(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0004104986.tif 000019
［式中、R1は、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたはハロゲンを表し、
X1-X2-X3は、CR5=CR6-CR7=CR8（式中、R5、R6、R7およびR8は、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、置換もしくは非置換の低級アルカノイルアミノまたはハロゲンを表す）、N(O)m=CR6-CR7=CR8（式中、R6、R7およびR8はそれぞれ前記と同義であり、mは0または1を表す）、CR5=CR6-N(O)m=CR8（式中、R5、R6、R8およびmはそれぞれ前記と同義である）、CR5=CR6-CR7=N(O)m（式中、R5、R6、R7およびmはそれぞれ前記と同義である）、CR5=CR6-O（式中、R5およびR6はそれぞれ前記と同義である）、CR5=CR6-S（式中、R5およびR6はそれぞれ前記と同義である）、O-CR7=CR8（式中、R7およびR8はそれぞれ前記と同義である）、S-CR7=CR8（式中、R7およびR8はそれぞれ前記と同義である)またはO-CR7=N（式中、R7は前記と同義である）を表し、
Yは-CH2S-、-CH2SO-、-CH2SO2-、-CH2O-、-CH=CH-、-(CH2)p-（式中、pは0〜2の整数を表す）、-SCH2-、-SOCH2-、-SO2CH2-または-OCH2-を表し、
R2は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、アミノ、モノ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキルアミノ、置換もしくは非置換のアリールアミノまたは置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表す］で表される三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
【請求項２】
式（Ia）
【化２】
0004104986.tif 000020
［式中、R1およびX1-X2-X3はそれぞれ前記と同義であり、
Yaは-CH2SO2-、-SCH2-、-SOCH2-、-SO2CH2-または-OCH2-を表し、
Yaが-CH2SO2-、-SCH2-、-SOCH2-または-SO2CH2-であるときに、
R2aは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、トリフルオロメチル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、アミノ、モノ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキルアミノ、置換もしくは非置換のアリールアミノ、置換もしくは非置換の脂環式複素環基または式（II）
【化３】
0004104986.tif 000021
（式中、nは0または1であり、R3およびR4は、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の環状アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキルまたはトリフルオロメチルを表すか、R3およびR4が隣接する炭素原子と一緒になって環状アルキルを形成してもよく、Qはヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、アミノまたはハロゲンを表す）を表し、
Yaが-OCH2-であるときに、
R2aは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルケニル、トリフルオロメチル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、アミノ、モノ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキルアミノ、置換もしくは非置換のアリールアミノ、置換もしくは非置換の脂環式複素環基または式（II）
【化４】
0004104986.tif 000022
（式中、n、R3、R4およびQはそれぞれ前記と同義である）を表す］で表される三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
【請求項３】
Yaが-CH2SO2-、-SCH2-、-SOCH2-または-SO2CH2-である請求項2記載の前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
【請求項４】
Yaが-OCH2-である請求項2記載の前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
【請求項５】
R1が水素原子、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたはハロゲンである請求項2〜4のいずれかに記載の前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
【請求項６】
R1が水素原子である請求項2〜4のいずれかに記載の前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
【請求項７】
Yaが-CH2SO2-、-SO2CH2-または-OCH2-である請求項2、5および6のいずれかに記載の前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
【請求項８】
Yaが-CH2SO2-または-SO2CH2-である請求項2、5および6のいずれかに記載の前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
【請求項９】
Yaが-CH2SO2-である請求項2、5および6のいずれかに記載の前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
【請求項１０】
X1-X2-X3がS-CR7=CR8(式中、R7およびR8はそれぞれ前記と同義である)である請求項2〜9のいずれかに記載の前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
