(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
水溶液中に、
−架橋したアクリル酸ポリマー、
−アイウォッシュの粘度を１０〜６０ mPa・s の値に減少させるために十分な量の、リン酸カリウム・バッファー及びリン酸ナトリウム・バッファーから成る群から選ばれるバッファー、及び
−アイウォッシュが透明であるために十分な量のポリビニルピロリドン、
を含む、ドライ・アイ症候群の治療に適したすぐに使用できるアイウォッシュ。
【請求項２】
前記架橋したアクリル酸ポリマーが、アリルスクロース又はアリルペンタエリスリトールにより架橋されている架橋したアクリル酸ポリマーである、請求項１に記載のアイウォッシュ。
【請求項３】
前記架橋したアクリル酸ポリマーが、０．１〜１重量％の濃度で存在する、請求項１又は２に記載のアイウォッシュ。
【請求項４】
前記ポリビニルピロリドンが、ポリビニルピロリドンＫ３０である、請求項１〜３のいずれか１項に記載のアイウォッシュ。
【請求項５】
０．２重量％の架橋したアクリル酸ポリマー及び１重量％のポリビニルピロリドンを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載のアイウォッシュ。
【請求項６】
水溶液中、
−０．２質量％のアリルスクロース又はアリルペンタエリスリトールにより架橋されている架橋したアクリル酸ポリマー、
−１質量％のポリビニルピロリドンＫ３０、及び
−１０〜３０ mPa・ s の粘度を作り出すために十分な量のリン酸ナトリウム・バッファー、
を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載のアイウォッシュ。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ドライ・アイ症候群の治療に特に適したアイウォッシュに関する。
【０００２】
【従来の技術】
ドライ・アイ症候群の治療のために意図された組成物は、ＷＯ  ８４／０４  ６８０及びＷＯ  ８４／０４  ６８１中に既に記載されている。これらの組成物は、ポリアニオン・ポリマー、例えば、アリル・スクロース又はアリルペンタエリスリトールにより架橋されたアクリル酸ポリマーである商標カルボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）の下で販売される製品を含むゲル又はひじょうに粘性の溶液から構成される。
このように、ＷＯ  ８４／０４  ６８１は、例えば、０．２重量％のカルボポール９４０（Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９４０）を含む流動性ゲルについて記載している。このゲルは、１２，４００〜１２，６００ mPa・ s の粘度をもつ。
しかしながら、このようなゲルは、使用するのが難しく、そしてまぶたがくっつく感じをもたらすことができる。
その上、溶解性塩、例えば、塩化ナトリウム又は塩化カルシウムの、カルボポール含有媒体への添加が、これらの媒体の粘度を減少させることが、知られている（ＢＦ  Ｇｏｏｄｒｉｃｈの文書、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（商標））−水性媒体に溶解する樹脂、１９８１）。
【０００３】
その上、  ＷＯ  ９５／０５  ８０４は、０．１〜１０重量％のポリアニオン・ポリマー、例えば、アクリル酸ポリマー、そして特に、カルボポール、及び０．０１〜１．０重量％の電解質供給カチオン、例えば、Ｎａ+ 、Ｚｎ2+又はＡｌ3+を含む、眼用（ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ）組成物を提供している。
これらの組成物は、点眼（ｉｎｓｔｉｌｌａｔｉｏｎ）が実施されることを許容する低い粘度をもつ。
しかしながら、本出願人の会社は、このような組成物が、乳光を発し（ｏｐａｌｅｓｃｅｎｔ）、そして点眼の間視界を曇らせることができることを発見した。
その上、１９９５年５月９−１１日の、ＡＰＧＩ／ＡＰＶのブダペスト会議との文通において、ポリビニルピロリドンの添加が、カルボポール９８０に基づく水性配合品の粘度を減少させたこと、そして水酸化ナトリウムの添加が、これらの配合品を透明にしたことが断言されている。
