(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
透析物供給源；
腹膜液貯蔵器
自由に曲がるカテーテルであって、第一のルーメンおよび第二のルーメンを規定する導管を含む第一のセグメント、および第一のルーメンと流体を連絡する凹所を規定する第一の分枝部と第二のルーメンと流体を連絡する凹所を規定する第二の分枝部とを含む第二のセグメントを有し、前記第一の分枝部および前記第二の分枝部が互いに独立して可動するように形成され且つ第一のセグメントの反対側に遠位端を有し且つ患者の腹膜腔内に配置されるように形成されている、前記自由に曲がるカテーテル；
透析物供給源および第一のルーメンと流体を連絡する第一のチューブ；
第二のルーメンおよび腹膜流体貯蔵器と流体を連絡する第二のチューブであり、腹膜腔内の圧力の直接影響下で腹膜腔内から腹膜流体貯蔵器へ流体を連絡するようになっている第二のチューブ；および
第二のチューブと流体を連絡する圧力調節器であり、そのため腹膜腔内の圧力に直接さらされる圧力調節器；を含み、
ここで、圧力調節器が、第二のチューブ中の流体があらかじ決定された閾値圧よりも小さい圧力を有するときに流体がそこを通過するのを阻止し、第二のチューブ中の流体があらかじめ決定された閾値圧と少なくとも同程度の圧力を有するときに流体がそこを通過するように、腹膜腔内の圧力の直接影響下で作動し、そして
ここで、あらかじめ決定された閾値圧が約６〜約２０ｍｍＨｇの圧力である、連続フロー腹膜透析を行うための装置。
【請求項２】
貯蔵器から第一の分枝部を介して腹膜腔に、あらかじめ決定された速度で透析物を移動させるため、第一のチューブに連結されたポンプ装置をさらに含む、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
第一のチューブを介して通過する流体がフィルターを通過するように、第一のチューブと流体を連絡するフィルターをさらに含む、請求項１に記載の装置。
【請求項４】
フィルターがチャコールフィルターを含む、請求項３に記載の装置。
【請求項５】
第一のルーメンを介して通過する流体が約37℃の温度となるように、第一のチューブと連結したヒーターをさらに含む、請求項１に記載の装置。
【請求項６】
透析物供給源の重量を測定する手段；および腹膜液貯蔵器の重量を測定する手段；をさらに含む、請求項１に記載の装置。
【請求項７】
透析物供給源；
腹膜液貯蔵器；
透析物供給源と流体を連絡する第一のカテーテルであって、第一のルーメンを規定し、そして患者の腹壁を横切って位置するように形成された第一のセグメントと患者の腹膜腔中に存在するように形成された第二のセグメントを含む、前記第一のカテーテル；
腹膜流体貯蔵器と流体を連絡する第二のカテーテルであって、第二のルーメンを規定し、そして患者の腹壁を横切って位置するように形成された第一のセグメントと患者の腹膜腔中に存在するように形成された第二のセグメントを含む、前記第二のカテーテル；
透析物供給源および第一のルーメンと流体を連絡し、それらの間に位置する第一のチューブ；
第二のルーメンおよび腹膜液貯蔵器と流体を連絡し、それらの間に位置する第二のチューブであり、腹膜腔内の圧力の直接影響下で腹膜腔内から腹膜液貯蔵器へ流体を連絡するようになっている第二のチューブ；そして
第二のチューブと流体を連絡する圧力調節器であり、そのため腹膜腔内の圧力に直接さらされる圧力調節器；を含み、
ここで、圧力調節器が、第二のチューブ中の流体があらかじめ決定された閾値圧よりも小さい圧力を有するときに流体がそこを通過するのを阻止し、第二のチューブ中の流体があらかじめ決定された閾値圧と少なくとも同程度の圧力を有するときに流体がそこを通過するように、腹膜腔内の圧力の直接影響下で作動し、そして
ここで、あらかじめ決定された閾値圧が約６〜約２０ｍｍＨｇの圧力である、連続フロー腹膜透析を行うための装置。
【請求項８】
第二のカテーテルの第二のセグメントが、第二のルーメンと流体を連絡する凹所を規定するT型の溝を付けた構造を含む、請求項７に記載の装置。
【請求項９】
肝臓に実質的に隣接する腹膜腔に流入する透析物が入るように、第一のカテーテルの第二のセグメントが、実質的に患者の肝臓に隣接して位置するように形成され；そして流出する透析物が骨盤に実質的に隣接する第二のルーメンに入るように、第二のカテーテルの第二のセグメントが、実質的に患者の骨盤に隣接して位置するように形成される；請求項７に記載の装置。
【請求項１０】
流体容器；
自由に曲がるカテーテルであって、第一のルーメンおよび第二のルーメンを規定する導管を含む第一のセグメント、および第一のルーメンと流体を連絡する凹所を規定する第一の分枝部と第二のルーメンと流体を連絡する凹所を規定する第二の分枝部とを含む第二のセグメントを有し、前記第一の分枝部および前記第二の分枝部が互いに独立して可動するように形成され且つ第一のセグメントの反対側に遠位端を有し且つ患者の腹膜腔内に配置されるように形成されている、前記自由に曲がるカテーテル；
第一のルーメンと流体を連絡しそして流体容器と流体を連絡する、第一のチューブ；
第二のルーメンと流体を連絡しそして流体容器と流体を連絡する、第二のチューブであり、腹膜腔内の圧力の直接影響下で腹膜腔内から腹膜液貯蔵器へ流体を連絡するようになっている第二のチューブ；そして
第二のチューブと流体を連絡する圧力調節器であり、そのため腹膜腔内の圧力に直接さらされる圧力調節器；を含み、
ここで、圧力調節器が、第二のチューブ中の流体があらかじめ決定された閾値圧よりも小さい圧力を有するときに流体がそこを通過するのを阻止し、第二のチューブ中の流体があらかじめ決定された閾値圧と少なくとも同程度の圧力を有するときに流体がそこを通過するように、腹膜腔内の圧力の直接影響下で作動し、
ここで、あらかじめ決定された閾値圧が約６〜約２０ｍｍＨｇの圧力であり、そして
ここで、第一の分枝部の遠位端が患者の肝臓の前方に位置することができ、第二の分枝部の遠位端が患者の骨盤に実質的に隣接するように位置することができるように、第二のセグメントが患者の腹膜腔内に位置することができるように、カテーテルを形成し、それにより腹膜腔を介して実質的に一方向性に透析物が通過するための閉鎖的流体巡回路を形成する、
連続フロー腹膜透析を行うための装置。
【請求項１１】
第二の導管と流体を連絡するバイオリアクターをさらに含み、ここでバイオリアクターは肝細胞を含み且つ流体と肝細胞とが接触するような構成である、請求項１０に記載の装置。
【請求項１２】
第二の導管と流体を連絡する再生装置をさらに含む、請求項１０に記載の装置。
【請求項１３】
容器の重量を測定するための手段をさらに含む、請求項１０に記載の装置。
【請求項１４】
流体容器；
流体容器と流体を連絡する第一のカテーテルであって、当該第一のカテーテルは第一のルーメンを規定し且つ患者の腹壁を横切って位置するように形成された第一のセグメントと患者の腹膜腔中に存在するように形成された第二のセグメントとを含む、前記第一のカテーテル；
流体容器と流体を連絡する第二のカテーテルであって、当該第二のカテーテル第二のルーメンを規定し且つ患者の腹壁を横切って位置するように形成された第一のセグメントと患者の腹膜腔中に存在するように形成された第二のセグメントとを含む、前記第二のカテーテル；
前記容器および第一のルーメンと流体を連絡し、それらの間に位置する第一のチューブ；
第二のルーメンおよび前記容器と流体を連絡し、それらの間に位置する第二のチューブであり、腹膜腔内の圧力の直接影響下で腹膜腔内から腹膜液貯蔵器へ流体を連絡するようになっている第二のチューブ；および
