(57)【要約】本開示は、ＣＤ１９抗体および抗体−薬物結合体（ＡＤＣ）の最適化された製剤を提供する。一局面において、リン酸緩衝液を含む抗ＣＤ１９抗体の安定な製剤が提供され、ここで上記抗ＣＤ１９抗体は、配列番号１の軽鎖可変領域および配列番号２の重鎖可変領域を含み、上記リン酸緩衝液は、５．０〜７．０の間のｐＨ値を有する。別の局面において、上記リン酸緩衝液は、リン酸ナトリウム緩衝液である。別の局面において、上記リン酸緩衝液は、リン酸カリウム緩衝液である。別の局面において、上記リン酸緩衝液は、５．５〜６．５の間のｐＨを有する。
2017512814.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
リン酸緩衝液を含む抗ＣＤ１９抗体の安定な製剤であって、ここで前記抗ＣＤ１９抗体は、配列番号１の軽鎖可変領域および配列番号２の重鎖可変領域を含み、前記リン酸緩衝液は、５．０〜７．０の間のｐＨ値を有する、安定な製剤。
【請求項２】
前記リン酸緩衝液は、リン酸ナトリウム緩衝液である、請求項１に記載の安定な製剤。
【請求項３】
前記リン酸緩衝液は、リン酸カリウム緩衝液である、請求項１に記載の安定な製剤。
【請求項４】
前記リン酸緩衝液は、５．５〜６．５の間のｐＨを有する、請求項１に記載の安定な製剤。
【請求項５】
前記リン酸緩衝液は、約６．０のｐＨを有する、請求項１に記載の安定な製剤。
【請求項６】
前記抗ＣＤ１９抗体は、細胞傷害性薬剤に結合体化される、請求項１に記載の安定な製剤。
【請求項７】
前記細胞傷害性薬剤は、オーリスタチンである、請求項６に記載の安定な製剤。
【請求項８】
前記細胞傷害性薬剤は、モノメチルオーリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）である、請求項７に記載の安定な製剤。
【請求項９】
界面活性剤をさらに含む、請求項１に記載の安定な製剤。
【請求項１０】
界面活性剤をさらに含む、請求項６〜８に記載の安定な製剤。
【請求項１１】
前記界面活性剤は、ポリソルベート８０である、請求項１０に記載の安定な製剤。
【請求項１２】
前記ポリソルベート８０の濃度は、０．０１％〜０．０５％重量／容積の間である、請求項１１に記載の安定な製剤。
【請求項１３】
前記ポリソルベート８０の濃度は、約０．０２％である、請求項１２に記載の安定な製剤。
【請求項１４】
増量剤をさらに含む、請求項１０に記載の安定な製剤。
【請求項１５】
前記増量剤は、糖である、請求項１４に記載の安定な製剤。
【請求項１６】
前記増量剤は、スクロースおよびトレハロースからなる群より選択されるメンバーである、請求項１５に記載の安定な製剤。
【請求項１７】
前記糖の濃度は、１０ｍｇ／ｍｌ〜７５ｍｇ／ｍｌの間である、請求項１５に記載の安定な製剤。
【請求項１８】
前記糖は、スクロースである、請求項１６に記載の安定な製剤。
【請求項１９】
前記スクロースの濃度は、約６０ｍｇ／ｍｌである、請求項１８に記載の安定な製剤。
【請求項２０】
前記リン酸緩衝液は、約ｐＨ６．０のリン酸カリウム緩衝液であり；
濃度約０．０２％のポリソルベート８０および約６０ｍｇ／ｍｌのスクロースをさらに含む、
請求項８に記載の安定な製剤。
【請求項２１】
請求項２０に記載の製剤を凍結乾燥することによって作製される、安定な凍結乾燥された抗ＣＤ１９抗体製剤。
【請求項２２】
請求項２１に記載の安定な凍結乾燥された抗ＣＤ１９抗体製剤を、このような製剤を必要とする患者へ投与するための量で含む、バイアル。
【請求項２３】
請求項２０に記載の安定な液体抗ＣＤ１９抗体製剤。
【請求項２４】
請求項２３に記載の安定な液体抗ＣＤ１９抗体製剤を、このような製剤を必要とする患者に投与するための量で含む、バイアル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
この出願は、２０１４年４月７日に出願された米国仮特許出願第６１／９７６，３１３号に対する優先権およびその利益を主張する。
【０００２】
（配列表）
００１９−００３１１ＰＣ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ（３ＫＢ、２０１５年４月１日作成）と称される配列表は、本明細書に参考として援用される。
【０００３】
（発明の分野）
本開示は、ＣＤ１９抗体および抗体−薬物結合体（ＡＤＣ）の最適化された製剤を提供する。
【背景技術】
【０００４】
（発明の背景）
ＣＤ１９は、免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーである。例えば、Ｔｅｄｄｅｒ  ＆  Ｉｓａａｃｓ，  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，  １４３：７１２−７１７（１９８９）およびＤｅｌ  Ｎａｇｒｏら、Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｒｅｓ，  ３１：１１９−１３１（２００５）を参照のこと。それは、Ｂ系統以外の任意の細胞によって発現されることは公知でないＢ細胞特異的マーカーである。ＣＤ１９発現は、悪性形質転換の際に維持されるので、ＣＤ１９は、Ｂ細胞白血病もしくは非ホジキンリンパ腫を有する患者の大部分における悪性細胞上で見出される。例えば、Ｎａｄｌｅｒら、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，１３１：２４４−２５０（１９８３）；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｂｌｏｏｄ，６３：１４２４−１４３３（１９８４）；およびＳｃｈｅｕｅｒｍａｎｎ  ＆  Ｒａｃｉｌａ，Ｌｅｕｋ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ，１８：３８５−３９７（１９９５）を参照のこと。
【０００５】
ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａは、以下の３つの構成要素からなるＣＤ１９指向性抗体−薬物結合体（ＡＤＣ）である：１）ヒト化抗体ｈＢＵ１２（これは、ヒトＣＤ１９タンパク質を特異的に結合する）、２）微小管破壊薬剤である、モノメチルオーリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）、および３）ＭＭＡＦをｈＢＵ１２に共有結合的に付着させる安定なリンカーである、マレイミドカプロイル。提唱される作用機構（ＭＯＡ）は、細胞表面上のＣＤ１９へのＳＧＮ−ＣＤ１９Ａ結合によって開始され、続いて、ＡＤＣの内部移行が起こる。リソソームへの輸送の際に、その送達される薬物（ｃｙｓｍｃＭＭＡＦ）は、抗体キャリアのタンパク質分解を通じて放出される。チューブリンへのその放出された薬物の結合は、微小管ネットワークを破壊し、細胞周期の停止およびアポトーシスをもたらす。
上記分子の安定性を提供し、従って、製造後の上記薬物の輸送および貯蔵を可能にするＳＧＮ−ＣＤ１９Ａ製剤が必要である。本開示は、これらおよび他の必要性に対処する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】ＴｅｄｄｅｒおよびＩｓａａｃｓ、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，（１９８９）１４３：７１２〜７１７
【非特許文献２】Ｄｅｌ  Ｎａｇｒｏら、Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｒｅｓ，（２００５）３１：１１９〜１３１
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
本開示は、リン酸緩衝液を含む抗ＣＤ１９抗体の安定な製剤を提供する。上記抗ＣＤ１９抗体は、配列番号１の軽鎖可変領域および配列番号２の重鎖可変領域を有し、上記リン酸緩衝液は、５．０〜７．０の間のｐＨ値を有する。上記リン酸緩衝液は、光の存在下での上記抗体の酸化の発生を減少させる。一実施形態において、上記リン酸緩衝液は、リン酸ナトリウム緩衝液である。別の実施形態において、上記リン酸緩衝液は、リン酸カリウム緩衝液である。好ましい実施形態において、上記リン酸緩衝液は、５．５〜６．５の間のｐＨを有する。さらなる実施形態において、上記抗ＣＤ１９抗体製剤は、ｐＨ約６．０を有するリン酸緩衝液を含む。別の実施形態において、上記製剤のリン酸緩衝液は、ｐＨ６．０を有する。
【０００８】
一実施形態において、本開示は、リン酸緩衝液を含む安定な製剤において、配列番号１の軽鎖可変領域および配列番号２の重鎖可変領域を有する抗ＣＤ１９抗体を提供する。別の実施形態において、上記抗ＣＤ１９抗体は、細胞傷害性薬剤に結合体化される。上記細胞傷害性薬剤は、オーリスタチンであり得、好ましいオーリスタチンは、モノメチルオーリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）である。上記ＭＭＡＦは、マレイミドカプロイル（ｍｃ）リンカーを介して上記抗体に結合体化され得る。
【０００９】
一実施形態において、本開示は、リン酸緩衝液および界面活性剤を含む安定な製剤において、配列番号１の軽鎖可変領域および配列番号２の重鎖可変領域を有する抗ＣＤ１９抗体を提供する。好ましい界面活性剤は、ポリソルベート８０である。上記ポリソルベート８０は、０．０１％〜０．０５％重量／容積の間の濃度で存在し得る。一実施形態において、上記ポリソルベート８０の濃度は、約０．０２％である。好ましい実施形態において、上記ポリソルベート８０の濃度は、０．０２％である。
【００１０】
一実施形態において、本開示は、リン酸緩衝液および増量剤（例えば、糖）を含む安定な製剤において、配列番号１の軽鎖可変領域および配列番号２の重鎖可変領域を有する抗ＣＤ１９抗体を提供する。有用な糖の例としては、スクロースおよびトレハロースが挙げられる。いくつかの実施形態において、上記糖の濃度は、１０ｍｇ／ｍｌ〜７５ｍｇ／ｍｌの間である。一実施形態において、上記糖は、スクロースである。さらなる実施形態において、上記スクロースの濃度は、約６０ｍｇ／ｍｌである。好ましい実施形態において、上記スクロースの濃度は、６０ｍｇ／ｍｌである。
【００１１】
一実施形態において、本開示は、約ｐＨ６．０のリン酸カリウム；約０．０２％  ポリソルベート８０、および約６０ｍｇ／ｍｌ  スクロースを含む安定な製剤において、配列番号１の軽鎖可変領域および配列番号２の重鎖可変領域を有する抗ＣＤ１９抗体を提供する。さらなる実施形態において、上記抗ＣＤ１９抗体は、細胞傷害性薬剤に結合体化される。好ましい細胞傷害性薬剤は、上記薬物−リンカーｍｃＭＭＡＦである。上記抗ＣＤ１９抗体の安定な製剤は、貯蔵前に凍結乾燥され得る。バイアルは、上記安定な凍結乾燥された抗ＣＤ１９抗体製剤の貯蔵（ｓｔａｇｅ）のために使用され得る。次いで、上記凍結乾燥された抗ＣＤ１９抗体製剤は、患者に投与する前に、滅菌液体中で再構成される。さらなる実施形態において、上記凍結乾燥製剤は、２５℃で最大１８ヶ月間まで安定である。別の実施形態において、上記抗ＣＤ１９抗体の安定な製剤は、液体製剤でありかつ液体状態で貯蔵される。上記液体製剤は、患者への投与に適した量でバイアル中に貯蔵される。さらなる実施形態において、上記液体製剤は、５℃で最大１８ヶ月間まで安定である。
【００１２】
