(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
0004182298.tif 000041
〔式中Ａは低級アルキレン基を示す。Ｒは基
【化２】
0004182298.tif 000042
（Ｚは酸素原子、窒素原子又はメチン基を示す。ｎは１又は２を示す。Ｒ1はシクロアルキル環上に置換基として水酸基及び低級アルカノイルオキシ基なる群より選ばれる基を有することのあるシクロアルキル基；水酸基；フェニル低級アルキル基；低級アルカノイルオキシ基；低級アルカノイルオキシ低級アルキル基；置換基として水酸基を有することのある低級アルキル基；ピリジル基；置換基として低級アルキル基を有することのあるアミノカルボニル基；又は置換基として低級アルキル基を有することのあるアミノ低級アルキル基を示す。）又は基
【化３】
0004182298.tif 000043
を示す。カルボスチリル骨格の３位及び４位の炭素間結合は一重結合又は二重結合を示す。〕
で表されるカルボスチリル誘導体又はその塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は新規なカルボスチリル誘導体に関する。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、医薬品として有用な新規カルボスチリル誘導体を提供することを課題とする。
【０００３】
【課題を解決するための手段】
本発明のカルボスチリル誘導体は、文献未記載の新規化合物であって、下記一般式（１）で表される。
【０００４】
【化４】
0004182298.tif 000002
【０００５】
〔式中Ａは低級アルキレン基を示す。Ｒは基
【０００６】
【化５】
0004182298.tif 000003
【０００７】
（Ｚは酸素原子、窒素原子又はメチン基を示す。ｎは１又は２を示す。Ｒ1はシクロアルキル環上に置換基として水酸基及び低級アルカノイルオキシ基なる群より選ばれる基を有することのあるシクロアルキル基；水酸基；フェニル低級アルキル基；低級アルカノイルオキシ基；低級アルカノイルオキシ低級アルキル基；置換基として水酸基を有することのある低級アルキル基；ピリジル基；置換基として低級アルキル基を有することのあるアミノカルボニル基；又は置換基として低級アルキル基を有することのあるアミノ低級アルキル基を示す。）又は基
【０００８】
【化６】
0004182298.tif 000004
【０００９】
を示す。カルボスチリル骨格の３位及び４位の炭素間結合は一重結合又は二重結合を示す。〕
血栓症や動脈硬化症等の虚血性疾患は、血流成分の変化、血流の異常及び血管壁の障害の三者の複雑な相互作用により発症、進展する。血栓症の発生要因は多様であるが、主に粥状動脈硬化時の様な血管内皮細胞の障害、それに引き続いて血小板が活性化され、粘着、凝集を起こし発症する。
【００１０】
また動脈硬化症は前記三者の複雑な相互作用の結果、血管平滑筋細胞が増殖し、血管内膜が肥厚し、発症する。
【００１１】
従って、血栓症、動脈硬化症の様な虚血性疾患の治療剤及び予防剤は、抗血栓作用及び血管内膜肥厚抑制作用の両作用を有することが極めて重要である。
【００１２】
本発明者らの研究によれば、上記一般式（１）で表されるカルボスチリル誘導体又はその塩は、インビボ（invivo）での強い抗血栓作用及び血管内膜肥厚抑制作用の両作用を有する物質であり、血小板凝集抑制作用、血小板塊解離作用、脳及び末梢血流増加作用等をも有している。
【００１３】
本発明化合物は、上記作用の持続時間が長い上に、心拍数増加作用、血圧降下作用等の循環作用は非常に弱く、毒性（特に心臓に対する毒性）は低い。また本発明化合物は、消化管での吸収はよく血中移行性が優れている。
【００１４】
従って、本発明化合物は、血栓性疾患や動脈硬化性疾患の治療、予防に有用である。臨床適用としては、脳粥状硬化、脳梗塞、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、回復型虚血性神経脱落症（ＲＩＮＤ）等の脳疾患、心筋梗塞、狭心症等の心疾患、バージャー病、閉塞性動脈硬化症、間欠性跛行等の慢性動脈閉塞症、糖尿病性神経症、糖尿病性皮膚潰瘍、糖尿病性腎症等の糖尿病合併症、ＰＴＣＡ、ＤＣＡやステントのインターベンション処置後の再狭窄防止、人工血管等の人工臓器や腎等の移植処置後の再閉塞の防止、また手術後、人工腎透析等の体外循環時の血栓、塞栓の発生防止等の虚血性疾患に広く使用できる。
【００１５】
また本発明化合物は、Molecular Pharmacology，第４６巻，第３９９頁〜第４０５頁（１９９４年）に記載されているホスホジエステラーゼ（以下「ＰＤＥ」と省略する）の分類方法でＰＥＤ３（cyclic-ＧＭＰ inhibited cyclic-ＡＭＰ ＰＤＥ）に対して強い阻害活性を有している。
【００１６】
このcyclic-ＡＭＰ（サイクリックアデノシン一リン酸）は生体内における代表的なセカンドメッセンジャーであり、このcyclic-ＡＭＰ分解酵素であるＰＤＥに対して阻害活性を示す物質はcyclic-ＡＭＰの代謝異常によりその低下の認められる各種疾病の予防又は治療に有用な物質となり得る。
【００１７】
従ってＰＤＥ阻害作用を有する本発明化合物は、Pharmacology＆Therapeutics，第５１巻，第１３頁〜第３３頁（１９９１年）、Trends in Pharmacological Science，第１１巻，第１５０頁〜第１５５頁（１９９０年）、Trends in Pharmacological Science，第１２巻，第１９頁〜第２７頁（１９９１年）等に記載されているように、上記の抗血栓作用及び血管内膜肥厚抑制作用に基づく臨床適応を含め、脂質代謝の促進による肥満の予防及び治療、炎症時のケミカルメディエーターの遊離を抑制することによるアレルギー性疾患及び気管支喘息の治療等にも有用である。
【００１８】
本発明によれば、上記一般式（１）で表わされるカルボスチリル誘導体及びその塩から選ばれる少なくとも１種を有効成分とする抗血栓剤が提供される。
【００１９】
本発明によれば、上記一般式（１）で表わされるカルボスチリル誘導体及びその塩から選ばれる少なくとも１種を有効成分とする血管内膜肥厚抑制剤が提供される。
【００２０】
本発明によれば、上記一般式（１）で表わされるカルボスチリル誘導体及びその塩から選ばれる少なくとも１種を有効成分とする血小板凝集抑制剤が提供される。
【００２１】
本発明によれば、上記一般式（１）で表わされるカルボスチリル誘導体及びその塩から選ばれる少なくとも１種を有効成分とする血小板塊解離剤が提供される。
【００２２】
本発明によれば、上記一般式（１）で表わされるカルボスチリル誘導体及びその塩から選ばれる少なくとも１種を有効成分とする脳及び末梢血流増加剤が提供される。
【００２３】
上記一般式（１）において示される各基は、各々次の通りである。
【００２４】
低級アルキレン基としては、例えばメチレン、エチレン、メチルメチレン、トリメチレン、２−メチルトリメチレン、２，２−ジメチルトリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、２−エチルトリメチレン、１−メチルトリメチレン基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキレン基を挙げることができる。
【００２５】
