(57)【要約】  本発明は、式Ｉ【化１】2017512797.tif 000079の４’置換ヌクレオシド誘導体（式Ｉ）、ならびにＨＩＶ逆転写酵素の阻害、ＨＩＶによる感染症の予防、ＨＩＶによる感染症の治療、およびＡＩＤＳおよび／またはＡＲＣの予防、治療およびそれらの発症または進行の遅延におけるそれらの使用を対象とする。
2017512797.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ
【化１】
2017512797.tif 000068
（式中：
Ｒは、
【化２】
2017512797.tif 000069
であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＣＦ２であり；
Ｙは、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ８または−Ｃ≡Ｎであり；
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、
【化３】
2017512797.tif 000070
または前記モノホスフェート、ジホスフェートもしくはトリホスフェートのプロドラッグ修飾であり；
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２であり；
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆまたは−ＯＨであり；
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、５もしくは６員単環式ヘテロアリール、９もしくは１０員二環式ヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＸ）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−（５または６員単環式ヘテロアリール）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−（９または１０員二環式ヘテロアリール）、アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６ｂであり、前記−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、前記−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基または前記−Ｃ２−Ｃ６アルキニル基はそれぞれ、ハロで置換されていてもよく；
Ｒ５は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、５もしくは６員単環式ヘテロアリール、９もしくは１０員二環式ヘテロアリール、ハロ、−ＯＲＸ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＸ）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−（５または６員単環式ヘテロアリール）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−（９または１０員二環式ヘテロアリール）、アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６ｂであり、前記−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、前記−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基または前記−Ｃ２−Ｃ６アルキニル基はそれぞれ、ハロで置換されていてもよく；
Ｒ６、Ｒ６ａおよびＲ６ｂはそれぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−（アリール）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−（４〜７員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−（５または６員単環式ヘテロアリール）または−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−（９または１０員二環式ヘテロアリール）から出現ごとに選択され、前記−Ｃ１−Ｃ６アルキル、前記Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、前記アリール基、前記４〜７員ヘテロシクロアルキル基、前記−（５もしくは６員単環式ヘテロアリール基または前記９もしくは１０員二環式ヘテロアリール基はそれぞれ、Ｒ７で置換されていてもよく；
ｍは、０（ゼロ）または１から選択される整数であり；
Ｒ７は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリールまたは５〜６員ヘテロアリールからそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基を表し；
Ｒ８は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、５もしくは６員単環式ヘテロアリールまたは９もしくは１０員二環式ヘテロアリールであり；
Ｒ９は、−Ｈ、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲＹまたは−Ｎ（ＲＹ）２であり；
ＲＸは独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリールまたは５もしくは６員単環式ヘテロアリールから出現ごとに選択され；
または、Ｒ４またはＲ５のいずれかまたは両方が−Ｎ（ＲＸ）２である場合、各ＲＸは、それらが両方とも結合している窒素と一緒になって、５もしくは６員単環式ヘテロアリールまたは９もしくは１０員二環式ヘテロアリールを形成していてもよく；ならびに
ＲＹは、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
ただし、ＸがＯであり、Ｙが−Ｃ≡ＣＨまたは−Ｃ≡Ｎであり、Ｒ１が−Ｈであり、Ｒ２が−Ｈであり、Ｒ４が−ＮＨ２であり、Ｒ５が−Ｈ、−Ｆまたは−ＯＨであり、Ｒ９が−Ｆである場合、Ｒ３は−Ｆではない）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ｒが
【化４】
2017512797.tif 000071
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項３】
Ｒ１が、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または
【化５】
2017512797.tif 000072
のプロドラッグ修飾である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項４】
Ｒ１が
【化６】
2017512797.tif 000073
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項５】
Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＣＦ２であり；
Ｙが、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ８または−Ｃ≡Ｎであり；
Ｒ１が、−Ｈ、
【化７】
2017512797.tif 000074
であり；
Ｒ２が、−Ｈであり；
Ｒ３が、−Ｈ、−Ｆまたは−ＯＨであり；
Ｒ４が、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、５もしくは６員単環式ヘテロアリール、９もしくは１０員二環式ヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＸ）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−（５または６員単環式ヘテロアリール）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−（９または１０員二環式ヘテロアリール）、アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６ｂであり、前記−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、前記−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基または前記−Ｃ２−Ｃ６アルキニル基がそれぞれ、ハロで置換されていてもよく；
Ｒ５が、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、５もしくは６員単環式ヘテロアリール、９もしくは１０員二環式ヘテロアリール、ハロ、−ＯＲＸ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＸ）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−（５または６員単環式ヘテロアリール）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−（９または１０員二環式ヘテロアリール）またはアリールであり、前記−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、前記−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基または前記−Ｃ２−Ｃ６アルキニル基がそれぞれ、ハロで置換されていてもよく；
Ｒ８が、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、５もしくは６員単環式ヘテロアリールまたは９もしくは１０員二環式ヘテロアリールであり；
Ｒ９が、−Ｈ、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲＹまたは−Ｎ（ＲＹ）２であり；
ＲＸが独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリールまたは５もしくは６員単環式ヘテロアリールから出現ごとに選択され；
または、Ｒ４またはＲ５のいずれかまたは両方が−Ｎ（ＲＸ）２である場合、各ＲＸが、それらが両方とも結合している窒素と一緒になって、５もしくは６員単環式ヘテロアリールまたは９もしくは１０員二環式ヘテロアリールを形成していてもよく；ならびに
ＲＹが、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルである、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項６】
Ｒ１が、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、
【化８】
2017512797.tif 000075
または前記モノホスフェート、ジホスフェートもしくはトリホスフェートのプロドラッグ修飾であり；
Ｒ２が、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２であり；ならびに
Ｒ４が、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、５もしくは６員単環式ヘテロアリール、９もしくは１０員二環式ヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＸ）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−（５または６員単環式ヘテロアリール）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−（９または１０員二環式ヘテロアリール）、アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６ｂであり、前記−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、前記−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基または前記−Ｃ２−Ｃ６アルキニル基がそれぞれ、ハロで置換されていてもよく；
Ｒ５が、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、５もしくは６員単環式ヘテロアリール、９もしくは１０員二環式ヘテロアリール、ハロ、−ＯＲＸ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＸ）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−（５または６員単環式ヘテロアリール）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−（９または１０員二環式ヘテロアリール）、アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６ｂであり、前記−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、前記−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基または前記−Ｃ２−Ｃ６アルキニル基がそれぞれ、ハロで置換されていてもよく；
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４またはＲ５の１個以上が以下のように選択される：
Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または前記モノホスフェート、ジホスフェートもしくはトリホスフェートのプロドラッグ修飾であり；および／または
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２であり；および／または
Ｒ４が、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６ｂであり；および／または
Ｒ５が、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６ｂである、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項７】
ＸがＯである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項８】
Ｙが−Ｃ≡Ｃ−Ｒ８である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項９】
Ｒ３が−Ｈである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１０】
Ｒ４が、−Ｎ（ＲＸ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６ｂである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１１】
Ｒ４が−Ｎ（ＲＸ）２である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１２】
Ｒ５が、−Ｈ、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲＸ、−Ｎ（ＲＸ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６ｂである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１３】
Ｒ８が−Ｈである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１４】
Ｒ９が、−Ｈ、ハロ、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲＹまたは−Ｎ（ＲＹ）２である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１５】
Ｒ１が−Ｈ、
【化９】
2017512797.tif 000076
である、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１６】
ＸがＯであり；
Ｙが−Ｃ≡Ｃ−Ｒ８であり；
Ｒ３が−Ｈであり；
Ｒ４が、−Ｎ（ＲＸ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６ｂであり；
Ｒ５が、−Ｈ、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲＸ、−Ｎ（ＲＸ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６ｂであり；
Ｒ８が−Ｈであり；および
Ｒ９が、−Ｈ、ハロ、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲＹまたは−Ｎ（ＲＹ）２である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１７】
Ｒ４が−Ｎ（ＲＸ）２である、請求項１６に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１８】
Ｒ１が−Ｈである、請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１９】
【表１】
2017512797.tif 000077
2017512797.tif 000078
またはそれらの薬学的に許容され得る塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
有効量の請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、薬学的に許容され得る担体とを含む、医薬組成物。
【請求項２１】
有効量の請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、薬学的に許容され得る担体とを含み、抗ＨＩＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤または抗感染剤から選択される有効量の抗ＨＩＶ剤をさらに含む、医薬組成物。
【請求項２２】
前記抗ＨＩＶ抗ウイルス剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤またはＨＩＶ成熟阻害剤である、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
ＨＩＶによる感染症の治療もしくは予防、またはＡＩＤＳの治療、予防もしくはその発症の遅延を必要とする被験体におけるＨＩＶによる感染症を治療もしくは予防するための、またはＡＩＤＳを治療し、予防し、もしくはその発症を遅延するための方法であって、有効量の請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を前記被験体に投与することを含む、方法。
【請求項２４】
ＨＩＶプロテアーゼの阻害、ＨＩＶによる感染症の治療もしくは予防、またはＡＩＤＳの治療、予防もしくはその発症の遅延を必要とする被験体における、ＨＩＶプロテアーゼを阻害するため、ＨＩＶによる感染症の治療もしくは予防のための、または、ＡＩＤＳを治療し、予防し、もしくはその発症を遅延するための医薬の調製に使用するための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）と称されるレトロウイルス、特にＨＩＶ１型（ＨＩＶ−１）および２型（ＨＩＶ−２）として知られる株は、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）として知られる免疫不全疾患に病因的に関連付けられてきた。ＨＩＶ血清要請個体は最初は無症候であるが、典型的にはＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）、次にＡＩＤＳを発症する。罹患した個体は、重篤な免疫抑制を示し、それによって、衰弱性で最終的に致死的な日和見感染に対する感受性が高くなる。宿主細胞によるＨＩＶの複製では、ウイルスゲノムの宿主細胞ＤＮＡへの組み込みが必要である。ＨＩＶはレトロウイルスであることから、ＨＩＶ複製サイクルには、逆転写酵素（ＲＴ）として知られる酵素を介してのウイルスＲＮＡゲノムのＤＮＡへの転写が必要である。
【０００２】
逆転写酵素は、３つの既知の酵素機能を有する。その酵素は、ＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼとして、リボヌクレアーゼとして、そしてＤＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼとして作用する。ＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼとしてのそれの役割において、ＲＴは、ウイルスＲＮＡの一本鎖ＤＮＡコピーを転写する。リボヌクレアーゼとして、ＲＴは元のウイルスＲＮＡを破壊し、元のＲＮＡから産生されたばかりのＤＮＡを遊離させる。そして、ＤＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼとして、ＲＴは第１のＤＮＡ鎖を鋳型として使用して第２の相補的ＤＮＡ鎖を作る。その２つの鎖は二本鎖ＤＮＡを形成し、それはインテグラーゼ酵素によって宿主細胞のゲノムに組み込まれる。
【０００３】
ＨＩＶ  ＲＴの酵素機能を阻害する化合物が感染細胞におけるＨＩＶ複製を阻害することが公知である。これらの化合物は、ヒトにおけるＨＩＶ感染症の予防または治療において有用である。ＨＩＶ感染症およびＡＩＤＳの治療での使用に承認されている化合物の中には、ヌクレオシドＲＴ阻害剤（ＮＲＴＩ）、例えば３’−アジド−３’−デオキシチミジン（ＡＺＴ）、２’，３’−ジデオキシイノシン（ｄｄＩ）、２’，３’−ジデオキシシチジン（ｄｄＣ）、ｄ４Ｔ、３ＴＣ、アバカビル、エムトリシタビンおよびフマル酸テノホビルジソプロキシル、ならびに非ヌクレオシドＲＴ阻害剤（ｎＮＲＴＩ）、例えばネビラピン、デラビルジン、およびエファビレンツがある。
【０００４】
前記各薬剤はＨＩＶ感染症およびＡＩＤＳの治療において有効であるが、さらなるＲＴ阻害剤などのさらなるＨＩＶ抗ウイルス薬を開発することがなおも必要とされている。特に問題なのは、公知の阻害剤に対して抵抗性である突然変異ＨＩＶ株の展開である。ＡＩＤＳを治療するための抗レトロウイルス薬の使用によって、阻害剤に対する感受性が低いウイルスとなる場合が多い。この抵抗性は、典型的には、ｐｏｌ遺伝子の逆転写酵素部分で生じる突然変異の結果である。ＨＩＶ感染症を予防するための抗ウイルス化合物の継続使用は、必然的に、ＨＩＶの新たな抵抗性株が出現することになる。したがって、突然変異ＨＩＶ株に対して有効な新たなＲＴ阻害剤が引き続き必要とされている。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、４’置換ヌクレオシド誘導体、ならびにＨＩＶ逆転写酵素の阻害、ＨＩＶによる感染症の予防、ＨＩＶによる感染症の治療、およびＡＩＤＳおよび／またはＡＲＣの予防、治療およびそれらの発症または進行の遅延におけるそれらの使用を対象とする。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
本発明は、構造式Ｉ
【化１】
2017512797.tif 000003
【０００７】
（式中：
Ｒは、
【化２】
2017512797.tif 000004
【０００８】
であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＣＦ２であり；
Ｙは、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ８または−Ｃ≡Ｎであり；
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、
【化３】
2017512797.tif 000005
【０００９】
または前記モノホスフェート、ジホスフェートもしくはトリホスフェートのプロドラッグ修飾であり；
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２であり；
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆまたは−ＯＨであり；
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、５もしくは６員単環式ヘテロアリール、９もしくは１０員二環式ヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＸ）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−（５または６員単環式ヘテロアリール）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−（９または１０員二環式ヘテロアリール）、アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６ｂであり、前記−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、前記−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基または前記−Ｃ２−Ｃ６アルキニル基はそれぞれ、ハロで置換されていてもよく；
Ｒ５は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、５もしくは６員単環式ヘテロアリール、９もしくは１０員二環式ヘテロアリール、ハロ、−ＯＲＸ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＸ）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−（５または６員単環式ヘテロアリール）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−（９または１０員二環式ヘテロアリール）、アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６ｂであり、前記−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、前記−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基または前記−Ｃ２−Ｃ６アルキニル基はそれぞれ、ハロで置換されていてもよく；
Ｒ６、Ｒ６ａおよびＲ６ｂはそれぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−（アリール）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−（４〜７員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−（５または６員単環式ヘテロアリール）または−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−（９または１０員二環式ヘテロアリール）から出現ごとに選択され、前記−Ｃ１−Ｃ６アルキル、前記Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、前記アリール基、前記４〜７員ヘテロシクロアルキル基、前記−（５もしくは６員単環式ヘテロアリール基または前記９もしくは１０員二環式ヘテロアリール基はそれぞれ、Ｒ７で置換されていてもよく；
ｍは、０（ゼロ）または１から選択される整数であり；
Ｒ７は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリールまたは５〜６員ヘテロアリールからそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基を表し；
Ｒ８は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、５もしくは６員単環式ヘテロアリールまたは９もしくは１０員二環式ヘテロアリールであり；
Ｒ９は、−Ｈ、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲＹまたは−Ｎ（ＲＹ）２であり；
ＲＸは独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリールまたは５もしくは６員単環式ヘテロアリールから出現ごとに選択され；
または、Ｒ４またはＲ５のいずれかまたは両方が−Ｎ（ＲＸ）２である場合、各ＲＸは、それらが両方とも結合している窒素と一緒になって、５もしくは６員単環式ヘテロアリールまたは９もしくは１０員二環式ヘテロアリールを形成していてもよく；ならびに
ＲＹは、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
ただし、ＸがＯであり、Ｙが−Ｃ≡ＣＨまたは−Ｃ≡Ｎであり、Ｒ１が−Ｈであり、Ｒ２が−Ｈであり、Ｒ４が−ＮＨ２であり、Ｒ５が−Ｈ、−Ｆまたは−ＯＨであり、Ｒ９が−Ｆである場合、Ｒ３は−Ｆではない）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を対象とする。
【００１０】
本明細書で式Ｉａと称される本発明の一実施形態では、式Ｉ（式中、Ｒは、
【化４】
2017512797.tif 000006
【００１１】
であり；式中のすべての他の変数（Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙなど）は、式Ｉに定義されている通りである）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【００１２】
本発明の一実施形態では、構造式ＩＩを有する式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩であり：
【化５】
2017512797.tif 000007
【００１３】
ここで、式中のすべての変数（Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙなど）は、式Ｉに定義されている通りである。
【００１４】
本発明の別の実施形態では、構造式ＩＩＩを有する式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩であり：
【化６】
2017512797.tif 000008
【００１５】
ここで、式中のすべての変数（Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙなど）は、式Ｉに定義されている通りである。
【００１６】
本発明の別の実施形態では、構造式ＩＶを有する式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩であり：
【化７】
2017512797.tif 000009
【００１７】
ここで、式中のすべての変数（Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙなど）は、式Ｉに定義されている通りである。
【００１８】
本発明の別の実施形態では、構造式Ｖを有する式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩であり：
【化８】
2017512797.tif 000010
【００１９】
ここで、式中のすべての変数（Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙなど）は、式Ｉに定義されている通りである。
【００２０】
本明細書で実施形態Ａと称される本発明の一実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶもしくはＶ
（式中：
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＣＦ２であり；
Ｙは、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ８または−Ｃ≡Ｎであり；
Ｒ１は、−Ｈ、
【化９】
2017512797.tif 000011
【００２１】
であり；
Ｒ２は、−Ｈであり；
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆまたは−ＯＨであり；
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、５もしくは６員単環式ヘテロアリール、９もしくは１０員二環式ヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＸ）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−（５または６員単環式ヘテロアリール）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−（９または１０員二環式ヘテロアリール）、アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６ｂであり、前記−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、前記−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基または前記−Ｃ２−Ｃ６アルキニル基はそれぞれ、ハロで置換されていてもよく；
Ｒ５は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、５もしくは６員単環式ヘテロアリール、９もしくは１０員二環式ヘテロアリール、ハロ、−ＯＲＸ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＸ）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−（５または６員単環式ヘテロアリール）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−（９または１０員二環式ヘテロアリール）またはアリールであり、前記−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、前記−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基または前記−Ｃ２−Ｃ６アルキニル基はそれぞれ、ハロで置換されていてもよく；
Ｒ８は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、５もしくは６員単環式ヘテロアリールまたは９もしくは１０員二環式ヘテロアリールであり；
Ｒ９は、−Ｈ、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲＹまたは−Ｎ（ＲＹ）２であり；
ＲＸは独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリールまたは５もしくは６員単環式ヘテロアリールから出現ごとに選択され；
または、Ｒ４またはＲ５のいずれかまたは両方が−Ｎ（ＲＸ）２である場合、各ＲＸは、それらが両方とも結合している窒素と一緒になって、５もしくは６員単環式ヘテロアリールまたは９もしくは１０員二環式ヘテロアリールを形成していてもよく；ならびに
ＲＹは、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルであり、
すべての他の変数（例えば、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、ｍなど）は、式Ｉに定義されている通りである）の化合物またはそれらの薬学的に許容され得る塩である。
【００２２】
実施形態Ａのクラスでは、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶもしくはＶ（式中：
Ｒ１は、−Ｈであり；
またはＲ１は、
【化１０】
2017512797.tif 000012
【００２３】
であり；
またはＲ１は、−Ｈ、
【化１１】
2017512797.tif 000013
【００２４】
である）の化合物またはそれらの薬学的に許容され得る塩である。
【００２５】
本明細書で実施形態Ｂと称される本発明の一実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶもしくはＶ（式中：
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、
【化１２】
2017512797.tif 000014
【００２６】
または前記モノホスフェート、ジホスフェートもしくはトリホスフェートのプロドラッグ修飾であり；
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２であり；ならびに
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、５もしくは６員単環式ヘテロアリール、９もしくは１０員二環式ヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＸ）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−（５または６員単環式ヘテロアリール）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−（９または１０員二環式ヘテロアリール）、アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６ｂであり、前記−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、前記−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基または前記−Ｃ２−Ｃ６アルキニル基はそれぞれ、ハロで置換されていてもよく；
Ｒ５は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、５もしくは６員単環式ヘテロアリール、９もしくは１０員二環式ヘテロアリール、ハロ、−ＯＲＸ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＸ）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−（５または６員単環式ヘテロアリール）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−（９または１０員二環式ヘテロアリール）、アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６ｂであり、前記−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、前記−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基または前記−Ｃ２−Ｃ６アルキニル基はそれぞれ、ハロで置換されていてもよく；
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４またはＲ５の１個以上は以下のように選択される：
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または前記モノホスフェート、ジホスフェートもしくはトリホスフェートのプロドラッグ修飾であり；および／または
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２であり；および／または
Ｒ４は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６ｂであり；および／または
Ｒ５は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６ｂであり、
すべての他の変数（例えば、Ｘ、Ｙ、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、ｍ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ＲＸおよびＲＹ）は、式Ｉに定義されている通りである）の化合物またはそれらの薬学的に許容され得る塩である。
【００２７】
実施形態Ｃと称される本発明の別の実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶもしくはＶ（式中：
Ｘは、Ｏであり；
Ｙは、−Ｃ≡ＣＨまたは−Ｃ≡Ｎであり；
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、
【化１３】
2017512797.tif 000015
【００２８】
または前記モノホスフェート、ジホスフェートもしくはトリホスフェートのプロドラッグ修飾であり；
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２であり、または特にそれは−Ｈであり；
Ｒ３は、−Ｈもしくは−ＯＨであり、または特にＲ３は−Ｈであり；
Ｒ４は、−Ｎ（ＲＸ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６ｂもしくは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２であり、または特にＲ４は−Ｎ（ＲＸ）２であり；
Ｒ５は、−Ｈ、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲＸもしくは−Ｎ（ＲＸ）２であり、または特にＲ５は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆまたは−ＮＨ２であり；
Ｒ６、Ｒ６ａおよびＲ６ｂはそれぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリール（好ましくは、フェニル）または５もしくは６員単環式ヘテロアリールから出現ごとに選択され、Ｒ６、Ｒ６ａおよびＲ６ｂはそれぞれ、Ｒ７で置換されていてもよく；
Ｒ７は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール（好ましくは、フェニル）または５もしくは６員単環式ヘテロアリールであり；
Ｒ８は、−Ｈであり；
Ｒ９は、−Ｈ、ハロ、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲＹまたは−Ｎ（ＲＹ）２であり、特にそれは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｉ、−Ｂｒまたは−ＣＨ３であり；
ＲＸは独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリールまたは５もしくは６員単環式ヘテロアリールから出現ごとに選択され；
または、Ｒ４またはＲ５のいずれかまたは両方が−Ｎ（ＲＸ）２である場合、各ＲＸは、それらが両方とも結合している窒素と一緒になって、５もしくは６員単環式ヘテロアリールまたは９もしくは１０員二環式ヘテロアリールを形成していてもよく；ならびに
ＲＹは、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルである）の化合物またはそれらの薬学的に許容され得る塩である。
【００２９】
実施形態Ｄと称される本発明の別の実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶもしくはＶ（式中：
Ｘは、Ｏであり；
Ｙは、−Ｃ≡ＣＨまたは−Ｃ≡Ｎであり；
Ｒ１は、−Ｈ、
【化１４】
2017512797.tif 000016
【００３０】
または前記モノホスフェート、ジホスフェートもしくはトリホスフェートのプロドラッグ修飾であり；
Ｒ２は、−Ｈであり；
Ｒ３は、−Ｈであり；
Ｒ４は、−ＮＨ２であり；
Ｒ５は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆまたは−ＮＨ２であり；
Ｒ８は、−Ｈであり；ならびに
Ｒ９は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｉ、−Ｂｒまたは−ＣＨ３である）の化合物またはそれらの薬学的に許容され得る塩である。
【００３１】
本発明の別の実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶもしくはＶまたは実施形態ＡもしくはＢ（式中、Ｘは、Ｏである）の化合物またはそれらの薬学的に許容され得る塩である。
【００３２】
本発明の別の実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶもしくはＶまたは実施形態ＡもしくはＢ（式中、Ｙは、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ８である）の化合物またはそれらの薬学的に許容され得る塩である。別の実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶもしくはＶまたは実施形態Ａ、Ｂ、ＣもしくはＤ（式中、Ｙは、−Ｃ≡ＣＨである）の化合物またはそれらの薬学的に許容され得る塩である。
【００３３】
本発明の別の実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶもしくはＶまたは実施形態Ａ、Ｂ、ＣもしくはＤ（式中、Ｙは、−Ｃ≡ＣＮである）の化合物またはそれらの薬学的に許容され得る塩である。
【００３４】
本発明の他の実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶもしくはＶまたは実施形態ＢもしくはＣ（式中：
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、または
【化１５】
2017512797.tif 000017
【００３５】
のプロドラッグ修飾である）の化合物またはそれらの薬学的に許容され得る塩である。
【００３６】
本発明の他の実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶもしくはＶまたは実施形態Ａ、Ｂ、ＣもしくはＤ（式中
（ａ）Ｒ１は、−Ｈであり；または
（ｂ）Ｒ１は、
【化１６】
2017512797.tif 000018
【００３７】
であり；または
（ｃ）Ｒ１は、
【化１７】
2017512797.tif 000019
【００３８】
である）の化合物またはそれらの薬学的に許容され得る塩である。
【００３９】
本発明の他の実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶもしくはＶまたは実施形態Ｂ、ＣもしくはＤ（式中
（ａ）Ｒ１は、−Ｈまたは
【化１８】
2017512797.tif 000020
【００４０】
または前記モノホスフェート、ジホスフェートもしくはトリホスフェートのプロドラッグ修飾であり；
または（ｂ）Ｒ１は、
【化１９】
2017512797.tif 000021
【００４１】
または前記モノホスフェート、ジホスフェートもしくはトリホスフェートのプロドラッグ修飾であり；
または（ｃ）Ｒ１は、
【化２０】
2017512797.tif 000022
【００４２】
または前記トリホスフェートのプロドラッグ修飾であり；
または（ｄ）Ｒ１は、
【化２１】
2017512797.tif 000023
【００４３】
のプロドラッグ修飾である）の化合物またはそれらの薬学的に許容され得る塩である。
【００４４】
本発明の別の実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶもしくはＶまたは実施形態ＢもしくはＣ（式中、Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、または前記モノホスフェート、ジホスフェートもしくはトリホスフェートのプロドラッグ修飾である）の化合物またはそれらの薬学的に許容され得る塩である。そのクラスでは、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、または前記モノホスフェート、ジホスフェートもしくはトリホスフェートのプロドラッグ修飾である。
【００４５】
本発明の他の実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶもしくはＶまたは実施形態ＢもしくはＣ（式中：
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２であり；
またはＲ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２であり；
またはＲ２は、−Ｈである）の化合物またはそれらの薬学的に許容され得る塩である。
【００４６】
本発明の別の実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶもしくはＶまたは実施形態Ａ、ＢもしくはＣ（式中、Ｒ３は、−Ｈまたは−ＯＨである）の化合物またはそれらの薬学的に許容され得る塩である。さらなる実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶもしくはＶまたは実施形態Ａ、ＢもしくはＣ（式中、Ｒ３は、−Ｈである）の化合物またはそれらの薬学的に許容され得る塩である。
【００４７】
本発明の別の実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶもしくはＶまたは実施形態ＡもしくはＢ（式中、Ｒ４は、−Ｎ（ＲＸ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６ｂであり；特にＲ４は−Ｎ（ＲＸ）２である）の化合物またはそれらの薬学的に許容され得る塩である。より具体的には、Ｒ４は、−ＮＨ２である。
【００４８】
本発明の他の実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶもしくはＶまたは実施形態Ｂ（式中：
Ｒ５は、−Ｈ、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲＸ、−Ｎ（ＲＸ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６ｂであり；
またはＲ５は−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６ｂであり；
またはＲ５は、−Ｈ、ハロ（好ましくは、−Ｆまたは−Ｃｌ）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲＸまたは−Ｎ（ＲＸ）２）であり；
またはＲ５は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆまたは−ＮＨ２である）の化合物またはそれらの薬学的に許容され得る塩である。
【００４９】
本発明の他の実施形態は、実施形態ＡもしくはＢの化合物、または薬学的に許容される塩であり、式中：
Ｒ５は、−Ｈ、ハロ（好ましくは、−Ｆまたは−Ｃｌ）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲＸまたは−Ｎ（ＲＸ）２）であり；
またはＲ５は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆまたは−ＮＨ２である。
【００５０】
本発明の別の実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶもしくはＶまたは実施形態Ｂ（式中、Ｒ６、Ｒ６ａおよびＲ６ｂはそれぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリール（好ましくは、フェニル）または５もしくは６員単環式ヘテロアリールから出現ごとに選択される）の化合物またはそれらの薬学的に許容され得る塩である。本発明の別の実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶもしくはＶまたは実施形態Ａ（式中、Ｒ６ｂは、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリール（好ましくは、フェニル）または５もしくは６員単環式ヘテロアリールから出現ごとに選択される）の化合物またはそれらの薬学的に許容され得る塩である。
【００５１】
本発明の別の実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶもしくはＶまたは実施形態ＡもしくはＢ（式中、Ｒ７は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール（好ましくは、フェニル）または５もしくは６員単環式ヘテロアリールである）の化合物またはそれらの薬学的に許容され得る塩である。
【００５２】
本発明の別の実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶもしくはＶまたは実施形態ＡもしくはＢ（式中、Ｒ８は、−Ｈである）の化合物またはそれらの薬学的に許容され得る塩である。
【００５３】
本発明の別の実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶもしくはＶまたは実施形態ＡもしくはＢ（式中、Ｒ９は、−Ｈ、ハロ、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲＹまたは−Ｎ（ＲＹ）２であり；特にそれは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｉ、−Ｂｒまたは−ＣＨ３である）の化合物またはそれらの薬学的に許容され得る塩である。
【００５４】
本明細書に記載されるすべての構造式、その実施形態およびクラスは、その中に定義されている化合物の薬学的に許容され得る塩を含む。本明細書の式Ｉの化合物への言及は、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの各化合物ならびにそれらのすべての実施形態およびクラスを包含する。特定の式または実施形態（例えば、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶもしくはＶまたはそれらの実施形態）の化合物としての本発明の化合物、または本明細書もしくは特許請求の範囲に記載される任意の他の一般的な構造式もしくは特定の化合物への言及は、特に断りのない限り、特定の化合物、または前記式もしくは実施形態の範囲内の化合物（その塩、特に薬学的に許容され得る塩、このような化合物の溶媒和物（水和物を含む）およびその溶媒和塩形態（このような形態が可能である場合）を含む）を包含する。
【００５５】
本発明は、本明細書に記載される各実施例およびそれらの薬学的に許容され得る塩を含む。本発明はまた、有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、薬学的に許容され得る担体と含む医薬組成物を包含する。
【００５６】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、指定範囲の数の炭素原子を有する一価の直鎖または分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素基を指す。したがって、例えば、「Ｃ１−６アルキル」（または、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）は、ヘキシルアルキル異性体およびペンチルアルキル異性体、ならびに、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチルのうちのいずれかを指す。別の例として、「Ｃ１−４アルキル」は、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチルを指す。
【００５７】
「アルケニル」という用語は、１個の炭素−炭素二重結合を含み、指定範囲内の数の炭素原子を有する１価の直鎖もしくは分岐の脂肪族炭化水素基を指す。したがって、例えば、「Ｃ２−６アルケニル」（または「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」）は、すべてのヘキセニルおよびペンテニル異性体、ならびに、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、イソブテニル、１−プロペニル、２−プロペニルおよびエテニル（またはビニル）を指す。
【００５８】
「アルキニル」という用語は、１個の炭素−炭素三重結合を含み、指定範囲内の数の炭素原子を有する１価の直鎖もしくは分岐の脂肪族炭化水素基を指す。したがって、例えば、「Ｃ２−６アルキニル」（または「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」）は、すべてのヘキシニルおよびペンチニル異性体、ならびに、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−プロピニル、２−プロピニルおよびエチニルを指す。
【００５９】
「アルキレン」という用語は、指定範囲の数の炭素原子を有する２価の直鎖もしくは分岐の脂肪族炭化水素を指す。したがって、例えば、「−Ｃ１−６アルキレン」は、Ｃ１からＣ６の直鎖もしくは分岐アルキレンを指し、「−Ｃ１−３アルキレン−」は、Ｃ１からＣ３の直鎖もしくは分岐アルキレンのいずれかを指す。特定のクラスのアルキレンとしては、−（ＣＨ２）１−３−、−（ＣＨ２）２−３、−（ＣＨ２）１−２−および−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−および−Ｃ（ＣＨ３）２−が挙げられる。
