【手続補正書】
【提出日】平成20年7月23日(2008.7.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（５）；
【化１】
2008169225.tif 000001
（式中、Ｐは、アミノ基の保護基を表す。）で表されるＮ−保護−３−ヒドロキシピロリジンを塩基、並びに、金属ハロゲン化物及び／または相関移動触媒存在下に、ハロゲン化アラルキルを作用させてＯ−アラルキル化することを特徴とする一般式（１）；
【化２】
2008169225.tif 000002
（式中、Ｒは置換基を有していても良い炭素数７〜１５のアラルキル基を表す。Ｐは、前記に同じ。）で表されるＮ−保護−３−アラルキルオキシピロリジン（１）の製造法。
【請求項２】
塩基及び金属ハロゲン化物存在下、ハロゲン化アラルキルを作用させてＯ−アラルキル化することを特徴とする請求項１記載のＮ−保護−３−アラルキルオキシピロリジン（１）の製造法。
【請求項３】
前記式（１）及び（５）で表されるピロリジン誘導体が光学活性体である請求項１又は２に記載のＮ−保護−３−アラルキルオキシピロリジン（１）の製造法。
【請求項４】
下記一般式（２）；
【化３】
2008169225.tif 000003
（式中、Ｒは置換基を有していても良い炭素数７〜１５のアラルキル基を表し、ＨＸは鉱酸、スルホン酸、カルボン酸またはアミノ酸を表す）で表される３−アラルキルオキシピロリジン誘導体を、極性有機溶剤を含有する溶剤を用いた晶析工程に付し、結晶として取得することを特徴とする３−アラルキルオキシピロリジン誘導体（２）の製造法であり、
前記３−アラルキルオキシピロリジン誘導体（２）は、請求項１〜３のいずれかに記載の方法によって製造されたＮ−保護−３−アラルキルオキシピロリジン（１）のＮ−保護基を離脱させたものである３−アラルキルオキシピロリジン誘導体（２）の製造法。
【請求項５】
極性溶剤がエステル系溶剤及び／又はアルコール系溶剤である請求項４に記載の３−アラルキルオキシピロリジン誘導体（２）の製造法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０５】
ハロゲン化炭化水素系溶剤としては、特に制限されないが、例えば、塩化メチレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、１，２−ジクロロエタン等が挙げられる。なかでも、クロロベンゼン、又は１，２−ジクロロエタンが好ましい。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３６】
本取り扱い方法によれば、３−アラルキルオキシピロリジンのハロゲン化水素酸塩（３）の結晶の吸湿が抑制されるため、金属製材料と接触させた場合でさえも、固体中への金属成分の混入が軽減されると共に金属製材料の腐食も軽減される。一方、湿度の高い環境下では、悪影響を及ぼす程度まで吸湿が進行する。更には固体中へ金属成分が著しく混入すると共に金属製材料が著しく腐食する。尚、金属製材料とはステンレススチール、ハステロイ、鉄などが挙げられる。例えばオーステナイト系ステンレススチールであるＳＵＳ３０４、ＳＵＳ３０４Ｌ、ＳＵＳ３１６、ＳＵＳ３１６Ｌ、ＳＵＳ３０９Ｓ、ＳＵＳ３１０Ｓ、ＳＵＳ３２１或いはＳＵＳ３４７であり、とりわけＳＵＳ３０４或いはＳＵＳ３１６である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４３】
なお、実施例に記載している３−ヒドロキシピロリジン誘導体の含量、不純物含量、並びに光学純度は、以下のＨＰＬＣ法により分析した。
[含量、不純物含量分析法]
カラム：コスモシル５Ｃ１８ＡＲＩＩ（２５０Ｘ４．６ｍｍ；ナカライ製）、
移動相：ＫＨ2ＰＯ4バッファー（ｐＨ３）／アセトニトリル＝８０／２０（ｖ／ｖ）、
流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ（０〜２０分）、１．５ｍｌ／ｍｉｎ（２０〜３０分）、
検出：ＵＶ  ２１０ｎｍ、
カラム温度：４０℃
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４５】
（分析条件）
カラム：ＡＱ３０３（２５０Ｘ４．６ｍｍ，５μｍ；ＹＭＣ製）、
移動相Ａ：０．５％ＫＨ2ＰＯ4水溶液、
移動相Ｂ：アセトニトリル、
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ、
検出：ＵＶ  ２１０ｎｍ、
カラム温度：４０℃
グラジエント条件：
時間（分）    Ａ液（％）      Ｂ液（％）
０            ８０                ２０
１０            ４０                ６０
３０            ４０                ６０
３１            ８０                ２０
４０            ８０                ２０
保持時間：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシピロリジン（３−ヒドロキシピロリジンのＢｏｃ保護体）  １０．４分、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルアミノ−３−ベンジルオキシピロリジン（３−ベンジルオキシピロリジンのＢｏｃ保護体）  ２４．１分
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４７】
（分析条件）
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（４．６ｍｍＸ２５０ｍｍ；ダイセル製）、
移動相：ヘキサン／ＩＰＡ＝９８／２（ｖ／ｖ）、
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ、
検出：ＵＶ  ２１０ｎｍ、
カラム温度：１３℃