低級アルカノイルオキシ基としては、例えばアセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ペンタノイルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ、ヘキサノイルオキシ基等の炭素数２〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルカノイルオキシ基を挙げることができる。
【００２６】
シクロアルキル環上に置換基として水酸基及び低級アルカノイルオキシ基なる群より選ばれる基を有することのあるシクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、２−ヒドロキシシクロヘキシル、２−アセチルオキシシクロヘキシル、２−ヒドロキシシクロプロピル、３−ヒドロキシシクロブチル、２−ヒドロキシシクロブチル、２−ヒドロキシシクロペンチル、３−ヒドロキシシクロペンチル、３−ヒドロキシシクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、２−ヒドロキシシクロヘプチル、３−ヒドロキシシクロヘプチル、４−ヒドロキシシクロヘプチル、２−ヒドロキシシクロオクチル、３−ヒドロキシシクロオクチル、４−ヒドロキシシクロオクチル、５−ヒドロキシシクロオクチル、２，４−ジヒドロキシシクロヘキシル、２，４，６−トリヒドロキシシクロヘキシル、２，４，５−トリヒドロキシシクロヘプチル、２，６−ジヒドロキシシクロオクチル、２−プロピオニルオキシシクロプロピル、３−ブチリルオキシシクロブチル、２−イソブチリルオキシシクロペンチル、４−ペンタノイルオキシシクロヘキシル、３−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシシクロヘプチル、５−ヘキサノイルオキシシクロオクチル、２，３−ジアセチルオキシシクロヘキシル、２，４，６−トリアセチルオキシシクロオクチル基等のシクロアルキル環上に置換基として水酸基及び炭素数２〜６の直鎖又は分枝鎖状アルカノイルオキシ基なる群より選ばれる基を有することのある炭素数３〜８のシクロアルキル基を例示できる。
【００２７】
フェニル低級アルキル基としては、例えばベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、６−フェニルヘキシル、１，１−ジメチル−２−フェニルエチル、２−メチル−３−フェニルプロピル基等のアルキル部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるフェニルアルキル基を挙げることができる。
【００２８】
低級アルカノイルオキシ低級アルキル基としては、例えばアセチルオキシメチル、２−プロピオニルオキシエチル、１−ブチリルオキシエチル、３−アセチルオキシプロピル、４−アセチルオキシブチル、４−イソブチリルオキシブチル、５−ペンタノイルオキシペンチル、６−アセチルオキシヘキシル、６−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシへキシル、１，１−ジメチル−２−ヘキサノイルオキシエチル、２−メチル−３−アセチルオキシプロピル基等の炭素数２〜６の直鎖又は分枝鎖状アルカノイルオキシ基置換炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を例示できる。
【００２９】
置換基として水酸基を有することのある低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、５，５，４−トリヒドロキシペンチル、５−ヒドロキシペンチル、６−ヒドロキシヘキシル、１−ヒドロキシイソプロピル、２−メチル−３−ヒドロキシプロピル基等の水酸基を１〜３個有することのある炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を例示できる。
【００３０】
置換基として低級アルキル基を有することのあるアミノカルボニル基としては、例えば、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ブチルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、ペンチルアミノカルボニル、ヘキシルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジプロピルアミノカルボニル、ジブチルアミノカルボニル、ジペンチルアミノカルボニル、ジヘキシルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ヘキシルアミノカルボニル基等の置換基として炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を１〜２個有することのあるアミノカルボニル基を挙げることができる。
【００３１】
置換基として低級アルキル基を有することのあるアミノ低級アルキル基としては、例えば、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、６−アミノヘキシル、１，１−ジメチル−２−アミノエチル、２−メチル−３−アミノプロピル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、ブチルアミノメチル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノメチル、ペンチルアミノメチル、ヘキシルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、ジプロピルアミノメチル、ジブチルアミノメチル、ジペンチルアミノメチル、ジヘキシルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−ヘキシルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、１−エチルアミノエチル、３−プロピルアミノプロピル、４−ブチルアミノブチル、１，１−ジメチル−２−ペンチルアミノエチル、５−ヘキシルアミノペンチル、６−ジメチルアミノヘキシル、２−ジエチルアミノエチル、１−（Ｎ−メチル−Ｎ−ヘキシルアミノ）エチル、３−ジヘキシルアミノプロピル、４−ジブチルアミノブチル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ）エチル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を１〜２個有することのあるアミノ基を置換基として有する炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を挙げることができる。
【００３２】
本発明の一般式（１）のカルボスチリル誘導体には、下記の種々の態様の化合物が包含される。この態様でＡ、Ｒ並びにカルボスチリル骨格の３位及び４位の炭素間結合は、全て前記一般式（１）における定義と同じである。
【００３３】
（１）Ｒが基
【００３４】
【化７】
0004182298.tif 000005
【００３５】
で、ｎが１を示し、Ｚが窒素原子である前記一般式（１）で表されるカルボスチリル誘導体又はその塩。
【００３６】
（２）Ｒが基
【００３７】
【化８】
0004182298.tif 000006
