(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）
Ｈ2 ＮＯＲ  ｘ  ＨＸ              （Ｉ）
で表わされ、かつＲがそれぞれハロゲン置換されていてもよいＣ1 −Ｃ6 アルキルまたはＣ2 −Ｃ6 アルケニルを意味し、Ｘが塩素または臭素を意味するＯ−置換ヒドロキシルアンモニウム塩の製造方法であって、
（ａ）アセトンを硫酸ヒドロキシルアンモニウムおよび苛性ソーダ溶液と反応させて以下の式（ＩＩ）
【化１】
0004062369.tif 000006
のアセトンオキシムとし、
（ｂ）得られたアセトンオキシム溶液に苛性ソーダ溶液を添加して、反応水を完全に除去し、
（ｃ）得られたアセトンオキシム−Ｎａ塩ＩＩＩ
【化２】
0004062369.tif 000007
と、アルキル化剤ＩＶ
ＲＹ                    （ＩＶ）
（Ｒは式Ｉについて上述した意味を有し、Ｙは求核性出発基を意味する）とを、０．５から１５バールの圧力、１４０℃までの温度で、場合により相転移触媒を添加して、反応させて、以下の式（Ｖ）
【化３】
0004062369.tif 000008
のアセトンオキシムエーテルとし、
（ｄ）このアセトンオキシムエーテルを酸ＨＸで分解して、上記目的物Ｉを得る方法の全工程（ａ）から（ｄ）において、単一の非極性、中性溶媒を使用し、中間工程において単離することなく、一貫して行なうことを特徴とする方法。
【請求項２】
溶媒としてトルエン、キシレン、ヘキサンまたはシクロヘキサンを使用することを特徴とする、請求項（１）の方法。
【請求項３】
溶媒としてトルエンを使用することを特徴とする、請求項（１）の方法。
【請求項４】
アルキル化剤として塩化メチルを使用することを特徴とする、請求項（１）の方法。
【請求項５】
相転移触媒としてテトラブチルアンモニウムブロミドを使用することを特徴とする請求項（１）の方法。
【請求項６】
酸ＨＸとして濃塩酸を使用することを特徴とする、請求項（１）の方法。
【請求項７】
アセトンオキシム（ＩＩ）を、ほぼ当モル量の苛性ソーダ溶液と反応させてナトリウム塩（ＩＩＩ）に転化させることを特徴とする、請求項（１）の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】
本発明は、以下の式（Ｉ）
Ｒ2 ＮＯＲ  ｘ  ＨＸ        （Ｉ）
で表わされ、かつＲがそれぞれハロゲン置換されていてもよい、Ｃ1 −Ｃ6 アルキルまたはＣ2 −Ｃ6 アルケニルを、Ｘが塩素または臭素を意味する場合のＯ−置換ヒドロキシルアンモニウム塩の製造方法に関する。
【０００２】
【従来技術】
上記化合物（Ｉ）は、医薬、植物保護剤を製造するための重要な中間生成物である。例えばヨーロッパ特願公開２５３２１３号公報に、このような有効物質が記載されている。
【０００３】
ヒドロキシルアンモニウムを個々の工程を経て製造する方法は原則的に公知である。ヒドロキシルアミンを保護基Ａと結合させることにより、Ｎ−ジ置換ヒドロキシルアミンが得られる。これは次いで酸素原子において求電子的置換され、第３工程において、鉱酸による分解で保護基を遊離させ、かつ化合物（Ｉ）を形成する。
【０００４】
Ｈ2 ＮＯＨ            →  ＮＯＨ
Ａ＝ＮＯＨ  ＋  ＲＹ  →  Ａ＝ＮＯＲ′
Ａ＝ＮＯＲ  ＋  ＨＸ  →  Ｎ2 ＮＯＲ′ｘ  ＨＸ
（Ｒ′は例えばアルキル、Ｘ、Ｙは例えばＣｌまたはＢｒ）
個々の工程は、例えばホウベン／ワイルのメトーデン、デル、オルガニッシェン、ヘミー（１９７１年、第４版）１０／１巻、１１８１頁以降、および同１９６８年、第４版、１０／４巻、５５頁以降に記載されている。保護基Ａは例えばフタロイル基、２個のスルホナート基または２−プロピリデン基である。第１工程におけるアセトンオキシムの製造は、例えば上記ホウベン／ワイルの１０／４巻、５８頁に記載されており、水性媒体中で行われる。アセトンオキシムのアルキル化は、例えばホウベン／ワイルの１０／４巻、２２０頁以降、ヨーロッパ特願公開２３４６０号、同１５８１５０号各公報に記載されている。
【０００５】
この反応条件における好ましくない副反応は、上記文献においては、ニトロンをもたらすＮ−メチル化であって、これによりＯ−置換生成物の収量は著しく低減される（ホウベン／ワイルの１０／４巻、２２０頁）。
【０００６】