保持時間：（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ベンジルオキシピロリジン（（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジンのＢｏｃ保護体）  １３．４分、（Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ベンジルオキシピロリジン（（Ｓ）−３−ベンジルオキシピロリジンのＢｏｃ保護体）  １２．１分。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６１】
（実施例１６）（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジン臭化水素酸塩
実施例１５で取得した（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジンを含む濃縮物１．０ｇ（純度８６．６％、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン（含量０．１２ｗｔ％）とベンジルアルコール（含量１．９ｗｔ％）が不純物として混入）をイソプロパノール９ｍｌに溶解し、氷冷下で４８％臭化水素酸０．８２ｇを添加した。しばらく撹拌した後、濃縮、減圧乾燥を行い、濃縮物を得た。この濃縮物を酢酸エチル４．０ｇ中に分散し、４０℃に加温して全溶させ、２２℃まで徐々に冷却した。析出した結晶を減圧濾過し、得られた湿結晶を減圧乾燥して、（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジン臭化水素酸塩の乾燥晶０．７４ｇを取得した（収率５９％、純度１００．０％）。尚、結晶中の（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン及びベンジルアルコールは共に０．０１ｗｔ％以下であった。
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ（ｐｐｍ）２．１０−２．３２（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．５４（ｍ，４Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），７．４１−７．４８（ｍ，５Ｈ）。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６２】
（実施例１７）（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジンｐ−トルエンスルホン酸塩
実施例１５で取得した（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジンを含む濃縮物１．０ｇ（純度８６．６％、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン（含量０．１２ｗｔ％）とベンジルアルコール（含量１．９ｗｔ％）が不純物として混入）をイソプロパノール９ｍｌに溶解し、氷冷下でｐ−トルエンスルホン酸一水和物０．９３ｇを添加した。しばらく撹拌した後、濃縮、減圧乾燥を行い、白色結晶を得た。この粗製物を酢酸エチル４．００ｇ中に分散させ、４０℃に加温し、イソプロパノール６２１ｍｇを添加して全溶させた。２２℃まで徐々に冷却し、析出した結晶を減圧濾過した。得られた湿結晶を酢酸エチル１０ｍｌで洗浄し、次いで湿結晶を減圧乾燥して、（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジンｐ−トルエンスルホン酸塩の乾燥晶１．１５ｇを取得した（収率６８％、純度１００．０％）。尚、結晶中の（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン及びベンジルアルコールは共に０．０１ｗｔ％以下であった。
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ（ｐｐｍ）２．０６−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），３．３２−３．５１（ｍ，４Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．４７（ｍ，５Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６３】
（実施例１８）（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジン硫酸塩
実施例１５で取得した（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジンを含む濃縮物１．０ｇ（純度８６．６％）、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン（含量０．１２ｗｔ％）とベンジルアルコール（含量１．９ｗｔ％）が不純物として混入）をイソプロパノール９ｍｌに溶解し、氷冷下で硫酸２４０ｍｇを添加した。しばらく撹拌した後、濃縮、減圧乾燥を行い、濃縮物を得た。この濃縮物を酢酸エチル４．０ｇ中に分散させ、４０℃に加温し、イソプロパノール２０９ｍｇを添加して全溶させた。２２℃まで徐々に冷却した後、ヘキサン２０７ｍｇを添加し、更に種晶を添加し、析出した結晶を減圧濾過した。得られた湿結晶を減圧乾燥して、（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジン硫酸塩の乾燥晶７５ｍｇを取得した（収率７％、純度９９．９％）。尚、結晶中の（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン及びベンジルアルコールは共に０．０１ｗｔ％以下であった。