【００３８】
で、ｎが２を示し、Ｚが窒素原子である前記一般式（１）で表されるカルボスチリル誘導体又はその塩。
【００３９】
（３）Ｒが基
【００４０】
【化９】
0004182298.tif 000007
【００４１】
で、ｎが１を示し、Ｚが酸素原子である前記一般式（１）で表されるカルボスチリル誘導体又はその塩。
【００４２】
（４）Ｒが基
【００４３】
【化１０】
0004182298.tif 000008
【００４４】
で、ｎが２を示し、Ｚが酸素原子である前記一般式（１）で表されるカルボスチリル誘導体又はその塩。
【００４５】
（５）Ｒが基
【００４６】
【化１１】
0004182298.tif 000009
【００４７】
で、ｎが１を示し、Ｚがメチン基である前記一般式（１）で表されるカルボスチリル誘導体又はその塩。
【００４８】
（６）Ｒが基
【００４９】
【化１２】
0004182298.tif 000010
【００５０】
で、ｎが２を示し、Ｚがメチン基である前記一般式（１）で表されるカルボスチリル誘導体又はその塩。
【００５１】
（７）Ｒが基
【００５２】
【化１３】
0004182298.tif 000011
【００５３】
である前記一般式（１）で表されるカルボスチリル誘導体又はその塩。
【００５４】
（８）６−｛４−〔（４−シクロプロピル−１−ピペラジニル）スルホニル〕ブトキシ｝−１，２−ジヒドロ−２−キノリノン。
【００５５】
（９）〔（２Ｓ）−１−（｛４−〔（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリニル）オキシ〕ブチル｝スルホニル）−２−ピロリジニル〕メチル  アセテート。
【００５６】
（１０）６−〔４−（｛４−〔（１Ｓ*，２Ｓ*）−２−ヒドロキシシクロヘキシル〕−１−ピペラジニル｝スルホニルブトキシ〕−１，２−ジヒドロ−２−キノリノン。
【００５７】
上記一般式（１）で表されるカルボスチリル誘導体は、種々の方法により製造され得るが、その一例を示せば下記反応式で示される方法に従い容易に製造される。
【００５８】
【化１４】
0004182298.tif 000012
【００５９】
〔式中Ａ、Ｒ並びにカルボスチリル骨格の３位及び４位の炭素間結合は前記に同じ。Ｘはハロゲン原子、低級アルカンスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基又はアラルキルスルホニルオキシ基を示す。〕
一般式（２）の化合物と一般式（３）の化合物との反応は、無溶媒又は適当な溶媒中、塩基性化合物の存在下又は非存在下に行われる。該反応は、通常−２０〜２００℃、好ましくは−２０〜１５０℃にて行われ、一般に１０分〜３０時間程度にて終了する。ここで使用される溶媒としては、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテル等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ピリジン、アセトン、アセトニトリル等の極性溶媒を例示できる。また使用される塩基性化合物としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、キノリン等の有機塩基等を例示できる。該反応の反応系内には、沃化カリウム、沃化ナトリウム等のアルカリ金属沃化物等を添加すれば、上記反応は有利に進行する。一般式（３）の化合物は、一般式（２）の化合物に対して通常少なくとも等モル量、好ましくは等モル〜８倍モル量使用するのがよい。
【００６０】
前記反応式−１において、Ｘで示される低級アルカンスルホニルオキシ基としては、具体的にはメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、イソプロパンスルホニルオキシ、プロパンスルホニルオキシ、ブタンスルホニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブタンスルホニルオキシ、ペンタンスルホニルオキシ、ヘキサンスルホニルオキシ基等を例示でき、またアリールスルホニルオキシ基としては、具体的にはフェニルスルホニルオキシ、４−メチルフェニルスルホニルオキシ、２−メチルフェニルスルホニルオキシ、４−ニトロフェニルスルホニルオキシ、４−メトキシフェニルスルホニルオキシ、３−クロロフェニルスルホニルオキシ、α−ナフチルフェニルスルホニルオキシ基等の置換もしくは未置換のアリールスルホニルオキシ基を例示でき、またアラルキルスルホニルオキシ基としては、具体的にはベンジルスルホニルオキシ、２−フェニルエチルスルホニルオキシ、４−フェニルブチルスルホニルオキシ、４−メチルベンジルスルホニルオキシ、２−メチルベンジルスルホニルオキシ、４−ニトロベンジルスルホニルオキシ、４−メトキシベンジルスルホニルオキシ、３−クロロベンジルスルホニルオキシ、α−ナフチルメチルスルホニルオキシ基等の置換もしくは未置換のアラルキルスルホニルオキシ基を例示できる。
【００６１】
ハロゲン原子としては、例えば弗素原子、塩素原子、臭素原子及び沃素原子が挙げられる。
【００６２】
【化１５】
0004182298.tif 000013
【００６３】
〔式中Ｘ、Ａ、Ｒ並びにカルボスチリル骨格の３位及び４位の炭素間結合は前記に同じ。〕
一般式（４）の化合物と一般式（５）の化合物との反応は、適当な溶媒中、好ましくは塩基性化合物を脱ハロゲン化水素剤とし、通常室温〜２００℃、好ましくは５０〜１５０℃の温度条件下、１〜３０時間程度で行われる。上記において適当な溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ヘキサメチルリン酸トリアミド等を例示できる。また脱ハロゲン化水素剤として利用できる塩基性化合物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド、カリウムエトキサイド、水素化ナトリウム、金属カリウム、ナトリウムアミド等の無機塩基、ピリジン、キノリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン等の有機塩基等を例示できる。該反応においては、反応促進剤として沃化カリウム、沃化ナトリウム等の沃化アルカリ金属化合物を反応系内に添加することもできる。一般式（５）の化合物の使用量は、特に制限はないが、一般式（４）の化合物に対して通常等モル〜５倍モル量、好ましくは等モル〜２倍モル量とするのがよい。
【００６４】
【化１６】
0004182298.tif 000014
【００６５】
〔式中Ａ、Ｘ及びＲは前記に同じ。Ｘ1はハロゲン原子を示す。〕
化合物（６）と化合物（３）との反応は、前記反応式−１における化合物（２）と化合物（３）との反応と同様の条件下に行われる。
【００６６】
化合物（７）を化合物（１ａ）に導く反応は、酸又は塩基性化合物の存在下化合物（７）を加熱することにより行い得る。ここで使用される酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸、酢酸等の有機酸等を例示できる。塩基性化合物としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基を例示できる。該反応は、通常５０〜１５０℃、好ましくは７０〜１２０℃付近にて行われ、一般に０．５〜２４時間程度にて反応は終了する。
【００６７】
該反応で、酢酸等の有機酸を用いた場合、Ｒが
