(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［Ｉ］
0004106711.tif 000050
［式中、Ａｒ1は低級アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、低級アルキレン基及び−ＮＲaＲbで表される基からなる群より選択される基で置換されていてもよい、アリール基又は複素芳香環基を；Ｒa及びＲbは同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を；Ｒ1は水素原子又は低級アルキル基を；Ｒ2及びＲ3はＲ2及びＲ3の両者が互いに連結して酸素原子若しくは硫黄原子を介していてもよいアルキレン基であって、該アルキレン基が１若しくは２個の低級アルキル基で置換されていてもよい基を；Ｒ4は水素原子又は水酸基、アミノ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルホニル基からなる群より選択される基で置換されていてもよい低級アルキル基を；Ａｒ2はハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級ヒドロキシアルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、−ＮＲcＲdで表される基及び−ＮＲe−ＣＯ−ＮＲfＲgで表される基からなる群より選択される基で置換されていてもよい、アリール基又は複素芳香環基を；Ｒcは水素原子又は低級アルキル基を；Ｒdは水素原子、低級アルキル基、−ＣＯ−Ｒh若しくは−ＳＯ2−Ｒiで表される基又はハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される基で置換されていてもよい複素環基を；Ｒe及びＲfは同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を；Ｒgは水素原子、低級アルキル基若しくは低級アルケニル基又はハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される基で置換されていてもよい、アリール基若しくは複素芳香環基を；Ｒhは低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキルオキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキニルオキシ基又は−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｈｅｔで表される基を；Ｒiは低級アルキル基又は低級アルケニル基を；Ｈｅｔは複素環基を；ｎは１ないし３の整数を；Ｗは酸素原子、硫黄原子又は−ＣＨＲj−若しくは−ＮＲk−で表される基を；Ｒj及びＲkは同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を意味する］で表される化合物又はその医薬として許容されうる塩。
【請求項２】
一般式［Ｉ−ａ］
0004106711.tif 000051
［式中、Ａｒ1aaは低級アルキル基及び−ＮＲaＲbで表される基からなる群より選択される基で置換されていてもよい、アリール基又は複素芳香環基を；Ｒa及びＲbは同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を；Ｒ1及びＲ4aaは同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を；Ｒ2及びＲ3はＲ2及びＲ3の両者が互いに連結して酸素原子若しくは硫黄原子を介していてもよいアルキレン基であって、該アルキレン基が１若しくは２個の低級アルキル基で置換されていてもよい基を；Ａｒ2aaはハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、−ＮＲcＲdで表される基及び−ＮＲe−ＣＯ−ＮＲfＲgで表される基からなる群より選択される基で置換されていてもよい、アリール基又は複素芳香環基を；Ｒcは水素原子又は低級アルキル基を；Ｒdは水素原子、低級アルキル基、−ＣＯ−Ｒh若しくは−ＳＯ2−Ｒiで表される基又はハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される基で置換されていてもよい複素環基を；Ｒe及びＲfは同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を；Ｒgは水素原子、低級アルキル基若しくは低級アルケニル基又はハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される基で置換されていてもよい、アリール基若しくは複素芳香環基を；Ｒhは低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキルオキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキニルオキシ基又は−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｈｅｔで表される基を；Ｒiは低級アルキル基又は低級アルケニル基を；Ｈｅｔは複素環基を；ｎは１ないし３の整数を；Ｗは酸素原子、硫黄原子又は−ＣＨＲj若しくは−ＮＲk−で表される基を；Ｒj及びＲkは同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を意味する］で表される化合物である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒ1の複素芳香環基がフリル基、チエニル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基又はベンゾチアゾリル基である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒ1の複素芳香環基がチエニル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基又はピリダジニル基である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
酸素原子若しくは硫黄原子を介していてもよいアルキレン基が、隣接する窒素原子とともにモルホリノ基を形成する基である請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒ2がハロゲン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級ヒドロキシアルキル基、低級アルキルコキシ低級アルキル基、−ＮＲcＲdで表される基及び−ＮＲe−ＣＯ−ＮＲfＲgで表される基からなる群より選択される基で置換されていてもよい、アリール基又は複素芳香環基である請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒ2がハロゲン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、−ＮＲcＲdで表される基及び−ＮＲe−ＣＯ−ＮＲfＲgで表される基からなる群より選択される基で置換されていてもよい、アリール基又は複素芳香環基である請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒ2のアリール基がフェニル基である請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒcが水素原子であり、かつＲdが−ＣＯ−Ｒhで表される基である請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒcが水素原子であり、かつＲdの複素環基がオキサゾリル基又はチアゾリニル基である請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒe及びＲfが同一で、水素原子であり、かつＲgが低級アルケニル基である請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒhが低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基又は低級アルキニルオキシ基である請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｗが硫黄原子である請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｗが−ＣＨＲj−で表される基である請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
一般式［Ｉ］
0004106711.tif 000052
［式中、Ａｒ1は低級アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、低級アルキレン基及び−ＮＲaＲbで表される基からなる群より選択される基で置換されていてもよい、アリール基又は複素芳香環基を；Ｒa及びＲbは同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を；Ｒ1は水素原子又は低級アルキル基を；Ｒ2及びＲ3はＲ2及びＲ3の両者が互いに連結して酸素原子若しくは硫黄原子を介していてもよいアルキレン基であって、該アルキレン基が１若しくは２個の低級アルキル基で置換されていてもよい基を；Ｒ4は水素原子又は水酸基、アミノ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される基で置換されていてもよい低級アルキル基を；Ａｒ2はハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級ヒドロキシアルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、−ＮＲcＲdで表される基及び−ＮＲe−ＣＯ−ＮＲfＲgで表される基からなる群より選択される基で置換されていてもよい、アリール基又は複素芳香環基を；Ｒcは水素原子又は低級アルキル基を；Ｒdは水素原子、低級アルキル基、−ＣＯ−Ｒh若しくは−ＳＯ2−Ｒiで表される基又はハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される基で置換されていてもよい複素環基を；Ｒe及びＲfは同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を；Ｒgは水素原子、低級アルキル基若しくは低級アルケニル基又はハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される基で置換されていてもよい、アリール基若しくは複素芳香環基を；Ｒhは低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキルオキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキニルオキシ基又は−Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｈｅｔで表される基を；Ｒiは低級アルキル基又は低級アルケニル基を；Ｈｅｔは複素環基を；ｎは１ないし３の整数を；Ｗは酸素原子、硫黄原子又は−ＣＨＲj−若しくは−ＮＲk−で表される基を；Ｒj及びＲkは同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を意味する］で表される化合物又はその医薬として許容されうる塩を有効成分とする過食症、肥満症又は糖尿病の処置剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は医薬の分野において有用である。更に詳しくは、本発明の新規アミノピリジン誘導体は、神経ペプチドＹ受容体拮抗物質として、各種の循環器系疾患、中枢神経系疾患、代謝系疾患等の処置剤として有用である。
背景技術
神経ペプチドＹ（以下、NPYと称す）は36アミノ酸残基からなるペプチドであり、1982年、立元等によりブタ脳より初めて単離された［ネイチャー（Nature）、296巻、659頁（1982年）］。NPYは中枢神経系及び末梢神経系に広く分布し、神経系における最も多量に存在するペプチドの一つとして、生体において多様な機能を司っている。即ち、NPYは中枢においては食欲増進物質として働き、また感情の制御や中枢自律神経系の機能等にも関係している。更に、末梢では、NPYは交感神経終末にノルエピネフリンと共存し、交感神経系の緊張性と関係している。NPYの末梢投与は血管収縮を引き起こし、またノルエピネフリンを初めとする他の血管収縮物質の作用を増強することが知られている。
NPYの機能は中枢又は末梢神経系に存在するNPY受容体と結合することにより発現される。したがって、NPYのNPY受容体との結合を阻害すれば、NPYの作用発現を阻止することができる。その結果、NPYのNPY受容体結合に拮抗する物質はNPYが関与する各種の疾患、例えば高血圧、腎臓病、心疾患、血管攣縮等の循環器系疾患、例えば過食症、うつ病、てんかん、痴呆等の中枢性疾患、例えば肥満症、糖尿病、ホルモン異常等の代謝性疾患又は緑内障等の予防又は治療における有用性が期待できる［トレンド・イン・ファーマコロジカル・サイエンス（Trends in Pharmacological Sciences）、15巻、153頁（1994年）］。
欧州特許355794号、デンマーク特許3811193号及びジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med.Chem.）、37巻、811頁（1994年）等には、NPYの近縁誘導体がNPY受容体に結合し、NPYの活性に拮抗することが述べられている。また、最近、ある種のペプチドがNPYのNPY受容体との結合を阻害することが明らかとなった（国際公開WO94／00486号公報、特開平６−116284号公報参照）。
しかしながら、これらのペプチド性化合物は医薬として開発するには大きな問題点を抱えている。即ち、これら高分子量のペプチド類は、一般に生体内での安定性が悪く、また持続性も短い。更に、これら化合物は、通常、経口吸収性や脳内移行性は殆ど期待できない化合物群である。
一方、最近、ある種の非ペプチド性化合物がNPYのNPY受容体との結合を阻害し、NPYの活性に拮抗することが明らかとなった（特開平６−293794号公報、ドイツ特許DE4301452−A1号公報参照）。
しかしながら、これらの非ペプチド性NPY拮抗剤は構造的に本発明化合物とは全く異なっており、本発明に何ら示唆を与えるものではない。
発明の開示
本発明の目的は、NPY拮抗作用を有し、生体内での安定性、持続性に優れ、かつ経口投与が可能な低分子量の非ペプチド化合物を提供することにある。
本発明者らは、一般式［I］
0004106711.tif 000002
［式中、Ar1は低級アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、低級アルキレン基及び−NRaRbで表される基からなる群より選択される基で置換されていてもよい、アリール基又は複素芳香環基を；Ra及びRbは同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を；R1は水素原子又は低級アルキル基を；R2及びR3は同一又は異なって、低級アルキル基又はR2及びR3の両者が互いに連結して酸素原子若しくは硫黄原子を介していてもよいアルキレン基であって、該アルキレン基が１若しくは２個の低級アルキル基で置換されていてもよい基を；R4は水素原子又は水酸基、アミノ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される基で置換されていてもよい低級アルキル基を；Ar2はハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級ヒドロキシアルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、−NRcRdで表される基及び−NRe−CO−NRfRgで表される基からなる群より選択される基で置換されていてもよい、アリール基又は複素芳香環基を；Rcは水素原子又は低級アルキル基を；Rdは水素原子、低級アルキル基、−CO−Rh若しくは−SO2−Riで表される基又はハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される基で置換されていてもよい複素環基を；Re及びRfは同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を；Rgは水素原子、低級アルキル基若しくは低級アルケニル基又はハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される基で置換されていてもよい、アリール基若しくは複素芳香環基を；Rhは低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキルオキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキニルオキシ基又は−O−（CH2）n−Hetで表される基を；Riは低級アルキル基又は低級アルケニル基を；Hetは複素環基を；ｎは１ないし３の整数を；Ｗは酸素原子、硫黄原子又は−CHRj−若しくは−NRk−で表される基を；Rj及びRkは同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を意味する］で表される化合物がNPY拮抗作用を有することを見出し、本発明を完成した。
本発明化合物［I］は、NPY拮抗作用を有するため、NPYが関与する各種の疾患、例えば高血圧、腎臓病、心疾患、血管攣縮等の循環器系疾患、例えば過食症、うつ病、てんかん、痴呆等の中枢性疾患、例えば肥満症、糖尿病、ホルモン異常等の代謝性疾患又は緑内障等の処置剤として有用である。
特に、本発明化合物［I］は、例えば過食症、肥満症、糖尿病等の処置剤として有用である。
本発明は、一般式［I］で表される化合物又はその医薬として許容されうる塩及びその用途に関する。
本明細書に記載された記号及び用語について説明する。
低級アルキル基とは、炭素数１ないし７の直鎖状、分岐状又は環状のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロプロピルメチル基、１−シクロプロピルエチル基、２−シクロプロピルエチル基、１−シクロプロピルプロピル基、２−シクロプロピルプロピル基、３−シクロプロピルプロピル基、シクロペンチルメチル基、２−シクロペンチルエチル基、シクロヘキシルメチル基等が挙げられる。
低級ヒドロキシアルキル基とは、水酸基を有する前記低級アルキル基を意味し、例えばヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。
低級アルキレン基とは、炭素数２ないし６のアルキレン基を意味し、例えばエチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基等が挙げられる。
アリール基とは、フェニル基、ナフチル基又はアントリル基を意味し、フェニル基、ナフチル基が好適である。
複素芳香環基とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群より、同一若しくは異なって選ばれる１若しくは２以上、好ましくは１ないし３の複素原子を含有する５員若しくは６員の単環式芳香族複素環基又は該単環式芳香族複素環基と前記アリール基が縮合した、若しくは同一若しくは異なる該単環式芳香族複素環基が互いに縮合した縮合環式芳香族複素環基を意味し、例えばピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基等が挙げられる。
酸素原子若しくは硫黄原子を介していてもよいアルキレン基とは、酸素原子又は硫黄原子を介していてもよい炭素数２ないし６のアルキレン基を意味し、該アルキレン基は隣接する窒素原子とともに、例えばピロリジニル基、オキサゾリジニル基、イソオキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニル基等を形成する。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
低級ハロアルキル基とは、前記ハロゲン原子を有する前記低級アルキル基を意味し、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１−フルオロエチル基、２−フルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、１−クロロエチル基、２−クロロエチル基等が挙げられる。
低級アルコキシ基とは、前記低級アルキル基を有するアルコキシ基、即ち、炭素数１ないし７のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基、イソブチルオキシ基、tert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、シクロプロピルメチルオキシ基、１−シクロプロピルエチルオキシ基、２−シクロプロピルエチルオキシ基、１−シクロプロピルプロピルオキシ基、２−シクロプロピルプロピルオキシ基、３−シクロプロピルプロピルオキシ基、シクロペンチルメチルオキシ基、２−シクロペンチルエチルオキシ基、シクロヘキシルメチルオキシ基等が挙げられる。
低級アルコキシカルボニル基とは、前記低級アルコキシ基を有するアルコキシカルボニル基、即ち、炭素数２ないし８のアルコキシカルボニル基を意味し、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、シクロプロピルオキシカルボニル基、シクロブチルオキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、シクロヘプチルオキシカルボニル基、シクロプロピルメチルオキシカルボニル基、１−シクロプロピルエチルオキシカルボニル基、２−シクロプロピルエチルオキシカルボニル基、１−シクロプロピルプロピルオキシカルボニル基、２−シクロプロピルプロピルオキシカルボニル基、３−シクロプロピルプロピルオキシカルボニル基、シクロペンチルメチルオキシカルボニル基、２−シクロペンチルエチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルメチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
低級アルキルチオ基とは、前記低級アルキル基を有するアルキルチオ基、即ち、炭素数１ないし７のアルキルチオ基を意味し、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、tert−ブチルチオ基、ペンチルチオ基、シクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロヘキシルチオ基、シクロヘプチルチオ基、シクロプロピルメチルチオ基、１−シクロプロピルエチルチオ基、２−シクロプロピルエチルチオ基、１−シクロプロピルプロピルチオ基、２−シクロプロピルプロピルチオ基、３−シクロプロピルプロピルチオ基、シクロペンチルメチルチオ基、２−シクロペンチルエチルチオ基、シクロヘキシルメチルチオ基等が挙げられる。
低級アルコキシ低級アルキル基とは、前記低級アルコキシ基を有する前記低級アルキル基を意味し、例えばメトキシメチル基、エトキシメチル基、プロピルオキシメチル基、イソプロピルオキシメチル基、シクロプロピルオキシメチル基、シクロプロピルメチルオキシメチル基、１−メトキシエチル基、２−メトキシエチル基、１−エトキシエチル基、２−エトキシエチル基、２−プロピルオキシエチル基、２−イソプロピルオキシエチル基、２−シクロプロピルオキシエチル基、２−シクロプロピルメチルオキシエチル基、３−メトキシプロピル基等が挙げられる。
低級アルコキシ低級アルキルオキシ基とは、前記低級アルコキシ基に置換された前記低級アルキル基を有するアルコキシアルキルオキシ基を意味し、例えばメトキシメチルオキシ基、エトキシメチルオキシ基、プロピルオキシメチルオキシ基、イソプロピルオキシメチルオキシ基、シクロプロピルオキシメチルオキシ基、シクロプロピルメチルオキシメチルオキシ基、１−メトキシエチルオキシ基、２−メトキシエチルオキシ基、１−エトキシエチルオキシ基、２−エトキシエチルオキシ基、２−プロピルオキシエチルオキシ基、２−イソプロピルオキシエチルオキシ基、２−シクロプロピルオキシエチルオキシ基、２−シクロプロピルメチルオキシエチルオキシ基、３−メトキシプロピルオキシ基等が挙げられる。
複素環基とは、前記複素芳香環基又は前記複素芳香環基が完全若しくは不完全に水素化された脂肪族複素環基を意味し、例えばピロリル基、ピロリジニル基、フリル基、テトラヒドロフラニル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、チアゾリニル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピペリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基等が挙げられる。
低級アルケニル基とは、炭素数２ないし７の直鎖又は分岐状のアルケニル基を意味し、例えばビニル基、２−プロペニル基、イソプロペニル基、３−ブテニル基、２−ブテニル基、１−ブテニル基、１−メチル−２−プロペニル基、１−メチル−１−プロペニル基、１−エチル−１−エテニル基、２−メチル−２−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、３−メチル−２−ブテニル基、４−ペンテニル基等が挙げられる。
低級アルケニルオキシ基とは、前記低級アルケニル基を有するアルケニルオキシ基、即ち、炭素数２ないし７のアルケニルオキシ基を意味し、例えば２−プロペニルオキシ基、２−メチル−２−プロペニルオキシ基、２−ブテニルオキシ基、３−ブテニルオキシ基、２−ペンテニルオキシ基、３−メチル−２−ブテニルオキシ基、３−メチル−３−ブテニルオキシ基、２−ヘキセニルオキシ基等が挙げられる。
低級アルキニルオキシ基とは、炭素数２ないし７の直鎖又は分岐状のアルキニル基を有するアルキニルオキシ基を意味し、例えば２−プロピニルオキシ基、１−メチル−２−プロピニルオキシ基、２−ブチニルオキシ基、１−メチル−２−ブチニルオキシ基、２−ペンチニルオキシ基等が挙げられる。
一般式［I］で表される化合物の医薬として許容されうる塩とは、例えば一般式［I］中、ピリジン環等の塩基性複素環基若しくはアミノ置換基等の塩基性基に基づく酸付加塩の塩類等、医薬の分野で慣用的に使用されうるものを意味する。
該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えばマレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、くえん酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
前記一般式［I］で表される本発明の化合物を更に具体的に開示するため、式［I］において用いられる各種記号につき、その好適な具体例を挙げて更に詳細に説明する。
Ar1は低級アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、低級アルキレン基及び−NRaRbで表される基からなる群より選択される基で置換されていてもよい、アリール基又は複素芳香環基を意味する。
低級アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、低級アルキレン基及び−NRaRbで表される基からなる群より選択される基で置換されていてもよい、アリール基又は複素芳香環基とは、無置換の前記アリール基若しくは前記複素芳香環基、又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記アリール基若しくは前記複素芳香環基を意味し、該置換基は低級アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基、低級アルキレン基及び−NRaRbで表される基からなる群より、同一又は異なって１又は２以上、好ましくは１又は２選択することができる。
該置換基の低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基等、より好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基等が好適である。
該置換基の低級ヒドロキシアルキル基としては、例えばヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基等、より好ましくはヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基等が好適である。
該置換基の低級アルキレン基としては、例えばエチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基等、より好ましくはトリメチレン基、テトラメチレン基等が好適である。
該置換基の−NRaRbで表される基において、Ra及びRbは同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を意味する。Ra又はRbの低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基等が好適である。したがって、−NRaRbで表される基としては、Ra及びRbが異なって、水素原子若しくはメチル基である基、水素原子若しくはエチル基である基、又はRa及びRbが同一で、メチル基である基が好適である。
該置換基としては、低級アルキル基又は低級アルキレン基が好適である。
Ar1のアリール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
Ar1の複素芳香環基としては、例えばフリル基、チエニル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ベンゾチアゾリル基等、より好ましくはチアゾリル基、オキサゾリル基、チアジアゾリル基等が好適である。
したがって、Ar1としては、例えば５−メチルフェニル基、５−インダニル基、５−エチル−２−フリル基、５−エチル−２−チエニル基、４−メチル−２−チアゾリル基、４−エチル−２−チアゾリル基、４−プロピル−２−チアゾリル基、４−イソプロピル−２−チアゾリル基、５−イソプロピル−２−チアゾリル基、５−メチル−２−チアゾリル基、５−エチル−２−チアゾリル基、５−プロピル−２−チアゾリル基、５−ブチル−２−チアゾリル基、４，５−ジメチル−２−チアゾリル基、４−エチル−５−メチル−２−チアゾリル基、５−エチル−４−メチル−２−チアゾリル基、４，５−ジエチル−２−チアゾリル基、４−メチル−５−プロピル−２−チアゾリル基、５−メチル−４−プロピル−２−チアゾリル基、２−シクロヘキセノ［d］チアゾリル基、２−シクロペンテノ［d］チアゾリル基、４−ヒドロキシメチル−２−チアゾリル基、５−（１−ヒドロキシエチル）−２−チアゾリル基、４−エチル−２−オキサゾリル基、５−エチル−２−オキサゾリル基、５−プロピル−２−オキサゾリル基、５−エチル−４−メチル−２−オキサゾリル基、５−エチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル基、５−プロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル基、４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル基、５−エチル−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル基、４−メチル−５−プロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル基、５−ブチル−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル基、４，５−ジエチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル基、５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル基、５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、５−メチルアミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、５−ジメチルアミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、５−エチルアミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、５−プロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、５−イソプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、２−ピリジル基、２−ピリミジニル基、２−ベンゾチアゾリル基等が挙げられ、中でも４−メチル−２−チアゾリル基、４−エチル−２−チアゾリル基、５−エチル−２−チアゾリル基、４，５−ジメチル−２−チアゾリル基、４−エチル−５−メチル−２−チアゾリル基、５−エチル−４−メチル−２−チアゾリル基、４，５−ジエチル−２−チアゾリル基、４−メチル−５−プロピル−２−チアゾリル基、５−メチル−４−プロピル−２−チアゾリル基、２−シクロヘキセノ［d］チアゾリル基、２−シクロペンテノ［d］チアゾリル基、５−（１−ヒドロキシエチル）−２−チアゾリル基、４−エチル−２−オキサゾリル基、５−エチル−２−オキサゾリル基、５−プロピル−２−オキサゾリル基、５−エチル−４−メチル−２−オキサゾリル基、５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル基等が好適である。
Ｒ1は水素原子又は低級アルキル基を意味する。
Ｒ1としては、例えば水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等、より好ましくは水素原子等が好適である。
Ｒ2及びＲ3は同一又は異なって、低級アルキル基又はＲ2及びＲ3の両者が互いに連結して酸素原子若しくは硫黄原子を介していてもよいアルキレン基であって、該アルキレン基が１若しくは２個の低級アルキル基で置換されていてもよい基を意味する。
Ｒ2及びＲ3の低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基等が好適である。
酸素原子若しくは硫黄原子を介していてもよいアルキレン基であって、該アルキレン基が１若しくは２個の低級アルキル基で置換されていてもよい基とは、無置換の前記酸素原子若しくは硫黄原子を介していてもよいアルキレン基、又は前記酸素原子若しくは硫黄原子を介していてもよいアルキレン基上の置換可能な任意の位置に同一若しくは異なる１若しくは２個の前記低級アルキル基を有する基を意味し、該低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等、より好ましくはメチル基等が好適である。
当該酸素原子若しくは硫黄原子を介していてもよいアルキレン基としては、隣接する窒素原子とともに、例えばピペリジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基等、より好ましくはモルホリノ基を形成する基が好適である。
Ｒ2及びＲ3としては、Ｒ2及びＲ3の両者が互いに連結して酸素原子若しくは硫黄原子を介していてもよいアルキレン基であって、該アルキレン基が１若しくは２個の低級アルキル基で置換されていてもよい基が好適である。
Ｒ4は水素原子又は水酸基、アミノ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される基で置換されていてもよい低級アルキル基を意味する。
水酸基、アミノ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より選択される基で置換されていてもよい低級アルキル基とは、無置換の前記低級アルキル基、又は置換可能な任意の位置に置換基を有する低級アルキル基を意味し、該置換基は水酸基、アミノ基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群より、同一又は異なって１又は２以上、好ましくは１又は２選択することができる。
R4の低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等が好適である。
したがって、R4としては、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、アミノメチル基、１−アミノエチル基、２−アミノエチル基、３−アミノプロピル基、カルバモイルメチル基、１−カルバモイルエチル基、２−カルバモイルエチル基、３−カルバモイルプロピル基、メトキシカルボニルメチル基、１−メトキシカルボニルエチル基、２−メトキシカルボニルエチル基、３−メトキシカルボニルプロピル基、エトキシカルボニルメチル基、１−エトキシカルボニルエチル基、２−エトキシカルボニルエチル基、３−エトキシカルボニルプロピル基等が挙げられ、中でも水素原子、メチル基、エチル基、３−アミノプロピル基等が好適である。
Ar2はハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級ヒドロキシアルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、−NRcRdで表される基及び−NRc−CO−NRfRgで表される基からなる群より選択される基で置換されていてもよい、アリール基又は複素芳香環基を意味する。
ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級ヒドロキシアルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、−NRcRdで表される基及び−NRe−CO−NRfRgで表される基からなる群より選択される基で置換されていてもよい、アリール基又は複素芳香環基とは、無置換の前記アリール基若しくは前記複素芳香環基、又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記アリール基若しくは前記複素芳香環基を意味し、該置換基はハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級ヒドロキシアルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、−NRcRdで表される基及び−NRe−CO−NRfRgで表される基からなる群より、同一又は異なって１又は２以上、好ましくは１又は２選択することができる。
該置換基のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子等が好適である。
該置換基の低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基等、より好ましくはメチル基、エチル基等が好適である。
該置換基の低級ハロアルキル基としては、例えばフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等が好適である。
該置換基の低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基等、より好ましくはメトキシ基等が好適である。
該置換基の低級アルキルチオ基としては、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基等、より好ましくはメチルチオ基等が好適である。
該置換基の低級ヒドロキシアルキル基としては、例えばヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基等、より好ましくはヒドロキシメチル基等が好適である。
該置換基の低級アルコキシ低級アルキル基としては、例えばメトキシメチル基、１−メトキシエチル基、２−メトキシエチル基、３−メトキシプロピル基、エトキシメチル基、１−エトキシエチル基、２−エトキシエチル基、３−エトキシプロピル基、プロピルオキシメチル基等、より好ましくはメトキシメチル基等が好適である。
該置換基の−NRcRdで表される基において、Rcは水素原子又は低級アルキル基を；Rdは水素原子、低級アルキル基、−CO−Rh若しくは−SO2−Riで表される基又はハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される基で置換されていてもよい複素環基を意味する。
該置換基の−NRe−CO−NRfRgで表される基において、Re及びRfは同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を；Rgは水素原子、低級アルキル基若しくは低級アルケニル基又はハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される基で置換されていてもよい、アリール基若しくは複素芳香環基を意味する。
該置換基としては、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級ヒドロキシアルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、−NRcRdで表される基及び−NRe−CO−NRfRgで表される基からなる群より選択される基が好適である。
Rcとしては、例えば水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等、より好ましくは水素原子等が好適である。
Rdの低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基等、より好ましくはメチル基等が好適である。
Rdの−CO−Rhで表される基において、Rhは低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキルオキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキニルオキシ基又は−O−（CH2）n−Hetで表される基を意味する。
Rdの−SO2−Riで表される基において、Riは低級アルキル基又は低級アルケニル基を意味する。
Rdのハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される基で置換されていてもよい複素環基とは、無置換の前記複素環基又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記複素環基を意味し、該置換基はハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より、同一又は異なって１又は２以上、好ましくは１又は２選択することができる。
該置換基のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子等が好適である。
該置換基の低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基等、より好ましくはメチル基等が好適である。
