(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
フルオロアルキルアニリンから対応するジアゾニウム塩溶液を調製しそれを少なくとも１種の銅化合物の存在下でアセトアルドキシムと反応させる、芳香環がフルオロアルキルによって置換されているアセトフェノンの、フルオロアルキルアニリンとアセトアルドキシムからの製造方法であって、緩衝塩も、還元剤も添加することなく、反応を２０〜５０℃でハロゲン化物イオンの存在下で行い、そしてその後その混合物を７０〜１１０℃の範囲の温度に加熱することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、芳香環がフルオロアルキルによって置換されているアセトフェノン類の改良された製造方法に関する。そのような化合物は抗菌剤を製造するための有用な中間体である（ＤＥ−Ａ２６０４２０７参照）。
トリフルオロメチルアセトフェノンを工業規模で製造するための公知の方法では、塩酸の存在下でトリフルオロメチルアニリン及び亜硝酸ナトリウムから対応するジアゾニウム塩溶液を製造し、次いでその溶液を酢酸ナトリウムで緩衝しそして、水、アセトアルドキシム、銅（ＩＩ）塩、還元剤（チオ硫酸ナトリウム）及び大量の酢酸ナトリウム緩衝液を含んで成る最初の仕込み液に、５〜１５℃で添加する。精製のために、塩酸を添加し、得られた混合物を加熱して還流し、水蒸気蒸留にかけそして抽出し、そして、留出物を乾燥し、抽出剤を留去しそして残分を減圧下で蒸留する。この方法では、トリフルオロメチルアセトフェノンが、トリフルオロメチルアニリン基準で理論値の３３％の収率で得られる（ＤＥ−Ａ２６０４２０７製造実施例１．４参照）。
この方法には、低い収率に加えて、大量の助剤、例えば緩衝用の塩、還元剤及び塩酸が使用され、そのために、精製がより困難になり、廃水中の塩負荷がかなり大きくなり、それらを分離した後は、環境的に安全な処分のために莫大な費用がかかるという不利な点がある。
トリフルオロメチルアセトフェノンを製造するための他の公知の方法（例えば、Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．７１７，８０−９０（１９６８），Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．６８，７３６（１９４６），Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．４８９，（１−２），１３７−１４３（１９９５）参照）は、高価な、そして取り扱いが困難な装置と試薬を必要とするので工業規模で採用するのには適していない。
我々は、ここに、フルオロアルキルアニリンから対応するジアゾニウム塩溶液を調製しそれを少なくとも１種の銅化合物の存在下でアセトアルドキシムと反応させる、芳香環がフルオロアルキルによって置換されているアセトフェノンの、フルオロアルキルアニリンとアセトアルドキシムからの製造方法であって、緩衝塩も、還元剤も添加することなく、反応を２０〜５０℃でハロゲン化物イオンの存在下で行い、そしてその後その混合物を７０〜１１０℃の範囲の温度に加熱することを特徴とする方法を見出した。
本発明の方法のために、例えば、式（Ｉ）：
0004169370.tif 000002
［式中、
ｍは、１、２又は３を表し、
ｎは、（２ｍ＋１）−ｏを表し、そして
ｏは、（２ｍ＋１）−ｎを表す］
を有するフルオロアルキルアニリンを用いることが可能である。
式（Ｉ）において、ｎは、０であることが好ましく、ｏは（２ｍ＋１）であることが好ましい。ＣmＨnＦo基は、アミノ基に対して３−位置にあることが好ましい。特に好ましいのは、３−トリフルオロメチルアニリンを使用することである。
ジアゾニウム塩溶液の調製は、慣用の方法で、例えば、強い無機酸の存在下で０〜−１５℃で亜硝酸ナトリウムと反応させることによって、行うことができる。本発明の本質的な特徴は、調製されたジアゾニウム塩溶液を、緩衝用の塩、例えば酢酸ナトリウムと混合しないことである。
フルオロアルキルアニリン１モルを基準として、例えば、１〜２モルの、好ましくは１．２〜１．６モルのアセトアルドキシムを使用することが可能である。
