(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
0004195513.tif 000073
を有する化合物およびその立体異性体および医薬的に許容し得る塩。
上記式において、
G1は、CH2またはC(O)であり；
G2は、CH2またはC(O)であり；
ｍは、２または３であり；
ｎは、０または１であり；
R1は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、-CF3、C1-C6アルキルおよびC1-C6アルコキシからなる群から選択された１〜３個の置換分であり；
R2は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、-CF3、C1-C6アルキルおよびC1-C6アルコキシからなる群から選択された１〜３個の置換分であり；
R3は、水素または
0004195513.tif 000074
(式中、R4は、水素、C1-C4アルキルおよび-CF3からなる群から選択されたものである)からなる群から選択された基であり；
Ar1は、
0004195513.tif 000075
(式中、R8は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、-CF3、C1-C6アルキルおよびC1-C6アルコキシからなる群から選択された１〜３個の置換分であり、R9は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1-C6アルキルおよびC1-C6アルコキシからなる群から選択された１〜２個の置換分である)からなる群から選択された基であり；
Ａは、
0004195513.tif 000076
〔式中、
ｐは、１、２、３または４であり；
Ｘは、-O-、-S(O)k-(式中、ｋは、０、１または２である)または-CH2-であり；
R10は、水素、C1-C6アルキルまたは
0004195513.tif 000077
からなる群から選択された基であり；
ｑは、２または３であり；
R5は、C1-C4アルキルまたは-(CH2)2OHであり；
R6は、C1-C4アルキル、-(CH2)2OHまたは-(CH2)2N(CH3)2であり；
R5′は、C1-C4アルキルであり；
R6′は、C1-C4アルキルであり；
R7は、C1-C6アルキルである〕からなる群から選択された基であり；
但し、G1が-C(O)-である場合は、G2は-CH2-であり；
さらに、G2が-C(O)-である場合は、G1は-CH2-である。
【請求項２】
ｎが０である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｍが２である請求項２記載の化合物。
【請求項４】
G1が-CH2-でありそしてG2が-C(O)-である請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ａが基
0004195513.tif 000078
(式中、ｐは１でありそしてR10は水素およびC1-C6アルキルからなる群から選択されたものである)である請求項４記載の化合物。
【請求項６】
R10が水素である請求項５記載の化合物。
【請求項７】
R10がエチルである請求項５記載の化合物。
【請求項８】
化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−(((Ｒ)−または(Ｓ)−２−カルボキシピロリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。
【請求項９】
化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−(((Ｒ)−または(Ｓ)−２−カルボメトキシピロリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−３−イル)−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−３−イル)−４−((４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−(２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−(２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−（（４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル）カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）エチル）−３−（3,4−ジクロロフェニル）ピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンシュウ酸塩またはその混合物である請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン塩酸塩またはその混合物である請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンマレイン酸塩またはその混合物である請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンフマル酸塩またはその混合物である請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンクエン酸塩またはその混合物である請求項１記載の化合物。
【請求項２３】
化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンメタンスルホン酸塩またはその混合物である請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩またはその混合物である請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン臭化水素酸塩またはその混合物である請求項１記載の化合物。
【請求項２６】
化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン酒石酸塩またはその混合物である請求項１記載の化合物。
【請求項２７】
化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンエタンスルホン酸塩またはその混合物である請求項１記載の化合物。
【請求項２８】
化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン(１Ｒ)−(−)−10−樟脳スルホン酸塩またはその混合物である請求項１記載の化合物。
【請求項２９】
化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。
【請求項３０】
化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン塩酸塩またはその混合物である請求項１記載の化合物。
【請求項３１】
化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。
【請求項３２】
化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((２−カルボエトキシモルホリン−４−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。
【請求項３３】
化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((２−カルボエトキシモルホリン−４−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンフマル酸塩またはその混合物である請求項１記載の化合物。
【請求項３４】
化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((２−カルボキシモルホリン−４−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。
【請求項３５】
化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシエチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。
【請求項３６】
化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシエチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンフマル酸塩またはその混合物である請求項１記載の化合物。
【請求項３７】
化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシエチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン塩酸塩またはその混合物である請求項１記載の化合物。
【請求項３８】
化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボキシエチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。
【請求項３９】
化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボキシエチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン塩酸塩またはその混合物である請求項１記載の化合物。
【請求項４０】
化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシプロピルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。
【請求項４１】
化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシプロピルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンフマル酸塩またはその混合物である請求項１記載の化合物。
【請求項４２】
化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシプロピルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン塩酸塩またはその混合物である請求項１記載の化合物。
【請求項４３】
化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボキシプロピルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。
【請求項４４】
化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボキシプロピルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン塩酸塩またはその混合物である請求項１記載の化合物。
【請求項４５】
化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボ(エトキシカルボニルオキシメトキシ)メチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。
【請求項４６】
化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボ(エトキシカルボニルオキシメトキシ)メチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンフマル酸塩またはその混合物である請求項１記載の化合物。
【請求項４７】
化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボ(ｔ−ブチルカルボニルオキシメトキシ)メチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。
【請求項４８】
化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボ(ｔ−ブチルカルボニルオキシメトキシ)メチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンフマル酸塩またはその混合物である請求項１記載の化合物。
【請求項４９】
化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボ(N,N−ジエチルカルボキサミドメトキシ)メチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。
【請求項５０】
化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボ(N,N−ジエチルカルボキサミドメトキシ)メチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンフマル酸塩またはその混合物である請求項１記載の化合物。
【請求項５１】
化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボ(メチルカルボニルオキシメトキシ)メチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。
【請求項５２】
化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボ(メチルカルボニルオキシメトキシ)メチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンフマル酸塩またはその混合物である請求項１記載の化合物。
【請求項５３】
化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボ(プロピルカルボニルオキシメトキシ)メチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。
【請求項５４】
化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボ(プロピルカルボニルオキシメトキシ)メチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンフマル酸塩またはその混合物である請求項１記載の化合物。
【請求項５５】
化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボ(N,N−ジ−(２−ヒドロキシエチル)カルボキサミドメトキシ)メチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。
【請求項５６】
化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボ(N,N−ジ−(２−ヒドロキシエチル)カルボキサミドメトキシ)メチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンフマル酸塩またはその混合物である請求項１記載の化合物。
【請求項５７】
化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボ(Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ジメチルアミノエチル))カルボキサミドメトキシ)メチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。
【請求項５８】
化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボ(Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ジメチルアミノエチル))カルボキサミドメトキシ)メチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンフマル酸塩またはその混合物である請求項１記載の化合物。
【請求項５９】
化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボ(５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソール−４−イルメトキシ)メチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンまたはその混合物である請求項１記載の化合物。
【請求項６０】
化合物が、(Ｒ)−または(Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボ(５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソール−４−イルメトキシ)メチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンフマル酸塩またはその混合物である請求項１記載の化合物。
【請求項６１】
請求項１記載の化合物および医薬的に許容し得る担体からなる医薬組成物。
【請求項６２】
喘息の治療用医薬組成物を製造するための、場合により医薬的に許容し得る担体と組合わされた請求項１記載の化合物の使用。
【請求項６３】
咳の治療用医薬組成物を製造するための、場合により医薬的に許容し得る担体と組合わされた請求項１記載の化合物の使用。
【請求項６４】
気管支炎の治療用医薬組成物を製造するための、場合により医薬的に許容し得る担体と組合わされた請求項１記載の化合物の使用。
【請求項６５】
医薬を製造するための請求項１記載の化合物の使用。
【請求項６６】
式
0004195513.tif 000079
(式中、ｍ、ｎ、G1、G2、R1、R2およびR3は後述する通りであり、そしてL1は塩素、臭素、沃素、メシレートおよびトシレートからなる群から選択された脱離基である)を有する化合物を、式
0004195513.tif 000080
(式中、Ar1は後述する通りであり、そしてA′は、式(１)の最終生成物において所望されるようなＡであるか、脱保護後に式(１)の最終生成物において所望されるようなＡを生ずるものであるか、またはアミド化後に式(１)の最終生成物において所望されるようなＡを生ずるものである)を有する化合物と反応させ、場合により脱保護またはアミド化し、そして場合により医薬的に許容し得る塩を形成させることからなる、式
0004195513.tif 000081
｛上記式において、
G1は、CH2またはC(O)であり；
G2は、CH2またはC(O)であり；
ｍは、２または３であり；
ｎは、０または１であり；
R1は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、-CF3、C1-C6アルキルおよびC1-C6アルコキシからなる群から選択された１〜３個の置換分であり；
R2は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、-CF3、C1-C6アルキルおよびC1-C6アルコキシからなる群から選択された１〜３個の置換分であり；
R3は、水素または
0004195513.tif 000082
(式中、R4は、水素、C1-C4アルキルおよび-CF3からなる群から選択されたものである)からなる群から選択された基であり；
Ar1は、
0004195513.tif 000083
(式中、R8は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、-CF3、C1-C6アルキルおよびC1-C6アルコキシからなる群から選択された１〜３個の置換分であり、R9は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1-C6アルキルおよびC1-C6アルコキシからなる群から選択された１〜２個の置換分である)からなる群から選択された基であり；
Ａは、
0004195513.tif 000084
〔式中、
ｐは、１、２、３または４であり；
Ｘは、-O-、-S(O)k-(式中、ｋは、０、１または２である)または-CH2-であり；
R10は、水素、C1-C6アルキルまたは
0004195513.tif 000085
からなる群から選択された基であり；
ｑは、２または３であり；
R5は、C1-C4アルキルまたは-(CH2)2OHであり；
R6は、C1-C4アルキル、-(CH2)2OHまたは-(CH2)2N(CH3)2であり；
R5′は、C1-C4アルキルであり；
R6′は、C1-C4アルキルであり；
R7は、C1-C6アルキルである〕からなる群から選択された基であるが；
但し、G1が-C(O)-である場合は、G2は-CH2-であり；
さらに、G2が-C(O)-である場合は、G1は-CH2-である｝を有する化合物およびその立体異性体および医薬的に許容し得る塩を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規なカルボキシ置換された環状カルボキサミド誘導体(以下、化合物または式(１)の化合物と称す)およびその立体異性体およびその医薬的に許容し得る塩、およびタキキニン受容体アンタゴニストとしてのこれらの化合物の使用に関するものである。このようなアンタゴニストは、喘息、咳および気管支炎を包含するタキキニン−仲介疾患および状態の治療に有用である。
発明の要約
本発明は、式(１)
0004195513.tif 000002
を有する新規なカルボキシ置換された環状カルボキサミド誘導体およびその立体異性体および医薬的に許容し得る塩に関するものである。
上記式において、
G1は、CH2またはC(O)であり；
G2は、CH2またはC(O)であり；
ｍは、２または３であり；
ｎは、０または１であり；
R1は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、-CF3、C1-C6アルキルおよびC1-C6アルコキシからなる群から選択された１〜３個の置換分であり；
R2は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、-CF3、C1-C6アルキルおよびC1-C6アルコキシからなる群から選択された１〜３個の置換分であり；
R3は、水素または
0004195513.tif 000003
(式中、R4は、水素、C1-C4アルキルおよび-CF3からなる群から選択されたものである)からなる群から選択された基であり；
Ar1は、
0004195513.tif 000004
(式中、
R8は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、-CF3、C1-C6アルキルおよびC1-C6アルコキシからなる群から選択された１〜３個の置換分であり；
R9は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1-C6アルキルおよびC1-C6アルコキシからなる群から選択された１〜２個の置換分である)からなる群から選択された基であり；
Ａは、
0004195513.tif 000005
〔式中、
ｐは、１、２、３または４であり；
Ｘは、-O-、-S(O)k-(式中、ｋは、０、１または２である)または-CH2-であり；
R10は、水素、C1-C6アルキルまたは
0004195513.tif 000006
からなる群から選択された基であり；
ｑは、２または３であり；
R5は、C1-C4アルキルまたは-(CH2)2OHであり；
R6は、C1-C4アルキル、-(CH2)2OHまたは-(CH2)2N(CH3)2であり；
R5′は、C1-C4アルキルであり；
R6′は、C1-C4アルキルであり；
R7は、C1-C6アルキルである〕からなる群から選択された基であり；
但し、G1が-C(O)-である場合は、G2は-CH2-であり；
さらに、G2が-C(O)-である場合は、G1は-CH2-である。
当業者によって理解されるように、式(１)の化合物は、立体異性体として存在する。式(１)の化合物の１種の化合物に対する本明細書中における言及は、すべて、特定の立体異性体または立体異性体の混合物を包含することを意図するものである。表示する場合において、化合物は、式(１)によって示される化合物およびその中間体の立体化学に対して、(＋)−および(−)−の表示または(Ｒ)−および(Ｓ)−のカーン−インゴルド−プレローグ表示に従う。特に、本発明の新規なカルボキシ置換された環状カルボキサミド誘導体は、3,3−ジ置換されたピロリジンの３−位において不斉でありそして(Ｒ)−または(Ｓ)−配置で存在することができまたはそれらの混合物であることができるということが認められる。そしてまた、特に、本発明の新規な置換された環状カルボキサミド誘導体は、環状カルボキサミド上のカルボキシ置換分の結合の点において不斉であることができそして結合の点において不斉である場合は、カルボキシ置換分は(Ｒ)−または(Ｓ)−配置であるかまたはそれらの混合物であることができるということが認められる。
特定の立体異性体は、エナンチオマー的に純粋なまたはエナンチオマー的に豊富な出発物質を使用して、立体特異的合成によって製造することができる。出発物質または生成物の特定の立体異性体は、当該技術において既知の技術によって、例えば、キラル固定相上のクロマトグラフィー、酵素的分割またはこの目的に対して使用した試薬により形成された付加塩の分別再結晶によって、分割しそして採取することができる。特定の立体異性体を分割採取するのに有用な方法は、当該技術において既知でありそしてStereochemistry of Organic Compounds, E.L. Eliel and S.H. Wilen, Wiley(1994)およびEnantiomers, Racemates and Resolutions, J. Jacques, A. Collet and S.H. Wilen, Wiley(1981)に記載されている。
当業者により容易に理解されるように、式(１)の化合物の若干は、互変異性体として存在することができる。式(１)の化合物の互変異性体の１種の化合物に対する本明細書中における言及は、すべて、すべての互変異性形態およびこれらの混合物を包含することを意図する。
本明細書において使用される用語の説明は、次の通りである。
(ａ)“ハロゲン”なる用語は、弗素原子、塩素原子、臭素原子または沃素原子を意味し；
（ｂ)“C1-C6アルキル”なる用語は、１〜６個の炭素原子を含有する分枝鎖状または直鎖状のアルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第２ブチル、第３ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを意味し；
(ｃ)“C1-C4アルキル”なる用語は、１〜４個の炭素原子を含有する分枝鎖状または直鎖状のアルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第２ブチル、第３ブチルなどを意味し；
(ｄ)“C1-C6アルコキシ”なる用語は、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、第２ブトキシ、第３ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシなどを意味し；
（ｅ)“-C(O)-”または“C(O)”の表示は、式
0004195513.tif 000007
のカルボニル基を意味し；
(ｆ)
0004195513.tif 000008
の表示は、立体化学が示されていない結合を意味し；
（ｇ)
0004195513.tif 000009
の表示は、平面から前方へ突出している結合を意味し；
(ｈ)
0004195513.tif 000010
の表示は、平面から後方へ突出している結合を意味する。
(ｉ)製造および実施例において使用されている以下の用語は、以下の意義を有す。“ng”はナノグラムを意味し；“μg”はミクログラムを意味し；“mg”はミリグラムを意味し；“ｇ”はグラムを意味し；“kg”はキログラムを意味し；“nmole”または“nmol”はナノモルを意味し；“mmol”はミリモルを意味し；“mol”はモルを意味し；“μL”はミクロリットルを意味し；“mL”はミリリットルを意味し；“Ｌ”はリットルを意味し；“Rf”は保持ファクターを意味し；“℃”は摂氏度を意味し；“bp”は沸点を意味し；“mmHg”は水銀のミリメーターにおける圧力を意味し；“mp”は融点を意味し；“dec”は分解を意味し；
0004195513.tif 000011
は１デシメーターセルで得られた20℃におけるナトリウムのＤ線の比旋光度を意味し；“ｃ”は濃度(ｇ／ml)を意味し；“nM”はナノモルを意味し；“μM”はミクロモルを意味し；“mM”はミリモルを意味し；“Ｍ”はモルを意味し；“psi”は一平方吋当たりのポンドを意味し；“HPLC”は高速液体クロマトグラフィーを意味し；“HRMS”は、高分解質量スペクトルを意味し；“THF”はテトラヒドロフランを意味し；“ブライン”は塩化ナトリウムの飽和水溶液を意味し；“L.O.D.”は乾燥減量を意味し；“AIBN”は2,2′−アゾビスイソブチロニトリルを意味し；“μCi”はミクロキュリーを意味し；“i.p.”は腹腔内的を意味し；“i.v.”は静脈内的を意味し；そして“DPM”は１分当たりの崩壊を意味する。
(ｊ)表示
0004195513.tif 000012
において、該基は１−位において結合しておりそしてＲによって示される置換分は２、３、４、５または６−位の何れかにおいて結合することができるということは理解されるべきである。
(ｋ)表示
0004195513.tif 000013
は、ピリジルまたは置換されたピリジルを意味しそして該基が２−位、３−位または４−位において結合することができるということは理解されるべきである。さらに、該基が２−位において結合している場合は、Ｒにより示された置換分は３、４、５または６−位の何れかにおいて結合することができ、該基が３−位において結合している場合は、Ｒにより示された置換分は２、４、５または６−位の何れかにおいて結合することができそして該基が４−位において結合している場合は、Ｒにより示された置換分は２、３、５または６−位の何れかにおいて結合することができるということは理解されるべきである。
(ｌ)“エナンチオマー余剰”または“ee”なる用語は、
｛(E1−E2)÷(E1＋E2)｝×100％＝ee
のように、一方のエナンチオマーE1が２種のエナンチオマーの混合物E1＋E2中において過剰である％を意味する。
(ｍ)“その医薬的に許容し得る塩”なる用語は、酸付加塩または塩基付加塩を意味する。
“医薬的に許容し得る酸付加塩”なる表現は、式(１)によって示される塩基性化合物の非毒性の有機または無機酸付加塩に適用される。適当な塩を形成する無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸および燐酸および酸性金属塩、例えばオルト燐酸一水素ナトリウムおよび硫酸水素カリウムを包含する。適当な塩を形成する有機酸の例は、モノ−、ジ−およびトリ−カルボン酸を包含する。このような酸の例は、例えば酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ−安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ−安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびスルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、および２−ヒドロキシエタンスルホン酸である。このような塩は、水和形態または実質的に無水の形態で存在することができる。一般に、これらの化合物の酸付加塩は、水および種々な親水性有機溶剤に可溶性でありそして遊離塩基形態に比較して、一般に高い融点を示す。
“医薬的に許容し得る塩基付加塩”の表現は、式(１)によって示される化合物の非毒性の有機または無機塩基付加塩に適用される。適当な塩を形成する塩基の例は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムまたはバリウムの水酸化物、アンモニア、および脂肪族、脂環状または芳香族有機アミン、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミンおよびピコリンを包含する。これらの化合物を使用して、一塩基性または二塩基性塩を形成することができる。
特定の利用性を有する構造的に関連した化合物の群に関して、ある種の基および配置が、最終的に使用される式(１)の化合物に対して好ましい。
式(１)の好ましい実施態様は、以下に示す通りである。
(１)ｍが２である化合物が好ましい。
(２)ｎが０である化合物が好ましい。
(３)G1が-CH2-でありそしてG2が-C(O)-である化合物が好ましい。
(４)ｍが２であり、ｎが０であり、G1が-CH2-でありそしてG2が-C(O)-である化合物がより好ましい。
(５)R1が3,4−ジクロロである化合物が好ましい。
(６)R3が水素でありそしてR2が3,4,5−トリメトキシである化合物が好ましい。
(７)R3が水素でない化合物に対して、R3が群
0004195513.tif 000014
(式中、R4は上述した通りである)から選択された基である化合物が好ましい。
(８)R3が水素でない化合物に対して、R3が基
0004195513.tif 000015
(式中、R4は上述した通りである)である化合物がより好ましい。
(９)R3が水素でない化合物に対して、R2が２−メトキシでありそしてR3が５−位にありそして基
0004195513.tif 000016
(式中、R4は上述した通りである)である化合物がより好ましい。
（10）Ａが群
0004195513.tif 000017
(式中、R10、ｐおよびＸは上述した通りである)から選択された基である化合物が好ましい。
(11)Ａが基
0004195513.tif 000018
(式中、R10、ｐは上述した通りである)である化合物がより好ましい。
(12)Ａが基
0004195513.tif 000019
(式中、ｐは１でありそしてR10は水素またはC1-C6アルキルである)である化合物がより好ましい。
(13)Ａが基
0004195513.tif 000020
(式中、ｐは１でありそしてR10は水素またはエチルである)である化合物がもっとも好ましい。
式(１)のさらに好ましい実施態様は、式(１)の好ましい実施態様１〜13の１または２以上を要求することによってまたは以下に示した実施例を参照することによって選択することができるということは理解されるべきである。
本発明に包含される化合物の例は、以下の化合物を包含する。以下の例は、3,3−ジ置換されたピロリジンの３−位におけるそしてあてはまる場合は、環状カルボキサミド上のカルボキシ置換分の結合の点における化合物の(Ｒ)−異性体および(Ｓ)−異性体およびこれらの混合物を包含するということは理解されるべきである。このリストは、代表的なもののみを示すものであってそして如何なる点においても、本発明の範囲を限定するものではない。
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−フェニルピロリジン；
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(３−クロロフェニル)ピロリジン；
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン；
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(３−フルオロフェニル)ピロリジン；
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(４−フルオロフェニル)ピロリジン；
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(４−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン；
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジメチルフェニル)ピロリジン；
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジメトキシフェニル)ピロリジン；
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(３−メトキシフェニル)ピロリジン；
１−ベンゾイル−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(４−クロロベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(３−(２−プロピルオキシ)ベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(３−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(４Ｈ−トリアゾール−４−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(3,5−ビス−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−ベンゾイル−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−フェニルピロリジン；
１−ベンゾイル−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−ベンゾイル−３−(３−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)プロピル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−３−(３−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)プロピル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)−５−オキソピロリジン；
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−４−イル)−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−ベンゾイル−３−(２−(４−(ピリド−４−イル)−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(４Ｈ−トリアゾール−４−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−４−イル)−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−４−イル)−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−ベンゾイル−３−(２−(４−(ピリド−４−イル)−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−フェニルピロリジン；
１−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−３−(２−(４−(ピリド−４−イル)−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−フェニルピロリジン；
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−３−イル)−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−ベンゾイル−３−(２−(４−(ピリド−３−イル)−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(４Ｈ−トリアゾール−４−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−３−イル)−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−３−イル)−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−ベンゾイル−３−(２−(４−(ピリド−３−イル)−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−フェニルピロリジン；
１−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−３−(２−(４−(ピリド−３−イル)−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−フェニルピロリジン；
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−２−イル)−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−ベンゾイル−３−(２−(４−(ピリド−２−イル)−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(４Ｈ−トリアゾール−４−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−２−イル)−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−２−イル)−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−ベンゾイル−３−(２−(４−(ピリド−２−イル)−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−フェニルピロリジン；
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−２−イル)−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−フェニルピロリジン；
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)−ピペリジン−１−イル)エチル)−３−フェニルピロリジン；
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(３−クロロフェニル)ピロリジン；
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン；
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(３−フルオロフェニル)ピロリジン；
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(４−フルオロフェニル)ピロリジン；
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(４−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン；
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジメチルフェニル)ピロリジン；
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジメトキシフェニル)ピロリジン；
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(３−メトキシフェニル)ピロリジン；
１−ベンゾイル−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(４−クロロベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(３−(２−プロピルオキシ)ベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(３−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(５−トリフルオロメチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(４Ｈ−トリアゾール−４−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(3,5−ビス−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−ベンゾイル−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−フェニルピロリジン；
１−ベンゾイル−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−ベンゾイル−３−(３−(４−フェニル−４−((４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)プロピル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)−３−(３−(４−フェニル−４−((４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)プロピル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)−５−オキソピロリジン；
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−４−イル)−４−((４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−ベンゾイル−３−(２−(４−(ピリド−４−イル)−４−((４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(４Ｈ−トリアゾール−４−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−４−イル)−４−((４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−４−イル)−４−((４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−ベンゾイル−３−(２−(４−(ピリド−４−イル)−４−((４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−フェニルピロリジン；
