(57)【要約】  本発明の技術は、ペプチド、ペプチドを生成する方法、及びペプチドの薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態において、ペプチドは、２′６′−Ｄｍｔ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ2またはＰｈｅ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ2である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＶＩＩＩの化合物
2017512762.tif 000104
を水素源及び遷移金属触媒と組み合わせて、式ＩＩの化合物
2017512762.tif 000105
、またはその薬学的に許容される塩を形成することを含むプロセスであって、
式中、Ｒ22及びＲ23は、各々独立して、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）置換もしくは非置換のＣ1−Ｃ6アルキル、
（ｉｉｉ）置換もしくは非置換のアラルキル、
（ｉｖ）置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、
（ｖ）置換もしくは非置換のＣ2−Ｃ6アルケニル、
（ｖｉ）アミノ保護基であるか、
またはＲ22及びＲ23が一緒になって、３、４、５、６、７、もしくは８員の置換もしくは非置換のヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ24及びＲ25は、各々独立して、
2017512762.tif 000106
式中、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、及びＲ38は、各々独立して、水素、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ4ジアルキルアミノ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アラルキル、カルボン酸塩、エステル、アミド、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、もしくはペルハロアルキル基であり、各アルキル、アリール、またはアラルキル基は、置換または非置換であり、Ｒ57及びＲ58は、各々独立して、水素、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ4ジアルキルアミノ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アラルキル、カルボン酸塩、エステル、アミド、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、もしくはペルハロアルキル基であり、各アルキル、アリール、またはアラルキル基は、置換または非置換であり、
Ｒ26は、ＯＲ39またはＮＲ39Ｒ40であり、
Ｒ39は、各出現において、独立して、水素、または置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基であり、
Ｒ40は、水素、または置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基であり、
ｐは、１、２、３、４、または５であり、
ｑは、１、２、３、４、または５であり、
Ｘ1は、各出現において、独立して、水素、または酸媒介性除去に抵抗性であり、かつ水素媒介性除去に感受性のアミノ保護基であり、
Ｘ2は、各出現において、独立して、水素、または酸媒介性除去に抵抗性であり、かつ水素媒介性除去に感受性のアミノ保護基であり、
Ｘ3は、Ｘ1またはＲ23であり、
Ｘ4は、各出現において、独立して、水素、または酸媒介性除去に抵抗性であり、かつ水素媒介性除去に感受性のアミノ保護基であり、
Ｚ3及びＺ4は、各々独立して、水素、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、もしくはアラルキル基であり、
Ｚ5及びＺ6は、各々独立して、水素、−Ｃ（Ｎ−Ｘ4）−ＮＨ−Ｘ2、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、もしくはアラルキル基であり、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、及びＸ4のうちの少なくとも１つは、酸媒介性除去に抵抗性であり、かつ水素媒介性除去に感受性のアミノ保護基である、プロセス。
【請求項２】
前記式ＶＩＩＩの化合物の形成は、式ＶＩの化合物
2017512762.tif 000107
を式ＶＩＩの化合物
2017512762.tif 000108
と式ＶＩＩＩの化合物を形成するための条件下で組み合わせることを含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記式ＶＩの化合物の形成は、式Ｖの化合物
2017512762.tif 000109
を、開裂するための酸と組み合わせて式ＶＩの化合物を生成することを含み、式中、Ｙ1は、酸媒介性除去に感受性のアミノ保護基である、請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記式Ｖの化合物の形成は、式ＩＩＩの化合物
2017512762.tif 000110
を式ＩＶの化合物
2017512762.tif 000111
と式Ｖの化合物を形成するための条件下で組み合わせることを含む、請求項３に記載のプロセス。
【請求項５】
Ｙ1は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）であり、Ｘ1は、各出現において、独立して、水素、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、または２−クロロベンジルオキシカルボニルであり、Ｘ2は、各出現において、独立して、水素、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、または２−クロロベンジルオキシカルボニルであり、Ｘ4は、各出現において、独立して、水素、ニトロ、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、または２−クロロベンジルオキシカルボニルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項６】
Ｒ24及びＲ25は、各々
2017512762.tif 000112
であり、
Ｚ3及びＺ5は水素であり、
Ｚ4は−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2であり、
Ｚ6は−Ｃ（Ｎ−Ｘ4）−ＮＨ−Ｘ2であるが、Ｘ2及びＸ4のうちの少なくとも１つはＨではなく、
ｐは４であり、
ｑは３である、請求項１〜５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項７】
Ｒ24及びＲ25は、各々
2017512762.tif 000113
であり、
Ｘ2はＨではなく、
Ｘ4はＨではなく、
Ｚ3及びＺ5は水素であり、
Ｚ4は−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2であり、
Ｚ6は−Ｃ（Ｎ−Ｘ4）−ＮＨ−Ｘ2であり、
ｐは４であり
ｑは３である、請求項１〜５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項８】
Ｒ24は
2017512762.tif 000114
であり、
Ｒ25は
2017512762.tif 000115
であり、
Ｚ3及びＺ5は水素であり、
Ｚ4は−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2であり、
Ｚ6は−Ｃ（Ｎ−Ｘ4）−ＮＨ−Ｘ2であるが、Ｘ2及びＸ4のうちの少なくとも１つはＨではなく、
ｐは４であり
ｑは３である、請求項１〜５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項９】
Ｒ24は
2017512762.tif 000116
であり、
Ｒ25は
2017512762.tif 000117
であり、
Ｘ2はＨではなく、
Ｘ4はＨではなく、
Ｚ3及びＺ5は水素であり、
Ｚ4は−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2であり、
Ｚ6は−Ｃ（Ｎ−Ｘ4）−ＮＨ−Ｘ2であり、
ｐは４であり、
ｑは３である、請求項１〜５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記水素源は、水素ガス、ギ酸、ギ酸塩、ジイミド、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、またはそれらのいずれか２つ以上の組み合わせを含み、
前記遷移金属触媒は、Ｃｏ、Ｉｒ、Ｍｏ、Ｎｉ、Ｐｔ、Ｐｄ、Ｒｈ、Ｒｕ、Ｗ、またはそれらのいずれか２つ以上の組み合わせを含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記遷移金属触媒は、支持材料を含む、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記支持材料は、炭素、炭酸塩、シリカ、ケイ素、ケイ酸塩、アルミナ、粘土、またはそれらのいずれか２つ以上の混合物を含む、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記遷移金属触媒は、炭素上のＰｄまたはケイ素上のＰｄを含む、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１４】
溶媒をさらに含む、請求項１０〜１３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記溶媒は、メタノール（ＣＨ3ＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロパノール（ｉＰｒＯＨ）、トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）、ブタノール（ＢｕＯＨ）、塩化メチレン（ＣＨ2Ｃｌ2）、クロロホルム（ＣＨＣｌ3）、ベンゾトリフルオリド（ＢＴＦ；ＰｈＣＦ3）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（２Ｍｅ−ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、アセトニトリル（ＣＨ3ＣＮ）、プロプリオニトリル（ＣＨ3ＣＨ2ＣＮ）、ベンゾニトリル（ＰｈＣＮ）、ジメチルスルホキシド、スルホラン、水、またはそれらのいずれか２つ以上の混合物を含む、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１６】
前記溶媒は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＦ、Ｈ2ＳＯ4、Ｈ3ＰＯ4、ＨＣｌＯ4、ギ酸、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、ペンタン酸、ラウリン酸、ステアリン酸、デオキシコール酸、グルタミン酸、グルクロン酸、ボロン酸、スルフィン酸、スルファミン酸、またはそれらのいずれか２つ以上の混合物をさらに含む、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項１７】
前記式ＶＩＩＩの化合物、前記水素源、及び前記遷移金属触媒の前記組み合わせは、約−２０℃〜約１５０℃の温度に供される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１８】
前記式ＶＩＩＩの化合物を形成するための条件は、カップリング剤を含み、前記カップリング剤は、（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＡＯＰ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−ビス（ペンタメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）ジピペリジノカルベニウムヘキサフルオロホスフェート、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−（６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＣＴＵ）、Ｏ−（６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリジニウムヘキサフルオロホスフェート、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリジニウムテトラフルオロボラート、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリジニウムクロリド、クロロジピロリジノカルベニウムヘキサフルオロホスフェート、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート、クロロトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）、ジピロリジノ（Ｎ−スクシンイミジルオキシ）カルベニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、１−［（ジメチルアミノ）（モルホリノ）メチレン］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＤＭＡ）、Ｏ−（５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、Ｓ−（１−オキシド−２−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルチウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−（２−オキソ−１（２Ｈ）ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドメチオジド（ＥＤＣ−ＭｅＩ）、プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、Ｎ，Ｎ′−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−（２−モルホリノエチル）カルボジイミドメチル−ｐ−トルエンスルホネート、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、１，１′−カルボニルジイミダゾール、１，１′−カルボニルジ（１，２，４−トリアゾール）、ビス（４−ニトロフェニル）カーボネート、４−ニトロフェニルクロロホルメート、ジ（Ｎ−スクシンイミジル）カーボネート、１−（２−メシチレンスルホニル）−３−ニトロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、またはそれらのいずれか２つ以上の組み合わせを含む、請求項２に記載のプロセス。
【請求項１９】
前記式ＶＩＩＩの化合物を形成するための条件は、カップリング剤を含み、前記カップリング剤は、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＨＣＴＵ、Ｔ３Ｐ、ＨＯＢＴ、ＴＢＴＵ、ＴＣＴＵ、ＰｙＡＯＰ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、またはそれらのいずれか２つ以上の組み合わせを含む、請求項２に記載のプロセス。
【請求項２０】
前記式ＶＩＩＩの化合物を形成するための条件は、ＥＤＣ及びＨＯＢＴ、ＥＤＣ−ＨＣｌ及びＨＯＢＴ、ＢＯＰ及びＨＯＢＴ、またはＨＡＴＵ及びＨＯＡＴを含む、請求項２に記載のプロセス。
【請求項２１】
前記式ＶＩＩＩの化合物を形成するための条件は、溶媒をさらに含む、請求項１８〜２０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２２】
前記溶媒は、メタノール（ＣＨ3ＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロパノール（ｉＰｒＯＨ）、トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）、ブタノール（ＢｕＯＨ）、塩化メチレン（ＣＨ2Ｃｌ2）、クロロホルム（ＣＨＣｌ3）、ベンゾトリフルオリド（ＢＴＦ；ＰｈＣＦ3）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（２Ｍｅ−ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、アセトニトリル（ＣＨ3ＣＮ）、プロプリオニトリル（ＣＨ3ＣＨ2ＣＮ）、ベンゾニトリル（ＰｈＣＮ）、ジメチルスルホキシド、スルホラン、水、またはそれらのいずれか２つ以上の混合物を含む、請求項２１に記載のプロセス。
【請求項２３】
前記溶媒は、ジメチルホルムアミド、ＣＨ2Ｃｌ2、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、エタノール、水、またはそれらのいずれか２つ以上の混合物を含む、請求項２１に記載のプロセス。
【請求項２４】
前記式ＶＩＩＩの化合物を形成するための条件は、塩基をさらに含む、請求項１８〜２０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２５】
前記式ＶＩＩＩの化合物を形成するための条件は、約−４０℃〜約１５０℃の温度で生じる、請求項１８〜２０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２６】
式ＶＩの化合物を生成するために使用される前記開裂するための酸は、ハロゲン酸、カルボン酸、ホスホン酸、リン酸、スルフィン酸、スルホン酸、硫酸、スルファミン酸、ホウ酸、ボロン酸、酸性樹脂、またはそれらのいずれか２つ以上の組み合わせを含む、請求項３に記載のプロセス。
【請求項２７】
式ＶＩの化合物を生成するために使用される前記開裂するための酸は、フッ化水素酸、塩酸（ＨＣｌ）、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、酢酸（ＡｃＯＨ）、フルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、クロロ酢酸、安息香酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、硫酸、またはそれらのいずれか２つ以上の組み合わせを含む、請求項３に記載のプロセス。
【請求項２８】
前記開裂するための酸との組み合わせは、約−４０℃〜約１５０℃の温度で行われる、請求項３に記載のプロセス。
【請求項２９】
前記開裂するための酸との組み合わせは、プロトン性溶媒、極性非プロトン性溶媒、またはそれら２つの混合物をさらに含む、請求項３に記載のプロセス。
【請求項３０】
前記開裂するための酸との組み合わせは、メタノール（ＣＨ3ＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロパノール（ｉＰｒＯＨ）、トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）、ブタノール（ＢｕＯＨ）、塩化メチレン（ＣＨ2Ｃｌ2）、クロロホルム（ＣＨＣｌ3）、ベンゾトリフルオリド（ＢＴＦ；ＰｈＣＦ3）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（２Ｍｅ−ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、アセトニトリル（ＣＨ3ＣＮ）、プロプリオニトリル（ＣＨ3ＣＨ2ＣＮ）、ベンゾニトリル（ＰｈＣＮ）、ジメチルスルホキシド、スルホラン、水、またはそれらのいずれか２つ以上の混合物をさらに含む、請求項３に記載のプロセス。
【請求項３１】
前記式Ｖの化合物を形成するための前記条件は、カップリング剤を含み、前記カップリング剤は、（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＡＯＰ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−ビス（ペンタメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）ジピペリジノカルベニウムヘキサフルオロホスフェート、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−（６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＣＴＵ）、Ｏ−（６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリジニウムヘキサフルオロホスフェート、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリジニウムテトラフルオロボラート、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリジニウムクロリド、クロロジピロリジノカルベニウムヘキサフルオロホスフェート、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート、クロロトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）、ジピロリジノ（Ｎ−スクシンイミジルオキシ）カルベニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、１−［（ジメチルアミノ）（モルホリノ）メチレン］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＤＭＡ）、Ｏ−（５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、Ｓ−（１−オキシド−２−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルチウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−（２−オキソ−１（２Ｈ）ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドメチオジド（ＥＤＣ−ＭｅＩ）、プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、Ｎ，Ｎ′−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−（２−モルホリノエチル）カルボジイミドメチル−ｐ−トルエンスルホネート、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、１，１′−カルボニルジイミダゾール、１，１′−カルボニルジ（１，２，４−トリアゾール）、ビス（４−ニトロフェニル）カーボネート、４−ニトロフェニルクロロホルメート、ジ（Ｎ−スクシンイミジル）カーボネート、１−（２−メシチレンスルホニル）−３−ニトロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、またはそれらのいずれか２つ以上の組み合わせを含む、請求項４に記載のプロセス。
【請求項３２】
前記式Ｖの化合物を形成するための前記条件は、カップリング剤を含み、前記カップリング剤は、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＨＣＴＵ、Ｔ３Ｐ、ＨＯＢＴ、ＴＢＴＵ、ＴＣＴＵ、ＰｙＡＯＰ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、またはそれらのいずれか２つ以上の組み合わせを含む、請求項４に記載のプロセス。
【請求項３３】
前記式Ｖの化合物を形成するための前記条件は、ＥＤＣ及びＨＯＢＴ、ＥＤＣ−ＨＣｌ及びＨＯＢＴ、ＢＯＰ及びＨＯＢＴ、またはＨＡＴＵ及びＨＯＡＴを含む、請求項４に記載のプロセス。
【請求項３４】
前記式Ｖの化合物を形成するための前記条件は、溶媒をさらに含む、請求項３１〜３３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項３５】
前記溶媒は、メタノール（ＣＨ3ＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロパノール（ｉＰｒＯＨ）、トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）、ブタノール（ＢｕＯＨ）、塩化メチレン（ＣＨ2Ｃｌ2）、クロロホルム（ＣＨＣｌ3）、ベンゾトリフルオリド（ＢＴＦ；ＰｈＣＦ3）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（２Ｍｅ−ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、アセトニトリル（ＣＨ3ＣＮ）、プロプリオニトリル（ＣＨ3ＣＨ2ＣＮ）、ベンゾニトリル（ＰｈＣＮ）、ジメチルスルホキシド、スルホラン、水、またはそれらのいずれか２つ以上の混合物を含む、請求項３４に記載のプロセス。
【請求項３６】
前記溶媒は、ジメチルホルムアミド、ＣＨ2Ｃｌ2、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、エタノール、水、またはそれらのいずれか２つ以上の混合物を含む、請求項３４に記載のプロセス。
【請求項３７】
前記式Ｖの化合物を形成するための前記条件は、塩基をさらに含む、請求項３１〜３６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項３８】
Ｙ1はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）であり、Ｘ1は、各出現において、独立して、水素、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、または２−クロロベンジルオキシカルボニルであり、Ｘ2は、各出現において、独立して、水素、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、または２−クロロベンジルオキシカルボニルであり、Ｘ4は、各出現において、独立して、水素、ニトロ、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、または２−クロロベンジルオキシカルボニルである、請求項６〜３７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項３９】
Ｒ24及びＲ25は、各々
2017512762.tif 000118
であり、
Ｚ3及びＺ5は水素であり、
Ｚ4は−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2であり、
Ｚ6は−Ｃ（Ｎ−Ｘ4）−ＮＨ−Ｘ2であるが、Ｘ2及びＸ4のうちの少なくとも１つはＨではなく、
ｐは４であり、
ｑは３である、請求項１０〜３８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項４０】
Ｒ24及びＲ25は、各々
2017512762.tif 000119
であり、
Ｘ2はＨではなく、
Ｘ4はＨではなく、
Ｚ3及びＺ5は水素であり、
Ｚ4は−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2であり、
Ｚ6は−Ｃ（Ｎ−Ｘ4）−ＮＨ−Ｘ2であり、
ｐは４であり、
ｑは３である、請求項１０〜３８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項４１】
Ｒ24は
2017512762.tif 000120
であり、
Ｒ25は
2017512762.tif 000121
であり、
Ｚ3及びＺ5は水素であり、
Ｚ4は−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2であり、
Ｚ6は−Ｃ（Ｎ−Ｘ4）−ＮＨ−Ｘ2であるが、Ｘ2及びＸ4のうちの少なくとも１つはＨではなく、
ｐは４であり、
ｑは３である、請求項１０〜３８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項４２】
