(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
0004084415.tif 000015
〔式中ＢはＯまたはCH2であり；
ＸはNR1R2、SR1およびC1−C7アルキルから選択され；
ＹはSR1、NR1R2、およびC1−C7アルキルから選択され；
R1およびR2は各々独立してＨまたはC1−C7アルキルから選択され、該アルキル鎖内の１個のメチレンは、Ｏ、ＳまたNHで置き換えられてもよく、そして該アルキル鎖は、OH、SH、NH2またはハロゲンの１つ以上で置換されてもよく；
R3およびR4はともにＨであるか、またはR3およびR4は一緒になって結合を形成し；
ＡはCOOH、C（O）NH（CH2）pCOOH、C（O）N［（CH2）qCOOH］2、C（O）NHCH（COOH）（CH2）rCOOHまたは５−テトラゾリルであり、ここでｐ、ｑおよびｒは各々独立して１、２または３である〕の化合物、または製薬上許容しうるその塩。
【請求項２】
ＸがNR1R2であり；
ＹがSR1であり；
ＡがC（O）NHCH（COOH）（CH2）rCOOHであり；そして
R1、R2およびｒが請求項１に記載したとおり定義される請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
ＸがNR1R2であり、ここでR1は水素でありR2は請求項１に記載したとおり定義され；
ＹはSR1であり、ここでR1はハロゲン１つ以上で置換されてもよいC1−C5アルキルであり；そして
ＡがC（O）NHCH（COOH）（CH2）COOHである請求項２記載の化合物。
【請求項４】
化合物が、
〔１Ｒ−（1α（Ｅ）,2β,3β,4α）〕−３−〔４−〔７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル〕−２−プロペン酸ナトリウム塩；
〔１Ｒ−（1α（Ｅ）,2β,3β,4α）〕−Ｎ−〔３−〔４−〔７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル〕−２−プロペノイル〕−Ｌ−アスパラギン酸２ナトリウム塩；
〔１Ｓ−（1α,2β,3β,4α）〕−４−〔７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−2,3−ジヒドロキシシクロペンタンプロパン酸ナトリウム塩；
〔１Ｒ−（1α（Ｅ）,2β,3β,4α）〕−３−〔４−〔７−（ブチルアミノ）−５−（ペンチルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル〕−２−プロペン酸ナトリウム塩；
〔１Ｒ−（1α（Ｅ）,2β,3β,4α）〕−３−〔４−〔７−（エチルアミノ）−５−（ペンチルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル〕−２−プロペン酸ナトリウム塩；
〔１Ｓ−（1α,2β,3β,4α）〕−４−〔７−（ブチルアミノ）−５−（ペンチルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンタンプロパン酸ナトリウム塩；
〔１Ｓ−（1α,2β,3β,4α）〕−４−〔７−（エチルアミノ）−５−（ペンチルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンタンプロパン酸ナトリウム塩；
〔１Ｒ−（1α,2α,3β,5β）〕−３−〔７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−５−〔２−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）エチル〕−1,2−シクロペンタンジオール；
〔１Ｒ−（1α,2β,3β,4α）〕−Ｎ−〔３−〔４−〔７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル〕プロパノイル〕−Ｌ−アスパラギン酸；
〔１Ｒ−（1α（Ｅ）,2β,3β,4α）〕−Ｎ−〔３−〔４−〔７−ヘキシルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル〕−２−プロペノイル〕−Ｌ−アスパラギン酸；
〔１Ｒ−（1α（Ｅ）,2β,3β,4α）〕−３−〔４−〔７−（3,3−ジメチルブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル〕−２−プロペン酸；
〔１Ｒ−（1α（Ｅ）,2β,3β,4α）〕−３−〔４−〔７−（２−メトキシ）エチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル〕−２−プロペン酸；
〔１Ｒ−（1α,2β,3β,4α）〕−Ｎ−〔３−〔４−〔７−（ヘキシルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−2,3−ジヒドロキシシクロペンチルプロパノイル〕−Ｌ−アスパラギン酸；
〔１Ｒ−（1α（Ｅ）,2β,3β,4α）〕−Ｎ−〔３−〔４−〔５−〔（3,3,3−トリフルオロプロピル）チオ〕−７−〔２−（メチルチオ）エチルアミノ〕−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル〕−２−プロペノイル〕−Ｌ−アスパラギン酸モノアンモニウム塩；
（Ｅ）−１−〔７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−1,5,6−トリデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘプト−５−エノフラヌロン酸；
（Ｅ）−Ｎ−〔１−〔７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−1,5,6−トリデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘプト−５−エノフラヌロノイル〕−Ｌ−アスパラギン酸；
（Ｅ）−Ｎ−〔１−〔７−アミノ−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−1,5,6−トリデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘプト−５−エノフラヌロノイル〕−Ｌ−アスパラギン酸モノアンモニウム塩；
（Ｅ）−Ｎ−〔１−〔７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−1,5,6−トリデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘプトフラヌロノイル〕−Ｌ−アスパラギン酸モノアンモニウム塩；
（Ｅ）−Ｎ−〔1,5,6−トリデオキシ−１−〔７−（ヘキシルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−β−Ｄ−リボ−ヘプト−５−エノフラヌロノイル〕−Ｌ−アスパラギン酸モノアンモニウム塩；
（Ｅ）−１−〔７−（Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−1,5,6−トリデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘプト−５−エノフラヌロン酸；
（Ｅ）−Ｎ−〔１−〔７−（ブチルアミノ）−５−（メチルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−1,5,6−トリデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘプト−５−エノフラヌロノイル〕−Ｌ−アスパラギン酸；
（Ｅ）−１−〔５−ブチル−７−（ブチルアミノ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−1,5,6−トリデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘプト−５−エノフラヌロン酸；
（Ｅ）−１−〔７−ブチル−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−1,5,6−トリデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘプト−５−エノフラヌロン酸；
（Ｅ）−Ｎ−〔１−〔5,7−ジ（ブチルアミノ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−1,5,6−トリデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘプトフラヌロノイル〕−Ｌ−アスパラギン酸モノアンモニウム塩；
（Ｚ）−１−〔７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−1,5,6−トリデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘプト−５−エノフラヌロン酸；
Ｎ−ブチル−５−（プロピルチオ）−３−〔5,6−ジデオキシ−６−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−β−Ｄ−リボ−ヘキソフラノシル〕−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−７−アミン；または
1,5,6−トリデオキシ−１−〔5,7−ビス（プロピルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−β−Ｄ−リボ−ヘプトフラヌロン酸ナトリウム塩
である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
化合物が（Ｅ）−Ｎ−〔１−〔７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−1,5,6−トリデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘプト−５−エノフラヌロノイル〕−Ｌ−アスパラギン酸である請求項４記載の化合物。
【請求項６】
化合物が〔１Ｒ−（1α,2β,3β,4α）〕−Ｎ−〔３−〔４−〔７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル〕プロパノイル〕−Ｌ−アスパラギン酸である請求項４記載の化合物。
【請求項７】
化合物が〔１Ｒ−（1α（Ｅ）,2β,3β,4α）〕−Ｎ−〔３−〔４−〔７−（ヘキシルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル〕−２−プロペノイル〕−Ｌ−アスパラギン酸である請求項４記載の化合物。
【請求項８】
化合物が〔１Ｒ−（1α（Ｅ）,2β,3β,4α）〕−Ｎ−〔３−〔４−〔５−〔（3,3,3−トリフルオロプロピル）チオ〕−７−〔２−（メチルチオ）エチルアミノ〕−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル〕−２−プロペノイル〕−Ｌ−アスパラギン酸モノアンモニウム塩である請求項４記載の化合物。
【請求項９】
塩形態の請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
化合物が請求項１記載の式（Ｉ）の化合物のアルカリ金属塩またはアンモニウム塩である請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
化合物が請求項１記載の式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩である請求項10記載の化合物。
【請求項１２】
化合物が請求項１記載の式（Ｉ）の化合物のモノアンモニウム塩である請求項10記載の化合物。
【請求項１３】
化合物がその互変異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマーの形態のいずれか１つの形態で存在する請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
（ｉ）  出発物質である4,5−ジアミノ−2,6−ジメルカプトピリミジンをアルキル化反応、次いで、ジアゾ化に付し、下記式（II）：
0004084415.tif 000016
〔式中R1は請求項１記載の式（Ｉ）で定義したとおりである〕の化合物とする；
（ii）  工程（ｉ）の式（II）の生成物を下記式（III）：
0004084415.tif 000017
〔式中P2は保護基としてのアシル、Ｌは脱離基としてのハロゲンである〕の化合物と、不活性溶媒中および塩基の存在下、−20〜50℃の温度で反応させた後、R1およびR2が上記式（Ｉ）で定義したものである式HNR1R2の化合物と不活性溶媒中０〜150℃の温度で反応させることにより基Ｘ＝NR1R2を導入し、その後保護基P2を求核試薬としてのアルコキシドで処理することにより除去し、式（IV）：
0004084415.tif 000018
〔式中ＸはNR1R2であり；ＹはSR1であり；そして、R1およびR2は上記式（Ｉ）のとおり定義される〕の化合物を得る；
（iii）  工程（ii）の式（IV）の生成物を適当なカルボニル化合物またはオルトエステルと、不活性溶媒中、無機または有機の酸触媒の存在下、−15℃〜100℃の温度で反応させて、下記式（Ｖ）：
0004084415.tif 000019
〔式中ＸはNR1R2であり；ＹはSR1であり；ＢはＯであり；そして、P1は一緒になって環を形成する保護基としてのエトキシメチリデンである〕の化合物を得る、
という工程を包含する請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項１５】
（ｉ）  出発物質である4,6−ジヒドロキシ−２−メルカプトピリミジンをアルキル化し、次いでニトロ化し、そしてアルコールを脱離基としてのハロゲンに変換して、下記式（VI）：
0004084415.tif 000020
〔式中R1は請求項１記載の式（Ｉ）のとおり定義され；Ｍは脱離基としてのハロゲンである〕の化合物とし、次にこれを適当に保護された5,6−ジヒドロキシ−２−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−３−オンと、塩基の存在下、不活性溶媒中、10〜100℃の温度で反応させて、式（VII）：
0004084415.tif 000021
〔式中ＹはSR1であり；R1は上記式（Ｉ）のとおり定義され；Ｍは脱離基としてのハロゲンであり；P1は一緒になって環を形成する保護基としてのイソプロピリデンである〕の化合物を得る；
（ii）  工程（ｉ）の生成物中のニトロ官能基とラクタムを還元し、環化してトリアゾールとし；
還元により形成されたジアミノアルコールを、金属亜硝酸塩または亜硝酸アルキルを用いた適当な溶媒中−20〜100℃の温度でのジアゾ化反応により環化し、その後、不活性溶媒中０〜150℃の温度での式HNR1R2の化合物との反応により基Ｘ＝NR1R2を導入し、下記式（Ｖ）：
0004084415.tif 000022
〔式中ＸはNR1R2であり；ＹはSR1であり；ＢはCH2であり；そして、P1は一緒になって環を形成する保護基としてのイソプロピリデンである〕の化合物を得る、という工程を包含する請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項１６】
（ｉ）  式（Ｖ）：
0004084415.tif 000023
〔式中ＸはNR1R2であり；ＹはSR1であり；ＢはＯまたはCH2であり；そして、P1は一緒になって環を形成する保護基としてのエトキシメチリデンまたはイソプロピリデンである〕の化合物を酸化し、オレフィン化反応に付すことにより、下記式（VIII）：
0004084415.tif 000024
〔式中ＢはＯまたはCH2であり；Ｘ、ＹおよびP1はそれぞれ上記のとおり定義され；ＡはCOOR11であり；ここでR11はメチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチルおよびベンジルからなる群より選択される低級ア（ラ）ルキルであり；そして、R3およびR4は一緒になって結合を形成する〕の化合物を得る；
（ii）  R11を酸性または塩基性のまたは水素化分解の条件を用いた脱エステル化により除去し、脱保護を最終的に行い、ＸがNR1R2であり；ＹはSR1であり；R1およびR2は請求項１の式（Ｉ）で定義したとおりであり；ＢはＯまたはCH2であり；R3およびR4は一緒になって結合を形成し；そしてＡはCOOHである式（Ｉ）の化合物を得る、
という工程を包含する請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項１７】
（ｉ）  ＸがSR1、NR1R2またはC1−C7アルキルであり；ＹがSR1、NR1R2またはC1−C7アルキルであり；R1およびR2は請求項１の式（Ｉ）で定義したとおりであり；ＢはＯまたはCH2であり；R3およびR4は水素であるかまたは、一緒になって結合を形成し；そして、ＡはCOOHである上記式（Ｉ）の化合物を、ｐ、ｑおよびｒが１、２または３であり、そしてR11がメチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチルおよびベンジルからなる群より選択される低級ア（ラ）ルキルである構造式NH2（CH2）pCOOR11、NH[（CH2）qCOOR11]2またはNH2CH（COOR11）（CH2）rCOOR11を有する化合物と、ペプチド合成で用いられる方法を用いて反応させて、ＸがSR1、NR1R2またはC1−C7アルキルであり；ＹがSR1、NR1R2またはC1−C7アルキルであり；R1およびR2は上記式（Ｉ）で定義したとおりであり；ＢはＯまたはCH2であり；R3およびR4は水素であるか、または一緒になって結合を形成し；そして、Ａはｐ、ｑおよびｒが１、２または３であり、そしてR11が上記のとおり定義されるC（O）NH（CH2）pCOOH11、C（O）N［（CH2）qCOOR11]2またはC（O）NHCH（COOH11）（CH2）rCOOR11である式（Ｉ）の化合物を得る；
（ii）  工程（ｉ）の式（Ｉ）の生成物を脱エステル化し、ＢがＯまたはCH2であり；ＸはSR1、NR1R2またはC1−C7アルキルであり；ＹはSR1、NR1R2またはC1−C7アルキルであり；R1およびR2は各々独立してＨまたはC1−C7アルキルから選択され、該アルキル鎖内の１個のメチレンは、Ｏ、ＳまたNHで置き換えられてもよく、そして該アルキル鎖は、OH、SH、NH2またはハロゲンの１つ以上で置換されてもよく；R3およびR4はともにＨであるか、またはR3およびR4は一緒になって結合を形成し；そして、Ａはｐ、ｑおよびｒが相互に独立して１、２または３であるC（O）NH（CH2）pCOOH、C（O）N〔（CH2）qCOOH〕2またはC（O）NHCH（COOH）（CH2）rCOOHである式（Ｉ）の化合物を得る、
という工程を包含する請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項１８】
下記式（Ｉ）：
0004084415.tif 000025
［式中ＢがＯまたはCH2であり；
ＸはNR1R2であり；ＹはSR1；R1およびR2は各々独立してＨまたはC1−C7アルキルから選択され、該アルキル鎖内の１個のメチレンは、Ｏ、ＳまたNHで置き換えられてもよく、そして該アルキル鎖は、OH、SH、NH2またはハロゲンの１つ以上で置換されてもよく；R3およびR4はともにＨであるか、またはR3およびR4は一緒になって結合を形成し；そして、ＡはCOOHである]の化合物を還元して、Ｂ、Ｘ、Ｙ、R1およびR2は上記で定義したとおりであり；ＡがCOOHであり；そしてR3およびR4がともに水素である式（Ｉ）の化合物を得る、
という工程を包含する請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項１９】
（ｉ）  適当に保護された５−アミノ−１−β−Ｄ−リボ−フラノシル−1,2,3−トリアゾール−４−カルボキサミドを塩基で処理し、次いで、R1が請求項１記載の式（Ｉ）で定義したとおりであり、R5が低級アルキルである式R1COOR5のエステルで処理し、その後、保護基を付加し、下記式（IX）：
0004084415.tif 000026
〔式中ＹはC1−C7アルキルであり；P1は一緒になって環を形成する保護基としてのイソプロピリデンであり；P2は保護基としての低級アルキルまたはアシルであり；そして、ＭはOHである〕の化合物を得る；
