(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）
0004059599.tif 000008
（式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立に炭素数１〜５のアルキル基を示し、Ｘは臭素原子またはヨウ素原子を示す。波線は、Ｅ体およびＺ体の混合物であることを示す。）
で示される２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩と、一般式（II）
ＨＹ    （II）
（式中、 Ｙはハロゲン原子、−ＯＳＯ3Ｈ、または−ＯＰＯ(ＯＨ)2を示す。）
で示される無機酸とを反応させることを特徴とする、一般式（III）
0004059599.tif 000009
（式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立に炭素数１〜５のアルキル基を示し、Ｙはハロゲン原子、−ＯＳＯ3Ｈ、または−ＯＰＯ(ＯＨ)2を示す。ｍは一般式（II）で示される無機酸の価数を示し、ｎは１または２の整数を示す。）
で示される（Ｚ）−２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩の製造方法。
【請求項２】
一般式（IV）
0004059599.tif 000010
（式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立に炭素数１〜５のアルキル基を示し、Ｘは臭素原子またはヨウ素原子を示す。波線は、Ｅ体およびＺ体の混合物であることを示す。）
で示されるハロゲン化合物とチオ尿素とを反応させて一般式（I）
0004059599.tif 000011
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘおよび波線は、前記と同じ意味を表す。）
で示される２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩を得、次いでこれと一般式（II）
ＨＹ    （II）
（式中、 Ｙはハロゲン原子、−ＯＳＯ3Ｈ、または−ＯＰＯ(ＯＨ)2を示す。）
で示される無機酸とを反応させることを特徴とする一般式（III）
0004059599.tif 000012
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｙおよび波線は、前記と同じ意味を表し、ｍは一般式（II）で示される無機酸の価数を示し、ｎは１または２の整数を示す。）
で示される（Ｚ）−２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩の製造方法。
【請求項３】
一般式（IV）
0004059599.tif 000013
（式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立に炭素数１〜５のアルキル基を示し、Ｘは臭素原子またはヨウ素原子を示す。波線は、Ｅ体およびＺ体の混合物であることを示す。）
で示されるハロゲン化合物とチオ尿素とを反応させる際に、反応温度が−１０〜４５℃の範囲で、かつ、反応時間が下記式（Ｖ）
６０×Ｅｘｐ（−０．１５×（反応温度［℃］））≦反応時間［分］≦１８０×Ｅｘｐ（−０．１×（反応温度［℃］））                （Ｖ）
の範囲で実施することを特徴とする請求項２記載の（Ｚ）−２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩の製造方法。
【請求項４】
一般式（II）
ＨＹ    （II）
で示される無機酸において、置換基Ｙが塩素原子であることを特徴とする請求項１、２または３記載の（Ｚ）−２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は（Ｚ）−２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
（Ｚ）−２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩は医薬中間体として有用な化合物であり、例えば特許第２６１８１１９号公報において、抗生物質の中間体として使用されている。
【０００３】
（Ｚ）−２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩の製造方法としては、例えば特許第２６１８１１９号公報において、４−ブロモ−２−プロピリデンアセト酢酸メチルエステルとチオ尿素とをジクロロメタン中で反応させた後、反応液を水酸化ナトリウム水と食塩水で洗い、減圧濃縮後、アセトン溶液とし、これを塩酸で中和することにより、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルエステルの塩酸塩を得る方法が知られている。
しかしながら、この方法では、４−ブロモ−２−プロピリデンアセト酢酸メチルエステルとチオ尿素との反応で生成する２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルエステルの臭化水素酸塩から、水酸化ナトリウムによるフリー化、濃縮、および塩酸との反応を経て、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルエステルの塩酸塩を製造しているため、工程が長く操作が煩雑であるという問題があった。
【０００４】
また、４−ブロモ−２−プロピリデンアセト酢酸メチルエステルとチオ尿素との反応液を、水酸化ナトリウムによりフリー化して得られる２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルエステルは不安定であり、水酸化ナトリウムで処理している間に収率が低下するという問題があった。また、減圧濃縮の間にも２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルエステルが分解して収率が低下するという問題があった。このため、例えば、フラッシュ蒸留や薄膜蒸留等の方法により、連続的に濃縮する必要があり、特殊な濃縮設備が必要であった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
そこで本発明者らは、特別な設備を用いることなく、簡便な方法により（Ｚ）−２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩を製造できる方法を開発すべく鋭意検討した結果、２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩を、さらに酸で処理することにより、収率および純度よく（Ｚ）−２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩を工業的に有利に製造できることを見い出し、本発明に至った。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
すなわち本発明は、  一般式（I）
0004059599.tif 000002
（式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立に炭素数１〜５のアルキル基を示し、Ｘは臭素原子またはヨウ素原子を示す。〜は、Ｅ体およびＺ体の混合物であることを示す。）
で示される２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩と、一般式（II）
ＨＹ    （II）
（式中、 Ｙはハロゲン原子、−ＯＳＯ3Ｈ、または−ＯＰＯ(ＯＨ)2を示す。）
で示される無機酸とを反応させることを特徴とする、一般式（III）
0004059599.tif 000003
（式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立に炭素数１〜５のアルキル基を示し、Ｙはハロゲン原子、−ＯＳＯ3Ｈ、または−ＯＰＯ(ＯＨ)2を示す。ｍは一般式（II）で示される無機酸の価数を示し、ｎは１または２の整数を示す。）
で示される（Ｚ）−２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩の製造方法を提供するものである。
【０００７】
【発明の実施の形態】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明の一般式（I）で示される２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩において、置換基Ｒ1としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基などの直鎖状または分枝状の炭素数１〜５のアルキル基などが挙げられる。
【０００８】
本発明の一般式（I）で示される２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩において、置換基Ｒ2としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基などの直鎖状または分枝状の炭素数１〜５のアルキル基などが挙げられる。
【０００９】
本発明の一般式（I）で示される２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩において、置換基Ｘは、臭素原子またはヨウ素原子を示す。波線で示される結合は、Ｅ体およびＺ体の混合物であることを示す。
【００１０】
