(57)【要約】新規に合成されたチオ尿素修飾３−クロロ−４−フルオロアニリノ−キナゾリン誘導体は、直線形の金（Ｉ）錯体における末端担体配位子として、研究された。分子は、チロシンキナーゼ阻害剤ゲフィチニブによく似ている（コンピュータによる結合実験による）。チオ尿素基は、キナゾリン−Ｃ６に直接付着していたかまたは屈曲性のエチルアミノ鎖を介してこの位置に結合していた。試験された１種の化合物は、Ｘ線結晶学および／またはエレクトロスプレー質量分析法によって測定されるような珍しい複核錯体を与える、チオ尿素−Ｓ／キナゾリン−Ｎ１混合供与体配位子として働く。１種の化合物は、望ましい安定した直線形の錯体を形成した。担体配位子および対応する金（Ｉ）錯体の生物活性は、ＮＣＩ−Ｈ４６０およびＮＣＩ−Ｈ１９７５肺がん細胞において調査された。試験された１種の化合物は、ＮＣＩ−Ｈ１９７５におけるゲフィチニブへの耐性を部分的に克服し（それぞれ、１．７および３０μｍのＩＣ５０値）、かつ対応する金錯体（１３）は、低モル濃度範囲において活性を維持する。【選択図】図２
2017512776.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩまたはＩａの化合物、薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物
【化１】
2017512776.tif 000021
（式中Ｘは、ハロ、ＯＨ−、Ｈ２Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｐ（（−ＣＨ２）ｑＣＨ３）３、硝酸塩、硫酸塩または構造
【化２】
2017512776.tif 000022
のカルベンであり
（式中ｑは、０、１、２、または３である）、
Ｘ１およびＸ２は、独立にハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、ニトロ、アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、または−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ１０であり、
Ｍは、ＡｕまたはＰｔであり、ＭがＡｕの場合、Ｒ１およびＲ２は存在せず、
Ｒ１およびＲ２は、アミノ、アンモニアまたはピリジン基であるかあるいはＲ１およびＲ２は、それらが付着する白金原子と共に、ｖが１、２、３、または４である環−ＮＨ２−（ＣＨ２）ｖ−ＮＨ２−を形成するかあるいはＲ１およびＲ２は、合わせて次の基ａ〜ｈのいずれかであってよく
【化３】
2017512776.tif 000023
（式中Ａは、Ｈ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、ＣＦ３またはＮＯ２である）、
Ｒ３は、−Ｎ（Ｒ２６）−またはＳであり（式中Ｒ２６は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＣＨ２−Ｒ１２であり、
Ｅは、−（ＣＨ２）ｑ−であり、
Ｒ５は、直接結合、−ＮＨ−またはＣ１〜Ｃ６アルキレンであるか、
あるいはＲ５およびＸは、それらが付着する原子と共に６または７員環であって、連結基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＯＣ（Ｏ）−を含む前記６または７員環を形成し、
Ｒ７は、水素、メチル、−ＣＨ（Ｒ１７）（Ｒ１８）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１８、または−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１８であり（式中
Ｒ１７は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１８は、水素、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ（Ｒ１９）（Ｒ２０）、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ノルボルニル、アダマンチル、天然または非天然のアミノ酸またはペプチドであり、
Ｒ１９は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ２０は、水素、Ｃ１〜６アルキルである）、
Ｒ８は、−ＮＲ１３−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３−、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、
Ｒ１３は、−Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ノルボルニル、アダマンチル、天然または非天然のアミノ酸またはペプチドであり、
Ｒ１１およびＲ１２は、独立に水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、ＮＯ２であり、
Ｒ２４およびＲ２５は、独立に水素またはＣ１〜４アルキルであり、
かつ
Ｚは、独立に１つまたは複数のハロまたはニトロ、あるいは化合物の電荷を平衡させるのに十分な１つまたは複数の対イオンである）。
【請求項２】
Ｘ１がＦまたはＣｌかつＸ２がＦまたはＣｌである、請求項１に記載の化合物、薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物。
【請求項３】
Ｘ２がＦかつＸ１がＣｌである、請求項１に記載の化合物、薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物。
【請求項４】
ＭがＡｕかつＸが−Ｐ（−ＣＨ２−ＣＨ３）３である、請求項１に記載の化合物、薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ３が−ＮＨまたはＳである、請求項１に記載の化合物、薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ５およびＲ７が合わせてエチルまたは−ＮＨＣＨ３である、請求項１に記載の化合物、薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ４がＨまたはＣＨ３である、請求項１に記載の化合物、薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ１３がＨまたはＣＨ３である、請求項１に記載の化合物、薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ９がエチルである、請求項１に記載の化合物、薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物。
【請求項１０】
Ｘ１がＣｌかつＸ２がＦであり、Ｒ３が−ＮＨまたはＳであり、Ｒ５およびＲ７が合わせてエチルまたは−ＮＨＣＨ３であり、Ｅがメチレンであり、Ｒ４がＨまたはＣＨ３であり、Ｒ１３がＨまたはＣＨ３であり、かつＲ９がエチルである、請求項１に記載の化合物、薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物。
【請求項１１】
式Ｉまたは式Ｉａの化合物、薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物を含む医薬組成物
【化４】
2017512776.tif 000024
（式中Ｘは、ハロ、ＯＨ−、Ｈ２Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｐ（（−ＣＨ２）ｑＣＨ３）３、硝酸塩、硫酸塩または構造
【化５】
2017512776.tif 000025
のカルベンであり
（式中ｑは、０、１、２、または３である）、
Ｘ１およびＸ２は、独立にハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、ニトロ、アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、または−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ１０であり、
Ｍは、ＡｕまたはＰｔであり、ＭがＡｕの場合、Ｒ１およびＲ２は存在せず、
Ｒ１およびＲ２は、アミノ、アンモニアまたはピリジン基であるかあるいはＲ１およびＲ２は、それらが付着する白金原子と共に、ｖが１、２、３、または４である環−ＮＨ２−（ＣＨ２）ｖ−ＮＨ２−を形成するかあるいはＲ１およびＲ２は合わせて次の基ａ〜ｈのいずれかであってよく
【化６】
2017512776.tif 000026
（式中Ａは、Ｈ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、ＣＦ３またはＮＯ２である）、
Ｒ３は、−Ｎ（Ｒ２６）−またはＳであり（式中Ｒ２６は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＣＨ２−Ｒ１２であり、
Ｅは、−（ＣＨ２）ｑ−であり、
Ｒ５は、直接結合、−ＮＨ−またはＣ１〜Ｃ６アルキレンであるか、
あるいはＲ５およびＸは、それらが付着する原子と共に６または７員環であって、連結基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＯＣ（Ｏ）−を含む前記６または７員環を形成し、
Ｒ７は、水素、メチル、−ＣＨ（Ｒ１７）（Ｒ１８）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１８、または−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１８であり（式中
Ｒ１７は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１８は水素、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ（Ｒ１９）（Ｒ２０）、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ノルボルニル、アダマンチル、天然または非天然のアミノ酸またはペプチドであり、
Ｒ１９は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ２０は、水素、Ｃ１〜６アルキルである）、
Ｒ８は、−ＮＲ１３−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３−、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、
Ｒ１３は、−Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ９は水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ノルボルニル、アダマンチル、天然または非天然のアミノ酸またはペプチドであり、
Ｒ１１およびＲ１２は、独立に水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、ＮＯ２であり、
Ｒ２４およびＲ２５は、独立に水素またはＣ１〜４アルキルであり、
かつ
Ｚは、独立に１つまたは複数のハロまたはニトロであるか、あるいは化合物および１種または複数の薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤、または担体の電荷を平衡させるのに十分な１つまたは複数の対イオンである）。
【請求項１２】
Ｘ１がＦまたはＣｌかつＸ２がＦまたはＣｌである、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
Ｘ２がＦかつＸ１がＣｌである、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１４】
ＭがＡｕかつＸが−Ｐ（−ＣＨ２−ＣＨ３）３である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１５】
Ｒ３が−ＮＨまたはＳである、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１６】
Ｒ５およびＲ７が合わせてエチルまたは−ＮＨＣＨ３である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１７】
Ｒ４がＨまたはＣＨ３でありかつＲ１３がＨまたはＣＨ３である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１８】
Ｒ９がエチルである、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１９】
必要とする個体に式Ｉまたは式Ｉａの化合物、薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物を投与するステップを含むがんを治療する方法
【化７】
2017512776.tif 000027
（式中Ｘは、ハロ、ＯＨ−、Ｈ２Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｐ（（−ＣＨ２）ｑＣＨ３）３、硝酸塩、硫酸塩または構造
【化８】
2017512776.tif 000028
のカルベンであり
（式中ｑは、０、１、２、または３である）、
Ｘ１およびＸ２は、独立にハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、ニトロ、アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、または−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ１０であり、
Ｍは、ＡｕまたはＰｔであり、ＭがＡｕの場合、Ｒ１およびＲ２は存在せず、
Ｒ１およびＲ２は、アミノ、アンモニアまたはピリジン基であるかあるいはＲ１およびＲ２は、それらが付着する白金原子と共に、ｖが１、２、３、または４である環−ＮＨ２−（ＣＨ２）ｖ−ＮＨ２−を形成するかあるいはＲ１およびＲ２は、合わせて次の基ａ〜ｈのいずれかであってよく
【化９】
2017512776.tif 000029
（式中Ａは、Ｈ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、ＣＦ３またはＮＯ２である）、
Ｒ３は、−Ｎ（Ｒ２６）−またはＳであり（式中Ｒ２６は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＣＨ２−Ｒ１２であり、
Ｅは、−（ＣＨ２）ｑ−であり、
Ｒ５は、直接結合、−ＮＨ−またはＣ１〜Ｃ６アルキレンであるか、
あるいはＲ５およびＸは、それらが付着する原子と共に６または７員環であって、連結基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＯＣ（Ｏ）−を含む前記６または７員環を形成し、
Ｒ７は、水素、メチル、−ＣＨ（Ｒ１７）（Ｒ１８）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１８、または−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１８であり（式中
Ｒ１７は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１８は、水素、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ（Ｒ１９）（Ｒ２０）、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ノルボルニル、アダマンチル、天然または非天然のアミノ酸またはペプチドであり、
Ｒ１９は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ２０は、水素、Ｃ１〜６アルキルである）、
Ｒ８は、−ＮＲ１３−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３−、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、
Ｒ１３は、−Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ９は水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ノルボルニル、アダマンチル、天然または非天然のアミノ酸またはペプチドであり、
