(57)【要約】  本発明は、新しいオメガ−３脂肪酸類似体、および転移抑制治療などの癌治療におけるそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2017520526.tif 000018
（式中、
Ａは、ＯＲ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１）２、Ｃ（Ｏ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１）２、Ｐ（ＯＲ１）３、Ｃ（Ｏ）ＯＰ（ＯＲ１）３、Ｃ（Ｏ）Ｐ（ＯＲ１）３、ＯＳ（Ｏ）（ＯＲ１）２、Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１）２、ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１）、Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１）、ＯＳＲ１、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１、ＯＳＲ１Ｒ２、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１Ｒ２、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから選択され；
Ｂは、７〜２５個の炭素原子を含む炭化水素鎖であって、飽和もしくは不飽和、分岐状もしくは非分岐状で、かつ、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を有する炭化水素鎖であり；
ＷおよびＹは、ＣＨ２、ＯおよびＮＲ１から選択され、ここで、Ｗは、５または６員のシクロアルキル環、またはＸおよびＢを有するヘテロシクロアルキル環を形成していてもよく；
Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＲ１およびＳから選択され；
Ｃは、ＣＨ２であり；
ｍは、０、１または２であり、
Ｚは、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、これらの基は置換されていてもよく、
ここで、Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルから独立して選択され、これらの基は置換されていてもよい）、
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項２】
ＡがＣ（Ｏ）ＯＲ１である請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＨまたはアルキルである請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
アルキルがメチルである請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
アルキルがエチルである請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
前記炭化水素鎖が１３個の炭素原子を含む請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
前記炭化水素鎖が１４個の炭素原子を含む請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
前記炭化水素鎖が飽和している請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
前記炭化水素鎖が非分岐状である請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
前記ヘテロ原子が前記炭化水素鎖の３位、４位、５位、６位、７位、８位、９位、１０位、１１位、１２位および１３位の１つ以上にある請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
前記ヘテロ原子が前記炭化水素鎖の３位または１３位にある請求項１０に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
前記ヘテロ原子が前記炭化水素鎖の３位および１３位にある請求項１０に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
前記炭化水素鎖が１個のＳ原子を含む請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
前記炭化水素鎖が２個のＳ原子を含む請求項１〜１０および１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
前記炭化水素鎖が１個のＯ原子を含む請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
前記炭化水素鎖が２個のＯ原子を含む請求項１〜１０および１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
ＷおよびＹはいずれもＮＨであり、ＸはＯであり、Ｘとそれに結合している原子との間の結合は二重結合である請求項１〜１６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
Ｚがアリール基である請求項１〜１７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１９】
前記アリール基はフェニル基である請求項１８に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２０】
前記アリール基はアルキル基またはハロゲンによって置換されている請求項１８または１９に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２１】
前記アルキル基はメチル基である請求項２０に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２２】
前記ハロゲンはフッ素原子または塩素原子である請求項２０に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２３】
前記アリール基は１個以上のハロゲン、１個以上のアルキル基、またはその組み合わせにより置換されている請求項１８または１９に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２４】
前記アリール基はハロゲンおよびアルキル基によって置換されている請求項２３に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２５】
前記ハロゲンは塩素原子である請求項２４に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２６】
前記アルキル基は１個以上のハロゲン原子によって置換されている請求項２４または２５に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２７】
前記置換されたアルキル基はＣＦ３である請求項２６に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２８】
治療に有効な量の、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその混合物と、１種以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項２９】
請求項１〜２７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその混合物を、それを必要としている患者に投与することを含む増殖性疾患の治療方法。
【請求項３０】
請求項２８に記載の医薬組成物を、それを必要としている患者に投与することを含む増殖性疾患の治療方法。
【請求項３１】
前記増殖性疾患が転移性癌である請求項２９または３０に記載の方法。
【請求項３２】
細胞、特に細胞分裂中の細胞のアポトーシスを誘導する方法であって、前記細胞を、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、もしくははその混合物、または請求項２８に記載の組成物と接触させることを含む方法。
【請求項３３】
細胞移動を阻害する方法であって、前記細胞を、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、もしくはその混合物、または請求項２８に記載の組成物と接触させることを含む方法。
【請求項３４】
請求項１〜２７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその混合物の、増殖性疾患を治療するための使用。
【請求項３５】
請求項２８に記載の医薬組成物の、増殖性疾患を治療するための使用。
【請求項３６】
前記増殖性疾患が転移性癌である請求項３４または３５に記載の使用。
【請求項３７】
請求項１〜２７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその混合物の、増殖性疾患治療用薬剤の製造における使用。
【請求項３８】
前記増殖性疾患が転移性癌である請求項３７に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新しい脂肪酸類似体、および転移抑制治療などの癌治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
食事多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）の主な２つの分類は、それぞれエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびアラキドン酸（ＡＡ）に代表されるオメガ−３ＰＵＦＡおよびオメガ−６ＰＵＦＡである。これらのＰＵＦＡは、ＥＰＡが炭素原子１７〜１８間に、ＡＡにはないオレフィン結合をさらに有する点を除いて、構造的に類似している。
【０００３】
オメガ−６ＰＵＦＡの食事による高摂取は、前立腺その他の癌のリスクの上昇に結び付いており、一方、オメガ−３ＰＵＦＡの摂取はリスクを低下させる（Ｂｅｒｑｕｉｎ  ｅｔ  ａｌ．２０１１）。しかしながら、変更された食事療法に基づく抗癌戦略は、患者のコンプライアンスが低いために非現実的である。
【０００４】
細胞内で、オメガ−３ＰＵＦＡおよびオメガ−６ＰＵＦＡは、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）、リポキシゲナーゼおよびシクロオキシゲナーゼの酵素によって生体内変化を受ける。それらの酵素は、異なる生物学的作用を有する並直列のエイコサノイド代謝産物を生成し、ＰＵＦＡの細胞効果の殆どを仲介する。シクロオキシゲナーゼはプロスタグランディンを生成させ、リポキシゲナーゼはロイコトリエンを生成させ、ＣＹＰはＰＵＦＡエポキシドを生成させる。
【０００５】
４種の鏡像異性体のモノエポキシド（またはＥＥＴ）が、オメガ−６ＰＵＦＡ  ＡＡの５，６−、８，９−、１１，１２−および１４，１５−の各オレフィン二重結合でのＣＹＰによる酸化によって生成される（Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．１９９８）。オメガ−３ＰＵＦＡ  ＥＰＡの場合には、ＣＹＰは、Ｃ１７−１８の第５のオレフィン結合を、他の４つの二重結合と共にエポキシ化する。
【０００６】
食事Ｃ１７，１８オメガ−３ＰＵＦＡエポキシドは、癌のリスクを低減させると考えられているが、それらは治療効果を持ち得るほどの十分な量が体内では生成されず、その作用持続期間は、それらの不活性ジオールへの水和反応を仲介する酵素サイトゾルエポキシドヒドロラーゼ（ｃＥＨ）によって制限されている。
【０００７】
転移の種々の段階を標的とする治療を含む、新しい転移抑制治療法が求められている。
【０００８】
本明細書における先行技術へのいかなる言及も、この先行技術がオーストラリアもしくは他の地域における一般常識の一部を形成している、あるいはこの先行技術が当業者によって関連があると確認され、理解され、または見なされることが相当に見込まれるということに対する同意または示唆であると解釈されるものではなく、また解釈されるべきでもない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2017520526.tif 000002
（式中、
Ａは、ＯＲ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１）２、Ｃ（Ｏ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１）２、Ｐ（ＯＲ１）３、Ｃ（Ｏ）ＯＰ（ＯＲ１）３、Ｃ（Ｏ）Ｐ（ＯＲ１）３、ＯＳ（Ｏ）（ＯＲ１）２、Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１）２、ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１）、Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１）、ＯＳＲ１、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１、ＯＳＲ１Ｒ２、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１Ｒ２、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールから選択され；
Ｂは、７〜２５個の炭素原子を含む炭化水素鎖であって、飽和もしくは不飽和、分岐状もしくは非分岐状で、かつ、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を有する炭化水素鎖であり；
ＷおよびＹは、ＣＨ２、ＯおよびＮＲ１から選択され、ここで、Ｗは、５または６員のシクロアルキル環、またはＸおよびＢを有するヘテロシクロアルキル環を形成していてもよく；
Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＲ１およびＳから選択され；
Ｃは、ＣＨ２であり；
ｍは、０、１または２であり、
Ｚは、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、これらの基は置換されていてもよく、
ここで、Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルから独立して選択され、これらの基は置換されていてもよい）、
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物に関する。
【００１０】
本発明はまた、上記化合物を含む組成物、その化合物および組成物の増殖性疾患の治療、アポトーシスの誘導、および／または増殖もしくは転移の阻止のための使用に関する。
【００１１】
以上の段落に記載の本発明のさらなる態様、およびその態様のさらなる実施形態は、実施例および添付の図面を参照して示される以下の説明によって明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】ＣＰ０１で処理された乳癌細胞株におけるＭＴＴ還元。
【図２】ＣＰ０１で処理された乳癌細胞株におけるＡＴＰ生成。
【図３】ミトコンドリアの完全性およびアポトーシスに対するＪＣ−１およびカスパーゼ３／７活性−（左）ＣＰ０１（１０μＭ、４８時間）で処理されたＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞におけるカスパーゼ３／７活性、および（右）ＣＰ０１（１〜２０μＭ、４時間）で処理されたＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳癌細胞におけるＪＣ−１赤色／緑色蛍光比。
【図４】（Ａ）ＣＰ０２、（Ｂ４）ＣＰ０４および（Ｃ）ＣＰ０６による処理後のＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞のマトリゲル液滴からのマイグレーションアッセイ。
【図５】対照群および処理群（ＣＰ０１）の体重の増加。