一実施形態において、本開示は、ｐＨ６．０のリン酸カリウム；０．０２％  ポリソルベート８０、および６０ｍｇ／ｍｌ  スクロースを含む安定な製剤において、配列番号１の軽鎖可変領域および配列番号２の重鎖可変領域を有する抗ＣＤ１９抗体を提供する。さらなる実施形態において、上記抗ＣＤ１９抗体は、細胞傷害性薬剤に結合体化される。好ましい細胞傷害性薬剤は、上記薬物−リンカーｍｃＭＭＡＦである。上記抗ＣＤ１９抗体の安定な製剤は、貯蔵前に凍結乾燥され得る。バイアルは、上記安定な凍結乾燥された抗ＣＤ１９抗体製剤の貯蔵（ｓｔａｇｅ）のために使用され得る。次いで、上記凍結乾燥された抗ＣＤ１９抗体製剤は、患者に投与する前に、滅菌液体中で再構成される。さらなる実施形態において、上記凍結乾燥製剤は、２５℃で最大１８ヶ月間まで安定である。別の実施形態において、上記抗ＣＤ１９抗体の安定な製剤は、液体製剤でありかつ液体状態で貯蔵される。上記液体製剤は、患者への投与に適した量でバイアル中に貯蔵される。さらなる実施形態において、上記液体製剤は、５℃で最大１８ヶ月間まで安定である。
【００１３】
（定義）
用語「安定化された」もしくは「安定な」とは、本明細書で記載されるとおりの単離された抗体製剤もしくは抗体−薬物結合体製剤の状況において、その中の抗体もしくは抗体−薬物結合体が、貯蔵の際に、その物理的同一性および化学的同一性ならびに完全性を本質的に保持する製剤に言及する。タンパク質安定性を測定するための種々の分析技術は、当該分野で利用可能である（例えば、Ｐｅｐｔｉｄｅ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，  ２４７−３０１  （Ｖｉｎｃｅｎｔ  Ｌｅｅ  Ｅｄ．，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．，  Ｐｕｂｓ．  １９９１）およびＪｏｎｅｓ，  Ａｄｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．  １０：２９−９０，  １９９３を参照のこと）。タンパク質安定性を測定するための例示的技術はまた、本明細書で記載される（以下の実施例を参照のこと）。安定性とは、選択された温度で選択された期間にわたって測定され得る。迅速に試験するために、上記製剤は、時間安定性が測定される、より高い温度もしくは「加速された」温度（例えば、４０℃）で、１週間〜１ヶ月間、またはより長く維持され得る。例示的実施形態において、上記製剤は、構成要素である抗体タンパク質の副生成物（例えば、高分子量凝集生成物、低分子量分解生成物もしくは低分子量フラグメント化生成物、酸性種、化学的分解物、またはこれらの混合物）を形成しにくい。用語「安定性」とは、抗体のような分子種がその本来の化学的同一性（例えば、一次構造、二次構造、および／もしくは三次構造）を保持する時間の長さに言及する。
【００１４】
文言「薬学的に受容可能な塩」とは、本明細書で使用される場合、化合物の薬学的に受容可能な有機塩もしくは無機塩をいう。上記化合物は、少なくとも１個のアミノ基を含み得るので、上記アミノ基により酸付加塩が形成され得る。例示的な塩としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐトルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１’  メチレンビス−（２  ヒドロキシ  ３  ナフトエート））。薬学的に受容可能な塩は、別の分子（例えば、酢酸イオン、コハク酸イオンもしくは他の対イオン）の包含を伴い得る。上記対イオンは、親化合物の電荷を安定化する任意の有機部分もしくは無機部分であり得る。さらに、薬学的に受容可能な塩は、その構造の中に１個より多くの荷電した原子を有し得る。複数の荷電した原子が上記薬学的に受容可能な塩の一部である場合は、複数の対イオンを有し得る。従って、薬学的に受容可能な塩は、１個以上の荷電した原子および／もしくは１個以上の対イオンを有し得る。
【００１５】
「ポリペプチド」もしくは「ポリペプチド鎖」は、天然に生成されようが合成的に生成されようが、ペプチド結合によって結合されたアミノ酸残基のポリマーである。約１０個未満のアミノ酸残基のポリペプチドは、一般に「ペプチド」といわれる。
【００１６】
「タンパク質」は、１以上のポリペプチド鎖を含む高分子である。タンパク質はまた、非ペプチド構成要素（例えば、炭水化物基）を含み得る。炭水化物および他の非ペプチド置換基は、タンパク質が生成される細胞によって上記タンパク質に付加され得、細胞のタイプで変動する。タンパク質は、それらのアミノ酸骨格構造に関して本明細書で定義され；置換基（例えば、炭水化物基）は、一般に特定されないが、それでもなお存在してもよい。
【００１７】
用語「アミノ末端」および「カルボキシル末端」とは、ポリペプチド内の位置を示すために本明細書で使用される。状況が許す場合には、これら用語は、近接もしくは相対位置を示すために、ポリペプチドの特定の配列もしくは部分に言及して使用される。例えば、ポリペプチド内の参照配列に対してカルボキシル末端側に位置したある種の配列は、上記参照配列のカルボキシル末端付近に位置するが、完全なポリペプチドのカルボキシル末端に必ずしも位置するわけではない。
【００１８】
用語「抗体」とは、抗原の存在に応じて身体によって生成されかつ上記抗原に結合する免疫グロブリンタンパク質、ならびにその抗原結合フラグメントおよび操作された改変体を示すために本明細書で使用される。従って、用語「抗体」は、例えば、全長免疫グロブリン重鎖および軽鎖を含む無傷のモノクローナル抗体（例えば、ハイブリドーマ技術を使用して生成される抗体）および抗原結合抗体フラグメント（例えば、Ｆ（ａｂ’）２およびＦａｂフラグメント）を含む。遺伝子操作された無傷の抗体およびフラグメント（例えば、キメラ抗体、ヒト化抗体、単鎖Ｆｖフラグメント、単鎖抗体、ダイアボディー（ｄｉａｂｏｄｙ）、ミニボディー（ｍｉｎｉｂｏｄｙ）、直鎖状抗体、多価もしくは多重特異的（例えば、二重特異的）ハイブリッド抗体など）もまた、含まれる。従って、用語「抗体」は、抗体の抗原結合部位を含みかつその抗原に特異的に結合し得る任意のタンパク質を含むために広く使用される。
【００１９】
用語「遺伝子操作された抗体」は、アミノ酸配列がネイティブな抗体のものから変化されている抗体を意味する。抗体の生成における組換えＤＮＡ技術に関連することから、天然の抗体に見出されるアミノ酸の配列に制限される必要はない；抗体は、望ましい特徴を得るために再設計され得る。考えられるバリエーションは数多くあり、例えば、可変領域もしくは定常領域のただ１個もしくは数個のアミノ酸の変化から完全な再設計までの範囲に及び得る。定常領域における変化は、一般に、例えば、補体結合、細胞との相互作用、および他のエフェクター機能のような特徴を改善もしくは変化するために、行われる。代表的には、可変領域における変化は、抗原結合特徴を改善するか、可変領域安定性を改善するか、または免疫原性のリスクを低減するために、行われる。
【００２０】
「抗体の抗原結合部位」とは、その抗原に結合するために十分な抗体のその部分である。最小限のこのような領域は、代表的には、可変ドメインもしくはその遺伝子操作された改変体である。単一ドメイン結合部位は、単一ドメイン抗体（「ｄＡｂ」；Ｗａｒｄら、Ｎａｔｕｒｅ  ３４１：５４４−５４６，１９８９；米国特許第６，２４８，５１６号（Ｗｉｎｔｅｒら）を参照のこと）を生成するために、ラクダ科（ｃａｍｅｌｉｄ）抗体（Ｍｕｙｌｄｅｒｍａｎｓ  ａｎｄ  Ｌａｕｗｅｒｅｙｓ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｒｅｃｏｇ．１２：１３１−１４０，１９９９；Ｎｇｕｙｅｎら、ＥＭＢＯ  Ｊ．１９：９２１−９３０，２０００を参照のこと）もしくは他の種のＶＨドメインから生成され得る。ある種のバリエーションにおいて、抗原結合部位は、天然に存在するかもしくは天然に存在しない（例えば、変異誘発された）重鎖可変ドメインもしくは軽鎖可変ドメインの２個のみの相補性決定領域（ＣＤＲ）、またはこれらの組み合わせを有するポリペプチド領域である（例えば、Ｐｅｓｓｉら、Ｎａｔｕｒｅ  ３６２：３６７−３６９，１９９３；Ｑｉｕら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  ２５：９２１−９２９，２００７を参照のこと）。より一般には、抗体の抗原結合部位は、共通するエピトープに結合する重鎖可変（ＶＨ）ドメインおよび軽鎖可変（ＶＬ）ドメインの両方を含む。本発明の状況内では、抗体は、  抗原結合部位に加えて、１個以上の構成要素（例えば、抗体の第２の抗原結合部位（これは、同じもしくは異なるエピトープに、または同じもしくは異なる抗原に結合し得る）、ペプチドリンカー、免疫グロブリン定常領域、免疫グロブリンヒンジ、両親媒性ヘリックス（Ｐａｃｋ  ａｎｄ  Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．３１：１５７９−１５８４，１９９２を参照のこと）、非ペプチドリンカー、オリゴヌクレオチド（Ｃｈａｕｄｒｉら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４５０：２３−２６，１９９９を参照のこと）、細胞増殖抑制薬物もしくは細胞傷害性薬物など）を含み得、モノマータンパク質もしくはマルチマータンパク質であり得る。抗体の抗原結合部位を含む分子の例は、当該分野で公知であり、例えば、Ｆｖ、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆ（ａｂ）ｃ、ダイアボディー、ｄＡｂ、ミニボディー、ナノボディー、Ｆａｂ−ｓｃＦｖ融合物、二重特異的（ｓｃＦｖ）４−ＩｇＧ、および二重特異的（ｓｃＦｖ）２−Ｆａｂが挙げられる（例えば、Ｈｕら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ５６：３０５５−３０６１，  １９９６；Ａｔｗｅｌｌら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ３３：１３０１−１３１２，  １９９６；Ｃａｒｔｅｒ  ａｎｄ  Ｍｅｒｃｈａｎｔ，  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  ８：４４９−４５４，  １９９７；Ｚｕｏら、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  １３：３６１−３６７，  ２０００；およびＬｕら、Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２６７：２１３−２２６，  ２００２を参照のこと）。
【００２１】
