【手続補正書】
【提出日】平成20年4月2日(2008.4.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項５】
請求項４において、Ｒ２が、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、又は、置換基群α、Ｃ1−Ｃ6アルキル基及びハロメチル基から選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいフェニル基（該置換基群αは、アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基又はハロゲン原子である。）であり、Ｘが、酸素原子である製造方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１０】
Ｎ−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルアミンを、不活性溶媒中、塩基の存在下、下記一般式（V）：
【化８】
2006124375.tif 000001
（式中、Ｒ１は、ニトロ基、アミノ基又はt-ブトキシカルボニルアミノ基を表す。）
で表される化合物と反応させることを特徴とする、請求項１に記載の一般式（ＩＩａ）で表される化合物の製造方法。
【手続補正３】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１１】
請求項１０において、不活性溶媒を脱気することを特徴とする、請求項１に記載の一般式（ＩＩａ）で表される化合物の製造方法。
【手続補正４】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１２】
請求項１０又は請求項１１において、抗酸化剤を添加することを特徴とする請求項１に記載の一般式（ＩＩａ）で表される化合物の製造方法。
【手続補正５】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１３】
請求項１２において、抗酸化剤が、２，６−ジ−t−ブチル−４−メチルフェノールである請求項１に記載の一般式（ＩＩａ）で表される化合物の製造方法。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
［式中、Ｒ２及びＸは、上記（２）におけるＲ２及びＸと同意義を表す。］で表される化合物及びその薬理上許容される塩の製造方法、
（５）上記（４）において、Ｒ２が、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、又は、置換基群α、Ｃ1−Ｃ6アルキル基及びハロメチル基から選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいフェニル基（該置換基群αは、アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基又はハロゲン原子である。）であり、Ｘが、酸素原子である製造方法、
（６）下記一般式（ＩＩ）：
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
（式中、Ｒ１は、ニトロ基、アミノ基又はt-ブトキシカルボニルアミノ基を表す。）
で表される化合物と反応させることを特徴とする、上記（１）に記載の一般式（ＩＩａ）で表される化合物の製造方法、
（１１）上記（１０）において、不活性溶媒を脱気することを特徴とする、上記（１）に記載の一般式（ＩＩａ）で表される化合物の製造方法、
（１２）上記（１０）又は（１１）において、抗酸化剤を添加することを特徴とする請求項１に記載の一般式（ＩＩａ）で表される化合物の製造方法、及び
（１３）上記（１２）において、抗酸化剤が、２，６−ジ−t−ブチル−４−メチルフェノールである請求項１に記載の一般式（ＩＩａ）で表される化合物の製造方法
を提供する。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６８】
（表２）
――――――――――――――――――――――――
化合物     Ｘ        Ｒ2
番  号
――――――――――――――――――――――――
1           O         Me
2           O         Et
3           O         Pr
4           O         iPr
5           O         Bu
6           O         iBu
7           O         sBu
8           O         tBu
9           O         Pen
10          O         neoPen
11          O         Hex
12          O         CF3CH2-
13          O         cPrCH2-
14          O         cBuCH2-
15          O         cPenCH2-
16          O         cHexCH2-
17          O         CH2=CHCH2-
18          O         CH2=CHC(Me)H-
19          O         MeCH=CHCH2-
20          O         CH≡CCH2-
21          O         MeC≡CCH2-
22          O         CH≡CHC(Me)H-
23          O         PhCH2-
24          O         PhC(Me)H-
25          O         Ph-CH2CH2-
26          O         HOCOCH2-
27          O         HCOCH2-
28          O         MeCOCH2-
29          O         PhCOCH2-
30          O         MeOCOCH2-
31          O         PhOCOCH2-
32          O         NH2COCH2-
33          O         MeNHCOCH2-
34          O         Me2NCOCH2-
35          O         HOCH2-
36          O         MeOCH2-
37          O         MeOCH2CH2-
38          O         PhOCH2-
39          O         MeCOOCH2-
40          O         PhCOOCH2-
41          O         NH2CH2-
42          O         MeNHCH2-
