムであるPDE IV 型が主に存在することが知られている [クリニカル  アンド  エクスペリメンタル  アレルギー（Clinical and Experimental Allergy）, 22巻, 337頁 (1992).]。
気管支喘息の治療薬として主に３種類に大別される薬物が用いられている。すなわち、気管支拡張薬(例えば、β-アドレナリン受容体作動薬)、抗炎症薬(例えば、コルチコステロイド)、および気管支拡張作用と抗炎症作用を併有するキサンチン誘導体(例えば、テオフィリン)の３種類である。なかでもテオフィリンは古くから喘息の治療薬として広く用いられている。そして、テオフィリンの気管支拡張作用が PDE阻害作用に基づくことが明らかになり、最近注目を集めている。しかしながら、テオフィリンは非選択的 PDE 阻害剤であり、心血管系への副作用がしばしば観察され、血中濃度を厳格にコントロールする必要がある。したがって喘息等の炎症性疾患の治療薬には PDE IV 型のみを選択的に阻害して、PDE のその他のアイソザイムには作用しない薬物が望まれている。
PDE IV 型選択的阻害剤が有効な喘息等の炎症性疾患の治療薬となり得る可能性を示した研究結果が報告されている [プルモナリー  ファーマコロジー（Pulmonary Pharmacology）, 7巻, 1頁 (1994).]。それ故に PDE IV 型選択的阻害剤が抗炎症作用と気管支拡張作用を有することが示唆され、喘息等の炎症性疾患の治療効果を示すものと期待できる。 事実 PDE IV 型選択的阻害作用を有する化合物の開発が全世界で活発に進められている。例えば、式
【化２４】
2001335579.tif 000001
で示される構造式を有するロリプラム(特開昭５０−１５７３６０号公報)や式
【化２５】
2001335579.tif 000002
で示される構造式を有するＳＢ  ２０７４９９［ザ  ジャーナル  オブ  ファーマコロジー  アンド  エクスペリメンタル  セラピューティック（The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics）, 287巻,988頁(1998)., ジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry）, 41巻,821頁(1998).］が開発研究の途上にある。しかしながら、現在までに臨床上適用されるまでには至っておらず、さらに有用な薬剤の開発が嘱望されている。
一方、インディアン  ジャーナル  オブ  ケミストリー  セクションＢ（Indian Journal of Chemistry, Section B）３１Ｂ巻、５７８頁（1992）には、式
【化２６】
2001335579.tif 000003
〔Ｒ１はエチル基またはフェニル基を示す〕で表される化合物の合成法が開示されている。
また、インディアン  ジャーナル  オブ  ケミストリー  セクションＢ（Indian Journal of Chemistry, Section B）３３Ｂ巻、５５２頁（1994）には、式
【化２７】
2001335579.tif 000004
で表される抗菌作用を有する化合物が開示されている。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
さらに、本発明は、
〔６３〕式
【化５３】
2001335579.tif 000005
〔式中、Ａ環、Ｂ環およびＣ環はそれぞれ置換基を有していてもよい。〕で表わされる化合物またはその塩、
〔６４〕Ａ環、Ｂ環およびＣ環の置換基が、（1）置換基を有していてもよい炭化水素基、（2）置換基を有していてもよい複素環基、（3）置換基を有していてもよいアミノ基、（4）アシル基、（5）置換基を有していてもよい水酸基、（6）置換基を有していてもよいスルフェニル基、（7）ハロゲン原子、（8）低級アルキレンジオキシ基、（9）ニトロ基、（10）シアノ基、（11）置換基を有していてもよいイミノ基、（12）オキソ基、（13）置換基を有していてもよいウレイド基、（14）アジド基、（15）置換基を有していてもよいアミジノ基、（16）置換基を有していてもよいグアニジノ基、（17）置換基を有していてもよいヒドラジノ基および（18）オキシド基から成る群から選ばれる１ないし５個の置換基である第〔６３〕項記載の化合物、
〔６５〕置換基が置換基Ａ群から選ばれる基である第〔６４〕項記載の化合物、
〔６６〕化合物（Ａ−１）が、式
【化５４】
2001335579.tif 000006
〔式中、- - -は単結合または二重結合を、Ａ環、Ｂ環およびＣ環はそれぞれ置換基を有していてもよい。〕で表される化合物である第〔２３〕項記載の医薬組成物、
〔６７〕化合物（Ａ−１）が、式
【化５５】
2001335579.tif 000007
〔式中、- - -は単結合または二重結合を、他の記号は請求項２記載と同意義を示す。〕で表される化合物である第〔２３〕項記載の医薬組成物を提供する。
さらに、化合物（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ａ−１）、（Ｉ−１）、（Ｉ’−１）またはその塩が構造中に不斉炭素を含有する場合、光学活性体およびラセミ体の何れも本発明の範囲に含まれ、化合物（Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ａ−１）、（Ｉ−１）、（Ｉ’−１）またはその塩は水和物、無水物のどちらであってもよい。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
本発明の化合物は、式
【化５６】
2001335579.tif 000008
で表される部分構造を有し、具体的には、式
【化５７】
2001335579.tif 000009
〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
Ａ環、Ｂ環およびＣ環の置換基として用いられる「置換基を有していてもよいアミノ基」としては、上記「置換基を有していてもよい炭化水素基」、上記「置換基を有していてもよい複素環基」、置換基Ａ群中の「アシル基」（この「アシル基」は、さらに置換基Ａ群から選ばれる１ないし５個、好ましくは１ないし３個の置換基を有していてもよい）などから選ばれる置換基を１ないし２個有していてもよいアミノ基などが用いられる。
Ａ環、Ｂ環およびＣ環の置換基として用いられる「アシル基」としては、前記した置換基Ａ群中の「アシル基」と同様のものが用いられる。この「アシル基」は、さらに置換基Ａ群から選ばれる１ないし５個、好ましくは１ないし３個の置換基を有していてもよい。
Ａ環、Ｂ環およびＣ環の置換基として用いられる「置換基を有していてもよい水酸基」、「置換基を有していてもよいスルフェニル基」、「置換基を有していてもよいイミノ基」、「置換基を有していてもよいウレイド基」、「置換基を有していてもよいアミジノ基」、「置換基を有していてもよいグアニジノ基」および「置換基を有していてもよいヒドラジノ基」の置換基としては、上記「置換基を有していてもよい炭化水素基」、上記「置換基を有していてもよい複素環基」、置換基Ａ群中の「アシル基」（この「アシル基」は、さらに置換基Ａ群から選ばれる１ないし５個、好ましくは１ないし３個の置換基を有していてもよい）などが用いられる。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０８】
Ｒ２ａおよびＲ３ａで示される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」
の「脂肪族炭化水素基」としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基などの鎖状炭化水素または脂肪族環状炭化水素基が用いられ、なかでも炭素数１ないし１６個の鎖状（直鎖状あるいは分枝状）または脂肪族環状炭化水素基などが好ましい。具体的には、以下のものが用いられる。
（１）鎖状炭化水素基：
アルキル基［好ましくは、低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのＣ１−６アルキル基など）］、
（２）脂肪族環状炭化水素基：
シクロアルキル基［好ましくは、低級シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ３−６シクロアルキル基）であり、ベンゼン環と縮合していてもよい］、
これら「脂肪族炭化水素基」の置換基としては、例えば、（1）ハロゲン原子、（2）Ｃ１−３アルキレンジオキシ基、（3）ニトロ基、（4）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、（5）Ｃ３−６シクロアルキル基、（6）Ｃ６−１４アリール基、（7）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（8）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、（9）ヒドロキシ基、（10）アミノ基、（11）モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、（12）モノ−Ｃ６−１４アリールアミノ基、（13）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、（14）ジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基、（15）ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ６−１４アリール−カルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環カルバモイル、Ｃ１−６アルキル−チオカルボニル、Ｃ３−６シクロアルキル−チオカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−チオカルボニル、Ｃ６−１４アリール−チオカルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−チオカルボニル、Ｃ６−１４アリールオキシ−チオカルボニル、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−チオカルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環チオカルボニル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル、Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する５または６員複素環チオカルバモイル、モノ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル、ジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル、Ｃ６−１４アリールスルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ６−１４アリールスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ６−１４アリールスルフィニル、スルフィノ、スルホ、Ｃ１−６アルコキシスルフィニル、Ｃ６−１４アリールオキシスルフィニル、Ｃ１−６アルコキシスルホニルおよびＣ６−１４アリールオキシスルホニルから選ばれるアシル基、（16）ホルミルアミノ、Ｃ１