(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（Ｉ）
0004044134.tif 000078
［ここで、
Ｒ1はヒドロキシ、多くとも１２個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状アルキル、アルコキシ若しくはアルキルチオ基又はホルミル基を表わし、これらの基の全てはヒドロキシル基、遊離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシ基、多くとも４個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状アルコキシ基及びフェニル基（それ自体ヒドロキシ又は多くとも４個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状アルコキシ基により置換されていてもよい。）から選択される１個以上の基により置換されていてもよく、
Ｒ2及びＲ3は同一であっても異なっていてもよく、
（ａ）ハロゲン原子、遊離の、塩形成された若しくは多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル基によりエステル化されたカルボキシ若しくはカルボキシカルボニル基、ホルミル基、
（ｂ）次式
−（ＣＨ2）m3−Ｓ（Ｏ）m2−ＸB−Ｒ10B
（ここで、ｍ３は０及び１の整数を表わし、ｍ２は０〜２の整数を表わし、
ＸB−Ｒ10Bはアミノ基を表わすか、或いは
ＸBは単結合又は−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−及び−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲ11B−基を表わし、Ｒ10Bは多くとも１０個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状アルキル若しくはアルケニル基、次の基：ピリジル、フェニル、ピリミジニル、テトラゾリル、チアゾリル、ジアゾリル、キノリル又はフリル基を表わし、これらのアルキル、アルケニル及びフェニル基の全てはハロゲン原子、ヒドロキシル基、多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル、アルケニル及びアルコキシ基、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基、トリフルオルメチル、ニトロ、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、テトラゾリル、モルホリニル及びフェニル基から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく、さらにフェニル基の全てはジオキソール、シアノ、テトラゾリル、多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル及びアルケニル基（それら自体カルボキシ基により置換されていてもよい。）から選択される１個以上の基により置換されていてもよく、Ｒ11Bは水素原子又はＲ10Bについて定義した意味を表わす。）
の基、
（ｃ）多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル若しくはアルケニル基、６個までの炭素原子を含有し且つ１個以上のヘテロ原子を含有し得るアリール、シクロアルキル若しくはシクロアルケニル基（これらの基はイミダゾール環に直接に又はＱ置換基（ここで、Ｑは酸素若しくは硫黄原子、又は−（ＣＨ）n'−、−（ＣＨ）n'−Ｓ−基（ここで、ｎ’は１〜４を表わす。）、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−（個々で、硫黄原子はスルホキシド又はスルホンの形で酸化されていてもよい。）を表わす。）によって結合しており、またこれらの基の全てはハロゲン原子、ヒドロキシル基、多くとも４個の炭素原子を含有するアルコキシ基、シクロアルキル、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ、ジオキソール及びフェニル基から選択される１個以上の基により置換されていてもよく、さらにこれらの基はジオキソール、アルキル又はアルケニル基（これら自体は遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシにより置換されていてもよい。）から選択される１個以上の基により置換されていてもよい。）
から選択され、
Ｙは随意としてＲ2及びＲ3の意味から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい１，３−ベンゾジオキソール基を表わす。］
の化合物［この式（Ｉ）の化合物はその全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る。］又は式（Ｉ）の化合物の無機若しくは有機酸との又は無機若しくは有機塩基との付加塩。
【請求項２】
Ｒ1が多くとも４個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状アルキル若しくはアルコキシ基（これらの基はヒドロキシル基、アルコキシ基及びフェニル基から選択される１個以上の基により置換されていてもよい。）又はアルキルチオ基（その多くとも１２個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状アルキル基はフェニル基（これ自体はハロゲン原子及びアルコキシ基から選択される１個以上の基により置換されていてもよい。）により置換されていてもよい。）を表わし、
（ａ）Ｒ2はハロゲン原子、ホルミル基又は多くとも８個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状アルキルチオ若しくはアルケニルチオ基（ヒドロキシル基又は遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基により置換されていてもよい。）を表わすか、或いは
（ｂ）Ｒ2はシクロヘキシル基又はフェニル基（これらの基の全てはイミダゾール環に直接に又は前記のようなＱ置換基によって結合し、またシクロヘキシル及びフェニル基はハロゲン原子、次の基：ヒドロキシ及びアルコキシ、アルキル又はアルケニル基（カルボキシ基により置換されていてもよい。）から選択される１個以上の基により置換されていてもよい。）を表わすか、或いは
（ｃ）Ｒ2は次式
0004044134.tif 000079
（ここで、ｎ２は０〜３の数を表わす。）
の基を表わし、
Ｒ3は遊離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシ基、又は多くとも４個が線状若しくは分岐状アルキル若しくはアルケニル基（遊離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシ基、テトラゾリル又はスルホニル尿素基により置換されていてもよい。）を表わし、
Ｙは随意としてハロゲン原子、アルコキシ、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ若しくはカルボキシカルボニル基から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい１，３−ベンゾジオキソール基を表わす
請求項１に記載の式（Ｉ）化合物［この式（Ｉ）の化合物はその全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る。］又は式（Ｉ）の化合物の無機若しくは有機酸との又は無機若しくは有機塩基との付加塩。
【請求項３】
Ｒ1がメチル、エチル、線状若しくは分岐状のプロピル若しくはブチル基（ヒドロキシ若しくはアルコキシ基により置換されていてもよい。）、６個までの炭素原子を含有するアルキルチオ基から選択され、
Ｒ2が
（ａ）次式
0004044134.tif 000080
（ここで、ｎ２は請求項２に記載の意味を有する。）
の基、及び
（ｂ）アルキルチオ、アルケニルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベンジル、ベンゾイル、フェニルチオアルキル基（これらの基において、アルキル、アルケニル、シクロアルキル及びフェニル基はヒドロキシ、カルボキシ、アルキル、アルケニル及びアルコキシ基（後者の三つはそれ自体カルボキシ基により置換されていてもよい。）から選択される１個以上の基により置換されていてもよく、さらにフェニル基は２個の隣接炭素がジオキソール基により置換されていてもよい。）
から選択され、
Ｒ3が遊離の若しくはエステル化されたカルボキシ基から選択され、
Ｙが随意にハロゲン原子、ヒドロキシ、アルコキシ及びカルボキシ基から選択される１個以上の基により置換されていてもよい１，３−ベンゾジオキソール基を表わす
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
下記の式：
・２−ブチル−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−５−（（４−メトキシフェニル）チオ）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸、
・１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２，４−ビス（（（４−メトキシフェニル）メチル）チオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
・１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（４−メトキシフェニル）チオ）−２−（プロピルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
・１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（３，４−ジメトキシフェニル）チオ）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
・２−ブチル−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（シクロヘキシルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
・２−ブチル−４−（（３−カルボキシプロピル）チオ）−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
・４−（（（４−（２−カルボキシエチル）フェニル）チオ）メチル）−１−（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
・４−（（３−カルボキシプロピル）チオ）−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、又は
・４−（（７−カルボキシヘプチル）チオ）−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸。
に相当する請求項１〜３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載の式（Ｉ）により規定される化合物［この式（Ｉ）の化合物はその全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る。］又は式（Ｉ）の化合物の製薬上許容できる無機若しくは有機酸との又は無機若しくは有機塩基との付加塩よりなる、エンドセリン受容体の異常な刺激から生じる疾患の治療用薬剤。
【請求項６】
請求項５に記載の薬剤の少なくとも１種を活性成分として含有する製薬組成物。
【発明の詳細な説明】
本発明は、イミダゾールの誘導体の新規な用途、イミダゾールの新規な誘導体、それらの製造法、得られる新規な中間体、それらの薬剤としての用途及びそれらを含有する製薬組成物に関する。
しかして、本発明の主題は、次式（Ｉ）
0004044134.tif 000002
［ここで、
Ｒ1はヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ基（これらの基のそれぞれは線状又は分岐状であり、多くとも１２個の炭素原子を含有する。）、ホルミル基又はシクロアルキル基（１個以上のヘテロ原子により中断されていてもよく、３〜７個の炭素原子を含有する。）を表わし、これらの基の全てはハロゲン原子、次の基：ヒドロキシル、遊離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシ基、シアノ、ニトロ、アミノ（多くとも６個の炭素原子を含有する１個若しくは２個の同一若しくは異なったアルキル基により置換されていてもよい。）、３〜７個の炭素原子を含有するシクロアルキル、多くとも６個の炭素原子を含有するアルキル、アルケニル及びアルコキシ基、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ハロアルコキシ、フェノキシ、フェニルアルコキシ、置換されていてもよいカルバモイル、アシル、アシルオキシ、塩形成されていてもよいテトラゾリル及びフェニル（ハロゲン原子、ヒドロキシル基、多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル及びアルコキシ基、トリフルオルメチル、シアノ、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基及びテトラゾリル基から選択される１個以上の基により置換されていてもよい。）から選択される１個以上の同一又は異なった基により置換されていてもよく、
Ｒ2及びＲ3は同一であっても異なっていてもよく、
（ａ）ハロゲン原子、次の基：メルカプト、アシル、遊離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシ若しくはカルボキシカルボニル、ニトロ、シアノ及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）2基（ここで、Ｒは水素原子、アルキル又はフェニル基を表わす。）、並びに
（ｂ）Ｒ4及び−ＯＲ4基
｛ここで、
・Ｒ4は次式
−（ＣＨ2）m1−Ｓ（Ｏ）m2−Ｘ−Ｒ10
（ここで、ｍ１は０〜４の整数を表わし、ｍ２は０〜２の整数を表わし、
Ｘ−Ｒ10はアミノ基を表わすか、或いは
Ｘは単結合又は−ＮＲ11−、−ＮＲ11−ＣＯ−、−ＮＲ11−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＲ11−ＣＯ−ＮＲ12−及び−Ｎ＝ＣＲ11−ＮＲ12−基を表わし且つＲ10はアルキル、アルケニル又はアリール基を表わし、これらの基はハロゲン原子、次の基：ヒドロキシル、３〜７個の炭素原子を含有するシクロアルキル、多くとも６個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ及びハロアルコキシ基、フェノキシ、フェニルアルコキシ、置換されていてもよいカルバモイル、アシル、アシルオキシ、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基、テトラゾリル、シアノ、ニトロ、アミノ（多くとも６個の炭素原子を含有する１個若しくは２個の同一若しくは異なったアルキル基により置換されていてもよい。）及びアリール（ハロゲン原子、ヒドロキシル基、多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル及びアルコキシ基、トリフルオルメチル、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基及びテトラゾリル基から選択される１個以上の基により置換されていてもよい。）から選択される１個以上の同一又は異なった基により置換されていてもよく、
Ｒ11及びＲ12は同一であっても異なっていてもよく、水素原子及びＲ10について定義した意味から選択される。）
の基を表わすか、或いは
・Ｒ4は水素原子；アルキル、アルケニル、アルキニル及びアシル基（これらの基は線状又は分岐状であり、多くとも６個の炭素原子を含有し、また硫黄、酸素又は窒素原子から選択される１個以上のヘテロ原子により中断されていてもよい。）；アミノ若しくはカルバモイル基（多くとも６個の炭素原子を含有する１個若しくは２個の同一若しくは異なったアルキル若しくはアルケニル基又は前記のような−（ＣＨ2）m1−Ｓ（Ｏ）m2−Ｘ−Ｒ10基により置換されていてもよい。）；３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基又はアリール基を表わし、Ｒ4により表わされ得る基の全てにおいてアルキル、アルケニル及びアリール基は、
−ハロゲン原子、
−ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、アジド、ニトロ、−ＳＯ3Ｈ、遊離の、塩形成された、エステル化された又はアミド化されたカルボキシ基、
−次の基：アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アシル、アシルオキシ、アシルチオ、ハロアルキルチオ、ハロアルコキシ基（これらの基は多くとも６個の炭素原子を含有する。）、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールチオ、アリールオキシ及びアリールアルコキシ基（ここで、アリール基はハロゲン原子、ヒドロキシル基、多くとも６個の炭素原子を含有するアルキル及びアルコキシ、ハロアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ハロアルコキシ、置換されていてもよいカルバモイル、アシル、アシルオキシ、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ（多くとも６個の炭素原子を含有する１個若しくは２個の同一若しくは異なったアルキル基により置換されていてもよい。）、テトラゾリル及びフェニル（ハロゲン原子、次の基：ヒドロキシル、多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル及びアルコキシ、トリフルオルメチル、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ及びテトラゾリルから選択される１個以上の基により置換されていてもよい。）から選択される１個以上の同一又は異なった基により置換されていてもよい。）、及び
−次式
0004044134.tif 000003
（ここで、
Ｒ6及びＲ7又はＲ8及びＲ9は同一であっても異なっていてもよく、
−水素原子、
−アミノ酸、
−多くとも６個の炭素原子を含有するアルキル及びアルケニル基（ハロゲン原子、ヒドロキシル基又は多くとも６個の炭素原子を含有するアルコキシ基から選択される１個以上の同一又は異なった基により置換されていてもよい。）、
−アリール、アリールアルキル及びアリールアルケニル基（ここで、その線状又は分岐状のアルキル及びアルケニル基は多くとも６個の炭素原子を含有し、またこれらのアリール、アリールアルキル及びアリールアルケニル基はハロゲン原子、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、多くとも６個の炭素原子を含有するアルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシ及びアシル基、アミノ基（多くとも６個の炭素原子を含有する１個若しくは２個の同一若しくは異なったアルキル基により置換されていてもよい。）、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基、アリール及びアリールアルキル基（後者の二つの基はハロゲン原子、ヒドロキシル、トリフルオルメチル、ニトロ、シアノ、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ及びテトラゾリル基から選択される１個以上の基により置換されていてもよい。）から選択される１個以上の基により置換されていてもよい。）、及び
−前記のような−（ＣＨ2）m1−Ｓ（Ｏ）m2−Ｘ−Ｒ10基
から選択されるか、或いは
Ｒ6及びＲ7又はＲ8及びＲ9はそれぞれそれらが結合している窒素原子と一緒になって５、６若しくは７員の単環式基又は８〜１４員の縮合環よりなる基（これらの同一又は異なった基は、酸素、窒素及び硫黄原子から選択される１個以上のその他の複素原子を含有していてもよく、またハロゲン原子、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ基、多くとも６個の炭素原子を含有するアルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシ及びアシル基、アミノ基（多くとも６個の炭素原子を含有する１個若しくは２個の同一若しくは異なったアルキル基により置換されていてもよい。）、遊離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシ基、アリール及びアリールアルキル基（後者の二つの基はハロゲン原子、ヒドロキシル、トリフルオルメチル、ニトロ、シアノ、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基及びテトラゾリル基から選択される１個以上の基により置換されていてもよい。）から選択される１個以上の基により置換されていてもよい。）を形成するか、或いは
Ｒ8及びＲ9は同一であっても異なっていてもよく、アシル基を表わすか、或いはＲ8又はＲ9の一方はカルバモイル、アルコキシカルボニル若しくはベンジルオキシカルボニル基を表わし且つ他方はＲ8及びＲ9について上で定義した意味から選択されるか、或いはＲ8及びＲ9はそれらが結合している窒素原子と一緒になってフタルイミド又はスクシンイミド基を形成する。）
の基
から選択される１個以上の同一又は異なった基により置換されていてもよい。｝から選択され、
Ｙは次式
−Ｙ1−Ｂ−Ｙ2
｛ここで、Ｙ1はアリール基（ジオキソール基並びにＲ2及びＲ3により表わされ得る基から選択される１個以上の基により置換されていてもよい。）を表わし、
ＢはＹ1とＹ2の間の単結合又は次の２価の基：−ＣＯ−、−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−若しくは−Ｏ−（ＣＨ2）p−（ｐは１、２又は３の値を表わす。）の一つを表わし、
Ｙ2は、次のように、
・Ｂの意味及びＹ2がＹ1と同一であろうと又は異なっていようとも、Ｙ2はＹ1について前記した意味から選択されるか、或いは
・Ｂが単結合を表わす場合には、Ｙ2は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、遊離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシ基、テトラゾリル基又は前記のような−（ＣＨ2）m1−Ｓ（Ｏ）m2−Ｘ−Ｒ10基を表わす
ように定義される。｝
の基を表わす。］
の化合物［この式（Ｉ）の化合物はその全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る。］並びに式（Ｉ）の化合物の無機及び有機酸との又は無機及び有機塩基との付加塩の、エンドセリン受容体の異常な刺激から生じる疾病の治療を意図した製薬組成物を製造するのための用途にある。
本発明の特別の主題は、前記の式（Ｉ）の化合物の、エンドセリンにより誘発される高血圧の治療、全ての血管痙縮の治療並びに脳出血後及び腎不全の治療、心筋梗塞の治療及び血管形成後の狭窄の再発の予防を意図した製薬組成物を製造するため用途にある。
式（Ｉ）の化合物並びに以下の説明において、
−用語「線状又は分岐状のアルキル基」とは、好ましくは次の基：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチル基の一つを示すが、ペンチル又はヘキシル基、特にイソペンチル及びイソヘキシル基も表わすことができる。
−用語「線状又は分岐状のアルケニル基」とは、好ましくは次の基：ビニル、アリル、１−プロペニル、ブテニル及び特に１−ブテニル又はペンテニル基の一つを示す。
