(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
４，10β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，20−エポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−19−ノルシクロプロパ［ｇ］タクス−11−エン−13α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート二水和物。
【請求項２】
４，10β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，20−エポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−19−ノルシクロプロパ［ｇ］タクス−11−エン−13α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートもしくはその水和物が、水および１ないし３個の炭素原子を含有する脂肪族アルコールの混合物もしくは水および３ないし４個の炭素原子を含有するケトンの混合物から結晶化されること、得られる生成物が減圧下に乾燥され、そしてそれが40％より大きなもしくは40％に等しい相対湿度条件下で維持されること、またはその生成物が40％より大きなもしくは40％に等しい相対湿度条件下で直接乾燥されること、を特徴とする、４，10β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，20−エポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−19−ノルシクロプロパ［ｇ］タクス−11−エン−13α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート二水和物の製造方法。
【請求項３】
水／アルコールおよび水／ケトンの最終体積比が３／１ないし１／３の間であることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
アルコールがエタノールでありかつケトンがアセトンであることを特徴とする、請求項２および３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
乾燥または40％より大きなもしくは40％に等しい相対湿度下での至適な維持がほぼ５kPaの圧でほぼ40℃の温度で実施されること、および、生成物がこれらの条件下で３と５％との間の水分で安定することを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
製造が、４，10β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，20−エポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−19−ノルシクロプロパ［ｇ］タクス−11−エン−13α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートのエタノール溶液から直接実施されることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、４，10β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，20−エポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−19−ノルシクロプロパ［ｇ］タクス−11−エン−13α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート二水和物およびその製造法に関する。
４，10β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，20−エポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−19−ノルシクロプロパ［ｇ］タクス−11−エン−13α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートは、著しい抗癌および抗白血病の特性を表す。
４，10β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，20−エポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−19−ノルシクロプロパ［ｇ］タクス−11−エン−13α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートは、国際出願PCT WO 94/13654により具体的に記述される方法に従って製造される。
４，10β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，20−エポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−19−ノルシクロプロパ［ｇ］タクス−11−エン−13α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート二水和物が、無水生成物のものより顕著に優れた安定性を表すことが見出された。
本発明によれば、４，10β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，20−エポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−19−ノルシクロプロパ［ｇ］タクス−11−エン−13α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート二水和物は、４，10β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，20−エポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−19−ノルシクロプロパ［ｇ］タクス−11−エン−13α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートの結晶化、あるいは、水および１ないし３個の炭素原子を含有する脂肪族アルコールの混合物もしくは水および３ないし４個の炭素原子を含有するケトンの混合物からの二水和物の再結晶化、次いで、単離された生成物を減圧下で乾燥することおよび場合によっては40％より大きなもしくは40％に等しい相対湿度中で維持することまたは40％より大きなもしくは40％に等しい相対湿度の空気中で直接乾燥すること、により得ることができる。
本発明に記載の方法を実施するため、
・４，10β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，20−エポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−19−ノルシクロプロパ［ｇ］タクス−11−エン−13α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートもしくはその水和物を、１ないし３個の炭素原子を含有する脂肪族アルコールもしくは３ないし４個の炭素原子を含有するケトンに溶解すること、
・その溶液を水で処理すること、
・この溶液に二水和物の核を入れ、そしてその後再度水で処理すること、