Ｒ１１およびＲ１２は、独立に水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、ＮＯ２であり、
Ｒ２４およびＲ２５は、独立に水素またはＣ１〜４アルキルであり、
かつ
Ｚは、独立に１つまたは複数のハロまたはニトロ、あるいは化合物の電荷を平衡させるのに十分な１つまたは複数の対イオンである）。
【請求項２０】
前記がんが非小細胞肺がんである、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３５  ＵＳＣ  １１９（ｅ）の下で、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１４年３月１５日出願の米国仮出願第６１／９５３，７６１号の優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、金、白金、および他の貴金属化合物で修飾されたチオ尿素／アミジン官能化チロシンキナーゼ阻害剤に関する。チオ尿素／アミジン修飾３−クロロ−４−フルオロアニリノ−キナゾリン誘導体は、直線形の金（Ｉ）または平面四角形の白金（ＩＩ）錯体における担体配位子として研究された。分子は、チロシンキナーゼ阻害剤ゲフィチニブによく似ている（コンピュータによる結合実験（ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ  ｄｏｃｋｉｎｇ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ）による）。チオ尿素またはアミジン基は、キナゾリン−Ｃ６に直接付していたかまたは屈曲性のアルキルアミノ鎖を介してこの位置に結合していた。本アプローチは、難治性のがんにおける薬剤耐性を克服する手段として旧知の抗がん金属との臨床上関連するチロシンキナーゼの選択的標的化を可能にする。導入された金属は、求電子体として機能しかつシステイン、メチオニン、ヒスチジン、およびリジンなどの、キナーゼの活性部位におけるアミノ酸残基との結合を形成し得る。
【背景技術】
【０００３】
上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）ファミリーの突然変異で活性化されたチロシンキナーゼ（ＴＫ）は、がん細胞残存および攻撃的な腫瘍成長の主な駆動体と考えられる。非小細胞肺がんでは、ＥＧＦＲの発現レベルは、疾患の残存と逆に相関する。体細胞の（活性化）ＥＧＦＲ突然変異は、酵素のＡＴＰ結合部位を標的としかつ強力な抗増殖特性を示す、小分子チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）に対してがん細胞を感作させる。ゲフィチニブは、異所性ＥＧＦＲを宿すがん、具体的には肺がん腫に対して適応しているキナゾリン系ＴＫＩである。残念なことに、この薬剤の有効性は、ＡＴＰ結合ポケット内の二次変異の結果として獲得された耐性の発生によって限定される。突然変異体ＥＧＦＲおよび他の臨床上関連するキナーゼについて観察されたこの耐性の形成と闘うために現在進められている１つの取り組みは、可逆的ＴＫＩを不可逆的阻害剤（ＩＴＫＩ）に変えることである。これらの分子は、標的可能な酵素の活性部位における接触可能なシステイン残基と共有結合を形成できる、戦略的に配置された反応性の求電子基（通常はマイケル受容体）を含有する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
一実施形態において、本発明は、ＥＧＦＲ−ＴＫのＡＴＰ結合ポケットへの入口に近い溶媒に接触可能なシステイン−７９７を標的にし得るＴＫＩ構造に金（Ｉ）または白金（ＩＩ）系求電子体を導入することに関する。これらのファルマコホアは、金（Ｉ）または白金（ＩＩ）の高硫黄親和性をＥＧＦＲ−ＴＫ標的リガンドの選択性およびナノモル結合親和性と組み合わせるであろう。マイケル受容体の代わりに提案された構造における求電子部分としての金（Ｉ）または白金（ＩＩ）の使用は、タンパク質分解酵素および酸化還元活性酵素における（セレノ）システイン残基と反応する、金（Ｉ）薬物の作用の機序ならびに発明者の以前の調査で証明されたシステインを含有する種との白金薬物の反応性からヒントを得たものである。これらの相互作用は一般には非選択的である一方で、金（Ｉ）および白金（ＩＩ）錯体を含有する標的選択性担体による特異的なシステイン残基の標的化が発生し得る。
【０００５】
したがって、一実施形態において、本発明は、ＥＧＦＲ−ＴＫのＡＴＰ結合ポケットへの入口に近い溶媒に接触可能なシステイン−７９７を標的にし得るＴＫＩ構造に貴金属求電子体を導入することに関する。所望のファルマコホアは、金（Ｉ）および白金（ＩＩ）の高硫黄親和性をＥＧＦＲ−ＴＫ標的リガンドの選択性およびナノモル結合親和性と組み合わせる。
【０００６】
一実施形態において、本発明は、キナゾリン骨格由来の新規のチオ尿素およびアミジン修飾ＴＫＩに関する。本発明は、（擬）ハロゲン化物において可能な担体配位子ならびにホスフィン置換された金（Ｉ）および混合配位子白金（ＩＩ）錯体として働く新規の官能化ＴＫＩの能力にも関する。少なくとも１種のＴＫＩ誘導体が、野生型および変異型のＥＧＦＲキナーゼドメインを宿すＮＳＣＬＣ細胞株においてゲフィチニブへの耐性を部分的に克服したことが確認された。さらに、２種の白金（ＩＩ）誘導体、Ｐ３−Ｔ２およびＰ９−Ｔ２は、ゲフィチニブと同様に、野生型ＥＧＦＲへの低ナノモル結合親和性を示した。したがって、一実施形態において、本発明は、モジュール式の高処理能力スクリーニングおよび拡大された構造活性の関係性研究に向いている、固有の種類の混成ファルマコホアを生成することに関する。ライブラリーは、単純な配位子置換化学（例えばスキーム１を参照）および金属促進性のアミンからニトリルへの付加化学（例えばスキーム４〜６を参照）を用いて組み立てられ得る。
【０００７】
一実施形態において、１種の誘導体の相対的に高いＩＣ５０は、求核的結合を許さずに場合によっては受容体結合を妨げる、望ましくない、自己キレート化を不活性化することに繋がる、その水性反応性によって説明され得るが、他の本発明の化合物は、より低いＩＣ５０値を有する。原形のＰ３−Ｔ３およびＰ３−Ｔ４は、より低いＩＣ５０値を有すると予想される。１つの変形形態において、これらの固有の種類の混成ファルマコホアを生成するために用いられる化学的戦略は、モジュール式のスクリーニングおよび拡大された構造活性の関係性研究に向いている。
【０００８】
したがって、本発明の化合物、組成物および方法は、泌尿生殖器（膀胱、卵巣、精巣）のがんおよび頭頸部のがん腫、ならびに結腸がんに対して現在世界中で用いられている有用な白金系薬物に加えそうである。本化合物、組成物および方法は、現在利用可能な薬物と比較して改変された活性のスペクトルを示しかつ利用可能な臨床的な白金、ならびに従来のキナーゼ阻害剤に非感受性のがんにおいて優れた活性を示す。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】ゲフィチニブの構造を示す。
【図２】（ａ）は、選択された原子が標識された固体状態の［｛Ａｕ（７）｝２］Ｃｌ２・ＤＭＦ（１２ａ・ＤＭＦ）の構造を示す。対イオンおよび結晶溶媒は、明確性のために割愛されている。（ｂ）は、複核錯体１２ａの陽イオンモードで記録されたエレクトロスプレーイオン化質量スペクトルを示す。特徴的イオン：ｍ／ｚ  ４２０．３［Ｍ（７）＋Ｈ］＋、５１８．３［Ｍ（１２ａ）−Ａｕ＋Ｈ］２＋、６１６．３［Ｍ（１２ａ）−２Ｃｌ］２＋、１０３５．５［Ｍ（１２ａ）−Ａｕ］＋。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
一実施形態において、本発明は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、具体的には非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）の過剰発現および／または突然変異によって引き起こされたがんの治療に向けた化学療法組成物、化合物および方法の新しい分類に関する。一実施形態において、本発明は、酵素のＡＴＰ−結合ポケットにおいて溶媒に接触可能な反応性システイン残基を介してがん性モデルにおける野生型および突然変異ＥＧＦＲの不可逆的阻害に至る、貴金属共役のためにＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）を骨格として利用することができる合成経路に関する。これらの金属−ＴＫＩ混成薬剤の化学組成物は、現在臨床および市場において趨勢の可逆的および不可逆的ＴＫＩのものとは異なる。これらの新しい金属−ＴＫＩ混成薬剤（例えば、金および白金）は、ゲノムＤＮＡに向けてではなくがん増殖および残存に関与したタンパク質に向けた新しい薬剤を推進することによって旧知のＤＮＡ標的金属系化学療法（例えばシスプラチン）と比較した場合に全身毒性の低減をもたらす能力を有する。
【００１１】
したがって、一実施形態において、本発明は、臨床療法、特に旧知の白金薬物に本来的に耐性、または、耐性になったがんの第一および／または第二選択治療の選択肢のために有用で有り得る。本発明は、ＮＳＣＬＣの延命／治癒的治療のための機構的に新規の薬物のために存在する緊急の必要性に応え得る。
【００１２】
したがって、一実施形態において、本発明は、従来はマイケル受容体／供与体相互作用によってのみ利用可能であった、金属誘導不可逆的酵素阻害をもたらすためにＴＫＩの固有のナノモル結合親和性を利用する能力がある新しい金（Ｉ）および白金（ＩＩ）−ＴＫＩ混成薬剤に関する。
【００１３】
一実施形態において、本発明は、高い特異性でＡＴＰ結合ポケットにおいて溶媒に接触可能なシステインまたはメチオニン残基を備えた広範な構造的に異なるチロシンキナーゼを不可逆的に阻害可能な貴金属−ＴＫＩ混成薬剤を生成する能力がある合成方法論にも関する。
【００１４】
さらに、一実施形態において、本発明は、ＦＤＡ認可済みかつ広く用いられているゲフィチニブと比較した場合に有望なキナーゼ選択性および生物活性を示す構造的に新しくかつ従来は開示されていなかった金（Ｉ）および白金（ＩＩ）−ＴＫＩ化合物／組成物の設計および合成に関する。
【００１５】
変形形態において、本発明は、二次Ｔ７９０Ｍ  ＥＧＦＲ突然変異によって生じた旧知のＴＫＩ（ゲフィチニブ）に対する固有の耐性を克服する能力がある新しいチオ尿素を含有するキナーゼ阻害剤（Ｔ１）にも関する。
【００１６】
一実施形態において、本化合物／組成物を含有するＰ３−Ｔ２および／またはＰ９−Ｔ２は、ゲフィチニブと同等の野生型ＥＧＦＲ解離定数を示す。
【００１７】
一実施形態において、本発明は、がんの耐性形成の管理のための選択的分子標的療法の目的にそれらを再利用できるようにする、抗がん金属の新しい使用に関する。
【００１８】
一実施形態において、本発明は、白金系化学療法のための新しい、選択的標的に関する。
【００１９】
一実施形態において、本発明は、がん化学療法のための、特に、酵素のＥｒｂＢファミリー、ＶＥＧＦＲ、およびＦＧＦＲを含めた、いくつかのキナーゼを標的にするために白金および金系化合物を使用する。小分子キナーゼ阻害剤は、しばしば薬剤−酵素結合親和性を著しく減少する二次変異の結果として経時的に腫瘍におけるそれらの有効性が失われる。本発明は、ＡＴＰ結合ポケットに共有結合する不可逆的阻害剤を導入することによってこの種の獲得された腫瘍耐性を克服することを試みる。化合物／組成物および方法は、システイン結合金属系求電子体を含有するキナーゼ阻害剤として役立つであろう。化合物は、不可逆的阻害を達成するために求電子金属がアミノ酸残基との永続的な配位結合を誘発しながら標的キナーゼ活性部位に高親和性および選択性で結合する有機ＡＴＰ模倣骨格を特徴として持つ。したがって、一実施形態において、本発明は、これらの種類の分子の構造情報に基づいた設計および合成を提示する。
【００２０】
合成された標的分子のいくつかは、競合結合アッセイにおいて低ナノモル範囲の結合定数（Ｋｄ）および１４５の野生型および臨床上関連する変異型キナーゼのパネルにおいて標的化キナーゼドメインの高選択性を示した（ＫｉｎｏｍｅＳｃａｎ、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ、フリーモント、カリフォルニア州）。不可逆的付加物を誘発する求電子剤の能力が、阻害剤と共にインキュベートされたキナーゼのペプシン消化物においてＬＣ  ＥＳＩ−ＭＳ／ＭＳによって調査された。さらに、選択された誘導体のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの細胞毒性が、固形腫瘍細胞株において調査された。生成したデータは、新しいファルマコホアは脱調節されたキナーゼを不可逆的に阻害することによって獲得された腫瘍耐性を克服することが療法論上可能であるので用途がある見込みが高いことを示唆する。
【００２１】
金修飾ＴＫＩを生成するために、それぞれ、ＥＧＦＲ−ＴＫのアデニン結合部位および隣接する疎水性ポケットを標的とする、ゲフィチニブ（図１）からのＮ−複素環式キナゾリン骨格およびＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）基が用いられた。キナゾリンＣ６環の６位が、関連するマイケル受容体系ＩＴＫＩの設計と同様に、システイン親和性の金（Ｉ）部分を担持する側鎖の付着点として選択された。この設計の目的は、配位子の結合ポケットとの相互作用を損なうことなくキナーゼの触媒クレフトへのシステイン−７９７基部を有する金属の結合を容易にすることであった。求電子体とＴＫＩとの間の結合は、この金属の生物学上関連した担体配位子において以前調査されたチオールのような供与体基である、チオ尿素残基との強いＡｕ（Ｉ）−Ｓ結合の形成によって達成され得る。
【００２２】
結合研究は、チオ尿素修飾ＴＫＩの立体配座空間および受容体結合を確認するために行われた。金を含まない配位子の構造は、ＤＦＴ計算を用いて配置が最適化されてＥＧＦＲキナーゼドメイン（Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ突然変異体）（ＰＤＢ−ＩＤ：２ＪＩＶ）との錯体において調査された。これらの実験では、骨格は、ＴＫＩのチオ尿素硫黄がシステイン−７９７の硫黄原子にごく接近して（４〜４．５Å）位置するエネルギー的に起こりやすい結合配置を作り出すことが特定された。この配向性が、タンパク質チオール上の相当する金（Ｉ）修飾ＴＫＩにおける金属の求電子攻撃に適合すると考察された。
【００２３】
モデル化研究から、２つの構造、４および５（スキーム１を参照）が浮かび上がり、これらは所望の用途のために実現性のある候補と考えられた。２種の誘導体（および全ての他の報告された誘導体）は、前駆物質１におけるキナゾリン環の４位に３−クロロ−４−フルオロアニリノ基を導入することおよびそれに続く２における６−ニトロ基の６−アミノ基への還元によって生成された、共通の中間体３から合成された。適切なイソチオシアン酸塩での３の還元は、Ｎ，Ｎ’−二置換チオ尿素誘導体４および５を与えた。
【化１】
2017512776.tif 000003
スキーム１  キナゾリン誘導体の合成。試薬および条件：ａ）３−クロロ−４−フルオロアニリン、ｉ−ＰｒＯＨ、室温、一晩、ｂ）Ｆｅ、ＡｃＯＨ、ＮａＯＡｃ、ＭｅＯＨ、還流、３時間、ｃ）ＲＮＣＳ、ＥｔＯＨ、室温、３時間、ｄ）パラホルムアルデヒド、ＮａＯＭｅ、ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ、還流、４時間、ｅ）ＭｅＮＣＳ、ＤＭＡＰ、ＥｔＯＨ、還流、３０時間、ｆ）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−オキソエチル）、ＮａＣＮＢＨ３、ＡｃＯＨ、ＭｅＯＨ、室温、２時間、ｇ）４Ｍ  ＨＣｌ、還流、２時間、ｈ）ＭｅＮＣＳ、ＥｔＯＨ、室温、１時間。
【００２４】
［ＡｕＸ］（式中Ｘ＝Ｃｌ−またはＳＣＮ−）などの金（Ｉ）求電子体を共通前駆物質［ＡｕＸ（ｔｈｔ）］（ｔｈｔ＝テトラヒドロチオフェン）を用いてこれらの構造に導入する試みは、分離できない生成物をもたらした（スキーム２）。これらの反応混合物のエレクトロスプレーイオン化質量スペクトル（ＥＳＩ−ＭＳ）は、錯体［ＡｕＸ（４，５）］を生成するために所望される配位子交換のわずかな徴候を示したが、類似したシアナミド（Ｈ２Ｓの消失、［Ｍ−３４＋Ｈ］＋断片イオンに基づく）および硫化金（Ｉ）をもたらす４および５の分解と一致した。（芳香族）Ｎ，Ｎ’−二置換チオ尿素の脱硫は、以前重金属の存在下で観察されている。
