(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）１０―ヒドロキシ―７―エチルカンプトテシン及び（２）ジメチルイソソルバイド又はジメチルアセトアミドで構成され、酸性溶液又は酸性懸濁液状の薬学的に許容できる抗腫瘍処方物。
【請求項２】
非水性の酸性溶液又は酸性懸濁液状である特許請求の範囲第１項記載の抗腫瘍処方物。
【請求項３】
５０モル％超過の１０―ヒドロキシ―７―エチルカンプトテシンが、ラクトン形状（１ａ）
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である特許請求の範囲第１又は２項記載の抗腫瘍処方物。
【請求項４】
ｐＨが２―５である特許請求の範囲第１項〜第３項のいずれかに記載の抗腫瘍処方物。
【請求項５】
ｐＨが３−４である特許請求の範囲第４項記載の抗腫瘍処方物。
【請求項６】
前記処方物が更に、タウロコール酸又は薬学的に許容できるその塩、ポリエチレングリコール及び水を含む特許請求の範囲第１項〜第５項のいずれかに記載の抗腫瘍処方物。
【請求項７】
１０―ヒドロキシ―７―エチルカンプトテシン１重量部当たり、１−１０重量部のジメチルイソソルバイド又はジメチルアセトアミド、０．００５−０．５重量部の薬学的に許容できる酸、１−１０重量部のタウロコール酸又は薬学的に許容できるその塩、１−１０重量部のポリエチレングリコール及び０．１−２．０重量部の水を含む特許請求の範囲第６項記載の抗腫瘍処方物。
【請求項８】
処方物が更にベンジルアルコール又はグリセリンを含む特許請求の範囲第１項〜第７項のいずれかに記載の抗腫瘍処方物。
【請求項９】
処方物が更にエタノール又はベンジルアルコール、ポリエチレングリコール及び界面活性剤を含む特許請求の範囲第１項〜第８項のいずれかに記載の抗腫瘍処方物。
【請求項１０】
０．１ｍｇ−２．０ｍｇの１０―ヒドロキシ―７―エチルカンプトテシン（ＨＥＣＰＴ）と、ＨＥＣＰＴＩ重量部に対して、１−１０重量部のジメチルイソソルバイド又はジメチルアセトアミド、０．１−０．５重量部の薬学的に許容できる有機カルボキシル酸，５−９重量部のポリエチレングリコール、０．１−２．０重量部のエチル又はベンジルアルコール、及び１−１０重量部の非イオン界面活性剤とを含む特許請求の範囲第９項の抗腫瘍処方物。
【請求項１１】
処方物がクエン酸を含む特許請求の範囲第１項〜第１０項のいずれかに記載の抗腫瘍処方物。
【請求項１２】
注射又は静脈注入に適した性状である特許請求の範囲第１項〜第１１項のいずれかに記載の抗腫瘍処方物。
【請求項１３】
特許請求の範囲第１項〜第１１項のいずれか一項に記載の抗腫瘍処方物を含むカプセル。
【請求項１４】
癌を治療するための特許請求の範囲第１項〜第１２項のいずれかに記載の抗腫瘍処方物。
【請求項１５】
癌を治療するための特許請求の範囲第１３項記載のカプセル。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
１．発明の分野
１０−ヒドロキシ−７−エチルカンプトテシン（“ＨＥＣＰＴ”）はＣＰＴ−１１に似たカンプトテシンの活性代謝産物であり、抗癌剤としての試用を受けている。ＨＥＣＰＴは水に溶解しにくい。水への溶解性が乏しいために、ＨＥＣＰＴは癌細胞の成長を抑制する目的で、非経口又は経口経路で直接投与されていない。本発明はこれらの限定を克服し、新規な薬学的に許容できるＨＥＣＰ処方物及びそれら双方からなる抗腫瘍組成物並びに人の抗癌治療への使用を請求するものである。
２．関連技術の説明
ＣＰＴ−１１（カンプトテシンの水溶性の誘導物）の活性代謝産物である１０−ヒドロキシ−７−エチルカンプトテシン（ＨＥＣＰＴ）への代謝転換は患者により異なり、患者によって耐えられることのできるＨＥＣＰＴの血漿中の最高濃度の達成に関連したＣＰＴ−１１の利用を制限している。ＨＥＣＰＴの水溶解性の乏しさは癌治療としてＨＥＣＰＴの実用的でない直接投与を行わしめてきた。ＣＰＴ−１１のＨＥＣＰＴへの転換はＣＰＴ−１１からＨＥＣＰＴへの代謝生産を主に司っていると一般に信じられているカルボキシルエステラーゼ酵素と係わり合っている。人の肺癌細胞系は正常な細胞よりＣＰＴ−１１からＨＥＣＰＴへの転換が少ないと観察されてきた。この癌細胞の代謝転換の減少はＣＰＴ−１１に対する抵抗の状態を表し、人の癌細胞の成長を防止するために、ＨＥＣＰＴの血漿中の適した濃度を確実にしかも安全に達成することにおいてＣＰＴ−１１の有用性を制限している。ＨＥＣＰＴには生体内で平衡状態の２つの形状、即ちラクトン環形状（１ａ）及び開環カルボキシレート形状（１ｂ）が存在する。これらの異性形状は相互交換可能であり、可逆可能なｐＨ−依存加水分解により、酸条件で生成されるラクトン環形状は、アルカリ条件で生成される開環カルボキシレート形状に転換される。その平衡は以下に示されている。
