(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
プラバスタチンナトリウムを含む医薬用液剤であって、サッカリン又は薬理学上許容されるその塩、及びグリチルリチン又は薬理学上許容されるその塩から選ばれる１種又は２種以上の甘味剤を含有する、弱アルカリ溶液からなる医薬用液剤。
【請求項２】
前記甘味剤がサッカリン又はサッカリンナトリウムである、請求項１に記載の医薬用液剤。
【請求項３】
前記甘味剤がグリチルリチン酸又はグリチルリチン酸二カリウムである請求項１に記載の医薬用液剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、弱アルカリで安定化される薬剤を含む弱アルカリ溶液からなる医薬用液剤に関する。
【０００２】
特に、プラバスタチンナトリウムを有効成分として含有する医薬用液剤に関する。
【０００３】
【従来の技術】
従来、プラバスタチンナトリウムは低ｐＨ環境下において変質しやすい薬物として知られており、プラバスタチンナトリウムを含む医薬用組成物、特に錠剤について、安定性にすぐれた錠剤とする技術が特開平２−６４０６号や特開２０００−２２９８５５号公報に記載されている。
【０００４】
ところで、プラバスタチンナトリウムは、高脂血症治療薬として、場合によっては数ヶ月〜数年、或いはそれ以上の長きにわたって服用される薬剤である。それ故、プラバスタチンナトリウムのように長期間服用される薬剤においては、患者が苦痛を伴わないで服用できる剤型であることが望まれる。
【０００５】
現在、市販されているプラバスタチンナトリウムを含む医薬用製剤は、錠剤と細粒剤がある。錠剤である固形剤は、服用にそれなりの慣れが必要であり、常用剤の剤型としては患者に好まれにくい。また、加齢を重ねるに従い、患者本人の身体的機能の変化等に応じ、患者の望む常用剤の剤型は変化する。例えば、高齢者用製剤としては、嚥下の問題から細粒が好まれ易いと考えられる。しかし、細粒剤は、高齢者の場合、入れ歯を用いている人にとっては、口の中に細粒が広がり入れ歯に細粒が挟まって、もの食べるときに痛みの原因となったりすることもあり、敬遠され易く、多用され難い。
【０００６】
そこで、長期間の服用でも苦痛を伴わず、何れの患者にとっても好まれる剤型として、液剤（水剤）が挙げられる。特に入れ歯を用いている患者にとって、経口用水剤は求められる傾向にあり、経口用水剤の需要は、ここ数年増加している。経口用水剤の使用年齢は、統計（ＩＭＳ統計'98）によると、６５歳以上が約６０％となっている。
【０００７】
また、液剤は、高齢者に対してメリットがあるだけではなく、急を要する場合の早急な対応や寝たきりの患者、経管投与などの場合にも有効である。経管投与の場合、患者が横になったままや眠っている状態でも、液剤なら投与することができる。そこで、プラバスタチンナトリウムを含む医薬用製剤において、液剤での提供が望まれる。
【０００８】
しかし、プラバスタチンナトリウムのようなそれ自体苦みを有する薬剤を含む液剤は、苦い味がする。また、プラバスタチンナトリウムのような弱アルカリで安定化される薬剤を含む液剤において、安定化のために含有させる弱アルカリ性の溶液は、塩辛い味がする。そこで、プラバスタチンナトリウムを含む弱アルカリ溶液からなる液剤は、アルカリ特有の塩辛さと主薬の苦みが共存して、塩辛く苦い味となり、患者にとって非常に服用し難いものとなる。
【０００９】
プラバスタチンナトリウムのような弱アルカリで安定化される薬剤を含む弱アルカリ溶液からなる医薬用製剤において、服用できる味に整えられた医薬用液剤は、今まで提供されていない。
【００１０】
また、服用できる味に整えた医薬用液剤であって、長期保存安定性にも優れた医薬用液剤は、全く知られていない。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
そこで、本発明は、弱アルカリで安定化される薬剤を含む弱アルカリ溶液からなる医薬用製剤において、服用できる味に整えた医薬用液剤を提供することを課題とする。
【００１２】
