(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式〔Ｉ〕
【化１】
0004170405.tif 000011
〔式中、Ｒ１は、水素原子；トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジメチルヘキシルシリル基若しくはｔ−ブチルジフェニルシリル基のいずれかのトリ置換シリル基；ニトロ基若しくは炭素数１〜８のアルコキシ基で置換されていてもよいベンジル基；炭素数１〜８のアルコシキシカルボニル基；炭素数１〜８のハロゲノアルコキシカルボニル基；ニトロ基若しくは炭素数１〜８のアルコキシ基で置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基；またはアシル基；を表す。
Ｒ２は、（トリ置換シリル基；ニトロ基若しくは炭素数１〜８のアルコキシ基で置換されていてもよいベンジル基；炭素数１〜８のアルコシキシカルボニル基；炭素数１〜８のハロゲノアルコキシカルボニル基；ニトロ基若しくは炭素数１〜８のアルコキシ基で置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基；アシル基；トリフェニルメチル基；またはテトラヒドロピラニル基；で保護されていてもよい水酸基）で置換されていてもよい、炭素数１〜６の直鎖または枝分かれのアルキル基を表す。
Ｒ３は水素原子もしくは炭素数１〜６のアルキル基を表す。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は同一もしくは相異なって、水素原子；炭素数１〜６のアルキル基、フェニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基を表す。
Ｘは硫黄原子または酸素原子を表す。〕
で表される化合物を、４−ジメチルアミノピリジン、４−ピロリジノピリジン、２−ピコリン、３−ピコリン、４−ピコリン、２，３−ルチジン、２，４−ルチジン、２，５−ルチジン、２，６−ルチジン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジン、２，４，６−コリジン、２−メトキシピルジン、３−メトキシピリジン、４−メトキシピリジン、または２，６−ジメトキシピリジンのいずれかのピリジン誘導体の存在下、
イミダゾールと反応させることを特徴とする、式〔II〕
【化２】
0004170405.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前記と同じ意味を示す。）で表される化合物の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は優れた抗菌作用を有するカルバペネム系抗生物質の中間体として有用なアゼチジノン誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
優れた抗菌剤であるカルバペネム系抗生物質を製造するための中間体として化合物〔III 〕
【化３】
0004170405.tif 000002
が示されている（特許公報  平５−２４１５５号、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，ｖｏｌ．２１（１），２９−４０（１９８４）等）。この化合物は通常カルボン酸誘導体〔IV〕
【化４】
0004170405.tif 000003
とカルボニルジイミダゾ−ルとの反応（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，ｖｏｌ．２１（１），２９−４０（１９８４）等）、あるいはカルボン酸活性化剤と反応させ酸ハライド、混合酸無水物等を経てイミダゾ−ルと反応させる方法（特開平５−２０１９６７）または式〔Ｖ〕
【化５】
0004170405.tif 000004
（ｒ1 ，ｒ2 は同一または相異なって、水素、低級アルキル基、アラルキル基を示す。）で表されるアミド化合物と直接イミダゾ−ルと反応させる方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｏｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３０，Ｎｏ．１１，１３４５−１３４８（１９８９）、特開昭６３−２８４１７６等）が知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
カルボン酸誘導体〔IV〕は通常アミド化合物〔Ｖ〕を加水分解する事により得られることから、このアミド化合物から直接製造する方法はカルボン酸誘導体を経由する方法に比べ有利な方法である。この優位性を活かし直接イミダゾ−ルと反応する例としてアセトニトリル中還流下での反応（ＴｅｔｒａｈｅｄｏｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３０，Ｎｏ．１１，１３４５−１３４８（１９８９））、あるいは室温での反応（特開昭６３−２８４１７６）がある。  しかしながら、単にイミダゾ−ル等とアミド化合物を混合して反応させるだけではその反応速度は遅く、副反応等により収率の低下は避けられない。また、特開昭６３−２８４１７６に記載の室温の反応では、反応は完結していない。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、このような状況下、反応時間のを短縮化、副反応の抑制等による効率的な製造方法を鋭意検討した結果、本発明を完成するに至った。
【０００５】
即ち、本発明は式〔Ｉ〕
【化６】
0004170405.tif 000005
（式中、Ｒ1 は水素または容易に除去できるアミノ基の保護基を、Ｒ2 は保護されていてもよい水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基を、Ｒ3 は水素原子もしくは低級アルキル基をＲ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 は同一もしくは相異なって水素、置換基を有してもよい低級アルキル基を、Ｘは硫黄原子または酸素原子を表す。）で表される化合物をピリジン誘導体の存在下、イミダゾールと反応させることを特徴とする式〔II〕
【化７】
0004170405.tif 000006
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 は前記と同じ意味を示す。）で表される化合物の製造方法である。
【０００６】
【発明の実施の形態】
Ｒ1 の保護基としては一般にＮを保護するために用いられている保護基が使用できる。その具体例としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル等のトリ置換シリル基、置換されていてもよいベンジル基（置換基としてはニトロ基、低級アルコキシ基等が挙げられる。）、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲノ低級アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基（置換基としてはニトロ基、低級アルコキシ基等が挙げられる。）、アセチル基、ベンゾイル基等のアシル基等が挙げられる。ここで用いられる低級アルコキシ基における低級アルキルとは炭素数１−８の直鎖または枝分かれのアルキル基を示し、ベンジル基、ベンソイル基の置換基の個数、位置は任意である。）
【０００７】
Ｒ2 のアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｓ−ブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル等の炭素数１〜６の直鎖又は枝分かれの低級アルキル基が挙げられる。