第二のチューブと流体を連絡する圧力調節器であり、そのため腹膜腔内の圧力に直接さらされる圧力調節器；を含み、
ここで、圧力調節器が、第二のチューブ中の流体があらかじめ決定された閾値圧よりも小さい圧力を有するときに流体がそこを通過するのを阻止し、第二のチューブ中の流体があらかじめ決定された閾値圧と少なくとも同程度の圧力を有するときに流体がそこを通過するように、腹膜腔内の圧力の直接影響下で作動し、そして
ここで、あらかじめ決定された閾値圧が約６〜約２０ｍｍＨｇの圧力である、連続フロー腹膜透析を行うための装置。
【請求項１５】
第二のカテーテルの第二のセグメントが、第二のルーメンと流体を連絡する凹所を規定するT型の溝を付けた構造を含む、請求項１４に記載の装置。
【請求項１６】
肝臓に実質的に隣接する腹膜腔に流入する透析物が入るように、第一のカテーテルの第二のセグメントが、実質的に患者の肝臓に隣接して位置するように形成され；そして流出する透析物が骨盤に実質的に隣接する第二のルーメンに入るように、第二のカテーテルの第二のセグメントが、実質的に患者の骨盤に隣接して位置するように形成される；請求項１４に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
関連出願の参照
本出願は、米国仮特許出願第６０／０２９，０６２号（１９９６年１０月２２日出願）の利点を請求し、その全体を援用する。
発明の背景
発明の分野
本発明は、一般に腎不全および／または肝不全患者を治療する装置および方法に関する。より詳細には、本発明は連続フロースルー腹膜透析を行う装置および方法に関する。
関連技術の考察
不可逆的な末期腎疾患が１年間に一般集団約５０００〜１０，０００人中１人の頻度で起き、この割合が増していることが最近報告された。１９６０年代まではこのような疾患は一般に致命的であった。この４０年間に、患者自身の腎機能がすべてまたは大部分失われた後に生命を維持するための、各種の方法が開発および提供された。
哺乳動物の腎臓の正常な機能には、一定の酸−塩基および電解質バランスを維持すること、過剰の流体を除去すること、ならびに望ましくない身体代謝産物を血液から除去することなどの活動が含まれる。末期腎疾患を伴う個体では、この腎機能が正常な水準の５０％以下にまで低下している可能性がある。腎機能がこの状態にまで低下すると、生命を維持するためには腎活動を代替する人工的手段を用いなければならない。これは臨床的には透析を用いて行われる。
これを行うための最も一般的方法のひとつは、血液透析であり、この方法では患者の血液を患者の体外へ取り出し、人工腎臓透析器を通過させる。この機器においては、合成の非透過性膜が人工腎臓の作用をし、患者の血液がその一方側と接触し；膜の他方側には透析用流体、すなわち透析物がある。その組成は、患者の血液中の望ましくない物質は拡散により膜を自然に通過して流体に入るようなものである。こうして血液は本質的には腎臓が行うのと同じ様式で洗浄にされ、この血液が患者の身体へ戻される。
しかし血液透析には本来多数の欠点が伴う。たとえばある患者では、末梢血管が貧弱であるため血液透析のために患者の血液を取り出すことができない。さらに、たとえば細菌その他の汚染物質や気泡が血液に導入される危険性があるので、血液の体外操作は本来危険である。さらに、血液透析を行うのに必要な装置は操作が複雑で、かつ高価である。
血液透析による血液の体外処理に伴う欠点の幾つかは、患者自身の腹膜を必要な半透膜として利用する方法の採用により克服される。腹膜を内張りし、肝臓、腎臓、腸その他の体内臓器を覆っている入り組んだ膜である腹膜を通して望ましくない物質を除去するための改良法の開発に、現在、著しい関心が向けられている。腹膜は多数の血管および毛細血管を含んでいるため、天然の半透膜として作用しうる。腹膜透析法では、腹壁のカテーテルにより透析液、すなわち“透析物”を腹腔に導入し、一般にその透析物に適した期間、透析物と血管の間で溶質交換させる。この方法で患者の血液から取り出された廃棄物は、一般にナトリウムイオンおよびクロリドイオンのような溶質、ならびに尿素、クレアチニンおよび水のように普通は腎臓により排出される他の化合物からなる。流体の除去は、血液から水が流出しうるように血液から透析物へ適切な浸透圧勾配を与えることにより行われる。透析中の腹膜を通した水の拡散は、限外ろ過と呼ばれる。従来の腹膜透析液は、水を患者の血液から除去するのに必要な浸透圧を生じるのに十分な濃度のグルコースを含有する。こうして適正な酸−塩基、電解質および流体バランスが血液に戻り、透析液は単にカテーテルを通して体腔から排出される。
連続的腹膜透析（Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  Ａｍｂｕｌａｔｏｒｙ  Ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ  Ｃｉａｌｙｓｉｓ，ＣＡＰＤ）は、腹膜透析（ＰＤ）の一般的形態である。患者は１日約４回、手動でＣＡＰＤを行う。ＣＡＰＤ中、患者は使用済み腹膜透析液を自分の腹膜から排出する。次いで患者は新鮮な腹膜透析液を自分の腹腔へ注入する。この排出と充填の操作には、通常約１時間かかる。
自動腹膜透析（ＡＰＤ）は、他の一般的形態の腹膜透析（ＰＤ）である。ＡＰＤは、腹膜透析液を自動的に患者の腹腔へ注入し、停留させ（ｄｗｅｌｌ）、そこから取り出すために、サイクラーと呼ばれる機器を用いる。ＡＰＤは夜間に患者の睡眠中に行うことができるので、ＰＤ患者に特に魅力的である。これは、患者の歩行時間や労働時間中に毎日ＣＡＰＤを行う必要性から患者を開放する。ＡＰＤシーケンスは、一般に数時間続く。それは、使用済み透析物を腹腔から排出する最初の排出サイクルで始まることが多い。次いでＡＰＤシーケンスは、連続した充填期、停留期および排出期を交互に通過する。それぞれの充填／停留／排出シーケンスを１サイクルと呼ぶ。
充填期には、サイクラーは予定した容量の新鮮な加温された透析液を患者の腹腔内へ運ぶ。透析物は患者の腹腔内にしばらく留まる（すなわち“停留する”）。これを停留期と呼ぶ。排出期には、サイクラーは使用済み透析物を腹腔から取り出す。そのＡＰＤ期間中に必要な充填／停留／排出サイクル数は、患者のＡＰＤ方式に処方された全透析容量によって決まる。
連続式循環腹膜透析（ＣＣＰＤ）は、一般に用いられるＡＰＤ療法のひとつである。ＣＣＰＤのそれぞれの充填／停留／排出期に、サイクラーは処方された容量の透析物を注入する。処方された停留期間後、サイクラーはこの容量の液体を患者から完全に排出し、腹腔を空に、すなわち“乾燥状態”にする。一般にＣＣＰＤには、処方された治療容量を達成するのに６回の充填／停留／排出サイクルを用いる。処方されたＣＣＰＤの最後の充填／停留／排出サイクル後、サイクラーは最終充填容量を注入する。この最終充填容量はその日中、患者内に停留する。それは、夜間行われる次のＣＣＰＤ期間が開始すると排出される。この最終充填容量は、連続ＣＣＰＤ充填／停留／排出サイクルの充填サイクルでサイクラーが供給する充填容量とは異なる濃度のグルコースを含有することができる。
断続式腹膜透析（ＩＰＤ）は、他のＡＰＤ療法である。ＩＰＤは一般に、患者が急に透析療法に入る場合の緊急状況で用いられる。ＩＰＤは、患者がＰＤを必要とするが、自宅でＣＡＰＤを行う責任がもてないなどの場合にも、使用できる。ＣＣＰＤと同様に、ＩＰＤは一連の充填／停留／排出サイクルを伴う。ＩＰＤのサイクルは一般にＣＣＰＤより時間が接近している。さらに、ＣＣＰＤと異なり、ＩＰＤには最終充填期が含まれない。ＩＰＤでは、ＡＰＤ療法期間と期間の間は患者の腹腔には透析物が含まれないまま（すなわち“乾燥状態”）である。