また、本発明は、上記医薬用液剤であって、安定して長期保存可能な医薬用液剤を提供することを課題とする。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、弱アルカリで安定化される薬剤を主薬として含む医薬用液剤の風味改善について鋭意研究を重ねた結果、特定の甘味剤を含有させると、液剤が変色・着色せず、主薬の安定性を損なうことなく良好な保存安定性を示し、且つ塩辛い苦い味が改善されることを見出し、本発明の完成に至った。
【００１４】
すなわち、本発明は、以下のとおりである。
（１）プラバスタチンナトリウムを含む医薬用液剤であって、サッカリン又は薬理学上許容されるその塩、及びグリチルリチン又は薬理学上許容されるその塩から選ばれる１種又は２種以上の甘味剤を含有する、弱アルカリ溶液からなる医薬用液剤。
（２）前記甘味剤がサッカリン又はサッカリンナトリウムである、（１）に記載の医薬用液剤。
（３）前記甘味剤がグリチルリチン酸又はグリチルリチン酸二カリウムである（１）に記載の医薬用液剤。
【００１５】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１６】
本発明の医薬用液剤に含有させる主薬は、弱アルカリで安定化される薬剤である。そして、本発明は、このような弱アルカリで安定化される薬剤であって、それ自体苦みを有するものに特に好適に適用することができる。本発明で好ましく使用できる主薬としては、具体的には、プラバスタチンナトリウム等が挙げられる。
【００１７】
本発明の医薬用液剤は、上記の主薬の他に、サッカリン又は薬理学上許容されるその塩、及びグリチルリチン又は薬理学上許容されるその塩から選ばれる１種又は２種以上の甘味剤を含有する。
【００１８】
上記サッカリンの薬理学上許容される塩とは、医薬品として許容されるものであれば特に限定されるものではないが、例えば、ナトリウム塩が好適に例示できる。
【００１９】
本発明の甘味剤として、好ましくはサッカリン又はサッカリンナトリウム、特に好ましくはサッカリンナトリウムが挙げられる。
【００２０】
上記グリチルリチンの薬理学上許容される塩とは、医薬品として許容されるものであれば特に限定されるものではないが、例えば、ナトリウム塩やカリウム塩等のアルカリ金属塩、アンモニウム塩等が好適に例示できる。
【００２１】
本発明の甘味剤として、好ましくはグリチルリチン酸、グリチルリチン酸三ナトリウム、グリチルリチン酸二アンモニウム、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸二ナトリウム又はグリチルリチン酸モノアンモニウム、特に好ましくはグリチルリチン酸又はグリチルリチン酸二カリウムが挙げられる。
【００２２】
本発明では、サッカリン又は薬理学上許容されるその塩の中から選ばれる１種を含有させてもよいし、これらの中から選ばれる２種以上の化合物を組み合わせて含有させてもよい。
【００２３】
また、グリチルリチン又は薬理学上許容されるその塩の中から選ばれる１種を含有させてもよいし、これらの中から選ばれる２種以上の化合物を組み合わせて含有させてもよい。
【００２４】
さらにまた、サッカリン又は薬理学上許容されるその塩の中から選ばれる１種又は２種以上の化合物と、グリチルリチン又は薬理学上許容されるその塩の中から選ばれる１種又は２種以上の化合物とを組み合わせて含有させてもよい。
【００２５】
上記サッカリン又は薬理学上許容されるその塩、及びグリチルリチン又は薬理学上許容されるその塩は、本発明の効果を発揮するに有効な量を含有させて、甘味剤として使用する。
【００２６】
本発明の医薬用液剤は、上記のような主薬と甘味剤とを含有する弱アルカリ溶液からなる。
【００２７】
ここで、弱アルカリとは、中性〜ｐＨ９、より好ましくはｐＨ８〜ｐＨ９であることをいう。
【００２８】
本発明では、上記のような主薬と甘味剤とを溶媒に溶かして用いることができる。
【００２９】
溶媒は、本発明の医薬用液剤に含有させる全ての含有成分を配合した結果、該医薬用液剤が弱アルカリ性を示すようにできるものであれば、何れの種類のものも選択することができる。好ましくは、溶媒自身が中性〜ｐＨ９、より好ましくはｐＨ８〜ｐＨ９の範囲に調整されているものを用いることができる。本発明の効果を損なわない限り、緩衝剤を使用することが好ましい。例えば、水と緩衝剤とを混合して本発明に使用する溶媒を調製することができる。
【００３０】
上記緩衝剤として、リン酸水素二ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等を好ましく用いることができる。
