(57)【要約】  アミノシクロアルカノールのアリールスルホンアミド誘導体の属が開示される。この化合物は以下の属（Ｉ）である。この化合物は、ＰＰ２Ａを調節することにより核へのＦＯＸＯ１転写因子の転座を誘導し、結果として、抗増殖効果を示す。それらは、癌治療における単剤療法として含む、様々な障害の治療に有用であり、又は抵抗性を発達させた化学療法に対する感受性を回復するために他の薬剤と組み合わせて使用される。
2017512766.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2017512766.tif 000096
｛式中、
Ｂは、直接結合、−Ｏ−、−（ＣＨ２−Ｏ）−、−（Ｏ−ＣＨ２）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、及び−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択され；
Ａは、Ｎ及びＣＨから選択され；
Ｔは、ベンゼン環又は５若しくは６員の芳香族複素環であり；
Ｕは、ベンゼン環又は５若しくは６員の芳香族複素環であり；
ｎは、０、１、又は２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ３）ジアルキルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ３）アシルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニル基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオ基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル基、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ基、−ＣＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基から選択され；
Ｒ５及びＲ６は、独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル基、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ基、及び（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルチオ基から選択される｝
で表される化合物。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化２】
2017512766.tif 000097
で表される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂ：
【化３】
2017512766.tif 000098
で表される実質的に純粋な単一のエナンチオマーである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ｎが、１である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ｎが、０である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
ｎが、２である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｂが、直接結合である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｂが、−Ｏ−である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｂが、−（ＣＨ２−Ｏ）−又は−（Ｏ−ＣＨ２）−である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｂが、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−又は−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａが、Ｎである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｂが、直接結合である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｂが、−Ｏ−である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｂが、−（ＣＨ２−Ｏ）−又は−（Ｏ−ＣＨ２）−である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｂが、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−又は−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａが、−ＣＨである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｔ及びＵが、ともにベンゼン環である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｔ及びＵの１つがベンゼン環であり、そしてＴ及びＵの他方が、ピリジン、ピリミジン、及びチオフェンから選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２及びＲ４が、Ｈであり、そして、Ｒ１及びＲ３が、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３及びＯＣＨ３から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の全てが、Ｈである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の少なくとも１つが、橋頭炭素から離れている２つの位置の炭素に位置している、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ５がＨであり、そして、Ｒ６が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、Ｎ３、及びＣＮから選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ５がＨであり、そして、Ｒ６が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、Ｎ３、及びＣＮから選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ５がＨであり、そして、Ｒ６が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、Ｎ３、及びＣＮから選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ５がＨであり、そして、Ｒ６が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、Ｎ３、及びＣＮから選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ６が、パラ位にある、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２７】
式：
【化４】
2017512766.tif 000099
で表される請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
式：
【化５】
2017512766.tif 000100
で表される請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
式：
【化６】
2017512766.tif 000101
で表される請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
式：
【化７】
2017512766.tif 000102
で表される請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、
（ａ）腫瘍
（ｂ）糖尿病
（ｃ）自己免疫疾患
（ｄ）加齢発症タンパク質毒性疾患
（ｅ）気分障害
（ｆ）尋常性座瘡
（ｇ）固形臓器移植拒絶
（ｈ）移植片対宿主病
（ｉ）心臓肥大
（ｊ）ウイルス感染、及び
（ｋ）パラサイト感染
から選択される患者における疾患の治療方法。
【請求項３２】
前記腫瘍が、卵巣癌、膵臓癌、腎細胞癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、肝細胞癌、神経膠腫、白血病、リンパ腫、結腸直腸癌、及び肉腫からなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記腫瘍が、化学療法抵抗性腫瘍である、請求項３１に記載の腫瘍治療方法。
【請求項３４】
腫瘍化学療法剤１つ以上を投与することをさらに含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記腫瘍化学療法剤１つ以上が、ＥＧＦＲ阻害剤である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記腫瘍化学療法剤が、エルロチニブ及びゲフィチニブから選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記加齢発症タンパク質毒性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、及び筋萎縮性側索硬化症疾患からなる群から選択される、加齢発症タンパク質毒性疾患治療用の請求項３１に記載の方法。
【請求項３８】
ウイルス感染治療用の請求項３１に記載の方法。
【請求項３９】
前記ウイルス感染が、インフルエンザ、ＨＩＶ−１、ＨＰＶ、アデノウイルス、ＢＫＶ、ＥＢＶ、ＪＣＶ、ＨＣＶ、ＭＣＶ、ポリオーマウイルス、ＳＶ４０、ＨＴＬＶ−１、ＨＳＶ−１、ＣＭＶ、Ｂ型肝炎ウイルス、ＢＰＶ−１、ヒトＴ細胞リンパ球向性ウイルス１型、日本脳炎ウイルス、ＲＳＶ、及び西ナイルウイルスからなる群から選択されるウイルスにより引き起こされる、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
パラサイト感染治療用の請求項３１に記載の方法。
【請求項４１】
前記パラサイト感染が、プラスモジウム及びタイレリアからなる群から選択されるパラサイトにより引き起こされる、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、腫瘍の治療における化学療法剤１つ以上に対する感受性回復方法。
【請求項４３】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、患者におけるＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ＦＯＸＯ経路の調節不全に関係する疾患又は障害の治療方法。
【請求項４４】
薬学的に許容可能な担体及び請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、米国仮出願第６１／９５１，２３７号（２０１４年３月１１日出願）の優先権を主張する。前記出願の全開示は参照することにより本明細書に組み込まれる。
【発明の分野】
【０００２】
本発明は、疾患、例えば、癌、神経変性疾患及び他の障害を治療するための、２−スルホンアミド−トリシクリルシクロアルカノールを含む、ＰＰ２Ａの三環式化学モジュレーターの使用に関する。
【発明の背景】
【０００３】
ＦＯＸＯ（フォークヘッド転写因子、クラスＯ）タンパク質は、生理的、代謝的、及び発達的な経路の様々な制御に関与する転写因子の一群である。それらは、インスリン及び増殖因子シグナルを含む、多くのシグナル伝達経路の下流エフェクターであり、それらはまた、酸化的ストレス及び栄養欠乏によって調節される。ＦＯＸＯの活動によって影響を受ける細胞プロセスには、細胞周期の制御、分化、増殖、及びアポトーシスが含まれる。ＦＯＸＯ媒介プロセスの異常は、腫瘍形成、炎症、糖尿病、及び神経変性状態などを含む多くの病状に関与している。ＦＯＸＯ転写因子の活性は、それらの細胞内局在、特に細胞質から核への局在化、及びそれらのその後の転写活性化によって、部分的に制御されている。
【０００４】
ＦＯＸＯ１、ＦＯＸＯ３ａ、ＦＯＸＯ４、及びＦＯＸＯ６と命名されたＦＯＸＯタンパク質４種がヒトの細胞に存在し、それらの活性は、安定性（タンパク質分解切断）、細胞内局在、及び転写活性化を含む様々なメカニズムによって制御されている。ファミリーメンバーの最初の３つの活性は、細胞質核間移行により制御される。
【０００５】
ＦＯＸＯ１は、細胞周期及びアポトーシスにおいて重要な役割を果たしている多くの遺伝子の発現を調節する。ＦＯＸＯの極めて重要な調節機構は、キナーゼ及びホスファターゼによって触媒される可逆的リン酸化である。脱リン酸化ＦＯＸＯ１は核に移行し、そして転写活性であるのに対し、ＦＯＸＯ１のリン酸化は、１４−３−３結合及び細胞質局在化に関連している。
【０００６】
プロテインホスファターゼ２Ａは、４種の主要なセリンスレオニンホスファターゼの１つであり、細胞の成長及び分裂の負の制御に関与している。プロテインホスファターゼ２Ａホロ酵素は、構造的サブユニットＡ、触媒サブユニットＣ、及び調節サブユニットＢから構成されるヘテロ三量体タンパク質である。ＰＰ２Ａヘテロ三量体タンパク質ホスファターゼは、広い基質特異性及び多様な細胞機能を備えたユビキタスでありそして保存されたホスファターゼである。ＰＰ２Ａの標的は、様々な発癌性シグナル伝達カスケードのタンパク質、例えば、Ｒａｆ、ＭＥＫ、及びＡＫＴである。
【０００７】
ＰＰ２Ａは、ＦＯＸＯ１と直接相互作用し、そしてＦＯＸＯ１を脱リン酸化する。ＰＰ２Ａホスファターゼの阻害は、プロアポトーシスタンパク質ＢＩＭのレベルを調節することにより、ＦＯＸＯ１媒介細胞死を救出する。また、ＰＰ２Ａは、ＦＯＸＯ３ａの細胞内局在及び転写活性化を直接調節する。任意の特定の理論に拘束されることを望まないが、本明細書に記載の化合物は、ＰＰ２Ａの活性化を介してＦＯＸＯ転写因子に作用することによってアポトーシスを促進することができる。
【０００８】
前立腺癌は、アメリカの男性の癌における死亡において、肺癌に続く第２位の原因である。米国癌協会によると、３６人に約１人の男性が前立腺癌で死亡する。男性ホルモン、特にテストステロンは、前立腺癌の成長を促進する。テストステロンの量及び活性を低下させることによって、進行性前立腺癌の成長が遅くなる。アンドロゲン除去として知られている内分泌療法は、転移性前立腺癌の治療において最も重要である。転移性前立腺癌の治療のためのアンドロゲン除去療法は、大多数の患者において腫瘍退縮と症状の改善をもたらす。しかし、転移性前立腺癌は、血清テストステロンの去勢レベルにもかかわらず必然的に進行する。いくつかの新しい治療法が去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）患者のために承認されている。しかし、いずれも治癒的ではなくそして腫瘍は最終的に耐性を生じる。ＣＲＰＣに対抗するための新しいアプローチ及び治療法が必要とされている。
【０００９】
乳癌は、男性と女性の両方を襲う可能性がある。乳癌は、皮膚がんに続いて女性で最も一般的な癌であり、女性８人のうち約１人がいつか浸潤性乳癌を発症するとされている。乳癌の１つのサブセットはアンドロゲン受容体（ＡＲ）を発現し、これは、このサブセットにおける治療標的として関与している。乳癌の１０〜２０％程度、１０中１つは、トリプルネガティブであることが判明している。「トリプルネガティブ乳癌」は、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、又はヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）を含有しない乳癌を意味する。これは、癌の成長がエストロゲン及びプロゲステロンのホルモンにより、また、多すぎるＨＥＲ２受容体の存在により支持されていないことを意味している。したがって、トリプルネガティブ乳癌は、ホルモン療法（例えば、タモキシフェン又はアロマターゼ阻害剤）又はＨＥＲ２受容体を標的にする、例えばハーセプチン（化学名：トラスツズマブ）療法に応答しない。これらの腫瘍は、しばしば、治療可能であるが、化学療法は目的とされておらず、応答期間は短い。医師や研究者のために、乳癌を治療することができる新しい薬を見つけることに強い関心が存在する。
【００１０】
本明細書に記載される化合物は、２−アミノシクロアルカノール骨格を基礎としており、抗増殖効果を示し、そして腫瘍治療における単剤療法として有用である。さらに、それらは、抵抗性が発達した化学療法に対する感受性を回復させるために、他の薬剤と組み合わせて使用することができる。
【発明の概要】
【００１１】
アミノシクロアルカノールのアリールスルホンアミド誘導体の属は、現在では、ＰＰ２Ａを調節することによってＦＯＸＯ１転写因子の核への転座を誘導することが見出されている。本明細書に記載の化合物は、抗増殖効果を示し、癌治療における単剤療法としてを含む様々な障害の治療に有用であり、又は抵抗性を発達させた化学療法に対する感受性を回復するために他の薬剤と組み合わせて使用される。
【００１２】
第一の観点においては、発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2017512766.tif 000003
｛式中、
Ｂは、直接結合、−Ｏ−、−（ＣＨ２−Ｏ）−、−（Ｏ−ＣＨ２）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、及び−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択され；
Ａは、Ｎ及びＣＨから選択され；
Ｔは、ベンゼン環又は５若しくは６員の芳香族複素環であり；
Ｕは、ベンゼン環又は５若しくは６員の芳香族複素環であり；
ｎは、０、１、又は２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ３）ジアルキルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ３）アシルアミノ基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニル基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオ基、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル基、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ基、−ＣＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基から選択され；
Ｒ５及びＲ６は、独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル基、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシ基、及び（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキルチオ基から選択される｝
で表される化合物に関する。
【００１３】
第二の観点においては、発明は、上記化合物の医薬分野における、特に（ａ）腫瘍；（ｂ）糖尿病；（ｃ）自己免疫疾患（autoimmune disease）；（ｄ）加齢発症タンパク質毒性疾患（age onset proteotoxic disease）；（ｅ）気分障害（mood disorder）；（ｆ）尋常性座瘡（acne vulgaris）；（ｇ）固形臓器移植拒絶（solid organ transplant rejection）；（ｈ）移植片対宿主病（graft vs. host disease）；（ｉ）心臓肥大；（ｊ）ウイルス感染；（ｋ）パラサイト感染；（ｌ）自閉症（autism）；（ｍ）統合失調症（schizophrenia）；及び（ｎ）精神刺激薬乱用（psychostimulant abuse）から選択される疾患の治療のための方法及び使用に関する。これらの方法は、患者に前記化合物の治療有効量を投与することを含む。
【００１４】
第三の観点において、本発明は、腫瘍の治療における化学療法剤１つ以上に対する感受性を回復するための方法に関する。この方法は、前記の化合物の有効量を投与することを含む。
【００１５】
第四の観点において、本発明は、ＰＰ２Ａに影響されるシグナル伝達カスケード、例えば、ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ、ＭＡＰキナーゼ、及びｍＴＯＲ経路の調節不全に関係する、患者における疾患又は障害の治療方法に関する。これらの方法は、患者に前記化合物の治療有効量を投与することを含む。
【００１６】
第五の観点において、本発明は、前記化合物を含む医薬組成物に関する。
【発明の詳細な説明】
【００１７】
置換基は、一般的に導入されたときに定義されており、明細書全体を通して、及び全ての独立請求項において、その定義を保持している。
【００１８】
組成物の観点では、本発明は、上述したように、式（Ｉ）：
【化２】
2017512766.tif 000004
で表される化合物に関する。
【００１９】
いくつかの実施態様では、本発明は、式（ＩＩ）：
【化３】
2017512766.tif 000005
で表される化合物に関する。
【００２０】
いくつかの実施態様では、本発明は式（ＩＩＩａ）又はＩＩＩｂ：
【化４】
2017512766.tif 000006
で表される化合物に関する。
【００２１】
以下に説明する実施態様では、特に指定のない限り、化合物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ又はＩＩＩｂであることができる。
【００２２】
いくつかの実施態様では、ｎは１である。これらの化合物は、２−アミノシクロヘキサノールのＮ−アリールスルホニル誘導体：
【化５】
2017512766.tif 000007
として想定されることができる。
【００２３】
いくつかの実施態様では、ｎは０である。これらの化合物は、２−アミノシクロペンタノールのＮ−アリールスルホニル誘導体：
【化６】
2017512766.tif 000008
として想定されることができる。
【００２４】
いくつかの実施態様では、ｎは２である。これらの化合物は、２−アミノシクロヘプタノールのＮ−アリールスルホニル誘導体：
【化７】
2017512766.tif 000009
として想定されることができる。
【００２５】
前述の亜属（シクロヘキサノール、シクロペンタノール、又はシクロヘプタノール）のいずれかでは、好ましいシクロアルカノールは、相対配置が、アミン及び三環がアルコールに対してともにトランスであるようなもの：
【化８】
2017512766.tif 000010
である。
【００２６】
このトランス：トランスのサブグループでは、化合物は、単一のエナンチオマーＩＩＩａ及びＩＩＩｂ又は２つの混合物のいずれかであることができる。混合物である場合、混合物は、最も一般的にはラセミ体になるが、そうである必要はない。生物学的に活性な化合物の実質的に純粋な単一のエナンチオマー、例えば本明細書に記載されたものは、しばしばラセミ混合物よりも利点を示す。
【化９】
2017512766.tif 000011
【００２７】
前述の亜属（シクロヘキサノール、シクロペンタノール、又はシクロヘプタノール）のいずれかでは、Ａは、Ｎ又はＣＨであることができる。Ｎシリーズ及びＣＨシリーズの両方において、Ｂは、直接結合、−Ｏ−、−（ＣＨ２−Ｏ）−、−（Ｏ−ＣＨ２）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−、又は−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）−であることができる。
【００２８】
いくつかの実施態様では、Ｔ及びＵの少なくとも１つは複素環、例えば、ピリジン、ピリミジン、ジアジン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、ピロール、又はフランである。いくつかの実施態様では、Ｔ及びＵの１つはベンゼン環であり、そしてＴ及びＵの他方は、ピリジン、ピリミジン、及びチオフェンから選択される。他の実施態様では、Ｔ及びＵは、ともにベンゼン環である。
【００２９】
Ｂが直接結合であり、Ｔ及びＵがベンゼン環であり、そしてＡがＮである場合、三環式置換基がカルバゾール結果物であるシクロアルカノールの亜属：
【化１０】
2017512766.tif 000012
【００３０】
Ｂが−Ｏ−であり、Ｔ及びＵがベンゼン環であり、そしてＡがＮである場合、三環式置換基がジベンゾオキサジン結果物であるシクロアルカノールの亜属：
【化１１】
2017512766.tif 000013
【００３１】
Ｂが−（ＣＨ２−Ｏ）−又は−（Ｏ−ＣＨ２）−であり、Ｔ及びＵがベンゼン環であり、そしてＡがＮである場合、三環式置換基がジベンゾオキサゼピン結果物であるシクロアルカノールの２つの亜属：
【化１２】
2017512766.tif 000014
【００３２】
Ｂが−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−又は−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｔ及びＵがベンゼン環であり、そしてＡがＮである場合、三環式置換基がジベンゾジアゼピン結果物であるシクロアルカノールの２つの亜属：
【化１３】
2017512766.tif 000015
【００３３】
Ｂが直接結合であり、Ｔ及びＵがベンゼン環であり、そしてＡがＣＨである場合、三環式置換基がフルオレン結果物であるシクロアルカノールの亜属：
【化１４】
2017512766.tif 000016
【００３４】
いくつかの実施態様では、Ｒ２及びＲ４は、Ｈであり、そして、Ｒ１及びＲ３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３及びＯＣＨ３から選択される。いくつかの実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の全ては、Ｈである。いくつかの実施態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の少なくとも１つは、橋頭炭素から離れている２つの位置の炭素に位置している。いくつかの実施態様では、Ｒ５はＨであり、そして、Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、Ｎ３、及び−ＣＮから選択される。Ｒ６は、しばしば、パラ位にある。
【００３５】
要約すると、本発明は：
【００３６】
［１］．式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ、又はＩＩＩｂで表される化合物。
【００３７】
［２］．ｎが１である、前記［１］に記載の化合物。
【００３８】
［３］．ｎが２である、前記［１］に記載の化合物。
【００３９】
［４］．ｎが３である、前記［１］に記載の化合物。
【００４０】
［５］．Ｂが直接結合である、前記［１］〜［４］のいずれかに記載の化合物。
【００４１】
［６］．Ｂが−Ｏ−である、前記［１］〜［４］のいずれかに記載の化合物。
【００４２】
［７］．Ｂが−（ＣＨ２−Ｏ）−又は−（Ｏ−ＣＨ２）−である、前記［１］〜［４］のいずれかに記載の化合物。
【００４３】
［８］．Ｂが−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−又は−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）−である、前記［１］〜［４］のいずれかに記載の化合物。
【００４４】
［９］．ＡがＮである、前記［１］〜［８］のいずれかに記載の化合物。
【００４５】
［１０］．ＡがＣＨである、前記［１］〜［８］のいずれかに記載の化合物。
【００４６】
［１１］．Ｔ及びＵがともにベンゼン環である、前記［１］〜［１０］のいずれかに記載の化合物。
【００４７】
［１２］．Ｔ及びＵの少なくとも１つが、ピリジン、ピリミジン、ジアジン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イミダゾール、ピロール、及びフランから選択される、前記［１］〜［１０］のいずれかに記載の化合物。
【００４８】
［１３］．Ｔ及びＵの１つはベンゼン環であり、そしてＴ及びＵの他方は、ピリジン、ピリミジン、及びチオフェンから選択される、前記［１］〜［１０］のいずれか又は［１２］に記載の化合物。
【００４９】
［１４］．Ｒ２及びＲ４が、Ｈであり、そして、Ｒ１及びＲ３が、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３及びＯＣＨ３から選択される、前記［１］〜［１３］のいずれかに記載の化合物。
【００５０】
［１５］．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の全てが、Ｈである、前記［１］〜［１４］のいずれかに記載の化合物。
【００５１】
［１６］．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の少なくとも１つが、橋頭炭素から離れている２つの位置の炭素に位置している、前記［１］〜［１５］のいずれかに記載の化合物。
【００５２】
［１７］．Ｒ５がＨであり、そして、Ｒ６が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＳＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｎ３、及びＣＮから選択される、前記［１］〜［１６］のいずれかに記載の化合物。
【００５３】
［１８］．Ｒ６が、パラ位にある、前記［１］〜［１７］のいずれかに記載の化合物。
【００５４】
本明細書に記載される化合物は、３又はそれ以上の不斉中心を含み、したがって、絶対立体化学の観点で（Ｒ）−又は（Ｓ）−として定義されることができる、エナンチオマー、ジアステレオマー及び他の立体異性型を生じることができる。本発明は、それらのラセミ体の及び光学的に純粋な形態と同様にこのような全てのあり得るジアステレオマーを含むことを意味している。光学的に活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体は、ホモキラルシントン又はホモキラル試薬を用いて調製されるか、あるいは、光学的に、従来の技術を使用して分離することができる。本明細書に記載される化合物がオレフィン二重結合又は他の幾何学的不斉中心を含む場合、特に指定のない限り、（Ｅ）−及び（Ｚ）−の両方の幾何異性体を含むことを意図している。同様に、全ての互変異性体が含まれることが意図される。
【００５５】
本明細書で用いられるラセミ化合物、アンビスケールミック（ambiscalemic）化合物及びスケールミック（scalemic）化合物、又はエナンチオマー的に純粋な化合物の図形表示は、Ｍａｅｈｒ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄ．６２，１１４−１２０（１９８５）を引用している。単一の線は、立体化学についての情報を提供せず、接続のみを伝える。実線及び破線のくさびはキラル要素の絶対配置を記すために用いられ、太い実線及び破線は相対配置を示すが必ずしもラセミ特性を記さない幾何学的記述子であり、そしてくさびの輪郭図及び点線又は破線は不確定な絶対配置を持つエナンチオマー的に純粋な化合物を示す。例えば、図形表示：
【化１５】
2017512766.tif 000017
は、純粋なエナンチオマーからラセミ体までの、あらゆる比率の、２つのトランス体のトランスエナンチオマー：
【化１６】
2017512766.tif 000018
の一方又は両方を示す。図形表示：
【化１７】
2017512766.tif 000019
は、未知の絶対立体化学の単一のエナンチオマーを示しており、すなわち、それは実質的に純粋な単一のエナンチオマーとして、２つの先行する構造のいずれかであることができる。そして、最終的に、図形：
【化１８】
2017512766.tif 000020
は、純粋な（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−６−(Ｃ結合三環)シクロヘキサノールを示す。本開示の目的のために、「純粋な」又は「実質的に純粋な」エナンチオマーは、エナンチオマーの示される立体配置の少なくとも９５％及び他のエナンチオマーの５％以下であることを意味することを意図している。同様に、「純粋な」又は「実質的に純粋な」ジアステレオマーは、ジアステレオマーの示される相対配置の少なくとも９５％及び他のジアステレオマーの５％以下であることを意味することを意図している。立体化学の例を説明するテキストでは、ケミカルアブストラクト（Chemical Abstracts）の慣例が使用されている。すなわち、「（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−ｒｅｌ−」は、それらの相対的関係において構造式において太い実線及び破線で示される３つのキラル中心があり、一方で、「ｒｅｌ」のない「（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）」は、構造式において実線及び破線のくさびで示される、その絶対配置の単一のエナンチオマーを示す。
【００５６】
上記の属の全てのメンバーは、実用性予測のスクリーニングにおいて、生物学的活性を示す。しかしながら、審査の際に、特定の種及び属が本出願の発明者に対して特許性がないことが明らかになる可能性がある。この場合において、その結果生じた出願人の特許請求の範囲からの種や亜属の除外は、特許審査手続の人為的結果であり、公共の所有物でない属Ｉの全てのメンバーを包含するという、本件発明者の発明に対する概念や記載を反映したものと見なされるべきではない。
【００５７】
本明細書で用いられる「化合物」の記載は、明示的にさらに限定しない限りは、その化合物の塩を含むことを意味することを、当業者は理解するであろう。特定の実施態様では、用語「式で表される化合物」は、化合物又は薬学的に許容されるその塩を意味する。
【００５８】
用語「薬学的に許容可能な塩」は、無機酸及び塩基並びに有機酸及び塩基を含む、薬学的に許容可能な非毒性の酸又は塩基から調製された塩を指す。本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機酸及び有機酸を含む薬学的に許容可能な非毒性の酸から調製することができる。本発明の化合物に適した薬学的に許容可能な酸付加塩は、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸（ベシレート）、安息香酸、ホウ酸、酪酸、ショウノウ酸、カンファースルホン酸、炭酸、クエン酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフチレンスルホン酸、硝酸、オレイン酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、ピバル酸、ポリガラクツロン、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、テオクル酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。化合物が酸性の側鎖を含む場合は、本発明の化合物に適した薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛から製造される金属塩、又はリジン、アルギニン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、及びプロカインから製造される有機塩を含むが、これらに限定されない。さらなる薬学的に許容可能な塩は、適切な場合、非毒性のアンモニウムカチオン及びカルボキシレート、スルホネート、及び１〜２０個の炭素原子を有するアルキル基が結合したホスホネートアニオンをさらに含む。
【００５９】
また、本明細書で提供されるものは、上記に開示される化合物又は薬学的に許容可能なその塩の形態、及び薬学的に許容可能な担体又は希釈剤を含む医薬組成物である。
【００６０】
式Ｉで表される化合物が、未加工の化学物質として投与されることは可能であるが、医薬組成物としてそれらを提供することが好ましい。更なる実施態様では、本発明は、式Ｉで表される化合物、又は薬学的に許容可能なその塩、薬学的に許容可能な担体１つ以上、及び場合によっては、他の治療成分１つ以上を含む医薬組成物を提供する。担体は、製剤の他成分と適合し、その受容者にとって有害ではないという意味で「許容可能」でなければならない。
【００６１】
製剤は、経口又は非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内及び関節内を含む）に適したもの、直腸又は局所（皮膚頬、舌下及び眼内を含む）投与に適したものを含む。最も適した投与経路は、受容者の状態及び疾患に依存してもよい。剤形は、便利なことに、単位剤形で提供され、薬学の分野についての当業者にとって周知な方法で調製される。全ての方法は、１以上の補助成分を構成する担体と、式Ｉで表される化合物又は薬学的に許容されるその塩（「活性成分」）とを混合する工程を含む。一般的には、活性成分を液体担体又は微粉個体担体と均一かつ十分に混合することにより剤形を製造し、次いで、必要であれば、望ましい剤形に形成する。
【００６２】
本発明の経口投与に適した剤形は、それぞれが活性成分の規定量を含むカプセル剤、カシェ剤、又は錠剤のように分離した単位で、又は水中油型液体エマルジョン若しくは油中水型液体エマルジョンとして提供することができ；粉末又は顆粒として提供でき；水性液体若しくは非水性液体中の液剤又は懸濁液として提供することができる。活性成分は、ボーラス、舐剤又はペーストとしても提供することができる。
【００６３】
錠剤は、場合により、補助成分の１つ以上とともに、圧縮又は成形によって調製することができる。圧縮錠は、場合により、結合剤、潤沢剤、不活性希釈剤、潤滑剤、表面活性剤若しくは分散剤と混合された流動型の粉剤又は顆粒剤を、適切な機械で圧縮することにより調製することができる。成形錠剤は、粉末化した化合物を不活性液体希釈剤で湿らせ、適切な機械において成形することにより調製することができる。錠剤は、場合により、その中の活性成分の放徐又は制御放出のために、コーティングし、又は割線を入れることができる。
【００６４】
非経口投与用製剤は、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤及び意図されたレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含むことができる水性及び非水性の滅菌注射剤、並びに、沈殿防止剤や増粘剤を含むことができる水性及び非水性の滅菌懸濁液を含むことができる。製剤は、単位用量又は複数回用量容器、例えば、密封アンプル及びバイアルに入れてもよく、滅菌液体担体、例えば、生理食塩液、リン酸緩衝水溶液（ＰＢＳ）などを使用直前に加えるだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存してもよい。即時調合注射溶液及び懸濁液は、前述の種類の無菌の粉末、顆粒及び錠剤から調製してもよい。
