(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）
【化１】
0004059667.tif 000006
［式中、ｎは０から３の整数を示し、Ｙはアミノ基の保護基を示す］で表わされる化合物にシリル化剤を作用させ、次いで一般式（５）
Ｐ（＝Ｏ）Ｔ３        （５）
（Ｔはハロゲン原子を示す）で表されるオキシハロゲン化リン、更にアンモニアを順次反応させることを特徴とする下記一般式（２）
【化２】
0004059667.tif 000007
［式中、ｎ及びＹは前記した通りである］で表わされる化合物の製造方法。
【請求項２】
前記Ｙがカルバメート型、又はアミド型の保護基である、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
前記Ｙが置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり、ｎが２である請求項２記載の製造方法。
【請求項４】
一般式（１）の化合物が光学活性体である請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
一般式（５）において、Ｔが塩素原子である請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項６】
シリル化剤が下記一般式（３）
【化３】
0004059667.tif 000008
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は独立に低級アルキル基またはアリール基を示し、Ｘはハロゲン原子またはフッ素化アルキルスルホネートを示す］で表される請求項１〜５いずれかに記載の製造方法。
【請求項７】
シリル化剤がトリメチルシリルクロリドである請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
一般式（１）から一般式（２）を得る製造工程において、反応温度が−２０℃〜８０℃で行われる請求項１〜７いずれかに記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は医薬の技術分野に属し、特に生理活性物質スルフォスチン及びその類縁体の製造中間体の新規製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
下記一般式（４）（式中、ｎは０〜３の整数を示す）で表されるスルフォスチン及びスルフォスチン類縁体はジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害作用を有する新規天然有機化合物であり、特にスルフォスチンは一般式（４）のｎが２であり、Ｃ＊の立体配置がＳであり、且つＰ＊の立体配置がＲの構造を有することが下記文献により知られている。
【０００３】
【化４】
0004059667.tif 000002
【０００４】
これらの化合物は医薬、例えば免疫調節剤、ホルモン調節剤、抗ＨＩＶ剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤、抗リウマチ剤等への応用が期待されている（ＷＯ９９／２５７１９号）。  また、化合物の製造に関しては発酵または合成による製造が考えられるが、現在のところ発酵法ではその生産性が低く大量製造に適していない。そのため、合成による製造法が報告されている（特開２０００−３２７６８９）。
この製造法によれば、リン酸アミド化工程に関しては、超低温下条件（−７８℃）で超強塩基を用いてアミドを活性化し、次いで同様の温度条件で塩化ホスホニル、液体アンモニアで処理する方法を採用しているが、工業的生産をするには設備等の点で容易ではない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、従来技術では困難であった大量製造を指向した中間体の製造法を開発し、温和で簡便な操作によってスルフォスチン及びスルフォスチン類縁体の製造中間体を製造できる新規製造法を提供するものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、一般式（１）で表される化合物を温和な条件下でシリル化し、ついでリン酸誘導体およびアンモニアを作用させることにより、従来技術に比べて緩和で温和な条件下収率良く製造する方法を見出した。すなわち、本発明は次の（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）に関するものである。
【０００７】
（ｉ）下記一般式（１）
【化５】
0004059667.tif 000003
【０００８】
［式中、ｎは０から３の整数を示し、Ｙはアミノ基の保護基を示す］で表わされる化合物にシリル化剤を作用させ、次いで一般式（５）
Ｐ（＝Ｏ）Ｔ３
（Ｔはハロゲン原子を示す）で表されるオキシハロゲン化リン、更にアンモニアを順次反応させることを特徴とする下記一般式（２）
【０００９】
【化６】
0004059667.tif 000004
［式中、ｎ及びＹは前記した通りである］で表わされる化合物の製造方法。
【００１０】
（ｉｉ）前記Ｙがカルバメート型、又はアミド型の保護基である、（ｉ）に記載の製造方法。
（ｉｉｉ）前記Ｙが置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり、ｎが２である（ｉｉ）に記載の製造方法。
(ｉｖ)一般式（１）の化合物が光学活性体である（ｉ）〜（ｉｉｉ）のいずれかに記載の製造方法。
(ｖ) 一般式（５）において、Ｔが塩素原子である（ｉ）〜（ｉｖ）のいずれかに記載の製造方法。
【００１１】
（ｖｉ）シリル化剤が下記一般式（３）
【化７】
0004059667.tif 000005
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は独立に低級アルキル基またはアリール基を示し、Ｘはハロゲン原子またはフッ素化アルキルスルホネートを示す］で示される（ｉ）〜(ｖ)いずれかに記載の製造方法。
【００１２】
（ｖｉｉ）シリル化剤がトリメチルシリルクロリドである（ｖｉ）に記載の製造方法。
（ｖｉｉｉ）一般式（１）から一般式（２）を得る製造工程において、反応温度が−２０℃〜８０℃で行われる（ｉ）〜（ｖｉｉ）のいずれかに記載の製造方法。
