(57)【要約】  ソホスブビル及び少なくとも１種類の製薬上許容されるマトリックス化合物を含んでいる固体組成物であって、該組成物に含まれている該ソホスブビルの少なくとも９９重量％は非晶質形態で存在しており、該固体組成物の少なくとも９９重量％は該ソホスブビル及び該少なくとも１種類のマトリックス化合物からなり、並びに、該固体組成物は該ソホスブビルと該少なくとも１種類のマトリックス化合物を合わせた重量に基づいて少なくとも５５重量％の量の該ソホスブビルを含んでいる、前記固体組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2017512811.tif 000027
で表されるソホスブビル及び少なくとも１種類の製薬上許容されるマトリックス化合物を含む固体組成物であって、該組成物に含まれる該ソホスブビルの少なくとも９９重量％は非晶質形態で存在しており、該固体組成物の少なくとも９９重量％は該ソホスブビル及び該少なくとも１種類のマトリックス化合物からなり、並びに、該固体組成物は該ソホスブビルと該少なくとも１種類のマトリックス化合物を合わせた重量に基づいて少なくとも５５重量％の量の該ソホスブビルを含む、前記固体組成物。
【請求項２】
前記ソホスブビルを、ソホスブビルと少なくとも１種類のマトリックス化合物を合わせた重量に基づいて、５５〜９０重量％の範囲内の量で、好ましくは、６０〜８５重量％の範囲内の量で、さらに好ましくは、７０〜８０重量％の範囲内の量で、含む、請求項１に記載の固体組成物。
【請求項３】
前記少なくとも１種類の製薬上許容されるマトリックス化合物の吸着−脱着等温線において、動的水蒸気吸着測定に従って測定される、２５℃で相対湿度７５％における質量差Δｍ（脱着）が、２５℃で相対湿度７５％における質量差Δｍ（吸着）と等しいか又はそれよりも大きく、好ましくは、それよりも大きい、請求項１又は２に記載の固体組成物。
【請求項４】
前記少なくとも１種類のマトリックス化合物が、親水性水溶性ポリマー、ケイ素系無機吸着剤及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の固体組成物。
【請求項５】
前記少なくとも１種類のマトリックス化合物が、少なくとも１種類のケイ素系無機吸着剤を含み、好ましくは、少なくとも１種類のケイ素系無機吸着剤からなり、ここで、該少なくとも１種類のケイ素系無機吸着剤が、好ましくは、シリカ、シリケート及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択され、該シリカは、好ましくは、フュームドシリカ、沈降シリカ、ゲルシリカ、コロイドシリカ及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択され、及び、該シリケートは、好ましくは、アルミノシリケート、好ましくは、少なくとも１種類のアルカリ金属元素及び／又は少なくとも１種類のアルカリ土類金属元素を含むアルミノシリケート、さらに好ましくは、少なくとも１種類のアルカリ土類金属元素を含むアルミノシリケート、さらに好ましくは、マグネシウムを含むアルミノシリケートであり、ここで、さらに好ましくは、少なくとも９０重量％、さらに好ましくは、少なくとも９５重量％、さらに好ましくは、少なくとも９９重量％の該少なくとも１種類のケイ素系無機吸着剤が、非晶質形態で存在している、請求項１〜４のいずれかに記載の固体組成物。
【請求項６】
前記少なくとも１種類のマトリックス化合物が、６．０〜９．０の範囲内のｐＨ、好ましくは、６．５〜８．５の範囲内のｐＨ、さらに好ましくは、７．０〜８．０の範囲内のｐＨを有する、請求項５に記載の固体組成物。
【請求項７】
前記少なくとも１種類のマトリックス化合物が、少なくとも１種類の親水性水溶性ポリマーを含み、好ましくは、少なくとも１種類の親水性水溶性ポリマーからなり、ここで、該少なくとも１種類の親水性水溶性ポリマーが、好ましくは、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース及びそれらの２種類以上の混合物からなる群から選択されるセルロース誘導体を含み、さらに好ましくは、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース及びそれらの２種類以上の混合物からなる群から選択されるセルロース誘導体からなり、該少なくとも１種類の親水性水溶性ポリマーが、好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含み、さらに好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）からなる、請求項１〜４のいずれかに記載の固体組成物。
【請求項８】
前記組成物中に含まれる、少なくとも９９．５重量％、好ましくは、少なくとも９９．９重量％のソホスブビルが、非晶質形態で存在しており、及び、少なくとも９９．５重量％、好ましくは、少なくとも９９．９重量％の固体組成物が、ソホスブビル及び少なくとも１種類のマトリックス化合物からなる、請求項１〜７のいずれかに記載の固体組成物。
【請求項９】
０．１重量％未満、好ましくは、０．０１重量％未満、さらに好ましくは、０．００１重量％未満の界面活性剤を含む、請求項１〜８のいずれかに記載の固体組成物。
【請求項１０】
少なくとも９５％、好ましくは、少なくとも９８％、さらに好ましくは、少なくとも９９％の水分安定性を有し、該水分安定性は、４０℃で相対湿度７５％に８週間晒される前の前記固体組成物中に存在している固体非晶質ソホスブビルの量に対する、４０℃で相対湿度７５％に８週間晒された後の前記固体組成物中に存在している固体非晶質ソホスブビルの量として定義される、請求項１〜９のいずれかに記載の固体組成物。
【請求項１１】
固体分散体である、請求項１〜１０のいずれかに記載の固体組成物。
【請求項１２】
好ましくは、経口投与形態、好ましくは、錠剤である、請求項１〜１１のいずれかに記載の固体組成物を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
式（Ｉ）
【化２】
2017512811.tif 000028
で表されるソホスブビル及び少なくとも１種類の製薬上許容されるマトリックス化合物を含む固体組成物を調製する方法、好ましくは、請求項１〜１１のいずれかに記載の固体組成物を調製する方法であって、ここで、該調製方法は、該ソホスブビルを少なくとも１種類の溶媒に溶解させた溶液から出発して、ソホスブビルを該少なくとも１種類の製薬上許容されるマトリックス化合物からなるマトリックスに埋め込むことを含み、該少なくとも１種類のマトリックス化合物に対する該ソホスブビルの重量比が、少なくとも５．５：４．５、好ましくは、５．５：４．５〜９：１の範囲内、さらに好ましくは、６：４〜８．５：１．５の範囲内、さらに好ましくは、７：３〜８：２の範囲内にある、前記調製方法。
【請求項１４】
式（Ｉ）
【化３】
2017512811.tif 000029
で表されるソホスブビル及び少なくとも１種類の製薬上許容されるマトリックス化合物を含む固体組成物を調製する方法、好ましくは、請求項１〜１１のいずれかに記載の固体組成物を調製する方法であって、ここで、該調製方法は、好ましくは、ホットメルト法で、さらに好ましくは、ホットメルト押出法で、固体形態にある該少なくとも１種類の製薬上許容されるマトリックス化合物を固体形態にある該ソホスブビルと一緒に溶解させることによって、ソホスブビルを該少なくとも１種類の製薬上許容されるマトリックス化合物からなるマトリックスに埋め込むことを含み、該少なくとも１種類のマトリックス化合物に対する該ソホスブビルの重量比は、少なくとも５．５：４．５、好ましくは、５．５：４．５〜９：１の範囲内、さらに好ましくは、６：４〜８．５：１．５の範囲内、さらに好ましくは、７：３〜８：２の範囲内にある、前記調製方法。
【請求項１５】
前記少なくとも１種類のマトリックス化合物の吸着−脱着等温線において、動的水蒸気吸着測定に従って測定される、２５℃で相対湿度７５％における質量差Δｍ（脱着）が、２５℃で相対湿度７５％における質量差Δｍ（吸着）と等しいか又はそれよりも大きく、好ましくは、それよりも大きい、請求項１３又は１４に記載の調製方法。
【請求項１６】
前記少なくとも１種類のマトリックス化合物が、親水性水溶性ポリマー、ケイ素系無機吸着剤及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択される、請求項１３〜１５のいずれかに記載の調製方法。
【請求項１７】
前記少なくとも１種類の溶媒が、水、有機溶媒及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択され、該有機溶媒は、好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルコール、Ｃ１−Ｃ２ハロゲン化炭化水素、Ｃ３−Ｃ６ケトン、Ｃ２−Ｃ６エーテル、Ｃ３−Ｃ５エステル及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択される、請求項１３又は１５又は１６のいずれかに記載の調製方法。
【請求項１８】
前記少なくとも１種類のマトリックス化合物が、親水性水溶性ポリマー及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択され、及び、前記埋め込みが、少なくとも１種類の溶媒中に、前記ソホスブビルと該少なくとも１種類のマトリックス化合物との溶液を調製することを含み、ここで、該少なくとも１種類の溶媒は、好ましくは、水、Ｃ１−Ｃ４アルコール、Ｃ１−Ｃ２ハロゲン化炭化水素、Ｃ３−Ｃ６ケトン、Ｃ２−Ｃ６エーテル、Ｃ３−Ｃ５エステル及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択され、該埋め込みは、好ましくは、さらに、該溶液を乾燥に付すこと、好ましくは、該溶液を凍結乾燥すること又は該溶液を噴霧乾燥することを含む、請求項１３又は１５〜１７のいずれかに記載の調製方法。
【請求項１９】
前記少なくとも１種類のマトリックス化合物が、ケイ素系無機吸着剤及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択され、及び、前記埋め込みが、該少なくとも１種類のマトリックス化合物を前記溶液中に分散させることを含み、ここで、該少なくとも１種類の溶媒は、好ましくは、水、Ｃ１−Ｃ３ケトン、Ｃ１−Ｃ２ハロゲン化炭化水素、Ｃ３−Ｃ４アルコール、Ｃ２−Ｃ６エーテル、Ｃ３−Ｃ５エステル及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択され、該埋め込みは、好ましくは、さらに、該分散液を乾燥に付すこと、好ましくは、該分散液を濾過すること、又は、該分散液を蒸発させること、好ましくは、その後、真空乾燥させることを含む、請求項１３又は１５〜１７のいずれかに記載の調製方法。
【請求項２０】
少なくとも１種類の溶媒中の前記ソホスブビルの溶液が、少なくとも９５重量％、好ましくは、少なくとも９９重量％、さらに好ましくは、少なくとも９９．９重量％のソホスブビルが非晶質形態で存在しているソホスブビルから調製される、請求項１３又は１５〜１９のいずれかに記載の調製方法であって、該ソホスブビルは、好ましくは、
（ｉ）  少なくとも１種類の結晶形態にあるソホスブビル、又は、非晶質形態にあるソホスブビル、又は、少なくとも１種類の結晶形態と非晶質形態の混合物としてのソホスブビルを提供すること、好ましくは、少なくとも９５重量％、好ましくは、少なくとも９９重量％、さらに好ましくは、少なくとも９９．９重量％が少なくとも１種類の結晶形態で存在するソホスブビルを提供すること；
（ｉｉ）  （ｉ）に従って提供されたソホスブビルの少なくとも一部分を少なくとも１種類の溶媒に溶解させて、該ソホスブビルを含む溶液を得ること；
（ｉｉｉ）  （ｉｉ）に従って得られた溶液の少なくとも一部分を、場合により濃縮した後で、凍結乾燥又は急速乾燥、好ましくは、急速乾燥に付して、少なくとも９５重量％、好ましくは、少なくとも９９重量％、さらに好ましくは、少なくとも９９．９重量％が非晶質形態で存在するソホスブビルを得ること；
を含む方法によって調製され、
ここで、（ｉｉ）に従う該少なくとも１種類の溶媒は、好ましくは、水、Ｃ１−Ｃ３ケトン、Ｃ１−Ｃ２ハロゲン化炭化水素、Ｃ１−Ｃ４アルコール、Ｃ２−Ｃ６エーテル、Ｃ３−Ｃ５エステル及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択され、さらに好ましくは、水、Ｃ１−Ｃ４アルコール、Ｃ１−Ｃ３ケトン及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択され、ここで、さらに好ましくは、該少なくとも１種類の溶媒は、アセトンを含み、さらに好ましくは、アセトンからなり、及び、前記急速乾燥が、好ましくは、噴霧乾燥又は噴霧造粒によって、好ましくは、噴霧乾燥によって実施される、前記調製方法。
【請求項２１】
医薬組成物、好ましくは、経口投与形態、さらに好ましくは、錠剤を調製する方法であって、ここで、該調製方法が、
（ａ）  請求項１〜１１のいずれかに記載の固体組成物を提供すること、好ましくは、請求項１３〜２０のいずれかに記載の調製方法に従って固体組成物を調製することにより、請求項１〜１１のいずれかに記載の固体組成物を提供すること；
（ｂ）  （ａ）に従って提供された固体組成物、好ましくは、（ａ）に従って調製可能か又は調製される固体組成物を、少なくとも１種類の製薬上許容される賦形剤と混合させること；
を含む、前記調製方法。
【請求項２２】
請求項１３〜２０のいずれかに記載の調製方法で得られ得るか又は得られる、固体組成物。
【請求項２３】
請求項２１に記載の調製方法で得られ得るか又は得られる、医薬組成物。
【請求項２４】
ヒトのＣ型肝炎を治療する方法において使用するための、請求項１〜１１若しくは２２のいずれかに記載の固体組成物、又は、請求項１２若しくは２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
式（Ｉ）
【化４】
2017512811.tif 000030
で表される非晶質ソホスブビルを、好ましくは、固体組成物の中で、好ましくは、固体分散体の中で、及び／又は、医薬組成物の中で、安定化するための製薬上許容される化合物の使用であって、
該製薬上許容される化合物の吸着−脱着等温線において、動的水蒸気吸着測定に従って測定される、２５℃で相対湿度７５％における質量差Δｍ（脱着）が、２５℃で相対湿度７５％における質量差Δｍ（吸着）と等しいか又はそれよりも大きく、好ましくは、それよりも大きく、
ここで、該製薬上許容される化合物は、好ましくは、親水性水溶性ポリマー、ケイ素系無機吸着剤及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択される、前記使用。
【請求項２６】
少なくとも９５重量％、好ましくは、少なくとも９９重量％、さらに好ましくは、少なくとも９９．９重量％が非晶質形態で存在するソホスブビルの調製方法であって、
（ｉ）  少なくとも１種類の結晶形態にあるソホスブビル、又は、非晶質形態にあるソホスブビル、又は、少なくとも１種類の結晶形態と非晶質形態の混合物としてのソホスブビルを提供すること、好ましくは、少なくとも９５重量％、好ましくは、少なくとも９９重量％、さらに好ましくは、少なくとも９９．９重量％が少なくとも１種類の結晶形態で存在するソホスブビルを提供すること；
（ｉｉ）  （ｉ）に従って提供されたソホスブビルの少なくとも一部分を少なくとも１種類の溶媒に溶解させて、該ソホスブビルを含む溶液を得ること；
（ｉｉｉ）  （ｉｉ）に従って得られた溶液の少なくとも一部分を、場合により濃縮した後で、急速乾燥、好ましくは、噴霧乾燥に付して、少なくとも９５重量％、好ましくは、少なくとも９９重量％、さらに好ましくは、少なくとも９９．９重量％が非晶質形態で存在するソホスブビルを得ること；
を含む、前記調製方法。
【請求項２７】
少なくとも９５重量％、好ましくは、少なくとも９９重量％、さらに好ましくは、少なくとも９９．９重量％が非晶質形態で存在するソホスブビルを調製する方法であって、
（ｉ）  少なくとも１種類の結晶形態にあるソホスブビル、又は、非晶質形態にあるソホスブビル、又は、少なくとも１種類の結晶形態と非晶質形態の混合物としてのソホスブビルを提供すること、好ましくは、少なくとも９５重量％、好ましくは、少なくとも９９重量％、さらに好ましくは、少なくとも９９．９重量％が少なくとも１種類の結晶形態で存在るソホスブビルを提供すること；
（ｉｉ）  （ｉ）において提供されたソホスブビルを、メルト法、好ましくは、ホットメルト法、さらに好ましくは、ホットメルト押出法に付して、少なくとも９５重量％、好ましくは、少なくとも９９重量％、さらに好ましくは、少なくとも９９．９重量％が非晶質形態で存在するソホスブビルを得ること；
を含む、前記調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、非晶質ソホスブビルを含む固体組成物及び該固体組成物を調製する方法に関する。本発明は、さらに、該固体組成物を含む医薬組成物に関する。さらにまた、本発明は、Ｃ型肝炎を治療するための、該固体組成物の使用及び該固体組成物を含む該医薬組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＩＵＰＡＣ名「（Ｓ）−イソプロピル  ２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−アミノ）プロパノエート」を有する、式（Ｉ）
【０００３】
【化１】
2017512811.tif 000002
で表されるソホスブビルは、Ｃ型肝炎ウイルスが自身のＲＮＡを複製するために使用するＲＮＡポリメラーゼを阻害する薬物である。
【０００４】
ＷＯ  ２０１０／１３５５６９Ａにおいては、ソホスブビルは、水分に対して不安定な化合物であると記載されている。特に、４０℃で相対湿度（ＲＨ）７５％のストレス条件下においては、ソホスブビルは数時間で潮解するということが分かった。非晶質ソホスブビルは、その結晶形態と比較して、水分に対する安定性がかなり低く、約５０％を超える相対湿度で潮解する。他方では、非晶質ソホスブビルは、その結晶形態と比較して、患者に投与されたときに、より高い溶解性を示すと考えられている。
【０００５】
他の多くの種類の薬物の中で、ＷＯ  ２０１３／１０１５５０Ａは、ＰＳＩ−７９７７と称されるソホスブビルについて記載している。特に、この文献は、非晶質な薬物物質の固有の物理的安定性を評価するのに有用であると言われている理論的な評価手段に関する。物理的安定性を示すパラメータとして、結晶化傾向が挙げられている。ＷＯ  ２０１３／１０１５５０Ａは、特定のタイプの薬物に関する詳細については記載せずに、１〜５０重量％の薬物を含有し得る安定であると言われている組成物を開示しているが、その薬物の含有量は、好ましくは、５〜１５重量％の範囲内である。ＷＯ  ２０１３／１０１５５０Ａには、それぞれの安定性試験に付されたであろう具体的な組成物を対象とする実際の例は、全く開示されていない。さらに、ＷＯ  ２０１３／１０１５５０Ａによる、ＨＣＶ阻害薬を対象とする理論的な例は、概して、僅かに１０重量％という極めて低い薬物含有量を教示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２０１０／１３５５６９号
【特許文献２】国際公開第２０１３／１０１５５０号
【発明の概要】
【０００７】
従って、本発明の基礎をなす問題は、大量のソホスブビルを含有する、非晶質ソホスブビルを含む安定な組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
驚くべきことに、この問題は、非晶質ソホスブビル及び少なくとも１種類の製薬上許容されるマトリックス化合物を含む固体組成物において、該固体組成物が本質的に該非晶質ソホスブビル及び該少なくとも１種類の製薬上許容されるマトリックス化合物からなる前記固体組成物が提供されれば、解決することができるということが分かった。
【０００９】
従って、本発明は、式（Ｉ）
【００１０】
【化２】
2017512811.tif 000003
で表されるソホスブビル及び少なくとも１種類の製薬上許容されるマトリックス化合物を含む固体組成物において、該組成物に含まれる前記ソホスブビルの少なくとも９９重量％は非晶質形態で存在しており、該固体組成物の少なくとも９９重量％は前記ソホスブビル及び前記少なくとも１種類のマトリックス化合物からなり、並びに、該固体組成物は前記ソホスブビルと前記少なくとも１種類のマトリックス化合物を合わせた重量に基づいて少なくとも５５重量％の量の前記ソホスブビルを含む、前記固体組成物に関する。
【００１１】
さらに、本発明は、式（Ｉ）
【００１２】
【化３】
2017512811.tif 000004
で表されるソホスブビル及び少なくとも１種類の製薬上許容されるマトリックス化合物を含む固体組成物を調製する方法にも関し、ここで、該調製方法は、前記ソホスブビルを少なくとも１種類の溶媒に溶解させた溶液から出発して、ソホスブビルを前記少なくとも１種類の製薬上許容されるマトリックス化合物からなるマトリックスに埋め込むことを含み、前記少なくとも１種類のマトリックス化合物に対する前記ソホスブビルの重量比は、少なくとも５．５：４．５である。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、調製後で参照実施例３に従う水分安定性試験に付される前の、実施例Ｅ１．１による固体分散体のＸＲＰＤを示している。該ＸＲＰＤ測定のパラメータは、参照実施例２．３に記載されているパラメータと同一である。ｘ軸は、２θ／°値を示しており、目盛りは、左から右へ、５、１０、１５、２０、２５及び３５である。ｙ軸は、強度（カウント）を示しており、目盛りは、下から上へ、０、２００、４００、６００及び８００である。
【図２】図２は、参照実施例３に従う水分安定性試験に付された後の、実施例Ｅ１．２による固体分散体のＸＲＰＤを示している。該ＸＲＰＤ測定のパラメータは、参照実施例２．３に記載されているパラメータと同一である。ｘ軸は、２θ／°値を示しており、目盛りは、左から右へ、５、１０、１５、２０、２５及び３５である。ｙ軸は、強度（カウント）を示しており、目盛りは、下から上へ、０、２００、４００、６００及び８００である。
【図３】図３は、調製後で参照実施例３に従う水分安定性試験に付される前の、実施例Ｅ２．１による固体分散体のＸＲＰＤを示している。該ＸＲＰＤ測定のパラメータは、参照実施例２．３に記載されているパラメータと同一である。ｘ軸は、２θ／°値を示しており、目盛りは、左から右へ、５、１０、１５、２０、２５及び３５である。ｙ軸は、強度（カウント）を示しており、目盛りは、下から上へ、０、２００、４００、６００及び８００である。
【図４】図４は、参照実施例３に従う水分安定性試験に付された後の、実施例Ｅ２．２による固体分散体のＸＲＰＤを示している。該ＸＲＰＤ測定のパラメータは、参照実施例２．３に記載されているパラメータと同一である。ｘ軸は、２θ／°値を示しており、目盛りは、左から右へ、５、１０、１５、２０、２５及び３５である。ｙ軸は、強度（カウント）を示しており、目盛りは、下から上へ、０、２００、４００、６００及び８００である。
【図５】図５は、参照実施例４に記載されているようにして記録された、マトリックス化合物ＨＰＭＣ  Ｅ５（実施例Ｅ１．１）のＤＶＳ等温線を示している。ｘ軸は、ｒ．ｈ．（相対湿度（％））値を示しており、目盛りは、０，０；１０，０；２０，０；３０，０；４０，０；５０，０；６０，０；７０，０；８０，０；及び、９０，０である。ｙ軸は、Δｍ値（％）を示しており、目盛りは、下から上へ、−６，０；−４，０；−２，０；０，０；２，０；４，０；６，０；８，０；１０，０；及び、１２，０である。Δｍ（脱着）値は、脱着等温線（記号：●）から得られ、Δｍ（吸着）値は、吸着等温線（記号：■）から得られる。
【図６】図６は、参照実施例４に記載されているようにして記録された、マトリックス化合物ＨＰＭＣ  Ｅ１５（実施例Ｅ１．２）のＤＶＳ等温線を示している。ｘ軸は、ｒ．ｈ．（相対湿度（％））値を示しており、目盛りは、左から右へ、０，０；１０，０；２０，０；３０，０；４０，０；５０，０；６０，０；７０，０；８０，０；９０，０；及び、１００，０である。ｙ軸は、Δｍ値（％）を示しており、目盛りは、下から上へ、−５，０；０，０；５，０；１０，０；１５，０；２０，０；２５，０；３０，０；３５，０；４０，０；及び、４５，０である。Δｍ（脱着）値は、脱着等温線（記号：●）から得られ、Δｍ（吸着）値は、吸着等温線（記号：■）から得られる。