【図６】対照群および処理群（ＣＰ０３）の体重の増加。
【図７】腫瘍増殖（重量で）に対するＣＰ０１処理の効果。
【図８】最終腫瘍重量に対するＣＰ０１処理の効果。
【図９】腫瘍増殖（重量で）に対するＣＰ０３処理の効果。
【図１０】最終腫瘍重量に対するＣＰ０３処理の効果。
【図１１】乳房腫瘍増殖に対する低用量のＣＰ０１の効果。
【図１２】乳房腫瘍増殖に対する低用量のＣＰ０２の効果。
【図１３】乳房腫瘍増殖に対する低用量のＣＰ０５の効果。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本明細書に開示され、明らかにされた発明が、記載され、かつ本文および図面から明らかな２つ以上の個々の特徴のあらゆる代替的組合せにまで広がることは理解されよう。これらの種々の組み合わせは全て、本発明の様々な代替的態様を構成する。
【００１４】
本明細書においては、化合物は、概ね、標準の用語体系を使用して記載されている。不斉中心を有する化合物では、他に特に規定がなければ、光学異性体およびその混合物が全て包含されると理解されよう。２つ以上の不斉原子を有する化合物もまたジアステレオマーの混合物として存在し得る。さらに、二重結合を有する化合物は、Ｚ配置およびＥ配置の形態で存在し得るが、これらの化合物の異性体は全て、他に特に規定がなければ、本発明に含まれる。化合物が各種互変異性型で存在する場合、その化合物は１つの互変異生体に限定されず、むしろ全ての互変異性型を包含することを意図している。記載の化合物は、さらに、１つ以上の原子が同位体、すなわち原子数は同じであるが質量数は異なる原子で置換された化合物を包含することを意図している。一般的な例として、限定はされないが、水素の同位体としては、トリチウムおよびジュウテリウムが挙げられ、炭素の同位体としては、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃが挙げられる。
【００１５】
本明細書に示す式の化合物は、１つ以上の立体中心を有する場合、少なくとも５０％のエナンチオマー過剰率を有する。そのような化合物は、例えば、少なくとも６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％または９８％のエナンチオマー過剰率を有し得る。化合物のいくつかの実施形態では、少なくとも９９％のエナンチオマー過剰率を有する。単一エナンチオマー（光学的に活性な形態）は、不斉合成、光学的に純粋な前駆体からの合成、生合成（例えば、ＣＹＰ  ＢＭ−３などの修飾ＣＹＰ１０２を使用）、あるいはラセミ体の分割、例えば、酵素による分割、または、分割材の存在下での結晶化、例えばキラルＨＰＬＣカラムを使用するクロマトグラフィーなどの従来法による分割により得ることができることは明らかであろう。
【００１６】
本明細書において、ある特定の化合物を、Ｒ１、Ａ、Ｂ、Ｘ、ＹおよびＺなどの変数を含む一般式を用いて説明する。他に特に規定がなければ、そのような式中の各変数は、他の変数から独立して定義され、また、式中に２回以上現れる変数は、それぞれ独立して定義される。したがって、例えば、０、１または２個のＲ＊で置換される基が示されているなら、その基は、置換されていないか、または最大２個までのＲ＊基で置換されている可能性があり、各Ｒ＊は独立してＲ＊の定義から選択される。また、置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物、すなわち、単離でき、特徴付けられ、かつ生物学的活性を測定し得る化合物をもたらす場合に限り許容される。
【００１７】
本明細書に開示された化合物の「薬学的に許容される塩」は、当該技術分野で一般に、ヒトまたは動物の組織と接触させて使用するのに適しており、過剰な毒性や発癌性をもたらさない、好ましくは、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症をもたらさないと認められる酸性塩または塩基性塩である。そのような塩としては、アミンなどの塩基性残基の無機酸塩および有機酸塩、ならびに、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩が挙げられる。
【００１８】
好適な薬学的に許容される塩としては、塩酸、リン酸、臭化水素酸、リンゴ酸、グリコール酸、フマル酸、硫酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエチルスルホン酸、硝酸、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ステアリン酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、パモン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、プロピオン酸、ヒドロキシマレイン酸、ヨウ化水素酸、フェニル酢酸、アルカン酸（酢酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ここで、ｎは０〜６の整数、すなわち、０、１、２、３、４、５もしくは６である））などの酸の塩が挙げられるが、これらに限定されない。同様に、薬学的に許容されるカチオンとしては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウムおよびアンモニウムが挙げられるが、これらに限定されない。当業者であれば、本明細書に示された化合物の薬学的に許容されるさらなる塩を認識しているであろう。一般に、薬学的に許容される酸性塩または塩基性塩は、従来の化学的方法により、塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。つまり、そのような塩は、遊離酸または遊離塩基の形態のこれらの化合物を、化学量論量の適当な塩基または酸と、水中、有機溶媒、またはこれら２つの混合液中で反応させることにより調製することができる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体の使用が好ましい。
【００１９】
式（Ｉ）の各化合物が、水和物、溶媒和物または非共有結合複合体として存在してもよいが、そうでなくてもよいことは、明らかであろう。さらに、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグである、各種の結晶体および多形体も、本発明の範囲に含まれる。
【００２０】
「プロドラッグ」は、本明細書に記載の化合物の構造要件を完全には満たさない場合があるものの、対象または患者に投与されると、生体内で変化して本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を生成する化合物である。例えば、プロドラッグは、本明細書に記載された化合物のアシル化誘導体であり得る。プロドラッグは、水酸基、カルボキシ基、アミン基またはスルフヒドリル基が、哺乳類の対象に投与されると、開裂して水酸基、カルボキシ基、アミノ基またはスルフヒドリル基を生成する基に結合している化合物を含む。プロドラッグの例としては、本明細書に記載の化合物内のアルコール官能基およびアミン官能基のアセテート、ホルメート、ホスフェートおよびベンゾエートの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、その化合物に存在する官能基を、生体内で開裂して親化合物を生成するように修飾することによって調製することができる。
【００２１】
「置換基」は、本明細書で使用されるとき、対象分子内の原子に共有結合している分子の一部をいう。例えば、「環置換基」は、環メンバーの原子、好ましくは炭素または窒素原子に共有結合している、ハロゲン、アルキル基、ヘテロアルキル基、ハロアルキル基、または本明細書に記載の他の置換基などの部分であり得る。「置換されている」という用語は、本明細書で使用されるとき、指定された原子上の１個以上の水素原子が、示された置換基から選択された基で、指定原子の標準原子価を越えず、置換基が安定な化合物、すなわち、単離でき、特徴付けられ、かつ生物学的活性を測定し得る化合物をもたらすことを条件として、置き換えられることを意味する。置換基がオキソ基、すなわち＝Ｏであるとき、そのときは、原子上の２個の水素が置き換えられる。芳香族化合物の炭素原子の置換基のオキソ基は、−ＣＨから−Ｃ（＝Ｏ）−への変換および芳香族性の喪失をもたらす。例えば、オキソ基で置換されたピリジル基はピリドンである。好適な置換基の例は、アルキル基（ハロアルキル基、例えばＣＦ３を含む）、ヘテロアルキル基、ハロゲン（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１基（例えば、Ｃ（Ｏ）ＯＨ）基、Ｃ（Ｏ）Ｒ１基（例えば、Ｃ（Ｏ）Ｈ基）、ＯＨ基、＝Ｏ基、ＳＨ基、ＳＯ３Ｈ基、ＮＨ２基、ＮＨ−アルキル基、ＮＲ１３＋基（例えば、Ｎ（ＣＨ３）３＋基）、＝ＮＨ基、Ｎ３基およびＮＯ２基である。
【００２２】
「アルキル」という用語は、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１０個の炭素原子、特に１〜６個、すなわち、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状の飽和炭化水素基、例えば、ｎ−オクチル基をいう。アルキル基の具体例としては、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシルおよび２，２−ジメチルブチルがある。
【００２３】
「ヘテロアルキル」という用語は、酸素、窒素および硫黄（特に、酸素および窒素）から選択される１個以上のヘテロ原子を含む、上に定義されたアルキル基をいう。ヘテロアルキル基の具体例としては、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉｓｏ−プロピルオキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、メトキシメチル、エトキシメチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、メトキシエチル、１−メトキシエチル、１−エトキシエチル、２−メトキシエチルもしくは２−エトキシエチル、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ｉｓｏ−プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ｉｓｏ−プロピル−エチルアミノ、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ジ−ｉｓｏ−プロピルアミノエチル、メチルチオ、エチルチオ、ｉｓｏ−プロピルチオ、エノールエーテル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、アセチル、プロピオニル、ブチリルオキシ、アセチルオキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピオニルオキシ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルおよびＮ−メチルカルバモイルがある。ヘテロアルキル基のさらなる例としては、ニトリル基、ｉｓｏ−ニトリル基、シアネート基、チオシアネート基、ｉｓｏ−シアネート基、ｉｓｏ−チオシアネート基およびアルキルニトリル基がある。
【００２４】
「アルケニル」という用語は、２〜２０個の炭素原子、好ましくは２〜１０個の炭素原子、特に２〜６個、すなわち、２、３、４、５または６個の炭素原子を含む少なくとも部分的に不飽和の直鎖状または分岐状炭化水素基をいう。アルケニル基の具体例としては、エテニル基（ビニル基）、プロペニル基（アリル基）、ｉｓｏ−プロペニル基、ブレニル基、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、アセチレニル基、プロパルギル基、ｉｓｏ−プレニル基およびヘキサ−２−エニル基がある。アルケニル基は１個以上の二重結合を有することが好ましい。
【００２５】
「アルキニル」という用語は、２〜２０個の炭素原子、好ましくは２〜１０個の炭素原子、特に２〜６個、すなわち、２、３、４、５または６個の炭素原子を含む少なくとも部分的に不飽和の直鎖状または分岐状炭化水素基をいう。アルキニル基の具体例としては、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、アセチレニル基およびプロパルギル基がある。アルケニル基は１個以上（特に好ましくは、１個）の三重結合を有することが好ましい。
【００２６】
「シクロアルキル」という用語は、１個以上の環（好ましくは、１または２個）を含み、かつ３〜１４個の環構成炭素原子、好ましくは３〜１０個（特に、３、４、５、６または７個）の環構成炭素原子を含む、飽和または部分的に不飽和（例えば、シクロアルケニル基）の環状の基をいう。シクロアルキル基の具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、スピロ［４，５］デカニル、ノルボルニル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、デカリニル、ビシクロ［４．３．０］ノニル、テトラリン、アダマンタン（すなわち、トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）、シクロペンチルシクロヘキシルおよびシクロヘキサ−２−エニルがある。
【００２７】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、１個以上（好ましくは１、２または３個）の環構成炭素原子が、それぞれ独立して、酸素、窒素、ケイ素、セレン、リンまたは硫黄の原子によって置換されている、上に定義されたシクロアルキル基をいう。ヘテロシクロアルキル基は、好ましくは、３〜１０個（特に、３、４、５、６または７個）の環構成原子（好ましくは、Ｃ、Ｏ、ＮおよびＳから選択される）を含む１または２個の環を有する。具体例としては、ピペリジル基、プロリニル基、イミダゾリジニル基、ピペラジニル基、モルフォリニル基、ウロトロピニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロチオフェニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフリル基および２−ピラゾリニル基があり、また、ラクタム、ラクトン、環状イミドおよび環状無水物がある。
【００２８】
「アルキルシクロアルキル」という用語は、上記定義によるシクロアルキル基と、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基とを含む基、例えば、アルキルシクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルキルシクロアルケニル基、アルケニルシクロアルキル基およびアルキニルシクロアルキル基をいう。アルキルシクロアルキル基は、３〜１０個（特に、３、４、５、６または７個）の環構成炭素原子を有する１つまたは２つの環系と、１または２〜６個の炭素原子を有する１個のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を含むシクロアルキル基を含むことが好ましい。アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は、シクロアルキル基を有する二環または三環の環系を形成していてもよく、またシクロアルキル基を式（Ｉ）の化合物に結合させる手段であってもよい。
【００２９】
「ヘテロアルキルシクロアルキル」という用語は、１個以上、好ましくは１、２または３個の炭素原子が互いに独立して酸素、窒素、ケイ素、セレン、リンまたは硫黄の原子によって（好ましくは、酸素、硫黄または窒素の原子によって）置換されている、上に定義のアルキルシクロアルキル基をいう。ヘテロアルキルシクロアルキル基は、３〜１０個（特に、３、４、５、６または７個）の環構成原子を有する１つまたは２つの環系と、１または２〜６個の炭素原子を有する１または２個のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはヘテロアルキル基を含むことが好ましい。そのような基の例としては、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルケニル、アルケニルヘテロシクロアルキル、アルキニルヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアルキル−ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアルキルヘテロシクロアルケニルがあり、環状の基は、飽和、またはモノ−、ジ−もしくはトリ−不飽和である。