該置換基の低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基等、より好ましくはメトキシ基等が好適である。
該置換基としては、低級アルキル基が好適である。
Rdの複素環基としては、例えばオキサゾリル基、チアゾリニル基等が好適である。
したがって、Rdのハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される基で置換されていてもよい複素環基としては、例えば４−メチル−２−オキサゾリル基、５−メチル−２−チアゾリン−２−イル基等が好適である。
Rdとしては、−CO−Rhで表される基又はハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される基で置換されていてもよい複素環基が好適である。
したがって、−NRcRdで表される基としては、Rcが水素原子であり、かつRdが−CO−Rhで表される基である基、又はRcが水素原子であり、かつRdの複素環基がオキサゾリル基若しくはチアゾリニル基である基が好適である。
Re及びRfの低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基等、より好ましくはメチル基等が好適である。
Re及びRfとしては、水素原子等が好適である。
Rgの低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、シクロプロピル基等、より好ましくはシクロプロピル基等が好適である。
Rgの低級アルケニル基としては、例えば２−プロペニル基、イソプロペニル基、２−ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル基等、より好ましくは２−プロペニル基等が好適である。
Rgのハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される基で置換されていてもよい、アリール基若しくは複素芳香環基とは、無置換の前記アリール基若しくは前記複素芳香環基、又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記アリール基若しくは前記複素芳香環基を意味し、該置換基はハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より、同一又は異なって１又は２以上、好ましくは１又は２選択することができる。
該置換基のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子等が好適である。
該置換基の低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基等、より好ましくはメチル基等が好適である。
該置換基の低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基等、より好ましくはメトキシ基等が好適である。
該置換基としては、水酸基が好適である。
Rgのアリール基としては、フェニル基等が好適である。
Rgとしては、低級アルキル基又は低級アルケニル基、より好ましくは低級アルケニル基が好適である。
したがって、−NRe−CO−NRfRgで表される基としては、Re及びRfが同一で、水素原子であり、かつRgが低級アルケニル基である基が好適である。
Rhの低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基等、より好ましくはメチル基等が好適である。
Rhの低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、イソブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、シクロプロピルメチルオキシ基等、より好ましくはプロピルオキシ基、イソブチルオキシ基、シクロプロピルメチルオキシ基等が好適である。
Rhの低級アルコキシ低級アルキルオキシ基としては、例えばメトキシメチルオキシ基、プロピルオキシメチルオキシ基、シクロプロピルオキシメチルオキシ基、シクロプロピルメチルオキシメチルオキシ基、２−メトキシエチルオキシ基、２−エトキシエチルオキシ基、２−シクロプロピルオキシエチルオキシ基、２−シクロプロピルメチルオキシエチルオキシ基等が好適である。
Rhの低級アルケニルオキシ基としては、例えば2−プロペニルオキシ基、３−メチル−２−ブテニルオキシ基等が好適である。
Rhの低級アルキニルオキシ基としては、例えば２−プロピニルオキシ基等が好適である。
Rhの−O−（CH2）n−Hetで表される基において、Hetは複素環基を；ｎは１ないし３の整数を意味する。
Hetとしては、例えばフリル基、チエニル基、テトラヒドロフラニル基等が好適であり、ｎとしては、１が好適である。
Rhとしては、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基又は低級アルキニルオキシ基が好適である。
Riの低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基等、より好ましくはメチル基等が好適である。
Riの低級アルケニル基としては、例えば２−プロペニル基等が好適である。
Riとしては、低級アルキル基が好適である。
Ar2のアリール基としては、例えばフェニル基等が好適である。
Ar2の複素芳香環基としては、例えばチエニル基、ピリジル基等が好適である。
したがって、Ar2としては、例えばフェニル基、３−ヒドロキシフェニル基、３−メチルフェニル基、３−メトキシフェニル基、３−アミノフェニル基、３−メチルスルホニルアミノフェニル基、３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）フェニル基、３−（２−プロペニルアミノカルボニルアミノ）フェニル基、３−プロピルオキシカルボニルアミノフェニル基、３−メトキシカルボニルアミノフェニル基、３−イソプロピルオキシカルボニルアミノフェニル基、３−ペンチルオキシカルボニルアミノフェニル基、３−（３−メチル−２−ブテニルオキシカルボニルアミノ）フェニル基、２−アセタミドフェニル基、３−シクロプロピルメチルオキシカルボニルアミノフェニル基、３−（２−フリルメチルオキシカルボニルアミノ）フェニル基、３−（２−チエニルメチルオキシカルボニルアミノ）フェニル基、３−（シクロプロピルアミノカルボニルアミノ）フェニル基、３−（３−フリルメチルオキシカルボニルアミノ）フェニル基、３−（５−メチル−２−チアゾリン−２−イルアミノ）フェニル基、３−エトキシカルボニルアミノフェニル基、３−イソブチルオキシカルボニルアミノフェニル基、３−（４−メチル−２−オキサゾリルアミノ）フェニル基、２−メチル−３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）フェニル基、３−メトキシ−５−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）フェニル基、３−エトキシ−５−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）フェニル基、３−アミノ−５−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）フェニル基、２−フルオロ−５−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）フェニル基、２−クロロ−５−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）フェニル基、４−フルオロ−３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）フェニル基、４−クロロ−３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）フェニル基、３−フルオロ−５−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）フェニル基、３−ジメチルアミノ−５−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）フェニル基、３−クロロ−５−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）フェニル基、３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）−５−トリフルオロメチルフェニル基、３−メチル−５−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）フェニル基、３−エチル−５−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）フェニル基、３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）−５−プロピルフェニル基、３−イソプロピル−５−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）フェニル基、３−シクロプロピル−５−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）フェニル基、３−イソブチル−５−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）フェニル基、３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）−５−プロピルオキシフェニル基、３−イソプロピルオキシ−５−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）フェニル基、３−シクロプロピルオキシ−５−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）フェニル基、３−メチルチオ−５−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）フェニル基、３−ヒドロキシメチル−５−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）フェニル基、３−メトキシメチル−５−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）フェニル基、３−クロロ−５−シクロプロピルメチルオキシカルボニルアミノフェニル基、３−シクロプロピルメチルオキシカルボニルアミノ−５−メチルフェニル基、３−シクロプロピルメチルオキシカルボニルアミノ−５−エチルフェニル基、３−シクロプロピルメチルオキシカルボニルアミノ−５−プロピルフェニル基、３−シクロプロピルメチルオキシカルボニルアミノ−５−イソプロピルフェニル基、３−シクロプロピルメチルオキシカルボニルアミノ−５−トリフルオロメチルフェニル基、３−シクロプロピルメチルオキシカルボニルアミノ−５−メトキシフェニル基、３−シクロプロピルメチルオキシカルボニルアミノ−５−エトキシフェニル基、３−シクロプロピルメチルオキシカルボニルアミノ−５−ヒドロキシメチルフェニル基、３−クロロ−５−イソブチルオキシカルボニルアミノフェニル基、３−イソブチルオキシカルボニルアミノ−５−メチルフェニル基、３−エチル−５−イソブチルオキシカルボニルアミノフェニル基、３−イソブチルオキシカルボニルアミノ−５−プロピルフェニル基、３−イソブチルオキシカルボニルアミノ−５−イソプロピルフェニル基、３−イソブチルオキシカルボニルアミノ−５−トリフルオロメチルフェニル基、３−イソブチルオキシカルボニルアミノ−５−メトキシフェニル基、３−エトキシ−５−イソブチルオキシカルボニルアミノフェニル基、５−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）−２−チエニル基、６−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）−２−ピリジル基、２−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）−４−ピリジル基、３−クロロ−５−（３−メチル−２−ブテニルオキシカルボニルアミノ）フェニル基、３−メトキシ−５−（３−メチル−２−ブテニルオキシカルボニルアミノ）フェニル基、３−メチル−５−（３−メチル−２−ブテニルオキシカルボニルアミノ）フェニル基、３−（３−メチル−２−ブテニルオキシカルボニルアミノ）−５−トリフルオロメチルフェニル基等が挙げられ、中でも３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）フェニル基、３−（２−プロペニルアミノカルボニルアミノ）フェニル基、３−プロピルオキシカルボニルアミノフェニル基、３−（３−メチル−２−ブテニルオキシカルボニルアミノ）フェニル基、３−シクロプロピルメチルオキシカルボニルアミノフェニル基、３−イソブチルオキシカルボニルアミノフェニル基、３−メトキシ−５−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）フェニル基、３−エトキシ−５−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）フェニル基、４−フルオロ−３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）フェニル基、３−フルオロ−５−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）フェニル基、３−クロロ−５−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）フェニル基、３−メチル−５−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）フェニル基、３−エチル−５−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）フェニル基、３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）−５−プロピルフェニル基、３−イソプロピル−５−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）フェニル基、３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）−５−トリフルオロメチルフェニル基、３−メチルチオ−５−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）フェニル基、３−ヒドロキシメチル−５−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）フェニル基、３−メトキシメチル−５−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）フェニル基、３−クロロ−５−シクロプロピルメチルオキシカルボニルアミノフェニル基、３−シクロプロピルメチルオキシカルボニルアミノ−５−メチルフェニル基、３−シクロプロピルメチルオキシカルボニルアミノ−５−エチルフェニル基、３−シクロプロピルメチルオキシカルボニルアミノ−５−プロピルフェニル基、３−シクロプロピルメチルオキシカルボニルアミノ−５−イソプロピルフェニル基、３−シクロプロピルメチルオキシカルボニルアミノ−５−トリフルオロメチルフェニル基、３−シクロプロピルメチルオキシカルボニルアミノ−５−メトキシフェニル基、３−シクロプロピルメチルオキシカルボニルアミノ−５−エトキシフェニル基、３−シクロプロピルメチルオキシカルボニルアミノ−５−ヒドロキシメチルフェニル基、３−クロロ−５−イソブチルオキシカルボニルアミノフェニル基、３−イソブチルオキシカルボニルアミノ−５−メチルフェニル基、３−エチル−５−イソブチルオキシカルボニルアミノフェニル基、３−イソブチルオキシカルボニルアミノ−５−プロピルフェニル基、３−イソブチルオキシカルボニルアミノ−５−イソプロピルフェニル基、３−イソブチルオキシカルボニルアミノ−５−トリフルオロメチルフェニル基、３−イソブチルオキシカルボニルアミノ−５−メトキシフェニル基、３−エトキシ−５−イソブチルオキシカルボニルアミノフェニル基、３−クロロ−５−（３−メチル−２−ブテニルオキシカルボニルアミノ）フェニル基、３−メトキシ−５−（３−メチル−２−ブテニルオキシカルボニルアミノ）フェニル基、３−メチル−５−（３−メチル−２−ブテニルオキシカルボニルアミノ）フェニル基、３−（３−メチル−２−ブテニルオキシカルボニルアミノ）−５−トリフルオロメチルフェニル基等が好適である。
Ｗは酸素原子、硫黄原子又は−CHRj−若しくは−NRk−で表される基を意味する。
Ｗが硫黄原子又は−CHRj−で表される基である化合物が好適である。
Rj及びRkは同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を意味する。
Rj及びRkとしては、例えば水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基等、より好ましくは水素原子等が好適である。
一般式［I−a］
0004106711.tif 000003
［式中、Ar1aaは低級アルキル基及び−NRaRbで表される基からなる群より選択される基で置換されていてもよい、アリール基又は複素芳香環基を；Ra及びRbは同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を；R1及びR4aaは同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を；R2及びR3は同一又は異なって、低級アルキル基又はR2及びR3の両者が互いに連結して酸素原子若しくは硫黄原子を介していてもよいアルキレン基であって、該アルキレン基が１若しくは２個の低級アルキル基で置換されていてもよい基を；Ar2aaはハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、−NRcRdで表される基及び−NRe−CO−NRfRgで表される基からなる群より選択される基で置換されていてもよい、アリール基又は複素芳香環基を；Rcは水素原子又は低級アルキル基を；Rdは水素原子、低級アルキル基、−CO−Rh若しくは−SO2−Riで表される基又はハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される基で置換されていてもよい複素環基を；Re及びRfは同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を；Rgは水素原子、低級アルキル基若しくは低級アルケニル基又はハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される基で置換されていてもよい、アリール基若しくは複素芳香環基を；Rhは低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキルオキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級アルキニルオキシ基又は−O−（CH2）n−Hetで表される基を；Riは低級アルキル基又は低級アルケニル基を；Hetは複素環基を；ｎは１ないし３の整数を；Ｗは酸素原子、硫黄原子又は−CHRj−若しくは−NRk−で表される基を；Rj及びRkは同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基を意味する］で表される化合物は、一般式［I］で表される化合物に包含される。
また、本発明の化合物は、その置換基の態様によって、光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体が存在する場合があるが、本発明の化合物はこれら全ての立体異性体及びそれらの混合物をも包含する。
次に、本発明に係る化合物の製造法について説明する。
本発明化合物［I］は、例えば下記の製造法又は実施例に示す方法により製造することができる。ただし、本発明化合物［I］の製造法はこれら反応例に限定されるものではない。
製造法１
一般式［II］
0004106711.tif 000004
［式中、Ar1pは低級アルキル基、保護されていてもよい低級ヒドロキシアルキル基、低級アルキレン基及び−NRapRbpで表される基からなる群より選択される基で置換されていてもよい、アリール基又は複素芳香環基を；Rap及びRbpは同一又は異なって、アミノ基の保護基、水素原子又は低級アルキル基を；R5aは水素原子、低級アルカノイル基、トリフルオロアセチル基又は低級アルコキシカルボニル基を；Wpは酸素原子、硫黄原子又は−CHRj−若しくは−NRkp−で表される基を；Rkpはアミノ基の保護基、水素原子又は低級アルキル基を意味し；R1、R2、R3及びRjは前記の意味を有する］で表される化合物と、一般式［III］
0004106711.tif 000005
［式中、R4pは水素原子又は低級アルコキシカルボニル基並びに保護されていてもよい、水酸基、アミノ基及びカルバモイル基からなる群より選択される基で置換されていてもよい低級アルキル基を；Ar2pはハロゲン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルコキシ低級アルキル基、−NRcpRdpで表される基及び−NRep−CO−NRfpRgpで表される基並びに保護されていてもよい、水酸基及び低級ヒドロキシアルキル基からなる群より選択される基で置換されていてもよい、アリール基又は複素芳香環基を；Rcpはアミノ基の保護基、水素原子又は低級アルキル基を；Rdpはアミノ基の保護基、水素原子、低級アルキル基、−CO−Rh若しくは−SO2−Riで表される基又はハロゲン原子、保護されていてもよい水酸基、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される基で置換されていてもよい複素環基を；Rep及びRfpは同一又は異なって、アミノ基の保護基、水素原子又は低級アルキル基を；Rgpはアミノ基の保護基、水素原子、低級アルキル基若しくは低級アルケニル基又はハロゲン原子、保護されていてもよい水酸基、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される基で置換されていてもよい、アリール基若しくは複素芳香環基を；Ｚは脱離性基を意味し；Rh及びRiは前記の意味を有する］で表される化合物とを反応させ、一般式［IV］
0004106711.tif 000006
［式中、Ar1p、Ar2p、R1、R2、R3、R4p、R5a及びWpは前記の意味を有する］で表される化合物とし、必要に応じ保護基を除去することにより、一般式［I］で表される化合物を製造することができる。
Ｚで示される脱離性基としては、例えば塩素原子、臭素原子若しくはヨウ素原子等のハロゲン原子、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基等の有機スルホニル基又はメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等の有機スルホニルオキシ基等が挙げられる。
上記反応において、反応物質中に反応に関与しないアミノ基（又はイミノ基）、水酸基等が存在する場合、当該アミノ基（又はイミノ基）、水酸基は、適宜、アミノ基の保護基又は水酸基の保護基で保護した後に反応を行い、反応後に当該保護基を除去することが好ましい。
また、特にR5aが低級アルカノイル基、トリフルオロアセチル基又は低級アルコキシカルボニル基である化合物を反応に用い、反応後、当該保護基を除去することが好ましい。
アミノ基の保護基としては、例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基等の低級アルカノイル基；例えばベンゾイル基；例えばフェニルアセチル基、フェノキシアセチル基等のアリールアルカノイル基；例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；例えばベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基；例えばトリメチルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えばRcp及びRdp又はRfp及びRgpが一緒になったフタロイル基；例えばベンジリデン基、ｐ−クロロベンジリデン基、o−ニトロベンジリデン基等のアラルキリデン基等が挙げられ、特にアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、エトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基等が好ましい。
水酸基の保護基としては、例えばトリメチルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えばメトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基；例えばテトラヒドロピラニル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、２，３−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、トリチル基等のアラルキル基；例えばホルミル、基、アセチル基等のアシル基等が挙げられ、特にメトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、tert−ブチルジメチルシリル基、アセチル基等が好ましい。
一般式［II］で表される化合物と一般式［III］で表される化合物との反応は、化合物［II］と化合物［III］の両者を等モル又はどちらか一方を少過剰モル用いて、通常、反応に悪影響を及ぼさない不活性溶媒中で行われる。
当該不活性溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、例えば塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、例えばジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒等が好ましい。
また、上記反応は塩基の存在下に行うことが好ましく、当該塩基としては、R5aが水素原子の場合、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基又は水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が好ましく、R5aが低級アルカノイル基、トリフルオロアセチル基又は低級アルコキシカルボニル基の場合、例えば水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド等の強塩基が好ましい。
当該塩基の使用量は、一般式［II］で表される化合物１モルに対して、１モルないし過剰モル、好ましくは１〜２モルである。
反応温度は、通常、−78℃〜100℃、好ましくは０℃〜700℃である。
反応時間は、通常、５分間〜７日間、好ましくは30分間〜24時間である。
反応終了後、通常の処理を行い、一般式［IV］で表される化合物の粗生成物を得ることができる。このようにして得られた一般式［IV］で表される化合物を、常法に従って精製し、又は精製することなく、必要に応じて、アミノ基及び水酸基の保護基並びにR5aが低級アルカノイル基、トリフルオロアセチル基又は低級アルコキシカルボニル基の場合の当該保護基の除去反応を適宜組み合わせて行うことにより、一般式［I］の化合物を製造することができる。
保護基の除去法は、当該保護基の種類及び目的化合物［I］の安定性等により異なるが、例えば文献記載の方法［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）、T.W.グリーン（T.W.Greene）著、John Wiley ＆ Sons社（1981年）参照］又はそれに準ずる方法に従って、例えば酸又は塩基を用いる加溶媒分解、即ち、例えば0.01モル〜大過剰の酸、好ましくはトリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸等、又は等モル〜大過剰の塩基、好ましくは水酸化カリウム、水酸化カルシウム等を作用させる方法；水素化金属錯体等を用いる化学的還元又はパラジウム−炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等により行われる。
製造法２
一般式［Ｖ］
Ar1p−W1a−H    ［Ｖ］
［式中、W1aは酸素原子、硫黄原子又は−NRka−で表される基を；Rkaは水素原子、低級アルキル基、低級アルカノイル基、トリフルオロアセチル基又は低級アルコキシカルボニル基を意味し；Ar1pは前記の意味を有する］で表される化合物と、一般式［ＶI］
0004106711.tif 000007
［式中、R5pはアミノ基の保護基又は水素原子を意味し；Ar2p、R1、R2、R3、R4p及びＺは前記の意味を有する］で表される化合物とを反応させ、一般式［ＶII］
0004106711.tif 000008
［式中、Ar1p、Ar2p、R1、R2、R3、R4p、R5p及びW1aは前記の意味を有する］で表される化合物とし、必要に応じ保護基を除去することにより、一般式［I−1］
0004106711.tif 000009
［式中、W1は酸素原子、硫黄原子又は−NRk−で表される基を意味し；Ar1、Ar2、R1、R2、R3、R4及びRkは前記の意味を有する］で表される化合物を製造することができる。
製造法２は、一般式［I］で表される本発明化合物のうち、式中のＷが酸素原子、硫黄原子又は−NRk−で表される基である化合物、即ち、一般式［I−1］で表される化合物の製造法である。
一般式［Ｖ］で表される化合物と一般式［ＶI］で表される化合物との反応は、化合物［Ｖ］と化合物［ＶI］の両者を等モル又はどちらか一方を少過剰モル用いて、通常、反応に悪影響を及ぼさない不活性溶媒中で行われる。またこの反応は反応を円滑に進めるため塩基の存在下に行うこともできる。
当該不活性溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、例えば塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒等が好ましい。
当該塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基又はピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が好ましく、該塩基は、通常、化合物［Ｖ］又は化合物［ＶI］に対して等モルないし過剰モル、好ましくは１〜５モルが用いられる。
反応温度は、通常、−70〜100℃、好ましくは−20℃〜50℃である。
反応時間は、通常、５分間〜７日間、好ましくは１〜24時間である。
反応終了後、生成物に保護基が存在する場合、当該保護基を除去した後に、又は生成物に保護基が存在しない場合はそのまま通常の処理を行い、一般式［I−1］の化合物を製造することができる。
保護基の除去及び後処理等は、前記製造法１に記載した方法がそのまま適用できる。
製造法３
一般式［ＶIII］
0004106711.tif 000010
［式中、Ｔはトリフェニルホスホニオ基、ジメトキシホスホリル基又はジエトキシホスホリル基を意味し；Ar1p及びRjは前記の意味を有する］で表される化合物と、一般式［IＸ］
0004106711.tif 000011
［式中、Ar2p、R1、R2、R3、R4p及びR5pは前記の意味を有する］で表される化合物とを反応させ、一般式［Ｘ］
0004106711.tif 000012
［式中、Ar1p、Ar2p、R1、R2、R3、R4p、R5p及びRjは前記の意味を有する］で表される化合物とし、続いて化合物［Ｘ］を還元後、必要に応じ保護基を除去することにより、一般式［I−2］
0004106711.tif 000013
［式中、Ar1、Ar2、R1、R2、R3、R4及びRjは前記の意味を有する］で表される化合物を得ることができる。
製造法３は、一般式［I］で表される本発明化合物のうち、式中のＷが−CHRj−で表される基である化合物、即ち、一般式［I−2］で表される化合物の製造法である。
一般式［ＶIII］で表される化合物と一般式［IＸ］で表される化合物との反応は、通常、両者を等モル又はいずれか一方を少過剰モル用いて行われる。
反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えばエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；例えばベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類；例えばジメチルホルムアミド、酢酸エチル、ヘキサメチルりん酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒、又はその混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、通常、−100℃ないし反応に用いる溶媒の沸点、好ましくは−70℃〜50℃である。
反応時間は、通常、５分間〜７日間、好ましくは10分間〜24時間である。
また、上記反応は塩基の存在下に行うことが好ましく、当該塩基としては例えば水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、ナトリウムメトキシド、カリウムtert−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。
当該塩基の使用量は、一般式［ＶIII］で表される化合物１モルに対して、１モルないし過剰モル、好ましくは１〜５モルである。
次に、上記工程で得られた化合物［Ｘ］を還元する反応は、通常、不活性溶媒中、パラジウム−炭素触媒、ラネーニッケル触媒又は白金触媒等を用いる接触還元により行うことが好ましい。
当該不活性溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類又は酢酸等が挙げられる。
反応温度は、通常、−20℃〜100℃、好ましくは０℃〜室温である。
反応時間は、通常、５分間〜７日間、好ましくは10分間〜24時間である。
なお、接触還元反応における水素圧は、通常、常圧〜５気圧が好ましく、また触媒の使用量は、原料の化合物［Ｘ］１モルに対して、通常、0.01〜１モル、好ましくは0.05〜0.2モルである。
反応終了後、生成物に保護基が存在する場合、当該保護基を除去した後に、又は生成物に保護基が存在しない場合はそのまま通常の処理を行い、一般式［I−2］の化合物を製造することができる。
保護基の除去及び後処理等は、前記製造法１に記載した方法がそのまま適用できる。
製造法４
一般式［ＸI］
0004106711.tif 000014
［式中、Ar1p及びRjは前記の意味を有する］で表される化合物と、一般式［ＸII］
0004106711.tif 000015
［式中、Ar2p、R1、R2、R3、R4p、R5p及びＴは前記の意味を有する］で表される化合物とを反応させ、一般式［Ｘ］
0004106711.tif 000016
［式中、Ar1p、Ar2p、R1、R2、R3、R4p、R5p及びRjは前記の意味を有する］で表される化合物とし、続いて化合物［Ｘ］を還元後、必要に応じ保護基を除去することにより、一般式［I−2］
0004106711.tif 000017
［式中、Ar1、Ar2、R1、R2、R3、R4及びRjは前記の意味を有する］で表される化合物を得ることができる。
製造法４は、前記製造法３と同じく、一般式［I］で表される本発明化合物のうち、式中のＷが−CHRj−で表される基である化合物、即ち、一般式［I−2］で表される化合物の製造法である。
製造法４は、製造法３の原料化合物の化合物［ＶIII］と化合物［IＸ］を、それぞれ化合物［ＸII］と化合物［ＸI］に置き換えた反応に等しく、したがって、反応の方法及び条件等は全て製造法３に準じて行うことができる。
製造法５
一般式［ＸIII］
0004106711.tif 000018
［式中、Ar2apはハロゲン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基及び低級アルコキシ低級アルキル基並びに保護されていてもよい、水酸基及び低級ヒドロキシアルキル基からなる群より選択される基で置換されていてもよい、アリール基又は複素芳香環基を；Rcaは水素原子、低級アルキル基、低級アルカノイル基、トリフルオロアセチル基又は低級アルコキシカルボニル基を意味し；Ar1p、R1、R2、R3、R4p、R5p及びWpは前記の意味を有する］で表される化合物と、一般式［ＸIＶ］
X−COORm    ［ＸIＶ］
［式中、Rmは低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基又は−O−（CH2）n−Hetで表される基を；Ｘはハロゲン原子又はRmO−で表される基を意味し；Het及びｎは前記の意味を有する］で表される化合物とを反応させ、一般式［ＸＶ］
0004106711.tif 000019
［式中、Ar1p、Ar2ap、R1、R2、R3、R4p、R5p、Rca、Rm及びWpは前記の意味を有する］で表される化合物とし、必要に応じ保護基を除去することにより、一般式［I−3］
0004106711.tif 000020
［式中、Ar2aはハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級ヒドロキシアルキル基及び低級アルコキシ低級アルキル基からなる群より選択される基で置換されていてもよい、アリール基又は複素芳香環基を意味し；Ar1、R1、R2、R3、R4、Rc、Rm及びＷは前記の意味を有する］で表される化合物を得ることができる。
製造法５は、一般式［I］で表される本発明化合物のうち、式中のAr2が−NRc−COORmで表される基（ここにおいて、Rc及びRmは前記の意味を有する）を有し、かつハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級ヒドロキシアルキル基及び低級アルコキシ低級アルキル基からなる群より選択される基で置換されていてもよい、アリール基又は複素芳香環基である化合物、即ち、一般式［I−3］で表される化合物の製造法である。
一般式［ＸIII］で表される化合物と一般式［ＸIＶ］で表される化合物との反応は、通常、一般式［ＸIII］で表される化合物１モルに対して、一般式［ＸIＶ］で表される化合物を１モルないし過剰モル、好ましくは１〜２モル用いて行われる。
反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド等、又はその混合溶媒等が好適である。
反応温度は、通常、−78℃〜100℃、好ましくは−20℃〜50℃である。
反応時間は、通常、５分間〜７日間、好ましくは30分間〜24時間である。
また、上記反応は塩基の存在下に行うことが好ましく、当該塩基としては、Rcaが水素原子又は低級アルキル基の場合、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基又は水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が好ましく、Rcaが低級アルカノイル基、トリフルオロアセチル基又は低級アルコキシカルボニル基の場合、例えば水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド等の強塩基が好ましい。
当該塩基の使用量は、一般式［ＸIII］で表される化合物１モルに対して、１モルないし過剰モル、好ましくは１〜２モルである。
また、Rcaが低級アルカノイル基、トリフルオロアセチル基又は低級アルコキシカルボニル基の場合、反応を、水と例えばエーテル、ベンゼン、トルエン等の水と混合しない溶媒の二相系で、塩基として例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基を用い、例えば硫酸水素テトラブチルアンモニウム等の相間移動触媒を用いて行うことができる。
反応終了後、生成物に水酸基若しくはアミノ基の保護基又はRcaとして低級アルカノイル基、トリフルオロアセチル基又は低級アルコキシカルボニル基等の保護基が存在する場合、当該保護基を除去した後に、又は生成物に保護基が存在しない場合はそのまま通常の処理を行い、一般式［I−3］の化合物を製造することができる。
当該保護基は、通常、有機化学の分野でよく知られた常法、例えば0.01モル〜大過剰の酸又は等モル〜大過剰の塩基を作用させる方法等で除去することができる。
当該酸としては、例えばトリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸等が、当該塩基としては、例えば水酸化カリウム、水酸化カルシウム等が好ましい。
製造法６
一般式［ＸIII］
0004106711.tif 000021
［式中、Ar1p、Ar2ap、R1、R2、R3、R4p、R5p、Rca及びWpは前記の意味を有する］で表される化合物と、一般式［ＸＶI］
X1−CO−X2    ［ＸＶI］
［式中、X1及びX2は同一又は異なって、ハロゲン原子、１−イミダゾリル基又はハロゲン原子若しくはニトロ基で置換されていてもよいフェノキシ基を意味する］で表される化合物とを反応させ、一般式［ＸＶII］
0004106711.tif 000022
［式中、Ar1p、Ar2ap、R1、R2、R3、R4p、R5p、Rca、Wp及びX1は前記の意味を有する］で表される化合物とし、次いで該化合物［ＸＶII］と、一般式［ＸＶIII］
RmOH    ［ＸＶIII］
［式中、Rmは前記の意味を有する］で表される化合物とを反応させ、一般式［ＸＶ］
0004106711.tif 000023
［式中、Ar1p、Ar2ap、R1、R2、R3、R4p、R5p、Rca、Rm及びWpは前記の意味を有する］で表される化合物とし、必要に応じ保護基を除去することにより、一般式［I−3］
0004106711.tif 000024
［式中、Ar1、Ar2a、R1、R2、R3、R4、Rc、Rm及びＷは前記の意味を有する］で表される化合物を得ることができる。
製造法６は、前記製造法５と同じく、一般式［I］で表される本発明化合物のうち、式中のAr2が−NRc−COORmで表される基（ここにおいて、Rc及びRmは前記の意味を有する）を有し、かつハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級ヒドロキシアルキル基及び低級アルコキシ低級アルキル基からなる群より選択される基で置換されていてもよい、アリール基又は複素芳香環基である化合物、即ち、一般式［I−3］で表される化合物の製造法である。
一般式［ＸIII］で表される化合物と一般式［ＸＶI］で表される化合物との反応は、前記製造法５の一般式［ＸIII］で表される化合物と一般式［ＸIＶ］で表される化合物との反応とほぼ同様に行うことができる。
一般式［ＸＶII］で表される化合物と一般式［ＸＶIII］で表される化合物との反応は、前記反応で得られる一般式［ＸＶII］で表される化合物を単離し、又は単離することなく、通常、当該化合物［ＸＶII］の１モルに対して、一般式［ＸＶIII］で表される化合物を１モルないし大過剰モル、好ましくは１〜５モル以上の大過剰モルを用いて行われる。
反応は、通常、不活性溶媒中で、又は一般式［ＸＶIII］で表される化合物を溶媒兼反応物質として行われ、当該不活性溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等、又はその混合溶媒等が好適である。
