(57)【要約】ＣＤ１９抗体薬物コンジュゲートの最適な投薬方法が開示される。本開示は、ＣＤ１９抗体薬物コンジュゲートであって、該ＣＤ１９抗体薬物コンジュゲート（ＣＤ１９−ＡＤＣ）はｍｃＭＭＡＦ分子にコンジュゲートされたヒト化ＢＵ１２抗体である、ＣＤ１９抗体薬物コンジュゲートの負荷用量をまず投与することによって、その後、維持用量のＣＤ１９抗体薬物コンジュゲートを投与することによって急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）の被験体を処置する方法を提供する。
2017512801.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
急性リンパ芽球性白血病を有する被験体を処置する方法であって、該方法は
ａ）負荷用量のＣＤ１９抗体薬物コンジュゲートを投与する工程であって、該ＣＤ１９抗体薬物コンジュゲート（ＣＤ１９−ＡＤＣ）はｍｃＭＭＡＦ分子にコンジュゲートされたヒト化ＢＵ１２抗体である、工程、その後に
ｂ）該ＣＤ１９抗体薬物コンジュゲートの維持用量を投与する工程であって、該ＣＤ１９抗体薬物コンジュゲートの該維持用量は２．０ｍｇ／ｋｇ体重であり、３週間ごとに投与される、工程
を含む、方法。
【請求項２】
患者は高い疾患負担を有し、前記ＣＤ１９  ＡＤＣを用いる処置に対して感受性である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記負荷用量は２．０ｍｇ／ｋｇ体重であり、３週間サイクルの第１日および第８日に投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記負荷用量が１回の３週間サイクルにわたって投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記負荷用量が２回の３週間サイクルにわたって投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記負荷用量が１回〜４回の３週間サイクルにわたって投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
前記維持用量が複数回の３週間サイクルにわたって投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項８】
前記維持用量が１回〜１０回の３週間サイクルにわたって投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項９】
急性リンパ芽球性白血病を有する被験体を処置する方法であって、該方法は
固定用量のＣＤ１９抗体薬物コンジュゲートを投与する工程であって、該ＣＤ１９抗体薬物コンジュゲート（ＣＤ１９−ＡＤＣ）はｍｃＭＭＡＦ分子にコンジュゲートされたヒト化ＢＵ１２抗体であり、用量強度が約１ｍｇ／ｋｇ／週である、工程
を含む、方法。
【請求項１０】
前記固定用量が１．６ｍｇ／ｋｇ体重であり、３週間サイクルの第１日および第７日に投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記固定用量が２．２ｍｇ／ｋｇ体重であり、２週間ごとに投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記固定用量が３．０ｍｇ／ｋｇ体重であり、３週間ごとに投与される、請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１４年４月８日に提出された米国仮特許出願第６１／９７６，７９０号に対する優先権およびその利益を主張する。
【０００２】
配列表
２０１５年４月１日に作製された３ＫＢの００１９−００４１１ＰＣ  ＳＴ２５．ｔｘｔとの名称の配列表は、参照によって本明細書中に援用される。
【０００３】
本発明の分野
本発明は、ＣＤ１９抗体薬物コンジュゲートを使用するＢ系列急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬまたはＡＬＬ）の処置のための最適な投薬レジメンに関する。
【背景技術】
【０００４】
本発明の背景
ＣＤ１９は、免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーである。例えば、Ｔｅｄｄｅｒ＆Ｉｓａａｃｓ，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，１４３：７１２−７１７（１９８９）およびＤｅｌ  Ｎａｇｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｒｅｓ，３１：１１９−１３１（２００５）を参照されたい。ＣＤ１９は、Ｂ系列以外のどの細胞によっても発現されることが知られていないＢ細胞特異的マーカーである。ＣＤ１９発現は、悪性形質転換に際して維持されており、したがって、ＣＤ１９は、Ｂ細胞白血病または非ホジキンリンパ腫の患者の大半において悪性細胞上に見出される。例えば、Ｎａｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，１３１：２４４−２５０（１９８３）；Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，６３：１４２４−１４３３（１９８４）；およびＳｃｈｅｕｅｒｍａｎｎ＆Ｒａｃｉｌａ，Ｌｅｕｋ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ，１８：３８５−３９７（１９９５）を参照されたい。
【０００５】
ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａは、３つの構成要素：１）ヒトＣＤ１９に特異的なヒト化抗体ｈＢＵ１２、２）微小管崩壊剤、モノメチルオーリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）および３）共有結合的にＭＭＡＦをｈＢＵ１２に取り付ける安定したリンカー、マレイミドカプロイルからなるＣＤ１９指向性の抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）である。提案された作用機序（ＭＯＡ）は、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａが細胞表面上のＣＤ１９に結合することによって始められ、その後、ＡＤＣの内部移行が続く。リソソームへの移行（ｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ）に際して、送達された薬物（ｃｙｓｍｃＭＭＡＦ）は、抗体担体のタンパク質分解的分解を介して放出される。放出された薬物のチューブリンへの結合は、微小管ネットワークを崩壊させ、細胞周期停止およびアポトーシスを導く。
【０００６】
ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａ活性は、Ｂ系列急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）の患者の処置に関する第１相臨床試験において最近評価されている。試験は、ヒト患者集団におけるＳＧＮ−ＣＤ１９Ａ分子の安全性に関する情報を提供することが意図されている。臨床試験はまた、Ｂ−ＡＬＬ処置におけるＳＧＮ−ＣＤ１９Ａ分子の薬物動態学および効能に関するデータも提供する。薬物の最良の利用のために、最適な投薬レジメンが、処方医師のために有用である。本発明はこの問題および他の問題を解決する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｔｅｄｄｅｒ＆Ｉｓａａｃｓ，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，１４３：７１２−７１７（１９８９）