【００６５】
本発明の化合物は、放射性同位体で標識された形で存在することができるものと理解されたい。すなわち、本発明の化合物は、通常天然で見出される原子量若しくは原子番号と異なる原子量若しくは原子番号を含む原子を１種以上含むことができる。水素、炭素、リン、フッ素、及び塩素には、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌがそれぞれ含まれる。これらの放射性同位体及び／又は他の原子の他の同位元素を含む化合物は、本発明の範囲内である。トリチウム、すなわち３Ｈ及び炭素−１４すなわち１４Ｃの放射性同位体を含む化合物は、それらの調製及び検出の容易さから、特に好ましい。１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、及び１８Ｆの同位体を含む化合物は、ポジトロン断層法に大変適している。本発明の式（Ｉ）で表される放射標識化合物及びそのプロドラッグは、一般的に、当業者にとって周知の方法によって調製することができる。便利なことに、入手可能な放射標識された試薬を放射標識されていない試薬に代えて使用することで、そのような放射標識化合物は、開示された実施例及びスキームの手順を行うことにより、簡便に調製することができる。
【００６６】
本明細書により提供される前記化合物は、患者における腫瘍治療用に使用され、前記方法は、式Ｉで表される化合物の治療有効量を患者に対して投与することを含んでいる。いくつかの実施態様では、腫瘍は、ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ＦＯＸＯシグナル伝達経路の調節不全を特徴としている。例えば、腫瘍は、卵巣癌、膵臓癌、腎細胞癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、肝細胞癌、神経膠腫、白血病、リンパ腫、結腸直腸癌、及び肉腫からなる群から選択することができる。
【００６７】
いくつかの実施態様において、前記方法はさらなる腫瘍化学療法剤１つ以上を投与することを、さらに含む。いくつかの実施態様では、さらなる腫瘍化学療法剤１つ以上は、ＥＧＦＲ阻害剤である。さらなる化学療法剤の非限定的な例は、エルロチニブ及びゲフィチニブを含んでいる。
【００６８】
いくつかの態様では、腫瘍は、化学療法抵抗性の腫瘍である。いくつかの実施態様では、前記方法は、腫瘍化学療法剤１つ以上を投与することを含む。いくつかの実施態様では、腫瘍化学療法剤１つ以上は、ＥＧＦＲ阻害剤である。例えば、化学療法剤は、エルロチニブ又はゲフィチニブである。
【００６９】
いくつかの実施態様では、式Ｉで表される化合物の投与は、１又はそれ以上の化学療法剤に対して抵抗性を発達させた患者において、１又はそれ以上の化学療法剤に対する感受性を回復させることができる。より具体的には、本明細書に記載の化合物、組成物及び方法によって治療することができる腫瘍としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
肉腫（例えば、血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）；粘液腫；横紋筋腫；線維腫；脂肪腫及び奇形腫；を含む噴門癌
気管支癌、（例えば、扁平上皮細胞癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、及び腺癌）；肺胞及び細気管支癌；気管支腺腫；肉腫；リンパ腫；軟骨性過誤腫；並びに中皮腫;を含む肺癌
例えば、食道癌（例えば、扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、及びリンパ腫）；胃癌（例えば、癌腫、リンパ腫、及び平滑筋肉腫）；膵臓癌（例えば、乳管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、及びビポーマ）；小腸の癌（例えば、腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、及び線維腫）；大腸の癌（例えば、腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、及び平滑筋腫）；を含む消化器癌
例えば、腎臓癌（例えば、腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽）、リンパ腫、及び白血病）；膀胱及び尿道の癌（例えば、扁平上皮癌、移行上皮癌、及び腺癌）；前立腺癌（例えば、腺癌及び肉腫）；精巣癌（例えば、精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形腫瘍、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、及び脂肪腫）;を含む泌尿生殖器系癌
例えば、ヘパトーマ（例えば、癌肝細胞癌）；胆管癌；肝芽腫；血管肉腫；肝細胞腺腫；及び血管腫；を含む肝臓癌
例えば、骨肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液繊維腫、類骨骨腫及び巨大細胞腫瘍；を含む骨の腫瘍
例えば、頭蓋骨の癌（例えば、骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、及び変形性骨炎）；髄膜の癌（例えば、髄膜腫、髄膜肉腫、及び神経膠腫）；脳の癌（例えば、星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形性膠芽腫、乏突起腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、及び先天性腫瘍）；並びに、脊髄の癌（例えば、神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、及び肉腫）；を含む神経系の癌
例えば、子宮癌（例えば、子宮内膜癌）；子宮頸部の癌（例えば、子宮頚癌、及び前腫瘍子宮頸部形成異常）；卵巣癌（例えば、漿液性嚢胞腺癌、ムチン性嚢胞腺癌、分類不能の癌、顆粒莢膜細胞腫、セルトリライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、及び悪性奇形腫などを含む卵巣の癌）；外陰部の癌（例えば、扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、及びメラノーマ）；膣癌（例えば、明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫、及び癌胎児性横紋筋肉腫）；卵管癌（例えば、癌腫）；を含む婦人科癌
例えば、血液の癌（例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、及び骨髄異形成症候群、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫の癌）及びヴァルデンストレームマクログロブリン血症）；を含む血液癌
例えば、悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；を含む皮膚癌、そして
例えば、神経芽細胞腫を含む副腎癌。
【００７０】
腫瘍は、転移性であってもなくてもよい固形腫瘍であることができる。腫瘍はまた、びまん性組織として、白血病のように、生じることができる。
【００７１】
本明細書に記載の化合物はまた、例えば、化学療法、放射線照射、又は手術による既存の癌の治療方法と組み合わせて投与されることができる。したがって、式Ｉで表される化合物の治療有効量を患者に投与することを含む癌の治療方法がさらに提供され、この方法において、１又はそれ以上のさらなる癌化学療法剤の治療有効量が患者に投与される。適切な化学療法剤の例には、ＥＧＦＲ阻害剤、例えば、エルロチニブ又はゲフィチニブが含まれる。
【００７２】
また、本明細書において、糖尿病を治療する方法が提供されており、前記方法は、式Ｉで表される化合物を、患者に対して治療有効量投与することを含んでいる。
【００７３】
また、本明細書において、患者における自己免疫疾患を治療する方法が、さらに提供されており、前記方法は、式Ｉで表される化合物の治療有効量を患者に投与することを含んでいる。自己免疫疾患は、例えば、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）であることができる。免疫応答は、恒常的に及び厳密に制御され、そして、自己寛容（すなわち、自己免疫の防止）及び良性共生腸内細菌叢を維持する上で一つの重要な細胞成分は、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ細胞）である。Ｔｒｅｇ細胞は、多数の表現型に細分することができるが、最も一般的には、転写因子のＦｏｘｐ３を発現させるＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｔ細胞である。Ｆｏｘｐ３はＦＯＸＯタンパク質、特にＦＯＸＯ１とＦＯＸＯ３の直接の転写標的である。このようにして、ナイーブＴ細胞におけるＦＯＸＯタンパク質の活性化は促進され、Ｔｒｅｇ細胞集団を維持するための分化が指示される。
【００７４】
急性免疫介在拒絶反応及び慢性免疫介在拒絶反応は、固形臓器移植成功に対する主要な障害となっている。Ｔｒｅｇ細胞の数及び／又は機能を増幅することによって、拒絶反応のこれらの形態は克服／防止することができると考えられている。同様に、様々な悪性及び非悪性症状を治療するために使用される同種造血細胞移植（アロ−ＨＣＴ）の一般的かつ病的な合併症は移植片対宿主病であり、移植片対宿主病患者においては、ドナーから移植された免疫細胞が、レシピエント中の複数の器官（皮膚、腸、及び肝臓が最も顕著である）を傷つける。増加する実験的及び臨床的データは、Ｔｒｅｇ細胞が、この疾患のプロセスを予防し、又は治療するために利用することができることを示している。
【００７５】
従って、本発明の化合物は、ＦＯＸＯタンパク質を活性化すること及びＴ細胞からＴｒｅｇ細胞へ分化誘導することにより、自己免疫疾患及び関連疾患の治療において有用である。化合物は直接対象に治療的に投与されるか、あるいは、Ｔａｙｌｏｒらによる（Ｂｌｏｏｄ  ９９，３４９３−３４９９（２００２））に記載されているように、Ｔ細胞を対象から採取し、そして、エクスビボにおいてＴｒｅｇ細胞に分化させることができる。本発明の化合物は、単独で、又はシクロスポリン、ＦＫ５０６若しくはラパマイシン及びその類似体などの従来の免疫抑制剤と組み合わせて使用することができる。さらに、本発明の化合物は、Ｆｏｘｐ３のアセチル化及び活性を維持することによって、Ｔｒｅｇ細胞機能を増強することが示されているヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣｉ）と同時に投与することができる。
【００７６】
本発明の観点は、Ｔｒｅｇ細胞機能欠損を特徴とする自己免疫疾患の治療方法を含み、前記方法は、必要に応じてＨＤＡＣ阻害剤と組み合わせて、式Ｉで表される化合物の治療的に有用な量を投与することを含んでいる。前記方法はまた、患者からナイーブＴ細胞を抽出すること、式Ｉの化合物を処理することによりエクスビボにおいてＴ細胞をＴｒｅｇ細胞に分化させること、必要に応じてＨＤＡＣｉを追加すること、その後に、式Ｉの化合物の投与よりも優先して、式Ｉの化合物からＴｒｅｇ細胞を選択的に分離することによりＴｒｅｇ細胞を患者に投与することを含む。上述したように、そのように治療することができる自己免疫疾患は、ＩＢＤ、固形臓器移植拒絶、及びアロＨＣＴにおけるＧＶＨＤを含む。
【００７７】
幾つかの実施態様では、前記化合物は、自己免疫疾患、例えば、アジソン病、筋萎縮性側索硬化症、セリアック病、クローン病、糖尿病、好酸球性筋膜炎、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、グレーブス病、エリテマトーデス、ミラーフィッシャー症候群、乾癬、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎及び血管炎を治療するために、患者に投与することができる。いくつかの実施態様では、本明細書で提供される化合物は、過剰な又は無秩序な細胞増殖を伴う患者における疾患又は障害の治療方法に使用することができる。前記方法は前記式（Ｉ）で表される化合物の治療有効量を患者へ投与することを含む。本明細書において、ｐｉ３Ｋ−ＡＫＴ−ＦＯＸＯシグナル伝達経路の調節不全に関係する疾患又は障害を治療する方法が提供されており、前記方法は前記式Ｉで表される化合物の治療有効量を患者へ投与することを含む。
【００７８】
本明細書でさらに提供されるものは、患者において疾患を治療するための方法であり、この疾患は、神経変性をもたらす加齢発症タンパク質毒性を含むタンパク質毒性であることを特徴とし、この方法は、式Ｉで表される化合物の治療有効量を患者に投与することを含む。過剰リン酸化したＴａｕは、いくつかの神経変性疾患における病原性タンパク質として関与していると考えられており、そしてさらにＰＰ２Ａは、Ｔａｕの異常なリン酸化を逆転させるのに重要なホスファターゼであることが示されている。例えば、Ｌｕｄｏｖｉｃ  ＭａｒｔｉｎらによるＡｇｅｉｎｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １２  （２０１３）３９−４９に記載のＴａｕ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅｓ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：Ｔｈｅ  ｌｅａｄｉｎｇ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＰＰ２Ａ、Ｍｉｇｕｅｌ  Ｍｅｄｉｎａ及びＪｅｓｕｓ  ＡｖｉｌａによるＥｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｙ，１５（１），１１５−１１２（２０１５）に記載のＦｕｒｔｈｅｒ  ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ｏｆ  ｔａｕ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅｒａｐｙ、並びにＭｉｃｈａｅｌ  ＶｏｒｏｎｋｏｖらによるＦｕｔｕｒｅ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２０１１  Ｍａｙ，３（７）８２１−８３３に記載のＰｈｏｓｐｈｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  ２Ａ：  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｄｒｕｇｇａｂｌｅ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ参照。高リン酸化α−シヌクレインは、毒性タンパク質の第二の例であり、そして再びＰＰ２Ａは、その異常リン酸化状態を逆転することが示されている。Ｋａｎｇ−Ｗｏｏ  ＬｅｅらによるＮｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｍａｙ  １１，２０１１，３１（１９）６９６３−６９７１に記載のＥｎｈａｎｃｅｄ  Ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  ａｌｐｈａ−Ｓｙｎｕｃｌｅｉｎｏｐａｔｈｙ  ｉｎ  ａ  Ｍｏｕｓｅ  Ｍｏｄｅｌ参照。いくつかの実施態様では、この疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症疾患、前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、及びピック病からなる群から選択される。
【００７９】
本明細書において提供される化合物は、式Ｉで表される化合物の治療有効量を患者に投与することによる患者における気分障害の治療方法において、さらに使用されることができる。いくつかの実施態様では、気分障害は、ストレス誘発性のうつ病を含む。
【００８０】
本明細書において、式Ｉで表される化合物の治療有効量を患者に投与することによる、患者における尋常性座瘡の治療方法もまた提供される。
【００８１】
本明細書において、式Ｉで表される化合物の治療有効量を患者に投与することによる、患者における心臓肥大の治療方法がさらに提供される。いくつかの実施態様では、心臓肥大は、高血圧、心筋梗塞、及び心臓弁膜症から選択される疾患に関連する。
【００８２】
本明細書において提供される化合物は、式Ｉの化合物の治療有効量を患者へ投与することにより、患者におけるウイルス感染を治療するための方法において、さらに使用されることができる。治療されるべきウイルス感染を引き起こす可能性があるウイルスの例は、これらに限定されないが、例えば、ジョンカニンガムウイルス（ＪＣＶ）、シミアンウイルス４０（ＳＶ４０）、又はＢＫウイルス（ＢＫＶ）；インフルエンザ、ヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ−１）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、アデノウイルス、エプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、伝染性軟属腫ウイルス（ＭＣＶ）；ヒトＴリンパ球向性ウイルス１型ＨＴＬＶ−１）、単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス、ウシパピローマウイルス（ＢＰＶ−１）、ヒトＴ細胞リンパ球向性ウイルス１型、日本脳炎ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、及び西ナイルウイルスを含む。
【００８３】
本明細書でさらに提供されるものは、患者に、式Ｉで表される化合物の治療有効量を投与することによって、患者におけるパラサイト感染を治療するための方法である。治療されるべきウイルス感染症を引き起こす可能性のあるパラサイトの例としては、プラスモジウム（Plasmodium）及びタイレリア（Theileria）が含まれるが、これらに限定されない。
【００８４】
ＰＰ２Ａ酵素は、細胞転写、細胞周期、及びウイルス形質転換の調節に関与している。サイトメガロウイルス、パラインフルエンザ、ＤＮＡ腫瘍ウイルス、及びＨＩＶ−１を含む多くのウイルスは、ＰＰＡ２を利用するための様々な手法を利用して、ホストの細胞活動を修正、制御又は不活化する[Ｇａｒｃｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｉｃｒｏｂｅｓ  ａｎｄ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，２，２０００，４０１?４０７]。したがって、本明細書で提供される化合物は、患者に式（Ｉ）で表される化合物の治療有効量を投与することにより、患者におけるウイルス感染症を治療する方法においてさらに使用されることができる。治療されるべきウイルス感染を引き起こす可能性があるウイルスの例としては、これらに限定されないが、ポリオーマウイルス、例えば、ジョンカニンガムウイルス（ＪＣＶ）、シミアンウイルス４０（ＳＶ４０）、又はＢＫウイルス（ＢＫＶ）；インフルエンザ、ヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ−１）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、アデノウイルス、エプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、伝染性軟属腫ウイルス（ＭＣＶ）；ヒトＴリンパ球向性ウイルス１型ＨＴＬＶ−１）、単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス、ウシパピローマウイルス（ＢＰＶ−１）、ヒトＴ細胞リンパ球向性ウイルス１型、日本脳炎ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、及び西ナイルウイルスが含まれる。
【００８５】
ＰＰ２Ａを含むセリン／スレオニンホスファターゼは、シナプス可塑性の調節に関与している（Ｄ．Ｇ．Ｗｉｎｄｅｒ  ａｎｄ  Ｊ．  Ｄ．  Ｓｗｅａｔｔ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，ｖｏｌ  ２，Ｊｕｌｙ  ２００１，ｐａｇｅｓ  ４６１−４７４）。持続的に減少したＰＰ２Ａ活性は、シナプスの長期増強（Long Term Potentiation）（ＬＴＰ）に関与しており、したがって、本明細書において記載されているような治療ＰＰ２Ａ活性化剤は、シナプスＬＴＰを逆転することができる。精神刺激薬、例えば、コカイン及びメタンフェタミンの乱用は、有害なシナプスＬＴＰに関与しており（Ｌ．Ｍａｏ  ｅｔ  ａｌ，  Ｎｅｕｒｏｎ  ６７，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ９，２０１０及びＡ．Ｓｔｉｐａｎｏｖｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ  ｖｏｌ  ４５３，２００８，ｐａｇｅｓ８７９−８８４）、これは、中毒と再発の病態の根拠となる可能性があり、したがって、本明細書に記載されているＰＰ２Ａの活性化剤は、精神刺激薬乱用の治療法として有用である可能性がある。
【００８６】
シナプスの構造とシグナル伝達の異常は、自閉症スペクトラム障害と関連している。例えば、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｅｌｌ，２３，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  １５，２０１２，４３８３−４３９２に記載されている、Ｙ  ＣｈｅｎらのＣＴＴＮＢＰ２，ｂｕｔ  ｎｏｔ  ＣＴＴＮＢＰ２ＮＬ，ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ｓｐｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｔｒｉａｔｉｎ−ＰＰ２Ａ  ｃｏｍｐｌｅｘ参照。ＰＰ２Ａは、樹状突起棘の通常の発達において重要であることが示されており、そして本発明の化合物を用いた治療は、自閉症スペクトラム障害を改善又は逆転させることができる。
【００８７】
別途定義しない限り、本明細書において使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野における当業者によって理解される意味と同じ意味を有する。有機化学者（すなわち、当業者）により使用される略語の包括的なリストは、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの各巻の第１号に現れている。典型的には、「略語の標準リスト」と題する表に提示されているリストは、参照により本明細書に組み込まれる。特に明記しない限り、本明細書に引用された用語について複数の定義が存在した場合には、この項のものが優先する。
【００８８】
本明細書で使用される、用語「含む（comprising）」及び「含む（including）」又はその文法上の変化形は、記載された特徴、整数、ステップ又はコンポーネントを特定するものとして解釈されるべきであるが、特徴、整数、ステップ、コンポーネント又はグループの１種以上の追加を排除するものではない。この用語は、「からなる（consisting of）」及び「から実質的になる（consisting essentially of）」を包含する。
【００８９】
本明細書に使用される、用語「から実質的になる（consisting essentially of）」又はそれらの文法上の変化形は、記載された特徴、整数、ステップ又はコンポーネントを特定するものとして解釈されるべきであるが、特徴、整数、ステップ、コンポーネント又はグループの１つ以上の追加を排除するものではない。しかし、これは、追加の特徴、整数、ステップ、コンポーネント又はグループが、その特許請求の範囲の組成物又は方法の基本的及び新規な特徴を変化させない場合に限られる。
【００９０】
本明細書で使用される語句「患者（patient）」には、人間と他の動物、特に哺乳類の両方が含まれる。従って、前記方法は、ヒトの治療及び獣医学的用途の両方に適用可能である。いくつかの実施態様では、患者は、哺乳類、例えば霊長類である。いくつかの実施態様では、患者はヒトである。
【００９１】
治療は、病気と診断された患者に、本明細書に記載の化合物を投与することを含むことができ、アクティブな症状を有しない患者に化合物を投与することを含んでもよい。逆に言えば、治療は、特定の疾患を発症する危険性のある患者に組成物を投与することを含むことができるか、又はこの疾患の診断がなされていない場合でも、疾患の生理学的症状１つ以上が報告される患者に投与することを含む。本発明の剤形に関する用語「投与する」、「投与すること」、又は「投与」は、治療を必要とする被検体の系内に剤形を導入する行為を意味する。本発明の剤形が、他の活性剤の１つ又はそれ以上と組み合わせて（それぞれの剤形で）与えられる場合、「投与」及びその変形は、剤形及び他の活性剤の同時及び／又は逐次的導入を含むものと、それぞれ理解される。
【００９２】
記載されたあらゆる剤形の投与は、並列投与、同時投与、又は連続投与を含む。いくつかの状況では、治療がほぼ同じ時間、例えばおおよそ数秒〜数時間程度の範囲内に互いに投与される。
【００９３】
本明細書に記載の、化合物の「治療有効（therapeutically effective）」量は、典型的には、所望の効果を達成するのに十分であり、疾患状態の性質及び重症度に応じて変化することのあるものであり、そして、化合物の有効性である。これは、異なる濃度の活動性疾患の治療の目的よりも、予防の目的で使用される可能性があることが理解されるであろう。治療的利益は、患者が依然として基礎疾患に罹患してもよいにもかかわらず、患者において観察されるような基礎疾患に関連する生理学的症状のうちの１つ以上の改善で達成される。
【００９４】
ＦＯＸＯ転写因子タンパク質に関する用語「調節する（modulate）」は、ＦＯＸＯ転写因子タンパク質及びＦＯＸＯ経路に関連するその生物学的活性の活性化を意味する。ＦＯＸＯ転写因子タンパク質の調節は、アップレギュレーション（すなわち、アゴナイズ、活性化、又は刺激）を含む。ＦＯＸＯモジュレーターの作用様式は、例えば、ＦＯＸＯ転写因子タンパク質へのリガンドとしての結合を介して、直接的であってもよい。調節はまた、例えば、ＦＯＸＯ転写因子タンパク質と結合する及びＦＯＸＯ転写因子タンパク質を活性化する別の分子への結合及び／又は修飾を通じて、間接的であることができる。
【００９５】
本明細書を通じて、用語及び置換基はそれらの定義を保持する。
【００９６】
他に定義されていなければ、Ｃ１−Ｃ２０炭化水素基は、アルキル基、シクロアルキル基、ポリシクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、及びそれらの組み合わせを含む。例えば、ベンジル基、フェネチル基、シクロヘキシルメチル基、アダマンチル基、カンホリル基、及びナフチルエチル基が含まれる。ヒドロカルビルは、唯一の元素成分として水素と炭素が含まれる任意の置換基を意味する。脂肪族炭化水素は芳香族ではない炭化水素である。それらは、飽和又は不飽和であることができ、環状、直鎖状又は分岐していることができる。脂肪族炭化水素の例としては、イソプロピル、２−ブテニル、２−ブチニル、シクロペンチル、ノルボルニルなどが含まれる。芳香族炭化水素としては、ベンゼン（フェニル）、ナフタレン（ナフチル）、アントラセンなどが含まれる。
【００９７】
他に定義されていなければ、アルキル基（又はアルキレン基）は、直鎖状の、分岐状の、又は環状の飽和炭化水素構造及びそれらの組み合わせを含むことを意味する。アルキル基は、炭素原子１〜２０個、好ましくは炭素原子１〜１０個、より好ましくは炭素原子１〜６個のアルキル基を意味する。アルキル基の例は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基などが含まれる。
【００９８】
シクロアルキル基は、炭化水素基のサブセットであり、そして炭素原子３〜８個の環状炭化水素基を含む。シクロアルキル基の例には、ｃｙ−プロピル、ｃｙ−ブチル、ｃｙ−ペンチル、ノルボルニルなどが含まれる。
【００９９】
特に説明のない限り、用語「炭素環（carbocycle）」は、環原子がすべて炭素であるが、任意の酸化状態である環系を含むことを意味する。従って、（Ｃ３−Ｃ１０）炭素環は、シクロプロパン、ベンゼン、シクロヘキセンなどの系を含む、非芳香族及び芳香族の両方の系を指し；（Ｃ８−Ｃ１２）多炭素環は、ノルボルナン、デカリン、インダン及びナフタレンのような系を指す。炭素環は、他に限定されない場合には、単環、二環、及び多環を指す。
【０１００】
複素環基は、１〜４個の炭素原子がＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子により置き換えられている脂肪族又は芳香族炭素環残基を意味する。窒素及び硫黄ヘテロ原子は、場合により酸化することがあり、窒素ヘテロ原子は、場合により四級化することができる。特に指定しない限り、複素環基は、非芳香族（ヘテロ脂肪族）又は芳香族（ヘテロアリール）であることができる。複素環基の例には、ピロリジン、ピラゾール、ピロール、インドール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキソール（置換基であるときは、一般にメチレンジオキシフェニルを意味する）、テトラゾール、モルホリン、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾール、ジオキサン、テトラヒドロフランなどが含まれる。ヘテロシクリル残基の例としては、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル（歴史的にチオフェニルとも称される）ベンゾチエニル、チアモルホリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、及びテトラヒドロキノリニルが含まれる。
【０１０１】
アルコキシ基又はアルコキシル基は、親構造に酸素原子を介して結合している、直鎖状又は分岐鎖状構造である炭素原子１〜２０個の、好ましくは炭素原子１〜１０個の、より好ましくは炭素原子１〜６個の基を指す。例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基などが含まれる。低級アルコキシ基は、炭素原子１〜４個を含有する基を意味する。この出願の目的のために、アルコキシ基及び低級アルコキシ基はメチレンジオキシ基及びエチレンジオキシ基を含む。
【０１０２】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を意味する。一実施態様では、ハロゲンは、フッ素又は塩素原子であることができる。
【０１０３】
特に説明のない限り、アシル基は、ホルミル基、並びにカルボニル官能基を介して親構造に結合している、炭素原子１、２、３、４、５、６、７及び８個の直鎖状、分岐鎖状、環状構造、不飽和、飽和及び芳香族の基並びにそれらの組み合わせの基を示す。例として、アセチル基、ベンゾイル基、プロピオニル基、イソブチリル基などが挙げられる。低級アシル基は、炭素原子１〜４個を含有する基を意味する。二重結合した酸素原子は、その置換基自体を言及するときは、「オキソ基（oxo）」と呼ばれる。
【０１０４】
本明細書で使用される用語「場合により置換されていることのある（optionally substituted）」は、「置換されていない又は置換された」と交換可能に使用することができる。用語「置換された」は、特定の基（group）中の１個以上の水素原子を特定の基（radical）で置き換えることを指す。例えば、置換された、アルキル基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基などは、各々の残基中のＨ原子１つ又はそれ以上が、ハロゲン、ハロアルキル基、アルキル基、アシル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、カルボニル基、フェニル基、ヘテロアリール基、ベンゼンスルホニル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ハロアルコキシ基、オキサアルキル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基［−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル基］、アルコキシカルボニルアミノ基[ＨＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル基]、アミノカルボニル基（カルボキサミド基としても知られる）［−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２］、アルキルアミノカルボニル基［−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アルキル基］、シアノ基、アセトキシ基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基（シクロアルキルアミノアルキル基含む）、ジアルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルコキシ基、ヘテロシクリルアルコキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、スルホキシド基、スルホン基、スルホニルアミノ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アシルアミノアルキル基、アシルアミノアルコキシ基、アシルアミノ基、アミジノ基、アリール基、ベンジル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヒドロキシイミノ基、アルコキシイミノ基、オキサアルキル基、アミノスルホニル基、トリチル基、アミジノ基、グアニジノ基、ウレイド基、ベンジルオキシフェニル基、及びベンジルオキシ基により置換された、アルキル基、アリール基、シクロアルキル基、又はヘテロシクリル基を意味する。「オキソ基」もまた、「場合により置換されていることのある」において言及される置換基の中に含まれることができる。オキソ基が二価の基であることから、置換基としては適切でない状況が存在すること（例えば、フェニル基上で）を、当業者であれば理解するであろう。１つの実施態様では、１、２又は３の水素原子が、特定の置換基と置換される。アルキル基及びシクロアルキル基の場合は、水素原子３個以上が、フッ素により置換されることができ、加えて、利用可能な全ての水素原子が、フッ素により置換されることができる。好ましい実施態様では、置換基は、ハロゲン、ハロアルキル基、アルキル基、アシル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アミノカルボニルオキサアルキル基、カルボキシ基、シアノ基、アセトキシ基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアミノアリールスルホニル基、アリールスルホニルアミノ基、及びベンジル基である。
【０１０５】
明細書及び全ての独立請求項全体にわたって導入され、その定義を保持する場合に、置換基Ｒｎが一般的に定義される。
実施例
2017512766.tif 000021
2017512766.tif 000022
2017512766.tif 000023
2017512766.tif 000024
2017512766.tif 000025
2017512766.tif 000026
2017512766.tif 000027
2017512766.tif 000028
【０１０６】
化合物の調製は、種々の化学基の保護及び脱保護を伴い得る。保護及び脱保護の必要性、ならびに適当な保護基の選択は、当業者によって容易に決定され得る。その目的に適した基は、化学の分野の標準的な教科書、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．ＷｕｔｓによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ［Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ニューヨーク、１９９９］、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第１版、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、２０００；及びＭａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第５版、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ、２００１で論じられている。
【０１０７】
一般に、式Ｉの化合物をスキーム１、２及び３に示されるように調製することができる。第１のステップは、三環と、アミノシクロアルカノールになるシクロアルケンの結合である。ＡがＮである場合、第１のステップは以下の通りである：
スキーム１
【化１９】
2017512766.tif 000029
【０１０８】
ＡがＣＨである場合、第１のステップは以下の通りである：
スキーム２
【化２０】
2017512766.tif 000030
【０１０９】
残りのステップは同じである：
スキーム３
【化２１】
2017512766.tif 000031
【化２２】
2017512766.tif 000032
前記スキームは（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−ｒｅｌ配置のスルホンアミド生成物を生成する。他の相対配置の生成物が望まれる場合、シクロアルケンをメタ−クロロ過安息香酸及び当業者に周知のその他の試薬などで酸化してもよく、得られるエポキシドはトランスの向きで開いている。
【０１１０】
代表的な合成を以下に提示する：
実施例１
【化２３】
2017512766.tif 000033
【０１１１】
合成は、商業的に入手可能な１０Ｈ−フェノキサジンを商業的に入手可能な３−ブロモシクロヘキサ−１−エンを用いてアルキル化して１０−（シクロヘキサ−２−エン−１−イル）−１０Ｈ−フェノキサジンを７７％収率で得ることで始まる。四酸化オスミウムによって触媒されたジヒドロキシル化によって、ジオールが４４％収率で得られた。ジオールをメタンスルホニルクロリドによって処理すると、メシレートが４８％収率で得られた。アジ化ナトリウムによって誘導されるアジド置換によって粗アジドが得られ、これをさらに精製することなく次のステップにもっていった。シュタウディンガー反応を介してアジドからアミンを合成した；メシレートからのアミンの全体収率は８％であった。アミンを商業的に入手可能な４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニルクロリドで処理すると、標的スルホンアミド実施例１が４２％の収率で得られた。
【０１１２】
