(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）結晶性形態Ｉのアトルバスタチンを非−ヒドロキシル溶剤に溶解し、そして
（ｂ）溶剤を除去して無定形のアトルバスタチンを得る
ことからなる無定形のアトルバスタチンおよびその水和物の製法。
【請求項２】
工程（ａ）における非−ヒドロキシル溶剤が、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロフランおよびトルエンの混合物からなる群から選択されたものである請求項１記載の方法。
【請求項３】
溶剤がテトラヒドロフランおよびトルエンの混合物である請求項２記載の方法。
【請求項４】
工程（ｂ）における溶剤を、真空乾燥またはスプレー乾燥によって除去する請求項１記載の方法。
【請求項５】
工程（ｂ）における溶剤を真空乾燥によって除去する請求項４記載の方法。
【請求項６】
真空乾燥を、５〜25mmHgの真空下において、はじめに20〜40℃でそしてその後70〜90℃で実施する請求項５記載の方法。
【請求項７】
真空乾燥を、５〜25mmHgの真空下において、はじめに35℃でそしてその後85℃で実施する請求項６記載の方法。
【請求項８】
乾燥後に得られた物質がもろい泡状物であって、これを機械的撹拌によって破壊する請求項５記載の方法。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
本発明は、医薬として有用である無定形の化学名〔Ｒ-（R*,R*）〕-２-（４-フルオロフェニル）-β，δ-ジヒドロキシ-５-（１-メチルエチル）-３-フェニル-４-〔（フェニルアミノ）カルボニル〕-1H-ピロール-１-ヘプタン酸ヘミカルシウム塩を製造する新規な方法に関するものである。アトルバスタチンは、酵素３-ヒドロキシ-３-メチルグルタリル-コエンザイムＡレダクターゼ（HMG-CoAレダクターゼ）の阻害剤として有用でありそしてその結果、血中脂質低下剤および血中コレステロール低下剤として有用である。
参照により本明細書に加入した米国特許第4,681,893号は、トランス（±）-５-（４-フルオロフェニル）-２-（１-メチルエチル）-N,4-ジフェニル-１-〔（２-テトラヒドロ-４-ヒドロキシ-６-オキソ-2H-ピラン-２-イル）エチル〕-1H-ピロール-３-カルボキサミドを包含するあるトランス-６-〔２-（３-または４-カルボキサミド-置換されたピロール-１-イル）アルキル〕-４-ヒドロキシ-ピラン-２-オンを開示している。
参照により本明細書に加入した米国特許第5,273,995号は、トランス-５-（４-フルオロフェニル）-２-（１-メチルエチル）-N,4-ジフェニル-１-〔（２-テトラヒドロ-４-ヒドロキシ-６-オキソ-2H-ピラン-２-イル）エチル〕-1H-ピロール-３-カルボキサミドのＲ形態の開環した酸を有するエナンチオマー、すなわち〔Ｒ-（R*,R*）〕-２-（４-フルオロフェニル）-β，δ-ジヒドロキシ-５-（１-メチルエチル）-３-フェニル-４-〔（フェニルアミノ）カルボニル〕-1H-ピロール-１-ヘプタン酸を開示している。
参照により本明細書に加入した米国特許第5,003,080号；第5,097,045号；第5,103,024号；第5,124,482号；第5,149,837号；第5,155,251号；第5,216,174号；第5,245,047号；第5,248,793号；第5,280,126号；第5,397,792号；および第5,342,952号は、アトルバスタチンを製造する種々の方法および重要な中間体を開示している。
アトルバスタチンは、そのカルシウム塩、すなわち〔Ｒ-（R*,R*）〕-２-（４-フルオロフェニル）-β，δ-ジヒドロキシ-５-（１-メチルエチル）-３-フェニル-４-〔（フェニルアミノ）カルボニル〕-1H-ピロール-１-ヘプタン酸カルシウム塩（２：１）として製造される。このカルシウム塩は、アトルバスタチンを、例えば経口的投与のための錠剤、カプセル、ロゼンジ、粉末などに有利に処方することを可能にするので、望ましい。
