(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
0004177461.tif 000071
［式中、R1はＨ、C1-6アルキル、場合により置換されるアラルキル、場合により置換されるヘテロアラルキル、5,5−ジメチル−1,1−ジオキソ−４−チアゾリジノン、インダン、アルキルスルホニル、トリフルオロアセチル、または（CH2）mZ（CH2）t-場合により置換されるフェニルであるがその際、ＺはＯまたはC=Oであり、また、場合により置換されるとはある部分がそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C（=O）H、C（=O）C1-6アルキル、CF3またはヒドロキシから選択される１、２または３個の置換基で適当に置換されることを意味し；
R2およびR3はそれぞれ独立してＨ、C1-6アルキル、C（O）C1-6アルキル、CHOまたはC2-6アルケニルであり；
ＸおよびＹはそれぞれ独立してＨ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、ハロゲン、アシルオキシ、C1-6アルコキシまたはベンジルオキシであるか、あるいはそれらが隣接している場合には、ＸおよびＹは一緒になってジフェニルメチレンケタール、メチレンアセタール、シクロヘキシリデンケタールまたは環状カーボネート基を形成し；
ｎは１、２または３の整数であり；
ｍは０、１、２または３の整数であり；そして
ｔは０、１、２または３の整数である］を有する化合物、その立体異性体またはその製薬上許容しうる塩。
【請求項２】
R1はC1-6アルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
R2およびR3はそれぞれ独立して水素またはC1-6アルキルであり；
ＸおよびＹはそれぞれ独立してヒドロキシ、アシルオキシまたはC1-6アルキルであり；そして
ｎは１である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＸおよびＹはそれぞれヒドロキシ、C1-6アルコキシルまたはアシルオキシであり；
ＸおよびＹはそれぞれ５および６位にあり；そして
ｎは１である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
ｎは１である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
ＸおよびＹはそれぞれメトキシである請求項１記載の化合物。
【請求項６】
各C1-6アルキルおよび各C1-6アルコキシはそれぞれC1-4アルキルおよびC1-4アルコキシである請求項１記載の化合物。
【請求項７】
ＸおよびＹはそれぞれ水素であり、それぞれ５および６位にある請求項１記載の化合物。
【請求項８】
R1はアラルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項９】
R1は場合により置換されるヘテロアラルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
R1はフェニルエチルである請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
R1は（６−フルオロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）プロピルである請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
場合により置換されるアラルキルは場合により置換されるベンジル、場合により置換されるフェニルエチルまたは場合により置換されるフェニルプロピルである請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
ヘテロアラルキルは場合により置換される1,2−ベンゾイソオキサゾリルである請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
ヘテロアラルキルは（６−フルオロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）プロピルである請求項13記載の化合物。
【請求項１５】
ＸおよびＹの一方はＨである請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
化合物が、
シス−Ｎ−［３−（１−アセチル−４−ピペリジニル）−3,4−ジヒドロ−5,6−ジメトキシ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イルメチル］ホルムアミド；
４−［２−（2,3−ジメトキシフェニル）−１−ヒドロキシエチル］−１−ピペリジンメタンスルホンアミド；
シス−Ｎ−［3,4−ジヒドロ−5,6−ジメトキシ−３−［１−（メチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イルメチル］ホルムアミド；
シス−１−（アミノメチル）−3,4−ジヒドロ−5,6−ジメトキシ−３−（１−メチルスルホニル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−２−ベンゾピラン；
シス−Ｎ−［3,4−ジヒドロ−5,6−ジメトキシ−３−［１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イルメチル］ホルムアミド；
シス−１−（アミノメチル）−3,4−ジヒドロ−5,6−ジメトキシ−３−［１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−２−ベンゾピラン；
シス−１−（アミノメチル）−3,4−ジヒドロ−３−［１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−２−ベンゾピラン−5,6−ジオール；
シス−１−（アミノメチル）−5,6−ジアセトキシ−3,4−ジヒドロ−３−［１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−２−ベンゾピラン；
シス−Ｎ−［3,4−ジヒドロ−5,6−ジメトキシ−３−（１−トリフルオロアセチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イルメチル］ホルムアミド；
シス−Ｎ−［3,4−ジヒドロ−5,6−ジメトキシ−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−２−ベンゾピラン−イルメチル］ホルムアミド；
シス−Ｎ−［３−［１−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−４−ピペリジニル］−3,4−ジヒドロ−5,6−ジメトキシ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イルメチル］ホルムアミド；
シス−１−（アミノメチル）−3,4−ジヒドロ−３−（１−エチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−２−ベンゾピラン−5,6−ジオール；
シス−１−（アミノメチル）−3,4−ジヒドロ−３−［１−［３−（６−フルオロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール−３−イル］プロピル］−４−ピペリジニル］−１Ｈ−２−ベンゾピラン−5,6−ジオール；
シス−１−（アミノメチル）−3,4−ジヒドロ−３−［１−（３−フェニルプロピル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−２−ベンゾピラン−5,6−ジオール；
シス−１−（アミノメチル）−3,4−ジヒドロ−5,6−ジメトキシ−３−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−２−ベンゾピラン；
シス−１−（アミノメチル）−３−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）−3,4−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−5,6−ジオール；
シス−１−（Ｎ−メチルアミノメチル）−3,4−ジヒドロ−３−［１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−２−ベンゾピラン−5,6−ジオール；
シス−１−アミノメチル−3,4−ジヒドロ−３−［１−（メチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−２−ベンゾピラン−5,6−ジオール；
１−［４−［シス−１−（（アミノメチル）−3,4−ジヒドロ−5,6−ジメトキシ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−３−イル］ピペリジン−１−イル］−２−（４−フルオロフェニル）エタノン；
シス−１−（アミノメチル）−3,4−ジヒドロ−３−［１−［２−（４−フルオロフェネチル）］−４−ピペリジニル］−１Ｈ−２−ベンゾピラン−5,6−ジオール；
シス−3,4−ジヒドロ−5,6−ジメトキシ−２−［１−［２−（４−フルオロフェネチル）］−４−ピペリジニル］−１−（Ｎ−メチルアミノメチル）−１Ｈ−２−ベンゾピラン；
シス−１−3,4−ジヒドロ−３−［１−［２−（４−フルオロフェニルエチル）］−４−ピペリジニル］−（Ｎ−メチルアミノメチル）−１Ｈ−２−ベンゾピラン−5,6−ジオール；
シス−Ｎ−［3,4−ジヒドロ−5,6−ジメトキシ−３−［１−（２−フェネチル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イル］ホルムアミド；
シス−１−（アミノメチル）−3,4−ジヒドロ−３−［１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−２−ベンゾピラン−5,6−ジオール；
シス−１−（アミノメチル）−3,4−ジヒドロ−３−４−（ピペリジニル）−１Ｈ−２−ベンゾピラン−5,6−ジオール；
シス−3,4−ジヒドロ−３−［１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−ピペリジニル］−１−（Ｎ−メチルアミノメチル）−１Ｈ−２−ベンゾピラン−5,6−ジオール；
シス−１−（アミノメチル）−3,4−ジヒドロ−３−［１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−ピペリジニル］−１Ｈ−２−ベンゾピラン−5,6−ジオール；
シス−１−（アミノメチル）−３−［１−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−3,4−ジヒドロ−４−ピペリジニル］−１Ｈ−２−ベンゾピラン−5,6−ジオール；
シス−３−［１−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−3,4−ジヒドロ−４−ピペリジニル］−１−（Ｎ−メチルアミノメチル）−１Ｈ−２−ベンゾピラン−5,6−ジオール；
シス−3,4−ジヒドロ−5,6−ジメトキシ−３−［１−［２−（４−フルオロフェニルエチル）］−４−ピペリジニル］−１−（Ｎ−メチルアミノメチル）−１Ｈ−２−ベンゾピラン；
シス−3,4−ジヒドロ−３−［１−［２−（４−フルオロフェネチル）］−４−ピペリジニル］−（Ｎ−メチルアミノメチル）−１Ｈ−２−ベンゾピラン−5,6−ジオール；
シス−１−（アミノメチル）−5,6−ジアセトキシ−3,4−ジヒドロ−３−［１−（２−フェネチル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−２−ベンゾピラン；
シス−3,4−ジヒドロ−３−［１−［２−（４−フルオロフェニルエチル）］−４−ピペリジニル］−（Ｎ−メチルアミノメチル）−１Ｈ−２−ベンゾピラン−5,6−ジオール；
シス−Ｎ−［3,4−ジヒドロ−5,6−ジメトキシ−３−［１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イルメチル］ホルムアミド；
シス−１−（アミノメチル）−3,4−ジヒドロ−３−［１−（２−フェネチル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−２−ベンゾピラン−5,6−ジオール；
シス−Ｎ−［３−［１−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］ピペリジニル−４−イル］−3,4−ジヒドロ−5,6−ジメトキシ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イルメチル］ホルムアミド；
シス−Ｎ−［5,6−（シクロヘキシリデンジオキシ）−3,4−ジヒドロ−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イルメチル］ホルムアミド；
シス−１−（アミノメチル）−3,4−ジヒドロ−３−［１−（２−フェノキシエチル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−２−ベンゾピラン−5,6−ジオール；
シス−Ｎ−［5,6−（シクロヘキシリデンジオキシ）−3,4−ジヒドロ−３−［１−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イル］ホルムアミド；
シス−１−（アミノメチル）−3,4−ジヒドロ−２−［１−（３−チオフェン−２−イルエチル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−２−ベンゾピラン−5,6−ジオール；
シス−１−（アミノメチル）−3,4−ジヒドロ−３−［１−［２−（２−メチルフェニル）プロピル］−４−ピペリジニル］−１Ｈ−２−ベンゾピラン−5,6−ジオール；
シス−Ｎ−［5,6−（シクロヘキシリデンジオキシ）−3,4−ジヒドロ−３−（１−トリフルオロアセチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イルメチル］ホルムアミド；
シス−Ｎ−［３−［１−［4,4−ビス−（４−フルオロフェニル）ブチル］−４−ピペリジニル］−5,6−（シクロヘキシリデンジオキシ）−3,4−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イルメチル］ホルムアミド；
シス−１−（アミノメチル）−３−［１−［4,4−ビス−（４−フルオロフェニル）ブチル］−４−ピペリジニル］−3,4−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−5,6−ジオール；
シス−Ｎ−［３−［１−［３−（４−アセチル−２−メトキシフェノキシ）プロピル］−４−ピペリジニル］−5,6−（シクロヘキシリデンジオキシ）−3,4−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イルメチル］ホルムアミド；
シス−１−［３−［３−［４−［１−（アミノメチル）−3,4−ジヒドロ−5,6−ジヒドロキシ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−３−イル］−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシフェニル］エタノン；
シス−Ｎ−［３−（１−アセチル−４−ピペリジニル）−3,4−ジヒドロ−5,6−ジメトキシ−１−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イルメチル］ホルムアミド；
シス−１−（アミノメチル）−3,4−ジヒドロ−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−２−ベンゾピラン−5,6−ジオール；
シス−１−［３−［４−（１−アミノメチル−3,4−ジヒドロ−5,6−ジヒドロキシ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−３−イル）−１−ピペリジニル］プロピル］−1,3−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン；
シス−Ｎ−［5,6−（シクロヘキシリデンジオキシ）−3,4−ジヒドロ−３−［１−［３−（２−オキソ−2,3−ジヒドロベンズイミダゾール−１−イル）プロピル］−４−ピペリジニル］−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イルメチル）］ホルムアミド；
シス−１−（アミノメチル）−3,4−ジヒドロ−３−［１−［２−（３−クロロフェニル）］−４−ピペリジニル］−１Ｈ−２−ベンゾピラン−5,6−ジオール；
シス−Ｎ−［5,6−シクロヘキシリデンジオキシ）−3,4−ジヒドロ−３−［１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−ピペリジニル］−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イルメチル］ホルムアミド；
シス−１−アミノメチル−5,6−（シクロヘキシリデンジオキシ）−3,4−ジヒドロ−３−［１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−４−ピペリジニル］−１Ｈ−２−ベンゾピラン；
シス−１−（アミノメチル）−3,4−ジヒドロ−３−［１−［３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−ピペリジニル］−１Ｈ−２−ベンゾピラン−5,6−ジオール；