１０−（シクロヘキサ−２−エン−１−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン。１０Ｈ−フェノキサジン（２．００ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１１ｍＬ）中溶液に、室温でＮａＨ（０．４８０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％分散液）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。３−ブロモシクロヘキサ−１−エン（３．５１ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を上記溶液に添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出し、真空中で濃縮すると残渣が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ヘキサン）によって精製すると、１０−（シクロヘキサ−２−エン−１−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン（２．２１ｇ、７７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．８４−６．７１（７Ｈ，ｍ），５．９４−５．９２（１Ｈ，ｍ），５．９４−５．９２（１Ｈ，ｍ），５．８４−５．８２（１Ｈ，ｍ），４．５８（１Ｈ，ｂｓ），２．２３−２．１５（３Ｈ，ｍ），２．０７−１．９９（２Ｈ，ｍ），１．８４−１．７７（１Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １４７．４，１３４．８，１３０．１，１２９．８，１２３．５，１２１．２，１１５．８，１１４．４，５５．３，２４．８，２４．６，２２．４；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６４．１３５４（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ１８Ｈ１８ＮＯは２６４．３４１１を必要とする）。
【０１１３】
３−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）シクロヘキサン−１，２−ジオール。１０−（シクロヘキサ−２−エン−１−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン（２．２１ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（０．０９８ｇ、０．８３８ｍｍｏｌ）及び四酸化オスミウム（０．０８０ｍＬ、０．００８ｍｍｏｌ、ｔｅｒｔ−ブタノール中２．５％）のｔｅｒｔ−ブタノール（１１．６ｍＬ）及び水（２．３ｍＬ）中溶液を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０％〜７０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、３−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）シクロヘキサン−１，２−ジオール（１．０９ｇ、４４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．９６−６．９４（２Ｈ，ｍ），６．８６−６．８４（２Ｈ，ｍ），６．７３−６．６９（４Ｈ，ｍ），４．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），４．００−３．９５（２Ｈ，ｍ），３．９２−３．８７（１Ｈ，ｍ），１．９６−１．８９（１Ｈ，ｍ），１．８３−１．８１（１Ｈ，ｍ），１．７２−１．６６（２Ｈ，ｍ），１．５１−１．４３（２Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １４８．２，１３６．１，１２４．２，１２１．９，１１７．４，１１５．７，７１．３，７０．５，６２．０，３１．４，２９．４，１９．７；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９８．２５８２（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ１８Ｈ２０ＮＯ３は２９８．３５５８を必要とする）。
【０１１４】
２−ヒドロキシ−３−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）シクロヘキシルメタンスルホネート。３−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）シクロヘキサン−１，２−ジオール（１．０９ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）のピリジン（２．８ｍＬ）中溶液にアルゴン下０℃で、メタンスルホニルクロリドを添加した。混合物を室温で２．５時間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌを反応混合物に添加し、ＤＣＭで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、濃縮すると残渣が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、７５％〜１００％ジクロロメタン−ヘキサン）によって精製すると、２−ヒドロキシ−３−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）シクロヘキシルメタンスルホネート（０．６６８ｇ、４８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．９３−６．８０（８Ｈ，ｍ），５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），４．５１（１Ｈ，ｂｓ），４．２３（１Ｈ，ｂｓ），３．１８（１Ｈ，ｓ），２．８８（３Ｈ，ｓ），２．１３−１．８２（４Ｈ，ｍ），１．６２−１．５５（２Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １４９．１，１３４．９，１２４．１，１２３．２，１１７．７，１１６．３，８４．０  ８１．７，７０．０，６１．３，３８．９，３０．６，１８．７；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７６．２３９９（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ１９Ｈ２２ＮＯ５Ｓは３７６．４４６１を必要とする）。
【０１１５】
２−アミノ−６−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）シクロヘキサノール。２−ヒドロキシ−３−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）シクロヘキシルメタンスルホネート（０．４１７ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液をアジ化ナトリウム（０．１４４ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波反応装置中１１０℃で２８時間加熱し、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、混合物をジクロロメタンに抽出し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％〜５０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、粗２−アジド−６−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）シクロヘキサノール（０．１１２ｇ、３１％）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップにもっていった。
【０１１６】
２−アジド−６−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）シクロヘキサノール（０．１２７ｇ）のＴＨＦ（１．４ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、ＰＰｈ３（０．１１４ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（０．０４３ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１７時間撹拌した。溶液を濃縮乾固し、最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ヘキサン、５０％酢酸エチル−ヘキサン、５％、メタノール−ジクロロメタン、１７：２：１ジクロロメタン：メタノール：３５％水酸化アンモニウム）によって精製すると、（２−アミノ−６−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）シクロヘキサノール（２ステップにわたって０．０２９ｇ、８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．９９−６．７７（８Ｈ，ｍ），４．６７（１Ｈ，ｍ），３．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ），３．３６−３．３２（１Ｈ，ｍ），２．９４−２．７０（３Ｈ，ｍ），１．９５−１．９３（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．８０（１Ｈ，ｍ），１．７２−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．３６−１．２７（１Ｈ，ｍ），１．２１−１．１５（１Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １５０．０，１３５．０，１２３．８，１２３．５，１１９．７，１１６．２，７４．８，７０．５，５６．２，３３．１，２８．１，２３．０；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９７．２９３７（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ１８Ｈ２１Ｎ２Ｏ２は２９７．３７１０を必要とする）。
【０１１７】
Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）シクロヘキシル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド。２−アミノ−６−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）シクロヘキサノール（０．０２９ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（０．０５５ｍＬ、０．３９２ｍｍｏｌ）及び４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．０１８ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温に加温し、１７時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に分配した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ×５）で洗浄してＤＭＦを除去し、真空中で濃縮した。残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０％〜５０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）シクロヘキシル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド実施例１（０．０２１ｇ、４２％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９５−６．９４（２Ｈ，ｍ），６．８８（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．４，７．７，７．８Ｈｚ），６．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．７４−６．７２（２Ｈ，ｍ），３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，１０．２Ｈｚ），３．４０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．２，１０．８，１２．０Ｈｚ），３．１１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．２，９．６，１１．４Ｈｚ），１．９４−１．９２（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．７４（２Ｈ，ｍ），１．６８−１．６６（１Ｈ，ｍ），１．３５−１．２５（２Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １５１．７，１４９．６，１４１．０，１３５．３，１２９．２，１２３．３，１２２．５，１２０．８，１１８．６，１１５．４，７３．０，６９．２，５９．３，３２．３，２８．５，２２．３；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５２１．２９５５（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２５Ｈ２４Ｆ３Ｎ２Ｏ５Ｓは５２１．５２８１を必要とする）。
【０１１８】
実施例１のグラムスケール合成
【化２４】
2017512766.tif 000034
【０１１９】
全ての反応を複数のバッチで行った（実験参照）。合成を、商業的に入手可能な１０Ｈ−フェノキサジン１を商業的に入手可能な３−ブロモシクロヘキサ−１−エンを用いてアルキル化して１０−（シクロヘキサ−２−エン−１−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン２を粗１０９％収率で得ることによって開始した。２の四酸化オスミウムによって触媒されたジヒドロキシル化によって、ジオール３が６７％収率で得られた。ジオール３を塩化チオニルで処理することによって、粗スルフィド４（９１％収率）が得られた。４のアジ化ナトリウムによって誘導されるアジド置換によって粗アジド５（６９％収率）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップにもっていった。シュタウディンガー反応を介して５からアミン６を７９％収率で合成した。６を商業的に入手可能な４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニルクロリドで処理すると、標的スルホンアミド実施例１が９７％収率で得られた。
【０１２０】
実験
【化２５】
2017512766.tif 000035
【０１２１】
１０−（シクロヘキサ−２−エン−１−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン。反応を、１０Ｈ−フェノキサジン４０．０ｇ（それぞれ８．００ｇの５回の反応）で行った。
【０１２２】
典型的な手順：１０Ｈ−フェノキサジン（８．００ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４４．０ｍＬ）中溶液に、室温でＮａＨ（１．９１ｇ、４８．１ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％分散液）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。３−ブロモシクロヘキサ−１−エン（１４．１ｇ、８７．４ｍｍｏｌ）を上記溶液に添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。
【０１２３】
上記５つの反応物に、冷水を添加し、沈殿を濾過し、ポンプで乾燥させると、粗１０−（シクロヘキサ−２−エン−１−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン（６２．５ｇ、１０９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．８４−６．７１（７Ｈ，ｍ），５．９４−５．９２（１Ｈ，ｍ），５．９４−５．９２（１Ｈ，ｍ），５．８４−５．８２（１Ｈ，ｍ），４．５８（１Ｈ，ｂｓ），２．２３−２．１５（３Ｈ，ｍ），２．０７−１．９９（２Ｈ，ｍ），１．８４−１．７７（１Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １４７．４，１３４．８，１３０．１，１２９．８，１２３．５，１２１．２，１１５．８，１１４．４，５５．３，２４．８，２４．６，２２．４；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６４．１３５４（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ１８Ｈ１８ＮＯは２６４．３４１１を必要とする）。
【化２６】
2017512766.tif 000036
【０１２４】
３−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）シクロヘキサン−１，２−ジオール。反応を、１０−（シクロヘキサ−２−エン−１−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン５０．０ｇ（それぞれ１０．０ｇの５回の反応）で行った。
【０１２５】
典型的な手順：１０−（シクロヘキサ−２−エン−１−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン（１０．０ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（４．８９ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）及び四酸化オスミウム（３．８４ｍＬ、０．３７９ｍｍｏｌ、ｔｅｒｔ−ブタノール中２．５％）のｔｅｒｔ−ブタノール（５０．０ｍＬ）及び水（１０．０ｍＬ）中溶液を室温で３８時間撹拌した。
【０１２６】
上記５つの反応物に、固形亜硫酸水素ナトリウムを添加し（１反応物当たり約３．００ｇ）、混合物を１時間撹拌し、全ての混合物を合わせ、シリカゲルとジクロロメタンのスラリーとした。ジクロロメタンを真空中で除去してシリカゲルプラグを生成した。精製を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０％〜７０％酢酸エチル−ヘキサン）によって複数のバッチで行うと固形生成物が得られ、これを１：４酢酸エチル−ヘキサンを用いて研和すると、３−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）シクロヘキサン−１，２−ジオール（３７．７ｇ、６７％）が白色粉末として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．９６−６．９４（２Ｈ，ｍ），６．８６−６．８４（２Ｈ，ｍ），６．７３−６．６９（４Ｈ，ｍ），４．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），４．００−３．９５（２Ｈ，ｍ），３．９２−３．８７（１Ｈ，ｍ），１．９６−１．８９（１Ｈ，ｍ），１．８３−１．８１（１Ｈ，ｍ），１．７２−１．６６（２Ｈ，ｍ），１．５１−１．４３（２Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １４８．２，１３６．１，１２４．２，１２１．９，１１７．４，１１５．７，７１．３，７０．５，６２．０，３１．４，２９．４，１９．７；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９８．２５８２（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ１８Ｈ２０ＮＯ３は２９８．３５５８を必要とする）。
【化２７】
2017512766.tif 000037
【０１２７】
４−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）ヘキサヒドロベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサチオール２−オキシド。反応を、３−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）シクロヘキサン−１，２−ジオール２８．０ｇ（それぞれ７．００ｇの４回の反応）で行った。
【０１２８】
典型的な手順：３−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）シクロヘキサン−１，２−ジオール（７．００ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００．０ｍＬ）中溶液をアルゴン下で０℃に冷却し、トリエチルアミン（１４．９ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）で処理した。この後、この塩化チオニル（２．９３ｍＬ、４０．４ｍｍｏｌ）を２０分間にわたって極めてゆっくり添加した。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。
【０１２９】
上記４つの反応物をジクロロメタンと水に分配し、濃縮すると残渣が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％〜５０％酢酸エチル−ヘキサン）によって複数のバッチで精製すると固形生成物が得られ、これを１：１０酢酸エチル−ヘキサンを用いて研和すると、４−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）ヘキサヒドロベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサチオール２−オキシド（２９．４ｇ、粗９１％）が灰白色粉末として得られ、これをさらに精製することなく次のステップにもっていった。
【化２８】
2017512766.tif 000038
【０１３０】
２−アジド−６−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）シクロヘキサノール。反応を、４−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）ヘキサヒドロベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサチオール２−オキシド２８．０ｇ（それぞれ４．００ｇの７回の反応）で行った。
【０１３１】
典型的な手順：４−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）ヘキサヒドロベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサチオール２−オキシド（４．００ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８．０ｍＬ）中溶液をアジ化ナトリウム（２．２７ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波中、密閉２０ｍＬバイアルで、１１０℃で４時間加熱した。バイアルキャップを針で穿刺することによって、圧力を解放し、キャップを交換し、混合物を同じマイクロ波中、１１０℃でさらに１２時間加熱した。
【０１３２】
上記７つの反応物に、食塩水（約４００ｍＬ）を添加し、混合物を３時間撹拌した。上清水層をジクロロメタンで抽出した。底の塊の暗色沈殿を上記ジクロロメタン層と合わせ、シリカを添加し、溶媒を真空中で除去して乾燥プラグを生成した。精製を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６％〜１０％酢酸エチル−ヘキサン）によって複数のバッチで行うと、粗２−アジド−６−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）シクロヘキサノール（１８．１ｇ、粗６９％）が得られた。
【化２９】
2017512766.tif 000039
【０１３３】
２−アミノ−６−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）シクロヘキサノール。反応を、２−アジド−６−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）シクロヘキサノール１８．０ｇ（それぞれ３．００ｇの６回の反応）で行った。
【０１３４】
典型的な手順：２−アジド−６−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）シクロヘキサノール（３．００ｇ、９．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３２．０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、ＰＰｈ３（２．６８ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（０．０４２ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４０時間撹拌した。
【０１３５】
上記６つの反応物を濃縮乾固し、ジクロロメタンに溶解し、シリカを添加し、溶媒を真空中で除去して乾燥プラグを生成した。精製を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ヘキサン、５０％酢酸エチル−ヘキサン、３％、メタノール−ジクロロメタン、１７：２：１ジクロロメタン：メタノール：３５％水酸化アンモニウム）によって複数のバッチで行うと、２−アミノ−６−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）シクロヘキサノール（１３．１ｇ、７９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．９９−６．７７（８Ｈ，ｍ），４．６７（１Ｈ，ｍ），３．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ），３．３６−３．３２（１Ｈ，ｍ），２．９４−２．７０（３Ｈ，ｍ），１．９５−１．９３（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．８０（１Ｈ，ｍ），１．７２−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．３６−１．２７（１Ｈ，ｍ），１．２１−１．１５（１Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １５０．０，１３５．０，１２３．８，１２３．５，１１９．７，１１６．２，７４．８，７０．５，５６．２，３３．１，２８．１，２３．０；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９７．２９３７（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ１８Ｈ２１Ｎ２Ｏ２は２９７．３７１０を必要とする）。
【化３０】
2017512766.tif 000040
【０１３６】
実施例１：Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）シクロヘキシル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド。反応を、２−アミノ−６−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）シクロヘキサノール１５．０ｇ（それぞれ５．００ｇの３回の反応）で行った。
【０１３７】
典型的な手順：２−アミノ−６−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）シクロヘキサノール（５．００ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５５．０ｍＬ）及びＤＭＦ（１１．０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（９．４２ｍＬ、６７．６ｍｍｏｌ）及び４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（３．００ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温に加温し、２４時間撹拌した。
【０１３８】
上記３つの反応物を水とＣＨ２Ｃｌ２に分配した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ×５）で洗浄してＤＭＦを除去し、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカを添加し、溶媒を真空中で除去して乾燥プラグを生成した。精製を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０％〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって複数のバッチで行うと白色固体が得られ、これを９：１エーテル−ヘキサンを用いて研和し、濾過し、乾燥させると、Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）シクロヘキシル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド実施例１（２５．３８ｇ、９７％）が白色粉末として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９５−６．９４（２Ｈ，ｍ），６．８８（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．４，７．７，７．８Ｈｚ），６．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．７４−６．７２（２Ｈ，ｍ），３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，１０．２Ｈｚ），３．４０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．２，１０．８，１２．０Ｈｚ），３．１１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．２，９．６，１１．４Ｈｚ），１．９４−１．９２（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．７４（２Ｈ，ｍ），１．６８−１．６６（１Ｈ，ｍ），１．３５−１．２５（２Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １５１．７，１４９．６，１４１．０，１３５．３，１２９．２，１２３．３，１２２．５，１２０．８，１１８．６，１１５．４，７３．０，６９．２，５９．３，３２．３，２８．５，２２．３；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５２１．２９５５（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２５Ｈ２４Ｆ３Ｎ２Ｏ５Ｓは５２１．５２８１を必要とする）。
【０１３９】
７０：３０ヘキサン：エタノールで溶出するＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＺ−Ｈを用いたキラル分取ＨＰＬＣを用いて実施例１をそのエナンチオマーに分離した。ピーク１（保持時間５分）は実施例２＞９９％ｅｅ；［α］Ｄ＝−３（ｃ＝１．０、ＣＨ２Ｃｌ２）；［α］Ｄ＝＋１９（ｃ＝１．０、ＣＨ３ＯＨ）であり、ピーク２（保持時間９分）は実施例３＞９９％ｅｅ；［α］Ｄ＝＋３（ｃ＝１．０、ＣＨ２Ｃｌ２）；［α］Ｄ＝−２３（ｃ＝１．０、ＣＨ３ＯＨ）であった。ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＯＺ−Ｈ固定相カラム及び１．０ｍＬ／分７０：３０ヘキサン：エタノールを用いて分析キラルＨＰＬＣも行った。
【０１４０】
実施例１ｂの立体選択的合成
【０１４１】
式Ｉの化合物を、立体選択的経路で既知のキラル出発材料を利用し、ラセミ体（又は他の混合物）の合成後のエナンチオマーのキラル分離の必要性を除去することによって合成することもできる。以下に示される合成は、キラルアリルアルコールを使用し、これは後にエポキシ化することができ、キラルエポキシドは三環式部分のアニオンで開いている。この方法によって、実施例１ａと実施例１ｂの絶対立体化学を割り当てることも可能になる。
【０１４２】
これらの化合物の絶対配置を確立するために、不斉合成を行った（スキーム４Ｂ）。キラル出発材料（１Ｓ，２Ｒ，６Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン１をスキーム４Ａに示される文献方法によって既知のＲ−（＋）−シクロヘキセン−２−オールから調製した。
スキーム４Ａ
【化３１】
2017512766.tif 000041
【０１４３】
出発材料メチルシクロヘキサ−２−エンカルボキシレートを、以下の文献の補足情報に詳述される方法に従って合成した：Ｔｉｍｏｔｈｙ  Ｒ．Ｒａｍａｄｈａｒ、Ｊｕｎ−ｉｃｈｉ  Ｋａｗａｋａｍｉ、Ａｌａｎ  Ｊ．Ｌｏｕｇｈ及びＲｏｂｅｒｔ  Ａ．Ｂａｔｅｙ、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２０１０、１２（２０）、４４４６〜４４４９頁。この物質（１）を、Ｂｅｒｎｈａｒｄ  Ｊ．Ｌｕｓｓｅｍ及びＨａｎｓ−Ｊｏａｃｈｉｍ  Ｇａｉｓ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００３、１２５、６０６６〜６０６７に記載される手順に従って脱ラセミ化（ｄｅｒａｃｅｍｉｚｅ）してキラル（Ｒ）−シクロヘキサ−２−エノール（２）を得た。文献［α］Ｄ＝＋４２（ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ３）。（Ｒ）−シクロヘキサ−２−エノール（２）のエポキシ化を、Ｔｏｓｈｉｏ  Ｓａｔｏ、Ｙｏｓｈｉｈｉｋｏ  Ｇｏｔｏｈ、Ｍａｋｏｔｏ  Ｗａｔａｎａｂｅ及びＴａｍｏｔｓｕ  Ｆｕｊｉｓａｗａ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９８３、１５３３〜１５３６の手順に従って行って、キラルエポキシド（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−シス−２，３−エポキシシクロヘキサン−ｌ−オール（３）を得た。（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−シス−２，３−エポキシシクロヘキサン−ｌ−オールのベンジル化を、Ｆｅｄｅｒｉｃｏ  Ｃａｌｖａｎｉ、Ｐａｏｌｏ  Ｃｒｏｔｔｉ、Ｃｒｉｓｔｉｎａ  Ｇａｒｄｅｌｌｉ、Ｍａｕｒｏ  Ｐｉｎｅｓｃｈｉ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９４、５０（４５）、１２９９９〜１３０２２の手順を用いて行って、スキーム４Ｂに示される出発材料１を得た。
スキーム４Ｂ
【化３２】
2017512766.tif 000042
【０１４４】
合成を、前に合成した（１Ｓ，２Ｒ，６Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン１を商業的に入手可能な１０Ｈ−フェノキサジンを用いてエポキシド開環して２を得ることによって開始した。化合物２を水素下１０％Ｐｄ／Ｃを用いて脱保護すると、１から４１％の全体収率でジオール３が得られた。ジオール３を塩化チオニルで処理することによって、粗スルフィド４が得られた。マイクロ波反応装置中での４のアジ化ナトリウムによって誘導されるアジド置換によって粗アジド５が得られ、これをさらに精製することなく次のステップにもっていった。シュタウディンガー反応を介して５からアミン６を合成した；３からの６の全体収率は４９％であった。６を商業的に入手可能な４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニルクロリドで処理すると、標的スルホンアミド実施例１ｂが２２％収率で得られた。
実験
【化３３】
2017512766.tif 000043
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）シクロヘキサン−１，２ージオール３。
【０１４５】
１０Ｈ−フェノキサジン（０．３２３ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のトルエン（１．０ｍＬ）中溶液をアジ化ナトリウム（トルエン中５０重量％懸濁液、０．２７４ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）で処理した。トルエン（１．６ｍＬ）中（１Ｓ，２Ｒ，６Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン１（０．３００ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１９時間１００℃に加熱した。混合物を２５℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）上に注ぎ入れた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を最小量のジクロロメタンに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２５ｇ、０％〜２０酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、粗（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−６−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）シクロヘキサノール２（０．４２２ｇ、粗６２％）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップにもっていった。
【０１４６】
