(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−（２Ｓ−（２−プロペニル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタム。
【請求項２】
Ｎ−オクタノイル−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムとアリルハライドを反応させることを特徴とする請求項１に記載のＮ−（２Ｓ−（２−プロペニル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムの製造方法。
【請求項３】
Ｎ−オクタノイル−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムとプロパギルハライドを反応させることを特徴とするＮ−（２Ｓ−（２−プロピニル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムの製造方法。
【請求項４】
請求項１に記載のＮ−（２Ｓ−（２−プロペニル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムを還元することを特徴とするＮ−（２Ｒ−（２−プロピル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムの製造方法。
【請求項５】
請求項１に記載のＮ−（２Ｓ−（２−プロペニル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムを加水分解することを特徴とする光学活性な２Ｓ−（２−プロペニル）オクタン酸の製造方法。
【請求項６】
請求項５に記載の方法で得られた光学活性な２Ｓ−（２−プロペニル）オクタン酸を還元することを特徴とする光学活性な２Ｒ−プロピルオクタン酸の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明が属する技術分野】
本発明は、新規な中間体化合物、その製造方法およびその中間体を用いる光学活性なオクタン酸誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
さらに詳しく言えば、本発明は新規な中間体化合物であるＮ−（２Ｓ−（２−プロペニル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタム、Ｎ−（２Ｓ−（２−プロピニル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムおよびＮ−（２Ｒ−（２−プロピル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタム、その製造方法並びにその中間体化合物を用いる光学活性な２Ｓ−（２−プロペニル）オクタン酸、２Ｓ−（２−プロピニル）オクタン酸および２Ｒ−プロピルオクタン酸の製造方法に関する。
【０００３】
【発明の背景及び従来技術】
本発明で製造される光学活性なオクタン酸誘導体は、医薬品製造の有用な中間体であるか、もしくは医薬品として有用な化合物である。例えば、２Ｒ−プロピルオクタン酸のラセミ体は、アストロサイトの機能異常による神経変性疾患の治療または予防剤として特開平７−３１６０９２号公報中の実施例７（３３）に記載されている。
【０００４】
その後の研究の結果、光学活性な２Ｒ−プロピルオクタン酸が、特に活性が強いことが見出され、そのためこの化合物を効率よく得る方法について種々検討が行なわれ、現在まで以下の方法が知られている。
【０００５】
例えば、特開平８−２９１１０６号公報には、光学活性なアミンを用いる光学分割による方法が記載されている。しかしながら、ラセミ体から２Ｒ−プロピルオクタン酸を光学分離する方法は、化学収率（ヘキシルマロン酸ジメチルエステルから６段階で、全合成収率5.9 %）、光学純度（90.0 % e. e.）ともに十分ではなく、実用的な方法といえるものではなかった。
【０００６】
光学活性な２Ｒ−プロピルオクタン酸を得る他の方法として、光学活性な出発原料を用いる方法が知られている。例えば、特開平８−２９５６４８号公報には、光学活性なプロリノールを用いる方法が記載されている。この方法を用いると高い光学純度（96.0 % e. e.）で光学活性な分枝鎖アルカン酸を得ることができる。しかしながら、化学収率（ペンタノイルクロライドから５段階で、全合成収率20.1 %）において十分ではなく、必ずしも実用的な方法といえるものではなかった。
【０００７】
本発明者らは、鋭意研究の結果、光学活性な（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムを用いることにより、新規な中間体であるＮ−（２Ｓ−（２−プロペニル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタム、Ｎ−（２Ｓ−（２−プロピニル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムおよびＮ−（２Ｒ−（２−プロピル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムを得ることに成功し、さらにその中間体を用いることにより、光学活性な２Ｓ−（２−プロペニル）オクタン酸、２Ｓ−（２−プロピニル）オクタン酸および２Ｒ−プロピルオクタン酸を高い光学純度（95〜99 % e. e.）で得ることにも成功し、本発明を完成した。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
すなわち、本発明は以下の新規中間体化合物、その製造方法およびその中間体化合物を用いる光学活性なオクタン酸誘導体の製造方法を提供する。