−用語「線状又は分岐状のアルキニル基」とは、好ましくはエチニル、プロパルギル、ブチニル又はペンチニル基を示す。
１個以上のヘテロ原子により中断されたアルキル基としては、例えば、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、プロピルチオプロピル、プロピルオキシプロピル、プロピルチオエチル、メチルチオメチルを挙げることができる。
−用語「ハロゲン原子」とは、好ましくは塩素原子を示すが、弗素、臭素又は沃素原子も表わすことができる。
−用語「線状又は分岐状のアルコキシ基」とは、好ましくはメトキシ、エトキシ、プロポキシ又はイソプロポキシ基を示すが、ｎ−、ｓｅｃ−又はｔ−ブトキシ基も表わすことができる。
−用語「アシル基」とは、好ましくは、１〜６個の炭素原子を有するアシル基、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル又はベンゾイル基を示すが、ペンタノイル、ヘキサノイル、アクリロイル、クロトノイル又はカルバモイル基並びにカルボニル基の誘導体、例えば、特にシクロアルキルカルボニル基も表わすことができる。
−用語「アシルオキシ基」とは、例えば、アシル基が上記のような意味を有する基を意味し、好ましくはホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロピニルオキシ、ブチリルオキシ又はベンゾイルオキシ基を示す。
−用語「１個以上のヘテロ原子により中断されていてもよいシクロアルキル基」とは、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル基、特にシクロペンチル及びシクロヘキシル基、或いは酸素、窒素又は硫黄原子から選択される１個以上の原子により中断された炭素環式基、特にジオキソラン又はジオキサン基を示す。
−用語「ハロアルキル基」とは、好ましくは、例えばブロムエチル、トリフルオルメチル、トリフルオルエチル又はペンタフルオルエチル基におけるように、アルキル基が前記した通りのものであり且つ前記したハロゲン原子の１個以上により置換されている基を示す。
−用語「ハロアルコキシ基」とは、好ましくは、例えばブロムエトキシ、トリフルオルメトキシ、トリフルオルエトキシ又はペンタフルオルエトキシ基におけるように、アルコキシ基が前記した通りのものであり且つ前記したハロゲン原子の１個以上により置換されている基を示す。
−用語「アリール基」とは、５，６若しくは７員の不飽和単環式基又は８〜１４員の縮合環からなる炭素環式又は複素環式の基を示す。複素環式基は酸素、窒素又は硫黄原子から選択される１個以上の複素原子を含有することができ、またこれらの複素環式基が１個よりも多い複素原子を含有するときはこれらの複素環式基の複素原子は同一であっても異なっていてもよいことを理解されたい。
このようなアリール基の例としては、次の基：フェニル、ナフチル、２−チエニル及び３−チエニルのようなチエニル、２−フリルのようなフリル、２−ピリジル及び３−ピリジルのようなピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、塩形成されたテトラゾリル、ジアゾリル、チアジアゾリル、チアトリアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、３−又は４−イソオキソゾリル基、そして硫黄、窒素及び酸素原子から選択される少なくとも１個の複素原子を含有する縮合複素環式基、例えば３−ベンゾチエニルのようなベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾフラニル、ベンゾピロリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、チオナフチル、インドリル、インドリニル、キノリル又はイソキノリル、プリニル基を挙げることができる。
−用語「アリールアルキル基」とは、アルキル及びアリール基がそれぞれこれらの基について前記したような意味を取ることができる基を示す。このようなアリールアルキル基の例としては、次の基：ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、ナフチルメチル、インデニルメチル、２−チエニルメチルのようなチエニルメチル、フルフリルのようなフリルメチル、ピリジルメチル、ピリジルエチル、ピリミジニルメチル又はピロリルメチル基が挙げられる。これらの限定的でない基の例の列挙において、例えばフェニルエチル、フェニルプロピル及びフェニルブチル基のようなフェニルアルキルにおけるように、アルキル基が正にそのままエチル、プロピル又はブチル基により表わされ得ることを理解されたい。
−用語「アリールアルケニル及びアリールアルキニル基」とは、そのアルケニル又はアルキニル基及びアリール基がそれぞれこれらの基について上でに定義した意味を取り得るような基を示す。このようなアリールアルケニル基の例としては、例えば、アリールアルキル基の上記の例であってそのアルキル基をアルケニル基により置き換えたようなもの、例えばフェニルビニル又はフェニルアリル基である。これらの基において、フェニル基はさらにナフチル、ピリジル基又は上で定義したようなアリール基の一つにより置き換えることができることを理解されたい。また、アリールアルキニル基の例としては、例えばフェニルエチニル基が挙げられる。
アリール基により置換されたアルキル基の例としては、例えば上で定義したようなアリールアルキル基を挙げることができる。
アリール基により置換されたアルケニル基の例としては、例えば上で定義したようなアリールアルケニル基を挙げることができる。
−用語「アリールオキシ基」とは、好ましくは、例えばフェノキシ基におけるように、アリール基が前記した通りのものである基を示す。
−用語「アリールアルコキシ基」とは、好ましくは、例えばベンジルオキシ、フェニルエトキシ又はフェニルイソプロポキシ基におけるように、アリール基及びアルコキシ基が上で定義したような基を表わすような基を示す。
−用語「アリールチオ基」とは、好ましくは、例えばフェニルチオ、ピリジルチオ、ピリミジニルチオ、イミダゾリルチオ又はＮ−メチルイミダゾリルチオ基におけるように、アリール基が前記した通りの基を表わすような基を示す。
−用語「アルキルチオ基」とは、好ましくは、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、イソペンチルチオ又はイソヘキシルチオ基におけるように、アルキル基が前記した通りのものであるような基を示す。例えば、ヒドロキシメチルチオ又はアミノエチルチオ基のように置換されていてもよい。
−用語「ハロアルキルチオ基」とは、好ましくは、例えばブロムエチルチオ、トリフルオルメチルチオ、トリフルオルエチルチオ又はペンタフルオルエチルチオ基におけるように、アルキル基が前記した通りのものであり且つ前記したハロゲン原子の１個以上により置換されているような基を示す。
−用語「アリールアルキルチオ基、即ちアリール基により置換されたアルキルチオ基」とは、例えば、ベンジルチオ又はフェネチルチオ基を示す。
前記したようなＲ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4により表わされ又は保有され得る基の全てにおいて、硫黄原子は、一方ではアルキルチオ、アリールチオ及びシクロアルキルチオ基、例えばシクロヘキシルチオ基におけるように酸化されていなくてよいし、或いは、他方ではアルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル又はアリールスルホニル基を与えるように酸化されていてもよい。
−用語「アルキルスルフィニル及びアルキルスルホニル基」とは、その線状又は分岐状のアルキル基が例えばアルキル基について前記した意味を有するような基を示し且つチオ基がスルフィニル又はスルホニル基に酸化されているアルキルチオ基を示す。例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル基が挙げられる。
−用語「アリールスルフィニル及びアリールスルホニル基」とは、そのアリール基が例えばアリール基について前記した意味を有するような基を表わし且つチオ基がスルフィニル又はスルホニル基に酸化されているアリールチオ基を示す。例えば、フェニルスルフィニル若しくはスルホニル、ピリジルスルフィニル若しくはスルホニル、ピリミジルスルフィニル若しくはスルホニル、イミダゾリルスルフィニル若しくはスルホニル、又はＮ−メチルイミダゾリルスルフィニル若しくはスルホニル基が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物において定義された基の任意の置換基の一つ以上により表わされ又は保持され得るカルバモイル及びアミノ基は、以下において、窒素原子に２個の同一であっても異なっていてもよい基が結合しているような基を示す、そのような結合基は、アミノ基を与えるためには水素原子から、またモノアルキル−又はジアルキルアミノ基を与えるために前記のようなアルキル基（その線状又は分岐状のアルキル基は１〜６個の炭素原子を含有する。）から選択される。また、これらの基の全ては前記のように及び後記のように置換されていてもよい。
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9により表わすことができる炭素環式又は複素環式基は、これらの基について上で定義した意味、特に次の意味：フェニル、ベンジル、フェネチル、ナフチル、インドリル、インドリニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジニル基を表すことができる。これらの基は、例えばメチルピペラジニル、フルオルメチルピペラジニル、エチルピペラジニル、プロピルピペラジニル、フェニルピペラジニル又はベンジルピペラジニルのように前記したような１個以上の基により置換されていてもよい。
一方でＲ6及びＲ7、他方でＲ8及びＲ9、さらにＲ14及びＲ15は、前記のように、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成するときは、それは、例えば、次の環：ピロリル、イミダゾリル、インドリル、インドリニル、プリニル、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、アゼピンの一つである。これらの基は、前記したような１個以上の基により、特に塩素及び弗素原子、次の基：メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ベンゾイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどから選択される１個以上の基により置換されていてもよい。例えば、メチルピペラジニル、フルオルメチルピペラジニル、エチルピペラジニル、プロピルピペラジニル、フェニルピペラジニル又はベンジルピペラジニルのようなものである。後者の２個の基いおいて、フェニル及びベンジル基は、アリール、アリールアルキル及びアリールアルケニル基において前記したように、例えばクロルフェニル又はトリフルオルフェニルにおけるように置換されていてもよい。
一方でＲ6及びＲ7、他方でＲ8及びＲ9がそれぞれそれらが結合している窒素原子と一緒になって形成できる複素環は、好ましくは飽和の複素環を表わす。
同様に、式（Ｉ）の化合物においては、カルバモイル又はアミノ基は、窒素原子により保持される基が同一又は異なったものであり、脂肪族又は環状の鎖を表すことができ、或いはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9について前記したような複素環を形成することができる。
置換されていてもよいアミノ基及び置換されていてもよいカルバモイル基は、それぞれ、窒素に結合した１個又は２個の水素原子が前記のような基から選択される１個又は２個の基により置換できる基を意味する。
従って、置換されていてもよいアミノ基は、例えば、モノアルキルアミノ基についてはメチルアミノ、エチルアミノ又はイソプロピルアミノにおけるように、さらにジアルキルアミノ基についてはジメチルアミノ、ジエチルアミノ又はメチルエチルアミノにおけるように、前記したようなアルキル基から選択される１個又は２個のアルキル基によって置換されていてもよいアミノ基を示す。これらのアルキル基は、例えばメトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル基のように、前記のように置換されていてもよい。
用語「置換されていてもよいカルバモイル基」とは、限定的ではなくて、例示としてのみ示せば、前記したような置換されていてもよい１個又は２個のアルキル基が、特に、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイルのようなＮ−モノアルキルカルバモイル基、又はＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルのようなＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル基、Ｎ−（ヒドロキシメチル）カルバモイル、Ｎ−（ヒドロキシエチル）カルバモイルのようなＮ−（ヒドロキシアルキル）カルバモイル基、さらにはフェニルカルバモイル、ピリジルカルバモイル、ベンジルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル、ピリジルメチルカルバモイル基などを形成するように窒素原子上に置換していてもよいカルバモイル基を表わす。さらに、置換アルキル基のうちでも、カルバモイルメチル又はカルバモイルエチル基のようなカルバモイルアルキル基を形成するように、前記のようなカルバモイル基によって置換されたアルキル基を挙げることができる。
アミノ基はアルコキシカルボニルアミノ基であってもよく、この基は好ましくはｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ基又はベンジルオキシカルボニルアミノ基である。
また、アミノ及びカルバモイル基は、特に、２０種の天然アミノ酸、詳しくは特にプロリン又は例えばグリシン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン若しくはフェニルアラニン又は当業者に知られたその他の天然アミノ酸から選択される１又は２個のアミノ酸により置換されていてもよい。
ｍ１が０、１、２、３又は４を表わすかどうかによって、−（ＣＨ2）m1−基は単結合、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン又はブチレン基を表わす。
式（Ｉ）の化合物のカルボキシル基は、当業者に知られた種々の基より塩形成又はエステル化することができる。それらのうちでも、例えば、下記のものが挙げられる。
−塩形成用の化合物のうちでは、例えば、等価のナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム若しくはアンモニウムのような無機塩基、又は例えばメチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルエルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、Ｎ−メチルグルカミンのような有機塩基。
−エステル化用の化合物のうちでは、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルのようなアルコキシカルボニル基を形成するためのアルキル基。これらのアルキル基は、例えば、クロルメチル、ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、メチルチオメチル、ジメチルアミノエチル、ベンジル又はフェネチル基におけるように、例えばハロゲン原子、ヒドロキシル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アミノ又はアリール基から選択される基により置換することができる。
式（Ｉ）の化合物の無機又は有機酸との付加塩は、例えば、次の酸：塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸、プロピオン酸、酢酸、ぎ酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、こはく酸、酒石酸、くえん酸、しゅう酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸のようなアルキルモノスルホン酸、例えばメタンジスルホン酸、α，β−エタンジスルホン酸のようなアルキルジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸のようなアリールモノスルホン酸、アリールジスルホン酸などにより形成される塩類であってよい。
本発明の好ましい化合物において、Ｒ2及びＲ3が共に硫黄基を表わすときは、Ｒ2及びＲ3は同一であっても異なっていてもよく、これらの硫黄基は必ずしも同じ酸化数を有するものではない。
また、本発明の主題は、次式（ＩA）
0004044134.tif 000004
［ここで、
Ｒ1Aは、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ基（これらの基のそれぞれは線状又は分岐状であり、多くとも１２個の炭素原子を含有する。）、ホルミル基、３〜７個の炭素原子を含有するシクロアルキル基又はジオキソラン若しくはジオキサン基を表わし、これらの基の全てはハロゲン原子、ヒドロキシル、多くとも６個の炭素原子を含有するアルコキシ及びアルキルチオ基、アシル、遊離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシ、シアノ、ニトロ基、アミノ基（多くとも６個の炭素原子を含有する１個若しくは２個の同一若しくは異なったアルキル基により置換されていてもよい。）、３〜７個の炭素原子を含有するシクロアルキル基及びフェニル基（ハロゲン原子、ヒドロキシル基、多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル及びアルコキシ基、トリフルオルメチル、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基、シアノ及びテトラゾリル基から選択される１個以上の基により置換されていてもよい。）から選択される１個以上の同一又は異なった基により置換されていてもよく、
Ｒ2A及びＲ3Aは同一であっても異なっていてもよく、
（ａ）ハロゲン原子、メルカプト、アシル、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ若しくはカルボキシカルボニル、ニトロ、シアノ基、並びに
（ｂ）Ｒ4A及び−ＯＲ4A基
｛ここで、
・Ｒ4Aは次式
−（ＣＨ2）m3−Ｓ（Ｏ）m2−ＸA−Ｒ10A
（ここで、ｍ３は０及び１の整数を表わし、ｍ２は０〜２の整数を表わし、
ＸA−Ｒ10Aはアミノ基を表わすか、或いは
ＸAは単結合又は−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−及び−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲ11A−基を表わし且つＲ10Aはアルキル、アルケニル又はアリール基を表わし、これらの基はハロゲン原子、ヒドロキシル基、多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル及びアルコキシ基、トリフルオルメチル基、ニトロ基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基、アリール基（ハロゲン原子、ヒドロキシル基、多くとも６個の炭素原子を含有するアルキル及びアルコキシ基、トリフルオルメチル、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ、シアノ、ニトロ基、アミノ基（多くとも４個の炭素原子を含有する１個若しくは２個の同一若しくは異なったアルキル基により置換されていてもよい。）から選択される１個以上の基により置換されていてもよい。）から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ11Aは水素原子又はＲ10Aについて定義した意味を表わす。）
の基を表わすか、或いは
・Ｒ4Aは水素原子、アルキル、アルケニル及びアシル基（これらの基は線状若しくは分岐状であり、多くとも６個の炭素原子を含有し、また硫黄、酸素若しくは窒素原子から選択される１個以上のヘテロ原子により中断されていてもよい。）、アミノ基（多くとも６個の炭素原子を含有する１個若しくは２個の同一若しくは異なったアルキル基により置換されていてもよい。）、３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキル基又はアリール基を表わし、Ｒ4Aにより表わされ得る基の全てにおいてアルキル、アルケニル及びアリール基は、
−−ハロゲン原子、
−−ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、アジド、ニトロ、ＳＯ3Ｈ、遊離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシ基、
−−アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルチオ、アシル、アシルオキシ、アシルチオ、ハロアルキルチオ、ハロアルコキシ基（これらの基は多くとも６個の炭素原子を含有する。）、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールチオ、アリールオキシ及びアリールアルコキシ基（ここで、アリール基はハロゲン原子、ヒドロキシル、多くとも６個の炭素原子を含有するアルキル及びアルコキシ基、トリフルオルメチル、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ、シアノ、ニトロ基、アミノ基（多くとも４個の炭素原子を含有する１個若しくは２個の同一若しくは異なったアルキル基により置換されていてもよい。）、テトラゾリル基及びフェニル基（ハロゲン原子、ヒドロキシル基、多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル及びアルコキシ基、トリフルオルメチル及び遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基から選択される１個以上の基により置換されていてもよい。）から選択される１個以上の同一又は異なった基により置換されていてもよい。）、及び
−−次式
0004044134.tif 000005
（ここで、
Ｒ6A及びＲ7A又はＲ8A及びＲ9Aは同一であっても異なっていてもよく、
−水素原子、
−多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル基（ハロゲン原子、ヒドロキシル基又は多くとも４個の炭素原子を含有するアルコキシ基から選択される１個以上の同一又は異なった基により置換されていてもよい。）、
−アリール及びアリールアルキル基（ここで、その線状又は分岐状のアルキル基は多くとも４個の炭素原子を含有し、またこれらのアリール及びアリールアルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、トリフルオルメチル基、多くとも６個の炭素原子を含有するアルキル、アルコキシ及びアシル基、アミノ基（多くとも４個の炭素原子を含有する１個若しくは２個の同一若しくは異なったアルキル基により置換されていてもよい。）、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ、テトラゾリル及びフェニル基（ハロゲン原子、ヒドロキシル、トリフルオルメチル、ニトロ、シアノ、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基及びテトラゾリル基から選択される１個以上の基により置換されていてもよい。）から選択される１個以上の基により置換されていてもよい。）
から選択されるか、或いは