【００２５】
配位子脱硫の問題を回避するために、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−三置換誘導体７が、還元的アミノ化によって中間体３から生成された、Ｎ６−メチルキナゾリン誘導体６から合成された。［ＡｕＸ（ｔｈｔ）］との反応において、化合物７は、大いに改善された配位子特性を示しかつ安定した硫黄供与体として働くことが可能であった。反応混合物から単離された生成物のＸ線結晶解析および質量分光分析は、化合物７が所望の錯体［ＡｕＸ（７）］において末端Ｓ供与体配位子として働かないことを示した。代わりに、７は、７が架橋配位子として働く複核錯体［｛Ａｕ（７）｝２］Ｘ２を生成する（スキーム２の１２ａおよび１２ｂを参照）。
【化２】
2017512776.tif 000004
【００２６】
スキーム２  金（Ｉ）錯体の合成。試薬および条件：ａ）［ＡｕＸ（ｔｈｔ）］（１０）ｔｈｔ＝テトラヒドロチオフェン、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、３０分、ｂ）［ＡｕＣｌ（ＰＥｔ３）］（１１）、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ、ＡｇＮＯ３、室温。
【００２７】
１２ａの固体状態構造では、Ａｕ（Ｉ）中心は、１つの配位子のチオ尿素−Ｓ原子および別の配位子の環内のキナゾリン−Ｎ１によって配位結合される。これは、２つの架橋配位子の芳香族の部分がファンデルワールス距離で互いに積み重なった独特の配置を作り出す（図２ａを参照）。プロトンＮＭＲ化学シフトの異常は陽イオンモードで記録されたエレクトロスプレー質量スペクトル（図２ｂ参照）と合わせて、複核カチオン性構造が溶液中に残存しかつ単に固体状態における充填効果の結果だけではないことを裏付ける。重要なことに、１２ａが（約１４０ｍＭの塩化物を含有する）リン酸緩衝食塩水中で生理学的に妥当な濃度下で数日間（データは示されていない）インキュベートされた場合に複核構造の反転が無いことが観察された。この観察は、１２ａが対応する単核錯体、［ＡｕＣｌ（７）］の開裂可能な前駆物質とは考えられないことを示唆する。
【００２８】
キナゾリン窒素による配位子トランスの硫黄への置換を避けるための［ＡｕＣｌ（ＰＥｔ３）］［１５］との７の反応によってＸの代わりにより不活性のホスフィン配位子を導入する試みは、不成功であった（チオ尿素による塩化物の置換は観察されなかった）。後者の反応は、三置換チオ尿素部分がキナゾリン骨格の６位における伸長された側鎖に組み込まれた場合に成功した。（２−メチルアミノ）エチル基の導入は、３の還元的アミノ化を伴って８を与え、これは最終的にイソチオシアン酸塩でチオ尿素９に変換された。９は、［ＡｕＸ（ｔｈｔ）］と反応した場合に所望の金修飾単核誘導体を生じなかったが、一方カチオン性錯体［Ａｕ（ＰＥｔ３）（９）］（ＮＯ３）（化合物１３）（スキーム２を参照）を生成し、これは脱硫および二核性に関して安定であることを証明した（ＥＳＩ−ＭＳおよびＮＭＲデータに基づく）。配位子９と比較して錯体１３に関して観察された１Ｈ  ＮＭＲ化学シフトにおける特性ばらつきは、チオ尿素硫黄への｛Ａｕ（ＰＥｔ３）｝＋部分の選択的結合を裏づける。
【００２９】
生物活性
新しく合成されたＴＫＩ誘導体７および９単独および錯体１２ａ、１２ｂ、および１３における配位子としての細胞成長阻害効果を評価するために２種のＮＳＣＬＣ細胞株において細胞増殖アッセイが行われた。比較のために臨床薬ゲフィチニブがスクリーニングに含められた。細胞株ＮＣＩ−Ｈ４６０は、大細胞がん腫のモデルでありかつ野生型ＥＧＦＲ−ＴＫによって特徴付けられる。それに反して、ＮＣＩ−Ｈ１９７５腺がん腫細胞は、エキソン２１における点突然変異（Ｌ８５８Ｒ）ならびに疎水性のＡＴＰ結合ポケットの最下部における二次変異（Ｔ７９０Ｍ）を宿す。前者の体細胞の（活性化）突然変異ががん細胞をＥＧＦＲ−ＴＫＩ（ゲフィチニブを含む）に対して感作する一方で、後者はこれらの療法への耐性をもたらす。
【００３０】
細胞増殖アッセイの結果を表１に概説する。ＮＣＩ−Ｈ４６０（野生型）およびＮＣＩ−Ｈ１９７５（変異型）の両方とも、以前報告されたデータに一致して、高マイクロモル範囲の阻害濃度で予想されたゲフィチニブへの耐性を示す（典型的には、ＩＣ５０＞１０μｍ［２ｂ］）。ＮＣＩ−Ｈ４６０細胞は、化合物９を除き、試験された類似物の全てに対してＮＣＩ−Ｈ１９７５よりも感受性であることが分かった。新しい類似物７は、構造的に関連したチオ尿素修飾ＴＫＩについて以前観察された範囲において高マイクロモルＩＣ５０値を有する試験された最少活性の化合物であった。それに反して、９を生成するためのキナゾリン環の炭素−６上の側鎖の伸長は、効力の顕著な増加に繋がり、特にＮＣＩ−Ｈ１９７５において、３０倍の細胞毒性の増加が観察された。最も注目すべきことに、化合物９は、このがんモデルにおいて観察されたゲフィチニブに対する獲得された耐性を部分的に克服した。耐性ＮＣＩ−Ｈ１９７５における化合物９について測定された低マイクロモル阻害濃度は、典型的には感受性ＮＳＣＬＣモデルにおいてゲフィチニブについて観察された高ナノモル／低マイクロモル活性と比べて遜色がない。｛ＡｕＸ｝および｛Ａｕ（ＰＥｔ３）｝＋基での化合物７および９の修飾は、それぞれ、化合物１３が両方の細胞株における低マイクロモル活性を維持した状態で、阻害濃度に軽微な影響しかなかった。
【００３１】
【表１】
2017512776.tif 000005
【００３２】
機構的関連
混合チオ尿素−（疑似）ハロゲン化合物およびチオ尿素−ホスフィン金（Ｉ）錯体を生成するために以前開発された、単純な配位子置換化学を用いて、ゲフィチニブ由来の硫黄修飾ＴＫＩが配位子として導入された。化合物９単独で、ＴＫＩ耐性がん細胞株においてゲフィチニブよりも優れた活性を有意に示した。この観察は、新しく導入されたチオ尿素を含有する側鎖が、酵素の活性部位との旧知のＴＫＩ構造の結合親和性を強化し得ることを示唆する。ＥＧＦＲ−ＴＫ（Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ突然変異体）を有する錯体における化合物９について生成された最低エネルギーモデルではチオ尿素修飾側鎖は、２ローブ（ｂｉｌｏｂａｌ）キナーゼの折りたたみによって生成したタンパク質クレフトの親水性領域に位置する（補足情報を参照）。この配向性は、残基Ａｓｎ−８４２およびＡｓｐ−８５５に近い水素結合距離にチオ尿素−ＮＨ基を位置付け、これはＥＧＦＲ−ＴＫドメインへの強い結合を促進し得る。
【００３３】
化合物９を金（Ｉ）修飾ＴＫＩに変えることの目的は、標的金属系求電子体とのＥＧＦＲ−ＴＫのシステイン−７９７の反応を促進することによってＴＫＩの生物活性をさらに強化することであった。このようなファルマコホアの可能な結合メカニズムは、ＴＫＩのＡＴＰ結合ポケットにおけるタンパク質と配位子との間の架橋形成、またはＴＫＩからアミノ酸硫黄への金部分の完全な転移が関与し得る（スキーム３）。どちらの種類の不可逆的修飾も、キナーゼの活性部位における二次変異の結果として減少した突然変異体におけるＴ７９０ＭＴＫＩ結合親和性によって仲介された耐性の克服を助ける可能性がある。残念なことに、化合物７におけるチオ尿素硫黄とは異なり、９における対応する側鎖は、立体配置的にはより柔軟である一方で、本用途には好ましくない配向性をとると思われる（Ｓチオ尿素−−−−ＳＣｙｓ−７９７≒９Å）。化合物９の［Ａｕ（ＰＥｔ３）］＋の標的担体として働く能力は、競合する求核剤の存在下での化合物１３における混合チオ尿素−ホスフィン配位結合の安定性にも依存するであろう。これらには、循環内およびサイトソル内の硫黄を含有するタンパク質が含まれる。供与体としてのチオ尿素は、その合成の比較的容易さおよびそのチオールのような特性および金（Ｉ）配位におけるチオラート硫黄と競合する能力のために選択された。別の金親和性配位子は、金修飾ＥＧＦＲ−ＴＫＩにおける構造−活性の関係性を立証するためのより広範な取り組みの一部として試験するために残した。
【化３】
2017512776.tif 000006
【００３４】
スキーム３．金（Ｉ）仲介架橋形成（右側の経路）の金（Ｉ）転移（左側の経路）を経由するＥＧＦＲ−ＴＫのＡＴＰ結合部位におけるシステイン硫黄との金（Ｉ）の可能性のある反応。同様の概念が、白金（ＩＩ）および他の金属を含有する誘導体に当てはまる。
【００３５】
現在の設計の意図は、チロシンキナーゼのＡＴＰ−結合ポケット内へ金を奪うことである一方、それによって酵素活性部位に達するより前に反応性の生物配位子（ｂｉｏｌｉｇａｎｄ）の存在下で錯体１３が金−ホスフィン種および類似物質９に分解する可能性のある反応機構も考慮すべきである。金（Ｉ）−ホスフィンは、ミトコンドリアを直接標的にしてアポトーシスに繋がる酸化ストレスを誘発する。異常なＥＧＦＲ発現は、影響を受けたがん細胞を従来型の化学療法に非感受性にさせる、欠陥のあるミトコンドリアのアポトーシスシグナル伝達に関連する。したがって、ＥＧＦＲシグナル伝達の阻害およびミトコンドリアの毒性によって引き起こされた細胞死に関与する個々の構成要素によって促進された二重の反応機構は、腫瘍耐性を克服する役に立ち得る。
【００３６】
誘導体９は、細胞増殖アッセイにおいて有望な活性を示したが、１３における金求電子体の付着は、細胞殺傷において所望される向上をもたらさなかった。この観察に関して１つの可能な説明は、［Ａｕ（ＰＥｔ３）］＋基が、ＴＫＩ部分の受容体との結合親和性を損なわない一方で、システイン−７９７の硫黄原子との反応には好ましくなく位置付けられ得ることであろう。ＴＫ阻害が優位であり得る、２種のがんモデルにおいて錯体１３から生成した細胞毒性の金−ホスフィン種が、細胞の殺傷に有意に寄与しない可能性があることも起こり得る。
【００３７】
テトラクロロ金酸水素三水和物は、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒから購入された。テトラヒドロチオンフェン金（Ｉ）錯体１０ａおよび１０ｂ、［１３］クロロトリエチルホスフィン金（Ｉ）１１、［１５］化合物１、［１２］ならびにカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−オキソエチル）［１６］は、公表されている手順を用いて合成された。生理的緩衝液の調製のために、生化学グレードの化学物質（Ｆｉｓｈｅｒ／Ａｃｒｏｓ）が用いられた。ＨＰＬＣグレードの溶媒が、全てのＨＰＬＣおよび質量分析実験に用いられた。試薬および化学物質は、一般的な供給業者から取得されてさらなる精製をせずに用いられた。金が関与する反応が行われて溶液は暗所に保管された。
【００３８】
標的化合物および中間体の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｄｖａｎｃｅ  ３００およびＤＲＸ−５００計器上で記録された。１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、１２５．８ＭＨｚで運転しているＢｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ−５００計器上で記録された。化学シフト（δ）は、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対して百万分率（ｐｐｍ）で記録される。エレクトロスプレーイオン化質量スペクトル（ＥＳＩ−ＭＳ）は、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００ＬＣ／ＭＳＤトラップ計器上で記録された。イオン蒸発は、４０〜５０ｐｓｉの圧力および１１Ｌ／分の流速のＮ２乾燥ガス（３００〜３５０℃）の流れによって補助された。質量スペクトルは、典型的には２００〜２２００の質量電荷（ｍ／ｚ）走査範囲にわたって２８００Ｖのキャピラリー電圧で記録された。標的化合物の純度および安定性は、多重波長ダイオードアレイ検出器が装備されたＡｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １１００  ＬＣ／ＭＳＤトラップシステムのＬＣモジュールを用いて逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分析された。分離は、４．６ｍｍ×１５０ｍｍの逆相Ａｇｉｌｅｎｔ  ＺＯＲＢＡＸ  ＳＢ−Ｃ１８（５μｍ）分析カラムで２５℃で遂行された。分離は、次の溶媒系、溶媒Ａ−ｏｐｔｉｍａ水（ｏｐｔｉｍａ  ｗａｔｅｒ）／０．１％ギ酸、溶媒Ｂ−メタノール／０．１％ギ酸、溶媒Ｃ−アセトニトリル／０．１％ギ酸で遂行された。分離は、０．５ｍＬ／分の流速および５０％Ａ／５０％Ｂから５％Ａ／９５％Ｂの勾配で２０分（７の場合）、および０．５ｍＬ／分の流速および９５％Ａ／５％Ｃから５％Ａ／９５％Ｃの勾配で２０分（９の場合）掛けて行われた。ＨＰＬＣトレースは、３６３〜４６３ｎｍの波長範囲にわたって記録された。高分解能質量分析法（ＨＲＭＳ）は、エレクトロスプレーイオン化源を装備したＴｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＬＴＱ  Ｏｒｂｉｔｒａｐ  ＸＬ上で行われた。７の単結晶はメタノール中の飽和溶液から成長させ、一方１２の結晶は濃縮したＤＭＦ溶液中へのジエチルエーテルの遅延拡散によって成長させた。ＨＰＬＣピークは、ＭｅｓｔＲｅＮｏｖａ  ８．１で積分された。がん細胞において調査された全ての有機配位子について、逆相ＨＰＬＣによって≧９５％の分析純度が確認された。化合物１２および１３の純度は、ＣＨＮ元素分析（Ｉｎｔｅｒｔｅｋ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、ホワイトハウス、ニュージャージー州）によって測定された。化合物７および１２ａに関して取得された単結晶Ｘ線データならびに構造解および改善の実験の詳細は、ケンブリッジ結晶学データセンター（ケンブリッジ、英国）にそれぞれ、預託コードＣＣＤＣ９７６６１１およびＣＣＤＣ９７６６１２の下で預託されている。
【００３９】
コンピュータによる調査
阻害剤構造は、ＧａｕｓｓＶｉｅｗ４．０（Ｓｅｍｉｃｈｅｍ  Ｉｎｃ．、ショーニーミッション、カンザス州、２００９）において構築された。構造は、Ｇａｕｓｓｉａｎ  ０３（Ｇａｕｓｓｉａｎ，Ｉｎｃ．、ピッツバーグ、ペンシルベニア州、２００３）における６−３１１＊＊基底系を用いて理論のｒｂ３ｌｙｐレベルで最適化された。［２２］結合研究の前に、構造を起こり得る結合ねじれ誤りについてＡｕｔｏＤｏｃｋＴｏｏｌｓ  １．５．４（Ｔｈｅ  Ｓｃｒｉｐｐｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ラホヤ、カリフォルニア州）において確認され、かつ適切なガスタイガー電荷が計算されて必要に応じて割り当てられた。ブルックヘブンプロテインデータバンク（ＰＤＢ  ＩＤ：２ＪＩＶ）からのＥＧＦＲ（Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ突然変異体）の結晶構造が、結合研究のための３−Ｄ受容体構造として使用され、ＡｕｔｏＤｏｃｋＴｏｏｌｓのグリッドボックスを用いて活性部位配位範囲が定義された。次いで阻害剤構造が、ＡｕｔｏＤｏｃｋ  Ｖｉｎａを用いて活性部位内に結合された。［２３］「９」の網羅的設定で立体配置の調査が行われた。結果は、関連する結合エネルギーに基づいて評価された。
【００４０】
試験された化合物
新しいチオ尿素およびアミン誘導体、Ｔ１およびＴ２（構造は下記を参照）は、合成されて十分に特性決定されている。新しい金属−ＴＫＩ誘導体Ｇ１−Ｔ１、Ｐ３−Ｔ２、およびＰ９−Ｔ２は、合成されて十分に特性決定されている（構造は下記を参照）。
【化４】
2017512776.tif 000007
【００４１】
化合物Ｔ１、Ｇ１−Ｔ１、Ｐ３−Ｔ２、およびＰ９−Ｔ２（スキーム４を参照）は、生物活性についてＮＣＩ−Ｈ４６０（野生型ＥＧＦＲ）およびＮＣＩ−Ｈ１９７５（二重変異体ＥＧＦＲ）の両方においてｉｎ  ｖｉｖｏで試験されている。Ｐ３−Ｔ２およびＰ９−Ｔ２のＥＧＦＲ解離定数は、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのＫｉｎｏｍｅＳｃａｎを利用して測定されている（ＩＣ５０およびＫｄ値については下表２および３を参照）。ＥＧＦＲ解離定数と共に、１４５種の異なるキナーゼを利用してＤｉｓｃｏｖｅＲｘによってＰ３−Ｔ２についてのキナーゼ選択性アッセイが行われ、主として野生型および突然変異体ＥＧＦＲタンパク質を表す複数の選択性の「ヒット」の結果を与えた。