Ｒ24は
2017512762.tif 000122
であり、
Ｒ25は
2017512762.tif 000123
であり、
Ｘ2はＨではなく、
Ｘ4はＨではなく、
Ｚ3及びＺ5は水素であり、
Ｚ4は−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2であり、
Ｚ6は−Ｃ（Ｎ−Ｘ4）−ＮＨ−Ｘ2であり、
ｐは４であり
ｑは３である、請求項１０〜３８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項４３】
Ｒ26はＮＨ2である、請求項１〜４２のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項４４】
前記式ＶＩＩの化合物、前記式Ｘの化合物、または両方は、式ＸＩＩ
2017512762.tif 000124
の化合物から生成され、
式中、
Ｒ41は、水素、またはＣ1−Ｃ6アルキル、アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、もしくは−Ｃ（Ｏ）−アラルキルであり、各アルキル、アリール、またはアラルキル基は、置換または非置換である、請求項１〜４３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項４５】
前記式ＸＩＩの化合物を形成することは、式ＸＶＩの化合物
2017512762.tif 000125
を、式ＸＩＩの化合物に変換することを含み、
式中、Ｒ50及びＲ51は、各々独立して、水素、または置換もしくは非置換のＣ1−Ｃ6アルキル、アリール、もしくはシクロアルキル基である、請求項４４に記載のプロセス。
【請求項４６】
Ｒ28及びＲ30は、各々メチルである、請求項４５に記載のプロセス。
【請求項４７】
Ｒ50及びＲ51は、各々メチルである、請求項４５または４６に記載のプロセス。
【請求項４８】
Ｒ27及びＲ31は、各々水素である、請求項４５〜４７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項４９】
前記式ＸＶＩの化合物を前記式ＸＩＩの化合物に変換することは、
前記式ＸＶＩの化合物を、Ｙ1−Ｌｖ、有機塩基、及び適切な溶媒と組み合わせて生成物を生成することと、
前記生成物をエステル加水分解条件に供することと、を含み、
Ｌｖは、ハロゲン、−Ｏ−Ｙ1、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃｌである、請求項４５〜４８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項５０】
Ｙ1はＢｏｃであり、Ｙ1−ＬｖはＢｏｃ2Ｏである、請求項４９に記載のプロセス。
【請求項５１】
前記エステル加水分解条件は、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物の水溶液を含む、請求項４９または５０に記載のプロセス。
【請求項５２】
前記エステル加水分解条件は、ＮａＯＨの水溶液を含む、請求項４９〜５１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項５３】
前記式ＸＶＩの化合物は、式ＸＶの化合物
2017512762.tif 000126
を前記式ＸＶＩの化合物を形成するための条件下で変換することによって調製される、請求項４５〜５２のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項５４】
条件は、水素源、遷移金属源、キラルリガンド、及び適切な溶媒を含む、請求項５３に記載のプロセス。
【請求項５５】
条件は、Ｈ2、Ｒｈ（Ｉ）（ＣＯＤ）2ＢＦ4、（Ｓ）−ＭｅＢｏＰｈｏｓ、及びＴＨＦを含む、請求項５３に記載のプロセス。
【請求項５６】
前記式ＸＶの化合物を形成することは、式ＸＩＩＩの化合物
2017512762.tif 000127
を式ＸＩＶの化合物またはその塩
2017512762.tif 000128
と式ＸＶの化合物を形成するための条件下で組み合わせることを含む、請求項５３〜５５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項５７】
前記式ＸＶの化合物を形成するための前記条件は、ワンポット合成を含む、請求項５６に記載のプロセス。
【請求項５８】
前記ワンポット合成は、
（ａ）前記式ＸＩＩＩの化合物及び前記式ＸＩＶの化合物を（Ｒ51ＣＯ）2Ｏと有機塩基の存在下で組み合わせて混合物を形成することと、
（ｂ）遷移金属源及びＰＲ523を（ａ）の前記混合物に加えることと、を含み、
各Ｒ52は、独立して、置換もしくは非置換のＣ1−Ｃ6アルキル基、非置換のフェニル、または１〜５個の置換もしくは非置換のＣ1−Ｃ6アルキル基で置換されたフェニルである、請求項５７に記載のプロセス。
【請求項５９】
前記有機塩基はＥｔ3Ｎである、請求項５８に記載のプロセス。
【請求項６０】
ＰＲ523はＰ（ｔｏｌｙｌ）3である、請求項５８または５９に記載のプロセス。
【請求項６１】
前記遷移金属源は、Ｐｄ（ＯＡｃ）2である、請求項５８〜６０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項６２】
Ｒ27、Ｒ31、Ｒ50、及びＲ51は、各々メチルであり、Ｒ28及びＲ30は、各々水素である、請求項５８〜６１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項６３】
前記式ＸＩＶの化合物を形成することは、式Ａの化合物
2017512762.tif 000129
を式Ｂの化合物またはその塩
2017512762.tif 000130
と、前記式ＸＩＶの化合物を形成するための条件下で組み合わせることを含み、
式中、Ｒ’’’は、各出現において、独立して、置換または非置換のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基である、請求項５３〜５５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項６４】
前記式ＸＩＶの化合物を形成するための前記条件は、ワンポット合成を含む、請求項６３に記載のプロセス。
【請求項６５】
前記ワンポット合成は、前記式Ａの化合物を前記式Ｂの化合物と組み合わせる際に塩基をさらに組み合わせることを含む、請求項６４に記載のプロセス。
【請求項６６】
前記塩基は、有機塩基である、請求項６５に記載のプロセス。
【請求項６７】
前記塩基は、トリエチルアミン（Ｅｔ3Ｎ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７−エン（ＤＢＵ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、またはそれらのいずれか２つ以上の混合物を含む有機塩基である、請求項６５または６６に記載のプロセス。
【請求項６８】
前記塩基は、ＤＢＵ、ＤＩＰＥＡ、またはそれら２つの混合物を含む有機塩基である、請求項６５〜６７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項６９】
Ｒ’’’はメチルである、請求項６３〜６８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項７０】
Ｒ50及びＲ51は、各々メチルである、請求項６３〜６９のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項７１】
Ｒ3及びＲ7は、各々メチルである、請求項６３〜７０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項７２】
Ｒ4及びＲ6は、各々水素である、請求項６３〜７１のいずれか一項に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１４年３月３日に出願された米国仮特許出願第６１／９４７，２８６号（あらゆる目的のためにその全体が本明細書に組み込まれる）の優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明の技術は、概して、ペプチド、ペプチドを含む薬学的に許容される塩、及びペプチドを生成する方法に関する。
【発明の概要】
【０００３】
ある態様において、式ＶＩＩＩの化合物
2017512762.tif 000002
を水素源及び遷移金属触媒と組み合わせて式ＩＩの化合物
2017512762.tif 000003
、またはその薬学的に許容される塩を形成することに関与するプロセスが提供され、式中、
Ｒ22及びＲ23は、各々独立して
（ｉ）水素、
（ｉｉ）置換もしくは非置換のＣ1−Ｃ6アルキル、
（ｉｉｉ）置換もしくは非置換のアラルキル、
（ｉｖ）置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、
（ｖ）置換もしくは非置換のＣ2−Ｃ6アルケニル、
（ｖｉ）アミノ保護基であるか、
またはＲ22及びＲ23が一緒になって、３、４、５、６、７、または８員の置換もしくは非置換のヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ24及びＲ25は、各々独立して
2017512762.tif 000004
式中、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、及びＲ38は、各々独立して、水素、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ4ジアルキルアミノ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アラルキル、カルボン酸塩、エステル、アミド、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、もしくはペルハロアルキル基であり、各アルキル、アリール、またはアラルキル基は、置換または非置換であり、Ｒ57及びＲ58は、各々独立して、水素、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ4ジアルキルアミノ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アラルキル、カルボン酸塩、エステル、アミド、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、もしくはペルハロアルキル基であり、各アルキル、アリール、またはアラルキル基は、置換または非置換であり、Ｒ26は、ＯＲ39またはＮＲ39Ｒ40であり、Ｒ39は、各出現において、独立して、水素、または置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基であり、Ｒ40は、水素、または置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基であり、ｐは、１、２、３、４、または５であり、ｑは、１、２、３、４、または５であり、Ｘ1は、各出現において、独立して、水素、または酸媒介性除去に抵抗性であり、かつ水素媒介性除去に感受性のアミノ保護基であり、Ｘ2は、各出現において、独立して、水素、または酸媒介性除去に抵抗性であり、かつ水素媒介性除去に感受性のアミノ保護基であり、Ｘ3は、Ｘ1またはＲ23であり、Ｘ4は、各出現において、独立して、水素、または酸媒介性除去に抵抗性であり、かつ水素媒介性除去に感受性のアミノ保護基であり、Ｚ3及びＺ4は、各々独立して、水素、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、もしくはアラルキル基であり、Ｚ5及びＺ6は、各々独立して、水素、−Ｃ（Ｎ−Ｘ4）−ＮＨ−Ｘ2、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、もしくはアラルキル基であり、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、及びＸ4のうちの少なくとも１つは、酸媒介性除去に抵抗性であり、かつ水素媒介性除去に感受性のアミノ保護基である。いくつかの実施形態において、Ｘ3、ならびにＸ1、Ｘ2、及びＸ4のうちの少なくとも１つは、独立して、酸媒介性除去に抵抗性であり、かつ水素媒介性除去に感受性のアミノ保護基である。他の実施形態において、Ｘ3、ならびにＸ1、Ｘ2、及びＸ4のうちの少なくとも２つは、独立して、酸媒介性除去に抵抗性であり、かつ水素媒介性除去に感受性のアミノ保護基である。
【０００４】
いくつかの実施形態において、式ＶＩＩＩの化合物の形成は、式ＶＩの化合物
2017512762.tif 000005
を式ＶＩＩの化合物
2017512762.tif 000006
と式ＶＩＩＩの化合物を形成する条件下で組み合わせることを含んでもよい。
【０００５】
上記実施形態のいずれにおいても、式ＶＩの化合物の形成は、式Ｖの化合物
2017512762.tif 000007
を、開裂するための酸と組み合わせて式ＶＩの化合物を生成することを含んでもよく、式中、Ｙ1は、酸媒介性除去に感受性のアミノ保護基である。
【０００６】
上記実施形態のいずれにおいても、式Ｖの化合物の形成は、式ＩＩＩの化合物
2017512762.tif 000008
を式ＩＶの化合物
2017512762.tif 000009
と式Ｖの化合物を形成する条件下で組み合わせることを含んでもよい。
【０００７】
上記実施形態のいずれにおいても、Ｙ1は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）であり、Ｘ1は、各出現において、独立して、水素、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、または２−クロロベンジルオキシカルボニルであり、Ｘ2は、各出現において、独立して、水素、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、または２−クロロベンジルオキシカルボニルであり、Ｘ4は、各出現において、独立して、水素、ニトロ、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、または２−クロロベンジルオキシカルボニルであってもよい。
【０００８】
上記実施形態のいずれにおいても、Ｒ24及びＲ25は、各々
2017512762.tif 000010
であり、
Ｚ3及びＺ5は水素であり、Ｚ4は−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2であり、Ｚ6は−Ｃ（Ｎ−Ｘ4）−ＮＨ−Ｘ2であるが、Ｘ2及びＸ4のうちの少なくとも１つはＨではなく、ｐは４であり、ｑは３であってもよい。
【０００９】
上記実施形態のいずれにおいても、Ｒ24及びＲ25は、各々
2017512762.tif 000011
であり、
Ｘ2はＨではなく、Ｘ4はＨではなく、Ｚ3及びＺ5は水素であり、Ｚ4は−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2であり、Ｚ6は−Ｃ（Ｎ−Ｘ4）−ＮＨ−Ｘ2であり、ｐは４であり、ｑは３であってもよい。
【００１０】
上記実施形態のいずれにおいても、
Ｒ24は
2017512762.tif 000012
であり、
Ｒ25は
2017512762.tif 000013
であり、Ｚ3及びＺ5は水素であり、Ｚ4は−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2であり、Ｚ6は−Ｃ（Ｎ−Ｘ4）−ＮＨ−Ｘ2であるが、Ｘ2及びＸ4のうちの少なくとも１つはＨではなく、ｐは４であり、ｑは３であってもよい。
【００１１】
上記実施形態のいずれにおいても、
Ｒ24は
2017512762.tif 000014
であり、
Ｒ25は
2017512762.tif 000015
であり、
Ｘ2はＨではなく、Ｘ4はＨではなく、Ｚ3及びＺ5は水素であり、Ｚ4は−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2であり、Ｚ6は−Ｃ（Ｎ−Ｘ4）−ＮＨ−Ｘ2であり、ｐは４であり、ｑは３であってもよい。
【００１２】
上記実施形態のいずれにおいても、水素源は、水素ガス、ギ酸、ギ酸塩、ジイミド、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、またはそれらのいずれか２つ以上の組み合わせを含み、遷移金属触媒は、Ｃｏ、Ｉｒ、Ｍｏ、Ｎｉ、Ｐｔ、Ｐｄ、Ｒｈ、Ｒｕ、Ｗ、またはそれらのいずれか２つ以上の組み合わせを含んでもよい。上記実施形態のいずれにおいても、遷移金属触媒は支持材料を含んでもよい。そのような実施形態において、支持材料は、炭素、炭酸塩、シリカ、ケイ素、ケイ酸塩、アルミナ、粘土、またはそれらのいずれか２つ以上の混合物を含んでもよい。上記実施形態のいずれにおいても、遷移金属触媒は、炭素上のＰｄであるか、またはケイ素上のＰｄであってもよい。
【００１３】
上記実施形態のいずれにおいても、水素源及び遷移金属触媒に加えて、溶媒が含まれてもよい。そのような溶媒は、限定されないが、アルコール（例えば、メタノール（ＣＨ3ＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロパノール（ｉＰｒＯＨ）、トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）、ブタノール（ＢｕＯＨ））、ハロゲン化溶媒（例えば、塩化メチレン（ＣＨ2Ｃｌ2）、クロロホルム（ＣＨＣｌ3）、ベンゾトリフルオリド（ＢＴＦ；ＰｈＣＦ3））、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（２Ｍｅ−ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジオキサン）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）、アミド（例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ））、ニトリル（例えば、アセトニトリル（ＣＨ3ＣＮ）、プロプリオニトリル（ＣＨ3ＣＨ2ＣＮ）、ベンゾニトリル（ＰｈＣＮ））、スルホキシド（例えば、ジメチルスルホキシド）、スルホン（例えば、スルホラン）、水、またはそれらのいずれか２つ以上の混合物を含む。そのような実施形態において、溶媒は、メタノール（ＣＨ3ＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロパノール（ｉＰｒＯＨ）、トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）、ブタノール（ＢｕＯＨ）、塩化メチレン（ＣＨ2Ｃｌ2）、クロロホルム（ＣＨＣｌ3）、ベンゾトリフルオリド（ＢＴＦ；ＰｈＣＦ3）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（２Ｍｅ−ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、アセトニトリル（ＣＨ3ＣＮ）、プロプリオニトリル（ＣＨ3ＣＨ2ＣＮ）、ベンゾニトリル（ＰｈＣＮ）、ジメチルスルホキシド、スルホラン、水、またはそれらのいずれか２つ以上の混合物を含んでもよい。上記実施形態のいずれにおいても、溶媒は、酸をさらに含んでもよい。酸は、触媒量を含む好適な量で存在してもよい。そのような酸は、限定されないが、鉱酸（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＦ、Ｈ2ＳＯ4、Ｈ3ＰＯ4、ＨＣｌＯ4）、カルボン酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、ペンタン酸、ラウリン酸、ステアリン酸、デオキシコール酸、グルタミン酸、グルクロン酸）、ボロン酸、スルフィン酸、スルファミン酸、またはそれらのいずれか２つ以上の混合物を含む。上記実施形態のいずれにおいても、溶媒は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＦ、Ｈ2ＳＯ4、Ｈ3ＰＯ4、ＨＣｌＯ4、ギ酸、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、ペンタン酸、ラウリン酸、ステアリン酸、デオキシコール酸、グルタミン酸、グルクロン酸、ボロン酸、スルフィン酸、スルファミン酸、またはそれらのいずれか２つ以上の混合物をさらに含んでもよい。上記実施形態のいずれにおいても、式ＶＩＩＩの化合物、水素源、及び遷移金属触媒の組み合わせは、約−２０℃〜約１５０℃の温度に供されてもよい。
【００１４】
上記実施形態のいずれにおいても、式ＶＩＩＩの化合物を形成するための条件は、カップリング剤を含んでもよい。本明細書に記載される態様及び実施形態のいずれかに使用されるそのようなカップリング剤は、水溶性カルボジイミド、例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、またはＥＤＣ（ＥＤＣ−ＨＣｌ）の塩酸塩を含んでもよい。カップリング剤は、（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＡＯＰ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−ビス（ペンタメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）ジピペリジノカルベニウムヘキサフルオロホスフェート、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−（６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＣＴＵ）、Ｏ−（６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリジニウムヘキサフルオロホスフェート、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリジニウムテトラフルオロボラート、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリジニウムクロリド、クロロジピロリジノカルベニウムヘキサフルオロホスフェート、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート、クロロトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）、ジピロリジノ（Ｎ−スクシンイミジルオキシ）カルベニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、１−［（ジメチルアミノ）（モルホリノ）メチレン］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＤＭＡ）、Ｏ−（５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、Ｓ−（１−オキシド−２−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルチウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−（２−オキソ−１（２Ｈ）ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドメチオジド（ＥＤＣ−ＭｅＩ）、プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、Ｎ，Ｎ′−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−（２−モルホリノエチル）カルボジイミドメチル−ｐ−トルエンスルホネート、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、１，１′−カルボニルジイミダゾール、１，１′−カルボニルジ（１，２，４−トリアゾール）、ビス（４−ニトロフェニル）カーボネート、４−ニトロフェニルクロロホルメート、ジ（Ｎ−スクシンイミジル）カーボネート、１−（２−メシチレンスルホニル）−３−ニトロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、またはそれらのいずれか２つ以上の組み合わせを含んでもよい。上記実施形態のいずれにおいても、式ＶＩＩＩの化合物を形成するための条件は、カップリング剤を含んでもよく、カップリング剤は、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＨＣＴＵ、Ｔ３Ｐ、ＨＯＢＴ、ＴＢＴＵ、ＴＣＴＵ、ＰｙＡＯＰ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、またはそれらのいずれか２つ以上の組み合わせを含む。上記実施形態のいずれにおいても、式ＶＩＩＩの化合物を形成するための条件は、ＥＤＣ及びＨＯＢＴ、ＥＤＣ−ＨＣｌ及びＨＯＢＴ、ＢＯＰ及びＨＯＢＴ、またはＨＡＴＵ及びＨＯＡＴを含んでもよい。
【００１５】
上記実施形態のいずれにおいても、式ＶＩＩＩの化合物を形成するための条件は、溶媒をさらに含んでもよい。そのような溶媒は、限定されないが、アルコール（例えば、メタノール（ＣＨ3ＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロパノール（ｉＰｒＯＨ）、トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）、ブタノール（ＢｕＯＨ））、ハロゲン化溶媒（例えば、塩化メチレン（ＣＨ2Ｃｌ2）、クロロホルム（ＣＨＣｌ3）、ベンゾトリフルオリド（ＢＴＦ；ＰｈＣＦ3））、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（２Ｍｅ−ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジオキサン）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）、アミド（例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ））、ニトリル（例えば、アセトニトリル（ＣＨ3ＣＮ）、プロプリオニトリル（ＣＨ3ＣＨ2ＣＮ）、ベンゾニトリル（ＰｈＣＮ））、スルホキシド（例えば、ジメチルスルホキシド）、スルホン（例えば、スルホラン）、水、またはそれらのいずれか２つ以上の混合物を含む。そのような実施形態において、溶媒は、メタノール（ＣＨ3ＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロパノール（ｉＰｒＯＨ）、トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）、ブタノール（ＢｕＯＨ）、塩化メチレン（ＣＨ2Ｃｌ2）、クロロホルム（ＣＨＣｌ3）、ベンゾトリフルオリド（ＢＴＦ；ＰｈＣＦ3）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（２Ｍｅ−ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、アセトニトリル（ＣＨ3ＣＮ）、プロプリオニトリル（ＣＨ3ＣＨ2ＣＮ）、ベンゾニトリル（ＰｈＣＮ）、ジメチルスルホキシド、スルホラン、水、またはそれらのいずれか２つ以上の混合物を含んでもよい。上記実施形態のいずれにおいても、溶媒は、ジメチルホルムアミド、ＣＨ2Ｃｌ2、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、エタノール、水、またはそれらのいずれか２つ以上の混合物を含んでもよい。
【００１６】
上記実施形態のいずれにおいても、式ＶＩＩＩの化合物を形成するための条件は、塩基をさらに含んでもよい。上記実施形態のいずれにおいても、式ＶＩＩＩの化合物を形成するための条件は、約−４０℃〜約１５０℃の温度で生じ得る。
【００１７】
