(57)【要約】  本発明は、トロポミオシン関連キナーゼ（Ｔｒｋ）ファミリープロテインキナーゼ阻害薬であり、したがって、疼痛、炎症、がん、再狭窄、アテローム性動脈硬化、乾癬、血栓症、髄鞘形成不全もしくは脱髄に関連している疾患、障害、損傷もしくは機能不全または神経成長因子（ＮＧＦ）の受容体ＴｒｋＡの異常な活性と関連している疾患もしくは障害の処置に有用な式（Ｉ）の二環式ヘテロアリールベンズアミド化合物に関する。    【化１】2017512786.tif 000150
2017512786.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2017512786.tif 000146
（式中
Ｂは、１〜３個のＲａ基で置換されていてもよいインダゾリル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピリジノニルおよびピラゾロピリジニル基からなる群より選択され；
Ｒは、水素、ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキルＯＨまたは−Ｃ１〜６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１およびＲ５は独立して、水素、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ２およびＲ４は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、（ＣＨＲ）ｎＣ６〜１０アリールおよび（ＣＨＲ）ｎＣ５〜１０複素環（前記アルキル、アリールおよび複素環は１〜３個のＲａ基で置換されていてもよい）からなる群より選択され、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＣ１〜４ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択され；
Ｒａは、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＣ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルケニル、−Ｃ１〜６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎＣ３〜６シクロアルキル、−（ＣＨＲ）ｎＣ６〜１０アリール、−（ＣＨＲ）ｎＣ４〜１０複素環、−（ＣＨＲ）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨＲ）ｎＣ４〜１０複素環、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ６〜１０アリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ４〜１０複素環−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｄ）２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣ４〜１０複素環、ＳＯ２Ｒｄ、ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ＣＯＲ、−（ＣＨ２）ｎハロ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｄ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−（ＣＨＲ）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよび−ＯＨ（前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよび複素環は１〜３個のＲｂ基で置換されていてもよい）からなる群より選択され、ここで、２つのＲｄ基が窒素原子に結合している場合、これらの基は該窒素と一体化して、１〜３個のＲｆ基で置換されていてもよい４〜８員の複素環を形成していてもよく；
Ｒｂは、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキルＯＲ、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３〜６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｄ）２、−（ＣＨ２）ｎＯＲｃ、−Ｏ−、ハロゲン、−ＣＮ、Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒｇ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ４〜１０複素環、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ１〜６アルキルＮ（Ｒｄ）２およびハロ（前記シクロアルキルは１〜３個のＲｆ基で置換されていてもよい）からなる群より選択され、ここで、２つのＲｄ基が窒素原子に結合している場合、これらの基は該窒素と一体化して、１〜３個のＲｆ基で置換されていてもよい４〜８員の複素環を形成していてもよく；
Ｒｃは、水素、−Ｃ１〜６アルキルＯＲｇ、−Ｃ１〜４ハロアルキルおよび−Ｃ１〜６アルキルからなる群より選択され；
Ｒｄは独立して、水素、−Ｃ１〜４ハロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＮＲｆＣ４〜１０複素環、−（ＣＨ２）ｎＣ３〜６シクロアルキルおよび−（ＣＨ２）ｎＣ４〜１０複素環（前記アルキル、シクロアルキルおよび複素環は１〜３個のＲｆ基で置換されていてもよい）からなる群より選択され；
Ｒｆは、水素、ＯＲＣ、ＣＮ、−Ｎ（ＲＣ）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｒｇ、−Ｏ−、−Ｃ１〜６アルキルＳＯ２Ｒｇ、−Ｃ１〜６アルキルＯＲｇ、−Ｃ１〜６アルキルＮ（Ｒｇ）２からなる群より選択され、
Ｒｇは、水素および−Ｃ１〜６アルキルからなる群より選択され；
ｎは、０〜６を表す）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ｂが非置換または置換型のインダゾリルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項３】
Ｂが非置換または置換型のピラゾロピリジニルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項４】
Ｂが非置換または置換型のキノキサリニルまたはピラゾロピリミジニルである、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項５】
Ｒ２とＲ４のうち一方が水素であり、他方が（ＣＨＲ）ｎＣ５〜１０複素環であり、前記複素環は１〜３個のＲａ基で置換されていてもよく、Ｒ３は、水素、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、塩素およびフッ素からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項６】
Ｒ２およびＲ４の置換されていてもよい複素環が１個以上のヘテロ原子を含む５または６員環であり、該ヘテロ原子のうち少なくとも１個が窒素である、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項７】
Ｒ２とＲ４のうち一方が水素であり、他方が、置換されていてもよいピラゾリル、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリルおよびトリアゾリルからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項８】
前記複素環が、置換されていてもよいピラゾリルである、請求項７に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項９】
Ｒ３が、水素、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、塩素およびフッ素からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１０】
Ｂが、構造式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）および（ｆ）：
【化２】
2017512786.tif 000147
で表されるものであり、
式中：
Ｒ６は、（ＣＨ２）ｎＣ６〜１０アリールまたは（ＣＨ２）ｎＣ５〜１０複素環（前記アリールおよび複素環は１〜３個のＲａ基で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、−Ｏ−、Ｃ１〜６アルキル、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（Ｒ）２、Ｃ（ＣＦ３）２Ｎ（Ｒ）２、Ｃ１〜４ハロアルキル、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ｎＣ３〜１０シクロプロピル、（ＣＨ２）ｎＣ６〜１０アリールまたは（ＣＨ２）ｎＣ５〜１０複素環（前記アルキル、アリールおよび複素環は１〜３個のＲａ基で置換されていてもよい）を表す、
請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１１】
Ｂが、構造式ＩＩ：
【化３】
2017512786.tif 000148
で表されるピラゾロピリジニルであり、
式中、Ｙａ、Ｙｂ、ＹｃおよびＹｄのうちの１つが窒素であり、その他が−ＣＨ−である、
請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１２】
Ｒ６が非置換または置換型のフェニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、イソオキサゾリル、オキサゾリルまたはピリミジニルであり、Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、フェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、（ＣＨ２）ｎアゼチジニルおよびＣ（Ｏ）ＮＨアゼチジニルから選択され、Ｒ７およびＲ１０は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびハロゲン（前記アルキルは１〜３個のＲｂ基で置換されていてもよい）から選択される、請求項１１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１３】
請求項１に従う式ＩＩＩ：
【化４】
2017512786.tif 000149
（式中：Ｒ６は非置換または置換型のフェニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、イソオキサゾリル、オキサゾリルまたはピリミジニルであり、Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、フェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、（ＣＨ２）ｎアゼチジニルおよびＣ（Ｏ）ＮＨアゼチジニルから選択され、Ｒ７およびＲ１０は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびハロゲン（前記アルキルは１〜３個のＲｂ基で置換されていてもよい）から選択され、Ｒ３は、水素、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、塩素およびフッ素からなる群より選択され、Ｒ２とＲ４のうち一方が水素であり、他方が（ＣＨＲ）ｎＣ５〜１０複素環（前記複素環は１〜３個のＲａ基で置換されていてもよい）である）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１４】
Ｒ１およびＲ５がどちらも水素であるか、または一方が水素であり、他方がハロゲンであり、Ｒ３がＯＣＦ３またはＣＦ３であり、Ｒ２とＲ４のうち一方が水素であり、他方が、置換されていてもよい（ＣＨＲ）ｎＣ５〜１０複素環（該複素環は１個以上のヘテロ原子を含む５または６員環であり、該ヘテロ原子のうち少なくとも１個が窒素である）である、請求項１３に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１５】
Ｒ２およびＲ４の置換されていてもよい複素環が、ピラゾリル、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリルおよびトリアゾリルからなる群より選択される、請求項１４に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１６】
Ｒ２とＲ４のうち一方が水素であり、他方がピラゾリルであり、Ｒ６が、置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ３がＣＦ３である、請求項１３に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１７】
２−フルオロ−Ｎ−（２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−ピリミジン−２−イル−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
２−フルオロ−Ｎ−（５−オキソ−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
２−フルオロ−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
Ｎ−（５−シアノ−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
２−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−Ｎ−（２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
２−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−Ｎ−（２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
２−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−Ｎ−［２−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インダゾル−３−イル］−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
２−フルオロ−Ｎ−（５−メトキシ−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−ピリミジン−２−イル−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−｛３−［（アセチルアミノ）メチル］フェニル｝−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−５−ピリミジン−２−イル−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
Ｎ−（５−（ヒドロキシメチル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
２−フルオロ−Ｎ−（５−（ヒドロキシメチル）−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２−フルオロ−Ｎ−［５−（ヒドロキシメチル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル］−５−ピリミジン−２−イル−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
２−フルオロ−Ｎ−［６−（ヒドロキシメチル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル］−５−ピリミジン−２−イル−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
２−フルオロ−Ｎ−［６−（ヒドロキシメチル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
２−フルオロ−Ｎ−［５−（ヒドロキシメチル）−２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−２Ｈ−インダゾル−３−イル］−５−ピリミジン−２−イル−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−［６−（ヒドロキシメチル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル］−５−ピリミジン−２−イル−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−［５−（ヒドロキシメチル）−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジン−２−イル−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
２−フルオロ−Ｎ−［５−（ヒドロキシメチル）−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
（ＲおよびＳ）−２−フルオロ−Ｎ−（６−（１−ヒドロキシエチル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド，異性体ＡおよびＢ、
２−フルオロ−Ｎ−（６−（１−ヒドロキシエチル）−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド，異性体ＡおよびＢ、
（ＲもしくはＳ）−Ｎ−［５−（１−ヒドロキシエチル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド，異性体Ａ
（ＲもしくはＳ）−Ｎ−［５−（１−ヒドロキシエチル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド，異性体Ｂ、
（ＲもしくはＳ）−２−フルオロ−Ｎ−（５−（１−ヒドロキシエチル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド，異性体Ａ、
（ＲもしくはＳ）−２−フルオロ−Ｎ−（５−（１−ヒドロキシエチル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド，異性体Ｂ、
（ＲもしくはＳ）−２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−ヒドロキシエチル）−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジン−２−イル−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド，異性体Ａ、
（ＲもしくはＳ）−２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−ヒドロキシエチル）−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジン−２−イル−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド，異性体Ｂ、
（ＲもしくはＳ）−２−フルオロ−Ｎ−［６−（１−ヒドロキシエチル）−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジン−２−イル−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド，異性体Ａ、
（ＲもしくはＳ）−２−フルオロ−Ｎ−［６−（１−ヒドロキシエチル）−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジン−２−イル−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド，異性体Ｂ、
（ＲもしくはＳ）−２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−ヒドロキシエチル）−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド，異性体Ａ、
（ＲもしくはＳ）−２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−ヒドロキシエチル）−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド，異性体Ｂ、
（ＲもしくはＳ）−２−フルオロ−Ｎ−［６−（１−ヒドロキシエチル）−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド，異性体Ａ、
（ＲもしくはＳ）−２−フルオロ−Ｎ−［６−（１−ヒドロキシエチル）−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド，異性体Ｂ、
（ＲもしくはＳ）−２−クロロ−Ｎ−［６−（１−ヒドロキシエチル）−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジン−２−イル−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド，異性体Ａ、
（ＲもしくはＳ）−２−クロロ−Ｎ−［６−（１−ヒドロキシエチル）−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジン−２−イル−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド，異性体Ｂ、
（ＲもしくはＳ）−２−クロロ−Ｎ−［６−（１−ヒドロキシエチル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル］−５−ピリミジン−２−イル−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド，異性体Ａ、
（ＲもしくはＳ）−２−クロロ−Ｎ−［６−（１−ヒドロキシエチル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル］−５−ピリミジン−２−イル−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド，異性体Ｂ、
（ＲもしくはＳ）−２−フルオロ−Ｎ−［６−（１−ヒドロキシエチル）−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジン−２−イル−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド，異性体Ａ、
２−フルオロ−Ｎ−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２−フルオロ−Ｎ−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
２−フルオロ−Ｎ−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
２−フルオロ−Ｎ−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
２−フルオロ−Ｎ−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
２−フルオロ−Ｎ−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジン−２−イル−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル］−５−ピリミジン−２−イル−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
２−フルオロ−Ｎ−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−（１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
Ｎ−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジン−２−イル−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
２−フルオロ−Ｎ−（５−（１−ヒドロキシシクロプロピル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
Ｎ−［５−（１−ヒドロキシシクロプロピル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
（ＲもしくはＳ）−２−フルオロ−Ｎ−｛２−フェニル−６−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］−２Ｈ−インダゾル−３−イル｝−５−ピリミジン−２−イル−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド，異性体ＡおよびＢ、
（ＲもしくはＳ）−２−フルオロ−Ｎ−（２−フェニル−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−インダゾル−３−イル）−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド，異性体Ａ、
（ＲもしくはＳ）−２−フルオロ−Ｎ−｛２−フェニル−６−［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］−２Ｈ−インダゾル−３−イル｝−５−ピリミジン−２−イル−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド，異性体Ｂ、
（ＲもしくはＳ）−Ｎ−［６−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル］−２−フルオロ−５−ピリミジン−２−イル−４（トリフルオロメチル）ベンズアミド，異性体Ａ、
（ＲもしくはＳ）−Ｎ−［６−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル］−２−フルオロ−５−ピリミジン−２−イル−４（トリフルオロメチル）ベンズアミド，異性体Ｂ、
（ＲもしくはＳ）−Ｎ−［５−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル］−２−フルオロ−５−ピリミジン−２−イル−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド，異性体Ａ、
（ＲもしくはＳ）−Ｎ−［５−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル］−２−フルオロ−５−ピリミジン−２−イル−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド，異性体Ｂ、
２−フルオロ−Ｎ−（６−（２−ヒドロキシエチル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
２−フルオロ−Ｎ−［５−（２−ヒドロキシエチル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル］−５−ピリミジン−２−イル−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
Ｎ−（６−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド，異性体ＡおよびＢ、
（ＲもしくはＳ）−２−クロロ−Ｎ−［６−（１，２−ジヒドロキシエチル）−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジン−２−イル−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド，異性体Ａ、
（ＲもしくはＳ）−２−クロロ−Ｎ−［６−（１，２−ジヒドロキシエチル）−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジン−２−イル−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド，異性体Ｂ、
Ｎ−（６−（アミノメチル）−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
Ｎ−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）−２−フルオロ−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
Ｎ−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル｝−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
（ＲもしくはＳ）−Ｎ−｛６−［１−アミノエチル］−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル｝−２−フルオロ−５−ピリミジン−２−イル−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
（ＲもしくはＳ）−Ｎ−｛６−［１−アミノエチル］−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル｝−２−フルオロ−５−ピリミジン−２−イル−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
Ｎ−［６−（アミノメチル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル］−２−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
２−フルオロ−Ｎ−（６−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
３−（２−フルオロ−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
３−（２−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
３−（２−フルオロ−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
３−（２−フルオロ−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド、
３−（２−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−（ｏ−トルイル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
３−（｛［２−フルオロ−５−（１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
３−（｛［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド、
３−（｛［２−フルオロ−５−ピリミジン−２−イル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド、
３−（｛［２−フルオロ−５−ピリジン−２−イル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
３−（｛［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
３−（｛［２−クロロ−５−ピリジン−２−イル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
３−（｛［２−フルオロ−５−ピリジン−２−イル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド、
３−（｛［２−クロロ−５−ピリジン−２−イル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド、
３−（｛［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド、
３−（｛［２−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド、
２−フェニル−３−（｛［３−ピリミジン−２−イル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド、
３−（｛［２−フルオロ−５−ピリミジン−２−イル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキサミド、
３−（｛［２−クロロ−５−ピリミジン−２−イル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
３−（｛［２−フルオロ−５−ピリミジン−２−イル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）−２−（２−メチルフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド、
３−（｛［２−フルオロ−５−ピリミジン−２−イル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
３−（｛［２−フルオロ−５−ピリミジン−２−イル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝アミノ）−２−（２−メチルフェニル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド、
Ｎ−（６−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）−２−フルオロ−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
Ｎ−（７−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）−２−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
２−フルオロ−Ｎ−｛６−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル｝−５−ピリミジン−２−イル−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
Ｎ−［６−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−クロロ−５−ピリミジン−２−イル−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
２−フルオロ−Ｎ−（６−（（２−ヒドロキシアセトアミド）メチル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
Ｎ−（７−（（２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）メチル）−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（６−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
（ｓ）−Ｎ−（６−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
（ＲおよびＳ）−２−フルオロ−Ｎ−（２−フェニル−６−（ピロリジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾル−３−イル）−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド，異性体ＡおよびＢ
からなる群より選択される化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１８】
治療有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項１９】
Ｔｒｋ受容体によって媒介される疾患または障害であって、疼痛、炎症、がん、再狭窄、アテローム性動脈硬化、乾癬、血栓症、髄鞘形成不全もしくは脱髄に関連している疾患、障害、損傷もしくは機能不全または神経成長因子（ＮＧＦ）の受容体ＴｒｋＡの異常な活性と関連している疾患もしくは障害からなる群より選択される疾患または障害の処置のための医薬の製造のための請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および薬学的に許容され得る担体の使用。
【請求項２０】
治療における使用のための請求項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２１】
Ｔｒｋ受容体によって媒介される疾患または障害であって、疼痛、炎症、がん、再狭窄、アテローム性動脈硬化、乾癬、血栓症、髄鞘形成不全もしくは脱髄に関連している疾患、障害、損傷もしくは機能不全または神経成長因子（ＮＧＦ）の受容体ＴｒｋＡの異常な活性と関連している疾患もしくは障害からなる群より選択される疾患または障害を、処置を必要とする患者において処置する方法であって、該患者に治療有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および薬学的に許容され得る担体を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一類型の二環式ヘテロアリールベンズアミド化合物、その塩、これを含む医薬組成物および人体の治療におけるその使用に関する。特に、本発明は、トロポミオシン関連キナーゼ（Ｔｒｋ）ファミリープロテインキナーゼ阻害薬であり、したがって、疼痛、炎症、がん、再狭窄、アテローム性動脈硬化、乾癬、血栓症、髄鞘形成不全もしくは脱髄に関連している疾患、障害、損傷もしくは機能不全または神経成長因子（ＮＧＦ）の受容体ＴｒｋＡの異常な活性と関連している疾患もしくは障害の処置に有用な一類型の置換型二環式ヘテロアリールベンズアミド化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｔｒｋは、一群の可溶性成長因子であるニューロトロフィン（ＮＴ）、例えば、神経成長因子（ＮＧＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）ニューロトロフィン３−５（ＮＴ３−５）によって活性化される高親和性結合プロテインキナーゼ受容体である。Ｔｒｋは、ニューロトロフィンに結合し、それにより誘導されるシグナル伝達を媒介する３つのファミリー構成員ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣから構成されている。ＮＧＦはＴｒｋＡを活性化させ、ＢＤＮＦとＮＴ−４／５はＴｒｋＢを活性化させ、ＮＴ３はＴｒｋＣを活性化させる。
【０００３】
Ｔｒｋ／ニューロトロフィン経路の阻害薬は、疼痛の数多くの前臨床動物モデルにおいて非常に有効であることが実証されている。拮抗性ＮＧＦおよびＴｒｋＡ抗体は、炎症性疼痛および神経障害性疼痛の動物モデルならびにヒト臨床試験において有効であることが示されている。Ｗｏｏｌｆ，Ｃ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ６２，３２７−３３１；Ｚａｈｎ，Ｐ．Ｋ．ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｊ．Ｐａｉｎ  ５，１５７−１６３；ＭｃＭａｈｏｎ，Ｓ．Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，（１９９５）Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１，７７４−７８０；Ｍａ，Ｑ．Ｐ．ａｎｄ  Ｗｏｏｌｆ，Ｃ．Ｊ．（１９９７）Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ  ８，８０７−８１０；Ｓｈｅｌｔｏｎ，Ｄ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｐａｉｎ  １１６，８−１６；Ｄｅｌａｆｏｙ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｐａｉｎ  １０５，４８９−４９７；Ｌａｍｂ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｍｏｔｉｌ．１５，３５５−３６１；およびＪａｇｇａｒ，Ｓ．Ｉ．ｅｔ  ａｌ．（１９９）Ｂｒ．Ｊ．Ａｎａｅｓｔｈ．８３，４４２−４４８を参照のこと。マウスでの遺伝子破壊試験により、ＴｒｋＡ−ＮＧＦ相互作用は、膵臓がんの場合において疼痛のシグナル伝達の媒介に関与している特定の末梢神経細胞集団の生存に必要とされることがわかった−ＴｒｋＡの発現の増大は疼痛のシグナル伝達レベルの増大と相関していることが示された（Ｚｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｏｎｃｏｌｏｇｙ，１７：２４１９−２４２８（１９９９））。また、ヒト変形性関節症の軟骨細胞においても、ＮＧＦおよびＴｒｋＡの発現の増大が観察された（Ｉａｎｎｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ  ４１：１４１３−１４１８（２００２））。特に、抗ＴｒｋＡ抗体および抗ＮＧＦ抗体は、炎症性疼痛および神経障害性疼痛のインビボモデルにおいて有効な鎮痛薬であることが実証されている。それぞれ、国際公開第２００６／１３１９５２号パンフレット、国際公開第２００５／０６１５４０号パンフレット、欧州特許第１１８１３１８号明細書および国際公開第０１／７８６９８号パンフレット、国際公開第２００４／０５８１８４号パンフレットおよび国際公開第２００５／０１９２６６号パンフレットを参照のこと。また、疼痛の処置または予防のために抗ＴｒｋＡ抗体をオピオイド鎮痛薬と併用して使用することが記載された国際公開第２００４／０９６１２２号パンフレットおよび国際公開第２００６／１３７１０６号パンフレットも参照のこと。
【０００４】
増殖している骨芽細胞のアポトーシスを誘導し得るＴｒｋ阻害薬は、骨リモデリングの調節の不均衡と関連している疾患、例えば、骨粗鬆症、関節リウマチおよび骨転移の処置に有用であり得る。骨折マウスモデルの骨形成領域においてＴｒｋＡ受容体およびＴｒｋＣ受容体の発現、ならびにほぼすべての骨形成細胞においてＮＧＦの局在化が観察されている（Ｋ．Ａｓａｕｍｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｏｎｅ（２０００）２６（６）６２５−６３３）。また、Ｅｘｐｅｒ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２００９）１９（３））、国際公開第２００６／１１５４５２号パンフレットおよび国際公開第２００６／０８７５３８号パンフレット、Ｗ０６１２３１１３、国際公開第１００３３９４１号パンフレット、国際公開第１００７７６８０号パンフレット、国際公開第２００５１１０９９４号パンフレット、Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ（２００４），２２，４４９−４５８およびＲ．Ｔｒｉｐａｔｈｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００８，１８，３５５１−３５５５も参照のこと。神経芽細胞腫（Ｂｒｏｄｅｕｒ，Ｇ．Ｍ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ  ２００３，３，２０３−２１６）、卵巣がん（Ｋｒｕｅｔｔｇｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ２００６，１６：３０４−３１０）、前立腺がん（Ｄｉｏｎｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９８，４（８）：１８８７−１８９８）、膵臓がん（Ｄａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ２００６，２１（５）：８５０−８５８）、大細胞神経内分泌腫瘍（Ｍａｒｃｈｅｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｕｍａｎ  Ｍｕｔａｔｉｏｎ  ２００８，２９（５），６０９−６１６および結腸直腸がん（Ｂａｒｄｅｌｌｉ，Ａ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００３，３００，９４９）において実施された試験でみられたＴｒｋの過剰発現、活性化、増幅および／または変異といくつかのがんとの関連により、有効なＴｒｋ阻害薬の治療的関与は疼痛治療をはるかに超えて拡張され得るという推論が裏付けられている。また、国際公開第２００５／０３０１２８号パンフレット、国際公開第２０１２１５８４１３号パンフレット、国際公開第０７０１３６７３号パンフレット、国際公開第０７０２５５４０号パンフレット、国際公開第０８０５２７３４号パンフレット、国際公開第２０１２０２８５７９号パンフレット、国際公開第２０１２１５９５６５号パンフレット、国際公開第２０１２１０７４３４号パンフレット、国際公開第２０１２００３３８７号パンフレット、国際公開第２０１０１１１６５３号パンフレット、国際公開第２００８１２４６１０号パンフレット、国際公開第２００４０９８５１８号パンフレット、欧州特許第１３８８３４１号明細書、国際公開第２０１２０２８５７９号パンフレット、国際公開第２００８００３７７０号パンフレット、国際公開第２０１２１６１８７９号パンフレット、国際公開第２０１２１００２２３号パンフレット、国際公開第２００９０４６８０２号パンフレット、国際公開第２００９００３９９９号パンフレット、国際公開第２００７０４２３２１号パンフレット、���国特許出願公開第２００５１４３３８４号明細書、国際公開第２００９００３９９８号パンフレット、国際公開第２００７０６９７７３号パンフレット、国際公開第２００５／０３０１２８号パンフレット、米国特許出願公開第２０１０１２０８６２号明細書も参照のこと。
【０００５】
また、有望であるのは、炎症性肺疾患、例えば、喘息（Ｆｒｅｕｎｄ−Ｍｉｃｈｅｌ，Ｖ；ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（２００８），１１７（１），５２−７６）、間質性膀胱炎（Ｈｕ  Ｖｉｖｉａｎ  Ｙ；ｅｔ．ａｌ．，Ｊ  ｏｆ  Ｕｒｏｌｏｇｙ（２００５，１７３（３），１０１６−２１）、炎症性腸疾患、例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病（Ｄｉ  Ｍｏｌａ，Ｆ．Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｇｕｔ（２０００），４６（５），６７０−６７８および炎症性皮膚疾患、例えば、アトピー性皮膚炎（Ｄｏｕ，Ｙ．Ｃ．，ｅｔ．Ａｌ．，Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００６），２９８（１），３１−３７、湿疹および乾癬（Ｒａｙｃｈａｕｄｈｕｒｉ，Ｓ．Ｐ．ｅｔ．ａｌ．，Ｊ  ｏｆ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ（２００４），１２２（３），８１２−８１９）の処置におけるＴｒｋ阻害薬の有用性である。
【０００６】
また、ニューロトロフィン／Ｔｒｋ経路のモジュレーションも神経変性疾患、例えば、多発性硬化症、パーキンソン病およびアルツハイマー病の病因に効果を有することが示されている（Ｓｏｈｒａｂｊｉ，ｅｔ．ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ（２００６），２７（４），４０４−４１４）。
【０００７】
したがって、Ｔｒｋ阻害薬である本発明の化合物は、多くの型の急性および慢性疼痛、例えば限定されないが、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、ならびにがん、手術および骨折と関連している疼痛の処置に有用であると考えられる。また、該化合物はがん、炎症、神経変性疾患および特定の感染性疾患の処置にも有用であり得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２００６／１３１９５２号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００５／０６１５４０号パンフレット
【特許文献３】欧州特許第１１８１３１８号明細書