［１］  Ｎ−（２Ｓ−（２−プロペニル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタム、Ｎ−（２Ｓ−（２−プロピニル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタム、またはＮ−（２Ｒ−（２−プロピル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタム。
［２］  前項１に記載のＮ−（２Ｓ−（２−プロペニル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタム。
［３］  前項１に記載のＮ−（２Ｓ−（２−プロピニル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタム。
［４］  前項１に記載のＮ−（２Ｒ−（２−プロピル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタム。
［５］  Ｎ−オクタノイル−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムとアリルハライドを反応させることを特徴とする前項２に記載のＮ−（２Ｓ−（２−プロペニル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムの製造方法。
［６］  Ｎ−オクタノイル−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムとプロパギルハライドを反応させることを特徴とする前項３に記載のＮ−（２Ｓ−（２−プロピニル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムの製造方法。
［７］  前項２に記載のＮ−（２Ｓ−（２−プロペニル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムを還元することを特徴とする前項４記載のＮ−（２Ｒ−（２−プロピル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムの製造方法。
［８］  前項３に記載のＮ−（２Ｓ−（２−プロピニル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムを還元することを特徴とする前項４に記載のＮ−（２Ｒ−（２−プロピル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムの製造方法。
［９］  前項２に記載のＮ−（２Ｓ−（２−プロペニル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムを加水分解することを特徴とする光学活性な２Ｓ−（２−プロペニル）オクタン酸の製造方法。
［１０］  前項９に記載の方法で得られた光学活性な２Ｓ−（２−プロペニル）オクタン酸を還元することを特徴とする光学活性な２Ｒ−プロピルオクタン酸の製造方法。
［１１］  前項３に記載のＮ−（２Ｓ−（２−プロピニル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムを加水分解することを特徴とする光学活性な２Ｓ−（２−プロピニル）オクタン酸の製造方法。
［１２］  前項１１に記載の方法により得られた光学活性な２Ｓ−（２−プロピニル）オクタン酸を還元することを特徴とする光学活性な２Ｒ−プロピルオクタン酸の製造方法。
［１３］  前項４に記載のＮ−（２Ｒ−（２−プロピル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムを加水分解することを特徴とする光学活性な２Ｒ−プロピルオクタン酸の製造方法。
［１４］  前項３に記載のＮ−（２Ｓ−（２−プロピニル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムを加水分解し、得られた光学活性な２Ｓ−（２−プロピニル）オクタン酸を還元することを特徴とする光学活性な２Ｒ−プロピルオクタン酸の製造方法。
【０００９】
本発明によれば、光学活性な２Ｒ−プロピルオクタン酸を高い光学純度（95〜99 % e. e.）で、かつ高い化学収率（オクタノイルクロライドから４段階で、全合成収率42.5〜72.1 %）で得ることができる。
さらに、水酸化テトラアルキルアンモニウムを用いるカンファースルタム誘導体の加水分解は、本発明者らによって初めて達成されたものであり、これまでに全く知られていない新規な反応である。
【００１０】
本発明の新規中間体である化合物は結晶性に優れているので、再結晶することにより、光学純度を簡単に向上させることができる。例えば、Ｎ−（２Ｓ−（２−プロピニル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムは、反応後のカラム精製によってジアステレオ過剰率：96.8 %（液体クロマトグラフィ）が得られるが、このものを再結晶することによってジアステレオ過剰率：99.4 %（液体クロマトグラフィ）に向上させることができた。
【００１１】
本発明のうち２Ｒ−プロピルオクタン酸を得る方法には下記の（Ａ）〜（Ｄ）の４種類の方法があり、それぞれは以下の手順により行なわれる。
（Ａ）カンファースルタムとオクタン酸またはその誘導体の反応→アリルハライドとの反応→加水分解反応→還元反応による方法
１）（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムとオクタン酸またはその誘導体を反応させる工程、
２）得られたＮ−オクタノイル−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムとアリルハライドを反応させる工程、
３）得られたＮ−（２Ｓ−（２−プロペニル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムを加水分解する工程、