周期的腹膜透析（ＴＰＤ）は、他のＡＰＤ療法である。ＣＣＰＤと同様に、ＴＰＤには一連の充填／停留／排出サイクルが含まれる。ＣＣＰＤと異なり、ＴＰＤは各排出期に腹腔から完全に透析物を排出することはない。その代わり、ＴＰＤは第１充填期に基礎容量を確立し、この容量の一部のみを第１排出期に排出する。次いでその後の充填／停留／排出サイクルでは（最終排出液期を除く）交換容量を基礎容量に追加注入する。最終排出液期ですべての透析物を腹腔から取り出す。患者から完全に排出し、新たな充填基礎容量の透析物を注入するサイクルを含む、ＴＰＤの変法がある。ＴＰＤは、ＣＣＰＤと同様に最終充填サイクルを含むことができる。あるいはＴＰＤは、ＩＰＤと同様に最終充填期を含まなくてもよい。
多数の腹膜透析法があり、それらは一般に体外血液透析より侵入度が少なく、より安全であるが、血液から毒素の最適クリアランスを達成する方法はこれまで提供されていなかった。この問題を克服するために、連続式フロースルー腹膜透析（ＣＦＰＤ）と呼ばれる別タイプのＰＤが探査されている。これまでの少数の研究で、流体を腹膜の右から左へ１方向に腹膜を通過させると、ＰＤにおいてより高い化合物伝達効率を達成しうることが示された。Ｇｏｒｄｏｎ  Ａ．Ｌｅｗ  ｉｎ  ＡＪ，Ｍａｘｗｅｌｌ  ＭＨ，Ｍｏｒａｌｅｓ  ＮＤ，連続流ソーベント（ｓｏｒｂｅｎｔ）再生式腹膜透析による効率の増大，Ｔｒａｎｓ  ＡＳＡＩＯ  ２３：５９９−６０４，１９７６；Ｓｈｉｎａｂｅｒｇｅｒ  ＪＭ，Ｓｈｅａｒ  Ｌ，Ｂａｒｒｙ  ＫＧ，腹膜透析の効率増大、腹膜−体外再循環透析，Ｔｒａｎｓ  ＡＳＡＩＯ  １１：７６，１９６５；およびＲａｊａ  ＲＭ，Ｋｒａｍｅｒ  ＭＳ，Ｒｏｓｅｎｂａｕｍ  ＪＬ，ソーベントＲＥＤＹカートリッジを用いる再循環腹膜透析，Ｔｒａｎｓ  ＡＳＡＩＯ  １３：１６４，１９６７。たとえば１００ｍｌ／分の透析物流を用いて、最高２０ｍｌ／分のクレアチニンクリアランスが達成された。これはＣＡＰＤの多数倍のクリアランスである。しかしこのタイプの療法には欠点があり、他のＰＤ法の適切な代替法として許容できなかった。欠点のひとつは、この方法が１つではなく２つのカテーテルを必要としたことである。さらに、流出カテーテルの閉塞なしに十分な速度の連続流出を達成するのは困難であった。したがって、ＣＦＰＤを行うための改良された装置および方法が当技術分野で求められている。
ここで血液浄化法に必要な他の事項に戻るが、肝臓は血液を浄化する機能をもつ他の臓器である。さらに、肝臓はヒトの身体の恒常性にとって重要な他の多数の複雑な生物学的機能を行う。炭水化物、脂質、アミノ酸、タンパク質および核酸の合成と分解に関する各経路は他の哺乳動物細胞において確認されているが、肝臓の細胞のみがこれらすべての生物学的変換を同時に行うことができ、かつそれらを結合して生命に関係するその生物学的使命を達成することができる。肝臓は、薬物や合成化学物質の生物学的変換、活性化または不活性化の主要部位でもある。したがって、この臓器は特異な生物学的複雑さを示す。それが損傷を受けた場合、代用医薬で機能を代替するのは最も困難な試みのひとつである。肝機能の置換が必要な場合、腎臓の活動を代替するために用いるような人工的手段はそれほど普及していない。
正常な生理学的条件下では、肝臓は進入する栄養素の組成や濃度をそれ自身が用いるために、また他の組織に有益なように変更する。肝臓の主要な機能のうち、外来の有毒物質（生体異物）の解毒、必須栄養素の調節、ならびに輸送タンパク質および血液凝固系の重要な血漿成分の分泌は、臓器置換を評価するための主な要素であろう。肝臓はまた、他の数種の重要なタンパク質を合成し、胆汁を分泌し、過剰の物質を後で使用するために貯蔵する。これらは一時的に免除できるが、最終的には備えていなければならない機能である。肝細胞が行っている複雑な機能からみて、また置換の緊急度に関してこれらの機能に順位をつけることがまだ完全にはできていないことからみて、臓器が損傷を受けた場合に肝臓を支援する試みは困難なことが明らかである。
人工肝臓支援の概念は、肝不全患者の循環中に蓄積する有毒物質を除去するための療法上の利益にあると断言される。一時的な肝臓支援の技術は解毒機能に集中する。これが肝不全における最も緊急な問題であると思われるからである。この目的のために考慮された方法および装置には以下のものが含まれる：
血液透析
慣用されるセルロース膜（分画点約５０００ダルトン）またはより透過性のポリスルホンもしくはポリアクリロニトリル（分画点約３０，０００ダルトン）は、電解質および酸−塩基バランスを再生するのに役立ち、血中アンモニア濃度を低下させることができるが、大型分子や血漿タンパク質に結合した毒素を除去することはできない。患者の臨床状態の改善（たとえば昏迷および脳水腫の改善）は一時的なものである。この処置は持続的な価値がなく、患者の生存に顕著な効果はないと思われる。さらに血液透析は、肺循環床の補体仲介による多形核細胞凝集により起きる呼吸窮迫症候群を生じる可能性がある。臨床的利益の一部は有毒分子が除去されたことに関連すると思われるので、解毒に集中したよりいっそうの試みがなされた。
血液ろ過
分画点の高い膜（ある種のポリアクリロニトリル−ポリ塩化ビニルコポリマー、改質セルロース、またはポリスルホンについては、約５０，０００ダルトン）を用いた血液ろ過は、天然成分または異常成分を、交換膜を介した対流輸送によって与えられる限界内にする。これらの方法も、肝性脳症に一時的に好ましい効果を生じ（特定のアミノ酸の有毒濃度との関係であろう）、昏睡の逆転を伴うが、生存率を明らかに高めることはない。
血液潅流
血液潅流、すなわち、非特異的ソーベント（たとえば活性炭）、またはアンモニアなど特定の生物学的産物を化学的に処理できるさらに複雑な生化学的反応器を経た血液体外循環は、Ａｍａｎｉｔａ  ｐｈａｌｌｏｉｄｅｓのような有毒キノコにより誘発される肝壊死の場合以外は、有望な実験結果にもかかわらずまだ臨床的には成功していない。アニオン交換樹脂、および分離用クロマトグラフィーに用いられるものと同様なアフィニティーカラムは、血液透析膜または血液ろ過膜を通過しないタンパク質結合物質（たとえばビリルビン）の除去に役立つであろうが、非特異的ソーベントは生物学的に重要な物質も血漿から枯渇させる可能性がある。さらに、これらの方法は血液適合性の問題によって複雑になる。これは一部はソーベント材料自体に伴うダスト（“微細物質（ｆｉｎｅ）”）の随伴、および一部は、既に凝固状態の低下している患者における血小板活性化に関連する。この問題を最小限にするためにアルブミン、硝酸セルロース、またはこれらに類する薄膜でソーベント粒子をポリマーコーティングすることにより、血液または血漿がソーベント材料と直接接触するのは避けられるが、血液適合性の問題は残る。この場合も、血液潅流により肝不全が改善した臨床証拠があり、肝性脳症の生存率が高まったと主張する報告も幾つかあるが、これらの報告は十分に管理された試験により支持されたものではない。血液透析および血液ろ過の場合と同様に、血液潅流の有益な効果の可能性は、劇症肝不全の場合の臨床変化により評価すべきである。
プラスマフェレーシス
プラスマフェレーシス、すなわち血液採取、患者の血漿を分離して廃棄するための遠心または膜処理、そしてドナー血漿で希釈した自己血球の返却を組み合わせた方法が、最初はバッチ法として実施された。現在では、血漿と血球を体外で物理的手段（膜分離または遠心）により分離し、そして患者の血漿を銀行血漿（最高５０００ｍｌ／日）で交換する連続交換法がある。管理された臨床試験によりこの形態の療法の有効性を示す証拠はあるが、処置の不十分さやこの方法の危険性から、肝不全患者の死亡率は依然として高い。しかし血漿交換は、肝移植前の術前期間中は重度の凝固障害を改善するために有益となりうる。プラスマフェレーシスは短期および長期の肝臓処置のために、肝細胞を植え付けた体外中空繊維装置の設置と併用される。