【特許文献４】国際公開第０１／７８６９８号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００４／０５８１８４号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００５／０１９２６６号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００４／０９６１２２号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００６／１３７１０６号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２００６／１１５４５２号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第２００６／０８７５３８号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第６１２３１１３号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第１００３３９４１号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第１００７７６８０号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第２００５１１０９９４号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第２００５／０３０１２８号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第２０１２１５８４１３号パンフレット
【特許文献１７】国際公開第０７０１３６７３号パンフレット
【特許文献１８】国際公開第０７０２５５４０号パンフレット
【特許文献１９】国際公開第０８０５２７３４号パンフレット
【特許文献２０】国際公開第２０１２０２８５７９号パンフレット
【特許文献２１】国際公開第２０１２１５９５６５号パンフレット
【特許文献２２】国際公開第２０１２１０７４３４号パンフレット
【特許文献２３】国際公開第２０１２００３３８７号パンフレット
【特許文献２４】国際公開第２０１０１１１６５３号パンフレット
【特許文献２５】国際公開第２００８１２４６１０号パンフレット
【特許文献２６】国際公開第２００４０９８５１８号パンフレット
【特許文献２７】欧州特許第１３８８３４１号明細書
【特許文献２８】国際公開第２０１２０２８５７９号パンフレット
【特許文献２９】国際公開第２００８００３７７０号パンフレット
【特許文献３０】国際公開第２０１２１６１８７９号パンフレット
【特許文献３１】国際公開第２０１２１００２２３号パンフレット
【特許文献３２】国際公開第２００９０４６８０２号パンフレット
【特許文献３３】国際公開第２００９００３９９９号パンフレット
【特許文献３４】国際公開第２００７０４２３２１号パンフレット
【特許文献３５】米国特許出願公開第２００５１４３３８４号明細書
【特許文献３６】国際公開第２００９００３９９８号パンフレット
【特許文献３７】国際公開第２００７０６９７７３号パンフレット
【特許文献３８】国際公開第２００５／０３０１２８号パンフレット
【特許文献３９】米国特許出願公開第２０１０１２０８６２号明細書
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｗｏｏｌｆ，Ｃ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ６２，３２７−３３１
【非特許文献２】Ｚａｈｎ，Ｐ．Ｋ．ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｊ．Ｐａｉｎ  ５，１５７−１６３
【非特許文献３】ＭｃＭａｈｏｎ，Ｓ．Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，（１９９５）Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１，７７４−７８０
【非特許文献４】Ｍａ，Ｑ．Ｐ．ａｎｄ  Ｗｏｏｌｆ，Ｃ．Ｊ．（１９９７）Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ  ８，８０７−８１０
【非特許文献５】Ｓｈｅｌｔｏｎ，Ｄ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｐａｉｎ  １１６，８−１６
【非特許文献６】Ｄｅｌａｆｏｙ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｐａｉｎ  １０５，４８９−４９７
【非特許文献７】Ｌａｍｂ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｍｏｔｉｌ．１５，３５５−３６１
【非特許文献８】Ｊａｇｇａｒ，Ｓ．Ｉ．ｅｔ  ａｌ．（１９９）Ｂｒ．Ｊ．Ａｎａｅｓｔｈ．８３，４４２−４４８
【非特許文献９】Ｚｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｏｎｃｏｌｏｇｙ，１７：２４１９−２４２８（１９９９）
【非特許文献１０】Ｉａｎｎｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ  ４１：１４１３−１４１８（２００２）
【非特許文献１１】Ｋ．Ａｓａｕｍｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｏｎｅ（２０００）２６（６）６２５−６３３）
【非特許文献１２】Ｅｘｐｅｒ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２００９）１９（３）
【非特許文献１３】Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ（２００４），２２，４４９−４５８
【非特許文献１４】Ｒ．Ｔｒｉｐａｔｈｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００８，１８，３５５１−３５５５
【非特許文献１５】Ｂｒｏｄｅｕｒ，Ｇ．Ｍ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ  ２００３，３，２０３−２１６
【非特許文献１６】Ｋｒｕｅｔｔｇｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ２００６，１６：３０４−３１０
【非特許文献１７】Ｄｉｏｎｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９８，４（８）：１８８７−１８９８
【非特許文献１８】Ｄａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ２００６，２１（５）：８５０−８５８
【非特許文献１９】Ｍａｒｃｈｅｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｕｍａｎ  Ｍｕｔａｔｉｏｎ  ２００８，２９（５），６０９−６１６
【非特許文献２０】Ｂａｒｄｅｌｌｉ，Ａ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００３，３００，９４９
【非特許文献２１】Ｆｒｅｕｎｄ−Ｍｉｃｈｅｌ，Ｖ；ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（２００８），１１７（１），５２−７６
【非特許文献２２】Ｈｕ  Ｖｉｖｉａｎ  Ｙ；ｅｔ．ａｌ．，Ｊ  ｏｆ  Ｕｒｏｌｏｇｙ（２００５，１７３（３），１０１６−２１
【非特許文献２３】Ｄｉ  Ｍｏｌａ，Ｆ．Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｇｕｔ（２０００），４６（５），６７０−６７８
【非特許文献２４】Ｄｏｕ，Ｙ．Ｃ．，ｅｔ．Ａｌ．，Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００６），２９８（１），３１−３７
【非特許文献２５】Ｒａｙｃｈａｕｄｈｕｒｉ，Ｓ．Ｐ．ｅｔ．ａｌ．，Ｊ  ｏｆ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ（２００４），１２２（３），８１２−８１９
【非特許文献２６】Ｓｏｈｒａｂｊｉ，ｅｔ．ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ（２００６），２７（４），４０４−４１４
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、ＮＧＦ駆動性生物学的応答のＴｒｋキナーゼメディエータ、ＴｒｋＡならびに他のＴｒｋキナーゼの阻害薬として有用である下記の一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
【００１１】
さらに、本発明は、ＮＧＦ受容体であるＴｒｋキナーゼ、特にＴｒｋＡが関与している疾患または障害の患者（好ましくは、ヒト）を処置する方法に関する。さらに、本発明は、ＴｒｋＡの阻害と関連している疾患の処置および／または予防のための医薬の調製のための、ＮＧＦ受容体であるＴｒｋＡの阻害薬および／または拮抗薬としての該化合物の使用を包含しており、該疾患としては、疼痛、がん、再狭窄、アテローム性動脈硬化、乾癬、血栓症、または髄鞘形成不全もしくは脱髄と関連している疾患、障害もしくは損傷が挙げられる。また、本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物、ならびにかかる疾患の処置における本発明の化合物および医薬組成物の使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
一実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
2017512786.tif 000003
【００１３】
（式中
Ｂは、１〜３個のＲａ基で置換されていてもよいインダゾリル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピリジノニルおよびピラゾロピリジニル基
からなる群より選択され；
Ｒは、水素、ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキルＯＨまたは−Ｃ１〜６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１およびＲ５は独立して、水素、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ２およびＲ４は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、（ＣＨＲ）ｎＣ６〜１０アリールおよび（ＣＨＲ）ｎＣ５〜１０複素環（前記アルキル、アリールおよび複素環は１〜３個のＲａ基で置換されていてもよい）からなる群より選択され、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＣ１〜４ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択され；
Ｒａは、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＣ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルケニル、−Ｃ１〜６アルキニル、−（ＣＨ２）ｎＣ３〜６シクロアルキル、−（ＣＨＲ）ｎＣ６〜１０アリール、−（ＣＨＲ）ｎＣ４〜１０複素環、−（ＣＨＲ）ｎＣ（Ｏ）（ＣＨＲ）ｎＣ４〜１０複素環、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ６〜１０アリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ４〜１０複素環−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｄ）２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣ４〜１０複素環、ＳＯ２Ｒｄ、ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ＣＯＲ、−（ＣＨ２）ｎハロ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｄ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−（ＣＨＲ）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよび−ＯＨ（前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよび複素環は１〜３個のＲｂ基で置換されていてもよい）からなる群より選択され、ここで、２つのＲｄ基が窒素原子に結合している場合、これらの基は該窒素と一体化して、１〜３個のＲｆ基で置換されていてもよい４〜８員の複素環を形成していてもよく；
Ｒｂは、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキルＯＲ、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３〜６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｄ）２、−（ＣＨ２）ｎＯＲＣ、−Ｏ−、ハロゲン、−ＣＮ、Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒｇ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ４〜１０複素環、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ１〜６アルキルＮ（Ｒｄ）２およびハロ（前記シクロアルキルは１〜３個のＲｆ基で置換されていてもよい）からなる群より選択され、ここで、２つのＲｄ基が窒素原子に結合している場合、これらの基は該窒素と一体化して、１〜３個のＲｆ基で置換されていてもよい４〜８員の複素環を形成していてもよく；
Ｒｃは、水素、−Ｃ１〜６アルキルＯＲｇ、−Ｃ１〜４ハロアルキルおよび−Ｃ１〜６アルキルからなる群より選択され；
Ｒｄは独立して、水素、−Ｃ１〜４ハロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＮＲｆＣ４〜１０複素環、−（ＣＨ２）ｎＣ３〜６シクロアルキルおよび−（ＣＨ２）ｎＣ４〜１０複素環（前記アルキル、シクロアルキルおよび複素環は１〜３個のＲｆ基で置換されていてもよい）からなる群より選択され；
Ｒｆは、水素、ＯＲＣ、ＣＮ、−Ｎ（ＲＣ）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｒｇ、−Ｏ−、−Ｃ１〜６アルキルＳＯ２Ｒｇ、−Ｃ１〜６アルキルＯＲｇ、−Ｃ１〜６アルキルＮ（Ｒｇ）２からなる群より選択され、
Ｒｇは、水素および−Ｃ１〜６アルキルからなる群より選択され；
ｎは、０〜６を表す）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
【００１４】
式Ｉの本発明の一実施形態は、Ｂが炭素原子を介してベンズアミドに結合している場合に実現されるものである。
【００１５】
式Ｉの本発明の別の実施形態は、Ｂのインダゾリル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピリジノニルおよびピラゾロピリジニルの利用可能なピラゾロ窒素がアリール基に結合している場合に実現されるものである。本発明のこの態様の下位の一実施形態は、アリール基が置換されていてもよいフェニルである場合に実現されるものである。
【００１６】
式Ｉの本発明の一実施形態は、Ｂが非置換または置換型のインダゾリルである場合に実現されるものである。式Ｉの本発明のまた別の実施形態は、Ｂが非置換または置換型のピラゾロピリジニルである場合に実現されるものである。式Ｉの本発明のまた別の実施形態は、Ｂが非置換または置換型のピラゾロピリジノニルである場合に実現されるものである。式Ｉの本発明の一実施形態は、Ｂが非置換または置換型のピラゾロピリミジニルである場合に実現されるものである。
【００１７】
式Ｉの本発明の別の実施形態は、Ｒａが、ＣＮ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＯＣ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨＲ）ｎＣ６〜１０アリール、−（ＣＨＲ）ｎＣ５〜１０複素環、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨＲ）ｎＣ５〜１０複素環、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＨ２）ｎハロゲンおよび−（ＣＨ２）ｎＯＲ（前記アルキル、アリールおよび複素環は１〜３個のＲｂ基で置換されていてもよい）から選択される場合に実現されるものである。本発明のこの態様の下位の一実施形態は、Ｒａが、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＯＲ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨＲ）ｎＣ６〜１０アリール、−（ＣＨＲ）ｎＣ５〜１０複素環、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨＲ）ｎＣ５〜１０複素環、ハロゲンおよび−ＯＲ（前記アルキル、アリールおよび複素環は１〜３個のＲｂ基で置換されていてもよい）から選択される場合に実現されるものである。式Ｉの本発明のなおさらなる一態様は、Ｒａが、ＣＮならびに置換されていてもよい−Ｃ１〜６アルキル、ＣＨ２アゼチジニル、Ｃ（Ｏ）アゼチジニル、フェニル、チアゾリル、ピリジル、イソオキサゾリルおよびオキサゾリル、１〜３個のＲｂ基で置換されていてもよいアルキル、アゼチジニル、フェニル、チアゾリル、ピリジル、イソオキサゾリルおよびオキサゾリルから選択される場合に実現されるものである。
【００１８】
式Ｉの本発明の別の実施形態は、Ｒｂが、−Ｃ１〜６アルキル、ＯＲＣおよびハロゲンから選択される場合に実現されるものである。
【００１９】
式Ｉの本発明のさらに別の実施形態は、Ｒ１とＲ５がともに水素である場合に実現されるものである。式Ｉの本発明の別の実施形態は、Ｒ１とＲ５のうち一方が水素であり、他方がハロゲンである場合に実現されるものである。式Ｉの本発明の別の実施形態は、Ｒ１とＲ５のうち一方が水素であり、他方がＣＮ、ＯＨまたはＣ１〜６アルキルである場合に実現されるものである。式Ｉの本発明のまた別の実施形態は、Ｒ１とＲ５のうち一方が水素であり、他方が−Ｃ１〜６アルキルである場合に実現されるものである。式Ｉの本発明のまた別の実施形態は、Ｒ１とＲ５のうち一方が水素であり、他方がＯＨである場合に実現されるものである。
【００２０】
式Ｉの本発明の別の実施形態は、Ｒ２とＲ４のうち少なくとも一方が、１〜３個のＲａ基で置換されていてもよい（ＣＨＲ）ｎＣ５〜１０複素環である場合に実現されるものである。
【００２１】
式Ｉの本発明の別の実施形態は、Ｒ２とＲ４のうち一方が水素であり、他方が（ＣＨＲ）ｎＣ５〜１０複素環（前記複素環は１〜３個のＲａ基で置換されていてもよい）である場合に実現されるものである。本発明のこの態様の下位の一実施形態は、Ｒ２およびＲ４の（ＣＨＲ）ｎＣ５〜１０複素環のｎがゼロである場合に実現されるものである。本発明のこの態様の別の下位の実施形態は、Ｒ２およびＲ４の置換されていてもよい複素環が１個以上のヘテロ原子を含む５または６員環であり、該ヘテロ原子のうち少なくとも１個が窒素である場合に実現されるものである。本発明のこの態様のさらに別の下位の実施形態は、Ｒ２およびＲ４の置換されていてもよい複素環が１個以上のヘテロ原子を含む５員環であり、該ヘテロ原子のうち少なくとも１個が窒素である場合に実現されるものである。本発明のこの態様のさらに別の下位の実施形態は、Ｒ２およびＲ４の置換されていてもよい複素環が１個以上のヘテロ原子を含む６員環であり、該ヘテロ原子のうち少なくとも１個が窒素である場合に実現されるものである。本発明のこの態様の別の下位の実施形態は、Ｒ２およびＲ４の該複素環が、ピラゾリル、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリルおよびトリアゾリル（前記基は置換されていてもよい）からなる群より選択される場合に実現されるものである。本発明のこの態様の別の下位の実施形態は、Ｒ２およびＲ４の該複素環が置換されていてもよいピラゾリルである場合に実現されるものである。本発明のこの態様の別の下位の実施形態は、Ｒ２およびＲ４の該複素環が置換ピラゾリルである場合に実現されるものである。本発明のこの態様のさらに別の下位の実施形態は、Ｒ２およびＲ４の該複素環が置換されていてもよいチアゾリルである場合に実現されるものである。本発明のこの態様のまた別の下位の実施形態は、Ｒ２およびＲ４の該複素環が置換されていてもよいピリジルである場合に実現されるものである。本発明のこの態様のまた別の下位の実施形態は、Ｒ２およびＲ４の該複素環が置換されていてもよいオキサジアゾリルである場合に実現されるものである。本発明のこの態様のまた別の下位の実施形態は、Ｒ２およびＲ４の該複素環が置換されていてもよいオキサゾリルである場合に実現されるものである。本発明のこの態様のまた別の下位の実施形態は、Ｒ２およびＲ４の該複素環が置換されていてもよいピリミジニルである場合に実現されるものである。本発明のこの態様のまた別の下位の実施形態は、Ｒ２およびＲ４の該複素環が置換されていてもよいトリアゾリルである場合に実現されるものである。本発明のこの態様の別の下位の実施形態は、Ｒ２およびＲ４の該複素環が置換されていてもよいピリダジニルである場合に実現されるものである。本発明のこの態様の別の下位の実施形態は、Ｒ２およびＲ４の該複素環が置換されていてもよいピラジニルである場合に実現されるものである。本発明のこの態様の別の下位の実施形態は、Ｒ２およびＲ４の該複素環が置換されていてもよいチアジアゾリルである場合に実現されるものである。本発明のこの態様のさらに別の下位の実施形態は、Ｒ２およびＲ４の該複素環が、ＣＮ、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨＲ）ｎＣ６〜１０アリール、−（ＣＨＲ）ｎＣ５〜１０複素環、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨＲ）ｎＣ５〜１０複素環、ハロゲンおよび−ＯＲ（前記アルキル、アリールおよび複素環はＲｂで置換されていてもよい１〜３個の基）から選択される１〜３個のＲａ基で置換されていてもよい場合に実現されるものである。
【００２２】
式Ｉの本発明の別の実施形態は、Ｒ２とＲ４がともに水素である場合に実現されるものである。式Ｉの本発明の別の実施形態は、Ｒ２とＲ４のうち一方が水素であり、他方がＣＦ３またはハロゲンである場合に実現されるものである。
【００２３】
式Ｉの本発明の別の実施形態は、Ｒ３が、水素、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、塩素およびフッ素からなる群より選択される場合に実現されるものである。本発明のこの態様の下位の一実施形態は、Ｒ３がＣＦ３である場合に実現されるものである。本発明のこの態様のさらに別の下位の実施形態は、Ｒ３がＯＣＦ３である場合に実現されるものである。本発明のこの態様のまた別の下位の実施形態は、Ｒ３が塩素またはフッ素である場合に実現されるものである。
【００２４】
式Ｉの本発明の別の実施形態は、ｎが０である場合に実現されるものである。式の本発明の別の実施形態は、ｎが１である場合に実現されるものである。式Ｉの本発明のさらに別の実施形態は、ｎが２である場合に実現されるものである。式Ｉの本発明のまた別の実施形態は、ｎが３である場合に実現されるものである。式Ｉの本発明のさらに別の実施形態は、ｎが４である場合に実現されるものである。
【００２５】
式Ｉの本発明の別の実施形態は、Ｂが、構造式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）または（ｆ）：
【化２】
2017512786.tif 000004
【００２６】
（式中：
Ｒ６は、（ＣＨ２）ｎＣ６〜１０アリールまたは（ＣＨ２）ｎＣ５〜１０複素環（前記アリールおよび複素環は１〜３個のＲａ基で置換されていてもよい）を表し；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、−Ｏ−、Ｃ１〜６アルキル，（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（Ｒ）２、Ｃ（ＣＦ３）２Ｎ（Ｒ）２、Ｃ１〜４ハロアルキル、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ｎＣ３〜１０シクロプロピル、（ＣＨ２）ｎＣ６〜１０アリールまたは（ＣＨ２）ｎＣ５〜１０複素環（前記アルキル、アリールおよび複素環は１〜３個のＲａ基で置換されていてもよい）を表す）
で表される場合に実現されるものである。本発明のこの態様の下位の一実施形態は、Ｒａ置換基が、ＯＲ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルおよびＮ（Ｒ）２から選択される場合に実現されるものである。
【００２７】
Ｂが構造式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）または（ｆ）で表される式Ｉの本発明の下位の一実施形態は、Ｒ６が、非置換または置換型のフェニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、イソオキサゾリル、オキサゾリルおよびピリミジニルからなる群より選択される場合に実現されるものである。Ｂが構造式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）または（ｆ）で表される式Ｉの本発明のさらなる下位の一実施形態は、Ｒ６が非置換または置換型のフェニルである場合に実現されるものである。
【００２８】
Ｂが構造式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）または（ｆ）で表される式Ｉの本発明の別の下位の実施形態は、Ｒ８およびＲ９が独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、フェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、（ＣＨ２）ｎアゼチジニルおよびＣ（Ｏ）ＮＨアゼチジニルから選択される場合に実現されるものである。
【００２９】
Ｂが構造式（ａ）、（ｂ）、（ｄ）または（ｅ）または（ｆ）で表される式Ｉの本発明の別の下位の実施形態は、Ｒ７およびＲ１０が独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびハロゲン（前記アルキルは１〜３個のＲａ基で置換されていてもよい）から選択される場合に実現されるものである。
【００３０】
本発明のこの態様の下位の一実施形態は、Ｒａ置換基が、ＯＲ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルおよびＮ（Ｒ）２から選択される場合に実現されるものである。
【００３１】
式Ｉの本発明の別の実施形態は、Ｂが構造式（ａ）、（ｂ）、（ｄ）または（ｅ）で表されるピラゾロピリジニルである場合に実現されるものである。Ｂが構造式（ａ）、（ｂ）、（ｄ）または（ｅ）で表されるピラゾロピリジニルである場合の式Ｉの本発明のこの態様の下位の一実施形態は、Ｒ６が非置換または置換型のフェニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、イソオキサゾリル、オキサゾリルまたはピリミジニルである場合に実現されるものである。本発明のこの態様の下位の一実施形態は、Ｒ６が非置換のフェニルである場合に実現されるものである。本発明のこの態様の別の下位の実施形態は、Ｒ６が置換フェニルである場合に実現されるものである。本発明のこの態様の別の下位の実施形態は、Ｒ６が非置換または置換型のチアゾリルである場合に実現されるものである。本発明のこの態様の別の下位の実施形態は、Ｒ６が非置換または置換型のピラゾリルである場合に実現されるものである。本発明のこの態様の別の下位の実施形態は、Ｒ６が非置換または置換型のピリジルである場合に実現されるものである。本発明のこの態様の別の下位の実施形態は、Ｒ６が非置換または置換型のピリミジニル（ｐｒｙｍｉｄｉｎｙｌ）である場合に実現されるものである。本発明のこの態様の別の下位の実施形態は、Ｒ６が非置換または置換型のイソオキサゾリルである場合に実現されるものである。本発明のこの態様の別の下位の実施形態は、Ｒ６が非置換または置換型のオキサゾリルである場合に実現されるものである。
【００３２】
Ｂが構造式（ａ）、（ｂ）、（ｄ）または（ｅ）で表されるピラゾロピリジニルである式Ｉの本発明の別の実施形態は、Ｒ８およびＲ９が独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、フェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、（ＣＨ２）ｎアゼチジニルおよびＣ（Ｏ）ＮＨアゼチジニルから選択される場合に実現されるものである。本発明のこの態様の下位の一実施形態は、Ｒ８とＲ９がともに水素である場合に実現されるものである。本発明のこの態様の別の下位の実施形態は、Ｒ８とＲ９のうち一方が水素であり、他方がハロゲン、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである場合に実現されるものである。
【００３３】
Ｂが構造式（ａ）、（ｂ）、（ｄ）または（ｅ）で表されるピラゾロピリジニルである式Ｉの本発明の別の実施形態は、Ｒ７およびＲ１０が独立して、水素、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキルおよびハロゲン（前記アルキルは１〜３個のＲｂ基で置換されていてもよい）から選択される場合に実現されるものである。
【００３４】
本発明の下位の一実施形態は、Ｒ７とＲ１０がどちらも水素である場合に実現されるものである。
【００３５】
Ｂが構造式（ａ）、（ｂ）、（ｄ）または（ｅ）で表されるピラゾロピリジニルである式Ｉの本発明の別の実施形態は、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０がすべて水素である場合に実現されるものである。
【００３６】
式Ｉの本発明の別の実施形態は、Ｂがピラゾロピリジニルである場合の構造式ＩＩ：
【化３】
2017512786.tif 000005
【００３７】
で表されるものまたはその薬学的に許容され得る塩であり、式中、Ｙａ、Ｙｂ、ＹｃおよびＹｄのうちの１つが窒素であり、その他が−ＣＨ−であり、Ｒ１およびＲ５は元の式について記載のとおりであり、Ｒ６は非置換または置換型のフェニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、イソオキサゾリル、オキサゾリルまたはピリミジニルであり、Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、置換されていてもよいＣ１〜６アルキルから選択され、Ｒ７およびＲ１０は独立して、水素、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキルおよびハロゲン（前記アルキルはＯＲ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルおよびＮ（Ｒ）２から選択される１〜３個の基で置換されていてもよい）から選択され、Ｒ３は、水素、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、塩素およびフッ素からなる群より選択され、Ｒ２とＲ４のうち一方は水素であり、他方は（ＣＨＲ）ｎＣ５〜１０複素環（前記複素環は１〜３個のＲａ基で置換されていてもよい）である。式ＩＩの本発明のこの態様の別の下位の実施形態は、Ｒ３がＣＦ３であり、Ｒ２とＲ４のうち一方が水素であり、他方が、置換されていてもよい（ＣＨＲ）ｎＣ５〜１０複素環（該複素環は１個以上のヘテロ原子を含む５または６員環であり、該ヘテロ原子のうち少なくとも１個が窒素である）である場合に実現されるものである。式ＩＩの本発明のこの態様のさらに別の下位の実施形態は、Ｒ２およびＲ４の置換されていてもよい複素環が、ピラゾリル、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリミジニルおよびトリアゾリル（前記基は置換されていてもよい）からなる群より選択される場合に実現されるものである。式ＩＩの本発明のこの態様のまた別の下位の実施形態は、Ｒ２およびＲ４の置換されていてもよい複素環がピラゾリルであり、Ｒ６が、置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ３がＣＦ３である場合に実現されるものである。
【００３８】
式Ｉの本発明の別の実施形態は、Ｂが構造式（ｃ）で表されるインダゾリルである場合に実現されるものである。
【００３９】
Ｂが構造式（ｃ）で表されるインダゾリルである式Ｉの本発明のさらに別の実施形態は、Ｒ６が非置換または置換型のフェニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、イソオキサゾリル、オキサゾリルおよびピリミジニルである場合に実現されるものである。本発明のこの態様の下位の一実施形態は、Ｒ６が非置換のフェニルである場合に実現されるものである。本発明のこの態様の別の下位の実施形態は、Ｒ６が置換フェニルである場合に実現されるものである。本発明のこの態様の別の下位の実施形態は、Ｒ６が非置換または置換型のチアゾリルである場合に実現されるものである。本発明のこの態様の別の下位の実施形態は、Ｒ６が非置換または置換型のピラゾリルである場合に実現されるものである。本発明のこの態様の別の下位の実施形態は、Ｒ６が非置換または置換型のピリジルである場合に実現されるものである。本発明のこの態様の別の下位の実施形態は、Ｒ６が非置換または置換型のピリミジニルである場合に実現されるものである。本発明のこの態様の別の下位の実施形態は、Ｒ６が非置換または置換型のイソオキサゾリルである場合に実現されるものである。本発明のこの態様の別の下位の実施形態は、Ｒ６が非置換または置換型のオキサゾリルである場合に実現されるものである。
【００４０】
Ｂが構造式（ｃ）で表されるインダゾリルである式Ｉの本発明の別の実施形態は、Ｒ８およびＲ９が独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、フェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、（ＣＨ２）ｎアゼチジニルまたはＣ（Ｏ）ＮＨアゼチジニルから選択される場合に実現されるものである。本発明のこの態様の下位の一実施形態は、Ｒ８とＲ９がともに水素である場合に実現されるものである。本発明のこの態様の別の下位の実施形態は、Ｒ８とＲ９のうち一方が水素であり、他方がハロゲン、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである場合に実現されるものである。
【００４１】
Ｂが構造式（ｃ）で表されるインダゾリルである式Ｉの本発明の別の実施形態は、Ｒ７およびＲ１０が独立して、水素、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキルおよびハロゲン（前記アルキルは１〜３個のＲｂ基で置換されていてもよい）から選択される場合に実現されるものである。本発明の下位の一実施形態は、Ｒ７とＲ１０がどちらも水素である場合に実現されるものである。
【００４２】
Ｂが構造式（ｃ）で表されるインダゾリルである式Ｉの本発明の別の実施形態は、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０がすべて水素である場合に実現されるものである。
【００４３】
式Ｉの本発明の別の実施形態は、Ｂがインダゾリルである場合の構造式ＩＩＩ：
【化４】
2017512786.tif 000006
【００４４】
で表されるものまたはその薬学的に許容され得る塩であり、式中、Ｒ１およびＲ５は元の式について記載のとおりであり、Ｒ６は非置換または置換型のフェニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、イソオキサゾリル、オキサゾリルまたはピリミジニルであり、Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、フェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、（ＣＨ２）ｎアゼチジニルまたはＣ（Ｏ）ＮＨアゼチジニルから選択され、Ｒ７およびＲ１０は独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびハロゲン（前記アルキルはＯＲ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルおよびＮ（Ｒ）２から選択される１〜３個の基で置換されていてもよい）から選択され、Ｒ３は、水素、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、塩素およびフッ素からなる群より選択され、Ｒ２とＲ４のうち一方は水素であり、他方は（ＣＨＲ）ｎＣ５〜１０複素環（前記複素環は１〜３個のＲａ基で置換されていてもよい）である。式ＩＩＩの本発明のこの態様の別の下位の実施形態は、Ｒ３がＣＦ３であり、Ｒ２とＲ４のうち一方が水素であり、他方が、置換されていてもよい（ＣＨＲ）ｎＣ５〜１０複素環（該複素環は１個以上のヘテロ原子を含む５または６員環であり、該ヘテロ原子のうち少なくとも１個が窒素である）である場合に実現されるものである。式ＩＩＩの本発明のこの態様のさらに別の下位の実施形態は、Ｒ２およびＲ４の置換されていてもよい複素環が、ピラゾリル、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリミジニルおよびトリアゾリル（前記基は置換されていてもよい）からなる群より選択される場合に実現されるものである。式ＩＩＩの本発明のこの態様のまた別の下位の実施形態は、Ｒ２およびＲ４の置換されていてもよい複素環がピラゾリルであり、Ｒ６が、置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ３がＣＦ３である場合に実現されるものである。
【００４５】
式Ｉの本発明の別の実施形態は、Ｂが構造式（ｆ）で表されるピラゾロピリミジニルである場合に実現されるものである。Ｂがピラゾロピリミジニルである場合の式Ｉの本発明のこの態様の下位の一実施形態は、Ｒ６が非置換または置換型のフェニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、イソオキサゾリル、オキサゾリルまたはピリミジニルであり、Ｒ３が、水素、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３およびフッ素からなる群より選択され、Ｒ２とＲ４のうち一方が水素であり、他方が（ＣＨＲ）ｎＣ５〜１０複素環（前記複素環は１〜３個のＲａ基で置換されていてもよい）である場合に実現されるものである。Ｂがピラゾロピリミジニルである場合の式Ｉの本発明のこの態様の別の下位の実施形態は、Ｒ３がＣＦ３であり、Ｒ２とＲ４のうち一方が水素であり、他方が（ＣＨＲ）ｎＣ５〜１０複素環（該複素環は１個以上のヘテロ原子を含む５または６員環であり、該ヘテロ原子のうち少なくとも１個が窒素である）である場合に実現されるものである。Ｂがピラゾロピリミジニルである場合の式Ｉの本発明のこの態様のさらに別の下位の実施形態は、Ｒ２およびＲ４の置換されていてもよい複素環が、ピラゾリル、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリルおよびトリアゾリル（前記基は置換されていてもよい）からなる群より選択される場合に実現されるものである。Ｂがピラゾロピリミジニルである場合の式Ｉの本発明のこの態様のまた別の下位の実施形態は、Ｒ２およびＲ４の置換されていてもよい複素環がピラゾリルであり、Ｒ６が、置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ３がＣＦ３である場合に実現されるものである。
【００４６】
また、本発明は、ＴｒｋＡ受容体が関与している疾患または障害、例えば、疼痛、炎症、がん、再狭窄、アテローム性動脈硬化、乾癬、血栓症、髄鞘形成不全もしくは脱髄に関連している疾患、障害、損傷もしくは機能不全または神経成長因子（ＮＧＦ）の受容体ＴｒｋＡの異常な活性と関連している疾患もしくは障害の患者（好ましくは、ヒト）を、該患者に治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与することにより処置する方法に関する。
【００４７】
また、本発明は、ＴｒｋＡ受容体が関与している疾患または障害、例えば、疼痛、炎症、がん、再狭窄、アテローム性動脈硬化、乾癬、血栓症、髄鞘形成不全もしくは脱髄に関連している疾患、障害、損傷もしくは機能不全または神経成長因子（ＮＧＦ）の受容体ＴｒｋＡの異常な活性と関連している疾患もしくは障害を患者に本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与することにより処置するための本発明の化合物の使用に関する。
【００４８】
また、本発明は、ＴｒｋＡ受容体が関与している患者（好ましくは、ヒト）の疾患または障害、例えば、疼痛、炎症、がん、再狭窄、アテローム性動脈硬化、乾癬、血栓症、髄鞘形成不全もしくは脱髄に関連している疾患、障害、損傷もしくは機能不全または神経成長因子（ＮＧＦ）の受容体ＴｒｋＡの異常な活性と関連している疾患もしくは障害の処置のための医薬または医薬組成物であって、本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および薬学的に許容され得る担体を含むものである医薬または医薬組成物に関する。
【００４９】
また、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を薬学的に許容され得る担体と合わせることを含む、ＴｒｋＡ受容体が関与している疾患、例えば、疼痛、炎症、がん、再狭窄、アテローム性動脈硬化、乾癬、血栓症、髄鞘形成不全もしくは脱髄に関連している疾患、障害、損傷もしくは機能不全または神経成長因子（ＮＧＦ）の受容体ＴｒｋＡの異常な活性と関連している疾患もしくは障害を処置するための医薬または医薬組成物の製造のための方法に関する。
【００５０】
本発明の任意の式またはその置換基に１つより多くの可変部が存在する場合、該可変部の個々の存在は、特に指定のない限り互いに独立している。また、置換基／または可変部の組合せは、かかる組合せによって安定な化合物がもたらされる場合にのみ許容され得る。
【００５１】
本明細書で用いる場合、用語「アルキル」は、単独または別の置換基の一部として、指定された数の炭素原子を有する直鎖または分子鎖の飽和炭化水素原子団を意味する（例えば、Ｃ１〜１０アルキルは、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基を意味する）。本発明における使用のための好ましいアルキル基は１〜６個の原子を有するＣ１〜６アルキル基である。例示的なアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。Ｃ０アルキルは結合を意味する。
【００５２】
本明細書で用いる場合、用語「アルケニル」は、単独または別の置換基の一部として、１つの炭素−炭素二重結合と指定された数の炭素原子を有する直鎖または分子鎖の炭化水素原子団を意味する（例えば、Ｃ２〜１０アルケニルは、２〜１０個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する）。本発明における使用のための好ましいアルケニル基は２〜６個の炭素原子を有するＣ２〜６アルケニル基である。例示的なアルケニル基としてはエテニルおよびプロペニルが挙げられる。
【００５３】
本明細書で用いる場合、用語「シクロアルキル」は、単独または別の置換基の一部として、指定された数の炭素原子を有する環状の飽和炭化水素原子団を意味する（例えば、Ｃ３〜１２シクロアルキルは３〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する）。シクロアルキルという用語は、本明細書で用いる場合、単環式、二環式および三環式の飽和炭素環、スピロ環ならびに橋架け型の環および縮合環の炭素環、ならびにオキソ置換シクロアルキル基を包含している。
【００５４】
本発明における使用のための好ましいシクロアルキル基は３〜８個の炭素原子を有する単環式のＣ３〜８シクロアルキル基である。例示的な単環式のシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。例示的な橋架け型のシクロアルキル基としてはアダマンチルおよびノルボルニルが挙げられる。例示的な縮合型のシクロアルキル基としてはデカヒドロナフタレンが挙げられる。
【００５５】
用語「ヘテロ原子」は、独立的に選択されるＯ、ＳまたはＮを意味する。
【００５６】
本明細書で用いる場合、用語「アリール」は、単独または別の置換基の一部として、環状の芳香族炭化水素原子団を意味する。好ましいアリール基は６〜１０個の炭素原子を有するものである。用語「アリール」は、多重環系ならびに単一の環系を包含している。本発明における使用のための好ましいアリール基としてはフェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００５７】
また、用語「アリール」は、部分芳香族である（すなわち、縮合環のうちの一方が芳香族であり、他方が非芳香族である）縮合環の炭化水素環も包含している。部分芳香族である例示的なアリール基はインダニルである。
【００５８】
ヘテロシクリル、複素環または複素環式という用語は、本明細書で用いる場合、安定な５〜７員の単環式または安定な８〜１１員の二環式の複素環式の環であって、飽和または不飽和のいずれかであり、炭素原子とＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子とからなる複素環式の環を表し、上記に定義した複素環式の任意の環がベンゼン環と縮合している任意の二環式の基が包含される。複素環式の環は、安定な構造の作出がもたらされる任意のヘテロ原子または炭素原子において結合され得る。ヘテロシクリル、複素環または複素環式という用語はヘテロアリール部分を包含している。かかる複素環式の要素の例としては、限定されないが、アゼピニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル（ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｙｌｙ）、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、１，３−ジオキソラニル、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル（ｐｉｐｅｒｄｉｎｙｌ）、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾロピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニル、トリアゾリル、そのＮ−オキシドおよび−Ｃ＝Ｏ誘導体が挙げられる。
【００５９】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で用いる場合、注記している場合を除き、安定な５〜７員の単環式または安定な９〜１０員の縮合二環式の複素環式の環系であって、芳香族環を含むものであり、その任意の環は飽和型（ピペリジニルなど）、部分飽和、または不飽和（ピリジニルなど）であり得、炭素原子とＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子とからなり、窒素ヘテロ原子およびイオウヘテロ原子は酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は４級化されていてもよい複素環式の環系を表し、上記に定義した複素環式の任意の環がベンゼン環と縮合している任意の二環式の基が包含される。複素環式の環は、安定な構造の作出がもたらされる任意のヘテロ原子または炭素原子において結合され得る。かかるヘテロアリール基の例としては、限定されないが、ベンゾイミダゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、カルボリン、シンノリン、フラン、フラザン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアジン、トリアゾール、そのＮ−オキシドおよびその−Ｃ＝Ｏ誘導体が挙げられる。好適なヘテロアリール基はイミダゾピリジニル、インダゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾピリミジニル、イミダゾピリダジニル、イミダゾチアジアゾリル、キノキサリニルおよびイミダゾピロリルである。
【００６０】
本明細書において定義したヘテロシクリル基が置換されている場合、置換基はヘテロアリール基の環内炭素原子に結合していてもよく、置換が許容される結合価を有する環内ヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素またはイオウ）上に結合していてもよい。好ましくは、置換基は環内炭素原子に結合している。同様に、ヘテロアリール基が本明細書における置換基として定義される場合、結合点は該ヘテロアリール基の環内炭素原子であってよく、結合が許容される結合価を有する環内ヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素またはイオウ）であってもよい。好ましくは、結合は環内炭素原子においてである。
【００６１】
本明細書で用いる場合、用語「ハロ」または「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含している。
【００６２】
本明細書で用いる場合、−Ｏ−はオキソを包含している（例えば、オキソで置換されている環状の−ＣＨ−は−Ｃ（Ｏ）またはカルボニルである）。
【００６３】
本発明の化合物は１つ以上の不斉中心を有するものであってもよい。不斉中心を有する化合物では、エナンチオマー（光学異性体）、ジアステレオマー（立体配置異性体）または両方が生じ、混合物の状態および純粋な化合物または部分精製化合物としての考えられ得るエナンチオマーおよびジアステレオマーはすべて、本発明の範囲に含まれることを意図する。本発明は、本発明の化合物のかかるすべての異性体形態を包含していることを意図する。本発明は、式（Ｉ）のすべての立体異性体およびその薬学的に許容され得る塩を包含している。
