(57)【要約】  高抗癌活性を有するパラジウム錯体  本発明は、高抗癌活性を有するパラジウム錯体（［Ｐｄ（ｂｐｍａ）（ｂａｒｂ）］Ｘ・Ｈ２Ｏ）の複数の合成方法、化学構造、および、ｉｎ  ｖｉｖｏ並びにｉｎ  ｖｉｔｒｏ抗癌効果に関する。
2017520525.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で示される、癌治療に使用するための化合物であって、
【化１】
2017520525.tif 000007
式中、Ｘはアニオンである、化合物。
【請求項２】
Ｘは、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、ＮＯ３−、ＣＨ３ＣＯＯ−、ＣＮ−、ＳＣＮ−、ＮＣＯ−、およびＣｌＯ４−からなる群から選択されるアニオンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉ）で示される請求項１に記載の化合物を得るための方法であって、
［Ｐｄ（ｂｐｍａ）Ｃｌ］Ｘ・Ｈ２Ｏ錯体を合成するプロセスステップと、
［Ｐｄ（ｂｐｍａ）Ｃｌ］Ｘ・Ｈ２Ｏ錯体にバルビツール酸塩を添加した後の溶液を得るプロセスステップと、
［Ｐｄ（ｂｐｍａ）（ｂａｒｂ）］Ｘ・Ｈ２Ｏ結晶を得るプロセスステップと、
を有する方法。
【請求項４】
［Ｐｄ（ｂｐｍａ）Ｃｌ］Ｘ・Ｈ２Ｏ錯体にバルビツール酸塩を添加して溶液を得るプロセスステップにおいて、バルビツール酸塩を添加する前に、
合成された［Ｐｄ（ｂｐｍａ）Ｃｌ］Ｘ・Ｈ２Ｏ錯体に水溶性銀塩を添加した後に、前記水溶性銀塩の水中での還流による溶液を得るステップと、
前記溶液からＡｇＣｌ（ｓ）沈殿物を除去するステップと、
ＡｇＣｌ（ｓ）の前記除去の後に残留する溶液を蒸発させるステップと、
を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
混合のために行われる前記バルビツール酸塩を添加することは、６０℃までの温度で２時間実行される、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記バルビツール酸塩はＮａ（ｂａｒｂ）である、請求項３または請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記水溶性銀塩はＡｇＮＯ３である、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
癌を治療する方法に使用するための請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物は非経口的に適用される、請求項８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗腫瘍活性を有する、新規なパラジウム（ＩＩ）錯体について言及する。
【０００２】
より具体的に、本発明は、抗腫瘍活性を有するパラジウム（ＩＩ）錯体（［Ｐｄ（ｂｐｍａ）（ｂａｒｂ）］Ｘ・Ｈ２Ｏ）、その合成方法、分子構造、および、特に結腸癌の治療における活用可能性に関する。
【背景技術】
【０００３】
癌は、異常な細胞分裂および制御不能な細胞増殖によって特徴付けられる複数の病気のうちの一種である。癌の治療においては、細胞増殖を阻害するため、または、複数の癌細胞を殺すために、いくつかの薬剤が使用される。臨床的に使用されている、白金をベースとする重要な複数の抗癌剤のうちのいくつかとして、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、およびネダプラチンが挙げられる（１）。これらの薬剤は、ＤＮＡとの相互作用を通じて、複数の細胞の増殖を阻害するものと考えられている（２）。これら市販の薬剤は、様々なタイプの癌の治療に使用されているものの、複数の正常細胞に対するその高い毒性のために、これらは複数の副作用を示す（３）。従って、これらは、人間の健康に対して、いくつかの有害な側面を有する。