0004177890.tif 000002
ＨＥＣＰＴはＤＮＡのレプリカ（ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ）に含まれている酵素のトポイソメラーゼＩを抑制することによってその有効成分を引き出していると考えられている。このことは動いているレプリカの分岐の先頭に導入されている捻れた重圧を楽にする。ラクトン環形状のみがトポイソメラーゼを抑制する。（Ｍ．Ｌ．Ｒｏｔｈｅｎｂｅｒｇら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、１１、２１９４−２２０４（Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  １９９３参照））。
１つの問題は、ＨＥＣＰＴが水への溶解性が乏しいため、臨床での直接使用は不適当であると考えられていることであった。
発明の概要
本発明はラクトン形状ＨＥＣＰＴの安定化された処方物（以降簡潔に“ラクトン安定ＨＥＣＰＴ”と呼ぶ）を提供することにより前記問題を解決した。
本発明の処方物は（１）ＨＥＣＰＴ、（２）ジメチルイソソルバイド（ＤＭＩ）又はジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）及び（３）薬学的に許容できる酸からなる溶液又は懸濁液である。
いくつかの計画及び種々の投与量により人の抗腫瘍に優れた効果を生むに十分な水準のラクトン安定ＨＥＣＰＴが提供される。ＨＥＣＰＴのその効果的な水準は投与で起こる特別の副作用の厳しさ及びその発生率に於いて、充分に安全であり、癌の治療を受ける患者のための標準医薬慣行にかなっている。ＨＥＣＰＴの直接投与はＣＰＴ−１１の投与に優れ、多くの重要な臨床の利点を与える。例えば、
１．ＨＥＣＰＴの直接投与により、臨床医は患者の耐性に合わせて活性細胞毒種（ラクトン安定ＨＥＣＰＴ）の投与を行える。
２．ＨＥＣＰＴの直接投与は、ＣＰＴ−１１からＨＥＣＰＴへの代謝に於いて鍵となる酵素の多形性に起因しているかもしれない患者間の差異を克服する。
３．臨床医は薬の投与量及び最大の有益な臨床抗癌効果を導くようなＨＥＣＰＴ（活性種）の耐性最大投与量を達成する計画をより適切に最適化することができる。
人の癌治療のためのＨＥＣＰＴの臨床有用性に関し、本発明は次に掲げる内容を提供する。
１．癌患者への投与用のラクトン安定ＨＥＣＰＴ
２．ラクトン安定ＨＥＣＰＴの溶液
３．ラクトン安定ＨＥＣＰＴからなる抗腫瘍組成物
４．非経口用のラクトン安定ＨＥＣＰＴ
５．癌治療の標準臨床慣行で観察される受け入れ可能な臨床毒性範囲内で、最大耐性投与量を達成するための薬理学計画に従って投与するためのラクトン安定ＨＥＣＰＴ
６．経口投与用のラクトン安定ＨＥＣＰＴ
７．体の種々の空洞に少しづづ注ぐ直接投与による癌局所的併発症の治療用のラクトン安定ＨＥＣＰＴ
好適実施例の説明
ジメチルイソソルバイド（ＤＭＩ）は筋肉緩和剤（米国特許第３，６９９，２３０号）、テトラサイクリン（米国特許第３，２１９，５２９号）、アスピリン（商標名）（米国特許第４，２２８，１６２号）及びステロイド（米国特許第４，０８２，８８１号）の溶媒として用いられてきた。ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）はｐＨ７．０−８．３で５−アザサイトシンアラビノサイド（ａｒａ−ｃ）及び５−アザサイチジンの溶媒として提案されている（米国特許第４，６８４，６３０号（Ｒｅｐｔａ）参照）。ＤＭＩ及びＤＭＡは毒性面で優れており、エタノール、プロピレングリコール、イソプロピルミリステート、水、ジエチルエーテル、コーン油、アセトン及び綿実油と混合可能である。
本発明の処方物は溶液又は懸濁液である。懸濁液は肉眼で見られるように通常溶液である。これらは薬学的投与が簡便であるために及び以下に述べる投与に適合した取り扱いを行うために液体である。
濃縮した溶液又は懸濁液は経口投与用、ことにカプセル充填液用として有用である。非経口、例えば注射液又は静脈注入液用としては溶液が好ましい処方物である。