シス−１−（アミノメチル）−3,4−ジヒドロ−３−［１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル］−４−ピペリジニル］−１Ｈ−２−ベンゾピラン−5,6−ジオール；および
シス−Ｎ−［３−［１−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−４−ピペリジニル］−5,6−（シクロヘキシリデンジオキシ）−3,4−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イルメチル］ホルムアミド
からなる群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１記載の化合物および製薬上許容しうる担体を含有する医薬組成物。
【請求項１８】
精神病性疾患を治療するための請求項17記載の医薬組成物。
【請求項１９】
精神病性疾患が精神分裂病である請求項18記載の医薬組成物。
【請求項２０】
ａ）化合物17
0004177461.tif 000072
（式中、X′およびY′はそれぞれヒドロキシ以外のＸおよびＹであり、Pgは適当な保護基である）を脱保護して化合物18
0004177461.tif 000073
を生成する工程；
ｂ）場合により化合物18をR1′-Lg（式中、Lgは適当な脱離基であり、R1′は水素以外のR1である）と反応させて化合物19
0004177461.tif 000074
を生成する工程；
ｃ）場合によりR2′が水素であり、R3′が水素またはC1-6アルキルであるアミンをモノまたはジアルキル化して化合物20
0004177461.tif 000075
を生成する工程；
ｄ）場合によりX′またはY′の一方がC1-6アルコキシまたはベンジルオキシであるか、あるいはX′およびY′がジフェニルメチレンケタール、メチレンアセタール、シクロヘキシリデンケタールまたは環状カーボネート基を形成する場合には化合物18、19または20を脱保護して化合物21
0004177461.tif 000076
（式中、X″またはY″の一方はヒドロキシであり、R2″およびR3″はそれぞれ水素、ホルミルまたはC1-6アルキルである）を生成する工程；
ｅ）場合によりX″またはY″の少なくとも一方がヒドロキシである化合物21をアシル化して化合物22
0004177461.tif 000077
（式中、XaおよびYaの少なくとも一方はアシルオキシである）を生成する工程
からなる、式Ｉ
0004177461.tif 000078
［式中、R1はＨ、C1-6アルキル、場合により置換されるアラルキル、場合により置換されるヘテロアリールアルキル、5,5−ジメチル−1,1−ジオキソ−４−チアゾリジノン、インダン、C1-6アルキルスルホニル、トリフルオロアセチル、または（CH2）mZ（CH2）t-場合により置換されるフェニルであるが、その際、ＺはＯまたはC=Oであり、また、場合により置換されるとはある部分がそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C（=O）H、C（=O）C1-6アルキル、CF3またはヒドロキシから選択される１、２または３個の置換基で適当に置換されることを意味し；
R2およびR3はそれぞれ独立してＨ、C1-6アルキル、C（=O）C1-6アルキル、CHOまたはC2-6アルケニルであり；
ＸおよびＹはそれぞれ独立してＨ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、ハロゲン、アシルオキシ、C1-6アルコキシまたはベンジルオキシであるか、あるいはそれらが隣接している場合にはＸおよびＹは一緒になってジフェニルメチレンケタール、メチレンアセタール、シクロヘキシリデンケタールまたは環状カーボネート基を形成し；
ｎは１、２または３の整数であり；
ｍは０、１、２または３の整数であり；そして
ｔは０、１、２または３の整数である］を有する化合物、その立体異性体またはその製薬上許容しうる塩の製造法。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は新規化合物を製造するための中間体、新規化合物、新規化合物を投与することにより精神病を治療する方法、およびこれらの化合物を製造する方法に関する。
発明の背景
精神病は一般に生活の通常の要件を満たす能力を妨げる疾患である。概念的に、それは自我境界の喪失または現実試験での全般的損傷である。「精神病」なる用語には精神分裂病、精神分裂病型疾患、分裂感情型疾患、妄想性疾患、単純精神病性疾患、分配精神病性疾患、全身の健康状態による精神病性疾患、薬物が誘発する精神病性疾患、その他の米国精神医学協会が1994年に発行した「精神障害の診断および統計の手引き」、第４版で定義されたような精神病性疾患が含まれる。上記文献は参照により本明細書に加入される。
精神分裂病は陽性（妄想、幻覚、著しい奇異行動）および陰性（平板な感情、会話の貧困、社会的孤立、性的冷感）の症状を特徴とする思考障害である。精神分裂病の発症は脳内での過剰のドーパミン作動性神経伝達によるものと考えられる。この理論は典型的な抗精神病剤がD2−型ドーパミン受容体をブロックし、そしてドーパミンの濃度を増加する薬物が妄想型精神分裂病と似た精神病をひき起こすという観察結果に基づいて提唱されている。Losoncyzy, M.F.らの「精神分裂病のドーパミン仮説」、H.Y. Meltzer編、精神薬理学：進化の第３世代；ラベンプレス、715〜726（1987年）を参照。
現在、例えばクロルプロマジン、ハロペリドールおよびスルプリドのような神経弛緩剤を患者に投与することにより精神病を治療することができる治療法がある。もちろん、これらの薬剤の多くは望ましくない副作用（例えば錐体外路の症状）を有するか、またはすべての患者が期待するほどの効果はない。したがって、種々の薬物治療がまだ必要である。
発明の概要
本発明は式Ｉ
0004177461.tif 000002
〔式中、R1はＨ、C1-6アルキル、場合により置換されるアラルキル、場合により置換されるヘテロアリールアルキル、5,5−ジメチル−1,1−ジオキソ−４−チアゾリジノン、インダン、C1-6アルキルスルホニル、トリフルオロアセチル、または（CH2）mZ（CH2）t-場合により置換されるフェニルであり、ＺはＯまたはC=Oであり、ここで「場合により置換される」はある部分がそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C（=O）H、C（=O）C1-6アルキル、CF3またはヒドロキシから選択される１、２または３個の置換基で適当に置換されることを意味し；
R2およびR3はそれぞれ独立してＨ、C1-6アルキル、-C（O）C1-6アルキル、CHOまたはC2-6アルケニルであり；
ＸおよびＹはそれぞれ独立してＨ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、ハロゲン、アシルオキシ、C1-6アルコキシまたはベンジルオキシであり、あるいはそれらが隣接しているならばＸおよびＹは一緒になってジフェニルメチレンケタール、シクロヘキシリデンケタール、メチレンアセタールまたは環状カーボネート基を形成し；
ｎは１、２または３の整数であり；
ｍは０、１、２または３の整数であり；そして
ｔは０、１、２または３の整数である〕を有する化合物、その立体異性体またはその製薬上許容しうる塩である。
本発明はまた、式Ｉの化合物および製薬上許容しうる担体を含有する医薬組成物；治療上有効な量の式Ｉの化合物を患者に投与することにより精神病、特に精神分裂病の患者を治療する方法；並びに式Ｉの化合物を製造する方法に関する。
本発明の目的は精神病の治療において有用な新規化合物を提供することである。本発明の別の目的はこの化合物を疾病、特に精神病、とりわけ精神分裂病の治療に使用することである。
発明の詳述
本明細書で使用される用語は明確な定義を有する：
（１）「アラルキル」はアルキレン橋を介して分子の残基に結合したアリールまたはジアリール部分を意味する。このアルキレン橋は直鎖または分枝鎖であり、１、２、３、４、５または６個の炭素の長さである。「アリール」はフェニルのような単環系または１−ナフチル、２−ナフチルなどのような縮合環系で６個の原子を有する芳香族基を意味する。アリールまたはジアリール基は本明細書で記載のように場合により置換される。置換基は場合によりオルト、メタまたはパラ位にある。好ましいアラルキルの例はベンジル、フェニルエチル、プロピルフェニルおよびジフェニルブチルである。
（２）「場合により置換される」は関与する部分が本明細書で定義されるように同一または異なる置換基、すなわち独立して水素、ハロゲン（フッ素、塩素、沃素または臭素）、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C（=O）H、C（=O）C1-6アルキル、CF3またはヒドロキシからなる群より選択される構造に適した１、２または３個の置換基により置換されることを意味する。
（３）「ヘテロアラルキル」はアルキレン橋により分子の残基に結合したヘテロアリールを意味する。このアルキレン橋は直鎖または分枝鎖であり、１、２、３、４、５または６個の炭素の長さである。「ヘテロアリール」部分は５または６員の芳香族部分からなり、そのうち１、２または３員は酸素、窒素、硫黄またはその組み合わせである。５員のヘテロアリールの幾つかの例はチオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾールおよびイソオキサゾールである。６員のヘテロアリールの幾つかの例はピラン、ピリジン、ピラジン、ピリミジンおよびピリダジンである。ヘテロアリールはその１、２または３員が酸素、窒素、硫黄またはその組み合わせである縮合環芳香族系、例えばベンゾチオフェン、クロメン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、キノリン、２−オキソ−2,3−ジヒドロベンズイミダジル、フタラジン、キナゾリン、シノリン、イソクロマン、クロマン、1,2−ベンゼンジカルボキシイミドおよびベンゾイソオキサゾールであってもよい。ヘテロアラルキルは上記のようにヘテロアリール部分が場合により置換されてもよい。
（４）「患者」とはイヌ、ネコ、モルモット、マウス、ラットまたはヒトのような哺乳動物を意味する。
（５）「治療」または「治療する」は症状を緩和し、病因を一時的または永久に取り除き、あるいは列挙した疾患の症状の発現を予防または遅延させることを意味する。
（６）「精神病性疾患」または「精神病」は互換的に使用され、本明細書で定義された意味を有する。
（７）「C1-6アルキル」は単独でまたは他の用語と組み合わせて使用され、１、２、３、４、５または６個の炭素、またはそれらの範囲の炭素、例えばC1-2、C1-3、C1-4、C2-3、C2-4などを有する直鎖または分枝鎖のアルキル（または場合によりアルキレン）を意味する。幾つかの例はメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、2,2−ジメチルブチルなどである。「C1-6アルコキシ」もまた１、２、３、４、５または６個の炭素、またはそれらの範囲の炭素を有する直鎖または分枝鎖、例えばメトキシ、エトキシなどである。
（８）「立体異性体」は原子の空間配置だけが異なる各分子のすべての異性体を示す一般用語である。これには鏡像異性体（エナンチオマー）、幾何（シス／トランス）異性体、および互いに鏡像ではない１個以上のキラル中心を有する化合物の異性体（ジアステレオマー）が含まれる。
（９）「製薬上許容しうる塩」は患者の治療の所定の使用に適合する酸付加塩または塩基付加塩を意味する。
「製薬上許容しうる酸付加塩」は式（Ｉ）で表される塩基化合物またはその中間体の非毒性の有機または無機酸付加塩である。適当な塩を生成する無機酸の幾つかの例は塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、および酸金属塩、例えばオルトリン酸一水素ナトリウムおよび硫酸水素カリウムである。適当な塩を生成する代表的な有機酸はモノ−、ジ−およびトリカルボン酸である。このような酸の例は酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アルコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびスルホン酸、例えばメタンスルホン酸および２−ヒドロキシエタンスルホン酸である。このような塩は水和物または実質的に無水の形態で存在する。一般に、親水性酸付加有機塩はそれらの遊離塩基形態より高い融点を有する。
「製薬上許容しうる塩基付加塩」は式（Ｉ）の化合物またはその中間体の非毒性の有機または無機塩基付加塩を意味する。例えば、水酸化ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムまたはバリウムのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物；アンモニア、およびメチルアミン、トリメチルアミンおよびピコリンのような脂肪族、脂環式または芳香族有機アミンである。
（10）「治療上有効な量」は列挙した疾患を治療するのに有効な化合物の量を意味する。
式Ｉの変数ＸおよびＹは隣接する場合、それぞれ下記に示されるジフェニルメチレンケタール、メチレンアセタール、シクロヘキシリデンケタールまたは環状カーボネート基を形成することができる：
0004177461.tif 000003
酸素を含まないこれらの基は「カテコール保護基」とみなされることもある。これらの合成はJohn Wiley & Sons社発行のGreene, T.らの「有機合成の保護基」、第２版およびJ. Med. Chem., 34, 2561〜2569（1991年）に記載されており、またこれらの文献は参照により本明細書に加入される。本発明はこれらの保護基および当業者に知られている他の慣用の保護基を包含する。
本発明の化合物は下記のスキームの合成経路または当業者に知られている他の方法により製造することができる。
0004177461.tif 000004
スキームＡにおいて、Y′およびX′はヒドロキシ部分を除いて前記で定義されたＹおよびＸを示し、好ましくはC1-6アルコキシであるか、または一緒になってシクロヘキシリデンケタールを形成し、より好ましくはベンゾピランの５および６位にある。
工程Ａ１：イソシアニド１は商業的に入手できる４−（アミノメチル）ピリジン（アルドリッチ社製）をギ酸エチルと反応させて４−〔（Ｎ−メチル）ホルムアミド〕ピリジンを生成し、それをイソシアニド１に変換することにより製造することができる。これを達成する方法の１つはホスゲンおよび第３アミンを用いた水の除去である。例えば、トリフェニルホスフィンおよびトリエチルアミンを四塩化炭素およびジクロロメタンの存在下で４−〔（Ｎ−メチル）ホルマジン〕ピリジンと反応させてイソシアニド１を生成する。イソシアニド１をベンズアルデヒド２と縮合させてホルムアミド３を得、それを酸性溶媒中で加水分解してエタノン４とする
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イソシアニド１をベンズアルデヒド２と縮合させてビニルホルムアミド３を得る反応はカリウムｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシドを用いて反応をエーテル性溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中で開始させることにより行うことができる。反応温度は０℃〜溶媒の沸点の範囲である。好ましい温度は０℃〜室温である。
工程Ａ２：ビニルホルムアミド３を４−アシルピリジン４に変換する。反応は鉱酸、好ましくは濃塩酸を使用してメタノールのようなプロトン性溶媒中で行われる。反応温度は０℃〜溶媒の沸点の範囲であるが、０℃〜40℃が好ましい。
工程Ａ３：水素化アルミニウムリチウム、アルカリ土類ホウ水素化物などのような適当な還元剤を使用して４−アシルピリジン４をアルコール５に還元する。ホウ水素化ナトリウムが好ましい還元剤である。好ましくは、反応はエタノールのような適当な溶媒中、０℃〜溶媒の沸点の範囲の温度で行われるが、室温、すなわち約22℃が好ましい。
工程Ａ４：アルコール５のピリジン環をピペリジン環に還元してピペリジン６を得る反応はアルコール５を触媒の存在下、酸性条件下で水素化することにより行われる。使用される触媒の例はロジウム、パラジウムまたは白金を含有するものであり、酸化白金が好ましい。酸性反応条件は溶媒としてアルカン酸中で反応を行うことにより達成される。使用されるアルカン酸の例は酢酸、プロピオン酸または酪酸である。酢酸が好ましい。これらの条件下において、水素化はおよそ大気圧〜５気圧の範囲の水素圧下、適当な速度で進行する。水素化の圧力は１気圧が好ましい。
工程Ａ５：ピペリジン６をLg-Pgと反応させる。ここで、Lgはハロゲンのような適当な脱離基であり、PgはC1-6アルキルスルホニル、トリフルオロアセチルまたはC（=O）C1-6アルキルのような保護基である。より好ましくは、Pgはトリフルオロアセチル、メチルスルホニルまたはアセチルであり、Lgは標準的な酸塩化物生成法を使用して生成することのできる塩化物または無水物である。
スキームＢは本発明の化合物の製造において有用な中間体7bを得るための別法を示す。
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工程Ｂ１：エチルイソニペコテート８をLg-Qおよびエタノールと反応させる。ここで、Lgはハロゲンのような適当な脱離基であり、Ｑはベンジルのような部分である。反応は炭酸カリウムのような無機塩基の存在下、好ましくはアルコール、例えばエチルアルコールのような溶媒の存在下で行われ、エステル９を生成する。
工程Ｂ２：エステル９をTHF中で水素化アルミニウムリチウムのような適当な還元剤により還元してアルコール10を生成する。
工程Ｂ３：アルコール10を酸化してアルデヒド11を得る。Swern酸化が好ましい。