本発明の一般式（I）で示される２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩の具体的な化合物としては、例えば、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ブテン酸メチル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ブテン酸エチル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ブテン酸ｎ−プロピル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ブテン酸イソプロピル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ブテン酸ｎ−ブチル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ブテン酸ｔ−ブチル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ブテン酸ｎ−ペンチル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸エチル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸ｎ−プロピル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸イソプロピル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸ｎ−ブチル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸ｔ−ブチル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸ｎ−ペンチル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヘキセン酸メチル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヘキセン酸エチル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヘキセン酸ｎ−プロピル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヘキセン酸イソプロピル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヘキセン酸ｎ−ブチル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヘキセン酸ｔ−ブチル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヘキセン酸ｎ−ペンチル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４−メチル−２−ペンテン酸メチル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４−メチル−２−ペンテン酸エチル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４−メチル−２−ペンテン酸ｎ−プロピル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４−メチル−２−ペンテン酸イソプロピル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４−メチル−２−ペンテン酸ｎ−ブチル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４−メチル−２−ペンテン酸ｔ−ブチル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４−メチル−２−ペンテン酸ｎ−ペンチル、
【００１１】
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヘプテン酸メチル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヘプテン酸エチル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヘプテン酸ｎ−プロピル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヘプテン酸イソプロピル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヘプテン酸ｎ−ブチル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヘプテン酸ｔ−ブチル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヘプテン酸ｎ−ペンチル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４，４−ジメチル−２−ペンテン酸メチル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４，４−ジメチル−２−ペンテン酸エチル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４，４−ジメチル−２−ペンテン酸ｎ−プロピル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４，４−ジメチル−２−ペンテン酸イソプロピル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４，４−ジメチル−２−ペンテン酸ｎ−ブチル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４，４−ジメチル−２−ペンテン酸ｔ−ブチル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４，４−ジメチル−２−ペンテン酸ｎ−ペンチル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オクテン酸メチル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オクテン酸エチル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オクテン酸ｎ−プロピル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オクテン酸イソプロピル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オクテン酸ｎ−ブチル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オクテン酸ｔ−ブチル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オクテン酸ｎ−ペンチルなどの臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩が挙げられる。
【００１２】
一般式（II）で示される無機酸としては、例えば塩化水素、臭化水素等のハロゲン化水素、硫酸、およびリン酸などが挙げられ、好ましくは塩化水素または臭化水素が使用され、より好ましくは塩化水素が使用される。かかる無機酸は通常単独で使用されるが、２種類以上の無機酸の混合物を使用することもできる。かかる無機酸の使用量は２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩（I）に対して通常０．３〜１０モル倍、好ましくは０．５〜５モル倍の範囲である。
かかる無機酸は、ガス状のものを使用することもできるが、通常、無機酸の水溶液が用いられる。かかる酸の水溶液の濃度は、通常２〜９９％、好ましくは４〜７０％の範囲である。
あるいは、ガス状の無機酸（II）を有機溶媒に吸収させた溶液を使用することもできる。かかる有機溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、１−クロロブタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、トリグライム等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、 Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、 Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド類、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール等のアルコール類、アセトニトリル等のニトリル類等が挙げられる。これらの溶媒はそれぞれ単独または２種類以上を混合して用いられる。かかる溶媒の使用量は無機酸（II）に対して通常０．２〜５０重量倍、好ましくは０．５〜２０重量倍の範囲である。
【００１３】
一般式（I）で示される２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩と、一般式（II）で示される無機酸との反応は、通常溶媒の存在下で行われる。かかる溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、１−クロロブタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、トリグライム等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、 Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、 Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド類、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール等のアルコール類、アセトニトリル等のニトリル類、水等が挙げられる。
