(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１１α，１５α−ジメトキシ−９−オキソプロスタ−５Ｚ，１３Ｅ−ジエン酸、その非毒性塩またはシクロデキストリン包接化合物。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、１１，１５−Ｏ−ジアルキルプロスタグランジンＥ誘導体に関する。さらに詳しくは、
（１）一般式（I）
0004044967.tif 000002
（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表す。）
で示される１１，１５−Ｏ−ジアルキルプロスタグランジンＥ誘導体、それらの非毒性塩およびシクロデキストリン包接化合物、
（２）それらの製造方法、および
（３）それらを有効成分として含有する薬剤に関する。
背景技術
プロスタグランジンＥ2（ＰＧＥ2と略記する。）は、アラキドン酸カスケード中の代謝産物として知られており、その作用は、細胞保護作用、子宮収縮、発痛作用、消化管の蠕動運動促進、覚醒作用、胃酸分泌抑制作用、血圧降下作用、利尿作用等を有していることが知られている。
近年の研究の中で、ＰＧＥ2受容体には、それぞれ役割の異なったサブタイプが存在することが分かってきた。現時点で知られているサブタイプは、大別して４つあり、それぞれ、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４と呼ばれている（Negishi M.et al,J.Lipid Mediators Cell Signalling,12,379-39１（1995））。
ＰＧＥ2は、その生理活性が多岐にわたるため、目的とする作用以外の作用が副作用となってしまう欠点を有しているが、それぞれのサブタイプの役割を調べ、そのサブタイプのみに有効な化合物を得ることによって、この欠点を克服する研究が続けられている。
その流れの中で、本発明者らはＥＰ３サブタイプ受容体に選択的に結合する化合物を見出すべく研究を行なった結果、一般式（I）で示される１１，１５−Ｏ−ジアルキルプロスタグランジンＥ誘導体が、他のサブタイプの受容体にはほとんど結合せず、ＥＰ３受容体に選択的に結合することを見出し、本発明を完成した。
一般式（I）で示される本発明化合物に類似の構造を有する化合物に関して以下の技術が知られている。
特開昭55-115836号には、メチルエーテル誘導体の製造法が開示されており、その中で、プロスタグランジンＥ2から１１，１５−Ｏ−ジメチル−プロスタ−５Ｚ，１３Ｅ−ジエン酸メチルエステルが合成されているが、得られた化合物の有用性についてはなんらの記載もない。
特開昭47-42647号には、１５−Ｏ−アルキルエーテルプロスタグランジンＥ誘導体がＰＧ様作用を有していることが述べられている。具体的には、１５−Ｏ−メチル−ＰＧＥ2が記載されている。
発明の開示
本発明は、
１）一般式（I）
0004044967.tif 000003
（式中、Ｒは、オキソ基またはハロゲン原子を表わし、
Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して、Ｃ１〜４アルキル基を表わし、
Ｒ3はＣ１〜１０アルキル基、Ｃ２〜１０アルケニル基、Ｃ２〜１０アルキニル基、フェニル、フェノキシ、Ｃ３〜７シクロアルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルオキシで置換されているＣ１〜１０アルキル基、Ｃ２〜１０アルケニル基またはＣ２〜１０アルキニル基を表わす。フェニルおよびシクロアルキル基は、１〜３個のＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、トリハロメチル、ニトロで置換されていてもよい。
0004044967.tif 000004
は単結合または二重結合を表わす。）で示される１１，１５−Ｏ−ジアルキルプロスタグランジンＥ誘導体、それらの非毒性塩またはシクロデキストリン包接化合物、
２）それらの製造方法、および
３）それらを有効性分として含有する薬剤に関する。
詳細な説明
一般式（I）中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3中のＣ１〜４アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチルおよびこれらの異性体を意味する。
一般式（I）中、Ｒ3中のＣ１〜４アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびこれらの異性体を意味する。
一般式（I）中、Ｒ3中またはＲ3が表わすＣ１〜１０アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルおよびこれらの異性体を意味する。
一般式（I）中、Ｒ3中またはＲ3が表わすＣ２〜１０アルケニル基とは、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルおよびごれらの異性体を意味する。
一般式（I）中、Ｒ3中またはＲ3が表わすＣ２〜１０アルキニル基とは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルおよびこれらの異性体を意味する。
