(57)【要約】  HIV関連障害を治療するための、キヌレニン-3-モノオキシゲナーゼ阻害薬及び抗ウイルス剤を含む特定の補助療法が、本明細書に提供される。これらの障害には、AIDS認知症複合、AIDS誘発性脳症、HIV関連神経認知障害、無症候性神経認知障害、軽度神経認知障害、軽度認知運動障害、空胞性脊髄症、末梢神経障害、及び多発性筋炎が含まれる。また、提供されるものは、キヌレニン-3-モノオキシゲナーゼ阻害薬及び抗ウイルス剤を含む医薬組成物である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
HIVに感染した対象におけるHIV関連障害を治療する方法であって、
治療有効量の式Iの化合物
【化１】
2017520610.tif 000020
[式中、
R1及びR2は、1個のC3〜C6シクロアルキル置換基で場合により置換されているC1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルコキシ及びC3〜C6シクロアルコキシから選択される1個の置換基で置換されているC1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルコキシ、並びにハロからそれぞれ独立に選択される]
又は薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする対象に補助的に投与するステップを含み、
対象が、抗ウイルス剤も投与されている方法。
【請求項２】
R1が、1個のC3〜C6シクロアルキル置換基で場合により置換されているC1〜C4アルコキシである、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
R1が、C1〜C4アルコキシである、請求項2に記載の方法。
【請求項４】
R1がsec-ブトキシである、請求項3に記載の方法。
【請求項５】
R1が(R)-sec-ブトキシである、請求項4に記載の方法。
【請求項６】
R1が(S)-sec-ブトキシである、請求項4に記載の方法。
【請求項７】
R1がイソプロポキシである、請求項3に記載の方法。
【請求項８】
R1が、1個のC3〜C6シクロアルキル置換基で置換されているC1〜C4アルコキシである、請求項2に記載の方法。
【請求項９】
R1がシクロプロピルメトキシである、請求項8に記載の方法。
【請求項１０】
R1が、C1〜C4アルコキシ及びC3〜C6シクロアルコキシから選択される1個の置換基で置換されているC1〜C4アルキルである、請求項1に記載の方法。
【請求項１１】
R1が、1個のC1〜C4アルコキシ置換基で置換されているC1〜C4アルキルである、請求項10に記載の方法。
【請求項１２】
R1が1-メトキシエチルである、請求項11に記載の方法。
【請求項１３】
R1がメトキシメチルである、請求項11に記載の方法。
【請求項１４】
R1が、1個のC3〜C6シクロアルコキシ置換基で置換されているC1〜C4アルキルである、請求項10に記載の方法。
【請求項１５】
R1が1-シクロプロポキシエチルである、請求項14に記載の方法。
【請求項１６】
R1がシクロプロポキシメチルである、請求項14に記載の方法。
【請求項１７】
R1がC3〜C6シクロアルコキシである、請求項1に記載の方法。
【請求項１８】
R1がシクロブトキシである、請求項17に記載の方法。
【請求項１９】
R1がシクロペンチルオキシである、請求項17に記載の方法。
【請求項２０】
R1がシクロプロポキシである、請求項17に記載の方法。
【請求項２１】
R1がハロである、請求項1に記載の方法。
【請求項２２】
R1がクロロである、請求項21に記載の方法。
【請求項２３】
R1がフルオロである、請求項21に記載の方法。
【請求項２４】
R2が、C1〜C4アルコキシ、C3〜C6シクロアルコキシ、及びハロから選択される、請求項1から23のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２５】
R2がC1〜C4アルコキシである、請求項24に記載の方法。
【請求項２６】
R2がイソブトキシである、請求項25に記載の方法。
【請求項２７】
R2がイソプロポキシである、請求項25に記載の方法。
【請求項２８】
R2がメトキシである、請求項25に記載の方法。
【請求項２９】
R2がC3〜C6シクロアルコキシである、請求項24に記載の方法。
【請求項３０】
R2がシクロプロポキシである、請求項29に記載の方法。
【請求項３１】
R2がハロである、請求項24に記載の方法。
【請求項３２】
R2がクロロである、請求項31に記載の方法。
【請求項３３】
R2がフルオロである、請求項31に記載の方法。
【請求項３４】
R1が、1個のC3〜C6シクロアルキル置換基で場合により置換されているC1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルコキシ及びC3〜C6シクロアルコキシから選択される1個の置換基で置換されているC1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルコキシ、及びハロから選択され、
R2が、C1〜C4アルコキシ、C3〜C6シクロアルコキシ、及びハロから選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項３５】
R1が、sec-ブトキシ、クロロ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロプロポキシ、1-シクロプロポキシエチル、シクロプロピルメトキシ、シクロプロポキシメチル、フルオロ、メトキシ、1-メトキシエチル、及びメトキシメチルから選択され、
R2が、クロロ、シクロプロポキシ、フルオロ、イソブトキシ、イソプロポキシ、及びメトキシから選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項３６】
前記式Iの化合物が、
6-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3-クロロ-4-イソプロポキシフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3-クロロ-4-(シクロペンチルオキシ)フェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
(S)-6-(4-sec-ブトキシ-3-クロロフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
(R)-6-(4-sec-ブトキシ-3-クロロフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3-クロロ-4-シクロブトキシフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3-クロロ-4-(メトキシメチル)フェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3-クロロ-4-(1-メトキシエチル)フェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3-クロロ-4-(シクロプロポキシメチル)フェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3-クロロ-4-(1-シクロプロポキシエチル)フェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(4-クロロ-3-シクロプロポキシフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(4-クロロ-3-イソプロポキシフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3,4-ジクロロフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3,4-ジフルオロフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、及び
6-(3-クロロ-4-メトキシ)ピリミジン-4-カルボン酸
から選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項３７】
前記式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩と、前記抗ウイルス剤とが、a)混合され;b)化学的/物理化学的に連結され;化学的/物理化学的に共パッケージされ;又はd)混合されていないが、共パッケージ又は共存されている、請求項1から36のいずれか1項に記載の方法。
【請求項３８】
前記式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩と、前記抗ウイルス剤とが、単一の容器中に、又は単一の外側パッケージ中の複数の容器中に共パッケージされている、請求項37に記載の方法。
【請求項３９】
前記式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩が、前記抗ウイルス剤の前に投与される、請求項37に記載の方法。
【請求項４０】
前記式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩が、前記抗ウイルス剤の後に投与される、請求項37に記載の方法。
【請求項４１】
前記式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩と、前記抗ウイルス剤とが、同時に投与される、請求項37に記載の方法。
【請求項４２】
抗ウイルス剤と、式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩とが、単一製剤で同時に投与される、請求項41に記載の方法。
【請求項４３】
抗ウイルス剤と、式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩とが、異なる製剤で同時に投与される、請求項41に記載の方法。
【請求項４４】
前記HIVがHIV-1である、請求項1から43のいずれか1項に記載の方法。
【請求項４５】
前記HIVがHIV-1グループMである、請求項44に記載の方法。
【請求項４６】
前記抗ウイルス剤が、侵入阻害薬、融合阻害薬、グリコシダーゼ阻害薬、CCR5アンタゴニスト、免疫療法、インテグラーゼ阻害薬、成熟阻害薬、マルチクラス組合せ薬物、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬、ヌクレオシド/ヌクレオチド系逆転写酵素阻害薬、薬物動態学的促進剤、及びプロテアーゼ阻害薬から選択される、請求項1から45のいずれか1項に記載の方法。
【請求項４７】
前記抗ウイルス剤が、ヌクレオシド/ヌクレオチド系逆転写酵素阻害薬、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬、プロテアーゼ阻害薬、融合阻害薬、CCR5アンタゴニスト、及びインテグラーゼ鎖転移阻害薬、及びこれらの組合せから選択される、請求項1から45のいずれか1項に記載の方法。
【請求項４８】
前記抗ウイルス剤が、アムドキソビル、Aptivus(登録商標)、Aralen(登録商標)、Atripla(登録商標)、セニクリビロク、コビシスタット、Combivir(登録商標)、Complera(登録商標)、Crixivan(登録商標)、DermaVir(登録商標)、Edurant(登録商標)、エルビテグラビル、Emtriva(登録商標)、Epivir(登録商標)、Epzicom(登録商標)、Fuzeon(登録商標)、イバリズマブ、Intelence(登録商標)、インターロイキン-7、Invirase(登録商標)、Isentress(登録商標)、Kaletra(登録商標)、レルシビリン、レクスゲンリューセル-T、Lexiva(登録商標)、Norvir(登録商標)、Plaquenil(登録商標)、Proleukin(登録商標)、Prezista(登録商標)、PRO 140、Rescriptor(登録商標)、Retrovir(登録商標)、Reyataz(登録商標)、SB-728-T、Selzentry(登録商標)、SPI-452、Stribild(登録商標)、Sustiva(登録商標)、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、Tivicay(登録商標)、Trii(商標)、Trizivir(登録商標)、Truvada(登録商標)、Videx(登録商標)、Videx(登録商標)EC、Viracept(登録商標)、Viramune(登録商標)、Viramune(登録商標)XR、Viread(登録商標)、Zerit(登録商標)、及びZiagen(登録商標)から選択される、請求項1から45のいずれか1項に記載の方法。
【請求項４９】
前記抗ウイルス剤が、高活性抗レトロウイルス療法である、請求項1から45のいずれか1項に記載の方法。
【請求項５０】
前記HIV関連障害が、神経障害である、請求項1から49のいずれか1項に記載の方法。
【請求項５１】
前記神経障害が、AIDS認知症複合、AIDS誘発性脳症、HIV関連神経認知障害、無症候性神経認知障害、軽度神経認知障害、軽度認知運動障害、空胞性脊髄症、末梢神経障害、及び多発性筋炎から選択される、請求項50に記載の方法。
【請求項５２】
抗ウイルス剤及び式Iの化合物
【化２】
2017520610.tif 000021
[式中、
R1及びR2は、1個のC3〜C6シクロアルキル置換基で場合により置換されているC1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルコキシ及びC3〜C6シクロアルコキシから選択される1個の置換基で置換されているC1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルコキシ、並びにハロからそれぞれ独立に選択される]又は薬学的に許容されるその塩を含む組成物。
【請求項５３】
R1が、1個のC3〜C6シクロアルキル置換基で場合により置換されているC1〜C4アルコキシである、請求項52に記載の組成物。
【請求項５４】
R1が、C1〜C4アルコキシである、請求項53に記載の組成物。
【請求項５５】
R1がsec-ブトキシである、請求項54に記載の組成物。
【請求項５６】
R1が(R)-sec-ブトキシである、請求項55に記載の組成物。
【請求項５７】
R1が(S)-sec-ブトキシである、請求項55に記載の組成物。
【請求項５８】
R1がイソプロポキシである、請求項54に記載の組成物。
【請求項５９】
R1が、1個のC3〜C6シクロアルキル置換基で置換されているC1〜C4アルコキシである、請求項53に記載の組成物。
【請求項６０】
R1がシクロプロピルメトキシである、請求項59に記載の組成物。
【請求項６１】
R1が、C1〜C4アルコキシ及びC3〜C6シクロアルコキシから選択される1個の置換基で置換されているC1〜C4アルキルである、請求項52に記載の組成物。
【請求項６２】
R1が、1個のC1〜C4アルコキシ置換基で置換されているC1〜C4アルキルである、請求項61に記載の組成物。
【請求項６３】
R1が1-メトキシエチルである、請求項62に記載の組成物。
【請求項６４】
R1がメトキシメチルである、請求項62に記載の組成物。
【請求項６５】
R1が、1個のC3〜C6シクロアルコキシ置換基で置換されているC1〜C4アルキルである、請求項61に記載の組成物。
【請求項６６】
R1が1-シクロプロポキシエチルである、請求項65に記載の組成物。
【請求項６７】
R1がシクロプロポキシメチルである、請求項65に記載の組成物。
【請求項６８】
R1がC3〜C6シクロアルコキシである、請求項52に記載の組成物。
【請求項６９】
R1がシクロブトキシである、請求項68に記載の組成物。
【請求項７０】
R1がシクロペンチルオキシである、請求項68に記載の組成物。
【請求項７１】
R1がシクロプロポキシである、請求項68に記載の組成物。
【請求項７２】
R1がハロである、請求項52に記載の組成物。
【請求項７３】
R1がクロロである、請求項72に記載の組成物。
【請求項７４】
R1がフルオロである、請求項72に記載の組成物。
【請求項７５】
R2が、C1〜C4アルコキシ、C3〜C6シクロアルコキシ、及びハロから選択される、請求項52から74のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項７６】
R2がC1〜C4アルコキシである、請求項75に記載の組成物。
【請求項７７】
R2がイソブトキシである、請求項76に記載の組成物。
【請求項７８】
R2がイソプロポキシである、請求項76に記載の組成物。
【請求項７９】
R2がメトキシである、請求項76に記載の組成物。
【請求項８０】
R2がC3〜C6シクロアルコキシである、請求項75に記載の組成物。
【請求項８１】
R2がシクロプロポキシである、請求項80に記載の組成物。
【請求項８２】
R2がハロである、請求項75に記載の組成物。
【請求項８３】
R2がクロロである、請求項82に記載の組成物。
【請求項８４】
R2がフルオロである、請求項82に記載の組成物。
【請求項８５】
R1が、1個のC3〜C6シクロアルキル置換基で場合により置換されているC1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルコキシ及びC3〜C6シクロアルコキシから選択される1個の置換基で置換されているC1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルコキシ、及びハロから選択され、
R2が、C1〜C4アルコキシ、C3〜C6シクロアルコキシ、及びハロから選択される、請求項52に記載の組成物。
【請求項８６】
R1が、sec-ブトキシ、クロロ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロプロポキシ、1-シクロプロポキシエチル、シクロプロピルメトキシ、シクロプロポキシメチル、フルオロ、メトキシ、1-メトキシエチル、及びメトキシメチルから選択され、
R2が、クロロ、シクロプロポキシ、フルオロ、イソブトキシ、イソプロポキシ、及びメトキシから選択される、請求項52に記載の組成物。
【請求項８７】
前記式Iの化合物が、
6-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3-クロロ-4-イソプロポキシフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3-クロロ-4-(シクロペンチルオキシ)フェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
(S)-6-(4-sec-ブトキシ-3-クロロフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
(R)-6-(4-sec-ブトキシ-3-クロロフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3-クロロ-4-シクロブトキシフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3-クロロ-4-(メトキシメチル)フェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3-クロロ-4-(1-メトキシエチル)フェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3-クロロ-4-(シクロプロポキシメチル)フェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3-クロロ-4-(1-シクロプロポキシエチル)フェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(4-クロロ-3-シクロプロポキシフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(4-クロロ-3-イソプロポキシフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(4-クロロ-3-イソブトキシ-フェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3,4-ジクロロフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3,4-ジフルオロフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、及び