これらの溶媒はそれぞれ単独または２種類以上を混合して用いられる。
好ましくは、任意に水と混合する有機溶媒を含む溶媒が使用される。かかる任意に水と混合する有機溶媒としては、例えば１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、トリグライム等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、 Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、 Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド類、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール類、アセトニトリル等のニトリル類が挙げられる。
かかる溶媒の使用量は、２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩（I）に対して通常０．５〜１００重量倍、好ましくは１〜５０重量倍の範囲である。
【００１４】
本発明の２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩（I）と無機酸（II）の反応は、例えば２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩（I）を含む溶液に、無機酸（II）の水溶液を供給することにより行われる。あるいは、無機酸（II）の水溶液に、２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩（I）を含む溶液を供給してもよい。
反応温度は、反応混合物の凝固点以上の温度で実施され、通常−４０〜４０℃、好ましくは−２５〜２０℃の範囲である。
反応時間は、特に限定されるものではないが、通常、０．５〜４８時間程度である。
また必要に応じて、２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩（I）と無機酸（II）の混合前、あるいは混合中に、予め取得しておいた一般式（III）で示される（Ｚ）−２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩を種晶として添加することもできる。かかる種晶の添加により、反応混合物からの結晶の析出を円滑にすることができる。
【００１５】
かかる反応後、反応混合物を濾過することにより、一般式（III）で示される（Ｚ）−２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩を結晶として単離することができる。
得られた（Ｚ）−２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩の結晶は、必要に応じて溶媒で洗浄することもできる。かかる溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、１−クロロブタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、トリグライム等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、 Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、 Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド類、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール等のアルコール類、アセトニトリル等のニトリル類、水等が挙げられる。
これらの溶媒はそれぞれ単独または２種類以上を混合して用いられる。
かかる溶媒の使用量は、２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩（I）に対して通常０．１〜２０重量倍、好ましくは０．３〜１０重量倍の範囲である。
結晶を洗浄する際の温度は、通常−４０〜４０℃、好ましくは−２５〜２０℃の範囲である。
かくして得られた一般式（III）で示される（Ｚ）−２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩の結晶は、常法により乾燥することができる。あるいは、乾燥を行うことなく、反応および洗浄に使用した溶媒を含んだままでも、問題なく製造および使用できる。
また、反応または洗浄の溶媒に水を含む溶媒を使用した場合には、得られた一般式（III）で示される（Ｚ）−２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩が結晶水を含むことがあるが、かかる場合でも（Ｚ）−２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩（III）は問題なく製造および使用できる。
【００１６】
かくして一般式（III）で示される（Ｚ）−２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩が得られが、かかる（Ｚ）−２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩としては、例えば、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ブテン酸メチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ブテン酸エチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ブテン酸ｎ−プロピル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ブテン酸イソプロピル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ブテン酸ｎ−ブチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ブテン酸ｔ−ブチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ブテン酸ｎ−ペンチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸エチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸ｎ−プロピル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸イソプロピル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸ｎ−ブチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸ｔ−ブチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸ｎ−ペンチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヘキセン酸メチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヘキセン酸エチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヘキセン酸ｎ−プロピル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヘキセン酸イソプロピル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヘキセン酸ｎ−ブチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヘキセン酸ｔ−ブチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヘキセン酸ｎ−ペンチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４−メチル−２−ペンテン酸メチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４−メチル−２−ペンテン酸エチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４−メチル−２−ペンテン酸ｎ−プロピル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４−メチル−２−ペンテン酸イソプロピル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４−メチル−２−ペンテン酸ｎ−ブチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４−メチル−２−ペンテン酸ｔ−ブチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４−メチル−２−ペンテン酸ｎ−ペンチル、
【００１７】