（ii）  工程（ｉ）で得られた式（IX）の化合物をハロゲン化し、式HNR1R2の化合物と不活性溶媒中０〜150℃の温度で処理することにより基Ｘ＝NR1R2を導入し、その後、保護基P2を除去し、下記式（Ｖ）：
0004084415.tif 000027
［ＸがNR1R2であり；ＹがC1−C7アルキルであり；ＢがＯであり；そしてP1は一緒になって環を形成する保護基である、イソプロピリデンである］の化合物を得る；
（iii）  工程（ii）の式（Ｖ）の生成物を酸化し、オレフィン化反応に付すことにより、
下記式（VIII）：
0004084415.tif 000028
〔式中ＢはＯであり；Ｘ、ＹおよびP1はそれぞれ上記のとおり定義され；ＡはCOOR11であり；ここでR11はメチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチルおよびベンジルからなる群より選択される低級ア（ラ）ルキルであり；そして、R3およびR4は一緒になって結合を形成する〕の化合物を得る；
（iv）  R11を酸性または塩基性のまたは水素化分解の条件を用いた脱エステル化により除去し、脱保護を最終的に行い、ＸがNR1R2であり；ＢがＯであり；ＹがC1−C7アルキルであり；ＡがCOOHであり；そしてR3およびR4が一緒になって結合を形成する式（Ｉ）の化合物を得る、
という工程を包含する請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項２０】
（ｉ）  保護基P3であるシリル基を保護された５−アミノ−１−（β−Ｄ−リボ−フラノシル）−1,2,3−トリアゾール−４−カルボキサミドに導入し、
得られた中間体を塩基で処理し、その後下記式：
0004084415.tif 000029
〔式中Ｌは脱離基としてのイミダゾリルである〕の試薬で処理して、下記式（Ｘ）：
0004084415.tif 000030
〔式中P1は一緒になって環を形成する保護基としてのイソプロピリデンであり、P3は保護基としてのシリル基である〕の化合物を得る；
（ii）  工程（ｉ）の式（Ｘ）の生成物を−20℃〜50℃の温度で不活性溶媒中塩基で処理し、次いでＧが脱離基としてのハロゲンであり、R1が請求項１記載の式（Ｉ）で定義したとおりのアルキル化剤R1Gで処理し、その後、P3を除去し、新しい保護基P2と交換し、最後にハロゲン化を行って、下記式（IX）：
0004084415.tif 000031
〔式中Ｍは脱離基としてのハロゲンであり；P1は一緒になって環を形成する保護基としてのイソプロピリデンであり；P2は保護基としてのアシルであり；ＹがSR1であり；そしてR1が式（Ｉ）の場合と同様に定義される］の化合物を得る；
（iii）  工程（ii）の式（IX）の生成物を−20℃〜150℃の温度でグリニヤール試薬と反応させ、その後保護基P2を除去し、下記式（Ｖ）：
0004084415.tif 000032
［ＸがC1−C7アルキルであり；ＹがSR1であり；R1が式（Ｉ）の場合と同様に定義され；ＢがＯであり；そしてP1は一緒になって環を形成する保護基としてのイソプロピリデンであり］の化合物を得る、
という工程を包含する請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項２１】
（ｉ）  ＸがNR1R2であり；ＹがSR1であり；R1およびR2が請求項１記載の式（Ｉ）の場合と同様に定義され；ＢがＯであり；R3およびR4は共に水素であり；そしてＡは、ｒが１、２または３であり、R11はメチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチルおよびベンジルからなる群より選択される低級ア（ラ）ルキルであるC（O）NHCH（COOR11）（CH2）rCOOR11である式（Ｉ）の化合物を−20℃〜100℃の温度で不活性溶媒中酸化剤で処理し、次いで、０〜150℃の温度で不活性溶媒中式HNR1R2の化合物で処理し、ＸがNR1R2であり；ＹがNR1R2であり；ＢがＯであり；R3およびR4は共に水素であり；そしてＡは、ｒが１、２または３であり、R11が上記のとおり定義されるC（O）NHCH（COOR11）（CH2）rCOOR11である式（Ｉ）の化合物を得る、
という工程を包含する請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項２２】
下記式（II）：
0004084415.tif 000033
〔式中R1は請求項１記載の式（Ｉ）で定義したとおりである〕の化合物を下記式（XI）：
0004084415.tif 000034
〔式中R12は低級ア（ラ）ルキルであり、P4は保護基としてのアセチルである〕の化合物と、酸の存在下、減圧下、50〜175℃の温度で、化合物を共に加熱することにより反応させ、その後、保護基および基R12を酸性または塩基性の条件下加水分解により除去し、ＸがSR1であり；ＹがSR1であり；R1は上記式（Ｉ）の場合と同様に定義され；ＢはＯであり；R3およびR4は共に水素であり；そしてＡはCOOHである式（Ｉ）の化合を得るが、
その際式（XI）の化合物は（Ｅ）−メチル5,6−ジデオキシ−2,3−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボ−ヘプト−５−エノフラノシドウロニック酸エチルエステルを原料として、水性の酸を用いた加水分解、塩基および適当な溶媒の存在下のアシル化剤との反応、次いで還元により調製する、
という工程を包含する請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項２３】
下記式（Ｖ）：
0004084415.tif 000035
〔式中ＸはNR1R2であり；ＹはSR1であり；ＢはＯまたはCH2であり；そして、P1は一緒になって環を形成する保護基としてのイソプロピリデンである〕の化合物を酸化し、次いでオレフィン化反応に付し、その後還元して、下記式（XII）：
0004084415.tif 000036
〔式中、ＢはＯまたはCH2であり；P1は一緒になって環を形成する保護基としてのイソプロピリデンであり；そしてR1およびR2は請求項１記載の式（Ｉ）の場合と同様に定義される〕とし、次にこの化合物を０〜175℃の温度で不活性溶媒中アジドと反応させ、その後、０〜100℃の温度で不活性溶媒中無機または有機の酸で処理することにより保護基を除去し、ＸがNR1R2であり；ＹがSR1であり；R1およびR2は式（Ｉ）の場合と同様に定義され；ＢはＯまたはCH2であり；R3およびR4は共に水素であり；そして、Ａは５−テトラゾリルである式（Ｉ）の化合物を得る、
という工程を包含する請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項２４】
（ｉ）  ＸがSR1、NR1R2またはC1−C7アルキルであり；ＹがSR1、NR1R2またはC1−C7アルキルであり；R1およびR2は請求項１記載の式（Ｉ）で定義したとおりであり；ＢはCH2であり；R3およびR4は一緒になって結合を形成し；そして、ＡはCOOR11であり、ここでR11はメチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチルおよびベンジルからなる群より選択される低級ア（ラ）ルキルである式（Ｉ）の化合物を還元して、下記式（VIII）：
0004084415.tif 000037
［R3およびR4は水素であり；そしてＸ、Ｙ、Ｂ、およびＡは上記のとおり定義され、P1は一緒になって環を形成する保護基としてのエトキシメチリデンまたはイソプロピリデンである］の化合物を得る；
（ii）  工程（ｉ）の生成物を脱エステル化し、ＸがSR1、NR1R2またはC1−C7アルキルであり；ＹがSR1、NR1R2またはC1−C7アルキルであり；ＢはCH2またはＯであり；そして、ＡはCOOHである式（Ｉ）の化合物を得る、
という工程を包含する請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項２５】
Ｂ、Ｘ、Ｙ、R1、R2、R3およびR4が請求項１と同様に定義され、Ａはｐ、ｑおよびｒが１、２または３であり、そしてR11がメチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチルおよびベンジルからなる群より選択される低級ア（ラ）ルキルであるCOOR11、C（O）NH（CH2）pCOOR11、C（O）N[（CH2）qCOOR11]2およびC（O）NHCH（COOR11）（CH2）rCOOR11から選択される請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２６】
下記式（VII）：
0004084415.tif 000038
〔式中ＹはSR1であり；R1はＨまたはC1−C7アルキルから選択され、該アルキル鎖内の１個のメチレンは、Ｏ、ＳまたNHで置き換えられてもよく、そして該アルキル鎖は、OH、SH、NH2またはハロゲンの１つ以上で置換されてもよく；Ｍは脱離基としてのハロゲンであり；P1は一緒になって環を形成する保護基である、イソプロピリデンである〕の化合物。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は新しい化合物、その製造方法、その使用および新しい化合物を含有する医薬組成物に関する。新しい化合物は治療において、特に血小板凝集の防止において有用である。
背景および従来技術
多くの経路を経て血小板の凝集は起こる。初期の刺激に関わらず、最終的な共通の現象は膜結合部位、糖蛋白IIb／IIIa（GPIIb／IIIa）へのフィブリノーゲンの結合による血小板の交叉結合である。GPIIb／IIIaに対する抗体または拮抗剤の高い抗血小板作用は、この最終的な共通の現象の妨害として説明される。しかしながら、この作用はまたこの種の薬剤で見られる出血の問題をも説明している。
トロンビンは他の経路とはおおむね独立して血小板凝集をもたらすことができるが、トロンビンの大部分は他の機序による血小板の前活性化なくしては存在しない。ヒルジンのようなトロンビン阻害剤は高い作用を有する抗血栓剤であるが、やはり抗血小板剤および抗凝血剤の双方として機能するため過剰な出血を誘発する場合がある（The TIMI 9aの研究者等（1994）, Circulation 90, pp.1624-1630; The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries（GUSTO）IIaの研究者等（1994）Circulation 90, pp.1631-1637; Neuhaus K.L.等（1994）Circulation 90, pp.1638-1642）。
アスピリンは血小板凝集に対して有用な作用を有することが知られている（例えばAntiplatelet Trialists' Collaboration（1994）, Br. Med. J. 308, pp.81-106; Antiplatelet Trialists' Collaboration（1994）, Br. Med. J. 308, pp.159-168）が、他のADP源、例えば損傷細胞または乱血流条件下放出されたADPによりもたらされた凝集に対しては作用を示さない。ADPの主要な役割はアドレナリンや５−ヒドロキシトリプタミン（５HT、セロトニン）のような他の剤はADP存在下でのみ凝集を誘発するという事実により支持されている。
本発明者等はADPのその血小板膜受容体P2Tプリノセプターに対する作用の拮抗剤がアスピリンよりも効果的であるがフィブリノーゲン受容体の拮抗剤よりも出血に対する作用が小さいような抗血栓剤を提供するという観点から出発した。
米国特許第4,543,255号は２−アミノ−６−置換プリン2′−デオキシリボフラノシドおよび２−アミノ−６−置換−８−アザプリン2′−デオキシリボフラノシドの炭素環類縁体を開示している。この従来技術特許の化合物はヘルペスウィルスに対して抑制作用を有するものとして開示されている。
WO 90／06671号はＢ型肝炎ウイルスの治療のための種々のヌクレオシドの炭素環類縁体の使用を開示している。
本発明の基礎となる問題点は、進歩したP2T受容体拮抗剤活性を有し、既知抗血小板剤と比較して顕著な利点、例えば、進歩した薬効、より少ない副作用、非毒性および良好なP2T受容体選択性を示す新しい化合物を発見することであった。
上記した問題は、今回、以下に記載するとおり5,7−ジ置換1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル誘導体である新しい化合物を提供することにより解決された。
発明の概要
本発明の新しい化合物は、下記式（Ｉ）：
0004084415.tif 000002
〔式中ＢはＯまたはCH2であり；
ＸはNR1R2、SR1およびC1−C7アルキルから選択され；
ＹはSR1、NR1R2、およびC1−C7アルキルから選択され；
R1およびR2は各々独立してＨまたは場合によりアルキル鎖上またはアルキル鎖内でＯ、Ｓ、Ｎまたはハロゲンの１つ以上で置換されたC1−C7アルキルから選択され；
R3およびR4はともにＨであるか、またはR3およびR4は一緒になって結合を形成し；
ＡはCOOH、C（O）NH（CH2）pCOOH、C（O）N〔（CH2）qCOOH〕2、C（O）NHCH（COOH）（CH2）rCOOHまたは５−テトラゾリルであり、ここでｐ、ｑおよびｒは各々独立して１、２または３である〕により定義される。
アルキルの定義は直鎖、分枝鎖および環状のアルキル鎖、並びに飽和および不飽和のアルキル鎖を包含するものとする。
Ｏ、ＳおよびＮの置換基はアルキル鎖上または鎖内の置換基であってよい。この定義では鎖内のメチレン１つが場合によりＯ、ＳまたはNHで置き換えられており、アルキル鎖が場合によりOH、SH、NH2またはハロゲンの１つ以上で置換されているC1−C7アルキルを意味するものとする。
ハロゲンはクロロおよびフルオロを包含する。
本発明の範囲内には式（Ｉ）の化合物の製薬上許容される塩、並びにエステルやアミドのようなそのプロドラッグも包含される。
更にまた互変異体、エナンチオマーおよびジアステレオマー型の式（Ｉ）の化合物も包含される。
本発明の好ましい化合物は、
ＸがNR1R2であり；
ＹがSR1であり；
ＡがC（O）NHCH（COOH）（CH2）rCOOHであり；そして
R1、R2およびｒが上記したとおり定義される式（Ｉ）の化合物である。
本発明の特に好ましい化合物は、
ＸがNR1R2であり、ここでR1は水素でありR2は上記したとおり定義され；
ＹはSR1であり、ここでR1はハロゲン１つ以上で場合により置換されたC1−C5アルキルであり；そして
ＡがC（O）NHCH（COOH）（CH2）COOHである式（Ｉ）の化合物である。
本発明の最も好ましい化合物は、
（Ｅ）−Ｎ−〔１−〔７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−1,5,6−トリデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘプト−５−エノフラヌロノイル〕−Ｌ−アスパラギン酸；
〔１Ｒ−（1α,2β,3β,4α）〕−Ｎ−〔３−〔４−〔７−（ブチルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル〕プロパノイル〕−Ｌ−アスパラギン酸；
〔１Ｒ−（1α（Ｅ）,2β,3β,4α）〕−Ｎ−〔３−〔４−〔７−（ヘキシルアミノ）−５−（プロピルチオ）−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル〕−２−プロペノイル〕−Ｌ−アスパラギン酸；および
〔１Ｒ−（1α（Ｅ）,2β,3β,4α）〕−Ｎ−〔３−〔４−〔５−〔（3,3,3−トリフルオロプロピル）チオ〕−７−〔２−（メチルチオ）エチルアミノ〕−３Ｈ−1,2,3−トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン−３−イル〕−2,3−ジヒドロキシシクロペンチル〕−２−プロペノイル〕−Ｌ−アスパラギン酸モノアンモニウム塩
である。
本発明の新しい化合物は、治療において、特に血小板凝集の防止において有用である。即ち本発明の化合物は、抗血栓剤として有用であり、このため不安定アンギナ、冠動脈血管形成（RTCA）および心筋梗塞の治療または予防において有用である。
本発明の化合物はまたアテローム性動脈硬化症の一次的動脈血栓合併症、例えば血栓性発作、末梢血管疾患、心筋梗塞（即ち血栓溶解のない場合）の治療または予防において有用である。
本発明の化合物の更に別の適応症は、アテローム性動脈硬化症における外科的介入、例えば血管形成、動脈内膜切除術、ステント設置、冠動脈および他の血管のグラフト移植手術を原因とする動脈血栓性合併症の治療または予防のために有用である。
本発明の化合物が有用である更に別の適応症は、皮膚フラップおよび胸部切除のような「切除的（reductive）」手術を含む、手術または事故による外傷の後の組織の修復のような外科的または機械的な損傷の血栓性合併症の治療または予防である。
本発明の化合物はまた心肺バイパスのような機械的に誘導されたin vivo血小板活性化の防止（微小血栓塞栓の防止）、血液製剤、例えば血小板濃縮物の保存における化合物の使用のような機械的に誘導されたin vitro血小板活性化の防止、腎透析および血漿瀉血の際のシャント閉塞、血管炎、動脈炎などの血管の損傷／炎症、糸球体腎炎および臓器移植の拒絶反応による二次的な血栓の防止のために有用である。
本発明の化合物が有用である更に別の適応症は、広汎性血栓／血小板消費素因、例えば播種性血管内凝血、血栓血小板減少性紫斑症、溶血性尿毒症症候群、敗血症の血栓性合併症、成人呼吸障害症候群、抗リン脂質症候群、ヘパリン誘発血小板減少症および前子癇／子癇である。
本発明の化合物が有用である更にまた別の適応症は、静脈血栓、例えば深静脈血栓、静脈閉塞性症患、血液学的症状、例えば血小板血症および多血症および偏頭痛の治療および予防である。
本発明の特に好ましい実施態様においては、化合物は不安定アンギナ、冠動脈血管形成術および心筋梗塞の治療において用いる。
本発明の特に好ましい実施態様においては、本発明の化合物は不安定アンギナ、冠動脈血管形成術および急性心筋梗塞の治療の間に冠動脈の血栓を防止する際の補助的治療手段、即ち、末梢血栓溶解手段として有用である。血栓性疾患の治療における補助的治療のために一般的に用いられている薬剤、一例としてヘパリンおよび／またはアスピリンを使用してよい。
調製方法
本発明の化合物は以下のとおり調製してよい。
Ａ）（ｉ）出発物質である4,5−ジアミノ−2,6−ジメルカプトピリミジンをアルキル化反応、次いで、ジアゾ化に付し、下記式（II）：
0004084415.tif 000003
〔式中R1は式（Ｉ）で定義したとおりである〕の化合物とする。
（ii）  工程（ｉ）の式（II）の生成物を下記式（III）：
0004084415.tif 000004
〔式中P2は保護基であり、Ｌは脱離基である〕の化合物と、不活性溶媒中塩基の存在下反応させる。使用してよい溶媒にはDMFが包含され、使用してよい塩基にはナトリウムアミドが包含される。反応は−20〜50℃の温度で行う。好ましくは、反応は周囲温度で行い、溶媒はアセトニトリルであり塩基は水素化ナトリウムである。適当な保護基には、ベンゾイルのようなアシル基が含まれ、適当な脱離基には臭素のようなハロゲンが含まれる。
この工程で使用する式（III）の試薬は、適当に保護されたリボースのハロゲン化により調製する。
その後、不活性溶媒中０〜150℃の温度でR1およびR2が上記式（Ｉ）で定義したものである式HNR1R2の化合物と反応させることによりR1およびR2が上記式（Ｉ）で定義したものである基Ｘ＝NR1R2を導入する。好ましくは溶媒は1,4−ジオキサンであり温度は100℃である。
保護基P2は求核試薬、例えばアルコール溶媒中のアルコキシド、好ましくはメタノール中のナトリウムメトキシドで60℃で処理することにより除去してよい。
この工程で得られる生成物は、下記式（IV）：
0004084415.tif 000005
〔式中ＸはNR1R2であり；ＹはSR1であり；そして、R1およびR2は上記式（Ｉ）のとおり定義される〕の化合物である。
（iii）  工程（ii）の式（IV）の生成物を適当なカルボニル化合物またはオルトエステルと、不活性溶媒中、無機または有機の酸触媒の存在下、−15℃〜100℃の温度で反応させて、下記式（Ｖ）：
0004084415.tif 000006
