(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下：１−メチル−２−（３−メチル−３，７，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，２−ｅ］インドー ル−１−イル）−エチルアミン；１−メチル−２−（３，７，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，２−ｅ］インドール−１−イル）−エチルアミン；（Ｒ）−１−メチル−２−（３，７，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，２−ｅ］インドール−１−イル）−エチルアミン；および１−（２−アミノプロピル）−３， ７，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，２−ｅ］インドール−８−オールからなる群から選択される、化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
（Ｒ）−１−メチル−２−（３，７，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，２−ｅ］インドール−１−イル）−エチルアミンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
正常または上昇した眼内圧を低下および制御し、そして緑内障を処置するための組成物であって、該組成物は、以下：１−メチル−２−（３−メチル−３，７，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，２−ｅ］インドール−１−イル）−エチルアミン；１−メチル−２−（３，７，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，２−ｅ］インドール−１−イル）−エチルア ミン；（Ｒ）−１−メチル−２−（３，７，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，２−ｅ］インドール−１−イル）−エチルアミン；および１−（２−アミノプロピル）−３，７，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，２−ｅ］インドール−８−オールからなる群から選択される化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を含む、組成物。
【請求項４】
前記化合物が、（Ｒ）−１−メチル−２−（３，７，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，２−ｅ］インドール−１−イル）−エチルアミンである、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
正常または上昇した眼内圧を低下および制御し、そして緑内障を処置するための医薬の調製のための、以下：１−メチル−２−（３−メチル−３，７，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，２−ｅ］インドール−１−イル）−エチルアミン；１−メチル−２−（３，７，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，２−ｅ］インドール−１−イル）−エチルア ミン；（Ｒ）−１−メチル−２−（３，７，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，２−ｅ］インドール−１−イル）−エチルアミン；および１−（２−アミノプロピル）−３，７，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，２−ｅ］インドール−８−オールからなる群から選択される化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項６】
前記化合物が、１−メチル−２−（３，７，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，２−ｅ］インドール−１−イル）−エチルアミンである、請求項５に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規な置換ピラノインドールに関する。これらの新規な化合物は、正常かまたは上昇した眼内圧（ＩＯＰ）の低下および制御、ならびに緑内障の処置に有用である。
【０００２】
（発明の背景）