43          O         Me2NCH2-
44          O         PhNHCH2-
45          O         Ph2NCH2-
46          O         HSCH2-
47          O         MeSCH2-
48          O         MeSCH2CH2-
49          O         PhSCH2-
50          O         MeSOCH2-
51          O         PhSOCH2-
52          O         MeSO2CH2-
53          O         PhSO2CH2-
54          O         HOSO2CH2-
55          O         CH2F-
56          O         CHF2-
57          O         CF3-
58          O         CCl3-
59          O         NO2CH2-
60          O         NO2CH2 CH2-
61          O         NCCH2-
62          O         NCCH2 CH2-
63          O         cPr
64          O         1-Me-cPr
65          O         2-Me-cPr
66          O         cBu
67          O         3,3-Me2-cBu
68          O         cPen
69          O         3,3-Me2-cPen
70          O         cHex
71          O         4-Me-cHex
72          O         Ph
73          O         2-Me-Ph
74          O         3-Me-Ph
75          O         4-Me-Ph
76          O         3-Et-Ph
77          O         4-Et-Ph
78          O         2-Pr-Ph
79          O         4-Pr-Ph
80          O         3-Bu-Ph
81          O         4-Bu-Ph
82          O         2-Pen-Ph
83          O         4-Pen-Ph
84          O         3-Hex-Ph
85          O         4-Hex-Ph
86          O         2-iPr-Ph
87          O         4-iPr-Ph
88          O         4-iBu-Ph
89          O         4-sBu-Ph
90          O         4-neoPen-Ph
91          O         2-CH2F-Ph
92          O         4-CH2F-Ph
93          O         3-CHF2-Ph
94          O         4-CHF2-Ph
95          O         2-CF3-Ph
96          O         3-CF3-Ph
97          O         4-CF3-Ph
98          O         2-CCl3-Ph
99          O         3-CCl3-Ph
100         O         4-CCl3-Ph
101         O         3-CBr3-Ph
102         O         2-cPr-Ph
103         O         3-cPr-Ph
104         O         4-cPr-Ph
105         O         2-cBu-Ph
106         O         4-cBu-Ph
107         O         3-cPen-Ph
108         O         4-cPen-Ph
109         O         2-cHex-Ph
110         O         4-cHex-Ph
111         O         2-CH2=CH-Ph
112         O         3-(CH2=CH)-Ph
113         O         3-(MeCH=CH)-Ph
114         O         4-(CH2=CHCH2)-Ph
115         O         4-{CH2=CHCH(Me)}-Ph
116         O         2-(CH≡C)-Ph
117         O         4-(CH≡C)-Ph
118         O         3-(MeC≡C)-Ph
119         O         2-(CH≡CCH2)-Ph
120         O         4-(MeC≡CCH2)-Ph
121         O         2-Ph-Ph
122         O         4-Ph-Ph
123         O         2-HOCO-Ph
124         O         3-HOCO-Ph
125         O         4-HOCO-Ph
126         O         2-HCO-Ph
127         O         3-HCO-Ph
128         O         4-HCO-Ph
129         O         2-MeCO-Ph
130         O         3-MeCO-Ph
131         O         4-MeCO-Ph
132         O         2-PhCO-Ph
133         O         3-PhCO-Ph
134         O         2-MeO-Ph
135         O         3-MeO-Ph
136         O         4-MeO-Ph
137         O         2-EtO-Ph
138         O         4-EtO-Ph
139         O         2-PrO-Ph
140         O         3-PrO-Ph
141         O         4-iPrO-Ph