〔式中ＸはNR1R2であり；ＹはSR1であり；ＢはＯであり；そして、P1は保護基であり、好ましくはP1／P1は一緒になって環を形成する〕の化合物を得る。
P1／P1は好ましくはエトキシメチリデンであり、トリクロロ酢酸の存在下50℃で1,4−ジオキサン中トリエチルオルトホルメートを用いて導入する。
Ｂ）（ｉ）4,6−ジヒドロキシ−２−メルカプトピリミジンをアルキル化し、次いでニトロ化し、その後２種のアルコールを脱離基に変換して、下記式（VI）：
0004084415.tif 000007
〔式中R1は上記式（Ｉ）のとおり定義され；Ｍは脱離基である〕の化合物とする。
使用してよい脱離基の例はハロゲンである。
式（VI）の化合物を、10〜100℃の温度で、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中、ブチルリチウムのような塩基の存在下、適当に保護された5,6−ジヒドロキシ−２−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−３−オン、好ましくは〔3aS−（3aα,4β,7β,7aα〕−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4,7−メタノ−1,3−ジオキソロ〔4,5-c〕ピリジン−6（3aH）−オンと反応させて、式（VII）：
0004084415.tif 000008
〔式中ＹはSR1であり；R1は式（Ｉ）のとおり定義され；Ｍは脱離基であり；P1は保護基である〕の化合物を得る。
P1／P1は好ましくは一緒になってイソプロピリデンのような環を形成し、好ましくは脱離基は塩素である。
好ましくは塩基は水素化ナトリウムであり、溶媒はDMFであり反応は周囲温度で行う。
（ii）  工程（ｉ）の式（VII）の生成物中のニトロ官能基とラクタムを還元し、環化してトリアゾールとする。
ニトロ基の還元方法としては、例えばエタノールのような適当な溶媒中、１〜５Barの圧力下、水素雰囲気下Pd／Cのような遷移金属触媒を用いて水素化する方法が挙げられる。好ましくは、酢酸のような酸性溶媒中の鉄を用い、温度は20〜150℃、最も好ましくは100℃とする。
ラクタムの還元方法としては、０〜100℃の温度で、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中、リチウムアルミニウムハイドライドのような複合金属水素化物を用いる方法が挙げられる。好ましくは、メタノール中のナトリウムボロハイドライドを０〜30℃の温度で用いる。
このようにして形成されたジアミノアルコールは、−20〜100℃の温度で、適当な溶媒中の金属亜硝酸塩または亜硝酸アルキルを用いた、例えば希塩酸水溶液中の亜硝酸ナトリウムを用いたジアゾ化反応により環化する。好ましくはアセトニトリル中の亜硝酸イソアミルを80℃で用いる。
０〜150℃の温度で不活性溶媒中式HNR1R2の化合物と反応させることにより基Ｘ＝NR1R2を導入し、ＸはNR1R2であり；ＹはSR1であり；R1およびR2は式（Ｉ）のとおり定義され；ＢはCH2であり；そして、P1は保護基である式（Ｖ）の化合物を得る。
好ましくは、1,4−ジオキサンを溶媒として用い、反応は100℃で行う。好ましくはP1／P1は一緒になって環を形成し、P1／P1はイソプロピリデンであるのが最も好ましい。
Ｃ）（ｉ）工程Ａ）およびＢ）の生成物、即ち、それぞれ工程Ａ）およびＢ）で得られた式（Ｖ）の化合物を酸化し、オレフィン化反応に付すことにより、下記式（VIII）：
0004084415.tif 000009
〔式中ＢはＯまたはCH2であり；Ｘ、ＹおよびP1はそれぞれ工程Ａ）およびＢ）の式（Ｖ）のとおり定義され；ＡはCOOR11であり；ここでR11は低級ア（ラ）ルキルであり；そして、R3およびR4は一緒になって結合を形成する〕の化合物を得る。
酸化方法としては、Swern反応およびDess Martin試薬の使用が挙げられ、適切な溶媒中−78〜120℃の温度で行う。好ましくは溶媒としてのDMSO中のPfitzner-Moffatt酸化を周囲温度で行い、保護基P1／P1は一緒になって環を形成し、最も好ましくは、P1／P1はイソプロピリデンである。オレフィン化の方法としてはPeterson反応およびHorner Emmons反応が挙げられる。好ましくは（カルボアルコキシメチレン）トリフェニルホスホランのようなリンイリドを用いてWittig反応を行ない、特に好ましくは（ｔ−ブトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホランを用いる。
（ii）R11を酸性または塩基性のまたは水素化分解の条件を用いた脱エステル化により除去し、脱保護を最終的に行い、ＸがNR1R2であり；ＹはSR1であり；ＢはＯまたはCH2であり；R1およびR2は式（Ｉ）の場合と同様に定義され；R3およびR4は一緒になって結合を形成し；そしてＡはCOOHである式（Ｉ）の化合物を得る。
基R11としてはメチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチルおよびベンジルが挙げられる。基R11は酸性または塩基性の条件下加水分解により除去してよい。塩基による加水分解は水酸化ナトリウムのような金属水酸化物または第四級水酸化アンモニウムを用いて、水性エタノールのような溶媒中、10℃〜100℃の温度で行ってよい。周囲温度で水性テトラヒドロフラン中水酸化リチウムを使用するのが好ましい。酸による加水分解は塩酸のような無機酸またはトリフルオロ酢酸のような有機の強酸を用いて、水性1,4−ジオキサンのような適当な溶媒中で行ってよい。ベンジル基は酢酸のような適当な溶媒中１〜５Barの圧力下、水素雰囲気下、Pd／Cのような遷移金属触媒を用いた水素化分解により除去してよい。好ましくはR11＝ｔ−ブチルでありジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸を用いて加水分解を行う。
アシルおよびベンジルの場合の保護基は、上記R11で記載したとおり除去してよく、シリル保護基は例えばフッ素イオンを用いて除去してよい。低級アルキル基は、例えば三臭化ホウ素を用いて除去してよい。メチリデンおよびエトキシメチリデンは例えば無機または有機の酸を用いて除去してよい。これらの方法は全て−80〜150℃の温度で行ってよい。好ましくは、R11はｔ−ブチルであり、P1／P1はイソプロピリデンであり、これらは両方とも周囲温度でジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸を用いて同時に除去する。
Ｄ）（ｉ）ＸがSR1、NR1R2またはC1−C7アルキルであり；ＹがSR1、NR1R2またはC1−C7アルキルであり；R1およびR2は式（Ｉ）で定義したとおりであり；ＢはＯまたはCH2であり；R3およびR4は水素であるか、または一緒になって結合を形成し；そして、ＡはCOOHである式（Ｉ）の化合物を、ｐ、ｑおよびｒが１、２または３であり、そしてR11が低級ア（ラ）ルキルである構造式NH2（CH2）pCOOR11、NH〔（CH2）qCOOR11〕2またはNH2CH（COOR11）（CH2）rCOOR11を有する化合物と、ペプチド合成で用いられる方法、例えばカップリング剤の使用により反応させる。使用してよいカップリング剤としては1,1′−カルボニルジイミダゾール、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリンが挙げられる。
この工程ではＸがSR1、NR1R2またはC1−C7アルキルであり、ＹがSR1、NR1R2またはC1−C7アルキルであり；ＢはＯまたはCH2であり；R3およびR4は水素であるか、または一緒になって結合を形成し；そして、Ａはｐ、ｑおよびｒが１、２または３であり、そしてR11が低級ア（ラ）ルキルであるC（O）NH（CH2）pCOOR11、C（O）N〔（CH2）qCOOR11〕2またはC（O）NHCH（COOR11）（CH2）rCOOR11である式（Ｉ）の化合物が得られる。
基R11の例には、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチルおよびベンジルが包含される。カップリング反応は、−15℃〜120℃の温度で適当な溶媒中行う。好ましくは、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを、N,N−ジメチルホルムアミド（DUF）中０〜室温の温度で用いる。
（ii）  工程（ｉ）の式（Ｉ）の生成物を脱エステル化し、ＢがＯまたはCH2であり；ＸはNR1R2、SR1またはC1−C7アルキルであり；ＹはSR1、NR1R2またはC1−C7アルキルであり；R1およびR2は各々独立して、Ｈまたは場合によりアルキル鎖上またはアルキル鎖内でＯ、Ｓ、Ｎまたはハロゲンの１つ以上で置換されたC1−C7アルキルから選択され；R3およびR4はともにＨであるか、またはR3およびR4は一緒になって結合を形成し；そして、Ａはｐ、ｑおよびｒが相互に独立して１、２または３であるC（O）NH（CH2）pCOOH、C（O）N〔（CH2）qCOOH〕2またはC（O）NHCH（COOH）（CH2）rCOOHである式（Ｉ）の化合物を得る。
基R11の例には、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチルおよびベンジルが包含される。基R11は酸性または塩基性の条件下、加水分解により除去してよい。塩基による加水分解は水酸化ナトリウムのような金属酸化物または第四級水酸化アンモニウムを用いて、水性エタノールのような溶媒中、10℃〜100℃の温度で行ってよい。周囲温度で水性テトラヒドロフラン中水酸化リチウムを使用するのが好ましい。酸による加水分解は塩酸のような無機酸またはトリフルオロ酢酸のような有機の強酸を用いて、水性1,4−ジオキサンのような適当な溶媒中で行ってよい。ベンジル基は酢酸のような適当な溶媒中１〜５Barの圧力下、水素雰囲気下、Pd／Cのような遷移金属触媒を用いた水素化分解により除去してよい。好ましくはR11＝ｔ−ブチルでありジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸を用いて加水分解を行う。
Ｅ）（ｉ）工程Ｃ（ii）で得られた生成物を還元して、Ｂ、Ｘ、Ｙ、R1およびR2は上記工程Ｃ（ii）で定義したとおりであり；ＡがCOOHであり；そしてR3およびR4がともに水素である式（Ｉ）の化合物を得る。
還元方法としては、１〜５barの圧力下、酢酸のような適当な溶媒中、水素雰囲気下、Pd／Cのような遷移金属触媒を用いた水素化が挙げられる。好ましくは2,4,6−トリイソプロピルベンゼンスルホニルヒドラジドのような適当な前駆体から形成したジイミドを溶媒テトラヒドロフラン（THF）中60〜100℃の温度で使用する。
Ｆ）（ｉ）適当に保護された５−アミノ−１−（β−Ｄ−リボ−フラノシル）−1,2,3−トリアゾール−４−カルボキサミド、好ましくは５−アミノ−１−〔2,3−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボ−フラノシル〕−1,2,3−トリアゾール−４−カルボキサミドを塩基で処理し、次いで、R1が構造（Ｉ）で定義したとおりであり、R5が低級アルキルである式R1COOR5のエステルで処理する。その後、保護基を導入し、下記式（IX）：
0004084415.tif 000010
〔式中ＹはC1−C7アルキルであり；P1は保護基であり、好ましくはP1／P1が一緒になって環を形成し；P2は保護基であり；そして、ＭはOHである〕の化合物を得る。
保護基P2としては、低級アルキルまたはアシル基が挙げられる。好ましくはP2はアセチルであり、周囲温度で例えばジクロロメタンのような適当な溶媒中アセチルクロリドおよびトリエチルアミンで処理することにより導入したものである。最も好ましくは、P1／P1はイソプロピリデンであり、P2はアセチルである。
（ii）ＭがOHである式（IX）の化合物をハロゲン化し、０〜150℃の温度で不活性溶媒中式HNR1R2の化合物で処理することにより基Ｘ＝NR1R2を導入する。その後、保護基P2を除去し、ＸがNR1R2であり；R1およびR2が式（Ｉ）の場合と同様に定義され；ＹがC1−C7アルキルであり；ＢがＯであり；そしてP1が保護基であり、好ましくはP1／P1は一緒になって環を形成する式（Ｖ）の化合物を得る。最も好ましくはP1／P1はイソプロピリデンである。
ハロゲン化剤としてはＰ（III）またはＰ（Ｖ）またはＳ（II）またはＳ（IV）のハライド、例えば三塩化リンが挙げられ、０〜150℃の温度で用いる。反応は溶媒としてのハロゲン化剤または他の不活性溶媒、例えば塩化メチレン中で行ってよい。好ましくはDMF／クロロホルム中のチオニルクロリドを還流温度で用いる。
基Ｘ＝NR1R2を導入するための好ましい溶媒は1,4−ジオキサンであり、100℃の温度で用いる。保護基P2はこれらの条件下除去してよい。あるいは、酸または塩基を用いた加水分解により除去してもよい。
好ましくはメタノール中のアンモニアを周囲温度で使用する。
（iii）工程（ii）の式（Ｖ）の生成物を工程Ｃ（ｉ）および（ii）に記載したものと同様の反応に付して、ＸがNR1R2であり；R1およびR2は式（Ｉ）において定義されたとおりであり；ＢがＯであり；ＹがC1−C7アルキルであり；ＡがCOOHであり；そしてR3およびR4が一緒になって結合を形成する式（Ｉ）の化合物を得る。
Ｇ）（ｉ）適当な保護基P3を保護された５−アミノ−１−（β−Ｄ−リボ−フラノシル）−1,2,3−トリアゾール−４−カルボキサミド、好ましくは５−アミノ−１−〔2,3−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボ−フラノシル〕−1,2,3−トリアゾール−４−カルボキサミドに導入する。得られた中間体を塩基、好ましくは水素化ナトリウムで処理し、その後下記式：
0004084415.tif 000011
〔式中Ｌは脱離基、好ましくはイミダゾリルである〕の試薬で処理して、下記式（Ｘ）：
0004084415.tif 000012
〔式中P1は保護基であり、好ましくはP1／P1は一緒になって環を形成し；そしてP3は保護基、好ましくはシリル基である〕の化合物を得る。
最も好ましくはP1／P1はイソプロピリデンであり、P3はｔ−ブチルジメチルシリルである。
（ii）  工程（ｉ）の式（Ｘ）の生成物を−20℃〜50℃の温度でTHFのような不活性溶媒中ブチルリチウムのような塩基で処理し、次いでＧがハロゲンのような脱離基でありR1が式（Ｉ）で定義したとおりのアルキル化剤R1Gで処理する。
好ましくは、周囲温度でDMF中、塩基として水素化ナトリウムを用い、Ｇはヨウ素である。
その後、P3を上記化合物から除去し、新しい保護基P2と交換する。好ましくはP2はアシル基である。
好ましくはP3はシリル基であり、フッ素イオンで処理することにより除去し、アシル基と交換する。最も好ましくはP3はｔ−ブチルジメチルシリル基であり、THF中テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリドとの反応により除去し、その後、周囲温度でジクロロメタン中アセチルクロリドと反応させることにより保護基P2を導入する。
最後にハロゲン化を行って、Ｍが脱離基、例えばハロゲン、好ましくは塩素であり；P1が保護基であり、好ましくはP1／P1は一緒になって環を形成し；そしてP2は保護基、好ましくはアセチル基であり；そしてＹはSR1である式（IX）の化合物を得る。
ハロゲン化剤としてはＰ（III）またはＰ（Ｖ）またはＳ（II）またはＳ（IV）のハライド、例えば三塩化リンが挙げられ、０〜150℃の温度で用いる。反応は溶媒としてのハロゲン化剤または他の不活性溶媒、例えば塩化メチレン中で行ってよい。好ましくはDMF／クロロホルム中のチオニルクロリドを還流下で用いる。
（iii）  工程（ii）の生成物を−20℃〜150℃の温度でTHFのような不活性溶媒中、グリニヤール試薬のようなアルキル求核試薬と反応させる。好ましくはアルキル求核試薬はPd（II）触媒の存在下に用いるアルキルスズ化合物である。その後、保護基P2を除去し、ＸがC1−C7アルキルであり；ＹがSR1であり；R1が式（Ｉ）の場合と同様に定義され；ＢがＯであり；そしてP1が保護基であり、好ましくはP1／P1は一緒になって環を形成し、最も好ましくはイソプロピリデンである式（Ｖ）の化合物を得る。
保護基P2は酸または塩基を用いた加水分解により除去してよい。好ましくはP2はアセチルであり、周囲温度でメタノール中アンモニアで処理することにより除去する。
Ｈ）（ｉ）ＸがNR1R2であり；ＹがSR1であり；R1およびR2が式（Ｉ）の場合と同様に定義され；ＢがＯであり；R3およびR4は共に水素であり；そしてＡは、ｒが１、２または３であり、R11が上記のとおり定義されるC（O）NHCH（COOR11）（CH2）rCOOR11である式（Ｉ）の化合物を、−20℃〜100℃の温度でTHFのような不活性溶媒中、モノパーオキシフタル酸マグネシウムのような酸化剤で処理し、次いで、０〜150℃の温度で不活性溶媒中式HR1R2の化合物で処理することにより、ＸがNR1R2であり；ＹがNR1R2であり；ＢがＯであり；R3およびR4は共に水素であり；そしてＡは、ｒが１、２または３であり、R11が上記工程Ｄ）の場合と同様に定義されるC（O）NHCH（COOR11）（CH2）rCOOH11である式（Ｉ）の化合を得る。
好ましくはｍ−クロロパーオキシ安息香酸を周囲温度で溶媒エタノール中酸化剤として用い、置換反応は100℃で1,4−ジオキサン中行う。
Ｉ）ＸがSR1であり；ＹがSR1であり；ＢがＯであり；R3およびR4は共に水素であり；そして、ＡはCOOHである式（Ｉ）の化合は、R1が式（Ｉ）の場合と同様に定義される式（II）の化合物を下記式（XI）：
0004084415.tif 000013
〔式中R12は低級ア（ラ）ルキルでありP4はアセチル基のような保護基である〕の化合物と反応させることにより調製してよい。
反応は、トリクロロ酢酸のような酸の存在下、減圧下、50〜175℃の温度で、化合物を共に加熱することにより行う。好ましくはR12はエチルであり、P4はアセチルであり、そして反応は水流ポンプ真空下ｐ−トルエンスルホン酸の存在下140℃で行う。
保護基および基R12を酸性または塩基性の条件下加水分解により除去し、ＸがSR1であり；ＹがSR1であり；R1は式（Ｉ）の場合と同様に定義され；ＢはＯであり；R3およびR4は共に水素であり；そしてＡはCOOHである式（Ｉ）の化合を得る。
加水分解剤と条件の例としては、０〜100℃の温度でアルコール中の金属アルコキシドを用いるか、または、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸を用いてよい。好ましくはR12はエチルでありP4はアセチルであり、水性テトラヒドロフラン中の水酸化リチウムを周囲温度で用いる。
この反応工程における原料の１つである式（XI）の化合物は、（Ｅ）−メチル5,6−ジデオキシ−2,3−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−リボ−ヘプト−５−エノフラノシドウロン酸エチルエステルを原料として、水性の酸、例えば水性酢酸を用いた加水分解、および、塩基例えばピリジン、および適当な溶媒例えば塩化メチレンの存在下のアセチルクロリドのようなアシル化剤との反応、次いで還元、例えば１〜３barの圧力下、適当な溶媒中、例えばエタノール中、水素雰囲気下、Pd／Cのような遷移金属触媒を用いた水素化により調製する。
Ｊ）ＸがNR1R2であり；ＹがSR1であり；R1およびR2が式（Ｉ）の場合と同様に定義され；ＢがＯまたはCH2であり；R3およびR4は共に水素であり；そして、Ａは５−テトラゾリルである式（Ｉ）の化合物は、以下のとおり調製する。
工程Ａ（iii）の生成物または工程Ｂ（ii）の生成物、即ち、ＢがＯまたはCH2であり、そしてＸおよびＹが上記式（Ｖ）の場合と同様に定義され、そしてP1が保護基であり、好ましくはP1／P1が一緒になって環を形成する式（Ｖ）の化合物を酸化し、次いでオレフィン化反応に付し、その後還元する。
酸化方法としては、Swern反応およびDess Martin試薬の使用が挙げられ、適切な溶媒中−78〜120℃の温度で行う。好ましくは、P1／P1がイソプロピリデンである式（Ｖ）の化合物を用いて、周囲温度で溶媒DMSO中Pfitzner-Moffatt酸化を行う。オレフィン化の方法としてはPeterson反応およびHorner Emmons反応が挙げられる。好ましくはリンイリドである（トリフェニルホスホラニリデン）アセトニトリルを用いる。還元方法としては０〜100℃の温度で、適当な溶媒、例えば酢酸中、水素雰囲気下白金のような遷移金属触媒を用いて水素化する方法が挙げられる。
