(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）アモキシシリンをエタノールに溶解する工程、
（ii）Ｃ1-8アルコレートまたはＣ1-8カルボキシレートの存在下でアモキシシリンの塩を結晶化する工程
を特徴とする、アモキシシリンの結晶塩の製造法。
【請求項２】
（ｉ）アモキシシリンのアミン塩をエタノール中で製造する工程、
（ii）Ｃ1-8アルコレートまたはＣ1-8カルボキシレートの存在下で該生成物を結晶化する工程
を特徴とする、アモキシシリンの結晶塩の製造法。
【請求項３】
工程（ｉ）において、アモキシシリンをアミンの混合物と反応させる、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
アモキシシリンの塩を、エタノール性溶液中でアモキシシリンのアミン塩とＣ1-8アルコレートおよび／またはＣ1-8カルボキシレートとの混合物から結晶化させる、請求項１に記載のアモキシシリンの結晶塩の製造法。
【請求項５】
アモキシシリンのナトリウム塩を製造する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
工程（ｉ）において、アモキシシリン三水和物をアミンの存在下でエタノールに溶解すること、及び、工程（ii）において、得られた溶液をエタノール中でＣ1-8アルコールまたはＣ1-8カルボン酸のナトリウム塩とさらに反応させること、を含む、請求項１に記載のアモキシシリンナトリウムの製造法。
【請求項７】
工程（ｉ）においてアミンの混合物を使用する、請求項６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、ペニシリン抗生物質アモキシシリンの塩、例えばナトリウム塩の製造法に関する。アモキシシリンナトリウムは、非経口製剤に広く使用される周知のペニシリンである。
アモキシシリンナトリウムを水溶液の噴霧乾燥または凍結乾燥によって作る場合、分解産物の含量が極めて高く、従って、生成物のアッセイ値は低いと考えられる。噴霧乾燥によって得られる、通常市販されているアモキシシリンナトリウムは非常に不安定であり、副生成物の含量が高い。
結晶性アモキシシリンナトリウムが、アモキシシリンナトリウムの好ましい形態である。アモキシシリンナトリウムの溶媒和物による溶媒混合物での製造および溶媒和物の溶媒を除去する方法が例えばEP-B-0131147に開示されている。必要とされる溶媒の混合物は、溶媒の大量の使用となり、また、一般にアモキシシリンナトリウム1kgにつき数kgの溶媒の焼却を必要とする回収系が複雑かつ高価となる。例えば、最も高い収量が開示されているEP-B-0131147の実施例２２によれば、アモキシシリンナトリウム1kgにつき約80lの溶媒混合物（メタノール、酢酸メチル、塩化メチレン）を使用しなければならない。効果的な溶媒回収は、メタノールが塩化メチレンおよび酢酸メチルと共沸化合物を形成するので、困難である。恐らくこの理由のため、市販の全てのアモキシシリンナトリウムは実際、先に言及した品質の問題にもかかわらず、噴霧乾燥によって得ている。
EP-B-0596262は、さらに別のアモキシシリンナトリウムの製造法を記載している。しかし、使用する溶媒混合物は、メタノールおよび酢酸メチルとは別にさらにＣ2-5アルコールを使用する点で、EP-B-0131147による方法よりもさらに複雑である。
驚いたことに、本発明者らは、従来方法の欠点を克服したアモキシシリンの塩、例えばナトリウム塩の新規製造法、すなわち、ほんの少量の単純な溶媒系、本質的には、１種類の溶媒のみの使用によりアモキシシリンの塩、例えばナトリウム塩が結晶化して驚くほど優れた収量および品質の生成物を与える、工業的に適用可能な簡単な方法を見いだした。