１−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−３−(２−(４−(ピリド−４−イル)−４−((４−カルボトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−フェニルピロリジン；
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−３−イル)−４−((４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−ベンゾイル−３−(２−(４−(ピリド−３−イル)−４−((４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(４Ｈ−トリアゾール−４−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−３−イル)−４−((４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−３−イル)−４−((４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−ベンゾイル−３−(２−(４−(ピリド−３−イル)−４−((４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−フェニルピロリジン；
１−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−３−(２−(４−(ピリド−３−イル)−４−((４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−フェニルピロリジン；
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−２−イル)−４−((４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−ベンゾイル−３−(２−(４−(ピリド−２−イル)−４−((４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(４Ｈ−トリアゾール−４−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−２−イル)−４−((４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−２−イル)−４−((４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−ベンゾイル−３−(２−(４−(ピリド−２−イル)−４−((４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−フェニルピロリジン；
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−２−イル)−４−((４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−フェニルピロリジン；
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−フェニルピロリジン；
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(４−フルオロフェニル)ピロリジン；
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−ベンゾイル−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(４Ｈ−トリアゾール−４−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−ベンゾイル−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−フェニルピロリジン；
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−４−イル)−４−((４−カルボキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(４Ｈ−トリアゾール−４−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−４−イル)−４−((４−カルボキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−４−イル)−４−((４−カルボキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−３−イル)−４−((４−カルボキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(４Ｈ−トリアゾール−４−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−３−イル)−４−((４−カルボキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−３−イル)−４−((４−カルボキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−２−イル)−４−((４−カルボキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(４Ｈ−トリアゾール−４−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−２−イル)−４−((４−カルボキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−２−イル)−４−((４−カルボキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((３−カルボキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−フェニルピロリジン；
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((３−カルボキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(４−フルオロフェニル)ピロリジン；
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((３−カルボキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−ベンゾイル−３−(２−(４−フェニル−４−((３−カルボキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((３−カルボキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(４Ｈ−トリアゾール−４−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((３−カルボキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((３−カルボキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−ベンゾイル−３−(２−(４−フェニル−４−((３−カルボキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−フェニルピロリジン；
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−４−イル)−４−((３−カルボキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(４Ｈ−トリアゾール−４−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−４−イル)−４−((３−カルボキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−４−イル)−４−((３−カルボキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−３−イル)−４−((３−カルボキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(４Ｈ−トリアゾール−４−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−３−イル)−４−((３−カルボキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−３−イル)−４−((３−カルボキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−２−イル)−４−((３−カルボキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(４Ｈ−トリアゾール−４−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−２−イル)−４−((３−カルボキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−２−イル)−４−((３−カルボキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((２−カルボキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−フェニルピロリジン；
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((２−カルボキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(４−フルオロフェニル)ピロリジン；
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((２−カルボキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−ベンゾイル−３−(２−(４−フェニル−４−((２−カルボキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((２−カルボキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(４Ｈ−トリアゾール−４−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((２−カルボキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((２−カルボキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−ベンゾイル−３−(２−(４−フェニル−４−((２−カルボキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−フェニルピロリジン；
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−４−イル)−４−((２−カルボキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(４Ｈ−トリアゾール−４−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−４−イル)−４−((２−カルボキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−４−イル)−４−((２−カルボキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−３−イル)−４−((２−カルボキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(４Ｈ−トリアゾール−４−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−３−イル)−４−((２−カルボキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−３−イル)−４−((２−カルボキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−２−イル)−４−((２−カルボキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(４Ｈ−トリアゾール−４−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−２−イル)−４−((２−カルボキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−２−イル)−４−((２−カルボキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((３−カルボキシピロリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−フェニルピロリジン；
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((３−カルボキシピロリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(４−フルオロフェニル)ピロリジン；
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((３−カルボキシピロリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−ベンゾイル−３−(２−(４−フェニル−４−((３−カルボキシピロリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((３−カルボキシピロリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(４Ｈ−トリアゾール−４−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((３−カルボキシピロリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((３−カルボキシピロリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−ベンゾイル−３−(２−(４−フェニル−４−((３−カルボキシピロリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−フェニルピロリジン；
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−４−イル)−４−((３−カルボキシピロリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(４Ｈ−トリアゾール−４−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−４−イル)−４−((３−カルボキシピロリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−４−イル)−４−((３−カルボキシピロリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−３−イル)−４−((３−カルボキシピロリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(４Ｈ−トリアゾール−４−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−３−イル)−４−((３−カルボキシピロリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−３−イル)−４−((３−カルボキシピロリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−２−イル)−４−((３−カルボキシピロリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(４Ｈ−トリアゾール−４−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−２−イル)−４−((３−カルボキシピロリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−２−イル)−４−((３−カルボキシピロリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((２−カルボキシピロリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−フェニルピロリジン；
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((２−カルボキシピロリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(４−フルオロフェニル)ピロリジン；
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((２−カルボキシピロリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−ベンゾイル−３−(２−(４−フェニル−４−((２−カルボキシピロリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((２−カルボキシピロリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(４Ｈ−トリアゾール−４−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((２−カルボキシピロリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((２−カルボキシピロリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−ベンゾイル−３−(２−(４−フェニル−４−((２−カルボキシピロリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−フェニルピロリジン；
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−４−イル)−４−((２−カルボキシピロリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(４Ｈ−トリアゾール−４−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−４−イル)−４−((２−カルボキシピロリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−４−イル)−４−((２−カルボキシピロリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−３−イル)−４−((２−カルボキシピロリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(４Ｈ−トリアゾール−４−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−３−イル)−４−((２−カルボキシピロリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−３−イル)−４−((２−カルボキシピロリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−２−イル)−４−((２−カルボキシピロリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(４Ｈ−トリアゾール−４−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−２−イル)−４−((２−カルボキシピロリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−２−イル)−４−((２−カルボキシピロリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((３−カルボキシモルホリン−４−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−フェニルピロリジン；
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((３−カルボキシモルホリン−４−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(４−フルオロフェニル)ピロリジン；
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((３−カルボキシモルホリン−４−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−ベンゾイル−３−(２−(４−フェニル−４−((３−カルボキシモルホリン−４−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((３−カルボキシモルホリン−４−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(４Ｈ−トリアゾール−４−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((３−カルボキシモルホリン−４−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((３−カルボキシモルホリン−４−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−ベンゾイル−３−(２−(４−フェニル−４−((３−カルボキシモルホリン−４−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−フェニルピロリジン；
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−４−イル)−４−((３−カルボキシモルホリン−４−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(４Ｈ−トリアゾール−４−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−４−イル)−４−((３−カルボキシモルホリン−４−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−４−イル)−４−((３−カルボキシモルホリン−４−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−３−イル)−４−((３−カルボキシモルホリン−４−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(４Ｈ−トリアゾール−４−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−３−イル)−４−((３−カルボキシモルホリン−４−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−３−イル)−４−((３−カルボキシモルホリン−４−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−２−イル)−４−((３−カルボキシモルホリン−４−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(４Ｈ−トリアゾール−４−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−２−イル)−４−((３−カルボキシモルホリン−４−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−２−イル)−４−((３−カルボキシモルホリン−４−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((２−カルボキシモルホリン−４−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−フェニルピロリジン；
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((２−カルボキシモルホリン−４−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(４−フルオロフェニル)ピロリジン；
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((２−カルボキシモルホリン−４−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−ベンゾイル−３−(２−(４−フェニル−４−((２−カルボキシモルホリン−４−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((２−カルボキシモルホリン−４−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(４Ｈ−トリアゾール−４−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((２−カルボキシモルホリン−４−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((２−カルボキシモルホリン−４−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−ベンゾイル−３−(２−(４−フェニル−４−((２−カルボキシモルホリン−４−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−フェニルピロリジン；
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−４−イル)−４−((２−カルボキシモルホリン−４−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(４Ｈ−トリアゾール−４−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−４−イル)−４−((２−カルボキシモルホリン−４−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−４−イル)−４−((２−カルボキシモルホリン−４−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−３−イル)−４−((２−カルボキシモルホリン−４−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(４Ｈ−トリアゾール−４−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−３−イル)−４−((２−カルボキシモルホリン−４−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−３−イル)−４−((２−カルボキシモルホリン−４−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−２−イル)−４−((２−カルボキシモルホリン−４−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(４Ｈ−トリアゾール−４−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−２−イル)−４−((２−カルボキシモルホリン−４−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン；
１−(２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−２−イル)−４−((２−カルボキシモルホリン−４−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン。
これらの式(１)の化合物を製造する一般的な合成方法は、反応スキームＡに記載する通りである。試薬および出発物質は、当業者により容易に入手することができる。反応スキームＡにおいて、特にことわらない限りは、置換分は、すべて、上述した通りである。
0004195513.tif 000021
反応スキームＡの工程１においては、式２の適当な３−(ω−ヒドロキシアルキル)ピロリジンのヒドロキシ基を、適当な脱離基L1に変換する。式２の適当な３−(ω−ヒドロキシアルキル)ピロリジンは、ｍ、ｎ、G1、G2、R1、R2およびR3が式(１)の最終生成物において所望されるようなものである化合物である。式２の適当な３−(ω−ヒドロキシアルキル)ピロリジンは、また、式(１)の最終生成物において所望されるような立体化学を有することができる。式２の適当な化合物は、本明細書に記載されているようにしておよび米国特許第5.340,822号および第5.635,510号およびPCT WO 94/26735およびWO 96/06094に記載されているようにして製造することができる。適当な脱離基L1は、式３のピペリジンによって置換して式(１)の化合物また式(１)の保護された化合物を与えることができる脱離基である。適当な脱離基L1は、限定するものではないが、塩素、臭素、沃素、メシレート、トシレートなどを包含する。メシレートが好ましい。塩素、臭素、沃素、メシレートおよびトシレートのような脱離基へのヒドロキシ基の変換は、当該技術において公知でありそして認められている。
例えば、L1が臭素である化合物は、式２の適当な３−(ω−ヒドロキシアルキル)ピロリジンを、四臭化炭素1.0〜1.5モル当量およびトリフェニルホスフィン1.0〜1.75モル当量と接触させることによって形成される(P.J. Kocienski等、J. Org. Chem. 42, 353-355(1977)。反応は、式２の３−(ω−ヒドロキシアルキル)ピロリジンを、適当な溶剤、例えばジクロロメタンまたはクロロホルム中において、四臭化炭素と合しそしてそれから適当な溶剤、例えばジクロロメタンまたはクロロホルム中のトリフェニルホスフィンの溶液を加えることによって、実施される。一般に、反応は、−10℃〜周囲温度の温度で実施される。一般に、反応は、５分〜24時間を必要とする。生成物は、当該技術において公知の技術、例えば抽出、蒸発、すりつぶし、クロマトグラフィーおよび再結晶によって採取しそして精製することができる。
L1が臭素である化合物は、また、式２の適当な３−(ω−ヒドロキシアルキル)ピロリジンを、僅かにモル過剰のトリフェニルホスフィンジブロマイドと接触させることによっても形成される(R.F. Borch等、J. Am. Chem. Soc. 99, 1612-1619(1977))。反応は、適当な溶剤、例えばテトラヒドロフランおよびジエチルエーテル中で実施される。反応は、適当な塩基、例えばピリジンの存在下において実施される。一般に、反応は、０〜50℃の温度で実施される。一般に、反応は、５分〜24時間を必要とする。生成物は、当該技術において公知の技術、例えば、抽出、蒸発、すりつぶし、クロマトグラフィーおよび再結晶によって単離および精製することができる。
上述したようにする代わりに、例えば、L1がメシレートである化合物は、式２の適当な３−(ω−ヒドロキシアルキル)ピロリジンを、塩化メタンスルホニル１〜２モル当量と接触させることによって形成される。反応は、適当な溶剤、例えばジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、ベンゼンまたはピリジン中で実施される。反応は、適当な塩基、例えばトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはピリジンの存在下において実施される。一般に、反応は、−20℃〜50℃の温度で実施される。一般に、反応は、１〜24時間を必要とする。生成物は、当該技術において公知の技術、例えば抽出、蒸発、すりつぶし、クロマトグラフィーおよび再結晶によって単離および精製することができる。
L1が沃素である式２ａの化合物は、Finkelstein反応のような交換反応によって、L1がメシレート、塩素または臭素である式２ａの化合物から製造することができる。
例えば、L1がメシレート、塩素または臭素である式２ａの化合物を、沃化物塩、例えば沃化ナトリウムまたは沃化カリウム1.0〜10.0モル当量と接触させる。反応は、適当な溶剤は、例えばアセトンまたはブタノン中で実施される。一般に、反応は、周囲温度〜溶剤の還流温度の温度で実施される。一般に、反応は、１〜24時間を必要とする。生成物は、当該技術において公知の技術、例えば抽出、蒸発、すりつぶし、クロマトグラフィーおよび再結晶によって、単離および精製することができる。
反応スキームＡの工程２においては、式２ａの適当な３−(ω−L1−アルキル)ピロリジンを、式３の適当なピペリジン化合物またはその塩と反応させる。式３の適当なピペリジン化合物は、Ar1が式(１)の最終生成物において所望されるようなものでありそしてA′が、式(１)の最終生成物において所望されるようなＡであるかまたは脱保護後に式(１)の最終生成物において所望されるようなＡを生ずるものであるかまたはアミド化後に式(１)の最終生成物において所望されるようなＡを生ずるものである化合物である。
例えば、式２ａの適当な３−(ω−L1−アルキル)ピロリジンを、式３の適当なピペリジン化合物またはその塩と接触させて、式(１)の化合物または式(１)の保護された化合物を得る。反応は、適当な塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジンまたはN,N−ジイソプロピルエチルアミン1.0〜6.0モル当量を使用して適当な実質的に無水の溶剤、例えばテトラヒドロフラン、ピリジン、アセトニトリル、トルエンまたはジメチルホルムアミド中で実施される。式３の適当なピペリジンの塩を使用する場合は、適当な塩基の追加的なモル過剰が使用される。反応は、沃化物塩、例えば沃化ナトリウムまたは沃化カリウムの触媒量0.1〜0.5モル当量の添加によって容易にされる。反応は、一般に、周囲温度〜溶剤の還流温度の温度で実施される。一般に、反応は、１〜72時間を必要とする。生成物は、当該技術において公知の技術、例えば抽出、蒸発、すりつぶし、クロマトグラフィーおよび再結晶によって、単離および精製することができる。
このようにする代わりに、反応は、適当な混合溶剤、例えばトルエン／水混合物、酢酸エチル／水混合物またはテトラヒドロフラン／水混合物中において、適当な塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは重炭酸カリウム1.0〜6.0モル当量を使用して実施される。上述したように、式３の適当なピペリジンの塩を使用する場合は、適当な塩基の追加的モル過剰が使用される。反応は、沃化物塩、例えば沃化ナトリウムまたは沃化カリウムの触媒量0.1〜0.5モル当量の添加によって容易にされる。反応は、一般に、周囲温度〜混合溶剤の還流温度の温度で実施される。一般に、反応は、１〜150時間を必要とする。生成物は、当該技術において公知の技術、例えば抽出、蒸発、すりつぶし、クロマトグラフィーおよび再結晶によって、単離および精製することができる。
反応スキームＡの任意工程３においては、式(１)の保護された化合物を脱保護して式(１)の化合物を得る。T. GreeneによってProtecting Groups in Organic Synthesisに記載されている保護基のような適当な保護基を利用したカルボキシ保護基の脱保護のような脱保護反応は、当該技術において公知でありそして認められている。
さらに、式(１)の化合物の医薬的に許容し得る塩は、当該技術において公知の方法および技術によって、式(１)の化合物から容易に製造される。
反応スキームＢは、反応スキームＡにおいて出発物質として使用された構造２のアルコールを製造する一般的スキームである。試薬および出発物質は、当業者によって容易に入手される。反応スキームＢにおいて、特にことわらない限りは、置換分は、すべて上述した通りである。
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反応スキームＢの工程１においては、構造５の適当なニトリルを、構造５ｂの適当な保護されたアルコールでアルキル化して構造６のω−(保護されたヒドロキシ)アルキルニトリルを得る。
構造５の適当なニトリルは、R1が式(１)の最終生成物において所望されるようなものである化合物である。構造５ｂの適当な保護されたアルコールは、ｍが式(１)の最終生成物において所望される通りでありそして脱離基L2が構造５の適当なニトリルから誘導されたアニオンによって置換することのできるものである化合物である。適当な脱離基は、限定するものではないが、塩素、臭素、沃素およびメシレートを包含する。沃素および臭素が好ましい。T. GreeneによってProtecting Groups in Organic Synthesisに記載されている保護基のような適当なヒドロキシ保護基Pg1の選択および使用が、当該技術において公知でありそして認められている。反応スキームＢの工程１においては、一般に、テトラヒドロピラン−２−イルおよびｔ−ブチルジメチルシリル保護基の使用が好ましい。
例えば、構造５の適当なニトリルを、構造５ｂの適当な保護されたアルコール1.0〜1.2モル当量と接触させる。反応は、約等モル量の適当な塩基、例えば水素化ナトリウム、ナトリウムビス−(トリメチルシリル)アミド、カリウムｔ−ブトキシドまたはリチウムジイソプロピルアミドの存在下において実施される。水素化ナトリウムおよびナトリウムビス−(トリメチルシリル)アミドが好ましい。反応は、溶剤、例えばジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中において実施される。反応は、一般に、−78℃〜０℃の温度で実施される。一般に、反応は、１〜72時間を必要とする。生成物は、当該技術において公知の技術、例えば抽出、蒸発、すりつぶし、クロマトグラフィーおよび再結晶によって、単離および精製することができる。
反応スキームＢの工程２においては、構造６のω−(保護されたヒドロキシ)アルキルニトリルを、ブロモ酢酸エチルでアルキル化して構造７のニトリルエステル化合物を得る。
例えば、構造６のω−(保護されたヒドロキシ)アルキルニトリルを、ブロモ酢酸エチル約１モル当量と接触させる。反応は、適当な塩基、例えばナトリウムビス−(トリメチルシリル)アミドまたはリチウムジイソプロピルアミド約１モル当量の存在下において実施される。反応は、適当な溶剤、例えばテトラヒドロフラン中において実施される。反応は、一般に、−78℃〜０℃の温度で実施される。一般に、反応は、１〜72時間を必要とする。生成物は、当該技術において公知の技術、例えば抽出、蒸発、すりつぶし、クロマトグラフィーおよび再結晶によって単離および精製することができる。
反応スキームＢの工程３においては、構造７のニトリルエステル化合物を、還元および環化して、構造８の３−(ω−(保護されたヒドロキシ)アルキル)−５−オキソピロリジン化合物を得る。環化は、還元後自発的に起こるかまたは中間体のアミンの単離後に、分離した工程で実施することができる。
例えば、構造７のニトリルエステル化合物を、過剰の適当な還元剤、例えば塩化コバルト(II)６水和物の存在下において水素化硼素ナトリウムとまたはラネーニッケルまたは酸化白金のような適当な触媒の存在下において水素と接触させる。
塩化コバルトの存在下における水素化硼素ナトリウムを使用する場合は、反応は、適当な溶剤、例えばメタノールまたはエタノール中で実施される。反応は、一般に、０℃〜50℃の温度で実施される。一般に、反応は、１〜72時間を必要とする。一般に、環化は、これらの条件下で自発的に起こる。生成物は、当該技術において公知の技術、例えば水性酸による抽出、蒸発、すりつぶし、クロマトグラフィーおよび再結晶によって単離および精製することができる。
ラネーニッケルを使用する場合は、反応は、アンモニアを含有する適当な溶剤、例えばエタノール／水性水酸化アンモニウムまたはメタノール／水性水酸化アンモニウム中で実施される。反応は、一般に、周囲温度〜70℃の温度で実施される。反応は、反応を加圧下で実施するように企図された装置例えばパール水素添加装置中において、15psi〜120psiの圧力の水素を使用して実施される。一般に、環化は、これらの条件下において自発的に起こる。生成物は、注意深く濾過により触媒を除去しそして蒸発することによって、単離することができる。生成物は、抽出、蒸発、すりつぶし、クロマトグラフィーおよび再結晶によって精製することができる。
酸化白金を使用する場合は、反応は、適当な溶剤、例えばエタノール、メタノール、クロロホルム、エタノール／クロロホルム混合物またはメタノール／クロロホルム混合物中で実施される。反応は、一般に、周囲温度〜50℃の温度で実施される。反応は、反応を加圧下で実施するように企図された装置、例えばパール水素添加装置中で15psi〜120psiの圧力の水素を使用して実施される。一般に、アミン中間体が、これらの条件下で得られそしてこれらのアミン中間体は、注意深く触媒を濾過によって除去しそして蒸発することによって単離される。これらのアミン中間体は、適当な溶剤、例えばエタノール、メタノール、トルエンまたはクロロベンゼン中で加熱することによって環化される。反応は、一般に、50℃〜溶剤の還流温度の温度で実施される。一般に、反応は、８〜48時間を必要とする。生成物は、抽出、蒸発、すりつぶし、クロマトグラフィーおよび再結晶によって精製することができる。
反応スキームＢの任意工程４においては、構造８の３−(ω−(保護されたヒドロキシ)アルキル)−５−オキソピロリジン化合物を、適当なアルキル化剤でアルキル化して、構造９の化合物を得る。適当なアルキル剤であるX1-CH2-(CH2)n-Ph1は、X1がメタンスルホニル、塩素、臭素または沃素であり、ｎが式(１)の最終生成物において所望される通りでありそしてPh1がフェニルまたは式(１)の最終生成物において所望されるようなR2およびR3を有する置換されたフェニルである化合物である。
例えば、構造８の３−(ω−(保護されたヒドロキシ)アルキル)−５−オキソピロリジン化合物を、１〜５モル当量の適当なアルキル化剤と接触させる。反応は、適当な溶剤、例えばテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミド中で実施される。反応は、塩基、例えば水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、カリウムビス(トリメチルシリル)アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドの存在下において実施される。水素化ナトリウムおよびカリウムビス(トリメチルシリル)アミドが好ましい。反応は、一般に０〜50℃の温度で実施される。一般に、反応は、１〜72時間を必要とする。生成物は、当該技術において公知の技術、例えば抽出、蒸発、すりつぶし、クロマトグラフィーおよび再結晶によって単離および精製することができる。
反応スキームＢの工程５においては、構造９の化合物を、脱保護してG1が-C(O)-でありそしてG2が-CH2-である構造２のアルコールを得る。T. GreeneによってProtecting Groups in Organic Synthesisに記載されている保護基のような適当な保護基を利用したヒドロキシ保護基の除去は、当該技術において公知でありそして認められている。
反応スキームＢの任意工程６においては、構造８の３−(ω−(保護されたヒドロキシ)アルキル)−５−オキソピロリジン化合物を、還元して構造11の３−(ω−(保護されたヒドロキシ)アルキル)ピロリジン化合物を得る。
例えば、構造８の３−(ω−(保護されたヒドロキシ)アルキル)−５−オキソピロリジン化合物を、過剰な適当な還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムまたはボラン硫化ジメチル複合体と接触させる。反応は、適当な溶剤、例えばテトラヒドロフラン中で実施される。反応は、一般に０℃〜溶剤の還流温度の温度で実施される。一般に、反応は、１〜72時間を必要とする。生成物は、当該技術において公知の技術、例えばボランまたはアルミニウム複合体のクエンチング、抽出、蒸発、すりつぶし、クロマトグラフィーおよび再結晶によって、単離および精製することができる。
反応スキームＢの任意工程７においては、構造11の３−(ω−(保護されたヒドロキシ)アルキル)−ピロリジン化合物を、適当なアロイル酸、アロイルエステル、アロイルハライド、アロイル無水物、またはアロイル混合無水物、X2-C(O)-(CH2)n-Ph2でアロイル化して、構造12の化合物を得る。適当なアロイル酸、アロイルエステル、アロイルハライド、アロイル無水物またはアロイル混合無水物、X2-C(O)-(CH2)n-Ph2は、X2がヒドロキシル、活性化エステル、例えばＯ−ヒドロキシサクシンイミド、Ｏ−ヒドロキシベンズトリアゾール、活性化脱離基、例えば塩素、臭素または無水物または混合無水物を形成する基であり；ｎが式(１)の最終生成物において所望されるようなものであり；そしてPh2がフェニルまたは式(１)の最終生成物において所望されるようなR2およびR3を有する置換されたフェニルである化合物である。
例えば、構造11の３−(ω−(保護されたヒドロキシ)アルキル)ピロリジン化合物を、適当なアロイル酸、アロイルエステル、アロイルハライド、アロイル無水物またはアロイル混合無水物１〜1.5モル当量と接触させる。反応は、適当な溶剤、例えばジクロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、シメチルホルムアミドまたはピリジン中で実施される。反応は、塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンの存在下において実施される。反応は、一般に、−20℃〜50℃の温度で実施される。一般に、反応は、１〜６時間を必要とする。生成物は、当該技術において公知の技術、例えば抽出、蒸発、すりつぶし、クロマトグラフィーおよび再結晶によって、単離および精製することができる。