本発明の処方物に含まれるＨＥＣＰＴの量は特に制限されるものでなく、薬学的目的に合えばいかなる量でも良く、好ましい投与量に従って選ばれることができる。好ましいカプセル充填用溶液は、溶液ｍｌ当たり約０．１ｍｇ−約３．０ｍｇのＨＥＣＰＴ有効成分を含む。
本発明の処方物はＨＥＣＰＴを５０モル％以上、好ましくは１００モル％ラクトン形状にするために酸性である。それ故、これらのｐＨは７以下であり、通常２−５、好ましくは３−４である。
薬学的に許容できるいかなる酸、例えば塩酸のような鉱酸、酒石酸、クエン酸、琥珀酸、リンゴ酸又はマレイン酸のような有機カルボキシル酸をも用いることができる。有機カルボキシル酸が好ましく、特にクエン酸が好ましい。酸の使用量はＨＥＣＰＴ１重量部当たり約０．００５−約０．５重量部で、好ましくは約０．０１−０．３重量部である。好ましいクエン酸の使用量はＨＥＣＰＴ１重量部当たり約０．０１−約０．５重量部で、好ましくは約０．０５−約０．１重量部、又はタウロコール酸の場合、あるいはこれらの薬学的に許容できる塩が処方物に含まれる場合には、ＨＥＣＰＴ１重量部当たり約０．１−約０．５重量部である。
本発明の処方物において、ＨＥＣＰＴは溶解しており、かつ活性ラクトン形状である。ｐＨにより不安定なＥリングの閉環ラクトン（活性）から開環したカルボキシレート形状（不活性）への非酵素転換は酸性（ｐＨ２−５）条件下でＨＥＣＰＴを処方することにより減少する。好ましくは、胃で希釈されたときにも酸性のｐＨ値が維持されるように酸が含まれる。このことが胃中でＨＥＣＰＴのミセル溶液の形成となり、消化管部分ですぐに吸収されると信じられている。しかしながら、出願人は本発明のＨＥＣＰＴ処方物の優れた経口のバイオアベイラビリティ（生物学的利用能）の理論的説明により固定されることを望まない。本発明で効果的な固形水溶性有機カルボキシル酸の好ましい例はクエン酸、グルコン酸、マレイン酸、酒石酸又はアスコルビン酸を含む。これ以外の酸も用いられることができるが、クエン酸が最も好ましい。
本発明のもう１つの具体例として、ＨＥＣＰＴの処方物は溶液１ｍｌ当たり約０．１ｍｇ−約３．０ｍｇの活性１０−ヒドロキシ−７−エチルカンプトテシン有効成分を含む。この濃度はＨＥＣＰＴの経口及び非経口投与用に効果的である。
経口投与がカプセル形態で行われなければならないとき、軟質又は硬質ゼラチンカプセル内にカプセル化するためには濃度の高い溶液が優れている。濃度の高い溶液は患者が飲みやすい、より小さいサイズのカプセル調製を可能にし、更に飲むカプセルの数を減少させることができる。これらの要素はガン患者の衰えた条件の観点から重要なことである。
タウロコール酸、胆汁酸は患者の薬の腸吸収を高めるかもしれない。本発明において、タウロコール酸又は薬学的に許容できるその塩が投与組成物溶液にＨＥＣＰＴと共に含まれると薬の吸収が改善され、投与組成物の摂取が良くなる効果がある。これは胃の内容物での希釈時にＨＥＣＰＴのミセル溶液形成に起因すると信じられている。
タウロコール酸を含み、胆汁酸で媒介された貧水溶性薬のミセル溶解現象が、以前グルテチミド、ヘキセストロール、グリセオフルビン（Ｂａｔｅｓ他）レセルピン（Ｍａｌｏｎｅ他）及び脂肪酸及びコレステロール（Ｗｅｓｔｅｒｇａａｒｄ他）に関して報告されている。本発明のタウロコール酸又は薬学的に許容できるその塩の使用は、１−１００容積の水での希釈時、安定した溶液又は懸濁液を提供する独特の性質を持つＨＥＣＰＴの薬学的溶液を含んでいる。この溶液又は懸濁液は患者の投与吸収に十分な時間である少なくとも２時間の間安定であり沈澱がない。
ＨＥＣＰＴからなる抗腫瘍組成物
本発明の好ましい具体例として、本発明の抗腫瘍組成物は（１）１０−ヒドロキシ−７−エチルカンプトテシン、（２）ジメチルイソソルバイド又はジメチルアセトアミド及び（３）１０−ヒドロキシ−７−エチルカンプトテシン１重量部当たり、薬学的に許容できる有機カルボキシル酸約０．０１−約０．９重量部からなる溶液又は懸濁液であることを特徴とする。この処方物は０．１−５０ｍｇ／ｍｌ、通常０．１−５ｍｇ／ｍｌ、特に０．１−３ｍｇ／ｍｌのＨＥＣＰＴ有効成分を含む。１０−ヒドロキシ−７−エチルカンプトテシン１重量部当たり、薬学的に許容できる有機カルボキシル酸０．０１−０．２重量部の使用が好ましい。
本発明のさらに好ましい具体例として、１０−ヒドロキシ−７−エチルカンプトテシン１重量部当たり、薬学的に許容できる有機カルボキシル酸約０．０５−約０．１重量部を含み、その酸はクエン酸であることを特徴とする。
他の具体例として、本発明の抗腫瘍組成物はタウロコール酸又は薬学的に許容できるその塩、ポリエチレングリコール及び水を更に含むことを特徴とする。