【非特許文献２】Ｄｅｌ  Ｎａｇｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｒｅｓ，３１：１１９−１３１（２００５）
【非特許文献３】Ｎａｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，１３１：２４４−２５０（１９８３）
【非特許文献４】Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，６３：１４２４−１４３３（１９８４）
【非特許文献５】Ｓｃｈｅｕｅｒｍａｎｎ＆Ｒａｃｉｌａ，Ｌｅｕｋ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ，１８：３８５−３９７（１９９５）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の概要
本開示は、ＣＤ１９抗体薬物コンジュゲートであって、該ＣＤ１９抗体薬物コンジュゲート（ＣＤ１９−ＡＤＣ）はｍｃＭＭＡＦ分子にコンジュゲートされたヒト化ＢＵ１２抗体である、ＣＤ１９抗体薬物コンジュゲートの負荷用量をまず投与することによって、その後、維持用量のＣＤ１９抗体薬物コンジュゲートを投与することによって急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）の被験体を処置する方法を提供し、該維持用量は３週間ごとの２．０ｍｇ／ｋｇ体重である。ヒト化ｈＢＵ１２抗体は、配列番号１の軽鎖可変領域および配列番号２の重鎖可変領域を有する。いくつかの実施形態において、被験体は、高い疾患負担を有し、ＣＤ１９ＡＤＣを用いる処置に対して感受性である：そのような被験体のための負荷用量は、２．０ｍｇ／ｋｇ体重であり、３週間のサイクルのうちの第１日および第８日に投与される。負荷用量は、１回の３週間サイクルで投与され得、または２回、３回もしくは４回の負荷用量が、維持用量が始められる前に投与され得る。２ｍｇ／ｋｇの維持用量は、複数の３週間サイクルにわたって、３週間サイクルの第１日に投与される。いくつかの実施形態において、維持用量は、１回〜１０回の３週間サイクルにわたって与えられる。さらなる実施形態において、維持用量は、１０回〜２０回の３週間サイクルにわたって与えられる。好ましい実施形態において、ＣＤ１９ＡＤＣの投与は、静脈投与である。さらなる実施形態において、ＣＤ１９ＡＤＣの維持用量は、芽細胞上のＣＤ１９受容体の９０％占有率を維持するために必要とされる用量で投与される。
【０００９】
一実施形態において、本開示は、高い疾患負担を有し、負荷用量の後に維持用量を使用する、ＣＤ１９ＡＤＣを用いる処置に感受性のないＡＬＬの被験体を処置する方法を提供する。かかる被験体は、５ｍｇ／ｋｇの負荷用量の、ｍｃＭＭＡＦ分子にコンジュゲートされたヒト化ＢＵ１２抗体であるＣＤ１９−ＡＤＣを用いて処置され、それは３週間サイクルの第１日および第８日に投与される。負荷用量は、１回の３週間サイクルで投与され得、または２回、３回もしくは４回の負荷用量が、維持用量が始められる前に投与され得る。維持用量は３ｍｇ／ｋｇであり、複数の３週間サイクルにわたって、３週間サイクルの第１日に投与される。いくつかの実施形態において、維持用量は、１回〜１０回の３週間サイクルにわたって与えられる。さらなる実施形態において、維持用量は、１０回〜２０回の３週間サイクルにわたって与えられる。好ましい実施形態において、ＣＤ１９ＡＤＣの投与は、静脈投与である。さらなる実施形態において、ＣＤ１９ＡＤＣの維持用量は、芽細胞上のＣＤ１９受容体の９０％占有率を維持するために必要とされる用量で投与される。
【００１０】
一実施形態において、本開示は、固定用量のＣＤ１９抗体薬物コンジュゲートであって、該ＣＤ１９抗体薬物コンジュゲートはｍｃＭＭＡＦ分子にコンジュゲートされたヒト化ＢＵ１２抗体である、ＣＤ１９抗体薬物コンジュゲートを投与することによって急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）を有する被験体を処置する方法を提供し、ここで用量強度は約１ｍｇ／ｋｇ／週である。ヒト化ｈＢＵ１２抗体は、配列番号１の軽鎖可変領域および配列番号２の重鎖可変領域を有する。一実施形態において、固定用量は、１．６ｍｇ／ｋｇ体重であり、３週間サイクルの第１日および第７日に投与される。別の実施形態において、固定用量は、２．２ｍｇ／ｋｇ体重であり、２週間ごとに投与される。さらなる実施形態において、固定用量は、３．０ｍｇ／ｋｇ体重であり、３週間ごとに投与される。いくつかの実施形態において、固定用量は、１〜１０サイクルにわたって与えられる。さらなる実施形態において、固定用量は、１０〜２０サイクルにわたって与えられる。追加の実施形態において、固定用量は、５０サイクルまでにわたって投与される。好ましい実施形態において、ＣＤ１９ＡＤＣの投与は、静脈投与である。さらなる実施形態において、ＣＤ１９ＡＤＣの維持用量は、芽細胞上のＣＤ１９受容体の９０％占有率を維持するために必要とされる用量で投与される。
【００１１】
定義
用語「ＣＤ１９」は、ヒトＢ細胞上に発現しているヒトタンパク質である、「分化のクラスター（ｃｌｕｓｔｅｒ  ｏｆ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ）タンパク質１９」をいう。ヒトＣＤ１９のアミノ酸配列は知られており、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１１７１５６９．１において開示されている。
【００１２】
本明細書において使用される場合、「障害」ならびに用語「ＣＤ１９関連障害」および「ＣＤ１９関連疾患」は、ＣＤ１９抗体薬物コンジュゲート（ＣＤ１９−ＡＤＣ）、例えば、本明細書において記載されているようなＳＧＮ−ＣＤ１９Ａを用いる処置から利益を得る任意の状態をいう。これは、哺乳類を問題の障害にかかりやすくさせるそれらの病理状態を含有する慢性および急性の障害または疾患を含有する。本明細書中の処置されるべき障害の非限定的な例としては、血液悪性腫瘍を含むＣＤ１９を発現するがん、良性および悪性腫瘍、白血病およびリンパ性悪性腫瘍、ならびに炎症性、血管新生性および免疫障害が挙げられる。障害の具体的な例は、以下に記載されている。
【００１３】
Ｂ細胞悪性腫瘍（Ｂ細胞系列悪性腫瘍ともいわれる）は、本発明の方法によって処置可能である。用語Ｂ細胞悪性腫瘍は、Ｂ細胞系列の細胞に由来する任意の悪性腫瘍を包含する。
【００１４】
本明細書において使用される場合、用語「処置」および「治療」などは、１以上の症状の軽減または除去、疾患または障害の進行の後退、緩徐化、または停止が挙げられるが、それに限定されない任意の臨床的に所望の、または利益のある効果をもたらす疾患または障害のための治療または抑制手段を含むことを意味する。例えば、処置は、臨床または診断上の症状の発症後に、抗ＣＤ１９抗体または他のＣＤ１９結合作用物質を被験体に投与することによってＣＤ１９が発現する障害の臨床または診断上の症状の低減または排除を含み得る。処置は、症状の重症度、症状の数、または再発の頻度の減少として実証され得る。
【００１５】
特に言及される場合を除いて、用語「被験体」または「患者」は、互換的に使用され、哺乳類、例えば、ヒト患者およびヒトでない霊長類ならびに実験動物、例えば、ウサギ、イヌ、ネコ、ラット、マウスおよび他の動物をいう。したがって、本明細書において使用される場合、用語「被験体」または「患者」は、本発明のＣＤ１９結合作用物質を投与され得る任意の哺乳類の患者または被験体を意味する。好ましい実施形態において、用語被験体または患者は、ヒト患者をいうために使用されている。本発明の被験体は、ＣＤ１９を発現するがんと診断された被験体を含み、該ＣＤ１９を発現するがんは、例えば、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病および急性リンパ芽球性白血病が挙げられるが、それに限定されないＢ細胞リンパ腫またはＢ細胞白血病を含む。ある実施形態において、被験体は、難治性のＣＤ１９を発現するがんまたは再発したＣＤ１９を発現するがんを有する。