このようにする代わりに、例えば、構造11の３−(ω−(保護されたヒドロキシ)アルキル)ピロリジン化合物を、適当なアロイル酸、アロイルエステル、アロイルハライド、アロイル無水物またはアロイル混合無水物１〜1.5モル当量と接触させる。反応は、適当な混合溶剤、例えばテトラヒドロフラン／水、アセトン／水または酢酸エチル／水中で実施する。反応は、塩基、例えば炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの存在下において実施される。反応は、沃化ナトリウムまたは沃化カリウムのような適当な触媒の存在下において実施することができる。反応は、一般に、−20℃〜50℃の温度で実施される。一般に、反応は、１〜24時間を必要とする。生成物は、当該技術において公知の技術、例えば抽出、蒸発、すりつぶし、クロマトグラフィーおよび再結晶によって、単離および精製することができる。
反応スキームＢの工程８においては、構造12の化合物を、脱保護して、G1が-CH2-でありそしてG2が-C(O)-である構造２のアルコールを得る。T. GreeneによってProtecting Groups in Organic Synthesisに記載されている保護基のような適当な保護基を利用したヒドロキシ保護基の除去は、当該技術において公知でありそして認められている。
反応スキームＢの任意工程９においては、構造11の３−(ω−(保護されたヒドロキシ)アルキル)ピロリジン化合物を、適当なアルキルハライドX3-CH2-(CH2)n-Ph3でアルキル化して、構造13の化合物を得る。適当なアルキルハライドは、X3が塩素、臭素またはメシレートでありそしてｎが式(１)の最終生成物において所望されるようなものでありそしてPh3がフェニルであるかまたは式(１)において所望されるようなR2およびR3を有する置換されたフェニルである化合物である。
例えば、式11の３−(ω−(保護されたヒドロキシ)アルキル)ピロリジン化合物を、適当なアルキルハライド1.0〜1.2モル当量と接触させる。反応は、適当な溶剤、例えばテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、トルエンまたはジメチルホルムアミド中で実施される。反応は、塩基、例えば炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンの存在下において実施される。反応は、一般に、０℃〜溶剤の還流温度の温度で実施される。生成物は、当該技術において公知の技術、例えば抽出、蒸発、すりつぶし、クロマトグラフィーおよび再結晶によって、単離および精製することができる。
このようにする代わりに、例えば、構造11の３−(ω−(保護されたヒドロキシ)アルキル)ピロリジン化合物を、適当なアルキルハライド1.0〜1.2モル当量と接触させる。反応は、適当な混合溶剤、例えばテトラヒドロフラン／水、トルエン／水または酢酸エチル／水中で実施される。反応は、塩基、例えば炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは重炭酸カリウムの存在下において実施される。反応は、一般に、０℃〜溶剤の還流温度の温度で実施される。一般に、反応は、１〜72時間を必要とする。生成物は、当該技術において公知の技術、例えば抽出、蒸発、すりつぶし、クロマトグラフィーおよび再結晶によって、単離および精製することができる。
反応スキームＢの工程10においては、構造13の化合物を、脱保護して、G1およびG2が-CH2-である構造２のアルコールを得る。T. GreeneによってProtecting Groups in Organic Synthesisに記載されている保護基のような適当な保護基を利用したヒドロキシ保護基の除去は、当該技術において公知でありそして認められている。
反応スキームＣは、反応スキームＢにおいて使用したｍが２である構造２のアルコールおよびｍが２である構造８の中間体を製造する合成操作を示す。ｍが２である構造２のアルコールを製造するためには、反応スキームＣの方法が一般に好ましい。反応スキームＣにおいて、試薬および出発物質は、当業者によって容易に入手されることができるそして特にことわらない限りは、置換分は、すべて上述した通りである。
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反応スキームＣの工程１においては、構造５の適当なニトリルを、ブロモ酢酸エチルでビス−アルキル化して構造14のニトリルビス−エステル化合物を得る。構造５の適当なニトリルは、反応スキームＢの工程１において定義したような化合物である。
例えば、構造５の適当なニトリルを、ブロモ酢酸エチル2.0〜3.0モル当量と接触させる。反応は、適当な塩基、例えばナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドまたはリチウムジイソプロピルアミド約2.0〜3.0モル当量の存在下において実施される。反応は、適当な溶剤、例えばテトラヒドロフラン中で実施される。反応は、一般に、−78℃〜０℃の温度で実施される。一般に、反応は１〜72時間を必要とする。生成物は、当該技術において公知の技術、例えば抽出、蒸発、すりつぶし、蒸溜、クロマトグラフィーおよび再結晶によって、単離および精製することができる。
反応スキームＣの工程２においては、構造14のニトリルビス−エステル化合物を、還元および環化して、構造15の５−オキソ−３−酢酸エステルピロリジンを得る。
例えば、反応スキームＢの工程３において教示したように、構造14のニトリルビス−エステル化合物を、適当な還元剤、例えば塩化コバルト(II)６−水和物の存在下において水素化硼素ナトリウムとまたはラネーニッケルまたは酸化白金のような適当な触媒の存在下において水素と接触させる。
このようにする代わりに、例えば構造14のニトリルビス−エステル化合物を、ボランまたはボラン複合体、例えばボラン硫化ジメチル複合体と接触させる。反応は、適当な溶剤、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン中で実施される。反応は、一般に、−20℃〜溶剤の還流温度の温度で実施される。一般に、反応は１〜72時間を必要とする。生成物は、当該技術において公知の技術、例えばクエンチング、抽出、蒸発、すりつぶし、蒸溜、クロマトグラフィーおよび再結晶によって、単離および精製することができる。
反応スキームＣの任意工程３においては、構造15の５−オキソ−２−酢酸エステルピロリジンを加水分解して、構造16の５−オキソ−３−酢酸ピロリジンを得る。
例えば、構造15の５−オキソ−３−酢酸エステルピロリジンを、適当な加水分解剤、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムと接触させる。反応は、適当な溶剤、例えば水、テトラヒドロフラン／水混合物、メタノール、メタノール／水混合物またはエタノール／水混合物中で実施される。反応は、一般に、０℃〜溶剤の還流温度の温度で実施される。一般に、反応は、１〜72時間を必要とする。生成物は、当該技術において公知の技術、例えば抽出、蒸発、すりつぶし、クロマトグラフィーおよび再結晶によって、単離および精製することができる。
反応スキームＣの工程４においては、式16の５−オキソ−３−酢酸ピロリジンを還元して構造17の３−(２−ヒドロキシエチル)−５−オキソピロリジンを得る。
例えば、構造16の５−オキソ−３−酢酸ピロリジンを、適当なボラン試薬、例えばボラン硫化ジメチル複合体と接触させる。反応は、適当な溶剤、例えばテトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中で実施される。反応は、一般に、０℃〜溶剤の還流温度の温度で実施される。完了したときに、反応を、適当な酸水溶液、例えば１Ｍ塩酸溶液の注意深い添加によってクエンチする。生成物は、当該技術において公知の技術、例えば抽出、蒸発、すりつぶし、クロマトグラフィーおよび再結晶によって、単離および精製することができる。
また、このようにする代わりに、構造16の５−オキソ−３−酢酸ピロリジンは、混合無水物中間体を形成させそしてこの混合無水物中間体を適当なおだやかな還元剤、例えば水素化硼素ナトリウムと接触させることによって還元することができる。
例えば、適当な溶剤、例えばテトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中において、構造16の５−オキソ−３−酢酸ピロリジンを、適当な塩基、例えばＮ−メチルモルホリン1.2〜1.7当量と接触させる。反応混合物を、−50℃と０℃との間の温度(−25℃〜−20℃が好ましい)に冷却し、その後クロロギ酸イソブチル1.2〜1.7当量を添加する。反応混合物を、30分〜−３時間撹拌して混合無水物を形成させる。混合無水物の形成が完了した後に、水素化硼素ナトリウムを加える。生成物は、当該技術において公知の技術、例えば抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶によって単離および精製することができる。
反応スキームＣの工程５においては、構造17の３−(２−ヒドロキシエチル)−５−オキソピロリジンを、保護して反応スキームＢに使用した構造８の３−(ω−保護されたヒドロキシエチル)−５−オキソ−ピロリジンを得る。T. GreeneによってProtecting Groups in Organic Synthesisに記載されている保護基のような適当な保護基の選定および使用は、当該技術において公知でありそして認められている。
反応スキームＣの任意の工程６においては、アミドおよびエステル基の両方を還元するのに十分な量の還元剤を使用して、反応スキームＢの任意工程６において教示されたように、構造15の５−オキソ−３−酢酸エステルピロリジンを、還元して構造18の３−(ω−ヒドロキシエチル)ピロリジンを得る。
反応スキームＣの工程７においては、構造18の３−(ω−ヒドロキシエチル)ピロリジンを、適当なアロイルハライド、アロイル無水物またはアロイル混合無水物でアロイル化して構造２のアルコールを得る。適当なアロイル、ハライド、アロイル無水物またはアロイル混合無水物は、反応スキームＢの任意工程７において記載したようなものである。
例えば、構造18の３−(ω−ヒドロキシエチル)−ピロリジンを、適当なアロイルハライド、アロイル無水物またはアロイル混合無水物１〜1.1−モル当量と接触させる。反応は、適当な溶剤、例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトン、酢酸エチル、トルエンまたはジエチルエーテル中で実施される。反応は、塩基、例えばＮ−メチルモルホリン、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウムまたは重炭酸ナトリウムの存在下において実施される。反応は、一般に、−78℃〜周囲温度の温度で実施される。一般に、反応は、１〜24時間を必要とする。生成物は、当該技術において公知の技術、例えば抽出、蒸発、すりつぶし、クロマトグラフィーおよび再結晶によって、単離および精製することができる。
または、このようにする代わりに、例えば構造18の３−(ω−ヒドロキシエチル)ピロリジンを、ショッテン−バウマン条件下において、適当なアロイルハライド、アロイル無水物またはアロイル混合無水物１〜1.1モル当量と接触させる。反応は、適当な溶剤混合物、例えばトルエン／水、アセトン／水、テトラヒドロフラン／水、または酢酸エチル／水中で実施される。反応は、塩基、例えば炭酸カリウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの存在下において実施される。反応は、一般に、−20℃〜50℃の温度で実施される。一般に、反応は、15分〜24時間を必要とする。生成物は、当該技術において公知の技術、例えば抽出、蒸発、すりつぶし、クロマトグラフィーおよび再結晶によって、単離および精製することができる。
反応スキームＣの任意工程８においては、構造15の５−オキソ−３−酢酸エステルピロリジンを、適当なアルキルハライドでアルキル化して構造19の１−アリールアルキル−５−オキソ−３−酢酸エステルピロリジンを得る。適当なアルキルハライドは、反応スキームＢの任意工程４において記載したようなものである。
例えば、構造15の５−オキソ−３−酢酸エステルピロリジンを、適当なアルキルハライド1.0〜1.2モル当量と接触させる。反応は、適当な溶剤、例えばテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、またはジメチルホルムアミド中で実施される。反応は、塩基、例えば水素化ナトリウム、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムｔ−ブトキシドの存在下において実施される。反応は、一般に、０℃〜50℃の温度で実施される。一般に、反応は、１〜72時間を必要とする。生成物は、当該技術において公知の技術、例えば抽出、蒸発、すりつぶし、クロマトグラフィーおよび再結晶によって、単離および精製することができる。
反応スキームＣの工程９においては、構造19の１−アリールアルキル−５−オキソ−３−酢酸エステルピロリジンを加水分解して構造20の１−アリールアルキル−５−オキソ−３−酢酸ピロリジンを得る。
例えば、構造19の１−アリールアルキル−５−オキソ−３−酢酸エステルピロリジンを、適当な加水分解剤、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムと接触させる。反応は、適当な溶剤、例えば水、テトラヒドロフラン／水混合物、メタノール、メタノール／水混合物またはエタノール／水混合物中で実施される。反応は、一般に、０℃〜溶剤の還流温度の温度で実施される。一般に、反応は、１〜72時間を必要とする。生成物は、当該技術において公知の技術、例えば抽出、蒸発、すりつぶし、クロマトグラフィーおよび再結晶によって単離および精製することができる。
反応スキームＣの工程10においては、構造20の１−アリールアルキル−５−オキソ−３−酢酸ピロリジンを、反応スキームＣの工程４において教示されたように還元して、ｍが２であり、G1が-C(O)-でありG2が-CH2-である構造２のアルコールを得る。
反応スキームＤは、反応スキームＡ．１およびＡ．２において出発物質として使用された構造３および３ａのピペリジン化合物を製造する合成操作を示す。
0004195513.tif 000026
反応スキームＤの工程１においては、式21の適当な保護されたビス−(２−クロロエチル)−アミンを、式５ａの適当なアリール−アセトニトリルでアルキル化して、式22の保護された４−アリール−４−シアノピペリジンを得る。式21の適当な保護されたビス−(２−クロロエチル)−アミンは、保護基Pg2がC1-C4アルキル、ベンジル、置換されたベンジル、ｐ−トルエンスルホニル、ベンゼンスルホニルまたはカルバメート、例えばｔ−ブトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルである化合物である。式５ａの適当なアリール−アセトニトリルは、Ar1が式(１)の最終生成物において所望されるようなものである化合物である。この型のアルキル化は、当該技術において公知でありそしてこれらの若干の例は、T. CammackおよびP.C. Reeves, J. Heterocyclic Chem. 23, 73-75(1986)およびC.V. BerczおよびR.D. Ice, J. Pharmaceutical Sci. 21, 1316-1317(1972)などにおいて見出される。
例えば、式21の適当な保護されたビス−(２−クロロエチル)−アミンを、式５ａの適当なアリールアセトニトリルと接触させる。反応は、塩基、例えばナトリウムアミド、水素化ナトリウム、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムｔ−ブトキシドおよびリチウムジイソプピルアミドの存在下において実施される。反応は、溶剤、例えばジメチルスルホキシドおよびテトラヒドロフラン中で実施される。反応は、沃化ナトリウムまたは沃化カリウムのような適当な触媒0.01〜0.5モル当量の存在下において実施される。反応は、一般に、０℃〜80℃の温度で実施される。一般に、反応は、１〜72時間を必要とする。生成物は、当該技術において公知の技術、例えば抽出、蒸発、すりつぶし、クロマトグラフィーおよび再結晶によって、単離および精製することができる。
または、このようにする代わりに、例えば式21の適当な保護されたビス−(２−クロロエチル)−アミンを、相転移条件下で、式５ａの適当なアリール−アセトニトリルと接触させる。反応は、水中でまたは有機相および水性相からなる溶剤系中で実施することができる。反応は、水酸化物塩基、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの存在下において実施される。反応は、第４級アンモニウムおよびホスホニウム塩を包含する適当な触媒、例えばテトラブチルアンモニウムブロマイド、テトラブチルアンモニウムハイドロジエンサルフェート、ヘキサデシルトリブチルホスホニウムブロマイド、ベンジルトリメチルアンモニウムクロライドなどの存在下で実施される。反応混合物は、はげしく撹拌しそして、一般に、０℃〜100℃の間の温度で実施される。一般に、反応は、１〜24時間を必要とする。生成物は、当該技術において公知の技術、例えば抽出、蒸発、すりつぶし、クロマトグラフィーおよび再結晶によって、単離および精製することができる。
反応スキームＤの工程２においては、式22の４−アリール−４−シアノピペリジンを加水分解して、式23の４−アリール−ピペリジン−４−カルボン酸を得る。酸へのニトリルの加水分解は、当該技術において公知でありそして認められているような酸性または塩基性の条件下で実施することができる。保護基Pg2と矛盾しない加水分解条件の選定および使用は、当該技術においてよく知られそして認められている。
当業者によって理解されるように、工程２の前のまたは工程２の後のアミン保護基Pg2の除去が必要である。例えば、Pg2がベンジルである場合は、該保護基を除去してニトリルの加水分解を容易にしそしてそれから、加水分解後に再導入することができる。除去した場合は、加水分解後のベンジルまたは他の保護基としての保護基Pg2の再導入は、式23の４−アリール−ピペリジン−４−カルボン酸を与える。このようにする代わりに、反応スキームＤの工程１および２において使用した保護基を除去しそして他の保護基によって置換して反応スキームＤの工程４における化合物24の脱保護を容易にすることができる。アミン保護基の導入は、当該技術においてよく知られそして認められておりそしてT. GreeneによってProtecting Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience(1981)に教示されている。
反応スキームＤの工程３においては、式23の４−アリール−ピペリジン−４−カルボン酸エステルを、適当なカルボキシ置換された環状アミンとのアミド化反応にうけしめて式24の保護された４−アリール−４−カルボキサミド−ピペリジンを得る。適当なカルボキシ置換された環状アミンは、式(１)の最終生成物において所望されるような基Ａであるかまたは脱保護または官能化後に式(１)の最終生成物において所望されるような基Ａを生ずる基A′を与える化合物である。このような適当なカルボキシ置換された環状アミンの例は、４−カルボエトキシピペリジン、３−カルボエトキシピペリジン、２−カルボエトキシピペリジン、４−カルボメトキシピペリジン、３−カルボメトキシピペリジン、２−カルボメトキシピペリジン、４−カルボ−ｎ−プロピルオキシピペリジン、４−カルボ−ｔ−ブチルオキシピペリジン、３−カルボエトキシピロリジン、２−カルボエトキシピロリジン、３−カルボメトキシピロリジン、２−カルボメトキシピロリジン、４−カルボメトキシメチルピペラジン、２−カルボエトキシモルホリン、３−カルボエトキシモルホリン、４−カルボエトキシメチルピペラジン、４−カルボ−ｎ−プロピルオキシメチルピペラジン、４−カルボ−イソプロピルオキシメチルピペラジン、４−カルボ−ｎ−ブチルオキシメチルピペラジン、４−カルボ−ｔ−ブチルオキシメチルピペラジン、４−フェニル−４−((４−カルボエトキシエチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン、４−フェニル−４−((４−カルボエトキシプロピルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン、４−フェニル−４−((４−カルボ(エトキシカルボニルオキシメトキシ)メチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン、４−フェニル−４−((４−カルボ(ｔ−ブチルカルボニルオキシメトキシ)メチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン、４−フェニル−４−((４−カルボ(メチルカルボニルオキシメトキシ)メチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン、４−フェニル−４−((４−カルボ(プロピルカルボニルオキシメトキシ)メチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン、４−カルボ−(５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソール−４−イルメトキシ)メチルピペラジン、４−カルボ−(カルボ−２−(トリメチルシリル)エトキシ)メチルオキシ)メチルピペラジンなどを包含する。当業者によって理解されるように、適当なカルボキシ置換された環状アミンのカルボキシ官能基は、さらに脱保護しまたは脱保護後官能化して式(１)の最終化合物において所望されるようなＡを与えることができる。このような脱保護または官能化は、アミド化、エステルの加水分解、エステルの形成およびエステル交換を包含する。
アミド化反応は、式23の酸を経て進行させることかできるまたは式23の化合物の酸官能基を、はじめに、活性化中間体、例えば無水物；置換された燐酸、例えばジアルキル燐酸、ジフェニル燐酸、ハロ燐酸、脂肪族カルボン酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸、２−エチル酪酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸などの混合無水物；活性化エステル、例えばフェノールエステル、ｐ−ニトロフェノールエステル、2,4−ジニトロフェノールエステル、ペンタフルオロフェノールエステル、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、１−ヒドロキシベンズトリアゾールエステルなど；活性化アミド、例えばイミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾール；またはカップリング剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドの存在下で形成される中間体に変換することができる。活性化中間体は、直接製造しそして使用することができるまたは適当なカルボキシ置換された環状アミンの添加前に製造しそして単離することができる。または、このようにする代わりに、活性化中間体を、適当なカルボキシ置換された環状アミンの添加前に、製造し、単離しそして精製することができる。活性化中間体の使用および形成は、当該技術においてよく知られそして認められている。
例えば、僅かにモル過剰のカップリング剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドの存在下において、式23の酸化合物を、僅かにモル過剰の適当なカルボキシ置換された環状アミンまたは適当なカルボキシ置換された環状アミンの塩および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物と接触させる。反応は、適当な塩基、例えばN,N−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはトリエチルアミンの存在下において実施されるそして適当なカルボキシ置換された環状アミンの塩を使用する場合は、約追加のモル量の適当な塩基が添加される。反応は、適当な溶剤、例えばジクロロメタン、クロロホルムまたはジメチルホルムアミド中で実施される。生成物は、当該技術において公知の技術、例えば抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶によって単離および精製することができる。
または、このようにする代わりに、例えば、適当な溶剤、例えばテトラヒドロフラン中において、式23の酸を、適当な塩基、例えばＮ−メチルモルホリンの1.2〜1.7当量と接触させる。上述したように、適当なカルボキシ置換された環状アミンの塩を使用する場合は、追加のモル量の適当な塩基を加える。反応混合物を、−50℃〜０℃の温度(−25℃〜−20℃が好ましい)に冷却し、その後、クロロギ酸イソブチル1.2〜1.7当量を加える。反応混合物を、30分〜３時間撹拌して活性化中間体である混合無水物を形成させる。温度を−50℃〜０℃の間に維持しながら、適当なカルボキシ置換された環状アミンを加える。アミンの添加完了後に、反応混合物を室温に加温する。一般に、反応は、２〜48時間を必要とする。生成物は、当該技術において公知の技術、例えば抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび再結晶によって、単離および精製することができる。
反応スキームＤの工程４においては、式24の保護された４−アリール−４−カルボキサミド−ピペリジンを脱保護して式３のピペリジンを得る。アミン保護基の除去は、当該技術において公知でありそしてT. GreeneによってProtecting Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience(1981)に記載されている。
さらに、当業者によって容易に理解されるように、式23の４−アリール−ピペリジン−４−カルボン酸は、式22の４−アリール−４−シアノピペリジンの加水分解によって製造された４−アリール−ピペリジン−４−カルボン酸アミドをさらに加水分解することによって、式22の４−アリール−４−シアノピペリジンから製造することができる。
例えば、式22の適当な４−アリール−４−シアノピペリジンを、塩基性過酸化水素と接触させて４−アリール−４−カルボン酸アミド−ピペリジンまたは４−アリール−４−カルボン酸アミド−ピペリジンＮ−オキシドを得る。カルボキサミドへのニトリルの加水分解に対する塩基性過酸化水素の使用は、当該技術において公知である。Reagents for Organic Synthesis, Fieser and Fieser, John Wiley and Sons, Inc.(1967)。アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムがこの反応に対する適当な塩基である。反応は、適当な溶剤、例えば水、エタノール、メタノール、水／エタノール混合物、水／メタノール混合物中で実施される。反応は、０℃〜適当な溶剤の還流温度の温度で実施される。一般に、反応は、約４時間〜４日間を必要とする。生成物は、当該技術において公知の技術、例えば抽出、蒸発、すりつぶし、クロマトグラフィーおよび再結晶によって単離および精製することができる。
４−アリール−４−カルボン酸アミド−ピペリジンが得られる場合は、それを脱保護して４−アリール−ピペリジン−４−カルボン酸アミドを得る。４−アリール−４−カルボン酸アミド−ピペリジンＮ−オキシドが得られる場合は、それを還元および脱保護して４−アリール−ピペリジン−４−カルボン酸アミドを得る。アミン脱保護およびアミンオキシド還元は、同時に実施することができるまたは連続的に実施することができるということは理解されるべきである。アミンオキシドの還元もまた当該技術において公知である。Ｎ−オキシドの還元後、アミン保護基Pg2を除去する。ベンジルおよび置換されたベンジル基のようなアミン保護基の除去は、当該技術において公知でありそしてT. GreeneによってProtecting Groups in Organic Synthesisに記載されている。生成物は、当該技術において公知の技術、例えば濾過、抽出、蒸発、すりつぶし、クロマトグラフィーおよび再結晶によって単離および精製することができる。
当業者によって理解されるように４−アリール−ピペリジン−４−カルボン酸アミドは、酸性または塩基性条件下でさらに加水分解して式23の４−アリール−ピペリジン−４−カルボン酸を得ることができる。
以下の実施例および製造例は、式(１)の化合物の典型的な合成を示す。これらの実施例は、説明のために示すものでありそして如何なる点においても本発明の範囲を限定するものでないことは理解されるべきである。
製造１
４−フェニル−４−((４−カルボエトキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン塩酸塩
４−フェニルピペリジン−４−カルボン酸ｐ−トルエンスルホン酸(97.5ｇ、0.258モル)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(55ml、0.316モル)およびジメチルホルムアミド(900ml)を合する。ジメチルホルムアミド(300ml)中のジ−ｔ−ブチルジカーボネート(65.0ｇ、0.30モル)の溶液を滴加する。30分後に、反応混合物をジエチルエーテルでうすめそして水そしてそれからブラインで３回抽出する。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、MgSO4をジクロロメタンですすぐ。真空蒸発して１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸を得る。
ジクロロメタン(400ml)中で１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸(18.7ｇ、97.5ミリモル)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(34.0ml、0.195モル)を合する。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(13.2ｇ、97.7ミリモル)およびエチルイソニペコテート(４−カルボエトキシピペリジン)(14.0ｇ、88.8ミリモル)を加える。１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩を加える。18時間後に、反応混合物をジクロロメタンでうすめそして水で２回抽出する。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−フェニル−４−((４−カルボエトキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジンを得る。
１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−フェニル−４−((４−カルボエトキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン(25.0ｇ、56.6ミリモル)およびジクロロメタン(200ml)を合する。ジオキサン中の塩酸の溶液(50ml、４Ｍ、200ミリモル)を加える。３時間後に、ジエチルエーテル(400ml)を加えそして濾過して、乾燥後標記化合物を得た。
また、製造１の方法によって次の化合物が得られる：
(ａ)  エチルニペコテート(３−カルボエトキシピペリジンを使用して、４−フェニル−４−((３−カルボエトキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン塩酸塩；
(ｂ)  DL−プロリンメチルエステル塩酸塩(２−カルボメトキシピロリジン塩酸塩)を使用して、４−フェニル−４−((２−カルボメトキシピロリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン塩酸塩；
(ｃ)  エチルピペコリネート(２−カルボエトキシピペリジン)を使用して、４−フェニル−４−((２−カルボエトキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン塩酸塩；
(ｄ)  ２−カルボエトキシモルホリンを使用して、４−フェニル−４−((２−カルボエトキシモルホリン−４−イル)カルボキサミド)ピペリジン塩酸塩。
実施例  １
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジメトキシフェニル)ピロリジン
0004195513.tif 000027
1.1  ３−シアノ−３−(3,4−ジメトキシフェニル)ペンタン二酸ジエチルエステルの合成
3,4−ジメトキシフェニルアセトニトリル(20ｇ、113ミリモル)および無水のテトラヒドロフラン(100ml)を合する。ドライ−アイス／アセトン浴中で冷却する。ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドの溶液(226ml、テトラヒドロフラン中１Ｍ、226ミリモル)を滴加する。添加が完了したときに、反応混合物を10℃に加温しそして15分撹拌する。ドライ−アイス／アセトン浴中で冷却し、ブロモ酢酸エチル(37.7ｇ、226ミリモル)を滴加する。ブロモ酢酸エチルの添加が完了したときに、反応混合物を周囲温度に加温する。18時間後に、反応混合物をジエチルエーテルと水との間に分配する。有機層を水および塩化アンモニウムの飽和水溶液で抽出する。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して残留物を得る。この残留物を、溶離剤として33％酢酸エチル／ヘキサンを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。残留溶剤を真空中で82℃で除去して標記化合物を得た。Rf=0.37(シリカゲル、33％酢酸エチル／ヘキサン)。
元素分析値：C18H23NO6
計算値：C 61.88;H 6.64;N 4.01
実測値：C 61.79;H 6.62;N 3.91
1.2  (３−(3,4−ジメトキシフェニル)−５−オキソピロリジン−３−イル)酢酸エチルエステルの合成
メタノール(50ml)中において３−シアノ−３−(3,4−ジメトキシフェニル)ペンタン二酸ジエチルエステル(1.3ｇ、3.24ミリモル)および塩化コバルト(II)６−水和物(1.54ｇ、6.48ミリモル)を合する。温度を氷浴で20℃または20℃以下に維持しながら、水素化硼素ナトリウム(2.17ｇ、57ミリモル)を小量ずつ加える。添加を完了した後に、反応混合物を周囲温度で18時間放置する。反応混合物を真空中で蒸発して残留物を得る。この残留物を、ジクロロメタンと１Ｍ塩酸溶液との間に分配する。水性層をジクロロメタンで数回抽出し、有機層を合し、MgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して残留物を得る。この残留物を、溶離剤として20／１の酢酸エチル／メタノールを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。残留溶剤を真空中で82℃で除去して標記化合物を得た。Rf＝0.74(シリカゲル、５／１の酢酸エチル／メタノール)。融点116〜118℃。
元素分析値：C16H21NO5
計算値：C 62.53;H 6.89;N 4.56
実測値：C 62.52;H 6.85;N 4.50
1.3  ３−(3,4−ジメトキシフェニル)−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジンの合成
水素化アルミニウムリチウム(0.99ｇ、26.0ミリモル)および無水のテトラヒドロフラン(20ml)を合する。無水のテトラヒドロフラン(40ml)中の溶液として、(３−(3,4−ジメトキシフェニル)−５−オキソピロリジン−３−イル)酢酸エチルエステル(2.0ｇ、6.5ミリモル)を徐々に加える。添加完了後に、加熱還流する。18時間後に、氷浴中で冷却する。反応混合物の温度が20℃以上に上昇しないような速度で、水(１ml)を滴加する。10℃に冷却し、15％水酸化ナトリウム溶液(1.0ml)を加える。水(３ml)を加える。15分後に、反応混合物を濾過しそして濾液を真空中で濃縮して標記化合物を得た。Rf＝0.68(シリカゲル、５／１の酢酸エチル／メタノール)。
次のようにして分析試料を製造する：テトラヒドロフラン(70ml)中において３−(3,4−ジメトキシフェニル)−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン(0.51ｇ、2.02ミリモル)およびシュウ酸(0.18ｇ、2.00ミリモル)を合する。18時間後に、濾過しそして乾燥する。ジエチルエーテル(100ml)とともにすりつぶし、濾過しそして真空中で81℃で乾燥して、シュウ酸塩として標記化合物を得た。融点140〜142℃。
元素分析値：C14H21NO3・C2H2O4
計算値：C 56.30;H 6.79;N 4.10
実測値：C 56.15;H 6.76;N 4.13
1.4.1  １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(3,4−ジメトキシフェニル)−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジンの合成
無水のジクロロメタン(100ml)中において３−(3,4−ジメトキシフェニル−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン(2.27ｇ、9.03ミリモル)およびＮ−メチルモルホリン(2.48ml、22.6ミリモル)を合する。反応混合物を塩−氷浴で−５℃に冷却する。ジクロロメタン(30ml)中の溶液として、3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロライド(2.2ｇ、9.5ミリモル)を徐々に加える。周囲温度に加温する。18時間後に、反応混合物を、炭酸カリウムの飽和溶液で抽出する。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して残留物を得る。この残留物を、溶離剤として95％ジクロロメタン／メタノールを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して残留物を得る。この残留物およびジクロロメタン(100ml)を合しそして１Ｍ塩酸溶液および炭酸カリウムの飽和溶液で３回抽出する。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して残留物を得る。この残留物を、溶離剤として20／１の酢酸エチル／メタノールを使用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して油を得る。Rf＝0.14(シリカゲル、20／１の酢酸エチル／メタノール)。真空中で110℃で乾燥して、ガラス状物質として標記化合物を得た。融点60〜62℃。
元素分析値：C24H31NO7
計算値：C 64.70;H 7.01;N 3.14
実測値：C 64.40;H 7.21;N 2.85
1.4.2  １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(3,4−ジメトキシフェニル)−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジンの合成
酢酸エチル／水(４／１)(120ml)中において、３−(3,4−ジメトキシフェニル)−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン(5.34ｇ、21.2ミリモル)および炭酸ナトリウム(1.24ｇ、11.7ミリモル)を合する。反応混合物を、塩−氷浴で−５℃に冷却する。反応混合物の温度が０℃以上に上昇しないような速度で、酢酸エチル(60ml)中の溶液として3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロライド(5.14ｇ、22.3ミリモル)を徐々に加える。反応温度を約０℃に維持する。18時間後に、有機層を分離する。有機層を１Ｍ塩酸水溶液、重炭酸ナトリウムの飽和溶液、水および塩化ナトリウムの飽和溶液で２回抽出する。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して残留物を得る。水性層を合しそして重炭酸ナトリウムの飽和溶液で中和する。中和した水性層をジクロロメタンで抽出する。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して他の残留物を得る。残留物を合しそして溶離剤として10／１のジクロロメタン／メタノールを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し残留物を得た。残留物およびジクロロメタン(100ml)を合しそして１Ｍ塩酸溶液および炭酸カリウムの飽和溶液で３回抽出する。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して標記化合物を得た。Rf＝0.23(シリカゲル、10／１の酢酸エチル／メタノール)。
1.5  １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(3,4−ジメトキシフェニル)−３−(２−メタンスルホニルオキシエチル)ピロリジンの合成
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(3,4−ジメトキシフェニル)−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン(0.43ｇ、0.97ミリモル)、トリエチルアミン(3.3ml、2.4ミリモル)および無水のジクロロメタン(30ml)を合する。反応混合物を、塩−氷浴で−５℃に冷却する。反応混合物の温度が２℃以下に上昇しないような速度で、メタンスルホニルクロライド(0.082ml、1.06ミリモル)を徐々に加える。周囲温度に加温する。18時間後に、反応を氷の添加によってクエンチする。有機層を分離しそして１Ｍ塩酸溶液で３回および重炭酸ナトリウムの飽和溶液で２回抽出する。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して標記化合物を得た。Rf＝0.48(シリカゲル、20／１の酢酸エチル／メタノール)。
1.6  １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジメトキシフェニル)ピロリジンの合成
アセトニトリル(12ml)中において、１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(3,4−ジメトキシフェニル)−３−(２−メタンスルホニルオキシエチル)ピロリジン(0.86ｇ、1.64ミリモル)、４−フェニル−４−((４−カルボエトキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン塩酸塩(0.57ｇ、1.97ミリモル)、沃化ナトリウム(0.25ｇ、1.64ミリモル)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.84ｇ、6.6ミリモル)を合する。加熱還流する。10時間後に、反応混合物を冷却しそして酢酸エチルで抽出する。飽和塩化アンモニウム水溶液で３回、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回そしてそれからブラインで抽出する。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して標記化合物を得た。
1.7  １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジメトキシフェニル)ピロリジンの合成
テトラヒドロフラン／水(６ml／６ml)中において、１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジメトキシフェニル)ピロリジン(0.3ｇ、0.4ミリモル)および水素化リチウム(60ml、2.4ミリモル)を合する。３時間後に、真空中で除去して大部分のテトラヒドロフランを除去しそして水でうすめる。１Ｍ塩酸水溶液を使用してpHを約７に調節する。水性層におけるpHを７に維持するために必要に応じてpHを調節しながら、ジクロロメタンで３回抽出する。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して標記化合物を得た。
実施例  ２
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((３−カルボキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン
0004195513.tif 000028
2.1.1  ３−シアノ−３−(3,4−ジクロロフェニル)ペンタンニ酸ジエチルエステルの合成
ジクロロフェニルアセトニトリル(30.0ｇ、0.161モル)を使用して、実施例1.1の方法によって製造した。ジエチルエーテルから再結晶によって精製して、標記化合物を得た。Rf＝0.28(シリカゲル、20％酢酸エチル／ヘキサン)。融点68〜69℃。
元素分析値：C16H17Cl2NO4
計算値：C 53.65;H 4.78;N 3.91
実測値：C 53.69;H 4.79;N 3.93
2.1.2  ３−シアノ−３−(3,4−ジクロロフェニル)ペンタン二酸ジエチルエステルの合成
ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドの溶液(480ポンド、THF中１Ｍ)を、約−10℃に冷却しそして撹拌する。反応混合物の濃度が約10℃以上に上昇しないような速度で、メチル、ｔ−ブチルエーテル中の3,4−ジクロロフェニルアセトニトリルの溶液(34.5重量％、溶液の125ポンド)を加える。ブロモ酢酸エチル(94ポンド)およびメチルｔ−ブチルエーテル(約125ポンド)を合しそして約−18℃に冷却しそしてそれから、上述したようにして製造した溶液を60〜90分にわたって加える。クロマトグラフィーによって測定した反応の完了後に、水(18ガロン)を加える。pHが約４になるまで、12Ｍ塩酸水溶液を加える。pHが３以下に低下した場合は、20％水酸化ナトリウム水溶液を使用してpHを約４に上昇させる層を分離しそして有機層をブラインで抽出する。真空中で40℃で蒸発して残留物を得る。残留物およびイソプロパノール(約45ポンド)を合しそして真空中で約40℃で蒸発して残留物を得る。イソプロパノール(190ポンド)を加え、約35℃に加温しそしてそれから、約−10℃に冷却して固体を得る。固体を濾過によって集め、冷イソプロパノールですすぎそして遠心分離して、イソプロパノールを含有する湿ったケーキとして標記化合物を得た。
