(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
13Ｃ−ＮＭＲスペクトルにおいて１６８．１ｐｐｍに特性ピーク、及びＸ−線回折図において２θ＝２６．７にバンドを有する式
【化１】
0004104687.tif 000009
のＣＤＣＨの一水和物。
【請求項２】
斜方晶形の請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
無水ＣＤＣＨを、化学量論的含有量の結晶水が吸収され且つ結晶の転化が完了するまで、ＣＤＣＨ一水和物の形成のために少なくとも化学量論的に必要であり且つ無水ＣＤＣＨと完全に混合するのに十分である量の水で処理し、かくして得られる一水和物の結晶を分離し、存在する吸着水を除去することを特徴とする請求項１に記載のＣＤＣＨ一水和物の製造法。
【請求項４】
水性媒体中の無水ＣＤＣＨの懸濁液を、結晶の水和及び転化が完了するまで撹拌することを特徴とする請求項３に記載の方法。
【請求項５】
斜方晶の形態で一水和物を製造するために、針状結晶の形態の無水ＣＤＣＨ又はＣＤＣＨ一水和物を、化学量論的に十分であるが１０％を限度とする含水量を有する媒体中に溶解し、次いで溶媒を除去することを特徴とする請求項３に記載の方法。
【請求項６】
無水ＣＤＣＨを、結晶が定量的に転化するまで水分に暴露することを特徴とする請求項３に記載の方法。
【請求項７】
請求項１及び２に記載の化合物を含む薬剤。
【請求項８】
請求項１及び２に記載の化合物を含む殺バクテリア性組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は１−シクロプロピル−７−（［Ｓ，Ｓ］−２，８−ジアザビシクロ−［４．３．０］ノン−８−イル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩（ＣＤＣＨ）の新規な一水和物、その製造法及び活性化合物としてこの一水和物を含む製薬学的調剤に関する。
【０００２】
ＣＤＣＨは広範囲の殺バクテリア作用を有する人間及び動物のための化学療法薬である。活性化合物は材料の防腐にも用いることができる。ＣＤＣＨは低い毒性を示し、腸内細菌（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａ）に対して、特に抗生物質耐性株：Ｓ．アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、Ｐｓ．アエルギノサ（Ｐｓ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、エンテロコックス・ファエカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）及びＥ．コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）に対して特に有効である。ベタインとしてのＣＤＣＨ及びその製造はＥＰ−Ａ−５５０  ９０３及びＥＰ−Ａ−５９１  ８０８に記載されている。
【０００３】
ＣＤＣＨの無水の形態が今日までに既知の唯一の結晶変態（ｃｒｙｓｔａｌ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）である。しかしこの結晶変態は種々の薬剤形態の製造において完全に満足できるものではない。ＣＤＣＨは吸湿性であり、不利な保存条件下で、及び薬剤形態への活性化合物の製薬学的処理の間に水を吸収する。これは投薬量の精度及び調剤の品質を損なう。ＣＤＣＨが水性懸濁液又は周囲湿度において保存される場合に結果として起こる無水形態の結晶構造における変化が、ＣＤＣＨの物理的不安定性の理由である。従ってＣＤＣＨを含む薬剤形態の製造のために可能な限り安定な結晶形態を用いるのが非常に重要である。
【０００４】
今回ＣＤＣＨを、既知の無水の形態と比較して特に高湿度における保存の間の向上した安定性において顕著であり、安定な製薬学的調剤の製造に特に適している新規な水−含有結晶変態に転化することができることが見いだされた。
【０００５】