アセトンオキシムメチルエーテルの鉱酸による分解は、例えばホウベン／ワイルの１０／１巻、１１８６頁以降に記載されている。しかしながら、この分解反応は、アセトンを蒸留除去して均衡を失わせるときにのみ、満足すべき収率をもたらし得る。（ヨーロッパ特願公開２５９８５０号、同５９１７９８号各公報参照）。
【０００７】
しかしながら、アルコキシアミンを大量に製造する場合、上述した３段の個別的工程の反応を効率的な一方法とするには、以下のような障害がある。すなわち（１）中間工程における単離、精製を濾過ないし蒸留で行うのは余りにも高コストを必要とし、また全工程を通じての収率は不満足なものである。
【０００８】
（２）アルキル化に際して一般的に使用されるべき極性もしくはプロトン性溶媒（ヨーロッパ特願公開２３５６０号および同１２１７０１号各公報参照）は、次段の加水分解を阻害し、そのためにＯ−置換オキシムから完全に分離して返還されねばならない。非極性、中性溶媒、例えばトルエン、キシレン、シクロヘキサンを使用する場合には、ヨーロッパ特願公開１５８１５９号公報によれば、オキシムを第２工程において著しく過剰量使用せねばならず、これもまた面倒な処理により分離しなければならない。
【０００９】
【解決しようとする課題】
そこでこの技術分野において解決されるべき課題ないし本発明の目的は、上述した従来技術の欠点を回避、克服し得る簡単な製造方法を見出し、これを提供することである。この要求と共に製造装置のコストが低廉であり、全体的な収率が満足すべきものであり、これと共に方法が効率的でなければならない。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
しかるに上述の課題ないし目的は、中間工程における単離ないし分離を行うことなく、一貫した特徴的方法により解決ないし達成されることが本発明者らにより見出された。
【００１１】
この特徴的方法によれば、目的化合物（Ｉ）の製造は（ａ）アセトンを硫酸ヒドロキシアンモニウムおよび苛性ソーダ溶液と反応させて以下の式（ＩＩ）
【００１２】
【化４】
0004062369.tif 000002
のアセトンオキシムとし、
（ｂ）得られたアセトンオキシム溶液に苛性ソーダ溶液を添加して、反応水を完全に除去し、
（ｃ）得られたアセトンオキシム−Ｎａ塩ＩＩＩ
【００１３】
【化５】
0004062369.tif 000003
と、アルキル化剤ＩＶ
ＲＹ                    （ＩＶ）
（Ｒは式Ｉについて上述した意味を有し、Ｙは求核性出発基を意味する）とを、０．５から１５バールの圧力、１４０℃までの温度で、場合により相転移触媒を添加して、反応させて、以下の式（Ｖ）
【００１４】
【化６】
0004062369.tif 000004
のアセトンオキシムエーテルとし、
（ｄ）このアセトンオキシムエーテルを酸ＨＸで分解して、上記目的物Ｉを得る方法の全工程（ａ）から（ｄ）において、単一の非極性、中性溶媒を使用し、中間工程において単離することなく、一貫して行なうことができる。
【００１５】
この本発明による新規の方法によれば、煩雑な全反応工程は、同一の、反応水を除去するための帯同剤としてことに適当な、非プロトン性有機溶媒の存在下に行われる。
【００１６】
好ましい溶媒は芳香族、脂肪族、脂環式の炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、ｏ−、ｍ−またはｐ−キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンであって、トルエンがことに好ましい。
【００１７】
本発明方法の各工程が、以下の反応式で示される。
【００１８】
【化７】
0004062369.tif 000005
まず、硫酸ヒドロキシルアンモニウムをアセトンおよび苛性ソーダ溶液と反応させてアセトンオキシム（ＩＩ）とし、さらに苛性ソーダ溶液を添加して反応水を共沸的に除去し、アルキル化してアセトンオキシムエーテル（Ｖ）とする。このエーテル（Ｖ）を精製することなく、酸ＨＸで分解して所望のアンモニウム塩（Ｉ）を得る。
【００１９】
第１反応工程は、それ自体公知の態様で水性媒体中で行われ、得られたオキシム（ＩＩ）を溶媒で抽出する。この生成物溶液をさらに精製することなく、化合物（ＩＩ）に対して苛性ソーダのほぼ等モル量、例えば０．８から１．２モル、ことに１．０モルの苛性ソーダ溶液を添加して、ナトリウム塩（ＩＩＩ）を形成すると共に、トルエン／水を共沸的に除去し、アセトンオキシムナトリウム塩のトルエン懸濁液をアルキル化剤ＲＹと反応させる。アルキル化剤としては、Ｃ1 −Ｃ6 アルキルないしＣ2 −Ｃ6 アルケニルのハロゲン化物、ことに塩化物、臭化物を使用し得る。そのほかに、ジメチルスルファートのようなジアルキルスルファートも使用し得る。