【００６４】
エナンチオマー的もしくはジアステレオマー的に富化された化合物の独立した合成、またはそのクロマトグラフィーによる分離は、当該技術分野で知られているとおりに、本明細書に開示した方法論の適切な変形法によって行われ得る。その絶対立体化学的配置は、必要であれば絶対配置が既知の不斉中心を含む試薬を用いて誘導体化した生成物の結晶または中間体の結晶のｘ線結晶学によって測定され得る。
【００６５】
所望により、化合物のラセミ混合物を、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーが単離されるように分離してもよい。分離は当該技術分野でよく知られた方法によって、例えば、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物とカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成させた後、標準的な方法（分別結晶またはクロマトグラフィーなど）によって個々のジアステレオマーに分離することにより行われ得る。このカップリング反応は、多くの場合、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を用いた塩の形成である。次いで、ジアステレオマー誘導体は、付加されたキラル残基の切断により純粋なエナンチオマーに変換され得る。また、化合物のラセミ混合物を直接、キラル固定相を用いたクロマトグラフィーによる方法によって分離してもよく、この方法は当該技術分野でよく知られている。
【００６６】
あるいはまた、化合物の任意のエナンチオマーまたはジアステレオマーを、既知配置の光学的に純粋な出発物質または試薬を用いた立体選択的合成により、当該技術分野でよく知られた方法によって得てもよい。
【００６７】
本発明の化合物において、原子はその天然の同位体存在度を示すものであってもよく、原子のうちの１個以上について、同じ原子番号を有するが自然界に主としてみられる原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する特定の同位体を人工的に富化させたものであってもよい。本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の適当なすべての同位体異型を包含していることを意図する。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体形態としてはプロチウム（１Ｈ）およびジューテリウム（２Ｈ）が挙げられる。プロチウムは自然界にみられる主要な水素同位体である。ジューテリウムの富化により、特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増大または必要投薬量の低減がもたらされたり、または生物学的試料の特性評価のための標準として有用な化合物がもたらされたりし得る。一般式（Ｉ）に含まれる同位体富化化合物は、必要以上に実験を行うことなく当業者によく知られた慣用的な手法によって、または本明細書のスキームおよび実施例に記載のものと同様の方法によって適切な同位体富化試薬および／または中間体を用いて調製され得る。
【００６８】
用語「実質的に純粋な」とは、単離した物質が、当該技術分野で知られた分析手法によってアッセイしたとき少なくとも９０％純粋、好ましくは９５％純粋、さらにより好ましくは９９％純粋であることを意味する。
【００６９】
本明細書で用いる場合、ＴｒｋＡという用語は、一群の可溶性成長因子であるニューロトロフィン（ＮＴ）の神経成長因子（ＮＧＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）およびニューロトロフィン３−５（ＮＴ３−５）によって活性化されるＴｒｋ高親和性結合プロテインキナーゼ受容体のうちの１つをいう。Ｔｒｋは、ニューロトロフィンに結合し、それにより誘導されるシグナル伝達を媒介する３つのファミリー構成員ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣから構成されている。Ｔｒｋ／ニューロトロフィン経路の阻害薬は、数多くの疼痛の前臨床動物モデルで非常に有効であることが実証されている。本発明の化合物は、Ｔｒｋ受容体、特にＴｒｋＡのモジュレータである。
【００７０】
用語「薬学的に許容され得る塩」は、薬学的に許容され得る無毒性の塩基または酸、例えば、無機または有機塩基および無機または有機酸から調製される塩をいう。本発明の化合物は、遊離塩基形態の該化合物に存在する酸官能部の数に応じてモノ、ジまたはトリス塩であり得る。無機塩基に由来する遊離塩基および塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。
【００７１】
固形形態の塩は、１つより多くの結晶構造で存在していてもよく、また、水和物の形態で存在していてもよい。薬学的に許容され得る無毒性の有機塩基から誘導される塩としては、第１級、第２級および第３級アミン、置換アミン（例えば、天然に存在している置換アミン）、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が挙げられる。
【００７２】
本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、薬学的に許容され得る無毒性の酸、例えば、無機酸および有機酸で調製され得る。かかる酸としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、パラ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。
【００７３】
本発明は、ＴｒｋＡ阻害薬の活性を必要とする患者または被験体（哺乳動物など）におけるＴｒｋＡ阻害薬としての本明細書に開示した式（Ｉ）の化合物の使用であって、有効量の該化合物の投与を含む使用に関する。ヒトに加えて、さまざまな他の哺乳動物を本発明の方法に従って処置することができる。
【００７４】
本発明の化合物は、疼痛性障害（例えば、がん、手術および骨折と関連している疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛ならびに神経障害性疼痛）の処置または改善に有用性を有するものであり得る。また、式Ｉの化合物は、がんの処置、例えば、神経芽細胞腫、卵巣がん、膵臓がんおよび結腸直腸がんの処置にも有用であり得る。本発明の化合物によって処置され得る他の病状としては、炎症および特定の感染性疾患、間質性膀胱炎、疼痛性膀胱症候群、尿失禁、喘息、拒食症、アトピー性皮膚炎および乾癬が挙げられる。また、Ｓｐ３５−ＴｒｋＡ相互作用をブロックすることによって髄鞘形成、神経細胞の生存および希突起膠細胞の分化を促進させることによる脱髄および髄鞘形成不全の処置も本発明の化合物で可能であり得る。
【００７５】
また、式Ｉの化合物は骨関連疾患（例えば、骨吸収に関与しているもの）の処置にも有用であり得る。骨関連疾患の例としては、転移性骨疾患、処置誘発性骨量減少、骨粗鬆症、関節リウマチ、強直性脊椎炎、パジェット病、および歯周病が挙げられる。請求項に記載の発明の化合物で処置され得る別の骨障害または骨疾患は転移性腫瘍性骨溶解である。腫瘍による骨溶解を引き起こすことが知られているがんは、造血器悪性腫瘍（骨髄腫およびリンパ腫など）ならびに充実性腫瘍（乳房、前立腺、肺、腎臓および甲状腺など）である。
【００７６】
本発明の化合物が有用であり得る疼痛障害としては、神経障害性疼痛（例えば、ヘルペス後神経痛、神経損傷、「ｄｙｎｉａｓ」と称されるもの、例えば外陰部痛（ｖｕｌｖｏｄｙｎｉａ）、幻肢痛、神経根引き抜き損傷、有痛性糖尿病性神経障害、有痛性外傷性単神経障害、有痛性多発神経障害）；中心性疼痛症候群（潜在的に、神経系の任意のレベルの実質的に任意の病変によって引き起こされる）；術後疼痛症候群（例えば、乳房切除後症候群、開胸術後症候群、断端痛）；骨および関節の痛み（変形性関節症）、反復動作による痛み、歯痛、がん性疼痛、筋膜性疼痛（筋肉の損傷、線維筋肉痛）；周術期疼痛（一般的な手術、婦人科系）、慢性疼痛、月経困難症（ｄｙｓｍｅｎｎｏｒｈｅａ）、ならびに狭心症と関連している疼痛、ならびに種々の原因の炎症性疼痛（例えば、変形性関節症、関節リウマチ、リウマチ性疾患、腱滑膜炎および痛風）、頭痛、片頭痛および群発性頭痛、頭痛、一次性痛覚過敏、二次性痛覚過敏、一次性異痛症、二次性異痛症、または中枢感作によって引き起こされる他の疼痛が挙げられる。
【００７７】
また、本発明の化合物は、ジスキネジアを処置または予防するためにも使用され得る。さらに、本発明の化合物は、疼痛のオピオイド処置に対する耐容性および／または依存性を低下させるため、ならびに例えばアルコール、オピオイドおよびコカインの禁断症候群の処置のために使用され得る。
【００７８】
本発明の化合物が投与される被験体または患者は、一般的には、ＴｒｋＡおよび／またはＴｒｋＢのモジュレーションが所望される哺乳動物、例えば男性または女性であるヒトである。したがって、本発明の一態様は、疾患をＴｒｋＡおよび／またはＴｒｋＢの阻害薬で処置する方法であって、前記哺乳動物に１種類以上の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を前記障害が処置または予防されるのに有効な量で投与することを含む方法である。本発明の特定の一態様は、前記哺乳動物に治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与することにより疼痛、がん、炎症、神経変性疾患またはクルーズトリパノソーマ（Ｔｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ）感染を処置する方法に関する。本発明のさらに別の態様は、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与することにより哺乳動物の骨溶解性疾患を処置する方法に関する。本発明の解釈上、哺乳動物には、上記の障害の処置が所望されるイヌ、ネコ、マウス、ラット、畜牛、ウマ、ヒツジ、ウサギ、サル、チンパンジーまたは他の類人猿もしくは霊長類が包含される。
【００７９】
本発明の化合物を１種類以上の他の薬物と併用して、本発明の化合物が有用性を有する疾患または病状の処置に使用してもよく、この場合、薬物を一緒に併用することはいずれかの薬物単独よりも安全であるか、または有効である。さらに、本発明の化合物を、本発明の化合物の副作用または毒性を処置、予防、コントロール、改善またはそのリスクを低減させる１種類以上の他の薬物と併用して使用してもよい。かかる他の薬物は、該薬物に一般的に使用されている経路と量で、本発明の化合物と並存的に、または逐次投与され得る。したがって、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加えて１種類以上の他の活性成分を含むものも包含される。この併用薬は、単位投薬形態の合剤型製剤品の一部として投与してもよく、１種類以上のさらなる薬物を別々の投薬形態で処置レジメンの一部として投与するキットまたは処置プロトコルとして投与してもよい。
【００８０】
該化合物の合剤の例としては、疼痛の処置のための薬剤との合剤、例えば、ステロイド、例えば、デキサメタゾン、コルチゾンおよびフルチカゾン、非ステロイド系抗炎症剤、例えば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルニサル（ｄｕｆｌｕｎｉｓａｌ）、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、スリンダクおよびトルメチン；ＣＯＸ−２阻害薬、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブおよびバルデコキシブ；ＣＢ−２作動薬；ＶＲ−１拮抗薬；ブラジキニンＢ１受容体拮抗薬；ナトリウムチャネル遮断薬および拮抗薬；一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）阻害薬（例えば、ｉＮＯＳおよびｎＮＯＳ阻害薬）；グリシン結合部位拮抗薬、例えば、ラコサミド；神経型ニコチン性作動薬；ＮＭＤＡ拮抗薬；カリウムチャネル開口薬；ＡＭＰＡ／カイニン酸受容体拮抗薬；カルシウムチャネル遮断薬、例えば、ジコノチド；ＧＡＢＡ−Ａ受容体ＩＯモジュレータ（例えば、ＧＡＢＡ−Ａ受容体作動薬）；マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害薬；血栓溶解剤；化学療法剤、オピオイド鎮痛薬、例えば、コデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プロポキシフェン；好中球阻害因子（ＮＩＦ）；プラミペキソール、ロピニロール；抗コリン作用薬；アマンタジン；モノアミンオキシダーゼＢ１５（「ＭＡＯ−Ｂ」）阻害薬；５ＨＴ受容体作動薬または拮抗薬；ｍＧｌｕ５拮抗薬；α作動薬；神経型ニコチン性作動薬；ＮＭＤＡ受容体作動薬または拮抗薬；ＮＫＩ拮抗薬；選択的セロトニン再取り込み阻害薬（「ＳＳＲＩ」）および／または選択的セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（「ＳＳＮＲＩ」）、例えば、デュロキセチン；三環系抗鬱薬、ノルエピネフリンモジュレータ；リチウム；バルプロエート；ガバペンチン；プレガバリン；リザトリプタン；ゾルミトリプタン；ナラトリプタンおよびスマトリプタンとの合剤が挙げられる。
【００８１】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩および薬学的に許容され得る希釈剤または担体を含む医薬組成物に関する。本発明のさらに別の態様は、ＴｒｋＡおよび／またはＴｒｋＢの阻害薬で処置可能な病状、例えば、本明細書に記載の障害、病状および／または疾患の処置における使用のための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。さらに別の態様は、疼痛、がん、炎症、神経変性疾患またはクルーズトリパノソーマ感染の処置における式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用に関する。
【００８２】
変異、過剰発現、活性化および／または増幅のいずれかによるＴｒｋキナーゼの調節異常は多くのがんと関連していることが示されている。したがって、本発明の一実施形態は、ＴｒｋＡの調節異常を有するがんと診断された患者を処置する方法であって、該患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法に関する。本発明のこの態様の下位の一実施形態は、ＴｒｋＡの調節異常が野生型ＴｒｋＡの過剰発現（自己分泌活性化）を含むものである場合に実現されるものである。本発明のこの態様の別の下位の実施形態は、ＴｒｋＡの調節異常が、ＴｒｋＡ遺伝子融合体をもたらす１つ以上の染色体の転座または逆位を含むものである場合に実現されるものである。本発明のこの態様の別の下位の実施形態は、ＴｒｋＡの調節異常がＴｒｋＡタンパク質に１つ以上の欠失、挿入または変異を含むものである場合に実現されるものである。本発明のこの態様の別の下位の実施形態は、ＴｒｋＡの調節異常がＴｒｋＡタンパク質の１つ以上の残基の欠失を含むものであり、ＴｒｋＡキナーゼの構成的活性がもたらされている場合に実現されるものである。本発明のこの態様の別の下位の実施形態は、ＴｒｋＡの調節異常がスプライシング変異を含むものである場合に実現されるものであり、この場合、発現されるタンパク質は、ＴｒｋＡキナーゼの構成的活性をもたらす１つ以上の残基の欠失を有するＴｒｋＡの交互スプライシングバリアントである。
【００８３】
ＴｒｋＡの調節異常は、神経芽細胞腫（Ｂｒｏｄｅｕｒ，Ｇ．Ｍ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ  ２００３，３，２０３−２１６）、卵巣がん（Ｄａｖｉｄｓｏｎ．Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００３，９，２２４８−２２５９）、結腸直腸がん（Ｂａｒｄｅｌｌｉ，Ａ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００３，３００，９４９）、黒色腫（Ｔｒｕｚｚｉ，Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｒｍａｔｏ−Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２００８，３（１），ｐｐ．３２−３６）、頭頸部がん（Ｙｉｌｍａｚ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ２０１０，１０（６），ｐｐ．６４４−６５３）、胃癌（Ｄｕ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｗｏｒｌｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ２００３，９（７），ｐｐ．１４３１−１４３４）、肺癌（Ｒｉｃｃｉ  Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２５（４），ｐｐ．４３９−４４６）、乳がん（Ｊｉｎ，Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  ２０１０，３１（１１），ｐｐ．１９３９−１９４７）、グリア芽腫（Ｗａｄｈｗａ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２００３，２９（２），ｐｐ．１８１−１８８）、髄芽細胞腫（Ｇｒｕｂｅｒ−Ｏｌｉｐｉｔｚ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｏｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００８，７（５），ｐｐ．１９３２−１９４４）分泌性乳がん（Ｅｕｔｈｕｓ  Ｄ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２００２，２（５），ｐｐ．３４７−３４８）、唾液腺がん（Ｌｉ，Ｙ．−Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ２００９，１６（６），ｐｐ．４２８−４３０）、乳頭状甲状腺癌（Ｇｒｅｃｏ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２０１０，３２１（１），ｐｐ．４４−４９）；成人および／または急性骨髄性白血病（Ｅｇｕｃｈｉ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  １９９９，９３（４），ｐｐ．１３５５−１３６３）；非小細胞肺がん（Ｖａｉｓｈｎａｖｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３：Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １９，１４６９−１４７２）；大細胞神経内分泌癌（Ｍａｒｃｈｅｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００８：Ｈｕｍａｎ  Ｍｕｔａｔｉｏｎ  ２９（５）：６０９−６１６）；前立腺癌（Ｐａｐａｔｓｏｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｉｎｖｅｓ．Ｄｒｕｇｓ  １６（３）：３０３−３０９）；ならびに膵臓癌（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  １４：１６１−１７１）などのがんに関与していることが示されている。ＴｒｋＡ，ＢおよびＣの非選択的阻害薬もまた、がんの前臨床モデルにおいて腫瘍増殖の妨害および腫瘍転移の停止に有効であることがわかった（Ｎａｋａｇａｗａｒａ，Ａ．（２００１）Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １６９：１０７−１１４；およびＥｒｉｃ  Ａｄｒｉａｅｎｓｓｅｎｓ，Ｅ．，ｅ��  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ（２００８）６８：（２）ｐｇｓ．３４６−３５１。
【００８４】
したがって、本発明の別の実施形態では、ＴｒｋＡの調節異常を有するがんと診断された患者を処置する方法であって、該患者に治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む方法が実現される。本発明の別の実施形態では、非小細胞肺がん、乳頭状甲状腺癌、多形性膠芽腫、急性骨髄性白血病、結腸直腸癌、大細胞神経内分泌癌、前立腺がん、神経芽細胞腫、膵臓癌、黒色腫、頭頸部扁平上皮癌および胃癌からなる群より選択されるがんと診断された患者を処置する方法。
【００８５】
本発明の別の実施形態では、式Ｉの化合物は、１種類以上のさらなる治療用薬剤と併用してがんを処置するために有用である。本発明のこの態様の下位の一実施形態は、該さらなる治療用薬剤が受容体型チロシンキナーゼ標的化治療用薬剤、例えば、カボザンチニブ、クリゾチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、ペルツズマブ、レゴラフェニブ、スニチニブおよびトラスツズマブからなる群より選択される場合に実現されるものである。
【００８６】
本発明のこの態様の別の下位の実施形態は、該さらなる治療用薬剤がシグナル伝達経路阻害薬、例えば、ソラフェニブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ、エベロリムス、ラパマイシン、ペリホシン、テムシロリムスおよびオバタクラックス（ｏｂａｔａｃｌａｘ）から選択される場合に実現されるものである。
【００８７】
本発明のこの態様のさらに別の下位の実施形態は、該さらなる治療用薬剤が細胞毒性化学療法薬、例えば、亜ヒ酸、ブレオマイシン、カバジタキセル、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、フルオロウラシル、ゲムシタビン、イリノテカン、ロムスチン、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、テモゾロミドおよびビンクリスチンから選択される場合に実現されるものである。
【００８８】
本発明のこの態様の別の下位の実施形態は、該さらなる治療用薬剤が血管新生標的化治療薬、例えば、アフリベルセプトおよびベバシズマブから選択される場合に実現されるものである。
【００８９】
本発明のこの態様の別の下位の実施形態は、該さらなる治療用薬剤が免疫標的化薬剤、例えば、アルデスロイキン、イピリムマブ、ランブロリズマブ、ニボルマブおよびシプリューセル−Ｔから選択される場合に実現されるものである。
【００９０】
本発明のこの態様の別の下位の実施形態は、該さらなる治療用薬剤がＴｒｋＡ経路に対して活性な薬剤、例えばＮＧＦ標的化生物製剤、例えば、ＮＧＦ抗体およびｐａｎ  Ｔｒｋ阻害薬から選択される場合に実現されるものである。
【００９１】
本発明のこの態様のまた別の下位の実施形態は、該さらなる治療用薬剤または治療薬が放射線療法薬、例えば、放射性ヨウ化物療法薬、体外照射療法薬およびラジウム２２３療法薬である場合に実現されるものである。
【００９２】
本発明の別の実施形態は、患者に式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を本明細書に開示した該さらなる治療薬または治療用薬剤のうちの少なくとも１種類と併用して投与することを含む、患者のがんを処置する方法によって実現される。該さらなる治療用薬剤は式Ｉの１種類以上の化合物と、同じ投薬形態の一部または別々の投薬形態として、同じまたは異なる投与経路により、同じまたは異なる投与スケジュールで投与され得る。
【００９３】
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を本明細書に開示した該さらなる治療薬または治療用薬剤のうちの少なくとも１種類との合剤で含み、少なくとも１種類の薬学的に許容され得る担体を含んでいてもよい組成物によって実現される。
【００９４】
用語「組成物」は、本明細書で用いる場合、指定された成分を所定の量または割合で含むものである生成物、ならびに指定された成分の指定された量での組合せにより直接または間接的にもたらされる任意の生成物を包含していることを意図する。この用語は、医薬組成物との関連において、１種類以上の活性成分と不活性な成分を含むオプションの担体とを含むものである生成物、ならびに任意の２種類以上の該成分の組合せ、錯化もしくは凝集、または１種類以上の該成分の解離、または１種類以上の該成分の他の型の反応もしくは相互作用により直接または間接的にもたらされる任意の生成物を包含していることを意図する。
【００９５】
一般に、医薬組成物は、活性成分を液状担体または微粉化固形担体または両方と均一に充分に会合させ、次いで、必要であれば生成物を所望の製剤に成形することにより調製される。医薬組成物には、式（Ｉ）の化合物である活性化合物を、疾患過程または疾患の状態に対して所望の効果がもたらされるのに充分な量で含める。したがって、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物と薬学的に許容され得る担体を混合することにより作製される任意の組成物が包含される。
【００９６】
担体は、投与、例えば経口または非経口（例えば、静脈内）に所望される調製物の形態に応じて多種多様な形態のものであり得る。したがって、本発明の医薬組成物は、各々が所定の量の活性成分を含有している経口投与に適した個別の単位、例えばカプセル剤、カシェ剤または錠剤として提示され得る。さらに、該組成物は、散剤、顆粒剤、液剤、水性液体中の懸濁剤、非水性液状剤、水中油型の乳剤または油中水型の液状乳剤として提示され得る。上記に示した一般的な投薬形態に加え、本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、制御放出手段および／または送達デバイスによっても投与され得る。
【００９７】
経口使用が意図された医薬組成物は、医薬組成物の製造のための当該技術分野で知られた任意の方法に従って調製され得、かかる組成物には、医薬品として上品で口当たりのよい調製物をもたらすために甘味剤、フレーバー剤、着色剤および保存剤からなる群より選択される１種類以上の薬剤が含有され得る。錠剤には活性成分が、錠剤の製造に適した無毒性の薬学的に許容され得る賦形剤との混合状態で含有され得る。このような賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えば、コーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア、ならびに滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤はコーティングしなくてもよく、胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させ、それにより長期間にわたって持続作用をもたらすために既知の手法によってコーティングしてもよい。
【００９８】
本発明の組成物を含有させた錠剤は、圧縮または成型によって調製され得、１種類以上の補助成分または佐剤を伴ってもよい。圧縮錠剤は、適当な機械で、自由流動形態（粉末または顆粒など）の活性成分（結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、表面活性剤または分散化剤と混合してもよい）を圧縮することにより調製され得る。成型錠剤は、適当な機械で、粉末化した化合物を液状の不活性希釈剤で湿らせた混合物を成型することにより作製され得る。各錠剤には好ましくは約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分が含有され、各カシェ剤またはカプセル剤には好ましくは約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分が含有される。
【００９９】
また、経口使用のための組成物をゼラチン硬カプセル剤（この場合、活性成分は、固形の不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合される）、またはゼラチン軟カプセル剤（この場合、活性成分は水あるいは油媒体、例えば、ピーナッツ油、液状パラフィンもしくはオリーブ油と混合される）として提示してもよい。
【０１００】
他の医薬組成物としては水性懸濁剤が挙げられ、これには活性物質が、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤との混合状態で含有されている。また、油性懸濁剤は、活性成分を植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油）中、または鉱油（例えば、液状パラフィン）中に懸濁させることにより製剤化され得る。また、油性懸濁剤に種々の賦形剤を含有させてもよい。また、本発明の医薬組成物は水中油型乳剤の形態であってもよく、これには甘味剤およびフレーバー剤などの賦形剤も含有され得る。
【０１０１】
医薬組成物は、滅菌された注射用水性もしくは油性の懸濁剤の形態、またはかかる滅菌された注射用液剤もしくは分散剤の即時調製のための滅菌された粉末剤の形態であってもよい。すべての場合において、最終の注射用形態は滅菌されたものでなければならず、易注射針通過性のために有効に流動性でなければならない。医薬組成物は、製造条件下および保存条件下で安定でなければならない；したがって、好ましくは、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して防腐処理すべきである。
【０１０２】
本発明の医薬組成物は経表面使用に適した形態、例えば、エーロゾル剤、クリーム剤、軟膏、ローション剤、粉剤などであってもよい。さらに、該組成物は経皮デバイスにおける使用に適した形態であってもよい。このような製剤は慣用的な加工成形法によって調製され得る。一例として、クリーム剤または軟膏は、親水性物質と水を約５ｗｔ％〜約１０ｗｔ％の該化合物と一緒に混合し、所望の粘稠度を有するクリーム剤または軟膏を作製することにより調製される。
【０１０３】
また、本発明の医薬組成物は経直腸投与に適した形態であってもよく、この場合、担体は固形物である。混合物は単位用量の坐剤を形成していることが好ましい。好適な担体としては、ココアバターおよび当該技術分野で一般的に使用されている他の物質が挙げられる。
【０１０４】
「薬学的に許容され得る」により、担体、希釈剤または賦形剤が製剤のその他の成分と適合性でなければならず、そのレシピエントに対して有害であってはならないことを意図する。
【０１０５】
化合物「の投与」または化合物「を投与する」という用語は、処置を必要とする個体に本発明の化合物を、該個体の体内に治療上有用な形態および治療上有用な量で導入され得る形態で、例えば限定されないが：経口投薬形態、例えば、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁剤など；注射用投薬形態、例えば、ＩＶ、ＩＭまたはＩＰなど；経皮投薬形態、例えば、クリーム剤、ゼリー剤、粉末剤または貼付剤；口腔内投薬形態；吸入粉末剤、スプレー剤、懸濁剤など；および経直腸坐剤で提供することを意味すると理解されたい。
【０１０６】
用語「有効量」または「治療有効量」は、組織、系、動物またはヒトにおいて研究者、獣医、医師または他の臨床家が得ようとしている生物学的または医学的応答が誘起される主題の化合物の量を意味する。
【０１０７】
本明細書で用いる場合、用語「処置」または「処置すること」は本発明の化合物の任意の投与を意味し、（１）疾患（ｄｉｓｅａｓｅｄ）の病態もしくは症候が起こっている、もしくは示している動物の該疾患を抑止すること（すなわち、該病態および／または症候のさらなる進展を停止させること）あるいは（２）疾患の病態もしくは症候が起こっている、もしくは示している動物の該疾患を改善すること（すなわち、該病態および／または症候を逆転させること）が包含される。
【０１０８】
本発明の化合物を含む組成物は、単位投薬形態で簡便に提示され得、製薬技術分野でよく知られた任意の方法によって調製され得る。用語「単位投薬形態」は、活性成分と不活性成分がすべて適当な系内に合わされており、患者または患者に該薬物を投与する人が、全用量が内包された１個の容器またはパッケージを開封してよく、２つ以上の容器またはパッケージの任意の成分を一緒に混合する必要がないようになっている単回用量を意味すると解釈されたい。単位投薬形態の典型的な例は経口投与用の錠剤もしくはカプセル剤、注射用の単回用量バイアル、または経直腸投与用の坐剤である。単位投薬形態のこの一覧は、単位投薬形態をなんら限定することを意図するものではなく、その典型的な例を示すことを意図したものにすぎない。
【０１０９】
本発明の化合物を含む組成物はキットとして簡便に提示され得、この場合、２種類以上の成分（これは活性成分または不活性成分、担体、希釈剤などであり得る）が、患者または患者に該薬物を投与する人が実際の投薬形態を調製するための使用説明書とともに備えられている。かかるキットは、必要なすべての物質および成分を内包された状態で備えたものであってもよく、患者または患者に該薬物を投与する人が個々に入手しなければならない物質または成分を使用または作製するための使用説明書を含めたものであってもよい。
【０１１０】
本発明の化合物が指示される障害または疾患を処置または改善する場合、一般的に、満足のいく結果は、本発明の化合物を動物の体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇの日投薬量で投与した場合に得られ、好ましくは、単回日用量または１日２〜６回の分割用量または持続放出形態で投与する。総日投薬量は約１．０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重である。７０ｋｇの成人のヒトの場合、総日用量は一般的には約７ｍｇ〜約１，４００ｍｇである。この投薬レジメンは最適な治療応答がもたらされるように調整され得る。該化合物は、１日１〜４回、好ましくは１日１回または２回のレジメンで投与され得る。
【０１１１】
単回投薬形態を作製するために担体物質と合わされ得る活性成分の量は、処置対象の宿主および具体的な投与様式に応じて異なる。例えば、ヒトへの経口投与が意図された製剤には、簡便には、約０．００５ｍｇ〜約２．５ｇの活性薬剤が、適切で簡便な量の担体物質と配合された状態で含有され得る。単位投薬形態には一般的には、約０．００５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、典型的には０．００５、０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．２５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇの活性成分が含有され、１日１回、２回または３回で投与される。
【０１１２】
しかしながら、任意の具体的な患者に対する具体的な用量レベルおよび投薬頻度はさまざまであり得、さまざまな要素、例えば、使用される具体的な化合物の活性、該化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食生活、投与の様式および期間、排出速度、薬物の併用、具体的な病状の重症度、ならびに治療を受ける宿主に依存することは理解されよう。
【０１１３】
本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法を以下のスキームおよび実施例に例示する。出発物質および必要とされる中間体は、場合により市販品であるか、または文献の手順に従って、もしくは本明細書に例示したとおりに調製され得るものである。
【０１１４】
本発明の化合物は、文献で知られているか、または本実験手順に例示した他の標準的な操作に加えて以下のスキームに示したような反応を使用することにより調製され得る。スキームに示した置換基の番号付けは、特許請求の範囲で使用しているものと必ずしも相関しておらず、多くの場合、明瞭性重視のために１個の置換基が該化合物に結合しているように示しており、この場合、本明細書において上記の定義下で複数の置換基が許容される。本発明の化合物を作製するために使用される反応物は、文献で知られているか、または本実験手順に例示したものであり得る他の標準的な操作、例えば、エステル加水分解、保護基の切断などに加えて本明細書のスキームおよび実施例に示したような反応を使用することにより調製される。
【０１１５】
任意の合成シーケンス中、関与する任意の分子上の感受性基または反応性基を保護することが必要または望ましい場合があり得る。これは慣用的な保護基によって、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ／Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９に記載のものによって行われ得る。保護基は、その後の簡便な段階で当該技術分野で知られた方法を用いて除去され得る。
【０１１６】
一部の場合では、最終生成物を、例えば置換基の操作によってさらに修飾してもよい。このような操作としては、限定されないが、当業者に一般的に知られている還元、酸化、アルキル化、アシル化および加水分解反応が挙げられ得る。一部の場合では、反応を助長させるため、または不要な反応生成物を回避するために前述の反応スキームを行う順序を変更してもよい。以下の実施例は、本発明がより充分に理解され得るように示したものである。本実施例は例示的なものにすぎず、なんら本発明を限定するものと解釈されるべきでない。
【０１１７】
本文全体を通して以下の略号を使用している：
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｂｕ：ブチル
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
Ａｒ：アリール
Ｐｈ：フェニル
Ｂｎ：ベンジル
Ａｃ：アセチル
ＤＭＦ・ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ａｑ：水性
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＭＳ：質量分析
ＣＤＩ：１，１’−カルボニルジイミダゾール
ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン
ＨＣｌ：塩酸
℃：セ氏度
ＢＩＮＡＰ：２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン
ＡＴＰ：アデノシン三リン酸
ｉ−Ｐｒ：イソプロピル
Ｐｙ：ピリジル
ＯＡｃ：アセテート
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＯＰ：（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＥＤＣ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＰｙＣＬＵ：クロロジピロリジノカルベニウム
ｎ−ＢｕＬｉ：ｎ−ブチルリチウム
ｎ−ＨｅｘＬｉ  ｎ−ヘキシルリチウム
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸
ＨＭＤＳ：ヘキサメチルジシラザン
ｍｉｎ：分
ｈ：時間
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー−質量分析
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＮＭＰ：１−メチル−２−ピロリジノン
ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＣＡＮ：硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウム
ｄｐｐｆ：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ｄｂａ：ジベンジリデンアセトン
ＤＭＡＰ：４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＰＭＢＣｌ：４−メトキシベンジルクロリド
ＤＩＢＡＬ：水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＡＳＴ：（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン
ＡＩＢＮ：２−２’−アゾビスイソブチロニトリル
ｍＣＰＢＡ：３−クロロ過安息香酸
ＤＡＢＣＯ：ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＨＯＡｔ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＬＡＨ：水素化アルミニウムリチウム
ＡＯＰ：７−（アザベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＰｙＡＯＰ：７−（アザベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＰＥ：石油エーテル
ＴＭＳ：トリメチルシリル
Ｃｏｎｃ：濃
ＴＢＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＮＣＳ：Ｎ−クロロスクシンイミド
ＴＢＡＦ：テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＡＴ：テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリケート
ｄｔｂｐｆ：１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン
［実施例］
反応スキーム
本発明の化合物は、容易に入手可能な出発物質、試薬および慣用的な合成手順を使用し、以下のスキームおよび具体的な実施例またはその改良形に従って容易に調製することができる。これらの反応において、それ自体は当業者に知られているがさらに詳細には記載していない変形型を利用することも可能である。本発明の請求項に記載の化合物を作製するための一般的な手順は、当業者により、以下のスキームを見ると容易に理解され、認識され得よう。
【０１１８】
スキーム１は本発明の化合物を調製するための一般的なストラテジーを示し、この場合、カルボン酸中間体（１．１）を活性化させ（例えば、ＰＯＣｌ３、（ＣＯＣｌ）２またはＳＯＣｌ２での処理によって酸塩化物を生成させる）、その後、アミン（１．２）とカップリングさせると所望の生成物アミド１．３が得られ得る。本発明の化合物を得るために、本明細書に記載のもの（下記参照）などの種々のカルボン酸中間体がさまざまなアミンとカップリングされ得る。かかるカップリング化学反応を行うためのストラテジーはたくさん知られており、カップリング試薬、例えば、ＥＤＣとＨＯＢＴ、ＰｙＢＯＰ、ＨＡＴＵ、ＡＯＰ、ＰｙＡＯＰ、ＣＤＩなどの使用が挙げられる。
【０１１９】
スキーム１
【化５】
2017512786.tif 000007
【０１２０】
一部の場合では、本発明の具体的な化合物の調製を可能にするために、有機合成の当業者が熟知している種々の保護基ストラテジーが使用され得る。この一般的なアプローチは一連のアミド部分の調製に奏功的であり得、さまざまな酸およびアミン中間体が使用され得る。
【０１２１】
スキーム２は、インダゾールがカップリング後に修飾されてアミドを形成させたものであり得る考えられ得る多くの方法のうちの１つを示す。エステル２．１を還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムで処理するとアルコール２．２が得られ得る。アルコール２．２を二酸化マンガンまたは他の適当な薬剤で酸化させるとアルデヒド２．３が得られる。グリニャール試薬、例えば２．４をアルデヒド２．３に付加させると第２級アルコール２．５が得られる。
【０１２２】
スキーム２
【化６】
2017512786.tif 000008
【０１２３】
スキーム３は、グリニャール試薬、例えば３．２を直接、エステル３．１に付加すると第３級アルコール３．３が生成され得る方法を示す。
【０１２４】
スキーム３
【化７】
2017512786.tif 000009
【０１２５】
スキーム４は、ニトリル、例えば４．１を、Ｈ２の存在下、ラネーニッケルで水素化すると第１級アミン４．２が生成され得る方法を示す。
【０１２６】
スキーム４
【化８】
2017512786.tif 000010
【０１２７】
スキーム５は、還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムと酢酸の存在下でのアルデヒド５．１のアミン、例えば５．２での還元的アミノ化によりアミン５．３が得られる方法を示す。
【０１２８】
スキーム５
【化９】
2017512786.tif 000011
【０１２９】
スキーム６は、水酸化リチウムなどの塩基の存在下、ＤＭＳＯ中でのニトリル６．１の過酸化水素での加水分解によりアミド６．２が生成する方法を示す。
【０１３０】
スキーム６
【化１０】
2017512786.tif 000012
【０１３１】
スキーム７は、カップリング試薬、例えばＨＡＴＵおよびＥＤＣと塩基の存在下、ＤＣＭ中でアミン７．１を酸（７．２）とカップリングさせる処理によりアミド７．３が得られる方法を示す。
【０１３２】
スキーム７
【化１１】
2017512786.tif 000013
【０１３３】
択一的な変形例が当業者に知られており、限定されないが、ビアリールの形成、尿素の形成、エーテルの形成および複素環の形成が挙げられ得る。
【０１３４】
スキーム１で使用される中間体アミンおよび酸は市販の供給元から取得してもよく、既知の方法を用いて合成してもよい。以下は、例示にすぎない例である。
【０１３５】
スキーム８
【化１２】
2017512786.tif 000014
【０１３６】
スキーム８では、８．３の型の中間体アミンを説明する。ＤＩＥＡの存在下、ＤＭＳＯ中でのフルオロ−ニトリル８．１のフェニルヒドラジン８．２との環化によりインダゾール８．３が得られる。
【０１３７】
スキーム９
【化１３】
2017512786.tif 000015
【０１３８】
反応スキーム９は、本発明の化合物を調製するために使用される９．６の型の中間体アミンの調製を示す。臭化物９．１を、適当な触媒（すなわち、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）の存在下、シアン化亜鉛を用いてビス−ニトリルに変換させるとフルオロ−ニトリル９．２が得られる。ＤＩＥＡの存在下、ＤＭＳＯ中でのフルオロ−ニトリル９．２のフェニルヒドラジン９．３との環化によりインダゾール９．４が得られる。このニトリルの加水分解を水性酸性条件下で加熱することにより行うと酸９．５が得られ、次いでこれを、メタノール中で塩化チオニルを用いてエステル化するとエステル９．６が生成する。
【０１３９】
スキーム１０
【化１４】
2017512786.tif 000016
【０１４０】
反応スキーム１０は、本発明の化合物を調製するために使用される１０．６の型の中間体アミンの調製を示す。ピリジン１０．１を、ＤＣＭ中でｍ−クロロペルオキシ安息香酸を用いて酸化させるとピリジンＮ−オキシド１０．２が得られる。このピリジンＮ−オキシドを、アセトニトリル中、トリメチルシリルシアニドで処理するとシアノピリジン１０．３への転位がもたらされる。ＤＩＥＡの存在下、ＤＭＳＯ中でフルオロ−ニトリル１０．３をフェニルヒドラジン１０．４で処理するとインダゾール１０．５が得られる。ブロモインダゾール１０．５をナトリウムメトキシドの存在下で加熱するとメトキシインダゾール１０．６が得られる。
【０１４１】
スキーム１１
【化１５】
2017512786.tif 000017
【０１４２】
反応スキーム１１は、本発明の化合物を調製するために使用される１１．６の型の中間体アミンの調製を示す。臭化物１１．１に、ヨウ化銅および適当な触媒（すなわち、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２）の存在下で、エトキシビニルスタンナン１１．２とのパラジウム媒介性クロスカップリングを行うとエノールエーテル１１．３が得られる。水性酸性条件での１１．３の処理によりこのエノールエーテルの加水分解を行うとケトン１１．４が得られ、次いでこれを、メタノール中で水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元するとアルコール１１．５が生成する。アルコール１１．５をアセトニトリル中でＴＢＳＣｌに曝露するとシリルエーテル１１．６が得られる。
【０１４３】
スキーム１２
【化１６】
2017512786.tif 000018
【０１４４】
反応スキーム１２は、本発明の化合物を調製するために使用される１２．４の型の中間体アミンの調製を示す。アルコール１２．１を、トリフェニルホスフィンの存在下、四臭化炭素で処理することにより臭化アルキル１２．２に変換させる。臭化物１２．２を複素環のアルキルに使用するか、または上記に示したようにＤＭＳＯ中でシアン化ナトリウムによる置換を行うとニトリル１２．３が得られ得る。酸性メタノール中でのニトリル１２．３の加水分解によりエステル１２．４が得られる。
【０１４５】
スキーム１３
【化１７】
2017512786.tif 000019
【０１４６】
反応スキーム１３は、本発明の化合物を調製するために使用される１３．３の型の中間体アミンの調製を示す。メタノール中でのラネーニッケルとＨ２によるニトリル１３．１の水素化（ｈｙｄｒｏｇｅｎｔａｔｉｏｎ）によりアミン１３．２が得られ、次いでこれを、ＤＣＭ中で二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルとトリエチルアミンに曝露することによりＢｏｃ基で保護するとアミン１３．３が得られる。
【０１４７】
スキーム１４
【化１８】
2017512786.tif 000020
【０１４８】