周囲温度で溶媒エタノール中４barの圧力下Pd／Cを使用するのが好ましい。
このようにして得られた生成物は、下記式（XII）：
0004084415.tif 000014
〔式中、ＢはＯまたはCH2であり；
P1は保護基であり、好ましくはP1／P1は一緒になって環を形成し、最も好ましくはP1／P1はイソプロピリデンであり；そして
R1およびR2は式（Ｉ）の場合と同様に定義される〕の化合物である。
この式（XII）の化合物を０〜175℃の温度で不活性溶媒、例えばDMF中、アジ化ナトリウムのようなアジドと反応させた。イソプロピリデンが好ましい保護基である。好ましくはトルエン中アジ化トリブチルスズを110℃の温度で用いる。
その後、０〜100℃の温度で不活性溶媒中無機の酸で処理することにより保護基を除去する。好ましくはジクロロメタン中トリフルオロ酢酸を周囲温度で用いる。
このようにして、ＸがNR1R2であり；ＹはSR1であり；R1およびR2は式（Ｉ）の場合と同様に定義され；ＢはＯまたはCH2であり；R3およびR4は共に水素であり；そして、Ａは５−テトラゾリルである式（Ｉ）の化合物が得られる。
Ｋ）ＸがSR1、NR1R2またはC1−C7アルキルであり；ＹがSR1、NR1R2またはC1−C7アルキルであり；
R1およびR2は式（Ｉ）で定義したとおりであり；ＢはCH2またはＯであり；R3およびR4は一緒になって結合を形成し；そして、ＡはR11が上記式（Ｉ）の場合と同様に定義されるCOOR11である式（Ｉ）の化合物を還元して、R3およびR4は水素であり；そしてＸ、Ｙ、Ｂ、Ａ、R11およびP1が上記のとおり定義される式（VIII）の化合物を得る。
還元方法としては、１〜５barの圧力下、酢酸のような適当な溶媒中、水素雰囲気下、遷移金属触媒、例えば、Pd／Cを用いて水素化を行う方法が挙げられる。好ましくは、60〜100℃の温度で2,4,6−トリイソプロピルベンゼンスルホニルヒドラジドのような適当な前駆体から生成したジイミドを溶媒としてのテトラヒドロフラン中で用いる。
（ii）  工程（ｉ）の生成物を工程Ｄ（ii）に記載したものと同様の反応条件に付し、ＸがSR1、NR1R2またはC1−C7アルキルであり；ＹがSR1、NR1R2またはC1−C7アルキルであり；R1およびR2は式（Ｉ）で定義したとおりであり；ＢはCH2またはＯであり；そして、ＡはCOOHである式（Ｉ）の化合物を得る。
式（Ｉ）の化合物並びにその塩およびエステルやアミドのようなそのプロドラッグは従来の方法を用いてその反応混合物から単離してよい。
式（Ｉ）の化合物の塩は、遊離の酸またはその塩、または遊離の塩基またはその塩または誘導体を適切な塩基または酸１当量以上と反応させることにより形成してよい。反応は塩が不溶である溶媒または媒体中、または塩が可溶である溶媒中、例えば水、エタノール、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中で行い、これら溶媒は真空下、または凍結乾燥により、除去してよい。反応は複分解過程で行うか、またはイオン交換樹脂上で行ってよい。生成物の単離生成等の際には非毒性の生理学上許容される塩が好ましいが、他の塩であってもよい。
式（Ｉ）の化合物の製薬上許容されるエステルは従来の方法、例えばエステル化またはエステル転移により行ってよい。
式（Ｉ）の化合物の製薬上許容されるアミドは従来の方法、例えば相当する酸のエステルをアンモニアまたは適切なアミンと反応させることにより行ってよい。
本発明の詳細な説明
本発明を以下の実施例により更に詳細に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
特段の記載がない限り、実施例中、温度は摂氏で示す。
実施例
実施例  １
〔１Ｒ-（1α(E),2β,3β,4α）〕-３-〔４-〔７-（ブチルアミノ）-５-（プロピルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-2,3-ジヒドロキシシクロペンチル〕-２-プロペン酸ナトリウム塩
a）  ２-（プロピルチオ）-4,6（1H,5H）-ピリミジンジオン
ヨウ化プロピル（136ml）を水酸化ナトリウム（55.6ｇ）を含有する水（800ml）中の4,6-ジヒドロキシ-２-メルカプトピリミジン（200ｇ）の懸濁液に添加した。反応混合物を２週間撹拌し、次に半分の量となるまで濃縮し、２Ｎ塩酸を添加し、生成物を濾過して単離した（167ｇ）。
MS(EI):186(M+,100%)
b）  ６-ヒドロキシ-５-ニトロ-２-（プロピルチオ）-4（1H）-ピリミジノン
工程a）の生成物（70ｇ）を氷冷発煙硝酸（323ml）にゆっくり添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次に氷上に注ぎこみ、生成物を濾過して単離した（65ｇ）。
MS(EI):231(M+),41(100%)
c）  4,6-ジクロロ-５-ニトロ-２-（プロピルチオ）ピリミジン
N,N-ジエチルアニリン（150ml）をホスホリルクロリド（500ml）中の工程b）の生成物（134ｇ）の撹拌懸濁液に滴加し、得られた溶液を１時間還流下に加熱した。冷却した反応混合物を氷上に注ぎこみ、次にジエチルエーテル（３×500ml）で抽出した。合わせた抽出液を乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（SiO2、溶離剤としてイソヘキサン：ジエチルエーテル、19：１）により標題化合物（129ｇ）を得た。
MS(EI):271,269,267(M+),41(100%)
d）  〔3aS-（3aα,4β,7β,7aα）〕５-〔６-クロロ-５-ニトロ-２-（プロピルチオ）-ピリミジン-４-イル〕テトラヒドロ-2,2-ジメチル-4,7-メタノ-1,3-ジオキソロ〔4,5-d〕ピリジン-6（3aH）-オン
水素化ナトリウム（60％、4.00ｇ）をTHF（500ml）中の〔3aS-（3aα,4β,7β,7aα）〕テトラヒドロ-2,2-ジメチル-4,7-メタノ-1,3-ジオキソロ〔4,5-d〕ピリジン-6（3aH）-オン（18.3ｇ）中に少しずつ添加した。１時間撹拌した後、溶液をTHF（500ml）中の工程c）の生成物（54.0ｇ）に滴加した。反応混合物を室温で45分間撹拌し、次に、濃縮し、クロマトグラフィー（SiO2、溶離剤としてジクロロメタン：イソヘキサン３：２）により精製し、副題化合物（79.2ｇ）を得た。
MS(APCI):417,415(M+H+),415(100%)
e）  〔3aS-（3aα,4β,7β,7aα）〕５-〔５-アミノ-６-クロロ-２-（プロピルチオ）-ピリミジン-４-イル〕テトラヒドロ-2,2-ジメチル-4,7-メタノ-1,3-ジオキソロ〔4,5-c〕ピリジン-６（3aH）-オン
還元鉄粉（50ｇ）を氷酢酸（1.8Ｌ）中の工程d）の生成物（50.0ｇ）の溶液に添加し、反応混合物を15分間還流下に加熱した。冷却した反応混合物を濃縮し、残存物をエーテル（２Ｌ）に溶解し、次に重炭酸ナトリウム溶液（２×１Ｌ）で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮して副題化合物（42.6ｇ）を得た。
MS(APCI):387,385(M+H+),385(100%)
f）  〔3aR-（3aα,4α,6α,6aα）〕-６-〔５-アミノ-６-クロロ-２-（プロピルチオ）-ピリミジニルアミノ〕テトラヒドロ-2,2-ジメチル-４Ｈ-シクロペンタ-1,3-ジオキソール-４-メタノール
ナトリウムボロハイドライド（8.37ｇ）をメタノール（1.3Ｌ）中の工程e）の生成物（42.6ｇ）の氷冷溶液に添加した。１時間撹拌した後、溶液を水（２Ｌ）に注ぎこみ、ジエチルエーテル（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた抽出液を乾燥し、濃縮した。精製（SiO2、溶離剤としてジクロロメタン：酢酸エチル、１：１）し、副題化合物（36.1ｇ）を得た。
MS(APCI):419,417(M+H+),417(100%)
g）  〔3aR-（3aα,4α,6α,6aα）〕-６-〔７-クロロ-５-（プロピルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕テトラヒドロ-2,2-ジメチル-４Ｈ-シクロペンタ-1,3-ジオキソール-４-メタノール
亜硝酸イソアミル（24.9ml）をアセトニトリル（80ml）中の工程f）の生成物（36.0ｇ）の溶液に添加し、溶液を１時間70℃で加熱した。冷却した反応混合物を濃縮し、精製（SiO2、溶離剤としてジクロロメタン：酢酸エチル、４：１）して副題化合物（33.6ｇ）を得た。
MS(EI):401,399(M+H+),43(100%)
h）  〔3aR-（3aα,4α,6α,6aα）〕-６-〔７-（ブチルアミノ）-５-（プロピルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕テトラヒドロ-2,2-ジメチル-４Ｈ-シクロペンタ-1,3-ジオキソール-４-メタノール
1,4-ジオキサン（500ml）中の工程g）の生成物（16.75ｇ）およびｎ-ブチルアミン（30ml）を１時間還流下に加熱した。反応混合物を濃縮し、残存物を精製（SiO2、溶離剤としてジクロロメタン：酢酸エチル、４：１）し、副題化合物（17.8ｇ）を得た。
MS(APCI):437(M+H+,100%)
i）  〔3aR-（3aα,4α(E),6α,6aα）〕-３-〔６-〔７-（ブチルアミノ）-５-（プロピルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕テトラヒドロ-2,2-ジメチル-４Ｈ-シクロペンタ-1,3-ジオキソール-４-イル〕-２-プロペン酸1,1-ジメチルエチルエステル
DMSO（25ml）中の工程h）の生成物（0.5ｇ）、ピリジン（0.093ml）およびトリフルオロ酢酸（0.048ml）の撹拌溶液を1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド（0.72ｇ）で処理し、混合物を24時間室温で撹拌した。（ｔ-ブトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホラン（0.69ｇ）を添加し、反応混合物を更に18時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、酢酸エチル（100ml）で希釈し、シュウ酸（0.51ｇ）を添加した。30分後、混合物を濾過し、濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（100ml）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（SiO2、溶離剤としてヘキサン：酢酸エチル、５：１）により副題化合物（0.55ｇ）を得た。
MS(FAB):533(M+H+,100%)
j）  〔１Ｒ-（1α(E),2β,3β,4α）〕-３-〔４-〔７-（ブチルアミノ）-５-（プロピルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-2,3-ジヒドロキシシクロペンチル〕-２-プロペン酸ナトリウム塩
50％トリフルオロ酢酸水溶液（100ml）中の工程i）の生成物（0.8ｇ）の溶液を５時間室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、生成物を酢酸エチル（30ml）から再結晶させた。遊離の酸をメタノール：水（２：３、30ml）に溶解し、Dowex50×100イオン交換樹脂（ナトリウム型）に適用し、水で溶離した。凍結乾燥により無色固体として標題の塩（0.43ｇ）を得た。
NMRδH(d6-DMSO):6.59(1H,dd),5.89(1H,d),4.94(1H,m),4.45(1H,t),4.12(1H,t),3.45(2H,m),2.83(3H,m),2.47(1H,m),2.00(1H,m),1.5(4H,m),1.20(2H,m),0.82(3H,t),0.71(3H,t)
実施例  ２
〔１Ｒ-（1α(E),2β,3β,4α）〕-Ｎ-〔３-〔４-〔７-（ブチルアミノ）-５-（プロピルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-2,3-ジヒドロキシシクロペンチル〕-２-プロペノイル〕-Ｌ-アスパラギン酸二ナトリウム塩
a）  〔１Ｒ-（1α(E),2β,3β,4α）〕-Ｎ-〔３-〔４-〔７-（ブチルアミノ）-５-（プロピルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-2,3-ジヒドロキシシクロペンチル〕-２-プロペノイル〕-Ｌ-アスパラギン酸ビス（1,1-ジメチルエチル）エステル
Ｌ-アスパラギン酸ジｔ-ブチルエステル塩酸塩（0.46ｇ）およびトリエチルアミン（0.23ml）をDMF（25ml）中の実施例１の化合物（0.6ｇ）の溶液に添加した。１-ヒドロキシベンゾトリアゾール（0.22ｇ）を添加し、溶液を氷浴中冷却した後、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド（0.34ｇ）を添加した。反応混合物を30分間０℃で、次に３日間室温で撹拌した。溶媒除去後、クロマトグラフィー（SiO2、溶離剤としてクロロホルム：メタノール、40：１）により副題化合物（0.63ｇ）を得た。
MS(FAB):664(M+H+),57(100%)
b）  〔１Ｒ-（1α(E),2β,3β,4α）〕-Ｎ-〔３-〔４-〔７-（ブチルアミノ）-５-（プロピルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-2,3-ジヒドロキシシクロペンチル〕-２-プロペノイル〕-Ｌ-アスパラギン酸二ナトリウム塩
トリフルオロ酢酸（30ml）を含有するジクロロメタン（30ml）中の工程a）の生成物（0.60ｇ）の溶液を２時間室温で撹拌した。溶液を濃縮し、残存物を精製（HPLC Nova-Pak▲Ｒ▼、C18カラム、溶離剤として15分にわたり0.1％水性酢酸アンモニウム：メタノール50：50〜０：100）し、無色の固体として標題の塩（0.19ｇ）を得た。
NMRδH(d6-DMSO):6.74(1H,dd),6.12(1H,d),5.07(1H,m),4.38(1H,m),4.05(1H,t),3.95(2H,m),3.12(2H,t),2.85(1H,m),2,49(1H,m),2.30-2.45(2H,m),2.0(1H,m),1.75(2H,m),1.52(2H,m),1.47(2H,m),1.0(3H,t),0.98(3H,t)
実施例  ３
〔１Ｓ-（1α,2β,3β,4α）〕-４-〔７-（ブチルアミノ）-５-（プロピルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-2,3-ジヒドロキシシクロペンタンプロピオン酸ナトリウム塩
a）  〔１Ｓ-（1α(E),2β,3β,4α）〕-３-〔４-〔７-（ブチルアミノ）-５-（プロピルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-2,3-ジヒドロキシシクロペンチル〕-２-プロペン酸エチルエステル
DMSO（25ml）中の実施例１h）の生成物（0.6ｇ）、ピリジン（0.112ml）およびトリフルオロ酢酸（0.058ml）の撹拌溶液を1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド（0.87ｇ）で処理し、混合物を24時間室温で撹拌した。（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（0.90ｇ）を添加し、反応混合物を更に18時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、酢酸エチル（100ml）で希釈し、シュウ酸（0.51ｇ）を添加した。30分後、混合物を濾過し、濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（100ml）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残存物をジクロロメタン（50ml）／トリフルオロ酢酸（50ml）に溶解し、一夜撹拌した。溶媒を除去し、残存物をクロマトグラフィー（SiO2、溶離剤としてジクロロメタン：酢酸エチル１：１）により精製し、副題化合物（0.36ｇ）を得た。
MS(FAB):465(M+H+,100%)
b）  〔１Ｓ-（1α,2β,3β,4α）〕-４-〔７-（ブチルアミノ）-５-（プロピルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-2,3-ジヒドロキシシクロペンタンプロパン酸エチルエステル
2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスルホノヒドラジド（0.50ｇ）を乾燥THF（175ml）中の工程a）の生成物（0.35ｇ）の溶液に添加し、得られた溶液を３時間70℃で加熱した。冷却した反応混合物をクロマトグラフィー（SiO2、溶離剤としてジクロロメタン：酢酸エチル１：１）により精製し、副題化合物（0.16ｇ）を得た。
MS(EI):466(M+),43(100%)
c）  〔１Ｓ-（1α,2β,3β,4α）〕-４-〔７-（ブチルアミノ）-５-（プロピルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-2,3-ジヒドロキシシクロペンタンプロパン酸ナトリウム塩
水酸化リチウム一水和物（14mg）をTHF（10ml）／水（10ml）中の工程b）の生成物（0.16ｇ）の溶液に添加した。溶液を18時間室温で撹拌した後、溶媒を真空下に除去した。精製（HPLC Nova-Pak▲Ｒ▼、C18カラム、溶離剤として15分にわたり、0.1％水性酢酸アンモニウム：メタノール50：50〜０：100）し、得られた標題の酸を、メタノール（２ml）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（0.28ml）を添加した。溶液を濃縮して標題の塩（0.13ｇ）を得た。
MS(ESI):439(M-Na+H+,100%)
NMRδH(D2O):5.07(1H,m),4.65(1H,t),4.08(1H,t),3.49(2H,t),3.05(2H,m),2.62(1H,m),2.36(2H,m),2.17(1H,m),2.00(1H,m),1.70(2H,m),1.65(2H,m),1.61(2H,m),1.40(2H,m),1.00(3H,t),0.97(3H,t)
実施例  ４
〔１Ｒ-（1α(E),2β,3β,4α）〕-３-〔４-〔７-（ブチルアミノ）-５-（ペンチルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-2,３-ジヒドロキシシクロペンチル〕-２-プロペン酸ナトリウム塩
a）  ２-（ペンチルチオ）-4,6（1H,5H）-ピリミジンジオン
２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（100ml）中の4,6-ジヒドロキシ-２-メルカプトピリミジン（14.4ｇ）の溶液に、エタノール（25ml）中のヨウ化ペンチル（15.6ml）を添加し、得られた反応混合物を４日間室温で撹拌した。エタノールを減圧下に除去し、N,N-ジメチルホルムアミド（80ml）およびヨウ化ペンチル（1.56ml）を添加し、反応混合物を更に16時間撹拌した。溶液を２Ｎ塩酸溶液を添加して酸性とし、水層を傾瀉した。残存するガム状物をメタノールに溶解し、蒸発乾固させ、次にトルエン（×２）とともに共沸させた。固体をエーテルで磨砕し、濾過し、乾燥して白色固体として副題化合物（11.9ｇ）を得た。
MS(EI):214(M+),144(100%)
b）  ６-ヒドロキシ-５-ニトロ-２-（ペンチルチオ）-4（1H）-ピリミジノン
工程a）の生成物を用いて実施例１b）の方法に従って調製した。
MS(EI):259(M+),43(100%)
c）  4,6-ジクロロ-５-ニトロ-２-（ペンチルチオ）-ピリミジン
工程b）の生成物を用いて実施例１c）の方法に従って調製した。
MS(FAB):295,297,299(M+H+),41(100%)