6-(3-クロロ-4-メトキシ)ピリミジン-4-カルボン酸
から選択される、請求項52に記載の組成物。
【請求項８８】
前記抗ウイルス剤及び前記式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩を、共パッケージされた医薬品中に含む、請求項52から87のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項８９】
前記抗ウイルス剤が、侵入阻害薬、融合阻害薬、グリコシダーゼ阻害薬、CCR5アンタゴニスト、免疫療法、インテグラーゼ阻害薬、成熟阻害薬、マルチクラス組合せ薬物、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬、ヌクレオシド/ヌクレオチド系逆転写酵素阻害薬、薬物動態学的促進剤、及びプロテアーゼ阻害薬から選択される、請求項52から88のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項９０】
前記抗ウイルス剤が、ヌクレオシド/ヌクレオチド系逆転写酵素阻害薬、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬、プロテアーゼ阻害薬、融合阻害薬、CCR5アンタゴニスト、及びインテグラーゼ鎖転移阻害薬、及びこれらの組合せから選択される、請求項52から88のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項９１】
前記抗ウイルス剤が、アムドキソビル、Aptivus(登録商標)、Aralen(登録商標)、Atripla(登録商標)、セニクリビロク、コビシスタット、Combivir(登録商標)、Complera(登録商標)、Crixivan(登録商標)、DermaVir(登録商標)、Edurant(登録商標)、エルビテグラビル、Emtriva(登録商標)、Epivir(登録商標)、Epzicom(登録商標)、Fuzeon(登録商標)、イバリズマブ、Intelence(登録商標)、インターロイキン-7、Invirase(登録商標)、Isentress(登録商標)、Kaletra(登録商標)、レルシビリン、レクスゲンリューセル-T、Lexiva(登録商標)、Norvir(登録商標)、Plaquenil(登録商標)、Proleukin(登録商標)、Prezista(登録商標)、PRO 140、Rescriptor(登録商標)、Retrovir(登録商標)、Reyataz(登録商標)、SB-728-T、Selzentry(登録商標)、SPI-452、Stribild(登録商標)、Sustiva(登録商標)、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、Tivicay(登録商標)、Trii(商標)、Trizivir(登録商標)、Truvada(登録商標)、Videx(登録商標)、Videx(登録商標)EC、Viracept(登録商標)、Viramune(登録商標)、Viramune(登録商標)XR、Viread(登録商標)、Zerit(登録商標)、及びZiagen(登録商標)、及びこれらの組合せから選択される、請求項52から88のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項９２】
前記抗ウイルス剤が、高活性抗レトロウイルス療法である、請求項52から88のいずれか1項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、2014年7月17日に出願した、米国仮出願第62/025,840号に対する利益を主張するものであり、これをあらゆる目的のために参照により本明細書に援用する。
【０００２】
本明細書で提供されるものは、キヌレニン-3-モノオキシゲナーゼ阻害薬を抗ウイルス剤と共に投与するステップを含む、HIV関連障害のための特定の補助療法(adjunctive therapies)である。また、本明細書で提供されるものは、キヌレニン-3-モノオキシゲナーゼ阻害薬及び抗ウイルス剤を含む医薬組成物である。
【背景技術】
【０００３】
炎症プロセスは、急性及び慢性の細菌感染症、自己免疫プロセス、卒中、及びCNSに対する身体外傷を含めた、広範囲の中枢神経系(CNS)疾患の進行及び兆候を有意にもたらす。宿主による神経毒性作用物質の産生又は微生物の浸入を含めた、炎症が神経疾患を引き起こす可能性のある多くの機構が存在する。このようなメディエーター及びそれらの産生及び蓄積を引き起こすプロセスの特定は、治療への合理的なアプローチを開発する際の重要なステップである。運動異常、認知障害、及び認知症(脳症)は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)による感染によく見られる合併症であり、日和見性CNS感染症とは無関係に起こる可能性がある。神経症状を伴う最もよく見られる神経病理学的基質(substrate)は、HIV脳炎、HIV感染マクロファージ、アストログリオーシス、白質蒼白、及びニューロンの損傷(ニューロン及びシナプスの損失)で特徴付けられる炎症状態である。ミクログリア/マクロファージによる毒素の産生は、神経機能障害及び神経変性の原因となる機構の可能性があると仮定されている。なぜなら、HIVは圧倒的にミクログリア/マクロファージ中に局在しているからであり、また、なぜならマクロファージ指向性分離株は、T細胞指向性分離株より強い程度で神経疾患に関連するからである。潜在的な宿主にコードされている神経毒には、NMDA受容体アゴニスト、キノリン酸(QUIN)が含まれる。
【０００４】
QUINは、トリプトファン-キヌレニン経路の興奮毒性(excitotoxic)の代謝産物である。実験的アレルギー性脳炎、細菌及びウイルス感染症、前脳全虚血又は脊髄の外傷等の炎症性神経障害のモデルにおいて、脳のQUINレベルは極めて高い。この脳QUIN濃度の上昇は、興奮毒の循環濃度の上昇又は活性化ミクログリア若しくは浸潤性マクロファージ中のde novo合成の増加のいずれかによるものである可能性がある。QUINは、NMDA受容体サブグループのアゴニストであり、脳領域中に直接注入された場合、QUINは、大部分の神経細胞体(neuroal cell bodies)を破壊し、線維アンパサン(fibers en passant)及びニューロン末端を残す。QUINは、NR2C又はNR2Dサブユニットのいずれかを含むNMDA受容体複合体の比較的弱いアゴニストであり、NR2Aサブユニット(7〜10μmol)及びNR2Bサブユニット(100μmol)とより高い親和力で相互作用する。in vitroでは、該化合物の神経毒性作用が、様々なモデル系において研究されており、種々の結果が得られている。即ち、皮質線条体系の器官型培養物をマイクロモル以下の濃度のQUINに慢性的に曝露すると、組織学的な病態の徴候が引き起こされ、培養した神経細胞の慢性的曝露後に同様の結果が得られている。
【０００５】
HIV感染患者及びサル免疫不全ウイルス(SIV)に感染したマカクの脳脊髄液(CSF)及び血中で、QUINの濃度の持続的上昇が起こり、一次感染後まもなく始まる。CSF QUINの上昇は、疾患の初期の無症状期において、運動障害及びCNSからのウイルスの回収に関連しており、後期の患者における神経心理学的障害、線条体及び辺縁系の萎縮、並びにくも膜下腔内の免疫活性化のマーカー(CSF  β2-ミクログロブリン及びネオプテリン濃度)の定量的尺度と相関する。1つの研究は、HIV感染患者において、脳内QUIN濃度が、300倍超上昇し、脳脊髄液(CSF)を8.9倍超える濃度まで上昇したことを報告している。さらに、レトロウイルス感染マカクにおいて、脳及びCSF中の最大のキヌレニン経路応答は、レトロウイルス誘発性脳炎と関連していた。脳炎を有するマカクにおける、血液由来の脳中のQUINの量を直接測定すると、ほとんどすべてのQUIN(98%)は、脳中で局所的に合成されたことが示された。脳の変化とは対称的に、脳炎を有するマカクと脳炎を有しないものとの間の全身的な測定値には、差異はなかった。これらの結果は、髄膜又は血液から脳中にQUINが流入するのではなく、脳組織、特に脳炎の領域中でのQUINの局所的形成を促進する、インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)を誘導する役割を実証している。実際、IDO、並びにトリプトファン代謝のキヌレニン経路における2種の他の酵素、キヌレニン-3-モノオキシゲナーゼ(KMO)及びキヌレニナーゼ(KYNU)の活性の強い増加が、脳の炎症領域に見出されている。したがって、脳内部位を標的とするQUIN産生を低減する戦略が、療法への潜在的なアプローチである。
【０００６】
ヒト及びサルの免疫不全ウイルスの病原性は、CD4(+)T細胞枯渇及び慢性T細胞活性化を特徴とし、最終的にはAIDSを引き起こす。CD4(+)Tヘルパー(T(H))細胞は、T(H)1、T(H)2、制御性T(T(reg))、及びインターロイキン17(IL-17)分泌性T(H)17細胞を含めた、様々な免疫細胞機能性サブセットを介して防御免疫及び免疫制御を提供する。IL-17は、微生物因子に対する宿主防御を増強することができ、したがって、粘膜のバリアの完全性を維持することから、T(H)17細胞の損失は、微生物の転移及び炎症の持続を助長し得る。HIV血清陽性の対象において、進行性疾患は、T(H)17細胞の損失、並びに末梢血液及び直腸S状部生検材料両者中の免疫抑制性T(reg)細胞の割合の相反的な増加と関連することが見出されている。T(H)17/T(reg)のバランスの消失は、骨髄抗原呈示樹状細胞によるインドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ1(IDO1)の誘導、及び微生物産物の血漿濃度の増加と関連する。In vitroにおいて、T(H)17/T(reg)バランスの消失は、IDO代謝からの近位のトリプトファン異化産物、3-ヒドロキシアントラニル酸(3-OH-AA)によって直接媒介される。IDOの誘導は、T(H)17/T(reg)バランスの逆転、及びその結果として起こる進行性HIV疾患における慢性的な炎症性状態の維持を生じさせる、重大な意味を持つ起因事象を意味する可能性があるということが仮定される。したがって、3-OH-AAレベルを低下させる戦略が、HIV感染後の全身性炎症を取り除く又は改善するものと予想される。
【０００７】
KMOは、キヌレニン(KYN)の、3-ヒドロキシキヌレニン(3-HK又は3-OH-KYN)(これは、KYNUによって3-ヒドロキシアントラニル酸に、次いでQUINにさらに分解される)への変換を触媒する。3-OH-KYN及びQUINは相乗的に作用し、即ち、3-OH-KYNは、QUIN興奮毒性作用を有意に増強する。いくつかの研究所での研究では、KYN経路の代謝が3-OH-KYN/QUIN分岐から離れて、脳内で神経保護物質KYNA(キヌレン酸)の形成を増加させる方向にシフトすると、神経保護がもたらされるという証拠が提供されている。
【０００８】
脳内での効果に加えて、KMOの阻害は、末梢組織に影響を与えることも想定される。HIV病原論での、T(H)17細胞及びIL-17/IL-23のバランスの調節における3-OH-AAの役割に基づいて、KMO阻害薬は、胃腸粘膜を通した微生物のトランスロケーション及び長期進行者における全身性炎症の増加を阻止することが予想される。したがって、KMOの阻害は、末梢HIV関連障害及び脳の疾患の治療に有用である可能性がある。
【０００９】
KMOを阻害する、本明細書に記載の化合物及び薬学的に許容されるこれらの塩は、PCT特許公報WO2013/033068号及びWO2013/033085号に開示されており、これらのそれぞれをその全体について参照により本明細書に援用する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
HIV感染症に伴う障害を補助的に(adjunctively)治療するのに有効である方法及び組成物が求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
したがって、提供されるものは、HIVに感染した対象におけるHIV関連障害を治療する方法であって、治療有効量の式Iの化合物
【００１２】
【化１】
2017520610.tif 000002
[式中、
R1及びR2は、1個のC3〜C6シクロアルキル置換基で場合により置換されているC1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルコキシ及びC3〜C6シクロアルコキシから選択される1個の置換基で置換されているC1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルコキシ、並びにハロからそれぞれ独立に選択される]又は薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする対象に補助的に投与するステップを含み、
該対象が、抗ウイルス剤も投与されている方法である。
【００１３】
また、提供されるものは、抗ウイルス剤及び式Iの化合物
【００１４】
【化２】
2017520610.tif 000003
[式中、
R1及びR2は、1個のC3〜C6シクロアルキル置換基で場合により置換されているC1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルコキシ及びC3〜C6シクロアルコキシから選択される1個の置換基で置換されているC1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルコキシ、並びにハロからそれぞれ独立に選択される]又は薬学的に許容されるその塩を含む組成物である。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】化合物6の投与に続く、線条体細胞外空間中のキヌレニン(KYN)の用量依存性の増加を示すグラフである。
【図２】化合物6の投与に続く、線条体細胞外空間中のキヌレン酸(KYNA)の用量依存性の増加を示すグラフである。
【図３】化合物6の投与に続く、線条体細胞外空間中のアントラニル酸(AA)の用量依存性の増加を示すグラフである。
【図４】化合物6の投与に続く、線条体細胞外空間中の3-ヒドロキシキヌレニン(3-HK又は3-OH-KYN)の不十分な調節を示すグラフである。
【図５】野生型マウスにおける、化合物6の投与に続く、線条体中のキヌレニン経路(KP)代謝産物の用量依存性の増加を示すグラフである。
【図６】Q175_KIホモ欠損マウスにおける、化合物6の投与に続く、線条体中のキヌレニン経路代謝産物の用量依存性の増加を示すグラフである。
【図７】化合物6、KYN、及び(化合物6 + KYN)の投与に続く、線条体中のKYNの調節を示すグラフである。
【図８】化合物6、KYN、及び(化合物6 + KYN)の投与に続く、線条体中のKYNAの調節を示すグラフである。
【図９】化合物6、KYN、及び(化合物6 + KYN)の投与に続く、線条体中のアントラニル酸(AA)の調節を示すグラフである。
【図１０】化合物6、KYN、及び(化合物6 + KYN)の投与に続く、線条体中の3-OH-KYNの調節を示すグラフである。
【図１１】化合物6、KYN、及び(化合物6 + KYN)の投与に続く、線条体中のキノリン酸(QA)の調節を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本明細書で使用される場合、以下の単語、語句及び記号は、これらが使用される文脈が別に指示する場合を除いて、一般に以下に示す意味を有するものである。以下の略語及び用語は、全体にわたり示した意味を有する。
【００１７】
2つの文字又は記号の間のものではないダッシュ(「-」)は、置換基に関する結合点を示すために使用される。例えば、-CONH2は、炭素原子を介して結合される。
【００１８】
「アルコキシ」いう用語は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、2-ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、2-ヘキソキシ、3-ヘキソキシ、3-メチルペントキシ等の、酸素橋を介して結合された、指示された数の炭素原子のアルキル基を表す。「シクロアルコキシ」とは、同様に酸素橋を介して結合された、本明細書で定義されるシクロアルキル基を意味する。
【００１９】
「アルキル」という用語は、指定された数の炭素原子、通常1〜20個、例えば、1〜6個の炭素原子等、1〜8個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖を包含する。例えば、C1〜C6アルキルは、1〜6個の炭素原子の直鎖及び分枝鎖アルキルの両者を含む。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、2-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、3-メチルペンチル等が含まれる。特定の数の炭素を有するアルキル残基が挙げられる場合、その数の炭素を有するすべての幾何異性体は包含されるものとする。したがって、例えば、「ブチル」は、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル及びtert-ブチルを含むことを意味する。「プロピル」には、n-プロピル及びイソプロピルが含まれる。
【００２０】
「シクロアルキル」という用語は、指定された数の炭素原子、通常3〜7個の環炭素原子を有する飽和炭化水素環基を表す。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシル、並びにノルボルナン等の橋かけ及びケージ構造の飽和環基が含まれる。
【００２１】
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを表す。
【００２２】
「場合による」又は「場合により」とは、引き続いて記述される事象又は状況が起こっても又は起こらなくともよいこと、並びに記述が、事象又は状況が起こる場合及び起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「場合により置換されているアルキル」は、以下に定義されている「アルキル」及び「置換アルキル」の両者を包含する。1個以上の置換基を含む任意の基に関して、このような基は、立体的に非現実的な、合成上実行不可能な及び/又は本質的に不安定ないずれの置換又は置換パターンも導入することは意図されないと、当業者には理解されよう。
【００２３】
本明細書で使用される場合、「置換されている」という用語は、指定された原子の標準結合価を超えないという条件で、指定された原子又は基上の任意の1個以上の水素が、指示された群から選択されたもので置き換えられることを意味する。置換基がオキソ(即ち、=O)の場合は、該原子上の2個の水素が置き換えられる。置換基及び/又は可変部の組合せは、このような組合せが、安定な化合物又は有用な合成中間体を生じさせる場合に限り許容される。安定な化合物又は安定な構造は、反応混合物からの単離、及び少なくとも実用的な有用性を有する作用物質として後続の製剤化に耐えるのに十分強い化合物を意味する。別な規定がされた場合を除き、置換基は、コア構造中で命名される。例えば、(シクロアルキル)アルキルが、起こり得る置換基として挙げられた場合、この置換基のコア構造への結合点は、アルキル部分中であると理解される。
【００２４】
本明細書に記載の化合物には、限定するものではないが、これらの光学異性体、ラセミ体、及び他のこれらの混合物が含まれる。これらの状況において、単一のエナンチオマー又はジアステレオマー、即ち、光学活性形態は、不斉合成によって、又はラセミ体の分割によって得ることができる。ラセミ体の分割は、例えば、分割剤の存在下における結晶化、又は例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)カラムを用いたクロマトグラフィー等の慣用の方法によって実施することができる。「異性体」という用語は、同じ分子式を有する異なる化合物を表す。「立体異性体」という用語は、原子が空間中で配列される方法のみが異なる異性体を表す。「エナンチオマー」という用語は、互いに重ね合わせることが不可能な鏡像である立体異性体を表す。一対のエナンチオマーの1:1混合物は、「ラセミ」混合物である。適切な場合には、ラセミ混合物を示すのに記号「(±)」を使用してもよい。「ジアステレオ異性体」という用語は、少なくとも2個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体を表す。「メソ化合物」又は「メソ異性体」という用語は、一組の立体異性体の非光学活性なメンバーを表す。メソ異性体は、2個以上の立体中心を含むが、キラルではない(即ち、分子中に対称の面が存在する)。絶対立体化学は、Cahn-Ingold-Prelog R-S規則により特定される。化合物が、純粋なエナンチオマーの場合、各キラル炭素における立体化学は、R又はSのいずれかによって特定される。その絶対配置が不明な分割された化合物は、化合物がナトリウムのDラインの波長における偏光面を回転させる方向(右旋性又は左旋性)に応じて(+)又は(-)に指定される。