Ｒ6A及びＲ7A又はＲ8A及びＲ9Aはそれぞれそれらが結合している窒素原子と一緒になって５、６若しくは７員の単環式基又は８〜１４員の縮合環よりなる基（これらの同一又は異なった基は酸素、窒素及び硫黄原子から選択される１個以上のその他の複素原子を含有していてもよく、またハロゲン原子、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ，トリフルオルメチル基、多くとも６個の炭素原子を含有するアルキル、アルコキシ及びアシル基、アミノ基（多くとも４個の炭素原子を含有する１個若しくは２個の同一若しくは異なったアルキル基により置換されていてもよい。）、遊離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシ、テトラゾリル、オキサゾリル及びフェニル基（ハロゲン原子、ヒドロキシル、トリフルオルメチル、ニトロ、シアノ、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基及びテトラゾリル基から選択される１個以上の基により置換されていてもよい。）から選択される１個以上の基により置換されていてもよい。）を形成するか、或いは
Ｒ8A及びＲ9Aは同一であっても異なっていてもよく、アシル基を表わすか、或いはＲ8A又はＲ9Aの方はカルバモイル、アルコキシカルボニル若しくはベンジルオキシカルボニル基を表わし且つ他方はＲ8A及びＲ9Aについて上で定義した意味から選択されるか、或いはＲ8A及びＲ9Aはそれらが結合している窒素原子と一緒になってフタルイミド又はスクシンイミド基を形成する。）
の基
から選択される１個以上の同一又は異なった基により置換されていてもよい。｝
から選択され、
ＹAは次式
−Ｙ1A−Ｂ−Ｙ2A
｛ここで、Ｙ1Aはアリール基（これはジオキソール基並びにＲ2A及びＲ3Aにより表わされ得る基から選択される１個以上の基のより置換されていてもよい。）を表わし、
ＢはＹ1AとＹ2Aの間の単結合又は次の２価の基：−ＣＯ−、−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−若しくは−Ｏ−（ＣＨ2）p−（ｐは１、２又は３の値を表わす。）の一つを表わし、
Ｙ2Aは、次のように、
・Ｂの意味及びＹ2AがＹ1Aと同一であろうと又は異なっていようとも、Ｙ2AはＹ1Aについて前記した意味から選択され、或いは
・Ｂが単結合を表わす場合には、Ｙ2Aは水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、遊離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシ基、テトラゾリル基又は前記のような−（ＣＨ2）m3−Ｓ（Ｏ）m2−ＸA−Ｒ10A基を表わす
ように定義される。｝
の基を表わす。］
の化合物［この式（ＩA）の化合物はその全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る。］並びに式（ＩA）の化合物の無機及び有機酸との又は無機及び有機塩基との付加塩に相当する前記の式（Ｉ）の化合物の前記のような用途にある。
本発明の特定の主題は、次式（ＩB）
0004044134.tif 000006
［ここで、
Ｒ1Bは多くとも６個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状アルキル、アルコキシ若しくはアルキルチオ基、又はジオキソラン若しくはジオキサン基を表わし、これらの基の全てはハロゲン原子、ヒドロキシル基、多くとも６個の炭素原子を含有するアルコキシ及びアルキルチオ基、アシル、遊離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシ、シアノ、ニトロ基、アミノ基（多くとも６個の炭素原子を含有する１個若しくは２個の同一若しくは異なったアルキル基により置換されていてもよい。）、３〜７個の炭素原子を含有するシクロアルキル基及びフェニル基（ハロゲン原子、ヒドロキシル基、多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル及びアルコキシ基、トリフルオルメチル、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基、シアノ及びテトラゾリル基から選択される１個以上の基により置換されていてもよい。）から選択される１個以上の同一又は異なった基により置換されていてもよく、
Ｒ2B及びＲ3Bは同一であっても異なっていてもよく、
（ａ）ハロゲン原子、メルカプト基、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ若しくはカルボキシカルボニル基、ヒドロキシル基、多くとも６個の炭素原子を含有するアルコキシ及びアシル基、シアノ基、ニトロ基、ベンゾイル基、並びに
（ｂ）Ｒ4B及び−ＯＲ4B基
｛ここで、
・Ｒ4Bは次式
−（ＣＨ2）m3−Ｓ（Ｏ）m2−ＸB−Ｒ10B
（ここで、ｍ３は０及び１の整数を表わし、ｍ２は０〜２の整数を表わし、
ＸB−Ｒ10Bはアミノ基を表わすか、或いは
ＸBは単結合又は−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−及び−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲ11B−基を表わし、Ｒ10Bはメチル、エチル、プロピル、ビニル、アリル、ピリジル、フェニル、ピリミジニル、テトラゾリル、チアゾリル、ジアゾリル、キノリル又はフリル基を表わし、これらのアルキル及びアルケニル基の全てはハロゲン原子、ヒドロキシル、多くとも４個の炭素原子を含有するアルコキシ基、トリフルオルメチル、ニトロ、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、テトラゾリル及びフェニル基から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく、フェニル基の全てはハロゲン原子、ヒドロキシル基、多くとも４個の炭素原子を含有するアルコキシ基、シアノ及びテトラゾリル基から選択される１個以上の基により置換されていてもよく、Ｒ11Bは水素原子又はＲ10Bについて定義した意味を表わす。）
の基を表わすか、或いは
・Ｒ4Bは水素原子、多くとも６個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状のアルキル若しくはアルケニル基、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、テトラゾリル又はイミダゾリル基を表わし、これらの基の全ては、
−−ハロゲン原子、
−−ヒドロキシル、メルカプト、アシルチオ、トリフルオルメチル、トリフルオルメチルチオ、トリフルオルメトキシ、シアノ、アジド、ニトロ、ホルミル、−ＳＯ3Ｈ、遊離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシ基、
−多くとも６個の炭素原子を含有するアルキル、アルキルチオ、アシル、アシルオキシ及びアルコキシ基、フェニル及びフェニルチオ基（これらの基の全てはそれ自体ハロゲン原子、ヒドロキシル基、多くとも４個の炭素原子を含有するアルコキシ基、遊離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシ、ニトロ及びフェニル基から選択される１個以上の基により置換されていてもよい。）、
−−イソオキサゾリル、ピロリジニル、ピロリジニルカルボニル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、ジアゾリル、ピペリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル基（これらの基の全てはメチル、エチル又はニトロ基により置換されていてもよい。）、
−−次式
0004044134.tif 000007
（ここで、
Ｒ6B及びＲ7B又はＲ8B及びＲ9Bは同一であっても異なっていてもよく、水素原子、多くとも４個の灰素原子を含有するアルキル基（ハロゲン原子、ヒドロキシル基又は多くとも４個の炭素原子を含有するアルコキシ基から選択される１個以上の同一又は異なった基により置換されていてもよい。）、フェニル、ベンジル、フェネチル、アゼピン、ピペリジル、モルホリン、ピロリジニル、ピペラジニル基から選択されるか、或いは
一方でＲ6B及びＲ7B、他方でＲ8B及びＲ9Bはそれぞれそれらが結合している窒素原子と一緒になって複素環式基を形成し、これらの同一又は異なった基は次の基：イミダゾリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピリジル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピペラジニル、フェニルピペラジニル、ピペリジル、オキサゾリル、モルホリニル及びチオモルホリニル、アゼピン、インドリル基（これらの基はハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ、シアノ，アシル、トリフルオルメチル基、多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル及びアルコキシ基、遊離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシ、テトラゾリル、オキサゾリル及びフェニル基から選択される１個以上の同一又は異なる基により置換されていてもよい。）から選択される）
の基
から選択される１個以上の同一又は異なった基により置換されていてもよい。｝
から選択され、
ＹBはフェニル基（ハロゲン原子、ジオキソール基、シアノ基、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基、テトラゾリル基及び前記のような−（ＣＨ2）m3−Ｓ（Ｏ）m2−ＸB−Ｒ10B基から選択される１個以上の基により置換されていてもよい。）を表わす。］
の化合物［この式（ＩB）の化合物はその全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る。］並びに式（ＩB）の化合物の無機及び有機酸との又は無機及び有機塩基との付加塩に相当する前記の式（Ｉ）の化合物の前記のような用途にある。
前記のような−（ＣＨ2）m3−Ｓ（Ｏ）m2−ＸB−Ｒ10B基は、特に、ＸB−Ｒ10B基が次式：
0004044134.tif 000008
（ここで、ｎ３は０〜３の整数を表わし、Ｖは単結合又は−ＮＨ−及び−Ｏ−基を表わし、Ｖ1及びＶ2は同一であっても異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、特に塩素又は臭素原子、アルコキシ基、特にメトキシ基を表わし、Ｖ4は水素原子又はアルキル若しくはアルケニル基、特にメチル、エチル、プロピル、ブチル、ビニル又はアリルを表わす。）
の基を表わす基を表わすことができる。
従って、前記のような−（ＣＨ2）m3−Ｓ（Ｏ）m2−ＸB−Ｒ10B基は、例えば、次式の基を表わすことができる。
0004044134.tif 000009
本発明のさらに特別の主題は、Ｙが一緒になってジオキソール基を形成する２個の基により置換され及び随意に前記のようなＲ2及びＲ3の意味から選択される１個以上の基により置換されていてもよいフェニル基又はベンゾフラニル基を表わす前記の式（Ｉ）に相当する式（ＩD）の化合物［この式（ＩD）の化合物はその全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る。］並びに式（ＩD）の化合物の無機及び有機酸との又は無機及び有機塩基との付加塩にある。
本発明の全く特別の主題は、次式（ＩC）
0004044134.tif 000010
［ここで、
Ｒ1Cはヒドロキシ、多くとも１２個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状アルキル、アルコキシ若しくはアルキルチオ基、ホルミル基又はジオキソラン若しくはジオキサン基を表わし、これらの基の全てはヒドロキシル基、遊離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシ基、多くとも４個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状アルコキシ基及びフェニル基（それ自体ヒドロキシ又は多くとも４個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状アルコキシ基により置換されていてもよい。）から選択される１個以上の基により置換されていてもよく、
Ｒ2C及びＲ3Cは同一であっても異なっていてもよく、
（ａ）ハロゲン原子、遊離の、塩形成された若しくは多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル基によりエステル化されたカルボキシ若しくはカルボキシカルボニル基、ホルミル基、
（ｂ）次式
−（ＣＨ2）m3−Ｓ（Ｏ）m2−ＸB−Ｒ10B
（ここで、ｍ３は０及び１の整数を表わし、ｍ２は０〜２の整数を表わし、
ＸB−Ｒ10Bはアミノ基を表わすか、或いは
ＸBは単結合又は−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−及び−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲ11B−基を表わし、Ｒ10Bは多くとも１０個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状アルキル若しくはアルケニル基、次の基：ピリジル、フェニル、ピリミジニル、テトラゾリル、チアゾリル、ジアゾリル、キノリル又はフリル基を表わし、これらのアルキル、アルケニル及びフェニル基の全てはハロゲン原子、ヒドロキシル基、多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル、アルケニル及びアルコキシ基、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基、トリフルオルメチル、ニトロ、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、テトラゾリル、モルホリニル及びフェニル基から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく、さらにフェニル基の全てはジオキソール、シアノ、テトラゾリル、多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル及びアルケニル基（それら自体カルボキシ基により置換されていてもよい。）から選択される１個以上の基により置換されていてもよく、Ｒ11Bは水素原子又はＲ10Bについて定義した意味を表わす。）
の基、
（ｃ）多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル若しくはアルケニル基、６個までの炭素原子を含有し且つ１個以上のヘテロ原子を含有し得るアリール、シクロアルキル若しくはシクロアルケニル基（これらの基はイミダゾール環に直接に又はＱ置換基（ここで、Ｑは酸素若しくは硫黄原子、又は−（ＣＨ）n'−、−（ＣＨ）n'−Ｓ−基（ここで、ｎ’は１〜４を表わす。）、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、
0004044134.tif 000011
（ここで、硫黄原子はスルホキシド又はスルホンの形で酸化されていてもよい。）を表わす。）によって結合しており、またこれらの基の全てはハロゲン原子、ヒドロキシル基、多くとも４個の炭素原子を含有するアルコキシ基、シクロアルキル、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ、ジオキソール及びフェニル基から選択される１個以上の基により置換されていてもよく、さらにこれらの基はジオキソール、アルキル又はアルケニル基（これら自体は遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシにより置換されていてもよい。）から選択される１個以上の基により置換されていてもよい。）
から選択され、
ＹCは一緒になってジオキソール基を形成する２個の基により置換され、そして随意としてＲ2C及びＲ3Cの意味から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよいフェニル基を表わす。］
の化合物［この式（ＩC）の化合物はその全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る。］並びに式（ＩC）の化合物の無機及び有機酸との又は無機及び有機塩基との付加塩に相当する前記のような式（ＩD）の化合物にある。
前記の式（ＩC）において、Ｒ10Bにより表わし得る「線状若しくは分岐状アルキル若しくはアルケニル基」とは、特に、メチル、エチル、線状若しくは分岐状のプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基、ビニル、アリル基などを意味する。
前記の式（ＩC）において、「アリール基」とは、特にフェニル、モルホリニル又はテトラゾリル基を意味する。
また、本発明の特別の主題は、
Ｒ1Cが多くとも４個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状アルキル若しくはアルコキシ基（これらの基はヒドロキシル基、アルコキシ基及びフェニル基から選択される１個以上の基により置換されていてもよい。）、ジオキソラン基又はアルキルチオ基（その多くとも１２個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状アルキル基はフェニル基（これ自体はハロゲン原子及びアルコキシ基から選択される１個以上の基により置換されていてもよい。）により置換されていてもよい。）を表わし、
（ａ）Ｒ2Cはハロゲン原子、ホルミル基又は多くとも８個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状アルキルチオ若しくはアルケニルチオ基（ヒドロキシル基又は遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基により置換されていてもよい。）を表わすか、或いは
（ｂ）Ｒ2Cはシクロヘキシル基、モルホリニル基又はフェニル基（これらの基の全てはイミダゾール環に直接に又は前記のようなＱ置換基によって結合し、またシクロヘキシル及びフェニル基はハロゲン原子、次の基：ヒドロキシ及びアルコキシ、アルキル又はアルケニル基（カルボキシ基により置換されていてもよい。）から選択される１個以上の基により置換されていてもよい。）を表わすか、或いは
0004044134.tif 000012
（ここで、Ｑは前記の通りであり、ｎ１は１〜４の数を表わし、ｎ２は０〜３の数を表わし、ｎ３は１〜３の数を表わす。）
の基を表わし、
Ｒ3Cは遊離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシ基、スルホニル尿素基、遊離の若しくは塩形成されたテトラゾリル基又は多くとも４個が線状若しくは分岐状アルキル若しくはアルケニル基（遊離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシ基、テトラゾリル又はスルホニル尿素基により置換されていてもよい。）を表わし、
ＹCは一緒になってジオキソール基を形成する２個の基により置換され、そして随意としてハロゲン原子、ヒドロキシ、アルコキシ、遊離の、塩形成された若しくはアエステル化されたカルボキシ若しくはカルボキシカルボニル基及びテトラゾリル基から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよいフェニル基を表わす
前記の式（ＩC）化合物［この式（ＩC）の化合物はその全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る。］並びに式（ＩC）の化合物の無機及び有機酸との又は無機及び有機塩基との付加塩にある。
本発明のさらに特別の主題は、
Ｒ1Cが線状若しくは分岐状メチル、エチル、プロピル若しくはブチル基（ヒドロキシ若しくはアルコキシ基により置換されていてもよい。）、６個までの炭素原子を含有するアルキルチオ基、ジオキソラン及びジオキサン基から選択され、
Ｒ2Cが
（ａ）次式
0004044134.tif 000013
（ここで、ｎ４は２又は３の数を表わし、ｎ２及びｎ３は前記した意味を有する。）
の基、及び
（ｂ）アルキルチオ、アルケニルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベンジル、ベンゾイル、フェニルチオアルキル基（これらの基において、アルキル、アルケニル、シクロアルキル及びフェニル基はヒドロキシ、カルボキシ、アルキル、アルケニル及びアルコキシ基（後者の三つはそれ自体カルボキシ基により置換されていてもよい。）から選択される１個以上の基により置換されていてもよく、さらにフェニル基は２個の隣接炭素がジオキソール基により置換されていてもよい。）
から選択され、
Ｒ3Cが遊離の若しくはエステル化されたカルボキシ基、テトラテトラリル又はスルホニル尿素基から選択され、
ＹCが一緒になってジオキソール基を形成する２個の基により置換され、そして随意にハロゲン原子、ヒドロキシ、アルコキシ及びカルボキシ基から選択される１個以上の基により置換されていてもよいフェニル基を表わす
前記のような式（ＩC）の化合物にある。
本発明の主題である化合物のうちでも、特に、下記の式：
−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（４−メトキシフェニル）メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
−２−ブチル−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−５−（（４−メトキシフェニル）チオ）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸、
−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２，４−ビス（（（４−メトキシフェニル）メチル）チオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（４−メトキシフェニル）チオ）−２−（プロピルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（３，４−ジメトキシフェニル）チオ）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
−２−ブチル−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（シクロヘキシルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
−２−ブチル−４−（（３−カルボキシプロピル）チオ）−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
−４−（（（４−（２−カルボキシエチル）フェニル）チオ）メチル）−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
−４−（（３−カルボキシプロピル）チオ）−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
−４−（（７−カルボキシヘプチル）チオ）−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
に相当する前記の式（ＩC）の化合物にある。
式（ＩD）に相当しない式（Ｉ）の化合物は、特に、ヨーロッパ特許出願ＥＰ０，４６５，３６８又は同０，５０３，１６２に記載のように製造することができる。
式（ＩD）の化合物、従って式（ＩC）の化合物は、次のように製造することができる。
従って、また、本発明の主題は、前記のような式（ＩD）の化合物の製造方法にあり、これは、
・次式（II）
0004044134.tif 000014
（ここで、Ｒ'1はＲ1について前記した意味を有するが、その任意の反応性官能基は保護基により保護されていてもよい。）
の化合物に次式（III）
0004044134.tif 000015