【００４２】
【表２】
2017512776.tif 000008
【００４３】
【表３】
2017512776.tif 000009
【００４４】
【化５】
2017512776.tif 000010
【００４５】
試験すべき化合物
化合物Ｔ３（スキーム５を参照）およびＴ４（スキーム６を参照）ならびにそれらの白金誘導体が合成されている。生物試験は、ＮＣＩ−Ｈ４６０およびＮＣＩ−Ｈ１９７５細胞株において完了されるであろう。全ての白金−ＴＫＩ誘導体は、この春にＨｅｒ２−ポジティブ乳がんにおける不可逆的Ｈｅｒ２阻害剤としてのそれらの有用性を判断するためにＳＫＢＲ３細胞において試験されるであろう。
【化６】
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【００４６】
【化７】
2017512776.tif 000012
スキーム５および５ａ（最上部）は、ＸがシスからＲ３である化合物を作成するための異なるスキームを示す。スキーム５ａの最下部は、式１および１ａにおけるＲ８−Ｅであるリンカーが任意の長さで作成され得る化合物を作成する方法を示す。
【００４７】
一実施形態において、スキーム５ｂは、異なる温度で反応を実行することによって化合物ライブラリーにおける構造の多様性を変える方法を示す。一実施形態において、ニトリル置換対ニトリル付加の比率は、温度を変えることによって変更され得る。
【化８】
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【００４８】
【化９】
2017512776.tif 000014
【００４９】
スキーム４〜６における反応については、反応の結果生成物は、温度を変えることによって変更することができ主要構成要素としてニトリル置換生成物またはニトリル付加生成物のいずれかを伴うことに留意されたい（例については、スキーム５ｂを参照）。
【００５０】
一実施形態において、金属系求電子体を用いる設計は、マイケル受容体系阻害剤（アファチニブなど）に勝る基本的な利点を有し、後者の構造は、活性部位システイン残基のみが効果的に標的化され得る。対照的に、白金は、メチオニン、ヒスチジン、およびリジンなどの、多くの他のアミノ酸残基、ならびにペプチド主鎖の窒素と安定した結合を形成する。さらに、一実施形態において、本設計は、他のキナーゼとの使用のために調整してよい。これには、それらの活性部位が標的可能なシステインを持たないので現在の不可逆的薬物では標的化できないＥＧＦＲ（例えばＦＧＦＲ１）およびキナーゼへの耐性を与える逃避機構に関与する酵素が含まれる。
【００５１】
化合物の調製
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−エトキシ−６−ニトロキナゾリン−４−アミン（２）。４０ｍＬのジクロロメタン（ＤＣＭ）中の１（４．５５ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）および８０ｍＬのイソプロパノール中の３−クロロ−４−フルオロアニリン（２．６１ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。固体を集め、少量のＤＣＭで洗って６．６７ｇ（９３％）の２を山吹色粉末として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６９（ｂｓ，１Ｈ），９．５９（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，４．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５９．４５，１５６．２９，１５５．５１，１５４．９９，１５４．３４，１３９．９２，１３４．７９，１２６．１８，１２４．９２，１２３．３４，１１９．７５，１１７．５４，１０７．２９，１０５．９２，９９．９８，６６．７６，１４．５０；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５２】
Ｎ４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−エトキシキナゾリン−４，６−ジアミン（３）。８０ｍＬのメタノール中の２（２ｇ、５ｍｍｏｌ）、鉄（１．６８ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）、酢酸（１．８ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）、および酢酸ナトリウム（０．４１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間還流した。この混合物に、３ｍＬの濃縮アンモニアを加えた。混合物を高温でろ過し、固体を熱メタノールで洗い、ろ液から溶媒を回転蒸発によって除去した。得られる固体を、熱アセトンで４回抽出した。抽出物からアセトンを除去した後、残留物に水を加えて懸濁液を３０分間撹拌した。黄色沈殿物をろ過し、水で洗い、真空中で６０℃で乾燥して１．４２ｇ（８５％）の３を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３８（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２５−８．１１（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５４．９０，１５３．５１，１５１．８３，１５１．５８，１５０．１２，１４４．７０，１３８．４２，１３７．４６，１２２．３４，１２１．３４，１１８．５８，１１６．３８，１１０．１９，１０６．２４，１００．７５，６３．７７，１４．３４；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５３】
１−（４−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）−７−エトキシキナゾリン−６−イル）−３−メチルチオ尿素（４）。０．１ｇ（０．３ｍｍｏｌ）の３および０．０３３ｇ（０．４５ｍｍｏｌ）のイソチオシアン酸メチルの混合物を、３ｍＬのエタノール中で室温で３時間撹拌した。溶液を、その体積の半分まで濃縮して冷却装置内に一晩保管した。形成した沈殿物を集め、エタノールで洗って４７ｍｇ（３９％）の４を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７１（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．３，２．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１８２．３９，１５７．４１，１５７．１７，１５４．６９，１５４．５２，１５２．５９，１５０．４２，１３７．２２，１２８．１７，１２３．５７，１２２．４８，１２１．３１，１１９．２６，１１７．０７，１０９．１６，１０８．２２，６４．７９，３１．９４，１４．８３；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５４】
１−（４−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）−７−エトキシキナゾリン−６−イル）−３−フェニルチオ尿素（５）。この類似物を、化合物４について記載したのと同様の手順および化学量論的量を用いて合成した。収量３５ｍｇ（２５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９５（ｓ，１Ｈ），９．７４（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．４，４．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１８０．３８，１５６．９７，１５６．６９，１５４．１９，１５４．１７，１５３．９９，１５２．０６，１４９．９９，１３９．１７，１３６．６６，１２８．４１，１２８．０６，１２４．７２，１２４．０６，１２３．１２，１２２．０１，１２１．１６，１１８．７０，１１６．５０，１０８．４８，１０７．５４，６４．３１，１４．３２；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５５】
Ｎ４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−エトキシ−Ｎ６−メチルキナゾリン−４，６−ジアミン（６）。３０ｍＬのメタノール中のナトリウムメトキシドの溶液（０．３５ｇ／１５ｍｍｏｌのナトリウム金属から調製）に、１ｇ（３ｍｍｏｌ）の３および０．４５ｇ（１５ｍｍｏｌ）のパラホルムアルデヒドを加えた。反応混合物を、２時間還流し続いて０℃に冷却した。０．５７ｇ（１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロホウ酸ナトリウムを少量加えた後、橙色混合物が淡黄色に変わり、還流での加熱をさらに２時間継続した。溶媒を回転蒸発によって除去して残留物を水で洗った。次いで固体を最小量のメタノール／ＤＣＭ（１：１）に溶解し、溶液をセライトパッドに通して少量の黒色固体を除去した。溶媒を除去して０．７ｇ（６７％）の６を淡黄色粉末として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３１（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，４．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５４．７７，１５４．３１，１５１．６９，１５１．１０，１４９．９４，１４４．４１，１３９．８９，１３７．２９，１２２．８３，１２１．７９，１１８．６７，１１６．４２，１１０．１５，１０５．５６，９５．６７，６３．８６，３０．０３，１４．３３；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５６】
１−（４−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）−７−エトキシキナゾリン−６−イル）−１，３−ジメチルチオ尿素（７）。２０ｍＬのエタノール中の２．５ｇ（７．２ｍｍｏｌ）の６、１．０５ｇ（１４．４ｍｍｏｌ）のイソチオシアン酸メチル、および１．７６ｇ（１４．４ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の混合物を、３０時間還流において撹拌した。追加のイソチオシアン酸メチルを、６、１８、および２４時間後に加えた（各回２当量）。エタノールを除去して得られる暗色油をトリエチルアミン処理したシリカゲルカラムに適用した。ＤＣＭ／メタノール（５０：１）を用いて非極性不純物を除去し３０：１比の同じ溶媒を用いて生成物を溶離した。生成物画分を組み合わせて、溶媒を回転蒸発によって除去した。残留物を酢酸エチルから再結晶化して１．０５ｇ（３５％）の７を橙色結晶性固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７２（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，４．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１８３．４１，１５８．４３，１５７．３７，１５５．４４，１５４．５９，１５２．６６，１５１．９７，１３７．０７，１３３．１０，１２４．５３，１２３．４８，１２２．３５，１１９．３３，１１７．１３，１０９．８２，１０９．６８，６４．８１，５６．４９，１９．０２，１４．８１；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＦＮ５ＯＳ：４２０．１０６１，ｆｏｕｎｄ：４２０．１０３２。
【００５７】
Ｎ４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−エトキシ−Ｎ６−（２−（メチルアミノ）エチル）キナゾリン−４，６−ジアミン（８）。４０ｍＬのメタノール中の２．０ｇ（６．０ｍｍｏｌ）の３、０．６８ｇ（１８ｍｍｏｌ）のＮａＣＮＢＨ３、および２．１ｇ（１２ｍｍｏｌ）のカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−オキソエチル）を含有する混合物を調製した。固体が完全に溶解するまで十分な氷酢酸（約１．５ｇ）を加えた。反応後に形成した黄色沈殿物を、室温で１２時間撹拌した。溶媒を除去して得られる油をＤＣＭに再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ＤＣＭを除去して残留物を５０ｍＬの４Ｍ  ＨＣｌ中で２時間還流で加熱してＢｏｃ保護基を除去した。酸を回転蒸発によって除去し、得られる油をエタノール中で室温で一晩撹拌することによって固化させた。固体を集め、少量のエタノールで洗い、ＤＣＭと１Ｍ  ＮａＯＨ溶液との間で分配した。有機層を回収し、塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後１．０ｇ（５１％）の８が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３１（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，４．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５４．８２，１５３．７０，１５１．７７，１５１．５６，１５０．１６，１４４．５２，１３８．７７，１３７．２０，１２２．９３，１２１．８７，１１８．６３，１１６．３８，１１０．０４，１０５．８２，９６．４２，６３．９３，４９．７５，４２．１９，３５．８１，１４．３１；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００５８】
１−（２−（（４−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）−７−エトキシキナゾリン−６−イル）アミノ）エチル）−１，３−ジメチルチオ尿素（９）。１０ｍＬのエタノール中の０．１４ｇ（１．９２ｍｍｏｌ）のイソチオシアン酸メチルおよび０．５ｇ（１．２８ｍｍｏｌ）の８の混合物を、室温で１時間撹拌して白色固体沈殿物を生成し、これを集め、冷エタノールで洗い、乾燥させて０．５３ｇ（９０％）の９を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，４．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｑ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１８２．５０，１５５．３２，１５４．２２，１５２．２９，１５２．１７，１５０．７０，１４５．１１，１３９．１３，１３７．７６，１２３．２６，１２２．１９，１１９．２２，１１６．９９，１１０．５７，１０６．３１，９６．５７，６４．５１，５１．８９，４１．９５，３７．９０，３３．１９，１４．９７；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＦＮ６ＯＳ：４６３．１４８３，ｆｏｕｎｄ：４６３．１４６４。
【００５９】