【０００４】
この１０年の間、複数のパラジウム錯体の複数の抗癌活性の調査が、白金をベースとする複数の化合物とのそれらの化学的類似性のために、大幅に増大した（４）。さらに、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏでの、複数のパラジウム錯体の複数の研究が、有望な複数の結果を示してきた。複数の癌幹細胞に対してそれらが細胞毒性的であることさえもまた見出された（５）。その結果、高細胞毒性の新たな複数のパラジウム錯体に関連する複数の研究が、この分野において重要になった。
【０００５】
５，５−ジエチルバルビツール酸塩の複数のパラジウム（ＩＩ）錯体は、あまり注目されてこなかった。文献においては、唯一、錯体（シス−［ＰｄＣｌ（ｂａｒｂ）（ＰＰｈ３）２］、（ＰＰｈ３＝トリフェニルホスフィン）の合成および構造が報告されている（６）。しかし、この錯体の抗癌活性は知られていない。一方、ビス（２−ピリジルメチル）アミン（ｂｐｍａ）、｛［Ｐｄ（ｂｐｍａ）Ｃｌ］（ｓａｃ）・２Ｈ２Ｏを有するパラジウム（ＩＩ）錯体が、シスプラチンと同様に、複数のＡ５４９細胞に対する細胞毒性効果を示した。ここで、ｓａｃはサッカリン酸アニオンである（７）。
【０００６】
この主題に関する文献における複数の特許の１つは、米国特許第７，９３５，７２８Ｂ１号という番号が付けられた特許出願である。しかしながら、この出願の内容を評価すると、とても異なった分子式を有することが理解される。
【０００７】
米国特許第４５８４３１６号という番号が付けられた米国特許出願は、抗癌特性を有する複数のパラジウム（ＩＩ）錯体に関連する。しかし、Ｐｄ（ＩＩ）ＡｍＸｎ構造を有する錯体が上記の出願において言及されている。
【０００８】
本発明者達の何人かに帰属する、ＴＲ２０１１  ０００１９８Ｂという番号が付けられた別の発明は、"低投薬量で抗癌活性を有する複数の新たなパラジウム（ＩＩ）錯体"という名称が付けられている。上記の出願において、［Ｐｄ（ｔｅｒｐｙ）（ｓａｃ）］（ｓａｃ）および［Ｐｄ（ｔｅｒｐｙ）Ｃｌ］（ｓａｃ）という式を有する複数の錯体の、癌治療における複数の抗癌剤としての使用が言及された。しかし、言及された複数の化合物の複数の構造は、本発明の主題である化合物とは異なっている。そして、抗癌剤の開発における不可避で重要な段階である、言及された化合物についてのＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスでの異種移植についての複数の研究が実行されていなかった。本出願では、ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスでの異種移植についての複数の研究の複数の結果が示されている。
【０００９】
結論として、上記にて言及された先行文献の技術は、現在存在する複数の問題に対する複数の解決法を提供するものではなく、従って、関心のある技術分野における改良を必要とさせる。
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、前述の複数の要求を満たし、全ての不利な点を取り除き、いくつかの付加的な利点を導入する、パラジウム（ＩＩ）錯体の合成、構造、および抗癌活性に関する。
【００１１】
本発明の主たる目的は、高抗癌活性を有するパラジウム（ＩＩ）錯体を使用して、現在、とても普通に起こる癌を治療することである。
【００１２】
本発明の目的は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏにて高抗癌活性を有するパラジウム（ＩＩ）錯体を調製することである。