従って、一つの側面では、本発明は、溶媒としてのエタノール中でのアモキシシリンの結晶塩の製造法、例えば、本質的にエタノール溶液からの該塩の結晶化法を提供する。結晶塩は、例えば下記工程（ii）に関して開示したように製造できる。
さらに別の側面では、本発明は、
（ｉ）アモキシシリンをエタノールに溶解する工程、
（ii）塩化化合物の存在下でアモキシシリンの塩を結晶化する工程
を特徴とする、アモキシシリンの結晶塩の製造法を提供する。
工程（ｉ）は、次のように行うことができる。すなわち、アモキシシリン、例えば三水和物または部分的に無水化されたアモキシシリン、好ましくは三水和物を、例えば可溶化剤（例えば、適切なアミンなどの塩基）の存在下、例えばエタノールに溶解する。本明細書で使用するアミンの用語は、アミンの混合物を含む。アモキシシリンは、塩基と反応してアモキシシリンの塩を生じ、例えばアミンの場合はアミン塩を生じ、または、アミンの混合物の場合はアモキシシリンのアミン塩の混合物を生じる。さらに別の溶媒、例えば酢酸メチルを存在させてもよい。
さらに別の側面では、本発明は、
（ｉ）エタノール中でアモキシシリンのアミン塩を製造する工程、
（ii）塩化化合物の存在下でアモキシシリンの塩を結晶化する工程
を特徴とする、アモキシシリンの結晶塩の製造法を提供する
アモキシシリンのアミン塩は、アモキシシリンをアミンまたはアミンの混合物と接触させることにより製造できる。好ましいアミンとしては、Ｃ1-4トリアルキルまたはジアルキルアミンが挙げられる。好ましくは、ジまたはトリアルキルアミンの各々におけるアルキル基が同一である。特に好ましくは、トリエチルアミン、ジエチルアミンおよびジイソプロピルアミンである。アミンの混合物が好ましい。好ましくは、アミン混合物が２種類のアミンを、例えば約1.5:1〜5:1の比、例えば約2:1〜3:1の比で含む。トリアルキルアミンとジアルキルアミンとの混合物、例えばトリエチルアミンとジイソプロピルアミンとの混合物を例えば上記で定義した比で使用するのが特に好ましい。好ましくは、トリアルキルアミンのアルキル基がジアルキルアミンのアルキル基と異なる。アミンは、アモキシシリンに関して適切な量、例えば通常使用できる量で使用できる。少なくとも等量、例えばアミンを過剰に使用することができ、例えば、アモキシシリン三水和物１モルにつき、約1.0〜2.5、例えば1.1〜2.5モルのアミンが適切である。
さらに別の側面では、本発明は、
（ｉ）アモキシシリンのアミン塩をエタノール中で製造する工程、
（ii）塩化化合物の存在下でアモキシシリンの塩を結晶化する工程
を特徴とし、工程（ｉ）ではアモキシシリンをアミン混合物と反応させる、アモキシシリンの結晶塩の製造法を提供する。
工程（ii）は、アモキシシリンの塩、例えばナトリウム塩を反応混合物から析出させることを含む。工程（ii）は、塩化化合物の存在下、例えば溶解したアモキシシリン、例えばアモキシシリンのアミン塩を塩化化合物で処理することにより行うことができる。
別の側面では、本発明は、アモキシシリンの結晶塩の製造法を提供し、該方法では、アモキシシリンの塩をアモキシシリンのアミン塩と塩化化合物との混合物から、エタノール性溶液中で結晶化させる。例えば、アモキシシリンのアミン塩を塩化化合物で処理し、生成物を本質的にエタノール性溶液から結晶化させることができる。
本明細書で使用するアモキシシリンの塩の用語は、特に断らない限り、種々の陽イオン、例えばアルカリまたはアルカリ土類陽イオン（ナトリウム、カリウムまたはマグネシウムなど、好ましくはナトリウム）を有するアモキシシリンの塩を含む。そのような塩は、適切な塩化化合物を使用して得ることができる。