“結晶性の〔Ｒ-（R*,R*）〕-２-（４-フルオロフェニル）-β，δ-ジヒドロキシ-５-（１-メチルエチル）-３-フェニル-４-〔（フェニルアミノ）カルボニル〕-1H-ピロール-１-ヘプタン酸カルシウム塩（２：１）”および“形態IIIの結晶性の〔Ｒ-（R*,R*）〕-２-（４-フルオロフェニル）-β，δ-ジヒドロキシ-５-（１-メチルエチル）-３-フェニル-４-〔（フェニルアミノ）カルボニル〕-1H-ピロール-１-ヘプタン酸カルシウム塩（２：１）”と題する同時に出願された米国特許出願（出願番号08/945,812、米国特許第5,969,156号、WO92/03959および出願番号09/360,778、米国特許第6,121,461号、WO97/03958）は、形態Ｉ、形態II、形態IIIおよび形態IVと称する種々な新規な結晶性形態を開示している。
上述した米国特許に開示されているアトルバスタチンは、無定形の固体である。本発明者等は、結晶性のアトルバスタチンの出現の後は、前述した方法による無定形のアトルバスタチンの製造は、一貫して再現することはできないということを見出した。
無定形の多数の薬剤は、結晶性の形態に比較して、異なる溶解特性を示しそしてある場合においては、異なる生物学的利用能パターンを示すということが開示されている（Konno T.，Chem. Pharm. Bull.，1990;38:2003-2007）。ある治療的適用に対して、一の生物学的利用能パターンは、他の場合以上に有利である。それ故に、薬剤の結晶性形態を無定形の形態に変換する操作を有することが望ましい。
本発明の目的は、結晶性形態Ｉのアトルバスタチンを無定形のアトルバスタチンに変換する大規模な操作に耐え得る方法を提供せんとするものである。
本発明者等は、驚くべきことにはそして意外にも、非-ヒドロキシル溶剤中のアトルバスタチンの溶液が、溶剤の除去後、無定形のアトルバスタチンを与えるということを見出した。
発明の要約
したがって、本発明は、
（ａ）結晶性形態Ｉのアトルバスタチンを非-ヒドロキシル溶剤に溶解し、そして
（ｂ）溶剤を除去して無定形のアトルバスタチンを得ること
からなる無定形のアトルバスタチンおよびその水和物を製造する新規な方法である。
本発明の好ましい実施化においては、非-ヒドロキシル溶剤は、テトラヒドロフラン、およびテトラヒドロフランおよびトルエンの混合物からなる群から選択される。
本発明の他の好ましい実施化においては、溶剤は、真空乾燥機中で除去される。
【図面の簡単な説明】
本発明を、さらに添付図面、図１、２および３に関する以下の非限定的実施例によって説明する。これらの図面の簡単な説明を以下に記載する。
図１は、２分粉砕した形態Ｉのアトルバスタチンのジフラクトグラム（Ｙ−軸＝０〜3767.50カウント／秒（cps）の最大強度）を示す。
図２は、無定形のアトルバスタチンのジフラクトグラム（Ｙ−軸＝０〜1455.00cpsの最大強度）を示す。
図３は、形態Ｉのアトルバスタチンの星印によって確認された回転サイドバンドを有する固体-状態の13C核磁気共鳴スペクトルを示す。
発明の詳細な説明
結晶性形態Ｉのアトルバスタチンは、そのＸ−線粉末回折パターンおよび（または）その固体状態の核磁気共鳴スペクトル（NMR）によって特徴づけることができる。
Ｘ−線粉末回折
無定形および形態Ｉのアトルバスタチン
無定形および形態Ｉのアトルバスタチンは、そのＸ−線粉末回折パターンによって特徴づけられる。すなわち、無定形および形態ＩのアトルバスタチンのＸ−線回折パターンを、CuKα放射線を使用してSiemens D-500回折計上で測定した。
装  置
IBM-コンパーチブルインターフェイスを具備したSiemens D-500回折計-Kristalloflex、ソフトウェアー＝DIFFRAC AT（SOCABIM 1986,1992）。