水性媒体からの一水和物の製造の間に、活性化合物は針状結晶の形態で結晶化し、それは非常にもつれ合った状態になる。驚くべきことにある結晶化条件下で、結晶の性質を制御された方法で変異させることができる。かくして形成される斜方晶は、それらがもつれ合わず、針状結晶の形態における一水和物より有意に易流動性なので、本発明の好ましい実施態様となる。これは薬剤形態の製造においてかなりの利点を有する。非−吸湿性、易流動性活性化合物を用いることにより、薬剤の製造の間に満足し得る投薬量の精度を得ることができ、それは安全性を向上させ、従って患者に対する危険を最小にする。
【０００６】
従って本発明は式Ｉ
【０００７】
【化２】
0004104687.tif 000002
【０００８】
のＣＤＣＨの新規な一水和物及びその製造法に関し、その製造法は無水、結晶性ＣＤＣＨを、化学量論的含有量の結晶水が吸収され、結晶の転化が完了するまで、８０℃より低温において完全な混合及び一水和物の形成に十分な量の水で処理し、かくして得られる結晶を分離し、存在する吸着水を除去するために一水和物の一定重量まで乾燥することを特徴とする。無水の形態の形成を避けるために、乾燥の間の湿度は３０％の相対湿度以上でなければならない。一水和物は１０％より高い含水量の水−含有媒体から針状結晶の形態で結晶化する。
【０００９】
斜方晶として結晶化する好ましい一水和物の形態は、無水結晶性ＣＤＣＨをエタノール／水混合物に、特に好ましくは最高の１０％の水を含むエタノール／水に懸濁させ、必要な結晶水の含有量が吸収されて結晶の転化が完了するまで、例えば懸濁液の撹拌又は反応容器の震盪、渦動、回転などにより、固体含有物と保証されている量の添加水を完全に混合することにより得ることができる。エタノール／水混合物中の含水量が最高の１０％である場合、一水和物は斜方晶の形態で結晶化する。
【００１０】
結晶の転化と共に進行する結晶水の吸収は一水和物の形成と共に終わり、さらにそれ以上の水和物は得られないので、水の量が化学量論的一水和物の形成に、及び用いられる量のＣＤＣＨと水の完全な混合に十分であれば、いずれの所望量の水も針状結晶の形態の一水和物の形成に用いることができる。便宜上、水の量は完全な混合が起こり得るが、溶解性損失（ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｌｏｓｓ）は起こらないか、又は低いように制限される。一水和物の製造は室温で行われるのが好ましいが、高温、例えば３０℃〜６０℃、又は低温、例えば５℃〜２０℃で行うこともできる。無水の形態からの一水和物の製造は３０％の相対湿度より高い湿度において行って成功することができる。しかしこの方法は斜方晶として結晶化する好ましい一水和物の製造には適していない。
【００１１】
一水和物の結晶は通常の方法により、例えば濾過、デカンテーション、遠心分離などにより過剰の溶媒から分離される。分離された一水和物の結晶は室温又は最高５０℃の高温で、少なくとも３０％の相対湿度の湿度において乾燥するのが有利である。
【００１２】
本発明のＣＤＣＨ一水和物はＯＨ原子価結合振動の領域（３６００−３１００ｃｍ-1）に結晶水の特性吸収バンドを示す特徴的ＩＲスペクトルを有し（図１）、それは無水の結晶変態には不在である。それは又、他の振動数領域においても無水ＣＤＣＨと異なり、２つの変態の結晶格子における完全に異なる分子配置を結論することができる。
【００１３】
含水量の決定はＣＤＣＨの化学量論的一水和物の存在を確証する。一水和物のいくつかの試料における熱重量分析による重量損失は１モルの水である（３．９％、図２）。大気圧下においてＤＳＣ（示差走査熱量計）を用いて記録される一水和物のサーモグラムは、熱重量分析測定値と一致して、広い吸熱ピークによる水の放出を示し、それは分析される一水和物の結晶格子の転位、ＣＤＣＨと水の解離、及び遊離する結晶水の蒸発のエンタルピーを示している。無水の形態の、及び一水和物のＸ−線回折図及び13Ｃ−ＮＭＲ、ラマン及びＦＩＲスペクトルは特徴的差を示し（図４〜７、表２〜５）：かくして例えば13Ｃ−ＮＭＲスペクトルは１６８．１ｐｐｍに特性ピークを有し、Ｘ−線回折図は２θ＝２６．７における線を有する。
【００１４】