好適な銅化合物は、例えば、銅が＋１又は＋２の酸化状態で存在する塩及び錯化合物である。塩の例はハロゲン化物及び硫酸塩であり、錯化合物の例はヒドロキシルアミン又はアセトアルドキシム配位子との錯化合物である。銅化合物は水を含有していてもよい。具体的な例は、ＣｕＳＯ4、ＣｕＳＯ4ｘ５Ｈ2Ｏ、ＣｕＣｌ、ＣｕＢｒ、ＣｕＣｌ2、ＣｕＢｒ2、Ｃｕ（Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ3）及びＣｕ（Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ3）2である。用いられたフルオロアルキルアニリン１モルを基準として、例えば、０．０４〜０．２モルの、好ましくは０．０４５〜０．１モルの１種以上の銅化合物を使用することが可能である。
本発明の方法は、異なったいくつかの方法で実施することができる。例えば、アセトアルドキシム、銅化合物及び少量の水の混合物を最初に仕込み、そしてジアゾニウム塩溶液を計量しながらそこに導入する。また、例えば最初にジアゾニウム塩溶液を調製し次いでそれを最初に仕込んでおいた１種以上の銅化合物の水溶液中へ計量しながら導入し、そして得られた混合物を最初に仕込んでおいたアセトアルドキシム中へ計量しながら導入することも可能である。
本発明の本質的な特徴は、ジアゾニウム塩溶液とアセトアルドキシムとの反応の前にも反応中にも緩衝塩（酢酸ナトリウム等）も、還元剤（チオ硫酸ナトリウム等）も添加しないことである。
本発明の反応は、２５〜４５℃で行うのが好ましい。
本発明において必須である反応中におけるハロゲン化物イオンの存在は、最も単純な場合には、ジアゾニウム塩溶液の調製に用いる強い無機酸としてハロゲン化水素酸を、例えば２５〜４０重量％濃度の塩化水素酸水溶液又は２５重量％からの濃度の臭化水素酸水溶液を使用することによって達成することができる。もしジアゾニウム塩溶液の調製において他の強い無機塩を使用する意図がある場合にはそれは可能であるがその場合にはハロゲン化物イオンは、他の方法で、例えば、ＮａＣｌ又はＫＢｒのような金属ハロゲン化物の形で添加しなければならない。銅化合物１モルを基準として、例えば、少なくとも１モルの、好ましくは少なくとも１０モルのハロゲン化物イオンが反応混合物中に存在する。ジアゾニウム塩溶液をアセトアルドキシム中へ計量添加する間、反応混合物を、例えば、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ（登録商標）型の振動装置又は分散装置を使用して、強力な混合を確保するのが有利である。
互いに反応させる成分を製造する際に、そしてその反応中、酸素を実質的に存在させないことが、更に有利である。この目的のために、例えば、窒素雰囲気で処理すること、窒素を反応混合物中に及び／又は取り扱う成分中に導入すること、又は脱ガスのため若干真空にすることができる。
ジアゾニウム塩溶液及びアセトアルドキシム成分を完全に混合した後、もしそれが適当ならば、反応混合物を更にある時間例えば１５分〜１時間、２０〜５０℃の範囲の温度で反応を行わせることができる。
仕上げ操作の前に塩化水素酸を（更に）混合する必要はない。
完全に反応した反応混合物を水蒸気蒸留によって精製する場合には、引き続いての７０から１１０℃、好ましくは８０〜１０５℃への加熱に注意を払うことは、混合物は必ずこの範囲の温度に加熱されるので、必要はない。精製を別の方法で、例えば抽出によって行う場合には、７０から１１０℃への加熱を前もって別に、例えば５〜３０分間行わなければならない。
例えば水蒸気蒸留又は抽出による仕上げ後に存在する、粗製の、芳香族環がフルオロアルキルによって置換されたアセトフェノン類は、例えばカラム上での分別蒸留によって更に精製することができる。
このようにして、９８％を超える純度の所望の生成物を理論値の４８〜５５％を超える収率で得ることが可能である。
式（Ｉ）を有するフルオロアルキルアニリンを用いた場合には、式：
0004169370.tif 000003
（式中、使用されている記号は、式（Ｉ）で定義した意味を持つ）
を有する対応する生成物が得られる。
本発明の方法では、先行技術とは異なり、緩衝用の塩及び還元剤の添加をを必要とせず、また強い無機酸及び銅化合物の使用量がより少ないにもかかわらず、目的の生成物の収率は、一般的に、少なくとも５０％増加（相対的に）している。これは、特に驚くべきことであり、本発明の方法が公知の方法よりかなり効率がよいことを示している。廃水の量及びその塩の含量はかなり低く、空間収量さえも非常に増加している。本発明の方法での反応温度は先行技術に比較して高いので、分解反応が増えることが予想されたが、そういうことは起こっていない。
実施例
実施例１