併用療法
内毒素およびサイトカインは、活性炭および吸着樹脂上での血液潅流により除去できる。しかし全血を処理するより血漿を処理する方が効果的であろう。このためプラスマフェレーシスと、腫瘍壊死因子（ＹＮＦ）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）および胆汁などの物質を樹脂カラムで分離する連続血漿処理、次いで流体分離のための限外ろ過または透析とを組み合わせる概念が生じた。肝不全患者は二次的腎不全を発症することが多いからである。
肝組織切片上での血液潅流
血液潅流回路に活性肝細胞を取り込むことが、組織切片における代謝経路を研究していた化学者の実験で示唆された。肝臓代替のために、この方法は日本で初めて臓器移植の代替として追求された。日本では重度の肝疾患の発生が多いにもかかわらず、この方法は社会的に不評である。この方法は肝不全の生化学的マーカーを改善する可能性はあるが、これまで臨床価値を証明できていない。
以上のように肝不全患者を十分に治療する処置法は不完全であることからみて、このような患者を治療するための改良された装置および方法が当技術分野で強く要望されている。本発明はこのような装置および方法を提供する。本発明によれば、肝不全患者の血液成分を改善する腹膜透析装置および方法が提供される。
発明の要約
本発明は、一般に腎不全および/または肝不全を煩う患者を治療するための有利な装置および方法に関する。より詳しくは、本発明は、幾つかの面において、連続フロースルー腹膜透析（CFPD）を実施するための装置および方法に関する。本発明の他の面において、腹膜透析システムが、提供され、このシステムは、腹膜腔内に再浸出するための腹膜液を再生するためのバイオリアクターを利用する。本発明の装置および方法は、好ましい態様において、実質的に一定速度の透析物の流入および圧力依存流出調節器（本発明で圧力調節器、または圧力活性バルブともいう）と組み合わせた２ルーメン式カテーテル、好ましくはＴ型溝付の２ルーメン式カテーテルを利用する。従って、本発明は、幾つかの面において、比較的早い速度で流体を患者の腹腔内を通過させ、同時に腹腔内で透析物の圧力を保持する有利なシステムを提供するが、これにより患者の血液の含有物が、分子の腹腔膜を通過する拡散により変えられる。
本発明の一つの面において、連続流の腹腔透析を実施するための装置が提供され、この装置は、透析物供給源；腹膜流体貯蔵器；第一のルーメンおよび第二のルーメンを定める導管を含んで成る第一のセグメント、および第一のルーメンと流体を連絡する凹所規定する第一の分枝部および第二のルーメンと流体を連絡する凹所を規定するＴ型−溝形状を含んで成る第二の分枝部を含んで成る第二のセグメント、第一と第二の分枝部は、互いに独立して可動するように形成され且つ第一のセグメントの反対側に遠位端を有する；透析物供給源と第一のルーメンに流体を連絡する第一のチューブ；第二のルーメンおよび腹膜液貯蔵器（receptacle）と流体を連絡する第二のチューブ；および約６ないし約２０の腹腔圧を維持するための第二チューブと流体を連絡する圧力調節器を含んで成る。
本発明の他の面によれば、連続式の腹膜透析を実施するための装置が提供され、その装置は透析物供給源；腹腔流体貯蔵器；透析物供給源と流体を連絡する第一のカテーテル、その第一のカテーテルは、第一のルーメンを規定し且つ患者の腹壁内を横断して位置するように設計された第一のセグメントおよび患者の腹腔内にとどまるように設計された第二のセグメントを含んで成り；腹膜液貯蔵器と流体を連絡した第二のカテーテル、その第二のカテーテルは、第二のルーメンを規定し且つ患者の腹壁内を横断して位置するように設計された第一のセグメントおよび患者の腹腔内にとどまるように設計された第二のセグメントを含んで成り；透析物供給源と第一のルーメンと流体を連絡し且つそれらの間に位置する第一チューブ；第二のルーメンと腹膜液貯蔵器と流体を連絡し且つそれらの間に位置する第二チューブ；約６ないし約２０mmHgの腹膜内の圧力を維持するための第二チューブと流体を連絡する圧力調節器を含んで成る。
本発明の別の面よれば、患者の血液から毒素を除去する方法が提供され、その方法は、約２０ないし約３００ml/分の実質的に連続した速度で、軟質２ルーメン式カテーテルの第一のルーメンを通過して透析物を患者のルーメン内に通過させ、そしてカテーテルの第二のルーメンを通過して腹膜腔から腹膜液を回収することを含んで成る、但し腹膜腔内の流体が約６ないし約２０mmHgに達したときにのみ流体は回収される、ここにおいてカテーテルは、第一のルーメンと第二のルーメンを規定する導管を含んで成る第一のセグメントおよび第一のルーメンと流体を連絡した一以上の凹所を定める第一の分枝部および第二のルーメンと流体を連絡した凹所を規定する第二の分枝部を含んで成る第二のセグメントを含んで成り、その第一の分枝部と第二の分枝部は、互いに独立に形成されそして第一のセグメントの反対側に遠位端を有する。
本発明の別の面よれば、患者の血液から毒素を除去する方法が提供され、その方法は、約２０ないし約３００ml/分の実質的に連続する速度で第一のカテーテルの第一のルーメンを通過して患者の腹膜腔内に透析物を通過させ、次いで第二のカテーテルの第二のルーメンを通過して腹膜腔から腹膜液を回収することを含んで成るが、但し、第一と第二のカテーテルは、患者の腹壁を横断して置かれ、これにより腹腔への接近が得られる。
本発明によれば、連続フロースルー腹膜透析を実施する装置が提供され、この装置は流体容器；第一のルーメンと第二のルーメンを規定する導管を含んで成る第一のセグメント、および第一のルーメンと流体を連絡する凹所を規定する第一の分枝部および第二のルーメンと流体を連絡し凹所を規定するＴ型−溝形状を含んで成る第二の分枝部を含んで成る第二のセグメントを有する軟質カテーテル、第一の分枝部と第二の分枝部は互いに独立に可動するように形成されそして第一のセグメントの反対側に遠位端を有する；第一のルーメンと流体を連絡し且つ流体容器と連絡する第一チューブ；第二のルーメンと流体を連絡し且つ流体容器と連絡する第二チューブを含んで成り、ここにおいて、カテーテルは、第二のセグメントが患者の腹膜腔内に置かれるようにそして第一の分枝部が患者の肝臓の前方に置かれそして患者の骨盤に実質的に隣接して置かれるように形成され、これにより実質的に一方向性に、透析物が腹膜腔を通過する閉鎖的流体巡回路が形成される。
本発明のよれば、連続フロースルー腹膜透析を実施するための装置が提供され、この装置は、流体容器；その流体容器と流体接続する第一カテーテル、その第一カテーテルは、第一のルーメンを定めそして患者の腹壁を横断して置かれるように形成された第一のセグメントおよび患者の腹膜腔内にとどまるように形成された第二のセグメントを含んで成り；流体容器と流体を連絡する第二カテーテル；その第二カテーテルは、第二のルーメンを規定し且つ患者の腹壁を横断して置かれるように形成された第一のセグメントおよび患者の腹膜腔内にとどまるように形成された第二のセグメントを含んで成る；第一のルーメンと容器と流体を連絡し且つそれらの間に置かれた第一チューブ；第二のルーメンと容器と流体を連絡しそしてそれらの間に置かれた第二チューブ；および約６ないし約２０mmHgの腹膜腔内圧に維持するため第二チューブと流体を連絡する圧力調節器を含んで成る。