ＤＳＣ及びＴＧＡサーモグラムはＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒからの熱分析計（ＤＳＣ  ７及びＴＧＡ  ７）を用いて得た。Ｘ−線回折図はＳｔｏｅ透過回折計を用いて記録した。ＩＲ、ＦＩＲ及びラマンスペクトルはＢｒｕｋｅｒからのＦｏｕｒｉｅｒ−ＩＲ分光計ＩＦＳ  ６６（ＩＲ）、ＩＦＳ  ６６ｖ（ＦＩＲ）及びＩＦＳ  ８８（ラマン）を用いて記録した。13Ｃ−固体−ＮＭＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ  ＭＳＬ  ３００を用いて記録した。顕微鏡写真はＬｅｉｔｚからのＬａｂｏｒｌｕｘ  Ｓ顕微鏡を用いて撮影した。
【００１５】
保存の間に、本発明のＣＤＣＨ一水和物は無水の結晶変態と比較してより高い物理的安定性を示し、従って種々の薬剤形態の製造により適している。斜方晶の形態で結晶化する好ましい一水和物はさらにＣＤＣＨに優れた細流性（ｔｒｉｃｋｌｉｎｇ）及び流動性を与え、それは製薬学的調剤の製造において非常に有利である（図８）。従って本発明は、本発明のＣＤＣＨ一水和物を含む液体及び固体製薬学的調剤、例えば懸濁液、乳液、錠剤、コーティング錠、コーティング錠芯（ｃｏａｔｅｄ  ｔａｂｌｅｔ  ｃｏｒｅｓ）、座薬、硬質又は軟質ゼラチンカプセルなどにも関する。経口的投与のための水性懸濁液及び錠剤は本発明の一水和物を、特に好ましくは斜方晶形で含むのが好ましい。
【００１６】
これらの製薬学的調剤においてＣＤＣＨは唯一の活性化合物として存在することができ、又は他の殺バクテリア的活性物質と組み合わされていることができる。
【００１７】
製薬学的調剤は本発明のＣＤＣＨ一水和物をそれのみで、又はいくつかの他の活性化合物と組み合わせて含むことができ、あるいは製薬において通常用いられる助剤及び添加剤、例えば錠剤結合剤、充填剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、流動調節剤、可塑剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶媒、風味料などと一緒に調製されて経口的、非経口的又は直腸内投与のための提供形態を与えることができる。
【００１８】
製薬学的調剤はそれ自体既知の方法で、例えば活性化合物を製薬学的助剤と共に、又はその中で混合、撹拌、懸濁、分散、乳化などをし、成分を経口的、非経口的又は直腸内投与のための製薬学的に適した提供形態に処理することにより製造することができる。
【００１９】
【実施例】
ＣＤＣＨ結晶（針状結晶、斜方晶）の製造
実施例１（斜方晶）
１ｇの無水ＣＤＣＨを１５０ｍｌの無水エタノールに溶解し溶液を濾過する。溶媒が完全に蒸発するまで溶液を６０℃において熱処理する。析出した結晶を室温／周囲湿度で乾燥する。
【００２０】
実施例２（斜方晶）
０．１ｇの無水ＣＤＣＨを１０ｍｌのエタノール（含水量１０％）に溶解する。溶媒が完全に蒸発するまで溶液を６０℃において熱処理する。析出した結晶を室温／周囲湿度で乾燥する。
【００２１】
実施例３（斜方晶）
４ｇの無水ＣＤＣＨを３００ｍｌのエタノール（９６％）に溶解する。溶媒を回転蒸発器中で、６０℃において、１２０ミリバール下で蒸留する。結晶を８０ミリバール下で、１０５℃において真空乾燥室中で２時間乾燥し、次いで周囲湿度に暴露する。
【００２２】
実施例４（針状結晶）
０．３ｇの無水ＣＤＣＨを６ｍｌの水：エタノール（１：１）に溶解する。溶媒が完全に蒸発するまで溶液を７０℃において熱処理する。析出した結晶を室温において、真空中で乾燥し、次いで室温／８５％相対湿度において終夜放置する。
【００２３】
実施例５（針状結晶）
０．１ｇの無水ＣＤＣＨを５ｍｌのメタノールに溶解する。溶媒が完全に蒸発するまで溶液を室温において放置する。結晶を真空中で、室温において乾燥し、次いで室温／８５％相対湿度において終夜放置する。
【００２４】
実施例６（針状結晶）
０．１ｇの無水ＣＤＣＨを５ｍｌの水に溶解する。溶媒が完全に蒸発するまで溶液を室温において放置する。結晶を真空中で、室温において乾燥し、次いで室温／８５％相対湿度において終夜放置する。
【００２５】
実施例７