（ここで、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、Ｙ’はＹについて前記した意味を有するが、その任意の反応性官能基は保護基により保護されていてもよい。）
の化合物を反応させて次式（IV1）
0004044134.tif 000016
（ここで、Ｒ'1及びＹ’は前記の意味を有する。）
の化合物を得、式（IV1）の化合物をハロゲン化反応に付して次式（IV2）
0004044134.tif 000017
（ここで、Ｒ'1、Ｈａｌ及びＹ’は前記の意味を有する。）
の化合物を得るか、或いは
・次式（VIII）
0004044134.tif 000018
（ここで、Ｈａｌは前記の意味を有する。）
の化合物に前記のような式（III）の化合物を反応させるか又は保護基Ｐを作用させて次式（IX）
0004044134.tif 000019
（ここで、Ｈａｌは前記の意味を有し、Ｗは−ＣＨ2−Ｙ’（Ｙ’は前記の通り。）か又は窒素原子の保護基を示すＰを表わす。）
の化合物を得、この式（IX）の化合物をハロゲン−金属交換反応に付し、次いで次式（Ｘ）、（Ｘ'）、（XI）、（XII）又は．（XII'）
0004044134.tif 000020
（ここで、Ｌ1及びＬ'1は同一であっても異なっていてもよく、前記のようなアルキル、アルケニル又はアリール基を表わす。）
の求電子性化合物と反応させて次式（XIII）
0004044134.tif 000021
（ここで、Ｈａｌ及びＷは前記の意味を有し、Ｒ"1はアリール−若しくはアルキル−カルボニル、アリール−若しくはアルキル−ヒドロキシアルキル又はアリールチオ基（ここで、アリール及びアルキル基は前記の意味を有し、またその任意の反応性官能基は保護基により保護されていてもよい。）を表わす。）
の化合物を得、式（IV2）及び（XIII）の化合物をハロゲン原子の一つにハロゲン−金属交換反応に付し、次いでＣＯ2又はＤＭＦ又は次式（Ｖa）、（Ｖb）、（VIa）、（VIb）若しくは（VIc）
0004044134.tif 000022
（ここで、Ｚ1は置換されていてもよいアルキル、アルケニル又はアリール基を表わすが、その任意の反応性官能基は保護基により保護されていてもよく、ａｌｋは多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす。）
の求電子性化合物を反応させて次式（Ｉ1）
0004044134.tif 000023
又は次式（XIV）
0004044134.tif 000024
（上記の式（Ｉ1）及び（XIV）において、Ｒ'1、Ｒ"1、Ｈａｌ、Ｙ’及びＷは前記の意味を有し、Ｚ3はカルボキシ基、ホルミル基、前記のようなＳ−Ｚ1又はＫ−Ｏ−ａｌｋ基（ここで、Ｋは
0004044134.tif 000025
を表わし、ａｌｋは前記の意味を有する。）を表わす。）
の化合物をそれぞれ得、式（Ｉ1）又は（XIV）の化合物においてＺ3がホルミル基又はエステル化されたカルボキシ基を表わすときは、これらの化合物に次式（VII）
Ｚ2−Ｓ−Ｍ            （VII）
（ここで、Ｓは硫黄原子を表わし、Ｍはナトリウム、カリウム又は銅のような金属を表わし、Ｚ2は置換されていてもよいアルキル、アルケニル又はアリール基を表わすが、その任意の反応性官能基は保護基により保護されていてもよい。）
の化合物を反応させて次式（Ｉ2）
0004044134.tif 000026
又は次式（XV）
0004044134.tif 000027
（上記の式（Ｉ2）及び（XV）において、Ｒ'1、Ｒ"1、Ｙ’、Ｚ2及びＷは前記の意味を有し、Ｚ4はホルミル基又はエステル化されたカルボキシ基を表わす。）
の化合物をそれぞれ得、式（Ｉ2）及び（XV）の化合物においてＺ4がホルミル基を表わすときはこれらの化合物を酸化又は還元反応に付して次式（Ｉ3）
0004044134.tif 000028
又は次式（Ｉ4）
0004044134.tif 000029
（上記の式（Ｉ3）及び（Ｉ4）において、Ｒ'1、Ｒ"1、Ｚ2、Ｙ’及びＷは前記の意味を有し、Ｚ5はＣＨ2ＯＨ基又は遊離の若しくは線状若しくは分岐状の多くとも６個の炭素原子を含有するアルキル基によりエステル化されたカルボキシ基を表わす。）
の化合物をそれぞれ得、式（XV）又は式（Ｉ4）において、Ｗが前記のようなＰを表わす場合には、前記のようなＰによりブロックされたアミン官能基を遊離化させた後に、前記のような式（III）の化合物を反応させて次式（Ｉ5）
0004044134.tif 000030
（ここで、Ｒ"1及びＹ’は前記の意味を有し、Ｒ"2及びＲ"3の一方は前記のようなＺ4又はＺ5を無関係に表わし且つ他方は前記のようなＳ−Ｚ2を表わす。）
の化合物を得るか、或いは
・次式（XVI）
0004044134.tif 000031
（ここで、Ｒ'1は前記の意味を有し、Ｒ'2及びＲ'3はそれぞれＲ2及びＲ3について前記した意味を有するが、その任意の反応性官能基の保護基により保護されていてもよい。）
の化合物に前記のような式（III）の化合物を反応させて次式（Ｉ'）
0004044134.tif 000032
（ここで、Ｒ'1、Ｒ'2、Ｒ'3及びＹ’は前記の意味を有する。）
の化合物を得、或いは
・次式（XVII）
0004044134.tif 000033
（ここで、Ｒ'1は前記の意味を有する。）
の化合物に酸化反応を行って次式（XVIII）
0004044134.tif 000034
（ここで、Ｒ'1は前記の意味を有し、Ｚ6及びＺ7の一方又は両方は遊離の又はエステル化されたカルボキシ基を表わし、そして適当ならばＺ6及びＺ7の他方はＣＮ基の意味を保持する。）
の化合物を得、式（XVIII）の化合物を前記のような式（III）の化合物と反応させて次式（Ｉ6）
0004044134.tif 000035
（ここで、Ｒ'1、Ｙ’、Ｚ6及びＺ7は前記の意味を有する。）
の化合物を得、
得られた式（Ｉ1）、（Ｉ2）、（Ｉ3）、（Ｉ4）、（XIV）、（XV）、（Ｉ5）、（Ｉ6）及び（Ｉ'）はそれ自体式（Ｉ）の化合物であることができ、さらに式（Ｉ）の化合物又はその他の化合物を得るために、上記の式の化合物に所望により及び必要に応じて下記の転化反応：
（ａ）酸官能基のエステル化反応、
（ｂ）エステル官能基の酸官能基へのけん化反応、
（ｃ）エステル官能基のアシル官能基への転化反応、
（ｄ）シアノ官能基の酸官能基への転化反応、
（ｅ）酸官能基のアミド官能基、次いで随意としてのチオアミド官能基への転化反応、
（ｆ）カルボキシ官能基のアルコール官能基への還元反応、
（ｇ）アルコキシ官能基のヒドロキシル基への転化反応又はヒドロキシル官能基のアルコキシ官能基への転化反応、
（ｈ）アルコール官能基のアルデヒド、酸又はケトン官能基への酸化反応、
（ｉ）ホルミル基のカルバモイル基への転化反応、
（ｊ）カルバモイル基のニトリル基への転化反応、
（ｋ）ニトリル基のテトラゾリル基への転化反応、
（ｌ）アルキルチオ又はアシルチオ基の相当するスルホキシド又はスルホンへの酸化反応、
（ｍ）スルフィド、スルホキシド又はスルホン官能基の相当するスルホキシイミン官能基への転化反応、
（ｎ）オキソ官能基のチオキソ官能基への転化反応、
0004044134.tif 000036
への転化、次いで再び
0004044134.tif 000037
への転化反応（ここで、Ｌ1は前記の通りである。）、
（ｐ）酸官能基の次式
0004044134.tif 000038
の官能基への転化反応、
（ｑ）β−ケトスルホキシド官能基のα−ケトチオエステル官能基への転化反応、
（ｒ）カルバメートの尿素への転化、特にスルホニルカルバメートのスルホニル尿素への転化反応、
（ｓ）ハロゲン化官能基のホルミル又はエステル化されたカルボキシ官能基への転化反応、
（ｔ）ホルミル基のＣＨ2−ＣＯ2ａｌｋ又はＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2ａｌｋ（ここで、ａｌｋは１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基を表わす。）への転化反応、次いで適当ならば相当する酸への転化反応、
（ｕ）ホルミル基の次式
0004044134.tif 000039
の基への転化反応、次いで適当ならば次式
0004044134.tif 000040
の基への転化反応、
（ｖ）Ｒ'2及びＲ'3について前記したような置換されていてもよいアルキル又はアシル基を得るために、ホルミル基のＣＨ2−ＯＨ若しくは
0004044134.tif 000041
への転化反応、次いで適当ならばＣＨ2−Ｒｓ基への転化、又は
0004044134.tif 000042
への転化反応、
（ｗ）Ｓ−ａｌｋ基の
0004044134.tif 000043
への転化反応、次いでＳＨ基への転化及び適当ならばＳ−Ｚ2基への転化反応（ここで、ａｌｋ及びＺ2は前記の意味を有する。）、
（ｘ）保護された反応性官能基により保持され得る保護基の脱離反応、
（ｙ）無機又は有機酸或いは塩基による相当する塩類を得るための塩形成反応、
（ｚ）ラセミ体の分割された生成物への分割反応
の一つ又は二つ以上の転化反応に任意の順序で付することを特徴とするものであり、このようにして得られる式（Ｉ）の化合物はその全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る。
なお、前記した方法において示した反応に従う合成を続ける前に、前記のような出発物質並びに中間体物質に対して、ある置換基をその他の置換基へ転化するために上記のような転化反応を実施できることを認識されたい。
本発明を実施するのに好ましい条件下では、上記の方法は、下記の態様で行うことができる。式（III）の化合物において、ハロゲン原子は、好ましくは臭素原子を表わすが、塩素又は沃素原子も表わすことができる。前記のような式（II）、（VIII）、（XVI）、（XV）及び（Ｉ4）のイミダゾール化合物｛式（XV）及び（Ｉ4）の化合物の場合には、ＷがＰを表わすときには、窒素原子を脱保護した後に｝と前記のような式（III）の化合物とを縮合させて、それぞれ、前記のような式（IV1）及び式（IX）の化合物（ＷがＹ’を表わすとき）、式（Ｉ5）及び式（Ｉ'）の化合物をそれぞれ得るための反応は、例えばジメチルホルムアミド或いはまたジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくはジメチルスルホキシドのような溶媒中で、溶媒の還流温度で又は周囲温度で、好ましくは攪拌しながら行うことができる。反応は、好ましくは、例えば水素化ナトリウム若しくはカリウム、炭酸ナトリウム若しくはカリウム、ナトリウム若しくはカリウムメチラート、ナトリウム若しくはカリウムエチラート、ナトリウム若しくはカリウムｔ−ブチラートのような塩基の存在下に行われる。
前記のような式（IV1）の化合物の式（IV2）の化合物へのハロゲン化反応は、当業者に知られた通常の条件下で、特に、ＣＨ2Ｃｌ2中でＮＢＳを使用し又は酢酸中でＢｒ2を使用することによって行うことができる。
前記のような式（IV2）、（IX）及び（XIII）の化合物は、ｎＢｕＬｉ又はＥｔＭｇＢｒのような有機金属化合物とＴＨＦのような溶媒中でほぼ−７８℃（ｎＢｕＬｉの場合）の温度で及び周囲温度（ＥｔＭｇＢｒの場合）で反応させることによってハロゲン原子上でのハロゲン−金属交換反応に付すことができる。
式（IV2）及び式（XIII）の化合物からそれぞれ式（Ｉ1）及び式（XIV）の化合物へのＣＯ2によるカルボキシル化反応及びＤＭＦによるホルミル化反応は、当業者に知られた通常の条件下で、即ちテトラヒドロフラン中で周囲温度で行うことができる。
Ｚ1及びＺ2は、同一であっても異なっていてもよく、Ｚ1−Ｓ−及びＺ2−Ｓ−がＲ2及びＲ3について前記したような相当する意味を表わすようなアルキル、アルケニル又はアリール基を示し、そしてその任意の反応性官能基は保護基により保護されていてもよい。
Ｌ1及びＬ'1は、同一であっても異なっていてもよく、Ｒ"1が前記したＲ1の意味から選択される相当する意味を表わすようなアルキル、アルケニル又はアリール基を示し、そしてその任意の反応性官能基は保護基により保護されていてもよい。
前記のような式（IV2）又は（XIII）の化合物と前記のような式（VIa）、（VIb）又は（VIc）の化合物とからそれぞれ相当する前記の式（Ｉ1）又は（XIV）の化合物を得るための反応は、テトラヒドロフラン中で周囲温度でＥｔＭｇＢｒを金属化剤として使用することによって同等の態様で行うことができる。
式（IV2）及び（XIII）の化合物と式（Ｖa）又は（Ｖb）の化合物との反応は、当業者に知られた通常の条件下で、即ち、例えばテトラヒドロフラン中で周囲温度で行うことができる。
式（IX）の化合物と式（Ｘ）、（Ｘ'）、（XI）、（XII）及び（XII'）の化合物との反応は、当業者に知られた通常の条件下で、即ち、例えばテトラヒドロフラン中で周囲温度で行うことができる。
前記のようなＰにより保護された前記のような式（XV）及び式（Ｉ4）の化合物のアミン官能基は、当業者に知られた通常の条件下で遊離化でき、特に、Ｐが−ＣＨ2−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｓｉ（ＣＨ3）3基を表すときは、水素原子はＴＦＡ中で又は弗化物イオンの存在下に遊離化できる。
けん化反応は、当業者に知られた通常の方法により、例えば、メタノール、エタノール、ジオキサン又はジメトキシエタンのような溶媒中で苛性ソーダ若しくはカリ又は炭酸セシウムの存在下に行うことができる。
式（Ｉ2）及び（XV）の化合物のそれぞれ式（Ｉ3）及び式（Ｉ4）の化合物への還元又は酸化反応は、当業者に知られた通常の方法により行うことができる。
Ｒ'1、Ｒ"1、Ｒ'2、Ｒ"2、Ｒ'3及びＲ"3の意味に従って、式（Ｉ1）、（Ｉ2）、（Ｉ3）、（Ｉ4）、（Ｉ5）、（Ｉ6）、（XIV）、（IV2）、（XV）及び（Ｉ'）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を構成し、又は前記のような反応（ａ）〜（ｕ）のうちの一つ又は二つ以上の反応に付すことによって式（Ｉ）のその他の化合物に転化することができる。
この場合に、前記の反応のある種の化合物により保有され得る種々の反応性官能基は、必要ならば、保護することができる。それらの保護基は、例えば、適当な保護基により保護できるヒドロキシル、アシル、遊離のカルボキシ基又はアミノ及びモノアルキルアミノ基である。
反応性官能基の保護の限定的でない下記の例を挙げることができる。
−ヒドロキシル基は、例えば、アルキル基、例えばｔ−ブチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジル又はアセチルにより保護することができる。
−アミノ基は、例えば、アセチル、トリチル、ベンジル、ｔ−ブトキシカルボニル、フタルイミド基又はペプチドの化学から知られるその他の基により保護することができる。
−ホルミル基のようなアシル基は、例えば、ジメチルケタール若しくはジエチルケタール、エチレンジオキシケタール又はジエチルチオケタール若しくはエチレンジチオケタールのような環状又は非環状のケタール又はチオケタールの形で保護することができる。
−前記のような化合物の酸官能基は、所望ならば、例えば塩化メチレン中で例えば１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩の存在下に周囲温度で第一又は第二アミンによりアミド化することができる。
−酸官能基は、例えば、容易に解裂できるエステル、例えばベンジル若しくはｔ−ブチルエステル又はペプチドの化学において知られたエステルにより形成されるエステルの形で保護することができる。
式（Ｉ1）、（Ｉ2）、（Ｉ3）、（Ｉ4）、（Ｉ5）、（IV2）、（XIV）、（XV）及び（Ｉ'）の化合物に所望により又は必要に応じて付すことができる反応は、以下に示すように行うことができる。
（ａ）前記のような化合物は、所望ならば、存在し得るカルボキシ官能基に対してエステル化反応を行うことができる。これは当業者に知られた通常の方法により行うことができる。
（ｂ）前記の化合物のエステル官能基の酸官能基への随意の転化反応は、所望ならば、当業者に知られた通常の条件下に、特に、例えばメタノールのようなアルコール媒体中で苛性ソーダ若しくは苛性カリによる又は塩酸若しくは硫酸による酸又はアルカリ加水分解によって行うことができる。
（ｃ）エステル官能基
0004044134.tif 000044
（ここで、Ｅ1は置換されていてもよく且つ保護されていてもよいアルキル又はアリール基を表すことができる。）に対するアシル官能基
0004044134.tif 000045
としての付加反応は、特に炭素陰イオン
0004044134.tif 000046
（ここで、Ｅ2、Ｅ3及びＥ4は同一であっても異なっていてもよく、水素原子、次の基：アルキル、アルキルチオアリール、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、アシル、遊離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシから選択され、これらのアルキル、アルキルチオ及びアリール基は前記のように置換されていてもよく且つ保護されていてもよい。）の作用によって行うことができる。
このような反応は、特に実験の部に記載のように又は当業者に知られた通常の方法により行われる。
（ｄ）前記のような化合物の存在し得るシアノ官能基は、所望ならば、当業者に知られた通常の条件下に、例えば、硫酸と氷酢酸と水との混合物（これらの三者の化合物は等割合であるのが好ましい。）のような酸媒体中で又は苛性ソーダ、エタノール及び水の混合物中で還流下に行われる二重加水分解によって酸官能基に転化することができる。
（ｅ）酸官能基のアミド官能基への転化反応は、特に、当業者に知られた通常の条件に従って、例えばＳＯＣｌ2に作用により酸クロリドを形成させ、次いで上記のようにアミド化することによって、或いは上記の酸の直接アミド化によって行うことができる。
特に、次式
0004044134.tif 000047
の基は、特に、例えばトルエン又はベンゼンのような溶媒中でＳＯＣｌ2の作用によって酸官能基を酸クロリドに転化し、次いで次式
0004044134.tif 000048
のアミンを反応させることにより得ることができる。
このようにして得られたアミドは、次いで所望ならば、特にトルエン中でロウエッソン試薬を作用させることによりチオアミドに転化することができる。
（ｆ）前記の化合物の存在し得る遊離の又はエステル化されたカルボキシ官能基は、所望ならば、当業者に知られた通常の方法によりアルコール官能基に還元することができる。存在し得るエステル化されたカルボキシ官能基は、所望ならば、当業者に知られた方法により、特に、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン若しくはエチルエーテルのような溶媒中で水素化アルミニウムリチウムによってアルコール官能基に還元することができる。
前記のような化合物の存在し得る遊離のカルボキシ基は、所望ならば、特に水素化硼素によってアルコール官能基に還元することができる。
（ｇ）前記の化合物の特にメトキシ基のような存在し得るアルコキシ基は、所望ならば、当業者に知られた通常の条件下で、例えば、塩化メチレンのような溶媒中で三臭化硼素により、ピリジン臭化水素酸塩若しくは塩酸塩により又は還流下の水若しくはトリフルオル酢酸中で臭化水素酸若しくは塩酸によりヒドロキシル官能基に転化することができる。
（ｈ）前記の存在し得るアルコール官能基は、所望ならば、当業者に知られた通常の条件下で酸化させることにより、例えば、アルデヒドを得るために酸化マンガンを作用させ又は酸を得るためにジョーンズ試薬を作用させることによりアルデヒド又は酸官能基に転化することができる。
（ｉ）及び（ｊ）ホルミル基のカルバモイル基への転化並びにカルバモイル基のニトリル基への転化反応は、特にＲ3及びＲ4のために、当業者に知られた通常の条件下で、例えば、ケトニトリル及びアミンによる置換を経由する方法（Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．１９７１，ｐ．７３３）によって行われる。
（ｋ）前記の化合物の存在し得るニトリル官能基は、所望ならば、当業者に知られた通常の条件下で、例えば、次の参照文献：コジマ他Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．３３，ｐ．３３７（１９７１）に記載のようにして、例えばナトリウムアジドのような金属アジド又はトリアルキル錫アジドをニトリル官能基に付加環化させることによりテトラゾリル基に転化することができる。
（１）前記のような化合物の存在し得るアルキルチオ又はアリールチオ基は、所望ならば、当業者に知られた通常の条件下で、例えば、過酢酸又はｍ−クロル過安息香酸のような過酸により或いは例えば塩化メチレン又はジオキサンのような溶媒中で周囲温度でオゾン、オキソン、過沃素酸ナトリウムにより、相当するスルホキシド又はスルホン官能基に転化することができる。
スルホキシド官能基は、アルキルチオ又はアリールチオ基を含有する化合物と反応剤、特に過酸との等モル混合物を使用することによって得ることができる。
スルホン官能基は、アルキルチオ又はアリールチオ基を含有する化合物と過剰の反応剤、特に過酸との混合物を使用することによって得ることができる。
（ｍ）前記の化合物の存在し得るスルフィド、スルホキシド又はスルホン官能基は、所望ならば、当業者に知られた通常の条件下で相当するスルホキシミン官能基に転化することができる。スルホキシミン官能基を含有する化合物の製造例を以下に説明するが、これらに限定されない。
しかして、例えば、Ｎ−（アリールスルホニル）スルホキシミンのような化合物であって、例えば，Ｘ’により表わされるアリール基がトルエン基である場合のものを製造するためには、このスルホキシミンは、例えば、次の文献：Ｃ．Ｒ．ジョンソン他、Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．９５，ｐ．４２８７（１９７３）に記載のように、相当するスルホキシド，即ち−Ｓ（Ｏ）ＣＨ3に窒化ｐ−トルエンスルホニルを好ましくは銅の存在下に作用させることによて得ることができる。
また、使用される他の方法は、例えば次の参照文献：Ｋ．アクタガワ他、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４９，ｐ．２２８２（１９８４）に記載のように、Ｎ−トシルスルフィルイミン（これ自体はスルホキシドから例えばクロラミンＴの作用によって製造される。）を相移動条件下に例えば次亜塩素酸ナトリウムのような酸化剤により処理することからなる。
（ｎ）オキソ官能基のチオキソ官能基への転化反応は、特にロウエッソン試薬により前記した条件下で行うことができる。
0004044134.tif 000049
への転化反応は、特に、ジオキサン中で酸化マンガンを使用して行うことができる。
また、
0004044134.tif 000050
への逆の転化反応は、特に、エタノール中で水素化硼素ナトリウムを使用して行うことができる。
（ｐ）酸官能基のテトラゾリルカルボキシ官能基への転化反応は、例えば、酸官能基を前記のように酸クロリドに予め転化し、次いでこのようにして得られた酸クロリドに、当業者に知られた通常の条件に従って、ＣｕＣ≡Ｎを作用させて
0004044134.tif 000051
を得、この基を例えばトルエン中で化合物Ｓｎ（Ｂｕ）3Ｎ3の作用によって次式
0004044134.tif 000052
の基に転化することによって行うことができる。
（ｑ）β−ケトスルホキシド官能基のα−ケトチオエステル官能基への転化反応は、例えば、塩化メチレン中で例えばＮ−ブロムスクシンイミド（ＮＢＳ）を作用させることによりケトスルホキシドのα−位を臭素化し、次いでプメラー反応をトリフルオル酢酸と塩化メチレンとの混合物又は硫酸とジオキサンとの混合物中で行うことにより達成することができる。
特に、上記の（ｃ）及び（ｑ）において説明したように、下記の反応図式を示すことができる。
0004044134.tif 000053
（これらの化合物において、Ｒ'1及びＹ’は前記の意味を有し、Ｒは前記のように置換されていてもよいアルキル又はアリール基を表す。）
（ｒ）カルバメートの尿素への転化、特にスルホニルカルバメートのスルホニル尿素への転化反応は、例えば、適当なアミンの存在下にトルエンのような溶媒の還流下に行うことができる。
（ｓ）ハロゲン化された基のホルミル基への転化は、特に、溶媒中で有機金属誘導体、例えば臭化エチルマグネシウムを作用させることにより行うことができる。