反応温度は、通常、−30℃〜200℃、好ましくは−20℃〜100℃である。
反応時間は、通常、５分間〜７日間、好ましくは30分間〜24時間である。
また、上記反応は塩基の存在下に行うことが好ましく、当該塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化リチウム、原料として用いられるアルコール体［ＸＶIII］のナトリウムアルコキシド、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等が好ましい。
当該塩基の使用量は、一般式［ＸＶII］で表される化合物１モルに対して、１モルないし過剰モル、好ましくは１〜５モルである。
反応終了後、生成物に保護基が存在する場合、当該保護基を除去した後に、又は生成物に保護基が存在しない場合はそのまま通常の処理を行い、一般式［I−3］の化合物を製造することができる。
保護基の除去及び後処理等は、前記製造法５に記載した方法がそのまま適用できる。
製造法７
一般式［ＸＶII’］
0004106711.tif 000025
［式中、Reaは水素原子、低級アルキル基、低級アルカノイル基、トリフルオロアセチル基又は低級アルコキシカルボニル基を意味し；Ar1p、Ar2ap、R1、R2、R3、R4p、R5p、Wp及びX1は前記の意味を有する］で表される化合物と、一般式［ＸIＸ］
RfRgpaNH    ［ＸIＸ］
［式中、Rgpaは水素原子、低級アルキル基若しくは低級アルケニル基又はハロゲン原子、保護されていてもよい水酸基、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される基で置換されていてもよい、アリール基若しくは複素芳香環基を意味し；Rfは前記の意味を有する］で表される化合物とを反応させ、一般式［ＸＸ］
0004106711.tif 000026
［式中、Ar1p、Ar2ap、R1、R2、R3、R4p、R5p、Rea、Rf、Rgpa及びWpは前記の意味を有する］で表される化合物とし、必要に応じ保護基を除去することにより、一般式［I−4］
0004106711.tif 000027
［式中、Ar1、Ar2a、R1、R2、R3、R4、Re、Rf、Rg及びＷは前記の意味を有する］で表される化合物を得ることができる。
製造法７は、一般式［I］で表される本発明化合物のうち、式中のAr2が−NRe−CO−NRfRgで表される基（ここにおいて、Re、Rf及びRgは前記の意味を有する）を有し、かつハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級ヒドロキシアルキル基及び低級アルコキシ低級アルキル基からなる群より選択される基で置換されていてもよい、アリール基又は複素芳香環基である化合物、即ち、一般式［I−4］で表される化合物の製造法である。
一般式［ＸＶII’］で表される化合物と一般式［ＸIＸ］で表される化合物との反応は、通常、一般式［ＸＶII’］で表される化合物１モルに対して、一般式［ＸIＸ］で表される化合物を１モルないし大過剰モル、好ましくは１〜10モル用いて行われる。
反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等が好適である。
反応温度は、通常、−30℃〜100℃、好ましくは−20℃〜50℃である。
反応時間は、通常、５分間〜７日間、好ましくは30分間〜24時間である。
また、上記反応は反応を円滑に進めるため塩基の存在下に行うことができ、当該塩基としては、例えば水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基又はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が好ましい。
当該塩基の使用量は、一般式［ＸＶII’］で表される化合物１モルに対して、１モルないし過剰モル、好ましくは１〜10モルである。
また、原料であるアミン［ＸIＸ］を大過剰量用いて当該塩基の代わりとすることができる。
反応終了後、生成物に水酸基若しくはアミノ基の保護基又はReaとして低級アルカノイル基、トリフルオロアセチル基又は低級アルコキシカルボニル基等の保護基が存在する場合、当該保護基を除去した後に、又は生成物に保護基が存在しない場合はそのまま通常の処理を行い、一般式［I−4］の化合物を製造することができる。
保護基の除去及び後処理等は、前記製造法５に記載した方法がそのまま適用できる。
製造法８
一般式［ＸＸI］
0004106711.tif 000028
［式中、Ar1p、Ar2ap、R1、R2、R3、R4p、R5p、Re及びWpは前記の意味を有する］で表される化合物と、一般式［ＸＸII］
Rgap−NCO    ［ＸＸII］
［式中、Rgapは低級アルキル基若しくは低級アルケニル基又はハロゲン原子、保護されていてもよい水酸基、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される基で置換されていてもよい、アリール基若しくは複素芳香環基を意味する］で表される化合物とを反応させ、一般式［ＸＸIII］
0004106711.tif 000029
［式中、Ar1p、Ar2ap、R1、R2、R3、R4p、R5p、Re、Rgap及びWpは前記の意味を有する］で表される化合物とし、必要に応じ保護基を除去することにより、一般式［I−5］
0004106711.tif 000030
［式中、Ar1、Ar2a、R1、R2、R3、R4、Re、Rga及びＷは前記の意味を有する］で表される化合物を得ることができる。
製造法８は、一般式［I］で表される本発明化合物のうち、式中のAr2が−NRe−CO−NHRgaで表される基（ここにおいて、Re及びRgaは前記の意味を有する）を有し、かつハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級ヒドロキシアルキル基及び低級アルコキシ低級アルキル基からなる群より選択される基で置換されていてもよい、アリール基又は複素芳香環基である化合物、即ち、一般式［I−5］で表される化合物の製造法である。
一般式［ＸＸI］で表される化合物と一般式［ＸＸII］で表される化合物との反応は、通常、当該化合物［ＸＸI］の１モルに対して、一般式［ＸＸII］で表される化合物を１モルないし過剰モル、好ましくは１〜２モル用いて行われる。
反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド等、又はその混合溶媒等が好適である。
反応温度は、通常、−78℃〜100℃、好ましくは−20℃〜50℃である。
反応時間は、通常、５分間〜７日間、好ましくは30分間〜24時間である。
また、上記反応は反応を円滑に進めるため塩基の存在下に行うことができ、当該塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が好ましい。
当該塩基の使用量は、一般式［ＸＸI］で表される化合物１モルに対して、触媒量ないし過剰モルである。
反応終了後、生成物に保護基が存在する場合、当該保護基を除去した後に、又は生成物に保護基が存在しない場合はそのまま通常の処理を行い、一般式［I−5］の化合物を製造することができる。
保護基の除去及び後処理等は、前記製造法５に記載した方法がそのまま適用できる。
製造法９
一般式［ＸIII’］
0004106711.tif 000031
［式中、Ar1p、Ar2ap、R1、R2、R3、R4p、R5p、Rea及びWpは前記の意味を有する］で表される化合物と、一般式［ＸＸIＶ］
0004106711.tif 000032
［式中、Rfa低級アルキル基を意味し；Rgap及びＸは前記の意味を有する］で表される化合物とを反応させ、一般式［ＸＸＶ］
0004106711.tif 000033
［式中、Ar1p、Ar2ap、R1、R2、R3、R4p、R5p、Rea、Rfa、Rgap及びWpは前記の意味を有する］で表される化合物とし、必要に応じ保護基を除去することにより、一般式［I−6］
0004106711.tif 000034
［式中、Ar1、Ar2a、R1、R2、R3、R4、Re、Rfa、Rga及びＷは前記の意味を有する］で表される化合物を得ることができる。
製造法９は、一般式［I］で表される本発明化合物のうち、式中のAr2が−NRe−CO−NRfaRgaで表される基（ここにおいて、Re、Rfa及びRgaは前記の意味を有する）を有し、かつハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級ヒドロキシアルキル基及び低級アルコキシ低級アルキル基からなる群より選択される基で置換されていてもよい、アリール基又は複素芳香環基である化合物、即ち、一般式［I−6］で表される化合物の製造法である。
一般式［ＸIII’］で表される化合物と一般式［ＸＸIＶ］で表される化合物との反応は、前記製造法５の一般式［ＸIII］で表される化合物と一般式［ＸIＶ］で表される化合物との反応とほぼ同様に行うことができる。
反応終了後、生成物に保護基が存在する場合、当該保護基を除去した後に、又は生成物に保護基が存在しない場合はそのまま通常の処理を行い、一般式［I−6］の化合物を製造することができる。
保護基の除去及び後処理等は、前記製造法５に記載した方法がそのまま適用できる。
製造法10
一般式［ＸIII］
0004106711.tif 000035
［式中、Ar1p、Ar2ap、R1、R2、R3、R4p、R5p、Rca及びWpは前記の意味を有する］で表される化合物と、一般式［ＸＸＶI］
Ri−SO2−X    ［ＸＸＶI］
［式中、Ri及びＸは前記の意味を有する］で表される化合物とを反応させ、一般式［ＸＸＶII］
0004106711.tif 000036
［式中、Ar1p、Ar2ap、R1、R2、R3、R4p、R5p、Rca、Ri及びWpは前記の意味を有する］で表される化合物とし、必要に応じ保護基を除去することにより、一般式［I−7］
0004106711.tif 000037
［式中、Ar1、Ar2a、R1、R2、R3、R4、Rc、Ri及びＷは前記の意味を有する］で表される化合物を得ることができる。
製造法10は、一般式［I］で表される本発明化合物のうち、式中のAr2が−NRc−SO2−Riで表される基（ここにおいて、Rc及びRiは前記の意味を有する）を有し、かつハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級ヒドロキシアルキル基及び低級アルコキシ低級アルキル基からなる群より選択される基で置換されていてもよい、アリール基又は複素芳香環基である化合物、即ち、一般式［I−7］で表される化合物の製造法である。
一般式［ＸIII］で表される化合物と一般式［ＸＸＶI］で表される化合物との反応は、前記製造法５の一般式［ＸIII］で表される化合物と一般式［ＸIＶ］で表される化合物との反応とほぼ同様に行うことができる。
反応終了後、生成物に保護基が存在する場合、当該保護基を除去した後に、又は生成物に保護基が存在しない場合はそのまま通常の処理を行い、一般式［I−7］の化合物を製造することができる。
保護基の除去及び後処理等は、前記製造法５に記載した方法がそのまま適用できる。
製造法11
一般式［ＸＸＶIII］
0004106711.tif 000038
［式中、Ar1p、Ar2ap、R1、R2、R3、R4p、R5p及びWpは前記の意味を有する］で表されるカルボン酸又はその反応性誘導体と、ジフェニルりん酸アジド又はアジ化ナトリウムとを反応させ、次いで加熱処理により一般式［ＸＸIＸ］
0004106711.tif 000039
［式中、Ar1p、Ar2ap、R1、R2、R3、R4p、R5p及びWpは前記の意味を有する］で表される化合物とし、次いで該化合物［ＸＸIＸ］と、一般式［ＸＶIII］
RmOH    ［ＸＶIII］
［式中、Rmは前記の意味を有する］で表される化合物とを反応させ、一般式［ＸＶ−1］
0004106711.tif 000040
［式中、Ar1p、Ar2ap、R1、R2、R3、R4p、R5p、Rm及びWpは前記の意味を有する］で表される化合物とし、必要に応じ保護基を除去することにより、一般式［I−3−1］
0004106711.tif 000041
［式中、Ar1、Ar2a、R1、R2、R3、R4、Rm及びＷは前記の意味を有する］で表される化合物を得ることができる。
製造法11は、一般式［I］で表される本発明化合物のうち、式中のAr2が−NHCOORmで表される基（ここにおいて、Rmは前記の意味を有する）を有し、かつハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級ヒドロキシアルキル基及び低級アルコキシ低級アルキル基からなる群より選択される基で置換されていてもよい、アリール基又は複素芳香環基である化合物、即ち、一般式［I−3−1］で表される化合物の製造法である。
一般式［ＸＸＶIII］で表されるカルボン酸の反応性誘導体としては、例えば酸ハロゲン化物、混合酸無水物、活性エステル、活性アミド等が用いられる。
一般式［ＸＸＶIII］の化合物の酸ハロゲン化物は、一般式［ＸＸＶIII］のカルボン酸を常法に従ってハロゲン化剤と反応させることにより得ることができる。ハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニル、三塩化りん、五塩化りん、オキシ塩化りん、三臭化りん、オキサリルクロリド、ホスゲン等が用いられる。
一般式［ＸＸＶIII］の化合物の混合酸無水物は、一般式［ＸＸＶIII］のカルボン酸を常法に従って、例えばクロロ炭酸エチル等のクロロ炭酸アルキル；アセチルクロリド等の脂肪族カルボン酸クロリド等と反応させることにより得ることができる。
一般式［ＸＸＶIII］の化合物の活性エステルは、一般式［ＸＸＶIII］のカルボン酸を常法に従って、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等の縮合剤の存在下、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のＮ−ヒドロキシ化合物；４−ニトロフェノール、２，４−ジニトロフェノール、２，４，５−トリクロロフェノール、ペンタクロロフェノール等のフェノール化合物等と反応させることにより得ることができる。
一般式［ＸＸＶIII］の化合物の活性アミドは、一般式［ＸＸＶIII］のカルボン酸を常法に従って、例えば１，１’−カルボニルジイミダゾール、１，１’−カルボニルビス（２−メチルイミダゾール）等と反応させることにより得ることができる。
一般式［ＸＸＶIII］で表されるカルボン酸の反応性誘導体と、アジ化ナトリウムとの反応は、−般式［ＸＸＶIII］で表されるカルボン酸の反応性誘導体１モルに対して、アジ化ナトリウムを１モルないし過剰モル、好ましくは１〜５モル用いて行われる。
反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類；例えばエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；例えばベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類；例えばジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、ヘキサメチルりん酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒、又はその混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、通常、−70℃ないし反応に用いる溶媒の沸点、好ましくは−20℃〜100℃である。
反応時間は、通常、５分間〜７日間、好ましくは10分間〜24時間である。
一般式［ＸＸＶIII］で表されるカルボン酸と、ジフェニルりん酸アジドとの反応は、一般式［ＸＸＶIII］で表されるカルボン酸１モルに対して、ジフェニルりん酸アジドを１モルないし過剰モル、好ましくは１〜２モル用いて行われる。
反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えばクロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ジメチルホルムアミド、又はその混合溶媒等が挙げられる。
反応温度は、通常、−70℃ないし反応に用いる溶媒の沸点、好ましくは−20℃〜100℃である。
反応時間は、通常、５分間〜７日間、好ましくは30分間〜24時間である。
また、上記反応は反応を円滑に進めるために塩基の存在下に行うことが好ましく、当該塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基の存在下に行うことが好ましい。
当該塩基の使用量は、一般式［ＸＸＶIII］のカルボン酸の反応性誘導体１モルに対して、１モルないし過剰モル、好ましくは１〜２モルである。
一般式［ＸＸIＸ］で表される化合物と一般式［ＸＶIII］で表される化合物との反応は、前記反応で得られる一般式［ＸＸIＸ］で表される化合物を単離し、又は単離することなく、通常、当該化合物［ＸＸIＸ］の１モルに対して、一般式［ＸＶIII］で表される化合物を１モルないし大過剰モル、好ましくは１〜50モル用いて行われる。
反応は、通常、不活性溶媒中で、又は一般式［ＸＶIII］で表される化合物を溶媒兼反応物質として行われ、当該不活性溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ジメチルホルムアミド等、又はその混合溶媒等が好適である。
反応温度は、通常、０℃〜100℃が好ましく、反応時間は、通常、30分間〜24時間が好ましい。
反応終了後、生成物に保護基が存在する場合、当該保護基を除去した後に、又は生成物に保護基が存在しない場合はそのまま通常の処理を行い、一般式［I−3−1］の化合物を製造することができる。
保護基の除去及び後処理等は、前記製造法５に記載した方法がそのまま適用できる。
上記の方法により得られた一般式［I］、［I−1］、［I−2］、［I−3］、［I−3−1］、［I−4］、［I−5］、［I−6］又は［I−7］の化合物の単離・精製は、例えばシリカゲル、吸着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、溶媒抽出又は再結晶・再沈澱等の常用の分離手段を単独又は適宜組み合わせて行うことにより達成される。
一般式［I］、［I−1］、［I−2］、［I−3］、［I−3−1］、［I−4］、［I−5］、［I−6］又は［I−7］の化合物は、常法により医薬として許容されうる塩とすることができ、また逆に塩から遊離化合物への変換も常法に従って行うことができる。
一般式［II］、［III］、［Ｖ］、［ＶI］、［ＶIII］、［IＸ］、［ＸI］、［ＸII］、［ＸIII］、［ＸIII’］、［ＸIＶ］、〔ＸＶI］、［ＸＶII’］、［ＸＶIII］、［ＸIＸ］、［ＸＸI］、［ＸＸII］、［ＸＸIＶ］、［ＸＸＶI］又は［ＸＸＶIII］で表される化合物は例えば市販品を用いるか、公知の方法又はそれに準ずる方法、あるいは以下の方法又は実施例に記載した方法等により製造することができる。
0004106711.tif 000042
0004106711.tif 000043
0004106711.tif 000044
0004106711.tif 000045
0004106711.tif 000046
［式中、Rnp、Rop及びRqpは同一又は異なって、低級アルキル基、保護されていてもよい低級ヒドロキシアルキル基若しくは−NRapRbpで表される基又はRop及びRqpの両者が互いに連結して低級アルキレン基を；Rpは低級アルキル基を；Ｑは水酸基の保護基を意味し；Ar1p、Ar2p、Ar2ap、R1、R2、R3、R4p、R5a、Rap、Rbp、Rca、Rj、Ｔ、W1a、Wp及びＺは前記の意味を有する］
上記一般式（3）及び（4）の式中、Ｑは水酸基の保護基を意味し、通常、塩基性条件下に安定で、酸性条件下又はフッ素イオン存在下等により除去されるものが好ましく、例えばテトラヒドロピラニル基又は２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基等が好ましい。
合成法Ａは、例えば化合物（1）と化合物［Ｖ］を製造法２と同様な条件下に縮合させ、生成物を含水メタノール、含水テトラヒドロフラン等の溶媒中で、水酸化ナトリウム等の塩基で処理してエステル基を加水分解し；生成した化合物（2）を製造法11の化合物［ＸＸＶIII］を化合物［ＸＶ−1］へ変換する工程と同様な方法により処理し；要すれば生成したアミノ基を無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸等で処理して化合物［II−1］を製造する方法である。
合成法Ｂは、例えば化合物（3）を、上記合成法Ａの化合物（2）を化合物［II−1］へ変換する工程と同様な方法により処理し；得られた化合物（4）と化合物［III］を製造法１と同様な条件下に縮合し；水酸基の保護基Ｑを弱酸性又はフッ素イオンの存在下に除去し；最後に脱離性基として塩素原子、臭素原子又はメタンスルホニルオキシ基等を導入して化合物［ＶI−1］を製造する方法である。
合成法Ｃは、例えば化合物［II］と化合物（5）を製造法１と同様な条件下に縮合し；生成物（6）のニトロ基を還元し；要すれば生成したアミノ基を無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸等で処理して化合物［ＸIII−1］を製造する方法である。
該ニトロ基の還元は、例えば含水エタノール、含水ジオキサン等の溶媒中で、加熱下に鉄粉及び塩化アンモニウムと処理する方法、例えばエタノール等の溶媒中で、加熱下に塩化第一スズで処理する方法、例えばメタノール、エタノール等の不活性溶媒中、パラジウム−炭素触媒等を用いる接触還元等により行うことができる。
合成法Ｄは、例えば化合物（4）の水酸基の保護基Ｑを弱酸性又はフッ素イオンの存在下に除去し；生成したアルコールを例えば三酸化イオウ・ピリジン錯体等の酸化剤で酸化し；得られた化合物（11）と化合物（12）を製造法３と同様な条件下に処理し；得られた化合物（13）をヒドラジンと反応させヒドラジドとし；該ヒドラジドを化合物（14）にてアシル化し；得られた化合物（15）に例えばローソン試薬等を作用させることにより化合物［II−2］を製造する方法である。
合成法Ｅは、例えば化合物（13）を含水メタノール、含水テトラヒドロフラン等の溶媒中で水酸化ナトリウム等の塩基で処理してエステル基を加水分解し；生成した化合物と化合物（16）を例えばベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート等の縮合剤の存在下に縮合させ；得られた化合物（17）に例えば塩化チオニル等の脱水剤を作用させることにより化合物［II−3］を；化合物（17）に例えばローソン試薬等を作用させることにより化合物［II−4］を製造する方法である。
上記合成法Ａ〜Ｅで使用される原料化合物（1）及び（3）は、例えば下記の合成法により製造・入手することができる。
0004106711.tif 000047
0004106711.tif 000048
［式中、R1aは低級アルキル基を意味し；R2、R3、Ｚ、Rp及びＱは前記の意味を有する］
本発明の化合物の医薬としての有用性は、例えば下記の薬理試験例１又は２により具体的に証明される。
薬理試験例１（NPY結合阻害試験）
NPY Y1受容体の存在が報告されているヒト神経芽細胞腫由来のSK−N−MC細胞から調製した膜標品を被検化合物及び20,000cpmの［125I］ペプタイドYY（アマーシャム社製）とともに、アッセイ緩衝液（10mM塩化マグネシウム、1mMフェニルメチルスルホニルフルオリド、0.1％バシトラシン及び0.5％BSAを含む25mM HEPES緩衝液、pH7.4）中で25℃、２時間インキュベーションした後、グラスフィルターGF／Ｃにて濾過した。0.3％BSAを含む50mM Tris緩衝液、pH7.4にて洗浄後ガンマカウンターにてグラスフィルター上の放射活性を求めた。非特異的結合は1μＭペプタイドYY存在下で測定し、特異的［125I］ペプタイドYY結合に対する被検化合物の50％阻害濃度（IC50値）を求めた［エンドクリノロジー（Endocrinology）、131巻、2090頁（1992年）参照］。その結果を表に示す。
0004106711.tif 000049
上記に示すとおり、本発明化合物はNPY Y1受容体に対するペプタイドYY（NPYと同族物質）の結合を強力に阻害した。
薬理試験例２（NPYのin vivoでの摂食行動に対する拮抗試験）
ペントバルビタール麻酔下（200mg／kg腹腔内単回投与）、雄性SDラット（７−８週令、200−300g）の右側脳室に脳定位固定的に慢性ガイドカニューレ（外径0.8mm、内径0.5mm、長さ10mm）を挿入、歯科用レジンで固定した。ガイドカニューレの先端の位置はbregmaより後方0.9mm、正中線より右に1.2mm、脳表面より深さ1.5mmとし、内針を挿入した際にその先端約2mmがガイドカニューレの先端から出て、側脳室に達するようにした。約１週間の回復期間の後、NPY（5μg／head／10μl）を側脳質内に投与した。被検化合物はNPYと混和して同時投与し、投与後２時間の摂餌量を測定した。得られた結果についてDuncan’s testによる多重比較検定を行なった。ｐ＜0.05を有意とした。
上述の試験操作の結果、実施例４の化合物（200μg／head）は同時に投与したNPYによる摂食量の増加を有意に抑制した。
以上の結果、本発明化合物［I］はNPYが関与する各種の疾患、例えば高血圧、腎臓病、心疾患、血管攣縮等の循環器系疾患、例えば過食症、うつ病、てんかん、痴呆等の中枢性疾患、例えば肥満症、糖尿病、ホルモン異常等の代謝性疾患又は緑内障等の処置剤、特に例えば過食症、肥満症、糖尿病等の処置剤として有用である。
一般式［I］で表される化合物は、経口又は非経口的に投与することができ、そしてそのような投与に適する形態に製剤化することにより、高血圧、腎臓病、心疾患、血管攣縮等の循環器系疾患、例えば過食症、うつ病、てんかん、痴呆等の中枢性疾患、例えば肥満症、糖尿病、ホルモン異常等の代謝性疾患又は緑内障等の処置剤として供することができる。本発明の化合物を臨床的に用いるにあたり、その投与形態に合わせ、薬剤学的に許容される添加剤を加えて各種製剤化の後投与することも可能である。その際の添加剤としては、製剤分野において通常用いられる各種の添加剤が使用可能であり、例えばゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、デンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、マイクロクリスタリンワックス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水りん酸カルシウム、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、アラビアゴム、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、シクロデキストリン又はヒドロキシプロピルシクロデキストリン等が挙げられる。
これらの添加剤との混合物として製剤化される剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくは坐剤等の固形製剤；又は例えばシロップ剤、エリキシル剤若しくは注射剤等の液体製剤等が挙げられ、これらは、製剤分野における通常の方法に従って調製することができる。なお、液体製剤にあっては、用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。また、特に注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させてもよく、更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
これらの製剤は、本発明の化合物を全薬剤1.0〜100重量％、好ましくは1.0〜60重量％の割合で含有することができる。
本発明の化合物を例えば臨床の場で使用する場合、その投与量及び投与回数は、患者の性別、年齢、体重、症状の程度及び目的とする処置効果の種類と範囲等により異なるが、一般に経口投与の場合、成人１日あたり、0.1〜100mg／kgを１〜数回に分けて、また非経口投与の場合は、0.001〜10mg／kgを１〜数回に分けて投与するのが好ましい。
発明を実施するための最良の形態
実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
実施例１
２−ベンジルアミノ−６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノピリジンの製造
（1）４−モルホリノ−２，６−ピリジンジカルボン酸ジメチルエステルの製造
４−クロロ−２，６−ピリジンジカルボン酸（1.5g）をモルホリン（13ml）に懸濁し、８時間加熱還流した。モルホリンを減圧留去し、残渣を10％塩酸−メタノール（20ml）に溶解し、８時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、再び、残渣を10％塩酸−メタノール（20ml）に溶解し、40℃で14時間攪拌後、２時間加熱還流した。残渣に酢酸エチルと水を加え、炭酸カリウムにてアルカリ性とした後、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（1.4g）を黄白色固体として得た。
（2）６−ヒドロキシメチル−４−モルホリノ−２−ピリジンカルボン酸エチルエステルの製造
上記反応で得た化合物（1.3g）及び塩化カルシウム（283mg）をエタノール（38ml）に懸濁し、−10〜−５℃冷却下、水素化ホウ素ナトリウム（88mg）を加え、同温度で１時間攪拌した。過剰の水素化ホウ素カルシウムをアセトンで分解後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝50：1→10：1）にて精製することにより、表題化合物（865mg）を白色固体として得た。
（3）６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノ−２−ピリジンカルボン酸エチルエステルの製造
上記反応で得た化合物（860mg）をクロロホルム（10ml）に溶解し、氷冷下、塩化チオニル（1.6ml）を加え、同温度で1.5時間攪拌した。溶媒及び塩化チオニルを減圧留去した後、残渣をジメチルホルムアミド（10ml）に溶解し、氷冷下、炭酸カリウム（4.4g）と５−エチル−２−メルカプト−１，３，４−チアジアゾール（567mg）を順次加えた。反応液を、室温で14時間攪拌後、酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物（1.2g）を黄色油状物として得た。
（4）６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノ−２−ピリジンカルボン酸の製造
上記反応で得た化合物（1.2g）をエタノール（9ml）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（4.8ml）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に１規定塩酸（6ml）を加えた。析出物をろ取し、冷エタノールで洗浄し、表題化合物（770mg）を白色固体として得た。
（5）tert−ブチルＮ−［６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノ−２−ピリジル］カルバメートの製造
上記反応で得た化合物（770mg）、ジフェニルりん酸アジド（0.498ml）及びトリエチルアミン（0.322ml）をtert−ブタノール（20ml）及びジメチルホルムアミド（4ml）混合溶媒に懸濁し、５時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルに溶解後、10％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をメタノールより再結晶し、表題化合物（560mg）を白色固体として得た。
（6）２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）アミノ−６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノピリジンの製造
上記反応で得た化合物（80mg）を、氷冷下、60％水素化ナトリウム（7.9mg）のジメチルホルムアミド（1.5ml）懸濁液に加え、室温にて30分間撹拌後、氷冷下、臭化ベンジル（24μl）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出後、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（100mg）を褐色油状物として得た。
（7）２−ベンジルアミノ−６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノピリジンの製造
上記反応で得た化合物（100mg）に、氷冷下、トリフルオロ酢酸（1.5ml）を加え、室温にて30分間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム／酢酸エチル間で分配した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（メルク社製、シリカゲル60F254、ヘキサン：酢酸エチル＝1：2）にて精製することにより、表題化合物（53mg）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ:1.37（3H,t,J=7.6Hz）,3.05（2H,q,J=7.6Hz）,3.16（4H,dd,J=4.9Hz,5.0Hz）,3.76（4H,dd,J=4.9Hz,5.0Hz）,4.42-4.45（4H,m）,5.00-5.10（1H,m）,5.57（1H,d,J=1.9Hz）,6.32（1H,d,J=1.9Hz）,7.28-7.37（5H,m）．
実施例２
６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−２−（３−メトキシベンジルアミノ）−４−モルホリノピリジンの製造
臭化ベンジルを臭化３−メトキシベンジルに替え、実施例１−（6）、（7）と同様にして表題化合物を朱色油状物として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ:1.38（3H,t,J=7.6Hz）,3.06（2H,q,J=7.6Hz）,3.17（4H,dd,J=4.9Hz,5.0Hz）,3.77（4H,dd,J=4.9Hz,5.0Hz）,3.79（3H,s）,4.42（2H,d,J=5.6Hz）,4.43（2H,s）,4.93（1H,brs）,5.58（1H,d,J=2.1Hz）,6.32（1H,d,J=2.1Hz）,6.80（1H,dd,J=1.7Hz,7.9Hz）,6.92（1H,t,J=1.7Hz）,6.93（1H,dd,J=1.7Hz,7.9Hz）,7.24（1H,t,J=7.9Hz）.
実施例３
６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−２−（３−ヒドロキシベンジルアミノ）−４−モルホリノピリジンの製造
実施例２で得た化合物（18.2mg）の塩化メチレン（0.5ml）溶液に、−78℃下、三臭化ホウ素（1.0Ｍ塩化メチレン溶液、0.30ml）を加え、3.6時間かけて約２℃まで昇温後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20ml）を加えた。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（メルク社製、シリカゲル60F254、クロロホルム：メタノール＝10：1）にて精製することにより、表題化合物（14.9mg）を無色油状物として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ:1.36（3H,t,J=7.6Hz）,3.05（2H,q,J=7.6Hz）,3.17（4H,dd,J=4.9Hz,5.0Hz）,3.75（4H,dd,J=4.9Hz,5.0Hz）,4.35（2H,s）,4.30-4.43（2H,m）,5.13-5.28（1H,m）,5.54（1H,d,J=1.9Hz）,6.33（1H,d,J=1.9Hz）,6.56（1H,d,J=7.8Hz）,6.77（1H,d,J=7.8Hz）,6.96（1H,brs）,7.15（1H,t,J=7.8Hz）.
実施例４
６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノ−２−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］ピリジンの製造
（1）２−［Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−（３−メトキシカルボニルベンジル）アミノ］−６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノピリジンの製造
臭化ベンジルを３−ブロモメチル安息香酸メチルに替え、実施例１−（6）と同様にして表題化合物を淡黄色油状物として得た。
（2）２−［Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−（３−カルボキシベンジル）アミノ］−６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノピリジンの製造
上記反応で得た化合物（763mg）をメタノール（2.0ml）及びテトラヒドロフラン（2.0ml）の混合溶液に溶かし、１規定水酸化ナトリウム水溶液（2.1ml）を加え、50℃で２時間撹拌した。水を加え、水層をエーテルにて洗浄した。水層を10％クエン酸水溶液にて中和し、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、表題化合物（657mg）を黄色固体として得た。
（3）２−｛Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジル］アミノ｝−６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノピリジンの製造
上記反応で得た化合物（657mg）、ジフェニルりん酸アジド（0.30ml）及びトリエチルアミン（0.20ml）をアリルアルコール（8ml）及びジメチルホルムアミド（4ml）に懸濁し、３時間加熱還流した。クロロホルムを加え、水及び飽和食塩水で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水で３回洗浄し、更に飽和食塩水で洗浄した。有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝1：1）にて精製することにより、表題化合物（543mg）を淡黄色固体として得た。
（4）６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノ−２−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］ピリジンの製造
上記反応で得た化合物を用い、実施例１−（7）と同様にして表題化合物を黄色油状物として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ:1.37（3H,t,J=7.6Hz）,3.06（2H,q,J=7.6Hz）,3.17（4H,dd,J=4.9Hz,5.1Hz）,3.76（4H,dd,J=4.9Hz,5.1Hz）,4.42（2H,s）,4.43（2H,d,J=6.3Hz）,4.66（2H,dt,J=5.7Hz,1.4Hz）,4.95-5.09（1H,m）,5.26（1H,dq,J=10.4Hz,1.4Hz）,5.36（1H,dq,J=17.2Hz,1.4Hz）,5.56（1H,d,J=2.0Hz）,5.96（1H,ddt,J=10.4Hz,17.2Hz,5.7Hz）,6.32（1H,d,J=2.0Hz）,6.79（1H,brs）,7.05（1H,d,J=7.6Hz）,7.26（1H,t,J=7.6Hz）,7.32（1H,d,J=7.6Hz）,7.39（1H,s）.
実施例５
６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−２−［３−（メチルスルホニルアミノ）ベンジルアミノ］−４−モルホリノピリジンの製造
（1）２−［Ｎ−（３−アミノベンジル）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノピリジンの製造
実施例４−（3）で得た化合物（100mg）のクロロホルム（1.5ml）溶液に、室温で水（57μl）、水素化トリブチルスズ（86μl）及び二塩化パラジウム−ビストリフェニルホスフィン錯体（6mg）を加え、３時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（メルク社製、シリカゲル60F254、クロロホルム：メタノール＝10：1）にて精製することにより、表題化合物（45mg）を淡黄色油状物として得た。
（2）２−［３−［ビス（メチルスルホニル）アミノ］ベンジルアミノ］−６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノピリジンの製造
上記反応で得た化合物（15mg）のクロロホルム（1ml）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（12μl）及び塩化メタンスルホニル（6μl）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液を水及びクロロホルム間で分配した後、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（メルク社製、シリカゲル60F254、クロロホルム：メタノール＝15：1）にて精製し、淡黄色油状物（13mg）を得、次いで該淡黄色油状物を実施例１−（7）と同様に処理し、表題化合物（10.5mg）を淡黄色油状物として得た。
（3）６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−２−［３−（メチルスルホニルアミノ）ベンジルアミノ］−４−モルホリノピリジンの製造
上記反応で得た化合物（9mg）のメタノール（0.3ml）−テトラヒドロフラン（0.2ml）溶液に、氷冷下、１規定水酸化ナトリウム水溶液（22μl）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（メルク社製、シリカゲル60F254、クロロホルム：メタノール＝15：1）にて精製し、表題化合物（5.2mg）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ:1.37（3H,t,J=7.6Hz）,2.97（3H,s）,3.08（2H,q,J=7.6Hz）,3.16（4H,dd,J=4.9Hz,5.0Hz）,3.76（4H,dd,J=4.9Hz,5.0Hz）,4.39（2H,s）,4.48（2H,d,J=5.7Hz）,5.00-5.12（1H,m）,5.55（1H,d,J=1.7Hz）,6.32（1H,d,J=1.7Hz）,7.14（1H,d,J=7.3Hz）,7.19-7.30（3H,m）.