［｛Ａｕ（７）｝２］Ｃｌ２（１２ａ）。５ｍＬのＤＣＭおよび１ｍＬのメタノール中の０．１０ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の化合物７および７６ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）のクロロテトラヒドロチオフェン金（Ｉ）（１０ａ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。溶液が約１ｍＬの体積まで濃縮したときに、化合物１２ａが灰白色固体として沈殿し、これを集めて、ＤＣＭで洗い、真空中で６０℃で乾燥させた。収率：０．１１６ｇ（７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７７（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．２３−８．１５（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），１．４５−１．３０（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７５．８７，１５７．６０，１５７．４４，１５５．７９，１５４．７５，１５２．８１，１５２．０２，１３６．８８，１３３．２１，１２４．０９，１２３．７９，１２２．５９，１１９．３７，１１７．１９，１０９．６８，６５．０９，５５．３７，３４．２１，１４．８８；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ］２＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３８Ｈ３８Ａｕ２Ｃｌ２Ｆ２Ｎ１０Ｏ２Ｓ２：６１６．０６４８，ｆｏｕｎｄ：６１６．０６１１；ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３８Ｈ３８Ａｕ２Ｃｌ４Ｆ２Ｎ１０Ｏ２Ｓ２ＣＨ２Ｃｌ２：Ｃ  ３３．２０，Ｈ  ２．７１，Ｎ  １０．１９，ｆｏｕｎｄ：Ｃ  ３３．４９，Ｈ  ２．６５，Ｎ  １０．１３。（類似のチオシアン酸塩１２ｂは、同じ質量スペクトルおよびＮＭＲの特徴を示し、他の詳細は報告されていない。）
【００６０】
［Ａｕ（９）ＰＥｔ３］（ＮＯ３）（１３）。１０ｍＬのＴＨＦおよび５ｍＬのメタノールの混合物中の０．１５３ｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の９に、０．１２２ｇ（０．３４ｍｍｏｌ）のクロロトリエチルホスフィン金（Ｉ）を加えた。混合物を５分間撹拌し、５６μＬのＡｇＮＯ３の１ｇ／ｍＬ水溶液を加えて塩化物を硝酸塩対イオンと交換した。沈殿したＡｇＣｌをろ過してろ液を濃縮し２０ｍＬのジエチルエーテルに加えた。化合物１３が黄色固体として沈殿し、これをジエチルエーテルで洗って真空中で乾燥した。収率：０．１２６ｇ（４６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３２（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｑ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，４．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔｄ，Ｊ＝９．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），５．７７（ｔ，Ｊ＝５．３５Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），１．８９（ｄｑ，Ｊ＝１０．６，７．６Ｈｚ，６Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｄｔ，Ｊ＝１９．３，７．７Ｈｚ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７５．４５，１５４．８７，１５３．７７，１５１．８４，１５１．７６，１５０．２７，１４４．１４，１３８．３１，１３７．０１，１２２．８４，１２１．７８，１１８．７０，１１６．４９，１０９．９１，１０５．６５，９６．５７，６４．０５，５２．１８，４０．８，３３．５７，１６．７８，１４．３７，８．９４，８．８３；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ］＋  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ３９ＡｕＣｌＦＮ６ＯＰＳ：７７７．１９８２，ｆｏｕｎｄ：７７７．１９５７；ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ３９ＡｕＣｌＦＮ７Ｏ４ＰＳ：Ｃ  ３８．６５，Ｈ  ４．６８，Ｎ  １１．６７，ｆｏｕｎｄ：Ｃ  ３８．１３，Ｈ  ４．２５，Ｎ  １０．７９。
【００６１】
細胞増殖アッセイ
ヒト非小細胞肺がん細胞株、ＮＣＩ−Ｈ４６０（大細胞）およびＮＣＩ−Ｈ１９７５（腺がん）を、米国菌培養収集所（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）（ロックビル、メリーランド州、米国）から取得した。両方の細胞株を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１０％  ｐｅｎｓｔｒｅｐ（Ｐ＆Ｓ）、１０％Ｌ−グルタミン、および１．５ｇ／ＬのＮａＨＣＯ３を添加したＲＰＭＩ−１６４０培地（ＨｙＣｌｏｎｅ）において培養した。細胞を、５％ＣＯ２を含有する加湿雰囲気中で３７℃の一定温度でインキュベートして細胞の対数増殖を維持するために２日から３日毎に継代培養した。細胞毒性調査を、Ｃｅｌｌｔｉｔｅｒ  ９６水性非放射性細胞増殖アッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ、マディソン、ウィスコンシン州）を用いて標準のプロトコルに従って実行した。全ての薬物の原液（１０ｍＭ）をＤＭＦにおいて作成しがん細胞とのインキュベーションの前に培地で段階希釈した。ＩＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、ラホヤ、カリフォルニア州）においてシグモイド曲線適合を用いて用量反応曲線から計算した。
【００６２】
したがって、一実施形態において、本発明は、式Ｉまたは式Ｉａの化合物を含む化合物、組成物および方法に関する
【化１０】
2017512776.tif 000015
（式中Ｘは、ハロ、ＯＨ−、Ｈ２Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｐ（（−ＣＨ２）ｑＣＨ３）３、硝酸塩、硫酸塩または構造
【化１１】
2017512776.tif 000016
のカルベンであり
（式中ｑは、０、１、２、３、４、５、または６である）、
Ｘ１およびＸ２は独立にハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、ニトロ、アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、または−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ１０であり、
Ｍは、直線形の金（Ｉ）、平面四角形の白金（ＩＩ）、金（ＩＩＩ）、またはこれに限らないが白金（ＩＶ）、ルテニウム（ＩＩ）、ルテニウム（ＩＩＩ）、ロジウム（ＩＩＩ）、イリジウム（ＩＩＩ）を含めた八面体金属であり、
Ｒ１およびＲ２は、アミノ、アンモニアまたはピリジン基であるかあるいはＲ１およびＲ２は、それらが付着する白金原子と共に、ｖが１、２、３、または４である環−ＮＨ２−（ＣＨ２）ｖ−ＮＨ２−を形成するかあるいはＲ１およびＲ２は合わせて次の基ａ〜ｈのいずれかであってよく、
【化１２】
2017512776.tif 000017
（式中Ａは、Ｈ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、ＣＦ３またはＮＯ２である）、
Ｒ３は、−Ｎ（Ｒ２６）−またはＳであり（式中Ｒ２６は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＣＨ２−Ｒ１２であり、
Ｅは、−（ＣＨ２）ｑ−であり、
Ｒ５は、直接結合、−ＮＨ−またはＣ１〜Ｃ６アルキレンであるか、
あるいはＲ５およびＸは、それらが付着する原子と共に６または７員環を形成し（前記６または７員環は連結基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＯＣ（Ｏ）−を含む）、
Ｒ７は、水素、メチル、−ＣＨ（Ｒ１７）（Ｒ１８）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１８、または−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１８であり（式中
Ｒ１７は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１８は、水素、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ（Ｒ１９）（Ｒ２０）、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ノルボルニル、アダマンチル、天然または非天然のアミノ酸またはペプチドであり、
Ｒ１９は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ２０は、水素、Ｃ１〜６アルキルである）、
Ｒ８は、−ＮＲ１３−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３−、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、
Ｒ１３は、−Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ノルボルニル、アダマンチル、天然または非天然のアミノ酸またはペプチドであり、
Ｒ１１およびＲ１２は、独立に水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、ＮＯ２であり、
Ｒ２４およびＲ２５は、独立に水素またはＣ１〜４アルキルであり、
かつ
Ｚは、独立に１つまたは複数のハロまたはニトロ、あるいは化合物の電荷を平衡させるのに十分な１つまたは複数の対イオンである）。
【００６３】
Ｍが八面体金属である場合、Ｘ、Ｒ１、およびＲ２の全ての可能な幾何学的シスおよびトランス異性体が有り得ることが認識されるべきである。一実施形態において、上記のものに加えて他の八面体金属がＭの可能な可変部分として場合によっては用いられ得ることに留意されたい。
【００６４】
一実施形態において、ＭがＡｕ（Ｉ）である場合、本発明の配合物（化合物および組成物）を組み込む本発明の化合物、組成物および方法は、ＸがＲ３に対してトランスである化合物から導かれ得る。
【００６５】
一実施形態において、Ｘ１はＦまたはＣｌでありかつＸ２はＦまたはＣｌである。一実施形態においてＸ２はＦでありかつＸ１はＦまたはＣｌである。一実施形態において、Ｘ２はＦまたはＣｌでありかつＸ１はＣｌである。変形形態において、Ｘ２はＦでありかつＸ１はＣｌである。
【００６６】
一実施形態において、Ｘは−Ｐ（−ＣＨ２−ＣＨ３）３である。一実施形態において、Ｒ３は、−ＮＨまたはＳである。一実施形態において、Ｒ５およびＲ７は、合わせてエチルまたは−ＮＨＣＨ３である。一実施形態において、Ｒ４は、ＨまたはＣＨ３である。一実施形態において、Ｒ１３は、ＨまたはＣＨ３である。一実施形態において、Ｅは、メチレンである。一実施形態において、Ｒ９は、メチルまたはエチルである。変形形態において、Ｒ９は、エチルである。
【００６７】
本発明の方法、化合物および組成物は、一般的であることを理解すべきである。例えば、種々のがん関連キナーゼを標的とする他のＩＴＫＩファルマコホアを生成するために独自のモジュール式アプローチを用いてよい。例えば、ＷＺ４００２、不可逆的ＥＧＦＲ阻害剤およびＡＶＬ−２９２、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、臨床上認可された薬剤の構造は、単官能の白金および／または金部分の付着を可能にするために容易に修飾され得る（スキーム７を参照（白金で示されている））。
【００６８】
修飾は、本発明の精神および範囲を逸脱することなく本発明になされ得ることを理解すべきである。例えばおよび一実施形態において、キナゾリン基を中心複素環として有するのではなく、キナゾリンによって占められている位置をピリミジン部分、またはベンゼン部分が占め得ることが企図されかつしたがって本発明の範囲内である。例えば、修飾は、本発明に開示されたような方法論を用いて白金部分を加えてスキーム７に示されるようなポナチニブ、ＸＺ４００２またはＡＶＬ−２９２（または他の既知のがん薬物）の修飾された誘導体を生成するために既知のがん薬物になされ得る。
【化１３】
2017512776.tif 000018
したがって、別の実施形態において、本発明の化合物、組成物および方法には、式ＩＩの化合物が含まれる
【化１４】
2017512776.tif 000019
（式中Ｘは、ハロ、Ｈ２Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｐ（（−ＣＨ２）ｑＣＨ３）３、硝酸塩または硫酸塩であり
（式中ｑは、０、１、２、３、４、５、または６である）、
Ｘ１は、独立にハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、ニトロ、アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒ１０）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１０）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、または−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ１０であり、
Ｍは、ＡｕまたはＰｔであり、ＭがＡｕの場合、Ｒ１およびＲ２は存在せず、
Ｒ１およびＲ２は、アミノ、アンモニアまたはピリジン基であるかあるいはＲ１およびＲ２は、それらが付着する白金原子と共に、ｖが１、２、３、または４である環−ＮＨ２−（ＣＨ２）ｖ−ＮＨ２−を形成するかあるいはＲ１およびＲ２は合わせて次の基ａ〜ｈのいずれかであってよく
【化１５】
2017512776.tif 000020
（式中Ａは、Ｈ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、ＣＦ３またはＮＯ２である）、
Ｒ３は、−Ｎ（Ｒ２６）−またはＳであり（式中Ｒ２６は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＣＨ２−Ｒ１２であり、
Ｅは、−（ＣＨ２）ｑ−であり、
Ｒ５は、直接結合、−ＮＨ−またはＣ１〜Ｃ６アルキレンであるか、
あるいはＲ５およびＸは、それらが付着する原子と共に６または７員環を形成し（前記６または７員環は連結基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＯＣ（Ｏ）−を含む）、
Ｒ７は、水素、メチル、−ＣＨ（Ｒ１７）（Ｒ１８）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１８、または−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１８であり（式中
Ｒ１７は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１８は、水素、Ｃ１〜６アルキル、−ＣＨ（Ｒ１９）（Ｒ２０）、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ノルボルニル、アダマンチル、天然または非天然のアミノ酸またはペプチドであり、
Ｒ１９は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ２０は、水素、Ｃ１〜６アルキルである）、
Ｒ８は、−ＮＲ１３−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３−、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＯＣ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、
Ｒ１３は、Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ１１およびＲ１２は、独立に水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、ＮＯ２であり、
Ｒ１４は、Ｃ１〜３アルコキシであり、
Ｒ１５は、Ｎ−メチル−ピペラジンまたは−Ｏ−（ＣＨ２）２〜４ＯＣＨ３であり、
Ｒ２４およびＲ２５は、独立に水素またはＣ１〜４アルキルであり、
かつ
Ｚは、独立に１つまたは複数のハロまたはニトロ、あるいは化合物の電荷を平衡させるのに十分な１つまたは複数の対イオンである）。
【００６９】
