(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物を即時送達するための非経口投与用無水固体薬物組成物であって、薬物と50重量％までの薬学的に許容される担体とを含み、該組成物が、前記薬物１ｍｇ当たり少なくとも10平方ミリメートルの重量に対する表面積比を有する固体円柱体に形成されており、患者に非経口投与されたときに、前記薬物が、非経口流体と接触した際に該組成物から分散され、液体配合物で投与されたときの前記薬物の血液レベル分布に匹敵する該薬物の血液レベル分布にしたがって、患者の血流内に分布されることを特徴とする組成物。
【請求項２】
前記担体が、セルロース、ヒアルロン酸、ポリアルコール、または糖であることを特徴とする請求の範囲第１項記載の組成物。
【請求項３】
薬物および10重量％までの薬学的に許容される水溶性担体から実質的になることを特徴とする請求の範囲第１項記載の組成物。
【請求項４】
前記担体が高分子であることを特徴とする請求の範囲第１項記載の組成物。
【請求項５】
前記担体が水溶性であることを特徴とする請求の範囲第４項記載の組成物。
【請求項６】
薬物を即時送達するための非経口投与用無水固体薬物組成物であって、担体を含まず実質的に薬物からなり、該組成物が、前記薬物１ｍｇ当たり少なくとも10平方ミリメートルの重量に対する表面積比を有する固体円柱体に形成されており、患者に非経口投与されたときに、前記薬物が、非経口流体と接触した際に該組成物から分散され、液体配合物で投与されたときの前記薬物の血液レベル分布に匹敵する該薬物の血液レベル分布にしたがって、患者の血流内に分布されることを特徴とする組成物。
【請求項７】
前記円柱体が0.8ｍｍ未満の直径を有することを特徴とする請求の範囲第１項から第６項いずれか１項記載の組成物。
【請求項８】
前記薬物が、ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質であることを特徴とする請求の範囲第１項から第７項いずれか１項記載の組成物。
【請求項９】
前記薬物が、インシュリン、黄体化ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）、ソマトスタチン、成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）、およびそれらの類似体からなる群より選択されることを特徴とする請求の範囲第１項から第７項いずれか１項記載の組成物。
【請求項１０】
前記薬物が、細胞増殖抑制化合物、鎮痛化合物、およびホルモンからなる群より選択されることを特徴とする請求の範囲第１項から第７項いずれか１項記載の組成物。
【請求項１１】
前記薬物がワクチンであることを特徴とする請求の範囲第１項から第７項いずれか１項記載の組成物。
【請求項１２】
固体薬物組成物を製造する方法であって、
非固体形態の薬物を調製し、
該非固体薬物を細長いフィラメントに押し出し、
該細長いフィラメントを、前記薬物１ミリグラム当たり少なくとも10平方ミリメートルの重量に対する表面積比を有する円柱体に切断し、
該円柱体を固化して、前記固体薬物組成物を形成する各工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項１３】
前記非固体形態の薬物が、担体を十分な量の溶剤と混合してゲルを形成し、該ゲルを前記薬物と混合して、均一な非固体形態を形成することにより調製され、前記円柱体が、前記溶剤を除去することにより固化されることを特徴とする請求の範囲第１２項記載の方法。
【請求項１４】
前記非固体形態の薬物が、担体を前記薬物と混合して混合物を形成し、該混合物を前記担体の融点よりも高い温度まで加熱して前記非固体形態を形成することにより調製され、前記円柱体が、前記担体の融点より低い温度まで冷却することにより固化されることを特徴とする請求の範囲第１２項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
本発明は固体薬物組成物の非経口投与に関するものである。
薬物は、様々な理由のために、例えば、薬物液の注射により、非経口投与されている。例えば、胃腸管内で部分的または全体的に分解する化合物には、経口投与よりもむしろ注射が用いられている。注射は、迅速な応答が必要とされる場合、すなわち、薬物の経口投与と標的部位でのその作用との間の時間の遅延が長すぎない場合にも好ましい。さらに、薬物を効果的に使用するためにはしばしば、連続的に制御された状態で非経口投与を行なって、所望の効果を達成する必要がある。この種の長期経口投与も、薬物液の注射により行なわれている。
薬物の連続的な非経口供給は、カテーテルおよび針を備えた機械的還流装置により、または、薬物およびある時間に亘ってゆっくりと投薬されるような薬物の放出を遅らせるポリラクチド高分子のような担体を典型的に含む持続放出性組成物により行なうことができる。例えば、ボスウェル等の米国特許第3,773,919号、およびハッチンソンの米国特許第5,004,602号を参照のこと。
還流装置は、電気的または機械的な力により動力が供給される着用式装置を備えている。そのような装置は、一般的に極めて大きく、しばしば40ｃｍ3から100ｃｍ3までの間の容積を有する。その結果、これらの装置は患者にとって物理的に不自由なものとなってしまうかもしれない。電気的に動力が供給される装置は、各々使用後にカテーテルおよび針を交換する際に再利用するように設計することができ、一方、機械的に動力が供給される装置は一般的に使い捨て式に設計されている。
電気的に動力が供給されるポンプは、機械式スクリューが注射器のプランジャを押し下げる注射器ポンプ、および回転しているホイールが管に圧力を加えて液体薬物溶液を患者に注射するぜん動ポンプを備えている。圧電ポンプもまた、少量の液体薬物溶液を患者に注射するのに用いられている。機械式に動力が供給される着用式ポンプは、浸透圧、気体または空気圧、または機械式スプリング力により動力が伝えられる。
液体薬物溶液の注射にはある利点があるけれども、注射に用いられる溶液は、必ず多量の液体賦形剤を使用することにより生じる多くの欠点に関連する。例えば、注射器および針による通常の注射に関して、投与すべき薬物は、水または他の治療的に許容される液体賦形剤中に可溶性であるかまたは懸濁できなければならない。しかしながら、たとえ少量の活性薬物化合物の懸濁または溶解には、しばしば多量の液体が必要とされる。例えば、1:100または1:1000の薬物の賦形剤に対する重量比が用いられる。この大きい容積によって、患者にとって、特に、数か月または生きている間ずっと１日に少なくとも１回注射する必要のある患者、例えば、１日に１、２回インシュリンを注射する必要のある糖尿病患者にとっては、注射が不快であるかまたは苦痛となることがある。さらに、薬物はしばしば、賦形剤中に混合したときに安定ではなくなり、無菌溶液の即時再形成は常に固有の汚染の危険性に関連する。
発明の概要
本発明は、無水固体組成物であるが、それにもかかわらず、一度体液中に注射された薬物を迅速に供給できる組成物として配合できるという薬物を発見したことに基づくものである。新しい薬物組成物は、既知の薬物液の容積を100倍から1000倍も減少させるものである。したがって、本発明は、例えば、使い捨て式の注射器状装置または外部着用式ポンプ装置を備えた予め装填された針からの１回の供給量の巨丸剤としての、既存の非経口液体薬物供給システムの欠点の多くを解決する、固体薬物組成物を注射するシステムを特色とするものである。
注射器状装置は、安価であり、既存の標準的な注射器の構成要素を用いて製造することができる。外部ポンプは、固体薬物組成物をゆっくりと注射するものであり、多くの標準的な構成要素から製造することもできる。
本発明のシステムには、一度予め装填された針を注射器状装置または外部ポンプのいずれかに用い、患者が針を再度装填することができず、注射器またはポンプを用いて液体薬物配合物を供給できないという追加の利点がある。したがって、このシステムは、潜在的に再利用でき、エイズまたは肝炎のような病気を伝染させてしまう標準的な液体薬物供給注射器よりもずっと安全である。