実施例６
６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−２−（３−メチルベンジルアミノ）−４−チオモルホリノピリジンの製造
（1）tert−ブチルＮ−［６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−４−チオモルホリノ−２−ピリジル］カルバメートの製造
モルホリンをチオモルホリンに替え、実施例１−（1）〜（5）と同様にして表題化合物を得た。
（2）６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−２−（３−メチルベンジルアミノ）−４−チオモルホリノピリジンの製造
上記反応で得た化合物を用い、臭化ベンジルを臭化３−メチルベンジルに替え、実施例１−（6）、（7）と同様にして表題化合物を橙色油状物として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ:1.38（3H,t,J=7.6Hz）,2.34（3H,s）,2.56（4H,dd,J=5.0Hz,5.2Hz）,3.06（2H,q,J=7.6Hz）,3.66（4H,dd,J=5.0Hz,5.2Hz）,4.38（2H,d,J=5.7Hz）,4.41（2H,s）,4.92-5.04（1H,m）,5.51（1H,d,J=2.1Hz）,6.27（1H,d,J=2.1Hz）,7.07（1H,d,J=7.6Hz）,7.15（1H,d,J=7.6Hz）,7.18（1H,s）,7.22（1H,t,J=7.6Hz）.
実施例７
６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノ−２−［３−２−プロペニルアミノカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］ピリジンの製造
実施例５−（1）で得た化合物（16mg）のクロロホルム（0.5ml）溶液に、氷冷下、アリルイソシアナート（26μl）を加え、室温で30分間撹拌した。反応液にメタノール（2ml）を加え、室温で１時間撹拌後、揮発成分を減圧留去した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（メルク社製、シリカゲル60F254、クロロホルム：メタノール＝95：5）にて精製し、無色油状物（16mg）を得、次いで該無色油状物を実施例１−（7）と同様に処理し、表題化合物（12.9mg）を黄色油状物として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ:1.37（3H,t,J=7.6Hz）,3.04（2H,q,J=7.6Hz）,3.14（4H,dd,J=4.8Hz,5.0Hz）,3.74（4H,dd,J=4.8Hz,5.7Hz）,3.85（2H,tt,J=1.5Hz,5.7Hz）,4.34（2H,s）,4.35（2H,d,J=6.3Hz）,5.07（1H,dq,J=10.2Hz,1.5Hz）,5.19（1H,dq,J=17.2Hz,1.5Hz）,5.15-5.24（1H,m）,5.53（1H,d,J=2.0Hz）,5.79（1H,t,J=5.7Hz）,5.85（1H,ddt,J=10.2Hz,17.2Hz,5.7Hz）,6.23（1H,d,J=2.0Hz）,6.89（1H,d,J=7.8Hz）,7.17（1H,t,J=7.8Hz）,7.17（1H,s）,7.54（1H,d,J=7.8Hz）,7.62（1H,s）.
実施例８
６−（５−エチル−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオメチル）−４−モルホリノ−２−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］ピリジンの製造
（1）４−モルホリノ−６−トリメチルシリルエチルオキシメチルオキシメチル−２−ピリジンカルボン酸の製造
実施例１−（2）で得た化合物（1.81g）を塩化メチレン（6.8ml）に溶解し、塩化トリメチルシリルエチルオキシメチル（2.27g）及びジイソプロピルエチルアミン（3.52g）を加え、室温で一夜攪拌した。反応液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をジオキサン（20ml）及びメタノール（20ml）に溶解し、４規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温で12時間攪拌した。クエン酸で中和後、反応液を減圧留去し、残渣に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物（2.15g）を白色固体として得た。
（2）tert−ブチルＮ−（４−モルホリノ−６−トリメチルシリルエチルオキシメチルオキシメチル−２−ピリジル）カルバメートの製造
上記反応で得た化合物を用い、実施例１−（5）と同様にして表題化合物を白色固体として得た。
（3）２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−３−ニトロベンジルアミノ）−４−モルホリノ−６−トリメチルシリルエチルオキシメチルオキシメチルピリジンの製造
上記反応で得た化合物を用い、臭化ベンジルを３−ニトロ塩化ベンジルに替え、実施例１−（6）と同様にして表題化合物を淡黄色油状物として得た。
（4）２−｛Ｎ−（３−アミノベンジル）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４−モルホリノ−６−トリメチルシリルエチルオキシメチルオキシメチルピリジンの製造
上記反応で得た化合物（1.1g）をメタノール（120ml）に溶解し、パラジウム−炭素（110mg）を加え、水素（常圧）雰囲気下、室温で2.5時間激しく攪拌した。パラジウム−炭素をろ別し、ろ液を減圧留去し、表題化合物（0.97g）を白色固体として得た。
（5）２−［Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］−４−モルホリノ−６−トリメチルシリルエチルオキシメチルオキシメチルピリジンの製造
上記反応で得た化合物（0.97g）のクロロホルム（10ml）溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（260mg）及びクロロぎ酸アリル（0.23ml）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン＝0／1→1／1）にて精製することにより、表題化合物（1.13g）を無色油状物質として得た。
（6）２−［Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］−６−ヒドロキシメチル−４−モルホリノピリジンの製造
上記反応で得た化合物（1.03g）を１規定塩酸−メタノール（15ml）に溶解し、室温で2.5時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝0／1→2／50）で精製し、表題化合物（608mg）を得た。
（7）２−［Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］−６−（５−エチル−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオメチル）−4−モルホリノピリジンの製造
上記反応で得た化合物（75mg）のテトラヒドロフラン溶液に、塩化メタンスルホニル（0.019ml）及びトリエチルアミン（0.035ml）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した後、酢酸エチルを加え、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をジメチルホルムアミド（2ml）に溶解し、炭酸カリウム（207mg）及び５−エチル−３−メルカプト−１，２，４−トリアゾール（38.8mg）を加え、室温で一夜攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物（96mg）を得た。
（8）６−（５−エチル−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオメチル）−４−モルホリノ−２−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］ピリジンの製造
上記反応で得た化合物を用い、実施例１−（7）と同様にして表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ:1.30（3H,t,J=7.6Hz）,2.74（2H,q,J=7.6Hz）,3.15-3.25（4H,m）,3.70-3.85（4H,m）,3.99（2H,s）,4.43（2H,d,J=3.8Hz）,4.66（2H,d,J=5.7Hz）,5.20-5.40（3H,m）,5.55-5.60（1H,m）,5.85-6.05（1H,m）,6.10-6.20（1H,m）,7.04（1H,d,J=7.4Hz）,7.11（1H,s）,7.20-7.30（1H,m）,7.30-7.45（2H,m）.
５−エチル−３−メルカプト−１，２，４−トリアゾールを対応するメルカプタンに替え、実施例８−（7）、（8）と同様にして実施例９〜21を得た。
実施例９
６−（１−メチルイミダゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノ−２−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］ピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:3.07（4H,t,J=4.9Hz）,3.41（3H,s）,3.73（4H,t,J=4.9Hz）,4.03（2H,s）,4.41（2H,d,J=5.9Hz）,4.65（2H,d,J=5.6Hz）,4.85（1H,br）,5.26（1H,d,J=10.0Hz）,5.35（1H,d,J=17.1Hz）,5.53（2H,d,J=2.0Hz）,5.88（2H,d,J=2.0Hz）,5.90-6.00（1H,m）,6.80（1H,br）,7.00-7.10（2H,m）,7.20-7.30（2H,m）,7.43（1H,brs）.
実施例10
６−（５−メチルアミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノ−２−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］ピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:3.00（3H,s）,3.20（4H,t,J=5.0Hz）,3.75（4H,t,J=4.7Hz）,4.19（2H,s）,4.43（2H,d,J=3.8Hz）,4.65（2H,d,J=5.6Hz）,5.00（1H,s）,5.25（1H,d,J=10.3Hz）,5.35（1H,d,J=17.3Hz）,5.93（1H,ddd,J=5.6Hz,10.3Hz,17.3Hz）,6.26（1H,s）,7.01（1H,d,J=7.3Hz）,7.30（1H,s）,7.26（1H,t,J=7.3Hz）,7.41（1H,d,J=7.3Hz）.
実施例11
６−（５−イソプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノ−２−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］ピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:1.39（6H,d,J=6.9Hz）,3.16（4H,t,J=5.0Hz）,3.40（1H,sept,J=6.9）,3.76（4H,t,J=4.9Hz）,4.42（4H,s）,4.65（2H,dt,J=1.4Hz,5.6Hz）,5.26（1H,dq,J=1.4Hz,10.4Hz）,5.39（1H,dq,J=1.4Hz,17.3Hz）,5.55（1H,d,J=2.1Hz）,6.31（1H,d,J=1.9Hz）,5.95（1H,ddt,J=10.4Hz,17.3Hz）,6.77（1H,brs）,7.04（1H,d,J=7.3Hz）,7.30（1H,d,J=7.3Hz）,7.38（1H,s）,7.26（1H,t,J=7.3Hz）.
実施例12
６−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノ−２−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］ピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:1.34（3H,t,J=7.6Hz）,2.83（2H,q,J=7.6Hz）,3.18（4H,t,J=4.9Hz）,3.76（4H,t,J=4.9Hz）,4.34（2H,s）,4.42（2H,d,J=5.7Hz）,4.63-4.67（2H,m）,5.26（1H,ddd,J=1.3Hz,1.3Hz,10.4Hz）,5.30（1H,brs）,5.36（1H,ddd,J=1.5Hz,1.5Hz,17.2Hz）,5.56（1H,d,J=2.0Hz）,5.89-6.00（1H,m）,6.33（1H,J=2.0Hz）,6.85（1H,brs）7.05（1H,d,J=7.3Hz）,7.24（2H,m）,7.39（1H,brs）.
実施例13
６−（５−エチル−１，３−チアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノ−２−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］ピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:1.27（3H,t,J=7.5Hz）,2.78（2H,q,J=7.5Hz）,3.14（4H,t,J=4.9Hz）,3.75（4H,t,J=4.9Hz）,4.27（2H,s）,4.40（2H,d,J=）,4.66（2H,d,J=5.7Hz）,5.20-5.40（1H,m）,5.27（1H,dd,J=1.4Hz,15.1Hz）,5.33（1H,dd,J=1.4Hz,15.9Hz）,5.50（1H,d,J=2.0Hz）,5.95（1H,ddt,J=5.7Hz,15.1Hz,15.9Hz）,6.22（1H,d,J=2.0Hz）,6.80（1H,brs）,7.05（1H,d,J=7.5Hz）,7.25（1H,dd,J=7.5Hz,8.1Hz）,7.33（1H,d,J=8.1Hz）,7.34（1H,s）,7.38（1H,s）.
実施例14
６−（４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオメチル）−４−モルホリノ−２−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］ピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:3.11（4H,dd,J=4.7Hz,5.0Hz）,3.46（3H,s）,3.74（4H,dd,J=4.7Hz,5.0Hz）,4.23（2H,s）,4.40（2H,d,J=5.8Hz）,4.65（2H,d,J=5.6Hz）,4.96-5.08（1H,m）,5.25（1H,d,J=10.3Hz）,5.34（1H,d,J=17.4Hz）,5.54（1H,d,J=1.9Hz）,5.95（1H,ddt,J=5.6Hz,10.3Hz,17.4Hz）,6.13（1H,d,J=1.9Hz）,6.95-7.05（1H,brs）,7.03（1H,d,J=7.2Hz）,7.23-7.33（2H,m）,7.40（1H,s）,8.08（1H,s）.
実施例15
４−モルホリノ−２−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］−６−（５−プロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオメチル）ピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:0.96（3H,t,J=7.4Hz）,1.76（2H,tq,J=7.4Hz,7.6Hz）,2.68（2H,t,J=7.6Hz）,3.20（4H,dd,J=4.9Hz,5.0Hz）,3.76（4H,dd,J=4.9Hz,5.0Hz）,3.99（2H,s）,4.43（2H,d,J=5.3Hz）,4.65（2H,d,J=5.7Hz）,5.25（1H,dd,J=1.OHz,10.4Hz）,5.35（1H,dd,J=1.0Hz,17.1Hz）,5.57（1H,d,J=1.9Hz）,5.55-5.75（1H,m）,5.95（1H,ddt,J=5.7Hz,10.4Hz,17.1Hz）,6.14（1H,dd,J=1.9Hz）,7.05（1H,d,J=7.3Hz）,7.08（1H,brs）,7.26（1H,dd,J=7.3Hz,8.1Hz）,7.35（1H,d,J=8.1Hz）,7.40（1H,s）.
実施例16
６−（５−エチル−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオメチル）−４−モルホリノ−２−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］ピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:1.31（3H,t,J=7.6Hz）,2.69（2H,q,J=7.6Hz）,3.05-3.15（4H,m）,3.34（3H,m）,3.65-3.75（4H,m）,4.11（2H,s）,4.39（2H,d,J=5.6Hz）,4.64（2H,d,J=5.6Hz）,5.20-5.25（1H,m）,5.30-5.40（1H,m）,5.40-5.55（2H,m）,5.85-6.05（1H,m）,6.05-6.10（1H,m）,7.00（1H,d,J=7.5Hz）,7.20-7.30（1H,m）,7.30-7.40（2H,m）,7.40-7.60（1H,m）.
実施例17
６−（５−ジメチルアミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノ−２−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］ピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:3.09（6H,s）,3.14（4H,dd,J=4.6Hz,4.9Hz）,3.75（4H,dd,J=4.6Hz,4.9Hz）,4.18（2H,s）,4.41（2H,d,J=5.3Hz）,4.64（2H,d,J=5.7Hz）,5.15-5.30（1H,brs）,5.24（1H,dd,J=1.2Hz,10.3Hz）,5.35（1H,dd,J=1.2Hz,17.1Hz）,5.52（1H,d,J=1.8Hz）,5.95（1H,ddt,J=5.7Hz,10.3Hz,17.1Hz）,6.22（1H,d,J=1.8Hz）,7.03（1H,d,J=7.6Hz）,7.00-7.12（1H,brs）,7.25（1H,dd,J=7.6Hz,7.9Hz）,7.33（1H,s）,7.36（1H,d,J=7.9Hz）.
実施例18
６−（４−メチル−５−プロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオメチル）−４−モルホリノ−２−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］ピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:0.99（3H,t,J=7.4Hz）,1.65-1.80（2H,m）,2.60-2.80（2H,m）,3.05-3.15（4H,m）,3.35（3H,s）,3.70-3.80（4H,m）,4.12（2H,s）,4.40（2H,d,J=5.6Hz）,4.60-4.70（2H,m）,5.20-5.50（3H,m）,5.50（1H,d,J=2.0Hz）,5.85-6.00（1H,m）,6.08（1H,d,J=1.9Hz）,7.02（1H,d,J=7.4Hz）,7.20-7.30（1H,m）,7.30-7.50（2H,m）.
実施例19
６−（４，５−ジエチル−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオメチル）−４−モルホリノ−２−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］ピリジン
1H-NMR（acetone-d6）δ:1.17（3H,t,J=7.3Hz）,1.28（3H,t,J=7.5Hz）,2.70（2H,q,J=7.5Hz）,3.05-3.15（4H,m）,3.60-3.70（4H,m）,3.83（2H,q,J=7.3Hz）,4.13（2H,s）,4.49（2H,d,J=6.1Hz）,4.55-4.65（2H,m）,5.15-5.25（1H,m）,5.30-5.40（1H,m）,5.80-6.15（4H,m）,7.05（1H,d,J=8.1Hz）,7.22（1H,ddJ=8.1Hz,8.1Hz）,7.47（1H,d,J=8.1Hz）,7.58（1H,s）,8.89（1H,s）.
実施例20
６−（５−エチルアミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノ−２−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］ピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:1.26（3H,t,J=7.2Hz）,3.16（4H,dd,J=4.6Hz,5.0Hz）,3.31（2H,brq,J=7.2Hz）,3.74（4H,dd,J=4.6Hz,5.0Hz）,4.18（2H,s）,4.42（2H,d,J=5.7Hz）,4.65（2H,d,J=5.6Hz）,5.24（1H,d,J=10.4Hz）,5.35（1H,d,J=17.0Hz）,5.52（1H,m）,5.55-5.75（1H,brs）,5.95（1H,ddt,J=5.6Hz,10.4Hz,17.0Hz）,6.23（1H,m）,7.01（1H,d,J=7.3Hz）,7.25（1H,dd,J=7.3Hz,8.2Hz）,7.34（1H,s）,7.40（1H,d,J=8.2Hz）,7.34-7.56（1H,m）.
実施例21
６−（５−ブチル−４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオメチル）−４−モルホリノ−２−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］ピリジン
1H-NMR（acetone-d6）δ:0.91（3H,t,J=7.3Hz）,1.30-1.50（2H,m）,1.60-1.75（2H,m）,2.60-2.70（2H,m）,3.05-3.15（4H,m）,3.36（3H,s）,3.65-3.75（4H,m）,4.04（2H,m）,4.48（2H,d,J=6.1Hz）,4.55-4.65（2H,m）,5.15-5.40（2H,m）,5.82（1H,d,J=2.0Hz）,5.59-6.10（2H,m）,6.09（1H,d,J=2.0Hz）,7.04（1H,d,J=7.6Hz）,7.22（1H,dd,J=7.6Hz,8.0Hz）,7.48（1H,d,J=8.0Hz）,7.57（1H,s）,8.93（1H,s）.
実施例22
６−［２−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル］−４−モルホリノ−２−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］ピリジンの製造
（1）tert−ブチルＮ−（６−ヒドロキシメチル−４−モルホリノ−２−ピリジル）カルバメートの製造
実施例８−（2）で得た化合物を用い、実施例８−（6）と同様にして表題化合物を無色油状物として得た。
（2）tert−ブチルＮ−（６−ホルミル−４−モルホリノ−２−ピリジル）カルバメートの製造
上記反応で得た化合物（1.12g）をジメチルスルホキシド（45ml）に溶解し、三酸化硫黄ピリジン錯塩（2.88g）を加え、室温で2.5時間攪拌した。水に反応液を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を水で３回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物（1.2g）を白色固体として得た。
（3）tert−ブチルＮ−（６−メトキシカルボニルエチル−４−モルホリノ−２−ピリジル）カルバメートの製造
ジメチルホスホノ酢酸メチル（0.7ml）のテトラヒドロフラン（30ml）溶液に60％水素化ナトリウム（202mg）を−20℃で加え、同温度で20分間攪拌した後、上記反応で得た化合物（1.11g）のテトラヒドロフラン（15ml）溶液を同温度で加え、更に同温度で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル（10ml）、テトラヒドロフラン（25ml）及びエタノール（25ml）混合溶媒に溶解し、パラジウム−炭素（260mg）を加え、水素（常圧）雰囲気下、室温で18時間激しく攪拌した。パラジウム−炭素をろ別し、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物（1.33g）を白色固体として得た。
（4）tert−ブチルＮ−（６−ヒドラジノカルボニルエチル−４−モルホリノ−２−ピリジル）カルバメートの製造
上記反応で得た化合物（350mg）のメタノール（10ml）及びテトラヒドロフラン（2ml）の溶液に、ヒドラジン一水和物（1.16ml）を加え、4.5日間室温で攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、表題化合物（350mg）を無色油状物として得た。
（5）tert−ブチルＮ−［４−モルホリノ−６−（２−プロピオノヒドラジノ）カルボニルエチル−２−ピリジル］カルバメートの製造
上記反応で得た化合物（350mg）のクロロホルム（2ml）溶液に、ピリジン（0.5ml）及び無水プロピオン酸（70μl）を０℃で加え、室温で1.5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝1／100→4／100）にて精製することにより、表題化合物（94mg）を無色油状物として得た。
（6）tert−ブチルＮ−｛６−［２−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル］−４−モルホリノ−２−ピリジル｝カルバメートの製造
上記反応で得た化合物（94mg）のテトラヒドロフラン（2ml）溶液にローソン試薬（135mg）を加え、室温で7.5時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝2／100→4／100）にて精製することにより、表題化合物（68mg）を無色油状物として得た。
（7）６−［２−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル］−４−モルホリノ−２−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］ピリジンの製造
上記反応で得た化合物を用い、臭化ベンジルを３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルブロミドに替え、実施例１−（6）、（7）と同様にして表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ:1.38（3H,t,J=7.5Hz）,3.08（2H,q,J=7.5Hz）,3.08（2H,t,J=7.3Hz）,3.20（4H,t,J=5.1Hz）,3.54（2H,t,J=7.3Hz）,3.76（4H,t,J=5.1Hz）,4.43（2H,d,J=6.0Hz）,4.65（2H,d,J=5.7Hz）,5.26（1H,dq,J=1.3Hz,10.5Hz）,5.37（1H,dq,J=1.3Hz,17.2Hz）,5.50（1H,d,J=2.0Hz）,5.95（1H,ddt,J=10,5Hz,17.2Hz）,6.03（1H,d,J=2.0Hz）,6.97（1H,s）,7.05（1H,d,J=7.3Hz）,7.29（1H,d,J=7.3Hz）,7.26（1H,d,J=7.3Hz）,7.39（1H,s）.
無水プロピオン酸を対応するカルボン酸無水物に替え、実施例22−（5）〜（7）と同様にして実施例23及び24を得た。
実施例23
６−［２−（５−イソプロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル］−４−モルホリノ−２−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］ピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:1.37（3H,s）,1.40（3H,s）,3.00（2H,t,J=7.6Hz）,3.15（4H,t,J=4.9Hz）,3.40（1H,q,J=6.9Hz）,3.49（2H,t,J=7.6Hz）,3.77（4H,t,J=4.9Hz）,4.45（2H,d,J=5.8Hz）,4.66（2H,d,J=5.8Hz）,4.95（1H,brs）,5.26（1H,dd,J=1.2Hz,9.0Hz）,5.36（1H,dd,J=1.2Hz,15.9Hz）,5.55（1H,d,J=1.8Hz）,5.95（1H,ddt,J=5.8Hz,9.0Hz,15.9Hz）,6.00（1H,d,J=1.8Hz）,6.94（1H,brs）,7.06（1H,d,J=7.5Hz）,7.26（1H,dd,J=7.5Hz,8.1Hz）,7.32（1H,d,J=8.1Hz）,7.39（1H,s）.
実施例24
４−モルホリノ−２−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］−６−［２−（５−プロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル］ピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:0.99（3H,t,J=7.3Hz）,1.77（2H,tq,J=7.3Hz,7.6Hz）,3.00（4H,t,J=7.6Hz）,3.15（4H,t,J=4.9Hz）,3.50（2H,t,J=7.6Hz）,3.77（4H,t,J=4.9Hz）,4.45（2H,d,J=4.9Hz）,4.65（2H,d,J=2,7Hz）,4.95（1H,brs）,5.26（1H,dd,J=1.4Hz,10.3Hz）,5.36（1H,dd,J=1.4Hz,17.2Hz）,5.55（1H,s）,5.97（1H,ddt,J=2.7Hz,10.3Hz,17.2Hz）,6.00（1H,s）,6.90（1H,brs）,7.05（1H,d,J=7.6Hz）,7.20-7.31（2H,m）,7.38（1H,s）.
実施例25
（±）−６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−４−（２−メチルピペリジノ）−２−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］ピリジンの製造
（1）（±）−４−（２−メチルピペリジノ）−２，６−ピリジンジカルボン酸ジメチルエステルの製造
４−クロロ−２，６−ピリジンジカルボン酸（3.5g）を２−メチルピペリジン（25ml）に溶解し、酸化第二銅（207mg）を加え封管中180℃で14時間加熱した。酸化第二銅をろ別し、２−メチルピペリジンを減圧留去し、残渣を10％塩酸−メタノール（50ml）に溶解し、20時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、残渣にクロロホルムと水を加え、１規定水酸化ナトリウム水溶液にてアルカリ性とした後、有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル=1:1→2:5）にて精製することにより、表題化合物（5.07g）を白色固体として得た。
（2）tert−ブチル（±）−Ｎ−［６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−４−（２−メチルピペリジノ）−２−ピリジル］カルバメートの製造
上記反応で得た化合物を用い、実施例１−（2）〜（5）と同様にして表題化合物を白色固体として得た。
（3）（±）−２−［Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−（３−ニトロベンジル）アミノ］−６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−４−（２−メチルピペリジノ）ピリジンの製造
上記反応で得た化合物を用い、実施例８−（3）と同様にして表題化合物を淡黄色油状物として得た。
（4）（±）−２−［Ｎ−（３−アミノベンジル）−Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノ］−６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−４−（２−メチルピペリジノ）ピリジンの製造
上記反応で得た化合物（377mg）をエタノール（6ml）に溶解し、塩化第一スズ（489mg）を加え、50℃で１時間、更に60℃で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pHを７−８にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン＝2／3→1／1）で精製し、表題化合物（189mg）を得た。
（5）（±）−６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−４−（２−メチルピペリジノ）−２−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］ピリジンの製造
上記反応で得た化合物を用い、実施例８−（5）、実施例１−（7）と同様にして表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ:1.01（3H,d,J=6.6Hz）,1.37（3H,t,J=7.6Hz）,1.58-1.80（6H,m）,2.84（1H,dt,J=3.0Hz,12.5Hz）,3.05（2H,q,J=7.6Hz）,3.45（1H,dt,J=3.0Hz,12.5Hz）,4.05（1H,m）,4.39（2H,s）,4.40（2H,d,J=4.9Hz）,4.65（2H,d,J=5.6Hz）,5.13-5.27（1H,m）,5.24（1H,dd,J=1.1Hz,10.3Hz）,5.34（1H,dd,J=1.1Hz,17.0Hz）,5.51（1H,d,J=2.0Hz）,5.95（1H,ddt,J=5.6Hz,10.3Hz,17.0Hz）,6.29（1H,d,J=2.0Hz）,6.83（1H,brs）,7.05（1H,d,J=7.6Hz）,7.26（1H,dd,J=6.3Hz,7.6Hz）,7.34（1H,s）,7.36（1H,d,J=6.3Hz）.
実施例26
（±）−６−［１−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオ）エチル］−４−モルホリノ−２−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］ピリジンの製造
（1）２−｛Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジル］アミノ｝−６−ホルミル−４−モルホリノピリジンの製造
実施例８−（6）で得た化合物を用い、実施例22−（2）と同様にして表題化合物を得た。
（2）（±）−２−｛Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジル］アミノ｝−６−（１−ヒドロキシエチル）−４−モルホリノピリジンの製造
上記反応で得た化合物（42mg）をテトラヒドロフラン（1.5ml）に溶解し、メチルマグネシウムブロミド（0.95規定テトラヒドロフラン溶液、0.15ml）を−65℃で加え、同温度で30分攪拌した。酢酸エチルを加え、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン＝2／3→2／1）で精製し、表題化合物（189mg）を得た。
（3）（±）−６−［１−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオ）エチル］−４−モルホリノ−２−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］ピリジンの製造
上記反応で得た化合物を用い、５−エチル−３−メルカプト−１，２，４−トリアゾールを５−エチル−２−メルカプト−１，３，４−チアジアゾールに替え、実施例８−（7）、（8）と同様にして表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ:1.36（3H,t,J=7.5Hz）,1.77（3H,d,J=6.9Hz）,3.05（2H,q,J=7.5Hz）,3.16（4H,dd,J=4.7Hz,5.0Hz）,3.76（4H,dd,J=4,7Hz,5.0Hz）,4.44（2H,d,J=4.7Hz）,4.65（2H,d,J=5.7Hz）,4.89（1H,q,J=6.9Hz）,4.99-5.18（1H,m）,5.25（1H,d,J=10.7Hz）,5.35（1H,d,J=17.1Hz）,5.55（1H,d,J=1.9Hz）,5.96（1H,ddt,J=5.7Hz,10.7Hz,17.1Hz）,6.22（1H,d,J=1.9Hz）,6.84（1H,brs）,7.06（1H,d,J=7.2Hz）,7.26（1H,dd,J=7.2Hz,8.3Hz）,7.33（1H,d,J=8.3Hz）,7.39（1H,s）.
実施例27
６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノ−２−［６−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）−２−ピリジルメチルアミノ］ピリジンの製造
臭化ベンジルを６−クロロメチルピリジン−２−カルボン酸エチルに替え、実施例１−（6）、実施例４−（2）、（3）及び実施例１−（7）と同様にして表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ:1.38（3H,t,J=7.6Hz）,3.06（2H,q,J=7.6Hz）,3.19（4H,dd,J=4.9Hz,5.0Hz）,3.78（4H,dd,J=4.9Hz,5.0Hz）,4.44（2H,s）,4.46（2H,d,J=5.4Hz）,4.69（2H,dt,J=1.4Hz,5.6Hz）,5.28（1H,dt,J=1.4Hz,10.4Hz）,5.38（1H,dt,J=1.4Hz,17.2Hz）,5.40-5.50（1H,m）,5.62（1H,d,J=2.0Hz）,5.96（1H,ddt,J=5.6Hz,10.4Hz,17.2Hz）,6.33（1H,d,J=2.0Hz）,7.02（1H,d,J=7.7Hz）,7.45（1H,brs）,7.64（1H,t,J=7.7Hz）,7.82（1H,d,J=7.7Hz）.
実施例28
６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノ−２−［２−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）−４−ピリジルメチルアミノ］ピリジンの製造
６−クロロメチルピリジン−２−カルボン酸エチルを４−クロロメチルピリジン−２−カルボン酸エチルに替え、実施例27と同様にして表題化合物を白色固体として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ:1.38（3H,t,J=7.6Hz）,3.06（2H,q,J=7.6Hz）,3.17（4H,dd,J=4.9Hz,5.0Hz）,3.77（4H,dd,J=4.9Hz,5.0Hz）,4.41（2H,s）,4.49（2H,d,J=6.2Hz）,4.69（2H,dt,J=1.4Hz,5.7Hz）,4.90-5.10（1H,m）,5.28（1H,dq,J=1.4Hz,10.5Hz）,5.37（1H,dq,J=1.4Hz,17.2Hz）,5.56（1H,d,J=2.0Hz）,5.97（1H,ddt,J=5.6Hz,10.5Hz,17.2Hz）,6.33（1H,d,J=2.0Hz）,7.03（1H,dd,J=1.5Hz,5.3Hz）,7.98（1H,brs）,8.15（1H,brs）,8.19（1H,d,J=5.3Hz）.
実施例29
６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノ−２−（３−プロピルオキシカルボニルアミノベンジルアミノ）ピリジンの製造
実施例５−（1）の化合物を用い、クロロぎ酸アリルをクロロぎ酸プロピルに替え、実施例８−（5）及び実施例１−（7）と同様にして表題化合物を無色油状物として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ:0.97（3H,t,J=7.1Hz）,1.38（3H,t,J=7.6Hz）,1.69（2H,sext,J=7.1Hz）,3.06（2H,q,J=7.6Hz）,3.16（4H,dd,J=4.8Hz,5.1Hz）,3.76（4H,dd,J=4.8Hz,5.1Hz）,4,11（2H,t,J=7.1Hz）,4.41（2H,s）,4.42（2H,d,J=4.9Hz）,5.56（1H,d,J=2.0Hz）,6.31（1H,d,J=2.0Hz）,6.74（1H,brs）,7.04（1H,brd,J=7.7Hz）,7.25（1H,t,J=7,7Hz）,7.31（1H,brd,J=7.7Hz）,7.38（1H,brs）.