本明細書で使用される場合、用語「免疫グロブリン」とは、免疫グロブリン遺伝子によって実質的にコードされる１個以上のポリペプチドからなるタンパク質をいう。免疫グロブリンの一形態は、脊椎動物においてネイティブな（すなわち、天然の）抗体の基本的構造単位を構成する。この形態は、テトラマーであり、免疫グロブリン鎖の２個の同一対（各対は、１個の軽鎖および１個の重鎖を有する）からなる。各対において、上記軽鎖および重鎖可変領域（ＶＬおよびＶＨ）は、一緒になって抗原への結合を主に担い、定常領域は、抗体エフェクター機能を主に担う。免疫グロブリンタンパク質の５つのクラス（ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、およびＩｇＥ）が、高等脊椎動物において同定された。ＩｇＧは、主要なクラスを構成し；それは、通常、血漿中で見出される２番目に豊富なタンパク質として存在する。ヒトでは、ＩｇＧは、４つのサブクラスからなる（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４と称される）。上記ＩｇＧクラスの重鎖定常領域は、ギリシャ文字γで同定される。例えば、上記ＩｇＧ１サブクラスの免疫グロブリンは、γ１重鎖定常領域を含む。各免疫グロブリン重鎖は、種において所定のサブクラスに関しては本質的に不変である定常領域タンパク質ドメイン（ＣＨ１、ヒンジ、ＣＨ２、およびＣＨ３；ＩｇＧ３はまた、ＣＨ４ドメインを含む）からなる定常領域を有する。ヒトおよび非ヒト免疫グロブリン鎖をコードするＤＮＡ配列は、当該分野で公知である（例えば、Ｅｌｌｉｓｏｎら、ＤＮＡ  １：１１−１８，  １９８１；Ｅｌｌｉｓｏｎら、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．  １０：４０７１−４０７９，  １９８２；Ｋｅｎｔｅｎら、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ７９：６６６１−６６６５，  １９８２；Ｓｅｎｏら、Ｎｕｃ．  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．  １１：７１９−７２６，  １９８３；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎら、Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３−３２７，  １９８８；Ａｍｓｔｅｒら、Ｎｕｃ．  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．  ８：２０５５−２０６５，  １９８０；Ｒｕｓｃｏｎｉ  ａｎｄ  Ｋｏｈｌｅｒ，  Ｎａｔｕｒｅ  ３１４：３３０−３３４，  １９８５；Ｂｏｓｓら、Ｎｕｃ．  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．  １２：３７９１−３８０６，  １９８４；Ｂｏｔｈｗｅｌｌら、Ｎａｔｕｒｅ  ２９８：３８０−３８２，  １９８２；ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｌｏｏら、Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ  ４２：３３３−３４１，  １９９５；Ｋａｒｌｉｎら、Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｅｖｏｌ．  ２２：１９５−２０８，  １９８５；Ｋｉｎｄｓｖｏｇｅｌら、ＤＮＡ  １：３３５−３４３，  １９８２；Ｂｒｅｉｎｅｒら、Ｇｅｎｅ  １８：１６５−１７４，  １９８２；Ｋｏｎｄｏら、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２３：２４５−２４９，  １９９３；およびＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｊ００２２８を参照のこと）。免疫グロブリン構造および機能の総説に関しては、Ｐｕｔｎａｍ，  Ｔｈｅ  Ｐｌａｓｍａ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，  Ｖｏｌ  Ｖ，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｉｎｃ．，  ４９−１４０，  １９８７；およびＰａｄｌａｎ，  Ｍｏｌ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ３１：１６９−２１７，  １９９４を参照のこと。用語「免疫グロブリン」は、その一般的な��味のために本明細書で使用され、状況に依存して、無傷の抗体、その構成要素鎖、もしくは鎖のフラグメントを示す。
【００２２】
全長免疫グロブリン「軽鎖」（約２５Ｋｄもしくは２１４アミノ酸）は、アミノ末端の可変領域遺伝子（約１１０アミノ酸をコードする）によって、およびカルボキシル末端のκもしくはλ定常領域遺伝子によってコードされる。全長免疫グロブリン「重鎖」（約５０Ｋｄもしくは４４６アミノ酸）は、可変領域遺伝子（約１１６アミノ酸をコードする）およびγ、μ、α、δ、もしくはε定常領域遺伝子（約３３０アミノ酸をコードする）によってコードされ、後者は、それぞれ、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、もしくはＩｇＥとして抗体のアイソタイプを定義する。軽鎖および重鎖の中で、可変領域および定常領域は、約１２個以上のアミノ酸の「Ｊ」領域によって結合され、上記重鎖はまた、約１０個のさらなるアミノ酸の「Ｄ」領域を含む（一般には、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｐａｕｌ，  ｅｄ．，  Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎ．Ｙ．，  ２ｎｄ  ｅｄ．  １９８９），第７章を参照のこと）。
【００２３】
免疫グロブリン軽鎖もしくは重鎖可変領域（それぞれ、「軽鎖可変ドメイン」（「ＶＬドメイン」）、もしくは「重鎖可変ドメイン」（「ＶＨドメイン」）とも本明細書でいわれる）は、３個の超可変領域（「相補性決定領域」もしくは「ＣＤＲ」ともいわれる）によって中断される「フレームワーク」領域からなる。上記フレームワーク領域は、抗原のエピトープへの特異的結合のために上記ＣＤＲを整列させるように働く。従って、用語「超可変領域」もしくは「ＣＤＲ」とは、抗原結合を主に担う抗体のアミノ酸残基をいう。アミノ末端からカルボキシル末端へと、ＶＬおよびＶＨドメインの両方が、以下のフレームワーク（ＦＲ）およびＣＤＲ領域を含む：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。各ドメインへのアミノ酸の割り当ては、Ｋａｂａｔ，  Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ  （Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，  Ｂｅｔｈｅｓｄａ，  ＭＤ，  １９８７  ａｎｄ  １９９１）、またはＣｈｏｔｈｉａ  ＆  Ｌｅｓｋ，  Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  １９６：９０１−９１７，１９８７；Ｃｈｏｔｈｉａら、Ｎａｔｕｒｅ  ３４２：８７８−８８３，１９８９の定義に従う。Ｋａｂａｔはまた、広く使用される番号付けの慣例（Ｋａｂａｔ番号付け）を提供し、ここで種々の重鎖間もしくは種々の軽鎖間の相当する残基は、同じ番号を割り当てられる。ＶＬドメインのＣＤＲ１、２、および３はまた、それぞれ、ＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２、およびＣＤＲ−Ｌ３と本明細書でいわれ；ＶＨドメインのＣＤＲ１、２、および３は、それぞれ、ＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２、およびＣＤＲ−Ｈ３と本明細書でいわれる。
【００２４】
状況が他のものを指し示さなければ、用語「モノクローナル抗体」とは、本明細書で使用される場合、ハイブリドーマ技術を介して生成される抗体に限定されない。用語「モノクローナル抗体」とは、単一クローン（任意の真核生物、原核生物、もしくはファージのクローンが挙げられる）から得られる抗体に言及するのであって、それが生成される方法に言及するのではない。
【００２５】
用語「キメラ抗体」とは、第１の種に由来する可変ドメインおよび第２の種に由来する定常領域を有する抗体をいう。キメラ免疫グロブリンもしくは抗体は、例えば、遺伝子操作によって、異なる種に属する免疫グロブリン遺伝子セグメントから構築され得る。用語「ヒト化抗体」とは、以下で定義されるように、キメラ抗体を包含するとは意図されない。ヒト化抗体は、それらの構築においてキメラである（すなわち、１より多くの種のタンパク質に由来する領域を含む）ものの、それらは、本明細書で定義されるように、キメラ免疫グロブリンもしくは抗体において見出されないさらなる特徴（すなわち、ドナーＣＤＲ残基およびアクセプターフレームワーク残基を含む可変領域）を含む。
【００２６】
用語「ヒト化ＶＨドメイン」もしくは「ヒト化ＶＬドメイン」とは、全体的にもしくは実質的に非ヒトドナー免疫グロブリン（例えば、マウスもしくはラット）に由来するいくつかのもしくは全てのＣＤＲ、および全体的にもしくは実質的にヒト免疫グロブリン配列に由来する可変領域フレームワーク配列を含む、免疫グロブリンＶＨもしくはＶＬドメインをいう。上記ＣＤＲを提供する非ヒト免疫グロブリンは、「ドナー」といわれ、上記フレームワークを提供するヒト免疫グロブリンは、「アクセプター」といわれる。いくつかの場合において、ヒト化抗体は、適切な結合特徴を増強するために上記ヒト可変ドメインフレームワーク領域内に非ヒト残基を保持し得る（例えば、上記フレームワーク中の変異は、抗体がヒト化される場合に結合親和性を保存するために必要とされ得る）。
【００２７】
「ヒト化抗体」とは、ヒト化ＶＨドメインおよびヒト化ＶＬドメインのうちの一方もしくは両方を含む抗体である。免疫グロブリン定常領域は存在しなくてもよいが、存在するのであれば、それらは全体的にもしくは実質的にヒト免疫グロブリン定常領域に由来する。
【００２８】
ヒト化抗体中のＣＤＲは、相当する残基（Ｋａｂａｔによって定義されるとおり）のうちの少なくとも６０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％もしくは１００％がそれぞれのＣＤＲ間で同一である場合に、非ヒト抗体中の相当するＣＤＲに「実質的に由来する」。ＣＤＲが非ヒト免疫グロブリンに実質的に由来するヒト化ＶＨもしくはＶＬドメインの特定のバリエーションにおいて、上記ヒト化ＶＨもしくはＶＬドメインのＣＤＲは、その相当する非ヒトＶＨもしくはＶＬ  ＣＤＲに対して３個全てのＣＤＲにわたって６個以下（例えば、５個以下、４個以下、３個以下、２個以下、もしくは１個以下）のアミノ酸置換を有する。抗体ＶＨもしくはＶＬドメインの上記可変領域フレームワーク配列、または存在するのであれば、免疫グロブリン定常領域の配列は、Ｋａｂａｔによって定義される相当する残基のうちの少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、もしくは１００％が同一である場合、それぞれ、ヒトＶＨもしくはＶＬフレームワーク配列またはヒト定常領域に「実質的に由来」する。従って、ヒト化抗体の全ての部分は、おそらくＣＤＲを除いて、天然のヒト免疫グロブリン配列の相当する部分に全体的にもしくは実質的に由来する。
【００２９】