（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−６−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）シクロヘキサノール２（０．４２２ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＭＥＯＨ（１：１、４．６ｍＬ）中溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１１０ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、Ｈ２（気体）雰囲気下に置いた。混合物を２５℃で１５時間撹拌し、次いで、ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、熱メタノール及び酢酸エチルで洗浄し、真空中で濃縮した。残渣を最小量のジクロロメタンに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％〜５０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）シクロヘキサン−１，２ージオール３（２ステップにわたって０．２０１ｇ、４１％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．００（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，０．６Ｈｚ），６．８９−６．８６（２Ｈ，ｍ），６．８０−６．７８（２Ｈ，ｍ），６．７２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ），４．１３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．４Ｈｚ），３．９０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．４，３．６Ｈｚ），１．９４−１．９２（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．７３（３Ｈ，ｍ），１．５３−１．４８（２Ｈ，ｍ）；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ  計算値Ｃ１８Ｈ２０ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ＋］２９８．１４３８，実測値２９８．１４３９。
【化３４】
2017512766.tif 000044
（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−２−アミノ−６−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）シクロヘキサノール６。
【０１４７】
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）シクロヘキサン−１，２ージオール３（０．２０１ｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液をアルゴン下で０℃に冷却し、トリエチルアミン（０．１４７ｍＬ、２．０３ｍｍｏｌ）で処理した。この後、塩化チオニル（０．７４８ｍＬ、５．４０ｍｍｏｌ）を２０分間にわたって添加した。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌し、ジクロロメタンと水に分配し、濃縮すると残渣が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％〜５０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、粗（３ａＳ，４Ｒ，７ａＲ）−４−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）ヘキサヒドロベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサチオール２−オキシド４（０．１４６ｇ、粗６３％）が得られた。
【０１４８】
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＲ）−４−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）ヘキサヒドロベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサチオール２−オキシド４（０．１４６ｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）中溶液をアジ化ナトリウム（０．０９９ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波反応装置中１００℃で１４時間加熱し、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、混合物をジクロロメタンに抽出し、食塩水で洗浄し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、６％〜１３％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、粗（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ）−２−アジド−６−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）シクロヘキサノール５（０．１０６ｇ、粗７７％）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップにもっていった。
【０１４９】
（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ）−２−アジド−６−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）シクロヘキサノール５（０．１０６ｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、ＰＰｈ３（０．０９４ｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（０．００１ｍＬ、０．０５６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１７時間撹拌した。溶液を濃縮乾固し、最小量のジクロロメタンに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ヘキサン、５０％酢酸エチル−ヘキサン、３％、メタノール−ジクロロメタン、１７：２：１ジクロロメタン：メタノール：３５％水酸化アンモニウム）によって精製すると、（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−２−アミノ−６−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）シクロヘキサノール６（２ステップにわたって０．０７６ｇ、４９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ６．９６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．６Ｈｚ），６．８５（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ），６．７７（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ），６．７０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ），３．７３−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．４２−３．３８（１Ｈ，ｍ），２．６１−２．５７（１Ｈ，ｍ），１．９２−１．９０（１Ｈ，ｍ），１．８６−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．７３−１．７１（１Ｈ，ｍ），１．４０−１．３７（１Ｈ，ｍ），１．２２−１．１９（１Ｈ，ｍ）；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ  計算値Ｃ１８Ｈ２１Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ＋］２９７．１５９８，実測値２９７．１５９７。
【化３５】
2017512766.tif 000045
【０１５０】
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）シクロヘキシル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（実施例１ｂ）。
【０１５１】
（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−２−アミノ−６−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）シクロヘキサノール６（０．０７６ｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（０．１４３ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）及び４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．０４８ｍＬ、０．２８２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温に加温し、１６時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）とジクロロメタン（１０ｍＬ）に分配した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ×５）で洗浄してＤＭＦを除去し、真空中で濃縮した。残渣を最小量のジクロロメタンに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９％〜５０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）シクロヘキシル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（実施例１ｂ）（０．０２９ｇ、２２％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９５−６．９４（２Ｈ，ｍ），６．８８（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．４，７．７，７．８Ｈｚ），６．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．７４−６．７２（２Ｈ，ｍ），３．８５−３．８２（１Ｈ，ｍ），３．４２−３．３７（１Ｈ，ｍ），３．１２−３．０９（１Ｈ，ｍ），１．９３−１．９１（１Ｈ，ｍ），１．７８−１．７４（２Ｈ，ｍ），１．６７−１．６６（１Ｈ，ｍ），１．３５−１．２７（２Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １５１．７，１４９．６，１４１．０，１３５．３，１２９．２，１２３．３，１２２．５，１２０．８，１１８．６，１１５．４，７２．９，６９．２，５９．３，３２．３，２８．５，２２．３；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ  計算値Ｃ２５Ｈ２４Ｆ３Ｎ２Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ＋］５２１．１３５３，実測値５２１．１３４９；［α］Ｄ＝＋１３（ｃ＝１．０，ＣＨ２Ｃｌ２）；［α］Ｄ＝−１１（ｃ＝１．０，ＣＨ３ＯＨ）；
【０１５２】
エナンチオマーの同一性及び純度を、分析キラルＨＰＬＣ＞９８％（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＯＺ−Ｈカラム、７０：３０ヘキサン−ＥｔＯＨ、１ｍＬ／分、保持時間：９分）によっても確認した。よって、この経路で生成した物質は、実施例１のクロマトグラフ分離のピーク２のもの、すなわち、実施例１ｂと同じであり、さらに、その絶対立体化学は以下の通り確立される：
【化３６】
2017512766.tif 000046
【０１５３】
さらに、実施例１ａの絶対配置は以下の通り確立される：
【化３７】
2017512766.tif 000047
【０１５４】
上記の光学的に富んだ実施例１ａ及び１ｂの合成は、キラルＨＰＬＣによるラセミ実施例１のクロマトグラフ分離又は既知の配置の光学的に富んだシクロヘキセン−２−オールからの立体選択的合成を使用する。さらに、実施例１の合成における中間体を分離して、光学的に富んだ物質を繰り越して実施例１ａ又は実施例１ｂを得てもよい。例えば、ラセミ３−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）シクロヘキサン−１，２−ジオール（スキーム４Ｂの中間体３）を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＦ−３分析カラム（４．６ｍｍ直径×１５０ｍｍ長さ、３ミクロン粒径）、７０：３０ヘキサン−ＥｔＯＨ、１ｍＬ／分を用いてキラルＨＰＬＣによって分離して、それぞれ保持時間３．７分（ピーク１）及び４．７分（ピーク２）で溶出するエナンチオマーを得ることができる。
【０１５５】
スキーム４で、第１の不斉中心を１０Ｈ−フェノキサジンの３−ブロモシクロヘキサ−１−エンによるアルキル化に導入して、ラセミ１０−（シクロヘキサ−２−エン−１−イル）−１０Ｈ−フェノキサジンを得る。キラル触媒作用を使用する１０−（シクロヘキサ−２−エン−１−イル）−１０Ｈ−フェノキサジンの不斉合成を行って、第１の不斉中心を制御し、引き続いてジアステレオ選択的オスミル化（ｏｓｍｙｌａｔｉｏｎ）によって、下記の光学的に富んだ３−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）シクロヘキサン−１，２−ジオールを得ることができる。
【０１５６】
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）シクロヘキサン−１，２ージオールの不斉合成。
スキーム５
【化３８】
2017512766.tif 000048
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）シクロヘキサン−１，２ージオール：
【０１５７】
２０ｍＬ  Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）マイクロ波反応バイアルにＰｄ２．ｄｂａ３．ＣＨＣｌ３（０．０５２ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び（Ｓ，Ｓ）−ＤＡＣＨ−フェニルトロストリガンド（０．１０４ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を装入した。バイアルを密閉し、排気し、アルゴンを３回充填した。乾燥脱気ジクロロメタン（２．５ｍＬ）をこのバイアルに添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。ラセミｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサ−２−エン−１−イルカルボネート（０．２３８ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）をバイアルに添加し、内容物を乾燥脱気ジクロロメタン（３．０ｍＬ）中１０Ｈ−フェノキサジン（０．１８３ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を含有する別の２０ｍＬ  Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）マイクロ波反応バイアルに移した。反応混合物を、室温で１０日間撹拌した。この時点で、反応混合物をシリカゲル上で蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；１００％ヘキサン）に供すると、純粋な（Ｒ）−１０−（シクロヘキサ−２−エン−１−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン（０．１１４ｇ、４３％）が得られた。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ２６４．１３８３（［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｃ１８Ｈ１８ＮＯは２６４．１３７９を要する）。
【０１５８】
（Ｒ）−１０−（シクロヘキサ−２−エン−１−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン（０．１１４ｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリンＮ−オキシド一水和物（０．０５６ｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）及び四酸化オスミウム（０．０４０ｍＬ、０．００４ｍｍｏｌ、ｔｅｒｔ−ブタノール中２．５％）のｔｅｒｔ−ブタノール（１．３０ｍＬ）及び水（０．３０ｍＬ）中溶液を室温で３４時間撹拌した。反応混合物を固形亜硫酸水素ナトリウム溶液で処理し、１時間撹拌し、シリカゲル上で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０％〜７０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）シクロヘキサン−１，２−ジオール（０．１０１ｇ、７９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ７．０１−７．００（２Ｈ，ｍ），６．８８（２Ｈ，ｂｓ），６．８０（２Ｈ，ｍ），６．７３−６．７２（２Ｈ，ｍ），４．１４（１Ｈ，ｍ），４．０４−４．０３（１Ｈ，ｍ），３．９０（１Ｈ，ｂｓ），１．９３（１Ｈ，ｂｓ），１．８４−１．７４（３Ｈ，ｍ），１．５３−１．５２（２Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １２３．３，１２２．３，１１８．７，１１５．３，７２．２，７０．６，６４．３，３０．８，２８．７，１９．１；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ２９８．１４３７（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ１８Ｈ２０ＮＯ３  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ２９８．１４３８）。この様式で生成した物質は［α］Ｄ＝＋０．０３（ｃ＝１．０、ＣＨ２Ｃｌ２）を示した。エナンチオマー純度を分析キラルＨＰＬＣ＞９９％（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＦ−３カラム、７０：３０ヘキサン−ＥｔＯＨ、１．５ｍＬ／分、保持時間：４．７分）によって確認した。この物質は、４．７分、ラセミ体のピーク２と共溶出する。さらに、スキーム１Ｂの方法によって、すなわち、（Ｒ）−（＋）−シクロヘキサ−２−エノールから生成する（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）シクロヘキサン−１，２−ジオールは、同じキラルＨＰＬＣ分析による保持時間４．７分を有し、これによって上に示されるような不斉触媒作用からの生成物の絶対立体化学、すなわち、（Ｒ）−１０−（シクロヘキサ−２−エン−１−イル）−１０Ｈ−フェノキサジン及び（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−（１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）シクロヘキサン−１，２−ジオールが確認される。他のエナンチオマーシリーズは、同じ方法であるが、キラルリガンドの反対のエナンチオマー、すなわち、（Ｒ，Ｒ）−ＤＡＣＨ−フェニルトロストリガンドを不斉アリル化ステップに使用することによって、評価することができる。
【０１５９】
実施例２
【化３９】
2017512766.tif 000049
【０１６０】
合成は、商業的に入手可能な５，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］オキサゼピンの商業的に入手可能な３−ブロモシクロヘキサ−１−エンによるアルキル化によって５−（シクロヘキサ−２−エン−１−イル）−５，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］オキサゼピンを８３％収率で得ることで始まる。四酸化オスミウムによって触媒されたアルケンのジヒドロキシル化によって、ジオールが４０％収率で得られた。ジオールをメタンスルホニルクロリドによって処理すると、メシレートが１０％収率で得られた。アジ化ナトリウムによって誘導されるメシレートのアジド置換によって、位置異性体アジド：２９％収率の２−アジド−６−トリシクリルシクロヘキサノール及び１７％収率の２−アジド−３−トリシクリルシクロヘキサノールが得られた。シュタウディンガー反応を介して２−アジド−６−トリシクリルシクロヘキサノールから２−アミノ−６−トリシクリルシクロヘキサノールを８０％収率で合成した。２−アミノ−６−トリシクリルシクロヘキサノールを商業的に入手可能な４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニルクロリドで処理すると、標的スルホンアミド実施例２が５３％収率で得られた。
【０１６１】
５−（シクロヘキサ−２−エン−１−イル）−５，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］オキサゼピン。５，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］オキサゼピン（４．３７ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２２ｍＬ）中溶液に、室温でＮａＨ（０．９７５ｇ、２４．４ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％分散液）を添加した。混合物を室温で２０分間撹拌した。３−ブロモシクロヘキサ−１−エン（７．１２ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）を室温で上記溶液に添加し、反応混合物を３時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出し、真空中で濃縮すると残渣が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中０％〜５％酢酸エチル）によって精製すると、５−（シクロヘキサ−２−エン−１−イル）−５，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］オキサゼピン（５．０８ｇ、８３％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２６−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．１７−７．１４（３Ｈ，ｍ），７．０６−７．０４（１Ｈ，ｍ），６．９７−６．９４（１Ｈ，ｍ），６．８９−６．８７（１Ｈ，ｍ），６．７７−６．７４（１Ｈ，ｍ），５．９９−５．９８（１Ｈ，ｍ），５．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），４．３５−４．３２（２Ｈ，ｍ），２．１６−２．０６（２Ｈ，ｍ），１．９７−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．６５（２Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １５７．８，１４７．５，１４１．０，１３１．９，１３１．２，１２９．７，１２８．７，１２８．１，１２４．４，１２３．７，１２２．１，１２０．１，１１９．６，１１８．２，５６．９，４８．６，２６．９，２５．２，２１．６；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７８．３５７７（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ１９Ｈ２０ＮＯは２７８．３６７７を必要とする）。
【０１６２】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−ｒｅｌ−３−（ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］オキサゼピン−５（１１Ｈ）−イル）シクロヘキサン−１，２−ジオール。５−（シクロヘキサ−２−エン−１−イル）−５，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］オキサゼピン（５．０８ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）、四酸化オスミウム（１．８４ｍＬ、０．１８３ｍｍｏｌ、ｔｅｒｔ−ブタノール中２．５％）及びＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（２．３５ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール：水（２５ｍＬ：５ｍＬ）中溶液を室温で３４時間撹拌した。反応混合物を固形亜硫酸水素ナトリウムで１時間処理し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０％〜７０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、Ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］オキサゼピン−５（１１Ｈ）−イル）シクロヘキサン−１，２−ジオール（２．３０ｇ、４０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ），７．１１−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．０７−７．０５（１Ｈ，ｍ），７．００−６．９７（２Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ），６．６２−６．６０（１Ｈ，ｍ），４．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），４．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），４．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），３．９７（１Ｈ，ｂｓ），３．８１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝４．８，１０．２Ｈｚ），３．６５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝３．０，６．０Ｈｚ），１．６７−１．６５（１Ｈ，ｍ），１．５９−１．４６（３Ｈ，ｍ），１．４２−１．３５（２Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １５０．６，１２９．０，１２８．５，１２４．４，１２３．６，１２３．１，１２２．０，１２０．４，７２．５，６９．０，６２．０，４９．９，２９．９，２７．５，１９．６；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３１２．３２２９（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ１９Ｈ２２ＮＯ３は３１２．３８２３を必要とする）。
【０１６３】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−ｒｅｌ−３−（ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］オキサゼピン−５（１１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシシクロヘキシルメタンスルホネート。Ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］オキサゼピン−５（１１Ｈ）−イル）シクロヘキサン−１，２−ジオール（２．３０ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）のピリジン（１６．０ｍＬ）中溶液にアルゴン下０℃で、メタンスルホニルクロリド（０．５７２ｍＬ、７．３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで処理し、ＤＣＭで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、濃縮すると残渣が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９０％ジクロロメタン−ヘキサン）によって精製すると、Ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］オキサゼピン−５（１１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシシクロヘキシルメタンスルホネート（０．３０１ｇ、１０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．２９−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．１１−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．０６−７．０４（２Ｈ，ｍ），６．９７−６．９４（１Ｈ，ｍ），６．８１−６．７９（１Ｈ，ｍ），４．８９−４．８７（１Ｈ，ｍ），４．４５（２Ｈ，ｓ），４．３８−４．３７（１Ｈ，ｍ），４．０６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．２，３．６Ｈｚ），２．９４（３Ｈ，ｓ），１．８５−１．８２（１Ｈ，ｍ），１．７２−１．５８（４Ｈ，ｍ），１．５１−１．４９（１Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １５７．９，１４９．６，１４１．０，１３０．７，１２８．７，１２８．６，１２４．１，１２３．４，１２１．９，１２１．４，１２１．１，１１９．４，８３．２，６９．１，５９．３，４８．８，３７．５，３０．７，２９．０，１８．６；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９０．３６５９（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２０Ｈ２４ＮＯ５Ｓは３９０．４７２７を必要とする）。
【０１６４】
（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−ｒｅｌ−２−アジド−６−（ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］オキサゼピン−５（１１Ｈ）−イル）シクロヘキサノール。（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−ｒｅｌ−３−（ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］オキサゼピン−５（１１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシシクロヘキシルメタンスルホネート（０．３０１ｇ、０．７７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液をアジ化ナトリウム（０．０７５ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波反応装置中１１０℃で１４時間加熱し、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、混合物をジクロロメタンに抽出し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、主生成物−（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−ｒｅｌ−２−アジド−６−（ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］オキサゼピン−５（１１Ｈ）−イル）シクロヘキサノール（０．０７５ｇ、２９％）及び少量生成物−（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−ｒｅｌ−２−アジド−３−（ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］オキサゼピン−５（１１Ｈ）−イル）シクロヘキサノール（０．０４４ｇ、１７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３−ＯＤ）δ  ７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ），７．１２−７．１１（２Ｈ，ｄ），７．０６−７．０３（２Ｈ，ｍ），６．９２−６．８９（１Ｈ，ｍ），６．７２−６．６９（１Ｈ，ｍ），４．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），３．８３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．２，４．８Ｈｚ），３．６３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．８，４．８Ｈｚ），３．３５−３．３２（１Ｈ，ｍ），２．０５−２．０１（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．７３（１Ｈ，ｍ），１．４３−１．３１（３Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤ３−ＯＤ）δ  １５８．８，１４８．４，１４２．１，１３１．１，１２８．８，１２８．２，１２３．９，１２３．６，１２１．４，１２０．５，１１９．８，１１９．４，７１．９，６９．２，６０．８，４６．９，３３．６，３１．３，２０．７；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３７．２９５４（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ１９Ｈ２１Ｎ４Ｏ２は３３７．３９５１を必要とする）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３−ＯＤ）δ  ７．２５−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．０２（４Ｈ，ｍ），６．９５−６．９２（１Ｈ，ｍ），６．７９−６．７７（１Ｈ，ｍ），４．４２（２Ｈ，ｓ），４．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），３．９８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．４，３．６Ｈｚ），３．６１−３．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．０Ｈｚ），１．７９−１．７７（１Ｈ，ｍ），１．６６−１．６１（２Ｈ，ｍ），１．５５−１．４６（３Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤ３−ＯＤ）δ  １５８．０，１４９．３，１４０．６，１３１．１，１２８．６，１２８．３，１２３．９，１２３．３，１２１．４，１２１．０，１２０．８，１１９．４，６９．４，６５．４，５９．２，４６．９１，３１．２，２９．０，１９．０；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３７．３３０１（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ１９Ｈ２１��４Ｏ２は３３７．３９５１を必要とする）。
【０１６５】
（１Ｓ，２Ｒ，６Ｓ）−ｒｅｌ−２−アミノ−６−（ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］オキサゼピン−５（１１Ｈ）−イル）シクロヘキサノール。（１Ｒ，２Ｒ，６Ｓ）−ｒｅｌ−２−アジド−６−（ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］オキサゼピン−５（１１Ｈ）−イル）シクロヘキサノール（０．０７５ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．８ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、ＰＰｈ３（０．０６４ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（０．００１ｍＬ、０．０５６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１７時間撹拌した。溶液を濃縮乾固し、最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ヘキサン、５０％酢酸エチル−ヘキサン、５％、メタノール−ジクロロメタン、１７：２：１ジクロロメタン：メタノール：３５％水酸化アンモニウム）によって精製すると、（１Ｓ，２Ｒ，６Ｓ）−ｒｅｌ−２−アミノ−６−（ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］オキサゼピン−５（１１Ｈ）−イル）シクロヘキサノール（０．０５５ｇ、８０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３−ＯＤ）δ  ７．２９−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．６１−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．０４（２Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ），６．７５−６．７２（１Ｈ，ｍ），４．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），３．８６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．２，４．８Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１０．２Ｈｚ），２．９２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．８，４．２Ｈｚ），２．１０−２．０９（１Ｈ，ｍ），１．９３−１．９１（１Ｈ，ｍ），１．７６−１．７４（１Ｈ，ｍ），１．４９−１．４１（２Ｈ，ｍ），１．２４−１．１８（１Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤ３−ＯＤ）δ  １５７．８，１４８．４，１４３．１，１３１．１，１２８．７，１２７．９，１２４．２，１２３．８，１２１．２，１２０．９，１２０．０，１１９．８，７３．４，６９．１，５１．１，４６．５，３４．３，３２．８，２１．３；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３１１．２７８８（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ１９Ｈ２３Ｎ２Ｏ２は３１１．３９７６を必要とする）。