d）  〔3aS-（3aα,4β,7β,7aα）〕５-〔６-クロロ-５-ニトロ-２-（ペンチルチオ）-ピリミジン-４-イル〕-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-4,7-メタノ-1,3-ジオキソロ〔4,5-c〕ピリジン-6（3aH）-オン
工程c）の生成物を用いて実施例１d）の方法に従って調製した。
MS(FAB):445,443(M+H+),443(100%)
e）  〔3aS-（3aα,4β,7β,7aα）〕５-〔５-アミノ-６-クロロ-２-（ペンチルチオ）-ピリミジン-４-イル〕-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-4,7-メタノ-1,3-ジオキソロ〔4,5-c〕ピリジン-6（3aH）-オン
工程d）の生成物を用いて実施例１e）の方法に従って調製した。
MS(EI):414,412(M+),412(100%)
f）  〔3aR-（3aα,4α,6α,6aα）〕-６-〔５-アミノ-６-クロロ-２-（ペンチルチオ）-４-ピリミジニルアミノ〕-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-４Ｈ-シクロペンタ-1,3-ジオキソール-４-メタノール
工程e）の生成物を用いて実施例１f）の方法に従って調製した。
MS(EI):418,416(M+),327(100%)
g）  〔3aR-（3aα,4α,6α,6aα）〕-６-〔７-クロロ-５-（ペンチルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-４Ｈ-シクロペンタ-1,3-ジオキソール-４-メタノール
工程f）の生成物を用いて実施例１g）の方法に従って調製した。
MS(APCI):430,428(M+H+),338(100%)
h）  〔3aR-（3aα,4α,6α,6aα）〕-６-〔７-（ブチルアミノ）-５-（ペンチルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-４Ｈ-シクロペンタ-1,3-ジオキソール-４-メタノール
工程g）の生成物を用いて実施例１h）の方法に従って調製した。
MS(FAB):465(M+H+,100%)
i）  〔3aR-（3aα,4α(E),6α,6aα）〕-３-〔６-〔７-（ブチルアミノ）-５-（ペンチルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-４Ｈ-シクロペンタ-1,3-ジオキソール-４-イル〕-２-プロペン酸1,1-ジメチルエチルエステル
工程h）の生成物を用いて実施例１i）の方法に従って調製した。
MS(FAB):561(M+H+),505(100%)
j）  〔１Ｒ-（1α(E),2β,3β,4α）〕-３-〔４-〔７-（ブチルアミノ）-５-（ペンチルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-2,3-ジヒドロキシシクロペンチル〕-２-プロペン酸ナトリウム塩
工程i）の生成物を用いて実施例１j）の方法に従って調製した。
MS(FAB):487(M+Na+H+),465(100%)
NMRδH(d6-DMSO):9.00(1H,t),6.43(1H,dd),5.70(1H,d),4.97(1H,q),4.32(1H,t),3.87(1H,t),3.50-3.47(2H,m),3.12-3.04(2H,m),2,68(1H,m),2.38-2.34(1H,m),1.93-1.89(1H,m),1.64(2H,m),1.62(2H,m),1.37-1.30(6H,m),0.91(3H,t),0.87(3H,t)
実施例  ５
以下の化合物は実施例４の方法に従って調製した。
〔１Ｒ-（1α(E),2β,3β,4α）〕-３-〔４-〔７-（エチルアミノ）-５-（ペンチルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-2,3-ジヒドロキシシクロペンチル〕-２-プロペン酸ナトリウム塩
a）  〔3aR-（3aα,4α,6α,6aα）〕-６-〔７-（エチルアミノ）-５-（ペンチルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-４Ｈ-シクロペンタ-1,3-ジオキソール-４-メタノール
MS(FAB):437(M+H+,100%)
b）  〔3aR-（3aα,4α(E),6α,6aα）〕-３-〔６-〔７-（エチルアミノ）-５-（ペンチルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4.5-d〕ピリミジン-３-イル〕-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-４Ｈ-シクロペンタ-1,3-ジオキソール-４-イル〕-２-プロペン酸1,1-ジメチルエチルエステル
MS(FAB):533(M+H+),477(100%)
c）  〔１Ｒ-（1α(E),2β,3β,4α）〕-３-〔４-〔７-（エチルアミノ）-５-（ペンチルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-2,3-ジヒドロキシシクロペンチル〕-２-プロペン酸ナトリウム塩
MS(FAB):459(M+Na+H+),437(100%)
NMRδH(d6-DMSO):8.99(1H,t),6.55(1H,dd),5.76(1H,d),4.98(1H,q),4.32(1H,t),3.90(1H,t),3.81-3.50(2H,m),3.16-3.08(2H,m),2.74-2.70(1H,m),2.46-2.37(1H,m),1.98-1.89(1H,m),1.71-1.67(2H,m),1.37-1.24(4H,m),1.19(3H,t),0.86(3H,t)
実施例  ６
〔１Ｓ-（1α,2β,3β,4α）〕-４-〔７-（ブチルアミノ）-５-（ペンチルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-2,3-ジヒドロキシシクロペンタンプロパン酸ナトリウム塩
実施例４の生成物を用いて実施例３b）の方法に従って調製した。
MS(APCI):467(M+H+),295(100%)
NMRδH(d6-DMSO):8.97(1H,t),4.93-4.86(1H,m),4.32(1H,t),3.88(1H,t),3.49-3.45(2H,m),3.07-3.05(2H,m),2.28-2.08(1H,m),2.01-1,92(3H,m),1.74-1.55(7H,m),1.37-1.33(6H,m),0.90(3H,t),0.86(3H,t)
実施例  ７
〔１Ｓ-（1α,2β,3β,4α）〕-４-〔７-（エチルアミノ）-５-（ペンチルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-2,3-ジヒドロキシシクロペンタンプロパン酸ナトリウム塩
実施例５の生成物を用いて実施例３b）の方法に従って調製した。
MS(FAB):461(M+Na+H+),154(100%)
NMRδH(d6-DMSO):8.96(1H,t),4.91(1H,q),4.33(1H,t),3.75(1H,t),3.51(2H,m),3.08-3.06(2H,m),2.30-2.24(1H,m),2.06-1.93(3H,m),1.75-1.55(5H,m),1.37-1.09(4H,m),1.15(3H,t),0.87(3H,t)
実施例  ８
〔１Ｒ-（1α,2α,3β,5β）〕-３-〔７-（ブチルアミノ）-５-（プロピルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-５〔２-（１Ｈ-テトラゾル-５-イル）エチル〕-1,2-シクロペンタンジオール
a）  〔3aR-（3aα,4α(E),6α,6aα）〕-３-〔６-〔７-（ブチルアミノ）-５-（プロピルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-４Ｈ-シクロペンタ-1,3-ジオキソール-４-イル〕-２-プロペンニトリル
実施例１h）の生成物および（トリフェニルホスホラニリデン）アセトニトリルを用いて実施例１i）の方法に従って調製した。
MS(EI):457(M+),414(100%)
b）  〔3aR-（3aα,4α,6α,6aα）〕-３-〔６-〔７-（ブチルアミノ）-５-（プロピルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-2,2-ジメチル-テトラヒドロ-４Ｈ-シクロペンタ-1,3-ジオキソール-４-イル〕-プロパンニトリル
10％Pd/C（0.37ｇ）を含有するエタール（300ml）中の工程a）の生成物（0.75ｇ）を48時間４atmの水素雰囲気下撹拌した。触媒を濾過して除き濾液を濃縮して副題化合物（0.34ｇ）を得た。
MS(FAB):460(M+H+,100%)
c）  〔3aS-（3aα,4α,6α,6aα）〕-Ｎ-ブチル-５-（プロピルチオ）-３-〔６-〔２-（１Ｈ-テトラゾール-５-イル）エチル〕テトラヒドロ-2,2-ジメチル-４Ｈ-シクロペンタ-1,3-ジオキソール-４-イル〕-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4.5-d〕ピリミジン-７-アミン
トルエン中工程b）の生成物（0.40ｇ）およびアジ化トリブチルスズ（0.70ｇ）を48時間還流下に加熱し、次に濃縮した。クロマトグラフィー（SiO2、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール95：５）により精製し、副題化合物（0.19ｇ）を得た。
MS(FAB):503(M+H+,100%)
d）  〔１Ｒ-（1α,2α,3β,5β）〕-３-〔７-（ブチルアミノ）-５-（プロピルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-５〔２-（１Ｈ-テトラゾル-５-イル〕-1,2-シクロペンタンジオール
工程c）の生成物を用いて実施例１j）の方法に従って調製した。
MS(FAB):463(M+H+,100%)
NMRδH(d6-DMSO):8.64(1H,t),5.11(1H,m),4.96(1H,m),4.85(1H,m),4.38(1H,m),3.83(1H,m),3.50(2H,m),3.07(2H,m),2.97(2H,m),2.41(1H,m),2.00(2H,m),1.80(2H,m),1.69(2H,m),1.61(2H,m),1.35(2H,m),0.97(3H,t),0.91(3H,t)
実施例  ９
〔１Ｒ-（1α,2β,3β,4α）〕-Ｎ-〔３-〔４-〔７-（ブチルアミノ）-５-（プロピルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-2,3-ジヒドロキシシクロペンチル〕プロパノイル〕-Ｌ-アスパラギン酸
a）  〔１Ｒ-（1α,2β,3β,4α）〕-Ｎ-〔３-〔４-〔７-（ブチルアミノ）-５-（プロピルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4.5-d〕ピリミジン-３-イル〕-2,3-ジヒドロキシシクロペンチル〕プロパノイル〕-Ｌ-アスパラギン酸ビス（1,1-ジメチルエチル）エステル
N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.35ml）をDMF（20ml）中のＬ-アスパラギン酸ジｔ-ブチルエステル塩酸塩（0.28ｇ）、ブロモ-トリス-ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（0.44ｇ）および実施例３の生成物（0.44ｇ）の溶液に添加した。反応混合物を１時間室温で撹拌し、次に濃縮した。クロマトグラフィー（SiO2、溶離剤として酢酸エチル）により副題化合物（0.49ｇ）を得た。
MS(APCI):666(M+H+,100%)
b）  〔１Ｒ-（1α,2β,3β,4α）〕-Ｎ-〔３-〔４-〔７-（ブチルアミノ）-５-（プロピルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-2,3-ジヒドロキシシクロペンチル〕プロパノイル〕-Ｌ-アスパラギン酸
工程a）の生成物を用いて実施例２b）の方法に従って調製した。
NMRδH(d6-DMSO):9.03(1H,brs),7.79(1H,d),4.92(1H,m),4.35(1H,m),4.19(1H,t),3.75(2H,m),3.49(2H,t),3.08(2H,m),2.43(1H,m),2.32(1H,m),2.18(3H,m),1.91(1H,m),1.73(3H,m),1.58(2H,m),1.34(2H,m),1.00(3H,t),0.98(3H,t)
実施例  10
〔１Ｒ-（1α(E),2β,3β,4α）-Ｎ-〔３-〔４-〔７-（ヘキシルアミノ）-５-（プロピルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-2,3-ジヒドロキシシクロペンチル〕-２-プロペノイル〕-Ｌ-アスパラギン酸
a）  〔3aR-（3aα,4α,6α,6aα）〕-６-〔７-（ヘキシルアミノ）-５-（プロピルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-「イル〕-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-４Ｈ-シクロペンタ-1,3-ジオキソール-４-メタノール
ナトリウムボロハイドライド（1.16ｇ）をメタノール（200ml）中の工程１e）の生成物（5.90ｇ）の氷冷溶液に添加した。１時間撹拌した後、溶液を濃縮し、残存物をクロマトグラフィー（SiO2、溶離剤としてジエチルエーテル）により精製した。得られた中間体をアセトニトリル（300ml）に溶解し、亜硝酸イソアミル（2.8ml）を添加した。反応混合物を30分間60℃で撹拌し、次に、濃縮して残存物を1,4-ジオキサン（300ml）に溶解した。ヘキシルアミン（20ml）を添加し、反応混合物を２時間室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、残存物を精製（SiO2、溶離剤としてジエチルエーテル）し、副題化合物（4.69ｇ）を得た。
MS(APCI):465(M+H+,100%)
b）  〔１Ｒ-（1α(E),2β,3β,4α）〕-３-〔４-〔７-（ヘキシルアミノ）-５-（プロピルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-2,3-ジヒドロキシシクロペンチル〕-２-プロペン酸
工程a）の生成物を用いて実施例１j）の方法に従い実施例１i）の方法で調製した。
NMRδH(D2O):9.03(1H,t),6.96(1H,dd),5.89(1H,d),5.31(1H,s),5.10(1H,s),5.00(1H,m),4.29(1H,t),4.02(1H,t),3.49(2H,m),3.01(2H,m),2.83(2H,m),2.49(1H,m),2.01(1H,m),1.72(2H,m),1.65(2H,m),1.29(6H,m),0.98(3H,t),0.86(3H,t)
c）  〔１Ｒ-（1α(E),2β,3β,4α）〕-Ｎ-〔３-〔４-〔７-（ヘキシルアミノ）-５-（プロピルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-2,3-ジヒドロキシシクロペンチル〕-２-プロペノイル-Ｌ-アスパラギン酸ビス（1,1-ジメチルエチル）エステル
工程b）の生成物を用いて実施例９a）の方法に従って調製した。
MS(APCI):692(M+H+,100%)
d）  〔１Ｒ-（1α(E),2β,3β,4α）〕-Ｎ-〔３-〔４-〔７-（ヘキシルアミノ）-５-（プロピルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-2,3-ジヒドロキシシクロペンチル〕-２-プロペノイル-Ｌ-アスパラギン酸
工程c）の生成物を用いて実施例２b）の方法に従って調製した。
NMRδH(d6-DMSO):7.94(1H,d),7.23-7.11(1H,s),6.75(1H,dd),6.17(1H,d),5.19(1H,s),5.08(1H,s),5.00(1H,m),4.31(2H,m),3,96(1H,m),3.62(2H,m),3.07(2H,m),2.81(1H,m),2.49-2.31(3H,m),2.01(1H,m),1.67(2H,m),1.61(2H,m),1.31(6H,m),0.96(3H,t),0.85(3H,t)
実施例  11
以下の化合物を実施例１の方法に従って調製した。
a）  〔１Ｒ-（1α(E),2β,3β,4α）〕-３-〔４-〔７-（3,3-ジメチルブチルアミノ）-５-（プロピルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-2,3-ジヒドロキシシクロペンチル〕-２-プロペン酸
ｉ）〔3aR-（3aα,4α,6α,6aα）〕-６-〔７-（3,3-ジメチルブチルアミノ）-５-（プロピルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-４Ｈ-シクロペンタ-1,3-ジオキソール-４-メタノール
MS(APCI):465(M+H+,100%)
ii）〔3aR-（3aα,4α(E),6α,6aα）〕-３-〔６-〔７-（3,3-ジメチルブチルアミノ）-５-（プロピルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-４Ｈ-シクロペンタ-1,3-ジオキソール-４-イル〕-２-プロペン酸1,1-ジメチルエチルエステル
MS(APCI):561(M+H+,100%)
iii）〔１Ｒ-（1α(E),2β,3β,4α）〕-３-〔４-〔７-（3,3-ジメチルブチルアミノ）-５-（プロピルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ-〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-2,3-ジヒドロキシシクロペンチル〕-２-プロペン酸
NMRδH(d6DMSO):8.59(1H,t),6.84(1H,dd),5.84(1H,d),5.03-4.96(1H,m),3.98(1H,m),3.52(2H,m),3.07(2H,m),2.81(1H,m),2.43(1H,m),1.97(1H,m),1.75(2H,m),1.55(2H,m),0.99(3H,t),0.95(9H,s)
b）  〔ｌＲ-（1α(E),2β,3β,4α）〕-３-〔４-〔７-（２-メトキシ）-エチルアミノ）-５-（プロピルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕-ピリミジン-３-イル〕-2,3-ジヒドロキシシクロペンチル〕-２-プロペン酸
ｉ）〔3aR-（3aα,4α,6α,6aα）〕-６-〔７-（２-メトキシ）エチルアミノ）-５-（プロピルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4.5-d〕ピリミジン-３-イル〕-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-４Ｈ-シクロペンタ-1,3-ジオキソール-４-メタノール
MS(FAB):439(M+H+,100%)
ii）〔3aR-（3aα,4α(E),6α,6aα）〕-３-〔６-〔７-（２-メトキシ）エチルアミノ）-５-（プロピルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-４Ｈ-シクロペンタ-1,3-ジオキソール-４-イル〕-２-プロペン酸1,1-ジメチルエチルエステル
MS(FAB):535(M+H+,100%)
iii）〔１Ｒ-（1α(E),2β,3β,4α）〕-３-〔４-〔７-（２-メトキシ）エチルアミノ）-５-（プロピルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-2,3-ジヒドロキシシクロペンチル〕-２-プロペン酸
MS(FAB):439(M+H+,100%)
実施例  12
〔１Ｒ-（1α,2β,3β,4α）〕-Ｎ-〔３-〔４-〔７-（ヘキシルアミノ）-５-（プロピルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-2,3-ジヒドロキシシクロペンチルプロパノイル〕-Ｌ-アスパラギン酸