工程Ｂ４：アルデヒド11を好ましくは適当な溶媒の存在下でエポキシ化してエポキシド12を得る。例えば、アルデヒド11を室温位の温度でDMSO中における（CH3）3SOI／KOt-Buの溶液に加えることができる。
工程Ｂ５：置換フェニル13をエポキシド12と反応させて中間体14を生成する。特定のX′、Y′およびＱ部分が使用される場合、当業者に知られている種々の溶媒および条件が使用される。例えば、X′およびY′がシクロヘキシリデンケタールを形成する場合、THF中のn-BuLiのような塩基を使用することができる。
工程Ｂ６：Ｑ部分を除去して中間体14を脱保護してピペリジン15を生成する。これは好ましくは適当な触媒および溶媒の存在下で水素化源を使用して行うことができる。例えば、Ｑがベンジルである場合、シクロヘキセンおよびパラジウム触媒をメタノールの存在下で中間体14と反応させる。混合物を約１〜10時間加熱還流する。
工程Ｂ７：次いで窒素に保護基（Pg）を加えることによりピペリジン15を選択的に保護する。ピペリジン15の環化工程を可能にする適当な保護基を使用することができる。１つの方法は保護基としてトリフルオロアセチル、C1-6アルキル−C（O）-またはC1-6スルホニルを付与することであり、トリフルオロアセチルが好ましい。ピペリジン15をジクロロメタンのような適当な溶媒中で無水トリフルオロ酢酸のような適当な酸無水物と反応させることができる。トリエチルアミンのような酸スカベンジャーを反応に加えることは有利である。トリフルオロアセチルはこの時点で窒素および先のヒドロキシ基の酸素の両方に位置する。ヒドロキシは選択的な脱保護手段により、好ましくはメタノールのような適当な溶媒中で炭酸カリウムのような無機塩基による塩基性加水分解により再び生成することができる。これにより窒素が保護され、ヒドロキシが未保護の中間体7bが得られる。それはスキームＣに示した環化工程にすぐ使用できる。
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工程Ｃ１：ヒドロキシピペリジン７（スキームＡからの7aまたはスキームＢからの7b）を適当な非プロトン性不活性溶媒中でアミド16と反応させてホルムアミド17を生成する。適当な非プロトン性不活性溶媒の例はハロ炭化水素の溶媒であり、ジクロロメタンが好ましい。次に、反応混合物を適当なルイス酸触媒で処理する。適当なルイス酸触媒の例はトリメチルシリルトリフレートまたは三フッ化ホウ素エテラートであり、三フッ化ホウ素エテラートが好ましい。環化は約０℃〜室温付近の温度で行われる。好ましい出発温度は０℃であり、その後反応は室温まで加温されベンゾピラン17を得る。M.P. DeNinnoらの「薬化学ジャーナル」、第34巻、256〜2569頁（1991年）を参照。この文献は参照により本明細書に加入される。
生成したホルムアミド17はスキームＡのPgまたはスキームＢのPgを示すPg部分を有する。X′およびY′はＸおよびＹが共にヒドロキシではなく、好ましくは保護形態の酸素（アシルオキシ、C1-6アルコキシ、ベンジルオキシ、あるいはＸおよびＹが一緒になってジフェニルメチレンケタール、シクロヘキシリデンケタール、メチレンアセタールまたは環状カーボネート基を形成する）である場合のＸおよびＹを示す。Pgは好ましくはC（O）CF3、C（O）CH3またはS（O）2CH3である。
ホルムアミド17は本発明の化合物の幾つかを示し、他の式Ｉの化合物を製造するための基本化合物として役立つ。すべての式Ｉの化合物を製造するために、脱保護工程と呼ばれるような任意の工程を追加的に行うことができ、その多くはここで例示されている。さらに、John Wiley & Sons社発行のTheodora W. Greeneらの「有機合成の保護基」、第２版を参照。これは参照により本明細書に加入される。「任意の」または「場合により」は式Ｉの範囲内に入る別の化合物を製造するためにこれらの工程を使用できることを意味する。
工程Ｃ２：Pgが所望のR1部分でないならば、ホウ水素化ナトリウムのような適当な還元剤を使用してPgを水素に還元してピペリジン18を生成することができ、またはPgがR1位で所望の適当な部分であるならば、残りのアミンを脱保護して適当なR2／R3部分にすることができる（工程Ｃ４）。同様に、X′およびY′を脱保護することもできる（工程Ｃ５）。
工程Ｃ３：水素がR1位として所望される場合、R2／R3およびＸ／Ｙ位で次の工程が行われる。水素が所望のR1位でない場合、化合物18をLgR1′と反応させて化合物19を生成することができる。
例えば、R1位で加えられる置換基がアルキル、場合により置換されるアラルキル、場合により置換されるヘテロアラルキル、または-（CH2）mC（=O）（CH2）t-場合により置換されるフェニルであるならば、ピペリジンを反応により遊離する酸を中和する塩基の存在下、ハロゲン化物のような脱離基（Lg）を有する選択置換基と一緒に不活性溶媒中で加熱することができる。場合により、適当な触媒量のアルカリ土類沃化物を加えて反応速度を促進することができる。
使用される不活性溶媒の例はベンゼン、トルエンなどのような芳香族炭化水素、並びにアセトニトリルおよびジメチルホルムアミドのようなより極性の溶媒である。好ましい溶媒はトルエンまたはアセトニリトルである。
反応で使用される塩基はアルカリ土類炭酸塩または重炭酸塩グループから選択され、炭酸カリウムが好ましい無機塩基である。好ましい触媒は使用されるアルキル化剤の約0.01〜約0.10モル当量の量の沃化カリウムである。反応は22℃〜溶媒の沸点の範囲のような適当な温度で行われる。トルエンが溶媒として使用される場合、混合物を加熱することが好ましい。反応は還流下、すなわち溶媒の沸点の温度で行われる。
ピペリジン窒素に相当するR1′基を導入するのに使用される置換基−脱離基（R1′-Lg）は当該技術分野でよく知られており、商業的に入手でき、また当業者により製造されうる。ハロゲン化物脱離基は塩素、臭素および沃素のグループから選択される。R1′はＨを含まないR1を示すために使用される。
工程Ｃ４：所望のR2基がＨであり、所望のR3基がCHOである場合、ＸおよびＹ位に関する他の工程が行われる。R2およびR3位で他の基が所望される場合、次の工程が行われる。化合物19を場合によりホルミル基を除去して脱保護し、２個の水素または水素およびC1-6アルキル基を付与することができる。化合物のアルキル化はホルミル基を除去する前に行うべきである。この時点でのモノ−またはジ−アルキル化により１または２個のC1-6アルキル基を含むR2／R3が得られる。
例えば、窒素保護基は酸加水分解により、好ましくはエタノール中の塩酸と一緒に加熱することにより、好ましくは3.0Ｎ塩酸と一緒に加熱還流することにより除去できる。脱保護により生成するアミンはアルキル−脱離基の導入によりモノアルキル化することができる。この操作を繰り返してジアルキル化アミンを得ることができる。別法として、LAHのような還元剤を室温から溶媒の還流温度まで加えてモノアルキル化アミンを得ることができる。
工程Ｃ５：X′およびY′により示される（存在するならば）ＸおよびＹの一部としての酸素保護基は当該技術分野でよく知られている方法により分解され、ヒドロキシとしてX″およびY″が得られる。例えば、X′および／またはY′がC1-6アルコキシである場合、化合物18または19を48％臭化水素酸と一緒に加熱し、塩化アルミニウムの使用により、または三臭化ホウ素で分解する。三臭化ホウ素によるアルコキシ分解はハロ炭化水素から選択されるような不活性溶媒中、−78℃〜０℃の範囲内の低温で行われる。ジクロロメタンのような溶媒の存在下、好ましい温度範囲は−78℃〜−30℃である。
工程Ｃ６：ＸおよびＹがアシルオキシ（XaおよびYa）であることが所望される場合、存在するヒドロキシ基をR-C（=O）ハロゲンまたは（RCO）2O（ここで、ＲはC1-6アルキルである）でアシル化することができる。
種々の出発物質は商業的に入手可能であり、または当業者により容易に製造される。例えば、化合物２について商業的に入手できる出発物質は2,5−ジメチルベンズアルデヒド（アルドリッチ社製）、５−ブロモ−２−エトキシベンズアルデヒド（ランカスター社製）、２−フルオロ−５−メトキシベンズアルデヒド（ランカスター社製）、2,5−ジフルオロベンズアルデヒド（アルドリッチ社製）および５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（ランカスター社製）である。ベンジルオキシベンズアルデヒドは臭化ベンジルまたは塩化ベンジルを2,5−ジヒドロキシベンズアルデヒド（アルドリッチ社製）、3,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド（アルドリッチ社製）または2,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド（アルドリッチ社製）と反応させることにより製造することができる。化合物２についての他の商業的に入手できる出発物質は３−フルオロ−ｐ−アニスアルデヒド（３−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒドとしても知られている）（アルドリッチ社製）、3,4−ジメトキシベンズアルデヒド（アルドリッチ社製）、３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（アルドリッチ社製）、４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（アルドリッチ社製）、３−エトキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（アルドリッチ社製）、３−ブロモ−４−メトキシベンズアルデヒド（アルドリッチ社製）、３−クロロ−４−メトキシベンズアルデヒド（アルドリッチ社製）、3,4−ジエトキシベンズアルデヒド（プフラッツ＆バウアー社製）、４−エトキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（ランカスター社製）、3,4−ジメチルベンズアルデヒド（ランカスター社製）、3,4−ジクロロベンズアルデヒド（アルドリッチ社製）、3,4−ジフルオロベンズアルデヒド（アルドリッチ社製）、３−クロロ−４−フルオロベンジル−アルデヒド（アルドリッチ社製）、４−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒド（ランカスター社製）、４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（アルドリッチ社製）、３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（アルドリッチ社製）、ピペロナール（アルドリッチ社製）、ジフェニルメチレンケタールベンズアルデヒド（セーラー社製）、2,4−ジメトキシベンズアルデヒド（アルドリッチ社製）、２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（フルオロケム社製）、４−フルオロ−２−メトキシベンズアルデヒド（ワイケム社製）、2,4−ジメチルベンズアルデヒド（アルドリッチ社製）、2,4−ジクロロベンズアルデヒド（アルドリッチ社製）、2,4−ジフルオロベンズアルデヒド（アルドリッチ社製）、４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（ランカスター社製）である。
化合物16に関して、ｎ＝３である場合、アミノブチルアルデヒド−ジメチル（エアプロダクツ社製）をホルムアルデヒドと反応させることができ；ｎ＝２である場合、1,1−ジメトキシ−３−ニトロプロパン（Ｅ−メルク社製）をアミンに還元し、ホルムアルデヒドと反応させるか、またはJ. Med. Chem., 第34巻，第８号，第2561〜2569頁（1991年）に記載の方法に従って（H3CO）2CH（CH2）2Brを出発物質として使用することができる。ｎ＝１である化合物16の場合、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（アルドリッチ社製）をホルミル化することができる；例えばChem. Pharm. Bull., 42（8）, 1655〜1657（1994年）を参照。
ＸおよびＹが環状カーボネートを形成する場合、2,3−（メチレンジオキシ）ベンズアルデヒド（アルドリッチ社製）を出発物質として使用することができる。
当業者は場合により前記工程を組み合わせたり、順序を変えたりすることができる。「保護基」なる用語の使用は保護基を有する部分が意図した治療的活性を有しないことを表すためのものではない。
様々なＸおよびＹ基、並びにR2およびR3基を有する化合物を製造するためにM.P. DeNinnoらのJ. Med. Chem., 34, 第2561〜2569頁（1991年）に記載の方法を使用することができ、この文献は参照により本明細書に加入される。
本発明の化合物の幾つかの前記工程に従って製造することができる。本発明の化合物は次の実施例により限定されず、本実施例は請求の範囲内で製造できる様々な化合物を例示しているにすぎない。また、次の実施例で使用した工程の順序を変えることができる。
ここで使用した略語は次の意味を有する：THFはテトラヒドロフランを意味し、CH2Cl2は塩化メチレンを意味し、TLCは薄層クロマトグラフィーを意味し、EtOAcは酢酸エチルを意味し、Et2NHはジエチルアミンを意味し、IRは赤外スペクトルを意味し、NMRは核磁気共鳴スペクトルを意味し、CHCl3はクロロホルムを意味し、CDCL3は重水素クロロホルムを意味し、MSは質量スペクトルを意味し、HClは塩酸を意味し、EtOHはエチルアルコールを意味し、NaBH4はホウ水素化ナトリウムを意味し、NaOHは水酸化ナトリウムを意味し、mpは融点を意味し、Ｃは摂氏度を意味し、MeOHはメチルアルコールを意味し、BF3O（Et）2は三フッ化ホウ素エテラートを意味し、Na2CO3は炭酸ナトリウムを意味し、ｈは時間を意味し、BBr3は三臭化ホウ素を意味し、そしてLAHは水素化アルミニウムリチウムを意味する。
実施例１Ａ
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中間体：Ｎ−［２−（2,3−ジメトキシフェニル）−１−（４−ピリジニル）ビニル］ホルムアミド
４−（アミノメチル）ピリジン（54.1ｇ，0.5モル）およびギ酸エチル（44.4ml）の溶液を２時間還流し、周囲温度で16時間放置した。反応混合物を蒸留して61.6ｇのＮ−（４−ピリジルメチル）ホルムアミドを得た。
Ｎ−（４−ピリジルメチル）ホルムアミド（27.7ｇ，0.20モル）、四塩化炭素（26ｇ，0.17モル）、トリエチルアミン（16.8ｇ）、トリフェニルホスフィン（52.3ｇ，0.2モル）およびジクロロメタン（170ml）の溶液を３時間還流した。反応混合物を冷却し、それをろ過し、ろ液を濃縮して暗色の固体を得た。固体を100mlのエーテルで摩砕し、25℃で一晩放置した。それを再びろ過した。エーテルを蒸発させて油状混合物を得、それをろ過してＮ−（４−ピリジルメチル）イソシアニドを得た。
窒素下で０℃に冷却したTHF（400ml）中におけるカリウムｔ−ブトキシド（39.9ｇ，0.36モル）の攪拌溶液に、THF（100ml）に溶解したＮ−（４−ピリジルメチル）イソシアニド（20.8ｇ，0.17モル）、次にTHF（100ml）に溶解した2,3−ジメトキシベンズアルデヒド（28.6ｇ，0.17モル）を滴加した。反応混合物を周囲温度にし、HOAc（20.8ｇ）を滴加した。反応混合物を水に注ぎ、水性混合物をCH2Cl2で抽出した。抽出物を洗浄（ブライン）し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮してオフホワイト色の固体を得、それをメタノールから２回再結晶して1.2ｇの白色の固体を得た。融点161〜162℃。
元素分析値（C16H16N2O3として）：
計算値：Ｃ 67.59％；Ｈ 5.68％；Ｎ 9.85％
実測値：Ｃ 67.50％；Ｈ 5.68％；Ｎ 9.73％
実施例１Ｂ
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中間体：２−（2,3−ジメトキシフェニル）−１−（４−ピリジニル）エタノン
０℃に冷却したメタノール（400ml）中におけるＮ−［２−（2,3−ジメトキシフェニル）−１−（４−ピリジニル）ビニル］ホルムアミド（45.2ｇ，0.16モル）の攪拌懸濁液に濃HCl（120ml）を滴加した。添加終了後、温度を２時間で35〜40℃に上げた。反応混合物を周囲温度で１時間放置し、それを氷浴中で冷却した後、50％NaOH水溶液を滴加して混合物を塩基性にした。水を加え、得られた白色の沈澱物を集めて所望のケトンを得、それを採取し、イソプロパノールから２回再結晶して表題化合物を白色の固体として得た。融点99〜101℃。
元素分析値（C15H15NO3として）：
計算値：Ｃ 70.02％；Ｈ 5.88％；Ｎ 5.44％
実測値：Ｃ 69.86％；Ｈ 5.61％；Ｎ 5.32％
実施例１Ｃ
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中間体：４−［２−（2,3−ジメトキシフェニル）−１−ヒドロキシエチル］ピリジン塩酸塩
EtOH（25ml）中における２−（2,3−ジメトキシフェニル）−１−（４−ピリジニル）エタノン（2.4ｇ，0.009モル）の攪拌溶液にNaBH4（0.005モル）を少しずつ加えた。反応混合物を周囲温度で２時間攪拌し、次にそれを水に注いだ。水溶液をEtOAcで抽出し、抽出物を洗浄（水）し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して油状物を得た。油状物をEt2Oで摩砕し、1.9ｇの白色の固体を得た。固体をEtOHに溶解し、エーテル性HClを加えて白色の塩酸塩を沈澱させた。塩をEtOHから２回再結晶してアルコールを白色の固体として得た。融点204〜206℃。