2.2-1  (３−(3,4−ジクロロフェニル)−５−オキソピロリジン−３−イル)酢酸エチルエステルの合成
３−シアノ−３−(3,4−ジクロロフェニル)ペンタン二酸ジエチルエステル(10ｇ、28ミリモル)を使用して実施例1.2の方法によって製造する。溶離剤として順次に３％メタノール／ジクロロメタンそしてそれから、６％メタノール／ジクロロメタンを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理することにより精製して、標記化合物を得た。
2.2.2  (３−(3,4−ジクロロフェニル)−５−オキソピロリジン−３−イル)酢酸エチルエステルの合成
パールびん中において、３−シアノ−３−(3,4−ジクロロフェニル)ペンタン二酸ジエチルエステル(32ｇ、89ミリモル)およびエタノール(150ml)を合する。ラネーニッケル(100ｇ)および濃アンモニア水溶液(40ml)を加える。50psiで24時間水素添加する。セライト床を通して濾過しそして固体をエタノールですすぐ。濾液を真空中で蒸発し残留物を得る。残留物を、溶離剤として６％メタノール／ジクロロメタンを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標記化合物を得た。Rf＝0.34(シリカゲル、６％メタノール／ジクロロメタン)。融点87〜90℃。
元素分析値：C14H15Cl2NO3
計算値：C 53.18;H 4.78;N 4.43
実測値：C 53.34;H 4.71; N4.51
2.2.3  (３−(3,4−ジクロロフェニル)−５−オキソピロリジン−３−イル)酢酸エチルエステルの合成
ラネーニッケル(24ポンド)および濃アンモニア水溶液(19ポンド)を合する。３−シアノ−３−(3,4−ジクロロフェニル)ペンタン二酸ジエチルエステル(15ポンド)およびエタノール(117ポンド)の溶液を、加圧反応器に加える。200psiおよび35℃で水素添加する。20時間後に、冷却し、容器を換気し、窒素で一掃しそして濾過する。固体をエタノールですすぐ。濾液を真空中で蒸発して残留物を得る。この残留物を酢酸エチルに溶解しそして溶液をヘプタンと一緒にこすることによって結晶化させて固体を得る。この固体を集めて標記化合物を得た。
元素分析値：C14H15Cl2NO3
計算値：C 53.18;H 4.78;N 4.43
実測値：C 53.18;H 4.72;N 4.46
2.2.4  (３−(3,4−ジクロロフェニル)−５−オキソピロリジン−３−イル)酢酸エチルエステルの合成
加圧反応器中において、３−シアノ−３−(3,4−ジクロロフェニル)ペンタン二酸ジエチルエステル(6.7kg、イソプロパノールを含有する湿ったケーキ、L.O.D.約３％)および３Ｃエタノール(52kg)を合する。水中のラネーニッケル(17.5kg、活性触媒約11kg)および濃アンモニア水溶液(8.7kg)を加える。200psiおよび35℃で水素添加する。反応が完了したときに、冷却し、反応器を換気しそして窒素で一掃する。セライト床を通して濾過し、エタノールですすぎそしてそれから、0.2ミクロンのカートリッジフィルターを通して濾過しそして固体をエタノールですすぐ。濾液を真空中で蒸発して標記化合物を得た。
2.2.5  (３−(3,4−ジクロロフェニル)−５−オキソピロリジン−３−イル)酢酸エチルエステルの合成
５ガロンのオートクレーブ中において、ラネーニッケル(水で２回洗浄しそしてエタノールで２回洗浄した、3.6kg)３−シアノ−３−(3,4−ジクロロフェニル)ペンタン二酸ジエチルエステル(1260ｇ、3.51モル)、エタノール(９Ｌ)および濃アンモニア水溶液(1.6Ｌ)を合する。55psiで水素添加する。20時間後に、容気を換気し、窒素で一掃しそして濾過する。固体をエタノール(約１Ｌ)ですすぐ。濾液を真空中で蒸発して残留物を得る。残留物および酢酸エチル(10Ｌ)を合しそして水(１Ｌ)で２回そしてそれからブラインで抽出する。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して残留物を得る。この残留物を酢酸エチル(約1.8Ｌ)およびヘプタン(約7.2Ｌ)から結晶化して固体を得る。固体を集めて標記化合物を得た。融点98〜99℃。
2.3  ３−(3,4−ジクロロフェニル)−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジンの合成
水素化アルミニウムリチウムの溶液(450ml、テトラヒドロフラン中１Ｍ、450ミリモル)を、氷／アセトン浴中で−10℃に冷却する。テトラヒドロフラン(35ml)中の硫酸(12ml、99.999％、225.3ミリモル)の溶液を滴加する。(硫酸をテトラヒドロフランに加える場合そしてまた硫酸／テトラヒドロフラン溶液を水素化アルミニウムリチウム溶液に加える場合に注意して使用することが必要である)。添加完了後に、１時間撹拌する。周囲温度に加温しそして２時間撹拌する。テトラヒドロフラン(70ml)中の(３−(3,4−ジクロロフェニル)−５−オキソピロリジン−３−イル)酢酸エチルエステル(23.2ｇ、73.4ミリモル)の溶液を、滴加する。36時間45〜50℃に加熱する。氷浴中で冷却する。テトラヒドロフラン／水(１／１、70ml)の溶液を滴加する。濾過しそしてフィルターケーキをテトラヒドロフランおよびジクロロメタンですすぎ、濾液を保持する。フィルターケーキをテトラヒドロフラン／水／15％水酸化ナトリウム溶液(１Ｌ／70ml／20ml)と合しそしてはげしく２時間撹拌する。濾過しそして濾液を、上述したようにして得られた濾液と合する。合した濾液を真空中で濃縮して残留物を得る。この残留物をジクロロメタンに溶解しそしてMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して残留物を得る。この残留物を、ジエチルエーテルから再結晶して標記化合物を得た。Rf＝0.27(シリカゲル、９：１：0.2のジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム)。融点91〜94℃。
元素分析値：C12H15Cl2NO
計算値：C 55.40;H 5.81;N 5.38
実測値：C 55.64;H 5.88;N 5.20
2.4  １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジンの合成
ジクロロメタン(10ml)中において、３−(3,4−ジクロロフェニル)−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン(288mg、1.1ミリモル)およびＮ−メチルモルホリン(0.25ml、2.27ミリモル)を合する。ドライ−アイス／アセトン浴中で−78℃に冷却する。ジクロロメタン(３ml)中の3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロライド(250mg、1.1ミリモル)の溶液を加える。反応混合物を０℃に加温する。１時間後に、反応混合物を、１Ｍ塩酸溶液および５％重炭酸ナトリウム溶液で抽出する。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して残留物を得る。残留物を、溶離剤として順次に50％酢酸エチル／ヘキサンおよび６％メタノール／ジクロロメタンを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標記化合物を得た。Rf＝0.38(シリカゲル、６％メタノール／ジクロロメタン)。
2.5.1  １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)−３−(２−メタンスルホニルオキシエチル)ピロリジンの合成
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジンを使用し実施例1.5の方法により製造して、標記化合物を得た。
2.5.2  １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)−３−(２−メタンスルホニルオキシエチル)ピロリジンの合成
ジクロロメタン(25ml)中において、１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン(200mg、0.44ミリモル)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.17ml、0.97ミリモル)を合する。氷浴中で冷却する。メタンスルホニルクロライド(0.066ｇ、0.57ミリモル)を滴加する。２時間後に、１Ｍ塩酸溶液および５％重炭酸ナトリウム溶液で抽出する。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して標記化合物を得た。Rf＝0.42(シリカゲル、６％メタノール／ジクロロメタン)。融点64.0〜66.0℃。
2.5.3  １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)−３−(２−メタンスルホニルオキシエチル)ピロリジンの合成
トルエン(10ml)中において、１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン(200mg、0.44ミリモル)およびＮ−メチルモルホリン(0.97ミリモル)を合する。メタンスルホニルクロライド(0.066ｇ、0.57ミリモル)を滴加する。12時間後に、トルエン(20ml)でうすめそして１Ｍ塩酸溶液および５％重炭酸ナトリウム溶液で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して標記化合物を得た。
2.6  １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((３−カルボエトキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンの合成
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(4,5−ジクロロフェニル)−３−(２−メタンスルホニルオキシエチル)ピロリジンおよび４−フェニル−４−((３−カルボエトキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン塩酸塩を使用して実施例1.6の方法によって製造し、標記化合物を得た。
2.7  １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((３−カルボキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンの合成
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((３−カルボエトキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンを使用して実施例1.7の方法によって製造し、標記化合物を得た。
実施例  ３
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((２−カルボキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−フェニルピロリジン
0004195513.tif 000029
3.1.1  ３−シアノ−３−フェニルペンタン二酸ジエチルエステルの合成
フェニルアセトニトリル(5.85ｇ、50.0ミリモル)を使用して実施例1.1の方法によって製造した。溶離剤としてヘキサン中の20％酢酸エチルを使用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理することによって精製して、標記化合物を得た。Rf＝0.23(シリカゲル、ヘキサン中の20％酢酸エチル)。
3.1.2  ３−シアノ−３−フェニルペンタン二酸ジエチルエステルの合成
フェニルアセトニトリル(5.85ｇ、50.0ミリモル)およびテトラヒドロフラン(140ml)を合する。約５℃に冷却する。ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドの溶液(800ml、テトラヒドロフラン中１Ｍ、800ミリモル)を滴加する。添加完了時に、反応混合物を周囲温度に加温しそして１時間撹拌する。反応混合物の温度が約20℃以上に上昇しないような速度で、上記溶液を、カニューレを経て、テトラヒドロフラン(500ml)中のブロモ酢酸エチル(84.5ml、762ミリモル)の冷却(−８℃)溶液に移す。周囲温度で撹拌する。18時間後に、ジエチルエーテル(1.5Ｌ)でうすめそして塩化アンモニウムの飽和水溶液それから水、そしてそれから、塩化ナトリウムの飽和水溶液で抽出する。有機層を、MgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して残留物を得る。この残留物を、バルブ−対−バルブ蒸溜によって蒸溜して標記化合物を得た。融点：0.2mmHgで140〜150℃。
3.1.3  ３−シアノ−３−フェニルペンタン二酸ジエチルエステルの合成
フェニルアセトニトリル(175.5ｇ、1.5モル)およびテトラヒドロフラン(1.95Ｌ)を合する。約０℃に冷却する。約15分にわたって、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドの溶液(3.2Ｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ、3.2モル)を滴加する。添加完了時に、反応混合物を周囲温度に加温しそして１時間撹拌する。上記溶液を、約45分にわたって、テトラヒドロフラン(1.95Ｌ)中のブロモ酢酸エチル(510ｇ、3.05モル)の冷却(約−20℃)溶液に移す。周囲温度に加温しそして撹拌する。18時間後に、ジエチルエーテル(３Ｌ)および水(1.5Ｌ)でうすめる。塩化アンモニウムの飽和水溶液(2.25Ｌ)で２回そしてそれから、ブラインで抽出する。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して残留物を得る。この残留物を、バルブ−対−バルブ蒸溜によって蒸溜して標記化合物を得た。融点：30mmHgで180〜190℃。
元素分析値：C16H19NO4
計算値：C 66.43;H 6.62;N 4.84
実測値：C 66.34;H 6.57;N 4.82
3.2.1  (３−フェニル−５−オキソピロリジン−３−イル)酢酸エチルエステルの合成
３−シアノ−３−フェニルペンタン二酸ジエチルエステルを使用して実施例2.2.2の方法によって製造して標記化合物を得た。Rf＝0.60(シリカゲル、６％メタノール／ジクロロメタン)。
3.2.2  (３−フェニル−５−オキソピロリジン−３−イル)酢酸エチルエステルの合成
２−ガロンの加圧反応器中において、３−シアノ−３−フェニルペンタン二酸ジエチルエステル(93ｇ、321ミリモル)およびエタノール(400ml)を合する。ラネーニッケル(280ｇ)を加える。50℃に加熱しそして200psiの水素を充填する。15分後に、反応器を換気しそして濃アンモニア水溶液(120ml)を加える。反応器に200psiの水素を充填する。７時間後に、反応器を換気しそして18時間放置する。セライト床を通して濾過しそして固体をエタノールですすぐ。濾液を真空中で蒸発して残留物を得る。この残留物および１／５のジエチルエーテル／ヘキサン(500ml)を合しそして−20℃に冷却する。18時間後に、傾瀉分離しそして１／５のジエチルエーテル／ヘキサン(500ml)を加えそして−20℃に冷却して固体を得る。この固体を濾過によって集めそして１／５のジエチルエーテル／ヘキサン(500ml)とともにすりつぶす。濾過しそしてジエチルエーテル(300ml)に溶解しそしてヘキサン(700ml)を加えて固体を得る。この固体を濾過によって集めそして乾燥して標記化合物を得た。
元素分析値：C14H17NO3
計算値：C 68.00;H 6.93;N 5.66
実測値：C 67.63;H 6.99;N 5.81
3.2.3  (３−フェニル−５−オキソピロリジン−３−イル)酢酸エチルエステルの合成
２ガロンのオートクレーブ中において、３−シアノ−３−フェニルペンタン二酸ジエチルエステル(396.6ｇ、1.37モル)およびエタノール(４Ｌ)および濃アンモニア水溶液(530ml)を合する。ラネーニッケル(410ｇ)を加える。24℃に加熱しそして205psiの水素を充填する。26時間後に、反応器を換気しそして窒素で一層する。反応混合物をセライト床を通して濾過しそして固体をエタノール(1.5Ｌ)ですすぐ。濾液を真空中で蒸発して標記化合物を得た。
3.2.4  (３−フェニル−５−オキソピロリジン−３−イル)酢酸エチルエステルの合成
２ガロンのオートクレーブ中において、３−シアノ−３−フェニルペンタン二酸ジエチルエステル(243ｇ、0.84モル)およびエタノール(2.5Ｌ)、濃アンモニア水溶液(325ml)およびラネーニッケル(250ｇ、水で３回予備洗浄した)を合する。200psiの水素を充填する。50℃に加熱する。24時間後に、反応器を換気しそして窒素で一掃する。反応混合物をセライト床を通して濾過しそして固体をエタノール(１Ｌ)ですすぐ。濾液を真空中で蒸発して標記化合物を得た。
3.3.1  ３−フェニル−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジンの合成
(３−フェニル−５−オキソピロリジン−３−イル)酢酸エチルエステル(8.7ｇ、35ミリモル)を使用して実施例1.3の方法によって製造して、ジクロロメタン／ジエチルエーテルから再結晶化後、標記化合物を得た。融点115.0〜117.0℃。Rf＝0.03(シリカゲル、６％メタノール／ジクロロメタン)。
元素分析値：C12H17NO
計算値：C 75.36;H 8.96;N 7.32
実測値：C 75.78;H 8.96;N 7.45
3.3.2  ３−フェニル−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジンの合成
(３−フェニル−５−オキソピロリジン−３−イル)酢酸エチルエステル(301ｇ、1.25モル)およびテトラヒドロフラン(3.5Ｌ)を合する。約５℃に冷却する。テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムの溶液(3.9Ｌ、１Ｍ、3.9モル)を、約45分にわたって、徐々に小量ずつ加える。添加完了後に、60℃に加熱する。18時間後に、氷浴中で冷却する。反応混合物の温度が20℃以上に上昇しないような速度で、水／テトラヒドロフラン１／１(1.95Ｌ)を滴加する。反応混合物を、テトラヒドロフラン(2.25Ｌ)でうすめそして撹拌する。1.5時間後に、反応混合物を濾過する。固体をジエチルエーテル中で懸濁しそして濾過する。濾液を合しそして真空中で濃縮して残留物を得る。この残留物およびジクロロメタン(４Ｌ)を合しそして水(１Ｌ)で３回抽出する。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して固体を得る。この固体をジエチルエーテル(0.3Ｌ)と一緒にすりつぶし、濾過によって集め、ジエチルエーテルですすぎそして乾燥して標記化合物を得た。Rf＝0.12(シリカゲル、９／１／0.1のジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア水溶液)。
3.3.3  ３−フェニル−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジンの合成
(３−フェニル−５−オキソピロリジン−３−イル)酢酸エチルエステル(171ｇ、0.69モル)およびテトラヒドロフラン(２Ｌ)を合する。約５℃に冷却する。テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムの溶液(2.24Ｌ、１Ｍ、2.24モル)を、約15分にわたって徐々に加える。添加完了後に、約60℃に加熱する。18時間後に、氷浴中で冷却する。酒石酸カリウムナトリウムの飽和水溶液(208ml)を加えることによって徐々にクエンチする。クエンチの完了後に、Na2SO4(100ｇ)およびセラテト(150ｇ)を加えそして撹拌する。３時間後に、反応混合物をテトラヒドロフラン(２Ｌ)でうすめそして濾過する。固体をジエチルエーテル(２Ｌ)中で懸濁しそして濾過する。濾液を合しそして真空中で濃縮して標記化合物を得た。融点106〜110℃。Rf＝0.12(シリカゲル、９／１／0.1のジクロロメタン／メタノール／濃アルミニウム水溶液)。
3.4.1  １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−フェニル−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジンの合成
３−フェニル−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジンを使用して実施例1.4.1の方法によって製造して標記化合物を得た。Rf＝0.38(シリカゲル、６％メタノール／ジクロロメタン)。
3.4.2  １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−フェニル−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジンの合成
３−フェニル−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジンを使用して実施例1.4.2の方法によって製造して標記化合物を得た。Rf＝0.05(シリカゲル、酢酸エチル)。
3.5  １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−フェニル−３−(２−メタンスルホニルオキシエチル)ピロリジンの合成
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−フェニル−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン(0.5ｇ、1.3ミリモル)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.5ml、2.9ミリモル)および無水のジクロロメタン(17ml)を合する。氷浴を使用して０℃に冷却する。メタンスルホニルクロライド(201mg、1.36ミリモル)を加える。２時間後に、反応混合物をジクロロメタンでうすめそして重炭酸ナトリウムの飽和溶液で抽出する。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して標記化合物を得た。Rf＝0.26(シリカゲル、酢酸エチル)。
3.6  １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((２−カルボエトキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−フェニルピロリジンの合成
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−フェニル−３−(２−メタンスルホニルオキシエチル)ピロリジンおよび４−フェニル−４−((２−カルボエトキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン塩酸塩を使用して実施例1.6の方法によって製造して標記化合物を得た。
3.7  １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((２−カルボキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−フェニルピロリジンの合成
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((２−カルボエトキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−フェニルピロリジンを使用して実施例1.7の方法によって製造して、標記化合物を得た。
実施例  ４
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((２−カルボキシピロリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン
0004195513.tif 000030
4.1  １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((２−カルボメトキシピロリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンの合成
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)−３−(２−メタンスルホニルオキシエチル)ピロリジンおよび４−フェニル−４−((２−カルボメトキシピロリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン塩酸塩を使用して実施例1.6の方法によって製造して標記化合物を得た。
4.2  １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((２−カルボキシピロリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンの合成
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−２−(４−((２−カルボメトキシピロリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンを使用して実施例1.7の方法によって製造して標記化合物を得た。
製造２
４−(ピリド−３−イル)−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン
水酸化ナトリウムの水溶液(50重量％、400ml)中において、Ｎ−ベンジル−Ｎ−ビス−(２−クロロエチル)アミン塩酸塩(72.0ｇ、269ミリモル)およびピリド−３−イルアセトニトリル(31.8ｇ、269ミリモル)およびヘキサデシルトリブチルホスホニウムブロマイド(６ｇ)を合する。蒸気浴上で加熱しそしてはげしく撹拌する。1.5時間後に、反応混合物を周囲温度に冷却する。反応混合物を、ジクロロメタンで３回抽出する。有機層を合しそして10％塩酸水溶液で２回抽出する。水性層を合しそして水酸化ナトリウムの水溶液(50重量％)で塩基にする。塩基性にした水性層を、ジエチルエーテルで３回抽出する。合したエーテル層を、MgSO4上で乾燥しそして濾過して濾液を得る。濾液を塩化水素(ガス)でパージして固体を得る。この固体を濾過によって集めそして真空中で65℃で乾燥して、１−ベンジル−４−(ピリド−３−イル)−４−シアノピペリジン塩酸塩を得た。
エチレングリコール(120ml)中において、１−ベンジル−４−(ピリド−３−イル)−４−シアノピペリジン塩酸塩(10.0ｇ、28ミリモル)、水酸化ナトリウム(7.6ｇ、190ミリモル)および水(２ml)を合する。15時間後に、真空中で蒸発して残留物を得る。この残留物をメタノール(20ml)およびエタノール(20ml)と合しそして撹拌して固体を得る。濾過して固体を除去する。エタノール(50ml)を濾液に加えそして１時間撹拌して第２の固体を得る。第２の固体を濾過によって除去しそして濾液を、12Ｍ塩酸水溶液で酸性にする。酸性にした濾液を真空中で蒸発して残留物を得る。この残留物およびジクロロメタンを合する。水で抽出する。重炭酸ナトリウムを使用して水性層のpHを７に調節する。水性層を真空中で蒸発して残留物を得、この残留物およびエタノールを合しそして再び真空中で蒸発して残留物を得る。この残留物を、メタノールと合しそして約50℃に加熱してスラリーを得る。このスラリーを濾過し、アセトン(30ml)を濾液に加えて固体を得る。この固体を濾過によって集め、アセトンですすぎそして乾燥して１−ベンジル−４−(ピリド−３−イル)−ピペリジン−４−カルボン酸を得た。
ジメチルホルムアミド(130ml)中において、１−ベンジル−４−(ピリド−３−イル)−ピペリジン−４−カルボン酸(5.1ｇ)、４−カルボエトキシメチルピペラジン(5.8ｇ)、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(5.0ｇ)および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(3.6ｇ)を合する。60分後に、反応混合物を酢酸エチル(１Ｌ)でうすめる。希釈した反応混合物を、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で抽出する。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して残留物を得る。この残留物をジエチルエーテルと一緒にすりつぶし、濾過しそして乾燥して１−ベンジル−４−(ピリド−３−イル)−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジンを得た。Rf＝0.52(シリカゲル、90／10／１のジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア水溶液)。
１−ベンジル−４−(ピリド−３−イル)−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン(1.9ｇ)およびエタノール(200ml)を合する。５％パラジウム付炭素(1.2ｇ)を加える。加圧装置中で65psiで水素添加する。17時間後に、セライトを通して濾過して触媒を除去しそして濾液を真空中で蒸発して残留物を得た。この残留物を、溶離剤として順次に98／２のジクロロメタン／メタノール、96／４のジクロロメタン／メタノール、94／６／0.6のジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア水溶液および94／８／0.6のジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア水溶液を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標記化合物を得た。
実施例  ５
(Ｒ)−１−(3.4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−３−イル)−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン
0004195513.tif 000031
5.1.1  (Ｓ)−３−(3,4−ジクロロフェニル)−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩および(Ｒ)−３−(3,4−ジクロロフェニル)−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩の分割
３−(3,4−ジクロロフェニル)−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン(1.0ｇ、38.5ミリモル)およびブタノンを合する。ブタノン(80ml)中の(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩(1.6ｇ、38.0ミリモル)の溶液を加える。加熱還流する。15分後に、周囲温度に冷却しそしてそれからさらに、塩−氷浴中で冷却する。形成した固体を濾過しそしてブタノンですすぐ。固体を、水／メタノールから再結晶して(Ｓ)−(−)−３−(3,4−ジクロロフェニル)−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩を得た。融点201〜204℃(分解)。
0004195513.tif 000032
単一の結晶のＸ−線解析分析は、(Ｓ)−配置を確証する。1.0ml／分の流速でペンタン／メタノール／トリエチルアミン(80／10／0.1)で溶離する、CHIRALPAK AD 25cm×0.46cmカラムを使用した、抽出により得られた遊離アミンの分析用試料のHPLCによる分析は、96％のエナンチオマー余剰(96％ee)、11.2分の(Ｓ)−異性体の保持時間、14.5分の(Ｒ)−異性体の保持時間を示す。
5.1.2  (Ｓ)−３−(3,4−ジクロロフェニル)−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩および(Ｒ)−３−(3,4−ジクロロフェニル)−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン塩酸塩の分割
水／メタノール(10ml)／(10ml)中において、(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸(0.8ｇ、19ミリモル)および12Ｍ塩酸水溶液(0.16ml、19ミリモル)を合する。加熱還流する。メタノール(10ml)中の３−(3,4−ジクロロフェニル)−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン(1.0ｇ、38.5ミリモル)の溶液を、滴加する。15分後に、周囲温度に徐々に冷却する。形成した固体を濾過しそして水ですすいで、融点201〜204℃(分解)の(Ｓ)−３−(3,4−ジクロロフェニル)−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸を得た。実施例5.1.1に記載したようなHPLCによる分析は、97％のエナンチオマー余剰(97％ee)を示す。
5.1.3  (Ｓ)−３−(3,4−ジクロロフェニル)−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩の合成および分割
(３−(3,4−ジクロロフェニル)−５−オキソピロリジン−３−イル)酢酸エチルエステル(40ポンド)およびテトラヒドロフラン(260ポンド)を合する。窒素で容器を一掃する。ボラン硫化ジメチル複合体の溶液(38ポンド、テトラヒドロフラン中の２Ｍ溶液)を加える。加熱還流する。60時間後に、内部温度が約70℃に上昇するまで蒸溜しそしてそれから、反応をメタノール(650ポンド)で徐々にクエンチする。水(650ポンド)を加える。メタンスルホン酸(16ポンド)を加える。加熱還流しそして溜出物を除去して大部分の残留するテトラヒドロフランを除去する。メタノール(約18ガロン)および(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸(32ポンド)を合する。加熱還流しそして上記残留物を含有する容器に移す。種子結晶を加えそして徐々に10℃に冷却して固体を得る。この固体を集めそしてメタノール(145ガロン)および水(145ガロン)を合する。加熱還流する。１時間後に、徐々に10℃に冷却して固体を得る。この固体を集めて、乾燥後、標記化合物を得た。
5.1.4  (Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジンを与える分割
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン(4.5ｇ、9.9ミリモル)およびジクロロメタン／ピリジン(70ml、６／１)を合する。無水酢酸(1.04ml、11.0ミリモル)および４−ジメチルアミノピリジン(50mg、0.41ミリモル)を加える。２時間後に、反応混合物を真空中で濃縮して残留物を得る。この残留物を酢酸エチルに溶解しそして１Ｍ塩酸溶液(２×200ml)、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で抽出する。有機層を、MgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して残留物を得る。この残留物を、溶離剤として酢酸エチルを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)−３−(２−アセトキシエチル)ピロリジンを得た。Rf＝0.38(シリカゲル、酢酸エチル)。
元素分析値：C24H27Cl2NO6
計算値：C 58.07;H 5.48;N 2.82
実測値：C 57.67;H 5.46;N 2.84
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)−３−(２−アセトキシエチル)ピロリジン(6.6ｇ、13.3ミリモル)およびジクロロメタン(100ml)を合する。シリカゲル(32ｇ)を加える。スラリーを真空中で濃縮して残留物を得る。この残留物を、燐酸塩緩衝液(800ml、0.1Ｍ、pH＝7.5、この緩衝液は、H3PO4(85％)11.5ｇを脱イオン化水で１Ｌにうすめそしてそれから、固体の水酸化カリウムペレットでpHを7.5に調節することによって製造した)に懸濁してスラリーを得る。このスラリーを、リパーゼ(13ｇ、EC 3.1.1.3、型VII、Candida cylindraceaから)で処理する。1.0ml／分の流速でペンタン／エタノール／メタノール(80／15／５)で溶離するCHIRALPAK AD 25cm×0.46cmカラム上のHPLCによって、反応を監視する。次のようにして分析用のアリコートを製造する。溶液を、14000cm-1において10分間遠心分離し、上澄液を除去し、そして窒素の流れ下で濃縮して残留物を得、この残留物をジクロロメタン(約１ml)に溶解しそして分析のためにカラム上に注入する。エナンチオマー余剰(ee)が(＋)−アセテートに対して満足である(＞95％ee)場合に、反応混合物を濾過する。固体を、ジクロロメタン(８×500ml)ですすぐ。濾液を、ジクロロメタン(８×500ml)で抽出する。固体を、溶離剤として６％メタノール／ジクロロメタンを使用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。合した溶離液および抽出液を、真空中で濃縮して残留物を得る。この残留物をジクロロメタンに溶解し、MgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して残留物を得る。この残留物を、溶離剤として酢酸エチルを使用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して(＋)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)−３−(２−アセトキシエチル)ピロリジンを得た。Rf＝0.38(シリカゲル、酢酸エチル)。
元素分析値：C24H27Cl2NO6・0.5H2O
計算値：C 57.14;H 5.59;N 2.78
実測値：C 57.37;H 5.45;N 2.87
0004195513.tif 000033
メタノール(15ml)中において、(＋)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)−３−(２−アセトキシエチル)ピロリジン(670mg、1.35ミリモル)および水酸化リチウム水溶液(4.2ml、１Ｍ)を合する。3.5時間後に、真空中で濃縮して残留物を得る。この残留物をジクロロメタンに溶解しそして１Ｍ塩酸溶液および飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出する。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して残留物を得る。この残留物を、高真空下で18時間乾燥して、(Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジンを得た。Rf＝0.11(シリカゲル、酢酸エチル)。
5.2.1  (Ｓ)−(＋)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジンの合成
(Ｓ)−３−(3,4−ジクロロフェニル)−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩(0.14ｇ、0.21ミリモル)、酢酸エチル(15ml)、アセトニトリル(６ml)、水(６ml)および重炭酸ナトリウム(0.09ｇ、1.03ミリモル)を合する。塩−氷浴中で０℃に冷却する。3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロライド(0.048ｇ、0.21ミリモル)を加える。30分後に、周囲温度に加温する。周囲温度で30分後に、反応混合物を酢酸エチルとブラインとの間に分配する。有機層を、１Ｍ塩酸溶液それから飽和重炭酸ナトリウム水溶液で抽出する。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して標記化合物を得た。Rf＝0.11(シリカゲル、酢酸エチル)。
0004195513.tif 000034
5.2.2  (Ｓ)−(＋)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジンの合成
(Ｓ)−３−(3,4−ジクロロフェニル)−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩(6.0ｇ、8.84ミリモル)、アセトン(40ml)、水(40ml)、水酸化ナトリウム(0.335ｇ、8.87ミリモル)および重炭酸ナトリウム(3.73ｇ、8.87ミリモル)を合する。約0℃に冷却する。アセトン(12ml)中の3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロライド(2.2ｇ、9.7ミリモル)の溶液を約15分にわたり加える。３時間後に、反応混合物を酢酸エチルとブラインとの間に分配する。有機層を、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液、１Ｍ塩酸溶液、それからブラインで抽出する。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して標記化合物を得た。
5.3  (Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)−３−(２−メタンスルホニルオキシエチル)ピロリジンの合成
(Ｓ)−(＋)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン(1.351ミリモル)およびメタンスルホニルクロライド(0.14ml、0.81ミリモル)を使用して実施例2.5.2の方法によって製造して、標記化合物を得た。Rf＝0.27(シリカゲル、酢酸エチル)。
5.4.1  (Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−３−イル)−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンの合成
アセトニトリル(40ml)中において、(Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)−３−(２−メタンスルホニルオキシエチル)ピロリジン(２ｇ)、４−(ピリド−３−イル)−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン(5.9ｇ)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.53ｇ)を合する。加熱還流する。12時間後に、真空中で蒸発して残留物を得る。この残留物を、溶離剤として順次に酢酸エチル、98／２のジクロロメタン／メタノール、96.5／3.5のジクロロメタン／メタノール、95／５のジクロロメタン／メタノールそしてそれから94／６のジクロロメタン／メタノールを使用し、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標記化合物を得た。Rf＝0.43(シリカゲル、９／１のジクロロメタン／メタノール)。
5.4.2  (Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−３−イル)−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンの合成
3,4,5−トリメトキシ安息香酸(3.5kg、16.5モル)および1.2−ジメトキシエタン(14.2kg)およびジメチルホルムアミド(４ｇ)を合する。氷浴中で冷却する。反応混合物の温度が約19℃以上に上昇しないようにして塩化オキザリル(2.99kg、23.5ミリモル)を約50分にわたって加える。20時間後に、真空中25℃で濃縮して溜出物3.7kgを除去して3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロライドの溶液を得る。
(Ｓ)−３−(3,4−ジクロロフェニル)−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩(9.05kg、13.3モル)、炭酸カリウム(6.42kg)を、アセトン(27.2kg)中で合する。約５℃に冷却しそして水(8.3ガロン)を加える。約３℃に冷却しそして3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロライドの溶液(14.0kg、1,2−ジメトキシエタン中26.9％、16.3モル)を約25分にわたって徐々に加える。反応が完了したときに、25℃に加温する。反応混合物を、トルエン(36.35kg)でうすめる。層を分離しそして有機層を、水(２ガロン)および３Ｍ塩酸水溶液(２kg)およびそれからブラインで抽出する。有機層を真空中で約５ガロンが残留するまで濃縮する。トルエン(18.2kg)を加えそして再び真空中で約５ガロンが残留物するまで濃縮する。トルエン(36.15kg)を加えそして約−３℃に冷却する。Ｎ−メチルモルホリン(6.85kg、67.7モル)そしてそれからメタンスルホニルクロライド(3.40kg、29.7モル)を加える。反応が完了したときに、水(4.8ガロン)を加えそして約25℃に加温する。層を分離しそして有機層を３Ｍ塩酸水溶液(18.1kg)で抽出する。層を分離して(Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)−３−(２−メタンスルホニルオキシエチル)ピロリジンの溶液を得る。
(Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)−３−(２−メタンスルホニルオキシエチル)ピロリジンの上記溶液、炭酸カリウム(4.07kg、29.5モル)、４−(ピリド−３−イル)−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン(12.0モル)および水(3.3ガロン)を合する。約70℃に加熱する。反応が完了したときに、反応混合物をメチルエチルケトン(18.1kg)でうすめそして15分の撹拌後に、層を分離する。有機層を水(3.4ガロン)で抽出しそしてそれから、真空中で濃縮して標記化合物を得た。
5.5  (Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−３−イル)−４−((４−カルボエトキシピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン塩酸塩の合成
(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−３−イル)−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン(1.1ｇ)、ジクロロメタン(50ml)を合する。氷浴中で冷却する。塩酸(ガス、約1.6ｇ)で約10分パージする。真空中で蒸発して残留物を得、２回エタノール(50ml)を加えそして真空中で蒸発して、乾燥後、標記化合物を得た。
実施例  ６
(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−３−イル)−４−((４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン
0004195513.tif 000035
6.1  (Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−３−イル)−４−((４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン塩酸塩の合成
テトラヒドロフラン／水(６ml／６ml)中において、(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−(ピリド−３−イル)−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン(0.3ｇ、0.4ミリモル)および水酸化リチウム(59mg、2.34ミリモル)を合する。氷浴中で冷却する。２時間後に、真空中で蒸発してテトラヒドロフランを除去し、氷浴中で冷却し、そして１Ｍ塩酸水溶液を使用して水性反応混合物を酸性(約５のpH)にする。重炭酸ナトリウムを使用して水性反応混合物のpHを約７に調節しそしてジクロロメタンで抽出する。有機層をMgSO4上で乾燥しそして濾過する。濾液を塩酸(ガス)でパージしそしてそれから、真空中で蒸発して、乾燥後標記化合物を得た。Rf＝0.71(シリカゲル、80／20／１のジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア水溶液)。
製造３
４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン塩酸塩
ジクロロメタン(400ml)中において、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸(27.0ｇ、88.5ミリモル)、N,N−ジイソブロピルエチルアミン(34ml、0.195モル)、４−カルボエトキシメチルピペラジン(5.8ｇ)および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(13.2ｇ、98ミリモル)を合する。１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(18.7ｇ、87.5ミリモル)を加えた。20時間後に、反応混合物をジクロロメタンでうすめそして水で２回抽出する。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して残留物を得る。残留物を、溶離剤として順次に20％酢酸エチル／ヘキサン、酢酸エチル、94／６のジクロロメタン／メタノール、それから90／10のジクロロメタン／メタノールを使用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル))カルボキサミド)ピペリジンを得た。
１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル))カルボキサミド)ピペリジン(37.5ｇ、78ミリモル)およびジクロロメタン(300ml)を合する。ジオキサン中の塩酸の溶液(70ml、４Ｍ、280ミリモル)を加える。５時間後に、ジエチルエーテルを加えそして撹拌をつづけて固体を得る。固体を集め、ジエチルエーテルですすぎそして乾燥して標記化合物を得た。
実施例  ７
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジメチルフェニル)ピロリジン
0004195513.tif 000036
7.1.1  ３−シアノ−３−(3,4−ジメチルフェニル)ペンタン二酸ジエチルエステルの合成
3,4−ジメチルフェニルアセトニトリル(50.0ミリモル)およびテトラヒドロフラン(140ml)を合する。約５℃に冷却する。ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドの溶液(800ml、テトラヒドロフラン中１Ｍ、800ミリモル)を滴加する。添加完了時に、反応混合物を周囲温度に加温しそして１時間撹拌する。反応混合物の温度が20℃以上に上昇しないような速度で、上記溶液をカニューレを経てテトラヒドロフラン(500ml)中のブロモ酢酸エチル(84.5ml、762ミリモル)の冷却(−８℃)溶液に移す。周囲温度で撹拌する。18時間後に、ジエチルエーテル(1.5Ｌ)でうすめそして塩化アンモニウムの飽和水溶液、それから水そしてそれから塩化ナトリウムの飽和水溶液で抽出する。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して標記化合物を得た。
7.1.2  ３−シアノ−３−(3,4−ジメチルフェニル)ペンタン二酸ジエチルエステルの合成
ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドの溶液(723ml、テトラヒドロフラン１Ｍ、723ミリモル)を、氷浴中で０℃に冷却する。テトラヒドロフラン(130ml)中の3,4−ジメチルフェニルアセトニトリル(50.0ミリモル)の溶液を約1.5時間にわたって加える。添加完了時に、反応混合物を周囲温度に加温しそして撹拌する。２時間後に、蒸気溶液を、カニューレを経て、テトラヒドロフラン(250ml)中のブロモ酢酸エチル(126ｇ、757ミリモル)の冷却(−50℃)溶液に移す。転移の完了後に、反応混合物を周囲温度に加温する。18時間後に、ジエチルエーテル(500ml)でうすめそして水、１Ｍ塩酸溶液、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液そしてそれからブラインで抽出する。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して残留物を得る。この残留物をジエチルエーテルから再結晶して固体として標記化合物を得た。
7.2.1  (３−(3,4−ジメチルフェニル)−５−オキソプロリジン−３−イル)酢酸エチルエステルの合成
３−シアノ−３−(3,4−ジメチルフェニル)ペンタン二酸ジエチルエステルを使用して実施例2.2.2の方法によって製造して標記化合物を得た。
7.2.2  (３−(3,4−ジメチルフェニル)−５−オキソプロリジン−３−イル)酢酸エチルエステルの合成
パールびん中において、３−シアノ−３−(3,4−ジメチルフェニル)ペンタン二酸ジエチルエステル(56ｇ、177ミリモル)およびエタノール(500ml)を合する。ラネーニッケル(50ｇ)および濃アンモニア水溶液(85ml)を加える。50℃および100psiで48時間水素添加する。セライト床を通して濾過しそして固体をエタノールですすぐ。濾液を真空中で蒸発して残留物を得る。残留物を、溶離剤として６％メタノール／ジクロロメタンを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標記化合物を得た。
7.3  ３−(3,4−ジメチルフェニル)−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジンの合成
(３−(3,4−ジメチルフェニル)−５−オキソピロリジン−３−イル)酢酸エチルエステルを使用し実施例2.3の方法によって製造して、ジクロロメタン／ジエチルエーテルからの再結晶後、標記化合物を得た。Rf＝0.35(シリカゲル、85／10／５のジクロロメタン／メタノール／酢酸)。
7.4  １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(3,4−ジメチルフェニル)−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジンの合成
アセトン(50ml)／水(50ml)中において、３−(3,4−ジメチルフェニル)−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン(20ミリモル)および重炭酸ナトリウム(8.4ｇ)を合する。アセトン(50ml)中の3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロライド(4.6ｇ、19.9ミリモル)の溶液を加える。３時間後に、反応混合物を酢酸エチルで３回抽出する。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して標記化合物を得た。Rf＝0.25(シリカゲル、６％メタノール／ジクロロメタン)。
7.5  １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(3,4−ジメチルフェニル)−３−(２−メタンスルホニルオキシエチル)ピロリジンの合成
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(3,4−ジメチルフェニル)−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジンを使用し実施例2.5.2の方法によって製造して、標記化合物を得た。Rf＝0.44(シリカゲル、酢酸エチル)。
7.6  １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジメチルフェニル)ピロリジンの合成
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(3,4−ジメチルフェニル)−３−(２−メタンスルホニルオキシエチル)ピロリジンおよび４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジンを使用して実施例1.6の方法によって製造して、標記化合物を得た。
7.7  １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジメチルフェニル)ピロリジンの合成
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジメチルフェニル)ピロリジンを使用し実施例1.7の方法によって製造して、標記化合物を得た。
製造４
４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン沃化水素酸塩
１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン(26.0ｇ、56.7ミリモル)およびジクロロメタン(40ml)を合する。沃化水素酸(ガス、2.8ｇ)を加える。３時間後に、真空中で蒸発して、乾燥後標記化合物を得た。
または、このようにする代わりに、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン(10.0ｇ、21.8ミリモル)およびエタノール(700ml)を合する。沃化水素酸の水溶液(57％、6.1ml、45.75ミリモル)を加える。２時間後に、加熱還流する。19時間後に、周囲温度に冷却しそして反応混合物をジエチルエーテル(300ml)でうすめて固体を得る。氷浴中で冷却する。１時間後に、固体を濾過によって集め、ジエチルエーテルですすぎそして乾燥して標記化合物を得た。
元素分析値：C20H29N3O3・2HI
計算値：C 39.04;H 5.08;N 6.83
実測値：C 39.14;H 5.38;N 6.88
実施例  ８
(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン
0004195513.tif 000037
8.1.1  (Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンの合成
アセトニトリル(25ml)中において、(Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)−３−(２−メタンスルホニルオキシエチル)ピロリジン(２ｇ)、４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン沃化水素酸塩(3.1ｇ、５ミリモル)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(３ml)を合する。加熱還流する。28時間後に、反応混合物を冷却しそして酢酸エチル(200ml)でうすめる。希釈した反応混合物を濾過しそして濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回そしてそれからブラインで抽出する。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して残留物を得る。残留物およびジエチルエーテル／酢酸エチル(300ml／70ml)を合する。加熱還流しそして濾過して濾液を得る。この濾液およびシュウ酸(１ｇ)を合して固体を得る。固体を濾過によって集める。この固体およびジクロロメタン／飽和重炭酸水溶液(500ml／500ml)を合する。有機層を分離しそして水で抽出する。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して標記化合物を得た。Rf＝0.39(シリカゲル、６％メタノール／ジクロロメタン)。
8.1.2  (Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンの合成
テトラヒドロフラン(225ml)および水(75ml)中において、(Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)−３−(２−メタンスルホニルオキシエチル)ピロリジン(43.4ｇ、81.5ミリモル)、４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン塩酸塩(32ｇ、70ミリモル)および炭酸カリウム(35ｇ、253ミリモル)を合する。加熱還流する。108時間後に、反応混合物を冷却してそして有機層を分離する。水性層をジクロロメタンで２回抽出する。有機層を合しそしてMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して残留物を得る。残留物を、溶離剤として順次に、酢酸エチル、１％メタノール／ジクロロメタン、２％メタノール／ジクロロメタン、３％メタノール／ジクロロメタン、４％メタノール／ジクロロメタン、５％メタノール／ジクロロメタンそしてそれから、６％メタノール／ジクロロメタンを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、標記化合物を得た。Rf＝0.37(シリカゲル、６％メタノール／ジクロロメタン)。
HRMS：C42H53Cl2N4O7
計算値：795.329131
実測値：795.329832
8.2.1  (Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンシュウ酸塩の合成
(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン(1.0ｇ、1.26ミリモル)およびトルエン(10ml)を合する。シュウ酸(0.25ｇ、2.8ミリモル)を加える。酢酸エチル(５ml)を加えて固体を得る。30分後に、固体を濾過によって集め、トルエンですすぎそして乾燥して標記化合物を得た。
8.2.2  (Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンシュウ酸塩の合成
(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン(1.0ｇ、1.26ミリモル)およびトルエン(10ml)を合する。シュウ酸(0.125ｇ、1.4ミリモル)を加える。酢酸エチル(３ml)を加えて固体を得る。30分後に、固体を濾過によって集め、トルエンですすぎそして乾燥して標記化合物を得た。
8.2.3  (Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンシュウ酸塩の合成
(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン(1.0ｇ、1.26ミリモル)およびブタノン(20ml)を合する。ブタノン(５ml)中のシュウ酸(0.125ｇ、1.4ミリモル)の溶液を加えて固体を得る。５分後に、固体を濾過によって集めそして乾燥して標記化合物を得た。
8.3.1  (Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン塩酸塩の合成
(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン(45.6ｇ、57.3ミリモル)およびジクロロメタン(600ml)を合しそして濾過する。撹拌しながら、塩酸(ガス)を加える。１時間後に、真空中で蒸発して残留物を得る。この残留物をジエチルエーテルと一緒にすりつぶし、濾過しそして乾燥して標記化合物を得た。
8.3.2  (Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン塩酸塩の合成
(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン(1.19ｇ、1.46ミリモル)およびジクロロメタン(15ml)を合する。氷浴中で冷却する。塩酸(ガス)で溶液をパージする。１時間後に、真空中で蒸発して標記化合物を得た。
8.4  (Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンマレイン酸塩の合成
(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン(0.88ｇ、1.1ミリモル)およびエタノール(５ml)を合する。加熱還流する。エタノール(５ml)中のマレイン酸(0.28ｇ、2.4ミリモル)の溶液を加える。５分後に、反応混合物を冷却しそしてジエチルエーテルを加えて固体を得る。この固体を濾過によって集めそして乾燥して標記化合物を得た。
8.5.1  (Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンフマル酸塩の合成
(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン(1.0ｇ、1.26ミリモル)および酢酸エチル(５ml)を合する。加熱還流する。酢酸エチル／エタノール(５ml／５ml)中のフマル酸(0.32ｇ、2.76ミリモル)の溶液を加える。５分後に、反応混合物を冷却しそして真空中で蒸発して残留物を得る。この残留物をジエチルエーテルとともにすりつぶして標記化合物を得た。
8.5.2  (Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンフマル酸塩の合成
(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン(1.0ｇ、1.26ミリモル)およびエタノール(20ml)を合する。加熱還流する。フマル酸(0.30ｇ)を加える。15分後に、反応混合物を冷却しそして真空中で蒸発して残留物を得る。この残留物をジエチルエーテルとともにすりつぶして固体を得る。固体を濾過によって集めそして乾燥して標記化合物を得た。
元素分析値：C48H58Cl2N4O13・1.27H2O
計算値：C 58.07;H 6.15;N 5.64
実測値：C 57.95;H 6.13;N 5.46
8.6.1  (Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンクエン酸塩の合成
(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン(2.0ｇ、2.6ミリモル)および酢酸エチル(10ml)を合する。約50℃に加熱する。エタノール(５ml)中のクエン酸(0.5ｇ、2.6ミリモル)の溶液を加える。30分後に、反応混合物を冷却しそしてジエチルエーテルを加えて固体を得る。真空中で蒸発して標記化合物を得た。
8.6.2  (Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンクエン酸塩の合成
(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン(0.5ｇ、0.65ミリモル)および酢酸エチル(４ml)を合する。約50℃に加熱する。エタノール(２ml)中のクエン酸(0.25ｇ、1.3ミリモル)の溶液を加える。30分後に、反応混合物を冷却しそしてジエチルエーテルを加えて固体を得る。真空中で蒸発して標記化合物を得た。
8.6.3  (Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンクエン酸塩の合成
(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン(1.0ｇ)およびエタノール(30ml)を合する。エタノール(５ml)中のクエン酸(0.5ｇ)の溶液を加える。１時間後に、真空中で蒸発して標記化合物を得た。
8.7  (Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンメタンスルホン酸塩の合成
(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン(2.0ｇ、2.6ミリモル)およびエタノール(10ml)を合する。約45℃に加熱する。ジエチルエーテル(２ml)中のメタンスルホン酸(1.0ｇ、10.4ミリモル)の溶液を加える。30分後に、ジエチルエーテルを加えて固体を得る。真空中で蒸発しそしてジエチルエーテルを加える。溶剤を４回傾瀉分離しそしてジエチルエーテルを加える。固体を濾過によって集めそして乾燥して標記化合物を得た。
8.8  (Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)−カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩の合成
(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン(1.0ｇ、1.26ミリモル)およびエタノール(10ml)を合する。２−ヒドロキシエタンスルホン酸の水溶液(14ml、0.18Ｍ、2.52ミリモル)を加える。加熱還流する。15分後に、冷却しそして真空中で蒸発して残留物を得る。残留物をジエチルエーテルとともにすりつぶして固体を得る。この固体を濾過によって集めそして乾燥して標記化合物を得た。
8.9  (Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン臭化水素酸塩の合成
エタノール(１ml)およびジエチルエーテル(10ml)を合する。氷浴中で冷却する。臭化アセチル(0.2ml)を加える。５分後に、上記溶液を、酢酸エチル(20ml)中の(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン(２ｇ)の溶液を加える。ジエチルエーテル(40ml)を加えて固体を得る。1.5時間後に、濾過し、ジエチルエーテルですすぎそして乾燥して標記化合物を得た。
8.10  (Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン酒石酸塩の合成
アセトン(25ml)中において、(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン(1.0ｇ、1.26ミリモル)および(１)−酒石酸(0.6ｇ)を合する。約50℃に加熱する。１時間後に、周囲温度に冷却する。72時間後に、真空中で濃縮しそしてジエチルエーテル(40ml)を加えて固体を得る。固体を濾過によって集め、ジエチルエーテルですすぎそして乾燥して標記化合物を得た。
8.11  (Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンエタンスルホン酸塩の合成
(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン(0.88ｇ)およびエタノール(20ml)を合する。エタンスルホン酸(0.24ｇ)を加える。30分後に、反応混合物を真空中で濃縮して残留物を得る。この残留物をジエチルエーテルと合しそして蒸発して標記化合物を得た。
8.12  (Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン(１Ｒ)−(−)−10−樟脳スルホン酸塩の合成
アセトン(25ml)中において、(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン(1.0ｇ、1.26ミリモル)および(１Ｒ)−(−)−10−樟脳スルホン酸(0.6ｇ)を合する。約50℃に加熱する。１時間後に、周囲温度に冷却する。72時間後に、濾過し、真空中で濃縮しそしてジエチルエーテル(40ml)を加えて固体を得る。固体を濾過によって集め、ジエチルエーテルですすぎそして乾燥して標記化合物を得た。
実施例  ９
(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン
0004195513.tif 000038
9.1  (Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンの合成
氷浴中で冷却しながら、テトラヒドロフラン／水(20ml／20ml)中において、(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン塩酸塩(1.0ｇ、1.2ミリモル)および水酸化リチウム(0.3ｇ、12.6ミリモル)を合する。５時間後に、真空中で蒸発して大部分のテトラヒドロフランを除去する。塩酸の１Ｍ水溶液を使用してpHを６に調節する。中和した水性反応混合物を、ジクロロメタンで抽出する。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して標記化合物を得た。
9.2  (Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン塩酸塩の合成
ジクロロメタン(200ml)中において、(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン(2.25ｇ、2.94ミリモル)および塩酸の飽和溶液を合する。２時間後に、真空中で蒸発して標記化合物を得た。
HRMS：C40H49Cl2N4O7
計算値：767.297831
実測値：767.298515
製造５
２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾイルクロライド
２−ヒドロキシ−５−ニトロ安息香酸(21.5ｇ、117ミリモル)、炭酸カリウム(162.3ｇ、1.174モル)および沃化メチル(136.8ｇ、96.4ミリモル)を、アセトン(500ml)中において合する。加熱還流する。18時間後に、反応混合物を周囲温度に冷却しそして沃化メチル(136.8ｇ、96.4ミリモル)を加える。再び加熱還流する。56時間後に、反応混合物を周囲温度に冷却しそして濾過し、アセトンですすぎそして濾液を真空中で蒸発して残留物を得る。この残留物をエタノールから再結晶して第２の残留物を得る。この第２の残留物およびクロロホルム(約100ml)を合し、濾過しそして濾液を真空中で蒸発して２−メトキシ−５−ニトロ安息香酸メチルを得る。Rf＝0.38(シリカゲル、１／１の酢酸エチル／ヘキサン)。
２−メトキシ−５−ニトロ安息香酸メチル(13.3ｇ、63ミリモル)およびメタノールを合する。５％パラジウム付炭素(0.66ｇ)を加える。加圧装置中において50psiで水素添加する。17時間後に、セライトを通して濾過して触媒を除去しそして濾液を真空中で蒸発して残留物を得る。この残留物およびジクロロメタンを合しそして水で抽出する。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して２−メトキシ−５−アミノ安息香酸メチルを得る。Rf＝0.18(シリカゲル、１／１の酢酸エチル／メタノール)。
元素分析値：C9H11NO3
計算値：C 59.66;H 6.12;N 7.73
実測値：C 59.44;H 6.04;N 7.62
２−メトキシ−５−アミノ安息香酸メチル(3.94ｇ、21.7ミリモル)およびトリエチルオルトホルメート(12.8ｇ、86.7ミリモル)を、氷酢酸(20ml)中において合する。20時間後に、反応混合物を真空中で濃縮してエタノールを除去する。氷酢酸(20ml)およびナトリウムアジド(5.64ｇ、86.7ミリモル)を加える。70℃に加熱する。１時間後に、氷酢酸(10ml)を加えそして70℃に加熱する。さらに１時間の追加時間の後に、反応混合物を周囲温度に冷却し、水(500ml)でうすめる。固体を濾過によって集め、水ですすぎそして乾燥して、２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)安息香酸メチルを得る。
２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)安息香酸メチル(2.86ｇ、12.2ミリモル)および水酸化ナトリウムの１Ｍ水溶液(13.43ml、13.43ミリモル)を、メタノール／水(容量／容量で５：１、100ml)中において合する。加熱還流する。４時間後に、真空濃縮して大部分のメタノールを除去し、水(50ml)を加えそして１Ｍ塩酸水溶液を使用してpHを約４に調節する。真空中で蒸発して固体を得、この固体を水でスラリー化し、濾過しそして乾燥して２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)安息香酸を得る。
または、このようにする代わりに、２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)安息香酸メチル(13.3ｇ、56.8ミリモル)およびメタノール(150ml)を合する。水酸化ナトリウムの１Ｍ水溶液(62.5ml、62.5ミリモル)を加える。加熱還流する。30分後に、メタノール(50ml)および水(50ml)を加えそして加熱還流をつづける。１時間後に、真空中で濃縮して大部分の溶剤を除去する。１Ｍ塩酸水溶液を使用して、pHを約１〜２に調節して固体を得る。固体を濾過によって集め、水ですすぎそして乾燥して２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)安息香酸を得る。
２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)安息香酸(1.2ｇ、5.5ミリモル)およびジクロロメタン(40ml)を合する。塩化オキザリル(0.72ml、8.25ミリモル)次いでジメチルホルムアミド(３滴)を滴加する。４時間後に、真空中で蒸発しそして乾燥して標記化合物を得た。
実施例  10
(Ｒ)−１−(２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン
0004195513.tif 000039
10.1  (Ｓ)−１−(２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾイル)−(３−(3,4−ジクロロフェニル)−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジンの合成
アセトン／水(20ml／20ml)中において、(Ｓ)−３−(3,4−ジクロロフェニル)−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩(1.21ｇ、5.5ミリモル)および重炭酸ナトリウム(2.6ｇ、31ミリモル)を合する。氷浴中で冷却する。２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾイルクロライド(1.48ｇ、6.2ミリモル)を加える。30分後に、周囲温度に加温する。６時間後に、反応混合物を濾過しそして濾液を酢酸エチルで抽出する。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液そしてそれからブラインで抽出する。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して残留物を得る。残留物を、溶離剤として順次に、酢酸エチル、３％メタノール／酢酸エチルそしてそれから、６％メタノール／酢酸エチルを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、標記化合物を得た。Rf＝0.38(シリカゲル、６％メタノール／ジクロロメタン)。
10.2  (Ｓ)−１−(２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾイル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)−３−(２−メタンスルホニルオキシエチル)ピロリジンの合成
(Ｓ)−１−(２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾイル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン(0.6ｇ、1.3ミリモル)およびメタンスルホニルクロライド(0.12ml、1.55ミリモル)を使用し実施例2.5.2の方法によって製造して、標記化合物を得た。Rf＝0.20(シリカゲル、酢酸エチル)。
10.3  (Ｒ)−１−(２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンの合成
アセトニトリル(25ml)中において、(Ｓ)−１−(２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾイル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)−３−(２−メタンスルホニルオキシエチル)ピロリジン(1.0ｇ、1.62ミリモル)、４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン沃化水素酸塩(0.81ｇ、1.3ミリモル)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(１ml、5.8ミリモル)を合する。加熱還流する。15時間後に、冷却しそして真空中で蒸発して残留物を得る。この残留物を、水と酢酸エチルとの間に分配する。有機層を分離しそして飽和重炭酸ナトリウム水溶液そしてそれから、ブラインで抽出する。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して残留物を得る。残留物を、溶離剤として順次に、酢酸エチル、３％メタノール／酢酸エチルそしてそれから６％メタノール／酢酸エチルを使用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標記化合物を得た。Rf＝0.31(シリカゲル、６％メタノール／ジクロロメタン)。
10.4  (Ｒ)−１−(２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン塩酸塩の合成
(Ｒ)−１−(２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン(0.74ｇ、0.91ミリモル)およびジクロロメタン(25ml)を合する。氷浴中で冷却する。撹拌しながら、塩酸(ガス)を加える。１時間後に、真空中で蒸発して残留物を得る。ジクロロメタンを加え、真空中で蒸発しそして乾燥して標記化合物を得た。
実施例  11
(Ｒ)−１−(２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン塩酸塩
0004195513.tif 000040
11.1  (Ｒ)−１−(２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン塩酸塩の合成
テトラヒドロフラン／水(10ml／10ml)中において、(Ｒ)−１−(２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン塩酸塩(0.3ｇ、0.34ミリモル)および水酸化リチウム(50mg、2.1ミリモル)を合する。２時間後に、真空中で蒸発して大部分のテトラヒドロフランを除去する。塩酸の１Ｍ水溶液を使用してpHを６に調節する。水性反応混合物を真空中で蒸発して残留物を得る。残留物およびエタノールを合しそして再び真空中で蒸発して残留物を得、水を加え、撹拌しそして傾瀉分離して残留物を得る。この残留物および塩酸の１Ｍ溶液を合しそして真空中で蒸発しそしてそれから、エタノールを加えそして真空中で蒸発して、乾燥後、標記化合物を得た。
元素分析値：C39H44Cl2N8O5・2HCl・3.71H2O
計算値：C 51.17;H 5.88;N 12.24
実測値：C 51.35;H 5.80;N 12.02
実施例  12
(Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン
0004195513.tif 000041
12.1  (Ｒ)−(＋)−３−(3,4−ジクロロフェニル)−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン(S,S)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩の分割
(S,S)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸(14.77ｇ、35ミリモル)、水(200ml)−およびメタノール(200ml)を合する。加熱還流する。メタノール(135ml)中の３−(3,4−ジクロロフェニル)−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン(18.36ｇ、70ミリモル)を滴加する。1.5時間後に、水(135ml)を加えそして徐々に周囲温度に冷却して固体を得る。形成する固体を濾過しそして水ですすいで標記化合物を得た。融点201〜202℃(分解)。実施例5.1.1に記載したようなHPLCによる分析は、99.9％のエナンチオマー余剰(99.9％ee)を示す。
0004195513.tif 000042
12.2  (Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジンの合成
(Ｒ)−３−(3,4−ジクロロフェニル)−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩を使用し実施例5.2.2の方法によって製造して標記化合物を得た。Rf＝0.29(シリカゲル、６％メタノール／ジクロロメタン)。
12.3  (Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)−３−(２−メタンスルホニルオキシエチル)ピロリジンの合成
(Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジンを使用し実施例2.5.2の方法によって製造して、標記化合物を得た。Rf＝0.33(シリカゲル、酢酸エチル)およびRf＝0.44(シリカゲル、６％メタノール／ジクロロメタン)。
12.4  (Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンの合成
アセトニトリル(100ml)中において、(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)−３−(２−メタンスルホニルオキシエチル)ピロリジン(５ｇ、9.4ミリモル)、４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン沃化水素酸塩(5.0ｇ、8.1ミリモル)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.6ｇ、35.5ミリモル)を合する。加熱還流する。19時間後に、反応混合物を冷却しそして真空中で蒸発して第一の残留物を得る。この第一の残留物およびジクロロメタンを合しそして飽和重炭酸ナトリウム水溶液そしてそれから、ブラインで抽出する。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して第二の残留物を得る。溶離剤として順次に、１％メタノール／ジクロロメタン、1.5％メタノール／ジクロロメタン、２％メタノール／ジクロロメタンおよびそれから３％メタノール／ジクロロメタンを使用しクロマトグラフィー処理して、標記化合物を得た。
12.5  (Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン塩酸塩の合成
(Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンを使用し実施例8.4の方法によって製造して、標記化合物を得た。
実施例  13
(Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン
0004195513.tif 000043
13.1  (Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンの合成
(Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン塩酸塩を使用し実施例9.1の方法によって製造して標記化合物を得た。
13.2  (Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン塩酸塩の合成
(Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンを使用して実施例9.2の方法によって製造して標記化合物を得た。
製造６
４−フェニル−４−(((Ｓ)−２−カルボメトキシピロリジン−１−イル)−カルボキサミド)ピペリジン沃化水素酸塩
ジクロロメタン(20ml)中において、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸(0.64ｇ、3.34ミリモル)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.58ml、6.8ミリモル)を合する。(Ｓ)−２−カルボメトキシピロリジン塩酸塩(Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩、0.61ｇ、3.67ミリモル)、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.70ｇ、3.67ミリモル)および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.25ｇ、3.67ミリモル)を加える。18時間後に、反応混合物をジクロロメタンでうすめそして水で２回抽出する。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−フェニル−４−(((Ｓ)−２−カルボメトキシピロリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジンを得る。
１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−フェニル−４−(((Ｓ)−２−カルボメトキシピロリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン(0.45ｇ)およびジクロロメタン(40ml)を合する。沃化水素酸(ガス、約１ｇ)を加える。３時間後に、真空中で蒸発して、乾燥後、標記化合物を得た。
実施例  14
(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−(((Ｓ)−２−カルボメトキシピロリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン
0004195513.tif 000044
14.1  (Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−(((Ｓ)−２−カルボメトキシピロリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンの合成
(Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)−３−(２−メタンスルホニルオキシエチル)ピロリジンおよび４−フェニル−４−(((Ｓ)−２−カルボメトキシピロリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン沃化水素酸塩を使用し実施例8.1.1の方法によって製造して、溶離剤として10％メタノール／酢酸エチルを使用したシリカゲル上の残留物のクロマトグラフィー処理後、標記化合物を得た。
HPMS(FAB＋)：C40H48Cl2N3O7
計算値：752.286932
実測値：752.286459
実施例  15
(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−(((Ｓ)−２−カルボキシピロリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン
0004195513.tif 000045