【００１３】
【発明の実施の形態】
本発明の製造法の実施形態について説明する。
新規製造法の原料となる一般式（１）の化合物は特開２０００−３２７６８９記載の方法に従って製造して得ることができる。
【００１４】
一般式（１）で表される化合物の保護基であるＹは、通常用いられるアミノ基の保護基であり、例えばベンジルオキシカルボニル基（ベンゼン環に置換基を有する場合は例えば１から６個の置換基を有してよく、炭素数１から５のアルキル基、炭素数１から５のアルコキシ基、炭素数１から５のアシロキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子等で置換されていてもよい）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などのカルバメート型の保護基、ホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基などのアミド型の保護基を示す。本発明では、好ましくはベンジルオキシカルボニル基（ベンゼン環に置換基を有する場合は例えば１から６個の置換基を有してよく、炭素数１から５のアルキル基、炭素数１から５のアルコキシ基、炭素数１から５のアシロキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子等で置換されていてもよい）、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である。
一般式（１）において、ｎは０から３の整数を示す。好ましいｎは２である。
【００１５】
本発明の一般式（１）で表される具体的化合物を次に例示する。
・（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピペリドン
・（Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピペリドン
・（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２−ピペリドン
・（Ｓ）−３−ベンゾイルアミノ−２−ピペリドン
・（Ｓ）−３−アセチルアミノ−２−ピペリドン
・（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピロリドン
・（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−アゼチジノン
・（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−パーヒドロアゼピノン
【００１６】
次に、本発明の製造方法について反応を以下に述べる。
一般式（１）の化合物に作用させるシリル化剤としては、例えば一般式（３）で表される化合物が挙げられる。一般式（３）において示されたＲ１、Ｒ２、Ｒ３における低級アルキル基とは、炭素数１から４の直鎖または分岐鎖のアルキル基を示し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。またアリール基としては炭素数６から１０の芳香族炭化水素基であり、例えばフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。好ましいＲ１、Ｒ２、Ｒ３は全てがメチル基の場合である。一般式（３）において示されたＸにおけるハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子が挙げられる。また、Ｘにおけるフッ素化アルキルスルホネートとしては、トリフルオロメタンスルホネート、ペンタフルオロエタンスルホネート等が挙げられる。好ましいＸは塩素原子である。これらシリル化剤の使用量は一般式（１）の化合物に対してシリル化剤は０．５から２０当量程度の範囲であればよく、好ましくは１から５当量程度である。シリル化剤の反応様式としては、一般式（１）のラクタムの水素がシリル基によって置換されるとものと考えられる。
【００１７】
本発明での一般式（３）で表されるシリル化剤の具体例を次に示す。
・トリメチルシリルクロリド
・トリメチルシリルブロミド
・トリメチルシリルアイオディド
・トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート
・トリメチルシリルペンタフルオロエタンスルホネート
・ジメチルエチルシリルクロリド
・ジメチルイソプロピルシリルクロリド
【００１８】
反応溶媒としては反応が進行する溶媒であれば特に制限はないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、イソプロピルエーテル、２−メトキシエチルエーテル、ジエチルエーテル等のエーテル類、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の炭化水素類，クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類，酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、及びこれらの有機溶媒の適当な組み合わせからなる混合溶媒などが挙げられる。好ましくはトルエン等の芳香族炭化水素類またはジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類であり、更に好ましくはトルエンである。反応温度は、−５０℃から使用する溶媒の還流する温度の範囲で行うことができる。好ましくは−５℃から６０℃の温度である。反応時間は特に制限されないが、反応が終了するまでであればよい。好ましくは１分から７２時間の範囲である。
【００１９】
上記の反応には必要に応じて塩基を使用しても差し支えない例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が使用できるが、好ましくはトリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基である。これら塩基の使用量は、一般式（１）の化合物に対して塩基は０．５から２０当量の範囲であればよく、好ましくは１から５当量である。
【００２０】