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ６−１４アリール−カルボキサミド、Ｃ１−６アルコキシ−カルボキサミド、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノおよびＣ６−１４アリールスルホニルアミノから選ばれるアシルアミノ基、（17）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシおよびニコチノイルオキシから選ばれ��アシルオキシ基、（18）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含有する４ないし１４員複素環基、（19）ホスホノ基、（20）Ｃ６−１４アリールオキシ基、（21）ジ−Ｃ１−６アルコキシ−ホスホリル基、（22）Ｃ６−１４アリールチオ基、(23)ヒドラジノ基、（24）イミノ基、（25）オキソ基、(26）ウレイド基、（27）Ｃ１−６アルキル−ウレイド基、（28）ジ−Ｃ１−６アルキル−ウレイド基、（29）オキシドおよび（30）前記（1）〜（29）の基から選ばれる２ないし３個が結合してできる基などからなる群（以下、置換基Ｂ群と略記する）から選ばれる基が用いられる。これら置換基の具体例としては、前記の置換基Ａ群で例示したものと同様のものが挙げられる。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２０】
II．核の被膜剤による被覆
前記Ｉで得られた核を、前記水不溶性物質及び pＨ依存性の膨潤性ポリマー、および親水性物質を加熱溶解あるいは溶媒に溶解又は分散させた被膜剤液により被覆することにより徐放性製剤が製造される。
核の被膜剤液による被覆方法として、例えば噴霧コーティングする方法などが挙げられる。
被膜剤液中の水不溶性物質、膨潤性ポリマー又は親水性物質の組成比は、被膜中の各成分の含有率がそれぞれ前記含有率となるように適宜選ばれる。
被膜剤の被覆量は、核（防護剤の被覆量を含まない）に対して約１ないし約９０％（w/w）、好ましくは約５ないし約５０％（w/w）、さらに好ましくは約５ないし３５％（w/w）である。
被膜剤液の溶媒としては水又は有機溶媒を単独であるいは両者の混液を用いることができる。混液を用いる際の水と有機溶媒との混合比（水／有機溶媒：重量比）は、１ないし１００％の範囲で変化させることができ、好ましくは１ないし約３０％である。該有機溶媒としては、水不溶性物質を溶解するものであれば特に限定されないが、例えばメチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、n-ブチルアルコール等の低級アルコール、アセトンなどの低級アルカノン、アセトニトリル、クロロホルム、メチレンクロライドなどが用いられる。このうち低級アルコールが好ましく、エチルアルコール、イソプロピルアルコールが特に好ましい。水及び水と有機溶媒との混液が被膜剤の溶媒として好ましく用いられる。この時、必要であれば被膜剤液中に被膜剤液安定化のために酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの酸を加えてもよい。
噴霧コーティングにより被覆する場合の操作は通常のコーティング法により実施することができ、具体的には、被膜剤液を例えば流動層コーティング法、パンコーティング法等により核にスプレーコーティングすることで実施することができる。この時必要であれば、タルク、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸などを滑沢剤として、グリセリン脂肪酸エステル、硬化ヒマシ油、クエン酸トリエチル、セチルアルコール、ステアリルアルコールなどを可塑剤として添加してもよい。
被膜剤による被膜後、必要に応じてタルクなどの帯電防止剤を混合してもよい。
速放性製剤は、液状（溶液、懸濁液、乳化物など)であっても固形状（粒子状、丸剤、錠剤など）であってもよい。経口投与剤、注射剤など非経口投与剤が用いられるが、経口投与剤が好ましい。
速放性製剤は、通常、活性成分である薬物に加えて、製剤分野で慣用される担体、添加剤や賦形剤（以下、賦形剤と略称することがある）を含んでいてもよい。用いられる製剤賦形剤は、製剤賦形剤として常用される賦形剤であれば特に限定されない。例えば経口固形製剤用の賦形剤としては、乳糖、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース（旭化成（株）製、アビセルＰＨ１０１など）、粉糖、グラニュー糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、Ｌ−システインなどが挙げられ、好ましくはコーンスターチおよびマンニトールなどが挙げられる。これらの賦形剤は一種又は二種以上を組み合わせて使用できる。賦形剤の含有量は速放性製剤全量に対して、例えば約４．５〜約９９．４ｗ/ｗ％、好ましくは約２０〜約９８．５ｗ/ｗ％、さらに好ましくは約３０〜約９７ｗ/ｗ％である。
速放性製剤における薬物の含量は、速放性製剤全量に対して、約０．５〜約９５％、好ましくは約１〜約６０％の範囲から適宜選択することができる。
速放性製剤が経口固型製剤の場合、通常上記成分に加えて、崩壊剤を含有する。このような崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム（五徳薬品製、ＥＣＧ−５０５)、クロスカルメロースナトリウム（例えば、旭化成（株）製、アクジゾル)、クロスポビドン（例えば、ＢＡＳＦ社製、コリドンＣＬ)、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学（株）)、カルボキシメチルスターチ（松谷化学（株）、カルボキシメチルスターチナトリウム（木村産業製、エキスプロタブ)、部分α化デンプン（旭化成（株）製、ＰＣＳ）などが用いられ、例えば水と接触して吸水、膨潤、あるいは核を構成している有効成分と賦形剤との間にチャネルを作るなどにより顆粒を崩壊させるものを用いることができる。これらの崩壊剤は、一種又は二種以上を組み合わせて使用できる。崩壊剤の配合量は、用いる薬物の種類や配合量、放出性の製剤設計などにより適宜選択されるが、速放性製剤全量に対して、例えば約０．０５〜約３０ｗ/ｗ％、好ましくは約０．５〜約１５ｗ/ｗ％である。