【００１６】
難治性のＣＤ１９を発現するがんを有する被験体は、治療に反応しない被験体、すなわち、治療に関わらず疾患の進行を継続して体験する被験体である。
【００１７】
再発したＣＤ１９を発現するがんを有する被験体は、ある時点で治療に反応したが、反応の後に疾患の再発またはさらなる進行を有した患者である。
【００１８】
用語「有効な量」は、被験体におけるＣＤ１９関連障害の１以上の臨床的または診断上の症状の発生を阻害し、または改善するために十分なＣＤ１９−ＡＤＣ、例えば、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａの量をいう。有効な量の作用物質は、本明細書の「有効なレジメン」において記載されている方法にしたがって投与される。用語「有効なレジメン」は、高いＣＤ１９占有率を維持するために十分な薬品の量と投薬頻度との組み合わせをいい、それはＣＤ１９関連障害の処置または予防を達成し得る。好ましい実施形態において、有効なレジメンは、投薬間隔の間の、ほぼ完全な、例えば、９０％を超えるＣＤ１９発現細胞上のＣＤ１９占有率を維持する。
【００１９】
本明細書において使用される場合、用語「薬学的に許容可能な」は、健全な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織との接触に適しており、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合理的な利益／危険の比に釣り合わない合併症を伴わない、それらの化合物、材料、組成物および／または投薬形態をいう。用語「薬学的に適合する成分」は、ＣＤ１９−ＡＤＣ、例えば、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａと共に投与される薬学的に許容可能な希釈剤、アジュバント、賦形剤またはビヒクルをいう。
【００２０】
用語「薬学的に適合する成分」は、ＣＤ１９−ＡＤＣ、例えば、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａと共に投与される薬学的に許容可能な希釈剤、アジュバント、賦形剤またはビヒクルをいう。
【００２１】
本明細書において使用される場合、用語「約」は、明示された値からプラスマイナス１０％のおおよその範囲を示す。例えば、語「約２０％」は、１８〜２２％の範囲を包含する。本明細書において使用される場合、約はまた、正確な量も含む。したがって、「約２０％」は、「約２０％」および「２０％」も意味する。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】図１は、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａの構造を提供する。ヒト化抗体ｈＢＵ１２は、ｍｃＭＭＡＦ薬物リンカーとコンジュゲートされる。
【００２３】
【図２Ａ】図２Ａおよび２Ｂは、サイクル１の処置における、白血病（図２Ａ）およびリンパ腫（図２Ｂ）の患者からのＣＤ１９−ＡＤＣの平均薬物動態プロフィールを提供する。ＣＤ１９−ＡＤＣの投薬量は患者に投与され、血漿ＣＤ１９−ＡＤＣ濃度が測定された。それぞれの投薬量レベルにおける平均血漿ＣＤ１９−ＡＤＣ濃度が、経時的に示される。患者は、急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）または非常に侵襲性なリンパ腫を有した。患者は、週決めのスケジュールで指示された投薬量のＣＤ１９−ＡＤＣを受けた。
【図２Ｂ】図２Ａおよび２Ｂは、サイクル１の処置における、白血病（図２Ａ）およびリンパ腫（図２Ｂ）の患者からのＣＤ１９−ＡＤＣの平均薬物動態プロフィールを提供する。ＣＤ１９−ＡＤＣの投薬量は患者に投与され、血漿ＣＤ１９−ＡＤＣ濃度が測定された。それぞれの投薬量レベルにおける平均血漿ＣＤ１９−ＡＤＣ濃度が、経時的に示される。患者は、急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）または非常に侵襲性なリンパ腫を有した。患者は、週決めのスケジュールで指示された投薬量のＣＤ１９−ＡＤＣを受けた。
【００２４】
【図３Ａ】図３Ａ〜３Ｄは、血漿ＡＤＣ濃度（図３Ａ）、芽細胞上の結合していないＣＤ１９平均蛍光強度（ＭＦＩ）（図３Ｂ）、芽細胞上の結合したＡＤＣ  ＭＦＩ（図３Ｃ）、および芽細胞を伴う骨髄のパーセント（図３Ｄ）に関するモデルによって予測される値に対する観察された値の比較によるモデルフィッティングの診断を提供する。線形回帰直線は実線であり、統一線は破線である。
【図３Ｂ】図３Ａ〜３Ｄは、血漿ＡＤＣ濃度（図３Ａ）、芽細胞上の結合していないＣＤ１９平均蛍光強度（ＭＦＩ）（図３Ｂ）、芽細胞上の結合したＡＤＣ  ＭＦＩ（図３Ｃ）、および芽細胞を伴う骨髄のパーセント（図３Ｄ）に関するモデルによって予測される値に対する観察された値の比較によるモデルフィッティングの診断を提供する。線形回帰直線は実線であり、統一線は破線である。
【図３Ｃ】図３Ａ〜３Ｄは、血漿ＡＤＣ濃度（図３Ａ）、芽細胞上の結合していないＣＤ１９平均蛍光強度（ＭＦＩ）（図３Ｂ）、芽細胞上の結合したＡＤＣ  ＭＦＩ（図３Ｃ）、および芽細胞を伴う骨髄のパーセント（図３Ｄ）に関するモデルによって予測される値に対する観察された値の比較によるモデルフィッティングの診断を提供する。線形回帰直線は実線であり、統一線は破線である。
【図３Ｄ】図３Ａ〜３Ｄは、血漿ＡＤＣ濃度（図３Ａ）、芽細胞上の結合していないＣＤ１９平均蛍光強度（ＭＦＩ）（図３Ｂ）、芽細胞上の結合したＡＤＣ  ＭＦＩ（図３Ｃ）、および芽細胞を伴う骨髄のパーセント（図３Ｄ）に関するモデルによって予測される値に対する観察された値の比較によるモデルフィッティングの診断を提供する。線形回帰直線は実線であり、統一線は破線である。
【００２５】
【図４Ａ】図４Ａ〜４Ｄは、ＡＬＬ患者に関する個々のフィット診断の事例研究を提供する。血漿ＣＤ１９−ＡＤＣ濃度（図４Ａ）、芽細胞上の結合していないＣＤ１９  ＭＦＩ（図４Ｂ）、芽細胞の結合したＣＤ１９−ＡＤＣ  ＭＦＩ（図４Ｃ）、および芽細胞を伴う骨髄のパーセント（図４Ｄ）に関する実際の値および予測値が、提供されている。
【図４Ｂ】図４Ａ〜４Ｄは、ＡＬＬ患者に関する個々のフィット診断の事例研究を提供する。血漿ＣＤ１９−ＡＤＣ濃度（図４Ａ）、芽細胞上の結合していないＣＤ１９  ＭＦＩ（図４Ｂ）、芽細胞の結合したＣＤ１９−ＡＤＣ  ＭＦＩ（図４Ｃ）、および芽細胞を伴う骨髄のパーセント（図４Ｄ）に関する実際の値および予測値が、提供されている。
【図４Ｃ】図４Ａ〜４Ｄは、ＡＬＬ患者に関する個々のフィット診断の事例研究を提供する。血漿ＣＤ１９−ＡＤＣ濃度（図４Ａ）、芽細胞上の結合していないＣＤ１９  ＭＦＩ（図４Ｂ）、芽細胞の結合したＣＤ１９−ＡＤＣ  ＭＦＩ（図４Ｃ）、および芽細胞を伴う骨髄のパーセント（図４Ｄ）に関する実際の値および予測値が、提供されている。
【図４Ｄ】図４Ａ〜４Ｄは、ＡＬＬ患者に関する個々のフィット診断の事例研究を提供する。血漿ＣＤ１９−ＡＤＣ濃度（図４Ａ）、芽細胞上の結合していないＣＤ１９  ＭＦＩ（図４Ｂ）、芽細胞の結合したＣＤ１９−ＡＤＣ  ＭＦＩ（図４Ｃ）、および芽細胞を伴う骨髄のパーセント（図４Ｄ）に関する実際の値および予測値が、提供されている。
【００２６】
