(57)【要約】  本発明は、個人の大うつ病性障害（ＭＤＤ）などのうつ病を治療するための方法を提供する。本発明は、うつ病に罹患している個人が、ボルチオキセチンによる治療に好ましく反応する、または治療効果の増強を経験する可能性が高いかどうかを決定する方法をさらに提供する。本発明は個人の認知障害を治療するための方法も提供し、ここで個人は随意にうつ病および／またはＭＤＤも罹患している。本発明は、認知障害に罹患している個人が、ボルチオキセチンによる治療に好ましく反応する、または治療効果の増強を経験する可能性が高いかどうかを決定する方法をさらに提供する。方法は、個人のコラーゲン、タイプＸＸＶＩ、アルファ１（ＣＯＬ２６Ａ１）遺伝子および／またはカルシウムチャネル、電位依存性、Ｌ型、アルファ１Ｃサブユニット（ＣＡＣＮＡ１Ｃ）遺伝子および／またはＣＵＢ  ａｎｄ  Ｓｕｓｈｉ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｄｏｍａｉｎｓ  １（ＣＳＭＤ１）遺伝子および／またはジンクフィンガータンパク質４９４（ＺＳＣＡＮ４）遺伝子および／またはジンクフィンガータンパク質５５１（ＺＮＦ５５１）遺伝子および／またはｄｙｍｅｃｌｉｎ（ＤＹＭ）遺伝子および／またはＬＩＮＣ００３４８遺伝子および／またはＦＯＸＬ２ＮＢ遺伝子および／または遺伝子間領域中の多型の存在を検出する工程を含む。【選択図】図９Ｉ
2017512204.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
個人のうつ病および／またはＭＤＤを治療するための方法であって、（ｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５陽性、（ｉｉ）ＣＡＣＮＡ１Ｃバリアント陽性、（ｉｉｉ）ＣＳＭＤ１バリアント陽性、（ｉｖ）ＺＳＣＡＮ４バリアント陽性、（ｖ）ＺＮＦ５５１バリアント陽性、（ｖｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５陽性およびＣＡＣＮＡ１Ｃバリアント陽性、（ｖｉｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５、ＣＡＣＮＡ１Ｃ、およびＣＳＭＤ１バリアント陽性、（ｖｉｉｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５、ＣＡＣＮＡ１Ｃ、ＣＳＭＤ１、およびＺＳＣＡＮ４バリアント陽性、（ｉｘ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５、ＣＡＣＮＡ１Ｃ、ＣＳＭＤ１、ＺＳＣＡＮ４、およびＺＮＦ５５１バリアント陽性、（ｘ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５、ＣＡＣＮＡ１Ｃ、ＣＳＭＤ１、ＺＳＣＡＮ４、ＤＹＭ、および遺伝子間バリアント陽性、または（ｘｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５、ＣＡＣＮＡ１Ｃ、ＣＳＭＤ１、ＺＳＣＡＮ４、ＤＹＭ、ＬＩＮＣ００３４８、ＦＯＸＬ２ＮＢ、および遺伝子間バリアント陽性として識別される個人にボルチオキセチンを投与する工程を含む方法。
【請求項２】
前記個人が大うつ病性障害（ＭＤＤ）に罹患している、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記個人がＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５に対してホモ接合であると決定する工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記個人がＣＡＣＮＡ１Ｃバリアントおよび／または前記ＣＳＭＤ１バリアントおよび／または前記ＺＳＣＡＮ４バリアントおよび／または前記ＺＮＦ５５１バリアントおよび／または前記ＤＹＭバリアントおよび／または前記ＬＩＮＣ００３４８バリアントおよび／または前記ＦＯＸＬ２ＮＢバリアントおよび／または前記遺伝子間バリアントに対してヘテロ接合である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記個人が前記ＣＡＣＮＡ１Ｃバリアントおよび／または前記ＣＳＭＤ１バリアントおよび／または前記ＺＳＣＡＮ４バリアントおよび／または前記ＺＮＦ５５１バリアントおよび／または前記ＤＹＭバリアントおよび／または前記ＬＩＮＣ００３４８バリアントおよび／または前記ＦＯＸＬ２ＮＢバリアントおよび／または前記遺伝子間バリアントに対してホモ接合である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記個人がＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５、ＣＡＣＮＡ１Ｃ、およびＣＳＭＤ１バリアント陽性である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記ＣＡＣＮＡ１Ｃバリアントが、ｒｓ７２９７９９２、ｒｓ７２９７５８２、ｒｓ２２３９０４２、ｒｓ３８１９５３２、ｒｓ２２３９０７９、ｒｓ２２３９０８０、ｋｇｐ５０７４５２５、ｒｓ４７６５９６１、ｋｇｐ１０５２９２３、ｋｇｐ１３９０２１１、ｒｓ７３１１１４７、ｒｓ１２３１２３２２、ｒｓ２１０８６３６、ｒｓ２２３８０４３、ｒｓ７２９５０８９、ｋｇｐ３９６４８９２、ｒｓ１０８４８６６４、ｋｇｐ２５８６４４２、ｒｓ４７６５７００、ｒｓ２２３８０９５、ｒｓ１２３１２３２２、ｒｓ７９７２９４７、ｒｓ１０８４８６６４、ｒｓ２３７０６０２、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記ＣＡＣＮＡ１Ｃバリアントが、ｒｓ７２９７５８２、ｒｓ２２３９０４２、ｒｓ７３１１１４７、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記個人がｒｓ４０４５、ｒｓ５９４２０００２、ｒｓ７２９７５８２、ｒｓ２２３９０４２、およびｒｓ７３１１１４７バリアントを持つ、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記個人がｒｓ４０４５、ｒｓ５９４２０００２、ｒｓ７２９７５８２、ｒｓ２２３９０４２、ｒｓ７３１１１４７、ｒｓ１２９８３５９６、およびｒｓ９７４９５１３バリアントを持つ、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記個人がｒｓ４０４５、ｒｓ５９４２０００２、ｒｓ７２９７５８２、ｒｓ２２３９０４２、ｒｓ７３１１１４７、ｒｓ９３０４７９６、ｒｓ７３０６４５８０、ｒｓ１２９８３５９６、ｒｓ１２９８４２７５、ｒｓ９７４９５１３、ｒｓ１２６０９５７９、ｒｓ４２３９４８０、ｒｓ９６７６６０４、およびｒｓ１２１６２２３２バリアントを持つ、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記個人がｒｓ９３０４７９６、ｒｓ７３０６４５８０、ｒｓ１２９８３５９６、ｒｓ１２９８４２７５、ｒｓ９７４９５１３、ｒｓ１２６０９５７９、ｒｓ４２３９４８０、ｒｓ９６７６６０４、ｒｓ１２１６２２３２、ｒｓ１０４１７０５７、ｒｓ１０４０３８５１、ｒｓ５６０６６５３７、ｒｓ１１２７８３４３０、ｒｓ９７４９３６０、およびｒｓ１２１６２２３０の一つ以上を持つ、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＣＳＭＤ１バリアントがｒｓ５９４２０００２である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＺＳＣＡＮ４バリアントが、ｒｓ９３０４７９６、ｒｓ７３０６４５８０、ｒｓ１２９８３５９６、ｒｓ１２９８４２７５、ｒｓ９７４９５１３、ｒｓ１２６０９５７９、ｒｓ４２３９４８０、ｒｓ９６７６６０４、ｒｓ１２１６２２３２、ｒｓ１０４１７０５７、ｒｓ１０４０３８５１、ｒｓ５６０６６５３７、ｒｓ１１２７８３４３０、ｒｓ９７４９３６０、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＺＳＣＡＮ４バリアントがｒｓ１２９８３５９６および／またはｒｓ９７４９５１３である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＺＮＦ５５１バリアントがｒｓ１２１６２２３０である、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
うつ病および／またはＭＤＤに罹患している個人が、ボルチオキセチンで治療される時、治療効果の増強を経験する可能性を決定するための方法であって、前記個人からの核酸中のＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５および／またはＣＡＣＮＡ１Ｃバリアントおよび／またはＣＳＭＤ１バリアントおよび／またはＺＳＣＡＮ４バリアントおよび／またはＺＮＦ５５１バリアントおよび／またはＤＹＭバリアントおよび／またはＬＩＮＣ００３４８バリアントおよび／またはＦＯＸＬ２ＮＢバリアントおよび／または遺伝子間バリアントの有無について、前記個人からの生体試料をアッセイする工程と、前記試料中に前記ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５および／または前記ＣＡＣＮＡ１Ｃバリアントおよび／または前記ＣＳＭＤ１バリアントおよび／または前記ＺＳＣＡＮ４バリアントおよび／または前記ＺＮＦ５５１バリアントおよび／または前記ＤＹＭバリアントおよび／または前記ＬＩＮＣ００３４８バリアントおよび／または前記ＦＯＸＬ２ＮＢバリアントおよび／または前記遺伝子間バリアントが検出された場合、ボルチオキセチンで治療された時に前記個人が治療効果の増強を経験する可能性が高いかどうかを決定する工程とを含む方法。
【請求項１８】
前記個人が大うつ病性障害（ＭＤＤ）の臨床診断を持つ、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＣＡＣＮＡ１Ｃ配列バリアントが、ｒｓ７２９７９９２、ｒｓ７２９７５８２、ｒｓ２２３９０４２、ｒｓ３８１９５３２、ｒｓ２２３９０７９、ｒｓ２２３９０８０、ｋｇｐ５０７４５２５、ｒｓ４７６５９６１、ｋｇｐ１０５２９２３、ｋｇｐ１３９０２１１、ｒｓ７３１１１４７、ｒｓ１２３１２３２２、ｒｓ２１０８６３６、ｒｓ２２３８０４３、ｒｓ７２９５０８９、ｋｇｐ３９６４８９２、ｒｓ１０８４８６６４、ｋｇｐ２５８６４４２、ｒｓ４７６５７００、ｒｓ２２３８０９５、ｒｓ１２３１２３２２、ｒｓ７９７２９４７、ｒｓ１０８４８６６４、ｒｓ２３７０６０２、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＣＡＣＮＡ１Ｃ配列バリアントが、ｒｓ７２９７５８２、ｒｓ２２３９０４２、ｒｓ７３１１１４７、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
前記試料が、体液、組織試料、細胞、および孤立核酸から成る群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
前記孤立核酸がＤＮＡを含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記孤立核酸がＲＮＡを含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記アッセイが、前記ＲＮＡを逆転写してｃＤＮＡを生成する工程を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２５】
前記個人からの核酸中のＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５および／またはＣＡＣＮＡ１Ｃバリアントおよび／またはＣＳＭＤ１バリアントおよび／またはＺＳＣＡＮ４バリアントおよび／またはＺＮＦ５５１バリアントおよび／またはＤＹＭバリアントおよび／またはＬＩＮＣ００３４８バリアントおよび／またはＦＯＸＬ２ＮＢバリアントおよび／または遺伝子間バリアントの存在を検出する工程を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２６】
前記個人がＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５に対してホモ接合であると決定する工程を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２７】
前記個人が前記ＣＡＣＮＡ１Ｃバリアントおよび／または前記ＣＳＭＤ１バリアントおよび／または前記ＺＳＣＡＮ４バリアントおよび／または前記ＺＮＦ５５１バリアントおよび／または前記ＤＹＭバリアントおよび／または前記ＬＩＮＣ００３４８バリアントおよび／または前記ＦＯＸＬ２ＮＢバリアントおよび／または前記遺伝子間バリアントに対してヘテロ接合であると決定する工程を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記個人が前記ＣＡＣＮＡ１Ｃバリアントおよび／または前記ＣＳＭＤ１バリアントおよび／または前記ＺＳＣＡＮ４バリアントおよび／または前記ＺＮＦ５５１バリアントおよび／または前記ＤＹＭバリアントおよび／または前記ＬＩＮＣ００３４８バリアントおよび／または前記ＦＯＸＬ２ＮＢバリアントおよび／または前記遺伝子間バリアントに対してホモ接合であると決定する工程を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記ＣＳＭＤ１バリアントがｒｓ５９４２０００２である、請求項１７に記載の方法。
【請求項３０】
前記ＺＳＣＡＮ４バリアントが、ｒｓ９３０４７９６、ｒｓ７３０６４５８０、ｒｓ１２９８３５９６、ｒｓ１２９８４２７５、ｒｓ９７４９５１３、ｒｓ１２６０９５７９、ｒｓ４２３９４８０、ｒｓ９６７６６０４、ｒｓ１２１６２２３２、ｒｓ１０４１７０５７、ｒｓ１０４０３８５１、ｒｓ５６０６６５３７、ｒｓ１１２７８３４３０、ｒｓ９７４９３６０、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項３１】
前記ＺＳＣＡＮ４バリアントがｒｓ１２９８３５９６および／またはｒｓ９７４９５１３である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記ＺＮＦ５５１バリアントがｒｓ１２１６２２３０である、請求項１７に記載の方法。
【請求項３３】
うつ病および／またはＭＤＤに罹患している個人が、ボルチオキセチンでの治療に好ましく反応する可能性を決定するための方法であって、前記個人からの核酸中のＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５および／またはＣＡＣＮＡ１Ｃバリアントおよび／またはＣＳＭＤ１バリアントおよび／またはＺＳＣＡＮ４バリアントおよび／またはＺＮＦ５５１バリアントおよび／またはＤＹＭバリアントおよび／またはＬＩＮＣ００３４８バリアントおよび／またはＦＯＸＬ２ＮＢバリアントおよび／または遺伝子間バリアントの存在について、前記個人からの生体試料をアッセイする工程と、前記個人がＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５に対してホモ接合である、および／またはＣＡＣＮＡ１Ｃバリアントおよび／またはＣＳＭＤ１バリアントおよび／またはＺＳＣＡＮ４バリアントおよび／またはＺＮＦ５５１バリアントおよび／またはＤＹＭバリアントおよび／またはＬＩＮＣ００３４８バリアントおよび／またはＦＯＸＬ２ＮＢバリアントおよび／または遺伝子間バリアントを持つ時、前記個人がボルチオキセチンによる治療に好ましく反応する可能性が高いことを決定する工程とを含む方法。
【請求項３４】
前記個人が大うつ病性障害（ＭＤＤ）の臨床診断を持つ、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記ＣＡＣＮＡ１Ｃ配列バリアントが、ｒｓ７２９７９９２、ｒｓ７２９７５８２、ｒｓ２２３９０４２、ｒｓ３８１９５３２、ｒｓ２２３９０７９、ｒｓ２２３９０８０、ｋｇｐ５０７４５２５、ｒｓ４７６５９６１、ｋｇｐ１０５２９２３、ｋｇｐ１３９０２１１、ｒｓ７３１１１４７、ｒｓ１２３１２３２２、ｒｓ２１０８６３６、ｒｓ２２３８０４３、ｒｓ７２９５０８９、ｋｇｐ３９６４８９２、ｒｓ１０８４８６６４、ｋｇｐ２５８６４４２、ｒｓ４７６５７００、ｒｓ２２３８０９５、ｒｓ１２３１２３２２、ｒｓ７９７２９４７、ｒｓ１０８４８６６４、ｒｓ２３７０６０２、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記ＣＡＣＮＡ１Ｃ配列バリアントが、ｒｓ７２９７５８２、ｒｓ２２３９０４２、ｒｓ７３１１１４７、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
前記生体試料が、体液試料、組織試料、細胞、および孤立核酸から成る群から選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３８】
前記孤立核酸がＤＮＡを含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記孤立核酸がＲＮＡを含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
前記アッセイが、前記ＲＮＡを逆転写してｃＤＮＡを生成する工程を含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記アッセイが核酸シーケンシングを含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項４２】
前記個人がＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５に対してホモ接合であると決定する工程を含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項４３】
前記個人が前記ＣＡＣＮＡ１Ｃバリアントおよび／または前記ＣＳＭＤ１バリアントおよび／または前記ＺＳＣＡＮ４バリアントおよび／または前記ＺＮＦ５５１バリアントおよび／または前記ＤＹＭバリアントおよび／または前記ＬＩＮＣ００３４８バリアントおよび／または前記ＦＯＸＬ２ＮＢバリアントおよび／または前記遺伝子間バリアントに対してヘテロ接合であると決定する工程を含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記個人が前記ＣＡＣＮＡ１Ｃバリアントおよび／または前記ＣＳＭＤ１バリアントおよび／または前記ＺＳＣＡＮ４バリアントおよび／または前記ＺＮＦ５５１バリアントおよび／または前記ＤＹＭバリアントおよび／または前記ＬＩＮＣ００３４８バリアントおよび／または前記ＦＯＸＬ２ＮＢバリアントおよび／または前記遺伝子間バリアントに対してホモ接合であると決定する工程を含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
前記ＣＳＭＤ１バリアントがｒｓ５９４２０００２である、請求項３３に記載の方法。
【請求項４６】
前記ＺＳＣＡＮ４バリアントが、ｒｓ９３０４７９６、ｒｓ７３０６４５８０、ｒｓ１２９８３５９６、ｒｓ１２９８４２７５、ｒｓ９７４９５１３、ｒｓ１２６０９５７９、ｒｓ４２３９４８０、ｒｓ９６７６６０４、ｒｓ１２１６２２３２、ｒｓ１０４１７０５７、ｒｓ１０４０３８５１、ｒｓ５６０６６５３７、ｒｓ１１２７８３４３０、ｒｓ９７４９３６０、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項４７】
前記ＺＳＣＡＮ４バリアントがｒｓ１２９８３５９６および／またはｒｓ９７４９５１３である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記ＺＮＦ５５１バリアントがｒｓ１２１６２２３０である、請求項３３に記載の方法。
【請求項４９】
うつ病および／またはＭＤＤに罹患している個人の認知障害を治療するための方法であって、（ｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５陽性、（ｉｉ）ＣＡＣＮＡ１Ｃバリアント陽性、（ｉｉｉ）ＣＳＭＤ１バリアント陽性、（ｉｖ）ＺＳＣＡＮ４バリアント陽性、（ｖ）ＺＮＦ５５１バリアント陽性、（ｖｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５陽性およびＣＡＣＮＡ１Ｃバリアント陽性、（ｖｉｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５、ＣＡＣＮＡ１Ｃ、およびＣＳＭＤ１バリアント陽性、（ｖｉｉｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５、ＣＡＣＮＡ１Ｃ、ＣＳＭＤ１、およびＺＳＣＡＮ４バリアント陽性、（ｉｘ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５、ＣＡＣＮＡ１Ｃ、ＣＳＭＤ１、ＺＳＣＡＮ４、およびＺＮＦ５５１バリアント陽性、（ｘ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５、ＣＡＣＮＡ１Ｃ、ＣＳＭＤ１、ＺＳＣＡＮ４、ＤＹＭ、および遺伝子間バリアント陽性、または（ｘｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５、ＣＡＣＮＡ１Ｃ、ＣＳＭＤ１、ＺＳＣＡＮ４、ＤＹＭ、ＬＩＮＣ００３４８、ＦＯＸＬ２ＮＢ、および遺伝子間バリアント陽性として識別される個人にボルチオキセチンを投与する工程を含む方法。
【請求項５０】
前記個人が大うつ病性障害（ＭＤＤ）も罹患している、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記個人がＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５に対してホモ接合である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
前記個人が前記ＣＡＣＮＡ１Ｃバリアントおよび／または前記ＣＳＭＤ１バリアントおよび／または前記ＺＳＣＡＮ４バリアントおよび／または前記ＺＮＦ５５１バリアントおよび／または前記ＤＹＭバリアントおよび／または前記ＬＩＮＣ００３４８バリアントおよび／または前記ＦＯＸＬ２ＮＢバリアントおよび／または前記遺伝子間バリアントに対してヘテロ接合である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５３】