後に示されるであろうが、これらの結果は、再現されることができない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、低粘度を示し、かつ、透明である、特にドライ・アイの治療を意図された眼用組成物を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明は、水溶液中、
−ゲル化ポリアニオン・ポリマー（ａ  ｇｅｌｉｆｙｉｎｇ  ｐｏｌｙａｎｉｏｎｉｃ  ｐｏｌｙｍｅｒ）、
−１０〜６０ mPa・ s 、好ましくは、１０〜３０ mPa・ s の値にアイウォッシュの粘度を減少させるために十分な量におけるバッファー、及び
−アイウォッシュが透明であるために十分な量におけるポリビニルピロリドン、
を含んで成る、ドライ・アイの治療に特に適したすぐに使用できるアイウォッシュ（ｒｅａｄｙ−ｆｏｒ−ｕｓｅ  ｅｙｅｗａｓｈ）に関する。
本発明は、ゲル化ポリアニオン・ポリマー及び１０〜６０ mPa・ s の値に組成物の粘度を減少させるために十分な量におけるバッファーを含む乳光を発する組成物を透明にする方法であって、その組成物を透明にするために十分な量のポリビニルピロリドンの添加を含む方法にも関する。
【０００６】
このゲル化ポリアニオン・ポリマーは、特に架橋されたアクリル酸ポリマー、そして特に、架橋されたアクリル酸ホモポリマーであることができる。これらのポリマーは、特に、商標カルボポール下で販売され、そしてアリル・スクロース又はアリルペンタエリスリトールにより架橋されたもの、例えば、カルボポール９３４（Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９３４）、カルボポール９４０（Ｃａｒｂｏｐｏｌ９４０）又はカルボポール９８０（Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９８０）である。これらのポリマーは、特に、０．１〜１重量％の濃度において存在することができる。
本アイウォッシュのpHは、有利には、６．０〜８．０、そして特に、７．０の領域にある。それは、水酸化ナトリウムにより調整されることができる。
本アイウォッシュの粘度を減少させることを可能にするバッファーは、リン酸カリウム・バッファー（pH７．０）、ホウ酸塩バッファー（pH７．０）、クエン酸塩バッファー（pH７．０）及びリン酸ナトリウム・バッファー（pH７．０）の如きバッファーであることができ、リン酸ナトリウム又はリン酸カリウムが好ましい。
【０００７】
添加されるべきバッファーの量は、ポリアニオン・ポリマーの濃度に伴って増加する。
添加されるべきバッファーの量は、粘度計測により容易に測定されることができる。
示される粘度は、１７．８５〜２０．１mmの半径及び６０mmの高さをもつ内部シリンダー並びに１７．５〜２０．５mmの半径及び０．３５mmの幅をもつ外部シリンダーを含むＮＶ同軸シリンダーを備えたＨａａｋｅ  ＶＴ５００回転粘度計を使用して計測されたものである。示された粘度は、２２℃±１℃の温度において１２００ｓ-1において計測されたものである。
【０００８】
本発明において使用されるポリビニルピロリドンは、有利には、２５，０００〜１００，０００の重量平均分子質量をもつ水溶性ポリビニルピロリドン、例えば、ポリビドンＰＶＰ  Ｋ３０（重量平均分子質量  ４５，０００）である。
添加されるべきポリビニルピロリドンの量は、その透明度（ｃｌａｒｉｔｙ）の目測により容易に測定されることができる。一般には、添加されるべきポリビニルピロリドンの量は、ポリアニオン・ポリマーの量に伴って増加する。０．２重量％のオーダーのポリアニオン・ポリマーのパーセンテージのためには、１重量％のポリビニルピロリドンのパーセンテージが好適である。
好ましいアイウォッシュは、水溶液中に：
０．２％のカルボポール９８０、
１％のポリビニルピロリドンＫ３０、及び
１０〜３０ mPa・ s の粘度を作り出すために十分な量におけるリン酸ナトリウム・バッファー、
を含んで成る。
【０００９】
本発明に係るアイウォッシュは、さらに、慣用のアイウォッシュ補助剤、例えば、保存料として作用し、（そしてその粘度の減少に一部貢献する）エデト酸ナトリウム、抗微生物保存料、例えば、塩化ベンザルコニウム又はチオール水銀ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｍｅｒｃｕｒｏｔｈｉｏｌａｔｅ）、及び浸透圧調整剤、例えば、ソルビトール又はマンニトールを含むことができる。