速放性製剤が経口固型製剤である場合、経口固型製剤の場合には上記の組成に加えて、所望により固型製剤において慣用の添加剤をさらに含んでいてもよい。このような添加剤としては、例えば結合剤（例えば、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリンなど)、滑沢剤（例えば、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、タルク、軽質無水ケイ酸（例えば、アエロジル（日本アエロジル）)、界面活性剤（例えば、アルキル硫酸ナトリウムなどのアニオン系界面活性剤、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体等の非イオン系界面活性剤など)、着色剤（例えば、タール系色素、カラメル、ベンガラ、酸化チタン、リボフラビン類)、必要ならば、矯味剤（例えば、甘味剤、香料など)、吸着剤、防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤などが用いられる。また、安定化剤として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸などの有機酸を加えてもよい。
上記結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコールおよびポリビニルピロリドンなどが好ましく用いられる。
速放性製剤は、通常の製剤の製造技術に基づき、前記各成分を混合し、必要により、さらに練合し、成型することにより調製することができる。上記混合は、一般に用いられる方法、例えば、混合、練合などにより行われる。具体的には、例えば速放性製剤を粒子状に形成する場合、前記徐放性製剤の核の調製法と同様の手法により、バーチカルグラニュレーター、万能練合機（畑鉄工所製)、流動層造粒機ＦＤ−５Ｓ（パウレック社製）等を用いて混合しその後、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法などにより造粒することにより調製することができる。
このようにして得られた速放性製剤と徐放性製剤とは、そのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に常法により別々に製剤化後、同時あるいは任意の投与間隔を挟んで組み合わせて投与する製剤としてもよく、また両者をそのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に一つの経口投与製剤（例、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプセル等)に製剤化してもよい。両製剤を顆粒あるいは細粒に製して、同一のカプセル等に充填して経口投与用製剤としてもよい。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２８】
参考例３
2,3-ジヒドロ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフランカルボキサルデヒド
4-ヒドロキシ-3-メトキシ-5-(2-メチル-2-プロペニル)ベンズアルデヒド(26.2 g、0.127 mol) のトルエン (130 mL) 溶液に三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体 (17.2 mL, 0.140 mol) を加え、110 ℃ で 1 時間攪拌した。反応混合物を水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウムおよびシリカゲルを通して乾燥 (ヘキサン/酢酸エチル 3:1 で溶出)、減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテル−ヘキサンから結晶化させて表題化合物(17.1 g、収率 65%) を得た。
融点 58-59 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ1.56 (6H, s), 3.11 (2H, s), 3.94 (3H, s), 7.28-7.35 (2H, m), 9.80 (1H, s)。
（別途合成法）
4-ヒドロキシ-3-メトキシ-5-(2-メチル-2-プロペニル)ベンズアルデヒド(88.4 g, 0.429 mol) および Amberlyst15 (商品名) (17 g) のトルエン (300 mL) 懸濁液を 100 ℃ で 1.5 時間撹拌した。反応混合物をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を 0.5 M 水酸化ナトリウム水溶液および水 (２回) で洗浄、減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテル−ヘキサンから結晶化させて表題化合物 (72.1 g、収率 82%) を得た。
参考例４
7-エトキシ-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-5-ベンゾフランカルボキサルデヒド