抗体の、その標的抗原への特異的結合は、少なくとも１０６、１０７、１０８、１０９、もしくは１０１０  Ｍ−１の親和性を意味する。特異的結合は、少なくとも１個の無関係の標的に対して起こる非特異的結合から、大きさが検出可能に大きくかつ区別可能である。特異的結合は、特定の官能基の間での結合もしくは特定の空間的フィットの形成の結果であり得る（例えば、鍵と鍵穴タイプ）のに対して、非特異的結合は、通常、ファン・デル・ワールス力の結果である。しかし、特異的結合は、モノクローナル抗体が唯一無二の標的を結合することを必ずしも示唆しない。
【００３０】
本明細書で記載されるとおりのタンパク質に関して、配列番号によって特定されるものに相当するアミノ酸残基への言及は、このような残基の翻訳後修飾を含む。
【００３１】
用語「抗ＣＤ１９抗体」とは、ヒトＣＤ１９タンパク質に特異的に結合する抗体をいう。好ましい実施形態において、上記抗ＣＤ１９抗体は、配列番号１の軽鎖可変領域のＣＤＲおよび配列番号２の重鎖可変領域のＣＤＲを含む。別の好ましい実施形態において、上記抗ＣＤ１９抗体は、配列番号１の軽鎖可変領域および配列番号２の重鎖可変領域を含む。他の好ましい実施形態において、上記抗ＣＤ１９抗体は、ヒト定常領域を含みかつＩｇＧ１抗体である。
【００３２】
用語「副生成物」とは、所定の製剤中の治療用抗体−薬物結合体の割合を損なうかもしくは減少させる望ましくない生成物を含む。代表的には、副生成物としては、上記抗体−薬物結合体の凝集物、上記抗体−薬物結合体のフラグメント（例えば、脱アミドもしくは加水分解による上記抗体タンパク質の分解、または上記薬物−リンカーの化学的分解およびフラグメント化によって生成される）、上記抗体−薬物結合体の酸性改変体、またはこれらの混合物が挙げられる。
【００３３】
抗体−薬物結合体（ＡＤＣ）は、リンカーを代表的には介して細胞傷害性薬物に結合体化される抗体である。上記リンカーは、切断可能なユニットを含んでいてもよいし、切断不能であってもよい。切断可能なユニットは、例えば、ジスルフィド交換を通じて切断可能なジスルフィド含有リンカー、酸性ｐＨで切断可能な酸不安定性リンカー、ならびにヒドロラーゼ、エステラーゼ、ペプチダーゼ、およびグルクロニダーゼ（ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｄａｓｅ）によって切断可能なリンカー（例えば、ペプチドリンカーおよびグルクロニド（ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｄｅ）リンカー）が挙げられる。切断できないリンカーは、タンパク質分解性の抗体分解機構を介して薬物を放出すると考えられる。
【００３４】
用語「高分子量凝集物」は、抗体−薬物結合体（ＡＤＣ）の凝集物、ならびにＡＤＣのフラグメント（例えば、加水分解による上記ポリペプチドの分解によって、例えば生成される）を含む凝集物、および上記ＡＤＣとこのようなフラグメントとの混合物を含む凝集物を含む。高分子量凝集物の存在は、例えば、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって決定され得る。代表的には、上記高分子量凝集物は、上記治療用モノマーＡＤＣより大きな分子量を有する複合体である。上記抗体構成要素が、免疫グロブリン鎖の２個の同一対（各対は、１個の軽鎖および１個の重鎖（例えば、ＩｇＧアイソタイプの）を有する）からなるテトラマーであるＡＤＣの場合、このような凝集物は、約１５０ｋＤより大きい。しかし、上記抗体構成要素が、２個の免疫グロブリン軽鎖および２個の免疫グロブリン重鎖からなる代表的な単一特異的（ｍｏｎｏｓｐｅｃｉｆｉｃ）テトラマー抗体タンパク質のものより大きいかもしくは小さい分子量を有するＡＤＣの場合（例えば、単鎖抗体もしくは二重特異的抗体）、このような凝集物のサイズは、それに応じて変動し得る。
【００３５】
用語「低分子量分解生成物」は、例えば、上記抗体−薬物結合体（ＡＤＣ）のフラグメント（例えば、脱アミドもしくは加水分解によってもたらされたフラグメント）を含む。低分子量分解生成物の存在は、例えば、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって決定され得る。代表的には、低分子量分解生成物は、上記治療用モノマーＡＤＣより小さい分子量を有する。上記抗体構成要素が、免疫グロブリン鎖の２個の同一対（各対は、１個の軽鎖および１個の重鎖（例えば、ＩｇＧアイソタイプの）を有する）からなるテトラマーであるＡＤＣの場合、このような分解生成物は、約１５０ｋＤより小さい。しかし、上記抗体構成要素が、２個の免疫グロブリン軽鎖および２個の免疫グロブリン重鎖からなる代表的な単一特異的テトラマー抗体タンパク質のものより大きいかもしくは小さい分子量を有するＡＤＣの場合（例えば、単鎖抗体もしくは二重特異的抗体）、このような分解生成物のサイズは、それに応じて変動し得る。
【００３６】
目的の抗体−薬物結合体（ＡＤＣ）の「酸性改変体」は、ＡＤＣの実験的ＰＩより酸性であるＡＤＣ改変体である。酸性改変体の存在は、例えば、カチオン交換クロマトグラフィーもしくはイメージングキャピラリーＩＥＦ（ｉｃＩＥＦ）によって決定され得る。酸性改変体の例は、脱アミド化改変体である。タンパク質分子の脱アミド化改変体は、１個以上の中性アミド側鎖が全体的に酸性特徴を有する残基に変換された（例えば、元のポリペプチドの１個以上のアスパラギン残基がアスパラギン酸に変換された）ものである。
【００３７】
用語「希釈剤」とは、本明細書で使用される場合、本明細書で記載されるとおりの例示的なもしくは適切な濃度に変更するもしくはそれを達成するために適した溶液に言及する。
【００３８】
用語「容器」とは、物体もしくは液体が例えば、貯蔵のために中に配置され得るかもしくは含まれ得る何か（例えば、ホルダー、貯蔵所（ｒｅｃｅｐｔａｃｌｅ）、器（ｖｅｓｓｅｌ）など）をいう。
【００３９】
用語「投与経路」とは、治療用タンパク質を（例えば、非経口的に、静脈内に、筋肉内に、もしくは皮下に）送達するための当該分野で認識される投与経路を含む。癌の処置のためのＡＤＣの投与に関しては、静脈内もしくは皮下投与による全身循環への投与は、望ましいものであり得る。固形腫瘍によって特徴付けられる癌の処置に関しては、投与は、非常に望ましいのであれば、上記腫瘍へと直接、局所化され得る。
【００４０】
用語「処置」とは、疾患を治療、治癒、緩和、遅延、軽減、変化、治す（ｒｅｍｅｄｙ）、好転（ａｍｅｌｉｏｒａｔｅ）、改善（ｉｍｐｒｏｖｅ）もしくは影響を及ぼす目的で、上記疾患を有する患者への治療剤の投与をいう。
【００４１】
用語「患者」は、予防的処置もしくは治療的処置のいずれかを受けるヒトおよび他の哺乳動物被験体を含む。
【００４２】
用語「有効量」、「有効用量」、もしくは「有効投与量」とは、所望の効果を達成するかまたは少なくとも部分的に達成するために十分な、例えば、疾患もしくは障害の発生を阻害するか、またはその１以上の症状を好転するために十分な量をいう。薬学的組成物の有効量は、「有効なレジメン」で投与される。用語「有効なレジメン」とは、投与される組成物の量および上記疾患もしくは障害の予防的処置もしくは治療的処置を達成するために適した投与頻度の組み合わせをいう。
【００４３】
用語「投与単位形態」（もしくは「単位投与形態」）とは、本明細書で使用される場合、  処置される予定の患者の単位投与量として適切な物理的に不連続の単位であって、各単位は、必要とされる薬学的キャリア、希釈剤、もしくは賦形剤と会合して所望の治療効果を生じるように計算された活性化合物（本発明に従うＡＤＣ）の所定の量を含むものをいう。本発明の投与単位形態の仕様は、上記活性化合物の特有の特徴および達成される予定の特定の治療効果、ならびにこのような活性化合物を患者の処置のために調合する分野に内在する制限によって決められかつ直接依存する。
【００４４】
本発明の製剤中のＡＤＣの実際の投与量レベルは、患者に対して毒性であることなしに、特定の患者、組成物、および投与様式に関して所望の治療応答を達成するために有効なＡＤＣの量を得るために変動させられ得る。選択された投与量レベルは、種々の薬物動態因子（使用される本発明の特定の組成物の活性、投与経路、投与の時間、使用される特定の化合物の排出速度、処置の持続時間、使用される上記特定の組成物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物および／もしくは物質、処置される患者の年齢、性別、体重、状態、全身的な健康状態および以前の病歴、ならびに医療分野で周知の類似因子が挙げられる）に依存する。
【００４５】
「細胞傷害性効果」とは、標的細胞の枯渇、排除および／もしくは死滅をいう。「細胞傷害性薬剤」とは、細胞に対して細胞傷害性効果を有する薬剤をいう。
【００４６】
「細胞増殖抑制効果」とは、細胞増殖の阻害をいう。「細胞増殖抑制薬剤」とは、細胞に対して細胞増殖抑制効果を有し、それによって、細胞の特定のサブセットの成長および／もしくは増殖（ｅｘｐａｎｓｉｏｎ）を阻害する薬剤をいう。
【００４７】
２つのアミノ酸配列は、上記２つのアミノ酸配列のアミノ酸残基が、最大限対応するように整列されるときに同じである場合、「１００％  アミノ酸配列同一性」を有する。配列比較は、標準的ソフトウェアプログラム（例えば、ＬＡＳＥＲＧＥＮＥバイオインフォマティクスコンピューティングスイート（これは、ＤＮＡＳＴＡＲ  （Ｍａｄｉｓｏｎ，  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）によって製造される）に含まれるもの）を使用して行われ得る。最適なアラインメントを決定することによって２つのヌクレオチド配列もしくはアミノ酸配列を比較するための他の方法は、当業者に周知である（例えば、Ｐｅｒｕｓｋｉ  ａｎｄ  Ｐｅｒｕｓｋｉ，  Ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎｅｔ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｂｉｏｌｏｇｙ：  Ｔｏｏｌｓ  ｆｏｒ  Ｇｅｎｏｍｉｃ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  （ＡＳＭ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｉｎｃ．  １９９７）；Ｗｕら（ｅｄｓ．），  “Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｕｐｅｒｈｉｇｈｗａｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｄａｔａｂａｓｅｓ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，”  ｉｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｇｅｎｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １２３−１５１  （ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｉｎｃ．  １９９７）；Ｂｉｓｈｏｐ  （ｅｄ．），  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ  （２ｎｄ  ｅｄ．，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｉｎｃ．  １９９８）を参照のこと）。２つのアミノ酸配列は、上記２つの配列が互いに対して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、もしくは少なくとも９５％の配列同一性を有する場合、「実質的配列同一性」を有すると考えられる。