前記個人が前記ＣＡＣＮＡ１Ｃバリアントおよび／または前記ＣＳＭＤ１バリアントおよび／または前記ＺＳＣＡＮ４バリアントおよび／または前記ＺＮＦ５５１バリアントおよび／または前記ＤＹＭバリアントおよび／または前記ＬＩＮＣ００３４８バリアントおよび／または前記ＦＯＸＬ２ＮＢバリアントおよび／または前記遺伝子間バリアントに対してホモ接合である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５４】
前記個人が前記ｒｓ４０４５バリアントおよび／またはＣＡＣＮＡ１Ｃバリアントおよび／またはＣＳＭＤ１バリアントおよび／または前記ＺＳＣＡＮ４バリアントおよび／または前記ＺＮＦ５５１を持つ、請求項４９に記載の方法。
【請求項５５】
前記ＣＡＣＮＡ１Ｃバリアントが、ｒｓ７２９７９９２、ｒｓ７２９７５８２、ｒｓ２２３９０４２、ｒｓ３８１９５３２、ｒｓ２２３９０７９、ｒｓ２２３９０８０、ｋｇｐ５０７４５２５、ｒｓ４７６５９６１、ｋｇｐ１０５２９２３、ｋｇｐ１３９０２１１、ｒｓ７３１１１４７、ｒｓ１２３１２３２２、ｒｓ２１０８６３６、ｒｓ２２３８０４３、ｒｓ７２９５０８９、ｋｇｐ３９６４８９２、ｒｓ１０８４８６６４、ｋｇｐ２５８６４４２、ｒｓ４７６５７００、ｒｓ２２３８０９５、ｒｓ１２３１２３２２、ｒｓ７９７２９４７、ｒｓ１０８４８６６４、ｒｓ２３７０６０２、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５６】
前記ＣＳＭＤ１バリアントがｒｓ５９４２０００２である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５７】
前記ＺＳＣＡＮ４バリアントが、ｒｓ９３０４７９６、ｒｓ７３０６４５８０、ｒｓ１２９８３５９６、ｒｓ１２９８４２７５、ｒｓ９７４９５１３、ｒｓ１２６０９５７９、ｒｓ４２３９４８０、ｒｓ９６７６６０４、ｒｓ１２１６２２３２、ｒｓ１０４１７０５７、ｒｓ１０４０３８５１、ｒｓ５６０６６５３７、ｒｓ１１２７８３４３０、ｒｓ９７４９３６０、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５８】
前記ＺＳＣＡＮ４バリアントがｒｓ１２９８３５９６および／またはｒｓ９７４９５１３である、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記ＺＮＦ５５１バリアントがｒｓ１２１６２２３０である、請求項４９に記載の方法。
【請求項６０】
（ａ）認知障害および（ｂ）うつ病および／またはＭＤＤに罹患している個人がボルチオキセチンで治療された時に治療効果の増強を経験する可能性を決定するための方法であって、前記個人からの核酸中のＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５および／またはＣＡＣＮＡ１Ｃバリアントおよび／またはＣＳＭＤ１バリアントおよび／またはＺＳＣＡＮ４バリアントおよび／またはＺＮＦ５５１バリアントおよび／またはＤＹＭバリアントおよび／またはＬＩＮＣ００３４８バリアントおよび／またはＦＯＸＬ２ＮＢバリアントおよび／または遺伝子間バリアントの有無について、個人からの生体試料をアッセイする工程と、（ｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５、（ｉｉ）ＣＡＣＮＡ１Ｃバリアント、（ｉｉｉ）ＣＳＭＤ１バリアント、（ｉｖ）ＺＳＣＡＮ４バリアント、（ｖ）ＺＮＦ５５１バリアント、（ｖｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５およびＣＡＣＮＡ１Ｃバリアント（ｖｉｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５、ＣＡＣＮＡ１Ｃ、およびＣＳＭＤ１バリアント（ｖｉｉｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５、ＣＡＣＮＡ１Ｃ、ＣＳＭＤ１、およびＺＳＣＡＮ４バリアント、（ｉｘ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５、ＣＡＣＮＡ１Ｃ、ＣＳＭＤ１、ＺＳＣＡＮ４、およびＺＮＦ５５１バリアント、（ｘ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５、ＣＡＣＮＡ１Ｃ、ＣＳＭＤ１、ＺＳＣＡＮ４、ＤＹＭ、ならびに遺伝子間バリアント、または（ｘｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５、ＣＡＣＮＡ１Ｃ、ＣＳＭＤ１、ＺＳＣＡＮ４、ＤＹＭ、ＬＩＮＣ００３４８、ＦＯＸＬ２ＮＢ、および遺伝子間バリアントが前記試料中に検出された場合、前記個人がボルチオキセチンで治療された時に治療効果の増強を経験する可能性を決定する可能性を決定する工程とを含む方法。
【請求項６１】
前記個人が大うつ病性障害（ＭＤＤ）の臨床診断を持つ、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記ＣＡＣＮＡ１Ｃ配列バリアントが、ｒｓ７２９７９９２、ｒｓ７２９７５８２、ｒｓ２２３９０４２、ｒｓ３８１９５３２、ｒｓ２２３９０７９、ｒｓ２２３９０８０、ｋｇｐ５０７４５２５、ｒｓ４７６５９６１、ｋｇｐ１０５２９２３、ｋｇｐ１３９０２１１、ｒｓ７３１１１４７、ｒｓ１２３１２３２２、ｒｓ２１０８６３６、ｒｓ２２３８０４３、ｒｓ７２９５０８９、ｋｇｐ３９６４８９２、ｒｓ１０８４８６６４、ｋｇｐ２５８６４４２、ｒｓ４７６５７００、ｒｓ２２３８０９５、ｒｓ１２３１２３２２、ｒｓ７９７２９４７、ｒｓ１０８４８６６４、ｒｓ２３７０６０２、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
前記ＣＳＭＤ１バリアントがｒｓ５９４２０００２である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６４】
前記ＺＳＣＡＮ４バリアントが、ｒｓ９３０４７９６、ｒｓ７３０６４５８０、ｒｓ１２９８３５９６、ｒｓ１２９８４２７５、ｒｓ９７４９５１３、ｒｓ１２６０９５７９、ｒｓ４２３９４８０、ｒｓ９６７６６０４、ｒｓ１２１６２２３２、ｒｓ１０４１７０５７、ｒｓ１０４０３８５１、ｒｓ５６０６６５３７、ｒｓ１１２７８３４３０、ｒｓ９７４９３６０、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６５】
前記ＺＳＣＡＮ４バリアントがｒｓ１２９８３５９６および／またはｒｓ９７４９５１３である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記ＺＮＦ５５１バリアントがｒｓ１２１６２２３０である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６７】
（ａ）認知障害および（ｂ）うつ病および／またはＭＤＤに罹患している個人がボルチオキセチンでの治療に好ましく反応する可能性を決定するための方法であって、前記個人からの核酸中のＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５および／またはＣＡＣＮＡ１Ｃバリアントおよび／またはＣＳＭＤ１バリアントおよび／またはＺＳＣＡＮ４バリアントおよび／またはＺＮＦ５５１バリアントおよび／またはＤＹＭバリアントおよび／またはＬＩＮＣ００３４８バリアントおよび／またはＦＯＸＬ２ＮＢバリアントおよび／または遺伝子間バリアントの存在について、個人からの生体試料をアッセイする工程と、前記個人が（ｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５陽性、（ｉｉ）ＣＡＣＮＡ１Ｃバリアント陽性、（ｉｉｉ）ＣＳＭＤ１バリアント陽性、（ｉｖ）ＺＳＣＡＮ４バリアント陽性、（ｖ）ＺＮＦ５５１バリアント陽性、（ｖｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５陽性およびＣＡＣＮＡ１Ｃバリアント陽性（ｖｉｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５、ＣＡＣＮＡ１Ｃ、およびＣＳＭＤ１バリアント陽性（ｖｉｉｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５、ＣＡＣＮＡ１Ｃ、ＣＳＭＤ１、およびＺＳＣＡＮ４バリアント陽性、（ｉｘ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５、ＣＡＣＮＡ１Ｃ、ＣＳＭＤ１、ＺＳＣＡＮ４、およびＺＮＦ５５１バリアント陽性、（ｘ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５、ＣＡＣＮＡ１Ｃ、ＣＳＭＤ１、ＺＳＣＡＮ４、ＤＹＭ、ならびに遺伝子間バリアント陽性、または（ｘｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５、ＣＡＣＮＡ１Ｃ、ＣＳＭＤ１、ＺＳＣＡＮ４、ＤＹＭ、ＬＩＮＣ００３４８、ＦＯＸＬ２ＮＢ、および遺伝子間バリアント陽性の時、前記個人がボルチオキセチンでの治療に好ましく反応すると決定する工程とを含む方法。
【請求項６８】
前記個人が大うつ病性障害（ＭＤＤ）の臨床診断を持つ、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記ＣＡＣＮＡ１Ｃ配列バリアントが、ｒｓ７２９７９９２、ｒｓ７２９７５８２、ｒｓ２２３９０４２、ｒｓ３８１９５３２、ｒｓ２２３９０７９、ｒｓ２２３９０８０、ｋｇｐ５０７４５２５、ｒｓ４７６５９６１、ｋｇｐ１０５２９２３、ｋｇｐ１３９０２１１、ｒｓ７３１１１４７、ｒｓ１２３１２３２２、ｒｓ２１０８６３６、ｒｓ２２３８０４３、ｒｓ７２９５０８９、ｋｇｐ３９６４８９２、ｒｓ１０８４８６６４、ｋｇｐ２５８６４４２、ｒｓ４７６５７００、ｒｓ２２３８０９５、ｒｓ１２３１２３２２、ｒｓ７９７２９４７、ｒｓ１０８４８６６４、ｒｓ２３７０６０２、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項６７に記載の方法。
【請求項７０】
前記個人が前記ＣＡＣＮＡ１Ｃバリアントおよび／または前記ＣＳＭＤ１バリアントおよび／または前記ＺＳＣＡＮ４バリアントおよび／または前記ＺＮＦ５５１バリアントおよび／または前記ＤＹＭバリアントおよび／または前記ＬＩＮＣ００３４８バリアントおよび／または前記ＦＯＸＬ２ＮＢバリアントおよび／または前記遺伝子間バリアントに対してヘテロ接合であると決定する工程をさらに含む、請求項６７に記載の方法。
【請求項７１】
前記個人が前記ＣＡＣＮＡ１Ｃバリアントおよび／または前記ＣＳＭＤ１バリアントおよび／または前記ＺＳＣＡＮ４バリアントおよび／または前記ＺＮＦ５５１バリアントおよび／または前記ＤＹＭバリアントおよび／または前記ＬＩＮＣ００３４８バリアントおよび／または前記ＦＯＸＬ２ＮＢバリアントおよび／または前記遺伝子間バリアントに対してホモ接合であると決定する工程をさらに含む、請求項６７に記載の方法。
【請求項７２】
前記ＣＳＭＤ１バリアントがｒｓ５９４２０００２である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７３】
前記ＺＳＣＡＮ４バリアントが、ｒｓ９３０４７９６、ｒｓ７３０６４５８０、ｒｓ１２９８３５９６、ｒｓ１２９８４２７５、ｒｓ９７４９５１３、ｒｓ１２６０９５７９、ｒｓ４２３９４８０、ｒｓ９６７６６０４、ｒｓ１２１６２２３２、ｒｓ１０４１７０５７、ｒｓ１０４０３８５１、ｒｓ５６０６６５３７、ｒｓ１１２７８３４３０、ｒｓ９７４９３６０、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項６７に記載の方法。
【請求項７４】
前記ＺＳＣＡＮ４バリアントがｒｓ１２９８３５９６および／またはｒｓ９７４９５１３である、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記ＺＮＦ５５１バリアントがｒｓ１２１６２２３０である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７６】
前記個人がＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５、ＣＡＣＮＡ１Ｃ、ＣＳＭＤ１、およびＺＳＣＡＮ４バリアント陽性である、請求項５０、６１、および６８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７７】
前記ＤＹＭバリアントがｒｓ６２１０４６１２である、請求項１、１７、３３、４９、６０および６７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７８】
前記ＬＩＮＣ００３４８バリアントがｒｓ１４５１３６５９３である、請求項１、１７、３３、４９、６０および６７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７９】
前記ＦＯＸＬ２ＮＢバリアントがｒｓ１１６１９１３８８である、請求項１、１７、３３、４９、６０および６７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８０】
前記遺伝子間バリアントが、ｒｓ１９９８６０９、ｒｓ４１４２１９２、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項１、１７、３３、４９、６０および６７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８１】
キットであって、（ｉ）ｒｓ４０４５、ｒｓ５９４２０００２、ｒｓ７２９７５８２、ｒｓ２２３９０４２、およびｒｓ７３１１１４７から成る群から独立して選択される遺伝的バリアントに対して特異的にハイブリット形成するプライマーの少なくとも一対と、（ｉｉ）前記遺伝的バリアントに対してハイブリッド形成する検出可能に標識されたプローブとを含むキット。
【請求項８２】
前記キットが、ｒｓ４０４５に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマーと、ｒｓ５９４２０００２に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマーと、ｒｓ７２９７５８２に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマーと、ｒｓ２２３９０４２に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマーと、ｒｓ７３１１１４７に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマーとを含む、請求項８１に記載のキット。
【請求項８３】
前記キットが、ｒｓ７２９７９９２、ｒｓ７２９７５８２、ｒｓ２２３９０４２、ｒｓ３８１９５３２、ｒｓ２２３９０７９、ｒｓ２２３９０８０、ｋｇｐ５０７４５２５、ｒｓ４７６５９６１、ｋｇｐ１０５２９２３、ｋｇｐ１３９０２１１、ｒｓ７３１１１４７、ｒｓ１２３１２３２２、ｒｓ２１０８６３６、ｒｓ２２３８０４３、ｒｓ７２９５０８９、ｋｇｐ３９６４８９２、ｒｓ１０８４８６６４、ｋｇｐ２５８６４４２、ｒｓ４７６５７００、ｒｓ２２３８０９５、ｒｓ１２３１２３２２、ｒｓ７９７２９４７、ｒｓ１０８４８６６４、ｒｓ２３７０６０２から成る群から独立して選択される遺伝的バリアントに対して特異的にハイブリッド形成する少なくとも一対のプライマーをさらに含む、請求項８１に記載のキット。
【請求項８４】
前記キットが、ｒｓ５９４２０００２に特異的にハイブリッド形成する一対のプライマーをさらに含む、請求項８１に記載のキット。
【請求項８５】
前記キットが、ｒｓ９３０４７９６、ｒｓ７３０６４５８０、ｒｓ１２９８３５９６、ｒｓ１２９８４２７５、ｒｓ９７４９５１３、ｒｓ１２６０９５７９、ｒｓ４２３９４８０、ｒｓ９６７６６０４，  ｒｓ１２１６２２３２、ｒｓ１０４１７０５７、ｒｓ１０４０３８５１、ｒｓ５６０６６５３７、ｒｓ１１２７８３４３０、およびｒｓ９７４９３６０から成る群から独立して選択される遺伝的バリアントに対して特異的にハイブリッド形成する少なくとも一対のプライマーをさらに含む、請求項８１に記載のキット。
【請求項８６】
前記キットが、ｒｓ１２１６２２３０に特異的にハイブリッド形成する一対のプライマーをさらに含む、請求項８１に記載のキット。
【請求項８７】
前記キットが、ｒｓ６２１０４６１２に特異的にハイブリッド形成する一対のプライマーをさらに含む、請求項８１に記載のキット。
【請求項８８】
前記キットが、ｒｓ１４５１３６５９３に特異的にハイブリッド形成する一対のプライマーをさらに含む、請求項８１に記載のキット。
【請求項８９】
前記キットが、ｒｓ１１６１９１３８８に特異的にハイブリッド形成する一対のプライマーをさらに含む、請求項８１に記載のキット。
【請求項９０】
前記キットが、ｒｓ１９９８６０９およびｒｓ４１４２１９２から成る群から独立して選択される遺伝的バリアントに対して特異的にハイブリッド形成する少なくとも一対のプライマーをさらに含む、請求項８１に記載のキット。
【請求項９１】
前記キットが、ｒｓ４０４５に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマー、ｒｓ５９４２０００２に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマー、ｒｓ７２９７５８２に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマー、ｒｓ２２３９０４２に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマー、ｒｓ７３１１１４７に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマー、ｒｓ１２９８３５９６に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマー、およびｒｓ９７４９５１３に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマーを含む、請求項８１に記載のキット。
【請求項９２】
前記キットが、ｒｓ４０４５に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマー、ｒｓ５９４２０００２に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマー、ｒｓ７２９７５８２に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマー、ｒｓ２２３９０４２に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマー、ｒｓ７３１１１４７に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマー、ｒｓ１２９８３５９６に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマー、ｒｓ９７４９５１３に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマー、ｒｓ６２１０４６１２に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマー、ｒｓ１９９８６０９に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマー、およびｒｓ４１４２１９２に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマーを含む、請求項８１に記載のキット。
【請求項９３】
前記キットが、ｒｓ４０４５に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマー、ｒｓ５９４２０００２に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマー、ｒｓ７２９７５８２に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマー、ｒｓ２２３９０４２に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマー、ｒｓ７３１１１４７に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマー、ｒｓ１２９８３５９６に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマー、ｒｓ９７４９５１３に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマー、ｒｓ６２１０４６１２に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマー、ｒｓ１９９８６０９に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマー、ｒｓ１４５１３６５９３に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマー、およびｒｓ１１６１９１３８８に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマーを含む、請求項８１に記載のキット。
【請求項９４】
前記キットが、ｒｓ４０４５に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマー、ｒｓ５９４２０００２に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマー、ｒｓ７２９７５８２に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマー、ｒｓ２２３９０４２に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマー、ｒｓ７３１１１４７に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマー、ｒｓ９３０４７９６に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマー、７３０６４５８０に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマー、ｒｓ１２９８３５９６に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマー、ｒｓ１２９８４２７５に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマー、ｒｓ９７４９５１３に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマー、ｒｓ１２６０９５７９に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマー、ｒｓ４２３９４８０に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマー、ｒｓ９６７６６０４に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマー、およびｒｓ１２１６２２３２に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマーを含む、請求項８１に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本明細書は、２０１４年３月５日提出の米国仮特許明細書第６１／９４８，５２９号、および２０１４年８月８日提出の同第６２／０６１，４１７号の優先権および利益を主張するものである。前述の仮特許は本明細書で参照することによりその全文が組み込まれる。