【００１３】
本発明の別の目的は、毒性の低い錯体を得ることであり、これによって、複数の治療において、高い投与量で使用され得る。
【００１４】
本発明の別の目的は、様々な溶媒において錯体が有する高い溶解特性のおかげで、癌治療の様々な製剤中にてこの錯体を使用することである。
【００１５】
本発明の目的は、特に結腸癌細胞に対する抗癌活性を有する錯体を合成することである。
【００１６】
上記の複数の要求を満たすため、高抗癌活性を有するパラジウム錯体（［Ｐｄ（ｂｐｍａ）（ｂａｒｂ）］Ｘ・Ｈ２Ｏ）が調製された。
【００１７】
本発明の構造、特徴的な複数の態様、および全ての利点は、以下の複数の図面およびこれらの図面を参照して書かれた詳細な説明によって、より明瞭に理解されるであろう。従って、評価する間に、これらの図面および詳細な説明が考慮されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】［Ｐｄ（ｂｐｍａ）（ｂａｒｂ）］Ｘ・Ｈ２Ｏ錯体の構造を示す。
【図２】Ｘ線回折技術によって決定された［Ｐｄ（ｂｐｍａ）（ｂａｒｂ）］Ｃｌ・Ｈ２Ｏ錯体の分子構造を示す。
【図３】複数のＨＣＴ１１６癌細胞が移植されたマウスにおける腫瘍の大きさに対する［Ｐｄ（ｂｐｍａ）（ｂａｒｂ）］Ｃｌ・Ｈ２Ｏおよびオキサリプラチンの効果を示す。
【図４】複数のＨＣＴ１１６癌細胞が移植されたマウスにおける腫瘍の大きさに対する［Ｐｄ（ｂｐｍａ）（ｂａｒｂ）］Ｃｌ・Ｈ２ＯおよびオキサリプラチンのΔＴ／ΔＣ％値を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
この詳細な説明において、高抗癌活性を有するパラジウム錯体の合成および可能な構造の複数の好ましい実施形態が、何ら限定的な効果無く、本発明のより良い理解のために説明される。
【００２０】
本発明は、新規なパラジウム錯体の合成、構造、およびｉｎ  ｖｉｔｒｏ並びにｉｎ  ｖｉｖｏ細胞毒性活性度に関連し、結腸癌の治療における薬剤としてのその適合性を示す。
【００２１】
本発明の主題であるこの錯体は、［Ｐｄ（ｂｐｍａ）（ｂａｒｂ）］Ｘ・Ｈ２Ｏという式によって表現される。図１およびまた下記に示されるように、パラジウム（ＩＩ）イオンが三座ｂｐｍａ配位子および単座ｂａｒｂアニオンによって配位される配位圏が、Ｘイオンによって安定化され、固体の塩を形成する。
【化１】
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［Ｐｄ（ｂｐｍａ）（ｂａｒｂ）］Ｘ・Ｈ２Ｏ錯体の構造
【００２２】
錯体中で言及されているＸは、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、ＮＯ３−、ＣＨ３ＣＯＯ−、ＣＮ−、ＳＣＮ−、ＮＣＯ−、およびＣｌＯ４−アニオンに対応する。ｂｐｍａは、中性のビス（２−ピリジルメチル）アミン分子であり、これに対し、ｂａｒｂは、５，５−ジエチルバルビツール酸のＮＨ水素の脱プロトン化により形成された５，５−ジエチルバルビツール酸アニオンである。
【００２３】
合成および特性評価
新規な錯体［Ｐｄ（ｂｐｍａ）（ｂａｒｂ）］Ｃｌ・Ｈ２Ｏが、２つの異なる方法によって合成され得る。
【００２４】
方法１
開始錯体［Ｐｄ（ｂｐｍａ）Ｃｌ］Ｃｌ・Ｈ２Ｏが、文献（８）に説明されるように合成された。バルビツール酸塩として選択された５ｍＬのＮａ（ｂａｒｂ）水溶液（０．５ｍｍｏｌ、０．１１ｇ）が、１５ｍＬの［Ｐｄ（ｂｐｍａ）Ｃｌ］Ｃｌ・Ｈ２Ｏ水溶液（０．５ｍｍｏｌ）に直接加えられた。生じた澄んだ黄色の溶液が、６０℃まで、２時間までにわたって撹拌され、結晶化のために室温でそのままにされた。３日後、［Ｐｄ（ｂｐｍａ）（ｂａｒｂ）］Ｃｌ・Ｈ２Ｏ錯体の黄色の結晶が形成された。その後、得られた結晶が外気中で乾燥された。