CuKα放射線（20mA、40kV、λ＝1.5406Å）。Kevex Psi Peltier冷却シリコーン〔Si（Li）〕検出器によって電子的にフィルター処理した。（スリット：1°でのＩおよびII）（1°でのIIIおよび0.15°でのIV）。
方  法
シリコーン標準は、毎日Ｘ−線管アラインメントを検査するために実験する。連続θ／２θカップル走査：２θにおいて4.00°〜40.00°。6°／分の走査速度：0.4秒／0.04°ステップ（無定形のアトルバスタチンに対して、3°／分の走査速度：0.8秒／0.04°ステップ）。
試料は、バイアルから取出しそしてアルミニウムホルダー中におけるゼロ-バックグランド石英上に圧縮する。試料の幅13〜15mm（無定形のアトルバスタチンに対する試料の幅〜16mm）。
試料は、室温で貯蔵しそして実験する。
粉  砕
形態Ｉのアトルバスタチンのジフラクトグラムに対する強度変化を最小にするために、粉砕を使用する。しかしながら、粉砕がジフラクトグラムを有意に変化するかまたは試料の無定形含量を有意に増加する場合は、未粉砕試料のジフラクトグラムを使用する。
表１は、結晶性形態Ｉのアトルバスタチンに対する、＞20％の相対強度を有する未粉砕試料におけるすべての線の２θ、ｄ-面間隔および相対強度を示す。表１はまた、２分粉砕した後に測定したジフラクトグラムにおける同じ線の相対強度を示す。２分粉砕した試料の強度は、選択方位のない回折パターンの代表的なものである。また、コンピューターにより得られた端数のある数字がこの表に示されていることは注目されなければならない。
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固体状態の核磁気共鳴（NMR）
方  法
すべての固体-状態の13C NMR測定は、Bruker AX-250、250MHz分光計を使用して行った。高分解能スペクトルは、高電力プロトンデカップリングおよびクロス-ポーラリゼーション（cp）（約５kHzでのマジック-アングル回転（MAS）を使用）を使用して得た。マジック-アングルは、FryeおよびMaciel（Frye J.S.およびMaciel G.E.，J．Mag．Res.，1982；48：125）により記載されているようにサイドバンドを検出することによりKBrのBrシグナルを使用して調節した。カニスターデザインローターに充填した試料約300〜450mgを、それぞれの実験に対して使用した。化学シフトは、外部テトラキス（トリメチルシリル）シラン（3.50ppmでメチルシグナル）（Muntean J.V.およびStock L.M．，J．Mag．Res.，1988；76：540）を参照した。
表２は、結晶性形態Ｉのアトルバスタチンに対する固体-状態のスペクトルを示す。
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本発明の無定形のアトルバスタチンは、無水の形態でならびに水和形態で存在することができる。一般に、水和形態は、無水の形態と均等でありそして本発明の範囲に包含される。
上述したように、無定形のアトルバスタチンは、酵素HMG-CoAレダクターゼの阻害剤として有用でありそしてその結果血中脂質低下剤および血中コレステロール低下剤として有用である。
本発明は、無定形のアトルバスタチンの商業的製造方法を提供する。
すなわち、結晶性形態Ｉのアトルバスタチンを、約25〜40％の濃度で、非-ヒドロキシル溶剤、例えばテトラヒドロフラン、テトラヒドロフランおよびトルエンの混合物などに溶解する。好ましくは、結晶性形態Ｉのアトルバスタチンを、約25〜40％の濃度で、補助溶剤として約50％までのトルエンを含有するテトラヒドロフランに溶解する。溶剤を、例えば、真空乾燥、スプレー乾燥などのような乾燥技術を使用して除去する。好ましくは、乾燥操作は、撹拌パン乾燥機例えばComber Turbodry Vertical Pan Dryerなどを使用する。乾燥は、約３〜５日間約５〜25mmHgの真空下で、はじめに約20〜40℃でそしてその後約70〜90℃で実施する。好ましくは、乾燥は、約５日間約５〜25mmHgではじめに約35℃でそしてその後約85℃で実施する。初期の溶液をもろい泡状物まで乾燥し、これを機械的撹拌によって破壊して無定形のアトルバスタチンを得る。