【図５Ａ】図５Ａおよび５Ｂは、ＡＬＬのＣＤ１９−ＡＤＣ処置の固定用量スケジュールに関する、モデルによって予測されたＣＤ１９占有率を提供する。シミュレーションされたシナリオは、高いベースラインのＣＤ１９発現ならびに１００％の骨髄芽細胞および高細胞充実度を含んだ。図５Ａは、処置に感受性のがんに関する結果を提供する一方で、図５Ｂは、処置に対する感受性がより低いがんに関する結果を提供する。
【図５Ｂ】図５Ａおよび５Ｂは、ＡＬＬのＣＤ１９−ＡＤＣ処置の固定用量スケジュールに関する、モデルによって予測されたＣＤ１９占有率を提供する。シミュレーションされたシナリオは、高いベースラインのＣＤ１９発現ならびに１００％の骨髄芽細胞および高細胞充実度を含んだ。図５Ａは、処置に感受性のがんに関する結果を提供する一方で、図５Ｂは、処置に対する感受性がより低いがんに関する結果を提供する。
【００２７】
【図６Ａ】図６Ａおよび６Ｂは、ＡＬＬのＣＤ１９−ＡＤＣ処置の固定用量スケジュールに関する、モデルによって予測されたＣＤ１９占有率を提供する。シミュレーションされたシナリオは、高いベースラインのＣＤ１９発現ならびに１０％の骨髄芽細胞および芽細胞の高細胞充実度を含んだ。図６Ａは、処置に感受性のがんに関する結果を提供する一方で、図６Ｂは、処置に対する感受性がより低いがんに関する結果を提供する。
【図６Ｂ】図６Ａおよび６Ｂは、ＡＬＬのＣＤ１９−ＡＤＣ処置の固定用量スケジュールに関する、モデルによって予測されたＣＤ１９占有率を提供する。シミュレーションされたシナリオは、高いベースラインのＣＤ１９発現ならびに１０％の骨髄芽細胞および芽細胞の高細胞充実度を含んだ。図６Ａは、処置に感受性のがんに関する結果を提供する一方で、図６Ｂは、処置に対する感受性がより低いがんに関する結果を提供する。
【００２８】
【図７Ａ】図７Ａおよび７Ｂは、ＡＬＬのＣＤ１９−ＡＤＣ処置の固定用量スケジュールに関する、モデルによって予測されたＣＤ１９占有率を提供する。シミュレーションされたシナリオは、低いベースラインのＣＤ１９発現ならびに１００％の骨髄芽細胞および芽細胞の高細胞充実度を含んだ。図７Ａは、処置に感受性のがんに関する結果を提供する一方で、図７Ｂは、処置に対する感受性がより低いがんに関する結果を提供する。
【図７Ｂ】図７Ａおよび７Ｂは、ＡＬＬのＣＤ１９−ＡＤＣ処置の固定用量スケジュールに関する、モデルによって予測されたＣＤ１９占有率を提供する。シミュレーションされたシナリオは、低いベースラインのＣＤ１９発現ならびに１００％の骨髄芽細胞および芽細胞の高細胞充実度を含んだ。図７Ａは、処置に感受性のがんに関する結果を提供する一方で、図７Ｂは、処置に対する感受性がより低いがんに関する結果を提供する。
【００２９】
【図８Ａ】図８Ａおよび図８Ｂは、ＡＬＬの処置のためのＣＤ１９−ＡＤＣのより頻度の低い維持投薬量の前のＣＤ１９−ＡＤＣより頻度の高い投薬に関するモデルによって予測されたＣＤ１９占有率を提供する。シミュレーションされたシナリオは、高いベースラインのＣＤ１９発現ならびに１００％の骨髄芽細胞および高細胞充実度を含んだ。最初のサイクルは、第１日および第８日において週ごとに２ｍｇ／ｋｇを与え、変動される維持用量が３週間ごとに与えられた。図８Ａは、処置に感受性のがんに関する結果を提供する一方で、図８Ｂは、処置に対する感受性がより低いがんに関する結果を提供する。
【図８Ｂ】図８Ａおよび図８Ｂは、ＡＬＬの処置のためのＣＤ１９−ＡＤＣのより頻度の低い維持投薬量の前のＣＤ１９−ＡＤＣより頻度の高い投薬に関するモデルによって予測されたＣＤ１９占有率を提供する。シミュレーションされたシナリオは、高いベースラインのＣＤ１９発現ならびに１００％の骨髄芽細胞および高細胞充実度を含んだ。最初のサイクルは、第１日および第８日において週ごとに２ｍｇ／ｋｇを与え、変動される維持用量が３週間ごとに与えられた。図８Ａは、処置に感受性のがんに関する結果を提供する一方で、図８Ｂは、処置に対する感受性がより低いがんに関する結果を提供する。
【００３０】
【図９Ａ】図９Ａおよび９Ｂは、ＡＬＬの処置のための維持用量のＣＤ１９−ＡＤＣの前の負荷用量のＣＤ１９−ＡＤＣに関するモデルによって予測されたＣＤ１９占有率を提供する。シミュレーションされたシナリオは、高いベースラインのＣＤ１９発現ならびに１００％の骨髄芽細胞および高細胞充実度を含んだ。負荷用量は、５ｍｇ／ｋｇであり、維持用量は、変動された。図９Ａは、処置に感受性のがんに関する結果を提供する一方で、図９Ｂは、処置に対する感受性がより低いがんに関する結果を提供する。
【図９Ｂ】図９Ａおよび９Ｂは、ＡＬＬの処置のための維持用量のＣＤ１９−ＡＤＣの前の負荷用量のＣＤ１９−ＡＤＣに関するモデルによって予測されたＣＤ１９占有率を提供する。シミュレーションされたシナリオは、高いベースラインのＣＤ１９発現ならびに１００％の骨髄芽細胞および高細胞充実度を含んだ。負荷用量は、５ｍｇ／ｋｇであり、維持用量は、変動された。図９Ａは、処置に感受性のがんに関する結果を提供する一方で、図９Ｂは、処置に対する感受性がより低いがんに関する結果を提供する。
【００３１】
【図１０Ａ】図１０Ａおよび１０Ｂは、ＡＬＬの処置のためのＣＤ１９−ＡＤＣのより頻度の低い維持投薬量の前のＣＤ１９−ＡＤＣのより頻度の高い投薬に関するモデルによって予測されたＣＤ１９占有率を提供する。シミュレーションされたシナリオは、低いベースラインのＣＤ１９発現ならびに１００％の骨髄芽細胞および高細胞充実度を含んだ。最初のサイクルは、第１日および第８日において週ごとに２ｍｇ／ｋｇが与えられており、変動される維持用量が３週間ごとに与えられた。図１０Ａは、処置に感受性のがんに関する結果を提供する一方で、図１０Ｂは、処置に対する感受性がより低いがんに関する結果を提供する。
【図１０Ｂ】図１０Ａおよび１０Ｂは、ＡＬＬの処置のためのＣＤ１９−ＡＤＣのより頻度の低い維持投薬量の前のＣＤ１９−ＡＤＣのより頻度の高い投薬に関するモデルによって予測されたＣＤ１９占有率を提供する。シミュレーションされたシナリオは、低いベースラインのＣＤ１９発現ならびに１００％の骨髄芽細胞および高細胞充実度を含んだ。最初のサイクルは、第１日および第８日において週ごとに２ｍｇ／ｋｇが与えられており、変動される維持用量が３週間ごとに与えられた。図１０Ａは、処置に感受性のがんに関する結果を提供する一方で、図１０Ｂは、処置に対する感受性がより低いがんに関する結果を提供する。
【００３２】
【図１１Ａ】図１１Ａおよび図１１Ｂは、ＡＬＬの処置のための維持用量のＣＤ１９−ＡＤＣの前の負荷用量のＣＤ１９−ＡＤＣに関するモデルによって予測されたＣＤ１９占有率を提供する。シミュレーションされたシナリオは、低いベースラインのＣＤ１９発現ならびに１００％の骨髄芽細胞および高細胞充実度を含んだ。負荷用量は、３週間ごとに５ｍｇ／ｋｇであり、維持用量は、変動された。図１１Ａは、処置に感受性のがんに関する結果を提供する一方で、図１１Ｂは、処置に対する感受性がより低いがんに関する結果を提供する。
【図１１Ｂ】図１１Ａおよび図１１Ｂは、ＡＬＬの処置のための維持用量のＣＤ１９−ＡＤＣの前の負荷用量のＣＤ１９−ＡＤＣに関するモデルによって予測されたＣＤ１９占有率を提供する。シミュレーションされたシナリオは、低いベースラインのＣＤ１９発現ならびに１００％の骨髄芽細胞および高細胞充実度を含んだ。負荷用量は、３週間ごとに５ｍｇ／ｋｇであり、維持用量は、変動された。図１１Ａは、処置に感受性のがんに関する結果を提供する一方で、図１１Ｂは、処置に対する感受性がより低いがんに関する結果を提供する。
【００３３】
【図１２】図１２は、モデル構造を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
詳細な記載
