【手続補正書】
【提出日】平成20年8月15日(2008.8.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）一般式（１）
【化１】
2007204383.tif 000001
（式中、Ｘは、Ｂｒ又はＩであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ同一でも異なってもよく、水素、アルキル基又はヘテロ原子を含有する官能基を表すが、但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５がすべて水素又はアルキル基である場合を除く）
のフェニルハライド化合物を、金属マグネシウムと反応させ、グリニャール試薬とし、このグリニャール試薬を塩化スズで処理するか、又は、上記フェニルハライド化合物を、パラジウム触媒存在下、一般式（２）
【化２】
2007204383.tif 000002
（式中、Ｒ１０はアルキル基を表す）
のトリアルキルスズと反応させて、
一般式（３）
【化３】
2007204383.tif 000003
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ１０は上記と同じ意味を表す）
のフェニルスズ化合物を得る工程、
（Ｂ）一般式（４）
【化４】
2007204383.tif 000004
（式中、Ｅはπ−電子系に対して電子を供与する官能基を表し、ｎは１、２、３、４又は５である）
のヨードベンゼン化合物を酸化し、次いでトルエンスルホン酸の一水和物と反応させることにより、一般式（５）
【化５】
2007204383.tif 000005
（式中、Ｔｓはトルエンスルホニル基を表し；Ｅ及びｎは上記と同じ意味を表す）
のヒドロキシトシルヨードベンゼン化合物を得る工程、
（Ｃ）一般式（５）のヒドロキシトシルヨードベンゼン化合物を一般式（３）のフェニルスズ化合物と反応させることにより、一般式（６）
【化６】
2007204383.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｅ、ｎ、Ｔｓは上記と同じ意味を表す）
のジフェニルヨードニウム塩を得る工程、及び
（Ｄ）一般式（６）のジフェニルヨードニウム塩を［１８Ｆ］Ｆ−と反応させることにより、一般式（７）
【化７】
2007204383.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は上記と同じ意味を表す）
の１８Ｆ標識フルオロベンゼン環を有する放射性リガンドを得る工程
を含む、一般式（７）の１８Ｆ標識フルオロベンゼン環を有する放射性リガンドの合成法。
【請求項２】
一般式（４）
【化８】
2007204383.tif 000008
（式中、Ｅはπ−電子系に対して電子を供与する官能基を表し、ｎは１、２、３、４又は５である）
のヨードベンゼン化合物を酸化し、次いでトルエンスルホン酸の一水和物と反応させることにより、一般式（５）
【化９】
2007204383.tif 000009
（式中、Ｔｓはトルエンスルホニル基を表し；Ｅ及びｎは上記と同じ意味を表す）
のヒドロキシトシルヨードベンゼン化合物を得る方法。
【請求項３】
一般式（５）のヒドロキシトシルヨードベンゼン化合物。
【化１０】
2007204383.tif 000010
（式中、Ｔｓはトルエンスルホニル基を表し；Ｅはπ−電子系に対して電子を供与する官能基を表し、ｎは１、２、３、４又は５である）
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
現在まで１８Ｆ標識フルオロベンゼン環を有する放射性リガンドを製造するにあたり、求電子性置換反応と求核性置換反応とが利用されている。
求電子性置換反応については、フェニルスズ誘導体が標識原料として使われている。また、フッ素試薬として、１８Ｆフッ素ガスが利用されている。しかしながら、求電子性置換反応では標識効率及び反応収率が低いという欠点がある。また、放射性医薬品において重要なファクターとされる比放射能について、この反応によって得られる化合物の比放射能は低く、わずか数mCi/μmolである。
そのため、これらの欠点を補うため、１８Ｆによるベンゼン環に対する求核性置換反応がしばしば利用されている。また、求電子置換反応に比べ、求核性の反応では、反応収率が高く得られた化合物の比放射能も高いレベルが期待できる。
しかし、本反応の最も大きい特徴として、ベンゼン環に置換基の有無あるいは位置と種類によって、反応の収率のみならず、進行の有無まで影響される。すなわち、ベンゼン環のパラ、あるいはオルトの位置に電子吸引性置換基(NO2、CN、CHO、COOMe、COOH)の存在が必要となる。また、脱離基として、NO2、Cl、Br、I、+NMe3などが必要となる。そのため、本反応を利用し、フルオロベンゼン環を有する放射性リガンドを製造することは、基質に対する要求が大きく、一般性が欠けるといえよう。
我々は１８Ｆ標識フルオロベンゼン環を有する放射性リガンドを合成するため、ジフェニルヨードニウム塩と[１８Ｆ]Ｆ-との反応を利用することを考えた。