反応スキーム１４は、本発明の化合物を調製するために使用される１４．５の型の中間体の酸の調製を示す。臭化物１４．１を、適当な触媒と塩基系の存在下でビス−ｐｉｎを用いてボロン酸エステルに変換させると１４．２が得られる。エステル１４．２と適当なアリールまたはヘテロアリールの臭化物（１４．３）とのクロスカップリングを、水性溶媒系内で適当な触媒と塩基（例えば、水性ＤＭＦ中、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２とＮａ２ＣＯ３）の存在下で加熱することにより媒介するとエステル１４．４が得られる。次いで、塩基性条件下でのこのエステルの加水分解により酸１４．５が得られる。
【０１４９】
スキーム１５
【化１９】
2017512786.tif 000021
【０１５０】
反応スキーム１５は、本発明の化合物を調製するために使用される１５．６の型の中間体の酸の調製を示す。アミン１５．１をＮＣＳで処理すると塩化物１５．２が得られ、次いでこれを、ｔ−ブチルニトリルと臭化銅に曝露することにより臭化物１５．３に変換させる。臭化物１５．３とアリールまたはヘテロボロン酸エステル１５．４（または他の適当な中間体）とのクロスカップリングを、水性溶媒系内で適当な触媒と塩基（例えば、水性ＤＭＦ中、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２とＮａ２ＣＯ３）の存在下で加熱することにより媒介するとエステル１５．５が得られる。次いで、塩基性条件下でのこのエステルの加水分解により酸１５．６が得られる。
【０１５１】
スキーム１６
【化２０】
2017512786.tif 000022
【０１５２】
反応スキーム１６は、１６．４の型の中間体の酸の合成を示す。１６．１の臭素化の後、１６．２とアリールまたはヘテロボロン酸エステル１６．３（または他の適当な中間体）とのクロスカップリングを、水性溶媒系内で適当な触媒と塩基（例えば、水性トルエン中、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２とＫ３ＰＯ４）の存在下で加熱することにより媒介すると１６．４が得られる。
【０１５３】
本発明の化合物の具体的な実施形態およびその作製方法を、本明細書において中間体および実施例の見出しで記載する。
【０１５４】
中間体Ａ１の反応スキーム
【化２１】
2017512786.tif 000023
【０１５５】
中間体Ａ１
【化２２】
2017512786.tif 000024
【０１５６】
３−アミノ−２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチル
工程Ａ：２−フルオロテレフタロニトリル
４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（５．００ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）脱気溶液に、ジシアノ亜鉛（２．９４ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）とＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１．４４ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１４０℃で１６時間撹拌した。２０℃まで冷却した後、混合物を水（５００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）間に分配した。合わせた有機層を水（５００ｍＬ×２）とブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をＰＥ（１５０ｍＬ×２）での再結晶によって精製し、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．５６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１５７】
工程Ｂ：３−アミノ−２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル
フェニルヒドラジン（１４．８ｇ，１３７ｍｍｏｌ）を、２−フルオロテレフタロニトリル（１０．０ｇ，６８．４ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（２９．９ｍＬ，１７１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）溶液に添加し、得られた混合物を８０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。２０℃まで冷却した後、混合物を水（８００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ×３）間に分配した。合わせた有機層を水（５００ｍＬ×３）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）での再結晶によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３４．９（Ｍ＋１）。
【０１５８】
工程Ｃ：３−アミノ−２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチル
３−アミノ−２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（３．６０ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）とＨＣｌ水溶液（１２Ｍ，２０ｍＬ，２４４ｍｍｏｌ）および水（４０ｍＬ）との混合物を１００℃まで加熱し、１６時間撹拌した。冷却した後、混合物を濾過し、濾過ケークを水（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた。得られた固形物にＳＯＣｌ２（３．３６ｍＬ，４６．１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中で添加し、混合物を８０℃まで加熱し、２時間撹拌した。冷却した後、混合物を濃縮し、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６７．９（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９８（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｂｒ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）。
【０１５９】
中間体Ａ２
【化２３】
2017512786.tif 000025
【０１６０】
３−アミノ−２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチル
工程Ａ：３−アミノ−２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル
４−フルオロイソフタロニトリル（０．２０ｇ，１．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．４８ｍＬ，２．７ｍｍｏｌ）およびフェニルヒドラジン（０．１５ｇ，１．４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中に含む溶液を８０℃まで加熱し、１２時間撹拌した。混合物を冷却し、水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）間に分配した。合わせた有機層を水（５ｍＬ×２）で、次いでブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で再結晶させ、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３５．０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３４（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｓ，２Ｈ）。
【０１６１】
工程Ｂ：３−アミノ−２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸
３−アミノ−２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル（２．５ｇ，１１ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ水溶液（１２Ｍ，１０ｍＬ，１２０ｍｍｏｌ）と水（２０ｍＬ）との混合物を９０℃まで加熱し、１２時間撹拌した。冷却した後、混合物を濾過し、得られた固形物を水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５４．０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１６２】
工程Ｃ：３−アミノ−２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチル
３−アミノ−２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（２．５ｇ，９．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液にＳＯＣｌ２（２．２ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃まで加熱し、１時間撹拌し、次いで冷却し、濃縮し、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６８．０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．７６（ｍ，５Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）。
【０１６３】
中間体Ａ３の反応スキーム
【化２４】
2017512786.tif 000026
【０１６４】
中間体Ａ３
【化２５】
2017512786.tif 000027
【０１６５】
５−メトキシ−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−アミン
工程Ａ：２−ブロモ−５−フルオロピリジン１−オキシド
２−ブロモ−５−フルオロピリジン（２０．０ｇ，１１４ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（２５０ｍＬ）溶液にｍ−ＣＰＢＡ（９８．０ｇ，５６８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を９０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。１５℃まで冷却した後、溶液を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ×３）と飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１，５０／１，２５／１，１０／１）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９２．１，１９４．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６５（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３８（ｍ，１Ｈ）。
【０１６６】
工程Ｂ：６−ブロモ−３−フルオロピコリノニトリル
トリメチルシリルシアニド（１７．１ｇ，１７２ｍｍｏｌ）を、２−ブロモ−５−フルオロピリジン−１−オキシド（１１．０ｇ，５７．３ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（１６．０ｍＬ，１１５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）溶液に添加し、得られた混合物を８０℃まで加熱し、２４時間撹拌した。１５℃まで冷却した後、溶液を水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）間に分配した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５０／１，２５／１，１０／１）によって精製し、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６６−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．４７（ｍ，１Ｈ）。
【０１６７】
工程Ｃ：５−ブロモ−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−アミン
フェニルヒドラジン（３．２３ｇ，２９．９ｍｍｏｌ）を、６−ブロモ−３−フルオロピコリノニトリル（３．００ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（７．８２ｍＬ，４４．８ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（６０ｍＬ）中に含む溶液に添加し、得られた混合物を１４０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。１５℃まで冷却した後、混合物を水（４０ｍＬ）とＤＣＭ（３０ｍＬ×３）間に分配した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１，１０／１，５／１，３／１）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８９．１，２９１．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．６３−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．１８−７．２０（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｂｒ，２Ｈ）。
【０１６８】
工程Ｄ：５−メトキシ−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−アミン
ＣＨ３ＯＮａ（３．７４ｇ，６９．２ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−アミン（１．００ｇ，３．４６ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に密封槽内で添加し、混合物を１００℃まで加熱し、１６時間撹拌した。冷却した後、混合物を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）間に分配した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１，５／１，２／１）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４１．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５２−７．６３（ｍ，３Ｈ），４．９９（ｂｒ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ）。
【０１６９】
中間体Ａ４
【化２６】
2017512786.tif 000028
【０１７０】
３−アミノ−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル
工程Ａ：６−クロロ−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミン
４，６−ジクロロニコチノニトリル（０．７０ｇ，４．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２．０ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）およびフェニルヒドラジン（０．４４ｇ，４．１ｍｍｏｌ）とＮＭＰ（１５ｍＬ）との混合物を、マイクロ波の照射下で１２０℃にて３０分間加熱した。粗製混合物を酸性条件下での逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮの勾配，０．１％のＴＦＡを含める）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４５．０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．９０（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．６２（ｍ，５Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ）。
【０１７１】
工程Ｂ：３−アミノ−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル
クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（２５ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ，ＲｕＰｈｏｓプレ触媒，第２世代）を、６−クロロ−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−アミン（８０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）とヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸カリウム三水和物（６９ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＡ：水（２．０ｍＬ，１：１）中に含む溶液に添加し、反応混合物をマイクロ波の照射下で１００℃にて３０分間加熱した。冷却した後、混合物を水（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）間に分配した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３６．０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．００（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．６８（ｍ，５Ｈ）。
【０１７２】
中間体Ａ５の反応スキーム
【化２７】
2017512786.tif 000029
【０１７３】
中間体Ａ５
【化２８】
2017512786.tif 000030
【０１７４】
３−アミノ−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル
工程Ａ：５−クロロ−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミン
ＤＩＥＡ（３．０ｍＬ，１７ｍｍｏｌ）、フェニルヒドラジン（９３３ｍｇ，８．６０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−フルオロイソニコチノニトリル（９００ｍｇ，５．８０ｍｍｏｌ）とＮＭＰ（１．５ｍＬ）との混合物をマイクロ波の照射下で１３０℃にて３０分間加熱した。冷却した後、粗製物を直接、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１，５／１，１／１）によって精製し、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８３（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｂｒ，２Ｈ）。
【０１７５】
工程Ｂ：３−アミノ−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル
亜鉛粉末（２８９ｍｇ，４．４０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３２３ｍｇ，０．４００ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（５１８ｍｇ，４．４０ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−アミン（３６０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）とＮＭＰ（２ｍＬ）との混合物をマイクロ波の照射下で１８０℃にて２０分間加熱した。冷却した後、混合物を濾過し、濾液をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１，５／１，１／１）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３６．２（Ｍ＋１）。
【０１７６】
工程Ｃ：３−アミノ−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル
ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中）（１０．０ｍＬ，４０．０ｍｍｏｌ，４Ｎ）と３−アミノ−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボニトリル（２００ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃まで加熱し、２時間撹拌した。冷却した後、混合物を濃縮し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６９．２（Ｍ＋１）。
【０１７７】
中間体Ａ６
【化２９】
2017512786.tif 000031
【０１７８】
３−アミノ−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
工程Ａ：６−ブロモ−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−アミン
ＤＩＥＡ（３．４８ｍＬ，１９．９ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−３−フルオロピコリノニトリル（２．００ｇ，９．９５ｍｍｏｌ）とフェニルヒドラジン（１．６１ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２０ｍＬ）中に含む溶液に添加し、得られた混合物を１２５℃まで加熱し、１６時間撹拌した。冷却した後、混合物を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）間に分配した。有機層を水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８９．１，２９１．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４９−７．５５（ｍ，１Ｈ）。
【０１７９】
工程Ｂ：３−アミノ−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．６０ｇ，１．３８ｍｍｏｌ）を、６−ブロモ−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−アミン（２．００ｇ，６．９２ｍｍｏｌ）、ジシアノ亜鉛（１．６２ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）およびｓ−Ｐｈｏｓ（１．１４ｇ，２．７７ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２０ｍＬ）との混合物に添加し、反応混合物を１２０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３６．０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５２−７．５８（ｍ，１Ｈ）。
【０１８０】
中間体Ａ７
【化３０】
2017512786.tif 000032
【０１８１】
３−アミノ−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチル
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３９ｍｇ，０．１９０ｍｍｏｌ）を、６−ブロモ−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−アミン（５５０ｍｇ，１．９０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．７９４ｍＬ，５．７１ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ（１０ｍＬ）との混合物に添加した。得られた混合物を一酸化炭素雰囲気（５０ｐｓｉ）下に置き、８０℃まで加熱し、１４時間撹拌した。冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（２０ｍＬ×２）間に分配し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（１００：０から２０：８０までの勾配のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６９．３（Ｍ＋１）。
【０１８２】
中間体Ａ８の反応スキーム
【化３１】
2017512786.tif 000033
【０１８３】
中間体Ａ８
【化３２】
2017512786.tif 000034
【０１８４】
３−（３−アミノ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸メチル
工程Ａ：２−（３−ブロモフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−アミン
３−ブロモフェニルヒドラジン（２１．４ｇ，１１４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４９．６ｍＬ，２８６ｍｍｏｌ）および３−フルオロピコリノニトリル（７．００ｇ，５７．３ｍｍｏｌ）と１−メチルピロリジン−２−オン（２００ｍＬ）との混合物を１３０℃まで加熱し、３時間撹拌した。冷却した後、混合物を水（４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）間に分配した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８９．０，２９１．０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１８５】
工程Ｂ：３−（３−アミノ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．０ｇ，１．４ｍｍｏｌ）を、２−（３−ブロモフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−アミン（２．００ｇ，６．９２ｍｍｏｌ）およびジシアノ亜鉛（４．１０ｇ，３４．９ｍｍｏｌ）と脱気１−メチルピロリジン−２−オン（３０ｍＬ）との混合物に添加し、混合物を１８０℃まで加熱し、３時間撹拌した。冷却した後、混合物を水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ×３）間に分配した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３６．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２５（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１８６】
工程Ｃ：３−（３−アミノ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸メチル
３−（３−アミノ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル（５００ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌのメタノール溶液（１０ｍＬ，４０ｍｍｏｌ，４Ｎ）に添加し、得られた混合物を８０℃で３時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によって混合物をｐＨ７に塩基性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６９．２（Ｍ＋１）。
【０１８７】
中間体Ａ９
【化３３】
2017512786.tif 000035
【０１８８】
３−アミノ−２−（ｏ−トルイル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル
２−フルオロテレフタロニトリル（２７０ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．０ｍＬ，５．５ｍｍｏｌ）およびｏ−トルイルヒドラジン（３３９ｍｇ，２．７７ｍｍｏｌ）とＮＭＰ（５ｍＬ）との混合物を１２０℃まで加熱し、１２時間撹拌した。冷却した後、混合物を水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）間に分配した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１，３／１）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４９．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．４２（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）。
【０１８９】
中間体Ａ１０の反応スキーム
【化３４】
2017512786.tif 000036
【０１９０】
中間体Ａ１０
【化３５】
2017512786.tif 000037
【０１９１】
６−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−アミン
工程Ａ：６−（１−エトキシビニル）−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−アミン
Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．２４ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を、６−ブロモ−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−アミン（１．００ｇ，３．４６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０７０ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）およびトリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（２．５０ｇ，６．９２ｍｍｏｌ）と脱気１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）との混合物に添加し、混合物を１００℃まで加熱し、３時間撹拌した。冷却した後、飽和ＫＦ水溶液（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８１．１（Ｍ＋１）。
【０１９２】
工程Ｂ：１−（３−アミノ−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル）エタノン
濃ＨＣｌ水溶液（０．０３０ｍＬ，０．３７ｍｍｏｌ，１２Ｍ）を、６−（１−エトキシビニル）−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−アミン（５２０ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に添加し、混合物を２５℃で３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を水（５ｍＬ）に溶解させ、得られた混合物を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液の添加によってｐＨ１０に塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５３．２（Ｍ＋１）。
【０１９３】
工程Ｃ：１−（３−アミノ−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル）エタノール
ＮａＢＨ４（１１７ｍｇ，３．１７ｍｍｏｌ）を、１−（３−アミノ−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル）エタノン（４００ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に−４０℃で添加し、混合物を−４０℃で３０分間撹拌した。過剰のＮａＢＨ４を水（６ｍＬ）の添加によってクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（６ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５５．２（Ｍ＋１）。
【０１９４】
工程Ｄ：６−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−アミン
１−（３−アミノ−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル）エタノール（４００ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）、１Ｈ−イミダゾール（４２８ｍｇ，６．２９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（３５６ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（８ｍＬ）との混合物を４０℃で２時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）間に分配し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）によって精製し、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．７７（ｍ，３Ｈ），７．５７−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．５２（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ），０．００（ｓ，３Ｈ）。
【０１９５】
中間体Ａ１１の反応スキーム
【化３６】
2017512786.tif 000038
【０１９６】
中間体Ａ１１
【化３７】
2017512786.tif 000039
【０１９７】
６−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−アミン
工程Ａ：（５−（ヒドロキシメチル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＬｉＡｌＨ４（０．５２０ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）を分割して、３−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチル（１．６０ｇ，３．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に０℃で添加し、反応混合物を１５℃で１時間撹拌した。過剰のＬｉＡｌＨ４を水（０．５ｍＬ）で、続いて逐次、１５％ＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）、水（１．５ｍＬ）および乾燥ＭｇＳＯ４（５ｇ）を添加することによりクエンチした。得られた混合物を１５℃で３０分間撹拌し、次いで濾過した。濾液を濃縮し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４０．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．６４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６１−７．５５（ｍ，４Ｈ），７．５５−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），１．５７−１．２４（ｍ，９Ｈ）。
【０１９８】
工程Ｂ：（５−ホルミル−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
酸化マンガン（ＩＶ）（１２８０ｍｇ，１４．７ｍｍｏｌ）を、（５−（ヒドロキシメチル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７ｍＬ）溶液に添加し、得られた混合物を１００℃まで加熱し、４時間撹拌した。冷却した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３８．１（Ｍ＋１）。
【０１９９】
工程Ｃ：（２−フェニル−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−インダゾル−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
乾燥フッ化セシウム（３３８ｍｇ，２．２２ｍｍｏｌ）を、（５−ホルミル−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ，０．４４５ｍｍｏｌ）とトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（９５．０ｍｇ，０．６６７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍｌ）中に含む溶液に添加し、反応混合物を４０℃で３０分間撹拌した。混合物を１５℃まで冷却し、１６時間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）間に分配した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０８．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６４−７．５０（ｍ，７Ｈ），７．１６−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），５．０２−５．０１（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．４１（ｍ，９Ｈ）。
【０２００】
工程Ｄ：（２−フェニル−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−インダゾル−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
トリフルオロ酢酸（２．０ｍｌ，０．３４ｍｍｏｌ）を、（２−フェニル−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−インダゾル−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に添加し、混合物を４０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を水（２ｍＬ）で希釈し、次いで、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液でｐＨ１０に塩基性化した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０８．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５８−７．４１（ｍ，７Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，），４．９５（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ  １Ｈ）。
【０２０１】
工程Ｅ：６−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−アミン
ＤＭＡＰ（９６ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）を、（２−フェニル−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−インダゾル−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２０ｍｇ，０．３９２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．２７３ｍｌ，１．９６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１７７ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍｌ）中に含む溶液に添加し、混合物を８０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。混合物を冷却し、水（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）間に分配した。合わせた有機層を水（５ｍＬ×２）で、次いでブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２２．２（Ｍ＋１）。
【０２０２】
中間体Ａ１２の反応スキーム
【化３８】
2017512786.tif 000040
【０２０３】
中間体Ａ１２
【化３９】
2017512786.tif 000041
【０２０４】
２−フェニル−６−（プロプ−１−エン−２−イル）−２Ｈ−インダゾル−３−アミン
工程Ａ：（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
メチルマグネシウムブロミド（９．００ｍＬ，２７．２ｍｍｏｌ，Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ）を、３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチル（１．００ｇ，２．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に０℃で滴下した。混合物を２６℃まで昇温させ、１時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）に注入した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を濃縮し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６８．２（Ｍ＋１）。
【０２０５】
工程Ｂ：２−フェニル−６−（プロプ−１−エン−２−イル）−２Ｈ−インダゾル−３−アミン
濃Ｈ２ＳＯ４溶液（２．００ｍＬ，３７．６ｍｍｏｌ，１８Ｍ）を、（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８００ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６ｍＬ）溶液に２０℃で滴下した。この溶液を６５℃まで加熱し、１０時間撹拌した。冷却した後、混合物を、固体のＫ２ＣＯ３の添加によってｐＨ１０に塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１，１５／１，１０／１）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５０．２（Ｍ＋１）。
【０２０６】
中間体Ａ１３の反応スキーム
【化４０】
2017512786.tif 000042
【０２０７】
中間体Ａ１３
【化４１】
2017512786.tif 000043
【０２０８】
２−（３−アミノ−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）プロパン−２−オール
工程Ａ：２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−カルボニトリル
テトラエチルアンモニウムシアニド（８４ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（１００ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）溶液に０℃で添加し、混合物を２５℃まで昇温させ、２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製し、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７８（ｓ，１Ｈ）。
【０２０９】
工程Ｂ：５−クロロ−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−アミン
２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−カルボニトリル（２８０ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）およびフェニルヒドラジン（１９２ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ（４ｍＬ）との混合物を２５℃で４時間撹拌し、次いで６０℃まで加熱し、１時間撹拌した。冷却した後、混合物を水（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）間に分配した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１，５／１，３／１）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４６．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０３（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．６５（ｍ，５Ｈ），４．７４（ｂｒ，２Ｈ）。
【０２１０】
工程Ｃ：（５−クロロ−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）カルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
Ｂｏｃ２Ｏ（０．２７ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−アミン（８０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（７．２ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中に含む溶液に添加し、混合物を２５℃で３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１，１０／１，５／１）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４６．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３０（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．５７（ｍ，５Ｈ），１．２２（ｓ，１８Ｈ）。
【０２１１】
工程Ｄ：（５−（１−メトキシビニル）−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）カルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２０ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）を、（５−クロロ−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）カルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１１０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）とトリブチル（メトキシビニル）スタンナン（４００ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）中に含む溶液に添加し、混合物を８０℃まで加熱し、３時間撹拌した。冷却した後、飽和ＫＦ水溶液（３ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次いで濾過した。濾液を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８２．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４３（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．６９（ｍ，５Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｓ，１８Ｈ）。
【０２１２】
工程Ｅ：（５−アセチル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）カルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