【００６０】
「シクロアルキル」という用語は、指定範囲の数の炭素原子を有するアルカンの単環式環を指す。したがって、例えば、「Ｃ３−７シクロアルキル」（または、「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル」）は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを指す。式Ｉおよびその実施形態の化合物のための目的の特定のクラスは、Ｃ３−６シクロアルキルである。
【００６１】
「ハロゲン」（または、「ハロ」）という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す（あるいは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードと称される）。式Ｉおよびその実施形態の化合物のための目的の特定のクラスは、フルオロまたはクロロのそれぞれである。
【００６２】
「ハロアルキル」という用語は、１つ以上の水素原子がハロ（すなわち、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび／または−Ｉ）で置き換えられている上記で定義のアルキル基を指す。したがって、例えば、「Ｃ１−６ハロアルキル」（または、「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」）は、１つ以上のハロ置換基を有する上記で定義のＣ１からＣ６の直鎖もしくは分岐アルキル基を指す。「フルオロアルキル」という用語は、ハロゲン置換基がフルオロに限定されている以外は類似の意味を有する。適切なフルオロアルキルとしては、一連の（ＣＨ２）０−４ＣＦ３（すなわち、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロピルなど）が挙げられる。特に興味深いフルオロアルキルはＣＦ３である。
【００６３】
「Ｃ（Ｏ）」という用語は、カルボニルを指す。「Ｓ（Ｏ）２」および「ＳＯ２」という用語は、それぞれ、スルホニルを指す。「Ｓ（Ｏ）」という用語は、スルフィニルを指す。
【００６４】
「アリール」（または「Ｃ６−Ｃ１０アリール」）という用語は、（ｉ）フェニル、または（ｉｉ）少なくとも１つの環が芳香族である９もしくは１０員二環式縮合炭素環式環系を指す。適切なアリールとしては、例えば、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル（テトラリニル）またはインデニルが挙げられる。式Ｉおよびその実施形態の化合物の特定のクラスでは、アリールは、フェニルまたはナフチルであり、より具体的には、アリールは、フェニルである。
【００６５】
「ヘテロアリール」という用語は、（ｉ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員ヘテロ芳香環（ここで、各Ｎは、化学的に可能な程度にオキサイドの形態であってもよい）、（ｉｉ）９員もしくは１０員の二環式縮合環系（ここで、縮合環系は、独立に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜６個のヘテロ原子を含み、縮合環系中の各環は、０個、１個もしくはそれより多いヘテロ原子を含み、少なくとも１つの環が芳香族であり、各Ｎは、化学的に可能な程度にオキサイドの形態であってもよく、そして、芳香族ではない環中の各Ｓは、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であってもよい）を指す。適切な５員および６員ヘテロ芳香環としては、例えば、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル（すなわち、１，２，３−トリアゾリルまたは１，２，４−トリアゾリル）、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（すなわち、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−（フラザニル）または１，３，４−異性体）、オキサトリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびチアジアゾリルが挙げられる。適切な９員および１０員ヘテロ二環式縮合環系としては、例えば、ベンゾフラニル、インドリル、インダゾリル、ナフチリジニル、イソベンゾフラニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロメニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリル、ベンゾジオキソリル（例えば、ベンゾ−１，３−ジオキソリル：
【化２２】
2017512797.tif 000024
【００６６】
）ベンゾピペリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラピラニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ベンゾトリアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキザリニル、キナゾリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラピラニルおよび２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル（すなわち、
【化２３】
2017512797.tif 000025
【００６７】
）が挙げられる。
【００６８】
本発明での使用に適切な特定の環および環系は、前記の段落に記載されているものに限られない。これらの環および環系は、単に代表的なものである。特定の文脈で明瞭に反する内容が記載されていない限り、本明細書に記載される各種環および環系は、いずれも、結合が化学的に許容され、安定な化合物が生じるという条件で、任意の環原子（すなわち任意の炭素原子または任意のヘテロ原子）で化合物の残りの部分に結合することができる。
【００６９】
明示的な描写または別段の記載がない限り、環に結合している「浮遊」結合を有する構造式中に示されている変数（例えば、式Ｉ中のＲ９）は、置換基（あるいは、Ｒ９は−Ｈであり得る）、またはその変数が結合している環における任意の利用可能な炭素もしくは窒素原子であり得る。
【００７０】
式Ｉまたはその任意の実施形態において、部分が「置換されていてもよい」と記述されている場合、それは、式Ｉまたはその実施形態が、その部分において記述されている置換基（または複製の置換基）で置換されている化合物、およびその部分において記述されている置換基（または複製の置換基）を含有しない化合物（すなわち、その部分は置換されていない）の両方を包含することを意味する。一例として、Ｒ４が、ハロで置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ６アルキル基である場合、Ｒ４は、−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルであり得る。
【００７１】
任意の構成要素中に、または式Ｉ中に、または本発明の化合物を描写もしくは記載する任意の他の式中に、任意の変数（例えば、Ｒ７、ＲＸ、ＲＹ）が複数回出現する場合、出現ごとのその定義は、すべての他の出現時のその定義と無関係である。また、置換基および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００７２】
反する内容が明瞭に記載されていない限り、環（例えば、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール）の中の任意の原子での指定された置換基による置換は、このような環における置換が化学的に許容され、かつ安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００７３】
反する内容が明瞭に記載されていない限り、本明細書に挙げられているすべての範囲は包括的である。例えば、「１〜４個のヘテロ原子」を含んでいると記載されているヘテロ芳香環は、前記環が１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含み得ることを意味する。さらにまた、本明細書で挙げられている範囲がその範囲内の下位範囲のすべてをその範囲内に包含するということも理解すべきである。したがって、例えば、「１〜４個のヘテロ原子」を含むと記載されている複素環は、その態様として、２〜４個のヘテロ原子、３もしくは４個のヘテロ原子、１〜３個のヘテロ原子、２もしくは３個のヘテロ原子、１もしくは２個のヘテロ原子、１個のヘテロ原子、２個のヘテロ原子、３個のヘテロ原子または４個のヘテロ原子を含む複素環を包含するものである。別の例として、Ｒ７（Ｒ７は、「１〜５個の置換基」である）で置換されていてもよいと記載されているアリールまたはヘテロアリールは、その態様として、１〜５個の置換基、２〜５個の置換基、３〜５個の置換基、４〜５個の置換基、５個の置換基、１〜４個の置換基、２〜４個の置換基、３〜４個の置換基、４個の置換基、１〜３個の置換基、２〜３の置換基、３個の置換基、１〜２個の置換基、２個の置換基および１個の置換基で置換されたアリールまたはヘテロアリールを包含するものである。
【００７４】
実施形態Ｂにおいて、「Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４またはＲ５の１個以上は以下のように選択される」は、ただし書きに定義されているＲ１、Ｒ２、Ｒ４もしくはＲ５の１個のみ、またはそれぞれがただし書きに定義されているＲ１、Ｒ２、Ｒ４および／もしくはＲ５の複数の任意の組み合わせを含む。例えば、変数の以下の組み合わせは、実施形態Ｂのただし書きに定義されている通りであり得る：Ｒ１およびＲ２；Ｒ１およびＲ４；Ｒ１およびＲ５；Ｒ２およびＲ４；Ｒ２およびＲ５；Ｒ４およびＲ５；Ｒ１、Ｒ２およびＲ４；Ｒ１、Ｒ２およびＲ５；Ｒ１、Ｒ４およびＲ５；Ｒ２、Ｒ４およびＲ５；またはＲ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５。
【００７５】
当業者にはわかるように、本発明のある種の化合物は互変異体として存在することができる。個別に単離されるか混合物で単離されるかを問わず、これら化合物のすべての互変異体が本発明の範囲内である。例えば、−ＯＨ置換基がヘテロ芳香環上で許容され、ケト−エノール互変異性が可能である場合、その置換基は実際には、全体でまたは部分的にオキソ（＝Ｏ）型で存在している可能性があることは明らかである。
【００７６】
「安定な」化合物は、調製および単離が可能であり、かつ、前記化合物を本明細書に記載されている目的（例えば、被験体への治療的投与または予防的投与）に関して使用することを可能とするのに充分な期間にわたってその構造および特性が本質的に変化しないでいるかまたは本質的に変化しない状態におくことが可能な化合物である。本発明の化合物は、式Ｉおよびその実施形態によって包含される安定な化合物に限定される。
【００７７】
式Ｉの化合物は１つ以上のキラル（不斉）中心を有することができる。本発明は、式Ｉの化合物のすべての立体異性型を包含する。式Ｉの化合物に存在する不斉中心は、すべて互いに独立して、（Ｒ）または（Ｓ）配置をとり得る。本発明の構造式において、キラル炭素への結合を直線で示す場合、または化合物の名称をキラル炭素について（Ｒ）もしくは（Ｓ）のキラル指定せずに示す場合、このようなキラル炭素の（Ｒ）および（Ｓ）の両方の立体配置、したがって、各エナンチオマーもしくはジアステレオマーおよびそれらの混合物が前記式内にまたは名称によって包含されることは明らかである。特定の立体異性体またはそれらの混合物の製造は実施例において確認することができ、実施例においては、このような立体異性体または混合物が得られるが、このことは、いかなる形であっても、本発明の範囲内からのすべての立体異性体およびそれらの混合物が含まれることに制限を加えるものではない。
【００７８】
本発明は、２つ以上の立体異性体の可能なすべてのエナンチオマーおよびジアステレオマー、例えば、あらゆる比率でのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物を含む。したがって、エナンチオマーは、左旋性および右旋性鏡像体のいずれとしても、鏡像異性的に純粋な形態で、ラセミ体の形態で、およびあらゆる比での２種のエナンチオマーの混合物の形態において、本発明の主題である。シス／トランス異性の場合には、本発明は、シス形態およびトランス形態の両者、ならびにあらゆる比でのそれらの形態の混合物を含む。所望であれば、従来の方法による混合物の分離により、例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化により、合成のための立体化学的に均一な出発原料の使用により、または立体選択的合成により、個々の立体異性体の製造を実施することができる。立体異性体の分離の前に誘導体化を実施してもよい。立体異性体混合物の分離は、式Ｉの化合物の合成の際の中間段階において実施することができ、または最終ラセミ生成物において実施することができる。必要であれば、既知の立体配置の立体中心を含む試薬を使用して、結晶生成物または誘導体化した結晶性中間体のＸ−線結晶測定により絶対立体化学を決定してもよい。あるいは、振動円二色性（ＶＣＤ）スペクトル分析によって絶対立体化学を決定することができる。本発明は、このようなすべての異性体、ならびに、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異性体、およびそれらの混合物の塩、溶媒和物（水和物を含む）および溶媒化塩を含む。
【００７９】
式Ｉの化合物における原子は、天然の同位体豊富度を示していてもよく、または１個以上の原子が同じ原子数を有するが原子質量または質量数が、天然に主に見られる原子数または質量数とは異なっている、特定の同位体に人工的に濃縮されていてもよい。本発明は、一般式Ｉの化合物のすべての適切な同位体型を含むことを意図する。例えば、水素（Ｈ）の様々な同位体形態は、プロチウム（１Ｈ）および重水素（２Ｈ）を含む。プロチウムは、天然に見られる主な水素の同位体である。重水素の濃縮は特定の治療上の利点、例えば、インビボにおける半減期の増大、必要投与量の減少をもたらし、または生体サンプルの特性決定のための標準として有用な化合物を提供し得る。一般式Ｉの同位体濃縮された化合物は、当業者に周知の従来の方法により、または適切な同位体濃縮された試薬および／または中間体を用い、本明細書におけるスキームおよび実施例に記載されている方法に類似する方法により、過度の実験を行わずに製造することができる。
【００８０】
化合物は、薬学的に許容され得る塩の形態で投与され得る。「薬学的に許容され得る塩」という用語は、生物学的にまたは別様に望ましくないものではない（例えば、そのレシピエントにとって毒性でもなく、別様に有害でもない）塩を指す。
【００８１】
式Ｉの化合物が１つ以上の酸性または塩基性基を含む場合、本発明は、対応する薬学的に許容され得る塩をも含む。したがって、酸性基（例えば、−ＣＯＯＨまたはフェノール基）を含む式Ｉの化合物は、例えば限定されないが、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはアンモニウム塩として、本発明にしたがって使用され得る。このような塩の例としては、限定されないが、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、またはアンモニウムもしくは有機アミン塩、例えば、エチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミンもしくはアミノ酸との塩が挙げられる。１つ以上の塩基性基、すなわちプロトン化され得る基を含む式Ｉの化合物は、例えば限定されないが、塩酸、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸等との塩などの無機または有機酸との酸付加塩の形態で本発明にしたがって使用され得る。式Ｉの化合物が分子内に酸性および塩基性基を同時に含む場合、本発明は、言及された塩形態に加え、分子内塩またはベタイン（両性イオン）をも含む。塩は、当業者に公知の通常の方法により、例えば、溶媒または分散剤中における有機もしくは無機の酸または塩基との組み合わせにより、または他の塩からのアニオン交換またはカチオン交換により、式Ｉの化合物から得ることができる。本発明はまた、生理的適合性が低いために医薬での使用に直接的には適していないが、化学反応の中間体としてまたは薬学的に許容され得る塩の製造のために使用され得る式Ｉの化合物のすべての塩を含む。
【００８２】
本発明の別の実施形態は、化合物またはその塩が実質的に純粋な形態である式Ｉの化合物である。本明細書で使用される「実質的に純粋」は、式Ｉの化合物またはその塩を含有する生成物（例えば、前記化合物またはその塩を生成する反応混合物から単離された生成物）の適切には少なくとも約６０重量％、典型的には少なくとも約７０重量％、好ましくは少なくとも約８０重量％、より好ましくは少なくとも約９０重量％（例えば、約９０重量％〜約９９重量％）、さらにより好ましくは少なくとも約９５重量％（例えば、約９５重量％〜約９９重量％、または約９８重量％〜１００重量％）、最も好ましくは少なくとも約９９重量％（例えば、１００重量％）が、前記化合物またはその塩からなることを意味する。化合物および塩の純度レベルは、薄層クロマトグラフィー、ゲル電気泳動、高速液体クロマトグラフィーおよび／または質量分析などの標準的な分析方法を使用して決定され得る。複数の分析方法が用いられ、それらの方法が、決定した純度レベルの実験的有意差を提供する場合、最高純度レベルを提供する方法が適用される。純度１００％の化合物または塩は、標準的な分析方法によって決定した場合に、検出可能な不純物を含まないものである。１つ以上の不斉中心を有し、立体異性体の混合物として存在し得る本発明の化合物に関して、実質的に純粋な化合物は、立体異性体の実質的に純粋な混合物、または実質的に純粋な個々のジアステレオマーもしくはエナンチオマーのいずれかであり得る。
【００８３】
さらに、本発明の化合物は、非晶質型および／または１つ以上の結晶型で存在することができ、式Ｉの化合物のこのようなすべての非晶質および結晶型、ならびにそれらの混合物が本発明の範囲に含まれるものである。さらに、本発明の一部の化合物は、水（すなわち水和物）または通常の有機溶媒との溶媒和物を形成し得る。このような溶媒和物および水和物、特に、本発明の化合物の薬学的に許容され得る溶媒和物および水和物は、溶媒和されていないおよび無水の形態のものと同様に、本発明の範囲に含まれる。
【００８４】
式Ｉ（式中、Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、または前記モノホスフェート、ジホスフェートもしくはトリホスフェートのプロドラッグ修飾である）の化合物（またはその任意の実施形態およびその薬学的に許容され得る塩）は、１つ以上の機構（例えば、酵素触媒化学反応）によって、対応するヌクレオシド５’トリホスフェートに細胞内／インビボで変換され得る（すなわち、式中、Ｒ１は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である）と理解される。いかなる特定の理論にも縛られないが、前記ヌクレオシド５’トリホスフェートは、一般に、ＨＩＶ  ＲＴ酵素の阻害に、および式Ｉの化合物を被験体に投与した後に得られる抗ウイルス活性に関与すると理解される。
【００８５】
したがって、本明細書では、本発明の化合物のプロドラッグが企図される。プロドラッグの議論は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓおよびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに提供されている。本明細書における「プロドラッグ」という用語は、薬学的に許容され得る塩の形態であり得る化合物（例えば、薬物前駆体）であって、細胞内／インビボで変換されて、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤である４’置換ヌクレオシド誘導体を提供するものを意味する。ヌクレオシド５’トリホスフェートは、４’置換ヌクレオシド誘導体の例である。インビボでの変換は、様々な機構、例えば酵素触媒化学反応、代謝化学反応および／または自然化学反応（例えば、加溶媒分解）によって（例えば、血中では加水分解によって）起こり得る。本発明は、細胞内／インビボでの変換によって、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤である式Ｉの化合物の４’置換ヌクレオシド誘導体に変換する任意のプロドラッグを包含する。例えば、式Ｉの４’置換ヌクレオシド誘導体としては、限定されないが、式Ｉ（式中：
ａ）Ｒ１は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり；
ｂ）Ｒ１は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、Ｒ２は、−Ｈであり；および／または
ｃ）Ｒ１は、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、Ｒ２は、−Ｈであり、Ｒ４は、−ＮＨ２であり、Ｒ５は、−Ｈまたは−ＮＨ２である）の化合物が挙げられる。
【００８６】
式Ｉの化合物のプロドラッグは、前記化合物それ自体と比較して増強した溶解性、吸収および／または親油性を示し、それにより、増加したバイオアベイラビリティおよび有効性をもたらし得る。例えば、化合物がヒドロキシ基を含有する場合、プロドラッグは、ヒドロキシ基の誘導体、例えばエステル（−ＯＣ（Ｏ）Ｒ）、炭酸エステル（−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ）、リン酸エステル（−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、エーテル（−ＯＲ）または（対応するヌクレオシドモノホスフェートにインビボで変換され得る）モノホスフェートプロドラッグ、例えばホスホルアミデートであり得る。
【００８７】
例えば、式Ｉの化合物がアルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子の１個以上を、例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−アリール、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル（各α−アミノアシル基は独立して、天然に存在するＬ−アミノ酸から選択される）またはグリコシル（ヘミアセタール形態の炭水化物のヒドロキシル基の除去によって生じるラジカル）などの基で置換することによって形成され得る。
【００８８】
本明細書で使用される「前記モノホスフェート、ジホスフェートもしくはトリホスフェートのプロドラッグ修飾」は、限定されないが、５’−アルコール由来プロドラッグ、例えば−Ｐ（Ｏ）（−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）２；「ＭｃＧｕｉｇａｎ」型プロドラッグとして公知の−Ｐ（Ｏ）（−ＮＨ−（α−アミノアシル基））（−Ｏ−アリール）；−Ｐ（Ｏ）（−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｓ−アシル）（−ＮＨ−アリールアルキル）；Ｓ−アシル−２−チオエチル（ＳＡＴＥ）プロドラッグ；２個のリボースのヒドロキシル基間に架橋を形成する環状リン酸エステル、例えば
【化２４】
2017512797.tif 000026
【００８９】
（式中、環状リン酸エステルは、３’−ＯＨ基と５’−ＯＨ基との間に架橋を形成する）；ならびに、米国特許第７，８７９，８１５号；国際公開第２００５／００３０４７号、国際公開第２００８／０８２６０２号、国際公開第２０１０／００８１６２８号、国際公開第２０１０／０７５５１７号および国際公開第２０１０／０７５５４９号；Ｍｅｈｅｌｌｏｕ，Ｃｈｅｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５：１８４１−１８４２（２００５）；Ｂｏｂｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ  １５：９３５−９５０（２０１０）；Ｆｕｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｆｕｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１：１４２９−１４５２（２００９）；およびＥｒｉｏｎ，Ｍｉｃｒｏｓｏｍｅｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｏｘｉｄａｔｉｏｎｓ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ，１７ｔｈ，Ｓａｒａｔｏｇａ  Ｓｐｒｉｎｇｓ，ＮＹ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ，Ｊｕｌｙ  ６−１０，２００８，７−１２（２００８）に記載されているものを含む。
【００９０】
４’置換誘導体がアミン官能基を組み込んでいる場合、プロドラッグは、アミン基の水素原子を、例えば、Ｒ−カルボニル−、ＲＯ−カルボニル−、ＮＲＲ’−カルボニル−（ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジル、天然α−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（Ｙ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（Ｙ２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）；カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキル；−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（Ｙ４は、Ｈまたはメチルであり、Ｙ５は、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノモルホリノである）；ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルなどである）などの基で置換することによって形成され得る。
【００９１】
本発明の化合物の薬学的に許容され得るエステルとしては、以下の群が挙げられる：（１）エステル基のカルボン酸部分の非カルボニル部分が、直鎖または分岐鎖アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アリール（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４＿アルキル）またはアミノで置換されていてもよいフェニル（２）スルホン酸エステル、例えばアルキル−またはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステルおよび（５）一リン酸エステル、二リン酸エステルまたは三リン酸エステル。リン酸エステルは、例えば、Ｃ１−２０アルコールもしくはその反応性誘導体によって、または２，３−ジ（Ｃ６−２４）アシルグリセロールによってエステル化され得る。
【００９２】
４’置換デオキシリボース誘導体がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、酸性基の水素原子を、例えば、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルなどの基で置換することによって形成されるエステルを含み得る。
【００９３】
他の例としては、以下のものが挙げられる：式Ｉの化合物がカルボン酸基を含有する場合、プロドラッグはエステルまたはアミドであり得、式Ｉの化合物が第１級アミノ基、または誘導体化され得る別の適切な窒素を含有する場合、プロドラッグは、アミド、カルバメート、尿素、イミンまたはマンニッヒ塩基であり得る。適切なプロドラッグ誘導体を選択および調製するための従来の手順は、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５；Ｊ．Ｊ．Ｈａｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，ｖｏｌ．４３，ｐｐ．１２３４−１２４１；Ｃ．Ｓ．Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｊ．Ｏｓｔｅｒｇａａｒｄ，「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ」ｉｎ：Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．３ｒｄｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｃ．Ｓ．Ｌａｒｓｅｎ，２００２，ｐｐ．４１０−４５８；およびＢｅａｕｍｏｎｔ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ２００３，ｖｏｌ．４，ｐｐ．４６１−４５８に記載されている；これらそれぞれの開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００９４】
したがって、本明細書および特許請求の範囲に記載される一般的な構造式、実施形態および特定の化合物内の化合物は、特に指定がない限り、その塩、すべての可能な立体異性体および互変異性体、物理的形態（例えば、非晶質および結晶形態）、溶媒和物および水和物形態、ならびにこれらの形態の任意の組み合わせ、ならびにそれらの塩、それらのプロドラッグ形態（このような形態が可能である場合には、前記プロドラッグの立体異性体、互変異性体、溶媒和物、水和物、塩および／または物理的形態の任意の組み合わせを含む）を包含する。
【００９５】
本発明はまた、ＨＩＶによる感染症の治療もしくは予防、ＨＩＶ逆転写酵素の阻害、またはＡＩＤＳの治療、予防もしくはその発症の遅延を必要とする被験体におけるＨＩＶによる感染症を治療もしくは予防するための、ＨＩＶ逆転写酵素を阻害するための、またはＡＩＤＳを治療し、予防し、もしくはその発症を遅延するための方法であって、有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を前記被験体に投与することを含む方法を包含する。
【００９６】
本発明はまた、ＨＩＶによる感染症の治療もしくは予防、ＨＩＶ逆転写酵素の阻害、またはＡＩＤＳの治療、予防もしくはその発症の遅延を必要とする被験体におけるＨＩＶによる感染症を治療もしくは予防するための、ＨＩＶ逆転写酵素を阻害するための、またはＡＩＤＳを治療し、予防し、もしくはその発症を遅延するための医薬の調製に使用するための、本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を包含する。
【００９７】
本発明はまた、有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、薬学的に許容され得る担体とを含み、抗ＨＩＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤および抗感染剤からなる群より選択される有効量のさらなる抗ＨＩＶ剤をさらに含む医薬組成物を包含する。この実施形態の範囲内では、抗ＨＩＶ剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤およびＨＩＶ成熟阻害剤からなる群より選択される抗ウイルス剤である。
【００９８】
式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物はそれぞれ、式Ｉに含まれる化合物のサブセットを形成する。また、式Ｉの化合物に言及する上記または以下の説明は、式Ｉａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶもしくはＶまたはそれらの各実施形態の化合物に適用される。
【００９９】
本発明の他の実施形態は以下の通りである：
（ａ）有効量の上記に定義される式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容され得る塩と、薬学的に許容され得る担体とを含む、医薬組成物。
【０１００】
（ｂ）有効量の式（Ｉ）の上記に定義される化合物またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容され得る塩と、薬学的に許容され得る担体とを組み合わせること（例えば、混合すること）によって調製される生成物を含む、医薬組成物。
【０１０１】
（ｃ）ＨＩＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤および抗感染剤からなる群より選択される有効量の１つ以上の抗ＨＩＶ剤をさらに含む、（ａ）または（ｂ）の医薬組成物。
【０１０２】
（ｄ）前記抗ＨＩＶ剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤およびＨＩＶ成熟阻害剤からなる群より選択される抗ウイルス薬の１つ以上から選択される、（ｃ）の医薬組成物。
【０１０３】
（ｅ）（ｉ）上記に定義される式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容され得る塩、および（ｉｉ）ＨＩＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤および抗感染剤からなる群より選択される抗ＨＩＶ剤の組み合わせであって、前記化合物および抗ＨＩＶ剤が、前記組み合わせを、ＨＩＶ逆転写酵素の阻害のために、ＨＩＶによる感染症の治療もしくは予防のために、またはＡＩＤＳの治療、予防もしくはその発症もしくは進行の遅延のために有効なものにする量でそれぞれ用いられる組み合わせ。
【０１０４】
（ｆ）前記抗ＨＩＶ剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤およびＨＩＶ成熟阻害剤からなる群より選択される抗ウイルス薬である、（ｅ）の組み合わせ。
【０１０５】
（ｇ）ＨＩＶ逆転写酵素の阻害を必要とする被験体におけるＨＩＶ逆転写酵素を阻害するための方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容され得る塩を前記被験体に投与することを含む、方法。
【０１０６】
（ｈ）ＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１）による感染症の治療または予防を必要とする被験体におけるＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１）による感染症を治療または予防するための方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容され得る塩を前記被験体に投与することを含む、方法。
【０１０７】
（ｉ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤およびＨＩＶ成熟阻害剤からなる群より選択される有効量の少なくとも１つの他の抗ウイルス薬と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物を投与する、（ｈ）の方法。
【０１０８】
（ｊ）ＡＩＤＳの予防、治療またはその発症もしくは進行の遅延を必要とする被験体におけるＡＩＤＳを予防し、治療し、またはその発症もしくは進行を遅延するための方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容され得る塩を前記被験体に投与することを含む、方法。
【０１０９】
（ｋ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤およびＨＩＶ成熟阻害剤からなる群より選択される有効量の少なくとも１つの他の抗ウイルス薬と組み合わせて、前記化合物を投与する、（ｊ）の方法。
【０１１０】
（ｌ）ＨＩＶ逆転写酵素の阻害を必要とする被験体におけるＨＩＶ逆転写酵素を阻害するための方法であって、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｄ）の医薬組成物または（ｅ）もしくは（ｆ）の組み合わせを前記被験体に投与することを含む、方法。
【０１１１】
（ｍ）ＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１）による感染症の予防または治療を必要とする被験体におけるＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１）による感染症を予防または治療するための方法であって、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｄ）の医薬組成物または（ｅ）もしくは（ｆ）の組み合わせを前記被験体に投与することを含む、方法。
【０１１２】
（ｎ）ＡＩＤＳの予防、治療またはその発症もしくは進行の遅延を必要とする被験体におけるＡＩＤＳを予防し、治療し、またはその発症もしくは進行を遅延するための方法であって、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｄ）の医薬組成物または（ｅ）もしくは（ｆ）の組み合わせを前記被験体に投与することを含む、方法。
【０１１３】
本発明はまた、（ａ）（例えば、ヒトの身体の）治療、（ｂ）医薬、（ｃ）ＨＩＶ逆転写酵素の阻害、（ｄ）ＨＩＶによる感染症の治療もしくは予防、または（ｅ）ＡＩＤＳの治療、予防またはその発症もしくは進行の遅延に（ｉ）使用するための、（ｉｉ）これらのための医薬として使用するための、または（ｉｉｉ）これらのための医薬の調製に使用するための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容され得る塩を包含する。これらの用途では、本発明の化合物は、ＨＩＶ抗ウイルス剤、抗感染剤および免疫調節剤から選択される１つ以上の抗ＨＩＶ剤と組み合わせて用いられてもよい。
【０１１４】
本発明のさらなる実施形態は、上記（ａ）〜（ｎ）に記載の医薬組成物、組み合わせおよび方法、ならびに前記段落に記載の（ｉ）（ａ）〜（ｅ）から（ｉｉｉ）（ａ）〜（ｅ）の使用を含み、そこで用いられる本発明の化合物は、上記実施形態、態様、クラス、サブクラスまたは特徴の１つの化合物である。これらの実施形態などのすべてにおいて、前記化合物は、プロドラッグまたは薬学的に許容され得る塩またはプロドラッグの薬学的に許容され得る塩の形態で使用されてもよい。
【０１１５】
本発明のさらなる実施形態は、前記段落に記載の医薬組成物、組み合わせ、方法および使用のそれぞれを含み、そこで用いられる本発明の化合物またはその塩は、実質的に純粋である。式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグもしくは塩および薬学的に許容され得る担体を含み、１つ以上の賦形剤を含んでいてもよい医薬組成物に関して、「実質的に純粋」という用語は、式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグおよび／または塩それ自体に関するものであると理解される。
【０１１６】
本発明のなおさらなる実施形態は、上記（ａ）〜（ｎ）に記載の医薬組成物、組み合わせおよび方法、ならびに上記（ｉ）（ａ）〜（ｅ）から（ｉｉｉ）（ａ）〜（ｅ）に記載の使用を含み、目的のＨＩＶは、ＨＩＶ−１である。したがって、例えば、医薬組成物（ｄ）では、式（Ｉ）の化合物は、ＨＩＶ−１に対して有効な量で用いられ、抗ＨＩＶ剤は、ＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ−１逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶ−１インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ−１融合阻害剤およびＨＩＶ−１侵入阻害剤からなる群より選択されるＨＩＶ−１抗ウイルス薬である。式Ｉの化合物はまた、ＨＩＶ−２に対する有用な薬剤であり得る。
【０１１７】
式Ｉの化合物に関して、「投与」という用語およびそれの変形（例えば、化合物を「投与する」）は、治療または予防を必要としている個体に、化合物を与えることを意味し、自己投与および別の者による患者への投与の両方を含む。化合物またはそのプロドラッグが１つ以上の他の活性剤（例えば、ＨＩＶ感染症またはＡＩＤＳの治療または予防に有用な抗ウイルス剤）と組み合わせて提供される場合、「投与」およびその変形は、それぞれ、本化合物もしくはプロドラッグと他の薬剤を同時にまたは異なる時点で提供することを含むものと理解される。組み合わせの薬剤が同時に投与される場合、それらは単一の組成物として一緒に投与され得るか、または個別に投与され得る。
【０１１８】
本明細書で使用される「組成物」という用語は、指定の成分を含む生成物、ならびに指定の成分を合わせることによって得られる任意の生成物を包含することが意図される。医薬組成物に含まれるのに適切な成分は、成分が互いに適合性であって、その投与を受ける者に有害であってはならないことを意味する、薬学的に許容され得る成分である。「薬学的に許容され得る」は、医薬組成物の成分が互いに適合していなければならず、そのレシピエントに対して有害であってはならないことを意味する。
【０１１９】
本明細書で使用される「被験体」という用語は、治療、観察または実験の対象となっている動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【０１２０】
本明細書で使用される「有効量」という用語は、投与後に、ＨＩＶ逆転写酵素を阻害し、ＨＩＶ複製を阻害し、予防効果を発揮し、および／または治療効果を発揮するために十分な量を意味する。「有効量」の一実施形態は、患者におけるＨＩＶ逆転写酵素を阻害し、ＨＩＶ複製を阻害し（これらのいずれかは、「阻害有効量」とも称され得る）、ＨＩＶ感染症を治療し、ＡＩＤＳを治療し、ＡＩＤＳの発症を遅延し、および／またはＡＩＤＳの進行を減速するために有効な化合物の量である「治療有効量」である。「有効量」の別の実施形態は、患者におけるＨＩＶ感染症を予防し、またはＡＩＤＳを予防するために有効な化合物の量である「予防的有効量」である。有効量は、同時に、例えばＨＩＶ感染症を治療するための治療有効量、および例えばＡＩＤＳを予防し、またはＡＩＤＳの発症リスクを減少させるための予防有効量の両方であり得る。式Ｉの化合物を塩として投与する場合、化合物の量への言及は、遊離形態（すなわち、非塩形態）の化合物に対してである。
【０１２１】
本発明の方法（すなわち、ＨＩＶ逆転写酵素の阻害、ＨＩＶ感染症の治療もしくは予防、ＨＩＶ複製の阻害、ＡＩＤＳの治療もしくは予防、ＡＩＤＳの発症の遅延、またはＡＩＤＳの進行の遅延もしくは減速）において、塩の形態でもよい本発明の化合物は、活性薬剤とその薬剤の作用部位とを接触させる手段によって投与され得る。それらの化合物は、個々の治療剤としてまたは治療剤の組み合わせとして、医薬と併せて使用するために利用可能な通常の手段によって投与され得る。それらの化合物は、単独で投与され得るが、典型的には選択された投与経路および標準的な医薬上の慣例に基づいて選択される医薬担体と共に投与される。例えば、本発明の化合物は、有効量の本化合物と薬学的に許容され得る通常の非毒性の担体、補助剤、およびビヒクルを含有する単位用量の医薬組成物の形態で、経口、非経口（皮下注射、静脈、筋内、胸骨内注射または注入法を含む）、吸入噴霧により、または経直腸的に投与され得、これらの投与方法はいずれも、例えば限定されないが、下記投与量範囲および量で、単回投与として、１日１回、またはそれよりも少ない頻度（例えば、週１回または月１回）で提供することができる。経口投与に適切な液体調製物（例えば、懸濁剤、シロップ、エリキシル剤など）は、当技術分野で公知の技術にしたがって調製され得、水、グリコール、油、アルコールなど通常の任意の媒質を使用することができる。経口投与に適切な固体調製物（例えば、粉剤、丸剤、カプセル剤および錠剤）は、当技術分野で公知の技術にしたがって調製され得、デンプン、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの固体賦形剤を使用することができる。非経口組成物は、当技術分野で公知の技術にしたがって調製され得、典型的には、担体として滅菌水を用い、溶解補助剤などの他の成分を用いてもよい。注射液は、当技術分野で公知の方法にしたがって調製され得、ここで、担体は、生理食塩溶液、グルコース溶液、または生理食塩水とグルコースの混合物を含有する溶液を含む。本発明に使用する医薬組成物の調製に使用するのに適切な方法、および前記組成物に使用するのに適切な成分に関するさらなる説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，１９９０およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ−Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ  ａｎｄ  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｔ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０１２，ＩＳＢＮ  ９７８  ０  ８５７１  １−０６２−６  ａｎｄ  ｐｒｉｏｒ  ｅｄｉｔｉｏｎｓに記載されている。
【０１２２】
薬剤の過飽和および／または急速な溶解を生じる式Ｉによって記載される化合物の製剤を使用して、経口薬剤吸収を高めることができる。薬剤の過飽和および／または急速な溶解を生じさせるための製剤アプローチ化としては、限定されないが、ナノ粒子系、非晶質系、固溶体、固体分散体および脂質系が挙げられる。このような製剤化アプローチおよびそれらを調製するための技術は当技術分野で公知である。例えば、固体分散体は、総説（例えば、Ａ．Ｔ．Ｍ．Ｓｅｒａｊｕｄｄｉｎ，Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ，８８：１０，ｐｐ．１０５８−１０６６（１９９９））に記載されている賦形剤および方法を使用して調製され得る。摩擦および直接合成の両方に基づくナノ粒子系も、Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ（Ｆ．Ｋｅｓｉｓｏｇｌｏｕ，Ｓ．Ｐａｎｍａｉ，Ｙ．Ｗｕ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，５９：７  ｐｐ．６３１−６４４（２００７））などの総説に記載されている。
【０１２３】
式Ｉの化合物およびその薬学的に許容され得る塩は、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤である。化合物は、ＨＩＶ逆転写酵素を阻害するために、ならびにインビトロおよびインビボでＨＩＶ複製を阻害するために有用である。より具体的には、式Ｉの化合物は、ＨＩＶ−１逆転写酵素のポリメラーゼ機能を阻害する。下記ＲＴポリメラーゼアッセイに記載されているアッセイにおける本発明の実施例の化合物の試験は、本発明の化合物が、ＨＩＶ−１逆転写酵素のＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼ活性を阻害する能力を例証している。式Ｉの化合物はまた、ＨＩＶ−２に対する有用な薬剤であり得る。
【０１２４】
式Ｉの化合物は、０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ哺乳動物（例えば、ヒト）／日の投与量範囲で、または必要に応じて他の時間間隔で、単回投与でもしくは分割投与で投与され得る。投与量範囲の一例は、０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ体重／日、または必要に応じて他の時間間隔であり、経口的にまたは他の投与経路を介して、単回投与でまたは分割投与で投与される。投与量範囲の別の例は、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、または必要に応じて他の時間間隔であり、経口的にまたは他の投与経路を介して、単回投与でまたは分割投与で投与される。経口（例えば、錠剤またはカプセル剤）または他の投与経路では、治療すべき患者への投与量の対症的調節のために、１．０〜５００ミリグラムの有効成分、特に１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００および５００ミリグラムの有効成分を含有する組成物が提供され得る。任意の特定の患者のための具体的な用量レベルおよび投与頻度は変動し得、用いられる特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与の様式および時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、特定の症状の重症度、ならびに治療を受けているホストを含む様々な要因に依存するであろう。いくつかの場合では、化合物の効力または個々の応答に応じて、所定の用量から上方または下方に逸脱する必要があり得る。本発明の化合物は、単回投与として、１日１回、またはそれよりも少ない頻度（例えば、週１回または月１回）で、例えば限定されないが、上記投与量範囲および量で投与され得る。さらに、化合物は、即時放出または調節放出、例えば延長御放出または制御放出のために製剤化され得る。
【０１２５】
上述の通り、本発明はさらに、１つ以上の抗ＨＩＶ剤との式Ｉの化合物の使用に関する。「抗ＨＩＶ剤」は、ＨＩＶの阻害、ＨＩＶ感染症の治療もしくは予防、および／またはＡＩＤＳの治療、予防、もしくはその発症もしくは進行の遅延に直接または間接的に有効な任意の薬剤である。抗ＨＩＶ剤は、ＨＩＶ感染症、またはＡＩＤＳ、および／またはそれに起因する、もしくはそれに伴う疾患もしくは症状の治療、予防、またはその発症もしくは進行の遅延に有効であることが理解される。例えば、本発明の化合物は、曝露前および／または曝露後のいずれの段階であっても、ＨＩＶ感染症またはＡＩＤＳの治療に有用な、ＨＩＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗感染薬またはワクチンから選択される有効量の１つ以上の抗ＨＩＶ剤と組み合わせて有効に投与され得る。本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適切なＨＩＶ抗ウイルス剤としては、例えば、下記の表１に記載されているものが挙げられる。
【表１】
2017512797.tif 000027
2017512797.tif 000028
2017512797.tif 000029
【０１２６】
本発明の化合物と抗ＨＩＶ剤との組み合わせの範囲は、表Ａに記載されているＨＩＶ抗ウイルス剤に限定されず、原則的に、ＡＩＤＳの治療または予防に有用な任意の医薬組成物との任意の組み合わせが含まれることが理解される。ＨＩＶ抗ウイルス剤および他の薬剤は、典型的に当技術分野で報告されている通常の用量範囲およびレジメンにしたがってこれらの組み合わせで用いられ、例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，Ｔｈｏｍｓｏｎ  ＰＤＲ，Ｔｈｏｍｓｏｎ  ＰＤＲ，５７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（２００３），ｔｈｅ  ５８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（２００４）またはｔｈｅ  ５９ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）およびｔｈｅ  ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（６８ｔｈ  ｅｄ．）．（２０１４），Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ：ＰＤＲ  Ｎｅｔｗｏｒｋに記載されている用量が含まれる。これらの組み合わせにおいて、本発明の化合物の用量範囲は、上記のものと同じであり得る。
【０１２７】
本発明の化合物はまた、抗ウイルス化合物のスクリーニングアッセイの準備および実施において有用である。例えば、本発明の化合物は、より強力な抗ウイルス化合物の優れたスクリーニングツールである酵素突然変異体の単離に有用である。さらに、本発明の化合物は、例えば競合的阻害によって、他の抗ウイルス剤のＨＩＶ逆転写酵素への結合部位を立証または決定するのに有用である。
【０１２８】
本明細書で使用される略語および頭字語としては、以下のものが挙げられる：
【表２】
2017512797.tif 000030
2017512797.tif 000031
【０１２９】
本発明の化合物は、有機化学の分野で公知の方法によって調製され得る。例えば、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」６ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓを参照のこと。合成手順中、関係する分子のいずれかにおいて、感受性または反応性基を保護することが必要である場合、および／または望ましい場合がある。それは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｔｓ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓに記載されている従来の保護基によって達成される。その保護基は、当技術分野で周知の方法を使用して、その後の好都合な段階で除去してもよい。
【０１３０】
本発明の化合物は、容易に入手可能な原料、試薬および従来の合成手順を使用して、下記の反応スキームおよび実施例またはそれらの変法にしたがって容易に調製され得る。これらの反応において、詳細に記載されていないがそれ自体は当業者に公知である変形を使用することも可能である。さらに、下記の反応スキームおよび実施例を考慮して、本発明の化合物を調製するための他の方法も当業者には容易に明らかであろう。別段の断りがない限り、すべての変数は、上記に定義されている通りである。
【化２５】
2017512797.tif 000032
【０１３１】
ラクトール１−１を、メタノールＨＣｌを使用して１−２に変換し得る。次いで、中間体１−２のヒドロキシ基を保護し、続いて、ＨＣｌガスを使用して、１’−ＯＭｅを１’−Ｃｌに変換して、１−４を得ることができる。中間体１−４を、適切な塩基の存在下で、様々な置換複素環（１−５）と反応させて、中間体１−６を得ることができる。中間体１−６の６−クロロを、適切な化学を使用してＲ４に変換し、続いて、ヒドロキシル基を脱保護して、中間体１−７を得ることができる。中間体１−７を差次的に保護して、１−８を得ることができる。１−８を酸化してアルデヒド１−９を得、次いで、これをホルムアルデヒドとアルドール反応させ、続いて、還元して１−１０を得ることができる。ヒドロキシ基のアルファ面を選択的に酸化し、続いて、アルデヒドをアルキンに変換して、１−１１を得る。最後に、３’−アルコールを脱保護して、目的の１−１３を得る。
【化２６】
2017512797.tif 000033
【０１３２】
ラクトン２−１を、異なる複素環のアニオンで処理して、２−２型の中間体を得ることができる。中間体２−２を、シランの存在下で、酸で処理することによって２−３に変換し得る。２−３を脱保護し、続いて、３’および５’ヒドロキシルを差次的に保護して、２−５を得る。２−５を脱酸素化して２−６を得、次いで、これを脱保護し、続いて、差次的に保護して、２−８を得ることができる。末端アルコールを２−９に酸化し、続いて、ホルムアルデヒドとアルドール反応させ、還元して、２−１０を得る。アルファ面アルコールを選択的に酸化してアルデヒド２−１１を得、次いで、これをアセチレン２−１２に変換し得る。グローバル脱保護して、２−１３を得る。
【化２７】
2017512797.tif 000034
【０１３３】
（スキーム１の方法を使用して合成した）３−１型の中間体を、３−２型のオキシムに変換する。オキシムを脱水して化合物３−３を得、最後に、これを脱保護して、目的の３−４を得ることができる。
【化２８】
2017512797.tif 000035
【０１３４】
（スキーム２の方法を使用して合成した）４−１型の中間体を、４−２型のオキシムに変換する。オキシムを脱水して化合物４−３を得、最後に、これを脱保護して、目的の４−４を得ることができる。
【化２９】
2017512797.tif 000036
【０１３５】
（先のスキームの方法を使用して合成した）５−１型の中間体を、文献公知の方法を使用して、トリホスフェート５−２に変換し得る。
【化３０】
2017512797.tif 000037
【０１３６】
（先のスキームの方法を使用して合成した）６−１型の中間体を、文献公知の方法を使用して、トリホスフェート６−２に変換し得る。
【０１３７】