【図７】図７は、参照実施例４に記載されているようにして記録された、マトリックス化合物Ｓｙｌｏｉｄ（Ｒ）  ７２  ＦＰ（実施例Ｅ２．１）のＤＶＳ等温線を示している。ｘ軸は、ｒ．ｈ．（相対湿度（％））値を示しており、目盛りは、左から右へ、０，０；１０，０；２０，０；３０，０；４０，０；５０，０；６０，０；７０，０；８０，０；９０，０；及び、１００，０である。ｙ軸は、Δｍ値（％）を示しており、目盛りは、下から上へ、−１０，０；０，０；１０，０；２０，０；３０，０；４０，０；５０，０；６０，０；７０，０；８０，０；及び、９０，０である。Δｍ（脱着）値は、脱着等温線（記号：●）から得られ、Δｍ（吸着）値は、吸着等温線（記号：■）から得られる。
【図８】図８は、参照実施例４に記載されているようにして記録された、マトリックス化合物Ｓｙｌｏｉｄ（Ｒ）  ２４４  ＦＰ（実施例Ｅ２．２）のＤＶＳ等温線を示している。ｘ軸は、ｒ．ｈ．（相対湿度（％））値を示しており、目盛りは、左から右へ、０，０；１０，０；２０，０；３０，０；４０，０；５０，０；６０，０；７０，０；８０，０；９０，０；及び、１００，０である。ｙ軸は、Δｍ値（％）を示しており、目盛りは、下から上へ、−２０，０；０，０；２０，０；４０，０；６０，０；８０，０；及び、１００，０である。Δｍ（脱着）値は、脱着等温線（記号：●）から得られ、Δｍ（吸着）値は、吸着等温線（記号：■）から得られる。
【図９】図９は、参照実施例４に記載されているようにして記録された、マトリックス化合物Ｎｅｕｓｉｌｉｎ（Ｒ）  ＵＦＬ２（実施例Ｅ２．３）のＤＶＳ等温線を示している。ｘ軸は、ｒ．ｈ．（相対湿度（％））値を示しており、目盛りは、左から右へ、０，０；１０，０；２０，０；３０，０；４０，０；５０，０；６０，０；７０，０；８０，０；９０，０；及び、１００，０である。ｙ軸は、Δｍ値（％）を示しており、目盛りは、下から上へ、−２０，０；−１０，０；０，０；１０，０；２０，０；３０，０；４０，０；５０，０；６０，０；及び、７０，０である。Δｍ（脱着）値は、脱着等温線（記号：●）から得られ、Δｍ（吸着）値は、吸着等温線（記号：■）から得られる。
【図１０】図１０は、参照実施例４に記載されているようにして記録された、マトリックス化合物Ｎｅｕｓｉｌｉｎ（Ｒ）  ＵＳ２（実施例Ｅ２．４）のＤＶＳ等温線を示している。ｘ軸は、ｒ．ｈ．（相対湿度（％））値を示しており、目盛りは、左から右へ、０，０；１０，０；２０，０；３０，０；４０，０；５０，０；６０，０；７０，０；８０，０；９０，０；及び、１００，０である。ｙ軸は、Δｍ値（％）を示しており、目盛りは、下から上へ、−２０，０；−１０，０；０，０；１０，０；２０，０；３０，０；４０，０；５０，０；６０，０；７０，０；及び、８０，０である。Δｍ（脱着）値は、脱着等温線（記号：●）から得られ、Δｍ（吸着）値は、吸着等温線（記号：■）から得られる。
【図１１】図１１は、参照実施例４に記載されているようにして記録された、マトリックス化合物ＨＰＣ，  Ｋｌｕｃｅｌ（Ｒ）  ＬＦ（比較実施例ＣＥ１．１）のＤＶＳ等温線を示している。ｘ軸は、ｒ．ｈ．（相対湿度（％））値を示しており、目盛りは、左から右へ、０，０；１０，０；２０，０；３０，０；４０，０；５０，０；６０，０；７０，０；８０，０；９０，０；及び、１００，０である。ｙ軸は、Δｍ値（％）を示しており、目盛りは、下から上へ、−５，０；０，０；５，０；１０，０；１５，０；２０，０；２５，０；３０，０；３５，０；及び、４０，０である。Δｍ（脱着）値は、脱着等温線（記号：●）から得られ、Δｍ（吸着）値は、吸着等温線（記号：■）から得られる。  ７５％  ｒ．ｈ．において、Δｍ（脱着）の値は、１０．０％であり、Δｍ（吸着）の値は、１０．２％である；従って、表１中で定義されているΔΔｍ値は、−０．２であり、従って、＜０である。
【図１２】図１２は、参照実施例４に記載されているようにして記録された、マトリックス化合物ＰＶＰ４０（比較実施例ＣＥ１．２）のＤＶＳ等温線を示している。ｘ軸は、ｒ．ｈ．（相対湿度（％））値を示しており、目盛りは、左から右へ、０，０；１０，０；２０，０；３０，０；４０，０；５０，０；６０，０；７０，０；８０，０；９０，０；及び、１００，０である。ｙ軸は、Δｍ値（％）を示しており、目盛りは、下から上へ、−１０，０；０，０；１０，０；２０，０；３０，０；４０，０；５０，０；及び、６０，０である。Δｍ（脱着）値は、脱着等温線（記号：●）から得られ、Δｍ（吸着）値は、吸着等温線（記号：■）から得られる。  ７５％  ｒ．ｈ．において、Δｍ（脱着）の値は、２６．９％であり、Δｍ（吸着）の値は、２７．４％である；従って、表１中で定義されているΔΔｍ値は、−０．５であり、従って、＜０である。
【図１３】図１３は、参照実施例４に記載されているようにして記録された、マトリックス化合物Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（比較実施例ＣＥ１．３）のＤＶＳ等温線を示している。ｘ軸は、ｒ．ｈ．（相対湿度（％））値を示しており、目盛りは、左から右へ、０，０；１０，０；２０，０；３０，０；４０，０；５０，０；６０，０；７０，０；８０，０；９０，０；及び、１００，０である。ｙ軸は、Δｍ値（％）を示しており、目盛りは、下から上へ、−５，０；０，０；５，０；１０，０；１５，０；２０，０；２５，０；３０，０；３５，０；４０，０；及び、４５，０である。Δｍ（脱着）値は、脱着等温線（記号：●）から得られ、Δｍ（吸着）値は、吸着等温線（記号：■）から得られる。  ７５％  ｒ．ｈ．において、Δｍ（脱着）の値は、１０．４％であり、Δｍ（吸着）の値は、１０．６％である；従って、表１中で定義されているΔΔｍ値は、−０．２であり、従って、＜０である。
【図１４】図１４は、参照実施例４に記載されているようにして記録された、マトリックス化合物Ｓｙｌｏｉｄ（Ｒ）  ＡＬ−１  ＦＰ（比較実施例ＣＥ２．１）のＤＶＳ等温線を示している。ｘ軸は、ｒ．ｈ．（相対湿度（％））値を示しており、目盛りは、左から右へ、０，０；１０，０；２０，０；３０，０；４０，０；５０，０；６０，０；７０，０；８０，０；９０，０；及び、１００，０である。ｙ軸は、Δｍ値（％）を示しており、目盛りは、下から上へ、−２０，０；−１５，０；−１０，０；−５，０；０，０；５，０；１０，０；及び、１５，０である。Δｍ（脱着）値は、脱着等温線（記号：●）から得られ、Δｍ（吸着）値は、吸着等温線（記号：■）から得られる。
【図１５】図１５は、参照実施例２．２に従って調製された非晶質ソホスブビルのＸＲＰＤを示している。その測定パラメータは、参照実施例２．３において与えられている。該ＸＲＰＤ測定のパラメータは、参照実施例２．３に記載されているパラメータと同一である。ｘ軸は、２θ／°値を示しており、目盛りは、左から右へ、５、１０、１５、２０、２５及び３５である。ｙ軸は、強度（カウント）を示しており、目盛りは、下から上へ、０、２００、４００、６００及び８００である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
固体組成物
好ましくは、本発明による固体組成物は、前記ソホスブビルを、前記ソホスブビルと前記少なくとも１種類のマトリックス化合物を合わせた重量に基づいて、５５〜９５重量％の範囲内の量で、さらに好ましくは、５５〜９２重量％の範囲内の量で、含む。さらに好ましくは、該固体組成物は、前記ソホスブビルを、前記ソホスブビルと前記少なくとも１種類のマトリックス化合物を合わせた重量に基づいて、５５〜９０重量％の範囲内の量で、さらに好ましくは、６０〜８５重量％の範囲内の量で、さらに好ましくは、７０〜８０重量％の範囲内の量で、含む。該固体組成物のソホスブビル含有量の好ましい範囲は、前記ソホスブビルと前記少なくとも１種類のマトリックス化合物を合わせた重量に基づいて、７０〜７４重量％、又は、７２〜７６重量％、又は、７４〜７８重量％、又は、７６〜８０重量％である。好ましい範囲は、さらにまた、７４〜７６重量％である。
【００１５】
従来技術の教示と比較して、特に、ＷＯ  ２０１３／１０１５５０Ａの教示と比較して、本発明は、かくして、ソホスブビルを投与することを必要とする患者に前記ソホスブビルをほんの僅かな回数の投与で又は１回のみの投与でさえ、投与することを可能とする、高いソホスブビル含有量を有している組成物を提供する可能性を提供する。さらに、特に投与形態（例えば、錠剤）に関して、上記高いソホスブビル含有量は、患者が容易に飲み込むことができる、より小さな錠剤を調製することを可能とする。
【００１６】
本発明によれば、該組成物に含まれるソホスブビルの少なくとも９９重量％は、非晶質形態で存在する。好ましくは、該組成物に含まれるソホスブビルの少なくとも９９．５重量％、さらに好ましくは、少なくとも９９．６重量％、さらに好ましくは、少なくとも９９．７重量％、さらに好ましくは、少なくとも９９．８重量％、さらに好ましくは、少なくとも９９．９重量％は、非晶質形態で存在する。さらに好ましくは、該組成物に含まれるソホスブビルの少なくとも９９．９５重量％、さらに好ましくは、少なくとも９９．９９重量％は、非晶質形態で存在する。用語「非晶質形態」は、本発明に関連して使用される場合、Ｘ線粉末回折分光法に付されたときに検出可能な結晶形態を全く含んでいないソホスブビルに関する。
【００１７】
本発明によれば、該固体組成物の少なくとも９９重量％は、前記ソホスブビル及び前記少なくとも１種類のマトリックス化合物からなる。好ましくは、該固体組成物の少なくとも９９．５重量％、さらに好ましくは、少なくとも９９．６重量％、さらに好ましくは、少なくとも９９．７重量％、さらに好ましくは、少なくとも９９．８重量％、さらに好ましくは、少なくとも９９．９重量％は、前記ソホスブビル及び前記少なくとも１種類のマトリックス化合物からなる。さらに好ましくは、該固体組成物の少なくとも９９．９５重量％、さらに好ましくは、少なくとも９９．９９重量％は、前記ソホスブビル及び前記少なくとも１種類のマトリックス化合物からなる。
【００１８】
例として見なすことができ、そして、ソホスブビルとは異なる１０重量％の薬物を含む組成物を記載しているＷＯ  ２０１３／１０１５５０Ａに開示されている特定の組成物は、当該薬物及びマトリックス物質であるコポビドンに加えて、界面活性剤、即ち、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、ソルビタンモノラウレート、プロピレングリコールモノカルピレート、又は、ビタミンＥ  ＴＧＰＳとラウリルグリコールＦＣＣの組合せを含む。これらの界面活性剤は、その組成物中に、その組成物の総重量に基づいて、７重量％という極めて多い量で存在すると開示されている。かくして、ＷＯ  ２０１３／１０１５５０Ａは、その最も具体的な実施形態において、物理的に安定な組成物を提供する場合はかなりな量の界面活性剤を使用することが必要であるということを教示しているように思われる。驚くべきことに、少なくとも５５重量％のソホスブビルを含む本発明の固体組成物に関して、物理的に安定な組成物を提供するために上記のような界面活性剤は必要ないということが分かった。従って、本発明は、０．１重量％未満、好ましくは、０．０１重量％未満、さらに好ましくは、０．００１重量％未満、さらに好ましくは、０．０００１重量％未満、さらに好ましくは、０〜０．００００１重量％の範囲内の、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ（Ｄ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール  １０００  スクシネート）、又は、ソルビタンモノラウレート、又は、ビタミンＥ  ＴＧＰＳとラウリルグリコールＦＣＣの組合せを含む、上記固体組成物にも関する。好ましくは、本発明は、０．１重量％未満、好ましくは、０．０１重量％未満、さらに好ましくは、０．００１重量％未満、さらに好ましくは、０．０００１重量％未満、さらに好ましくは、０〜０．００００１重量％の範囲内の、ポリソルベート２０、又は、ポリソルベート４０、又は、ポリソルベート６０、又は、ポリソルベート８０、又は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ  ４０、又は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、又は、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４、又は、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ５０／１３、又は、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、又は、プロピレングリコールラウレート、又は、ラウリル硫酸ナトリウム、又は、ソルビタンモノラウレート、又は、これらのうちの２種類以上の組合せ若しくは混合物を含む、上記固体組成物に関する。さらに好ましくは、本発明は、０．１重量％未満、好ましくは、０．０１重量％未満、さらに好ましくは、０．００１重量％未満、さらに好ましくは、０．０００１重量％未満、さらに好ましくは、０〜０．００００１重量％の範囲内の、以下のものを含む、上記固体組成物に関する：  ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、例えば、ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレエート、又は、ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ；ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐ．）、又は、ポリオキシエチレングリセロールオキシステアレート、例えば、ポリエチレングリコール４０水素化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ  ４０；「ポリオキシル４０水素化ヒマシ油］又は「マクロゴールグリセロールヒドロキシステアレート」としても知られている）、又は、ポリエチレングリコール６０水素化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ  ６０）；又は、ポリオキシエチレンソルビタンのモノ脂肪酸エステル、例えば、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンのモノ脂肪酸エステル、例えば、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ  ８０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート（Ｔｗｅｅｎ  ６０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート（Ｔｗｅｅｎ  ４０）若しくはポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ  ２０）、又は、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えば、ポリオキシエチレン（３）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（５）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（２）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（５）ステアリルエーテル；又は、ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル、例えば、ポリオキシエチレン（２）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（３）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（４）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（３）オクチルフェニルエーテル；又は、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、例えば、ＰＥＧ−２００モノラウレート、ＰＥＧ−２００ジラウレート、ＰＥＧ−３００ジラウレート、ＰＥＧ−４００ジラウレート、ＰＥＧ−３００ジステアレート、ＰＥＧ−３００ジオレエート；アルキレングリコール脂肪酸モノエステル、例えば、プロピレングリコールモノラウレート（ラウログリコール、例えば、ラウログリコール  ＦＣＣ）；又は、スクロース脂肪酸エステル、例えば、スクロースモノステアレート、スクロースジステアレート、スクロースモノラウレート、スクロースジラウレート；又は、ソルビタン脂肪酸モノエステル、例えば、ソルビタンモノラウレート（Ｓｐａｎ  ２０）、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテート（Ｓｐａｎ  ４０）、又は、ソルビタンステアレート；又は、Ｄ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート；又は、それらの組合せ若しくは混合物；又は、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマー（「ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー」又は「ポリオキシエチレンポリプロピレングリーコール」としても知られている）、例えば、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １２４、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  ２３７、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  ３８８若しくはＰｏｌｏｘａｍｅｒ  ４０７、又は、それらの２種類以上の組合せ。さらに好ましくは、本発明は、０．１重量％未満、好ましくは、０．０１重量％未満、さらに好ましくは、０．００１重量％未満、さらに好ましくは、０．０００１重量％未満、さらに好ましくは、０〜０．００００１重量％の範囲内の、ＨＬＢ値が２−２０である製薬上許容される界面活性剤を含む、上記固体組成物に関する。さらに好ましくは、本発明は、０．１重量％未満、好ましくは、０．０１重量％未満、さらに好ましくは、０．００１重量％未満、さらに好ましくは、０．０００１重量％未満、さらに好ましくは、０〜０．００００１重量％の範囲内の、製薬上許容される非イオン性界面活性剤を含む、上記固体組成物に関する。さらに好ましくは、本発明は、０．１重量％未満、好ましくは、０．０１重量％未満、さらに好ましくは、０．００１重量％未満、さらに好ましくは、０．０００１重量％未満、さらに好ましくは、０〜０．００００１重量％の範囲内の、製薬上許容される界面活性剤を含む、上記固体組成物に関する。いずれの場合にも、上記重量％値は、該固体組成物の総重量に基づいている。
【００１９】
少なくとも１種類の製薬上許容されるマトリックス化合物に関して、驚くべきことに、動的水蒸気吸着測定に付されたときに固有の特徴を示すマトリックス化合物が本発明によるマトリックス化合物として特に適しているということが分かった。特に、これらのマトリックス化合物が、本発明による該固体組成物の中の非晶質ソホスブビルを、高いソホスブビル含有量であっても、例えば、ソホスブビル含有量が５５〜９５重量％の範囲内であっても、好ましくは、５５〜９２重量％の範囲内であっても、さらに好ましくは、５５〜９０重量％の範囲内であっても、さらに好ましくは、６０〜８５重量％の範囲内であっても、さらに好ましくは、７０〜８０重量％の範囲内であっても、安定化させることができるということが分かった。かくして、上記のような高いソホスブビル含有量においては、該固体組成物に含まれるマトリックス化合物の個々の量は必然的に少なくなるが、動的水蒸気吸着測定に付されたときに固有の特徴を示す該マトリックス化合物は、その非晶質形態にあるソホスブビルを安定化させることができる。従って、驚くべきことに、本発明の好ましい固体組成物のソホスブビルの含有量は従来技術において教示されている含有量よりも著しく高く、従って、安定化させるマトリックス化合物の含有量は著しく低いが、特に、上記で記載した好ましいマトリックス化合物によって、ストレス条件下においてさえ、特に、４０℃、相対湿度７５％においてさえ、潮解しない安定な固体組成物を提供することが可能となるということが分かった。さらにまた、本発明の固体組成物中に含まれる、非晶質ソホスブビルは、本発明による固体組成物の中で結晶化する傾向を全く示さないということも分かった。
【００２０】
従って、本発明は、少なくとも９５％、好ましくは、少なくとも９８％、さらに好ましくは、少なくとも９９％の水分安定性を有する上記で記載した固体組成物に関し、該水分安定性は、４０℃で相対湿度７５％に８週間晒される前の該固体組成物中に存在する固体非晶質ソホスブビルの量に対する、４０℃で相対湿度７５％に８週間晒された後の該固体組成物中に存在する固体非晶質ソホスブビルの量として定義される。用語「前記のように晒される前（ｂｅｆｏｒｅ  ｓａｉｄ  ｅｘｐｏｓｕｒｅ）」は、本出願のこの文脈において使用される場合、４０℃で相対湿度７５％に晒されるのに先立って、調製された直後に、２５℃、相対湿度３０％で貯蔵された固体組成物に関する。従って、本発明は、少なくとも９５％、好ましくは、少なくとも９８％、さらに好ましくは、少なくとも９９％の水分安定性を有する上記で記載した固体組成物にも関し、該水分安定性は、調製された直後に、２５℃、相対湿度３０％で貯蔵された時の該固体組成物中に存在する固体非晶質ソホスブビルの量に対する、４０℃で相対湿度７５％に８週間晒された後の該固体組成物中に存在する固体非晶質ソホスブビルの量として定義される。
【００２１】
動的水蒸気吸着測定に付されたときの本発明による好ましいマトリックス化合物の固有の特徴に関して、これらのマトリックス化合物の吸着−脱着等温線において、２５℃で相対湿度７５％における質量差Δｍ（脱着）が、２５℃で相対湿度７５％における質量差Δｍ（吸着）と等しいか又はそれよりも大きいということが分かった。さらに好ましくは、２５℃で相対湿度７５％における質量差Δｍ（脱着）は、２５℃で相対湿度７５％における質量差Δｍ（吸着）よりも大きい。どのような理論にも拘束されることを望むものではないが、該好ましいマトリックス化合物のそれぞれの化学的及び／又は物理的な性質に関して、該好ましいマトリックス化合物が有している特異的な細孔特性及び／又は特異的な表面特性が、該固体組成物の上記のような低いマトリックス化合物含有量においてさえ、該好ましいマトリックス化合物を該固体組成物中の非晶質ソホスブビルを安定化させるのに特異的に且つ有利に適しているものとし得ると考えられている。２５℃、相対湿度７５％における、動的水蒸気吸着測定並びにΔｍ（脱着）及びΔｍ（吸着）の値の測定に関しては、本発明の参照実施例４を特に参照されたい。
【００２２】
従って、本発明は、式（Ｉ）
【００２３】
【化４】
2017512811.tif 000005
で表されるソホスブビル及び少なくとも１種類の製薬上許容されるマトリックス化合物を含む固体組成物において、該組成物に含まれる前記ソホスブビルの少なくとも９９重量％は非晶質形態で存在しており、該固体組成物の少なくとも９９重量％は前記ソホスブビル及び前記少なくとも１種類のマトリックス化合物からなり、並びに、該固体組成物は前記ソホスブビルと前記少なくとも１種類のマトリックス化合物を合わせた重量に基づいて少なくとも５５重量％、好ましくは、５５〜９０重量％の範囲内、好ましくは、６０〜８５重量％の範囲内、さらに好ましくは、７０〜８０重量％の範囲内の量の前記ソホスブビルを含み、並びに、該少なくとも１種類のマトリックス化合物の吸着−脱着等温線において、２５℃で相対湿度７５％における質量差Δｍ（脱着）が、２５℃で相対湿度７５％における質量差Δｍ（吸着）と等しいか又はそれよりも大きく、好ましくは、それよりも大きい、前記固体組成物に関する。
【００２４】
前記少なくとも１種類の製薬上許容されるマトリックス化合物に関して、特に、親水性ポリマー（好ましくは、親水性水溶性ポリマー）及びケイ素系（ｓｉｌｉｃｏｎ−ｂａｓｅｄ）無機吸着剤が、適切なマトリックス化合物であるということが分かった。好ましくは、前記少なくとも１種類のマトリックス化合物は、親水性水溶性ポリマー、ケイ素系無機吸着剤及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択される。例えば、前記少なくとも１種類のマトリックス化合物は、親水性ポリマー（好ましくは、親水性水溶性ポリマー）及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択される；又は、ケイ素系無機吸着剤及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択される；又は、少なくとも１種類の親水性ポリマー（好ましくは、親水性水溶性ポリマー）と少なくとも１種類のケイ素系無機吸着剤の組合せからなる群から選択される。