本発明は、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａ薬物の急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）に苦しむ患者への投与に関する最適化された投薬スケジュールを提供する。早期の臨床試験からの結果は、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａは薬物動態学（ＰＫ）と薬力学（ＰＤ）との間の複雑な関係を示すことを示唆する。ＳＧＮ−ＣＤ１９ＡクリアランスとＡＬＬ腫瘍細胞に関するその効果との関係を記載するモデルが、生成された。モデルを使用して、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａ投薬スケジュールは、患者における腫瘍細胞の細胞毒性を最大にし、オフターゲットな（ｏｆｆ  ｔａｒｇｅｔ）毒性を最小にするように考案され得る。
【００３５】
ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａは、薬物−リンカー中間マレイミドカプロイルモノメチルオーリスタチンＦ（ｍｃＭＭＡＦ）とヒト化抗体ｈＢＵ１２とのコンジュゲートによって生成される抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）である（図１）。結合点は、鎖間のジスルフィドの還元によって生成されたシステインである。ＳＧＮ  ＣＤ１９Ａは、１抗体分子あたり平均４つの薬剤を有する。
【００３６】
ｈＢＵ１２抗体の作製方法が、例えば、米国特許番号第７，９６８，６８７号において開示されている。ｈＢＵ１２の軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、本明細書において、配列番号１として提供されている。ｈＢＵ１２の重鎖可変領域のアミノ酸配列は、本明細書において、配列番号２として提供される。ｈＢＵ１２は、ＩｇＧ１抗体であり、可変領域は、ヒト重鎖および軽鎖定常領域に連結されている。米国特許番号第７，９６８，６８７号はまた、ｍｃＭＭＡＦの合成およびｈＢＵ１２へのそのコンジュゲートのための方法も提供する。
【００３７】
それゆえ、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａは、ｍｃＭＭＡＦをＣＤ１９陽性細胞に送達するＡＤＣである。ｍｃＭＭＡＦは、チューブリン結合分子である。ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａは、細胞表面上のそれらの標的への結合および、その後内部移行によって開始される、提案された複数工程の作用機序を有する。細胞表面結合、内部移行、エンドサイト―シス経路を介するＳＧＮ−ＣＤ１９Ａの移行の後、リソソームにおけるｈＢＵ１２のタンパク質分解的分解が、ｃｙｓ−ｍｃＭＭＡＦ形態で薬物リンカーのシステイン付加物を放出し、それは次いでチューブリン結合に利用可能になる。例えば、Ｄｏｒｏｎｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  ２１：７７８−８４（２００３）およびＤｏｒｏｎｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ  Ｃｈｅｍ  １７：１１４−２４（２００６）を参照されたい。ｃｙｓ−ｍｃＭＭＡＦおよびｍｃＭＭＡＦは、本明細書において互換的に使用されている。放出された薬物のチューブリンへの結合は、細胞内微小管ネットワークを崩壊させ、標的にされた細胞内においてＧ２／Ｍ期の細胞周期停止およびその後のアポトーシスの開始を導く。
【００３８】
本明細書において記載されているモデルは、急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）の処置のためのＳＧＮ−ＣＤ１９Ａの投薬量を最適化するために使用される。ＡＬＬはまた、Ｂ系列急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）としても知られており、両方の名称は互換的に使用されている。ＡＬＬは、リンパ芽球または未成熟な白血球の制御されていない成長を特徴とする白血球のがんである。本明細書において、リンパ芽球は、「芽細胞」ともいわれている。芽細胞は、典型的に、骨髄において成長し、通常の血球細胞を押し出す。芽球細胞は、血中で見られ得るが、診断は、典型的には、骨髄生検の調査によって行われる。
【００３９】
ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａの投与後の患者からのＰＫおよびＰＤ値に基づいて、観察されたＰＫおよびＰＤデータを記載し、そしてその後にＣＤ１９占有率に基づいてＳＧＮ−ＣＤ１９Ａの最適な投薬量を決定するためのモデルが、生成された。例えば、図１２を参照されたい。モデルにしたがって、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａは、中心コンパートメントに静脈内注入を介して、最初に投与される。中心コンパートメントとしては、血漿、骨髄および急速に灌流される組織が挙げられる。次いで、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａは、「ＣＬ」の速度で中心コンパートメントから除去され、より遅く還流される組織（末梢コンパートメント）に、またはそこから、両方とも線形動力学を介して拡散し得る。中心コンパートメント内のＳＧＮ−ＣＤ１９Ａは、がん細胞、例えば、白血病細胞またはリンパ腫細胞上に発現されたＣＤ１９に結合し、ＣＤ１９−ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａ複合体を形成する。複合体は、がん細胞内に内部移行され、そこで、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａの異化後に細胞毒素（ｃｙｓ−ｍｃＭＭＡＦ）が放出される。細胞内のｃｙｓ−ｍｃＭＭＡＦは、濃度依存の様式で、がん細胞の成長停止および死を引き起こす。白血病芽細胞の大半は、骨髄内に存在しており、ゴンペルツの成長法則によって決定される速度で複製し、その速度は低い疾患負担時はより速く、疾患負担の増大にともないより遅くなると仮定される。所定の患者中の全ての白血病芽細胞は、同一のＣＤ１９発現レベルを有し、患者内の全ＣＤ１９は、任意の所定の時間における細胞内発現レベルおよび疾患負担によって決定されることがまた仮定される。
【００４０】
いくつかの仮定は、モデルの基礎となる。第一に、組織に結合しないＳＧＮ−ＣＤ１９Ａ（薬物）の分散動力学は、線形であり、コンパートメント間の速度定数によって説明され得る。第二に、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａは、非常に特異的であり、ＣＤ１９以外の標的に結合しない。第三に、薬物−ＣＤ１９結合は、中心コンパートメントにおいてのみ起こり、末梢（組織）コンパートメントにおいては起こらない。第四に、薬物−ＣＤ１９結合は、速いプロセスであり、単純な１対１の薬物−標的複合体が生じる。第五に、ＳＧＮ−ＣＤ１９ＡのＣＤ１９タンパク質への結合は、薬物−ＣＤ１９複合体の内部移行および分解を生じ、その結果、小分子毒素（ｃｙｓ−ｍｃＭＭＡＦ）の放出を生じる。第六に、ＣＤ１９合成および分解速度は、所定の患者中の全ての芽細胞において不変であり、処置によって影響されない。第七に、芽細胞の大半は、骨髄空間に存在する。
【００４１】
モデル構造は、図１２において示される。
【００４２】
ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａは、無菌の薬学的に許容可能な賦形剤で、患者のために製剤化され、患者に投与される。典型的には、投与は、静脈注射法による。ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａに関する好ましい薬学的に許容可能な製剤は、１０ｍＭカリウムホスフェート、ｐＨ６．０、０．０２％ｗ／ｖポリソルベート８０および６０ｍｇ／ｍｌスクロース中で１５ｍｇ／ｍｌである。