以下の非限定的実施例は、本発明の化合物を製造する好ましい方法を説明する。
実施例１
〔Ｒ-（R*,R*）〕-２-（４-フルオロフェニル）-β，δ-ジヒドロキシ-５-（１-メチルエチル）-３-フェニル-４-〔（フェニルアミノ）カルボニル〕-1H-ピロール-１-ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（形態Ｉのアトルバスタチン）
（2R-トランス）-５-（４-フルオロフェニル）-２-（１-メチルエチル）-N,4-ジフェニル-１-〔２-（テトラヒドロ-４-ヒドロキシ-６-オキソ-2H-ピラン-２-イル）エチル〕-1H-ピロール-３-カルボキサミド（アトルバスタチンラクトン）（米国特許第5,273,995号）（75kg）、メチル第３ブチルエーテル（MTBE）（308kg）、メタノール（190ｌ）の混合物を、48〜58℃で、水酸化ナトリウムの水溶液（950ｌ中5.72kg）と40〜60分反応させて開環したナトリウム塩を形成させる。25〜35℃に冷却した後、有機層を捨てそして水性層を再びMTBE（230kg）で抽出する。有機層を捨てそしてナトリウム塩のMTBE飽和水溶液を、47〜52℃に加熱する。この溶液に、水（410ｌ）に溶解した酢酸カルシウム半水和物（11.94kg）の溶液を少なくとも30分にわたって加える。酢酸カルシウム溶液の添加後直ぐに、混合物に結晶性形態Ｉのアトルバスタチンのスラリー（水11ｌおよびメタノール５ｌ中1.1kg）を種子として加える。それから混合物を、51〜57℃に少なくとも10分加熱しそしてそれから15〜40℃に冷却する。混合物を濾過し、水（300ｌ）およびメタノール（150ｌ）の溶液で洗浄し次いで水（450ｌ）で洗浄する。固体を、真空下60〜70℃で３〜４日間乾燥して結晶性の形態Ｉのアトルバスタチン（72.2kg）を得た。
実施例２
〔Ｒ-（R*,R*）〕-２-（４-フルオロフェニル）-β，δ-ジヒドロキシ-５-（１-メチルエチル）-３-フェニル-４-〔（フェニルアミノ）カルボニル〕-1H-ピロール-１-ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（無定形のアトルバスタチン）
結晶性形態Ｉのアトルバスタチン（実施例１）（30kg）を、撹拌しながら窒素雰囲気下周囲温度のテトラヒドロフラン（75ｌ）に溶解する。トルエン（49.4ｌ）を、徐々に加えて溶解を達成させる。それから、溶液を、0.45ミクロンのPal1フィルターを通して200ｌのComber Turbodry Vertical Pan Dryerに移す。移動系を、追加量のテトラヒドロフラン（4.5ｌ）で乾燥機にすすぎ入れる。十分な真空を適用しそして溶液をおだやかに撹拌しながら35℃で濃縮する。濃縮方法の終わり近くにおいて、撹拌器を持ち上げる。生成物は、もろいガラス質の泡状物に変化する。撹拌器を徐々におろし、もろい泡を破壊して流動性の粉末にする。この粉末を、撹拌しそして温度を、真空（６〜８mmHg）下で85℃に上昇して残留溶剤のレベルを少なくする。４日間の乾燥後に、0.01％のテトラヒドロフランおよび0.9％のトルエンの所望の残留溶剤レベルが達成される。自由に流動する白色の粉末（27.2kg）が乾燥機から得られた。生成物は、Ｘ-線粉末回折によって無定形である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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