【００２５】
本明細書に記載の化合物が、様々な互変異性の形態で存在する場合、「化合物」という用語は、該化合物のすべての互変異性の形態を含む。また、このような化合物には、多形体及び包接体を含めた結晶形態が含まれる。同様に、「塩」という用語は、化合物のすべての互変異性の形態及び結晶形態を含む。「互変異性体」という用語は、互変異性化によって相互変換する、構造的に異なる異性体を表す。互変異性化は、異性化の一形態であり、プロトトロピー又はプロトン移動の互変異性化が含まれ、これは、酸-塩基化学作用の一部と考えられる。プロトトロピー互変異性化又はプロトン移動互変異性化には、結合次数の変化、多くは、単結合と隣接する二重結合との交換を伴うプロトンの移動が関与する。互変異性化が起こり得る(例えば溶液中で)場合、互変異性体の化学平衡に達し得る。互変異性化の一例は、ケト-エノール互変異性化である。ケト-エノール互変異性化の具体例は、ペンタン-2,4-ジオンと4-ヒドロキシペンタ-3-エン-2-オン互変異性体の相互変換である。互変異性化の別の例は、フェノール-ケト互変異性化である。フェノール-ケト互変異性化の具体例は、ピリジン-4-オールとピリジン-4(1H)-オン互変異性体の相互変換である。
【００２６】
本明細書に列挙された化合物の薬学的に許容される形態には、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、及びこれらの混合物が含まれる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、薬学的に許容される塩及びプロドラッグの形態である。
【００２７】
「薬学的に許容される塩」には、限定するものではないが、塩酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルフィン酸塩、硝酸塩、及び同様な塩等の無機酸との塩、並びにリンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、2-ヒドロキシエチルスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、酢酸塩、HOOC-(CH2)n-COOH[式中、nは0〜4である]等のアルカン酸塩及び同様な塩等の有機酸との塩が含まれる。同様に、薬学的に許容されるカチオンには、限定するものではないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、及びアンモニウムが含まれる。さらに、本明細書に記載の化合物が、酸付加塩として得られる場合、酸塩の溶液を塩基性化することによって遊離の塩基を得ることができる。逆に、生成物が遊離の塩基の場合、付加塩、特に薬学的に許容される付加塩を、塩基性化合物から酸付加塩を調製する慣用の手順に従って、遊離の塩基を適切な有機溶媒中に溶解し、溶液を酸で処理することによって製造してもよい。当業者なら、非毒性の薬学的に許容される付加塩を調製するのに使用することができる様々な合成方法を理解しよう。
【００２８】
「プロドラッグ」という用語は、不活性又はより不活性な形態で投与され、次いで、(例えば、体内でプロドラッグの代謝処理によって)活性化合物に変換される物質を表す。プロドラッグを投与することの理論的根拠は、薬物の吸収、分布、代謝、及び/又は排泄を最適化することである。プロドラッグは、使用条件下で(例えば、体内で)変化して、活性化合物を形成する、活性化合物(例えば、式Iの化合物並びに本明細書に開示されている及び/又は記載されている別の化合物)の誘導体を作製することによって得ることができる。プロドラッグの活性化合物への転換は、自発的に進行してもよく(例えば、加水分解反応によって)、又は触媒されても又は別の作用物質(例えば、酵素、光、酸又は塩基、及び/又は温度)によって誘発されてもよい。該作用物質は、使用条件に対して内因性(例えば、プロドラッグが投与される細胞中に存在する酵素、若しくは胃の酸性条件)であってもよく、又は作用物質は、外因的に供給されてもよい。プロドラッグは、活性化合物中の1個以上の官能基を別の官能基に変換することによって得ることができ、これは、次いで、身体に投与された場合、元の官能基に変換し戻される。例えば、ヒドロキシル官能基は、スルホナート、ホスファート、エステル又はカルボナート基に変換することができ、これが、in vivoで加水分解されてヒドロキシル基に戻され得る。同様に、アミノ官能基を、例えば、アミド、カルバマート、イミン、尿素、ホスフェニル、ホスホリル又はスルフェニル官能基に変換することができ、これは、in vivoで加水分解されてアミノ基に戻され得る。カルボキシル官能基を、例えば、エステル(シリルエステル及びチオエステルを含めて)、アミド又はヒドラジド官能基に変換することができ、これは、in vivoで加水分解されて、カルボキシル基に戻され得る。プロドラッグの例には、限定するものではないが、式Iの化合物並びに本明細書に開示されている及び/又は記載されている他の化合物中に存在する(アルコール又はアミン基等の)官能基のホスファート、アセタート、ホルマート及びベンゾアート誘導体が含まれる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の「プロドラッグ」には、患者に投与した場合、例えば、プロドラッグの代謝処理の結果、式Iの化合物になる任意の化合物が含まれる。プロドラッグの例には、式Iの化合物中の、カルボン酸基等の官能基の誘導体が含まれる。カルボン酸基の例示的なプロドラッグには、限定するものではないが、アルキルエステル、ヒドロキシアルキルエステル、アリールアルキルエステル、及びアリールオキシアルキルエステル等のカルボン酸エステルが含まれる。他の例示的プロドラッグには、エチルエステル等の低級アルキルエステル、ピバロイルオキシメチル(POM)等のアシルオキシアルキルエステル、グリコシド、及びアスコルビン酸誘導体が含まれる。他の例示的なプロドラッグには、カルボン酸のアミドが含まれる。例示的なアミドプロドラッグには、例えば、アミン及びカルボン酸から形成される代謝的に不安定なアミドが含まれる。例示的なアミンにはNH2、NHRX、及びNRxRy[式中、Rxは、水素、(C1〜C18)-アルキル、(C3〜C7)-シクロアルキル、(C3〜C7)-シクロアルキル-(C1〜C4)-アルキル-、非置換であるか、又は残基、(C1〜C2)-アルキ���、(C1〜C2)-アルコキシ、フルオロ、若しくはクロロで置換されている(C6〜C14)-アリール;ヘテロアリール、(C6〜C14)-アリール-(C1〜C4)-アルキル-(ここで、アリールは、非置換であるか、又は残基、(C1〜C2)-アルキル、(C1〜C2)-アルコキシ、フルオロ、若しくはクロロによって置換されている);又はヘテロアリール-(C1〜C4)-アルキル-であり、この場合Ryは、水素は除いて、Rxに対して指示された意味を有するか、又はRx及びRyは、これらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される1個若しくは2個のさらなるヘテロ原子を場合により含む、場合により置換されている4〜7員ヘテロシクロアルキル環を形成する]等の第一級、及び第二級アミンが含まれる。プロドラッグの論考が、T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series中に、Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987中に、及びDesign of Prodrugs, ed. H Bundgaard, Elsevier, 1985中に提供されている。
【００２９】
本明細書に記載されている化合物は、同位体の形態に富んでいる、例えば、2H、3H、11C、13C及び/又は14Cの含量に富んでいることができる。一実施形態において、該化合物は、少なくとも1個の重水素原子を含む。このような重水素化の形態は、例えば、米国特許第5,846,514号及び同第6,334,997号に記載されている手順によって作製することができる。このような重水素化化合物は、本明細書に開示されている及び/又は記載されている化合物の作用の効能を改良し、持続時間を増加させ得る。重水素置換化合物は、Dean、D.、Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development、Curr. Pharm. Des.、2000; 6(10); Kabalka、G.ら、The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates、Tetrahedron、1989、45 (21)、6601〜21;及びEvans、E.、Synthesis of radiolabeled compounds、J. Radioanal. Chem.、1981、64 (1〜2)、9〜32に記載されているもの等の様々な方法を用いて合成することができる。
【００３０】
「溶媒和物」は、溶媒及び化合物又は薬学的に許容されるその塩の相互作用によって形成される化合物(entity)を表す。「化合物」という用語には、化合物の溶媒和物も含まれるものである。同様に、「塩」には、塩の溶媒和物が含まれる。適した溶媒和物は、一水和物及び半水和物を含めた、水和物等の薬学的に許容される溶媒和物である。
【００３１】
「キレート」は、化合物が金属イオンに2個(又は以上)の点で配位することによって形成される化合物を表す。「化合物」という用語には、化合物のキレートが含まれるものである。同様に、「塩」には、塩のキレートが含まれる。
【００３２】
「非共有結合性複合体」は、化合物と別の分子の相互作用によって形成される化合物を表し、この場合、化合物と分子の間には、共有結合が形成されない。例えば、複合体形成は、ファンデルワールス相互作用、水素結合、及び静電気相互作用(イオン結合とも呼ばれる)を介して起こり得る。このような非共有結合性複合体は、「化合物」という用語に包含される。
【００３３】
「水素結合」という用語は、電気陰性原子(水素結合受容体としても知られている)と第2の相対的に電気陰性の原子に結合した水素原子(水素結合供与体としても知られている)の間の結合の形態を表す。適した水素結合供与体及び受容体は、医学化学において十分に理解されている(G. C. Pimentel及びA. L. McClellan、The hydrogen Bond、Freeman、San Francisco、1960; R. Taylor及びO. Kennard、「Hydrogen Bond Chemistry in Organic Crystals」、Accounts of Chemical Research、17、320〜326頁(1984))。
【００３４】
「水素結合受容体」は、sp2混成である酸素若しくは窒素、エーテル酸素、又はスルホキシド若しくはN-オキシドの酸素等の酸素又は窒素を含む基を表す。
【００３５】
「水素結合供与体」という用語は、酸素、窒素、又は環窒素を含む水素基を有するヘテロ芳香族炭素若しくは環窒素を含むヘテロアリール基を表す。
【００３６】
本明細書で使用される場合、「基(group)」、「基(radical)」又は「断片(fragment)」という用語は、官能基、又は結合若しくは分子の他の断片に結合可能な分子の断片を表す。
【００３７】
「活性薬剤」という用語は、生物学的活性を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩を表す。いくつかの実施形態において、「活性薬剤」は、医薬有用性を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩である。例えば、活性薬剤は、抗神経変性治療用又は抗ウイルス治療用であってもよい。
【００３８】
本明細書に記載の、化合物又は薬学的に許容されるその塩の「治療有効量」という用語は、ヒト又は非ヒト対象に投与した場合、症状の改善、疾患の進行の減速、又は疾患の予防等の治療上の利益を提供するのに有効な量を表し、例えば、治療有効量は、KMO活性の阻害及びキヌレニン経路代謝産物(キヌレニン、キヌレン酸、アントラニル酸、3-OH-キヌレニン、3-OHアントラニル酸、又はキノリン酸等)の調節に応答する疾患の症状を低減するのに十分な量であり得る。いくつかの実施形態において、治療有効量は、HIV関連障害の症状を治療するのに十分な量である。いくつかの実施形態において、治療有効量は、HIV関連障害の徴候又は副作用を低減させるのに十分な量である。いくつかの実施形態において、化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療有効量は、HIV関連の神経細胞死のレベルの有意な増加を防止し、又はレベルを有意に減少させるのに十分な量である。いくつかの実施形態において、化合物又は薬学的に許容されるその塩の治療有効量は、HIV関連の神経細胞死と関連するQUINのレベルの有意な増加を防止し、又はレベルを有意に減少させるのに十分な量である。いくつかの実施形態において、治療有効量はHIV感染患者における神経細胞死と関連するKYNAのレベルの増加を生じさせるのに十分な量である。いくつかの実施形態において、治療有効量は、HIV感染患者におけるQUINのレベルの低下及びKYNAのレベルの増加と関連する抗痙攣及び神経保護特性を増加させるのに十分な量である。いくつかの実施形態において、治療有効量は、限定するものではないが、脳、脊髄、末梢神経系、又は髄膜における炎症を含めた、HIV感染患者における炎症プロセスを調節するのに十分な量である。HIV関連障害を補助的に治療するための本明細書に記載の方法において、治療有効量はまた、患者に投与した場合、HIV関連障害の進行を検出可能な程度に遅らせるか、又は組成物を与えられた患者が、HIV関連障害の症状を示すことを阻止するのに十分な量である。HIV関連障害を治療するための本明細書に記載のいくつかの方法において、治療有効量はまた、HIV関連神経細胞死のレベルの検出可能な低減を生じさせる十分な量でもあり得る。例えば、いくつかの実施形態において、治療有効量は、QUINの量の検出可能な減少、及びキヌレニン、KYNA、又はアントラニル酸の量の増加を生じさせることによって、HIV関連ニューロン死のレベルを有意に低減させるのに十分な量である。さらに、異なる一連の基準又は実験条件下で、一貫性がないか又は矛盾するいかなる結果にもかかわらず、上記の基準又は実験条件の少なくとも1つによってそれ自体特徴付けられる場合、その量は治療有効量であると考えられる。
【００３９】
「阻害」という用語は、生物学的活性又はプロセスのベースライン活性の有意の低下を示す。「KMO活性の阻害」は、少なくとも1種の化合物又は薬学的に許容されるその塩の非存在下のKMOの活性と比較して、本明細書に記載の、少なくとも1種の化合物又は薬学的に許容されるその塩の存在への直接的又は間接的応答としてのKMO活性の低下を表す。該活性の低下は、化合物又は薬学的に許容されるその塩とKMOとの直接的相互作用に起因しても、又は本明細書に記載の、化合物又は薬学的に許容されるその塩と、これがKMO活性に影響を及ぼす1つ以上の他の要因との相互作用に起因してもよい。例えば、化合物又は薬学的に許容されるその塩の存在が、KMOに直接結合することによって、KMO活性を低下させる別の要因を(直接若しくは間接的に)もたらすことによって、又は細胞若しくは生物体中に存在するKMOの量を(直接若しくは間接的に)減少させることによってKMO活性を低下してもよい。KMO活性の阻害はまた、下記のアッセイ等の、標準的なアッセイにおける3-HK及びQUIN産生の観察可能な阻害を表す。KMO活性の阻害はまた、KYNAの産生の観察可能な増加を表す。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の、化合物又は薬学的に許容されるその塩は、1マイクロモル以下のIC50値を有する。いくつかの実施形態において、化合物又は薬学的に許容されるその塩は、100マイクロモル以下のIC50値を有する。いくつかの実施形態において、化合物又は薬学的に許容されるその塩は、10ナノモル以下のIC50値を有する。KMO活性の阻害はまた、(ミトコンドリア中に見られる受容体等の)1種以上の様々なKMO膜結合タンパク質の、活性化、再分布、再編成、若しくはキャッピングを表し、又は結合部位は、シグナル伝達を開始することができる、再編成若しくはキャッピングを受け得る。KMO活性はまた、キヌレニンの利用能を調節することができ、これは、QUIN、KYNA、アントラニル酸、及び/又は3-HKの合成又は産生を起こさせることができる。
【００４０】
「KMO活性の阻害に応答する疾患」は、KMOを阻害することが、症状の改善、疾患の進
行の低減、疾患発症の予防又は遅延、炎症反応の予防又は改善、あるいはある種の細胞型 (神経細胞等)の異常な活性及び/又は死の阻害等の治療上の利益を提供する疾患を表す。
【００４１】
「治療」又は「治療する」は、a)疾患の予防、すなわち疾患の臨床症状を発症させないようにすること、b)疾患の進行を阻害すること、c)臨床症状の発生を遅延若しくは抑止すること、及び/又はd)疾患の軽減、すなわち臨床症状の退縮をもたらすことを含めて、患者における疾患の任意の治療を表す。
【００４２】
「対象」又は「患者」は、治療、観察又は実験の対象であった、又は対象となるであろう、哺乳類等の動物を表す。本明細書に記載の方法は、ヒトの治療及び獣医学への適用に有用である可能性がある。いくつかの実施形態において、対象は哺乳類である。及び、いくつかの実施形態において、対象はヒトである。
【００４３】
「疾患」という用語は、正常な機能を障害する、ヒト若しくは動物の身体、又は1種以上のその部分の異常な状態を表し、典型的には、区別される徴候及び症状によって認められ、ヒト又は動物が短い寿命又は低い生活の質を持つ原因となる。本明細書で使用される場合、「障害」及び「状態」(病状として)という用語は、一般に同義であり、互換性を持って使用されものである。
【００４４】
「補助的に」という用語は、所望の治療効果を得るために、抗ウイルス剤に加えて、本明細書に記載の少なくとも1種の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を、抗ウイルス剤の投与と同時に、又はその投与の前、間、若しくは後のいずれかに間隔をおいて、患者に投与するか、又はそれで患者を治療することを表す。
【００４５】
「ウイルス量」という用語は、血中のHIV等のウイルスの濃度を表す。
【００４６】
提供されるものは、抗ウイルス剤及び式Iの化合物
【００４７】
【化３】
2017520610.tif 000004
[式中、
R1及びR2は、1個のC3〜C6シクロアルキル置換基で場合により置換されているC1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルコキシ及びC3〜C6シクロアルコキシから選択される1個の置換基で置換されているC1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルコキシ、並びにハロからそれぞれ独立に選択される]又は薬学的に許容されるその塩を含む組成物である。
【００４８】
いくつかの実施形態において、R1は、1個のC3〜C6シクロアルキル置換基で場合により置換されているC1〜C4アルコキシである。
【００４９】
いくつかの実施形態において、R1はC1〜C4アルコキシである。
【００５０】
いくつかの実施形態において、R1はsec-ブトキシである。
【００５１】
いくつかの実施形態において、R1は(R)-sec-ブトキシである。
【００５２】
いくつかの実施形態において、R1は(S)-sec-ブトキシである。
【００５３】
いくつかの実施形態において、R1はイソプロポキシである。
【００５４】
いくつかの実施形態において、R1は、1個のC3〜C6シクロアルキル置換基で置換されているC1〜C4アルコキシである。
【００５５】
いくつかの実施形態において、R1はシクロプロピルメトキシである。
【００５６】
いくつかの実施形態において、R1は、C1〜C4アルコキシ及びC3〜C6シクロアルコキシから選択される1個の置換基で置換されているC1〜C4アルキルである。
【００５７】
いくつかの実施形態において、R1は、1個のC1〜C4アルコキシ置換基で置換されているC1〜C4アルキルである。