元素分析値（C15H18ClNO3として）：
計算値：Ｃ 60.91％；Ｈ 6.13％；Ｎ 4.74；
実測値：Ｃ 60.82％；Ｈ 6.39％；N 4.68；
実施例１Ｄ
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中間体：４−［２−（2,3−ジメトキシフェニル）−１−ヒドロキシエチル］ピペリジン
Parr振騰器において酢酸（170ml）中の４−［２−（2,3−ジメトキシフェニル）−１−ヒドロキシエチル］ピリジン（20.0ｇ，0.077モル）を1.5ｇのPt2O上で45分間水素化した。反応混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を別の操作から得られたもの21.0ｇ（0.08モル）と合一した。合一したろ液を真空下で濃縮し、得られた油状物を水で希釈した。水溶液を50％NaOH水溶液で塩基性にし、塩基性混合物をEtOAcで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して34.3ｇの油状物を得、それは放置により固化した。固体を採取し、５℃でイソプロピルエーテルから２回再結晶してピペリジンを白色の固体として得た。融点82〜84℃。
元素分析値（C15H23NO3として）：
計算値：Ｃ 67.90％；Ｈ 8.74％；Ｎ 5.28％
実測値：Ｃ 67.92％；Ｈ 8.77％；Ｎ 5.21％
実施例２Ａ
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中間体：４−［２−（2,3−ジメトキシフェニル）−１−（トリフルオロアセチルオキシ）エチル］−４−ピペリジントリフルオロアセトアミド窒素下でCH2Cl2（15ml）中における実施例１Ｄからのピペリジンアルコール（1.8ｇ，6.8ミリモル）の攪拌溶液にEt3N（2.8ml，20.4ミリモル）を加えた。反応混合物を約５℃まで冷却（氷浴）し、無水トリフルオロ酢酸（3.1ｇ，2.1ml，15ミリモル）を滴加した。周囲温度で1.5時間反応させた後、反応混合物を濃縮して黄色の油状物を得た。これを水で希釈し、Et2Oで抽出処理して黄色の油状物を得た。
実施例２Ｂ
0004177461.tif 000013
中間体：４−［２−（2,3−ジメトキシフェニル）−１−ヒドロキシエチル］ピペリジントリフルオロアセトアミド
４−［２−（2,3−ジメトキシフェニル）−１−（トリフルオロアセチルオキシ）エチル］ピペリジントリフルオロアセトアミド化合物（2.3ｇ，6.0ミリモル）、K2CO3（粉末，1.0ｇ，6.6ミリモル）および無水メタノール（15ml）の混合物を周囲温度で３時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して2.3ｇの濃い黄色の油状物を得た。油状物をEt2Oで摩砕した（白色の固体を得た）。固体をろ過し、ろ液を濃縮して濃い黄色の油状物を得た。
実施例２Ｃ
0004177461.tif 000014
式ＩがR1＝トリフルオロアセチル；R2＝Ｈ；R3＝ホルミル；ＸおよびＹ＝メトキシである場合。
シス−Ｎ−［3,4−ジヒドロ−３−（１−トリフルオロアセチル−４−ピペリジニル）−5,6−ジメトキシ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イルメチル］ホルムアミド
窒素下、氷浴中で冷却したCH2Cl2（150ml）中における４−［２−（2,3−ジメトキシフェニル）−１−ヒドロキシエチル］−１−ピペリジントリフルオロアセトアミド（19.7ｇ，54ミリモル）、Ｎ−ホルミルアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（8.8ｇ，66ミリモル）の攪拌溶液にBF3・O（Et）2（39.4ml，320ミリモル）を滴加した。反応混合物を周囲温度で5.5時間攪拌し、次に泡立ちがやむまで飽和Na2CO3を滴加した。有機層を集め、水で洗浄し、乾燥（K2CO3）し、濃縮して黄色の油状物を得た。エーテルの存在下、油状物をガラス棒で掻き取って、黄色の固体を集めた。試料をIPA−水から再結晶（２回）して淡黄色の固体を得た。融点165〜167℃。
元素分析値（C20H25F3N2O5として）：
計算値：Ｃ 55.81％；Ｈ 5.85％；Ｎ 6.51％
実測値：Ｃ 55.86％；Ｈ 5.77％；Ｎ 6.51％
実施例２Ｄ
0004177461.tif 000015
式ＩがR1＝H；R2＝Ｈ；R3＝ホルミル；ＸおよびＹ＝メトキシである場合。
シス−Ｎ−［3,4−ジヒドロ−5,6−ジメトキシ−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イルメチル］塩酸塩
EtOH-THF（100−100ml）中におけるシス−Ｎ−［3,4−ジヒドロ−5,6−ジメトキシ−３−（１−トリフルオロアセチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イルメチル］ホルムアミド（17.3ｇ，40ミリモル）の攪拌混合物にNaBH4（1.5ｇ，40ミリモル）をゆっくりと加えた。反応混合物を周囲温度で攪拌し、約0.5時間後に溶液を得た。６時間の反応後、TLC（EtOH-NH4OH，９：１）は未反応の出発物質の存在を示した；このため追加量のNaBH4（0.33ｇ，8.7ミリモル）を加えた。反応を周囲温度でさらに16時間行ない、真空下で濃縮して白色の粘着性固体を得た。固体を水で希釈し、CH2Cl2で標準抽出処理して15.7ｇの白色のロウ状固体を得た。固体を無水EtOH（100ml）に溶解し、エーテル性HClを加えて溶液を酸性にした。エーテル（50ml）を加え、塩酸塩を集め、それをEtOH-Et2O、次にDMFから再結晶して白色の固体を得た。融点219〜221℃。
元素分析値（C18H27ClN2O4として）：
計算値：Ｃ 58.29％；Ｈ 7.34％；Ｎ 7.55％
実測値：Ｃ 57.94％；Ｈ 7.35％；Ｎ 7.76％
実施例３Ａ
0004177461.tif 000016
中間体：４−［２−（2,3−ジメトキシフェニル）−１−ヒドロキシエチル］−１−ピペリジンメタンスルホンアミド
CH2Cl2（75ml）中における４−［２−（2,3−ジメトキシフェニル）−１−ヒドロキシエチル］ピペリジン（10.0ｇ，0.037モル）およびEt3N（5.7ml）の攪拌溶液を５℃まで冷却し、メタンスルホニルクロライド（3.6ｇ，0.03モル）を温度が10℃を越えないように滴加した。反応混合物を周囲温度で１時間放置し、反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を水で処理すると、白色の固体が生成し、それを集めて10ｇのスルホンアミドを得た。固体をトルエンから再結晶して表題化合物を得、これをさらに再結晶して0.8ｇの分析的に純粋な生成物を白色の固体として得た。融点112〜114℃。
元素分析値（C16H25NO5Sとして）：
計算値：Ｃ 55.96％；Ｈ 7.34％；Ｎ 4.08％
実測値：Ｃ 56.05％；Ｈ 7.47％；Ｎ 4.27％
実施例３Ｂ
0004177461.tif 000017
式ＩがR1＝メチルスルホニル；R2＝Ｈ；R3＝CHO；ＸおよびＹ＝メトキシである場合。
シス−Ｎ−［3,4−ジヒドロ−5,6−ジメトキシ−３−［１−（メチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イルメチル］ホルムアミド
窒素下、CH2Cl2（150ml）中における４−［２−（2,3−ジメトキシフェニル）−１−ヒドロキシエチル］−１−ピペリジンメタンスルホンアミド（6.3ｇ，0.018モル）およびＮ−ホルミルアセトアルデヒドジメチルアセタール（3.0ｇ，0.022モル）の攪拌溶液を氷浴中で冷却し、BF3・O（Et）2（13.1ml，0.11モル）を滴加した。添加終了後、反応混合物を周囲温度で16時間放置した。飽和Na2CO3溶液を注意しながら加え、有機層を分離した。有機相を水で洗浄し、乾燥（K2CO3）し、溶媒を濃縮して黄色の粘着性固体を得た。固体をEt2Oで摩砕し、6.2ｇの僅かに黄色の固体を集めた。化合物をイソプロパノールから再結晶して5.8ｇ（78％）のベンゾピランを得た。1.5ｇの試料をさらに再結晶して表題化合物を白色の固体として得た。融点133〜135℃。
元素分析値（C19H28N2O6Sとして）：
計算値：Ｃ 55.32％；Ｈ 6.84％；Ｎ 6.79％
実測値：Ｃ 55.05％；Ｈ 6.61％；Ｎ 6.60％
実施例３Ｃ
0004177461.tif 000018
式ＩがR1=メチルスルホニル；R2およびR3＝Ｈ；ＸおよびＹ＝メトキシである場合。
シス−１−（アミノメチル）−3,4−ジヒドロ−5,6−ジメトキシ−３−［１−（メチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−２−ベンゾピラン塩酸塩
シス−5,6−ジメトキシ−3,4−ジヒドロ−３−（１−メチルスルホニル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イルメチル）ホルムアミド（3.8ｇ，0.009モル）および６Ｎ HCl（30ml）の混合物を２時間攪拌および還流し、次に周囲温度で16時間放置した。反応混合物を水で希釈し、氷浴中で冷却し、NaOH水溶液で塩基性にした。オフホワイト色の固体が溶液から沈澱し、これを集めて所望の化合物を得た。化合物をEtOHに溶解し、エーテル性HClを加えて白色の塩酸塩を生成した。塩を最初にEtOH、次にMeOH-Et2Oから再結晶してアミン塩酸塩を白色の固体として得た。融点277〜279℃。
元素分析値（C18H29ClN2O5Sとして）：
計算値：Ｃ 51.36％；Ｈ 6.94％；Ｎ 6.65％
実測値：Ｃ 51.28％；Ｈ 6.72％；Ｎ 6.55％
実施例３Ｄ
0004177461.tif 000019
式ＩがR1＝メチルスルホニル；R2およびR3＝Ｈ；ＸおよびＹ＝ヒドロキシである場合。
シス−１−（アミノメチル）−3,4−ジヒドロ−３−（１−メチルスルホニル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−２−ベンゾピラン−5,6−ジオール臭化水素酸塩
これは脱メチル工程であり、本化合物は実施例15Ａに記載の手順と同様にしてシス−１−アミノメチル−3,4−ジヒドロ−5,6−ジメトキシ−３−（１−メチルスルホニル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−２−ベンゾピランから出発して製造した。融点278〜280℃（分解）。
元素分析値（C16H25BrN2O5として）：
計算値：Ｃ 43.94％；Ｈ 5.76％；Ｎ 6.41％
実測値：Ｃ 43.74％；Ｈ 5.92％；Ｎ 6.19％
実施例４Ａ
0004177461.tif 000020
式ＩがR1＝フェネチル（アラルキル）；R2＝Ｈ；R3＝ホルミル；ＸおよびＹ＝メトキシである場合。
シス−Ｎ−［3,4−ジヒドロ−5,6−ジメトキシ−３−［１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イルメチル］ホルムアミドフマル酸塩
シス−Ｎ−［3,4−ジヒドロ−5,6−ジメトキシ−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イルメチル］ホルムアミド（6.0ｇ，0.018モル）、K2CO3（3.0ｇ，0.022モル）、（２−ブロモエチル）ベンゼン（3.9ｇ，0.021モル）およびCH3CN（125ml）の混合物を窒素下で還流しながら１時間、周囲温度で18時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して7.6ｇの薄黄色の油状物を得た。化合物を２個のシリカゲルカラムおよび溶離剤として４％Et2NH-EtOAcを使用する分取用HPLC（Water’s Associates Prep LC/システム500）により精製して白色の泡状物を得、それをEtOAc（20ml）に溶解し、溶液を還流しながら攪拌した。温25％MeOH-EtOAc（４ml）中におけるフマル酸（0.12ｇ，1.0ミリモル）の溶液を加えた。懸濁液を冷却し、ろ過してフマル酸塩を得た。CH3CNから再結晶して白色の固体を得た。融点192〜194℃。
元素分析値（C30H38N2O8として）：
計算値：Ｃ 64.97％；Ｈ 6.91％：Ｎ 5.05％
実測値：Ｃ 64.98％；Ｈ 7.07％；Ｎ 5.00％
実施例４Ｂ
0004177461.tif 000021
式ＩがR1＝フェネチル；R2およびR3＝Ｈ；ＸおよびＹ＝メトキシである場合。
シス−１−（アミノメチル）−3,4−ジヒドロ−5,6−ジメトキシ−３−［１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−２−ベンゾピラン
シス−Ｎ−［3,4−ジヒドロ−5,6−ジメトキシ−３−［１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イルメチル］ホルムアミド塩酸塩（4.7ｇ，10ミリモル）およびその遊離塩基（2.1ｇ，4.7ミリモル）の混合物を３Ｎ HCl（30ml）-EtOH（30ml）に溶解し、２時間還流した。反応混合物を水で希釈し、次に攪拌し、氷浴中で冷却しながら、50％NaOH水溶液を滴加した。白色の固体を溶液から分離し、これを集めて表題化合物を得た。化合物をトルエンから再結晶してアミンを白色の固体として得た。融点100〜102℃。
元素分析値（C25H34N2O3として）：
計算値：Ｃ 73.14％；Ｈ 8.35％；Ｎ 6.82％
実測値：Ｃ 72.93％；Ｈ 8.56％；Ｎ 6.72％
実施例４Ｃ
0004177461.tif 000022
式ＩがR1＝ベンジル；R2およびR3＝Ｈ；ＸおよびＹ＝メトキシである場合。
シス−１−（アミノメチル）−3,4−ジヒドロ−5,6−ジメトキシ−３−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−２−ベンゾピラン二フマル酸塩
本化合物は実施例４Ｂのベンジル形態を二フマル酸塩に変換したものである。これはシス−Ｎ−［3,4−ジヒドロ−5,6−ジメトキシ−３−（ベンジル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イルメチル］ホルムアミドから出発して実施例４Ａおよび４Ｂと同様の手順により製造した。
化合物を温EtOAc（200ml）に溶解し、ろ過した。温ろ液を50％MeOH-EtOAc（25ml）に溶解したフマル酸（2.05ｇ，17.7ミリモル）の温溶液で処理し、塩を粘着性固体として沈澱させた。周囲温度まで冷却した後、掻き取って白色の固体を得、それをEtOHから再結晶して白色の固体を得た。EtOHから２回再結晶して二フマル酸塩を白色の固体として得た。融点145〜147℃。
元素分析値（C32H40N2O11として）：
計算値：Ｃ 61.14％；Ｈ 6.41％；Ｎ 4.46％
実測値：Ｃ 61.05％；Ｈ 6.83％；Ｎ 4.66％
実施例４Ｄ
0004177461.tif 000023
式ＩがR1＝フェネチル；R2およびR3＝Ｈ；ＸおよびＹ＝OHである場合。
シス−１−（アミノメチル）−3,4−ジヒドロ−３−［１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−２−ベンゾピラン−5,6−ジオール二臭化水素酸塩セスキ水和物
窒素下、−78℃に冷却したCH2Cl2（30ml）中におけるシス−１−（アミノメチル）−3,4−ジヒドロ−5,6−ジメトキシ−３−［１−（２−フェネチル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−２−ベンゾピラン（2.5ｇ，1.1ミリモル）の攪拌溶液に、CH2Cl2中の１Ｍ BBr3（31ml，31ミリモル）を滴加した。添加終了後、反応混合物を−78℃で３時間、次に−10℃で１時間攪拌した。もう一度反応混合物を−78℃まで冷却し、メタノール（30ml）を滴加した。冷却浴を取り除き、溶媒を減圧下で濃縮して白色の固体を得た。この固体をメタノール（30ml）で摩砕し、メタノールを真空下で除去した。この操作をもう１回繰り返し、得られた固体をEtOHで摩砕し、集めて表題化合物を得、それをMeOH-Et2Oから２回、メタノールから１回再結晶し白色の固体を得た。この固体を高真空下、110℃で2.5時間乾燥し、カテコールを二臭化水素酸塩セスキ水和物として得た。融点188〜190℃。
元素分析値（C23H30N2O3・2HBr・1.5H2Oとして）：
計算値：Ｃ 48.34％；Ｈ 6.17％；Ｎ 4.90％
実測値：Ｃ 48.52％；Ｈ 6.26％；Ｎ 4.88％
実施例４Ｅ
0004177461.tif 000024
式ＩがR1＝フェネチル；R2およびR3＝Ｈ；ＸおよびＹ＝アシルオキシである場合。
シス−１−（アミノメチル）−5,6−ジアセトキシ−3,4−ジヒドロ−３−［１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−２−ベンゾピラン二臭化水素酸塩
窒素下、周囲温度でCF3CO2H（40ml）中におけるシス−１−（アミノメチル）−3,4−ジヒドロ−３−［１−（２−フェネチル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−２−ベンゾピラン−5,6−ジオール二臭化水素酸塩（5.0ｇ，9.2ミリモル）の攪拌溶液に臭化アセチル（1.5ml，20.3ミリモル）を10分間にわたって滴加した。添加終了後、反応混合物を周囲温度で90分間攪拌した。水（４滴）を加え、反応混合物を濃縮して8.3ｇのベージュ色のゴム状残留物を得た。粗生成物を温IPA（25ml）に溶解し、ろ過した。ろ液を窒素下で攪拌し、冷却し、Et2O（100ml）を加えて白色の固体を沈澱させた。懸濁液を窒素下で２時間攪拌し、固体を集めて7.0ｇを得た。化合物をMeOH−Et2Oから２回再結晶して白色の固体を得た。これをさらに２つの試料と合一し（合計8.3ｇ）、MeOH-Et2Oから再結晶して本化合物を得、それを高真空下、110℃で３時間乾燥して白色の固体を得た。融点190〜193℃。