【００４８】
パーセンテージ配列同一性は、Ｋａｂａｔ番号付けの慣例によって最大限整列される抗体配列で決定される。アラインメントの後、本抗体領域（例えば、重鎖もしくは軽鎖の可変ドメイン全体）が参照抗体の同じ領域と比較されている場合に、本抗体領域と参照抗体領域との間のパーセンテージ配列同一性は、パーセンテージに変換するために、本抗体領域および参照抗体領域の両方において同じアミノ酸によって占められる位置の数を上記２つの領域の整列された位置の総数（ギャップは計数しない）で割り、１００をかけたものである。
【００４９】
用語「薬学的製剤」とは、上記活性成分の生物学的活性を（被験体に投与される場合に）有効にし、上記製剤が投与される被験体に対して受容不能に毒性であるさらなる構成要素を含まないような形態にある調製物をいう。このような製剤は、無菌である。
【００５０】
１以上の記載される要素を「含む」組成物もしくは方法は、具体的に記載されていない他の要素を含んでいてもよい。
【００５１】
本明細書中の数値範囲（例えば、「Ｘ〜Ｙ」もしくは「ＸからＹまで」）への言及は、上記範囲を規定する端点および上記範囲内に入る全ての値を含む。
【００５２】
本明細書で使用される場合、用語「約」とは、特定される値から±１０％のおよその範囲を示す。例えば、文言「約２０％」とは、１８〜２２％の範囲を包含する。本明細書で使用される場合、約はまた、正確な量を包含する。従って、「約２０％」は、「約２０％」および「２０％」もまた意味する。
【図面の簡単な説明】
【００５３】
【図１Ａ】図１Ａは、種々のｐＨ値の種々の緩衝液中でのヒト化抗ＣＤ１９抗体ｈＢＵ１２の安定性の評価を提供する。
【００５４】
【図１Ｂ】図１Ｂは、種々のｐＨ値の種々の緩衝液中でのＭＭＡＦに結合体化したヒト化抗ＣＤ１９抗体ｈＢＵ１２、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａの安定性の評価を提供する。
【００５５】
【図２】図２は、ＭＭＡＦに結合体化したヒト化抗ＣＤ１９抗体ｈＢＵ１２、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａの化学的安定性に対するｐＨの効果の評価を提供する。
【００５６】
【図３Ａ】図３Ａは、ポリソルベート８０なしのｈＢＵ１２製剤中の肉眼で見えない粒子に対する凍結／融解（０および１回の凍結／融解サイクル）の効果を示す。
【００５７】
【図３Ｂ】図３Ｂは、ポリソルベート８０なしのｈＢＵ１２製剤中の肉眼で見えない粒子に対する凍結／融解（２および３回の凍結／融解サイクル）の効果を示す。
【００５８】
【図４】図４は、０．０１％  ポリソルベート８０を有するｈＢＵ１２製剤中の肉眼で見えない粒子に対する凍結／融解（０、１、２および３回の凍結／融解サイクル）の効果を示す。
【００５９】
【図５】図５は、０．０２％  ポリソルベート８０を有するｈＢＵ１２製剤中の肉眼で見えない粒子に対する凍結／融解（０、１、２および３回の凍結／融解サイクル）の効果を示す。
【００６０】
【図６】図６は、０．０３％  ポリソルベート８０を有するｈＢＵ１２製剤中の肉眼で見えない粒子に対する凍結／融解（０、１、２および３回の凍結／融解サイクル）の効果を示す。
【００６１】
【図７】図７は、ＣＤ１９  ＡＤＣ凍結乾燥製剤に安定性に対する２種の糖、スクロースおよびトレハロースの効果に関するデータをまとめる。
【００６２】
【図８】図８は、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａ（ｍｃＭＭＡＦ薬物リンカーおよび上記ヒト化抗体ｈＢＵ１２を含むＣＤ１９抗体−薬物結合体（ＡＤＣ））の構造を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００６３】
（詳細な説明）
本発明は、抗ＣＤ１９抗体の安定な製剤および抗ＣＤ１９抗体を含むＡＤＣの安定な製剤を提供する。上記製剤は、リン酸緩衝液、糖、およびポリソルベート８０を含む。上記製剤は、上記抗ＣＤ１９抗体および抗ＣＤ１９抗体を含むＡＤＣに、液体実施形態および凍結乾燥実施形態の両方で安定性を提供する。
【００６４】
好ましい実施形態において、本発明は、以下で記載されるように、ヒト化抗ＣＤ１９抗体ｈＢＵ１２の安定な製剤を提供する。上記ｈＢＵ１２抗体を扱っている間に、上記ｈＢＵ１２抗体は、光の存在下で予測外に不安定であり、酸化されることが発見された。酸化された不純物は、光の存在下での抗体のインキュベーション後に検出された。多くの製剤を、光の存在下で、上記抗体の安定性を改善し、上記酸化された不純物の量を減少させるそれらの能力について試験した。しかし、上記酸化された不純物の最大の減少は、上記製剤でリン酸緩衝液を使用したことに付随した。光と関連した酸化の減少は、結合体化されていないｈＢＵ１２抗体の製剤において、ならびに細胞傷害性薬剤（例えば、ｍｃＭＭＡＦ）に結合体化された上記ｈＢＵ１２抗体の製剤においても認められた。
【００６５】
上記抗体もしくは抗体−薬物結合体の安定性を改善するｈＢＵ１２製剤の他の局面もまた開示される。上記最適化された局面としては、例えば、緩衝液ｐＨ、糖の添加、および界面活性剤の添加が挙げられる。
【００６６】
（抗ＣＤ１９抗体、ＡＤＣ、および製剤）
本発明の薬学的製剤は、ヒトＣＤ１９タンパク質に特異的に結合する、ヒト化抗体、もしくは抗体−薬物結合体を含む。本明細書で使用される場合、用語「ＣＤ１９」とは、ヒトＣＤ１９タンパク質もしくは分化クラスター１９タンパク質を意味する。ヒトＣＤ１９のアミノ酸配列は公知であり、例えば、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＰ＿００１１７１５６９．１において開示される。上記ＣＤ１９タンパク質は、Ｂ細胞発生のマーカーであり、Ｂ細胞発生の多くのステージにおいてＢ細胞上で発現される。
【００６７】
好ましい実施形態において、本明細書で開示される製剤は、ＳＧＮ−１９Ａ治療剤の安定な製剤である。ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａは、ヒト化抗体ｈＢＵ１２への薬物−リンカー中間体マレイミドカプロイル  モノメチルオーリスタチンＦ（ｍｃＭＭＡＦ）の結合体化によって生成される（図８）。付着点は、鎖間ジスルフィドの還元によって生成されるシステインである。ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａは、１個の抗体分子あたり平均４個の薬物を有する。
【００６８】
上記ｈＢＵ１２抗体を作製するための方法は、例えば、米国特許第７，９６８，６８７号で開示される。上記ｈＢＵ１２の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、本明細書で配列番号１として提供される。上記ｈＢＵ１２の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、本明細書で配列番号２として提供される。ｈＢＵ１２は、ＩｇＧ１抗体であり、その可変領域は、ヒト重鎖および軽鎖定常領域に結合される。米国特許第７，９６８，６８７号はまた、ｍｃＭＭＡＦの合成およびｈＢＵ１２へのその結合体化のための方法を提供する。
【００６９】
従って、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａは、ｍｃＭＭＡＦをＣＤ１９陽性細胞に送達する抗体−薬物結合体（ＡＤＣ）である。ｍｃＭＭＡＦは、チューブリン結合分子である。ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａは、細胞表面上にあるそれらの標的への結合およびその後の内部移行によって開始される、提唱されるマルチステップ作用機構を有する。細胞表面結合、内部移行、およびエンドサイトーシス経路を通じてのＳＧＮ−ＣＤ１９Ａの輸送の後、リソソーム中でのｈＢＵ１２のタンパク質分解は、上記薬物リンカーのシステイン付加物をｃｙｓ−ｍｃＭＭＡＦの形態で放出し、これは次いで、チューブリン結合のために利用可能になる。例えば、Ｄｏｒｏｎｉｎａら、Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  ２１：７７８−８４  （２００３）およびＤｏｒｏｎｉｎａら、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ  Ｃｈｅｍ  １７：  １１４−２４  （２００６）を参照のこと。ｃｙｓ−ｍｃＭＭＡＦおよびｍｃＭＭＡＦは、本明細書では交換可能に使用される。チューブリンへの放出された薬物の結合は、細胞微小管ネットワークを破壊し、標的となった細胞においてＧ２／Ｍ期細胞周期停止およびその後のアポトーシス開始をもたらす。
【００７０】
ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａの抗体構成要素は、光の存在下で分解し得る。本明細書で開示される製剤は、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａの改善された安定性を提供する。さらに、本明細書で開示される製剤は、ユーザーの必要性に依存して、液体製剤もしくは凍結乾燥製剤の選択を可能にする。
【００７１】
（製剤および賦形剤一般）
賦形剤は、薬物生成物（例えば、抗体もしくはＡＤＣ）の安定性および送達を付与するかもしくは増強するかのいずれかである添加物である。それらの包含の理由に拘わらず、賦形剤は、製剤の不可欠な構成要素であり、従って、安全でありかつ患者に十分に許容される必要がある。タンパク質薬物に関しては、賦形剤の選択は、特に重要である。なぜならそれらは、上記薬物の効力および免疫原性の両方に影響を及ぼし得るからである。従って、タンパク質製剤は、適切な安定性、安全性、および市場性を与える賦形剤を適切に選択して開発される必要がある。
【００７２】
タンパク質の製剤を開発するにあたって重要な課題は、製造、輸送および貯蔵のストレスに対して上記生成物を安定化させることである。製剤化賦形剤の役割は、これらストレスに対する安定化を提供することである。賦形剤はまた、それらの送達を可能にし、患者の便宜を高めるために、高濃度タンパク質製剤の粘性を低下させるために使用される。一般に、賦形剤は、それらが種々の化学的および物理的ストレスに対してタンパク質を安定化させる機構に基づいて分類され得る。いくつかの賦形剤は、特異的なストレスの影響を軽減するか、または特異的なタンパク質の特定の感受性を調節するために、使用される。他の賦形剤は、タンパク質の物理的および共有結合的安定性に対してより全般的な影響を有する。本明細書で記載される賦形剤は、それらの化学的タイプもしくはそれらの製剤における機能的役割のいずれかによって系統立てられる。安定化の様式の簡単な説明は、各賦形剤タイプを考察するときに提供される。
【００７３】
本明細書で提供される教示およびガイダンスを考慮すると、当業者は、賦形剤のどの量もしくは範囲が、上記抗体もしくはＡＤＣの安定性の保持を促進する本発明の生物医薬製剤を達成するために任意の特定の製剤中に含まれ得るかを知っている。例えば、本発明の生物医薬製剤中に含まれる予定の塩の量およびタイプは、最終溶液の所望の重量オスモル濃度（すなわち、等張性、低張性もしくは高張性）、ならびに上記製剤中に含まれる予定の他の成分の量および重量オスモル濃度に基づいて選択される。
