【手続補正書】
【提出日】平成20年2月21日(2008.2.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
計算機を利用して受容体とリガンドとの安定複合体構造を探索する方法であって、受容体とリガンドとの組み合わせについて以下の第一工程から第七工程を実行することにより、受容体とリガンドが安定して存在し得る構造を特定することを特徴とする方法：
（a）リガンドがとりうる立体配座を網羅的に発生させる第一工程、
（b）受容体の３次元構造モデルにおいて、半径0.5 〜 5 Å の球が受容体分子内の少なくとも４つの重原子と接触して存在し得る座標を、幾何学的な方法により網羅的に探索し、その座標位置に半径1 〜 3 Å のダミー原子Sを配置する第二工程、
（c）ダミー原子Sを座標を基準にクラスタリングすることにより、少なくとも１つのダミー原子を含む結合ポケットを設定する第三工程、
（d）第三工程で規定された結合ポケットにおいて、ダミー原子Sの周囲3 〜 20 Åの範囲に存在する受容体の重原子を選択し、その座標位置に、−3 Å < r < −0.5 Å の範囲の仮想的な半径rを持つダミー原子Xを設定する第四工程、
（e）第一工程で発生させたリガンド立体配座中の一つの重原子が、第二工程で規定されたダミー原子Sからランダムに選択された一つと重なるように、リガンド分子をランダムに回転及び平行移動させる第五工程、
（f）リガンド原子とダミー原子S及びXとの重なりの程度をスコアとして算出し、リガンド分子全体を回転及び平行移動させることにより、スコアが極大となる配座を選択する第六工程、
（g）第五工程から第六工程を繰り返し、安定な複合体を形成する受容体とリガンドの相対的な配座を選択する第七工程。
【請求項２】
計算機を利用して受容体とリガンドとの安定複合体構造を探索する方法であって、受容体とリガンドとの組み合わせについて以下の第一工程から第七工程を実行することにより、受容体とリガンドが安定して存在し得る構造を特定することを特徴とする方法：
（a）リガンドがとりうる立体配座を網羅的に発生させる第一工程、
（b）受容体の３次元構造モデルにおいて、半径0.5 〜 5 Å の球が受容体分子内の少なくとも４つの重原子と接触して存在し得る座標を、幾何学的な方法により網羅的に探索し、その座標位置に半径1 〜 3 Å のダミー原子Sを配置する第二工程、
（c）ダミー原子Sを座標を基準にクラスタリングすることにより、少なくとも１つのダミー原子を含む結合ポケットを設定する第三工程、
（d）第三工程で規定された結合ポケットにおいて、ダミー原子Sの周囲3 〜 20 Åの範囲に存在する受容体の重原子を選択し、その座標位置に、−3 Å < r < −0.5 Å の範囲の仮想的な半径rを持つダミー原子Xを設定する第四工程、
（e）第一工程で発生させたリガンド立体配座中から選択された一つ以上の重原子と、第二工程で規定されたダミー原子Sからランダムに選択された同数の重原子との距離の二乗平均（RMSD）が最小になるように、リガンド分子を回転及び平行移動させる第五工程、
（f）リガンド原子とダミー原子S及びXとの重なりの程度をスコアとして算出し、リガンド分子全体を回転及び平行移動させることにより、スコアが極大となる配座を選択する第六工程、
（g）第五工程から第六工程を繰り返し、安定な複合体を形成する受容体とリガンドの相対的な配座を選択する第七工程。
【請求項３】
前記第三工程において、さらに、結合ポケット内のダミー原子S間の距離を全て算出し、互いに 0.1〜2.0Å 以内に近接するダミー原子が複数存在する場合、そのうちの1つを残して近接する他のダミー原子を削除することを特徴とする、請求項１又は２に記載の受容体−リガンド安定複合体構造探索方法。
【請求項４】
前記第六工程において、リガンド原子として、リガンド内の重原子のみを考慮することを特徴とする、請求項１又は２に記載の受容体−リガンド安定複合体構造探索方法。
【請求項５】
さらに、前記第七工程で得られたリガンドの配置を初期構造として、分子力学計算により受容体との相互作用エネルギー的に安定な構造を求めることを特徴とする、請求項１又は２に記載の受容体−リガンド安定複合体構造探索方法。
【請求項６】
受容体とリガンドの安定複合体構造を探索するための処理を情報処理装置に実行させるためのプログラムであって、以下の手順を実行させるプログラム：
（a）リガンドがとりうる立体配座を網羅的に発生させる第一の手順、
（b）受容体の３次元構造モデルにおいて、半径0.5 〜 5 Å の球が受容体分子内の少なくとも４つの重原子と接触して存在し得る座標を、幾何学的な方法により網羅的に探索し、その座標位置に半径1 〜 3 Å のダミー原子Sを配置する第二の手順、
（c）ダミー原子Sを座標を基準にクラスタリングすることにより、少なくとも１つのダミー原子を含む結合ポケットを設定する第三の手順、