【００３０】
「アリール」という用語は、６〜１４個の環構成炭素原子、好ましくは６〜１０個（特に６個）の環構成炭素原子を含む１つ以上の環を含む芳香族基をいう。例としては、フェニル基、ナフチル基およびビフェニル基がある。
【００３１】
「ヘテロアリール」という用語は、５〜１４個の環構成原子、好ましくは５〜１０個（特に、５または６個）の環構成原子を含む１つ以上の環を含み、かつ１個以上（好ましくは、１、２、３または４個）の酸素、窒素、リンまたは硫黄の環構成原子（好ましくは、Ｏ、ＳまたはＮ）を含む芳香族基をいう。例としては、ピリジル基（例えば、４−ピリジル基）、イミダゾリル基（例えば、２−イミダゾリル基）、フェニルピロリル基（３−フェニルピロリル基）、チアゾリル基、ｉｓｏ−チアゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、インドリル基、インダゾリル基、テトラゾリル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、イソキサゾリル基、インダゾリル基、インドリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ピリダジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ピロリル基、プリニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、ピリミジル基、２，３’−ビフリル基、ピラゾリル基（例えば、３−ピラゾリル基）およびｉｓｏ−キノリニル基がある。
【００３２】
「アラルキル」という用語は、上記定義によるアリール基と、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基および／またはシクロアルキル基とを含む基、例えば、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、アリールアルキニル基、アリールシクロアルキル基、アリール−シクロアルケニル基、アルキルアリールシクロアルキル基およびアルキルアリールシクロアルケニル基をいう。アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は、アルキル基を式（Ｉ）の化合物に結合させる手段を提供してもよい。アラルキルの具体例としては、１Ｈ−インデン、テトラリン、ジヒドロナフタレン、インダノン、フェニルシクロペンチル、シクロヘキシルフェニル、フルオレンおよびインダンがある。アラルキル基は、６〜１０個の炭素原子を含む１つまたは２つの芳香族環系（１または２個の環）と、１または２〜６個の炭素原子を含む１個のアルキル基、アルケニル基および／もしくはアルキル基、ならびに／または５〜６個の環構成炭素原子を含むシクロアルキル基とを含むことが好ましい。
【００３３】
「ヘテロアラルキル」という用語は、１個以上（好ましくは１、２、３または４個）の炭素原子が互いに独立して酸素、窒素、ケイ素、セレン、リン、ホウ素または硫黄の原子（好ましくは、酸素、硫黄または窒素）によって置換されている、上に定義のアラルキル基をいう。それは、上記定義による、それぞれアリール基またはヘテロアリール基と、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基および／またはヘテロアルキル基および／またはシクロアルキル基および／またはヘテロシクロアルキル基とを含む基である。ヘテロアラルキル基は、５または６〜１０個の環構成炭素原子を含む１つまたは２つの芳香族環系（１または２個の環）と、１または２〜６個の炭素原子を含む１個のアルキル基、アルケニル基および／またはアルキニル基、ならびに／あるいは５または６個の環構成炭素原子を含む（ここで、これらの炭素原子の１、２、３または４個は酸素、硫黄または窒素の原子によって置換されている）シクロアルキル基とを含むことが好ましい。アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基は、アルキル基を式（Ｉ）の化合物に結合させる手段を提供してもよい。
【００３４】
例としては、アリールヘテロアルキル基、アリールヘテロシクロアルキル基、アリールヘテロシクロアルケニル基、アリールアルキルヘテロシクロアルキル基、アリールアルケニル−ヘテロシクロアルキル基、アリールアルキニルヘテロシクロアルキル基、アリールアルキル−ヘテロシクロアルケニル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリールアルケニル基、ヘテロアリールアルキニル基、ヘテロアリールヘテロアルキル基、ヘテロアリール−シクロアルキル基、ヘテロアリールシクロアルケニル基、ヘテロアリールヘテロ−シクロアルキル基、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル基、ヘテロアリールアルキル−シクロアルキル基、ヘテロアリールアルキルヘテロシクロアルケニル基、ヘテロアリール−ヘテロアルキルシクロアルキル基、ヘテロアリールヘテロアルキルシクロアルケニル基およびヘテロアリールヘテロアルキルヘテロシクロアルキル基があり、環状の基は、飽和、またはモノ−、ジ−もしくはトリ−不飽和である。具体的な例としては、テトラヒドロイソキノリニルおよびベンゾイルがある。
【００３５】
「ハロゲン」または「ハロゲン原子」という表現は、本明細書で使用されるとき、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
【００３６】
「光学的に置換されている」という用語は、１、２、３個もしくはそれ以上の水素原子が、互いに独立して、ハロゲン（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子）、および／またはＣ（Ｏ）ＯＲ１（例えば、Ｃ（Ｏ）ＯＨ）、Ｃ（Ｏ）Ｒ１（例えば、Ｃ（Ｏ）Ｈ）、ＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、＝Ｓ、ＳＯ３Ｈ、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、ＮＲ１３＋（例えば、Ｎ（ＣＨ３）３＋）、＝ＮＨ、Ｎ３もしくはＮＯ２基によって置換されている基をいう。この表現はまた、１、２、３個もしくはそれ以上のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基またはヘテロアラルキル基によって置換されている基をいう。これらの基は、それ自身が置換されていてもよい。例えば、アルキル置換基は、１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい（すなわち、ハロアルキル基であってもよい）。「ハロアルキル」」という用語は、アルキル基（上で定義されている通りの）であって、１個以上のハロゲン原子（これもまた、上で定義されている通りの）で置換されている基をいう。ハロアルキル基の具体例としては、トリフルオロメチル基、ジクロロエチル基、ジクロロメチル基およびヨードエチル基がある。
【００３７】
本明細書において、例えば「１〜５」などの長さの範囲の限界を定義する用語は、１〜５の任意の整数、すなわち、１、２、３、４および５を意味する。言い換えると、明確に記載した２つの整数で限定された範囲は、前記限界を決める整数と、前記範囲に含まれる整数を含み、かつ開示すること意味する。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態においては、Ａは、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１）２、Ｃ（Ｏ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１）２、Ｐ（ＯＲ１）３、Ｃ（Ｏ）ＯＰ（ＯＲ１）３、Ｃ（Ｏ）Ｐ（ＯＲ１）３、ＯＳ（Ｏ）（ＯＲ１）２、Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１）２、ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１）、Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１）、ＯＳＲ１、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１、ＯＳＲ１Ｒ２およびＣ（Ｏ）ＳＲ１Ｒ２から選択される。例えば、Ａは、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１またはＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２であり得る。一実施形態においては、Ｒ１はアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である。例えば、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルであり得る。これらの基は、分岐していても分岐していなくてもよい。一実施形態においては、Ａは、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１（例えば、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３またはＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３）である。
【００３９】
他の実施形態においては、Ｂは、１０〜１５個の炭素原子（例えば、１０、１１、１２、１３、１４または１５個の炭素原子）を含む炭化水素鎖である。一実施形態においては、炭化水素鎖は飽和している。他の実施形態においては、炭化水素鎖は分岐していない。
【００４０】
一実施形態においては、炭化水素鎖のヘテロ原子はＳ原子である。他の実施形態においては、炭化水素鎖は２個以上のＳ原子を含む。一実施形態においては、炭化水素鎖のヘテロ原子はＯ原子である。他の実施形態においては、炭化水素鎖は２個以上のＯ原子を含む。２個以上のヘテロ原子が含まれる場合、ヘテロ原子は同じヘテロ原子であってよく（例えば、全ヘテロ原子が、Ｓ、ＮまたはＯである）、あるいは、それらは異なるヘテロ原子が混合されていてもよい（例えば、１つがＯ原子で、１つがＳ原子）。
【００４１】
一実施形態においては、ヘテロ原子は、炭化水素鎖のいかなる位置にあってもよい。他の実施形態においては、ヘテロ原子は、炭化水素鎖の３位、４位、５位、６位、７位、８位、９位、１０位、１１位、１２位および／または１３位にある。ヘテロ原子は、炭化水素鎖の３位および／または１３位にあることが好ましい。
【００４２】
一実施形態においては、ＷおよびＹはＮＲ１（Ｒ１は、例えば、Ｈまたはアルキルであり得る）である。一実施形態においては、Ｒ１はアルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である。例えば、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルであり得る。これらの基は、分岐していても分岐していなくてもよい。
【００４３】
一実施形態においては、ＸはＯであり、Ｘと、Ｘが結合している炭素原子との間の結合は二重結合である。
【００４４】
一実施形態においては、ｍは０である。
【００４５】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｚがシクロアルキル基、アリール基または分岐アルキル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル基）である。好ましくは、シクロアルキル基は、シクロペンチル基、シクロヘキシル基またはシクロヘプチル基であり、アリール基は、５または６員のアリール環（例えば、フェニル基）である。好ましくは、Ｚは、アリール基である。アリール基は、フェニル基であり得る。一実施形態においては、フェニル基は置換されている。一実施形態においては、Ｚは、ハロゲン（例えば、フッ素原子、塩素原子もしくはヨウ素原子）またはアルキル基（例えば、メチル、エチルもしくはプロピル）で置換されている。
【００４６】
他の実施形態においては、Ｚは、１個以上のハロゲン、１個以上のアルキル基、１個以上のヘテロアルキル基、またはその組み合わせによって置換されている。一実施形態においては、Ｚは２個のハロゲンで置換されている。Ｚは、ハロゲンおよびアルキル基で置換されていてもよく、そのアルキル基が置換アルキル基（例えば、２個以上のハロゲン原子で置換された）であってもよい。一実施形態においては、置換アルキル基はＣＦ３である。Ｚはまた、ヘテロアルキル基（例えば、メトキシ基またはエトキシ基）で置換されていてもよい。一実施形態においては、Ｚはアルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）で置換されている。一実施形態においては、Ｚは電子吸引基（例えば、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１（例えば、Ｃ（Ｏ）ＯまたはＣ（Ｏ））アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｒ１（例えば、Ｃ（Ｏ）ＨまたはＣ（Ｏ）アルキル）、ＣＣｌ３、ＮＯ２、ＣＦ３、ＳＯ３Ｈ、ＮＲ１３＋（例えば、Ｎ（ＣＨ３）３＋などのＮ（アルキル）３＋）で置換されている。
【００４７】
本発明の化合物の具体例を下の表１に示す。
【００４８】
【表１】
2017520526.tif 000003
【００４９】
【表２】
2017520526.tif 000004
【００５０】
一実施形態においては、式（Ｉ）の化合物は、上の表１の化合物１〜１２（すなわち、ＣＰ０１〜ＣＰ１２）からなる群から選択される。
【００５１】
一実施形態においては、式（Ｉ）の化合物は、上の表１の化合物１〜６（すなわち、ＣＰ０１〜ＣＰ０６）からなる群から選択される。
【００５２】
本発明の化合物は、当業者に知られている任意の適切な方法で合成することができる。一般的な合成法を下記のスキーム１〜８に示す。
【００５３】
【化２】
2017520526.tif 000005
スキーム１：スルフヒドリル前駆体の合成。試薬および条件：（ｉ）ＤＩＰＥＡ  １．１当量、ＢＯＣ２Ｏ  ２．０当量、無水ＤＣＭ、Ｎ２、室温、１２時間。その後、イミダゾール  １．１当量、ＥｔＯＨ、室温、３０分；（ｉｉ）ＫＳＡｃ  １．１当量、ＤＭＦ、室温、１２時間；（ｉｉｉ）Ｋ２ＣＯ３  ２当量、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ、Ｎ２、室温、１時間。
【００５４】
【化３】
2017520526.tif 000006
スキーム２：エチル１２−ブロモドデカノエート（６）の合成。試薬および条件：（ｉ）ＡｃＣｌ  ３当量、ＥｔＯＨ、室温、３時間。
【００５５】
【化４】
2017520526.tif 000007
スキーム３：ＣＰ０１およびＣＰ０２類似体の合成。試薬および条件：（ｉ）（１：１混合）Ｋ２ＣＯ３  ３当量、無水ＤＭＦ、Ｎ２、室温、１２時間。（ｉｉ）２．５Ｍ  ＴＦＡ（ＤＣＭ中）、室温、１時間；（ｉｉｉ）イソシアネート（Ｒ−フェニルイソシアネート）  １当量、無水ＴＨＦ、Ｎ２、室温、３時間；（ｉｖ）０．２５Ｍ  ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ、４０℃、３時間。その後、１Ｍ  ＨＣｌ。
【００５６】
【化５】
2017520526.tif 000008