さらに、このシステムは、薬物組成物を即時に調製する必要がなく、薬物組成物を適切に注射する特別な技能を必要としない、例えば、血管を見付けて薬物組成物を血管中に注射する必要がないので使用しやすい。したがって、薬物組成物を専門家が投与する必要がない。
概して、本発明は、患者、例えば、動物またはヒトの患者に薬物を非経口投与して、一度投与した薬物を直ちに分散させる方法であって、（１）薬物、例えば、ペプチドまたはタンパク質、および50重量％までの薬学的に許容される担体、例えば、水溶性、水混和性、または他の方法による生物学的分散性の担体から実質的になる無水の固体薬物組成物であって、ここで、薬物が、非経口液との接触により組成物から分散され、液剤中に投与されたときの薬物の血液レベル分布に匹敵する薬物の血液レベル分布により患者の血流内に分布するように、薬物および担体が選択されて配合されている固体薬物組成物を得て、（２）この固体薬物組成物を患者の非経口液中に導入する各工程からなる方法を特色とするものである。
固体薬物組成物は、例えば、静脈、筋肉内、皮下、皮内、または矢状縫合注射による非経口投与のために設計されている。好ましくは、組成物は皮下に投与される。
固体薬物組成物は、例えば、組成物の薬物のミリグラム当たり少なくとも10平方ミリメートルの重量に対する表面積比を有する、実質的に非多孔質の円柱体に配合することができる。この比率は、非多孔質固体組成物に関しては、１ミリグラム当たり30平方ミリメートル以上に亘っていてもよく、多孔質固体薬物組成物に関しては、１ミリグラム当たり約100平方メートルまでであって差支えない。
薬物は、例えば、インシュリン、黄体化ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）、ソマトスタチン、または成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）、およびそれらの生物学的活性類似体であって差支えない。薬物はまた、細胞増殖抑制化合物、鎮痛化合物、ホルモン、またはワクチンであって差支えない。
固体薬物組成物は、担体、例えば、セルロースのような高分子、ヒアルロン酸、ポリアルコール、例えば、マンニトール、または糖と配合しても差支えなく、あるいは、担体を用いずに、固体組成物に配合しても差支えない。
本発明はまた、固体薬物組成物を、固体薬物組成物を含有する中空の針、および針の内部で動き、組成物を針から患者の非経口流体中に押し出すマイクロプランジャを備えた装置により患者に注射する、薬物を患者に非経口投与する方法を特徴とするものである。
別の形態において、本発明は、薬物、例えば、ペプチドまたはタンパク質、および50重量％までの、またはたった10重量％までの薬学的に許容される担体、例えば、水溶性担体から実質的になる無水固体薬物組成物を特徴とするものである。ここで、この組成物は、組成物中の薬物１ミリグラム当たり少なくとも10平方ミリメートルの重量に対する表面積比を有する固体円柱体に形成されており、患者に投与されたときに、薬物が、非経口流体と接触する際に組成物から分散し、液体配合物中に投与されたときの薬物の血液レベル分布に匹敵する薬物の血液レベル分布にしたがって患者の血流内に分布するように、薬物および担体が選択されて配合されている。組成物は、担体をまったく含まなくてもおよび／または、例えば、0.8ｍｍ未満の直径を有する円柱体に配合しても差支えない。
薬物は、インシュリン、黄体化ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）、ソマトスタチン、成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）、またはそれらの類似体であって差支えない。薬物はまた、細胞増殖抑制化合物、鎮痛化合物、またはホルモンであって差支えない。固体組成物中の担体は、セルロース、ヒアルロン酸、ポリアルコール、または糖であって差支えない。
本発明はまた、固体薬物組成物を製造する方法であって、非固体形状の薬物を調製し、非固体薬物を細長いフィラメントに押し出し、細長いフィラメントを、薬物１ミリグラム当たり少なくとも10平方メートルの重量に対する表面積比を有する円柱体に切断し、円柱体を固化して固体薬物組成物を形成する各工程からなる方法を特徴とするものである。
特に、非固体形状の薬物は、水溶性担体を十分な量の溶剤と混合してゲルを形成し、ゲルを薬物と混合して均一な非固体混合物を形成し、次いで、混合物を押し出して切断し、得られた円柱体を、溶剤を除去することにより固化することにより調製することができる。別の形態において、非固体形状の薬物は、薬物を、薬物の融点より低いまで加熱することにより調製される。ここで、さらに円柱体は冷却により固化される。
別の形態において、本発明は、固体薬物組成物を自動的に制御された状態で患者に投与する外部着用式装置であって、例えば、全体の厚さが0.5ｃｍであり、最大外部サイズが約3.0ｃｍであるハウジング；ハウジング内に位置するプランジャ；ハウジングに取り付けられ、薬物および50重量％までの水溶性の薬学的に許容される担体から実質的になる固体薬物組成物を含むように設計された供給管；ハウジングから供給管中にプランジャを移動させるハウジング内に配置された作動装置；作動装置に作用してハウジングを通って供給管中へのプランジャの移動を調節する制御装置；および作動装置および制御装置にエネルギーを供給するように配置された電源を備え、プランジャが制御された速度で固体薬物組成物を供給管の外に移動させる装置を特徴とするものである。
特別な形態において、制御装置は電気モータを備えており、電源は電池であり、作動装置は、プランジャに接触して供給管中に移動させるように配置された２つの回転ホイールを備え、制御装置は、制御された供給速度を提供する所定の供給プロフィールによりプログラムされたマイクロコンピュータまたはマイクロチップを備えている。さらに、供給管は使い捨て式であり、このことにより、制御装置、モータ、電池、および回路を含むハウジングの主要部を再利用することができる。
本発明はまた、所定の供給プロフィールにしたがって、患者に薬物を自動的に投与する方法であって、（ａ）上述したような外部着用式装置を得て；（ｂ）固体薬物組成物を供給管中に装填し；（ｃ）供給管を患者に挿入し；（ｄ）装置の制御装置をプログラムして、作動装置により所定の供給プロフィールにしたがってプランジャを供給管に通して移動させ；（ｅ）制御装置および作動装置にエネルギーを供給して、固体薬物組成物を供給管から出して患者中に移動させて、所定の供給プロフィールにしたがって薬物を患者の体液中に供給する各工程からなる方法を特徴とするものである。この方法において、装置を患者に取り付けても差支えない。
ここに用いている「類似体」または「生物学的活性類似体」は、生理活性または治療活性を有する、自然に生じた組換え体、および合成ペプチド、タンパク質もしくはポリペプチドを包含するものである。一般的に、この用語は、修飾されていない、または自然に生じたペプチド、タンパク質、またはポリペプチドのものと質的に類似の作用物質またはきっ抗物質効果を有するペプチド、タンパク質、またはポリペプチドの全ての誘導体を包含するものである。
別に定義しない限り、ここに用いている全ての技術および科学用語は、本発明の属する業界の当業者により通常理解されるものと同一の意味を有する。本発明を実施または試験するのに、ここに記載したものと同様または同等の方法および物質を使用することができるが、好ましい方法および物質を以下に記載する。ここに記載した全ての出版物、特許出願、特許、および他の文献を引用する。さらに、物質、方法、および実施例は説明のためのみであり、限定を意図するものではない。
本発明の他の特徴および利点は、詳細な記載、および請求の範囲から明確となる。
【図面の簡単な説明】
第１Ａ図から第１Ｃ図は、固体薬物組成物を注射するのに使用する注射器状装置の断面図である。
第２Ａ図から第２Ｃ図は、注射器状装置のさらなる実施の形態の断面図である。
第３図は、２つの主要部品に分解された、固体薬物組成物を供給する外部着用式ポンプ装置の斜視図である。
第４図は、第３図の装置の分解図である。