本発明の他の面によれば、患者の血液から毒素を除去する方法が提供され、その方法は、約２０ないし約３００ml/分の実質的に連続速度で、流体容器から第一チューブおよび軟質２ルーメン式カテーテルの第一のルーメンを通過して透析物を患者の腹膜腔に通過させ；次いでカテーテルの第二のルーメンを通過して腹膜から腹膜液を回収し、但し、流体は、腹膜腔内の流体が約６ないし約２０mmHgの圧力に達したとき回収する、次いで腹膜液を第二チューブを経て容器に通過させる、ここにおいてカテーテルは、第一のルーメンと第二のルーメンを定める導管を含んで成る第一のセグメント、第一のルーメンと流体を連絡した一以上の凹所を規定する第一分枝部および第二のルーメンと流体を連絡した一以上の凹所を規定する第二分枝部を含んで成る第二のセグメントを有し、第一リムと第二リムは互いに独立に可動するように形成されそして第一の反対側に遠位端を有する。
本発明によれば、肝不全の患者を治療するための装置が提供され、その装置は流体容器、導管の末端部を経て容器から患者の腹膜腔内に流体を通過させるために容器と流体を連絡した近位端を有する第一導管；容器と流体を連絡する近位端および流体を腹膜から容器に移動させるため腹膜と流体を連絡した遠位端を有する第二導管；および流体を調整するために第二導管と流体を連絡するバイオリアクターを含んで成る。
本発明の他の観点では、肝機能不全の患者を治療する装置であって、流体容器；容器と流体を連絡する第一導管；容器と流体を連絡する第二導管；近位端第一ルーメン及び第二ルーメンを有するカテーテル（このとき、第一ルーメンの近位端は第一導管と流体を連絡し、第二ルーメンの近位端は第一導管と流体を連絡し、及び第一及び第二ルーメンは、第一及び第二ルーメンが腹膜と流体を連絡するように患者の腹腔内に置かれた遠位端を有し、それにより閉鎖流体回路を与える）；容器から第一導管と第一ルーメンとを通り、そして腹腔内へ流体を流すための手段；並びに腹腔を出る流体を調節するための、第二導管と流体を連絡するバイオリアクターを含む装置が提供される。
本発明の他の観点では、肝機能不全の患者を治療する方法であって、流体容器から患者の腹腔内へ約20〜約300ml／分の速度で流体を流し、流体は、新しい（fresh）透析物、調節した腹膜液、及びそれらの混合物からなる群より選択されたものであり；腹膜内の流体圧力を約6〜約20mmHgに保つ速度で腹腔から腹膜液を除去し；調節した腹膜液を与えるべく、流体を肝細胞とともに貯留することにより腹膜液を調節し、；そして調節した腹膜液を容器中へ導入することを含む方法が提供される。
本発明の別の観点では、肝機能不全の患者を治療する方法であって、流体容器、容器から患者の腹腔へ導管の遠位端を通って流体を流すための容器と流体を連絡する近位端を有する第一導管、腹腔から容器へ流体を移動するための容器と流体を連絡する近位端を有する第二導管、及び流体を調節するための第二導管と流体を連絡するバイオリアクターを含む用具を与え；第一導管の遠位端と第二導管の遠位端とを腹腔内へ設置し、それにより閉鎖流体回路を与え；そして約6〜約20mmHgの腹腔内流体圧力を保ちながら、回路を通じて流体を流すことを含む方法が提供される。
本発明の目的は、腎及び／又は肝の機能不全に苦しむ患者の治療のための、改良された腹膜透析施行方法を提供することである。
本発明の更なる目的、有利な効果及び構成は、本明細書中の詳細な説明から明らかであろう。
図の簡単な説明
本発明に特有な特徴は、請求の範囲に詳細に示されるであろうが、本発明自体、および本発明が作成されそして使用される方法は、以下の説明を本発明の一部を成す付随する図と結びつけて参照することにより、よりよく理解される可能性がある。
図1は、本発明の1つの好ましい側面にしたがって、二重ルーメンカテーテルを用い、患者の腹腔膜に到達し、そして透析物の腹膜腔内への流れを維持するのにローラーポンプ（roller pump）を使用する、連続フロースルー腹膜透析装置を示す概略図である。
図2は、本発明の別の好ましい側面にしたがって、2つの異なる部位で腹膜腔に到達する、2つのカテーテルを利用し、そして透析物の腹膜腔内への流入を達成するのに引力を利用する、連続フロースルー腹膜透析装置を示す概略図である。
図3は、2つのカテーテルを利用し、そして該カテーテルが腹膜腔の同じ部位に到達している、概略図である。
図4は、本発明にしたがって使用するのに適している二重ルーメンカテーテルの部分的断面図である。
図5は、腹膜腔から流体を回収するための、二重ルーメンカテーテルの流出カテーテルまたは流出分枝部の遠位に、有益であるよう置かれた流体輸送装置の正面図（elevational view）である。
図6は、本発明の1つの好ましい側面にしたがって、二重ルーメンカテーテルを用い、患者の腹膜腔に到達し、そして単一の流体容器を利用し、これにより連続流体回路（circuit）を提供する、連続フロースルー腹膜透析装置を示す概略図である。
図7は、再生装置が第二のチューブとの流体連絡に含まれている、図6に示した概略図である。
図8は、バイオリアクターが第二のチューブとの流体連絡に含まれている、図6に示した概略図である。
好ましい態様の説明
本発明の原理の理解を促進するため、ここで本発明の特定の態様に関する言及がなされるであろうし、そして該態様を記載するのに特定の言語が使用されるであろう。しかしながらそれにより、本発明に関わる当業者に普通に予期されるであろうような、本明細書に記載される本発明における改変およびさらなる修飾、および本発明の原理のさらなる適用に関し、本発明の範囲を限定することが意図されないことは理解されるであろう。
本発明は、一般的に、腎不全および／または肝不全を患う患者を治療するのに有益な装置および方法に関する。より詳細には、本発明はある側面において、連続フロースルー腹膜透析（CFPD）を行う装置および方法のある側面に関する。本発明の別の側面において、腹膜腔に再注入するための腹膜液を再生するのにバイオリアクターを利用する腹膜透析系が提供される。本発明の装置および方法は、好ましい態様において、実質的に一定の速度の透析物流入、および本明細書において「圧力節調整器（pressure regulator）」または「圧力活性化バルブ（pressure-activated valve）」とも称される圧力依存性流出調節装置と組み合わせた、二重ルーメンカテーテル、好ましくはT型溝付（T-fluted）二重ルーメンカテーテルを利用する。したがって、本発明は、ある側面において、腹膜腔内で最適透析物圧を維持しながら、患者腹膜腔中に比較的速い流速で流体を通過させ、それにより腹膜を通じた分子の拡散により、患者血液の内容物を変化させるのに有益な系を提供する。
本発明の1つの側面において、CFPDを行うための装置が、本装置を図1に図示するように提供される。本装置1において、透析物供給源10を、少なくとも2つのルーメンを有するカテーテル12のうちの第一のルーメンと流体の連絡を持つように配置する。透析物供給源10は、例えば、あらかじめ混合した透析物のバッグでもよいし、また別に、無菌水（水道水からろ過により作成される）を無菌透析物濃縮物と混合するための調合系（propotioning system）を含んでもよい。調合した後、生じた流体を生成されたのと同じ速度で、直接腹膜腔13に流入させてもよい。