【０００２】
本発明は、個人の大うつ病性障害（ＭＤＤ）などのうつ病を治療するため、およびＭＤＤなどのうつ病に罹患している個人がボルチオキセチンによる治療に好ましく反応する、および／またはボルチオキセチンで治療された時に増強された治療効果を経験する可能性を特定するための方法およびキットに関連する。これらの方法およびキットは、コラーゲン、タイプＸＸＶＩ、アルファ１（ＣＯＬ２６Ａ１）遺伝子および／またはカルシウムチャネル、電位依存性、Ｌ型、アルファ１Ｃサブユニット（ＣＡＣＮＡ１Ｃ）遺伝子および／またはＣＵＢ  ａｎｄ  Ｓｕｓｈｉ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｄｏｍａｉｎｓ  １（ＣＳＭＤ１）遺伝子および／またはジンクフィンガータンパク質４９４（ＺＳＣＡＮ４）遺伝子および／またはジンクフィンガータンパク質５５１（ＺＮＦ５５１）遺伝子および／またはｄｙｍｅｃｌｉｎ（ＤＹＭ）遺伝子および／またはＬＩＮＣ００３４８遺伝子および／またはＦＯＸＬ２ＮＢ遺伝子および／または遺伝子間領域中の多型の存在を検出することに基づいている。
【背景技術】
【０００３】
うつ病は、人の考え、行動、感情および幸福に影響しうる抑うつ気分および活動に対する嫌悪の状態である。うつの人は、悲しみ、不安、むなしさ、絶望感、心配、無力感、無価値感、罪悪感、いら立ち、苦痛、または不穏さを感じる場合がある。多くの精神医学的症候群は抑うつ気分を主な症状として特徴づけている。気分障害は、大うつ病性障害（ＭＤＤ、一般的に大うつ病または臨床的うつ病と呼ばれる）など、人が少なくとも２週間抑うつ気分であるかまたはほぼすべての活動の関心もしくは喜びを失う、気分の主な混乱と見なされる一群の障害である。
【０００４】
より具体的には、大うつ病性障害（ＭＤＤ）は、低い自尊心、および通常は楽しい活動での関心または喜びの喪失を伴う包括的な気分の落ち込みのエピソードよって特徴づけられる、障害をもたらす重度の精神障害である。この病気は慢性となる傾向があり、エピソードの反復が一般的である。ＭＤＤのその他の症状には、いら立ちまたは欲求不満、睡眠障害、疲労およびエネルギーの欠如、食欲の変化、不安、動揺、不穏さ、無価値観または罪悪感、思考および集中困難、腰痛または頭痛などの説明のつかない身体的問題を含みうる。本障害は世界疾病負担の大きな寄与因子であり、世界中のすべての地域の人々に影響している（Ｆｅｒｒａｒｉ、２０１３年）。ＭＤＤは広く蔓延している精神疾患であり、双生児研究では、ＭＤＤの最大４０％が遺伝的に決定されることが判明している（Ｋｅｎｄｌｅｒ、２００６年）。ＭＤＤの正確な原因は不明であるが、脳内の化学成分および物理的な脳の違い、ホルモン、遺伝的特徴および人生の出来事など、さまざまな因子が関与する可能性がある。
【０００５】
ＭＤＤおよびうつ病と共に現れるその他の気分障害を治療するために多くのタイプの抗不安薬が利用可能である。一部の利用可能な薬物には、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、ノルエピネフリンおよびドーパミン再取り込み阻害薬（ＮＤＲＩ）、三環系抗うつ薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）、ならびにボルチオキセチンなどの非定型抗うつ薬が含まれる。しかし、多くの治療オプションが利用可能であるにもかかわらず、抗うつ薬投与に対する個別反応は最適とはいえず不定である。つまり、すべての個人が所定の抗うつ薬に同じように反応するわけではない。患者の半数もがＭＤＤの適切な治療を受けておらず、多くは治療に部分的に反応するかまたは全く反応しない。
【０００６】
ボルチオキセチンは、ＭＤＤの治療に適応されるビス−アリル−スルファニルアミン向精神薬である。その抗うつ作用の機序は完全には理解されていないが、ボルチオキセチンはセロトニン再取り込みを阻害することにより（例えば、５−ＨＴ受容体拮抗薬として作動することにより）中枢神経系のセロトニン活性を高めることが知られている。この活性はボルチオキセチンの抗うつ作用に影響すると考えられる。ボルチオキセチンは、５−ＨＴ３受容体拮抗作用および５−ＨＴ１Ａ受容体作動作用を含む、その他のいくつかの活性も持つ。ところが、ボルチオキセチンの抗うつ作用へのこれらの活性の寄与は確立されていない。
【０００７】
抗うつ薬が個人にどのように影響するかについては、遺伝的特徴が役割を果たす可能性があると考えられているが、遺伝以外のその他の変数も薬への反応に影響しうる。結果として、ある患者に対してどの薬が最善の治療オプションであるかを予測することは容易でない。従って、ボルチオキセチンなど、特定のＭＤＤ薬に最も好ましく反応する可能性のあるうつ病および／またはＭＤＤ罹患患者の亜集団を識別するための方法を考案することが有益である。
【発明の概要】
【０００８】
本発明の一つの態様は、（ｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５陽性、（ｉｉ）ＣＡＣＮＡ１Ｃバリアント陽性、（ｉｉｉ）ＣＳＭＤ１バリアント陽性、（ｉｖ）ＺＳＣＡＮ４バリアント陽性、（ｖ）ＺＮＦ５５１バリアント陽性、（ｖｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５陽性およびＣＡＣＮＡ１Ｃバリアント陽性、（ｖｉｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５、ＣＡＣＮＡ１Ｃ、およびＣＳＭＤ１バリアント陽性、（ｖｉｉｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５、ＣＡＣＮＡ１Ｃ、ＣＳＭＤ１、およびＺＳＣＡＮ４バリアント陽性、（ｉｘ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５、ＣＡＣＮＡ１Ｃ、ＣＳＭＤ１、ＺＳＣＡＮ４、およびＺＮＦ５５１バリアント陽性、（ｘ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５、ＣＡＣＮＡ１Ｃ、ＣＳＭＤ１、ＺＳＣＡＮ４、ＤＹＭ、および遺伝子間バリアント陽性、または（ｘｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５、ＣＡＣＮＡ１Ｃ、ＣＳＭＤ１、ＺＳＣＡＮ４、ＤＹＭ、ＬＩＮＣ００３４８、ＦＯＸＬ２ＮＢ、および遺伝子間バリアント陽性として識別される個人のうつ病および／またはＭＤＤを治療するための方法を提供し、方法は、ボルチオキセチンをその個人に投与する工程を含む。
【０００９】
本発明の別の態様は、個人のうつ病および／またはＭＤＤを治療するための方法を提供し、方法は、個人が（ｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５陽性、（ｉｉ）ＣＡＣＮＡ１Ｃバリアント陽性、（ｉｉｉ）ＣＳＭＤ１バリアント陽性、（ｉｖ）ＺＳＣＡＮ４バリアント陽性、（ｖ）ＺＮＦ５５１バリアント陽性、（ｖｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５陽性およびＣＡＣＮＡ１Ｃバリアント陽性、（ｖｉｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５、ＣＡＣＮＡ１Ｃ、およびＣＳＭＤ１バリアント陽性、（ｖｉｉｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５、ＣＡＣＮＡ１Ｃ、ＣＳＭＤ１、およびＺＳＣＡＮ４バリアント陽性、（ｉｘ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５、ＣＡＣＮＡ１Ｃ、ＣＳＭＤ１、ＺＳＣＡＮ４、およびＺＮＦ５５１バリアント陽性、（ｘ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５、ＣＡＣＮＡ１Ｃ、ＣＳＭＤ１、ＺＳＣＡＮ４、ＤＹＭ、および遺伝子間バリアント陽性、または（ｘｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５、ＣＡＣＮＡ１Ｃ、ＣＳＭＤ１、ＺＳＣＡＮ４、ＤＹＭ、ＬＩＮＣ００３４８、ＦＯＸＬ２ＮＢ、および遺伝子間バリアント陽性であることを決定する工程、およびボルチオキセチンをその個人に投与する工程を含む。
【００１０】
本発明の別の態様は、うつ病および／またはＭＤＤに罹患している個人がボルチオキセチンによる治療に好ましく反応する可能性を決定するための方法を提供する。一部の態様は、個人から生体試料を取得する工程を含む。一部の態様は、個人からの核酸中のＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５および／またはＣＡＣＮＡ１Ｃバリアントおよび／またはＣＳＭＤ１バリアントおよび／またはＺＳＣＡＮ４バリアントおよび／またはＺＮＦ５５１バリアントおよび／またはＤＹＭバリアントおよび／またはＬＩＮＣ００３４８バリアントおよび／またはＦＯＸＬ２ＮＢバリアントおよび／または遺伝子間バリアントの存在について、個人からの生体試料をアッセイする工程を含む。一部の態様は、個人が（ｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５に対してホモ接合である、（ｉｉ）ＣＡＣＮＡ１Ｃバリアントを持つ、（ｉｉｉ）ＣＳＭＤ１バリアントを持つ、（ｉｖ）ＺＳＣＡＮ４バリアントを持つ、（ｖ）ＺＮＦ５５１バリアントを持つ、（ｖｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５に対してホモ接合でありＣＡＣＮＡ１Ｃバリアントを持つ、（ｖｉｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５に対してホモ接合でありＣＡＣＮＡ１ＣバリアントおよびＣＳＭＤ１バリアントを持つ、または（ｖｉｉｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５に対してホモ接合でありＣＡＣＮＡ１Ｃバリアント、ＣＳＭＤ１バリアント、およびＺＳＣＡＮ４バリアントを持つ、（ｉｘ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５に対してホモ接合でありＣＡＣＮＡ１Ｃバリアント、ＣＳＭＤ１バリアント、ＺＳＣＡＮ４バリアント、およびＺＮＦ５５１バリアントを持つ、（ｘ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５ホモ接合でありＣＡＣＮＡ１Ｃバリアント、ＣＳＭＤ１バリアント、ＺＳＣＡＮ４バリアント、ＤＹＭバリアント、および遺伝子間バリアントを持つ、または（ｘ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５ホモ接合でありＣＡＣＮＡ１Ｃバリアント、ＣＳＭＤ１バリアント、ＺＳＣＡＮ４バリアント、ＤＹＭバリアント、ＬＩＮＣ００３４８バリアント、ＦＯＸＬ２ＮＢバリアント、および遺伝子間バリアントを持つ時、個人がボルチオキセチンによる治療に好ましく反応する可能性が高いと決定する工程を含む。
【００１１】
一部の実施形態では、方法は、生体試料をアッセイして、個人からの核酸中のＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５および／またはＣＡＣＮＡ１Ｃバリアントおよび／またはＣＳＭＤ１バリアントおよび／またはＺＳＣＡＮ４バリアントおよび／またはＺＮＦ５５１バリアントおよび／またはＤＹＭバリアントおよび／またはＬＩＮＣ００３４８バリアントおよび／またはＦＯＸＬ２ＮＢバリアントおよび／または遺伝子間バリアントの存在を決定する工程、および個人が（ｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５ホモ接合である、（ｉｉ）ＣＡＣＮＡ１Ｃバリアントを持つ、または（ｉｉｉ）ＣＳＭＤ１バリアントを持つ、（ｉｖ）ＺＳＣＡＮ４バリアントを持つ、（ｖ）ＺＮＦ５５１バリアントを持つ、（ｖｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５ホモ接合であり、ＣＡＣＮＡ１Ｃバリアントを持つ、（ｖｉｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５ホモ接合であり、ＣＡＣＮＡ１ＣバリアントおよびＣＳＭＤ１バリアントを持つ、（ｖｉｉｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５ホモ接合で  ＣＡＣＮＡ１Ｃバリアント、ＣＳＭＤ１バリアント、およびＺＳＣＡＮ４バリアントを持つ、（ｉｘ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５ホモ接合で  ＣＡＣＮＡ１Ｃバリアント、ＣＳＭＤ１バリアント、ＺＳＣＡＮ４バリアント、および  ＺＮＦ５５１バリアントを持つ、（ｘ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５ホモ接合でＣＡＣＮＡ１Ｃバリアント、ＣＳＭＤ１バリアント、ＺＳＣＡＮ４バリアント、ＤＹＭバリアント、および遺伝子間バリアントを持つ、または（ｉｘ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５ホモ接合で  ＣＡＣＮＡ１Ｃバリアント、ＣＳＭＤ１バリアント、ＺＳＣＡＮ４バリアント、ＤＹＭバリアント、ＬＩＮＣ００３４８バリアント、ＦＯＸＬ２ＮＢバリアント、および遺伝子間バリアントを持つ時、個人がボルチオキセチンによる治療に好ましく反応する可能性が高いと決定する工程をさらに含む。一部の実施形態では、ＣＡＣＮＡ１Ｃバリアントおよび／またはＣＳＭＤ１バリアントおよび／またはＺＳＣＡＮ４バリアントおよび／またはＺＮＦ５５１バリアントおよび／またはＤＹＭバリアントおよび／またはＬＩＮＣ００３４８バリアントおよび／またはＦＯＸＬ２ＮＢバリアントおよび／または遺伝子間バリアントを持つ個人は、バリアントに対してホモ接合であると決定される。
【００１２】
本発明のまた別の態様は、うつ病および／またはＭＤＤに罹患している個人が、ボルチオキセチンで治療される時、治療効果の増強を経験する可能性を決定するための方法を提供し、方法には、個人からの核酸中のＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５および／またはＣＡＣＮＡ１Ｃバリアントおよび／またはＣＳＭＤ１バリアントおよび／またはＺＳＣＡＮ４バリアントおよび／またはＺＮＦ５５１バリアントおよび／またはＤＹＭバリアントおよび／またはＬＩＮＣ００３４８バリアントおよび／またはＦＯＸＬ２ＮＢバリアントおよび／または遺伝子間バリアントの有無について、個人からの生体試料をアッセイする工程、および試料中にＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５および／またはＣＡＣＮＡ１Ｃバリアントおよび／またはＣＳＭＤ１バリアントおよび／またはＺＳＣＡＮ４バリアントおよび／またはＺＮＦ５５１バリアントおよび／またはＤＹＭバリアントおよび／またはＬＩＮＣ００３４８バリアントおよび／またはＦＯＸＬ２ＮＢバリアントおよび／または遺伝子間バリアントが検出された場合、ボルチオキセチンで治療された時に個人が治療効果の増強を経験する可能性が高いかどうかを決定する工程を含む。
【００１３】
本発明の方法の一部の実施形態では、個人は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）に罹患している、および／または大うつ病性障害であると臨床的に診断されている。
【００１４】
本発明の一部の実施形態では、ボルチオキセチンを使用して認知障害を持つ個人を治療することができ、ここで個人は（ｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５陽性、（ｉｉ）ＣＡＣＮＡ１Ｃバリアント陽性、（ｉｉｉ）ＣＳＭＤ１バリアント陽性、（ｉｖ）ＺＳＣＡＮ４バリアント陽性、（ｖ）ＺＮＦ５５１バリアント陽性、（ｖｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５陽性およびＣＡＣＮＡ１Ｃバリアント陽性、（ｖｉｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５、ＣＡＣＮＡ１Ｃ、およびＣＳＭＤ１バリアント陽性、（ｖｉｉｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５、ＣＡＣＮＡ１Ｃ、ＣＳＭＤ１、およびＺＳＣＡＮ４バリアント陽性、（ｉｘ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５、ＣＡＣＮＡ１Ｃ、ＣＳＭＤ１、ＺＳＣＡＮ４、およびＺＮＦ５５１バリアント陽性、（ｘ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５、ＣＡＣＮＡ１Ｃ、ＣＳＭＤ１、ＺＳＣＡＮ４、ＤＹＭ、および遺伝子間バリアント陽性、または（ｘｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５、ＣＡＣＮＡ１Ｃ、ＣＳＭＤ１、ＺＳＣＡＮ４、ＤＹＭ、ＬＩＮＣ００３４８、ＦＯＸＬ２ＮＢ、および遺伝子間バリアント陽性であると決定されているか、またはそうであると識別されている。一部の実施形態は、個人が（ｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５陽性、（ｉｉ）ＣＡＣＮＡ１Ｃバリアント陽性、（ｉｉｉ）ＣＳＭＤ１バリアント陽性、（ｉｖ）ＺＳＣＡＮ４バリアント陽性、（ｖ）ＺＮＦ５５１バリアント陽性、（ｖｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５陽性およびＣＡＣＮＡ１Ｃバリアント陽性、（ｖｉｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５、ＣＡＣＮＡ１Ｃ、およびＣＳＭＤ１バリアント陽性、（ｖｉｉｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５、ＣＡＣＮＡ１Ｃ、ＣＳＭＤ１、およびＺＳＣＡＮ４バリアント陽性、（ｉｘ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５、ＣＡＣＮＡ１Ｃ、ＣＳＭＤ１、ＺＳＣＡＮ４、およびＺＮＦ５５１バリアント陽性、（ｘ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５、ＣＡＣＮＡ１Ｃ、ＣＳＭＤ１、ＺＳＣＡＮ４、ＤＹＭ、および遺伝子間バリアント陽性、または（ｘｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５、ＣＡＣＮＡ１Ｃ、ＣＳＭＤ１、ＺＳＣＡＮ４、ＤＹＭ、ＬＩＮＣ００３４８、ＦＯＸＬ２ＮＢ、および遺伝子間バリアント陽性であると決定された場合、認知障害に罹患している個人がボルチオキセチンで治療された時に治療効果の増強を経験する可能性を決定するための方法を含む。同様に、本明細書には、個人が（ｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５陽性に対してホモ接合、（ｉｉ）ＣＡＣＮＡ１Ｃバリアント陽性、（ｉｉｉ）ＣＳＭＤ１バリアント陽性、（ｉｖ）ＺＳＣＡＮ４バリアント陽性、（ｖ）ＺＮＦ５５１バリアント陽性、（ｖｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５に対してホモ接合およびＣＡＣＮＡ１Ｃバリアント陽性、（ｖｉｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５に対してホモ接合ならびにＣＡＣＮＡ１ＣおよびＣＳＭＤ１バリアント陽性、（ｖｉｉｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５に対してホモ接合ならびに  ＣＡＣＮＡ１Ｃ、ＣＳＭＤ１、およびＺＳＣＡＮ４バリアント陽性、（ｉｘ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５に対してホモ接合ならびにＣＡＣＮＡ１Ｃ、ＣＳＭＤ１、ＺＳＣＡＮ４、およびＺＮＦ５５１バリアント陽性、（ｘ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５に対してホモ接合ならびに  ＣＡＣＮＡ１Ｃ、ＣＳＭＤ１、ＺＳＣＡＮ４、ＤＹＭ、および遺伝子間バリアント陽性、または（ｘｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５に対してホモ接合ならびにＣＡＣＮＡ１Ｃ、ＣＳＭＤ１、ＺＳＣＡＮ４、ＤＹＭ、ＬＩＮＣ００３４８、ＦＯＸＬ２ＮＢおよび遺伝子間バリアント陽性の時、認知障害に罹患している個人がボルチオキセチンによる治療に好ましく反応する可能性を決定する方法も記載されている。本発明の一部の態様では、開示された方法は、ボルチオキセチンで治療して認知機能を改善することを企図している。一部の実施形態では、治療されている個人が、治療に好ましく反応すること、および／または治療効果の増強を経験することは、ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５に対してホモ接合およびＣＡＣＮＡ１Ｃバリアント陽性、ＣＳＭＤ１バリアント陽性、およびＺＳＣＡＮ４バリアント陽性として識別される。
【００１５】
一部の態様では、認知障害を持つ個人は、うつ病および／またはＭＤＤも罹患しているか、またはうつ病および／またはＭＤＤと診断されている。一部の態様では、開示された方法は、うつ病および／またはＭＤＤと診断された個人をボルチオキセチンで治療して認知機能を改善することを企図している。
【００１６】