同時に、低粘度をもち、かつ、透明である本発明に係るアイウォッシュの例を、以下に示す。
【００１０】
【実施例】
例１
カルボポール９３４                      ：  ０．２００ｇ
エデト酸ナトリウム                      ：  ０．０５０ｇ
水酸化ナトリウム                        ：  ０．０７８ｇ
７０％結晶性ソルビトール                ：  ６．６３０ｇ
ポリビドンＰＶＰ  Ｋ３０                ：  １．０００ｇ
リン酸２水素カリウム                    ：  ０．０７４ｇ
リン酸水素カリウム                      ：  ０．２００ｇ
精製水                                  ：  １００．０００ｇまで適量
粘度（１２００ｓ-1）                    ：  １１．４ mPa・ s
【００１１】
例２
カルボポール９８０                      ：  ０．５００ｇ
水酸化ナトリウム                        ：  ０．１９５ｇ
ポリビドンＰＶＰ  Ｋ３０                ：  ２．０００ｇ
リン酸２水素ナトリウム・２水和物        ：  ０．５４０ｇ
リン酸水素ナトリウム・１２水和物        ：  ２．２６０ｇ
精製水                                  ：  １００．０００ｇまで適量
粘度（１２００ｓ-1）                    ：  ３０．０ mPa・ s
【００１２】
例３
カルボポール９８０                      ：  ０．７５０ｇ
水酸化ナトリウム                        ：  ０．２９２ｇ
ポリビドンＰＶＰ  Ｋ３０                ：  ２．５５０ｇ
リン酸２水素ナトリウム・２水和物        ：  １．２５０ｇ
リン酸水素ナトリウム・１２水和物        ：  ５．２００ｇ
精製水                                  ：  １００．０００ｇまで適量
粘度（１２００ｓ-1）                    ：  ２７．７ mPa・ s
【００１３】
例４
カルボポール９８０                      ：  ０．２００ｇ
眼用のための塩化ベンザルコニウム溶液    ：  ０．０１０ｇ
エデト酸ナトリウム                      ：  ０．０５０ｇ
ポリビドンＰＶＰ  Ｋ３０                ：  １．０００ｇ
水酸化ナトリウム                        ：  ０．０７８ｇ
リン酸２水素ナトリウム・２水和物        ：  ０．０５２ｇ
リン酸水素ナトリウム・１２水和物        ：  ０．２１７ｇ
７０％結晶性ソルビトール                ：  ６．３６０ｇ
精製水                                  ：  １００．０００ｇまで適量
粘度（１２００ｓ-1）                    ：  １５．０ mPa・ s
【００１４】
同一濃度のカルボポール（０．２重量％）を含むゲルの持続性に比較して、本発明に係るアイウォッシュの眼上での持続性のウサギについての研究結果を、以下に示す。
その眼の表面における上記組成物の持続性を、ポリマーを含まない眼用溶液の効果と比較して、涙の量（ｌａｃｒｉｍａｌ  ｖｏｌｕｍｅ）におけるその人工的に誘導された増加の動態を研究することにより、測定した。
【００１５】
上記実験を、動物飼育室（温度１９±２℃、相対湿度：５５±１０％、照明：人工照明１２時間−暗１２時間）内で最短で５日間、順応させた、ブリーダーであるＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｆｒａｎｃｅ（St Aubinles-Elbeuf,76410,CLEON）から入手した、２．３kg〜３．６kgの重さの雄ニュージーランド・アルビノ・ラットに対して実施した。