クロロぎ酸プロピルを対応するクロロぎ酸アルキルに替え、実施例29と同様にして実施例30〜32を得た。
実施例30
６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−２−（３−メトキシカルボニルアミノベンジルアミノ）−４−モルホリノピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:1.38（3H,t,J=7.6Hz）,3.06（2H,q,J=7.6Hz）,3.16（4H,dd,J=4.9Hz,5.0Hz）,3.76（3H,s）,3.76（4H,dd,J=4.9Hz,5.0Hz）,4.41（2H,s）,4.42（2H,d,J=6.1Hz）,4.97-5.10（1H,m）,5.56（1H,d,J=2.0Hz）,6.31（1H,d,J=2.0Hz）,6.80（1H,brs）,7.05（1H,brd,J=7.6Hz）,7.23（1H,t,J=7.6Hz）,7.32（1H,brd,J=7.6Hz）,7.38（1H,brs）.
実施例31
６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−２−（３−イソプロピルオキシカルボニルアミノベンジルアミノ）−４−モルホリノピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:1.29（6H,d,J=6.3Hz）,1.37（3H,t,J=7.6Hz）,3.06（2H,q,J=7.6Hz）,3.16（4H,dd,J=4.9Hz,5.0Hz）,3.76（4H,dd,J=4.9Hz,5.0Hz）,4.42（2H,s）,4.42（2H,d,J=5.6Hz）,4.95-5.05（1H,m）,5.00（1H,sept,J=6.3Hz）,5.57（1H,d,J=2.0Hz）,6.31（1H,d,J=2.0Hz）,6.64（1H,brs）,7.04（1H,brd,J=7.0Hz）,7.25（1H,t,J=7.0Hz）,7.30（1H,brd,J=7.0Hz）,7.39（1H,brs）.
実施例32
６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノ−２−（３−ペンチルオキシカルボニルアミノベンジルアミノ）ピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:0.88−0.95（3H,m）,1.30-1.42（4H,m）,1.37（3H,t,J=7.6Hz）,1.60-1.73（2H,m）,3.06（2H,q,J=7.6Hz）,3.16（4H,dd,J=4.9Hz,5.1Hz）,3.76（4H,dd,J=4.9Hz,5.1Hz）,4.14（2H,t,J=6.7Hz）,4.41（2H,s）,4.42（2H,d,J=4.5Hz）,4.95-5.05（1H,m）,5.56（1H,d,J=2.0Hz）,6.31（1H,d,J=2.0Hz）,6.73（1H,s）,7.04（1H,brd,J=7.6Hz）,7.25（1H,t,J=7.6Hz）,7.31（1H,brd,J=7.6Hz）,7.38（1H,brs）.
実施例33
２−（３−アミノベンジルアミノ）−６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノピリジンの製造
実施例５−（1）で得た化合物を用い、実施例１−（7）と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ:1.37（3H,t,J=7.6Hz）,3.05（2H,q,J=7.6Hz）,3.19（4H,dd,J=4.9Hz,5.0Hz）,3.77（4H,dd,J=4.9Hz,5.0Hz）,4.43（2H,s）,4.51（2H,d,J=5.9Hz）,5.27-5.38（1H,m）,5.56（1H,d,J=2.0Hz）,5.55-5.70（1H,m）,6.34（1H,d,J=2.0Hz）,6.30-6.50（1H,m）,7.41（1H,t,J=7.6Hz）,7.50（1H,d,J=7.6Hz）,7.74（1H,d,J=7.6Hz）,7.87（1H,s）.
実施例34
６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノ−２−［３−（３−メチル−２−ブテニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］ピリジンの製造
実施例33で得た化合物（17.4mg）及び４−ジメチルアミノピリジン（5.8mg）をクロロホルム（1.0ml）に溶解し、クロロ炭酸フェニル（7.4mg）のクロロホルム（0.5ml）溶液を加え、室温で1時間攪拌した。更にトリエチルアミン（32.2mg）及び３−メチル−２−ブテン−１−オール（28mg）のクロロホルム（1.0ml）溶液を加え、室温で一夜、55℃で６時間、70℃で３時間、更に80℃で３時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（メルク社製、シリカゲル60F254、クロロホルム：メタノール＝10:1）にて精製することにより、表題化合物（13.6mg）を白色固体として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ:1.38（3H,t,J=7.5Hz）,1.78（6H,s）,3.06（2H,q,J=7.5Hz）,3.16-3.21（4H,m）,3.73-3.78（4H,m）,4.40（2H,brs）,4.43（2H,s）,4.65（2H,d,J=7.3Hz）,5.34-5.42（1H,m）,5.53（1H,d,J=2.0Hz）,6.12（1H,brs）,6.34（1H,d,J=2.OHz）,6.71（1H,brs）,7.04（1H,d,J=6.8Hz）,7.22-7.32（2H,m）,7.39（1H,brs）.
実施例35
（±）−６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル−２−［３−（５−メチル−２−チアゾリン−２−イルアミノ）ベンジルアミノ］−４−モルホリノピリジンの製造
（1）２−｛Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［３−（２−プロペニルアミノチオカルボニルアミノ）ベンジル］アミノ｝−６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノピリジンの製造
実施例５−（1）で得た化合物（27.1mg）をクロロホルム（0.7ml）に溶解し、２−プロペニルチオイソシアナート（7.5mg）のクロロホルム（0.3ml）溶液を加え、室温で一夜攪拌した。更に２−プロペニルチオイソシアナート（22.5mg）のクロロホルム（0.6ml）溶液を加え、45℃で３時間、60℃で３時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（メルク社製、シリカゲル60F254、酢酸エチル）にて精製することにより、表題化合物（30.1mg）を白色固体として得た。
（2）（±）−６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−２−［３−（５−メチル−２−チアゾリン−２−イルアミノ）ベンジルアミノ］−４−モルホリノピリジンの製造
上記反応で得た化合物を用い、実施例１−（7）と同様にして表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ:1.38（3H,t,J=7.5Hz）,1.42（3H,d,J=6.6Hz）,3.06（2H,q,J=7.5Hz）,3.14-3.20（4H,m）,3.40-3.50（1H,m）,3.73-3.78（4H,m）,3.80（1H,brs）,3.81-3.93（2H,m）,4.41（2H,d,J=7.1Hz）,4.42（2H,s）,5.24（1H,brs）,5.54（1H,d,J=2.0Hz）,6.32（1H,d,J=2.0Hz）,7.00-7.12（3H,m）,7.23（1H,d,J=7.6Hz）.
実施例36
２−（２−アセタミドベンジルアミノ）−６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノピリジンの製造
（1）２−｛Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−［２−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジル］アミノ｝−６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノピリジンの製造
臭化ベンジルを２−ブロモメチル安息香酸メチルに替え、実施例１−（6）及び実施例４−（2）、（3）と同様にして表題化合物を得た。
（2）２−［Ｎ−（２−アミノベンジル）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノピリジンの製造
上記反応で得た化合物（39.1mg）、酢酸パラジウム（II）（0.2mg）及び３,３’,３”−ホスフィニジントリス（ベンゼンスルホン酸）三ナトリウム塩（1mg）をアセトニトリル（0.6ml）及び水（0.1ml）に溶解し、ジエチルアミン（32μl）を加え、室温で１時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物（30mg）を黄色固体として得た。
（3）２−（２−アセタミドベンジルアミノ）−６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノピリジンの製造
上記反応で得た化合物（30mg）をクロロホルム（1ml）に溶解し、４−ジメチルアミノピリジン（8mg）及び臭化アセチル（4.8μl）を加え、室温で３時間攪拌した。クロロホルムを加え、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を実施例１−（7）と同様に処理して表題化合物（22mg）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ:1.37（3H,t,J=7.5Hz）,2.08（3H,s）,3.05（2H,q,J=7.5Hz）,3.19（4H,dd,J=4.7Hz,4.9Hz）,3.77（4H,dd,J=4.7Hz,4.9Hz）,4.49（2H,s）,4.49-4.51（2H,m）,5.10-5.29（1H,m）,5.62（1H,d,J=1.9Hz）,6.37（1H,d,J=1.9Hz）,7.09（1H,dd,J=7.5Hz,8.0Hz）,7.23-7.32（2H,m）,7.92（1H,d,J=8.0Hz）,8.80（1H,brs）.
実施例37
２−［３−（シクロプロピルメチルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］−６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノピリジンの製造
実施例５−（1）で得た化合物（17mg）のクロロホルム（1ml）溶液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（25mg）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液にトリエチルアミン（41μl）及びシクロプロパンメタノール（25μl）を加え、室温で一夜攪拌した。水を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を実施例１−（7）と同様にして表題化合物（6.4mg）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ:0.32（2H,q,J=4.5Hz）,0.58（2H,q,J=4.5Hz）,1.16（1H,m）,1.37（3H,t,J=7.6Hz）,3.05（2H,q,J=7.6Hz）,3.16（4H,t,J=5.0Hz）,3.76（4H,t,J=5.0Hz）,3.96（2H,d,J=7.3Hz）,4.42（4H,s）,5.15（1H,brs）,5.55（1H,d,J=2.1Hz）,6.31（1H,d,J=2.1Hz）,7.03（1H,s）7.05（1H,d,J=7.2Hz）,7.26（1H,t,J=7.8Hz）,7.30（1H,d,J=7.2Hz）,7.38（1H,brs）.
実施例33で得た化合物を用い、シクロプロパンメタノールを対応するアルコールに替え、実施例37と同様にして実施例38〜42を得た。
実施例38
６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−２−［３−（２−フリルメチルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］−４−モルホリノピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:1.36（3H,t,J=7.6Hz）,3.04（2H,q,J=7.6Hz）,3.16（4H,dd,J=4.8Hz,5.0Hz）,3.76（4H,dd,J=4.8Hz,5.0Hz）,4.41（2H,s）,4.42（2H,d,J=4.2Hz）,5.14（2H,s）,5.17（1H,brs）,5.55（1H,d,J=2.0Hz）,6.32（1H,d,J=2.0Hz）,6.37（1H,dd,J=1.9Hz,3.3Hz）,6.45（1H,d,J=3.3Hz）,6.86（1H,brs）,7.05（1H,d,J=7.3Hz）,7.21-7.33（2H,m）,7.37（1H,brs）,7.43（1H,d,J=1.9Hz）.
実施例39
６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノ−２−［３−２−チエニルメチルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］ピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:1.36（3H,t,J=7.6Hz）,3.04（2H,q,J=7.6Hz）,3.16（4H,dd,J=4.8Hz,5.1Hz）,3.75（4H,dd,J=4.8Hz,5.1Hz）,4.41（2H,s）,4.42（2H,d,J=3.9Hz）,5.26（1H,brs）,5.33（2H,s）,5.55（1H,d,J=2.0Hz）,6.32（1H,d,J=2.1Hz）,6.88（1H,brs）,6.99（1H,dd,J=3.5Hz,5.1Hz）,7.05（1H,d,J=7.4Hz）,7.13（1H,d,J=3.5Hz）,7.21-7.30（2H,m）,7.33（1H,d,J=5.1Hz）,7.37（1H,brs）.
実施例40
６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−２−［３−（３−フリルメチルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］−４−モルホリノピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:1.37（3H,t,J=7.6Hz）,3.05（2H,q,J=7.6Hz）,3.17（4H,t,J=4.9Hz）,3.76（4H,t,J=4.9Hz）,4.41（2H,s）,4.42（2H,d,J=4.4Hz）,5.06（2H,s）,5.17（1H,brs）,5.55（1H,d,J=2.0Hz）,6.32（1H,d,J=2.0Hz）,6.45（1H,d,J=2.0Hz）,6.47（1H,d,J=2.0Hz）,6.83（1H,s）,7.05（1H,d,J=7.3Hz）,7.23-7.93（3H,m）,7.51（1H,brs）.
実施例41
６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノ−２−［３−（３−テトラヒドロフラニルメチルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］ピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:1.48（3H,t,J=7.6Hz）,1.63-1.71（1H,m）,2.01-2.10（1H,m）,2.57-2.68（1H,m）,3.05（2H,q,J=7,6Hz）,3.16（4H,t,J=5.0Hz）,3.62（1H,dd,J=5.7Hz,8.9Hz）,3.76（5H,t,J=5.0Hz）,3.83-3.89（2H,m）,4.05（1H,dd,J=6.7Hz,11.0Hz）,4.18（1H,dd,J=6.7Hz,11.0Hz）,4.42（2H,s）,4.44（2H,d,J=5.3Hz）,5.02（1H,brt,J=5.3Hz）,5.56（1H,d,J=1.9Hz）,6.30（1H,d,J=19Hz）,6.85（1H,brs）,7.05（1H,d,J=7.2Hz）,7.23-7.36（3H,m）.
実施例42
６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノ−２−［３−（２−テトラヒドロフラニルメチルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］ピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:1.37（3H,t,J=7.6Hz）,1.63（1H,m）,1.95（2H,m）,3.06（2H,q,J=7.6Hz）,3.16（4H,t,J=5.5Hz）,3.76（6H,t,J=5.5Hz）,3.82（1H,m）,3.90（1H,m）,4.05（1H,dd,J=7.5Hz,11.1Hz）,4.16（1H,m）,4.26（1H,dd,J=2.7Hz,10.8Hz）,4.41（4H,s）,5.25（1H,brs）,5.55（1H,d,J=1.9Hz）,6.31（1H,d,J=1.9Hz）,6.83（1H,dd,J=2.1Hz,8.5Hz）,7.04（1H,dd,J=2.1Hz,8.5Hz）,7.22-7.34（2H,m）.
実施例43
２−［３−（シクロプロピルアミノカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］−６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノピリジンの製造
実施例５−（1）で得た化合物を用い、３−メチル−２−ブテン−１−オールをシクロプロピルアミンに替え、実施例34及び実施例１−（7）と同様にして表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ:0.60-0.63（2H,m）,0.76-0.83（2H,m）,1.37（3H,t,J=7.6Hz）,2.57-2.62（1H,m）,3.05（2H,q,J=7.6Hz）,3.15（4H,dd,J=4.8Hz,5.1Hz）,3.75（4H,dd,J=4.8Hz,5.1Hz）,4.37（2H,s）,4.39（2H,d,J=5.8Hz）,5.05-5.15（1H,m）,5.25-5.35（1H,m）,5.55（1H,d,J=2.0Hz）,6.26（1H,d,J=2.0Hz）,6.98（1H,d,J=7.6Hz）,7.22（1H,dd,J=7.6Hz,7.8Hz）,7.22（1H,brs）,7.32（1H,brs）,7.46（1H,d,J=7.8Hz）.
シクロプロピルアミンを対応するアルコール又はアニリンに替え、実施例34と同様にして実施例44〜46を得た。
実施例44
６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノ−２−［３−（２−プロピニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］ピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:1.37（3H,t,J=7.6Hz）,2.51（1H,t,J=2.5Hz）,3.06（2H,q,J=7.6Hz）,3.17（4H,dd,J=4.8Hz,5.0Hz）,3.76（4H,dd,J=4.8Hz,5.0Hz）,4.41（2H,s）,4.43（2H,d,J=5.9Hz）,4.77（2H,d,J=2.5Hz）,5.56（1H,d,J=2.0Hz）,6.32（1H,d,J=2.0Hz）,6.90（1H,brs）,7.07（1H,brd,J=7.6Hz）,7.26（1H,t,J=7.6Hz）,7,32（1H,brd,J=7.6Hz）,7.39（1H,brs）.
実施例45
６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−２−［３−（２−メトキシエチルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］−４−モルホリノピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:1.38（3H,t,J=7.6Hz）,3.06（2H,q,J=7.6Hz）,3.16（4H,t,J=5.3Hz）,3.41（3H,s）,3.63（2H,t,J=4.7Hz）,3.75（4H,t,J=5.0Hz）,4.32（2H,t,J=4.6Hz）,4.41（4H,s）,5.56（1H,d,J=2.1Hz）,6.31（1H,d,J=1.9Hz）,6.78（1H,brs）,7.07（1H,m）7.26（2H,m）,7.61（1H,s）.
実施例46
６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−２−［３−（３−ヒドロキシフェニルアミノカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］−４−モルホリノピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:1.35（3H,t,J=7.6Hz）,3.03（2H,q,J=7.6Hz）,3.16（4H,dd,J=4.5Hz,5.0Hz）,3.71（4H,dd,J=4.5Hz,5.0Hz）,4.28（2H,m）,4.32（2H,s）,5.50（1H,d,J=1.7Hz）,5.78-6.02（1H,brs）,6.25（1H,d,J=1.7Hz）,6.51（1H,d,J=7.3Hz）,6.84（1H,d,J=7.7Hz）,7.02-7.15（5H,m）,7.47（1H,brd,J=8.1Hz）,7.92（1H,brs）,8.23（1H,brs）.
実施例47
６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−２−（３−エチルオキシカルボニルアミノベンジルアミノ）−４−モルホリノピリジンの製造
実施例33で得た化合物を用い、クロロぎ酸アリルをクロロぎ酸エチルに替え、実施例８−（5）と同様にして表題化合物を無色油状物として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ:1.30（3H,t,J=7.1Hz）,1.37（3H,t,J=7.6Hz）,3,06（2H,q,J=7.6Hz）,3.16（4H,dd,J=4.8Hz,5.0Hz）,3.75（4H,dd,J=4.8Hz,5.0Hz）,4.21（2H,q,J=7.1Hz）,4.41（2H,s）,4.42（2H,d,J=4.9Hz）,4.95-5.15（1H,m）,5.56（1H,d,J=1.9Hz）,6.31（1H,d,J=1.9Hz）,6.68（1H,brs）,7.04（1H,d,J=7.1Hz）,7.22-7.29（2H,m）7.38（1H,brs）.
実施例48
６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−２−（３−イソブチルオキシカルボニルアミノベンジルアミノ）−４−モルホリノピリジンの製造
クロロぎ酸エチルをクロロぎ酸イソブチルに替え、実施例47と同様にして表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ:0.95（6H,d,J=6.7Hz）,1.37（3H,t,J=7.6Hz）,1.96（1H,m）,3.06（2H,q,J=7.6Hz）,3.16（4H,dd,J=4.8Hz,5.0Hz）,3.76（4H,dd,J=4.8Hz,5.0Hz）,3.94（2H,d,J=6.6Hz）,4.41（2H,s）,4.42（2H,d,J=5.8Hz）,4.90-5.05（1H,m）,5.56（1H,d,J=2.0Hz）,6.30（1H,d,J=2.0Hz）,6.70（1H,brs）,7.04（1H,d,J=7.2Hz）,7.23-7.35（2H,m）7.38（1H,s）.
実施例49
６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−４−ピペリジノ−２−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］ピリジンの製造
（1）tert−ブチルＮ−［６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−４−ピペリジノ−２−ピリジル］カルバメートの製造
モルホリンをピペリジンに替え、実施例１−（1）〜（5）と同様にして表題化合物を白色固体として得た。
（2）６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−２−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］−４−ピペリジノピリジンの製造
上記反応で得た化合物を用い、実施例25−（3）〜（5）と同様にして表題化合物を白色固体として得た
1H-NMR（CDCl3）δ:1.37（3H,t,J=7.6Hz）,1.49-1.67（6H,m）,3.05（2H,q,J=7.6Hz）,3.15-3.25（4H,m）,4.40（4H,s）,4.65（2H,d,J=5.7Hz）,5.25（1H,dd,J=1.3Hz,10.4Hz）,5.35（1H,dd,J=1.3Hz,17.1Hz）,5.45-5.61（1H,m）,5.53（1H,d,J=2.1Hz）,5.93（1H,ddt,J=5.7Hz,10.4Hz,17.1Hz）,6.30（1H,d,J=2.1Hz）,6.88（1H,brs）,7.05（1H,d,J=7.8Hz）,7.25（1H,dd,J=7.6Hz,7.8Hz）,7.35（1H,s）,7.37（1H,d,J=7.6Hz）.
実施例50
６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−２−［３−（４−メチルオキサゾール−２−イルアミノ）ベンジルアミノ］−４−モルホリノピリジンの製造
臭化ベンジルを３−［Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−（４−メチルオキサゾール−２−イル）アミノ］ベンジル  メタンスルホナートに替え、実施例１−（6）、（7）と同様にして表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ:1.36（3H,t,J=7.6Hz）,2.10（3H,d,J=1.3Hz）,3.05（2H,q,J=7.6Hz）,3.10-3.20（4H,m）,3.70-3.80（4H,m）,4.40-4.50（4H,m）,5.00-5.10（1H,m）,5.57（1H,d,J=1.9Hz）,6.30（1H,d,J=2.0Hz）,6.90-7.00（2H,m）,7.20-7.30（1H,m）,7.36（1H,s）,7.40-7.50（1H,m）,7.50-7.80（1H,m）.
実施例51
６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノ−２−｛１−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）フェニル］ニチルアミノ｝ピリジンの製造
（1）４−モルホリノ−６−（２−テトラヒドロピラニル）オキシメチル−２−ピリジンカルボン酸の製造
実施例１−（2）で得た化合物（5.0g）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（3.9g）をクロロホルム（20ml）に溶解し、ジヒドロピラン（9g）を室温でゆっくり加え、２時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をメタノール（40ml）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（20ml）を加え、40℃で１時間攪拌した。反応液を減圧留去し、残渣にクロロホルム及び１規定塩酸を加えた。水層をクロロホルムで６回抽出し、有機層を集め無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物（3.77g）を白色固体として得た。
（2）tert−ブチルＮ−［４−モルホリノ−６−（２−テトラヒドロピラニルオキシメチル）−２−ピリジル］カルバメートの製造
上記反応で得た化合物を用い、ジメチルホルムアミドを１，４−ジオキサンに替え、実施例１−（5）と同様にして表題化合物を白色固体として得た。
（3）２−｛Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−｛１−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）フェニル］エチル｝アミノ｝−４−モルホリノ−６−（２−テトラヒドロピラニル）オキシメチルピリジンの製造
上記反応で得た化合物を用い、臭化ベンジルを１−（３−ニトロフェニル）エチル  メタンスルホナートに替え、実施例１−（6）及び実施例８−（4）、（5）と同様にして表題化合物を淡黄色油状物として得た。
（4）２−｛Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−｛１−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）フェニル］エチル｝アミノ｝−６−ヒドロキシメチル−４−モルホリノピリジンの製造
上記反応で得た化合物（162mg）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（55mg）をメタノール（3ml）に溶解し、60℃で２時間撹拌した。放冷後、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン＝6／4→8／2）で精製し、表題化合物（74.3mg）を淡黄色固体として得た。
（5）６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノ−２−｛１−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）フェニル］エチルアミノ｝ピリジンの製造
上記反応で得た化合物を用い、実施例26−（3）と同様にして表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ:1.37（3H,t,J=7.6Hz）,1.50（3H,d,J=6.7Hz）,2.95-3.15（6H,m）,3.60-3.80（4H,m）,4.38（2H,s）,4.50-4.70（3H,m）,5.00（1H,d,J=5.02Hz）,5.20-5.45（3H,m）,5.85-6.05（1H,m）,6.25（1H,d,J=1.9Hz）,6.85（1H,s）,7.00-7.10（1H,m）,7.20-7.35（1H,m）,7.41（1H,s）.
実施例52
６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノ−２−｛１−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）フェニル］プロピルアミノ｝ピリジンの製造
（1）２−｛Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−［１−（３−ニトロフェニル）プロピル］アミノ｝−４−モルホリノ−６−（２−テトラヒドロピラニル）オキシメチルピリジンの製造
実施例51−（2）で得た化合物を用い、臭化ベンジルを１−（３−ニトロフェニル）プロピル  メタンスルホナートに替え、実施例１−（6）と同様にして表題化合物を無色油状物として得た。
（2）２−｛Ｎ−［１−（３−アミノフェニル）プロピル］−Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノ｝−４−モルホリノ−６−（２−テトラヒドロピラニル）オキシメチルピリジンの製造
上記反応で得た化合物（280mg）をメタノール（4ml）及び水（2ml）混合溶媒に溶解し、鉄粉末（250mg）及び塩化アンモニウム（500mg）を加え、１時間還流した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン＝1／1→2／1）で精製し、表題化合物（115mg）を淡黄色固体として得た。
（3）２−｛Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−｛１−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）フェニル］プロピル｝アミノ｝−４−モルホリノ−６−（２−テトラヒドロピラニル）オキシメチルピリジンの製造
上記反応で得た化合物を用い、実施例８−（5）と同様にして表題化合物を淡黄色油状物として得た。
（4）６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノ−２−｛１−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）フェニル］プロピルアミノ｝ピリジンの製造
上記反応で得た化合物を用い、実施例51−（4）及び実施例26−（3）と同様にして表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ:0.93（3H,t,J=7.3Hz）,1.37（3H,t,J=7.6Hz）,1.70-1.90（2H,m）,2.95-3.15（6H,m）,3.65-3.80（4H,m）,4.25-4.35（1H,m）,4.38（2H,s）,4.60-4.70（2H,m）,5.05（1H,brs）,5.20-5.30（1H,m）,5.30-5.40（1H,m）,5.41（1H,d,J=1.9Hz）,5.85-6.05（1H,m）,6.23（1H,d,J=1.9Hz）,6.83（1H,s）,7.00-7.10（1H,m）,7.20-7.30（2H,m）,7.39（1H,s）.
実施例53
６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−２−［２−メチル−３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］−４−モルホリノピリジンの製造
臭化ベンジルを２−メチル−３−ニトロベンジル  メタンスルホナートに替え、実施例１−（6）、実施例25−（4）、実施例８−（5）及び実施例１−（7）と同様にして表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ:1.37（3H,t,J=7.6Hz）,2.24（3H,s）,3.06（2H,q,J=7.6Hz）,3.19（4H,dd,J=4.7Hz,5.0Hz）,3.78（4H,dd,J=4.7Hz,5.0Hz）,4.41（2H,m）,4.42（2H,s）,4.67（2H,d,J=5.7Hz）,4.70-4.87（1H,m）,5.27（1H,dd,J=1.3Hz.10.4Hz）,5.35（1H,dd,J=1.3Hz,17.2Hz）,5.57（1H,d,J=1.9Hz）,5.98（1H,ddt,J=5.7Hz,10.4Hz,17.2Hz）,6.33（1H,d,J=1.9Hz）,6.42-6.52（1H,m）,7.13-7.20（2H,m）,7.62（1H,m）.
実施例54
６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−２−［３−メトキシ−５−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］−４−モルホリノピリジンの製造
３−ニトロ塩化ベンジルを３−メトキシ−５−ニトロ臭化ベンジルに替え、実施例８−（3）〜（6）及び実施例26−（3）と同様にして表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ:1.37（3H,t,J=7.6Hz）,3.06（2H,q,J=7.6Hz）,3.16（4H,t,J=5.0Hz）,3.77（4H,t,J=5.0Hz）,3.78（3H,s）,4.38（2H,d,J=5.9Hz）,4.38（2H,d,J=5.6Hz）,4.41（2H,s）,4.88（1H,s）,5.26（1H,dd,J=1.3Hz,10.5Hz）,5.36（1H,dd,J=1.3Hz,17.2Hz）,5.56（1H,d,J=2.0Hz）,5.95（1H,ddt,J=5.6Hz,10.5Hz,17.2Hz）,6.31（1H,d,J=2.0Hz）,6.38（1H,s）,6.62（1H,s）,6.89（1H,s）,7.05（1H,s）.
実施例55
６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−２−［２−フルオロ−５−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］−４−モルホリノピリジンの製造
３−メトキシ−５−ニトロ臭化ベンジルを２−フルオロ−５−ニトロ臭化ベンジルに替え、実施例54と同様にして表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ:1.37（3H,t,J=7.6Hz）,3.06（2H,q,J=7.6Hz）,3.17（4H,t,J=5.0Hz）,3.77（4H,t,J=5.0Hz）,4.40（2H,s）,4.49（2H,d,J=6.3Hz）,4.64（2H,d,J=5.5Hz）,4.92（1H,brt,J=6.3Hz）,5.25（1H,d,J=10.1Hz）,5.34（1H,d,J=17.1Hz）,5.59（1H,d,J=1.9Hz）,5.94（1H,ddt,J=5.5Hz,10.1Hz,17.1Hz）,6.29（1H,d,J=1.9Hz）,6.98（1H,m）,6.99（1H,brs）,7.30（1H,dd,J=2.5Hz,6.2Hz）,7.41（1H,brs）.
実施例56
６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−２−［４−フルオロ−３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノベンジルアミノ）ベンジルアミノ］−４−モルホリノピリジンの製造
１−（３−ニトロフェニル）プロピルブロミドを４−フルオロ−３−ニトロベンジルブロミドに替え、実施例52と同様にして表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ:1.36（3H,t,J=7.6Hz）,3.06（2H,q,J=7.6Hz）,3.17（4H,t,J=5.0Hz）,3.77（4H,t,J=5.0Hz）,4.40（2H,d,J=5.2Hz）,4.41（2H,s）,4.68（2H,d,J=5.4Hz）,4.87（1H,brt,J=5.2Hz）,5.28（1H,d,J=10.0Hz）,5.37（1H,d,J=17.1Hz）,5.58（1H,d,J=1.9Hz）,5.97（1H,ddt,J=5.4Hz,10.0Hz,17.1Hz）,6.31（1H,d,J=1.9Hz）,6.84-6.90（1H,m）,7.00-7.03（2H,m）,8.09（1H,m）.
実施例57
２−［２−クロロ−５−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］−６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノピリジンの製造
臭化ベンジルを２−クロロ−５−ニトロベンジル  メタンスルホナートに替え、実施例１−（6）、実施例52−（2）、実施例８−（5）及び実施例１−（7）と同様にして表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ:1.37（3H,t,J=7.6Hz）,3.06（2H,q,J=7.6Hz）,3.16（4H,t,J=5.0Hz）,3.77（4H,t,J=5.0Hz）,4.40（2H,s）,4.52（2H,d,J=6.4Hz）,4.64（2H,d,J=5.6Hz）.4.96（1H,brt,J=6.4Hz）,5.74（1H,d,J=10.4Hz）,5.34（1H,d,J=17.1Hz）,5.55（1H,d,J=1.9Hz）,5.94（1H,ddt,J=5.6Hz,10.4Hz,17.lHz）,6.28（1H,d,J=1.9Hz）,7.14（1H,brs）,7.27-7.31（2H,m）,7.49-7.53（1H,m）.