（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヘプテン酸メチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヘプテン酸エチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヘプテン酸ｎ−プロピル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヘプテン酸イソプロピル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヘプテン酸ｎ−ブチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヘプテン酸ｔ−ブチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヘプテン酸ｎ−ペンチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４，４−ジメチル−２−ペンテン酸メチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４，４−ジメチル−２−ペンテン酸エチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４，４−ジメチル−２−ペンテン酸ｎ−プロピル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４，４−ジメチル−２−ペンテン酸イソプロピル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４，４−ジメチル−２−ペンテン酸ｎ−ブチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４，４−ジメチル−２−ペンテン酸ｔ−ブチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−４，４−ジメチル−２−ペンテン酸ｎ−ペンチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オクテン酸メチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オクテン酸エチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オクテン酸ｎ−プロピル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オクテン酸イソプロピル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オクテン酸ｎ−ブチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オクテン酸ｔ−ブチル、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オクテン酸ｎ−ペンチルなどの塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２塩酸塩、２臭化水素酸塩、２ヨウ化水素酸塩、１／２硫酸塩、１／３リン酸塩、およびこれら２種類以上の酸付加塩の混合物などが挙げられる。
【００１８】
かくして得られた一般式（III）で示される（Ｚ）−２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩は、必要に応じて、例えば特許第２６１８１１９号公報記載の方法等に準じて炭酸水素ナトリウム等の塩基と反応させることにより、フリーの（Ｚ）−２−アミノチアゾール化合物へと誘導することもできる。
【００１９】
本発明の原料である一般式（I）で示される２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩における置換基Ｘが、一般式（II）で示される無機酸における置換基Ｙと異なる場合には、生成した一般式（III）で示される（Ｚ）−２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩は、一般式（VI）
0004059599.tif 000004
（式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立に炭素数１〜５のアルキル基を示し、Ｘは臭素原子またはヨウ素原子を示し、Ｙはハロゲン原子、−ＯＳＯ3Ｈ、または−ＯＰＯ(ＯＨ)2を示す。ｍは一般式（II）で示される無機酸の価数を示し、ｋは０または１の整数を示す。）
で示される（Ｚ）−２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩を含む混合物として得られる場合があるが、かかる場合であっても（Ｚ）−２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩（III）は問題なく製造および使用できる。
【００２０】
一般式（VI）で示される（Ｚ）−２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩において、置換基Ｒ1としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基などの直鎖状または分枝状の炭素数１〜５のアルキル基などが挙げられる。
一般式（VI）で示される（Ｚ）−２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩において、置換基Ｒ2としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基などの直鎖状または分枝状の炭素数１〜５のアルキル基などが挙げられる。
一般式（VI）で示される（Ｚ）−２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩において、置換基Ｘは、臭素原子またはヨウ素原子を示す。
一般式（VI）で示される（Ｚ）−２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩において、置換基Ｙは、塩素、臭素等のハロゲン原子、−ＯＳＯ3Ｈ、または−ＯＰＯ(ＯＨ)2を示す。
一般式（VI）で示される（Ｚ）−２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩としては、例えば、前記と同様の（Ｚ）−２−アミノチアゾール化合物の臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、１塩酸・１臭化水素酸塩、１塩酸・１ヨウ化水素酸塩、１臭化水素酸・１ヨウ化水素酸塩、およびこれら２種類以上の酸付加塩の混合物などが挙げられる。
【００２１】
本発明の原料となる一般式（I）で示される２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩は、特に限定されるものではないが、例えば一般式（IV）
0004059599.tif 000005
（式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立に炭素数１〜５のアルキル基を示し、Ｘは臭素原子またはヨウ素原子を示す。波線は、Ｅ体およびＺ体の混合物であることを示す。）
で示されるハロゲン化合物とチオ尿素とを反応させることにより製造することができる。
【００２２】
一般式（IV）で示されるハロゲン化合物において、置換基Ｒ1としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基などの直鎖状または分枝状の炭素数１〜５のアルキル基などが挙げられる。
【００２３】
一般式（IV）で示されるハロゲン化合物において、置換基Ｒ2としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基などの直鎖状または分枝状の炭素数１〜５のアルキル基などが挙げられる。
【００２４】
一般式（IV）で示されるハロゲン化合物において、置換基Ｘは、臭素原子またはヨウ素原子を示す。〜で示される結合は、Ｅ体およびＺ体の混合物であることを示す。
【００２５】
本発明の一般式（IV）で示されるハロゲン化合物の具体的な化合物としては、例えば、２−エチリデン−４−ブロモアセト酢酸メチル、２−エチリデン−４−ブロモアセト酢酸エチル、２−エチリデン−４−ブロモアセト酢酸ｎ−プロピル、２−エチリデン−４−ブロモアセト酢酸ｉ−プロピル、２−エチリデン−４−ブロモアセト酢酸ｎ−ブチル、２−エチリデン−４−ブロモアセト酢酸ｔ−ブチル、２−エチリデン−４−ブロモアセト酢酸ｎ−ペンチル、２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸メチル、２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸エチル、２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸ｎ−プロピル、２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸ｉ−プロピル、２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸ｎ−ブチル、２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸ｔ−ブチル、２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸ｎ−ペンチル、２−ブチリデン−４−ブロモアセト酢酸メチル、２−ブチリデン−４−ブロモアセト酢酸エチル、２−ブチリデン−４−ブロモアセト酢酸ｎ−プロピル、２−ブチリデン−４−ブロモアセト酢酸ｉ−プロピル、２−ブチリデン−４−ブロモアセト酢酸ｎ−ブチル、２−ブチリデン−４−ブロモアセト酢酸ｔ−ブチル、２−ブチリデン−４−ブロモアセト酢酸ｎ−ペンチル、２−（２−メチルプロピリデン）−４−ブロモアセト酢酸メチル、２−（２−メチルプロピリデン）−４−ブロモアセト酢酸エチル、２−（２−メチルプロピリデン）−４−ブロモアセト酢酸ｎ−プロピル、２−（２−メチルプロピリデン）−４−ブロモアセト酢酸ｉ−プロピル、２−（２−メチルプロピリデン）−４−ブロモアセト酢酸ｎ−ブチル、２−（２−メチルプロピリデン）−４−ブロモアセト酢酸ｔ−ブチル、２−（２−メチルプロピリデン）−４−ブロモアセト酢酸ｎ−ペンチル、