一般式（I）中、Ｒ3中またはＲ3が表わすＣ３〜７シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルを意味する。
一般式（I）中、Ｒ3中またはＲが表わすハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。
本明細書においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
0004044967.tif 000005
は紙面の手前に結合していることを表わし、
0004044967.tif 000006
は紙面の向こう側に結合していることを表わす。
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基には直鎖のもの、分枝鎖のものが含まれ、アルケニレン基中の二重結合は、Ｅ、ＺおよびＥＺ混合物であるものを含む。また、分枝鎖のアルキル基が存在する場合等の不斉炭素原子の存在により生ずる異性体も含まれる。
一般式（I）で示される本発明化合物中、好ましい化合物としては、実施例に記載した化合物および以下に示す化合物が挙げられる。
（１）１１α，１５α−ジプロピルオキシ−９−オキソプロスタ−５Ｚ，１３Ｅ−ジエン酸、
（２）１１α，１５α−ジブチルオキシ−９−オキソプロスタ−５Ｚ，１３Ｅ−ジエン酸、
（３）１１α−メトキシ−１５α−エトキシ−９−オキソプロスタ−５Ｚ，１３Ｅ−ジエン酸、
（４）１１α−メトキシ−１５α−プロピルオキシ−９−オキソプロスタ−５Ｚ，１３Ｅ−ジエン酸、
（５）１１α−メトキシ−１５α−ブチルオキシ−９−オキソプロスタ−５Ｚ，１３Ｅ−ジエン酸、
（６）１１α−エトキシ−１５α−メトキシ−９−オキソプロスタ−５Ｚ，１３Ｅ−ジエン酸、
（７）１１α−エトキシ−１５α−プロピルオキシ−９−オキソプロスタ−５Ｚ，１３Ｅ−ジエン酸、
（８）１１α−エトキシ−１５α−ブトキシ−９−オキソプロスタ−５Ｚ，１３Ｅ−ジエン酸、
（９）１１α−プロピルオキシ−１５α−メトキシ−９−オキソプロスタ−５Ｚ，１３Ｅ−ジエン酸、
（１０）１１α−プロピルオキシ−１５α−エトキシ−９−オキソプロスタ−５Ｚ，１３Ｅ−ジエン酸、
（１１）１１α−プロピルオキシ−１５α−ブトキシ−９−オキソプロスタ−５Ｚ，１３Ｅ−ジエン酸、
（１２）１１α−ブトキシ−１５α−メトキシ−９−オキソプロスタ−５Ｚ，１３Ｅ−ジエン酸、
（１３）１１α−ブトキシ−１５α−エトキシ−９−オキソプロスタ−５Ｚ，１３Ｅ−ジエン酸、
（１４）１１α−ブトキシ−１５α−プロピルオキシ−９−オキソプロスタ−５Ｚ，１３Ｅ−ジエン酸。
［塩］
一般式（I）で示される本発明化合物は、公知の方法で相当する塩に変換される。塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩が挙げられる。
［シクロデキストリン包接化合物］
式（I）で示される１１，１５−Ｏ−ジアルキルプロスタグランジンＥ誘導体は、α−、β−あるいはγ−シクロデキストリン、あるいはこれらの混合物を用いて、特公昭50-3362号、同52-31404号または同61-52146号明細書記載の方法を用いることによりシクロデキストリン包接化合物に変換することができる。シクロデキストリン包接化合物に変換することにより、安定性が増大し、また水溶性が大きくなるため、薬剤として使用する際好都合である。
［本発明化合物の製造方法］
（１）一般式（I）で示される本発明化合物は、一般式（II）
0004044967.tif 000007
（式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3および
0004044967.tif 000008
は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を酵素を用いる加水分解反応に付すことにより、製造することができる。
酵素を用いる加水分解反応は公知であり、例えば、水と混和しうる有機溶媒（エタノール、ジメチルスルフォキシド、またはこれらの混合溶媒等）と水の混合溶液中、緩衝液の存在下または非存在下、エステル分解酵素（エステラーゼ、リパーゼ等）を用いて、０〜５０℃で行なわれる。
一般式（II）で示される化合物は、一般式（III）
0004044967.tif 000009
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物と一般式（IV）
Ｒ2Ｘ      （IV）
（式中、Ｘはハロゲン原子を表わし、Ｒ2は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物をＯ−アルキル化反応に付すことにより製造するとができる。
Ｏ−アルキル化反応は公知であり、例えば、不活性有機溶媒（アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、塩化メチレン、ベンゼン、アセトンまたはこれらの混合溶媒等）中、触媒（酸化銀、フッ化ホウ素酸銀、炭酸銀等）の存在下、０〜５０℃で行なわれる。
一般式（III）で示される化合物は、一般式（V）