【００２５】
方法２
［Ｐｄ（ｂｐｍａ）Ｃｌ］Ｃｌ・Ｈ２Ｏ（０．５ｍｍｏｌ）および水中での水溶性の銀塩として選択された固体のＡｇＮＯ３（１ｍｍｏｌ、０．１７ｇ）が、２００ｍＬの水中で一緒に撹拌され、６時間まで還流するよう設定された。室温まで還流冷却された後に得られる溶液中のＡｇＣｌ（ｓ）沈殿物が、セライトペーストを通したろ過により除去された。溶液相中の澄んだ溶液の体積が、エバポレータ中で２５ｍＬまで蒸発された。蒸発された溶液に対してＮａ（ｂａｒｂ）（１ｍｍｏｌ、０．２１ｇ）が加えられた後に得られた混合物が、６０℃にて３０分間撹拌され、その後、沈殿物は室温まで冷め、ろ過で除去した。この溶液から形成された、黄色の［Ｐｄ（ｂｐｍａ）（ｂａｒｂ）］Ｃｌ・Ｈ２Ｏ結晶が得られ、外気中で乾燥された。
【００２６】
この結晶の構造が元素分析（Ｃｏｓｔｅｃｈ）、ＦＴ−ＩＲ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｎｉｃｏｌｅｔ  ６７００）、および単結晶Ｘ線回折（ＳＴＯＥ  ＩＰＤＳ−ＩＩ）によって同定された。
【００２７】
［Ｐｄ（ｂｐｍａ）（ｂａｒｂ）］Ｃｌ・Ｈ２Ｏの溶解性：これは、水、純粋なＤＭＳＯ、純粋なＤＭＦ、およびまた、エタノール−水またはアセトニトリル−水の複数の混合物中に溶解する。一般的な複数の溶媒におけるこの錯体の溶解性は、この錯体を、様々な製剤の調製に適したものにしている。さらに、これはまた、非経口（皮下、静脈）での複数の適用が可能である。
【００２８】
［Ｐｄ（ｂｐｍａ）（ｂａｒｂ）］Ｃｌ・Ｈ２Ｏ錯体の元素分析：Ｃ２０Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ４Ｐｄ、ＭＷ５４２．３１、Ｍｐ（℃）：２２０−２３５（分解）。解析結果％  Ｃ  ４４．３（４４．６）；Ｈ  ４．８（４．７）；Ｎ  １２．７（１３．０）；計算値  ％Ｃ  ４４．６；％Ｈ  ４．７；％Ｎ  １３．０。
【００２９】
［Ｐｄ（ｂｐｍａ）（ｂａｒｂ）］Ｃｌ・Ｈ２Ｏ錯体のＦＴ−ＩＲスペクトルデータ：ν（ｃｍ−１）：ν（ＯＨ）３４９４ｍ、３３４８ｍ、ν（ＮＨ）３２７７ｗ、３１７６ｂ、ν（ＣＨ）３１３０ｗｖ−２７７８ｗ、ν（Ｃ＝Ｏ）１７２７ｍ、１６７５ｓ、ν（Ｃ＝Ｎ）１６１８ｖｓ、ν（Ｃ＝Ｃ）１４７７ｗ、１４４０ｍ（ｂ：ブロード、ｓ：強い、ｖｓ：非常に強い、ｗ：弱い、ｖｗ：非常に弱い、ｍ：中程度）。
【００３０】
［Ｐｄ（ｂｐｍａ）（ｂａｒｂ）］Ｃｌ・Ｈ２Ｏ錯体の単結晶Ｘ線回折データ：Ｔ＝２９６Ｋ、
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ａ＝７．７７２０（４）Å、ｂ＝８．５６４９（５）Å、ｃ＝１７．２４２４（１０）Å、α＝１０１．４５０（４）°、β＝９５．９２７（５）°、γ＝９３．６５３（５）°、Ｖ＝１１１４．７３（１１）Å３、Ｚ＝２、Ｄｘ＝１．６１６ｇｃｍ−３、Ｒ１［Ｉ＞２σ］＝０．０３５４、ｗＲ２＝０．０８３７、Ｓ＝１．０４５。
【００３１】
パラジウム錯体のＩＲスペクトルにおいて、３５００ｃｍ−１のバンドは結晶水に対応する。ｂａｒｂ配位子のＮＨ基は、３１７６ｃｍ−１に弱いバンドとして現れるのに対し、カルボニル基は、１７２７および１６７５ｃｍ−１に中程度および強いバンドとして生じる。ｂｐｍａ配位子は、３２７７ｃｍ−１におけるそのＮＨのバンドによって特徴付けられる。
【００３２】
主題となる錯体において、パラジウムが、ｂｐｍａ配位子の３つのＮ原子およびｂａｒｂ配位子の脱プロトン化されたＮ原子との配位共有結合を形成することを、複数の単結晶Ｘ線測定が示す。生じた錯体カチオンは、塩化物アニオンと相互作用する。複数の結晶水分子が、水素結合を介して複数のイオンとの間の相互作用をさらに強化する。