一部の実施形態では、開示された方法は、個人がＣＡＣＮＡ１Ｃバリアントおよび／またはＣＳＭＤ１バリアントおよび／またはＺＳＣＡＮ４バリアントおよび／またはＺＮＦ５５１バリアントおよび／またはＤＹＭバリアントおよび／またはＬＩＮＣ００３４８バリアントおよび／またはＦＯＸＬ２ＮＢバリアントおよび／または遺伝子間バリアントに対してヘテロ接合であると決定する工程を含む。その他の実施形態では、開示された方法は、個人がＣＡＣＮＡ１Ｃバリアントおよび／またはＣＳＭＤ１バリアントおよび／またはＺＳＣＡＮ４バリアントおよび／またはＺＮＦ５５１バリアントおよび／またはＤＹＭバリアントおよび／またはＬＩＮＣ００３４８バリアントおよび／またはＦＯＸＬ２ＮＢバリアントおよび／または遺伝子間バリアントに対してホモ接合であると決定する工程を含む。一部の実施形態では、開示された方法は、個人がＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５に対してホモ接合であると決定する工程を含む。
【００１７】
一部の実施形態では、ＣＡＣＮＡ１Ｃバリアントは、ｒｓ７２９７９９２、ｒｓ７２９７５８２（位置２３５５８０６、アレル  Ｃ／Ｔ）、ｒｓ２２３９０４２（位置２４２８４８７、アレル  Ｇ／Ａ）、ｒｓ３８１９５３２、ｒｓ２２３９０７９、ｒｓ２２３９０８０、ｋｇｐ５０７４５２５、ｒｓ４７６５９６１、ｋｇｐ１０５２９２３、ｋｇｐ１３９０２１１、ｒｓ７３１１１４７（位置２７０７８２１、アレルＧ／Ａ）、ｒｓ１２３１２３２２、ｒｓ２１０８６３６、ｒｓ２２３８０４３、ｒｓ７２９５０８９、ｋｇｐ３９６４８９２、ｒｓ１０８４８６６４、ｋｇｐ２５８６４４２、ｒｓ４７６５７００、ｒｓ２２３８０９５、ｒｓ１２３１２３２２、ｒｓ７９７２９４７、ｒｓ１０８４８６６４、ｒｓ１００６７３７（位置２３４５２９５、アレルＧ／Ａ）、ｒｓ２３７０６０２、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される。特定の実施形態では、ＣＡＣＮＡ１Ｃバリアントは、ｒｓ７２９７５８２（位置２３５５８０６、アレルＣ／Ｔ）、ｒｓ２２３９０４２，  ｒｓ７３１１１４７（位置２７０７８２１、アレルＧ／Ａ）、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される。
【００１８】
一部の実施形態では、ＣＳＭＤ１バリアントはｒｓ５９４２０００２である。
【００１９】
一部の実施形態では、ＺＳＣＡＮ４バリアントは、ｒｓ９３０４７９６、ｒｓ７３０６４５８０、ｒｓ１２９８３５９６、ｒｓ１２９８４２７５、ｒｓ９７４９５１３、ｒｓ１２６０９５７９、ｒｓ４２３９４８０、ｒｓ９６７６６０４、ｒｓ１２１６２２３２、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される。
【００２０】
一部の実施形態では、ＺＮＦ５５１バリアントはｒｓ１２１６２２３０である。
【００２１】
一部の実施形態では、ＤＹＭバリアントはｒｓ６２１０４６１２である。
【００２２】
一部の実施形態では、ＬＩＮＣ００３４８バリアントはｒｓ１４５１３６５９３である。
【００２３】
一部の実施形態では、ＦＯＸＬ２ＮＢバリアントはｒｓ１１６１９１３８８である。
【００２４】
一部の実施形態では、遺伝子間バリアントは、ｒｓ１９９８６０９、ｒｓ４１４２１９２、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される。
【００２５】
本発明の方法は、個人からの試料をアッセイして、個人のゲノム中のｒｓ４０４５バリアントおよび／またはＣＡＣＮＡ１Ｃバリアントおよび／またはＣＳＭＤ１バリアントおよび／またはＺＳＣＡＮ４バリアントおよび／またはＺＮＦ５５１バリアントおよび／またはＤＹＭバリアントおよび／またはＬＩＮＣ００３４８バリアントおよび／またはＦＯＸＬ２ＮＢバリアントおよび／または遺伝子間バリアントの存在を決定する工程を含みうる。試料は、体液、組織試料、細胞、および孤立核酸から成る群から選択されうる。孤立核酸の試料は、個人からのＤＮＡおよび／またはＲＮＡを含みうる。一部の実施形態では、個人からの試料をアッセイする工程には、ＲＮＡを逆転写してｃＤＮＡを生成する工程を伴う。
【００２６】
本発明の一つの態様は、（ｉ）本明細書に開示された遺伝的バリアントに対して特異的にハイブリッド形成する少なくとも一対のプライマーおよび（ｉｉ）遺伝的バリアントに対してハイブリッド形成する検出可能なように標識されたプローブを含むキットなどのキットを提供する。一部の実施形態では、遺伝的バリアントは、ｒｓ４０４５、ｒｓ５９４２０００２、ｒｓ７２９７５８２、ｒｓ２２３９０４２、およびｒｓ７３１１１４７から成る群から独立して選択される。
【００２７】
一部の実施形態では、キットは、ｒｓ４０４５に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマー、ｒｓ５９４２０００２に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマー、ｒｓ７２９７５８２に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマー、ｒｓ２２３９０４２に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマー、ｒｓ７３１１１４７に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマー、ｒｓ１２９８３５９６に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマー、およびｒｓ９７４９５１３に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマーを含む。
【００２８】
一部の実施形態では、キットは、ｒｓ４０４５に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマー、ｒｓ５９４２０００２に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマー、ｒｓ７２９７５８２に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマー、ｒｓ２２３９０４２に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマー、ｒｓ７３１１１４７に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマー、ｒｓ１２９８３５９６に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマー、ｒｓ９７４９５１３に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマー、ｒｓ６２１０４６１２に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマー、ｒｓ１９９８６０９に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマー、およびｒｓ４１４２１９２に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマーを含む。
【００２９】
一部の実施形態では、キットは、ｒｓ４０４５に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマー、ｒｓ５９４２０００２に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマー、ｒｓ７２９７５８２に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマー、ｒｓ２２３９０４２に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマー、ｒｓ７３１１１４７に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマー、ｒｓ１２９８３５９６に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマー、ｒｓ９７４９５１３に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマー、ｒｓ６２１０４６１２に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマー、ｒｓ１９９８６０９に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマー、ｒｓ１４５１３６５９３に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマー、およびｒｓ１１６１９１３８８に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマーを含む。
【００３０】
一部の実施形態では、キットは、ｒｓ４０４５に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマー、ｒｓ５９４２０００２に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマー、ｒｓ７２９７５８２に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマー、ｒｓ２２３９０４２に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマー、ｒｓ７３１１１４７に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマー、ｒｓ９３０４７９６に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマー、７３０６４５８０に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマー、ｒｓ１２９８３５９６に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマー、ｒｓ１２９８４２７５に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマー、ｒｓ９７４９５１３に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマー、ｒｓ１２６０９５７９に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマー、ｒｓ４２３９４８０に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマー、ｒｓ９６７６６０４に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマー、およびｒｓ１２１６２２３２に対して特異的にハイブリッド形成する一対のプライマーを含む。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】図１は、品質管理（ＱＣ）手順後の試験の個人の遺伝子型の要約を示す。ＱＣ手順でバリアント細胞率（バリアントあたり、すべての試料を使用）、マイナーアレル頻度（バリアントあたり、すべての試料を使用）およびハーディ‐ワインベルク平衡検定ｐ値（バリアントあたり、人種あたりすべての試料を使用）。
【図２】図２は、品質管理後の統計の要約を提供している。
【図３】図３は、サブグループ識別結果を要約している。ｒｓ４０４５およびＣＡＣＮＡ１Ｃバリアントを持つＭＤＤ個人は、ＭＡＤＲＳおよびＨＡＭ−Ａスコアで測定された場合、ボルチオキセチンによる治療に対する反応の有意な増強を経験する。
【図４】図４は、ボルチオキセチンとプラセボのサブグループ識別試験から得られたデータのグラフ結果である。
【図５】図５は、特定のｒｓ１００６７３７アレルを持つ個人に対するＭＡＤＲＳスコア（５（Ｂ））、ＨＡＭ−Ａスコア（５（Ｃ））および全奏効（ＲＥＳＰ）スコア（５（Ｄ））の最小二乗（ＬＳ）平均プロットを示す（ＧＧ  ＝  Ｇアレルに対してホモ接合、ＧＡ  ＝  ヘテロ接合、およびＡＡ  ＝  Ａに対してホモ接合）。各プロットグラフ（Ｂ〜Ｄ）について、左から３つのデータ点は治療群（２０ｍｇボルチオキセチン）を示し、右から３つのデータ点はプラセボ群を示す。
【図６】図６は、特定のｒｓ７２９７５８２アレルを持つ個人に対するＭＡＤＲＳスコア（６（Ｂ））、ＨＡＭ−Ａスコア（６（Ｃ））および全奏効（ＲＥＳＰ）スコア（６（Ｄ））の最小二乗（ＬＳ）平均プロットを示す（ＣＣ  ＝  Ｃアレルに対してホモ接合、ＣＴ  ＝  ヘテロ接合、およびＴＴ  ＝  Ｔアレルに対してホモ接合）。各プロットグラフ（Ｂ〜Ｄ）について、左から３つのデータ点は治療群（２０ｍｇボルチオキセチン）を示し、右から３つのデータ点はプラセボ群を示す。
【図７】図７は、特定のｒｓ２２３９０４２アレルを持つ個人に対するＭＡＤＲＳスコア（７（Ｂ））、ＨＡＭ−Ａスコア（７（Ｃ））および全奏効（ＲＥＳＰ）スコア（７（Ｄ））の最小二乗（ＬＳ）平均プロットを示す（ＡＡ  ＝  Ａアレルに対してホモ接合、ＡＧ  ＝  ヘテロ接合、およびＧＧ  ＝  Ｇアレルに対してホモ接合）。各プロットグラフ（Ｂ〜Ｄ）について、左から３つのデータ点は治療群（２０ｍｇボルチオキセチン）を示し、右から３つのデータ点はプラセボ群を示す。
【図８】図８は、特定のｒｓ７３１１１４７アレルを持つ個人に対するＭＡＤＲＳスコア（８（Ｂ））、ＨＡＭ−Ａスコア（８（Ｃ））および全奏効（ＲＥＳＰ）スコア（８（Ｄ））の最小二乗（ＬＳ）平均プロットを示す（ＡＡ  ＝  Ａアレルに対してホモ接合、ＡＧ  ＝  ヘテロ接合、およびＧＧ  ＝  Ｇアレルに対してホモ接合）。各プロットグラフ（Ｂ〜Ｄ）について、左から３つのデータ点は治療群（２０ｍｇボルチオキセチン）を示し、右から３つのデータ点はプラセボ群を示す。
【図９】図９は、（ｉ）すべての被験者（９（Ａ））、白人非ヒスパニック被験者（９（Ｂ））、および初期の被験者４２６人サブグループのすべての被験者（９（Ｃ））に対するボルチオキセチンとプラセボの５バリアントモデルサブグループ識別試験、（ｉｉ）５バリアントモデルを使用した、試験の被験者に対するベースラインおよび人口統計学的特性の要約（９（Ｄ））、（ｉｉｉ）ＬＯＣＦによって決定された８週目での反応者および寛解率（９Ｅおよび９Ｆ）、（ｉｖ）５バリアントモデルの２０ｍｇボルチオキセチンとプラセボ治療後のＭＡＤＲＳスコアのベースラインからの変化（９Ｇ−Ｉ）、（ｖ）５バリアントモデルのＣＧＩ−Ｉ（９Ｊ）、（ｖｉ）両方の５バリアントモデルに対する８週目のＨＡＭ−Ａ合計スコアのベースラインからの変化（図９Ｋ）、（ｖｉｉ）５バリアントモデルの人種に基づいたレスポンダー率（図９Ｌ）、（ｖｉｉｉ）５バリアントモデルの２０ｍｇボルチオキセチン投与後の悪心率（９Ｍ）、（ｉｘ）すべての被験者に対するボルチオキセチンとデュロキセチンとプラセボの５バリアントモデルサブグループ識別試験（９（Ｎ））、および（ｉｉｉ）Ａ／Ｇ  ＥＭＩＤ２アレル（９（Ｏ））、Ａ／Ｇ  ｒｓ２２３９０４２アレル（９（Ｐ））、Ｃ／Ｔ  ｒｓ７２９７５８２アレル（９（Ｑ））、Ａ／Ｇ  ｒｓ１００６７３７アレル（９（Ｒ））、およびＡ／Ｇ  ｒｓ７３１１１４７アレル（９（Ｓ））を持つ個人に対する総合反応ステータスプロットから得られたデータのグラフまたは表結果を示す。図中、ＰＫ＜ＬＬＱは、薬物動態が定量下限値未満であったことを示す。
【図１０】図１０は、（ｉ）すべての被験者（１０（Ａ））、白人非ヒスパニック被験者（１０（Ｂ））、および初期の被験者４２６人サブグループのすべての被験者（１０（Ｃ））に対するボルチオキセチンとプラセボの７バリアントモデルサブグループ識別試験および（ｉｉ）すべての被験者に対するボルチオキセチンとプラセボの５バリアントモデルサブグループ識別試験（１０（Ｄ））、（ｉｉｉ）７バリアントモデルを使用した試験の被験者のベースラインおよび人口統計学的特性の要約（１０Ｄ）、（ｉｖ）ＬＯＣＦによって決定される８週目のレスポンダー率および寛解率（１０Ｅおよび１０Ｆ）、（ｖ）２０ｍｇボルチオキセチンとプラセボ治療後の７バリアントモデルのＭＡＤＲＳスコアのベースラインからの変化（１０Ｇ〜Ｉ）、（ｖｉ）５バリアントモデルと７バリアントモデルのＭＡＤＲＳ合計スコアのベースラインからの差の比較が（１０Ｊ）に示されている、（ｖｉｉ）７バリアントモデルのＣＧＩ−Ｉスコア（１０Ｋ）、（ｖｉｉｉ）両方の７バリアントモデルの８週目でのＨＡＭ−Ａ合計スコアのベースラインからの変化（１０Ｌ）、（ｉｘ）７バリアントモデルの人種に基づくレスポンダー率（１０Ｍ）、および（ｘ）すべての被験者に対するボルチオキセチンとデュロキセチンとプラセボの７バリアントモデルサブグループ識別（１０Ｎ）から得たデータのグラフまたは表結果を提供している。
【図１１】図１１は、すべての被験者に対するボルチオキセチンとプラセボの１４バリアントモデルサブグループ識別試験から得られたデータのグラフ結果である。
【図１２】図１２は、１０ｍｇボルチオキセチンと２０ｍｇボルチオキセチンとプラセボの５バリアントおよび７バリアントモデルサブグループ識別試験（すなわち、ＴＡＫ−３１６試験）から得られたデータのグラフ結果を提供しており、図は（ｉ）１０ｍｇボルチオキセチンと２０ｍｇボルチオキセチンとプラセボの７バリアントモデルサブグループ識別試験（１２Ａおよび１２Ｄ）、（ｉｉ）１０ｍｇボルチオキセチンとプラセボの７バリアントモデルサブグループ識別試験（１２Ｂ）、（ｉｉｉ）１０ｍｇボルチオキセチンと２０ｍｇボルチオキセチンとプラセボの５バリアントモデルサブグループ識別試験（１２Ｃ）、および（ｉｖ）試料管理データ（１２Ｅ）のグラフまたは表を含む。
【図１３】図１３は、プラセボと比べて、１０ｍｇ／日および２０ｍｇ／日ボルチオキセチン投与後にＣｏｇｎｉｔｉｖｅ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｇ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＣＰＦＱ）によって測定された認知の改善を示す。結果は図１３Ａに表集計されており、図１３Ｂにグラフで示されている。図１３Ｃは、プラセボデータに対して計算された１０ｍｇ／日および２０ｍｇ／日ボルチオキセチンのグラフ表示を示す。
【図１４】図１４は、（ｉ）プラセボと比較した６０ｍｇデュロキセチンおよび２０ｍｇボルチオキセチン（１４Ａおよび１４Ｂ）、（ｉｉ）プラセボと比較した１０ｍｇボルチオキセチンおよび２０ｍｇボルチオキセチン（１４Ｃおよび１４Ｄ）および（ｉｉｉ）プラセボと比較した１０ｍｇボルチオキセチン（１４Ｅおよび１４Ｆ）の投与後の１０バリアントモデルサブグループ識別試験のＭＡＤＲＳ合計スコアのベースラインからの変化を示す。
【図１５】図１５は、１１バリアントモデルサブグループ識別試験から得られたデータのグラフ結果であり、（ｉ）２０ｍｇボルチオキセチン、１０ｍｇボルチオキセチン、および／または６０ｍｇデュロキセチン投与後のＭＡＤＲＳスコアのベースラインからの変化（１５Ａ〜Ｄ）および（ｉｉ）（ａ）プラセボと比較した６０ｍｇデュロキセチンおよび２０ｍｇボルチオキセチン（１５Ｅおよび１５Ｆ）、（ｉｉ）プラセボと比較した１０ｍｇボルチオキセチンおよび２０ｍｇボルチオキセチン（１５Ｇおよび１５Ｈ）、および（ｉｉｉ）プラセボと比較して１０ｍｇボルチオキセチン（１５Ｉおよび１５Ｊ）の投与後のＭＡＤＲＳ合計スコアのベースラインからの変化を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
本明細書には、うつ病または大うつ病性障害（ＭＤＤ）に罹患している個人の、ＭＤＤなどのうつ病を治療するための方法が提供されている。一部の実施形態では、個人はうつ病または、ＭＤＤなどのうつ病関連気分障害を持つと臨床的に診断されている。本明細書には、ＭＤＤなどのうつ病に罹患しており、ボルチオキセチンによる治療に好ましく反応する可能性が高い個人を識別するための方法も記載されている。ＭＤＤなどのうつ病に罹患しており、別の個人と比べてボルチオキセチンに対する治療反応の増強を経験する可能性の高い個人を識別するための方法も記載されている。
【００３３】
また本明細書には、認知障害に罹患している個人の認知障害を治療するための方法も提供されている。本明細書には、認知障害に罹患しており、ボルチオキセチンによる治療に好ましく反応する可能性が高い個人を識別するための方法も記載されている。認知障害に罹患しており、別の個人と比べてボルチオキセチンに対する治療反応の増強を経験する可能性の高い個人を識別するための方法も記載されている。一部の実施形態では、認知障害に罹患している個人はうつ病および／またはＭＤＤも罹患している。
【００３４】
対象集団
本発明者らは驚くべきことに、ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５に対してホモ接合でありＣＡＣＮＡ１Ｃバリアント、ＣＳＭＤ１バリアント、ＺＳＣＡＮ４バリアント、ＺＮＦ５５１バリアント、ＤＹＭバリアント、ＬＩＮＣ００３４８バリアント、ＦＯＸＬ２ＮＢバリアント、および／または遺伝子間バリアントを持つＭＤＤに罹患している個人は、ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５に対してホモ接合でなく、ＣＡＣＮＡ１Ｃバリアント、ＣＳＭＤ１バリアント、ＺＳＣＡＮ４バリアント、ＺＮＦ５５１バリアント、ＤＹＭバリアント、ＬＩＮＣ００３４８バリアント、ＦＯＸＬ２ＮＢバリアント、および／または遺伝子間バリアントを持たない個人よりも、ボルチオキセチンに対して治療効果の増強を経験する可能性が高いことを発見した。この遺伝子型を持つ個人はボルチオキセチンによる治療に好ましく反応する可能性が高く、つまり、その個人は、うつ病を緩和するために投与された特定の治療レジメンに反応して、ベースラインスコアと比べてＭＡＤＲＳスコアの≧５０％の改善を経験する。一部の実施形態では、治療はボルチオキセチンの投与である。
【００３５】
本明細書で使用される場合、「ＣＯＬ２６Ａ１」はヒトの７番染色体上にあるコラーゲン、タイプＸＸＶＩ、アルファ１遺伝子を指す。ＣＯＬ２６Ａ１はＥＭＩＤ２としても知られている。転写の開始および終了位置はそれぞれ１０１，００６，００１および１０１，２０２，３０４にある。ＣＯＬ２６Ａ１  に対する例示的遺伝子配列はＧｅｎｅ  ＩＤ：  １３６２２７であり、この配列は参照によって本明細書に組み込まれる。
【００３６】
本明細書で使用される場合、「ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５」バリアントまたは多型は、７番染色体、位置１０１０６７０８９のＣＯＬ２６Ａ１  遺伝子に存在する一塩基多型を記述している。ｒｓ４０４５を含むＣＯＬ２６Ａ１  遺伝子配列の一部分は次の通りである：
ＴＧＴＴＣＴＧＴＴＴＴＧＧＣＣＴＣＣＧＡＡＣＴＣＣ［Ａ／Ｇ］ＡＧＧＡＧＴＧＡＧＴＧＡＧＡＡＧＡＡＣＴＣＣＣＴＧ（配列番号１）
【００３７】