0004044967.tif 000010
（式中、ＴＨＰは２−テトラヒドロピラニル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物を酸性条件下、加水分解反応に付すことにより製造することができる。
酸性条件下での加水分解反応は公知であり、例えば、水と混和しうる有機溶媒（メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ジオキサン、またはこれらの混合溶媒等）中、有機酸（酢酸、ｐ−トルエンスルフォン酸、トリクロロ酢酸、シュウ酸等）水溶液または無機酸（塩酸、硫酸、フッ化水素酸等）水溶液を用いて、０〜９０℃で行なわれる。
一般式（V）で示される化合物は、式（VI）
0004044967.tif 000011
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物と一般式（VII）
Ｒ1Ｘ    （VII）
（式中、Ｘはハロゲン原子を表わし、Ｒ1は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物をＯ−アルキル化反応に付すことにより製造することができる。
Ｏ−アルキル化は前記した方法により行なわれる。
（２）一般式（I）で示される化合物中、５−６位が二重結合であり、
0004044967.tif 000012
がオキソ基である一般式（Ic）
0004044967.tif 000013
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、一般式（XIV）
0004044967.tif 000014
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物を酸化反応に付すことによっても製造することができる。
酸化反応は公知であり、例えば、ジョーンズ酸化、クロム酸酸化等の手法が用いられる。
一般式（XIV）で示される化合物は、次の反応工程式（A）で示される工程により製造することができる。反応工程式中、Ｐｈはフェニル基を表わし、Ｂｕはブチル基を表わし、ＤＩＢＡＬはジイソブチルアルミニウムハイドライドを表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。
0004044967.tif 000015
（３）一般式（I）で示される本発明化合物中、Ｒ2がＲ1と同じ基である一般式（Ia）
0004044967.tif 000016
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、一般式（VIII）
0004044967.tif 000017
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物を酵素を用いる加水分解反応に付すことによって、製造することができる。
酵素を用いる加水分解反応は前記した方法により行なわれる。
一般式（VIII）で示される化合物は、式（IX）
0004044967.tif 000018
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物と
Ｒ1Ｘ    （VII）
（式中、Ｘはハロゲン原子を表わし、Ｒ1は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物をＯ−アルキル化反応に付すことにより製造することができる。
Ｏ−アルキル化は前記した方法により行なわれる。
（４）一般式（I）で示される本発明化合物中、５−６位が二重結合であり、Ｒ2がＲ1と同じ基であり、
0004044967.tif 000019
がオキソ基である一般式（Ib）
0004044967.tif 000020
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、一般式（XVII）
0004044967.tif 000021
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）
を酸化反応に付すことによっても製造することができる。
酸化反応は前記した方法により行なわれる。
一般式（XVII）で示される化合物は、次に示される反応工程式（B）で示される工程により製造することができる。反応工程式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。
0004044967.tif 000022
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
［出発物質および試薬］
本発明で用いる出発物質および試薬は、それ自体公知であるかまたは公知の方法により製造することができる。例えば、式（VI）で示される化合物のうち
0004044967.tif 000023
がオキソ基で、Ｒ3がｎ−ペンチルであるプロスタグランジンＥ2誘導体は特開昭49-5946号明細書に記載されている。
［本発明化合物の薬理活性］
一般式（I）で示される本発明化合物は、ＰＧＥ2受容体のサブタイプであるＥＰ３受容体に強く結合し、作用する。
例えば、実験室の実験では、プロスタノイドレセプターサブタイプ発現細胞を用いた受容体結合実験により、これらを確認した。