【００２５】
親水性ポリマーの例としては、限定するものではないが、多糖類、好ましくは、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン類、ポリエチレングリコール類、ポリエチレングリコール系コポリマー類、ポリアクリル酸類、ポリアクリル酸類の塩、ポリビニルアルコール類、ポリアクリルアミドコポリマー類、メタクリル酸コポリマー類、メタクリレートコポリマー類、ペクチン類、キチン誘導体、キトサン誘導体、ポリホスフェート類、ポリオキサゾリン類及びそれらの２種類以上の組合せなどを挙げることができる。親水性ポリマーのさらに具体的な例としては、限定するものではないが、アルキルセルロースからなる群から選択されるセルロース誘導体、好ましくは、メチルセルロース、エチルセルロース又はプロピルセルロース；ヒドロキシアルキルセルロース、好ましくは、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロース；ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、好ましくは、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）又はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）；カルボキシアルキルセルロース、好ましくは、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース（ＣＭＨＥＣ）、ヒドロキシエチルカルボキシメチルセルロース（ＨＥＣＭＣ）；ナトリウムカルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート（ＨＰＭＣＡ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、及び、それらの２種類以上の混合物などを挙げることができる。
【００２６】
ケイ素系無機吸着剤の例としては、限定するものではないが、シリカ、シリケート類及びそれらの２種類以上の組合せなどを挙げることができる。例えば、該ケイ素系無機吸着剤は、シリカ類及びそれらの２種類以上の混合物からなる群から選択される；又は、シリケート類及びそれらの２種類以上の混合物からなる群から選択される；又は、少なくとも１種類のシリカと少なくとも１種類のシリケートからなる群から選択される。用語「シリケート」は、本発明に関連して使用される場合、陰イオン性ケイ素化合物を含む天然化合物又は合成化合物、好ましくは、酸化物を示している。そのようなシリケート類の例としては、限定するものではないが、構造単位［ＳｉＯ４］４−を含むネソシリケート、構造単位［Ｓｉ２Ｏ７］６−を含むソロシリケート、構造単位［ＳｉｎＯ３ｎ］２ｎ−を含むシクロシリケート、構造単位［ＳｉｎＯ３ｎ］２ｎ−を含む一本鎖イノシリケート、構造単位［Ｓｉ４ｎＯ１１ｎ］６ｎ−を含む二本鎖イノシリケート、構造単位［ＳｉｎＯ５ｎ］２ｎ−を含むフィロシリケート又は構造単位［ＡｌｘＳｉｙＯ２（ｘ＋ｙ）］ｘ−を含む３次元構造を有するテクトシリケートなどを挙げることができる。用語「シリカ」は、本発明に関連して使用される場合、天然シリカ又は合成シリカを示している。そのようなシリカの例としては、限定するものではないが、フュームドシリカ、沈降シリカ、ゲルシリカ、コロイドシリカなどを挙げることができる。
【００２７】
驚くべきことに、定められた範囲内のｐＨ、好ましくは、少なくとも６．０のｐＨを有するケイ素系無機吸着剤が好ましいということが分かった。さらに好ましくは、前記少なくとも１種類のマトリックス化合物は、６．０〜９．０の範囲内のｐＨ、さらに好ましくは、６．５〜８．５の範囲内のｐＨ、さらに好ましくは、７．０〜８．０の範囲内のｐＨを有する。ケイ素系無機吸着剤のｐＨ及びその測定に関しては、本発明の参照実施例１を参照されたい。
【００２８】
一般に、本発明の固体組成物が上記で定義した好ましい範囲内にあるｐＨを有する少なくとも１種類のケイ素系無機吸着剤及びそのような範囲の外にあるｐＨを有する少なくとも１種類のケイ素系無機吸着剤を含むということを考えることができる。好ましくは、本発明の固体組成物に含まれる全てのケイ素系無機吸着剤は、上記で定義した好ましい範囲内にあるｐＨを有している。
【００２９】
上記で記載したように、本発明による固体組成物は、少なくとも１種類の親水性（好ましくは、水溶性）ポリマー及び／又は少なくとも１種類のケイ素系無機吸着剤を含む。一般に、該固体組成物は、少なくとも１種類の親水性（好ましくは、水溶性）ポリマー及び少なくとも１種類のケイ素系無機吸着剤を含むことが可能である。好ましくは、本発明の固体組成物は、少なくとも１種類の親水性（好ましくは、水溶性）ポリマー又は少なくとも１種類のケイ素系無機吸着剤のいずれかを含む。好ましくは、本発明の固体組成物は、マトリックス化合物として、１種類、２種類又は３種類の、好ましくは、１種類又は２種類の、さらに好ましくは、１種類の親水性（好ましくは、水溶性）ポリマーを含む。好ましくは、本発明の固体組成物は、マトリックス化合物として、１種類、２種類又は３種類の、好ましくは、１種類又は２種類の、さらに好ましくは、１種類のケイ素系無機吸着剤を含む。
【００３０】
第１の好ましい実施形態
従って、本発明の第１の好ましい実施形態によれば、前記少なくとも１種類のマトリックス化合物は、少なくとも１種類のケイ素系無機吸着剤を含み、好ましくは、少なくとも１種類のケイ素系無機吸着剤からなり、さらに好ましくは、１種類のケイ素系無機吸着剤からなる。
【００３１】
従って、本発明は、式（Ｉ）で表されるソホスブビル及び少なくとも１種類の製薬上許容されるマトリックス化合物を含む固体組成物において、該組成物に含まれる前記ソホスブビルの少なくとも９９重量％は非晶質形態で存在しており、該固体組成物の少なくとも９９重量％は前記ソホスブビル及び前記少なくとも１種類のマトリックス化合物からなり、並びに、該固体組成物は前記ソホスブビルと前記少なくとも１種類のマトリックス化合物を合わせた重量に基づいて少なくとも５５重量％の量の前記ソホスブビルを含み、並びに、前記少なくとも１種類のマトリックス化合物は、少なくとも１種類のケイ素系無機吸着剤を含み、好ましくは、少なくとも１種類のケイ素系無機吸着剤からなり、さらに好ましくは、１種類のケイ素系無機吸着剤からなり、該ケイ素系無機吸着剤の吸着−脱着等温線において、動的水蒸気吸着測定に従って測定される、２５℃で相対湿度７５％における質量差Δｍ（脱着）が、２５℃で相対湿度７５％における質量差Δｍ（吸着）と等しいか又はそれよりも大きく、好ましくは、それよりも大きい、前記固体組成物に関する。
【００３２】
さらにまた、本発明は、式（Ｉ）で表されるソホスブビル及び少なくとも１種類の製薬上許容されるマトリックス化合物を含む固体組成物において、該組成物に含まれる前記ソホスブビルの少なくとも９９重量％は非晶質形態で存在しており、該固体組成物の少なくとも９９重量％は前記ソホスブビル及び前記少なくとも１種類のマトリックス化合物からなり、並びに、該固体組成物は前記ソホスブビルと前記少なくとも１種類のマトリックス化合物を合わせた重量に基づいて少なくとも５５重量％の量の前記ソホスブビルを含み、並びに、前記少なくとも１種類のマトリックス化合物は、少なくとも１種類のケイ素系無機吸着剤を含み、好ましくは、少なくとも１種類のケイ素系無機吸着剤からなり、さらに好ましくは、１種類のケイ素系無機吸着剤からなり、該ケイ素系無機吸着剤の吸着−脱着等温線において、動的水蒸気吸着測定に従って測定される、２５℃で相対湿度７５％における質量差Δｍ（脱着）が、２５℃で相対湿度７５％における質量差Δｍ（吸着）と等しいか又はそれよりも大きく、好ましくは、それよりも大きく、並びに、該ケイ素系無機吸着剤のｐＨは、６．０〜９．０の範囲内、好ましくは、６．５〜８．５の範囲内、さらに好ましくは、７．０〜８．０の範囲内にある、前記固体組成物に関する。
【００３３】
好ましくは、前記少なくとも１種類のケイ素系無機吸着剤の油吸着量（ｏｉｌ  ａｄｓｏｒｂａｎｃｅ）は、１．０〜５．０ｍＬ／ｇの範囲内、好ましくは、１．３〜４．５ｍＬ／ｇの範囲内、さらに好ましくは、１．５〜４．０ｍＬ／ｇの範囲内にある。一般に、本発明の固体組成物が上記で定義した好ましい範囲内にある油吸着量を有する少なくとも１種類のケイ素系無機吸着剤及びそのような範囲の外にある油吸着量を有する少なくとも１種類のケイ素系無機吸着剤を含むということを考えることができる。好ましくは、本発明の固体組成物に含まれる全てのケイ素系無機吸着剤は、上記で定義した好ましい範囲内にある油吸着量を有している。
【００３４】
好ましくは、前記少なくとも１種類のケイ素系無機吸着剤の嵩密度は、１０〜５００ｇ／ｍＬの範囲内、好ましくは、３０〜４００ｇ／ｍＬの範囲内、さらに好ましくは、５０〜３００ｇ／ｍＬの範囲内にある。一般に、本発明の固体組成物が上記で定義した好ましい範囲内にある嵩密度を有する少なくとも１種類のケイ素系無機吸着剤及びそのような範囲の外にある嵩密度を有する少なくとも１種類のケイ素系無機吸着剤を含むということを考えることができる。好ましくは、本発明の固体組成物に含まれる全てのケイ素系無機吸着剤は、上記で定義した好ましい範囲内にある嵩密度を有している。
【００３５】
好ましくは、前記シリカは、フュームドシリカ、沈降シリカ、ゲルシリカ、コロイドシリカ及びそれらの２種類以上の組合せ（例えば、フュームドシリカと沈降シリカの組合せ、又は、フュームドシリカとコロイドシリカの組合せ、又は、フュームドシリカとゲルシリカの組合せ、又は、沈降シリカとゲルシリカの組合せ、又は、沈降シリカとコロイドシリカの組合せ、又は、ゲルシリカとコロイドシリカの組合せ、又は、フュームドシリカと沈降シリカとゲルシリカの組合せ、又は、フュームドシリカとゲルシリカとコロイドシリカの組合せ、又は、沈降シリカとゲルシリカとコロイドシリカの組合せ、又は、フュームドシリカと沈降シリカとゲルシリカとコロイドシリカの組合せ）からなる群から選択される。好ましいシリカとしては、限定するものではないが、市販化合物であるＳｙｌｏｉｄ（Ｒ）７２  ＦＰ、Ｓｙｌｏｉｄ（Ｒ）２４４  ＦＰなどを挙げることができ、これらは、いずれも、「Ｇｒａｃｅ」製である。
【００３６】
好ましくは、前記シリケートは、アルミノシリケートであり、さらに好ましくは、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｒｂ、Ｃｓ及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択される少なくとも１種類のアルカリ金属元素（好ましくは、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択される少なくとも１種類のアルカリ金属元素、さらに好ましくは、Ｎａ、Ｋ及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択される少なくとも１種類のアルカリ金属元素）並びに／又はＭｇ、Ｃａ、Ｓｒ、Ｂａ及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択される少なくとも１種類のアルカリ土類金属元素（好ましくは、Ｍｇ、Ｃａ、Ｂａ及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択される少なくとも１種類のアルカリ土類金属元素、好ましくは、Ｍｇ、Ｃａ及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択される少なくとも１種類のアルカリ土類金属元素）をさらに含むアルミノシリケートである。さらに好ましくは、前記シリケートは、Ｍｇ、Ｃａ、Ｓｒ、Ｂａ及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択される少なくとも１種類のアルカリ土類金属元素（好ましくは、Ｍｇ、Ｃａ、Ｂａ及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択される少なくとも１種類のアルカリ土類金属元素、好ましくは、Ｍｇ、Ｃａ及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択される少なくとも１種類のアルカリ土類金属元素）をさらに含むアルミノシリケートである。さらに好ましくは、前記シリケートは、Ｍｇをさらに含むアルミノシリケートである。好ましいシリケートとしては、限定するものではないが、市販化合物であるＮｅｕｓｉｌｉｎ（Ｒ）  ＵＦＬ２、Ｎｅｕｓｉｌｉｎ（Ｒ）  ＵＳ２などを挙げることができ、これらは、いずれも、「Ｆｕｊｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．」製である。
【００３７】
従って、本発明は、上記で記載の固体組成物において、前記少なくとも１種類のケイ素系無機吸着剤がシリカ、シリケート類及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択され、該シリカは、好ましくは、フュームドシリカ、沈降シリカ、ゲルシリカ、コロイドシリカ及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択され、該シリケートは、好ましくは、アルミノシリケート（好ましくは、少なくとも１種類のアルカリ金属元素及び／又は少なくとも１種類のアルカリ土類金属元素を含むアルミノシリケート、さらに好ましくは、少なくとも１種類のアルカリ土類金属元素を含むアルミノシリケート、さらに好ましくは、マグネシウムを含むアルミノシリケート）である、前記固体組成物に関する。
【００３８】
一般に、前記シリカ及び／又は前記シリケートは、結晶形態又は非晶質形態で存在することができる。好ましくは、少なくとも９０重量％、さらに好ましくは、少なくとも９５重量％、さらに好ましくは、少なくとも９９重量％の該少なくとも１種類のケイ素系無機吸着剤が、非晶質形態で存在する。さらに好ましくは、前記少なくとも１種類のケイ素系無機吸着剤の少なくとも９９．５重量％、さらに好ましくは、少なくとも９９．９重量％、さらに好ましくは、少なくとも９９．９９重量％は、非晶質形態で存在する。
【００３９】
第２の好ましい実施形態
本発明の第２の好ましい実施形態によれば、前記少なくとも１種類のマトリックス化合物は、少なくとも１種類の親水性（好ましくは、水溶性）ポリマーを含み、好ましくは、少なくとも１種類の親水性（好ましくは、水溶性）ポリマーからなり、さらに好ましくは、１種類の親水性（好ましくは、水溶性）ポリマーからなる。
【００４０】
従って、本発明は、式（Ｉ）で表されるソホスブビル及び少なくとも１種類の製薬上許容されるマトリックス化合物を含む固体組成物において、該組成物に含まれる前記ソホスブビルの少なくとも９９重量％は非晶質形態で存在しており、該固体組成物の少なくとも９９重量％は前記ソホスブビル及び前記少なくとも１種類のマトリックス化合物からなり、並びに、該固体組成物は前記ソホスブビルと前記少なくとも１種類のマトリックス化合物を合わせた重量に基づいて少なくとも５５重量％の量の前記ソホスブビルを含み、並びに、前記少なくとも１種類のマトリックス化合物は、親水性（好ましくは、水溶性）ポリマーを含み、好ましくは、親水性（好ましくは、水溶性）ポリマーからなり、該親水性（好ましくは、水溶性）ポリマーの吸着−脱着等温線において、動的水蒸気吸着測定に従って測定される、２５℃で相対湿度７５％における質量差Δｍ（脱着）が、２５℃で相対湿度７５％における質量差Δｍ（吸着）と等しいか又はそれよりも大きく、好ましくは、それよりも大きい、前記固体組成物に関する。
【００４１】
好ましくは、前記少なくとも１種類の親水性（好ましくは、水溶性）ポリマーは、いずれの場合にも２３℃、大気圧下において、少なくとも１０ｇ／Ｌ、さらに好ましくは、少なくとも１５ｇ／Ｌ、さらに好ましくは、少なくとも２０ｇ／Ｌ、さらに好ましくは、少なくとも２５ｇ／Ｌ、さらに好ましくは、少なくとも３０ｇ／Ｌの、水溶解度を有する。
【００４２】
親水性（好ましくは、水溶性）ポリマーの例としては、限定するものではないが、多糖類、好ましくは、セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン類、ポリエチレングリコール類、ポリエチレングリコールに基づくコポリマー、ポリアクリル酸類、ポリアクリル酸類の塩、ポリビニルアルコール類、ポリアクリルアミドコポリマー、メタクリル酸コポリマー、メタクリレートコポリマー、ペクチン類、キチン誘導体、キトサン誘導体、ポリホスフェート類、ポリオキサゾリン類及びそれらの２種類以上の混合物又は組合せなどを挙げることができる。
【００４３】
前記少なくとも１種類の親水性（好ましくは、水溶性）ポリマーの化学的性質に関して、多糖類及び多糖類の誘導体が好ましい。該多糖類は、ホモグリカン又はヘテログリカンであることができる。さらに、該多糖類は、天然化合物又は合成化合物であることができる。多糖類の誘導体に関して、該多糖類の単糖ユニットの１以上のヒドロキシル基において誘導体化されている化合物が好ましい。多糖類及び多糖類の誘導体としては、限定するものではないが、セルロース及びセルロース誘導体、例えば、アルキルセルロース、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース又はプロピルセルロース；ヒドロキシアルキルセルロース、例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロース；ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、例えば、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）又はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）；カルボキシアルキルセルロース、例えば、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース（ＣＭＨＥＣ）、ヒドロキシエチルカルボキシメチルセルロース（ＨＥＣＭＣ）；ナトリウムカルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート（ＨＰＭＣＡ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、及び、それらの２種類以上の混合物又は組合せなどを挙げることができる。
【００４４】
好ましくは、前記少なくとも１種類の親水性（好ましくは、水溶性）ポリマーは、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース及びそれらの２種類以上の混合物からなる群から選択されるセルロース誘導体を含み、好ましくは、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース及びそれらの２種類以上の混合物からなる群から選択されるセルロース誘導体からなる。さらに好ましくは、前記少なくとも１種類の親水性（好ましくは、水溶性）ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含み、さらに好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）からなる。
【００４５】
好ましくは、前記セルロース誘導体（好ましくは、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、さらに好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）の重量平均分子量（Ｍｗ）は、７〜２２５ｋＤａの範囲内にあり、さらに好ましくは、７〜００ｋＤａの範囲内、さらに好ましくは、７〜３０ｋＤａの範囲内にある。本発明によれば、該固体組成物は、重量平均分子量（Ｍｗ）においてのみ異なっている、２種類以上のセルロース誘導体、好ましくは、２種類以上のヒドロキシアルキルアルキルセルロース、さらに好ましくは、２種類以上のヒドロキシプロピルメチルセルロースを、含むことが可能である。
【００４６】
好ましくは、前記セルロース誘導体（好ましくは、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、さらに好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）の分子置換度（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｄｅｇｒｅｅ  ｏｆ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）（ＤＳ）は、０．３〜２．８の範囲内にあり、さらに好ましくは、０．６〜２．５の範囲内、さらに好ましくは、１．０〜２．３の範囲内、さらに好ましくは、１．３〜２．０の範囲内にある。本発明によれば、該固体組成物は、分子置換度においてのみ異なっている、２種類以上のセルロース誘導体、好ましくは、２種類以上のヒドロキシアルキルアルキルセルロース、さらに好ましくは、２種類以上のヒドロキシプロピルメチルセルロースを、含むことが可能である。パラメータ「ＤＳ」は、所与のヒドロキシアルキルアルキルセルロースのアンヒドログルコース単位１つ当たりにおけるヒドロキシアルキルアルキル化された部位の数を示している。
【００４７】
さらに、本発明によれば、該固体組成物は、分子置換度及び重量平均分子量（Ｍｗ）において異なっている、２種類以上のセルロース誘導体、好ましくは、２種類以上のヒドロキシアルキルアルキルセルロース、さらに好ましくは、２種類以上のヒドロキシプロピルメチルセルロースを、含むことが可能である。
【００４８】
さらにまた、本発明は、式（Ｉ）で表されるソホスブビル及び少なくとも１種類の製薬上許容されるマトリックス化合物を含む固体組成物において、該組成物に含まれる前記ソホスブビルの少なくとも９９重量％は非晶質形態で存在しており、該固体組成物の少なくとも９９重量％は前記ソホスブビル及び前記少なくとも１種類のマトリックス化合物からなり、並びに、該固体組成物は前記ソホスブビルと前記少なくとも１種類のマトリックス化合物を合わせた重量に基づいて少なくとも５５重量％の量の前記ソホスブビルを含み、並びに、前記少なくとも１種類のマトリックス化合物は、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース及びそれらの２種類以上の混合物からなる群から選択されるセルロース誘導体を含み、好ましくは、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース及びそれらの２種類以上の混合物からなる群から選択されるセルロース誘導体からなり、ここで、該セルロース誘導体は、好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、さらに好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる、前記固体組成物にも関する。
【００４９】
さらにまた、好ましくは、本発明は、式（Ｉ）で表されるソホスブビル及び少なくとも１種類の製薬上許容されるマトリックス化合物を含む固体組成物において、該組成物に含まれる前記ソホスブビルの少なくとも９９重量％は非晶質形態で存在しており、該固体組成物の少なくとも９９重量％は前記ソホスブビル及び前記少なくとも１種類のマトリックス化合物からなり、並びに、該固体組成物は前記ソホスブビルと前記少なくとも１種類のマトリックス化合物を合わせた重量に基づいて少なくとも５５重量％の量の前記ソホスブビルを含み、並びに、前記少なくとも１種類のマトリックス化合物は、少なくとも１種類のケイ素系無機吸着剤を含み、好ましくは、少なくとも１種類のケイ素系無機吸着剤からなり、さらに好ましくは、１種類のケイ素系無機吸着剤からなり、該ケイ素系無機吸着剤の吸着−脱着等温線において、動的水蒸気吸着測定に従って測定される、２５℃で相対湿度７５％における質量差Δｍ（脱着）が、２５℃で相対湿度７５％における質量差Δｍ（吸着）と等しいか又はそれよりも大きく、好ましくは、それよりも大きく、前記固体組成物は、少なくとも９５％、好ましくは、少なくとも９８％、さらに好ましくは、少なくとも９９％の水分安定性を有しており、該水分安定性は、４０℃で相対湿度７５％に８週間晒される前の該固体組成物中に存在する固体非晶質ソホスブビルの量に対する、４０℃で相対湿度７５％に８週間晒された後の該固体組成物中に存在する固体非晶質ソホスブビルの量として定義される、前記固体組成物に関する。