15.1  (Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−(((Ｓ)−２−カルボキシピロリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンの合成
(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−(((Ｓ)−２−カルボメトキシピロリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン(2.0ｇ)、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(100ml、100ミリモル)およびメタノール60mlを合する。２時間後に、１Ｍ塩酸水溶液を使用し酸性化してpH約４となしそして反復してジクロロメタンで抽出する。有機層を合し、MgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して標記化合物を得た。
HRMS(FAB＋)：C39H46Cl2N3O7
計算値：738.271282
実測値：738.270696
15.2  (Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−(((Ｓ)−２−カルボキシピロリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン塩酸塩の合成
(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−(((Ｓ)−２−カルボキシピロリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンを使用して実施例5.5の方法によって、標記化合物を得た。
実施例  16
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−フェニルピロリジン
0004195513.tif 000046
16.1.1  (＋)−３−フェニル−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩および(−)−３−フェニル−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン塩酸塩の分割
(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸(1.10ｇ、2.62ミリモル)を、水／メタノール(13.6ml／13.6ml)と合する。12Ｍ塩酸溶液(0.217ml、2.63ミリモル)を加える。メタノール(13.6ml)中の３−フェニル−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン(1.0ｇ、5.23ミリモル)の熱溶液を加える。加熱還流する。30分後に、周囲温度に徐々に冷却して固体を得る。固体を濾過によって集めそして固体を、メタノール／水から２回、メタノール／２−ブタノンから１回、そしてそれから、エタノールから１回再結晶して、(−)−３−フェニル−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸を得る。アセトン／水中で炭酸ナトリウムおよび3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロライドを使用して試料を3,4,5−トリメトキシベンズアミドに変換した後、1.5ml／分の流速で溶離剤としてペンタン／エタノール／メタノール／トリエチルアミン(80／15／５／0.1)を使用したCHIRALPAK AD(10μm×4.6cm×250cm)カラム上のHPLCによる分析は、(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩の(−)−異性体から製造された異性体の3,4,5−トリメトキシベンズアミドに対して98％のエナンチオマー余剰(98％ee)、22.30分の保持時間を示す。
16.1.2  (＋)−３−フェニル−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩および(−)−３−フェニル−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩の分割
エタノール(100ml)中の３−フェニル−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン(5.0ｇ、20.2ミリモル)の熱溶液を、エタノール(200ml)中の小量のアセトンを含有する(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸(16.46ｇ、20.2ミリモル)の還流溶液に加える。添加完了後に、周囲温度に徐々に冷却して固体を得る。固体を濾過によって集めそして固体を、エタノールから３回再結晶して(−)−３−フェニル−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩を得る。融点176.0〜179.0℃。
元素分析値：C12H17NO・C20H18O10
計算値：C 63.05;H 5.79;N 2.30
実測値：C 62.72;H 5.80;N 2.33
アセトン／水中で炭酸ナトリウムおよび3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロライドを使用して試料を3,4,5−トリメトキシベンズアミドに変換した後、1.5ml／分の流速で溶離剤としてペンタン／エタノール／メタノール／トリエチルアミン(80／15／５／0.1)を使用したCHIRALPAK AD(10μm×4.6cm×250cm)カラム上のHPLCによる分析は、(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩の(−)−異性体から製造された3,4,5−トリメトキシベンズアミドに対して99.9％のエナンチオマー余剰(99.9％ee)、22.30分の保持時間を示す。
放置によって、上記の母液は、固体を与える。この固体を濾過によって集めそしてエタノールから２回再結晶して、(＋)−３−フェニル−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩を得た。融点175.0〜176.0℃。
元素分析値：C12H17NO・C20H18O10・0.8C3H6O
計算値：C 62.98;H 6.11;N 2.13
実測値：C 62.86;H 5.94;N 2.33
アセトン／水中で炭酸ナトリウムおよび3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロライドを使用して試料を3,4,5−トリメトキシベンズアミドに変換した後、1.5ml／分の流速で溶離剤としてペンタン／エタノール／メタノール／トリエチルアミン(80／15／５／0.1)を使用したCHIRALPAK AD(10μm×4.6cm×250cm)カラム上のHPLCによる分析は、(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩の(＋)−異性体から製造された3,4,5−トリメトキシベンズアミドに対して99.9％のエナンチオマー余剰(99.9％ee)、10.26分の保持時間を示す。
16.1.3  (＋)−３−フェニル−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩および(−)−３−フェニル−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩の分割
３−フェニル−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン(99.2ｇ、659ミリモル)およびエタノール(2.5Ｌ)を合する。加熱還流する。エタノール(5.07Ｌ)中の(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸(212ｇ、507ミリモル)の還流溶液を加える。添加完了後に、撹拌しながら周囲温度に冷却して油を得る。この油を、還流下のエタノール(595ml)に溶解しそしてエタノール(1.1Ｌ)中の(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸(49.2ｇ)の還流溶液を加える。撹拌しながら周囲温度に冷却して固体得る。この固体を濾過によって集めそしてエタノール(3.2Ｌ)から再結晶して第２の固体を得る。この第２の固体を濾過によって集めそして(−)−３−フェニル−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩の種子を加えてエタノール(2.6Ｌ)から再結晶させて、(−)−３−フェニル−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩(121ｇ)を得た。
16.1.4  (＋)−３−フェニル−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩および(−)−３−フェニル−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩の分割
３−フェニル−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン(101ｇ、530ミリモル)およびエタノール(1.92Ｌ)を合する。加熱還流する。エタノール(3.9Ｌ)中の(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸(107ｇ、410ミリモル)の還流溶液を加える。還流をつづける。10分後に、徐々に周囲温度に冷却しそして種子結晶を加える。18時間後に、形成した固体を濾過によって集め、エタノール(200ml)ですすぐ。エタノールから２回再結晶して(−)−３−フェニル−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩を得た。融点179〜180℃。
0004195513.tif 000047
16.1.4  (＋)−３−フェニル−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン塩酸塩の合成
テトラヒドロフラン／水(200ml、５／１)中で、(−)−３−フェニル−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩(30.9ｇ、50.7ミリモル)および重炭酸ナトリウム(11.6ｇ、53.2ミリモル)を合する。氷浴中で冷却しそしてジ−ｔ−ブチルジカーボネート(8.52ｇ、101ミリモル)を加える。18時間後に、真空中で蒸発して大部分のテトラヒドロフランを除去する。酢酸エチルでうすめそして水、塩化アンモニウムの飽和水溶液、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液そしてそれからブラインで抽出する有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して残留物を得る。この残留物を、溶離剤として50％酢酸エチル／ヘキサンを使用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、(−)−３−フェニル−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩から製造された１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−フェニル−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジンを得る。Rf＝0.25(シリカゲル、50％酢酸エチル／ヘキサン)。
１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−フェニル−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン(13.0ｇ、44.6ミリモル)およびジオキサン中の塩酸の溶液(22.3ml、４Ｍ、89.2ミリモル)を合する。50℃に加熱する。１時間後に、冷却しそしてジエチルエーテルを加えて固体を得る。この固体を濾過によって集めて、乾燥後、標記化合物を得た。融点161〜163℃。
0004195513.tif 000048
元素分析値：C12H17NO・HCl
計算値：C 63.29;H 7.97;N 6.15
実測値：C 63.21;H 7.86;N 6.05
16.2.1  １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−フェニル−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジンの合成
(−)−３−フェニル−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩(3.95ｇ、6.48ミリモル)およびアセトン(20ml)、水(６ml)および炭酸カリウム(2.70ｇ、19.5ミリモル)を合する。氷浴中で０℃に冷却する。30分後に、アセトン(20ml)中の3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロライド(1.71ｇ、7.4ミリモル)の溶液を滴加する。周囲温度に加温する。18時間後に、反応混合物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配する。有機層を分離しそしてブラインで抽出する。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して標記化合物を得た。Rf＝0.23(シリカゲル、酢酸エチル)。1.5ml／分の流速で溶離剤としてペンタン／エタノール／メタノール／トリエチルアミン(80／15／５／0.1)を使用したCHIRALPAK AD(10μm×4.6cm×250cm)カラム上のHPLCによる分析は、98％のエナンチオマー余剰(98％ee)、22.30分の保持時間を示す。
16.2.2  １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−フェニル−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジンの合成
酢酸エチル(２Ｌ)および水(２Ｌ)中において、(−)−３−フェニル−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩(56.0ｇ、92.1ミリモル)、炭酸ナトリウム(19.5ｇ、184ミリモル)を合する。氷浴中で約０℃に冷却する。30分後に、3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロライド(21.2ｇ、92.1ミリモル)を徐々に小量ずつ滴加する。添加完了後に、周囲温度に加温する。１時間後に、反応混合物を酢酸エチルでうすめそして水、１Ｍ塩酸水溶液およびそれから、ブラインで抽出する。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して標記化合物を得た。
16.3  １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−フェニル−３−(２−メタンスルホニルオキシエチル)ピロリジンの合成
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−フェニル−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン((−)−３−フェニル−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩から製造された)(2.21ｇ、5.51ミリモル)およびメタンスルホニルクロライド(0.7ml、9.0ミリモル)を使用し実施例2.5.2の方法によって製造して、標記化合物を得た。
16.4  １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−フェニルピロリジンの合成
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−フェニル−３−(２−メタンスルホニルオキシエチル)ピロリジン((−)−３−フェニル−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩から製造された)および４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン沃化水素酸塩を使用し実施例8.1.1の方法によって製造して、標記化合物を得た。
実施例  17
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−フェニルピロリジン
0004195513.tif 000049
17.1  １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−フェニルピロリジンの合成
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−フェニルピロリジン((−)−３−フェニル−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩から製造された)を使用し実施例9.1の方法によって製造して、標記化合物を得た。
製造７
２−メトキシ−５−(４Ｈ−トリアゾール−４−イル)ベンゾイルクロライド
J. Chem. Soc. (C), 1664(1967)の方法によって、トルエン(25ml)中において、２−メトキシ−５−アミノ安息香酸メチル(2.0ｇ、11ミリモル)、N,N−ジメチルホルムアミドアジン(1.56ｇ、11ミリモル)、ｐ−トルエンスルホン酸(190mg)を合する。容器の頂部空間がアルゴンで一掃されるように反応容器にガス導入口を取り付けそして流出ガスを希塩酸水溶液を通して洗浄する。加熱還流する。20時間後に、反応混合物を真空中で濃縮して残留物を得る。この残留物を、ジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配する。水性層をジクロロメタンで２回抽出する。有機層を合し、MgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して残留物を得る。この残留物を、溶離剤として順次に、70％酢酸エチル／ジクロロメタンおよびそれから５％メタノール／ジクロロメタンを使用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、残留物を得る。この残留物を、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して２−メトキシ−５−(４Ｈ−トリアゾール−４−イル)安息香酸メチルを得る。融点191〜195.5℃。
また、このようにする代わりに、J. Med. Chem. 21, 1100(1978)の方法によって、２−メトキシ−５−アミノ安息香酸メチル(1.8ｇ、10ミリモル)、ジホルミルヒドラジン(0.97ｇ、11ミリモル)および五酸化燐(1.84ｇ、13ミリモル)を合する。160℃に加熱する。1.5時間後に、反応混合物を冷却しそして重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を加える。ジクロロメタンで３回抽出する。合した有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して残留物を得た。この残留物を、溶離剤として順次に40％酢酸エチル／ジクロロメタンおよび５％メタノール／ジクロロメタンを使用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、２−メトキシ−５−(４Ｈ−トリアゾール−４−イル)安息香酸メチルを得る。融点179〜182℃。
２−メトキシ−５−(４Ｈ−トリアゾール−４−イル)安息香酸メチル(56ミリモル)およびメタノール(200ml)および水(50ml)を合する。水酸化ナトリウムの１Ｍ水溶液(62.5ml、62.5ミリモル)を加える。加熱還流する。８時間後に、真空中で濃縮して大部分の溶剤を除去する。１Ｍ塩酸水溶液を使用してpHを約１〜２に調節し、飽和ジクロロメタンで抽出する。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して２−メトキシ−５−(４Ｈ−トリアゾール−４−イル)安息香酸を得る。
２−メトキシ−５−(４Ｈ−トリアゾール−４−イル)安息香酸(5.5ミリモル)およびジクロロメタン(40ml)を合する。塩化オキザリル(0.72ml、8.25ミリモル)次いでジメチルホルムアミド(３滴)を滴加する。４時間後に、真空中で蒸発しそして乾燥して標記化合物を得た。
実施例  18
(Ｒ)−１−(２−メトキシ−５−(４Ｈ−トリアゾール−４−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン
0004195513.tif 000050
18.1  (Ｓ)−１−(２−メトキシ−５−(テトラゾール−１−イル)ベンゾイル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジンの合成
(Ｓ)−３−(3,4−ジクロロフェニル)−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩および２−メトキシ−５−(４Ｈ−トリアゾール−４−イル)ベンゾイルクロライドを使用して実施例10.1の方法によって製造して、標記化合物を得た。
18.2  (Ｓ)−１−(２−メトキシ−５−(４Ｈ−トリアゾール−４−イル)ベンゾイル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)−３−(２−メタンスルホニルオキシエチル)ピロリジンの合成
(Ｓ)−１−(２−メトキシ−５−(４Ｈ−トリアゾール−４−イル)ベンゾイル−３−(3,4−ジクロロフェニル)−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジンおよびメタンスルホニルクロライドを使用し実施例2.5.2の方法によって製造して、標記化合物を得た。
18.3  (Ｒ)−１−(２−メトキシ−５−(４Ｈ−トリアゾール−４−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンの合成
(Ｓ)−１−(２−メトキシ−５−(４Ｈ−トリアゾール−４−イル)ベンゾイル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)−３−(２−メタンスルホニルオキシエチル)ピロリジンおよび４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン沃化水素酸塩を使用し実施例10.3の方法によって製造して、標記化合物を得た。
実施例  19
(Ｒ)−１−(２−メトキシ−５−(４Ｈ−トリアゾール−４−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン
0004195513.tif 000051
19.1  (Ｒ)−１−(２−メトキシ−５−(４Ｈ−トリアゾール−４−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンの合成
(Ｒ)−１−(２−メトキシ−５−(４Ｈ−トリアゾール−４−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンを使用し実施例9.1の方法によって製造して、標記化合物を得た。
製造８
２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ベンゾイルクロライド
エタノール／水(200ml、１／１)中において、２−メトキシ−５−ホルミル安息香酸メチル(5.0ｇ、25.9ミリモル)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(8.55ｇ、133ミリモル)、および酢酸ナトリウム(10.25ｇ、125ミリモル)を合する。50℃に加熱する。１時間後に、反応混合物を氷上に注加して固体を得る。この固体を濾過によって集めて、２−メトキシ−５−ホルミル安息香酸メチルオキシムを得る。Rf＝0.76(シリカゲル、９／１のジクロロメタン／メタノール)。
２−メトキシ−５−ホルミル安息香酸メチルオキシム(3.5ｇ、16.7ミリモル)をジクロロメタン(75ml)に加えそして氷浴中で冷却する。塩化チオニル(2.0ml、27.2ミリモル)を滴加する。20分後に、反応混合物を、ジクロロメタンでうすめそして重炭酸ナトリウムの飽和水溶液そしてそれから、ブラインで抽出する。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して残留物を得る。この残留物を、溶離剤として１／１の酢酸エチル／ヘキサンを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して２−メトキシ−５−シアノ安息香酸メチルを得る。
Ｎ−メチルピロリジノン(６ml)中において、２−メトキシ−５−シアノ安息香酸メチル(0.67ミリモル)、ナトリウムアジド(0.13ｇ、2.04ミリモル)およびトリエチルアンモニウム塩酸塩(0.14ｇ、1.03ミリモル)を合する。150℃に加熱する。４時間後に、周囲温度に冷却しそして反応混合物を水と酢酸エチルとの間に分配する。層を分離しそして水性層を酢酸エチルで３回抽出する。１Ｍ塩酸水溶液を使用して水性層のpHを約１に調節する。水性層を再び酢酸エチルで３回そしてジクロロメタンで２回抽出する。水性層を塩化ナトリウムで飽和しそして再びジクロロメタンで４回抽出した。有機層を合し、MgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)安息香酸メチルを得る。
１／１のテトラヒドロフラン／水(５ml)中において、２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)安息香酸メチル(１ミリモル)および水酸化リチウム(1.1ミリモル)を合する。24時間後に、反応混合物を、0.5Ｍ塩酸水溶液およびジクロロメタンでうすめる。層を分離しそして水性層をジクロロメタンで３回抽出する。有機層を合し、MgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)安息香酸を得る。
２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)安息香酸(５ミリモル)およびジクロロメタン(40ml)を合する。塩化オキザリル(0.72ml、8.25ミリモル)次いでジメチルホルムアミド(３滴)を滴加する。４時間後に、真空中で蒸発しそして乾燥して標記化合物を得た。
実施例  20
(Ｒ)−１−(２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ベンゾイル)ベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン
0004195513.tif 000052
20.1  (Ｓ)−１−(２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ベンゾイル)−３−(3,4−ジクロロフェニル−(３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジンの合成
(Ｓ)−３−(3,4−ジクロロフェニル−(３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩および２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ベンゾイルクロライドを使用し実施例10.1の方法によって製造して、標記化合物を得た。
20.2  (Ｓ)−１−(２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ベンゾイル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)−３−(２−メタンスルホニルオキシエチル)ピロリジンの合成
(Ｓ)−１−(２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ベンゾイル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジンおよびメタンスルホニルクロライドを使用し実施例2.5.2の方法によって製造して、標記化合物を得た。
20.3  (Ｒ)−１−(２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンの合成
(Ｓ)−１−(２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ベンゾイル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)−３−(２−メタンスルホニルオキシエチル)ピロリジン(1.0ｇ、1.62ミリモル)および４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン沃化水素酸塩を使用し実施例10.3の方法によって製造して、標記化合物を得た。
20.4  (Ｒ)−１−(２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンの合成
(Ｒ)−１−(２−メトキシ−５−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンを使用し実施例9.1の方法によって製造し、標記化合物を得た。
実施例  21
(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン
0004195513.tif 000053
21.1  (Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンの合成
(Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)３−(２−メタンスルホニルオキシエチル)ピロリジンおよび４−フェニル−４−((４−カルボエトキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン塩酸塩を使用し実施例8.1.1の方法によって製造して、溶離剤として３％メタノール／ジクロロメタンを使用したシリカゲル上におけるクロマトグラフィー後、標記化合物を得た。Rf＝0.40(シリカゲル、６％メタノール／ジクロロメタン)。
21.2  (Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン塩酸塩の合成
(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシピペリジン−１−イル)カルボキサミドピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン(3.1ｇ)およびジクロロメタン(100ml)を合する。定常の流れにおいて塩酸(ガス)を約10分加える。真空中で蒸発して固体を得る。固体を集めそして乾燥して標記化合物を得た。
元素分析値：C42H51Cl2N3O7・HCl・1.1H2O
計算値：C 59.94;H 6.53;N 5.02
実測値：C 59.92;H 6.40;N 4.86
実施例  22
(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン
0004195513.tif 000054
22.1  (Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン塩酸塩の合成
(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシピペリジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン塩酸塩(0.65ｇ、0.8ミリモル)、テトラヒドロフラン(15ml)および水(15ml)を合する。水酸化リチウム(0.11ｇ、4.8ミリモル)を加える。２時間後に、１Ｍ塩酸水溶液を使用して、pHを約６に調節しそして真空中で蒸発して大部分のテトラヒドロフランを除去する。蒸発した反応混合物をブラインでうすめそしてジクロロメタンで２回抽出する。合した有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して残留物を得る。この残留物およびジクロロメタン(100ml)を合する。塩酸(ガス、約1.3ｇ)を加えて固体を得る。この固体を集めそして乾燥して標記化合物を得た。
実施例  23
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン
0004195513.tif 000055
23.1  ３−シアノ−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ペンタン二酸ジエチルエステルの合成
3,4−ジフルオロフェニルアセトニトリルを使用し実施例3.1.2の方法によって製造して、標記化合物を得た。
23.2.1  (３−(3,4−ジフルオロフェニル)−５−オキソピロリジン−３−イル)酢酸エチルエステルの合成
３−シアノ−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ペンタン二酸ジエチルエステルを使用し実施例2.2.2の方法によって製造して、標記化合物を得た。
23.2.2  (３−(3,4−ジフルオロフェニル)−５−オキソピロリジン−３−イル)酢酸エチルエステルの合成
３−シアノ−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ペンタン二酸ジエチルエステル(106ｇ、326ミリモル)、エタノール(３Ｌ)、濃水性アンモニア(160ml)およびラネーニッケル(100ｇ)を合する。オートクレーブ中において、約50℃および200psiで水素添加する。22時間後に、セライトを通して濾過しそして固体をエタノールですすぐ。濾液を真空中で蒸発して残留物を得る。この残留物を酢酸エチル／ヘキサンとともにすりつぶして標記化合物を得た。
23.3  (３−(3,4−ジフルオロフェニル)−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジンの合成
(３−(3,4−ジフルオロフェニル)−５−オキソピロリジン−３−イル)酢酸エチルエステルを使用し実施例2.3の方法によって製造して、標記化合物を得た。Rf＝0.26(シリカゲル、85／10／５のジクロロメタン／メタノール／酢酸)。
23.4.1  (＋)−３−(3,4−ジフルオロフェニル)−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩および(−)−３−(3,4−ジフルオロフェニル)−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン塩酸塩の分割
水／メタノール(10ml)／(10ml)中において、(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸(0.93ｇ、2.2ミリモル)および12Ｍ塩酸水溶液(0.19ml、2.28ミリモル)を合する。加熱還流する。メタノール(10ml)中の３−(3,4−ジフルオロフェニル)−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン(1.0ｇ、4.4ミリモル)の溶液を滴加する。15分後に、周囲温度に徐々に冷却する。形成した固体を濾過しそして水ですすいで(−)−３−(3,4−ジフルオロフェニル)−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩を得た。
0004195513.tif 000056
1.0ml／分の流速で溶離剤としてペンタン／メタノール／トリエチルアミン(80／10／0.1)を使用した、CHIRALPAK AD 25cm×0.46cmカラム上の抽出により得られた遊離アミンの分析用試料に対するHPLCによる分析は、97.8％のエナンチオマー余剰(97.8％ee)、(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩の(−)−異性体から製造された3,4,5−トリメトキシベンズアミドに対する19.0分の保持時間、(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩の(＋)−異性体から製造された3,4,5−トリメトキシベンズアミドに対する12.5分の保持時間を示す。
23.4.2  (＋)−３−(3,4−ジフルオロフェニル)−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩および(−)−３−(3,4−ジフルオロフェニル)−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン塩酸塩の分割
(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸(6.6ｇ、15.8ミリモル)および水／メタノール(70ml)／(70ml)を合する。加熱還流する。12Ｍ塩酸水溶液(1.31ml、15.7ミリモル)を加える。メタノール(70ml)中の３−(3,4−ジフルオロフェニル)−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン(7.15ｇ、31.5ミリモル)の溶液を、滴加する。15分後に、僅かに冷却しそして(−)−３−(3,4−ジフルオロフェニル)−３−(２−ヒドロキシエチル)−ピロリジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩の種子結晶を加えそしてそれから、周囲温度に徐々に冷却する。形成した固体を濾過する。より緩慢に溶離する異性体に富んでいる濾液を保持する。固体を熱エタノール(800ml)と合し、濾過し、溶液の容量を約600mlに減少しそして周囲温度に徐々に冷却して固体を得る。固体を濾過によって集めそして真空中で82℃で乾燥して、(−)−３−(3,4−ジフルオロフェニル)−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩を得た。1.0ml／分の流速で溶離剤としてペンタン／エタノール／メタノール／トリエチルアミン(80／15／５／0.1)を使用したCHIRALPAK AD 25cm×0.46cmカラム上の3,4,5−トリメトキシベンズアミド誘導体に対するHPLCによる分析は、99％より大なるエナンチオマー余剰(＞99％ee)を示す。
23.5  １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(3,4−ジフルオロフェニル)−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジンの合成
(−)−３−(3,4−ジフルオロフェニル)−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩を使用し実施例5.2.2の方法によって製造した。
23.6  １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(3,4−ジフルオロフェニル)−３−(２−メタンスルホニルオキシエチル)ピロリジンの合成
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(3,4−ジフルオロフェニル)−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン((−)−３−(3,4−ジフルオロフェニル)−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩から製造された)を使用し実施例2.5.2の方法によって製造して、標記化合物を得た。
23.7  １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジンの合成
テトラヒドロフラン／水(６ml／２ml)中において、１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(3,4−ジフルオロフェニル)−３−(２−メタンスルホニルオキシエチル)ピロリジン((−)−３−(3,4−ジフルオロフェニル)−３−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン(R,R)−ジ−ｐ−アニソイル酒石酸塩から製造された)(0.4ｇ、1.0ミリモル)、炭酸カリウム(0.33ｇ、2.4ミリモル)および４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン塩酸塩(0.4ｇ、0.8ミリモル)を合する。加熱還流する。64時間後に、真空中で蒸発して残留物を得る。この残留物およびジクロロメタンを合しそして重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で抽出する。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して残留物を得る。残留物を、溶離剤として順次に、酢酸エチル、１％メタノール／ジクロロメタン、２％メタノール／ジクロロメタン、３％メタノール／ジクロロメタン、４％メタノール／ジクロロメタンそしてそれから５％メタノール／ジクロロメタンを使用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標記化合物を得た。
23.8  １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン塩酸塩の合成
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン(0.38ｇ、0.4ミリモル)およびジクロロメタンを合する。塩酸(ガス)で約５分パージする。真空中で蒸発して、乾燥後、標記化合物を得た。
実施例  24
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン
0004195513.tif 000057
24.1  １−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジンの合成
１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシメチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジンを使用し実施例9.1の方法によって製造して、標記化合物を得た。
実施例  25
(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((２−カルボエトキシモルホリン−４−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン
0004195513.tif 000058
25.1  (Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((２−カルボエトキシモルホリン−４−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンの合成
アセトニトリル(25ml)中において、(Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)−３−(２−メタンスルホニルオキシエチル)ピロリジン(２ｇ)、４−フェニル−４−((２−カルボエトキシモルホリン−４−イル)カルボキサミド)ピペリジン塩酸塩(５ミリモル)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(３ml)を合する。加熱還流する。10時間後に、真空中で蒸発して残留物を得る。この残留物を、溶離剤として順次に、酢酸エチルそしてそれから、95／５のジクロロメタン／メタノールを使用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、標記化合物を得た。Rf＝0.50(シリカゲル、９／１のジクロロメタン／メタノール)およびRf＝0.20(シリカゲル、９／１の酢酸エチル／メタノール)。
25.2  (Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((２−カルボエトキシモルホリン−４−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンフマル酸塩の合成
エタノール(10ml)中において、(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((２−カルボエトキシモルホリン−４−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン(0.8ｇ、1.06ミリモル)およびフマル酸(184mg、1.6ミリモル)を合する。10分後に、真空中で蒸発して残留物を得る。この残留物をジエチルエーテルと一緒にすりつぶして固体を得る。固体を集め、ジエチルエーテルですすぎそして乾燥して標記化合物を得た。融点125〜128℃。
実施例  26
(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((２−カルボキシモルホリン−４−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン
0004195513.tif 000059
26.1  (Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((２−カルボキシモルホリン−４−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンの合成
テトラヒドロフラン／メタノール／水(２／２／１、15ml)中において、(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((２−カルボエトキシモルホリン−４−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン(0.77ｇ、1.02ミリモル)および水酸化リチウム水和物(128mg、3.06ミリモル)を合する。１時間後に、真空中で蒸発して残留物を得、この残留物および水を合し、１Ｍ塩酸水溶液で酸性にしそしてジクロロメタンで５回抽出する。有機層を合し、Na2SO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して残留物を得る。残留物を、溶離剤として順次に、１％メタノール／ジクロロメタンそしてそれから、５％メタノール／ジクロロメタンを使用してクロマトグラフィー処理して、標記化合物を得た。Rf＝0.30(シリカゲル、25％メタノール／ジクロロメタン)。