スキーム４：ＣＰ０３およびＣＰ０４の合成。試薬および条件：（ｉ）フタル酸カリウム  １．３当量、無水ＤＭＦ、Ｎ２、７０℃、１２時間；（ｉｉ）Ｎ２Ｈ４  ３当量、ＥｔＯＨ、還流、２４時間；（ｉｉｉ）５０％ＨＢｒ、Ｈ２Ｏ、還流、２４時間；（ｉｖ）ＤＩＰＥＡ  １．１当量、ＢＯＣ２Ｏ  １．５当量、無水ＤＣＭ、Ｎ２、室温、１２時間。その後、イミダゾール  ０．６当量、室温、３０分；（ｖ）チオグリコール酸メチル  １当量、Ｋ２ＣＯ３  ３当量、無水ＤＭＦ、Ｎ２、室温、１８時間；（ｖｉ）２．５Ｍ  ＴＦＡ（ＤＣＭ中）、室温、１時間；（ｖｉｉ）イソシアネート（Ｒ−フェニルイソシアネート）  １当量、無水ＴＨＦ、Ｎ２、室温、３時間；（ｖｉｉｉ）０．２５Ｍ  ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ、４０℃、３時間、その後、１Ｍ  ＨＣｌ。
【００５７】
【化６】
2017520526.tif 000009
スキーム５：ＣＰ０５およびＣＰ０６の合成。試薬および条件：（ｉ）チオグリコール酸メチル  １当量、Ｋ２ＣＯ３  ３当量、無水ＤＭＦ、Ｎ２、室温、１８時間；（ｉｉ）（１：１混合）Ｋ２ＣＯ３  ３当量、無水ＤＭＦ、Ｎ２、室温、１２時間。（ｉｉｉ）２．５Ｍ  ＴＦＡ（ＤＣＭ中）、室温、１時間；（ｉｖ）イソシアネート（Ｒ−フェニルイソシアネート）  １当量、無水ＴＨＦ、Ｎ２、室温、３時間；（ｖ）０．２５Ｍ  ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ、４０℃、３時間、その後、１Ｍ  ＨＣｌ。
【００５８】
【化７】
2017520526.tif 000010
スキーム６：１３位でのエーテル類似体の合成のための合成スキーム。試薬および条件：（ｉ）ＮａＨ  １当量、無水ＤＭＦ、Ｎ２、６０℃、１８時間；（ｉｉ）２．５Ｍ  ＴＦＡ（ＤＣＭ中）、室温、１時間；（ｉｉｉ）イソシアネート（Ｒ−フェニルイソシアネート）  １当量、無水ＴＨＦ、Ｎ２、室温、３時間；（ｉｖ）０．２５Ｍ  ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ、４０℃、３時間、その後、１Ｍ  ＨＣｌ。
【００５９】
【化８】
2017520526.tif 000011
スキーム７：３位にヘテロ原子を有する類似体の合成。試薬および条件：（ｉ）ＤＩＰＥＡ  １．１当量、ＢＯＣ２Ｏ  １．５当量、無水ＤＣＭ、Ｎ２、室温、１２時間。その後、イミダゾール  ０．６当量、室温、３０分；（ｉｉ）グリコール酸エチル  １当量、ＮａＨ  １当量、無水ＤＭＦ、Ｎ２、６０℃、１８時間；（ｉｉｉ）２．５Ｍ  ＴＦＡ（ＤＣＭ中）、室温、１時間；（ｉｖ）イソシアネート（Ｒ−フェニルイソシアネート）  １当量、無水ＴＨＦ、Ｎ２、室温、３時間；（ｖ）０．２５Ｍ  ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ、４０℃、３時間、その後、１Ｍ  ＨＣｌ。
【００６０】
【化９】
2017520526.tif 000012
スキーム８：ジエーテルおよびジチオエーテル化合物の合成。試薬および条件：（ｉ）グリコール酸エチル  １当量、ＮａＨ  １当量、無水ＤＭＦ、Ｎ２、６０℃、１８時間；（ｉｉ）ＮａＨ  １当量、無水ＤＭＦ、Ｎ２、６０℃、１８時間；（ｉｉｉ）２．５Ｍ  ＴＦＡ（ＤＣＭ中）、室温、１時間；（ｉｖ）イソシアネート（Ｒ−フェニルイソシアネート）  １当量、無水ＴＨＦ、Ｎ２、室温、３時間；（ｖ）０．２５Ｍ  ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ、４０℃、３時間、その後、１Ｍ  ＨＣｌ。
【００６１】
当業者であれば、例えば、分岐アルキル基、アリール基またはシクロアルキル基を有する類似体を所望するなら、対応する出発材料（例えば、シクロアルキルイソシアネート、アリールイソシアネートまたは分岐アルキルイソシアネート）を使用する必要があるであろうことは理解していよう。
【００６２】
本発明の化合物は、増殖抑制作用および抗転移作用を示し、特に癌細胞の殺滅に高い活性を示し得る。特に、本明細書の実施例では、特定の化合物が、増殖を阻害し、アポトーシスのマーカーを誘発し、かつ／または細胞の移動を阻害することを示している。本発明者らはアリール基を含み（例えば、Ｚがフェニル基である）、アリール基がさらに１つ以上の電子吸引基（例えば、ＮＯ２、ＣＦ３および／またはＳＯ３Ｈ）によって置換され、かつ長いメチレン鎖（すなわち、炭化水素鎖「Ｂ」）がＳまたはＯなどのヘテロ原子を含む化合物が、原発性癌細胞のアポトーシスの誘導に特に有効であることを見出した。
【００６３】
増殖する細胞は一般に、細胞周期のＧ１、Ｓ、Ｇ２またはＭ期の細胞に分類され得る。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、これらの期の任意の１つに入るかまたは出る細胞を、例えば、アポトーシスまたは細胞死を誘導することによって阻害し得る。
【００６４】
ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、ｃＥＨ依存性の水和に耐性を示し得るものの、なお、オメガ−３  １７，１８−エポキシ−ＥＰＡの有益な増殖抑制作用を有している。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物、また、その製剤および医薬組成物（式（Ｉ）の化合物の混合物を含む）の治療上の使用は、本発明の範囲内である。したがって、本発明はまた、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物、および１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００６６】
本発明の医薬組成物は、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物、および任意選択により、担体物質、例えば、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンなどのシクロデキストリン、ミセルもしくはリポソーム、賦形剤および／またはアジュバントの１種以上を含む。医薬組成物はさらに、水、緩衝液（例えば、中性緩衝生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水）、エタノール、鉱油、植物油、ジメチルスルホキシド、炭水化物（例えば、グルコース、マンノース、スクロースおよびマンニトール）、タンパク質、アジュバント、ポリペプチド、またはグリシンなどのアミノ酸、抗酸化剤、ＥＤＴＡなどのキレート剤、またはグルタチオン、ならびに／あるいは保存料の１種以上を含み得る。
【００６７】
さらに、必要ではないが、１種以上の他の活性成分を、本明細書に示した医薬組成物に含み得る。例えば、本発明の化合物は、抗生物質、抗真菌剤または抗ウィルス剤、抗ヒスタミン剤、非ステロイド性抗炎症薬、疾患修飾性抗リウマチ薬、細胞増殖抑制剤、平滑筋調節作用を有する薬剤、本発明の化合物に作用し、その有効性を低下させる１種以上の酵素の阻害剤（例えば、ｃＥＨ阻害剤）、またはこれらの混合物と組み合わせて使用することが有利であり得る。
【００６８】
医薬組成物は、適当な投与経路用に、例えば局所（例えば、経皮または眼）、経口、口腔内、鼻腔内、膣内、直腸投与または非経口投与用に製剤化し得る。非経口という用語は、本明細書で使用されるとき、皮下、皮内、血管内（例えば、静脈内）、筋肉内、脊髄、頭蓋内、髄腔内、眼球内、眼周囲、眼窩内、滑液嚢内および腹腔内注射、ならびにそれらに類似したあらゆる注射または点滴手法を含む。ある特定の実施形態では、経口または非経口の使用に適した形態の組成物が好ましい。好適な経口形態としては、例えば、錠剤、トローチ、ドロップ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは粒体、エマルション、硬質もしくは軟質カプセル、またはシロップもしくはエリキシル剤が挙げられる。さらに他の実施形態においては、本明細書に示した組成物は、凍結乾燥物として製剤化し得る。皮膚疾患（例えば、火傷、掻痒または皮膚癌）の治療など、ある特定の疾患には、局所投与用の製剤が好ましい場合がある。
【００６９】
非経口投与に特に好ましい製剤は、活性化合物のリポソーム製剤（すなわち、活性化合物がリポソームに含まれるか、リポソームでカプセル化されている）である。
【００７０】
本発明の化合物を含むリポソームは、本発明の１種以上の化合物を溶解させた有機溶液を生成し、その有機溶液を水溶液と接触させ、そして、それからリポソームを生成するための条件を与えることを含む標準的な手法によって作ることができる。
【００７１】
リポソームは約ｐＨ７．０のｐＨ感度を有し得る。これは、リポソームがｐＨ７．０を下回って不安定であり、リポソームの脂質二重層はｐＨ７．０未満で壊れることを意味する。リポソームは約５０ｎｍ〜２００μｍの範囲の直径を有し得る。したがって、リポソームは、超音波切断による小さい一重膜ベシクル（ＳＵＶ）、大きい一重膜ベシクル（ＬＵＶ）、あるいは、逆相蒸発法により作成されたリポソーム（ＲＥＶ）、フレンチプレスにより作成されたリポソーム（ＦＰＶ）またはエーテル注入により作成されたリポソーム（ＥＩＶ）であり得る。そのような大きさのリポソームを作成する方法は、所望の大きさのリポソームに断片化する方法、および精製する方法を含め、当業者には知られている。
【００７２】
リポソームは、リポソームの脂質二重層に関して、一重膜であり得る。しかしながら、リポソームが２層以上の脂質二重層を含み得ることは理解されよう。したがって、一実施形態においては、リポソームは、ボルテックスによる大きな多重膜ベシクル（ＭＬＶ）などの多重膜ベシクルであり得る。
【００７３】
標的細胞にリポソームを結合する電荷を持ったリポソームを提供する化合物は、標的脂質二重層とリポソーム二重層との融合の改善に有利であり得る。例えば、ＤＯＴＡＰは、リポソーム脂質二重層を標的細胞に結合する結合手段として特に有用である。
【００７４】
一実施形態においては、本発明の化合物は１層のリポソーム脂質二重層に含まれ得る。この実施形態では、分子の疎水性の小さい部分が、リポソームの内部の水性コアと接触するか、またはリポソームが含まれる水溶液と接触し得る。
【００７５】
本発明の化合物が上記のようにリポソームの形態で提供される場合、一実施形態では、化合物は、化合物を含むリポソームを投与するか、または前記リポソームを含む組成物を固体に注射することによって、治療を必要とする個体に投与される。
【００７６】
経口で使用することを意図した組成物は、魅力的で美味しい製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、および／または保存料などの成分を１種以上さらに含み得る。錠剤には、活性成分が、錠剤の製造に適した生理学的に許容される賦形剤と混合して含まれる。そのような賦形剤としては、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤、コーンスターチ、アルギン酸などの造粒剤および崩壊剤、スターチ、ゼラチンまたはアカシアゴムなどの結合剤、ならびに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクなどの潤滑剤が挙げられる。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、あるいは、消化管での分解および吸収を遅らせ、それによって長期間にわたって活性が維持されるように、既知の手法でコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの遅延剤を使用してもよい。
【００７７】
経口使用の製剤はまた、活性成分を炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンなどの不活性な固体希釈剤と混合した硬質のゼラチンカプセルとして、あるいは、活性成分を水、またはピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油などの油媒体と混合した軟質のゼラチンカプセルとして提示されてもよい。
【００７８】
水性懸濁液には、活性成分が、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合して含まれる。そのような賦形剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムなどの懸濁剤、ならびに、天然由来のリン脂質（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート、またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレアートなどの分散剤または湿潤剤が挙げられる。水性懸濁液はまた、１種以上の保存料、例えばエチルもしくはｎ−プロピルのｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種以上の着色剤、１種以上の香味剤および１種以上の甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリンを含み得る。
【００７９】
油性懸濁液は、活性成分を、落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油などの植物油、または流動パラフィンなどの鉱油に懸濁することによって製剤化し得る。油性懸濁液は、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含んでもよい。上述したような甘味剤、および／または香味剤が、美味しい経口製剤を提供するために添加されてもよい。そのような懸濁液は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することによって保存することができる。
【００８０】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末または粒体は、分散剤または湿潤剤、および懸濁剤と１種以上の保存料との混合物に活性成分を与える。好適な分散剤または湿潤剤と懸濁剤としては、上で既に記載したものが例示される。甘味剤、香味剤および着色剤などのさらなる賦活剤もまた、含まれてよい。
【００８１】
医薬組成物はまた、水中油型エマルションの形態であってもよい。油相は、オリーブ油もしくは落花生油などの植物油、流動パラフィンなどの鉱油、またはそれらの混合物であってよい。好適な乳化剤としては、アカシアゴム、トラガカントゴムなどの天然由来のゴム、大豆レシチンなどの天然由来のリン脂質、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルもしくは部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、ならびに、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートが挙げられる。エマルションはまた、１種以上の甘味剤および／または香味剤を含み得る。
【００８２】
シロップもしくはエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースなどの甘味剤と共に製剤化し得る。そのような製剤はまた、鎮痛薬、保存料、香味剤および／または着色剤の１種以上を含んでもよい。
【００８３】
化合物は、部分的または局所投与、例えば、皮膚、または眼中などにおける粘膜への局所適用用として製剤化し得る。局所投与の製剤には、一般に、追加の任意選択による成分の有無に関係なく、局所賦形剤を活性成分と共に含む。好適な局所賦形剤および追加成分はこの技術分野ではよく知られており、賦形剤の選択が、特定の物理的形態とデリバリーモードによることは明らかであろう。局所賦形剤としては、アルコール（例えば、エタノール、ｉｓｏ−プロピルアルコールまたはグリセリン）、ブチレングリコール、イソプレングリコールまたはプロピレングリコールなどのグリコール、ラノリンなどの脂肪族アルコールなどの有機溶媒、水と有機溶媒の混合物、および、アルコールとグリセリンなどの有機溶媒の混合物、脂肪酸などの脂質ベースの材料、鉱油などのオイルを含むアシルグリセロール、ならびに、天然または合成起源の脂肪、ホスホグリセリド、スフィンゴリピドおよびワックス、コラーゲンおよびゼラチンなどのタンパク質ベースの材料、シリコーンベースの材料（不揮発性および揮発性）および、マイクロスポンジおよびポリマーマトリックスなどの炭化水素ベースの材料が挙げられる。
【００８４】