【００２６】
２−ペンチリデン−４−ブロモアセト酢酸メチル、２−ペンチリデン−４−ブロモアセト酢酸エチル、２−ペンチリデン−４−ブロモアセト酢酸ｎ−プロピル、２−ペンチリデン−４−ブロモアセト酢酸ｉ−プロピル、２−ペンチリデン−４−ブロモアセト酢酸ｎ−ブチル、２−ペンチリデン−４−ブロモアセト酢酸ｔ−ブチル、２−ペンチリデン−４−ブロモアセト酢酸ｎ−ペンチル、２−（２，２−ジメチルプロピリデン）−４−ブロモアセト酢酸メチル、２−（２，２−ジメチルプロピリデン）−４−ブロモアセト酢酸エチル、２−（２，２−ジメチルプロピリデン）−４−ブロモアセト酢酸ｎ−プロピル、２−（２，２−ジメチルプロピリデン）−４−ブロモアセト酢酸ｉ−プロピル、２−（２，２−ジメチルプロピリデン）−４−ブロモアセト酢酸ｎ−ブチル、２−（２，２−ジメチルプロピリデン）−４−ブロモアセト酢酸ｔ−ブチル、２−（２，２−ジメチルプロピリデン）−４−ブロモアセト酢酸ｎ−ペンチル、２−ヘキシリデン−４−ブロモアセト酢酸メチル、２−ヘキシリデン−４−ブロモアセト酢酸エチル、２−ヘキシリデン−４−ブロモアセト酢酸ｎ−プロピル、２−ヘキシリデン−４−ブロモアセト酢酸ｉ−プロピル、２−ヘキシリデン−４−ブロモアセト酢酸ｎ−ブチル、２−ヘキシリデン−４−ブロモアセト酢酸ｔ−ブチル、２−ヘキシリデン−４−ブロモアセト酢酸ｎ−ペンチルなどが挙げられる。
【００２７】
かかる一般式（IV）で示されるハロゲン化合物は、例えば、特許第２６１８１１９号公報に記載の方法に準じて４−クロロアセト酢酸エステルから誘導することができるが、この方法に限定されるわけではなく、他の方法により得られたものでも使用することができる。
【００２８】
反応に使用するチオ尿素の使用量は、一般式（IV）で示されるハロゲン化合物に対して通常、０．５〜１０モル倍、好ましくは０．９〜５モル倍の範囲である。チオ尿素は、固体のまま用いることもできるが、通常溶液として使用される。チオ尿素を溶液として使用する際の溶媒は、反応に実質的に不活性で、チオ尿素を溶解させる溶媒であれば特に制限はないが、好ましくは、例えばジメトキシエタン、ジグライム、トリグライム等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド類、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール等のアルコール類、アセトニトリル等のニトリル類などの親水性有機溶媒、水などが挙げられる。これらの溶媒はそれぞれ単独または２種類以上を混合して用いられる。かかる溶媒の使用量は特に制限されるものではないが、通常、チオ尿素に対して０．５〜１００重量倍、好ましくは１〜５０重量倍の範囲である。
【００２９】
一般式（IV）で示されるハロゲン化合物とチオ尿素との反応は通常、溶媒の存在下に行われる。かかる溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、１−クロロブタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジグライム、トリグライム等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド類、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール等のアルコール類、アセトニトリル等のニトリル類、水等が挙げられる。これらの溶媒は単独もしくは２種類以上を混合して用いられる。かかる溶媒の使用量は特に制限されるものではないが、通常、一般式（IV）で示されるハロゲン化合物に対して０．５〜１００重量倍、好ましくは１〜５０重量倍の範囲である。
【００３０】
反応は、通常、一般式（IV）で示されるハロゲン化合物の溶液とチオ尿素の溶液を一挙に混合して行われる。一方の原料溶液を他方の原料溶液に滴下する方法でも製造しうるが、副反応による収率低下が起き好ましくない。
【００３１】
本反応は、発熱反応であるため、反応スケールが小さい場合には、通常のバッチ型の反応でも実施可能であるが、反応スケールが大きくなった場合には、通常のバッチ反応では反応温度の制御が困難となる。そのような場合には、連続型の反応、例えば所定の反応温度に調整された反応混合物または溶媒中に、ハロゲン化合物の溶液およびチオ尿素の溶液を連続的に注入する一方で連続的に反応混合物を抜き出す方法、あるいはあらかじめ冷却したハロゲン化合物の溶液およびチオ尿素の溶液を連続的に反応管中に注入、混合して、得られる反応混合物を連続的に抜き出す方法等により実施することができる。
【００３２】
反応温度は、通常、−１０〜４５℃の範囲であり、好ましくは０〜３５℃の範囲である。反応時間は、反応温度により最適時間が異なり、下記式（V）で定義される範囲であることが好ましい。
６０×ＥＸＰ（−０．１５×（反応温度［℃］））≦反応時間［分］
≦１８０×ＥＸＰ（−０．１×（反応温度［℃］））           （V）
反応時間が、式（V）の範囲より短い場合には、原料の一般式（IV）で示されるハロゲン化合物あるいは反応中間体の目的とする一般式（I）で示される２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩への転化が不十分で収率低下を招く。また、式（V）の範囲より反応時間が長い場合には、一般式（I）で示される２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩への環化反応がほぼ終了しており、化合物（I）のＺ体からＥ体への異性化反応が進行する状態となるため、２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩（I）のＥ／Ｚ比が不要なＥ体側に片寄り好ましくない。
【００３３】
かかる反応により、一般式（I）で示される２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩を含む反応混合物が得られるが、得られた反応混合物は速やかに冷却することが好ましい。冷却後の反応混合物の温度は、通常、−８０〜2０℃の範囲であり、好ましくは−５０〜１0℃の範囲である。反応混合物を冷却する方法としては、例えば反応混合物が接触している面を低温に冷却する方法、予め冷却した伝熱面に反応混合物を接触させて冷却する方法、予め冷却した溶媒中に反応混合物を注加する方法、反応混合物に予め冷却した溶媒を注加する方法などが挙げられる。かかる冷却により、一般式（I）で示される２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩のＺ体からＥ体への異性化反応を抑制することができる。
得られた２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩（I）を含む反応混合物は、抽出、濃縮、精製などの操作を行うことなく、反応液のまま本発明に使用することができる。
【００３４】
また、２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩（I）を含む反応混合物を水で抽出して、２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩（I）を含む水溶液を得ることもできる。反応混合物の抽出に使用する水の使用量は特に制限されるものではないが、通常、一般式（IV）で示されるハロゲン化合物に対して０．５〜１００重量倍、好ましくは１〜５０重量倍の範囲である。
反応混合物を水で抽出する際の温度は、通常１0℃以下であり、好ましくは５℃以下である。
ハロゲン化合物（IV）とチオ尿素との反応で使用した溶媒によっては、反応混合物を水で抽出する際に分液が困難な場合があるが、かかる場合には疎水性の有機溶媒を適宜使用すればよい。かかる疎水性の有機溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、１−クロロブタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル類、メチルイソブチルケトン等のケトン類等が挙げられる。これらの溶媒は単独もしくは２種類以上を混合して用いられる。かかる溶媒の使用量は分液を可能にしうる量であれば特に制限されるものではないが、通常、一般式（IV）で示されるハロゲン化合物に対して０．２〜１００重量倍、好ましくは０．５〜５０重量倍の範囲である。
かくして得られた２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩（I）を含む水溶液は、濃縮、精製などの操作を行うことなく、水溶液のまま本発明に使用することができる。またこの水溶液に有機溶媒を添加しても本発明に使用することができる。かかる有機溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、１−クロロブタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、トリグライム等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、 Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、 Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド類、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール等のアルコール類、アセトニトリル等のニトリル類等が挙げられる。これらの溶媒はそれぞれ単独または２種類以上を混合して用いられる。かかる溶媒の使用量はハロゲン化合物に対して通常０．０１〜５０重量倍、好ましくは０．１〜１０重量倍の範囲である。