【００６８】
【化１７】
0004182298.tif 000015
【００６９】
でＲ1が水酸基又は水酸基を有する低級アルキル基を示す化合物である場合、該化合物の水酸基が低級アルカノイル化されて、対応するＲ1が低級アルカノイルオキシ基又は低級アルカノイルオキシ基を有する低級アルキル基である化合物が得られることがあるが、これは容易に分離可能である。
【００７０】
【化１８】
0004182298.tif 000016
【００７１】
〔式中Ｘ1、Ｘ、Ａ及びＲは前記に同じ。〕
化合物（８）と化合物（５）との反応は、前記反応式−２における化合物（４）と化合物（５）との反応と同様の条件下に行われる。
【００７２】
化合物（７）を化合物（１ａ）に導く反応は、前記反応式−３における化合物（７）を化合物（１ａ）に導く反応と同様の条件下に行われる。
【００７３】
反応式−３及び反応式−４において化合物（３）又は化合物（５）のＲが基
【００７４】
【化１９】
0004182298.tif 000017
【００７５】
を示し、Ｒ1が低級アルコキシ低級アルコキシ基又は低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基（水酸基及び水酸基を有する低級アルキル基の保護基）である化合物（３）又は化合物（５）を用いて、前記化合物（６）と化合物（３）との反応又は化合物（８）と化合物（５）との反応を行い、得られる化合物（７）を化合物（１ａ）に導く反応条件で容易に脱保護されて、Ｒが基
【００７６】
【化２０】
0004182298.tif 000018
【００７７】
を示し、Ｒ1が水酸基又は水酸基を有する低級アルキル基である化合物（１ａ）に導くことができる。
【００７８】
また、Ｒ1が置換基として低級アルキル基を有することのあるアミノカルボニル基である化合物（７）は、Ｒ1が低級アルコキシカルボニル基である化合物（７）を通常のエステル加水分解反応条件下に加水分解してＲ1がカルボキシ基である化合物（７）に導いた後、これを一般式  Ｒ2Ｒ3ＮＨ  （Ｒ2及びＲ3は同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基を示す。）のアミンと通常のアミド結合反応条件下に反応させて、Ｒ1が置換基として低級アルキル基を有することのあるアミノカルボニル基である化合物（７）に導くことができる。
【００７９】
【化２１】
0004182298.tif 000019
【００８０】
〔式中、Ａ、Ｚ、ｎ、Ｘ1並びにカルボスチリル骨格の３位及び４位の炭素間結合は前記に同じ。Ｒ1aは、置換基として水酸基を有する低級アルキル基、水酸基又はシクロアルキル環上に置換基として水酸基を少なくとも一つ有するシクロアルキル基を示す。Ｒ1bは、低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、低級アルカノイルオキシ基又はシクロアルキル環上に置換基として低級アルカノイルオキシ基を少なくとも一つ有するシクロアルキル基を示す。Ｒ2は低級アルカノイル基を示す。〕
一般式（１ｂ）の化合物と一般式（９ａ）の化合物との反応は、無溶媒又は適当な溶媒中、塩基性化合物の存在下もしくは非存在下、好ましくは存在下に行われる。ここで適当な溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール、プロパノール等の低級アルコール類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素類、アセトン、ピリジン等を使用できる。塩基性化合物としては例えばトリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等やこれらの混合物を例示できる。上記反応はまた酢酸等の溶媒中、硫酸等の鉱酸の存在下に実施することもできる。化合物（９ａ）の使用量は一般式（１ｂ）の化合物に対して等モル量〜大過剰量とすればよく、反応は通常０〜２００℃程度、好ましくは０〜１５０℃程度下に、０．５〜２０時間程度で完結する。
【００８１】
化合物（１ｂ）と化合物（９ｂ）との反応は、一般に適当な不活性溶媒中、塩基性化合物の存在下又は非存在下にて行われる。用いられる不活性溶媒としては例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等の低級アルコール類、酢酸、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド又はこれらの混合溶媒等を挙げることができる。また塩基性化合物としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の金属水酸化物、水素化ナトリウム、カリウム、ナトリウム、ナトリウムアミド、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート等の金属アルコラート、ピリジン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノネン−５（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）等の有機塩基等を挙げることができる。一般式（１ｂ）の化合物と一般式（９ｂ）の化合物との使用割合としては、特に限定がなく広い範囲で適宜選択すればよいが、前者に対して後者を少なくとも等モル量程度、好ましくは等モル〜１０倍モル量程度用いるのがよい。該反応は通常０〜２００℃程度、好ましくは０〜１００℃程度にて行われ、一般に３０分〜７５時間程度で反応は終了する。該反応系内には沃化ナトリウム、沃化カリウム等のアルカリ金属ハロゲン化合物、銅粉等を添加してもよい。
【００８２】
一般式（１ｃ）の化合物の加水分解反応は、適当な溶媒中又は無溶媒で、酸又は塩基性化合物の存在下に実施することができる。用いられる溶媒としては、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、酢酸、ギ酸等の脂肪酸類、ジメチルホルムアミド、之等の混合溶媒等を挙げることができる。酸としては例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸等の鉱酸やギ酸、酢酸、芳香族スルホン酸等の有機酸等を挙げることができ、また塩基性化合物としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の金属炭酸塩や水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化リチウム等の金属水酸化物等を挙げることができる。該反応は、通常室温〜２００℃程度、好ましくは室温〜１５０℃程度にて好適に進行し、一般に１０分〜５０時間程度で終了する。
【００８３】
【化２２】
0004182298.tif 000020
【００８４】
〔式中Ａ及びＲは前記に同じ。〕