【００３１】
本発明では、特にリン酸水素二ナトリウム・クエン酸の混合水溶液を溶媒として使用すると好ましい。
【００３２】
本発明の医薬用液剤において、主薬として含有させる上記弱アルカリで安定化される薬剤の投与量は、薬効を期待できる量であれば特に制限はないが、例えば、弱アルカリで安定化される薬剤がプラバスタチンナトリウムであれば、該プラバスタチンナトリウムを１回量５〜１０ｍｇ含む医薬用液剤を、１日１〜４回程度投与するのが好ましい。
【００３３】
次に本発明の医薬用液剤において、上記甘味剤の投与量は、食品添加物としての常用濃度、或いは、医薬品添加物としての添加量範囲であれば、充分効果が期待される。例えば１回当たりの服用単位毎の添加量として示すならば、サッカリン又は薬理学上許容されるその塩であれば、１回量0.001ｇ〜1ｇの範囲の重量物を添加すれば、充分効果は得られる。また、グリチルリチン又は薬理学上許容されるその塩であれば、１回量0.001ｇ〜0.5ｇの範囲の重量物を添加すれば、充分効果は得られる。
【００３４】
尚、上記甘味剤の投与量を、本発明の効果である味の改善の面に特に着目して考慮すると、医薬用液剤に対し、サッカリン又は薬理学上許容されるその塩の配合濃度は、好ましくは、０．０１重量％以上、より好ましくは０．０５重量％以上であるとよい。また、グリチルリチン又は薬理学上許容されるその塩の配合濃度は、好ましくは０．０１重量％以上、より好ましくは０．０２５重量％以上であるとよい。
【００３５】
本発明の医薬用液剤に含有させる、主薬である弱アルカリで安定化される薬剤と、サッカリン又は薬理学上許容されるその塩、及びグリチルリチン又は薬理学上許容されるその塩から選ばれる１種又は２種以上の甘味剤との至適配合比は、主薬の投与量によって多少変動し、また、甘味剤がサッカリンあるいはグリチルリチンの何れの種類であるか、又はその何れの種類も含むのかによっても変動するので、その都度最適な配合比を検討し、甘味剤の含有量を決定すると、より本発明の効果が発揮される医薬用液剤が得られる。
【００３６】
尚、本発明の医薬用液剤において、溶媒に上述の主薬及び甘味剤を配合させる他、適宜必要に応じて、香料や着色剤等の各種添加剤を配合させることができる。これらの種類や濃度は特に制限はなく、医薬用添加物辞典に記載された種類や量に従って含有させることができる。
【００３７】
本発明の医薬用液剤は、一回飲みきりタイプの容器に一回量を充填し、服用の簡便性を考慮した製品として提供することもできる。また、１００ｍLや５００ｍLの瓶に充填し、医療用機関や患者の必要性に応じ、その都度必要量を小分けするタイプの製品として提供することもできる。
【００３８】
【実施例】
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明する。尚、以下「％」とは、重量％を表している。
【００３９】
【実施例１】
＜医薬用液剤の味及び安定性の評価＞
プラバスタチンナトリウム１ｇ、リン酸水素二ナトリウム１０ｇを精製水８００ｍＬに溶解し、クエン酸をもちいてｐＨを８．５に調整した後、最終量を精製水で調整し、１０００ｍＬとした。
【００４０】
上記溶液（以下、コントロール又はコントロール溶液ともいう）を、５ｍＬづつ試験者３名に口に含んでもらい、その溶液の味を評価したとろ、塩辛く苦いとの評価であった。
【００４１】
また、上記溶液を５ｍＬのガラスアンプルに充填し、温浴にて煮沸した。
【００４２】
そして、煮沸１２時間後の溶液の色を観察し、プラバスタチンナトリウムの含量を測定した。ここで、プラバスタチンナトリウムの含量はＨＰＬＣにて分離定量し、算出した。
【００４３】
その結果、溶液の色は無色で、プラバスタチンナトリウムの含量は９７．４％であった。
【００４４】
次に、表１に示す各甘味剤を加えた試料溶液を調製した。具体的には、プラバスタチンナトリウム１ｇ、リン酸水素二ナトリウム１０ｇを精製水８００ｍＬに溶解し、その液に表１に示す甘味剤の示す濃度％の量を個々に溶解し、クエン酸をもちいてｐＨを８．５に調整し、それぞれの液を１０００ｍＬに調製して試験液を得た。
【００４５】
各試料溶液について味、及び、煮沸１２時間後の色とプラバスタチンナトリウムの含量とで表される安定性を、上記コントロール溶液に対して行った評価方法と同様の方法を用いて評価した。