【請求項１１】
X1-X2-X3がCR5=CR6-CR7=CR8(式中、R5、R6、R7およびR8はそれぞれ前記と同義である)である請求項2〜9のいずれかに記載の前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
【請求項１２】
R2aが式（II）
【化５】
0004104986.tif 000023
（式中、n、R3、R4およびQはそれぞれ前記と同義である）である請求項2〜11のいずれかに記載の前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
【請求項１３】
nが0である請求項12記載の前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
【請求項１４】
R3がメチルであり、R4がトリフルオロメチルであり、Qがヒドロキシである請求項13記載の前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
【請求項１５】
R1が水素原子であり、Yaが-CH2SO2-であり、X1-X2-X3がS-CR7=CR8(式中、R7およびR8はそれぞれ前記と同義である)であり、R2が式（III）
【化６】
0004104986.tif 000024
である請求項2記載の前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
【請求項１６】
式（Ib）
【化７】
0004104986.tif 000025
［式中、R1およびX1-X2-X3はそれぞれ前記と同義であり、
Ybは-CH2O-、-CH2S-、-CH2SO-、-CH=CH-または-(CH2)p-（式中、pは前記と同義である）を表し、R2bは式（III）
【化８】
0004104986.tif 000026
を表す］で表される三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
【請求項１７】
X1-X2-X3がCR5=CR6-CR7=CR8(式中、R5、R6、R7およびR8はそれぞれ前記と同義である)またはCR5=CR6-CR7=N(式中、R5、R6およびR7はそれぞれ前記と同義である)である請求項16記載の前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
【請求項１８】
X1-X2-X3がCR5=CR6-O(式中、R5およびR6はそれぞれ前記と同義である)またはCR5=CR6-S(式中、R5およびR6はそれぞれ前記と同義である)である請求項16記載の前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
【請求項１９】
X1-X2-X3がO-CR7=CR8(式中、R7およびR8はそれぞれ前記と同義である)またはS-CR7=CR8(式中、R7およびR8はそれぞれ前記と同義である)である請求項16記載の前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
【請求項２０】
Ybが-CH2O-である請求項16〜19のいずれかに記載の前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
【請求項２１】
Ybが-(CH2)p-（式中、pは前記と同義である）である請求項16〜19のいずれかに記載の前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
【請求項２２】
pが0である請求項21記載の前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
【請求項２３】
pが2である請求項21記載の前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
【請求項２４】
Ybが-CH=CH-である請求項16〜19のいずれかに記載の前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
【請求項２５】
Ybが-CH2S-または-CH2SO-である請求項16〜19のいずれかに記載の前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
【発明の詳細な説明】
枝術分野
本発明は、前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤に関する。
背景技術
前立腺肥大症は、尿道を取り囲むように存在する前立腺の移行領域より発生する良性腺腫である。前立腺肥大症患者は、膀胱閉塞症状または膀胱刺激症状を訴える。膀胱閉塞症状としては、排尿開始の遅れ、いきみ、尿線の勢いの低下、尿線の途切れ、排尿後の漏れ、排尿時間の延長、溢流性尿失禁などが挙げられる。膀胱刺激症状としては、日中頻尿、夜間頻尿、尿意切迫感、残尿感、１回排尿量の低下などが挙げられる。これらの前立腺肥大症の排尿障害発現には、機能的閉塞、機械的閉塞が関与する。さらに機能的閉塞および機械的閉塞は、二次的な排尿筋または神経の変化を引き起こして、膀胱刺激症状および膀胱閉塞症状などの複雑な病態を惹起する。
現在、前立腺肥大症の治療薬としては、例えばα１受容体遮断薬、抗アンドロジェン薬、植物製剤、アミノ酸製剤などが用いられる。これらのうち、α１受容体遮断薬としては塩酸タムスロシン、塩酸プラゾシン、塩酸テラゾシン、ウラピジルなどがある。抗アンドロジェン薬としては酢酸クロルマジノン、アリルエストレノール、カプロン酸ゲストノロン、オキセンドロン、フィナステリドなどが用いられる。α１受容体遮断薬は尿道の機能的閉塞、すなわち交感神経刺激に伴い分泌されるノルアドレナリンのα１受容体を介した前立腺部平滑筋の収縮作用を抑制する。抗アンドロジェン薬は機械的閉塞すなわち腫大前立腺そのものによる圧迫による尿道抵抗の上昇を抑制する。しかし、α１受容体遮断薬および抗アンドロジェン薬は前立腺肥大症の膀胱閉塞症状には効果を認めるが、膀胱刺激症状に対する改善効果は不充分である。植物製剤およびアミノ酸製剤は抗炎症作用、抗浮腫作用などを有しており、膀胱頸部の通過障害を軽減し、膀胱刺激症状を改善させるが、その効果は弱いうえに、投与量が多く、高齢者には負担になる。そこで現在、膀胱刺激症状を緩解する薬剤が求められている。
