(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式：
Ｒ2−（ＣＨ2）m−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ2）m−Ｒ2  （Ｉ）
で表され、
Ｒ2がＳＯ3Ｍ（式中、Ｍがナトリウム又はカリウムを意味する）を表し、かつ
ｍが２、３又は４を表す化合物を製造する方法において、
式：
Ｒ2−（ＣＨ2）m−ＳＨ  （ＩＩＩ）
で表されるメルカプタンを酸素ガスと少なくとも２０ｐｓｉ（１３８ｋＰａ）ゲージ圧力のもと、かつ少なくとも４０℃の温度で反応させることを特徴とする一般式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項２】
反応が、少なくとも２０ｐｓｉ（１３８ｋＰａ）ゲージ圧力のもと、かつ少なくとも６０℃の温度で行われることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記圧力が少なくとも３０ｐｓｉ（２０７ｋＰａ）ゲージであることを特徴とする請求項２記載の方法。
【請求項４】
Ｒ2がＳＯ3Ｍを表し、かつｍが２を表すことを特徴とする請求項１乃至３いずれか記載の方法。
【請求項５】
Ｍがナトリウムであり、かつ製造物がジメスナであることを特徴とする請求項４記載の方法。
【請求項６】
一般式：
Ｒ2−（ＣＨ2）m−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ2）m−Ｒ2  （Ｉ）
で表され、
Ｒ2がＳＯ3Ｍ（式中、Ｍがナトリウム又はカリウムを意味する）を表し、かつ
ｍが２、３又は４を表す化合物を製造する方法において、
（１）式
ＣＨ2Ｘ−ＣＨＹ−（ＣＨ2）n−Ｒ2  （ＩＩ）
で表され、
Ｘ及びＹが、一緒になってオレフィン性炭素−炭素二重結合を表し、
ｎが０、１又は２を表し、かつ
Ｒ2が上記意味を表す化合物を、一般式Ｚ−ＳＨ（式中、Ｚが水素、ナトリウム又はカリウム意味する）で表されるスルフィドと反応させて、
式  ＨＳ−（ＣＨ2）m−Ｒ2（式中、Ｒ2及びｍが上記意味を有する）で表されるメルカプタンを形成し、かつ
（２）工程（１）で製造されたメルカプタンを酸素ガスと少なくとも２０ｐｓｉ（１３８ｋＰａ）ゲージ圧力のもと、かつ少なくとも４０℃の温度で反応させ、式Ｉの化合物を製造することを特徴とする一般式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項７】
工程（２）において、反応が少なくとも２０ｐｓｉ（１３８ｋＰａ）ゲージ圧力のもと、かつ少なくとも６０℃の温度で行われることを特徴とする請求項６記載の方法。
【請求項８】
Ｒ2がＳＯ3Ｍを表し、かつｍが２を表すことを特徴とする請求項６又は７記載の方法。
【請求項９】
出発化合物が式ＩＩで表され、Ｘ及びＹが一緒になって二重結合を形成し、ｎが０を表し、かつＲ2がＳＯ3Ｍを表すビニルスルホネートである工程（１）における反応生成物のメルカプタンが単離されず、かつ工程（２）が、工程（１）と同じ反応容器で行われることを特徴とする請求項８記載の方法。
【請求項１０】
Ｍがナトリウムであり、かつ生成物がジメスナであることを特徴とする請求項８又は９記載の方法。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明はメルカプトアルカンスルホネート及びホスホネート及びその誘導体、特にナトリウム−２−メルカプトエタンスルホネート（メスナ；ＨＳ−ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ3Ｎａ）及びジナトリウム−２，２’−（ジチオビス）エタンスルホネート（ジメスナ；ＮａＳＯ3ＣＨ2ＣＨ2−Ｓ−Ｓ−ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ3Ｎａ）の製造方法に関する。