【００３５】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、医薬等の中間体として有用な（Ｚ）−２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩(III)を、収率および純度よく得ることができ、工業的製造法として有利である。
【００３６】
【実施例】
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００３７】
製造例１
酢酸８．１４ｇ（１３６ｍｍｏｌ）をメチルイソブチルケトン８１．６ｇに溶解させた溶液に、−２５〜−３０℃で４−ブロモアセト酢酸メチル５８．５ｇ（３００ｍｍｏｌ）、プロピオンアルデヒド３９．４ｇ（６７８ｍｍｏｌ）、およびピペリジン２．８９ｇ（３３．９ｍｍｏｌ）をメチルイソブチルケトン３．５０ｇに溶解させた溶液の３成分を、それぞれ独立に６時間かけて併注（同時滴下）した。同温度で３時間保温したのちメチルイソブチルケトン１７０ｇ を加え、反応混合物を１．４％塩酸水８６．５ｇ中に注下した。該混合物を５℃まで昇温した後、分液し、得られた有機層を０〜５℃で亜硫酸水素ナトリウム水溶液４５．１ｇ（亜硫酸として４．５ｇ）で洗浄した。得られた油層はさらに水８６．５ｇで洗浄して、２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸メチル６１．６ｇ（２６２ｍｍｏｌ、収率８８％）を含むメチルイソブチルケトン溶液３４２ｇを得た。この溶液は濃縮等を行うことなく、次の反応に用いた。
【００３８】
実施例１
製造例１で得た２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸メチルを含むメチルイソブチルケトン溶液３９．６ｇ（２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸メチル純分として７．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）を−３０℃に冷却し、これにチオ尿素２．５ｇ（３３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０．４ｇに溶かした溶液を一気に注入したのち昇温して、２０℃で１０分間攪拌した。得られた反応混合物５２．５ｇの中には、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの臭化水素酸塩が７．３ｇ（Ｅ／Ｚ比＝３３／６７、Ｚ体収率５６％）含まれていた。
−１０℃に冷却したメチルエチルケトン４０．９ｇ中に上記の反応混合物を注入して冷却したのち、−１０〜−５℃で１６％塩酸１１．２ｇ（４９ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。同温度で２時間保温した後、同温度で反応混合物を濾過して、結晶を濾取した。得られた結晶を−１０〜−５℃に冷却したメチルイソブチルケトン１０．５ｇで１回洗浄後、−１０〜−５℃に冷却したアセトン１０．５ｇで２回洗浄したのち、減圧下に乾燥させて、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの酸付加塩を含む結晶３．５７ｇを得た。
得られた結晶中の（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの酸付加塩は、塩酸塩換算量として３．２０ｇ（１２．９ｍｍｏｌ）であった（２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸メチルに対して、収率４３％）。結晶中に含まれる（Ｅ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの酸付加塩は、塩酸塩換算量として０．０２ｇであり、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの酸付加塩のＥ／Ｚ比は０．６／９９．４であった。
【００３９】
実施例２
製造例１に準じて製造した２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸メチルを含むメチルイソブチルケトン溶液５９．４ｇ（２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸メチル純分として１０．０ｇ、４３ｍｍｏｌ）を−３０℃に冷却し、これにチオ尿素３．５６ｇ（４７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１４．７ｇに溶かした溶液を一気に注入したのち昇温して、２０℃で１０分間攪拌した。得られた反応混合物７７．７ｇの中には、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの臭化水素酸塩が１０．８ｇ（Ｅ／Ｚ比＝３３／６７、Ｚ体収率５９％）含まれていた。
上記反応混合物を７．３％塩酸３８．８ｇ（７７．６ｍｍｏｌ）中に、−８〜０℃で２分間かけて注下した。−１０〜−５℃でさらに２時間保温した後、同温度で反応混合物を濾過して、結晶を濾取した。得られた結晶を−１０〜−５℃に冷却したメチルイソブチルケトン１７ｇで１回洗浄後、−１０〜−５℃に冷却したアセトン１５ｇおよび１０ｇで洗浄した。得られた結晶を減圧下に乾燥させて、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの酸付加塩を含む結晶５．５８ｇを得た。
得られた結晶の組成は、フリーの（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチル換算量で４．１６ｇ（結晶中の含量７４．６％、１９．６ｍｍｏｌ、２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸メチルに対して収率４６％）、フリーの（Ｅ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチル換算量で０．０２ｇ（結晶中の含量０．４４％、０．１１ｍｍｏｌ）であった（Ｅ／Ｚ比＝０．６／９９．４）。
結晶中の酸性成分としては、塩化水素として０．５９ｇ（結晶中の含量１０．５％、１６．２ｍｍｏｌ）、臭化水素として０．４７ｇ（結晶中の含量８．４％、５．９ｍｍｏｌ）が含まれていた。また結晶中に含まれる水分は０．３５ｇ（結晶中の含量６．２％、１９．５ｍｍｏｌ）であった。
結晶中の上記成分の含量合計は１００％であった。
【００４０】
実施例３
製造例１に準じて製造した２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸メチルを含むメチルイソブチルケトン溶液５９．４ｇ（２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸メチル純分として１０．０ｇ、４３ｍｍｏｌ）を−３０℃に冷却し、これにチオ尿素３．５６ｇ（４７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１４．７ｇに溶かした溶液を一気に注入したのち昇温して、０℃で５分間攪拌した。得られた反応混合物７７．７ｇを７．３％塩酸３８．８ｇ（７７．６ｍｍｏｌ）中に、−１０〜−３℃で２分間かけて注下した。反応混合物を０℃で１．５時間保温した後、−１０℃まで０．５時間かけて冷却し、さらに−１０℃で０．５時間保温した。得られた反応混合物を同温度で濾過して、結晶を濾取した。得られた結晶を−１０℃に冷却したメチルイソブチルケトン１５ｇで１回洗浄後、−１０℃に冷却したアセトン１５ｇで２回洗浄した。得られた結晶を減圧下に乾燥させて、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの酸付加塩を含む結晶５．５０ｇを得た。
得られた結晶中の（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの酸付加塩は、塩酸塩換算量として４．９２ｇ（１９．８ｍｍｏｌ）であった（２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸メチルに対して、収率４６％）。結晶中に含まれる（Ｅ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの酸付加塩は、塩酸塩換算量として０．０１ｇであり、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの酸付加塩のＥ／Ｚ比は０．２／９９．８であった。
【００４１】
実施例４
製造例１に準じて製造した２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸メチルを含むメチルイソブチルケトン溶液４１．２ｇ（２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸メチル純分として７．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）を−３０℃に冷却し、これにチオ尿素２．４９ｇ（３３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０．３ｇに溶かした溶液を一気に注入したのち昇温して、２０℃で１０分間攪拌した。得られた反応混合物５４．０ｇに１５．８％塩酸１２．５ｇ（５４ｍｍｏｌ）を、−１０〜−５℃で３０分間かけて注下し、さらに同温度で２時間保温した。得られた反応混合物を同温度で濾過して結晶を濾取し、−１０℃に冷却したアセトン１０．５ｇで２回洗浄した。得られた結晶を減圧下に乾燥させて、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの酸付加塩を含む結晶３．９９ｇを得た。