窒素下で、水１２９０ｇ及び塩酸（３０重量％濃度）７４０ｇを最初に仕込み、−１０〜−５℃に冷却した。次いで、−５℃未満で、３−アミノベンゾトリフルオリド(3-aminobenzotrifluoride)３３４ｇを計量しながら導入した（含量９９．９％）。亜硝酸ナトリウム１４９ｇを水６９０ｇに溶解し、そして０℃未満で２時間かけて計量しながら導入した。混合物を更に１時間攪拌した。窒素下で、硫酸銅水和物２４ｇ、水７３ｇ及びアセトアルドキシム１８３ｇの最初の仕込み液を２８℃に加熱し、そして前もって調製しておいたジアゾニウム塩溶液を、激しく攪拌しながら２時間かけて計量しながらそこへ導入した。混合物を３０℃で更に３０分間反応させた。１時間後、混合物を１００℃に加熱し、そして粗生成物を水と共に留去した。留出物から水を除去した後、粗生成物を分留カラム上で蒸留した。３−トリフルオロメチルアセトフェノン２０２ｇを得た（ＧＣによる含量：９９．１％）。これは理論値の５１．５％の収率に相当する。
実施例  ２
ジアゾニウム塩溶液を実施例１に記載したようにして調製した。アセトアルドキシム０．５３重量部（３−トリフルオロメチルアニリン基準）及びアセトアルドキシムの銅（ＩＩ）塩０．０７３重量部（３−トリフルオロメチルアニリン基準）の最初の仕込みに窒素を通して酸素ガスを除去し、４０℃に加熱した。ジアゾニウム塩溶液を１．５時間かけて滴下して加えた。次に混合物を１００℃に加熱し、粗生成物を水と共に留去した。相分離し、そして分留カラム上での精製蒸留を行って、３−トリフルオロメチルアセトフェノンを理論値の５６％の収率で得た。
実施例  ３
窒素下で、水２９７ｇ及び塩酸（４８％濃度）２４６ｇを最初に仕込み、そして３−トリフルオロメチルアニリン８０ｇを導入した。生成した懸濁液を攪拌し、−６℃に冷却した。ここで水７８ｇに溶解した亜硝酸ナトリウム３７ｇを３０分かけて滴下して加え、混合物を更に３０分間攪拌した。次いで調製しておいた溶液を、水２６ｇに溶解した硫酸銅５水和物６ｇの最初の仕込み液の中に計量しながら導入した。ここでこの混合物を、アセトアルドキシム４５ｇの最初の仕込みに、４５℃を超えないように温度を制御しながら１．５時間かけて滴下して加えた。混合物を次いで１００℃に加熱した。粗生成物を水と共に留去した。留出物から水を除去した後、粗生成物を分留カラム上で蒸留した。３−トリフルオロメチルアセトフェノン４４ｇ（＝理論値の４８％）を得た。
本発明の好適な実施の態様は次のとおりである。
１．  フルオロアルキルアニリンから対応するジアゾニウム塩溶液を調製しそれを少なくとも１種の銅化合物の存在下でアセトアルドキシムと反応させる、芳香環がフルオロアルキルによって置換されているアセトフェノンの、フルオロアルキルアニリンとアセトアルドキシムからの製造方法であって、緩衝塩も、還元剤も添加することなく、反応を２０〜５０℃でハロゲン化物イオンの存在下で行い、そしてその後その混合物を７０〜１１０℃の範囲の温度に加熱することを特徴とする方法。
２．  式（Ｉ）：
0004169370.tif 000004
［式中、
ｍは、１、２又は３を表し、
ｎは、（２ｍ＋１）−ｏを表し、そして
ｏは、（２ｍ＋１）−ｎを表す］
を有するフルオロアルキルアニリンを用いることを特徴とする上記１に記載の方法。
３．  ジアゾニウム塩溶液の調製を、強い無機酸の存在下で０〜−１５℃でフルオロアルキルアニリンと亜硝酸ナトリウムを反応させることによって行うことを特徴とする上記１又は２に記載の方法。
４．  使用したフルオロアルキルアニリン１モル当たりにアセトアルドキシム１〜２モルを用いることを特徴とする上記１〜３に記載の方法。
５．  使用される銅化合物が、銅が＋１又は＋２の酸化状態で存在する塩及び／又は錯化合物であり、用いられたフルオロアルキルアニリン１モルを基準として、１種以上の銅化合物０．０４〜０．２モルを用いることを特徴とする上記１〜４に記載の方法。
６．  アセトアルドキシム、銅化合物及び少量の水の混合物を最初に仕込み、そしてジアゾニウム塩溶液を計量しながらそこに導入するか、又は、最初にジアゾニウム塩溶液を調製し、次いでそれを最初に仕込んでおいた１種以上の銅化合物の水溶液中へ計量しながら導入し、そして得られた混合物を最初に仕込んでおいたアセトアルドキシム中へ計量しながら導入することによって実施することを特徴とする上記１〜５に記載の方法。
７．  銅化合物１モルを基準として、少なくとも１モルのハロゲン化物イオンが反応混合物中に存在することを特徴とする上記１〜６に記載の方法。
８．  反応中に互いに反応させる成分を製造する際に、酸素を実質的に存在させないことを特徴とする上記１〜７に記載の方法。
９．  反応の終了後、反応混合物を水蒸気蒸留、又は抽出そしてその後の分別蒸留によって精製することを特徴とする上記１〜８に記載の方法。