実施例58
２−［４−クロロ−３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］−６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノピリジンの製造
（1）２−［Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−（３−アミノ−４−クロロベンジル）アミノ］−４−モルホリノ−６−（２−テトラヒドロピラニル）オキシメチルピリジンの製造
１−（３−ニトロフェニル）プロピルブロミドを４−クロロ−３−ニトロ塩化ベンジルに替え、実施例52−（1）、（2）と同様にして表題化合物を淡黄色油状物として得た。
（2）２−［Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−（４−クロロ−３−アセタミドベンジル）アミノ］−４−モルホリノ−６−（２−テトラヒドロピラニル）オキシメチルピリジンの製造
上記反応で得た化合物（92mg）をピリジン（2ml）に溶解し、無水酢酸（1ml）を加え、室温で30分間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物（92mg）を淡黄色固体として得た。
（3）２−［Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−｛４−クロロ−３−［Ｎ’−アセチル−Ｎ’−（２−プロペニルオキシカルボニル）アミノ〕ベンジル｝アミノ］−４−モルホリノ−６−（２−テトラヒドロピラニル）オキシメチルピリジンの製造
上記反応で得た化合物（92mg）をジメチルホルムアミド（1ml）に溶解し、水素化ナトリウム（9.6mg）のジメチルホルムアミド（0.5ml）溶液と０℃で混合し、同温度で１時間攪拌した。クロロぎ酸アリル（50.9μl）を加え、同温度で１時間、更に室温で１時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン＝1／2）で精製し、表題化合物（45mg）を油状物として得た。
（4）２−｛Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−［４−クロロ−３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジル］アミノ｝−４−モルホリノ−６−（２−テトラヒドロピラニル）オキシメチルピリジンの製造
上記反応で得た化合物（45mg）をエタノール（5ml）に溶解し、ヒドラジン一水和物（17μl）を加え、室温で0.5時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン＝1／1）で精製し、表題化合物（35mg）を淡黄色油状物として得た。
（5）２−［４−クロロ−３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］−６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノピリジンの製造
上記反応で得た化合物を用い、実施例51−（4）、（5）と同様にして表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ:1.37（3H,t,J=7.6Hz）,3.05（2H,q,J=7.6Hz）,3.17（4H,t,J=5.0Hz）,3.77（4H,t,J=5.0Hz）,4.41（2H,s）,4.43（2H,d,J=5.5Hz）,4.68（2H,d,J=5.4Hz）,4.92（1H,brt,J=5.5Hz）,5.29（1H,d,J=10.0Hz）,5.39（1H,d,J=17.1Hz）,5.58（1H,d,J=1.9Hz）,5.98（1H.ddt,J=5.4Hz,10.0Hz,17.1Hz）,6.30（1H,d,J=1.9Hz）,7.04（1H,dd,J=1.8Hz,8.2Hz）,7.18（1H,brs）,7.29（1H,d,J=8.2Hz）,8.18（1H,d,J=1.8Hz）.
実施例59
２−［３−アミノ−５−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］−６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル−４−モルホリノピリジンの製造
（1）２−｛Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−［３，５−ビス（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジル］アミノ｝−６−ヒドロキシメチル−４−モルホリノピリジンの製造
１−（３−ニトロフェニル）エチル  メタンスルホナートを１−ブロモメチル−３、５−ジニトロベンゼンに替え、実施例51−（3）、（4）と同様にして表題化合物を淡黄色油状物として得た。
（2）２−｛Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−［３，５−ビス（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジル］アミノ｝−６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノピリジンの製造
上記反応で得た化合物を用い、５−エチル−３−メルカプト−１，２，４−トリアゾールを５−エチル−２−メルカプト−１，３，４−チアジアゾールに替え、実施例８−（7）と同様にして表題化合物を淡黄色油状物として得た。
（3）２−［３−アミノ−５−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］−６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノピリジンの製造
上記反応で得た化合物を用い、実施例36−（2）及び実施例１−（7）と同様にして表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ:1.37（3H,t,J=7.6Hz）,3.06（2H,q,J=7.6Hz）,3.16（4H,t,J=5.0Hz）,3.70（2H,brs）,3.76（4H,t,J=5.0Hz）,4.30（2H,d,J=6.0Hz）,4.41（2H,s）,4.63（2H,d,J=5.6Hz）,4.84（1H,brt,J=6.0Hz）,5.25（1H,d,J=10.6Hz）,5.35（1H,d,J=17.1Hz）,5.55（1H,d,J=1.9Hz）,5.95（1H,ddt,J=5.6Hz,10.6Hz,17.1Hz）,6.30（1H,d,J=1.9Hz）,6.39（1H,brs）,6.61（1H,brs）,6.68（1H,brs）,6.83（1H,brs）.
２−クロロ−５−ニトロベンジル  メタンスルホナートを対応するニトロ臭化ベンジルに替え、実施例57と同様にして実施例60及び61を得た。
実施例60
６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−２−［３−フルオロ−５−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］−４−モルホリノピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:1.37（3H,t,J=7.6Hz）,3.06（2H,q,J=7.6Hz）,3.15（4H,dd,J=4.9Hz,J=5.0Hz）,3.76（4H,dd,J=4.7Hz,J=5.1Hz）,4.40（2H,s）,4.42（2H,d,J=6.3Hz）,4.65（2H,d,J=5.6Hz）,4.85-4.95（1H,brs）,5.26（1H,dd,J=1.2Hz,10.5Hz）,5.35（1H,dd,J=1.2Hz,16.9Hz）,5.53（1H,s）,5.90-6.00（1H,m）,6.31（1H,s）,6.75（1H,d,J=8.72Hz）,6.98-7.02（2H,m）,7.28（1H,brs）.
実施例61
６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノ−２−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）−５−トリフルオロメチルベンジルアミノ］ピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:1.37（3H,t,J=7.58Hz）,3.06（2H,q,J=7.6Hz）,3.10-3.20（4H,m）,3.68-3.80（4H,m）,4.40（2H,s）,4.50（2H,d,J=5.75Hz）,4.60-4.70（2H,m）,4.80-4.98（1H,m）,5.20-5.40（2H,m）,5.55（1H,d,J=1.92Hz）,5.85-6.05（1H,m）,6.31（1H,d,J=1.9Hz）,7.16（1H,s）,7.30（1H,s）,7.52（1H,s）,7.74（1H,s）.
実施例62
２−［３−ジメチルアミノ−５−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ−６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノピリジンの製造
４−クロロ−３−ニトロ塩化ベンジルを３−ジメチルアミノ−５−ニトロ臭化ベンジルに替え、実施例58と同様にして表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ:1.37（3H,t,J=7.6Hz）,2.93（6H,s）,3.07（2H,q,J=7.6Hz）,3.17（4H,t,J=4.9Hz）,3.77（4H,t,J=4.9Hz）,4.34（2H,d,J=5.6Hz）,4.41（2H,s）,4.64（2H,dd,J=1.4Hz,5.6Hz）,4.90（1H,brs）,5.25（1H,dd,J=1.4Hz,10.4Hz）,5.35（1H,dd,J=1.4Hz,17.2Hz）,5.60（1H,d,J=2.0Hz）,5.95（1H,ddt,J=5.6Hz,10.4Hz,17.2Hz）,6.30（1H,d,J=2.0Hz）,6.44（1H,s）,6.64（1H,s）,6.66（1H,s）,6.82（1H,brs）.
実施例63
６−（５−エチル−１，３−チアゾール−２−イルチオメチル）−２−［３−メトキシ−５−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］−４−モルホリノピリジンの製造
５−エチル−２−メルカプト−１，３，４−チアジアゾールを５−エチル−２−メルカプト−１，３−チアゾールに替え、実施例54と同様にして表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ:1.26（3H,t,J=7.5Hz）,2.77（2H,q,J=7.5Hz）,3.14（4H,dd,J=4.8Hz,J=4.9Hz）,3.76（4H,dd,J=4.0Hz,J=4.8Hz）,3.78（3H,s）,4.26（2H,s）,4.37（2H,d,J=5.9Hz）,4.65（2H,d,J=5.8Hz）,5.10（1H,brs）,5.25（1H,dd,J=1.4Hz,10.4Hz）,5.35（1H,dd,J=1.4Hz,17.2Hz）,5.55（1H,s）,5.90-6.00（1H,m）,6.22（1H,s）,6.62（1H,s）,6.67（1H,s）,6.88（1H,s）,7.05（1H,s）,7.33（1H,s）.
実施例64
２−［５−クロロ−３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］−６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノピリジンの製造
（1）２−｛Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−［３−クロロ−５−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジル］アミノ｝−４−モルホリノ−６−（２−テトラヒドロピラニル）オキシメチルピリジンの製造
実施例51−（2）で得た化合物を用い、臭化ベンジルを３−クロロ−５−メトキシカルボニルベンジル  メタンスルホナートに替え、実施例１−（6）及び実施例４−（2）、（3）と同様にして表題化合物を淡黄色油状物として得た。
（2）２−［５−クロロ−３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］−６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノピリジンの製造
上記反応で得た化合物を用い、実施例51−（4）、（5）と同様にして表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ:1.37（3H,t,J=7.5Hz）,3.05（2H,q,J=7.5Hz）,3.16（4H,dd,J=4.9Hz,J=5.0Hz）,3.76（4H,dd,J=4.6Hz,J=4.7Hz）,4.40（2H,s）,4.41（2H,d,J=6.7Hz）,4.65（2H,d,J=5.7Hz）,5.00（1H,brs）,5.26（1H,dd,J=1.4Hz,10.4Hz）,5.35（1H,dd,J=1.4Hz,17.1Hz）,5.53（1H,s）,5.85-6.00（1H,m）,6.32（1H,s）,6.95（1H,s）,7.04（1H,s）,7.19（1H,s）,7.48（1H,s）.
実施例65
６−［２−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピル］−４−モルホリノ−２−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］ピリジンの製造
実施例22−（3）におけるジメチルホスホノ酢酸メチルをジエチルホスホノプロピオン酸エチルに替え、実施例22と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ:1.37（3H,t,J=7.6Hz）,1.44（3H,t,J=7.0Hz）,2.90（1H,dd,J=7.0Hz,13.8Hz）,3.06（2H,q,J=7.6Hz）,3.00-3.06（1H,m）,3.15（4H,t,J=5.0Hz）,3.75（4H,t,J=5.0Hz）,3.80-3.94（1H,m）,4.37（1H,dd,J=5.8Hz,15.5Hz）,4.46（1H,dd,J=6.0Hz,15.5Hz）,4.64（2H,d,J=5.6Hz）,5.24（1H,dd,J=1.4Hz,10.4Hz）,5.34（1H,dd,J=1.4Hz,17.2Hz）,5.48（1H,d,J=2.2Hz）,5.87-6.00（1H,m）,5.96（1H,d,J=2.2Hz）,7.01（1H,d,J=7.7Hz）,7.25（1H,t,J=7.7Hz）,7.33（1H,s）,7.38（1H,s）,7.39（1H,d,J=7.7Hz）.
実施例66
６−（５−エチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノ−２−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］ピリジンの製造
（1）２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−３−ニトロベンジル）アミノ−４−モルホリノ−６−（２−テトラヒドロピラニル）オキシメチルピリジンの製造
実施例51−（2）で得たtert−ブチルＮ−［４−モルホリノ−６−（２−テトラヒドロピラニルオキシメチル）−２−ピリジル］カルバメート（1.38g）をジメチルホルムアミド（20ml）に溶解し、氷冷下に60％水素化ナトリウム（154mg）を加え、同温度にて30分間、室温にて30分間攪拌した。反応液を氷冷し、３−ニトロベンジルクロリド（662mg）のジメチルホルムアミド（5ml）溶液を加え、同温度にて10分間、室温にて３時間攪拌した。反応液に水（100ml）を加え、酢酸エチル（100ml＋50ml）にて抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水（50ml）にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル＝1:1）にて精製することにより、表題化合物（1.71g）を淡黄色油状物として得た。
（2）２−（Ｎ−３−アミノベンジル−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）アミノ−４−モルホリノ−６−（２−テトラヒドロピラニル）オキシメチルピリジンの製造
２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−３−ニトロベンジル）アミノ−４−モルホリノ−６−（２−テトラヒドロピラニル）オキシメチルピリジン（1.71g）をメタノール（30ml）に溶解し、５％パラジウム−炭素（0.1g）を加え、水素（常圧）雰囲気下、室温で２時間激しく攪拌した。触媒を濾去し、クロロホルムにて洗浄し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮し、表題化合物（1.62g）を淡黄色固体として得た。
（3）２−［Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジル］アミノ−４−モルホリノ−６−（２−テトラヒドロピラニル）オキシメチルピリジンの製造
２−（Ｎ−３−アミノベンジル−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）アミノ−４−モルホリノ−６−（２−テトラヒドロピラニル）オキシメチルピリジン（1.61g）及び４−ジメチルアミノピリジン（472mg）のクロロホルム（15ml）溶液に、氷冷下、クロロぎ酸アリル（0.41ml）を加え、同温度にて30分間、室温にて２時間撹拌した。反応液をクロロホルム（100ml）にて希釈し、各々50mlの水、飽和重曹水及び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン＝1／1）にて精製することにより、表題化合物（1.65g）を白色無定形固体として得た。
（4）２−［Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］−６−ヒドロキシメチル−４−モルホリノピリジンの製造
２−［Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジル］アミノ−４−モルホリノ−６−（２−テトラヒドロピラニル）オキシメチルピリジン（1.10g）をエタノール（15ml）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（0.43g）を加え、60℃で２時間撹拌した。放冷後、反応液を酢酸エチル（100ml）にて希釈し、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン＝2／1）にて精製し、表題化合物（0.82g）を白色無定形固体として得た。
（5）２−［Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］−６−メチルスルホニルオキシメチル−４−モルホリノピリジンの製造
２−［Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］−６−ヒドロキシメチル−４−モルホリノピリジン（0.82g）及びトリエチルアミン（0.46ml）の酢酸エチル（10ml）溶液に、氷冷下、塩化メタンスルホニル（0.19ml）を加え、同温度にて10分間、室温にて30分間撹拌した。反応液を酢酸エチル（30ml）にて希釈し、各々30mlの水、飽和重曹水及び飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、表題化合物（0.96g）を白色無定形固体として得た。
（6）６−（５−エチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノ−２−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］ピリジンの製造
２−［Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］−６−メチルスルホニルオキシメチル−４−モルホリノピリジン（260mg）をジメチルホルムアミド（10ml）に溶解し、炭酸カリウム（124mg）及び５−エチル−２−メルカプト−４−メチル−１，３−チアゾール（80mg）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を塩化メチレン（10ml）に溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸（5ml）を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重曹水及び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝40／1→10／1）にて精製し、表題化合物（234mg）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ:1.20（3H,t,J=7.6Hz）,2.29（3H,s）,2.68（2H,q,J=7.6Hz）,3.14（4H,t,J=5.0Hz）,3.76（4H,t,J=4.7Hz）,4.23（2H,s）,4.42（2H,d,J=5.9Hz）,4.66（2H,d,J=5.8Hz）,4.90（1H,brs）,5.26（1H,d,J=10.4Hz）,5.35（1H,d,J=17.2Hz）,5.56（1H,d,J=1.9Hz）,5.90-6.00（1H,m）,6.24（1H,d,J=2.0Hz）,6.74（1H,brs）,7.06（1H,d,J=7.6Hz）,7.20-7.40（3H,m）.
実施例66で用いた原料をそれぞれ所望の化合物に対応する原料に替え、他は実施例66と同様にして、実施例67〜99の化合物を得た。
実施例67
６−（４−エチル−１，３−チアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノ−２−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］ピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:1.27（3H,t,J=7.4Hz）,2.75（2H,q,J=7.5Hz）,3.14（4H,t,J=4.9Hz）,3.76（4H,t,J=4.7Hz）,4.28（2H,s）,4.41（2H,d,J=5.9Hz）,4.65（2H,d,J=5.7Hz）,4.91（1H,brs）,5.26（1H,d,J=10.3Hz）,5.35（1H,d,J=18.8Hz）,5.56（1H,d,J=2.0Hz）,5.90-6.00（1H,m）,6.26（1H,d,J=1.9Hz）,6.74（1H,brs）,7.05（1H,d,J=7.3Hz）,7.20-7.40（4H,m）.
実施例68
６−（５−イソプロピル−１，３−チアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノ−２−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］ピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:1.29（6H,d,J=7.0Hz）,3.13（5H,t,J=5.0Hz）,3.75（4H,t,J=5.0Hz）,4.27（2H,s）,4.42（2H,d,J=5.9Hz）,4.65（2H,d,J=5.5Hz）,4.88（1H,t,J=5.9Hz）,5.25（1H,d,J=10.7Hz）,5.35（1H,d,J=17.1Hz）,5.55（1H,d,J=1.9Hz）,5.96（1H,ddt,J=5.5Hz,10.7Hz,17.1Hz）,6.21（1H,d,J=1.9Hz）,6.81（1H,brs）,7.05（1H,d,J=7.8Hz）,7.33-7.38（4H,m）.
実施例69
６−（２−シクロヘキセノ［ｄ］チアゾリルチオメチル）−４−モルホリノ−２−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］ピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:1.75-1.90（4H,brs）,2.60-2.80（4H,brs）,3.15（4H,t,J=5.0Hz）,3.76（4H,t,J=4.7Hz）,4.24（2H,s）,4.41（2H,d,J=5.6Hz）,4.65（2H,d,J=5.6Hz）,4.97（1H,brs）,5.25（1H,d,J=10.3Hz）,5.35（1H,d,J=17.1Hz）,5.55（1H,d,J=1.9Hz）,5.90-6.00（1H,m）,6.25（1H,d,J=2.0Hz）,6.76（1H,brs）,7.05（1H,d,J=7.2Hz）,7.20-7.40（3H,m）.
実施例70
６−（２−シクロペンテノ［ｄ］チアゾリルチオメチル）−４−モルホリノ−２−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］ピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:2.40-2.50（2H,m）,2.75-2.90（4H,m）,3.14（4H,t,J=5.1Hz）,3.76（4H,t,J=4.8Hz）,4.25（2H,s）,4.41（2H,d,J=5.6Hz）,4.65（2H,d,J=5.7Hz）,4.97（1H,brs）,5.25（1H,d,J=10.2Hz）,5.35（1H,d,J=17.1Hz）,5.55（1H,d,J=2.0Hz）,5.90-6.00（1H,m）,6.22（1H,d,J=2.0Hz）,6.79（1H,brs）,7.05（1H,d,J=7.3Hz）,7.20-7.40（3H,m）.
実施例71
６−（４−メチル−５−プロピル−１，３−チアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノ−２−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］ピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:0.94（3H,t,J=7.3Hz）,1.58（2H,m）,2.29（3H,s）,2.62（2H,t,J=7.3Hz）,3.14（4H,t,J=5.0Hz）,3.76（4H,t,J=4.7Hz）,4.23（2H,s）,4.41（2H,d,J=5.6Hz）,4.65（2H,d,J=5.3Hz）,5.00（1H,brs）,5.26（1H,d,J=10.2Hz）,5.35（1H,d,J=17.2Hz）,5.55（1H,d,J=1.7Hz）,5.90-6.00（1H,m）,6.24（1H,d,J=1.7Hz）,6.76（1H,brs）,7.06（1H,d,J=7.2Hz）,7.20-7.40（3H,m）.
実施例72
６−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノ−２−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］ピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:2.40（3H,s）,3.15（4H,t,J=5.0Hz）,3.76（4H,t,J=5.0Hz）,4.28（2H,s）,4.41（2H,d,J=5.9Hz）,4.65（2H,d,J=5.7Hz）,4.85（1H,brs）,5.25（1H,d,J=10.4Hz）,5.35（1H,d,J=17.3Hz）,5.56（1H,d,J=1.9Hz）,5.90-6.00（1H,m）,6.26（1H,d,J=1.9Hz）,6.74（1H,s）,6.76（1H,brs）,7.05（1H,d,J=7.3Hz）,7.20-7.40（3H,m）.
実施例73
６−（４，５−ジエチル−１，３−チアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノ−２−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］ピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:1.15-1.30（6H,m）,2.60（4H,m）,3.14（4H,t,J=5.0Hz）,3.73（4H,t,J=5.0Hz）,4.23（2H,s）,4.42（2H,d,J=4.4Hz）,4.65（2H,d,J=5.7Hz）,5.05（1H,brs）,5.25（1H,d,J=10.4Hz）,5.35（1H,d,J=17.2Hz）,5.55（1H,d,J=2.0Hz）,5.90-6.00（1H,m）,6.23（1H,d,J=2.0Hz）,6.70（1H,brs）,7.00-7.40（4H,m）.
実施例74
６−（４−ヒドロキシメチル−１，３−チアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノ−２−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］ピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:3.16（4H,t,J=5.0Hz）,3.70（1H,s）,3.76（4H,t,J=5.0Hz）,4.29（2H,s）,4.41（2H,d,J=5.6Hz）,4.66（2H,td,J=1.4Hz,5.7Hz）,4.70（2H,s）,5.25（1H,qd,J=1.4Hz,10.4Hz）,5.35（1H,qd,J=1.4Hz,17.0Hz）,5.54（1H,d,J=2.0Hz）,5.95（1H,ddt,J=5.7Hz,10.4Hz,17.0Hz）,6.26（1H,d,J=2.0Hz）,6.95（1H,s）,7.15（1H,d,J=7.0Hz）,7.20-7.30（2H,m）,7.35（2H,s）.
実施例75
６−（４−エチル−１，３−オキサゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノ−２−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］ピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:1.20（3H,t,J=7.5Hz）,2.51（2H,q,J=7.6Hz）,3.15（4H,t,J=4.9Hz）,3.76（4H,t,J=4.6Hz）,4.27（2H,s）,4.41（2H,d,J=5.6Hz）,4.65（2H,d,J=5.6Hz）,4.90（1H,brs）,5.25（1H,d,J=10.3Hz）,5.35（1H,d,J=17.1Hz）,5.55（1H,d,J=1.9Hz）,5.90-6.00（1H,m）,6.26（1H,d,J=1.7Hz）,6.82（1H,brs）,7.05（1H,d,J=7.3Hz）,7.20-7.40（4H,m）.
実施例76
６−（５−エチル−１，３−オキサゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノ−２−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］ピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:1.21（3H,t,J=7.6Hz）,2.63（2H,q,J=6.7Hz）,3.15（4H,t,J=4.9Hz）,3.76（4H,t,J=5.0Hz）,4.25（2H,s）,4.41（2H,d,J=5.6Hz）,4.65（2H,d,J=5.6Hz）,5.00-5.10（1H,brs）,5.25（1H,d,J=10.6Hz）,5.35（1H,d,J=17.1Hz）,5.55（1H,d,J=1.9Hz）,5.90-6.00（1H,m）,6.24（1H,d,J=1.9Hz）,6.69（1H,s）,6.90（1H,brs）,7.04（1H,d,J=7.6Hz）,7.20-7.40（3H,m）.
実施例77
６−（５−エチル−４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノ−２−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］ピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:1.17（3H,t,J=7.5Hz）,2.05（3H,s）,2.50-2.60（2H,m）,3.15（4H,t,J=5.1Hz）,3.76（4H,t,J=4.9Hz）,4.23（2H,s）,4.41（2H,d,J=5.3Hz）,4.65（2H,d,J=5.7Hz）,5.00（1H,brs）,5.24（1H,d,J=10.3Hz）,5.36（1H,d,J=17.2Hz）,5.55（1H,d,J=1.8Hz）,5.90-6.00（1H,m）,6.25（1H,d,J=1.9Hz）,6.81（1H,brs）,7.00-7.40（4H,m）.
実施例78
４−モルホリノ−２−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］−６−（５−プロピル−１，３−オキサゾール−２−イルチオメチル）ピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:0.94（3H,t,J=7.4Hz）,1.20-1.40（2H,m）,2.57（2H,t,J=7.4Hz）,3.15（4H,t,J=5.0Hz）,3.76（4H,t,J=4.9Hz）,4.25（2H,s）,4.41（2H,d,J=4.7Hz）,4.65（2H,d,J=5.8Hz）,5.25（1H,d,J=10.0Hz）,5.36（1H,d,J=18.8Hz）,5.55（1H,d,J=1.5Hz）,5.90-6.00（1H,m）,6.24（1H,d,J=1.7Hz）,6.70（1H,s）,7.00-7.40（4H,m）.
実施例79
６−（ベンゾチアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノ−２−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］ピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:3.14（4H,t,J=5.0Hz）,3.47（4H,t,J=5.0Hz）,4.42（2H,d,J=5.9Hz）,4.49（2H,s）,4.65（2H,d,J=6.2Hz）,4.92（1H,t,J=5.9Hz）,5.25（1H,dd,J=2.7Hz,10.1Hz）,5.35（1H,dd,J=2.7Hz,17.1Hz）,5.57（1H,d,J=2.0Hz）,5.96（1H,ddt,J=6.2Hz,10.1Hz,17.1Hz）,6.36（1H,d,J=2.0Hz）,6.71（1H,brs）,7.05（1H,d,J=7.3Hz）,7.24-7.33（3H,m）,7.36-7.43（2H,m）,7.74（1H,d,J=7.9Hz）,7.86（1H,d,J=8.2Hz）.
実施例80
６−（５−エチル−２−チエニルチオメチル）−４−モルホリノ−２−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］ピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:1.26（3H,t,J=7.5Hz）,2.77（2H,q,J=7.5Hz）,3.11（4H,t,J=5.0Hz）,3.75（4H,t,J=5.0Hz）,3.83（2H,s）,4.41（2H,d,J=5.9Hz）,4.65（2H,d,J=5.7Hz）,4.95（1H,brs）,5.26（1H,d,J=10.4Hz）,5.35（1H,d,J=17.2Hz）,5.55（1H,d,J=2.0Hz）,5.90-6.00（1H,m）,5.95（1H,d,J=1.8Hz）,6.60（1H.d,J=3.5Hz）,6.67（1H,brs）,6.86（1H.d,J=3.6Hz）,7.07（1H,d,J=7.3Hz）,7.20-7.40（3H,m）.
実施例81
４−モルホリノ−２−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］−６−（２−ピリジルチオメチル）ピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:3.14（4H,t,J=4.9Hz）,3.74（4H,t,J=4.9Hz）,4.32（2H,s）,4.40（2H,d,J=5.6Hz）,4.65（2H,d,J=5.7Hz）,5.15（1H,brs）,5.25（1H,dd,J=1.3Hz,10.4Hz）,5.35（1H,dd,J=1.3Hz,17.2Hz）,5.53（1H,d,J=2.0Hz）,5.90-6.00（1H,m）,6.33（1H,d,J=2.0Hz）,6.68（1H,brs）,6.95-6.99（1H,m）,7.06（1H,d,J=6.9Hz）,7.20-7.50（5H,m）,8.40-8.45（1H,m）.
実施例82
４−モルホリノ−２−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］−６−（２−ピリミジニルチオメチル）ピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:3.15（4H,t,J=4.9Hz）,3.75（4H,t,J=4.9Hz）,4.34（2H,s）,4.41（2H,d,J=5.9Hz）,4.66（2H,d,J=5.6Hz）,4.95（1H,brs）,5.24（1H,dd,J=1.4Hz,10.4Hz）,5.36（1H,dd,J=1.4Hz,17.3Hz）,5.55（1H,d,J=2.3Hz）,5.90-6.00（1H,m）,6.35（1H,d,J=2.3Hz）,6.74（1H,brs）,6.95（1H,t,J=4.8Hz）,7.07（1H,d,J=6.6Hz）,7.20-7.40（3H,m）,8.52（2H,d,J=4.8Hz）.
実施例83
６−（３−メチルフェニルチオメチル）−４−モルホリノ−２−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］ピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:2.28（3H,s）,3.12（4H,t,J=5.0Hz）,3.74（4H,t,J=5.0Hz）,4.01（2H,s）,4.41（2H,d,J=5.8Hz）,4.65（2H,d,J=5.6Hz）,4.95（1H,brs）,5.25（1H,dd,J=1.3Hz,10.5Hz）,5.32（1H,dd,J=1.3Hz,17.3Hz）,5.55（1H,d,J=2.0Hz）,5.90-6.00（1H,m）,6.16（1H,d,J=2.0Hz）,6.65（1H,brs）,6.90-7.40（8H,m）.
実施例84
６−（５−インダニルチオメチル）−４−モルホリノ−２−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］ピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:2.04（2H,quintet,J=7.6Hz）,2.84（4H,t,J=7.3Hz）,3.11（4H,t,J=5.0Hz）,3.74（4H,t,J=4.7Hz）,3.99（2H,s）,4.40（2H,d,J=5.7Hz）,4.65（2H,d,J=5.6Hz）,5.00（1H,brs）,5.26（1H,d,J=10.4Hz）,5.36（1H,d,J=17.2Hz）,5.54（1H,d,J=1.8Hz）,5.90-6.00（1H,m）,6.12（1H,d,J=1.9Hz）,6.67（1H,brs）,7.00-7.44（7H,m）.
実施例85
６−（５−エチル−２−フリルチオメチル）−４−モルホリノ−２−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］ピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:1.19（3H,t,J=7.6Hz）,2.61（2H,q,J=7.6Hz）,3.12（4H,t,J=4.9Hz）,3.75（4H,t,J=4.9Hz）,3.83（2H,s）,4.40（2H,d,J=5.9Hz）,4.65（2H,d,J=5.7Hz）,5.25（1H,dd,J=1.4Hz,10.6Hz）,5.35（1H,dd,J=1.4Hz,17.1Hz）,5.53（1H,d,J=1.9Hz）,5.91-5.97（3H,m）,6.34（1H,d,J=3.1Hz）,6.65（1H,brs）,7.06（1H,d,J=6.6Hz）,7.22-7.38（2H,m）,7.39（1H,s）.
実施例86
６−（５−エチル−１，３−チアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノ−２−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）−５−トリフルオロメチルベンジルアミノ］ピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:1.26（3H,t,J=7.5Hz）,2.77（2H,q,J=7.5Hz）,3.14（4H,dd,J=4.7Hz,5.0Hz）,3.75（4H,dd,J=4.7Hz,5.0Hz）,4.25（2H,s）,4.49（2H,d,J=5.7Hz）,4.66（2H,d,J=5.7Hz）,5.17-5.36（1H,brs）,5.26（1H,d,J=10.4Hz）,5.35（1H,d,J=17.2Hz）,5.53（1H,d,J=1.9Hz）,5.95（1H,ddt,J=5.7Hz,10.4Hz,17.2Hz）,6.21（1H,d,J=1.9Hz）,7.25-7.26（1H,brs）,7.28（1H,s）,7.33（1H,s）,7.54（1H,s）,7.78（1H,s）.
実施例87
６−（５−エチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノ−２−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）−５−トリフルオロメチルベンジルアミノ］ピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:1.19（3H,t,J=7.5Hz）,2.27（3H,s）,2.67（2H,q,J=7.5Hz）,3.15（4H,dd,J=4.8Hz,5.0Hz）,3.75（4H,dd,J=4.8Hz,5.0Hz）,4.22（2H,s）,4.48（2H,d,J=6.0Hz）,4.66（2H,d,J=5.6Hz）,5.21-5.40（1H,brs）,5.26（1H,d,J=10.4Hz）,5.35（1H,d,J=17.1Hz）,5.52（1H,d,J=1.9Hz）,5.94（1H,ddt,J=5.6Hz,10.4Hz,17.1Hz）,6.25（1H,d,J=1.9Hz）,7.16（1H,brs）,7.28（1H,s）,7.53（1H,s）,7.76（1H,s）.