【００５０】
さらにまた、好ましくは、本発明は、式（Ｉ）で表されるソホスブビル及び少なくとも１種類の製薬上許容されるマトリックス化合物を含む固体組成物において、該組成物に含まれる前記ソホスブビルの少なくとも９９重量％は非晶質形態で存在しており、該固体組成物の少なくとも９９重量％は前記ソホスブビル及び前記少なくとも１種類のマトリックス化合物からなり、並びに、該固体組成物は前記ソホスブビルと前記少なくとも１種類のマトリックス化合物を合わせた重量に基づいて少なくとも５５重量％の量の前記ソホスブビルを含み、並びに、前記少なくとも１種類のマトリックス化合物は、親水性（好ましくは、水溶性）ポリマーを含み、好ましくは、親水性（好ましくは、水溶性）ポリマーからなり、該親水性（好ましくは、水溶性）ポリマーの吸着−脱着等温線において、動的水蒸気吸着測定に従って測定される、２５℃で相対湿度７５％における質量差Δｍ（脱着）が、２５℃で相対湿度７５％における質量差Δｍ（吸着）と等しいか又はそれよりも大きく、好ましくは、それよりも大きく、並びに、前記親水性（好ましくは、水溶性）ポリマーは、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース及びそれらの２種類以上の混合物からなる群から選択され、前記親水性（好ましくは、水溶性）ポリマーは、好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、さらに好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースからなり、前記固体組成物は、少なくとも９５％、好ましくは、少なくとも９８％、さらに好ましくは、少なくとも９９％の水分安定性を有しており、該水分安定性は、４０℃で相対湿度７５％に８週間晒される前の該固体組成物中に存在する固体非晶質ソホスブビルの量に対する、４０℃で相対湿度７５％に８週間晒された後の該固体組成物中に存在する固体非晶質ソホスブビルの量として定義される、前記固体組成物に関する。
【００５１】
好ましくは、本発明の固体組成物は、固体分散体である。用語「固体分散体」は、本発明に関連して使用される場合、固体状態（即ち、液体でも気体でもない状態）にある組成物に関し、ここで、前記非晶質ソホスブビルは、該固体分散体に含まれる前記少なくとも１種類の製薬上許容されるマトリックス化合物の少なくとも１種類の中に分散されており、好ましくは、該固体分散体に含まれる前記少なくとも１種類の製薬上許容されるマトリックス化合物の全ての中に分散されている。
【００５２】
該固体組成物の調製方法
本発明は、非晶質ソホスブビルを含む固体組成物、特に、上記固体組成物の調製にも関する。
【００５３】
従って、本発明は、式（Ｉ）
【００５４】
【化５】
2017512811.tif 000006
で表されるソホスブビル及び少なくとも１種類の製薬上許容されるマトリックス化合物を含む固体組成物を調製する方法、好ましくは、本明細書中に記載の固体組成物を調製する方法に関し、ここで、該調製方法は、好ましくは、ホットメルト法で、さらに好ましくは、ホットメルト押出法で、固体形態にある該少なくとも１種類の製薬上許容されるマトリックス化合物を固体形態にある該ソホスブビルと一緒に溶解させることによって、ソホスブビルを前記少なくとも１種類の製薬上許容されるマトリックス化合物からなるマトリックスに埋め込むことを含み、前記少なくとも１種類のマトリックス化合物に対する前記ソホスブビルの重量比は、少なくとも５．５：４．５である。
【００５５】
従って、本発明は、式（Ｉ）
【００５６】
【化６】
2017512811.tif 000007
で表されるソホスブビル及び少なくとも１種類の製薬上許容されるマトリックス化合物を含む固体組成物を調製する方法、好ましくは、本明細書中に記載の固体組成物を調製する方法に関し、ここで、該調製方法は、前記ソホスブビルを少なくとも１種類の溶媒に溶解させた溶液から出発して、ソホスブビルを前記少なくとも１種類の製薬上許容されるマトリックス化合物からなるマトリックスに埋め込むことを含み、前記少なくとも１種類のマトリックス化合物に対する前記ソホスブビルの重量比は、少なくとも５．５：４．５である。
【００５７】
本発明によれば、該固体組成物を調製するための出発物質として使用されるソホスブビルの前記溶液は、考え得る全ての方法に従って調製することができる。例えば、該溶液は、非晶質ソホスブビルから、１種類以上の結晶形態で存在する結晶ソホスブビルから、ソホスブビル塩から、ソホスブビル溶媒和物から、ソホスブビル水和物から、又は、それらの２種類以上の組合せから、調製することができる。
【００５８】
例えば、結晶形態１で存在する結晶ソホスブビルから調製された溶液から出発することできる。ソホスブビルの結晶形態１の調製については、例えば、ＷＯ  ２０１１／１２３６４５Ａに記載されている。
【００５９】
さらに、非晶質ソホスブビルから調製された溶液から出発することも可能である。従って、本発明は、さらにまた、上記調製方法において、少なくとも１種類の溶媒中のソホスブビルの前記溶液を、少なくとも９５重量％、好ましくは、少なくとも９９重量％、さらに好ましくは、少なくとも９９．９重量％がその非晶質形態で存在するソホスブビルから調製する、前記調製方法にも関する。
【００６０】
前記非晶質ソホスブビルを調製する方法に関しては、どのような特定の制限も存在しない。一般に、前記非晶質ソホスブビルは、少なくとも１種類の結晶形態で存在するソホスブビルから、又は、非晶質形態で存在するソホスブビルから、又は、少なくとも１種類の結晶形態と非晶質形態の混合物として存在するソホスブビルから、調製することができる。好ましくは、該非晶質ソホスブビルは、少なくとも９５重量％、好ましくは、少なくとも９９重量％、さらに好ましくは、少なくとも９９．９重量％が少なくとも１種類の結晶形態で、例えば、結晶形態１で存在するソホスブビルから調製する。一般に、該結晶及び／又は非晶質ソホスブビルを、そこから非晶質ソホスブビルが得られるメルト法、好ましくは、ホットメルト法、さらに好ましくは、ホットメルト押出法に付すか、又は、該結晶及び／又は非晶質ソホスブビルを、少なくとも１種類の溶媒に溶解させ、得られた溶液を、そこから非晶質ソホスブビルが得られる少なくとも１種類の処理段階に付す。好ましくは、該結晶及び／又は非晶質ソホスブビル、好ましくは、該結晶ソホスブビルを、少なくとも１種類の溶媒に溶解させ、得られた溶液を、そこから非晶質ソホスブビルが得られる少なくとも１種類の処理段階に付す。該少なくとも１種類の溶媒に関しては、どのような特定の制限も存在しない。好ましくは、該少なくとも１種類の溶媒は、水、Ｃ１−Ｃ３ケトン、Ｃ１−Ｃ２ハロゲン化炭化水素、Ｃ１−Ｃ４アルコール、Ｃ２−Ｃ６エーテル、Ｃ３−Ｃ５エステル及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択され、さらに好ましくは、水、Ｃ１−Ｃ４アルコール、Ｃ１−Ｃ３ケトン及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択され、ここで、さらに好ましくは、該少なくとも１種類の溶媒は、水及びＣ１−Ｃ４アルコールを含み、さらに好ましくは、水及びＣ１−Ｃ４アルコールからなり、好ましくは、水及びエタノールを含み、さらに好ましくは、水及びエタノールからなり、又は、アセトンを含み、さらに好ましくは、アセトンからなる。そこから非晶質ソホスブビルが得られる前記少なくとも１種類の処理段階に関しては、非晶質ソホスブビルが得られるのであれば、どのような特定の制限も存在しない。好ましくは、該処理段階は、ソホスブビルの前記溶液の少なくとも一部分を、凍結乾燥又は急速乾燥に付すことを含み、好ましくは、急速乾燥に付すことを含み、ここで、該急速乾燥は、好ましくは、少なくとも１種類の噴霧プロセスを含み、及び、さらに好ましくは、噴霧乾燥又は噴霧造粒によって実施し、好ましくは、噴霧乾燥によって実施する。該急速乾燥に先だって、ソホスブビルの該溶液を、例えば、濾過によって、遠心分離によって、蒸発させることによって、該溶液にソホスブビルを添加することによって、又は、前記方法のうちの２種類以上を組み合わせによって、ソホスブビル含有量に関して濃縮することができる。
【００６１】
従って、本発明は、上記調製方法において、該ソホスブビルが、
（ｉ）  少なくとも１種類の結晶形態にあるソホスブビル、又は、非晶質形態にあるソホスブビル、又は、少なくとも１種類の結晶形態と非晶質形態の混合物としてのソホスブビルを提供すること、好ましくは、少なくとも９５重量％、好ましくは、少なくとも９９重量％、さらに好ましくは、少なくとも９９．９重量％が少なくとも１種類の結晶形態で存在するソホスブビルを提供すること；
（ｉｉ）  （ｉ）において提供されたソホスブビルを、メルト法、好ましくは、ホットメルト法、さらに好ましくは、ホットメルト押出法に付して、少なくとも９５重量％、好ましくは、少なくとも９９重量％、さらに好ましくは、少なくとも９９．９重量％が非晶質形態で存在するソホスブビルを得ること；
を含む方法によって調製される、前記調製方法にも関する。
【００６２】
従って、本発明は、上記調製方法において、該ソホスブビルが、
（ｉ）  少なくとも１種類の結晶形態にあるソホスブビル、又は、非晶質形態にあるソホスブビル、又は、少なくとも１種類の結晶形態と非晶質形態の混合物としてのソホスブビルを提供すること、好ましくは、少なくとも９５重量％、好ましくは、少なくとも９９重量％、さらに好ましくは、少なくとも９９．９重量％が少なくとも１種類の結晶形態で存在するソホスブビルを提供すること；
（ｉｉ）  （ｉ）に従って提供されたソホスブビルの少なくとも一部分を少なくとも１種類の溶媒に溶解させて、該ソホスブビルを含む溶液を得ること；
（ｉｉｉ）  （ｉｉ）に従って得られた溶液の少なくとも一部分を、場合により濃縮した後で、凍結乾燥又は急速乾燥、好ましくは、急速乾燥に付して、少なくとも９５重量％、好ましくは、少なくとも９９重量％、さらに好ましくは、少なくとも９９．９重量％が非晶質形態で存在するソホスブビルを得ること；
を含む方法によって調製される、前記調製方法にも関する。
【００６３】
前記好ましい急速乾燥法である前記噴霧乾燥は、前記非晶質ソホスブビルが得られるのであれば、特定の制限を受けることはない。例えば、使用される入口温度は、５０〜１００℃の範囲内であり得る。例えば、使用される出口温度は、２０〜７０℃の範囲内であり得る。
【００６４】
一般に、本発明は、少なくとも９５重量％、好ましくは、少なくとも９９重量％、さらに好ましくは、少なくとも９９．９重量％が非晶質形態で存在するソホスブビルを調製する方法にも関し、ここで、該調製方法は、
（ｉ）  少なくとも１種類の結晶形態にあるソホスブビル、又は、非晶質形態にあるソホスブビル、又は、少なくとも１種類の結晶形態と非晶質形態の混合物としてのソホスブビルを提供すること、好ましくは、少なくとも９５重量％、好ましくは、少なくとも９９重量％、さらに好ましくは、少なくとも９９．９重量％が少なくとも１種類の結晶形態で存在するソホスブビルを提供すること；
（ｉｉ）  （ｉ）に従って提供されたソホスブビルの少なくとも一部分を少なくとも１種類の溶媒に溶解させて、該ソホスブビルを含む溶液を得ること；
（ｉｉｉ）  （ｉｉ）に従って得られた溶液の少なくとも一部分を、場合により濃縮した後で、急速乾燥に付して、少なくとも９５重量％、好ましくは、少なくとも９９重量％、さらに好ましくは、少なくとも９９．９重量％が非晶質形態で存在するソホスブビルを得ること；
を含み、（ｉｉ）に従う前記少なくとも１種類の溶媒は、好ましくは、水、Ｃ１−Ｃ３ケトン、Ｃ１−Ｃ２ハロゲン化炭化水素、Ｃ１−Ｃ４アルコール、Ｃ２−Ｃ６エーテル、Ｃ３−Ｃ５エステル及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択され、さらに好ましくは、水、Ｃ１−Ｃ４アルコール、Ｃ１−Ｃ３ケトン及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択され、ここで、さらに好ましくは、該少なくとも１種類の溶媒は、水及びＣ１−Ｃ４アルコールを含み、さらに好ましくは、水及びＣ１−Ｃ４アルコールからなり、好ましくは、水及びエタノールを含み、さらに好ましくは、水及びエタノールからなり、又は、アセトンを含み、さらに好ましくは、アセトンからなる。
【００６５】
本発明によれば、好ましくは、少なくとも９９重量％が前記固体ソホスブビル及び前記少なくとも１種類のマトリックス化合物からなる固体組成物が得られる。さらに好ましくは、少なくとも９９．５重量％、さらに好ましくは、少なくとも９９．６重量％、さらに好ましくは、少なくとも９９．７重量％、さらに好ましくは、少なくとも９９．８重量％、さらに好ましくは、少なくとも９９．９重量％が前記ソホスブビル及び前記少なくとも１種類のマトリックス化合物からなる固体組成物が得られる。さらに好ましくは、少なくとも９９．９５重量％、さらに好ましくは、少なくとも９９．９９重量％が前記ソホスブビル及び前記少なくとも１種類のマトリックス化合物からなる固体組成物が得られる。
【００６６】
従って、本発明は、式（Ｉ）
【００６７】
【化７】
2017512811.tif 000008
で表されるソホスブビル及び少なくとも１種類の製薬上許容されるマトリックス化合物を含む固体組成物を調製する方法、好ましくは、上記で記載の固体組成物を調製する方法に関し、ここで、該調製方法は、好ましくは、ホットメルト法で、さらに好ましくは、ホットメルト押出法で、固体形態にある該少なくとも１種類の製薬上許容されるマトリックス化合物を固体形態にある該ソホスブビルと一緒に溶解させることによって、ソホスブビルを前記少なくとも１種類の製薬上許容されるマトリックス化合物からなるマトリックスに埋め込むことを含み、前記少なくとも１種類のマトリックス化合物に対する前記ソホスブビルの重量比は、少なくとも５．５：４．５であり、並びに、ここで、該固体組成物を調製するために、前記ソホスブビル及び前記少なくとも１種類のマトリックス化合物に加えて、該調製方法の後で、該固体組成物中に最大で１重量％、好ましくは、最大で０．５重量％、さらに好ましくは、最大で０．４重量％、さらに好ましくは、最大で０．３重量％、さらに好ましくは、最大で０．２重量％、さらに好ましくは、最大で０．１重量％、さらに好ましくは、最大で０．０５重量％、さらに好ましくは、最大で０．０１重量％残留する、前記固体ソホスブビル及び前記少なくとも１種類のマトリックス化合物以外の化合物を使用し、前記重量％値は、該調製方法から得られる最終的な固体組成物の総重量に基づいている。
【００６８】
従って、本発明は、式（Ｉ）
【００６９】
【化８】
2017512811.tif 000009
で表されるソホスブビル及び少なくとも１種類の製薬上許容されるマトリックス化合物を含む固体組成物を調製する方法、好ましくは、上記で記載の固体組成物を調製する方法に関し、ここで、該調製方法は、前記ソホスブビルを少なくとも１種類の溶媒に溶解させた溶液から出発して、ソホスブビルを前記少なくとも１種類の製薬上許容されるマトリックス化合物からなるマトリックスに埋め込むことを含み、前記少なくとも１種類のマトリックス化合物に対する前記ソホスブビルの重量比は、少なくとも５．５：４．５であり、並びに、ここで、該固体組成物を調製するために、前記ソホスブビル及び前記少なくとも１種類のマトリックス化合物に加えて、該調製方法の後で、該固体組成物中に最大で１重量％、好ましくは、最大で０．５重量％、さらに好ましくは、最大で０．４重量％、さらに好ましくは、最大で０．３重量％、さらに好ましくは、最大で０．２重量％、さらに好ましくは、最大で０．１重量％、さらに好ましくは、最大で０．０５重量％、さらに好ましくは、最大で０．０１重量％残留する、前記固体ソホスブビル及び前記少なくとも１種類のマトリックス化合物以外の化合物を使用し、前記重量％値は、該調製方法から得られる最終的な固体組成物の総重量に基づいている。
【００７０】
好ましくは、本発明は、上記で記載した調製方法において、該固体組成物を調製するために、前記ソホスブビル及び前記少なくとも１種類のマトリックス化合物に加えて、０．１重量％未満、好ましくは、０．０１重量％未満、さらに好ましくは、０．００１重量％未満、さらに好ましくは、０．０００１重量％未満、さらに好ましくは、０〜０．００００１重量％の範囲内の、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ（Ｄ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール  １０００  スクシネート）、又は、ソルビタンモノラウレート、又は、ビタミンＥ  ＴＧＰＳとラウリルグリコールＦＣＣの組合せを使用する、前記調製方法に関する。好ましくは、本発明は、上記で記載した調製方法において、該固体組成物を調製するために、（ｉ）に従って提供された固体ソホスブビル及び（ｉｉ）において使用されている少なくとも１種類のマトリックス化合物に加えて、０．１重量％未満、好ましくは、０．０１重量％未満、さらに好ましくは、０．００１重量％未満、さらに好ましくは、０．０００１重量％未満、さらに好ましくは、０〜０．００００１重量％の範囲内の、ポリソルベート２０、又は、ポリソルベート４０、又は、ポリソルベート６０、又は、ポリソルベート８０、又は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ  ４０、又は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、又は、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４、又は、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ５０／１３、又は、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、又は、プロピレングリコールラウレート、又は、ラウリル硫酸ナトリウム、又は、ソルビタンモノラウレート、又は、これらのうちの２種類以上の組合せ若しくは混合物を使用する、前記調製方法に関する。さらに好ましくは、本発明は、上記で記載した調製方法において、該固体組成物を調製するために、（ｉ）に従って提供された固体ソホスブビル及び（ｉｉ）において使用されている少なくとも１種類のマトリックス化合物に加えて、０．１重量％未満、好ましくは、０．０１重量％未満、さらに好ましくは、０．００１重量％未満、さらに好ましくは、０．０００１重量％未満、さらに好ましくは、０〜０．００００１重量％の範囲内の、以下のものを使用する、前記調製方法に関する：  ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、例えば、ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレエート、又は、ポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ；ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐ．）、又は、ポリオキシエチレングリセロールオキシステアレート、例えば、ポリエチレングリコール４０水素化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ  ４０；「ポリオキシル４０水素化ヒマシ油］又は「マクロゴールグリセロールヒドロキシステアレート」としても知られている）、又は、ポリエチレングリコール６０水素化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ  ６０）；又は、ポリオキシエチレンソルビタンのモノ脂肪酸エステル、例えば、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンのモノ脂肪酸エステル、例えば、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ  ８０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート（Ｔｗｅｅｎ  ６０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート（Ｔｗｅｅｎ  ４０）若しくはポリオキシエチレン（２０）ソル��タンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ  ２０）、又は、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えば、ポリオキシエチレン（３）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（５）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（２）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（５）ステアリルエーテル；又は、ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル、例えば、ポリオキシエチレン（２）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（３）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（４）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（３）オクチルフェニルエーテル；又は、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、例えば、ＰＥＧ−２００モノラウレート、ＰＥＧ−２００ジラウレート、ＰＥＧ−３００ジラウレート、ＰＥＧ−４００ジラウレート、ＰＥＧ−３００ジステアレート、ＰＥＧ−３００ジオレエート；アルキレングリコール脂肪酸モノエステル、例えば、プロピレングリコールモノラウレート（ラウログリコール、例えば、ラウログリコール  ＦＣＣ）；又は、スクロース脂肪酸エステル、例えば、スクロースモノステアレート、スクロースジステアレート、スクロースモノラウレート、スクロースジラウレート；又は、ソルビタン脂肪酸モノエステル、例えば、ソルビタンモノラウレート（Ｓｐａｎ  ２０）、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテート（Ｓｐａｎ  ４０）、又は、ソルビタンステアレート；又は、Ｄ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート；又は、それらの組合せ若しくは混合物；又は、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマー（「ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー」又は「ポリオキシエチレンポリプロピレングリーコール」としても知られている）、例えば、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １２４、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  ２３７、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  ３８８若しくはＰｏｌｏｘａｍｅｒ  ４０７、又は、それらの２種類以上の組合せ。さらに好ましくは、本発明は、上記で記載した調製方法において、該固体組成物を調製するために、前記ソホスブビル及び前記少なくとも１種類のマトリックス化合物に加えて、０．１重量％未満、好ましくは、０．０１重量％未満、さらに好ましくは、０．００１重量％未満、さらに好ましくは、０．０００１重量％未満、さらに好ましくは、０〜０．００００１重量％の範囲内の、ＨＬＢ値が２−２０である製薬上許容される界面活性剤を使用する、前記調製方法に関する。さらに好ましくは、本発明は、上記で記載した調製方法において、該固体組成物を調製するために、前記ソホスブビル及び前記少なくとも１種類のマトリックス化合物に加えて、０．１重量％未満、好ましくは、０．０１重量％未満、さらに好ましくは、０．００１重量％未満、さらに好ましくは、０．０００１重量％未満、さらに好ましくは、０〜０．００００１重量％の範囲内の、非イオン性界面活性剤を使用する、前記調製方法に関する。さらに好ましくは、本発明は、上記で記載した調製方法において、該固体組成物を調製するために、前記ソホスブビル及び前記少なくとも１種類のマトリックス化合物に加えて、０．１重量％未満、好ましくは、０．０��重量％未満、さらに好ましくは、０．００１重量％未満、さらに好ましくは、０．０００１重量％未満、さらに好ましくは、０〜０．００００１重量％の範囲内の、界面活性剤を使用する、前記調製方法に関する。いずれの場合にも、上記重量％値は、該調製方法から得られる最終的な固体組成物の総重量に基づいている。