上記実施形態のいずれにおいても、式ＶＩの化合物を生成するために使用される開裂するための酸は、ハロゲン酸、カルボン酸、ホスホン酸、リン酸、スルフィン酸、スルホン酸、硫酸、スルファミン酸、ホウ酸、ボロン酸、酸性樹脂、またはそれらのいずれか２つ以上の組み合わせを含んでもよい。上記実施形態のいずれにおいても、式ＶＩの化合物を生成するために使用される開裂するための酸は、フッ化水素酸、塩酸（ＨＣｌ）、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、酢酸（ＡｃＯＨ）、フルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、クロロ酢酸、安息香酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、硫酸、またはそれらのいずれか２つ以上の組み合わせを含んでもよい。上記実施形態のいずれにおいても、開裂するための酸との組み合わせは、約−４０℃〜約１５０℃の温度で行われてもよい。上記実施形態のいずれにおいても、開裂するための酸との組み合わせは、プロトン性溶媒、極性非プロトン性溶媒、またはそれら２つの混合物をさらに含んでもよい。本明細書で使用されるプロトン性溶媒は、限定されないが、アルコール（例えば、メタノール（ＣＨ3ＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロパノール（ｉＰｒＯＨ）、トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）、ブタノール（ＢｕＯＨ））、カルボン酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、ペンタン酸、ラウリン酸、ステアリン酸、デオキシコール酸、グルタミン酸、グルクロン酸）、水、またはそれらのいずれか２つ以上の混合物を含む。本明細書で使用される極性非プロトン性溶媒は、ハロゲン化溶媒（例えば、塩化メチレン（ＣＨ2Ｃｌ2）、クロロホルム（ＣＨＣｌ3）、ベンゾトリフルオリド（ＢＴＦ；ＰｈＣＦ3））、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（２Ｍｅ−ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジオキサン）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）、アミド（例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ））、ニトリル（例えば、アセトニトリル（ＣＨ3ＣＮ）、プロプリオニトリル（ＣＨ3ＣＨ2ＣＮ）、ベンゾニトリル（ＰｈＣＮ））、スルホキシド（例えば、ジメチルスルホキシド）、スルホン（例えば、スルホラン）、またはそれらのいずれか２つ以上の混合物を含む。上記実施形態のいずれにおいても、開裂するための酸との組み合わせは、メタノール（ＣＨ3ＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロパノール（ｉＰｒＯＨ）、トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）、ブタノール（ＢｕＯＨ）、塩化メチレン（ＣＨ2Ｃｌ2）、クロロホルム（ＣＨＣｌ3）、ベンゾトリフルオリド（ＢＴＦ；ＰｈＣＦ3）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（２Ｍｅ−ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、アセトニトリル（ＣＨ3ＣＮ）、プロプリオニトリル（ＣＨ3ＣＨ2ＣＮ）、ベンゾニトリル（Ｐ��ＣＮ）、ジメチルスルホキシド、スルホラン、水、またはそれらのいずれか２つ以上の混合物をさらに含んでもよい。
【００１８】
上記実施形態のいずれにおいても、式Ｖの化合物を形成するための条件は、カップリング剤を含んでもよく、カップリング剤は、（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＡＯＰ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−ビス（ペンタメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）ジピペリジノカルベニウムヘキサフルオロホスフェート、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−（６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＣＴＵ）、Ｏ−（６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリジニウムヘキサフルオロホスフェート、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリジニウムテトラフルオロボラート、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリジニウムクロリド、クロロジピロリジノカルベニウムヘキサフルオロホスフェート、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート、クロロトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）、ジピロリジノ（Ｎ−スクシンイミジルオキシ）カルベニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、１−［（ジメチルアミノ）（モルホリノ）メチレン］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＤＭＡ）、Ｏ−（５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、Ｓ−（１−オキシド−２−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルチウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−（２−オキソ−１（２Ｈ）ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドメチオジド（ＥＤＣ−ＭｅＩ）、プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、Ｎ，Ｎ′−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−（２−モルホリノエチル）カルボジイミドメチル−ｐ−トルエンスルホネート、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、１，１′−カルボニルジイミダゾール、１，１′−カルボニルジ（１，２，４−トリアゾール）、ビス（４−ニトロフェニル）カーボネート、４−ニトロフェニルクロロホルメート、ジ（Ｎ−スクシンイミジル）カーボネート、１−（２−メシチレンスルホニル）−３−ニトロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、またはそれらのいずれか２つ以上の組み合わせを含む。上記実施形態のいずれにおいても、式Ｖの化合物を形成するための条件は、溶媒をさらに含んでもよい。そのような実施形態において、溶媒は、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ＣＨ2Ｃｌ2、またはそれらのいずれか２つ以上の混合物を含んでもよい。上記実施形態のいずれにおいても、式Ｖの化合物を形成するための条件は、塩基をさらに含んでもよい。
【００１９】
上記実施形態のいずれにおいても、Ｙ1はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）であり、Ｘ1は、各出現において、独立して、水素、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、または２−クロロベンジルオキシカルボニルであり、Ｘ2は、各出現において、独立して、水素、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、または２−クロロベンジルオキシカルボニルであり、Ｘ4は、各出現において、独立して、水素、ニトロ、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、または２−クロロベンジルオキシカルボニルであってもよい。
【００２０】
上記実施形態のいずれにおいても、Ｒ24及びＲ25は、各々
2017512762.tif 000016
であり、
Ｚ3及びＺ5は水素であり、Ｚ4は−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2であり、Ｚ6は−Ｃ（Ｎ−Ｘ4）−ＮＨ−Ｘ2であるが、Ｘ2及びＸ4のうちの少なくとも１つはＨではなく、ｐは４であり、ｑは３であってもよい。上記実施形態のいずれにおいても、Ｒ24及びＲ25は、各々
2017512762.tif 000017
であり、
Ｘ2はＨではなく、Ｘ4はＨではなく、Ｚ3及びＺ5は水素であり、Ｚ4は−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2であり、Ｚ6は−Ｃ（Ｎ−Ｘ4）−ＮＨ−Ｘ2であり、ｐは４であり、ｑは３であってもよい。上記実施形態のいずれにおいても、
Ｒ24は
2017512762.tif 000018
であり、
Ｒ25は
2017512762.tif 000019
であり、
Ｚ3及びＺ5は水素であり、Ｚ4は−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2であり、Ｚ6は−Ｃ（Ｎ−Ｘ4）−ＮＨ−Ｘ2であるが、Ｘ2及びＸ4のうちの少なくとも１つはＨではなく、ｐは４であり、ｑは３であってもよい。上記実施形態のいずれにおいても、
Ｒ24は
2017512762.tif 000020
であり、
Ｒ25は
2017512762.tif 000021
であり、
Ｘ2はＨではなく、Ｘ4はＨではなく、Ｚ3及びＺ5は水素であり、Ｚ4は−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2であり、Ｚ6は−Ｃ（Ｎ−Ｘ4）−ＮＨ−Ｘ2であり、ｐは４であり、ｑは３であってもよい。上記実施形態のいずれにおいても、Ｒ26はＮＨ2であってもよい。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
定義
本明細書で使用される特定の用語の定義を以下に提供する。別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、一般に、本発明の技術が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
【００２２】
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形の「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈上明らかにそうではないという指示のない限り、複数形の指示対象を含む。例えば、「（１つの）細胞」への言及は、２つ以上の細胞の組み合わせ等を含む。
【００２３】
本明細書で使用される場合、「約」は、当業者によって理解され、またそれが使用される文脈に応じてある程度変化する。当業者に明確ではない用語の使用がある場合、それが使用される文脈を考慮して、「約」は、特定の用語の最大＋または−１０％までを意味する。
【００２４】
当業者には理解されるように、あらゆる目的のために、特に書面による説明を提供することに関して、本明細書に開示される全ての範囲は、その考えられるあらゆる下位範囲及び下位範囲の組み合わせも包含する。記載されるいずれの範囲も、同じ範囲が少なくとも等しい２分の１、３分の１、４分の１、５分の１、１０分の１等に分割されることを十分に説明し、かつ可能にすると容易に認識され得る。非限定的な例として、本明細書において論じられる各範囲は、下位３分の１、中位３分の１、及び上位３分の１等に容易に分割され得る。同様に同業者によって理解されるように、「最大」、「少なくとも」、「〜より多い」、「〜より少ない」等の全ての文言は、記載される数字を含み、続いて上述の下位範囲に分割され得る範囲を指す。最後に、当業者には理解されるように、範囲は、各個々の構成要素を含む。したがって、例えば、１〜３個の原子を有する群は、１、２、または３個の原子を有する群を指す。同様に、１〜５個の原子を有する群は、１、２、３、４、または５個の原子を有する群を指す等である。
【００２５】
本明細書で使用される場合、薬剤、薬物、またはペプチドの対象への「投与」は、その意図する機能を行うために化合物を対象に導入または送達する任意の経路を含む。投与は、経口、鼻腔内、非経口（静脈内、筋肉内、腹腔内、もしくは皮下）、または局所を含む任意の好適な経路によって実行することができる。投与は、自己投与及び他者による投与を含む。
【００２６】
一般に、水素またはＨ等の特定の元素への言及は、その元素の全ての同位体を含むことを意味する。例えば、Ｒ基が水素またはＨを含むと定義される場合、それはまた重水素及びトリチウムも含む。トリチウム、Ｃ14、Ｐ32、及びＳ35等の放射性同位体を含む化合物は、したがって、本発明の範囲内である。そのような標識を本発明の化合物に挿入するための手段は、本明細書における開示に基づいて当業者に容易に理解されるであろう。
【００２７】
一般に、「置換された」とは、その中に含有される水素原子に対する１つ以上の結合が、非水素原子または非炭素原子に対する結合によって置き換えられた、後に定義する有機基（例えば、アルキル基）を指す。置換された基はまた、炭素（複数可）または水素（複数可）原子に対する１つ以上の結合が、ヘテロ原子に対する二重結合または三重結合を含む１つ以上の結合によって置き換えられた基も含む。したがって、別途記載のない限り、置換された基は、１つ以上の置換基で置換されている。いくつかの実施形態において、置換された基は、１、２、３、４、５、または６個の置換基で置換されている。置換基の例として、ハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩ）；ヒドロキシル；アルコキシ、アルケンオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、及びヘテロシクリルアルコキシ基；カルボニル（オキソ）；カルボキシル；エステル；ウレタン；オキシム；ヒドロキシルアミン；アルコキシアミン；アラルコキシアミン；チオール；スルフィド；スルホキシド；スルホン；スルホニル；スルホンアミド；アミン；Ｎ−オキシド；ヒドラジン；ヒドラジド；ヒドラゾン；アジド；アミド；ウレア；アミジン；グアニジン；エナミン；イミド；イソシアネート；イソチオシアネート；シアネート；チオシアネート；イミン；ニトロ基；ニトリル（すなわち、ＣＮ）等が挙げられる。
【００２８】
置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリール基等の置換された環基はまた、水素原子に対する結合が、炭素原子に対する結合で置き換えられた環及び環系を含む。したがって、置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリール基はまた、後に定義する置換または非置換のアルキル、アルケニル、及びアルキニル基で置換されてもよい。
【００２９】
アルキル基は、１〜１２個の炭素原子、典型的には１〜１０個の炭素、またはいくつかの実施形態において、１〜８個、１〜６個、または１〜４個の炭素原子を有する直鎖及び分岐鎖のアルキル基を含む。直鎖アルキル基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、及びｎ−オクチル基等の基が挙げられる。分岐アルキル基の例として、限定されないが、イソプロピル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、及び２，２−ジメチルプロピル基が挙げられる。アルキル基は、置換または非置換であり得る。代表的な置換アルキル基は、上に列挙したような置換基で１回以上置換されてもよく、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル等を非限定的に含む。
【００３０】
シクロアルキル基は、３〜１２個の炭素原子を環（複数可）に有するか、あるいはいくつかの実施形態において、３〜１０個、３〜８個、または３〜４個、５個、もしくは６個の炭素原子を有する、単環式、二環式、または三環式のアルキル基を含む。例示的な単環式シクロアルキル基は、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチル基を含む。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３〜８環員を有するのに対し、他の実施形態では、環炭素原子の数は、３〜５個、３〜６個、または３〜７個の範囲である。二環式及び三環式の環系は、架橋シクロアルキル基及び縮合環の両方、例えば、限定されないが、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、アダマンチル、デカリニル等を含む。シクロアルキル基は、置換または非置換であり得る。置換シクロアルキル基は、上で定義した非水素基及び非炭素基で１回以上置換されてもよい。しかしながら、置換シクロアルキル基はまた、上で定義した直鎖または分岐鎖のアルキル基で置換された環も含む。代表的な置換シクロアルキル基は、一置換されてもよいか、または１回より多く置換されてもよく、例えば、限定されないが、上に列挙したような置換基と置換され得る２，２−、２，３−、２，４−、２，５−、または２，６−二置換シクロヘキシル基等である。
【００３１】
シクロアルキルアルキル基は、アルキル基の水素結合または炭素結合が、上で定義したシクロアルキル基に対する結合で置き換えられた、上で定義したアルキル基である。いくつかの実施形態において、シクロアルキルアルキル基は、４〜１６個の炭素原子、４〜１２個の炭素原子、及び典型的には４〜１０個の炭素原子を有する。シクロアルキルアルキル基は、置換または非置換であり得る。置換シクロアルキルアルキル基は、基のアルキル部分、シクロアルキル部分、またはアルキル及びシクロアルキル部分の両方で置換されてもよい。代表的な置換シクロアルキルアルキル基は、一置換されてもよいか、または１回より多く置換されてもよく、例えば、限定されないが、上に列挙したような置換基で一置換、二置換、または三置換されてもよい。
【００３２】
アルケニル基は、上で定義した直鎖及び分岐鎖のアルキル基を含むが、但し、２つの炭素原子間に少なくとも１つの二重結合が存在する。アルケニル基は、２〜１２個の炭素原子、及び典型的には２〜１０個の炭素、またはいくつかの実施形態において、２〜８個、２〜６個、または２〜４個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、１個、２個、または３個の炭素−炭素二重結合を有する。例として、限定されないが、とりわけ、ビニル、アリル、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ3）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）2、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ（ＣＨ3）、−Ｃ（ＣＨ2ＣＨ3）＝ＣＨ2が挙げられる。アルケニル基は、置換または非置換であり得る。代表的な置換アルケニル基は、一置換されてもよいか、または１回より多く置換されてもよく、例えば、限定されないが、上に列挙したような置換基で一置換、二置換、または三置換されてもよい。
【００３３】
シクロアルケニル基は、２つの炭素原子間に少なくとも１つの二重結合を有する、上で定義したシクロアルキル基を含む。いくつかの実施形態において、シクロアルケニル基は、１個、２個、または３個の二重結合を有してもよいが、芳香族化合物を含まない。シクロアルケニル基は、４〜１４個の炭素原子、またはいくつかの実施形態において、５〜１４個の炭素原子、５〜１０個の炭素原子、またはさらには５、６、７、もしくは８個の炭素原子を有する。シクロアルケニル基の例として、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、及びヘキサジエニルが挙げられる。シクロアルケニル基は、置換または非置換であり得る。
【００３４】
シクロアルケニルアルキル基は、アルキル基の水素結合または炭素結合が、上で定義したシクロアルケニル基に対する結合で置き換えられた、上で定義したアルキル基である。シクロアルケニルアルキル基は、置換または非置換であり得る。置換シクロアルケニルアルキル基は、基のアルキル部分、シクロアルケニル部分、またはアルキル及びシクロアルケニル部分の両方で置換されてもよい。代表的な置換シクロアルケニルアルキル基は、上に列挙したような置換基で１回以上置換されてもよい。
【００３５】
アルキニル基は、上で定義した直鎖及び分岐鎖のアルキル基を含むが、但し、２つの炭素原子間に少なくとも１つの三重結合が存在する。アルキニル基は、２〜１２個の炭素原子、及び典型的には２〜１０個の炭素、またはいくつかの実施形態において、２〜８個、２〜６個、または２〜４個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、１個、２個、または３個の炭素−炭素三重結合を有する。例として、限定されないが、とりわけ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ≡ＣＣＨ3、−Ｃ≡ＣＣＨ2ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2が挙げられる。アルキニル基は、置換または非置換であり得る。代表的な置換アルキニル基は、一置換されてもよいか、または１回より多く置換されてもよく、例えば、限定されないが、上に列挙したような置換基で一置換、二置換、または三置換されてもよい。
【００３６】
アリール基は、ヘテロ原子を含有しない環状の芳香族炭化水素である。アリール基は、本明細書において、単環式、二環式、及び三環式の環系を含む。よって、アリール基は、限定されないが、フェニル、アズレニル、ヘプタレニル、ビフェニル、フルオレニル、フェナントレニル、アントラセニル、インデニル、インダニル、ペンタレニル、及びナフチル基を含む。いくつかの実施形態において、アリール基は、６〜１４個の炭素を、他の実施形態において、６〜１２個、またはさらには６〜１０個の炭素原子を、基の環部分に含有する。いくつかの実施形態において、アリール基は、フェニルまたはナフチルである。「アリール基」という句は、縮合環、例えば、縮合芳香脂肪族環系（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチル等）等を含有する基を含む。また「アリール基」という句は、置換アリール基を含む。トリル等の基が、置換アリール基と称される。代表的な置換アリール基は、一置換されてもよいか、または１回より多く置換されてもよい。例えば、一置換アリール基は、限定されないが、２、３、４、５、または６個の置換されたフェニルまたはナフチル基を含み、これらは上に列挙したような置換基で置換されてもよい。いくつかの実施形態において、アリール基は、フェニルであり、これらは置換または非置換であってもよい。いくつかの実施形態において、置換フェニル基は、１つまたは２つの置換基を有する。いくつかの実施形態において、置換フェニル基は、１つの置換基を有する。
【００３７】
アラルキル基は、アルキル基の水素結合または炭素結合が上で定義したアリール基に対する結合で置き換えられた、上で定義したアルキル基である。いくつかの実施形態において、アラルキル基は、７〜１６個の炭素原子、７〜１４個の炭素原子、または７〜１０個の炭素原子を含有する。アラルキル基は、置換または非置換であり得る。置換アラルキル基は、基のアルキル部分、アリール部分、またはアルキル及びアリール部分の両方で置換されてもよい。代表的なアラルキル基は、限定されないが、ベンジル及びフェネチル基、ならびに４−インダニルエチル等の縮合（シクロアルキルアリール）アルキル基を含む。代表的な置換アラルキル基は、上に列挙したような置換基で１回以上置換されてもよい。
【００３８】
ヘテロシクリル基は、３個以上の環員を含有し、そのうちの１つ以上が、限定されないが、Ｎ、Ｏ、及びＳ等のヘテロ原子である非芳香環化合物である。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、１、２、３、まはた４個のヘテロ原子を含有する。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、３〜１６個の環員を有する単環式、二環式、または三環式の環を含む一方で、他のそのような基は、３〜６、３〜１０、３〜１２、または３〜１４個の環員を有する。ヘテロシクリル基は、部分的に不飽和の及び飽和した環系、例えば、イミダゾリニル及びイミダゾリジニル基等を包含する。この句はまた、ヘテロ原子を含有する架橋多環式環系、例えば、限定されないがキヌクリジル等を含む。この句はまた、「置換ヘテロシクリル基」と称される、環員のうちの１つに結合されたアルキル、オキソ、またはハロ基等の他の基を有するヘテロシクリル基も含む。ヘテロシクリル基は、限定されないが、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソリル、ピロリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホニル、テトラヒドロピラニル、及びテトラヒドロチオピラニル基を含む。代表的な置換ヘテロシクリル基は、一置換されてもよいか、または１回より多く置換されてもよく、限定されないが、上に列挙したような種々の置換基で２、３、４、５、もしくは６個の置換された、または二置換されたモルホリニル基である。ヘテロ原子（複数可）はまた、化学的に可能な場合、酸化形態であってもよい。
【００３９】
ヘテロアリール基は、５個以上の環員を含有し、そのうちの１つ以上が、限定されないが、Ｎ、Ｏ、及びＳ等のヘテロ原子である芳香環化合物である。ヘテロアリール基は、限定されないが、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル（ピロロピリジニル）、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジニル（アザベンズイミダゾリル）、ピラゾロピリジニル、トリアゾロピリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソキサゾロピリジニル、チアナフチル、プリニル、キサンチル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、及びキナゾリニル基等の基を含む。ヘテロアリール基は、全ての環が芳香族である縮合環化合物、例えばインドリル基等を含み、また、環のうちの１つのみが芳香族である縮合環化合物、例えば２，３−ジヒドロインドリル基等を含む。「ヘテロアリール基」という句は、縮合環化合物を含み、また「置換ヘテロアリール基」と称される、環員のうちの１つに結合した他の基を有するヘテロアリール基、例えばアルキル基等も含む。代表的な置換ヘテロアリール基は、上に列挙したような種々の置換基で１回以上置換されてもよい。ヘテロ原子（複数可）はまた、化学的に可能な場合、酸化形態であってもよい。
【００４０】
ヘテロシクリルアルキル基は、アルキル基の水素結合または炭素結合が上で定義したヘテロシクリル基で置き換えられた、上で定義したアルキル基である。ヘテロシクリルアルキル基は、置換または非置換であり得る。置換ヘテロシクリルアルキル基は、基のアルキル部分、ヘテロシクリル部分、またはアルキル及びヘテロシクリル部分の両方で置換されてもよい。代表的なヘテロシクリルアルキル基は、限定されないが、モルホリン−４−イル−エチル、及びテトラヒドロフラン−２−イル−エチルを含む。代表的な置換ヘテロシクリルアルキル基は、上に列挙したような置換基で１回以上置換されてもよい。ヘテロ原子（複数可）はまた、化学的に可能な場合、酸化形態であってもよい。
【００４１】
ヘテロアラルキル基は、アルキル基の水素結合または炭素結合が上で定義したヘテロアリール基に対する結合で置き換えられた、上で定義したアルキル基である。ヘテロアラルキルは、置換または非置換であり得る。置換ヘテロアラルキル基は、基のアルキル部分、ヘテロアリール部分、またはアルキル及びヘテロアリール部分の両方で置換されてもよい。代表的な置換ヘテロアラルキル基は、上に列挙したような置換基で１回以上置換されてもよい。ヘテロ原子（複数可）はまた、化学的に可能な場合、酸化形態であってもよい。
【００４２】
本発明の化合物内に２つ以上の付着点を有する本明細書に記載される基（すなわち、二価、三価、または多価）は、接尾語「エン」の使用によって表される。例えば、二価アルキル基はアルキレン基であり、二価アリール基はアリーレン基であり、二価ヘテロアリール基は二価ヘテロアリーレン基である等である。本発明の化合物に対して単一の付着点を有する置換された基は、「エン」表示を用いて称されない。したがって、例えば、クロロエチルは、本明細書においてクロロエチレンとは称されない。