組成物は、さらに、適用製剤の安定性および有効性を高めるのに適した成分、例えば、安定化剤、懸濁剤、乳化剤、粘度調節剤、ゲル化剤、保存料、抗酸化剤、皮膚への浸透促進剤、保湿剤および除法剤の１種以上を含み得る。そのような成分の例は、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ−Ｔｈｅ  Ｅｘｔｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ  １９９３）およびＭａｒｔｉｎ（編），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓに記載されている。製剤は、ヒドロキシメチルセルロースもしくはゼラチンマイクロカプセルなどのマイクロカプセル、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ粒子またはナノカプセルを含み得る。
【００８５】
局所製剤は、様々な物理的形態、例えば、固体、ペースト、クリーム、フォーム、ローション、ゲル、粉末、水溶液、エマルション、スプレーおよび皮膚用パッチなどの形態で調製し得る。そのような形態の外観および粘度は、製剤中に含まれる乳化剤および粘度調節剤の有無および量によって調節し得る。固体は一般に堅く、注ぐことができず、通常、棒またはスティックとして、または特定の形状で製剤化される。固体は透明または不透明とすることができ、任意選択により、溶媒、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料／着色剤、保存料、および最終製品の有効性を増大または強化するその他の活性成分を含み得る。クリームおよびローションは互いによく似ており、主に粘度が相違している。ローションおよびクリームはともに、不透明、半透明または透明であり得、多くは、乳化剤、溶媒、および粘度調節剤、ならびに、保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料／着色剤、保存料、および最終製品の有効性を増大または強化するその他の活性成分を含む。ゲルは、どろどろした高粘度からさらさらした低粘度まで広い粘度範囲で調製することができる。これらの製剤はまた、ローションおよびクリームと同様、溶媒、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料／着色剤、保存料、および最終製品の有効性を増大または強化するその他の活性成分を含み得る。液体は、クリーム、ローションまたはゲルより粘度が低く、多くの場合、乳化剤は含まない。液状の局所製品は、多くの場合、溶媒、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料／着色剤、保存料、および最終製品の有効性を増大または強化するその他の活性成分を含む。
【００８６】
局所製剤に使用する乳化剤としては、イオン性乳化剤、セテアリルアルコ−ル、ポリオキシエチレンオレイルエーテルなどの非イオン性乳化剤、ステアリン酸ＰＥＧ−４０、セテアレス−１２、セテアレス−２０、セテアレス−３０、セテアレスアルコール、ステアリン酸ＰＥＧ−１００およびステアリン酸グリセリルが挙げられるが、これらに限定されない。好適な粘度調節剤としては、保護コロイド、またはヒドロキシエチルセルロースなどの非イオン性ガム、キサンタンガム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、シリカ、マイクロクリスタルワックス、蜜蝋、パラフィンおよびパルミチン酸セチルが挙げられるが、これらに限定されない。ゲル組成物は、キトサン、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリクオタニウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマーまたはアンモニア化グリチルリチン酸などのゲル化剤の添加によって生成し得る。好適な界面活性剤としては、ノニオン性、両性、イオン性およびアニオン性の界面活性剤が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、ジメチコンコポリオール、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ラウラミドＤＥＡ、コカミドＤＥＡおよびコカミドＭＥＡ、オレイルベタイン、コカミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジモニウムクロリド、ならびに、ラウレス硫酸アンモニムの１種以上が、局所組成物に使用され得る。
【００８７】
保存料としては、メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビン酸、安息香酸およびホルムアルデヒドなどの抗菌剤、ならびに、物理的安定剤、および、ビタミンＥ，アスコルビン酸ナトリウム／アスコルビン酸、没食子酸プロピルなどの抗酸化剤が挙げられるが、これらに限定されない。好適な保湿剤としては、乳酸、他のヒドロキシ酸およびそれらの塩、グリセリン、プロピレングリコール、ならびにブチレングリコールなどが挙げられるが、これらに限定されない。好適な皮膚軟化剤としては、ラノリンアルコール、ラノリン、ラノリン誘導体、コレステロール、ペトロラタム、ネオペンタン酸イソステアリルおよび鉱油が挙げられる。好適な香料および着色剤としては、ＦＤ＆Ｃ  Ｒｅｄ  Ｎｏ．４０およびＦＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  Ｎｏ．５が挙げられるが、これらに限定されない。局所製剤に含まれ得る他の好適な添加成分としては、研磨剤、吸収剤、アンチケーキング剤、消泡剤、帯電防止剤、収斂剤（アメリカマンサクなど）、アルコールおよびカモミールエキスなどのハーブ抽出物、結合剤／賦形剤、緩衝剤、キレート剤、膜形成剤、コンディショニング剤、推進剤、乳白剤、ｐＨ調整剤、ならびに保護剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８８】
局所組成物の代表的なデリバリーモードとしては、指を使用する適用、クロス、ティッシュ、綿棒、スティックもしくはブラシなどの物理的アプリケータによる適用、ミスト、エアロゾルもしくは泡スプレーなどの噴霧、スポイトによる適用、散布、浸漬および洗浄などが挙げられる。制御放出賦形剤もまた使用することができ、組成物を経皮投与用に（例えば、経皮パッチとして）製剤化し得る。
【００８９】
医薬組成物は、スプレー、ミストまたはエアロゾルなどの吸入製剤として製剤化し得る。吸入性製剤では、本明細書で提供される化合物は、当業者に知られている吸入法によりデリバリーし得る。そのような吸入法および吸入装置としては、ＣＦＣもしくはＨＦＡ、生理学的および環境学的に許容される推進剤などの推進剤を含む定量吸入器が挙げられるが、これに限定されない。他の好適な装置としては、ブレス作動式吸引器（ｂｒｅａｔｈ  ｏｐｅｒａｔｅｄ  ｉｎｈａｌｅｒ）、マルチドース乾燥粉末吸入器、およびエアロゾルネブライザーがある。主題の方法で使用するエアロゾル製剤には、通常、推進剤、界面活性剤および共溶媒が含まれ、適当な絞り弁によって閉塞される従来のエアロゾル容器に充填され得る。
【００９０】
吸入組成物は、噴霧および気管支内使用に適した活性成分を含む液体または粉末の組成物、あるいは、定量を分配するエアロゾルユニットにより投与されるエアロゾル組成物を含む。好ましい液体組成物は、活性成分を、等張食塩水または静菌性の水などの、薬学的に許容される水性吸入溶媒に含み得る。溶液は、ポンプ、もしくは絞り作動式噴霧スプレーディスペンサー（ｓｑｕｅｅｚｅ−ａｃｔｕａｔｅｄ  ｎｅｂｕｌｉｚｅｄ  ｓｐｒａｙ  ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ）によって、または患者の肺に必要量の液体組成物を吸入させる、もしくは吸入させることができる他の従来の手段によって投与される。鼻腔用スプレーまたは点鼻薬などの、担体が液体の、投与に適した製剤は、活性成分の水性溶液または油性溶液を含む。
【００９１】
医薬組成物はまた、直腸投与用などの座薬の形態で調製してもよい。そのような組成物は、常温で販売されているが、直腸温度では液体となり、したがって直腸では溶解して熔解して薬剤を放出する、適切な非刺激性の賦形剤と、薬剤を混合することによって調製することができる。適切な賦形剤としては、例えば、ココアバターおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【００９２】
医薬組成物は、投与後、モジュレータのゆっくりとした放出を作るカプセルなどの徐放性製剤として製剤化し得る。そのような製剤は、一般に、よく知られた技術で調製することができ、例えば、経口、直腸または皮下へのインプラントによって、または所望の標的部位にインプラントすることによって投与される。そのような製剤に使用する担体は、生体適合性があり、また生分解性であり得る。製剤はモジュレータを比較的一定のレベルで放出することが好ましい。徐放性製剤内に含まれるモジュレータの量は、例えば、インプラントの部位、放出速度および放出予定期間、ならびに治療または予防する疾患の性質に依存する。
【００９３】
増殖性疾患、特に転移性疾患の治療では、生物学的に活性な本発明の化合物の用量は広い範囲で変わり得、個体の要求に応じて調節し得る。本発明の活性化合物は一般に治療に有効な量が投与される。好ましい用量は、１日当たり、体重１キログラムにつき約０．１ｍｇ〜約１４０ｍｇ（例えば、１日当たり、患者１人につき約０．５ｍｇ〜約７ｇ）の範囲である。１日容量は、単回投与されてもよく、複数回投与されてもよい。単回投与形態を作るために、担体材料と組み合わされ得る活性成分の量は、治療されるホストと、投与の具体的なモードにより変わるであろう。投与単位形態は、一般に、活性成分を約１ｍｇ〜約５００ｍｇ含むであろう。
【００９４】
しかしながら、特定の患者に対する具体的な用量レベルは、使用する特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性、食事、投与時間、投与経路、排出速度、薬剤の併用（すなわち、患者の治療に使用されている他の薬剤）および治療を受けている特定の疾患の重症度などの様々な因子によって変わることは明らかであろう。
【００９５】
「治療に有効な量」または「有効量」という用語は、増殖性および／または転移性疾患の症状の改善または寛解をもたらす式（Ｉ）の化合物の量をいう。
【００９６】
本発明の好ましい化合物は、ある特定の薬理学的特性を有するであろう。そのような特性としては、上述したような経口投与形態がインビボで治療に有効な量の化合物を提供し得るような経口アベイラビリティが挙げられるが、これに限定されない。
【００９７】
本発明の化合物は、患者（例えば、ヒト）に経口または非経口で投与され、患者の少なくとも１つの体液または組織に投与されることが好ましい。したがって、本発明は、増殖性疾患（転移性疾患を含む）に罹っている患者を治療する方法をさらに提供する。本明細書で使用されるとき、「治療」という用語は、疾患を改善する治療および症状の治療の両方を包含する。それは、治療療法、すなわち、症状の発現後に、症状の重篤度および／または期間を減ずるため、ならびに／あるいは病態または疾患を治すための治療療法をいう。本明細書で使用されるとき、「予防」という用語は、予防的治療、すなわち、症状の発現前に、症状および／または病態もしくは疾患の重篤度を防ぎ、遅延させ、または減ずるための治療を包含する。患者としては、本明細書に記載の用量による、霊長類、特に、ヒト、家で飼われているコンパニオンアニマル、例えばイヌ、ネコ、ウマ、および家畜、例えばウシ、ブタ、ヒツジを挙げることができるが、これらに限定されない。
【００９８】
本発明の化合物は、細胞増殖（転移を含む）を伴う病態および疾患の治療および／または予防に有用であり得る。したがって、本発明はまた、患者の増殖性疾患を治療または予防する方法であって、患者に式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を治療に有効な量で投与することを含む方法に関する。本発明はまた、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物の、増殖性疾患を治療または予防するための使用に関する。本発明はまた、本明細書に記載の実施形態のいくつかにおいて、増殖性疾患の治療または予防に使用するための医薬組成物を提供する。本発明はまた、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物の、増殖性疾患を治療または予防する薬剤を製造するための使用に関する。
【００９９】
本発明はまた、増殖性疾患を治療または予防する方法に使用されるときの、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物に関する。本発明はまた、増殖性疾患の治療または予防に使用するための活性成分を有する組成物であって、活性成分が式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物である組成物に関する。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を含む医薬組成物の、上記のような増殖性疾患の治療または予防における使用に関する。一実施形態においては、式（Ｉ）の化合物は組成物の実質的に唯一の活性成分である。一実施形態においては、増殖性疾患は転移性疾患である。
【０１００】
細胞の増殖を伴う病態および疾患の例としては、細胞の増殖が制御されず、進行している腫瘍または新生物が挙げられる。そのような制御されていない増殖細胞の中には良性のものもあるが、他は「悪性」と呼ばれ、組織を死に導き得る。悪性新生物または「癌」は、積極的な細胞の増殖を示すことに加え、周囲の組織に浸潤し、かつ転移し得る点で、良性の増殖と区別される。さらに、悪性新生物は、より大きな分化の喪失を示し（より大きい「脱分化」）、また互いに、かつ周囲の組織に対してそれらの組織の喪失が大きいという特徴を有している。この特性は、「退生」とも呼ばれている。本発明により治療可能な新生物には、固体相腫瘍／悪性腫瘍、すなわち、上皮性悪性腫瘍、局所進行性腫瘍、軟部組織肉腫が含まれる。上皮性悪性腫瘍は、周囲組織に侵入（浸潤）し、リンパ行性転移などの転移癌を発症させる、上皮細胞由来の悪性新生物を含む。本発明の化合物は、癌の進行の抑制、および転移癌（細胞の増殖および移動のモデルに含める）に特に有効であることがわかった。本発明の化合物はまた、原発性癌細胞を殺すのに特に有効であることがわかった。
【０１０１】
腺癌は、腺組織由来の、または明確な腺状構造を形成する上皮性悪性腫瘍である。癌のその他の広いカテゴリーには、非上皮性悪性腫瘍がある。それは、細胞が胎生結合組織のような線維または均質な物質に埋入している腫瘍である。
【０１０２】
本発明はまた、骨髄系またはリンパ系の癌、例えば、白血病、リンパ腫、および、通常、腫瘤として存在せず、血管系またはリンパ網内系に分散している他の癌を治療することができる。
【０１０３】
本発明による治療に適し得る癌細胞または腫瘍細胞の種類としては、例えば、乳癌、結腸癌、肺癌および前立腺癌、食道癌、胃癌、大腸癌、大腸新生物に伴うポリープ、膵臓癌および胆嚢癌などの消化器癌、副腎皮質癌、ＡＣＴＨ産生腫瘍、膀胱癌、内在性脳腫瘍、神経芽細胞腫、星細胞脳腫瘍、グリオーマおよび中枢神経系の転移癌細胞浸潤などの脳腫瘍、ユーイング肉腫、口腔癌および咽頭癌などの頭および首の癌、腎細胞癌などの腎臓癌、肝臓癌、小細胞性および非小細胞性肺癌などの肺癌、悪性腹膜滲出液、悪性胸水貯留、悪性黒色腫、ヒトの皮膚角化細胞の腫瘍の進行、扁平上皮癌、基底細胞癌および血管外外皮腫などの皮膚癌、中皮腫、カポジ肉腫、骨腫、および線維肉腫、骨肉腫などの肉腫などの骨癌、子宮癌、子宮内膜癌、卵巣癌、卵巣（生殖細胞）癌および卵胞の固形腫瘍、膣癌、外陰癌および子宮頸癌などの女性生殖管癌、乳癌（小細胞および管）、陰茎癌、網膜芽細胞株、精巣癌、甲状腺癌、栄養膜新生物、ならびにウィルムス腫瘍が挙げられる。
【０１０４】
本発明はまた、細胞、特に細胞分裂中の細胞のアポトーシスを誘導する方法であって、細胞を本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、もしくはその混合物、または本明細書に記載の医薬組成物と接触させることを含む方法に関する。
【０１０５】
本発明はまた、細胞の移動を阻害する方法であって、細胞を本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、もしくはその混合物、または本明細書に記載の医薬組成物と接触させることを含む方法に関する。
【０１０６】