【０１６６】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−ｒｅｌ−３−（ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］オキサゼピン−５（１１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド。（１Ｓ，２Ｒ，６Ｓ）−ｒｅｌ−２−アミノ−６−（ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］オキサゼピン−５（１１Ｈ）−イル）シクロヘキサノール（０．０５５ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（０．０３０ｍＬ、０．２１２ｍｍｏｌ）及び４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．０３３ｍＬ、０．１９５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温に加温し、４時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に分配した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ×３）で洗浄してＤＭＦを除去し、真空中で濃縮した。残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２５％〜５０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−ｒｅｌ−３−（ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］オキサゼピン−５（１１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（０．０５０ｇ、５３％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３−ＯＤ）δ  ７．７４−７．７２（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．１８−６．９０（７Ｈ，ｍ），６．９３−６．９０（１Ｈ，ｍ），６．７３−６．７０（１Ｈ，ｍ），４．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），４．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，４．８Ｈｚ），３．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，３．６Ｈｚ），３．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１０．２Ｈｚ），２．０６−２．００（２Ｈ，ｍ），１．６９−１．６８（１Ｈ，ｍ），１．４１−１．２８（３Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤ３−ＯＤ）δ  １５８．２，１５１．５，１４８．９，１４２．６，１４０．２，１３０．２，１２８．９，１２８．６，１２４．５，１２３．９，１２１．３，１２０．７，１２０．５，１１９．９，１１９．５，７１．３，６９．３，５３．４，３３．９，３３．２，２０．８；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５３５．２４６４（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２６Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ５Ｓは５３６．５６２１を必要とする）。
【０１６７】
実施例３、４、５、６及び７
【化４０】
2017512766.tif 000050
Ｒ５＝ＯＣＦ３（実施例３）、Ｒ５＝Ｃｌ（実施例４）、Ｒ５＝ＣＮ（実施例５）、Ｒ５＝ＯＣＨ３（実施例６）、Ｒ５＝Ｈ（実施例７）。
ラセミ実施例３への第１の経路：
【０１６８】
９−（シクロヘキサ−２−エン−１−イル）−９Ｈ−カルバゾール。カルバゾール（４．００ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ（鉱物油中６０％懸濁液、１．００ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）で処理し、０．５時間撹拌し、次いで、３−ブロモ−シクロヘキサ−１−エン（３．０３ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２５℃に加温し、１４時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に分配した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ヘキサン）によって精製した。精製した分画を合わせ、最小量のメタノールに溶解し、白色固体が沈殿するまで撹拌すると、標記化合物が白色固体（５．４１ｇ、９１％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．１１−６．１４（１Ｈ，ｍ），５．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），５．３３−５．３８（１Ｈ，ｍ），２．３３−２．３６（１Ｈ，ｍ），２．２２−２．２８（２Ｈ，ｍ），２．０９−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．０２−２．０５（１Ｈ，ｍ），１．８９−１．９２（１Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １４０．１，１３１．０，１２９．１，１２５．５，１２３．５，１２３．４，１２０．４，１１８．９，５２．０，２７．７，２５．０，２２．２；
【０１６９】
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−ｒｅｌ−３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）シクロヘキサン−１，２−ジオール。９−（シクロヘキサ−２−エン−１−イル）−９Ｈ−カルバゾール（４．００ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ−Ｈ２Ｏ５：１（２０．０ｍＬ）中溶液を２５℃で、ＯｓＯ４（ｔ−ＢｕＯＨ中２．５重量％溶液、２．０２ｍＬ、０．１６２ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（２．０８ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２５℃で１４時間撹拌し、次亜硫酸ナトリウムの飽和水溶液（５ｍＬ）で処理し、さらに１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜３５％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物が透明な泡（４．８６ｇ、９９％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．４４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．３２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．２４（３Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．６５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１４．４，４．２Ｈｚ），４．６５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｓ），２．９２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．２７（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１４．４，５．４Ｈｚ），１．８６−１．９４（３Ｈ，ｍ），１．６２−１．６４（１Ｈ，ｍ），１．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２８２．１５０３（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ１８Ｈ１９ＮＯ２は２８２．１４８９を必要とする）。
【０１７０】
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−ｒｅｌ−３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシシクロヘキシルメタンスルホネート。（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−ｒｅｌ−３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）シクロヘキサン−１，２−ジオール（４．８６ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）のピリジン（５．０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（１．２２ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）で液滴処理した。混合物を２５℃に加温し、３時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に懸濁し、有機相を１Ｍ  ＨＣｌ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜３５％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物が白色固体（６．１２ｇ、９９％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０８（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），２Ｈ［７．５９（ｂｒ  ｓ），７．５０（ｂｒ  ｓ）］，７．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．９２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），５．１４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．０，４．２Ｈｚ），４．５１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．２９（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１３．２，３．６Ｈｚ），２．１６−２．１８（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．１１（１Ｈ，ｍ），２．０２−２．０６（１Ｈ，ｍ），１．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），１．５４（３Ｈ，ｓ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６０．１２６７（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ４Ｓは３６０．１２６４を必要とする）。
【０１７１】
（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−ｒｅｌ−２−アジド−６−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）シクロヘキサノール。（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−ｒｅｌ−３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシシクロヘキシルメタンスルホネート（６．１２ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中溶液をＮａＮ３（１．６６ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）で処理し、１４時間７０℃に加熱した。混合物を２５℃に冷却し、飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に分配した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物がベージュ色油（０．７９２ｇ、１５％）として得られ、残りは未反応出発材料として存在していた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（回転異性体の混合物として）２Ｈ［８．１３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）］，７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．４５−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２Ｈ［７．３０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２６−７．２８（ｍ）］，５．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），１Ｈ［４．６４（ｔｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），４．４０−４．４８（ｍ）］，１Ｈ［３．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，９．６，４．２Ｈｚ），３．５３−３．５７（ｍ）］，１Ｈ［２．６０，ｑｄ，Ｊ＝１３．２，３．６Ｈｚ），２．４５（ｑｄ，Ｊ＝１２．０，３．６Ｈｚ）］，１Ｈ［２．３４−２．３７（ｍ），２．２５（ｂｒ  ｓ）］，２．１７（１Ｈ，ｍ），３Ｈ［２．０３−２．０６（ｍ），２．０２（ｓ），１．９３−２．００（ｍ）］，２Ｈ［１．７４（ｑｄ，Ｊ＝１３．８，３．６Ｈｚ），１．５３−１．６５（ｍ）］；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３０７．１５５９（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏは３０７．１５５３を必要とする）。
【０１７２】
（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−６−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）シクロヘキサノール。（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−ｒｅｌ−２−アジド−６−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）シクロヘキサノール（０．７９２ｇ、ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中溶液をＰＰｈ３（４．７１ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）で処理し、２５℃で１４時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５０％酢酸エチル−ヘキサンで非極性不純物を除去し、引き続いて０〜３％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で酸化トリフェニルホスフィンを除去し、引き続いて１７：２：１ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨで生成物を溶出する）によって精製した。精製した分画を合わせ、トルエンと共沸乾燥させる（ｄｒｉｅｄ  ａｚｅｏｔｒｏｐｉｃａｌｌｙ）と、標記化合物がベージュ色油（０．２３８ｇ、３９％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１９−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．３３−４．３７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，９．６，６．０Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），２．６５−２．６９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，９．０，３．６Ｈｚ），２．４０（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１３．２，４．２Ｈｚ），１．８８−１．９０（１Ｈ，ｍ），１．８４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．８，３．０Ｈｚ），１．７７−１．７９（１Ｈ，ｍ），１．５１（１Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝１３．８，３．０Ｈｚ），１．２５（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１３．８，３．６Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １４１．９，１３８．７，１３２．３，１２６．１，１２５．５，１２４．３，１２０．８，１２０．２，１１９．２１，１１９．１５，１１１．７，１０９．３，７５．７，６０．２，５６．０，３３．３，２８．９，２３．４；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２８１．１８５１（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２Ｏは２８１．１６４８を必要とする）。
ラセミ実施例３ならびに単一エナンチオマー実施例３ａ及び３ｂへの第２の経路
【化４１】
2017512766.tif 000051
【０１７３】
９−（シクロヘキサ−２−エン−１−イル）−９Ｈ−カルバゾール。カルバゾール（４．００ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ（鉱物油中６０％懸濁液、１．００ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）で処理し、０．５時間撹拌し、次いで、３−ブロモ−シクロヘキサ−１−エン（３．０３ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２５℃に加温し、２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。より大規模で、混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）、ＣＨ３ＯＨ（２００ｍＬ）で処理し、次いで、形成した白色固体を濾過によって回収した。あるいは、混合物をＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン（５０：５０混合物、３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ヘキサン）によって精製した。精製した分画を合わせ、最小量のメタノールに溶解し、白色固体が沈殿するまで撹拌すると、標記化合物が白色固体（５．４１ｇ、９１％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．１１−６．１４（１Ｈ，ｍ），５．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），５．３３−５．３８（１Ｈ，ｍ），２．３３−２．３６（１Ｈ，ｍ），２．２２−２．２８（２Ｈ，ｍ），２．０９−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．０２−２．０５（１Ｈ，ｍ），１．８９−１．９２（１Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １４０．１，１３１．０，１２９．１，１２５．５，１２３．５，１２３．４，１２０．４，１１８．９，５２．０，２７．７，２５．０，２２．２。
【化４２】
2017512766.tif 000052
【０１７４】
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−ｒｅｌ−３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）シクロヘキサン−１，２−ジオール。９−（シクロヘキサ−２−エン−１−イル）−９Ｈ−カルバゾール（４．００ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ−Ｈ２Ｏ５：１（２０．０ｍＬ）中溶液を２５℃で、ＯｓＯ４（ｔ−ＢｕＯＨ中２．５重量％溶液、２．０２ｍＬ、０．１６２ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（２．０８ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２５℃で１４時間撹拌し、次亜硫酸ナトリウムの飽和水溶液（５ｍＬ）で処理し、さらに１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製した。純粋な分画を合わせ、真空中で濃縮し、次いで、最小量の酢酸エチルに再懸濁し、ヘキサンを添加して沈殿させると、標記化合物が白色固体（４．８６ｇ、９９％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．４４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．３２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．２４（３Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．６５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１４．４，４．２Ｈｚ），４．６５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｓ），２．９２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．２７（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１４．４，５．４Ｈｚ），１．８６−１．９４（３Ｈ，ｍ），１．６２−１．６４（１Ｈ，ｍ），１．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２８２．１５０３（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ１８Ｈ１９ＮＯ２は２８２．１４８９を必要とする）。
【化４３】
2017512766.tif 000053
【０１７５】
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＲ）−ｒｅｌ−４−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）ヘキサヒドロベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサチオール２−オキシドｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）シクロヘキサン−１，２−ジオール（５．３４ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０．０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（２１．１ｍＬ、１５２．０ｍｍｏｌ）及びＳＯＣｌ２（ゆっくり、３０分間にわたって）（４．１４ｍＬ、５７．０ｍｍｏｌ）で液滴処理した。混合物を２５℃に加温し、２時間撹拌し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）上に注ぎ入れ、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物がオレンジ色固体（７．１３ｇ、９９％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ジアステレオマーの混合物として）８．０６−８．１８（２Ｈ，ｍ），４Ｈ［７．６６（ｂｒ  ｓ），７．３３−７．４７（ｍ），７．２３−７．２７（２Ｈ，ｍ），１Ｈ［５．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．６，４．８Ｈｚ）］，１Ｈ［５．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，９．６，４．８Ｈｚ），４．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，９．６，４．８Ｈｚ）］，１Ｈ［５．３４−５．３７（ｍ），４．９０−４．９２（ｍ）］，２．５５−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．４５（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１３．８，３．６Ｈｚ），２．１０−２．１６（１Ｈ，ｍ），１．９８−２．０８（１Ｈ，ｍ），１．９０−１．９７（１Ｈ，ｍ），１．９０（１Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝１３．８，３．６Ｈｚ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２８．０９９７（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ１８Ｈ１７ＮＯ３Ｓは３２８．１００２を必要とする）。
【化４４】
2017512766.tif 000054
【０１７６】
（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ）−ｒｅｌ−２−アジド−６−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）シクロヘキサノール。ｒａｃ−（３ａＳ，４Ｒ，７ａＲ）−４−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）ヘキサヒドロベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサチオール２−オキシド（１１．０ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０．０ｍＬ）中溶液をＮａＮ３（６．５６ｇ、１００．８ｍｍｏｌ）で処理し、７２時間１００℃に加熱した。混合物を２５℃に冷却し、飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に分配した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物をベージュ色油として得ることができた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（回転異性体の混合物として）２Ｈ［８．１３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）］，７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．４５−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２Ｈ［７．３０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２６−７．２８（ｍ）］，５．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），１Ｈ［４．６４（ｔｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），４．４０−４．４８（ｍ）］，１Ｈ［３．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，９．６，４．２Ｈｚ），３．５３−３．５７（ｍ）］，１Ｈ［２．６０，ｑｄ，Ｊ＝１３．２，３．６Ｈｚ），２．４５（ｑｄ，Ｊ＝１２．０，３．６Ｈｚ）］，１Ｈ［２．３４−２．３７（ｍ），２．２５（ｂｒ  ｓ）］，２．１７（１Ｈ，ｍ），３Ｈ［２．０３−２．０６（ｍ），２．０２（ｓ），１．９３−２．００（ｍ）］，２Ｈ［１．７４（ｑｄ，Ｊ＝１３．８，３．６Ｈｚ），１．５３−１．６５（ｍ）］；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３０７．１５５９（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏは３０７．１５５３を必要とする）。
【化４５】
2017512766.tif 000055
【０１７７】
ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−６−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）シクロヘキサノール。前のステップから、粗残渣をＴＨＦ（５０ｍＬ）に懸濁し、ＰＰｈ３（１３．２ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（１．０ｍＬ）で処理し、２５℃で１４時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５０％酢酸エチル−ヘキサンで非極性不純物を除去し、引き続いて０〜３％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で酸化トリフェニルホスフィンを除去し、引き続いて１７：２：１ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨで生成物を溶出する）によって精製した。精製した分画を合わせ、トルエンと共沸乾燥させると、標記化合物がベージュ色固体（６．１１ｇ、６５％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１９−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．３３−４．３７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，９．６，６．０Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），２．６５−２．６９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，９．０，３．６Ｈｚ），２．４０（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１３．２，４．２Ｈｚ），１．８８−１．９０（１Ｈ，ｍ），１．８４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．８，３．０Ｈｚ），１．７７−１．７９（１Ｈ，ｍ），１．５１（１Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝１３．８，３．０Ｈｚ），１．２５（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１３．８，３．６Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １４１．９，１３８．７，１３２．３，１２６．１，１２５．５，１２４．３，１２０．８，１２０．２，１１９．２１，１１９．１５，１１１．７，１０９．３，７５．７，６０．２，５６．０，３３．３，２８．９，２３．４；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２８１．１８５１（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２Ｏは２８１．１６４８を必要とする）。
【化４６】
2017512766.tif 000056
【０１７８】
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−ｒｅｌ−Ｎ−（３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド。ｒａｃ−（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ）−２−アミノ−６−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）シクロヘキサノール（７．１１ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０．０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（３．５２ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）及び４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド（４．３０ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２５℃に加温し、２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（２００ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（４×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２５％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製した。純粋な分画を合わせ、最小量の酢酸エチルに溶解し、ヘキサンを添加して沈殿させると、標記化合物が白色固体（１１．９ｇ、８８％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（回転異性体の混合物として）２Ｈ［８．１１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）］，２Ｈ［７．９３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．８６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）］，７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）］，７．３８−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２２−７．２７（３Ｈ，ｍ），５．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），１Ｈ［５．１９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）］，２Ｈ［４．５６（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，４．２Ｈｚ），４．２９−４．３８（ｍ）］，１Ｈ［３．６０−３．６６（ｍ），３．２３−３．２７（ｍ）］，１Ｈ［２．４９（ｑｄ，Ｊ＝１３．２，３．６Ｈｚ），２．４１（ｑｄ，Ｊ＝１１．１，１．８Ｈｚ）］，１Ｈ［２．２４−２．２５（ｍ），２．１９（ｍ）］，２Ｈ［１．９７（ｔ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）］，２Ｈ［１．５９−１．６６（ｍ），１．４７−１．５５（ｍ）］；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５０５．１４１５（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２５Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓは５０５．１４０３を必要とする）。
【０１７９】
実施例３の純粋なエナンチオマーを、１００％ＭｅＯＨで溶出するＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ分離、分取スケールから得た。
【０１８０】
ピーク１：実施例３ａ
【化４７】
2017512766.tif 000057
【０１８１】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド；ｔＲ＝４．４分；白色固体、融点１０７〜１０９℃（ＩＰＡ−ヘキサンから）：［α］Ｄ＝−７（ＣＨ２Ｃｌ２中１．０）、［α］Ｄ＝＋５（ＣＨ３ＯＨ中１．０）。
【０１８２】
ピーク２：実施例３ｂ
【化４８】
2017512766.tif 000058
【０１８３】
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド；ｔＲ＝６．７分；白色固体、融点１０７〜１０９℃（ＩＰＡ−ヘキサンから）：［α］Ｄ＝＋７（ＣＨ２Ｃｌ２中１．０）、［α］Ｄ＝−５（ＣＨ３ＯＨ中１．０）。
【０１８４】
