【手続補正書】
【提出日】平成19年12月25日(2007.12.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】発明の名称
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の名称】ＭＲ造影剤又は放射性医薬品用のクロリン又はバクテリオクロリン系アミノフェニルＤＴＰＡ結合体
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  下記式を有することを特徴とするテトラピロール化合物。
【化１】
2001335578.tif 000001
（式中、R1は
【化２】
2001335578.tif 000002
-CONHフェニレンCH2DTPAであり、ここで、R9は-OR10であり、R10は炭素原子1〜6個を有する低級アルキルであり; R2は-CH3であり、R5は-CH2CH3であり、R3とR4は共に共有結合を形成するか、又はR2とR3は共に＝Oであり、R4は-CH2CH3であり、R5は-CH3であり; R6は-NR11-又は共有結合であり; R6が-NR11-である場合、R7は＝Oであり、R6が共有結合である場合、R7は水素であり; R８は-(CH2)２CO2CH3又は-(CH2)2CONHフェニレンCH2DTPAであり;R11は炭素原子1〜6個を有する低級アルキル又は-CH2CONHフェニレンCH2DTPAである; 但し、R1、R8又はR11のうちの１つだけが、それぞれの基に対して規定される、-CONHフェニレンCH2DTPA、-(CH2)2CONHフェニレンCH2DTPA 又は-CH2CONHフェニレンCH2DTPAのいずれかであり、Raがメチル基であり、そして、(CH2)2-CONHフェニレンCH2DTPAが、
【化３】
2001335578.tif 000003
で示され、かつ、-CONHフェニレンCH2DTPAが、
【化４】
2001335578.tif 000004
で示される。）
【請求項２】  R1、R8又はR11が、それぞれの基に対して規定される、-CONHフェニレンCH2DTPA、-(CH2)2CONHフェニレンCH2DTPA 又は-CH2CONHフェニレンCH2DTPAのいずれかである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】  R8が、-(CH2)2CONHフェニレンCH2DTPAである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】  R8が、-CH3であり、R5が-CH2CH3である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】  R6が、-NR11-である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】  R6が、-NR11-であり、R11が、ヘキシルである請求項１記載の化合物。
【請求項７】  請求項３記載の化合物のインジウム111錯体。
【請求項８】  請求項３記載の化合物のガドリニウム(III)錯体。
【請求項９】  該化合物が、HPPHの類縁体であり、R1は、
【化５】
2001335578.tif 000005
であり、R6は、共有結合であり、そして、R8は、以下の式、
【化６】
2001335578.tif 000006
で示される111InアミノフェニルDTPAであり、Inが、111Iｎであり、そして、R9が、O-ヘキシルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】  該化合物が、HPPHの類縁体であり、R1は、
【化７】
2001335578.tif 000007
であり、R6は、共有結合であり、そして、R8は、以下の式、
【化８】
2001335578.tif 000008
で示されるGd(III)アミノフェニルDTPAであり、Gdが、Gd(III)であり、そして、R9が、O-ヘキシルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】  該化合物が、プルプリン１８イミドのGd(III) アミノフェニルDTPAの類縁体であり、R1は、
【化９】
2001335578.tif 000009
であり、R2は-CH3であり、R5は-CH2CH3であり、R3とR4は共に共有結合を形成し、R6が-NR11-であり、R7は＝Oであり、そして、R８は、以下の式、
【化１０】
2001335578.tif 000010
で示され、R9が、O-ヘキシルであり、R11がヘキシルであり、GdがGdIIIである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】  該化合物が、プルプリン１８イミドのGd(III) アミノフェニルDTPAの類縁体であり、R1は、次式、
【化１１】
2001335578.tif 000011
で示され、R2は-CH3であり、R5は-CH2CH3であり、R3とR4は共に共有結合を形成し、R6が-NR11-であり、R7は＝Oであり、R８は、-(CH2)2CO2CH3 であり、R11がヘキシルであり、Gdは、GdIIIである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１３】  該化合物が、バクテリオクロリンのGd(III) アミノフェニルDTPAの類縁体であり、R1は、-CH2CH3であり、R2とR3は共に＝Oであり、R4は-CH2CH3であり、R5は-CH3であり、R6は-NR11-であり、R7は＝Oであり、R8は、以下の式、
【化１２】
2001335578.tif 000012
で示され、R11がヘキシルであり、Gdは、GdIIIである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１４】  請求項１０記載の化合物の調製方法であって、