（d）第三の手順により規定された結合ポケットにおいて、ダミー原子Sの周囲3 〜 20 Åの範囲に存在する受容体の重原子を選択し、その座標位置に、−3 Å < r < −0.5 Å の範囲の仮想的な半径rを持つダミー原子Xを設定する第四の手順、
（e）第一の手順により発生させたリガンド立体配座中の一つの重原子が、第二の手順により規定されたダミー原子Sからランダムに選択された一つと重なるように、リガンド分子をランダムに回転及び平行移動させる第五の手順、
（f）リガンド原子とダミー原子S及びXとの重なりの程度をスコアとして算出し、リガンド分子全体を回転及び平行移動させることにより、スコアが極大となる配座を選択する第六の手順、
（g）第五の手順および第六の手順による処理を繰り返し、安定な複合体を形成する受容体とリガンドの相対的な配座を選択する第七の手順。
【請求項７】
受容体とリガンドの安定複合体構造を探索するための処理を情報処理装置に実行させるためのプログラムであって、以下の手順を実行させるプログラム：
（a）リガンドがとりうる立体配座を網羅的に発生させる第一の手順、
（b）受容体の３次元構造モデルにおいて、半径0.5 〜 5 Å の球が受容体分子内の少なくとも４つの重原子と接触して存在し得る座標を、幾何学的な方法により網羅的に探索し、その座標位置に半径1 〜 3 Å のダミー原子Sを配置する第二の手順、
（c）ダミー原子Sを座標を基準にクラスタリングすることにより、少なくとも１つのダミー原子を含む結合ポケットを設定する第三の手順、
（d）第三の手順により規定された結合ポケットにおいて、ダミー原子Sの周囲3 〜 20 Åの範囲に存在する受容体の重原子を選択し、その座標位置に、−3 Å < r < −0.5 Å の範囲の仮想的な半径rを持つダミー原子Xを設定する第四の手順、
（e）第一の手順により発生させたリガンド立体配座中から選択された一つ以上の重原子と、第二の手順により規定されたダミー原子Sからランダムに選択された同数の重原子との距離の二乗平均（RMSD）が最小になるように、リガンド分子を回転及び平行移動させる第五の手順、
（f）リガンド原子とダミー原子S及びXとの重なりの程度をスコアとして算出し、リガンド分子全体を回転及び平行移動させることにより、スコアが極大となる配座を選択する第六の手順、
（g）第五の手順および第六の手順による処理を繰り返し、安定な複合体を形成する受容体とリガンドの相対的な配座を選択する第七の手順。
【請求項８】
さらに、前記第七の手順によって得られたリガンドの配置を初期構造として、分子力学計算により受容体との相互作用エネルギー的に安定な構造を求める手順を有する、請求項６又は７に記載のプログラム。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
すなわち本発明は、以下のとおりである。
（１）計算機を利用して受容体とリガンドとの安定複合体構造を探索する方法であって、受容体とリガンドとの組み合わせについて以下の第一工程から第七工程を実行することにより、受容体とリガンドが安定して存在し得る構造を特定することを特徴とする方法：
（a）リガンドがとりうる立体配座を網羅的に発生させる第一工程、
（b）受容体の３次元構造モデルにおいて、半径0.5 〜 5 Å の球が受容体分子内の少なくとも４つの重原子と接触して存在し得る座標を、幾何学的な方法により網羅的に探索し、その座標位置に半径1 〜 3 Å のダミー原子Sを配置する第二工程、
（c）ダミー原子Sを座標を基準にクラスタリングすることにより、少なくとも１つのダミー原子を含む結合ポケットを設定する第三工程、
（d）第三工程で規定された結合ポケットにおいて、ダミー原子Sの周囲3 〜 20Åの範囲に存在する受容体の重原子を選択し、その座標位置に、−3 Å < r < −0.5 Å の範囲の仮想的な半径rを持つダミー原子Xを設定する第四工程、
（e）第一工程で発生させたリガンド立体配座中の一つの重原子が、第二工程で規定されたダミー原子Sからランダムに選択された一つと重なるように、リガンド分子をランダムに回転及び平行移動させる第五工程、
（f）リガンド原子とダミー原子S及びXとの重なりの程度をスコアとして算出し、リガンド分子全体を回転及び平行移動させることにより、スコアが極大となる配座を選択する第六工程、
（g）第五工程から第六工程を繰り返し、安定な複合体を形成する受容体とリガンドの相対的な配座を選択する第七工程。
（２）計算機を利用して受容体とリガンドとの安定複合体構造を探索する方法であって、受容体とリガンドとの組み合わせについて以下の第一工程から第七工程を実行することにより、受容体とリガンドが安定して存在し得る構造を特定することを特徴とする方法：
（a）リガンドがとりうる立体配座を網羅的に発生させる第一工程、
（b）受容体の３次元構造モデルにおいて、半径0.5 〜 5 Å の球が受容体分子内の少な
くとも４つの重原子と接触して存在し得る座標を、幾何学的な方法により網羅的に探索し、その座標位置に半径1 〜 3 Å のダミー原子Sを配置する第二工程、
（c）ダミー原子Sを座標を基準にクラスタリングすることにより、少なくとも１つのダミー原子を含む結合ポケットを設定する第三工程、