【００４３】
本発明の方法は、ＡＬＬの処置のためのＳＧＮ−ＣＤ１９Ａの最適な投薬スケジュールを提供する。最適な量およびスケジュールは、多くの患者疾患特徴、例えば、疾患負担およびＣＤ１９発現レベルに基づいて決定された。このモデルにおける高い疾患負担は、骨髄生検または吸引液に関して評価されたように、充填された（１００％置き換えられた）、過形成骨髄として規定された。低い疾患負担は、骨髄生検または吸引液に関して評価されたように、骨髄の１０％が芽細胞によって置き換えられたと規定された。高いＣＤ１９発現は、ベースラインにおける４５のＣＤ１９  ＭＦＩ値として規定され、低い発現はベースラインにおける４．５と規定された。別の関連する特徴は、がんの抗ＣＤ１９処置、例えば、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａに対する感受性（薬物効果における０．０００１９の係数）または感受性の不足（０．００００６の係数）である。
【００４４】
ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａは、ＡＬＬの患者に固定された投薬スケジュールで投与され得る。固定された投薬スケジュールは、経時的に変化しないスケジュールである。固定された投薬スケジュールでのＳＧＮ−ＣＤ１９Ａ投与に関して、用量強度、すなわち、１単位の時間あたりの患者体重の１単位あたりのＳＧＮ−ＣＤ１９Ａの量を、約１ｍｇ／ｋｇ／週に維持することは重要である。この用量強度は、患者の疾患負担または処置に対する感受性に関わらず、患者に対して利益がある。したがって、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａの許容可能な固定された投薬スケジュールは、３週間サイクルの第１日および第８日において与えられる１．６ｍｇ／ｋｇ、２週間ごとの２．２ｍｇ／ｋｇまたは３週間ごとの３．０ｍｇ／ｋｇを含有する。
【００４５】
ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａはまた、より高い負荷用量および／またはより頻度の高い負荷用量の後の、より低いおよび／またはより頻度の低い維持用量を使用してＡＬＬ患者に投与され得る。典型的には、負荷用量は、維持用量より大きい。高い疾患負担を有し、処置に感受性の患者に関して、３週間ごとに与えられる２ｍｇ／ｋｇは、１サイクルの３週間サイクルの第１日および第８日に２ｍｇ／ｋｇが与えられた後の許容可能な維持用量である。典型的には、より頻度の高い投薬の１サイクルの負荷用量が与えられるが、必要とされる場合、維持用量スケジュールに切り替える前に、より多い量が、疾患負担を減少させ、寛解を誘導するために投与され得る。したがって、１、２、３または４つの負荷用量が、維持用量を始める前に与えられ得る。維持用量は、例えば、２〜２０の３週間サイクルにわたって、２ｍｇ／ｋｇの投薬量レベルで与えられる。
【００４６】
高い疾患負担を有し、処置に対する感受性がより低い患者に関して、３週間ごとに与えられる３ｍｇ／ｋｇは、３週間ごとに５ｍｇ／ｋｇが与えられた後の許容可能な維持用量である。典型的には、より頻度の高い投薬の１サイクルの負荷用量が与えられるが、必要とされる場合、より多い量が、疾患負担を減少させ、寛解を誘導するために投与され得る。何人かの患者に関して、複数の負荷用量、例えば、１、２、３または４つの負荷用量が、維持用量を始める前に与えられ得る。維持用量は、例えば、２〜２０の３週間サイクルにわたって、３ｍｇ／ｋｇの投薬量レベルで与えられる。
【実施例】
【００４７】
実施例
以下の実施例が、本願発明を示すために提供されるが、本願発明を限定するためのものではない。
【００４８】
実施例１：  半機械論的な（ｓｅｍｉ−ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ）ＰＫ／ＰＤモデルに基づく、ＡＬＬの処置のためのＳＧＮ−ＣＤ１９Ａ投薬のモデル
方法
臨床試験
ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａを、週ごとのスケジュール（２１日サイクルの最初の２週間の第１日および第８日）で静脈内に（ＩＶ）投与した。投薬量レベルを、段階的に上げた。成人患者を２の群に最初に登録し、投薬量レベル１で始めた。最初の６人の患者に関して、次の患者群を登録する前に、完全な用量規定有毒性（ＤＬＴ）の情報を得られた。最初の６人の患者の後、ＤＬＴ期間において一度に３人の患者を登録し得た。一人の患者がＤＬＴ期間を終えると、別の患者を登録し得た。安全性の評価を、継続的な再評価モデルおよび患者に投薬量レベルに割り当てるアルゴリズムによって決定した。投薬量レベルは、表１において示される。
【表１】
2017512801.tif 000003
【００４９】
ＰＫおよびＰＤ測定
血漿ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａレベル  −  ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａを２１日サイクルの第１日および第８日において、指定した投薬量レベルで投与した。ＰＫおよびＰＤ測定のスケジュールの時間（表２）において、血液を患者からとった。血漿ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａの濃度を酵素結合免疫沈着法（ＥＬＩＳＡ）を使用して決定した。簡潔に言えば、抗体薬物コンジュゲートのＭＭＡＦ部分に特異的なモノクローナル抗体を使用して、血漿からＳＧＮ−ＣＤ１９Ａ抗体を捕捉した。結合ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａを、ビオチンがコンジュゲートされた抗ＩＤ１９Ａ検出抗体、およびその後のポリマー西洋わさびペルオキシダーゼがコンジュゲートされたストレプトアビジン（ポリＨＲＰ−ＳＡ）の添加によって検出した。検出のために、ＴＭＢ（３，３’，５，５’テトラメチルベンジジン）を使用し、これは、無色のＴＭＢから着色されたＴＭＢ誘導体に変換された。
【００５０】
芽細胞上の結合していないＣＤ１９受容体タンパク質  −  芽細胞を凍結保存された患者の血液から単離し、標識されたｈＢＵ１２抗体（ｈＢＵ１２−ＡＦ４８８）と共にインキュベートした。インキュベーションの後、平均蛍光強度（ＭＦＩ）として表されたその蛍光強度に関して、フローサイトメトリーによって細胞をアッセイした。
【００５１】
芽細胞に結合したＳＧＮ−ＣＤ１９Ａ  −  芽細胞を患者の血液から単離し、ＭＭＡＦに特異的な標識された抗体（ＳＧ１５．２２−ＡＦ６４７）と共にインキュベートした。結合していない標識された抗体を除去するために洗浄した後、ＭＦＩとして表されたその蛍光強度に関して、フローサイトメトリーによって細胞をアッセイした。
【表２】
2017512801.tif 000004
【００５２】
疾患負担の測定
患者の疾患を、指示された時間において、骨髄吸引物および／または生検によって、モニタリングした。病理学者は、患者からの骨髄スライドをよく調べ、悪性芽細胞である骨髄のパーセントならびに細胞によって取られている骨髄における空間の全体量（細胞充実度（ｃｅｌｌｕｌａｒｉｔｙ））を評価した。疾患負担は、細胞充実度および悪性芽細胞によって置き換えられた骨髄のパーセントの積であった。
【００５３】
結果
ＡＬＬおよびリンパ腫におけるＰＫ
ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａを、２１日サイクルの第１日および第８日において、２．０ｍｇ／ｋｇまでのレベルでＡＬＬ患者に投与した。ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａの血漿レベルを、プロトコルに規定されたスケジュール通りに測定した（表２）。結果は、図２Ａにおいて示される。ｉｖ注入投与の後に、血漿ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａのレベルは、注入の最後において一般的にＣｍａｘに達し、多次指数関数的な様式で減少した。ＰＫプロフィールは、より低い投薬量レベルにおいて、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａ血漿濃度ののより急速な減少を示し、非線形ＰＫを示した。対照的に、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａをリンパ腫の患者に投与した場合、図２Ｂにおいて示されるように、ＰＫプロフィールは、異なる投薬量レベル間で類似した。
【００５４】
半機械論的統合ＰＫ−ＰＤモデル
半機械論的統合ＰＫ−ＰＤモデルを、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａの作用機序および再発したもしくは難治性のＢ細胞白血病または非常に浸潤性のＢ細胞リンパ腫（ＣＴ．ｇｏｖ  ＮＣＴ０１７８６０９６）の成人または小児患者における、進行中のヒトにおいて初めての用量増加研究からの臨床的なＰＫおよびＰＤデータに基づいて開発した。血漿ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａ  ＡＤＣ濃度時間プロフィールを、両方が線形または非線形クリアランス経路を伴う２−コンパートメントＰＫモデルによって記載した。非線形クリアランスを、細胞膜ＣＤ１９の結合および複合体の内部移行を介する標的媒介配置としてモデル化した。減少した骨髄疾患負担の形態における抗腫瘍効果を、内部移行されたｃｙｓ−ｍｃＭＭＡＦ濃度によって駆動された細胞−死滅ＰＫ−ＰＤモデルを使用してモデル化した。ＰＫおよびＰＤの両方のデータを、ＮＯＮＭＥＭ（登録商標）ｖｅｒｓｉｏｎ７．１．２を使用して、同時にフィットさせた。低いレベルの投与において、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａは、二相性のＰＫ曲線を表し、薬物の急速なクリアランスを示した。ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａの投薬量が増大するにつれ、ＰＫ曲線は単相になり、より遅い薬物のクリアランスを示した。ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａクリアランスは、２つのメカニズム：全身異化を介するクリアランスおよび腫瘍細胞による取り込みを介するクリアランスを介して起こった。ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａは、経時的にＡＬＬ腫瘍細胞によって取り込まれ、腫瘍細胞を死滅させ、腫瘍負担を減少させた。したがって、経時的に、腫瘍取り込みを介するクリアランスの速度は減少し、腫瘍細胞を死滅させるために、より少ないＳＧＮ−ＣＤ１９Ａを必要とした。
【００５５】
モデル診断
モデルフィットの良好性を決定するために、モデル予測値を患者サンプルから観察された値と比較した。結果は、図３Ａ〜３Ｄにおいて示される。図３Ａにおいて、観察された血漿ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａ濃度を、モデルからの予測値に対してプロットした。線形回帰分析を実施し、統一線と比較した。図３Ｂにおいて、芽細胞上の観察された結合していないＣＤ１９  ＭＦＩのレベルを、モデルからの予測値に対してプロットした。線形回帰分析を実施し、統一線と比較した。図３Ｃにおいて、芽細胞に結合したＳＧＮ−ＣＤ１９Ａに関する観察されたＭＡＦＩのレベルを、モデルからの予測値に対してプロットした。線形回帰分析を実施し、統一線と比較した。図３Ｄにおいて、骨髄において観察された芽細胞のパーセントのレベルを、モデルからの予測値に対してプロットした。線形回帰分析を実施し、統一線と比較した。全ての比較に関して、線形回帰および統一線は、ほとんど同一であり、観察された値および予測値は類似であり、モデルは観察された値を十分に説明することを示した。
【００５６】
図４Ａ〜４Ｄは、ある期間の間の一人のＡＬＬ患者に関する観察された値および予測値を示す。全てのグラフにおいて、０．３ｍｇ／ｋｇのＳＧＮ−ＣＤ１９Ａをサイクル１〜４の第１日および第８日に投与し；１．０ｍｇ／ｋｇのＳＧＮ−ＣＤ１９Ａをサイクル５〜８の第１日および第８日に投与し；そして、１．３ｍｇ／ｋｇのＳＧＮ−ＣＤ１９Ａをサイクル９の第１日および第８日に投与した。図４Ａにおいて、観察された血漿ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａ（ＡＤＣ）濃度を、時間に対してプロットし、次いで、モデルからの予測値を重ねた。図４Ｂにおいて、芽細胞上で観察された結合していないＣＤ１９  ＭＦＩのレベルを時間に対してプロットし、次いで、モデルからの予測値を重ねた。図４Ｃにおいて、芽細胞に結合したＳＧＮ−ＣＤ１９Ａに関する観察されたＭＦＩのレベルを時間に対してプロットし、次いで、モデルからの予測値を重ねた。図４Ｄにおいて、骨髄において観察された芽細胞のパーセントのレベルを時間に対してプロットし、次いで、モデルからの予測値を重ねた。これらの比較の全てに関して、モデルによって予測されたパターンは、患者サンプルにおいて観察された値とうまく一致した。
【００５７】
モデルに基づいたＣＤ１９占有率のシミュレーション
より頻度の高い投薬またはより多い負荷用量レジメンの後の維持用量を含有する、代替の用量およびスケジュールおよびに異なるベースラインの疾患特徴を有するＡＬＬ患者関するモデルシミュレーションを実施した。
【００５８】
第一のシミュレーションは、高いベースラインのＣＤ１９発現ならびに１００％の骨髄芽細胞および骨髄における高細胞充実度を有するＡＬＬ患者に関するシミュレーションであった。ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａを固定用量スケジュール：２１日サイクルの第１日および第８日に１．６ｍｇ／ｋｇ；２週間ごとに２．２ｍｇ／ｋｇ；または３週間ごとに３ｍｇ／ｋｇで投与した。ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａに結合した芽細胞上のＣＤ１９のパーセント（ＣＤ１９占有率）を予測するためのモデルを使用した。芽細胞上のＣＤ１９の９０％が占有された場合、高い標的飽和が起こると仮定した。図５Ａは、処置に感受性のがんに関する結果を提供する一方で、図５Ｂは、処置に非感受性のがんに関する結果を提供する。シミュレーションの結果は、約１ｍｇ／ｋｇ／週の用量強度で、サイクル１の後、全ての投薬スケジュールは、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａによる高く、かつ相当の標的占有率を達成すると思われると示唆するが；標的飽和は、サイクル１においてより低いレベルに下がり得る。
【００５９】