塩化化合物は、例えば、溶液、例えばエタノール性溶液における工程（ｉ）のアミン塩と反応させることができる。塩化化合物としては、好ましくは、薬学的に許容される塩化化合物、例えば、有機化合物の塩、例えばアルコレート、例えばメトキシド、エトキシドなどのＣ1-8アルコレート：および有機酸の塩、例えば２−エチルヘキサノエート、ピバレートまたはジエチルアセテートなどのＣ1-12有機酸塩が挙げられ、好ましくは、アルコレート、例えばＣ1-4アルコレート、またはカルボキシレートであり、より好ましくはカルボキシレート、例えば２−エチルヘキサノエートなどのＣ1-8カルボキシレートである。塩化化合物は、好ましくはナトリウム塩である。
別の側面では、本発明は、エタノールにおけるアモキシシリンの結晶塩の製造法を提供し、該方法では、アモキシシリンのナトリウム塩が製造される。
工程（ii）のエタノール性溶液は、アモキシシリン、エタノールおよび塩化化合物の他に、例えば、工程（ｉ）のアモキシシリンのアミン塩由来の多量のアミンならびに工程（ｉ）におけるアモキシシリンのアミン塩の生成に使用されるアモキシシリンの三水和物および／または水性無機塩の添加に由来する水；または使用するならば、しかし少ない方が好ましいが、例えば酢酸メチルなどの別の溶媒を含むことができる。
アモキシシリンの塩は、例えばそのアミン塩の形状で溶解したアモキシシリンを塩化剤と接触させると結晶化する。溶解したアモキシシリンは、例えば攪拌しながら、例えば種晶の存在下、塩化剤と接触させることができる。種晶は、好ましくは、本発明の方法、例えば実施例に従って得られるようなものである。溶解したアモキシシリンと塩化剤との接触温度は決定的ではなく、例えば、０℃未満〜室温付近、例えば５℃〜約２５℃、例えば１０〜１４℃であってもよい。結晶懸濁物は、完全な結晶化を行うために、攪拌し、冷却することができる。
アモキシシリンの結晶塩、例えばナトリウム塩を含む反応混合物は、通常の方法、例えば結晶の濾別および乾燥によって処理することができる。
例えばアモキシシリン三水和物からのアモキシシリンの結晶塩の製造に使用されるエタノールの量は、アモキシシリンの塩の結晶化に関しては決定的でないが、高収量を得るためには、エタノールの使用量は多過ぎるべきでない。例えば、アモキシシリン三水和物1gにつき、約5ml〜約25ml以上の量、好ましくは約8ml〜20ml、例えば約8ml〜15ml、例えば約10ml〜12mlの量のエタノールが使用できる。
アモキシシリンの塩は、いくつかの反応工程中または単離の後に、無機塩、例えばナトリウム塩、例えば炭酸ナトリウムなどの炭酸塩、またはエトキシドなどのアルコレートと混合して、特定の溶解性を達成することができる。無機塩は、例えば結晶化工程（ii）の間に添加することができる。塩は、例えば、水性またはエタノール性溶液で添加することができ、アモキシシリンの塩と混合して結晶化することができる。
本発明の好ましい態様は、
ｉ）アミンの存在下でアモキシシリン三水和物をエタノールに溶解する工程、および
ii）得られた溶液をエタノール中で有機化合物のナトリウム塩と反応させる工程を含む、アモキシシリンナトリウムの製造法を提供する。
工程（ｉ）および（ii）は、一つの溶媒、すなわちエタノール中で行うことができる。アモキシシリン三水和物1gにつき、約8ml〜15ml、例えば10ml〜12mlのエタノールを工程（ｉ）および（ii）で使用することができる。アモキシシリンの溶解は、例えば、アミン、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルアミン、好ましくはアミンの混合物、例えばトリアルキルアミンとジアルキルアミンとの混合物、例えばトリエチルアミンとジイソプロピルアミンとの混合物（例えば約2:1〜3:1の比）をアモキシシリン三水和物と、好ましくはエタノール性溶液中で、例えば０℃〜１５℃、例えば０℃〜５℃の温度で接触させることによってアモキシシリンのアミン塩を形成することにより行うことができる。