（d）第三工程で規定された結合ポケットにおいて、ダミー原子Sの周囲3 〜 20 Åの範囲に存在する受容体の重原子を選択し、その座標位置に、−3 Å < r < −0.5 Å の範囲の仮想的な半径rを持つダミー原子Xを設定する第四工程、
（e）第一工程で発生させたリガンド立体配座中から選択された一つ以上の重原子と、第二工程で規定されたダミー原子Sからランダムに選択された同数の重原子との距離の二乗平均（RMSD）が最小になるように、リガンド分子を回転及び平行移動させる第五工程、
（f）リガンド原子とダミー原子S及びXとの重なりの程度をスコアとして算出し、リガンド分子全体を回転及び平行移動させることにより、スコアが極大となる配座を選択する第六工程、
（g）第五工程から第六工程を繰り返し、安定な複合体を形成する受容体とリガンドの相対的な配座を選択する第七工程。
（３）前記第三工程において、さらに、結合ポケット内のダミー原子S間の距離を全て算出し、互いに0.1〜2.0Å以内に近接するダミー原子が複数存在する場合、そのうちの1つを残して近接する他のダミー原子を削除することを特徴とする、（１）又は（２）の受容体−リガンド安定複合体構造探索方法。
（４）前記第六工程において、リガンド原子として、リガンド内の重原子のみを考慮することを特徴とする、（１）又は（２）の受容体−リガンド安定複合体構造探索方法。
（５）さらに、前記第七工程で得られたリガンドの配置を初期構造として、分子力学計算により受容体との相互作用エネルギー的に安定な構造を求めることを特徴とする、（１）又は（２）の受容体−リガンド安定複合体構造探索方法。
（６） 受容体とリガンドの安定複合体構造を探索するための処理を情報処理装置に実行させるためのプログラムであって、以下の手順を実行させるプログラム：
（a）リガンドがとりうる立体配座を網羅的に発生させる第一の手順、
（b）受容体の３次元構造モデルにおいて、半径0.5 〜 5 Åの球が受容体分子内の少なくとも４つの重原子と接触して存在し得る座標を、幾何学的な方法により網羅的に探索し、その座標位置に半径1 〜 3 Å のダミー原子Sを配置する第二の手順、
（c）ダミー原子Sを座標を基準にクラスタリングすることにより、少なくとも１つのダミー原子を含む結合ポケットを設定する第三の手順、
（d）第三の手順により規定された結合ポケットにおいて、ダミー原子Sの周囲3 〜 20 Åの範囲に存在する受容体の重原子を選択し、その座標位置に、−3 Å < r < −0.5 Å の範囲の仮想的な半径rを持つダミー原子Xを設定する第四の手順、
（e）第一の手順により発生させたリガンド立体配座中の一つの重原子が、第二の手順により規定されたダミー原子Sからランダムに選択された一つと重なるように、リガンド分子をランダムに回転及び平行移動させる第五の手順、
（f）リガンド原子とダミー原子S及びXとの重なりの程度をスコアとして算出し、リガンド分子全体を回転及び平行移動させることにより、スコアが極大となる配座を選択する第六の手順、
（g）第五の手順および第六の手順による処理を繰り返し、安定な複合体を形成する受容体とリガンドの相対的な配座を選択する第七の手順。
（７）受容体とリガンドの安定複合体構造を探索するための処理を情報処理装置に実行させるためのプログラムであって、以下の手順を実行させるプログラム：
（a）リガンドがとりうる立体配座を網羅的に発生させる第一の手順、
（b）受容体の３次元構造モデルにおいて、半径0.5 〜 5 Å の球が受容体分子内の少なくとも４つの重原子と接触して存在し得る座標を、幾何学的な方法により網羅的に探索し、その座標位置に半径1 〜 3 Å のダミー原子Sを配置する第二の手順、
（c）ダミー原子Sを座標を基準にクラスタリングすることにより、少なくとも１つのダミ
ー原子を含む結合ポケットを設定する第三の手順、
（d）第三の手順により規定された結合ポケットにおいて、ダミー原子Sの周囲3 〜 20 Åの範囲に存在する受容体の重原子を選択し、その座標位置に、−3 Å < r < −0.5 Å の範囲の仮想的な半径rを持つダミー原子Xを設定する第四の手順、
（e）第一の手順により発生させたリガンド立体配座中から選択された一つ以上の重原子と、第二の手順により規定されたダミー原子Sからランダムに選択された同数の重原子との距離の二乗平均（RMSD）が最小になるように、リガンド分子を回転及び平行移動させる第五の手順、
（f）リガンド原子とダミー原子S及びXとの重なりの程度をスコアとして算出し、リガンド分子全体を回転及び平行移動させることにより、スコアが極大となる配座を選択する第六の手順、
（g）第五の手順および第六の手順による処理を繰り返し、安定な複合体を形成する受容体とリガンドの相対的な配座を選択する第七の手順。
（８）さらに、前記第七の手順によって得られたリガンドの配置を初期構造として、分子力学計算により受容体との相互作用エネルギー的に安定な構造を求める手順を有する、（６）又は（７）のプログラム。