メチル3-(ヘキシルオキシ)エチルフェオフォルビドaをLiOH、メタノール及びテトラヒドロフランの水溶液で加水分解して対応するカルボン酸を得る工程;
該カルボン酸と4-アミノフェニルDTPAペンタ-tert-ブチルエステルとを反応させてそのtert-ブチルアミノフェニルDTPA類縁体を得る工程;
該DTPA類縁体とトリフルオロ酢酸とを反応させてそのtert-ブチル基をカルボン酸基に変換する工程;
ガドリウニウム６水和物の溶液と反応させる工程;
を含むことを特徴とする方法。
【請求項１５】  請求項１１記載の化合物の調製方法であって、
N-ヘキシルプルプリンイミドのヘキシルエーテル誘導体のｄ−環におけるCH2CH2COOCH3基のメチルエステル基を、対応するCH2CH2COOHカルボン酸に加水分解する工程;
得られたカルボキシプルプリンイミドとアミノフェニルDTPAペンタ-tert-ブチルエステルの溶液とを反応させる工程;
得られた結合体とトリフルオロ酢酸とを反応させてブチルエステル基を、カルボン酸に変換する工程; 及び
得られたカルボン酸と塩化ガドリニウムとを反応させて所望の化合物を得る工程;
を含むことを特徴とする方法。
【請求項１６】  請求項１３記載の調製方法であって、
3ビニルプルプリンイミド7を水素添加してメソ-N-ヘキシルプルプリン-18-イミドを得る工程;
該メソ-N-ヘキシルプルプリン-18-イミドとオスミウムテトロキシド、ピリジン及びH2Sとを反応させてvic-ジヒドロキシバクテリオクロリンを得る工程;
該vic-ジヒドロキシバクテリオクロリンと硫酸とを反応させて7-ケトバクテリオクロリンを得る工程;
該7-ケトバクテリオクロリンのメチルエステル基をカルボキシ基に加水分解する工程;
そのカルボキシ7-ケトバクテリオクロリンとアミノフェニルDTPAペンタ-tert-ブチルエステルとを反応させる工程;
得られた生成物とトリフルオロ酢酸とを反応させて対応するカルボン酸DTPA類縁体を得る工程; 及び
そのカルボキシDTPA類縁体と塩化ガドリニウムとを反応させて所望の化合物を得る工程;
を含むことを特徴とする方法。
【請求項１７】  請求項９記載の化合物の調製方法であって、
次式、
【化１３】
2001335578.tif 000013
で示されるHPPH-アミノフェニルDTPAを、塩化111In(III)と反応させることを特徴とする方法。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
【化１４】
2001335578.tif 000014
（式中、Ｒ１は
【化１５】
2001335578.tif 000015
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
-CONHフェニレンCH2DTPAであり、ここで、Ｒ９は-OＲ１０であり、Ｒ１０は炭素原子1〜6個を有する低級アルキルであり; Ｒ２は-CH3であり、Ｒ５は-CH2CH3であり、Ｒ３とＲ４は共に共有結合を形成するか、又はＲ2とＲ3は共に＝Oであり、Ｒ4は-CH2CH3であり、Ｒ5は-CH3であり; Ｒ6は-NＲ11-又は共有結合であり; Ｒ6が-NＲ11-である場合、Ｒ7は＝Oであり、Ｒ6が共有結合である場合、Ｒ7は水素であり; Ｒ８は-(CH2)２CO2CH3又は-(CH2)2CONHフェニレンCH2DTPAであり; Ｒ11は炭素原子1〜6個を有する低級アルキル又は-CH2CONHフェニレンCH2DTPAである; 但し、Ｒ1、Ｒ8又はＲ11のうちの１つだけが、それぞれの基に対して規定される、-CONHフェニレンCH2DTPA、-(CH2)2CONHフェニレンCH2DTPA 又は-CH2CONHフェニレンCH2DTPAのいずれかであり、Raがメチル基であり、そして、(CH2)2-CONHフェニレンCH2DTPAが、
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
【化１６】
2001335578.tif 000016
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
で示され、かつ、-CONHフェニレンCH2DTPAが、
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
【化１７】
2001335578.tif 000017
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
で示される。）
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
【発明の実施の形態】
本発明の目的は、所望の結合体（Gd又は放射性核種とキレート化した）を腫瘍に送達する媒体としてこれらの光増感剤を用いることであった。キレート化合物は、一方にGdを結合し、もう一方に標的特異的媒体を結合することから『二官能性』である。キレート化合物は、金属に配位する適切な結合基をもつ多座配位リガンドである。好適実施態様においては、本発明は、
MRIによる腫瘍診断剤として親油性が変化しうるクロリン又はバクテリオクロリン系Gd(III)アミノフェニルDTPA結合体の創製、及び
クロリン又はバクテリオクロリン系111InアミノフェニルDTPAの創製、及び
腫瘍診断剤として親油性が変化しうる対照の99mTc N2S2結合体の創製、
を含んでいる。
目標は、（ｉ）はじめは光力学治療（PDT）用に設計された腫瘍結合活性ポルフィリンにガドリニウムを巧く結合させ、24時間の著しい腫瘍取込みが腫瘍によって生じた『信号』を増強し、よってMRイメージングに関する特徴を劇的に増強すること及び（ii）核医学用診断剤として111In標識関連放射性医薬品及び対照の99mTc N2S2結合体を調製することであった。
本発明は、MR造影剤及び原発性悪性腫瘍や転移疾患の診断用放射性医薬品としてある種の修飾したジテトラトリエチルアミンペンタカルボン酸（DTPA）結合体の合成と適用を含んでいる。