・得られる結晶を分離すること、その後
・減圧下にそれらを乾燥し、そしてその後、場合によっては、40％より大きなもしくは40％に等しい相対湿度の空気中でそれらを維持すること、すなわち、40％の相対湿度についての例として、25℃の温度についておよそ1.33kPaの残留圧下で、また、45℃の温度についておよそ3.86kPaの残留圧下で乾燥すること、
・または、それらを直接、40％より大きなもしくは40％に等しい相対湿度の空気中で乾燥すること、すなわち、40％の相対湿度についての例として、25℃の温度についておよそ1.33kPaの残留圧下で、また、45℃の温度についておよそ3.86kPaの残留圧下で乾燥すること、
がとりわけ有利でありうる。
一般に、４，10β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，20−エポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−19−ノルシクロプロパ［ｇ］タクス−11−エン−13α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートもしくはその水和物が、脂肪族アルコール好ましくはエタノールの過剰に、もしくはケトン好ましくはアセトンの過剰に溶解される。好ましくは、アルコールもしくはケトンの量は、使用される４，10β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，20−エポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−19−ノルシクロプロパ［ｇ］タクス−11−エン−13α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートの重量に関して体積で４と16との間の割合である。
一般に、水が、水／アルコールもしくは水／ケトンの最終的体積比が１／３と３／１との間であるように添加される。
結晶化する４，10β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，20−エポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−19−ノルシクロプロパ［ｇ］タクス−11−エン−13α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート二水和物は、好ましくは濾過もしくは遠心分離により分離される。乾燥、または、40％より大きなもしくは40％に等しい相対湿度の空気中での至適な維持が、一般に0.5と30kPaとの間、好ましくはほぼ５kPaの減圧下、10と70℃との間、好ましくはほぼ40℃の温度で実施される。
当該生成物の水活性等温線(water activity isotherm)を検討した。かように、強制乾燥により作為的に脱水された、４，10β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，20−エポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−19−ノルシクロプロパ［ｇ］タクス−11−エン−13α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート二水和物のサンプルを、制御された相対湿度（ＲＨ）の空気中に25℃で維持した。ＴＧＡにより決定される水分含量は、当該生成物が、相対湿度が40％より大きいもしくは40％に等しい場合（二水和物について4.15％の理論上の水分含量）、ほぼ４％（３と５％との間）の含量で安定することを示す。
0004059351.tif 000002
本発明に記載の方法を使用するために、４，10β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，20−エポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−19−ノルシクロプロパ［ｇ］タクス−11−エン−13α−イル（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−tert−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニルオキサゾリジン−５−カルボネートの酸性媒体中での脱保護の後に得られる４，10β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，20−エポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−19−ノルシクロプロパ［ｇ］タクス−11−エン−13α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートのエタノール溶液に直接作業することが可能である。
以下の実施例は本発明を具体的に説明する。
実施例１
２gの粗４，10β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，20−エポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−19−ノルシクロプロパ［ｇ］タクス−11−エン−13α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートおよび20cm3の無水エタノールを三ツ口フラスコに導入する。20cm3の水を、およそ45分にわたって50℃で攪拌された溶液に添加し、そして得られる懸濁液を、その後、ほぼ20℃の温度に冷却する。濾過後、生成物を、フィルター上で、20cm3の無水エタノール／水（体積で１／１）混合物で洗浄し、そして、生成物を、その後、40℃で減圧（5.3kPa）下に乾燥する。ＴＧＡにより3.8％の水を含有する（4.15％の二水和物の水分含量の理論値）、1.64gの４，10β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，20−エポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−19−ノルシクロプロパ［ｇ］タクス−11−エン−13α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート二水和物が得られる。得られた収率はおよそ80％である。ＸＲＰＤ（Ｘ線粉末図）図は、こうして得られる生成物が二水和物の特徴を表すことを示す。
Ｘ線粉末図は、コバルト対陰極管（λＫa1＝1.7889Å）をもつフィリップスＰＷ １７００［Philips PW 1700］（商標）装置を使用して得られ、掃引は、増加あたり１秒の速度で0.02°２−Θの増加で初期掃引角度５°２−Θ、最終掃引角度40°２−Θで、かつ、シリコーン錠剤(pastille)を使用して実行される。熱重量分析（ＴＧＡ）を、１分あたり10℃の温度勾配で初期温度25℃かつ最終温度300℃で、パーキン エルマーＴＧＡ７［Perkin-Elmer TGA 7］（商標）熱てんびんを使用して実施する。
実施例２