（ｉ）プロスタノイドレセプターサブタイプ発現細胞を用いた受容体結合実験スギモト（Sugimoto）らの方法［J.Biol.Chem.,267，6463-6466（1992）］に準じて、プロスタノイドレセプターサブタイプ（マウスＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３α、ＥＰ４）をそれぞれ発現したＣＨＯ細胞を調製し、膜標品とした。
調製した膜画分（0.5ｍｇ／ｍｌ）、3Ｈ−ＰＧＥ2を含む反応液（２００μｌ）を室温で１時間インキュベートした。反応を氷冷バッファー（３ｍｌ）で停止し、減圧下吸引ろ過して結合した3Ｈ−ＰＧＥ2をガラスフィルター（ＧＦ／Ｂ）にトラップし、結合放射活性を液体シンチレーターで測定した。
Ｋｄ値とＢmax値は、Scatchard plotsから求めた［Ann.N.Y.Acad.Sci.,51，660（1949）］。非特異的結合は過剰量（2.5μＭ）の非標識ＰＧＥ2の存在下での結合として求めた。本発明化合物による3Ｈ−ＰＧＥ2結合阻害作用の測定は、3Ｈ−ＰＧＥ2を2.5ｎＭ、本発明化合物を各種濃度で添加して行なった。なお、反応にはすべて次のバッファーを用いた。
バッファー：１０ｍＭ リン酸カリウム（ｐＨ6.0），１ｍＭ ＥＤＴＡ，１０ｍＭ ＭｇＣｌ2，0.1Ｍ ＮａＣｌ。
各化合物の解離定数Ｋｉ（μＭ）は次式により求めた。
Ｋｉ＝ＩＣ50／（１＋（［Ｃ］／Ｋｄ））
結果を、表に示す。
0004044967.tif 000024
［毒性]
本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、医薬品として使用するために十分安全であることが確認された。
［医薬品への適用］
一般式（I）で示される本発明化合物は、ＰＧＥ2受容体の内、サブタイプＥＰ3受容体に選択的に結合し、作用するため、肝疾患、腎疾患、膵炎、心筋梗塞などに対する予防および／または治療に有用である。
一般式（I）で示される本発明化合物、その非毒性の塩またはそのＣＤ包接化合物を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、１μｇから１００ｍｇの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、0.1μｇから１０ｍｇの範囲で一日一回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
本発明化合物を投与する際には、経口投与のための固体組成物、液体組成物およびその他の組成物、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いられる。
経口投与のための固体組成物には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。
カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
このような固体組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希釈剤、例えばラクトース、マンニトール、マンニット、グルコース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混和される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加物、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤グルタミン酸またはアスパラギン酸のような溶解補助剤を含有してもよい。錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被膜していてもよいし、また２以上の層で被膜していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液体組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる不活性な希釈剤（例えば、精製水、エタノール）に含有される。この組成物は、不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有してもよい。
経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。この組成物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような安定化剤、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第2,868,691号および同第3,095,355号明細書に詳しく記載されている。