【００５８】
いくつかの実施形態において、R1は1-メトキシエチルである。
【００５９】
いくつかの実施形態において、R1はメトキシメチルである。
【００６０】
いつかの実施形態において、R1は、1個のC3〜C6シクロアルコキシ置換基で置換されているC1〜C4アルキルである。
【００６１】
いくつかの実施形態において、R1は、1-シクロプロポキシエチルである。
【００６２】
いくつかの実施形態において、R1はシクロプロポキシメチルである。
【００６３】
いくつかの実施形態において、R1はC3〜C6シクロアルコキシである。
【００６４】
いくつかの実施形態において、R1はシクロブトキシである。
【００６５】
いくつかの実施形態において、R1はシクロペンチルオキシである。
【００６６】
いくつかの実施形態において、R1はシクロプロポキシである。
【００６７】
いくつかの実施形態において、R1はハロである。
【００６８】
いくつかの実施形態において、R1はクロロである。
【００６９】
いくつかの実施形態において、R1はフルオロである。
【００７０】
いくつかの実施形態において、R2は、C1〜C4アルコキシ、C3〜C6シクロアルコキシ、及びハロから選択される。
【００７１】
いくつかの実施形態において、R2はC1〜C4アルコキシである。
【００７２】
いくつかの実施形態において、R2はイソブトキシである。
【００７３】
いくつかの実施形態において、R2はイソプロポキシである。
【００７４】
いくつかの実施形態において、R2はメトキシである。
【００７５】
いくつかの実施形態において、R2はC3〜C6シクロアルコキシである。
【００７６】
いくつかの実施形態において、R2はシクロプロポキシである。
【００７７】
いくつかの実施形態において、R2はハロである。
【００７８】
いくつかの実施形態において、R2はクロロである。
【００７９】
いくつかの実施形態において、R2はフルオロである。
【００８０】
いくつかの実施形態において、R1は、1個のC3〜C6シクロアルキル置換基で場合により置換されているC1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルコキシ及びC3〜C6シクロアルコキシから選択される1個の置換基で置換されているC1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルコキシ、及びハロから選択され、R2は、C1〜C4アルコキシ、C3〜C6シクロアルコキシ、並びにハロから選択される。
【００８１】
いくつかの実施形態において、R1は、sec-ブトキシ、クロロ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロプロポキシ、1-シクロプロポキシエチル、シクロプロピルメトキシ、シクロプロポキシメチル、フルオロ、メトキシ、1-メトキシエチル、及びメトキシメチルから選択され、R2は、クロロ、シクロプロポキシ、フルオロ、イソブトキシ、イソプロポキシ、及びメトキシから選択される。
【００８２】
いくつかの実施形態において、式Iの化合物は
6-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3-クロロ-4-イソプロポキシフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3-クロロ-4-(シクロペンチルオキシ)フェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
(S)-6-(4-sec-ブトキシ-3-クロロフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
(R)-6-(4-sec-ブトキシ-3-クロロフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3-クロロ-4-シクロブトキシフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3-クロロ-4-(メトキシメチル)フェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3-クロロ-4-(1-メトキシエチル)フェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3-クロロ-4-(シクロプロポキシメチル)フェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3-クロロ-4-(1-シクロプロポキシエチル)フェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(4-クロロ-3-シクロプロポキシフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(4-クロロ-3-イソプロポキシフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3,4-ジクロロフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、
6-(3,4-ジフルオロフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸、及び
6-(3-クロロ-4-メトキシ)ピリミジン-4-カルボン酸
から選択される。
【００８３】
いくつかの実施形態において、式Iの化合物は、6-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸である。
【００８４】
いくつかの実施形態において、式Iの化合物は、6-(3-クロロ-4-イソプロポキシフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸である。
【００８５】
いくつかの実施形態において、式Iの化合物は、6-(3-クロロ-4-(シクロペンチルオキシ)フェニル)ピリミジン-4-カルボン酸である。
【００８６】
いくつかの実施形態において、式Iの化合物は、(S)-6-(4-sec-ブトキシ-3-クロロフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸である。
【００８７】
いくつかの実施形態において、式Iの化合物は、(R)-6-(4-sec-ブトキシ-3-クロロフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸である。
【００８８】
いくつかの実施形態において、式Iの化合物は、(6-(3-クロロ-4-シクロプロポキシフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸である。
【００８９】
いくつかの実施形態において、式Iの化合物は、6-(3-クロロ-4-シクロブトキシフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸である。
【００９０】
いくつかの実施形態において、式Iの化合物は、6-(3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)ピリミジン-4-カルボン酸である。
【００９１】
いくつかの実施形態において、式Iの化合物は、6-(3-クロロ-4-(メトキシメチル)フェニル)ピリミジン-4-カルボン酸である。
【００９２】
いくつかの実施形態において、式Iの化合物は、6-(3-クロロ-4-(1-メトキシエチル)フェニル)ピリミジン-4-カルボン酸である。
【００９３】
いくつかの実施形態において、式Iの化合物は、6-(3-クロロ-4-(シクロプロポキシメチル)フェニル)ピリミジン-4-カルボン酸である。
【００９４】
いくつかの実施形態において、式Iの化合物は、6-(3-クロロ-4-(1-シクロプロポキシエチル)フェニル)ピリミジン-4-カルボン酸である。
【００９５】
いくつかの実施形態において、式Iの化合物は、6-(4-クロロ-3-シクロプロポキシフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸である。
【００９６】
いくつかの実施形態において、式Iの化合物は、6-(4-クロロ-3-イソプロポキシフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸である。
【００９７】
いくつかの実施形態において、式Iの化合物は、6-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸である。
【００９８】
いくつかの実施形態において、式Iの化合物は、6-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸である。
【００９９】
いくつかの実施形態において、式Iの化合物は、6-(3,4-ジクロロフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸である。
【０１００】
いくつかの実施形態において、式Iの化合物は、6-(3,4-ジフルオロフェニル)ピリミジン-4-カルボン酸である。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、式Iの化合物は、6-(3-クロロ-4-メトキシ)ピリミジン-4-カルボン酸である。
【０１０２】
また、提供されるものは、抗ウイルス剤及び以下の表Aに示された化合物から選択される化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む組成物である。
【０１０３】
【表１】
2017520610.tif 000005
2017520610.tif 000006
2017520610.tif 000007
【０１０４】
本明細書に記載の、化合物、又は薬学的に許容されるこれらの塩を得るための方法は、当業者には明らかであり、適切な手順が、例えば、下記の実施例、及び本明細書で引用された参考文献に記載されている。
【０１０５】
提供されるものは、HIVに感染した対象における障害を治療する方法であって、治療有効量の式Iの化合物
【０１０６】
【化４】
2017520610.tif 000008
[式中、
R1及びR2は、1個のC3〜C6シクロアルキル置換基で場合により置換されているC1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルコキシ及びC3〜C6シクロアルコキシから選択される1個の置換基で置換されているC1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルコキシ、並びにハロからそれぞれ独立に選択される] 又は薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする対象に補助的に投与するステップを含み、
該対象が、抗ウイルス剤も投与されている方法である。
【０１０７】
提供されるものは、HIVに感染した対象におけるHIVウイルス量を低下させる方法であって、治療有効量の式Iの化合物
【０１０８】
【化５】
2017520610.tif 000009
[式中、
R1及びR2は、1個のC3〜C6シクロアルキル置換基で場合により置換されているC1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルコキシ及びC3〜C6シクロアルコキシから選択される1個の置換基で置換されているC1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルコキシ、並びにハロからそれぞれ独立に選択される] 又は薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする対象に補助的に投与するステップを含み、
該対象が、抗ウイルス剤も投与されている方法である。
【０１０９】
HIV薬物は、各薬物がHIV生活環をいかにして妨害するかに基づいて、6種の薬物クラスに分類される。これらの6クラスには、ヌクレオシド/ヌクレオチド系逆転写酵素阻害薬(NRTI)、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬(NNRTI)、プロテアーゼ阻害薬(PI)、融合阻害薬、CCR5アンタゴニスト、及びインテグラーゼ鎖転移阻害薬(INSTI)が含まれる。HIVは、そのRNAをDNAに変換する(逆転写)ために逆転写酵素(RT)を使用する。RT及び逆転写の遮断は、HIVが複製するのを防止する。NRTIは、3'-ヒドロキシル基が欠乏しており、宿主細胞キナーゼによってその対応する5'-三リン酸の形態にまで代謝的に活性化され、これは続いてHIV逆転写酵素(RT)によってDNAに取り込まれ、DNA合成の鎖ターミネーターとしての役割を果たす。NRTIの例には、アムドキソビル、Combivir(登録商標)、Emtriva(登録商標)、Epivir(登録商標)、Epzicom(登録商標)、Retrovir(登録商標)、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、Trizivir(登録商標)、Truvada(登録商標)、Videx(登録商標)、Videx(登録商標)EC、Viread(登録商標)、Zerit(登録商標)、及びZiagen(登録商標)が含まれる。NNRTIは、DNA重合の非競合的阻害薬であり、ポリメラーゼ活性部位の近傍のRT中の疎水性ポケットに結合する。NNRTIの例には、Edurant(登録商標)、Intelence(登録商標)、レルシビリン、Rescriptor(登録商標)、Sustiva(登録商標)、Viramune(登録商標)、及びViramune(登録商標)XRが含まれる。核において転写後、ウイルスのmRNAは、細胞質に侵入し、ウイルスのタンパク質を製造するために、宿主の細胞機構を使用する。次いで、ウイルスの構成成分が細胞膜に集まり、未熟なウイルスが該細胞から出芽する(bud off)。コアタンパク質が長いポリペプチドの部分として産生され、これは、成熟した機能性タンパク質を形成するために、酵素プロテアーゼによってより小さい断片に切断されなければならない。PIは、タンパク質の切断が起こる部位に結合し、それゆえ酵素が個々のコアタンパク質を放出するのを防止する。このようにして、新規なウイルス粒子は、成熟すること又は感染性になることができない。PIの例には、Aptivus(登録商標)、Crixivan(登録商標)、Invirase(登録商標)、Kaletra(登録商標)、Lexiva(登録商標)、Norvir(登録商標)、Prezista(登録商標)、Rayataz(登録商標)、及びViracept(登録商標)が含まれる。融合阻害薬は、HIVエンベロープが宿主細胞膜と合併する(融合)のを阻止し、HIVが宿主細胞に侵入するのを防止する。融合阻害薬の例には、Fuzeon(登録商標)が含まれる。CCR5アンタゴニストは、CD4+細胞等の、特定の免疫細胞の表面上のCCR5受容体を遮断し、HIVが該細胞に侵入することを防止する。CCR5アンタゴニストの例には、セニクリビロク及びSelzentry(登録商標)が含まれる。INSTIは、HIVがそのウイルスDNAを宿主細胞のDNA中に挿入する(組み込む)ために使用する酵素であるインテグラーゼを遮断する。インテグラーゼを遮断すると、HIVが複製することを防止する。INSTIの例には、Isentress(登録商標)、Tivicay(登録商標)、及びエルビテグラビルが含まれる。マルチクラスの組合せ薬物には、Atripula(登録商標)(エファビレンツ+テノホビル+エムトリシタビン)、Complera(登録商標)(リルピビリン+テノホビル+エムトリシタビン)、Stribild(登録商標)(エルビテグラビル+コビシスタット+テノホビル+エムトリシタビン)、及びTrii(商標)(ドルテグラビル+アバカビル+ラミブジン)が含まれる。HIVの治療のため���推奨される抗レトロウイルス療法(ART)レジメンは、少なくとも2種の異なるHIV薬物クラスから、3種以上の抗レトロウイルス(ARV)薬物の組合せを用いるものである。先進国世界において、HIV/AIDSをケアする最新の基準は、高活性抗レトロウイルス療法(HAART)(通常、2種の逆転写酵素阻害薬及びプロテアーゼ阻害薬の組合せ)である。クラススペアリングレジメン(class-sparing regimen)は、毒性又は薬物耐性の理由でレジメンを変更する必要がある場合、将来、特定のARV薬物を使用できるように、特定の薬物クラスからすべてのARV薬物を意図的に除外する。また、クラススペアリングレジメンは、特定の薬物クラスに伴う有害作用を回避するために使用することもできる。特定のHIV ARTレジメンは、血中の特定のARVのレベルを増加させ、レジメンをより効果的にする薬物動態学的促進剤を含む。薬物動態学的促進剤の例には、コビシスタット(認可された定用量組合せ錠剤Stribild(登録商標)の成分;リトナビル(併用PIの薬物動態学的(PK)プロファイルを改良するPI);及びSPI-452が含まれる。実験的免疫系HIV療法には、Aralen(登録商標)、DermaVir(登録商標)、インターロイキン-7、レクスゲンリューセル-T(lexgenleucel-T)、Plaquenil(登録商標)、Proleukin(登録商標)、及びSB-728-Tが含まれる。侵入阻害薬は、融合阻害薬、CCR5アンタゴニスト、及びグリコシダーゼ阻害薬を含むARVのクラスである。成熟阻害薬は、gagポリタンパク質前駆体(成熟の間にウイルス粒子の構築及び出芽に関与する主要な構造タンパク質)を標的にするARVのクラスである。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、抗ウイルス剤は、侵入阻害薬、融合阻害薬、グリコシダーゼ阻害薬、CCR5アンタゴニスト、免疫療法(immune-based therapies)、インテグラーゼ阻害薬、成熟阻害薬、マルチクラス組合せ薬物、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬、ヌクレオシド/ヌクレオチド系逆転写酵素阻害薬、薬物動態学的促進剤、及びプロテアーゼ阻害薬、及びこれらの組合せから選択される。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、抗ウイルス剤は、ヌクレオシド/ヌクレオチド系逆転写酵素阻害薬、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬、プロテアーゼ阻害薬、融合阻害薬、CCR5アンタゴニスト、及びインテグラーゼ鎖転移阻害薬、及びこれらの組合せから選択される。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、抗ウイルス剤は、アムドキソビル、Aptivus(登録商標)、Aralen(登録商標)、Atripla(登録商標)、セニクリビロク、コビシスタット、Combivir(登録商標)、Complera(登録商標)、Crixivan(登録商標)、DermaVir(登録商標)、Edurant(登録商標)、エルビテグラビル、Emtriva(登録商標)、Epivir(登録商標)、Epzicom(登録商標)、Fuzeon(登録商標)、イバリズマブ、Intelence(登録商標)、インターロイキン-7、Invirase(登録商標)、Isentress(登録商標)、Kaletra(登録商標)、レルシビリン、レクスゲンリューセル-T、Lexiva(登録商標)、Norvir(登録商標)、Plaquenil(登録商標)、Proleukin(登録商標)、Prezista(登録商標)、PRO 140、Rescriptor(登録商標)、Retrovir(登録商標)、Reyataz(登録商標)、SB-728-T、Selzentry(登録商標)、SPI-452、Stribild(登録商標)、Sustiva(登録商標)、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、Tivicay(登録商標)、Trii(商標)、Trizivir(登録商標)、Truvada(登録商標)、Videx(登録商標)、Videx(登録商標)EC、Viracept(登録商標)、Viramune(登録商標)、Viramune(登録商標)XR、Viread(登録商標)、Zerit(登録商標)、及びZiagen(登録商標)、及びこれらの組合せから選択される。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、抗ウイルス剤はHAARTである。
【０１１４】