ここで［Ａ／Ｇ］は変動を意味する。ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５バリアントの少なくとも１コピーを持つ個人は、「ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５陽性」または「ｒｓ４０４５陽性」と呼ばれる。追加的ＣＯＬ２６Ａ１バリアントには、ｋｇｐ３４０５１６９（７番染色体、位置１０１，０７１，２５７、アレル  ＝  Ａ、アレル  ＝  Ｇ）、およびｒｓ６９４９７９９（７番染色体、位置１０１，０６７，５２６、アレル  ＝  Ｃ、アレル  ＝  Ｔ）が含まれる。一部の実施形態では、ＣＯＬ２６Ａ１バリアントは、ｒｓ４０４５、ｒｓ６９４９７９９、ｋｐｇ３４０５１６９、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される。
【００３８】
本明細書で使用される場合、「ＣＡＣＮＡ１Ｃ」遺伝子は、染色体位置１２ｐ１３．３のカルシウムチャネル、電位依存性、Ｌ型、アルファ１Ｃサブユニット遺伝子を指す（すなわち、位置１３の１２番染色体の短（ｐ）腕に位置する）。ゲノムリファレンスコンソーシアムのヒトゲノムアセンブリ３８版（ＧＲＣｈ３８）に基づくと、転写開始および停止位置はそれぞれ１，９７０，７８６および２，６９７，９４９に位置する。ＣＡＣＮＡ１Ｃ  遺伝子から生成されるカルシウムチャネルはＣａＶ１．２として知られている。これらのチャネルは多くのタイプの細胞で見られるが、これらは心臓および脳細胞の正常機能のために特に重要だと考えられる。ＣＡＣＮＡ１Ｃ  遺伝子の例示的ヌクレオチド配列はＮＣＢＩ  Ｇｅｎｅ  ＩＤ：  ７７５の配列であり、この配列は参照により本明細書に組み込まれる。この遺伝子から生じる２３を超える転写バリアントが報告されており、さまざまなｍＲＮＡ転写物に対応する例示的ｃＤＮＡ配列が知られており公表されている。
【００３９】
５２８を超えるＳＮＰがＣＡＣＮＡ１Ｃ  遺伝子で識別されている。本明細書で使用される場合、「ＣＡＣＮＡ１Ｃバリアント」は、ＮＣＢＩ  Ｇｅｎｅ  ＩＤ：  ７７５の配列と１００％未満同一な配列を持つＣＡＣＮＡ１Ｃ  遺伝子である。一部の実施形態では、バリアントは、ＮＣＢＩ  Ｇｅｎｅ  ＩＤ：  ７７５の配列と約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約９９％同一など、ＮＣＢＩ  Ｇｅｎｅ  ＩＤ：  ７７５の配列と約７５％〜約９９％同一な配列を持つ。従って、ＮＣＢＩ  Ｇｅｎｅ  ＩＤ：  ７７５の配列からの一塩基多様性を持つＣＡＣＮＡ１Ｃ  遺伝子は、ＣＡＣＮＡ１Ｃバリアントである。一部の実施形態では、ＣＡＣＮＡ１Ｃバリアントは、ＮＣＢＩ  Ｇｅｎｅ  ＩＤ：  ７７５のコード領域と比べてＣＡＣＮＡ１Ｃコード領域に少なくとも一つの多型を呈するＣＡＣＮＡ１Ｃポリヌクレオチドである。一部の実施形態では、ボルチオキセチンに対する個人の反応と関係するＣＡＣＮＡ１Ｃバリアントは、ＣＡＣＮＡ１Ｃミスセンス変異（非同義変異としても知られる）である。
【００４０】
一部の実施形態では、ボルチオキセチンに対する好反応または治療効果の増強と関連するＣＡＣＮＡ１Ｃバリアントは、パーティション３（位置２３３３６３８−２４３６５２２）またはパーティション６（位置２５３８５４９−２５６５９２０）内に位置する。一部の実施形態では、ボルチオキセチンに対する好反応または治療効果の増強と関連するＣＡＣＮＡ１Ｃバリアントは、ｒｓ７２９７９９２、ｒｓ７２９７５８２（位置２３５５８０６、アレル  Ｃ／Ｔ）、ｒｓ２２３９０４２（位置２４２８４８７、アレル  Ｇ／Ａ）、ｒｓ３８１９５３２、ｒｓ２２３９０７９、ｒｓ２２３９０８０、ｋｇｐ５０７４５２５、ｒｓ４７６５９６１、ｋｇｐ１０５２９２３、ｋｇｐ１３９０２１１、ｒｓ７３１１１４７（位置２７０７８２１、アレルＧ／Ａ）、ｒｓ１２３１２３２２、ｒｓ２１０８６３６、ｒｓ２２３８０４３、ｒｓ７２９５０８９、ｋｇｐ３９６４８９２、ｒｓ１０８４８６６４、ｋｇｐ２５８６４４２、ｒｓ４７６５７００、ｒｓ２２３８０９５、ｒｓ１２３１２３２２、ｒｓ７９７２９４７、ｒｓ１０８４８６６４、ｒｓ１００６７３７（位置２３４５２９５、アレルＧ／Ａ）、ｒｓ２３７０６０２、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される。特定の実施形態では、ＣＡＣＮＡ１Ｃバリアントは、ｒｓ７２９７５８２（位置２３５５８０６、アレルＣ／Ｔ）、ｒｓ２２３９０４２，  ｒｓ７３１１１４７（位置２７０７８２１、アレルＧ／Ａ）、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される。一部の実施形態では、ボルチオキセチンに対する好反応または治療効果の増強と関連するＣＡＣＮＡ１Ｃバリアントは、ｒｓ７２９７５８２、ｒｓ２２３９０４２、ｒｓ７３１１１４７、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される。
【００４１】
ＣＡＣＮＡ１Ｃバリアントに対してヘテロ接合またはホモ接合の個人は、「ＣＡＣＮＡ１Ｃバリアント陽性」である。
【００４２】
本明細書で使用される場合、「ＣＳＭＤ１」遺伝子は、ＣＵＢ  ａｎｄ  Ｓｕｓｈｉ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｄｏｍａｉｎｓ  １タンパク質遺伝子を指し、これは８番染色体上にある。ＧＲＣｈ３８に基づくと、転写の開始および終了位置は２，９３５，３５３および４，９９４，８０６補体にある。ＣＳＭＤ１に対する例示的遺伝子配列はＮＣＢＩ  Ｇｅｎｅ  ＩＤ：  ６４４７８であり、この配列は参照によって本明細書に組み込まれる。
【００４３】
本明細書で使用される場合、「ＣＳＭＤ１バリアント」は、ＮＣＢＩ  Ｇｅｎｅ  ＩＤ：  ６４４７８の配列と１００％未満同一な配列を持つＣＳＭＤ１遺伝子である。一部の実施形態では、バリアントは、ＮＣＢＩ  Ｇｅｎｅ  ＩＤ：  ６４４７８の配列と約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約９９％同一など、ＮＣＢＩ  Ｇｅｎｅ  ＩＤ：  ６４４７８の配列と約７５％〜約９９％同一な配列を持つ。一部の実施形態では、ＣＳＭＤ１バリアントは、ＮＣＢＩ  Ｇｅｎｅ  ＩＤ：  ６４４７８のコード領域と比べてＣＳＭＤ１コード領域に少なくとも一つの多型を呈するＣＳＭＤ１ポリヌクレオチドである。一部の実施形態では、ＣＳＭＤ１バリアントは、ボルチオキセチンに対する好反応と関連している。一部の実施形態では、ボルチオキセチンに対する好反応と関連しているＣＳＭＤ１バリアントはｒｓ５９４２０００２（アレルＡ／Ｇ）である。
【００４４】
ＣＳＭＤ１バリアントに対してヘテロ接合またはホモ接合の個人は、「ＣＳＭＤ１バリアント陽性」である。
【００４５】
本明細書で使用される場合、「ＺＳＣＡＮ４」遺伝子はジンクフィンガータンパク質４９４遺伝子を指し、これは１９番染色体上にある。ＧＲＣｈ３８に基づくと、転写の開始および終了位置は５７，６６８，９３５および５７，６７９，１５２にある。ＺＳＣＡＮ４に対する例示的遺伝子配列はＮＣＢＩ  Ｇｅｎｅ  ＩＤ：  ２０１５１６であり、この配列は参照によって本明細書に組み込まれる。
【００４６】
本明細書で使用される場合、「ＺＳＣＡＮ４バリアント」は、ＮＣＢＩ  Ｇｅｎｅ  ＩＤ：  ２０１５１６の配列と１００％未満同一な配列を持つＺＳＣＡＮ４遺伝子である。一部の実施形態では、バリアントは、ＮＣＢＩ  Ｇｅｎｅ  ＩＤ：  ２０１５１６の配列と約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約９９％同一など、ＮＣＢＩ  Ｇｅｎｅ  ＩＤ：  ２０１５１６の配列と約７５％〜約９９％同一な配列を持つ。一部の実施形態では、ＺＳＣＡＮ４バリアントは、ＮＣＢＩ  Ｇｅｎｅ  ＩＤ：  ２０１５１６のコード領域と比べてＺＳＣＡＮ４コード領域に少なくとも一つの多型を呈するＺＳＣＡＮ４ポリヌクレオチドである。一部の実施形態では、ＺＳＣＡＮ４バリアントは、ボルチオキセチンに対する好反応と関連している。一部の実施形態では、ボルチオキセチンに対する好反応と関連しているＺＳＣＡＮ４バリアントは、ｒｓ９３０４７９６（アレルＧ／Ｔ）、ｒｓ７３０６４５８０（アレルＣ／Ｔ）、ｒｓ１２９８３５９６（アレルＣ／Ｔ）、ｒｓ１２９８４２７５（アレルＣ／Ｇ）、ｒｓ９７４９５１３（アレルＣ／Ｔ）、ｒｓ１２６０９５７９（アレルＡ／Ｃ）、ｒｓ４２３９４８０（アレルＡ／Ｇ）、ｒｓ９６７６６０４（アレルＣ／Ｔ）、ｒｓ１２１６２２３２（アレルＡ／Ｇ）、ｒｓ１０４１７０５７（アレルＴ／Ｃ）、ｒｓ１０４０３８５１（アレルＧ／Ａ）、ｒｓ５６０６６５３７（アレルＧ／Ｔ）、ｒｓ１１２７８３４３０（アレルＧ／Ｔ）、ｒｓ９７４９３６０（アレルＡ／Ｇ）、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される。
【００４７】
ＺＳＣＡＮ４バリアントに対してヘテロ接合またはホモ接合の個人は、「ＺＳＣＡＮ４バリアント陽性」である。
【００４８】
本明細書で使用される場合、「ＺＮＦ５５１」遺伝子はジンクフィンガータンパク質５５１遺伝子を指し、これは１９番染色体上にある。ＧＲＣｈ３８に基づくと、転写の開始および終了位置は５７，６８１，９６９および５７，６８９，８１１にある。ＺＮＦ５５１に対する例示的遺伝子配列はＮＣＢＩ  Ｇｅｎｅ  ＩＤ：  ９０２３３であり、この配列は参照によって本明細書に組み込まれる。
【００４９】
本明細書で使用される場合、「ＺＮＦ５５１バリアント」は、ＮＣＢＩ  Ｇｅｎｅ  ＩＤ：  ９０２３３の配列と１００％未満同一な配列を持つＺＮＦ５５１遺伝子である。一部の実施形態では、バリアントは、ＮＣＢＩ  Ｇｅｎｅ  ＩＤ：  ９０２３３の配列と約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約９９％同一など、ＮＣＢＩ  Ｇｅｎｅ  ＩＤ：  ９０２３３の配列と約７５％〜約９９％同一な配列を持つ。一部の実施形態では、ＺＮＦ５５１バリアントは、ＮＣＢＩ  Ｇｅｎｅ  ＩＤ：  ９０２３３のコード領域と比べてＺＮＦ５５１コード領域に少なくとも一つの多型を呈するＺＮＦ５５１ポリヌクレオチドである。一部の実施形態では、ＺＮＦ５５１バリアントは、ボルチオキセチンに対する好反応と関連している。一部の実施形態では、ボルチオキセチンに対する好反応と関連しているＺＮＦ５５１バリアントはｒｓ１２１６２２３０（アレルＧ／Ａ）である。
【００５０】
ＺＮＦ５５１バリアントに対してヘテロ接合またはホモ接合の個人は、「ＺＮＦ５５１バリアント陽性」である。
【００５１】
本明細書で使用される場合、「ＤＹＭ」遺伝子はｄｙｍｅｃｌｉｎ遺伝子を指し、これは１８番染色体上にある。ＧＲＣｈ３８に基づくと、転写の開始および終了位置は４９，０４３，０２６および４９，４６０，７０９にある。例示的遺伝子配列はＮＣＢＩ  Ｇｅｎｅ  ＩＤ：  ５４８０８であり、この配列は参照によって本明細書に組み込まれる。
【００５２】
本明細書で使用される場合、「ＤＹＭバリアント」は、ＮＣＢＩ  Ｇｅｎｅ  ＩＤ：  ５４８０８の配列と１００％未満同一な配列を持つＤＹＭ遺伝子である。一部の実施形態では、バリアントは、ＮＣＢＩ  Ｇｅｎｅ  ＩＤ：  ５４８０８の配列と約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約９９％同一など、ＮＣＢＩ  Ｇｅｎｅ  ＩＤ：  ５４８０８の配列と約７５％〜約９９％同一な配列を持つ。一部の実施形態では、ＤＹＭバリアントは、ＮＣＢＩ  Ｇｅｎｅ  ＩＤ：  ５４８０８のコード領域と比べてＤＹＭコード領域に少なくとも一つの多型を呈するＤＹＭポリヌクレオチドである。一部の実施形態では、ＤＹＭバリアントは、ボルチオキセチンに対する好反応と関連している。一部の実施形態では、ボルチオキセチンに対する好反応と関連するＤＹＭバリアントは、ｒｓ６２１０４６１２である。
【００５３】
ＤＹＭバリアントに対してヘテロ接合またはホモ接合の個人は、「ＤＹＭバリアント陽性」である。
【００５４】
本明細書で使用される場合、「ＬＩＮＣ００３４８」遺伝子は、Ｌｏｎｇ  Ｉｎｔｅｒｇｅｎｉｃ  Ｎｏｎ−Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃｏｄｉｎｇ  ＲＮＡ  ３４８遺伝子を指し、これは１３番染色体上にある。ＧＲＣｈ３８に基づくと、転写の開始および終了位置は７１，１４３，１８３および７１，１６８，４１７にある。例示的遺伝子配列はＮＣＢＩ  Ｇｅｎｅ  ＩＤ：  １００８８５７８１であり、この配列は参照によって本明細書に組み込まれる。
【００５５】
本明細書で使用される場合、「ＬＩＮＣ００３４８バリアント」は、ＮＣＢＩ  Ｇｅｎｅ  ＩＤ：  １００８８５７８１の配列と１００％未満同一な配列を持つＬＩＮＣ００３４８遺伝子である。一部の実施形態では、バリアントは、ＮＣＢＩ  Ｇｅｎｅ  ＩＤ：  １００８８５７８１の配列と約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約９９％同一など、ＮＣＢＩ  Ｇｅｎｅ  ＩＤ：  １００８８５７８１の配列と約７５％〜約９９％同一な配列を持つ。一部の実施形態では、ＬＩＮＣ００３４８バリアントは、ＮＣＢＩ  Ｇｅｎｅ  ＩＤ：  １００８８５７８１のコード領域と比べてＬＩＮＣ００３４８コード領域に少なくとも一つの多型を呈するＬＩＮＣ００３４８ポリヌクレオチドである。一部の実施形態では、ＬＩＮＣ００３４８バリアントは、ボルチオキセチンに対する好反応と関連している。一部の実施形態では、ボルチオキセチンに対する好反応と関連するＬＩＮＣ００３４８バリアントは、ｒｓ１４５１３６５９３である。
【００５６】
ＬＩＮＣ００３４８バリアントに対してヘテロ接合またはホモ接合の個人は、「ＬＩＮＣ００３４８バリアント陽性」である。
【００５７】
本明細書で使用される場合、「ＦＯＸＬ２ＮＢ」遺伝子（Ｃ３ｏｒｆ７２遺伝子としても知られる）はＦＯＸＬ２隣接遺伝子を指し、これは３番染色体上にある。ＧＲＣｈ３８に基づくと、転写の開始および終了位置は１３８，９４７，２３４および１３８，９５３，９８８にある。例示的遺伝子配列はＮＣＢＩ  Ｇｅｎｅ  ＩＤ：  ４０１０８９であり、この配列は参照によって本明細書に組み込まれる。
【００５８】
本明細書で使用される場合、「ＦＯＸＬ２ＮＢバリアント」は、ＮＣＢＩ  Ｇｅｎｅ  ＩＤ：  ４０１０８９の配列と１００％未満同一な配列を持つＦＯＸＬ２ＮＢ遺伝子である。一部の実施形態では、バリアントは、ＮＣＢＩ  Ｇｅｎｅ  ＩＤ：  ４０１０８９の配列と約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約９９％同一など、ＮＣＢＩ  Ｇｅｎｅ  ＩＤ：  ４０１０８９の配列と約７５％〜約９９％同一な配列を持つ。一部の実施形態では、ＦＯＸＬ２ＮＢバリアントは、ＮＣＢＩ  Ｇｅｎｅ  ＩＤ：  ４０１０８９のコード領域と比べてＦＯＸＬ２ＮＢコード領域に少なくとも一つの多型を呈するＦＯＸＬ２ＮＢポリヌクレオチドである。一部の実施形態では、ＦＯＸＬ２ＮＢバリアントは、ボルチオキセチンに対する好反応と関連している。一部の実施形態では、ボルチオキセチンに対する好反応と関連するＦＯＸＬ２ＮＢバリアントは、ｒｓ１１６１９１３８８である。
【００５９】
ＦＯＸＬ２ＮＢバリアントに対してヘテロ接合またはホモ接合の個人は、「ＦＯＸＬ２ＮＢバリアント陽性」である。
【００６０】
本明細書で使用される場合、「遺伝子間領域」は２つの遺伝子の間を指す。本明細書で使用される場合、「遺伝子間バリアント」は、野生型遺伝子間領域と比べて、少なくとも一つの多型を呈する２つの遺伝子間の領域である。一部の実施形態では、遺伝子間バリアントは、ボルチオキセチンに対する好反応と関連している。一部の実施形態では、ボルチオキセチンに対する好反応と関連する遺伝子間バリアントは、ｒｓ１９９８６０９、ｒｓ４１４２１９２、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される。
【００６１】
遺伝子間バリアントに対してヘテロ接合またはホモ接合の個人は、「遺伝子間バリアント陽性」である。
【００６２】
本明細書で使用される場合、ＭＤＤに罹患している個人は、ＭＤＤに対する精神障害の診断と統計マニュアル（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）基準を満たす個人である。一部の実施形態では、ＭＤＤに罹患している個人は、大うつ病エピソード（ＭＤＥ）を少なくとも３ヵ月間経験している。一部の実施形態では、個人は治療前に、≧２６のＭＡＤＲＳ合計スコアを持つ、および／または≧４のＣＧＩ−Ｓスコアを持つ。
【００６３】
うつ病症状および治療で経験される改善の程度は、ハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭ−Ａ）、モンゴメリ・アスベルグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）、および／または臨床全般印象度心理尺度（ＣＧＩ尺度）など、標準的うつ病症状評価尺度を使用して評価される。治療有効性は、ＨＡＭ−Ａ合計スコア、ＭＡＤＲＳ合計スコア、および／またはＣＧＩＳ合計スコアのベースラインからの平均変化として測定される、一つ以上のうつ症状の改善に基づいて決定される。
【００６４】
本明細書で使用される場合、ボルチオキセチンなどの薬物に対して「治療反応の増強」を経験する個人は、治療された時に、うつ病および／またはＭＤＤに罹患しており治療されたがＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５に対してホモ接合でなく、ｒｓ７２９７５８２、ｒｓ２２３９０４２、またはｒｓ７３１１１４７  ＣＡＣＮＡ１Ｃバリアント、および／またはｒｓ５９４２０００２  ＣＳＭＤ１バリアント、および／またはｒｓ９３０４７９６、ｒｓ７３０６４５８０、ｒｓ１２９８３５９６、ｒｓ１２９８４２７５、ｒｓ９７４９５１３、ｒｓ１２６０９５７９、ｒｓ４２３９４８０、ｒｓ９６７６６０４、ｒｓ１２１６２２３２、ｒｓ１０４１７０５７、ｒｓ１０４０３８５１、ｒｓ５６０６６５３７、ｒｓ１１２７８３４３０、またはｒｓ９７４９３６０  ＺＳＣＡＮ４バリアント、および／またはｒｓ１２１６２２３０  ＺＮＦ５５１バリアント、および／またはｒｓ６２１０４６１２  ＤＹＭバリアント、および／またはｒｓ１４５１３６５９３  ＬＩＮＣ００３４８バリアント、および／またはｒｓ１１６１９１３８８  ＦＯＸＬ２ＮＢバリアント、および／またはｒｓ１９９８６０９またはｒｓ４１４２１９２遺伝子間バリアントに対してホモ接合でない個人よりも、うつ病症状の大きな改善を経験する。
【００６５】
治療の方法
一つの態様では、（ｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５陽性、（ｉｉ）ＣＡＣＮＡ１Ｃバリアント陽性、（ｉｉｉ）ＣＳＭＤ１バリアント陽性、（ｉｖ）ＺＳＣＡＮ４バリアント陽性、（ｖ）ＺＮＦ５５１バリアント陽性、（ｖｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５陽性およびＣＡＣＮＡ１Ｃバリアント陽性、（ｖｉｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５、ＣＡＣＮＡ１Ｃ、およびＣＳＭＤ１バリアント陽性、（ｖｉｉｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５、ＣＡＣＮＡ１Ｃ、ＣＳＭＤ１、およびＺＳＣＡＮ４バリアント陽性、（ｉｘ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５、ＣＡＣＮＡ１Ｃ、ＣＳＭＤ１、ＺＳＣＡＮ４、およびＺＮＦ５５１バリアント陽性、（ｘ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５、ＣＡＣＮＡ１Ｃ、ＣＳＭＤ１、ＺＳＣＡＮ４、ＤＹＭ、および遺伝子間バリアント陽性、または（ｘｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５、ＣＡＣＮＡ１Ｃ、ＣＳＭＤ１、ＺＳＣＡＮ４、ＤＹＭ、ＬＩＮＣ００３４８、ＦＯＸＬ２ＮＢ、および遺伝子間バリアント陽性として識別される個人のうつ病および／またはＭＤＤを治療するための本明細書に提供される方法は、ボルチオキセチンをその個人に投与する工程を含む。
【００６６】
別の態様では、個人のうつ病および／またはＭＤＤを治療するための方法は、個人が（ｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５陽性、（ｉｉ）ＣＡＣＮＡ１Ｃバリアント陽性、（ｉｉｉ）ＣＳＭＤ１バリアント陽性、（ｉｖ）ＺＳＣＡＮ４バリアント陽性、（ｖ）ＺＮＦ５５１バリアント陽性、（ｖｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５陽性およびＣＡＣＮＡ１Ｃバリアント陽性、（ｖｉｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５、ＣＡＣＮＡ１Ｃ、およびＣＳＭＤ１バリアント陽性、（ｖｉｉｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５、ＣＡＣＮＡ１Ｃ、ＣＳＭＤ１、およびＺＳＣＡＮ４バリアント陽性、（ｉｘ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５、ＣＡＣＮＡ１Ｃ、ＣＳＭＤ１、ＺＳＣＡＮ４、およびＺＮＦ５５１バリアント陽性、（ｘ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５、ＣＡＣＮＡ１Ｃ、ＣＳＭＤ１、ＺＳＣＡＮ４、ＤＹＭ、および遺伝子間バリアント陽性、または（ｘｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５、ＣＡＣＮＡ１Ｃ、ＣＳＭＤ１、ＺＳＣＡＮ４、ＤＹＭ、ＬＩＮＣ００３４８、ＦＯＸＬ２ＮＢ、および遺伝子間バリアント陽性であることを決定する工程、およびボルチオキセチンまたは類似のビス−アリル−スルファニルアミン向精神薬をその個人に投与する工程を含む。
【００６７】
ボルチオキセチンは、以下の構造式を持つボルチオキセチンＨＢｒ（１−［２−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）−フェニル］−ペペラジン，  臭化水素酸塩）を含む錠剤形態で投与または摂取されうる。
【化１】
2017512204.tif 000003
【００６８】
一部の実施形態では、ボルチオキセチンは５、１０、１５、または２０ｍｇ／日の用量で投与または摂取される。部の実施形態では、開始用量は１０ｍｇ／日であり、これは最終的には２０ｍｇ／日に増加される。治療は少なくとも５、６、７、または８週間継続しうる。経口投与が好ましいが、その他の投与モードを用いてもよい。本発明で識別された患者集団がボルチオキセチンに反応して治療効果の増強を経験する可能性が高いと仮定すると、より低い用量を投与しうる。例えば、２．５、３、３．５、４または４．５ｍｇ／日の用量など、５ｍｇ／日未満の用量を投与しうる。