【００７１】
好ましくは、前記少なくとも１種類のマトリックス化合物に対する前記固体ソホスブビルの重量比は、５．５：４．５〜９．５：０．５の範囲内にあり、さらに好ましくは、５．５：４．５〜９．２：０．８の範囲内にある。さらに好ましくは、前記少なくとも１種類のマトリックス化合物に対する前記固体ソホスブビルの重量比は、５．５：４．５〜９：１の範囲内にあり、好ましくは、６：４〜８．５：１．５の範囲内にあり、さらに好ましくは、７：３〜８：２の範囲内にある。前記少なくとも１種類のマトリックス化合物に対する前記固体ソホスブビルの好ましい範囲は、７：３〜７．４：２．６、又は、７．２：２．８〜７．６：２．４、又は、７．４：２．６〜７．８：２．２、又は、７．６：２．４〜８：２である。好ましい範囲は、さらにまた、７．４：２．６〜７．６：２．４である。用語「前記少なくとも１種類のマトリックス化合物」は、本発明に関連して使用される場合、使用される全てのマトリックス化合物の総量に関する。
【００７２】
好ましいマトリックス化合物に関しては、「固体組成物」のセクションにおける個々の上記記載を参照することができる。特に、本発明の調製方法において使用される好ましいマトリックス化合物は、これらのマトリックス化合物の吸着−脱着等温線において、２５℃で相対湿度７５％における質量差Δｍ（脱着）が、２５℃で相対湿度７５％における質量差Δｍ（吸着）と等しいか又はそれよりも大きいということを特徴とするということが分かった。一層さらに好ましくは、２５℃で相対湿度７５％における質量差Δｍ（脱着）は、２５℃で相対湿度７５％における質量差Δｍ（吸着）よりも大きい。
【００７３】
前記少なくとも１種類の製薬上許容されるマトリックス化合物に関して、親水性ポリマー（好ましくは、親水性水溶性ポリマー）及びケイ素系無機吸着剤が、適切なマトリックス化合物であるということが分かった。好ましくは、前記少なくとも１種類のマトリックス化合物は、親水性水溶性ポリマー、ケイ素系無機吸着剤及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択される。例えば、前記少なくとも１種類のマトリックス化合物は、親水性ポリマー（好ましくは、親水性水溶性ポリマー）及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択される；又は、ケイ素系無機吸着剤及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択される；又は、少なくとも１種類の親水性ポリマー（好ましくは、親水性水溶性ポリマー）と少なくとも１種類のケイ素系無機吸着剤の組合せからなる群から選択される。従って、本発明は、上記で記載した調製方法において、前記少なくとも１種類のマトリックス化合物が親水性水溶性ポリマー、ケイ素系無機吸着剤及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択される、前記調製方法にも関する。好ましくは、該ケイ素系無機吸着剤は、定められた範囲内のｐＨを有し、好ましくは、少なくとも６．０のｐＨを有する。さらに好ましくは、該ケイ素系無機吸着剤は、６．０〜９．０の範囲内のｐＨ、さらに好ましくは、６．５〜８．５の範囲内のｐＨ、さらに好ましくは、７．０〜８．０の範囲内のｐＨを有する。好ましいｐＨ範囲は、例えば、７．０〜７．４、又は、７．２〜７．６、又は、７．４〜７．８、又は、７．６〜８．０である。
【００７４】
本発明によれば、少なくとも１種類の溶媒中に溶解して存在する前記ソホスブビルを前記少なくとも１種類の製薬上許容されるマトリックス化合物からなるマトリックスに埋め込む。一般に、該固体ソホスブビルを前記少なくとも１種類の製薬上許容されるマトリックス化合物からなる該マトリックスに埋め込むために、全ての適切なプロセスを使用することができる。
【００７５】
一般に、どの溶媒を使用するか、又は、溶媒のどの混合物若しくは組合せを使用するかに対して、該ソホスブビルを選択された温度条件下及び圧力条件下において本質的に溶解させることができるのであれば、特別な制限は存在しない。用語「本質的に溶解される」は、本発明に関連して使用される場合、該ソホスブビルの少なくとも９９重量％、好ましくは、少なくとも９９．９重量％、さらに好ましくは、少なくとも９９．９９重量％が溶解される、プロセスに関する。
【００７６】
好ましくは、前記少なくとも１種類の溶媒は、水、有機溶媒及びそれらの２種類以上の組合せ（例えば、水と少なくとも１種類の有機溶媒の組合せ、又は、少なくとも２種類の有機溶媒の組合せ）からなる群から選択される。好ましくは、該有機溶媒は、以下のものからなる群から選択される：  Ｃ１−Ｃ２ハロゲン化炭化水素、Ｃ１−Ｃ４アルコール、例えば、Ｃ１アルコール、Ｃ２アルコール、Ｃ３アルコール又はＣ４アルコール；Ｃ３−Ｃ６ケトン、例えば、Ｃ３ケトン、Ｃ４ケトン、Ｃ５ケトン又はＣ６ケトン；Ｃ２−Ｃ６エーテル、例えば、Ｃ２エーテル、Ｃ３エーテル、Ｃ４エーテル、Ｃ５エーテル又はＣ６エーテル；Ｃ３−Ｃ５エステル、例えば、Ｃ３エステル、Ｃ４エステル又はＣ５エステル；及び、それらの２種類以上の組合せ。用語「Ｃｘ」は、本発明に関連して使用される場合、個々の化合物の炭素原子の総数「ｘ」に関する。例えば、用語「Ｃ２アルコール」は、エタノール及びエタンジオールを包含し、用語「Ｃ３ケトン」は、アセトンを包含する。
【００７７】
本発明の調製方法によれば、前記ソホスブビル溶液に基づいて、前記少なくとも１種類のマトリックス化合物をさらに含む混合物を調製するのが好ましく、ここで、該混合物は、該少なくとも１種類の溶媒の化学的性質及び該少なくとも１種類のマトリックス化合物の化学的性質に応じて、溶液又は分散液であることができ、及び、該混合物を、乾燥後に該少なくとも１種類の溶媒の少なくとも９９重量％、好ましくは、少なくとも９９．９重量％、さらに好ましくは、少なくとも９９．９重量％が除去されて該固体組成物が得られるような、少なくとも１種類の適切な乾燥プロセスに付すのが好ましい。
【００７８】
一般に、本発明の調製方法によれば、前記ソホスブビルを前記少なくとも１種類のマトリックス化合物と一緒に前記少なくとも１種類の溶媒に添加し、得られた混合物を乾燥させることが可能である。
【００７９】
２種類以上のマトリックス化合物を使用する場合、１種類以上の第１のマトリックス化合物を前記少なくとも１種類の溶媒に添加し、得られた混合物に前記ソホスブビルを添加し、及び、得られたソホスブビル含有混合物に１種類以上の第２のマトリックス化合物を添加することが可能である。２種類以上のマトリックス化合物を使用する場合、前記ソホスブビルを前記少なくとも１種類の溶媒の第１の部分に添加し、前記少なくとも１種類のマトリックス化合物を前記少なくとも１種類の溶媒の第２の部分に添加し、得られた２種類の混合物を適切に合することも可能である。２種類以上のマトリックス化合物を使用する場合、前記ソホスブビルを１種類以上の第１のマトリックス化合物と一緒に前記少なくとも１種類の溶媒の第１の部分に添加し、１種類以上の第２のマトリックス化合物を前記少なくとも１種類の溶媒の第２の部分に添加し、得られた２種類の混合物を適切に合することも可能である。さらに、２種類以上のマトリックス化合物を使用する場合、別の順番で混合することも考えることができる。
【００８０】
２種類以上の溶媒を使用する場合、前記ソホスブビル及び前記少なくとも１種類のマトリックス化合物を１種類以上の第１の溶媒に添加し、得られた混合物を１種類以上の第２の溶媒に添加することが可能である。２種類以上の溶媒を使用する場合、前記ソホスブビルを１種類以上の第１の溶媒に添加し、前記少なくとも１種類のマトリックス化合物を１種類以上の第２の溶媒に添加し、得られた２種類の混合物を適切に合することも可能である。２種類以上の溶媒を使用する場合、前記ソホスブビルの第１の部分及び前記少なくとも１種類のマトリックス化合物の第１の部分を１種類以上の第１の溶媒に添加し、前記ソホスブビルの第２の部分及び前記少なくとも１種類のマトリックス化合物の第２の部分を１種類以上の第２の溶媒に添加し、得られた２種類の混合物を適切に合することも可能である。さらに、２種類以上の溶媒を使用する場合、別の順番で混合することも考えることができる。
【００８１】
２種類以上の溶媒及び２種類以上のマトリックス化合物を使用する場合、上記で記載した混合の順番を、適宜、適切に適合させることができる。
【００８２】
本発明の第１の好ましい実施形態によれば、前記少なくとも１種類のマトリックス化合物は、ケイ素系無機吸着剤及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択される。
【００８３】
考えられ得る、好ましい及びさらに好ましい特定のケイ素系無機吸着剤に関しては、上記「固体組成物」のセクションにおける個々の開示を参照する。従って、本発明の好ましい調製方法によれば、前記少なくとも１種類のケイ素系無機吸着剤は、好ましくは、６．０〜９．０の範囲内のｐＨ、さらに好ましくは、６．５〜８．５の範囲内のｐＨ、さらに好ましくは、７．０〜８．０の範囲内のｐＨを有する、シリカ、シリケート類及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択され、該シリカは、フュームドシリカ、沈降シリカ、ゲルシリカ、コロイドシリカ及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択され、該シリケート類は、アルミノシリケート類、好ましくは、少なくとも１種類のアルカリ金属元素及び／又は少なくとも１種類のアルカリ土類金属元素を含むアルミノシリケート類、さらに好ましくは、少なくとも１種類のアルカリ土類金属元素を含むアルミノシリケート類、さらに好ましくは、マグネシウムを含むアルミノシリケート類である。本発明の特に好ましい調製方法によれば、好ましくは、６．０〜９．０の範囲内のｐＨ、さらに好ましくは、６．５〜８．５の範囲内のｐＨ、さらに好ましくは、７．０〜８．０の範囲内のｐＨを有する、前記少なくとも１種類のケイ素系無機吸着剤は、シリカ及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択され、該シリカは、フュームドシリカ、沈降シリカ、ゲルシリカ、コロイドシリカ及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択される。本発明の特に好ましいさらなる調製方法によれば、好ましくは、６．０〜９．０の範囲内のｐＨ、さらに好ましくは、６．５〜８．５の範囲内のｐＨ、さらに好ましくは、７．０〜８．０の範囲内のｐＨを有する、前記少なくとも１種類のケイ素系無機吸着剤は、シリケート類及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択され、該シリケート類は、アルミノシリケート類、好ましくは、少なくとも１種類のアルカリ金属元素及び／又は少なくとも１種類のアルカリ土類金属元素を含むアルミノシリケート類、さらに好ましくは、少なくとも１種類のアルカリ土類金属元素を含むアルミノシリケート類、さらに好ましくは、マグネシウムを含むアルミノシリケート類である。
【００８４】
前記少なくとも１種類のマトリックス化合物がケイ素系無機吸着剤及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択される上記の場合、当該調製方法が固体形態にある前記少なくとも１種類のマトリックス化合物を固体形態にある前記ソホスブビルと一緒に溶融させることを含むか、又は、当該調製方法が前記少なくとも１種類のマトリックス化合物を前記ソホスブビルを含む溶液に分散させることを含むことが好ましい。
【００８５】
従って、その中で前記ソホスブビルを溶解させることが可能であり且つ前記少なくとも１種類のケイ素系無機吸着剤を分散させることが可能な溶媒が好ましい。好ましくは、該少なくとも１種類の適切な溶媒は、水、Ｃ１−Ｃ３ケトン、Ｃ１−Ｃ２ハロゲン化炭化水素、Ｃ３−Ｃ４アルコール、Ｃ２−Ｃ６エーテル、Ｃ３−Ｃ５エステル及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択され、さらに好ましくは、Ｃ１−Ｃ３ケトン及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択される。さらに好ましくは、該少なくとも１種類の溶媒は、アセトンを含み、さらに好ましくは、アセトンからなる。
【００８６】
前記少なくとも１種類の溶媒に対する前記ソホスブビルと前記少なくとも１種類のケイ素系無機吸着剤の重量比に関しては、最終的に得られた混合物が前記少なくとも１種類のケイ素系無機吸着剤が前記少なくとも１種類の溶媒中に、前記ソホスブビルの溶液中に分散されている混合物であり且つその混合物をその後の乾燥段階に付すことが可能であれば、特定の制限は存在しない。好ましくは、前記少なくとも１種類の溶媒（好ましくは、アセトン）に対する前記ソホスブビル＋前記少なくとも１種類のケイ素系無機吸着剤、好ましくは、前記ソホスブビル＋前記少なくとも１種類のシリカ、の重量比は、０．０１：１〜０．３：１の範囲内にあり、好ましくは、０．０２：１〜０．２：１の範囲内にあり、さらに好ましくは、０．０５：１〜０．２：１の範囲内にある。さらにまた、好ましくは、前記少なくとも１種類の溶媒（好ましくは、アセトン）に対する前記ソホスブビル＋前記少なくとも１種類のケイ素系無機吸着剤、好ましくは、前記ソホスブビル＋前記少なくとも１種類のシリケート（好ましくは、アルミノシリケート、好ましくは、少なくとも１種類のアルカリ金属元素及び／又は少なくとも１種類のアルカリ土類金属元素を含むアルミノシリケート、さらに好ましくは、少なくとも１種類のアルカリ土類金属元素を含むアルミノシリケート、さらに好ましくは、マグネシウムを含むアルミノシリケート）の重量比は、０．０１：１〜０．３：１の範囲内にあり、好ましくは、０．０２：１〜０．２：１の範囲内にあり、さらに好ましくは、０．０５：１〜０．２：１の範囲内にある。
【００８７】
前記ソホスブビルを前記少なくとも１種類の溶媒に溶解させるプロセスを促進及び／又は改善するために、適切な方法を適用することができる。例えば、適切な温度を選択することによって、撹拌することによって、及び／又は、当該個々の混合物を超音波処理に付すことによって、該溶解プロセスに影響を及ぼすことが可能であり、ここで、これらの方法は、該混合プロセスの全体をとおして、又は、該混合プロセスの１以上の部分に対して、適用することができる。
【００８８】
好ましくは、前記ソホスブビルを前記少なくとも１種類の溶媒に溶解させた溶液中の前記少なくとも１種類のケイ素系無機吸着剤（好ましくは、シリカ、シリケート類及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択される前記少なくとも１種類のケイ素系無機吸着剤）の分散液は、１０〜４０℃の範囲内の温度で、さらに好ましくは、１５〜３５℃の範囲内の温度で、さらに好ましくは、２０〜３０℃の範囲内の温度で、好ましくは、周囲圧力下で、調製する。
【００８９】
上記で述べたように、前記ソホスブビル及び前記少なくとも１種類のマトリックス化合物を含む前記分散液を、好ましくは、乾燥段階に付す。従って、本発明は、上記で記載した調製方法において、前記埋め込みが該分散液を乾燥に付すことを含む、前記調製方法にも関する。
【００９０】
一般に、該乾燥をどのように行うかについては特定の制限は存在しない。考え得る乾燥方法としては、限定するものではないが、以下のものを挙げることができる：  直接乾燥、例えば、適切なオーブン内におけるバッチ乾燥、又は、連続乾燥、又は、噴霧乾燥若しくは噴霧造粒、例えば、バンド乾燥装置内における乾燥、又は、濾過若しくは遠心分離とそれに続く乾燥；  間接乾燥、例えば、ドラム乾燥、又は、真空乾燥、又は、蒸発；及び、凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ  ｄｒｙｉｎｇ）、例えば、凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｉｏｎ）。２種類以上の異なる乾燥方法の組合せを適用することも可能である。好ましくは、前記ソホスブビルを前記少なくとも１種類の溶媒に溶解させた溶液中の前記少なくとも１種類のケイ素系無機吸着剤（好ましくは、シリカ、シリケート類及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択される前記少なくとも１種類のケイ素系無機吸着剤）の分散液を、間接乾燥を含む乾燥、好ましくは、蒸発又は濾過を含む乾燥、さらに好ましくは、蒸発及び真空乾燥を含む乾燥、又は、濾過及び真空乾燥を含む乾燥に付す。従って、本発明は、上記で記載した調製方法において、該調製方法が、前記ソホスブビルを前記少なくとも１種類の溶媒に溶解させた溶液中の前記少なくとも１種類のケイ素系無機吸着剤（好ましくは、シリカ、シリケート類及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択される前記少なくとも１種類のケイ素系無機吸着剤）の分散液を、その分散液を濾過することによる乾燥に付すこと、又は、その分散液を蒸発させ及び場合により真空乾燥させることによる乾燥に付すことを含む、前記調製方法にも関する。
【００９１】
本発明の第２の好ましい実施形態によれば、前記少なくとも１種類のマトリックス化合物は、親水性（好ましくは、水溶性）ポリマー及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択される。
【００９２】
考えられ得る、好ましい及びさらに好ましい特定の親水性（好ましくは、水溶性）ポリマーに関しては、上記「固体組成物」のセクションにおける個々の開示を参照する。従って、本発明の特に好ましい調製方法によれば、前記少なくとも１種類の親水性（好ましくは、水溶性）ポリマーは、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース及びそれらの２種類以上の混合物からなる群から選択されるセルロース誘導体を含み、好ましくは、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース及びそれらの２種類以上の混合物からなる群から選択されるセルロース誘導体からなる。さらに好ましくは、前記少なくとも１種類の親水性（好ましくは、水溶性）ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含み、さらに好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）からなり、ここで、前記セルロース誘導体（好ましくは、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、さらに好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）の重量平均分子量（Ｍｗ）は、好ましくは、７〜２２５ｋＤａの範囲内にあり、さらに好ましくは、７〜００ｋＤａの範囲内、さらに好ましくは、７〜３０ｋＤａの範囲内にあり；及び、前記セルロース誘導体（好ましくは、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、さらに好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）の分子置換度（ＤＳ）は、好ましくは、０．３〜２．８の範囲内にあり、さらに好ましくは、０．６〜２．５の範囲内、さらに好ましくは、１．０〜２．３の範囲内、さらに好ましくは、１．３〜２．０の範囲内にある。
【００９３】
前記少なくとも１種類のマトリックス化合物が親水性水溶性ポリマー及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択される上記の場合、固体形態にある前記少なくとも１種類のマトリックス化合物を固体形態にある前記ソホスブビルと一緒に溶融させるか、又は、前記ソホスブビルと前記少なくとも１種類のマトリックス化合物の溶液を調製することが好ましい。
【００９４】
従って、その中で前記ソホスブビル及び前記少なくとも１種類の親水性水溶性ポリマーを溶解させることが可能な溶媒が好ましい。好ましくは、前記少なくとも１種類の適切な溶媒は、水、Ｃ１−Ｃ４アルコール、Ｃ１−Ｃ２ハロゲン化炭化水素、Ｃ３−Ｃ６ケトン、Ｃ２−Ｃ６エーテル、Ｃ３−Ｃ５エステル及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択され、さらに好ましくは、水、Ｃ１−Ｃ４アルコール及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択される。さらに好ましくは、前記少なくとも１種類の溶媒は、水を含み、さらに好ましくは、水及び少なくとも１種類のＣ１−Ｃ４アルコールを含み、さらに好ましくは、水及び１種類のＣ１−Ｃ３アルコールを含み、さらに好ましくは、水及び１種類のＣ１−Ｃ２アルコールを含む。さらに好ましくは、前記少なくとも１種類の溶媒は、水及びエタノールを含み、さらに好ましくは、水及びエタノールからなる。
【００９５】
前記ソホスブビル及び前記少なくとも１種類の親水性水溶性ポリマーを含む溶液を調製するために実施される段階の順序に関しては、特定の制限は存在しない。例えば、前記ソホスブビル及び前記少なくとも１種類の親水性水溶性ポリマーを少なくとも１種類の溶媒に添加して、当該混合物を得ることが可能である。前記ソホスブビルを前記少なくとも１種類の溶媒に添加し、得られた混合物に前記少なくとも１種類の親水性水溶性ポリマーを添加することも可能である。前記少なくとも１種類の親水性水溶性ポリマーを前記少なくとも１種類の溶媒に添加し、得られた混合物に前記ソホスブビルを添加することも可能である。２種類以上の溶媒を使用する場合、前記ソホスブビルを１種類以上の第１の溶媒に添加し、前記少なくとも１種類の親水性水溶性ポリマーを１種類以上の第２の溶媒に添加し、得られた混合物を合することが可能である。２種類以上の溶媒を使用する場合、前記ソホスブビル及び前記少なくとも１種類の親水性水溶性ポリマーを１種類以上の第１の溶媒に添加し、得られた混合物を１種類以上の第２の溶媒に添加することも可能である。２種類以上の溶媒を使用する場合、前記ソホスブビルの第１の部分及び前記少なくとも１種類の親水性水溶性ポリマーの第１の部分を１種類以上の第１の溶媒に添加し、前記ソホスブビルの第２の部分及び前記少なくとも１種類の親水性水溶性ポリマーの第２の部分を１種類以上の第２の溶媒に添加し、得られた２種類の混合物を適切に合することも可能である。別の順番で混合することも考えることができる。
【００９６】
好ましくは、前記ソホスブビル及び前記少なくとも１種類の親水性水溶性ポリマー、好ましくは、前記ソホスブビル及びヒドロキシアルキルアルキルセルロースとそれらの２種類以上の混合物からなる群から選択されるセルロース誘導体、さらに好ましくは、前記ソホスブビル及び前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースを、１種類以上の第１の溶媒に、好ましくは、水、Ｃ１−Ｃ４アルコール、Ｃ１−Ｃ２ハロゲン化炭化水素、Ｃ３−Ｃ６ケトン、Ｃ２−Ｃ６エーテル、Ｃ３−Ｃ５エステル及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択される１種類以上の第１の溶媒に、さらに好ましくは、水、Ｃ１−Ｃ４アルコール及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択される１種類以上の第１の溶媒に添加し、得られた混合物を、１種類以上の第１の２番目の溶媒に、好ましくは、水、Ｃ１−Ｃ４アルコール、Ｃ１−Ｃ２ハロゲン化炭化水素、Ｃ３−Ｃ６ケトン、Ｃ２−Ｃ６エーテル、Ｃ３−Ｃ５エステル及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択される１種類以上の第１の溶媒に、さらに好ましくは、水、Ｃ１−Ｃ４アルコール及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択される１種類以上の第１の溶媒に添加する。さらに好ましくは、前記ソホスブビル及び前記少なくとも１種類の親水性水溶性ポリマー、好ましくは、前記ソホスブビル及びヒドロキシアルキルアルキルセルロースとそれらの２種類以上の混合物からなる群から選択されるセルロース誘導体、さらに好ましくは、前記ソホスブビル及び前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースを、１種類以上のＣ１−Ｃ４アルコールに、好ましくは、１種類以上のＣ１−Ｃ２アルコールに、さらに好ましくは、１種類のＣ１−Ｃ２アルコールに、さらに好ましくは、エタノールに添加し、得られた混合物を、水を含む１種類以上の溶媒に、好ましくは、水に添加する。