発明の背景
一般式（Ｉ）：Ｒ1−Ｓ−（ＣＨ2）m−Ｒ2で表され、Ｒ1が水素、Ｃ1-4−アルキル又はＲ2−（ＣＨ2）m−Ｓ−を表し、かつＲ2がＳＯ3Ｍ又はＰＯ3Ｍ2（式中、Ｍ又はそれぞれのＭがナトリウム、カリウム又は水素を意味し、かつｍが２、３又は４を意味する）を表す化合物は、とりわけ化学治療保護剤として有用で、いくつかの種類の癌患者に与えられる白金錯体抗癌剤の毒を緩和するのに用いられている。このようにジメスナは、腎毒性から人体を保護するために、シスプラチン（シスジアミンジクロロ白金）との組み合わせで投与可能であり、かつメスナ及びジメスナ双方が、脊髄抑制から人体を保護するために、カルボプラチン（シスジアミン−１，１−シクロブタンジカルボキシレート白金）との組み合わせで投与可能である。メスナは他の抗癌剤、例えばイホスファミド、オキサザホスホリン及びエトポシデの保護剤として使用されている。
メスナは体内において弱塩基性条件下で、かつ血漿中に存在するような酸素種の存在下でジメスナへと自動酸化される。
メスナ及びジメスナ（及びメルカプタン及びジスルフィド等）を合成する従来の主要な方法は、種々のアルカンスルホン酸のそれらに相当するメルカプタン誘導体（メスナのような）への変換、続いて沃素酸塩のような沃素含有試薬の使用によるメルカプタンのそれらに相当するジスルフィド（ジメスナのような）への酸化を含む。これらの方法は有効ではあるけれども、単離するための単離工程を必要とし、かつ最終生成物を使用した試薬から精製する工程を必要とする。これらは廃棄を必要とする環境汚染物を発生させ、かつ１つの反応容器では行いえない。
発明の概要
本発明はジメスナの製造において上記問題点を回避し、かつ種々のアルキルチオ−、メルカプト−及びジチオビス−アルカンスルホネート及びホスホネートを製造するのにより利便性のよい方法を提供する。
本発明は一般式（Ｉ）の化合物の製造方法、即ち
（１）式II
ＣＨ2Ｘ−ＣＨＹ−（ＣＨ2）n−Ｒ2              （II）
（式中、
Ｘ及びＹはオレフィン性炭素−炭素二重結合を意味し、又はＲ2がＰＯ3Ｍ2を意味する時、Ｘがハロゲンを意味してもよく、かつＹが水素原子を意味し、
ｎが０、１又は２を意味し、かつ
Ｒ2が上記意味を有する）の化合物を、一般式Ｚ−ＳＨ（式中、Ｚが水素、ナトリウム又はカリウム意味する）のスルフィドと反応させるが、Ｒ2がＰＯ3Ｍ2を意味し、かつＸ及びＹが一緒になって二重結合を意味する時、反応はフリーラジカル開始剤の存在下で行われ又はＲ2がＰＯ3Ｍ2を意味し、かつＸがハロゲンを意味し、かつＹが水素を意味するとき、反応は加熱下で行われて、
式Ｉ（式中、Ｒ1が水素を意味する）のメルカプタンを形成し、かつ必要により
（２）（ａ）工程（１）で製造されたメルカプタンを圧力下で酸素ガスと加熱して、式Ｉ（式中、Ｒ1がＲ2−（ＣＨ2）m−Ｓ−を意味する）の化合物を製造し、又は
（ｂ）工程（１）で製造したメルカプタンを、まず初めにプロトン性溶媒中でＣ1-4−アルカリ金属アルコキシドと反応させ、次にアルキル臭化物又は沃化物と反応させて式Ｉ（式中、Ｒ1がＣ1-4−アルキルを意味する）の化合物を製造する製造方法である。
本発明の方法を以下の表にまとめて表す。
0004104662.tif 000002
好ましい具体例の記載
式Ｉ（式中、Ｒ1がＲ2−（ＣＨ2）m−Ｓ−を意味する）の化合物を製造する本発明の好ましい方法は、単一容器中での２工程、すなわちアルケニルスルホネート塩又は酸−ω−アルケンスルホネート若しくは−スルホン酸の望ましい式Ｉの化合物、特に極めて高純度で大規模製造を可能とされるジメスナへの変換を含む。