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ（ｐｐｍ）２．１０−２．３２（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．５４（ｍ，４Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），７．３９−７．４８（ｍ，５Ｈ）。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６４】
（実施例１９）（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジン安息香酸塩
実施例１５で取得した（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジンを含む濃縮物１．０ｇ（（純度８６．６％）、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン（含量０．１２ｗｔ％）とベンジルアルコール（含量１．９ｗｔ％）が不純物として混入）をイソプロパノール９ｍｌに溶解し、安息香酸０．６０ｇを添加した。しばらく撹拌した後、濃縮、減圧乾燥を行い、白色結晶を得た。この粗製物を酢酸エチル４．０ｇ中に分散させ、４０℃に加温し、イソプロパノール１．１９ｇを添加して全溶させた。２２℃まで徐々に冷却し、析出した結晶を減圧濾過した。得られた湿結晶を酢酸エチル１０ｍｌで洗浄し、次いで湿結晶を減圧乾燥して、（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジン安息香酸塩の乾燥晶０．６９ｇを取得した（収率４７％、純度１００．０％）。尚、結晶中の（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン及びベンジルアルコールは共に０．０１ｗｔ％以下であった。
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ（ｐｐｍ）２．０８−２．３２（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．５２（ｍ，４Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），７．４１−７．５５（ｍ，８Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６５】
（実施例２０）（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジン−（Ｌ）−酒石酸塩
別途取得した（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジンを含む濃縮物０．２５ｇ（純度８６．６％）、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン（含量０．１２ｗｔ％）とベンジルアルコール（含量１．０ｗｔ％）が不純物として混入、光学純度９７．０％ｅｅ）をイソプロパノール４０ｍｌに溶解し、（Ｌ）−酒石酸０．１８ｇを添加した。しばらく撹拌した後、濃縮、減圧乾燥を行い、白色結晶を得た。この粗製物をイソプロパノール４．０ｇ中に分散させ、４０℃に加温し、蒸留水４００ｍｇを添加して全溶させた。２２℃まで徐々に冷却し、析出した結晶を減圧濾過した。得られた湿結晶を酢酸エチル１０ｍｌで洗浄し、次いで湿結晶を減圧乾燥して、（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジン−（Ｌ）−酒石酸塩の乾燥晶０．１６ｇを取得した（収率５２％、純度１００．０％、光学純度９８．２％ｅｅ）。尚、結晶中の（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン及びベンジルアルコールは共に０．０１ｗｔ％以下であった。
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ（ｐｐｍ）２．０８−２．３２（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．５４（ｍ，４Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），７．４０−７．４８（ｍ，５Ｈ）。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６６】
（実施例２１）（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジン−（Ｄ）−酒石酸塩
別途取得した（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジンを含む濃縮物０．２５ｇ（純度８６．６％）、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン（含量０．１２ｗｔ％）とベンジルアルコール（含量１．０ｗｔ％）が不純物として混入、光学純度９７．０％ｅｅ）をイソプロパノール４０ｍｌに溶解し、（Ｄ）−酒石酸１８３ｍｇを添加した。しばらく撹拌した後、濃縮、減圧乾燥を行い、白色結晶を得た。この粗製物をイソプロパノール４．０ｇ中に分散させ、４０℃に加温し、蒸留水４００ｍｇを添加して全溶させた。２２℃まで徐々に冷却し、析出した結晶を減圧濾過した。得られた湿結晶を酢酸エチル１０ｍｌで洗浄し、次いで湿結晶を減圧乾燥して、（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジン−（Ｄ）−酒石酸塩の乾燥晶９３ｍｇを取得した（収率３０％、純度１００．０％、光学純度９７．５％ｅｅ）。尚、結晶中の（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン及びベンジルアルコールは共に０．０１ｗｔ％以下であった。
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ（ｐｐｍ）２．０８−２．３２（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．５４（ｍ，４Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），７．４０−７．４８（ｍ，５Ｈ）。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６７】