製造９
４−フェニル−４−((４−カルボエトキシエチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン沃化水素酸塩
エタノール(30ml)中において、１−ピペラジンカルボン酸ｔ−ブチル(10.47ｇ、56.2ミリモル)、アクリル酸エチル(８ml)を合する。加熱還流する。5.5時間後に、反応混合物を冷却しそして真空中で蒸発して残留物を得る。この残留物およびジエチルエーテル(200ml)を合しそして塩酸の１Ｍ水溶液で抽出する。重炭酸ナトリウムを使用して水性層のpHを塩基性に調節しそしてそれから、酢酸エチルで抽出する。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して４−カルボエトキシエチル−１−ピペラジンカルボン酸ｔ−ブチルを得る。
４−カルボエトキシエチル−１−ピペラジンカルボン酸ｔ−ブチル(14.3ｇ、50ミリモル)およびジクロロメタン(250ml)を合する。撹拌し、約０℃に冷却しそして塩酸ガスでパージする。４時間後に、反応混合物を真空中で濃縮し、２回ジエチルエーテル(200ml)を加えそして真空中で蒸発して固体を得る。この固体を、ジエチルエーテルとともにすりつぶしそして濾過によって集めて４−カルボエトキシエチル−１−ピペラジン塩酸塩を得る。
４−カルボエトキシエチル−１−ピペラジン塩酸塩(6.8ｇ、26.2ミリモル)、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸(8.0ｇ、26.2ミリモル)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(14ml)および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(3.9ｇ)を、ジクロロメタン(250ml)中で合する。１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(5.53ｇ)を加える。17時間後に、反応混合物をジクロロメタン(300ml)でうすめそして重炭酸ナトリウムの飽和水溶液、水そしてそれから、塩酸の１Ｍ水溶液で抽出する。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して残留物を得る。残留物を、溶離剤として順次に、ヘキサン、20％酢酸エチル／ヘキサン、30％酢酸エチル／ヘキサン、50％酢酸エチル／ヘキサン、60％酢酸エチル／ヘキサン、トリエチルアミン2.0mlを含有する50％酢酸エチル／ヘキサンそしてそれから酢酸エチルを使用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−フェニル−４−((４−カルボエトキシエチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジンを得る。
１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−フェニル−４−((４−カルボエトキシエチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン(7.3ｇ、15.3ミリモル)およびジクロロメタン(250ml)を合する。撹拌し、約０℃に冷却しそして塩酸ガスでパージする。２時間後に、周囲温度に加温しそして再び塩酸ガスでパージする。３時間後に、反応混合物を真空中で濃縮し、３回ジエチルエーテル(50ml)を加えそして真空中で蒸発して固体を得る。この固体、ジクロロメタン(100ml)および重炭酸ナトリウムの水溶液を合する。層を分離し、水性層を塩化ナトリウムで飽和しそしてジクロロメタンで２回抽出する。有機層を合し、MgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して、４−フェニル−４−((４−カルボエトキシエチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジンを得る。
４−フェニル−４−((４−カルボエトキシエチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン(60ｇ)およびエタノール(60ml)を合する。沃化水素酸の水溶液(7.9ｇ、57％)を加える。30分後に、ジエチルエーテル(200ml)を加えて固体を得る。濾過し、固体をジエチルエーテルですすぎそして乾燥して標記化合物を得た。
実施例  27
(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシエチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン
0004195513.tif 000060
27.1  (Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシエチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンの合成
アセトニトリル(40ml)中において、(Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)−３−(２−メタンスルホニルオキシエチル)ピロリジン(3.72ｇ)、４−フェニル−４−((４−カルボエトキシエチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン沃化水素酸塩(4.0ｇ、6.36ミリモル)およびトリエチルアミン(2.7ml)を合する。加熱還流する。６時間後に、反応混合物を冷却し、真空中で濃縮しそしてジクロロメタン(200ml)でうすめる。飽和重炭酸ナトリウム水溶液そしてそれから、水で抽出する。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して残留物を得る。この残留物を、溶離剤として順次に、酢酸エチル、２％メタノール／酢酸エチル、３％メタノール／酢酸エチル、４％メタノール／酢酸エチル、５％メタノール／酢酸エチルを使用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、標記化合物を得た。
27.2  (Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシエチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンフマル酸塩の合成
(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシエチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン(0.7ｇ、0.86ミリモル)およびエタノール(15ml)を合する。加熱還流する。フマル酸(206mg)を加えそして加熱還流をつづける。30分後に、冷却し、真空中で濃縮しそしてジエチルエーテル(50ml)と一緒にすりつぶす。濾過しそして乾燥して標記化合物を得た。
27.3  (Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシエチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン塩酸塩の合成
(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシエチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン(0.5ｇ)およ酢酸エチル(６ml)を合する。ジエチルエーテル中の塩酸の溶液(1.3ml、１Ｍ)を加えて固体を得る。30分後に、濾過しそして乾燥して標記化合物を得た。
実施例  28
(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボキシエチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン
0004195513.tif 000061
28.1  (Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボキシエチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンの合成
テトラヒドロフラン(20ml)および水(20ml)中において、(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシエチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン(0.81ｇ、1.0ミリモル)を合する。氷浴中で冷却し、水酸化リチウム(0.15ｇ)を加える。３時間後に、水(100ml)および１Ｍ塩酸水溶液(1.5ml)を加える。酢酸エチル(100ml)で抽出する。層を分離し、１Ｍ塩酸水溶液を使用して水性層のpHを約５に調節しそしてジクロロメタンで３回抽出する。有機層を合し、MgSO4上で乾燥しそして真空中で蒸発して標記化合物を得た。
28.2  (Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボキシエチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン塩酸塩の合成
(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボキシエチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン(0.57ｇ)およびジクロロメタン(20ml)を合する。ジエチルエーテル中の塩酸の溶液(1.7ml、１Ｍ)を加える。２時間後に、反応混合物を真空中で蒸発し、２回ジエチルエーテルを加えそして真空中で蒸発して残留物を得る。残留物をジエチルエーテルとともにすりつぶして固体を得る。この固体を濾過によって集めそして乾燥して標記化合物を得た。
製造  10
４−フェニル−４−((４−カルボエトキシプロピルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン沃化水素酸塩
ジメチルホルムアミド(60ml)中において、１−ピペラジンカルボン酸ｔ−ブチル(10.7ｇ、57.5ミリモル)、４−クロロ酪酸エチル(10.4ml)および炭酸カリウム(８ｇ)を合する。加熱還流する。4.5時間後に、反応混合物を冷却し、重炭酸ナトリウムの水溶液でうすめそしてジエチルエーテル(200ml)で２回抽出する。有機層を合しそして塩酸の１Ｍ水溶液で抽出する。重炭酸ナトリウムを使用して水性層のpHを塩基性に調節しそしてそれから、ジエチルエーテルで２回抽出する。合した有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して残留物を得る。残留物を、溶離剤として順次に、１０％酢酸エチル／ヘキサン、20％酢酸エチル／ヘキサン、25％酢酸エチル／ヘキサンを使用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、４−カルボエトキシプロピル−１−ピペラジンカルボン酸ｔ−ブチルを得る。Rf＝0.5(シリカゲル、酢酸エチル)。
４−カルボエトキシプロピル−１−ピペラジンカルボン酸ｔ−ブチル(7.0ｇ、23.3ミリモル)およびジクロロメタン(100ml)を合する。撹拌し、約０℃に冷却しそして塩酸ガスでパージする。２時間後に、反応混合物を真空中で濃縮し、２回ジエチルエーテル(50ml)を加えそして真空中で蒸発して固体を得る。この固体をジエチルエーテルと一緒にすりつぶしそして濾過によって集めて、４−カルボエトキシプロピル−１−ピペラジン塩酸塩を得る。
ジクロロメタン(250ml)中において、４−カルボエトキシプロピル−１−ピペラジン塩酸塩(5.6ｇ、20.5ミリモル)、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸(8.13ｇ、26.6ミリモル)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(7.9ｇ)および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(3.3ｇ、24.6ミリモル)を合する。１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(4.72ｇ、24.6ミリモル)を加える。24時間後に、反応混合物をジクロロメタン(100ml)でうすめそして重炭酸ナトリウムの飽和水溶液そしてそれから、塩酸の１Ｍ水溶液で抽出する。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して残留物を得る。残留物を、溶離剤として順次に、ヘキサン、20％酢酸エチル／ヘキサン、40％酢酸エチル／ヘキサン、60％酢酸エチル／ヘキサン、80％酢酸エチル／ヘキサン、酢酸エチルそしてそれから、６％メタノール／酢酸エチルを使用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−フェニル−４−((４−カルボエトキシプロピルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジンを得る。
１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−フェニル−４−((４−カルボエトキシプロピルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン(6.7ｇ、12.5ミリモル)およびエタノール(90ml)を合する。沃化水素酸の水溶液(6.2ｇ、57％)を加える。加熱還流する。15時間後に、周囲温度に冷却しそしてジエチルエーテル(300ml)を加えて固体を得る。濾過し、固体をジエチルエーテルですすぎそして乾燥して、４−フェニル−４−((４−カルボエトキシプロピルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン沃化水素酸塩を得た。
実施例  29
(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシプロピルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン
0004195513.tif 000062
29.1  (Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシプロピルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンの合成
(Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)−３−(２−メタンスルホニルオキシエチル)ピロリジン(4.0ｇ)および４−フェニル−４−((４−カルボエトキシプロピルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン沃化水素酸塩を使用し実施例28.1の方法によって製造した。溶離剤として順次に、酢酸エチル、２％メタノール／ジクロロメタン、３％メタノール／ジクロロメタンそしてそれから、４％メタノール／ジクロロメタンを使用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理することによって精製して、標記化合物を得た。Rf＝0.31(シリカゲル、６％メタノール／ジクロロメタン)。
29.2  (Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシプロピルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンフマル酸塩の合成
(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシプロピルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン(0.7ｇ、0.86ミリモル)およびエタノール(15ml)を合する。加熱還流する。フマル酸(202mg)を加えそして加熱還流をつづける。30分後に、冷却し、真空中で濃縮しそしてジエチルエーテル(50ml)と一緒にすりつぶす。濾過しそして乾燥して標記化合物を得た。
29.3  (Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシプロピルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン塩酸塩の合成
(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシプロピルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン(0.5ｇ)および酢酸エチル(８ml)を合する。ジエチルエーテル中の塩酸の溶液(1.4ml、１Ｍ)を加えて固体を得る。30分後に、濾過しそして乾燥して標記化合物を得た。
実施例  30
(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボキシプロピルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン
0004195513.tif 000063
30.1  (Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボキシプロピルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンの合成
(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボエトキシプロピルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンを使用し実施例28.1の方法によって製造して、標記化合物を得た。
30.2  (Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボキシプロピルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン塩酸塩の合成
(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボキシプロピルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン(0.63ｇ)を使用し実施例28.2の方法によって製造して、標記化合物を得た。
製造11
４−フェニル−４−((４−カルボ(エトキシカルボニルオキシメトキシ)メチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン塩酸塩
４−カルボエトキシメチルピペラジン(100ｇ、580ミリモル)およびジクロロメタン(750ml)を合する。氷−メタノール浴中において冷却する。ジクロロメタン(250ml)中のジ−ｔ−ブチルジカーボネート(131ｇ、600ミリモル)の溶液を加える。18時間後に、真空中で蒸発して残留物を得る。この残留物を、３つの部分に分割しそして溶離剤として１／１の酢酸エチル／ジクロロメタンを使用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、第１の溶離物質として生成物を得る。生成物含有フラクションを蒸発しそして酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、固体として１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボエトキシメチルピペラジンを得た。融点67〜69℃。
IR(KBr)nmax 2980,1748,1679,1461,1423,1366,1296,1251,1214,1188,1170,1131,1035cm-1;
1H NMR(CDCl3)ppm 4.19(q,2H,J=7.1Hz),3.49(t,4H,J=4.7Hz),3.23(s,2H),2.53(t,4H,J=4.9Hz),1.46(s,9H),1.28(t,3H J=7.lHz);
13C NMR(CDCl3)ppm 170.06,154.64,79.68,60.68,59.39,52.65,28.39,14.20;
MS(CI/NH3)m/z 273(M+1)+。
テトラヒドロフラン(100ml)および水(100ml)中において、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボエトキシメチルピペラジン(20.8ｇ、76.5ミリモル)および水酸化リチウム(6.71ｇ、160ミリモル)を合する。60分後に、真空中で濃縮して固体を得る。この固体および水を合し、ジエチルエーテルで抽出する。水性層および硫酸水素カリウムの１Ｍ水溶液(160ml)を合する。３回クロロホルムで抽出する。水性層を蒸発して固体を得る。この固体を反復して加温した酢酸エチルおよびイソプロパノールと一緒にすりつぶしそして濾過する。それぞれのすりつぶし物を蒸発して固体を得る。すりつぶし物の蒸発によって得られた固体を合し、クロロホルムに溶解しそして蒸発して溶剤を除去する。真空中において50℃で乾燥して、固体として１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボキシメチルピペラジンを得た。融点195〜197℃。
IR(KBr)nmax 3007,2934,1691,1631,1479,1453,1427,1415,1393,1366,1301,1283,1232,1209,1177,1139,1084cm-1;
1H NMR(CDCl3)ppm 3.71(br s,4H),3.56(br s,2H),3.12(br s,4H),1.46(s,9H);
13C NMR(CDCl3)ppm 169.10,154.13,80.70,58.49,52.38,28.25;
MS(CI/NH3)m/z 245(M+1)+。
クロロギ酸クロロメチル(19ml)およびジクロロメタン(300ml)を合しそして氷浴中で冷却する。約１時間にわたって、ジクロロメタン(100ml)中のエタノール(11.7ml)およびトリエチルアミン(30.7ml)の溶液を滴加する。3.5時間後に、濾過しそして濾液を濃縮して残留物を得る。この残留物をジエチルエーテルと水との間に分配する。有機層を分離しそしてMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発してエチルクロロメチルカーボネートを得る。
ジメチルホルムアミド(250ml)中において、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボキシメチルピペラジン(10ｇ、40.9ミリモル)、沃化ナトリウム(6.15ｇ)、炭酸セシウム(13.3ｇ)、エチルクロロメチルカーボネート(9.6ｇ)を合する。65℃に加熱する。３時間後に、周囲温度に冷却しそして撹拌をつづける。18時間後に、真空中で濃縮して残留物を得る。この残留物を、溶離剤として順次に、５％酢酸エチル／ヘキサン、10％酢酸エチル／ヘキサン、15％酢酸エチル／ヘキサンそしてそれから、20％酢酸エチル／ヘキサンを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボ(エトキシカルボニルオキシメトキシ)メチルピペラジンを得る。
１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボ(エトキシカルボニルオキシメトキシ)メチル)ピペラジン(9.5ｇ)、ジクロロメタン(500ml)を合する。氷浴中で冷却しそして塩酸ガスでパージする。１時間後に、真空中で濃縮して残留物を得る。この残留物およびジエチルエーテルを合しそして蒸発して残留物を得、真空中で５６℃で乾燥して標記化合物を得た。
製造12
(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−カルボキシピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン
1997年６月３日発行の米国特許第5,635,510号の方法によって製造された(＋)−１−(２−(３−(3,4−ジクロロフェニル)−１−(3,4,5−トリメトキシペンゾイル)−ピロリジン−３−イル)−エチル)−４−フェニルピペリジン−４−カルボン酸アミド(200ｇ、300ミリモル)、ジオキサン(400ml)、濃水性塩酸(400ml)および水(400ml)を合する。加熱還流する。26時間後に、周囲温度に冷却しそして反応混合物を真空中において約60℃で濃縮して約700mlの容量にする。水(400ml)を加えそして９／１の酢酸エチル／ヘキサンで抽出する。層を分離しそして水性層を１／１の酢酸エチル／ヘキサンで２回抽出する。水酸化ナトリウムを使用して水性層のpHを約７に調節して固体を形成させる。濾過しそして乾燥して、(Ｓ)−３−(２−(４−フェニル−４−カルボキシピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンを得る。
テトラヒドロフラン(1300ml)および水(300ml)において、(Ｓ)−３−(２−(４−フェニル−４−カルボキシピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン(50ｇ、112ミリモル)および重炭酸ナトリウム(30ｇ)を合する。約45分にわたって、テトラヒドロフラン(130ml)中の3,4,5−トリメトキシベンゾイルクロライド(26ｇ、112ミリモル)の溶液を小量ずつ加える。濃水性塩酸を使用してpHを約４に調節して固体を得る。固体を濾過によって集めそして水ですすぐ。固体をメタノール(1300ml)および水(1300ml)と一緒にすりつぶす。濾過し、水ですすぎそして真空中で乾燥して標記化合物を得た。
また、このようにする代わりに、(Ｓ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)−３−(２−メタンスルホニルオキシエチル)ピロリジンおよび４−フェニルピペリジン−４−カルボン酸を使用して実施例5.4.1と同様な方法によって製造して、標記化合物を得た。
実施例  31
(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボ(エトキシカルボニルオキシメトキシ)メチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン
0004195513.tif 000064
31.1  (Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボ(エトキシカルボニルオキシメトシシ)メチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンの合成
ジクロロメタン(400ml)中において、(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−カルボキシピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン(10ｇ、15.52ミリモル)および４−フェニル−４−((４−カルボ(エトキシカルボニルオキシメトキシ)メチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン塩酸塩(６ｇ、18.8ミリモル)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(13ml)を合する。ジクロロメタン中の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(2.1ｇ、15.5ミリモル)および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(３ｇ、15.5ミリモル)を加える。18時間後に、反応混合物を水で抽出する。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して残留物を得る。残留物を、溶離剤として順次に、0.3％メタノール／ジクロロメタン、0.6％メタノール／ジクロロメタン、1.0％メタノール／ジクロロメタン、1.5％メタノール／ジクロロメタンそしてそれから、2.5％メタノール／ジクロロメタンを使用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、残留物を得る。この残留物を、溶離剤として順次に、1.0％メタノール／ジクロロメタン、2.0％メタノール／ジクロロメタンそしてそれから、3.0％メタノール／ジクロロメタンを使用しシリカゲル上で再びクロマトグラフィー処理して標記化合物を得た。
31.2  (Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボ(エトキシカルボニルオキシメトキシ)メチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンフマル酸塩の合成
２−ブタノン(40ml)中において、(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボ(エトキシカルボニルオキシメトキシ)メチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン(0.51ｇ、0.59ミリモル)およびフマル酸(0.14ｇ、1.17ミリモル)を合する。加熱還流する。20分後に、周囲温度に冷却する。真空中で濃縮して残留物を得る。残留物をジエチルエーテルと一緒にすりつぶす。固体を濾過によって集め、ジエチルエーテルですすぎそして乾燥して標記化合物を得た。
製造13
４−フェニル−４−((４−カルボ(ｔ−ブチルカルボニルオキシメトキシ)メチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン塩酸塩の合成
無水のジメチルホルムアミド(20ml)中において、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボキシメチルピペラジン(1.22ｇ、５ミリモル)および炭酸セシウム(1.63ｇ、５ミリモル)を合する。1.5時間後に、ピバル酸クロロメチル(828mg、5.5ミリモル)および沃化ナトリウム(750mg、５ミリモル)を加える。60℃に加熱する。３時間後に、周囲温度に冷却する。18時間後に、真空中で蒸発して残留物を得る。残留物を、酢酸エチルと水との間に分配する。層を分離しそして水性層を酢酸エチルで２回抽出する。有機層を合しそして水そしてそれから、ブラインで数回抽出する。MgSO4上で乾燥しそして真空中で濃縮して残留物を得る。この残留物を、溶離剤として75％酢酸エチル／ヘキサンを使用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボ(ｔ−ブチルカルボニルオキシメトキシ)メチルピペラジンを得た。
IR(KBr)nmax 2977,1756,1698,1458,1421,1279,1247,1173,1107,1019,1009,986cm-1;
1H NMR(CDCl3)ppm 5.79(s,2H),3.48(t,4H,J=4.7Hz),3.23(s,2H),2.53(t,4H,J=5.0Hz),1.46(s,9H),1.21(s,9H);
13C NMR(CDCl3)ppm 177.07,168.84,154.61,79.75,79.45,77.20,58.92,52.49,38.76,28.41,26.84;
MS(CI/CH4)m/z 359(M+1)+。
元素分析値：C17H30N2O6
計算値：C 56.96;H 8.44;N 7.82
実測値：C 56.93;H 8.43;N 7.77
１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボ(ｔ−ブチルカルボニルオキシメトキシ)メチルピペラジン(960mg、2.7ミリモル)を無水のジオキサン(20ml)に加える。氷浴中で冷却する。ジオキサン中の塩酸の溶液(６ml、６Ｍ)を加える。３時間後に、冷浴を除去しそして周囲温度に加温する。真空中で蒸発して固体を得る。融点156〜159℃。
IR(KBr)nmax 2981,2937,2923,2719,1763,1459,1417,1396,1209,1156,1123,1006cm-1;
1H NMR(DMSO-d6)ppm 9.53(br s,2H),5.77(s,2H),3.99(br s,2H),3.26(br s,4H),3.19(br s,4H),1.15(s,9H);
13C NMR(DMSO-d6)ppm 176.10,166.31,79.78,55.14,51.21,48.26,26.48;
MS(CI/NH3)m/z 259(M+1)+。
元素分析値：C12H22N2O4・2HCl
計算値：C 43.51;H 7.30;N 8.46
実測値：C 43.90;H 7.55;N 7.94
実施例  32
(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボ(ｔ−ブチルカルボニルオキシメトキシ)メチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン
0004195513.tif 000065
32.1  (Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボ(ｔ−ブチルカルボニルオキシメトキシ)メチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンの合成
オーブン−乾燥したフラスコ中において、(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−カルボキシピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン(11.7ｇ、18.24ミリモル)および４−フェニル−４−((４−カルボ(ｔ−ブチルカルボニルオキシメトキシ)メチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン塩酸塩(６ｇ、18.1ミリモル)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(9.5ｇ)、HATU(Ｏ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)(７ｇ、18.4ミリモル)および無水のジメチルホルムアミド(100ml)を合する。48時間後に、反応混合物を酢酸エチル(500ml)と0.1Ｍ塩酸水溶液との間に分配する。層を分離しそして水性層を酢酸エチルで抽出する。有機層を合しそして水そしてそれから、プラインで抽出する。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して残留物を得る。この残留物を、溶離剤として順次に、１％メタノール／ジクロロメタン、２％メタノール／ジクロロメタン、そしてそれから３％メタノール／ジクロロメタンを使用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、標記化合物を得た。Rf＝0.14(シリカゲル、６％メタノール／酢酸エチル)。
32.2  (Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボ(ｔ−ブチルカルボニルオキシメトキシ)メチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンフマル酸塩の合成
２−ブタノン(５ml)中の(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボ(ｔ−ブチルカルボニルオキシメトキシ)メチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン(830mg)の溶液を殆ど還流下で加熱する。殆ど還流下で加熱した２−ブタノン(30ml)中のフマル酸(221mg、1.90ミリモル)の溶液と合する。30分後に、周囲温度に冷却しそして真空中で蒸発して残留物を得る。残留物をジエチルエーテルとともにすりつぶしそして撹拌する。約１時間後に、固体を沈降させ、注意深く溶剤を傾瀉分離しそしてさらにジエチルエーテルを加える。反復して傾瀉分離しそしてさらにジエチルエーテルを加える。濾過しそして乾燥して標記化合物を得た。融点135〜140℃。
製造14
４−フェニル−４−((４−カルボ(N,N−ジエチルカルボキサミドメトキシ)メチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン塩酸塩
ジメチルホルムアミド(20ml)中において、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボキシメチルピペラジン(1.0ｇ、4.1ミリモル)および炭酸セシウム(1.33ｇ)を合する。2.5時間後に、２−クロロ−N,N−ジエチルアセトアミド(0.67ｇ)および沃化ナトリウム(0.6ｇ)を加える。65℃に加熱する。３時間後に、周囲温度に冷却する。18時間後に、残留物を、ジエチルエーテルと重炭酸ナトリウムの飽和水溶液との間に分配する。水性層をジエチルエーテルで抽出する。有機層を合しそして水で数回そしてそれから、ブラインで抽出する。MgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮して残留物を得る。この残留物を、溶離剤として順次に、１％メタノール／ジクロロメタン、２％メタノール／ジクロロメタンそしてそれから、３％メタノール／ジクロロメタンを使用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボ(N,N−ジエチルカルボキサミドメトキシ)メチルピペラジンを得る。
１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボ(N,N−ジエチルカルボキサミドメトキシ)メチルピペラジン(0.3ｇ)およびジクロロメタン(10ml)を合する。氷浴中で冷却する。塩酸ガスでパージする。２時間後に、真空中で蒸発し、ジクロロメタンを加えそして蒸発し、真空中で乾燥して標記化合物を得た。
実施例  33
(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボ(N,N−ジエチルカルボキサミドメトキシ)メチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン
0004195513.tif 000066
33.1  (Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボ(N,N−ジエチルカルボキサミドメトキシ)メチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンの合成
ジメチルホルムアミド(20ml)中において、(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−カルボキシピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン(1.0ｇ、1.5ミリモル)および４−フェニル−４−((４−カルボ(N,N−ジエチルカルボキサミドメトキシ)メチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン塩酸塩(0.49ｇ、1.49ミリモル)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.58ｇ)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.28ｇ、2.1ミリモル)および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.4ｇ、2.1ミリモル)を合する。18時間後に、反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(200ml)と合しそして酢酸エチルで３回抽出する。有機層を合しそして真空中で蒸発して残留物を得る。この残留物を、溶離剤として順次に、１％メタノール／ジクロロメタン、２％メタノール／ジクロロメタン、３％メタノール／ジクロロメタン、４％メタノール／ジクロロメタンそしてそれから、５％メタノール／ジクロロメタンを使用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理することによって、標記化合物を得た。
33.2  (Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボ(N,N−ジエチルカルボキサミドメトキシ)メチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンフマル酸塩の合成
２−ブタノン(10ml)中において、(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボ(N,N−ジエチルカルボキサミドメトキシ)メチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン(0.47ｇ)およびフマル酸(0.125ｇ)を合する。約45℃に加熱する。約15分後に、反応混合物を真空中で濃縮して残留物を得る。残留物をジエチルエーテルと一緒にすりつぶして固体を得る。この固体を濾過によって集め、ジエチルエーテルですすぎそして真空中で乾燥して標記化合物を得た。
元素分析値：C50H60Cl2N5O13
計算値：C 57.34;H 6.15;N 6.19
実測値：C 57.71;H 6.36;N 6.09
製造15
４−フェニル−４−((４−カルボ(メチルカルボニルオキシメトキシ)メチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン塩酸塩
ジメチルホルムアミド(60ml)中において、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボキシメチルピペラジン(2.44ｇ)および炭酸セシウム(3.3ｇ)を合する。１時間後に、酢酸ブロモメチル(２ｇ)および沃化ナトリウム(1.5ｇ)を加える。65℃に加熱する。３時間後に、周囲温度に冷却する。18時間後に、濾過しそして濾液をジエチルエーテルでうすめて沈澱を形成させる。濾過して沈澱を除去しそしてジエチルエーテルですすぎそして濾液を真空中で蒸発して残留物を得る。残留物を、溶離剤として順次に、５％酢酸エチル／ヘキサン、10％酢酸エチル／ヘキサン、15％酢酸エチル／ヘキサン、20％酢酸エチル／ヘキサンそしてそれから、25％酢酸エチル／ヘキサンを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボ(メチルカルボニルオキシメトキシ)メチルピペラジンを得る。
１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボ(メチルカルボニルオキシメトキシ)メチルピペラジン(2.5ｇ)およびジクロロメタン(50ml)を合する。氷浴中で冷却する。塩酸ガスでパージする。２時間後に、真空中で蒸発し、反復してジエチルエーテルを加え蒸発する。ジエチルエーテルを加え、濾過しそして真空中で乾燥して、標記化合物を得た。
実施例  34
(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボ(メチルカルボニルオキシメトキシ)メチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン
0004195513.tif 000067
34.1  (Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボ(メチルカルボニルオキシメトキシ)メチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンの合成
(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−カルボキシピペリジン)−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン(3.5ｇ)および４−フェニル−４−((４−カルボ(メチルカルボニルオキシメトキシ)メチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン塩酸塩(1.4ｇ)を使用し実施例31.1の方法によって製造して、溶離剤として順次に１％メタノール／ジクロロメタン、２％メタノール／ジクロロメタンそしてそれから、３％メタノール／ジクロロメタンを使用したシリカゲル上のクロマトグラフィー後、標記化合物を得た。
34.2  (Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボ(メチルカルボニルオキシメトキシ)メチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンフマル酸塩の合成
(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボ(メチルカルボニルオキシメトキシ)メチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン(0.97ｇ)およびフマル酸(0.27ｇ)を使用し実施例33.2の方法によって製造して、標記化合物を得た。
製造16
４−フェニル−４−((４−カルボ(プロピルカルボニルオキシメトキシ)メチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン塩酸塩
酪酸クロロメチルを使用し製造15の方法によって製造して、溶離剤として75％酢酸エチル／ヘキサンを使用したシリカゲル上のクロマトグラフィー後、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボ(プロピルカルボニルオキシメトキシ)メチルピペラジンを得た。
IR(ニート)nmax 2973,1763,1696,1457,1422,1366,1291,1276,1262,1247,1173,1127,1101,1008,988cm-1；