一般的な化学的手順：すべての試薬は、一般的な商業的供給業者から購入したか、または文献の手順にしたがって市販の試薬から合成した。市販の試薬は、さらに精製せずに使用した。特に断らない限り、パーセントは、組成物の成分および総重量を鑑みた重量パーセントであり、温度は、℃または周囲温度であり、圧力は、大気圧または大気圧付近である。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ＶＮＭＲ  Ｓｙｓｔｅｍ  ４００（４００ＭＨｚ）によって取得し、Ｍｅ４Ｓｉからのｐｐｍダウンフィールドとして報告し、プロトン数、多重度およびカップリング定数（＝ヘルツ単位でアンツ）は、括弧内に示されている。ＬＣ／ＭＳデータが提示されている場合、分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１１０Ａ  ＭＳＤまたはＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ−１００質量分析計を使用して実施した。親イオンは、所与のものである。分取ＨＰＬＣは、典型的には、０．０７５％トリフルオロ酢酸を含有する水／アセトニトリルの勾配溶出を使用して、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｓｅｌｅｃｔ．Ｃ１８カラムを取り付けたＷａｔｅｒｓ分取ＨＰＬＣシステムによって実施した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｉｎｃ．のプレパック順相シリカ、またはＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃのバルクシリカを使用して実施した。特に断らない限り、カラムクロマトグラフィーは、石油エーテル１００％から１００％酢酸エチルへの石油エーテル／酢酸エチルの勾配溶出を使用して実施した。実施例における「室温」という用語は周囲温度を指し、典型的には、約２０℃〜約２６℃の範囲内であった。
【０１３８】
中間体Ａ
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−クロロ−２−（（（４−メチルベンゾイル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゾエート（中間体Ａ）
【化３１】
2017512797.tif 000038
【０１３９】
工程１：（２Ｒ，３Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−メトキシテトラヒドロフラン−３−オールの合成
アルゴン雰囲気下で、（４Ｓ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２，４−ジオール（７．０ｇ、５２．２ｍｍｏｌ）の無水メタノール（１０５ｍＬ）撹拌溶液に、塩化アセチル（０．６１４ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）を０℃で撹拌しながら５分間かけて滴下し、得られた混合物を０℃で３時間撹拌した。次いで、固体の重炭酸ナトリウムを追加して、反応混合物を中和した。有機相をろ過によって回収し、次いで、減圧下で濃縮して、シロップとして残留物を得た。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）を用いてシリカゲル（１００〜２００メッシュ）クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ  ４．９８−５．０４（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．２３（ｍ，０．４Ｈ），４．０７−４．０９（ｍ，０．６Ｈ），３．８３−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．３２（ｍ，３Ｈ），２．２３−２．２９（ｍ，０．６Ｈ），２．０８−２．１２（ｍ，０．４Ｈ），１．９８−２．０３（ｍ，０．４Ｈ），１．７７−１．８３（ｍ，０．６Ｈ）．
工程２：（２Ｒ，３Ｓ）−５−メトキシ−２−（（（４−メチルベンゾイル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゾエートの合成
アルゴン雰囲気下で、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−メトキシテトラヒドロフラン−３−オール（６．５ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（４５ｍＬ）撹拌溶液に、４−メチルベンゾイルクロリド（２０．３５ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を０℃で１５分間かけて滴下した。得られた混合物を３０℃に徐々に加温し、次いで、１６時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、次いで、それぞれ塩化水素水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、２×１００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を回収し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（２０：１）を用いてシリカゲル（１００〜２００メッシュ）クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ  ７．９０−７．９９（ｍ，４Ｈ），７．２０−７．２６（ｍ，４Ｈ），５．５８−５．６１（ｍ，０．４７Ｈ），５．３９−５．４２（ｍ，０．５５Ｈ），５．１８−５．２４（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．６５（ｍ，３Ｈ），３．４３（ｓ，１．６１Ｈ），３．３６（ｓ，１．３３Ｈ），２．５２−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．４３（ｍ，７Ｈ）．
工程３：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−クロロ−２−（（（４−メチルベンゾイル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゾエート（中間体Ａ）
１００ｍＬ三つ口丸底フラスコ中、（２Ｒ，３Ｓ）−５−メトキシ−２−（（（４−メチルベンゾイル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゾエート（４．０ｇ、１０．４１ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル（２０ｍＬ）撹拌溶液に、ＨＣｌ（ｇ）を導入した。生成物を０℃で４０分間かけて徐々に沈殿させた。固体をろ過し、無水ジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で２時間乾燥させて、固形物として中間体Ａを得た。１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ  ７．９６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１９−７．２７（ｍ，４Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５４−５．５８（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｄｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８３−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，６Ｈ）．
［実施例１］：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−エチニル−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール（１）の合成
【化３２】
2017512797.tif 000039
【０１４０】
工程１：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（（（４−メチルベンゾイル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゾエートの合成
２５０ｍｌ三つ口丸底フラスコ中、アルゴン雰囲気下で、水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液、０．２７２ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（５０ｍｌ）懸濁液に、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．９４８ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）を追加し、混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−クロロ−２−（（（４−メチルベンゾイル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゾエート（２．４ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）を撹拌しながら少しずつ追加した。反応混合物を５０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を蒸発させて油状残留物を得、これを、酢酸エチル／石油エーテル（１：６、ｖ／ｖ）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ  ８．６４（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，４Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．７６（ｍ，３Ｈ），２．８６−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５０６．４３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オールの合成
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（（（４−メチルベンゾイル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゾエート（２．１８ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を８０ｍｌスチールボンベに追加し、それを−４０℃に冷却した。これに、イソプロパノールアンモニア（−４０℃で飽和、６０ｍｌ）を追加した。混合物を９０℃で１５時間撹拌した後、それを室温に冷却し、真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（４／１）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ  ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｂｒ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．５８（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．１７（ｍ，１Ｈ）．
工程３：７−（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの合成
アルゴン雰囲気下で、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール（９５０ｍｇ、３．７９６ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（７７５．４ｍｇ、１１．３８８ｍｍｏｌ）を２５ｍＬ丸底フラスコに追加した。フラスコに無水ＤＭＦ（８ｍＬ）を注入し、続いて、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１７１６．４ｍｇ、１１．３８８ｍｍｏｌ）を追加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した後、それを酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、それぞれ水（２０ｍＬ×２）、ＮａＨＣＯ３水溶液（飽和、２０ｍＬ×２）およびブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を回収し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、酢酸エチル／石油エーテル（３５％〜４２％酢酸エチルの石油エーテル溶液）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ  ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｂｒ，２Ｈ），４．５６−４．６１（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．８４（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．３８（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１８Ｈ），０．０８−０．１（ｍ，１２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４９７．７１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メタノールの合成
７−（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．２ｇ、２．５０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２４ｍＬ）撹拌溶液に、予め冷却したトリフルオロ酢酸／水（１／２、ｖ／ｖ、９ｍＬ）溶液を０℃で１０分間かけて滴下した。得られた混合物を０℃で４時間撹拌し、次いで、２５℃未満でトルエンと３回共蒸発させて、シロップを得た。粗生成物を、酢酸エチル／ジクロロメタン（１／１）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ  ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｂｒｓ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５１−４．５３（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．５７（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．１７（ｍ，１Ｈ），０．９（ｓ，９Ｈ），０．１１（ｓ，６Ｈ）．
工程５：（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−カルバルデヒドの合成
２５ｍＬ丸底フラスコ中、アルゴン雰囲気下で、（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（１００ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（１０ｍＬ）撹拌溶液に、２−ヨードキシ安息香酸（２３０ｍｇ、０．８２３ｍｍｏｌ）を追加した。得られた混合物を０．５時間還流し、次いで、室温に冷却した。固体をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して表題化合物を得、これをさらに精製せずに次の反応工程に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３６３．２０［Ｍ＋Ｈ］＋，３８１．２０［Ｍ＋Ｈ＋Ｈ２Ｏ］＋．
工程６：（（３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２，２−ジイル）ジメタノールの合成
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−カルバルデヒド（１００ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ、未精製）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）撹拌溶液に、ホルムアルデヒド溶液（０．３ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を追加し、続いて、水酸化ナトリウム溶液（０．３ｍＬ、０．６００ｍｍｏｌ、２Ｍ）を１分間かけて滴下した。得られた混合物を３時間２５℃で撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を、酢酸の追加によって中和し、酢酸エチルで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で蒸発させた。残留物を無水エタノール（２ｍＬ）に再溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（２０．８７ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ追加した。２５℃で１時間撹拌した後、反応混合物を、酢酸の追加によって中和し、クロロホルム（２０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）を用いて分取ＴＬＣによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ  ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｂｒｓ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５９−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４６−３．６１（ｍ，４Ｈ），２．７０−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．２０（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．０９（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３９５．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程７：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルバルデヒドの合成
アルゴン雰囲気下で、（（３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２，２−ジイル）ジメタノール（１００ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（２０ｍＬ）撹拌溶液に、２−ヨードキシ安息香酸（２８４ｍｇ、１．０１４ｍｍｏｌ）を追加した。得られた混合物を３０℃で３６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、最初のジオールヌクレオシドのごく一部が残っており、目的化合物が主生成物であったことが示された。混合物をろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を回収し、減圧下で濃縮して表題化合物を得、これをさらに精製せずに次の反応工程に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３９３．２８［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程８：（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メタノールの合成
アルゴン雰囲気下で、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルバルデヒド（１００ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ、未精製）の無水メタノール（１０ｍＬ）撹拌溶液に、炭酸カリウム（６８．０４ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）を追加した。混合物を０℃に冷却し、次いで、ジメチル（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホネート（９４．５６ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）を２分間かけて滴下した。得られた混合物を２５℃で一晩撹拌した後、それを減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（メタノール／ジクロロメタン＝１／１５）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ  ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｂｒ，２Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１３−３．２３（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｓ，１Ｈ），２．２２−２．２８（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ），０．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）．
工程９：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−エチニル−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オールの合成
アルゴン雰囲気下で、（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（６０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）撹拌溶液に、１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウムＴＨＦ溶液（０．３０９ｍＬ、０．３０９ｍｍｏｌ）を周囲温度で１分間かけて滴下した。得られた溶液をこの温度で２時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣによってモニタリングした。最初のヌクレオシドがすべて消費されたら、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（メタノール／ジクロロメタン＝１／９）によって精製して未精製の表題化合物を得、これを、以下の条件：（１＃−Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−０１１（Ｗａｔｅｒｓ））：カラム、Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨカラム、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、１０ｍｍｏｌ重炭酸アンモニウムを含む水およびアセトニトリル（５％アセトニトリルを７．５分間で２０％に上昇させ、２分間で９５％に上昇させる）；検出器、ＵＶ２５４および２２０ｎｍを用いて分取ＨＰＬＣによって精製して、固体として化合物１を得た。１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｂｒｓ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４０−５．４９（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５１−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，１Ｈ），２．５５−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．３９（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２７５．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
［実施例２］：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−エチニル−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール（２）の合成
【化３３】
2017512797.tif 000040
【０１４１】
工程１：４−クロロ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
アルゴン雰囲気下で、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）およびＳＥＬＥＣＴＦＬＵＯＲ（登録商標）（１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート））（１７．３０ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）を５００ｍＬ丸底フラスコに入れた。これに、無水アセトニトリル（１５０ｍＬ）および無水酢酸（５０ｍＬ）を追加した。混合物を７０℃に加熱し、１６時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をトルエンと共蒸発させた。未精製の固体をジクロロメタン／酢酸エチル（１：１）の混合物に溶解し、シリカゲルのパッドに通してろ過した。合わせた有機相を減圧下で蒸発させた。次いで、粗生成物を、ジクロロメタン／酢酸エチル（５：１）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ１２．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）．Ｆ−ＮＭＲ：（３７６ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ−１７０．７６（ｓ，１Ｆ）．ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１７２．００［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−クロロ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（（（４−メチルベンゾイル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゾエートの合成
アルゴン雰囲気下で、水素化ナトリウム６０％鉱油分散液（０．１７７ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（４０ｍＬ）懸濁液を４−クロロ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．６８８ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）に少しずつ追加し、混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。次いで、中間体Ａ（１．５６ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を少しずつ追加した。反応混合物を５０℃に加熱し、２時間撹拌した後、揮発性物質を減圧下で除去し、次いで、残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ８．６２−８．６８（ｍ，１Ｈ），７．９１−７．９９（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．１６−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．８４−６．８８（ｍ，１Ｈ），５．７４−５．７６（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．７４（ｍ，３Ｈ），２．７４−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．４６（ｍ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５２４．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オールの合成
８０ｍＬスチールボンベに、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−クロロ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（（（４−メチルベンゾイル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゾエート（２．０ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を追加した。媒体を−４０℃に冷却した。これに、飽和アンモニア／ｉ−ＰｒＯＨ（６０ｍＬ）を追加した。混合物を８０℃に加熱し、１８時間撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（５／１）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｂｒｓ，２Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．３３（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．５６（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．１７（ｍ，１Ｈ）．Ｆ−ＮＭＲ：（３７６ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ−１６７．４９（ｓ，１Ｆ）．
工程４：７−（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの合成
アルゴン雰囲気下で、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール（５３８ｍｇ、２．００６ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（８１９ｍｇ、１２．０３ｍｍｏｌ）を２５ｍＬ丸底フラスコに追加した。これに、無水ＤＭＦ（５ｍＬ）を追加し、続いて、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１２０９ｍｇ、８．０２ｍｍｏｌ）を少しずつ追加した。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニタリングした。反応が完了した後、混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、それぞれ水（２０ｍＬ×２）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ×２）およびブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を回収し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。次いで、粗生成物を、酢酸エチル／石油エーテル（２８％〜４１％酢酸エチルの石油エーテル溶液）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｂｒｓ，２Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），３．６０−３．７８（ｍ，３Ｈ），２．５１−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．２０（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１８Ｈ），０．１１（ｓ，６Ｈ），０．０４（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４９７．７１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メタノールの合成
７−（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（９００ｍｇ、１．８１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸水溶液（トリフルオロ酢酸／水＝１／１、ｖ／ｖ、６ｍＬ）を０℃で撹拌しながら１０分間かけて滴下した。得られた混合物を０℃で撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣによってモニタリングした。反応が完了した後、温度を２５℃未満に維持しながら、得られた混合物を、真空下でトルエン（５０ｍＬ×３）と共蒸発させて、揮発性物質を除去した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（５２％〜５８％酢酸エチルの石油エーテル溶液）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｂｒｓ，２Ｈ），６．５３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４７−４．５１（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．５７（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．１６（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．１１（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３８３．２６［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−カルバルデヒドの合成
アルゴン下で、（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（３６０ｍｇ、０．９４１ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（１２ｍＬ）撹拌溶液に、２−ヨードキシ安息香酸（７９１ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を追加した。得られた混合物を３５分間還流した。反応物を室温に冷却し、固体をろ過した。ろ液を回収し、次いで、真空下で濃縮して表題化合物を得、これをさらに精製せずに次の反応工程に直接使用した。
【０１４２】
工程７：（（３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２，２−ジイル）ジメタノールの合成
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−カルバルデヒド（４００ｍｇ、１．０５１ｍｍｏｌ、未精製）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）撹拌溶液に、ホルムアルデヒド溶液（１．２ｍＬ、１６．０１ｍｍｏｌ）を追加し、続いて、水酸化ナトリウム溶液（１．２ｍＬ、２Ｍ、２．４００ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌し、次いで、反応混合物を、酢酸の追加によって中和した。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで順次洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で蒸発させた。残留物をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（８０ｍｇ、２．１０３ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ追加した。２５℃で１時間撹拌した後、反応混合物を、酢酸の追加によって中和し、次いで、クロロホルムで希釈し、水および食塩水で順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（３０／１）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｂｒｓ，２Ｈ），６．５７（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５５−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４５−３．５５（ｍ，４Ｈ），２．５７−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．２０（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．０９（ｓ，６Ｈ）．
工程８：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルバルデヒドの合成
アルゴン雰囲気下で、（（３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２，２−ジイル）ジメタノール（１２０ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（８ｍＬ）撹拌溶液に、２−ヨードキシ安息香酸（３２６ｍｇ、１．１６４ｍｍｏｌ）を追加した。得られた混合物を３０℃で２４時間撹拌し、次いで、ろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を回収し、減圧下で濃縮して表題化合物を得、これをさらに精製せずに次の反応工程に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４１１．４３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程９：（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メタノールの合成
アルゴン下で、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルバルデヒド（１１０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ、未精製）の無水メタノール（８ｍＬ）撹拌溶液に、炭酸カリウム（１１１ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）を追加した。混合物を０℃に冷却し、次いで、ジメチル（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホネート（１５４ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）を１分間かけて滴下した。混合物を２５℃で一晩撹拌した後、得られた混合物を真空下で濃縮し、次いで、分取ＴＬＣ（メタノール／ジクロロメタン＝１／１５）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｂｒ，２Ｈ），６．５６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５８−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｓ，１Ｈ），２．５２−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．３１（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．１１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４０７．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程１０：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−エチニル−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オールの合成
アルゴン雰囲気下で、（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（４０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＢＡＦ／ＴＨＦ溶液（０．１１８ｍＬ、０．１１８ｍｍｏｌ）を室温で１分間かけて撹拌しながら滴下し、得られた溶液をこの温度で２時間撹拌した。反応が完了した後、得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物を、分取ＴＬＣ（メタノール／ジクロロメタン＝１／１０）によって精製して、粗生成物（２８ｍｇ）を得た。粗生成物を、以下の条件：（１＃−Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−０１１（Ｗａｔｅｒｓ））：カラム、Ｘ−ｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨカラム、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、１０ｍｍｏｌ重炭酸アンモニウムを含む水およびアセトニトリル（５％アセトニトリルを７．５分間で３５％に上昇させ、２分間で９５％に上昇させる）；検出器、ＵＶ２５４および２２０ｎｍを用いて分取ＨＰＬＣによってさらに精製した。生成物含有画分を回収し、凍結乾燥して、固体として化合物２を得た。１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｂｒ，２Ｈ），６．５５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｂｒ，１Ｈ），５．３１−５．４５（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，Ｊ＝２９．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，１Ｈ），２．４４−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．３６（ｍ，１Ｈ）．Ｆ−ＮＭＲ：（３７６ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ−１６７．２３（ｓ，１Ｆ）．ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２９３．１０［Ｍ＋Ｈ］＋，３１５．１０［Ｍ＋Ｎａ］＋．
［実施例３］：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−エチニル−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オールの合成
【化３４】
2017512797.tif 000041
【０１４３】
工程１：５−ブロモ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）に懸濁し、続いて、アルゴン雰囲気下で、ＮＢＳ（−ブロモスクシンイミド）（１．２７５ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）を周囲温度で追加した。混合物を加熱還流し、１６時間撹拌した。最初のデアザ−ピリミジンがすべて消費されたら、混合物を周囲温度に冷却し、３０分間維持した。沈殿物を、ろ過によって回収し、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２３３．９０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ１２．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ）．
工程２：４−クロロ−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
５−ブロモ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２３２ｍｇ、０．９９８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下で−７８℃に冷却した。これに、ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（２．５Ｍ、０．８８ｍＬ、２．１９６ｍｍｏｌ）を撹拌しながら５分間かけて滴下した。混合物を約４０分間撹拌し、続いて、ヨードメタン（２１２ｍｇ、１．４９７ｍｍｏｌ）を追加した。次いで、この溶液を２時間かけて室温に徐々に加温した。水（２ｍＬ）を追加して、反応物をクエンチした。揮発物質を４０℃未満の真空下で除去して、スラリーを得た。スラリーをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に再溶解し、水（２×１５ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を回収し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮して粉末を得、これをＭｅＯＨから再結晶化して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１６８．００［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ１２．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝０．９０Ｈｚ，１Ｈ）．
工程３：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−クロロ−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（（（４−メチルベンゾイル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゾエートの合成
アルゴン雰囲気下で、水素化ナトリウム（６０％油分散液、０．４５３ｇ、１１．３２ｍｍｏｌ）の無水ＡＣＮ（５０ｍＬ）撹拌懸濁液に、４−クロロ−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．７２４ｇ、１０．２９ｍｍｏｌ）を少しずつ追加し、混合物を２５℃で３０分間撹拌した。得られた透明な溶液に、中間体Ａ（４．０ｇ、１０．２９ｍｍｏｌ）を２５℃で少しずつ追加した。得られた混合物を５０℃に加熱し、３時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣによってモニタリングした。混合物を真空下で濃縮して固体を得、これを、酢酸エチル／石油エーテル（１：６、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５２０．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ８．５５（ｓ，１Ｈ），７．９０−７．９９（ｍ，４Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７３−４．７９（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．６４（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，６Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ）．
工程４：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オールの合成
１５０ｍＬスチールボンベに、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−クロロ−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（（（４−メチルベンゾイル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゾエート（４．５ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）を入れた。媒体を−４０℃に冷却した。これに、２−プロパノールアンモニア（ｉ−ＰｒＯＨ／液体ＮＨ３＝１／１、ｖ／ｖ、１２０ｍＬ）を追加した。ボンベを密封し、混合物を９０℃に加熱し、４０時間撹拌した。反応が完了したら、混合物を０℃に冷却し、真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４／１）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２６５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ８．００（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｂｒｓ，２Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．３６（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４４−３．５７（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．０６−２．１３（ｍ，３Ｈ）．
工程５：７−（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの合成
アルゴン雰囲気下で、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール（１．７ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）および１Ｈ−イミダゾール（１．７５２ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（２．９１ｇ、１９．３０ｍｍｏｌ）を２５℃で撹拌しながら追加した。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌し、次いで、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、それぞれ水（２×３０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（飽和、２×３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を回収し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。次いで、粗生成物を、酢酸エチル／石油エーテル（２８％〜４１％ＥＡのＰＥ溶液）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４９３．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｂｒ，２Ｈ），４．５４−４．５７（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．８２（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．４６（ｍ，４Ｈ），２．２５−２．３２（ｍ，１Ｈ），０．９１（２ｓ，１８Ｈ），０．１０（ｓ，１２Ｈ）．
工程６：（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）テトラヒドロフラン−２−イル）メタノールの合成
７−（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２．５ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）撹拌溶液に、予め冷却したトリフルオロ酢酸／水（１／１、ｖ／ｖ、１５ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら１０分間かけて滴下した。得られた混合物を０℃で３時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣによってモニタリングした。内部温度を２５℃未満に維持しながら、得られた溶液を、トルエン（３×１００ｍＬ）と共蒸発させた。次いで、得られた粗生成物を、酢酸エチル／石油エーテル（５０％〜５８％ＥＡのＰＥ溶液）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４９３．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：δ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．６０（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．７０（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ），２．２３−２．３１（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．１１（ｓ，６Ｈ）．
工程７：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）テトラヒドロフラン−２−カルバルデヒドの合成
アルゴン雰囲気下で、（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）テトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（６００ｍｇ、１．５８５ｍｍｏｌ）の無水ＡＣＮ（１２ｍＬ）撹拌懸濁液に、ＩＢＸ（８８８ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を追加した。混合物を加熱還流し、５５分間撹拌した。反応の進行を、ＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を室温に冷却し、固体をろ過した。ろ過を回収し、次いで、真空下で濃縮して表題化合物を得、これをさらに精製せずに次の反応工程に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３７７．１５［Ｍ＋Ｈ］＋，４０９．１５［Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＯＨ］＋．
工程８：（（３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）テトラヒドロフラン−２，２−ジイル）ジメタノールの合成
５０ｍＬ丸底フラスコ中、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）テトラヒドロフラン−２−カルバルデヒド（４２０ｍｇ、未精製）の１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）および水（３ｍＬ）撹拌溶液に、ホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ、６ｍＬ）を追加し、続いて、水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ、６ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を２分間かけて滴下した。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌した。最初のヌクレオシド−アルデヒドがすべて消費されたら、反応混合物を、ＡｃＯＨ（約０．８ｍＬ）の追加によって中和した。得られた混合物をＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を無水ＥｔＯＨ（８ｍＬ）に再溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（８４．４ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ追加した。２５℃で１時間撹拌した後、反応混合物を、ＡｃＯＨの追加によって中和した。混合物を真空下で濃縮し、ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間に分けた。水層をＣＨＣｌ３（２×２０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（５．５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４０９．３５［Ｍ＋Ｈ］＋，４３１．３５［Ｍ＋Ｎａ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ８．００（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｂｒ，２Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４５−６．４７（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−３．６０（ｍ，４Ｈ），２．５８−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．０９−２．１６（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．０９（ｓ，６Ｈ）．