元素分析値（C37H36Br2N2O5として）：
計算値：Ｃ 51.61％；Ｈ 5.77％；Ｎ 4.46％
実測値：Ｃ 51.70％；Ｈ 5.80％；Ｎ 4.42％
実施例５
0004177461.tif 000025
式ＩがR1＝フェネチル；R2＝Ｈ；R3＝CH3；ＸおよびＹ＝ヒドロキシである場合。
シス−１−（Ｎ−メチルアミノメチル）−3,4−ジヒドロ−３−［１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル）−１Ｈ−２−ベンゾピラン−5,6−ジオール二臭化水素酸塩
これは実施例４Ｄのモノアルキル化形態であり、シス−１−（Ｎ−メチルアミノメチル）−3,4−ジヒドロ−5,6−ジメトキシ−３−［１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−２−ベンゾピラン（3.2ｇ，7.5ミリモル）から出発して同様の手順により製造した。融点208〜211℃。
元素分析値（C24H36Br2N2O3として）：
計算値：Ｃ 51.63％；Ｈ 6.14％；Ｎ 5.02％
実測値：Ｃ 51.67％；Ｈ 6.16％；Ｎ 4.93％
実施例６
0004177461.tif 000026
式ＩがR1＝フェニルプロピル；R2およびR3＝Ｈ；ＸおよびＹ＝OHである場合。
シス−１−（アミノメチル）−3,4−ジヒドロ−３−［１−（３−フェニルプロピル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−２−ベンゾピラン−5,6−ジオール二臭化水素酸塩半水和物
これは実施例４Ｄのフェニルプロピル形態であり、シス−１−（アミノメチル）−3,4−ジヒドロ−5,6−ジメトキシ−３−［１−（３−フェニルプロピル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−２−ベンゾピラン（1.6ｇ，37ミリモル）から出発して同様の手順により製造した。融点263〜265℃。
元素分析値（C24H34Br2N2O3・0.5H2Oとして）：
計算値：Ｃ 50.80％；Ｈ 6.21％；Ｎ 4.94％
実測値：Ｃ 50.97％；Ｈ 6.33％；Ｎ 4.77％
実施例７
0004177461.tif 000027
式ＩがR1＝ベンジル；R2およびR3＝Ｈ；ＸおよびＹ＝ヒドロキシである場合。
シス−１−（アミノメチル）−3,4−ジヒドロ−３−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−２−ベンゾピラン−5,6−ジオール二臭化水素酸塩
これは実施例４Ｄのベンジル形態であり、シス−１−（アミノメチル）−3,4−ジヒドロ−5,6−ジメトキシ−３−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−２−ベンゾピラン（2.2ｇ，5.5ミリモル）から出発して同様の手順により製造した。融点210〜213℃。
元素分析値（C22H30Br2N2O3として）：
計算値：Ｃ 49.83％；Ｈ 5.70％；Ｎ 5.28％
実測値：Ｃ 49.86％；Ｈ 5.58％；Ｎ 5.15％
実施例８
0004177461.tif 000028
式ＩがR1＝エチル；R2およびR3＝Ｈ；ＸおよびＹ＝OHである場合。
シス−１−（アミノメチル）−3,4−ジヒドロ−３−（１−エチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−２−ベンゾピラン−5,6−ジオール二臭化水素酸塩
これは（式ＩのＸおよびＹ位における）脱メチル工程であり、シス−１−（アミノメチル）−3,4−ジヒドロ−３−（１−エチル−４−ピペリジニル）−5,6−ジメトキシ−１Ｈ−２−ベンゾピラン（2.0ｇ，5.8ミリモル）から出発して実施例４Ｄに記載の手順と同様にして行なった。融点302〜304℃（気体発生）。
元素分析値（C17H28Br2N2O3として）：
計算値：Ｃ 43.61％；Ｈ 6.03％；Ｎ 5.98％
実測値：Ｃ 43.67％；Ｈ 6.17％；Ｎ 5.93％
実施例９
0004177461.tif 000029
式ＩがR1＝場合により置換されたヘテロアリールアルキル；R2およびR3＝Ｈ；ＸおよびＹ＝OHである場合。
シス−１−（アミノメチル）−3,4−ジヒドロ−３−［１−［３−（６−フルオロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）プロピル］ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−２−ベンゾピラン−5,6−ジオール二臭化水素酸塩
Ｎ−（４−ピリジルメチル）イソシアニドを４−アミノメチルピリジン（アルドリッチ社）から製造した。それをLiebigs Ann. Chem., 969−977（1976年）に記載の方法に従ってギ酸エチルと反応させてＮ−（４−ピリジルメチル）ホルムアミドを生成した。トリフェニルホスフィンおよびトリエチルアミンを四塩化炭素およびジクロロメタンの存在下で４−［Ｎ−メチルホルムアミド］ピリジンと反応させてＮ−（４−ピリジルメチル）イソシアニドを得た。
Ｎ−（４−ピリジルメチル）イソシアニドを実施例１Ａの方法に従って2,3−ジメトキシベンズアルデヒド（アルドリッチ社）と縮合させてＮ−［２−（2,3−ジメトキシフェニル）−１−（４−ピリジニル）ビニル］ホルムアミドを生成した。２−（2,3−ジメトキシフェニル）−１−（４−ピリジニル）エタノンを実施例１Ｂの方法に従って製造した。４−［２−（2,3−ジメトキシフェニル）−１−ヒドロキシエチル］ピリジンを実施例１Ｃの方法に従って製造した。４−［２−（2,3−ジメトキシフェニル）−１−ヒドロキシエチル］ピペリジンを実施例１Ｄの方法に従って製造した。４−［２−（2,3−ジメトキシフェニル）−１−（トリフルオロアセチルオキシ）エチル］−４−ピペリジントリフルオロアセトアミドを実施例２Ａの方法に従って製造した。４−［２−（2,3−ジメトキシフェニル）−１−ヒドロキシエチル］ピペリジンを実施例２Ｂの方法に従って製造した。シス−5,6−ジメトキシ−3,4−ジヒドロ−１−（Ｎ−ホルミルアミノメチル）−３−（１−トリフルオロアセチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−２−ベンゾピランを実施例２Ｃの方法に従って製造した。シス−１−（Ｎ−ホルミルアミノメチル）−3,4−ジヒドロ−5,6−ジメトキシ−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−２−ベンゾピランを実施例２Ｄの方法に従って製造した。
シス−１−（Ｎ−ホルミルアミノメチル）−3,4−ジヒドロ−5,6−ジメトキシ−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−２−ベンゾピラン（6.0ｇ，0.018モル）、K2CO3（3.0ｇ，0.022モル）、１−クロロ−３−（６−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−プロパン］（6.2ｇ，0.029モル）およびCH3CN（125ml）をN2下で6.5時間還流しながら攪拌し、室温で3.5日間放置し、還流を4.0時間再開した。さらに1.0ｇのK2CO3を加え、18時間還流した。反応混合物を冷却し、ろ過した。ろ液を濃縮して12.1ｇの濃い透明な褐色の油状物を得、それを200ml／分のEt2NH-EtOAcで溶離するシリカゲルカラムにより精製してシス−Ｎ−［3,4−ジヒドロ−5,6−ジメトキシ−３−［１−［３−（６−フルオロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）プロピル］−４−ピペリジニル］−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イルメチル］ホルムアミドを得た。
上記化合物（5.5ｇ，10.8ミリモル）、３Ｎ HCl（30ml）および無水EtOH（30ml）を4.5時間還流しながら攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（50ml）で希釈し、氷浴中で冷却した。50％NaOH（10ml）を滴加すると、最初にpH７〜８で白色の固体が生成した；さらに塩基性にすると油状物が水性混合物から沈澱した。油状物をCH2Cl2（３×100ml）で抽出した。CH2Cl2抽出物を水（50ml）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して5.7ｇのシス−１−アミノメチル−3,4−ジヒドロ−5,6−ジメトキシ−３−［１−［３−（６−フルオロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）プロピル］−４−ピペリジニル］−１Ｈ−２−ベンゾピランを得た。
窒素下、−78℃に冷却したCH2Cl2（32ml）中におけるシス−１−アミノメチル−3,4−ジヒドロ−5,6−ジメトキシ−３−［１−［３−（６−フルオロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）プロピル］−４−ピペリジニル］−１Ｈ−２−ベンゾピラン（2.4ｇ，5.2ミリモル）の攪拌溶液にCH2Cl2（５ml）中のBBr3（2.6ml，27.5ミリモル）を滴加した。添加終了後、反応混合物を−78℃で３時間、次に−20℃で１時間攪拌した。反応混合物を−78℃に冷却し、無水メタノール（32ml）を滴加した。溶液を濃縮してベージュ色の湿った固体を得た。固体を無水メタノール（40ml）で摩砕し、揮発成分を真空下で除去してベージュ色の粘着性固体を得た。この工程をもう１度繰り返し、得られたベージュ色の固体を無水エタノール（30ml）で希釈した。混合物を蒸気浴中で加熱して溶解し、溶液を窒素下で18時間攪拌した。得られた生成物を白色の固体として集めた。MeOH-Et2Oから再結晶して二臭化水素酸塩を得た。この化合物を高真空下、111℃で３時間乾燥して約1.5％の水を含有する白色の固体を得た。融点188〜190℃。
元素分析値（C25H32Br2FN3O4として）：
計算値：Ｃ 48.64％；Ｈ 5.22％；Ｎ 6.81％
実測値：Ｃ 48.77％；Ｈ 5.53％；Ｎ 6.70％
実施例10
0004177461.tif 000030
式ＩがR1＝メトキシで置換されたアリールアルキル；R2＝Ｈ；R3＝CH3；ＸおよびＹ＝OHである場合。
シス−3,4−ジヒドロ−３−［１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−ピペリジニル］−１−（Ｎ−メチルアミノメチル）−１Ｈ−２−ベンゾピラン−5,6−ジオール二塩酸塩
水素化アルミニウムリチウム（0.073g，1.9ミリモル）を室温でテトラヒドロフラン（10ml）中におけるシス−Ｎ−［5,6−（シクロヘキシリデンジオキシ）−3,4−ジヒドロ−３−［１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−ピペリジニル］−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イルメチル］ホルムアミド（0.500ｇ，0.96ミリモル）の攪拌溶液に加えた。１時間加熱還流した後、反応混合物を水および飽和塩化アンモニウム溶液で急冷し、エーテルで希釈した。溶媒を真空下で除去して無色の油状物を得た。次に、この生成物を室温でエタノール中における濃HClの５Ｍ溶液（８ml）に加えた。１時間の加熱還流後、白色の固体が溶液から沈澱した。固体をろ過により集め、80℃で５時間乾燥して固体を得た。融点230〜232℃。
元素分析値（C25H36Cl2N2O4として）：
計算値：Ｃ 60.12％；Ｈ 7.26％；Ｎ 5.61％
実測値：Ｃ 59.73％；Ｈ 7.40％；Ｎ 5.55％
実施例11
0004177461.tif 000031
式ＩがR1＝メトキシで置換されたアリールアルキル；R2およびR3＝Ｈ；ＸおよびＹ＝OHである場合。
シス−１−（アミノメチル）−3,4−ジヒドロ−３−［１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−ピペリジニル］−１Ｈ−２−ベンゾピラン−5,6−ジオール二塩酸塩
15％NaOH水溶液（15ml）を室温でシス−Ｎ−（5,6−シクロヘキシリデンジオキシ）−3,4−ジヒドロ−３−［１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−ピペリジニル］−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イルメチル）ホルムアミド（1.20ｇ，0.0023モル）に加えた。１時間還流しながら攪拌した後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を真空下で濃縮してオレンジ色の油状物（1.08ｇ）（95％）を得た。次に、この生成物を室温でエタノール中における濃HClの５Ｍ溶液（20ml）に加えた。0.5時間還流しながら攪拌した後、淡黄色の固体が溶液から沈澱した。固体を集め、80℃で５時間真空乾燥した。融点315〜317℃。
元素分析値（C24H34Cl2N2O4として）：
計算値：Ｃ 59.38％；Ｈ 7.06％；Ｎ 5.77％
実測値：Ｃ 59.09％；Ｈ 7.18％；Ｎ 5.73％
実施例12
0004177461.tif 000032
式ＩがR1＝フルオロで置換されたC（=O）CH2−フェニル；R2およびR3＝Ｈ；ＸおよびＹ＝Ｈである場合。
１−［２−（フルオロフェニル）アセチル］−Ｈ−［3,4−ジヒドロ−5,6−ジメトキシ−１−（アミノメチル）−１Ｈ−２−ベンゾピラン−３−イル］ピペリジン塩酸塩
シス−Ｎ−［３−［１−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］−４−ピペリジニル］−3,4−ジヒドロ−5,6−ジメトキシ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イルメチル］ホルムアミド（11.5ｇ，0.024モル）、3.0Ｎ HCl（60ml）およびEtOH（60ml）の溶液を4.5時間還流しながら攪拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、水（100ml）で希釈した。溶液を５℃まで冷却し、50％NaOHを加えて塩基性にした。フラスコを４℃で18時間保存し、褐色の油状物を分離した。殆んどの水相をデカントして取り除き、油状物をCHCl3で抽出した。CHCl3抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して10.5ｇのオフホワイト色のゴム状物を得た。生成物をEt2O（500ml）に溶解し、無関係の物質をろ去した。ろ液を1.0Ｍ Et2O-HClで処理して溶液をpH＝１にした。得られた懸濁液を30分間攪拌し、固体を集めて9.4ｇの白色の固体を得た。固体を沸騰するCH3CN（40ml）で約10分間摩砕し、周囲温度まで冷却した。固体をろ過し、乾燥して8.3ｇを得た。エタノールから再結晶して3.8ｇの白色の固体を得た。ろ液を約１／３の容量まで濃縮し、周囲温度に冷却してさらに3.1ｇの物質を得た。２つの試料を合わせて、水（100ml）中で懸濁し、NaOH水溶液を加えて混合物を塩基性にした。これをCH2Cl2で抽出し、CH2Cl2抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して6.2ｇの白色の泡状物を得た。分取用HPLC（Waters Prep LC2000，２個のシリカゲルカラムおよび溶離剤として0.5％NH4OH-７％MeOH-CH2Cl2を使用する）により精製して白色の泡状物を得、それをEt2O（25ml）に溶解し、ろ過した。ろ液を1.0Ｍ Et2O-HClで処理して白色の固体を沈澱させ、それを集めた。エタノールから再結晶して塩酸塩を白色の固体として得た。融点229〜231℃。
元素分析値（C25H32ClFN2O4として）：
計算値：Ｃ 62.69％；Ｈ 6.73％；Ｎ 5.85％
実測値：Ｃ 62.49％；Ｈ 6.67％；Ｎ 5.77％
実施例13
0004177461.tif 000033
式ＩがR1＝置換フェネチル；R2およびR3＝Ｈ；ＸおよびＹ＝ヒドロキシである場合。
シス−１−（アミノメチル）−3,4−ジヒドロ−３−［１−［２−（４−フルオロフェネチル）］−４−ピペリジニル］−１Ｈ−２−ベンゾピラン−5,6−ジオール二臭化水素酸塩
これは（式ＩのＸおよびＹ位における）脱メチル工程であり、本化合物は実施例４Ｄに記載の手順と同様にしてシス−（アミノメチル）−3,4−ジヒドロ−5,6−ジメトキシ−３−［１−［２−（４−フルオロフェネチル）］−４−ピペリジニル］−１Ｈ−２−ベンゾピラン（2.0ｇ，4.7ミリモル）から出発して製造した。融点182〜185℃。
元素分析値（C23H31Br2FN2O3として）：
計算値：Ｃ 49.13％；Ｈ 5.56％；Ｎ 4.98％
実測値：Ｃ 49.28％；Ｈ 5.50％；Ｎ 4.95％
実施例14
0004177461.tif 000034
式ＩがR1＝Clで置換されたアリールアルキル；R2およびR3＝Ｈ；ＸおよびＹ＝OHである場合。
シス−１−（アミノメチル）−３−［１−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−3,4−ジヒドロ−４−ピペリジニル］−１Ｈ−２−ベンゾピラン−5,6−ジオール二塩酸塩