a）  〔１Ｒ-〔1α,2β,3β,4α〕〕-４-〔７-（ヘキシルアミノ）-５-（プロピルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-2,3-ジヒドロキシシクロペンタンプロパン酸
工程10b）の生成物を用いて実施例３b）の方法に従って調製した。
MS(APCI):467(M+H+,100%)
b）  〔１Ｒ-（1α,2β,3β,4α）〕-Ｎ-〔３-〔４-〔７-（ヘキシルアミノ）-５-（プロピルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-2,3-ジヒドロキシシクロペンチルプロパノイル〕-Ｌ-アスパラギン酸ビス（1,1-ジメチルエチル）エステル
工程a）の生成物を用いて実施例９a）の方法に従って調製した。
MS(APCI):694(M+H+,100%)
c）  〔１Ｒ-（1α,2β,3β,4α）〕-Ｎ-〔３-〔４-〔７-（ヘキシルアミノ）-５-（プロピルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-2,3-ジヒドロキシシクロペンチルプロパノイル〕-Ｌ-アスパラギン酸
工程b）の生成物を用いて実施例２b）の方法に従って調製した。
NMRδH(d6-DMSO):8.90(1H,br s),7.61(1H,d),4.97(1H,m),4.36(1H,t),4.21(1H,m),3.47(2H,m),3.77(1H,m),3.07(2H,t),2.51(2H,m),2.28(1H,m),2.20(2H,m),1.93(1H,m),1.77(1H,m),1.62(3H,m),1.59(3H,m),1.33(6H,m),1.00(3H,t),0.88(3H,t)
実施例  13
〔１Ｒ-（1α(E),2β,3β,4α）〕-Ｎ-〔３-〔４-〔５-〔（3,3,3-トリフルオロプロピル）チオ〕-７-〔２-（メチルチオ）エチルアミノ〕-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-2,3-ジヒドロキシシクロペンチル〕-２-プロペノイル〕-Ｌ-アスパラギン酸モノアンモニウム塩
a）  ２-〔(3,3,3-トリフルオロプロピル）チオ〕-4,6（1H,5H）-ピリミジンジオン
実施例１a）の方法に従って調製した。
MS(APCI,陰イオン化):239(M-H+),143(100%)
b）  ２-〔（3,3,3-トリフルオロプロピル）チオ〕-６-ヒドロキシ-５-ニトロ-4（1H）ピリミジノン
工程a）の生成物を用いて実施例１b）の方法に従って調製した。
MS(APCI,陰イオン化):284(M-H+,100%)
c）  4,6-ジクロロ-２-〔（3,3,3-トリフルオロプロピル）チオ〕-５-ニトロ-ピリミジン
工程b）の生成物を用いて実施例１c）の方法に従って調製した。
NMRδH(CDCl3):3.30(2H,m),2.60(2H,m)
d）  〔3aS-（3aα,4β,7β,7aα）〕５-〔６-クロロ-２-〔（3,3,3-トリフルオロプロピル）チオ〕-５-ニトロ-ピリミジン-４-イル〕-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-4,7-メタノ-1,3-ジオキソロ〔4,5-c〕ピリジン-6（3aH）-オン
工程c）の生成物を用いて実施例１d）の方法に従って調製した。
NMRδH(CDCl3):4.77(1H,s),4.73(1H,d),4.56(1H,d),3.33(2H,m),3.05(1H,s),2.58(2H,m),2.33(1H,d),2.20(1H,t),1.53(3H,s),1.36(3H,s)
e）  〔3aS-（3aα,4β,7β,7aα）〕５-〔５-アミノ-６-クロロ-２-〔（3,3,3-トリフルオロプロピル）チオ〕ピリミジン-４-イル〕-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-4,7-メタノ-1,3-ジオキソロ〔4,5-c〕ピリジン-6（3aH）-オン
工程d）の生成物を用いて実施例１e）の方法に従って調製した。
MS(APCI):439(M+H+,100%)
f）  〔3aR-（3aα,4α,6α,6aα）〕-６-〔〔５-アミノ-６-クロロ-２-〔（3,3,3-トリフルオロプロピル）チオ〕-４-ピリミジニル〕アミノ〕-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-４Ｈ-シクロペンタ-1,3-ジオキソール-４-メタノール
工程e）の生成物を用いて実施例１f）の方法に従って調製した。
MS(APCI):443(M+H+,100%)
g）  〔3aR-（3aα,4α,6α,6aα）〕-６-〔５-〔（3,3,3-トリフルオロプロピル）チオ〕-７-〔２-（メチルチオ）エチルアミノ〕-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-４Ｈ-シクロペンタ-1,3-ジオキソール-４-メタノール
工程f）の生成物を用いて実施例１g）の方法および引き続く実施例１h）の方法に従って調製した。
MS(APCI):509(M+H+,100%)
h）  〔3aR-（3aα,4α(E),6α,6aα）〕-３-〔６-〔５-〔（3,3,3-トリフルオロプロピル）チオ〕-７-〔２-（メチルチオ）エチルアミノ〕-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-テトラヒドロ-2,2-ジメチル-４Ｈ-シクロペンタ-1,3-ジオキソール-４-イル〕-２-プロペン酸1,1-ジメチルエチルエステル
工程g）の生成物を用いて実施例１i）の方法に従って調製した。
MS(APCI):605(M+H+),549(100%)
i）  〔１Ｒ-（1α(E),2β,3β,4α）〕-３-〔４-〔５-〔（3,3,3-トリフルオロプロピル）チオ〕-７-〔２-（メチルチオ）エチルアミノ〕-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-2,3-ジヒドロキシシクロペンチル〕-２-プロペン酸
工程h）の生成物を用いて実施例１j）の方法に従って調製した。
MS(APCI):509(M+H+,100%)
j）  〔１Ｒ-（1α(E),2,3β,4α）〕-Ｎ-〔３-〔４-〔５-〔（3,3,3-トリフルオロプロピル）チオ-７-〔２-（メチルチオ）エチルアミノ〕-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-2,3-ジヒドロキシシクロペンチル〕-２-プロペノイル〕-Ｌ-アスパラギン酸ビス（1,1-ジメチルエチル）エステル
工程i）の生成物を用いて実施例９a）の方法に従って調製した。
MS(APCI):736(M+H+,624(100%)
k）  〔１Ｒ-（1α(E),2β,3β,4α）〕-Ｎ-〔３-〔４-〔５-〔（3,3,3-トリフルオロプロピル）チオ〕-７-〔２-（メチルチオ）エチルアミノ〕-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-2,3-ジヒドロキシシクロペンチル〕-２-プロペノイル〕-Ｌ-アスパラギン酸モノアンモニウム塩
工程j）の生成物を用いて実施例２b）の方法に従って調製した。
NMRδH(d6-DMSO):7.90(1H,d),6.76-6.68(1H,dd),6.15(1H,d),4.99(1H,m),4.30(2H,m),3.71(2H,t),3.30(2H,m),2.74(5H,m),2.50(1H,m),2.42(2H,m),2.11(3H,s),1.98(1H,m)
実施例  14
（Ｅ）-１-〔７-（ブチルアミノ）-５-（プロピルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-1,5,6-トリデオキシ-β-Ｄ-リボ-ヘプト-５-エノフラヌロン酸
a）  2,6-ビス（プロピルチオ）-4,5-ピリミジンジアミン
ヨウ化ｎ-プロピル（2.52ml）を１Ｎ水酸化カリウム溶液（26.4ml）中の4,5-ジアミノ-2,6-ジメルカプトピリミジン（2.0ｇ）の撹拌溶液に添加した。24時間撹拌後、固体を濾過して回収し、ピンク色の固体として副題化合物（2.2ｇ）を得た。
MS(EI):258(M+,100%)
b）  5,7-ビス（プロピルチオ）-１Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン
水（７ml）中の亜硝酸ナトリウム（0.6mg）の溶液を50℃の酢酸：水（１：１、90ml）中の工程a）の生成物（2.0ｇ）の撹拌懸濁液に添加した。反応混合物を１時間50℃で撹拌し、固体を濾過して集め副題化合物（1.71ｇ）を得た。
MS(EI):269(M+),43(100%)
c）  5,7-ビス（プロピルチオ）-３-（2,3,5-トリ-Ｏ-ベンゾイル-β-Ｄ-リボ-フラノシル）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン
臭化水素ガスを15分間ジクロロメタン（15ml）中の１-Ｏ-アセチル-2,3,5-トリ-Ｏ-ベンゾイル-β-Ｄ-リボフラノース（2.02ｇ）の氷冷溶液に泡立たせた。反応混合物を１時間０℃で、次に15分間室温で撹拌した。溶液を濃縮し、残存物をジクロロメタン（３×50ml）と共沸した。水素化ナトリウム（60％、0.19ｇ）をアセトニトリル（29ml）中の工程b）の生成物（1.08ｇ）の撹拌懸濁液に添加した。15分間室温で撹拌した後、アセトニトリル（10ml）中の上記ブロモ糖を添加し、24時間撹拌を継続した。反応混合物を酢酸エチルと水との間に分配し、有機層を乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（SiO2、溶離剤としてジクロロメタン：ジエチルエーテル39：１）により5,7-ビス（プロピルチオ）-３-（2,3,5-トリ-Ｏ-ベンゾイル-β-Ｄ-リボ-フラノシル）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン〔MS(FAB):714(M+H+),105(100%)〕および5,7-ビス（プロピルチオ）-２-（2,3,5-トリ-Ｏ-ベンゾイル-β-Ｄ-リボ-フラノシル）-２Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン〔MS(FAB):714(M+H+),105(100%)〕の混合物（1.9ｇ）を得た。更に溶離を続け、無色泡状物として5,7-ビス（プロピルチオ）-１-（2,3,5-トリ-Ｏ-ベンゾイル-β-Ｄ-リボ-フラノシル）-１Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン（0.46ｇ）を得た。
MS(FAB):714(M+H+),105(100%)
d）  Ｎ-ブチル-５-（プロピルチオ）-３-（β-Ｄ-リボ-フラノシル）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-７-アミン
ｎ-ブチルアミン（7.37ｇ）を1,4-ジオキサン（100ml）、水（30ml）中の工程c）の異性体混合物（9.0ｇ）の溶液に添加した。溶液を40時間100℃に加熱し、次に濃縮した。残存物をメタノール中のナトリウムメトキシドの0.1Ｍ溶液（250ml）に溶解し、反応混合物を30分間還流下に加熱した。室温に冷却した時点で酢酸をpH７となるまで添加し、溶液を濃縮した。クロマトグラフィー（SiO2、溶離剤としてクロロホルム：イソプロピルアルコール、85：15）により無色のガラス状物として副題化合物（2.0ｇ）を得た。
MS(エレクトロスプレー):399(M+H+,100%)
e）  Ｎ-ブチル-５-（プロピルチオ）-３-〔2,3-Ｏ-（エトキシメチレン）-β-Ｄ-リボ-フラノシル〕-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-７-アミン
1,4-ジオキサン（５ml）中の工程d）の生成物（0.40ｇ）の溶液をトリクロロ酢酸（0.44ｇ）およびトリエチルオルトホルメート（0.44ｇ）で処理した。得られた溶液を90分間50℃に加熱した。冷却した溶液をジクロロメタン（100ml）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（50ml）および水（50ml）で洗浄し、次に乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（SiO2、溶離剤としてヘキサン：酢酸エチル、２：１）により無色の固体として副題化合物（0.32ｇ）を得た。
MS(FAB):455(M+H+),267(100%)
f）  （Ｅ）-１-〔７-（ブチルアミノ）-５-（プロピルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-1,5,6-トリデオキシ-β-Ｄ-リボ-ヘプト-５-エノフラヌロン酸エチルエステル
DMSO（30ml）中の工程e）の生成物（3.25ｇ）、ピリジン（0.57ｇ）およびトリフルオロ酢酸（0.41ｇ）の撹拌溶液を1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド（4,42ｇ）で処理し、混合物を24時間室温で撹拌した。カルボエトキシメチレントリフェニルホスホラン（3.98ｇ）を添加し、反応混合物を更に18時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、酢酸エチル（400ml）で希釈し、シュウ酸（3.51ｇ）を添加した。30分後混合物を濾過し、濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（200ml）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（SiO2、溶離剤としてヘキサン：酢酸エチル５：１）により得られた中間体を80％酢酸（水性）（25ml）に溶解し、２日間36℃に加熱した。溶液を濃縮し、残存物をクロマトグラフィー（SiO2、溶離剤としてヘキサン：酢酸エチル、２：１）により精製し、無色の固体として副題化合物（1.84ｇ）を得た。
MS(FAB):467(M+H+),267(100%)
g）  （Ｅ）-１-〔７-（ブチルアミノ）-５-（プロピルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-1,5,6-トリデオキシ-β-Ｄ-リボ-ヘプト-５-エノフラヌロン酸
工程f）の生成物を用いて実施例３c）の方法に従って調製した。
NMRδH(d6-DMSO):9.10(1H,t),6.82(1H,dd),6.15(1H,d),5.89(1H,d),4.76(1H,t),4.60(1H,t),4.39(1H,t),3.50(2H,m),3.08(2H,m),1.69(2H,m),1.61(2H,m),1.34(2H,m),0.98(3H,t),0.91(3H,t)
MS(FAB):439(M+H+),267(100%)
実施例  15
（Ｅ）-Ｎ-〔１-〔７-（ブチルアミノ）-５-（プロピルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-1,5,6-トリデオキシ-β-Ｄ-リボ-ヘプト-５-エノフラヌロノイル〕-Ｌ-アスノパラギン酸
a）  （Ｅ）-Ｎ-〔１-〔７-（ブチルアミノ）-５-（プロピルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-1,5,6-トリデオキシ-β-Ｄ-リボ-ヘプト-５-エノフラヌロノイル〕-Ｌ-アスパラギン酸ビス（1,1-ジメチルエチル）エステル
実施例14の生成物を用いて実施例２a）の方法に従って調製した。
MS(エレクトロスプレー):666(M+H+,100%)
b）  （Ｅ）-Ｎ-〔１-〔７-（ブチルアミノ）-５-（プロピルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-1,5,6-トリデオキシ-β-Ｄ-リボ-ヘプト-５-エノフラヌロノイル〕-Ｌ-アスパラギン酸
工程a）の生成物を用いて実施例２b）の方法に従って調製した。
NMRδH(d6-DMSO):12.57(2H,brs),9.09(1H,t),8.42(1H,d),6.70(1H,dd),6.13(2H,m),5.78(1H,d),5.60(1H,d),4.71(1H,m),4.56(2H,m),4.40(1H,q),3.50(2H,q),3.07(2H,m),2.63(2H,m),1.68(2H,m),1.60(2H,m),1.35(2H,m),0.98(3H,t),0.91(3H,t)
実施例  16
以下の化合物は実施例14および15の方法に従って調製した。
（Ｅ）-Ｎ-〔１-〔７-アミノ-５-（プロピルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-1,5,6-トリデオキシ-β-Ｄ-リボ-ヘプト-５-エノフラヌロノイル〕-Ｌ-アスパラギン酸モノアンモニウム塩
a）  ５-（プロピルチオ）-３-（β-Ｄ-リボ-フラノシル）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-７-アミン
メタノール（１Ｌ）中の実施例14c）の異性体混合物（12.0ｇ）の溶液を０℃に冷却し、アンモニアガスで飽和させた。溶液を72時間室温で撹拌し、次に濃縮した。クロマトグラフィー（SiO2、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール、14：１）により無色の固体として副題化合物（4.94ｇ）を得た。
MS(エレクトロスプレー):343(M+H+,100%)
b）  ５-（プロピルチオ）-３-〔2,3-Ｏ-（エトキシメチレン）-β-Ｄ-リボ-フラノシル〕-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-７-アミン
MS(エレクトロスプレー):399(M+H+,100%)
c）  （Ｅ）-１-〔７-アミノ-５-（プロピルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-1,5,6-トリデオキシ-β-Ｄ-リボ-ヘプト-５-エノフラヌロン酸エチルエステル
MS(エレクトロスプレー):411(M+H+,100%)
c）  （Ｅ）-１-〔７-アミノ-５-（プロピルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-1,5,6-トリデオキシ-β-Ｄ-リボ-ヘプト-５-エノフラヌロン酸
MS(エレクトロスプレー):383(M+H+,100%)
e）  （Ｅ）-Ｎ-〔１-〔７-アミノ-５-（プロピルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-1,5,6-トリデオキシ-β-Ｄ-リボ-ヘプト-５-エノフラヌロノイル〕-Ｌ-アスパラギン酸ビス（1,1-ジメチルエチル）エステル
MS(エレクトロスプレー):610(M+H+,100%)
f）  （Ｅ）-Ｎ-〔１-〔７-アミノ-５-（プロピルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-1,5,6-トリデオキシ-β-Ｄ-リボ-ヘプト-５-エノフラヌロノイル〕-Ｌ-アスパラギン酸モノアンモニウム塩
NMRδH(d6-DMSO):8.53(1H,brs),8.18(1H,brs),6.66(1H,dd),6.62(1H,d),6.15(1H,d),4.78(1H,t),4.54(1H,t),4.39(1H,t),4.25(1H,m),3.05(2H,m),2.53-2.25(2H,m),1.68(2H,m),0.97(3H,t)
実施例  17
（Ｅ）-Ｎ-〔１-〔７-（ブチルアミノ）-５-（プロピルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-1,5,6-トリデオキシ-β-Ｄ-リボ-ヘプトフラヌロノイル〕-Ｌ-アスパラギン酸モノアンモニウム塩
a）  （Ｅ）-１-〔７-（ブチルアミノ）-５-（プロピルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-1,5,6-トリデオキシ-β-Ｄ-リボ-ヘプトフラヌロン酸エチルエステル
工程14f）の生成物を用いて実施例３b）の方法に従って調製した。
MS(エレクトロスプレー):469(M+H+,100%)