【００３３】
この錯体のＸ線構造が図２に示される。錯体中の結合距離は次のとおりであることが見出された。Ｐｄ１−Ｎ１＝２．０１４（３）Å、Ｐｄ１−Ｎ２＝２．００３（３）Å、Ｐｄ１−Ｎ３＝２．０２４（２）Å、Ｐｄ１−Ｎ４＝２．０５８（２）Å。
【００３４】
抗癌活性試験
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験
細胞株
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの、結腸（ＨＣＴ１１６、ＨＴ２９、ＨＣＴ１５）、肺（Ａ５４９、Ｈ４６０）、および卵巣（ＯＶＣＡＲ５、ＯＶＣＡＲ３、ＮＣＩ−ＡＤＲＲＥＳ）癌細胞株に対する複数の抗癌活性試験が行われた。全ての細胞株が、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（マナサス、ＶＡ、米国）または米国国立癌研究所（ＮＣＩ、米国）から入手された。全ての細胞株が、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、２ｍＭのＬ−グルタミン、５−１０％のウシ胎仔血清、および抗生剤が補給されたＲＰＭＩ１６４０培地中で、加湿された５％ＣＯ２雰囲気中で３７℃にて培養された。
【００３５】
ＳＲＢアッセイ
上記にて示される複数の選択された細胞株に対する前述の化合物の効果が、これもまた米国国立癌研究所によって使用されるスルホローダミンＢ（ＳＲＢ）アッセイによって試験された。１００μＬの癌細胞が、９６ウェルプレートの各ウェル当たり５，０００−４０，０００の間の密度で播種された。これらの細胞は、適応させるために２４時間インキュベートされた。その後、試験される錯体と抗癌剤（シスプラチン、オキサリプラチン、およびカルボプラチン）が加えられた。試験される錯体は、初期濃度１００μＭでＤＭＳＯに溶解され、１：２、１：４、または１：１０の１０種の異なる濃度を得るべく希釈された。異なる濃度のいずれも、３つの組で、２つの独立した実験にて分析された。これらの細胞は、４８時間のインキュベーションの後、インサイチュで、５０％（ｗ／ｖ）の氷冷ＴＣＡにより固定された。これらの細胞に結合されたＳＲＢ染料が、緩衝されていない１０ｍＭのトリス溶液によって溶解され、吸光度値が、５３０ｎｍにおいてＥＬＩＳＡマイクロプレートリーダー中で測定された。複数の吸光度測定（初期：Ｔｚ、対照：Ｃ、異なる濃度における錯体：Ｔｉ）から計算された細胞増殖の複数の割合が以下に記載される。
ＧＩ５０（細胞増殖を５０％阻害する投与量）＝［（Ｔｉ−Ｔｚ）／（Ｃ−Ｔｚ）］×１００＝５０
ＴＧＩ（完全な増殖阻害）：Ｔｉ＝Ｔｚ
ＬＣ５０（初めに播種された細胞の５０％を殺す投与量）＝［（Ｔｉ−Ｔｚ）／Ｔｚ］×１００＝−５０
【００３６】
本発明の主題であるパラジウム（ＩＩ）錯体、並びに臨床的に使用される複数の抗癌剤であるシスプラチン、オキサリプラチン、およびカルボプラチンの、選択された複数の細胞株に対する複数の細胞毒性効果が表１に与えられた。複数の抗癌剤と比較して、新規なパラジウム（ＩＩ）錯体が、ＨＣＴ１１６、ＨＴ２９、およびＨＣＴ１５結腸癌細胞株に対し選択的に効果的である。
【表１】
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調査された複数の細胞株に対する、［Ｐｄ（ｂｐｍａ）（ｂａｒｂ）］Ｃｌ・Ｈ２Ｏおよび臨床的に使用される複数の抗癌剤の細胞毒性活性度
【００３７】
ｉｎ  ｖｉｖｏ試験