また一般式（１ｄ）の化合物の脱水素反応は、適当な溶媒中、酸化剤を使用して行われる。用いられる酸化剤としては例えば２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン、クロラニル（２，３，５，６−テトラクロロベンゾキノン）等のベンゾキノン類、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミド、臭素等のハロゲン化剤、二酸化セレン、パラジウム−炭素、パラジウム−黒、酸化パラジウム、ラネ−ニッケル等の水素化触媒等を挙げることができる。ハロゲン化剤の使用量としては特に限定されず広い範囲から適宜選択すればよいが、通常一般式（１ｄ）の化合物に対して通常１〜５倍モル量程度、好ましくは１〜２倍モル量程度使用するのがよい。また水素化触媒を用いる場合には、通常の触媒量とするのがよい。溶媒としては、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、メトキシエタノール、ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ブタノール、アミルアルコール、ヘキサノール等のアルコール類、酢酸等の極性プロトン溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の極性非プロトン溶媒類等を例示できる。該反応は通常室温〜３００℃程度、好ましくは室温〜２００℃程度にて行われ、一般に１〜４０時間で完結する。
【００８５】
一般式（１ｅ）化合物の還元には、通常の接触還元条件が適用される。用いられる触媒としてはパラジウム、パラジウム−炭素、プラチナ、ラネ−ニッケル等の金属を例示でき、斯かる金属は通常の触媒量で用いられる。また用いられる溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ヘキサン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類、酢酸エチル等のエステル類、酢酸等の脂肪酸を挙げることができる。該還元反応は常圧及び加圧下のいずれでも行うことができるが、通常常圧〜２０ｋｇ／ｃｍ2程度、好ましくは常圧〜１０ｋｇ／ｃｍ2にて行うのがよい。また反応温度は通常０〜１５０℃程度、好ましくは室温〜１００℃程度とするのがよい。
【００８６】
上記反応式−２及び反応式−４において出発原料として用いられる化合物（５）は、例えば以下の方法にて製造される。
【００８７】
【化２３】
0004182298.tif 000021
【００８８】
〔式中Ｒ、Ｘ、Ａ及びＸ1は前記に同じ。〕
化合物（３）と化合物（１０）との反応は、前記反応式−１における化合物（２）と化合物（３）と同様の条件下に行われる。
【００８９】
本発明の一般式（１）で表されるカルボスチリル誘導体のうち酸性基を有する化合物は、医薬的に許容される塩基性化合物を作用させることにより容易に塩を形成させることができる。該塩基性化合物としては例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム等を挙げることができる。
【００９０】
斯くして得られる各々の工程での目的化合物は、通常の分離手段により容易に単離精製することができる。該分離手段としては、例えば溶媒抽出法、稀釈法、再結晶法、カラムクロマトグラフィー、プレパラテイブ薄層クロマトグラフィー等を例示できる。
【００９１】
尚本発明は幾何異性体、光学異性体も当然に包含するものである。
【００９２】
一般式（１）の化合物は通常、一般的な医薬製剤の形態で用いられる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、潤沢剤等の稀釈剤或いは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）等が挙げられる。錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第四級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等が例示できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠或いは二重錠、多層錠とすることができる。丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナランカンテン等の崩壊剤等が例示できる。坐剤の形態に成形するに際しては、担体として従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げられる。注射剤として調製される場合には液剤及び懸濁剤は殺菌され、且つ血液と等張であるのが好ましく、これら液剤、丸剤及び懸濁剤の形態に成形するのに際しては、稀釈剤としてこの分野において慣用されているものを全て使用でき、例えば水、エチルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げられる。尚、この場合等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖或いはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を該製剤中に含有せしめてもよい。
【００９３】
本発明の医薬製剤中に含有されるべき一般式（１）の化合物の量は特に限定されず広範囲に選択されるが、通常全組成物中１〜７０重量％、好ましくは１〜３０重量％である。
【００９４】
本発明の医薬製剤の投与方法には特に制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じた方法で投与される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には経口投与される。また注射剤の場合には単独で或いはブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更には必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与される。
【００９５】
本発明の医薬製剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常有効成分である一般式（１）の化合物の量は１日当り体重１ｋｇ当り約０．１〜１０ｍｇとするのがよい。また、投与単位形態中に有効成分を１〜２００ｍｇ含有するのがよい。
【００９６】
【実施例】
以下に製剤例、参考例、実施例及び薬理試験例を掲げる。
【００９７】
0004182298.tif 000022
上記本発明の化合物、乳糖、コーンスターチ及び結晶セルローズを充分混合し、メチルセルローズの５％水溶液で顆粒化し、２００メッシュの篩に通して注意深く乾燥し、これを常法により打錠して錠剤１０００錠を調製する。
【００９８】
0004182298.tif 000023
上記成分を細かく粉末にし、均一な混合物になるように充分撹拌したのち所望の寸法を有する経口投与用のゼラチンカプセルに充填し、カプセル１０００個を調製する。
【００９９】
0004182298.tif 000024
上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウム及び塩化ナトリウムを撹拌しながら８０℃で上記の約半量の蒸留水に溶解し、その溶液を４０℃まで冷却し、本発明の化合物、ポリエチレングリコール及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートをその溶液中に溶解し、その溶液に注射用蒸留水を加えて最終の容量に調製し、適当なフィルターペーパーを用いて滅菌濾過することにより滅菌して注射剤を調製する。
【０１００】
参考例１