【００７４】
さらに、特定の賦形剤がモル濃度で報告される場合、当業者は、溶液の等価なパーセント（％）  ｗ／ｖ（例えば、（溶液１ｍＬあたりの溶液サンプル中の物質のグラム）×１００％）もまた予期されることを認識する。
【００７５】
薬理学的に活性なタンパク質製剤の安定性は、狭いｐＨ範囲において最大であることが通常は観察される。最適な安定性のこのｐＨ範囲は、前製剤化研究の間に早期に同定される必要がある。いくつかのアプローチ（例えば、加速安定性研究および熱量測定スクリーニング研究）は、この努力において有用である。例えば、Ｒｅｍｍｅｌｅ  Ｒ．  Ｌ．  Ｊｒ．，ら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ３８（１６）：  ５２４１−７  （１９９９）を参照のこと。製剤がいったん仕上げられれば、上記タンパク質は、製造されその貯蔵寿命をとおして維持されなければならない。従って、緩衝化剤は、上記製剤のｐＨを制御するためにほぼ常に使用される。上記で開示されるように、上記ｈＢＵ１２抗体は、他の緩衝化剤と比較して、リン酸緩衝液の存在下で改善された光安定性を示した。安定性に関する最適なｐＨ値を調査したところ、ｐＨ値５．５〜６．５の間の範囲に及ぶことが見出された。好ましい実施形態において、上記ｐＨ値は、約６．０である。さらなる実施形態において、上記ｐＨ値は、６．０である。
【００７６】
上記リン酸緩衝化化合物は、上記製剤のｐＨを所定のレベルに維持するために適した任意の量で存在し得る。一実施形態において、上記ｐＨ緩衝化濃度は、０．１ｍＭ〜５００ｍＭ（１Ｍ）の間である。例えば、上記リン酸緩衝化剤は、少なくとも０．１ｍＭ、０．５ｍＭ、０．７ｍＭ、０．８ｍＭ、０．９ｍＭ、１．０ｍＭ、１．２ｍＭ、１．５ｍＭ、１．７ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１１ｍＭ、１２ｍＭ、１３ｍＭ、１４ｍＭ、１５ｍＭ、１６ｍＭ、１７ｍＭ、１８ｍＭ、１９ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、３０ｍＭ、４０ｍＭ、５０ｍＭ、６０ｍＭ、７０ｍＭ、８０ｍＭ、９０ｍＭ、１００ｍＭ、２００ｍＭ、もしくは５００ｍＭであることが企図される。
【００７７】
本発明の薬学的製剤の一局面において、安定化剤（もしくは安定化剤の組み合わせ）は、貯蔵誘発性の凝集および化学的分解を防止もしくは低減するために添加される。再構成の際の曇ったもしくは濁った溶液は、上記タンパク質が沈殿したかもしくは少なくとも凝集したことを示す。用語「安定化剤」とは、凝集もしくは物理的分解（水性状態での化学的分解（例えば、自己分解、脱アミド、酸化など）が挙げられる）を防止し得る賦形剤を意味する。企図される安定化剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：スクロース、トレハロース、マンノース、マルトース、ラクトース、グルコース、ラフィノース、セロビオース、ゲンチオビオース、イソマルトース、アラビノース、グルコサミン、フルクトース、マンニトール、ソルビトール、グリシン、アルギニンＨＣＬ、ポリ−ヒドロキシ化合物（ポリサッカリド（例えば、デキストラン、デンプン、ヒドロキシエチルデンプン、シクロデキストリン、Ｎ−メチルピロリジン（ｐｙｒｏｌｌｉｄｅｎｅ）、セルロースおよびヒアルロン酸が挙げられる）、塩化ナトリウム。例えば、Ｃａｒｐｅｎｔｅｒら、Ｄｅｖｅｌｏｐ．  Ｂｉｏｌ．  Ｓｔａｎｄａｒｄ  ７４：２２５，  （１９９１）を参照のこと。本発明の製剤では、上記安定化剤は、約０．１ｍｇ／ｍｌ、０．５ｍｇ／ｍｌ、０．７ｍｇ／ｍｌ、０．８ｍｇ／ｍｌ、０．９ｍｇ／ｍｌ、１．０ｍｇ／ｍｌ、１．２ｍｇ／ｍｌ、１．５ｍｇ／ｍｌ、１．７ｍｇ／ｍｌ、２ｍｇ／ｍｌ、３ｍｇ／ｍｌ、４ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、６ｍｇ／ｍｌ、７ｍｇ／ｍｌ、８ｍｇ／ｍｌ、９ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、１１ｍｇ／ｍｌ、１２ｍｇ／ｍｌ、１３ｍｇ／ｍｌ、１４ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇ／ｍｌ、１６ｍｇ／ｍｌ、１７ｍｇ／ｍｌ、１８ｍｇ／ｍｌ、１９ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌ、６０ｍｇ／ｍｌ、７０ｍｇ／ｍｌ、８０ｍｇ／ｍｌ、９０ｍｇ／ｍｌ、１００ｍｇ／ｍｌ、もしくは２００ｍｇ／ｍｌの濃度で組み込まれる。本発明のある種の実施形態において、スクロースもしくはトレハロースは、安定化剤として使用される。
【００７８】
所望であれば、上記製剤はまた、増量剤および容量オスモル濃度調節薬剤の適切な量を含む。増量剤としては、例えば、マンニトール、グリシン、スクロース、ポリマー、例えば、デキストラン、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、ラクトース、ソルビトール、トレハロース、もしくはキシリトールが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、上記増量剤は、スクロースである。上記増量剤は、約０．１ｍｇ／ｍｌ、０．５ｍｇ／ｍｌ、０．７ｍｇ／ｍｌ、０．８ｍｇ／ｍｌ、０．９ｍｇ／ｍｌ、１．０ｍｇ／ｍｌ、１．２ｍｇ／ｍｌ、１．５ｍｇ／ｍｌ、１．７ｍｇ／ｍｌ、２ｍｇ／ｍｌ、３ｍｇ／ｍｌ、４ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、６ｍｇ／ｍｌ、７ｍｇ／ｍｌ、８ｍｇ／ｍｌ、９ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、１１ｍｇ／ｍｌ、１２ｍｇ／ｍｌ、１３ｍｇ／ｍｌ、１４ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇ／ｍｌ、１６ｍｇ／ｍｌ、１７ｍｇ／ｍｌ、１８ｍｇ／ｍｌ、１９ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌ、６０ｍｇ／ｍｌ、７０ｍｇ／ｍｌ、８０ｍｇ／ｍｌ、９０ｍｇ／ｍｌ、１００ｍｇ／ｍｌ、もしくは２００ｍｇ／ｍｌの濃度で組み込まれる。
【００７９】
界面活性剤は、表面誘発性分解を防止するためにタンパク質製剤において一般に使用される。界面活性剤は、界面位置に関してタンパク質に勝る能力を有する両親媒性分子である。上記界面活性剤分子の疎水性部分は、界面位置（例えば、空気／液体）を占める一方で、上記分子の親水性部分は、バルク溶媒に向かって配向されたままである。十分な濃度（代表的には、その洗剤の臨界ミセル濃度あたり）では、界面活性剤分子の表面層は、タンパク質分子が上記界面で吸着しないように働く。それによって、表面誘発性分解は最小限にされる。本明細書で企図される界面活性剤としては、ソルビタンポリエトキシレートの脂肪酸エステル（すなわち、ポリソルベート２０およびポリソルベート８０）が挙げられるが、これらに限定されない。この２つは、分子に疎水性特徴を付与する脂肪酸の長さにおいてのみ異なる（それぞれ、Ｃ−１２およびＣ−１８）。よって、ポリソルベート８０は、表面活性がより高く、ポリソルベート２０より低い臨界ミセル濃度を有する。
【００８０】
本発明の製剤において、上記界面活性剤は、約０．０１〜約０．５ｇ／Ｌの濃度で組み込まれる。提供される製剤において、上記界面活性剤の濃度は、０．００５ｇ／Ｌ、０．０１ｇ／Ｌ、０．０２ｇ／Ｌ、０．０３ｇ／Ｌ、０．０５ｇ／Ｌ、０．０６ｇ／Ｌ、０．０７ｇ／Ｌ、０．０８ｇ／Ｌ、０．０９ｇ／Ｌ、０．１ｇ／Ｌ、０．２ｇ／Ｌ、０．３ｇ／Ｌ、０．４ｇ／Ｌ、０．５ｇ／Ｌ、０．６ｇ／Ｌ、０．７ｇ／Ｌ、０．８ｇ／Ｌ、０．９ｇ／Ｌ、もしくは１．０ｇ／Ｌである（％重量／容積としても言及される）。好ましい界面活性剤は、ポリソルベート８０である。
【００８１】
（例示的製剤）
本明細書で開示される抗体およびＡＤＣ製剤は、液体製剤および凍結乾燥製剤の両方に適している。すなわち、例えば、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａの上記抗体およびＡＤＣ製剤は、開示された濃度で調製され得、患者に投与されるまで液体製剤として貯蔵され得る。あるいは、例えば、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａの液体製剤がその開示された濃度で調製され得、次いで凍結乾燥され、再構成されて患者に投与されるまで、そのまま貯蔵される（ｓｔｏｒｅｄ  ｉｎ  ｓｔａｔｅ）。
【００８２】
ある種の実施形態において、上記安定な製剤は、５〜２５ｍｇ／ｍｌの間の濃度で抗ＣＤ１９抗体を含む。他の実施形態において、上記抗ＣＤ１９抗体は、１０〜２０ｍｇ／ｍｌの間で含まれる。他の実施形態において、上記抗ＣＤ１９抗体は、１２．５〜１７．５ｍｇ／ｍｌの間の濃度で含まれる。他の実施形態において、上記抗ＣＤ１９抗体は、１４〜１６ｍｇ／ｍｌの間の濃度で含まれる。他の実施形態において、上記抗ＣＤ１９抗体は、約１５ｍｇ／ｍｌの濃度で含まれる。他の実施形態において、上記抗ＣＤ１９抗体は、１５ｍｇ／ｍｌの濃度で含まれる。
【００８３】
ある種の実施形態において、上記安定な製剤は、５〜２５ｍｇ／ｍｌの間の濃度で、細胞傷害性薬剤に結合体化された抗ＣＤ１９抗体を含む。他の実施形態において、細胞傷害性薬剤に結合体化された上記抗ＣＤ１９抗体は、１０〜２０ｍｇ／ｍｌの間で含まれる。他の実施形態において、細胞傷害性薬剤に結合体化された上記抗ＣＤ１９抗体は、１２．５〜１７．５ｍｇ／ｍｌの間の濃度で含まれる。他の実施形態において、細胞傷害性薬剤に結合体化された上記抗ＣＤ１９抗体は、１４〜１６ｍｇ／ｍｌの間の濃度で含まれる。他の実施形態において、細胞傷害性薬剤に結合体化された上記抗ＣＤ１９抗体は、約１５ｍｇ／ｍｌの濃度で含まれる。他の実施形態において、細胞傷害性薬剤に結合体化された上記抗ＣＤ１９抗体は、１５ｍｇ／ｍｌの濃度で含まれる。
【００８４】
ある種の実施形態において、上記安定な製剤は、５〜２５ｍｇ／ｍｌの間の濃度で、オーリスタチンに結合体化された抗ＣＤ１９抗体を含む。他の実施形態において、オーリスタチンに結合体化された上記抗ＣＤ１９抗体は、１０〜２０ｍｇ／ｍｌの間で含まれる。他の実施形態において、オーリスタチンに結合体化された上記抗ＣＤ１９抗体は、１２．５〜１７．５ｍｇ／ｍｌの間の濃度で含まれる。他の実施形態において、オーリスタチンに結合体化された上記抗ＣＤ１９抗体は、１４〜１６ｍｇ／ｍｌの間の濃度で含まれる。他の実施形態において、オーリスタチンに結合体化された上記抗ＣＤ１９抗体は、約１５ｍｇ／ｍｌの濃度で含まれる。他の実施形態において、オーリスタチンに結合体化された上記抗ＣＤ１９抗体は、１５ｍｇ／ｍｌの濃度で含まれる。
【００８５】
ある種の実施形態において、上記安定な製剤は、５〜２５ｍｇ／ｍｌの間の濃度で、ＭＭＡＦに結合体化された抗ＣＤ１９抗体を含む。他の実施形態において、ＭＭＡＦに結合体化された上記抗ＣＤ１９抗体は、１０〜２０ｍｇ／ｍｌの間で含まれる。他の実施形態において、ＭＭＡＦに結合体化された上記抗ＣＤ１９抗体は、１２．５〜１７．５ｍｇ／ｍｌの間の濃度で含まれる。他の実施形態において、ＭＭＡＦに結合体化された上記抗ＣＤ１９抗体は、１４〜１６ｍｇ／ｍｌの間の濃度で含まれる。他の実施形態において、ＭＭＡＦに結合体化された上記抗ＣＤ１９抗体は、約１５ｍｇ／ｍｌの濃度で含まれる。他の実施形態において、ＭＭＡＦに結合体化された上記抗ＣＤ１９抗体は、１５ｍｇ／ｍｌの濃度で含まれる。