４）得られた光学活性な２Ｓ−（２−プロペニル）オクタン酸を還元する工程により、２Ｒ−プロピルオクタン酸を得る。
【００１２】
（Ｂ）カンファースルタムとオクタン酸またはその誘導体の反応→プロパギルハライドとの反応→加水分解反応→還元反応による方法
１）（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムとオクタン酸またはその誘導体を反応させる工程、
２）得られたＮ−オクタノイル−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムとプロパギルハライドを反応させる工程、
３）得られたＮ−（２Ｓ−（２−プロピニル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムを加水分解する工程、
４）得られた光学活性な２Ｓ−（２−プロピニル）オクタン酸を還元する工程により、２Ｒ−プロピルオクタン酸を得る。
【００１３】
（Ｃ）カンファースルタムとオクタン酸またはその誘導体の反応→アリルハライドとの反応→還元反応→加水分解反応による方法
１）（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムとオクタン酸またはその誘導体を反応させる工程、
２）得られたＮ−オクタノイル−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムとアリルハライドを反応させる工程、
３）得られたＮ−（２Ｓ−（２−プロペニル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムを還元する工程、
４）得られたＮ−（２Ｒ−（２−プロピル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムを加水分解する工程により、２Ｒ−プロピルオクタン酸を得る。
【００１４】
（Ｄ）カンファースルタムとオクタン酸またはその誘導体の反応→プロパギルハライドとの反応→還元反応→加水分解反応による方法
１）（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムとオクタン酸またはその誘導体を反応させる工程、
２）得られたＮ−オクタノイル−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムとプロパギルハライドを反応させる工程、
３）得られたＮ−（２Ｓ−（２−プロピニル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムを還元する工程、
４）得られたＮ−（２Ｒ−（２−プロピル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムを加水分解する工程により、２Ｒ−プロピルオクタン酸を得る。
上記の４種類の方法をまとめて反応工程式１に示す。
反応工程式１中、Ｘは一般的に知られている脱離基（例えば、トシル基、メシル基、塩素、臭素またはヨウ素原子等）を表わす。
【００１５】
【化１】
0004147516.tif 000002
【００１６】
（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムとオクタン酸またはその誘導体を反応させる方法は公知である（Tetrahedron, 48, 2453 (1992)参照）。例えば、酸ハライドを用いる方法により行なうことができる。
【００１７】
酸ハライドを用いる方法は、例えばオクタン酸を不活性有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、酸ハライド（オキサリルクロライド、チオニルクロライド等）と−２０℃〜還流温度で反応させ、得られたオクタン酸クロライドを塩基［三級アミン（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）、水素化アルカリ金属（水素化ナトリウム、水素化カリウム等）または有機リチウム（ｎ−ブチルリチウム、フェニルリチウム等）］の存在下、（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムと不活性有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン等）中、０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
この反応は、不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。
【００１８】
Ｎ−オクタノイル−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムとアリルハライドまたはプロパギルハライドとの反応は有機金属を用いたアルキル化反応が用いられる。この有機金属を用いたアルキル化は公知である。
例えば、不活性有機溶媒（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、ジメトキシエタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘキサメチルホスホラミド、ジメチルインダゾリジオン、これらの混合溶媒等）中、ヨウ化アルカリ金属（ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等）の存在下または非存在下、塩基（ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、ジイソプロピルアミノリチウム、水素化カリウム、水素化ナトリウム等）の存在下、アリルハライドまたはプロパギルハライドを用いて−７０〜２０℃で反応させることにより行なわれる。
【００１９】