【００９７】
前記少なくとも１種類の溶媒に対する前記ソホスブビル及び前記少なくとも１種類の親水性水溶性ポリマーの重量比に関しては、最終的に得られた混合物がその後の乾燥段階に付すことが可能な溶液であれば、特定の制限は存在しない。好ましくは、前記少なくとも１種類の溶媒（好ましくは、エタノール及び水）に対する前記ソホスブビル及び前記少なくとも１種類の親水性水溶性ポリマー、好ましくは、前記ソホスブビル及び前記ヒドロキシプロピルメチルセルロース、の重量比は、０．０１：１〜０．３：１の範囲内にあり、好ましくは、０．０１：１〜０．２：１の範囲内にあり、さらに好ましくは、０．０１：１〜０．１：１の範囲内にある。
【００９８】
前記ソホスブビル及び前記少なくとも１種類の親水性水溶性ポリマーを前記少なくとも１種類の溶媒に溶解させるプロセスを促進及び／又は改善するために、適切な方法を適用することができる。例えば、適切な温度を選択することによって、撹拌することによって、及び／又は、当該個々の混合物を超音波処理に付すことによって、該溶解プロセスに影響を及ぼすことが可能であり、ここで、これらの方法は、該混合プロセスの全体をとおして、又は、該混合プロセスの１以上の部分に対して、適用することができる。
【００９９】
好ましくは、前記ソホスブビルと前記少なくとも１種類の親水性水溶性ポリマーの溶液、好ましくは、前記ソホスブビルと前記セルロース誘導体（ここで、該セルロース誘導体は、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース及びそれらの２種類以上の混合物からなる群から選択される）の溶液、さらに好ましくは、前記ソホスブビルと前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースの溶液は、１０〜４０℃の範囲内の温度で、さらに好ましくは、１５〜３５℃の範囲内の温度で、さらに好ましくは、２０〜３０℃の範囲内の温度で、好ましくは、周囲圧力下で、調製する。
【０１００】
上記で述べたように、前記ソホスブビル及び前記少なくとも１種類のマトリックス化合物を含む前記溶液を、好ましくは、乾燥段階に付す。従って、本発明は、上記で記載した調製方法において、前記埋め込みが該溶液を乾燥に付すことを含む、前記調製方法にも関する。
【０１０１】
一般に、該乾燥をどのように行うかについては特定の制限は存在しない。考え得る乾燥方法としては、限定するものではないが、以下のものを挙げることができる：  直接乾燥、例えば、適切なオーブン内におけるバッチ乾燥、又は、連続乾燥、又は、噴霧乾燥若しくは噴霧造粒、例えば、バンド乾燥装置内における乾燥、又は、濾過若しくは遠心分離；  間接乾燥、例えば、ドラム乾燥、又は、真空乾燥；及び、凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ  ｄｒｙｉｎｇ）、例えば、凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｉｏｎ）。２種類以上の異なる乾燥方法の組合せを適用することも可能である。好ましくは、前記ソホスブビル及び前記少なくとも１種類の親水性水溶性ポリマーを含む溶液を、直接乾燥（好ましくは、噴霧乾燥）又は凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ  ｄｒｙｉｎｇ）（好ましくは、凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｉｏｎ））に付す。従って、本発明は、上記で記載した調製方法において、該調製方法が、前記ソホスブビル及び前記少なくとも１種類の親水性水溶性ポリマーを含む溶液を、その溶液を凍結乾燥することによる乾燥に付すこと、又は、その溶液を噴霧乾燥することによる乾燥に付すことを含む、前記調製方法にも関する。
【０１０２】
上記で記載した調製方法から、固体組成物、好ましくは、上記「固体組成物」のセクションに記載の固体組成物、特に、上記「固体組成物」のセクションに記載の固体分散体が、得られ得るか又は得られる。従って、本発明は、さらにまた、上記で記載の調製方法によって、特に、前記ソホスブビルを少なくとも１種類の溶媒に溶解させた溶液から出発してソホスブビルを前記少なくとも１種類の親水性水溶性ポリマーからなるマトリックスに埋め込むことを含む調製方法（ここで、前記少なくとも１種類の親水性水溶性ポリマーに対する前記ソホスブビルの重量比は、少なくとも５．５：４．５である）によって、得られ得るか又は得られる、固体組成物、好ましくは、前記ソホスブビル及び前記少なくとも１種類の親水性水溶性ポリマーを含む固体組成物にも関する。
【０１０３】
上記で記載した調製方法から、固体組成物、好ましくは、上記「固体組成物」のセクションに記載の固体組成物、特に、上記「固体組成物」のセクションに記載の固体分散体が、得られ得るか又は得られる。従って、本発明は、さらにまた、上記で記載の調製方法によって、特に、前記ソホスブビルを少なくとも１種類の溶媒に溶解させた溶液から出発してソホスブビルを少なくとも１種類のケイ素系無機吸着剤（好ましくは、シリカ、シリケート類及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択される少なくとも１種類のケイ素系無機吸着剤）からなるマトリックスに埋め込むことを含む調製方法（ここで、前記少なくとも１種類のケイ素系無機吸着剤（好ましくは、シリカ、シリケート類及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択される前記少なくとも１種類のケイ素系無機吸着剤）に対する前記ソホスブビルの重量比は、少なくとも５．５：４．５である）によって、得られ得るか又は得られる、固体組成物、好ましくは、前記ソホスブビル及び前記少なくとも１種類のケイ素系無機吸着剤（好ましくは、シリカ、シリケート類及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択される前記少なくとも１種類のケイ素系無機吸着剤）を含む固体組成物にも関する。
【０１０４】
医薬組成物
さらにまた、本発明は、上記で記載の固体組成物を含む医薬組成物にも関する。好ましくは、該医薬組成物は、圧縮された投与形態又は圧縮されていない投与形態であり得る経口投与形態の形態にある。好ましくは、本発明による経口投与形態は、圧縮された投与形態である。好ましくは、本発明の経口投与形態は、顆粒剤、カプセル剤（例えば、顆粒が充填されているカプセル剤）、サッシェ剤、ペレット剤、糖衣錠、ロゼンジ剤、トローチ剤、パステル剤、又は、錠剤（例えば、素錠、コーティング錠、発泡錠、溶解錠、分散錠、口内分散性錠剤（ｏｒｏｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅ  ｔａｂｌｅｔ）、口腔内で使用するための錠剤、咀嚼錠、又は、押出錠剤（ｅｘｔｒｕｄａｔｅ））である。さらに好ましくは、本発明の経口投与形態は、錠剤である。
【０１０５】
一般に、上記錠剤は、本発明の固体組成物に加えて、少なくとも１種類の製薬上許容される賦形剤を含む。該医薬組成物の特性に対して悪影響を及ぼさない限り、製薬上許容される任意の賦形剤を使用することができる。一般に考え得る製薬上許容される賦形剤の例としては、以下のものを挙げることができる：  担体、例えば、固体担体、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシ−メチルセルロース、及び、蝋；又は、液体担体、例えば、水、水性液体又は非水性液体、ビヒクル、希釈剤、溶媒、結合剤、アジュバント、可溶化剤、増粘剤、安定剤、崩壊剤、流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、滑沢剤、緩衝剤、乳化剤、湿潤剤、懸濁化剤、甘味剤、着色剤、矯味矯臭剤、コーティング剤、防腐剤、酸化防止剤、加工剤（ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、薬物送達調節剤（ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ）、溶液を等張性にする添加剤、消泡剤、カプセル化材料（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｎｇ  ｍａｔｅｒｉａｌ）、界面活性剤、不透明化剤、エンハンサー、蝋、キャップアンチロッキング剤（ｃａｐ  ａｎｔｉ−ｌｏｃｋｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（例えば、グリセロール）、及び、イオン交換樹脂。考え得る別の製薬上許容される添加剤は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ  （１９９１）」に記載の。用語「製薬上許容される賦形剤」及び「製薬用賦形剤」は、本発明に関連して使用される場合、医薬組成物を調製するために使用され且つ概して安全で、無毒性で、生物学的にも又はそれ以外でも有害ではない化合物を意味し、そして、獣医学的用途及びヒトの医薬的用途に関して許容される賦形剤を包含する。
【０１０６】
本発明の考え得る実施形態によれば、前記医薬組成物は、本発明の固体組成物、並びに、少なくとも１種類の希釈剤、少なくとも１種類の崩壊剤、少なくとも１種類の流動促進剤、少なくとも１種類の滑沢剤及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択される少なくとも１種類の化合物を含む。
【０１０７】
おそらく、前記希釈剤は、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム、乾燥デンプン、硫酸カルシウム、セルロース、圧縮可能な糖、粉砂糖、デキストレート類、デキストリン、デキストロース、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、グリセリルパルミトステアレート、水素化植物油、イノシトール、カオリン、ラクトース、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、微晶質セルロース、ポリメタクリレート類、塩化カリウム、粉末セルロース、粉末糖、アルファ化デンプン、塩化ナトリウム、ソルビトール、デンプン、スクロース、糖球（ｓｕｇａｒ  ｓｐｈｅｒｅ）、タルク、三塩基性リン酸カルシウム及びそれらの２種類以上の混合物からなる群から選択することができる。
【０１０８】
おそらく、前記崩壊剤は、寒天、アルギン酸、ベントナイト、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、セルロース、陽イオン交換樹脂、セルロース、ガム、柑橘類パルプ、コロイド状二酸化ケイ素、トウモロコシデンプン、クロスカルメロース、クロスポビドン、グアーガム、含水ケイ酸アルミニウム、イオン交換樹脂、例えば、ポリアクリンカリウム（ｐｏｌｙａｃｒｉｎ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、微晶質セルロース、変性セルロースガム、変性トウモロコシデンプン、モンモリロナイト粘土、天然カイメン、ポリアクリリンカリウム（ｐｏｌｙａｃｒｉｌｉｎ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ）、ジャガイモデンプン、粉末セルロース、ポビドン、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、酸味料（例えば、酒石酸又はクエン酸）と混合された重炭酸ナトリウム、ナトリウムデンプングリコレート、デンプン、シリケート類及びそれらの２種類以上の混合物からなる群から選択することができる。
【０１０９】
おそらく、前記流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、デンプン、デンプン誘導体及びそれらの２種類以上の混合物からなる群から選択することができる。
【０１１０】
おそらく、前記滑沢剤は、ステアリン酸カルシウム、グリセリルモノステアレート、グリセリルパルミトステアレート、水素化ヒマシ油、水素化植物油、軽油、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムステアリルフマレート、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸亜鉛及びそれらの混合物からなる群から選択することができる。
【０１１１】
おそらく、本発明の医薬組成物、特に、錠剤の形態にある本発明の医薬組成物は、さらに、コーティング剤（これは、さらに、矯味剤を含み得る）を含むことができる。該コーティング剤は、水性フィルムコート組成物から形成させることができ、ここで、その水性フィルムコート組成物には、フィルム形成ポリマー、ビヒクルとしての水及び／又はアルコール並びに場合により１種類以上のアジュバント（例えば、フィルムコーティングの技術分野において既知のアジュバント）を含ませることができる。該コーティング剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、ナトリウムエチルセルローススルフェート、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼイン及びアクリル酸ポリマー（例えば、メタクリル酸／メタクリル酸エステルコポリマー、例えば、メタクリル酸／メチルメタクリレートコポリマーなど）及びポリビニルアルコールの中で選択することができる。前記コーティング剤に関して、フィルム形成ポリマーは、典型的には、水性溶媒若しくは有機溶媒に基づく溶液又は水性分散液として提供される。該ポリマーは、さらに、溶液化又は分散液化することが可能な乾燥形態において、単独で又は他の成分（例えば、可塑剤及び／又は着色剤）との粉末混合物として、提供され得る。該水性フィルムコート組成物には、さらに、他の成分のためのビヒクルとして、水も含ませることができる。そのようなビヒクルには、場合により、さらに、１種類以上の水溶性溶媒（例えば、アルコール及び／又はケトン）も含有させることができる。アルコールの考え得る例としては、限定するものではないが、メタノール、イソプロパノール、プロパノールなどを挙げることができる。ケトンに関する非限定的な例は、アセトンであり得る。適切な水性フィルムコーティング組成物としては、商品名「ＯＰＡＤＲＹ」及び「ＯＰＡＤＲＹ  ＩＩ」で「Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，  Ｉｎｃ．  ｏｆ  Ｗｅｓｔ  Ｐｏｉｎｔ，  Ｐａ．」から市販されている水性フィルムコーティング組成物などを挙げることができる。
【０１１２】
従って、本発明は、医薬組成物、好ましくは、経口投与形態、さらに好ましくは、錠剤、の調製にも関し（ここで、該医薬組成物は、好ましくは、上記で記載の医薬組成物である）、ここで、該調製方法は、
（ａ）  上記で記載の固体組成物を提供すること、好ましくは、上記で記載の調製方法に従って固体組成物を調製することにより、上記で記載の固体組成物を提供すること；
（ｂ）  （ａ）に従って提供された固体組成物、好ましくは、（ａ）に従って調製された固体組成物を、少なくとも１種類の製薬上許容される賦形剤と混合させること；
を含む。
【０１１３】
さらに、本発明は、医薬組成物、好ましくは、経口投与形態、さらに好ましくは、錠剤、の調製にも関し（ここで、該医薬組成物は、好ましくは、上記で記載の医薬組成物である）、ここで、該調製方法は、
（ａ）  上記で記載の固体組成物を提供すること、好ましくは、上記で記載の調製方法に従って固体組成物を調製することにより、上記で記載の固体組成物を提供すること；
（ｂ）  （ａ）に従って提供された固体組成物、好ましくは、（ａ）に従って調製された固体組成物を、少なくとも１種類の製薬上許容される賦形剤と混合させること；
（ｃ）  好ましくは、（ｂ）に従って得られた混合物を圧縮及び成形して、経口投与形態、好ましくは、錠剤を得ること；
（ｄ）  場合により、（ｃ）に従って得られた錠剤を少なくとも１種類の賦形剤でコーティングすること；
を含む。
【０１１４】
さらに、本発明は、医薬組成物、好ましくは、経口投与形態、さらに好ましくは、錠剤を調製するための、上記で記載の調製方法よって得られ得るか又は得られる、医薬組成物、好ましくは、経口投与形態、さらに好ましくは、錠剤にも関する。
【０１１５】
用途
本発明の固体組成物又は医薬組成物、好ましくは、経口投与形態、さらに好ましくは、錠剤は、好ましくは、ヒトのＣ型肝炎を治療する方法において使用される。従って、本発明は、ヒトのＣ型肝炎を治療する方法において使用するための、上記で記載の固体組成物又は医薬組成物にも関する。さらに、本発明は、ヒトのＣ型肝炎を治療するための、上記で記載の固体組成物又は医薬組成物の使用にも関する。さらに、本発明は、ヒトのＣ型肝炎を治療するための薬物を調製するための、上記で記載の固体組成物又は医薬組成物の使用にも関する。さらに、本発明は、Ｃ型肝炎を治療する方法にも関し、ここで、該方法は、上記で記載の固体組成物又は医薬組成物をそれを必要としているヒト患者に投与することを含む。
【０１１６】
一般に、本発明は、式（Ｉ）
【０１１７】
【化９】
2017512811.tif 000010
で表される非晶質ソホスブビルを好ましくは、固体組成物の中で、好ましくは、固体分散体の中で、及び／又は、医薬組成物の中で、安定化するための製薬上許容される化合物の使用にも関し、ここで、該製薬上許容される化合物の吸着−脱着等温線において、動的水蒸気吸着測定に従って測定される、２５℃で相対湿度７５％における質量差Δｍ（脱着）が、２５℃で相対湿度７５％における質量差Δｍ（吸着）と等しいか又はそれよりも大きく、好ましくは、それよりも大きく、該製薬上許容される化合物は、好ましくは、親水性水溶性ポリマー、ケイ素系無機吸着剤及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択される。
【０１１８】
好ましくは、本発明は、上記で記載の使用に関し、ここで、前記製薬上許容される化合物は、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース及びそれらの２種類以上の混合物からなる群から選択されるセルロース誘導体を含み、好ましくは、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース及びそれらの２種類以上の混合物からなる群から選択されるセルロース誘導体からなり、前記少なくとも１種類の親水性水溶性ポリマーは、好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含み、さらに好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）からなる。
【０１１９】
さらにまた、好ましくは、本発明は、上記で記載の使用に関し、ここで、前記製薬上許容される化合物は、シリカ、シリケート類及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択されるケイ素系無機吸着剤を含み、好ましくは、シリカ、シリケート類及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択されるケイ素系無機吸着剤からなり、該シリカは、好ましくは、フュームドシリカ、沈降シリカ、ゲルシリカ、コロイドシリカ及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択され、及び、該シリケートは、好ましくは、アルミノシリケート、好ましくは、少なくとも１種類のアルカリ金属元素及び／又は少なくとも１種類のアルカリ土類金属元素を含むアルミノシリケート、さらに好ましくは、少なくとも１種類のアルカリ土類金属元素を含むアルミノシリケート、さらに好ましくは、マグネシウムを含むアルミノシリケートであり、ここで、さらに好ましくは、該少なくとも１種類のケイ素系無機吸着剤の少なくとも９０重量％、さらに好ましくは、少なくとも９５重量％、さらに好ましくは、少なくとも９９重量％は、非晶質形態で存在しており、及び、さらに好ましくは、該製薬上許容される化合物は、６．０〜９．０の範囲内のｐＨ、好ましくは、６．５〜８．５の範囲内のｐＨ、さらに好ましくは、７．０〜８．０の範囲内のｐＨを有している。
【０１２０】
さらにまた、好ましくは、本発明は、固体組成物の中で、好ましくは、固体分散体の中で、及び／又は、医薬組成物の中で、式（Ｉ）
【０１２１】
【化１０】
2017512811.tif 000011
で表される非晶質ソホスブビルを安定化するための製薬上許容される化合物の使用にも関し、ここで、該固体組成物は、該非晶質ソホスブビルを、該非晶質ソホスブビルと該製薬上許容される化合物を合わせた重量に基づいて、少なくとも５５重量％の量で、好ましくは、５５〜９０重量％の量で、さらに好ましくは、６０〜８５重量％の量で、さらに好ましくは、７０〜８０重量％の量で含み、ここで、該製薬上許容される化合物は、好ましくは、親水性水溶性ポリマー、ケイ素系無機吸着剤及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択され、及び、ここで、該製薬上許容される化合物の吸着−脱着等温線において、動的水蒸気吸着測定に従って測定される、２５℃で相対湿度７５％における質量差Δｍ（脱着）が、好ましくは、２５℃で相対湿度７５％における質量差Δｍ（吸着）と等しいか又はそれよりも大きく、好ましくは、それよりも大きい。該固体組成物の該ソホスブビルの含有量の好ましい範囲は、該ソホスブビルと該製薬上許容される化合物を合わせた重量に基づいて、７０〜７４重量％、又は、７２〜７６重量％、又は、７４〜７８重量％、又は、７６〜８０重量％である。好ましい範囲は、さらにまた、７４〜７６重量％である。
【０１２２】
さらにまた、好ましくは、本発明は、固体組成物の中で、好ましくは、固体分散体の中で、及び／又は、医薬組成物の中で、式（Ｉ）
【０１２３】
【化１１】
2017512811.tif 000012
で表される非晶質ソホスブビルを安定化するための製薬上許容される化合物の使用にも関し、ここで、該製薬上許容される化合物の吸着−脱着等温線において、動的水蒸気吸着測定に従って測定される、２５℃で相対湿度７５％における質量差Δｍ（脱着）が、２５℃で相対湿度７５％における質量差Δｍ（吸着）と等しいか又はそれよりも大きく、好ましくは、それよりも大きく、ここで、該製薬上許容される化合物は、好ましくは、親水性水溶性ポリマー、ケイ素系無機吸着剤及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択され、ここで、該固体組成物は、該非晶質ソホスブビルを、該非晶質ソホスブビルと該製薬上許容される化合物を合わせた重量に基づいて、好ましくは、少なくとも５５重量％の量で、さらに好ましくは、５５〜９０重量％の量で、さらに好ましくは、６０〜８５重量％の量で、さらに好ましくは、７０〜８０重量％の量で含む。該固体組成物の該ソホスブビルの含有量の好ましい範囲は、該ソホスブビルと該製薬上許容される化合物を合わせた重量に基づいて、７０〜７４重量％、又は、７２〜７６重量％、又は、７４〜７８重量％、又は、７６〜８０重量％である。好ましい範囲は、さらにまた、７４〜７６重量％である。
【０１２４】
さらにまた、好ましくは、本発明は、固体組成物の中で、好ましくは、固体分散体の中で、及び／又は、医薬組成物の中で、式（Ｉ）
【０１２５】
【化１２】
2017512811.tif 000013
で表される非晶質ソホスブビルを安定化するための製薬上許容される化合物の使用にも関し、ここで、該製薬上許容される化合物の吸着−脱着等温線において、動的水蒸気吸着測定に従って測定される、２５℃で相対湿度７５％における質量差Δｍ（脱着）が、２５℃で相対湿度７５％における質量差Δｍ（吸着）と等しいか又はそれよりも大きく、好ましくは、それよりも大きく、ここで、該製薬上許容される化合物は、好ましくは、親水性水溶性ポリマー、ケイ素系無機吸着剤及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択され、ここで、該固体組成物は、該非晶質ソホスブビルを、該非晶質ソホスブビルと該製薬上許容される化合物を合わせた重量に基づいて、少なくとも５５重量％の量で、好ましくは、５５〜９０重量％の量で、さらに好ましくは、６０〜８５重量％の量で、さらに好ましくは、７０〜８０重量％の量で含む。該固体組成物の該ソホスブビルの含有量の好ましい範囲は、該ソホスブビルと該製薬上許容される化合物を合わせた重量に基づいて、７０〜７４重量％、又は、７２〜７６重量％、又は、７４〜７８重量％、又は、７６〜８０重量％である。好ましい範囲は、さらにまた、７４〜７６重量％である。