緑内障といわれる疾患状態は、視神経への不可逆的損傷に起因する視覚機能の永久的損失によって特徴付けられる。緑内障の形態学的または機能的に異なるいくつかの型は、代表的に、上昇したＩＯＰによって特徴付けられ、これは、原因として（ｃａｕｓａｌｌｙ）この疾患の病理学的経過に関連すると考えられる。高眼圧症は、眼内圧は上昇するが、見かけ上の視覚機能の損失が生じない状態であり；このような患者は、緑内障に関連する視覚損失の最終的な発症の高い危険性があると考えられる。緑内障の視野損失を有する何人かの患者は、比較的低い眼内圧を有する。これらのいわゆる正常圧または低圧緑内障患者はまた、ＩＯＰを低減しそして制御する因子によって恩恵を受け得る。緑内障または高眼圧症が早期に検出され、そして上昇した眼内圧を効率的に低下する薬剤で即座に処置される場合、視覚機能の損失またはその進行性悪化は、一般に改善され得る。眼内圧の低下に有効であると証明された薬物治療としては、眼房水の産生を減少する因子および流出能力を増加する因子の両方が挙げられる。このような治療薬は、一般に、可能な２つの経路（局所的（眼への直接適用）または経口的）のうち１つによって投与される。
【０００３】
既存の特定の緑内障治療で処置する場合に、十分に応答しないある程度の個体が存在する。したがって、ＩＯＰを制御する他の局所治療因子の必要性が存在する。
【０００４】
５−ＨＴ２レセプターにアゴニスト活性を有する、正常および上昇したＩＯＰを効率的に低下および制御し、そして緑内障の処置に有用なセロトニン作動性化合物が見出されている（共有に係る同時係属出願ＰＣＴ／ＵＳ９９／１９８８８を参照のこと）。５−ＨＴ２レセプターでアゴニストとして作用する化合物は周知であり、種々の有用性（主に、中枢神経系（ＣＮＳ）に関連する障害または状態についての）が示されている。米国特許第５，４９４，９２８号は、強迫性障害および他のＣＮＳ誘導人格障害の処置のための５−ＨＴ２Ｃアゴニストである特定の２−（インドール−１−イル）−エチルアミン誘導体を開示する。米国特許第５，５７１，８３３号は、門脈圧亢進および片頭痛の処置のための５−ＨＴ２アゴニストであるトリプタミン誘導体を開示する。米国特許第５，８７４，４７７号は、５−ＨＴ２Ａ／２Ｃアゴニストを用いてマラリアを処置するための方法を開示する。米国特許第５，９０２，８１５号は、ＮＭＤＡレセプター機能低下の悪影響を防止するための、５−ＨＴ２Ａアゴニストの使用を開示する。Ｗ０９８／３１３５４Ａ２は、うつ病および他のＣＮＳ状態の処置のための５−ＨＴ２Ｂアゴニストを開示する。ＷＯ００／１２４７５は、中枢神経系の種々の障害の処置のためであるが、特に肥満の処置のための５−ＨＴ２Ｂおよび５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニストとしてのインドリン誘導体を開示する。ＷＯ００／３５９２２は、強迫性障害、うつ病、摂食障害、およびＣＮＳに関与する他の障害の処置のための、５−ＨＴ２Ｃアゴニストとしての特定のピラジノ［１，２−ａ］キノキサリン誘導体を開示する。５−ＨＴ２Ａレセプターでのアゴニスト応答は、可能な５−ＨＴ２Ｃレセプターのある程度少ない関与を伴う、幻覚誘発活性の原因である一次活性であることが報告されている［Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１２１：３５７，１９９５］。
【０００５】
特定のピラノ［３，２−ｅ］インドール−３−エチルアミンおよびその対応するＮ，Ｎ−ジメチルアミノアナログは、セロトニンレセプター結合プロフィール研究と関連して報告されている［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５，３６２５（１９９２）］。これらの化合物は、セロトニン５−ＨＴ２レセプターで良好な親和性を有することが示されているが、これらの化合物と関連する有用性は示されていない。三級アミンを有する他のピラノ［３，２−ｅ］インドール（３−［（Ｎ−メチルピロリジン−２−イル）メチル］または３−（Ｎ−メチルピロリジン−３−イル）のいずれか）の合成は、報告されているが［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３５，４５（１９９４）］、これらの化合物についての有用性は記載されていなかった。一般に、モノアミン酸化酵素による一級アリールエチルアミン（特に、トリプタミン）の迅速な代謝性脱アミノ［Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ，３ｄ  Ｅｄ．，ｐ３８２（１９９０）］は、治療剤としてのこのような化合物の使用に対する有意な障害である。この迅速な酸化的脱アミノは、一級アミンに対してα位の炭素原子上にアルキル基を組み込むことによって、劇的に遅延または排除され得ることが注目される［Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃｓ，Ｃａｓａｒｅｔ  ＆  Ｄｏｕｌｌ’ｓ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，５ｔｈ  ｅｄ．，Ｃ．Ｄ．Ｋｌａａｓｓｅｎ  Ｅｄ．，ｐｐ．１２９−１４５（１９９６）；Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．９，４５  １９８９）］。従って、このようなαアルキル基を有する化合物（例えば、本開示の化合物）は、異なる治療的利点を提供すると予測される。