工程９：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルバルデヒドの合成
アルゴン雰囲気下で、（（３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２，２−ジイル）ジメタノール（１４０ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）を無水ＡＣＮ（１５ｍＬ）に懸濁し、続いて、２−ヨードキシ安息香酸（２４０ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）を追加した。混合物を３０℃で２０時間撹拌した。固体をろ過し、ＣＨＣｌ３（２×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせたろ液を真空下で濃縮して表題化合物を得、これをさらに精製せずに次の反応工程に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４０７．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程１０：（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メタノールの合成
アルゴン雰囲気下で、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルバルデヒド（１２０ｍｇ、−０．２３６ｍｍｏｌ、未精製）の無水ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８２ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）を０℃で追加し、続いて、ジメチル（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホネート（９１ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら２分間かけて滴下した。得られた混合物を２５℃に徐々に加温し、１６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（３０％−５０％ＥＡのＰＥ溶液）を使用してフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４０３．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｂｒ，２Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５７−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｓ，１Ｈ），２．４９−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．３１（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．１２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）．
工程１１：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−エチニル−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール（３）の合成
（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（２７ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１ｍＬ）撹拌溶液に、テトラ−ブチルアンモニウムフルオリドＴＨＦ溶液（１．０Ｍ、０．０６７ｍＬ、０．０６７ｍｍｏｌ）を０℃で撹拌しながら滴下した。得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣによってモニタリングした。得られた溶液を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：（１＃−Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−０１１（Ｗａｔｅｒｓ））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、１０ｍｍｏｌ重炭酸アンモニウムを含む水およびアセトニトリル（３０％アセトニトリルを１０分間で７０％に上昇させ、２分間で９５％に上昇させ、１．５分間で５％に低下させる）；流速：２０ｍＬ／分；検出器、ＵＶ２５４および２２０ｎｍを用いて分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物含有画分を回収し、凍結乾燥して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２８９．０５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ８．００（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｂｒ，２Ｈ），６．４８（ｔ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｓ，１Ｈ），２．４４−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．３２（ｍ，１Ｈ）．
［実施例４］：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−エチニル−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール（４）の合成
【化３５】
2017512797.tif 000042
【０１４４】
工程１：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（（（４−メチルベンゾイル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゾエートの合成
アルゴン雰囲気下で、水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液、０．５０９ｇ、１２．７３ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（１２５ｍＬ）撹拌懸濁液に、２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２．１７６ｇ、１１．５７ｍｍｏｌ）を少しずつ追加し、混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。上記透明な溶液に、中間体Ａ（４．５ｇ、１１．５７ｍｍｏｌ）を撹拌しながらバッチ式で追加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を蒸発させて油状残留物を得、これを、酢酸エチル／石油エーテル（１／６、ｖ／ｖ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５４０．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．３７（ｍ，４Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６３−４．６９（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．４７，２．４５（２ｓ，６Ｈ）．
工程２：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オールの合成
２５０ｍＬスチールボンベに、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（（（４−メチルベンゾイル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゾエート（５ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）を追加した。媒体を−４０℃に冷却した。これに、イソプロパノールアンモニア（イソプロパノール／液体アンモニア＝１／３、ｖ／ｖ、１５０ｍＬ）を追加した。媒体を密封し、９０℃に加熱し、１６時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に再溶解し、続いて、ナトリウムメトキシドＭｅＯＨ溶液（１．０Ｍ、１６．８９ｍＬ、１６．８９ｍｍｏｌ）０℃で滴下した。得られた混合物を２５℃に加温し、２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を、酢酸（０．０１ｍＬ）の追加によって中和し、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ、１００／１、１５０ｍＬ）に懸濁した。２０分間撹拌した後、固体が沈殿した。固体をろ過によって回収、ＤＣＭで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２８５．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：δ７．３１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４．５３（ｍ，１Ｈ），３．９８−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６３−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．３４（ｍ，１Ｈ）．
工程３：７−（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの合成
アルゴン雰囲気下で、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール（３．２ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１．８３６ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＢＳ−Ｃｌ（３．０５ｇ、２０．２３ｍｍｏｌ）を周囲温度で追加した。得られた混合物を一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（飽和、２×２０ｍＬ）およびブライン（２×２０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（３５％〜４２％ＥＡのＰＥ溶液）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５１３．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ７．３２（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），５．４４（ｂｒ，２Ｈ），４．５９−４．６１（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．８８（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．３７（ｍ，１Ｈ），０．９３−０．９５（ｍ，１８Ｈ），０．１１−０．１２（ｍ，１２Ｈ）．１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：δ７．３１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４．５３（ｍ，１Ｈ），３．９８−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６３−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．３４（ｍ，１Ｈ）．
工程４：（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メタノールの合成
７−（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２．３ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）撹拌溶液に、予め冷却したトリフルオロ酢酸／水（ｖ／ｖ、１／１、２０ｍＬ）を０℃で撹拌しながら１０分間かけて滴下した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣによってモニタリングした。内部温度を２５℃未満に維持しながら、得られた溶液をトルエン（３×６０ｍＬ）と共蒸発させて、ピンク色のシロップを得た。残留物を、酢酸エチル／ジクロロメタン（１／１）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３９９．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ７．５３（ｂｒ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５１−４．５４（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．５５（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．２０（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．１１（ｓ，６Ｈ）．１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ７．５３（ｂｒ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５１−４．５４（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．５５（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．２０（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．１１（ｓ，６Ｈ）．
工程５：（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−カルバルデヒドの合成
アルゴン雰囲気下で、（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（６００ｍｇ、１．５０４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（３ｍＬ）およびアセトニトリル（１５ｍＬ）撹拌溶液に、ＩＢＸ（６３２ｍｇ、２．２５６ｍｍｏｌ）を追加した。混合物を周囲温度で２．５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮して表題化合物を得、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４１５．４０［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋．
工程６：（（３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２，２−ジイル）ジメタノールの合成
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−カルバルデヒド（７００ｍｇ、未精製）の１，４−ジオキサン（２８ｍＬ）および水（７ｍＬ）撹拌溶液に、ホルムアルデヒド溶液（７ｍＬ、９３ｍｍｏｌ）を追加し、続いて、水酸化ナトリウム（７ｍＬ、２Ｎ、１４．００ｍｍｏｌ）水溶液を５分間かけて滴下した。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌した。最初のヌクレオシド−アルデヒドがすべて消費されたら、反応混合物を、酢酸（０．５ｍＬ）の追加によって中和した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を無水ＥｔＯＨ（４ｍＬ）に再溶解し、アルゴン雰囲気下で、水素化ホウ素ナトリウム（１３３ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ追加した。２５℃で１時間撹拌した後、混合物を、酢酸（１．０ｍＬ）の追加によって中和した。混合物を真空下で濃縮した。残留物をＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）およびブライン（１×２０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０／１）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４２９．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ７．５１（ｂｒ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．６３（ｍ，４Ｈ），２．６１−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．２９（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．１０（ｓ，６Ｈ）．
工程７：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルバルデヒドの合成
アルゴン雰囲気下で、（（３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２，２−ジイル）ジメタノール（１５０ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（１５ｍＬ）撹拌溶液に、ＩＢＸ（２９４ｍｇ、１．０４９ｍｍｏｌ）を追加した。得られた混合物を３０℃で２時間撹拌した。混合物をろ過し、ＣＨＣｌ３（３×１５ｍＬ）で洗浄した。ろ液を回収し、次いで、真空下で濃縮して表題化合物を得、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４２７．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程８：（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メタノールの合成
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルバルデヒド（２００ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＯＨ（９ｍＬ）に溶解し、続いて、アルゴン雰囲気下で、炭酸カリウム（１６２ｍｇ、１．１７１ｍｍｏｌ）を追加した。この懸濁液に、ジメチル（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホネート（１８０ｍｇ、０．９３７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液を撹拌しながら１分間かけて０℃で滴下した。得られた混合物を３０℃に加温し、１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間に分けた。有機層を回収し、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。次いで、残留物を、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１５）によって精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４２３．６０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ７．５５（ｂｒ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５８−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｓ，１Ｈ），２．６０−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．３５（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．１１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，６Ｈ）．
工程９：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−エチニル−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オールの合成
（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（６０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＢＡＦ  ＴＨＦ溶液（１Ｍ、０．２８ｍＬ、０．２８４ｍｍｏｌ）を周囲温度で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を周囲温度で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。次いで、残留物を、以下の条件（１＃−Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−０１１（Ｗａｔｅｒｓ））：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、（１０ｍｍｏｌ重炭酸アンモニウムを含む）水およびアセトニトリル（８％アセトニトリルを６分間で４０％に上昇させ、１．５分間で９５％に上昇させ、１分間で５％に低下させる）；検出器、ｕｖ２５４および２２０ｎｍを用いて分取ＨＰＬＣによってさらに精製した。生成物含有画分を回収し、凍結乾燥して、固体として化合物４を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３０９．００［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ７．５４（ｂｒ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５２−５．５３（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４７−４．４８（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｓ，１Ｈ），２．４１−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．３８（ｍ，１Ｈ）
［実施例５］：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−エチニル−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール（５）の合成
【化３６】
2017512797.tif 000043
【０１４５】
工程１：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（５−ブロモ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（（（４−メチルベンゾイル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゾエートの合成
水素化ナトリウム（０．４７９ｇ、１１．９８ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２．３２ｇ、９．９８ｍｍｏｌ、実施例３の工程１に記載されているように合成したもの）のアセトニトリル（３０ｍＬ）撹拌溶液に追加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−クロロ−２−（（（４−メチルベンゾイル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゾエート（４．２７ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ）を追加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した後、それを２００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。残留物を、石油エーテル＼酢酸エチル（１：２）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．３９（ｍ，４Ｈ），６．７６−６．７９（ｍ，１Ｈ），５．７４−５．７６（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．６８（ｍ，３Ｈ），３．０５−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，６Ｈ）．
工程２：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オールの合成
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（５−ブロモ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（（（４−メチルベンゾイル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゾエート（４．５０ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）をＮＨ３飽和ｉ−ＰｒＯＨ（１５ｍＬ）に−６０℃で追加した。得られた混合物を８０℃で１２時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、真空下で蒸発させて、固体として（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（（（４−メチルベンゾイル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゾエート（４．２ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）を得た。この粗化合物を３０ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、次いで、ナトリウムメタノラート（１４．８６ｍＬ、１４．８６ｍｍｏｌ）を追加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した後、酢酸（０．１ｍＬ）でクエンチし、真空下で濃縮した。粗生成物を、石油エーテル＼酢酸エチル（１：２）によるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，２Ｈ），６．４８−６．５１（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，１Ｈ），３．１７（ｓ，１Ｈ），２．３５−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．１９（ｍ，１Ｈ）．
工程３：５−ブロモ−７−（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの合成
ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１．７８６ｇ、１１．８５ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール（１．３ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）、１Ｈ−イミダゾール（１．０７６ｇ、１５．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）撹拌溶液に追加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、４００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，２Ｈ），６．４８−６．５３（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），３．６２−３．７６（ｍ，３Ｈ），２．４３−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．１６（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１８Ｈ），０．１０（ｓ，６Ｈ），０．０５（ｓ，６Ｈ）．
工程４：（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）の合成
５−ブロモ−７−（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（（ｔｅｒｔブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．５５ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、次いで、予め冷却したトリフルオロ酢酸／水（ｖ／ｖ＝１／１、４ｍＬ）溶液で処理し、０℃で撹拌しながら１０分間かけて滴下した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した後、それを２５℃未満のトルエンと共蒸発させて、ピンク色のシロップを得た。残留物をシリカゲルカラムにアプライし、酢酸エチル／ジクロロメタン（１／１）を用いて溶出して、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，２Ｈ），６．５０（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｑ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，１Ｈ），３．４７−３．５７（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．２２（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．０９（ｓ，６Ｈ）．
工程５：（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−５−メトキシ−２−フェニルテトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゾエートの合成
２−ヨードキシ安息香酸（８３９ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を、（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（４４３ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４５ｍＬ）溶液に追加した。得られた溶液を８０℃で２時間撹拌し、次いで、０℃に冷却し、ろ過し、減圧下で濃縮した。これにより表題化合物を得、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した：ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４４１．０８［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−アミノ−５−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンタン−１，１−ジイル）ジメタノールの合成
水酸化ナトリウム（４．０３ｍＬ、８．０７ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−カルバルデヒド（４４５ｍｇ、１．００８ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（１００９ｍｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ）撹拌溶液に追加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、１５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、固体を得た。水素化ホウ素ナトリウム（１０９ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を、先の固体のエタノール（１５ｍＬ）溶液に０℃で追加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、次いで、酢酸（０．１ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。粗生成物を、石油エーテル＼酢酸エチル（１：２）によるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにアプライして、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４７３．４３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程７：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルバルデヒドの合成
２−ヨードキシ安息香酸（３０２ｍｇ、１．０７７ｍｍｏｌ）を、（（３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２，２−ジイル）ジメタノール（１７０ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）溶液に追加した。得られた溶液を１２時間０℃で撹拌した後、それを０℃に冷却し、次いで、減圧下で濃縮して表題化合物を得、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４７１．４３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程８：（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メタノールの合成
ジメチル（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホネート（１３９ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルバルデヒド（１７０ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２５ｍｇ、０．９０２ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）溶液に０℃で追加した。得られた溶液を室温で１２時間撹拌し、次いで、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、石油エーテル＼酢酸エチル（１：２）による分取ＴＬＣによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）δ８．００（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），６．４４−６．４７（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．６６（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．７１（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｓ，１Ｈ），２．２５−２．５５（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．５７（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，６Ｈ）．
工程９：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−エチニル−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オールの合成
（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（４０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（０．０８６ｍＬ、０．０８６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を３０℃で２時間撹拌し、次いで、蒸発させ、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水／０．０５％ＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１０分間で３０％Ｂ〜７０％Ｂ；２５４ｎｍで精製した。これにより、固体として化合物５を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）δ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５３−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｓ，１Ｈ），２．３３−２．５２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３５３．１７［Ｍ＋Ｈ］＋．
［実施例６］：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−エチニル−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール（６）の合成
【化３７】
2017512797.tif 000044
【０１４６】
工程１：４，５−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２．５ｇ、１６．２８ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）混合物に、ＮＣＳ（Ｎ−クロロスクシンイミド）（４．３５ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）を２５℃で追加した。アルゴン雰囲気下で、得られた混合物を４０℃で１６時間撹拌した。４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンが消費されたら、混合物を冷却せずに直接ろ過した。固体を回収し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、固体として４，５−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１８８．０１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ１２．９０（ｂｒ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）．
工程２：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４，５−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（（（４−メチルベンゾイル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゾエートの合成
２５０ｍＬ三つ口丸底フラスコ中、アルゴン雰囲気下で、ＮａＨ（６０％鉱油分散液、０．５３８ｇ、１３．４６ｍｍｏｌ）の無水ＡＣＮ（１００ｍＬ）懸濁液に、４，５−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２．３ｇ、１２．２３ｍｍｏｌ）を少しずつ追加し、混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。濁った混合物が透明になったら、（２Ｒ，３５）−５−クロロ−２−（（（４−メチルベンゾイル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル−４−メチルベンゾエート（中間体Ａ、４．７６ｇ、１２．２３ｍｍｏｌ）を撹拌しながら５分間かけて少しずつ追加した。得られた混合物を５０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣによってモニタリングした。揮発性物質を真空下で除去した。粗生成物を、１０％−４０％酢酸エチルの石油エーテル溶液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５４０．３９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ８．６４（ｓ，１Ｈ），７．９１−７．９９（ｍ，４Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．３０（ｍ，４Ｈ），６．８０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．７８（ｍ，３Ｈ），２．７６−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，６Ｈ）．
工程３：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オールの合成
１５０ｍＬスチールボンベに、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４，５−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（（（４−メチルベンゾイル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゾエート（３．６ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）を入れた。媒体を−４０℃に冷却した。これに、イソプロパノールアンモニア（イソプロパノール／液体アンモニア＝１／３、ｖ／ｖ、１２０ｍＬ）を追加した。媒体を密封し、９０℃に加熱し、１６時間撹拌した。ＴＬＣにより、最初のヌクレオシドはすべて消費され、目的生成物が主生成物として観察されたことが示された。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、２％−１０％メタノールのジクロロメタン溶液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２８４．７０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｂｒ，２Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．３４（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４６−３．６０（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．２０（ｍ，１Ｈ）．
工程４．７−（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの合成
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール（１．７ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下で、１Ｈ−イミダゾール（１．４２３ｇ、２０．９０ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（２．７０ｇ、１７．９１ｍｍｏｌ）を０℃で順次追加した。得られた混合物を２５℃に加温し、２時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で再抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１００ｍＬ）およびブライン（２×１００ｍＬ）で順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を、２％−１０％酢酸エチルの石油エーテル溶液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５１３．２２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｂｒ，２Ｈ），６．５１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４８−４．５２（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．８０（ｍ，３Ｈ），２．５５−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．２４（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｓ，１８Ｈ），０．０８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１２Ｈ）．
工程５（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メタノールの合成
７−（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン）−２−イル）−５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２．４２ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４８ｍＬ）撹拌溶液に、予め冷却したトリフルオロ酢酸／水（１／１、ｖ／ｖ、２４ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら１０分間かけて滴下した。得られた混合物を０℃で４時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣによってモニタリングした。内部温度を２５℃未満に維持しながら、得られた溶液をトルエン（３×１００ｍＬ）と共蒸発させた。得られた粗物質を、２％−１０％メタノールのジクロロメタン溶液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３９８．９６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｂｒ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．６０（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．２５（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．１１（ｓ，６Ｈ）．
工程６．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−カルバルデヒドの合成
アルゴン雰囲気下で、（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（３００ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）の無水ＡＣＮ（３０ｍＬ）撹拌溶液に、２−ヨードキシ安息香酸（６３２ｍｇ、２．２５６ｍｍｏｌ）を追加した。混合物を８５℃に加熱し、２０分間撹拌した。固体をろ過した。ろ液を真空下で濃縮して表題化合物を得、これをさらに精製せずに次の反応工程に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３９６．９４［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程７．（（３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２，２−ジイル）ジメタノールの合成
１００ｍＬ丸底フラスコ中、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−カルバルデヒド（４３４ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）撹拌溶液に、ホルムアルデヒド溶液（５ｍＬ）を追加し、続いて、水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ、５ｍＬ、１０．００ｍｍｏｌ）を０℃で５分間かけて滴下した。得られた混合物を２５℃に加温し、３時間撹拌した。最初のヌクレオシド−アルデヒドがすべて消費されたら、反応混合物を、ＡｃＯＨの追加によって中和した。混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２０ｍＬ）およびブライン（２×２０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で蒸発させた。残留物を無水ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に再溶解し、アルゴン雰囲気下で、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（６２．０ｍｇ、１．６４０ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ追加した。２５℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を、ＡｃＯＨの追加によって中和した。混合物を真空下で濃縮した。残留物をＣＨＣｌ３（４０ｍＬ）に懸濁し、水（２×１５ｍＬ）およびブライン（２×１５ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（３０／１）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４２８．９９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｂｒ，２Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−３．６１（ｍ，４Ｈ），２．６０−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．２５（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．０９（ｓ，６Ｈ）．
工程８．（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルバルデヒドの合成
アルゴン雰囲気下で、（（３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２，２−ジイル）ジメタノール（１６６ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）を無水ＡＣＮ（２０ｍＬ）に溶解し、ＩＢＸ（３２５ｍｇ、１．１６１ｍｍｏｌ）を追加した。得られた混合物を３０℃に加温し、２０時間撹拌した。固体をろ過した。ろ液を真空下で濃縮して表題化合物を得、これをさらに精製せずに次の反応工程に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４２６．９７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程９：（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メタノールの合成
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルバルデヒド（１６０ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（８ｍＬ）撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１２９ｍｇ、０．９３７ｍｍｏｌ）を追加し、続いて、アルゴン雰囲気下で、ジメチル（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホネート（１４４ｍｇ、０．７４９ｍｍｏｌ）を０℃で撹拌しながら滴下した。得られた混合物を２５℃に徐々に加温し、１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、３０％−５０％酢酸エチルの石油エーテル溶液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４２２．９８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｂｒ，２Ｈ），６．５２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４２−５．４６（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５９−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｓ，１Ｈ），２．５９−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．３１（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．１２（ｓ，６Ｈ）．
工程１０：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−エチニル−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール（６）の合成
アルゴン雰囲気下で、（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（６４ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＢＡＦ溶液（１．０Ｍ、１５１μｌ、０．１５１ｍｍｏｌ）を撹拌しながら滴下した。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにアプライし、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０／１〜５／１）を用いて溶出して、粗生成物を得た。粗生成物を、以下の条件：（１＃−Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−０１１（Ｗａｔｅｒｓ））：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ（Ｏｐｔｉｍｕｍ  Ｂｅｄ  Ｄｅｎｓｉｔｙ）カラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、（１０ｍｍｏｌ重炭酸アンモニウム）を含む水およびアセトニトリル（１０％アセトニトリルを５分間で４５％に上昇させ、１．５分間で９５％に上昇させ、１分間で５％に低下させる）；検出器、ＵＶ２５４および２２０ｎｍを用いて分取ＨＰＬＣによってさらに精製した。生成物含有画分を回収し、凍結乾燥して、固体として化合物６を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３０８．７２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｂｒ，２Ｈ），６．５２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３９−５．５２（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，Ｊ＝２８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｓ，１Ｈ），２．４７−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．３７（ｍ，１Ｈ）．
中間体Ｂ
（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（中間体Ｂ）の合成
【化３８】
2017512797.tif 000045
【０１４７】
工程１：４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