【００６９】
さらなる実施形態では、うつ病および／またはＭＤＤをわずらう個人がボルチオキセチンで治療された時に治療効果の増強を経験する可能性を決定するための方法が開示されている。一部の実施形態では、方法は、個人からの核酸中のＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５および／またはＣＡＣＮＡ１Ｃバリアントおよび／またはＣＳＭＤ１バリアントおよび／またはＺＳＣＡＮ４バリアントおよび／またはＺＮＦ５５１バリアントおよび／またはＤＹＭバリアントおよび／またはＬＩＮＣ００３４８バリアントおよび／またはＦＯＸＬ２ＮＢバリアントおよび／または遺伝子間バリアントの有無を決定するために、うつ病および／またはＭＤＤに罹患している個人からの試料をアッセイする工程を含む。ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５  および／またはＣＡＣＮＡ１Ｃバリアントおよび／またはＣＳＭＤ１バリアントおよび／またはＺＳＣＡＮ４バリアントおよび／またはＺＮＦ５５１バリアントおよび／またはＤＹＭバリアントおよび／またはＬＩＮＣ００３４８バリアントおよび／またはＦＯＸＬ２ＮＢバリアントおよび／または遺伝子間バリアントが個人からの核酸中に存在する時、その個人は、ボルチオキセチンで治療される時に治療効果の増強を経験する可能性が高いと決定される。
【００７０】
ボルチオキセチンに対する反応を予測する方法
うつ病および／またはＭＤＤに罹患している個人がボルチオキセチンによる治療に好ましく反応する可能性を決定するための方法も本明細書に提供されている。一部の実施形態では、方法は、個人からの核酸中のＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５バリアントおよび／またはＣＡＣＮＡ１Ｃバリアントおよび／またはＣＳＭＤ１バリアントおよび／またはＺＳＣＡＮ４バリアントおよび／またはＺＮＦ５５１バリアントおよび／またはＤＹＭバリアントおよび／またはＬＩＮＣ００３４８バリアントおよび／またはＦＯＸＬ２ＮＢバリアントおよび／または遺伝子間バリアントの存在を決定するために個人からの試料をアッセイする工程、および個人がＣＡＣＮＡ１Ｃバリアントおよび／またはＣＳＭＤ１バリアントおよび／またはＺＳＣＡＮ４バリアントおよび／またはＺＮＦ５５１バリアントおよび／またはＤＹＭバリアントおよび／またはＬＩＮＣ００３４８バリアントおよび／またはＦＯＸＬ２ＮＢバリアントおよび／または遺伝子間バリアントに対してホモ接合の時、その個人がボルチオキセチンによる治療に好ましく反応する可能性を決定する工程を含む。
【００７１】
一部の実施形態では、本発明の方法は、ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５、ＣＡＣＮＡ１Ｃバリアント陽性、ＣＳＭＤ１バリアント陽性、ＺＳＣＡＮ４バリアント陽性、ＺＮＦ５５１バリアント陽性、ＤＹＭバリアント陽性、ＬＩＮＣ００３４８バリアント陽性、ＦＯＸＬ２ＮＢバリアント陽性、および／または遺伝子間バリアント陽性の個人にボルチオキセチンを投与する工程をさらに含む。
【００７２】
一部の実施形態では、個人がＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５陽性および／またはＣＡＣＮＡ１Ｃバリアント陽性および／またはＣＳＭＤ１バリアント陽性および／またはＺＳＣＡＮ４バリアント陽性および／またはＺＮＦ５５１バリアント陽性および／またはＤＹＭバリアント陽性および／またはＬＩＮＣ００３４８バリアント陽性および／またはＦＯＸＬ２ＮＢバリアント陽性および／または遺伝子間バリアント陽性であると決定する工程には、個人から生体試料を取得する工程、および個人のゲノム中のＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５および／またはＣＡＣＮＡ１Ｃ配列バリアントおよび／またはＣＳＭＤ１配列バリアントおよび／またはＺＳＣＡＮ４配列バリアントおよび／またはＺＮＦ５５１配列バリアントおよび／またはＤＹＭ配列バリアントおよび／またはＬＩＮＣ００３４８配列バリアントおよび／またはＦＯＸＬ２ＮＢ配列バリアントおよび／または遺伝子間配列バリアントの存在を決定するために試料をアッセイする工程を含む。
【００７３】
アッセイされる試料は個人から取得されるどの物質の試料でもよく、その物質は個人からの核酸を含む。例示的試料タイプには、個人からの体液試料、組織試料、便試料、細胞、および個人から取得された孤立核酸が含まれる。例示的体液試料には、血液、血漿、血清、脳脊髄液、および唾液が含まれる。例示的組織試料には組織生検試料が含まれる。例示的細胞試料には、口腔内スワブまたは個人から採取された任意の生体試料から取得された細胞が含まれる。試料から核酸を抽出する方法は当技術分野では広く知られており、使用されるシステムに対応するサンプルを取得するために容易に適合されうる。検査試料から核酸を抽出するための自動試料調製システムが市販されており、例えばＲｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社のＣＯＢＡＳ  ＡｍｐｌｉＰｒｅｐ  Ｓｙｓｔｅｍ、Ｑｉａｇｅｎ社のＢｉｏＲｏｂｏｔ  ９６００、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社のＰＲＩＳＭ（商標）６７００試料調製システムがある。
【００７４】
明細書で使用される場合、「孤立核酸」は、それらが由来する細胞物質から少なくともある程度まで取り出された核酸を示す。しかし「分離」は、核酸が完全に純粋であり、その他の成分を含まないことを必要としない。孤立核酸の例は、市販の核酸抽出キットを使用して取得されるものである。
【００７５】
一部の実施形態では、個人からの試料は個人のＤＮＡおよび／またはＲＮＡを含む。一部の実施形態では、試料をアッセイする工程には、個人がＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５陽性およびＣＡＣＮＡ１Ｃｖ陽性および／またはＣＳＭＤ１バリアント陽性および／またはＺＳＣＡＮ４バリアント陽性および／またはＺＮＦ５５１バリアント陽性および／またはＤＹＭバリアント陽性および／またはＬＩＮＣ００３４８バリアント陽性および／またはＦＯＸＬ２ＮＢバリアント陽性および／または遺伝子間バリアント陽性であると決定するために生体試料から核酸を抽出する工程を含む。抽出のさまざまな方法がＤＮＡまたはＲＮＡの分離に適している。適切な方法にはフェノールおよびクロロホルム抽出が含まれる。Ｍａｎｉａｔｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ，  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，  ２ｄ，  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，  ｐａｇｅ  １６．５４（１９８９）を参照。多数の市販キットもＤＮＡおよび／またはＲＮＡをもたらす。しかし、核酸抽出は必須ではなく、例えば、血液または唾液などの試料を直接アッセイして、試料から核酸を抽出することなく、個人がＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５陽性およびＣＡＣＮＡ１Ｃバリアント陽性および／またはＣＳＭＤ１バリアント陽性および／またはＺＳＣＡＮ４バリアント陽性および／またはＺＮＦ５５１バリアント陽性および／またはＤＹＭバリアント陽性および／またはＬＩＮＣ００３４８バリアント陽性および／またはＦＯＸＬ２ＮＢバリアント陽性および／または遺伝子間バリアント陽性であると決定しうる。
【００７６】
一部の実施形態では、試料をアッセイする工程には、ＲＮＡを逆転写してｃＤＮＡを生成する工程を含む。
【００７７】
一部の実施形態では、試料をアッセイする工程には、試料中の核酸または試料中の核酸から由来する核酸（例えば、ｃＤＮＡ）を増幅する工程を含む。使用しうる増幅方法には、例えば、Ｗａｎｇ，  Ａ．  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ８６：９７１７−９７２１，（１９８９）、またはＫａｒｅｔ，  Ｆ．  Ｅ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２２０：３８４−３９０，（１９９４）に記述された方法にふさわしい定量的ＲＴ−ＰＣＲを含む、ＲＴ−ＰＣＲのバリエーションを含みうる。使用しうる核酸増幅または変異検出の別の方法はリガーゼ連鎖反応（ＬＣＲ）であり、これはＷｉｅｄｍａｎｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  ＰＣＲ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ａｐｐｌ．  ３：５５１−５６４，（１９９４）に記述されている。増幅または変異検出の代替的方法はアレル特異的ＰＣＲ（ＡＳＰＣＲ）である。テンプレートとプライマーの３’末端塩基の間のマッチングまたはミスマッチングを利用するＡＳＰＣＲは、当技術分野では広く知られている。例えば、米国特許第５，６３９，６１１号を参照のこと。この特許は参照により本明細書に組み込まれ、本明細書の一部となる。
【００７８】
遺伝的バリアントの存在を決定するための試料の別のアッセイ方法には、核酸シーケンシングが含まれる。シーケンシングは、当技術分野ではで知られている任意の数の方法、キットまたはシステムを使用して実施できる。一例は、色素ターミネータ化学およびＡＢＩシーケンサー（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、カリフォルニア州、フォスターシティ）の使用である。シーケンシングには、一塩基プライマー伸長法（「ＳＮａｐＳｈｏｔ（登録商標）」シーケンシング法）またはアレルもしくは変異特異的ＰＣＲなど、一塩基決定法も含まれうる。ＳＮａＰｓｈｏｔ（登録商標）Ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ  Ｓｙｓｔｅｍは、最大１０個のＳＮＰ（一塩基多型）の多重化を可能にするプライマー伸長ベースの方法である。化学は、非標識オリゴヌクレオチドプライマー（複数可）のジデオキシ一塩基伸長に基づく。各プライマーは蛍光標識ｄｄＮＴＰおよびＡｍｐｌｉＴａｑ（登録商標）ＤＮＡ  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ，  ＦＳの存在下、相補テンプレートに結合する。ポリメラーゼはプライマーを１ヌクレオチド分だけ伸長し、単一ｄｄＮＴＰをその３’末端に追加する。ＳＮａＰｓｈｏｔ（登録商標）Ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ  Ｓｙｓｔｅｍは市販されている（ＡＢＩ  ＰＲＩＳＭ．  ＳＮａＰｓｈｏｔ（登録商標））Ｍｕｌｔｉｐｌｅｘキット、カリフォルニア州フォスターシティのＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）。ＡＢＩ  ＰＲＩＳＭ（登録商標）ＳＮａＰｓｈｏｔ（登録商標）Ｍｕｌｔｉｐｌｅｘキットを使用して生成された産物は、ＡＢＩ  ＰＲＩＳＭ（登録商標）３１０  Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ａｎａｌｙｚｅｒ、ＡＢＩ  ＰＲＩＳＭ（登録商標）３１００  Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ａｎａｌｙｚｅｒまたは  ＡＢＩ  ＰＲＩＳＭ（登録商標）３７００  ＤＮＡ  Ａｎａｌｙｚｅｒを使用して、ＧｅｎｅＳｃａｎ（登録商標）Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅバージョン３．１以降で解析できる。
【００７９】
当業者であれば、ＳＮＰおよび本明細書に開示された関連配列情報に基づき、検出試薬を開発し使用して、本技術の任意のＳＮＰを個別にまたは組み合わせてアッセイすることができ、このような検出試薬をキットに組み込みうることを認識するであろう。
【００８０】
「キット」という用語は、ＳＮＰ検出試薬の文脈で本明細書で使用される場合、複数のＳＮＰ検出試薬の組み合わせ、または一つ以上のその他のタイプの要素または成分（例えば、その他のタイプの生化学試薬、容器、市販目的の包装などのパッケージ、ＳＮＰ検出試薬がと組み合わされた一つ以上のＳＮＰ検出試薬が付着している基質、電子ハードウェア部品など）などを指す。
【００８１】
従って、本技術は、ＳＮＰ検出キットおよびシステムをさらに提供し、これにはパッケージ化されたプローブおよびプライマーセット（例えば、ＴａｑＭａｎプローブ／プライマーセット）、核酸分子のアレイ／マイクロアレイ、ならびに一つ以上のプローブ、プライマー、または本明細書に記述された一つ以上のＳＮＰを検出するためのその他の検出試薬を含むビーズを含むがこれらに限定されない。キットは随意に、さまざまな電子ハードウェア部品を含むことができる。例えば、さまざまな製造業者によって提供されるアレイ（「ＤＮＡチップ」）およびマイクロ流体システム（「ラボ・オン・チップ」システム）は、典型的にはハードウェア部品を含む。一部のキット（例えば、ＴａｑＭａｎプローブ／プライマーセット）は、電子ハードウェア部品を含まない場合があるが、例えば、（その他のオプションの生化学試薬と共に）一つ以上の容器にパッケージ化された一つ以上のＳＮＰ検出試薬から構成されうる。
【００８２】
一部の実施形態では、ＳＮＰ検出キットは、ＳＮＰ含有核酸分子の増幅および／または検出などの、アッセイまたは反応を実行するために、一つ以上の検出試薬およびその他の構成要素（例えば、緩衝液、試薬、ポリメラーゼ活性を持つ酵素、ポリメラーゼ活性を持ち５’→３’エキソヌクレアーゼ活性または５’→３’および３’→５’両方のエキソヌクレアーゼ活性を欠く酵素、リガーゼ、マグネシウムまたはマンガンなどの酵素補因子、塩、デオキシヌクレオシド三リン酸（ｄＮＴＰ）またはビオチン標識ｄＮＴＰなどの鎖延長ヌクレオチド、およびサンガー法ＤＮＡシーケンシング反応の場合は伸長反応停止ヌクレオチド（すなわち、ジデオキシヌクレオシド三リン酸（ｄｄＮＴＰ）、陽性コントロール配列、陰性コントロール配列など））を含む。一部の実施形態では、キットは、標的核酸の量を決定する手段、個人が多型に対してまたは遺伝子転写物を検出する時にヘテロ接合かまたはホモ接合かを決定する手段、および／またはその量を基準と比較する手段を含む。一部の実施形態では、キットは、キットを使用して対象のＳＮＰ含有核酸分子を検出するための指示を含む。一部の実施形態では、キットは、一つ以上のアッセイを実行して本明細書に開示された一つ以上のＳＮＰを検出するための試薬を含む。一部の実施形態では、ＳＮＰ検出キットは、核酸アレイまたは区画化キットの形態であり、マイクロ流体／ラボ・オン・チップシステムを含む。
【００８３】
キットは、洗浄緩衝液および／または試薬、ハイブリッド形成緩衝液および／または試薬、標識緩衝液および／試薬、および検出手段の一つ以上をさらに含む。緩衝液および／または試薬は、キットが目的とする特定の増幅／検出技術に対して最適化されうる。手順の異なる工程を実施するためにこれらの緩衝液および試薬を使用するプロトコルもキットに含まれうる。
【００８４】
一部の実施形態では、ＳＮＰ検出キットは、少なくとも１セットのプライマー（例えば、一つの整合アレル特異的プライマーおよび一つの不整合アレル特異的プライマー）および随意に、伸長不能オリゴヌクレオチドプローブを含む。各キットは手順特異的にする試薬を含むことができる。このように、特定のＳＮＰの検出のために使用することを目的としたキットは、その特定のＳＮＰの検出のために特異的な整合および不整合アレル特異的プライマーセット、および随意に、伸長不能オリゴヌクレオチドプローブを含みうる。複数のＳＮＰの多重検出のために使用することを目的としたキットは、各セットが一つの特定ＳＮＰの検出のために特異的な複数のプライマーセット、および随意に、複数の対応する伸長不能オリゴヌクレオチドプローブを含む。
【００８５】
一部の実施形態では、ＳＮＰ検出キットは一つ以上の標的ＳＮＰ遺伝子座に対する複数対のプライマーＳＮＰを含み、前記プライマーは、異なるＳＮＰ遺伝子座からまたは同じＳＮＰ遺伝子座の異なるアレルからの前記ＰＣＲ産物の長さがキャピラリー電気泳動分析で互いに十分に区別可能となるように、従ってマルチプレックスＰＣＲに適するように設計されている。ＳＮＰ検出キットは、マルチプレックスＰＣＲ反応（例えば、ＳＮａＰｓｈｏｔ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ）中にプライマーを標識するための蛍光標識一塩基伸長／終止試薬（すなわちｄｄＮＴＰ）をさらに含みうる。ＳＮＰ検出キットの化学は、非標識プライマーのジデオキシ一塩基伸長に基づきうる。蛍光標識ｄｄＮＴＰの存在下、各プライマーはその標的ＳＮＰ遺伝子座に結合し、ポリメラーゼがプライマーを１ヌクレオチド分だけ伸長し、単一ｄｄＮＴＰをその３´末端に追加する。組み込まれたヌクレオチドの同一性は、蛍光色の読み取りによって決定できる。一部の実施形態では、キットは、二つ以上の異なるアレルを持つ少なくとも一つのＳＮＰ遺伝子座を同時に検出するための複数対のプライマーを含む。一部の実施形態では、キットは、１〜８個の異なるＳＮＰ遺伝子座中の異なる遺伝子型を同時に検出するための複数対のプライマーを含む。一部の実施形態では、ＳＮＰ検出キットは、単一の増幅反応で使用するために設計されたアニーリング温度を持つ複数対のプライマーを含む。一部の実施形態では、キットは、内部コントロールポリヌクレオチドをテンプレートとして使用してマルチプレックスＰＣＲを行うための、内部コントロールポリヌクレオチドおよび／または複数のコントロールプライマーをさらに含む。
【００８６】
一部の実施形態では、ＳＮＰ検出キットは、例えば、各標的ＳＮＰ位置のまたはその近くの核酸分子とハイブリッド形成する一つ以上のプローブ、またはプローブ対を含みうる。そのうち少なくとも一つは本明細書に開示されたＳＮＰである複数のＳＮＰを同時にアッセイするため、複数対のアレル特異的プローブをキットに含めうる。特定の実施形態では、本明細書に開示されたＳＮＰのすべてを同時にアッセイするために、複数対のアレル特異的プローブがキットに含まれる。一部の実施形態では、キットは、ＣＯＬ２６Ａ１、ＣＡＣＮＡ１Ｃ、ＣＳＭＤ１、ＺＳＣＡＮ４、ＺＮＦ５５１、ＤＹＭ、ＬＩＮＣ００３４８およびＦＯＸＬ２ＮＢから成る群から選択される一つ以上の遺伝子の一つまたは複数のＳＮＰの検出のために、キャプチャープライマーおよび随意に伸長プライマーを含む。
【００８７】
一部の実施形態では、ＳＮＰ検出キットは、伸長産物に対するキャプチャープローブの役目をする事前選択された核酸配列の少なくとも１セットを含む。事前選択された核酸配列（アレル特異的プローブ）は、アレイまたはビーズ（例えば、コード化ビーズ）上に固定することができ、本明細書に開示されたＳＮＰのうち少なくとも１、４、１０、１１個、すべて、または任意の組み合わせを検出するために使用できる。例として、キットは、二つのスペクトルの異なる蛍光色素で内部染色されたポリスチレンマイクロスフェアを含みうる（例えば、ｘ−ＭＡＰ（商標）マイクロビーズ、Ｌｕｍｉｎｅｘ  Ｃｏｒｐ．（テキサス州、オースチン））。これらのフルオロフォアの正確な比率を使用して、多数の異なる蛍光ビーズセットを作ることができる（例えば、１セット１００個）。ビーズの各セットはそのコード（または分光シグネチャ）で区別でき、一つの反応器中の多数の異なる伸長産物を検出するために使用できる。区別できるコードを持つ蛍光ビーズのこれらのセットは、伸長産物を標識するために使用できる。伸長産物のビーズでの標識化（または付着）は、化学的またはアフィニティキャプチャー、架橋、静電気付着などを含むがこれらに限らない任意の適切な手段によって行われうる。一部の実施形態では、伸長産物の標識化は、アレル特異的プライマーおよびタグプローブ配列のハイブリッド形成により行われる。マイクロスフェア表面で起こる生体分子間相互作用の大きさは、レポーターの役割をする第三の蛍光色素（例えば、ビオチン標識ｄＮＴＰ）を使用して測定される。異なる伸長産物のそれぞれは蛍光ビーズで一意的に標識化されているので、補足された伸長産物（対象のＳＮＰの一つのアレルを示す）をその他の異なる伸長産物（同じＳＮＰのその他のアレルを示す伸長産物および対象のその他のＳＮＰを示す伸長産物を含む）から識別できる。ハイブリッド形成後、フローサイトメトリーなどの方法を使用してマイクロビーズを分析できる。プライマー伸長反応がビオチン標識ｄＮＴＰの存在下で行われる実施形態では、ビーズと伸長産物との間の反応は、蛍光標識ストレプトアビジン（例えば、Ｃｙ５−ストレプトアビジン抱合体）との反応後、Ｌｕｍｉｎｅｘ（登録商標）１００（商標）Ｔｏｔａｌ  Ｓｙｓｔｅｍ、Ｌｕｍｉｎｅｘ（登録商標）１００（商標）ＩＳ  Ｔｏｔａｌ  Ｓｙｓｔｅｍ、Ｌｕｍｉｎｅｘ（商標）Ｈｉｇｈ  Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍなどの機器を使用して蛍光で定量されうる。
【００８８】
一部の実施形態は、生体試料中の本明細書に開示のＳＮＰを識別する方法を提供しており、方法には、被験者から取得された核酸の検査試料を、本明細書に開示された少なくとも一つのＳＮＰ位置に対応する一つ以上のプローブを含むアレイと共に培養する工程、および検査試料からの核酸とプローブの一つ以上との結合をアッセイする工程を含む。一つ以上のこのようなＳＮＰ検出試薬を用いるキットからのＳＮＰ検出試薬と共に、検査試料を培養する条件は異なりうる。培養条件は、アッセイに用いられるフォーマット、用いられる検出方法、アッセイに使用される検出試薬のタイプと性質などの因子に依存する。当業者であれば、本明細書に開示されたＳＮＰを検出するために、一般的に利用可能なハイブリッド形成、増幅およびアレイアッセイフォーマットのいずれか一つを容易に適合させうることを認識するであろう。
【００８９】
一部の実施形態では、本技術のＳＮＰ検出キットには、試料、緩衝液（結合、洗浄および溶出緩衝液を含む）、固体支持体（ビーズ、タンパク質ＡもしくはＧまたはアビジン被覆セファロースもしくはアガロースなど）、およびマトリックス支援レーザー脱離／イオン化法（ＭＡＬＤＩ）試料プレートにスパイクするためのコントロール検体が含まれる。キットはデータベースも含む場合があり、これはＣＯＬ２６Ａ１、ＣＡＣＮＡ１Ｃ、ＣＳＭＤ１、ＺＳＣＡＮ４、ＺＮＦ５５１、ＤＹＭ、ＬＩＮＣ００３４８およびＦＯＸＬ２ＮＢから成る群から選択された一つ以上の遺伝子の一つまたは複数のＳＮＰに対する情報を含む、紙面または電子媒体の表でありうる。一部の実施形態では、キットは、ロボットシステムに本方法を実施させるプログラミング、例えば、ロボットピペッターまたはコンタクトまたはインクジェットプリンターに試薬を追加、混合および除去するよう指示するためのプログラミングを含む。キットのさまざまな構成要素は、別々の容器内にありうる、または必要に応じて特定の適応構成要素が単一容器中にあらかじめ混合されうる。