【０００６】
出願ＥＰ７０８，０９９（１９９６）は、メラトニンレセプターアゴニストとしての選択されたピラノ［３，２−ｅ］インドールの有用性に関し、そして従って、排他的に非塩基性アミド誘導体である３−（Ｎ−アシル−アミノアルキル）ピラノ［３，２−ｅ］インドール化合物に関し、この化合物は、塩基性一級アミン（本開示の化合物に決定的である官能基）を組み込まない。米国特許第５，４６１，０６１号は、特定の前例のない８−アミノ−ピラノ［３，２−ｅ］インドール−１−アルキルアミンを開示し、これはうつ病、不安、老年痴呆および強迫性障害を含むＣＮＳ障害の処置のために有用な、選択的５−ＨＴ１Ａアゴニストとして記載される。米国特許第５，６３３，２７６号（１９９７）のインドリン誘導体（すなわち１−（Ｎ−アシル−アミノエチル）フラノ誘導体およびピラノ［２，３−ｇ］インドール誘導体）はまた、メラトニンレセプターモジュレータ（最も好ましくはアゴニスト）である非塩基性化合物であり［Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２８５，１２３９（１９９８）］、これは混乱したメラトニン系に関連する状態の処置のために有用である。
【０００７】
（発明の要旨）
本発明は、ピラノ［３，２−ｅ］インドール−３−エチルアミンおよびピラノ［２，３−ｇ］インドール−１−エチルアミンの新しい誘導体に関し、これらは、温血動物（ヒトを含む）における正常圧の緑内障、高眼圧症、および緑内障と関連するＩＯＰを低下および制御するために使用され得る。この化合物は、眼への局所送達のために適切な薬学的組成物へと処方される。
【０００８】
（好ましい実施形態の説明）
本発明に従う有用な化合物は、以下の式Ｉによって表される化合物ならびにこの化合物の薬学的に受容可能な塩および溶媒和物である。
【０００９】
式Ｉ
【００１０】
【化４】
0004088444.tif 000002
ここで、Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲ５Ｒ６から選択され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、またはＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ３およびＲ５は、水素またはＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルから選択され；
ＸおよびＹは、窒素または炭素であるが、ＸおよびＹは、同じではあり得ず；
破線の結合（−−−−）は、適切に指定された二重結合および単結合を表し；
Ｙが窒素の場合、この破線の結合は両方単結合であり得る。
【００１１】
式Ｉの化合物は、１つ以上のキラル中心を含み得ることが認識される。本発明は、全てのエナンチオマー、ジアステレオマー、およびそられの混合物を意図する。
【００１２】
上記の定義において、置換基における総炭素原子数は、接頭語Ｃｉ−ｊによって示され、ここでｉおよびｊの数は、炭素原子の数を規定する；この定義は、直鎖状、分枝鎖状、および環状のアルキルまたは（環状アルキル）アルキル基を含む。
【００１３】
置換基は、示される構造単位に組み込まれる場合、単独でかまたは複数でかのいずれかで存在し得ることを認識することが重要である。例えば、置換基ハロゲン（これは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する）は、これらが結合する単位が、１つ以上のハロゲン原子（これらは同じかまたは異なり得る）で置換され得ることを示す。
【００１４】
（合成）
所望の式Ｉの置換１−（α−アルキル−エチルアミノ）−３，７，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］インドール４は、適切に置換された３，７，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，２−ｅ］インドール１から、周知の順序（スキーム１）によって調製され得、この順序は、以下を含む：インドール化合物（例えば、１）のＶｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋホルミル化、続いて得られるカルボキシアルデヒド（２）の適切なニトロアルカンでの縮合によって、対応するニトロアルカン（３）が得られ、引き続いてこれを、例えばＬｉＡｌＨ４を用いて還元して式Ｉの所望の化合物４を得る［Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ３７，７１９（１９９４），Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５，３６２５（１９９２），Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３３，２７７７（１９９０），Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，３４９３（１９５８）］。