次に、ラクタム環へのリン酸誘導体の導入のために使用する試薬としては、一般式（５）のＰ（＝Ｏ）Ｔ３で表されるオキシハロゲン化リン等が挙げられる。Ｐ（＝Ｏ）Ｔ３におけるＴとはフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子を示す。好ましいＴは塩素原子である。一般式（５）で表されるＰ（＝Ｏ）Ｔ３の具体例は次の通りである。
・オキシ塩化リン
・オキシ臭化リン
【００２１】
この試薬をシリル化した反応溶液に直接加えることにより、化合物（１）の環内に存在する窒素原子とリン原子の結合を行うことができる。一般式（１）の化合物に対してＰ（＝Ｏ）Ｔ３は１から２０当量の範囲であればよく、好ましくは３から５当量である。反応時間は特に制限されないが、反応が終了するまでであればよい。好ましくは１２時間から１２０時間の範囲である。反応温度は−５℃〜８０℃程度である。
【００２２】
この反応溶液に引き続きアンモニアを加えることにより、リン酸アミド体である一般式（２）の化合物を製造することができる。アンモニアの添加方法としては、アンモニアガスを直接反応容器に加える方法、液体アンモニアを添加する方法、含アンモニア溶液、例えば水溶液、メタノール溶液、エタノール溶液等を添加する方法を用いることができる。好ましい添加方法としてはアンモニア水溶液中に反応溶液を滴下する方法である。生成した化合物（２）は抽出、クロマトグラフィー、結晶化、懸濁精製等の通常の精製手段により精製することができる。反応温度は−２０℃〜６０℃程度で行われる。
なお、本発明の製造法においては、一般式（１）の化合物にシリル化剤、リン酸誘導体、アンモニアを順次反応させ一般式（２）を得る工程では、各々化合物を分離せずに同一溶媒中で行うことができ、かつ全工程の反応温度条件を−２０℃〜８０℃程度程度に維持して行うことが可能である。
【００２３】
本発明での一般式（２）で表される化合物の具体例を次に示す。
・（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ジアミノホスフィニル−２−ピペリドン
・（Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ジアミノホスフィニル−２−ピペリドン
・（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１−ジアミノホスフィニル−２−ピペリドン
・（Ｓ）−３−ベンゾイルアミノ−１−ジアミノホスフィニル−２−ピペリドン
・（Ｓ）−３−アセチルアミノ−１−ジアミノホスフィニル−２−ピペリドン
・（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ジアミノホスフィニル−２−ピロリドン
・（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ジアミノホスフィニル−２−アゼチジノン
・（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ジアミノホスフィニル−２−パーヒドロアゼピノン
【００２４】
本発明の製造方法で得られた一般式（２）の化合物は、特開２０００−３２７６８９記載の方法に従って一般式（４）で表されるスルフォスチン及びスルフォスチン類縁体に誘導することが出来る。
【００２５】
以下実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれにより限定されるものではない。また、以下で室温とは１０℃から３０℃を示す。なお、実施例のＮＭＲ値は、２００ＭＨｚ核磁気共鳴装置を使用し、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準として測定した値δ（ｐｐｍ）である。
【００２６】
【実施例】
実施例１
（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ジアミノホスフィニル−２−ピペリドン
（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ピペリドン６００ｇ（２．４２ｍｏｌ）にトルエン６Ｌ、ジイソプロピルエチルアミン８２３ｍＬ（４．８０ｍｏｌ）を加え、引き続いてトリメチルシリルクロリド６１２ｍＬ（４．８０ｍｏｌ）を滴下し、室温で２４時間攪拌した。次いでオキシ塩化リン８９４ｍＬ（９．６０ｍｏｌ）を滴下し、室温で４８時間攪拌した。塩化アンモニウムでｐＨ約１０に調節したアンモニア水を−１０℃以下に冷却し、これに反応液を滴下した。ｐＨが９より下がった時点でアンモニア水を追加した。得られた懸濁液をろ過し、残渣をトルエン３Ｌ、引き続いてトルエン−ＴＨＦ混合溶媒２Ｌで洗浄した後、ＴＨＦ−メタノールの混合溶媒１０Ｌで抽出した。抽出液を減圧濃縮後、残渣を水６Ｌで洗浄し、エタノール−ジイソプロピルエーテルの混合溶媒１０Ｌで懸濁精製を行うことにより（Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−ジアミノホスフィニル−２−ピペリドン３４５．７ｇ（１．０６ｍｏｌ、収率４３．８％）を得た。
【００２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭＳ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）
１．５８−１．６６（１Ｈ，ｍ），
１．７３−１．７８（２Ｈ，ｍ），
１．９８−２．０３（１Ｈ，ｍ），
３．４３−３．４８（１Ｈ，ｍ），
３．５５−３．６１（１Ｈ，ｍ），
４．０６−４．１２（１Ｈ，ｍ），
４．１４（２Ｈ，ｂｒｓ），
４．１９（２Ｈ，ｂｒｓ），
５．００（２Ｈ，ｓ），
７．２８−７．４１（６Ｈ，ｍ）．
【００２８】
この化合物を光学活性カラム（ダイセル化学工業株式会社製ＣＨＩＲＡＬＰＡＣＫ  ＡＳ）を用いて高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、光学純度（ｅｅ）は＞９９％であった。
【００２９】
【発明の効果】
本発明により、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害活性を有する光学活性な一般式（４）で示されるスルフォスチン及びスルフォスチン類縁体の製造中間体である、一般式（２）で表される化合物を、温和な反応温度の条件で簡便かつ工業的に製造することが可能となった。