尿失禁治療薬として、膀胱収縮間隔の延長作用を有する三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩が知られている（ＷＯ９７／１４６７２、ＷＯ９８／４６５８７）。しかし該化合物群が前立腺肥大に伴う膀胱刺激症状の緩解作用を有することは知られていない。
発明の開示
本発明は、以下の（１）〜（２７）に関する。
（１）式（Ｉ）
0004104986.tif 000002
［式中、Ｒ１は、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたはハロゲンを表し、
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３は、ＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、置換もしくは非置換の低級アルカノイルアミノまたはハロゲンを表す）、Ｎ（Ｏ）ｍ＝ＣＲ６−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ前記と同義であり、ｍは０または１を表す）、
ＣＲ５＝ＣＲ６−Ｎ（Ｏ）ｍ＝ＣＲ８（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびｍはそれぞれ前記と同義である）、ＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝Ｎ（Ｏ）ｍ（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびｍはそれぞれ前記と同義である）、ＣＲ５＝ＣＲ６−Ｏ（式中、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ前記と同義である）、ＣＲ５＝ＣＲ６−Ｓ（式中、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ前記と同義である）、Ｏ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ前記と同義である）、Ｓ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ前記と同義である）またはＯ−ＣＲ７＝Ｎ（式中、Ｒ７は前記と同義である）を表し、
Ｙは−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＳＯ−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは０〜２の整数を表す）、−ＳＣＨ２−、−ＳＯＣＨ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２−を表し、Ｒ２は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、アミノ、モノ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキルアミノ、置換もしくは非置換のアリールアミノまたは置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表す］で表される三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
（２）式（Ｉａ）
0004104986.tif 000003
［式中、Ｒ１およびＸ１−Ｘ２−Ｘ３はそれぞれ前記と同義であり、
Ｙａは−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＯＣＨ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２−を表し、
Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＯＣＨ２−または−ＳＯ２ＣＨ２−であるときに、
Ｒ２ａは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、トリフルオロメチル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、アミノ、モノ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキルアミノ、置換もしくは非置換のアリールアミノ、置換もしくは非置換の脂環式複素環基または式（ＩＩ）
0004104986.tif 000004
（式中、ｎは０または１であり、Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の環状アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキルまたはトリフルオロメチルを表すか、Ｒ３およびＲ４が隣接する炭素原子と一緒になって環状アルキルを形成してもよく、Ｑはヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、アミノまたはハロゲンを表す）を表し、
Ｙａが−ＯＣＨ２−であるときに、
Ｒ２ａは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルケニル、トリフルオロメチル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、アミノ、モノ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキルアミノ、置換もしくは非置換のアリールアミノ、置換もしくは非置換の脂環式複素環基または式（ＩＩ）
0004104986.tif 000005
（式中、ｎ、Ｒ３、Ｒ４およびＱはそれぞれ前記と同義である）を表す］である三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
（３）Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＯＣＨ２−または−ＳＯ２ＣＨ２−である（２）項に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
（４）Ｙａが−ＯＣＨ２−である（２）項に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