（ｔ）ホルミル基のＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2ａｌｋ基への転化は、ウイチヒ型反応により水素化ナトリウムの存在下に適当なホスホニウム塩の縮合によって行うことができる。酸への転化は、例えばアルコール媒体中で苛性ソーダのような塩基を使用する加水分解によって行われる。
（ｕ）ホルミル基の次式
0004044134.tif 000054
の基への転化は、前記のようなウイチヒ反応により行うことができる。さらに次式
0004044134.tif 000055
の基への転化は、触媒、例えば酸化白金の存在下に水素を使用する還元によって行われる。
（ｖ）ホルミル基のＣＨ2ＯＨ基への転化は、エタノール中で周囲温度で還元剤、例えば水素化硼素ナトリウムを使用して行うことができる。ＣＨ2Ｒｓ基への転化は、フニッヒ塩基の存在下にアルコール中で塩化メシルを作用させることによって予め製造した中間体メシレートに適当なＲｓ−ＳＨチオールを作用させることによって行うことができる。
（ｗ）Ｓ−ａｌｋ置換基のスルホキシドへの酸化は、例えばｍ−クロル過安息香酸の作用によって行うことができる。チオールの転化は、例えばトリフルオル酢酸無水物の存在下にプメラー反応によって達成される。ＳＨ置換基のＳＺ2基への転化は、ハロゲン化誘導体Ｈａｌ−Ｚ2、例えばヨードシクロヘキサンの作用により達成できる。
上記の反応は当業者に知られた通常の方法により実施できることを理解されたい。
（ｘ）保護基、例えば前記したような保護基の除去は、当業者に知られた通常の条件下で、特に塩酸、ベンゼンスルホン酸若しくはｐ−トルエンスルホン酸、ぎ酸又はトリフルオル酢酸のような酸により行われる酸加水分解によって或いは接触水素化によっても行うことができる。
フタルイミド基はヒドラジンによって除去することができる。
使用できる各種の保護基のリストが、例えばフランス特許ＢＦ２,４９９,９９５号に見出される。
（ｙ）前記した化合物は、所望ならば、当業者に知られた通常の方法に従って、例えば、無機若しくは有機酸又は無機若しくは有機塩基を使用するけん反応に付すことができる。
（ｚ）前記した化合物の光学活性形は、当業者に知られた通常の方法に従って、ラセミ体を分割することによって製造することができる。
このような反応の例は、例えば、後記の製造例において示す。
前記の式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸付加塩は、有用な薬理学的性質を有する。
前記の式（Ｉ）の化合物は、エンドセリン受容体に対する拮抗性を付与されており、従って特にエンドセリンの作用効果の抑制剤、特にエンドセリンにより誘発された血管収縮性及び高血圧作用の抑制剤である。特に、抗虚血作用が顕著であり、エンドセリンの血管収縮活性は除去される。
また、式（Ｉ）の化合物は、全ての種類の細胞のレベルで、特に平滑筋細胞、ニューロン細胞及び骨細胞のレベルでエンドセリンの刺激効果に対抗することができる。
従って、これらの性質は、それらを治療上使用するのを正当化させ、従って本発明の主題は、Ｙが一緒になってジオキソール基を形成する２個の基により置換され、随意に前記のようなＲ2及びＲ3の意味から選択される１個以上の基により置換されていてもよい１個のフェニル基又は１個のベンゾフラニル基を少なくとも含有する前記の式（Ｉ）に相当する式（ＩD）の化合物［この式（ＩD）の化合物はその全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る。］並びに式（ＩD）の化合物の製薬上許容できる無機及び有機酸との又は無機及び有機塩基との付加塩よりなる薬剤にある。
従って、本発明の主題は、前記の式（ＩC）及び式（ＩD）により定義される化合物［この式（ＩC）及び式（ＩD）の化合物はその全ての可能なラセミ又は光学活性形態にあり得る。］並びに式（ＩC）及び式（ＩD）の化合物の製薬上許容できる無機及び有機酸との又は無機及び有機塩基との付加塩よりなる薬剤にある。
また、本発明のさらに特定の主題は、次式（ＩC）
0004044134.tif 000056
［ここで、
Ｒ1Cはヒドロキシ、多くとも１２個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状アルキル、アルコキシ若しくはアルキルチオ基、ホルミル基又はジオキソラン若しくはジオキサン基を表わし、これらの基の全てはヒドロキシル基、遊離の、塩形成された、エステル化された若しくはアミド化されたカルボキシ基、多くとも４個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状アルコキシ基及びフェニル基（それ自体ヒドロキシ又は多くとも４個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状アルコキシ基により置換されていてもよい。）から選択される１個以上の基により置換されていてもよく、
Ｒ2C及びＲ3Cは同一であっても異なっていてもよく、
（ａ）ハロゲン原子、遊離の、塩形成された若しくは多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル基によりエステル化されたカルボキシ若しくはカルボキシカルボニル基、ホルミル基、並びに
（ｂ）次式
−（ＣＨ2）m3−Ｓ（Ｏ）m2−ＸB−Ｒ10B
（ここで、ｍ３は０及び１の整数を表わし、ｍ２は０〜２の整数を表わし、
ＸB−Ｒ10Bはアミノ基を表わすか、或いは
ＸBは単結合又は−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−及び−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲ11B−基を表わし、Ｒ10Bは多くとも１０個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状アルキル若しくはアルケニル基、次の基：ピリジル、フェニル、ピリミジニル、テトラゾリル、チアゾリル、ジアゾリル、キノリル又はフリル基を表わし、これらのアルキル、アルケニル及びフェニル基の全てはハロゲン原子、ヒドロキシル、多くとも４個の炭素原子を含有するアルコキシ基、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ基、トリフルオルメチル、ニトロ、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、テトラゾリル、モルホリニル及びフェニル基から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよく、さらにフェニル基の全てはジオキソール、シアノ、テトラゾリル、多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル及びアルケニル基（それら自体カルボキシ基により置換されていてもよい。）から選択される１個以上の基により置換されていてもよく、Ｒ11Bは水素原子又はＲ10Bについて定義した意味を表わす。）
の基、
（ｃ）多くとも４個の炭素原子を含有するアルキル若しくはアルケニル基、６個までの炭素原子を含有し且つ１個以上のヘテロ原子を含有し得るアリール若しくはシクロアルキル基（これらの基はイミダゾール環に直接に又はＱ置換基（ここで、Ｑは酸素若しくは硫黄原子又は−（ＣＨ）n'−、−（ＣＨ）n'−Ｓ−基（ここでｎ’は１〜４を表わす。）、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、
0004044134.tif 000057
（ここで、硫黄原子はスルホキシド又はスルホンの形で酸化されていてもよい。）を表わす。）によって結合しており、またこれらの基の全てはハロゲン原子、ヒドロキシル基、多くとも４個の炭素原子を含有するアルコキシ基、シクロアルキル、遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシ、ジオキソール及びフェニル基から選択される１個以上の基により置換されていてもよく、さらにこれらの基はジオキソール、アルキル又はアルケニル基（これら自体は遊離の、塩形成された若しくはエステル化されたカルボキシにより置換されていてもよい。）から選択される１個以上の基により置換されていてもよい。）
から選択され、
ＹCは一緒になってジオキソール基を形成する２個の基により置換され、そして随意としてＲ2C及びＲ3Cの意味から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよいフェニル基を表わす。］
の化合物［この式（ＩC）の化合物はその全ての可能なラセミ、エナンチオマー及びジアステレオマー異性体の形態にあり得る。］並びに式（ＩC）の化合物の無機及び有機酸との又は無機及び有機塩基との付加塩に相当する前記のような式（ＩD）の化合物よりなる薬剤にある。
さらに、本発明の特別の主題は、実施例に記載の化合物、特に下記の式：
−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（４−メトキシフェニル）メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
−２−ブチル−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（４−メトキシフェニル）チオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２，４−ビス（（（４−メトキシフェニル）メチル）チオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（４−メトキシフェニル）チオ）−２−（プロピルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（３，４−ジメトキシフェニル）チオ）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
−２−ブチル−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（シクロヘキシルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
−２−ブチル−４−（（３−カルボキシプロピル）チオ）−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
−４−（（（４−（２−カルボキシエチル）フェニル）チオ）メチル）−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
−４−（（３−カルボキシプロピル）チオ）−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、
−４−（（７−カルボキシヘプチル）チオ）−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、並びに
−これらの製薬上許容できる無機及び有機酸との又は無機及び有機塩基との付加塩
に相当する式（ＩC）よりなる薬剤にある。
本発明の主題である薬剤は、例えば、あらゆる血管痙縮の治療に、脳出血後の治療に、冠状動脈痙縮、末梢血管痙縮の治療に、並びに腎不全の治療に使用することができる。また、これらの薬剤は、心筋梗塞、鬱血性心不全の治療に、血管形成後の狭窄の再発の予防に、アテローム性動脈硬化症及びある種の形態の高血圧症、特に肺動脈高血圧症の治療に、並びに喘息の治療に使用することもできる。
さらに、本発明の主題の薬剤は、骨粗鬆症、前立腺過形成の治療に及びニューロン防護剤として使用することができる。
また、本発明は、前記のような薬剤の少なくとも１種を活性成分として含有する製薬組成物まで及ぶ。
上記のような製薬組成物は、経口的に、直腸経路で、非経口的に又は皮膚若しくは粘膜はの局部的な適用の場合には局所的に、或いは静脈内又は筋肉内注射により投与することができる。
これらの製薬組成物は、固体でも液体でもよく、人の医薬として慣用されている製剤形状で、例えば無味の若しくは糖衣錠剤、カプセル、顆粒、座薬、注射用製剤、軟膏、クリーム、ゲル及びエーロゾル調合剤の形態で提供できる。これらは通常の方法で調製される。活性成分は、これらの製薬組成物に通常使用される補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性若しくは非水性のビヒクル、動物性若しくは植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール類、各種の湿潤、分散若しくは乳化剤、保存剤と配合することができる。
通常の薬用量は、使用化合物、治療患者及び疾病によって変わるが、例えば成人について経口投与で１日当たり１〜３００ｍｇであってよく、又は静脈内経路で１日当たり１〜１００ｍｇであってよい。
式（II）及び（XVI）のある種の出発化合物は、既知であって、例えばヨーロッパ特許ＥＰ０，１６８，９５０に記載のように製造することができる。
式（II）及び（XVI）のその他の出発物質は、特にヨーロッパ特許ＥＰ０，４６５，３６８に記載のように、或いは後記の実験の部、特に実施例１及び３においえ製造することができる。
式（II）及び（XVI）のある種の出発化合物は、市販製品であり、たとえば、式（II）の下記の物質：
−２−メトキシメチルイミダゾール
−２−プロピルイミダゾール
−２−イソプロピルイミダゾール
−２−エチルイミダゾール
−２−メチルイミダゾール
がそうである。
式（XVI）の市販製品の例は、ヨーロッパ特許ＥＰ０，４６５，３６８又はＥＰ０，５０３，１６２に記載されている。
また、式（II）及び（XVI）のある種の化合物は、特に、式（II）の化合物から、例えば、前記の（ａ）〜（ｚ）の反応の一つ以上を前記のような条件下に行うことによって製造することもできる。
また、式（XVI）のある種の化合物は、前記の式（II）の化合物を一ハロゲン化して次式（Ｐ1）
0004044134.tif 000058
（ここで、Ｒ'1及びＰは式（II）の化合物について示した意味を有する。）
の化合物となし、式（Ｐ1）の化合物を、当業者に知られたハロゲン−金属反応に従って交換した後、当業者に知られた方法に従って、特に、例えば式（XIII）の化合物から式（XIV）の化合物に至るまでの前記した同じタイプの反応によって、適当な求電子性化合物と反応させることにより得ることができる。
また、式（XVI）の化合物のいくつかは、下記の反応式
0004044134.tif 000059
に従って製造することができる。
さらに、式（XVI）の化合物のいくつかは、下記の反応式
0004044134.tif 000060
に従って製造することができる。
また、式（XVI）の化合物のいくつかは、下記の反応式
0004044134.tif 000061
に従って製造することができる。
式（VIII）の出発化合物は、市販されており、例えばアルドリッチ社からの２，４，５−トリブロムイミダゾールであり、又は当業者に知られた通常の方法により製造することができる。
式（Ｖa）、（Ｖb）、（VIa）、（VIb）及び（IVc）の出発物質は市場で入手でき、特に
・式（Ｖa）又は（XI）の化合物
−ｓｅｃ−ブチルジスルフィド
−エチルジスルフィド
−イソプロピルジスルフィド
−メチルジスルフィド
−ベンジルジスルフィド
−フェニルジスルフィド
−プロピルジスルフィド
・式（Ｖb）又は（XII）の化合物
−メタンチオスルホン酸メチル
−ベンゼンチオスルホン酸フェニル
・式（VIa）の化合物
−クロルぎ酸メチル
−クロルぎ酸ベンジル
−クロルぎ酸イソブチル
−クロルぎ酸エチル
−クロルぎ酸Ｎ−プロピル
・式（VIb）の化合物
−炭酸ジメチル
−炭酸ジエチル
・式（VIc）の化合物
−しゅう酸ジ−ｔ−ブチル
−しゅう酸ジエチル
−しゅう酸ジメチル
が挙げられる。
式（Ｘ）、（Ｘ'）及び（XII'）の出発化合物は市販製品であって、特に
・式（Ｘ）の下記の化合物
−ベンズアルデヒド又はブタナール
・式（Ｘ'）の下記の化合物
−塩化ベンゾイル又はブチリル
・式（XII'）の下記の化合物
−塩化メシル
−塩化トシル
が挙げられる。
式（III）の化合物のいくつかの製造方法は、特にヨーロッパ特許ＥＰ０，４６５，３６８に記載されている。
また、式（III）の化合物の製造例が文献に記載されており、その例は特に米国特許第４，８８０，８０４号に又は例えば参照文献Ｃｈｅｍ．ａｎｄ  Ｉｎｄ．Ｎｏ．７、１９８７年７月（ホワード及びコルクホーン）、ｐ．６１２〜６１７に示されている。
特に、塩化６−クロルピペロニルである式（III）の化合物は、ジャンセン社から商業的に入手できる。
最後に、本発明の主題は、新規な工業用化合物としての式（IV1）、（IV2）、（XIII）、（XIV）及び（XV）（ここで、Ｙ’がジオキソール基により置換され、そして随意としてＲ2及びＲ3の意味から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよいフェニル基を表わし、その随意の反応性官能基は保護基により保護されていてもよい。）の化合物にある。
従って、本発明の特定の主題は、エンドセリン受容体の異常な刺激から生じる疾患の治療、エンドセリンにより誘発される高血圧症、全ての血管痙縮の治療、脳出血後、腎不全、心筋梗塞の治療及び血管形成後の狭窄の再発の予防を意図した製薬組成物の製造のための前記の式（ＩC）及び（ＩD）の化合物の用途にある。
下記の実施例は本発明を例示するものであって、本発明を何ら制限するものではない。
例１Ａ：２−ブチル−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（４−メトキシフェニル）メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル
例１Ｂ：２−ブチル−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−５−（（４−メトキシフェニル）メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル
工程１：（（ブチルカルボニル）アミノ）シアン酢酸エチル
６．７１ｇの２−シアノ−２−アミノ酢酸エチル（Ｆ．Ｉ．ロジマン、Ｇ．シャウ、Ｃｈｅｍ、ａｎｄ  Ｉｎｄ．１９８０，５４１−５４２に記載のように得た。）を１００ｍｌの塩化メチレンに導入する。この溶液を０℃にもたらし、４．２４ｍｌのピリジン、次いで６．３１ｍｌの酸クロリドを６℃以下の温度で３０分間で添加する。
次いで、反応媒体を周囲温度に戻す。
トルエンを添加して過剰のピリジンを除去し、次いで２００ｍｌの塩化メチレンで溶解し、２回水洗し、乾燥する。
得られた固体をイソプロピルエーテル中でペースト状にすることにより精製し、次いで▲濾▼過する。このようにして、８．４０ｇの所期化合物（白色固体）を得た。Ｍｐ＝８８℃。
分析
0004044134.tif 000062
工程２：３−アミノ−２−（（ブチルカルボニル）アミノ）−３−（（（４−メトキシフェニル）メチル）チオ）プロペン酸エチル
上記の工程１で得た３ｇの化合物、４ｍｌのｐ−メトキシベンジルメルカプタン、０．２ｍｌのトリエチルアミン及び５ｍｌのエタノールを混合する。
周囲温度で３〜４日間攪拌し、溶媒を蒸留し、残留物をイソプロピルエーテルで溶解し、沈殿を▲濾▼過し、次いでイソプロピルエーテルで十分に洗浄する。このようにして、４．６５ｇの所期化合物（白色固体）を得た。Ｍｐ＝１２０℃。
分析
ＩＲ，ＣＨＣｌ3 （ｃｍ-1）
＝Ｃ−ＮＨ        ｛３４４８
＝Ｃ−ＮＨ2       ｛３４５８，３４１１，３３６０
ＣＯ                １６６５複合
Ｃ＝Ｃ            ｛１６１１
芳香族            ｛１５９２，１５１３
ＮＨ2             ｛１４８９
微量分析
0004044134.tif 000063
工程３：２−ブチル−４−（（４−メトキシフェニル）メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル
操作は１．１４ｇの五塩化燐を２０ｍｌの塩化メチレンに導入して開始し、反応媒体を０℃に冷却し、０．７３ｇの４−ジメチルアミノピリジンを７ｍｌの塩化メチレンに溶解してなる溶液を添加する。次いで、５分間攪拌し、次いで上記の工程２で得た１ｇの化合物を１０ｍｌの塩化メチレンに溶解してなる溶液を約５分間でゆっくりと添加する。
溶離剤としてＥＡ／塩化メチレン１０：９０混合物を使用してシリカでクロマトグラフィーした後、６８６ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１０５℃。
分析
ＩＲ，ＣＨＣｌ3 （ｃｍ-1）
＝Ｃ−ＮＨ        ｛３４３５
＋                ｛３２５７
＞＝Ｏ              ｍａｘ１６７２
複素環            ｛１６１０
＋                ｛１５８２
芳香族            ｛１５４２，１５１３，１４９７
ＯＣＨ3           ほぼ２８３６
工程４：２−ブチル−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（４−メトキシフェニル）メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル、及び
２−ブチル−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−５−（（４−メトキシフェニル）メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル
上記の工程３で得た４９５ｍｇの化合物、３５０ｍｇの塩化６−クロルピペロニル及び２３５ｍｇの重炭酸カリウムを１４．２ｍｌのジメチルホルムアミドと周囲温度で混合し、反応媒体を約４８時間放置する。
次いで、Ｈ2Ｏ（塩化アンモニウム）により加水分解し、次いで酢酸エチルで抽出し、Ｈ2Ｏ（塩化アンモニウム）により２回、Ｈ2Ｏで２回、次いでＨ2Ｏ（塩化ナトリウム）で２回洗浄し、乾燥し、▲濾▼過し、蒸発乾燥する。
溶離剤として酢酸エチル／シクロヘキサン（１／４）を使用してシリカカラムで精製した後、５５７．６ｍｇの例１Ａの所期化合物及び６０．０ｍｇの例１Ｂの所期化合物を得た。
分析
１）例１Ａの化合物
白色固体
ＩＲ，ＣＨＣｌ3 （ｃｍ-1）
＝Ｃ−ＮＨの不存在
＞＝Ｏ              １６８９
芳香族            ｛１６１１
＋                ｛１５８３
複素芳香族        ｛１５１３，１５０３
２）例１Ｂの化合物
油状物
ＩＲ，ＣＨＣｌ3 （ｃｍ-1）
＝Ｃ−ＮＨの不存在
＞＝Ｏ              １７０８
複素環            ｛１６１０
＋                ｛１５８４
芳香族            ｛１５１２，１５０６，１４８４
例２：２−ブチル−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（４−メトキシフェニル）メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
５３６ｍｇの例１Ａの化合物、次いで１．０４ｍｌの２Ｎ苛性ソーダ液及び１０ｍｌのテトラヒドロフランを１０．４ｍｌのエタノールに導入し、全体を６０℃で１２時間加熱する。
次いで、１０ｍｌの水（蒸留）を添加し、真空蒸発を行ってテトラヒドロフラン及びエタノールを除去し、２０ｍｌの水（蒸留）を添加し、この懸濁液を十分に攪拌し、２．０８ｍｌの塩酸（１Ｎ）を滴下し、次いで反応媒体を周囲温度で攪拌しながら１時間、次いで超音波の下で３０分間、そして６０℃で攪拌しながら１時間放置する。
周囲温度に冷却した後、▲濾▼過し、次いで蒸留水で洗浄し（３×１５ｍｌ）、４６０ｍｇの所期化合物（白色固体）を得た。Ｍｐ＝１５８℃。
分析
ＩＲ，ヌジョール，ｃｍ-1
＞＝Ｏ              １６４９
芳香族            ｛１６１５
＋                ｛１５８９
複素環            ｛１５１４，１５０２，１４８２
微量分析
0004044134.tif 000064
例３Ａ：２−ブチル−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（４−メトキシフェニル）チオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル
例３Ｂ：２−ブチル−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−５−（（４−メトキシフェニル）チオ）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル
工程１：３−アミノ−２−（（ブチルカルボニル）アミノ）−３−（（４−メトキシフェニル）チオ）プロペン酸エチル
例１の工程１で得た１ｇの化合物、１０ｍｌの１００％エタノール、０．０６５ｃｍ3のトリエチルアミン及び１．７２ｍｌの４−メトキシチオフェノールを混合する。
周囲温度で３時間攪拌する。反応媒体を乾固させ、１０ｍｌのイソプロピルエーテルで溶解し、３０分間攪拌し、分離し、次いでイソプロピルエーテルですすぐ。１．５２ｇの所期化合物（白色固体）を得た。Ｍｐ＝１２２℃。
分析
微量分析
0004044134.tif 000065
ＩＲスペクトル，ＣＨＣｌ3 （ｃｍ-1）
＝Ｃ−ＮＨ        ｛３４７０
＝Ｃ−ＮＨ2       ｛３４１５，３３７０，３２９０
＞Ｃ＝Ｏ          ｛１６６０
ＮＨ2             ｛１５９３
＋アミドII        ｛１５８５
＋芳香族          ｛１５７０
＋Ｃ＝Ｃ          ｛１４９２
ＵＶスペクトル，エタノール中
Ｍａｘ  ２３５ｎｍ  ε＝１３９００
Ｍａｘ  ２９０ｎｍ  ε＝２８８００
工程２：２−ブチル−４−（（４−メトキシフェニル）チオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル
１．７５ｇの五塩化燐及び８７．５ｍｌの塩化メチレン／ＮＫ20を混合し、この混合物を−７０℃に冷却し、次いで１．１２７ｇの４−ジメチルアミノピリジンを１１．２７ｍｌの塩化メチレン／ＮＫ20に溶解してなる溶液を５分間で添加する。
−７０℃で１０分間攪拌し、次いで上記の工程１で得た１．４８ｇの化合物を１４．８ｍｌの塩化メチレン／ＮＫ20に溶解してなる溶液を５分間で添加する。
反応媒体を周囲温度に戻し、１６時間攪拌する。１００ｍｌの炭酸水素ナトリウム飽和溶液を添加することにより加水分解を行い、次いで３０分間攪拌し、デカンテーションし、５０ｍｌの塩化メチレンで３回再抽出し、５０ｍｌの水で洗浄し、乾燥する。塩化メチレン−酢酸エチル（８／２）を使用してシリカでクロマトグラフィーした後、１ｇの所期化合物（クリーム色固体）を得た。Ｍｐ＝ほぼ９６℃。
分析
微量分析
0004044134.tif 000066
ＩＲ，ＣＨＣｌ3 （ｃｍ-1）
＝Ｃ−ＮＨ＋会合    ３４３３
複合Ｃ＝Ｏ          １６８８
複素環            ｛１５９３
＋                ｛１５７２
＋芳香族          ｛１５４３，１５１９，１４９４
ＵＶスペクトル
・エタノール（＋塩化メチレン）中
Ｉｎｆｌ  ２３３ｎｍ  ε＝１３１００
Ｍａｘ    ２５１ｎｍ  ε＝１３８００
Ｍａｘ    ２８８ｎｍ  ε＝  ８８００
Ｉｎｆｌ  ２２５ｎｍ
・エタノール−ＨＣｌ（０．１Ｎ）中
Ｍａｘ    ２４２ｎｍ  ε＝１６２００
Ｍａｘ    ２７３ｎｍ  ε＝  ８７００
Ｉｎｆｌ  ３２５ｎｍ
工程３：２−ブチル−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（４−メトキシフェニル）チオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル、及び
２−ブチル−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−５−（（４−メトキシフェニル）チオ）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル
上記の工程２で得た１．６ｇの化合物、２４ｍｌのジメチルホルムアミド、０．７９ｇの重炭酸ナトリウム及び１．１４ｇの塩化６−クロルピペロニルから出発して、例１におけるように操作を行い、周囲温度で４８時間放置する。
溶離剤として塩化メチレン−酢酸エチル９５−５を使用してシリカカラムでクロマトグラフィーした後、１．２４ｇの例３の所期化合物（粉末）（Ｍｐ＝１００℃）及び１．１４ｇの例３Ｂの所期化合物（油状物）を得た。
１）例３Ａの化合物
ＩＲ，ＣＨＣｌ3 （ｃｍ-1）
＝Ｃ−ＮＨの不存在
＞＝Ｏ              １６９１
複素環            ｛１６２７，１５９４
＋                ｛１５７５
芳香族            ｛１５０５，１４９４，１４８３
２）例３Ｂの化合物
ＩＲ，ＣＨＣｌ3 （ｃｍ-1）
＝Ｃ−ＮＨの不存在
＞＝Ｏ              １７１３
複素環            ｛１５９３，１５７５
＋                ｛１５０５
芳香族            ｛１４９４
例４：２−ブチル−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（４−メトキシフェニル）チオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
０．３５ｇの例３Ａの化合物、３ｍｌのエタノール及び１ｍｌのメタノールから出発して、例２におけるように操作を行い、次いで０．２ｍｌの２Ｎ苛性ソーダ液を周囲温度で導入する。
反応媒体を周囲温度で１４時間放置し、乾固させ、１０ｍｌの水、次いで０．６２ｍｌの２Ｎ塩酸により溶解させる。
このようにして２９０ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１８６℃。
分析
ＩＲ，ヌジョール（ｃｍ-1）
一般吸収  ＯＨ／ＮＨ
−Ｃ＝Ｏ            １６８５
複素環            ｛１５９０，１５７０
＋                ｛１５０２（Ｆ）
芳香族            ｛１４９０（ｃｐ），１４８０（Ｆ）
ＵＶスペクトル
・エタノール中
Ｍａｘ    ２３２ｎｍ  ε＝１８１００
Ｍａｘ    ２９１ｎｍ  ε＝１６５００
・酢酸−ＮａＯＨ（Ｎ１０）中
Ｍａｘ    ２４１ｎｍ  ε＝１８９００
Ｍａｘ    ２８５ｎｍ  ε＝１１５００
微量分析
0004044134.tif 000067
例５：２−ブチル−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（４−メトキシフェニル）スルフィニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル
０．４ｇの例３Ａの化合物、４ｍｌの塩化メチレン／ＮＫ20を導入し、そして０．１７４ｇの８５％ｍ−クロル過安息香酸を１．７ｃｍ3の塩化メチレン／ＮＫ20に溶解してなる溶液を０℃で滴下する。
この混合物を周囲温度に上昇させ、４時間攪拌し続け、次いでさらに０．０３ｇのｍ−クロル過安息香酸の塩化メチレン溶液を添加する。
反応媒体を１６時間攪拌し、次いで５０ｃｍ3の水中に注ぎ、２ｍｌの重炭酸ナトリウム飽和溶液を添加することによりｐＨ６〜７となし、５０ｍｌの塩化メチレンにより３回抽出する。
抽出物を乾燥し、▲濾▼過し、乾固させる。溶離剤として塩化メチレン−酢酸エチル８０／２０を使用してシリカカラムでクロマトグラフィーして精製した後、０．３７ｇの所期化合物（油状物）を得た。
分析
ＩＲ，ＣＨＣｌ3 （ｃｍ-1）
＞＝Ｏ              １７１１
複素環            ｛１５９５，１５７９
＋                ｛１５２８
芳香族            ｛１５０５，１４９５
例６：２−ブチル−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（４−メトキシフェニル）スルフィニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
３５０ｍｇの例５の化合物を３．５ｍｌのエタノールに導入して開始することにより例２におけるように操作を行う。次いで、０．４３８ｍｌの２Ｎ苛性ソーダ液を導入し、反応媒体を周囲温度で４時間攪拌下に放置する。これを乾固させ、油状残留物を５ｍｌの水で溶解させ、▲濾▼過し、０．４４ｍｌの２Ｎ塩酸を添加し、全体を半時間攪拌する。▲濾▼過し、水洗し、乾燥した後、２８７ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝９０℃。
分析
ＩＲ，ヌジョール（ｃｍ-1）
一般吸収  ＮＨ／ＯＨ
＞Ｃ＝Ｏ            １７０８
複素環            ｛１５９５，１５８０
＋                ｛１５０５
芳香族            ｛１４９６
Ｓ→Ｏ              １０３５
ＵＶスペクトル
・エタノール中
Ｍａｘ    ２４０ｎｍ  ε＝２１０００
Ｉｎｆｌ  ２６０；２８０；２９５ｎｍ
微量分析
0004044134.tif 000068
例７：２−ブチル−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−５−（（４−メトキシフェニル）チオ）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
０．２５０ｇの例３Ｂの化合物を２．５ｍｌのエタノール（１０容）に導入することにより開始し、例２におけるように操作を行う。
０．３５ｍｌの２Ｎ苛性ソーダ液を導入し、全体を周囲温度で１４時間攪拌しながら放置する。
反応媒体を乾固させ、残留物を６ｍｌの水で溶解させ、次いで０．３５ｍｌの２Ｎ塩酸を攪拌しながら添加する。
このようにして、２０７ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝８２℃。
分析
ＩＲ，ＣＨＣｌ3 （ｃｍ-1）
一般吸収  ＯＨ／ＮＨ
＞Ｃ＝Ｏ            １７００
複素環            ｛１５９５，１５７５
＋                ｛１５２５
芳香族            ｛１５０５，１４９４
微量分析
0004044134.tif 000069
例８：２−ブチル−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−５−（（４−メトキシフェニル）メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
例１Ｂの化合物から出発して例７におけるように操作を行い、これによって所期化合物を得た。
例９：２−ブチル−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル
０．４４ｇの例３Ａの化合物を４．４ｍｌの塩化メチレンに導入し、０．３９７ｇの８５％ｍ−クロル過安息香酸と２ｍｌの塩化メチレンとの溶液を周囲温度で滴下する。
反応媒体を周囲温度で１６時間攪拌し、５０ｍｌに水に注ぎ、重炭酸ナトリウム飽和溶液を添加して約６〜７のｐＨとなし、５０ｍｌの塩化メチレンにより３回抽出し、次いで乾燥し、▲濾▼過し、乾固させる。
溶離剤として塩化メチレン−酢酸エチル９５：５を使用してシリカカラムでクロマトグラフィーすることにより精製した後、３８０ｍｇの初期化合物を得た。
分析
ＩＲ，ＣＨＣｌ3 （ｃｍ-1）
＞＝Ｏ              １７１４
−ＳＯ2 −        ｛１３３０，１１４９
芳香族            ｛１５９７
＋                ｛１５８０
複素環            ｛１５０６，１４９９，１４８５
例１０：２−ブチル−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
０．３５ｇの例９の化合物、３．５ｍｌのエタノール及び０．４３ｍｌの２Ｎ苛性ソーダ液から出発して、例２におけるように操作を行う。
反応媒体を周囲温度で３時間攪拌しながら放置し、乾固させ、残留物を５ｍｌの水で溶解させ、０．４４ｍｌの２Ｎ塩酸を添加し、次いで全体を２時間攪拌し、次いで▲濾▼過し、水洗する。
このようにして２８０ｍｇの所期化合物（粉末）を得た。Ｍｐ＝１５４℃。
分析
ＩＲ，ＣＨＣｌ3 （ｃｍ-1）
＞Ｃ＝Ｏ            １７３０
芳香族            ｛１５９８，１５８１
＋                ｛１５０７
複素芳香族        ｛１５００
ＵＶスペクトル
・エタノール−塩酸（Ｎ／１０）中
Ｍａｘ    ２４５ｎｍ  ε＝１９８００
Ｉｎｆｌ  ２５７；２７０；２９４ｎｍ
・エタノール−苛性ソーダ（Ｎ／１０）中
Ｍａｘ    ２５３ｎｍ  ε＝１９８００
Ｍａｘ    ２９２ｎｍ  ε＝  ４２００
Ｉｎｆｌ  ２７０ｎｍ
微量分析
0004044134.tif 000070
例１１：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２，４−ビス（（（４−メトキシフェニル）メチル）チオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサアルデヒド
工程１：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２，４，５−トリブロム−１Ｈ−イミダゾール
２５ｇの２，４，５−トリブロムイミダゾールを５００ｍｌのジメチルホルムアミドに導入し、４．３ｇの水素化ナトリウムを添加する。周囲温度で１０分間攪拌し続ける。次いで、１８．４ｇの塩化６−クロルピペロニルを反応媒体に添加し、次いで２５ｇの沃化ナトリウムを添加し、周囲温度で１５分間攪拌する。
最後に反応媒体を３ｌの水に注ぎ入れ、分離し、次いで十分に水洗し、続けて２５０ｍｌのエタノール、次いで２５０ｍｌのイソプロパノールで、最後に２５０ｍｌのイソプロピルエーテルで洗浄する。
乾燥した後、３１．５ｇの所期化合物（クリーム色固体）を回収した。Ｍｐ＝２２５℃。
分析
ＩＲ，ＣＨＣｌ3 （ｃｍ-1）
＝Ｃ−ＮＨの不存在
複素環＋芳香族    １６２４−１５０６−１４９７−１４８５
工程２：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４，５−ジブロム−２−（フェニルチオ）−１Ｈ−イミダゾール
上記の工程１で得た４．７３ｇの化合物を１００ｍｌの塩化メチレン／硫酸エーテル混合物（２０／８０）に導入し、これに３．５ｍｌの臭化エチルマグネシウムを滴下し、全体を周囲温度で３０分間攪拌し続ける。
次いで、得られた反応媒体に２．９ｇのベンゼンチオスルホン酸フェニルを導入する。周囲温度で２時間攪拌する。
反応媒体を希塩酸を添加して加水分解し、酢酸エチルで抽出し、十分に水洗し、次いで乾燥した後、クリーム色固体を回収し、これを５０ｍｌのエタノール中でペースト状にすることによって精製する。このようにして、３．３５ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１６５℃。
分析
ＩＲ，ＣＨＣｌ3 （ｃｍ-1）
複素環＋芳香族      １５８５−１５０８−１４８４
微量分析
0004044134.tif 000071
工程３：４−ブロム−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−（フェニルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサアルデヒド
上記の工程２で得た６．４ｇの化合物を１００ｍｌのテトラヒドロフランに導入し、９．３ｍｌの臭化エチルマグネシウムを滴下する。全体を周囲温度で３０分間攪拌し続ける。
次いで、得られた反応媒体に５等量のジメチルホルムアミドを導入する。
周囲温度で２時間攪拌する。
反応媒体を希塩酸を添加して加水分解し、酢酸エチルで抽出し、十分に水洗し、次いで乾燥した後、褐色固体を回収した。これを溶離剤として塩化メチレンを使用してシリカでクロマトグラフィーすることによって精製する。５ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１５５℃。その５００ｍｇを２５ｍｌのエタノールから再結晶する。分離し、次いで乾燥した後、４２０ｍｇの所期化合物（白色固体）を回収した。Ｍｐ＝１５５℃。
分析
ＩＲ，ＣＨＣｌ3 （ｃｍ-1）
Ｃ＝Ｏ              １６６９
芳香族＋複素原子    １６２７−１５８０−１５０５−１４８５
微量分析
0004044134.tif 000072
工程４：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２，４−ビス（（（４−メトキシフェニル）メチル）チオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサアルデヒド
６２０ｍｇの５０％油中水素化ナトリウムを５０ｍｌのテトラヒドロフランに導入し、これに１．８ｍｌのメトキシベンゼンメタンチオールをゆっくりと添加する。周囲温度で１５分間攪拌し続ける。
このようにして得られたチオレートに、上記の工程３で得られた３．８ｇの化合物を２５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液を添加する。これらの条件下で２時間３０分攪拌し続ける。
最後に反応媒体を０．１Ｎ苛性ソーダ液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、十分に水洗し、次いで乾燥した後、褐色樹脂状物を回収した。これを溶離剤として塩化メチレン８０／シクロヘキサン２０、次いで塩化メチレン＋２０％酢酸エチルを使用してシリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。
二つの画分、１．９８ｇの所期化合物Ｂ及び同じ条件下で形成される１．９７ｇの第二の化合物Ａ（Ｍｐ＝１３５℃）：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（（４−メトキシフェニル）メチル）チオ）−２−（フェニルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサアルデヒドを回収した。
化合物Ａの分析
ＩＲ，ＣＨＣｌ3 （ｃｍ-1）
Ｃ＝Ｏ              １６６０
芳香族＋複素環    １６１１−１５８０−１５１３−１５０５−１４８５
微量分析
0004044134.tif 000073
化合物Ｂの分析
ＩＲ，ＣＨＣｌ3 （ｃｍ-1）
フェニルＳの不存在
Ｃ＝Ｏ              １６５５
芳香族＋複素環    １６１２−１５８５−１５１２−１５０８−１４８５
例１２：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２，４−ビス（（（４−メトキシフェニル）メチル）チオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル
１ｇの例１１の化合物を塩化メチレン／メタノール混合物（５０ｍｌ／１００ｍｌ）に導入し、次いで５ｇの酸化マンガン、５００ｍｇのシアン化ナトリウム及び２００μｌの酢酸を続けて添加する。次いで、周囲温度で７２時間攪拌する。
分離し、次いで塩化メチレンで洗浄し、濃縮し、溶離剤として塩化メチレン＋２０％酢酸エチルを使用してシリカで精製する。
このようにして、７５０ｍｇの所期化合物（樹脂）を得た。
分析
ＩＲ，ＣＨＣｌ3 （ｃｍ-1）
エステル            １６９６−１４３６
芳香族＋複素環    １６１１−１５８０−１５１３−１５０５−１４８４
例１３：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２，４−ビス（（（４−メトキシフェニル）メチル）チオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
例２におけるように操作を行う。５８０ｍｇの例１２の化合物をエタノール／テトラヒドロフラン混合物（２０ｍｌ／６０ｍｌ）に導入し、これに２０ｍｌの１Ｎ苛性ソーダ液を添加する。
周囲温度で４８時間攪拌する。
反応媒体を２Ｎ塩酸の添加により酸性化し、酢酸エチルで抽出し、抽出物を水洗し、次いで乾燥し、溶離剤として塩化メチレン＋５％メタノールを使用してシリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。
再び５０ｍｌの沸騰エタノール中でペースト状にし、２０ｍｌの酢酸エチルで洗浄し、次いで乾燥することにより精製を行い、３５０ｍｇの所期化合物（白色固体）を回収した。Ｍｐ＝２１０℃。
分析
ＩＲ，ヌジョール（ｃｍ-1）
複合吸収  ＯＨ／ＮＨ
−Ｃ＝Ｏ            １６４８
複素環＋芳香族      １６１３−１５８５−１５１３−１５０２
微量分析
0004044134.tif 000074
例１４：４−ブロム−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−（プロピルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサアルデヒド
工程１：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４，５−ジブロム−２−（プロピルチオ）−１Ｈ−イミダゾール
例１１の工程１で得られた５ｇの化合物を１００ｍｌのテトラヒドロフランに導入する。
この溶液を−７８℃に冷却し、次いでこれに７．８ｍｌのメチルリチウムをゆっくりと添加する。この温度で１０分間攪拌し、次いで４ｍｌのジプロピルジスルフィドを添加する。２時間３０分攪拌し続ける（周囲温度で）。
反応媒体を希苛性ソーダ液の添加により加水分解し、１００ｍｌのエタノールを添加し、次いで分離し、十分に水洗し、次いで１５０ｍｌのエタノールで洗浄する。
このようにして、１．８ｇの所期化合物（クリーム色固体）を得た。Ｍｐ＝１１６℃。
分析
ＩＲ，ＣＨＣｌ3 （ｃｍ-1）
共役系              １６２７−１５０６−１４８４
工程２：４−ブロム−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−（プロピルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサアルデヒド
上記の工程１で得た２．１ｇの化合物を３０ｍｌのテトラヒドロフランに導入し、１０ｍｌの臭化エチルマグネシウムを滴下する。反応媒体を周囲温度で１５分間攪拌する。
次いで、反応媒体に２ｍｌのジメチルホルムアミドを導入する。周囲温度で２時間攪拌する。
反応媒体を希塩酸の添加により加水分解し、酢酸エチルで抽出し、次いで水洗し、乾燥し、２０ｍｌのエタノールで２回ペースト状にすることにより精製する。
このようにして、１．４ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１４５℃。
分析
ＩＲ，ＣＨＣｌ3 （ｃｍ-1）
Ｃ＝Ｏ              １６６３
芳香族＋複素環      １６２７−１５０５−１４８４
例１５：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（４−メトキシフェニル）チオ）−２−（プロピルチオ）−１Ｈ−イミダゾル−５−カルボキサアルデヒド
２４０ｍｇの５０％油中水素化ナトリウムを５０ｍｌのテトラヒドロフランに導入し、０．６ｍｌのｐ−メトキシフェニルチオールをゆっくりと添加し、周囲温度で１５分間攪拌する。
次いで、このように形成されたチオレートに、１．４ｇの例１４の化合物を２０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液を導入し、２時間攪拌する。次いで、反応媒体を０．１Ｎ苛性ソーダ液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、次いで水洗し、乾燥し、溶離剤として塩化メチレンを使用してシリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。このようにして１．３２ｇの所期化合物を得た。
分析
ＩＲ，ＣＨＣｌ3 （ｃｍ-1）
Ｃ＝Ｏ              １６５７
芳香族＋複素環      １５９３−１５７０−１５０５−１４９４−１４８４  そのＳ−Φ−ＯＣＨ3
例１６：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（４−メトキシフェニル）チオ）−２−（プロピルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル
例１２におけるように操作を行う。１．２６ｇの例１５の化合物を塩化メチレン／メタノール混合物（２０ｍｌ／１００ｍｌ）に導入し、６ｇの酸化マンガン、６００ｍｇのシアン化ナトリウム及び３００μｌの酢酸を続けて添加する。