混合物は、約８℃〜室温、例えば約０℃〜２０℃、例えば１０℃〜１５℃の温度で攪拌して完全な溶液を得ることができる。塩化化合物、好ましくはカルボン酸ナトリウム（例えば２−エチルヘキサノエートなどのＣ1-8）の好ましくはエタノール性溶液は、例えば約５℃〜約２５℃、例えば１０℃〜１４℃の温度で、アモキシシリンの溶液に添加することができる。結晶性アモキシシリンナトリウムの種晶を存在させてもよい。結晶性アモキシシリンナトリウムは、塩化剤と溶解したアモキシシリンとを接触させる、例えば、溶解したアモキシシリンアミン塩とを接触させると、結晶化する。混合物は、例えば添加温度でしばらく攪拌し、例えば約０℃未満〜約１０℃、例えば約０℃〜５℃に冷却して、完全な結晶化を得ることができる。アモキシシリンの結晶性ナトリウム塩は、例えば濾過によって単離し、乾燥させることができる。単離した物質は乾燥が容易であり、十分良好な結果が室温で得られる。
別の側面では、本発明は、アモキシシリンの塩、例えばナトリウム塩の結晶化における溶媒としてりエタノールの使用を提供する。
エタノールの使用は、驚くべく重要な利点を有する。
−アモキシシリンの有機塩を溶解する。従って、それ以外の溶媒は必要ない。
−アモキシシリンナトリウムはあまり溶解しない。従って、それ以外の溶媒は必要ない。
−最終生成物には、残留溶媒としてのエタノールはあまり保持されない。
−エタノールは、毒性の低い溶媒である。
−処理後のエタノールの回収は容易で、一般的に行われている。
−エタノール性アモキシシリン溶液の安定性が、メタノール性と比較して高い。
結果として、本発明は、多数の有意かつ経済的な利点を有する、アモキシシリンの塩、例えばナトリウム塩の製造法を提供する。品質の優れた最終物質は、所望ならば非常に濃縮された条件下、高い収量およびその結果としての高い生産性で、有機溶媒として本質的にエタノールを含む反応混合物から単離できる。塩化化合物ならびに工程（ｉ）が存在する場合は可溶化化合物およびエタノール以外の成分は必要でない。すなわち、メタノールも非プロトン性溶媒（例えば塩化メチレンなど）も必要ない。
結晶性アモキシシリンナトリウムの高い単離収量は、例えば下記の主な特徴を持って達成することができる。
−例えばＨＰＬＣによる無水物を基準とするアッセイが96％より高い（例えば、96.5％〜約100％、例えば99.5％）。
−分解産物（例えば、アモキシシリンの二量体またはｐ−ヒドロキシ−フェニルグリシルアモキシシリン）が2.5％未満、例えば1.5％より低い（例えば、約0.7％未満〜1.2％）。
−残留溶媒（エタノール）が0.5％未満、例えば0.32％未満〜0.5％未満。
−塩化化合物由来の残渣（カルボン酸ナトリウム由来の残渣）が0.21％未満、例えば0.2％〜0.39％、例えば0.38％。
−水分（例えば、アモキシシリン三水和物由来または水性無機塩の添加に由来）が0.8％未満、例えば0.52％未満。
アモキシシリンの結晶塩、例えばナトリウム塩であって、エタノールを例えば0.32％未満、例えば0.31％〜5％未満、例えば4％未満、3％未満、2％未満、1％未満または0.5％未満、例えば0.49％含むものは新規であり、これも本発明の一部を形成する。
別の側面では、本発明は、アモキシシリンの結晶塩、例えばナトリウム塩であって、エタノールを例えば5％未満、例えば0.8％未満含むものを提供する。
さらに、本発明の方法は、少量のエタノールを用いて行うことができる。アモキシシリンナトリウム1kgにつき7〜20lの範囲の量のエタノールを使用すると、良好な結果が得られた。