アルゴン下で、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）混合物に、ＮＩＳ（Ｎ−ヨードスクシンイミド）（７．３３ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）を０℃で追加した。暗所、アルゴン雰囲気下で、得られた混合物を２５℃で１５時間撹拌した。反応混合物を冷水に注ぎ、混合物をろ過し、固体を冷水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、２５℃で乾燥させて、固体として４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２７９．９［Ｍ＋Ｈ］＋１．１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３，ｐｐｍ）：１２．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）
工程２：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（（（４−メチルベンゾイル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゾエートの合成
アルゴン下で、水素化ナトリウム（０．８４５ｇ、２１．１３ｍｍｏｌ）および４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５．３７ｇ、１９．２１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）混合物に、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−クロロ−２−（（（４−メチルベンゾイル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゾエート（７．４７ｇ、１９．２１ｍｍｏｌ）を２０℃で追加した。アルゴン雰囲気下で、得られた混合物を５０℃で２時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、ＥＡ／ＰＥ（１／５）を用いて溶出するシリカゲル１００〜２００カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６１３．９［Ｍ＋Ｈ］＋１．１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：８．６３（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２５（ｍ，４Ｈ），６．８２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４Ｈｚ，１Ｈ），４．８０−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．７１−４．６２（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｓ，６Ｈ），１．６６−１．３１（ｍ，２Ｈ）
工程３：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オールの合成
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（（（４−メチルベンゾイル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゾエート（１２ｇ、１８．９９ｍｍｏｌ）を、−５０℃に冷却したアンモニア（１２０ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（３０ｍＬ）撹拌混合物に追加し、混合物を９０℃で４８時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）を用いて溶出するシリカゲル１００〜２００カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３，ｐｐｍ）：８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｂｒｓ，２Ｈ），６．７９−６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６０−３．４６（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．１０（ｍ，１Ｈ）
工程４：７−（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの合成
アルゴン下で、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール（６ｇ、１５．９５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（４．３４ｇ、６３．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）混合物に、ＴＢＳ−Ｃｌ（４４．７ｍＬ、４４．７ｍｍｏｌ）を０℃で追加した。アルゴン雰囲気下で、得られた混合物を２３℃で２時間撹拌した。反応の進行を、ＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を水（１５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、ＥＡ／ＰＥ（３：７）を用いて溶出するシリカゲルカラムによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋１．１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３，ｐｐｍ）：８．１０（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｂｒｓ．２Ｈ），６．４９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，４Ｈｚ，１Ｈ），２．５０−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１４（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｓ，１８Ｈ），０．１０−０．０７（ｍ，１２Ｈ）．
工程５：（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メタノールの合成
７−（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（６．６ｇ、１０．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６６ｍＬ）混合物に、ＴＦＡ（１６ｍＬ、２０８ｍｍｏｌ）水溶液（１６ｍＬ）を０℃で追加した。得られた混合物を０℃で４時間撹拌した。反応の進行を、ＬＣＭＳによってモニタリングした。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、１５０ｍＬ）に溶解し、溶液のｐＨ値を炭酸水素ナトリウム（５．０ｇ）で７に調整し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、４０−５０％ＥＡのＰＥ溶液を用いて溶出するシリカゲル１００〜２００カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋１．１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３，ｐｐｍ）：８．１４（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｂｒｓ，２Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，６Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．１３（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．１０（ｓ，６Ｈ）．
工程６：（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−５−｛４−［（ジメチル−Ｓｉ｛４｝−スルファニルイデン）アミノ］−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝オキソラン−２−カルバルデヒドの合成
アルゴン下で、（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（４．６８２ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド）（６．１ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４０ｍＬ）混合物に、ピリジン（０．８５０ｍＬ、１０．５１ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．５１５ｍＬ、６．６８ｍｍｏｌ）０℃で追加した。アルゴン下で、得られた混合物を２０℃で１４時間撹拌した。反応の進行を、ＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を水（１５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、固体として未精製の表題生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５６７．０［Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋
工程７：［（３Ｓ，５Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−５−｛４−［（ジメチル−Ｓｉ｛４｝−スルファニルイデン）アミノ］−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−（ヒドロキシメチル）オキソラン−２−イル］メタノールの混合物の合成
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−５−｛４−［（ジメチル−Ｓｉ｛４｝−スルファニルイデン）アミノ］−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝オキソラン−２−カルバルデヒド（８０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（０．５ｍＬ、０．１４６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）混合物に、２Ｍ水酸化ナトリウム（０．５ｍＬ、１．０００ｍｍｏｌ）を０℃で追加した。得られた混合物を２０℃で４時間撹拌した。反応の進行を、ＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を酢酸（０．２ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をエタノール（４ｍＬ）に溶解した。アルゴン下で、この混合物をテトラヒドロホウ酸ナトリウム（２０ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）に追加した。この混合物を２０℃で３６時間撹拌した。反応の進行を、ＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を酢酸（０．０５ｍＬ）でクエンチし、ＣＨＣｌ３（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１２：１）を用いて溶出するＴＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋１．１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３，ｐｐｍ）：８．０９（ｓ，０．６Ｈ），７．９７（ｓ，０．４Ｈ），７．６９（ｓ，０．６Ｈ），７．４６（ｓ，０．４Ｈ），６．６６（ｂｒｓ，０．８Ｈ），６．５３−６．４２（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，０．４Ｈ），５．０２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，０．６Ｈ），４．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４２−４．３７（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．４９（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，３Ｈ），２．６８−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１６（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．１０（ｓ，６Ｈ）．
工程８：（（３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２，２−ジイル）ジメタノールの合成
［（３Ｓ，５Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−５−｛４−［（ジメチル−Ｓｉ｛４｝−スルファニルイデン）アミノ］−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−（ヒドロキシメチル）オキソラン−２−イル］メタノール（２３０ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を０℃で追加した。アルゴン下で、得られた混合物を２０℃で３時間撹拌した。反応の進行を、ＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５）を用いて溶出するシリカゲルカラムによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋１．１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３，ｐｐｍ）：８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｂｒｓ，２Ｈ），６．４３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．３７（ｍ，４Ｈ），２．５９−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．１１（ｍ，１Ｈ），０．８０（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）．
工程９：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルバルデヒドの合成
アルゴン下で、（（３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２，２−ジイル）ジメタノール（９６０ｍｇ、１．８４５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）溶液に、ＩＢＸ（１５５０ｍｇ、５．５３ｍｍｏｌ）を１８℃で追加した。アルゴン下で、得られた混合物を１８℃で１８時間撹拌した。反応の進行を、ＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、固体として粗生成物を得た。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程１０：（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（中間体Ｂ）の合成
アルゴン下で、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルバルデヒド（１９０ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１２７ｍｇ、０．９１６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）混合物に、ジメチル（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホネート（１４１ｍｇ、０．７３３ｍｍｏｌ）を０℃で追加した。アルゴン下で、得られた混合物を１８℃で１６時間撹拌した。混合物の色が黄色から青色に変化した。反応の進行を、ＬＣＭＳ／ＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９７：３）を用いて溶出するシリカゲルカラムによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋１．１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：８．２２（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｂｒｓ，２Ｈ），４．７１（ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．１７−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，１Ｈ），２．２７−２．２１（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．１１（ｓ，６Ｈ）
［実施例７］：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−エチニル−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール（７）の合成
【化３９】
2017512797.tif 000046
【０１４８】
アルゴン下で、（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（中間体Ｂ、２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（０．０５ｍＬ、０．０５０ｍｍｏｌ）を１８℃で追加した。アルゴン下で、得られた混合物を１８℃で０．５時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（７：１）を用いて溶出するシリカゲルカラムによって精製して粗生成物を得、これを、以下の条件：機器、Ｗａｔｅｒ−１（２６）；カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  ＲＰ１８、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相：水（０．０５％重炭酸アンモニウム＋二酸化炭素）およびアセトニトリル（１０％アセトニトリルを８分間で４０％に上昇させ、１００％を２分間維持し、２分間で１０％に低下させる）；検出器、ＵＶ２２０および２５４ｎｍを用いて分取ＨＰＬＣによって精製した。回収した画分を合わせ、減圧下で濃縮して、固体として化合物７を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，２Ｈ），６．４９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６４−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｓ，１Ｈ），２．５３−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２９（ｍ，１Ｈ）．
［実施例８］：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（２，４−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−エチニル−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール（８）の合成
【化４０】
2017512797.tif 000047
【０１４９】
工程１：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（（（４−メチルベンゾイル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゾエートの合成
アルゴン下で、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（２．０ｇ、１１．８６ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（０．５２４ｇ、１３．０９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）混合物を室温で０．５時間撹拌した。次いで、混合物を中間体Ａ（４．６２８ｇ、１１．９０ｍｍｏｌ）に追加し、室温で１０分間撹拌し、次いで、５０℃で２時間撹拌した。進行を、ＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９２：８）を用いて溶出するシリカゲルカラムによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），７．６８−７．２１（ｍ，５Ｈ），６．７８（ｓ，２Ｈ），６．５７（ｑ，Ｊ＝５．８５Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６３−４．４３（ｍ，３Ｈ），３．０４−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，６Ｈ），１．９９（ｓ，１Ｈ）．
工程２：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（２，４−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オールの合成
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（（（４−メチルベンゾイル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゾエート（１．０ｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）およびアンモニア（５０ｍＬ、０．９６０ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（５ｍＬ）混合物を１００℃で２０時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮し、残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（８２：１８）を用いて溶出するシリカゲルカラムによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．９３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｑ，Ｊ＝５．８５Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７８−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｓ，１Ｈ），２．４９−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．０１（ｍ，１Ｈ）．
工程３：７−（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミンの合成
アルゴン下で、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（２，４−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール（１．３９ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（２．３６９ｇ、１５．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）混合物に、イミダゾール（１．７８４ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を追加した。アルゴン雰囲気下で、得られた混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応の進行を、ＬＣＭＳ／ＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９２：８）を用いて溶出するシリカゲルカラムによって精製して、固体として表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４９４．４［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５８（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｓ，２Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４９−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．１０（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｓ，１８Ｈ），０．１０−０．０９（ｍ，１２Ｈ）．
工程４：Ｎ，Ｎ’−（７−（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジイル）ジベンズアミドの合成
アルゴン下で、７−（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（１３８ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）混合物に、ベンゾイルクロリド（１５８ｍｇ、１．１２４ｍｍｏｌ）を追加した。アルゴン下で、得られた混合物を０℃で４時間撹拌した。反応の進行を、ＬＣＭＳ／ＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を水（５０ｍＬ）によってクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、ＰＥ／ＥＡ（２：１）を用いて溶出するシリカゲルカラムによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：７０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．１１（ｓ，１Ｈ），１０．８０（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６６−７．４３（ｍ，８Ｈ），６．６２−６．５４（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），３．８４−３．６４（ｍ，４Ｈ），２．８１−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．２２（ｍ，１Ｈ），０．９０−０．８３（ｍ，１８Ｈ），０．１１−０．０１（ｍ，１２Ｈ）．
工程５：Ｎ，Ｎ’−（７−（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジイル）ジベンズアミドの合成
Ｎ，Ｎ’−（７−（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジイル）ジベンズアミド（１１０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）混合物に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）水溶液（０．５ｍＬ）を０℃で追加した。得られた混合物を０℃で４時間撹拌した。反応の進行を、ＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５：５）を用いて溶出するシリカゲルカラムによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５８８．６［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．１１（ｓ，１Ｈ），１０．８１（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６５−７．４６（ｍ，８Ｈ），６．６２−６．５６（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８２−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．５１（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．２１（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．０９（ｓ，６Ｈ）．
工程６：Ｎ，Ｎ’−（７−（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−ホルミルテトラヒドロフラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジイル）ジベンズアミドの合成
アルゴン下で、Ｎ，Ｎ’−（７−（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジイル）ジベンズアミド（３５ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）混合物に、ＩＢＸ（４２ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を追加した。アルゴン下で、得られた混合物を５０℃で５０分間撹拌した。反応の進行を、ＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を周囲温度に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、粗生成物をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６１８．３［Ｍ＋ＣＨ３ＯＨ］＋
工程７：Ｎ，Ｎ’−（７−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５，５−ビス（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジイル）ジベンズアミドの合成
Ｎ，Ｎ’−（７−（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−ホルミルテトラヒドロフラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジイル）ジベンズアミド（３５ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、ホルムアルデヒド（１ｍＬ、０．０６０ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（１ｍＬ、２．０００ｍｍｏｌ）を追加し、混合物を２０℃で４時間撹拌し、０℃に冷却し、ＡｃＯＨでｐＨ６にクエンチし、水（４０ｍＬ）を追加し、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をエタノール（５．００ｍＬ）に溶解し、アルゴン下で、ＮａＢＨ４（５．６５ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）を追加した。得られた混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応の進行を、ＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＡｃＯＨでｐＨ６にクエンチし、水（４０ｍＬ）を追加し、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）を用いて溶出するシリカゲルカラムによって精製して、固体として表題生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．１１（ｓ，１Ｈ），１０．８０（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６６−７．４３（ｍ，８Ｈ），６．６２−６．５４（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），３．８４−３．６４（ｍ，４Ｈ），２．８１−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．２２（ｍ，１Ｈ），０．９０−０．８３（ｍ，１８Ｈ），０．１１−０．０１（ｍ，１２Ｈ）．
工程８：Ｎ，Ｎ’−（７−（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−ホルミル−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジイル）ジベンズアミドの合成
アルゴン下で、Ｎ，Ｎ’−（７−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５，５−ビス（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジイル）ジベンズアミド（３０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、ＩＢＸ（４０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を２０℃で追加した。アルゴン下で、得られた混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応の進行を、ＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を周囲温度に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して固体として粗生成物を得、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程９：Ｎ，Ｎ’−（７−（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−エチニル−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジイル）ジベンズアミドの合成
アルゴン下で、Ｎ，Ｎ’−（７−（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−ホルミル−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジイル）ジベンズアミド（７０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３９．３ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）混合物に、ジメチル（２−ジアゾ−３−オキソブタノイル）ホスホネート（５０．０ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．２５ｍＬ）溶液を０℃で追加した。アルゴン下で、得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応の進行を、ＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）を用いて溶出するＴＬＣによって精製して、表題生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋
工程１０：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（２，４−ジアミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−エチニル−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール（８）の合成
アルゴン下で、Ｎ，Ｎ’−（７−（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−エチニル−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジイル）ジベンズアミド（４０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に、ＮａＯＣＨ３のＭｅＯＨ（０．０６５ｍＬ、０．０６５Ｍ）溶液を２０℃で追加した。アルゴン下で、得られた混合物を４０℃で４８時間撹拌した。反応の進行を、ＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮し、残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）を用いて溶出するＴＬＣによって精製して、固体として粗中間体（２７ｍｇ）を得、アルゴン下で、これをＴＨＦ（３ｍＬ）で希釈した。ＴＢＡＦ溶液（１Ｍ、０．０４０ｍＬ、０．０４ｍｍｏｌ）を２０℃で追加した。アルゴン下で、得られた混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。反応の進行を、ＬＣＭＳ／ＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５：１）を用いて溶出するＴＬＣによって精製して粗生成物（１５ｍｇ）を得、次いで、これを、以下の条件：機器、Ｗａｔｅｒｓ−２７６７−Ｐｒｅｐ；カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  ＲＰ１８、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相：水（０．０５％重炭酸アンモニウム（二酸化炭素））およびアセトニトリル（５％アセトニトリルを８分間で４０％に上昇させる）；検出器、ＵＶ２２０および２５４ｎｍを用いて分取ＨＰＬＣによって精製した。回収した画分を合わせ、減圧下で濃縮して、固体として化合物８を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．８５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｓ，２Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），５．４８−５．４３（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６１−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｓ，１Ｈ），２．４７−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．２１（ｍ，１Ｈ）．
［実施例９］：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−エチニル−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール（９）の合成
【化４１】
2017512797.tif 000048
【０１５０】
工程１：４−アジド−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンの合成
アルゴン雰囲気下で、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（３．５ｇ、２０．７６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（３５ｍＬ）撹拌溶液に、アジ化ナトリウム（２．０２５ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）水溶液（３．５０ｍＬ）を追加した。混合物を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を周囲温度に冷却した。２５０ｇのクラッシュアイスを追加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。沈殿物が形成した。沈殿物をろ過によって回収し、冷水で洗浄し、真空下、Ｐ２Ｏ５で一晩脱水し、固体として４−アジド−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンを得、これをさらに精製せずに次の反応工程に直接使用した。１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ１１．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９６（ｂｒｓ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１７６．００［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：４−アジド−２−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
アルゴン雰囲気下で、フッ化水素−ピリジン（７０％ＨＦの３０％Ｐｙ溶液）（１２ｍＬ、１３３ｍｍｏｌ）をテフロンボトルに入れた。これに、４−アジド−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（３．１ｇ、１７．７０ｍｍｏｌ）を追加した。混合物を、それが透明な溶液になるまで周囲温度で撹拌し、次いで、−６０℃に冷却し、続いて、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５ｍＬ、２１．０２ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。得られた混合物を−４０℃〜−６０℃で２時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を冷ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ、飽和）に注いだ。粗生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮して、残留物を得た。次いで、残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／４）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、固体として４−アジド−２−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］を得た。１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ１２．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）．Ｆ−ＮＭＲ：（２８２ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ−５４．５７（ｓ，１Ｆ）．ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１７９．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アジド−２−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（（（４−メチルベンゾイル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゾエートの合成
５０ｍＬ二つ口丸底フラスコ中、アルゴン雰囲気下で、水素化ナトリウム６０％鉱油分散液（０．２７２ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）撹拌懸濁液に、４−アジド−２−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．１ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ追加し、混合物をこの温度で５分間撹拌した。中間体Ａ（２．４ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）を撹拌しながら追加した。反応混合物を２５℃に加温し、２時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（７０ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で再抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ８．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３２−７．２３（ｍ，４Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７５−５．７４（ｍ，１Ｈ），４．７５−４．５４（ｍ，３Ｈ），２．８５−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．４３（ｍ，６Ｈ）．Ｆ−ＮＭＲ：（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ−５２．２６（ｓ，１Ｆ，βｉｓｏｍｅｒ），−５２．４８（ｓ，１Ｆ，αｉｓｏｍｅｒ）．ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５３１．４２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（（（４−メチルベンゾイル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゾエートの合成
アルゴン雰囲気下で、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アジド−２−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（（（４−メチルベンゾイル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゾエート（２．０ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１５ｍＬ）混合撹拌溶液に、プロパン−１，３−ジチオール（０．８１６ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）を追加し、続いて、トリエチルアミン（０．７６３ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）を２５℃で撹拌しながら１０分間かけて滴下した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣによってモニタリングした。得られた混合物を真空下で濃縮した。次いで、残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（４２％ＥＡのＰＥ溶液）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粉末として表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ８．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７５−５．７２（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｂｒｓ，２Ｈ），４．７３−４．５７（ｍ，３Ｈ），２．７９−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）．Ｆ−ＮＭＲ：（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ−５２．９７（ｓ，１Ｆ，βｉｓｏｍｅｒ），−５３．１０（ｓ，１Ｆ，αｉｓｏｍｅｒ）．ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５０５．６３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オールの合成
アルゴン雰囲気下で、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（（（４−メチルベンゾイル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゾエート（１．７５ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、ナトリウムメトキシドＭｅＯＨ溶液（１．０Ｍ、３．４７ｍＬ、３．４７ｍｍｏｌ）を０℃で撹拌しながら５分間かけて注入した。得られた混合物を０℃〜１０℃で４時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を、ＡｃＯＨの追加によって中和し、次いで、減圧下で濃縮した。次いで、残留物を、ジクロロメタン／メタノール（６％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ７．５５（ｂｒｓ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８２−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．４６（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．１３（ｍ，１Ｈ）．Ｆ−ＮＭＲ：（３７６ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ−５３．７７（ｓ，１Ｆ，βｉｓｏｍｅｒ），−５３．９８（ｓ，１Ｆ，αｉｓｏｍｅｒ）．ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２６９．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：７−（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの合成
アルゴン雰囲気下で、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール（８５０ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（８６３ｍｇ、１２．６８ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ丸底フラスコに入れた。フラスコに、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）を注入し、続いて、ＴＢＳ−Ｃｌ（１４３３ｍｇ、９．５１ｍｍｏｌ）を少しずつ追加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、それぞれ水（３０ｍＬ×２）、ＮａＨＣＯ３水溶液（飽和、３０ｍＬ×２）およびブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を回収し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。次いで、残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２０％ＥＡのＰＥ溶液）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ７．５５（ｂｒｓ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５５−４．５０（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．６１（ｍ，４Ｈ），２．６４−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１７（ｍ，１Ｈ），０．９０−０．８７（ｍ，１８Ｈ），０．１１−０．０６（ｍ，１２Ｈ）．Ｆ−ＮＭＲ：（２８２ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ−５３．６４（ｓ，１Ｆ，βｉｓｏｍｅｒ），−５３．７８（ｓ，１Ｆ，αｉｓｏｍｅｒ）．ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４９７．５８［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程７：（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メタノール
７−（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．４ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２４ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＦＡ水溶液（ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＝１／１、ｖ／ｖ、１２ｍＬ）を０℃で撹拌しながら１０分間かけて滴下した。得られた混合物を０℃で撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣによってモニタリングした。５時間撹拌した後、最初のジ−ＴＢＳ保護ヌクレオシドがすべて消費されたら、反応混合物をトルエン（５０ｍＬ×３）と共蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１５％ＭｅＯＨのＤＣＭ，溶液５０ｍＬ）の混合物に再溶解した。固体のＮａＨＣＯ３（２ｇ）を０℃で追加し、続いて、水（１ｍＬ）を追加した。得られた混合物を３０分間撹拌した。ｐＨ値を７に調整した後、固体をろ過し、ろ液を回収し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（４０％ＥＡのＰＥ溶液）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ７．５７（ｂｒｓ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９９−４．９６（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｑ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５４−３．４９（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．１３（ｍ，１Ｈ），０．９１−０．８８（ｍ，９Ｈ），０．１３−０．１１（ｍ，６Ｈ）．Ｆ−ＮＭＲ：（３７６ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ−５３．７１（ｓ，１Ｆ，βｉｓｏｍｅｒ），−５３．８９（ｓ，１Ｆ，αｉｓｏｍｅｒ）．ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３８３．３６［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程８：（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−カルバルデヒドの合成
アルゴン雰囲気下で、ＴＦＡ（０．０５１ｍＬ、０．６５９ｍｍｏｌ）を、（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（３６０ｍｇ、０．９４１ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド）（６０２ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０８４ｍＬ、１．０３５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（２ｍＬ）撹拌溶液に室温で２分間かけて注入し、混合物を一晩撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニタリングした。混合物をろ過してジシクロヘキシル尿素を除去し、ろ液を酢酸エチル（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で分けた。有機層を回収し、ブライン（２０ｍＬ×２）洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させて表題化合物を得、これをさらに精製せずに次の反応工程に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３８１．２０［Ｍ＋Ｈ］＋，４１３．２０［Ｍ＋ＭｅＯＨ＋Ｈ］＋．
工程９：（（３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２，２−ジイル）ジメタノールの合成