Ｎ−シクロプロピルピペラジン０．９ｇ及びトリエチルアミン１ｍｌの１，２−ジクロロエタン５０ｍ溶液に、４−〔（２−クロロ−６−キノリル）オキシ〕−１−ブタンスルホニル  クロリド２ｇを−１０℃にて加え、同温で更に０．５時間撹拌した。反応液を水、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；塩化メチレン：酢酸エチル：メタノール＝１０：１０：１）で精製し、２．０８ｇの２−クロロ−６−｛４−〔（４−シクロプロピル−１−ピペラジニル）スルホニル〕ブトキシ｝キノリンを得た。
【０１０１】
褐色油状
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；０．３５−０．５５（４Ｈ，ｍ）、１．６０−１．７５（１Ｈ，ｍ）、１．９５−２．１５（４Ｈ，ｍ）、２．７０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ）、３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．２７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ）、４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．３０−７．４０（２Ｈ，ｍ）、７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
【０１０２】
適当な出発原料を用い、参考例１と同様にして表１〜表４に記載の各化合物を得た。
【０１０３】
【表１】
0004182298.tif 000025
【０１０４】
【表２】
0004182298.tif 000026
【０１０５】
【表３】
0004182298.tif 000027
【０１０６】
【表４】
0004182298.tif 000028
【０１０７】
１）1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；１．３０−１．５０（１Ｈ，ｍ）、１．６５−１．９５（３Ｈ，ｍ）、１．９５−２．４０（７Ｈ，ｍ）、２．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ）、２．９０−３．２０（５Ｈ，ｍ）、３．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、３．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ）、４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．３０−７．４５（２Ｈ，ｍ）、７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
【０１０８】
２）1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；１．９０−２．２０（４Ｈ，ｍ）、２．５３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．３１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．５４（２Ｈ，ｓ）、４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．１５−７．４０（７Ｈ，ｍ）、７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）。
【０１０９】
３）1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；１．８５−２．２０（８Ｈ，ｍ）、３．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、３．３５（３Ｈ，ｓ）、３．２５−３．７０（４Ｈ，ｍ）、３．９５−４．１０（１Ｈ，ｍ）、４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、４．６２（２Ｈ，ｓ）、７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．２５−７．４０（２Ｈ，ｍ）、７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
【０１１０】
４）1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；１．９０−２．４０（８Ｈ，ｍ）、３．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．４０−３．７０（２Ｈ，ｍ）、３．７３（３Ｈ，ｓ）、４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４．５０−４．６０（１Ｈ，ｍ）、７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）、７．３０−７．４２（２Ｈ，ｍ）、７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。
【０１１１】
５）1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；１．８０−２．０３（７Ｈ，ｍ）、２．１０−２．３２（１Ｈ，ｍ）、３．２０−３．５０（４Ｈ，ｍ）、４．１３−４．２１（２Ｈ，ｍ）、４．２１−４．３０（１Ｈ，ｍ）、７．４０−７．５０（２Ｈ，ｍ）、７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）。
【０１１２】
６）1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；１．０８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．８５−２．３５（８Ｈ，ｍ）、３．１７−３．７３（８Ｈ，ｍ）、４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４．７２−４．８２（１Ｈ，ｍ）、７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）、７．３０−７．５２（２Ｈ，ｍ）、７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）。
【０１１３】
７）1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；１．６８−１．８４（２Ｈ，ｍ）、１．８５−２．２２（６Ｈ，ｍ）、２．９５−３．１０（２Ｈ，ｍ）、３．１５−３．３０（２Ｈ，ｍ）、３．３７（３Ｈ，ｓ）、３．４２−３．５８（２Ｈ，ｍ）、３．７０−３．８７（１Ｈ，ｍ）、４．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．６７（２Ｈ，ｓ）、７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．３１−７．４５（２Ｈ，ｍ）、７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）。
【０１１４】