【００２０】
アルキル化剤は公知文献に記載されている量割合で使用される。アルキル化剤に対してオキシム塩を過剰量使用することは、本発明においては全く不必要である。
【００２１】
アセトンオキシムエーテルＶをもたらすためのアルキル化反応は、１４０℃まで、例えば２０から１４０℃、ことに３０から８０℃の温度、０．５から１５バール、ことに１から４バールの圧力下で行われる。
【００２２】
このアルキル化は、場合によりテトラアルキルアンモニウムハロゲン化物、４級ホスホニウム塩のような反応促進効果を有する、相転移触媒の触媒的量を添加して行われ得る。上記塩の例として、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド、テトラブチルホスホニウムブロミドが挙げられる。
【００２３】
水による抽出後、オキシムエーテル（Ｖ）は直ちに有機溶媒、例えばトルエン中において、ＨＢｒ、ことに塩酸のような酸の濃水溶液により分解され、同時に、アセトン、溶媒および希釈されたＨＸの混合物が蒸留除去される。生成物、Ｈ2 ＮＯＲ  ｘ  ＨＸは、反応の末期において水に溶解され、次の反応のためにそのまま使用されるか、または慣用の方法で単離される。
【００２４】
あるいはまた、オキシムエーテル（Ｖ）は、トルエン溶液から酸濃水溶液、例えば濃塩酸により抽出され、次いで加熱蒸留除去下にアセトンにより分解される。
【００２５】
本発明方法により、式中のＲが場合によりそれぞれハロゲン化されていてもよいＣ1 −Ｃ6 アルキルまたはＣ2 −Ｃ6 アルケニルを意味する場合のアンモニウム塩（Ｉ）が得られる。生物学的作用化合物を製造するための中間生成物であるので、この化合物（Ｉ）のＲとしては、場合によりハロゲン置換、例えば弗素、塩素または臭素によりモノ置換、ジ置換またはトリ置換されていてもよい。ことにＣ1 −Ｃ4 アルキルまたはＣ2 −Ｃ4 アルケニルを意味するのが好ましく、ことにメチルを意味するのが好ましい。
【００２６】
以下の実施例により本発明方法をさらに具体的に説明する。達成された収率は予想外に高く、また実験処理は中間工程の従来の処理よりも著しく簡単に行われ得る。
【００２７】
【実施例】
中間工程における生成物の単離を行うことなく、メトキシアミンヒドロクロリドを製造する方法
実施例１
９８０ミリリットルの水、３９０ｇのトルエン、３２８ｇの硫酸ヒドロキシルアンモニウム、３２０ｇの苛性ソーダ５０％溶液および２３２ｇのアセトンを、ｐＨ５において約１時間攪拌した。水性相をそれぞれ４６０ミリリットルのトルエンで２回抽出し、トルエン抽出液は抽出相に合併した。３２０ｇの濃苛性ソーダ溶液を添加して、２５０ｇの反応水を除去した。得られた結晶泥に５０℃の温度、２バールの圧力下、２１０ｇのメチルクロリドを添加し、５０℃において５時間烈しく攪拌した。８００ｇの水で抽出した後、トルエン相に５９２ｇの濃塩酸を添加し、トルエン／アセトン／塩酸を還流下に蒸留除去した。８時間後に、冷却し、トルエン相を分離して、２３８ｇのメトキシアミンヒドロクロリドを含有する水性相を得た。対アセトン収率（全工程）７１％。
【００２８】
実施例２
９８０ミリリットルの水、３９０ｇのトルエン、３２８ｇの硫酸ヒドロキシルアンモニウム、３２０ｇの苛性ソーダ５０％溶液および２３２ｇのアセトンをｐＨ５で約１時間攪拌した。水性相をそれぞれ４６０ミリリットルのトルエンで２回抽出し、トルエン抽出液をトルエン相に合併した。３２０ｇの苛性ソーダ濃溶液を添加し、反応水２５０ｇを除去した。得られた結晶泥に１．５ｇのテトラブチルアンモニウムブロミドを添加し、５０℃で５時間烈しく攪拌した。８００ｇの水で抽出した後、７５０ｇの濃塩酸でトルエン相を抽出し、得られた酸性抽出液を最大限１００℃で蒸留処理した。アセトンを完全に蒸留除去した後、４００ｇの水で希釈した。得られた３０％溶液には２３０ｇのメトキシアミンヒドロクロリドが含有されていた。対アセトン収率６９％。
【００２９】
文献記載収率との対比考察
アセトンオキシムの製造は、収率約９０％で成功である。アセトンオキシム−Ｏ−メチルエーテルは、ヨーロッパ特願公開２３５６０号公報によれば、最大限６２％の収率で得られるとされている。メトキシアミンヒドロクロリドへの分解は、ヨーロッパ特願公開５９１７９８号公報によれば、９０％の収率で成功である。従って、各工程の個々の収率の乗数はわずか５０％に過ぎない。従って、全工程を経ての上記収率は、極めて高いと言うことができる。