（５）Ｒ１が水素原子、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたはハロゲンである（２）〜（４）項のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
（６）Ｒ１が水素原子である（２）〜（４）項のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
（７）Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２−である（２）、（５）、（６）項のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
（８）Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−または−ＳＯ２ＣＨ２−である（２）、（５）、（６）項のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
（９）Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−である（２）、（５）、（６）項のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
（１０）Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＳ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ前記と同義である）である（２）〜（９）項のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
（１１）Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ前記と同義である）である（２）〜（９）項のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
（１２）Ｒ２ａが式（ＩＩ）
0004104986.tif 000006
（式中、ｎ、Ｒ３、Ｒ４およびＱはそれぞれ前記と同義である）である（２）〜（１１）項のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
（１３）ｎが０である（１２）項に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
（１４）Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がトリフルオロメチルであり、Ｑがヒドロキシである（１３）項に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
（１５）Ｒ１が水素原子であり、Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−であり、Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＳ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ前記と同義である）であり、Ｒ２が式（ＩＩＩ）
0004104986.tif 000007
である（２）項に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
（１６）式（Ｉｂ）
0004104986.tif 000008
［式中、Ｒ１およびＸ１−Ｘ２−Ｘ３はそれぞれ前記と同義であり、
Ｙｂは−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＳＯ−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは前記と同義である）を表し、Ｒ２ｂは式（ＩＩＩ）
0004104986.tif 000009
を表す］で表される三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
（１７）Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ前記と同義である）またはＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝Ｎ（式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ前記と同義である）である（１６）項に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
（１８）Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＣＲ５＝ＣＲ６−Ｏ（式中、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ前記と同義である）またはＣＲ５＝ＣＲ６−Ｓ（式中、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ前記と同義である）である（１６）項に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
（１９）Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＯ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ前記と同義である）またはＳ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ前記と同義である）である（１６）項に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
（２０）Ｙｂが−ＣＨ２Ｏ−である（１６）〜（１９）項のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
（２１）Ｙｂが−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは前記と同義である）である（１６）〜（１９）項のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
（２２）ｐが０である（２１）項に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