15％NaOH水溶液（15ml）を室温でシス−Ｎ−（5,6−シクロヘキシリデンジオキシ−３−［１−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−４−ピペリジニル］−3,4−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イルメチル］ホルムアミド（1.30ｇ，0.0025モル）に加えた。１時間還流しながら攪拌した後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を真空下で濃縮してオレンジ色の油状物を得た。次に、この生成物を室温でエタノール中における濃HClの５Ｍ溶液（20ml）に加えた。0.5時間還流しながら攪拌した後、淡黄色の固体が溶液から沈澱した。固体を集め、80℃で５時間乾燥した。融点325〜326℃。
元素分析値（C23H31Cl3N2O3として）：
計算値：Ｃ 56.39％；Ｈ 6.38％；Ｎ 5.72％
実測値：Ｃ 56.11％；Ｈ 6.39％；Ｎ 5.56％
実施例15
0004177461.tif 000035
式ＩがR1＝Clで置換されたアリールアルキル；R2＝Ｈ；R3＝CH3；ＸおよびＹ＝OHである場合。
シス−３−［１−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−４−ピペリジニル］−3,4−ジヒドロ−１−（Ｎ−メチルアミノメチル）−１Ｈ−２−ベンゾピラン−5,6−ジオール二塩酸塩半水和物
水素化アルミニウムリチウム（0.072ｇ，0.0019モル）を室温でシス−Ｎ−（5,6−シクロヘキシリデンジオキシ）−３−［１−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−４−ピペリジニル］−3,4−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イルメチル）ホルムアミド（0.500ｇ，0.00095モル）の攪拌溶液に加えた。２時間加熱還流した後、反応混合物を水および飽和塩化アンモニウム溶液で急冷し、エーテルで希釈した。有機層を分離し、溶媒を真空下で除去して0.390ｇ（80％）の無色の油状物を得た。次に、この生成物を室温でエタノール中における濃HClの５Ｍ溶液（８ml）に加えた。１時間加熱還流した後、白色の固体が溶液から沈澱した。固体をろ過により集め、80℃で５時間乾燥して固体を得た。融点318〜320℃
元素分析値（C24H33Cl3N2O3・0.5H2Oとして）：
計算値：Ｃ 56.20％；Ｈ 6.68％；Ｎ 5.46％
実測値：Ｃ 56.03％；Ｈ 6.61％；Ｎ 5.48％
実施例16
0004177461.tif 000036
式ＩがR1＝置換フェネチル；R2＝Ｈ；R3＝メチル；ＸおよびＹ＝メトキシである場合。
シス−3,4−ジヒドロ−5,6−ジメトキシ−３−［１−［２−（４−フルオロフェネチル）］−４−ピペリジニル］−１−（Ｎ−メチルアミノメチル）−１Ｈ−２−ベンゾピランセスキフマル酸塩
窒素下、氷浴中で冷却したTHF（250ml）中におけるシス−Ｎ−３−［１−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］−４−ピペリジニル］−3,4−ジヒドロ−5,6−ジメトキシ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イルメチル］ホルムアミド（7.2ｇ，0.015モル）の攪拌溶液にLAH／THF（40.0mlの1.0Ｍ溶液）を20分間にわたって滴加した。添加終了後、反応混合物を1.5時間還流しながら攪拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、水（５ml）、次に1.0Ｍ NaOH（２ml）を滴加した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮して6.6ｇの褐色の油状物を得た。油状物（6.4ｇ，0.014モル）をエタノール（80ml）に溶解し、ろ過した。ろ液を攪拌し、加温し、エタノール（20ml）中におけるフマル酸（3.4ｇ，0.029モル）の温スラリーを加えた。溶液を簡単に還流し、次に窒素下、周囲温度で20時間攪拌した。得られた生成物を集めて8.0ｇのベージュ色の固体を得た。エタノールから再結晶してオフホワイト色の固体を得た。この工程でかなりの量の固体が溶解しなかったのでそれを集めてさらに2.1ｇの白色の固体を得た。それは再結晶物質と同じ品質であった。それをエタノールから再結晶してセスキフマル酸塩を白色の固体として得た。融点118〜120℃。
元素分析値（C32H41FN2O9として）：
計算値：Ｃ 62.31％；Ｈ 6.71％；Ｎ 4.54％
実測値：Ｃ 62.71％；Ｈ 6.95％；Ｎ 4.76％
実施例17
0004177461.tif 000037
式ＩがR1＝Ｆで置換されたアラルキル；R2＝Ｈ；R3＝CH3；ＸおよびＹ＝OHである場合。
シス−3,4−ジヒドロ−３−［１−［２−（４−フルオロフェネチル）］−４−ピペリジニル］−１−（Ｎ−メチルアミノメチル）−１Ｈ−２−ベンゾピラン−5,6−ジオール二臭化水素酸塩
これは（式ＩのＸおよびＹ位における）脱メチル工程であり、本化合物は実施例５に記載の手順と同様にしてシス−１−（Ｎ−メチルアミノメチル）−3,4−ジヒドロ−5,6−ジメトキシ−３−［１−［２−（４−フルオロフェネチル）］−４−ピペリジニル］−１Ｈ−２−ベンゾピランから出発して製造した。融点216〜218℃。
元素分析値（C24H33Br2FN2O3として）：
計算値：Ｃ 50.02％；Ｈ 5.77％；Ｎ 4.86％
実測値：Ｃ 50.15％；Ｈ 5.74％；Ｎ 4.69％
実施例18Ａ
0004177461.tif 000038
中間体：１−ベンジル−４−オキシラニルピペリジン
エタノール（５Ｌ）中における４−ピペリジニルエチルエステル（6.36モル）、K2CO3（10.98モル）および塩化ベンジル（7.63モル）のスラリーを窒素下、室温で48時間攪拌した。淡黄色のスラリーをセライトを通してろ過した。ろ液を濃縮してオレンジ色の油状物を得、それをEtOAc（３Ｌ）および水（1.5Ｌ）と一緒に５分間攪拌した。有機層を単離し、水（２×500ml）およびブライン（１×500ml）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、ろ過した。ろ液を濃縮してエチルＮ−ベンジルイソニペコテートをオレンジ色の油状物として得た。
LAH（THF中の１Ｍ溶液、4.37モル）をTHF（４Ｌ）で希釈し、溶液を窒素下でIPA／ドライアイス浴により０℃まで冷却した。THF（４Ｌ）中におけるＮ−ベンジルイソニペコテート（2.95モル）の溶液を２時間にわたって加えた。冷浴を取り除き、溶液を３時間攪拌し、18時間加熱還流した。加熱マントルを取り除き、溶液を室温で18時間攪拌し、EtOAc（110ml）、水（164ml）、10％水酸化ナトリウム水溶液（246ml）および水（410ml）を滴加することにより０℃に急冷した。スラリーを室温で18時間攪拌し、ろ過してＮ−ベンジル−４−ヒドロキシメチルピペリジンを得た。
ジクロロメタン（３Ｌ）中におけるDMSO（7.78モル）の溶液を−65℃で1.75時間にわたって塩化オキサリル（3.54モル）の溶液（CH2Cl2中の２Ｍ溶液；1.77Ｌ）に滴加した。25分間攪拌した後、CH2Cl2（１Ｌ）中におけるＮ−ベンジル−４−ヒドロキシメチルピペリジンの溶液を−65℃で1.5時間にわたって加えた。20分間攪拌した後、Et3N（10.43モル）を30分間にわたって加えた。冷浴を取り除き、ベージュ色のスラリーを室温まで18時間攪拌して水（7.5Ｌ）を加えた。この混合物を10分間攪拌した。水層を単離し、Et2O（２×４Ｌ、次に１×２Ｌ）で抽出した。有機層を合一し、水（１×２Ｌ）およびブライン（２×２Ｌ）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、ろ過した。透明なオレンジ色のろ液を濃縮して褐色の粗製油状物を得、それをヘプタン、次にEtOAcで溶離するSiO2を通して重力ろ過することにより精製した。フラクションを集め、濃縮してＮ−ベンジル−４−ピペリジニルカルボキシアルデヒドを得た。
窒素下、室温で４ＬのDMSO中におけるKOt-Bu（95％，2.24モル）の溶液を４ＬのDMSO中における（CH3）3SOI（98％，2.24モル）の溶液に40分間にわたって滴加した。透明な黄色の溶液を50℃で3.5時間加熱し、次に1.5ＬのDMSO中におけるＮ−ベンジル−４−ピペリジニルカルボアルデヒド（1.72モル）の溶液を10分間にわたって加えた。50℃で加熱を１時間続け、次に溶液を室温で18時間攪拌した。溶液を氷水（９Ｌ）に注ぎ、ヘプタン（６×２Ｌ）で抽出した。抽出物を合一し、水（２×２Ｌ）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、ろ過し、濃縮（40℃／50トル）して透明なオレンジ色の油状物を得た。油状物をEtOAc（12Ｌ）で溶離するSiO2（５Ｌ）を通して重力ろ過することにより精製した。フラクションを合一し、濃縮して表題化合物を透明な黄色の油状物として得た。
実施例18Ｂ
0004177461.tif 000039
中間体：スピロ［（1,3−ベンゾジオキソール）−2,1−シクロヘキサン］
1,2−ジヒドロキシベンゼン（2.72モル）、シクロヘキサノン（2.72モル）、トルエン（2.3l）およびp-TsOH（0.55ｇ）の混合物を窒素下で18時間還流した。全部で48mlの水をディーン・スタークトラップで集めた。冷却後、混合物を５％NaOHで中和し、水で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、ろ過した。ろ液を濃縮して金色の粗製油状物を得、それは放置により固化した。粗製固体を石油エーテル（400ml，沸点範囲35〜60℃）から再結晶してスピロールケタールを得た。
実施例19
0004177461.tif 000040
中間体：２−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）−１−スピロ（1,3−ベンゾジオキソール−2,１′−シクロヘキサン）−２−エタノール
窒素下、−３℃でTHF（40ml）中におけるスピロ［（1,3−ベンゾジオキソール）−2,1′−シクロヘキサン］（5.5ｇ，0.029モル）の攪拌溶液にｎ−ブチルリチウム（14mlの2.5Ｍ n-BuLi／ヘキサン溶液、0.035モル）を10分間にわたって滴加した。添加終了後、反応混合物を周囲温度で４時間攪拌した。反応混合物を−３℃まで冷却し、THF（10ml）中における１−ベンジル−４−オキシラニルピペリジン（5.9ｇ，0.027モル）の溶液を10分間にわたって滴加した。添加終了後、反応混合物を周囲温度まで加温し、17時間攪拌した。反応混合物を飽和NH4Cl（約70ml）に注ぎ、水溶液をEt2O（３×75ml）で抽出した。Et2O抽出物をNH4Cl水溶液で洗浄し、飽和NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して12.0ｇの粘稠な赤色の油状物を得た。表題化合物を分取用HPLC（Waters Prep LC 2000，２個のシリカゲルカラムおよび溶離剤として５％MeOH-CH2Cl2を使用する）により単離してベージュ色の固体を得、それをエタノールから再結晶して白色の固体を得、それもまたエタノールから再結晶して白色の固体を得た。融点120〜122℃。
元素分析値（C26H33NO3として）：
計算値：Ｃ 76.62％；Ｈ 8.16％；Ｎ 3.44％
実測値：Ｃ 76.44％；Ｈ 8.18％；Ｎ 3.31％
実施例20Ａ
0004177461.tif 000041
中間体：２−（４−ピペリジニル−１Ｈ）−１−スピロ（1,3−ベンゾジオキソール−2,1′−シクロヘキサン）−２−エタノール
２−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）−１−スピロ（1,3−ベンゾジオキソール−2,1′−シクロヘキサン）−２−エタノール（3.4ｇ，8.3ミリモル）、10％Pd／C（0.5ｇ）、シクロヘキセン（13.8ｇ，168.0ミリモル）およびメタノール（72ml）の混合物をN2下で４時間還流しながら攪拌した。冷却した混合物をセライト床を通してろ過し、ろ液を濃縮して白色の固体を得、それを酢酸エチルから再結晶して白色の固体を得た。融点145〜147℃。
元素分析値（C19H27N1O3として）：
計算値：Ｃ 71.89％；Ｈ 8.57％；Ｎ 4.41％
実測値：Ｃ 71.68％；Ｈ 8.67％；Ｎ 4.34％
実施例20Ｂ
0004177461.tif 000042
２−（４−ピペリジニル−１Ｈ）−１−スピロ（1,3−ベンゾジオキソール−2,1′−シクロヘキサン）−２−エタノール（141.7ｇ，0.45モル）、無水CH2Cl2およびトリエチルアミン（127.1ｇ，1.26モル）の混合物をN2下で攪拌した。溶液を氷−塩中で２時間約−２℃まで冷却した。無水トリフルオロ酢酸（234.9ｇ，1.12モル）を4.5時間にわたって滴加し、溶液を周囲温度で17時間攪拌した。反応混合物を500ｇまで濃縮し、600mlの水で希釈し、CH2Cl2（400ml）で抽出した。抽出物を水で洗浄し、K2CO3で乾燥し、濃縮した。
実施例20Ｃ
0004177461.tif 000043
実施例20Ｂの化合物を3.75lのMeOHに溶解し、N2下、周囲温度で２時間攪拌した。反応混合物をろ過し、濃縮物を水（250ml）で希釈し、Et2Oで抽出した。水相をNaClで飽和させ、さらにEt2O（300ml）（３×300ml）で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。
実施例21
0004177461.tif 000044
式ＩがR1＝フルオロで置換された（CH2）3C（=O）フェニル；R2＝Ｈ；R3＝ホルミル；ＸおよびＹ＝メトキシである場合。
Ｎ−［３−［１−［４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−４−ピペリジニル］−3,4−ジヒドロ−5,6−ジメトキシ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イルメチル］ホルムアミド塩酸塩
Ｎ−［3,4−ジヒドロ−5,6−ジメトキシ−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−２−ベンゾフラン−１−イルメチル］ホルムアミド（4.0ｇ，12ミリモル）、４−クロロ−1,4′−フルオロブチロフェノン−４−フルオロフェニルブチロフェノン（3.6ｇ，18.0ミリモル）、K2CO3（2.5ｇ）、KI（60mg）およびトルエン（150ml）の混合物を攪拌し、48時間還流した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して8.2ｇの黄色の油状物を得た。油状物を10％MeOH／CH2Cl2で溶離するシリカゲル上のHPLCによりクロマトグラフィー処理した。適当なフラクションを濃縮してガラスのような油状物を得、それをEtOHに溶解し、エーテル性HClを加えて白色の塩酸塩を沈澱させた。融点168〜170℃。
元素分析値（C28H36ClFN2O5として）：
計算値：Ｃ 62.85％；Ｈ 6.78％；Ｎ 5.24％
実測値：Ｃ 62.77％；Ｈ 6.79％；Ｎ 4.98％
実施例22
0004177461.tif 000045
式ＩにおいてR1＝Ｈ；R2＝Ｈ；R3＝（C=O）Ｈであり；ＸおよびＹはシクロヘキシリデンケタールを形成する場合。
シス−Ｎ−［5,6−シクロヘキシリデンジオキシ］−3,4−ジヒドロ−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イルメチル）ホルムアミド
Ｎ−［シス−5,6−（シクロヘキシリデンジオキシ）−3,4−ジヒドロ−３−（１−トリフルオロアセチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イルメチル］ホルムアミド（39.1ｇ，0.081モル）および50％EtOH-THF（390ml）の溶液を窒素下、周囲温度で攪拌し、NaBH4（3.15ｇ，0.083モル）を加えた。反応混合物を周囲温度で１時間攪拌し、濃縮して白色の固体を得た。生成物を水で摩砕し、ろ過し、乾燥して白色の固体を得た。10％NH4OH-MeOHを使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより処理して純粋な物質を得、それをトルエンから２回再結晶して白色の粉末を得た。融点205〜207℃。
元素分析値（C22H30N2O4として）：
計算値：Ｃ 68.37％；Ｈ 7.82％；Ｎ 7.25％
実測値：Ｃ 68.64％；Ｈ 7.69％；Ｎ 7.01％
実施例23
0004177461.tif 000046
式ＩがR1＝（CH2）mZ（CH2）2フェニル；Ｚ＝Ｏ；ｎ＝１；R2およびR3＝Ｈ；ＸおよびＹ＝OHである場合。
シス−１−（アミノメチル）−3,4−ジヒドロ−３−［１−（２−フェノキシエチル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−２−ベンゾピラン−5,6−ジオール二塩酸塩0.4水和物
シス−１−（アミノメチル）−5,6−（シクロヘキシリデンジオキシ）−3,4−ジヒドロ−３−［１−（２−フェノキシエチル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−２−ベンゾピラン（1.1ｇ，2.3ミリモル）の溶液およびエタノール中における濃HClの５Ｍ溶液（20ml）をN2下で１時間還流しながら攪拌すると白色の固体が沈澱した。反応混合物を氷浴中で冷却し、得られた生成物を集めた。化合物をメタノール−エーテルから再結晶し、80℃で４時間乾燥して白色の固体を得た。融点288〜290℃。
元素分析値（C23H32Cl2N2O4・0.4H2Oとして）：
計算値：Ｃ 57.71％；Ｈ 6.92％；Ｎ 5.85％