一実施形態において、本発明は、式Ｉおよび／またはＩＩの化合物、それらの化合物を含有する組成物（例えば、医薬組成物）およびそれらの化合物を用いる方法に関する。
【００７０】
当業者は、式ＩおよびＩＩにおいて、Ｍ＝ＡｕかつＸ＝負に帯電した残基、例えば、ハロゲン化物の場合、分子上に対イオン、Ｚ、および正味荷電が無いであろうことを認識するであろう。
【００７１】
一実施形態において、医薬組成物は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、およびプロドラッグを含有していてよく、かつ本発明の化合物の生物学的利用能を増加するためまたは寿命を延長するために必要な希釈剤、賦形剤、担体、または他の物質を含んでいてよい。
【００７２】
本発明の化合物および組成物によって治療され得る対象には、これに限定されないが、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、マウス、イヌ、ネコ、霊長類例えばチンパンジー、ゴリラ、アカゲザル、および、ヒトが含まれる。一実施形態において、対象は、がん治療を必要とするヒトである。
【００７３】
本発明の化合物を含有する医薬組成物は、単独でまたは代わりに、リポソーム、ミセル、および／またはナノ球体を用いて注入するのに適した形態であってよい。
【００７４】
注入に適した医薬組成物は、Ｌａｍｍｅｒｓ，Ｔ．ら、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、１６１、１７５〜１８７（２０１２年）、またはＢａｒｅｎｈｏｌｚ，Ｙ．、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、１６０、１１７〜１３４、（２０１２年）に開示されているように作成してよく、共にそれら全体が援用される。あるいは、注入向けの組成物は、任意の既知の方法に従って調製してよく、かつこうした組成物は、溶媒、共溶媒、可溶化剤、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、増粘剤、キレート剤、酸化防止剤、還元剤、抗菌防腐剤、緩衝液、ｐｈ調節剤、充填剤、保護剤、張性調整剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ  ａｄｊｕｓｔｏｒ）、および特殊添加剤からなる群から選択される１種または複数の薬剤を含有していてよい。さらに、注射液の製造に適した他の非毒性の薬学的に許容可能な賦形剤を使用してよい。
【００７５】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物中に活性化合物を含有していてよい。こうした賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムであり、分散剤または湿潤剤は、レシチンなどの天然に存在するリン脂質、または酸化アルキレンの脂肪酸との縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、または酸化エチレンの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチル−エンオキシセタノール、または酸化エチレンの脂肪酸由来の部分エステルおよびヘキシトールとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、または酸化エチレンの脂肪酸由来の部分エステルおよびヘキシトール無水物との縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンであってよい。水性懸濁液は、１種または複数の着色剤も含有していてよい。
【００７６】
油性懸濁液は、活性成分を植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはココナツ油、あるいは流動パラフィンなどの鉱油中に懸濁させることによって配合してよい。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含んでいてよい。上述のものなどの甘味剤、および香料添加剤は、味のよい経口調製品を提供するために加えてよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加によって保存加工してよい。
【００７７】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１種または複数の防腐剤との混合物における活性化合物を提供する。適した分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、上記で既に述べたものによって例示される。さらなる賦形剤、例えば、甘味剤、香料添加剤、および着色剤も、存在していてよい。
【００７８】
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルションの形態であってもよい。油相は、植物油、例えば、オリーブ油またはラッカセイ油、あるいは鉱油、例えば流動パラフィン、あるいはそれらの混合物であってよい。適した乳化剤は、天然に存在するゴム、例えばアカシアゴムまたはトラガカントゴム、天然に存在するリン脂質、例えばダイズ、レシチン、ならびに脂肪酸およびヘキシトール無水物由来のエステルまたは部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、ならびに前記部分エステルの酸化エチレンとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであってよい。
【００７９】
医薬組成物は、無菌注射可能な水性または油性懸濁液の形態であってよい。この懸濁液は、上述の適した分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて既知の方法に従って配合してよい。無菌注射可能な調製品は、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の無菌注射可能な溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液としてであってもよい。採用してよい許容可能なビヒクルおよび溶媒の中には、水、滅菌注射用水（ＳＷＦＩ）、リンガー溶液、および等張食塩溶液がある。さらに、滅菌、不揮発性油は、溶媒または懸濁媒として好都合に用いられる。この目的のために、任意の無刺激不揮発性油を、合成モノ−またはジグリセリドを用いて採用してよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射液の調製において使用される。
【００８０】
したがって、別の実施形態において、本発明は、式Ｉおよび／またはＩＩの化合物またはその塩を含む医薬品配合溶液を提供する。
【００８１】
本発明の溶液は、密閉容器、特にガラスで作られているものにおいて、単位剤形または複数剤型のいずれかで提供してよい。
【００８２】
式Ｉおよび／またはＩＩの化合物の任意の薬学的に許容可能な塩は、本発明の溶液を調製するために用いてよい。適した塩の例は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸などの鉱物無機酸との塩、および酢酸、コハク酸、酒石酸、アスコルビン酸、クエン酸、グルタミン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸などのある種の有機酸との塩であってよい。一実施形態において、式Ｉおよび／またはＩＩの化合物は、一塩酸塩、二塩酸塩、または三塩酸塩を含めた塩酸塩である。
【００８３】
薬学的に許容可能でありかつ式Ｉおよび／またはＩＩの化合物あるいは薬学的に許容可能なその塩を溶解することができる任意の溶媒を用いてよい。本発明の溶液は、共可溶化剤（溶媒と同一でも良い）、等張化剤、安定剤、防腐剤、またはそれらの混合物などの１種または複数のさらなる構成要素も含有していてよい。溶液配合物に適し得る溶媒、共可溶化剤、等張化剤、安定剤および防腐剤の例は、下記に記載される。
【００８４】
適した溶媒および共可溶化剤には、これに限定されないが、水、滅菌注射用水（ＳＷＦＩ）、生理食塩水、アルコール、例えばエタノール、ベンジルアルコールなど、グリコールおよびポリアルコール、例えばプロピレングリコール、グリセリンなど、ポリアルコールのエステル、例えばジアセチン、トリアセチンなど、ポリグリコールおよびポリエーテル、例えばポリエチレングリコール４００、プロピレングリコールメチルエーテルなど、ジオキソラン、例えばイソプロピリデングリセリンなど、ジメチルイソソルビド、ピロリドン誘導体、例えば２−ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ポリビニルピロリドン（共可溶化剤のみ）など、ポリオキシエチレン化脂肪アルコール、ポリオキシエチレン化脂肪酸のエステル、ポリソルベート、例えば、Ｔｗｅｅｎ（商標）、ポリプロピレングリコールのポリオキシエチレン誘導体、例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（商標）が含まれ得る。
【００８５】
適した等張化剤には、これに限定されないが、薬学的に許容可能な無機塩化物、例えば塩化ナトリウム、デキストロース、ラクトース、マンニトール、ソルビトールなどが含まれ得る。
【００８６】
生理学的投与に適した防腐剤は、例えば、パラヒドロキシ安息香酸のエステル（例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルエステル、またはそれらの混合物）、クロロクレゾールなどであってよい。
【００８７】
適した安定剤には、これに限定されないが、単糖類（例えば、ガラクトース、フルクトース、およびフコース）、二糖類（例えば、ラクトース）、多糖類（例えば、デキストラン）、環状オリゴ糖（例えば、アルファ−、ベータ−、ガンマ−シクロデキストリン）、脂肪族ポリオール（例えば、マンニトール、ソルビトール、およびチオグリセロール）、環状ポリオール（例えばイノシトール）および有機溶媒（例えば、エチルアルコールおよびグリセリン）が含まれる。
【００８８】
上述の溶媒および共可溶化剤、等張化剤、安定剤ならびに防腐剤は、溶液配合物において単独でまたはそれらの内の２つ以上の混合物として用いてよい。
【００８９】
一実施形態において、医薬品溶液配合物は、式Ｉおよび／またはＩＩの化合物あるいは薬学的に許容可能なその塩、ならびに薬剤が５％以下の量である、塩化ナトリウム溶液（すなわち、生理食塩水）、デキストロース、マンニトール、またはソルビトールからなる群から選択される薬剤を含んでいてよい。こうした配合物のｐＨは、薬学的に許容可能な酸または塩基を用いて貯蔵安定性を改善するために調整してもよい。
【００９０】
本発明の溶液において式Ｉおよび／またはＩＩの化合物あるいは薬学的に許容可能なその塩の濃度は、１００ｍｇ／ｍＬ未満、または５０ｍｇ／ｍＬ未満、または１０ｇ／ｍＬ未満、または１０ｍｇ／ｍＬ未満かつ０．０１ｍｇ／ｍＬより大きいか、あるいは０．５ｍｇ／ｍＬから５ｍｇ／ｍＬの間、または１ｍｇ／ｍＬから３ｍｇ／ｍＬの間であってよい。一実施形態において、使用される濃度は、がん細胞に対して十分に細胞毒性であるにもかかわらず他の細胞への毒性を限定する理想的濃度である。
【００９１】
医薬品溶液配合物に適した包装は、プラスチックおよびガラス容器、使用準備済のシリンジなどの、非経口使用向けの全て認可された容器であってよい。一実施形態において、容器は、密閉ガラス容器、例えばバイアルまたはアンプルである。密閉されているガラスバイアルは、特に好ましい。
【００９２】
本発明の実施形態に従って、生理学的に許容可能な溶媒中の式Ｉおよび／またはＩＩの化合物あるいは薬学的に許容可能なその塩を含み、かつ２．５から３．５のｐＨを有する密閉ガラス容器内の、滅菌した、注射可能な溶液が提供される。溶液配合物のために、種々の本発明の化合物は、６より低いｐＨの溶液においてより溶けやすくかつより長期間安定であってよい。さらには、本発明の化合物の酸性塩は、それらの遊離塩基同等物よりも水溶液に溶けやすくてよいが、酸性塩が水溶液に加えられたときに溶液のｐＨは投与に適するには低すぎる場合がある。したがって、ｐＨ４．５を上回るｐＨを有する溶液配合物は、投与された組み合わせ配合物のｐＨがｐＨ４．５以上となるように投与に先立って７より大きいｐＨの希釈剤溶液と組み合わせてよい。一実施形態において、希釈剤溶液は、水酸化ナトリウムなどの薬学的に許容可能な塩基を含む。別の実施形態において、希釈剤溶液は、１０から１２の間のｐＨである。別の実施形態において、投与された組み合わせられた配合物のｐＨは、５．０より大きい。別の実施形態において、投与された組み合わせられた配合物のｐＨは、５．０から７．０の間である。
【００９３】
本発明は、２．５から３．５のｐＨの滅菌溶液を生成するためのプロセスであって薬学的に許容可能な溶媒中に式Ｉおよび／またはＩＩの化合物あるいは薬学的に許容可能なその塩を溶解することを含むプロセスも提供する。式Ｉおよび／またはＩＩの化合物の薬学的に許容可能な酸性塩が用いられる場合溶液のｐＨは、所望の範囲内のｐＨを調整するために生理学的に許容可能な酸または緩衝液を加えて薬学的に許容可能な塩基または塩基性溶液を用いて調整してよい。方法は、得られる溶液を滅菌フィルターに通すことをさらに含んでよい。
【００９４】
共可溶化剤、等張化剤、安定剤および防腐剤などの１種または複数のさらなる構成要素、例えば先に明示した種類のものは、溶液を滅菌フィルターに通すことに先立って溶液に加えてよい。
【００９５】
さらなる変形形態において、本発明は、本発明の化合物を他のシスプラチン化合物と共に用いてよい併用療法を企図する。本併用療法の有効性は、第一世代シスプラチン化合物が示す本発明の化合物と比べて作用の異なる機序および方式のために強化されそうである。他の抗新生物剤／化合物を本発明の化合物と共に用いてよいことも企図されかつしたがって本発明の範囲内である。本発明の化合物と共に用いてよい抗新生物剤／化合物には、細胞毒性化合物ならびに非細胞毒性化合物が含まれる。
【００９６】
例には、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標）（トラスツズマブ）、ＲＩＴＵＸＡＮ（商標）（リツキシマブ）、ＺＥＶＡＬＩＮ（商標）（イブリツモマブ  チウキセタン）、ＬＹＭＰＨＯＣＩＤＥ（商標）（エプラツズマブ）、ＧＬＥＥＶＡＣ（商標）およびＢＥＸＸＡＲ（商標）（ヨウ素１３１トシツモマブ）などの抗腫瘍剤が含まれる。
【００９７】
本発明の化合物と共に用いてよい他の抗新生物剤／化合物には、抗血管新生化合物例えばＥＲＢＩＴＵＸ（商標）（ＩＭＣ−Ｃ２２５）、ＫＤＲ（キナーゼドメイン受容体）阻害剤（例えば、特にキナーゼドメイン受容体に結合する抗体および抗原結合領域）、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、特にＶＥＧＦに結合する抗体または抗原結合領域、あるいは可溶性ＶＥＧＦ受容体またはそのリガンド結合領域）例えばＡＶＡＳＴＩＮ（商標）またはＶＥＧＦ−ＴＲＡＰ（商標）、および抗ＶＥＧＦ受容体剤（例えば、特にそれに結合する抗体または抗原結合領域）、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、特にそれに結合する抗体または抗原結合領域）例えばＡＢＸ−ＥＧＦ（パニツムマブ）、ＩＲＥＳＳＡ（商標）（ゲフィチニブ）、ＴＡＲＣＥＶＡ（商標）（エルロチニブ）、抗Ａｎｇ１および抗Ａｎｇ２剤（例えば、特にそれまたはそれの受容体に結合する抗体または抗原結合領域、例えば、Ｔｉｅ２／Ｔｅｋ）、ならびに抗Ｔｉｅ２キナーゼ阻害剤（例えば、特にそれに結合する抗体または抗原結合領域）が含まれる。
【００９８】
本発明の化合物と共に用いてよい他の抗血管新生化合物／薬剤には、Ｃａｍｐａｔｈ、ＩＬ−８、Ｂ−ＦＧＦ、Ｔｅｋ拮抗薬、抗ＴＷＥＡＫ剤（例えば、特に抗体または抗原結合領域結合するもの）、または可溶性ＴＷＥＡＫ受容体拮抗剤、インテグリンのそのリガンドへの結合に拮抗するためのＡＤＡＭジスインテグリンドメイン、特に抗ｅｐｈ受容体および／または抗エフリン抗体もしくは抗原結合領域に結合するもの、および抗ＰＤＧＦ−ＢＢ拮抗剤（例えば、特に抗体または抗原結合領域に結合するもの）ならびに特にＰＤＧＦ−ＢＢリガンドに結合する抗体または抗原結合領域、ならびにＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤（例えば、特にそれに結合する抗体または抗原結合領域）が含まれる。
【００９９】