２５．１ｇのＣＤＣＨ一水和物（斜方晶）、３．３ｇのＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０１及び１．７ｇのトウモロコシ澱粉を高剪断ミキサー中で混合し、次いで１３ｇの水を用いて粒状化する。荒くこすった（ｒａｓｐｉｎｇ）後（４ｍｍ）、顆粒を小型−流動床乾燥機（吸気温度８０℃）において乾燥し、０．８ｍｍのふるい上でふるう。続く混合を０．１９ｇのＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ及び０．０１ｇのステアリン酸マグネシウムと共に行う。次いで混合物を単発式打錠機上で圧縮する（錠剤型式  ５．５ｒ９、錠剤重量  ６８．５ｍｇ）。
【００２６】
実施例８
１９６．６ｇの超微粉砕ＣＤＣＨ一水和物（針状結晶）を高剪断ミキサーにおいて８８ｇのＡｖｉｃｅｌと混合する（粉末混合物）。３．６ｇのＰＶＰを９７．２ｇの水に溶解する（粒状化液）。粉末混合物を粒状化液を用いて粒状化する。荒くこすった後（３ｍｍ）、顆粒を乾燥機（吸気温度９０℃）中で乾燥し、１ｍｍのふるいの上でふるう。続く混合を１．８ｇのＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ及び０．１ｇのステアリン酸マグネシウムと共に行う。次いで混合物を回転プレス上で圧縮する（錠剤型式  ５．５ｒ９、錠剤重量  ８３．４ｍｇ）。
【００２７】
【表１】
0004104687.tif 000003
【００２８】
【表２】
0004104687.tif 000004
【００２９】
【表３】
0004104687.tif 000005
【００３０】
【表４】
0004104687.tif 000006
【００３１】
【表５】
0004104687.tif 000007
【００３２】
本発明の主たる特徴及び態様は以下の通りである。
【００３３】
１．13Ｃ−ＮＭＲスペクトルにおいて１６８．１ｐｐｍに特性ピーク、及びＸ−線回折図において２θ＝２６．７にバンドを有する式
【００３４】
【化３】
0004104687.tif 000008
【００３５】
のＣＤＣＨの一水和物。
【００３６】
２．斜方晶形の上記１項に記載の化合物。
【００３７】
３．無水ＣＤＣＨを、化学量論的含有量の結晶水が吸収され、結晶の転化が完了するまで、少なくとも完全な混合及び水和に十分な量の水で処理し、かくして得られる一水和物の結晶を分離し、存在する吸着水を除去することを特徴とする上記１項に記載のＣＤＣＨ一水和物の製造法。
【００３８】
４．水性媒体中の無水ＣＤＣＨの懸濁液を、結晶の水和及び転化が完了するまで撹拌することを特徴とする上記３項に記載の方法。
【００３９】
５．斜方晶の形態で一水和物を製造するために、針状結晶の形態の無水ＣＤＣＨ又はＣＤＣＨ一水和物を、化学量論的に十分であるが１０％を限度とする含水量を有する媒体中に溶解し、次いで溶媒を除去することを特徴とする上記３項に記載の方法。
【００４０】
６．無水ＣＤＣＨを、結晶が定量的に転化するまで水分に暴露することを特徴とする上記３項に記載の方法。
【００４１】
７．上記１及び２項に記載の化合物を含む薬剤。
【００４２】
８．上記１及び２項に記載の化合物を含む殺バクテリア性組成物。
【００４３】
９．上記１及び２項に記載の化合物の利用。
【００４４】
１０．薬剤の製造における上記１及び２項に記載の化合物の利用。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明のＣＤＣＨのＩＲスペクトルチャートである。
【図２】ＣＤＣＨのＴＧＡサーモグラムである。
【図３】ＣＤＣＨのＤＳＣサーモグラムである。
【図４】ＣＤＣＨのＸ線回折図である。
【図５】ＣＤＣＨの13Ｃ固体状態ＮＭＲスペクトルチャートである。
【図６】ＣＤＣＨのラマンスペクトルチャートである。
【図７】ＣＤＣＨのＦＩＲスペクトルチャートである。
【図８】ＣＤＣＨの結晶の顕微鏡写真である。
【図１】
0004104687.tif 000010
【図２】
0004104687.tif 000011
【図３】
0004104687.tif 000012
【図４】
0004104687.tif 000013
【図５】
0004104687.tif 000014
【図６】
0004104687.tif 000015
【図７】
0004104687.tif 000016
【図８】
0004104687.tif 000017