【００８６】
ある種の実施形態において、上記安定な製剤は、５〜２５ｍｇ／ｍｌの間の濃度で、ＭＭＡＦに結合体化された、配列番号１の軽鎖可変領域および配列番号２の重鎖可変領域を含む抗ＣＤ１９抗体を含む。他の実施形態において、ＭＭＡＦに結合体化された、配列番号１の軽鎖可変領域および配列番号２の重鎖可変領域を含む上記抗ＣＤ１９抗体は、１０〜２０ｍｇ／ｍｌの間で含まれる。他の実施形態において、ＭＭＡＦに結合体化された、配列番号１の軽鎖可変領域および配列番号２の重鎖可変領域を含む上記抗ＣＤ１９抗体は、１２．５〜１７．５ｍｇ／ｍｌの間の濃度で含まれる。他の実施形態において、ＭＭＡＦに結合体化された、配列番号１の軽鎖可変領域および配列番号２の重鎖可変領域を含む上記抗ＣＤ１９抗体は、１４〜１６ｍｇ／ｍｌの間の濃度で含まれる。他の実施形態において、ＭＭＡＦに結合体化された、配列番号１の軽鎖可変領域および配列番号２の重鎖可変領域を含む上記抗ＣＤ１９抗体は、約１５ｍｇ／ｍｌの濃度で含まれる。他の実施形態において、ＭＭＡＦに結合体化された、配列番号１の軽鎖可変領域および配列番号２の重鎖可変領域を含む上記抗ＣＤ１９抗体は、１５ｍｇ／ｍｌの濃度で含まれる。
【００８７】
ある種の実施形態において、上記安定な製剤は、５．０〜７．０の間のｐＨ値を有するリン酸緩衝液を含む。他の実施形態において、上記安定な製剤は、５．５〜６．５の間のｐＨ値を有するリン酸緩衝液を含む。他の実施形態において、上記安定な製剤は、５．８〜６．２の間のｐＨ値を有するリン酸緩衝液を含む。他の実施形態において、上記安定な製剤は、５．９〜６．１の間のｐＨ値を有するリン酸緩衝液を含む。他の実施形態において、上記安定な製剤は、約６．０のｐＨ値を有するリン酸緩衝液を含む。他の実施形態において、上記安定な製剤は、６．０のｐＨ値を有するリン酸緩衝液を含む。
【００８８】
ある種の実施形態において、上記安定な製剤は、０．０％〜１％  （Ｗ／Ｖ）の間のポリソルベート８０を含む。他の実施形態において、上記安定な製剤は、０．０５％〜０．５％  （Ｗ／Ｖ）の間のポリソルベート８０を含む。他の実施形態において、上記安定な製剤は、０．１％〜０．３％  （Ｗ／Ｖ）の間のポリソルベート８０を含む。他の実施形態において、上記安定な製剤は、約０．２％  （Ｗ／Ｖ）  ポリソルベート８０を含む。他の実施形態において、上記安定な製剤は、０．２％  （Ｗ／Ｖ）  ポリソルベート８０を含む。
【００８９】
ある種の実施形態において、上記安定な製剤は、２０〜１００ｍｇ／ｍｌの間のスクロースを含む。他の実施形態において、上記安定な製剤は、３０〜９０ｍｇ／ｍｌの間のスクロースを含む。他の実施形態において、上記安定な製剤は、４０〜８０ｍｇ／ｍｌの間のスクロースを含む。他の実施形態において、上記安定な製剤は、５０〜７０ｍｇ／ｍｌの間のスクロースを含む。他の実施形態において、上記安定な製剤は、５５〜６５ｍｇ／ｍｌの間のスクロースを含む。他の実施形態において、上記安定な製剤は、約６０ｍｇ／ｍｌ  スクロースを含む。他の実施形態において、上記安定な製剤は、６０ｍｇ／ｍｌ  スクロースを含む。
【００９０】
一実施形態において、上記安定な製剤は、１０ｍＭ  リン酸カリウム中に、ｐＨ約６．０において、約０．０２％  ｗ／ｖ  ポリソルベート８０および約６０ｍｇ／ｍｌ  スクロースとともに、約１５ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１９抗体を含む。
【００９１】
別の実施形態において、上記安定な製剤は、１０ｍＭ  リン酸カリウム中、ｐＨ６．０において、０．０２％  ｗ／ｖ  ポリソルベート８０および６０ｍｇ／ｍｌ  スクロースとともに、１５ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＣＤ１９抗体を含む。
【００９２】
一実施形態において、上記安定な製剤は、１０ｍＭ  リン酸カリウム中、ｐＨ約６．０において、約０．０２％  ｗ／ｖ  ポリソルベート８０および約６０ｍｇ／ｍｌ  スクロースとともに、約１５ｍｇ／ｍの濃度の、細胞傷害性薬剤に結合体化された抗ＣＤ１９抗体を含む。
【００９３】
別の実施形態において、上記安定な製剤は、１０ｍＭ  リン酸カリウム中、ｐＨ６．０において、０．０２％  ｗ／ｖ  ポリソルベート８０および６０ｍｇ／ｍｌ  スクロースとともに、１５ｍｇ／ｍｌの濃度の、細胞傷害性薬剤に結合体化された抗ＣＤ１９抗体を含む。
【００９４】
一実施形態において、上記安定な製剤は、１０ｍＭ  リン酸カリウム中、ｐＨ約６．０において、約０．０２％  ｗ／ｖ  ポリソルベート８０および約６０ｍｇ／ｍｌ  スクロースとともに、約１５ｍｇ／ｍｌの濃度の、オーリスタチンに結合体化された抗ＣＤ１９抗体を含む。
【００９５】
別の実施形態において、上記安定な製剤は、１０ｍＭ  リン酸カリウム中、ｐＨ６．０において、０．０２％  ｗ／ｖ  ポリソルベート８０および６０ｍｇ／ｍｌ  スクロースとともに、１５ｍｇ／ｍｌの濃度の、オーリスタチンに結合体化された抗ＣＤ１９抗体を含む。
【００９６】
一実施形態において、上記安定な製剤は、１０ｍＭ  リン酸カリウム中、ｐＨ約６．０において、約０．０２％  ｗ／ｖ  ポリソルベート８０および約６０ｍｇ／ｍｌ  スクロースとともに、約１５ｍｇ／ｍｌの濃度の、ｍｃＭＭＡＦに結合体化された抗ＣＤ１９抗体を含む。
【００９７】
別の実施形態において、上記安定な製剤は、１０ｍＭ  リン酸カリウム中、ｐＨ６．０において、０．０２％  ｗ／ｖ  ポリソルベート８０および６０ｍｇ／ｍｌ  スクロースとともに、１５ｍｇ／ｍｌの濃度の、ｍｃＭＭＡＦに結合体化された抗ＣＤ１９抗体を含む。
【００９８】
一実施形態において、上記安定な製剤は、１０ｍＭ  リン酸カリウム中、ｐＨ約６．０において、約０．０２％  ｗ／ｖ  ポリソルベート８０および約６０ｍｇ／ｍｌ  スクロースとともに、約１５ｍｇ／ｍｌの濃度の、ｍｃＭＭＡＦに結合体化された、配列番号１の軽鎖可変領域および配列番号２の重鎖可変領域を含む抗ＣＤ１９抗体を含む。
【００９９】
別の実施形態において、上記安定な製剤は、１０ｍＭ  リン酸カリウム中、ｐＨ６．０において、０．０２％  ｗ／ｖ  ポリソルベート８０および６０ｍｇ／ｍｌ  スクロースとともに、１５ｍｇ／ｍｌの濃度の、ｍｃＭＭＡＦに結合体化された、配列番号１の軽鎖可変領域および配列番号２の重鎖可変領域を含む抗ＣＤ１９抗体を含む。
【０１００】
（調製方法）
ＣＤ１９抗体もしくはＡＤＣの上記安定な製剤は、液体調製物もしくは凍結乾燥調製物のいずれかとして調製され得る。本明細書で開示されるように、上記製剤の液体バージョンおよび凍結乾燥バージョンの両方が、時間を経ても安定である。液体製剤がいったん作製されると、それは、先だって貯蔵され得る。好ましくは、上記液体バージョンの貯蔵は、４℃でもしくは約４℃で行われる。
【０１０１】
上記安定な製剤の凍結乾燥バージョンに関しては、凍結乾燥は、当該分野で一般的な技術を使用して行われる。例えば、Ｔａｎｇら、Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ．  ２１：１９１−２００，  （２００４）およびＣｈａｎｇら、Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ．  １３：２４３−９  （１９９６）を参照のこと。凍結乾燥サイクルは、一局面において、３工程：凍結工程、一次乾燥工程、および二次乾燥工程から構成される。例えば、Ａ．  Ｐ．  Ｍａｃｋｅｎｚｉｅ，  Ｐｈｉｌ  Ｔｒａｎｓ  Ｒ  Ｓｏｃ  Ｌｏｎｄｏｎ，  Ｓｅｒ  Ｂ，  Ｂｉｏｌ  ２７８：１６７  （１９７７）を参照のこと。凍結工程において、上記溶液は、氷の形成を開始させるために冷却される。さらに、この工程は、増量剤の結晶化を誘発する。氷は、上記一次乾燥段階において昇華する。これは、昇華を促進するために真空を使用し熱を導入して、氷の蒸気圧未満にチャンバ圧力を低下させることによって行われる。最後に、吸着した水もしくは結合水は、減圧したチャンバ圧力の下でおよび高い貯蔵温度（ｓｈｅｌｆ  ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）における、二次乾燥段階で除去される。上記プロセスは、凍結乾燥ケーキとして知られる物質を生じる。その後、上記ケーキは、注射のために、滅菌水もしくは適切な希釈剤のいずれかで再構成され得る。
【０１０２】
凍結乾燥した物質のための標準的な再構成の実施は、純水もしくは注射用滅菌水（ＷＦＩ）のある容積（代表的には、凍結乾燥の間に除去された容積に等しい）を添加し戻すことであるが、抗菌剤の希釈溶液は、非経口投与のための医薬の生成においてときおり使用される。例えば、Ｃｈｅｎ，  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  １８：１３１１−１３５４  （１９９２）を参照のこと。よって、凍結乾燥されたＣＤ１９  ＡＤＣ製剤に希釈剤を添加する工程を包含する、再構成された安定な製剤の調製のための方法が提供される。
【０１０３】
上記凍結乾燥された物質は、水性溶液として再構成され得る。種々の水性キャリア、例えば、注射用滅菌水もしくは適切な量の界面活性剤を有する水（例えば、活性化合物を、水性懸濁物の製造に適した賦形剤と混合された状態で含む水性懸濁物）。
【０１０４】
本明細書で開示される安定なＣＤ１９  ＡＤＣ製剤は、処置を必要とする患者、例えば、細胞外ＣＤ１９を発現する癌、例えば、非ホジキンリンパ腫もしくは急性リンパ芽球性白血病を有する患者またはＣＤ１９  ＡＤＣでの処置に応答する自己免疫疾患を有する患者に投与される。代表的には、上記ＣＤ１９製剤（液体製剤もしくは再構成された凍結乾燥製剤のいずれか）は、静脈内投与される。
【０１０５】
上記組成物の単一もしくは複数回の投与は、処置している医師によって選択される用量レベルもしくはパターンで行われる。疾患の防止もしくは処置に関しては、適切な投与量は、処置される予定の疾患のタイプ（上記で定義されるとおり）、上記疾患の重症度および経過、薬物が防止目的で投与されるのかまたは治療目的で投与されるのか、以前の治療、その患者の臨床歴、および上記薬物への応答、ならびに主治医の裁量に依存する。
【０１０６】
さらなる局面として、本発明は、被験体への投与のために使用を促進する様式でパッケージされた１以上の液体組成物もしくは凍結乾燥組成物を含むキットを包含する。一実施形態において、このようなキットは、密封ボトルもしくは器のような容器中にパッケージされ、上記方法を実施するにあたって上記化合物もしくは組成物の使用を説明するラベルが、上記容器に貼付されているかまたはパッケージに含まれる、本明細書で記載される安定な薬学的製剤（例えば、ＣＤ１９  ＡＤＣ（例えば、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａ）を含む組成物）を含む。一実施形態において、上記薬学的製剤は、上記容器の中のヘッドスペースの量（例えば、上記液体製剤と上記容器の頂部との間の空気の量）が非常に小さくなるように、上記容器にパッケージされる。好ましくは、ヘッドスペースの量は無視できる程度である（すなわち、ほとんどない）。一実施形態において、上記キットは、凍結乾燥された安定なＣＤ１９  ＡＤＣ製剤（例えば、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａ）を有する第１の容器、および上記組成物のための生理学的に受容可能な再構成溶液を有する第２の容器を含む。一局面において、上記薬学的製剤は、単位投与形態でパッケージされる。上記キットは、特定の投与経路に従って上記薬学的製剤を投与するために適したデバイスをさらに含み得る。好ましくは、上記キットは、上記薬学的製剤の使用を説明するラベルを含む。