第５図は、第３図の装置の上面断面図である。
第６図は、固体薬物組成物を供給する外部着用式ポンプの別の実施の形態の部分断面の概略側面図である。
第７図は、固体薬物組成物を供給する外部着用式ポンプの別の実施の形態の概略側面図である。
第８図は、標準的な液体配合物に対する異なる固体配合物でウシのインシュリンを注射したラットの血漿グルコースレベルを比較するグラフである。
第９図は、標準的な液体インシュリン溶液を注射したラット内の血漿グルコースレベルのグラフである。
第１０図は、90％のヒトインシュリンおよび10％のヒアルロン酸を含有する固体組成物を注射したラット内の血漿グルコースレベルのグラフである。
第１１図は、100％の純粋なヒトインシュリンを含有する固体組成物を注射したラット内の血漿グルコースレベルのグラフである。
第１２Ａ図から第１２Ｃ図は、ラットの胃の分泌過多への、ソマトスタチン類似体の固体組成物（ＢＩＭ23014 Ｃ）、ＢＩＭ23014 Ｃの標準溶液、および対照の効果を示す棒グラフである。
第１３図は、皮下に注射された合成抗血小板活性化因子（抗−ＰＡＦ）（ＢＮ50730）のラット内の血漿レベルのグラフである。
第１４図は、溶液として皮下に注射された合成抗血小板活性化因子（抗−ＰＡＦ）（ＢＮ50730）のラット内の血漿レベルのグラフである。
第１５図は、天然抗−ＰＡＦ、ギンゴリドＢ（ＢＮ52021）の固体と標準液体配合物の両方により生じた2.5ｎＭの血小板活性化因子（ＰＡＦ）により誘発された血小板凝集の阻害パーセントを示すグラフである。
第１６図は、対照に対するテトラカインの固体と液体の配合物のウサギにおける比較真皮麻酔効果を示すグラフである。
詳細な説明
本発明は、新しい無水固体薬物組成物に使用するために特別に設計された注射器状または外部ポンプ装置を備えた固体薬物組成物供給システムに関するものである。注射器状装置は好ましくは、薬物を直ちに供給するための、すなわち、薬物が接触により体液中に分散させるように、そして、薬物が、液剤内に投与されたときの薬物の血液レベル分布に匹敵する薬物の血液レベル分布により供給される、１回の供給量単位として固体薬物組成物を投薬する。
この血液レベル分布は、薬物組成物が投与された後に、特定の時間間隔で、例えば、５時間に亘り30分間隔で、血液試料を採取し、各々の試料について血液中の薬物の濃度を測定することにより求めることができる。得られた分布を、同一の時間間隔でサンプリングした標準液体配合物中の同一の薬物の対照投与と比較して、２つの分布が匹敵するか否か、例えば、液体と固体の両方の形態に関して血液中の薬物の濃度が、濃度の最初のピークが安定化した後に、各々の時点で互いの50％内にあるか否かを決定する。
一方で、外部ポンプを用いて固体薬物組成物を、長期間に亘り、例えば、所定の時間間隔で異なる供給量で、または１日または数日に亘りゆっくりと連続的に供給される一定の供給量で、投与する。各々の場合において、薬物が、体への注射により、固体組成物から体液中に直ちに分散させる、例えば、小さな個々の薬物円柱体を別々に供給するか、または長い薬物円柱体をゆっくりと体液中に導入する。
固体薬物組成物
固体薬物組成物は、１種類以上の薬物および１種類以上の担体を含み、好ましくは、取り扱い、供給装置から患者に挿入して注射するのに十分に堅い小型の棒または円柱体の形態にある。これらの円柱体の断面形状および寸法は、長さに沿って一貫し、所定の長さの円柱体に基づいて薬物の量を精密にできるほど十分に小さくなければならない。これらの小型の円柱体は、例えば、長さが0.1ｃｍから5.0ｃｍまでであり、直径が0.1ｍｍから0.8ｍｍまでである。
固体薬物組成物の重量に対する表面積比もまた、患者の体液中に一度導入されたら組成物から薬物が急速に分散させるのに重要である。実質的に非多孔質の固体組成物に関しては、この比は、組成物中の薬物の１ミリグラム当たり少なくとも10ｍｍ2の表面積であるべきであり、１ミリグラム当たり30ｍｍ2以上までの範囲に亘っていても差支えない。多孔質固体組成物に関しては、細孔により全体の表面積が加えられるので、表面積をより広くなる。この場合、比は１ミリグラム当たり100ｍｍ2の範囲にあって差支えない。これらの比は、以下に記載するように固体薬物円柱体を調製することにより達成することができる。
薬物は好ましくは、固体薬物組成物の円柱体全体に亘り均一に分布されている。さらに、薬物濃度を円柱体全体に亘って変更して、着用式ポンプにより長期間に亘り投与する場合に様々な供給プロフィールを提供しても差支えない。
固体薬物組成物に適した薬物
ある薬物は、担体を必要とせずに、それ自体で固体円柱体に配合できる。例えば、いわゆる「プロドラッグ」を、架橋性薬物のハイブリッド分子から、例えば、薬物と架橋性部位、例えば、糖とポリアミノ酸、例えば、ポリアルギニン、誘導体から重合する。担体の存在を必要としない薬物の例としては、ペプチド、例えば、ソマツリン（登録商標）（ＢＩＭ−23014）のようなソマトスタチン類似体、トリプトレリンのようなＬＨ−ＲＨ類似体、またはヒトインシュリンが挙げられる。
一般的に、組成物は、少なくとも50重量％の薬物および50重量％未満の担体、および好ましくは10重量％未満の担体を含んでいる。典型的な固体薬物組成物は、担体および得られた棒または円柱体の物理的特性に依存して、少なくとも90％の薬物を含有する。
担体を必要とする場合でさえ、固体薬物組成物の利点は、患者に注射される担体の全体の量が最小となることである。例えば、従来技術の液体配合物において、インシュリンは一般的に40−100 Ｉ．Ｕ．／ｍｌで投与される。これは典型的に、約２−４ｍｇ／ｍｌの投与量に対応する。このように、水性担体は、注射する投与量の合計重量の99.5％から99.8％を構成する。これは、インシュリンに対する担体の重量比が500:1から200:1であることになる。
さらに、多くの液体薬物配合物は有機溶剤または他の添加剤を含有して、例えば、ｐＨを変更して、薬物を溶液中で強制的に溶解させている。そのような溶剤および添加剤は通常、少量でさえも患者にとって有害であり、したがって、使用量を最小にすることが好ましい。さらに、本発明の固体薬物組成物に使用するように選択された担体は、不活性であり、担体には特定の特性が必要とされないので毒性の影響がなく、非常に少量で用いられる。
本発明はまた、液体薬物溶液の配合および溶解性の問題を回避している。したがって、薬物組成物は、１種類以上の様々な薬物、たとえ標準的な液体配合物に不溶性であるかまたは不相溶性である薬物でさえ含有しても差支えない。なぜならば、例えば、粒状形態の薬物を単に担体中に分散させて、薬物を溶解させずに懸濁液または半固体分散液を形成しても差支えないからである。次いで、得られた同質の混合物を固化し、製造工程に用いられた担体を除去する。その結果、不溶性であるか、または溶液中にあるときに不相溶性である薬物を固体薬物組成物中に容易に含ませることができる。
本発明の別の利点は、固体組成物中の薬物の安定性が増大したことである。薬物溶液はしばしば、長期間に亘り安定を維持することが困難である。例えば、薬物溶液は、不純物を吸着したり、溶液から活性成分を沈殿させてしまうことがある。無水固体薬物組成物はこの問題を大部分回避している。さらに、固体組成物は、溶液中のタンパク質およびペプチドを破壊する同一の剪断力および乱流にさらされず、液体配合物に関連する結晶化、凝集、および凝固の問題を回避する。したがって、固体薬物組成物中の薬物は、液体配合物中の同一の薬物と比較して、長期間に亘り安定である。