b）  （Ｅ）-１-〔７-（ブチルアミノ）-５-（プロピルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-1,5,6-トリデオキシ-β-Ｄ-リボ-ヘプトフラヌロン酸
工程a）の生成物を用いて実施例３c）の方法に従って調製した。
MS(エレクトロスプレー、陰イオン化):439(M-H+,100%)
c）  （Ｅ）-Ｎ-〔１-〔７-（ブチルアミノ）-５-（プロピルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-1,5,6-トリデオキシ-β-Ｄ-リボ-ヘプトフラヌロノイル〕-Ｌ-アスパラギン酸ビス（1,1-ジメチルエチル）エステル
工程b）の生成物を用いて実施例２a）の方法に従って調製した。
MS(エレクトロスプレー):668(M+H+,100%)
d）  （Ｅ）-Ｎ-〔１-〔７-（ブチルアミノ）-５-（プロピルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-1,5,6-トリデオキシ-β-Ｄ-リボ-ヘプトフラヌロノイル〕-Ｌ-アスパラギン酸アンモニウム塩
工程c）の生成物を用いて実施例２b）の方法に従って調製した。
NMRδH(d6-DMSO):9.07(1H,t),7.69(1H,d),6.04(1H,d),5.50(2H,brs),4,76(1H,t),4.18(2H,m),3.91(1H,m),3.49(2H,q),3.08(2H,t),2.46-2.23(2H,m),2.18(2H,t),1.93(1H,m),1.70(3H,m),1.60(2H,m),1.34(2H,m),0.99(3H,t),0.91(3H,t)
実施例  18
（Ｅ）-Ｎ-〔1,5,6-トリデオキシ-１-〔７-ヘキシルアミノ）-５-（プロピルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル-β-Ｄ-リボ-ヘプト-５-エノフラヌロノイル〕-Ｌ-アスパラギン酸モノアンモニウム塩
a）  ３-（５-Ｏ-ベンゾイル-β-Ｄ-リボ-フラノシル）-Ｎ-ヘキシル-５-（プロピルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-７-アミン
ｎ-ヘキシルアミンを用いて実施例14d）の方法に従って調製した。
MS(FAB):531(M+H+),295(100%)
b）  ３-（５-Ｏ-ベンゾイル-2,3-Ｏ-（１-メチルエチリデン）-β-Ｄ-リボ-アラノシル〕-Ｎ-ヘキシル-５-プロピルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-７-アミン
2,2-ジメトキシプロパン（11.4ml）を含有するアセトン（120ml）中の工程a）の生成物（4.39ｇ）をｐ-トルエンスルホン酸（4.4ｇ）で処理した。得られた溶液を２時間室温で撹拌し、トリエチルアミン（3.25ml）で塩基性とし、濃縮した。クロマトグラフィー（SiO2、溶離剤としてシクロヘキサン：エタノール、95：５）により副題化合物（5.03ｇ）を得た。
MS(エレクトロスプレー):571(M+H+,100%)
c）  Ｎ-ヘキシル-３-〔2,3-Ｏ-（１-メチルエチリデン）-β-Ｄ-リボ-フラノシル〕-５-プロピルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-７-アミン
メタノール中のナトリウムメトキシドの0.1Ｍ溶液（88ml）中の工程b）の生成物（5.02ｇ）の溶液を30分間還流下に加熱した。酢酸（１ml）を添加し、反応混合物を濃縮した。クロマトグラフィー（SiO2、溶離剤としてジクロロメタン：アセトニトリル、95：５）により副題化合物（3.63ｇ）を得た。
MS(エレクトロスプレー):467(M+H+,100%)
d）  （Ｅ）-1,5,6-トリデオキシ-１-〔７-（ヘキシルアミノ）-５-プロピルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-2,3-Ｏ-（１-メチルエチリデン）-β-Ｄ-リボ-ヘプト-５-エノフラヌロン酸1,1-ジメチルエチルエステル
工程c）の生成物を用いて実施例１i）の方法に従って調製した。
MS(FAB):563(M+H+,100%)
e）  （Ｅ）-1,5,6-トリデオキシ-１-〔７-（ヘキシルアミノ）-５-プロピルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-β-Ｄ-リボ-ヘプト-５-エノフラヌロン酸
工程d）の生成物を用いて実施例１j）の方法に従って調製した。
MS(FAB):467(M+H+),295(100%)
f）  （Ｅ）-Ｎ-〔1,5,6-トリデオキシ-１-〔７-（ヘキシルアミノ）-５-プロピルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-β-Ｄ-リボ-ヘプト-５-エノフラヌロノイル〕-Ｌ-アスパラギン酸ビス（1,1-ジメチルエチル）エステル
工程e）の生成物を用いて実施例９a）の方法に従って調製した。
MS(FAB):694(M+H+),295(100%)
g）  （Ｅ）-Ｎ-〔1,5,6-トリデオキシ-１-〔７-（ヘキシルアミノ）-５-プロピルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-β-Ｄ-リボ-ヘプト-５-エノフラヌロノイル〕-Ｌ-アスパラギン酸モノアンモニウム塩
工程f）の生成物を用いて実施例２b）の方法に従って調製した。
MS(FAB):582(M+H+),295(100%)
NMRδH(d6-DMSO):8.74(1H,t),8.00(1H,m),6.66(1H,dd),6.23(1H,d),6.15(1H,m),4,76(1H,m),4.55(1H,t),4.40(1H,t),4.27(1H,t),3.50(2H,m),3.07(2H,m),2.51(2H,m),1.68(4H,m),1.30(6H,m),0.98(3H,m),0.87(3H,m)
実施例  19
（Ｅ）-１-〔７-（Ｎ-ブチル-Ｎ-メチル-アミノ）-５-（プロピルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-1,5,6-トリデオキシ-β-Ｄ-リボ-ヘプト-５-エノフラヌロン酸
a）  Ｎ-ブチル-Ｎ-メチル-５-（プロピルチオ）-３-（β-Ｄ-リボ-フラノシル）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-７-アミン
Ｎ-メチルブチルアミンを用いて実施例14d）の方法に従って調製した。
MS(FAB):413(M+H+),281(100%)
b）  Ｎ-ブチル-Ｎ-メチル-５-（プロピルチオ）-３-〔2,3-Ｏ-（１-メチルエチリデン）-β-Ｄ-リボ-フラノシル〕-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-７-アミン
工程a）の生成物を用いて実施例18b）の方法に従って調製した。
MS(FAB):453(M+H+),281(100%)
c）  （Ｅ）-１-〔７-（Ｎ-ブチル-Ｎ-メチル-アミノ）-５-（プロピルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-1,5,6-トリデオキシ-2,3-Ｏ-（１-メチルエチリデン）-β-Ｄ-リボ-ヘプト-５-エノフラヌロン酸1,1-ジメチルエチルエステル
工程b）の生成物を用いて実施例１i）の方法に従って調製した。
MS(FAB):549(M+H+,100%)
d）  （Ｅ）-１-〔７-（Ｎ-ブチル-Ｎ-メチル-アミノ）-５-（プロピルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-1,5,6-トリデオキシ-β-Ｄ-リボ-ヘプト-５-エノフラヌロン酸
工程c）の生成物を用いて実施例１j）の方法に従って調製した。
MS(FAB):453(M+H+,100%)
NMRδH(d6-DMSO):6.51(1H,dd),6.12(1H,d),5.83(1H,d),4.71(1H,t),4,51(1H,t),4.31(1H,t),3.76(2H,m),3.71(3H,s),3.08(2H,m),1.69(4H,m),1.61(2H,m),1.34(2H,m),0.94(6H,m)
実施例  20
（Ｅ）-Ｎ-〔１-〔７-（ブチルアミノ）-５-（メチルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-1,5,6-トリデオキシ-β-Ｄ-リボ-ヘプト-５-エノフラヌロノイル-Ｌ-アスパラギン酸
a）  ３-（2,3,5-トリ-Ｏ-ベンゾイル-β-Ｄ-リボ-フラノシル）-5,7-ビス（メチルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジンおよび
２-（2,3,5-トリ-Ｏ-ベンゾイル-β-Ｄ-リボ-フラノシル）-5,7-ビス（メチルチオ）-２Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン
5,7-ビス（メチルチオ）-１Ｈ-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン（J. A. Montgomery, A. T. Shortnacy, G. Amett, W. H. Shannon, J. Med. Chem., 1977, 20, 401の方法により調製）を用いて実施例14c）の方法に従って調製した。クロマトグラフィー（SiO2、溶離剤としてジクロロメタン：酢酸エチル、99：１）により副題化合物（13.3ｇ）を得た。
MS(エレクトロスプレー):658(M+H+,100%)
b）  Ｎ-ブチル-３-〔2,3-Ｏ-（１-メチルエチリデン）-β-Ｄ-リボ-フラノシル〕-５-（メチルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-７-アミン
ｎ-ブチルアミン（13.5ml）をジオキサン（175ml）／水（25ml）中の工程a）の異性体混合物（22.5ｇ）の溶液に添加した。溶液を24時間室温で撹拌し、次に濃縮した。残存物をメタノール中のナトリウムメトキシドの0.1Ｍ溶液（500ml）中に溶解し、30分間還流下に加熱した。室温に冷却した後、溶液を濃縮し、残存物をDMF（80ml）中に溶解した。ｐ-トルエンスルホン酸（5.91ｇ）および2,2-ジメトキシプロパン（50ml）を添加し、反応混合物を24時間室温で撹拌した。溶液を濃縮し、残存物を酢酸エチル（500ml）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（500ml）との間に分配し、有機相を乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（SiO2、溶離剤としてヘキサン：酢酸エチル、７：３）により無色の固体として副題化合物（3.67ｇ）を得た。
MS(エレクトロスプレー):411(M+H+,100%)
c）  （E）-１-〔７-（ブチルアミノ）-５-（メチルチオ）-３Ｈ−1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-1,5,6-トリデオキシ-2,3-Ｏ-（１-メチルエチリデン）-β-Ｄ-リボ-ヘプト-５-エノフラヌロン酸エチルエステル
工程b）の生成物および（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホランを用いて実施例１i）の方法に従って調製した。
MS(FAB):479(M+H+,100%)
d）  （Ｅ）-１-〔７-（ブチルアミノ）-５-（メチルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-1,5,6-トリデオキシ-β-Ｄ-リボ-ヘプト-５-エノフラヌロン酸エチルエステル
工程c）の生成物（1.4ｇ）をメタノール中の塩酸の２Ｍ溶液（75ml）に溶解し、反応混合物を15分間室温で撹拌し、次に濃縮した。残存物を酢酸エチル（300ml）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３×100ml）で洗浄し乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（SiO2、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール、97：３）により無色の固体として副題化合物（1.16ｇ）を得た。
MS(FAB):439(M+H+),239(100%)
e）  （Ｅ）-１-〔７-（ブチルアミノ）-５-（メチルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-1,5,6-トリデオキシ-β-Ｄ-リボ-ヘプト-５-エノフラヌロン酸
工程d）の生成物を用いて実施例３c）の方法に従って調製した。
MS(FAB):411(M+H+),154(100%)
f）  （Ｅ）-Ｎ-〔１-〔７-（ブチルアミノ）-５-（メチルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-1,5,6-トリデオキシ-β-Ｄ-リボ-ヘプト-５-エノフラヌロノイル〕-Ｌ-アスパラギン酸ビス（1,1-ジメチルエチル）エステル
工程e）の生成物を用いて実施例２a）の方法に従って調製した。
MS(FAB):638(M+H+),239(100%)
g）  （Ｅ）-Ｎ-〔１-〔７-（ブチルアミノ）-５-（メチルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-1,5,6-トリデオキシ-β-Ｄ-リボ-ヘプト-５-エノフラヌロノイル-Ｌ-アスパラギン酸
工程f）の生成物を用いて実施例２b）の方法に従って調製した。
MS(FAB):526(M+H+),239(100%)
実施例  21
（Ｅ）-Ｎ-〔５-ブチル-７-（ブチルアミノ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-1,5,6-トリデオキシ-β-Ｄ-リボ-ヘプト-５-エノフラヌロン酸
a）  ５-ブチル-3,4-ジヒドロ-３-〔2,3-Ｏ-（１-メチルエチリデン）-β-Ｄ-リボ-フラノシル〕-７Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-７-オン
ナトリウム（4.6ｇ）をエタノール（200ml）中に溶解し、次に、５-アミノ-１-〔2,3-Ｏ-（１-メチルエチリデン）-β-Ｄ-リボ-フラノシル〕-１Ｈ-1,2,3-トリアゾール-４-カルボキサミド（G.Biagi等、Farmaco, 1992, 47, 525の記載に従って調製）（6.0ｇ）を添加し、混合物を還流下に加熱した。吉祥酸メチル（10.5ml）を添加し、還流を17時間維持した。混合物をDowex 50×８−100（H+型）で中和し、濾過し、濾液を濃縮した。残存物をエタノールに溶解し、酢酸を添加し、溶液を濃縮した。クロマトグラフィー（SiO2、溶離剤としてヘキサン：酢酸エチル、７：３）により無色の油状物として副題化合物（3.08ｇ）を得た。
MS(FAB):366(M+H+)
b）  ５-ブチル-3,4-ジヒドロ-３-〔５-Ｏ-アセチル-2,3-Ｏ-（１-メチルエチリデン）-β-Ｄ-リボ-フラノシル〕-７Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-７-オン
トリエチルアミン（0.42ｇ）およびアセチルクロリド（0.3ｇ）を順次、ジクロロメタン（50ml）中の工程a）の生成物（1.41ｇ）の氷冷溶液に添加した。混合物を30分間５℃で撹拌し、次に塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（SiO2、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール、95：５）により副題化合物（1.2ｇ）を得た。
MS(EI):408(M+H+)
c）  ５-ブチル-７-クロロ-３-〔５-Ｏ-アセチル-2,3-Ｏ-（１-メチルエチリデン）-β-Ｄ-リボ-フラノシル〕-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン
クロロホルム（30ml）中の工程b）の生成物（1.19ｇ）およびDMF（299mg）を還流下に加熱し、チオニルクロリド（3.47ｇ）を添加し、還流を45分間維持した。氷浴上で冷却した後、混合物を重炭酸ナトリウムの撹拌飽和溶液にゆっくり添加した。混合物をジクロロメタン（３×200ml）で抽出し、合わせた有機物を乾燥し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（SiO2、溶離剤としてヘキサン：酢酸エチル、５：１）により副題化合物（1.14ｇ）を得た。
MS(EI):427,425(M+H+)
d）  N,5-ジ（ブチル）-３-〔2,3-Ｏ-（１-メチルエチリデン）-β-Ｄ-リボ-フラノシル〕-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-７-アミン
工程c）の生成物を用いて実施例１h）の方法に従って調製した。
MS(EI):420(M+)
e）  （Ｅ）-１-〔５-ブチル-７-（ブチルアミノ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-1,5,6-トリデオキシ-2,3-Ｏ-（１-メチルエチリデン）-β-Ｄ-リボ-ヘプト-５-エノフラヌロン酸1,1-ジメチルエチルエステル
工程d）の生成物を用いて実施例１i）の方法に従って調製した。
MS(FAB):517(M+H+,100%)
f）  （Ｅ）-１-〔５-ブチル-７-（ブチルアミノ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-1,5,6-トリデオキシ-β-Ｄ-リボ-ヘプト-５-エノフラヌロン酸
工程e）の生成物を用いて実施例１j）の方法に従って調製した。
NMRδH(d6-DMSO):8.87(1H,t),6.71(1H,dd),6.20(1H,m),5.89(1H,d),4,75(1H,m),4.56(1H,t),4.37(1H,t),3.54(2H,q),2.73(2H,t),1.74(2H,m),1.62(2H,m),1.35(4H,m),0.91(6H,t)
実施例  22
（Ｅ）-１-〔７-ブチル-５-（プロピルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-1,5,6-トリデオキシ-β-Ｄ-リボ-ヘプト-５-エノフラヌロン酸
a）  ５-アミノ-１-〔５-Ｏ-（1,1-ジメチルエチル）ジメチルシリル〕-2,3-Ｏ-（１-メチルエチリデン）-β-Ｄ-リボフラヌロシル〕-１Ｈ-1,2,3-トリアゾロ-４-カルボキサミド
DMF（200ml）中の５-アミノ-１-〔2,3-Ｏ-（１-メチルエチリデン）-β-Ｄ-リボ-フラノシル〕-１Ｈ-1,2,3-トリアゾロ-４-カルボキサミド（G.Biagi等、Farmaco, 1992, 47, 525の記載に従って調製）（10.0ｇ）、イミダゾール（2.20ｇ）およびｔ-ブチルジメチルシリルクロリド（4.98ｇ）の溶液を16時間室温で撹拌した。溶液を濃縮し、残存物を精製（SiO2、溶離剤としてジクロロメタン：酢酸エチル、１：１）し、副題化合物（12.0ｇ）を得た。
MS(EI):398(M-CH3+),73(100%)
b）  3,6-ジヒドロ-３-〔５-Ｏ-〔（1,1-ジメチルエチル）ジメチルシリル〕-2,3-Ｏ-（１-メチルエチリデン）-β-Ｄ-リボフラノシル〕-５-メルカプト-７Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-７-オン
DMF（100ml）中の工程a）の生成物（26.0ｇ）をDMF（200ml）中の水素化ナトリウム（60％、2.52ｇ）の撹拌懸濁液に１時間かけて添加した。1,1-チオカルボニルジイミダゾール（11.2ｇ）を添加し、反応混合物を１時間還流下に加熱し、次に濃縮した。残存物を水（１Ｌ）に溶解し、氷酢酸で酸性とし、濾過により副題化合物を単離した（14.1ｇ）。
MS(FAB):456(M+H+),69(100%)
c）  ３-〔５-Ｏ-〔（1,1-ジメチルエチル）ジメチルシリル〕-2,3-Ｏ-（１-メチルエチリデン）-β-Ｄ-リボ-フラノシル〕-3,4-ジヒドロ-５-（プロピルチオ）-７Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-７-オン