次いで、周囲温度で２４時間攪拌し続ける。
このようにして、１．１ｇの所期化合物を得た。
分析
ＩＲ，ＣＨＣｌ3 （ｃｍ-1）
エステル            １６９７−１４３６
芳香族＋複素環      １５９３−１５７５−１５０５−１４９４−１４８４
例１７：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（４−メトキシフェニル）チオ）−２−（プロピルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
例１３におけるように操作を行う。１ｇの例１６の化合物をエタノール／テトラヒドロフラン混合物（２０ｍｌ／２０ｍｌ）に導入し、これに２５ｍｌの１Ｎ苛性ソーダ液を添加する。周囲温度で４８時間攪拌する。
このようにして、２７０ｍｇの所期化合物（白色固体）を得た。Ｍｐ＝１６４℃。
分析
ＩＲ，ヌジョール（ｃｍ-1）
−Ｃ＝Ｏ            １６５０
芳香族＋複素原子    １５９２−１５７３−１５０８−１４８９
微量分析
0004044134.tif 000075
例１８：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−ブロム−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサアルデヒド
工程１：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール
１２．３ｇの２−メチル−１Ｈ−イミダゾール、７．９２ｇの５０％油中水素化ナトリウム、１５０ｍｇのＮ−ジメチルホルムアミド及び３３．８ｇの塩化６−クロルピペロニルから出発して、例１１の工程１におけるように操作を行う。
所期の化合物を得た。これは単離せずに次の工程に使用する。
工程２：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４，５−ジブロム−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール
上記の工程１で得た粗生成物を、５８．７ｇのＮ−ブロムスクシンイミドを２００ｍｌの塩化メチレンに溶解してなる溶液に還流させながら導入する。
このようにして、１６．３３ｇ緒所期化合物を得た。Ｍｐ＝１８５℃。
工程３：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−ブロム−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサアルデヒド
上記の工程２で得た１５ｇの化合物を３００ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、７３．４ｍｌの臭化エチルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液及び２８．４ｍｌのＮ−ジメチルホルムアミドを使用して、例１１の工程３におけるように操作を行う。
このようにして、９．８ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１４１℃。
例１９：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（４−メトキシフェニル）チオ）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサアルデヒド
３ｇの例１８の化合物をテトラヒドロフランに導入し、７６５ｍｇの５０％油中水素化ナトリウム及び１．９６ｍｌの４−メトキシチオフェノールから出発して、例１１の工程４におけるように操作を行う。
このようにして、３．０８ｇの所期化合物（非晶質）を得た。
例２０：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（４−メトキシフェニル）チオ）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル
１ｇの例１９の化合物、５ｇの酸化マンガン、５００ｍｇのシアン化ナトリウム、３００μｌの酢酸、１００ｃｍ3のメタノール及び２０ｃｍ3の塩化メチレンから出発して、例１２におけるように操作を行う。
このようにして、４１０ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１５２℃。
例２１：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（４−メトキシフェニル）チオ）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
７４０ｍｇの例１２の化合物、２５ｍｌの１Ｎ苛性ソーダ液及び２５ｍｌのエタノールから出発して、例１３におけるように操作を行う。
このようにして５２１ｍｇお所期化合物を得た。Ｍｐ＝２００〜２１０℃。
例２２：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（（４−メトキシフェニル）メチル）チオ）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサアルデヒド
３ｇの例１８の化合物、５６４ｍｇの５０％油中水素化ナトリウム及び１．６３ｍｌの４−メトキシベンジルメルカプタンをテトラヒドロフランに導入し、例１１の工程４におけるように操作を行う。
このようにして、１．２８ｇの所期化合物（非晶質）を得た。
例２３：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（（４−メトキシフェニル）メチル）チオ）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル
１．１ｇの例２２の化合物、７ｇの酸化マンガン、７００ｍｇのシアン化ナトリウム、４００μｌの酢酸、１００ｍｌのメタノール及び２０ｍｌの塩化メチレンから出発して、例１２におけるように操作を行う。
このようにして、６５２ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１６９℃。
例２４：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（（４−メトキシフェニル）メチル）チオ）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
４８９ｍｇの例２３の化合物、２５ｍｌの１Ｎ苛性ソーダ液、２５ｍｌのエタノール及び４０ｍｌのテトラヒドロフランから出発して、例１３におけるように操作を行う。
このようにして、３１０ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１９０℃。
例２５：４−ブロム−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−（α−ヒドロキシ−（フェニルメチル））−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサアルデヒド
工程１：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４，５−ジブロム−α−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−メタノール
例１１の工程１で得た９．５ｇの化合物を塩化メチレン／硫酸エーテル混合物（１００ｍｌ／３５０ｍｌ）に導入し、７．３ｍｌの臭化エチルマグネシウムを滴下する。全体を周囲温度で２０分間攪拌する。
次いで、得られた反応媒体に１０ｍｌのベンズアルデヒドを導入する。
周囲温度で２時間攪拌する。
反応媒体を希塩酸の添加により加水分解し、酢酸エチルで抽出し、十分に水洗し、次いで乾燥した後、クリーム色固体を回収し、これを５０ｍｌのエタノール中でペースト状にすることにより精製する。
このようにして、５．３４ｇの所期化合物を得た。
分析
ＩＲ，ＣＨＣｌ3 （ｃｍ-1）
−ＯＨ      ３６０３＋一般吸収
芳香族＋複素原子    １６２７−１６０３−１５０５−１４８４
工程２：４−ブロム−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−（α−ヒドロキシ−（フェニルメチル））−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサアルデヒド
上記の工程１で得た５．３ｇの化合物を１００ｍｌのテトラヒドロフランに導入し、１１ｍｌの臭化エチルマグネシウムを滴下する。混合物を周囲温度で１５分間攪拌する。
次いで得られた反応媒体に５ｍｌのジメチルホルムアミドを導入する。周囲温度で２時間攪拌する。
反応媒体を希塩酸の添加により加水分解し、酢酸エチルで抽出し、十分に水洗し、次いで乾燥した後、褐色固体を回収した。これを溶離剤として塩化メチレンを使用してシリカでクロマトグラフィーすることにより精製する。
このようにして２．０６７ｇの所期化合物を得た。
分析
ＩＲ，ＣＨＣｌ3 （ｃｍ-1）
Ｃ＝Ｏ              １６７４
−ＯＨ              ３５９６複合
芳香族＋複素環      １６２８−１６０２−１５０５−１４８５
例２６：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−（α−ヒドロキシ−（フェニルメチル））−４−（（４−メトキシフェニル）チオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサアルデヒド
例１１の工程４におけるように操作を行う。３９０ｍｇの５０％油中水素化ナトリウムを５０ｍｌのテトラヒドロフランに懸濁させ、これに１ｍｌのメトキシベンゼンチオールをゆっくりと添加する。周囲温度で１５分間攪拌する。
次いで、このように形成されたチオレートに、例２５で得た２．６ｇの化合物を２５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液を導入する。これらの条件下で２時間攪拌し続ける。
このようにして、２．１５ｇの所期化合物を得た。
分析
ＩＲ，ＣＨＣｌ3 （ｃｍ-1）
Ｃ＝Ｏ              １６６７
−ＯＨ              ３５９８会合
芳香族＋複素環      １５９３−１５７４−１５０５−１４９４−１４８４
例２７：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−（α−ヒドロキシ−（フェニルメチル））−４−（（４−メトキシフェニル）チオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル
工程１：２−ベンゾイル−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（４−メトキシフェニル）チオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル
例１２におけるように操作を行う。例２６で得た２．１５ｇの化合物を２００ｍｌのメタノールに導入し、次いで１１ｇの酸化マンガン、１．１ｇのシアン化ナトリウム及び７００μｌの酢酸を続けて添加する。周囲温度で４８時間攪拌する。
例１２におけるように処理して、１．３２ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１６６℃。
分析
ＩＲ，ＣＨＣｌ3 （ｃｍ-1）
ＯＨの不存在
Ｃ＝Ｏ              １７１６−１６５３
芳香族＋複素環      １５９７−１５７９−１５０８−１４９５
工程２：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−（α−ヒドロキシ−（フェニルメチル））−４−（（４−メトキシフェニル）チオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル
上記の工程１で得た８２０ｍｇの化合物を２００ｍｌのエタノールに加えてなる懸濁液に６５ｍｇの水素化硼素ナトリウムを添加し、全体を周囲温度で２時間放置する。次いで、氷を添加し、反応媒体を周囲温度で３０分間放置し、次いで２００ｍｌの水を添加し、▲濾▼過し、水洗し、エタノールで洗浄し、乾燥する。このようにして、７７０ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１９３℃。
例２８：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−（α−ヒドロキシ−（フェニルメチル））−４−（（４−メトキシフェニル）チオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
例１３におけるように操作を行う。７６０ｍｇの例２７の化合物を酢酸（５０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）との混合物に導入し、これに２０ｍｌの１Ｎ苛性ソーダ液を添加し、全体を周囲温度で４８時間放置する。
このようにして、６６０ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１３０℃。
例２９：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（３，４−ジメトキシフェニル）チオ）−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサアルデヒド
工程Ａ：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４，５−ジブロム−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール
例１１におけるようにして得た２０ｇの化合物を２００ｍｌのジクロルメタン及び５００ｍｌのエーテルに溶解してなる溶液に１５．６ｍｌの３Ｍ臭化エチルマグネシウムのエーテル溶液を添加し、全体を周囲温度で２０分間攪拌する。２００ｍｌの１Ｎ塩酸を添加し、酢酸エチルで抽出する。有機相を水洗し、乾燥し、溶媒を蒸発させる。得れらた中間体アルデヒドを２００ｍｌのトルエンで溶解させ、２０ｍｌのエチレングリコールを添加し、１６時間加熱還流する。溶媒を蒸発させ、残留物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で溶解させ、酢酸エチルで抽出し、次いで水洗し、乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させる。残留物をイソプロピルエーテル中でペースト状にし、次いで▲濾▼過し、減圧乾燥し、１３．５ｇの所期化合物を集めた。Ｍｐ＝１８８℃。
工程Ｂ：４−ブロム−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサアルデヒド
上記の工程Ａで得た１０ｇの化合物を２００ｍｌのテトラヒドロフランに導入し、１０ｍｌの３Ｍ臭化エチルマグネシウムのエーテル溶液を滴下する。反応媒体を周囲温度で２０分間攪拌する。次いで、得られた反応媒体に１０ｍｌのジメチルホルムアミドを添加し、周囲温度で２時間攪拌する。反応媒体を２００ｍｌの希塩酸を添加することにより加水分解し、酢酸エチルで抽出し、次いで水洗し、乾燥し、イソプロピルエーテルでペースト状にした後、７．６ｇの所期化合物を回収した。これはそのまま次の工程に使用する。
工程Ｃ：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（３，４−ジメトキシフェニル）チオ）−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサアルデヒド
３．１５ｍｌの３，４−ジメトキシチオフェノールを２００ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解してなる溶液に１．１ｇの水素化ナトリウムを添加し、全体を周囲温度で２０分間攪拌する。上記の工程Ｂで得た７．６ｇの化合物を添加し、周囲温度で１６時間攪拌し続け、溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物を２００ｍｌの塩化アンモニウム飽和水溶液で溶解させ、ジクロルメタンで抽出する。有機相を乾燥し、溶媒を蒸発させ、残留物をイソプロピルエーテル中でペースト状にし、▲濾▼過し、５．２ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１４９℃。
例３０：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（３，４−ジメトキシフェニル）チオ）−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル
５．０５ｇの例２９の化合物を塩化メチレン／メタノール（１００ｍｌ／５００ｍｌ）に導入し、次いで２２ｇの酸化マンガン、２．２ｇのシアン化ナトリウム及び１．５ｍｌの酢酸を続けて添加し、次いで全体を周囲温度で７２時間攪拌する。▲濾▼過した後、有機相を水洗し、乾燥し、溶媒を蒸発させ、シリカでクロマトグラフィーした後、４．１ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１７０℃。
例３１：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（３，４−ジメトキシフェニル）チオ）−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
例３０で得た１ｇの化合物を１００ｍｌのエタノールに導入し、５０ｍｌの２Ｎ苛性ソーダ液を添加する。周囲温度で１６時間攪拌し、溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物を氷冷水混合物で溶解させ、２Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、次いで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させる。６５０ｍｇの所期化合物を回収した。Ｍｐ＝１５５℃。
適当な化合物から出発して、例２９〜３１に記載のように操作し、下記の例の化合物を製造した。
例３２：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（４−メトキシフェニル）チオ）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
Ｍｐ＝１７４．５℃。
例３３：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（４−メトキシフェニル）チオ）−２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
Ｍｐ＝１７９℃。
例３４：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（３，４−ジメトキシフェニル）チオ）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
Ｍｐ＝１７５℃。
例３５：４−（ブチルチオ）−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
Ｍｐ＝１５１．８℃。
例３６：４−（（２−カルボキシフェニル）チオ）−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
Ｍｐ＝２０３℃。
例３７：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−（１−メチルエチル）−４−（フェニルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
Ｒｆ＝０．２（ＣＨ2Ｃｌ2−ＣＨ3ＯＨ９５−５）。
例３８：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（３，４−ジメトキシフェニル）チオ）−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸のカリウム塩
上記のようにして得たカルボン酸を熱イソプロパノールに溶解し、次いで苛性カリのイソプロパノール溶液を塩基性ｐＨが得られるまで滴下する。周囲温度で４時間攪拌した後、沈殿を分離し、次いでイソプロパノール、イソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥し、所期化合物を得た。
Ｒｆ＝０．７０（ＡｃＯＥｔ）。
適当な化合物から出発して、例４におけるように操作し、下記の例の化合物を製造した。
例３９：２−ブチル−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
Ｍｐ＝１７７℃。
例４０：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−エチル−４−（（４−メトキシフェニル）チオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
Ｍｐ＝１７２℃。
例４１：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（メチルチオ）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
Ｍｐ＝１９６℃。
例４２：４−（（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チオ）−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
Ｍｐ＝２０３℃。
例４３：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボン酸エチル
２．５４ｇの２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボン酸エチル（Ｂｉｏ．Ｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ  Ｖｏｌ．４，Ｎｏ．１，ｐ．１７７〜１８２（１９９４）に記載のように製造）を５０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し、２．５ｇの炭酸カリウム、２．５ｇの塩化６−クロルピペロニル、次いで２．５ｇの沃化ナトリウムを添加する。得られた懸濁液を８０℃で１時間加熱し、反応媒体を氷冷水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、次いで水洗し、乾燥し、溶媒を除去し、残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2−ＡｃＯＥｔ８０−２０）し、４．４ｇの所期化合物を得た。
Ｒｆ＝０．３６（ＣＨ2Ｃｌ2−ＡｃＯＥｔ８０−２０）。
例４４：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−ホルミル−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル
例４３で得た３．３ｇの化合物を４０ｍｌのテトラヒドロフラン中で−７８℃に冷却し、６．５ｍｌの水素化ジイソブチルアルミニウムを添加し、全体を２時間攪拌する。反応媒体を塩化アンモニウム飽和水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、次いで水洗し、乾燥し、溶媒を除去し、残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2−ＡｃＯＥｔ８０−２０）し、２．８ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１０５℃。
例４５：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル
例４４で得た２．１ｇのアルデヒドを１００ｍｌのエタノールに溶解し、２１０ｍｇの水素化硼素ナトリウムを添加する。周囲温度で１５分間攪拌し、酢酸を添加して過剰の還元剤を分解し、溶媒を減圧下に除去し、残留物を水で溶解させ、水酸化アンモニウムを使用してアルカリ性にし、沈殿を分離し、水洗し、減圧下に６０℃で乾燥し、１．８８ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１１４℃。
例４６：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（ヒドロキシメチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
例４５で得た５００ｍｇの化合物を２５ｍｌのエタノールと２５ｍｌの苛性ソーダ液に溶解する。周囲温度で１６時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去し、残留物を水で溶解させ、次いで▲濾▼過し、２Ｎ塩酸を添加して酸性化し、沈殿を分離し、水洗し、エタノールで洗浄し、減圧下に乾燥し、３８０ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝２４０℃。
例４４で得たアルデヒドから出発して、例４６におけるように操作を行って、下記の化合物を得た。
例４７：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−ホルミル−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
例４８：２−ブチル−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（シクロヘキシルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル
工程Ａ：２−ブチル−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル
例３９の化合物から出発して得た１０ｇのエチルエステルを５００ｍｌのジクロルメタンに溶解し、その溶液を０℃に冷却し、６．６ｇのｍ−クロル過安息香酸を添加し、次いで２時間３０分攪拌する。反応媒体を重炭酸ナトリウム溶液により洗浄し、ジクロルメチレンで抽出し、有機相を水洗し、乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させる。１２ｇの粗生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーする（溶離剤：酢酸エチル−シクロヘキサン７−３、次いでジクロルメタン−メタノール８５−１５）。８．４９ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１０３℃。
工程Ｂ：２−ブチル−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（メルカプト）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル
上記の工程Ａで得た１ｇの化合物を２０ｍｌのジクロルメタンに溶解し、０．６６ｍｌのトリフルオル酢酸無水物を添加する。３０分間攪拌し、溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物を１０ｍｌのメタノールと４ｍｌのトリエチルアミンにより溶解させ、周囲温度で３０分間攪拌し続け、次いでクロロホルムで抽出し、有機相を塩化アンモニウム飽和水溶液により洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させる。得られた粗生成物をエーテルから再結晶して４９０ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１１４℃。
工程Ｃ：２−ブチル−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（シクロヘキシルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル
工程Ｂで得た９５０ｍｇの化合物を２０ｍｌのジメチルホルムアミド中に含有する溶液に１２５ｍｇの水素化ナトリウムを添加する。次いで、０．３３ｍｌのヨードシクロヘキサンを添加し、周囲温度で３時間攪拌する。２０ｍｌの塩化アンモニウム飽和水溶液を添加し、ジクロルメタンで抽出し、次いで水洗し、乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させる。シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2）した後、８５０ｍｇの所期化合物を得た。
Ｒｆ＝０．４３（ＣＨ2Ｃｌ2）。
例４９：２−ブチル−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（シクロヘキシルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
例４８で得た８００ｍｇの化合物を５０ｍｌの２Ｎ苛性ソーダ液及び５０ｍｌのエタノールと混合し、テトラヒドロフランを完全な溶解が得られるまで添加する。周囲温度で４８時間攪拌し、有機溶媒を減圧下に蒸発させ、溶液を２Ｎ塩酸を使用してｐＨ１まで酸性化し、生成した沈殿を分離し、水洗し、４０℃で減圧下に乾燥し、メタノールから再結晶した後に３１７ｍｇの所期化合物を得た。
Ｍｐ＝２５７℃。
適当な化合物から出発して、例４９に記載のように操作して、下記の例の化合物を製造した。
例５０：２−ブチル−４−（（２−カルボキシエテニル）チオ）−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
Ｍｐ＝２１２℃。
例５１：２−ブチル−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（１−メチルエチル）チオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
Ｍｐ＝１６０℃。
例５２：２−ブチル−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（４−ヒドロキシブチル）チオ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
Ｍｐ＝１３５℃。
例５３：２−ブチル−４−（（カルボキシメチル）チオ）−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
Ｍｐ＝１６５．８℃。
例５４：２−ブチル−４−（（３−カルボキシプロピル）チオ）−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
Ｍｐ＝１４０℃。
例５５：（Ｅ）３−（１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（（４−メトキシフェニル）チオ）プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−プロペン酸エチル
１．０１ｇのホスホン酸トリエチル、１５ｍｌのテトラヒドロフラン及び１７２．８ｍｇの水素化ナトリウムを周囲温度で５分間攪拌する。次いで、例３２の化合物の合成中に得られた１ｇのアルデヒドを３０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液を添加し、３０分間攪拌し続ける。溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物を酢酸エチルで溶解させ、次いで水洗し、乾燥し、溶媒を蒸発させ、粗生成物を４０℃でイソプロピルエーテルから再結晶する。１．１６ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１６７．８℃。
例５６：（Ｅ）３−（１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（４−メトキシフェニル）チオ）プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−プロペン酸
例５５で得た８５０ｍｇの化合物、４０ｍｌの２苛性ソーダ液及び４０ｍｌのエタノールから出発して、例４９におけるように操作を行い、反応媒体６時間攪拌しながら放置する。イソプロピルエーテルから再結晶した後、７４５ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１８０．８℃。
例５７：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（４−メトキシフェニル）チオ）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸メチル
工程Ａ：（ｃｉｓ，ｔｒａｎｓ）１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（４−メトキシフェニル）チオ）−５−（２−メチルスルフィニル）−２−（メチルチオ）エテニル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール
２７９ｍｇのメチル・メチルスルフィニルメチルスルホキシドと１４ｍｇの苛性ソーダを混合し、混合物を７０℃で３０分間攪拌し、例３２の化合物の合成中に得られた５００ｍｇのアルデヒドを少量づつ添加する。７０℃で２時間攪拌し続け、塩化メチレンで抽出し、次いで水洗し、乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2−ＡＣＯＥｔ４−１）し、６１７ｍｇの所期化合物を得た。
工程Ｂ：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（４−メトキシフェニル）チオ）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸メチル
１．０２ｍｌの塩化アセチルを４．１ｍｌのメタノール中で１５分間攪拌し、工程Ａで得た３８０ｍｇの化合物を２ｍｌのメタノールに溶解してなる溶液にゆっくりと添加する。反応媒体を塩酸の添加により酸性化し、周囲温度で１６時間攪拌し、次いで重炭酸ナトリウム水溶液を添加して中和する。ジクロルメタンで抽出し、有機相を水洗し、乾燥し、溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2−ＡＣＯＥｔ９５−５）し、２９０ｍｇの所期化合物を得た。
Ｒｆ＝０．６６（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2−ＡＣＯＥｔ４−１）。
例５８：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（４−メトキシフェニル）チオ）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−酢酸
上記の例で得た２９０ｍｇの化合物、１０ｃｍ3の２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液及び１０ｃｍ3のメタノールを使用して、例４９におけるように操作を行う。酢酸エチルから再結晶した後、１９３ｍｇの所期化合物を得た。
Ｍｐ＝１８７℃。
例５９：（Ｅ）１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（２−フェニルエテニル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル
１．２ｇの塩化ベンジルトリフェニルホスホニウムを３０ｍｌのテトラヒドロフラン中に含有する懸濁液に１５０ｍｇの水素化ナトリウムを添加する。３０分間攪拌し、反応媒体を＋１０℃に冷却し、例４４で得た１ｇのアルデヒドのテトラヒドロフラン溶液を添加し、周囲温度で２時間攪拌し、次いで▲濾▼過し、有機相をテトラヒドロフランで洗浄し、溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカでクロマトグラフィーする（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2−ＡｃＯＥｔ８０−２０）。９２０ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１６１℃。
例６０：（Ｅ）１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（２−フェニルエテニル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
例５９で得た４００ｍｇの化合物を５０ｍｌのエタノール、５０ｍｌのテトラヒドロフラン及び１０ｍｌの２Ｎ苛性ソーダ液に溶解してなる溶液を周囲温度で１６時間攪拌する。溶媒を減圧下に除去し、残留物を水で溶解し、▲濾▼過し、次いで２Ｎ塩酸を添加して酸性化し、沈殿を分離し、水洗し、次いでエタノールで洗浄し、５０℃で減圧下に乾燥し、２５０ｍｇの所期化合物を回収した。Ｍｐ＝２３０℃。
例６１：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（２−フェニルエチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
例５８で得た４９０ｍｇの化合物を５０ｍｌのエタノールと５０ｍｌの酢酸エチルとの混合物に溶解し、５０ｍｇの酸化白金を添加し、全体を２００ｇの圧力下に水素化する。次いで、触媒を分離し、溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2−ＡｃＯＥｔ９５−５）し、３２０ｍｇの１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（２−フェニルエチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル（Ｒｆ＝０．２２（ＣＨ2Ｃｌ2−ＡｃＯＥｔ９５−５））及び８０ｍｇの完全に還元された生成物である１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（２−シクロヘキシルエチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル（Ｒｆ＝０．３５）を得た。
３００ｍｇの部分的に還元された異性体を４０ｍｌのエタノールに溶解し、５１ｍｌの２Ｎ苛性ソーダ液を添加し、周囲温度で１６時間攪拌し、次いで２Ｎ塩酸の添加により酸性化し、溶媒を減圧下に除去し、沈殿を分離し、水洗し、６０℃で減圧下に乾燥し、イソプロピルエーテル中でペースト状にした後、２４０ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝２４０℃。
適当な化合物から出発し、例５９及び６０に記載のように操作することによって、下記の例のエステル及び酸を製造した。
例６２：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（２−シクロヘキシルエチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
Ｍｐ＝ほぼ１５０℃。
例６３：４−（（（４−（２−カルボキシエチル）フェニル）チオ）メチル）−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル
例４５で得た５００ｍｇの化合物を５０ｍｌのジクロルメタンに溶解し、０．８ｍｌのＮ−エチルジイソプロピルアミンを添加する。反応媒体を０℃に冷却し、０．１５ｍｌの塩化メシルをゆっくりと添加し、１時間攪拌し、３６０ｍｇの４−（２−カルボキシエチル）フェニルチオールを添加し、２時間攪拌し続け、次いで水洗し、乾燥し、溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカでクロマトグラフィーする（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2−ＣＨ3ＯＨ９５−５）し、５７０ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１７４℃。
例６４：４−（（（４−（２−カルボキシエチル）フェニル）チオ）メチル）−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
例６３で得た５４０ｍｇの化合物を２０ｍｌのエタノール及び１０ｍｌの２Ｎ苛性ソーダ液に溶解し、この溶液を周囲温度で５時間攪拌する。溶媒を減圧下に除去し、水性相を
▲濾▼過し、これを酢酸により酸性化し、沈殿を分離し、水洗し、５０℃で減圧下に乾燥する。残留物をイソプロピルエーテルで溶解させ、乾燥し、４２０ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１７１℃。
適当な化合物から出発し、例６３及び６４に記載のように操作することによって、下記の例のエステル及び酸を製造した。
例６５：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（（３，４−ジメトキシフェニル）チオ）メチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
Ｍｐ＝２１５℃。
例６６：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（（４−（１−メチルエチル）フェニル）チオ）メチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
Ｍｐ＝２３０℃。
例６７：１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（４−モルホリニル）メチル）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
Ｍｐ＝１０４℃。
例６８：１−（（６−クロル−７−（１，２−ジオキソ−２−エトキシエチル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（３，４−ジメトキシフェニル）チオ）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
例３４で得た３５０ｍｇの化合物を３０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、溶液を−７８℃に冷却し、１．０５ｍｌのｎ−ブチルリチウムを添加する。５分間攪拌し、０．４８ｍｌのしゅう酸ジエチルを添加し、周囲温度で１時間攪拌し続け、反応媒体を水を添加して加水分解し、２Ｎ塩酸を添加して酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機相を水洗し、乾燥し、溶媒を除去し、残留物をシリカでクロマトグラフィーする（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2−ＣＨ3ＯＨ９５−５）し、２１０ｍｇの所期化合物を得た。Ｒｆ＝０．２５（ＣＨ2Ｃｌ2−ＣＨ3ＯＨ９５−５）。
例６９：１−（（６−クロル−７−（カルボキシカルボニル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−４−（（３，４−ジメトキシフェニル）チオ）−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸のカリウム塩
例６８で得た１９０ｍｇの化合物を１０ｍｌのエタノールに溶解してなる溶液に５ｍｌの２Ｎ苛性ソーダ液を添加し、周囲温度で１６時間攪拌する。エタノールを減圧下に除去し、水性相を２Ｎ塩酸の添加により酸性化し、沈殿を分離し、水洗し、減圧下に乾燥する。残留物をエタノールで溶解させ、１０ｍｌの苛性カリのイソプロパノール溶液の添加によりアルカリ性にし、結晶化生成物を分離し、６０℃で減圧下に乾燥する。７０ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＞２６０℃。
適当な化合物から出発して、例５４におけるように操作を行い、下記の例の化合物を製造した。
例７０：２−プロピル−４−（（３−カルボキシプロピル）チオ）−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
Ｍｐ＝１５４℃。
例７１：２−プロピル−４−（（７−カルボキシヘプチル）チオ）−１−（（６−クロル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
Ｍｐ＝１３３℃。
例７２：製薬組成物の例
下記の処方の錠剤を調製した。
例７の化合物・・・５０ｍｇ
補助剤・・・・・・１錠２００ｍｇとするに要する量
（補助剤の詳細：ラクトース、タルク、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム）
薬理学的結果
エンドセリンのＢ受容体に対する活性の研究
ラットの後部皮質＋小脳から膜調製物を作る。組織をポリトロンにおいて５０ｍＭのトリス緩衝液（ｐＨ＝７．４）中で粉砕する。
２５℃（Ｗ．Ｂ．）で３０分後に、ホモジネートを３００００Ｇで１５分間遠心分離する（トリス緩衝液（ｐＨ＝７．４）中で中間で採取して２回遠心分離する）。
ペレット状物をインキュベーション用緩衝液（２５ｍＭのトリス、５μｇ／ｍｌのペプスタチンＡ、３μｇ／ｍｌのアプロチニン、０．１ｍＭのＰＭＳＦ、３ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＥＧＴＡ、ｐＨ＝７．４）に再懸濁させる。
その２ｍｌの一定量を溶血試験管に分配し、125Ｉエンドセリン（ほぼ５００００ｄｐｍ／試験管）及び被検化合物を添加する。（被検化合物はまず３×１０-5Ｍで３回試験する。）。被検化合物が受容体に特異的に結合している放射能の５０％以上を置き換えたときに、これを７個の濃度の範囲に従って再度試験して、受容体に特異的に結合している放射能を５０％まで抑止する濃度を決定する。このようにして、５０％抑止濃度が決定される。
非特異的な結合は、１０-6Ｍのエンドセリンを添加することによって決定される（３回）。２５℃で６０分間インキュベーションし、０℃の水浴に５分間戻し、減圧下に▲濾▼過し、トリス緩衝液（ｐＨ＝７．４）によりすすいだ後、放射能をシンチレーション用トリトンの存在下にカウントする。
結果は、５０％抑止濃度（ＩＣ５０）として、即ち、被検受容体に結合している比放射能の５０％を置き換えるのに必要な被検化合物の濃度（ｎＭで表される）として直接表される。
結果
実施例の化合物について見出されたＩＣ５０（ｎＭ）を以下の表１に示す。
0004044134.tif 000076
エンドセリンのＡ受容体に対する活性の研究
ラットの心臓（心室）から膜調製物を作る。組織をポリトロンにおいて５０ｍＭのトリス緩衝液（ｐＨ＝７．４）中で粉砕する。
２５℃（Ｗ．Ｂ．）で３０分後に、ホモジネートを３００００Ｇで１５分間遠心分離する（トリス緩衝液（ｐＨ＝７．４）中で中間で採取して２回遠心分離する）。
ペレット状物をインキュベーション用緩衝液（２５ｍＭのトリス、５μｇ／ｍｌのペプスタチンＡ、３μｇ／ｍｌのアプロチニン、０．１ｍＭのＰＭＳＦ、３ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＥＧＴＡ、ｐＨ＝７．４）に再懸濁させる。
その２ｍｌの一定量を溶血試験管に分配し、125Ｉエンドセリン（ほぼ５００００ｄｐｍ／試験管）及び被検化合物を添加する。（被検化合物はまず３×１０-5Ｍで３回試験する。）。被検化合物が受容体に特異的に結合している放射能の５０％以上を置き換えたときに、これを７個の濃度の範囲に従って再度試験して、受容体に特異的に結合している放射能を５０％まで抑止する濃度を決定する。このようにして、５０％抑止濃度が決定される。
非特異的な結合は、１０-6Ｍのエンドセリンを添加することによって決定される（３回）。２５℃で６０分間インキュベーションし、０℃の水浴に５分間戻し、減圧下に▲濾▼過し、トリス緩衝液（ｐＨ＝７．４）によりすすいだ後、放射能をシンチレーション用トリトンの存在下にカウントする。
結果は、５０％抑止濃度（ＩＣ５０）として、即ち、被検受容体に結合している比放射能の５０％を置き換えるのに必要な被検化合物の濃度（ｎＭで表される）として直接表される。
結果
実施例の化合物について見出されたＩＣ５０（ｎＭ）を以下の表IIに示す。
0004044134.tif 000077