（実施例２２）（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジン−（Ｌ）−アスパラギン酸塩
別途取得した（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジンを含む濃縮物０．２５ｇ（純度８６．６％）、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン（含量０．１２ｗｔ％）とベンジルアルコール（含量１．０ｗｔ％）が不純物として混入、光学純度９７．０％ｅｅ）を蒸留水１０ｍｌに溶解し、（Ｌ）−アスパラギン酸０．３３ｇを添加した。しばらく撹拌した後、イソプロパノールを添加して共沸脱水し、濃縮、減圧乾燥を行い、白色結晶を得た。この粗製物をイソプロパノール４．０ｇ中に分散させ、４０℃に加温し、蒸留水５０６ｍｇを添加して全溶させた。２２℃まで徐々に冷却し、析出した結晶を減圧濾過した。得られた湿結晶を酢酸エチル１０ｍｌで洗浄し、次いで湿結晶を減圧乾燥して、（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジン−（Ｌ）−アスパラギン酸塩の乾燥晶０．３７ｇを取得した（収率４９％、純度１００．０％、光学純度９９．４％ｅｅ）。尚、結晶中の（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン及びベンジルアルコールは共に０．０１ｗｔ％以下であった。
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ（ｐｐｍ）２．０８−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３４−３．５４（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），７．４０−７．４８（ｍ，５Ｈ）。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６８】
（実施例２３）（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジン−（Ｄ）−アスパラギン酸塩
別途取得した（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジンを含む濃縮物０．２５ｇ（純度８６．６％）、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン（含量０．１２ｗｔ％）とベンジルアルコール（含量１．０ｗｔ％）が不純物として混入、光学純度９７．０％ｅｅ）を蒸留水１０ｍｌに溶解し、（Ｄ）−アスパラギン酸３２５ｍｇを添加した。しばらく撹拌した後、イソプロパノールを添加して共沸脱水し、濃縮、減圧乾燥を行い、白色結晶を得た。この粗製物をイソプロパノール４．００ｇ中に分散させ、４０℃に加温し、蒸留水４６６ｍｇを添加して全溶させた。２２℃まで徐々に冷却し、析出した結晶を減圧濾過した。得られた湿結晶を酢酸エチル１０ｍｌで洗浄し、次いで湿結晶を減圧乾燥して、（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジン−（Ｄ）−アスパラギン酸塩の乾燥晶０．１７ｇを取得した（収率２２％、純度９８．７％、光学純度９９．８％ｅｅ）。尚、結晶中の（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン及びベンジルアルコールは共に０．０１ｗｔ％以下であった。
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ（ｐｐｍ）２．０８−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３４−３．５４（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），７．４０−７．４８（ｍ，５Ｈ）。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７３】
（実施例２６）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジン
別途取得したＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン（２０ｇ）のトルエン約６０％溶液にジメチルスルホキシド（５０ｇ）を加え、そこにヨウ化カリウム（５．３２ｇ）と８５％水酸化カリウムの固体（１４．１ｇ）を添加した。このスラリー溶液を７０℃まで加温した後、ベンジルクロライド（１７．５８ｇ）を５時間かけて滴下した。引き続き、１６時間攪拌したところ、変換率（＊）は９８％に到達した。反応終了後、２０℃まで冷却し、トルエン、及び３０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、水層を除去した後、有機層を水洗した。得られた有機層を減圧濃縮することにより、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（Ｒ）−３−ベンジルオキシピロリジンのトルエン溶液を取得した（収率：９８％）。
（＊）変換率（％）＝（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（Ｒ）−３−ベンジロキシピロリジンの生成量（ｇ））／[（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（Ｒ）−３−ベンジロキシピロリジンの生成量（ｇ））＋（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンの残存量（ｇ））]