本発明による非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。非水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート８０（登録商標）等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸）のような補助剤を含んでいてもよい。これらはバクテリア保留フィルターを通すろ過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶媒に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される外用液剤、軟膏、塗布剤、直腸内投与のための坐剤および腟内投与のためのペッサリー等が含まれる。
発明を実施するための最良の形態
以下、参考例および実施例によって、本発明を詳述するが、本発明は、これらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所に示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。特別な記載がない場合、ＮＭＲは重クロロホルム溶液中で測定している。
参考例１
１１α，１５α−ジメトキシ−９−オキソプロスタ−５Ｚ，１３Ｅ−ジエン酸メチルエステル
0004044967.tif 000025
アルゴン雰囲気下、氷冷したＰＧＥ2（９００ｍｇ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）溶液に酸化銀（2.36ｇ）およびヨウ化メチル（６４０μｌ）を加え、室温で撹拌した。１３時間後および２１時間後にそれぞれ、酸化銀（1.00ｇ）およびヨウ化メチル（６４０μｌ）を加え、合計３７時間撹拌した。反応溶液をろ過し、ろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（８１２ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ0.67（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。
実施例１
１１α，１５α−ジメトキシ−９−オキソプロスタ−５Ｚ，１３Ｅ−ジエン酸
0004044967.tif 000026
１１α，１５α−ジメトキシ−９−オキソプロスタ−５Ｚ，１３Ｅ−ジエン酸メチルエステル（参考例１で合成した；５００ｍｇ）のエタノール（５ｍｌ）溶液にリン酸バッファー（５０ｍｌ，ｐＨ7.4）を加えたのち、ブタ肝臓エステラーゼ（１ｍｌ）を加え、３０時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を氷冷し、ｐＨ４となるまで１Ｎ塩酸を加えた。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル−酢酸）を用いて精製し、下記物性値を有する標題化合物（３１１ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ0.19（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１、１％酢酸）；
ＮＭＲ：δ  5.66（1H,dd,J=16,7.5Hz），5.44（1H,dd,J=16,7.2Hz），5.40（2H,m），3.72（1H,m），3.57（1H,m），3.38（3H,s），3.29（3H,s），2.77（1H,ddd,J=19,7.1,1.0Hz），2.58（1H,dt,J=11,7.9Hz），2.34（2H,t,J=7.4Hz），2.50-2.00（6H,m），1.78-1.08（10H,m），0.89（3H,t,J=6.5Hz）。
実施例１（ａ）〜１（ｈ）
参考例１および実施例１と同様の操作により、下記の物性値を有する標題化合物を得た。
実施例１（ａ）
１１α，１５α−ジメトキシ−９−オキソプロスト−１３Ｅ−エン酸
0004044967.tif 000027
ＴＬＣ：Ｒｆ0.20（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１，１％酢酸）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ5.65（1H,dd,J=16,7.6Hz,olefin），5.45（1H,dd,J=16,7.4Hz,olefin），3.71（1H,m），3.55（1H,m）3,38（3H,s,OMe），3.28（3H,s,OMe），2.76（1H,dd,J=19,7.0Hz），2.54（1H,dt,J=11,7.8Hz），2.33（2H,t,J=7.3Hz），2.18（1H,dd,J=19,8.4Hz），2.00（1H,m），1.80-1.15（18H,m），0.88（3H,t,J=6.4Hz）。
実施例１（ｂ）
１１α，１５α−ジメトキシ−９−オキソ−１６，１６−ジメチルプロスト−５Ｚ，１３Ｅ−ジエン酸
0004044967.tif 000028
ＴＬＣ：Ｒｆ0.40（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ5.62（1H,dd,J=16,7Hz），5.57-5.20（3H,m），3.70（1H,m），3.38（3H,s），3.26（3H,s），3.20（1H,m），2.77（1H,dd,J=20,7Hz），2.61（1H,dt,J=11,8Hz），2.52-2.00（8H,m），1.70（2H,m），1,40-1.06（6H,m），1.00-0.77（9H,m）。