固体薬物組成物に使用しても差支えない薬物の例としては、成長ホルモン（ＧＨ）、成長ホルモン放出ペプチド（ＧＨＲＰ）、成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）、表皮成長因子、インターフェロン、インシュリン、ソマトスタチン、ボンベシン、カルシトニン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）、アミリン、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、副甲状腺ホルモン関連ペプチド（ＰＴＨｒｐ）、ガストリン、ガストリン放出ペプチド（ＧＲＰ）、色素胞刺激ホルモン（ＭＳＨ）、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、黄体化ホルモン（ＬＨ）、黄体化ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）、サイトキナーゼ（cytokinases）、ソルビン（sorbine）、コレシストキニン（ＣＣＫ）、グルカゴン、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ）、ガストリン、エンケファリン、神経メジン（neuromedin）、エンドセリン（endothelin）、サブスタンスＰ、神経ペプチドＹ（ＮＰＹ）、ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）、血管作用性小腸ペプチド（ＶＩＰ）、下垂体アデニレートシクラーゼ活性化ポリペプチド（ＰＡＣＡＰ）、ブラジキニン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）、パクリタキセルのようなポリペプチド、およびこれらの誘導体、断片、類似体、作用物質、およびきっ抗物質が挙げられる。このリストは例であり、制限するものではない。
好ましくは、薬物を、炎症、腫瘍学、心臓学、ホルモン治療、婦人科、免疫学、代謝、または成熟に使用する。そのような薬物の例としては、インシュリン、アドレナリン、キシロカイン（xylocaine）、モルホリン、コルチコイド化合物、酵素、アトロピン、細胞増殖抑制化合物、鎮痛化合物、エストロゲン、アンドロゲン、インターロイキン、ジギトキシン、ビオチン、テストステロン、ヘパリン、ギンコリド（例えば、BN 52021またはBN50730、Beaufour Ipsen、France）のような抗血小板活性化因子（抗−ＰＡＦ）剤、サイクロスポリン、ペニシリン、ビタミン、SOMATRIPTAN（登録商標）、およびジアゼパン（diazepam）が挙げられる。薬物はまた、治療ワクチンであっても差支えない。
固体薬物組成物に適した担体
担体は、組成物に物理的特性を付与し、体液と接触する際に薬物を直ちに供給するように選択される。さらに担体は、薬物の生物活性に影響を与えたり、供給を遅らせたりしないように、そして、薬物の化学的安定性を支持および維持するように選択される。
薬物組成物は、固体薬物と均質に配合された担体を用いて製造することができる。担体は、水溶性で、生分解性であるべきである。適切な担体の例としては、ヒアルロン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、界面活性剤、有機用剤、セルロース、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、およびヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）のような多糖、デキストロース、マンノース、マンニトール、ソルビトール、またはグルコースのような糖、およびスターチ、またはコラーゲンが挙げられる。
固体薬物円柱体の製造方法
薬物および担体を混合して、得られた薬物組成物を、供給装置の針により注射するために装填する方法の１つを以下に挙げる。担体、例えば、ヒアルロン酸、セルロース、ＰＶＰ、または上述したかもしくはこの業界で知られている他の担体、および水を容器、例えば、端部が栓で閉じられている10ｍｌの注射器に加える。２種類の成分を、例えば、スパチュラを用いて混合し、均質な混合物、例えば、ゲルを形成する。一度ゲルが、例えば、24時間後に、安定な構造的平衡に到達したら、別の容器、例えば、２ｍｌのプラスチック製注射器内で所望の薬物と混合する。ゲルと薬物との混合物を、例えば、スパチュラで練って均質にする。最終的な固体組成物が担体を含まない場合には、薬物を単に、後に蒸発させられる、別の担体または水とともに練る。
次いで、混合物を押出ノズル、例えば、注射器に取り付けられる0.3−0.8ｍｍの内径を有する針を備えた押出チャンバ、例えば、ステレンス鋼注射器に移す。ゲルと薬物との混合物（または水と薬物との混合物）を押し出して、投与のために正確な長さの円柱体に切断して、例えば、ガラススライド上に集める。得られた円柱体を、例えば、24時間に亘り室温で、真空中において完全に乾燥させる。あるいは、円柱体を長い棒に押し出して、乾燥させ、次いで、投与に必要な正確な長さの短い円柱体に切断しても差支えない。
溶融押出しまたは湿式または乾式紡糸のような他の標準技術用いて、固体薬物円柱体を形成しても差支えない。これらの技術の全てが、材料の非固体塊を、所望の断面を有する細長い円柱体または棒を作成する特定の形状を有するオリフィスに通して移動させることを含んでいる。この円柱体または棒は、直接乾燥させても、別の方法で固化させても、あるいは、引き延ばして固化させても差支えない。この物質は、加熱または溶剤を加えることにより非固体にして、例えば、それぞれ、蒸発、凍結乾燥、または真空乾燥により、冷却または溶剤を除去することにより固体状態に戻される。
次いで、円柱体を試験して、薬物の正確な塊の百分率、すなわち、円柱体の長さ当たりの投与量を求める。５つの円柱体をバッチから採取して、重さを計り、次いで、薬物の合計重量を、例えば、水中0.1％の酢酸のような適切な溶剤中に可溶化させることにより各々の円柱体から除去し、標準的なＨＰＬＣ法を用いて測定する。例えば、薬物がインシュリンである場合には、クロマシル（Kromasil）（登録商標）-C8 ５μｍ25×0.46ｃｍのクロマトグラフカラムを用いることができる。移動相は、ｐＨが2.3の０.2Ｍ  Ｎａ2 ＳＯ4中の0.1％のトリエチルアミンおよびアセトニトリルの定組成混合物である。様々な薬物成分が220ｎｍの紫外線下で検出される。試料の溶剤は、0.05ＮのＨＣｌおよび0.2ｍＭのセチル−トリメチル−アミモニウム−ブロミド（シグマ）である。
使用する前に、円柱体の重量／長さ比を計算することにより、均一性についても円柱体を試験する。10の円柱体を秤量し、長さを測定し、平均値を求める。相対標準偏差（ＲＳＤ）が１％未満の場合のみに円柱体は許容できる。このＲＳＤは（長さ／重量比の標準偏差÷平均値）に等しいので、これは、重量／長さ比の均一性の基準である。
品質制御の基準として、円柱体のバッチを脆砕性、すなわち、破壊力にさらしたときに円柱体が小片に砕けるまたは壊れる傾向について試験しても差支えない。これは、等しいサイズであることが知られている特定の量、例えば、１-10ｍｇの円柱体を、例えば、直径７ｍｍの１つのスチールまたはメノウボールを有するボールミル（ＭＭ−２型ミキサーミル、西ドイツ、ＲＥＴＳＣＨ（登録商標））の５ｍｌのテフロン（登録商標）粉砕カップ中に配置することにより求めることができる。カップを、例えば、機械の全出力の20％で５分間に亘り水平方向に振動させる。次いで、得られた物質を所定のメッシュサイズ（400ミクロン）のスクリーンを用いてふるいにかける。スクリーンを通過する物質の百分率を、円柱体の脆砕性または強度の基準として採用し、許容できる脆砕性を、使用すべき供給装置、固体薬物円柱体の直径、および注射経路の関数として求める。
一度円柱体が許容されたら、長さおよび重量の測定により投与量を求める。円柱体を所望の投与量のユニットに対応する正確な長さに切断する。円柱体をミクロバランス（Ｍｅｔｔｌｅｒ（登録商標）ＵＭＴ２）上で秤量することにより、投与の前にもう一度試験する。これで、円柱体は中空の針に装填する準備ができている。
中空の針の後端を通して予め装填を行なう。ゼラチンまたはヒアルロン酸のような不活性生物物質層で先端を最初に密封する。針の後端は好ましくは、円柱体を針の先端から患者内に押し出すのに用いるマイクロプランジャおよび固体薬物円柱体を挿入するのを容易にする漏斗形をしている。
好ましい実施の形態において、針の後端を、固体薬物円柱体が内部に押し出され乾燥される無菌のプラスチックまたはガラス円筒に取り付ける。乾燥されたときに、円柱体は重力により針中に単に落下する。次いで、予め装填された針は、以下に記載するように、注射器状または外部ポンプ供給装置に取り付ける準備ができている。この無菌プラスチックまたはガラス円筒は、装置が固体薬物組成物を不注意に供給しないようにするのに役立つ。