【００９０】
一部の実施形態では、キットは、マトリックス支援レーザー脱離／イオン化飛行時間型質量分析法（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）のために検体試料を調製または処理するための一つ以上のその他の試薬を含む。試薬は、一つ以上のマトリクス、溶媒、試料調製試薬、緩衝液、脱塩試薬、酵素試薬、変性試薬を含む場合があり、陽性および陰性コントロールなどの較正標準も提供されうる。このように、キットは、バイアルまたはボトルなどの一つ以上の容器を含む場合があり、各容器は、試料処理または調製工程を行うためおよび／またはＭＡＬＤＩ−ＴＯＦプロトコルの一つ以上の工程を行うために、別々の構成要素を含みうる。
【００９１】
上述の構成要素に加えて、キットは、キットの構成要素を使用してＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ試料プレートを調製する、および／または試料を評価するための指示を含む。ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦで試料を調製または評価するためなどの指示は、適切な記録媒体上に一般的に記録されている。例えば、指示は、紙またはプラスチックなどの基質上に印刷されうる。このように、指示は、添付文書としてキット中に、キットの容器またはその構成要素のラベルなどに提示されうる（すなわち、包装またはサブ包装に関連する）。一部の実施形態では、指示は、適切なコンピュータ可読記憶媒体上にある電子記憶データファイルとして提示される。一部の実施形態では、実際の指示はキット内にはないが、遠隔ソースから（例えば、インターネットを介して）指示を取得するための手段が提供される。この実施形態の例は、指示を見ることができる、および／または指示をダウンロードできるウェブアドレスを含むキットである。指示と同様に、指示を取得するためのこの手段は、適切な基質上に記録されている。データベース、プログラミングおよび指示に加えて、キットは、例えば、キットの検査に使用する二つ以上のコントロール試料など、一つ以上のコントロール検体混合物も含みうる。
【００９２】
次世代シーケンシング（ＮＧＳ）を使用して個人の遺伝子型を決定することもできる。次世代シーケンシングは、クローン的増幅分子および単一核酸分子の複数シーケンシング反応を並行して生成できる高スループットの超並列シーケンシング法（例えば、多数のプロセッサまたは別々のコンピュータを使用するもの）である。これによりスループットおよびデータの収率を増加できる。ＮＧＳ法には、例えば、可逆的色素ターミネータを使用したｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ−ｂｙ−ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ法、およびｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ−ｂｙ−ｌｉｇａｔｉｏｎ法を含む。一般的に使用されるＮＧＳプラットフォームの非限定的例には、ｍｉＲＮＡ  ＢｅａｄＡｒｒａｙ（Ｉｌｌｕｍｉｎａ，  Ｉｎｃ．）、Ｒｏｃｈｅ  ４５４（商標）ＧＳ  ＦＬＸ（商標）−Ｔｉｔａｎｉｕｍ（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）、ＸＭＡＰ（登録商標）（Ｌｕｍｉｎｅｘ  Ｃｏｒｐ．）、ＩＯＮＴＯＲＲＥＮＴ（商標）（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｏｒｐ．）およびＡＢＩ  ＳＯＬｉＤ（商標）Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、カリフォルニア州、フォスターシティ）が含まれる。
【００９３】
認知
本発明の一実施形態では、ボルチオキセチンを使用して、認知障害を持ち（ｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５陽性、（ｉｉ）ＣＡＣＮＡ１Ｃバリアント陽性、（ｉｉｉ）ＣＳＭＤ１バリアント陽性、（ｉｖ）ＺＳＣＡＮ４バリアント陽性、（ｖ）ＺＮＦ５５１バリアント陽性、（ｖｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５陽性およびＣＡＣＮＡ１Ｃバリアント陽性、（ｖｉｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５、ＣＡＣＮＡ１Ｃ、およびＣＳＭＤ１バリアント陽性、（ｖｉｉｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５、ＣＡＣＮＡ１Ｃ、ＣＳＭＤ１、およびＺＳＣＡＮ４バリアント陽性、（ｉｘ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５、ＣＡＣＮＡ１Ｃ、ＣＳＭＤ１、ＺＳＣＡＮ４、およびＺＮＦ５５１バリアント陽性、（ｘ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５、ＣＡＣＮＡ１Ｃ、ＣＳＭＤ１、ＺＳＣＡＮ４、ＤＹＭ、および遺伝子間バリアント陽性、または（ｘｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５、ＣＡＣＮＡ１Ｃ、ＣＳＭＤ１、ＺＳＣＡＮ４、ＤＹＭ、ＬＩＮＣ００３４８、ＦＯＸＬ２ＮＢ、および遺伝子間バリアント陽性であると識別された個人を治療することができる。別の実施形態では、個人が（ｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５陽性、（ｉｉ）ＣＡＣＮＡ１Ｃバリアント陽性、（ｉｉｉ）ＣＳＭＤ１バリアント陽性、（ｉｖ）ＺＳＣＡＮ４バリアント陽性、（ｖ）ＺＮＦ５５１バリアント陽性、（ｖｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５陽性およびＣＡＣＮＡ１Ｃバリアント陽性、（ｖｉｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５、ＣＡＣＮＡ１Ｃ、およびＣＳＭＤ１バリアント陽性、（ｖｉｉｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５、ＣＡＣＮＡ１Ｃ、ＣＳＭＤ１、およびＺＳＣＡＮ４バリアント陽性、（ｉｘ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５、ＣＡＣＮＡ１Ｃ、ＣＳＭＤ１、ＺＳＣＡＮ４、およびＺＮＦ５５１バリアント陽性、（ｘ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５、ＣＡＣＮＡ１Ｃ、ＣＳＭＤ１、ＺＳＣＡＮ４、ＤＹＭ、および遺伝子間バリアント陽性、または（ｘｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５、ＣＡＣＮＡ１Ｃ、ＣＳＭＤ１、ＺＳＣＡＮ４、ＤＹＭ、ＬＩＮＣ００３４８、ＦＯＸＬ２ＮＢ、および遺伝子間バリアント陽性であると決定された場合、認知障害に罹患している個人がボルチオキセチンで治療された時に治療効果の増強を経験する可能性を決定するための方法。同様に、本明細書には、個人が（ｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５陽性に対してホモ接合、（ｉｉ）ＣＡＣＮＡ１Ｃバリアント陽性、（ｉｉｉ）ＣＳＭＤ１バリアント陽性、（ｉｖ）ＺＳＣＡＮ４バリアント陽性、（ｖ）ＺＮＦ５５１バリアント陽性、（ｖｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５に対してホモ接合およびＣＡＣＮＡ１Ｃバリアント陽性、（ｖｉｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５に対してホモ接合ならびにＣＡＣＮＡ１ＣおよびＣＳＭＤ１バリアント陽性、（ｖｉｉｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５に対してホモ接合ならびに  ＣＡＣＮＡ１Ｃ、ＣＳＭＤ１、およびＺＳＣＡＮ４バリアント陽性、（ｉｘ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５に対してホモ接合ならびにＣＡＣＮＡ１Ｃ、ＣＳＭＤ１、ＺＳＣＡＮ４、およびＺＮＦ５５１バリアント陽性、（ｘ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５に対してホモ接合ならびに  ＣＡＣＮＡ１Ｃ、ＣＳＭＤ１、ＺＳＣＡＮ４、Ｄ���Ｍ、および遺伝子間バリアント陽性、または（ｘｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５に対してホモ接合ならびにＣＡＣＮＡ１Ｃ、ＣＳＭＤ１、ＺＳＣＡＮ４、ＤＹＭ、ＬＩＮＣ００３４８、ＦＯＸＬ２ＮＢおよび遺伝子間バリアント陽性であると決定された時、認知障害に罹患している個人がボルチオキセチンによる治療に好ましく反応する可能性を決定する方法も記載されている。本発明の一部の態様では、開示された方法は、認知機能障害と診断された個人をボルチオキセチンで治療することを企図している。大部分の好適実施形態では、治療されている個人が、治療に好ましく反応すること、および／または治療効果の増強を経験することは、その個人がＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５に対してホモ接合およびＣＡＣＮＡ１Ｃバリアント陽性、ＣＳＭＤ１バリアント陽性、およびＺＳＣＡＮ４バリアント陽性として識別される。
【００９４】
本発明の一実施形態では、ボルチオキセチンを使用して認知障害を持つ個人を治療することができ、ここで個人はうつ病および／またはＭＤＤに罹患しており、（ｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５陽性、（ｉｉ）ＣＡＣＮＡ１Ｃバリアント陽性、（ｉｉｉ）ＣＳＭＤ１バリアント陽性、（ｉｖ）ＺＳＣＡＮ４バリアント陽性、（ｖ）ＺＮＦ５５１バリアント陽性、（ｖｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５陽性およびＣＡＣＮＡ１Ｃバリアント陽性、（ｖｉｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５、ＣＡＣＮＡ１Ｃ、およびＣＳＭＤ１バリアント陽性、（ｖｉｉｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５、ＣＡＣＮＡ１Ｃ、ＣＳＭＤ１、およびＺＳＣＡＮ４バリアント陽性、（ｉｘ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５、ＣＡＣＮＡ１Ｃ、ＣＳＭＤ１、ＺＳＣＡＮ４、およびＺＮＦ５５１バリアント陽性、（ｘ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５、ＣＡＣＮＡ１Ｃ、ＣＳＭＤ１、ＺＳＣＡＮ４、ＤＹＭ、および遺伝子間バリアント陽性、または（ｘｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５、ＣＡＣＮＡ１Ｃ、ＣＳＭＤ１、ＺＳＣＡＮ４、ＤＹＭ、ＬＩＮＣ００３４８、ＦＯＸＬ２ＮＢ、および遺伝子間バリアント陽性であると決定されているか、またはそうであると識別されている。別の実施形態では、個人が（ｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５陽性、（ｉｉ）ＣＡＣＮＡ１Ｃバリアント陽性、（ｉｉｉ）ＣＳＭＤ１バリアント陽性、（ｉｖ）ＺＳＣＡＮ４バリアント陽性、（ｖ）ＺＮＦ５５１バリアント陽性、（ｖｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５陽性およびＣＡＣＮＡ１Ｃバリアント陽性、（ｖｉｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５、ＣＡＣＮＡ１Ｃ、およびＣＳＭＤ１バリアント陽性、（ｖｉｉｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５、ＣＡＣＮＡ１Ｃ、ＣＳＭＤ１、およびＺＳＣＡＮ４バリアント陽性、（ｉｘ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５、ＣＡＣＮＡ１Ｃ、ＣＳＭＤ１、ＺＳＣＡＮ４、およびＺＮＦ５５１バリアント陽性、（ｘ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５、ＣＡＣＮＡ１Ｃ、ＣＳＭＤ１、ＺＳＣＡＮ４、ＤＹＭ、および遺伝子間バリアント陽性、または（ｘｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５、ＣＡＣＮＡ１Ｃ、ＣＳＭＤ１、ＺＳＣＡＮ４、ＤＹＭ、ＬＩＮＣ００３４８、ＦＯＸＬ２ＮＢ、および遺伝子間バリアント陽性であると決定された時、認知障害に罹患している個人がうつ病および／またはＭＤＤも罹患している場合に、ボルチオキセチンで治療された時に治療効果の増強を経験する可能性を決定するための方法。同様に、本明細書には、個人がうつ病および／またはＭＤＤに罹患しており、（ｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５陽性に対してホモ接合、（ｉｉ）ＣＡＣＮＡ１Ｃバリアント陽性、（ｉｉｉ）ＣＳＭＤ１バリアント陽性、（ｉｖ）ＺＳＣＡＮ４バリアント陽性、（ｖ）ＺＮＦ５５１バリアント陽性、（ｖｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５に対してホモ接合およびＣＡＣＮＡ１Ｃバリアント陽性、（ｖｉｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５に対してホモ接合ならびにＣＡＣＮＡ１ＣおよびＣＳＭＤ１バリアント陽性、（ｖｉｉｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５に対してホモ接合ならびに  ＣＡＣＮＡ１Ｃ、ＣＳＭＤ１、およびＺＳＣＡＮ４バリアント陽性、（ｉｘ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５に対してホモ接合ならび��ＣＡＣＮＡ１Ｃ、ＣＳＭＤ１、ＺＳＣＡＮ４、およびＺＮＦ５５１バリアント陽性、（ｘ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５に対してホモ接合ならびに  ＣＡＣＮＡ１Ｃ、ＣＳＭＤ１、ＺＳＣＡＮ４、ＤＹＭ、および遺伝子間バリアント陽性、または（ｘｉ）ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５に対してホモ接合ならびにＣＡＣＮＡ１Ｃ、ＣＳＭＤ１、ＺＳＣＡＮ４、ＤＹＭ、ＬＩＮＣ００３４８、ＦＯＸＬ２ＮＢおよび遺伝子間バリアント陽性であると決定された時、認知障害に罹患している個人がボルチオキセチンによる治療に好ましく反応する可能性を決定する方法も記載されている。本発明の一部の態様では、開示された方法は、うつ病および／またはＭＤＤと診断された個人をボルチオキセチンで治療して認知機能を改善することを企図している。大部分の好適実施形態では、治療されている個人が、治療に好ましく反応すること、および／または治療効果の増強を経験することは、その個人がＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５に対してホモ接合およびＣＡＣＮＡ１Ｃバリアント陽性、ＣＳＭＤ１バリアント陽性、およびＺＳＣＡＮ４バリアント陽性として識別される。
【００９５】
ＣＤＣによると、認知障害とは、人が思い出すこと、新しいことを学ぶこと、集中すること、または毎日の生活に影響する意思決定をするのに苦労する場合である。認知障害は軽度から重度までの範囲に及ぶ。軽度の障害では、人々は認知機能の変化に気づき始める場合があるが、未だ毎日の活動を行うことができる。重度レベルの障害は、何かの意味または重要性を理解する能力、および話したり書いたりする能力を失うことにつながり、独立して生活することができなくなる。認知能力は、例えば、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ  Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｇ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＭＧＨ―ＣＰＦＱ）（例えば、Ｆａｖａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，  ６７：１１（２００６）を参照）および／またはＤｉｇｉｔ  Ｓｙｍｂｏｌ  Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ  Ｔｅｓｔ（ＤＳＳＴ）で評価できる（Ｍａｈａｂｌｅｓｈｗａｒｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  ｉｎ  ｐｒｅｓｓ  ２０１５を参照）。
【００９６】
認知障害はよく見られるタイプの神経障害である。例えば、認知症は脳機能障害によって生じる認知障害の形態である。アルツハイマー型認知症（および認知症のその他の形態）の特徴は、記憶能力の混乱である。認知症と称されるいくつかの状態の中で、最も一般的なものはアルツハイマー病およびアルツハイマー病の前臨床形態である軽度の認知障害（ＭＣＩ）、ならびにパーキンソン病における認知症およびレビー小体型認知症である。本明細書に記述されるように、認知障害は統合失調症、注意欠陥多動性障害、双極性障害脳卒中後認知障害、閉鎖性頭部外傷、術後認知障害、ハンチントン病、全般性不安障害（ＧＡＤ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）と関連している。一部の実施形態は、本明細書に開示された疾患または状態と関連する認知障害を治療することを含む。
【００９７】
参考文献：
Ｆａｖａ  Ｍ，  Ｇｒａｖｅｓ  ＬＭ，  Ｂｅｎａｚｚｉ  Ｆ，  Ｓｃａｌｉａ  ＭＪ，  Ｉｏｓｉｆｅｓｃｕ  ＤＶ，  Ａｌｐｅｒｔ  ＪＥ，＆  Ｐａｐａｋｏｓｔａｓ  ＧＩ．  Ａ  ｃｒｏｓｓ−ｓｅｃｔｉｏｎａｌ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ  ｏｆ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ａｎｄ  ｐｈｙｓｉｃａｌ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｄｕｒｉｎｇ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，  ６７：１１（２００６）
【００９８】
Ｆｅｒｒａｒｉ，  ＡＪ，  Ｃｈａｒｌｓｏｎ  ＦＪ，  Ｎｏｒｍａｎ  ＲＥ，  Ｆｌａｘｍａｎ  ＡＤ，  Ｐａｔｔｅｎ  ＳＢ，  Ｖｏｓ  Ｔ  ＆  Ｗｈｉｔｅｆｏｒｄ  ＨＡ  Ｔｈｅ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｏｄｅｌｌｉｎｇ  ｏｆ  Ｍａｊｏｒ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ：  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｂｕｒｄｅｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｓｔｕｄｙ  ２０１０．  ＰｌｏｓＯｎｅ  ８（７）：ｅ６９６３７，  ２０１３．  
【００９９】
Ｋｅｎｄｌｅｒ  ＫＳ，  Ｇａｔｚ  Ｍ，  Ｇａｒｄｎｅｒ  ＣＯ  ａｎｄ  Ｐｅｄｅｒｓｅｎ  ＮＬ．  Ａ  Ｓｗｅｄｉｓｈ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｔｗｉｎ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｌｉｆｅｔｉｍｅ  Ｍａｊｏｒ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ．  Ａｍ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １６３：１０９-１１４，  ２００６．  
【０１００】
Ｍａｈａｂｌｅｓｈｗａｒｋｅｒ，  ＡＲ，  Ｚａｊｅｃｋａ，  Ｊ，  Ｊａｃｏｂｓｅｎ  Ｗ，  Ｃｈｅｎ  Ｙ  ＆  Ｋｅｅｆｅ  ＲＳ Ａ  Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，  Ｐｌａｃｅｂｏ−Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，  Ａｃｔｉｖｅ−Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，  Ｄｏｕｂｌｅ−Ｂｌｉｎｄ，  Ｆｌｅｘｉｂｌｅ−Ｄｏｓｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  Ｖｏｒｔｉｏｘｅｔｉｎｅ  ｏｎ  Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｍａｊｏｒ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ．  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  Ｆｅｎ．  １７，  ２０１５；  ｉｎ  ｐｒｅｓｓ．  
【０１０１】
本明細書に開示されたすべての参考文献の主題はその全体が本明細書に組み込まれる。
【実施例１】
【０１０２】
試験デザイン  -  治療群
ＭＤＤ成人患者の急性治療におけるボルチオキセチン（１０、１５および２０ｍｇ／日）の有効性および安全性を評価するために、多施設共同、無作為化、二重盲検、並行群、プラセボ対照、薬物参照、固定用量試験が実施された。再発性ＭＤＤに対してＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲの診断基準を満たした合計５９５人が試験に含められた。各個人の現在の大うつ病性障害は、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ  ｆｏｒ  ＤＳＭ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＳＣＩＤ）で確認された。これらの個人は少なくとも３ヵ月の現在のＭＤＥの持続時間を報告していた。これらの個人は、スクリーニング来院およびベースライン来院時に≧２６の合計ＭＡＤＲＳスコアおよび≧４のＣＧＩ−Ｓスコアも持っていた。これらの個人は、１０、１５または２０ｍｇのボルチオキセチン、または異なる薬物、またはプラセボで１日１回８週間治療された。図１を参照のこと。