（２３）ｐが２である（２１）項に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
（２４）Ｙｂが−ＣＨ＝ＣＨ−である（１６）〜（１９）項のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
（２５）Ｙｂが−ＣＨ２Ｓ−または−ＣＨ２ＳＯ−である（１６）〜（１９）項のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤。
（２６）前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤の製造のための、（１）〜（２５）項のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（２７）（１）〜（２５）項のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療方法。
以下、式（Ｉ）で表される化合物を、化合物（Ｉ）という。他の式番号で表される化合物についても同様である。
式（Ｉ）の各基の定義において、低級アルキル、低級アルコキシ、モノ（低級アルキル）置換アミノおよびジ（低級アルキル）置換アミノにおける低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分岐している炭素数１〜８の低級アルキル、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピル、ヘプチル、オクチルなどが挙げられる。ジ（低級アルキル）置換アミノにおける２つの低級アルキル部分は、同一でも異なっていてもよい。
低級アルカノイルアミノにおける低級アルカノイル部分としては、例えば炭素数１〜６の低級アルカノイル、より具体的にはホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイルなどが挙げられる。
低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分岐している炭素数２〜６の低級アルケニル、より具体的にはビニル、アリル、１−プロペニル、メタクリル、１−ブテニル、クロチル、ペンテニル、ヘキセニルなどが挙げられる。
アリールおよびアリールアミノのアリール部分としては、例えば炭素数６〜１４のアリール、より具体的にはフェニル、ナフチル、アントラニルなどが挙げられる。
ヘテロアリールとしては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５または６員の単環性芳香族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性芳香族複素環基などが挙げられ、より具体的にはピリジル、フリル、チエニル、キノリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニルなどが挙げられる。
アラルキルアミノのアラルキル部分としては、例えば炭素数７〜１２のアラルキル、より具体的にはベンジル、フェネチル、ナフチルメチルなどが挙げられる。
脂環式複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む３〜８員の単環性脂環式複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性脂環式複素環基などが挙げられ、より具体的にはテトラヒドロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジニル、パーヒドロアゼピニル、パーヒドロアゾシニル、モルホリノ、モルホリニル、チオモルホリノ、チオモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペリジノ、ホモピペラジニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、インドリニル、イソインドリニル、ピロリニル、ピロリドニル、ピペリドニル、パーヒドロアゼピノニル、チアゾリドニル、オキサゾリドニル、スクシンイミド、フタルイミド、グルタルイミド、マレイミド、ヒダントイニル、チアゾリジンジオニル、オキサゾリジンジオニル、テトラヒドロチエニル、クロマニル、ピペコリニルなどが挙げられる。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、モノ（置換低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換低級アルキル）置換アミノ、置換低級アルカノイルアミノおよび置換低級アルケニルにおける置換基としては、例えば同一または異なって、置換数１〜置換可能な数の（好ましくは１〜６の、より好ましくは１〜４の）、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、カルボキシ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシ、環状アルキル、置換環状アルキル（該置換環状アルキルの置換基としては同一または異なって置換数１〜３のヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシなどが挙げられる）、アリール、置換アリール（該置換アリールの置換基は、後記の置換アリールの置換基と同義である）、アラルキル、置換アラルキル（該置換アラルキルの置換基は、後記の置換アラルキルの置換基と同義である）、置換低級アルコキシ［該置換低級アルコキシの置換基としては、例えば同一または異なって置換数１〜３のヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシなどが挙げられる］などが挙げられる。但し、上記において置換低級アルキル上に環状アルキルがスピロ結合していてもよい。ここで、ハロゲンは前記と同義であり、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシにおける低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義であり、アリールは前記と同義である。環状アルキルとしては炭素数３〜８の、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられる。アラルキルとしては炭素数７〜１２の、例えばベンジル、フェネチル、ナフチルメチルなどが挙げられる。