【００４３】
アルコキシ基は、水素原子に対する結合が上で定義した置換または非置換のアルキル基の炭素原子に対する結合によって置き換えられた、ヒドロキシル基（−ＯＨ）である。アルキル基と同様に、アルコキシ基は直鎖または分岐鎖であり得る。直鎖アルコキシ基の例として、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ等が挙げられる。分岐鎖アルコキシ基の例として、限定されないが、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペントキシ、イソヘキソキシ等が挙げられる。シクロアルコキシ基の例として、限定されないが、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシル等が挙げられる。代表的な置換アルコキシ基は、上に列挙したような置換基で１回以上置換されてもよい。
【００４４】
本明細書で使用される「アルカノイル」及び「アルカノイルオキシ」という用語は、それぞれ、各々が２〜５個の炭素原子を含有する−Ｃ（Ｏ）−アルキル基及び−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル基を指すことができる。
【００４５】
「アリールオキシ」及び「アリールアルコキシ」という用語は、それぞれ、アルキルにおいて、酸素原子に結合した置換または非置換のアリール基、及び酸素原子に結合した置換または非置換のアラルキル基を指す。例として、限定されないが、フェノキシ、ナフチルオキシ、及びベンジルオキシが挙げられる。代表的な置換アリールオキシ基及びアリールアルコキシ基は、上に列挙したような置換基で１回以上置換されてもよい。
【００４６】
本明細書で使用される「カルボキシレート」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基またはそのイオン化形態−Ｃ（Ｏ）Ｏ-を指す。
【００４７】
本明細書で使用される「エステル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ60基を指す。Ｒ60は、本明細書に定義されるような置換または非置換のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリル基である。エステルという用語はまた、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ60基もさす。例えば、エステルは、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アリール、または−ＯＣ（Ｏ）−アラルキルであってもよく、各アルキル、アリール、またはアラルキル基は、置換または非置換である。
【００４８】
「アミド（ａｍｉｄｅ）」（または「アミド」（ａｍｉｄｏ））という用語は、Ｃ−及びＮ−アミド基、すなわち、それぞれ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ61Ｒ62及び−ＮＲ61Ｃ（Ｏ）Ｒ62基を含む。Ｒ61及びＲ62は、独立して、水素、または本明細書に定義されるような置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、もしくはヘテロシクリル基である。アミド基は、したがって、限定されないが、カルバモイル基（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2）及びホルムアミド基（−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ）を含む。いくつかの実施形態において、アミドは−ＮＲ61Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1-5アルキル）であり、その基は「カルボニルアミド」と称され、また他の実施形態において、アミドは−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキルであり、その基は「アルカノイルアミド」と称される。
【００４９】
本明細書で使用される「ニトリル」または「シアノ」という用語は、−ＣＮ基を指す。
【００５０】
ウレタン基は、Ｎ−及びＯ−ウレタン基、すなわち、それぞれ、−ＮＲ63Ｃ（Ｏ）ＯＲ64及び−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ63Ｒ64基を含む。Ｒ63及びＲ64は、独立して、本明細書に定義されるような置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリル基である。Ｒ63はまた、Ｈであってもよい。
【００５１】
本明細書で使用される「アミン（ａｍｉｎｅ）」（または「アミノ」（ａｍｉｎｏ））という用語は、−ＮＲ65Ｒ66基を指し、Ｒ65及びＲ66は、独立して、水素、または本明細書に定義されるような置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、もしくはヘテロシクリル基である。いくつかの実施形態において、アミンは、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、またはアルキルアリールアミノである。他の実施形態において、アミンは、ＮＨ2、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、フェニルアミノ、またはベンジルアミノである。
【００５２】
「スルホンアミド」という用語は、Ｓ−及びＮ−スルホンアミド基、すなわち、それぞれ、−ＳＯ2ＮＲ68Ｒ69及び−ＮＲ68ＳＯ2Ｒ69基を含む。Ｒ68及びＲ69は、独立して、水素、または本明細書に定義されるような置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、もしくはヘテロシクリル基である。スルホンアミド基は、したがって、限定されないが、スルファモイル基（−ＳＯ2ＮＨ2）を含む。本明細書のいくつかの実施形態において、スルホンアミドは−ＮＨＳＯ2−アルキルであり、「アルキルスルホニルアミド」基と称される。
【００５３】
「チオール」という用語は−ＳＨ基を指し、一方、スルフィドは−ＳＲ70基を含み、スルホキシドは−Ｓ（Ｏ）Ｒ71基を含み、スルホンは−ＳＯ2Ｒ72基を含み、スルホニルは−ＳＯ2ＯＲ73を含む。Ｒ70、Ｒ71、Ｒ72、及びＲ73は、各々独立して、本明細書に定義されるような置換または非置換のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基である。いくつかの実施形態において、スルフィドはアルキルチオ基−Ｓ−アルキルである。
【００５４】
「ウレア」という用語は、−ＮＲ74−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ75Ｒ76基を指す。Ｒ74、Ｒ75、及びＲ76基は、独立して、水素、または本明細書に定義されるような置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基である。
【００５５】
「アミジン」という用語は、−Ｃ（ＮＲ77）ＮＲ78Ｒ79及び−ＮＲ77Ｃ（ＮＲ78）Ｒ79を指し、Ｒ77、Ｒ78、及びＲ79は、各々独立して、水素、または本明細書に定義されるような置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基である。
【００５６】
「グアニジン」という用語は、−ＮＲ80Ｃ（ＮＲ81）ＮＲ82Ｒ83を指し、Ｒ80、Ｒ81、Ｒ82、及びＲ83は、各々独立して、水素、または本明細書に定義されるような置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基である。
【００５７】
「エナミン」という用語は、−Ｃ（Ｒ84）＝Ｃ（Ｒ85）ＮＲ86Ｒ87及び−ＮＲ84Ｃ（Ｒ85）＝Ｃ（Ｒ86）Ｒ87を指し、Ｒ84、Ｒ85、Ｒ86、及びＲ87は、各々独立して、水素、または本明細書に定義されるような置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基である。
【００５８】
本明細書で使用される「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、臭素、塩素、フッ素、またはヨウ素を指す。いくつかの実施形態において、ハロゲンはフッ素である。他の実施形態において、ハロゲンは塩素または臭素である。
【００５９】
本明細書で使用される「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨまたはそのイオン化形態−Ｏ-を指す。
【００６０】
「イミド」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ88Ｃ（Ｏ）Ｒ89を指し、Ｒ88及びＲ89は、各々独立して、水素、または本明細書に定義されるような置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基である。
【００６１】
「イミン」という用語は、−ＣＲ90（ＮＲ71）及び−Ｎ（ＣＲ90Ｒ91）基を指し、Ｒ90及びＲ91は、各々独立して、水素、または本明細書に定義されるような置換もしくは非置換のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基であるが、但し、Ｒ90及びＲ91は、両方が同時に水素であることはない。
【００６２】
本明細書で使用される「ニトロ」という用語は、−ＮＯ2基を指す。
【００６３】
本明細書で使用される「ペルハロアルキル」という用語は、上で定義したアルキル基を指し、水素に対するあらゆる結合がハロゲンに対する結合で置き換えられている。ペルハロアルキル基の一例は、トリフルオロメチル基である。本明細書で使用される「トリフルオロメチル」という用語は、−ＣＦ3を指す。
【００６４】
本明細書で使用される「トリフルオロメトキシ」という用語は、−ＯＣＦ3を指す。
【００６５】
当業者は、本発明の化合物が、互変異性、立体配座異性、幾何異性、及び／または立体異性の現象を示し得ることを理解するであろう。本明細書及び特許請求の範囲の範囲内の式の図は、可能な互変異性体、配座異性体、立体化学または幾何異性体のうちの１つのみしか表すことができないため、本発明は、本明細書に記載される有用性のうちの１つ以上を有する化合物の任意の互変異性体、配座異性体、立体化学及び／または幾何異性体、ならびにこれらの種々の異なる形態の混合物を包含することを理解されたい。
【００６６】
「互変異性体」は、互いに平衡状態にある化合物の異性体を指す。異性体の存在及び濃度は、化合物が見出される環境に依存し、例えば、化合物が固体であるか、または有機溶液もしくは水溶液中にあるかどうかに応じて異なり得る。例えば、水溶液中で、イミダゾールは、互いの互変異性体と称される、以下の異性体を示し得る。
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当業者には容易に理解されるように、多様な官能基及び他の構造が互変異性を示してもよく、本明細書に記載される化合物の全ての互変異性体は、本発明の範囲内である。
【００６７】
特定の立体化学が明示的に示されない限り、化合物の立体異性体（光学異性体としても知られる）は、構造の全てのキラル、ジアステレオマー、及びラセミ体を含む。したがって、本発明で使用される化合物は、描写から明らかであるように、任意のまたは全ての不斉原子に濃縮または分解された光学異性体を含む。ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物の両方、ならびに個々の光学異性体は、それらの鏡像異性体またはジアステレオマーのパートナーを実質的に含まないように単離または合成することができ、これらの立体異性体は全て本発明の範囲内である。
【００６８】
本発明の化合物は、溶媒和物、特に水和物として存在し得る。水和物は、化合物、もしくは化合物を含む組成物の製造中に形成してもよいか、または水和物は、化合物の吸湿性に起因して長時間にわたって形成してもよい。本発明の化合物は、とりわけＤＭＦ、エーテル、及びアルコール溶媒和物を含む、有機溶媒和物としても存在し得る。いずれの特定の溶媒和物の同定及び調製も、合成有機化学または医薬品化学の当業者の技術の範囲内である。
【００６９】
本明細書で使用される場合、「アミノ酸」という用語は、天然のアミノ酸及び合成アミノ酸だけではなく、天然のアミノ酸に類似する様式で機能するアミノ酸類似体及びアミノ酸模倣体も含む。天然のアミノ酸は、遺伝情報によってコードされるもの、ならびに、後に修飾される天然のアミノ酸、例えば、ヒドロキシプロリン、γ−カルボキシグルタミン酸、及びＯ−ホスホセリンである。アミノ酸類似体は、天然のアミノ酸と同じ基本化学構造、すなわち水素、カルボキシル基、アミノ基、及びＲ基に結合したα−炭素を有する化合物、例えばホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、メチオニンメチルスルホニウムを指す。そのような類似体は、修飾されたＲ基（例えばノルロイシン）または修飾されたペプチド主鎖を有するが、天然のアミノ酸と同じ基本化学構造を維持する。アミノ酸模倣体は、アミノ酸の一般的な化学構造とは異なる構造を有するが、天然のアミノ酸に類似した様式で機能する化合物を指す。アミノ酸は、本明細書中において、一般に知られている３文字の記号によって、またはＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ生化学命名法委員会によって推奨される１文字の記号によって表すことができる。
【００７０】
本明細書で使用される場合、「保護基」という用語は、以下の特徴を示す化学基を指す：１）良好な収率で所望の官能基と選択的に反応し、保護が所望される予想される反応に安定な保護基質を提供する、２）所望の官能基をもたらすために保護基質から選択的に除去可能である、及び３）そのような予想される反応において存在するかまたは生成される他の官能基（複数可）と適合する試薬によって良好な収率で除去可能である。好適な保護基の例は、Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ  Ｅｄ．（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）に見出すことができる。アミノ保護基は、限定されないが、メシチレンスルホニル（Ｍｔｓ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣｂｚもしくはＺ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳもしくはＴＢＤＭＳ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トシル、ベンゼンスルホニル、２−ピリジルスルホニル、または好適な光解離性保護基、例えば、６−ニトロベラトリルオキシカルボニル（Ｎｖｏｃ）、ニトロピペロニル、ピレニルメトキシカルボニル、ニトロベンジル、α−，α−ジメチルジメトキシベンジルオキシカルボニル（ＤＤＺ）、５−ブロモ−７−ニトロインドリニル等を含む。酸媒介性除去に感受性のアミノ保護基は、限定されないが、Ｂｏｃ及びＴＢＤＭＳを含む。酸媒介性除去に抵抗性であり、かつ水素媒介性除去に感受性のアミノ保護基は、限定されないが、アリルオキシカルボニル、Ｃｂｚ、ニトロ、及び２−クロロベンジルオキシカルボニルを含む。ヒドロキシル保護基は、限定されないが、Ｆｍｏｃ、ＴＢＳ、光解離性保護基（ニトロベラトリルオキシメチルエーテル（Ｎｖｏｍ）等）、Ｍｏｍ（メトキシメチルエーテル）、及びＭｅｍ（メトキシエトキシメチルエーテル）、ＮＰＥＯＣ（４−ニトロフェネチルオキシカルボニル）、及びＮＰＥＯＭ（４−ニトロフェネチルオキシメチルオキシカルボニル）を含む。上記リン酸置換及び／または硫酸置換ＲＰＢＱ化合物を合成するための例及び方法は、米国特許出願公開第２００７０２２５２６１Ａ１号に開示されている。
【００７１】
本明細書で使用される場合、「単離」もしくは「精製」されたポリペプチドもしくはペプチドは、薬剤が由来するペプチドもしくはポリペプチド等の他の汚染ポリペプチドを実質的に含まないか、または、化学合成されるときの化学的前駆体もしくは他の化学物質を実質的に含まない。例えば、単離された芳香族カチオン性ペプチドは、薬剤の診断または治療的な使用を妨げるであろう物質を含まない。そのような妨害物質は、他のタンパク性及び非タンパク性の溶質を含む。
【００７２】
本明細書で使用される場合、「正味電荷」という用語は、ペプチド中に存在するアミノ酸が担持する正電荷の数と負電荷の数の均衡を指す。本明細書において、正味電荷は生理的ｐＨで測定されることを理解されたい。生理的ｐＨで正に帯電した天然のアミノ酸は、Ｌ−リジン、Ｌ−アルギニン、及びＬ−ヒスチジンを含む。生理的ｐＨで負に帯電した天然のアミノ酸は、Ｌ−アスパラギン酸及びＬ−グルタミン酸を含む。
【００７３】
本明細書で使用される場合、「ポリペプチド」、「ペプチド」、及び「タンパク質」という用語は、ペプチド結合または修飾されたペプチド結合、すなわちペプチドアイソスターによって互いに結合された２つ以上のアミノ酸を含むポリマーを意味するために、本明細書において同義で使用される。ポリペプチドは、一般的にペプチド、グリコペプチド、またはオリゴマーと称される短鎖と、一般的にタンパク質と称される長鎖の両方を指す。ポリペプチドは、遺伝子によってコードされた２０のアミノ酸以外のアミノ酸を含有してもよい。ポリペプチドは、自然のプロセス、例えば翻訳後プロセシングによって、または当該技術分野で周知の化学修飾技術によって修飾されたアミノ酸配列を含む。
【００７４】
本発明の技術のペプチド及び方法
一態様において、ペプチド（本明細書に開示される）はまた、ジアステレオマー、鏡像異性体、及びシス／トランス（Ｅ／Ｚ）異性体を含む、ペプチドの全ての立体異性体及び幾何異性体を含む。いくつかの実施形態において、ペプチドのアミノ酸は、Ｄアミノ酸である。
【００７５】
いくつかの実施形態において、ペプチドは、式Ｉ
2017512762.tif 000023
によって定義され、
式中、Ｒ1及びＲ2は、各々独立して
（ｉ）水素、
（ｉｉ）置換もしくは非置換のＣ1−Ｃ6アルキル、
（ｉｉｉ）置換もしくは非置換のアラルキル、
（ｉｖ）置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、
（ｖ）置換もしくは非置換のＣ2−Ｃ6アルケニル、
（ｖｉ）アミノ保護基から選択されるか、
またはＲ1及びＲ2が一緒になって、３、４、５、６、７、または８員の置換もしくは非置換のヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、及びＲ7は、各々独立して、水素、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ4ジアルキルアミノ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アラルキル、カルボン酸塩、エステル、アミド、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、もしくはペルハロアルキル基から選択され、各アルキル、アリール、またはアラルキル基は、置換または非置換であり、
Ｒ5は、水素、またはＣ1−Ｃ6アルキル、アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、もしくは−Ｃ（Ｏ）−アラルキル基から選択され、各アルキル、アリール、またはアラルキル基は、置換または非置換であり、
Ｒ8は
2017512762.tif 000024
式中、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、及びＲ21は、各々独立して、Ｈ、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ4ジアルキルアミノ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アラルキル、カルボン酸塩、エステル、アミド、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、もしくはペルハロアルキル基から選択され、各アルキル、アリール、またはアラルキル基は、置換または非置換であり、Ｒ55及びＲ56は、各々独立して、Ｈ、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ4ジアルキルアミノ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アラルキル、カルボン酸塩、エステル、アミド、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、もしくはペルハロアルキル基から選択され、各アルキル、アリール、またはアラルキル基は、置換または非置換であり、
Ｒ9は、ＯＲ′またはＮＲ′Ｒ′′であり、
Ｒ′は、各出現において、独立して、水素、または置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基であり、
Ｒ′′は、水素、または置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基であり、
Ｚ1及びＺ2は、各々独立して、水素、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、もしくはアラルキル基であり、
ｎは、１、２、３、４、または５であり、
ｍは、１、２、３、４、または５である。
【００７６】
いくつかの実施形態において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6は、各々水素であり、Ｒ3及びＲ7は、各々メチルであり、Ｒ8は
2017512762.tif 000025
であり、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、及びＲ14は、すべて水素であり、Ｒ9はＮＨ2であり、Ｚ1は水素であり、Ｚ2は−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2であり、ｎは４であり、ｍは３である。
【００７７】
いくつかの実施形態において、ペプチドは、式ＩＩ
2017512762.tif 000026
によって定義され、
式中、Ｒ22及びＲ23は、各々独立して
（ｉ）水素、
（ｉｉ）置換もしくは非置換のＣ1−Ｃ6アルキル、
（ｉｉｉ）置換もしくは非置換のアラルキル、
（ｉｖ）置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル、
（ｖ）置換もしくは非置換のＣ2−Ｃ6アルケニル、
（ｖｉ）アミノ保護基であるか、
またはＲ22及びＲ23が一緒になって、３、４、５、６、７、または８員の置換もしくは非置換のヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ24及びＲ25は、各々独立して
2017512762.tif 000027
式中、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、及びＲ38は、各々独立して、水素、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ4ジアルキルアミノ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アラルキル、カルボン酸塩、エステル、アミド、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、もしくはペルハロアルキル基であり、各アルキル、アリール、またはアラルキル基は、置換または非置換であり、Ｒ57及びＲ58は、各々独立して、水素、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ4ジアルキルアミノ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アラルキル、カルボン酸塩、エステル、アミド、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、もしくはペルハロアルキル基であり、各アルキル、アリール、またはアラルキル基は、置換または非置換であり、
Ｒ26は、ＯＲ39またはＮＲ39Ｒ40であり、
Ｒ39は、各出現において、独立して、水素、または置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基であり、
Ｒ40は、水素、または置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基であり、
Ｚ3及びＺ4は、各々独立して水素、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、もしくはアラルキル基であり、
ｐは、１、２、３、４、または５であり、
ｑは、１、２、３、４、または５である。
【００７８】
特定の実施形態において、Ｒ22及びＲ23は、各々水素であり、Ｒ24及びＲ25は、各々
2017512762.tif 000028
であり、Ｒ26はＮＨ2であり、Ｚ3は水素であり、Ｚ4は−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2であり、ｐは４であり、ｑは３である。別の実施形態において、Ｒ22及びＲ23は、各々水素であり、Ｒ24は
2017512762.tif 000029
であり、Ｒ25は
2017512762.tif 000030
であり、Ｒ26はＮＨ2であり、Ｚ3は水素であり、Ｚ4は−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2であり、ｐは４であり、ｑは３である。
【００７９】
いくつかの実施形態において、ペプチドは、表Ａのペプチドのうちの１つ以上を含む。：
2017512762.tif 000031
2017512762.tif 000032
２′，６′−ジメチルチロシン（２′６′−ＤｍｔまたはＤｍｔ）
２′，６′−ジメチルフェニルアラニン（２′６′−ＤｍｐまたはＤｍｐ）
いくつかの実施形態において、ペプチドは、アミノ酸配列２′６′−Ｄｍｔ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ2、Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ2、またはＤ−Ａｒｇ−２′６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2を含む。いくつかの実施形態において、ペプチドは、アミノ酸配列Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ2または２′６′−Ｄｍｔ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ2を含む。
【００８０】