従来、標識前駆体であるジフェニルヨードニウム塩の合成に種々な方法が報告されている。しかしながら、どの方法も酸化剤を使用するなどの過酷な条件で合成を行わなければならない。そのため、様々な複雑の構造を有する放射性リガンドを想定したジフェニルヨードニウム塩の合成は、従来法では困難である。実際、現在までジフェニルヨードニウム塩と[１８Ｆ]Ｆ-との反応を利用した放射性リガンドの報告例はなく、簡単な（置換基：Ｈ、Ｍｅ、Ｃｌ、ＯＭｅ等）[１８Ｆ]フルオロベンゼン誘導体の合成に止まっている。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
上に述べたように、一般的に１８Ｆ標識リガンドとして利用されている化合物は、激しい反応条件下では化学的に不安定で、生理あるいは薬理活性を失ってしまう場合が多い。旧来法では、標識リガンドとなる方のベンゼン環に過激な過酢酸などとの反応を行い、それにもう片方のベンゼン化合物（脱離基となる方）を反応させる方式であった。本発明の方法は、その逆で、脱離される側のベンゼン環の方にそのような過激な反応を行い、標識リガンドとなる方のベンゼン環とは穏和な条件で反応を遂行することが可能なため、比較的不安定なリガンドなどに対しても応用可能となっている。
本発明は、（Ａ）一般式（１）
【化１】
2007204383.tif 000011
（式中、Ｘは、Ｂｒ又はＩであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ同一でも異なってもよく、水素、アルキル基又はヘテロ原子を含有する官能基を表すが、但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５がすべて水素又はアルキル基である場合を除く）
のフェニルハライド化合物を、金属マグネシウムと反応させ、グリニャール試薬とし、このグリニャール試薬を塩化スズで処理するか、又は、上記フェニルハライド化合物を、パラジウム触媒存在下、一般式（２）
【化２】
2007204383.tif 000012
（式中、Ｒ１０はアルキル基を表す）
のトリアルキルスズと反応させて、
一般式（３）
【化３】
2007204383.tif 000013
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ１０は上記と同じ意味を表す）
のフェニルスズ化合物を得る工程、
（Ｂ）一般式（４）
【化４】
2007204383.tif 000014
（式中、Ｅはπ−電子系に対して電子を供与する官能基を表し、ｎは１、２、３、４又は５である）
のヨードベンゼン化合物を酸化し、次いでトルエンスルホン酸の一水和物と反応させることにより、一般式（５）
【化５】
2007204383.tif 000015
（式中、Ｔｓはトルエンスルホニル基を表し；Ｅ及びｎは上記と同じ意味を表す）
のヒドロキシトシルヨードベンゼン化合物を得る工程、
（Ｃ）一般式（５）のヒドロキシトシルヨードベンゼン化合物を一般式（３）のフェニルスズ化合物と反応させることにより、一般式（６）
【化６】
2007204383.tif 000016
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｅ、ｎ、Ｔｓは上記と同じ意味を表す）
のジフェニルヨードニウム塩を得る工程、及び
（Ｄ）一般式（６）のジフェニルヨードニウム塩を［１８Ｆ］Ｆ−と反応させることにより、一般式（７）
【化７】
2007204383.tif 000017
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は上記と同じ意味を表す）
の１８Ｆ標識フルオロベンゼン環を有する放射性リガンドを得る工程
を含む、一般式（７）の１８Ｆ標識フルオロベンゼン環を有する放射性リガンドの合成法を提供する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
工程Ａ
本工程は、（Ａ）一般式（１）
【化１１】
2007204383.tif 000018
（式中、Ｘは、Ｂｒ又はＩであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ同一でも異なってもよく、水素、アルキル基又はヘテロ原子を含有する官能基を表すが、但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５がすべて水素又はアルキル基である場合を除く）
のフェニルハライド化合物を、金属マグネシウムと反応させ、グリニャール試薬とし、このグリニャール試薬を塩化スズで処理するか、又は、上記フェニルハライド化合物を、パラジウム触媒存在下、一般式（２）
【化１２】
2007204383.tif 000019
（式中、Ｒ１０はアルキル基を表す）
のトリアルキルスズと反応させて、
一般式（３）
【化１３】
2007204383.tif 000020
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ１０は上記と同じ意味を表す）
のフェニルスズ化合物を得る工程である。