濃ＨＣｌ水溶液（０．７０ｍＬ，８．５ｍｍｏｌ，１２Ｍ）および（５−（１−メトキシビニル）−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）カルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２８０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１０ｍＬ）との混合物を２８℃で３０分間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）間に分配し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１，５／１，２／１）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５４．３（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．６０（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．６８（ｍ，５Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，１８Ｈ）。
【０２１３】
工程Ｆ：（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）カルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
メチルマグネシウムブロミド（０．１３ｍＬ，０．４０ｍｍｏｌ，Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ）を、（５−アセチル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）カルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に−７８℃で添加し、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。過剰のメチルＭｇＢｒを水（３ｍＬ）でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７０．１（Ｍ＋１−Ｂｏｃ）。
【０２１４】
工程Ｇ：２−（３−アミノ−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）プロパン−２−オール
（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）カルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６２ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌのジオキサン溶液（１０ｍＬ，４０．０ｍｍｏｌ，４Ｎ）に添加し、混合物を５０℃で３０分間撹拌した。この溶液を濃縮し、残渣を水（３ｍＬ）に溶解させた。混合物を、固体のＮａ２ＣＯ３の添加によってｐＨ１０に塩基性化し、次いでＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７０．１（Ｍ＋１），２８８．１（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．１７（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．６０（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｓ，６Ｈ）。
【０２１５】
中間体Ａ１４の反応スキーム
【化４２】
2017512786.tif 000044
【０２１６】
中間体Ａ１４
【化４３】
2017512786.tif 000045
【０２１７】
（（３−アミノ−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−６−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
工程Ａ：６−（アミノメチル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−アミン
水性濃水酸化アンモニウム（０．２０ｍＬ，３６ｍｍｏｌ，１８Ｍ）を、３−アミノ−２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（１．０ｇ，４．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液に滴下した。ラネーニッケル（０．２０ｇ，３．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＨ２雰囲気（５０ｐｓｉ）下に置き、５０℃で２時間撹拌した。冷却した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３９．２（Ｍ＋１）。
【０２１８】
工程Ｂ：（（３−アミノ−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−６−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
６−（アミノメチル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−アミン（７４０ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．８６ｇ，６．２ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（１．０ｇ，４．６ｍｍｏｌ）とＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１，７５ｍＬ）との混合物を２８℃で２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）と塩化メチレン（３０ｍＬ×３）間に分配し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１５／１，１０／１，５／１，３／１）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３９．１（Ｍ＋１）。
【０２１９】
中間体Ａ１５
【化４４】
2017512786.tif 000046
【０２２０】
３−アミノ−２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
工程Ａ：３−アミノ−２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
３−アミノ−２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチル（４．０ｇ，１５ｍｍｏｌ）の水性濃水酸化アンモニウム（１００ｍＬ，１８Ｍ）溶液を１１０℃まで加熱し、１２時間撹拌した。冷却した後、混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（６０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）間に分配した。合わせた有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５３．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｂｒ，２Ｈ）。
【０２２１】
中間体Ａ１６の反応スキーム
【化４５】
2017512786.tif 000047
【０２２２】
中間体Ａ１６
【化４６】
2017512786.tif 000048
【０２２３】
２−（３−アミノ−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−７−イル）アセトニトリル
工程Ａ：３−シアノ−２−フルオロ安息香酸エチル
Ｅｔ３Ｎ（２０．９ｍＬ，１５０ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（１０．０ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中に含む溶液にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３．６６ｇ，５．００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物に一酸化炭素を３回パージした。次いで混合物を一酸化炭素雰囲気（５０ｐｓｉ）下で８０℃にて加熱し、２０時間撹拌した。冷却した後、混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製し、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１４−８．２０（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．４５（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２２４】
工程Ｂ：３−アミノ−２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−７−カルボン酸エチル
ＤＩＥＡ（１３．６ｍＬ，７８．０ｍｍｏｌ）、３−シアノ−２−フルオロ安息香酸エチル（５．００ｇ，２５．９ｍｍｏｌ）およびフェニルヒドラジン（５．６０ｇ，５１．８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（６０ｍＬ）中に含む溶液を１１０℃まで加熱し、４時間撹拌した。冷却した後、混合物を水（８０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）間に分配し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１，１／１，１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８２．０（Ｍ＋１）。
【０２２５】
工程Ｃ：３−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−７−カルボン酸エチル
Ｅｔ３Ｎ（２．７ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）、エチル−３−アミノ−２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−７−カルボキシレート（５．５ｇ，２０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２．４ｇ，２０ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（９．０８ｍＬ，３９．１ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（８０ｍＬ）との混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）とＤＣＭ（１００ｍＬ×３）間に分配し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１，１／１，１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８２．０（Ｍ＋１）。
【０２２６】
工程Ｄ：（７−（ヒドロキシメチル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＬｉＡｌＨ４（０．１６ｇ，４．２ｍｍｏｌ）を、３−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−７−カルボン酸エチル（１．０ｇ，２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に−１０℃で添加し、混合物を−１０℃で１０分間撹拌した。過剰のＬｉＡｌＨ４を水（０．１６ｍＬ）で、続いて０℃で逐次、ＮａＯＨ水溶液（１５％，０．１６ｍＬ）と水（０．４８ｍＬ）を添加することによりクエンチした。ＭｇＳＯ４（２ｇ）を添加し、混合物を２０℃で１５分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４０．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３４−７．６５（ｍ，６Ｈ），７．１６（ｂｒ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｂｒ，１Ｈ），５．０２（ｂｒ，２Ｈ），１．２０−１．４４（ｍ，９Ｈ）。
【０２２７】
工程Ｅ：（７−（クロロメチル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（７−（ヒドロキシメチル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．００ｇ，５．８９ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（２．３２ｇ，８．８４ｍｍｏｌ）および１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（１．１８ｇ，８．８４ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（３０ｍＬ）との混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）とＤＣＭ（３０ｍＬ×３）間に分配し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１，５／１，３／１）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５８．１（Ｍ＋１）。
【０２２８】
工程Ｆ：（７−（シアノメチル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（７−（クロロメチル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ，１．０ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（０．１０ｇ，２．１ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ（１５ｍＬ）との混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）間に分配し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１，５／１，２／１）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４９．０（Ｍ＋１）。
【０２２９】
工程Ｇ：２−（３−アミノ−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−７−イル）アセトニトリル
（７−（シアノメチル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌのジオキサン溶液（１０ｍＬ，４０ｍｍｏｌ，４Ｎ）に添加し、混合物を２０℃で３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、ＤＣＭ（５ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の混合物中に懸濁させた。得られた混合物を、固体のＮａ２ＣＯ３の添加によってｐＨ８に塩基性化し、次いで分配した。水層をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４９．０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３３（ｍ，２Ｈ），６．８１−６．８８（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．３１（ｍ，２Ｈ），３．９６−４．０５（ｍ，２Ｈ）。
【０２３０】
以下の中間体を上記の手順と同様の様式で調製した。
【表１】
2017512786.tif 000049
【０２３１】
中間体Ａ１８の反応スキーム
【化４７】
2017512786.tif 000050
【０２３２】
中間体Ａ１８
【化４８】
2017512786.tif 000051
【０２３３】
２−（３−アミノ−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−６−イル）酢酸メチル
工程Ａ：３−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチル
３−アミノ−２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチル（３．００ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．３７ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（９．８０ｇ，４４．９ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（３０ｍＬ）との混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を飽和水性クエン酸（２０ｍＬ×３）で洗浄し、濃縮し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６８．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．６８（ｍ，６Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，１８Ｈ）。
【０２３４】
工程Ｂ：（６−（ヒドロキシメチル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＬｉＡｌＨ４（２．０３ｇ，５３．５ｍｍｏｌ）を分割して、（６−（ヒドロキシメチル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．００ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に０℃で添加し、次いで混合物を２０℃で４時間撹拌した。過剰のＬｉＡｌＨ４を水（２ｍＬ）の添加により、続いて連続的に１５％水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）、水（６ｍＬ）およびＭｇＳＯ４（２ｇ）でクエンチした。得られた混合物を２０℃で１５分間撹拌し、次いでセライト（登録商標）パッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４０．１（Ｍ＋１）。
【０２３５】
工程Ｃ：（６−（ブロモメチル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（６−（ヒドロキシメチル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．７０ｇ，７．９６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、ＣＢｒ４（５．２８ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）とＰＰｈ３（４．１７ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応液を水（３０ｍＬ）とＤＣＭ（４０ｍＬ×３）間に分配した。合わせた有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝８／１，５／１，３／１）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０２．１，４０４．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５３−７．６８（ｍ，７Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），１．２７−１．４３（ｍ，９Ｈ）。
【０２３６】
工程Ｄ：（６−（シアノメチル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＮａＣＮ（０．２９０ｇ，５．９７ｍｍｏｌ）を、（６−（ブロモメチル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２０ｇ，２．９８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ：水（１：１，１０ｍＬ）溶液に添加し、混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を混合物に添加し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝８／１，５／１，３／１）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４９．０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５１−７．６４（ｍ，７Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），１．３６（ｂｒ，９Ｈ）。
【０２３７】
工程Ｅ：２−（３−アミノ−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−６−イル）酢酸メチル
（６−（シアノメチル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４５ｇ，１．３ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ，４Ｎ）に添加し、得られた溶液を７０℃まで加熱し、１２時間撹拌した。冷却した後、混合物を濃縮し、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８２．０（Ｍ＋１）。
【０２３８】
中間体Ａ１９の反応スキーム
【化４９】
2017512786.tif 000052
【０２３９】
中間体Ａ１９
【化５０】
2017512786.tif 000053
【０２４０】
（Ｒ）−（１−（３−アミノ−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
工程Ａ：（６−ホルミル−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（６−（ヒドロキシメチル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．００ｇ，８．８４ｍｍｏｌ）とＭｎＯ２（７．６８ｇ，８８ｍｍｏｌ）と１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）との混合物を８０℃まで加熱し、３時間撹拌した。冷却した後、混合物をセライト（登録商標）パッドに通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１，５／１，３／１）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３８．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．７５（ｍ，７Ｈ），１．２８−１．３７（ｍ，９Ｈ）。
【０２４１】
工程Ｂ：（Ｒ，Ｅ）−（６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１６ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、（６−ホルミル−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）とテトラエトキシチタン（６０９ｍｇ，２．６７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。冷却した後、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、生じた析出物を濾過によって除去した。濾液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製し、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．７４（ｍ，６Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），１．２３−１．４３（ｍ，１８Ｈ）。
【０２４２】
工程Ｃ：（６−（１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＢＡＴ（３７ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）を、（Ｒ，Ｅ）−（６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）とＴＭＳＣＦ３（４８ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）中に含む溶液に−７８℃で添加した。反応溶液を０℃まで昇温させ、１時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）間に分配した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製し、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．７０（ｍ，６Ｈ），７．３６−７．５５（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２８−１．４３（ｍ，１８Ｈ）。
【０２４３】
工程Ｄ：（Ｒ）−６−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−アミン
（６−（１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−２，２，２−トリフルオロエチル）−２Ｈ−インダゾル−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌのＥｔＯＡｃ溶液（５ｍＬ，２０ｍｍｏｌ，４Ｎ）に添加し、混合物を５０℃で３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０７．２（Ｍ＋１）。
【０２４４】
工程Ｅ：（Ｒ）−（１−（３−アミノ−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｂｏｃ２Ｏ（０．０９０ｍＬ，０．３９ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−６−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−２Ｈ−インダゾル−３−アミン（４５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８１ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）とＥｔＯＡｃ：水（４：１，５ｍＬ）との混合物に添加し、得られた混合物を２０℃で４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０７．１（Ｍ＋１）。
【０２４５】
以下の中間体を上記の手順と同様の様式で調製した。
【表２】
2017512786.tif 000054
【０２４６】
中間体Ａ２１の反応スキーム
【化５１】
2017512786.tif 000055
【０２４７】
中間体Ａ２１
【化５２】
2017512786.tif 000056
【０２４８】
２−（３−アミノ−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−６−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
工程Ａ：６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロル−５−イル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−アミン
ＬＤＡ（５．４ｍＬ，１１ｍｍｏｌ，ヘキサン中２Ｍ）を、１−ビニルピロリジン−２−オン（０．９０ｇ，８．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に−７８℃で滴下し、混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。メチル−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（１．０ｇ，２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を上記の混合物に−７８℃で滴下し、得られた混合物を２５℃まで昇温させ、２時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）間に分配し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、（６−（２−オキソ−１−ビニルピロリジン−３−カルボニル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。この粗製（６−（２−オキソ−１−ビニルピロリジン−３−カルボニル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル残渣をＨＣｌ（１５ｍＬ，０．１８ｍｍｏｌ，１２Ｎ）に溶解させ、混合物を８０℃まで加熱し、１５時間撹拌した。冷却した後、混合物を濃縮し、次いで、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）間に分配した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７７．１（Ｍ＋１）。
【０２４９】
工程Ｂ：２−フェニル−６−（ピロリジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾル−３−アミン
ＮａＢＨ４（０．４０ｇ，１１ｍｍｏｌ）を、６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロル−５−イル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−アミン（１．０ｇ，３．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：水（２：１，１５ｍＬ）溶液に２５℃で添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）間に分配し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７９．３（Ｍ＋１）。
【０２５０】
工程Ｃ：２−（３−アミノ−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−６−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｋ２ＣＯ３（１．２ｇ，８．６ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（１．０ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）および２−フェニル−６−（ピロリジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾル−３−アミン（８００ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）とＴＨＦ：水（２：１，１５ｍＬ）との混合物を２３℃で２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）間に分配し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１，１００％ＥＡ）によって標題化合物に精製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７９．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６２−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ１＝１５．７Ｈｚ，Ｊ２＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．３５（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｂｒ，２Ｈ），２．３２（ｂｒ，１Ｈ），１．８０−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．０８−１．３６（ｍ，９Ｈ）。
【０２５１】
中間体Ｂ１の反応スキーム
【化５３】
2017512786.tif 000057
【０２５２】
中間体Ｂ１
【化５４】
2017512786.tif 000058
【０２５３】
２−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸
工程Ａ：５−ブロモ−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸
Ｎ−ブロモスクシンイミド（２３．１ｇ，１３０ｍｍｏｌ）を分割して、２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（１５．０ｇ，７２．１ｍｍｏｌ）、硫酸（９．０ｍＬ，１７０ｍｍｏｌ，１８Ｍ）およびＴＦＡ（５０．０ｍＬ，６５０ｍｍｏｌ）の混合物に５０℃で添加し、得られた混合物を５０℃で１８時間撹拌した。さらなるＮ−ブロモスクシンイミド（３．０ｇ，１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で４時間撹拌した。混合物を冷却し、水（１５０ｍＬ）を添加した。生じた析出物を収集し、乾燥させ、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９０（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２５４】
工程Ｂ：２−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸
５−ブロモ−２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（５．０ｇ，１７ｍｍｏｌ）、１−（メチル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４．３５ｇ，２０．９ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１１．１ｇ，５２．３ｍｍｏｌ）とトルエン（５５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（７ｍＬ）との脱酸素化混合物に、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（１．１４ｇ，１．７４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で２時間加熱し、次いで５０℃で１８時間撹拌した。混合物を冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を水（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）間に分配した。水層をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でｐＨ５に酸性化し、生じた析出物を収集し、乾燥させ、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８９（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８５（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｍ，２Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）。
【０２５５】
以下の中間体を上記の手順と同様の様式で調製した。
【表３】
2017512786.tif 000059
【０２５６】
中間体Ｂ３
【化５５】
2017512786.tif 000060
【０２５７】
３−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸
工程Ａ：３−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル
ｔ−ＢｕＯＮＯ（７９．０ｇ，７６５ｍｍｏｌ）を、３−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（６７．０ｇ，３０６ｍｍｏｌ）とＣｕＢｒ（８８．０ｇ，６１２ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１０００ｍＬ）中に含む溶液に０℃で添加し、得られた混合物を２５℃まで昇温させ、１２時間撹拌した。次いで混合物をＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）に注入し、濾過した。濾液をＨＣｌ水溶液（１Ｍ，２００ｍＬ×３）で、次いでブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２００：１）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８３，２８５（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）。
【０２５８】
工程Ｂ：３−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸
３−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（５．００ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ水溶液（１Ｍ，１００ｍＬ）の混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）でｐＨ６に酸性化し、得られた水性混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで濃縮し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４４（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２５９】
中間体Ｂ４の反応スキーム
【化５６】
2017512786.tif 000061
【０２６０】
中間体Ｂ４
【化５７】
2017512786.tif 000062
【０２６１】
３−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド
工程Ａ：３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル
３−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（２０．０ｇ，７０．７ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２６．９ｇ，１０６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２０．８ｇ，２１２ｍｍｏｌ）とジオキサン（３００ｍＬ）との脱酸素化混合物に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２．５９ｇ，３．５０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で５時間加熱した。混合物を冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）間に分配した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１５：１）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３１（Ｍ＋１）。
【０２６２】
工程Ｂ：３−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル
３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（１２．０ｇ，３６．４ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリミジン（８．６７ｇ，５４．５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１１．６ｇ，１０９ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（４５０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）との脱酸素化混合物に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．３ｇ，１．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で５時間加熱した。混合物を冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）間に分配した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８３（Ｍ＋１）。
【０２６３】
工程Ｃ：３−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸
３−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（７．０ｇ，２５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（３．０ｇ，７４ｍｍｏｌ）と、ＭｅＯＨとＨ２Ｏの３：１の混合物（１２０ｍＬ）との混合物を３０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、次いで、水（３０ｍＬ）とＭＴＢＥ（２×６０ｍＬ）間に分配した。水層をＨＣｌ水溶液（２Ｎ）でｐＨ４に酸性化した。析出物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６９（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．９２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２６４】
以下の中間体を上記の手順と同様の様式で調製した。
【表４】
2017512786.tif 000063
【０２６５】
中間体Ｂ８の反応スキーム
【化５８】
2017512786.tif 000064
【０２６６】
中間体Ｂ８
【化５９】
2017512786.tif 000065
【０２６７】
２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸
工程Ａ：５−アミノ−２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル
Ｎ−クロロスクシンイミド（８．２ｇ，６１ｍｍｏｌ）を、３−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（１３．２ｇ，６０．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）溶液に添加し、得られた混合物を８０℃で２０時間加熱した。冷却した後、混合物を水（５００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）間に分配した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝６：１）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５４（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４９（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）。
【０２６８】
工程Ｂ：５−ブロモ−２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル
ｔ−ブチルニトリル（４．６０ｇ，４４．５ｍｍｏｌ）と５−アミノ−２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（４．５０ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）を分割して、臭化銅（Ｉ）（５．１０ｇ，３５．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）懸濁液に添加した。得られた混合物を６０℃で２時間加熱した。冷却した後、混合物を水（５０ｍＬ）とＨＣｌ水溶液（２Ｍ，５０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）で、次いでブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０：１から３０：１までのＰＥ：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１９（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）。
【０２６９】
工程Ｃ：メチル−２−クロロ−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエート
５−ブロモ−２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（４．６ｇ，１４ｍｍｏｌ）、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４．８６ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（４．０ｇ，４４ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２４ｍＬ）との脱酸素化混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６８６ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で５時間加熱し、次いで冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を水（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）間に分配した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８９（Ｍ＋１）。
【０２７０】
工程Ｄ：２−クロロ−５−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル
メチル−２−クロロ−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（２．５ｇ，６．４ｍｍｏｌ）をＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（４Ｍ，５０ｍＬ）中に含む溶液を１５℃で１時間撹拌し、次いで濃縮し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０５（Ｍ＋１）。
【０２７１】
工程Ｅ：２−クロロ−５−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸
ＮａＯＨ（１．２ｇ，０．０３０ｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１５ｍＬ）溶液を、２−クロロ−５−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（２．３ｇ，７．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４５ｍＬ）溶液に添加し、得られた混合物を１５℃で１６時間撹拌した。大部分のＭｅＯＨを減圧除去し、残留した水性混合物をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）間に分配した。水層をＨＣｌ水溶液（３Ｎ）でｐＨ５に酸性化した。析出物を濾過し、水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させ、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９１（Ｍ＋１）。
【０２７２】
工程Ｆ：２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルおよび２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル
２−クロロ−５−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（５００ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）、ＣＳ２ＣＯ３（１．７ｇ，５．２ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．５４ｍＬ，８．６ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１５ｍＬ）との混合物を８０℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）間に分配した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ×３）で、次いでブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１９（Ｍ＋１）。
【０２７３】
工程Ｇ：２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸
ＮａＯＨ（４１４ｍｇ，１０．４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５ｍＬ）溶液を、２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルおよび２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（５５０ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ（１５ｍＬ）との混合物に添加した。得られた混合物を１５℃で１６時間撹拌した。大部分のＭｅＯＨを減圧除去し、得られた水溶液をＭＴＢＥ（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）間に分配した。水層をＨＣｌ水溶液（３Ｎ）でｐＨ４に酸性化した。次いで、得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１ｇ／５ｍＬ）で再結晶させ、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０５（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ）。
【０２７４】
以下の中間体を同様の様式で、パラジウム触媒性クロスカップリング反応において対応するトリブチルスタンナン試薬を用いて調製した。
【表５】
2017512786.tif 000066
【０２７５】
中間体Ｂ１１
【化６０】
2017512786.tif 000067
【０２７６】
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸
工程Ａ：４−ブロモ−３−ニトロ安息香酸
４−ブロモ安息香酸（１００ｇ，０．５ｍｏｌ）を分割してＨＮＯ３水溶液（１６Ｍ，２００ｍＬ）に、温度を０〜２５℃に維持しながら添加した後、周囲温度でＨ２ＳＯ４水溶液（１８Ｍ，２４０ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を周囲温度で４時間撹拌し、次いで１．５Ｌの水で注意深く希釈した。析出物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４６．０，２４８．０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，２Ｈ）。
【０２７７】
工程Ｂ：４−ブロモ−３−ニトロ安息香酸メチル
４−ブロモ−３−ニトロ安息香酸（１１５ｇ，４７．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６００ｍＬ）溶液にＨ２ＳＯ４水溶液（１８Ｍ，２００ｍＬ）を周囲温度で添加した。混合物を２時間加熱還流し、次いで冷却し、濾過した。濾過された固形物を水で洗浄し、乾燥させ、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６０，２６２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４８（ｓ，３Ｈ），８．０９（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）。
【０２７８】
工程Ｃ：３−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル
４−ブロモ−３−ニトロ安息香酸メチル（１７５ｇ，０．６７０ｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１．０Ｌ）溶液にＣｕＩ（１４０ｇ，０．７３ｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。周囲温度で１０分間撹拌した後、ＦＳＯ２ＣＦ２ＣＯ２ＣＨ３（１８５ｍＬ，０．７３０ｍｏｌ）を添加し、ガス抜きした混合物を、ガスの発生がおさまるまで１１０℃で３時間加熱した。次いで混合物を冷却し、セライト（登録商標）に通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を水（４００ｍＬ）とＭＴＢＥ間に分配した。有機層を水で、次いでブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５／１）で再結晶させ、標題化合物を得た。母液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）によって精製し、さらなる標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５０．０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−３．９９（ｍ，３Ｈ）。
【０２７９】
工程Ｄ：３−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル
３−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（１０２ｇ，０．４１０ｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｇ，１０ｗｔ％）のＭｅＯＨ（１．０Ｌ）溶液を、Ｈ２（３５ｐｓｉ）下で３０℃にて１２時間撹拌した。この懸濁液をセライト（登録商標）に通して濾過し、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を濃縮し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２０．０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．４０−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．１５（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）。
【０２８０】
工程Ｅ：３−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル
３−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（４０ｇ，１８０ｍｍｏｌ）を分割して、ＣｕＢｒ（５３．０ｇ，３６５ｍｍｏｌ）とｔ−ＢｕＯＮＯ（４７ｇ，４６０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６００ｍＬ）中に含む懸濁液に０℃で添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで２５℃まで昇温させ、１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃとＨＣｌ水溶液（１Ｍ，２００ｍＬ×４）間に分配した。有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２００／１）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８３，２８５（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）。
【０２８１】
工程Ｆ：３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル
３−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（５．０ｇ，１７ｍｍｏｌ）、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５．９ｇ，２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．８０ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ，２６ｍＬ，５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）との脱酸素化混合物をＮ２下、７０℃で２時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）間に分配した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５５．０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）。
【０２８２】
工程Ｇ：３−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル
３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（５．０ｇ，１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液にＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（４０ｍＬ，４Ｍ）を添加した。混合物を１０℃で０．５時間撹拌し、次いで濃縮し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７１．０（Ｍ＋１）。
【０２８３】
工程Ｈ：３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルおよび３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル
３−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（７．０ｇ，２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液に、ＣＳ２ＣＯ３（１７ｇ，５２ｍｍｏｌ）とＣＨ３Ｉ（４．８ｍＬ，７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間加熱し、次いで冷却し、濃縮した。残渣を水（１５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）間に分配した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルと３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルの混合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８５．０（Ｍ＋１）。
【０２８４】
工程Ｉ：３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルと３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（６．５ｇ，２３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中に含む溶液にＮａＯＨ水溶液（３５ｍＬ，２Ｍ）を添加した。混合物を５０℃で５０分間加熱し、次いで冷却した。大部分のＭｅＯＨを減圧除去し、得られた水溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）間に分配した。水層をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でｐＨ５に酸性化し、次いでさらにＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１ｇ／５ｍＬ）での再結晶によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７１．０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．４３−１３．６８（ｍ，１Ｈ）８．１８−８．２４（ｍ，１Ｈ），８．０５−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．９２−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．８４（ｍ，１Ｈ），６．４３−６．５２（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）。
【０２８５】
以下の中間体を上記の手順と同様の様式で調製した。
【表６】
2017512786.tif 000068
【０２８６】
中間体Ｂ１３
【化６１】
2017512786.tif 000069
【０２８７】
３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸
工程Ａ：３−シアノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル
３−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（１５ｇ，０．０７３ｍｏｌ）およびＨＣｌ水溶液（１２Ｍ，２４ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）との混合物に０℃で、ＮａＮＯ２（５．５ｇ，０．０８０ｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３０ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を０℃で３０分間撹拌し、次いで、内部温度を５〜１０℃に維持しながら、ＣｕＣＮ（７．１ｇ，０．０８０ｍｏｌ）とＫＣＮ（８．４ｇ，０．１３ｍｏｌ）をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）中に含むスラリーに滴下した。添加が終了した後、反応液を８０℃で１時間加熱した。混合物を冷却し、溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中２％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３０．０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４６−８．５３（ｍ，１Ｈ），８．３３−８．４２（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．９５（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ）。
【０２８８】
工程Ｂ：３−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル
３−シアノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（１．６ｇ，７．０ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（０．９８ｇ，１４ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ（２０ｍＬ）との混合物にＮａＨＣＯ３（２．３ｇ，２８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８５℃で５時間加熱し、次いで冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６３．０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１８−８．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）。
【０２８９】
工程Ｃ：３−（Ｎ−アセチル−Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル
３−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（２８２ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．３０ｍＬ，２．１４ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に含む溶液に２５℃で、ＡｃＣｌ（０．０８３ｍＬ，１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０℃で２０分間加熱し、次いで冷却し、濃縮し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０５．０（Ｍ＋１）。
【０２９０】
工程Ｄ：３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル
３−（Ｎ−アセチル−Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（０．２８ｇ，０．９３ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液を１１０℃で２時間加熱し、次いで冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８７．０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３７−８．４９（ｍ，１Ｈ），８．２２−８．３２（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．９９（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ）。
【０２９１】
工程Ｅ：３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸
３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（０．１３ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）溶液にＮａＯＨ水溶液（２．０ｍＬ，１Ｍ）を添加した。得られた混合物を５０℃で１時間加熱し、次いで冷却し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）でｐＨ５に酸性化した。この水性混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７３．０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４７（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ）。
【０２９２】
中間体Ｂ１４
【化６２】
2017512786.tif 000070
【０２９３】
３−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸
工程Ａ：３−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル
３−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（０．５０ｇ，１．８ｍｍｏｌ）、ピラゾール（０．１８ｇ，２．６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．４ｇ，４．４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６７０ｍｇ，３．５２ｍｍｏｌ）および１，１０−フェナントロリン（０．１３ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）と無水トルエン（１５ｍＬ）との混合物をマイクロ波の照射下で１４０℃にて１時間加熱した。冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７１．０（Ｍ＋１）。
【０２９４】
工程Ｂ：３−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸
３−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（０．２０ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液にＮａＯＨ水溶液（３．０ｍＬ，２Ｍ）を添加した。混合物を５０℃で１０分間加熱した。大部分のＭｅＯＨを減圧除去し、得られた水溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）間に分配した。水層をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）でｐＨ５に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５７．０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．１９（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｍ，１Ｈ）。
【０２９５】
中間体Ｂ１５
【化６３】
2017512786.tif 000071
【０２９６】
３−（４−メチルチアゾル−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸
工程Ａ：３−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸
３−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（１．０ｇ，４．３ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２０ｇ，５％ｗｔ）（ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中）の混合物をＨ２雰囲気（１５ｐｓｉ）下で周囲温度にて１２時間撹拌した。触媒を濾過し、濾液を濃縮し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０６．０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｓ，２Ｈ）。
【０２９７】
工程Ｂ：３−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル
３−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（３．４ｇ，１６ｍｍｏｌ）およびＨ２ＳＯ４水溶液（１８Ｍ，２．０ｍＬ）とＭｅＯＨ（２０ｍＬ）との混合物を、出発物質が消費されるまで加熱還流した。混合物を冷却し、次いで、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）の添加によってｐＨ７に中和した。この水性混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層（ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｌａｙｅｒ）をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２０．０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４６−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）。
【０２９８】
工程Ｃ：３−シアノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル
３−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（３．２ｇ，１５ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ水溶液（１２Ｍ，３．５ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との混合物に、ＮａＮＯ２（１．２ｇ，１７ｍｍｏｌ）の水（７．０ｍＬ）溶液を５℃で滴下した。得られた混合物を５℃で３０分間撹拌し、次いで、内部温度を５〜１０℃に維持しながら、ＣｕＣＮ（１．３ｇ，１５ｍｍｏｌ）とＫＣＮ（１．６ｇ，２５ｍｍｏｌ）を水（４ｍＬ）中に含むスラリーに滴下した。混合物を１０℃で３０分間撹拌し、次いで８０℃で１時間加熱した。冷却した後、混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４５−８．５３（ｍ，１Ｈ），８．３３−８．４０（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．０１（ｓ，３Ｈ）。
【０２９９】
工程Ｄ：３−カルバモチオイル−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル
Ｈ２Ｓガスを、３−シアノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（０．１０ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．２０ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍＬ）中に含む溶液中で周囲温度にて３０分間起泡させた。混合物を濃縮し、残渣を水とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）間に分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６４．０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２５−８．３１（ｍ，１Ｈ），８．０９−８．１７（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．６８（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）。
【０３００】
工程Ｅ：３−（４−ヒドロキシ−４−メチル−４，５−ジヒドロチアゾル−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル
３−カルバモチオイル−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（１００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．２０ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）および１−クロロプロパン−２−オン（０．０３３ｍＬ，０．４２ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（３．０ｍＬ）との混合物を１２０℃で４時間加熱し、次いで濃縮した。残渣を水とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）間に分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２０．０（Ｍ＋１）。
【０３０１】
工程Ｆ：３−（４−メチルチアゾル−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸
３−（４−ヒドロキシ−４−メチル−４，５−ジヒドロチアゾル−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−安息香酸メチルをＮａＯＨ水溶液（１Ｍ，１０ｍＬ）中に含む溶液を周囲温度で８時間撹拌した。混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）でｐＨ５に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで濃縮し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８８．０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２３−８．３４（ｍ，１Ｈ），８．０６−８．１７（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．８３（ｍ，１Ｈ），６．９７−７．１０（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）。
【０３０２】
中間体Ｂ１６
【化６４】
2017512786.tif 000072
【０３０３】
４−クロロ−３−（４−メチルチアゾル−２−イル）安息香酸
工程Ａ：４−クロロ−３−シアノ安息香酸メチル
３−アミノ−４−クロロ安息香酸メチル（１０ｇ，５４ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ水溶液（１２Ｍ，１５ｍＬ）と水（８０ｍＬ）との混合物に０℃で、ＮａＮＯ２（４．５ｇ，６０ｍｍｏｌ）の水（１８ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。反応液を０℃で３０分間撹拌し、次いで、温度を５〜１０℃に維持しながら、ＣｕＣＮ（４．９ｇ，５４ｍｍｏｌ）とＫＣＮ（６．０ｇ，９２ｍｍｏｌ）を水（４０ｍＬ）中に含むスラリーに滴下した。反応混合物を１０℃で３０分間撹拌し、次いで８０℃で１時間加熱した。冷却した後、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで濃縮し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９６．０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７−８．２０（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）。
【０３０４】
工程Ｂ：３−カルバモチオイル−４−クロロ安息香酸メチル
Ｈ２Ｓガスを、４−クロロ−３−シアノ安息香酸メチル（３．０ｇ，１５ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（２．１３ｍＬ，１５．３ｍｍｏｌ）をピリジン（１５ｍＬ）中に含む溶液中で周囲温度にて１時間起泡させた。混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３０．０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）。
【０３０５】
工程Ｃ：４−クロロ−３−（４−メチルチアゾル−２−イル）安息香酸メチル
３−カルバモチオイル−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（１．０ｇ，４．３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．２０ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）および１−クロロプロパン−２−オン（０．８０ｇ，８．６ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１０ｍＬ）との混合物を１２０℃で４時間加熱し、次いで濃縮した。残渣を水とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）間に分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６８．０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−８．００（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）。
【０３０６】
工程Ｄ：４−クロロ−３−（４−メチルチアゾル−２−イル）安息香酸
４−クロロ−３−（４−メチルチアゾル−２−イル）安息香酸メチル（０．４０ｇ，２．０ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ水溶液（１Ｍ，１０ｍＬ）の混合物を周囲温度で８時間撹拌した。混合物をＨＣｌ水溶液（２Ｍ）でｐＨ５に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで濃縮し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５４．０（Ｍ＋１）。
【０３０７】
中間体Ｂ１７
【化６５】
2017512786.tif 000073
【０３０８】
３−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸
３−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（５０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（３４ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（９．８ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）中に含む溶液を４０時間加熱還流した。１８時間後と２２時間後に、さらなるクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（３４ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度まで冷却し、ＮａＯＨ水溶液（１０Ｍ，０．０５６ｍＬ，０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、次いで濾過し、アセトニトリル（１ｍＬ）とＤＭＦ（１ｍＬ）で洗浄した。濾液を逆相ＨＰＬＣ（水中５から９５％までのアセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０７．０（Ｍ＋１）。
【０３０９】
中間体Ｂ１８
【化６６】
2017512786.tif 000074
【０３１０】
３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸
３−メチル−１Ｈ−ピラゾール（０．１２０ｍＬ，１．４９ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（０．２０ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．４８ｇ，１．５ｍｍｏｌ）およびトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０２３ｍＬ，０．１５ｍｍｏｌ）をジオキサン（１．０ｍＬ）中に含む脱酸素化溶液を１８時間加熱還流した。混合物を冷却し、濾過し、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）で洗浄した。濾液を逆相ＨＰＬＣ（水中５から９５％までのアセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７１．０（Ｍ＋１）。
【０３１１】
中間体Ｂ１９
【化６７】
2017512786.tif 000075
【０３１２】
３−（４−メチルオキサゾル−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸
３−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（１００ｍｇ，０．３７２ｍｍｏｌ）、４−メチルオキサゾール（０．０６１ｍＬ，０．７４ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物（１５．４ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０７ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）とＤＭＡ（１．５ｍＬ）との脱酸素化混合物を、マイクロ波の照射下で１１０℃にて１８時間加熱した。混合物を冷却し、濾過し、濾液を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム，Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ＝９５：５：０．１から５：９５：０．１まで）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７２．０（Ｍ＋１）。
【０３１３】
中間体Ｂ２０
【化６８】
2017512786.tif 000076
【０３１４】
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸
工程Ａ：３−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸
４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（３７．４ｇ，０．１８１ｍｏｌ）を分割してＨＮＯ３水溶液（１５Ｍ，７５ｍＬ）に２５℃で添加した。Ｈ２ＳＯ４水溶液（１８Ｍ，９０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を１８時間撹拌した。混合物を水（３００ｍＬ）で注意深く希釈し、析出物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３１５】
工程Ｂ：３−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチル
Ｈ２ＳＯ４水溶液（１８Ｍ，６０ｍＬ）を、３−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（３３．５ｇ，０．１３５ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４００ｍＬ）溶液に０℃で滴下した。得られた混合物を８０℃で２時間加熱し、次いで冷却し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水（１００ｍＬ×３）、ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ×３）およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ：２６６（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）。
【０３１６】
工程Ｃ：３−アミノ−４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチル
３−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチル（１４ｇ，０．０５３ｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ，１０ｗｔ％）とＭｅＯＨ（２００ｍＬ）との混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下で１５℃にて２４時間撹拌した。この懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３６（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．１７（ｍ，１Ｈ），５．７１（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）。
【０３１７】
工程Ｄ：３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチル
ＣｕＢｒ（５．０ｇ，３４ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮＯ（５．０ｇ，４３ｍｍｏｌ）とＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）との混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで、３−アミノ−４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチル（４．０ｇ，１７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで１５℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）、水、次いでブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９８／３００（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）。
【０３１８】
工程Ｅ：３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−４−（トリフルオロ−メトキシ）安息香酸メチル
３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチル（５００ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５１０ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（５３０ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（５ｍＬ）との脱酸素化混合物を、Ｎ２雰囲気で１００℃にて１６時間加熱した。混合物を冷却し、次いで、水（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）間に分配した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７１（Ｍ＋１）。
【０３１９】
工程Ｆ：３−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチル
ＨＣｌのＥｔＯＡｃ溶液（４Ｍ，１０ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）を、３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチル（３００ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を１５℃で１時間撹拌し、次いで濃縮し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８７（Ｍ＋１）。
【０３２０】
工程Ｇ：３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチル
３−（１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチル（２２０ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）、ＣＨ３Ｉ（０．２９２ｍＬ，４．００ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７８０ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（５ｍＬ）との混合物を７０℃で１時間加熱した。混合物を冷却し、次いで、水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）間に分配した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０１（Ｍ＋１）。
【０３２１】
工程Ｈ：３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチル（１２０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ水溶液（２Ｍ，１０ｍｍｏｌ，５ｍＬ）の混合物を５０℃で３０分間加熱した。混合物を冷却し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）でｐＨ５に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８７（Ｍ＋１）。
【０３２２】
実施例１の反応スキーム
【化６９】
2017512786.tif 000077
【０３２３】
［実施例１］
【化７０】
2017512786.tif 000078
【０３２４】
２−フルオロ−Ｎ−（２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−ピリミジン−２−イル−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ＰＯＣｌ３（１．４２ｍＬ，１５．２ｍｍｏｌ）を、２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−アミン（１．６ｇ，７．６ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（４．３６ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）をピリジン（３０ｍＬ）中に含む溶液に−１０℃で滴下した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で注意深く希釈した。得られた混合物を３時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ×３）とブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、温めたＥｔＯＡｃ中に懸濁させ、次いで冷却した。析出物を収集し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７９．３（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２０（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５４−７．６３（ｍ，４Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３２５】
［実施例２］
【化７１】
2017512786.tif 000079
【０３２６】
２−フルオロ−Ｎ−（５−オキソ−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
工程Ａ：２−フルオロ−Ｎ−（５−メトキシ−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２−フルオロ−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（１７９ｍｇ，０．６２０ｍｍｏｌ）のピリジン（４ｍＬ）溶液にＰＯＣｌ３（０．０７０ｍＬ，０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５℃で１０分間撹拌した。５−メトキシ−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−アミン（１５０ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１５℃で１０分間撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１，５／１，３／１）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０９．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．９１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０１−８．１３（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．７４（ｍ，６Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ）。
【０３２７】
工程Ｂ：２−フルオロ−Ｎ−（５−メトキシ−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
クロロトリメチルシラン（１０７ｍｇ，０．９８０ｍｍｏｌ）を、２−フルオロ−Ｎ−（５−オキソ−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１００ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１６３ｍｇ，０．９８０ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（４ｍＬ）との混合物に１５℃で滴下し、得られた混合物を１５℃で６時間撹拌した。混合物を水（１ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を酸性条件下での逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮの勾配，０．１％のＴＦＡを含める）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９５．０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．６２（ｓ，１Ｈ），１０．７２（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．６５（ｍ，６Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３２８】