以下の実施例によって本発明を説明するが、以下の実施例は本発明を限定するものではない。温度は全て摂氏であり、未補正である。
実施例では、次の略号を使用する。
ＡＭＯＴ：    アモキシシリン三水和物
２−ＥＨＮａ：２−エチルヘキサノエートナトリウム
ＴＥＡ：      トリエチルアミン
ＤＩＰＡ：    ジイソプロピルアミン
ＳＯＲ：      比施光度
ＤＰ：        分解産物
アッセイ（塩に対するＨＰＬＣ）およびＳＯＲの結果は、無水物に対して示す。ＤＰが示されていない場合は、約2.5％未満である。アモキシシリンに対するＨＰＬＣは、米国薬局方に記載されている。ＤＰ、ＥｔＯＨ、塩化化合物の残渣の含量は、ＨＰＬＣによって測定する。水分量は、K.F.法によって測定する。低真空は約0.5〜0.8mmである。
結晶性アモキシシリンナトリウムの製造
実施例１
ｉ）20gのＡＭＯＴを、温度を０〜５°に保持しながら、20mlのエタノールにおける13.6mlのＴＥＡの溶液に添加する。その系を10mlのエタノールで洗浄する。得られた混合物を１０〜１５°で数分間攪拌して完全な溶液にする。60mlのエタノールを添加し、その溶液を濾過して40mlのエタノールで洗浄する（製剤Ａ）。
ii）13.86gの２−ＥＨＮａを45mlのエタノールに溶解する（製剤Ｂ）。製剤Ｂを容器内に濾過し、温度を１０〜１２°に保持しながら約１５分以内で製剤Ａに添加する。製剤Ｂの容器を25mlのエタノールで洗浄する。0.4gの結晶性アモキシシリンナトリウム（接種物）を添加する。攪拌を１０〜１２°で６０分間続け、反応混合物を９０分間、０〜５°に冷却する。結晶性アモキシシリンナトリウムが得られ、これを濾別して40mlのエタノールで洗浄し、低真空で乾燥させる。収量：15.55g（82.0％）；アッセイ（ＨＰＬＣ）：98.9％；ＳＯＲ：287.8°；水分量：0.51％；ＤＰ含量：0.65％；エタノール含量：0.31％；２−エチルヘキサン酸の含量：0.29％。
実施例２
ｉ）20gのＡＭＯＴを、温度を０〜５°に保持しながら、20mlのエタノールにおける13.6mlのＴＥＡの溶液に添加する。その系を10mlのエタノールで洗浄する。得られた混合物を１０〜１５°で数分間攪拌して完全な溶液にする。50mlのエタノールを添加する（製剤Ａ）。
ii）13.86gの２−ＥＨＮａを95mlのエタノールに溶解する。その溶液を濾過し、フィルターを15mlのエタノールで洗浄する。0.4gの結晶性アモキシシリンナトリウム（接種物）を添加する（製剤Ｂ）。製剤Ａを濾過し、温度を１０〜１２°に保持しながら約１５分以内で製剤Ｂに添加する。製剤Ａの容器を10mlのエタノールで洗浄する。攪拌を１０〜１２°で約６０分間続ける。反応混合物を９０分間、０〜５°に冷却する。結晶性アモキシシリンナトリウムが得られ、これを濾別して40mlのエタノールで洗浄し、低真空で乾燥させる。収量：15.74g（83.0％）；アッセイ（ＨＰＬＣ）：99.5％；ＳＯＲ：284.5°；２−エチルヘキサン酸の含量：0.38％；水分量：0.5％。
実施例３
ｉ）20gのＡＭＯＴを、温度を０〜５°に保持しながら、20mlのエタノールにおける13.6mlのＴＥＡの溶液に添加する。その系を10mlのエタノールで洗浄する。得られた混合物を１０〜１５°で数分間攪拌して完全な溶液にする。97mlのエタノールを添加する。その溶液を濾過して10mlのエタノールで洗浄する（製剤Ａ）。
ii）13.86gの２−ＥＨＮａを35mlのエタノールに溶解する（製剤Ｂ）。製剤Ｂを濾過し、同時に、温度を１０〜１２°に保持しながら約５分以内で製剤Ａに添加する。フィルターを15mlのエタノールで洗浄する。0.4gの結晶性アモキシシリンナトリウム（接種物）を添加する。攪拌を１０〜１２°で３０分間続ける。白色スラリーが得られる。エタノールにおける21％（w/w）の結晶性ナトリウムエトキシドの濾過溶液8.0gを５分以内で添加する。混合物を、温度を１０〜１２°に保持しながら３０分間攪拌する。混合物を０／５℃で２時間攪拌し、実施例１に記載した方法と同様に処理する。