1H NMR(CDCl3)ppm 5.79(s,2H),3.48(t,4H,J=4.9Hz),3.29(s,2H),2.54(t,4H,J=5.0Hz),2.35(t,2H,J=7.3Hz),1.71-1.61(m,2H),1.49(s,9H),0.96(t,3H,J=7.3Hz)。
１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボ(プロピルカルボニルオキシメトキシ)メチルピペラジン(1.15ｇ、3.30ミリモル)および無水のジオキサン(20ml)を合する。氷浴中で冷却する。ジオキサン中の塩酸の溶液(７ml、４Ｍ)を加える。18時間後に、真空中で濃縮して標記化合物を得た。融点137〜140℃。
実施例  35
(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボ(プロピルカルボニルオキシメトキシ)メチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン
0004195513.tif 000068
35.1  (Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボ(プロピルカルボニルオキシメトキシ)メチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンの合成
(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−フェニル−４−カルボキシピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン(1.3ｇ)および４−フェニル−４−((４−カルボ(プロピルカルボニルオキシメトキシ)メチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン塩酸塩(635mg)を使用し、実施例32.1の方法によって製造して、溶離剤として順次に１％メタノール／ジクロロメタン、２％メタノール／ジクロロメタンそしてそれから、３％メタノール／ジクロロメタンを使用したシリカゲル上のクロマトグラフィー後、標記化合物を得た。
35.2  (Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボ(プロピルカルボニルオキシメトキシ)メチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンフマル酸塩の合成
(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボ(プロピルカルボニルオキシメトキシ)メチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンおよびフマル酸を使用し実施例32.2の方法によって製造して、標記化合物を得た。
IR(ニート)nmax 1761,1632,1583,1459,1418,1237,1128,1102,1005,845cm-1；
MS(CI/NH3)m/z 906(M+1)+。
製造17
(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボ(カルボキシメトキシ)メチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン
ジクロロメタン(80ml)中において、２−(トリメチルシリル)エタノール(7.3ml)およびトリエチルアミン(25ml)を合する。氷浴中で冷却する。塩化クロロアセチル(6.9ｇ)を滴加する。添加完了後に、反応混合物を周囲温度に加温する。５時間後に、塩化クロロアセチル(2.8ｇ)を加える。２時間後に、反応混合物を濾過しそして重炭酸ナトリウムの飽和水溶液そしてそれから水で抽出する。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して残留物を得る。この残留物を蒸溜してクロロ酢酸２−(トリメチルシリル)エチルを得た。沸点：28mmHgにおいて150℃。
無水のジメチルホルムアミド(15ml)中において、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボキシメチルピペラジン(1.25ｇ、5.1ミリモル)および炭酸セシウム(1.66ｇ、5.1ミリモル)を合する。ジメチルホルムアミド(５ml)中のクロロ酢酸２−(トリメチルシリル)エチル(1.1ｇ、5.6ミリモル)の溶液および沃化ナトリウム(0.77ｇ)を加える。70℃に加熱する。1.5時間後に、周囲温度に冷却する。18時間後に、反応混合物を水でうすめそしてジエチルエーテルで３回抽出する。有機層を合し、MgSO4上で乾燥し、そして真空中で濃縮して残留物を得る。この残留物を、溶離剤として順次に、0.5％メタノール／ジクロロメタン、１％メタノール／ジクロロメタンそしてそれから、２％メタノール／ジクロロメタンを使用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボ−(カルボ−(２−トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)メチルピペラジンを得る。
１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボ−(カルボ−(２−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)メチルピペラジン(2.1ｇ)およびジクロロメタン(20ml)を合する。氷浴中で冷却する。塩酸ガスをパージする。2.5時間後に、真空中で蒸発して残留物を得る。この残留物およびジクロロメタンを合しそして真空中で蒸発して残留物を得る。この残留物をジエチルエーテルと一緒にすりつぶし、濾過しそして乾燥して、４−カルボ−(カルボ−(２−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)メチルピペラジン塩酸塩を得る。
ジクロロメタン(100ml)中において、４−カルボ−(カルボ−(２−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)メチルピペラジン塩酸塩(0.92ｇ、2.45ミリモル)、(2.7ｇ、7.2ミリモル)、(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−カルボキシピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン(5.1ｇ、7.9ミリモル)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(５ml)を合する。10分撹拌した後に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(1.1ｇ)および１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(1.53ｇ)を加える。18時間後に、反応混合物を、溶離剤として順次に、0.5％メタノール／ジクロロメタン、１％メタノール／ジクロロメタンそしてそれから、1.5％メタノール／ジクロロメタンを使用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((カルボ−(カルボ−(２−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)メチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンを得た。Rf＝0.38(シリカゲル、６％メタノール／ジクロロメタン)。
(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((カルボ−(カルボ−(２−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)メチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン(3.78ｇ、4.15ミリモル)およびテトラヒドロフラン(50ml)を合する。テトラヒドロフラン中のテトラブチルアンモニウムフルオライドの溶液(6.6ml、１Ｍ、6.6ミリモル)を加える。１時間後に、テトラブチルフラン中のテトラブチルアンモニウムフルオライドの溶液(3.0ml、１Ｍ)を加える。4.5時間後に、反応混合物を真空中で蒸発して残留物を得る。この残留物を、ジクロロメタンと水との間に分配する。層を分離し、有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して標記化合物を得た。
実施例  36
(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボ(N,N−ジ−(２−ヒドロキシエチル)カルボキサミドメトキシ)メチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン
0004195513.tif 000069
36.1  (Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボ(N,N−ジ−(２−ヒドロキシエチル)カルボキサミドメトキシ)メチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンの合成
ジクロロメタン(30ml)中において、(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボ(カルボキシメトキシ)メチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン(2.1ｇ、2.54ミリモル)、ジエタノールアミン(0.27ｇ、2.54ミリモル)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.3ｇ、2.8ミリモル)、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.54ｇ、2.8ミリモル)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.75ml)を合する。18時間後に、反応混合物を、溶離剤として順次に、２％メタノール／ジクロロメタン、３％メタノール／ジクロロメタン、４％メタノール／ジクロロメタン、５％メタノール／ジクロロメタン、６％メタノール／ジクロロメタン、濃水酸化アンモニウム２ml／Ｌを含有する６％メタノール／ジクロロメタン、濃水酸化アンモニウム４ml／Ｌを含有する６％メタノール／ジクロロメタン、濃水酸化アンモニウム６ml／Ｌを含有する６％メタノール／ジクロロメタンを使用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、残留物を得る。この残留物を、溶離剤として順次に、２％メタノール／ジクロロメタン、４％メタノール／ジクロロメタン、６％メタノール／ジクロロメタンそしてそれから、濃水酸化アンモニウム６ml／Ｌを含有する６％メタノール／ジクロロメタンを使用しシリカゲル上で再クロマトグラフィー処理して、残留物を得る。この残留物を、溶離剤として95／５／0.5のジクロロメタン／メタノール／濃水酸化を使用しシリカゲル上で再クロマトグラフィー処理して標記化合物を得た。
36.2  (Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボ(N,N−ジ−(２−ヒドロキシエチル)カルボキサミドメトキシ)メチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンフマル酸塩の合成
２−ブタノン(40ml)中において、(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボ(ジ−(２−ヒドロキシエチル)カルボキサミドメトキシ)メチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン(0.75ｇ)およびフマル酸(0.190ｇ)を合する。加熱還流する。20分後に、反応混合物を冷却しそして真空中で濃縮して残留物を得る。この残留物を、ジエチルエーテルと一緒にすりつぶし、濾過しそして乾燥して標記化合物を得た。
実施例  37
(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボ(Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ジメチルアミノエチル))カルボキサミドメトキシ)メチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン
0004195513.tif 000070
37.1  (Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボ(Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ジメチルアミノエチル))カルボキサミドメトキシ)メチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンの合成
ジクロロメタン(30ml)中において、(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボ(カルボキシメトキシ)メチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン(2.2ｇ、2.7ミリモル)、N,N,N′−トリメチルエチレンジアミン(0.3ｇ、2.9ミリモル)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.8ml)を合する。10分後に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.39ｇ、2.9ミリモル)、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.56ｇ、2.9ミリモル)を加える。18時間後に、反応混合物を、溶離剤として順次に、２％メタノール／ジクロロメタン、３％メタノール／ジクロロメタン、４％メタノール／ジクロロメタン、５％メタノール／ジクロロメタン、濃水酸化アンモニウム５ml／Ｌを含有する６％メタノール／ジクロロメタンを使用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、残留物を得る。この残留物およびジクロロメタン(200ml)を合し、ブラインで抽出し、有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして真空中で蒸発して標記化合物を得た。Rf＝0.5(シリカゲル、90／10／０のジクロロメタン／メタノール／濃水酸化アンモニウム)。
37.2  (Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボ(Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ジメチルアミノエチル)カルボキサミドメトキシ)メチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンフマル酸塩の合成
(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボ(Ｎ−メチル−Ｎ−(２−ジメチルアミノエチル))カルボキサミドメトキシ)メチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンを使用し実施例36.2の方法によって製造して、標記化合物を得た。
製造18
４−カルボ−(５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソール−４−イルメトキシ)メチルピペラジン塩酸塩
無水の四塩化炭素(100ml)中において、4,5−ジメチル−1,3−ジオキソール−２−オン(3.42ｇ、30ミリモル)、Ｎ−ブロモサクシンイミド(5.34ｇ、30ミリモル)およびAIBN(500mg、３ミリモル)を合する。加熱還流する。２時間後に、冷却しそして濾過する。濾液を濃縮して、油として４−ブロモメチル−５−メチル−1,3−ジオキソール−２−オン(6.5ｇ、粗製)を得る。このものは、さらに精製することなしに、次の工程に使用することができる。
１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボキシメチルピペラジン(980mg、4.01ミリモル)、粗製の４−ブロモメチル−５−メチル−1,3−ジオキソール−２−オン(1.21ｇ、純度約70％、4.4ミリモル)および炭酸セシウム(1.30ｇ、3.99ミリモル)を、ジメチルホルムアミド(16ml)中で合する。約60℃に加熱する。４時間後に、反応混合物を冷却し、水でうすめそして酢酸エチルで３回抽出する。有機層を合し、水で抽出しそして真空中で濃縮して残留物を得る。この残留物を、溶離剤として酢酸エチルを使用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボ−(５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソール−４−イルメトキシ)メチルピペラジンを得た。
IR(KBr)nmax 2976,1825,1750,1693,1423,1247,1231,1169,1130,1012cm-1；
1H NMR(CDCl3)ppm 4.87(s,2H),3.47(t,4H,J=5.0Hz),3.28(s,2H),2.53(t,4H,J=5.0Hz),2.18(s,3H),1.71(b,1H,H2O),1.45(s,9H)；
MS(CI,CH4)m/z 357(M+1)+；
元素分析値：C16H24N2O7
計算値：C 53.93;H 6.79;N 7.86
実測値：C 54.11;H 6.71;N 7.52
１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボ−(５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソール−４−イルメトキシ)メチルピペラジン(832mg、2.3ミリモル)および無水のジオキサン(20ml)を合する。氷浴中で冷却する。ジオキサン中の塩酸の溶液(６ml、４Ｍ HCl)を加える。１時間後に、周囲温度に加温する。18時間後に、真空中50℃で蒸発して標記化合物を得た。融点79〜82℃。
元素分析値：C11H16N2O5・2HCl
計算値：C 40.14;H 5.51;N 8.51
実測値：C 39.89;H 5.88;N 7.35
実施例  38
(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボ(５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソール−４−イルメトキシ)メチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン
0004195513.tif 000071
38.1  (Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボ(５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソール−４−イルメトキシ)メチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンの合成
無水のジメチルホルムアミド(10ml)中において、(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−カルボキシピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン(1.28ｇ、2.00ミリモル)、HATU(Ｏ−４−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)(760mg、２ミリモル)、４−カルボ−(５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソール−４−イルメトキシ)メチルピペラジン塩酸塩(658mg、２ミリモル)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.0ml)を合する。72時間後に、真空中60℃で蒸発して大部分の溶剤を除去する。蒸発した反応混合物を、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配する。層を分離しそして水性層を酢酸エチルの他の部分で抽出する。有機層を合しそして水そしてそれからブラインで抽出する。真空中で濃縮して残留物を得る。この残留物を、溶離剤として順次に、3.75％メタノール／ジクロロメタン、５％メタノール／ジクロロメタンそしてそれから、7.5％メタノール／ジクロロメタンを使用しシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して標記化合物を得た。
38.2  (Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボ(５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソール−４−イルメトキシ)メチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジンフマル酸塩の合成
(Ｒ)−１−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)−３−(２−(４−フェニル−４−((４−カルボ(５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソール−４−イルメトキシ)メチルピペラジン−１−イル)カルボキサミド)ピペリジン−１−イル)エチル)−３−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン(955mg、1.085ミリモル)およびフマル酸(252mg、2.17ミリモル)を使用し実施例36.2の方法によって製造して、標記化合物を得た。
IR(KBr)nmax 3438,2939,1821,1711,1633,1601,1582,1458,1420,1236,1177,1152,1127cm-1；
1H NMR(DMSO-d6)ppm 4.87(s,2H),3.47(t,4H,J=5.0Hz),3.28(s,2H),2.53(t,4H,J=5.0Hz),2.18(s,3H),1.71(b,1H,H2O),1.45(s,9H);
MS(CI,CH4)m/z 883,881,879(M+1)+。
元素分析値：C45H52Cl2N4O10・1.75C4H4O4・0.6(C2H5)2O・H2O
計算値：C 57.04;H 5.90;N 4.89
実測値:C 57.09;H 5.81;N 4.52
タキキニンは共通のＣ−末端配列Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH2を共有する神経ペプチドの級である。タキキニンは、末梢および中枢神経系に広く分布しておりそしてこれらは、少なくとも３種の受容体型に結合する。NK1、NK2およびNK3受容体は、それぞれサブスタンスＰ、ニューロキニンＡ(NKA)およびニューロキニンＢ(NKB)の選択された結合親和性によって定義される。
タキキニンアンタゴニストの使用は、膀胱炎；気管支狭窄；過敏性反応；苦痛；末梢神経障害；ヘルペス後神経痛；不利な免疫学反応；呼吸疾患、例えば喘息、気管支炎、咳、鼻炎およびアレルギーなど；眼炎疾患、例えば結膜炎および春季結膜炎；皮膚疾患、例えば接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎および蕁麻疹；炎症性疾患、例えばリウマチ様関節炎および骨関節炎など；胃腸疾患、例えばクローン病、嘔吐および潰瘍性大腸炎；血管拡張による状態、例えばアンギナおよび片頭痛；および中枢神経系疾患および状態、例えば不安、うつ病、精神病、精神分裂症、痴呆を包含する種々なタキキニン−仲介疾患および状態に対する治療に必要である。
タキキニン−仲介疾患および状態は、タキキニンが全体的にまたは部分的に臨床的症状発現において関与する疾患および状態であるということは理解されるべきである。さらに、タキキニン介入は、必ずしも特定のタキキニン−仲介された疾患および状態を引き起こすものではない。タキキニンアンタゴニストは、これらのタキキニン−仲介疾患および状態を抑制または治療的軽減を与えるのに有用である。
本発明は、式(１)の新規且つ有用なタキキニンアンタゴニストおよびその立体異性体およびその医薬的に許容し得る塩を提供する。特に、本発明は、NK1およびNK2受容体アンタゴニストである式(１)の化合物を提供する。
他の実施化においては、本発明は、式(１)の化合物の治療的に有効な量を患者に投与えることからなる患者のタキキニン−仲介疾患および状態を治療する方法を提供する。本明細書において記載された治療される種々な疾患および状態は、公知でありそして当業者によって認められている。また、当業者が、式(１)の化合物の治療的に有効な量を使用して、現在疾患または状態に冒されている患者を処理することによってまたは疾患または状態に冒される患者を予防的に処理することによって、関連した疾患および状態を処理することができるいうことも認められている。
本明細書において使用される“患者”なる用語は、特定のタキキニン−仲介疾患または状態に冒されている哺乳動物のような温血動物を意味する。モルモット、犬、猫、ラット、マウス、馬、牛、羊およびヒトがこの用語の意義の範囲の動物の例であるということは理解されるべきである。患者が本明細書に記載された１種または２種以上の疾患または状態にある場合は、患者はタキキニン−仲介疾患および状態に対する治療が必要である。
タキキニン−仲介疾患または状態の治療を必要とする患者の確認は、当該技術に精通せし者の能力および知識の範囲内にある。当該技術に精通せし臨床医は、臨床試験、物理学的検査および病歴／家族歴の使用によって、このような治療を必要とする患者を容易に確認することができる。
本明細書において使用される式(１)の化合物の“治療的に有効な量”なる用語は、タキキニン−仲介疾患および状態を抑制するのに有効である量を意味する。“抑制(controlling)”なる用語は、必ずしもすべての疾患および状態の症状の全体の除去を示すものではなくて、本明細書に記載された疾患および状態の進行を緩慢化、妨害、阻止また停止することのできるすべてのプロセスを意味しそしてタキキニン−仲介疾患および状態の予防的処理を包含することを企図する。
治療的に有効な量は、普通の技術の使用によっておよび同様な環境下で得られた結果を観察することによって、当業者である看護診断専門医によって容易に決定することができる。治療的に有効な量の決定においては、限定するものではないが、哺乳動物の種類；その大きさ、年令および一般的健康；関係する特定の疾患；疾患の程度；個々の患者の応答；投与される特定の化合物；投与方法；投与される製剤の生物学的利用能特性；選択された投与レジメン、同時的医薬の使用および他の関連した環境を包含する多数のファクターが、看護診断専門医によって考慮される。
式(１)の化合物の治療的に有効な量は、一日につき体重１kg当たり約0.1mg(約0.1mg／kg／日)〜約100mg／kg／日の間に変化される。好ましい量は、当業者によって決定することができる。
上述したタキキニン−仲介疾患および状態に冒された患者の治療を行うにあたっては、式(１)の化合物は、経口的、吸入的および非経口的および局所投与経路を包含する、化合物を有効な量で生物学的に利用することを可能にする何れかの形態または方法で投与することができる。例えば、式(１)の化合物は、経口的に、エーロゾルまたは乾燥粉末の吸入によって、皮下的に、筋肉内的に、静脈内的に、鼻内的に、直腸的に、経皮的に、局所的におよびその他の方法によって投与することができる。経口的または吸入投与は、一般に、呼吸疾患および状態、例えば喘息、気管支炎および咳の処理に対して好ましい。処方を製造する当業者は、選定された化合物の特性、処理される疾患または状態、疾患または状態の段階および他の関連する環境によって、適当な投与形態および方法を容易に選択することができる。(Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co.(1990))。
本発明の化合物は、単独でまたは医薬的に許容し得る担体または賦形剤と組合わされた医薬組成物の形態で投与することができる。これらの割合および性質は、選択された化合物の溶解性および化学的性質、選定された投与経路および標準製薬プラクチスによって決定される。本発明の化学的は、それ自体で有効であるけれども、安定性、結晶化の便利さ、増加した溶解性などの目的のために、その医薬的に許容し得る塩、例えば酸付加塩または塩基付加塩の形態で処方しそして投与することができる。
他の実施化においては、本発明は、１種または２種以上の医薬的に許容し得る担体または賦形剤と混合されたまたはさもなければ一緒にした式(１)の化合物の治療的に有効な量からなる医薬組成物を提供する。
医薬組成物は、製薬技術において公知の方法で製造される。担体または賦形剤は、活性成分に対するベヒクルまたは媒質として役立つことのできる固体、半固体または液状の物質である。適当な担体または賦形剤は、当該技術においてよく知られている。医薬組成物は、経口的、吸入、非経口的または局所的使用に適合させることができそして錠剤、カプセル、エーロゾル、吸入剤、坐剤、溶液、懸濁液などの形態で投与することができる。
本発明の化合物は、例えば不活性希釈剤または可食担体と一緒に経口的に投与することができる。これらは、ゼラチンカプセルに封入するかまたは圧縮して錠剤にすることができる。経口的治療投与の目的のために、化合物は、賦形剤と混合しそして錠剤、トローチ、カプセル、エリキサー、懸濁液、シロップ、ウエハース、チューインガムなどの形態で使用することができる。これらの製剤は、活性成分である本発明の化合物少なくとも４％を含有しなければならないが、特定の形態によって変化することができそして有利には単位の重量の約４〜70％の間にある。組成物中に存在する活性成分の量は、投与に適した単位投与形態が得られるような量である。
錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは、また、１種または２種以上の次補助剤を含有することができる：結合剤、例えば微小結晶性セルロース、トラガントゴムまたはゼラチン；賦形剤、例えば澱粉またはラクトース；崩壊剤、例えばアルギン酸、ピリモゲル、とうもろこし澱粉など；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたはステロテックス；滑走剤、例えばコロイド二酸化珪素；および甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリンまたは風味剤、例えばペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ風味料。投与単位状態がカプセルである場合は、それは、上述した型の物質のほかに、ポリエチレングリコールまたは脂肪油のような液状担体を含有することができる。他の投与単位形態は、例えばコーティングのような投与単位の物理的形態を変性する他の種々な物資を含有することができる。すなわち、錠剤またはピルは、糖、シェラックまたは他のエンテリック被覆剤で被覆することができる。シロップは、本発明の化合物のほかに、甘味剤としてのスクロースおよびある防腐剤、染料および着色剤および風味料を含有することができる。これらの種々な組成物の製造に使用される物質は、医薬的に純粋でありそして使用される量において非毒性でなければならない。
非経口的治療投与の目的に対しては、本発明の化合物は、溶液または懸濁液中に混合することができる。これらの製剤は、本発明の化合物少なくとも0.1％を含有しなければならないが、その重量の約0.1〜50％の間にあるように変化することができる。このような組成物中に存在する式(１)の化合物の量は、適当な投与量が得られるような量である。好ましい組成物および製剤は、当業者によって決定することができる。
溶液または懸濁液は、また、１種または２種以上の次の補助剤を含有することができる：滅菌した希釈剤、例えば注射用の水、食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶剤；抗菌剤、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン；抗酸化剤、例えばアスコルビン酸または酸性亜硫酸ナトリウム；キレート剤、例えばエチレンジアミンテトラ酢酸；緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩、または燐酸塩および張度調節剤、例えば塩化ナトリウムまたはデキストロース。非経口的製剤は、アンプル、使い捨て注射器またはガラスまたはプラスチック製の多数回投与バイアルに封入することができる。
本発明の化合物は、また吸入によって、例えばエーロゾルまたは乾燥粉末によって投与することもできる。導出(delivery)は、液化または圧縮ガスによってまたは本発明の化合物またはその処方を調合した適当なポンプ系によって行うことができる。式(１)の化合物の吸入による投与に対する処方は、単一相、二相または三相系において導出することができる。式(１)の化合物のエーロゾルによる投与に対して、種々な系を使用することができる。乾燥粉末処方は、式(１)の化合物を適当な粒子の大きさにペレット化またはミル処理することによってまたはペレット化またはミル処理した式(１)の化合物をラクトースなどのような適当な担体物質と混合することによって製造される。吸入による導出は、必要な容器、活性化剤、バルブ、補助容器などを包含する。吸入による投与に対する好ましいエーロゾルおよび乾燥粉末処方は、当業者によって決定することができる。
本発明の化合物は、また、局所的に投与することができる、そしてそのようにする場合は、担体は、好ましくは溶液、軟膏またはゲル基剤からなる。基剤は、例えば、１種または２種以上の次の成分を含有することができる：ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、みつろう、鉱油など；希釈剤、例えば水およびアルコール；乳化剤；および安定剤。局所処方は、約0.1〜10w/v(単位容量当たりの重量)％の式(１)またはその医薬的塩の濃度を含有することができる。
本発明のタキキニン受容体アンタゴニストは、以下の操作によって評価することができる。
実施例  Ａ
推定上のアンタゴニストによるNK1およびNK2受容体に対する沃素化タキキニン結合の拮抗
当該技術に精通せし者は、次のようにして試験管内で、NK1受容体およびNK2受容体親和性を測定することができる。タキキニンアンタゴニストのNK1受容体親和性は、モルモットの肺(Keystone Biologicals, Cleveland, OH)において評価されそしてNK2受容体に対する親和性は、HSKR-1細胞(ヒトの空腸NK2受容体を発現するマウスの３Ｔ３線維芽細胞である)において評価される。組織または細胞を、ポリトロンを使用して、50mMトリス−HCl緩衝液(pH7.4、４℃)15容量中で均質化しそして遠心分離する。ペレットを、トリス−HCl緩衝液中で再懸濁しそして遠心分離する。ペレットを、再懸濁によって２回洗浄する。最終ペレットを、インキュベーション緩衝液中で組織に対して40mg／mlの濃度でそして細胞に対しては20mg／mlの濃度で再懸濁しそして使用前少なくとも15分室温で残留させる。受容体結合は、50mMトリス−HCl(pH7.4、室温)、0.1％の牛血清アルブミン、２mM塩化マンガン、40μg／mlのバシトラシン、４μg／mlのロイペプチンおよびキモスタチン、10μMのチオルファンおよび種々の用量の推定上のタキキニンアンタゴニストを含有する緩衝液500μlの最終容量中の放射能リガンド125I-Bolton Hunter Lys-3標識サブスタンスＰおよび125ヨードヒスチジル−１−ニューロキニンＡの0.1nMに、膜調製物250μlを二重に添加することによって開始する。インキュベーションは、室温で90分(NK1受容体検査)または２時間(NK2受容体検査)遂行する。結合は、50mMトリス−HCl緩衝液(pH7.4、４℃)の添加および0.1％ポリエチレンイミン(NK1受容体検査)または0.5％牛血清アルブミン(NK2受容体検査)で予め浸漬したGF／Ｂフィルターを通した真空下における濾過によって終了する。フィルター結合した放射能を、ガンマーカウンターで定量する。非特異的結合は、１μMのサブスタンスＰまたはニューロキニンＡの存在における結合として定義される。特異的結合は、全体の結合から非特異的結合を差し引くことによって計算される。試験化合物または標準物質による沃素化SPまたNKA結合の競合は、この最高の結合の％として表示される。IC50値(受容体結合の50％を阻害するのに必要な濃度)は、反復曲線フィッテングプログラム(Graph PAD Inplot, San Diego, CA)を使用した非線型回帰によって、それぞれの試験化合物に対して得る。
実施例  Ｂ
推定上のアンタゴニストによる試験管内におけるタキキニン−誘発ホスファチジルイノシトール(PI)代謝回転の拮抗
当該技術に精通せし者は、次のようにして、試験管内においてNK1受容体およびNK2受容体拮抗の力価を測定することもできる。タキキニン−仲介ホスファチジルイノシトール(PI、イノシトール燐酸)蓄積は、それぞれNK1またはNK2受容体アンタゴニストの存在下および不存在下においてUC11またはSKLKB82#3細胞中で測定する。組織を、95％酸素−５％二酸化炭素ガス供給を使用してKrebs-Henseleit緩衝液中で37℃でインキュベートする。それから、組織を、ミオ−〔２−3H(N)〕イノシトール100μCiを含有する新鮮な緩衝液を使用しておだやかなガス供給下で37℃で60分インキュベートする。10mMの塩化リチウムを含有する５mlの室温の緩衝液中で２回洗浄した後、組織を室温で30分インキュベートする。15分において緩衝液は変化する。緩衝液を除去しそして試験化合物を包含するKrebs-Henseleit緩衝液(40μg／mlのバシトラシン、それぞれ４μg／mlのロイペプチンおよびキモスタチン、0.1％の牛血清アルブミンおよび10μMのチオルファンおよび10mMの塩化リチウムを含有する)を加える。15分後に、種々な濃度でSPをUC11細胞にまたはNKAをSKLKB82#3細胞に加えて反応を開始する。室温で60分インキュベートした後に、反応を、それぞれの管に対するクロロホルム：メタノール(容量で１：２)930μlの添加次いでクロロホルム310μlおよび二重に蒸溜した水310μlの添加によって終了する。試料を渦動し、遠心分離しそして水性(頂部)相0.9mlを除去しそして二重に蒸溜した水２mlに加える。混合物を渦動しそして50％Bio-Rad AG 1-X8(ホルメート形態、100〜200)交換カラム(Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA)上に負荷する。カラムを、順序正しく(１)二重に蒸溜した水10ml、(２)５mMジナトリウムテトラボレート／60mMギ酸ナトリウム５mlおよび(３)１Ｍギ酸アンモニウム／0.1Ｍギ酸５mlで洗浄する。第３の溶離液を集めそして１mlを７mlのシンチレーション液体中でカウントする。有機(底部)相の50μlのアリコートを除去し、シンチレーションバイアル中で乾燥しそして７mlのシンチレーション液体中でカウントする。
50μlの有機相アリコート(取り込まれた全〔3H〕イノシトール)中のDPMに対する水性相アリコート(全イノシトール燐酸)中のDPMの比を、それぞれの試料に対して計算する。データは、基レベル以上の〔3Ｈ〕−イノシトール燐酸のアゴニスト−誘発蓄積の％として表示される。試験化合物および(または)標準物質の存在下における比を、対照試料(すなわち、刺激アゴニストなし)に対する比と比較する。
用量−応答グラフを構成しそしてタキキニン−誘発ホスファチジルイノシトール代謝回転を阻害する試験化合物の能力を、コンピュータープログラムの助けによって測定する。データは、基レベル以上の全イノシトール燐酸蓄積の％として表示されそしてタキキニンによって生ずる最高の応答に対して標準化する。Schild分析を、用量−応答曲線を使用して遂行して競合アンタゴニストの強度を示す値を得そしてアゴニストの用量の作用をアゴニストの用量において予期される作用の１／２に減少するアンタゴニストのモル濃度の負の対数であるpA2として表示される。Schild分析によって得られるラインのスロープが１と有意に異ならない場合は、化合物は競合アンタゴニストとして作用する。
実施例  Ｃ
生体内におけるNK1拮抗の評価
当該技術に精通せし者は、モルモットの気管内におけるサブスタンスＰ−誘発血漿蛋白溢出を阻害する化合物の能力を評価することによって、本発明の化合物が生体内におけるNK1受容体アンタゴニストであるということを測定することができる。後毛細管小静脈を経るサブスタンスＰ−誘発蛋白漏出は、モルモットの気管におけるEvance Blue染料蓄積を測定することによって評価される。動物を、ペントバルビタールで麻酔し、それからEvance Blue染料(20mg／kg、静脈内、0.9％塩化ナトリウム溶液中で製造)を注入する。染料投与の１分後に、アンタゴニストを静脈内投与し次いでサブスタンスＰ(1.0ナノモル／kg)を静脈内投与しそして５分後に、過剰の染料を、0.9％塩化ナトリウム溶液50mlによる経心臓灌流により循環から除去する。気管および主気管支を除去し、ブロット乾燥しそして計量する。
染料定量化は、組織をホルムアミド中で50℃で24時間抽出した後、分光測定的(620nm)に遂行する。値は、バックグラウンド(染料のみ、アゴニストなし)から差し引かれる。ED50(50％までサブスタンスＰ−誘発血漿蛋白溢出を阻害する化合物の用量)を、線型回帰分析から計算する。
実施例  Ｄ
生体内におけるNK2拮抗の評価
当該技術に精通せし者は、モルモットにおいて、選択的NK2受容体アゴニストである〔β−Ala8〕NKA 4-10によって起こる気管支狭窄を阻害する化合物の能力を評価することによって、本発明の化合物が生体内におけるNK2受容体アンタゴニストであるということを測定することができる。動物を、ウレタンで麻酔しそしてそれから頸静脈、頸動脈および気管を経てカニューレ挿入する。頸動脈カニューレは、t Statham圧力トランスジューサーに接続して血圧を測定しそして頸静脈中におかれたカテーテルは、試験化合物を投与するために使用される。気管カニューレは、Ｔ−コネクターに挿入する。Ｔ−コネクターの一方のアームは呼吸ポンプに接続しそして他方のアームは他の圧力トランスジューサーに接続する。呼吸ポンプは、１分当たり64の拍動を与えるように調節されそして供給される空気の容量は、通気圧力が水の10cmであるほどである。動物は、安定な呼吸および血圧が得られるまで約15分順化させる。推定上のタキキニンアンタゴニストまたはベヒクルは、静脈内的に投与しそして管を水でフラッシュする。それから、用量応答曲線を、１〜30ナノモル／kg(静脈内)の範囲の用量におけるNK2受容体選択的アゴニスト〔β−Ala8〕NKA 4-10に対して得る。気管支狭窄は、アゴニストと応じて起こる肺通気圧の用量−依存性増加から推測する。試験化合物の拮抗は、右側へのアゴニスト用量−応答曲線におけるシフトおよび〔β−Ala8〕NKA 4-10に応じて起こる最高の通気圧力の抑制から推測する。
実施例  Ｅ
生体内におけるNK1およびNK2拮抗の評価
当該技術に精通せし者は、気道感覚神経からSPおよびNKAを遊離することが知られているカプサイシン−誘発呼吸作用を阻害する化合物の能力を評価することによって、本発明の化合物が生体内におけるNK2受容体アンタゴニストであるということを測定することができる。意識のあるモルモットにおけるカプサイシン−誘発呼吸作用の拮抗は、次の通り実施される。生体内実験は、雄のDunkin Hartleyモルモット(250〜350ｇ)を使用して遂行される。意識のある呼吸パターンの変化は、それぞれがValidyne DP 45-16差圧トランスジューサーを経てレファレンスボックス(referencebox)に接続された４個の小さなプレキシガラスボックスからなる変性された全身プレチスモグラフィーを使用して、同時に４匹の動物において監視する。４個のボックスは、空気供給管(エーロゾル供給に対しても使用される)および排出空気管を具備している。供給および排出管は、同じ長さおよび細い内腔のものであってそして共通の供給室から導入されそして供給の排出室に排出される。この系は、供給空気および大気圧の変動が同調して残りそして差圧トランスジューサーによる正味シグナルから除去されるということを確保するために使用される。アナログ圧シグナルは、Data Translation DT2821Ａ〜Ｄボードを経てデジタル化する。データは、100サンプル／秒／動物の速度で集める。それぞれの圧力変化のサイクルは、次のパラメーター：すなわち、最低および最高の圧力の間で測定された上昇および下降スロープ、下降スロープに対する上昇スロープの比および初期トラフ圧とピークサイクル圧との間の変化の大きさを使用して分析する。これらの値を使用して(および動物を観察して)、圧力サイクルは、正常な呼吸、無理な吸息(腹部隆起により明らか)、有意な呼吸事象(SREs；普通の咳、ノイズから区別できる一時的な非常に大きな圧力増加によって特徴づけられるたびたびでないくしゃみまた息切れ)および動物ノイズ(PCAT286ランニングSystem V UNIXオペレーテング系)に特徴づけられる。呼吸困難は、動物における困難な呼吸への観察できるシフトに関連するプレチスモグラフ圧力の有意な持続された増加として定義される。
種々な気管支狭窄剤に対する気道応答を試験する典型的な実験の過程中、DeVilbiss Ultraneb 99超音波噴霧器を使用して、エーロゾルを19分(0.33ml／分)供給しそして動物をこの時間の間監視する。噴霧化に先立って、１分の静止呼吸圧力データを集めて基線圧力を確立する。予備的実験において、カプサイシンの種々な濃度を評価しそして呼吸困難を示す動物の数を最大にしそして応答の程度を最小にする0.001％の濃度を選定した。推定上のタキキニンアンタゴニストは、エーロゾル露出の開始の20分前に静脈内的にまたはエーロゾル露出の開始の１時間前に経口的に投与する。
本発明の代表的化合物に対するタキキニン受容体結合(IC50値)は、表１に示す通りである。表１における値は、実施例Ａの方法によって測定しそしていくつかの実験の平均を示した。与えられた化合物のいくつかのものは、NK1およびNK2受容体の両方に対して高い親和性を示す。
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