光学活性な２Ｓ−（２−プロペニル）オクタン酸、光学活性な２Ｓ−（２−プロピニル）オクタン酸、Ｎ−（２Ｓ−（２−プロペニル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムまたはＮ−（２Ｓ−（２−プロピニル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムの還元反応には接触還元法が用いられる。
【００２０】
接触還元法は公知であり、例えば、不活性な有機溶媒（酢酸エチル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ビフェニルエーテル、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトン、メチルエチルケトン、フェニルメチルケトン、アセトニトリル、ヘキサメチルホスホラミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルイミダゾリジノン、これらの混合溶媒等）中、水素雰囲気下、触媒［パラジウムカーボン、パラジウム、白金、酸化白金、ニッケル、水酸化パラジウム、ロジウム、ロジウムカーボン、ルテニウム、ルテニウムカーボン、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム等］を用いて、０〜６０℃で行なわれる。
【００２１】
Ｎ−（２Ｓ−（２−プロペニル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタム、Ｎ−（２Ｓ−（２−プロピニル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムまたはＮ−（２Ｒ−（２−プロピル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムの加水分解は以下の方法によって行なわれる。
（ｉ）水酸化アルカリ金属を用いる方法は公知であり（Tetrahedron, 43, 1969 (1987)およびHelv. Chim. Acta., 72, 1337 (1989)参照）、例えば、水と混和する溶媒（テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはそれらの水との混合溶媒等）中、過酸（過酸化水素、ｔ−ブチルヒドロペルオキシドまたはそれらの水溶液等）存在下または非存在下、水酸化アルカリ金属（水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたはその水溶液等）を用いて、０℃〜４０℃の温度で行なわれる。
この方法ではラセミ化が全く起こらずに反応が進行し、光学純度が維持されることがわかった。
【００２２】
（ii）水酸化テトラアルキルアンモニウムを用いるカンファースルタム誘導体の加水分解方法は、これまでに全く知られていない新規な反応である。この反応は、水と混和する溶媒（テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ｔ−ブタノール、ジオキサンまたはそれらの水との混合溶媒等）中、過酸（過酸化水素、ｔ−ブチルヒドロペルオキシドまたはそれらの水溶液等）存在下または非存在下、水酸化テトラアルキルアンモニウム（水酸化テトラブチルアンモニウム、水酸化テトラオクチルアンモニウム、水酸化テトラデシルアンモニウムまたはその水溶液等）を用いて、−２０℃〜４０℃の温度で行なわれる。ただし、カンファースルタム誘導体が二重結合または三重結合を有する場合、過酸による二重結合または三重結合の酸化防止のために、過剰量の二重結合を有する化合物（２−メチル−２−ブテン等）の存在下で行なわれる。
また、この方法においてもラセミ化が全く起こらずに反応が進行し、光学純度は維持されることがわかった。
【００２３】
さらに、本発明の方法と同様の操作で、出発物質である光学活性な（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムの代わりに（１Ｒ）−（＋）−２，１０−カンファースルタムを用いれば、光学活性な２Ｒ−（２−プロペニル）オクタン酸、２Ｒ−（２−プロピニル）オクタン酸または２Ｓ−プロピルオクタン酸も製造することもできる。
【００２４】
本発明で用いられるＮ−（２Ｓ−（２−プロペニル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタム、Ｎ−（２Ｓ−（２−プロピニル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムおよびＮ−（２Ｒ−（２−プロピル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムは文献未記載の新規化合物であり、２Ｒ−プロピルオクタン酸を製造する中間体として有用である。
【００２５】
また、本発明の中間体である２Ｓ−（２−プロペニル）オクタン酸のラセミ体はChem. Pharm. Bull., 24, 538 (1976)において公知であり、２Ｓ−（２−プロピニル）オクタン酸のラセミ体はTetrahedron Lett., 25, 5323 (1984)において公知であり、（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムは、CAS-No. 94594-90-8で公知であり、Ｎ−オクタノイル−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムは、Tetrahedron, 48, 2453 (1992)において公知であり、さらに、２Ｓ−（２−プロピニル）オクタン酸は、特開平８−２９１１０６号公報において公知である。
【００２６】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
【００２７】
実施例１