得られた結晶中の（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの酸付加塩は、塩酸塩換算量として３．５２ｇ（１４．２ｍｍｏｌ）であった（２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸メチルに対して、収率４８％）。結晶中に含まれる（Ｅ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの酸付加塩は、塩酸塩換算量として０．０２ｇであり、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの酸付加塩のＥ／Ｚ比は０．７／９９．３であった。
【００４２】
製造例２
酢酸２７．５ｇ（０．４６ｍｏｌ）を１−クロロブタン２７２ｇに溶解させた溶液に、−２５〜−３０℃で４−ブロモアセト酢酸メチル１９５ｇ（１．００ｍｏｌ）、プロピオンアルデヒド１３３ｇ（２．２９ｍｏｌ）、およびピペリジン９．７３ｇ（０．１１ｍｏｌ）の３成分をそれぞれ独立に６時間かけて併注（同時滴下）した。同温度で２時間保温後、反応混合物を１．４％塩酸水２９２ｇ中に注下し、５℃まで昇温した後、分液した。得られた有機層を０〜５℃で亜硫酸水素ナトリウム水溶液３５８ｇ（亜硫酸として３５．８ｇ）で洗浄し、分液した油層はさらに水２９２ｇで洗浄して、２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸メチル２０７ｇ（０．８８ｍｏｌ、収率８８％）を含む１−クロロブタン溶液５５１ｇを得た。この溶液は濃縮等を行うことなく、次の反応に用いた。
【００４３】
実施例５
製造例２で得た２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸メチルを含む１−クロロブタン溶液１８．６ｇ（２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸メチル純分として７．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）に、１−クロロブタン９．８ｇおよびアセトン９．８ｇを加えて−３０℃に冷却し、これにチオ尿素２．５ｇ（３３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０．３ｇに溶かした溶液を一気に注入したのち昇温して、２０℃で１０分間攪拌した。得られた反応混合物中には、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの臭化水素酸塩が７．８ｇ（Ｅ／Ｚ比＝３０／７０、Ｚ体収率６３％）含まれていた。
−１０℃に冷却した１−クロロブタン９．１ｇ中に上記の反応混合物を注入して冷却したのち、水６．９ｇを加えて−３℃で分液した。かくして得られた２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの臭化水素酸塩を含む水溶液に、−１０〜−５℃で３６％塩酸５．４ｇ（５４ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。同温度で２時間保温した後、同温度で反応混合物を濾過して、結晶を濾取した。得られた結晶を、−１０〜−５℃に冷却したアセトン１０．５ｇで２回洗浄後、減圧下に乾燥させて、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの酸付加塩を含む結晶３．８３ｇを得た。
得られた結晶中の（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの酸付加塩は、塩酸塩換算量として３．３６ｇ（１３．５ｍｍｏｌ）であった（２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸メチルに対して、収率４５％）。結晶中に含まれる（Ｅ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの酸付加塩は、塩酸塩換算量として０．０３ｇであり、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの酸付加塩のＥ／Ｚ比は０．９／９９．１であった。
【００４４】
実施例６
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの臭化水素酸塩を含む水溶液を、−１０〜−５℃で３６％塩酸５．４ｇ（５４ｍｍｏｌ）に１時間かけて滴下する以外は、実施例５と同様にして、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの酸付加塩を含む結晶３．８７ｇを得た。
得られた結晶中の（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの酸付加塩は、塩酸塩換算量として３．４４ｇ（１３．８ｍｍｏｌ）であった（２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸メチルに対して、収率４６％）。結晶中に含まれる（Ｅ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの酸付加塩は、塩酸塩換算量として０．０２ｇであり、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの酸付加塩のＥ／Ｚ比は０．６／９９．４であった。
【００４５】
実施例７
製造例２で得た２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸メチルを含む１−クロロブタン溶液１８．６ｇ（２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸メチル純分として７．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）に、１−クロロブタン９．８ｇおよびアセトン９．８ｇを加えて−３０℃に冷却し、これにチオ尿素２．４ｇ（３１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド９．８ｇに溶かした溶液を一気に注入したのち昇温して、２０℃で１０分間攪拌した。得られた反応混合物中には、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの臭化水素酸塩が５．９ｇ（Ｅ／Ｚ比＝２９／７１、Ｚ体収率６８％）含まれていた。
−１０℃に冷却した１−クロロブタン９．１ｇ中に上記の反応混合物を注入して冷却したのち、水４．９ｇを加えて−１０℃で分液した。かくして得られた２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの臭化水素酸塩を含む水溶液にアセトン３．５ｇを加えた後、−１０〜−５℃で３６％塩酸５．４ｇ（５４ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。同温度で２時間保温した後、同温度で反応混合物を濾過して、結晶を濾取した。得られた結晶を、−１０〜−５℃に冷却したアセトン１０．５ｇで２回洗浄後、減圧下に乾燥させて、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの酸付加塩を含む結晶４．２３ｇを得た。
得られた結晶中の（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの酸付加塩は、塩酸塩換算量として３．７５ｇ（１５．１ｍｍｏｌ）であった（２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸メチルに対して、 収率５１％）。結晶中に含まれる（Ｅ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの酸付加塩は、塩酸塩換算量として０．０１ｇであり、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの酸付加塩のＥ／Ｚ比は０．４／９９．６であった。
【００４６】
実施例８
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの臭化水素酸塩を含む水溶液を、−２０〜−１５℃で３６％塩酸５．４ｇ（５４ｍｍｏｌ）に０．５時間かけて滴下する以外は、実施例５と同様にして、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの酸付加塩を含む結晶４．２４ｇを得た。
得られた結晶中の（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの酸付加塩は、塩酸塩換算量として３．７１ｇ（１４．９ｍｍｏｌ）であった（２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸メチルに対して、収率５０％）。結晶中に含まれる（Ｅ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの酸付加塩は、塩酸塩換算量として０．０１ｇであり、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの酸付加塩のＥ／Ｚ比は０．３／９９．７であった。
【００４７】
実施例９