ヒト免疫不全ウイルス(HIV)は、後天性免疫不全症候群(AIDS)の原因になるウイルスであり、後天性免疫不全症候群(AIDS)は、HIV感染症の最も進行した段階である。HIVは、免疫系のCD4(+)Tリンパ球(CD4(+)細胞)を破壊して、身体を生命にかかわる感染症及び癌に対して無防備な状態にする。HIVは、2種のタイプ、HIV-1及びHIV-2として存在するレトロウイルスである。両タイプは、血液、精液、及び生殖分泌物等のHIVに感染した体液との直接的な接触を介して、又はHIVに感染した母親から、妊娠、誕生若しくは母乳栄養(母乳を介して)の間に、その子供に感染される。HIV-1は、4つのグループ、Mグループ、Nグループ、Oグループ、及びPグループに分類することができる。次いで、各グループ中のウイルスは、サブタイプによってさらに分類される。例えば、HIV-1 Mグループには、9つのサブタイプ、A1、A2、B、C、D、F1、F2、G、H、J、及びKが含まれる。HIV-2感染症は、西アフリカに固有である。HIV-2感染症は、一般に、症候性HIV/AIDSまで進行するのにより長くかかり、HIV-1感染症より低い死亡率を有する。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、HIVはHIV-1である。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、HIVはHIV-1 Mグループである。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、HIVはHIV-1 MグループサブタイプA1である。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、HIVはHIV-1 MグループサブタイプA2である。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、HIVはHIV-1 MグループサブタイプBである。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、HIVはHIV-1 MグループサブタイプCである。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、HIVはHIV-1 MグループサブタイプDである。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、HIVはHIV-1 MグループサブタイプF1である。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、HIVはHIV-1 MグループサブタイプF2である。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、HIVはHIV-1 MグループサブタイプGである。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、HIVはHIV-1 MグループサブタイプHである。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、HIVはHIV-1 MグループサブタイプJである。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、HIVはHIV-1 MグループサブタイプKである。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、HIVはHIV-1 Nグループである。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、HIVはHIV-1 Oグループである。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、HIVはHIV-1 Pグループである。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、HIVはHIV-2である。
【０１３２】
HIVは、感染の過程の初期において、中枢神経系(CNS)に侵入し、HIV脳症及びAIDS認知症複合等の疾患の経過の間、いくつかの重大なCNS状態の原因になる。抗体陽転の間に、急性HIV症候群の一環として、患者はHIV脳症を経験する。HIV関連進行性脳症(HPE)は、認知、運動、及び小児に見られる行動特性が複合する症候群である。高活性抗レトロウイルス療法(HAART)の出現の前は、認知症がHIV感染患者の一般的な病状及び死亡の原因であった。認知症は、通常、AIDSの後期に観察され、その場合、CD4(+)リンパ球数が200細胞/ mL未満に低下し、死亡する前の患者の最大50%までに見られた。1986に、AIDS認知症複合(ADC)という用語が、特有な一連の神経行動学的知見を説明するのに導入された。HIV関連神経認知障害(HAND)は、徐々に重症化する神経合併症(neurological involvement)のパターンの階層を包含する。HIV関連神経認知障害は、無症候性神経認知障害(ANI)、から軽度の神経認知障害(MND)、からより重篤なHIV関連認知症(HAD)(AIDS認知症複合[ADC]又はHIV脳症とも呼ばれる)の範囲であることがある。ADCは、臨床症状及び重症度の広範で多様なスペクトルを有する単一の実体(single entity)と考えられる。ADCは、成人の、通常は進行したAIDSを有するものにおける、認知、運動、及び行動特性で特徴付けられる。HAARTの出現により、それほど重篤でない機能障害、軽度の認知運動障害(MCMD)が、ADCより一般的になっている。HIV認知症の患者の家族及び友人の全体的な心理社会的及び情緒的負担は、認知的に損なわれていないAIDS患者の負担をはるかに超えて著しい。認知困難を有する患者は、その投薬レジメンの遵守及び厳守の問題を有する。患者の神経精神医学的問題のために、彼らは、抑制が低下し、HIV関連のリスク行動(例えば、無防備な性交)をする傾向があり、したがって、ウイルス感染のより大きなリスクを引き起こす可能性が高い。HIVそれ自体に加えて、HIV感染者における神経性合併症の他の原因には、日和見性感染症、腫瘍、及び抗レトロウイルス薬物が含まれる。一次HIV感染症から起こる他の神経性合併症には、空胞性脊髄症、末梢神経障害、及び多発性筋炎が含まれる。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、HIV関連障害は、カンジダ症、コクシジオイデス症、クリプトコッカス症、クリプトスポリジウム症、サイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス、帯状疱疹、ヒストプラスマ症、イソスポーラ症、マイコバクテリウム・アビウムコンプレックス(mycobacterium avium complex)、ニューモシスチス肺炎、細菌性肺炎、進行性多巣性白質脳症サルモネラ、トキソプラズマ症、及び結核から選択される日和見性感染症である。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、HIV関連障害は、子宮頸癌、カポジ肉腫、及びリンパ腫から選択されるAIDS関連の癌である。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、HIV関連障害は、食道、気管支、気管、又は肺のカンジダ症、浸潤性子宮頸癌、播種性又は肺外のコクシジオイデス症、肺外クリプトコッカス症、慢性腸クリプトスポリジウム症、サイトメガロウイルス疾患(肝臓、脾臓、又は結節以外)、視力喪失を伴うサイトメガロウイルス網膜炎、HIV関連脳症、単純ヘルペス(慢性潰瘍、気管支炎、間質性肺炎、又は食道炎を伴う)、播種性又は肺外のヒストプラスマ症、慢性腸イソスポーラ症、カポジ肉腫、バーキットリンパ腫、免疫芽球性リンパ腫、脳の原発性リンパ腫、播種性又は肺外のマイコバクテリウム・アビウムコンプレックス又はカンサシ菌、肺又は肺外結核菌、播種性又は肺外のマイコバクテリウム種、ニューモシスチスジロベシ肺炎、反復性肺炎、進行性多巣性白質脳症、再発性サルモネラ敗血症、脳のトキソプラズマ症、及びHIVに起因する消耗症候群から選択されるAID指標疾患である。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、HIV関連障害は、神経障害である。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、神経障害は、AIDS認知症複合、AIDS誘発性脳症、HIV脳症、HIV関連進行性脳症、HIV関連神経認知障害、無症候性神経認知障害、軽度神経認知障害、HIV関連認知症、軽度認知運動障害、空胞性脊髄症、末梢神経障害、及び多発性筋炎から選択される。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、神経障害は、AIDS認知症複合である。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、神経障害は、AIDS誘発性脳症である。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、神経障害は、HIV脳症である。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、神経障害は、HIV関連進行性脳症である。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、神経障害は、HIV関連神経認知障害である。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、神経障害は、無症候性神経認知障害である。
【０１４４】
いくつかの実施形態において、神経障害は、軽度神経認知障害である。
【０１４５】
いくつかの実施形態において、神経障害は、軽度認知運動障害である。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、神経障害は、空胞性脊髄症である。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、神経障害は、末梢神経障害である。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、神経障害は、多発性筋炎である。
【０１４９】
組成物中での、本明細書に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、抗ウイルス剤との一体化(association)は、物理的か又は非物理的であってもよい。物理的に一体化された組成物の例には、本明細書に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、抗ウイルス剤とを混合して含む(例えば、同じユニットドーズ中)組成物(例えば、単一製剤(unitary formulation));本明細書に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、抗ウイルス剤とが、化学的/物理化学的に連結されている(例えば、架橋、分子状アグロメレーション又は共通のビヒクル部分への結合によって)材料を含む組成物;本明細書に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、抗ウイルス剤とが、化学的/物理化学的に共パッケージされた(co-packaged)(例えば、脂質小胞体、粒子(例えば、マイクロ-若しくはナノ粒子)又はエマルジョン液滴上に又はその中に配置された)材料を含む組成物;並びに本明細書に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、抗ウイルス剤とが、共パッケージ又は共存されている(例えば、ユニットドーズのアレイの一部として)、医薬キット、医薬パック又は患者パックが含まれる。
【０１５０】
非物理的に一体化された組成物の例には、本明細書に記載の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩と抗ウイルス剤とを即時調合して、2つの物理的な一体化を形成するための説明書と一緒に、本明細書に記載の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩、又は抗ウイルス剤を含む材料(例えば、非単一製剤);本明細書に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩と抗ウイルス剤による補助的療法のための説明書と一緒に、本明細書に記載の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩、又は抗ウイルス剤を含む材料(例えば、非単一製剤);本明細書に記載の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩、又は抗ウイルス剤を、本明細書に記載の別の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩、又は抗ウイルス剤が既に投与されている(又は投与中である)患者集団に投与するための説明書と共に含む材料;並びに本明細書に記載の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩又は抗ウイルス剤を、本明細書に記載の別の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩又は抗ウイルス剤と組み合わせて使用するように特に適合された量及び形態で含む材料が含まれる。
【０１５１】
また提供されるものは、パッケージされた組成物である。このようなパッケージされた組成物は、少なくとも1種の本明細書に記載の化合物、若しくは薬学的に許容されるその塩、及び/又は抗ウイルス剤を含む医薬組成物、並びに対象(典型的にはヒト患者)を治療する組成物の使用説明書を含む。いくつかの実施形態において、説明書は、HIV関連障害に罹患した対象を治療する医薬組成物を使用するためのものである。いくつかの実施形態において、説明書は、HIV関連神経障害に罹患した対象を治療する医薬組成物を使用するためのものである。パッケージされた医薬組成物は、例えば、患者又は医療従事者に対して、又はパッケージされた医薬組成物におけるラベルとして、処方情報を提供することを含む。処方情報は、例えば、医薬組成物に関する効能、用量及び投与、禁忌及び有害な反応情報を含んでいてもよい。
【０１５２】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び抗ウイルス剤は、a)混合されており;b)化学的/物理化学的に連結されており;c)化学的/物理化学的に共パッケージされており;又はd)混合されていないが、共パッケージ又は共存されている。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び抗ウイルス剤は、混合されている。
【０１５４】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩及び抗ウイルス剤は、化学的/物理化学的に連結されている。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩及び抗ウイルス剤は、化学的/物理化学的に共パッケージされている。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩及び抗ウイルス剤は、混合されていないが、共パッケージ又は共存されている。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩及び抗ウイルス剤は、単一の容器中に、又は単一の外側パッケージ中の複数の容器中に共パッケージされている。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩が、抗ウイルス剤の前に投与される。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩が、抗ウイルス剤の後に投与される。
【０１６０】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び抗ウイルス剤が、同時に投与される。
【０１６１】
いくつかの実施形態において、抗ウイルス剤、及び本明細書に記載の式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩が、単一製剤で同時に投与される。
【０１６２】
いくつかの実施形態において、抗ウイルス剤、及び本明細書に記載の式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩が、異なる製剤で同時に投与される。
【０１６３】
いくつかの実施形態において、抗ウイルス剤、及び本明細書に記載の式Iの化合物、又は薬学的に許容されるその塩が、共パッケージされた医薬品中にある。
【０１６４】
一般に、本明細書に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び抗ウイルス剤は、類似の有用性を供給する薬剤に対して認められている任意の投与方法によって、治療有効量で投与される。本明細書に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び抗ウイルス剤、即ち、活性成分の実際の量は、治療される疾患の重症度、対象の年齢及び相対的な健康状態、使用される化合物の効力、投与の経路及び形態、並びに当業者には良く知られている他の要因等の多くの要因により決まる。該活性成分は、一日に1回又は2回等、少なくとも一日に1回投与し得る。
【０１６５】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び/又は抗ウイルス剤は、医薬組成物として投与される。したがって、提供されるものは、本明細書に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び/又は抗ウイルス剤を、担体、補助剤及び賦形剤から選択される少なくとも1種の薬学的に許容されるビヒクルと一緒に含む医薬組成物である。
【０１６６】
薬学的に許容されるビヒクルは、これらを治療される動物に投与するのに適したものにするために、十分に高純度及び十分に低毒性でなければならない。該ビヒクルは、不活性であるか、又は医薬の利益を有し得る。本明細書に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び/又は抗ウイルス剤との組合せで使用されるビヒクルの量は、本明細書に記載の、該化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び/又は抗ウイルス剤のユニットドーズ当たりの投与のための材料の実用的な量を提供するのに十分な量である。
【０１６７】
例示的な薬学的に許容される担体又はこれらの成分は、ラクトース、グルコース及びスクロース等の糖、コーンスターチ及びジャガイモデンプン等のデンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及びメチルセルロース等のセルロース及びその誘導体、粉末状トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、ステアリン酸及びステアリン酸マグネシウム等の固体滑沢剤、硫酸カルシウム、合成油、ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、及びトウモロコシ油等の植物油、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコール等のポリオール、アルギン酸、リン酸緩衝液、TWEEN等の乳化剤、ナトリウムラウリルスルファート等の湿潤剤、着色剤、香味剤、打錠剤、安定剤、酸化防止剤、保存剤、発熱物質を含まない水、等張性生理食塩水、及びリン酸緩衝液である。
【０１６８】
場合による活性薬剤が、医薬組成物中に含まれていてもよく、これは、本明細書に記載の、化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び/又は抗ウイルス剤の活性を実質的に妨害しない。
【０１６９】
有効な濃度の、本明細書に記載の、化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び/又は抗ウイルス剤を、適した薬学的に許容されるビヒクルと混合する。本明細書に記載の、化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び/又は抗ウイルス剤が不十分な溶解度を示す場合、化合物を可溶化する方法を使用してもよい。このような方法は、当業者には知られており、限定するものではないが、ジメチルスルホキシド(DMSO)等の共溶媒の使用、TWEEN等の界面活性剤の使用、又は重炭酸ナトリウム水溶液中への溶解が含まれる。