【０１０３】
被験者は、治療の最初の２週間の間は週１回、その後は２週間ごとに最大８週間の投与期間の終わりまで診察された。主要転帰指標は、８週間の治療後のＭＡＤＲＳ合計スコアのベースラインからの変化であった。モンゴメリ・アスベルグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）は１０項目から成るうつ病評価尺度であり、各項目が０（無症状）から６（重度の症状）で評価される。１０項目は抑うつ病の中核症状を代表する。採点は患者との臨床面接に基づいており、症状についての大まかな言い回しの質問から、より詳細な質問へと移ることで重症度の正確な採点が可能となり、最近７日間を対象としている。合計スコアは０〜６０で、スコアが高いほど重度となる。
【０１０４】
副次的転帰指標には、８週目のレスポンダーの割合（レスポンダーはＭＡＤＲＳ合計スコアのベースラインからの５０％減少として定義された）、８週目のＭＡＤＲＳ合計スコアのベースラインからの変化、および８週目のＣＧＩ−Ｉスコアを使用した臨床状態の変化が含まれた。臨床全般印象  −  改善度（ＣＧＩ−Ｉ）スケールは、１（非常に改善した）から７（非常に悪化した）までで採点される７点スケールである。治験医師がベースラインに対する患者の全体的改善を評価し、治験医師の意見ではこれがすべて薬物治療によるかどうかを評価した。
【０１０５】
試験デザイン  −  遺伝子型の決定
個人からの核酸試料が、製造業者の治験実施計画書に従って、Ｉｌｌｕｍｉｎａ（商標）ＨｕｍａｎＯｍｎｉ５ＥＸＯＭＥ全ゲノムビーズ・チップアレイで分析された。試料５９５個×バリアント４，６４１，２１８個の生データセットは、品質管理（ＱＣ）後に試料４７３個×バリアント３，９２３，８９７個に狭められた。図１を参照のこと。
【０１０６】
分析
複合スコア（または遺伝スコア）が、一式の集中ゲノム領域を使用して罰則付き回帰で計算された。その後、治療特異的効果を最大化する遺伝スコアのカットオフポイントが特定された。次に、最適カットポイントによって定義されたサブグループに対する治療効果の（媒介変数ブートストラップアプローチによる）統計学的有意性が決定された。
【０１０７】
結果
ＣＡＣＮＡ１Ｃ、ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５、ＣＳＭＤ１、ＺＳＣＡＮ４、およびＺＮＦ５５１は、治療特異的効果の統計学的に有意な証拠を示した。ＣＡＣＮＡ１Ｃ  ＋ｒｓ４０４５に基づいた遺伝シグネチャで識別されたサブグループは、統計学的に有意な治療効果の増強を示した。図２〜４を参照のこと。ＣＡＣＮＡ１Ｃ、ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５、およびＣＳＭＤ１に基づいた遺伝シグネチャで識別されたサブグループも、統計学的に有意な治療効果の増強を示した。図９を参照のこと。ＣＡＣＮＡ１Ｃ、ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５、ＣＳＭＤ１、およびＺＳＣＡＮ４に基づいた遺伝シグネチャで識別されたサブグループも、統計学的に有意な治療効果の増強を示した。図１０および１１を参照のこと。
【実施例２】
【０１０８】
以下の表は、ＣＯＬ２６Ａ１  ｒｓ４０４５およびＣＡＣＮＡ１Ｃバリアントを持つ個人が、２０ｍｇ／日のボルチオキセチンを８週間投与された時、認知の改善を見せたことを示している。
【表１】
2017512204.tif 000004
【表２】
2017512204.tif 000005
【表３】
2017512204.tif 000006
【表４】
2017512204.tif 000007
【実施例３】
【０１０９】
表５は、２０ｍｇ／日ボルチオキセチンで治療された成人ＭＤＤ患者の全奏功率と有意に相関する、多重遺伝子モデルでその発現レベルが組み合わせられうる遺伝子および遺伝子の組み合わせを示す。表中、Ｂアレルはマイナーアレルを代表し、Ａアレルはメジャーアレルを代表する。
【表５】
2017512204.tif 000008
【０１１０】
５バリアント（５−ＳＮＰ）モデルは、治療特異的効果の統計学的に有意な証拠を示している。表５に記述された遺伝シグネチャで識別されたサブグループは、統計学的に有意な治療効果の増強を示した。図９を参照のこと。さらに、サブグル−プ外の被験者は、統計学的に有意な非反応効果を示した。図９を参照のこと。
【０１１１】
治療効果の増強を示すサブグループは、Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ａ  ｍｕｌｔｉ−ｍａｒｋｅｒ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｓｉｇｎａｔｕｒｅ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｓｕｂｇｒｏｕｐ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｏｕｔｃｏｍｅｓ，”  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ  Ｊｏｕｒｎａｌ，  １４（５）：  ４３９−４５（２０１４）（これは参照により本明細書に組み込まれ、本明細書の一部となる）に記述されたものと類似した、組み合わせＥｌａｓｔｉｃ  ｎｅｔ／ブートストラップアプローチを使用して識別された。
【０１１２】
特に、データセットは１０００回ブーストラップされ、それぞれのブーストラップされたデータセットがＥｌａｓｔｉｃ  ｎｅｔを使用したスコアの再評価のために使用された。このアプローチを使用して、各ＳＮＰに対する係数範囲が、予測値１０００個の２．５％および９７．５％パーセンタイルを使用して、９５％信頼区間（ＣＩ）で予測された。９５％  ＣＩ係数範囲は表５に記述されている。これらの係数を使用して、各シグネチャに対して、患者のスコアが以下のように計算される：
【数１】
2017512204.tif 000009
ここでｊはｊ番目のＳＮＰを示し、患者のメンバーシップは以下の通りである
【数２】
2017512204.tif 000010
【０１１３】
方程式中、Ｇは患者のアレル組み合わせによって０、１または２であり（表５を参照）、係数βは各特定のバリアントに対して提供された範囲内から選択される（これも表５を参照）。この方程式を使用し、レスポンダーが以下の式を使用して識別された。ここで最適カットオフは
2017512204.tif 000011
であった：
【数３】
2017512204.tif 000012
この例で使用された特定のアルゴリズムは以下の通りである：
【数４】
2017512204.tif 000013
【０１１４】
試験の被験者に対する人口統計学的特性およびベースライン人口統計学的特性ならびに特徴が、５バリアントモデルについて図９Ｄに示されている。ここでＳＮＰ５＝１は５バリアントモデルで識別されたサブグループ内の患者に対応し、ＳＮＰ５＝０はサブグループ内でない患者に対応する。
【０１１５】
これらの試験から、８週目のレスポンダー率（図９Ｅ）および８週目の寛解率（図９Ｆ）がＬＯＣＦ（ｌａｓｔ  ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ  ｃａｒｒｉｅｄ  ｆｏｒｗａｒｄ法（欠測値を直前のデータで補完する方法））で決定された。
【０１１６】
また、８週目および各来院時のベースラインＭＡＤＲＳ合計スコアの変化は、ＭＭＲＭ（ｍｉｘｅｄ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｒｅｐｅａｔｅｄ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ（反復測定のための混合モデル））で決定された（図９Ｇ〜Ｉ）。ＣＧＩ−Ｉスコア（９Ｊ）および８週目のＨＡＭ−Ａ合計スコア（９Ｋ）のベースラインからの変化も計算された。人種に基づく８週目のレスポンダー率はＬＯＣＦで計算され、図９Ｌに示されている。
【０１１７】
悪心率は、５バリアントモデルに２０ｍｇボルチオキセチンを投与した後に決定された（図９Ｍ）。
【０１１８】
図９Ｎは、５バリアントモデルでボルチオキセチン２０ｍｇ  ＱＤ、デュロキセチン６０ｍｇ  ＱＤ、およびプラセボＱＤでの治療効果（すなわち、オッズ比（ＯＲ））を比較している。デュロキセチンに対するボルチオキセチンの治療効果の増強が表６に示されており、プラセボに対するデュロキセチンの治療効果が表７に示されている。
【表６】
2017512204.tif 000014
【表７】
2017512204.tif 000015
【０１１９】
図９Ｏ〜Ｓは、Ａ／Ｇ  ＥＭＩＤ２アレル（９Ｏ）、Ａ／Ｇ  ｒｓ２２３９０４２アレル（９Ｐ）、Ｃ／Ｔ  ｒｓ７２９７５８２アレル（９Ｑ）、Ａ／Ｇ  ｒｓ１００６７３７アレル（９Ｒ）、およびＡ／Ｇ  ｒｓ７３１１１４７アレル（９Ｓ）を持つ個人の全体的反応状態プロットを示す。
【実施例４】
【０１２０】
表８は、２０ｍｇ／日ボルチオキセチンで治療された成人ＭＤＤ患者の全奏功率と有意に相関する、多重遺伝子モデルでその発現レベルが組み合わせられうる遺伝子および遺伝子の組み合わせを示す。表中、Ｂアレルはマイナーアレルを代表し、Ａアレルはメジャーアレルを代表する。
【表８】
2017512204.tif 000016
【０１２１】
７バリアント（７−ＳＮＰ）モデルは、治療特異的効果の統計学的に有意な証拠を示している。表８に記述された遺伝シグネチャで識別されたサブグループは、統計学的に有意な治療効果の増強を示した。図１０を参照のこと。さらに、サブグル−プ外の被験者は、統計学的に有意な非反応効果を示した。図１０を参照のこと。
【０１２２】
治療効果の増強を示すサブグループは、実施例３に記述されたＥｌａｓｔｉｃ  ｎｅｔ／ブートストラップ法を使用して識別された。特に、レスポンダーが以下の式を使用して識別された。ここで最適カットオフは
2017512204.tif 000017
であった：
【数５】
2017512204.tif 000018
この例で使用された特定のアルゴリズムは以下の通りである：
【数６】
2017512204.tif 000019
【０１２３】
試験の被験者に対する人口統計学的特性およびベースライン人口統計学的特性ならびに特徴が、７バリアントモデルについて図１０Ｄに示されている。ここでＳＮＰ７＝１は７バリアントモデルで識別されたサブグループ内の患者に対応し、ＳＮＰ７＝０はサブグループ内でない患者に対応する。
【０１２４】
これらの試験から、８週目のレスポンダー率（図１０Ｅ）および８週目の寛解率（図１０Ｆ）がＬＯＣＦで決定された。
【０１２５】
また、８週目および各来院時のベースラインＭＡＤＲＳ合計スコアの変化は、ＭＭＲＭで決定された（図１０Ｇ〜Ｉ）。５バリアントモデルと７バリアントモデルのＭＡＤＲＳ合計スコアのベースラインからの変化の比較が図１０Ｊに示されている。
【０１２６】
ＣＧＩ−Ｉスコア（１０Ｋ）および８週目のＨＡＭ−Ａ合計スコア（１０Ｌ）のベースラインからの変化も計算された。人種に基づく８週目のレスポンダー率はＬＯＣＦで計算され、図１０Ｍに示されている。
【０１２７】
図１０Ｎは、ボルチオキセチン２０ｍｇ  ＱＤ、デュロキセチン６０ｍｇ  ＱＤ、およびプラセボＱＤでの治療効果を比較している。治療効果の増強の比較が表９および１０に示されている。
【表９】
2017512204.tif 000020
【表１０】
2017512204.tif 000021
【実施例５】
【０１２８】
表１１は、２０ｍｇ／日ボルチオキセチンで治療された成人ＭＤＤ患者の全奏功率と有意に相関する、多重遺伝子モデルでその発現レベルが組み合わせられうる遺伝子および遺伝子の組み合わせを示す。表中、Ｂアレルはマイナーアレルを代表し、Ａアレルはメジャーアレルを代表する。
【表１１】
2017512204.tif 000022
【０１２９】
１４バリアントモデルは、治療特異的効果の統計学的に有意な証拠を示している。表１１に記述された遺伝シグネチャで識別されたサブグループは、統計学的に有意な治療効果の増強を示した。図１１を参照のこと。さらに、サブグル−プ外の被験者は、統計学的に有意な非反応効果を示した。図１１を参照のこと。
【０１３０】
治療効果の増強を示すサブグループは、実施例３に記述されたＥｌａｓｔｉｃ  ｎｅｔ／ブートストラップ法を使用して識別された。特に、レスポンダーが以下の式を使用して識別された。ここで最適カットオフは
2017512204.tif 000023
であった：
【数７】
2017512204.tif 000024
この例で使用された特定のアルゴリズムは以下の通りである：
【数８】
2017512204.tif 000025
【実施例６】
【０１３１】
表１２は、２０ｍｇ／日ボルチオキセチンで治療された成人ＭＤＤ患者の全奏功率と有意に相関する、多重遺伝子モデルでその発現レベルを使用しうる遺伝子および遺伝子の組み合わせを示す。表１２に記載のＳＮＰは、治療反応効果または非反応効果の有意な変化なしに、上述の７遺伝子および１４遺伝子モデルのＳＮＰと互いに置き換えできることが示された。
【表１２】
2017512204.tif 000026
【実施例７】
【０１３２】
上述の５バリアントおよび７バリアントモデルは、１０ｍｇボルチオキセチンおよび２０ｍｇボルチオキセチン両方で治療特異的効果の証拠を示す。この効果は、１０ｍｇボルチオキセチンおよび２０ｍｇボルチオキセチンでの治療中に取得されたＭＡＤＲＳスコアで実証される。７−ＳＮＰモデルで取得されたＭＡＤＲＳスコアを示す図１２Ａを参照のこと。１０ｍｇボルチオキセチンでの治療中に取得されたＭＡＤＲＳスコアの最小二乗平均プロットが、７バリアントモデルを使用して図１２Ｂに示されている。５バリアントモデルを使用した２０ｍｇボルチオキセチン、１０ｍｇボルチオキセチン、およびプラセボの治療効果の比較が図１２Ｃに示され、７バリアントモデルでの治療効果の比較が図１２Ｄに示されている。
【０１３３】
図１２Ｅは、ノンコンプライアンス患者２０人に対応するデータを除去した後の、この実施例で参照した３件の別々の試験についての試料の説明責任を示す。
【実施例８】
【０１３４】
実施例４で上述の７バリアントモデルは、１０ｍｇ／日および２０ｍｇ／日ボルチオキセチン両方の投与後の成人ＭＤＤ患者で認知改善の証拠を示した。この効果は図１３Ａに示されるＣｏｇｎｉｔｉｖｅ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｇ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＣＰＦＱ）結果で実証される。このデータは、図１３Ｂで、ＣＰＦＱ合計スコアのベースラインからの変化としてグラフ表示されている。図１３Ｃは、プラセボデータに対する１０ｍｇ／日および２０ｍｇ／日ボルチオキセチンのグラフ表示を示す。図１３で、「ＳＮＰ７＝１」という用語は７バリアントモデルで識別されたサブグループ内の患者に対応し、「ＳＮＰ７＝０」という用語はサブグループ内でない患者に対応する。
【実施例９】
【０１３５】
表１３は、２０ｍｇ／日ボルチオキセチンで治療された成人ＭＤＤ患者の全奏功率と有意に相関する、多重遺伝子モデルでその発現レベルが組み合わせられうる遺伝子および遺伝子の組み合わせを示す。表中、Ｂアレルはマイナーアレルを代表し、Ａアレルはメジャーアレルを代表する。
【表１３】
2017512204.tif 000027
【０１３６】
１０バリアントモデルは、治療特異的効果の統計学的に有意な証拠を示している。表１３に記述された遺伝シグネチャで識別されたサブグループは、統計学的に有意な治療効果の増強を示した。図１４を参照のこと。さらに、サブグル−プ外の被験者は、統計学的に有意な非反応効果を示した。図１４を参照のこと。
【０１３７】
治療効果の増強を示すサブグループは、実施例３に記述されたＥｌａｓｔｉｃ  ｎｅｔ／ブートストラップ法を使用して識別された。特に、レスポンダーが以下の式を使用して識別された。ここで最適カットオフは
2017512204.tif 000028
であった：
【数９】
2017512204.tif 000029
この例で使用された特定のアルゴリズムは以下の通りである：
【数１０】
2017512204.tif 000030
【０１３８】
ＭＡＤＲＳ合計スコアの変化は、１０バリアントモデルを使用したレスポンダーおよび非レスポンダーとして識別された患者のＭＭＲＭで決定された。、図１４Ａ〜Ｆは、デュロキセチン、１０ｍｇボルチオキセチン、および／または２０ｍｇボルチオキセチンの投与後の、試験の別々の治療群３つのＭＡＤＲＳ合計スコアのベースラインからの変化を示す。図中、「ＳＮＰ１０陽性」はサブグループ内の患者に対応し、「ＳＮＰ１０陰性」はサブグループ内でない患者に対応する。
【実施例１０】
【０１３９】
表１４は、２０ｍｇ／日ボルチオキセチンで治療された成人ＭＤＤ患者の全奏功率と有意に相関する、多重遺伝子モデルでその発現レベルが組み合わせられうる遺伝子および遺伝子の組み合わせを示す。表中、Ｂアレルはマイナーアレルを代表し、Ａアレルはメジャーアレルを代表する。
【表１４】
2017512204.tif 000031
【０１４０】
１１バリアントモデルは、治療特異的効果の統計学的に有意な証拠を示している。表１４に記述された遺伝シグネチャで識別されたサブグループは、統計学的に有意な治療効果の増強を示した。さらに、サブグル−プ外の被験者は、統計学的に有意な非反応効果を示した。
【０１４１】
治療効果の増強を示すサブグループは、実施例３に記述されたＥｌａｓｔｉｃ  ｎｅｔ／ブートストラップ法を使用して識別された。特に、レスポンダーが以下の式を使用して識別された。ここで最適カットオフは
2017512204.tif 000032
であった：
【数１１】
2017512204.tif 000033
この例で使用された特定のアルゴリズムは以下の通りである：
【数１２】
2017512204.tif 000034
【０１４２】
８週目および各来院時のベースラインＭＡＤＲＳスコアの変化は、ＭＭＲＭで決定された（図１５Ａ〜Ｄ）。ＭＡＤＲＳ合計スコアのベースラインからの変化の比較が図１５Ｅ〜Ｊに示されている。図中、「ＳＮＰ１１陽性」はサブグループ内の患者に対応し、「ＳＮＰ１１陰性」はサブグループ内でない患者に対応する。
【図１】
2017512204.tif 000035
【図２】
2017512204.tif 000036
【図３】
2017512204.tif 000037
【図４】
2017512204.tif 000038
【図５】
2017512204.tif 000039
【図６】
2017512204.tif 000040
【図７】
2017512204.tif 000041
【図８】
2017512204.tif 000042
【図９Ａ】
2017512204.tif 000043
【図９Ｂ】
2017512204.tif 000044
【図９Ｃ】
2017512204.tif 000045
【図９Ｄ】
2017512204.tif 000046
【図９Ｅ】
2017512204.tif 000047
【図９Ｆ】
2017512204.tif 000048
【図９Ｇ】
2017512204.tif 000049
【図９Ｈ】
2017512204.tif 000050
【図９Ｉ】
2017512204.tif 000051
【図９Ｊ】
2017512204.tif 000052
【図９Ｋ】
2017512204.tif 000053
【図９Ｌ】
2017512204.tif 000054
【図９Ｍ】
2017512204.tif 000055
【図９Ｎ】
2017512204.tif 000056
【図９Ｏ】
2017512204.tif 000057
【図９Ｐ】
2017512204.tif 000058
【図９Ｑ】
2017512204.tif 000059
【図９Ｒ】
2017512204.tif 000060
【図９Ｓ】
2017512204.tif 000061
【図１０Ａ】
2017512204.tif 000062
【図１０Ｂ】
2017512204.tif 000063
【図１０Ｃ】
2017512204.tif 000064
【図１０Ｄ】
2017512204.tif 000065
【図１０Ｅ】
2017512204.tif 000066
【図１０Ｆ】
2017512204.tif 000067
【図１０Ｇ】
2017512204.tif 000068
【図１０Ｈ】
2017512204.tif 000069
【図１０Ｉ】
2017512204.tif 000070
【図１０Ｊ】
2017512204.tif 000071
【図１０Ｋ】
2017512204.tif 000072
【図１０Ｌ】
2017512204.tif 000073
【図１０Ｍ】
2017512204.tif 000074
【図１０Ｎ】
2017512204.tif 000075
【図１１】
2017512204.tif 000076
【図１２Ａ】
2017512204.tif 000077
【図１２Ｂ】
2017512204.tif 000078
【図１２Ｃ】
2017512204.tif 000079
【図１２Ｄ】
2017512204.tif 000080
【図１２Ｅ】
2017512204.tif 000081
【図１３Ａ】
2017512204.tif 000082
【図１３Ｂ】
2017512204.tif 000083
【図１３Ｃ】
2017512204.tif 000084
【図１４Ａ】
2017512204.tif 000085
【図１４Ｂ】
2017512204.tif 000086
【図１４Ｃ】
2017512204.tif 000087
【図１４Ｄ】
2017512204.tif 000088
【図１４Ｅ】
2017512204.tif 000089
【図１４Ｆ】
2017512204.tif 000090
【図１５Ａ】
2017512204.tif 000091
【図１５Ｂ】
2017512204.tif 000092
【図１５Ｃ】
2017512204.tif 000093
【図１５Ｄ】
2017512204.tif 000094
【図１５Ｅ】
2017512204.tif 000095
【図１５Ｆ】
2017512204.tif 000096
【図１５Ｇ】
2017512204.tif 000097
【図１５Ｈ】
2017512204.tif 000098
【図１５Ｉ】
2017512204.tif 000099
【図１５Ｊ】
2017512204.tif 000100
【国際調査報告】
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2017512204.tif 000102
2017512204.tif 000103
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