実測値：Ｃ 57.57％；Ｈ 6.97％；Ｎ 5.80％
実施例24
0004177461.tif 000047
式ＩにおいてR1がヘテロアリールアルキルであり、R2がＨであり、R3がホルミルであり、ＸおよびＹがシクロヘキシリデンケタールを形成する場合。
シス−Ｎ−［5,6−（シクロヘキシリデンジオキシ）−3,4−ジヒドロ−３−［１−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−２−ベンゾフラン−１−イルメチル］ホルムアミド
シス−［Ｎ−5,6−シクロヘキシリデンジオキシ）−3,4−ジヒドロ−３−（４−ピペリジニル−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イルメチル）ホルムアミド（5.0ｇ，12.9ミリモル）、メタンスルホン酸２−チオフェン−２−イルエチルエステル（2.9ｇ，14.0ミリモル）、NaHCO3（1.2ｇ）およびDMF（100ml）の混合物を65℃で５時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出処理した後、残留する油状物を固化して白色の固体を得た。再結晶により生成物を得た。分析試料はEtOAc−ヘプタンからの再結晶により得られ、ホルムアミドを白色の固体として得た。融点142〜144℃。
元素分析値（C28H36N2O4Sとして）：
計算値：Ｃ 67.71％；Ｈ 7.31％；Ｎ 5.64％
実測値：Ｃ 67.65％；Ｈ 7.47％；Ｎ 5.60％
実施例25
0004177461.tif 000048
式ＩがR1＝ヘテロアリールアルキル；R2およびR3＝Ｈ；ＸおよびＹ＝OHである場合。
シス−１−アミノメチル−3,4−ジヒドロ−３−［１−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−２−ベンゾピラン−5,6−ジオール二塩酸塩水和物
シス−Ｎ−［5,6−（シクロヘキシリデンジオキシ）−３−［１−（２−チオフェン−２−イル）エチルピペリジン−４−イル］−3,4−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾフラン−１−イル］メチルホルムアミド（1.4ｇ，3.0ミリモル）およびEtOH中の５Ｍ濃HCl（20ml）の溶液を２時間還流した。反応混合物を10℃で16時間保存し、固体を集めた。この試料を前記工程からの0.2ｇの試料と合一し、合一した試料をEtOHから再結晶して白色の固体を得た。融点185〜187℃。
元素分析値（C21H28N2O4・2HCl・H2Oとして）：
計算値：Ｃ 52.61％；Ｈ 6.73％；Ｎ 5.84％
実測値：Ｃ 52.69％；Ｈ 6.76％；Ｎ 5.55％
実施例26
0004177461.tif 000049
式ＩがR1＝メチルで置換されたアリールアルキル；R2およびR3＝Ｈ；ＸおよびＹ＝OHである場合。
シス−１−アミノメチル−3,4−ジヒドロ−３−［１−［２−（２−メチルフェニル）エチル］−４−ピペリジニル］−１Ｈ−２−ベンゾピラン−5,6−ジオール二塩酸塩
シス−１−（アミノメチル）−5,6−（シクロヘキシリデンジオキシ−3,4−ジヒドロ−３−［１−［２−（２−メチルフェニル）エチル−４−ピペリジニル］−１Ｈ−２−ベンゾピラン（1.2ｇ，2.5ミリモル）およびEtOH中の５Ｍ濃HCl（15ml）の溶液を２時間還流した。反応が進むにつれて白色の固体が溶液から分離した。反応混合物を周囲温度で２時間放置し、白色の固体を集めた。固体を真空下、80℃で４時間乾燥して生成物を白色の二塩酸塩として得た。融点312〜314℃。
元素分析値（C24H32N2O3・2HClとして）：
計算値：Ｃ 61.40％；Ｈ 7.30％；Ｎ 5.97％
実測値：Ｃ 61.00％；Ｈ 7.48％；Ｎ 5.82％
実施例27
0004177461.tif 000050
式ＩにおいてR1＝トリフルオロアセチル；R2＝Ｈ；R3＝（C=O）Hであり；ＸおよびＹはシクロヘキシリデンケタールを形成する場合。
シス−Ｎ−［5,6−（シクロヘキシリデンジオキシ）−3,4−ジヒドロ−３−（１−トリフルオロアセチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イルメチル］ホルムアミド
４−［１−ヒドロキシエチル−２−スピロ（1,3−ベンゾジオキソール−2,1′−シクロヘキサン）］−１−ピペリジン（21.0ｇ，0.051モル）、ホルミルアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（8.1ｇ，0.061モル）および無水CH2Cl2（200ml）の溶液をN2下で攪拌し、−３℃まで冷却した。温度を−３℃に維持しながらBF3・OEt2（37.6ml，0.306モル）を45分間にわたって滴加した。添加終了後、反応混合物を−３℃で30分間、次に周囲温度で19時間攪拌した。飽和Na2CO3を泡立ちがやむまで滴加した。有機相を飽和Na2CO3で洗浄し、水で洗浄し、K2CO3で乾燥し、濃縮して22.9ｇの暗色の油状物を得た。油状物をEt2Oで摩砕して固体を得、それを集めて白色の固体を得た。ろ液を濃縮してベージュ色の泡状物を得た。２つの試料を合わせ、EtOAcで溶離する1.0kｇのシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して白色の固体を得た。400mｇの試料をIPA-H2Oから再結晶して270mgのふわふわした白色の固体を得た。融点72〜174℃。
元素分析値（C24H29F3N2O5として）：
計算値：Ｃ 59.74％；Ｈ 6.06％；Ｎ 5.81％
実測値：Ｃ 59.52％；Ｈ 6.04％；Ｎ 5.80％
実施例28
0004177461.tif 000051
式ＩがR1＝Ｆで置換されたジフェニルC1-6アルキル；ＸおよびＹはシクロヘキシリデンケタールを形成し；R2は水素；R3はホルミルである場合。
シス−Ｎ−［３−［１−［4,4−ビス−（４−フルオロフェニル）ブチル］−４−ピペリジニル］−5,6−（シクロヘキシリデンジオキシ）−3,4−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イルメチル］ホルムアミドシュウ酸塩半水和物
DMF（50ml）中におけるＮ−［5,6−（シクロヘキシリデンジオキシ）−３−（ピペリジン−４−イル）−3,4−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン］ホルムアミド（2.3ｇ，5.9ミリモル）、メタンスルホン酸4,4−ビス−（４−フルオロフェニル）ブチルエステル（2.2ｇ，6.5ミリモル）、NaHCO3（1.0ｇ，11.8ミリモル）の混合物を攪拌し、N2下、65℃で２時間加熱した。反応混合物を周囲温度で16時間攪拌し、次にそれを水に注いだ。EtOAcで抽出処理した後、3.5ｇの褐色の油状物が残留した。この油状物を他の工程からの試料と合一し、合一した試料をCH2Cl2-MeOH（４％）で溶離するシリカ（200ｇ）上のフラッシュクロマトグラフィーにより処理した。所望のフラクションを合一し、濃縮して白色の非晶質固体を得た。固体をEt2Oに溶解し、シュウ酸（0.58ｇ，6.4ミリモル）を加えた。反応混合物を蒸気浴で簡単に加温し、白色のシュウ酸塩を集めた。塩をIPA-Et2Oから再結晶して生成物のシュウ酸塩を白色の固体として得た。融点148〜150℃。
元素分析値（C38H44F2N2O4・C2H2O4・0.5H2Oとして）：
計算値：Ｃ 65.82％；Ｈ 6.49％；Ｎ 3.83％
実測値：Ｃ 65.92％；Ｈ 6.42％；Ｎ 3.73％
実施例29
0004177461.tif 000052
式ＩがR1＝Ｆで置換されたジフェニルC1-6アルキル；R2およびR3＝Ｈ；ＸおよびＹ＝OHである場合。
シス−１−（アミノメチル）−３−［１−［4,4−ビス−（４−フルオロフェニル）ブチル］−４−ピペリジニル］−１Ｈ−２−ベンゾピラン−5,6−ジオール二塩酸塩二水和物
シス−１−（アミノメチル）−5,6−（シクロヘキシリデンジオキシ）−３−［１−［4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−４−ピペリジニル］−１Ｈ−２−ベンゾピラン（1.0ｇ，1.6ミリモル）およびEtOH中の５Ｍ HCl（20ml）の溶液を１時間還流した。反応混合物を濃縮して褐色の油状物を得、その油状物を無水EtOHに溶解した。次に、エーテルを加えて0.8ｇの白色の固体を沈澱させた。生成物を他の工程からの0.2ｇの試料と合一し、合一した試料をEtOH-Et2O、次にEtOHから再結晶してオフホワイト色の固体を得た。化合物を真空下、80℃で乾燥して塩を二塩酸塩二水和物として得た。融点185〜187℃。
元素分析値（C31H36F2N2O3・2HCl・2H2Oとして）：
計算値：Ｃ 58.95％；Ｈ 6.70％；Ｎ 4.44％
実測値：Ｃ 59.02％；Ｈ 6.69％；Ｎ 4.43％
実施例30
0004177461.tif 000053
式ＩがR1＝フェニルで置換された（CH2）mZ（CH2）t；ＸおよびＹはシクロヘキシリデンジオキシを形成し；R2＝Ｈ；R3＝CHOである場合。
シス−Ｎ−［３−［１−［３−（４−アセチル−２−メトキシフェノキシ）プロピル］−４−ピペリジニル］−5,6−（シクロヘキシリデンジオキシ）−3,4−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イルメチル］ホルムアミドシュウ酸塩三水和物
１−［４−（３−クロロプロポキシ）−３−メトキシフェニル］エタノン（0.14ｇ，0.00057モル）、炭酸カリウム（0.08ｇ，0.00057モル）および沃化カリウム（0.02ｇ，0.00010モル）を室温でN,N−ジメチルホルムアミド（10ml）中におけるシス−Ｎ−［5,6−（シクロヘキシリデンジオキシ）−3,4−ジヒドロ−４−ピペリジニル−１Ｈ−２−ベンゾピラン−３−イルメチル］ホルムアミド（0.200ｇ，0.00052モル）の攪拌溶液に連続して加えた。65℃で一晩攪拌した後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。５％MeOH／DCMで溶離するクロマトトロン（２mmのシリカゲルプレート）により精製して0.250ｇの白色の泡状物を得た。シュウ酸塩を生成し、それをMeOH／エーテルから再結晶して白色の固体を得た。融点100〜103℃。
元素分析値（C36H46N2O11・3H2Oとして）：
計算値：Ｃ 58.68％；Ｈ 7.11％；Ｎ 3.80％
実測値：Ｃ 58.19％；Ｈ 6.27％；Ｎ 3.59％
実施例31
0004177461.tif 000054
式ＩがR1＝フェニルで置換された（CH2）mZ（CH2）t；ＸおよびＹ＝OH；R2、R3＝Ｈである場合。
シス−１−（３−［３−［４−［１−（アミノメチル）−3,4−ジヒドロ−5,6−ジヒドロキシ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−３−イル］−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシフェニル）エタノン二塩酸塩二水和物
シス−１−［３−［３−［４−［１−（アミノメチル）−5,6−（シクロヘキシリデンジオキシ）−3,4−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−３−イル］−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシフェニル］エタノン（1.0ｇ，0.0018モル）をエタノール中における濃HClの５Ｍ溶液（20ml）に加えた。３時間加熱還流した後、溶媒を真空下で濃縮して褐色の泡状物を得た。エタノールを加えて物質を固化した。温エタノールで固体を摩砕してオフホワイト色の固体を得た。218〜220℃。
元素分析値（C27H38Cl2N2O6・2H2Oとして）：
計算値：Ｃ 54.64％；Ｈ 7.13％；Ｎ 4.72％
実測値：Ｃ 54.94％；Ｈ 6.87％；Ｎ 4.63％
実施例32
0004177461.tif 000055
式ＩがR1＝C（O）CH3；R2＝Ｈ；R3＝CHO；ＸおよびＹ＝メトキシである場合。
シス−Ｎ−［３−（１−アセチル−４−ピペリジニル）−3,4−ジヒドロ−5,6−ジメトキシ−Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イルメチル］ホルムアミド
無水酢酸（20ml）中における４−（２−（2,3−ジメトキシフェニル）−１−ヒドロキシエチル）ピペリジン（3.8ｇ，0.014モル）の溶液を60〜65℃に５分間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、氷浴中で冷却し、50％NaOH水溶液を加えて反応混合物を塩基性にした。EtOAcで抽出処理して油状物を得、それを分取用HPLC（３％MeOH／CH2Cl2）により精製して2.7ｇの４−（2,3−ジメトキシフェニル−１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−アセトアミドを無色の油状物として得た。
５℃に冷却したCH2Cl2（40ml）中における４−（2,3−ジメトキシフェニル−１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−アセトアミド（2.4ｇ，0.0078モル）、Ｎ−ホルミルアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（1.2ｇ，0.0093モル）の攪拌溶液にBF3・O（Et）2（7.9ｇ，0.047モル）を滴加した。添加終了後、冷却浴を取り除き、反応を室温で２時間行ない、その後さらに2.0当量のBF3・O（Et）2を加えた。反応混合物を周囲温度で64時間放置し、それを水に注いだ。有機層を集め、飽和Na2CO3およびブラインで洗浄し、乾燥（K2CO3）し、濃縮して油状物を得、それをエーテルで摩砕して白色の固体を得た。この固体を他のものと合一し、合一した試料をトルエンから再結晶（２回）して化合物を白色の固体として得た。融点140〜142℃。
元素分析値（C20H28N2O5として）：
計算値：Ｃ 63.81％；Ｈ 7.50％；Ｎ 7.44％
実測値：Ｃ 63.68％；Ｈ 7.46％；Ｎ 7.24％
実施例33
0004177461.tif 000056
式ＩがR1＝Ｈ；R2およびR3＝Ｈ；ＸおよびＹ＝OHである場合。
シス−１−（アミノメチル）−3,4−ジヒドロ−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−２−ベンゾピラン−5,6−ジオール二塩酸塩0.3水和物
シス−Ｎ−［5,6−（シクロヘキシリデンジオキシ）−3,4−ジヒドロ−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イルメチル］ホルムアミド（0.70ｇ，1.8ミリモル）およびエタノール中の５Ｍ HCl（15ml）の溶液をN2下で１時間還流しながら攪拌し、白色の固体が沈澱した。反応混合物を氷浴中で冷却し、得られた生成物を集めて表題化合物を得、それをメタノール−エーテルから再結晶し、80℃で４時間乾燥して白色の固体を得た。融点305〜307℃。
元素分析値（C15H24Cl2N2O3・0.3H2Oとして）：
計算値：Ｃ 50.50％；Ｈ 6.97％；Ｎ 7.86％
実測値：Ｃ 50.65％；Ｈ 6.93％；Ｎ 7.81％
実施例34
0004177461.tif 000057
ＸおよびＹ＝OH、R1＝ヘテロアリールアルキル、R2およびR3＝Ｈである式Ｉ。
シス−１−［３−［４−（１−アミノメチル−3,4−ジヒドロ−5,6−ジヒドロキシ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−３−イル）−１−ピペリジニル］プロピル］−1,3−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン二塩酸塩1.33水和物
シス−Ｎ−［5,6−（シクロヘキシリデン）−3,4−ジヒドロ−３−［１−［３−（２−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−１−イル）プロピル］−４−ピペリジニル］−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イルメチル］ホルムアミド（0.750ｇ，0.0013モル）を室温でエタノール中における濃HClの５Ｍ溶液（15ml）に加えた。１時間の加熱還流後、白色の固体が溶液から沈澱した。室温まで冷却した後、固体をろ過により集め、80℃で５時間乾燥して固体を得た。融点219〜221℃。
元素分析値（C25H34Cl2N4O4・1.33H2Oとして）：
計算値：Ｃ 54.65％；Ｈ 6.73％；Ｎ 10.20％
実測値：Ｃ 54.29％；Ｈ 6.69％；Ｎ 10.06％
実施例35
0004177461.tif 000058
ＸおよびＹ＝OH、R1＝ヘテロアリールアルキル、R2およびR3＝Ｈである式Ｉ。
３−［４−［４−（シス−１−（アミノメチル）−3,4−ジヒドロ−5,6−ジヒドロキシ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−３−イル）−ピペリジン−１−イル］ブチル］−5,5−ジメチル−1,1−ジオキソ−４−チアゾリジノン二塩酸塩二水和物
３−［４−［４−（シス−5,6−（シクロヘキシリデンジオキシ）−3,4−ジヒドロ−１−（Ｎ−ホルミルアミノメチル）−１Ｈ−２−ベンゾピラン−３−イル）−ピペリジン−１−イル］ブチル］−5,5−ジメチル−1,1−ジオキソ−４−チアゾリジノン（1.0ｇ，1.7ミリモル）およびエタノール中の５Ｍ HCl（15ml）の溶液をN2下で3.5時間還流しながら攪拌した。冷却した反応混合物を濃縮して1.2ｇのベージュ色の油状物を得た。残留物をエーテルで摩砕し、溶媒を蒸発させて粘着性固体を得た。生成物を沸騰メタノールから結晶させて白色の固体を得た。化合物を80℃で４時間乾燥して白色の固体を得た。融点211〜214℃。