142         O         3-BuO-Ph
143         O         4-iBuO-Ph
144         O         3-PenO-Ph
145         O         4-neoPenO-Ph
146         O         4-HexO-Ph
147         O         2-PhO-Ph
148         O         4-PhO-Ph
149         O         2-NH2CO-Ph
150         O         3-NH2CO-Ph
151         O         3-MeNHCO-Ph
152         O         3-Me2NCO-Ph
153         O         2-HO-Ph
154         O         4-HO-Ph
155         O         2-MeOCO-Ph
156         O         4-MeOCO-Ph
157         O         4-PhOCO-Ph
158         O         3-MeCOO-Ph
159         O         4-PhCOO-Ph
160         O         2-NH2-Ph
161         O         4-NH2-Ph
162         O         2-MeNH-Ph
163         O         3-MeNH-Ph
164         O         4-MeNH-Ph
165         O         3-EtNH-Ph
166         O         4-PrNH-Ph
167         O         3-PrNH-Ph
168         O         2-iPrNH-Ph
169         O         3-iPrNH-Ph
170         O         4-iPrNH-Ph
171         O         2-BuNH-Ph
172         O         3-BuNH-Ph
173         O         3-sBuH-Ph
174         O         2-iBuNH-Ph
175         O         3-iBuNH-Ph
176         O         4-iBuNH-Ph
177         O         3-PenNH-Ph
178         O         3-neoPenNH-Ph
179         O         4-neoPenNH-Ph
180         O         3-HexNH-Ph
181         O         4-Me2N-Ph
182         O         3-Et2N-Ph
183         O         3-Me2N-Ph
184         O         3-PhNH-Ph
185         O         4-Ph2N-Ph
186         O         2-HS-Ph
187         O         2-MeS-Ph
188         O         2-PhS-Ph
189         O         2-MeSO-Ph
190         O         2-PhSO-Ph
191         O         2-MeSO2-Ph
192         O         2-HOSO2-Ph
193         O         2-F-Ph
194         O         3-F-Ph
195         O         4-F-Ph
196         O         2-Cl-Ph
197         O         3-Cl-Ph
198         O         4-Cl-Ph
199         O         4-Br-Ph
200         O         2-NO2-Ph
201         O         3-NO2-Ph
202         O         4-NO2-Ph
203         O         2-cyano-Ph
204         O         3-cyano-Ph
205         O         4-cyano-Ph
206         O         2,4-Me2-Ph
207         O         3,5-Me2-Ph
208         O         3,5-Me2-4-NH2-Ph
209         O         3,5-Me2-4-MeNH-Ph
210         O         3,5-Me2-4-BocNH-Ph
211         O         3,5-Me2-4-NO2-Ph
212         O         3,5-Me2-4-cyano-Ph
213         O         2,4-F2-Ph
214         O         2,4-Cl2-Ph
215         O         2,3,4,5,6-F5-Ph
216         O         1H-1-Me-pyrrol-2-yll
217         O         2-furyl
218         O         2-thienyl
219         O         1H-1-Me-pyrazol-3-yl
220         O         1H-1-Me-imidazol-2-yl
221         O         3-isooxazolyl
222         O         2-oxazolyl
223         O         3-isothiazolyl
224         O         2-thiazolyl
225         O         1H-1Me-1,2,3-triazol-4-yl
226         O         1,2,4-oxadiazol-3-yl
227         O         1,2,4-thiadiazole-3-yl
228         O         2-pyridyl
229         O         3-pyridyl
230         O         4-pyridyl
231         O         3-pyridazinyl
232         O         2-pyrimidinyl
233         O         1,3,5-triazine-2-yl
234         S         Me
235         S         Et