【００１５】
【化５】
0004088444.tif 000003
３，７，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，２−ｅ］インドール１は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ４８，１０３９（１９９２）において記載される手順に従って、７−または８−置換５−メチル−６−ニトロ−クロマン中間体を介して、適切な５−または６−置換３−メチル−４−ニトロ−フェノール［例えば、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１６，６３（１９８６），Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  １，１６１３（１９８４），Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２２，６３（１９７９）］から調製され得る。所望の８−置換インドール１は、スキーム２において概略されるように、適切なフェノールから調製され得る。さらに、当該分野で周知の官能基変換を使用して、ヒドロキシル基を他の官能基（例えば、ハロゲン置換基またはアミノもしくはアルキルアミノ基）に変換し得る。
【００１６】
【化６】
0004088444.tif 000004
式Ｉの所望のピラノ［２，３−ｇ］インドール−１−（α−アルキル−エチルアミン）１２は、当該分野で周知のそしてスキーム３［米国特許第５，４９４，９２８号（１９９７）；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０，２７６２，（１９９７）］に記載される方法によって、適切に置換された１，７，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［２，３−ｇ］インドール９から調製され得る。
【００１７】
【化７】
0004088444.tif 000005
あるいは、化合物１２は、スキーム４の方法によって調製され得る。９と活性化アラニノール１３との反応（ここで、ヒドロキシル基は、スルホネートエステル（例えば、メタンスルホニル、トルエンスルホニル、ブロモフェニルスルホニル、またはニトロフェニルスルホニル）の形成による引き続く求核性アミノ化に向って、適切に活性化されている）は、Ｎ−脱保護後に式Ｉの化合物１２を与える１４を提供する［Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  １，１４７９，（１９８１）］。
【００１８】
【化８】
0004088444.tif 000006
１，７，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［２，３−ｇ］インドール中間体９は、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．６０，２０９３（１９８２）において記載される方法によって、適切な６−ホルミル−クロマンから調製され得るか、または米国特許第５，６３３，２７６号（１９９７）において記載される方法によって適切な５−アミノ−クロマンから調製され得る。
【００１９】
本発明の化合物（式Ｉ）は、眼への送達（例えば、局所的送達、房内送達（ｉｎｔｒａｃａｍｅｒａｌｌｙ）、またはインプラントを介して）のための種々の型の眼処方物へ組み込まれ得る。この化合物は、好ましくは、眼への送達のために局所的眼処方物に組み込まれる。この化合物は、眼科学的に受容可能な防腐剤、界面活性剤、粘性増加剤、浸透強化剤、緩衝液、塩化ナトリウム、および水性の滅菌した眼科懸濁液または溶液を形成するための水と組み合わせられ得る。眼科溶液処方物は、生理学的に受容可能な等張性の水性緩衝液中に化合物を溶解することによって、調製され得る。さらに、眼科溶液は、化合物を溶解する際に補助となる眼科学的に受容可能な界面活性剤を含み得る。さらに、眼科溶液は、結膜嚢において処方物の保持を改善するために粘性を増加する薬剤（例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンなど）を含み得る。ゲル化剤がまた使用され得、ゲラン（ｇｅｌｌａｎ）およびキサンタンゴムを含むがこれらに限定されない。滅菌した眼軟膏処方物を調製するために、活性成分は、適切なビヒクル中の防腐剤（例えば、ミネラルオイル、液体ラノリン、またはホワイトワセリン）と組み合わされる。滅菌した眼科ゲル処方物は、類似の眼科調製物について、公開された処方物に従って、例えば、カルボポル（ｃａｒｂｏｐｏｌ）−９７４などの組み合わせから調製された親水性基剤中に活性成分を懸濁することによって調製され得る；防腐剤および張度調整剤が、組み込まれ得る。