工程（１）は逆マルコウニコフ型付加でｓｐ3センターを発生させることによる端末不飽和二重結合にスルフヒドリル部位の添加を含む。二重結合への添加は出発アルケニルスルホネート塩とヒドロスルフィド塩又はヒドロゲンスルフィドとを、好ましくは弱塩基性溶液（ｐＨ８から９．５）中で反応させることにより効果的に行われる。スルフィドは、好ましくは少なくとも化学量論的な割合で存在し、通常少なくとも２：１、好ましくは３：１から５：１の過剰モルで存在する。この工程は、メルカプト−（別名スルフヒドリル−）アルカンスルホネートを形成し、再結晶して式Ｉ（式中、Ｒ2が水素を意味する）の化合物、特にメスナを直接製造可能である。
本発明の方法の工程２は、上記工程２（ａ）に示されているように、メルカプトアルカンスルホネートの酸化によるジスルフィドを含み、この酸化は水溶液の媒体、かつ工程１と同じ反応溶液中で行われ、工程１の製造物の精製又は単離の必要はない。工程２は酸素ガスの導入、すなわち上部周囲値の圧力及び温度の増大に伴う、好ましくは弱アルカリ性のｐＨで反応容器への、好ましくは泡立ちでの酸素ガス導入を含む。好ましいｐＨは８から９．５である。工程１から調整せずして続行でき、大きな利点をもたらす。好ましい温度は少なくとも４０℃で、特に好ましくは少なくとも６０℃である。４０から１００℃の範囲でほとんどの目的が達成される。好ましいゲージ圧力（大気との差）は、少なくとも２０ｐｓｉ（１３８ｋＰａ）、特に好ましくは少なくとも３０ｐｓｉ（２０７ｋＰａ）、最も好ましくは少なくとも５０ｐｓｉ（３４５ｋＰａ）である。２０から６０ｐｓｉ（１３８から４１４ｋＰａ）の範囲でほとんどの目的が達成される。ジメスナ又はその相応物又はその類似物が実質的に定量的収率で形成可能である。望ましい最終製造物は、その反応生成物水溶液から容易に結晶可能である。
望ましい最終製造物が式Ｉ（式中、Ｒ1がＣ1-4−アルキルを意味する）の化合物であるとき、本発明の工程１は上記記載のように行われ、かつメルカプタン製造物はプロトン性溶媒、好ましくはＣ1-4−アルカノール、例えばＣ1-4−アルコキシド、好ましくはナトリウム−メトキシドに取り入れられる。この溶液を好ましくは約６０℃に加温し、続いてＣ1-4−アルキル沃化物又は臭化物を添加し、アルキル化を効果的に進める。好ましいアルコキシドのアルキル部分はアルキル沃化物又は臭化物のそれらと同じであり、かつさらに好ましくはプロトン性溶媒はそれらに相当するアルカノールを含む。チオエーテルは、このようにして通常定量的収率で形成される。
式Ｉのホスホネートを製造するとき、出発化合物は、ハロアルカンホスフェート、好ましくはブロモアルカン−又はクロロアルカンホスホネートで可能である。
好ましくは、ｎは０又は１であり、出発物質がハロエタン−又はハロプロパンホスホネートである。２つの工程、単一容器法は、最初出発化合物をナトリウム−ヒドロスルフィド又はヒドロゲンスルフィドと昇温、特に４０から１２０℃での処理を含む。スルフィドは、好ましくは上記記載のように過剰モルで用いられる。他の方法として、アルカンホスホン酸に硫黄源を加え、上記記載の条件及び試薬、フリーラジカル開始剤でメルカプタンに変換して工程１を達成可能である。工程２のジスルフィドへの酸化は上記記載と同じように行われる。
以下に本発明の実施例を例示するが、本発明を限定するものではない。
実施例１
ジナトリウム−２，２’−（ジチオビス）エタンスルホネート
ビニルスルホン酸（ＶＳＡ）ナトリウム塩（アルドリッヒ（Ａｌｄｒｉｃｈ）化学株式会社製）の２５％水溶液（２５グラムＶＳＡ、０．１９２モル）１００ｍＬをパー（Ｐａｒｒ）容器に充填し、アルゴンガスを１時間泡立たせ、水溶液の脱酸素をした。この溶液にナトリウムヒドロスルフィド１水和物（アルドリッヒ化学株式会社製）３３．５グラム（０．５９８モル、ＮａＳＨとして計算）及び水酸化ナトリウム１０ｍＬを添加した。溶液のｐＨは、約９．０であった。混合物をパー器具で２時間攪拌したが、この間３０分間隔でＮＭＲ分析を行い反応を監視した。