515gの粗４，10β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，20−エポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−19−ノルシクロプロパ［ｇ］タクス−11−エン−13α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート二水和物および４リットルの無水エタノールを、窒素でパージされた反応器に導入する。この懸濁液を、溶解が完結するまで35〜40℃で加熱し、そして、反応器を８kPaの減圧下に置く。およそ８リットルの溶媒を一定体積で蒸留し、反応器に連続的にエタノール（８リットル）を供給する。反応器を大気圧に戻した後、溶液を、0.45μmのフィルター布を装備されたフィルターを通過させることにより不純物を除去する。フィルターを１リットルの無水エタノールですすいだ後、およそ1.8リットルの水を、40℃で１時間にわたり溶液全体に添加する。８gの４，10β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，20−エポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−19−ノルシクロプロパ［ｇ］タクス−11−エン−13α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート二水和物で開始した後、混合物をほぼ20℃の温度で15時間冷却する。懸濁液をその後40℃に加熱し、そしてその後、1.66リットルの水を４時間にわたり添加する。混合物をほぼ20℃の温度に冷却し、そして17時間攪拌したままにする。懸濁液を焼結ガラスで濾過し、そして、濾過された生成物を1.25リットルのアルコール／水（体積で50／50）混合物で洗浄する。生成物を、水の貯え(stock)の存在下、35℃で5.3kPaで72時間、そしてその後、水の貯えなしで35℃で2.7kPaで８時間、そして再度、水の貯え(stock)の存在下、35℃で5.3kPaで16時間、オーブン中で乾燥する。4.0％の水（カール・フィッシャー）を含有する、491gの４，10β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，20−エポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−19−ノルシクロプロパ［ｇ］タクス−11−エン−13α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート二水和物がこうして得られる。ＸＲＰＤ（Ｘ線粉末図）図は、こうして得られる生成物が二水和物の形態で存在することを示す（４，10β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，20−エポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−19−ノルシクロプロパ［ｇ］タクス−11−エン−13α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート二水和物の水分含量の理論値4.15％）。
Ｘ線粉末図は実施例１で記述される条件下で得られる。
実施例３
２gの粗４，10β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，20−エポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−19−ノルシクロプロパ［ｇ］タクス−11−エン−13α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートおよび20cm3のアセトンを、三ツ口丸底フラスコに導入する。ほぼ20℃の温度で攪拌される、得られる溶液を、およそ35分にわたって20cm3の水で処理する。得られる懸濁液をおよそ15分間攪拌する。濾過後、生成物をフィルター上で20cm3のアセトン／水（体積で１／１）混合物で２度洗浄し、そして生成物をその後40℃で減圧（5.3kPa）下に乾燥する。1.28gの４，10β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，20−エポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−19−ノルシクロプロパ［ｇ］タクス−11−エン−13α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート二水和物がこうして得られる。得られる収率はおよそ75％である。ＸＲＰＤ（Ｘ線粉末図）図は、こうして得られる生成物が二水和物の特徴を表すことを示す。
Ｘ線粉末図は実施例１で記述される条件下で得られる。
実施例４
120gの４，10β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，20−エポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−19−ノルシクロプロパ［ｇ］タクス−11−エン−13α−イル（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−tert−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニルオキサゾリジン−５−カルボキシレートおよび1.08リットルの酢酸エチルを、窒素でパージされた反応器に導入する。懸濁液をほぼ20℃の温度で攪拌し、そしてその後、17.6cm3の水中の3.25cm3の36％塩酸の溶液を導入する。３時間30分間維持した後、350cm3の水中の3.5gの炭酸水素ナトリウムの溶液を反応器に装填し、そして攪拌を15分間実施する。沈降および水相を引き出すことによる分離の後、洗浄を、350cm3の水で引き続いて２度実施する。有機相を、350cm3の残留体積が達せられるまでおよそ25℃で減圧下に濃縮し、そしてその後、350cm3の無水エタノールを導入する。減圧下での蒸留を、1.5リットルの無水エタノールを供給しつつ、酢酸エチルが徹底的に除去されるまで、およそ30℃で再開する。溶液を40℃に加熱し、そしてその後、470cm3の水を15分にわたり添加する。この溶液に、40cm3の水および40cm3の無水エタノールの混合物中の１gの４，10β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，20−エポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−19−ノルシクロプロパ［ｇ］タクス−11−エン−13α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート二水和物の懸濁液で核を入れる。およそ40℃で15時間維持した後、410cm3の水を４〜５時間にわたり添加し、そして、懸濁液をその後20℃に冷却する。濾過、およびフィルター上で生成物を洗浄した後、生成物を25℃で減圧（2.7kPa）下15時間、そしてその後35℃で24時間乾燥する。4.3％の水（カール・フィッシャー）を含有する、102gの４，10β−ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，20−エポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−19−ノルシクロプロパ［ｇ］タクス−11−エン−13α−イル（２Ｒ，３Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート二水和物が、およそ93％の収率でかように得られる。ＸＲＰＤ（Ｘ線粉末図）図は、かように得られる生成物が二水和物の特徴を表すことを示す。
Ｘ線粉末図は実施例１で記述される条件下で得られる。