【０１７０】
本明細書に記載の、化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び/又は抗ウイルス剤を混合又は添加した後、得られる混合物は、溶液、懸濁液、エマルジョン等であってもよい。得られる混合物の形態は、所望の投与方法、及び選択されたビヒクル中への本明細書に記載の、化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び/又は抗ウイルス剤の溶解度を含めたいくつかの要因に依存する。治療される疾患の症状を改善させるのに十分な有効濃度は、経験的に決定してもよい。
【０１７１】
本明細書に記載の、化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び抗ウイルス剤を、経口で、局所的に、非経口的に、静脈内に、筋肉内注射によって、吸入若しくはスプレーによって、舌下で、経皮的に、口腔内投与を介して、直腸内に、点眼液として、又は他の手段によって、投薬単位製剤で投与してもよい。
【０１７２】
医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性若しくは油性懸濁剤、分散性の粉剤若しくは顆粒剤、乳剤、硬質若しくは軟質カプセル剤、又はシロップ剤若しくはエリキシル剤等の経口使用のために製剤化してもよい。経口使用が意図された医薬組成物は、医薬組成物製造のための当技術分野で公知の任意の方法により調製してもよく、このような組成物は、薬剤として上質の及び口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤等の1種以上の作用物質を含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、経口医薬組成物は、0.1〜99%の本明細書に記載の、化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び/又は抗ウイルス剤を含む。いくつかの実施形態において、経口医薬組成物は、少なくとも5%(重量%)の本明細書に記載の、化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び/又は抗ウイルス剤を含む。いくつかの実施形態は、25%〜50%又は5%〜75%の本明細書に記載の、化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び/又は抗ウイルス剤を含む。
【０１７３】
経口投与医薬組成物には、液剤、乳剤、懸濁剤、粉剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、シロップ剤等も含まれる。このような組成物の調製に適した薬学的に許容される担体は、当技術分野で公知である。経口医薬組成物は、保存剤、香味剤、スクロース又はサッカリン等の甘味剤、味マスキング剤、及び着色剤を含んでいてもよい。
【０１７４】
シロップ剤、エリキシル剤、乳剤及び懸濁剤のための担体の典型的な成分には、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体スクロース、ソルビトール及び水が含まれる。シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースと共に製剤化してもよい。このような医薬組成物はまた、粘滑剤を含んでいてもよい。
【０１７５】
本明細書に記載の、化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び/又は抗ウイルス剤は、例えば、水性若しくは油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤、又はエリキシル剤等の経口液体調製物中に組み込むことができる。さらに、本明細書に記載の、化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び/又は抗ウイルス剤を含有する医薬組成物は、使用前に、水又は他の適したビヒクルで構成する乾燥品として提示することができる。このような液体調製物は懸濁剤(例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース/糖、シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルミニウムステアラートゲル、及び水素化食用脂肪)、乳化剤(例えば、レシチン、ソルビタンモノオレアート、又はアラビアゴム)、非水性ビヒクル(これは、食用油(例えば、アーモンド油、分画されたヤシ油、シリルエステル、プロピレングリコール及びエチルアルコール)を含むことができる)、並びに保存剤(例えば、メチル又はプロピルp-ヒドロキシベンゾアート及びソルビン酸)等の慣用の添加剤を含むことができる。
【０１７６】
懸濁剤に関しては、典型的な懸濁剤には、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、Avicel RC-591、トラガカント及びアルギン酸ナトリウムが含まれ、典型的な湿潤剤には、レシチン及びポリソルベート80が含まれ、典型的な保存剤には、メチルパラベン及び安息香酸ナトリウムが含まれる。
【０１７７】
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適している賦形剤と混合された、本明細書に記載の、薬学的に許容されるその塩、及び/又は抗ウイルス剤を含む。このような賦形剤は、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム、分散化剤若しくは湿潤剤(天然起源のホスファチド、例えば、レシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアラート、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分的エステルとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトール代用物、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分的エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタン代用物であってもよい)である。水性懸濁剤はまた、1種以上の保存剤、例えば、エチル又はn-プロピルp-ヒドロキシベンゾアートを含んでもよい。
【０１７８】
油性懸濁剤は、活性成分を植物油、例えばピーナッツ油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油中に、又は流動パラフィン等の鉱油中に懸濁させることによって製剤化され得る。油性懸濁剤は、増粘剤、例えば、ミツロウ、硬質パラフィン又はセチルアルコールを含んでもよい。口当たりのよい経口調製物を提供するために、上述のもの等の甘味剤、及び香味剤を添加してもよい。こうした医薬組成物は、アスコルビン酸等の酸化防止剤を添加することによって防腐処理される。
【０１７９】
医薬組成物はまた、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、植物油、例えば、オリーブ油若しくはピーナッツ油、又は鉱油、例えば流動パラフィン又はこれらの混合物であってもよい。適した乳化剤は、天然起源のガム、例えば、アラビアゴム又はトラガカントゴム、天然起源のホスファチド、例えば、大豆、レシチン、及び脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導されるエステル又は部分的エステル、例えば、ソルビタンモノオレアート、並びに前記部分的エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートであってもよい。
【０１８０】
水の添加によって水性懸濁剤を調製するのに適した分散性粉末及び顆粒は、分散化剤又は湿潤剤、懸濁剤及び1種以上の保存剤と混合された活性成分を提供する。適した分散化剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、上ですでに挙げたものによって例示されている。
【０１８１】
錠剤は、典型的には、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトース及びセルロース等の不活性希釈剤、デンプン、ゼラチン及びスクロース等の結合剤、デンプン、アルギン酸及びクロスカルメロース(croscarmelose)等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びタルク等の滑沢剤のような慣用の薬学的に許容される補助剤を含む。粉末混合物の流動特性を改良するために、二酸化ケイ素等の流動促進剤を使用することができる。FD&C染料等の着色剤を、外観のために添加することができる。アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント等の甘味剤及び香味剤、及び果実香味料は、咀嚼錠のための有用な補助剤であることができる。カプセル剤(持続放出製剤及び徐放製剤を含めて)は、通常、上で開示された1種以上の固体希釈剤を含む。担体成分の選択は、味覚、コスト及び保存安定性のような二次的考慮事項により決まることが多い。
【０１８２】
このような医薬組成物をまた、慣用の方法によって被覆してもよく、典型的にはpH又は時間依存性コーティングにより、本明細書に記載の、化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び/又は抗ウイルス剤が胃腸管中で、所望の局所適用の近傍において、又は様々な時間において放出され、所望の作用を延ばすように被覆してもよい。このような剤形には、限定するものではないが、典型的には1種以上の、セルロースアセタートフタラート、ポリビニルアセタートフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、エチルセルロース、Eudragit（登録商標）コーティング、ワックス及びセラックが含まれる。
【０１８３】
経口使用のための医薬組成物はまた、活性成分が不活性の固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、若しくはカオリンと混合される場合は硬質ゼラチンカプセル剤として、又は活性成分が水若しくは油媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィン若しくはオリーブ油と混合される場合は軟質ゼラチンカプセル剤として提示してもよい。
【０１８４】
医薬組成物は、無菌の注射用水性又は油性懸濁剤の形態であってもよい。この懸濁剤は、上に挙げた、適した分散化剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて、公知の技術に従って製剤化してもよい。無菌の注射用調製物はまた、無毒性の非経口的(parentally)に許容されるビヒクル中の、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液としての無菌の注射用液剤又は懸濁剤であってもよい。使用してもよい許容されるビヒクルの中でも、水、リンゲル液、及び等張性の塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油は、溶媒又は懸濁媒体として通常使用されている。この目的のために、合成のモノ又はジグリセリドを含めて、任意の無刺激性不揮発性油を使用してもよい。さらに、オレイン酸等の脂肪酸は、注射剤の調製に有用であることがある。
【０１８５】
本明細書に記載の、化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び/又は抗ウイルス剤は、無菌の媒体中で非経口的に投与してもよい。非経口投与には、皮下注射、静脈内、筋肉内、くも膜下腔内注射又は輸注の技術が含まれる。本明細書に記載の、化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び/又は抗ウイルス剤は、使用されるビヒクル及び濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁又は溶解することができる。有利には、局所麻酔薬、保存剤及び緩衝剤等の補助剤がビヒクル中に溶解することができる。多数の非経口投与のための医薬組成物において、担体は、総組成物の少なくとも90重量%を占める。いくつかの実施形態において、非経口投与のための担体は、プロピレングリコール、オレイン酸エチル、ピロリドン、エタノール、及びゴマ油から選択される。
【０１８６】
本明細書に記載の、化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び/又は抗ウイルス剤はまた、薬物の直腸内投与のための坐薬の形態で投与してもよい。これらの医薬組成物は、薬物を、常温では固体であるが、直腸の温度では液体であり、したがって直腸内で溶融して薬物を放出する、適した非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。このような材料には、カカオバター及びポリエチレングリコールが含まれる。
【０１８７】
本明細書に記載の、化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び/又は抗ウイルス剤は、皮膚及び眼中等の粘膜への、ゲル剤、クリーム剤、及びローション剤の形態での局所適用のため、及び眼への適用のため等の、局所(local)若しくは局所(topical)適用のために製剤化されてもよい。局所用医薬組成物は、例えば、液剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、ローション剤、乳液、クレンザー、保湿剤、スプレー、皮膚パッチ剤等を含めた、任意の形態であってもよい。
【０１８８】
このような液剤は、適当な塩と共に0.01%〜10%の等張性溶液、pH 5〜7として製剤化されてもよい。本明細書に記載の、化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び/又は抗ウイルス剤はまた、経皮パッチとして経皮投与用に製剤化されてもよい。
【０１８９】
本明細書に記載の、少なくとも1種の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び/又は抗ウイルス剤を含む局所用医薬組成物は、例えば、水、アルコール、シンロカイゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンA及びE油、鉱油、プロピレングリコール、PPG-2ミリスチルプロピオナート等の当技術分野で公知の様々な担体材料と混合することができる。
【０１９０】
局所用担体に使用するのに適した他の材料には、例えば、皮膚軟化剤、溶媒、保湿剤、増粘剤及び粉末が含まれる。これらのタイプの材料のそれぞれの例は、以下の通りであり、これらは、単独で又は1種以上の材料の混合物として使用することができる。
【０１９１】
代表的な皮膚軟化剤には、ステアリルアルコール、グリセリルモノリシノレアート、グリセリルモノステアラート、プロパン-1,2-ジオール、ブタン-1,3-ジオール、ミンク油、セチルアルコール、イソプロピルイソステアラート、ステアリン酸、イソブチルパルミタート、イソセチルステアラート、オレイルアルコール、ラウリン酸イソプロピル、ヘキシルラウラート、デシルオレアート、オクタデカン-2-オール、イソセチルアルコール、パルミチン酸セチル、ジメチルポリシロキサン、ジ-n-ブチルセバカート、イソプロピルミリスタート、イソプロピルパルミタート、イソプロピルステアラート、ブチルステアラート、ポリエチレングリコール、トリエチレングリコール、ラノリン、ゴマ油、ヤシ油、ラッカセイ油、ヒマシ油、アセチル化ラノリンアルコール、石油、鉱油、ブチルミリスタート、イソステアリン酸、パルミチン酸、イソプロピルリノレアート、ラウリルラクタート、ミリスチルラクタート、デシルオレアート、及びミリスチルミリスタート、プロパン、ブタン、イソ-ブタン、ジメチルエーテル、二酸化炭素、及び亜酸化窒素等の噴射剤、エチルアルコール、塩化メチレン、イソプロパノール、ヒマシ油、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒、グリセリン、ソルビトール、ナトリウム2-ピロリドン-5-カルボキシラート、可溶性コラーゲン、ジブチルフタラート、及びゼラチン等の保湿剤、並びにチョーク、タルク、フーラー土、カオリン、デンプン、ガム、コロイド状二酸化ケイ素、ナトリウムポリアクリラート、テトラアルキルアンモニウムスメクタイト、トリアルキルアリールアンモニウムスメクタイト、化学修飾マグネシウムアルミニウムシリカート、有機修飾モンモリロナイト粘土、水和ケイ酸アルミニウム、ヒュームドシリカ、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びエチレングリコールモノステアラート等の粉末が含まれる。
【０１９２】
本明細書に記載の、化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び/又は抗ウイルス剤はまた、小型の単層小胞、大型の単層小胞、及び多層小胞等のリポソーム送達系の形態で局所的に投与してもよい。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリン等の様々なリン脂質から形成することができる。
【０１９３】
本明細書に記載の、化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び/又は抗ウイルス剤の全身性送達を達成するのに有用な他の医薬組成物として、舌下、口腔内及び経鼻の剤形がある。このような医薬組成物は、通常1種以上の、スクロース、ソルビトール及びマンニトール等の可溶性充填剤、並びにアラビアゴム、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース等の結合剤を含む。また、上に開示されている流動促進剤、滑沢剤、甘味剤、着色剤、酸化防止剤及び香味剤を含めてもよい。
【０１９４】
吸入のための医薬組成物は、通常、慣用の噴射剤(例えば、ジクロロジフルオロメタン又はトリクロロフルオロメタン)を用いて、乾燥粉末として又はエアロゾルの形態で投与することができる液剤、懸濁剤又は乳剤の形態で供給される。
【０１９５】
医薬組成物はまた、活性促進剤を場合により含んでもよい。活性促進剤は、様々な方法で機能を果たして促進する、又は本明細書に記載の、化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び/又は抗ウイルス剤の治療効果とは無関係である、種々の分子から選択することができる。特定のクラスの活性促進剤として、皮膚浸透性促進剤及び吸収促進剤がある。
【０１９６】
医薬組成物はまた、種々の分子から選択される追加の活性薬剤を含んでいてもよく、これらは、異なる方法で機能を果たして、本明細書に記載の、化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び/又は抗ウイルス剤の治療効果を促進する。これらの場合による他の活性薬剤は、存在する場合、典型的には0.01%〜15%の範囲のレベルで医薬組成物中に使用される。いくつかの実施形態では、組成物の0.01重量%〜10重量%が含まれる。他の実施形態では、組成物の0.5重量%〜5重量%が含まれる。
【０１９７】
前述のすべてにおいて、本明細書に記載の、化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び/又は抗ウイルス剤は、他の活性薬剤と併用して投与することができる。
【０１９８】
1種以上の追加の医薬品(単数又は複数)と併用して使用される場合、本明細書に記載の、化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び/又は抗ウイルス剤は、追加の1種または複数種の医薬品の投与の前に、それと同時に、又はその後に投与してもよい。
【０１９９】
本明細書に記載の化合物の投与量は、数ある考慮すべき事項の中でも、治療される個々の症候群、症状の重症度、投与経路、投与頻度の間隔、使用する個々の化合物、化合物の効能、毒性学プロファイル、薬物動態学的プロファイル、及び任意の有害な副作用の存在を含めて、種々の要因により決まる。
【０２００】