この工程から得られた製造物を、単離することなく次の工程に取り入れ、６０℃に加熱し、３０分間容器中に酸素を泡立たせた。容器を５０ｐｓｉ（３４５ｋＰａ）ゲージに加圧し、６０℃で６時間以上攪拌した。
反応の完結した混合物を、工場真空を用い８０℃で水分を除去して濃縮し、続いて水溶液で再結晶した。結晶生成物を１Ｎ塩酸を添加してｐＨ７．２に調節し、０．２ミクロン細孔膜濾布で濾過し、凍結乾燥した。ＮＭＲ及び元素分析の結果、純分９９％のナトリウム−２，２’−（ジチオビス）エタンスルホネートであることが確認された。
実施例２
テトラナトリウム−２，２’−（ジチオビス）エタンホスホネート
２−クロロエタンホスホン酸（１グラム、６．９ミリモル）を無水エタノール（１０ｍｌ）中に入れ、連続的なアルゴンガス流で少なくとも３０分間脱ガスを行った。これを沸騰しているナトリウムヒドロスルフィド水和物（１．４グラム、２５ミリモル、ＮａＳＨとして計算）のエタノール溶液に添加して、最終ｐＨ約９の反応混合物を得た。得られた反応混合物を１０時間還流した。次に、反応混合物を冷却し、１Ｎ塩酸を用いてｐＨ８に調節した。溶媒を除去し、生成物を再結晶により精製した。白い固形物をパー容器に入れ、水５０ｍｌを添加した。水溶液を酸素流で少なくとも１時間泡立たせた。次に容器を５０ｐｓｉ（３４５ｋＰａ）ゲージ酸素圧にし、６０℃で４時間振とうした。生成物を工場真空下、８０℃で水部分を半分に濃縮し、続いて再結晶した。得られた生成物を広幅ＮＭＲ及び元素分析測定し、基準試料と比較して標記化合物として同定した。
実施例３
テトラナトリウム−２，２’−（ジチオビス）エタンホスホネート
出発物質として２−ブロモエタンホスホン酸の同じモル数及びエタノール溶媒の代りに水を用いたことを除いて実施例２を繰り返した。得られた標記の化合物を広幅ＮＭＲ及び元素分析測定し、基準試料と比較して同定した。
実施例４
モノナトリウム−２−（メチルチオ）エタンスルホネート
ナトリウムメトキシド（１．５グラム）を無水メタノール（２０ｍｌ）に入れ、ナトリウムメルカプトエタンエタンスルホネート（メスナ）（１ｇ）を添加した。反応混合物を６時間還流した。この溶液にメチル沃化物（２ｍｌ）を添加し、さらに２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水溶液で再結晶して生成物を得た。定量的収率で得られた標記の化合物をＮＭＲ分析でそれと同定した。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ）：１．９９δ（３Ｈ，ｓ）；２．６７−２．７２δ（２Ｈ，ｍ）；２．９９−３．０４δ（２Ｈ，ｍ）
13Ｃ  ＮＭＲ：δ１３．８９，２７．２８，２９．９２，５０．３１
実施例５
モノナトリウム−２−（エチルチオ）エタンスルホネート
ナトリウムメトキシド、メタノール及びメチル沃化物の代りにナトリウムエトキシド、エタノール及びエチル沃化物の同じ量を用いることを除いて実施例４を繰り返した。定量的収率で得られた標記の化合物をＮＭＲ分析でそれと同定した。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ2Ｏ）：１．０７δ（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；２．４５δ（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；２．６９−２．７５δ（２Ｈ，ｍ）；２．９６−３．０２δ（２Ｈ，ｍ）
13Ｃ  ＮＭＲ：δ１２．６５，２３．８４，２４．０５，２８．９６，４９．９８