本発明の化合物が診断薬として、または診断薬の製造のために使用され、それによって、そのような診断薬が、本明細書に開示された治療目的のための本発明の化合物によって対応し得る疾患または病態の診断に使用されることもまた本発明の範囲内である。
【０１０７】
様々な適用では、本発明の化合物を、同位体、蛍光または発光マーカー、抗体または抗体フラグメント、ナノ体、アプタマー、ペプチドなどの他のアフィニティラベル、酵素または酵素基質によって標識することができる。これらの標識された本発明の化合物は、生体または他の材料における受容体の特性を明らかにするために組織切片などのインビボ、エクスビボ、インビトロおよびインサイチューで受容体の位置を、オートラジオグラフィーにより、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）、単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）の放射性トレーサーとしてマッピングするのに有用である。標識された本発明の化合物は、治療、診断、インビボおよびインビトロでの研究ツールなどの他の用途、特に本明細書に開示の用途で使用することができる。
【実施例】
【０１０８】
合成
ｔｅｒｔ−ブチル−（３−ブロモプロピル）カルバメート（２）
３−ブロモプロピルアミン臭化水素酸塩１（４．０００ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７．９８７ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）を、窒素ガス流下、無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解した。撹拌した溶液にＤＩＰＥＡ（３．５０ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、溶媒を除き、残留物をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、それにイミダゾール（１８．７ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。混合物をクロロホルム（１００ｍＬ）で希釈し、１％ＨＣＬ溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて２（４．３８９ｇ、９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．４４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｐ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
【０１０９】
Ｓ−｛３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝エタンチオアート（３）
２（４．１８４ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、撹拌した溶液に、チオ酢酸カリウム（２．２０７ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。ジクロロメタン（１５０ｍＬ）を加え、水で洗浄した（３×３００ｍＬ）。画分を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、固体として粗３（３．６３０ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ４．７８（ｂｒ，１Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝６７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
【０１１０】
ｔｅｒｔ−ブチル−（３−スルファニルプロピル）カルバメート（４）
３（３．６３０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を５０：５０水：メタノール（８０ｍＬ）に溶解し、撹拌した溶液に、炭酸カリウム（４．３１２ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を、窒素ガス流下、加えた。１時間後、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に注ぎ、水で洗浄した（３×３００ｍＬ）。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、得られた粗生成物をシリカゲルで、ジクロロメタン／酢酸エチルによるステップワイズ勾配溶離により精製して、４（２．４３１ｇ、８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ４．５８（ｂｒ，１Ｈ），３．２４（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７９（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
【０１１１】
エチル１２−ブロモドデカノエート（６）
１２−ブロモドデカン酸５（５．０００ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化アセチル（３．８４ｍｌ、５３．７ｍｍｏｌ）を、滴下により加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を真空で蒸発させ、残留物をジエチルエーテル（３００ｍＬ）に溶解し、０．７５Ｍ  ＮａＯＨで洗浄した（３×３００ｍＬ）。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、油として８（６．１１１ｇ、９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ４．２２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８６（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６２（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３５−１．２０（ｍ，１５Ｈ）．
【０１１２】
エチル１２−（｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝スルファニル）ドデカノエート（７）
窒素ガス下、６（０．４００ｇ、１．３ｍｍｏｌ）および４（０．２４９ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。溶液を乾燥窒素ガスでバブリングし、炭酸カリウム（０．５４０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、水（３０ｍＬ）を加え、化合物をジエチエーテルに抽出した（３×３０ｍＬ）。エーテル画分を混合し、水、塩水で洗浄し、その後、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルで、ジクロロメタン／酢酸エチルによるステップワイズ勾配溶離により精製して、９（０．２７５ｇ、５０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ４．６３（ｂｒ，１Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６１（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４０−１．２０（ｍ，１７Ｈ）．
【０１１３】
Ｎ−Ｂｏｃ基除去の一般的手順
ＢＯＣ保護アミン（０．５９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１６ｍＬ）に０℃で溶解した。ＴＦＡ（４ｍＬ）を滴下により加え、約２．５Ｍ  ＴＦＡの最終濃度とした。反応液を室温にまで加温した。１時間後、溶媒を除き、飽和炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）溶液を加えた。生成物をジクロロメタンで抽出し（３×５０ｍＬ）、混合した画分を飽和炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させ蒸発させて、アミンを得た。
【０１１４】
エチル１２−［（３−アミノプロピル）スルファニル］ドデカノエート（８）
Ｂｏｃ基除去の一般的手順により、７から８を調製した。淡黄色の固体、８６％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ４．１２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７７（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６５−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．２０（ｍ，１７Ｈ）．
【０１１５】
尿素基生成の一般的手順
アミン（０．３２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解して撹拌した溶液に、適正に置換したアリールイソシアネート（０．３２ｍｍｏｌ）を、窒素下、３時間で添加した。真空で溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルでジクロロメタン／酢酸エチルによるステップワイズ勾配溶離により精製した。
【０１１６】
エチル１２−｛［３−（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）プロピル］スルファニル｝ドデカノエート（９）
尿素基生成の一般的手順により、８から９を調製した。
白色の固体、５６％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｂｒ，１Ｈ），４．９８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８４（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６５−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．２０（ｍ，１７Ｈ）．
【０１１７】
エチル１２−［（３−｛［（４−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝プロピル）スルファニル］ドデカノエート（１０）
尿素基生成の一般的手順により、８から１０を調製した。
白色の固体、４８％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．１７−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｂｒ，１Ｈ），５．０７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３０−２．２５（ｍ，５Ｈ），１．７８（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６１（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｐ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４０−１．２０（ｍ，１７Ｈ）．
【０１１８】
エステル基加水分解の一般的手順
エステル（０．１８ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、１Ｍ  ＮａＯＨ（３ｍＬ）を添加した。反応液を４０℃に加熱し、３時間撹拌した。反応液体積を真空で半分に減らし、その後、冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ溶液でｐＨ１に酸性化した。沈殿物をジクロロメタン（３×２５ｍＬ）に抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させてカルボン酸を得た。
【０１１９】
１２−｛［３−（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）プロピル］スルファニル｝ドデカン酸（ＣＰ０１）
エステル基加水分解の一般的手順により、９からＣＰ０１を調製した。
ろう状の固体、８０％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５６０（ｂｒ，２Ｈ），２．５０（ｂｒ，２Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８４（ｐ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４０−１．２０（ｍ，１４Ｈ）．
【０１２０】
１２−［（３−｛［（４−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝プロピル）スルファニル］ドデカン酸（ＣＰ０２）
エステル基加水分解の一般的手順により、１０からＣＰ０２を調製した。
白色の固体、８５％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．３８（ｂｒ，１Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．００−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．２３（ｂｒ，１Ｈ），３．１２（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５５−２．４０（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５０−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｐ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３５−１．２０（ｍ，１２Ｈ）．
【０１２１】
２−（１３−ヒドロキシトリデシル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１２）
窒素ガス下、１３−ブロモトリデカン−１−オール１１（４．８５４ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）およびフタル酸カリウム（４．３１１ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解した。反応液を７０℃で１２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×２００ｍＬ）。抽出物を混合し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空で除去して粗生成物６．０５９ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８５−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．７０（ｍ，２Ｈ），３．７５−７．６０（ｍ，４Ｈ），１．６７（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｐ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４０−１．２０（ｍ，１８Ｈ）．
【０１２２】
１３−アミノトリデカン−１−オール（１３）
１２（６．０５３ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（２．５５ｍＬ、５２．５ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）溶液を終夜還流し、その後、溶媒を真空で除去した。残留物をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、１Ｍ  ＮａＯＨ（２００ｍＬ）および塩水で洗浄し、蒸発乾固させて、粗生成物１３（３．４０２ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．６４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４０−１．３５（ｍ，１８Ｈ）．