実施例３ａ及び３ｂの絶対配置を、フェノキサジン実施例１ａ及び１ｂについて使用したものとほとんど同様の様式で、すなわち、既知の絶対配置のキラル出発材料からの立体選択的合成によって割り当てることができる（スキーム４Ａ参照）。
【化４９】
2017512766.tif 000059
【０１８５】
（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−６−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）シクロヘキサノール。９Ｈ−カルバゾール（０．５００ｇ、３．００ｍｍｏｌ）のトルエン（８．０ｍＬ）中溶液を水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散液（０．２４０ｇ、６．００ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｒ，６Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン（０．５８２ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）により２５℃で処理し、０．５時間撹拌した。次いで、容器を密閉し、混合物を１４時間９０℃に加熱した。容器を冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）で処理し、次いで、トルエン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物が透明な油（０．３７１ｇ、３３％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４８−７．６０（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），７．４３−７．４６（６Ｈ，ｍ），７．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．８９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，１１．４，４．８Ｈｚ），４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），４．５２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，９．０，３．０Ｈｚ），４．１１−４．１４（１Ｈ，ｍ），２．４５（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１３．２，４．２Ｈｚ），２．２５−２．３１（１Ｈ，ｍ），２．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１．９９−２．０５（１Ｈ，ｍ），１．９４（１Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝１３．８，３．６Ｈｚ），１．７２−１．７８（１Ｈ，ｍ），１．５６−１．６３（１Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７２．２０４７（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２５Ｈ２５ＮＯ２は３７２．１９５８を必要とする）。
【化５０】
2017512766.tif 000060
【０１８６】
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）シクロヘキサン−１，２−ジオール。（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−６−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）シクロヘキサノール（０．１００ｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１、８．０ｍＬ）中溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０３０ｇ）で処理し、Ｈ２（気体）雰囲気下に置き、２５℃で６時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅを通して濾過し、真空中で濃縮すると、標記化合物がベージュ色泡（０．０３５ｇ、４７％）として得られた。［α］Ｄ＝＋０．４１（ｃ＝１．０、ＣＨ２Ｃｌ２）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．０５−７．３１（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，５．４，３．６Ｈｚ），４．１６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），３．３０−３．６０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．６０−２．９０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．４４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．２８（１Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．９３（１Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．７４（１Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５４（１Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２８２．１４８２（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ１８Ｈ２０ＮＯ２は２８２．１４８９を必要とする）。
【０１８７】
光学的に純粋なジオールを、実施例３について上に示されるのと同じ系列の変換によって繰り越して最終生成物、実施例３ｂ、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−（ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミドに到達させた。光学的に活性な（１Ｓ，２Ｒ，６Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタンから生成した実施例３ｂは、キラル分析ＨＰＬＣ分析（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ  ２０％ＩＰＡ−ヘキサン、ピーク１：ｔＲ＝７．５分、ピーク２：ｔＲ＝２５．１分）によりピーク２と共溶出し、これによって実施例３ｂの絶対立体化学が１Ｓ，２Ｓ，３Ｒとして確立される。さらに、エナンチオマー、Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド、実施例３ａ、分取及び分析ＨＰＬＣ法のピーク１の絶対立体化学は１Ｒ，２Ｒ，３Ｓとして確立される。
【０１８８】
実施例３ａ又は３ｂの合成における中間体の不斉合成は、実施例１ａ及び１ｂとほとんど同様の様式で行うことができる。よって、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）シクロヘキサン−１，２−ジオールの合成を下記のように行う。
【化５１】
2017512766.tif 000061
【０１８９】
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）シクロヘキサン−１，２−ジオール：
【０１９０】
２０ｍＬ  Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）マイクロ波反応バイアルにＰｄ２．ｄｂａ３．ＣＨＣｌ３（０．０５２ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び（Ｓ，Ｓ）−ＤＡＣＨ−フェニルトロストリガンド（０．１０４ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を装入した。バイアルを密閉し、排気し、アルゴンを３回充填した。乾燥脱気ジクロロメタン（２．５ｍＬ）をこのバイアルに添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。ラセミｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサ−２−エン−１−イルカルボネート（０．２３８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をバイアルに添加し、内容物を乾燥脱気ジクロロメタン（３．０ｍＬ）中９Ｈ−カルバゾール（０．１６７ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を含有する別の２０ｍＬ  Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）マイクロ波反応バイアルに移した。反応混合物を、室温で１０日間撹拌した。この時点で、反応混合物をシリカゲル上で蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；１００％ヘキサン）に供すると、純粋な（Ｒ）−９−（シクロヘキサ−２−エン−１−イル）−９Ｈ−カルバゾール（０．０８２ｇ、３３％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．０５−８．０４（２Ｈ，ｍ），７．５５（２Ｈ，ｂｓ），７．３６（２Ｈ，ｂｓ），７．１５（２Ｈ，ｂｓ），６．０８（１Ｈ，ｂｓ），５．８６（１Ｈ，ｂｓ），５．３９（１Ｈ，ｂｓ），２．３１−２．１７（３Ｈ，ｍ），１．９９−１．９２（３Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １４０．０，１３０．５，１２８．８，１２５．１，１２３．２，１１９．７，１１８．５，１０９．９，５１．７，２７．２，２４．５，２１．８；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ２４８．１４３４（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ１８Ｈ１８Ｎは２４８．１４３６を必要とする）。
【０１９１】
（Ｒ）−９−（シクロヘキサ−２−エン−１−イル）−９Ｈ−カルバゾール（０．０３５ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリンＮ−オキシド一水和物（０．０１８ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）及び四酸化オスミウム（０．０１６ｍＬ、０．００１ｍｍｏｌ、ｔｅｒｔ−ブタノール中２．５％）のｔｅｒｔ−ブタノール（１．００ｍＬ）及び水（０．１０ｍＬ）中溶液を室温で６０時間撹拌した。反応混合物を固形亜硫酸水素ナトリウム溶液で処理し、１時間撹拌し、シリカゲル上で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０％〜７０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）シクロヘキサン−１，２−ジオール（０．０３７ｇ、９５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．６５−７．６３（２Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３Ｈｚ），４．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），２．５１−２．４４（１Ｈ，ｍ），２．０３−１．９６（２Ｈ，ｍ），１．８８−１．７７（３Ｈ，ｍ），１．７０−１．６７（１Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １２５．１，１１９．７，１１８．３，７１．０，７０．５，５５．３，３１．１，２８．８，１９．１；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２８２．２１８４（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ１８Ｈ２０ＮＯ２は２８２．１４８９を必要とする）。この様式で生成した物質は［α］Ｄ＝＋０．４３（ｃ＝１．０、ＣＨ２Ｃｌ２）を示した。エナンチオマー同一性及び純度を分析キラルＨＰＬＣ＞９９％（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＦ−３カラム、７０：３０ヘキサン−ＥｔＯＨ、１．５ｍＬ／分、保持時間：５．２分）によっても確認した。
【０１９２】
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）シクロヘキサン−１，２−ジオールの代替合成：
【化５２】
2017512766.tif 000062
【０１９３】
９Ｈ−カルバゾール（０．５００ｇ、３．００ｍｍｏｌ）のトルエン（８．０ｍＬ）中溶液を水素化ナトリウム（鉱物油中６０重量％分散液、０．２４０ｇ、６．００ｍｍｏｌ）で処理した。（１Ｓ，２Ｒ，６Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン（０．５８２ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２４時間１００℃に加熱した。混合物を２５℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）上に注ぎ入れた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を最小量のジクロロメタンに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０％〜２０酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−６−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）シクロヘキサノール（０．１２５ｇ、８２％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ−３）δ  ８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｂｓ），７．４６−７．４１（６Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．９１−４．８７（１Ｈ，ｍ），４．８０−４．７９（１Ｈ，ｍ），４．６６−４．６４（１Ｈ，ｍ），４．５３−４．４９（１Ｈ，ｍ），４．１３−４．１２（１Ｈ，ｍ），２．４５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２６．４，１３．２，４．２Ｈｚ），２．２８−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．１６−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．０２−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．７３（１Ｈ，ｍ），１．６２−１．５６（１Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７２．２０５７（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２５Ｈ２６ＮＯ２は３７２．１９５９を必要とする）。
【０１９４】
（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−６−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）シクロヘキサノール（０．１００ｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＭＥＯＨ（１：１、１．１０ｍＬ）中溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０３０ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、Ｈ２（気体）雰囲気下に置いた。混合物を２５℃で２４時間撹拌し、次いで、ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、熱メタノール及び酢酸エチルで洗浄し、真空中で濃縮した。残渣を最小量のジクロロメタンに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％〜５０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）シクロヘキサン−１，２−ジオール（０．０３５ｇ、４７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．６５−７．６２（２Ｈ，ｂｓ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３Ｈｚ），４．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），２．５１−２．４４（１Ｈ，ｍ），２．１１−１．９２（２Ｈ，ｍ），１．８８−１．７２（３Ｈ，ｍ），１．７０−１．６７（１Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  １２５．１，１１９．７，１１８．３，１０９．１，７１．０，７０．５，５５．３，３１．１，２８．８，１９．１；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ２８２．１４８２（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ１８Ｈ２０ＮＯ２は２８２．１４８９を必要とする）。この様式で生成した物質は［α］Ｄ＝＋０．４１（ｃ＝１．０、ＣＨ２Ｃｌ２）を示した。エナンチオマー同一性及び純度を分析キラルＨＰＬＣ＞９９％（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＦ−３カラム、７０：３０ヘキサン−ＥｔＯＨ、１．５ｍＬ／分、保持時間：５．２分）によっても確認した。これによって、上に示されるような、すなわち、不斉中心を作り出す第１のステップで（Ｒ）−９−（シクロヘキサ−２−エン−１−イル）−９Ｈ−カルバゾールをもたらす、（Ｓ，Ｓ）−ＤＡＣＨ−フェニルトロストリガンドによって媒介される触媒法から生じる物質の絶対立体化学が確認される。実施例１のように、他のエナンチオマーシリーズは、同じ方法であるが、キラルリガンドの反対のエナンチオマー、すなわち、（Ｒ，Ｒ）−ＤＡＣＨ−フェニルトロストリガンドを不斉アリル化ステップに使用することによって、評価することができる。
【０１９５】
実施例４〜７
【０１９６】
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−ｒｅｌ−３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド実施例４。（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−６−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）シクロヘキサノール（０．０５９ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（２９．０μＬ、０．２１０ｍｍｏｌ）及び４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（０．０４４ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２５℃に加温し、２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に分配した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製した。純粋な分画を合わせ、最小量の酢酸エチルに溶解し、ヘキサンを添加して沈殿させると、実施例４が白色固体（０．５００ｇ、５２％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（回転異性体の混合物として）８．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３７−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．２４（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．０，７．２Ｈｚ），５．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），４．２９−４．３７（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．２５（１Ｈ，ｍ），２．３８−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．２３−２．２７（１Ｈ，ｍ），２．０９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．８９−１．９２（２Ｈ，ｍ），１．４８−１．５４（２Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １４１．６，１３８．３，１２９．６，１２８．９，１２６．２，１２５．７，１２０．１，１１９．７，１１１．４，１０９．１，７３．０，６０．１，５９．０，３１．７，２８．３，２２．９；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５５．１２０２（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ３Ｓは４５５．１１９１を必要とする）。
【０１９７】
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−ｒｅｌ−３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−シアノベンゼンスルホンアミド実施例５。（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−６−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）シクロヘキサノール（０．０７８ｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（３８μＬ、０．２７６ｍｍｏｌ）及び４−シアノベンゼンスルホニルクロリド（０．０５６ｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２５℃に加温し、２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に分配した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製した。純粋な分画を合わせ、最小量のエチルエーテルに溶解し、ヘキサンを添加して沈殿させると、実施例５が白色固体（０．０４３４ｇ、３５％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（回転異性体の混合物として）８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２Ｈ［７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）］，７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２Ｈ［７．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）］，１Ｈ［７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２０．４，７．２Ｈｚ），５．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），１Ｈ［５．２９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），５．１９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）］，１Ｈ［４．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，１２．６，４．２Ｈｚ），４．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，１０．２，４．２Ｈｚ）］，４．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），１Ｈ［３．５６−３．６５（ｍ），３．２１−３．２８（ｍ）］，１Ｈ［２．４８−２．５１（ｍ），２．３５−２．４２（ｍ）］，２．１６−２．２０（２Ｈ，ｍ），１．８６−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １４５．１，１４１．６，１３８．３，１３３．０，１２７．９，１２７．７，１２６．３，１２５．６，１２４．６，１２２．９，１２１．０，１２０．４，１１９．７，１１７．６，１１６．４，１１１．４，１０９．１，７２．９，６０．１，５９．１，３２．１，２８．５，２２．９；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４４６．１５４６（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２５Ｈ２３Ｎ３Ｏ３Ｓは４４６．１５３３を必要とする）。
【０１９８】
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−ｒｅｌ−３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド実施例６。（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−６−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）シクロヘキサノール（０．０７８６ｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（３９．０μＬ、０．２８０ｍｍｏｌ）及び４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（０．０５８０ｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２５℃に加温し、２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に分配した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製した。純粋な分画を合わせ、最小量の酢酸エチルに溶解し、ヘキサンを添加して沈殿させると、実施例６が白色固体（０．０５２１ｇ、４１％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（回転異性体の混合物として）８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．８Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．２，７．８Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），５．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．２８−４．３４（２Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．１５−３．２０（１Ｈ，ｍ），２．４９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．３６（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１３．２，３．６Ｈｚ），２．０５−２．０９（１Ｈ，ｍ），１．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），１．４０−１．５０（２Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １６３．０，１４１．６，１３８．４，１３２．１，１２９．５，１２６．０，１２５．５，１２４．４，１２２．８，１２０．８，１２０．２，１１９．３４，１１９．２７，１１７．６，１１４．４，１１１．５，１０９．２，７２．９，５９．８，５９．０，５５．７，３１．５，２８．４，２３．０；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４５１．１８８７（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２５Ｈ２６Ｎ２Ｏ４Ｓは４５１．１６８６を必要とする）。
【０１９９】
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−ｒｅｌ−３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−ベンゼンスルホンアミド実施例７。（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノ−６−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）シクロヘキサノール（０．０７９１ｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（３９．０μＬ、０．２８２ｍｍｏｌ）及びベンゼンスルホニルクロリド（３６．０μＬ、０．２８２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２５℃に加温し、２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に分配した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、実施例７が白色固体（０．０４５４ｇ、３８％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（回転異性体の混合物）８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２Ｈ［７．９２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）］，７．５６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４９−７．５３（３Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３７−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．６，７．８Ｈｚ），５．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），１Ｈ［５．３０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．１３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）］，２Ｈ［４．５６（ｔｄ，Ｊ＝１２．６，４．２Ｈｚ），４．２９−４．３７（ｍ）］，１Ｈ［３．６０−３．６６（ｍ），３．２２−３．２６（ｍ）］，１Ｈ［２．４８（ｑｄ，Ｊ＝１３．２，３．６Ｈｚ），２．４１（ｑｄ，Ｊ＝１２．６，３．６Ｈｚ）］，２．２９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．１５−２．１８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２Ｈ［１．９１−１．９６（ｍ），１．８４−１．８７（ｍ）］，２Ｈ［（１．５４−１．６３（ｍ），１．４２−１．５２（ｍ）］；１３Ｃ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １４１．６，１４０．６，１３８．４，１３２．９，１２９．３，１２７．３，１２７．１，１２６．１，１２５．６，１２４．５，１２２．９，１２０．９，１２０．３，１１９．５，１１１．５，１０９．２，７３．０，５９．９，５９．１，３１．６，２８．４，２２．９；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４２１．１６１８（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２Ｏ３Ｓは４２１．１５８０を必要とする）。
実施例８及び９
【化５３】
2017512766.tif 000063
Ｒ５＝ＯＣＦ３（実施例８）、Ｒ５＝Ｃｌ（実施例９）
【０２００】
１０−メチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１（１０Ｈ）−オン。５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１（１０Ｈ）−オン（１．００ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ（鉱物油中６０％分散液、０．２００ｇ、５．００ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０．３３ｍＬ、５．２４ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を２５℃に加温し、１４時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）水溶液上に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物が白色固体（０．８８６ｇ、８３％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．２，１．８Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．４６（１Ｈ，ｓ），３．５５（３Ｈ，ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １６８．８，１５０．８，１４３．４，１３５．８，１３３．１，１３２．７，１２５．９，１２５．０，１２４．５，１２３．４，１２２．８，１２０．４，１１８．７，３８．３；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２２５．１０４０（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ１４Ｈ１２Ｎ２Ｏは２２５．１０２２を必要とする）。
【０２０１】
Ｒａｃ−５−（シクロヘキサ−２−エン−１−イル）−１０−メチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１（１０Ｈ）−オン。１０−メチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１（１０Ｈ）−オン（０．６２２ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（５．０ｍＬ）中溶液をＥｔ３Ｎ（１．１５ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）及び３−ブロモシクロヘキサ−１−エン（０．３８ｍＬ、３．３２ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を５０℃に加温し、２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物が透明な泡（０．８３６ｇ、９９％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（コンフォーマーの混合物として）１Ｈ［７．７８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．６２（ｔｄ，Ｊ＝６．０，１．２Ｈｚ）］，７．１９−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．０４−７．１２（２Ｈ，ｍ），６．９８−７．０３（２Ｈ，ｍ），６．９３−６．９７（１Ｈ，ｍ），１Ｈ［６．８６−６．８９（ｍ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１Ｈ［５．９１−５．９４（ｍ），５．８９−５．９０（ｍ）］，１Ｈ［５．６８−５．６９（ｍ），５．６３−５．６４（ｍ）］，４．４５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３Ｈ［  ３．４７（ｓ），３．４５（ｓ）］，１．９０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．８０−１．８４（１Ｈ，ｍ），１．６７−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．４８−１．６５（１Ｈ，ｍ），１．４３−１．４８（１Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３０５．１６９０（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏは３０５．１６４８を必要とする）。
【０２０２】