【０１０７】
以下の実施例は、限定することを意図するものではなく、本発明の具体的実施形態の例示を意図するに過ぎない。
【実施例】
【０１０８】
以下の実施例は、特許請求された発明を例証するために提供されるのであって、限定するために提供されるのではない。
【０１０９】
（実施例１：抗体の光安定性の最適化）
抗体ｈＢＵ１２は、光の存在下で不安定であることが認められた。製剤化研究は、緩衝液の組成がｈＢＵ１２における光酸化の程度に影響を及ぼし得ることを示した。以下の緩衝液を、ｈＢＵ１２の光安定性に対するそれらの効果について強い光の下で試験した：１０ｍＭ  リン酸Ｎａ  ｐＨ６．５；１０ｍＭ  クエン酸（ｃｉｔｒａｔｅ）、ｐＨ６．５；および１０ｍＭ  ヒスチジン、ｐＨ６．５。各製剤は、約７ｍｇ／ｍＬの濃度のｈＢＵ１２を有した。上記サンプルを、フォトチャンバの中に保持し、２４時間の期間にわたって強い光に曝した。ｈＢＵ１２の光酸化は、酸化したＦａｂの増大を生じた。表１中のデータは、各製剤に関して、時間および光への曝露に対する酸化Ｆａｂの変化を示す。そのデータは、リン酸ナトリウム製剤が、クエン酸緩衝液およびヒスチジン緩衝液と比較して優れた安定性を示したことを示す。
【表１】
2017512814.tif 000003
【０１１０】
次の研究は、製剤の別のセットに対する強い光および周囲光の両方への曝露の効果を調査した。以下の緩衝液を、ｈＢＵ１２の光安定性に対するそれらの効果について試験した：１０ｍＭ  ヒスチジン、ｐＨ６．０；１０ｍＭ  リン酸カリウム、ｐＨ６．０；１０ｍＭ  酢酸（ａｃｅｔａｔｅ）、ｐＨ６．０；および１０ｍＭ  コハク酸（ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）、ｐＨ６．０。ｈＢＵ１２の濃度は、各製剤において約４ｍｇ／ｍＬであった。
【０１１１】
結果を表２および表３に示す。強い光で試験した場合、ｐＨ６．０のリン酸緩衝液中で製剤化したｈＢＵ１２抗体は、ヒスチジン、酢酸、もしくはコハク酸緩衝液中で製剤化した同じ抗体より光安定性であった。例えば、表２を参照のこと。表３は、周囲光での結果を提供する。繰り返すと、ｐＨ６．０のリン酸緩衝液中で製剤化したｈＢＵ１２抗体は、ヒスチジン、酢酸もしくはコハク酸緩衝液中で製剤化した同じ抗体より光安定性であった。
【表２】
2017512814.tif 000004
【表３】
2017512814.tif 000005
【０１１２】
さらなる光安定性研究を、２つのｈＢＵ１２抗体製剤に関して行った。この研究のために、１０ｍＭ  ヒスチジン、ｐＨ６．０中で製剤化したｈＢＵ１２抗体の光安定性を、約６ｍｇ／ｍＬの濃度のｈＢＵ１２において、１０ｍＭ  リン酸Ｋ、ｐＨ６．０と比較した。上記製剤を、強い光に供し、酸化の結果を表４にまとめる。
【０１１３】
表４に示される結果は、ｐＨ６．０のリン酸カリウム緩衝液中で製剤化したｈＢＵ１２抗体が、ヒスチジン緩衝液中で製剤化した同じ抗体より光安定性であったことを示す。
【表４】
2017512814.tif 000006
【０１１４】
上記ｈＢＵ１２抗体を、マレイミドカプロイル（ｍａｌｅｉｍｉｄｏｃｐｒｏｙｌ）（ｍｃ）リンカーを使用して、オーリスタチン  モノメチルオーリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）に結合体化した。上記ｍｃ−ＭＭＡＦ薬物リンカーの構造、その作製方法、および上記薬物リンカーを上記ｈＢＵ１２抗体に結合体化するための方法は、例えば、ＭｃＤｏｎａｇｈら、ＷＯ２００９／０５２４３１に開示されている。
【０１１５】
上記ｈＢＵ１２  ｍＡｂの光安定性に対する緩衝液のタイプおよびｐＨの効果を、周囲光への曝露において調査した。製剤を、１０ｍＭ  ヒスチジン緩衝液中、ｐＨ５．０（Ｈ５）、ｐＨ６．０（Ｈ６）、およびｐＨ７．０（Ｈ７）において、ならびに１０ｍＭ  リン酸カリウム緩衝液中、ｐＨ６．０（Ｐ６）およびｐＨ７．０（Ｐ７）において、調製した。上記ｈＢＵ１２抗体の光安定性を、０日間、３日間および７日間の周囲光曝露で測定した。上記モノクローナル抗体の結果を、図１Ａに示す。予測されるとおり、上記モノクローナル抗体は、ｐＨ６．０のリン酸緩衝液（Ｐ６）において最も光安定性であった。
【０１１６】
リン酸緩衝液はまた、光の存在下で上記ｈＢＵ１２  ＡＤＣを安定化した。リン酸緩衝液およびヒスチジン緩衝液で、５．０〜７．０の範囲のｐＨ値において評価を行った。１０ｍＭ  ヒスチジン緩衝液中、ｐＨ５．０（Ｈ５）、ｐＨ６．０（Ｈ６）、およびｐＨ７．０（Ｈ７）において、ならびに１０ｍＭ  リン酸カリウム緩衝液中、ｐＨ６．０（Ｐ６）およびｐＨ７．０（Ｐ７）において、製剤を調製した。ｈＢＵ１２およびＭＭＡＦを含む上記ＣＤ１９−ＡＤＣの光安定性を、０日間および７日間の周囲光曝露で測定した。先のとおり、光安定性を、種々の条件下で生成した酸化ＦａｂもしくはＡＤＣの量を測定することによって評価した。図１Ｂは、ｈＢＵ１２およびＭＭＡＦを含む上記ＣＤ１９  ＡＤＣがｐＨ６．０のリン酸緩衝液（Ｐ６）中で最も光安定性であったことを示す。
【０１１７】
ｈＢＵ１２およびＭＭＡＦを含むＣＤ１９  ＡＤＣの化学的安定性に対するｐＨの効果を、決定した。図２は、その結果を提供する。上記ＣＤ１９  ＡＤＣを、ｐＨ５、６および７において製剤化し、それら製剤を、４０℃での１４日間の貯蔵にわたって試験した。上記分子の最も顕著な変化は、高分子量（ＨＭＷ）種、低分子量種（ＬＭＷ）、酸性改変体（ＡＶ）および塩基性改変体（ＢＶ）の形成であった。図２は、４０℃で１４日間後の各分解物種に関して、初期からの％変化を示す。図２は、いくつかの分解物が高ｐＨでより迅速に増大した一方で、他のものは低ｐＨでより迅速に増大したことを示す。全体として、ｈＢＵ１２およびＭＭＡＦを含むＣＤ１９  ＡＤＣは、ｐＨ６．０で最も安定であった。
【０１１８】
（実施例２：液体製剤および凍結乾燥製剤の開発）
ｈＢＵ１２製剤の物理的安定性に対するポリソルベート８０の効果を、研究した。図３〜図６は、ポリソルベート８０の添加が、凍結／融解ストレスの間のｈＢＵ１２の物理的安定性を改善したことを示す。図３Ａおよび図３Ｂは、肉眼で見えない粒子のサイズおよび数が、ポリソルベート８０の非存在下で、凍結／融解の間にｈＢＵ１２製剤中で有意に増大したことを示す。図４〜図６は、０．０１％、０．０２％および０．０３％のレベルのポリソルベート８０の添加が、凍結／融解ストレスの同じ条件下で形成された肉眼で見えない粒子の量を有意に低減したことを示す。
【０１１９】
ｈＢＵ１２およびＭＭＡＦを含むＣＤ１９  ＡＤＣの凍結乾燥製剤の安定性に対する糖の効果を、評価した。図７は、ＣＤ１９  ＡＤＣ凍結乾燥製剤の安定性に対する２種の糖、スクロースおよびトレハロースの効果に関するデータをまとめる。上記データは、両方の糖が、上記ＣＤ１９  ＡＤＣに対して安定性を付与することを示す。両方の糖のレベルが高いほど、より高い安定性を付与し、スクロースは、同じレベルにおいて、トレハロースより有効である。
【０１２０】
表５および表６は、ストレス条件下で、すなわち、５４℃での、２週間にわたるｈＢＵ１２およびＭＭＡＦを含むＣＤ１９  ＡＤＣの凍結乾燥製剤中での凝集物およびフラグメント形成に対するスクロースの効果を実証する。凝集物およびフラグメントの最低レベル（最高の安定性）は、６０ｍｇ／ｍｌ  （６％  ｗ／ｖ）  スクロースの存在下で２週間後に認められた。
【表５】
2017512814.tif 000007
【表６】
2017512814.tif 000008
【０１２１】
開発研究の結果に基づいて、１０ｍＭ  リン酸、６％  ｗ／ｖ  スクロース、０．０２％  ｗ／ｖ  ポリソルベート８０中１５ｍｇ／ｍＬのＣＤ１９Ａ  ＡＤＣの製剤化溶液を、さらなる開発のために選択した。この製剤の安定性を、液体状態および凍結乾燥状態の両方において試験した。液体薬物生成物に関しては、その製剤化溶液を、バイアルの中に直接充填し、長期間貯蔵のための液体として貯蔵した。凍結乾燥薬物生成物に関しては、その製剤化溶液を、バイアルの中に充填し、凍結乾燥して、長期間貯蔵のための固体生成物を生成した。
【０１２２】
上記液体薬物生成物の長期間の安定性は、表７に示されるとおり優れている。上記液体薬物生成物の大部分の生成物品質属性は、５℃で１８ヶ月もしくは３６ヶ月の貯蔵後に有意に変化しない。特に、上記ＡＤＣに関する生物学的アッセイおよび薬物分布は、変化しない。僅かに変化する属性は、高分子量（ＨＭＷ）種、低分子量（ＬＭＷ）種および酸性改変体（ＡＶ）である。２種の液体薬物生成物ロットに関して初期から５℃で１８ヶ月間の貯蔵後のこれら属性の変化を、薬物ロットＤＥＶＧＬＹ−１に関しては３６ヶ月での結果も同様に、表７にまとめる。
【表７】
2017512814.tif 000009
【０１２３】
上記凍結乾燥薬物生成物の長期間の安定性は、表８に示されるとおり優れている。上記凍結乾燥薬物生成物の大部分の生成物品質属性は、２５℃での１８ヶ月間、３０ヶ月間もしくは３６ヶ月間の貯蔵および４０℃での１２ヶ月間の貯蔵後に有意に変化しない。特に、上記ＡＤＣに関する生物学的アッセイおよび薬物生成物分布は、変化しない。４０℃でのストレス貯蔵は、高分子量（ＨＭＷ）種、低分子量（ＬＭＷ）種および塩基性改変体（ＢＶ）を含むいくつかの生成物属性の僅かな変化を示す。２５℃での長期間の貯蔵では、ＨＭＷに僅かな増大があり、他の変化はない。初期から２５℃での１８ヶ月間、３０ヶ月間もしくは３６ヶ月間の貯蔵および４０℃での１２ヶ月間の貯蔵後のこれら属性の変化を、表８にまとめる。
【表８】
2017512814.tif 000010
【０１２４】
本明細書で記載される実施例および実施形態は、例証目的に過ぎず、これらに鑑みた種々の改変および変更は当業者に示唆され、本願および添付の特許請求の範囲の趣旨および範囲内に包含されるべきであることが理解される。本明細書で引用される全ての刊行物、特許、および特許出願は、全ての目的のためにそれらの全体において参考として援用される。
【化１】
2017512814.tif 000011
【図１Ａ】
2017512814.tif 000012
【図１Ｂ】
2017512814.tif 000013
【図２】
2017512814.tif 000014
【図３Ａ】
2017512814.tif 000015
【図３Ｂ】
2017512814.tif 000016
【図４】
2017512814.tif 000017
【図５】
2017512814.tif 000018
【図６】
2017512814.tif 000019
【図７】
2017512814.tif 000020
【図８】
2017512814.tif 000021
【配列表】
2017512814000001.app
【国際調査報告】
2017512814.tif 000022