カテーテル12は好ましくは、腹膜透析法の間、透析物を供給するために腹膜腔13への到達を提供するため、患者の腹壁を横断するよう配置されるよう形成される。遠位部分（該カテーテルの「第二のセグメント」14、すなわち、腹膜腔13内に配置されるよう設計されたカテーテル部分）は、好ましくは2つの分枝部16、17を含み、各分枝部はそこに、流体を腹膜腔の内部へまたは外部へ通過させ、そして互いに独立して動くことが可能なルーメンを形成する。本発明にしたがい使用されることが可能であるカテーテルの適切な構造は、図4の部分断面図に示される。このように、第一の分枝部16の遠位端18は、好ましくは第二の分枝部17の遠位端19から分離して配置することが可能である。本発明は、また別に2つのカテーテル112、212、1つは透析物を腹膜腔13に導入するため、そして2つめは該腹膜腔13から腹膜液を回収するための該カテーテルを利用してもよいことが理解される。さらに、こうした態様における2つのカテーテル112、212は、2つの異なる部位で腹膜腔への到達を提供してもよい（図2）。しかし、本発明にしたがい、該カテーテル112、212は、患者への外傷および感染の危険を最小にするため、単一の部位で腹膜腔13に到達するのが好ましい（図3）。より好ましくは、図1に示されるような、少なくとも2つのルーメンを有する単一のカテーテル12が使用される。
本発明の好ましい側面にしたがい、第一のセグメント15、すなわち腹壁を通過する部分において、単一の導管（conduit）が第一および第二のルーメンを形成し、それにより第一および第二のルーメンを実質的に互いに隣接するよう設計した、二重ルーメンカテーテル12が使用される。対照的に、第二のセグメント14、すなわち腹膜腔13に存在するよう設計された部分は、第一および第二のルーメンと流体を連絡する（すなわち、第一および第二のルーメンの延長）凹所（recess）を規定する2つの別々の導管、すなわち分枝部16、17を含むことが好ましい。したがって、カテーテル12は好ましくは、第一のルーメンおよび第二のルーメンを形成する導管を含む第一のセグメント15、および第一のルーメンと流体を連絡する凹所を規定する第一の分枝部16および好ましくは第二のルーメンと流体連絡をする凹所を規定するT型溝形状を含む第二の分枝部17を含む第二のセグメント14を有する。第一および第二の分枝部16、17は、好ましくは互いに独立して動くよう設計され、そして第一のセグメント15と反対側に遠位端18、19を有する。本明細書において、そして図5に示されるように、「T型溝付（T-fluted）」は、実質的に円柱状または卵型の形状、および縦軸に垂直に円形の横断輪郭を有する液体輸送装置３２を意図する。図5に示される態様において、1つまたはそれ以上の長手方向への流体輸送凹所50は、中央セグメント88から半径方向外側に伸びる、周辺方向にに間隔をおいて配置された支柱（strut）90、92、94および96を有する中央セグメント88により内部に規定される。その外部末端において、支柱は、支柱と共に伸びる、上に懸かる部分98、100、102および104で終結する。しかし、別の設計も本発明の範囲内にあるよう、意図される。好ましい設計には、流体輸送装置32に隣接する構造、例えば、腹膜腔内の臓器が、縦方向流体輸送凹所50への流体流および該集合体を通じた流体流を遮断するのを防ぐ手段が含まれる。腹膜腔から、および第二のルーメンを通じた流体の十分な流れを供給するのに有益な、多様な設計を使用してもよい。
再び、図1−3に言及すると、該装置はまた、第二のルーメンと流体を連絡する、腹膜液貯蔵器20を含む。使用の際はしたがって、第二のルーメンは、腹膜腔13から腹膜液貯蔵器20へ通過する腹膜液を含む。該カテーテルの第一および第二のルーメンは、好ましくはそれぞれ透析物供給源10および腹膜液貯蔵器20に、管（tubing）を用いて連結されてもよい。本明細書において、透析物供給源および第一のルーメンを連結するチューブは、第一チューブ21と称され、そして腹膜液貯蔵器および第二のルーメンを連結するチューブは第二チューブ22と称される。適切な管は、通常の当業者により容易に選択されることが可能であろうし、そして第一および第二のチューブは、好ましくはそれぞれ、約10から約30センチメートルの長さを有するであろう。
明確にするため、「透析物」という用語は本明細書において、第一のルーメンを通って腹膜腔に導入される流体を指し、そして「腹膜液」は、第二のルーメンを通る、腹膜腔に存在する流体を差す。透析物および腹膜液は、本質的に同じ流体であり、すなわち、同一の流体経路中に含まれること、そしてまた、透析物および腹膜液間の組成の違いは、腹膜を通じた、そして透析物中への患者血液からの成分の拡散の度合いによると共に、腹膜を通じた、そして患者血液中への透析物からの成分の拡散の度合いにより決定される。
本発明にしたがい、第二チューブ22、すなわち遠位端で第二のルーメンと、そして近位端で腹膜液貯蔵器と流体伝達を持つチューブは、好ましくは、腹膜腔中の流体圧を調節するため、それに結合した手段を含む。流体圧は、本発明にしたがい、引力の力を使用して、例えば腹膜液貯蔵器を腹膜よりも上のレベルに置くことにより、調節してもよい。あるいは、圧力調節器23、例えば立て管（stand-pipe）排液管（drain）または確定開口圧力（opening pressure）を持つバルブを使用することにより有益に調節してもよい。特に好ましい態様において、圧力調節器23は、流体が少なくともあらかじめ決定された閾値圧と同程度の圧を有する際のみ、流体がそこを通過するよう形成されたバルブを含む。本発明の1つの好ましい側面において、該バルブは、ダック・ビル圧バルブ（duck bill pressure valve）であり、圧力が小さなあらかじめ調節されたバルブの限度を超えると、中央開口部を持つ先細りの柔軟な構造が、単一方向の流れを可能にする。本発明にしたがい選択されたバルブは、好ましくは約6〜約20mmHg、より好ましくは約8〜約14mmHg、そして最も好ましくは約12mmHgの開口設定を有する。
やはり本発明にしたがい、第一チューブ21は、好ましくは腹膜腔へ透析物を通過させるために、第一チューブおよび第一のルーメン内に実質的に連続的な流体流速を維持するため、第一チューブに結合した手段を含む。好ましい態様において、流速維持手段26は、流体をあらかじめ決定された速度で通過させるよう形成されたポンプを含む。本発明にしたがい、さまざまなポンプを適切に使用してもよいが、本発明の1つの好ましい側面において、該ポンプはローラーポンプ126である。本発明にしたがい選択されたポンプは、好ましくは約20〜約300ml／分、より好ましくは約70〜約200m1／分、そして最も好ましくは約100ml／分の流速を維持することが可能である。本発明にしたがい、調節可能な流速を有するポンプを使用することにより、利点を有する可能性があることが理解される。また、本発明のある態様において、ポンプが使用されず、そして腹膜腔への透析物の流入は引力流機構を用いて維持されることも理解される。
本発明を実施する好ましい方法において、二重ルーメンカテーテルは、腎または肝不全を経験する患者に配置される。T型溝付二重ルーメンカテーテルに使用するのに適したカテーテルは、Ashに対する米国特許第5,322,519号に開示されており、この特許は完全に本明細書に援用される。好ましくは、カテーテル12は、カテーテルの第一の分枝部16の遠位端18（すなわち、「流入」ルーメンの内部端）が、実質的に患者の腹膜腔の前部にある、肝臓に隣接して配置される。この分枝部を、動きが固定されるであろう、腹壁および鎌状突起の間に配置することにより、実質的に永続的な配置を達成してもよいことが、当業者には理解される。カテーテルの第二の分枝部17の遠位端19（すなわち、「流出」ルーメンの内部端）は好ましくは、腹膜腔の後部にある、患者の骨盤に実質的に隣接するよう配置される。第二の分枝部17は、好ましくは腹腔の湾曲し閉じた表面に並列する場所に置かれる。カテーテルの分枝部16、17は、内視鏡法など、当該技術分野に知られる技術を用いて適切な部位に配置してもよい。