更に、本発明の他の具体例として、抗腫瘍組成物は１０−ヒドロキシ−７−エチルカンプトテシン１重量部当たり、ジメチルイソソルバイド又はジメチルアセトアミド１−１０重量部、薬学的に許容できる酸０．００５−０．５重量部、タウロコール酸又はその薬学的に許容できる塩１−１０重量部、ポリエチレングリコール１−１０重量部及び水０．１−２．０重量部を含む。さらなる具体例は、前記酸は有機カルボキシル酸であり、好ましくはクエン酸である。
本発明の好ましい具体例として、抗腫瘍組成物が更にエタノール及び／又はベンジルアルコール（防腐剤として）を含むことを特徴とする。本発明の更に好ましい具体例として、抗腫瘍組成物が更に共溶媒としてグリセリンを含むことを特徴とする。
本発明の他の具体例として、抗腫瘍組成物が更にタウロコール酸又は薬学的に許容できるその塩、ポリエチレングリコール、水、エタノール、グリセリン及び酸ｐＨを維持するための酢酸ナトリウムのような緩衝剤を含むことを特徴とする。
更に、本発明の他の具体例として、抗腫瘍組成物が１０−ヒドロキシ−７−エチルカンプトテシン１重量部当たり、ジメチルイソソルバイド又はジメチルアセトアミド１−１０重量部、薬学的に許容できる酸０．００５−０．５重量部、タウロコール酸又は薬学的に許容できるその塩１−１０重量部、ポリエチレングリコール１−１０重量部、グリセリン０．１−２重量部、エタノール０．１−２重量部、緩衝剤０．００５−０．５重量部及び水０．１−２．０重量部を含むことを特徴とする。
本発明の他の具体例として、ポリエチレングリコールは約３００の分子量を持つ。他の具体例として、抗腫瘍組成物が更に非イオン界面活性剤を含むことを特徴とする。多くの種々界面活性剤の内、好ましくはポロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）であり、好ましいポロキサマーはポロキサマー４０７である。
更に、本発明の他の具体例として、抗腫瘍組成物が更にエチル又はベンジルアルコール、ポリエチレングリコール及び界面活性剤を含むことを特徴とする。好ましくは、薬学的に許容できる酸がクエン酸であり、ポリエチレングリコールの分子量が約３００であり、アルコールがエタノールで界面活性剤がポリソルベート−８０である。
本発明の他の具体例として、抗腫瘍組成物は（１）１０−ヒドロキシ−７−エチルカンプトテシン約０．１ｍｇ−約２．０ｍｇ、（２）ジメチルイソソルバイド又はジメチルアセトアミド１−１０部及び（３）薬学的に許容できる有機カルボキシル酸で最終ｐＨ３−４に調節するために約０．１−０．５部からなる溶液又は懸濁液であることを特徴とする。この抗腫瘍組成物は更にポリエチレングリコール約５−９重量部、薬学的に許容できるアルコール約０．１−２．０部及び非イオン界面活性剤約１−１０部含むことを特徴とする。特に断らなければＨＥＣＰＴの量はｍｇであり、”部”はＨＥＣＰＴ１重量部当たりを意味する。更に好ましくは、この抗腫瘍剤組成物は酸がクエン酸であり、ポリエチレングリコールの分子量が約３００であり、アルコールがエタノールで、界面活性剤がポリソルベート−８０である。
他の具体例として、抗腫瘍組成物は（１）１０−ヒドロキシ−７−エチルカンプトテシン約０．１ｍｇ−約２．０ｍｇ、（２）ジメチルイソソルバイド又はジメチルアセトアミド１−１０部及び（３）薬学的に許容できる有機カルボキシル酸０．１−０．５部からなる溶液又は懸濁液であることを特徴とする。この溶液は更に薬学的に許容できるアルコール約０．１−２．０部及び非イオン界面活性剤約１−約１０部を含むことを特徴とする。好ましくは、この抗腫瘍剤組成物は酸がクエン酸であり、アルコールがエタノールであり、非イオン界面活性剤がポリオキシエチレン化ひまし油である。
本発明の他の具体例として、抗腫瘍組成物は（１）１０−ヒドロキシ−７−エチルカンプトテシン約０．１ｍｇ−約２．０ｍｇ、（２）ジメチルイソソルバイド又はジメチルアセトアミド１−１０部及び（３）クエン酸約０．１−０．９部からなる溶液又は懸濁液であり、この溶液又は懸濁液は更にポリオキシエチレン化ひまし油約１−１０部及び無水エチルアルコール約０．１−２重量部含むことを特徴とする。
更に好ましい具体例として、ＨＥＣＰＴは無水エチルアルコール約０．１−２重量部、ベンジルアルコール０．１−２．０重量部、クエン酸０．１−０．９重量部、ポリエチレングリコール（分子量２００−３００）４−１０重量部、ポリソルベート−８０（Ｔｗｅｅｎ（商標名）８０）１−１０部及びジメチルイソソルバイド１−１０部からなりｐＨが３−４の酸性媒体である酸性溶液１−２ｍｌ当たり、ＨＥＣＰＴ１部の無菌非水溶液を作り臨床治療用として好ましい方法で、ＨＥＣＰＴが溶解される。