置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アラルキルアミノおよび置換アリールアミノの置換基としては、例えば同一または異なって、置換数１〜３の低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲンなどが挙げられ、低級アルキルおよびハロゲンはそれぞれ前記と同義である。
置換脂環式複素環基における置換基としては、例えば同一または異なって、置換数１〜３の低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲンなどが挙げられ、低級アルキルおよびハロゲンはそれぞれ前記と同義である。
式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）の定義において、低級アルキル、低級アルコキシ、モノ（低級アルキル）置換アミノおよびジ（低級アルキル）置換アミノにおける低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分岐している炭素数１〜６の低級アルキル、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピルなどが挙げられる。ジ（低級アルキル）置換アミノにおける２つの低級アルキル部分は、同一でも異なっていてもよい。
ハロゲン、低級アルケニル、アリールおよびアリールアミノのアリール部分、ヘテロアリール、アラルキルおよびアラルキルアミノのアラルキル部分、脂環式複素環基並びに環状アルキルは、それぞれ式（Ｉ）の各基の定義中の、または式（Ｉ）の各基の定義における置換基の定義中のハロゲン、低級アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、脂環式複素環基および環状アルキルと同義である。
置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、モノ（置換低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換低級アルキル）置換アミノ、置換低級アルケニル、および置換環状アルキルにおける置換基としては、例えば同一または異なって、置換数１〜３の、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、カルボキシ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシなどが挙げられ、ハロゲンは前記と同義であり、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノおよび低級アルコキシにおける低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義である。
置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アラルキル、置換アラルキルアミノおよび置換アリールアミノの置換基としては、例えば同一または異なって、置換数１〜３の低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲンなどが挙げられ、低級アルキルおよびハロゲンはそれぞれ前記と同義である。
置換脂環式複素環基における置換基としては、例えば同一または異なって、置換数１〜３の低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲンなどが挙げられ、低級アルキルおよびハロゲンはそれぞれ前記と同義である。
化合物（Ｉ）、化合物（Ｉａ）および化合物（Ｉｂ）の薬理学的に許容される塩としては、例えば薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩などが挙げられる。酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グリオキシル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、乳酸塩などの有機酸塩が挙げられ、金属塩としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩などが挙げられ、アンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウムなどの塩が挙げられ、有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジンなどの付加塩が挙げられ、アミノ酸付加塩としては、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジンなどの付加塩が挙げられる。
本発明で用いられる三環式化合物は、前記刊行物に開示された方法、またはそれらに準じて製造することができ、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィーなどに付して単離・精製することができる。
本発明で用いられる三環式化合物の塩を取得したいとき、当該三環式化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離塩基の形で得られる場合には、当該遊離塩基を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて塩を形成させればよい。
なお、本発明で用いられる三環式化合物の中には光学異性体が存在し得るものもあるが、全ての可能な立体異性体およびそれらの混合物も、本発明の治療剤の有効成分として用いることができる。
また、本発明で用いられる三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明の治療剤の有効成分として用いることができる。
次に、化合物（Ｉ）の代表的化合物の薬理作用を試験例により説明する。試験例１〜３において試験化合物としては、（Ｓ）−（＋）−Ｎ−（５，５−ジオキシド−１０−オキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド
［（Ｓ）−（＋）−Ｎ−（５，５−ｄｉｏｘｉｄｏ−１０−ｏｘｏ−４，１０−ｄｉｈｙｄｒｏｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｃ］［１］ｂｅｎｚｏｔｈｉｅｐｉｎ−９−ｙｌ）−３，３，３−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏ−２−ｈｙｄｏｘｙ−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎａｍｉｄｅ］を用いた。以下、上記化合物を本明細書において、化合物１という。なお、化合物１は、ＷＯ９８／４６５８７中の化合物（１−２５）と同一化合物である。
次に、化合物（Ｉ）の薬理作用を試験例で説明する。
試験例１：部分的尿道閉塞に伴う頻尿抑制作用
実験は斉藤（Ｓａｉｔｏ）らの方法［ジャーナル・オブ・ユーロロジー（Ｊ．Ｕｒｏｌ．）、１５０巻、１０４５−１０５１頁（１９９３年）］に準じて行った。
実験には、雄性ＳＤ系ラット８−９週令（日本エスエルシー供給）を使用した。ラットは室温１９〜２５℃、湿度３０〜７０％、一日１２時間照明（午前７時〜午後７時）の飼育室にて、金属ケージに５−７匹ずつ収容し、市販の固形飼料と水を自由に摂取させて飼育した。
ラットに部分尿道閉塞手術を行った。ラットをペントバルビタール・ナトリウム（大日本製薬）５０ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与により麻酔し、仰臥位にした。下腹部を約１ｃｍ正中切開して、膀胱、前立腺および尿道を露出した。膀胱頚部および膀胱基部を前立腺より剥離して、尿道基部に手術糸（３号；夏目製作所）を２本通した。尿道に沿って、ポリエチレンチューブ（ＰＥ−２００；日本ベクトン・ディッキンソン）を置き、尿道をチューブと共に緩く二重結紮した。このときの結紮は、ポリエチレンチューブで尿道を圧迫せず、かつ糸に弛みがない程度にした。ポリエチレンチューブを抜き取り、尿道を部分閉塞した。下腹部の創口を手術糸で縫合した。
部分尿道閉塞手術５〜７日後に、部分尿道閉塞ラットおよび偽手術を施したラットを代謝ケージ（ＫＮ−６４９；夏目製作所）に入れた。馴化のため、自由に飲水および摂餌させてラットを１日間飼育し、翌日より排尿試験を開始した。電子天秤（ＨＦ−２００；エー・アンド・デイ）を用いて、ラットの排尿量を重量として持続的に測定し、直流アンプ（ＡＤ−６０１Ｇ；日本光電）を介してサーマルアレイレコーダー（ＲＴＡ−１２００；日本光電）上に記録した。照明下の明期（９〜１８時）、消灯下の暗期（１９〜４時）をデータ取得時間とし、これらの時間の排尿回数および排尿量を測定し、測定パラメーターとして排尿頻度（９時間あたりの排尿回数）、１回排尿量および総排尿量を求めた。なお、１回排尿量は、９時間あたりの総排尿量を９時間あたりの排尿回数で除することにより算出した。翌日の８〜９時および１８〜１９時の間の２回、薬物または溶媒（０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース４００ｃＰ水溶液）を経口投与して、前日と同様に９〜１８時、１９〜４時の排尿回数および排尿量を測定し、測定値を求めた。各パラメーターについて、薬物投与前からの変化量も併せて算出した。偽手術群については排尿試験初日の排尿頻度、１回排尿量および総排尿量を部分尿道閉塞群と比較した。排尿回数、１回排尿量および総排尿量について、群毎に平均±標準誤差を求めた。
結果について、第１表に排尿頻度を、第２表に１回排尿量を、第３表に総排尿量を示す。
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試験例１において、化合物１は、排尿頻度を有意に減少させかつ１回排尿量を増加させる傾向にあった。以上より化合物１は前立腺肥大症に起因する頻尿治療薬として有用であると考えられる。
試験例２：部分的尿道閉塞ラットにおける膀胱容量増加作用
実験は斉藤（Ｓａｉｔｏ）らの方法［ジャーナル・オブ・ユーロロジー（Ｊ．Ｕｒｏｌ．）、１５０巻、１０４５−１０５１頁（１９９３年）］に準じて行った。
実験には、雄性ＳＤ系ラット８−９週令（日本エスエルシー供給）を使用した。ラットは室温１９〜２５℃、湿度３０〜７０％、一日１２時間照明（午前７時〜午後７時）の飼育室にて、金属ケージに５−７匹ずつ収容し、市販の固形飼料と水を自由に摂取させて飼育した。
ラットに部分尿道閉塞手術を行った。ラットをペントバルビタール・ナトリウム（大日本製薬）５０ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与により麻酔し、仰臥位にした。下腹部を約１ｃｍ正中切開して、膀胱、前立腺および尿道を露出した。膀胱頚部および膀胱基部を前立腺より剥離して、尿道基部に手術糸（３号；夏目製作所）を２本通した。尿道に沿って、ポリエチレンチューブ（ＰＥ−２００；日本ベクトン・ディッキンソン）を置き、尿道をチューブと共に緩く二重結紮した。このときの結紮は、ポリエチレンチューブで尿道を圧迫せず、かつ糸に弛みがない程度にした。ポリエチレンチューブを抜き取り、尿道を部分閉塞した。
引き続き、膀胱カテーテル留置手術を施した。膀胱を露出し、膀胱頂部よりポリエチレンチューブ（ＰＥ−５０；日本ベクトン・ディッキンソン）を挿入して手術糸で固定した。他端を経皮下的に背頸部より導出して、栓をした後、手術糸で皮膚に固定した。膀胱を元の位置に戻して下腹部を手術用糸で縫合した。
部分尿道閉塞およびカテーテル植え込み手術５〜７日後、部分尿道閉塞ラットおよび偽手術を施したラットをボールマンケージ（ＫＮ−３２６−１；夏目製作所）に入れて拘束状態とし、膀胱カテーテルに三方活栓を連結した。三方活栓の一方には圧トランスデューサー（ＤＸ−３６０；日本光電）を連結し、膀胱内圧信号をひずみ圧力アンプ（ＡＰ−６０１Ｇ；日本光電）を介して増幅して、ポリグラフ（ＲＭＰ−６００８；日本光電）にて測定し、サーマルアレイレコーダー（ＲＴＡ−１２００；日本光電）にて記録した。三方活栓の他方には生理食塩液（大塚製薬）を満たした注射筒を接続し、インフュージョンポンプ（ＫＤＳ２２０；ニューロサイエンス）にセットした。また、カップを取りつけたＦＤピックアップ（ＴＢ−６１１Ｔ；日本光電）をボールマンケージの下方にセットしてひずみ圧力アンプに接続し、排尿量を張力変化としてサーマルアレイレコーダー上に記録した。測定準備終了後、室温の生理食塩液を膀胱内に６ｍＬ／時間の流速で約３０分間持続注入し、排尿収縮が定期的に発現する個体を実験に供した。３０〜６０分間の安定期間後、手圧排尿により残尿を除去した。５分後、膀胱内への生理食塩液注入を開始し、排尿が観察されたら注入を直ちに停止した。排尿発現までの時間より、膀胱容量を算出した（注入速度６ｍＬ／時間×注入時間）。膀胱容量から、膀胱収縮時の排尿量（１回排尿量）を減ずることにより残尿量を算出した。３０分間の膀胱内生理食塩液注入操作を２〜３回繰り返して測定値を求め、試験化合物または溶媒投与前値とした。その後、試験化合物または溶媒（０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース４００ｃＰ水溶液）を経口投与した。投与１，２，３時間後に膀胱内生理食塩液注入を行い膀胱容量、排尿量および残尿量を測定した。膀胱容量、排尿量および残尿量について、群毎に平均±標準誤差を求めた。