［実施例３］
【化７２】
2017512786.tif 000080
【０３２９】
２−フルオロ−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
工程Ａ：３−（３−（２−フルオロ−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２Ｈピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸メチル
２−フルオロ−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（１６０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）のピリジン（４ｍＬ）溶液に、ＰＯＣｌ３（０．０７０ｍＬ，０．６７ｍｍｏｌ）と３−（３−アミノ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸メチル（１５０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２６℃で５分間撹拌し、次いで水（２ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３７．１（Ｍ＋１）。
【０３３０】
工程Ｂ：２−フルオロ−Ｎ−（２−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ＬｉＡｌＨ４（２１ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を、３−（３−（２−フルオロ−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸メチル（１００ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に０℃で添加し、得られた混合物を０℃で１０分間撹拌した。過剰のＬｉＡｌＨ４を水（０．３ｍＬ）で、続いて逐次、ＮａＯＨ水溶液（１５％，０．３ｍＬ）、水（０．９ｍＬ）および無水ＭｇＳＯ４（５０ｍｇ）を添加してクエンチした。混合物を２０℃で１５分間撹拌し、次いでセライト（登録商標）パッドに通して濾過した。濾液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を塩基性条件下での逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮの勾配，０．０５％のＮＨ３・Ｈ２Ｏを含める）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０９．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．８５−８．９６（ｍ，２Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７２−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．６３（ｍ，５Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ）。
【０３３１】
以下の実施例を上記の手順と同様の様式で調製した。
【表７】
2017512786.tif 000081
2017512786.tif 000082
【０３３２】
実施例１０の反応スキーム
【化７３】
2017512786.tif 000083
【０３３３】
［実施例１０］
【化７４】
2017512786.tif 000084
【０３３４】
Ｎ−（５−（ヒドロキシメチル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
工程Ａ：３−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチル
ＰＯＣｌ３（０．１９ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を、３−アミノ−２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチル塩酸塩（０．６０ｇ，２．０ｍｍｏｌ）と３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（０．６１ｇ，２．２ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍＬ）中に含む溶液に周囲温度で添加した。得られた混合物を１０分間、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１０）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２０．０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．２７（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０８−８．１５（ｍ，１Ｈ），７．９９−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．８９（ｍ，５Ｈ），７．４７−７．６１（ｍ，３Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）。
【０３３５】
工程Ｂ：Ｎ−（５−（ヒドロキシメチル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ＬｉＡｌＨ４（０．１１ｇ，２．９ｍｍｏｌ）を、３−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチル（０．５０ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に周囲温度で添加し、得られた混合物を周囲温度で２０分間撹拌した。過剰のＬｉＡｌＨ４を水（５０ｍＬ）の添加によって注意深くクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー溶出（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／３）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９２．０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．６４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．４９（ｍ，５Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．０９−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）。
【０３３６】
［実施例１１］
【化７５】
2017512786.tif 000085
【０３３７】
２−フルオロ−Ｎ−（５−（ヒドロキシメチル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
工程Ａ：３−（２−フルオロ−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル
２−フルオロ−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（５３．３ｍｇ，０．１８６ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）溶液に、ＰＯＣｌ３（０．０２６ｍＬ，０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２８℃で１０分間撹拌した。３−アミノ−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート（５０．０ｍｇ，０．１８６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２８℃で３０分間撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）間に分配し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３７．２（Ｍ＋１）。
【０３３８】
工程Ｂ：２−フルオロ−Ｎ−（５−（ヒドロキシメチル）−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ＬｉＡｌＨ４（７．１ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を、３−（２−フルオロ−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチル（５０ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に０℃で添加し、混合物を０℃で１０分間撹拌した。過剰のＬｉＡｌＨ４を、連続的に水（０．１ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（０．１ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）を添加することにより注意深くクエンチした。得られた混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を塩基性条件下での逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮの勾配，０．０５％のＮＨ３・Ｈ２Ｏを含める）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０９．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．９０−８．９２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１０−８．１１（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．８２（ｍ，４Ｈ），７．４８−７．６３（ｍ，４Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ）。
【０３３９】
以下の実施例を上記の手順と同様の様式で調製した。
【表８】
2017512786.tif 000086
2017512786.tif 000087
【０３４０】
実施例１９および２０の反応スキーム
【化７６】
2017512786.tif 000088
【０３４１】
［実施例１９および２０］
【化７７】
2017512786.tif 000089
【０３４２】
（ＲおよびＳ）−２−フルオロ−Ｎ−（６−（１−ヒドロキシエチル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド，異性体ＡおよびＢ
工程Ａ：３−（２−フルオロ−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチル
２−フルオロ−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（３００ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）のピリジン（８ｍＬ）溶液にＰＯＣｌ３（０．１０ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５℃で１０分間撹拌した。３−アミノ−２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチル（３７４ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５℃で１０分間撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）間に分配し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１，５／１，３／１）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３６．１（Ｍ＋１）。
【０３４３】
工程Ｂ：２−フルオロ−Ｎ−（６−（ヒドロキシメチル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ＬｉＡｌＨ４（３５ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を、３−（２−フルオロ−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチル（１００ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に０℃で添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。この混合物に、析出物が形成されるまでＮａＯＨ水溶液（１５％）を滴下した。次いで、無水ＭｇＳＯ４（０．５ｇ）を添加し、混合物を１５℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０８．１（Ｍ＋１）。
【０３４４】
工程Ｃ：２−フルオロ−Ｎ−（６−ホルミル−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ＭｎＯ２（９４．０ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を、２−フルオロ−Ｎ−（５−（ヒドロキシメチル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１１０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）溶液に添加し、混合物を１００℃まで加熱し、１６時間撹拌した。冷却した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０６．２（Ｍ＋１）。
【０３４５】
工程Ｄ：（ＲおよびＳ）−２−フルオロ−Ｎ−（６−（１−ヒドロキシエチル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド，異性体ＡおよびＢ
メチルマグネシウムブロミド（２８．３ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ，Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ）を、（２−フルオロ−Ｎ−（６−ホルミル−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（３０（３０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に１５℃で滴下した。混合物を１５℃で１０分間撹拌し、次いで、過剰のメチルＭｇＢｒを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３ｍＬ）の添加によってクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（６ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／２）によって精製し、ラセミ体の標題化合物を得た。このラセミ混合物をＳＦＣ（ＯＪカラム）（９５％ＭｅＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）で溶出）によって５％ＣＯ２、２．５ｍＬ／分で分離し、異性体ＡとＢを得た。異性体Ａ（第１の溶出ピーク，実施例１９）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２２．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．７０（ｍ，８Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−４．９８（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。異性体Ｂ（第２の溶出ピーク，実施例２０）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２２．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．６５（ｍ，１０Ｈ），４．９２−４．９４（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３４６】
［実施例２１および２２］
【化７８】
2017512786.tif 000090
【０３４７】
２−フルオロ−Ｎ−（６−（１−ヒドロキシエチル）−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド，異性体ＡおよびＢ
工程Ａ：Ｎ−（６−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−５−（１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ＰＯＣｌ３（０．０５７ｍＬ，０．６１ｍｍｏｌ）を、２−フルオロ−５−（１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（１１２ｍｇ，０．４１０ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液に添加し、混合物を２５℃で１０分間撹拌した。次いで、６−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−アミン（１５０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）に注入し、水層をＥｔＯＡｃ（８ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性Ｋ２ＣＯ３（５ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６２５．７（Ｍ＋１）。
【０３４８】
工程Ｂ：２−フルオロ−Ｎ−（６−（１−ヒドロキシエチル）−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド，異性体ＡおよびＢ
ＴＢＡＦ（１５０ｍｇ，０．５７４ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（６−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−５−（１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１５０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に添加し、溶液を２０℃で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）と水（５ｍＬ）間に分配し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ラセミ化合物を得た。このラセミ化合物をＳＦＣ（３．０ｃｍ×２５ｃｍ  ＡＤカラム）（５０％ＭｅＯＨ（０．５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）で溶出）によって５０％ＣＯ２、８０ｍＬ／分で分離し、標題化合物をエナンチオマーとして得た。異性体Ａ（第１の溶出ピーク，実施例２１）：ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１１．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６５（ｓ，１Ｈ），７．９６−８．１８（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．７９（ｍ，７Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。異性体Ｂ（第２の溶出ピーク，実施例２２）：ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１１．１（Ｍ＋１）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５８（ｓ，１Ｈ），７．９５−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．６８（ｍ，７Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３４９】
以下の実施例を上記の手順と同様の様式で調製した。
【表９】
2017512786.tif 000091
2017512786.tif 000092
2017512786.tif 000093
2017512786.tif 000094
【０３５０】
実施例４０の反応スキーム
【化７９】
2017512786.tif 000095
【０３５１】
［実施例４０］
【化８０】
2017512786.tif 000096
【０３５２】
２−フルオロ−Ｎ−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
工程Ａ：３−（２−フルオロ−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチル
ＰＯＣｌ３（０．０７０ｍＬ，０．７５ｍｍｏｌ）を、２−フルオロ−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（１０７ｍｇ，０．３７０ｍｍｏｌ）および３−アミノ−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチル（１００ｍｇ，０．３７０ｍｍｏｌ）とピリジン（２ｍＬ）との混合物に添加した。混合物を２０℃で１５分間撹拌し、次いで水（５ｍＬ）に注入した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を逆ＨＰＬＣによって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３７．３（Ｍ＋１）。
【０３５３】
工程Ｂ：２−フルオロ−Ｎ−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
メチルマグネシウムブロミド（０．５０ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ，Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ）を、３−（２−フルオロ−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチル（５０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に添加し、得られた混合物を１０℃で１時間撹拌した。過剰のメチルＭｇＢｒを水（５ｍＬ）の添加によってクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を塩基性条件下での逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮの勾配，０．０５％のＮＨ３・Ｈ２Ｏを含める）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３７．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．８５−８．９４（ｍ，３Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．８２（ｍ，３Ｈ），７．５１−７．６３（ｍ，４Ｈ），１．６６（ｓ，６Ｈ）。
【０３５４】
［実施例４１］
【化８１】
2017512786.tif 000097
【０３５５】
２−フルオロ−Ｎ−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
工程Ａ：３−（２−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチル
ＰＯＣｌ３（０．０５３ｍＬ，０．５７ｍｍｏｌ）を、２−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（１４４ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）および３−アミノ−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチル（１３８ｍｇ，０．４７７ｍｍｏｌ）とピリジン（２ｍＬ）との混合物に０℃で添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を注意深く添加し、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）間に分配した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に溶解させ、析出物を収集し、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で洗浄し、標題化合物を得た。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０から１０：９０まで）によって精製し、さらなる標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３９．１（Ｍ＋１）。
【０３５６】
工程Ｂ：２−フルオロ−Ｎ−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
メチルマグネシウムブロミド（０．３０ｍＬ，０．９３ｍｍｏｌ，Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ）を、３−（２−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチルメチル（１６６ｍｇ，０．３０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に０℃で添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。さらなるメチルマグネシウムブロミド（０．１５ｍＬ，０．４６ｍｍｏｌ，Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ）を０℃で添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。過剰のメチルＭｇＢｒを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）の添加によってクエンチした。混合物を水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）間に分配し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０から０：１００まで）によって精製した。化合物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９９：１から９２：７まで）によって再精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３９．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．７１（ｍ，４Ｈ），７．５４−７．５７（ｍ，３Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ）。
【０３５７】
［実施例４２］
【化８２】
2017512786.tif 000098
【０３５８】
２−フルオロ−Ｎ−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
工程Ａ：３−（２−フルオロ−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチル
ＰＯＣｌ３（０．０１８ｍＬ  ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を、３−アミノ−２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチル（５０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）と２−フルオロ−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロ−メチル）安息香酸（５４ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）をピリジン（１．０ｍＬ）中に含む溶液に添加し、得られた混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３６．０（Ｍ＋１）。
【０３５９】
工程Ｂ：２−フルオロ−Ｎ−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
メチルマグネシウムブロミド（０．３１ｍＬ，０．９３ｍｍｏｌ，Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ）を、３−（２−フルオロ−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチル（０．１０ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に２５℃で添加し、得られた混合物を２０分間撹拌した。過剰のメチルＭｇＢｒを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）の添加によってクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３６．０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．９３−８．９６（ｍ，２Ｈ），８．０８−８．１２（ｍ，１Ｈ，），７．８３−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．６３（ｍ，５Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），１．６３（ｓ，６Ｈ）。
【０３６０】
［実施例４３］
【化８３】
2017512786.tif 000099
【０３６１】
２−フルオロ−Ｎ−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
工程Ａ：２−フルオロ−Ｎ−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ＰＯＣｌ３（０．１２ｍＬ，０．１３ｍｍｏｌ）を、２−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（３０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のピリジン（０．５ｍＬ）溶液に２０℃で添加し、混合物を２０℃で１５分間撹拌した。２−（３−アミノ−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）プロパン−２−オール（２０ｍｇ，０．０７０ｍｍｏｌ）のピリジン（０．５ｍＬ）溶液を添加し、反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。混合物を水（２ｍＬ）に注入し、水相をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を濃縮した。残渣をＴＨＦ：飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（１：１，４ｍＬ）に溶解させ、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を中性条件下での逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮの勾配，０．０１ｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３を含める）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４０．２（Ｍ＋１），５５８．２（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５０（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．６１（ｍ，４Ｈ），７．４０（ｂｒ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，６Ｈ）。
【０３６２】
［実施例４４］
【化８４】
2017512786.tif 000100
【０３６３】
２−フルオロ−Ｎ−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
工程Ａ：３−（２−フルオロ−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチル
ＰＯＣｌ３（０．０１８ｍＬ，０．２０ｍｍｏｌ）を、３−アミノ−２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチル（５０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）と２−フルオロ−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロ−メチル）安息香酸（５４ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）をピリジン（１．０ｍＬ）中に含む溶液に添加し、得られた混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３６．０（Ｍ＋１）。
【０３６４】
工程Ｂ：２−フルオロ−Ｎ−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
メチルマグネシウムブロミド（０．３１ｍＬ，０．９３ｍｍｏｌ，３Ｍ）を、３−（２−フルオロ−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチル（０．１０ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に周囲温度で添加し、得られた混合物を２０分間撹拌した。過剰のメチルＭｇＢｒを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加してクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３６．０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．９３−８．９６（ｍ，２Ｈ），８．０８−８．１２（ｍ，１Ｈ，），７．８３−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．６３（ｍ，５Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），１．６３（ｓ，６Ｈ）。
【０３６５】
以下の実施例を上記の手順と同様の様式で調製した。
【表１０】
2017512786.tif 000101
2017512786.tif 000102
【０３６６】
実施例５０の反応スキーム
【化８５】
2017512786.tif 000103
【０３６７】
［実施例５０］
【化８６】
2017512786.tif 000104
【０３６８】
２−フルオロ−Ｎ−（５−（１−ヒドロキシシクロプロピル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
工程Ａ：３−（２−フルオロ−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチル
ＰＯＣｌ３（０．０８０ｍＬ，０．９０ｍｍｏｌ）を、３−アミノ−２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチル（２００ｍｇ，０．７５０ｍｍｏｌ）と２−フルオロ−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（２１４ｍｇ，０．７５０ｍｍｏｌ）をピリジン（４ｍＬ）中に含む溶液に１５℃で添加し、混合物を２０分間撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３６．２（Ｍ＋１）。
【０３６９】
工程Ｂ：２−フルオロ−Ｎ−（５−（１−ヒドロキシシクロプロピル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
エチルマグネシウムブロミド（０．６６０ｍＬ，１．９７ｍｍｏｌ）を、３−（２−フルオロ−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチル（１００ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）とチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（８４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）中に含む溶液に０℃で添加し、混合物を１５℃で１時間撹拌した。過剰のＥｔＭｇＢｒを、水（５ｍＬ）の添加によってクエンチし、水層をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を酸性条件下での逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮの勾配，０．１％のＴＦＡを含める）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３４．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．９３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），８．１０−８．１５（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．５８（ｍ，８Ｈ），７．２５−７．２７（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｓ，２Ｈ），１．１０（ｓ，２Ｈ）。
【０３７０】
以下の実施例を上記の手順と同様の様式で調製した。
【表１１】
2017512786.tif 000105
【０３７１】
実施例５２および５３の反応スキーム
【化８７】
2017512786.tif 000106
【０３７２】
［実施例５２および５３］
【化８８】
2017512786.tif 000107
【０３７３】
（ＲまたはＳ）−２−フルオロ−Ｎ−｛２−フェニル−６−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］−２Ｈ−インダゾル−３−イル｝−５−ピリミジン−２−イル−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド，異性体ＡおよびＢ
工程Ａ：Ｎ−（６−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）−３−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ＰＯＣｌ３（０．２６ｍＬ，０．２８５ｍｍｏｌ）を、２−フルオロ−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（６７．９ｍｇ，０．２３７ｍｍｏｌ）のピリジン（８ｍｌ）溶液に１５℃で添加し、混合物を１０分間撹拌した。６−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−アミン（１００ｍｇ，０．２３７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１５℃で１０分間撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）間に分配し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を得た。
【０３７４】
工程Ｂ：（ＲもしくはＳ）−２−フルオロ−Ｎ−｛２−フェニル−６−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］−２Ｈ−インダゾル−３−イル｝−５−ピリミジン−２−イル−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド，異性体ＡおよびＢ
Ｎ−（６−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）−３−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１００ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（０．４３５ｍｌ，０．４３５ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（４ｍｌ）との混合物を１５℃で１６時間撹拌した。反応液を水（５ｍＬ）で希釈し、水層をジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、次いで、異性体をＳＦＣによって分離し、標題化合物を得た。異性体Ａ（第１の溶出ピーク，実施例５１）：ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７６．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．８９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０８−８．０６（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．７０（ｍ，５Ｈ），７．５６−７．５０（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）。異性体Ｂ（第２の溶出ピーク，実施例５２）：ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７６．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）８．８９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．６８（ｍ，５Ｈ），７．５７−７．５１（ｍ，４Ｈ），７．３１−７．３０（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３７５】
以下の実施例を上記の手順と同様の様式で調製した。
【表１２】
2017512786.tif 000108
2017512786.tif 000109
【化８９】
2017512786.tif 000110
【０３７６】
［実施例６０］
【化９０】
2017512786.tif 000111
【０３７７】
２−フルオロ−Ｎ−（６−（２−ヒドロキシエチル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
工程Ａ：２−（３−（２−フルオロ−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−６−イル）酢酸メチル
ＰＯＣｌ３（０．０４５ｍＬ，０．４８ｍｍｏｌ）を、２−（３−アミノ−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−６−イル）酢酸メチル塩酸塩（９０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）と２−フルオロ−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（９２ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）中に含む溶液に２０℃で添加し、混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を酸性条件の逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮの勾配，０．１％のＴＦＡを含める）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５０．２（Ｍ＋１）。
【０３７８】
工程Ｂ：２−フルオロ−Ｎ−（６−（２−ヒドロキシエチル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ＬｉＡｌＨ４（２．８ｍｇ，０．０７０ｍｍｏｌ）を、２−（３−（２−フルオロ−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−６−イル）酢酸メチル（４０ｍｇ，０．０７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に０℃で添加し、混合物を０℃で５分間撹拌した。過剰のＬｉＡｌＨ４を、逐次、水（０．３ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（０．３ｍＬ）および水（０．９ｍＬ）、次いでＭｇＳＯ４（１ｇ）を添加することによりクエンチした。得られた混合物を２０℃で１５分間撹拌し、セライト（登録商標）パッドに通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣を酸性条件下での逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮの勾配，０．１％のＴＦＡを含める）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２２．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．９１（ｓ，２Ｈ），８．０７（ｂｒ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．６３（ｍ，６Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｓ，２Ｈ）。
【０３７９】
以下の実施例を上記の手順と同様の様式で調製した。
【表１３】
2017512786.tif 000112
【０３８０】
実施例６２および６３の反応スキーム
【化９１】
2017512786.tif 000113
【０３８１】
［実施例６２および６３］
【化９２】
2017512786.tif 000114
【０３８２】
Ｎ−（６−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド，異性体ＡおよびＢ
工程Ａ：３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−Ｎ−（２−フェニル−６−（プロプ−１−エン−２−イル）−２Ｈ−インダゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（１０８ｍｇ，０．４００ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液にＰＯＣｌ３（０．０６２ｍＬ，０．６７ｍｍｏｌ）を添加した後、２−フェニル−６−（プロプ−１−エン−２−イル）−２Ｈ−インダゾル−３−アミン（１００ｍｇ，０．４００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２６℃で３０分間撹拌し、次いで水（３ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０２．１（Ｍ＋１）。
【０３８３】
工程Ｂ：Ｎ−（６−（１，２−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド，異性体ＡおよびＢ