二重ルーメンカテーテル12を利用し、そして腹膜内へ透析物流を方向付けることで、単一通路術では流入ルーメンが汚染されるであろう機会を減少させることにより、腹膜腔内の感染の危険性を有益に減少させる。この危険性は、腹膜腔に透析物を導入する前に透析物の潜在的汚染物質を除くためのフィルター24を第一チューブ21と流体を連絡するよう配置することにより、さらに減少させることが可能である。
カテーテル12（またはカテーテル112、212）を記載されるように配置した後、腹膜透析装置および腹膜腔は、透析物供給源10から、第一のルーメンを通り、腹膜腔13を通り、第二のルーメンを通り、そして腹膜液貯蔵器20へと、連続フロースルー方式で流体を通過させる、連続流体経路が明示される。腹膜透析物に適した透析物には、さまざまなものが知られているが、透析物供給源10中に提供され、腹膜腔への透析物の導入が連続流速で始められる。
本発明の1つの好ましい側面において、連続流は、第一チューブ21と結合したローラーポンプ126を用い、提供される。ローラーポンプ126は、好ましくは調節可能な流速調節が可能であり、そして流入速度はそれにより調節される。本発明の好ましい側面において、透析物の流入は、約20〜約300ml／分、より好ましくは約70〜約200m1／分、そして最も好ましくは約100ml／分に維持される。このような比較的高い流速度は、患者血液からの毒素除去に有益なレベルを提供する。この観点において、最大約30ml／分の尿素クリアランスは、流速約100ml／分で達成される可能性があり、そして最大約20ml／分のクレアチンクリアランスは、流速約100ml／分で達成される可能性がある。
こうして透析物液は、腹膜腔13に実質的に一定の速度で、該腹膜腔の流体圧が第二チューブ22に内蔵される圧力調節器23の閾値レベルに達するまで流れる。好ましくは、閾値レベルは約6〜約20mmHg、より好ましくは約8〜約14mmHg、そして最も好ましくは約12mmHgである。該腹膜腔内の圧力が閾値を越えると、腹膜液流は、腹膜腔13から第二のルーメンを通じ、第二チューブ22を通じ、そして圧力調節器23、そして腹膜液貯蔵器20へと流れる。
本発明を実施するのに好ましい方法において、流入および流出速度は、腹膜腔内に過剰な量の流体が存在しないことを確実にするため、モニターされる。こうした過剰量は、例えば、流出管のねじれ、または第二ルーメン、圧力調節器、または第二チューブ内の障害物のため生じる可能性がある。これらのいずれかが起きた場合、流入を止め、患者が腹腔内に過剰な圧を感じ、それにより腹膜が過剰に膨張し、そして腹膜腔内の臓器が損なわれる可能性が生じないようにすることが重要である。こうした発生の通知は、本発明にしたがい、透析物供給源10中の透析物重量および腹膜液貯蔵器20内の腹膜液重量をモニターすることにより、有益に達成されてもよい。本発明の過程を開始するに当たり、透析物供給源からの透析物流により、対応する腹膜液貯蔵器の重量増加なしに、透析物供給源重量がまず減少するであろうことが理解される。およそ2リットルの透析物（すなわち、腹膜腔内の流体圧力を望ましいレベルにするのに十分な量）が平均的な成人の腹膜腔に進入した後、圧力調節器23を開き、腹膜液を貯蔵器20へと流すようにするべきである。この時点から透析法が完了するまで、貯蔵器20の重量は、透析物供給源10の重量が減少する速度より速い速度で増加するべきである。この減少は、装置の流出構成要素が適切に機能し、そして腹膜腔13内に過剰な流体圧力が存在しないことを示す。
水が浸透勾配に従うにつれて腹膜に残留する流体は容積を増し、患者の血液から腹膜腔内に残留する流体へと拡散するので、流出速度が流入速度を上回ることは容易に理解される。腹膜透析治療の間、腹膜液体内のグルコースの浸透効果は、流体を患者から限外濾過により除去し、限外濾過物は透析物の容積（重量も）を増加させる。限外濾過物の量は、限外濾過が患者からの水と塩の除去のための要求に合うに、当業者には周知の透析手順に選ばれるグルコースの濃度により調整される。例えば、一般に用いられるグルコースの濃度は、約１重量％〜約５重量％である。透析物供給源１０および腹膜液貯蔵器２０の重量は、好ましくは２個の簡単な吊りスケール２７、２８を用いて決定する。付言すると、スケール２７、２８は好ましくは、流出速度が所定のパラメーター内にとどまらない事象の際警報を発生するようにプログラムされたコンピュータに電子的に送られる信号を生むものがよい。
本発明の別の態様では、装置３０が流体閉回路内での透析に連続の流れを実施するために設けられている。本発明のこの態様では、単一流体容器３１があり、腹膜腔１３を出る腹膜液は初めに出た同容器３１に戻り、ふたたび腹膜腔１３を通過し、連続サイクルで容器に戻る。図６に模式的に示すそのような装置３０を用いて、例えば、約分速１００ｍｌの比較的早い流速が、治療の間比較的少ない量の透析物を用いながら維持される（大量の透析物が要求されるシングルパス治療技術と比較）。この装置は、第一チューブ２１、２ルーメン式カテーテル（あるいは、図１〜３に記載されるものと同じ形を用いるマルチカテーテル）、および第二チューブ２２を含んでなるが、この装置は独立した供給源と貯蔵器というよりシングル透析物容器３１を含んでなるものである。かくて、はるかに少ない量の透析物を用い、それにより看護人に利点を与える腹膜透析を実施する装置３０が提供される。前記の利点を与える本装置の好ましい実施態様にはさらに、実質的に一定の流速を維持するための第一チューブ２１に連絡する手段２６、および第二チューブ２２と流体連絡する圧力調節器２３が設けられている。
本発明のこの態様では、腹膜腔の過拡張は、単一透析物容器３１の重量を監視することにより予防できる。本システムにおいては、例えば、約２５ｋｇの容積を有するシングルスケールを、流体容器中の流体量を測定するために使用できる。このスケール３７は好ましくは、初期に患者に入る流体の量（流出が始まる前）、治療中患者からの流体の限外濾過速度、および治療の終わりに腹部から流れ出る流体の量を測定できるように、適切なコンピュータのハードウエアおよびソフトウエアに接続される。このシングルスケールは、透析物供給源１０および腹膜液貯蔵器用の別々のスケールの必要性を削除し、この治療用のサイクラー装置の設計を簡易化する。
本システムにおいては、腹膜腔１３に透析物の流出が始まるや、容器３１の重量は、腹膜腔１３内で望ましい流体圧力を達成するために必要とされる流体の量に相当する量だけ初期に減少する。この重量減少の初期期間の後、および腹膜液が第二チューブ２２から容器３１に流れ始めると、水が患者の血液から腹膜液に限外濾過により移動し、それによりシステム内の流体の容積、したがって重量も増加させて、容器中の流体の重量は次第に増加する。前記のように、容器の重さを計るために利用されるスケール３７は、好ましくはコンピュータプログラムに信号を与えるものであり、もし容器３１の重量が所定のレベル以下になると、流体通路のねじれ、クロッグ、漏れなどを調べるために、プログラムは警報を発するものが好ましい。過剰量の流体の腹膜腔への導入は、かくて避けられる。同様に、もし容器３１の重量が停止して次第に減少すると、これは透析物の流れに問題があり、それにより限外濾過を停止させたことを示す。
本発明の好ましい態様を実践するために、２０リットルまでの透析物を流体容器３１に入れ、治療の初めにシングルスケール３７にかける。ローラーポンプ１２６が作動し始め、流体を容器３１から第一チューブ２１およびルーメンを通って注入する。好ましくは、第一チューブ２１を通るときにインラインヒーター３８が使用して、流体を体温まで加熱する。第二分枝部１７は、腹膜腔１３がこの分枝部１７に流体を運ぶために十分な流体で満たされた後に、腹膜液から流れ出始め、流出ラインの圧力が流出圧力調節器２３に課される望ましい腹膜圧力を超えた後に（例えば、好ましくは約１０ｍｍＨｇ）、腹膜液は容器３１に戻り、容器３１の内容物と混合して最後に患者に注入する。