元素分析値（C24H39Cl2N3O6S・2.0H2Oとして）：
計算値：Ｃ 47.68％；Ｈ 7.17％；Ｎ 6.95％
実測値：Ｃ 47.38％；Ｈ 7.15％；Ｎ 6.90％
実施例36
0004177461.tif 000059
ＸおよびＹがシクロヘキシリデンジオキシを形成し、R1＝ヘテロアリールアルキル、R2＝Ｈ、R3＝CHOである式Ｉ。
シス−Ｎ−［5,6−（シクロヘキシリデンジオキシ）−3,4−ジヒドロ−３−［１−［３−（２−オキソ−2,3−ジヒドロベンズイミダゾール−１−イル）プロピル］−４−ピペリジニル］−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イルメチル）］ホルムアミド二水和物
１−（３−クロロプロピル）−1,3−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（3.0ｇ，0.0142モル）、炭酸カリウム（1.97ｇ，0.0142モル）および沃化カリウム（0.43ｇ，0.0026モル）を室温でN,N−ジメチルホルムアミド（250ml）中におけるシス−Ｎ−［5,6−（シクロヘキシリデンジオキシ）−3,4−ジヒドロ−４−ピペリジニル−１Ｈ−２−ベンゾピラン−３−イルメチル］ホルムアミド（5.0ｇ，0.0129モル）の攪拌溶液に連続して加えた。65℃で一晩攪拌した後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。５％MeOH／DCMで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して2.53ｇ（35％）の淡黄色の泡状物を得た。1.0ｇのこの物質をさらに５％MeOH／DCMで溶離するクロマトトロン（６mmのシリカゲルプレート）により精製して0.640ｇの白色の泡状物を得た。メタノールを加えて物質を固化して白色の固体を得た。メタノールから再結晶して白色の固体を得た。固体をろ過により集め、100℃で一晩乾燥して白色の固体を得た。融点145〜147℃。
元素分析値（C32H40N4O5・2H2Oとして）：
計算値：Ｃ 64.41％；Ｈ 7.43％；Ｎ 9.39％
実測値：Ｃ 64.17％；Ｈ 6.94％；Ｎ 9.36％
実施例37
0004177461.tif 000060
R1が置換アラルキルであり、R2およびR3＝Ｈ、ＸおよびＹ＝OHである式Ｉ。
シス−１−（アミノメチル）−3,4−ジヒドロ−３−［１−［２−（３−クロロフェニル）］−４−ピペリジニル］−１Ｈ−２−ベンゾピラン−5,6−ジオール二塩酸塩0.25水和物
シス−Ｎ−［5,6−（シクロヘキシリデンジオキシ）−3,4−ジヒドロ−３−［１−（３−クロロフェネチル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イルメチル］ホルムアミド（900mｇ，1.7ミリモル）の溶液およびエタノール中における濃HClの５Ｍ溶液（12ml）をN2下で１時間還流しながら攪拌し、白色の固体が沈澱した。反応混合物を氷浴中で冷却し、得られた生成物を集めた。化合物を80℃で４時間乾燥して白色の固体を得た。融点313〜316℃。
元素分析値（C23H31Cl3N2O3・0.25H2Oとして）：
計算値：Ｃ 55.87％；Ｈ 6.44％；Ｎ 5.67％
実測値：Ｃ 55.90％；Ｈ 6.17％；Ｎ 5.62％
実施例38
0004177461.tif 000061
R1＝置換アリールアルキル、R2＝Ｈ、R3＝CHOであり、ＸおよびＹがシクロヘキシリデンジオキシを形成する式Ｉ。
シス−Ｎ−［5,6−（シクロヘキシリデンジオキシ）−3,4−ジヒドロ−３−［１−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−４−ピペリジニル］−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イルメチル］ホルムアミドシュウ酸塩半水和物
メタンスルホン酸−２−（４−メトキシフェニル）エチルエステル（3.28ｇ，0.0142モル）および炭酸カリウム（1.97ｇ，0.0142モル）を室温でN,N−ジメチルホルムアミド（250ml）中におけるシス−Ｎ−［5,6−（シクロヘキシリデンジオキシ）−3,4−ジヒドロ−４−ピペリジニル−１Ｈ−２−ベンゾピラン−３−イルメチル］ホルムアミド（5.0ｇ，0.012ｇモル）の攪拌溶液に連続して加えた。65℃で一晩攪拌した後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。５％MeOH／DCMで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して黄色の泡状物を得た。0.800ｇのこの物質をさらに５％MeOH／DCMで溶離するクロマトトロン（４mmのシリカゲルプレート）により精製して白色の泡状物を得た。シュウ酸塩を生成し、それをメタノールから再結晶して白色の固体を得た。融点131〜133℃。
元素分析値（C33H42N2O9・0.5H2Oとして）：
計算値：Ｃ 63.96％；Ｈ 6.99％；Ｎ 4.52％
実測値：Ｃ 64.18％；Ｈ 6.99％；Ｎ 4.45％
実施例39
0004177461.tif 000062
R1＝置換アリールアルキル、R2およびR3＝Ｈであり、ＸおよびＹがシクロヘキシリデンジオキシを形成する式Ｉ。
シス−１−アミノメチル−5,6−（シクロヘキシリデンジオキシ）−3,4−ジヒドロ−３−［１−［4,4−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−４−ピペリジニル］−１Ｈ−２−ベンゾピラン二シュウ酸塩2.4水和物
THF-MeOH（５ml−５ml）および15％NaOH（2.5ml）中における実施例28のホルムアミド（0.5ｇ，0.8ミリモル）の溶液を50℃で４時間攪拌した。殆んどの溶媒を真空下で除去し、残留物を水で希釈し、黄色のゴム状物を得た。水性懸濁液をEtOAcで抽出し、抽出物を洗浄（水）し、乾燥（MgSO4）し、濃縮して0.6ｇの粘着性固体を得た。固体をCH2Cl2中のMeOH（５、８および10％）でグラジエント溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより処理した。適当なフラクションを濃縮して0.4ｇの黄色の泡状物を得た。泡状物をEt2Oに溶解し、シュウ酸（0.13ｇ，1.4ミリモル）を加えてオフホワイト色のシュウ酸塩を得た。その塩をEtOHから再結晶して化合物を白色の固体として得た。融点153〜155℃。
元素分析値（C37H44F2N2O3・2C2H2O4・2.4H2Oとして）：
計算値：Ｃ 59.54％；Ｈ 6.39％；Ｎ 3.37％
実測値：Ｃ 59.80％；Ｈ 5.97％；Ｎ 3.29％
実施例40
0004177461.tif 000063
R1＝置換アリールアルキル、ＸおよびＹ＝OH、R2およびR3＝Ｈである式Ｉ。
シス−１−（アミノメチル）−3,4−ジヒドロ−３−［１−［３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−ピペリジニル］−１Ｈ−２−ベンゾピラン−5,6−ジオール二塩酸塩
シス−Ｎ−［5,6−［シクロヘキシリデンジオキシ）−3,4−ジヒドロ−３−［１−［３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−ピペリジニル］−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イルメチル］ホルムアミド（0.750ｇ，0.0013モル）を室温でエタノール中における濃HClの５Ｍ溶液（15ml）に加えた。１時間還流しながら攪拌した後、青色の固体が溶液から沈澱した。固体をろ過により集め、80℃で５時間乾燥して灰色の固体を得た。融点265〜267℃。
元素分析値（C27H37Cl2N3O3として）：
計算値：Ｃ 62.06％；Ｈ 7.14％；Ｎ 8.04％
実測値：Ｃ 61.98％；Ｈ 7.42％；Ｎ 7.49％
実施例41
0004177461.tif 000064
R1＝置換アリールアルキル、ＸおよびＹ＝OH、R2およびR3＝Ｈである式Ｉ。
シス−１−（アミノメチル）−3,4−ジヒドロ−３−［１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル］−４−ピペリジニル］−１Ｈ−２−ベンゾピラン−5,6−ジオール二塩酸塩
シス−Ｎ−［5,6−（シクロヘキシリデンジオキシ）−3,4−ジヒドロ−３−［１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチル］−４−ピペリジニル］−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イルメチル］ホルムアミド（0.500ｇ，0.00089モル）を室温でエタノール中における濃HClの５Ｍ溶液（10ml）に加えた。１時間還流しながら攪拌した後、白色の固体が溶液から沈澱した。固体をろ過により集め、80℃で５時間乾燥して固体を得た。融点299〜300℃。
元素分析値（C24H31Cl2F3N2O3として）：
計算値：Ｃ 55.07％；Ｈ 5.97％；Ｎ 5.35％
実測値：Ｃ 54.88％；Ｈ 6.21％；Ｎ 5.29％
実施例42
0004177461.tif 000065
R1＝置換アリールアルキル、R2＝Ｈ、R3＝CHOであり、ＸおよびＹがシクロヘキシリデンジオキシを形成する式Ｉ。
シス−Ｎ−［３−［１−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−４−ピペリジニル］−5,6−（シクロヘキシリデンジオキシ）−3,4−ジヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イルメチル］ホルムアミド半水和物
メタンスルホン酸−２−（４−クロロフェニル）エチルエステル（3.34ｇ，0.0142モル）および炭酸カリウム（1.97ｇ，0.0142モル）を室温でN,N−ジメチルホルムアミド（250ml）中におけるシス−Ｎ−［5,6−（シクロヘキシリデンジオキシ）−3,4−ジヒドロ−４−ピペリジニル−１Ｈ−２−ベンゾピラン−３−イルメチル］ホルムアミド（5.0ｇ，0.0129モル）の攪拌溶液に連続して加えた。65℃で一晩攪拌した後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。５％MeOH／DCMで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して3.14ｇ（46％）の白色の泡状物を得た。0.880ｇのこの物質をさらに５％MeOH／DCMで溶離するクロマトトロン（４mmのシリカゲルプレート）により精製して無色の油状物を得た。メタノールを加えて物質を固化して白色の固体を得た。メタノールから２回再結晶して白色の固体を得た。融点90〜92℃。
元素分析値（C30H37ClN2O4・0.5H2Oとして）：
計算値：Ｃ 67.47％；Ｈ 7.17％；Ｎ 5.24％
実測値：Ｃ 67.52％；Ｈ 7.43％；Ｎ 5.27％
治療的に有効な量の本発明の化合物は治療の必要な患者、すなわち精神病の患者に投与される。好ましくは、本発明の化合物は0.01mg／kg／日〜100mg／kg／日の量で投与される。しかしながら、哺乳動物の種類、大きさ、年令、患者の全身状態、疾患の重篤度、患者の特異体質、投与経路などのような関連した要因により必要な投与量が変わる。
同様に、投与経路もまた当業者が確認できるように前記の様々な要因、さらに本化合物の生物薬学的特性に応じて変わる。好ましい投与経路の例には経口、経頬、舌下、静脈内、腹腔内、吸入、皮下、経腸、局所および経皮がある。例えば、「レミントンの薬学サイエンス」、第18版（1990年）、Mack出版社を参照。これは参照により本明細書に加入される。
本発明の化合物は単独で、または製薬上許容しうる担体を含有する製薬上許容しうる組成物の形態で投与することができ、その比率および性質は本発明の化合物の特性、投与経路および標準的な投薬実務により決定される。本化合物はその酸付加塩または塩基付加塩のような製薬上許容しうる塩の形態であってよい。
本発明の化合物は標準的な結合データまたは次の生体内試験により示されるようにD2−型ドーパミン受容体においてドーパミンの作用に拮抗する。
ヒトドーパミンD2L受容体結合試験
化合物のドーパミンD2受容体に対する親和性はその抗精神病効力と比例する（Creeseら、1978年）。ドーパミンD2受容体遺伝子をヒト線条件（尾状核／被殻）cDNAライブラリーから単離し；長スプライス変異体（Dal Tosoら、1989年）、D2Lを配列し、発現ベクターにサブクローニングし、安定してチャイニーズハムスターの卵巣細胞にトランスフェクションした。高度に発現する単クローン細胞系を単離し、この細胞系の膜を受容体結合試験に使用した。〔3H〕Ｎ−メチルスピロペリドール（0.4nM）とD2L受容体の結合を阻害する化合物の能力を測定した（Hallら、1990年）。インキュベーション緩衝液の含有成分は50mMのトリス、120mMのNaCl、５mMのKCl、２mMのCaCl2、１mMのMgCl2（pH7.7）である。殆どの試験において、試験化合物の１mMストック水溶液を調製し、本化合物のIC50を測定するのに適した濃度範囲となるようにインキュベーション緩衝液で希釈した。インキュベーションを振とう水浴中37℃で30分間行い、ワットマンGF／Bフィルター（予め0.3％ポリエチレンイミンに浸漬しておいた）を通して迅速に濾過して反応を停止させ、液体シンチレーションカウンターで計数した。３μMのエチクロプリド（eticlopride）の存在下で残留するものを非特異的結合とみなした。IC50およびKi値（ChengおよびPrusoff、1973年）の計算は一部位競合反応の非線形回帰分析（グラフパッド、プリズム社製）により行い、障害率の最高値および最低値をそれぞれ０％および100％とした。各薬剤濃度における阻害率（％）は二重反復測定の平均値である。Kiの計算に使用したリガンドKdは飽和分析（Scatcharad，1949年）および速度論分析（会合および解離速度）の両方を使用して測定した。Creese, I., Burtらのサイエンス，192, 481〜483（1978年）；Dal TosoらのEMBO J., 8, 4025〜4034（1989年）；H. HallらのJ. Neurochem., 55, 2048〜2057（1990年）；Cheng, Y.らのBiochem. Pharmacol., 22, 3099〜3108（1973年）およびScatchard, G.のAnn. NY Acad. Sci., 51, 660〜672（1949年）を参照。
マウスの登はん試験（CMA）
精神病の治療において有用な化合物を同定するために本試験を使用することができる。Costall, B.らのEur. J. Pharm., 50, 39〜50（1978年）；Protais, P.らの精神薬理学，50, 1〜6（1976年）。アポモルヒネは言語常同症または運動刺激を誘発しないような低い投与量でマウスの登はんを引き起こす。このアポモルヒネの作用はD2受容体アンタゴニストにより阻害される。
雄のCD-1マウス（20〜30ｇ）を８つのグループに割り当て、それぞれ金網のスティックケージに入れ、１時間新しい環境に順応させた。1.5mg／kgのアポモルヒネを皮下注射した。その投与量は30分間で全動物の登はんを引き起こす量である。アポモルヒネ投与の30分前に試験化合物を20mg／kgの投与量で腹腔内投与した。
登はんを評価するために、次のスケールに従ってアポモルヒネ投与後10、20および30分の３回観察した：
0004177461.tif 000066
それぞれの登はんの評点を合計し（最高点：３回の観察結果に基づきマウス１匹あたり６）、対照動物（賦形剤を腹腔内投与（ip）、そしてアポモルヒネを皮下投与した）の合計点を100％とした。幾つかの本発明の化合物と標準的な抗精神病剤（クロザピン）について信頼限界が95％のED50値を線形回帰分析により計算した。その結果を表１に示す。
0004177461.tif 000067
クローニングされたヒトドーパミンD2L受容体に対して〔Ｎ−メチル−3H〕スピロペリドール〔3H〕NMSP試験を使用して本発明の化合物がD2受容体で結合することを証明した。D2受容体に対する親和性があるためリガンドとして〔Ｎ−メチル−3H〕スピロペリドールを選択した（Hall, H.らのJ. Neuroschem., 55, 2048〜2057（1990年）およびLeysen, J.E.らのBiochem. Pharmacol., 27, 307〜328（1977年））。
殆どの試験において、溶媒および緩衝液を用いて試験化合物の100mMストック溶液を調製し、それにより10-5〜10-8Ｍの濃度の溶液を得た。プリズム社のソフトウェアを使用してCheng-Prisoff測定（Ki値）を行った。
0004177461.tif 000068
本発明の化合物を精神病の患者に投与し、その患者の行動を観察することにより、本化合物は人間の精神病の治療において有効であることがわかる。これらの観察結果は所定の行動に対して決まった評点が与えられる略式ハミルトン精神医学等級試験のような標準試験により評価することができる。
好ましくはｎ＝１であり、ＸおよびＹは好ましくは5,6−C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、より好ましくは５および６位のメトキシであり；またはＸおよびＹは一緒になってシクロヘキシリデンケタールを形成する他の式Ｉの化合物を表３に示す。
0004177461.tif 000069
0004177461.tif 000070