【０１２３】
１３−ブロモトリデカン−１−アミン臭化水素酸塩（１４）
１３（３．４０２ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を５０％臭化水素酸溶液（１００ｍＬ）中で２４時間還流し、その後、反応液を室温に冷却し、生成された沈殿物を濾過した。沈殿物をアセトンで再結晶化し、冷ジエチルエーテルで洗浄して、乾燥した茶色の粉末として１４（４．０５６ｇ、７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．５１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｂｒ，２Ｈ），１．７７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５０（ｂｒ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３５−１．２０（ｍ，１６Ｈ）．
【０１２４】
ｔｅｒｔ−ブチル（１３−ブロモトリデシル）カルバメート（１５）
窒素ガス下、１４（０．５０２ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．４５６ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡを添加し（２７０μＬ、１．５３ｍｍｏｌ）、泡立ちを観察した。反応液を終夜撹拌し、その後、イミダゾール（０．０５７ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加え、３０分間反応させた。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、１％ＨＣＬ溶液で洗浄し（３×５０ｍＬ）、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて、黄色の粘性のある油として１５（０．４５５ｇ、８６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ４．４８（ｂｒ，１Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５０−１．４０（ｍ，１３Ｈ），１．３５−１．２５（ｍ，１６Ｈ）．
【０１２５】
メチル（｛１３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］トリデシル｝スルファニル）アセテート（１６）
窒素ガス下、１５（０．２０５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびチオグリコール酸メチル（４７．３μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（０．２２０ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を終夜撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、水で洗浄した（３×３００ｍＬ）。有機相を炭酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去した。粗生成物をシリカゲルでジクロロメタン／酢酸エチルによるステップワイズ勾配溶離により精製して、淡黄色の油として１６（０．１７４ｇ、８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ４．４９（ｂｒ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５０−１．４０（ｍ，１１Ｈ），１．３６（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４０−１．３０（ｍ，１６Ｈ）．
【０１２６】
メチル［（１３−アミノトリデシル）スルファニル］アセテート（１７）
Ｂｏｃ基除去の一般的手順により、１６から１７を調製した。
油性の残留物が得られた、収率８４％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．７４（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３０−１．２０（ｍ，１６Ｈ）．
【０１２７】
メチル｛［１３−（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）トリデシル］スルファニル｝アセテート（１８）
尿素生成の一般的手順により、１７から１８を調製した。
ろう状の固体、収率７２％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｂｒ，１Ｈ），４．６５（ｂｒ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．２９−３．２４（ｍ，４Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６２−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．２０（ｍ，１８Ｈ）
【０１２８】
メチル［（５−｛［（４−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝トリデシル）スルファニル］アセテート（１９）
尿素生成の一般的手順により、１７から１９を調製した。
ろう状の固体、収率８６％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．１４（ｍ，４Ｈ），５．９９（ｂｒ，１Ｈ），４．５８（ｂｒ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．２０（ｓ，４Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３０−１．２０（ｍ，１６Ｈ）．
【０１２９】
｛［１３−（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）トリデシル］スルファニル｝酢酸（ＣＰ０３）
エステルの加水分解のために示された一般的手順により、１８からＣＰ０３を調製した。
白色の固体、収率９３％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｂｒ，１Ｈ），５．２７（ｂｒ，１Ｈ），３．３０−３．２０（ｍ，４Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６２（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４０−１．２０（ｍ，１８Ｈ）．
【０１３０】
［（５−｛［（４−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝トリデシル）スルファニル］酢酸（ＣＰ０４）
エステルの加水分解のために示された一般的手順により、１９からＣＰ０４を調製した。
ろう状の固体、収率５８％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５９（ｂｒ，１Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），５．０４（ｂｒ，１Ｈ），３．２５−３．２０（ｓ，４Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５５−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３０−１．２０（ｍ，１６Ｈ）．
【０１３１】
メチル［（９−ブロモノニル）スルファニル］アセテート（２１）
窒素ガス下、１，９−ジブロモノナン（１４２１μＬ、６．９９ｍｍｏｌ）およびチオグリコール酸メチル（０．６２５μＬ、６．９９ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（２．８９９ｇ、２０．９７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を終夜撹拌した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、水で洗浄し（３×３００ｍＬ）、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去した。粗生成物をシリカゲルでヘキサン／ジクロロメタンによるステップワイズ勾配溶離により精製して、淡黄色の油として２１（０．９８１９ｇ、収率４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．７４（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８６（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４５−１．３５（ｍ，４Ｈ），１．３３−１．２５（ｍ，６Ｈ）．
【０１３２】
メチル２，２−ジメチル−４−オキソ−３−オキサ−９，１９−ジチア−５−アザ  ヘニコサン−２１−オアート（２２）
窒素下、２１（０．９８１９ｇ、３．１５４ｍｍｏｌ）および４（０．６０２ｇ、３．１５４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．３０８ｇ、９．４６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を終夜撹拌し、その後、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（３×２５０ｍＬ）。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去した。粗生成物をシリカゲルでジクロロメタン／酢酸エチルによるステップワイズ勾配溶離により精製して、油として２２（０．７５４ｇ、５７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ４．６３（ｂｒ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．１５（ｍ，４Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７７（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６０−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４０−１．３０（ｍ，４Ｈ），１．３０−１．２５（ｍ，６Ｈ）．
【０１３３】
メチル（｛９−［（３−アミノプロピル）スルファニル］ノニル｝スルファニル）アセテート（２３）
Ｂｏｃ基除去の一般的手順により、２２から２３を調製した。油性の残留物が得られた、収率９９％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．７４（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７３（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６０−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．３０（ｍ，４Ｈ），１．３０−１．２５（ｍ，６Ｈ）．
【０１３４】
メチル［（９−｛［（３−（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）プロピル］スルファニル｝ノニル）スルファニル］アセテート（２４）
尿素生成の一般的手順により、２３から２４を調製した。
ろう状の固体、収率７８％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｂｒ，１Ｈ），４．９７（ｂｒ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｓ，２Ｈ），２．６５−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８４（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６０−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．３０（ｍ，４Ｈ），１．３０−１．２５（ｍ，６Ｈ）．
【０１３５】
メチル（｛９−［（３−｛［（４−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝プロピル）スルファニル］ノニル｝スルファニル）アセテート（２５）
尿素生成の一般的手順により、２３から２５を調製した。
ろう状の固体、収率９９％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．１５（ｍ，４Ｈ），６．１０（ｂｒ，１Ｈ），４．８０（ｂｒ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６０−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．３０（ｍ，４Ｈ），１．３０−１．２５（ｍ，６Ｈ）．
【０１３６】
［（９−｛［３−（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）プロピル］スルファニル｝ノニル）スルファニル］酢酸（ＣＰ０５）
エステルの加水分解のために示された一般的手順により、２４からＣＰ０５を調製した。
ガラス状液体、２日間かけて白色の固体が生成、収率８７％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．０７（ｂｒ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｂｒ，１Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５０−２．４０（ｍ，４Ｈ），１．６７（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５５−１．４５（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．２５（ｍ，４Ｈ），１．２５−１．２０（ｍ，６Ｈ）．
【０１３７】
（｛９−［（３−｛［（４−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝プロピル）スルファニル］ノニル｝スルファニル）酢酸（ＣＰ０６）
エステルの加水分解のために示された一般的手順により、２５からＣＰ０６を調製した。
ガラス状白色固体、２日間かけてろう状固体が生成、収率６９％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９０（ｂｒ，１Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），５．１８（ｂｒ，１Ｈ），３．３４（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７０−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．３５（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．３０（ｍ，６Ｈ）．
【０１３８】
生物学的効率
インビトロ実験
以下の実験で言及した化合物は表１に示した化合物番号に対応する。
【０１３９】
実験