【０１２６】
好ましくは、本発明は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び、該ソホスブビルと該ヒドロキシプロピルメチルセルロースを合わせた重量に基づいて少なくとも５５重量％の量（好ましくは、５５〜９０重量％の範囲内の量、さらに好ましくは、６０〜８５重量％の範囲内の量、さらに好ましくは、７０〜８０重量％の範囲内の量）の該ソホスブビルを含む固体組成物（好ましくは、固体分散体）の中で、式（Ｉ）
【０１２７】
【化１３】
2017512811.tif 000014
で表される固体非晶質ソホスブビルを安定化するための該ヒドロキシプロピルメチルセルロースの使用に関し、ここで、好ましくは、該固体組成物の少なくとも９９．５重量％、さらに好ましくは、少なくとも９９．９重量％は、該ソホスブビル及び該ヒドロキシプロピルメチルセルロースからなり、ここで、該固体組成物は、好ましくは、０．１重量％未満、さらに好ましくは、０．０１重量％未満、さらに好ましくは、０．００１重量％未満の界面活性剤を含む。
【０１２８】
さらにまた、好ましくは、本発明は、固体組成物（好ましくは、固体分散体）の中で、式（Ｉ）
【０１２９】
【化１４】
2017512811.tif 000015
で表される固体非晶質ソホスブビルを安定化するためのヒドロキシプロピルメチルセルロースの使用にも関し、ここで、該ヒドロキシプロピルメチルセルロースの吸着−脱着等温線において、動的水蒸気吸着測定に従って測定される、２５℃で相対湿度７５％における質量差Δｍ（脱着）が、２５℃で相対湿度７５％における質量差Δｍ（吸着）と等しいか又はそれよりも大きく、好ましくは、それよりも大きく、ここで、好ましくは、該固体組成物の少なくとも９９．５重量％、さらに好ましくは、少なくとも９９．９重量％は、該ソホスブビル及び該ヒドロキシプロピルメチルセルロースからなり、ここで、該固体組成物は、好ましくは、０．１重量％未満、さらに好ましくは、０．０１重量％未満、さらに好ましくは、０．００１重量％未満の界面活性剤を含む。
【０１３０】
さらにまた、好ましくは、本発明は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び、該ソホスブビルと該ヒドロキシプロピルメチルセルロースを合わせた重量に基づいて少なくとも５５重量％の量（好ましくは、５５〜９０重量％の範囲内の量、さらに好ましくは、６０〜８５重量％の範囲内の量、さらに好ましくは、７０〜８０重量％の範囲内の量）の該ソホスブビルを含む固体組成物（好ましくは、固体分散体）の中で、式（Ｉ）
【０１３１】
【化１５】
2017512811.tif 000016
で表される固体非晶質ソホスブビルを安定化するための該ヒドロキシプロピルメチルセルロースの使用にも関し、ここで、該ヒドロキシプロピルメチルセルロースの吸着−脱着等温線において、動的水蒸気吸着測定に従って測定される、２５℃で相対湿度７５％における質量差Δｍ（脱着）が、２５℃で相対湿度７５％における質量差Δｍ（吸着）と等しいか又はそれよりも大きく、好ましくは、それよりも大きく、ここで、好ましくは、該固体組成物の少なくとも９９．５重量％、さらに好ましくは、少なくとも９９．９重量％は、該ソホスブビル及び該ヒドロキシプロピルメチルセルロースからなり、ここで、該固体組成物は、好ましくは、０．１重量％未満、さらに好ましくは、０．０１重量％未満、さらに好ましくは、０．００１重量％未満の界面活性剤を含む。
【０１３２】
特に、本発明は、概して、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び、該ソホスブビルと該ヒドロキシプロピルメチルセルロースを合わせた重量に基づいて少なくとも５５重量％の量（好ましくは、５５〜９０重量％の範囲内の量、さらに好ましくは、６０〜８５重量％の範囲内の量、さらに好ましくは、７０〜８０重量％の範囲内の量）の該ソホスブビルを含む固体組成物（好ましくは、固体分散体）の中で、式（Ｉ）
【０１３３】
【化１６】
2017512811.tif 000017
で表される固体非晶質ソホスブビルを安定化するための該ヒドロキシプロピルメチルセルロースの使用に関し、ここで、好ましくは、該固体組成物の少なくとも９９．５重量％、さらに好ましくは、少なくとも９９．９重量％は、該ソホスブビル及び該ヒドロキシプロピルメチルセルロースからなり、ここで、該固体組成物は、好ましくは、０．１重量％未満、さらに好ましくは、０．０１重量％未満、さらに好ましくは、０．００１重量％未満の界面活性剤を含み、ここで、さらに好ましくは、該ヒドロキシプロピルメチルセルロースの吸着−脱着等温線において、動的水蒸気吸着測定に従って測定される、２５℃で相対湿度７５％における質量差Δｍ（脱着）が、２５℃で相対湿度７５％における質量差Δｍ（吸着）と等しいか又はそれよりも大きく、好ましくは、それよりも大きい。
【０１３４】
所与の従属関係及び戻り参照から得られる、以下の実施形態及び実施形態の組合せによって、本発明について例証する。
【０１３５】
１．  式（Ｉ）
【０１３６】
【化１７】
2017512811.tif 000018
で表されるソホスブビル及び少なくとも１種類の製薬上許容されるマトリックス化合物を含む固体組成物において、該組成物に含まれる前記ソホスブビルの少なくとも９９重量％は非晶質形態で存在しており、該固体組成物の少なくとも９９重量％は前記ソホスブビル及び前記少なくとも１種類のマトリックス化合物からなり、並びに、該固体組成物は前記ソホスブビルと前記少なくとも１種類のマトリックス化合物を合わせた重量に基づいて少なくとも５５重量％の量の前記ソホスブビルを含む、前記固体組成物。
【０１３７】
２．  前記ソホスブビルを、前記ソホスブビルと前記少なくとも１種類のマトリックス化合物を合わせた重量に基づいて、５５〜９０重量％の範囲内の量で、好ましくは、６０〜８５重量％の範囲内の量で、さらに好ましくは、７０〜８０重量％の範囲内の量で、含む、実施形態１の固体組成物。
【０１３８】
３．  前記少なくとも１種類の製薬上許容されるマトリックス化合物の吸着−脱着等温線において、動的水蒸気吸着測定に従って測定される、２５℃で相対湿度７５％における質量差Δｍ（脱着）が、２５℃で相対湿度７５％における質量差Δｍ（吸着）と等しいか又はそれよりも大きく、好ましくは、それよりも大きい、実施形態１又は２に記載の固体組成物。
【０１３９】
４．  前記少なくとも１種類のマトリックス化合物が、親水性水溶性ポリマー、ケイ素系無機吸着剤及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択される、実施形態１〜３のいずれかに記載の固体組成物。
【０１４０】
５．  前記少なくとも１種類のマトリックス化合物が、少なくとも１種類のケイ素系無機吸着剤を含み、好ましくは、少なくとも１種類のケイ素系無機吸着剤からなる、実施形態１〜４のいずれかに記載の固体組成物。
【０１４１】
６．  前記少なくとも１種類のケイ素系無機吸着剤が、１．０〜５．０ｍＬ／ｇの範囲内、好ましくは、１．５〜４．０ｍＬ／ｇの範囲内の油吸着量を有している、実施形態５に記載の固体組成物。
【０１４２】
７．  前記少なくとも１種類のケイ素系無機吸着剤が、１０〜５００ｇ／ｍＬの範囲内、好ましくは、３０〜４００ｇ／ｍＬの範囲内、さらに好ましくは、５０〜３００ｇ／ｍＬの範囲内の嵩密度を有している、実施形態５又は６に記載の固体組成物。
【０１４３】
８．  前記少なくとも１種類のケイ素系無機吸着剤が、シリカ、シリケート類及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択され、該シリカは、好ましくは、フュームドシリカ、沈降シリカ、ゲルシリカ、コロイドシリカ及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択され、該シリケートは、好ましくは、アルミノシリケート、好ましくは、少なくとも１種類のアルカリ金属元素及び／又は少なくとも１種類のアルカリ土類金属元素を含むアルミノシリケート、さらに好ましくは、少なくとも１種類のアルカリ土類金属元素を含むアルミノシリケート、さらに好ましくは、マグネシウムを含むアルミノシリケートであり、ここで、さらに好ましくは、前記少なくとも１種類のケイ素系無機吸着剤の少なくとも９０重量％、さらに好ましくは、少なくとも９５重量％、さらに好ましくは、少なくとも９９重量％が、非晶質形態で存在する、実施形態５〜７のいずれかに記載の固体組成物。
【０１４４】
９．  前記少なくとも１種類のマトリックス化合物が、６．０〜９．０の範囲内のｐＨ、好ましくは、６．５〜８．５の範囲内のｐＨ、さらに好ましくは、７．０〜８．０の範囲内のｐＨを有する、実施形態５〜８のいずれかに記載の固体組成物。
【０１４５】
１０．  前記少なくとも１種類のマトリックス化合物が、少なくとも１種類の親水性水溶性ポリマーを含み、好ましくは、少なくとも１種類の親水性水溶性ポリマーからなる、実施形態１〜４のいずれかに記載の固体組成物。
【０１４６】
１１．  前記少なくとも１種類の親水性水溶性ポリマーが、いずれの場合にも２３℃、大気圧下において、少なくとも１０ｇ／Ｌ、好ましくは、少なくとも２０ｇ／Ｌ、さらに好ましくは、少なくとも３０ｇ／Ｌの水溶解度を有している、実施形態１０の固体組成物。
【０１４７】
１２．  前記少なくとも１種類の親水性水溶性ポリマーが、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース及びそれらの２種類以上の混合物からなる群から選択されるセルロース誘導体を含み、好ましくは、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース及びそれらの２種類以上の混合物からなる群から選択されるセルロース誘導体からなり、前記少なくとも１種類の親水性水溶性ポリマーが、好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含み、さらに好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）からなる、実施形態１０又は１１の固体組成物。
【０１４８】
１３．  前記セルロース誘導体が、０．３〜２．８の範囲内、好ましくは、０．６〜２．５の範囲内、さらに好ましくは、１．０〜２．３の範囲内、さらに好ましくは、１．３〜２．０の範囲内にある分子置換度（ＤＳ）を有している、実施形態１２の固体組成物。
【０１４９】
１４．  前記セルロース誘導体の重量平均分子量（Ｍｗ）が、７〜２２５ｋＤａの範囲内、好ましくは、７〜００ｋＤａの範囲内、さらに好ましくは、７〜３０ｋＤａの範囲内にある、実施形態１２又は１３の固体組成物。
【０１５０】
１５．  前記組成物中に含まれる少なくとも９９．５重量％、好ましくは、少なくとも９９．９重量％のソホスブビルが、非晶質形態で存在する、実施形態１〜１４のいずれかに記載の固体組成物。
【０１５１】
１６．  少なくとも９９．５重量％、好ましくは、少なくとも９９．９重量％の固体組成物が、前記ソホスブビル及び少なくとも１種類のマトリックス化合物からなる、実施形態１〜１５のいずれかに記載の固体組成物。
【０１５２】
１７．  ０．１重量％未満、好ましくは、０．０１重量％未満、さらに好ましくは、０．００１重量％未満の界面活性剤を含む、実施形態１〜１６のいずれかに記載の固体組成物。
【０１５３】
１８．  少なくとも９５％、好ましくは、少なくとも９８％、さらに好ましくは、少なくとも９９％の水分安定性を有し、該水分安定性は、４０℃で相対湿度７５％に８週間晒される前の前記固体組成物中に存在する固体非晶質ソホスブビルの量に対する、４０℃で相対湿度７５％に８週間晒された後の前記固体組成物中に存在する固体非晶質ソホスブビルの量として定義される、実施形態１〜１７のいずれかに記載の固体組成物。
【０１５４】
１９．  固体分散体である、実施形態１〜１８のいずれかに記載の固体組成物。
【０１５５】
２０．  実施形態１〜１９のいずれかに記載の固体組成物を含む、医薬組成物。
【０１５６】
２１．  経口投与形態、好ましくは、錠剤である、実施形態２０の医薬組成物。
【０１５７】
２２．  式（Ｉ）
【０１５８】
【化１８】
2017512811.tif 000019
で表されるソホスブビル及び少なくとも１種類の製薬上許容されるマトリックス化合物を含む固体組成物を調製する方法、好ましくは、実施形態１〜１９のいずれかに記載の固体組成物を調製する方法であって、ここで、該調製方法は、該ソホスブビルを少なくとも１種類の溶媒に溶解させた溶液から出発して、ソホスブビルを該少なくとも１種類の製薬上許容されるマトリックス化合物からなるマトリックスに埋め込むことを含み、該少なくとも１種類のマトリックス化合物に対する該ソホスブビルの重量比は、少なくとも５．５：４．５、好ましくは、５．５：４．５〜９：１の範囲内、さらに好ましくは、６：４〜８．５：１．５の範囲内、さらに好ましくは、７：３〜８：２の範囲内にある、前記調製方法。
【０１５９】
２３．  式（Ｉ）
【０１６０】
【化１９】
2017512811.tif 000020
で表されるソホスブビル及び少なくとも１種類の製薬上許容されるマトリックス化合物を含む固体組成物を調製する方法、好ましくは、実施形態１〜１９のいずれかに記載の固体組成物を調製する方法であって、ここで、該調製方法は、好ましくは、ホットメルト法で、さらに好ましくは、ホットメルト押出法で、固体形態にある該少なくとも１種類の製薬上許容されるマトリックス化合物を固体形態にある該ソホスブビルと一緒に溶解させることによって、ソホスブビルを該少なくとも１種類の製薬上許容されるマトリックス化合物からなるマトリックスに埋め込むことを含み、該少なくとも１種類のマトリックス化合物に対する該ソホスブビルの重量比は、少なくとも５．５：４．５、好ましくは、５．５：４．５〜９：１の範囲内、さらに好ましくは、６：４〜８．５：１．５の範囲内、さらに好ましくは、７：３〜８：２の範囲内にある、前記調製方法。
【０１６１】
２４．  前記少なくとも１種類のマトリックス化合物の吸着−脱着等温線において、動的水蒸気吸着測定に従って測定される、２５℃で相対湿度７５％における質量差Δｍ（脱着）が、２５℃で相対湿度７５％における質量差Δｍ（吸着）と等しいか又はそれよりも大きく、好ましくは、それよりも大きい、実施形態２２又は２３の調製方法。
【０１６２】
２５．  前記少なくとも１種類のマトリックス化合物が、親水性水溶性ポリマー、ケイ素系無機吸着剤及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択される、実施形態２２〜２４のいずれかに記載の調製方法。
【０１６３】
２６．  前記少なくとも１種類の溶媒が、水、有機溶媒及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択され、該有機溶媒は、好ましくは、Ｃ１−Ｃ２ハロゲン化炭化水素、Ｃ１−Ｃ４アルコール、Ｃ３−Ｃ６ケトン、Ｃ２−Ｃ６エーテル、Ｃ３−Ｃ５エステル及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択される、実施形態２２又は２４又は２５のいずれかに記載の調製方法。
【０１６４】
２７．  前記少なくとも１種類のマトリックス化合物が、親水性水溶性ポリマー及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択され、及び、前記埋め込みが、少なくとも１種類の溶媒中の該ソホスブビルと該少なくとも１種類のマトリックス化合物との溶液を調製することを含む、実施形態２２又は２４〜２６のいずれかに記載の調製方法。
【０１６５】
２８．  前記少なくとも１種類の溶媒が、水、Ｃ１−Ｃ４アルコール、Ｃ１−Ｃ２ハロゲン化炭化水素、Ｃ３−Ｃ６ケトン、Ｃ２−Ｃ６エーテル、Ｃ３−Ｃ５エステル及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択される、実施形態２７の調製方法。
【０１６６】
２９．  前記埋め込みが、前記溶液を乾燥に付すこと、好ましくは、前記溶液を、その溶液を凍結乾燥することによる乾燥又はその溶液を噴霧乾燥することによる乾燥に付すことを含む、実施形態２７又は２８の調製方法。
【０１６７】
３０．  前記少なくとも１種類のマトリックス化合物が、ケイ素系無機吸着剤及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択され、及び、前記埋め込みが、該少なくとも１種類のマトリックス化合物を前記溶液中に分散させることを含む、実施形態２２又は２４〜２６のいずれかに記載の調製方法。
【０１６８】
３１．  前記少なくとも１種類のマトリックス化合物が、６．０〜９．０の範囲内のｐＨ、好ましくは、６．５〜８．５の範囲内のｐＨ、さらに好ましくは、７．０〜８．０の範囲内のｐＨを有している、実施形態３０の調製方法。
【０１６９】
３２．  前記少なくとも１種類の溶媒が、水、Ｃ１−Ｃ３ケトン、Ｃ１−Ｃ２ハロゲン化炭化水素、Ｃ３−Ｃ４アルコール、Ｃ２−Ｃ６エーテル、Ｃ３−Ｃ５エステル及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択される、実施形態３０又は３１の調製方法。
【０１７０】
３３．  前記埋め込みが、前記分散液を乾燥に付すこと、好ましくは、前記分散液を濾過すること、又は、前記分散液を蒸発させること、好ましくは、その後、真空乾燥させることを含む、実施形態３０〜３２のいずれかに記載の調製方法。
【０１７１】
３４．  少なくとも１種類の溶媒中の前記ソホスブビルの溶液を、少なくとも９５重量％、好ましくは、少なくとも９９重量％、さらに好ましくは、少なくとも９９．９重量％のソホスブビルが非晶質形態で存在するソホスブビルから調製される、実施形態２２又は２４〜３３のいずれかに記載の調製方法。
【０１７２】
３５．  前記ソホスブビルが、
（ｉ）  少なくとも１種類の結晶形態にあるソホスブビル、又は、非晶質形態にあるソホスブビル、又は、少なくとも１種類の結晶形態と非晶質形態の混合物としてのソホスブビルを提供すること、好ましくは、少なくとも９５重量％、好ましくは、少なくとも９９重量％、さらに好ましくは、少なくとも９９．９重量％が少なくとも１種類の結晶形態で存在するソホスブビルを提供すること；
（ｉｉ）  （ｉ）に従って提供されたソホスブビルの少なくとも一部分を少なくとも１種類の溶媒に溶解させて、該ソホスブビルを含む溶液を得ること；
（ｉｉｉ）  （ｉｉ）に従って得られた溶液の少なくとも一部分を、場合により濃縮した後で、凍結乾燥又は急速乾燥、好ましくは、急速乾燥に付して、少なくとも９５重量％、好ましくは、少なくとも９９重量％、さらに好ましくは、少なくとも９９．９重量％が非晶質形態で存在するソホスブビルを得ること；
を含む方法によって調製される、実施形態３４の調製方法。
【０１７３】
３６．  （ｉｉ）に従う前記少なくとも１種類の溶媒が、水、Ｃ１−Ｃ３ケトン、Ｃ１−Ｃ２ハロゲン化炭化水素、Ｃ１−Ｃ４アルコール、Ｃ２−Ｃ６エーテル、Ｃ３−Ｃ５エステル及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択され、さらに好ましくは、水、Ｃ１−Ｃ４アルコール、Ｃ１−Ｃ３ケトン及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択され、ここで、さらに好ましくは、該少なくとも１種類の溶媒は、水及びＣ１−Ｃ４アルコールを含み、さらに好ましくは、水及びＣ１−Ｃ４アルコールからなり、好ましくは、水及びエタノールを含み、さらに好ましくは、水及びエタノールからなり、又は、アセトンを含み、さらに好ましくは、アセトンからなる、実施形態３５の調製方法。
【０１７４】
３７．  前記急速乾燥が、噴霧乾燥又は噴霧造粒によって、好ましくは、噴霧乾燥によって実施され、ここで、該噴霧乾燥を、好ましくは、５０〜１００℃の範囲内にある入口温度及び２０〜７０℃の範囲内にある出口温度で実施される、実施形態３５又は３６の調製方法。
【０１７５】
３８．  前記ソホスブビルが、
（ｉ）  少なくとも１種類の結晶形態にあるソホスブビル、又は、非晶質形態にあるソホスブビル、又は、少なくとも１種類の結晶形態と非晶質形態の混合物としてのソホスブビルを提供すること、好ましくは、少なくとも９５重量％、好ましくは、少なくとも９９重量％、さらに好ましくは、少なくとも９９．９重量％が少なくとも１種類の結晶形態で存在するソホスブビルを提供すること；
（ｉｉ）  （ｉ）において提供されたソホスブビルを、メルト法、好ましくは、ホットメルト法、さらに好ましくは、ホットメルト押出法に付して、少なくとも９５重量％、好ましくは、少なくとも９９重量％、さらに好ましくは、少なくとも９９．９重量％が非晶質形態で存在するソホスブビルを得ること；
を含む方法によって調製される、実施形態３４の調製方法。
【０１７６】
３９．  医薬組成物、好ましくは、経口投与形態、さらに好ましくは、錠剤を調製する方法であって、ここで、該調製方法が、
（ａ）  実施形態１〜１９のいずれかに記載の固体組成物を提供すること、好ましくは、実施形態２２〜３８のいずれかに記載の調製方法に従って固体組成物を調製することにより、実施形態１〜１９のいずれかに記載の固体組成物を提供すること；
（ｂ）  （ａ）に従って提供された固体組成物、好ましくは、（ａ）に従って調製可能か又は調製される固体組成物を、少なくとも１種類の製薬上許容される賦形剤と混合させること；
を含む、前記調製方法。
【０１７７】
４０．  実施形態２２〜３８のいずれかに記載の調製方法で得られ得るか又は得られる、固体組成物。
【０１７８】
４１．  実施形態３９に記載の調製方法で得られ得るか又は得られる、医薬組成物。
【０１７９】
４２．  ヒトのＣ型肝炎を治療する方法において使用するための、実施形態１〜１９若しくは４０のいずれかに記載の固体組成物、又は、実施形態２０、２１若しくは４１のいずれかに記載の医薬組成物。
【０１８０】
４３．  ヒトのＣ型肝炎を治療するための、実施形態１〜１９若しくは４０のいずれかに記載の固体組成物又は実施形態２０、２１若しくは４１のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
【０１８１】
４４．  ヒトのＣ型肝炎を治療するための薬物を調製するための、実施形態１〜１９若しくは４０のいずれかに記載の固体組成物又は実施形態２０、２１若しくは４１のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
【０１８２】
４５．  Ｃ型肝炎を治療する方法であって、実施形態１〜１９若しくは４０のいずれかに記載の固体組成物又は実施形態２０、２１若しくは４１のいずれかに記載の医薬組成物をそれを必要としているヒト患者に投与することを含む、前記方法。
【０１８３】
４６．  好ましくは、固体組成物の中で、好ましくは、固体分散体の中で、及び／又は、医薬組成物の中で、式（Ｉ）
【０１８４】
【化２０】
2017512811.tif 000021
で表される非晶質ソホスブビルを安定化するための製薬上許容される化合物の使用であって、該製薬上許容される化合物の吸着−脱着等温線において、動的水蒸気吸着測定に従って測定される、２５℃で相対湿度７５％における質量差Δｍ（脱着）が、２５℃で相対湿度７５％における質量差Δｍ（吸着）と等しいか又はそれよりも大きく、好ましくは、それよりも大きい、前記使用。
【０１８５】
４７．  前記固体組成物が、非晶質ソホスブビルを、該非晶質ソホスブビルと前記製薬上許容される化合物を合わせた重量に基づいて、少なくとも５５重量％の量で、好ましくは、５５〜９０重量％の量で、さらに好ましくは、６０〜８５重量％の量で、さらに好ましくは、７０〜８０重量％の量で含み、ここで、好ましくは、該固体組成物の少なくとも９９重量％、さらに好ましくは、少なくとも９９．５重量％、さらに好ましくは、少なくとも９９．９重量％が、該ソホスブビル及び該製薬上許容される化合物からなる、実施形態４６の使用。
【０１８６】
４８．  固体組成物の中で、好ましくは、固体分散体の中で、及び／又は、医薬組成物の中で、式（Ｉ）
【０１８７】
【化２１】
2017512811.tif 000022
で表される非晶質ソホスブビルを安定化するための製薬上許容される化合物の使用であって、該固体組成物が、該非晶質ソホスブビルを、該非晶質ソホスブビルと該製薬上許容される化合物を合わせた重量に基づいて、少なくとも５５重量％の量で、好ましくは、５５〜９０重量％の量で、さらに好ましくは、６０〜８５重量％の量で、さらに好ましくは、７０〜８０重量％の量で含み、ここで、好ましくは、該固体組成物の少なくとも９９重量％、さらに好ましくは、少なくとも９９．５重量％、さらに好ましくは、少なくとも９９．９重量％が、該ソホスブビル及び該製薬上許容される化合物からなる、前記使用。