ジメチルイソソルバイドを用いたこのＨＥＣＰＴ処方物の好ましい具体例が以下の表に要約されている。
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更に好ましい非経口処方物は、クレマホル（商標名）ＥＬ（ポリオキシエチレン化ひまし油）１−１０部、無水エチルアルコール０．１−２部、ジメチルイソソルバイド１−１０部及び最終ｐＨ３−４に調節するためにクエン酸０．１−０．９部からなる非水溶液溶媒２ｍｌ当たり、１部のＨＥＣＰＴを含む非口径投与前ＨＥＣＰＴ治療用希薄溶液からなることを特徴とする。
ジメチルイソソルバイドを用いたこのＨＥＣＰＴ処方物の好ましい具体例は次の表の通りである。
0004177890.tif 000004
本発明の他の具体例として、ラクトン安定ＨＥＣＰＴ（本発明の処方物）が癌患者の投与に用いられる。本発明において、未治療の患者とは化学療法用の薬で癌を一度も治療されなかった人を指す。
好ましい投与量及びＨＥＣＰＴ組成物の非経口投与計画
２１−２８日毎に約１２０分をかけて約２．０ｍｇ／ｍ2−約３３．０ｍｇ／ｍ2のラクトン安定ＨＥＣＰＴを静脈注入する癌患者へのＨＥＣＰＴ投与。
２１−２８日毎に、連続３日間約１２０分をかけて約１．０ｍｇ／ｍ2−約１６．０ｍｇ／ｍ2のラクトン安定ＨＥＣＰＴを静脈注入する癌患者へのＨＥＣＰＴ投与。
毎３週間の後２週間休む繰り返しで、連続３週間、週に一度ほぼ１２０分をかけて約１．０ｍｇ／ｍ2−約２００ｍｇ／ｍ2のラクトン安定ＨＥＣＰＴを静脈注入する癌患者へのＨＥＣＰＴ投与。
毎３週間の後２週間休む繰り返しで連続３週間、週に一度ほぼ１２０分をかけて約２．０ｍｇ／ｍ2−約２４．０ｍｇ／ｍ2のラクトン安定ＨＥＣＰＴを静脈注入する未治療癌患者へのＨＥＣＰＴ投与。
２１−２８日毎に、ほぼ２４−１２０時間をかけて約０．１ｍｇ／ｍ2／ｄ−約６．０ｍｇ／ｍ2／ｄのラクトン安定ＨＥＣＰＴを連続的に静脈注入する癌患者へのＨＥＣＰＴ投与。
好ましい投与量及びＨＥＣＰＴ組成物の経口投与計画
決められた時間後繰り返して、予定時間をかけて一度の投与量又は小分けにした投与量で与えられる量のＨＥＣＰＴからなる癌患者へのＨＥＣＰＴ経口投与。
２１−２８日毎に、２４時間内に一度の又は小分けにした投与量で約２．５ｍｇ／ｍ2−約１００ｍｇ／ｍ2のラクトン安定ＨＥＣＰＴを投与する癌患者へのＨＥＣＰＴ経口投与。
２１−２８日毎に、連続３日間一度の又は小分けにした投与量で毎日約１．０ｍｇ／ｍ2−５０ｍｇ／ｍ2のラクトン安定ＨＥＣＰＴを投与する癌患者へのＨＥＣＰＴ経口投与。
毎３週間の後２週間休む繰り返しで連続３週間、週に一度２４時間以内に一度の又は小分けにした投与量で約１．０ｍｇ／ｍ2−約６０ｍｇ／ｍ2のラクトン安定ＨＥＣＰＴを投与する癌患者へのＨＥＣＰＴ経口投与。
毎３週間の後２週間休む繰り返しで連続３週間、週に一度２４時間以内に一度の又は小分けにした投与量で約２０ｍｇ／ｍ2−約７５ｍｇ／ｍ2のラクトン安定ＨＥＣＰＴを投与する未治療癌患者へのＨＥＣＰＴ経口投与。
２１−２８日毎に、連続２−５日間それぞれ２４時間以内に一度の又は小分けにした投与量で毎日約０．５ｍｇ／ｍ2／ｄ−約１８．０ｍｇ／ｍ2／ｄのラクトン安定ＨＥＣＰＴを投与する癌患者へのＨＥＣＰＴ経口投与。
本発明の他の具体例として、経口処方物は硬質又は軟質のカプセルでカプセル化される。
本発明の特定の具体例として、軟質ゼラチンカプセル（ゼラチン／グリセリン／ソルビトール／精製物／精製水）中のＨＥＣＰＴ経口処方物はクエン酸０．１−０．９重量部、精製水１重量部、グリセリン１−１０重量部、ポリエチレングリコール（分子量２００−３００）５−９重量部、無水エチルアルコール全溶液重量に対して１０−２０重量％、酢酸ナトリウム０．０５−０．５重量部、界面活性剤及びジメチルイソソルバイド１−１０重量部からなる溶液にＨＥＣＰＴ１．０部を含む。更に好ましい経口処方物は界面活性剤としてプルロニック（商標名）Ｆ−１２７ポロキサマー０．００５−１．０部水溶液を含む。
他の好ましい経口処方物は更に追加のタウロコール酸２−１０重量部を含む。軟質ゼラチンカプセルはこの目的のために使用し得るならば、例えばゼラチン、グリセリン、ソルビトール、精製水及びパラベンス（ｐａｒａｂｅｎｓ）の混合物を含む多くの化合物から構成されうる。