236         S         Pr
237         S         iPr
238         S         Bu
239         S         iBu
240         S         sBu
241         S         tBu
242         S         Pen
243         S         neoPen
244         S         Hex
245         S         NH2CH2-
246         S         MeNHCH2-
247         S         Me2NCH2-
248         S         cPr
249         S         1-Me-cPr
250         S         2-Me-cPr
251         S         cBu
252         S         3,3-Me2-cBu
253         S         cPen
254         S         3,3-Me2-cPen
255         S         cHex
256         S         4-Me-cHex
257         S         Ph
258         S         4-Me-Ph
259         S         3,5-Me2-Ph
260         S         4-F-Ph
261         S         3,5-F2-Ph
262         S         3-NH2-Ph-
263         S         4-NH2-Ph-
264         S         2-MeNH-Ph
265         S         3-MeNH-Ph
266         S         4-MeNH-Ph
267         S         3-EtNH-Ph
268         S         3-PrNH-Ph
269         S         3-iPrNH-Ph
270         S         3-BuNH-Ph
271         S         3-iBuNH-Ph
272         S         2-NO2-Ph
273         S         3-NO2-Ph
274         S         4-NO2-Ph
275         S         1H-1-Me-pyrrol-2-yl
276         S         2-furyl
277         S         2-thienyl
278         S         1H-1-Me-pyrazol-3-yl
279         S         1H-1-Me-imidazol-2-yl
280         S         3-isooxazolyl
281         S         2-oxazolyl
282         S         3-isothiazolyl
283         S         2-thiazolyl
284         S         1H-1Me-1,2,3-triazol-4-yl
285         S         1,2,4-oxadiazol-3-yl
286         S         1,2,4-thiadiazole-3-yl
287         S         2-pyridyl
288         S         3-pyridyl
289         S         4-pyridyl
290         S         3-pyridazinyl
291         S         2-pyrimidinyl
292         S         1,3,5-triazine-2-yl
――――――――――――――――――――――――本発明の一般式（ＩＩ）を有する化合物に於て、好適な化合物としては、例示化合物番号：１〜１７、２１、２３、２８、３０、３２、３４、３６、３７、３８、４７、４９、５２、５７、５９、６１、６８、７０、７３、７５、７７、８７、９７、１１３、１１８、１２０、１２２、１３０、１３３、１３６、１５０、１５２、１５６、１５８、１６２、１６３、１６５〜１６９、１７２〜１７５、１７７、１８０、１８１、１８４、１９１、１９３、１９５、１９６、１９８、２０２、２０４、２０５、２０７〜２１１、２１２、２１３、２２１、２２３、２３４〜２３６、２３９、２４１、２４３、２４７、２５３、２５７、２５９、２６０、２６１、２６３、２７４、２８２、２８４、２８７、２８９、２９０、２９１である。
更に好適には、例示化合物番号：１、２、４、３０、３４、３７、４７、６８、７５、１３６、１６３、１６５、１６７、１６９、１７５、１８４、１９５、２０２、２０５、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１３、２５７、２６０、２８２、２９１である。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９９】
特に、第２工程において酸化性の不純物が副生し、目的とする化合物（ＩＩ）の収率が低下したり、純度を低下させることがある。このような場合は、不活性溶媒を脱気する、あるいは抗酸化剤を添加する、もしくは不活性溶媒を脱気しさらに抗酸化剤を添加すると、不純物の副生が抑えられ、目的の化合物（ＩＩ）を簡便な操作で高収率かつ高純度に得る事ができる。抗酸化剤としては抗酸化効果が認められているものであれば特に限定はないが、好適には、２,４−ジ−t−ブチル−４−メチルフェノールである。
（第２ａ工程）
第２ａ工程は、本発明の新規な製造中間体である化合物（ＩＩａ）を製造する工程であり、単離されたＮ−(５−クロロ−２−ニトロフェニル)−Ｎ−メチルアニリンもしくは、第１工程で製造されたＮ−(５−クロロ−２−ニトロフェニル)−Ｎ−メチルアニリンを単離することなく、塩基の存在下、ヒドロキシアリール類のひとつである化合物（Ｖ）：
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０６】
第２ａ工程において、上記第２工程と同様に、酸化性の不純物が副生し、目的とする化合物（ＩＩａ）の収率が低下したり、純度を低下させることがある。このような場合は、上記第２工程に記載のごとく、不活性溶媒を脱気する、あるいは抗酸化剤を添加する、もしくは不活性溶媒を脱気しさらに抗酸化剤を添加すると、不純物の副生が抑えられ、目的の化合物（ＩＩａ）を簡便な操作で高収率かつ高純度に得る事ができる。抗酸化剤としては抗酸化効果が認められているものであれば特に限定はないが、好適には、２,４−ジ−t−ブチル−４−メチルフェノールである。