８）1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ；１．００−１．３０（４Ｈ，ｍ）、１．５０−１．７０（３Ｈ，ｍ）、１．８８（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）、２．１０−２．３０（３Ｈ，ｍ）、２．４５−２．６０（２Ｈ，ｍ）、２．６０−２．７５（２Ｈ，ｍ）、３．１０−３．５０（７Ｈ，ｍ）、４．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、４．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、７．４０−７．６０（３Ｈ，ｍ）、７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
【０１１５】
９）1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；１．７５−２．５０（１０Ｈ，ｍ）、２．２４（６Ｈ，ｓ）、３．１９（２Ｈ，ｂｒ−ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、３．２５−３．５５（２Ｈ，ｍ）、３．９１−４．０５（１Ｈ，ｍ）、４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）、７．３０−７．４２（２Ｈ，ｍ）、７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）。
【０１１６】
１０）1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；１．８５−２．１５（４Ｈ，ｍ）、２．３０−２．５０（２Ｈ，ｍ）、３．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．３０（３Ｈ，ｓ）、３．３６−３．７０（４Ｈ，ｍ）、４．００−４．１０（１Ｈ，ｍ）、４．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４．６３（２Ｈ，ｓ）、７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）、７．３０−７．４２（２Ｈ，ｍ）、７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）。
【０１１７】
１１）1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；１．９５−２．２０（４Ｈ，ｍ）、３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．２５−３．３２（４Ｈ，ｍ）、３．７０−３．８０（４Ｈ，ｍ）、４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）、７．３０−７．４０（２Ｈ，ｍ）、７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）。
【０１１８】
１２）1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；１．９５−２．２０（４Ｈ，ｍ）、３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．３５−３．４５（４Ｈ，ｍ）、３．６２−３．７０（４Ｈ，ｍ）、４．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、６．６２−６．７２（２Ｈ，ｍ）、７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）、７．３１−７．３７（２Ｈ，ｍ）、７．５１（１Ｈ，ｂｒ−ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．２０（１Ｈ，ｂｒ−ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）。
【０１１９】
参考例１５
メチル  （２Ｓ）−１−（｛４−〔（２−クロロ−６−キノリル）オキシ〕ブチル｝スルホニル）−２−ピロリジンカルボキシレート４．５ｇのメタノール溶液１００ｍｌに、１Ｎ水酸化カリウム水溶液３０ｍｌを室温で加えた。５０℃で３時間撹拌後、メタノールを減圧留去した。析出晶を濾去後、濾液に濃塩酸を加え酸性とした後、室温で終夜撹拌した。析出晶を濾取して、３．８ｇの（２Ｓ）−１−（｛４−〔（２−クロロ−６−キノリル）オキシ〕ブチル｝スルホニル）−２−ピロリジンカルボン酸を得た。
【０１２０】
白色粉末状
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；１．８０−２．０３（７Ｈ，ｍ）、２．１０−２．３２（１Ｈ，ｍ）、３．２０−３．５０（４Ｈ，ｍ）、４．１３−４．２１（２Ｈ，ｍ）、４．２１−４．３０（１Ｈ，ｍ）、７．４０−７．５０（２Ｈ，ｍ）、７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）。
【０１２１】
参考例１６
（２Ｓ）−１−（｛４−〔（２−クロロ−６−キノリル）オキシ〕ブチル｝スルホニル）−２−ピロリジンカルボン酸１．８ｇ、ジエチルアミン０．６ｍｌ及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．８ｇのジメチルホルムアミド溶液５０ｍｌに、０℃撹拌下、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１ｇを加えた。室温で終夜撹拌後、溶媒を減圧留去し、残渣を水で希釈後酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；塩化メチレン：メタノール＝３０：１）で精製し、１．５ｇのＮ’，Ｎ’−ジエチル−（２Ｓ）−１−（｛４−〔（２−クロロ−６−キノリル）オキシ〕ブチル｝スルホニル）−２−ピロリジンカルボキサミドを得た。
【０１２２】
淡黄色油状
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ；１．０８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．８５−２．３５（８Ｈ，ｍ）、３．１７−３．７３（８Ｈ，ｍ）、４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４．７２−４．８２（１Ｈ，ｍ）、７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）、７．３０−７．５２（２Ｈ，ｍ）、７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）。
【０１２３】
実施例１
２−クロロ−６−｛４−〔（４−シクロプロピル−１−ピペラジニル）スルホニル〕ブトキシ｝キノリン２ｇの酢酸溶液１００ｍｌを４時間加熱還流した。酢酸を減圧留去し、残渣をクロロホルムで希釈後、飽和重曹水、水、飽和食塩水の順に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；塩化メチレン：酢酸エチル：メタノール＝５：５：１）で精製し、エタノールで再結晶して、０．２４ｇの６−｛４−〔（４−シクロプロピル−１−ピペラジニル）スルホニル〕ブトキシ｝−１，２−ジヒドロ−２−キノリノンを得た。