【０１８８】
４９．  前記製薬上許容される化合物の吸着−脱着等温線において、動的水蒸気吸着測定に従って測定される、２５℃で相対湿度７５％における質量差Δｍ（脱着）が、好ましくは、２５℃で相対湿度７５％における質量差Δｍ（吸着）と等しいか又はそれよりも大きく、好ましくは、それよりも大きい、実施形態４８の使用。
【０１８９】
５０．  前記製薬上許容される化合物が、親水性水溶性ポリマー、ケイ素系無機吸着剤及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択される、実施形態４６〜４９のいずれかに記載の使用。
【０１９０】
５１．  前記製薬上許容される化合物が、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース及びそれらの２種類以上の混合物からなる群から選択されるセルロース誘導体を含み、好ましくは、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース及びそれらの２種類以上の混合物からなる群から選択されるセルロース誘導体からなり、前記少なくとも１種類の親水性水溶性ポリマーが、好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含み、さらに好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）からなる、実施形態４６〜５０のいずれかに記載の使用。
【０１９１】
５２．  前記製薬上許容される化合物が、シリカ、シリケート類及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択されるケイ素系無機吸着剤を含み、好ましくは、シリカ、シリケート類及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択されるケイ素系無機吸着剤からなり、該シリカは、好ましくは、フュームドシリカ、沈降シリカ、ゲルシリカ、コロイドシリカ及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択され、及び、該シリケートは、好ましくは、アルミノシリケート、好ましくは、少なくとも１種類のアルカリ金属元素及び／又は少なくとも１種類のアルカリ土類金属元素を含むアルミノシリケート、さらに好ましくは、少なくとも１種類のアルカリ土類金属元素を含むアルミノシリケート、さらに好ましくは、マグネシウムを含むアルミノシリケートであり、ここで、さらに好ましくは、該少なくとも１種類のケイ素系無機吸着剤の少なくとも９０重量％、さらに好ましくは、少なくとも９５重量％、さらに好ましくは、少なくとも９９重量％は、非晶質形態で存在する、実施形態４６〜５０のいずれかに記載の使用。
【０１９２】
５３．  前記製薬上許容される化合物が、６．０〜９．０の範囲内のｐＨ、好ましくは、６．５〜８．５の範囲内のｐＨ、さらに好ましくは、７．０〜８．０の範囲内のｐＨを有する、実施形態５２の使用。
【０１９３】
５４．  固体組成物の中で、式（Ｉ）
【０１９４】
【化２２】
2017512811.tif 000023
で表される非晶質ソホスブビルを安定化するためのヒドロキシプロピルメチルセルロースの使用（ここで、該固体組成物は、該ソホスブビルを、該ソホスブビルと該ヒドロキシプロピルメチルセルロースを合わせた重量に基づいて少なくとも５５重量％の量で、好ましくは、５５〜９０重量％の範囲内の量で、さらに好ましくは、６０〜８５重量％の範囲内の量で、さらに好ましくは、７０〜８０重量％の範囲内の量で含む）であって、好ましくは、該固体組成物の少なくとも９９重量％、さらに好ましくは、少なくとも９９．５重量％、さらに好ましくは、少なくとも９９．９重量％は、該ソホスブビル及び該ヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる、前記使用。
【０１９５】
５５．  固体組成物の中で、式（Ｉ）
【０１９６】
【化２３】
2017512811.tif 000024
で表される非晶質ソホスブビルを安定化するためのヒドロキシプロピルメチルセルロースの使用であって、該ヒドロキシプロピルメチルセルロースの吸着−脱着等温線において、動的水蒸気吸着測定に従って測定される、２５℃で相対湿度７５％における質量差Δｍ（脱着）が、２５℃で相対湿度７５％における質量差Δｍ（吸着）と等しいか又はそれよりも大きく、好ましくは、それよりも大きく、ここで、好ましくは、該固体組成物の少なくとも９９重量％、さらに好ましくは、少なくとも９９．５重量％、さらに好ましくは、少なくとも９９．９重量％は、該ソホスブビル及び該ヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる、前記使用。
【０１９７】
５６．  固体組成物の中で、式（Ｉ）
【０１９８】
【化２４】
2017512811.tif 000025
で表される非晶質ソホスブビルを安定化するためのヒドロキシプロピルメチルセルロースの使用（ここで、該固体組成物は、該ソホスブビルを、該ソホスブビルと該ヒドロキシプロピルメチルセルロースを合わせた重量に基づいて少なくとも５５重量％の量で、好ましくは、５５〜９０重量％の範囲内の量で、さらに好ましくは、６０〜８５重量％の範囲内の量で、さらに好ましくは、７０〜８０重量％の範囲内の量で含む）であって、該ヒドロキシプロピルメチルセルロースの吸着−脱着等温線において、動的水蒸気吸着測定に従って測定される、２５℃で相対湿度７５％における質量差Δｍ（脱着）が、２５℃で相対湿度７５％における質量差Δｍ（吸着）と等しいか又はそれよりも大きく、好ましくは、それよりも大きく、ここで、好ましくは、該固体組成物の少なくとも９９重量％、さらに好ましくは、少なくとも９９．５重量％、さらに好ましくは、少なくとも９９．９重量％は、該ソホスブビル及び該ヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる、前記使用。
【０１９９】
５７．  前記固体組成物が、好ましくは、０．１重量％未満、さらに好ましくは、０．０１重量％未満、さらに好ましくは、０．００１重量％未満の界面活性剤を含む、実施形態５４〜５６のいずれかに記載の使用。
【０２００】
５８．  少なくとも９５重量％、好ましくは、少なくとも９９重量％、さらに好ましくは、少なくとも９９．９重量％が非晶質形態で存在するソホスブビルを調製する方法であって、
（ｉ）  少なくとも１種類の結晶形態にあるソホスブビル、又は、非晶質形態にあるソホスブビル、又は、少なくとも１種類の結晶形態と非晶質形態の混合物としてのソホスブビルを提供すること、好ましくは、少なくとも９５重量％、好ましくは、少なくとも９９重量％、さらに好ましくは、少なくとも９９．９重量％が少なくとも１種類の結晶形態で存在するソホスブビルを提供すること；
（ｉｉ）  （ｉ）に従って提供されたソホスブビルの少なくとも一部分を少なくとも１種類の溶媒に溶解させて、該ソホスブビルを含む溶液を得ること；
（ｉｉｉ）  （ｉｉ）に従って得られた溶液の少なくとも一部分を、場合により濃縮した後で、急速乾燥に付して、少なくとも９５重量％、好ましくは、少なくとも９９重量％、さらに好ましくは、少なくとも９９．９重量％が非晶質形態で存在するソホスブビルを得ること；
を含む、前記調製方法。
【０２０１】
５９．  （ｉｉ）に従う前記少なくとも１種類の溶媒が、水、Ｃ１−Ｃ３ケトン、Ｃ１−Ｃ２ハロゲン化炭化水素、Ｃ１−Ｃ４アルコール、Ｃ２−Ｃ６エーテル、Ｃ３−Ｃ５エステル及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択され、好ましくは、水、Ｃ１−Ｃ４アルコール、Ｃ１−Ｃ３ケトン及びそれらの２種類以上の組合せからなる群から選択され、ここで、さらに好ましくは、該少なくとも１種類の溶媒は、水及びＣ１−Ｃ４アルコールを含み、さらに好ましくは、水及びＣ１−Ｃ４アルコールからなり、好ましくは、水及びエタノールを含み、さらに好ましくは、水及びエタノールからなり、又は、アセトンを含み、さらに好ましくは、アセトンからなる、実施形態５８の調製方法。
【０２０２】
６０．  前記急速乾燥が、噴霧乾燥又は噴霧造粒によって実施され、好ましくは、噴霧乾燥によって実施される、実施形態５８又は５９の調製方法。
【０２０３】
６１．  前記噴霧乾燥を、５０〜１００℃の範囲内にある入口温度及び２０〜７０℃の範囲内にある出口温度で実施する、実施形態６０の調製方法。
【０２０４】
６２．  少なくとも９５重量％、好ましくは、少なくとも９９重量％、さらに好ましくは、少なくとも９９．９重量％が非晶質形態で存在するソホスブビルを調製する方法であって、
（ｉ）  少なくとも１種類の結晶形態にあるソホスブビル、又は、非晶質形態にあるソホスブビル、又は、少なくとも１種類の結晶形態と非晶質形態の混合物としてのソホスブビルを提供すること、好ましくは、少なくとも９５重量％、好ましくは、少なくとも９９重量％、さらに好ましくは、少なくとも９９．９重量％が少なくとも１種類の結晶形態で存在するソホスブビルを提供すること；
（ｉｉ）  （ｉ）において提供されたソホスブビルを、メルト法、好ましくは、ホットメルト法、さらに好ましくは、ホットメルト押出法に付して、少なくとも９５重量％、好ましくは、少なくとも９９重量％、さらに好ましくは、少なくとも９９．９重量％が非晶質形態で存在するソホスブビルを得ること；
を含む、前記調製方法。
【０２０５】
以下の参照実施例、実施例及び比較実施例によって、本発明についてさらに例証する。
【実施例】
【０２０６】
参照実施例１：  該ケイ素系無機吸着剤のｐＨの測定
４００ｍｇの所与のケイ素系無機吸着剤に、１０ｍＬのＤＩ（脱イオン）水を室温で添加した。２分間撹拌した後、その混合物を室温で２分間静置した。次いで、その水相のｐＨをｐＨメーターを用いて測定した。
【０２０７】
参照実施例２：  非晶質ソホスブビルの調製及び特徴付け
２．１  噴霧乾燥による調製
非晶質ソホスブビルは、下記処方に従って調製することができる：  ＷＯ  ２０１１／１２３６４５Ａの実施例１０に従って調製された１．０ｇのソホスブビル結晶形態１を２０ｍＬのアセトンに溶解させる。その溶液を、Ｂｕｃｈｉ  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｅｒ（入口温度：６０−７２℃、出口温度：３５−４５℃、供給原料の噴霧速度：３−５ｍＬ／分）のノズルを通して噴霧乾燥させ、それによって、非晶質ソホスブビルが得られる。
【０２０８】
２．２  凍結乾燥による調製
非晶質ソホスブビルは、下記処方に従って調製した：  ＷＯ  ２０１１／１２３６４５Ａの実施例１０に従って調製された４００ｍｇのソホスブビル結晶形態１に、３．５ｍＬのエタノールを添加し、次いで、１２ｍＬのＤＩ水を添加した。その混合物を超音波処理（ＶＷＲ  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  Ｃｌｅａｎｅｒ  装置内で、室温で、２〜５分間）に付して、当該固体物質の溶解を促進した。その均質な溶液を液体窒素浴の中で凍らせ、０〜２ｍｂａｒの圧力下、−３６℃で凍結乾燥させ、それによって、非晶質ソホスブビルが得られた。
【０２０９】
２．３  特徴付け
参照実施例２．２に従って得られたソホスブビルを、以下のようなＸＲＤ分析に付した：  Ｘ線粉末回折図形（ＸＲＰＤ）は、透過幾何学におけるθ／θ連結ゴニオメーター（ｔｈｅｔａ／ｔｈｅｔａ  ｃｏｕｐｌｅｄ  ｇｏｎｉｏｍｅｔｅｒ）を備えたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ  回折計、ウェルプレートホルダーを有するプログラム可能なＸＹＺステージ、集束鏡を有するＣｕ−Ｋアルファ１，２放射線（波長０．１５４１９ｎｍ）及び固体状態ＰＩＸｃｅｌ検出器を用いて得た。当該図形は、管電圧４５ｋＶ及び管電流４０ｍＡで記録し、周囲条件下、角度範囲２°〜４０°  ２−θにおいて、ステップ当たり４０秒で、ステップサイズ０．０１３°  ２−θを適用した（２５５チャンネル）。ＸＲＤは、図１５に示されている。
【０２１０】
参照実施例３：  水分安定性の測定
下記実施例及び下記比較実施例に準じて調製された２５〜３０ｍｇの所与の固体組成物を、下記表１中に示されている期間、４０℃の温度で相対湿度７５％の大気に晒し、安定であり且つ潮解しなかった場合、非晶質に関して、参照実施例２．３記載のＸＲＤによって分析した。
【０２１１】
参照実施例４：  動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）測定  −  ２５℃で相対湿度７５％におけるΔｍ（脱着）及びΔｍ（吸着）の測定
２５℃で相対湿度７５％におけるΔｍ（脱着）及びΔｍ（吸着）の値をそこから得た吸着−脱着等温線は、ＳＰＳｘ−１μ（１ｍｉｃｒｏ）水分吸着分析器（ＰｒｏＵｍｉｄ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．  ＫＧ，  Ｕｌｍ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて記録した。
【０２１２】
所与の測定サイクルを、周囲の相対湿度（ｒ．ｈ．）で開始し、この場合は、４０％  ｒ．ｈ．であった。ｒ．ｈ．を、３％まで低下させ、次いで、０％まで低下させた。この等温線に関しては、各図において、内部に白いｘを有する黒塗りの四角が使用されている。次いで、吸着等温線を記録した、即ち、ｒ．ｈ．を５％まで上昇させ、次いで、１０％まで上昇させ、その後、１０％ステップで上昇させた。選択された最大ｒ．ｈ．値に達したら、１０％ステップで低下させることから開始して１０％のｒ．ｈ．まで低下させ、その後、５％ステップで低下させて、０％ｒ．ｈ．として、脱着等温線を記録した。最後のステップでは、当該ｒ．ｈ．を周囲ｒ．ｈ．まで上昇させた。最後のステップによって得られた等温線に関しては、各図において、内部に白い星印を有する黒塗りの四角が記号として使用されている。１ステップ当たりの時間は、３〜５時間に設定した。全てのステップ及び全ての等温線に関して、温度は、２５±０．１℃に設定した。
【０２１３】
Δｍ（脱着）値及びΔｍ（吸着）値を得るために、本発明の図において示されている、記録された吸着−脱着等温線を、所与の脱着等温線のｘ軸上にプロットされている７５％ｒ．ｈ．においてｙ軸上にプロットされているΔｍ（脱着）の値をそのそれぞれの吸着等温線のｘ軸上にプロットされている７５％ｒ．ｈ．においてｙ軸上にプロットされているΔｍ（吸着）の値と比較することによって、解析した。
【０２１４】
実施例１：  非晶質ソホスブビル及びマトリックス化合物としての親水性水溶性ポリマーを含む固体分散体の調製
Ｅ１．１  ＷＯ  ２０１１／１２３６４５Ａの実施例１０に準じて調製された１８１ｍｇのソホスブビル結晶形態１及び４５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（１００００ｇ／ｍｏｌの平均Ｍｗを有するＨＰＭＣ  Ｅ５；商品名「Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ５」で「Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．」から市販されている）に、４ｍＬのエタノールを添加し、次いで、１２ｍＬのＤＩ水を添加した。その混合物をを超音波処理（ＶＷＲ  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  Ｃｌｅａｎｅｒ  装置内で、２〜５分間）に付して当該固体の溶解を促進した。その均質な溶液を液体窒素浴の中で凍らせ、０〜２ｍｂａｒの圧力下、−４０℃〜−３０℃の温度で凍結乾燥させた。得られた固体分散体を参照実施例３に従う水分安定性試験に付した。その結果は、下記表１中に要約されている。周囲条件下で貯蔵した該固体分散体のＸ線粉末回折図形（ＸＲＰＤ）は、図１に示されており、ストレス試験後の該固体分散体のＸＲＰＤは、図２に示されている。図１及び図２は、該固体分散体に含まれるソホスブビルが、該水分安定性試験中に結晶化しなかったことを示している。
【０２１５】
Ｅ１．２  ＷＯ  ２０１１／１２３６４５Ａの実施例１０に準じて調製された１５０ｍｇのソホスブビル結晶形態１及び５０ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース（１７０００ｇ／ｍｏｌの平均Ｍｗを有するＨＰＭＣ  Ｅ１５；商品名「Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ１５」で「Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．」から市販されている）に、４ｍＬのエタノールを添加し、次いで、１２ｍＬのＤＩ水を添加した。その混合物をを超音波処理（ＶＷＲ  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  Ｃｌｅａｎｅｒ  装置内で、２〜５分間）に付して当該固体の溶解を促進した。その均質な溶液を液体窒素浴の中で凍らせ、０〜２ｍｂａｒの圧力下、−４０℃〜−３０℃の温度で凍結乾燥させた。得られた固体分散体を参照実施例３に従う水分安定性試験に付した。その結果は、下記表１中に要約されている。
【０２１６】
実施例２：  非晶質ソホスブビル及びマトリックス化合物としてのケイ素系無機吸着剤を含む固体分散体の調製
Ｅ２．１  ＷＯ  ２０１１／１２３６４５Ａの実施例１０に準じて調製された８００ｍｇのソホスブビル結晶形態１を１６ｍＬのアセトンに溶解させた。そのアセトン中のソホスブビルの溶液３ｍＬを、７．５のｐＨを有する５０ｍｇのＳｙｌｏｉｄ（Ｒ）７２  ＦＰ（合成非晶質シリカ；  供給元：Ｇｒａｃｅ）に添加した。その溶媒を、ロータリーエバポレーター内で４０℃で蒸発させ、固体残渣を２０〜３０ｍｂａｒの圧力の減圧下、室温で１８時間乾燥させた。得られた固体分散体を参照実施例３に従う水分安定性試験に付した。その結果は、下記表１中に要約されている。周囲条件下で貯蔵した該固体分散体のＸ線粉末回折図形（ＸＲＰＤ）は、図３に示されており、ストレス試験後の該固体分散体のＸＲＰＤは、図４に示されている。図３及び図４は、該固体分散体に含まれるソホスブビルが、該水分安定性試験中に結晶化しなかったことを示している。
【０２１７】
Ｅ２．２  ＷＯ  ２０１１／１２３６４５Ａの実施例１０に従って調製された８００ｍｇのソホスブビル結晶形態１を１６ｍＬのアセトンに溶解させた。そのアセトン中のソホスブビルの溶液３ｍＬを、７．６のｐＨを有する５０ｍｇのＳｙｌｏｉｄ（Ｒ）２４４  ＦＰ（合成非晶質シリカ；  供給元：Ｇｒａｃｅ）に添加した。その溶媒を、ロータリーエバポレーター内で４０℃で蒸発させ、固体残渣を２０〜３０ｍｂａｒの圧力の減圧下、室温で１８時間乾燥させた。得られた固体分散体を参照実施例３に従う水分安定性試験に付した。その結果は、下記表１中に要約されている。
【０２１８】
Ｅ２．３  ＷＯ  ２０１１／１２３６４５Ａの実施例１０に準じて調製された８００ｍｇのソホスブビル結晶形態１を１６ｍＬのアセトンに溶解させた。そのアセトン中のソホスブビルの溶液３ｍＬを、７．４のｐＨを有する５０ｍｇのＮｅｕｓｉｌｉｎ（Ｒ）ＵＦＬ２（非晶質合成マグネシウムアルミノシリケート；  供給元：Ｆｕｊｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  Ｃｏｌ．，  Ｌｔｄ．）に添加した。その溶媒を、ロータリーエバポレーター内で４０℃で蒸発させ、固体残渣を２０〜３０ｍｂａｒの圧力の減圧下、室温で１８時間乾燥させた。得られた固体分散体を参照実施例３に従う水分安定性試験に付した。その結果は、下記表１中に要約されている。
【０２１９】
Ｅ２．４  ＷＯ  ２０１１／１２３６４５Ａの実施例１０に準じて調製された８００ｍｇのソホスブビル結晶形態１を１６ｍＬのアセトンに溶解させた。そのアセトン中のソホスブビルの溶液３ｍＬを、７．１のｐＨを有する５０ｍｇのＮｅｕｓｉｌｉｎ（Ｒ）ＵＳ２（非晶質合成マグネシウムアルミノシリケート；  供給元：Ｆｕｊｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  Ｃｏｌ．，  Ｌｔｄ．）に添加した。その溶媒を、ロータリーエバポレーター内で４０℃で蒸発させ、固体残渣を２０〜３０ｍｂａｒの圧力の減圧下、室温で１８時間乾燥させた。得られた固体分散体を参照実施例３に従う水分安定性試験に付した。その結果は、下記表１中に要約されている。
【０２２０】
比較実施例１：  非晶質ソホスブビル及びマトリックス化合物としての親水性水溶性ポリマーを含む固体分散体の調製
ＣＥ１．１  比較実施例１は、実施例１と同様に実施した。ＨＰＭＣ  Ｅ５の代わりに、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ；商品名「Ｋｌｕｃｅｌ（Ｒ）ＬＦ」で「Ａｓｈｌａｎｄ  Ｉｎｃ．」から市販されている）を使用した。得られた固体分散体を参照実施例３に従う水分安定性試験に付した。その結果は、下記表１中に要約されている。
【０２２１】
ＣＥ１．２  比較実施例１は、実施例１と同様に実施した。ＨＰＭＣ  Ｅ５の代わりに、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ４０；「Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ」から市販されている）を使用した。得られた固体分散体を参照実施例３に従う水分安定性試験に付した。その結果は、下記表１中に要約されている。
【０２２２】
ＣＥ１．３  比較実施例１は、実施例１と同様に実施した。ＨＰＭＣ  Ｅ５の代わりに、ポリビニルカプロラクタム−ポリ酢酸ビニル−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（Ｒ）；「ＢＡＳＦ  ＳＥ」から市販されている）を使用した。得られた固体分散体を参照実施例３に従う水分安定性試験に付した。その結果は、下記表１中に要約されている。
【０２２３】
比較実施例２：  非晶質ソホスブビル及びマトリックス化合物としてのケイ素系無機吸着剤を含む固体分散体の調製
ＣＥ２．１  比較実施例２．１は、実施例２．１と同様に実施した。７．５のｐＨを有するＳｙｌｏｉｄ（Ｒ）７２  ＦＰの代わりに、５．７のｐＨを有するＳｙｌｏｉｄ（Ｒ）ＡＬ−１  ＦＰ（合成非晶質シリカ；  供給元：Ｇｒａｃｅ）を使用した。得られた固体分散体を参照実施例３に従う水分安定性試験に付した。その結果は、下記表１中に要約されている。
【０２２４】
【表１】
2017512811.tif 000026
【０２２５】
上記表１において示されている安定性試験の結果は、０％以上のΔΔｍ値を有するマトリックス化合物、特に、親水性水溶性ポリマー及びケイ素系無機吸着剤からなる群から選択される０％以上のΔΔｍ値を有するマトリックス化合物が、該固体組成物の中の非晶質ソホスブビルを、４０℃で相対湿度７５％の雰囲気内における８週間のストレス条件に付された後でさえ安定化するということを、明瞭に示している。一方、０％以上のΔΔｍの要件を満たしていないマトリックス化合物は、該マトリックス化合物が、例えば、水溶性ポリマー（比較実施例ＣＥ１．１、ＣＥ１．２、ＣＥ１．３）又はケイ素系無機吸着剤（比較用実施例ＣＥ２．１）であったとしても、４０℃で相対湿度７５％の雰囲気内における８週間のストレス条件に付された後で該固体組成物の中の非晶質ソホスブビルを安定化するという有利な効果を示さない。
【０２２６】
引用されている参考文献
・  ＷＯ  ２０１０／１３５５６９Ａ
・  ＷＯ  ２０１３／１０１５５０Ａ
・  ＷＯ  ２０１１／１２３６４５Ａ
【図１】
2017512811.tif 000031
【図２】
2017512811.tif 000032
【図３】
2017512811.tif 000033
【図４】
2017512811.tif 000034
【図５】
2017512811.tif 000035
【図６】
2017512811.tif 000036
【図７】
2017512811.tif 000037
【図８】
2017512811.tif 000038
【図９】
2017512811.tif 000039
【図１０】
2017512811.tif 000040
【図１１】
2017512811.tif 000041
【図１２】
2017512811.tif 000042
【図１３】
2017512811.tif 000043
【図１４】
2017512811.tif 000044
【図１５】
2017512811.tif 000045
【国際調査報告】
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