注射器状供給装置
中空注射器胴体、針、およびマイクロプランジャとピストンとのアッセンブリを備えた、固体薬物円柱体の注射器状供給装置は、既存の技術を用いて容易に作成される。針は標準的な中空針、例えば、皮下注射針であって差支えない。薬物円柱体を針から出して患者に押し込むマイクロプランジャは、クロマトグラフィー注射器、例えば、ハミルトン注射器に用いられているようなステレンス鋼シャフトのものであって差支えない。マイクロプランジャで押すピストンまたはガイドは、安価であり、１ｍｌの注射器よりも小さくて軽くて差支えない、多くの異なる予め装填された針により再利用できる、単純なプラスチック製の付属物である。
第１Ａ図から第１Ｃ図は、例えば、円柱体の形態にある、注射すべき１回の投与量の固体薬物組成物２が予め装填された中空針１を備えた注射装置10を示している。針の直径は、様々、例えば、0.45ｍｍ、0.6ｍｍ、または0.8ｍｍであり、０と２ｍｍの間の直径が適している。針１がスリーブ３に取り付けられている。このスリーブ３により、注射器の胴体５の端部で針をノズル６に接続することができる。
マイクロプランジャ４は薬物２と接触する針１内の中空通路内にはめられている。マイクロプランジャは、例えば、ステンレス鋼またはプラスチックから作成しても差支えない。薬物組成物は固体であるので、マイクロプランジャ４の周りには防水シールを必要とせず、実際に、マイクロプランジャは好ましくは、針の内径よりも小さい0.01または0.02ｍｍの直径を有している。例えば、0.45ｍｍの針に関しては、針の内径は0.27ｍｍであり、マイクロプランジャの好ましい直径は0.25ｍｍである。さらに、マイクロプランジャは好ましくは、同時に多量の空気を体液中に注射せずに薬物円柱体を体液中に注射するように、気密ではない。
胴体５には、基部に近い端部に２つの小さなフランジ７がある。プランジャスティック８は胴体５内で移動可能であり、マイクロプランジャ４を針１中に押して、薬物円柱体２を排出する。装置はさらに、使用中にマイクロプランジャ４と接する側に、例えば、アルミニウムまたは紙の保護フイルム13、および空気通路11を有するゴムプランジャ９を備えている。装置を組み立てる最中に、マイクロプランジャ４の端部と薬物シリンダ２との間の空気は、マイクロプランジャ４と針１との間の空間から排出される。第１Ｂ図に示したように、貯蔵中には、装填された針１はキャップ１２により保護され、胴体５は、フランジ７で胴体を密封する、例えば、アルミニウムまたは紙の保護フイルム13′により密封されている。
第１Ｃ図に示したように、フイルム13′を除去または貫通することにより、プランジャスティック８を胴体５中に挿入し、次いで、プランジャ９と接触してマイクロプランジャ４をさらに針１中に押すようにプランジャスティック８を押して、薬物円柱体２を針１の端部から排出させることにより、薬物円柱体２を針１から排出する。プランジャスティックおよびマイクロプランジャの長さは、マイクロプランジャが針内の最大深さにあるときに、マイクロプランジャが針先端を越えない、または数ミリメートルよりも延在しないように選択する。
同一のマイクロ注射器に、マイクロプランジャ４およびプランジャ９を異なる位置に、または異なる長さに単に調節することにより異なる量の薬物を装填しても差支えない。好ましい実施の形態において、組成物は針中に予め装填されている。
第２Ａ図から第２Ｃ図は、注射すべき固体薬物円柱体の１回の投与分が予め装填された中空針１を備えた別の注射装置20を示している。針１の先端は、例えば、針を２％のＨＰＭＣのゲル中に浸漬することにより保護フイルム１′で密封しても差支えなく、または針全体を第１Ｂ図に示したようなキャップで覆っても差支えない。針１の他の端部は、円錐形状をしており、ガイド部材23中に固定されている。マイクロプランジャ４は、薬物円柱体と接触した針１内の中空通路にはまった一方の端部、および頭部25が備え付けられた他方の端部を有している。ガイド部材23には、使用者が握るべき取手部分26が設けられている。取手部分26により担持される２つの延長部27は、マイクロプランジャ４の頭部25を受容して保持し、偶発的な移動を妨げるように形成され、それによって、針を患者に挿入する前に、薬物円柱体を早まって排出しないように保護する。延長部27へのわずかな内側への圧力により、頭部25がそれらの上でガイド部材23に沿って移動して、マイクロプランジャ４を針１の中空通路中に押して、薬物円柱体を排出する。
外部着用式ポンプ
第３図から第７図は、長期間に亘り、例えば、数日間から数週間に亘り固体薬物組成物を供給する外部着用式ポンプの様々な実施の形態を示している。
第３図は、永久的なハウジング部分32および使い捨てのハウジング部分34に分解される外部着用式ポンプ30が示されている。これらハウジング部分の各々は、適切な熱抵抗性を有し、化学的に不活性である堅い材料、例えば、ポリ塩化ビニル、ポリカーボネート、テフロン（登録商標）、ポリスルホン（登録商標）（アモコ）、またはステンレス鋼から機械加工または成形することができる。中央プランジャ36は、装置を通過して、針38に装填された薬物組成物を精密に制御された様式で患者に供給する。針38は、例えば、金属の供給管40に接続されている。この管には、針を患者に挿入するのに使用されるガイドタブ42を備えても差支えない。ガイドタブ42は、好ましくは柔軟なプラスチックまたはゴムから作られ、供給管40の一部として形成されているかまたは供給管40に取り付けられている。供給管40が、コネクタ51を介して出口ガイド管50に取り付けられている。
両方のハウジング部分を透明にして、プランジャ36が装置を通って適切な移動をしているか否かを容易に決定しても差支えない。ハウジングの外部寸法は好ましくは、直径が約３ｃｍ以下であり、高さが0.5ｃｍである。永久部分32および使い捨て部分34は好ましくは、摩擦力により互いに取り付けられている。
第４図および第５図に関して、使い捨てハウジング部分34には３つの開口部がある。開口部44によりプランジャガイド管46を取り付けることができ、一方、開口部48により、プランジャ出口ガイド管50を取り付けることができる。これら２つの中空管46および50により、プランジャ36が使い捨て部分34を通過することができ、プランジャを保護しガイドする。キャップ47がガイド管46に取り付けられて、プランジャ36の装置中への移動を制限している。開口部45は、スプリング60の力に対してレバー61を脇に備えたホール５６（および車軸56′およびホイール保持具57）を移動させることにより、ハウジングの永久部分32を使い捨て部分34に接続してプランジャ36をホイール56および58の間に収容するクリップ装置の一部である。
使い捨てハウジング部分34の外面を接着剤で被覆して、装置30を患者の皮膚に取り付けても差支えない。装置は非常に軽いので、このような接着剤は強力である必要はなく、装置を固定するが、患者をそれほど不快にせずに容易に除去できるべきである。患者に装置を貼り付けるのに用いても差支えない皮ひも（例えば、皮ひもを使い捨てハウジング部分34に取り付ける）に外部移植可能なポンプ30を接続しても差支えない。
永久ハウジング部分32には、ハウジング内の他の部分を妨害せずに電池52を容易に除去できる１つの開口部33がある。永久ハウジング部分32は、プランジャ36を出口ガイド管50を通して移動させる作動装置アッセンブリ54を囲っている。作動装置54は２つのホイール56および58を備えている。これらのホイールは、それぞれホイール保持具57および59により作動装置に取り付けられている。ホイール保持具59は支持部材53に固定され、この支持部材は作動装置アッセンブリ54の基板53′に固定されている。