結果について、第４表に膀胱容量を、第５表に排尿量を、第６表に残尿量を示す。
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試験例２によれば、化合物１は、膀胱容量を増加させる傾向にあり、排尿量を有意に増加させた。従って、化合物１は膀胱肥大時など前立腺肥大症に起因する部分尿道閉塞に伴う膀胱刺激症状を緩解する作用を示すことが明らかとなった。
試験例１および試験例２によって、化合物１は前立腺肥大症に起因する膀胱刺激症状を緩解する作用を有することが示され、化合物（Ｉ）は前立腺肥大症に起因する膀胱刺激症状治療剤として有用である。
試験例３：急性毒性試験
雄性ｄｄ系マウス（体重２０±１ｇ）を１群３匹用い、試験化合物を経口または腹腔内投与した。投与後７日目の死亡状況を観察し、最小致死量（ＭＬＤ）値を求めた。
その結果、化合物１のＭＬＤは、経口投与で＞１０００ｍｇ／ｋｇであった。
化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩はそのままあるいは各種の製薬形態で使用することができる。本発明の製薬組成物は、活性成分として、有効な量の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を薬理学的に許容される担体と均一に混合して製造できる。これらの製薬組成物は、例えば経口または非経口（静脈内を含む）などの投与に対して適する単位服用形態にあることが望ましい。
経口服用形態にある組成物の調製においては、何らかの有用な薬理学的に許容される担体が使用できる。例えば懸濁剤およびシロップ剤のような経口液体調製物は、水、シュークロース、ソルビトール、フラクトースなどの糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなどのグリコール類、ゴマ油、オリーブ油、大豆油などの油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類などの防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミントなどのフレーバー類などを使用して製造できる。カプセル剤、錠剤、散剤および顆粒剤などは、ラクトース、グルコース、シュークロース、マンニトールなどの賦形剤、でん粉、アルギン酸ソーダなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチンなどの結合剤、脂肪酸エステルなどの表面活性剤、グリセリンなどの可塑剤などを用いて製造できる。錠剤およびカプセル剤は、投与が容易であるという理由で、最も有用な単位経口投与剤である。錠剤やカプセル剤を製造する際には固体の製薬担体が用いられる。
また、注射剤は、例えば蒸留水、塩溶液、グルコース溶液または塩水とグルコース溶液の混合物からなる担体を用いて調製することができる。この際、常法に従い適当な助剤を用いて、溶液、懸濁液または分散液として調製される。
化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、上記製薬形態で経口的にまたは注射剤などとして非経口的に投与することができ、その有効用量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、症状などにより異なるが、１〜９００ｍｇ／６０ｋｇ／日、好ましくは１〜２００ｍｇ／６０ｋｇ／日が適当である。
以下に、実施例によって本発明の態様を説明する。
発明を実施するための最良の形態
実施例１：  錠剤
常法により、次の組成からなる錠剤を調製した。
化合物１の２５０ｇ、マンニトール１５９８．５ｇ、でん粉グリコール酸ナトリウム１００ｇ、軽質無水ケイ酸１０ｇ、ステアリン酸マグネシウム４０ｇおよび黄色三二酸化鉄１．５ｇを常法により混合した。この混合物を用い、径８ｍｍの杵を有する打錠機（菊水社製Ｐｕｒｅｐｒｅｓｓ  Ｃｏｒｒｅｃｔ−１２型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２５ｍｇを含有する）を得た。
処方を第７表に示す。
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実施例２：  カプセル剤
常法により、次の組成からなるカプセル剤を調製した。
化合物１の５００ｇ、ラクトース３００ｇ、軽質無水ケイ酸１００ｇおよびラウリル硫酸ナトリウム１００ｇを常法により混合した。この混合物をカプセル充填機（Ｚａｎａｓｉ社製、ＬＺ−６４型）により、ハードカプセル１号（１カプセルあたり１００ｍｇ容量）に充填し、カプセル剤（１カプセルあたり活性成分５０ｍｇを含有する）を得た。
処方を第８表に示す。
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実施例３：  注射剤
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。
化合物１の１ｇを精製ダイズ油１００ｇに溶解させ、精製卵黄レシチン１２ｇおよび注射用グリセリン２５ｇを加える。この混合物を常法により注射用蒸留水で１０００ｍｌとして練合・乳化する。得られた分散液を０．２μｍのディスポーザブル型メンブランフィルターを用いて無菌濾過後、ガラスバイアルに２ｍｌずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
処方を第９表に示す。
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産業上の利用可能性
本発明により、三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤が提供される。