高いベースラインのＣＤ１９発現ならびに１０％の骨髄芽細胞および高細胞充実度を有するＡＬＬ患者に関するシミュレーションを行った。ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａを固定用量スケジュール：２１日サイクルの第１日および第７日に１．６ｍｇ／ｋｇ；２週間ごとに２．２ｍｇ／ｋｇ；または３週間ごとに３ｍｇ／ｋｇで投与した。ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａに結合した芽細胞上のＣＤ１９のパーセント（ＣＤ１９占有率）を予測するためのモデルを使用した。芽細胞上のＣＤ１９の９０％が占有された場合、高い標的飽和が起こると仮定した。図６Ａは、処置に感受性のがんに関する結果を提供する一方で、図６Ｂは、処置に非感受性のがんに関する結果を提供する。シミュレーションの結果は、約１ｍｇ／ｋｇ／週の用量強度で、全ての投薬スケジュールは、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａによる高く、かつ相当する標的占有率を達成すると思われると示唆する。
【００６０】
低いベースラインのＣＤ１９発現および芽細胞の高細胞充実度を伴う１００％の骨髄芽細胞を有するＡＬＬ患者に関するシミュレーションを行った。上記のように、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａを固定用量スケジュール：２１日サイクルの第１日および第７日に１．６ｍｇ／ｋｇ；２週間ごとに２．２ｍｇ／ｋｇ；または３週間ごとに３ｍｇ／ｋｇで投与した。ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａに結合した芽細胞上のＣＤ１９のパーセント（ＣＤ１９占有率）を予測するためのモデルを使用した。芽細胞上のＣＤ１９の９０％が占有された場合、高い標的飽和が起こると仮定した。図７Ａは、処置に感受性のがんに関する結果を提供する一方で、図７Ｂは、処置に非感受性のがんに関する結果を提供する。シミュレーションの結果は、約１ｍｇ／ｋｇ／週の用量強度で、全ての投薬スケジュールは、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａによる高く、かつ相当する標的占有率を達成すると思われると示唆する。
【００６１】
残りのシミュレーションは、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａのより頻度の高い投薬量またはより多い負荷用量の後のより頻度の低いかつ／またはより少ない維持用量を試験した。高いベースラインのＣＤ１９発現ならびに１００％の骨髄芽細胞および高細胞充実度を有するＡＬＬ患者に関するシミュレーションを行った。試験期間全体にわたって、２１日サイクルの第１日および第８日に２ｍｇ／ｋｇを与える投薬シナリオを使用した。他の投薬量は、２１日サイクルの第１日および第８日に２ｍｇ／ｋｇを与えることで始まり、その後、３週間ごとに２、１または０．５ｍｇ／ｋｇで与えた。図８Ａは、処置に感受性のがんに関する結果を提供する一方で、図８Ｂは、処置に対する感受性がより低いがんに関する結果を提供する。シミュレーションの結果は、３週間ごとに与えた場合、維持の間、感受性の疾患に関して、２ｍｇ／ｋｇの投薬量がＳＧＮ−ＣＤ１９Ａによる高いＣＤ１９占有率を達成するために必要とされる一方で、より低い感受性の疾患に関して、２ｍｇ／ｋｇより多くが必要とされることを示唆する。
【００６２】
高いベースラインのＣＤ１９発現ならびに１００％の骨髄芽細胞および高細胞充実度を有するＡＬＬ患者に関する負荷用量シミュレーションを行った。試験期間全体にわたって、２１日サイクルの第１日に５ｍｇ／ｋｇを与えるこの負荷用量シナリオを使用した。他の投薬量は、２１日サイクルの第１日に５ｍｇ／ｋｇを与えることで始まり、その後、３週間ごとに３、２または１ｍｇ／ｋｇで与えた。図９Ａは、処置に感受性のがんに関する結果を提供する一方で、図９Ｂは、処置に対する感受性がより低いがんに関する結果を提供する。シミュレーションの結果は、３週間ごとに与えた場合、維持の間、感受性疾患に関して、２ｍｇ／ｋｇの投薬量がＳＧＮ−ＣＤ１９Ａによる高いＣＤ１９占有率を達成するために必要とされる一方で、より低い感受性疾患に関して、３ｍｇ／ｋｇが必要とされることを示唆する。
【００６３】
低いベースラインのＣＤ１９発現および芽細胞の高細胞充実度を伴う１００％の骨髄芽細胞を有するＡＬＬ患者に関する負荷用量シミュレーションを行った。試験期間全体にわたって、２１日サイクルの第１日および第８日に２ｍｇ／ｋｇを与えるこの投薬シナリオを使用した。他の投薬量は、２１日サイクルの第１日および第８日に２ｍｇ／ｋｇを与えることで始まり、その後、３週間ごとに２、１または０．５ｍｇ／ｋｇで与えた。図１０Ａは、処置に感受性のがんに関する結果を提供する一方で、図１０Ｂは、処置に対する感受性がより低いがんに関する結果を提供する。シミュレーションの結果は、３週間ごとに与えた場合、維持の間、感受性疾患およびより感受性の低い疾患に関して、２ｍｇ／ｋｇの投薬量がＳＧＮ−ＣＤ１９Ａによる高いＣＤ１９占有率を達成するために必要とされることを示唆する。
【００６４】
低いベースラインのＣＤ１９発現および芽細胞の高細胞充実度を伴う１００％の骨髄芽細胞を有するＡＬＬ患者に関する負荷用量シミュレーションを行った。試験期間全体にわたって、２１日サイクルの第１日に５ｍｇ／ｋｇを与えるこの投薬シナリオを使用した。他の投薬量は、２１日サイクルの第１日に５ｍｇ／ｋｇを与えることで始まり、その後、３週間ごとに３、２または１ｍｇ／ｋｇで与えた。図１１Ａは、処置に感受性のがんに関する結果を提供する一方で、図１１Ｂは、処置に対する感受性がより低いがんに関する結果を提供する。シミュレーションの結果は、３週間ごとに与えた場合、維持の間、感受性疾患およびより感受性の低い疾患に関して、２ｍｇ／ｋｇの投薬量がＳＧＮ−ＣＤ１９Ａによる高いＣＤ１９占有率を達成するために必要とされることを示唆する。
【００６５】
本明細書において記載されている実施例および実施形態は、例証のみを目的とするものであること、およびそれらに照らして、種々の改変および変更が当業者に示唆され、そしてそれらは本出願の精神および範囲内ならびに添付された特許請求の範囲内に含まれることは理解される。本明細書において挙げられている全ての刊行物、特許および特許出願は、参照によって、それらの全体が、全ての目的のために本明細書において援用される。
【図１】
2017512801.tif 000005
【図２Ａ】
2017512801.tif 000006
【図２Ｂ】
2017512801.tif 000007
【図３Ａ】
2017512801.tif 000008
【図３Ｂ】
2017512801.tif 000009
【図３Ｃ】
2017512801.tif 000010
【図３Ｄ】
2017512801.tif 000011
【図４Ａ】
2017512801.tif 000012
【図４Ｂ】
2017512801.tif 000013
【図４Ｃ】
2017512801.tif 000014
【図４Ｄ】
2017512801.tif 000015
【図５Ａ】
2017512801.tif 000016
【図５Ｂ】
2017512801.tif 000017
【図６Ａ】
2017512801.tif 000018
【図６Ｂ】
2017512801.tif 000019
【図７Ａ】
2017512801.tif 000020
【図７Ｂ】
2017512801.tif 000021
【図８Ａ】
2017512801.tif 000022
【図８Ｂ】
2017512801.tif 000023
【図９Ａ】
2017512801.tif 000024
【図９Ｂ】
2017512801.tif 000025
【図１０Ａ】
2017512801.tif 000026
【図１０Ｂ】
2017512801.tif 000027
【図１１Ａ】
2017512801.tif 000028
【図１１Ｂ】
2017512801.tif 000029
【図１２】
2017512801.tif 000030
【配列表】
2017512801000001.app
【国際調査報告】
2017512801.tif 000031
2017512801.tif 000032