好ましい実施態様では、容器３１に入る流体は、患者に入る流体との最低の混合をするように制御される。例えば、密度差が初めの２００分の治療で流出および流入速度間の混合を最低限にするように、暖められた腹膜液は容器３１のトップに送られ、冷たい方の透析物はバッグの底から除去さる。これは治療の初期において、患者から毒素のクリアランスを増加させる。
前記工程において、治療中の流体の毒素レベルの増加により再循環が継続するにつれ、クリアランスにいくらかのロスがあるだろう。クリアランスの際の透析物の再利用効果は、公知のクリアランス速度から容易に予報される。効果は、小さな分子量の物質（尿素など）に関してはクリアランスのロスはささやかなもので、大きな分子量の物質（クレアチニン、燐酸など）に関しては最低のロスであろう。１００ｍｌ／分で再循環させる２０リットルの流体での８時間におよぶＣＦＰＤによるクリアランスは、一日１０〜１２リットル使用するＣＡＰＤ治療のそれに匹敵するか上回る。本発明の好ましい態様では、システムの全クリアランスは、腹部を離れて容器に再び入る前に腹膜液を再生するために、吸着剤塔あるいは吸着剤系透析システムを用いることで改善される。システムを再生させる吸着剤はまた、ＣＦＰＤを開始するのに必要とされる全流体をおよそ２リットルまで最小化する。
したがって、本発明の一態様における患者の血液からの毒素のクリアランスを改善するために、流体が透析物容器に再導入されるまでに調整されることが好ましい。腹膜液の調整の好ましい方法では、流体を広範囲の公知技術のひとつを用いて再生装置４０を通過させる。簡単に言うと、腹膜液を、選択的に透過する膜の片方に沿って通過させ、一方同時に第二透析物を膜の反対側に沿って、好ましくは反対の方向に、通過させる。腹膜液を透析する好ましい方法においては、第二透析物は吸着剤塔および／または炭フィルターと密に接触しているか、あるいは膜から毒素を効率よく除去するよう透析器の膜に勾配があるようにそれ自体が吸着剤懸濁液である。適切な再生装置のさらに詳細な説明のために、ここにそのまま引例として取り上げ、本発明による透析物の再生に有利に使用できるアッシュ（Ａｓｈ）による米国特許第５，２７７，８２０号に言及する。本発明により選ばれる膜は、好ましくは小もしくは中サイズの毒素を除去するのに適する気孔サイズを有することは、理解される。したがって、気孔サイズは、好ましくは約５，０００〜約５０，０００ダルトンである。
前記システムが肝不全患者の状態を改善するために有利に利用される一方、肝不全患者の治療に卓越した利用性を有するＣＦＰＤシステムが設けられている肝不全患者に関するその全有効性も、本発明の別の態様で改善されている。前記「発明の背景」の項で記載したように、肝臓移植がなされるまでの橋わたしを提供するために肝不全の十分な治療を生み出す試みが、不成功であると証明されてきた。肝不全は、肝臓が血液中の毒素の正常レベルを維持できない状態で、患者は低血圧症、昏睡、呼吸不全、そして最後には腎不全にまで至る病気にかかる。吸着剤系透析装置での体外血液治療は、透析でき、木炭に結合する多くの毒素を除去でき、患者の精神作用および身体的状態をゆっくり改善する。しかし、そのような装置は、大きな部分に非常に強固に結合する毒素（ビリルビン、エンドトキシン、シトキンなど）を除去できない。
この問題に対して、本発明は、透析方法、好ましくはＣＦＰＤ装置と方法を用いてそのような患者を治療する方法を提供する。腹膜透析の間、ほとんどがアルブミンだがグロブリンの少しある、大部分、毎日１０〜１５グラムもの除去ができる。またアンモニウム、尿素、マンガン、クレアチニン、および数多くの肝不全の小量の毒素も除去される。
本発明により作られた肝不全を治療する腹膜透析装置においては、流出ルーメンと流体連絡するバイオリアクター４１が設けられている。ＣＦＰＤがバイオリアクターを利用するもっとも有利な腹膜透析技術であると信じられている一方、本発明はまたバイオリアクターを、例えば、サイクラー技術など他の腹膜透析技術の流出腹膜流体の処理へ使用することも包含する。「バイオリアクター」という語は、ここでは流体を肝細胞と接触させる装置をさすために使用される。本発明による使用に適するバイオリアクターの例は、リー（Ｌｉ）等による米国特許第５，２７０，１９２号およびヒュー（Ｈｕ）等による米国特許第５，６０５，８３５号に開示されており、その特許はここに全体を引用する。肝細胞はヒトの肝細胞の培養から誘導されるか、あるいは、例えば、ブタ肝細胞などのヒトでない哺乳類からの肝細胞であることは理解される。バイオリアクターを利用するシステムにおいて、バイオリアクターを通過する流速は少なくとも約１００ｍｌ／分であることが有利である。このように、十分な酸素が酸素化器を利用して肝細胞に送られ、酸素を透析物に送る。あるいは、ヘモグロビンコンプレックス、赤血球、あるいは他の酸素キャリヤーが、腹膜のゆっくりとした浸透により患者に多く送られることなく、透析物に追加できる。腹膜液には（腹膜炎不在下で）腹膜へのゆっくりとした移動により免疫グロブリンおよび白血球が最小限しか存在しないので、肝細胞機能は、十分な酸素があれば約２週間まで維持できる。本発明の別の態様では、患者に多く送られることなく（ゆっくりとした浸透により）、患者からの蛋白質結合毒素の移動を増加させるために、アルブミンが透析物に追加できる。
本発明のこの態様を実施する好適な方法では、所定量の透析物、例えば、約２〜約３リットルを流体容器中に用意する。次いで、透析物を患者の腹膜腔１３中に所定の速度で第一のチューブ２１および２ルーメン式カテテール１２の第一ルーメンを介して通過させる。好ましくは、約１００〜約４００ｍｌ／分、より好ましくは約２００〜約３００ｍｌ／分の流入速度である。前述したように腹膜内の流圧が閾値を超えた後、流体は腹膜腔１３を出、次いで、流体は第二のチューブ２２の第二ルーメン中および圧力調節器２３中を流れる。圧力調節器２３を通過後、流体はバイオリアクター４１に入り、そこで肝細胞に接触する。肝細胞は、有利には腹膜液中で蛋白質−結合トキシンを代謝させ、腹膜液中に次に有利に導入される分子をも合成する。この方法では、連続フロー腹膜透析法は、患者の血液から大量の蛋白質−結合トキシン類を除去するのに使用でき、さらに肝細胞により合成される患者の血液分子中に導入し、患者自身の肝臓の欠陥を克服することができる。バイオリアクター４１は、有利には再生装置４０と組み合わせて使用して腹膜液を再生するのに有利なシステムを与える。したがって、好ましくは、例えば、吸着剤系透析装置が腹膜流体をさらに再生する第二チューブと連絡して在る。このシステムは有利にはチャコールおよびカチオン交換体を含有する単一カラムを利用することができる。
上記装置および方法を使用する肝機能不全の治療のために、治療を好ましくは日に２４時間連続する。流速１００ｍｌ／分で、これは日に１４４リットルの流体が腹膜腔中を通過する。本発明を実施する別の方法では、約２００ｍｌ／分の流速を利用し、この場合、腹膜内を２８８リットルの腹膜液が通過する。本発明の好適な態様では、２０リットル量の透析物が約８時間で上述の流体回路を循環し、そのとき、２０リットル量の新鮮なものに置き換わる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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