本明細書に開示されるペプチドは、薬学的に許容される塩として配合されてもよい。「薬学的に許容される」という用語は、哺乳動物等の患者への投与に許容される塩基または酸から調製される塩（例えば、所与の投与計画のための許容される哺乳動物安全性を有する塩）を意味する。しかしながら、塩は、患者に投与することが企図されない中間体化合物の塩等の、薬学的に許容される塩である必要はないことを理解されたい。薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機または有機塩基、及び薬学的に許容される無機または有機酸に由来し得る。さらに、ペプチドは、アミン、ピリジン、またはイミダゾール等の塩基部分と、カルボン酸またはテトラゾール等の酸部分の両方を含有し、双性イオンが形成されてもよく、また本明細書で使用される「塩」という用語に含まれる。薬学的に許容される無機塩基に由来する塩は、アンモニウム、アルキルアンモニウム、カルシウム、第２銅、第１銅、ニッケル、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、亜マンガン、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛等を含む。薬学的に許容される有機塩基に由来する塩は、置換アミン、環状アミン、天然のアミン等を含む一級、二級、及び三級アミンの塩、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、ジイソプロピルエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イミダゾール、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピリジン、ルチジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等を含む。薬学的に許容される無機酸に由来する塩は、ホウ酸、炭酸、ハロゲン化水素酸（臭化水素酸、塩酸、フッ化水素酸、またはヨウ化水素酸）、硝酸、リン酸、亜リン酸、スルファミン酸、及び硫酸を含む。薬学的に許容される有機酸に由来する塩は、脂肪族ヒドロキシ酸（例えば、クエン酸、グルコン酸、グリコール酸、乳酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸、及び酒石酸）、脂肪族モノカルボン酸（例えば、酢酸、酪酸、ギ酸、プロピオン酸、及びトリフルオロ酢酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸及びグルタミン酸）、芳香族カルボン酸（例えば、安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸、ゲンチシン酸、馬尿酸、及びトリフェニル酢酸）、芳香族ヒドロキシ酸（例えば、ｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸及び３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸）、アスコルビン酸、ジカルボン酸（例えば、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、及びコハク酸）、脂肪酸（ラウリン酸、ミリスチン酸、オレイン酸、ステアリン酸、パルミチン酸）、グルクロン酸、マンデル酸、粘液酸、ニコチン酸、オロチン酸、パモン酸、パントテン酸、スルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、エジシル酸、エタンスルホン酸、イセチオン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２，６−ジスルホン酸、及びｐ−トルエンスルホン酸）、キシナフォン酸等の塩を含む。いくつかの実施形態において、塩は酢酸塩である。付加的にまたは代替的に、他の実施形態において、塩はトリフルオロ酢酸塩である。いくつかの実施形態において、酒石酸塩である。
【００８１】
いくつかの実施形態において、式Ｉ及び／またはＩＩのペプチドと、薬学的に許容される酸とを含む、薬学的な塩が提供される。薬学的に許容される酸は、限定されないが、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、２，２−ジクロロ酢酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、２−オキソグルタル酸、４−アセトアミド安息香酸、４−アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸（Ｌ）、アスパラギン酸（Ｌ）、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウ酸（＋）、カンファー−１０−スルホン酸（＋）、カプリン酸（デカン酸）、カプロン酸（ヘキサン酸）、カプリル酸（オクタン酸）、カルボン酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸（Ｄ）、グルコン酸（Ｄ）、グルクロン酸（Ｄ）、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、乳酸（ＤＬ）、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸（−Ｌ）、マロン酸、マンデル酸（ＤＬ）、メタンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、リン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸（−Ｌ）、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸（＋Ｌ）、チオシアン酸、トルエンスルホン酸（ｐ）、及びウンデシレン酸を含む。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される酸は、酒石酸である。
【００８２】
いくつかの実施形態において、ペプチドは式Ｉのペプチドであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6は、水素であり、Ｒ3及びＲ7はメチルであり、Ｒ8は
2017512762.tif 000033
であり、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、及びＲ14は全て水素であり、Ｒ9はＮＨ2であり、Ｚ1は水素であり、Ｚ2は−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2であり、ｎは４であり、ｍは３であり、薬学的に許容される酸は酒石酸である。特定の実施形態において、ペプチドは式ＩＩのペプチドであり、Ｒ22及びＲ23は、各々水素であり、Ｒ24及びＲ25は、各々
2017512762.tif 000034
であり、Ｒ26はＮＨ2であり、Ｚ3は水素であり、Ｚ4は−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2であり、ｐは４であり、ｑは３であり、薬学的に許容される酸は酒石酸である。別の実施形態において、ペプチドは式ＩＩのペプチドであり、Ｒ22及びＲ23は、各々水素であり、Ｒ24は
2017512762.tif 000035
であり、Ｒ25は
2017512762.tif 000036
であり、Ｒ26はＮＨ2であり、Ｚ3は水素であり、Ｚ4は−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2であり、ｐは４であり、ｑは３であり、薬学的に許容される酸は酒石酸である。
【００８３】
別の態様において、本発明の技術の化合物を合成するためのプロセスが提供される。いくつかの実施形態において、プロセスは、中間体のうちの１つ以上を最終生成物として生成することを目的とし、いくつかの実施形態において、プロセスは、本発明の技術の化合物をプロセスの最終生成物として生成することを目的とする。各実施形態は、いずれか他の実施形態とは独立して、または他の実施形態と組み合わせて実行されてもよい。上記実施形態のいずれにおいても、プロセスは、溶液相プロセスであり、固相プロセスではない可能性がある。実施形態のいずれにおいても、プロセスの生成物の純度は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって決定される場合、少なくとも約９５％である。純度は、約９８．２％、約９８．４％、約９８．６％、約９８．８％、約９９．０％、約９９．２％、約９９．４％、約９９．６％、約９９．８％、またはこれらの値のうちのいずれか２つを含み、かつそれらの間である任意の範囲であるか、またはこれらの値うちのいずれか１つよりも高くてもよい。実施形態のいずれにおいても、プロセスの生成物は、ガスクロマトグラフィー分析によって決定される場合、少なくとも約９８．０％純粋であり得る。純度は、約９８．２％、約９８．４％、約９８．６％、約９８．８％、約９９．０％、約９９．２％、約９９．４％、約９９．６％、約９９．８％、またはこれらの値のうちのいずれか２つを含み、かつそれらの間である任意の範囲であるか、またはこれらの値うちのいずれか１つよりも高くてもよい。本明細書における実施形態のいずれにおいても、生成物は約５０ｐｐｍ未満の重金属を有してもよい。重金属は、約４５ｐｐｍ、約４０ｐｐｍ、約３５ｐｐｍ、約３０ｐｐｍ、約２５ｐｐｍ、約２０ｐｐｍ、約１５ｐｐｍ、約１０ｐｐｍ、約５ｐｐｍ、約１ｐｐｍ、またはこれらの値のうちのいずれか２つの間であり、かつそれらのいずれか２つを含むか、またはこれらの値のうちのいずれか１つより低くてもよい。
【００８４】
いくつかの実施形態において式ＩＩの化合物
2017512762.tif 000037
またはその薬学的に許容される塩を調製するプロセスが提供される。式ＩＩの化合物を調製するプロセスは、本明細書に記載される実施形態及び態様のうちのいずれか１つ以上を含んでもよい。
【００８５】
いくつかの実施形態において、プロセスは、式ＩＩＩの化合物
2017512762.tif 000038
を式ＩＶの化合物
2017512762.tif 000039
と、式Ｖの化合物
2017512762.tif 000040
を形成するための条件下で組み合わせることを含み、
式中、Ｘ1は、各出現において、独立して、水素、または酸媒介性除去に抵抗性であり、かつ水素媒介性除去に感受性のアミノ保護基（例えば、分子状水素）であり、Ｘ2及びＸ4は、各出現において、各々独立して、水素、または酸媒介性除去に抵抗性であり、かつ水素媒介性除去に感受性のアミノ保護基であり、Ｙ1は、酸媒介性除去に感受性のアミノ保護基であり、Ｚ5及びＺ6は、各々独立して、水素、−Ｃ（Ｎ−Ｘ4）−ＮＨ−Ｘ2、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、もしくはアラルキル基であり、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、及びＸ4のうちの少なくとも１つは、酸媒介性除去に抵抗性であり、かつ水素媒介性除去に感受性のアミノ保護基である。上記実施形態のいずれにおいても、Ｙ1はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）であり、Ｘ1は、各出現において、独立して、水素、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、または２−クロロベンジルオキシカルボニルであり、Ｘ2は、各出現において、独立して、水素、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、または２−クロロベンジルオキシカルボニルであり、Ｘ4は、各出現において、独立して、水素、ニトロ、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、または２−クロロベンジルオキシカルボニルであってもよい。いくつかの実施形態において、Ｚ5が−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｘ2である場合、Ｘ1は水素である。いくつかの実施形態において、Ｚ6が−Ｃ（Ｎ−Ｘ4）−ＮＨ−Ｘ2である場合、Ｘ1は水素であり、Ｘ2及びＸ4のうちの少なくとも１つはＨではない。上記実施形態のいずれにおいても、Ｘ2が酸媒介性除去に抵抗性であり、かつ水素媒介性除去に感受性のアミノ保護基である場合、Ｘ1は水素であってもよい。上記実施形態のいずれにおいても、Ｘ1が酸媒介性除去に抵抗性であり、かつ水素媒介性除去に感受性のアミノ保護基である場合、Ｘ2は水素であってもよい。上記実施形態のいずれにおいても、Ｒ22及びＲ23は、各々水素であり、Ｒ24及びＲ25は、各々
2017512762.tif 000041
であり、Ｒ26はＮＨ2であり、Ｚ3は水素であり、Ｚ4は−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2であり、Ｚ6は−Ｃ（Ｎ−Ｘ4）−ＮＨ−Ｘ2であるが、Ｘ2及びＸ4のうちの少なくとも１つはＨではなく、ｐは４であり、ｑは３であってもよい。上記実施形態のいずれにおいても、Ｒ22及びＲ23は、各々水素であり、Ｒ24は
2017512762.tif 000042
であり、Ｒ25は
2017512762.tif 000043
であり、Ｒ26はＮＨ2であり、Ｚ3及びＺ5は、各々水素であり、Ｚ4は−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2であり、Ｚ6は−Ｃ（Ｎ−Ｘ4）−ＮＨ−Ｘ2であるが、Ｘ2及びＸ4のうちの少なくとも１つはＨではなく、ｐは４であり、ｑは３であってもよい。上記実施形態のいずれにおいても、Ｒ24及びＲ25は、各々
2017512762.tif 000044
であり、
Ｘ2はＨではなく、Ｘ4はＨではなく、Ｚ3及びＺ5は水素であり、Ｚ4は−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2であり、Ｚ6は−Ｃ（Ｎ−Ｘ4）−ＮＨ−Ｘ2であり、ｐは４であり、ｑは３であってもよい。上記実施形態のいずれにおいても、Ｒ24は
2017512762.tif 000045
であり、Ｒ25は
2017512762.tif 000046
であり、Ｘ2はＨではなく、Ｘ4はＨではなく、Ｚ3及びＺ5は水素であり、Ｚ4は−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2であり、Ｚ6は−Ｃ（Ｎ−Ｘ4）−ＮＨ−Ｘ2であり、ｐは４であり、ｑは３であってもよい。上記実施形態のいずれにおいても、Ｒ26はＮＨ2であってもよい。いくつかの実施形態において、プロセスは、式Ｖの化合物を単離することをさらに含む。
【００８６】
上記実施形態のいずれにおいても、式Ｖの化合物を形成するための条件は、カップリング剤を含んでもよい。本発明の技術のカップリング剤は、一級アミン及びカルボン酸からアミド結合を形成するのに有用な任意の好適な化学物質であり得る。本明細書に記載される態様及び実施形態のいずれかに使用されるそのようなカップリング剤は、水溶性カルボジイミド、例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）またはＥＤＣ（ＥＤＣ−ＨＣｌ）の塩酸塩を含んでもよい。代表的なカップリング剤は、限定されないが、（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＡＯＰ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−ビス（ペンタメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）ジピペリジノカルベニウムヘキサフルオロホスフェート、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−（６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＣＴＵ）、Ｏ−（６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリジニウムヘキサフルオロホスフェート、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリジニウムテトラフルオロボラート、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリジニウムクロリド、クロロジピロリジノカルベニウムヘキサフルオロホスフェート、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート、クロロトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）、ジピロリジノ（Ｎ−スクシンイミジルオキシ）カルベニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、１−［（ジメチルアミノ）（モルホリノ）メチレン］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＤＭＡ）、Ｏ−（５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、Ｓ−（１−オキシド−２−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルチウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−（２−オキソ−１（２Ｈ）ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドメチオジド（ＥＤＣ−ＭｅＩ）、プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、Ｎ，Ｎ′−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−（２−モルホリノエチル）カルボジイミドメチル−ｐ−トルエンスルホネート、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、１，１′−カルボニルジイミダゾール、１，１′−カルボニルジ（１，２，４−トリアゾール）、ビス（４−ニトロフェニル）カーボネート、４−ニトロフェニルクロロホルメート、ジ（Ｎ−スクシンイミジル）カーボネート、１−（２−メシチレンスルホニル）−３−ニトロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、またはそれらのいずれか２つ以上の組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、カップリング剤は、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＨＣＴＵ、Ｔ３Ｐ、ＴＢＴＵ、ＴＣＴＵ、ＰｙＡＯＰ、ＢＯＰ、またはＰｙＢＯＰを含む。上記実施形態のいずれにおいても、カップリング剤はＥＤＣであり、条件はＨＯＢＴを任意選択的に含んでもよい。上記実施形態のいずれにおいても、カップリング剤はＢＯＰを含んでもよく、条件はＨＯＢＴを任意選択的に含む。上記実施形態のいずれにおいても、カップリング剤はＨＡＴＵを含んでもよく、条件はＨＯＡＴを任意選択的に含む。
【００８７】
上記実施形態のいずれにおいても、式Ｖの化合物を形成するための条件は、好適な溶媒をさらに含んでもよい。そのような溶媒は、限定されないが、アルコール（例えば、メタノール（ＣＨ3ＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロパノール（ｉＰｒＯＨ）、トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）、ブタノール（ＢｕＯＨ））、ハロゲン化溶媒（例えば、塩化メチレン（ＣＨ2Ｃｌ2）、クロロホルム（ＣＨＣｌ3）、ベンゾトリフルオリド（ＢＴＦ；ＰｈＣＦ3））、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（２Ｍｅ−ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジオキサン）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）、アミド（例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ））、ニトリル（例えば、アセトニトリル（ＣＨ3ＣＮ）、プロプリオニトリル（ＣＨ3ＣＨ2ＣＮ）、ベンゾニトリル（ＰｈＣＮ））、スルホキシド（例えば、ジメチルスルホキシド）、スルホン（例えば、スルホラン）、水、またはそれらのいずれか２つ以上の混合物を含む。上記実施形態のいずれにおいても、溶媒は、ＣＨ3ＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＨ、ＴＦＥ、ＢｕＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2、ＣＨＣｌ3、ＰｈＣＦ3、ＴＨＦ、２Ｍｅ−ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＣＨ3ＣＮ、ＣＨ3ＣＨ2ＣＮ、ＰｈＣＮ、ジメチルスルホキシド、スルホラン、水、またはそれらのいずれか２つ以上の混合物を含んでもよい。いくつかの実施形態において、溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＣＨ2Ｃｌ22である。上記実施形態のいずれにおいても、条件は塩基をさらに含んでもよい。塩基は、Ｎａ2ＣＯ3もしくはＮａＨＣＯ3等の無機塩基、または、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７−エン（ＤＢＵ）もしくはトリアルキルアミン等の有機塩基であってもよい。好適なトリアルキルアミンは、限定されないが、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジメチルエチルアミン、及びジイソプロピルエチルアミンを含む。塩基が無機塩基を含む場合、好適な溶媒は水をさらに含んでもよい。
【００８８】
上記実施形態のいずれにおいても、式Ｖの化合物を形成するための条件は、約−４０℃〜約１５０℃の温度で生じ得る。そのような実施形態は、約−４０℃、約−３５℃、約−３０℃、約−２５℃、約−２０℃、約−１５℃、約−１０℃、約−５℃、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、約８０℃、約８５℃、約９０℃、約９５℃、約１００℃、約１０５℃、約１１０℃、約１１５℃、約１２０℃、約１２５℃、約１３０℃、約１３５℃、約１４０℃、約１４５℃、約１５０℃、及びこれらの値のうちのいずれか２つを含み、かつそれらの間である任意の範囲で実行されてもよい。
【００８９】
上記実施形態のいずれにおいても、プロセスは、式ＶＩの化合物
2017512762.tif 000047
を生成するために式Ｖの化合物が開裂するための酸に曝露される酸開裂ステップを含んでもよい。いくつかの実施形態において、プロセスは、式ＶＩの化合物を単離することをさらに含む。
【００９０】
開裂するための酸は、ハロゲン酸、カルボン酸、ホスホン酸、リン酸、スルフィン酸、スルホン酸、硫酸、スルファミン酸、ホウ酸、ボロン酸、酸性樹脂、またはそれらのいずれか２つ以上の組み合わせを含む。代表的な例として、限定されないが、フッ化水素酸、塩酸（ＨＣｌ）、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、酢酸（ＡｃＯＨ）、フルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、クロロ酢酸、安息香酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、及び硫酸が挙げられる。いくつかの実施形態において、プロセスは、前述の開裂するための酸のうちの２つ以上を含む。開裂するための酸との組み合わせは、約−４０℃〜約１５０℃の温度で行われ得る。そのような実施形態は、約−４０℃、約−３５℃、約−３０℃、約−２５℃、約−２０℃、約−１５℃、約−１０℃、約−５℃、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、約８０℃、約８５℃、約９０℃、約９５℃、約１００℃、約１０５℃、約１１０℃、約１１５℃、約１２０℃、約１２５℃、約１３０℃、約１３５℃、約１４０℃、約１４５℃、約１５０℃、及びこれらの値のうちのいずれか２つを含み、かつそれらの間である任意の範囲で実行されてもよい。上記実施形態のいずれにおいても、開裂するための酸との組み合わせ後に、約１０℃、１５℃、２０℃、２５℃、３０℃、３５℃、４０℃、４５℃、５０℃、またはこれらの値のうちのいずれか２つを含み、かつそれらの間である任意の範囲の温度まで温度を上昇させてもよい。
【００９１】
いくつかの実施形態において、酸開裂は、プロトン性溶媒、極性非プロトン性溶媒、またはそれら２つの混合物の存在下で実行される。本明細書で使用されるプロトン性溶媒は、限定されないが、アルコール（例えば、メタノール（ＣＨ3ＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロパノール（ｉＰｒＯＨ）、トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）、ブタノール（ＢｕＯＨ））、カルボン酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、ペンタン酸、ラウリン酸、ステアリン酸、デオキシコール酸、グルタミン酸、グルクロン酸）、水、またはそれらのいずれか２つ以上の混合物を含む。本明細書で使用される極性非プロトン性溶媒は、ハロゲン化溶媒（例えば、塩化メチレン（ＣＨ2Ｃｌ2）、クロロホルム（ＣＨＣｌ3）、ベンゾトリフルオリド（ＢＴＦ；ＰｈＣＦ3））、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（２Ｍｅ−ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジオキサン）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）、アミド（例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ））、ニトリル（例えば、アセトニトリル（ＣＨ3ＣＮ）、プロプリオニトリル（ＣＨ3ＣＨ2ＣＮ）、ベンゾニトリル（ＰｈＣＮ））、スルホキシド（例えば、ジメチルスルホキシド）、スルホン（例えば、スルホラン）、またはそれらのいずれか２つ以上の混合物を含む。
【００９２】
上記実施形態のいずれにおいても、プロセスは、式ＶＩの化合物を式ＶＩＩの化合物
2017512762.tif 000048
と式ＶＩＩＩの化合物
2017512762.tif 000049
を形成するための条件下で組み合わせることを含んでもよく、式中、Ｘ3はＸ1またはＲ23である。いくつかの実施形態において、プロセスは、式ＶＩＩＩの化合物を単離することをさらに含む。いくつかの実施形態において、Ｘ3がＲ23である場合、Ｒ22は水素ではない。いくつかの実施形態において、Ｘ3がＲ23である場合、Ｒ22もＲ23も水素ではない。いくつかの実施形態において、Ｚ5及び／またはＺ6が−Ｃ（Ｎ−Ｘ4）−ＮＨ−Ｘ2である場合、Ｘ1は水素であり、Ｘ2及びＸ4のうちの少なくとも１つはＨではない。いくつかの実施形態において、Ｘ2が酸媒介性除去に抵抗性であり、かつ水素媒介性除去に感受性のアミノ保護基である場合、Ｘ1は水素である。上記実施形態のいずれにおいても、Ｙ1は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）であり、Ｘ1は、各出現において、独立して、水素、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、または２−クロロベンジルオキシカルボニルであり、Ｘ2は、各出現において、独立して、水素、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、または２−クロロベンジルオキシカルボニルであり、Ｘ4は、各出現において、独立して、水素、ニトロ、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、または２−クロロベンジルオキシカルボニルであってもよい。上記実施形態のいずれにおいても、式ＶＩＩＩの化合物を形成するための条件は、好適な溶媒をさらに含んでもよい。そのような溶媒は、限定されないが、アルコール（例えば、メタノール（ＣＨ3ＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロパノール（ｉＰｒＯＨ）、トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）、ブタノール（ＢｕＯＨ））、ハロゲン化溶媒（例えば、塩化メチレン（ＣＨ2Ｃｌ2）、クロロホルム（ＣＨＣｌ3）、ベンゾトリフルオリド（ＢＴＦ；ＰｈＣＦ3））、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（２Ｍｅ−ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジオキサン）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）、アミド（例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ））、ニトリル（例えば、アセトニトリル（ＣＨ3ＣＮ）、プロプリオニトリル（ＣＨ3ＣＨ2ＣＮ）、ベンゾニトリル（ＰｈＣＮ））、スルホキシド（例えば、ジメチルスルホキシド）、スルホン（例えば、スルホラン）、水、またはそれらのいずれか２つ以上の混合物を含む。上記実施形態のいずれにおいても、溶媒は、ＣＨ3ＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＨ、ＴＦＥ、ＢｕＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2、ＣＨＣｌ3、ＰｈＣＦ3、ＴＨＦ、２Ｍｅ−ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＣＨ3ＣＮ、ＣＨ3ＣＨ2ＣＮ、ＰｈＣＮ、ジメチルスルホキシド、スルホラン、水、またはそれらのいずれか２つ以上の混合物を含んでもよい。いくつかの実施形態において、好適な溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を含む。いくつかの実施形態において、好適な溶媒は、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）を含む。いくつかの実施形態において、好適な溶媒は、ＣＨ2Ｃｌ2を含む。