５−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−ｒｅｌ−２，３−ジヒドロキシシクロヘキシル）−１０−メチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１（１０Ｈ）−オン。ｒａｃ−５−（シクロヘキサ−２−エン−１−イル）−１０−メチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１（１０Ｈ）−オン（０．８２６ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ−Ｈ２Ｏ５：１（５．０ｍＬ）中溶液を２５℃で、ＯｓＯ４（ｔ−ＢｕＯＨ中２．５重量％溶液、０．３４ｍＬ、０．０２７ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド一水和物（０．４０３ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２５℃で１４時間撹拌し、次亜硫酸ナトリウムの飽和水溶液（５ｍＬ）で処理し、さらに１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物が透明な膜（０．７５４ｇ、８２％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（コンフォーマーの混合物として）１Ｈ［７．７４（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．７２（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）］，７．３７（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ），７．２２−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．１５（３Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．２１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２Ｈ［３．９４−３．９５（ｍ），３．８９−３．９１（ｍ），３．８２−３．８７（ｍ）］，３Ｈ［３．５８（ｓ），３．５７（ｓ）］，２．０８−２．１１（１Ｈ，ｍ），１．９１−１．９３（１Ｈ，ｍ），１．８３−１．８６（１Ｈ，ｍ），１．６９−１．７４（１Ｈ，ｍ），１．６５−１．６９（１Ｈ，ｍ），１．４３−１．４６（１Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３９．１７４７（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ３は３３９．１７０３を必要とする）。
【０２０３】
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−ｒｅｌ−２−ヒドロキシ−３−（１０−メチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）シクロヘキシルメタンスルホネート。５−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−ｒｅｌ−２，３−ジヒドロキシシクロヘキシル）−１０−メチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１（１０Ｈ）−オン（０．７３４ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）のピリジン（５．０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（１６８μＬ、２．１７ｍｍｏｌ）で液滴処理した。混合物を２５℃に加温し、３時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に懸濁し、有機相を１Ｍ  ＨＣｌ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物が白色固体（０．７６１ｇ、８４％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（コンフォーマーの混合物として）１Ｈ［７．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ）］，１Ｈ［（７．４２（ｔｄ，Ｊ＝９．０，１．２Ｈｚ），７．３８（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ）］，７．２５−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．１７（２Ｈ，ｍ），４．８０−４．８４（１Ｈ，ｍ），２Ｈ［４．３１−４．３４（ｍ），４．２２（ｂｒ  ｓ），４．０７（ｂｒ  ｓ）］，３Ｈ［３．６５（ｓ），３．６０（ｓ）］，３Ｈ［２．８９（ｓ），２．８２（ｓ）］，２．１４−２．１６（１Ｈ，ｍ），２．００−２．０８（１Ｈ，ｍ），１．８９−１．９８（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．８９（１Ｈ，ｍ），１．６９−１．７６（１Ｈ，ｍ），１．５５−１．６２（１Ｈ，ｍ），１．４４−１．４８（１Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１７．１４９８（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ５Ｓは４１７．１４７９を必要とする）。
【０２０４】
５−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−ｒｅｌ−３−アジド−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１０−メチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１（１０Ｈ）−オン。（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−ｒｅｌ−２−ヒドロキシ−３−（１０−メチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）シクロヘキシルメタンスルホネート（０．６１４ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）中溶液をＮａＮ３（０．１４４ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）で処理し、マイクロ波照射下で２時間１００℃に加熱した。混合物を２５℃に冷却し、飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に分配した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物が白色固体（０．４４４ｇ、８３％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １Ｈ［７．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ），２Ｈ［７．３７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）］，７．２４−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．２１（２Ｈ，ｍ），３Ｈ［３．５７（ｓ），３．５４（ｓ）］，３．４２−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．３３−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．３１−３．３２（１Ｈ，ｍ），２．２３−２．２５（０．５Ｈ，ｍ），１．９５−２．０１（２Ｈ，ｍ），１．８３（０．５Ｈ，ｄｏｕｂｌｅｔ  ｏｆ  ｑｕｉｎｔｅｔｓ，Ｊ＝１０．２，３．６Ｈｚ），１Ｈ［１．７５（ｂｒ  ｓ），１．７０−１．７５（ｍ）］，１．６７（０．５  Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１２．６，４．２Ｈｚ）］，１．３７（０．５Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝１３．２，３．６Ｈｚ），１．２４−１．３０（２Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６４．１８１４（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２０Ｈ２１Ｎ５Ｏ２は３６４．１７６８を必要とする）。
【０２０５】
５−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−ｒｅｌ−３−アミノ−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１０−メチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１（１０Ｈ）−オン。５−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−ｒｅｌ−３−アジド−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１０−メチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１（１０Ｈ）−オン（０．４２４ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液をＰＰｈ３（０．３３７ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（０．３ｍＬ）で処理し、２５℃で１４時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５０％酢酸エチル−ヘキサンで非極性不純物を除去し、引き続いて０〜３％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で酸化トリフェニルホスフィンを除去し、引き続いて１７：２：１ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨで生成物を溶出する）によって精製した。精製した分画を合わせ、トルエンと共沸乾燥させると、標記化合物が透明な膜（０．３９３ｇ、９９％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １Ｈ［７．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）］，７．３７−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．２２（２Ｈ，ｍ），２Ｈ［７．１５−７．１９（ｍ），７．１１−７．１５（ｍ）］，３Ｈ［３．５６（ｓ），３．５４（ｓ）］，１Ｈ［３．４０−３．４５（ｍ），３．３５−３．３９（ｍ）］，１Ｈ［３．２０（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．０６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）］，２．６１−２．６６（１Ｈ，ｍ），２Ｈ［２．２３−２．２６（ｍ），１．９９（ｍ）］，１．７６−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．６７−１．７４（１Ｈ，ｍ），１．６３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．８，３．０Ｈｚ），１．２５−１．３８（２Ｈ，ｍ），１．０８（１Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ  ｏｆ  ｄ，Ｊ＝１３．２，３．６Ｈｚ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３８．２１４８（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３Ｏ２は３３８．１８６３を必要とする）。
【０２０６】
４−トリフルオロメトキシ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−ｒｅｌ−２−ヒドロキシ−３−（１０−メチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド実施例８。５−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−ｒｅｌ−３−アミノ−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１０−メチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１（１０Ｈ）−オン（０．０８００ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（３３．０μＬ、０．２３８ｍｍｏｌ）及び４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド（４０．０μＬ、０．２３８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２５℃に加温し、２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に分配した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製した。純粋な分画を合わせ、最小量の酢酸エチルに溶解し、ヘキサンを添加して沈殿させると、実施例８が白色固体（０．１００ｇ、７５％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２３−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．１６（２Ｈ，ｍ），５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．５３（３Ｈ，ｓ），３．３５−３．３７（２Ｈ，ｍ），３．３４（１Ｈ，ｓ），３．０８−３．１０（１Ｈ，ｍ），１．９９−２．０１（１Ｈ，ｍ），１．８３−１．８５（１Ｈ，ｍ），１．６０−１．６３（１Ｈ，ｍ），１．３２−１．３８（１Ｈ，ｍ），１．１２−１．１８（２Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５６２．１６２５（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２７Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ５Ｓは５６２．１６１８を必要とする）。
【０２０７】
４−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−ｒｅｌ−２−ヒドロキシ−３−（１０−メチル−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−イル）シクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド実施例９。５−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−ｒｅｌ−３−アミノ−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１０−メチル−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１（１０Ｈ）−オン（０．０８００ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（３３．０μＬ、０．２３８ｍｍｏｌ）及び４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（０．０５０ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２５℃に加温し、２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に分配した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製した。純粋な分画を合わせ、最小量の酢酸エチルに溶解し、ヘキサンを添加して沈殿させると、実施例９が白色固体（０．０９５８ｇ、７９％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２Ｈ［７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）］，２Ｈ［７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）］，７．３３−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．３３（２Ｈ，ｍ）７．２１−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．１１−７．１４（２Ｈ，ｍ），１Ｈ［５．３９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．３２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）］，３．５２（３Ｈ，ｓ），２Ｈ［３．４１（ｓ），３．３５−３．３７（ｍ），３．２９（ｓ），３．１９（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）］，１Ｈ［３．０３−３．０８（ｍ），２．９５（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）］，１Ｈ［２．２０−２．２２（ｍ），１．９８（ｍ）］，２Ｈ［１．７５−１．７９（ｍ），１．６５−１．７０（ｍ），１．５６−１．６０（ｍ）］，１．２９−１．３４（１Ｈ，ｍ），１．１３−１．１７（２Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５１２．１４０９（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ４Ｓは５１２．１４０５を必要とする）。
実施例１０
【化５４】
2017512766.tif 000064
【０２０８】
合成を、商業的に入手可能な９Ｈ−フルオレン１のシクロヘキサ−２−エン−１−イルによるパラジウム触媒Ｃ−アリル化によってアルケンを得ることによって開始した（Ｚｈｕｒｎａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃｈｅｓｋｏｉ  Ｋｈｉｍｉｉ、１９８６、２２（７）、１５６５〜６）。四酸化オスミウムによって触媒されたジヒドロキシル化によって、ジオールが得られる。ジオールをメタンスルホニルクロリドによって処理すると、メシレートが得られる。アジ化ナトリウムによって誘導されるアジド置換によってアジドが得られる。シュタウディンガー反応を介してアミンを合成することができる。アミンを商業的に入手可能な４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニルクロリドで処理すると、標的スルホンアミド実施例１０が得られる。
【０２０９】
実施例１２、１３及び１４をスキーム６に示される経路によって合成することができる：
【化５５】
2017512766.tif 000065
ａ：保護されたジアステレオマーエポキシドを、ＮａＨなどの強塩基の存在下で窒素三環と反応させる。保護基は、例えば、ベンジル又はｔ−ブチルジメチルシリルであり得る。
ｂ：保護基を適当な試薬、例えば、ｔ−ブチルジメチルシリルについてはベンジル又はテトラブチルアンモニウムフルオリドのための接触水素化で除去する。
ｃ：ジオールを、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、塩化チオニルで処理する。
ｄ：亜硫酸エステルを、アジ化ナトリウムなどのアジドを用いて開環する。
ｅ：アジドを、トリフェニルホスフィンなどのホスフィンを用いてアミンに還元する。
ｆ：（図示せず）アミンを、適当なフェニルスルホニルクロリドを用いて上記の多くの実施例に記載されるようにアシル化する。
【化５６】
2017512766.tif 000066
【０２１０】
実施例１５を、シクロペンタ−２−エン−１−イルアセテートを用いたパラジウムによって触媒されるＣ−アリル化によって、実施例１０で上に示されるのと同様の様式で合成する。
【化５７】
2017512766.tif 000067
【０２１１】
キラル物質。３−光学活性出発材料の立体選択的合成と同様の方法。
【化５８】
2017512766.tif 000068
【０２１２】
（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−６−（３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）シクロヘキサノール。３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール（１．００ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液を０℃でＮａＨ（鉱物油中６０％分散液（０．４３１ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｒ，６Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン（１．１０ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１００℃に加温し、１４時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で処理し、トルエン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を最小量のトルエンに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、ベージュ色泡としての標記化合物（１．３８ｇ、６６％）及び少量の他の位置異性体（０．２２９ｇ、１１％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４１−７．４７（７Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．０，１．８Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．８０−４．８４（１Ｈ，ｍ），４．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），４．４３−４．４８（１Ｈ，ｍ），４．１１−４．１３（１Ｈ，ｍ），２．３７−２．４４（１Ｈ，ｍ），２．２８（１Ｈ，ｄｏｕｂｌｅｔ  ｏｆ  ｑｕｉｎｔｅｔｓ，Ｊ＝１４．４，３．０Ｈｚ），２．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），１．９８−２．０３（１Ｈ，ｍ），１．９１（１Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝１３．８，３．６Ｈｚ），１．７３−１．７６（１Ｈ，ｍ），１．５５−１．６１（１Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９０．１８５５（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２５Ｈ２４ＦＮＯ２は３９０．１８６４を必要とする）。
【化５９】
2017512766.tif 000069
【０２１３】
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−（３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）シクロヘキサン−１，２−ジオール（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−６−（３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）シクロヘキサノール（１．３６ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１、１０．０ｍＬ）中溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３７０ｇ）で処理し、Ｈ２（気体）雰囲気下に置き、２５℃で４８時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅを通して濾過し、真空中で濃縮した。残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物が白色固体（０．９２６ｇ、８９％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．７６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．４１−７．６０（３Ｈ，ｂｒ  ｍ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１５−７．２４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．３１（１Ｈ，ｓ），４．８５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．４９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．３１−４．３２（１Ｈ，ｍ），２．５６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．３８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．１２−２．１７（１Ｈ，ｍ），２．００（１Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝１３．２，３．６Ｈｚ），１．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），１．９３−１．９６（１Ｈ，ｍ），１．６５−１．７６（２Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３００．１３９３（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ１８Ｈ１８ＦＮＯ２は３００．１３９４を必要とする）。
【化６０】
2017512766.tif 000070
【０２１４】
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＲ）−４−（３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）ヘキサヒドロベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサチオール２−オキシド。（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−（３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）シクロヘキサン−１，２−ジオール（０．９０６ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）中溶液を０℃で、トリエチルアミン（３．３６ｍＬ、２４．２ｍｍｏｌ）及びＳＯＣｌ２（０．６６ｍＬ、９．０８ｍｍｏｌ）で液滴処理した。混合物を２５℃に加温し、２時間撹拌し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）上に注ぎ入れ、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物がオレンジ色油（１．１６ｇ、９９％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ジアステレオマーの混合物として）８．０７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１Ｈ［７．７８（ｂｒ  ｓ），７．７３（ｂｒ  ｓ），７．６７（ｂｒ  ｓ），７．６０（ｂｒ  ｓ）］，２Ｈ［７．４０−７．５４（ｍ），７．３５（ｂｒ  ｓ）］，７．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１Ｈ［５．４８（ｂｒ  ｓ），５．２７（ｍ）］，５．３４−５．４４（１Ｈ，ｍ），１Ｈ［４．９３−４．９５（ｍ），４．４７（ｂｒ  ｓ）］，２．５７−２．６１（１Ｈ，ｍ），２．３６−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．１６（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１６．８，４．２Ｈｚ），２．００−２．０８（２Ｈ，ｍ），１．８２−２．００（１Ｈ，ｍ），１．８８（１Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝１３．８，３．０Ｈｚ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３４６．０９１２（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ１８Ｈ１６ＦＮＯ３Ｓは３４６．０９０８を必要とする）。
【化６１】
2017512766.tif 000071
【０２１５】
（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ）−２−アジド−６−（３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）シクロヘキサノール。（３ａＳ，４Ｒ，７ａＲ）−４−（３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）ヘキサヒドロベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサチオール２−オキシド（１．１６ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．０ｍｌ）中溶液をアジ化ナトリウム（０．６５６ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）で処理し、マイクロ波照射下で１４時間１１０℃に加熱した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈し、この有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物が透明な油（０．７７５ｇ、７１％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １Ｈ［８．０５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）］，１Ｈ［７．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．０Ｈｚ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ）］，１Ｈ［７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．６Ｈｚ）］，７．４３−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．２６（１Ｈ，ｍ），１Ｈ［７．２１（ｔｄ，Ｊ＝９．０，３．０Ｈｚ），７．１７（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ）］，４．３５−４．４７（２Ｈ，ｍ），３．５４−３．６１（１Ｈ，ｍ），２．３８−２．５０（１Ｈ，ｍ），２．１８−２．２４（１Ｈ，ｍ），２．１４−２．１９（１Ｈ，ｍ），２．００−２．０４（１Ｈ，ｍ），１．９４−１．９８（１Ｈ，ｍ），１．５５−１．６４（２Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２５．１４５５（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ１８Ｈ１７ＦＮ４Ｏは３２５．１４５９を必要とする）。
【化６２】
2017512766.tif 000072
【０２１６】
（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−２−アミノ−６−（３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）シクロヘキサノール。（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ）−２−アジド−６−（３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）シクロヘキサノール（０．７５５ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、ＰＰｈ３（０．７９４ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）で処理し、２５℃で１４時間撹拌した。溶液を濃縮乾固し、最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５０％酢酸エチル−ヘキサンで非極性不純物を除去し、引き続いて３％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で酸化トリフェニルホスフィンを除去し、１７：２：１ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨで生成物を溶出する）によって精製した。合わせた純粋な生成物の分画を濃縮し、トルエンと共沸乾燥させると、標記化合物が白色固体（０．６４８ｇ、９３％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １Ｈ［８．０６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）］，１Ｈ［７．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ），８．０１（ｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ）］，２Ｈ［７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４１−７．４４（ｍ）］，１Ｈ［７．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．６Ｈｚ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．２Ｈｚ）］，２Ｈ［７．２４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１３−７．２１（ｍ）］，１Ｈ［４．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，１０．２，４．２Ｈｚ），４．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，１０．２，４．２Ｈｚ）］，３．９７−４．０４（１Ｈ，ｍ），２．６６−２．７３（１Ｈ，ｍ），１Ｈ［２．４１（ｑｄ，７．３４（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．６Ｈｚ），２．３７（ｑｄ，Ｊ＝１３．２，４．２Ｈｚ）］，１．８３−１．９４（６Ｈ，ｍ），１．４８−１．５６（１Ｈ，ｍ），１．３０（１Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝１３．２，３．６Ｈｚ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９９．１５５６（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ１８Ｈ１９ＦＮ２Ｏは２９９．１５５４を必要とする）。
実施例３１ａ
【化６３】
2017512766.tif 000073
【０２１７】
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−３−（３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド。（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−２−アミノ−６−（３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）シクロヘキサノール（０．２２０ｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（１０７μＬ、０．７７４ｍｍｏｌ）及び４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド（１３１μＬ、０．７７４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２５℃に加温し、２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に分配した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜３５％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製した。純粋な分画を合わせ、濃縮し、残渣を最小量の酢酸エチルに溶解し、ヘキサンを添加して沈殿させると、標記化合物が白色固体（０．２６９ｇ、７０％）として得られた。［α］Ｄ＝＋３（ＣＨ２Ｃｌ２中１．０）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １Ｈ［８．０２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）］，２Ｈ［７．９４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）］，１Ｈ［７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ）］，１Ｈ［７．５３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１Ｈ［７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．６Ｈｚ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．２Ｈｚ），］，７．４０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），１Ｈ［７．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）］，１Ｈ［７．１３（ｔｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ），７．０６（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ）］，１Ｈ［５．３２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．２６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）］，４．１８−４．３２（２Ｈ，ｍ），３．２１−３．２４（１Ｈ，ｍ），２Ｈ［２．３５−２．４１（ｍ），２．２８−２．３５（ｍ）］，２．１３−２．１６（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．８９（２Ｈ，ｍ），１．４１−１．５４（２Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５２３．１３１３（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２５Ｈ２２Ｆ４Ｎ２Ｏ４Ｓは５２３．１３０９を必要とする）。