Ｎ−オクタノイル−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムの製造
【化２】
0004147516.tif 000003
【００２８】
（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタム（15.0ｇ）のテトラヒドロフラン（100 ml）溶液にトリエチルアミン（14.6 ml）とジメチルアミノピリジン（0.85ｇ）を加えた。この溶液に０℃で、オクタノイルクロライド（12.5ｇ）のテトラヒドロフラン（20 ml）溶液を滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物に水（14 ml）を加え、混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、２Ｎ塩酸水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液（x2）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（x2）、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、下記の物性値を有する標題化合物（24.0ｇ、粗収率100 %）を得た。
【００２９】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33（酢酸エチル：ヘキサン＝３：１７）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 3.86 (1H, t, J=6.3Hz), 3.49 (1H, d, J=13.2Hz), 3.43 (1H, d, J=13.2Hz), 2.72 (2H, dt, J=7.9, 2.6Hz), 2.09 (2H, m), 1.88 (3H, m), 1.67 (2H, m), 1.31 (10H, m), 1.14 (3H, s), 0.96 (3H, s), 0.86 (3H, t, J=6.8Hz)；
ＩＲ（liquid film）：ν 2957, 2930, 2857, 1698, 1458, 1414, 1375, 1331, 1271, 1237, 1217, 1165, 1134, 1109, 1065, 1040 cm-1。
【００３０】
実施例２
Ｎ−（２Ｓ−（２−プロペニル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムの製造
【化３】
0004147516.tif 000004
【００３１】
ジイソプロピルアミン（20.0 ml）のテトラヒドロフラン（40 ml）溶液に０℃で、1.6 Ｍのｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（94 ml）を滴下した。混合物を同温度で３０分間撹拌した。この溶液を参考例１で製造した化合物（52.2ｇ）のテトラヒドロフラン（80 ml）溶液に−７２℃でゆっくり滴下した。混合物を同温度で３０分間撹拌した後、この混合溶液にアリルブロマイド（18 ml）とヨウ化リチウム（3.7ｇ）のテトラヒドロフラン（15 ml）とジメチルインダゾリジオン（23 ml）の混合溶液を滴下した。反応混合物を−７８℃で１時間、−２０℃で４時間、０℃で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、濃縮した。残渣をヘキサン：酢酸エチル＝１：１の混合溶媒で抽出した。抽出物を２Ｎ塩酸水溶液、水（x2）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をメタノールで２回再結晶し、下記の物性値を有する標題化合物（37.4ｇ、（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムから２段階で収率71.7 %）を得た。
【００３２】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45（ヘキサン：酢酸エチル＝１７：３）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 5.80 (1H, ddt, J=15.6, 9.8, 7.2Hz), 5.05 (1H, ddt, J=15.6, 2.2Hz), 4.98 (1H, dd, J=9.8, 2.2Hz), 3.90 (2H, t, J=6.3Hz), 3.51 (1H, d, J=13.9Hz), 3.42 (1H, d, J=13.9Hz), 3.12 (1H, m), 2.36 (2H, t, J=7.0Hz), 2.03 (2H, d, J=6.4Hz), 1.88 (2H, m), 1.74 (1H, m), 1.26 (10H, m), 1.16 (3H, s), 0.96 (3H, s), 0.86 (3H, t, J = 6.4 Hz)；
ＩＲ（KBr）：ν 3075, 2994, 2857, 1682, 1640, 1471, 1445, 1418, 1401, 1327, 1291, 1273, 1252, 1238, 1217, 1167, 1136, 1117, 1069, 1042, 992, 947, 909 cm-1；
ｍ.ｐ.：９４〜９５℃；
ジアステレオ過剰率：99 %（液体クロマトグラフィ）。
【００３３】
実施例３
２Ｓ−（２−プロペニル）オクタン酸の製造
【化４】
0004147516.tif 000005
【００３４】