【００９３】
上記実施形態のいずれにおいても、式ＶＩＩＩの化合物を形成するための条件は、前述のようなカップリング剤を含んでもよい。そのような実施形態において、式ＶＩＩＩの化合物を形成するための条件に含まれるカップリング剤は、式Ｖの化合物を形成するための条件に含まれるカップリング剤と同じかまたは異なってもよい。いくつかの実施形態において、カップリング剤は、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＨＣＴＵ、Ｔ３Ｐ、ＴＢＴＵ、ＴＣＴＵ、ＰｙＡＯＰ、ＢＯＰ、またはＰｙＢＯＰを含む。いくつかの実施形態において、カップリング剤は、活性化化合物、例えば、ＨＯＢＴと組み合わせて使用される。いくつかの実施形態において、カップリング剤はＥＤＣであり、条件は任意選択的にＨＯＢＴを含む。上記実施形態のいずれにおいても、カップリング剤はＢＯＰを含んでもよく、条件は任意選択的にＨＯＢＴを含む。いくつかの実施形態において、カップリング剤はＨＡＴＵであり、条件は任意選択的にＨＯＡＴを含む。
【００９４】
上記実施形態のいずれにおいても、プロセスは、式ＶＩＩＩの化合物を水素源及び遷移金属触媒と組み合わせて式ＩＩの化合物を形成することを含んでもよい。「水素源」という用語は、２つの水素原子を提供するための源を意味する。本明細書に記載される実施形態及び態様のいずれにおいても、水素源は、分子状水素、ギ酸、ギ酸塩、ジイミド、シクロヘキセン、またはシクロヘキサジエンを含んでもよい。ギ酸塩は、限定されないが、ＮＨ4ＯＣ（Ｏ）Ｈを含み、また、（Ｍ）x（ＯＣＨＯ）yによって表すことができ、式中、Ｍはアルカリ金属またはアルカリ土類金属であり、ｘは１、２、または３であり、ｙは１、２、または３である。いくつかの実施形態において、水素源は水素ガスである。本明細書に記載される実施形態及び態様のいずれにおいても、遷移金属触媒は、コバルト（Ｃｏ）、イリジウム（Ｉｒ）、モリブデン（Ｍｏ）、ニッケル（Ｎｉ）、白金（Ｐｔ）、パラジウム（Ｐｄ）、ロジウム（Ｒｈ）、ルテニウム（Ｒｕ）、タングステン（Ｗ）、またはそれらのいずれか２つ以上の組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、遷移金属触媒はＰｄを含む。本明細書に記載される実施形態及び態様のいずれにおいても、遷移金属触媒は支持材料を含む。支持材料は、限定されないが、炭素、炭酸塩、シリカ、ケイ素、ケイ酸塩、アルミナ、粘土、またはそれらのいずれか２つ以上の混合物を含む。例えば、いくつかの実施形態において、遷移金属触媒は炭素上のＰｄ（Ｐｄ／Ｃ）である。いくつかの実施形態において、遷移金属触媒はケイ素上のＰｄ（Ｐｄ／Ｓｉ）である。支持材料を含む遷移金属触媒の実施形態において、遷移金属／支持材料を合わせた質量中の遷移金属の量は、約０．０１重量％〜約８０重量％であってもよい。遷移金属の量は、約０．０１重量％、０．０５重量％、０．１重量％、約０．５重量％、約１重量％、約５重量％、約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、約２５重量％、約３０重量％、約３５重量％、約４０重量％、約４５重量％、約５０重量％、約５５重量％、約６０重量％、約６５重量％、約７０重量％、約７５重量％、約８０重量％、またはこれらの値のうちのいずれか２つを含み、かつそれらの間である任意の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、遷移金属触媒は炭素上のＰｄであり、遷移金属の量は５重量％、すなわち、５％Ｐｄ／Ｃである。いくつかの実施形態において、遷移金属触媒は炭素上のＰｄであり、遷移金属の量は１０重量％、すなわち１０％Ｐｄ／Ｃである。いくつかの実施形態において、遷移金属触媒はケイ素上のＰｄであり、遷移金属の量は５重量％、すなわち５％Ｐｄ／Ｓｉである。いくつかの実施形態において、遷移金属触媒はケイ素上のＰｄであり、遷移金属の量は１０重量％、すなわち１０％Ｐｄ／Ｓｉである。本明細書に記載される実施形態及び態様のいずれにおいても、水素源及び遷移金属触媒に加えて溶媒が含まれてもよい。代表的な溶媒は、限定されないが、アルコール、ハロゲン化溶媒、エーテル、エステル、ケトン、アミド、ニトリル、スルホキシド、スルホン、水、またはそれらのいずれか２つ以上の混合物を含む。上記実施形態のいずれにおいても、溶媒は、ＣＨ3ＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＨ、��ＦＥ、ＢｕＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2、ＣＨＣｌ3、ＰｈＣＦ3、ＴＨＦ、２Ｍｅ−ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＣＨ3ＣＮ、ＣＨ3ＣＨ2ＣＮ、ＰｈＣＮ、ジメチルスルホキシド、スルホラン、水、またはそれらのいずれか２つ以上の混合物を含んでもよい。本明細書に記載される実施形態及び態様のいずれにおいても、溶媒は、酸をさらに含んでもよい。酸は、触媒量を含む好適な量で存在してもよい。そのような酸は、限定されないが、鉱酸（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＦ、Ｈ2ＳＯ4、Ｈ3ＰＯ4、ＨＣｌＯ4）、カルボン酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、ペンタン酸、ラウリン酸、ステアリン酸、デオキシコール酸、グルタミン酸、グルクロン酸）、ボロン酸、スルフィン酸、スルファミン酸、またはそれらのいずれか２つ以上の混合物を含む。上記実施形態のいずれにおいても、溶媒は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＦ、Ｈ2ＳＯ4、Ｈ3ＰＯ4、ＨＣｌＯ4、ギ酸、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、ペンタン酸、ラウリン酸、ステアリン酸、デオキシコール酸、グルタミン酸、グルクロン酸、ボロン酸、スルフィン酸、スルファミン酸、またはそれらのいずれか２つ以上の混合物をさらに含んでもよい。酸としてギ酸が含まれる場合、ギ酸は水素源でもあり得ることに留意されたい。いくつかの実施形態において、プロセスは、式ＩＩの化合物を単離することをさらに含む。いくつかの実施形態において、プロセスは、式ＩＩの化合物の薬学的に許容される塩を調製することを含む。
【００９５】
上記実施形態のいずれにおいても、式ＶＩＩＩの化合物、水素源、及び遷移金属触媒の組み合わせは、約−２０℃〜約１５０℃の温度に供されてもよい。そのような実施形態は、約−２０℃、約−１５℃、約−１０℃、約−５℃、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、約８０℃、約８５℃、約９０℃、約９５℃、約１００℃、約１０５℃、約１１０℃、約１１５℃、約１２０℃、約１２５℃、約１３０℃、約１３５℃、約１４０℃、約１４５℃、約１５０℃、及びこれらの値のうちのいずれか２つを含み、かつそれらの間である任意の範囲で実行されてもよい。
【００９６】
上記実施形態のいずれにおいても、式ＩＶの化合物は、式ＩＸの化合物
2017512762.tif 000050
と本明細書に記載される開裂するための酸とを組み合わせて式ＩＶの化合物を生成することを含むプロセスによって調製されてもよく、式中、Ｙ2は酸媒介性除去に感受性のアミノ保護基である。開裂するための酸については以前に本明細書に記載されているが、式ＩＶの化合物を調製するための開裂するための酸は、本明細書に記載される他の態様及び実施形態において用いられる開裂するための酸（複数可）またはそれらのいずれか２つ以上の組み合わせを含んでもまたは含まなくてもよい。上記実施形態のいずれにおいても、Ｙ2はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）であってもよい。上記実施形態のいずれにおいても、Ｒ26はＮＨ2であってもよい。上記実施形態のいずれにおいても、プロセスは、式ＩＶの化合物を単離することをさらに含んでもよい。
【００９７】
上記実施形態のいずれにおいても、式ＩＸの化合物は、
式Ｘの化合物
2017512762.tif 000051
、式ＸＩの化合物
2017512762.tif 000052
、及びカップリング剤を組み合わせて式ＩＸの化合物を生成することを含むプロセスによって調製されてもよい。カップリング剤については以前に本明細書に記載されているが、式ＩＸの化合物を調製するために用いられるカップリング剤は、本明細書に記載される他の態様及び実施形態において用いられるカップリング剤（複数可）またはその組み合わせを含んでもまたは含まなくてもよい。いくつかの実施形態において、Ｙ2はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。いくつかの実施形態において、Ｚ5が−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｘ2である場合、Ｘ1は水素である。いくつかの実施形態において、Ｘ2が、酸媒介性除去に抵抗性であり、かつ水素媒介性除去に感受性のアミノ保護基である場合、Ｘ1は水素である。いくつかの実施形態において、Ｘ1が、酸媒介性除去に抵抗性であり、かつ水素媒介性除去に感受性のアミノ保護基である場合、Ｘ2は水素である。上記実施形態のいずれにおいても、Ｘ1は、各出現において、独立して、水素、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、または２−クロロベンジルオキシカルボニルであり、Ｘ2は、各出現において、独立して、水素、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、または２−クロロベンジルオキシカルボニルであり、Ｘ4は、各出現において、独立して、水素、ニトロ、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、または２−クロロベンジルオキシカルボニルであってもよい。上記実施形態のいずれにおいても、Ｒ26はＮＨ2であってもよい。上記実施形態のいずれにおいても、プロセスは、式ＩＸの化合物を単離することをさらに含んでもよい。
【００９８】
別の態様において、（ａ）式Ｘの化合物
（式中、Ｒ25は
2017512762.tif 000053
であり、Ｒ29は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アリール、もしくは−ＯＣ（Ｏ）−アラルキルであり、各アルキル、アリール、もしくはアラルキル基は置換もしくは非置換である）、または（ｂ）式ＶＩＩの化合物
（式中、Ｒ24は
2017512762.tif 000054
であり、Ｒ29は、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アリール、もしくは−ＯＣ（Ｏ）−アラルキルであり、各アルキル、アリール、もしくはアラルキル基は置換もしくは非置換である）を調製するため、または（ａ）及び（ｂ）の両方の化合物を調製するためのプロセスが提供され、プロセスは、式ＸＩＩの化合物
2017512762.tif 000055
に関与し、
式中、Ｒ41は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、または−Ｃ（Ｏ）−アラルキルであり、各アルキル、アリール、またはアラルキル基は置換または非置換である。したがって、いくつかの実施形態において、式ＸＩＩの化合物を調製するためのプロセスが提供される。
【００９９】
式ＸＩＩの化合物を調製するためのプロセスは、式ＸＩＩＩの化合物
2017512762.tif 000056
を式ＸＩＶの化合物またはその塩（例えば、ＨＣｌ塩）
2017512762.tif 000057
と式ＸＶの化合物
2017512762.tif 000058
を形成するための条件下で組み合わせることを含み、
式中、Ｒ50及びＲ51は、各々独立して、水素、または置換もしくは非置換のＣ1−Ｃ6アルキル、アリール、もしくはシクロアルキル基である。いくつかの実施形態において、Ｒ28及びＲ30は、各々水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ27、Ｒ31、Ｒ50、及びＲ51は、各々メチルである。いくつかの実施形態において、プロセスは、式ＸＶの化合物を単離することをさらに含む。
【０１００】
いくつかの実施形態において、式ＸＶの化合物を形成するための条件は、ワンポット合成を含む。ワンポット合成は、最後の反応の前に一連の反応において形成された中間生成物（複数可）を単離することなく、１つの反応容器内で一連の連続的な化学反応が行われるプロセスを指す。いくつかの実施形態において、式ＸＶの化合物を形成するための条件は、（１）式ＸＩＩＩの化合物及び式ＸＩＶの化合物を、（Ｒ51ＣＯ）2Ｏ（酢酸無水物等）、ならびに有機塩基（トリエチルアミン（Ｅｔ3Ｎ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、ピリジン、及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）等）と組み合わせて混合物を形成することと、（２）遷移金属源及びＰＲ523を（１）の混合物に加えることとを含むワンポット合成を含み、各Ｒ52は、独立して、Ｃ1−Ｃ6アルキル、非置換のフェニル、または１〜５個のＣ1−Ｃ6アルキル基で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、ワンポット合成は、適切な溶媒を含む。本明細書における適切な溶媒は、１つ以上の反応物を溶解または懸濁させて反応を起こさせることが可能な溶媒を含む。そのような溶媒は、限定されないが、塩化メチレン（ＣＨ2Ｃｌ2）、クロロホルム（ＣＨＣｌ3）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジオキサン、またはそれらのいずれか２つ以上の混合物を含む。いくつかの実施形態において、ＰＲ523はトリトリルホスフィン（Ｐ（ｔｏｌｙｌ）3）である。遷移金属源は、遷移金属を含み、他の元素または化合物を含んでもまたは含まなくてもよい。いくつかの実施形態において、遷移金属源は、Ｐｄ（ＯＡｃ）2等のＰｄ化合物である。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、式ＸＶの化合物を形成するための条件は、約６０℃以下の温度を含む。いくつかの実施形態において、温度は約０℃〜約６０℃である。温度は、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、またはいずれか２つのそのような値を含み、かつそれらの間である任意の範囲であるか、またはこれらの値のいずれか１つより低くてもよい。いくつかの実施形態において、温度は約５０℃〜約６０℃である。いくつかの実施形態において、温度は約５５℃である。
【０１０２】
このような調製は３つの変換ステップを含むため、式ＸＶの化合物をワンポットで式ＸＩＩＩの化合物及び式ＸＩＶの化合物から調製できるということは驚くべきことである。式ＸＶの化合物を高い収率で得るために、３つの変換ステップをワンポット反応において遂行できるということは、さらに驚くべきことである。いくつかの実施形態において、収率は、少なくとも約５０％、または少なくとも約６０％、または少なくとも約７０％、または少なくとも約７５％、または少なくとも約８０％である。いくつかの実施形態において、式ＸＶの化合物は、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％、または少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％での純度で単離される。いくつかの実施形態において、式ＸＶの化合物は、（ａ）少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％、または少なくとも約９８％、または少なくとも約９９の純度で、かつ（ｂ）少なくとも約５０％、または少なくとも約６０％、または少なくとも約７０％、または少なくとも約７５％、または少なくとも約８０％の収率で単離される。
【０１０３】
代替の態様において、式ＸＩＶの化合物を形成することは、式Ａの化合物
2017512762.tif 000059
を式Ｂの化合物またはその塩
2017512762.tif 000060
と、式ＸＩＶの化合物を形成するための条件下で組み合わせることを含んでもよく、
式中、Ｒ’’’は、各出現において、独立して、置換または非置換のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基である。
【０１０４】
上記実施形態のいずれにおいても、式ＸＩＶの化合物を形成するための条件は、ワンポット合成を含んでもよい。上記実施形態のいずれにおいても、ワンポット合成は、式Ａの化合物を式Ｂの化合物またはその塩と組み合わせ、さらに塩基と組み合わせることを含んでもよい。塩基は、以前に記載した有機または無機塩基のうちのいずれか１つ以上を含んでもよい。上記実施形態のいずれにおいても、塩基は有機塩基を含み得る。上記実施形態のいずれにおいても、有機塩基は、トリエチルアミン（Ｅｔ3Ｎ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７−エン（ＤＢＵ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、またはそれらのいずれか２つ以上の組み合わせであってもよい。上記実施形態のいずれにおいても、有機塩基はＤＢＵまたはＤＩＰＥＡであってもよい。上記実施形態のいずれにおいても、Ｒ’’’はメチルであってもよい。式Ｂの上記実施形態のいずれにおいても、Ｒ51はメチルであってもよい。上記実施形態のいずれにおいても、Ｒ27、Ｒ31、Ｒ50、及びＲ51は、各々メチルであり、Ｒ28及びＲ30は、各々水素であってもよい。上記実施形態のいずれにおいても、式Ａの化合物を式Ｂの化合物またはその塩と組み合わせることは、好適な溶媒をさらに含んでもよい。そのような溶媒は、限定されないが、アルコール（例えば、メタノール（ＣＨ3ＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロパノール（ｉＰｒＯＨ）、トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）、ブタノール（ＢｕＯＨ））、ハロゲン化溶媒（例えば、塩化メチレン（ＣＨ2Ｃｌ2）、クロロホルム（ＣＨＣｌ3）、ベンゾトリフルオリド（ＢＴＦ；ＰｈＣＦ3））、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（２Ｍｅ−ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジオキサン）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）、アミド（例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ））、ニトリル（例えば、アセトニトリル（ＣＨ3ＣＮ）、プロプリオニトリル（ＣＨ3ＣＨ2ＣＮ）、ベンゾニトリル（ＰｈＣＮ））、スルホキシド（例えば、ジメチルスルホキシド）、スルホン（例えば、スルホラン）、水、またはそれらのいずれか２つ以上の混合物を含む。上記実施形態のいずれにおいても、溶媒は、ＣＨ3ＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＨ、ＴＦＥ、ＢｕＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2、ＣＨＣｌ3、ＰｈＣＦ3、ＴＨＦ、２Ｍｅ−ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＣＨ3ＣＮ、ＣＨ3ＣＨ2ＣＮ、ＰｈＣＮ、ジメチルスルホキシド、スルホラン、水、またはそれらのいずれか２つ以上の混合物を含んでもよい。
【０１０５】
上記実施形態のいずれにおいても、式Ａの化合物を式Ｂの化合物またはその塩と組み合わせることは、約−４０℃〜約１５０℃の温度を含んでもよい。そのような実施形態は、約−４０℃、約−３５℃、約−３０℃、約−２５℃、約−２０℃、約−１５℃、約−１０℃、約−５℃、約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、約８０℃、約８５℃、約９０℃、約９５℃、約１００℃、約１０５℃、約１１０℃、約１１５℃、約１２０℃、約１２５℃、約１３０℃、約１３５℃、約１４０℃、約１４５℃、約１５０℃、及びこれらの値のうちのいずれか２つを含み、かつそれらの間である任意の範囲で実行さてもよい。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、式ＸＶの化合物は式ＸＶ−Ａの化合物である。
2017512762.tif 000061
【０１０７】
いくつかの実施形態において、式ＸＩＩの化合物を調製するプロセスは、式ＸＶの化合物を式ＸＶＩの化合物またはその鏡像異性体に変換することをさらに含む。
2017512762.tif 000062
いくつかの実施形態において、式ＸＩＶの化合物は、水素源、例えば、水素ガス（Ｈ2）、ジイミド、ギ酸、ギ酸塩、シクロヘキセン、もしくはシクロヘキサジエン、遷移金属源、キラルリガンド、及び適切な溶媒、例えば、ＣＨ3ＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＨ、ＴＦＥ、ＢｕＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2、ＣＨＣｌ3、ＰｈＣＦ3、ＴＨＦ、２Ｍｅ−ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＣＨ3ＣＮ、ＣＨ3ＣＨ2ＣＮ、ＰｈＣＮ、ジメチルスルホキシド、スルホラン、水、またはそれらのいずれか２つ以上の混合物等を含む条件下で、式ＸＶの化合物に変換される。遷移金属源は、遷移金属を含み、他の元素または化合物を含んでもまたは含まなくてもよい。遷移金属は、限定されないが、コバルト（Ｃｏ）、イリジウム（Ｉｒ）、モリブデン（Ｍｏ）、ニッケル（Ｎｉ）、白金（Ｐｔ）、パラジウム（Ｐｄ）、ロジウム（Ｒｈ）、ルテニウム（Ｒｕ）、タングステン（Ｗ）、またはそれらのいずれか２つ以上の組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、遷移金属はＲｈである。いくつかの実施形態において、遷移金属源はＲｈ（Ｉ）（ＣＯＤ）2ＢＦ4（ＣＯＤ＝１，５−シクロオクタジエン）である。いくつかの実施形態において、キラルリガンドは、キラル有機フェロセニル化合物、例えば、（Ｓ）−ＭｅＢｏＰｈｏｓまたは（Ｒ）−ＭｅＢｏＰｈｏｓ（それぞれ、（Ｓ）−（Ｎ−メチル−Ｎ−ジフェニルホスフィノ−１−［（Ｒ）−２−ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルアミン、及び（Ｒ）−（Ｎ−メチル−Ｎ−ジフェニルホスフィノ−１−［（Ｓ）−２−ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルアミン）等である。いくつかの実施形態において、式ＸＶの化合物は、Ｈ2、Ｒｈ（Ｉ）（ＣＯＤ）2ＢＦ4、（Ｓ）−ＭｅＢｏＰｈｏｓ、及びＴＨＦを含む条件下で式ＸＶＩの化合物に変換される。代替として、その鏡像異性体は、（Ｒ）−ＭｅＢｏＰｈｏｓ及び同じかまたは類似する条件を用いて調製されてもよい。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、式ＸＶの化合物を式ＸＶＩの化合物に変換する収率は、少なくとも約５０％、または少なくとも約６０％、または少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％である。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩの化合物は、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％、または少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の純度で、少なくとも約５０％、または少なくとも約６０％、または少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％の収率で単離される。いくつかの実施形態において、プロセスは、式ＸＶＩの化合物を単離することをさらに含む。
【０１０９】
プロセスは、図示される立体中心でその対応する異性体に対して高いエナンチオ選択性を有する式ＸＶＩの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩの化合物は、少なくとも５０％、または少なくとも約６０％、または少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％、または少なくとも９９％の％鏡像体過剰率（％ｅｅ）で提供される。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩの化合物は、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％、または少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の純度で、少なくとも約５０％、または少なくとも約６０％、または少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％の収率で単離される。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、式ＸＶＩの化合物は式ＸＶＩ−Ａの化合物である。
2017512762.tif 000063
【０１１１】