結晶性アモキシシリンナトリウムの収量：16.29g（86.0％）；アッセイ（ＨＰＬＣ）：96.9；ＳＯＲ：284.5°；エタノール含量：0.47％；２−エチルヘキサン酸の含量：0.33％。
実施例４
実施例２を繰り返すが、下記の点を変更する。
ａ）7.37mlのＤＩＰＡを、工程ｉ）における13.6mlのＴＥＡの代わりに使用する。
結晶性アモキシシリンナトリウムの収量：15.56g（82.0％）；アッセイ（ＨＰＬＣ）：99.4％；ＳＯＲ：285.4°；ＤＰ含量：1.2％。
ｂ）9.98mlのＴＥＡを、工程ｉ）における13.6mlのＴＥＡの代わりに使用する。
結晶性アモキシシリンナトリウムの収量：15.25g（80.4％）；アッセイ（ＨＰＬＣ）：99.0％；ＳＯＲ：283.6°；ＤＰ含量：1.2％；エタノール含量：0.49％。
ｃ）10.37gのピバリン酸ナトリウムを、工程ii）における13.86gの２−ＥＨＮａの代わりに使用する。
結晶性アモキシシリンナトリウムの収量：14.45g（76.0％）；ＳＯＲ：282.8°；ピバリン酸含量：0.2％。
ｄ）19.79gの２−ＥＨＮａを工程ii）における13.86gの２−ＥＨＮａの代わりに使用する。
結晶性アモキシシリンナトリウムの収量：15.89g（83.8％）；アッセイ（ＨＰＬＣ）：98.8％；ＳＯＲ：286.5°；ＤＰ含量：1.1％；２−エチルヘキサン酸の含量：0.36％；エタノール含量：0.44％。
実施例５
実施例３を繰り返すが、下記の点を変更する。
ａ）7.37mlのＤＩＰＡを、工程ｉ）における13.6mlのＴＥＡの代わりに使用する。
結晶性アモキシシリンナトリウムの収量：16.01g（84.5％）；アッセイ（ＨＰＬＣ）：96.5％；ＳＯＲ：279.6°；２−エチルヘキサン酸の含量：0.33％；エタノール含量：0.52％。
ｂ）7.37mlのＤＩＰＡを、工程ｉ）における13.6mlのＴＥＡの代わりに使用し、10.37gのピバリン酸ナトリウムを、工程ii）における13.86gの２−ＥＨＮａの代わりに使用する。
結晶性アモキシシリンナトリウムの収量：15.21g（80.1％）；アッセイ（ＨＰＬＣ）：96.5％；ＳＯＲ：283.6°；ピバリン酸含量：0.21％。
実施例６
ｉ）20gのＡＭＯＴを、温度を０〜５°に保持しながら、45mlのエタノールにおける8.51mlのＴＥＡおよび3.52mlのＤＩＰＡの溶液に添加する。その系を、10mlのエタノールおよび1.2mlのＴＥＡの混合物で洗浄する。得られた混合物を０〜５°で約１５分間攪拌して完全な溶液にし、濾過する。フィルターを10mlのエタノールおよび0.4mlのＴＥＡの混合物で洗浄する（製剤Ａ）。
ii）13.86gの２−ＥＨＮａを25mlのエタノールに溶解し、その系を10mlのエタノールで洗浄して濾過する。フィルターを10mlのエタノールで洗浄する（製剤Ｂ）。
iii）90mlのエタノールにおける0.8gの結晶性アモキシシリンナトリウム（接種物）の懸濁物に、製剤Ａおよび製剤Ｂを同時に、温度を約１２〜１４°に保持して攪拌しながら約３０分以内で添加する。攪拌を１２〜１４°で約３０分間続ける。1.35gの22％炭酸ナトリウム水溶液を添加し、反応混合物を約１２〜１４°で約３０分間および約５℃で約９０分間攪拌し、０〜５°に９０分間冷却する。結晶性アモキシシリンナトリウムが得られ、濾別して40mlのエタノールで洗浄し、低真空で乾燥させる。
収量：16.3g（84.0％）；アッセイ（ＨＰＬＣ）：97.1％；ＳＯＲ：281.7°；水分量：0.76％；ＤＰ含量：0.8％。