５０ｍＬ丸底フラスコ中、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−カルバルデヒド（４００ｍｇ、１．０５１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）撹拌溶液に、ホルムアルデヒド溶液（１．２ｍＬ、１６．０１ｍｍｏｌ）を追加し、続いて、水酸化ナトリウム溶液（１．２ｍＬ、２．４００ｍｍｏｌ）を２分間かけて滴下した。得られた混合物を２５℃で７時間撹拌した。最初のヌクレオシドがすべて消費されたら、反応混合物を、ＡｃＯＨの追加によって中和した。得られた混合物をＡｃＯＥｔ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×４０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×４０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で蒸発させた。残留物をＥｔＯＨ（３ｍＬ）に再溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１９９ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ追加した。２５℃で５時間撹拌した後、反応混合物を、ＡｃＯＨの追加によって中和した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間に分けた。有機層を水およびブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（３０／１）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ７．５５（ｂｒｓ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｑ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．４３（ｍ，４Ｈ），２．６９−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１７（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），０．０９（ｓ，６Ｈ）．Ｆ−ＮＭＲ：（３７６ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ−５３．８０（ｓ，１Ｆ，βｉｓｏｍｅｒ）．ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４１３．３２［Ｍ＋Ｈ］＋，４３５．３４［Ｍ＋Ｎａ］＋．
工程１０：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルバルデヒドの合成
５０ｍＬ丸底フラスコ中、アルゴン雰囲気下で、（（３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２，２−ジイル）ジメタノール（１８０ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（１５ｍＬ）および無水ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）撹拌溶液に、ＩＢＸ（３６７ｍｇ、１．３０９ｍｍｏｌ）を追加した。得られた混合物を２０℃で８時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を回収し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（４０ｍＬ）に再溶解し、水（３×１５ｍＬ）およびブライン（２×２０ｍＬ）で順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して表題化合物を得、これをさらに精製せずに次の反応工程に直接使用した。１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ９．６５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５６−５．４３（ｍ，３Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２７−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．１１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，６Ｈ）．
Ｆ−ＮＭＲ：（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ−５３．１４（ｓ，１Ｆ）．ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４１１．２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程１１：（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メタノールの合成
アルゴン雰囲気下で、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルバルデヒド（１９０ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（８ｍＬ）撹拌溶液に、炭酸カリウム（１６０ｍｇ、１．１５７ｍｍｏｌ）を追加した。混合物を０℃に冷却し、次いで、ジメチル（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホネート（１７８ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）を１分間かけて滴下した。得られた混合物を２５℃に加温し、一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、メタノール／ジクロロメタン（４．８％ＭｅＯＨのＤＣＭ）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ６．９９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４５−５．３３（ｍ，３Ｈ），４．７６（ｑ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１６−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｓ，１Ｈ），２．３３−２．２７（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），０．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ）．Ｆ−ＮＭＲ：（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ−５３．２６（ｓ，１Ｆ）．ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４０７．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程１２：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−エチニル−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール（９）の合成
アルゴン雰囲気下で、（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（１５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＢＡＦ  ＴＨＦ溶液（０．０３７ｍＬ、０．０３７ｍｍｏｌ）を周囲温度で撹拌しながら１分間かけて滴下した。媒体を周囲温度で２時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣによってモニタリングした。最初のヌクレオシドがすべて消費されたら、混合物を真空下で濃縮し、次いで、残留物を、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１５）によって精製して、粗生成物（１０ｍｇ）を得た。粗生成物を、以下の条件：（１＃−Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−０１１（Ｗａｔｅｒｓ））：カラム、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、１０ｍｍｏｌ重炭酸アンモニウムを含む水およびアセトニトリル（５％アセトニトリルを５分間で３０％に上昇させ、２分間で９５％に上昇させる）；検出器、ＵＶ２５４＆２２０ｎｍを用いて分取ＨＰＬＣによってさらに精製した。生成物含有画分を回収し、凍結乾燥して、化合物９を得た。１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ７．５７（ｂｒｓ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｓ，１Ｈ），２．５０−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．３１（ｍ，１Ｈ）．Ｆ−ＮＭＲ：（３７６ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ−５３．６７（ｓ，１Ｆ）．ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２９３．１５［Ｍ＋Ｈ］＋，３１５．１５［Ｍ＋Ｎａ］＋．
［実施例１０］：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル（１０）の合成
【化４２】
2017512797.tif 000049
【０１５１】
工程１：５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルバルデヒドオキシムの合成
アルゴン雰囲気下で、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルバルデヒド（実施例１、中間体Ｃ、５０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ピリジン（２．５ｍＬ）撹拌溶液に、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（２６．６ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ、３．０当量）を追加した。得られた混合物を３０℃で２時間撹拌した。反応の進行を、ＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を真空下で濃縮し、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、水（２×３０ｍＬ）およびブライン（３５ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４０８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリルの合成
アルゴン雰囲気下で、５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルバルデヒドオキシム（４０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０５ｍｇ、１．０３８ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）撹拌混合物に、２，２，２−トリフルオロ無水酢酸（１１０ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）を２０℃で撹拌しながら滴下した。得られた混合物を２０℃で２０時間撹拌した。反応の進行を、ＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３９０．１１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：δ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，Ｊ＝２１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８５−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．４９（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ），０．２６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，６Ｈ）．
工程３：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル（１０）の合成
アルゴン雰囲気下で、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル（３５ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＢＡＦ  ＴＨＦ溶液（１．０Ｍ、０．１０８ｍＬ、０．１０８ｍｍｏｌ）を１５℃で撹拌しながら滴下した。得られた混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。反応の進行を、ＬＣＭＳおよびＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、シロップを得た。粗生成物を、以下の条件：（１＃−Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−０１１（Ｗａｔｅｒｓ））：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８逆相カラム、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、１０ｍｍｏｌ重炭酸アンモニウムを含む水およびアセトニトリル（５％アセトニトリルを７．５分間で２０％に上昇させ、２分間で９５％に上昇させ、１分間で５％に低下させる）；検出器、ｕｖ２５４および２２０ｎｍを用いて分取ＨＰＬＣによってさらに精製した。生成物含有画分を回収し、凍結乾燥して、固体として化合物１０を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２７６．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｂｒ，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７４−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．３８（ｍ，１Ｈ）．
［実施例１１］：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−２−エチニル−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール（１１）の合成
【化４３】
2017512797.tif 000050
【０１５２】
工程１：４−（メチルチオ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジンの合成
４−クロロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジンの合成は、国際公開第２０１１／１５０３５６号、２０１１年に記載されている。５００−ｍＬ丸底フラスコに、４−クロロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（１７ｇ、１１０．７０ｍｍｏｌ）および（メチルスルファニル）ナトリウム（１５ｇ、２１４．０１ｍｍｏｌ．のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。固体をろ過した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いるシリカゲルカラムにアプライした。これにより、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１６６［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−（４−（メチルチオ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）テトラヒドロフラン−２−オール
アルゴン雰囲気下で、４−（メチルチオ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（１．６５０ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（７．５ｍＬ、１５．００ｍｍｏｌ）を−７８℃で追加し、得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。その後、アルゴン雰囲気下で、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（４．１８ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を−７８℃で追加し、−７８〜−５０℃で１２０分間撹拌した。反応を、塩化アンモニウム（水溶液、１０ｍＬ）の追加によってクエンチし、次いで、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を（３×５０ｍＬ）ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにアプライし、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いて溶出して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：５８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−４−（メチルチオ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジンの合成
アルゴン雰囲気下で、３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−（４−（メチルチオ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）テトラヒドロフラン−２−オール（３．００ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、トリエチルシラン（２．３９０ｇ、２０．５６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロボラン（０．６９７ｇ、１０．２８ｍｍｏｌ）を０℃で追加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌し、次いで、重炭酸ナトリウム（水溶液、２０ｍＬ）の追加によってクエンチし、ＤＣＭ（２００ｍＬ）によって抽出した。有機層を３×５０ｍＬブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにアプライし、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いて溶出し、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：５６８．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．３６（ｍ，１５Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３７−４．６２（ｍ，７Ｈ），４．２２−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．６３（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ）．
工程４：７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンの合成
密封チューブ中、７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−４−（メチルチオ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（４．６ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（５ｍＬ）溶液に、アンモニア（１３５０ｍｇ、７９ｍｍｏｌ）を−４００℃で６０分間かけて流した。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した後、それを蒸発させて、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：５３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，２Ｈ），７．２４−７．３６（ｍ，１５Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４９−４．６２（ｍ，６Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．６７（ｍ，２Ｈ）．
工程５：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールの合成
水素下で、７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（１０ｍｏｌ％）／Ｃ（１００ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を２５℃で４時間かけて追加した。混合物をセライトパッドに通してろ過し、ろ液を蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムにアプライし、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：８）を用いて溶出して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：２６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．６４（ｍ，２Ｈ）．
工程６：（６ａＲ，８Ｓ，９Ｓ，９ａＳ）−８−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９−オールの合成
アルゴン下で、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（７９０ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）および１Ｈ−イミダゾール（６０６ｍｇ、８．９０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した。１，３−ジクロロ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン（９３６ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。アルゴン下で、得られた混合物を２５℃で５時間撹拌した後、水（１０ｍＬ）を追加し、得られた混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈した。有機相を（３×６０ｍＬ）の水および６０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルにアプライし、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：２０）を用いて溶出して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：５０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．００−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．９１（ｍ，１Ｈ），０．９６−１．０５（ｍ，２８Ｈ）
工程７：Ｏ−（（６ａＲ，８Ｓ，９Ｓ，９ａＲ）−８−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９−イル）Ｏ−フェニルカルボノチオエートの合成
アルゴン下で、（６ａＲ，８Ｓ，９Ｓ，９ａＳ）−８−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９−オール（２１０ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（２０２ｍｇ、１．６５１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。Ｏ−フェニルカルボノクロリドチオエート（１４３ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。アルゴン下で、反応物を２５℃で２時間撹拌した後、得られた混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、３×３０ｍＬの水および３０ｍＬのブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにアプライし、酢酸エチル／石油エーテル（３：１）を用いて溶出して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：６４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ７．８３（ｓ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．８７（ｍ，１Ｈ），０．９６−１．０６（ｍ，２８Ｈ）．
工程８：７−（（６ａＲ，８Ｒ，９ａＳ）−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−８−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンの合成
アルゴン下で、Ｏ−（（６ａＲ，８Ｓ，９Ｓ，９ａＲ）−８−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９−イル）Ｏ−フェニルカルボノチオエート（１．４５ｇ、２．２４８ｍｍｏｌ）、ＡＩＢＮ（０．７３８ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）およびトリブチルスタンナン（３．９３ｇ、１３．４９ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解した。アルゴン下で、反応物を８０℃で３時間撹拌した後、得られた溶液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにアプライし、酢酸エチル／石油エーテル（２．５：１）を用いて溶出して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４９３．４［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｔ，１Ｈ），４．５８−４．６２（ｍ，１Ｈ），３．９０−４．００（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．８０（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．４０（ｍ，１Ｈ），０．９８−１．０６（ｍ，２８Ｈ）．
工程９：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オールの合成
アルゴン下で、７−（（６ａＲ，８Ｒ，９ａＳ）−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−８−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（１．０ｇ、２．０２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。ＴＢＡＦ（０．５３１ｇ、２．０２９ｍｍｏｌ）を反応溶液に２０℃で滴下した。アルゴン下で、得られた溶液を２０℃で２時間撹拌した後、それを真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにアプライし、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）を用いて溶出して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：２５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４７−５．５１（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．１４（ｍ，１Ｈ）．
工程１０：７−（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンの合成
アルゴン下で、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール（３００ｍｇ、１．１９９ｍｍｏｌ）、１Ｈ−イミダゾール（４９０ｍｇ、７．１９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（７２３ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．０ｍＬ）に溶解した。アルゴン下で、反応混合物を２０℃で５時間撹拌した後、得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、（３×３０ｍＬ）の水および３０ｍＬのブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにアプライし、酢酸エチル／石油エーテル（２：１）を用いて溶出し、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：４７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４８−５．５３（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．６２（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．１０（ｍ，１Ｈ），０．７８−０．８９（ｍ，１８Ｈ），０．００−０．１０（ｍ，１２Ｈ）
工程１１：（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メタノールの合成
７−（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（５００ｍｇ、１．０４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８．０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）およびＴＦＡ（２．０ｍＬ）に溶解し、０℃で４時間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウムでｐＨ７に調整し、次いで、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、（３×２０ｍＬ）の水および２０ｍＬのブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにアプライし、酢酸エチル／石油エーテル（２：１）で溶出して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：３６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４６−５．５０（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．４４（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．０６（ｍ，１Ｈ），０．８５−０．９０（ｍ，９Ｈ），０．００−０．１０（ｍ，６Ｈ）．
工程１２：（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−カルバルデヒドの合成
アルゴン下で、（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（２７０ｍｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）およびＩＢＸ（２７０ｍｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０．０ｍＬ）に溶解した。アルゴン下で、反応混合物を８０℃で１時間撹拌した後、固体をろ過し、ろ液を真空下で濃縮して表題化合物を得、これを次の工程に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：３６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ９．５９（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６７−５．７１（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｓ，１Ｈ），２．２５−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．１７（ｍ，２Ｈ），０．８４−０．９１（ｍ，９Ｈ），０．００−０．１３（ｍ，６Ｈ）．
工程１３：（（３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２，２−ジイル）ジメタノールの合成
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−カルバルデヒド（２００ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に２０℃で溶解した。次いで、ホルムアルデヒド（２．０ｍＬ、０．５５２ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（２．０ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を追加した。得られた混合物を２０℃で４時間撹拌した後、それを酢酸でｐＨ７に調整した。混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、次いで、３×３０ｍＬの水および３０ｍＬのブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮した。残留物を０℃でエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、次いで、ＮａＢＨ４（４１．７ｍｇ、１．１０３ｍｍｏｌ）を０℃で追加した。得られた混合物を２０℃で１６時間撹拌した後、それを酢酸でｐＨ＝７に調整し、混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出し、次いで、（３×３０ｍＬ）の水および３０ｍＬのブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにアプライし、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）を用いて溶出して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：３９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５０−５．６０（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｔ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｔ，１Ｈ），３．５３−３．６０（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．００−２．１０（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．０８−０．０９（ｍ，６Ｈ）．
工程１４：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルバルデヒドの合成
アルゴン下で、（（３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２，２−ジイル）ジメタノール（９０ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）およびＩＢＸ（２５６ｍｇ、０．９１２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５．０ｍＬ）に溶解した。アルゴン下で、反応混合物を３０℃で４８時間撹拌した後、固体をろ過した。ろ液を真空下で濃縮して表題化合物を得、これを次の工程に直接使用した。
【０１５３】
工程１５：（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メタノールの合成
アルゴン下で、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルバルデヒド（８０ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８５ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解した。ジメチル（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホネート（７８ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で滴下した。アルゴン下で、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した後、それをろ過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにアプライし、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）を用いて溶出して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：３８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程１６：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−２−エチニル−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール（１１）の合成
アルゴン下で、（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（５０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（３３．６ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．０ｍＬ）に溶解した。アルゴン下で、得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した後、反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を、以下の条件（１＃−Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−０１１（Ｗａｔｅｒｓ））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８カラム、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（１０ｍｍｏＬ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）およびアセトニトリル（５．０％アセトニトリルを８分間で２５．０％に上昇させ、１．５分間で９５．０％に上昇させ、１．５分間で５．０％に低下させる）；検出器、ＵＶ２５４および２２０ｎｍ）を用いて分取ＨＰＬＣによって精製して、固体として表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：２７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．３４（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，１Ｈ），２．３０−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．１３（ｍ，１Ｈ）．
［実施例１２］：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル（１２）の合成
【化４４】
2017512797.tif 000051
【０１５４】
工程１：５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルバルデヒドオキシムの合成
アルゴン下で、中間体Ｄ（実施例１１を参照のこと）（７０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）混合物に、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（３７．１７ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）を２５℃で追加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して表題化合物を得、これを精製せずに使用した。ＬＣ−ＭＳ：４０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリルの合成
アルゴン下で、５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルバルデヒドオキシム（７０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）混合物に、Ｅｔ３Ｎ（６９．５ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ無水酢酸（７２．２ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）を２５℃で追加した。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌し、次いで、反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５：１）を用いて溶出するシリカゲルカラムによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：３０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル（１２）の合成
アルゴン下で、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）混合物に、ＴＢＡＦ（３３．６ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）を２５℃で追加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：機器、（１＃−Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−０１１（ｗａｔｅｒｓ）；カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相：水（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）およびＡＣＮ（５．０％ＡＣＮを１０分間で４０％に上昇させ、９５％を２分間維持し、２分間で５％に低下させる）；検出器、ＵＶ２２０および２５４ｎｍを用いて分取ＨＰＬＣによって精製した。回収した画分を合わせ、減圧下で濃縮して、固体として化合物１２を得た。ＬＣ−ＭＳ：２７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．８４（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７２−５．７９（ｍ，１Ｈ），５．６２−５．６３（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．６１（ｓ，１Ｈ），３．５３−３．６２（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．２４（ｍ，１Ｈ）．
［実施例１３］：アンモニウム（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−エチニル−３−ヒドロキシテトラヒドロホスフェート（１３）
【化４５】
2017512797.tif 000052
【０１５５】
工程１：２−（（４，４，６，６−テトラオキシド−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン−２−イル）オキシ）ベンゾエート（中間体Ｅ）
アルゴン雰囲気下のグローブボックス中、無水トリブチルアミン（０．４ｍＬ、１．６７９ｍｍｏｌ）を、０．４ｍＬのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解したトリブチルアンモニウムピロホスフェート（１１２ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに追加して、透明な溶液を得た。次いで、透明な溶液を、激しく撹拌しながら、無水２−クロロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン−４−オン（２７．６ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（０．４ｍＬ）溶液を含有するフラスコに注入した。得られた混合物を３０℃で３０分間撹拌して中間体Ｅの溶液を得、これを、いかなる後処理もせずに次の反応に直接使用した。
【０１５６】
工程２：アンモニウム（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−エチニル−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルトリホスフェート（１３）の合成
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−エチニル−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール（化合物１，８ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ（１０ｍＬ）に入れ、次いで、高真空下、Ｐ２Ｏ５で一晩脱水した。このフラスコに、活性化分子篩４Ａ（１００ｍｇ）を追加した。アルゴンを媒体に充填し、次いで、中間体Ｅ（２．０当量、新たに調製したもの）の無水ＤＭＦ（０．１５ｍＬ）溶液をシリンジによって上記フラスコに移し、混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣ（アセトニトリル：０．１Ｍアンモニウムクロリド＝７：３）によってモニタリングした。最初のヌクレオシドのほとんどが消費されたら、混合物を０℃に冷却し、次いで、ヨウ素溶液［０．１ｍＬのピリジン／水（９：１）中、３％］を反応混合物に注入した。ヨウ素は消費されるので、ヨウ素の色落ちしない褐色が維持されるまで、ヨウ素溶液の滴下を継続した。１５分後、重炭酸トリエチルアンモニウム緩衝液（１．０Ｍ、２ｍＬ）を１０℃で撹拌しながらさらに１５分間かけて追加した。揮発物質を真空下で除去した（内部温度は２５℃を超えず）。残留物を水（２ｍＬ）に再溶解し、クロロホルム（２×２ｍＬ）で抽出した。粗生成物を含有する回収した水層を、以下の条件（１＃−Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−０１１（Ｗａｔｅｒｓ））：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ（Ｏｐｔｉｍｕｍ  Ｂｅｄ  Ｄｅｎｓｉｔｙ）Ｔ３カラム、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、５０ｍｍｏｌ重炭酸アンモニウムを含む水およびアセトニトリル（２％アセトニトリルを５分間で５．２％に上昇させ、２分間で９５％に上昇させ、１．５分間で５％に低下させる）；検出器、ＵＶ２５４および２２０ｎｍを用いて分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物含有画分を回収し、凍結乾燥して、固体として化合物１３を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５１２．９０［Ｍ−Ｈ−４ＮＨ３］−．１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ，ｐｐｍ）：δ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−４．１４（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．５９（ｍ，１Ｈ）．Ｐ−ＮＭＲ：（１６１ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ，ｐｐｍ）：δ−５．８６（ｓ，１Ｐ），−１１．４９−−１１．３９（ｄ，Ｊ＝１５．１３Ｈｚ，１Ｐ），−１９．２９（ｓ，１Ｐ）．
実施例１３に記載されている方法を使用して、以下の化合物１４〜２１を合成した。
【０１５７】
［実施例１４］：アンモニウム（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−エチニル−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルトリホスフェート（１４）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５３０．８５［Ｍ−Ｈ−４ＮＨ３］−．１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ，ｐｐｍ）：δ８．００（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４８−２．６４（ｍ，２Ｈ）．Ｐ−ＮＭＲ：（１６１ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ，ｐｐｍ）：δ−５．９７−−５．８９（ｄ，Ｊ＝１３．８５Ｈｚ，１Ｐ），−１１．５２−−１１．４３（ｄ，Ｊ＝１４．８１Ｈｚ，１Ｐ），−１９．３１（ｓ，１Ｐ）．
［実施例１５］：アンモニウム（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−エチニル−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルトリホスフェート（１５）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５２７．００［Ｍ−Ｈ−４ＮＨ３］−．１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ，ｐｐｍ）：δ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５９−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ）．Ｐ−ＮＭＲ：（１６１ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ，ｐｐｍ）：δ−５．９０（ｓ，１Ｐ），−１１．４８−−１１．３９（ｄ，Ｊ＝１４．４９Ｈｚ，１Ｐ），−１９．３２（ｓ，１Ｐ）．
［実施例１６］：ビス−トリエチルアンモニウム（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−エチニル−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルトリホスフェート（１６）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５４６．９５［Ｍ−Ｈ−２ＴＥＡ］−．１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ，ｐｐｍ）：δ７．３１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６２−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．５８（ｍ，１Ｈ）．Ｐ−ＮＭＲ：（１６１ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ，ｐｐｍ）：δ−５．８６−−５．７７（ｄ，Ｊ＝１４．８１Ｈｚ，１Ｐ），−１１．４５−−１１．３５（ｄ，Ｊ＝１５．１３Ｈｚ，１Ｐ），−１９．２４（ｓ，１Ｐ）．
［実施例１７］：アンモニウム（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−エチニル−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルトリホスフェート（１７）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５４６．７０［Ｍ−Ｈ−４ＮＨ３］−．１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ，ｐｐｍ）：δ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０１−４．１３（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．６２（ｍ，２Ｈ）．Ｐ−ＮＭＲ：（１６１ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ，ｐｐｍ）：δ−５．８１（ｓ，１Ｐ），−１１．４２（ｓ，１Ｐ），−１９．２５（ｓ，１Ｐ）．
［実施例１８］：ビス−トリエチルアンモニウム（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−シアノ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルトリホスフェート（１８）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５１４．３５［Ｍ−Ｈ−２ＴＥＡ］−．１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ，ｐｐｍ）：δ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２１−４．１６（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１５Ｈ），２．８０−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．５４（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２６Ｈ）．Ｐ−ＮＭＲ：（１６１ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ，ｐｐｍ）：δ−５．８５（ｓ，１Ｐ），−１１．８４（ｄ，Ｊ＝１５．３０Ｈｚ，１Ｐ），−１９．３８（ｓ，１Ｐ）．
［実施例１９］：アンモニウム（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−２−エチニル−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルトリホスフェート（１９）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５１２．９０［Ｍ−Ｈ−４ＮＨ３］−．１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ，ｐｐｍ）：δ７．７３（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），５．７３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４．５６（ｍ，１Ｈ），３．９８−４．０３（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．４０（ｍ，１Ｈ）．Ｐ−ＮＭＲ：（１６１ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ，ｐｐｍ）：δ−５．７９（ｓ，１Ｐ），−１１．２４（ｓ，１Ｐ），−１９．２１（ｓ，１Ｐ）．