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの臭化水素酸塩を含む水溶液に、−１０〜−５℃で３６％塩酸１．８ｇ（１８ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下したのち、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの塩酸塩の結晶を約３ｍｇ添加して同温度で３０分間攪拌して結晶を析出させ、しかるのちに同温度で３６％塩酸３．６ｇ（３６ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下する以外は、実施例５と同様にして、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの酸付加塩を含む結晶３．８２ｇを得た。
得られた結晶中の（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの酸付加塩は、塩酸塩換算量として３．３７ｇ（１３．５ｍｍｏｌ）であった（２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸メチルに対して、収率４５％）。結晶中に含まれる（Ｅ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの酸付加塩は、塩酸塩換算量として０．０２ｇであり、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの酸付加塩のＥ／Ｚ比は０．５／９９．５であった。
【００４８】
実施例１０
製造例２に準じて製造した２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸メチルを含む１−クロロブタン溶液１８．０ｇ（２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸メチル純分として７．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）を−３０℃に冷却し、これにチオ尿素２．５ｇ（３３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０．３ｇに溶かした溶液を一気に注入したのち昇温して、２０℃で１０分間攪拌した。得られた反応混合物を、７．３％塩酸２７．２ｇ（５４ｍｍｏｌ）に−６〜−５℃で５分間かけて滴下し、さらに−１０〜−５℃で２時間保温した。同温度で反応混合物を濾過して、結晶を濾取し、−１０〜−５℃に冷却したアセトン１０．５ｇで２回洗浄後、減圧下に乾燥させて、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの酸付加塩を含む結晶４．０６ｇを得た。
得られた結晶中の（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの酸付加塩は、塩酸塩換算量として３．５４ｇ（１４．２ｍｍｏｌ）であった（２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸メチルに対して、収率４８％）。結晶中に含まれる（Ｅ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの酸付加塩は、塩酸塩換算量として０．０４ｇであり、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの酸付加塩のＥ／Ｚ比は１．０／９９．０であった。
【００４９】
一般式（IV）で示されるハロゲン化合物とチオ尿素との反応により得られる一般式（I）で示される２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩の製造方法についても、以下の製造例および実施例によりさらに詳細に説明するが、かかる酸付加塩の製造方法はこれらに限定されるものではない。
なお、一般式（IV）で示されるハロゲン化合物とチオ尿素との反応によって得られた一般式（I）で示される２−アミノチアゾール化合物の酸付加塩の収率は、かかる酸付加塩を塩基によって処理し、フリーの２−アミノチアゾール化合物に誘導して算出した。
【００５０】
製造例３
４−クロロアセト酢酸メチル７５．０１ｇ、プロピオンアルデヒド４３．４１ｇおよび酢酸２．９９ｇをメチルイソブチルケトン１０５．７６ｇに溶解し、−３０℃まで冷却後、ピペリジン２．５４ｇとメチルイソブチルケトン３．４４ｇの混合液を−２７±２℃で３０分かけて滴下した。同温で２時間保温後、反応混合物に０．３５％塩酸水２９５．５ｇおよびメチルイソブチルケトン１０．６ｇを加え、３℃まで昇温した後、分液した。有機層を０〜５℃で１％炭酸水素ナトリウム水溶液２９５．５ｇ、水２９５．５ｇの順で洗浄して２−プロピリデン−４−クロロアセト酢酸メチルの溶液１９２．０３ｇを得た
この溶液１９１．６８ｇにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０３．４９ｇを加え、１０℃に冷却した。この混合物に臭化ナトリウム１２２．８０ｇを加え、２２℃まで昇温し３時間激しく攪拌した。得られた反応液を５℃まで冷却後、水３５６ｇを加えて洗浄した後に分液し、２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸メチルのメチルイソブチルケトン溶液２０２．２７ｇ（２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸メチル８０．８３ｇを含む）を得た。
【００５１】
実施例１１
製造例３で得た２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸メチルのメチルイソブチルケトン溶液８．１１ｇ（２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸メチル純分３．２４ｇ）にチオ尿素１．５０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６．１９ｇに溶かした溶液を一気に注入し、２０℃で５分間攪拌した。あらかじめ０〜５℃に冷却した２．７％水酸化ナトリウム水溶液２９．１５ｇとメチルイソブチルケトン７．９５ｇの混合物中に上記反応混合物を注入し、さらにメチルイソブチルケトン４．６５ｇを加えて分液し、有機層２２．５ｇと水層３８．４ｇを得た。高速液体クロマトグラフィーにより分析した結果、有機層には（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチル１．５２ｇと（Ｅ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチル０．６８ｇが、水層には（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチル０．０９ｇと（Ｅ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチル０．０９ｇが含まれており、有機層および水層に含まれる（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの合計収率は５６．４％であった。また、Ｅ／Ｚ比は３２．４／６７．６であった。
【００５２】
実施例１２〜２２
反応温度と反応時間を表１に記載の値とする以外は、実施例１０と同様にして反応および後処理を行い、表１の結果を得た。
【表１】
0004059599.tif 000006
【００５３】
比較例１〜４
反応温度と反応時間を表２に記載の値とする以外は、実施例１０と同様にして反応および後処理を行い、表２の結果を得た。
【表２】
0004059599.tif 000007
【００５４】
製造例４
４−ブロモアセト酢酸メチル５．０ｇ（純度９５．６％）、プロピオンアルデヒド２．２３ｇおよび酢酸０．１５ｇをジクロロメタン３４ｇに溶解し、−３０℃まで冷却後、ピペリジン０．２６ｇとジクロロメタン１．１８ｇの混合液を−２７±２℃で３０分かけて滴下した。同温で３．５時間保温後、反応混合物に０．７％塩酸水１５ｇを加え、３℃まで昇温した後、分液した。有機層を０〜５℃で１％炭酸水素ナトリウム水溶液１５ｇ、水１５ｇの順で洗浄後、１５℃以下で減圧濃縮して２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸メチルの濃縮液８．５７ｇ（２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸メチル５．３１ｇを含む）を得た。
【００５５】
実施例２３
製造例４で得た２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸メチルのジクロロメタン溶液８．５７ｇ（２−プロピリデン−４−ブロモアセト酢酸メチル純分５．３１ｇ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１４．１６ｇ、ジクロロメタン７．９７ｇを加えた。この混合物にチオ尿素１．８７ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０．４９ｇに溶解した溶液を一気に加え、１５℃で１０分攪拌した。あらかじめ０〜５℃に冷却した２．７％水酸化ナトリウム水溶液３６．４ｇとジクロロメタン１３．３ｇの混合物中に上記反応混合物を注入し、分液した。得られた有機層を０〜５℃で３％食塩水４７．７ｇで２回洗浄し、水層はジクロロメタン１３．３ｇで抽出した。得られた有機層を合わせて１５℃以下で減圧濃縮して ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルの濃縮液６．８５ｇを得た。この中に（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチルが２．３３ｇ（収率５１．７％）および（Ｅ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ペンテン酸メチル１．１０ｇが含まれていた。Ｅ／Ｚ比＝２８／７２。