本発明の化合物と共に用いてよい他の抗血管新生／抗腫瘍剤には、ＳＤ−７７８４（Ｐｆｉｚｅｒ、米国）、シレンジタイド（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ、ドイツ、ＥＰＯ  ７７０６２２）、ペガプタニブオクタソジウム（ｐｅｇａｐｔａｎｉｂ  ｏｃｔａｓｏｄｉｕｍ）、（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、米国）、アルファスタチン（Ａｌｐｈａｓｔａｔｉｎ）、（ＢｉｏＡｃｔａ、英国）、Ｍ−ＰＧＡ、（Ｃｅｌｇｅｎｅ、米国）、イロマスタット、（Ａｒｒｉｖａ、米国）、エマキサニブ（ｅｍａｘａｎｉｂ）、（Ｐｆｉｚｅｒ、米国）、バタラニブ、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、スイス）、２−メトキシエストラジオール、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、米国）、ＴＬＣ  ＥＬＬ−１２、（Ｅｌａｎ、アイルランド）、酢酸アネコルタブ、（Ａｌｃｏｎ、米国）、ａｌｐｈａ−Ｄ１４８Ｍａｂ、（Ａｍｇｅｎ、米国）、ＣＥＰ−７０５５、（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、米国）、抗Ｖｎ  Ｍａｂ、（Ｃｒｕｃｅｌｌ、オランダ）ＤＡＣ：血管新生抑制、（ＣｏｎｊｕＣｈｅｍ、カナダ）、アンギオシジン、（ＩｎＫｉｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ、米国）、ＫＭ−２５５０、（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ、日本）、ＳＵ−０８７９、（Ｐｆｉｚｅｒ、米国）、ＣＧＰ−７９７８７、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、スイス）、ｔｈｅ  ＡＲＧＥＮＴ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ａｒｉａｄ、米国、ＹＩＧＳＲ−Ｓｔｅａｌｔｈ、（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ、米国）、フィブリノーゲン−Ｅフラグメント（ｆｉｂｒｉｎｏｇｅｎ−Ｅ  ｆｒａｇｍｅｎｔ）、（ＢｉｏＡｃｔａ、英国）、ｔｈｅ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｔｒｉｇｅｎ、英国、ＴＢＣ−１６３５、（Ｅｎｃｙｓｉｖｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、米国）、ＳＣ−２３６、（Ｐｆｉｚｅｒ、米国）、ＡＢＴ−５６７、（Ａｂｂｏｔｔ、米国）、メタスタチン、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、米国）、新生阻害剤、（Ｔｒｉｐｅｐ、スウェーデン）、マスピン、（Ｓｏｓｅｉ、日本）、２−メトキシエストラジオール、（Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、米国）、ＥＲ−６８２０３−００、（ＷＶＡＸ、米国）、ベネフィン、（Ｌａｎｅ  Ｌａｂｓ、米国）、Ｔｚ−９３、（Ｔｓｕｍｕｒａ、日本）、ＴＡＮ−１１２０、（Ｔａｋｅｄａ、日本）、ＦＲ−１１１１４２、（Ｆｕｊｉｓａｗａ、日本）、血小板第４因子、（ＲｅｐｌｉＧｅｎ、米国）、血管内皮成長因子拮抗剤、（Ｂｏｒｅａｎ、デンマーク）、ベバシズマブ（ｐＩＮＮ）、（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、米国）、ＸＬ７８４、（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、米国）、ＸＬ６４７、（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、米国）、ＭＡｂ、インテグリンα５β３（ａｌｐｈａ５ｂｅｔａ３  ｉｎｔｅｇｒｉｎ）、第二世代、（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ、米国およびＭｅｄＩｍｍｕｎｅ、米国）、遺伝子療法、網膜症、（Ｏｘｆｏｒｄ  ＢｉｏＭｅｄｉｃａ、英国）、塩酸エンザスタウリン（ＵＳＡＮ）、（Ｌｉｌｌｙ、米国）、ＣＥＰ７０５５、（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、米国およびＳａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ、フランス）、ＢＣ１、（Ｇｅｎｏａ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、イタリア）、新生阻害剤、（Ａｌｃｈｅｍｉａ、���ーストラリア）、ＶＥＧＦ拮抗剤、（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ、米国）、ｒＢＰＩ２１およびＢＰＩ由来血管新生抑制、（ＸＯＭＡ、米国）、ＰＩ８８、（Ｐｒｏｇｅｎ、オーストラリア）、シレンジタイド（ｐＩＮＮ）、（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ、ドイツ、Ｍｕｎｉｃｈ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ドイツ、Ｓｃｒｉｐｐｓ  Ｃｌｉｎｉｃ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、米国）、セツキシマブ（ＩＮＮ）、（Ａｖｅｎｔｉｓ、フランス）、ＡＶＥ  ８０６２、（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、日本）、ＡＳ１４０４、（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、ニュージーランド）、ＳＧ２９２、（Ｔｅｌｉｏｓ、米国）、エンドスタチン、（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ、米国）、ＡＴＮ  １６１、（Ａｔｔｅｎｕｏｎ、米国）、アンギオスタチン、（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ、米国）、２−メトキシエストラジオール、（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ、米国）、ＺＤ６４７４、（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、英国）、ＺＤ６１２６、（Ａｎｇｉｏｇｅｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、英国）、ＰＰＩ２４５８、（Ｐｒａｅｃｉｓ、米国）、ＡＺＤ９９３５、（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、英国）、ＡＺＤ２１７１、（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、英国）、バタラニブ（ｐＩＮＮ）、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、スイスおよびＳｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ、ドイツ）、組織因子経路阻害剤、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、米国）、ペガプタニブ（Ｐｉｎｎ）、（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、米国）、キサントリゾール、（Ｙｏｎｓｅｉ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、韓国）、ワクチン、遺伝子に基づく、ＶＥＧＦ−２、（Ｓｃｒｉｐｐｓ  Ｃｌｉｎｉｃ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、米国）、ＳＰＶ５．２、（Ｓｕｐｒａｔｅｋ、カナダ）、ＳＤＸ１０３、（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ  ａｔ  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、米国）、ＰＸ４７８、（ＰｒｏＩＸ、米国）、メタスタチン、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、米国）、トロポニンＩ、（Ｈａｒｖａｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、米国）、ＳＵ６６６８、（ＳＵＧＥＮ、米国）、ＯＸＩ４５０３、（ＯＸｉＧＥＮＥ、米国）、ｏ−グアニジン、（Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、米国）、モツポラミンＣ、（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｏｌｕｍｂｉａ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、カナダ）、ＣＤＰ７９１、（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ  Ｇｒｏｕｐ、英国）、アチプリモド（ｐｌＮＮ）、（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、英国）、Ｅ７８２０、（Ｅｉｓａｉ、日本）、ＣＹＣ３８１、（Ｈａｒｖａｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、米国）、ＡＥ９４１、（Ａｅｔｅｒｎａ、カナダ）、ワクチン、血管新生、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、米国）、ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子阻害剤、（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ、米国）、オグルファニド（ｐＩＮＮ）、（Ｍｅｌｍｏｔｔｅ、米国）、ＨＩＦ−アルファ（ＨＩＦ−ｌａｌｆａ）阻害剤、（Ｘｅｎｏｖａ、英国）、ＣＥＰ５２１４、（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、米国）、ＢＡＹ  ＲＥＳ２６２２、（Ｂａｙｅｒ、ドイツ）、アンギオシジン、（ＩｎＫｉｎｅ、米国）、Ａ６、（Ａｎｇｓｔ��ｏｍ、米国）、ＫＲ３１３７２、（Ｋｏｒｅａ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、韓国）、ＧＷ２２８６、（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、英国）、ＥＨＴ０１０１、（ＥｘｏｎＨｉｔ、フランス）、ＣＰ８６８５９６、（Ｐｆｉｚｅｒ、米国）、ＣＰ５６４９５９、（ＯＳＩ、米国）、ＣＰ５４７６３２、（Ｐｆｉｚｅｒ、米国）、７８６０３４、（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、英国）、ＫＲＮ６３３、（Ｋｉｒｉｎ  Ｂｒｅｗｅｒｙ、日本）、薬剤送達システム、眼内、２−メトキシエストラジオール、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、米国）、アンギネックス（ａｎｇｉｎｅｘ）、（Ｍａａｓｔｒｉｃｈｔ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、オランダ、およびＭｉｎｎｅｓｏｔａ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、米国）、ＡＢＴ５１０、（Ａｂｂｏｔｔ、米国）、ＡＡＬ９９３、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、スイス）、ＶＥＧＩ、（ＰｒｏｔｅｏｍＴｅｃｈ、米国）、腫瘍壊死因子アルファ阻害剤、（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｎ  Ａｇｉｎｇ、米国）、ＳＵ  １１２４８、（Ｐｆｉｚｅｒ、米国およびＳＵＧＥＮ  米国）、ＡＢＴ５１８、（Ａｂｂｏｔｔ、米国）、ＹＨ１６、（Ｙａｎｔａｉ  Ｒｏｎｇｃｈａｎｇ、中国）、Ｓ−３ＡＰＧ、（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ、米国およびＥｎｔｒｅＭｅｄ、米国）、ＭＡｂ、ＫＤＲ、（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、米国）、ＭＡｂ、アルファ５ベータｌ、（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ、米国）、ＫＤＲキナーゼ阻害剤、（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ  Ｇｒｏｕｐ、英国、およびＪｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ、米国）、ＧＦＢ１１６、（Ｓｏｕｔｈ  Ｆｌｏｒｉｄａ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、米国およびＹａｌｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、米国）、ＣＳ７０６、（Ｓａｎｋｙｏ、日本）、コンブレタスタチンＡ４プロドラッグ、（Ａｒｉｚｏｎａ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、米国）、コンドロイチナーゼＡＣ、（ＩＢＥＸ、カナダ）、ＢＡＹ  ＲＥＳ２６９０、（Ｂａｙｅｒ、ドイツ）、ＡＧＭ１４７０、（Ｈａｒｖａｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、米国、Ｔａｋｅｄａ、日本、およびＴＡＰ、米国）、ＡＧ１３９２５、（Ａｇｏｕｒｏｎ、米国）、テトラチオモリブデート、（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｍｉｃｈｉｇａｎ、米国）、ＧＣＳ１００、（Ｗａｙｎｅ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、米国）ＣＶ２４７、（Ｉｖｙ  Ｍｅｄｉｃａｌ、英国）、ＣＫＤ７３２、（Ｃｈｏｎｇ  Ｋｕｎ  Ｄａｎｇ、韓国）、ＭＡｂ、血管内皮成長因子、（Ｘｅｎｏｖａ、英国）、イルソグラジン（ＩＮＮ）、（Ｎｉｐｐｏｎ  Ｓｈｉｎｙａｋｕ、日本）、ＲＧ１３５７７、（Ａｖｅｎｔｉｓ、フランス）、ＷＸ３６０、（Ｗｉｌｅｘ、ドイツ）、スクアラミン（ｐＩＮ）、（Ｇｅｎａｅｒａ、米国）、ＲＰＩ４６１０、（Ｓｉｍａ、米国）、ヘパラナーゼ阻害剤、（ＩｎＳｉｇｈｔ、イスラエル）、ＫＬ  ３１０６、（Ｋｏｌｏｎ、韓国）、ホノキオール、（Ｅｍｏｒｙ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、米国）、ＺＫ  ＣＤＫ、（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ、ドイツ）、ＺＫ  Ａｎｇｉｏ、（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ、ドイツ）、ＺＫ２２９５６１、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、スイス、およびＳｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ���ドイツ）、ＸＭＰ  ３００、（ＸＯＭＡ、米国）、ＶＧＡ１１０２、（Ｔａｉｓｈｏ、日本）、ＶＥＧＦ受容体調節因子、（Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ、米国）、ＶＥ−カドヘリン−２拮抗剤、（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、米国）、バソスタチン、（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ、米国）、ワクチン、Ｆｌｋ−１、（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、米国）、ＴＺ９３、（Ｔｓｕｍｕｒａ、日本）、タムスタチン、（Ｂｅｔｈ  Ｉｓｒａｅｌ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ、米国）、短縮型可溶性ＦＬＴ１（血管内皮成長因子受容体１）、（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ、米国）、Ｔｉｅ−２リガンド、（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ、米国）、およびトロンボスポンジン１阻害剤、（Ａｌｌｅｇｈｅｎｙ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、米国）が含まれる。