実施例１（ｃ）
１１α，１５α−ジメトキシ−９−オキソ−１７α−メチルプロスト−５Ｚ，１３Ｅ−ジエン酸
0004044967.tif 000029
ＴＬＣ：Ｒｆ0.36（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ5.61（1H,dd,J=15,8Hz），5.50-5.33（3H,m），3.75-3.63（2H,m），3.36（3H,s），3.30（3H,s），2.77（1H,ddd,J=19,7,2Hz），2.56（1H,dt,J=12,8Hz），2.45-2.25（4H,m），2.18-2.04（4H,m），1.74-1.60（4H,m），1.40-1.17（4H,m），1.16-1.06（1H,m），0.92-0.84（6H,m）。
実施例１（ｄ）
１１α，１５α−ジメトキシ−９−オキソ−２０−ノルプロスト−５Ｚ，１３Ｅ−ジエン酸
0004044967.tif 000030
ＴＬＣ：Ｒｆ0.14（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ5.66（1H,dd,J=16,8Hz），5.50-5.36（3H,m），3.71（1H,m），3.57（1H,q,J=7Hz），3.38（3H,s），3.30（3H,s），2.77（1H,ddd,J=19,7,1Hz），2.58（1H,dt,J=12,8Hz），2.40（1H,dt,J=14,8Hz），2.36-2.26（3H,m），2.20-2.02（4H,m），1,78-1.56（3H,m），1.52-1.42（1H,m），1.38-1.22（4H,m），0.90（3H,t,J=7Hz）。
実施例１（ｅ）
１１α，１５α−ジメトキシ−９−オキソ−２０−メチル−プロスト−５Ｚ，１３Ｅ−ジエン酸
0004044967.tif 000031
ＴＬＣ：Ｒｆ0.17（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ5.67（1H,dd,J=16,8Hz），5.50-5.36（3H,m），3.71（1H,m），3.59（1H,m），3.38（3H,s），3.30（3H,s），2.77（1H,ddd,J=18,7,1Hz），2.57（1H,dt,J=12,8Hz），2.40（1H,dt,J=15,5Hz），2.36-2.25（2H,m），2.22-2.02（4H,m），1.80-1.56（4H,m），1.52-1.43（1H,m），1.40-1.22（8H,m），0.88（3H,t,J=7Hz）。
実施例１（ｆ）
１１α，１５α−ジメトキシ−９−オキソ−１６−フェノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスト−５Ｚ，１３Ｅ−ジエン酸
0004044967.tif 000032
ＴＬＣ：Ｒｆ0.17（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ7.32-7.24（2H,m），6.97-6.85（3H,m），5.85（1H,dd,J=15.4,7.4Hz），5.62（1H,dd,J=15.4,6.2Hｚ），5.45-5.28（2H,m），4.10-3.92（3H,m），3.80-3.68（1H,m），3.42（3H,s），3.39（3H,s），2.78（1H,ddd,J=18.8,7.4,1.2Hz），2.69-2.55（1H,m），2.47-1.99（6H,m），2.27（2H,t,J=6.8Hz），1.70-1.55（2H,m）。
実施例（ｇ）
１１α，１５α−ジメトキシ−ｇ−オキソ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノルプロスト−５Ｚ，１３Ｅ−ジエン酸
0004044967.tif 000033
ＴＬＣ：Ｒｆ0.33（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ7.34-7.12（5H,m），5.67（1H,dd,J=15.8,7.4Hz），5.50（1H,dd,J=15.8,74Hz），5.50-5.30（2H,m），3.71（1H,td,J=8.2,7.0Hz），3.63-3.53（1H,m），3.38（3H,s），3.31（3H,s），2.83-1.60（16H,m）。
実施例１（ｈ）
１１α，１５α−ジメトキシ−９β−クロロプロスト−５Ｚ，１３Ｅ−ジエン酸
0004044967.tif 000034
ＴＬＣ：Ｒｆ0.26（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ5.61（1H,dd,J=15.4,8.0Hz），5.50-5.32（3H,m），3.98（1H,q,J=7.8Hz），3.71-3.63（1H,m），3.58-3.48（1H,m），3.31（3H,s），3.27（3H,s），2.36（2H,t,J=6.9Hz），2.30-1.20（18H,m），0.88（3H,t,J=6.4Hz）。
参考例２
（Ｅ）−２−オキサ−６−シン−（３α−エトキシ−１−オクテニル）−７−アンチ−エトキシ−シス−ビシクロ［３．３．０]オクタン−３−オン
0004044967.tif 000035