実施例３１ｂ
【化６４】
2017512766.tif 000074
【０２１８】
上記のようにエナンチオマーを（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタンから始めると実施例３１ｂ：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−３−（３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド．［α］Ｄ＝−３（ＣＨ２Ｃｌ２中１．０）が得られる。
実施例３２ａ及び３２ｂ
【０２１９】
キラル物質。３−光学活性出発材料の立体選択的合成と同様の方法。
【化６５】
2017512766.tif 000075
【０２２０】
（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−６−（３，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）シクロヘキサノール。３，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール（１．００ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液を０℃でＮａＨ（鉱物油中６０％分散液（０．３９３ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｒ，６Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン（１．００ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１００℃に加温し、１４時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で処理し、トルエン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を最小量のトルエンに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物がベージュ色泡（１．７８ｇ、８９％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６６−７．６９（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．４５（５Ｈ，ｍ），２Ｈ［７．３５−７．３９（ｍ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．２Ｈｚ）］，７．１５−７．２１（２Ｈ，ｍ），４．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．７７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，１０．８，４．２Ｈｚ），４．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．４１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，１０．２，３．０Ｈｚ），４．１０−４．１１（１Ｈ，ｍ），２．３７（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１３．２，４．２Ｈｚ），２．２９（１Ｈ，ｄｏｕｂｌｅｔ  ｏｆ  ｑｕｉｎｔｅｔｓ，Ｊ＝１４．４，２．４Ｈｚ），２．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１．９８−２．０２（１Ｈ，ｍ），１．９１（１Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝１３．８，３．６Ｈｚ），１．７２−１．７７（１Ｈ，ｍ），１．５２−１．６０（１Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４０８．１７７０（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２５Ｈ２３Ｆ２ＮＯ２は４０８．１７７０を必要とする）。
【化６６】
2017512766.tif 000076
【０２２１】
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）シクロヘキサン−１，２−ジオール。（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−６−（３，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）シクロヘキサノール（１．７７ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１、１０．０ｍＬ）中溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（０．９２３ｇ）で処理し、Ｈ２（気体）雰囲気下に置き、２５℃で４８時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅを通して濾過し、真空中で濃縮した。残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物がベージュ色泡（１．１４ｇ、８２％）として追加の回収された出発材料（０．４１ｇ、２３％）と共に得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６８（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．４５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．２０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．７９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１０．８，４．２Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，３．０Ｈｚ），２．６４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．３２（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１２．２，３．６Ｈｚ），２．０７−２．１３（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．１７（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），１．９１−２．０１（２Ｈ，ｍ），１．６９−１．７４（１Ｈ，ｍ），１．６２−１．６８（１Ｈ，ｍ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３１８．１３０２（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ１８Ｈ１７Ｆ２ＮＯ２は３１８．１３００を必要とする）。
【化６７】
2017512766.tif 000077
【０２２２】
（３ａＳ，４Ｒ，７ａＲ）−４−（３，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）ヘキサヒドロベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサチオール２−オキシド。（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）シクロヘキサン−１，２−ジオール（１．２６ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０．０ｍＬ）中溶液を０℃で、トリエチルアミン（４．４０ｍＬ、３１．８ｍｍｏｌ）及びＳＯＣｌ２（０．８６ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）で液滴処理した。混合物を２５℃に加温し、２時間撹拌し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）上に注ぎ入れ、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物がオレンジ色固体（１．２９ｇ、８９％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（亜硫酸ジアステレオマーの混合物として）２Ｈ［７．７１（ｂｒ  ｓ），７．６６（ｂｒ  ｓ），７．６０（ｂｒ  ｓ）］，７．３４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．１５−７．２５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），１Ｈ［５．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，４．８Ｈｚ），５．２２（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，５．４Ｈｚ）］，１Ｈ［５．３７−５．３９（ｍ），４．９３−４．９５（ｍ）］，４．２４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．０，４．２Ｈｚ），２．５６−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．３９（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１３．２，３．０Ｈｚ），２．１６（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝９．６，４．２Ｈｚ），２．００−２．０７（２Ｈ，ｍ），１．９４−２．００（１Ｈ，ｍ），１．８６（１Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝１３．８，３．０Ｈｚ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６４．０７９７（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ１８Ｈ１５Ｆ２ＮＯ３Ｓは３６４．０８１３を必要とする）。
【化６８】
2017512766.tif 000078
【０２２３】
（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ）−２−アジド−６−（３，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）シクロヘキサノール。（３ａＳ，４Ｒ，７ａＲ）−４−（３，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）ヘキサヒドロベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサチオール２−オキシド（１．２７ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８．０ｍｌ）中溶液をアジ化ナトリウム（０．６８４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）で処理し、マイクロ波照射下で１４時間１１０℃に加熱した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈し、この有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製すると、標記化合物がベージュ色油（０．９２１ｇ、７７％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．２Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．８Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．２，４．２Ｈｚ），４．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），３．５６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．８，９．０，４．２Ｈｚ），２．４０（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１２．６，３．６Ｈｚ），２．２０−２．２２（２Ｈ，ｍ），２．０１−２．０３（１Ｈ，ｍ），１．９５−１．９８（１Ｈ，ｍ），１．５５−１．６５（２Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １５８．１（ｄ，Ｊ＝５４Ｈｚ），１５６．６（ｄ，Ｊ＝６０Ｈｚ），１３９．０，１３５．６，１２４．６（ｄｄ，Ｊ＝３６，１８Ｈｚ），１２２．９（ｄｄ，Ｊ＝３６，１８Ｈｚ），１１４．６（ｄ，Ｊ＝１０２Ｈｚ），１１４．１（ｄ，Ｊ＝９６Ｈｚ），１１２．１（ｄ，Ｊ＝３６Ｈｚ），１１０．１（ｄ，Ｊ＝３６Ｈｚ），１０６．８（ｄ，Ｊ＝９０Ｈｚ），１０６．１（ｄ，Ｊ＝９６Ｈｚ），７４．５，６５．８，６０．１，３０．３，２８．５，２２．８；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３４３．１３７４（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ１８Ｈ１６Ｆ２Ｎ４Ｏは３４３．１３６５を必要とする）。
【化６９】
2017512766.tif 000079
【０２２４】
（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−２−アミノ−６−（３，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）シクロヘキサノール。（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ）−２−アジド−６−（３，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）シクロヘキサノール（０．９０１ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、ＰＰｈ３（１．０４ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）で処理し、２５℃で１４時間撹拌した。溶液を濃縮乾固し、最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５０％酢酸エチル−ヘキサンで非極性不純物を除去し、引き続いて３％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２で酸化トリフェニルホスフィンを除去し、１７：２：１ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨで生成物を溶出する）によって精製した。合わせた純粋な生成物の分画を濃縮し、トルエンと共沸乾燥させると、標記化合物が白色固体（０．７９０ｇ、９５％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．６Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．６Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．０，３．０Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ），４．３１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１０．２，３．６Ｈｚ），４．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），２．７４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，９．０，３．６Ｈｚ），２．３７（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１３．２，３．６Ｈｚ），１．７５−２．０５（３Ｈ，ｍ），１．５５（１Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝１３．２，３．６Ｈｚ），１．３５（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１３．８，４．２Ｈｚ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３１７．１４５９（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ１８Ｈ１８Ｆ２Ｎ２Ｏは３１７．１４６０を必要とする）。
【化７０】
2017512766.tif 000080
【０２２５】
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド。（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−２−アミノ−６−（３，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）シクロヘキサノール（０．２００ｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（９７．０μＬ、０．６９７ｍｍｏｌ）及び４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリド（１１８μＬ、０．６９７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２５℃に加温し、２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に分配した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜３５％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製した。純粋な分画を合わせ、濃縮し、残渣を最小量の酢酸エチルに溶解し、ヘキサンを添加して沈殿させると、標記化合物実施例３２ａが白色固体（０．３４７ｇ、９７％）として得られた。［α］Ｄ＝＋４（ＣＨ２Ｃｌ２中１．０）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．２Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ），５．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６，３．０Ｈｚ），３．９８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１０．２，４．２Ｈｚ），３．１７−３．２３（１Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），２．２２（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１３．２，４．８Ｈｚ），１．８０−１．８２（１Ｈ，ｍ），１．７３−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．４１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．２，３．６Ｈｚ），１．２２−１．３０（１Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １５７．９（ｄ，Ｊ＝２４Ｈｚ），１５６．３（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），１５２．３，１３９．７，１３８．７，１３５．４，１２９．２，１２４．３（ｄｄ，Ｊ＝３６，１８Ｈｚ），１２２．５（ｄｄ，Ｊ＝３６，１８Ｈｚ），１２１．１，１２０．４（ｑ，Ｊ＝１０３２Ｈｚ），１１４．４（ｄ，Ｊ＝１０２Ｈｚ），１１３．９（ｄ，Ｊ＝３６Ｈｚ），１１２．３（ｄ，Ｊ＝３６Ｈｚ），１１０．１（ｄ，Ｊ＝３６Ｈｚ），１０６．４（ｄ，Ｊ＝９６Ｈｚ），１０５．８（ｄ，Ｊ＝９６Ｈｚ），７２．４，６０．１，５９．１，３１．４，２８．３，２２．７；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５４１．１２２３（［Ｍ＋Ｈ＋］，Ｃ２５Ｈ２１Ｆ５Ｎ２Ｏ４Ｓは５４１．１２１５を必要とする）。
実施例３２ｂ
【化７１】
2017512766.tif 000081
【０２２６】
上記のようにエナンチオマーを（１Ｒ，２Ｓ，６Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタンから始めると実施例３２ｂ、すなわち、Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド．［α］Ｄ＝−４（ＣＨ２Ｃｌ２中１．０）が得られる。
置換フェノキサジン
【０２２７】
置換フェノキサジン及びフェノキサジン系の複素環式類似体は既知であり、これらを実施例１、１ａ及び１ｂの合成に使用される方法又はその変形によって本発明に開示される活性化合物に組み込むことができる。Ｉ．Ｔｈｏｍｅ及びＣａｒｓｔｅｎ  Ｂｏｌｍ、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、第１４巻第７号、２０１２、１８９２〜１８９５頁に概説されている合成が、いくつかの関連する試薬、例えば、２−フルオロ−１０Ｈ−フェノキサジン、３−フルオロ−１０Ｈ−フェノキサジン、２−（トリフルオロメチル）−１０Ｈ−フェノキサジン及び８−フルオロ−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリド［２，３−ｅ］［１，４］オキサジンへの素早いアクセスを提供する。例として、Ｎ−保護基の追加の加水分解除去による２−フルオロ−１０Ｈ−フェノキサジンの文献合成をスキーム７に示す。
スキーム７
【化７２】
2017512766.tif 000082
【０２２８】
スキーム８に示すように、関連する銅媒介法を使用して３，７−ジフルオロ−１０Ｈ−フェノキサジンを入手した。
スキーム８
【化７３】
2017512766.tif 000083
【０２２９】
本発明からの化合物は、典型としてＮ−３−（２−フルオロ−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド及びそのエナンチオマーを用いる、スキーム９Ａ及び９Ｂに示されるような、実施例１、１ａ及び１ｂについて概説される方法によって合成することができる。
スキーム９Ａ
【化７４】
2017512766.tif 000084
【０２３０】
よって、２−フルオロ−１０Ｈ−フェノキサジンを３−ブロモシクロヘキサ−１−エンなどの環状アリル求電子試薬を用いてアルキル化し、生成物を四酸化オスミウム、オスミウム酸カリウム又は他の試薬と、オスミウム系試薬の場合にはＮ−メチルモルホリンＮ−オキシドなどの適当な共酸化剤（ｃｏ−ｏｘｉｄａｎｔ）を用いてシス−ジヒドロキシル化する。これによって、ラセミ３−（２−フルオロ−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）シクロヘキサン−１，２−ジオールが得られる：これを、分取ＨＰＬＣ又は他の方法によって分離して単一エナンチオマーを得てもよく、これら又はラセミ物質を実施例１に記載されるように繰り越してもよい。前の通り、ジオールを反応させて環状亜硫酸を形成し、これをアジドで置換し、アミノ基に還元し、その後、これをアリールスルホニルクロリド、スキーム９Ａでは、４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルクロリドと反応させると、標的実施例ラセミＮ−３−（２−フルオロ−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミドが得られる。これを、分取キラルＨＰＬＣ又は他の方法によってそのエナンチオマーに分離して、標的化合物の単一エナンチオマー、Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−フルオロ−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド及びＮ−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−３−（２−フルオロ−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミドを得てもよい。
【０２３１】
あるいは、例として３，７−ジフルオロ−１０Ｈ−フェノキサジンを用いて、スキーム３Ｂに示されるように、Ｐｄ媒介不斉アリル化を関連する置換フェノキサジンに行って、分離に頼ることなく単一エナンチオマーを得てもよい。
スキーム９Ｂ
【化７５】
2017512766.tif 000085
【０２３２】
例えば、キラル触媒を、実施例１に記載されるＰｄ２．ｄｂａ３．ＣＨＣｌ３及び（Ｓ，Ｓ）−ＤＡＣＨ−フェニルトロストリガンドから形成する。これを３，７−ジフルオロ−１０Ｈ−フェノキサジンとｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサ−２−エン−１−イルカルボネートの混合物に添加し、反応を室温で進行させる。生成物は（Ｒ）−１０−（シクロヘキサ−２−エン−１−イル）−３，７−ジフルオロ−１０Ｈ−フェノキサジンであり、これを単離し、シス−ジヒドロキシル化すると、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，７−ジフルオロ−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）シクロヘキサン−１，２−ジオールが得られる。この物質を標的、上記のＮ−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，７−ジフルオロ−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミドに繰り越す。他のエナンチオマー、Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−３−（３，７−ジフルオロ−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミドは、（Ｒ，Ｒ）−ＤＡＣＨ−フェニルトロストリガンドから形成した触媒を用いて合成する。
【０２３３】
シス−ジヒドロキシル化ステップを回避する第３の経路は、そのいずれのエナンチオマーも実施例１に記載される光学的に純粋なシクロヘキサ−２−エン−１−オールから入手することができる２−（ベンジルオキシ）−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタンのエポキシド開環である。この経路を、例として８−フルオロ−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリド［２，３−ｅ］［１，４］オキサジンを用いてスキーム１０に示す。
スキーム１０
【化７６】
2017512766.tif 000086
【０２３４】
例えば、適当に置換されたフェノキサジン又は複素芳香族変異形、例えば、スキーム４の８−フルオロ−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリド［２，３−ｅ］［１，４］オキサジンを、塩基性条件下で（１Ｓ，２Ｒ，６Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタンと反応させると、（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−６−（８−フルオロ−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリド［２，３−ｅ］［１，４］オキサジン−１０−イル）シクロヘキサン−１−オールが得られる。ベンジルオキシ部分を、穏和な水素化分解又は他の適当な脱保護法を用いて開裂すると、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−３−（８−フルオロ−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリド［２，３−ｅ］［１，４］オキサジン−１０−イル）シクロヘキサン−１，２−ジオールが得られる。このジオールを、上に示されるステップを用いて、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−３−（８−フルオロ−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリド［２，３−ｅ］［１，４］オキサジン−１０−イル）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミドに繰り越す。
【０２３５】
上記の方法、又は関連する変形を用いて、以下に示すラセミ化合物、又はそのエナンチオマーのいずれかを合成することができる。
【化７７】
2017512766.tif 000087
【０２３６】
カルバゾールの複素環式類似体
【０２３７】
カルバゾール系の複素環式類似体は既知であり、これらを以下に概説する方法によって本発明で開示される活性化合物に組み込むことができる。複素環系の例としては、それだけに限らないが、以下に示される実施例に組み込むことができる９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール、４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］インドール及び９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールが挙げられる：
【化７８】
2017512766.tif 000088
９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドールを組み込む方法をスキーム１１Ａ及び１１Ｂに示す：
スキーム１１Ａ
【化７９】
2017512766.tif 000089
【０２３８】
スキーム１１Ａのステップは実施例１で使用されるものと同様である。代替合成経路をスキーム１１Ｂに示す：
スキーム１１Ｂ
【化８０】
2017512766.tif 000090
【０２３９】
スキーム１１Ｂのステップは、９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドールを（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−アミンを用いてアルキル化し、脱保護し、アリールスルホンアミドと反応させて活性化合物を得るというものである。スキーム１Ｂに示されるように、エポキシドは光学活性であってもよく、いずれのエナンチオマーもＡｃｉｒｏ，Ｃａｒｏｌｉｎｅ；Ｄａｖｉｅｓ，Ｓｔｅｐｈｅｎ  Ｇ．；Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｐａｕｌ  Ｍ．；Ｒｕｓｓｅｌｌ，Ａｎｇｅｌａ  Ｊ．；Ｓｍｉｔｈ，Ａｎｄｒｅｗ  Ｄ．；Ｔｈｏｍｓｏｎ，Ｊａｍｅｓ  Ｅ．、Ｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００８）、６（２０）、３７６２〜３７７０及びＤａｖｉｅｓ，Ｓｔｅｐｈｅｎ  Ｇ．；Ｌｏｎｇ，Ｍａｒｃｕｓ  Ｊ．Ｃ．；Ｓｍｉｔｈ，Ａｎｄｒｅｗ  Ｄ．、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（ケンブリッジ、英国）（２００５）、（３６）、４５３６〜４５３８に記載される方法で入手可能である。
【０２４０】
９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールを、スキーム１１Ａ及び１１Ｂの方法、又はその関連する変形によって、Ｎ−２−ヒドロキシ−３−（９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル）シクロヘキシル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド、又はそのエナンチオマーのいずれかに組み込むことができる。
【０２４１】
４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］インドールを、スキーム２に示される方法によって、標的構造に組み込むことができる。方法は、第１のステップで、ベンジルの代わりに、シリルエーテル保護基をエポキシドアルキル化剤、（（（１Ｓ，２Ｒ，６Ｓ）−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−イル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランで使用することを除いて、実施例１で使用するのと同様である。エポキシドは示されるようにキラルであってよく、いずれのエナンチオマーを使用してもよい。
スキーム１２
【化８１】
2017512766.tif 000091
【０２４２】
細胞生存率アッセイ（ＩＣ５０決定）
【０２４３】
細胞生存率アッセイをＤｅｎｉｚｏｔ，Ｆ．及びＲ．Ｌａｎｇ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ、１９８６．８９（２２）：２７１〜２７７頁に従って行った。Ｈ１６５０肺がん細胞を、１２ウェルプレート中１５００００個細胞／ウェルで蒔いた。蒔いた２４時間後に、細胞を増加する濃度の薬物及び対照で記載されるように処理した。薬物処理の４８時間後に、細胞を３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）１００μＬで処理し、３７Ｃで２時間インキュベートした。その後、ＭＴＴ溶液をｎ−プロピルアルコール３００μＬと交換し、９６ウェルプレートに再分割した。３連で６００ｎｍにおける９６ウェルプレートリーダーを用いて、各溶液の分光光度分析を行った。結果を表１に示す：
【０２４４】
【表１】
2017512766.tif 000092
【０２４５】
コロニー形成アッセイ
【０２４６】
クローン原性アッセイについてのプロトコルは、Ｓａｎｇｏｄｋａｒら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ２０１２；１２２：２６３７〜５１に従う。
【０２４７】
細胞培養及び染色：Ａ５４９ｌｕｃ及びＨ１６５０細胞の両方について、５００個の細胞を６ウェルプレートの各ウェルに播種し、薬物処理２４時間前に付着させる。翌日、細胞を適当な用量の薬物又は等体積のＤＭＳＯのいずれかで処理する（各条件について２連を処理した）。各条件について、最初の処理の４日後に、枯渇培地を等薬物用量を含有する新鮮な培地と交換した。最初の処理の７日後（Ａ５４９ｌｕｃ）又は８日後（Ｈ１６５０）に細胞を回収する。手短に言えば、培地を各ウェルから吸引し、細胞を氷冷ＰＢＳで２回洗浄し、次いで、プレートを室温で４時間乾燥させる。細胞を、蒸留水中１０％メタノール及び１０％氷酢酸を含有する固定溶液で１時間固定し、次いで、メタノールに溶解した１％（ｗ／ｖ）クリスタルバイオレットで一晩染色する。翌日、染色液をウェルから吸引し、コロニー計数前にプレートを蒸留水で穏やかに洗浄して過剰な染色剤を除去する。コロニーをＣｈｅｍｉＤｏｃ  ＸＲＳ＋（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）で画像化し、画像を８ビットＴＩＦＦファイルとしてエクスポートする。コロニーサイズを４〜４００スクエアピクセル（ｓｑｕａｒｅ  ｐｉｘｅｌ）の間として定義し、最小円形度を０．６に設定して、Ｉｍａｇｅ  ＪのＣｏｌｏｎｙ  Ｃｏｕｎｔｅｒプラグインを用いてコロニーを計数する。２連のウェルを平均して各条件について単一の値を得る。Ａ５４９ｌｕｃ細胞についての結果（コロニー数）及びＨ１６５０細胞についての結果（コロニー数）を別々に分析することができる。選択された実施例についてのコロニー形成についてのＧＩ５０を以下の表に示す。
2017512766.tif 000093
インビボがんモデル
【０２４８】
化合物のインビボ効果を評価するために、肺がん細胞株Ｈ４４１の皮下異種移植片を作製した。細胞（５×１０６個）を６〜８週齢の雄ＢＡＬＢ／ｃ  ｎｕ／ｎｕマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）の右側腹部に注射した。腫瘍体積をノギス測定によって１週間に２回評価した。マウスを、初期腫瘍体積平均１００ｍｍ３／群に基づいて処理群にランダム化した。マウスに、１５ｍｇ／ｋｇの実施例１ａ  ＱＤ、１５ｍｇ／ｋｇの実施例１ａ  ＢＩＤ、５０ｍｇ／ｋｇの実施例１ａ  ＱＤ又は５０ｍｇ／ｋｇの実施例３ａ  ＱＤを経口胃管栄養法によって投与した。マウス腫瘍を試験の期間中１週間に２回測定した。マウス体重を毎週記録し、処理中のマウス体重の百分率を以下のように計算した：各時点での体重／初期体重×１００。毒性の徴候（粘液性下痢、腹部硬直及び体重減少）について動物を観察したが、有害な徴候は観察されなかった。マウスは３０日間処理を受け、マウスを最後の投与の２時間後に屠殺した。次いで、腫瘍を切除し、ホルマリン固定と液体窒素中での瞬間凍結の両方のために切断した。化合物は、以下の表Ａに示されるように、ビヒクル対照（Ｃ）に対する統計学的に有意な、用量依存性の、腫瘍（Ｔ）成長の阻害を示した。以下の表Ｂに示されるように、ビヒクル対照群に対する化合物処理群の動物体重から判断されるように、統計学的に有意な毒性は観察されなかった。
【０２４９】
【表Ａ】
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【０２５０】
【表Ｂ】
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【０２５１】
典型的な実施態様を例示の目的のために示してきたが、前記の説明及び実施例を本発明の範囲に対する限定とみなすべきでない。したがって、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、種々の修正、適合及び代替が当業者の頭に浮かび得る。
【国際調査報告】
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2017512766.tif 000104