ホイールは、プランジャ36がそれらの間でハウジングを通って移動するように反対方向に回転し、回転動作を移行動作に変換している。好ましくは、２つのホイールの間の空間は、プランジャの直径よりもやや小さい。ホイールは好ましくは、ステンレス鋼またはプラスチックから製造する。これらのホイールは、プランジャと接触してこれを出口ガイド管50に通して移動させる限りは、ギヤの歯のない、例えば、ゴムまたはプラスチックの滑らかな表面を有するホイールまたはローラ、あるいは歯の付いたギヤホイールであっても差支えない。ホイールがプランジャに作用させる圧力は、２つのホイールを互いに向かって力を加えるスプリング60により調節されている。ホイール56は車軸56′によりホイール保持具57に取り付けられている。ホイール58は、車軸58′によりホイール保持具59および電気モータ62の両方に取り付けられている。
プランジャ36は、好ましくは適切な剛性材料、例えば、ステンレス鋼またはプラスチックから製造され、針38内で移動する、マイクロプランジャ37、好ましくはステンレス鋼と接触する先端35を備えている。プランジャは、滑らかな表面であっても、隆起部または歯を有して、ギヤホイール56および58と相互作用しても差支えない。好ましくは、マイクロプランジャ37は、直径が針38の内径よりもやや小さく（例えば、0.3ｍｍから0.8ｍｍ）、長さが針38の長さよりもやや長い（例えば、３ｃｍ）。好ましくは、プランジャ36は使い捨てである。新しいプランジャは、プランジャガイド管46からホイール56，58を通して、出口ガイド管50に装填することができる。
この実施の形態における装置の動力源は、電池52、例えば、1.5Ｖの電池により電力が供給される電気モータ62である。このモータは、ホイール58と噛み合う車軸58′を回転させ、次いで、このホイールが第２のホイール56を反対方向に回転させる。モータは、安価な一段時計モータまたはムーブメントであっても差支えなく、これは通常２ｃｍ×３ｍｍである。時計モータの場合、動力は、時間または分の針の車軸のいずれかにより作動装置ホイールに伝達されても差支えない。
適切な時計ムーブメントの例としては、F.E.7930,6220,および6230（フランス−エボシュ株式会社）（サイズ６3/4ｍｍまたは８ｍｍ）、Ronda（登録商標）Harvey 375 1.5Ｖモータ（１０1/2ｍｍ）、Ronda（登録商標）313（１11/2ｍｍ）、およびＩＳＡ1198（１11/2ｍｍ）が挙げられる。他の可能性のあるモータの例としては、連続電流モータ、例えば、Maxon（登録商標）DCモータ（2.8−12ｍｍの直径）またはArsape AM 15-24またはAM 10-20モータ、またはステッパモータ、例えば、Arsape単一相ステッパモータP130-S130またはP141、またはMMT二相ステッパモータが挙げられる。動力が、プランジャをハウジングに通して移動させる力に変換できる限りは、他の種類のモータ、例えば、スプリング動力形状のメモリアロイ動力式機械モータ（spring-powered shape memory alloy-powered mechanical motor）、電磁モータ、または浸透または電気化学駆動モータであっても差支えない。
時計モータを使用する場合、プランジャの移行速度は、ホイール58の直径およびモータの時間または分の車軸いずれかの上のホイールの位置により決定される。ホイールの速度はまた、車軸58′およびホイール58の間に異なる半径の別のホイールを加えることにより制御しても差支えない。時計モータを使用しない場合には、別の伝動装置を加えて、プランジャの移行速度を調節しても差支えない。さらに、時計モータを使用する場合には、患者は、時間および分の車軸を回転させる外側のピン（例えば、時計の時間および分の針をリセットするのに用いられる外部ピン）を回転させることにより、プランジャの移行速度を手動で調節しても差支えない。このように、患者は、必要なときに薬物組成物を直ちに注射することができる（例えば、鎮痛剤を必要とする患者）。
モータは、集積回路またはマイクロプロセッサおよびモータを制御する関連回路のような制御機構を備えても差支えなく、所望の供給プロフィールに予めプログラムされている。このようなマイクロチップおよびマイクロプロセッサ並びに関連回路は、当業者に知られており、本発明の装置に使用する電気モータを制御するのに容易に適用することができる。このような電気制御機構の例が、例えば、米国特許第5,049,141号および同第4,265,241号に記載されている。この回路の電源は、電池52であっても、または追加の別の電池であっても差支えない。
プランジャ出口ガイド管50がコネクタ51により供給管40に取り付けられている。このコネクタ51は好ましくは、供給管40に直接的に成形される。コネクタ51は好ましくはシリコンまたはタイゴン（登録商標）から製造される。出口ガイド管50の外径は、コネクタ51の内径とほぼ同一であり、それにより、コネクタ51が出口ガイド管50に取り付けられたときに摩擦シールが強力なものとなる。供給管40は好ましくは、針38の中空の金属管の一部であり、あるいは、針38は、供給管40に挿入される別の部品であっても差支えない。針は好ましくは、皮下注射用針または蝶形針である。
供給管40および針38に固体薬物組成物が装填されている。好ましい実施の形態において、針および管には、例えば、上述したように、または他の標準的な装填技術により、固体薬物組成物が予め装填されており、この組成物は、針の先端とコネクタ51との間に位置している。針の内径（例えば、0.27ｍｍ）は、薬物組成物の内径（例えば、0.25ｍｍ）およびこの薬物を管40に通して針38に押し込むマイクロプランジャ37の内径（例えば、0.25ｍｍ）の両方よりもやや大きくあるべきである。
供給管40の内側、そして所望であれば、ハウジング全体に生体相溶性油を充填して、管およびハウジングを確実に防水のままにしても差支えない。適切な油の例としては、シリコン油、ダウコーニング344医用流体、ミグリオール812ダイナマイト油、ヒマシ油、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸エチル、または注射可能オリーブ油が挙げられる。このような油により、例えば、患者が入浴しているまたはシャワーを浴びているときに、水性液体、例えば、体液または水が供給管または針を通ってハウジングに進入するのを防ぐ。
別の形態において、作動装置は、モータがスクリューを回転させる機構である。第６図に関して、プランジャ36がナット70に取り付けられている。このナットは、スクリュー72がモータ76により回転されているときに、スクリュー72およびロッド74に沿って移動する。プランジャ36は、ロッド74に接続されたプランジャガイド78により安定化されている。
第７図は、作動装置が滑車機構である形態を示している。この形態において、ボビン80が車軸84によりモータ82に取り付けられている。フィラメントまたはワイヤ86がボビンに接続されて、滑車88の周りを通って、プランジャ36に接続されている。ボビン80が矢印80′の方向にモータ82により回転されているときに、プランジャ36が滑車88に向かって引かれ、薬物組成物が針（図示せず）から押し出される。
固体薬物組成物の実施例
実施例１：100％ヒトインシュリン
81.52ｍｇの水を81.86ｍｇのインシュリンに加えた。この混合物を１ｍｌのプラスチック製注射器内でスパチュラにより練って、続いて、ステンレス鋼製の注射器に加えた。この注射器は、内径が2.3ｍｍであり、0.3ｍｍの内径を有する針を備えていた。ハーバード注射器ポンプを用いて注射器を通して混合物を押し出した。得られた押出棒を、ガラススライド上で1.5ｃｍの長さの円柱体に切断し、集めた。次いで、円柱体を真空下で24時間に亘り乾燥させた。得られた円柱体は、0.470ｍｇ（12.69 Ｉ．Ｕ．）のインシュリン／ｃｍ（全部で19.035 Ｉ．Ｕ．）を含んでいた。この円柱体を、内径が0.5ｍｍであり、長さが15ｍｍの針に装填した。
組換えヒトインシュリン（ＲＨＩ）は純粋な水溶性インシュリンであり、一方ウシ膵臓インシュリン（ＢＰＩ）は水不溶性の亜鉛インシュリンであり、通常16％のグリセロール中で調製される。ＲＨＩおよびＢＰＩの各々は、インシュリンの純度に依存して、１ｍｇ当たり約26から28インシュリンユニット（ＩＵ）を示す。したがって、10ＩＵの固体薬物円柱体を、0.5ｍｇを含有するように作成し、長さを1.0ｃｍに、直径を0.3ｍｍにすることができる。20ＩＵの円柱体は、１ｍｇを含有し、２ｃｍ×0.3ｍｍとなる。40ＩＵの円柱体は、２ｍｇを含有し、４ｃｍ×0.3ｍｍとなる。