実施例88
６−（２−シクロペンテノ［ｄ］チアゾリルチオメチル）−４−モルホリノ−２−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）−５−トリフルオロメチルベンジルアミノ］ピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:2.42-2.49（2H,m）,2.76-2.86（4H,m）,3.13-3.17（4H,m）,3.74-3.77（4H,m）,4.24（2H,s）,4.48（2H,d,J=6.2Hz）,4.66（2H,d,J=5.7Hz）,5.20-5.35（1H,brs）,5.26（1H,d,J=10.5Hz）,5.35（1H,d,J=17.2Hz）,5.53（1H,d,J=2.0Hz）,5.95（1H,ddt,J=5.7Hz,10.5Hz,17.2Hz）,6.23（1H,d,J=2.0Hz）,7.12（1H,brs）,7.28（1H,s）,7.54（1H,s）,7.76（1H,s）.
実施例89
６−（５−エチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イルチオメチル）−２−［３−メトキシ−５−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］−４−モルホリノピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:1.20（3H,t,J=7.3Hz）,2.28（3H,s）,2.68（2H,q,J=7.3Hz）,3.14（4H,t,J=5.0Hz）,3.76（4H,t,J=5.0Hz）,3.78（3H,s）,4.22（2H,s）,4.37（2H,d,J=5.9Hz）,4.65（2H,d,J=5.6Hz）,4.90（1H,brs）,5.10（1H,d,J=10.4Hz）,5.35（1H,d,J=17.1Hz）,5.55（1H,d,J=1.9Hz）,5.90-6.00（1H,m）,6.24（1H,d,J=1.9Hz）,6.62（1H,s）,6.75（1H,s）,6.88（1H,s）,7.05（1H,s）.
実施例90
６−（２−シクロペンテノ［ｄ］チアゾリルチオメチル）−２−［３−メトキシ−５−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］−４−モルホリノピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:2.40-2.50（2H,m）,2.75-2.90（4H,m）,3.14（4H,t,J=5.0Hz）,3.76（4H,t,J=5.0Hz）,3.78（3H,s）,4.25（2H,s）,4.37（2H,d,J=5.7Hz）,4.65（2H,d,J=5.6Hz）,5.00（1H,brs）,5.26（1H,d,J=11.4Hz）,5.35（1H,d,J=17.1Hz）,5.55（1H,d,J=1.8Hz）,5.90-6.00（1H,m）,6.20（1H,d,J=1.9Hz）,6.62（1H,s）,6.77（1H,brs）,6.88（1H,s）,7.05（1H,s）.
実施例91
６−［５−（１−ヒドロキシ）エチル−１，３−チアゾール−２−イルチオメチル］−２−［３−メトキシ−５−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］−４−モルホリノピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:1.55（3H,d,J=6.4Hz）,3.16（4H,t,J=4.7Hz）,3.76（4H,t,J=4.7Hz）,3.78（3H,s）,4.25（2H,s）,4.36（2H,d,J=5.6Hz）,4.65（2H,dd,J=1.4Hz,5.7Hz）,5.13（1H,q,J=6.4Hz）,5.18（1H,brs）,5.25（1H,dq,J=1.4Hz,10.5Hz）,5.35（1H,dq,J=1.4Hz,17.0Hz）,5.55（1H,s）,5.95（1H,ddt,J=1.4Hz,10.5Hz,17.0Hz）,6.23（1H,s）,6.60（1H,s）,6.85（1H,s）,6.92（1H,brs）,7.08（1H,s）,7.46（1H,s）.
実施例92
６−（５−エチル−１，３−チアゾール−２−イルチオメチル）−２−｛１−［３−メトキシ−５−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）フェニル］プロピルアミノ｝−４−モルホリノピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:0.94（3H,t,J=7.4Hz）,1.26（3H,t,J=7.5Hz）,1.72-1.90（2H,m）,2.77（2H,q,J=7.5Hz）,2.99-3.12（4H,m）,3.68-3.73（4H,m）,3.77（3H,s）,4.20-4.28（1H,m）,4.24（2H,s）,4.64（2H,d,J=5.6Hz）,4.99-5.09（1H,brs）,5.25（1H,d,J=10.3Hz）,5.35（1H,d,J=17.1Hz）,5.42（1H,d,J=2.0Hz）,5.95（1H,ddt,J=5.6Hz,10.3Hz,17.1Hz）,6.16（1H,d,J=2.0Hz）,6.60（1H,s）,6.70（1H,brs）,6,90（1H,s）,6.97（1H,s）,7.33（1H,s）.
実施例93
６−（５−エチル−１，３−チアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノ−２−｛１−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）フェニル］プロピルアミノ｝ピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:0.94（3H,t,J=7.3Hz）,1.28（3H,t,J=7.6Hz）,1.73-1.93（2H,m）,2.77（2H,q,J=7.6Hz）,2.96-3.12（4H,m）,3.63-3.77（4H,m）,4.25（2H,s）,4.29（1H,m）,4.65（2H,d,J=5.7Hz）,5.02（1H,d,J=2.6Hz）,5.26（1H,d,J=10.5Hz）,5.35（1H,d,J=17.2Hz）,5.39（1H,d,J=2.0Hz）,5.96（1H,m）,6.16（1H,d,J=2.0Hz）,6.75（1H,brs）,7.04（1H,m）,720-7.30（2H,m）,7.33（1H,s）,7.39（1H,m）.
実施例94
６−（２−シクロペンテノ［ｄ］チアゾリルチオメチル）−２−［３−メチル−５−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］−４−モルホリノピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:2.30（3H,s）,2.38-2.53（2H,m）,2.76-2.90（4H,m）,3.10-3.22（4H,m）,3.70-3.85（4H,m）,4,25（2H,s）,4.36（2H,d,J=5.8Hz）,4.64（2H,d,J=5.8Hz）,4.89（1H,t,J=5.8Hz）,5.25（1H,d,J=10.0Hz）,5.34（1H,d,J=17.2Hz）,5.56（1H,d,J=2.0Hz）,5.95（1H,ddt,J=5.8Hz,10.0Hz,17.2Hz）,6.22（1H,α.J=2.0Hz）,6.74（1H,brs）,6.88（1H,m）,7.12-7.20（2H,m）.
実施例95
６−（５−エチル−１，３−チアゾール−２−イルチオメチル）−２−［３−メチル−５−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］−４−モルホリノピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:1.26（3H,t,J=7.6Hz）,2.30（3H,s）,2.76（2H,q,J=7.6Hz）,3.10-3.18（4H,m）,3.71-3.80（4H,m）,4.23（2H,s）,4.36（2H,d,J=5.7Hz）,4.64（2H,d,J=5.7Hz）,4.95（1H,m）,5.25（1H,d,J=10.5Hz）,5.35（1H,d,J=15.8Hz）,5.56（1H,d,J=2.0Hz）,5.95（1H,m）,6.22（1H,d,J=2.0Hz）,6.76（1H,brs）,6.88（1H,m）,7.13-7.22（2H,m）,7.34（1H,s）.
実施例96
６−（４−エチル−１，３−チアゾール−２−イルチオメチル−２−［３−メチル−５−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］−４−モルホリノピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:1,27（3H,t,J=7.5Hz）,2.31（3H,s）,2.75（2H,q,J=7.5Hz）,3.09-3.22（4H,m）,3.70-3.81（4H,m）,4.28（2H,s）,4,36（2H,d,J=5.9Hz）,4.65（2H,d,J=5.7Hz）,4.89（1H,t,J=5.9Hz）,5.24（1H,d,J=9.1Hz）,5.35（1H,d,J=17.2Hz）,5.57（1H,d,J=2.1Hz）,5.95（1H,m）,6.26（1H,d,J=2.1Hz）,6.68（1H,brs）,6.74（1H,s）,6.89（1H,m）,7.11-7.22（2H,m）.
実施例97
６−（５−エチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イルチオメチル）−２−［３−メチル−５−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］−４−モルホリノピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:1.20（3H,t,J=7.5Hz）,2.28（3H,s）,2.30（3H,s）,2.68（2H,q,J=7,5Hz）,3.09-3.18（4H,m）,3.70-3.81（4H,m）,4.23（2H,s）,4.36（2H,d,J=5.9Hz）,4.64（2H,d,J=5.7Hz）,4.94（1H,t,J=5.9Hz）,5.23（1H,d,J=10.5Hz）,5.35（1H,d,J=15.7Hz）,5.56（1H,d,J=1.8Hz）,5.95（1H,m）,6.24（1H,d,J=1.8Hz）,6.76（1H,brs）,6.88（1H,m）,7.12-7.21（2H,m）.
実施例98
６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノ−２−｛１−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）フェニル］ブチルアミノ｝ピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:0.91（3H,t,J=7.3Hz）,1.20-1.50（2H,m）,1.37（3H,t,J=7.6Hz）,1.65-1.85（2H,m）,3.00-3.15（4H,m）,3.06（2H,q,J=7.6Hz）,3.65-3.75（4H,m）,4.30-4.45（1H,m）,4.38（2H,s）,4.65（2H,d,J=5.6Hz）,5.00（1H,d,J=4.9Hz）,5.20-5.45（3H,m）,5.90-6.05（1H,m）,6.23（1H,d,J=1.9Hz）,6.75（1H,s）,7.00-7.10（1H,m）,7.20-7.30（2H,m）,7.40（1H,s）.
実施例99
６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−２−［３−メチルチオ−５−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］−４−モルホリノピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:1.37（3H,t,J=7.6Hz）,2.46（3H,s）,3.05（2H,q,J=7.6Hz）,3.10-3.20（4H,m）,3.70-3.80（4H,m）,4.38（2H,d,J=5.8Hz）,4.40（2H,s）,4.65（2H,dd,J=1.3Hz,7.3Hz）,5.08（1H,brs）,5.25（1H,dd,J=1.3Hz,10.3Hz）,5.35（1H,dd,J=1.3Hz,10.3Hz）,5.55（1H,d,J=1.9Hz）,5.85-6.05（1H,m）,6.31（1H,d,J=1.9Hz）,6.85（1H,s）,6.94（1H,s）,7.07（1H,s）,7.33（1H,s）.
実施例100
６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノ−２−［５−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）−２−チエニルメチルアミノ］ピリジンの製造
（1）２−｛Ｎ−［５−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）チオフェン−２−イルメチル］−Ｎ−（２−トリメチルシリルエトキシカルボニル）］アミノ−４−モルホリノ−６−（２−テトラヒドロピラニル）オキシメチルピリジンの製造
実施例51−（2）と同様にして得た２−トリメチルシリルエチルＮ−［４−モルホリノ−６−（２−テトラヒドロピラニルオキシメチル）−２−ピリジル］カルバメート（212mg）のジメチルホルムアミド（10ml）溶液に、氷冷下、60％水素化ナトリウム（23mg）を加え、同温度にて15分間攪拌した。６−ブロモメチル−２−チオフェンカルボン酸エチル（151mg）のジメチルホルムアミド（5ml）溶液を加え、２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝2：1）にて精製することにより、淡黄色油状物（170mg）を得た。得られた油状物をメタノール（5ml）に溶解し１規定水酸化ナトリウム水溶液（1.4ml）を加え一晩攪拌した。減圧下にメタノールを留去し、残渣を水−エチルエーテル間で分液し、水層を１規定塩酸にて酸性とした後、クロロホルムにて抽出した。溶媒を留去し、得られた残渣をジオキサン（3ml）に溶解し、ジフェニルりん酸アジド（45μl）及びトリエチルアミン（37μl）を加え、氷冷下に２時間攪拌した。その後、アリルアルコール（1.5ml）を加え110℃にて2.5時間加熱した。反応液を飽和重曹水中に注ぎクロロホルムにて抽出し、有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝3：2）にて精製することにより、表題化合物（64mg）を得た。
（2）６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノ−２−［５−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）−２−チエニルメチルアミノ］ピリジンの製造
２−｛Ｎ−［５−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）−２−チエニルメチル］−Ｎ−（２−トリメチルシリルエトキシカルボニル）］アミノ｝−４−モルホリノ−６−（２−テトラヒドロピラニル）オキシメチルピリジン（63mg）をエタノール（2ml）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（23mg）を加え、50℃で２時間撹拌した。放冷後、反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン＝2／1）にて精製し、白色無定形固体（48mg）を得た。生成物をクロロホルム（1ml）に溶解し、氷冷下、塩化メタンスルホニル（9.5μl）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水、飽和重曹水及び飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をジメチルホルムアミド（1ml）に溶解し、炭酸カリウム（16mg）及び５−エチル−２−メルカプト−１，３，４−チアジアゾール（8mg）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をテトラヒドロフラン（1ml）に溶解し、1Mテトラブチルアンモニウムフルオリド−テトラヒドロフラン溶液（62μl）を加え、室温にて1.5時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝50／1→20／1）にて精製し、表題化合物（15mg）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ:1.40（3H,t,J=7.6Hz）,3.08（2H,q,J=7.6Hz）,3,21（4H,t,J=5.0Hz）,3.80（4H,t,J=5.0Hz）,4.45（2H,s）,4.55（2H,d,J=5.3Hz）,4.68（2H,dd,J=1.4Hz,5.7Hz）,4.91（1H,d,J=5.3Hz）,5.27（1H,dd,J=1.4Hz,10.4Hz）,5.36（1H,dd,J=1.4Hz,17.2Hz）,5.65（1H,d,J=2.0Hz）,5.97（1H,ddt,J=5.7Hz,10.4Hz,17.2Hz）,6.35（1H,d,J=2.0Hz）,6.48（1H,d,J=3.7Hz）,6.73（1H,d,J=3.7Hz）,7.27（1H,brs）.
実施例101
６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−２−［３−メチル−５−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］−４−モルホリノピリジンの製造
（1）２−［Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−（３−メチル−５−ニトロベンジル）アミノ］−６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノピリジンの製造
実施例１−（5）で得たtert−ブチルＮ−［６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノ−２−ピリジル］カルバメート（200mg）のジメチルホルムアミド（2ml）溶液に、氷冷下、60％水素化ナトリウム（30mg）を加え、同温度にて30分間攪拌した。反応液に３−メチル−５−ニトロベンジルメタンスルホナート（283mg）のジメチルホルムアミド（1ml）溶液を加え室温にて一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水及び飽和重曹水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル＝1：1）にて精製することにより、表題化合物（314mg）を淡黄色油状物として得た。
（2）２−｛Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−［３−メチル−５−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジル］アミノ｝−６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノピリジンの製造
２−［Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−（３−メチル−５−ニトロベンジル）アミノ］−６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノピリジン（110mg）、鉄粉（53mg）及び塩化アンモニウム（100mg）の混合物を、メタノール（6ml）−水（3ml）中、2.5時間還流した。反応液をセライト濾過し、濾液に酢酸エチルを加え飽和重曹水にて洗浄した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をクロロホルム（1ml）に溶解し、４−ジメチルアミノピリジン（34mg）及びクロロぎ酸アリル（0.030ml）を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水及び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝1／1）にて精製することにより、表題化合物（92mg）を黄色無定形固体として得た。
（3）６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−２−［３−メチル−５−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］−４−モルホリノピリジンの製造
２−｛Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−［３−メチル−５−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジル］アミノ｝−６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノピリジン（92mg）をトリフルオロ酢酸（1ml）に溶解し、室温にて１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル−飽和重曹水で分液し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝50／1）にて精製することにより、表題化合物（55mg）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ:1.37（3H,t,J=7.6Hz）,2.31（3H,s）,3.06（2H,q,J=7.6Hz）,3.10-3.20（4H,m）,3.70-3.80（4H,m）,4.37（2H,d,J=5.6Hz）,4.41（2H,s）,4.65（2H,dd,J=1.2Hz,5.7Hz）,4.94（1H,brs）,5.20-5.30（1H,m）,5.30-5.40（1H,m）,5.57（1H,d,J=1.9Hz）,5.85-6.05（1H,m）,6.31（1H,d,J=1.9Hz）,6.73（1H,brs）,6.89（1H,s）,7.16（2H,s）.
実施例102
６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−２−［３−メトキシメチル−５−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］−４−モルホリノピリジンの製造
実施例101−（1）で用いた３−メチル−５−ニトロベンジルメタンスルホナートを３−メトキシメチル−５−ニトロベンジルメタンスルホナートに替え、他は実施例101と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ:1.37（3H,t,J=7.5Hz）,3.06（2H,q,J=7.5Hz）,3.10-3.19（4H,m）,3.38（3H,s）,3.72-3.79（4H,m）,4.38-4.46（6H,m）,4.65（2H,d,J=5.7Hz）,4.92（1H,m）,5.25（1H,d,J=13.4Hz）,5.35（1H,d,J=17.3Hz）,5.56（1H,brs）,5.95（1H,m）,6.30（1H,brs）,6.80（1H,m）,7.05（1H.brs）,7.27-7.36（2H,m）.
実施例103
６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−２−［３−ヒドロキシメチル−５−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］−４−モルホリノピリジンの製造
（1）２−｛Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）−５−（２−テトラヒドロピラニル）オキシメチルベンジル］アミノ｝−６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノピリジンの製造
実施例101−（1）で用いた３−メチル−５−ニトロベンジルメタンスルホナートを３−（２−テトラヒドロピラニル）オキシメチル−５−ニトロベンジルメタンスルホナートに替え、実施例101−（1）、（2）と同様にして表題化合物を得た。
（2）６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−２−［３−ヒドロキシメチル−５−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］−４−モルホリノピリジンの製造
２−｛Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）−５−（２−テトラヒドロピラニル）オキシメチルベンジル］アミノ｝−６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノピリジン（51mg）を10％塩化水素−メタノール（2ml）に溶解し、60℃にて２時間攪拌した。放冷後、反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水及び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝10／1）にて精製することにより、表題化合物（55mg）を淡黄色無定形固体として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ:1.36（3H,t,J=7.6Hz）,3.04（2H,q,J=7,6Hz）,3.16（4H,dd,J=4.7Hz,4.9Hz）,3.76（4H,dd,J=4.7Hz,4.9Hz）,4.39（4H,m）,4.64-4.66（4H,m）,5.02-5.15（1H,brs）,5.25（1H,d,J=10.5Hz）,5.35（1H,d,J=17.2Hz）,5.56（1H,d,J=1.8Hz）,5.95（1H,ddt,J=5.6Hz,10.5Hz,17.2Hz）,6.30（1H,d,J=1.8Hz）,6.90-7.00（1H,brs）,7.06（1H,s）,7.29（1H,s）,7.32（1H,s）.
実施例104
６−（２−シクロペンテノ［ｄ］チアゾリルチオメチル）−２−［３−ヒドロキシメチル−５−(２−プロペニルオキシカルボニルアミノ)ベンジルアミノ］−４−モルホリノピリジンの製造
実施例101−（１）で用いた３−メチル−５−ニトロベンジルメタンスルホナートを３−（２−テトラヒドロピラニル）オキシメチル−５−ニトロベンジルメタンスルホナートに、tert−ブチルＮ−［６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノ−２−ピリジル］カルバメートをtert−ブチルＮ−［６−（２−シクロペンテノ［ｄ］チアゾリルチオメチル）−４−モルホリノ−２−ピリジル］カルバメートに替え、実施例101−（1）、（2）と同様な操作を行い、その後、実施例103−（2）と同様にして表題化合物を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ:2.38-2.50（2H,m）,2.75-2.90（4H,m）,3.15（4H,t,J=5.0Hz）,3.75（4H,t,J=5.0Hz）,4.24（2H,s）,4.37（2H,d,J=4.7Hz）,4.63（2H,s）,4.64（2H,dt,J=1.4Hz,5.6Hz）,5.25（1H,dq,J=1.4Hz,10.7Hz）,5.35（1H,dq,J=1.4Hz,17.0Hz）,5.55（1H,d,J=2.0Hz）,5.95（1H,ddt,J=5.6Hz,10.7Hz,17.0Hz）,6.20（1H,d,J=2.0Hz）,6.96（1H,s）,7.07（1H,s）,7.30（1H,s）,7.32（1H,s）.
実施例64で用いた原料をそれぞれ所望の化合物に対応する原料に替え、他は実施例64と同様にして、実施例105〜108の化合物を得た。
実施例105
２−［３−クロロ−５−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］−６−（５−エチル−１，３−チアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:1.26（3H,t,J=7.5Hz）,2.77（2H,q,J=7.5Hz）,3.14（4H,t,J=4.9Hz）,3.76（4H,t,J=4.9Hz）,4.26（2H,s）,4.41（2H,d,J=5.8Hz）,4.65（2H,d,J=5.6Hz）,5.26（1H,dd,J=1.3Hz,10.4Hz）,5.35（1H,dd,J=1.3Hz,17.4Hz）,5.52（1H,d,J=1.9Hz）,5.85-6.05（1H,m）,6.21（1H,d,J=1.9Hz）,6.95（1H,s）,7.03（1H,s）,7.25（1H,s）,7.34（1H,s）,7.50（1H,s）.
実施例106
２−［３−クロロ−５−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］−６−（５−エチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:1.20（3H,t,J=7.5Hz）,2.28（3H,s）,2.68（2H,q,J=7.5Hz）,3.15（4H,t,J=4.8Hz）,3.77（4H,t,J=4.8Hz）,4.22（2H,s）,4.41（2H,d,J=5.9Hz）,4.65（2H,d,J=5.8Hz）,4.95（1H,brs）,5.25（1H,dd,J=1.0Hz,10.4Hz）,5.35（1H,dd,J=1.0Hz,17.3Hz）,5.53（1H,d,J=1.9Hz）,5.90-6.00（1H,m）,6.24（1H,d,J=1.9Hz）,6.90（1H,brs）,7.04（1H,s）,7.21（1H,s）,7.49（1H,s）.
実施例107
２−［３−クロロ−５−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］−６−（２−シクロペンテノ［ｄ］チアゾリルチオメチル）−４−モルホリノピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:2.42-2.49（2H,m）,2.77-2.87（4H,m）,3.14（4H,t,J=4.9Hz）,3.76（4H,t,J=4.9Hz）,4.24（2H,s）,4.40（2H,d,J=6.3Hz）,4.65（2H,d,J=5.8Hz）,5.25（1H,dd,J=1.3Hz,10.4Hz）,5.34（1H,dd,J=1.3Hz,17.2Hz）,5.51（1H,d,J=2.0Hz）,5.88-5.99（1H,m）,6.22（1H,d,J=2.0Hz）,6.90（1H,brs）,7.03（1H,s）,7.21（1H,s）,7.48（1H,s）.
実施例108
２−［３−クロロ−５−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］−６−（５−メチル−４−プロピル−１，３−チアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:0.94（3H,t,J=7.5Hz）,1.57（2H,q,J=7.5Hz）,2.28（3H,s）,2.62（2H,q,J=7.5Hz）,3.14（4H,t,J=4.9Hz）,3.76（4H,t,J=4.9Hz）,4.23（2H,s）,4.39（2H,d,J=5.9Hz）,4.65（2H,d,J=5.7Hz）,4.90（1H,brs）,5.26（1H,d,J=10.4Hz）,5.35（1H,d,J=17.2Hz）,5.52（1H,d,J=2.0Hz）,5.90-6.00（1H,m）,6.23（1H,d,J=2.0Hz）,6.97（1H,brs）,7.03（1H,s）,7.20（1H,s）,7.49（1H,s）.
実施例109
６−［２−（５−エチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−４−モルホリノ−２−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］ピリジンの製造
（1）２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−６−［２−（５−エチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−４−モルホリノピリジンの製造
実施例22−（3）で得た化合物をアルカリ加水分解して得た６−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−モルホリノピリジン−２−イルプロピオン酸（17.57g）及び２−アミノ−３−ペンタノン塩酸塩（8.25g）を塩化メチレン（200ml）に溶解し、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（31.2g）の塩化メチレン（50ml）溶液及びジイソプロピルエチルアミン（35ml）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重曹水及び飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製した。生成物をテトラヒドロフラン（500ml）に溶解し、ローソン試薬（24.3g）を加え2.5時間加熱還流した。更にローソン試薬（20g）を追加し２時間還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝1／2）にて精製し、表題化合物（5.78g）を得た。
（2）２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−３−ニトロベンジル）アミノ−６−［２−（５−エチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−４−モルホリノピリジンの製造
２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−６−［２−（５−エチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−４−モルホリノピリジン（1.0g）をジメチルホルムアミド（20ml）に溶解し、氷冷下、60％水素化ナトリウム（102mg）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を氷冷し、３−ニトロベンジルクロリド（476mg）のジメチルホルムアミド（5ml）溶液を加え、室温にて15時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水及び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝1／2）にて精製することにより、表題化合物（1.15g）を得た。
（3）２−［Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］−６−［２−（５−エチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−４−モルホリノピリジンの製造
２−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−３−ニトロベンジル）アミノ−６−［２−（５−エチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−４−モルホリノピリジン（1.15g）、鉄粉（335mg）及び塩化アンモニウム（642mg）の混合物を、メタノール（40ml）−水（20ml）中、２時間還流した。反応液をセライト濾過し、濾液は減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をクロロホルム（20ml）に溶解し、４−ジメチルアミノピリジン（293mg）及びクロロぎ酸アリル（0.25ml）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液を水及び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝3／1）にて精製することにより、表題化合物（1.0g）を得た。
（4）６−［２−（５−エチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−４−モルホリノ−２−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］ピリジンの製造
２−［Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］−６−［２−（５−エチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−４−モルホリノピリジン（1.0g）をトリフルオロ酢酸（5ml）に溶解し、室温にて１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重曹水及び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝50／1→20／1）にて精製し、表題化合物（818mg）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ:1.21（3H,t,J=7.6Hz）,2.29（3H,s）,2.69（2H,q,J=7.6Hz）,2.96（2H,t,J=7.9Hz）,3.15（4H,t,J=5.0Hz）,3.29（2H,t,J=7.9Hz）,3.76（4H,t,J=5.0Hz）,4.43（2H,d,J=5.6Hz）,4.65（2H,dd,J=1.5Hz,6.2Hz）,5.15（1H,d,J=5.6Hz）,5.25（1H,dd,J=1.5Hz,11.0Hz）,5.35（1H,dd,J=1.5Hz,17.1Hz）,5.54（1H,d,J=2.0Hz）,5.95（1H,ddt,J=6.2Hz,11.0Hz,17.1Hz）,6.03（1H,d,J=2.0Hz）,6.82（1H,brs）,7.06（1H,d,J=7.2Hz）,7.23-7.34（2H,m）,7.37-7.39（1H,m）.
実施例109で用いた原料をそれぞれ所望の化合物に対応する原料に替え、他は実施例109と同様にして、実施例110〜132の化合物を得た。
実施例110
６−［２−（５−エチル−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−４−モルホリノ−２−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］ピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:1.27（3H,t,J=7.6Hz）,2.78（2H,q,J=7.6Hz）,3.01（2H,t,J=7.7Hz）,3.16（4H,t,J=4.9Hz）,3.36（2H,t,J=7.7Hz）,3.76（4H,t,J=4.9Hz）,4.44（2H,d,J=5.6Hz）,4.65（2H,d,J=5.7Hz）,5.25（1H,dd,J=1.3Hz,10.5Hz）,5.35（1H,dd,J=1.6Hz,17.3Hz）,5.53（1H,d,J=1.8Hz）,5.90-6.00（1H,m）,6.01（1H.d,J=1.8Hz）,7.00-7.10（2H,m）,7.20-7.40（3H,m）.
実施例111
２−［１−（３−シクロプロピルメチルオキシカルボニルアミノ−５−トリフルオロメチルフェニル）プロピルアミノ］−６−［２−（５−エチル−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−４−モルホリノピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:0.25-0.35（2H,m）,0.50-0.65（2H,m）,0.95（3H,t,J=7.4Hz）,1.10-1.20（1H,m）,1.26（3H,q,J=7.4Hz）,1.75-1.95（1H,m）,2.00-2.20（2H,m）,2.79（2H,q,J=7.4Hz）,3.00-3.30（6H,m）,3.33（2H,t,J=7.4Hz）,3.60-3.80（4H,m）,4.99（2H,d,J=7.3Hz）,4.15-4.30（1H,m）,5.31（1H,d,J=2.0Hz）,5.95（1H,d,J=2.0Hz）,7.20-7.40（2H,m）,7.48（1H,s）,7.83（1H,s）,8.45（1H,brs）.
実施例112
２−［１−（３−シクロプロピルメチルオキシカルボニルアミノ−５−メトキシフェニル）プロピルアミノ］−６−［２−（５−エチル−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−４−モルホリノピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:0.26-0.33（2H,m）,0.54-0.61（2H,m）,0.95（3H,t,J=7.4Hz）,1.10-1.21（1H,m）,1.27（3H,t,J=7.5Hz）,1.75-1.82（2H,m）,2.78（2H,q,J=7.5Hz）,2.92-3.01（2H,m）,3.01-3.18（4H,m）,3.28-3.35（2H,m）,3.68-3.76（4H,m）,3.77（3H,s）,3.97（2H,d,J=7.3Hz）,4.19-4.30（1H,m）,5.42（1H,d,J=2.0Hz）,5.95（1H,d,J=2.0Hz）,6.61（1H,s）,6.83（1H,brs）,6.92（1H,s）,6.98（1H,s）,7.31（1H,s）.
実施例113
２−［１−（３−シクロプロピルメチルオキシカルボニルアミノフェニル）プロピルアミノ］−６−［２−（５−エチル−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−４−モルホリノピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:0.28-0.36（2H,m）,0.55-0.64（2H,m）,0.95（3H,t,J=7.4Hz）,1.10-1.20（1H,m）,1.27（3H,t,J=7.5Hz）,1.76-2.00（2H,m）,2.79（2H,dq,J=1.0Hz,7.5Hz）,3.01（2H,t,J=7.6Hz）,3.05-3.19（4H,m）,3.33（2H,t,J=7.6Hz）,3.71（4H,t,J=4.8Hz）,3.97（2H,d,J=7.3Hz）,4.26（1H,dd,J=6.5Hz,12.9Hz）,5.39（1H,d,J=2.0Hz）,5.94（1H,d,J=2.0Hz）,6.94（1H,s）,7.03-7.06（1H,m）,7.25（1H,s）,7.31（1H,s）,7.41（1H,s）.
実施例114
６−［２−（５−エチル−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−４−モルホリノ−２−｛１−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）フェニル］プロピルアミノ｝ピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:0.95（3H,t,J=7.3Hz）,1.27（3H,t,J=7.4Hz）,1.77-1.97（2H,m）,2.79（2H,q,J=7.4Hz）,2.99（2H,t,J=7.8Hz）,3.03-3.16（4H,m）,3.32（2H,t,J=7.8Hz）,3.71（4H,t,J=4.9Hz）,4.28（1H,dd,J=6.8Hz,13.1Hz）,4.64（2H,d,J=5.6Hz）,5.29（1H,dd,J=1.4Hz,10.4Hz）,5.35（1H,dd,J=1.4Hz,17.2Hz）,5.88-6.01（1H,m）,5.40（1H,d,J=1.9Hz）,5.94（1H,d,J=1.9Hz）,7.03-7.06（2H,m）,7.20-7.33（2H,m）,7.40（1H,s）.
実施例115
６−［２−（４−エチル−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−４−モルホリノ−２−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）−５−トリフルオロメチルベンジルアミノ］ピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:1.18（3H,t,J=7.5Hz）,2.29（3H,s）,2.62（2H,q,J=7.5Hz）,2.99（2H,t,J=7.8Hz）,3.16（4H,t,J=5.0Hz）,3.29（2H,t,J=7.8Hz）,3.76（4H,t,J=5.0Hz）,4.49（2H,d,J=5.9Hz）,4.65（2H,d,J=5.7Hz）,5.26（1H,d,J=10.0Hz）,5.34（1H,d,J=17.0Hz）,5.49（1H,d,J=1.7Hz）,5.95（1H,ddt,J=5.7Hz,10.0Hz,17.1Hz）,6.02（1H,d,J=1.7Hz）,7.19（1H,brs）,7.29-7.31（1H,m）,7.52-7.54（1H,m）,7.75-7.77（1H,m）.