本明細書に記載の、化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び抗ウイルス剤は、通常、KMO阻害薬及び抗ウイルス剤それぞれに対する通例の投与量レベル及び方法で投与される。例えば、本明細書に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び/又は抗ウイルス剤は、単回用量又は複数回用量で経口投与によって、一般に0.001〜100mg/kg/日、例えば、0.1〜70mg/kg/日等の0.01〜100mg/kg/日、例えば0.5〜10mg/kg/日の投与量レベルで投与することができる。単位剤形は、一般に0.01〜1000mgの本明細書に記載の、化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び/又は抗ウイルス剤、例えば、0.1〜50mgの本明細書に記載の、少なくとも1種の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、及び/又は抗ウイルス剤を含むことができる。静脈内投与では、本明細書に記載の、少なくとも1種の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び/又は抗ウイルス剤は、例えば、0.001〜10mg/kg/日等の、0.001〜50mg/kg/日、例えば、0.01〜1mg/kg/日の投与量レベルで、単回投与又は複数回投与で投与することができる。単位剤形は、例えば、0.1〜10mgの本明細書に記載の、化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び/又は抗ウイルス剤を含むことができる。
【０２０１】
本明細書に記載の方法の手順を実施するに当たり、特定の緩衝剤、培地、試薬、細胞、培養条件等への言及は、限定することを意図するものではなく、その論考が提示される特定の状況において関心又は価値があると、当業者が認識することになるすべての関連資材を包含するものとして読まれるべきであることは、当然理解されたい。例えば、ある緩衝系又は培養培地を別のものに置き換えることが可能であるが、まったく同じではないとしても類似の結果を得ることがしばしばある。当業者なら、必要以上に実験を行うことなく、本明細書に開示された方法及び手順を用いるのに当たり、このような置き換えを、その目的に最適に役立たせることができるように、このような系及び方法論の十分な知識を有する。
【実施例】
【０２０２】
本明細書に記載の、化合物、薬学的に許容されるこれらの塩及びプロドラッグ、組成物、及び方法を、以下の非限定的な実施例によってさらに例示する。
【０２０３】
本明細書で使用される場合、以下の略語は、以下の意味を有する。略語が定義されていない場合は、一般に認められている意味を有する。
DCM=ジクロロメタン
DMF=N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
EtOAc=酢酸エチル
g=グラム
hr=時間
hrs=時間
LC/MS=液体クロマトグラフィー/質量分光法
mg=ミリグラム
min=分
mL=ミリリットル
mmol=ミリモル
mM=ミリモル
nm=ナノメートル
rt=室温
TBME=t-ブチルメチルエーテル
THF=テトラヒドロフラン
μL=マイクロリットル
μM=ミクロモル
1g/1mL=1体積(vol)
【０２０４】
実験
市販されている試薬及び溶媒(HPLCグレード)を、さらに精製することなく使用した。
【０２０５】
薄層クロマトグラフィー(TLC)分析を、Kieselgel 60 F254(Merck)プレートで実施し、UV光を用いて可視化した。マイクロ波反応を、CEMフォーカストマイクロ波を用いて実施した。
【０２０６】
分析用HPLC-MSを、Agilent HP1100及びShimadzu 2010、逆相Atlantis dC18カラム(5μm、2.1×50mm)、3分にわたり5〜100%のB勾配(A=水/0.1%ギ酸、B=アセトニトリル/0.1%ギ酸)、注入体積3μL、流量=1.0mL/分を用いたシステムで実施した。UVスペクトルを、Waters 2487二波長UV検出器又はShimadzu 2010システムを用いて215nmで記録した。質量スペクトルを、Waters ZMDを用いて、m/z 150〜850の範囲で毎秒2スキャンの速度でサンプリングし、Shimadzu 2010 LC-MSシステムによって、m/z 100〜1000の間で、エレクトロスプレーイオン化を用いて2Hzのサンプリング速度で取得し、又は分析用HPLC-MSをAgilent HP1100及びShimadzu 2010で実施し、両システムは、逆相Water Atlantis dC18カラム(3μm、2.1×100mm)、7分間で勾配5〜100%B(A=水/0.1%ギ酸、B=アセトニトリル/0.1%ギ酸)、注入体積3μL、流量=0.6mL/minを用いた。UVスペクトルを、215nmにおいて、Waters 2996光ダイオードアレイを用いて又はShimadzu 2010システムで記録した。質量スペクトルを、m/z 150〜850の範囲の間で毎秒2スキャンのサンプリング速度で、Water ZQを用いて、及びm/z 100〜1000の間で、2Hzのサンプリング速度でエレクトロスプレーイオン化を用いて、Shimadzu 2010 LC-MSシステムによって取得した。データを、OpenLynx及びOpenLynx Browserソフトウェアを用いて又はShimadzu PsiPortソフトウェアを介して積分し、報告した。
【０２０７】
[実施例1]
【０２０８】
【化６】
2017520610.tif 000010
【０２０９】
反応スキーム1、ステージ1を参照して、1,4-ジオキサン(15 vol)中のジクロロピリミジン(1当量)の撹拌懸濁液に、ボロン酸(0.7当量)及びPd(PPh3)4(0.025当量)を添加した。2M K2CO3溶液(7.5 vol)を得られた混合物に添加し、N2雰囲気下90℃で終夜加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣をEtOAc:水(1:1)(100 vol)に溶解し、得られた溶液をセライトを通して濾過した。有機層を分離し、水性層をEtOAc(50 vol)でさらに抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl水溶液(20 vol)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空中で溶媒を除去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液:[0:1〜1:19]EtOAc:ヘプタン)よって精製して、所要の目的化合物を得た。
【０２１０】
反応スキーム1、ステージ2を参照して、磁気撹拌子を取り付けたボンベ中で、4-クロロ-6置換-フェニル-ピリミジン(1当量)、PdCl2(dppf).DCM(0.05当量)及びトリエチルアミン(2当量)を、脱気したMeOH(50 vol)中に懸濁させた。反応容器中の雰囲気を、連続的な排気及びN2ガスの充填によってN2で置き換えた(このプロセスを3回反復した)。次いで、ボンベに、COの連続的充填及び排気によって、COをフラッシュした。容器をCOが5バールになるまで加圧し、撹拌しながら50℃で5時間加熱した。反応容器を、室温まで冷却させておいた後、COを排出し、N2をフラッシュした。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣をEtOAc(30 vol)及び水(30 vol)に溶解した。溶液を綿羊毛を通して濾過し、有機層を分離し、飽和NaCl(15 vol)水溶液で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液:[0:1〜1:9]EtOAc:ヘプタン)によって精製して、目的化合物を得た。
【０２１１】
反応スキーム1、ステージ3を参照して、6置換-フェニル-ピリミジン-4-カルボン酸メチルエステル(1当量)をMeOH(20 vol)、1M NaOH溶液(20 vol)に懸濁させ、室温で4時間撹拌した。反応混合物を2M HClで酸性化した。可溶性生成物をDCM(2×20 vol)で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下の濃縮により、目的化合物を得た。不溶性生成物を濾過し、水(3×10 vol)及びヘプタン(3×10 vol)で洗浄した後、真空中で乾燥して、目的化合物を得た。
【０２１２】
以下の化合物を、実質的に上記のように調製した。
【０２１３】
【表２】
2017520610.tif 000011
【０２１４】
[実施例2]
【０２１５】
【化７】
2017520610.tif 000012
【０２１６】
反応スキーム2、ステージ1を参照して、DCM(70 vol)中のR-OH(1当量)に、O℃においてジブロモトリフェニルホスホラン(1.2当量)を添加した。反応混合物を室温まで加温させておき、16時間撹拌した。溶媒を真空下除去した。反応混合物にDCM(10 vol)を添加した。沈殿物を濾過して、目的化合物を得た。粗製混合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０２１７】
反応スキーム2、ステージ2を参照して、DMF(15 vol)中のR-Br(1.1当量)に、2-クロロ-4-ヨードフェノール(1当量)及びCs2CO3(2.5当量)を添加した。反応混合物を窒素下3時間還流した。反応混合物を室温まで冷却をさせておき、EtOAc(40 vol)及びaqアンモニア(40 vol)を添加した。有機層を分離し、水性層をEtOAc(50 vol)でさらに抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl水溶液(20 vol)で洗浄し、Na2CO3で脱水し、濾過し、真空中で溶媒を除去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液:[3:1]EtOAc:ヘプタン)によって精製して、所要の目的化合物を得た。
【０２１８】
反応スキーム2、ステージ3を参照して、脱気したDMF(15 vol)中の4-置換-3-クロロ-ヨードベンゼン(1当量)の撹拌懸濁液に、ビス-ジボラン(1.05当量)、Pd(OAc)2(0.04当量)及びKOAc(3.0当量)を添加した。反応混合物をN2雰囲気下、90℃で5時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、次いで真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗製物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０２１９】
反応スキーム2、ステージ4を参照して、1,4-ジオキサン(90 vol)中のジクロロピリミジン(1当量)の撹拌懸濁液に、ボロン酸エステル(1.0当量)及びPd(PPh3)4(0.03当量)を添加した。得られた混合物に、2M K2CO3(3当量)溶液を添加し、N2雰囲気下90℃で16時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣をEtOAc:水(1:1)(100 vol)に溶解し、得られた溶液をセライトを通して濾過した。有機層を分離し、水性層をEtOAc(50 vol)でさらに抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl水溶液(20 vol)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空中で溶媒を除去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液:[3:1]EtOAc:ヘプタン)によって精製して、所要の目的化合物を得た。
【０２２０】
反応スキーム2、ステージ5を参照して、磁気撹拌子を取り付けたボンベ中で、4-クロロ-6置換-フェニル-ピリミジン(1当量)、PdCl2(dppf).DCM(0.05当量)及びトリエチルアミン(2当量)を、脱気したMeOH(50 vol)に懸濁させた。反応容器中の雰囲気を、連続的な排気及びN2ガスの充填によってN2で置き換えた(このプロセスを3回反復した)。次いで、ボンベに、COの連続的な充填及び排気によって、COをフラッシュした。容器をCOが5バールになるまで加圧し、撹拌しながら50℃で16時間加熱した。反応容器を、室温まで冷却させておいた後、COを排出し、N2をフラッシュした。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣をEtOAc(30 vol)及び水(30 vol)に溶解した。有機層を分離し、飽和NaCl水溶液(15 vol)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。MeOHを用いた再結晶による精製により、目的化合物を得た。
【０２２１】
反応スキーム2、ステージ6を参照して、6-置換-フェニル-ピリミジン-4-カルボン酸メチルエステル(1当量)をTHF(20 vol)、2M NaOH(2.5当量)に懸濁させ、室温で4時間撹拌した。溶媒(THF)を除去し、反応混合物を2M HClで酸性化した。得られた固体を濾過し、水と一緒にして、所望の生成物を得た。
【０２２２】
以下の化合物を、実質的に上記のように調製した。
【０２２３】
【表３】
2017520610.tif 000013
【０２２４】
[実施例3]
【０２２５】
【化８】
2017520610.tif 000014
【０２２６】
反応スキーム3、ステージ1を参照して、トリエチルアミン(19.01 mL、146.92 mmol)を、アセトニトリル(500 mL)中のジエチルブタ-2-インジオアート(25.0 g、146.92 mmol)及びホルムアミジン塩酸塩(11.83 g、146.92 mmol)の溶液に滴下添加した。得られた赤色溶液を80℃で2.5時間加熱した。この時間後、反応混合物を、飽和NaCl/氷の浴を用いて5℃まで冷却し、反応をこの温度で25分間撹拌した。この時間後、得られた固体沈殿物を吸引下で回収し、焼結漏斗上で真空下室温で30分間乾燥した後、真空オーブン中で室温で3時間乾燥して、所望の化合物(21.3 g、収率86%)を淡褐色固体として得た。Tr=0.85 min (3.5分法) m/z (ES+)[M + H]+  169。
【０２２７】
反応スキーム3、ステージ2を参照して、二口フラスコ中で、エチル6-ヒドロキシピリミジン-4-カルボキシラート(21.3 g、126.67 mmol)を無水DMF(100 mL)に溶解した。フラスコを氷浴中で10分間冷却しながら、窒素のストリームでパージした。この時間後、塩化チオニル(15.6 mL、215.6 mmol)を20分間で滴下添加した後、室温まで加温し、窒素雰囲気下2時間撹拌した。この時間後、反応混合物を約100 mLの氷水上に慎重に注いだ。TBME(100 mL)を添加し、有機層を分離し、水性層をさらにTBME(3×100 mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×100 mL)、及びブライン(100 mL)で連続的に洗浄した後、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、所望の化合物(8.8 g、収率37%)を明るい橙色粉末として得た。δH (500 MHz, DMSO) 9.23 (d, J = 0.95 Hz, 1 H), 8.16 (d, J = 1.10 Hz, 1 H), 4.39 (q, J = 7.09 Hz, 2 H), 1.34 (t, J = 7.17 Hz, 3 H). Tr = 1.43分 (3.5分法) m/z (ES+) [M+H]+ 187
【０２２８】
反応スキーム3、ステージ3を参照して、DMF(20 mL)中のジオキサボロラン(3.75 mmol)及びエチル6-クロロピリミジン-4-カルボキシラート(0.7 g、3.75 mmol)の撹拌溶液に、リン酸三カリウム(1.12 g、5.63 mmol)を一度に添加した。混合物を窒素で5分間脱気し、その後、Pd(dppf)2Cl2(0.14 g、0.19 mmol)を一度に添加し、次いで、混合物を80℃まで加熱し、窒素雰囲気下この温度で16時間撹拌した。この時間後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(200 mL)及び水(100 mL)で分液抽出した。有機層を分離し、水(100 mL)次いでブライン(100 mL)で逐次に洗浄した後、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。得られた褐色固体を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離:40% EtOAc、60%ヘプタン)によって精製して、所望の化合物を得た。
【０２２９】
反応スキーム3、ステージ4を参照して、THF(10 mL)中のエチル6-置換ピリミジン-4-カルボキシラート(1.15 mmol)の撹拌溶液に、NaOH(2M溶液、0.63 mL、1.27 mmol)を一度に添加し、混合物を室温で16時間撹拌した後、2時間加熱還流した。この時間後、反応混合物を室温まで冷却し、得られた沈殿を濾過によって回収し、THF(20 mL)で洗浄した後、真空下で乾燥して、所望の化合物を得た。
【０２３０】
以下の化合物を、実質的に上記のように調製した。
【０２３１】
【表４】
2017520610.tif 000015
【０２３２】
[実施例4]
【０２３３】
【化９】
2017520610.tif 000016
【０２３４】
反応スキーム4、ステージ1を参照して、THF(100 mL)中の4-ブロモ-2-クロロベンズアルデヒド(5.0 g、0.023 mol)の冷(-78℃)、撹拌溶液に、メチルマグネシウムブロミド(トルエン/THF中1.4M、1.5 mL、0.046 mol)を1時間で滴下添加し、混合物を窒素雰囲気下、この温度で1時間撹拌した。この時間後、反応混合物を室温まで1時間かけて加温させた後、さらに1.5時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷浴中で5℃まで冷却し、10分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム(40 mL)を滴下添加し、この温度で10分間撹拌を続けた後、室温まで加温させた。次いで、得られた混合物を酢酸エチル(1×100 mL)で抽出し、有機層を水(100 mL)、及びブライン(100 mL)で逐次に洗浄した後、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離:10%酢酸エチル、90%ヘプタン)によって精製して、所望の化合物(4.33 g、収率81%)を無色の油状物として得た。δH (500 MHz, DMSO) 7.64 (d, J =1.58 Hz, 1 H) 7.49 - 7.60 (m, 2 H) 5.47 (d, J = 3.00 Hz, 1 H) 4.96 (dd, J = 6.07, 2.60 Hz, 1 H) 1.28 (d, J = 6.31 Hz, 3 H).
【０２３５】
反応スキーム4、ステージ2を参照して、DMF(15 mL)中の1-(4-ブロモ-2-クロロフェニル)エタン-1-オール(1.5 g、6.4 mmol)の冷却した(0℃)、撹拌溶液に、水素化ナトリウム(油中60%、0.38 g、9.6 mmol)を5分間で少しずつ添加し、反応を窒素雰囲気下この温度で20分間撹拌した。この時間後、ヨウ化メチル(0.48 mL、7.6 mmol)を一度に添加し、反応混合物を室温まで加温させておいた後、18時間さらに撹拌した。反応を、水(15 mL)を10分間で滴下添加することによってクエンチし、得られた溶液を酢酸エチル(2×30 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(100 mL)及びブライン(10 mL)で逐次に洗浄した後、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、所望の化合物(1.5 g、収率99%)を黄色油状物として得た。δH (500 MHz, DMSO) 7.71 (d, J =1.89 Hz, 1 H) 7.60 (dd, J =8.35, 1.89 Hz, 1 H) 7.39 (d, J =8.35 Hz, 1 H) 4.63 (q, J =6.46 Hz, 1 H) 3.16 (s, 3 H) 1.26 - 1.38 (m, 3 H).