［実施例２０］：アンモニウム（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）−２−エチニル−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルトリホスフェート（２０）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５１３．９５［Ｍ−Ｈ−４ＮＨ３］−．１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ，ｐｐｍ）：δ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），５．５３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．５７（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．０３（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２９（ｍ，１Ｈ）．Ｐ−ＮＭＲ：（１６１ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ，ｐｐｍ）：δ−５．８２（ｓ，１Ｐ），−１１．３２−１１．２３（ｄ，Ｊ＝１３．６９Ｈｚ，１Ｐ），−１９．２４（ｓ，１Ｐ）．
［実施例２１］：アンモニウム（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−２−エチニル−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルトリホスフェート（２１）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５１３．９５［Ｍ−Ｈ−４ＮＨ３］−．１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ，ｐｐｍ）：δ８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），５．６６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６１−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｂｒｓ，２Ｈ），２．６８−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．４２（ｍ，１Ｈ）．Ｐ−ＮＭＲ：（１６１ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ，ｐｐｍ）：δ−５．８１（ｓ，１Ｐ），−１１．３３−１１．２４（ｄ，Ｊ＝１３．８５Ｈｚ，１Ｐ），−１９．１９（ｓ，１Ｐ）．
化合物１３〜２１の対応する遊離塩形態の名称は、それぞれ以下の通りである。
【表３】
2017512797.tif 000053
2017512797.tif 000054
【０１５８】
［実施例２２］：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−エチニル−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール（２２）の合成
【化４６】
2017512797.tif 000055
【０１５９】
工程１：（アミノオキシ）ジフェニルホスフィンオキシドの合成
ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（７０ｇ、１００７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）混合撹拌溶液に、ＮａＯＨ（３８．３ｇ、９５７ｍｍｏｌ）水溶液（４００ｍＬ）を０℃で撹拌しながら３０分間かけて滴下した。得られた溶液を０℃で２０分間撹拌した。上記に、ジフェニルホスフィンクロリド（７７ｍＬ、４０３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）溶液を０℃で迅速に注入した。得られた混合物を周囲温度で１０分間激しく撹拌した。沈殿物が形成し、ろ過によって回収した。固体をＮａＯＨ水溶液（０．２５Ｎ、１０００ｍＬ）に再懸濁し、４℃で１．５時間撹拌した。混合物をろ過し、フィルタケーキを水（３×１０００ｍＬ）およびエーテル（２×５００ｍＬ）で順次洗浄した。固体を真空下で一晩乾燥させて、（アミノオキシ）ジフェニルホスフィンオキシドを得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２３３．９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ７．８２−７．６９（ｍ，４Ｈ），７．５８−７．４０（ｍ，６Ｈ）Ｐ−ＮＭＲ：（１２１ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ２１．５３（ｓ，１Ｐ）．
工程２：エチル１−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレートの合成
アルゴン雰囲気下で、エチル１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（６ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ  ＴＨＦ溶液（９３ｍＬ、９３ｍｍｏｌ、１Ｍ）を−１０℃で６０分間かけて滴下した。得られた混合物を−１０℃でさらに３０分間撹拌し、次いで、温度を０℃〜１０℃に維持しながら、（アミノオキシ）ジフェニルホスフィンオキシド（２１．６３ｇ、９３ｍｍｏｌ）を３０分間かけて少しずつ追加した。得られた混合物を室温に加温し、１６時間激しく撹拌した。反応物を氷水（６００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×８００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮してエチル１−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレートを得、これをさらに精製せずに次の反応工程に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ７．３７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｂｒｓ，２Ｈ），４．３３−４．２７（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
工程３：イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンの合成
アルゴン雰囲気下で、エチル１−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（６ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６０ｍＬ）撹拌混合物に、酢酸ホルムアミジン（１７．７１ｇ、１７０ｍｍｏｌ）を追加した。得られた混合物を加熱還流し、一晩撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ろ過した。フィルタケーキを水（３×１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で順次洗浄した。回収した固体を高真空下で一晩乾燥させて、イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンを得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１３６．９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ１２．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）．
工程４：４−クロロイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジンの合成
アルゴン雰囲気下で、イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（２．４ｇ、１７．６３ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ丸底フラスコに入れ、続いて、ＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）を室温で注入した。混合物を加熱還流し、１６時間撹拌した。揮発物質を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間に分けた。有機層を冷ＮａＨＣＯ３水溶液（飽和、３×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５／１）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−クロロイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジンを得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ８．８１（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）．
工程５．４−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジンの合成
アルゴン雰囲気下で、４−クロロイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（２０ｇ、１２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）撹拌溶液に、ＮａＳＭｅ（１３．６０ｇ、１９４ｍｍｏｌ）を室温で追加した。得られた混合物を室温で７２時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（飽和、２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１／１）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジンを得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ８．４７（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ）．
工程６：（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−（４−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）テトラヒドロフラン−２−オールの合成
アルゴン雰囲気下で、４−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（１ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）撹拌溶液に、ＬＤＡ  ＴＨＦ溶液（４．５ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ、２Ｍ）を−７８℃で５分間かけて注入した。得られた混合物を−７８℃に３０分間維持し、次いで、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（市販、３．２７ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を注入し、得られた混合物を−７８℃〜−５０℃で２時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（飽和、２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５／１）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−（４−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）テトラヒドロフラン−２−オールを得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程７：７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−４−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジンの合成
アルゴン雰囲気下で、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−（４−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）テトラヒドロフラン−２−オール（１．７ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）撹拌溶液に、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル（８２５．３ｍｇ、５．８２ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（１．３５ｇ、１１．６３ｍｍｏｌ）を０℃で順次注入した。得られた混合物を０℃でさらに１６時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３水溶液（飽和、２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１０／１）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−４−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジンを得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ８．３８（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．２６（ｍ，１５Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７０−４．４９（ｍ，６Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ）．
工程８：７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンの合成
８０ｍＬスチールボンベに、７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−４−（メチルチオ）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（１．４ｇ、２．４６２ｍｍｏｌ）を入れた。媒体を−６０℃に冷却した。これに、イソプロパノールアンモニア（イソプロパノール／液体アンモニア＝２／３を−６０℃で混合したもの、５０ｍＬ）を追加した。得られた混合物を９０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１／１）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンを得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ８．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．２８（ｍ，１５Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）．
工程９：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールの合成
７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（１．２ｇ、２．２３２ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１．２ｇ）を追加した。水素（２ａｔｍ）を媒体に充填し、２５℃で２４時間撹拌した。固体をろ過し、ＡｃＯＨ（２×１５ｍＬ）で洗浄した。合わせたろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８／１）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールを得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２９０．０［Ｍ＋Ｎａ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ８．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），５．１３−５．０９（ｍ，２Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
工程１０：（６ａＲ，８Ｓ，９Ｓ，９ａＳ）−８−（４−アミノイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９−オールの合成
アルゴン雰囲気下で、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（３．２ｇ、１１．９７ｍｍｏｌ）および１Ｈ−イミダゾール（３．２６ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６５ｍＬ）撹拌溶液に、１，３−ジクロロ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン（３．９７ｇ、１２．５７ｍｍｏｌ）を０℃で注入した。得られた混合物を３０℃に加温し、５時間撹拌した。反応物を水（７０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（３／１）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（６ａＲ，８Ｓ，９Ｓ，９ａＳ）−８−（４−アミノイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９−オールを得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），６．３９（ｂｒｓ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．０５（ｍ，３Ｈ），３．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），１．１５−１．０５（ｍ，２８Ｈ）．
工程１１：Ｏ−（（６ａＲ，８Ｓ，９Ｓ，９ａＲ）−８−（４−アミノイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９−イル）Ｏ−フェニルカルボノチオエートの合成
アルゴン雰囲気下で、（６ａＲ，８Ｓ，９Ｓ，９ａＳ）−８−（４−アミノイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９−オール（４．０ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３．８３ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１６０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｏ−フェニルカルボノクロリドチオエート（２．７１ｇ、１５．６９ｍｍｏｌ）を０℃で注入した。得られた混合物を０℃でさらに３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１／３）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｏ−（（６ａＲ，８Ｓ，９Ｓ，９ａＲ）−８−（４−アミノイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９−イル）Ｏ−フェニルカルボノチオエートを得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ８．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．８８（ｍ，１Ｈ），１．０７−１．０４（ｍ，２８Ｈ）．
工程１２：７−（（６ａＲ，８Ｒ，９ａＳ）−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−８−イル）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンの合成
アルゴン雰囲気下で、Ｏ−（（６ａＲ，８Ｓ，９Ｓ，９ａＲ）−８−（４−アミノイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９−イル）Ｏ−フェニルカルボノチオエート（３５０ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（１３３ｍｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）の脱気トルエン（１０ｍＬ）撹拌溶液に、トリ−ｎ−水素化ブチルスズ（３１４ｍｇ、１．０８４ｍｍｏｌ）を室温で注入した。混合物を８０℃に加熱し、３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１／３）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、７−（（６ａＲ，８Ｒ，９ａＳ）−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−８−イル）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンを得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４９４．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ８．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），５．４２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７８−３．７５（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．３２（ｍ，１Ｈ），１．０７−１．０１（ｍ，２８Ｈ）．
工程１３：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オールの合成
７−（（６ａＲ，８Ｒ，９ａＳ）−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−８−イル）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（２．７ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）撹拌溶液に、フッ化水素−ピリジン（５．４２ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）を０℃で注入した。混合物を周囲温度に加温し、２０時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、固体ＮａＨＣＯ３で中和し、次いで、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で希釈した。固体をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ、１００／１、ｖ／ｖ）で処理し、３０分間撹拌した。白色の沈殿物を回収し、真空下で一晩乾燥させて、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オールを得た。１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ８．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），５．４２（ｄｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３３−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０９（ｍ，１Ｈ）．
工程１４：７−（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンの合成
アルゴン雰囲気下で、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール（２００ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）および１Ｈ−イミダゾール（２１７ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬフラスコに入れた。混合物に、無水ＤＭＦ（２．５ｍＬ）を注入し、続いて、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（３６０ｍｇ、２．３８８ｍｍｏｌ）を０℃で追加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、それぞれＮａＨＣＯ３水溶液（飽和、２×１５ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を回収し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（３５％〜５２％ＥｔＯＡｃの石油エーテル溶液）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、７−（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンを得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ８．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），５．４３（ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４６−４．４４（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６３−３．５１（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．１０（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．１０（ｓ，６Ｈ），０．０２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，６Ｈ）．
工程１５：（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノイミダゾ［２，１−ｆ｜［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メタノールの合成
７−（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（３５０ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）を２５ｍＬ丸底フラスコに入れ、続いて、ＴＨＦ（４ｍＬ）を注入した。媒体を０℃に冷却した。これに、予め冷却したトリフルオロ酢酸／水（１／１、ｖ／ｖ、２ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら１０分間かけて滴下した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた溶液をトルエン（３×２０ｍＬ）と共蒸発させ、残留物をＮａＨＣＯ３水溶液（飽和、４ｍＬ）に再懸濁し、次いで、蒸発乾固した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（１／１）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メタノールを得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ８．０９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３３−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９６（ｍ，１Ｈ），０．７９（ｓ，９Ｈ），０．０１（ｓ，６Ｈ）．
工程１６：（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−カルバルデヒドの合成
アルゴン雰囲気下で、（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（２８０ｍｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（２０ｍＬ）撹拌溶液に、ＩＢＸ（６４４ｍｇ、２．２９８ｍｍｏｌ）を室温で追加した。混合物を８０℃に加熱し、２５分間撹拌した。ＬＣＭＳにより、最初のヌクレオシドがすべて消費されたことが示された。得られた混合物を室温に冷却した。固体をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−カルバルデヒドを得、これをさらに精製せずに次の反応工程に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３６３．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程１７：（（３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２，２−ジイル）ジメタノールの合成
２５ｍＬ丸底フラスコ中、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−カルバルデヒド（３００ｍｇ、未精製）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）撹拌溶液に、３７％ホルムアルデヒド水溶液（１．０ｍＬ）を注入し、続いて、ＮａＯＨ水溶液（１．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ、２Ｎ）を０℃で注入した。得られた混合物を周囲温度に加温し、１６時間撹拌した。最初のヌクレオシドがすべて消費されたら、反応混合物をＡｃＯＨ（約０．２ｍＬ）で中和した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×２５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（飽和、２５ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。アルゴン雰囲気下で、粗生成物をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に再溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１５３ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ追加した。周囲温度で１６時間撹拌した後、反応混合物をＡｃＯＨ（約０．２ｍＬ）で中和し、蒸発乾固した。残留物をＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間に分けた。水層をＣＨＣｌ３（２×２５ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０／１）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（（３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２，２−ジイル）ジメタノールを得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３９５．８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ８．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０７（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．０９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，６Ｈ）．
工程１８：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルバルデヒドの合成
アルゴン雰囲気下で、（（３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２，２−ジイル）ジメタノール（１８０ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（２ｍＬ）撹拌混合物に、ＩＢＸ（３８２ｍｇ、１．３６５ｍｍｏｌ）を室温で追加した。得られた混合物を３０℃に加温し、２時間撹拌した。固体をろ過し、ＣＨＣｌ３（２×２０ｍＬ）で洗浄し、合わせたろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に再溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液（飽和、２×１５ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルバルデヒドを得、これをさらに精製せずに次の反応工程に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３９３．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程１９：（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７ａＨ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メタノールの合成
アルゴン雰囲気下で、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルバルデヒド（２５０ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ、未精製）およびＫ２ＣＯ３（１２０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）撹拌混合物に、ジメチル（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホネート（１１０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液を０℃で注入した。得られた混合物を３０℃に加温し、１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０／１）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−７ａＨ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メタノールを得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ８．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），５．５４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｓ，１Ｈ），２．５６−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１７（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．１０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，６Ｈ）．
工程２０．（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−２−エチニル−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール（２２）の合成
アルゴン雰囲気下で、（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（１５０ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＢＡＦ  ＴＨＦ溶液（０．３８５ｍＬ、０．３８５ｍｍｏｌ、１Ｍ）を０℃で注入した。混合物を室温に加温し、１６時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２４／１）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物２２を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３０９．００［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ８．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），５．５３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｓ，１Ｈ），２．４６−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．２１（ｍ，１Ｈ）．
［実施例２３］：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）−２−エチニル−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール（２３）の合成
【化４７】
2017512797.tif 000056
【０１６０】
工程１：（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−オールの合成：アルゴン雰囲気下で、ＮａＨ６０％天然油分散液（１．８７８ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＥ（ジメチルエーテル）（１５０ｍＬ）撹拌懸濁液に、ジエチル（シアノメチル）ホスホネート（１１．８８ｇ、６７．１ｍｍｏｌ）を０℃で１０分間かけて注入した。混合物を２５℃に加温し、０．５時間維持し、次いで、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−オール（１４．１ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＥ（１００ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら３０分間かけて滴下した。得られた混合物を２５℃に再び加温し、２時間維持した。得られた混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（５％−２０％ＥｔＯＡｃの石油エーテル溶液）を使用してフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）アセトニトリルを得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４４４．２１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ７．３３−７．３１（ｍ，１５Ｈ），４．６３−４．４３（ｍ，６Ｈ），４．２５−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５３−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．７５（ｍ，０．４Ｈ），２．６６（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，０．８Ｈ），２．５０（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，０．８Ｈ）．
工程２：２−（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）アクリロニトリルの合成
アルゴン雰囲気下で、２−（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）アセトニトリル（１２．６ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９０ｍＬ）撹拌溶液に、無水ＤＭＦ（２．５４ｍＬ、３２．８ｍｍｏｌ）を注入し、続いて、１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルメタンジアミン（１９．８０ｇ、１１４ｍｍｏｌ）を０℃で５分間かけて注入した。得られた混合物を２５℃に加温し、１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１５％−３５％ＥｔＯＡｃの石油エーテル溶液）を使用してフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）アクリロニトリルを得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４９９．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ７．３３−７．３０（ｍ，１５Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），４．６５−４．５３（ｍ，６Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．００−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｓ，６Ｈ）．
工程３．２−（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−３−ｈｙｄｒアジニルアクリロニトリルの合成
２−（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）アクリロニトリル（１２．９ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９０ｍＬ）撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（２１．１５ｇ、６４７ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（３．０ｍＬ、１６７ｍｍｏｌ）およびヒドラジンヒドロクロリド（２．６６ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）を室温で順次追加した。得られた混合物を６５℃に加熱し、１６時間撹拌した。最終混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、２−（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−３−ヒドラジニルアクリロニトリルを得、これをさらに精製せずに次の反応工程に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４８６．２３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：４−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］オキソラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの合成
２−（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−３−ヒドラジニルアクリロニトリル（１８ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）を１０００ｍＬ丸底フラスコに入れ、続いて、ＡＣＮ（２００ｍＬ）を注入した。混合物を４８時間還流した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２％〜１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）を使用してフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］オキソラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４８６．２３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ７．４０−７．２４（ｍ，１６Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２−４．４４（ｍ，５Ｈ），４．２４−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６３−３．５０（ｍ，１Ｈ）．
工程５．８−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミンの合成
シアナミド（５０ｇ、１１８９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、トリメトキシメタン（５０５ｇ、４７５７ｍｍｏｌ）を追加し、混合物を１０５℃に加熱し、５分間撹拌した。上記に、ギ酸（４．３８ｇ、９５ｍｍｏｌ）を１０５℃で５分間かけて注入した。得られた溶液を１０５℃で５時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却した。固体をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。生成物を蒸留（０．１ｍｍＨｇ、６０℃〜７０℃）によって回収して、（Ｅ）−メチルＮ−シアノホルムイミデート（５０ｇ、０．５９５ｍｏｌ）を得た。
【０１６１】
アルゴン雰囲気下で、（Ｅ）−メチルＮ−シアノホルムイミデート（２１．８２ｇ、２５９ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ））撹拌溶液に、４−（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２１ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液を室温で追加した。得られた混合物を９０℃に加熱し、２０時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３０％〜５０％ＥｔＯＡｃの石油エーテル溶液）を使用してフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、８−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミンを得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５３８．２４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２３（ｍ，１５Ｈ），６．６７（ｂｒｓ，２Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６７−４．５０（ｍ，６Ｈ），４．３５−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）．
工程６：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールの合成
８−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン（１０ｇ、１８．６０ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２５０ｍＬ）撹拌混合物に、２０％水酸化パラジウム炭素を追加した。水素（１．５〜２ａｔｍ）を混合物に充填し、２５℃で１４時間撹拌した。固体をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）でトリチュレートして、白色の沈殿物が形成した。沈殿物をろ過によって回収し、ＤＣＭで洗浄し、真空下で乾燥させて、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールを得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２６８．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ８．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），４．９６−４．９１（ｍ，２Ｈ），４．８６−４．８１（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｑ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６１−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．４３（ｍ，１Ｈ）．
工程７：（６ａＲ，８Ｓ，９Ｓ，９ａＳ）−８−（４−アミノピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９−オールの合成
アルゴン雰囲気下で、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（２．２ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）および１Ｈ−イミダゾール（１．６８１ｇ、２４．７０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）撹拌溶液に、１，３−ジクロロ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン（２．８６ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）を０℃で４分間かけて注入した。得られた混合物を２５℃に加温し、３時間撹拌した。残留物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３０％−５０％ＥｔＯＡｃの石油エーテル溶液）を使用してフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（６ａＲ，８Ｓ，９Ｓ，９ａＳ）−８−（４−アミノピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９−オールを得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５１０．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ８．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．２８（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．８６（ｍ，３Ｈ），１．０４−１．００（ｍ，２８Ｈ）．
工程８：．８−（（６ａＲ，８Ｒ，９ａＳ）−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−８−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミンの合成
アルゴン雰囲気下で、（６ａＲ，８Ｓ，９Ｓ，９ａＳ）−８−（４−アミノピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−９−オール（３．９０ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＥ（１２０ｍＬ）撹拌溶液に、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（１．７０４ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）を室温で追加した。得られた混合物を８５℃に加熱し、１．５時間撹拌した。ＴＬＣにより、最初のヌクレオシドがすべて消費されたことが示された。得られた溶液を減圧下で濃縮して未精製の中間体イミダゾリルを得、アルゴン雰囲気下で、これを脱気トルエン（１２０ｍＬ）に直ぐに再溶解した。上記に、ＡＩＢＮ（１．８８ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ）を追加し、続いて、トリブチルスタンナン（４．４５ｇ、１５．３０ｍｍｏｌ）を２５℃で２分間かけて注入した。得られた混合物を８０℃に加熱し、３時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３０％−５０％ＥｔＯＡｃの石油エーテル溶液）を使用してフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、８−（（６ａＲ，８Ｒ，９ａＳ）−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−８−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミンを得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４９４．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｂｒｓ，２Ｈ），５．４０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７０−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−３．８１（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．３８（ｍ，２Ｈ），１．０８−１．０５（ｍ，２８Ｈ）．
工程９：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オールの合成
アルゴン雰囲気下で、８−（（６ａＲ，８Ｒ，９ａＳ）−２，２，４，４−テトライソプロピルテトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン−８−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン（１．５ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３５ｍＬ）撹拌溶液に、ＨＦ−ピリジン溶液（１．５ｍＬ、１１．６５ｍｍｏｌ）を０℃で５分間かけて注入した。混合物を２５℃に加温し、４時間撹拌した。得られた混合物を、固体ＮａＨＣＯ３の追加によって中和し、次いで、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で希釈した。未溶解の固体をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）でトリチュレートした。白色の沈殿物が形成し、ろ過によって回収し、次いで、真空下で一晩乾燥させて、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オールを得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２５２．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ８．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２６−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９８（ｍ，１Ｈ）
工程１０：８−（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミンの合成