Ｏｓ０４（６．１ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）を、３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−Ｎ−（２−フェニル−６−（プロプ−１−エン−２−イル）−２Ｈ−インダゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（６０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）とＮＭＯ（２８ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：水（１０：１，１１ｍＬ）中に含む溶液に添加し、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を塩基性条件下での逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮの勾配，０．０５％のＮＨ３・Ｈ２Ｏを含める）によって精製し、標題化合物をラセミ混合物として得た。混合物を超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）（２ｃｍ×２５ｃｍ  ＩＣカラム）（２５％ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）で溶出）を用いて７５％ＣＯ２、５０ｍＬ／分で分離し、エナンチオマーを得た。異性体Ａ（第１の溶出ピーク，実施例６１）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３６．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ８．０５（ｂｒ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．６０（ｍ，４Ｈ），７．３７−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｂｒ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ）。異性体Ｂ（第２の溶出ピーク，実施例６２）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３６．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１３（ｂｒ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．６９（ｍ，４Ｈ），７．４２−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｂｒ，１Ｈ），３．９３（ｂｒ，３Ｈ），３．６３−３．７３（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ）。
【０３８４】
以下の実施例を上記の手順と同様の様式で調製した。
【表１４】
2017512786.tif 000115
【０３８５】
実施例６６の反応スキーム
【化９３】
2017512786.tif 000116
【０３８６】
［実施例６６］
【化９４】
2017512786.tif 000117
【０３８７】
Ｎ−（６−（アミノメチル）−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
工程Ａ：Ｎ−（６−（アミノメチル）−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Ｎ−（６−シアノ−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１００ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（１７ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ（１０ｍＬ）との混合物を水素雰囲気（５０ｐｓｉ）下で１５℃にて３０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を酸性条件下での逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮの勾配，０．１％のＴＦＡを含める）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０８．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．９５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２０−８．２８（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６０−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ）。
【０３８８】
実施例６７の反応スキーム
【化９５】
2017512786.tif 000118
【０３８９】
［実施例６７］
【化９６】
2017512786.tif 000119
【０３９０】
Ｎ−（６−（（ジメチルアミノ）メチル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）−２−フルオロ−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ＮａＣＮＢＨ３（１１ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を、２−フルオロ−Ｎ−（６−ホルミル−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（３０ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（０．０９ｍＬ，０．０９ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１Ｍ）、酢酸（０．０１ｍＬ，０．１８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に含む溶液に２５℃で添加し、混合物を２５℃で４時間撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）間に分配し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ＝１／１０）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３５．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．９０−８．９３（ｍ，２Ｈ），８．１０−８．１３（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｂｒ，１Ｈ），７．７７−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．６３（ｍ，４Ｈ），７．４４−７．４８（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｂｒ，２Ｈ），２．８９（ｓ，６Ｈ）。
【０３９１】
以下の実施例を上記の手順と同様の様式で調製した。
【表１５】
2017512786.tif 000120
2017512786.tif 000121
【０３９２】
実施例７３の反応スキーム
【化９７】
2017512786.tif 000122
【０３９３】
［実施例７３］
【化９８】
2017512786.tif 000123
【０３９４】
３−（２−フルオロ−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
工程Ａ：Ｎ−（６−シアノ−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）−２−フルオロ−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ＰＯＣｌ３（０．３０ｍＬ，３．３ｍｍｏｌ）を、２−フルオロ−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（４７０ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）と３−アミノ−２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（３５０ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）をピリジン（１２ｍＬ）中に含む溶液に２０℃で添加し、混合物を２０℃で２０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、過剰のＰＯＣｌ３を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）の添加によってクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０３．０（Ｍ＋１）。
【０３９５】
工程Ｂ：３−（２−フルオロ−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
Ｎ−（６−シアノ−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）−２−フルオロ−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（６５０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７００ｍｇ，１６．７ｍｍｏｌ）とＨ２Ｏ２（１．０ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ，３０％ｗ／ｗ）を添加し、得られた混合物を６０℃まで加熱し、２時間撹拌した。冷却した後、混合物を濾過し、濃縮した。残渣を塩基性条件下での逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮの勾配，０．０５％のＮＨ３・Ｈ２Ｏを含める）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２１．０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．８１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．７６（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．５２（ｍ，５Ｈ）。
【０３９６】
［実施例７４］
【化９９】
2017512786.tif 000124
【０３９７】
３−（２−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
工程Ａ：Ｎ−（６−シアノ−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）−２−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（１１０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）溶液にＰＯＣｌ３（０．０３６ｍｌ，０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で５分間撹拌した。３−アミノ−２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド（８０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２０℃で２０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）間に分配した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０５．１（Ｍ＋１）。
【０３９８】
工程Ｂ：３−（２−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
Ｎ−（６−シアノ−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）−２−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（７０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７０ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）中に含む溶液にＨ２Ｏ２（０．１０ｍＬ，０．１４ｍｍｏｌ，３０％ｗ／ｗ）を添加し、混合物を６０℃まで加熱し、２時間撹拌した。冷却した後、混合物を濾過し、濾液を塩基性条件下での分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮの勾配，０．０５％のＮＨ３・Ｈ２Ｏを含める）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２３．０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．８１（ｍ，５Ｈ），７．４７−７．６１（ｍ，４Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）。
【０３９９】
［実施例７５］
【化１００】
2017512786.tif 000125
【０４００】
３−（２−フルオロ−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
工程Ａ：３−（２−フルオロ−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
Ｈ２Ｏ２（０．４５ｍＬ，０．４０ｍｍｏｌ，３０％ｗ／ｗ）を、Ｎ−（６−シアノ−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１００ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（８２ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）中に含む溶液に添加し、混合物を５０℃で１時間撹拌した。冷却した後、過剰のＨ２Ｏ２を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を酸条件下での逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮの勾配，０．１％のＴＦＡを含める）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２２．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．１０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．９０−８．９８（ｍ，２Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６０−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４０１】
［実施例７６］
【化１０１】
2017512786.tif 000126
【０４０２】
３−（２−フルオロ−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
工程Ａ：Ｎ−（６−シアノ−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｃ］ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２−フルオロ−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（３０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のピリジン（１．０ｍＬ）溶液にＰＯＣｌ３（０．１５ｍＬ，０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２８℃で１０分間撹拌した。３−アミノ−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（２５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２８℃で３０分間撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）間に分配した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０４．１（Ｍ＋１）。
【０４０３】
工程Ｂ：３−（２−フルオロ−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
Ｈ２Ｏ２（０．１４ｍＬ，０．２０ｍｍｏｌ，３０％ｗ／ｗ）を、Ｎ−（６−シアノ−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２０ｍｇ，０．０４０ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１６ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中に含む溶液に添加し、混合物を２８℃で３０分間撹拌した。反応溶液を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）間に分配した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を塩基性条件下での逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮの勾配，０．０５％のＮＨ３・Ｈ２Ｏを含める）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５２．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．３２（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．８７（ｍ，３Ｈ），７．４９−７．６２（ｍ，４Ｈ）。
【０４０４】
［実施例７７］
【化１０２】
2017512786.tif 000127
【０４０５】
３−（２−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−（ｏ−トルイル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
工程Ａ：Ｎ−（シアノ−２−（ｏ−トルイル）−２Ｈ−インダゾル−３−イル）−２−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ＰＯＣｌ３（０．１４ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を、２−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（２９０ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）のピリジン（４ｍＬ）溶液に添加し、混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。３−アミノ−２−（ｏ−トルイル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボニトリル（２５０ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１時間撹拌した。反応液を水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）間に分配し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１９．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０３（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．８７（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．５０（ｍ，５Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ）。
【０４０６】
工程Ｂ：３−（２−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−（ｏ−トルイル）−２Ｈ−インダゾール−６−カルボキサミド
Ｈ２Ｏ２（０．６１ｍＬ，０．８７ｍｍｏｌ，３０％ｗ／ｗ）を、Ｎ−（６−シアノ−２−（ｏ−トルイル）−２Ｈ−インダゾル−３−イル）−２−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１５０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（８０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）中に含む溶液に添加し、混合物を２８℃で１５分間撹拌した。過剰のＨ２Ｏ２を飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液（６ｍＬ）の添加によってクエンチし、混合物を濾過した。濾液を濃縮し、残渣を塩基性条件下での逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮの勾配，０．０５％のＮＨ３・Ｈ２Ｏを含める）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３７．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１２−８．２４（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．２９−７．３７（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）。
【０４０７】
以下の実施例を上記の手順と同様の様式で調製した。実施例９０および９２では、中間体エステル（上記）を塩基性条件下で酸に加水分解し、次いで、後述する実施例９４で使用した方法と同様に、ＨＡＴＵおよびＤＩＥＡを用いて、適当なアミンとカップリングさせた。
【表１６】
2017512786.tif 000128
2017512786.tif 000129
2017512786.tif 000130
2017512786.tif 000131
【０４０８】
［実施例９４］
【化１０３】
2017512786.tif 000132
【０４０９】
Ｎ−（６−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）−２−フルオロ−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
工程Ａ：２−（３−（２−フルオロ−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−６−イル）酢酸メチル
ＰＯＣｌ３（０．１５ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ）を、２−フルオロ−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（３３６ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）のピリジン（６ｍＬ）溶液に添加し、混合物を２８℃で５分間撹拌した。２−（３−アミノ−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−６−イル）酢酸メチル（３００ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２８℃で２０分間撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）間に分配し、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５０．２（Ｍ＋１）。
【０４１０】
工程Ｂ：２−（３−（２−フルオロ−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−６−イル）酢酸
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４２ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を、２−（３−（２−フルオロ−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−６−イル）酢酸メチル（３２０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：水（６：１，３．５ｍＬ）溶液に添加し、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物をＨＣｌ水溶液（３Ｎ）でｐＨ５に酸性化し、析出物を収集し、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３６．１（Ｍ＋１）。
【０４１１】
工程Ｃ：Ｎ−（６−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）−２−フルオロ−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２−（３−（２−フルオロ−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−６−イル）酢酸（１００ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．０８０ｍＬ，０．５６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７１ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２ｍＬ）との混合物を２５℃で１０分間撹拌した。ＮＨ４Ｃ１（１００ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）間に分配し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を塩基性条件下での逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮの勾配，０．０５％のＮＨ３・Ｈ２Ｏを含める）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３５．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．９０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．７１（ｍ，３Ｈ），７．４６−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ）。
【０４１２】
［実施例９５］
【化１０４】
2017512786.tif 000133
【０４１３】
Ｎ−（７−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）−２−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
工程Ａ：Ｎ−（７−（シアノメチル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）−２−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ＰＯＣｌ３（０．０３０ｍＬ，０．３６ｍｍｏｌ）を、２−（３−アミノ−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−７−イル）アセトニトリル（６０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）と２−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（７０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）中に含む溶液に２０℃で添加し、混合物を２０℃で１５分間撹拌した。混合物を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１９．２（Ｍ＋１）。
【０４１４】
工程Ｂ：Ｎ−（７−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）−２−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Ｈ２Ｏ２（０．４５ｍＬ，０．４１ｍｍｏｌ，３０％ｗ／ｗ）を、Ｎ−（７−（シアノメチル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）−２−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（７０．０ｍｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５６．０ｍｇ，０．４０５ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ（１ｍＬ）との混合物に２０℃で添加し、混合物を５０℃で２時間撹拌した。混合物をＮａ２ＳＯ３水溶液（５ｍＬ）に注入し、水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を塩基性条件下での逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮの勾配，０．０５％のＮＨ３・Ｈ２Ｏを含める）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３７．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．７４（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．６０（ｍ，４Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．１６（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ）。
【０４１５】
以下の実施例を上記の手順と同様の様式で調製した。
【表１７】
2017512786.tif 000134
【０４１６】
実施例９８の反応スキーム
【化１０５】
2017512786.tif 000135
【０４１７】
［実施例９８］
【化１０６】
2017512786.tif 000136
【０４１８】
２−フルオロ−Ｎ−（６−（（２−ヒドロキシアセトアミド）メチル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
工程Ａ：（（３−（２−フルオロ−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−６−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＰＯＣｌ３（０．１０ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）を、（（３−アミノ−２−フェニル（ｐｈｅｎｙ）−２Ｈ−インダゾル−６−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）のピリジン（８ｍＬ）溶液に２８℃で添加し、反応混合物を２８℃で１０分間撹拌した。２−フルオロ−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（２５０ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２８℃で１時間撹拌した。混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０７．３（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６５０−７．６５（ｍ，４Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），１．５９（ｓ，９Ｈ）。
【０４１９】
工程Ｂ：Ｎ−（６−（アミノメチル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）−２−フルオロ−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
（（３−（２−フルオロ−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−６−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌのジオキサン溶液（１０ｍＬ，４Ｎ）に添加し、得られた混合物を２６℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を水（５ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ×３）間に分配した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０７．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８０（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．６３（ｍ，９Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），３．６２−３．７３（ｍ，２Ｈ）。
【０４２０】
工程Ｃ：２−フルオロ−Ｎ−（６−（（２−ヒドロキシアセトアミド）メチル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Ｎ−（６−（アミノメチル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）−２−フルオロ−５（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１８ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（１００ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ酢酸（１４０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７８ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（５ｍＬ）との混合物を２６℃で２時間撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ×３）間に分配した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を塩基性条件下での逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮの勾配，０．０５％のＮＨ３・Ｈ２Ｏを含める）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６５．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．８２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．５１（ｍ，５Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ）。
【０４２１】
以下の実施例を上記の手順と同様の様式で調製した。
【表１８】
2017512786.tif 000137
【０４２２】
［実施例１００］
【化１０７】
2017512786.tif 000138
【０４２３】
（Ｒ）−Ｎ−（６−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
工程Ａ：（Ｒ）−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−６−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＰＯＣｌ３（０．０２０ｍＬ，０．２１ｍｍｏｌ）を、３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（４０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）溶液に添加し、溶液を２０℃で１０分間撹拌した。次いで、（Ｒ）−（１−（３−アミノ−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５７ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）溶液を添加し、得られた混合物を２０℃で３０分間撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（３ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６５９．３（Ｍ＋１）。
【０４２４】
工程Ｂ：（Ｒ）−Ｎ−（６−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
（Ｒ）−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−６−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５ｍｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）をＨＣｌのＥｔＯＡｃ溶液（５．０ｍＬ，２０ｍｍｏｌ，４Ｎ）に添加し、混合物を５０℃で３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を塩基性条件下での逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮの勾配，０．０５％のＮＨ３・Ｈ２Ｏを含める）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５９．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．７１（ｍ，４Ｈ），７．５４−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．３０（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）。
【０４２５】
［実施例１０１］
【化１０８】
2017512786.tif 000139
【０４２６】
（Ｓ）−Ｎ−（６−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
工程Ａ：（Ｓ）−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−６−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＰＯＣｌ３（０．０２０ｍＬ，０．２０ｍｍｏｌ）を、３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（３７ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）溶液に添加し、溶液を２０℃で１０分間撹拌した。（Ｓ）−（１−（３−アミノ−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）（ピリジン（１ｍＬ）中）を添加し、得られた混合物を２０℃で３０分間撹拌した。反応液を水（５ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（３ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６５９．１（Ｍ＋１）。
【０４２７】
工程Ｂ：（Ｓ）−Ｎ−（６−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−３−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
（ｓ）−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−６−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌのＥｔＯＡｃ溶液（５．０ｍＬ，２０ｍｍｏｌ，４Ｎ）に添加し、混合物を５０℃で３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を塩基性条件下での逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮの勾配，０．０５％のＮＨ３・Ｈ２Ｏを含める）によって精製し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５９．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１７（ｓ，１Ｈ），８．００−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．９６−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．７４（ｍ，４Ｈ），７．５４−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．３３（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），４．６４−４．６６（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ）。
【０４２８】
［実施例１０２および１０３］
【化１０９】
2017512786.tif 000140
【０４２９】
（ＲおよびＳ）−２−フルオロ−Ｎ−（２−フェニル−６−（ピロリジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾル−３−イル）−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド，異性体ＡおよびＢ
工程Ａ：２−（３−（２−フルオロ−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−６−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＰＯＣｌ３（０．１０ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）を、２−（３−アミノ−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−６−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）と２−フルオロ−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（１５０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のピリジン（４ｍＬ）溶液に２０℃で滴下し、混合物を２０℃で１５分間撹拌した。混合物を飽和水性Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍＬ）に注入し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６４７．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４５−８．５５（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．６９（ｍ，４Ｈ），７．３６−７．５１（ｍ，４Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｂｒ，１Ｈ），３．５９（ｂｒ．，２Ｈ），１．８２（ｂｒ，６Ｈ），１．３２−１．０１（ｍ，９Ｈ）。
【０４３０】
工程Ｂ：（ＲおよびＳ）−２−フルオロ−Ｎ−（２−フェニル−６−（ピロリジン−２−イル）−２Ｈ−インダゾル−３−イル）−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２−（３−（２−フルオロ−５−（ピリミジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾル−６−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌのＥｔＯＡｃ溶液（１０ｍＬ，４０ｍｍｏｌ，４Ｎ）に添加し、混合物を２３℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、ラセミ化合物を得た。このラセミ化合物をＳＦＣ（３．０ｃｍ×２５ｃｍ  ＯＤカラム）（４０％ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）で溶出）によって６０％ＣＯ２、８０ｍＬ／分で分離し、２種類のエナンチオマーを得た。異性体Ａ（第１の溶出ピーク，実施例１０１）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４７．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．９１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），８．０８（ｂｒ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，５Ｈ），７．４７−７．５９（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｂｒ，１Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１７−３．２４（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．１８（ｍ，３Ｈ）。異性体Ｂ（第２の溶出ピーク，実施例１０２）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４７．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．８２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．７６（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．５２（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６６−４．７１（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．４４（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．２５（ｍ，３Ｈ）。
【０４３１】
生物学的有用性
ＴｒｋＡ機能活性を、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ  ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒアッセイを用いて測定した。このアッセイにおいて、Ｕ２ＯＳ細胞に、ヒトＴｒｋＡ受容体を、Ｂ−ガラクトシダーゼの弱相補性断片（これはＤｉｓｃｏｖｅｒＸでは「Ｐｒｏｌｉｎｋ（ＰＫ）」と称される）との融合体として発現させ；さらに、Ｓｈｃｌを、より大きな断片（これは、「酵素受容体（Ｅｎｚｙｍｅ  Ａｃｃｅｐｔｏｒ）（ＥＡ）」と称される）と融合させる。ＮＧＦを添加するとＴｒｋＡ受容体が活性化されて、キナーゼドメインのリン酸化がもたらされ、続いてＳｈｃｌ−ＥＡタンパク質の動員がもたらされる。この動員により活性なＢ−ガラクトシダーゼ酵素がもたらされ、該酵素は化学発光基質の添加によって検出される。ヒトｐ７５ＮＴＲタンパク質もまた、ＮＧＦの共受容体として発現された。
【０４３２】
試薬は、受容体作動薬（ＮＧＦ，ＢＤＮＦ，ＮＴ３）以外はすべてＤｉｓｃｏｖｅｒＸから購入し、受容体作動薬はＰｅｐｒｏｔｅｃｈから購入した。細胞は拡大培養し、クリオバイアル内で凍結させ、液体窒素の気相中で保存し、使用直前に解凍した。解凍した細胞を３８４ウェルプレートに７５００細胞／ウェルで添加し、一晩インキュベートした。翌朝、細胞に種々の濃度の化合物を添加し、１時間インキュベートした。次いで、ＮＧＦを、最大の約８０％の応答が誘発されるのに充分な濃度で添加し、周囲温度で３時間インキュベートした。次いで、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ  ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ検出試薬を添加し、プレートを暗所で１時間、さらにインキュベートした。次いで、プレートをＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎで発光により読み取った。
【０４３３】
各化合物濃度での阻害パーセントを計算し、以下の方程式１を用いてＩＣ５０を求めた。
方程式１：
【数１】
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【０４３４】
前述のアッセイによる本発明の化合物のＩＣ５０値は０．１ｎＭ〜１００００ｎＭの範囲である。本発明の具体的な化合物のＩＣ５０値を以下に、以下の表２に示す：
【表１９】
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【０４３５】
本発明を、その一部の特定の具体的な実施形態に関して説明し、例示したが、手順およびプロトコルの種々の適合、変更、修正、置き換え、削除または付加が、本発明の精神および範囲を逸脱することな行われ得ることが当業者には認識されよう。したがって、本発明は以下の特許請求の範囲の範囲によって規定されること、およびかかる特許請求の範囲は妥当な限り広く解釈されることを意図する。
【国際調査報告】
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