実施例116
６−［２−（４−エチル−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−２−［３−メトキシ−５−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］−４−モルホリノピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:1.19（3H,t,J=7.6Hz）,2.28（3H,s）,2.62（2H,q,J=7.6Hz）,2.93（2H,t,J=7.8Hz）,3.17（4H,t,J=5.0Hz）,3.30（2H,t,J=7.8Hz）,3.76（4H,t,J=5.0Hz）,3.78（3H,s）,4.38（2H,.d,J=5.6Hz）,4.65（2H,d,J=5.5Hz）,5.25（1H,d,J=11.8Hz）,5.35（1H,d,J=15.3Hz）,5.53（1H,d,J=1.8Hz）,5.95（1H,ddt,J=5.5Hz,11.8Hz,15.3Hz）,6.03（1H,d,J=1.8Hz）,6.61-6.63（1H,m）,6.78-6.82（1H,m）,6.89-6.91（1H,m）,7.02-7.05（1H,m）.
実施例117
６−［２−（４−エチル−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−２−（３−イソブチルオキシカルボニルアミノ−５−トリフルオロメチルベンジルアミノ）−４−モルホリノピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:0.94（6H,d,J=6.7Hz）,1.18（3H,t,J=7,6Hz）,1.87-2.00（1H,m）,2.29（3H,s）,2.62（2H,q,J=7.6Hz）,2.97（2H,t,J=7.7Hz）,3.15（4H,t,J=4.9Hz）,3.29（2H,t,J=7.7Hz）,3.76（4H,t,J=4.9Hz）,3.94（2H,d,J=6.6Hz）,4.49（2H,d,J=5,7Hz）,5.49（1H,brs）,5.51（1H,d,J=1.8Hz）,6.02（1H,d,J=1.8Hz）,7.21（1H,s）,7.29（1H,s）,7.54（1H,s）,7.75（1H,s）.
実施例118
６−［２−（４−エチル−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−２−（３−イソブチルオキシカルボニルアミノ−５−メトキシベンジルアミノ）−４−モルホリノピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:0.94（6H,d,J=6.7Hz）,1.20（3H,t,J=7.5Hz）,1.88-2.00（1H,m）,2.29（3H,s）,2.63（2H,q,J=7.5Hz）,2.97（2H,t,J=7.8Hz）,3.16（4H,t,J=5.0Hz）,3.29（2H,t,J=7.8Hz）,3.75（4H,t,J=5.0Hz）,3.77（3H,s）,3.92（2H,d,J=6.7Hz）,4.37（2H,d,J=5.8Hz）,5.53（1H,d,J=1.9Hz）,6.01（1H,d,J=1.9Hz）,5.63（1H,brs）,6.61（1H,s）,6.90（1H,s）,7.04（1H,s）,7.06（1H,s）.
実施例119
２−［１−（３−シクロプロピルメチルオキシカルボニルアミノ−５−メチルフェニル）プロピルアミノ］−６−［２−（４−エチル−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−４−モルホリノピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:0.29-0.35（2H,m）,0.56-0.61（2H,m）,0.95（3H,t,J=7.4Hz）,1.15-1.31（1H,m）,1.21（3H,t,J=7.5Hz）,1.81-1.93（2H,m）,2.31（6H,s）,2.64（2H,q,J=7.5Hz）,2.97（2H,t,J=7.7Hz）,3.05-3.17（4H,m）,3.23-3.31（2H,m）,3.73（4H,t,J=4.8Hz）,3.98（2H,d,J=7.3Hz）,4.21-4.24（1H,m）,5.43（1H,s）,5.97（1H,s）,6.68（1H,brs）,6.88（1H,s）,7.08（1H,s）,7.21（1H,s）.
実施例120
２−［１−（３−シクロプロピルメチルオキシカルボニルアミノ−５−ヒドロキシメチルフェニル）プロピルアミノ］−６−［２−（４−エチル−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−４−モルホリノピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:0.25-0.35（2H,m）,0.55-0.65（2H,m）,0.94（3H,t,J=7.2Hz）,1.09-1.21（1H,m）,1.19（3H,t,J=7.5Hz）,1.75-1.90（2H,m）,2.29（3H,s）,2.63（2H,q,J=7.2Hz）,2.95-3.05（2H,m）,3.10-3.30（6H,m）,3.72（4H,t,J=5.0Hz）,3.96（2H,d,J=7.3Hz）,4.20-4.30（1H,m）,4.67（2H,s）,5.43（1H,d,J=2.0Hz）,5.95（1H,d,J=2.0Hz）,6.71（1H,s）,7.12（1H,s）,7.22（1H,s）,7.34（1H,s）.
実施例121
６−［２−（４−エチル−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−２−｛１−［３−メチル−５−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）フェニル］プロピルアミノ｝−４−モルホリノピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:0.94（3H,t,J=7.4Hz）,1.20（3H,t,J=7.6Hz）,1.75-1.91（2H,m）,2.29（6H,s）,2.63（2H,q,J=7.6Hz）,2.95（2H,t,J=7.9Hz）,3.02-3.17（4H,m）,3.24-3.29（2H,m）,3.71（4H,t,J=4.9Hz）,4.18-4.25（1H,m）,4.63（2H,d,J=5.6Hz）,5.25（1H,d,J=10.4Hz）.5.35（1H,d,J=17.2Hz）,5.42（1H,d,J=2.0Hz）,5.89-6.02（1H,m）,5.97（1H,d,J=2.0Hz）,6.72（1H,brs）,6.88（1H,s）,7.07（1H,s）,7.20（1H,s）.
実施例122
６−［２−（５−エチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−２−［３−メトキシ−５−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］−４−モルホリノピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:1.21（3H,t,J=7.6Hz）,2.28（3H,s）,2.69（2H,q,J=7.6Hz）,3.01（2H,t,J=7.8Hz）,3.19（4H,t,J=4.9Hz）,3.31（2H,t,J=7.8Hz）,3.76（4H,t,J=4.9Hz）,3.78（3H,s）,4.37（2H,d,J=5.9Hz）,4.64（2H,dd,J=1.4Hz,5.6Hz）,5.25（1H,dd,J=1.5Hz,10.4Hz）,5.35（1H,dd,J=1.5Hz,17.2Hz）,5.52（1H,d,J=2.0Hz）,5.95（1H,ddt,J=5.6Hz,10.4Hz,17.2Hz）,6.03（1H,d,J=2.0Hz）,6.62（1H,brs）,6.89-6.92（2H,m）,7.01-7.03（1H,m）.
実施例123
６−［２−（５−エチル−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−２−［３−メトキシ−５−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］−４−モルホリノピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:1.28（3H,t,J=7.4Hz）,2.80（2H,q,J=7.4Hz）,3.12（2H,t,J=7.3Hz）,3.26（4H,t,J=4,9Hz）,3.35（2H,t,J=7.3Hz）,3.73（4H,t,J=4.9Hz）,3.78（3H,s）,4.32（2H,d,J=5.9Hz）,4.63（2H,d,J=5.6Hz）,5.26（1H,dd,J=1.3Hz,10.4Hz）,5.35（1H,dd,J=1.3Hz,17.2Hz）,5.43（1H,d,J=2.0Hz）,5.90-5.99（2H,m）,6.61（1H,s）,6.89-6.98（3H,m）,7.32（1H,s）.
実施例124
２−［１−（３−シクロプロピルメチルオキシカルボニルアミノフェニル）プロピルアミノ］−６−［２−（５−エチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−４−モルホリノピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:0.28-0.34（2H,m）,0.55-0.62（2H,m）,0.95（3H,t,J=7.4Hz）,1.10-1.30（1H,m）,1.21（3H,t,J=7.5Hz）,1.80-2.05（2H,m）,2.28（3H,s）,2.69（2H,q,J=7.5Hz）,3.02（2H,t,J=7.6Hz）,3.05-3.25（4H,m）,3.28（2H,t,J=7.6Hz）,3.71（4H,t,J=4.7Hz）,3.97（2H,d,J=7.3Hz）,4.15-4.22（1H,m）,5.38（1H,d,J=2.1Hz）,5.96（1H,d,J=2.1Hz）,6.88（1H,s）,7.03-7.06（1H,m）,7.22-7.26（1H,m）,7.42（1H,s）.
実施例125
２−［３−メトキシ−５−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］−６−［２−（４−メチル−５−プロピル−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−４−モルホリノピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:0.94（3H,t,J=7.3Hz）,1.52-1.66（2H,m）,2.28（3H,s）,2.63（2H,t,J=7.5Hz）,3.02（2H,t,J=7.6Hz）,3.20（4H,t,J=4.9Hz）,3.30（2H,t,J=7.6Hz）,3.75（4H,t,J=4.9Hz）,3.78（3H,s）,4.35（2H,d,J=5.7Hz）,4.64（2H,d,J=5.6Hz）,5.25（1H,dd,J=1.4Hz,10.4Hz）,5.34（1H,dd,J=1.4Hz,17.2Hz）,5.50（1H,d,J=2.1Hz）,5.87-6.00（1H,m）,6.01（1H,d,J=2.1Hz）,6.62（1H,d,J=1.6Hz）,6.94（1H,s）,6.97（1H,s）,7.00（1H,s）,7.0l（1H,s）.
実施例126
６−［２−（４−メチル−５−プロピル−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−４−モルホリノ−２−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］ピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:0.94（3H,t,J=6.8Hz）,1.53-1.66（2H,m）,2.29（3H,s）,2.61-2.66（2H,m）,2.96（2H,t,J=7.5Hz）,3.15（4H,t,J=4.9Hz）,3.29（2H,t,J=7.5Hz）,3.76（4H,t,J=4.9Hz）,4.43（2H,d,J=5.6Hz）,4.65（2H,d,J=5.7Hz）,5.26（1H,dd,J=1.3Hz,10.5Hz）,5.35（1H,dd,J=1.3Hz,17.3Hz）,5.54（1H,d,J=1.9Hz）,5.88-6.00（1H,m）,6.03（1H,d,J=1.9Hz）,6.82（1H,brs）,7.07（1H,d,J=7.6Hz）,7.23-7.39（3H,m）.
実施例127
２−［３−（イソブチルオキシカルボニルアミノ）−５−メトキシベンジルアミノ］−６−［２−（４−メチル−５−プロピル−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−４−モルホリノピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:0.94（3H,t,J=7.3Hz）,0.94（6H,d,J=6.8Hz）,1.53-1.68（2H,m）,1.95（1H,m）,2.28（3H,s）,2.63（2H,t,J=7.5Hz）,2.85（1H,brs）,2.98（2H,t,J=7.8Hz）,3.16（4H,t,.J=4.9Hz）,3.29（2H,t,J=7.8Hz）,3.76（4H,t,J=4.9Hz）,3.77（3H,s）,3.94（2H,d,J=6.6Hz）,4.49（2H,d,J=5.9Hz）,5.50（1H,d.J=2.0Hz）,5.64（1H,brs）,6.03（1H,d,J=2.0Hz）,6.62（1H,s）,6.90（1H,s）,7.04（1H,s）.
実施例128
２−［３−（シクロプロピルメチルオキシカルボニルアミノ）−５−メトキシベンジルアミノ］−６−［２−（４−メチル−５−プロピル−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−４−モルホリノピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:0.28-0.33（2H,m）,0.55-0.61（2H,m）,0.94（3H,t,J=7.3Hz）,1.08-1.21（1H,m）,1.54-1.67（2H,m）,2.29（3H,s）,2.63（2H,t,J=7.4Hz）,2.98（2H,t,J=7.9Hz）,3.16（4H,t,J=4.9Hz）,3.30（2H,t,J=7.9Hz）,3.76（4H,t,J=4.9Hz）,3.77（3H,s）,3.97（2H,d,J=7.3Hz）,4.37（2H,d,J=5.6Hz）,5.53（1H,d,J=2.0Hz）,5.60（1H,brs）,6.02（1H,d,J=2.0Hz）,6.62（1H,s）,6.90（1H,s）,6.92（1H,s）,7.03（1H,s）,7.04（1H,s）.
実施例129
２−［３−シクロプロピルメチルオキシカルボニルアミノ）−５−トリフルオロメチルベンジルアミノ］−６−［２−（４−メチル−５−プロピル−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−４−モルホリノピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:0.28-0.33（2H,m）,0.55-0.59（2H,m）,0.94（3H,t,J=7.3Hz）,1.08-1.20（1H,m）,1.53-1.67（2H,m）,2.28（3H,s）,2.63（2H,t,J=7.5Hz）,2.98（2H,t,J=7.8Hz）,3.10（1H,brs）,3.16（4H,t,J=4.9Hz）,3.29（2H,t,J=7.8Hz）,3.76（4H,t,J=4.9Hz）,3.98（2H,d,J=7.3Hz）,4.48（2H,d,J=5.9Hz）,5.51（1H,d,J=2.0Hz）,5.60（1H,brs）,6.03（1H,d,J=2.0Hz）,7.28（1H,s）,7.53（1H,s）,7.75（1H,s）.
実施例130
２−｛１−［３−メトキシ−５−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）フェニル］エチルアミノ｝−６−［２−（４−メチル−５−プロピル−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−４−モルホリノピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:0.94（3H,t,J=7.8Hz）,1.55（3H,d,J=6.9Hz）,1.54-1.63（2H,m）,2.28（3H,s）,2.63（2H,t,J=7.2Hz）,3.01（2H,t,J=7.7Hz）,3.06-3.19（4H,m）,3.29-3.34（2H,m）,3.71（4H,t,J=4.6Hz）,3.78（3H,s）,4.43-4.53（1H,m）,4.64（2H,d,J=5.7Hz）,5.24-5.38（2H,m）,5.38（1H,s）,5.88-5.99（1H,m）,5.97（1H,s）,6.64（1H,s）,6.84（1H,s）,6.94（1H,s）,7.00（1H,s）.
実施例131
２−［１−（３−シクロプロピルメチルオキシカルボニルアミノ−５−メトキシフェニル）エチルアミノ］−６−［２−（４−メチル−５−プロピル−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−４−モルホリノピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:0.28-0.34（2H,m）,0.56-0.61（2H,m）,0.94（3H,t,J=7.5Hz）,1.10-1.21（1H,m）,1.55（3H,d,J=6.6Hz）,1.54-1.63（2H,m）,2.29（3H,s）,2.63（2H,t,J=7.2Hz）,3.00（2H,t,J=8.1Hz）,3.07-3.18（4H,m）,3.11（2H,t,J=8.1Hz）,3.71（4H,t,J=4.8Hz）,3.78（3H,s）,3.97（2H,d,J=9.6Hz）,4.63（1H,m）,5.39（1H,s）,5.98（1H,s）,6.64（1H,s）,6.75（1H,s）,6.94（1H,s）,7.00（1H,s）.
実施例132
６−［２−（２−シクロペンテノ［ｄ］チアゾリル）エチル］−４−モルホリノ−２−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］ピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:2.41-2.50（2H,m）,2.78-2.87（4H,m）,3.03（2H,t,J=7.8Hz）,3.17（4H,t,J=4.8Hz）,3.37（2H,t,J=7.8Hz）,3.76（4H,t,J=4.8Hz）,4.42（2H,d,J=6.0Hz）,4.65（2H,d,J=5.7Hz）,5.25（1H,dd,J=1.2Hz,10.5Hz）,5.35（1H,dd,J=1.2Hz,17.4Hz）,5.52（1H,d,J=2.1Hz）,5.89-6.02（1H,m）,6.03（1H,d,J=2.1Hz）,6.89（1H,brs）,7.06（1H,d,J=7.2Hz）,7.23-7.33（2H,m）,7.40（1H,s）.
実施例133
２−［３−クロロ−５−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］−６−［２−（５−エチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−４−モルホリノピリジンの製造
（1）２−［Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−（３−クロロ−５−メトキシカルボニルベンジル）アミノ］−６−［２−（５−エチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−４−モルホリノピリジンの製造
実施例109−（１）で得た２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−６−［２−（５−エチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−４−モルホリノピリジン（500mg）をジメチルホルムアミド（12ml）に溶解し、氷冷下、60％水素化ナトリウム（58mg）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を氷冷し、３−クロロ−５−クロロメチル安息香酸メチル（438mg）のジメチルホルムアミド（5ml）溶液を加え、室温にて13時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水及び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝1／2）にて精製することにより、表題化合物（628mg）を得た。
（2）２−｛Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−［３−クロロ−５−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジル］アミノ｝−６−［２−（５−エチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−４−モルホリノピリジンの製造
２−［Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−（３−クロロ−５−メトキシカルボニルベンジル）アミノ］−６−［２−（５−エチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−４−モルホリノピリジン（628mg）をメタノール（10ml）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（2ml）を加え、45℃にて1.5時間攪拌した。反応液を水で希釈し、１規定硫酸水素カリウム水溶液にて中和し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をジオキサン（10ml）に溶解し、ジフェニルりん酸アジド（280μl）及びトリエチルアミン（209μl）を加え、室温にて50分間攪拌した。その後、アリルアルコール（20ml）を加え１時間加熱還流した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、水及び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝1／2）にて精製することにより、表題化合物（470mg）を得た。
（3）２−［３−クロロ−５−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］−６−［２−（５−エチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−４−モルホリノピリジンの製造
２−｛Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−［３−クロロ−５−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジル］アミノ｝−６−［２−（５−エチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−４−モルホリノピリジン（470mg）をトリフルオロ酢酸（5ml）に溶解し、室温にて30分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重曹水及び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝50／1→20／1）にて精製し、表題化合物（307mg）を白色固体として得た。
1H-NMR（CDCl3）δ:1.26（3H,t,J=7.6Hz）,2.78（2H,q,J=7.6Hz）,3.05（2H,t,J=5.1Hz）,3.16（4H,t,J=4.9Hz）,3.37（2H,t,J=5.1Hz）,3.76（4H,t,J=4.9Hz）,4.42（2H,d,J=5.3Hz）,4.65（2H,d,J=5.7Hz）,5.25（1H,dd,J=1.3Hz,10.4Hz）,5.34（1H,dd,J=1.3Hz,17.2Hz）,5.49（1H,d,J=2.0Hz）,5.90-5.98（1H,m）,6.00（1H,d,J=2.0Hz）,7.02（1H,s）,7.23（1H,s）,7.31（1H,s）,7.44（1H,s）,7.56（1H,s）.
実施例133で用いた原料をそれぞれ所望の化合物に対応する原料に替え、他は実施例133と同様にして、実施例134及び135の化合物を得た。
実施例134
２−［３−クロロ−５−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］−６−［２−（５−エチル−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−４−モルホリノピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:1.21（3H,t,J=7.4Hz）,2.28（3H,s）,2.69（2H,q,J=7.4Hz）,2.98（2H,t,J=7.8Hz）,3.17（4H,t,J=4.9Hz）,3.29（2H,t,J=7.8Hz）,3.77（4H,t,J=4.9Hz）,4.41（2H,d,J=4.9Hz）,4.65（2H,d,J=5.7Hz）,5.25（1H,d,J=10.0Hz）,5.34（1H,d,J=17.2Hz）,5.49（1H,d,J=1.9Hz）,5.72（1H,brs）,5.94（1H,ddt,J=5.7Hz,10.0Hz,17.2Hz）,6.03（1H,d,J=1.9Hz）,7.02-7.04（1H,m）,7.08-7.10（1H,m）,7.22-7.26（1H,m）,7.47-7.49（1H,m）.
実施例135
２−［１−（３−クロロ−５−シクロプロピルメチルオキシカルボニルアミノフェニル）プロピルアミノ］−６−［２−（５−エチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−４−モルホリノピリジン
1H-NMR（CDCl3）δ:0.28-0.33（2H,m）,0.55-0.61（2H,m）,0.98（3H,t,J=7.4Hz）,1.07-1.35（1H,m）,1.21（3H,t,J=7.5Hz）,1.76-1.98（2H,m）,2.28（3H,s）,2,69（2H,q,J=7.5Hz）,3.02（2H,t,J=7.7Hz）,3.13-3.24（4H,m）,3.26-3.35（2H,m）,3.73（4H,t,J=4.8Hz）,3.97（2H,d,J=7.3Hz）,4.22（1H,dd,J=6.6Hz,13.2Hz）,5.35（1H,d,J=2.0Hz）,5.98（1H,d,J=2.0Hz）,6.99-7.02（1H,m）,7.02（1H,s）,7.21-7.24（1H,m）,7.44-7.47（1H,m）.
実施例136
６−［２−（５−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル）エチル］−４−モルホリノ−２−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］ピリジンの製造
（1）２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−６−［２−（５−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル）エチル］−４−モルホリノピリジンの製造
実施例22−（3）で得た化合物をアルカリ加水分解して得た６−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−モルホリノピリジン−２−イルプロピオン酸と１−アミノ−２−ブタノン塩酸塩（272mg）を実施例109−（1）と同様な条件で縮合して得たアミド（200mg）をジメチルホルムアミド（5ml）に溶解し、塩化チオニル（0.04ml）を加え０℃にて１時間、40℃にて１時間攪拌した。反応液を水（50ml）中に注ぎ、酢酸エチル（30ml）にて３回抽出した。有機層を合わせて、各々30mlの水及び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（40mg）を得た。
（2）６−［２−（５−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル）エチル］−４−モルホリノ−２−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］ピリジンの製造
上記反応で得た化合物を用いて、実施例109−（2）、（3）及び（4）と同様にして、表題化合物を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ:1.21（3H,t,J=7.5Hz）,2.62（2H,q,J=7.5Hz）,3.00（2H,t,J=7.4Hz）,3.12-3.17（6H,m）,3.75（4H,t,J=4.9Hz）,4.44（2H,d,J=5.6Hz）,4.65（2H,d,J=5.6Hz）,5.25（1H,dd,J=1.3Hz,10.6Hz）,5.35（1H,dd,J=1.3Hz,15.8Hz）,5.51（1H,d,J=2.0Hz）,5.91-5.99（1H,m）,6.00（1H,d,J=2.0Hz）,6.59（1H,s）,7.03（1H,d,J=7,4Hz）,7.23-7.41（3H,m）.
実施例137
６−（５−エチル−１，３−チアゾール−２−イルオキシメチル）−４−モルホリノ−２−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］ピリジンの製造
（1）２−［Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］−６−（５−エチル−１，３−チアゾール−２−イルオキシメチル）−４−モルホリノピリジンの製造
実施例66−（1）で得た化合物のテトラヒドロピラニル基を実施例66−（4）の方法で脱保護して得た２−［Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］−４−モルホリノ−６−ピリジンメタノール（（111mg）及び２−ブロモ−５−エチル−１，３−チアゾール（48mg）のジメチルホルムアミド（1ml）溶液を、60％水素化ナトリウム（6mg）のジメチルホルムアミド（1ml）懸濁液に加え、室温にて２時間攪拌した。更に60％水素化ナトリウム（12mg）を追加し、50℃にて一晩攪拌した。反応液を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和重曹水及び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（17mg）を得た。
（2）６−（５−エチル−１，３−チアゾール−２−イルオキシメチル）−４−モルホリノ−２−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ］ピリジンの製造
上記反応で得た化合物を用いて、前記の方法に従い、ニトロ基の還元、２−プロペニルオキシカルボニル化及びtert−ブトキシカルボニル基を脱保護し、表題化合物を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ:1.25（3H,t,J=7.4Hz）,2.68（2H,dq,J=1.5Hz,7.4Hz）,3.19（4H,t,J=4.9Hz）,3.77（4H,t,J=4.9Hz）,4.42（2H,d,J=5.0Hz）,4.65（2H,dd,J=2.0Hz,6.2Hz）,5.20-5.40（1H,brs）,5.24（2H,s）,5.26（1H,dd,J=1.4Hz,10.0Hz）,5.36（1H,dd,J=1.4Hz,17.1Hz）,5.59（1H,d,J=2.0Hz）,5.96（1H,ddt,J=6.2Hz,10.0Hz,17.1Hz）,6.31（1H,d,J=2.0Hz）,6.70（1H,brs）,6.79（1H,d,J=1.5Hz）,7.06（1H,d,J=6.7Hz）,7.24-7.32（2H,m）,7.36-7.40（1H,m）.
実施例138
６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−２−｛３−メトキシカルボニル−１−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）フェニル］プロピルアミノ｝−４−モルホリノピリジンの製造
（1）２−｛Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−［３−メトキシカルボニル−１−（３−ニトロフェニル）プロピル］アミノ｝−６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノピリジンの製造
実施例１−（5）で得たtert−ブチルＮ−［６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノ−２−ピリジル］カルバメートと４−ブロモ−４−（３−ニトロフェニル）酪酸エチルを実施例１−（6）と同様な条件で反応させ表題化合物を得た。
（2）２−［Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−｛３−メトキシカルボニル−１−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）フェニル］プロピル｝アミノ］−６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノピリジンの製造
上記反応で得た化合物を用いて、前記の方法に従い、ニトロ基の還元及び２−プロペニルオキシカルボニル化を行い、表題化合物を得た。
（3）６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−２−｛３−メトキシカルボニル−１−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）フェニル］プロピルアミノ}−４−モルホリノピリジンの製造
上記反応で得た化合物を用いて、前記の方法に従い、tert−ブトキシカルボニル基を脱保護し、表題化合物を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ:1.37（3H,t,J=7.5Hz）,2.07-2.20（2H,m）,2.39（2H,t,J=7.3Hz）,3.02-3.16（6H,m）,3.65（3H,s）,3.70-3.74（4H,m）,4.37（2H,s）,4.50-4.60（1H,m）,4.65（2H,d,J=5.6Hz）,4.95-5.05（1H,brs）,5.25（1H,d,J=10.4Hz）,5.35（1H,d,J=17.2Hz）,5.48（1H,d,J=1.8Hz）,5.95（1H,ddt,J=5.6Hz,10.4Hz,17.2Hz）,6.25（1H,d,J=1.8Hz）,6.76（1H,brs）,7.04（1H,d,J=6.5Hz）,7.25-7.27（2H,m）,7.38（1H,s）.
実施例139
６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−２−｛４−ヒドロキシ−１−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）フェニル］ブチルアミノ｝−４−モルホリノピリジンの製造
（1）２−［Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−｛４−ヒドロキシ−１−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）フェニル］ブチル｝アミノ］−６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノピリジンの製造）
実施例138−（２）で得た２−［Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−｛３−メトキシカルボニル−１−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）フェニル］プロピル｝アミノ］−６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノピリジン（100mg）をテトラヒドロフラン（3ml）に溶解し、2M水素化ホウ素リチウム−テトラヒドロフラン溶液（0.1ml）を加え、室温にて15時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝1／2）にて精製し、表題化合物（66mg）を得た。
（2）６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−２−｛４−ヒドロキシ−１−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）フェニル］ブチルアミノ｝−４−モルホリノピリジンの製造
上記反応で得た化合物を用いて、前記の方法に従い、tert−ブトキシカルボニル基を脱保護し、表題化合物を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ:1.37（3H,t,J=7.5Hz）,1.52-1.82（2H,m）,1.82-2.09（2H,m）,3.00-3.24（6H,m）,3.60-3.78（6H,m）,4.36-4.48（3H,m）,4.64（2H,d,J=5.6Hz）,5.25（1H,d,J=10.4Hz）,5.35（1H,d,J=17.1Hz）,5.41（1H,d,J=1.9Hz）,5.87-6.01（2H,m）,6.34（1H,d,J=1.9Hz）,6.88-7.00（1H,brs）,7.02-7.08（1H,m）,7.22-7.30（2H,m）,7.41（1H,s）.
実施例140
２−｛３−カルバモイル−１−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）フェニル］プロピルアミノ｝−６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノピリジンの製造
（1）２−［Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−｛３−カルバモイル−１−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）フェニル］プロピル｝アミノ］−６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノピリジンの製造
実施例138−（2）で得た化合物（60mg）をメタノール（2ml）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（0.1ml）を加え、室温にて16時間攪拌した。反応液に10％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をジメチルホルムアミド（2ml）に溶解し、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（20mg）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（80mg）を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液に濃アンモニア水（0.3ml）を加え40℃にて一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝30／1）にて精製し、表題化合物（55mg）を得た。
（2）２−｛３−カルバモィル−１−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）フェニル］プロピルアミノ｝−６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノピリジンの製造
上記反応で得た化合物を用いて、前記の方法に従い、tert−ブトキシカルボニル基を脱保護し、表題化合物を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ:1.37（3H,t,J=7.5Hz）,2.02-2.16（1H,m）,2.16-2.40（3H,m）,3.00-3.18（6H,m）,3.68-3.76（4H,m）,4.36（2H,s）,4.59-4.68（3H,m）,5.08-5.20（1H,brs）,5.25（1H,d,J=10.2Hz）,5.35（1H,d,J=16.4Hz）,5.42-5.56（2H,m）,5.95（1H,ddt,J=5.6Hz,10.2Hz,16.4Hz）,6.08-6.20（1H,brs）,6.24（1H,d,J=1.8Hz）,6.93（1H,brs）,7.05（1H,d,J=6.3Hz）,7.22-7.27（2H,m）,7.39（1H,s）.
実施例141
２−｛４−アミノ−１−［３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）フェニル］ブチルアミノ｝−６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノピリジンの製造
実施例139−（1）で得た化合物（90mg）をテトラヒドロフラン（3ml）に溶解し、トリエチルアミン（36μl）及び塩化メタンスルホニル（16μl）を加え室温にて３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝30／1）にて精製し、対応するメシラート（59mg）を得た。得られたメシラートをジメチルホルムアミド（2ml）に溶解しアジ化ナトリウム（15mg）を加え、室温にて14時間攪拌した。上記と同様な後処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝3／2）による精製を行い、対応するアジド（37mg）を得た。得られたアジドをテトラヒドロフラン（2ml）−水（0.2ml）に溶解し、トリフェニルホスフィン（20mg）を加え、40℃にて20時間攪拌した。上記と同様な後処理を行った後、トリフルオロ酢酸によりtert−ブトキシカルボニル基を脱保護し、表題化合物（19mg）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ:1.36（3H,t,J=7.7Hz）,1.40-1.98（4H,m）,2.50-2.70（2H,brs）,2.70-2.81（2H,m）,2.98-3.14（6H,m）,3.65-3.76（4H,m）,4.38（2H,s）,4.40-4.50（1H,m）,4.63（2H,d,J=5.6Hz）,5.18-5.32（1H,brs）,5.24（1H,d,J=10.4Hz）,5.35（1H,d,J=17.2Hz）,5.44（1H,s）,5.95（1H,ddt,J=5.6Hz,10.4Hz,17.2Hz）,6.22（1H,s）,7.03（1H,d,J=7.2Hz）,7.00-7.17（1H,brs）,7.18-7.30（2H,m）,7.40（1H,s）.
産業上の利用可能性
本発明の化合物は、NPY拮抗作用を有するため、NPYが関与する各種の疾患、例えば高血圧、腎臓病、心疾患、血管攣縮等の循環器系疾患、例えば過食症、うつ病、てんかん、痴呆等の中枢性疾患、例えば肥満症、糖尿病、ホルモン異常等の代謝性疾患又は緑内障等の処置剤として有用である。