【０２３６】
反応スキーム4を参照して、反応スキーム3に記載されているように、ステージ3、4及び5を実施した。
【０２３７】
以下の化合物を、実質的に上記のように調製した。
【０２３８】
【表５】
2017520610.tif 000017
【０２３９】
[実施例5]
以下の化合物を、実質的に上記のように調製することができる。
【０２４０】
【表６】
2017520610.tif 000018
【０２４１】
[実施例6]
生成物、3-ヒドロキシ-キヌレニン(3OH-KYN)を形成する、L-キヌレニン(KYN)のヒドロキシル化をLC/MSによってモニタリングする全般的手順を以下に説明する。MSを用いた多重反応モニタリングによって生成物を定量する。
主な試薬:
化合物:ストック濃度:100% DMSO中10mM
細胞株: CHO GST HIS KMO細胞株、96ウェル細胞プレート中1E4細胞/ウェル/100μL
基質: L-キヌレニン(Sigma:カタログ番号K3750、ストック濃度:100mMリン酸カリウム緩衝液中10mM、pH7.4)
アッセイ条件:
媒体: OptiMem(Reduced Serum Medium 1x、+ L-グルタミン+ HEPES-フェノールレッド、GIBCO:カタログ番号11058)
アッセイ体積: 200μL
プレート型式: 96ウェルプレート、透明(Corning)
読み出し:生成物特異的MRMを用いて、生成物(3OH-KYN)の定量化
読取り装置: LC/MS/MS
アッセイプロトコール:
100% DMSO中で化合物の段階希釈(係数3)を調製する(最大濃度=6.67mM、100% DMSO)
[8点:6.67mM、2.22mM、0.74mM、0.247mM、0.082mM、0.027mM、0.009mM、0.003mM]
OptiMem培地中で各化合物濃度の300倍の濃縮溶液を調製する(最大濃度22.22μM、0.3%DMSO)
[22.2μM、7.41μM、2.47μM、0.82μM、0.27μM、0.09μM、0.03μM、0.01μM]
基質(10mM)を培地中1.1mMの濃度で調製する
細胞プレートの培地を除去する
細胞をOptiMem(100μL/ウェル)で洗浄し、この場合も除去する
アッセイ混合物:各濃度の90μLのOptiMem/ウェル+ 90μLの化合物/ウェル
[最終化合物の最大濃度: 10μM、0.15% DMSO]
[最終化合物の最小濃度: 0.004μM、0.15% DMSO]
プレインキュベーション: 37℃で30min
20μL/ウェルの1.1mM基質溶液を添加する(最終アッセイ濃度: 100μM)
陽性対照: 200μLのOptiMem
陰性対照: 180μLのOptiMem + 20μLの1.1mM基質
37℃で約24hインキュベートする
各ウェルの100μLを透明な96ウェルプレート(Corning)中に移す
100μL/ウェルの水中の10%トリクロロ酢酸(TCA)を添加する
プレートを4000rpmで3min遠心分離する
生成物をLC/MSによって検出する(50μL/ウェルの注入、20μLのサンプルループの2.5倍過剰に充填)
データ解析: IC50を、自動フィッティングアルゴリズム(A+ Analysis)を用いて計算する。
【０２４２】
[実施例7]
生成物、3-ヒドロキシ-キヌレニン(3OH-KYN)を形成する、L-キヌレニン(KYN)のヒドロキシル化をLC/MSによってモニタリングする方法を以下に説明する。生成物を多重反応モニタリングによって定量する。
主な試薬:
化合物:ストック濃度: 100% DMSO中10mM
酵素:CHO GST HIS KMO細胞からのミトコンドリアの単離を介して、Evotecにおいて調製されたKMO酵素
基質: L-キヌレニン(Sigma:カタログ番号K3750)
[ストック濃度: 100mMリン酸カリウム緩衝液中10mM、pH7.4]
アッセイ条件:
緩衝液: 100mMリン酸カリウム、pH 7.4、200μM NADPH、0.4U/ml G6P-DH(グルコース6-リン酸脱水素酵素)、3mM G6P(D-グルコース6-リン酸)
アッセイ体積:40μL
プレート型式: 384ウェルプレート、透明(Matrix)
読み出し:生成物特異的MRMを用いた生成物(3OH-KYN)の定量
読取り装置: LC/MS/MS
アッセイプロトコール:
100% DMSO中で化合物の段階希釈(係数3)を調製する(最大濃度=10mM、100% DMSO)
[8点:10mM、3.33mM、1.11mM、0.37mM、0.12mM、0.04mM、0.0137mM、0.0045mM、0.0015mM]
アッセイ緩衝液中で、各化合物濃度の3.33倍濃縮溶液を調製する(最大濃度300μM、3% DMSO)
[濃度:300μM、100μM、33.3μM、11.1μM、3.70μM、1.23μM、0.41μM、0.137μM]
アッセイ緩衝液中1mMの濃度で、基質(10mM)を調製する
アッセイ混合物:各濃度の4μLの化合物/ウェル+ 24μLアッセイ緩衝液/ウェル+ 8μLのKMOヒト酵素+ 4μLの1mM基質(最終濃度=100μM)
[最終化合物最大濃度: 30μM、0.3% DMSO]
[最終化合物最小濃度: 0.0137μM、0.3% DMSO]
陽性対照:アッセイ緩衝液[0.5% DMSO]中の4μLの50μM FCE28833(最終アッセイ濃度=5μM) + 24μLのアッセイ緩衝液/ウェル+ 8μLのKMOヒト酵素+ 4μLの1mM基質(最終濃度=100μM)
陰性対照: 28μLのアッセイ緩衝液/ウェル+ 8μLのKMOヒト酵素+ 4μLの1mM基質(最終濃度=100μM)
RTで約400minインキュベートする
水中の10%トリクロロ酢酸40μL/ウェルを添加して、アッセイを停止させ、タンパク質を沈澱させる
プレートを4000rpmで3min遠心分離する
LC/MSによる生成物の検出(50μL/ウェルの注入、20μLのサンプルループの2.5倍過剰に充填)
データ解析: IC50を、自動フィッティングアルゴリズム(A+ Analysis)を用いて計算する。
【０２４３】
[実施例8]
3-ヒドロキシ-キヌレニン(3OH-KYN)を形成する、L-キヌレニン(KYN)のヒドロキシル化をLC/MSによってモニタリングする方法を説明する。生成物を多重反応モニタリング(MRM法)によって定量する。
主な試薬:
化合物:ストック濃度: 100% DMSO中10mM
酵素:文献に記載の通り、ミトコンドリアの単離を介して、Evotecにおいてマウス肝(4〜6週齢)から調製されたKMO酵素
基質: L-キヌレニン(Sigma:カタログ番号K3750)、ストック濃度: 100mMリン酸カリウム緩衝液中10mM、pH 7.4)
アッセイ条件:
緩衝液: 100mMリン酸カリウム、pH 7.4、200μM NADPH、0.4U/mL G6P-DH(グルコース6-リン酸脱水素酵素)、3mM G6P(D-グルコース6-リン酸)
アッセイ体積: 40μL
プレート型式: 384ウェルプレート、透明(Matrix)
読み出し:生成物特異的MRMを用いた生成物(3OH-KYN)の定量化
読取り装置: LC/MS/MS
アッセイプロトコール:
100% DMSO中で化合物の段階希釈(係数3)を調製する(最大濃度=10mM、100% DMSO)
[8点:10mM、3.33mM、1.11mM、0.37mM、0.12mM、0.04mM、0.0137mM、0.0045mM、0.0015mM]
アッセイ緩衝液中で、各化合物濃度の3.33倍濃縮溶液を調製する(最大濃度300μM、3% DMSO)
[濃度:300μM、100μM、33.3μM、11.1μM、3.70μM、1.23μM、0.41μM、0.137μM]
アッセイ緩衝液中1mMの濃度で、基質(10mM)を調製する
アッセイ混合物:各濃度の4μLの化合物/ウェル+ 24μLアッセイ緩衝液/ウェル+ 8μLのKMOマウス酵素+ 4μLの1mM基質(最終濃度=100μM)
[最終化合物最大濃度: 30μM、0.3% DMSO]
[最終化合物最小濃度: 0.0137μM、0.3% DMSO]
陽性対照:アッセイ緩衝液[0.5% DMSO]中の4μLの50μM FCE28833[最終アッセイ濃度=5μM] + 24μLのアッセイ緩衝液/ウェル+ 8μLのKMOマウス酵素+ 4μLの1mM基質[最終濃度=100μM]
陰性対照:28μLのアッセイ緩衝液/ウェル+ 8μLのKMOマウス酵素+ 4μLの1mM基質[最終濃度=100μM]
RTで約40minインキュベートする
水中の10%トリクロロ酢酸40μL/ウェルを添加して、アッセイを停止させ、タンパク質を沈澱させる
プレートを4000rpmで3min遠心分離する
LC/MSによる生成物の検出(20μL/ウェルの注入、10μLのサンプルループの2倍過剰に充填)
データ解析: IC50を、自動フィッティングアルゴリズム(A+ Analysis)を用いて計算する。
【０２４４】
[実施例9]
本明細書に記載の手順と同様のものを用いて、以下の化合物を活性に関してアッセイした。
【０２４５】
【表７】
2017520610.tif 000019
【０２４６】
[実施例10]
マウスの試験のための微小透析法の手順
動物をイソフラン(2%、800 mL/min O2)を用いて麻酔にかけた。ブピバカイン/エピネフリンを局所的鎮痛に、finadyne又はカルプロフェンを周術期/術後の鎮痛に使用した。動物を定位枠(Kopf instruments, USA)に収納した。I-形プローブ(膜:ポリアクリロニトリル、曝露面3 mm; Brainlink、Netherlands)を線条体に挿入した。術後、動物を個別にケージに保持し、適宜(ad libitum)給餌及び給水した。
【０２４７】
実験を手術の翌日に実施した。実験当日、動物のプローブを軟質PEEKチューブにより微小灌流ポンプ(Harvard PHD 2000シリンジポンプ、Holliston, MA、又は類似品)に接続した。I-形微小透析法プローブを、147 mM NaCl、3.0 mM KCl、1.2 mM CaCl2及び1.2mM MgCl2含有CSFにより、1.5μL/minの流量で灌流した。微小透析法サンプルを20分間隔で、自動画分回収装置(820 Microsampler、Univentor、Malta、又は類似品)によって、超純水中に予め10μL 0.02 Mギ酸(FA)及び0.04%アスコルビン酸を含有するミニバイアル中に回収した。t=-30minにおいて、ビヒクル又はKMO阻害薬を投与して、キヌレニン投与時の中枢及び末梢のKMOの阻害を保証した。t=0において、ビヒクル又はキヌレニンを投与した。微小透析液サンプルを、キヌレニンの投与後240分間回収した。すべての透析サンプルを-80℃で保管して、これらの分析を待ち受けた。任意の又はすべてのKP代謝産物KYN、KYNA、3-OH-KYN、AA及びQAの透析液レベルを、Brains On-LineにおいてLC-MS/MSによって定量した。実験の後、マウスを屠殺し、末端脳(線条体+皮質)、肝臓、腎臓、血漿及びCSFサンプルをKP代謝産物の分析のために回収した。KP代謝産物のレベルを、末端脳(線条体+皮質)、肝臓、腎臓、血漿及びCSFサンプル中でBrains On-Lineにおいて測定した。最後に、投薬製剤サンプル中のキヌレニン及びKMO阻害薬のレベルをBrains On-Lineにおいて定量した。
【０２４８】
[実施例11]
線条体の細胞外空間中における、化合物6によるKMOの阻害を介した、KYN、KYNA、AA、及び3-HKの調節を試験する方法を開示する。特に、この実験は、様々なレベルの化合物6の投与の間に、動物の脳における中央KP代謝産物(KYN、KYNA、AA、3-HK)の上昇の用量依存性の差異を実証することを目的とする。本明細書に記載の微小透析法手順に従って、KP代謝産物KYN、KYNA、3-HK、及びAAの透析液レベルを、Brains On-LineにおいてLC-MS/MSによって定量した。
【０２４９】
様々な用量レベル(3 mg/kg、10 mg/kg、又は30 mg/kg)で化合物6を経口投与した後、微小透析法を実施した場合、化合物6は、マウス線条体中で、KYN(図1を参照されたい)、並びに保護性代謝産物KYNA(図2を参照されたい)及びAA(図を3参照されたい)の用量依存性の増加を示し、一方、有害性代謝産物3-HK(図4を参照されたい)への影響はほとんどないか、又はなかった。
【０２５０】
[実施例12]
WT対照と類似したHD動物における、KP代謝産物の調節を試験する方法を開示する。特に、この実験は、化合物6が、動物の脳におけるKYNAの上昇の差異を調節することを実証することが目的である。本明細書に記載の微小透析法の手順に従って、KP代謝産物KYNAの透析液のレベルを、Brains On-LineにおいてLC-MS/MSによって定量した。
【０２５１】
3 mg/kg又は10 mg/kgのいずれかにおいて化合物6の経口投与を実施した場合、化合物6は、WT(図5を参照されたい)及びHD(図6を参照されたい)の両者で、KYNAを増加させ、両者の間の差異はほとんどなかった。
【０２５２】
[実施例13]
同時投与、又は独立の投与のいずれかの、キヌレニン(30 mg/kg、経口)及び化合物6(30 mg/kg、経口)の、成体雄WTマウスの線条体(STR)中のKYN、KYNA、3-OH-KYN、AA及びQAの細胞外のレベルへの薬力学的作用を試験する方法を開示する。特に、この実験は、キヌレニン投与に対する、動物の脳におけるKMOの下流のキヌレニン異化作用を遮断することが予想されるKMO阻害剤の投与の間の、中央KP代謝産物の上昇における差異を実証することを目的とする。
【０２５３】
キヌレニン(30 mg/kg、経口)、化合物6(30 mg/kg、経口)のPO投与、又はキヌレニン及び化合物6の同時投与(各30 mg/kg、経口)後に微小透析法を実施した場合、化合物6は、マウス線条体中のKYN(図7を参照されたい)、並びに保護性代謝産物KYNA(図8を参照されたい)及びAA(図9を参照されたい)を増加させ、一方、キヌレニン単独では、これらの代謝産物への影響は、ほとんどないか、又はなかった。さらに、化合物6のPO投与は、有毒代謝産物3-OH-KYN(図10を参照されたい)及びQA(図11を参照されたい)を遮断し、しかるに、キヌレニン投与は、マウスの脳中のキヌレニン異化作用のために、3-OH-KYN及びQAを増加させる。
【０２５４】
いくつかの実施形態を示し、説明をしてきたが、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、実施形態に様々な修正及び置き換えをすることができる。例えば、特許請求の範囲の解釈の目的に関して、以下に示す特許請求の範囲は、決して文言より狭く解釈されることは意図せず、したがって、本明細書の例示的な実施形態が、特許請求の範囲に読み替えられることは意図しない。したがって、本発明は、例示として説明されたものであり、特許請求の範囲を限定するものではないことを理解されたい。
【図１】
2017520610.tif 000022
【図２】
2017520610.tif 000023
【図３】
2017520610.tif 000024
【図４】
2017520610.tif 000025
【図５】
2017520610.tif 000026
【図６】
2017520610.tif 000027
【図７】
2017520610.tif 000028
【図８】
2017520610.tif 000029
【図９】
2017520610.tif 000030
【図１０】
2017520610.tif 000031
【図１１】
2017520610.tif 000032
【国際調査報告】
2017520610.tif 000033
2017520610.tif 000034
2017520610.tif 000035