【００４６】
表１に、甘味剤の種類と、その含有量（（濃度％）で表示する）、及び各試料溶液の味、色、プラバスタチンナトリウムの含量の結果を示す。
【００４７】
【表１】
0004195218.tif 000002
その結果、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム及びステビア以外の甘味剤の使用は、塩辛く苦い味を改善させることはできなかった。
【００４８】
また、煮沸１２時間後の結果では、ステビアは微黄色を呈したことから、安定性に問題があった。
【００４９】
また、煮沸１２時間後のプラバスタチンナトリウムの含量は、ステビアと糖類含有の試料溶液において、有意な含量低下が観られた。プラバスタチンナトリウムの含量は、９５％以上であれば、実用上安定性に問題がないといえる。
【００５０】
そこで、実験の結果、サッカリンナトリウムとグリチルリチン酸二カリウムをそれぞれ甘味剤として含有させたプラバスタチンナトリウム含有弱アルカリ溶液は、味が改善され、しかも変色・着色や、主薬の含量低下がなく保存安定性が良いことが確認できた。
【００５１】
【実施例２】
＜サッカリンナトリウムの至適含有量の検討＞
プラバスタチンナトリウム１００ｍｇ（濃度０．１％）、リン酸水素二ナトリウム１０００ｍｇ、クエン酸４．２８ｍｇ、表２に示す含有量のサッカリンナトリウム、香料（微量）を精製水に添加して攪拌溶解し、最終量を精製水で調整し、１００ｍＬとした。該プラバスタチンナトリウムとサッカリンナトリウム含有リン酸水素二ナトリウム・クエン酸溶液のｐＨは、８．５であった。
【００５２】
上記試料溶液の各処方は、表２に示す。
【００５３】
【表２】
0004195218.tif 000003
表２の処方１〜４で示される各試料溶液をそれぞれ５ｍＬづつ試験者３名に口に含んでもらい、それらの試料溶液の味を評価してもらった。その結果を表３に示す。
【００５４】
【表３】
0004195218.tif 000004
この結果、本発明の医薬用液剤において、サッカリンナトリウムの配合濃度が、好ましくは０．０１重量％以上、より好ましくは０．０５重量％以上であるとよいことが確認できた。
【００５５】
【実施例３】
＜グリチルリチン酸二カリウムの至適含有量の検討＞
プラバスタチンナトリウム１００ｍｇ（濃度０．１％）、リン酸水素二ナトリウム１０００ｍｇ、クエン酸４．２８ｍｇ、表４に示す含有量のグリチルリチン酸二カリウム、香料（微量）を精製水に添加して攪拌溶解し、最終量を精製水で調整し、１００ｍＬとした。該プラバスタチンナトリウムとグリチルリチン酸二カリウム含有リン酸水素二ナトリウム・クエン酸溶液のｐＨは、８．５であった。
【００５６】
上記試料溶液の各処方は、表４に示す。
【００５７】
【表４】
0004195218.tif 000005
表４の処方５〜８で示される各試料溶液をそれぞれ５ｍＬづつ試験者３名に口に含んでもらい、それらの試料溶液の味を評価してもらった。その結果を表５に示す。
【００５８】
【表５】
0004195218.tif 000006
この結果、本発明の医薬用液剤において、グリチルリチン酸二カリウムの配合濃度が、好ましくは０．０１重量％以上、より好ましくは０．０２５重量％以上であるとよいことが確認できた。
【００５９】
【実施例４】
上記実施例２中の処方３の試料溶液を用いて、２０代〜３０代のボランティア３６名による官能試験を実施した。味はどうかの問に対する評価結果を表６に、口当たりはどうかの問に対する評価結果を表７に示した。
【００６０】
【表６】
0004195218.tif 000007
【００６１】
【表７】
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表中、評価率は、該当評価項目に属した人数を全体の３６人で除して％表示したものである。
【００６２】
この結果、本発明のプラバスタチンナトリウムとサッカリンナトリウム含有医薬用組成物は、経口用液剤として好適に使用できることが確認できた。
【００６３】
【発明の効果】
本発明により、弱アルカリで安定化される薬剤を含む弱アルカリ水溶液からなる医薬用製剤において、服用できる味に整えた医薬用液剤であって、かつ保存安定性の良い長期保存可能な医薬用液剤を提供することができた。