【０１２４】
白色結晶
融点：２０８〜２１０℃。
【０１２５】
適当な出発原料を用い、実施例１と同様にして表５〜表１０に記載の各化合物を得た。
【０１２６】
【表５】
0004182298.tif 000029
【０１２７】
【表６】
0004182298.tif 000030
【０１２８】
【表７】
0004182298.tif 000031
【０１２９】
【表８】
0004182298.tif 000032
【０１３０】
【表９】
0004182298.tif 000033
【０１３１】
【表１０】
0004182298.tif 000034
【０１３２】
実施例１７
６−（｛４−〔（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル〕スルホニル｝ブトキシ）−１，２−ジヒドロ−２−キノリノン１．２ｇ、トリエチルアミン１．６ｇ、４−ジメチルアミノピリジン０．１ｇのクロロホルム溶液３００ｍｌに、無水酢酸１．５ｍｌを０℃撹拌下、滴下した。同温で２時間撹拌後、
アンモニア水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：エタノール：酢酸エチル＝２０：３：２０）で精製し、エタノールで再結晶して、１ｇの〔（２Ｓ）−１−（｛４−〔（オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリニル）オキシ〕ブチル｝スルホニル）−２−ピロリジニル〕メチル  アセテートを得た。
【０１３３】
白色粉末状
融点：１６５〜１６６℃
〔α〕D24＝−２０．６゜（ｃ＝１．０、酢酸）。
【０１３４】
適当な出発原料を用い、実施例１７と同様にして前記実施例４、９、１４及び１６の化合物を得た。
【０１３５】
実施例１８
１−（｛４−〔（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリニル）オキシ〕ブチル｝スルホニル）−４−ピペリジル  アセテート１．９ｇのジメチルホルムアミド懸濁液６０ｍｌに、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１１．４ｍｌを室温で加えた。同温度で２日間攪拌後、溶媒を減圧留去し、残渣に水を加えて析出晶を濾取し、エタノールで再結晶して、１．３ｇの６−｛４−〔（４−ヒドロキシピペリジニル）スルホニル〕ブトキシ｝−１，２−ジヒドロ−２−キノリノンを得た。
【０１３６】
無色鱗片状
融点：２１０〜２１２℃
適当な出発原料を用い、実施例１８と同様にして前記実施例３、１１及び１５の化合物を得た。
【０１３７】
薬理試験１（血小板凝集抑制作用）
（１）多血小板血漿（ＰＲＰ）の調製
無麻酔下にて、雄性ウサギ（ＮＺＷ種，体重２〜３ｋｇ）の頚動脈からクエン酸採血を行い、クエン酸と血液とのボリューム比が１対９になるように調製した。この抗凝固血をプラスチック試験管に約７ｍｌずつ分注し、室温にて低速遠心（９００ｒｐｍ，１５分）後、その白濁した上清を多血小板血漿（ＰＲＰ）とした。乏血小板血漿（ＰＰＰ）はＰＲＰ採取後の残渣を３０００ｒｐｍで１０分遠心し、その上清を用いた。ＰＲＰは５×１０5ｃｅｌｌｓ／μｌになるようにＰＰＰにて希釈し、凝集能の測定に用いた。
【０１３８】
（２）凝集測定方法
血小板の凝集は、Ｂｏｒｎの比濁法を用いて測定した。ジメチルホルムアミドに溶解した薬物溶剤１μｌをキュベットに入れ、更に２００μｌのＰＲＰを添加後、直ちに血小板凝集能測定装置ＰＡＭ−８Ｔ（メバニクス社）に入れ、３７℃で保温した。正確に３分間後、生理食塩水に溶解したＡＤＰ（ＰＡテストＡＤＰ「ＭＣＭ」ＭＣメディカル社）又はコラーゲン溶液（コラーゲンリエージエントホルム，ＭＣメディカル社）を２０μｌ添加した。ＡＤＰ溶液又はコラーゲン溶液の最終濃度は、それぞれ７．５μＭ、２０μｇ／ｍｌであった。
【０１３９】
また、最大凝集率、凝集抑制率の算出は以下の式に従った。
【０１４０】
【数１】
0004182298.tif 000035
【０１４１】
【数２】
0004182298.tif 000036
【０１４２】
ＩＣ50は薬物濃度の異なる２点間の凝集抑制率から求めた。結果を下記表１１に示す。
【０１４３】
【表１１】
0004182298.tif 000037
【０１４４】
薬理試験２（抗血栓作用）
抗血栓作用は、マウスにコラーゲンを静脈内投与して誘発される肺塞栓致死に対して薬物（経口投与）による抑制作用（肺塞栓抑制作用）で判定した。
【０１４５】
雄性ＩＣＲ系マウス（５週齢、体重約２５ｇ）を１夜絶食し、群分け及びナンバリングを行った（各群１５匹）。１％ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ＴＣ−５（ＨＰＭＣ，信越化学工業株式会社）に懸濁した薬物溶液を経口投与した後、１０分後に尾静脈より一定速度でコラーゲン溶液（調製、用量は後記）を注入した。その後１時間以内に死亡した個体数より致死率を計算した。薬物の評価はこのマウスの致死率の抑制％で行った。コラーゲン溶液は、コラーゲン（シグマケミカル社製、タイプIII）を２ｍＭ塩化カルシウム及び５％グルコースを含む０．０５Ｍ酢酸溶液に２．５ｍｇ／ｍｌになるように４℃にて溶解しておき、使用する前日に水酸化ナトリウムでｐＨを７．４に合わせた。３７℃にて撹拌しながら２時間加温し、その後、室温にて更に一夜撹拌した。使用する直前に再度ｐＨを７．４に合わせて実験に供した。尾静脈注するコラーゲン溶液の量は、肺塞栓による致死率が約７５％になるように予備実験を行って決定した。結果を下記表１２に示す。
【０１４６】
【表１２】
0004182298.tif 000038
【０１４７】
薬理試験３（血管内膜肥厚抑制作用）
雄性ＳＤ系ラット（６週齢）を群分け（各群８匹）及びナンバリング後、１％ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ＴＣ−５（ＨＰＭＣ，信越化学工業株式会社）に懸濁した薬物溶液を経口投与した。またコントロール群には１％ＨＰＭＣを経口投与した。１〜２時間後に２フレンチバルーンカテーテル（バクスタートラベノール社）を左総頚動脈に挿入し、５回擦過することによるバルーン傷害を行い、この日をＤａｙ０とした。次の日（Ｄａｙ１）に朝夕２回薬物を経口投与した。Ｄａｙ２に薬物投与約１時間後、バルーン傷害後の時間が各個体間で正確に一定になるように、１．４８ＭＢｑ／ｍｌの3Ｈ−チミジン（ＮＥＮリサーチプロダクツ社製）を体重１ｋｇ当たり５ｍｌ尾静脈注射した。正確に3Ｈ−チミジン尾静脈注射後４５分に総頚動脈を摘出した。尚、薬物投与群はバルーン傷害した左総頚動脈のみ、コントロール群は左右の総頚動脈を摘出した。摘出した総頚動脈は、正確に１ｃｍにカットし、外膜及び神経等不要物をきれいに除去した。総頚動脈をガラスのバイアル瓶に移し、０．５Ｎ水酸化ナトリウム０．５ｍｌを添加し、３７℃にて一夜加温し、可溶化を行った。５Ｎ塩酸を０．０５ｍｌ加え中和し、更に過酸化水素水を０．１ｍｌ添加した。１０ｍｌのアクアゾール２（デュポン社製）を添加し、よく撹拌後３０分静置し、次いで液体シンチレーションカウンターにてトリチウムのカウントを測定した。肥厚抑制作用を、以下の式に従い調べた。
【０１４８】
【数３】
0004182298.tif 000039
【０１４９】
結果を下記表１３に示す。
【０１５０】
【表１３】
0004182298.tif 000040