いくつかの実施形態において、式ＸＩＩの化合物を調製するプロセスは、式ＸＶＩの化合物を式ＸＩＩの化合物に変換することをさらに含む。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩの化合物は、（１）式ＸＶＩの化合物を、Ｙ1−Ｌｖ、有機塩基、及び適切な溶媒と組み合わせること（Ｌｖは、ハロ、−Ｏ−Ｙ1、または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ等の離脱基である）、及び（２）エステル加水分解条件を含む条件下で、式ＸＩＩの化合物に変換される。いくつかの実施形態において、Ｙ1はＢｏｃであり、Ｙ1−ＬｖはＢｏｃ2Ｏである。いくつかの実施形態において、塩基は、トリエチルアミン（Ｅｔ3Ｎ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７−エン（ＤＢＵ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、もしくは４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、またはそれらのいずれか２つ以上の組み合わせである。いくつかの実施形態において、塩基はＤＭＡＰである。溶媒は、アルコール、ハロゲン化溶媒、エーテル、エステル、ケトン、アミド、ニトリル、スルホキシド、スルホン、水、またはそれらのいずれか２つ以上の混合物を含んでもよい。上記実施形態のいずれにおいても、溶媒は、ＣＨ3ＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＨ、ＴＦＥ、ＢｕＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2、ＣＨＣｌ3、ＰｈＣＦ3、ＴＨＦ、２Ｍｅ−ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＣＨ3ＣＮ、ＣＨ3ＣＨ2ＣＮ、ＰｈＣＮ、ジメチルスルホキシド、スルホラン、水、またはそれらのいずれか２つ以上の混合物を含んでもよい。いくつかの実施形態において、溶媒は、塩化メチレン（ＣＨ2Ｃｌ2）、クロロホルム（ＣＨＣｌ3）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジオキサン、またはそれらのいずれか２つ以上の混合物である。いくつかの実施形態において、溶媒は塩化メチレンである。エステル加水分解条件は、エステルがカルボン酸及びアルコールに加水分解される条件である。そのような条件は、通常、当該技術分野で既知である。いくつかの実施形態において、エステル加水分解条件は、アルカリ金属水酸化物（例えば、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、もしくはＫＯＨ）またはアルカリ土類金属水酸化物（例えば、Ｃａ（ＯＨ）2もしくはＭｇ（ＯＨ）2）の水溶液を含む。いくつかの実施形態において、エステル加水分解条件は、ＮａＯＨの水溶液を含む。いくつかの実施形態において、プロセスは、式ＸＩＩの化合物を単離することをさらに含む。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、式ＸＶＩの化合物を式ＸＩＩの化合物に変換する収率は、少なくとも約５０％、または少なくとも約６０％、または少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％である。いくつかの実施形態において、式ＸＩＩの化合物は、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％、または少なくとも約９７％、または少なくとも約９９％の純度で、少なくとも約５０％、または少なくとも約６０％、または少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％の収率で単離される。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、式ＸＩＩの化合物は、ＸＩＩ−Ａの化合物である。
2017512762.tif 000064
【０１１４】
別の態様において、ペプチドの調製は、Ｒ29がヒドロキシルである式ＸＩＩの化合物の使用によって提供される。Ｒ29がヒドロキシルである式ＸＩＩの化合物を、式ＸＶＩＩとして下に示す。
2017512762.tif 000065
フェノール上のヒドロキシル基を保護することなく、そのような化合物をペプチドに組み込むことができることは、驚くべきことである。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩの化合物の使用は、式ＸＶＩＩの化合物をアミノ化合物とカップリングさせてアミド結合を有するカップリング生成物を形成することを含む。いくつかの実施形態において、アミノ化合物は、カルボン酸基が適切なカルボン酸保護基で保護されたアミノ酸誘導体である。そのようなカルボン酸保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９に記載されるように、通常、当該技術分野で既知である。カルボン酸保護基の非限定的な例として、アルキルエステル、例えば、メチルエステル、エチルエステル、またはｔ−ブチルエステル、またはベンジルエステルが挙げられる。いくつかの実施形態において、アミノ酸は、遊離アミノ末端を有するペプチドである。いくつかの実施形態において、式ＸＶＩＩの化合物は、式ＩＩの化合物、または本明細書に記載される式ＩＶ、Ｖ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩＩの化合物のうちのいずれか１つの調製に使用される。
【実施例】
【０１１５】
本発明の技術は、以下の実施例によってさらに例示されるが、それらは決して限定的であると解釈されるべきではない。以下の実施例の各々につき、本明細書に記載されるいずれの芳香族カチオン性ペプチドが使用されてもよい。例として、限定されないが、以下の実施例で使用される芳香族カチオン性ペプチドは、２′６′−Ｄｍｔ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ2、Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ2、またはＤ−Ａｒｇ−２′６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2であってもよい。一実施形態において、芳香族カチオン性ペプチドは、例えば、薬学的に許容される塩であり、限定されないが、例えば、酒石酸塩、酢酸塩、またはトリフルオロ酢酸塩である。
【０１１６】
用語及び略語
ＡＣＮ＝アセトニトリル
Ａｔｍ＝大気
Ｂｎ＝ベンジル
ＢＯＣ＝Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＯＰ試薬＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ｂｒ＝広い
ｔ−ＢｕＯＨ＝ｔｅｒｔ−ブチルアルコール
Ｃａｔ．＝触媒
Ｃｏｎｃ．＝ｃｏｎｃ＝濃縮された
ｄ＝二重線
ｄｄ＝二重線の二重線
ｄｄｄ＝二重線の二重線の二重線
ｄｔ＝三重線の二重線
ＤＣＭ＝ジクロロメタン（ＣＨ2Ｃｌ2）
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（デス・マーチンペルヨージナン）＝１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンジオドキソール−３−（１Ｈ）−オン
ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ＝Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド
Ｅｔ2Ｏ＝ジエチルエーテル
Ｅｔ3Ｎ＝トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エチルアルコール
ｅｑｕｉｖ．＝等価物
ｈ＝時間
ＨＡＴＵ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｈ2Ｏ＝水
ＨＣｌ＝塩酸
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＨＯＡｃ＝酢酸
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール
ＩＳＣＯ＝Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ社によって供給される順相シリカゲルカートリッジ
Ｋ2ＣＯ3＝炭酸カリウム
ＬｉＢＨ4＝リチウムテトラヒドロボラート
ＬｉＢｒ＝臭化リチウム
ＬｉＣｌ＝塩化リチウム
ＬＡＨ＝テトラヒドロアルミン酸リチウム
ｍ＝多重
ｍｉｎ．＝ｍｉｎ＝分
ＭｇＣｌ2＝塩化マグネシウム
ＭｅＯＨ＝メタノール
２−ＭｅＴＨＦ＝２−メチルテトラヒドロフラン
ＭｓＣｌ＝メタンスルホニルクロリド
ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮａＨＣＯ3＝炭酸水素ナトリウム
Ｎａ2ＳＯ4＝硫酸ナトリウム
ＮＨ4ＯＨ＝水酸化アンモニウム
ＮＨ4ＯＡｃ＝酢酸アンモニウム
ＮＨ4Ｃｌ＝塩化アンモニウム
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリジノン
Ｐｄ−Ｃ＝活性炭上のパラジウム
ｐ＝ペンテト
ＰＭＢ＝ｐ−メトキシベンジル
ＰＭＢＣｌ＝ｐ−メトキシベンジルクロリド
ｒｅｔ＝保持
ｒｔ＝室温
ｓ＝一重線
ｓａｔ＝飽和
ｔ＝三重線
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＢＤＰＳ＝ｔ−ブチルジフェニルシリル
ＴＢＳ＝ｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
実施例１：１００ｇスケールでのＢｏｃ−ＤＭＴ−ＯＨの調製
2017512762.tif 000066
【０１１７】
Ｂｏｃ−ＤＭＴ−ＯＨをスキームＩに従って調製した。
スキームＩ
2017512762.tif 000067
【０１１８】
以下の試薬をスキームＩのステップに使用した。
ステップ（１）：酢酸無水物（Ａｃ2Ｏ）、トリエチルアミン（ＮＥｔ3）、及びアセトニトリル（ＡＣＮ）
ステップ（２）：酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）2）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（Ｐ（トリル）3）、及びトリエチルアミン（ＮＥｔ3）
ステップ（３）：ビス（シクロオクタ−１，５−ジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボラート（Ｒｈ（Ｉ）（ＣＯＤ）2ＢＦ4）、１−（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ジフェニルホスフィノ）−１−［（Ｒ）−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセニル］エチルアミン（Ｓ−ＭｅＢｏＰｈｏｓ）、Ｈ2、及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
ステップ（４）：Ｂｏｃ無水物（Ｂｏｃ2Ｏ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、及びジクロロメタン（ＣＨ2Ｃｌ2）
ステップ（５）：水酸化ナトリウム水溶液（ＮａＯＨ）
【０１１９】
スキームＩに記載されるプロセスは、いくつかの利点を提供する。
【０１２０】
ステップ（１）及び（２）は、３つの変換ステップを含むワンポット合成において遂行され、９９．２％の高いＨＰＬＣ純度及び７４％の単離収率（沈殿後）で化合物Ｌ−１をもたらした。６０℃にわたって長時間加熱することによる（１２時間後約４％、特定されない）安定性実験を通して検出された１つの副生成物は、反応温度を５５℃に維持することによって回避することができる。
【０１２１】
ステップ（３）は、９９．２％の高いＨＰＬＣ純度、分析キラルＨＰＬＣによる９９．６％の高い％ｅｅ、及び９５％の単離収率で、化合物Ｍ−１をもたらした。化合物Ｍ−１は、中性Ａｌｏｘを通す濾過ステップを含めることにより無色で提供することができる。
【０１２２】
ステップ（４）は、小規模ストレス実験においてキラル純度を保持して遂行された。沈殿前の純度は約９７．６％であった。不完全なボシル化による対応するＮ−アセチル産物である不純物が０．８％で検出された。
【０１２３】
カップリング反応のために、フェノールＯＨ上に保護基は必要ない。
実施例２：１ｇスケールでの液相ペプチド合成
2017512762.tif 000068
【０１２４】
テトラペプチド（Ｄ）Ａｒｇ−ＤＭＴ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2をスキームＩＩに従って調製した。
スキームＩＩ
2017512762.tif 000069
【０１２５】
上記スキームでは、（１）ＥＤＣ、ＨＯＢＴ、ＤＭＦ、（２）ＴＦＡ、ＣＨ2Ｃｌ2、（３）ＥＤＣ、ＨＯＢＴ、ＤＭＦ、（４）ＴＦＡ、ＣＨ2Ｃｌ2、（５）ＥＤＣ、ＨＯＢＴ、ＤＭＦ、（６）Ｈ2、５％Ｐｄ／Ｃ、ＨＯＡｃ、ＣＨ3ＯＨである。ＤＭＴビルディングブロックのフェノールＯＨ基にベンジル保護基は必要なかった。脱保護前の四量体は、７６％の単離収率で、１つの不純物が７％で存在する９０％ＨＰＬＣ純度の固体として形成された。
実施例３：２′６′−Ｄｍｔ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ2への経路
2017512762.tif 000070
【０１２６】
以下に記載する経路について、温度は摂氏（℃）で示される。別途記載のない限り、操作は、室温または周囲温度で、すなわち、湿度を除いて、不活性雰囲気下１８〜２５℃の範囲の温度で実行される。クロマトグラフィーは、Ｓｔｉｌｌ，Ｗ．Ｃ，Ｋａｈｎ，Ｍ．；Ｍｉｔｒａ，Ａ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３，２９２３に記載されるようなシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーを意味し、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレート上で実行される。溶媒混合組成物は、体積百分率または体積比として示される。
【０１２７】
分析ＨＰＬＣの例示的条件：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣ、Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８  ５０×４．６ｍｍカラム、カラム温度３０℃、１．５ｍＬ／分、溶媒Ａ−水（０．１％ＴＦＡ）、溶媒Ｂ−アセトニトリル（０．０７％ＴＦＡ）、勾配：６分９５％Ａから９０％Ｂ；１分で保持、次いでリサイクル（１分かけて９５％Ａまで）、２１０及び２５４ｎｍでＵＶ検出。
【０１２８】
全ての単離生成物は、ＨＰＬＣにより≧９５％の純度であると予想される。
【０１２９】
経路１Ａ
【０１３０】
ステップ１
2017512762.tif 000071
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン（１；４．７６ｍｍｏｌ）、２（３．９０ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ一水和物（０．９１３ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣ（１．１３０ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）を加える。約９０分後、水性Ｎａ2ＣＯ3（１０％ｗ／ｗ、２．５ｍｌ）を加え、混合物を３７℃で１０分間撹拌する。次いで、層を分離し、有機層を水（９．７５ｍＬ）で洗浄する。有機層を分離し、メタンスルホン酸（１．００ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）を加える。約４時間後、水性Ｎａ2ＣＯ3（１０％ｗ／ｗ、１７．５５ｍｌ）を加え、混合物を約１０分間撹拌する。減圧下の濃縮により固体を得ることが予想され、それを濾過により単離し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させて４を得る。
【０１３１】
ステップ２
2017512762.tif 000072
2017512762.tif 000073
ＴＨＦ／２−ＭｅＴＨＦ（１：１、１３ｍＬ）中の５（１．２９ｍｍｏｌ）、４（１．２９ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ一水和物（０．２３８ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣ（０．２９７ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を加える。約４時間後、水性ＫＨＳＯ4（５％ｗ／ｗ、１．６ｍＬ）を加え、得られた混合物を約３時間撹拌する。次いで、層を分離し、有機層を水性Ｎａ2ＣＯ3（１．６ｍＬ）及び水（１．６ｍＬ）で洗浄し、次いで濃縮する。残渣をＴＨＦ（６．５ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸（０．６７１ｍＬ、１０．３４ｍｍｏｌ）を加える。約１６時間後、トリエチルアミン（１．５３０ｍＬ、１０．９９ｍｍｏｌ）を加え、その後、ＨＯＢｔ一水和物（０．２４０ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、７（１．２９ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣ（０．３００ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加える。約２．５時間後、水性Ｎａ2ＣＯ3（５％ｗ／ｗ、１２．９ｍｌ）を加え、混合物を約２０分撹拌する。濾過により固体を単離し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（真空で５０℃）８を得る。
【０１３２】
ステップ３
2017512762.tif 000074
パラジウム（炭素粉末上１０重量％、乾燥（Ａｌｄｒｉｃｈ  ５２０８８８）、０．０２０ｇ）及び８（０．１７ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、メタノール（９ｍＬ）及び酢酸（０．０３９ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を加える。フラスコを２サイクルの排出−水素ガス再充填に供し、混合物を１ａｔｍのＨ2下、５０℃で約４時間撹拌する。終了したら、次いで混合物を冷却し、Ｓｏｌｋａ−Ｆｌｏｃを通して濾過し、さらなるメタノール（２５ｍＬ）で洗浄する。合わせた洗浄液を減圧下で濃縮し、残渣を水（２０ｍＬ）から凍結乾燥して２′６′−Ｄｍｔ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ2を得る。
【０１３３】
経路１Ｂ
【０１３４】
ステップ１
2017512762.tif 000075
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の１（５３．７５ｍｍｏｌ）、２（５１．１９ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（２２．８％Ｈ2Ｏ、９．７３１ｇ、５６．３１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣ（１０．３００  ５３．７２ｍｍｏｌ）を加え、その後トリエチルアミン（７．４８８ｍＬ、５３．７２ｍｍｏｌ）を加える。約１６時間後、溶液は減圧下で濃縮される。残渣を酢酸エチル（８００ｍＬ）に溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ3（２００ｍＬ）、鹹水（２００ｍＬ）、０．１Ｎ水性ＨＣｌ（２００ｍＬ）、鹹水（２００ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥させ（無水Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮する。固体を加熱しながら（６０℃）酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解し、撹拌しながら周囲温度まで冷却させる。濾過により固体を単離し、真空で乾燥させて３を得る。
【０１３５】
ステップ２
2017512762.tif 000076
冷却した（０〜５℃）ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３の懸濁液（１．９０ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）を加える。必要であればさらなるトリフルオロ酢酸を加えて完全な溶解をもたらす。約５分後、氷浴を除去し、溶液を周囲温度で約９０分撹拌する。揮発性物質を減圧下で除去し、エチルエーテル（２×２５ｍＬ）から残渣を濃縮する。真空で乾燥させることにより、過剰なＴＦＡを含有する可能性がある所望の化合物（ＴＦＡ・４）を得、それをさらに精製することなく使用する。
【０１３６】
ステップ３
2017512762.tif 000077
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＴＦＡ・４（０．９５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２２．８％Ｈ2Ｏ、０．１９７ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、５（１．００ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．１４６ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（０．２１８ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加える。約１６時間後、反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ3（２×５０ｍＬ）、鹹水（５０ｍＬ）、水性０．１Ｎ  ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）、鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（無水Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して１０を得ることができる。
【０１３７】
ステップ４
2017512762.tif 000078
2017512762.tif 000079
冷却した（０〜５℃）ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１０の溶液（０．３６ｍｍｏｌ）に塩化水素（１，４−ジオキサン０．９０６ｍＬ、３．６２ｍｍｏｌ中の４Ｍ溶液）を加える。約５分後、氷浴を除去し、溶液を周囲温度で約１６時間撹拌する。揮発性物質を減圧下で除去し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）及びエーテル（２×５０ｍＬ）から残渣を濃縮する。真空で乾燥させることによりＨＣｌ・６を得、それをさらに精製することなく使用する。
【０１３８】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＨＣｌ・６（０．３８ｍｍｏｌ）、７（０．３９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２２．８％Ｈ2Ｏ、０．０６９ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．０５６ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣ（０．０８３ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加える。約１６時間後、混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ3（２×５０ｍＬ）、鹹水（５０ｍＬ）、水性０．１Ｎ  ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）、鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（無水Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１〜３％メタノール）により精製して８を得ることができる。
【０１３９】
ステップ５
2017512762.tif 000080
パラジウム（炭素粉末上１０重量％、乾燥（Ａｌｄｒｉｃｈ  ５２０８８８）、０．０２２ｇ）及び８（０．１９ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、メタノール（８ｍＬ）及び酢酸（０．０４３ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を加える。フラスコを２サイクルの排出−水素ガス再充填に供し、混合物を１ａｔｍのＨ2下、５０℃で約４時間撹拌する。次いで、混合物を冷却し、Ｓｏｌｋａ−Ｆｌｏｃを通して濾過し、さらなるメタノール（２５ｍＬ）で洗浄する。合わせた洗浄液を減圧下で濃縮し、残渣を水（２０ｍＬ）から凍結乾燥して２′６′−Ｄｍｔ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ2を得る。
【０１４０】
経路１Ｃ
【０１４１】
ステップ１
2017512762.tif 000081
冷却した（０〜５℃）エタノール（７ｍＬ）中の１（５．１３ｍｍｏｌ）、２（４．９８ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（２２．８％Ｈ2Ｏ、０．１７２ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（１．１４６ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）を加え、その後４−メチルモルホリン（１．０９６ｍＬ、９．９７ｍｍｏｌ）を加える。約５分後、氷浴を除去し、混合物を周囲温度で約１６時間撹拌する。その混合物に、激しく撹拌しながら水（２１ｍＬ）を加える。約１０分後、濾過により固体を収集し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させる。次いで、固体を熱い（５０℃）エタノール（６０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）に溶解し、撹拌して周囲温度まで冷却する。濾過により固体を収集し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させて３を得る。
【０１４２】
ステップ２
2017512762.tif 000082
2017512762.tif 000083
冷却した（０〜５℃）ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の３の懸濁液（４．１８ｍｍｏｌ）に塩化水素（１，４−ジオキサン１０．４４４ｍＬ、４１．７８ｍｍｏｌ中の４Ｍ溶液）を加える。約５分後、氷浴を除去し、溶液を周囲温度で約９０分撹拌する。揮発性物質を減圧下で除去し、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）及び酢酸エチル（２５ｍＬ）から残渣を濃縮し、真空で乾燥させてＨＣｌ・４を得、それをさらに精製することなく使用する。
【０１４３】
エタノール（５０ｍＬ）中のＨＣｌ・４（４．１８ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（０．９１９ｍＬ、８．３６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２２．８％Ｈ2Ｏ、０．１４４ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、及び５（４．３０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣ（０．９６１ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）を加える、約１６時間後、激しく撹拌しながら水（１５０ｍＬ）を加える。約１０分後、濾過により固体を収集し、水（２×１５ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させる。次いで、固体を熱い（５０℃）エタノール（８０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）に溶解し、撹拌して周囲温度まで冷却する。濾過により固体を収集し、水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させて１０を得る。
【０１４４】
ステップ３
2017512762.tif 000084
2017512762.tif 000085
冷却した（０〜５℃）ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１０の混合物（０．４９ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（２．５ｍＬ）を加える。約５分後、氷浴を除去し、溶液を周囲温度で約４５分撹拌する。揮発性物質を減圧下で除去し、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）及びトルエン（２×２０ｍＬ）から残渣を濃縮し、真空で乾燥させてＴＦＡ・６を得、それをさらに精製することなく使用する。
【０１４５】