実施例２で製造した化合物（10.0ｇ）のジメトキシエタン（10 ml）溶液に、−１０℃で２−メチル−２−ブテン（8.3 ml）と30 %過酸化水素水（5.4 ml）を加えた。この混合物に激しく撹拌しながら40 %水酸化テトラブチルアンモニウム水溶液（34 ml）を滴下した。反応混合物を−１０℃で２時間撹拌した。反応混合物に２Ｎ亜硫酸ナトリウム水溶液（35 ml）を加え、室温まで昇温し、１時間撹拌した。反応混合物に１Ｎシュウ酸水溶液を加え、酢酸エチル：イソプロピルエーテル＝１：４の混合溶媒で２回抽出した。抽出物を１Ｎシュウ酸水溶液、水（x2）、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣にイソプロピルエーテル：ヘキサン＝１：２の混合溶液を加え、不溶物をろ過した。ろ液を濃縮し、下記の物性値を有する標題化合物（5.72ｇ）を得た。
【００３５】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 5.78 (1H, ddt, J=17.0, 10.1, 6.9Hz), 5.10 (1H, dd, J=17.0, 1.9Hz), 5.05 (1H, dd, J=10.1, 1.9Hz), 2.44 (2H, m), 2.30 (1H, m), 1.64 (1H, m), 1.55 (1H, m), 1.30 (8H, brs), 0.90 (3H, t, J=6.8Hz)；
ＩＲ（neat）：ν 2930, 2859, 1709, 1644, 1460, 1420, 1289, 1250, 1210, 992, 916 cm-1；
光学純度：99 % e. e.（ガスクロマトグラフィ）。
【００３６】
実施例４
２Ｒ−プロピルオクタン酸の製造
【化５】
0004147516.tif 000006
【００３７】
実施例３（ａ）で製造した化合物（168 mg）のメタノール（1.2 ml）と酢酸エチル（1.2 ml）の混合溶液に10 %パラジウム炭素（17 mg）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応混合物をセライト（商品名）を通してろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）によって精製し、下記の物性値を有する標題化合物（109 mg、実施例２で製造した化合物から２段階で収率74%）を得た。
【００３８】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 2.38 (1H, m), 1.55 (2H, m), 1.53-1.20 (12H, m), 0.94 (3H, t, J=6.8Hz), 0.90 (3H, t, J=6.8Hz)；
ＩＲ（neat）：ν 2959, 2932, 1707, 1470, 1420, 1379, 1289, 1215, 943 cm-1；
光学純度：95.2 % e. e.（液体クロマトグラフィ）。
【００３９】
実施例５
Ｎ−（２Ｒ−（２−プロピル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタム
【化６】
0004147516.tif 000007
【００４０】
10 %パラジウム炭素（500 mg、60.7 %含水）に実施例２で製造した化合物（2.0ｇ）の酢酸エチル（7 ml）とジメトキシエタン（7 ml）混合溶液を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応混合物をセライト（商品名）を通してろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）によって精製し、下記の物性値を有する標題化合物（2.01ｇ、収率100 %）を固体として得た。
【００４１】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 3.90 (1H, t, J=6.3Hz), 3.51 (1H, d, J=13.2Hz), 3.43 (1H, d, J=13.2Hz), 3.01, (1H, m), 2.07 (2H, m), 1.88 (3H, m), 1.77-1.19 (16H, m), 1.16 (3H, s), 0.97 (3H, s), 0.89 (3H, t, J=6.8Hz), 0.83 (3H, t, J=6.8Hz)；
ＩＲ（KBr）：ν 2959, 2861, 1684, 1468, 1458, 1416, 1401, 1375, 1327, 1281, 1278, 1250, 1237, 1165, 1136, 1113, 1062, 1040 cm-1。
ジアステレオ過剰率：99 %（液体クロマトグラフィ）。
【００４２】
実施例６
２Ｒ−プロピルオクタン酸の製造
【化７】
0004147516.tif 000008
【００４３】
40%水酸化テトラブチルアンモニウム水溶液（1.4 ml）にジメトキシエタン（2 ml）とトルエン（2 ml）を加え、濃縮した。この操作を４回繰り返し、無水水酸化テトラブチルアンモニウムを調製した。実施例５で製造した化合物（400 mg）のテトラヒドロフラン（2 ml）溶液に−２０℃で30 %過酸化水素水（0.21 ml）と調製した無水水酸化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン（2 ml）溶液を滴下した。反応混合物を−２０℃で50分間撹拌した。反応混合物に1.5Ｎ亜硫酸ナトリウム水溶液（1.4 ml）を加え、室温まで昇温し、30分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水、２Ｎ塩酸水溶液を加え、酢酸エチル：イソプロピルエーテル＝１：４の混合溶媒で２回抽出した。抽出物を水（x2）、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣にイソプロピルエーテルを加え、不溶物をろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１）によって精製し、下記の物性値を有する標題化合物（115 mg、収率59.3 %）を得た。