異なる投与量の固体インシュリンを、0.5ｍｌの生理血清中または16％のグリセロール配合物中に同量のＩＵを含有する標準的な液体注射可能配合物と比較しても差支えない。第８図は、非糖尿病ＳＤラットの体内における、インシュリン薬物円柱体および同一投与量（0.6 ＩＵ）のインシュリン（ＢＰＩ）の液体配合物の対照の低血糖効果を示している。ラットにおけるグルコース血漿レベルへの作用の迅速さおよび強度に関して、固体薬物円柱体（例えば、□）は、液体インシュリン配合物の対照（■）とちょうど同じ位効果的であった。このことにより、標準液体配合物の代わりに固体薬物組成物を使用する可能性が確認される。
インシュリン治療に関して、固体薬物供給装置を使用することには明らかな利点がある。患者は、異なる投与量のインシュリン（例えば、10ＩＵ、20ＩＵ、または40ＩＵ）が予め装填された微量注射器針の小さなキャップまたはブリスターパックおよび小さな再利用可能な供給装置しか持ち運ぶ必要がない。調製を必要とせずに、患者は、選択した予め装填された針を装置に接続して、比較的痛みのない様式で適切な投与量のインシュリンを自分で投与することができる。固体薬物組成物は、どのような液体配合物よりも室温で長期間に亘り安定である。
実施例2：90％ヒトインシュリン、10％ヒアルロン酸
0.75ｇのヒアルロン酸ナトリウムおよび9.25ｇの水を混合してゲルを形成した。0.11496ｇの得られたゲルを0.07761ｇのインシュリンと混合した。この混合物を練って押し出した。得られた押出棒をガラススライド上で1.5ｃｍの長さに切断して、集積した。次いで、得られた1.5ｃｍの円柱体を24時間に亘り真空下で乾燥させた。これらの円柱体は、１ｃｍ当たり0.514ｍｇ（13.87 ＩＵ）のインシュリンを含有していた（10重量％のヒアルロン酸および90重量％のインシュリン）。したがって、各々の円柱体は、1.5ｃｍ×13.87 ＩＵ／ｃｍ、すなわち、２0.8ＩＵを含有していた。
様々なインシュリン（0.6 ＩＵ）の配合物を注射したラット（ｎ＝５）の実験により、市販のインシュリン溶液（フムリナレギュラ）（第９図）の血漿グルコースレベルへの効果が、90％のインシュリン／10％のヒアルロン酸固体組成物（第１０図）および固体形態の100％インシュリン（第１１図）の効果と実質的に同一であることが確認される。
実施例３：90％のウシインシュリン、10％のヒアルロン酸
0.75ｇのヒアルロン酸ナトリウムおよび9.25ｇの水を混合することにより、上述したプロトコルを実施した。0.30936ｇの得られたゲルを0.20848ｇのウシインシュリンに加えた。混合物を押し出して切断した。得られた1.5ｃｍの円柱体は、合計で22.17 ＩＵの投与量のインシュリン（10重量％のヒアルロン酸／90重量％のウイインシュリン）を含有していた。
第８図は、ラット当たり0.6 ＩＵの投与量で90％のウシインシュリンおよび10％のヒアルロン酸を含有する固体薬物組成物（◇）を注射したラットにおける血漿グルコースレベルを示している。血漿グルコースレベルへの効果は、インシュリン溶液対照（■）および100％のインシュリン固体配合物（□）の効果と実質的に同一である。
実施例４：97％ウシインシュリン、３％カルボキシメチルセルロース
0.3ｇのカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）および9.7ｇの水を混合することにより、上述したプロトコルを実施した。0.15964ｇの得られたゲルを0.14129ｇのウシインシュリンに加えた。混合物を押し出して切断した。得られた1.5ｃｍの円柱体は、合計の投与量で26.58 ＩＵのインシュリン（３重量％のＣＭＣおよび97％のウシインシュリン）を含有していた。
この固体ウシ亜鉛インシュリン配合物（○）の効果は、ウシインシュリンの他の配合物に匹敵した（第８図）。結果により、97％のＢＰＩ／３％ＣＭＣ配合物が、インシュリン溶液対照（■）および100％インシュリン固体配合物（□）と実質的に同一の低血糖効果および作用の持続性を提供したことが示される。
実施例５：100％SOMATULINE（登録商標）（ＢＩＭ−23014 Ｃ）
175.43ｍｇの水および75.43ｍｇのソマトスタチン類似体の酢酸塩であるSOMATULINE（登録商標）（ＢＩＭ−23014 Ｃ、マサチューセッツ州、ミルフォードのバイオメジャー）を混合することにより、上述したプロトコルを実施した。混合物を2.3ｍｍの注射器に通して（0.5ｍｍの内径の針）切断した。得られた3.6ｃｍの円柱体は、0.624ｍｇ／ｃｍの投与量を有していた。円柱体を0.8ｍｍの外径の針に装填した。
ラットの実験において、ＢＩＭ−23014 Ｃの胃分泌への効果を、50μｇ／ラットの投与量での固体100％ＢＩＭ−23104 Ｃ配合物、50μｇ／ｍｌの投与量での液体ＢＩＭ−23014 Ｃ溶液（各々のラットに１ｍｌを注射した）、および生理血清対照に関して測定した。結果は、酸濃度（第１２Ａ図）、酸の減少（第１２Ｂ図）および酸溶液（第１２Ｃ）に関して、固体および液体配合物は実質的に同一の効果を有したことを示している。
実施例６：10％のヒアルロン酸塩、５％のPOLOXAMER188、85％のＢＩＭ−23014 Ｃ
0.4065ｇのヒアルロン酸ナトリウム、0.2157ｇのPOLOXAMER（登録商標）188、および7.215ｇの水を混合してゲルを形成することにより、上述したプロトコルを実施した。0.280ｇのこのゲルを0.120ｇのSOMATOLINE（登録商標）酢酸塩に加えた。混合物を秤量して、練り、そして押し出した。押出物をガラススライド上で切断して集積し、24時間に亘り真空下で乾燥させた。得られた3.6ｃｍの円柱体は、0.648ｍｇのSOMATULINE（登録商標）／ｃｍ（10重量％のヒアルロン酸ナトリウム、５％のPOLOXAMER（登録商標）188、および85％のSOMATULINE（登録商標）酢酸塩）を含有していた。このように、各々の円柱体は、3.6ｃｍ×0.648ｍｇ／ｃｍ、すなわち、2.33ｍｇのSOMATULINE（登録商標）を含有していた。
実施例７：80％ＢＩＭ−23014 Ｃ、20％マンニトール
1.00ｇのマンニトールおよび9.0ｇの水を混合して溶液を形成することにより、上述したプロトコルを実施した。0.14122ｇのこの溶液を0.0605ｇのSOMATULINE（登録商標）酢酸塩に加えた。混合物を秤量して、練り、押し出した。押出物をガラススライド上で切断して集積し、24時間に亘り真空下で乾燥させた。得られた3.6ｃｍの円柱体は、1.22ｍｇのSOMATULINE（登録商標）／ｃｍ（20重量％のマンニトールおよび80重量％のSOMATULINE（登録商標）酢酸塩）を含有していた。したがって、各々の円柱体は、3.6ｃｍ×1.220ｍｇ／ｃｍ、すなわち、4.39ｍｇのSOMATULINE（登録商標）を含有していた。
実施例８：90％ＢＩＭ−23014 Ｃ、10％ソルビット
1.0096ｇのソルビットおよび19.0053ｇの水を混合して溶液を形成することにより、上述したプロトコルを実施した。0.14ｇのこの溶液を0.06094ｇのSOMATULINE（登録商標）酢酸塩に加えた。混合物を秤量し、練り、押し出した。押出物をガラススライド上で切断して集積し、24時間に亘り真空下で乾燥させた。得られた3.6ｇの円柱体は、0.644ｍｇのSOMATULINE（登録商標）／ｃｍ（10重量％のソルビットおよび90重量％のSOMATULINE（登録商標）酢酸塩）を含有していた。したがって、各々の円柱体は、3.6ｃｍ×0.644ｍｇ／ｃｍ、すなわち、2.31ｍｇのSOMATULINE（登録商標）を含有していた。
実施例９：84％ＢＩＭ−23014 Ｃ、16％ポリソルビン酸塩80