【００２０】
化合物は、好ましくは、約５〜８のｐＨを有する、局所的な眼科懸濁液または水溶液として処方される。この化合物は、通常、０．０１重量％〜５重量％の量でこれらの処方物中に含まれ得るが、好ましくは、０．２５重量％〜２重量％の量で含まれる。従って、局所的提示のために、これらの処方物の１〜２滴が、当業者である臨床家の裁量に従って、１日当り１〜４回、眼の表面に送達される。
【００２１】
化合物はまた、例えば、以下を含む緑内障を処置するための他の薬剤と組み合わせて使用され得るが、これらに限定されない：β−遮断薬（例えば、チモロール、ベタキソロール、レボベタキソロール、カルテオロール、レボブノロール、プロプラノロール）、炭酸アンヒドラーゼインヒビター（例えば、ブリンゾールアミド（ｂｒｉｎｚｏｌａｍｉｄｅ）およびドルゾールアミド（ｄｏｒｚｏｌａｍｉｄｅ））、α１アンタゴニスト（例えば、ニプラドロール）、α２アゴニスト、（例えば、イオピジン（ｉｏｐｉｄｉｎｅ）およびブリモニジン（ｂｒｉｍｏｎｉｄｉｎｅ））、縮瞳薬（例えば、ピロカルピンおよびエピネフリン）、プロスタグランジンアナログ（例えば、ラタノプロスト（ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ）、トラバプロスト（ｔｒａｖａｐｒｏｓｔ）、ウノプロストン（ｕｎｏｐｒｏｓｔｏｎｅ）、および米国特許第５，８８９，０５２号；同第５，２９６，５０４号；同第５，４２２，３６８号；および同第５，１５１，４４４号において示される化合物）、「降圧性脂質」（例えば、５，３５２，７０８において示されるルミガン（ｌｕｍｉｇａｎ）および化合物）、ならびに神経保護剤（例えば、米国特許第４，６９０，９３１号由来の化合物、特に、係属中の米国特許番号０６／２０３３５０において示されるエリプロジル（ｅｌｉｐｒｏｄｉｌ）およびＲ−エリプロジル、ならびにメマンチン（ｍｅｍａｎｔｉｎｅ）を含む、ＷＯ９４／１３２７５由来の適切な化合物）。
【００２２】
以下の実施例は、本発明の目的である化合物の調製を例示するために与えられるのであって、特許請求の範囲に対する制限を意味するとして解釈されるべきではない。式Ｉの好ましい化合物は、実施例１、３、４、および６において記載される。最も好ましいのは、実施例４の化合物である。実施例の各化合物のプロトン磁気共鳴スペクトルは、指定の構造と一致していた。
【００２３】
（方法１）
（５−ＨＴ２レセプター結合アッセイ）
５−ＨＴ２レセプターにおけるセロトニン作動性の化合物の相対的な親和性を決定するために、脳５−ＨＴ２レセプターへのアゴニストの放射性リガンド［１２５Ｉ］ＤＯＩの結合についてそれらの競合する能力を、文献［Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２６，１８０３（１９８７）］の手順を少し改変して、以下に記載のように決定した。５０ｍＭ  ＴｒｉｓＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）中に分散した死後のラットまたはヒト大脳皮質ホモジネート（４００μｌ）のアリコートを、メチオセピン（ｍｅｔｈｉｏｔｈｅｐｉｎ）（最終濃度１０μＭ）の非存在下または存在下で、［１２５Ｉ］ＤＯＩ（最終濃度８０ｐＭ）と共にインキュベートし、０．５ｍｌの総容量中で、それぞれ、総結合および非特異的結合を定義する。アッセイ混合物を、ポリプロピレンチューブ中で、２３℃で１時間インキュベートし、そして、アッセイを、氷冷緩衝液を使用する０．３％ポリエチレンイミンを中に以前に浸漬されたＷｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターで、迅速に減圧ろ過することによって、終結した。試験化合物（異なる濃度において）をメチオセピンと置換した。フィルターに結合した放射能を、βカウンターのシンチレーション分光測定によって決定する。データを、化合物親和性パラメーターを決定するために、非線形の反復性の曲線適合コンピュータープログラム［Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１６，４１３（１９９５）］を使用して分析した。［１２５Ｉ］ＤＯＩ結合を最大値の５０％まで阻害するために必要な化合物の濃度は、ＩＣ５０値と呼ばれる。化合物は、ＩＣ５０値が５０ｎＭ未満である場合、５−ＨＴ２レセプターについて高親和性を有していると考えられる。
【００２４】
（方法２）