【００４４】
ＴＬＣ：Ｒｆ0.46（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 2.38 (1H, m,), 1.55 (2H, m), 1.53-1.20 (12H, m), 0.94 (3H, t, J=6.8Hz), 0.90 (3H, t, J=6.8Hz)；
ＩＲ（neat）：ν 2959, 2932, 1707, 1470, 1420, 1379, 1289, 1215, 943 cm-1；
光学純度：99 % e. e.（液体クロマトグラフィ）。
【００４５】
実施例７
Ｎ−（２Ｓ−（２−プロピニル）オクタノイル）−（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムの製造
【化８】
0004147516.tif 000009
【００４６】
ジイソプロピルアミン（6.7 ml）のテトラヒドロフラン（13 ml）溶液に０℃で、1.6 Ｍのｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（32 ml）を滴下した。混合物を同温度で20分間撹拌した。この溶液を参考例１で製造した化合物（16.0ｇ）のテトラヒドロフラン（27 ml）溶液に−７８℃でゆっくり滴下した。混合物を同温度で30分間撹拌した後、この混合溶液にプロパギルブロマイド（5.2 ml）とヨウ化リチウム（1.24ｇ）のテトラヒドロフラン（5 ml）とジメチルインダゾリジオン（7.6 ml）の混合溶液を滴下した。反応混合物を−７８℃で1.5時間、−３０℃で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、濃縮した。残渣をヘキサン：酢酸エチル＝１：１の混合溶媒で抽出した。抽出物を飽和塩化アンモニウム水溶液（x2）、水（x3）、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→９：１）によって精製し、下記の物性値を有する標題化合物（14.6ｇ、（１Ｓ）−（−）−２，１０−カンファースルタムから２段階で収率83.0 %）を得た。
【００４７】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.55（トルエン：酢酸エチル＝１９：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 3.93 (1H, dd, J=7.1, 5.4Hz), 3.53 (1H, d, J=13.9Hz), 3.45 (1H, d, J=13.9Hz), 3.21 (1H, m), 2.55 (2H, m), 2.11 (2H, m), 1.99 (1H, t, J=2.6Hz), 1.87 (4H, m), 1.57-1.23 (11H, m), 1.19 (3H, s), 0.98 (3H, s), 0.87 (3H, t, J=6.7Hz)；
ＩＲ（KBr）：ν 3318, 2970, 2945, 2850, 1690, 1470, 1458, 1433, 1418, 1397, 1323, 1280, 1270, 1238, 1220, 1165, 1134, 1110, 1061, 1040, 947 cm-1；
ジアステレオ過剰率：96.8 %（液体クロマトグラフィ）。
このようにして得られた標題化合物をイソプロピルアルコール：水＝５：１から再結晶することによって下記の物性値を有する標題化合物を得た。
ジアステレオ過剰率：99.4 %（液体クロマトグラフィ）。
【００４８】
実施例８（ａ）
２Ｓ−（２−プロピニル）オクタン酸
【化９】
0004147516.tif 000010
【００４９】
実施例７で製造した化合物［400 mg、ジアステレオ過剰率：96.8 %（液体クロマトグラフィ）］のジメトキシエタン（4 ml）溶液に、−１０℃で２−メチル−２−ブテン（0.33 ml）と30 %過酸化水素水（0.22 ml）を加えた。この混合物に激しく撹拌しながら40 %水酸化テトラブチルアンモニウム水溶液（1.4 ml）を滴下した。反応混合物を−１０℃で10分間撹拌した。反応混合物に1.5Ｎ亜硫酸ナトリウム水溶液（1.5 ml）を加え、室温まで昇温し、30分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水を加え、酢酸エチル：イソプロピルエーテル＝１：４の混合溶媒で２回抽出した。水層に２Ｎ塩酸水溶液を加え、イソプロピルエーテルで２回抽出した。この抽出物を水（x2）、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）によって精製し、下記の物性値を有する標題化合物（172 mg、収率89.6%）を得た。
【００５０】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.55（トルエン：酢酸エチル＝１９：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 2.62 (1H, m), 2.54 (1H, ddd, J=16.6, 6.8, 2.6Hz), 2.43 (1H, ddd, J=16.6, 6.8, 2.6Hz), 2.03 (1H, t J=2.6Hz), 1.70 (2H, m), 1.30 (8H, m), 0.90 (3H, t, J=6.8Hz)；
ＩＲ（neat）：ν 3312, 2930, 1717, 1559, 1541, 1509, 1458, 1289, 938 cm-1。
光学純度：96.4 % e. e.（ガスクロマトグラフィ）。
【００５１】
実施例８（ｂ）
２Ｓ−（２−プロピニル）オクタン酸
【化１０】
0004147516.tif 000011
【００５２】