0.8ｇのポリソルビン酸塩80および9.2ｇの水を混合して溶液を形成することにより、上述したプロトコルを実施した。0.14079ｇのこの溶液を0.06ｇのSOMATULINE（登録商標）酢酸塩に加えた。混合物を秤量し、練り、押し出した。押出物をガラススライド上で切断して集積し、24時間に亘り真空下で乾燥させた。得られた3.6ｃｍの円柱体は、0.6459ｍｇのSOMATULINE（登録商標）／ｃｍ（16重量％のポリソルビン酸塩および86重量％のSOMATULINE（登録商標）酢酸塩）を含有していた。したがって、各々の円柱体は、3.6ｃｍ×0.6459ｍｇ／ｃｍ、すなわち、2.3ｍｇのSOMATULINE（登録商標）を含有していた。
実施例１０：84％ＢＩＭ−23014 Ｃ、16％ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）
0.64ｇのＰＶＰおよび7.37ｇの水を混合してゲルを形成することにより、上述したプロトコルを実施した。142ｍｇのこのゲルを64ｍｇのSOMATULINE（登録商標）酢酸塩に加えた。混合物を秤量し、練り、押し出した。押出物をガラススライド上で切断して集積し、24時間に亘り真空下で乾燥させた。得られた3.6ｃｍの円柱体は、0.6207ｍｇのSOMATULINE（登録商標）／ｃｍ（14重量％のＰＶＰおよび86重量％のSOMATULINE（登録商標）酢酸塩）を含有していた。したがって、各々の円柱体は、3.6ｃｍ×0.6207ｍｇ／ｃｍ、すなわち、2.23ｍｇのSOMATULINE（登録商標）を含有していた。
実施例１１：85％ＢＩＭ−23014 Ｃ、15％ヒアルロン酸ナトリウム
1.0ｇのヒアルロン酸ナトリウムおよび9.0ｇの水を混合することにより、上述したプロトコルを実施した。0.24417ｇの得られたゲルを0.13864ｇのＢＩＭ−23014の酢酸塩に加えた。混合物を2.3ｍｍの注射器（0.3ｍｍの内径の針）に通して押し出し、切断した。得られた3.6ｃｍの円柱体は、0.993ｍｇ／ｃｍ（15重量％のヒアルロン酸および85重量％のＢＩＭ−23014）の投与量を有していた。したがって、各々の3.6ｃｍの円柱体は、3.57ｍｇのSOMATULINE（登録商標）を含有していた。
実施例１２：95.7％のＢＩＭ−23014 Ｃ、4.3％カルボキシメチルセルロース
0.3ｇのＣＭＣおよび9.7ｇの水を混合することにより、上述したプロトコルを実施した。0.2095ｇの得られたゲルを0.13992ｇのＢＩＭ−23014に加えた。混合物を2.3ｍｍの注射器（0.3ｍｍの内径の針）に通して押し出し、切断した。得られた3.6ｃｍの円柱体は、0.929ｍｇ／ｃｍ（4.3重量％のＣＭＣおよび95.7重量％のＢＩＭ−23014）の投与量を有していた。したがって、各々の3.6ｃｍの円柱体は、3.34ｍｇのSOMATULINE（登録商標）を含有していた。
実施例１３：100％抗−血小板活性化因子
86ｍｇの水および114ｍｇの合成抗−血小板活性化因子（抗−ＰＡＦ）である、４，７，８，10−テトラヒドロ−１−メチル−６−（２−クロルフェニル）−９−（４−メトキシフェニル−チオカルバモイル）−ピリド−［４′，３′−４，５］チエノ［３，２−ｆ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］１，４−ジアゼピン（ＢＮ50730）、または天然抗−ＰＡＦである、ギンクゴリドＢ（ＢＮ52021）と混合することにより、上述したプロトコルを実施した。混合物2.3ｍｍの注射器（0.3ｍｍの内径の針）に通して押し出し、切断した。得られた円柱体は、1.0ｇｍ／１ｃｍの投与量を有していた。
プロピレングリコールと混合したＢＮ50730の比較研究のために、これらの円柱体を2.0ｍｇ／ｋｇの投与量でウサギの皮下に注射した。この不溶性化合物に関して、固体配合物は血漿中で直ちに効果を示す。第１３図に示したように、ウサギの皮下に注射した80％のプロピレングリコール中20％のＢＮ50730のペーストの4.0ｍｇの投与量により、48から96時間に亘り血漿中で約10ｎｇ／ｍｌの比較的一定の濃度が示された（６および24時間で高いピーク濃度を示し、36から96時間で安定に達した１匹のウサギを除いて）。この10ｎｇ／ｍｌは生理効果には十分な濃度である。
一方で、第１４図に示したように、プロピレングリコール中0.2％のＢＮ50730溶液の4.0ｍｇ投与量により、24時間で濃度が急速に傾いている血漿濃度における一貫して高い初期濃度が示された（36時間で再度注射され、濃度が72時間の亘りずっと変化した１匹のウサギ０を除いて）。
エキソビボウサギ試験において、ＢＮ52021の生物効果、すなわち、ＰＡＦにより誘発される血小板凝集を阻害する効果は、溶液形態（0.5ｍｌ／ｋｇの投与量で、8.75ｐＨでのＮａＣｌ）および固体形態（薬物がミグリオール812と混合された）における薬物の同一投与量に関して匹敵し、同時期に始まった。第１５図に示したように、2.5ｎＭのＰＡＦの濃度において、溶液の抗−ＰＡＦ薬物ＢＮ52021により、固体形態による阻害よりも大きかった約30分での血小板凝集阻害の最初のピークが示されたが、固体ＢＮ52021組成物では、血小板凝集の全体的な阻害が１時間から液体配合物よりも大きかった。両方の配合物はまだ、24時間後でも十分な阻害効果を有していた。
実施例１４：93％ＢＮ52021、７％ヒアルロン酸塩
0.75ｇのヒアルロン酸ナトリウムおよび9.25ｇの水を混合することにより、上述したプロトコルを実施した。0.18912ｇの得られたゲルを0.1885ｇのＢＮ52021に加えた。混合物を2.3ｍｍの注射器（0.3ｍｍの内径の針）に通して押し出し、切断した。得られた2.3ｃｍの円柱体は、円柱体当たり合計で1.56ｍｇに関して、0.678ｍｇ／ｃｍのＢＮ52021（７重量％のヒアルロン酸および93重量％のＢＮ52021）の投与量を有していた。
実施例１５：98％ＢＮ52021、２％カルボキシメチルセルロース
0.3ｇのＣＭＣおよび9.7ｇの水を混合することにより、上述したプロトコルを実施した。0.09347ｇの得られたゲルを0.12076ｇのＢＮ52021に加えた。混合物を2.3ｍｍの注射器（0.3ｍｍの内径の針）に通して押し出し、切断した。得られた2.3ｃｍの円柱体は、円柱体当たり合計で2.29ｍｇに関して、0.998ｍｇ／ｃｍのＢＮ52021（２重量％のＣＭＣおよび98重量％のＢＮ52021）の投与量を有していた。
実施例１６：100％テトラカインＨＣＬ
169.86ｍｇの局所麻酔剤であるテトラカインＨＣＬおよび92.24ｍｇの水を混合することにより、上述したプロトコルを実施した。混合物を2.3ｍｍの注射器（0.5ｍｍの内径の針）に通して押し出して切断した。得られた円柱体を0.8ｍｍの外径の針に装填し、麻酔効果は、対照溶液配合物に匹敵した。
この固体配合物の効果を、パンチ刺激（10秒間に10回のパンチ）により生じた皮膚の収縮性のウサギモデルにおいて試験した。３つの無作為の集団において、４匹の雄のニュージーランドウサギに、液体（3.0ｍｇ／0.2ｍｌ）形態（第１６図の●）のテトラカイン、粉末（3.04ｍｇ）形態（□）のテトラカイン、または生理食塩水（○）を背中（剃ってある）に皮下注射した。
異なる間隔で化合物を注射した前後にブラインド条件下で、パンチ刺激に対する皮膚収縮性の測定を実施した：５分ごと（０−30分）、10分ごと（30−120分）、および15分ごと（120−345分）。異なる処理による皮膚反応の平均阻害（±Ｓ．Ｅ．Ｍ．）が第１６図のグラフに要約されている。このグラフは、テトラカイン溶液および粉末により誘発された効果プロフィールには実質的に薬物的な差がないことを示している。薬物粉末に関するこの試験は、この可溶性薬物の固体薬物円柱体の血流特性を反映している。
他の実施の形態
本発明を詳細な説明に関して記載してきたが、上述した記載は説明を意図したものであり、請求の範囲により定義される、本発明の範囲を制限するものではない。他の特徴、利点、および本発明の範囲内の変更は、本発明が属する技術分野の当業者には明白である。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１２Ｃ】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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