【０１００】
本発明の化合物は、特異的な受容体またはがん細胞を標的にするために修飾してよくまたはそれらが種々のｉｎ  ｖｉｖｏ環境で生き残り得るように修飾してよいことが企図されかつしたがって本発明の範囲内である。例として、本発明の化合物は、カルボン酸塩デンドリマーまたは他の糖類を形成するためにデンドリマーまたは他の環状糖類と組み合わされるように修飾してよい。それらは、カルボン酸塩エストロゲンのようなカルボン酸塩ステロイドを形成するためにエストロゲンなどのステロイドと組み合わせてよい。本発明の化合物がカルボン酸塩官能性を含む場合、これらの化合物上のカルボン酸塩官能性は、それらが葉酸を含むように修飾してよい。当業者は、本発明の化合物が特異的な受容体、細胞を標的にできるようにまたは化合物に安定性を提供できるように本発明の化合物になされ得る他の修飾があることを認識するであろう。本発明の化合物は、共有結合修飾、イオン性修飾、それらが他の化合物をキレート化するような修飾、または本発明の化合物をそれらの使用に適するようにさせるいくらかの他の種類の相互作用（疎水性またはファンデルワールス型の相互作用など）を受けるようになされた他の修飾を有し得ることが企図される。
【０１０１】
さらなる変形形態において、本発明の化合物は、上方制御されたヌクレオチド除去修復および他の上方制御された耐性機序を実証する固形腫瘍、細胞株、および細胞株組織に対して使用してよい。したがって、一実施形態において、本発明は、式Ｉおよび／またはＩＩの化合物の使用によってそれを必要とする個体におけるがんを治療する方法を開示する。
【０１０２】
本発明の白金系および金系の化合物は、泌尿生殖器（膀胱、卵巣、精巣）のがんおよび頭頚部のがん腫、ならびに結腸がんに対しても用いてよい。本発明の化合物は、これらの種々のがんおよびがん腫に対しても有望で有り得るが、本発明の化合物は、これらの種々のがんおよびがん腫に対して用いられているこれまでの薬物と比較して変更された活性のスペクトルを示し、本発明の化合物は、先行技術の臨床的白金に対して非感受性のがんにおいて優れた活性も示す。
【０１０３】
変形形態において、本発明の化合物は、がん、中皮腫、膀胱がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頚部のがん、皮膚または眼内の黒色腫、卵巣がん、乳がん、子宮がん、卵管のがん腫、子宮内膜のがん腫、子宮頸のがん腫、膣のがん腫、外陰のがん腫、骨がん、卵巣がん、子宮頚部がん、結腸がん、直腸がん、肛門領域のがん、胃がん、胃腸（胃、結腸直腸、および十二指腸）、慢性リンパ性白血病、食道がん、小腸のがん、内分泌系のがん、甲状腺のがん、副甲状腺のがん、副腎のがん、軟組織の肉腫、尿道のがん、陰茎のがん、精巣がん、肝細胞がん（肝管および胆管）、原発性および二次性中枢神経系腫瘍、原発性および二次性脳腫瘍、ホジキン病、慢性または急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞またはＢ−細胞由来のリンパ性腫瘍、黒色腫、多発性骨髄腫、口腔がん、卵巣がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、小細胞肺がん、腎臓および尿管のがん、腎細胞腫、腎盂のがん種、中枢神経系の新生物、原発性中枢神経系リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、副腎皮質がん、胆嚢がん、脾臓のがん、胆管がん、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、またはそれらの組み合わせなどの、異常細胞成長および／または調節不全のアポトーシスの疾患の治療のために用いてよい。
【０１０４】
変形形態において、本発明の化合物は、非小細胞肺がん、膵臓がん、乳がん、および卵巣がんの治療において用いてよい。あるいは、本発明の化合物は、非小細胞肺がん、膵臓、および卵巣がんの治療において用いてよい。
【０１０５】
一実施形態において、本発明の化合物は、抗ウイルス薬および抗アルツハイマー薬としての潜在的な用途も有する。
【０１０６】
したがって、本発明の化合物、組成物および方法は、臨床療法、特に旧知の白金薬物に本来的に耐性、または、耐性になったがんの第一および／または第二選択治療の選択肢のために有用で有り得ることが企図される。本発明の化合物は、ＮＳＣＬＣの延命／治癒的治療のための機構的に新規の薬物の緊急の必要性を解決する道を提供し得る。
【０１０７】
本発明において開示された任意の特徴は、本発明における任意の他の特徴と組み合わせてもよいことが企図されかつしたがって本発明の範囲内である。例えば、可変部分が式Ｉを参照して記述された場合、定義された可変部分は、式ＩＩでも使用され得ることが企図されかつしたがって本発明の範囲内であると認識されるべきである。軽微な修正が本発明になされ得ることも企図される。
【０１０８】
以下の参照は、それら全体が参照により組み込まれる。
［１］Ｔ．Ｙｏｓｈｉｄａ、Ｇ．Ｚｈａｎｇ、Ｅ．Ｂ．Ｈａｕｒａ、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１０年、８０、６１３〜６２３２０１０年、８０、６１３〜６２３。
［２］ａ）Ｊ．Ｇ．Ｐａｅｚ、Ｐ．Ａ．Ｊａｎｎｅ、Ｊ．Ｃ．Ｌｅｅ、Ｓ．Ｔｒａｃｙ、Ｈ．Ｇｒｅｕｌｉｃｈ、Ｓ．Ｇａｂｒｉｅｌ、Ｐ．Ｈｅｒｍａｎ、Ｆ．Ｊ．Ｋａｙｅ、Ｎ．Ｌｉｎｄｅｍａｎ、Ｔ．Ｊ．Ｂｏｇｇｏｎ、Ｋ．Ｎａｏｋｉ、Ｈ．Ｓａｓａｋｉ、Ｙ．Ｆｕｊｉｉ、Ｍ．Ｊ．Ｅｃｋ、Ｗ．Ｒ．Ｓｅｌｌｅｒｓ、Ｂ．Ｅ．Ｊｏｈｎｓｏｎ、Ｍ．Ｍｅｙｅｒｓｏｎ、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００４年、３０４、１４９７〜１５００、ｂ）Ｓ．Ｖ．Ｓｈａｒｍａ、Ｄ．Ｗ．Ｂｅｌｌ、Ｊ．Ｓｅｔｔｌｅｍａｎ、Ｄ．Ａ．Ｈａｂｅｒ、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ  ２００７年、７、１６９〜１８１。
［３］Ｗ．Ｐａｏ、Ｖ．Ｍｉｌｌｅｒ、Ｍ．Ｚａｋｏｗｓｋｉ、Ｊ．Ｄｏｈｅｒｔｙ、Ｋ．Ｐｏｌｉｔｉ、Ｉ．Ｓａｒｋａｒｉａ、Ｂ．Ｓｉｎｇｈ、Ｒ．Ｈｅｅｌａｎ、Ｖ．Ｒｕｓｃｈ、Ｌ．Ｆｕｌｔｏｎ、Ｅ．Ｍａｒｄｉｓ、Ｄ．Ｋｕｐｆｅｒ、Ｒ．Ｗｉｌｓｏｎ、Ｍ．Ｋｒｉｓ、Ｈ．Ｖａｒｍｕｓ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ２００４年、１０１、１３３０６〜１３３１１。
［４］Ｃ．Ｈ．Ｙｕｎ、Ｋ．Ｅ．Ｍｅｎｇｗａｓｓｅｒ、Ａ．Ｖ．Ｔｏｍｓ、Ｍ．Ｓ．Ｗｏｏ、Ｈ．Ｇｒｅｕｌｉｃｈ、Ｋ．Ｋ．Ｗｏｎｇ、Ｍ．Ｍｅｙｅｒｓｏｎ、Ｍ．Ｊ．Ｅｃｋ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ２００８年、１０５、２０７０〜２０７５。
［５］Ｑ．Ｌｉｕ、Ｙ．Ｓａｂｎｉｓ、Ｚ．Ｚｈａｏ、Ｔ．Ｚｈａｎｇ、Ｓ．Ｊ．Ｂｕｈｒｌａｇｅ、Ｌ．Ｈ．Ｊｏｎｅｓ、Ｎ．Ｓ．Ｇｒａｙ、Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２０１３年、２０、１４６〜１５９。
［６］Ｖ．Ｈｉｒｓｈ、Ｆｕｔｕｒｅ  Ｏｎｃｏｌ．２０１１年、７、８１７〜８２５。
［７］Ａ．Ｋｕｍａｒ、Ｅ．Ｔ．Ｐｅｔｒｉ、Ｂ．Ｈａｌｍｏｓ、Ｔ．Ｊ．Ｂｏｇｇｏｎ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２００８年、２６、１７４２〜１７５１。
［８］Ｓ．Ｊ．Ｂｅｒｎｅｒｓ−Ｐｒｉｃｅ、Ａ．Ｆｉｌｉｐｏｖｓｋａ、Ｍｅｔａｌｌｏｍｉｃｓ  ２０１１年、３、８６３〜８７３。
［９］Ｅ．Ｅｒｄｏｇａｎ、Ｔ．Ｌａｍａｒｋ、Ｍ．Ｓｔａｌｌｉｎｇｓ−Ｍａｎｎ、Ｊ．Ｌｅｅ、Ｍ．Ｐｅｌｌｅｃｃｈｉａ、Ｅ．Ａ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎ、Ｔ．Ｊｏｈａｎｓｅｎ、Ａ．Ｐ．Ｆｉｅｌｄｓ、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００６年、２８１、２８４５０〜２８４５９。
［１０］Ｊ．Ｚｈａｎｇ、Ｐ．Ｌ．Ｙａｎｇ、Ｎ．Ｓ．Ｇｒａｙ、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ  ２００９年、９、２８〜３９。
［１１］ａ）Ｌ．Ｃ．Ｅｉｔｅｒ、Ｎ．Ｗ．Ｈａｌｌ、Ｃ．Ｓ．Ｄａｙ、Ｇ．Ｓａｌｕｔａ、Ｇ．Ｌ．Ｋｕｃｅｒａ、Ｕ．Ｂｉｅｒｂａｃｈ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９年、５２、６５１９〜６５２２、ｂ）Ｋ．Ｙａｎ、Ｃ．Ｎ．Ｌｏｋ、Ｋ．Ｂｉｅｒｌａ、Ｃ．Ｍ．Ｃｈｅ、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１０、４６、７６９１〜７６９３、ｃ）Ｓ．Ａｈｍａｄ、Ａ．Ａ．Ｉｓａｂ、Ｊ．Ｉｎｏｒｇ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００２年、８８、４４〜５２。
［１２］Ｍ．Ｙ．Ｃｈａ、Ｋ．Ｏ．Ｌｅｅ、Ｊ．Ｗ．Ｋｉｍ、Ｃ．Ｇ．Ｌｅｅ、Ｊ．Ｙ．Ｓｏｎｇ、Ｙ．Ｈ．Ｋｉｍ、Ｇ．Ｓ．Ｌｅｅ、Ｓ．Ｂ．Ｐａｒｋ、Ｍ．Ｓ．Ｋｉｍ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９年、５２、６８８０〜６８８８。
［１３］Ｒ．Ｕｓｏｎ、Ａ．Ｌａｇｕｎａ、Ｍ．Ｌａｇｕｎａ、Ｄ．Ａ．Ｂｒｉｇｇｓ、Ｈ．Ｈ．Ｍｕｒｒａｙ、Ｊ．Ｐ．Ｆａｃｋｌｅｒ、Ｉｎｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．１９８９年、２６、８５〜９１。
［１４］Ｃ．Ｌｅｖａｌｌｅｔ、Ｊ．Ｌｅｒｐｉｎｉｅｒｅ、Ｓ．Ｙ．Ｋｏ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９７年、５３、５２９１〜５３０４。
［１５］Ｆ．Ｇ．Ｍａｎｎ、Ａ．Ｆ．Ｗｅｌｌｓ、Ｄ．Ｐｕｒｄｉｅ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９３７年、１８２８。
［１６］Ｌ．Ａ．Ｍａｒｃａｕｒｅｌｌｅ、Ｅ．Ｃｏｍｅｒ、Ｓ．Ｄａｎｄａｐａｎｉ、Ｊ．Ｒ．Ｄｕｖａｌｌ、Ｂ．Ｇｅｒａｒｄ、Ｓ．Ｋｅｓａｖａｎ、Ｍ．Ｄ．Ｔ．Ｌｅｅ、Ｈ．Ｌｉｕ、Ｊ．Ｔ．Ｌｏｗｅ、Ｊ．Ｃ．Ｍａｒｉｅ、Ｃ．Ａ．Ｍｕｌｒｏｏｎｅｙ、Ｂ．Ａ．Ｐａｎｄｙａ、Ａ．Ｒｏｗｌｅｙ、Ｔ．Ｄ．Ｒｙｂａ、Ｂ．Ｃ．Ｓｕｈ、Ｊ．Ｗｅｉ、Ｄ．Ｗ．Ｙｏｕｎｇ、Ｌ．Ｂ．Ａｋｅｌｌａ、Ｎ．Ｔ．Ｒｏｓｓ、Ｙ．Ｌ．Ｚｈａｎｇ、Ｄ．Ｍ．Ｆａｓｓ、Ｓ．Ａ．Ｒｅｉｓ、Ｗ．Ｎ．Ｚｈａｏ、Ｓ．Ｊ．Ｈａｇｇａｒｔｙ、Ｍ．Ｐａｌｍｅｒ、Ｍ．Ａ．Ｆｏｌｅｙ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１０年、１３２、１６９６２〜１６９７６。
［１７］Ｍ．Ｍ．Ｈａｍｅｄ、Ｄ．Ａ．Ａｂｏｕ  Ｅｌ  Ｅｌｌａ、Ａ．Ｂ．Ｋｅｅｔｏｎ、Ｇ．Ａ．Ｐｉａｚｚａ、Ａ．Ｈ．Ａｂａｄｉ、Ｒ．Ｗ．Ｈａｒｔｍａｎｎ、Ｍ．Ｅｎｇｅｌ、ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ  ２０１３年、８、１４９５〜１５０４。
［１８］Ｋ．Ｓ．Ｇａｊｉｗａｌａ、Ｊ．Ｆｅｎｇ、Ｒ．Ｆｅｒｒｅ、Ｋ．Ｒｙａｎ、Ｏ．Ｂｒｏｄｓｋｙ、Ｓ．Ｗｅｉｎｒｉｃｈ、Ｊ．Ｃ．Ｋａｔｈ、Ａ．Ｓｔｅｗａｒｔ、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ２０１３年、２１、２０９〜２１９。
［１９］Ａ．Ａ．Ｉｓａｂ、Ｍ．Ｆｅｔｔｏｕｈｉ、Ｓ．Ａｈｍａｄ、Ｌ．Ｎ．Ｏｕａｈａｂ、Ｐｏｌｙｈｅｄｒｏｎ  ２００３年、２２、１３４９〜１３５４。
［２０］Ｖ．Ｇａｎｄｉｎ、Ａ．Ｐ．Ｆｅｒｎａｎｄｅｓ、Ｍ．Ｐ．Ｒｉｇｏｂｅｌｌｏ、Ｂ．Ｄａｎｉ、Ｆ．Ｓｏｒｒｅｎｔｉｎｏ、Ｆ．Ｔｉｓａｔｏ、Ｍ．Ｂｊｏｒｎｓｔｅｄｔ、Ａ．Ｂｉｎｄｏｌｉ、Ａ．Ｓｔｕｒａｒｏ、Ｒ．Ｒｅｌｌａ、Ｃ．Ｍａｒｚａｎｏ、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１０年、７９、９０〜１０１。
［２１］ａ）Ｒ．Ｓｏｒｄｅｌｌａ、Ｄ．Ｗ．Ｂｅｌｌ、Ｄ．Ａ．Ｈａｂｅｒ、Ｊ．Ｓｅｔｔｌｅｍａｎ、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００４年、３０５、１１６３〜１１６７、ｂ）Ｊ．Ｄｅｎｇ、Ｔ．Ｓｈｉｍａｍｕｒａ、Ｓ．Ｐｅｒｅｒａ、Ｎ．Ｅ．Ｃａｒｌｓｏｎ、Ｄ．Ｃａｉ、Ｇ．Ｉ．Ｓｈａｐｉｒｏ、Ｋ．Ｋ．Ｗｏｎｇ、Ａ．Ｌｅｔａｉ、Ｃａｎｃｅｒ．Ｒｅｓ．２００７年、６７、１１８６７〜１１８７５。
［２２］ａ）Ｍ．Ｊ．Ｆｒｉｓｃｈ、Ｇ．Ｗ．Ｔｒｕｃｋｓ、Ｈ．Ｂ．Ｓｃｈｌｅｇｅｌ、Ｇ．Ｅ．Ｓｃｕｓｅｒｉａ、Ｍ．Ａ．Ｒｏｂｂ、Ｊ．Ｒ．Ｃｈｅｅｓｅｍａｎ、Ｊ．Ａ．Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ、Ｔ．Ｖｒｅｖｅｎ、Ｋ．Ｎ．Ｋｕｄｉｎ、Ｊ．Ｃ．Ｂｕｒａｎｔ、Ｊ．Ｍ．Ｍｉｌｌａｍ、Ｓ．Ｓ．Ｉｙｅｎｇａｒ、Ｊ．Ｔｏｍａｓｉ、Ｖ．Ｂａｒｏｎｅ、Ｂ．Ｍｅｎｎｕｃｃｉ、Ｍ．Ｃｏｓｓｉ、Ｇ．Ｓｃａｌｍａｎｉ、Ｎ．Ｒｅｇａ、Ｇ．Ａ．Ｐｅｔｅｒｓｓｏｎ、Ｈ．Ｎａｋａｔｓｕｊｉ、Ｍ．Ｈａｄａ、Ｍ．Ｅｈａｒａ、Ｋ．Ｔｏｙｏｔａ、Ｒ．Ｆｕｋｕｄａ、Ｊ．Ｈａｓｅｇａｗａ、Ｍ．Ｉｓｈｉｄａ、Ｔ．Ｎａｋａｊｉｍａ、Ｙ．Ｈｏｎｄａ、Ｏ．Ｋｉｔａｏ、Ｈ．Ｎａｋａｉ、Ｍ．Ｋｌｅｎｅ、Ｘ．Ｌｉ、Ｊ．Ｅ．Ｋｎｏｘ、Ｈ．Ｐ．Ｈｒａｔｃｈｉａｎ、Ｊ．Ｂ．Ｃｒｏｓｓ、Ｖ．Ｂａｋｋｅｎ、Ｃ．Ａｄａｍｏ、Ｊ．Ｊａｒａｍｉｌｌｏ、Ｒ．Ｇｏｍｐｅｒｔｓ、Ｒ．Ｅ．Ｓｔｒａｔｍａｎｎ、Ｏ．Ｙａｚｙｅｖ、Ａ．Ｊ．Ａｕｓｔｉｎ、Ｒ．Ｃａｍｍｉ、Ｃ．Ｐｏｍｅｌｌｉ、Ｊ．Ｗ．Ｏｃｈｔｅｒｓｋｉ、Ｐ．Ｙ．Ａｙａｌａ、Ｋ．Ｍｏｒｏｋｕｍａ、Ｇ．Ａ．Ｖｏｔｈ、Ｐ．Ｓａｌｖａｄｏｒ、Ｊ．Ｊ．Ｄａｎｎｅｎｂｅｒｇ、Ｖ．Ｇ．Ｚａｋｒｚｅｗｓｋｉ、Ｓ．Ｄａｐｐｒｉｃｈ、Ａ．Ｄ．Ｄａｎｉｅｌｓ、Ｍ．Ｃ．Ｓｔｒａｉｎ、Ｏ．Ｆａｒｋａｓ、Ｄ．Ｋ．Ｍａｌｉｃｋ、Ａ．Ｄ．Ｒａｂｕｃｋ、Ｋ．Ｒａｇｈａｖａｃｈａｒｉ、Ｊ．Ｂ．Ｆｏｒｅｓｍａｎ、Ｊ．Ｖ．Ｏｒｔｉｚ、Ｑ．Ｃｕｉ、Ａ．Ｇ．Ｂａｂｏｕｌ、Ｓ．Ｃｌｉｆｆｏｒｄ、Ｊ．Ｃｉｏｓｌｏｗｓｋｉ、Ｂ．Ｂ．Ｓｔｅｆａｎｏｖ、Ｇ．Ｌｉｕ、Ａ．Ｌｉａｓｈｅｎｋｏ、Ｐ．Ｐｉｓｋｏｒｚ、Ｉ．Ｋｏｍａｒｏｍｉ、Ｒ．Ｌ．Ｍａｒｔｉｎ、Ｄ．Ｊ．Ｆｏｘ、Ｔ．Ｋｅｉｔｈ、Ａ．Ｌａｈａｍ、Ｃ．Ｙ．Ｐｅｎｇ、Ａ．Ｎａｎａｙａｋｋａｒａ、Ｍ．Ｃｈａｌｌａｃｏｍｂｅ、Ｐ．Ｍ．Ｗ．Ｇｉｌｌ、Ｂ．Ｊｏｈｎｓｏｎ、Ｗ．Ｃｈｅｎ、Ｍ．Ｗ．Ｗｏｎｇ、Ｃ．Ｇｏｎｚａｌｅｚ、Ｊ．Ａ．Ｐｏｐｌｅ、Ｇａｕｓｓｉａｎ  ０３、Ｒｅｖｉｓｉｏｎ  Ｄ．０２、２００３；ｂ）Ｔ．Ｈ．Ｊ．Ｄｕｎｎｉｎｇ、Ｐ．Ｊ．Ｈａｙ、Ｍｏｄ．Ｔｈｅｏｒ．Ｃｈｅｍ．１９７７年、３、１〜２７。
［２３］Ｏ．Ｔｒｏｔｔ、Ａ．Ｊ．Ｏｌｓｏｎ、Ｊ．Ｃｏｍｐｕｔ．Ｃｈｅｍ．２０１０年、３１、４５５〜４６１。
【図１】
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【図２ａ）】
2017512776.tif 000031
【図２ｂ）】
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【国際調査報告】
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