下記表において、投与される好ましい経口処方物のカプセル中に含まれる種々の成分は重量部で示されている。”**”でマークされている４つの成分はこの好ましい処方物においてさえ任意成分を意味している。これらの含有成分は様々の異なる要因、即ち癌の種類患者が以前治療されたかどうか等に依存する。
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臨床医は癌患者にＨＥＣＰＴを投与するにあたり、それが持っている潜在抗腫瘍効果を最大にし、その副作用である毒性を最小にするように計画する。薬で高血漿濃度を作り出すような極端に多量の投与を除いて、ＣＰＴ−１１及びＨＥＣＰＴ抗腫瘍活性は投与量（投与量依存）の増加よりもむしろ使用期間（時間依存）の延長によって増加されうる。使用期間延長で相乗効果づけられる、より大きな抗腫瘍効果はＣＰＴ−１１及びＨＥＣＰＴの抗腫瘍活性の優れたＳ−相モードに最も良く関連している。ＨＥＣＰＴはＳ−相−活性医薬品である。それ故、人体における卓越した抗腫瘍効果は長期の静脈注入又は患部に接した位置に繰り返しの投与計画で、良い結果が得られるのである。上述の投与計画は、その許容毒性水準で、より多くの環状腫瘍組織を薬に曝すことができ、Ｓ−相で腫瘍細胞を薬に曝す頻度を増す。
本発明の処方物及び組成物は肺、乳房、結腸、前立腺、黒色腫、膵臓、胃（胃潰瘍）、肝臓、脳、腎臓、子宮、頸部、卵巣及び泌尿管等の癌を含むあらゆる腫瘍の治療に使用されうる。治療される腫瘍の部位及びタイプは、多くの場合好ましい投与経路及び適用される治療養生法に影響する。結果的に、本発明の処方物は極く通常の静脈内注射又は静脈注入により投与され得るけれども、腫瘍部位に直接投与することもできるし又は腫瘍部位に薬を直接ねらい打ちするように工夫された他の方法により投与することもできる。例えば、悪性胸膜滲出の患者において胸膜腔内経路が好ましく、思わしくない静脈発病患者においては、皮下経路の投与が望まれ、脳又は神経系統を含む第一次又は転移している癌患者においては、腔内又は皮下経路投与が最も効果的であり、悪性腹水第二次の癌患者においては、腹膜内投与が選択されることができ、そして嚢の癌患者においては、直接小脳内点滴が最も効果的である。同様に、皮膚腫瘍においては、処方物は局部的に用いられることができる。経口処方物は、また、適当なところで使用するために提供される。
本発明の処方物は癌患者に対し、断種されるに望ましい場所、経口、胸膜腔内、鞘内又はくも膜下腔内、皮下、槽内、小嚢内、腹腔内、局所又は非経口的の投与に調製可能である。
本発明の処方物は副合治療法で他の薬と併用して用いられることができ、この併用投与において、追加の単数の薬又は複数の薬はラクトン安定ＨＥＣＰＴ組成物と、例えばＣＰＴ−１１、トポテカン、カンプトテシン又は１０，１１−メチレンジオキシカンプトテシンと一緒に薬学的に許容できる担体を用いて投与され、この併用投与は最適の投与量及び計画に基づいて行われる。例えば、好ましい実施例において、ＣＰＴ−１１はラクトン安定ＨＥＣＰＴと共に併用投与されうる。また、ラクトン安定ＨＥＣＰＴはＣＰＴ−１１、トポテカン、カンプトシン及び１０，１１−メチレンジオキシカンプトテシンとの組み合わせで併用投与可能で、この併用投与は最適の投与量及び計画に基づいて行われる。例えば、ＣＰＴ−１１及びトポテカンはラクトン安定ＨＥＣＰＴと併用投与されることができる。
他の実施例として、人の癌治療における副合治療又は組合わせ治療においてラクトン安定ＨＥＣＰＴは、限定されないが、カームスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、アザチオプリン、シスプラチナム（ｃｉｓｐｌａｔｉｎｕｍ）、カーボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、イプロプラチン（ｉｐｒｏｐｌａｔｉｎ）、シクロフォスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、イフォスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、エトポシデ（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、ａｒａ−Ｃ、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、窒素マスタード、５−フルオロウラシル、ブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）、ミトマイシン−Ｃ（