工程b）の生成物（19.3ｇ）をDMF（200ml）中の水素化ナトリウム（60％、1.41ｇ）の撹拌懸濁液に添加した。15分後、ヨードプロパン（3.55ml）を添加し、混合物を１時間撹拌し、次に濃縮した。残存物を水（１Ｌ）とジクロロメタン（１Ｌ）との間に分配した。有機層を乾燥し、濃縮して副題化合物（18ｇ）を得た。
MS(FAB):498(M+H+),73(100%)
d）  ３-〔2,3-Ｏ-（１-メチルエチリデン）-β-Ｄ-リボ-フラノシル〕-3,4-ジヒドロ-５-（プロピルチオ）-７Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-７-オン
テトラブチルアンモニウムフロリド（THF中１Ｍ、40.6ml）をTHF（300ml）中の工程c）の生成物（20.2ｇ）の撹拌溶液に添加し、反応混合物を12時間室温で撹拌した。溶液を濃縮し、残存物を水（１Ｌ）と酢酸エチル（１Ｌ）との間に分配した。有機相を乾燥し、濃縮し、副題化合物（14.lｇ）を得た。
MS(エレクトロスプレー):382(M-H+,100%)
e）  ３-〔５-Ｏ-アセチル-2,3-Ｏ-（１-メチルエチリデン）-β-Ｄ-リボ-フラノシル〕-3,4-ジヒドロ-５-（プロピルチオ）-７Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-７-オン
工程d）の生成物を用いて実施例21d）の方法に従って調製した。
MS(エレクトロスプレー):443(M+H+,100%)
f）  ３-〔５-Ｏ-アセチル-2,3-Ｏ-（１-メチルエチリデン）-β-Ｄ-リボ-フラノシル〕-７-クロロ-５-（プロピルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン
工程e）の生成物を用いて実施例21c）の方法に従って調製した。
MS(FAB):444,446(M+H+)
g）  ３-〔５-Ｏ-アセチル-2,3-Ｏ-（１-メチルエチリデン）-β-Ｄ-リボ-フラノシル〕-７-ブチル-５-（プロピルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（40mg）およびテトラブチルスズ（0.81ｇ）を１-メチル-２-ピロリジノ（５ml）中の工程f）の生成物（500mg）の溶液に添加し、混合物を２時間100℃で、次に、72時間室温で撹拌した。混合物を水（100ml）と酢酸エチル（200ml）との間に分配し、有機層を塩水（50ml）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（SiO2、溶離剤としてヘキサン：酢酸エチル、85：15）により副題化合物（230mg）を得た。
MS(FAB):466(M+H+)
h）  ７-ブチル-３-〔2,3-Ｏ-（１-メチルエチリデン）-β-Ｄ-リボ-フラノシル〕-５-（プロピルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン
工程g）の生成物を用いて実施例16a）の方法に従って調製した。
MS(FAB):424(M+H+)
i）  （Ｅ）-１-〔７-ブチル-５-（プロピルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-1,5,6-トリデオキシ-β-Ｄ-リボ-ヘプト-５-エノフラヌロン酸、1,1-ジメチルエチルエステル
工程h）の生成物を用いて実施例１i）の方法に従って調製した。
MS(FAB):520(M+H+)
j）  （Ｅ）-１-〔７-ブチル-５-（プロピルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-1,5,6-トリデオキシ-β-Ｄ-リボ-ヘプト-５-エノフラヌロン酸
工程i）の生成物を用いて実施例２b）の方法に従って調製した。
NMRδH(CDCl3):7.00(1H,d),6.52(1H,s),6.01(1H,d),5.30(2H,brs),4.94(1H,s),4.56(1H,t),4.76-4.81(2H,d),3.12(4H,brs),1.80(2H,q),1.70(2H,q),1.37(2H,q),0.99(3H,t),0.89(3H,t)
実施例  23
（Ｅ）-Ｎ-〔１-〔5,7-ジ（ブチルアミノ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-1,5,6-トリデオキシ-β-Ｄ-リボ-ヘプトフラヌロノイル〕-Ｌ-アスパラギン酸１アンモニウム塩
a）  （Ｅ）-Ｎ-〔１-〔７-ブチルアミノ-５-（メチルスルホニル）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-1,5,6-トリデオキシ-β-Ｄ-リボ-ヘプトフラヌロノイル〕-Ｌ-アスパラギン酸、ビス（1,1-ジメチルエチル）エステル
エタノール（１ml）中の３-クロロパーオキシ安息香酸（50％、0.12ｇ）をエタノール（２ml）中の実施例17c）の生成物（0.1ｇ）の撹拌溶液に１時間かけて添加した。16時間室温で撹拌した後、溶液をジクロロメタン（50ml）で希釈し、次にメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液（30ml）および炭酸ナトリウム水溶液（２×20ml）で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して副題化合物（90mg）を得た。
MS(FAB):700(M+H+),299(100%)
b）  （Ｅ）-Ｎ-〔１-〔5,7-ジ（ブチルアミノ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-1,5,6-トリデオキシ-β-Ｄ-リボ-ヘプトフラヌロノイル〕-Ｌ-アスパラギン酸、ビス（1,1-ジメチルエチル）エステル
工程a）の生成物を用いて実施例１h）の方法に従って調製した。
MS(FAB):665(M+H+,100%)
c）  （Ｅ）-Ｎ-〔１-〔5,7-ジ（ブチルアミノ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-1,5,6-トリデオキシ-β-Ｄ-リボ-ヘプトフラヌロノイル〕-Ｌ-アスパラギン酸、モノアンモニウム塩
工程b）の生成物を用いて実施例２b）の方法に従って調製した。
MS(エレクトロスプレー):553(M+H+,100%)
実施例  24
（Ｚ）-１-〔７-（ブチルアミノ）-５-（プロピルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-1,5,6-トリデオキシ-β-Ｄ-リボ-ヘプト-５-エノフラヌロン酸
a）  Ｎ-ブチル-５-（プロピルチオ）-３-〔2,3-Ｏ-（１-メチルエチリデン）-β-Ｄ-リボ-フラノシル〕-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-７-アミン
工程14e）の生成物を用いて実施例18b）の方法に従って調製した。
MS(FAB):439(M+H+),267(100%)
b）  （Ｚ）-１-〔７-（ブチルアミノ）-５-（プロピルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-1,5,6-トリデオキシ-2,3-Ｏ-（１-メチルエチリデン）-β-Ｄ-リボ-ヘプト-５-エノフラヌロン酸1,1-ジメチルエチルエステル
工程a）の生成物を用いて実施例１i）の方法に従って調製し、副題化合物を少量の生成物として単離した。
MS(FAB):535(M+H+,100%)
c）  （Ｚ）-１-〔７-（ブチルアミノ）-５-（プロピルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-1,5,6-トリデオキシ-β-Ｄ-リボ-ヘプト-５-エノフラヌロン酸
工程b）の生成物を用いて実施例１j）の方法に従って調製した。
MS(FAB):439(M+H+),267(100%)
NMRδH(d6-DMSO):8.76(1H,t),6.22(1H,m),6.14(1H,m),5.85(1H,d),5.48(1H,m),4.84(1H,t),4.25(1H,m),3.50(2H,m),3.09(2H,m),1.71(2H,m),1.63(2H,m),1.35(2H,m),0.99(3H,t),0.91(3H,t)
実施例  25
Ｎ-ブチル-５-（プロピルチオ）-３-〔5,6-ジデオキシ-６-（１Ｈ-テトラゾル-５-イル）-β-Ｄ-リボ-ヘキソフラノシル〕-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-７-アミノ
a）  （Ｅ）-１-〔７-（ブチルアミノ）-５-（プロピルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-1,5,6-トリデオキシ-2,3-Ｏ-（１-メチルエチリデン）-β-Ｄ-リボ-ヘプト-５-エノフラヌロノニトリル
工程24a）の生成物および（トリフェニルホスホラニリデン）アセトニトリルを用いて実施例１i）の方法に従って調製した。
MS(FAB):460(M+H+,100%)
b）  （Ｅ）-１-〔７-（ブチルアミノ）-５-（プロピルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-1,5,6-トリデオキシ-2,3-Ｏ-（１-メチルエチリデン）-β-Ｄ-リボ-ヘプトフラヌロノニトリル
工程a）の生成物を用いて実施例８b）の方法に従って調製した。
MS(APCI):462(M+H+,100%)
c）  Ｎ-ブチル-５-（プロピルチオ）-３-〔5,6-ジデオキシ-2,3-Ｏ-（１-メチルエチリデン）-６-（１Ｈ-テトラゾル-５-イル）-β-Ｄ-リボ-ヘキソフラノシル〕-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-７-アミン
アジドトリメチルシラン（0.30ｇ）および酸化ジブチルスズ（32mg）をトルエン（６ml）中の工程b）の生成物（0.60ｇ）の溶液に添加し、得られた溶液を72時間還流下に加熱した。室温に冷却した後、溶媒を除去し、残存物をクロマトグラフィー（SiO2、溶離剤として酢酸エチル：イソヘキサン：酢酸100：100：１）により精製し、副題化合物（0.26ｇ）を得た。
MS(FAB):505(M+H+),267(100%)
d）  Ｎ-ブチル-５-（プロピルチオ）-３-〔5,6-ジデオキシ-６-（１Ｈ-テトラゾル-５-イル）-β-Ｄ-リボ-ヘキソフラノシル〕-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-７-アミン
工程c）の生成物を用いて実施例１j）の方法に従って調製した。粗生成物を酢酸エチルで磨砕して標題化合物（0.13ｇ）を得た。
MS(FAB):465(M+H+),267(100%)
NMRδH(d6-DMSO):9.08(1H,t),6.08(1H,d),5.65(1H,d),5.35(1H,m),4,76(1H,t),4.30(1H,t),3.98(1H,m),3.50(2H,m),3.06(2H,m),2.92(2H,m),2.05(2H,m),1.63(4H,m),1.34(2H,m),0.97(3H,t),0.91(3H,t)
実施例  26
1,5,6-トリデオキシ-１-〔5,7-ビス（プロピルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4,5-d〕ピリミジン-３-イル〕-β-Ｄ-リボ-ヘプトフラヌロン酸ナトリウム塩
a）  （Ｅ）-1,2,3-トリ-Ｏ-アセチル-5,6-ジデオキシ-β-Ｄ-リボ-ヘプト-５-エノフラヌロン酸エチルエステル
（Ｅ）-メチル5,6-ジデオキシ-2,3-Ｏ-（１-メチルエチリデン）-β-Ｄ-リボ-ヘプト-５-エノフラノシドウロン酸エチルエステル（A. L. Cooper, R. G. Salomon, Tetrahedron Lett., 1990, 31, 3813の記載に従って調製）（8.0ｇ）を16時間酢酸（256ml）および水（64ml）の混合物中80℃で加熱し、次に48時間室温で放置した。蒸発により得られた残存物をピリジン（160ml）に溶解し、無水酢酸（19.8ml）で処理した。24時間後、反応混合物を酢酸エチル（500ml）で希釈し、希塩酸で洗浄した。乾燥し、蒸発させて得られた油状物を、クロマトグラフィー（SiO2、溶離剤としてイソヘキサン：酢酸エチル、５：１）により精製し、副題化合物（5.34ｇ）を得た。
MS(FAB+RbI):431,429(M+Rb+),285(100%)
b）  1,2,3-トリ-Ｏ-アセチル-5,6-ジデオキシ-β-Ｄ-リボ-ヘプトフラヌロン酸エチルエステル
工程a）の生成物を用いて実施例８b）の方法に従って調製した。
MS(FAB+RbI):433,431(M+Rb+),185(100%)
c）  2,3-ジ-Ｏ-アセチル-1,5,6-トリデオキシ-１-〔5,7-ビス（プロピルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4.5-d〕ピリミジン-３-イル〕-β-Ｄ-リボ-ヘプトフラヌロン酸エチルエステルおよび2,3-ジ-Ｏ-アセチル-1,5,6-トリデオキシ-１-〔5,7-ビス（プロピルチオ）-２Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4.5-d〕ピリミジン-２-イル〕-β-Ｄ-リボ-ヘプトフラヌロン酸エチルエステル
工程b）の生成物（1.00ｇ）および工程14b）の生成物（0.78ｇ）をｐ-トルエンスルホン酸（12mg）と混合し、水ポンプ真空下撹拌した。混合物を140℃のオイルバス中に浸漬した。10分間加熱を継続し、次にフラスコを冷却し、反応混合物をクロロホルムに溶解した。飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、クロマトグラフィー（SiO2、溶離剤としてジクロロメタン：酢酸エチル、15：１）により分離不可能な混合物として副題化合物（5.34ｇ）を得た。
d）  1,5,6-トリデオキシ-１-〔5,7-ビス（プロピルチオ）-３Ｈ-1,2,3-トリアゾロ〔4.5-d〕ピリミジン-３-イル〕-β-Ｄ-リボ-ヘプトフラヌロン酸ナトリウム塩
工程c）の生成物を用いて実施例３c）の方法に従って調製した。
MS(FAB+RbI):433,431(M+Rb+)
医薬組成物
本発明の新しい化合物は非経口、静脈内、吸入、または経口投与により投与してよい。好ましい投与経路は静脈内注入である。
用量は投与経路、疾患の重症度、患者の年齢および体重、並びに、特定の患者に対して最適であるとされる各々の用量用法を決定する際に担当医が通常考える他の要因により異なる。
使用してよい医薬組成物および補助剤、希釈剤または担体の例を以下に示す。
静脈内注射または注入の場合：精製水または生理食塩水；
吸入用組成物の場合：粗製乳糖；
錠剤、カプセルおよびドラジェ剤の場合：微結晶セルロース、リン酸カルシウム、ケイソウ土、乳糖、デキストロースまたはマンニトールのような糖類、タルク、ステアリン酸、澱粉、重炭酸ナトリウムおよび／またはゼラチン；
坐薬の場合：天然油または硬化油またはワックス
本発明の化合物を例えば注入を目的として水溶液として使用する場合は、他の賦形剤を配合することが必要な場合がある。特にキレート形成剤または金属封鎖剤、抗酸化剤、浸透圧調節剤、pH調節剤および緩衝剤などを挙げることができる。式（Ｉ）の化合物を含有する溶液は望ましくは例えば凍結乾燥または噴霧乾燥により蒸発させて固体組成物としたものを使用直前に希釈再調製する。組成物はまた、適当な保存料、安定化剤、および湿潤剤、可溶化剤、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような水溶性セルロース重合体、またはプロピレングリコールのような水溶性グリコール、甘味料、着色料およびフレーバー剤を含有してよい。適切な場合は、化合物は徐放性形態に処方してよい。
本発明の更に別の特徴によれば、血小板凝集性疾患の治療のための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物、または製薬上許容されるその塩の使用が提供される。
本発明の更に別のの特徴によれば、式（Ｉ）の化合物有効量を血小板凝集の関与する疾患に罹患した患者に投与することによる、上記疾患の治療方法が提供される。
製薬上投与される式（Ｉ）の化合物の塩には、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩；カリウム土類金属塩、例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩；III族元素の塩、例えば、アルミニウム塩；およびアンモニウム塩が包含される。適当な有機塩基の塩、例えば、ヒドロキシルアミン；低級アルキルアミン、例えば、メチルアミンまたはエチルアミン；置換低級アルキルアミン、例えば、ヒドロキシ置換アルキルアミン；または単環窒素複素環化合物、例えばピペリジンまたはモルホリンとの塩；およびアミノ酸、例えばアルギニン、リジン等またはそのＮ-アルキル誘導体との塩；またはアミノ糖、例えばＮ-メチル-Ｄ-グルカミンまたはグルコサミンとの塩も使用できる。上記は本発明で使用してよい塩の一例であり全てを示したわけではない。
式（Ｉ）の化合物の好ましい製薬上許容しうる塩は、アルカリ金属塩およびアンモニウム塩であり、より好ましくはナトリウム塩およびモノアンモニウム塩である。
生物学的評価
本発明の化合物が血小板凝集抑制剤として機能する際の力価を以下に示す通り、P2T受容体拮抗剤として作用する能力から測定した。
洗浄したヒト血小板におけるP2T受容体アゴニスト／拮抗剤活性の定量
調製法
ヒト静脈血（100ml）を試験管３本に均等に分割し、各々に抗凝固剤として3.2％クエン酸３ナトリウム（４ml）を添加した。試験管を240Ｇで15分間遠心分離し、得られた血小板に富んだ血漿（PRP）に300ng／mlプロスタサイクリンを添加で洗浄作業中の血小板を安定させた。125Ｇ10分、次いで640Ｇ15分の遠心分離により赤血球非含有PRPを得た。上澄みを傾瀉し、血小板ペレットをNaCl 137mM、NaHCO3 11.9mM、NaH2PO4 0.4mM、KCl 2.7mM、MgCl2 1.1mM、デキストロース5.6mMを含有する変性カルシウム非含有Tyrode溶液（10ml）CFTに再懸濁し、95％ O2／５％CO2で通気し、37℃に維持した。更に300ng／mlのPGI2を添加した後、合わせた懸濁液を再度640Ｇで15分間遠心分離した。上澄みを傾瀉し、血小板をまずCFT 10mlに再懸濁し、次いでCFTを更に添加して最終血小板数を２×105／mlに調整した。この最終懸濁液を排気した３℃の60mlのシリンジ中に保存した。PGI2抑制状態から正常な機能を快復するために、最終再懸濁後２時間より後に血小板を凝集試験に付した。
全ての試験において、血小板懸濁液３mlをCaCl2溶液（50mM溶液60μl、最終濃度１mM）を含有する試験管に入れた。ヒトフィブリノーゲン（Sigma, F 4883）および８-スルホフェニルテオフィリン（8-SPT、化合物のP1アゴニスト活性をブロックするため）を、最終濃度がそれぞれ0.2mg／ml（生理食塩水中凝固性蛋白の10mg／ml溶液60μl）および300nM（６％グルコース中15mM溶液10μl）となるように添加した。容量150μlの血小板または緩衝液を96ウエルプレートの個々のウエルに適宜添加した。全ての測定は各ドナーの血小板につき３連で行った。
操作法
a）  アゴニスト／拮抗剤力価の評価
96ウエルプレートの凝集応答を660nmにおけるプレートリーダーの吸光度の変化を用いて測定した。
プレートの各ウエルの吸光度を660nmで読み取り、ベースライン値とした。生理食塩水または被験化合物の適切な溶液を各ウエルに10μlの容量で添加し、最終濃度が０、0.01、0.1、１、10または100mMとなるようにした。次にプレートをセッティング10のオービタルシェイカー上で５分間振盪し、吸光度を660nmで測定した。この時点での凝集は被験化合物のアゴニスト活性を示すものである。次に生理食塩水またはADP（30mM；450mMを10μl）を各ウエルに添加し、プレートを更に５分間振盪した後、再度660nmの吸光度を測定した。
拮抗剤力価は対照群ADP応答の抑制％として評価した。本発明の化合物は上記のとおり試験した場合に抗凝集活性を示した。