実施例７で製造した化合物［400 mg、ジアステレオ過剰率：96.8 %（液体クロマトグラフィ）］のテトラヒドロフラン（16 ml）と水（2.6 ml）の混合溶液に、０℃で30 %過酸化水素水（0.86 ml）を滴下した。この混合物に２Ｎ水酸化リチウム水溶液（2.1 ml）を滴下した。反応混合物を−１０℃で２時間撹拌し、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物に1.5Ｎ亜硫酸ナトリウム水溶液（5.6 ml）を加え、室温まで昇温し、３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水を加え、酢酸エチル：イソプロピルエーテル＝１：４の混合溶媒で２回抽出した。この抽出物を水（x3）、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。すべての水層に２Ｎ塩酸水溶液を加え、イソプロピルエーテルで２回抽出した。抽出物を水（x2）、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）によって精製し、下記の物性値を有する標題化合物（169 mg、収率88 %）を得た。
【００５３】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.55（トルエン：酢酸エチル＝１９：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 2.62 (1H, m), 2.54 (1H, ddd, J=16.6, 6.8, 2.6Hz), 2.43 (1H, ddd, J=16.6, 6.8, 2.6Hz), 2.03 (1H, t J=2.6Hz), 1.70 (2H, m), 1.30 (8H, m), 0.90 (3H, t, J=6.8Hz)；
ＩＲ（neat）：ν 3312, 2930, 1717, 1559, 1541, 1509, 1458, 1289, 938 cm-1。
光学純度：96.8 % e. e.（ガスクロマトグラフィ）。
【００５４】
実施例９（ａ）
２Ｒ−プロピルオクタン酸の製造
【化１１】
0004147516.tif 000012
【００５５】
実施例８（ａ）で製造した化合物（114 mg）の酢酸エチル（2 ml）溶液にパラジウムカーボン（10 mg）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で１０分間撹拌した。反応混合物をセライト（商品名）を通してろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）によって精製し、下記の物性値を有する標題化合物（113 mg、収率97 %）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 2.46-2.27 (1H, m), 1.75-1.12 (14H, m), 0.96-0.75 (6H, m)；
ＩＲ（neat）：ν 2959, 2932, 2860, 1708, 1466, 1419, 1380, 1290, 1255, 1217, 1112, 944 cm-1。
【００５６】
実施例９（ｂ）
２Ｒ−プロピルオクタン酸の製造
【化１２】
0004147516.tif 000013
【００５７】
実施例８（ａ）で製造した化合物［3.0ｇ、99.3 % e.e.（液体クロマトグラフィ）］のジメトキシエタン（75 ml）溶液に5%パラジウムカーボン（600 mg、50 %含水）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、５気圧で１時間、さらに、３０℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、セライト（商品名）を通してろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をヘキサン：酢酸エチル＝５：１に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水層に濃塩酸を加え、ヘキサン：酢酸エチル＝５：１で抽出した。抽出物を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、下記の物性値を有する標題化合物（2.7ｇ、収率89 %）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
光学純度：96.8 % e. e.（液体クロマトグラフィ）。
【００５８】
【発明の効果】
本発明によれば、医薬品として光学活性２Ｒ−プロピルオクタン酸あるいはその製造中間体化合物を、従来法と同等またはそれ以上の光学純度で、かつ短い反応工程で効率よく得ることが出来る。
【００５９】
すなわち、従来知られている方法では、２Ｒ−プロピルオクタン酸は90.0 % e. e.（特開平８−２９１１０６号公報の方法）または96.0% e. e.（特開平８−２９５６４８号公報の方法）で得られているのに対して、本発明の方法では、95〜99 % e. e.という高い光学純度で得ることができる。
【００６０】
さらに、光学活性な２Ｒ−プロピルオクタン酸を製造する上において、化学収率と反応の工程数の点で、本発明の方法は従来法に比べて格段に優れている。すなわち、従来法では、ヘキシルマロン酸ジメチルエステルから６段階で、全合成収率が5.9 %（特開平８−２９１１０６号公報の方法）またはペンタノイルクロライドから５段階で、全合成収率が20.1%（特開平８−２９５６４８号公報の方法）であるが、本発明の方法では、オクタノイルクロライドから４段階で、全合成収率42.5〜72.1 %という高い化学収率かつ短い工程数で２Ｒ−プロピルオクタン酸を得ることができる。
以上のように本発明の方法は、２Ｒ−プロピルオクタン酸を工業的に大量合成するのに適した方法であると言える。