(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式［１］
【化１】
0004052786.tif 000002
で示される粗２−クロロ−４−（１−ピペリジニルメチル）ピリジンをシュウ酸、フマル酸、マレイン酸よりなる群から選ばれる酸で中和して形成した塩を晶析後、塩基水溶液で逆中和することを特徴とする２−クロロ−４−（１−ピペリジニルメチル）ピリジンの精製方法。
【請求項２】
塩形成に用いる溶媒としてメタノール、エタノール、イソプロパノールよりなる群から選ばれる少なくとも１種を用いることにより行うことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は医薬、農薬等の原料として有用な化合物である２−クロロ−４−（１−ピペリジニルメチル）ピリジンの精製方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
２−クロロ−４−（１−ピペリジニルメチル）ピリジンの製造方法として、２−クロロ−４−メチルピリジンを塩素化して得られる化合物を水素と水素化触媒の存在下ピペリジニル化する方法（特開平１０−２３１２８８号公報）、２−クロロ−４−クロロメチルピリジンをピペリジニル化する方法等が知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
副生する数％の不純物を除去するにあたり、蒸留精製が可能であるが、２−クロロ−４−（１−ピペリジニルメチル）ピリジンの沸点は１１９〜１２０℃/1mmHgと高く、また精製効率も悪いため、工業的に高純度品を大量合成するには困難である。したがって、２−クロロ−４−（１−ピペリジニルメチル）ピリジンを工業的に製造するにあたり、簡便な精製方法が求められていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは不純物を精製除去する方法を鋭意検討した結果、溶媒中で粗２−クロロ−４−（１−ピペリジニルメチル）ピリジンをシュウ酸、フマル酸、マレイン酸よりなる群から選ばれる酸で中和し、形成した塩を晶析後、塩基性水溶液で逆中和することにより、精製２−クロロ−４−（１−ピペリジニルメチル）ピリジンが得られることを見いだし、本発明に到達したものである。
【０００５】
すなわち本発明は、粗２−クロロ−４−（１−ピペリジニルメチル）ピリジンをシュウ酸、フマル酸、マレイン酸よりなる群から選ばれる酸で中和して形成した塩を晶析後、塩基水溶液で逆中和することを特徴とする２−クロロ−４−（１−ピペリジニルメチル）ピリジンの精製方法である。
【０００６】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の２−クロロ−４−（１−ピペリジニルメチル）ピリジンの精製方法について詳細に説明する。
【０００７】
本発明の式［１］で示される２−クロロ−４−（１−ピペリジニルメチル）ピリジンは
どのような方法で製造されたものでもよく、例えば、２−クロロ−４−クロロメチルピリジンをピペリジニル化することによって得られる。
【０００８】
本発明で用いられる酸としては、塩の結晶が形成し易いシュウ酸、フマル酸、マレイン酸が好ましい。
【００１０】
用いられるシュウ酸、フマル酸、マレイン酸よりなる群から選ばれる酸の使用量としては、２−クロロ−４−（１−ピペリジニルメチル）ピリジンに対して０．５モル当量以上使用すればよく、０．５〜５モル当量が好ましく、０．５〜２モル当量がより好ましい。
【００１１】
本発明の塩の調製方法は、２−クロロ−４−（１−ピペリジニルメチル）ピリジンと酸との組み合わせにより適宜決めればよく、通常、再結晶溶媒に２−クロロ−４−（１−ピペリジニルメチル）ピリジンと酸を直接加え混合することにより、またはそれぞれの溶液を予め準備し溶液どうしを混合することにより調製できる。
【００１２】
塩形成に用いる溶媒は、粗２−クロロ−４−（１−ピペリジニルメチル）ピリジン、酸またはその塩とは反応しないものであれば特に制限はなく、加熱した時の溶解性、冷却時に析出する結晶の回収率により適宜決めればよい。かかる溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１−プロパノール等のアルコール類、水等が挙げられる。その中でも、メタノール、エタノール、イソプロパノールがより好ましい。これらの溶媒は単一もしくは混合して用いることができる。
【００１３】
再結晶溶媒の使用量としては、精製前の塩が、熱時、完全にまたは部分的に溶解する範囲であれば特に制限はなく、冷却時に析出する結晶の回収率により適宜決めればよい。通常、粗２−クロロ−４−（１−ピペリジニルメチル）ピリジン・酸塩に対して、１容量以上使用すればよく、１〜１００容量が好ましく、特に１〜５０容量が好ましい。
【００１４】
本発明においては、種結晶を添加することにより、円滑に且つ効率よく結晶を析出させることができる。用いられる種結晶の使用量としては、精製前の塩に対して、１／１０〜１／１００００重量の添加が好ましく、特に、１／２０〜１／１０００重量の添加がより好ましい。
【００１５】
再結晶操作の温度条件は、使用する溶媒の沸点および凝固点により適宜決めることができ、通常、室温（２５℃）から再結晶溶媒の沸点付近の温度で精製前の塩を溶解させ、−４０〜８０℃で結晶を析出させることができる。
【００１６】