アルゴン雰囲気下で、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール（５４０ｍｇ、２．１４９ｍｍｏｌ）および１Ｈ−イミダゾール（５１２ｍｇ、７．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＢＳ−Ｃｌ（９７２ｍｇ、６．４５ｍｍｏｌ）を０℃で１分間かけて追加した。得られた混合物を２５℃に加温し、２時間撹拌した。得られた溶液をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（２０％ＥｔＯＡｃの石油エーテル溶液）を使用してフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、８−（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミンを得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４８０．２７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｂｒｓ，２Ｈ），５．４９（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３９−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．１７（ｍ，１Ｈ），０．９３−０．９２（ｍ，１８Ｈ），０．１１−０．０５（ｍ，１２Ｈ）．
工程１１：（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メタノールの合成
８−（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン（８００ｍｇ、１．６６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６ｍＬ）撹拌溶液に、予め冷却したＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（８ｍＬ、ｖ／ｖ、１／１）溶液を０℃で５分間かけて注入した。得られた混合物を０℃で１．５時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣによってモニタリングした。得られた溶液をトルエン（３×５０ｍＬ）と２５℃未満で共蒸発させ、残留物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ、ｖ／ｖ、１／２）に再溶解し、混合物を固体ＮａＨＣＯ３で中和した。固体をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２％〜１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）を使用してフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メタノールを得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３６６．１９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ８．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４６−３．４３（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９４（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．１１（ｓ，６Ｈ）．
工程１２：（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−カルバルデヒドの合成
アルゴン雰囲気下で、（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（３５０ｍｇ、０．９５８ｍｍｏｌ）の無水ＡＣＮ（４０ｍＬ）撹拌懸濁液に、ＩＢＸ（８０４ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を２５℃で追加した。得られた混合物を８０℃に加熱し、１時間撹拌した。固体をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−カルバルデヒドを得、これをさらに精製せずに次の反応工程に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３６４．１７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程１３：（（３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２，２−ジイル）ジメタノールの合成
１００ｍＬ丸底フラスコ中、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−カルバルデヒド（３４９ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）撹拌溶液に、ホルムアルデヒド３７％水溶液（５ｍＬ）を注入し、続いて、ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ、２Ｎ）を室温で５分間かけて注入した。得られた混合物を室温で５時間撹拌した。最初のヌクレオシドがすべて消費されたら、反応混合物をＡｃＯＨ（約０．５ｍＬ）で中和した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×２０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（飽和、２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を無水ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）に再溶解し、アルゴン雰囲気下で、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（７２．６ｍｇ、１．９２０ｍｍｏｌ）を℃で少しずつ追加した。２５℃で１６時間撹拌した後、反応混合物をＡｃＯＨ（約０．２ｍＬ）で中和し、減圧下で濃縮した。残留物をＣＨＣｌ３（３０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１５ｍＬ）との間に分けた。水層をＣＨＣｌ３（２×１５ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３．５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）を使用してフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（（３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２，２−ジイル）ジメタノールを得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３９６．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ８．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６２−３．４８（ｍ，３Ｈ），３．４１−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．５０（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．１１（ｓ，６Ｈ）．
工程１４：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルバルデヒドの合成
アルゴン雰囲気下で、（（３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）テトラヒドロフラン−２，２−ジイル）ジメタノール（１９０ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）のＡＣＮ／ＤＭＳＯ（８ｍＬ、ｖ／ｖ、１０／１）撹拌懸濁液に、ＩＢＸ（４０４ｍｇ、１．４４１ｍｍｏｌ）を２５℃で追加した。得られた混合物を３０℃で７時間撹拌した。固体をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルバルデヒドを得、これをさらに精製せずに次の反応工程に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３９４．１８［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程１５：（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メタノールの合成
アルゴン雰囲気下で、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルバルデヒド（１８９ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（６ｍＬ）撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１９９ｍｇ、１．４４１ｍｍｏｌ）を追加し、続いて、ジメチル（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホネート（１８５ｍｇ、０．９６１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）溶液を０℃で３分間かけて注入した。反応混合物を２５℃に徐々に加温し、次いで、２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２％〜１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）を使用してフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メタノールを得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３９０．１９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｂｒｓ，２Ｈ），５．５４（ｄｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７０−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，１Ｈ），２．２０−２．１４（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ），０．１２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）．
工程１６：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）−２−エチニル−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール（２３）
アルゴン雰囲気下で、（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−エチニルテトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（１２０ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＢＡＦ  ＴＨＦ溶液（０．４６２ｍＬ、０．４６２ｍｍｏｌ、１．０Ｍ）を０℃で２分間かけて注入した。混合物を２０℃で２６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５％〜１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）を使用してフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得た。粗生成物（９０ｍｇ）を、以下の条件（１＃−Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−０１１（Ｗａｔｅｒｓ））：カラム、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ；移動相、ＮＨ４ＨＣＯ３（１０ｍｍｏｌ／Ｌ）を含む水およびＡＣＮ（４％ＡＣＮを６分間で９％に上昇させ、９５％を２分間維持し、２分間で５％に低下させる）；検出器、ＵＶ２５４および２２０ｎｍを用いて分取ＨＰＬＣによってさらに精製した。生成物含有画分を回収し、凍結乾燥して、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル）−２−エチニル−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オールを得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２７６．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ８．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），５．３６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２６−５．２２（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｓ，１Ｈ），２．４４−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．１２（ｍ，１Ｈ）．
ＲＴポリメラーゼアッセイ
全長野生型および２つの突然変異体ＲＴタンパク質を大腸菌ＢＬ２１（ＤＥ３）細胞で発現させ、精製した。簡潔に言えば、ＨＩＶ−１  ＲＴポリメラーゼ反応で使用したヘテロダイマー核酸基質は、ビオチン化ＤＮＡプライマーを５００ヌクレオチドのＲＮＡ鋳型にアニーリングすることによって作製した。アッセイ緩衝液（６２．５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．８、１．２５ｍＭジチオトレイトール、７．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ  ＫＣｌ、０．０３％ＣＨＡＰＳ、０．１２５ｍＭ  ＥＧＴＡ）中で、ＨＩＶ−１  ＲＴ酵素（最終濃度５０ｐＭ）を阻害剤化合物またはＤＭＳＯ（最終反応混合物中、１０％ＤＭＳＯ）と混ぜ合わせた。マイクロタイタープレート中、この混合物を室温で３０分間プレインキュベートした。鋳型／プライマー基質（最終濃度：１６．６ｎＭ）およびｄＮＴＰ（最終濃度：２μＭ  ｄＣＴＰ、ｄＧＴＰ、ｄＡＴＰおよび６６．６ｎＭ  Ｒｕ−ｄＵＴＰ）の追加によって、重合反応を開始させた。３７℃で９０分間インキュベートした後、反応物を、ＥＤＴＡ（２５ｍＭ）の追加によってクエンチした。得られた混合物を室温でさらに５分間インキュベートし、続いて、この溶液（５０μＬ）を、Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）のブロッキングアビジンプレートに移した。混合物を室温で６０分間インキュベートしてから、ＥＣＬ６０００撮像装置によって反応生成物を定量した。得られたデータを表２に示す。
【表４】
2017512797.tif 000057
2017512797.tif 000058
【０１６２】
バイキングアッセイ／ＣＴＧ
バイキングアッセイ：
複数ラウンドのＨＩＶ−１感染アッセイにおける抗ウイルス効力の評価。
【０１６３】
ＭＴ４−ｇａｇ−ＧＦＰクローンＤ３（以下、ＭＴ４−ＧＦＰと称す）（これは、その発現がＨＩＶ−１発現タンパク質ｔａｔおよびｒｅｖに依存するＧＦＰレポーター遺伝子を有するように改変されたＭＴ−４細胞である）を使用して、ＨＩＶ−１複製をモニタリングした。ＨＩＶ−１をＭＴ４−ＧＦＰ細胞に増殖感染させると、感染の約２４時間後にＧＦＰが発現する。
【０１６４】
レポーター遺伝子を維持するために、１０％ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍＬペニシリン／ストレプトマイシンおよび４００μｇ／ｍＬ  Ｇ４１８を補充したＲＰＭＩ１６４０中で、ＭＴ４−ＧＦＰ細胞を３７℃／５％ＣＯ２／相対湿度９０％で維持した。感染のために、Ｇ４１８を欠く同じ培地にＭＴ４−ＧＦＰ細胞を置き、同じインキュベーション条件で、Ｈ９ＩＩＩＢウイルスを約０．０１の感染多重度で一晩感染させた。次いで、細胞を洗浄し、１０％もしくは５０％正常ヒト血清を含有するＲＰＭＩ１６４０に細胞１．６×１０５個／ｍＬで再懸濁し（１０％または５０％ＮＨＳ条件）、または１００％正常ヒト血清に細胞２×１０５個／ｍＬで再懸濁した（１００％ＮＨＳ条件）。ＥＣＨＯアコースティックディスペンサーを使用して、ＤＭＳＯに溶解した化合物を、３８４ウェルポリＤリジンコーティングプレートのウェル（０．２μｌ／ウェル）に分注することによって、化合物プレートを調製した。３倍系列希釈の１０地点（典型的な最終濃度：８．４μＭ〜０．４３ｎＭ）において、各化合物を試験した。対照には、阻害剤なし（ＤＭＳＯのみ）および３つの抗ウイルス剤（それぞれ最終濃度４μΜのエファビレンツ、インジナビルおよびインテグラーゼ鎖転移阻害剤）の組み合わせが含まれていた。細胞を化合物プレートに追加し（５０μＬ／ウェル）、感染細胞を３７℃／５％ＣＯ２／相対湿度９０％で維持した。
【０１６５】
２つの時点（感染の約４８時間後および約７２時間後）において、Ａｃｕｍｅｎ  ｅＸ３スキャナーを使用して、各ウェル中の緑色細胞の数をカウントすることによって、感染細胞を定量した。約２４時間にわたる緑色細胞の数の増加から、増殖率Ｒ０（これは通常、５〜１５である）を求め、対数期にあることが実験的に示された（データは示さず）。各ウェルについて、Ｒ０の阻害を計算し、非線形４パラメータ曲線フィッティングによって、ＩＣ５０を決定した。
【０１６６】
ＣＴＧアッセイ：
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ発光細胞生存率アッセイ（ＣＴＧ）における細胞毒性の評価。
【０１６７】
１０％ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍＬペニシリン／ストレプトマイシンを補充したＲＰＭＩ１６４０に、ＭＴ４−ＧＦＰ細胞を３７℃／５％ＣＯ２／相対湿度９０％で一晩播種した。次いで、細胞を洗浄し、１０％正常ヒト血清を含有するＲＰＭＩ１６４０に細胞０．８×１０５個／ｍＬの密度で再懸濁した。ＥＣＨＯアコースティックディスペンサーを使用して、ＤＭＳＯに溶解した化合物を、３８４ウェルソリッドブラックプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ３５７１）のウェルに分注することによって、化合物プレートを調製した（０．２μｌ／ウェル）。３倍系列希釈の１０地点（最終濃度：８．４μＭ〜０．４３ｎＭ）において、各化合物を試験した。対照には、ＤＭＳＯが含まれていた。細胞を化合物プレートに追加し（５０μＬ／ウェル）、３７℃／５％ＣＯ２／相対湿度９０％で維持した。４８時間インキュベートした後に、製造業者の説明にしたがって、ＣＴＧ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｇ７５７３）を細胞プレートに追加した。ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）によって、発光シグナルを記録した。非線形４パラメータ曲線フィッティングによって、ＬＤ５０を決定した。得られたデータを表３に示す（市販のＨＩＶヌクレオシド逆転写酵素阻害剤ＡＺＴ（アジドチミジン、ジドブジン）が対照として含まれている）。
【表５】
2017512797.tif 000059
2017512797.tif 000060
2017512797.tif 000061
【０１６８】
抗ウイルス持続性
ＭＴ４−ｇａｇ−ＧＦＰクローンＤ３（以下、ＭＴ４−ＧＦＰと称す）（これは、その発現がＨＩＶ−１発現タンパク質ｔａｔおよびｒｅｖに依存するＧＦＰレポーター遺伝子を有するように改変されたＭＴ−４細胞である）を使用して、ＨＩＶ−１複製をモニタリングした。ＨＩＶ−１をＭＴ４−ＧＦＰ細胞に増殖感染させると、感染の約２４時間後にＧＦＰが発現する。レポーター遺伝子を維持するために、１０％ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍＬペニシリン／ストレプトマイシンおよび４００μｇ／ｍＬ  Ｇ４１８を補充したＲＰＭＩ１６４０中で、ＭＴ４−ＧＦＰ細胞を３７℃／５％ＣＯ２／相対湿度９０％で維持した。７２時間の時点の持続性アッセイ（７２時間プレート）および２４時間の時点の持続性アッセイ（２４時間プレート）のために、ＭＴ４−ＧＦＰ細胞を洗浄し、１０％正常ヒト血清を含有するＲＰＭＩ１６４０に細胞１．６×１０５個または２．４×１０５個／ｍＬで再懸濁した（１０％ＮＨＳ）。ＥＣＨＯアコースティックディスペンサーを使用して、ＤＭＳＯに溶解した化合物を、３８４ウェル細胞培養プレートのウェル（０．２０５μｌ／ウェル）に分注することによって、化合物プレートを調製した。３倍系列希釈の１０地点（典型的な最終濃度：４．２μＭ〜０．２１ｎＭ）において、各化合物を試験した。対照には、阻害剤なし（ＤＭＳＯのみ）および３つの抗ウイルス剤（それぞれ最終濃度４μΜのエファビレンツ、インジナビルおよびインテグラーゼ鎖転移阻害剤）の組み合わせが含まれていた。細胞を化合物プレートに追加し（５０μＬ／ウェル）、３７℃／５％ＣＯ２／相対湿度９０％で２４時間インキュベートした。１０％ＮＨＳおよび１００Ｕ／ｍＬペニシリン／ストレプトマイシンを補充した５×４０ｕＬのＲＰＭＩ１６４０で、細胞を洗浄した。さらに４８時間インキュベートするために、７２時間プレートを３７℃のインキュベーターに戻した。（洗浄後に４８時間インキュベートした後の）２４時間プレートまたは７２時間プレートの各ウェルの４０μＬの細胞をポリ−Ｄ−リジンコーティングプレートに移した。次いで、同じインキュベーション条件で、Ｈ９ＩＩＩＢウイルスを細胞に約０．１の感染多重度で感染させた。
【０１６９】
感染の約２４時間後において、Ａｃｕｍｅｎ  ｅＸ３スキャナーを使用して、各ウェル中の緑色細胞の数をカウントすることによって、感染細胞を定量した。非線形４パラメータ曲線フィッティングによって、表４の化合物のＩＣ５０を決定した。
【０１７０】
抗ウイルス持続性アッセイは、ヌクレオシドを除去した際の抗ウイルス活性の持続性について評価することを意味する。表４のデータは、市販のヌクレオシドＡＺＴと比較した、本発明の化合物の抗ウイルス持続性を示している。刊行物ＡＩＤＳ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ，２００９，６：５は、抗ウイルス持続性の価値を強調している。
【表６】
2017512797.tif 000062
2017512797.tif 000063
2017512797.tif 000064
【０１７１】
アデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡ）の半減期
Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．５）の存在下、４０℃で、基質化合物をヒトＡＤＡ１型と反応させ、出発物質の消費をＬＣＭＳによってモニタリングすることによって、表５のデータを作成した。表５では、対応するイノシン生成物への５０％変換に必要な時間は、Ｔ１／２として記されている。アデノシンデアミナーゼによる脱アミノ化は、特にインビボにおけるアデノシン様ヌクレオシド阻害剤の治療潜在力を減少させることが公知である（以下の参考文献を参照のこと）。表５に示されている化合物は、ＥＤＡ（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−エチニル−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール）および天然デオキシアデノシンと比較した場合、アデノシンデアミナーゼに対して様々な安定度を有することが示されている。ＡＤＡに対してより耐性である化合物は、優れた薬物動態特性を有することが可能である。
【０１７２】
参考文献：Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９６，３９，１９，３８４７；Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ．１９９４，４２，８，１６８８−１６９０；Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ（２０１３），５７（１２），６２５４−６２６４；Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｚｅｃｈｏｓｌｏｖａｋ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（２００６），７１（６），７６９−７８７  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃａ（１９９５），１８（４），３５９−７０；Ｊ  Ａｎｔｉｖｉｒ  Ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒ  Ｓ  １０．ｄｏｉ：１０．４１７２／ｊａａ．Ｓ１０−００２。
【０１７３】
化合物２のイノシン生成物２Ａへの変換
７−（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−５−フルオロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン（２Ａ）
【化４８】
2017512797.tif 000065
【０１７４】
Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．５、５ｍＬ）を２５ｍＬ丸底フラスコに注入した。混合物を３０分間加熱還流した。次いで、混合物を３０℃に冷却し、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−エチニル−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール（実施例化合物２、７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を追加し、続いて、アデノシンデアミナーゼ（３ｍｇ、約３３単位）を追加した。得られた混合物を４０℃で撹拌し、４日間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を、以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、１０ｍｍｏｌ重炭酸アンモニウムを含む水およびアセトニトリル（６％アセトニトリルを５分間で３０％に上昇させ、９５％を２分間維持し、２分間で４０％に低下させる）；検出器、ｕｖ２５４および２２０ｎｍを用いて分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物含有画分を回収し、凍結乾燥して、固体として表題化合物２Ａを得た。１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ１１．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２６−５．２２（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．３５（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｓ，１Ｈ），２．４１−２．２４（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ：（３７６ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ−１６５．５０（ｓ，１Ｆ）．ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２９４．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物２〜２Ａの変換に関する上記一般的手順を表５の各基質化合物に適用し、デオキシ−アデノシンおよびＥＤＡについて示されているイノシン生成物、ならびにイノシン生成物１Ａ、２Ａ、１１Ａ、２２Ａおよび２３Ａを生産した。記載されている手順を使用して、それぞれ化合物４、８および９の４Ａ、８Ａおよび９Ａへの変換は検出されなかった（ＮＡ＝アデノシンデアミナーゼ非感受性基質）。
【０１７５】
化合物１Ａ：７−（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン：１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：δ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，Ｊ＝３０．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｓ，１Ｈ），２．６７−２．５４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２７６．００［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物１１Ａ：７−（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ１０．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３１−５．２５（ｍ，１Ｈ），５．０９−５．０５（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．２７（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，１Ｈ），２．３５−２．１８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２９８．００［Ｍ＋Ｎａ］＋．
化合物２２Ａ：７−（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５６−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，１Ｈ），２．４２−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．２２（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２７７．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物２３Ａ：８−（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４（３Ｈ）−オン：１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：δ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２４−５．１１（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ１＝１１．６Ｈｚ，Ｊ２＝３２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｓ，１Ｈ），２．３６−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．１０（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２７４．８０［Ｍ−Ｈ］−．
【表７】
2017512797.tif 000066
2017512797.tif 000067
【０１７６】
上記詳説は、例示目的で提供されている実施例を用いて、本発明の原理を教示しており、本発明の実施は、以下の特許請求の範囲内の通常の変形、改作および／または修正のすべてを包含する。特定の立体配置が指定されておらず、またはすべてではないがキラル中心についてこのような指定がされている特許請求の範囲における特定の化合物（すなわち、種）の記載または描写は、１つ以上の不斉中心の存在により、前記化合物のラセミ体、ラセミ混合物、個々の各エナンチオマー、ジアステレオ異性体混合物および個々の各ジアステレオマーが可能である場合には、このような形態を包含するものである。本明細書に引用されているすべての刊行物、特許および特許出願は、その全体が参照により本開示に組み込まれる。
【手続補正書】
【提出日】平成28年10月4日(2016.10.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ
【化１】
2017512797.tif 000080
（式中：
Ｒは、
【化２】
2017512797.tif 000081
であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＣＦ２であり；
Ｙは、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ８または−Ｃ≡Ｎであり；
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、
【化３】
2017512797.tif 000082
または前記モノホスフェート、ジホスフェートもしくはトリホスフェートのプロドラッグ修飾であり；
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２であり；
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆまたは−ＯＨであり；
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、５もしくは６員単環式ヘテロアリール、９もしくは１０員二環式ヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＸ）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−（５または６員単環式ヘテロアリール）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−（９または１０員二環式ヘテロアリール）、アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６ｂであり、前記−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、前記−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基または前記−Ｃ２−Ｃ６アルキニル基はそれぞれ、ハロで置換されていてもよく；
Ｒ５は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、５もしくは６員単環式ヘテロアリール、９もしくは１０員二環式ヘテロアリール、ハロ、−ＯＲＸ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＸ）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−（５または６員単環式ヘテロアリール）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−（９または１０員二環式ヘテロアリール）、アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６ｂであり、前記−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、前記−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基または前記−Ｃ２−Ｃ６アルキニル基はそれぞれ、ハロで置換されていてもよく；
Ｒ６、Ｒ６ａおよびＲ６ｂはそれぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−（アリール）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−（４〜７員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−（５または６員単環式ヘテロアリール）または−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−（９または１０員二環式ヘテロアリール）から出現ごとに選択され、前記−Ｃ１−Ｃ６アルキル、前記Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、前記アリール基、前記４〜７員ヘテロシクロアルキル基、前記−（５もしくは６員単環式ヘテロアリール基または前記９もしくは１０員二環式ヘテロアリール基はそれぞれ、Ｒ７で置換されていてもよく；
ｍは、０（ゼロ）または１から選択される整数であり；
Ｒ７は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリールまたは５〜６員ヘテロアリールからそれぞれ独立して選択される１〜５個の置換基を表し；
Ｒ８は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、５もしくは６員単環式ヘテロアリールまたは９もしくは１０員二環式ヘテロアリールであり；
Ｒ９は、−Ｈ、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲＹまたは−Ｎ（ＲＹ）２であり；
ＲＸは独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリールまたは５もしくは６員単環式ヘテロアリールから出現ごとに選択され；
または、Ｒ４またはＲ５のいずれかまたは両方が−Ｎ（ＲＸ）２である場合、各ＲＸは、それらが両方とも結合している窒素と一緒になって、５もしくは６員単環式ヘテロアリールまたは９もしくは１０員二環式ヘテロアリールを形成していてもよく；ならびに
ＲＹは、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
ただし、ＸがＯであり、Ｙが−Ｃ≡ＣＨまたは−Ｃ≡Ｎであり、Ｒ１が−Ｈであり、Ｒ２が−Ｈであり、Ｒ４が−ＮＨ２であり、Ｒ５が−Ｈ、−Ｆまたは−ＯＨであり、Ｒ９が−Ｆである場合、Ｒ３は−Ｆではない）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ｒが
【化４】
2017512797.tif 000083
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項３】
Ｒ１が、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または
【化５】
2017512797.tif 000084
のプロドラッグ修飾である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項４】
Ｒ１が
【化６】
2017512797.tif 000085
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項５】
Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＣＦ２であり；
Ｙが、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ８または−Ｃ≡Ｎであり；
Ｒ１が、−Ｈ、
【化７】
2017512797.tif 000086
であり；
Ｒ２が、−Ｈであり；
Ｒ３が、−Ｈ、−Ｆまたは−ＯＨであり；
Ｒ４が、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、５もしくは６員単環式ヘテロアリール、９もしくは１０員二環式ヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＸ）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−（５または６員単環式ヘテロアリール）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−（９または１０員二環式ヘテロアリール）、アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６ｂであり、前記−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、前記−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基または前記−Ｃ２−Ｃ６アルキニル基がそれぞれ、ハロで置換されていてもよく；
Ｒ５が、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、５もしくは６員単環式ヘテロアリール、９もしくは１０員二環式ヘテロアリール、ハロ、−ＯＲＸ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＸ）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−（５または６員単環式ヘテロアリール）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−（９または１０員二環式ヘテロアリール）またはアリールであり、前記−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、前記−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基または前記−Ｃ２−Ｃ６アルキニル基がそれぞれ、ハロで置換されていてもよく；
Ｒ８が、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、５もしくは６員単環式ヘテロアリールまたは９もしくは１０員二環式ヘテロアリールであり；
Ｒ９が、−Ｈ、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲＹまたは−Ｎ（ＲＹ）２であり；
ＲＸが独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリールまたは５もしくは６員単環式ヘテロアリールから出現ごとに選択され；
または、Ｒ４またはＲ５のいずれかまたは両方が−Ｎ（ＲＸ）２である場合、各ＲＸが、それらが両方とも結合している窒素と一緒になって、５もしくは６員単環式ヘテロアリールまたは９もしくは１０員二環式ヘテロアリールを形成していてもよく；ならびに
ＲＹが、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルである、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項６】
Ｒ１が、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、
【化８】
2017512797.tif 000087
または前記モノホスフェート、ジホスフェートもしくはトリホスフェートのプロドラッグ修飾であり；
Ｒ２が、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２であり；ならびに
Ｒ４が、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、５もしくは６員単環式ヘテロアリール、９もしくは１０員二環式ヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＸ）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−（５または６員単環式ヘテロアリール）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−（９または１０員二環式ヘテロアリール）、アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６ｂであり、前記−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、前記−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基または前記−Ｃ２−Ｃ６アルキニル基がそれぞれ、ハロで置換されていてもよく；
Ｒ５が、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、５もしくは６員単環式ヘテロアリール、９もしくは１０員二環式ヘテロアリール、ハロ、−ＯＲＸ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＸ）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−（５または６員単環式ヘテロアリール）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−（９または１０員二環式ヘテロアリール）、アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６ｂであり、前記−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、前記−Ｃ２−Ｃ６アルケニル基または前記−Ｃ２−Ｃ６アルキニル基がそれぞれ、ハロで置換されていてもよく；
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４またはＲ５の１個以上が以下のように選択される：
Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２または前記モノホスフェート、ジホスフェートもしくはトリホスフェートのプロドラッグ修飾であり；および／または
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２であり；および／または
Ｒ４が、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６ｂであり；および／または
Ｒ５が、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６ｂである、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項７】
ＸがＯである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項８】
Ｙが−Ｃ≡Ｃ−Ｒ８である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項９】
Ｒ３が−Ｈである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１０】
Ｒ４が、−Ｎ（ＲＸ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６ｂである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１１】
Ｒ４が−Ｎ（ＲＸ）２である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１２】
Ｒ５が、−Ｈ、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲＸ、−Ｎ（ＲＸ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６ｂである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１３】
Ｒ８が−Ｈである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１４】
Ｒ９が、−Ｈ、ハロ、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲＹまたは−Ｎ（ＲＹ）２である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１５】
Ｒ１が−Ｈ、
【化９】
2017512797.tif 000088
である、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１６】
ＸがＯであり；
Ｙが−Ｃ≡Ｃ−Ｒ８であり；
Ｒ３が−Ｈであり；
Ｒ４が、−Ｎ（ＲＸ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６ｂであり；
Ｒ５が、−Ｈ、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲＸ、−Ｎ（ＲＸ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６ｂであり；
Ｒ８が−Ｈであり；および
Ｒ９が、−Ｈ、ハロ、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲＹまたは−Ｎ（ＲＹ）２である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１７】
Ｒ４が−Ｎ（ＲＸ）２である、請求項１６に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１８】
Ｒ１が−Ｈである、請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１９】
【表１】
2017512797.tif 000089
2017512797.tif 000090
またはそれらの薬学的に許容され得る塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
以下の構造式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶ
【化１０】
2017512797.tif 000091
2017512797.tif 000092
2017512797.tif 000093
2017512797.tif 000094
（式中、
Ｘは、Ｏであり；
Ｙは、−Ｃ≡ＣＨまたは−Ｃ≡Ｎであり；
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、
【化１１】
2017512797.tif 000095
または前記モノホスフェート、ジホスフェートもしくはトリホスフェートのプロドラッグ修飾であり；
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）２であり；
Ｒ３は、−Ｈであり；
Ｒ４は、−Ｎ（ＲＸ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６ｂもしくは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）２であり；
Ｒ５は、−Ｈ、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲＸもしくは−Ｎ（ＲＸ）２であり；
Ｒ６、Ｒ６ａおよびＲ６ｂはそれぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、または５もしくは６員単環式ヘテロアリールから出現ごとに選択され、Ｒ６、Ｒ６ａおよびＲ６ｂはそれぞれ、Ｒ７で置換されていてもよく；
Ｒ７は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたは５もしくは６員単環式ヘテロアリールであり；
Ｒ８は、−Ｈであり；
Ｒ９は、−Ｈ、ハロ、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲＹまたは−Ｎ（ＲＹ）２であり；
ＲＸは独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリールまたは５もしくは６員単環式ヘテロアリールから出現ごとに選択され；
または、Ｒ４またはＲ５のいずれかまたは両方が−Ｎ（ＲＸ）２である場合、各ＲＸは、それらが両方とも結合している窒素と一緒になって、５もしくは６員単環式ヘテロアリールまたは９もしくは１０員二環式ヘテロアリールを形成していてもよく；ならびに
ＲＹは、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルである。）を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２１】
Ｒ２は、−Ｈであり；
Ｒ４は、−Ｎ（ＲＸ）２であり；
Ｒ５は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆまたは−ＮＨ２であり；
Ｒ９は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｉ、−Ｂｒまたは−ＣＨ３である、
請求項２０に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２２】
以下の構造式ＩＩを有する、請求項２１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【化１２】
2017512797.tif 000096
【請求項２３】
Ｘは、Ｏであり；
Ｙは、−Ｃ≡ＣＨまたは−Ｃ≡Ｎであり；
Ｒ１は、−Ｈ、
【化１３】
2017512797.tif 000097
または前記モノホスフェート、ジホスフェートもしくはトリホスフェートのプロドラッグ修飾であり；
Ｒ２は、−Ｈであり；
Ｒ３は、−Ｈであり；
Ｒ４は、−ＮＨ２であり；
Ｒ５は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆまたは−ＮＨ２であり；
Ｒ９は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｉ、−Ｂｒまたは−ＣＨ３である、
請求項２０、２１もしくは２２に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容され得る塩。
【請求項２４】
構造式
【化１４】
2017512797.tif 000098
で示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
構造式
【化１５】
2017512797.tif 000099
で示される化合物の薬学的に許容され得る塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
構造式
【化１６】
2017512797.tif 000100
で示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
構造式
【化１７】
2017512797.tif 000101
で示される化合物の薬学的に許容され得る塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
構造式
【化１８】
2017512797.tif 000102
で示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
構造式
【化１９】
2017512797.tif 000103
で示される化合物の薬学的に許容され得る塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
構造式
【化２０】
2017512797.tif 000104
で示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
構造式
【化２１】
2017512797.tif 000105
で示される化合物の薬学的に許容され得る塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
有効量の請求項１〜４および２０〜３１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、薬学的に許容され得る担体とを含む、医薬組成物。
【請求項３３】
有効量の請求項１〜４および２０〜３１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、薬学的に許容され得る担体とを含み、抗ＨＩＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤または抗感染剤から選択される有効量の抗ＨＩＶ剤をさらに含む、医薬組成物。
【請求項３４】
前記抗ＨＩＶ抗ウイルス剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤またはＨＩＶ成熟阻害剤である、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
請求項１〜４および２０〜３１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用であって、ＨＩＶによる感染症を治療もしくは予防するための、またはＡＩＤＳを治療し、予防し、もしくはその発症を遅延するための医薬の製造における前記使用。
【請求項３６】
ＨＩＶプロテアーゼの阻害、ＨＩＶによる感染症の治療もしくは予防、またはＡＩＤＳの治療、予防もしくはその発症の遅延を必要とする被験体における、ＨＩＶプロテアーゼを阻害するため、ＨＩＶによる感染症の治療もしくは予防のための、または、ＡＩＤＳを治療し、予防し、もしくは、その発症を遅延するための医薬の調製に使用するための、請求項１〜４および２０〜３１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【国際調査報告】
2017512797.tif 000106
2017512797.tif 000107
2017512797.tif 000108