細胞の培養：ヒトＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８およびＴ−４７Ｄ乳癌細胞をｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ；Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ、ＵＳＡ）から入手した。ＭＴＴ、ＡＴＰ、カスパーゼおよびＪＣ−１アッセイのため、細胞を９６ウェルマイクロプレートに、１ウェル当たり１×１０４個の細胞密度で固定した。細胞を、１０％（ｗ／ｖ）ウシ胎仔血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ、Ｓａｌｔ  Ｌａｋｅ  Ｃｉｔｙ、ＵＴ、ＵＳＡ）、１００Ｕ／ｍＬペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を添加したダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ、ＵＳＡ）で培養した。全ての細胞を、空気９５％およびＣＯ２５％の加湿雰囲気下、３７℃でインキュベートした。コンフルエント細胞（８０〜９０％）をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、トリプシン／ＥＤＴＡを使用して採取して、継代またはアッセイで使用する前に、Ｃｏｕｎｔｅｓｓ自動セルカウンター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で、トリパンブルー色素排除試験法によりカウントした。
【０１４０】
ＭＴＴアッセイ：ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８およびＴ−４７Ｄ細胞を９６ウェルプレートに播種し（０．２ｍＬ／ウェル）、化合物ＣＰ０１で処理した（１、５、１０または２０μＭを２４、４８または７２時間）。ＭＴＴ（２５μＬの２．５ｍｇ／ｍＬ溶液）を２時間かけて各ウェルに加え、その後、ＭＴＴおよび培地を除去した。生細胞によりＭＴＴから生成された青色のホルマザン生成物をジメチルスルホキシドに溶解し（ＤＭＳＯ；１００μＬ／ウェル）、マルチラベルカウンターで分光光度法（５４０ｎｍ）により定量した。データは、内部トリプリケートで行った少なくとも３回の個別の実験の平均±ＳＥＭである。
【０１４１】
ＡＴＰアッセイ：ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８およびＴ−４７Ｄ細胞を９６ウェルプレートに播種し（０．２ｍＬ／ウェル）、化合物ＣＰ０１で処理した（１、５、１０または２０μＭを２４、４８または７２時間）。処理後、プレートを室温で３０分間平衡状態に置き、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬１００μｌを加えた（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ａｓｓａｙ；Ｐｒｏｍｅｇａ、Ａｎｎａｎｄａｌｅ、ＮＳＷ、Ａｕｓｔｒａｌｉａ）。細胞を２分間溶解し、プレートを室温で１０分間インキュベートし、マルチラベルリーダーで発光を記録した。データは、内部トリプリケートで行った少なくとも３回の個別の実験の平均±ＳＥＭである。
【０１４２】
カスパーゼ３活性：ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞を９６ウェルプレートに播種し（０．２ｍＬ／ウェル）、化合物ＣＰ０１で４８時間処理した。カスパーゼ３活性を、Ｃａｓｐａｓｅ−Ｇｌｏ  ３／７  ａｓｓａｙキットを用い、製造者のプロトコル（Ｐｒｏｍｅｇａ；Ａｎｎａｎｄａｌｅ、ＮＳＷ、Ａｕｓｔｒａｌｉａ）に従い定量した。すなわち、４８時間の処理後、新鮮な血清を含まない培地をウェルに加えた。細胞を室温で３０分間平衡状態に置き、溶解バッファーに溶解したカスパーゼ３／７基質を加え、発光を測定した。相対的なカスパーゼ３／７活性を［（処理物の発光−対照の発光）／対照の発光×１００％］として算出した。
【０１４３】
ＪＣ−１アッセイ：処理終了時に培地を除去し、細胞を、１μｇ／ｍＬのＪＣ−１を含む血清非含有ＤＭＥＭにより３７℃で３０分間、暗所でインキュベートした。遠心分離（１２５０ｒｐｍ、５分、室温）および染料を除去するためのＰＢＳによる３回の洗浄の後、ＪＣ−１モノマーの蛍光を、Ｆｌｕｏｒｏｓｋａｎ  Ａｓｃｅｎｔ  ＦＬマイクロプレートリーダー（Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ、Ｓｗｅｄｅｎ）により、５３０ｎｍ／５９０ｎｍ（ダイマー；赤色、ミトコンドリア健康を示す）および４８５ｎｍ／５３８ｎｍ（モノマー；緑色、ミトコンドリア損傷を示す）のフィルタ対を用いて測定した。対照（１．０とする）に対する赤色／緑色蛍光比を求めた。
【０１４４】
マトリゲルアッセイ：ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞をトリプシン処理し、血清非含有ＤＭＥＭ培地（細胞３．５×１０６個／ｍＬ）に再懸濁した。細胞懸濁液をＭａｔｒｉｇｅｌ溶液（Ｂｉｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ；Ｋｉｒｒａｗｅｅ、ＮＳＷ、Ａｕｓｔｒａｌｉａ）と１：１で混合した。一定量（２０μＬ、３．５×１０４個の細胞を含有）を６ウェルの組織培養皿に入れて明確な液滴を形成し、半凝固させるために３７℃で５分間インキュベートした。マイグレーション培地を、２０％ウシ胎仔血清、上皮成長因子１０ｐｇ／ｍＬ、ヒドロコルチゾン０．４ｎｇ／ｍＬ、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ、１ｐｇ／ｍＬ）、塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ、２０ｐｇ／ｍＬ）、インスリン様成長因子−１（４０ｐｇ／ｍＬ）、アスコルビン酸（２ｎｇ／ｍＬ）およびヘパリン（４５ｎｇ／ｍＬ）を含むＤＭＥＭとして新しく作った。化合物をマイグレーション培地（３ｍＬ／ウェル）に加え、その後、２４時間インキュベートした。液滴からマイグレートした細胞を、位相差顕微鏡法およびデジタル画像解析によりスコアリングした（Ｏｌｙｍｐｕｓ）。
【０１４５】
結果
ＭＴＴ還元
化合物ＣＰ０１で処理した乳癌細胞株のＭＴＴ還元。ＭＴＴ還元に対する２４、４８または７２時間処理（１、５、１０または２０μＭ）処理の効果を、（上）ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、（中央）ＭＤＡ−ＭＢ−４６８および（下）Ｔ−４７Ｄ細胞株で評価した（図１を参照）。Ｐ値をＡＮＯＶＡおよびフィッシャーのＰＬＳＤ法による検定によって算出した。データは、３つの内部レプリケートで行った少なくとも３回の独立した実験の平均±ＳＥＭである。
【０１４６】
ＡＴＰ生成
化合物ＣＰ０１で処理した乳癌細胞株のＡＴＰ生成。ＭＴＴ還元に対する２４、４８または７２時間処理（１、５、１０または２０μＭ）処理の効果を、（上）ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、（中央）ＭＤＡ−ＭＢ−４６８および（下）Ｔ−４７Ｄ細胞株で評価した（図２を参照）。Ｐ値をＡＮＯＶＡおよびフィッシャーのＰＬＳＤ法による検定によって算出した。データは、３つの内部レプリケートで行った少なくとも３回の独立した実験の平均±ＳＥＭである。
【０１４７】
ミトコンドリアの完全性とアポトーシスに対するＪＣ−１およびカスパーゼ３／７活性。左、ＣＰ０１処理（１０μＭ、４８時間）したＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞におけるカスパーゼ３／７活性、右、ＣＰ０１処理（１〜２０μＭ、４時間）したＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳癌細胞におけるＪＣ−１赤色／緑色蛍光比（図３を参照）。データは、内部デュプリケートで行った少なくとも３回の独立した実験の平均±ＳＥＭである。
【０１４８】
マトリゲルマイグレーションアッセイ
（Ａ）ＣＰ０２、（Ｂ）ＣＰ０４および（Ｃ）ＣＰ０６による処理後のＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞のマトリゲル液滴からのマイグレーションアッセイ（図４を参照）。化合物は１、５および１０μＭの濃度で試験され、少なくとも３回の独立した実験の平均±ＳＥＭであり、全て、少なくともＰ＜０．０１で有意に減少している。
【０１４９】
インビボ実験
ヒトＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳癌細胞を異種移植したヌードマウスの乳房腫瘍増殖に対する化合物ＣＰ０１およびＣＰ０３の用量−応答効果（乳腺脂肪体への皮下注射）。
【０１５０】
実験
マウスの種および性：ｎｕ／ｎｕ  Ｂａｌｂ／ｃ、メス。
【０１５１】
年齢：注文時５週齢、異種移植時６週齢。
【０１５２】
マウスの体重範囲：ＩＰ処理開始時の体重範囲は、１日目で１３．１ｇ〜１８．１ｇであり、３７日目には１７．１ｇ〜２１．３ｇの範囲に増加した。
【０１５３】
腫瘍細胞および異種移植：ヒトＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞、細胞４×１０５個／１００μＬ（マトリゲル：ＰＢＳ  １：１）／マウス、第３の乳腺脂肪体への皮下注射。
【０１５４】
群およびマウス数：７群、各群に５匹のマウス。細胞注入後、各ケージの５匹のマウスの平均体重に続いて、７個のケージをランダムに７群に分けた。
・対照
・ＣＰ０１−２．５ｍｇ／ｋｇ
・ＣＰ０１−１０ｍｇ／ｋｇ
・ＣＰ０１−４０ｍｇ／ｋｇ
・ＣＰ０３−２．５ｍｇ／ｋｇ
・ＣＰ０３−１０ｍｇ／ｋｇ
・ＣＰ０３−４０ｍｇ／ｋｇ
【０１５５】
化合物ストック
４０℃で、固体ＣＰ０１またはＣＰ０３粉末をＤＭＳＯに、最終濃度が４００ｍｇ／ｍＬとなるように溶解した。
【０１５６】
【表３】
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【０１５７】
治療および投与量：癌細胞を異種移植４日後に化合物ＣＰ０１またはＣＰ０３のＩＰ投与を始めた（２．５、１０および４０ｍｇ／ｋｇ）。化合物をＤＭＳＯを４％含むコーン油で希釈した。体重２０グラムの各マウスへの注入体積を５０μＬとした。全３７日の期間、１週間に６日、１日に１回、ＩＰ注射を行った。さらなる研究では（下記を参照）、ＣＰ０１、ＣＰ０３およびＣＰ０５を異なる用量で、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１異種移植を有するヌードマウスに投与した（図１１、１２および１３をそれぞれ参照）。この実験の評価項目は腫瘍重量であり、実験は３２日間行った。
【０１５８】
観察：体重を１週間に６日記録し、腫瘍の大きさを３〜４日毎にカリパスで測定した。
【０１５９】
結果
対照群および治療群のマウスの体重増加
ＣＰ０１またはＣＰ０３で処理した群（図５および図６）では、最初のＩＰ注射後、体重が僅かに減少した。その後、実験期間全体を通して、全マウスで重量が安定して似た割合で増加した。対照群のマウスと比較して、処置したマウスに有意な違いは観察されなかった。したがって、毒性を示す証拠はなかった。
【０１６０】
腫瘍増殖に対するＣＰ０１の治療効果（表３および図７を参照）および最終腫瘍重量に対するＣＰ０１の治療効果（表４および図８を参照）
腫瘍増殖に対する抑制効果は、２．５、１０および４０ｍｇ／ｋｇの用量でそれぞれ５９％、３９％および３０％、腫瘍の大きさが減少したことで示される。
【０１６１】
【表４】
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【０１６２】
【表５】
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【０１６３】
腫瘍増殖に対するＣＰ０３の治療効果（表５および図９を参照）および最終腫瘍重量に対するＣＰ０３の治療効果（表６および図１０を参照）
腫瘍増殖に対する抑制効果は、２．５、１０および４０ｍｇ／ｋｇの用量でそれぞれ４４％、６５％および３８％、腫瘍の大きさが減少したことで示される。
【０１６４】
【表６】
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【０１６５】
【表７】
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【０１６６】
これらの結果は、全用量で腫瘍を抑制する傾向が強いことを示している。用量応答は、２．５（ＣＰ０１）または１０（ＣＰ０３）ｍｇ／ｋｇの用量で活性がより高くなる傾向を示し、それは用量応答性の複雑さを示し得るものである。
【０１６７】
ヒトＭＤＡ  ＭＢ  ２３１乳癌細胞が異種移植されたＢａｌｂ／ｃヌードマウスの乳房の腫瘍増殖に対する低用量のＣＰ０１、ＣＰ０３およびＣＰ０５の効果
実験
この実験は用量の範囲が異なる以外は上記と同様に行った。
【０１６８】
結果
ヒトＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳癌細胞を異種移植したヌードマウスの乳房腫瘍増殖を阻害する点では、本発明の化合物による乳房腫瘍の治療が有効であることがわかった（ｔ−検定、ｐ＜０．０５）（図１１〜１３を参照）。
【０１６９】
インビボ実験の要約
本発明の化合物は乳房腫瘍増殖を抑制する。これらの実験で観察された用量応答は非定型的である。しかしながら、低用量が高用量より必ず効果がより大きいと結論付けるべきではない。なぜなら、濃度の違いに対する応答は、作用中の多くの薬物動態学的因子や薬力学的因子のために複雑であり、それ自体、常に線形であると限らないからである。
【０１７０】
参考文献
Ｂｅｒｑｕｉｎ  ＩＭ，Ｅｄｗａｒｄｓ  ＩＪ，Ｋｒｉｄｅｌ  ＳＪ，Ｃｈｅｎ  ＹＱ．Ｐｏｌｙｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｉｎ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  Ｒｅｖ．２０１１，３０（３−４）：２９５−３０９．
Ｃｈｅｎ  ＪＫ，Ｆａｌｃｋ  ＪＲ，Ｒｅｄｄｙ  ＫＭ，Ｃａｐｄｅｖｉｌａ  Ｊ，Ｈａｒｒｉｓ  ＲＣ．Ｅｐｏｘｙｅｉｃｏｓａｔｒｉｅｎｏｉｃ  ａｃｉｄｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｓｕｌｆｏｎｉｍｉｄｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｓｔｉｍｕｌａｔｅ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｄｕｃｅ  ｍｉｔｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｎ  ｒｅｎａｌ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．１９９８，２７３（４４）：２９２５４−６１．
Ｉｎｃｅｏｇｌｕｅ  Ｂ，Ｓｃｈｍｅｌｚｅｒ  ＫＲ，Ｍｏｒｉｓｓｅａｕ  Ｃ，Ｊｉｎｋｓ  ＳＬ，Ｈａｍｍｏｃｋ  ＢＤ．Ｓｏｌｕｂｌｅ  ｅｐｏｘｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｌａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｒｅｖｅａｌｓ  ｎｏｖｅｌ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｅｐｏｘｙｅｉｃｏｓａｔｒｉｅｎｏｉｃ  ａｃｉｄｓ（ＥＥＴｓ）．Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  Ｏｔｈｅｒ  Ｌｉｐｉｄ  Ｍｅｄｉａｔ．２００７，８２（１−４）：４２−９．
【０１７１】
本明細書に開示され定義された発明が、本文または図面に記載または明らかにされた２つ以上の個々の特徴のあらゆる代替的組み合わせまで拡がることは理解されよう。これらの異なる組み合わせは全て本発明の様々な代替的態様を構成する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
2017520526.tif 000029
【図１２】
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【図１３】
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【国際調査報告】
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