再結晶により晶析した結晶の純度が向上するため、析出した結晶を濾過等で回収することにより、高純度の２−クロロ−４−（１−ピペリジニルメチル）ピリジン・酸塩を得ることができる。また、濾過後の２−クロロ−４−（１−ピペリジニルメチル）ピリジン・酸塩は目的の純度に応じて再結晶操作を繰り返すことにより、さらに高純度の結晶を得ることができる。
【００１７】
得られた２−クロロ−４−（１−ピペリジニルメチル）ピリジン・酸塩を塩基水溶液で逆中和抽出するのに用いる有機溶媒は、中和後の２−クロロ−４−（１−ピペリジニルメチル）ピリジンを溶解し塩基水溶液と混和しない不活性溶媒であり、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、酢酸エチル等のエステル類を好適に用いることができる。
【００１８】
塩を中和するのに用いる塩基としては例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属重炭酸塩類等を挙げることができる。
【００１９】
更に、必要に応じて２−クロロ−４−（１−ピペリジニルメチル）ピリジンを抽出した有機溶媒を留去して、高純度の２−クロロ−４−（１−ピペリジニルメチル）ピリジンを回収することが可能である。
【００２０】
【実施例】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はかかる実施例に限定されるものではない。
［実施例１］
攪拌器、還流器を備えた３００ｍＬガラス製フラスコに粗２−クロロ−４−（１−ピペリジニルメチル）ピリジン３０ｇ（純度９７．３％）、マレイン酸１８．２ｇ、エタノール１２０ｍＬを加え、攪拌しながら加温し、内温が還流温度になり、均一に溶解した後、徐々に冷却し、内温が５℃に達したら更に２時間攪拌を行った。晶析し析出した２−クロロ−４−（１−ピペリジニルメチル）ピリジン・マレイン酸塩を濾過・乾燥し、２−クロロ−４−（１−ピペリジニルメチル）ピリジン・マレイン酸塩４１．０ｇ（純度９９．２％、収率８８．３％）を得た。
【００２１】
再度、攪拌器、還流器を備えた３００ｍＬガラス製フラスコに、得られた２−クロロ−４−（１−ピペリジニルメチル）ピリジン・マレイン酸塩４１．０ｇ、エタノール１２３ｍＬを加え、同様に晶析した。析出した２−クロロ−４−（１−ピペリジニルメチル）ピリジン・マレイン酸塩を濾過・乾燥し、精製２−クロロ−４−（１−ピペリジニルメチル）ピリジン・マレイン酸塩３９．０ｇ（純度９９．４％、収率８４．０％）を得た。
【００２２】
得られた精製２−クロロ−４−（１−ピペリジニルメチル）ピリジン・マレイン酸塩３９．０ｇ、及び、トルエン１１７ｍＬを５００ｍＬガラス製フラスコに仕込み、攪拌しながら２５％炭酸カリウム水溶液１４７．３ｇを徐々に滴下し、中和後内容物を分液ロートに移液し、トルエン層を回収する。水層は再度５００ｍＬガラス製フラスコに仕込み、トルエン７８ｍＬを加え３０分攪拌後、分液ロートに移液しトルエン層に再抽出する。回収トルエン層、再抽出トルエン層、水７５ｇを分液ロートに仕込み洗浄を行い、トルエン層を回収した。
【００２３】
得られたトルエン層を減圧下濃縮し、精製２−クロロ−４−（１−ピペリジニルメチル）ピリジン２７．６ｇ（純度：８６％、トルエン１４％、２−クロロ−４−（１−ピペリジニルメチル）ピリジン純度：９９．４％、純度換算収率：７９．８％／粗２−クロロ−４−（１−ピペリジニルメチル）ピリジン）を得た。［実施例２］
攪拌器、還流器を備えた３００ｍＬガラス製フラスコに粗２−クロロ−４−（１−ピペリジニルメチル）ピリジン３０ｇ（純度９６．８％）、シュウ酸１４．２ｇ、エタノール２５５ｍＬ、水４５ｍＬを加え、攪拌しながら加温し、内温が還流温度になり、均一に溶解した後、徐々に冷却し、内温が５℃に達したら更に２時間攪拌を行った。晶析し析出した２−クロロ−４−（１−ピペリジニルメチル）ピリジン・シュウ酸塩を濾過・乾燥し、２−クロロ−４−（１−ピペリジニルメチル）ピリジン・シュウ酸塩３２．０ｇ（純度９８．３％、収率８５．５％）を得た。
【００２４】
再度、攪拌器、還流器を備えた３００ｍＬガラス製フラスコに、得られた２−クロロ−４−（１−ピペリジニルメチル）ピリジン・シュウ酸塩３２．０ｇ、エタノール１６３ｍＬ、水２９ｍＬを加え、同様に晶析した。析出した２−クロロ−４−（１−ピペリジニルメチル）ピリジン・シュウ酸塩を濾過・乾燥し、精製２−クロロ−４−（１−ピペリジニルメチル）ピリジン・シュウ酸塩２８．０ｇ（純度９８．８％、収率８７．４％）を得た。
【００２５】
得られた精製２−クロロ−４−（１−ピペリジニルメチル）ピリジン・シュウ酸塩２８．０ｇ、及び、トルエン９０ｍＬを５００ｍＬガラス製フラスコに仕込み、攪拌しながら２５％炭酸カリウム水溶液１１３ｇを徐々に滴下し、中和後内容物を分液ロートに移液し、トルエン層を回収した。水層は再度５００ｍＬガラス製フラスコに仕込み、トルエン６０ｍＬを加え３０分攪拌後、分液ロートに移液しトルエン層に再抽出した。回収トルエン層、再抽出トルエン層、水６０ｇを分液ロートに仕込み洗浄を行い、トルエン層を回収した。
【００２６】
得られたトルエン層を減圧下濃縮し、精製２−クロロ−４−（１−ピペリジニルメチル）ピリジン２２．５ｇ（純度：８３％、トルエン１７％、２−クロロ−４−（１−ピペリジニルメチル）ピリジン純度：９８．８％、純度換算収率：６３．５％／粗２−クロロ−４−（１−ピペリジニルメチル）ピリジン）を得た。
【００２７】
【発明の効果】
医薬、農薬等の原料として有用な化合物である２−クロロ−４−（１−ピペリジニルメチル）ピリジンを工業的に簡便で且つ効率よく精製できる。