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ−Ｃ）、フルオキシメステロン（ｆｌｕｏｘｙｍｅｓｔｅｒｏｎｅ）、メクロタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、テニポシデ（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、ヘキサメチルメラミン、ロイコボリン（ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ）、メルフェラン（ｍｅｌｐｈｅｌａｎ）、メトトレキサート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、メルカプトプリン、ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、ＢＣＮＵ、ＣＣＮＵ、プロカーバジン（ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）、チオＴＥＰＡ、アムサクリン（ａｍｓａｃｒｉｎｅ）、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、エリトロポイエチン（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ）、γ−メチレン−１０−デアザアミノプテリン（γ−ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ−１０−ｄｅａｚａａｍｉｎｏｐｔｅｒｉｎ）、又はγ−メチレン−１０−エチル−１０−デアザアミノプテリン、タキソール（ｔａｘｏｌ）、及び５−アザシチジン（ａｚａｃｙｔｉｄｉｎｅ）等の群から選ばれる少なくとも１以上の併用の薬と共に用いられる。本発明の目的のためには、副合併用投与及び組合わせは取り替え可能なように使用される。
本発明のラクトン安定ＨＥＣＰＴ処方物は非経口的投与のため非経口用のベヒクルの適量で約０．１ｍｇ／ｍｌ又はそれより低いＨＥＣＰＴ活性の濃度に希釈されることが好ましい。本発明の他の実施例として、本発明のＨＥＣＰＴ溶液又は懸濁液処方物は全て無菌非経口ベヒクルで希釈され癌患者に無菌投与されうる。本発明の目的達成のために、無菌ベヒクルは５−１０％のデキストロース水溶液であり、５−１０％のデキストロースを含むか又は含まない０．９％のＮａＣｌ水溶液であり、５−１０％のデキストロースを含むか又は含まない０．４５％のＮａＣｌ水溶液であり、そして５−１０％のデキストロースを含むか又は含まない３％のＮａＣｌ水溶液であり、又は癌患者の非経口栄養補給物として用いられる内部脂質（intralipid）のような無菌脂質薬剤である。
好ましい実施例において、本発明は以下に示されるような新規ラクトン安定ＨＥＣＰＴ（本発明の処方物）の調製及び投与を含む。
本発明の処方物はまず最初にＨＥＣＰＴをＤＭＡ若しくはＤＭＩに添加し、次に酸を加えるか又は酸をＤＭＡ若しくはＤＭＩに添加し、次にＨＥＣＰＴをＤＭＡ／ＤＭＩ−酸混合物に加え、同時に全ての成分を混合することにより調製されうる。種々の賦形剤、希釈剤、防腐剤及び上記の他の任意成分が次に加えられるか又は必須成分の何れかと共に添加可能である。
実施例
本発明の種々の態様から選択された具体例が以下に記載されるが、これらの具体例は、本発明を限定するものではない。
実施例１
人の水性流動体に注射又は注入のために、処方物は約１０−約４０％の受け入れられるアルコール、約４−約１０重量部のポリエーテルグリコール及び約１−約１０部の非イオン界面活性剤からなる酸性溶液中で約０．１−約２０ｍｇのＨＥＣＰＴと１−１０部のジメチルイソソルバイドとを混合することからなる。適したアルコールは無水エチルアルコール及びベンジルアルコールを含む。適したポリエーテルグリコールはポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール３００及びプロピレングリコールを含む。適した非イオン界面活性剤はポリソルベート−８０を含む。好ましい具体例において、供給されるＨＥＣＰＴ処方物は有効成分１ｍｇの静脈用注射液の入った容器であり、その注射液は無水エチルアルコール、ベンジルアルコール、クエン酸、ポリエチレングリコール３００及びポリソルベート（Ｔｗｅｅｎ（商標名）８０）からなるｐＨ３−４の酸性媒体溶液に１−２ｍｌ当たり１ｍｇの最終濃度の有効成分の無菌非水溶液である。
実施例２