アルゴン雰囲気下、（Ｅ）−２−オキサ−６−シン−（３α−ヒドロキシ−１−オクテニル）−７−アンチ−ヒドロキシ−シス−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン（８０ｍｇ）の無水ＤＭＦ（１ｍｌ）に水素化ナトリウム（２６ｍｇ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１１ｍｇ）およびヨウ化エチル（６０μｌ）を加え、室温で３０分間、６０℃で１時間撹拌した。反応溶液を０℃に冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、下記物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ0.43（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）。
参考例３
１１α，１５α−ジエトキシ−９α−ヒドロキシ−プロスタ−５Ｚ，１３Ｅ−ジエン酸
0004044967.tif 000036
アルゴン雰囲気下、（Ｅ）−２−オキサ−６−シン−（３α−エトキシ−１−オクテニル）−７−アンチ−２α−エトキシ−シス−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン（３５ｍｇ）の無水トルエン（0.5ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却し、ジイソブチルアルミニウムハイドライド（1.01Ｍ，１３０μｌ）を滴下し、３０分間撹拌後、０℃で２０分間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。残留物は精製することなく、次の反応に用いた。
アルゴン雰囲気下、臭化４−カルボキシブチルトリフェニルホスホニウム（１４４ｍｇ）とカリウムｔ−ブトキサイド（７３ｍｇ）の無水トルエン（1.5ｍｌ）溶液を８０℃で３０分間撹拌した。反応液を０℃に冷却後、上記の反応で得たアルデヒドの無水トルエン（0.5ｍｌ）溶液を滴下し、室温で３０分間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、飽和シュウ酸水溶液を加えて、酸性に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄し、乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、下記物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ0.44（クロロホルム：メタノール＝１：１）。
実施例２
１１α，１５α−ジエトキシ−９−オキソプロスタ−５Ｚ，１３Ｅ−ジエン酸
0004044967.tif 000037
１１α，１５α−ジエトキシ−９α−ヒドロキシ−プロスタ−５Ｚ，１３Ｅ−ジエン酸（３０ｍｇ，参考例３で合成した。）のアセトン（0.7ｍｌ）溶液を−３０℃に冷却し、ジョーンズ試薬を加え、１０分間撹拌した。反応溶液にイソプロパノールを加えたのち、水、酢酸エチルを加え、０℃に昇温した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を洗浄し、乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル−酢酸）で精製し、下記物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ0.33（クロロホルム：メタノール＝１９：１）；
ＮＭＲ：δ8.60（1H,br），5.59（1H,dd,J=16,7.1Hz），5.49（1H,dd,J=16,6.9Hz），5.38（2H,m），3.67（5H,m），3.34（1H,m），2.75（1H,ddd,J=18,7.0,1.2Hz），2.58（1H,dt,J=11,7.7Hz），2.47-1.96（8H,m），1.79-1.24（10H,m），1.19（3H,t,J=7.0Hz），1.18（3H,t,J=7.0Hz），0.88（3H,t,J=6.6Hz）。
［製剤例］
以下の各成分を常法により混合し、乾燥後、微結晶セルロースを加え、全量を１０ｇとし、均−になるまで良く混合した後、常法により打錠し、１錠中に３０μｇの活性成分を含有する錠剤１００錠を得た。
・１１α，１５α−ジメトキシ−９−オキソプロスタ−５Ｚ，１３Ｅ−ジエン酸（３ｍｇ）のエタノール溶液                                  １０ｍｌ
・ステアリン酸マグネシウム                                  １００ｍｇ
・二酸化珪素                                                  ２０ｍｇ
・タルク                                                      １０ｍｇ
・線維素グリコール酸カルシウム                              ２００ｍｇ
・微結晶セルロース                                                5.0ｇ