3-エトキシ-4-ヒドロキシ-5-(2-メチル-2-プロペニル)ベンズアルデヒド(28.9 g、0.131 mol) のトルエン (150 mL) 溶液に三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体 (17.8 mL, 0.145 mol) を加え、100 ℃ で 1 時間攪拌した。反応混合物を水、飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウムおよびシリカゲルを通して乾燥 (ヘキサン/酢酸エチル 5:1 で溶出)、減圧濃縮して表題化合物 (26.8 g、収率 93%) を得た。
融点 33-36 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ1.47 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.56 (6H, s), 3.09 (2H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.26-7.35 (2H, m), 9.78 (1H, s)。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３６】
参考例２１
3-ホルミル-α,α-ジメチルベンゼン酢酸 エチルエステル
3-メチルベンゼン酢酸 エチルエステル (10.0 g, 56.1 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (80 mL) 溶液に氷冷下水素化ナトリウム (66% 油分散物) (4.29 g, 118 mmol) を加え、室温で 3 時間攪拌した。氷冷下ヨードメタン (7.34 mL, 118 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (20 mL) 溶液を滴下し、室温で 3.5 時間攪拌した。反応混合物に氷水を注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を希塩化ナトリウム水溶液で２回および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮してα,α,3-トリメチルベンゼン酢酸 エチルエステルを含む混合物 (13.3 g) を油状物として得た。
これを酢酸エチル (100 mL) に溶解し、N-ブロモスクシンイミド (10.5 g, 58.9 mmol) および 2,2'-アゾビス(イソブチロニトリル) (92 mg, 0.561 mmol) を加え、60 ℃ で 9 時間攪拌した。反応混合物に氷水を注ぎ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 50:1 の後 10:1) に供し、3-(ブロモメチル)-α,α-ジメチルベンゼン酢酸 エチルエステルを含む混合物 (15.6 g) を油状物として得た。
これを酢酸 (35 mL) および水 (35 mL) に溶解し、ヘキサメチレンテトラミン (15.7 g, 112 mmol) を加え、90 ℃ で1 時間加熱還流した。反応混合物に酢酸エチルを注ぎ、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 50:1 の後 30:1) に供し、表題化合物 (5.84 g、収率 47%) を得た。
油状物。
1H NMR (CDCl3) δ1.91 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.63 (6H, s), 4.14 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.46-7.65 (2H, m), 7.74-7.89 (2H, m), 10.02 (1H, s)。
参考例２２
3-シアノ-α,α-ジメチルベンゼン酢酸 エチルエステル
3-ホルミル-α,α-ジメチルベンゼン酢酸 エチルエステル (5.49 g, 24.9 mmol) をエタノール (30 mL) に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩 (3.46 g, 49.9 mmol) および酢酸ナトリウム (4.09 g, 49.9 mmol) を加え、40 時間加熱還流した。エタノールを減圧留去し、残渣に酢酸エチルを注ぎ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を無水酢酸 (30 mL) に溶解し、130 ℃ で15 時間攪拌した。反応混合物に 5 M 水酸化ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 40:1 の後 20:1) に供し、表題化合物 (4.21 g、収率 78%) を得た。
油状物。
1H NMR (CDCl3) δ1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.59 (6H, s), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.39-7.65 (4H, m)。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３２０】
実施例４９８
3-(ブロモメチル)-6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,8,8-トリメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩
ベンゾニトリル (20 mL) を -5 ℃に冷却し、塩化アルミニウム (2.38 g、17.9 mmol) を加えて撹拌した。これに 7-エトキシ-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-5-(2-メチル-2-プロペニル)ベンゾフラン (2.20 g、8.93 mmol) を加えた後、直ちに臭素 (0.46 mL、8.93 mmol) を滴下し、混合物を -5 ℃で 1 時間、さらに室温で 3 時間撹拌した。反応液を 1 M 塩酸に注ぎ、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。水層を濃アンモニア水で塩基性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 17:3 から 7:3) に供し、3-(ブロモメチル)-6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,8,8-トリメチル-1-フェニルフロ[2,3-h]イソキノリン (1.41 g、収率 37%) を得た。
油状物。
1H NMR (CDCl3) δ1.31 (6H, s), 1.34 (3H, s), 1.47 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.18 (2H, s), 2.78 (1H, d, J=15.9 Hz), 2.93 (1H, d, J=15.9 Hz), 3.40 (1H, d, J=9.9 Hz), 3.55 (1H, d, J=9.9 Hz), 4.19 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.65 (1H, s), 7.39 (5H, s)。
これを塩酸塩にした後に、ジエチルエーテルから粉末化させ、表題化合物 (1.40 g、7-エトキシ-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-5-(2-メチル-2-プロペニル)ベンゾフランからの収率 34%) を得た。一部を酢酸エチルから結晶化した。
融点156-159 ℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ1.22 (3H, s), 1.24 (3H, s), 1.37 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.59 (3H, s), 2.17 (2H, s), 3.35 (2H, s), 3.83 (1H, d, J=10.8 Hz), 3.92 (1H, d, J=10.8 Hz), 4.24 (2H, q, J=6.9 Hz), 7.11 (1H, s), 7.59-7.78 (5H, m)。
実施例４９９
6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-N,N,3,8,8-ペンタメチル-3-フロ[2,3-h]イソキノリンメタンアミン二塩酸塩
3-(ブロモメチル)-6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,8,8-トリメチルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩 (0.50 g、1.08 mmol)、40% メチルアミン水溶液 (2 mL) および N,N-ジメチルアセトアミド (3 mL) の混合物を、封管中、180 ℃で 14 時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 1:1 からヘキサン/酢酸エチル/トリエチルアミン92:5:3) に供した後、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル 4:1) に供し、6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-N,N,3,8,8-ペンタメチル-3-フロ[2,3-h]イソキノリンメタンアミン (0.22 g、収率 52%) を得た。
油状物。
1H NMR (CDCl3) δ1.22-1.32 (9H, m), 1.45 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.18 (2H, s), 2.31 (6H, s), 2.35-2.51 (2H, m), 2.64 (1H, d, J=15.6 Hz), 2.97 (1H, d, J=15.6 Hz), 4.17 (2H, q, J=7.0 Hz), 6.62 (1H, s), 7.38 (5H, s)。
これを塩酸塩にした後、酢酸エチルから結晶化し、表題化合物 (0.20 g、3-(ブロモメチル)-6-エトキシ-3,4,8,9-テトラヒドロ-3,8,8-トリメチルフロ[2,3-h]イソキノリン塩酸塩からの収率 40%) を得た。
融点145-147 ℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ1.23 (3H, s), 1.25 (3H, s), 1.38 (3H, t, J=6.9 Hz), 1.54-1.62 (3H, m), 2.11 (1H, d, J=16.2 Hz), 2.28 (1H, d, J=16.2 Hz), 2.91 (6H, s), 3.20 (2H, s), 3.60 (2H, s), 4.23 (2H, q, J=6.9 Hz), 7.03 (1H, s), 7.59-7.69 (5H, m)。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３５３】
【表３】
2001335579.tif 000010
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３５７】
【表７】
2001335579.tif 000011