第２処方物は、約０．１−２部のアルコール及び約１−１０部の非イオン界面活性剤からなる酸性溶液中に約０．１−約２．０ｍｇのＨＥＣＰＴからなる。適したアルコールは無水エチルアルコール及びベンジルアルコールを含む。適した非イオン界面活性剤はヒマシ油、落花生油及びオリーブ油等のようなポリオキシエチル化オイル含む。好ましい具体例において、０．１ｍｇ−２ｍｇのＨＥＣＰＴが、１−１０部のジメチルイソソルバイド、１−１０部のクレマホル（商標名）ＥＬ（ポリオキシエチル化ヒマシ油）、０．１−２重量部の無水エチルアルコール及び最終ｐＨ３−４に調節するために、０．１−０．９部のクエン酸に添加、処方される。
実施例３
軟質ゼラチンカプセル（ゼラチン／グリセリン／ソルビトール／精製物／精製水からなる）中のＨＥＣＰＴ経口処方物はジメチルイソソルバイド１−１０部、クエン酸０．１−０．５重量部、精製水１重量部、グリセリン１−１０重量部、ポリエチレングリコール（分子量２００−３００）５−９重量部、無水エチルアルコール全溶液重量に対して０．２−２重量％、酢酸ナトリウム０．０５−０．５重量部、プルロニック（商標名）Ｆ−１２７ポロキサマー０．０５−１０重量部及びタウロコール酸２−１０重量部からなる溶液にＨＥＣＰＴ１．０部を含む。軟質ゼラチンカプセルはこの目的使用のために、例えばゼラチン、グリセリン、ソルビトール、精製水及びパラベンス（ｐａｒａｂｅｎｓ）の混合物を含む多くの化合物から構成されうる。
上記記載のように処方物における酸性ｐＨ（特に３−４）の維持は生理的なｐＨで起こるＨＥＣＰＴラクトンのＥ−リング−加水分解カルボキシレートへの緩やかな転換を減少させるために特に重要である。
臨床静脈注入のためにＨＥＣＰＴの安定性及び溶解性を更に引き延ばすために、ラクトン安定ＨＥＣＰＴ薬剤は注射又は静脈注入の前に５％デキストロース水溶液（Ｄ５Ｗ）で０．００１ｍｇ／ｍｌ−０．１ｍｇ／ｍｌのＨＥＣＰＴ最終濃度に希釈可能である。
最初、患者はＨＥＣＰＴ処方物の耐えられる最大投与量を決めるために投与量を増大させるプロトコルで治療されうる。ＨＥＣＰＴの出発安全投与量を決めるために、大江（Ｏｈｅ）ら及びローゼンベルグ（Ｒｏｔｈｅｎｂｅｒｇ）らのデータが助けになる。
ラクトン安定ＨＥＣＰＴの種々のスケジュール及び投与量の例は次の通りである。
１．静脈内投与として、２１−３０日毎に３−５日の連続静脈注入計画を用いるとき、適した投与量は１日当たり０．４５ｍｇ−５．４ｍｇ／ｍ2であり、２１−３０日毎に３０−９０分の静脈注入の場合、２．７ｍｇ−３２．４ｍｇ／ｍ2である。
２．他のスケジュールは２１−２８日毎に静脈注入として９０分かけて連続３日投与で毎日１．２−１５．５ｍｇ／ｍ2である。
３．１日当たり２−４回の分割投与で、３−５日の間低投与量を用いる場合、薬剤の適した経口投与量は１日当たり０．５−５０ｍｇ／ｍ2である。
また、入院患者又は通院患者に与えられ得るラクトン安定ＨＥＣＰＴの模範的計画は次の通りである。
１．２１−２８日毎に９０分の静脈注入の場合、２．７ｍｇ−３２．４ｍｇ／ｍ2である。
２．２１−２８日毎に静脈注入として９０分かけて連続３日投与の場合、毎日１．２−１５．５ｍｇ／ｍ2である。
３．毎３週間の後２週間休む繰り返しで連続３週間、週に一度９０分をかけて既治療患者に与えられる１．０−２０．０ｍｇ／ｍ2の静脈注入。
４．毎３週間の後２週間休む繰り返しで連続３週間、週に一度９０分をかけて未治療患者に与えられる２．２５−２４．３ｍｇ／ｍ2の静脈注入。
５．２１−２８日毎に連続３−５日１日当たり０．４５−５．４ｍｇ／ｍ2／ｄの連続静脈注入。
参考文献
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著者：Ｒｏｔｈｅｎｂｅｒｇ、Ｍ．Ｌ．、Ｋｕｈｎ、Ｊ．Ｇ．、Ｂｕｒｒｉｓ、Ｈ．Ａ．、Ｎｅｌｓｏｎ、Ｊ．、Ｅｃｋａｒｄｔ、Ｊ．Ｒ．、Ｔｒｉｓｔａｎ−Ｍｏｒａｌｅｓ，Ｍ．、Ｈｉｌｓｅｎｂｅｃｋ，Ｓ，Ｇ、Ｗｅｉｓｓ、Ｇ．Ｒ．、Ｓｍｉｔｈ、Ｌ．ｓ．、Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ、Ｇ．Ｉ．、Ｒｏｃｋ、Ｍ．Ｋ．、Ｖｏｎ  Ｈｏｆｆ、Ｄ．Ｄ．、論題：週に一度ＣＰＴ−１１の相Ｉ及び薬物動力学的試用、掲載雑誌：Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、１１：２１９４−２２０４、（１９９３）。
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