Ｒ2 における水酸基の保護基としては一般に水酸基を保護するのに用いられている保護基が使用できる。その具体例としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル等のトリ置換シリル基、置換されていてもよいベンジル基（置換基としてはニトロ基、低級アルコキシ基等が挙げられる。）、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲノ低級アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基（置換基としてはニトロ基、低級アルコキシ基等が挙げられる。）、アセチル基、ベンゾイル基等のアシル基、トリフェニルメチル基、テトラヒドロピラニル基等が挙げられる。
【０００８】
Ｒ3 のアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル等の炭素数１−６までの直鎖もしくは枝分かれの低級アルキル基が挙げられる。
【０００９】
Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 の低級アルキル基としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチル等の炭素数１−６のアルキル基が、その置換基としては、炭素数１−６の低級アルキルオキシ基、フェニル基、塩素、臭素等のハロゲン原子挙げられる。
【００１０】
ピリジン誘導体としては、４−ジメチルアミノピリジン、４−ピロリジノピリジン等の置換アミノピリジン；２−ピコリン、３−ピコリン、４−ピコリン、２、３−ルチジン、２、４−ルチジン、２、５−ルチジン、２、６−ルチジン、３、４−ルチジン、３、５−ルチジン、２、４、６−コリジン等の低級アルキル置換ピリジン、２−メトキシピリジン、３−メトキシピリジン、４−メトキシピリジン、２、６−ジメトキシピリジン等の低級アルコキシ置換ピリジン等が挙げられる。
【００１１】
反応は化合物〔Ｉ〕を溶媒に溶解または懸濁し、化合物〔II〕及びピリジン誘導体を加え、１０−１００℃好ましくは２０−８０℃にて反応させる事により行われる。
【００１２】
化合物〔II〕の使用量は化合物〔Ｉ〕に対し１−５倍モルである。
【００１３】
ピリジン誘導体の使用量は化合物〔Ｉ〕に対し、０．００１から０．５倍モルである。
【００１４】
溶媒は反応に関与しなければ特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンあるいはクロルベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、イソブチルメチルケトン等のケトン系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル等のエステル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系溶媒、ジイソプロピルエ−テル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエ−テル系溶媒、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等が挙げられ、これらを混合してもよい。特にアセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸エステル類が好適に使用される。
【００１５】
化合物〔Ｉ〕は公知であり、例えばＴｅｔｒａｈｅｄｏｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３０，Ｎｏ．１１，１３４５−１３４８（１９８９）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｏｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．２７，Ｎｏ．４７，５６８７−５６９０（１９８６）、特開昭６３−２８４１７６等に示される方法により得られ、また生成する化合物〔II〕も公知であり、この化合物の生成の確認はＨＰＬＣ，ＮＭＲにより行った。
【００１６】
【実施例】
次に実施例を挙げ本発明をさらに詳細に説明する。
実施例１
（３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４−〔（１Ｒ）−１−イミダゾリルエチル〕アゼチジン−２−オンの製造
【化８】
0004170405.tif 000007
（３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４−〔（１Ｒ）−１−（４，４−ジメチル−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）エチル〕アゼチジン−２−オン１７．２３ｇ（４０ｍｍｏｌ）と酢酸エチル８０ｍｌの混合溶液にイミダゾ−ル３．８１ｇ（５６ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン０．２４４ｇ（２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で反応を行った。反応はほぼ４時間で終了した。反応溶液を冷却し、ＨＰＬＣで分析したところ目的物１３．７７ｇ（３９．２ｍｍｏｌ）を含有していた。
【００１７】
実施例２
（３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４−〔（１Ｒ）−１−イミダゾリルエチル〕アゼチジン−２−オンの製造
【化９】
0004170405.tif 000008
（３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４−〔（１Ｒ）−１−（４，４−ジメチル−２−チオキソチアゾリジン−３−イル）エチル〕アゼチジン−２−オン１７．２３ｇ（４０ｍｍｏｌ）と酢酸エチル８０ｍｌの混合溶液にイミダゾ−ル３．８１ｇ（５６ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン０．９７６ｇ（８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で反応を行った。反応はほぼ２時間で終了した。反応溶液を冷却し、ＨＰＬＣで分析したところ目的物１３．７０ｇ（３９ｍｍｏｌ）を含有していた。
【００１８】
比較例
（３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４−〔（１Ｒ）−１−イミダゾリルエチル〕アゼチジン−２−オンの製造
【化１０】
0004170405.tif 000009
４−ジメチルアミノピリジンを加えない以外は実施例１及び２と同様に反応を行った。未反応原料が１ｍｏｌ％前後になるまでに８時間以上要した。反応溶液を冷却し、ＨＰＬＣで分析したところ目的物１３．０８ｇ（３７．１ｍｍｏｌ）を含有していた。
【００１９】
参考例１
（３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−４−〔（１Ｒ）−１−メチル−３−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−オキソプロピル〕アゼチジン−２−オンの合成
【化１１】
0004170405.tif 000010
実施例１で合成した（３Ｓ，４Ｒ）−３−〔（１Ｒ）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕−４−〔（１Ｒ）−１−イミダゾリルエチル〕アゼチジン−２−オン  １３．７７ｇ相当の酢酸エチル溶液を、ｐ−ニトロベンジルマロン酸ハ−フエステル１３．３９ｇ，酢酸エチル８０ｍｌ，無水塩化マグネシウム３．６２ｇの混合液に１５−２０℃でトリエチルアミン６．２３ｇを滴下して予め調整したマグネシウムマロネ−ト溶液に加え、５０℃で２．３時間反応させた。反応終了後水洗して酢酸エチル層をＨＰＬＣで分析して表題の化合物１７．４ｇを含有していた。
【００２０】
【発明の効果】
本発明は優れた抗菌作用を有するカルバペネム系抗生物質の中間体として有用なアゼチジノン誘導体をピリジン系触媒を用いることにより反応速度を速めて、短時間に収率よく製造することができる。