本発明の主題であるパラジウム（ＩＩ）錯体が特に結腸癌細胞に対して効果的であることを観測した後、複数のＨＣＴ１１６結腸癌細胞株を使用して、複数の異種移植調査が行われた。複数の結果が、結腸癌の治療に臨床的に使用されるオキサリプラチンの効果と比較される。異種移植を得るため、指数関数的増殖期細胞ＨＣＴ１１６細胞からのおよそ１０６個の細胞が、イングリッシュ・ダブルサイド・トロッカー移植法（English double sided trocar implantation method）を使用して、生後６−８週間のＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスの腋窩部に皮内注入された。間を隔てた２度の注入が、それぞれのマウスに対して成された。それぞれのマウスに対して１つの腫瘍負荷を作るために、２つの腫瘍接種材料がそれぞれのマウスに対して加えられた。従って、総マウス数は抑えられ、マウス間で生じる複数の差異が低減された。これらの実用的な効果は、イングリッシュシステムの複数の有益な態様である。
【００３８】
腫瘍体積が１００−２００ｍｍ３に達した場合に、無作為に選択された複数の動物群において治療が開始された。適用された投与量は、新規なパラジウム（ＩＩ）錯体については４０ｍｇ／ｋｇ、およびオキサリプラチンについては５ｍｇ／ｋｇのように選択された。この治療は、５日間の適用と２日間の休止期によって実行された。腫瘍体積が、式［（ａｘｂ２）／２］より計算された。この式中のａおよびｂは、ノギスによって測定される腫瘍の長さおよび幅である。複数の測定が、週に２回繰り返された。治療された複数の動物が、これらの薬剤からの単回投与を受けた。腫瘍体積の他に、等式ΔＴ＝Ｔ−Ｄ０およびΔＣ＝Ｃ−Ｄ０から、ΔＴ／ΔＣ％値が計算された。Ｄ０は、治療開始時の平均腫瘍体積であり、Ｔは、治療されたマウスの平均腫瘍体積であり、Ｃは、対照として使用される未治療の（錯体を注入されていない）マウスの平均腫瘍体積である。最適なΔＴ／ΔＣ％値が、薬剤活性度の評価尺度として使用された。複数の高活性な化合物は、４２％よりも小さい値を有する。体重損失、複数の神経障害、および、食餌の複数の変化が、毒性（複数の副作用）の兆候として記録された。これらの実験は、腫瘍体積がおよそ１０００−１５００ｍｍ３に達した場合に終了させた。
【００３９】
複数のｉｎ  ｖｉｖｏ調査から得られた複数の結果が、表２および図３−図４に与えられている。測定の全ての時点において、本発明の主題が、オキサリプラチンよりも、より効果的に腫瘍体積を低減したことが明らかである。ΔＴ／ΔＣ％値は、２２日目において、オキサリプラチンについては＋７０．６０％であることが見出されたところ、この錯体については−２９．８８％であることが見出された。この効果は、この錯体の急性細胞毒性効果が非常に強力なものであることを示す。この点から言うと、オキサリプラチンよりもこの錯体の方が、数倍、より細胞毒性が強い。この錯体の効果の方がより高いものの、複数の慢性効果には明らかな差異が無かった。慢性効果は、投与量の増大またはより頻繁な治療により強化されよう。
【表２】
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ＨＣＴ１１６癌細胞が移植されたマウスにおける腫瘍の大きさに対する［Ｐｄ（ｂｐｍａ）（ｂａｒｂ）］Ｃｌ・Ｈ２Ｏおよびオキサリプラチンの効果
【００４０】
参考文献
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【図１】
2017520525.tif 000008
【図２】
2017520525.tif 000009
【図３】
2017520525.tif 000010
【図４】
2017520525.tif 000011
【国際調査報告】
2017520525.tif 000012
2017520525.tif 000013