温かい（３０℃）２−プロパノール（５ｍＬ）中の７の溶液（０．５０ｍｍｏｌ）に２−プロパノール（５ｍＬ）中のＴＦＡ・６（０．４９ｍｍｏｌ）の混合物を加え、その後４−メチルモルホリン（０．１０７ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（２２．８％Ｈ2Ｏ、０．０１７ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加える。溶液を周囲温度まで冷却させ、次いでＥＤＣ（０．１１２ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加える。約１６時間後、激しく撹拌しながら水（３０ｍＬ）を加える。約２０分後、得られた固体を濾過により収集し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させる。次いで、固体をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜３％メタノール）により精製して８を得ることができる。
【０１４６】
ステップ４
2017512762.tif 000086
パラジウム（炭素粉末上１０重量％、乾燥（Ａｌｄｒｉｃｈ  ５２０８８８）、０．０２０ｇ）及び８（０．１７ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、メタノール（７ｍＬ）及び酢酸（０．０３８ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を加える。フラスコを２サイクルの排出−水素ガス再充填に供し、混合物を１ａｔｍのＨ2下、５０℃で約４時間撹拌する。次いで、混合物を冷却し、Ｓｏｌｋａ−Ｆｌｏｃを通して濾過し、さらなるメタノール（２５ｍＬ）で洗浄する。合わせた洗浄液を減圧下で濃縮し、残渣を水（２０ｍＬ）から凍結乾燥して２′６′−Ｄｍｔ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ2を得る。
【０１４７】
経路２Ａ
【０１４８】
ステップ１
2017512762.tif 000087
ＴＨＦ／２−ＭｅＴＨＦ（１：１、４．８ｍＬ）中の１１（０．５２ｍｍｏｌ）、６（０．４７ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ一水和物（０．０８６ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣ（０．１０８ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加える。１時間後、さらなるＴＨＦ／２−ＭｅＴＨＦ（１：１、４．８ｍＬ）を加え、反応物を周囲温度で約１６時間撹拌する。次いで、水性ＫＨＳＯ4（５％ｗ／ｗ、２．５ｍＬ）を加え、混合物を約３０分撹拌する。次いで、水性Ｎａ2ＣＯ3（５％ｗ／ｗ、２．５ｍＬ）を加え、混合物を約９０分撹拌する。次いで、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、層を分離する。有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ3（２０ｍＬ）で洗浄し、有機相中に存在する沈殿物を濾過により収集し、水（１０ｍＬ）、エチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄する。乾燥することにより（真空で５０℃）１２を得る。
【０１４９】
ステップ２
2017512762.tif 000088
パラジウム（炭素粉末上１０重量％、乾燥（Ａｌｄｒｉｃｈ  ５２０８８８）、０．０２０ｇ）及び１２（０．０８ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、メタノール（４ｍＬ）及び酢酸（０．０１８ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加える。フラスコを２サイクルの排出−水素ガス再充填に供し、混合物を１ａｔｍのＨ2下、５０℃で約４時間撹拌する。続いて混合物を冷却し、Ｓｏｌｋａ−Ｆｌｏｃを通して濾過し、さらなるメタノール（１５ｍＬ）で洗浄する。合わせた洗浄液を減圧下で濃縮し、残渣を水（１２ｍＬ）から凍結乾燥して２′６′−Ｄｍｔ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ2を得る。２′６′−Ｄｍｔ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ2をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈクロマトグラフィー［１５．５ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｃ−１８  Ａｑゴールドシリカゲルカートリッジ、溶媒勾配：１００％水（０．１％ＴＦＡ）から１００％アセトニトリル（０．０７％ＴＦＡ）］によりさらに精製し、凍結乾燥して２′６′−Ｄｍｔ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ2を得ることができる。
【０１５０】
経路３Ａ
【０１５１】
ステップ１
2017512762.tif 000089
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の１（７．３２ｍｍｏｌ）、１３（６．００ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ一水和物（１．０１ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＢＯＰ試薬（２．７９ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）を加え、その後ＤＩＥＡ（２．０９ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を加える。約３０分後、溶解を改善するためにさらなるＤＣＭ（１０ｍＬ）を加えてもよい。約１６時間後、溶液は減圧下で濃縮される。次いで、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ3（２×１００ｍＬ）、鹹水（１００ｍＬ）、０．１Ｎ水性ＨＣｌ（２×１００ｍＬ）、鹹水（１００ｍＬ）で連続的に洗浄し、乾燥させ（無水Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮する。固体を酢酸エチル（１５０ｍＬ）及びヘキサン（１００ｍＬ）に加熱しながら（６０℃）溶解し、撹拌しながら周囲温度まで冷却させる。次いで、濾過により固体を収集し、ヘキサン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（真空で５０℃）１４を得る。
【０１５２】
ステップ２
2017512762.tif 000090
冷却した（０〜５℃）ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１４の懸濁液（２．６７ｍｍｏｌ）に、完全な溶解をもたらすことが予想されるトリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）を加える。約５分後、氷浴を除去し、溶液を周囲温度で約４５分撹拌する。揮発性物質を減圧下で除去し、エチルエーテル（２×２５ｍＬ）から残渣を濃縮する。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）と飽和水性ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）とに分割し、層を分離し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で水層を抽出する。有機抽出物を合わせ、鹹水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（無水Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して１５を得る。
【０１５３】
ステップ３
2017512762.tif 000091
ＴＨＦ（９ｍＬ）中の１６（０．９１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ一水和物（０．１５９ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、及び１５（０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（０．２００ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加える。約１６時間後、反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ3（２×１００ｍＬ）、鹹水（１００ｍＬ）、水性０．１Ｎ  ＨＣｌ（２×１００ｍＬ）、鹹水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（無水Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮して１７を得る。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１〜４％メタノール）により残渣をさらに精製してもよい。
【０１５４】
ステップ４
2017512762.tif 000092
冷却した（０〜５℃）ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１７の懸濁液（０．６９ｍｍｏｌ）に、完全な溶解をもたらすことが予想されるトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加える。約５分後、氷浴を除去し、溶液を周囲温度で約４５分撹拌する。揮発性物質を減圧下で除去し、エチルエーテル（２×５０ｍＬ）から固体を蒸発させる。次いで、固体をＤＣＭ／２，２，２−トリフルオロエタノール（７：３、２００ｍＬ）と飽和水性ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）とに分割する。層を分離させ、さらなるＤＣＭ／２，２，２−トリフルオロエタノール（７：３、２×１００ｍＬ）で水層を抽出する。次いで、有機層を合わせ、鹹水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（無水Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して１８を得る。
【０１５５】
ステップ５
2017512762.tif 000093
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１８（０．３２ｍｍｏｌ）及び１９（０．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（０．１３５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、その後ＤＩＥＡ（０．１１２ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を加える。約１６時間後、揮発性物質を真空で除去して２０を得る。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１〜４％ＭｅＯＨ）により残渣をさらに精製してもよい。
【０１５６】
ステップ６
2017512762.tif 000094
冷却した（０〜５℃）ＤＣＭ（１ｍＬ）中の２０の溶液（０．１９ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加える。約５分後、氷浴を除去し、溶液を周囲温度で約４５分撹拌する。揮発性物質を減圧下で除去し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）及びエーテル（２×１０ｍＬ）から残渣を濃縮する。真空で乾燥させることにより粗中間体を得ることが予想され、それをさらに精製することなく使用する。
【０１５７】
そして、上記粗中間体及びパラジウム（炭素粉末上１０重量％、乾燥（Ａｌｄｒｉｃｈ  ５２０８８８）、０．０１８ｇ）を含むフラスコに、メタノール（５ｍＬ）及び酢酸（０．０３２ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を加える。フラスコを２サイクルの排出−水素ガス再充填に供し、混合物を１ａｔｍのＨ2下、５０℃で約７時間、及び周囲温度で約１２時間撹拌する。混合物を冷却し、Ｓｏｌｋａ−Ｆｌｏｃを通して濾過し、さらなるメタノール（１５ｍＬ）で洗浄する。合わせた洗浄液を減圧下で濃縮し、残渣を水（２０ｍＬ）から凍結乾燥して２′６′−Ｄｍｔ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ2を得る。所望の場合、２′６′−Ｄｍｔ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ2をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈクロマトグラフィー［１５．５ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｃ−１８  Ａｑゴールドシリカゲルカートリッジ、溶媒勾配：１００％水（０．１％ＴＦＡ）から１００％アセトニトリル（０．０７％ＴＦＡ）］及び凍結乾燥によりさらに精製してもよく、これにより２′６′−Ｄｍｔ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ2のＴＦＡ塩が得られることが予想される。
【０１５８】
経路４Ａ
【０１５９】
ステップ１
2017512762.tif 000095
ＴＨＦ（９ｍＬ）中の５（０．９１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ一水和物（０．１５９ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、及び１５（０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（０．２００ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加える。約１６時間後、反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ3（２×１００ｍＬ）、鹹水（１００ｍＬ）、水性０．１Ｎ  ＨＣｌ（２×１００ｍＬ）、鹹水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（無水Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮して２１を得る。所望の場合、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１〜４％メタノール）により残渣をさらに精製してもよい。
【０１６０】
ステップ２
2017512762.tif 000096
冷却した（０〜５℃）ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２１の懸濁液（０．６９ｍｍｏｌ）に、溶解をもたらすことが予想されるトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加える。約５分後、氷浴を除去し、溶液を周囲温度で約４５分撹拌する。揮発性物質を減圧下で除去し、エチルエーテル（２×５０ｍＬ）から固体（２２）を蒸発させる。所望の場合、固体（２２）をＤＣＭ／２，２，２−トリフルオロエタノール（７：３、２００ｍＬ）と飽和水性ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）とに分割してもよい。次いで、層を分離し、さらなるＤＣＭ／２，２，２−トリフルオロエタノール（７：３、２×１００ｍＬ）で水層を抽出する。有機層を合わせ、鹹水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（無水Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して２２を得る。
【０１６１】
ステップ３
2017512762.tif 000097
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２２（０．３１ｍｍｏｌ）及び７（０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（０．１２８ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．１０７ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を加える。約１６時間後、反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ3（２×１００ｍＬ）、鹹水（１００ｍＬ）、水性０．１Ｎ  ＨＣｌ（２×１００ｍＬ）、鹹水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（無水Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮して２３を得る。所望の場合、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１〜２％メタノール）により２３をさらに精製してもよい。
【０１６２】
ステップ４
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パラジウム（炭素粉末上１０重量％、乾燥（Ａｌｄｒｉｃｈ  ５２０８８８）、０．０１５ｇ）及び２３（０．１２４ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、メタノール（５ｍＬ）及び酢酸（０．０２８ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を加える。フラスコを２サイクルの排出−水素ガス再充填に供し、混合物を１ａｔｍのＨ2下、５０℃で約４時間撹拌する。次いで、混合物を冷却し、Ｓｏｌｋａ−Ｆｌｏｃを通して濾過し、さらなるメタノール（５０ｍＬ）で洗浄する。合わせた洗浄液を減圧下で濃縮し、残渣を水（２０ｍＬ）から凍結乾燥して２′６′−Ｄｍｔ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ2を得る。
実施例５：Ｂｏｃ−ＤＭＴ−ＯＨへのウィッティヒ経路
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【０１６３】
アセチル化ウィッティヒ試薬（Ｗ−２）の調製
2017512762.tif 000100
２層ガラスジャケット付き水素化オートクレーブ中で、７．５ｇのパラジウム／Ｃ１０％（乾燥）を２．１ｋｇのＴＨＦ中６８２ｇのＮ−ベンジルオキシカルボニル−ジメトキシリングリシネートメチルエステルの溶液（２．０６ｍｏｌ）で処理した。２５２ｇの酢酸無水物（２．４７ｎｏｌ）を加えた。２２℃のマントル温度での激しい撹拌下で、混合物を３バールのＨ２雰囲気に晒し、水素化中の内部温度を２２〜２５℃とした。２１時間後、濾過（２枚のＧＦ６ガラス繊維フィルタ）により触媒を除去し、２８０ｇのＴＨＦで洗浄した。１．３Ｌの残留量になるまで２．７ＬのＤＩＰＥで３回共蒸着することにより濾液を減圧下（５０℃の浴温度）で濃縮し、生成物を結晶化した。２．５ＬのＤＩＰＥを加え、懸濁液を５０℃で３０分撹拌した。懸濁液を２３℃まで冷却した。濾過により生成物を収集し、ＤＩＰＥ（０．８Ｌ）で２回洗浄し、真空で乾燥させて４６０ｇ（９３％）の所望の生成物を無色の固体として得た。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により生成物の純度を分析したところ、副生成物は観察されなかった。ＮＭＲ及びＭＳ分析が行われ、示される構造と一致するピークデータ及びイオンを（それぞれ）示すことが予想される。
【０１６４】
Ｎ−アセチル−α−デヒドロ−ＤＭＴ（Ａｃ）−ＯＭｅ（Ｗ−３）の調製
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２層ガラスジャケット付きガラス容器に２，６−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２６２ｇ、１．７５ｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｋｇ）を充填した。トリエチルアミン（２２９ｇ、２．２６ｍｏｌ）を加え、その後、内部温度（ＩＴ）が３０℃を越えないように、Ａｃ２Ｏ（２３１．０ｇ、２．２６３ｍｏｌ）をＭＴ＝１０℃で徐々に加えた。ＨＰＬＣによりフェノールアルデヒドのその酢酸塩への完全変換が示されたとき、得られた溶液をＩＴ＝２２℃で１時間撹拌した。ＤＢＵ（９９６．０ｇ、６．５４ｍｏｌ）を反応混合物に加え、その後、５時間かけてＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｋｇ）中にＮ−Ａｃ−Ｇｌｙ（ＰＯ（ＯＭｅ）２）−ＯＭｅ（Ｗ−２；５００ｇ）を徐々に加えた。添加終了後、ＩＴ＝２２℃でさらに１８時間撹拌を続けた。ＡｃＯＨ（３９２．８ｇ、６．５４ｍｏｌ）を反応混合物に加え、ＩＴを３０℃未満に維持した。反応混合物をクエン酸の５％水溶液（各２リットル（「Ｌ」））で２回洗浄し、その後、水（各１Ｌ）で４回洗浄した。約１Ｌの体積になるまで、減圧下で溶媒から有機相を除去した。ＥｔＯＡｃ（１．２Ｌ）を加え、再び１Ｌの体積になるまで溶媒を除去した。シリカゲル（５００ｇ）のパッドを通してＥｔＯＡｃ（６．２ｋｇ）及び溶液を濾過した。さらなるＥｔＯＡｃ（３．０ｋｇ）でシリカゲルを洗浄し、合わせたＥｔＯＡｃ洗浄液を減圧下で約２Ｌの体積になるまで蒸発させた。イソプロピルエーテル（ＩＰＥ；２Ｌ）を２２℃で加え、得られた懸濁液を１．５時間撹拌した。濾過、ＩＰＥ（１．５Ｌ）を用いた洗浄、及びＭＴ＝３０℃で１８時間沈殿物を乾燥させることにより、生成物（２７４．４ｇ、５２％）を無色の固体として得た。これらの条件下では脱アセチル化生成物は形成されず、デヒドロアミノ酸Ｗ−３が＞９８％の純度で単離された。ＮＭＲ及びＭＳ分析が行われ、示される構造と一致するピークデータ及びイオンを（それぞれ）示すことが予想される。
【０１６５】
Ｎ−アセチル−Ｌ−ＤＭＴ（Ａｃ）−ＯＭｅ（Ｗ−４）への不斉水素化
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２層ガラスジャケット付き水素化オートクレーブ中で、Ｎ−アセチル−ａ−デヒドロ−ＤＭＴ（Ａｃ）−ＯＭｅ（２５０ｇ、０．８２ｍｏｌ）をＮ2雰囲気下でＴＨＦ（２．１８ｋｇ）に溶解した。別個の容器内で、ＴＨＦ（０．７４ｋｇ）中のＲｈ（ＣＯＤ）ＢＦ４及び（Ｒ）−ＭｅＢｏＰｈｏｓをＮ2雰囲気下で、２２℃で１時間撹拌した。得られた赤色がかった溶液をオートクレーブ容器に移した。反応溶液を２．５バールのＨ２雰囲気下、ＩＴ＝２２℃で撹拌した。３０時間後、反応混合物のＨＰＬＣ分析により出発材料の０．１％未満が残っていることが示されたとき、雰囲気を窒素に変更し、約１Ｌの反応混合物が残るまで減圧下で反応混合物を蒸発させた。ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）を加え、反応容器内に約１Ｌの体積が残るまで、再び減圧下で溶媒を蒸発させた。再びＥｔＯＡｃ（１．５ｌ）を加え、中性Ａｌｏｘ（８２０ｇ）のパッドを通して溶液を濾過した。ＡｌｏｘをさらなるＥｔＯＡｃ（１．３Ｌ）で洗浄し、合わせたＥｔＯＡｃ溶液を、１Ｌの体積の反応混合物が残るまで減圧下で蒸発させた。ＩＰＥ（３．３Ｌ）をＩＴ＝２２℃で加えた。得られた懸濁液を２時間撹拌し、濾過し、沈殿物をＩＰＥ（１．６Ｌ）で洗浄した。沈殿物をＭＴ＝３０℃で１８時間、減圧下で乾燥させ、生成物を無色の固体として得た（２１２．１ｇ、未補正で８４％）。生成物をＥｔＯＡｃ／ＩＰＥから結晶化し、約８４％の収率及び＞９９．０％のＨＰＬＣ純度で単離した。ＮＭＲ及びＭＳ分析が行われ、示される構造と一致するピークデータ及びイオンを（それぞれ）示すことが予想される。
【０１６６】
Ｂｏｃ−ＤＭＴ−ＯＨ（Ｗ−５）を得るためのボシル化
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２層ガラスジャケット付きガラス容器にＮ−Ａｃ−Ｌ−ＤＭＴ（Ａｃ）−ＯＭｅ（Ｗ−４；１５８．０８ｇ、０．５１４ｍｏｌ）を充填し、その後ＤＭＡＰ（１１．９４ｇ、９７．７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（９２５ｇ）を充填した。得られた溶液をＩＴ＝５℃まで冷却した。ＴＨＦ（３３７ｇ）中のＢｏｃ2Ｏ（２８７．４ｇ、１．３２ｍｏｌ）の溶液を、ＩＴ＝１０℃を超過しない速度で加えた。得られた溶液を２２℃で１６時間撹拌した。５Ｍ水性ＮａＯＨ溶液（６６０ｍｌ）を、ＩＴが２２℃未満に留まる速度で徐々に加えた。二相エマルジョンをさらに７時間撹拌した。次いで、生成物を含有する水層を分離し、６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（０．５Ｌ）で処理した。得られる水溶液のｐＨが２〜３になるように、ＥｔＯＡｃ（０．７Ｌ）を加え、その後２０％ＮａＨＳＯ4水溶液（１．３Ｌ）を加えた。抽出後、水層から有機層を分離し、Ｈ2Ｏ（０．４Ｌ）で４回洗浄した。約０．３５ｌの体積になるまで有機層を減圧下で濃縮した。ヘキサン（０．７Ｌ）を加え、得られた懸濁液を２２℃で１．５時間撹拌した。濾過、ＩＰＥ（３×０．１Ｌ）を用いた沈殿物の洗浄、及び減圧下、ＭＴ＝３０℃で１８時間生成物を乾燥させることにより、生成物を乳白色の固体（１１７．０４ｇ、７４％）として得た。ＮＭＲ及びＭＳ分析が行われ、示される構造と一致するピークデータ及びイオンを（それぞれ）示すことが予想される。
【０１６７】
本明細書において言及または引用される全ての特許、特許出願、仮特許出願、及び刊行物は、参照により、全ての数字及び表を含むそれらの全体が、本明細書の明示的な教示と矛盾しない程度まで本明細書に組み込まれる。
等価物
【０１６８】
本発明の技術は、本明細書に記載される特定の実施形態によって限定されるものではなく、実施形態は、本発明の技術の個々の態様の１つの例示であることが意図される。当業者には明らかであるように、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、本発明の技術の多くの修正及び変形が行われ得る。本明細書に列挙されるものに加えて、本発明の技術の範囲内にある機能的に等価な方法及び装置が、上記記述から当業者には明らかであろう。そのような修正及び変形は、添付の特許請求の範囲に属することが意図される。本発明の技術は、添付の特許請求の範囲に加えて、そのような特許請求の範囲が権利を与えられる等価物の全ての範囲によってのみ限定されるべきである。本発明の技術は、特定の方法、試薬、化合物、組成物、または生体系に限定されず、これらは当然変化し得ることを理解されたい。また、本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的としており、限定的であることを意図するものではないことも理解されたい。
【０１６９】
加えて、本開示の特徴または態様がマーカッシュ群の観点から説明される場合、当業者は、それによって本開示がマーカッシュ群の個別のメンバーまたはメンバーの下位群の観点からも説明されることを理解するであろう。
【０１７０】
当業者には理解されるように、あらゆる目的のために、特に書面による説明を提供することに関して、本明細書に開示される全ての範囲は、その考えられるあらゆる下位範囲及び下位範囲の組み合わせも包含する。記載されるいずれの範囲も、同じ範囲が少なくとも等しい２分の１、３分の１、４分の１、５分の１、１０分の１等に分割されることを十分に説明し、かつ可能にすると容易に認識され得る。非限定的な例として、本明細書において論じられる各範囲は、下位３分の１、中位３分の１、及び上位３分の１等に容易に分割され得る。同様に同業者によって理解されるように、「最大」、「少なくとも」、「〜より多い」、「〜より少ない」等の全ての文言は、記載される数字を含み、続いて上述の下位範囲に分割され得る範囲を指す。最後に、当業者には理解されるように、範囲は、各個々の構成要素を含む。したがって、例えば、１〜３個の細胞を有する群は、１、２、または３個の細胞を有する群を指す。同様に、１〜５個の細胞を有する群は、１、２、３、４、または５個の細胞を有する群を指す等である。
【０１７１】
他の実施形態は、以下の特許請求の範囲内に記載される。
【国際調査報告】
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