テストしたアイウォッシュは、以下の組成をもっていた：
【００１６】
【表１】
0004044165.tif 000002
【００１７】
涙の量を、ヒトにおいて、Mishima 他（Invest.Ophthal mol.,5(3),264-276,1966 ）及びGoebbels他（Graefe's Arch.Clin.Exp.Ophthal mol.,299,147-149,1991）により使用された方法に類似の、フルオレセイン溶液を希釈するための技術に従って計測した。この方法の一般的な原理は、以下のようなものである：涙の反射作用を避けるために可能な限り最小の容量において、既知濃度のフルオレセイン溶液を、点眼し、そして次に直ちに、連続したまばたきによりその涙のフィルム中に均一に分配させる。涙のサンプルを、直後に採取し；このサンプルの蛍光を、蛍光計測により測定する。その涙の量を、以下の式に従って計算する：
【００１８】
Ｖ  ：  涙の量
Ｖｓ：  採取した涙のサンプルの容量
Ｑｉ：  点眼したフルオレセインの量
Ｑｓ：  採取した涙のサンプル中のフルオレセインの量
Ｖｉ：  点眼したフルオレセイン溶液の容量
【００１９】
涙のサンプルの採取を容易にし、そしてその涙の量の計測をより信頼性の高いものにするために、上記動物を、ケタミン（３５mg／kg）キシラジン（５mg／kg）混合物の筋中投与により麻酔させ；実際、意識のある動物においては、より多くのまばたきが、そのマイクロキャピラリーのアプローチに基づいて観察される。
【００２０】
上記麻酔薬の注射１０分後、１μｌの１％水性フルオレセイン溶液を、マイクロキャピラリーを使用して、その下部結膜円蓋（ｔｈｅ  ｌｏｗｅｒ  ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ  ｃｕｌ−ｄｅ−ｓａｃ）内に点眼した。
このまぶたを、その眼球にいかなる圧力をも加えずに、手で２回閉じた。フルオレセイン点眼の５秒後、１μｌの涙を、下まぶた及び眼の表面とのマイクロキャピラリーのいずれの接触をも回避しながら下部半月レンズ（ｔｈｅ  ｌｏｗｅｒ  ｍｅｎｉｓｃｕｓ）からキャピラリーにより取り出した。
【００２１】
採取した涙のサンプルを、４mlのpH７．４等張リン酸塩バッファー（ＮａＨ2 ＰＯ4 ：３２mM，Ｎａ2 ＨＰＯ4 ：１０４mM）中で希釈した。これらのサンプルの蛍光を、４mlのリン酸塩バッファー中の１．６μｇのフルオレセインを含む対照溶液の蛍光（１００％蛍光）と比較して、分光蛍光計測装置を用いて室温において計測した（励起波長：４９６nm；発光波長：５０６nm）。この０を、リン酸塩バッファー単独を用いて調整した。
採取した涙のサンプル中に含まれるフルオレセインの量（Ｑｓ）を、以下の式に従ってそのサンプルの蛍光の相対パーセンテージ（Ｘ）から計算した：
【００２２】
μｌにより表される涙の量を、先に与えた式に従って計算した。ここで：Ｖｉ＝１μｌ，Ｑｉ＝１０μｇ，Ｖｓ＝１μｌである。
先のコントロールは、その定量測定法がこの試験においてテストされたサンプルの濃度の上記レンジ内で線形であること、及び涙の添加又はテストされたフォーミュラの添加が、対照フルオレセイン溶液の蛍光の強度を変化させなかったことを確信させることができた。
【００２３】
上記動物を、その涙の量を計測する前の異なる時において、２５μｌのテスト調製物の下部結膜円蓋内への点眼により、１つの眼についてテストした。次に、そのまぶたを手で１回閉じた。
テストされた各フォーミュラ及び各時について、同一条件下で、２５μｌの等張性ソルビトール溶液を受容する動物のバッチを、対照として含ませた（７．５％ｗ／ｗにおける７０％ソルビトール）。
【００２４】
異なる処置（異なる配合又は処理前時間）が同一動物においてテストされたとき、３日間の最小間隔が、それらの実験の間に置かれた。
涙の量を、平均値±標準偏差の形で表す。
ひじょうに稀な場合には、まぶたを手で閉じた後、不十分な麻酔又はフルホレセイン溶液の乏しい均一化が観察された。これに対応する計測値は、上記平均を計算するに際し採用されなかった。
【００２５】
各バッチ（対照及び処置）内で得られた平均値を、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ
Ｕテストを使用して比較した。
統計的分析を、Ｓｔａｔｗｏｒｋｓソフトウェアーを使用して行った。この差異を、ｐが０．０５以下のときに有意と認めた。
アイウォッシュＡとＢは、本発明に係るアイウォッシュであり、一方、アイウォッシュＣは、カルボポールを含んでいない。
【００２６】
この比較ゲルの組成は、以下のようなものであった：
カルボポール  ９４０                    ：  ０．２０００ｇ
塩化ベンザルコニウム                    ：  ０．０１００ｇ
水酸化ナトリウム                        ：  ０．０６６０ｇ
７０％結晶性ソルビトール                ：  ５．７１４３ｇ
精製水                                  ：  １００．０００ｇまで適量
【００２７】
上記組成物の粘度を、Ｃａｒｒｉ−Ｍｅｄ  ＣＳＬ  １００装置を用いて計測した。
ローター：直径４cmをもつゲルについて、ステンレス・スチールのコーン／プレート、角度：２°、ギャップ＝５６；直径６cmをもつ他の組成物についてのコーン／プレート、角度：２°及びギャップ６７。
速度勾配は、３４．０±１℃の温度において３分間にわたり０〜１２００ｓ-1である。
【００２８】
組成物                                      見掛け粘度* （mPa ・ s ）
Ａ                                          ３０．４±０．３**
Ｂ                                          １５．０±０．１
ゲル                                        ２５６．５±３．４
* 剪断速度：１２００ｓ-1
**平均値±標準偏差（３回計測）
【００２９】
【表２】
0004044165.tif 000003
【００３０】
【表３】
0004044165.tif 000004
【００３１】
【表４】
0004044165.tif 000005
【００３２】
【表５】
0004044165.tif 000006
【００３３】
上記結果は、上記ゲルの持続性に事実上匹敵する本発明に係るアイウォッシュＡとＢによる上記眼に対する持続性を立証する。一方、ポリビニルピロリドンを含むが、カルボポールを含まないアイウォッシュＣは、ひじょうに限定された効果をもつのみである。
その上、その粘度及び透明度に対する、水性カルボポール−ベース組成物へのポリビニルピロリドン及びバッファーの添加の影響を示すことを意図される結果を、以下に与える。これらの結果を、以下の表中にまとめる。
【００３４】
【表６】
0004044165.tif 000007
【００３５】
これらの結果は、上述のブダペスト会議との通信において紹介されたものに反して、ポリビニルピロリドンの添加が、１％又は６％のいずれの濃度においても、カルボポール−ベース組成物の粘度を有意に変化させないこと、そして６％のポリビニルピロリドンの添加が、（中性を超えることができないので、水酸化ナトリウムの添加によりマスクされることができない）乳光を、引き起こすことを示す。バッファーの添加だけが、その粘度を減少させることを可能にし（フォーミラ４と５）、そしてその乳光は、ポリビニルピロリドンの添加により取り除かれる（フォーミラ５）。ポリビニルピロリドン  Ｋ３０の代わりに、上記通信における教示されるような、ポリビニルピロリドン  Ｋ２５の添加は、同一の結果を与える。
【００３６】
最後に、所望の粘度を達成するために添加されるべきバッファーの量を測定することが容易であることを示す結果を、与える。
増加量のリン酸ナトリウム・バッファーを例４の組成と同一であるが、バッファー及び保存料を含まない組成物に添加した。上記リン酸ナトリウム・バッファーは以下の組成をもっていた：
ＮａＨ2 ＰＯ4 ・２Ｈ2 Ｏ                            ０．８７ｇ
ＮａＨ2 ＰＯ4 ・１２Ｈ2 Ｏ                          ３．６２ｇ
Ｈ2 Ｏ                                              １００mlまで適量
【００３７】
【表７】
0004044165.tif 000008