（５−ＨＴ２機能的アッセイ：ホスホイノシチド（ＰＩ）代謝回転アッセイ）
５−ＨＴ２レセプターでのセロトニン作動性化合物の相対的なアゴニスト活性は、酵素ホスホリパーゼＣを活性化するそれらの能力によって、［３Ｈ］ミオイノシトール標識したＡ７ｒ５ラット血管平滑筋細胞における［３Ｈ］イノシトールホスフェートの産生を刺激する化合物の能力を使用して、インビトロで決定され得る。これらの細胞を、培養プレートで増殖し、５％ＣＯ２および９５％空気の加湿した雰囲気中で維持し、そして、週に２回、４．５ｇ／ｌグルコースを含むＤｕｌｂｅｃｃｏ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）を供給し、そして、２ｍＭグルタミン、１０μｇ／ｍｌゲンタマイシン、および１０％胎児ウシ血清を用いて補充した。ホスホイノシチド（ＰＩ）代謝回転実験を実行する目的で、Ａ７ｒ５細胞を、以前のように２４ウェルプレート中で培養した［Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｔ．Ｔｈｅｒ．，２８６，４１１（１９９８）］。コンフルエント細胞を、０．５ｍｌの無血清培地中で、１．５μＣｉ［３Ｈ］−ミオ−イノシトール（１８．３  Ｃｉ／ｍｍｏｌ）に、２４〜３０時間曝露した。次いで、細胞を、３７℃で１時間、１．０ｍｌの同じ培地中で、試験薬剤（またはコントロールとしての溶媒）と共にインキュベートする前に、１０ｍＭ  ＬｉＣｌを含むＤＭＥＭ／Ｆ−１２を用いて一度リンスする。その後、この培地を吸引し、そして、反応を停止するために１ｍｌの冷０．１Ｍギ酸を添加した。ＡＧ−１−Ｘ８カラムでの［３Ｈ］リン酸イノシトール（［３Ｈ］−ＩＰ）のクロマトグラフィー分離を、以前に記載するように［Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｔ．Ｔｈｅｒ．２８６，４１１（１９９８）］行ない、Ｈ２Ｏおよび５０ｍＭギ酸アンモニウムを用いる連続的な洗浄を用い、０．１Ｍギ酸を含む１．２Ｍギ酸アンモニウムを用いて、総［３Ｈ］−ＩＰ画分の溶出した。溶出液（４ｍｌ）を回収し、１５ｍｌシンチレーション液と混合し、そして、総［３Ｈ］−ＩＰを、βカウンターでのシンチレーションカウンティングによって決定した。濃度応答データを、Ｏｒｉｇｉｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｇｒａｐｈｉｃｓソフトウェア（Ｍｉｃｒｏｃａｌ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｎｏｒｔｈａｍｐｔｏｎ，ＭＡ）のＳ字型適合機能によって分析し、アゴニスト能力（ＥＣ５０値）および効力（Ｅｍａｘ）を決定する。セロトニン（５−ＨＴ）を、ポジティブコントロール（標準）アゴニスト化合物として使用し、そして、試験化合物の効力を５−ＨＴ（１００％に設定）に対して比較する。最大応答の５０％まで［３Ｈ］−ＩＰの産生を刺激するのに必要な化合物の濃度は、ＥＣ５０値と呼ばれる。化合物は、この機能的アッセイにおけるそのＥＣ５０値が、１μＭ以下である場合、強力なアゴニストと考えられ、そして、それらの効力が、５−ＨＴの８０％を超える場合、完全なアゴニストと考えられる。
【００２５】
上記手順を使用して、表１において示されるデータを作製した。
【００２６】
【表１】
0004088444.tif 000007
（方法３）
（意識のあるカニクイザルのレーザー処理した（高血圧の）眼における急性ＩＯＰ応答）
眼内圧力（ＩＯＰ）を、０．１％プロパラカインを用いる光角膜麻酔後に、Ａｌｃｏｎ  Ｐｎｅｕｍａｔｏｎｏｍｅｔｅｒを用いて決定した。眼を、各測定後、生理食塩水を用いて洗浄した。ベースラインのＩＯＰ測定後、試験化合物を、９匹のカニクイザルの右眼のみに対する１つの３０μＬアリコート中に滴下した。ビヒクルを、６匹のさらなる動物の右眼に滴下した。引き続くＩＯＰ測定を、１、３、および６時間で行なった。化合物は、局所的投与後少なくとも２０％のレーザー処理した眼（Ｏ．Ｄ．）のベースラインＩＯＰにおいて減少が存在する場合、このモデルの眼高血圧において、効果的であると考えられる。
【００２７】
代表的な化合物の局所投与後のＩＯＰ応答のプロフィールは、表２に示される。
【００２８】
（表２：意識のあるカニクイザルにおけるＩＯＰ応答）
【００２９】
【表２】
0004088444.tif 000008
（実施例１）
（１−メチル−２−（３−メチル−３，７，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，２−ｅ］インドール−１−イル）−エチルアミンヒドロクロライド）
（工程Ａ）１−（２−ニトロプロペニル）−３−メチル−３，７，８、９−テトラヒドロ−ピラノ［３，２−ｅ］インドール
１２ｍｌのニトロエタン中の３−メチル−３，７，８、９−テトラヒドロ−ピラノ［３，２−ｅ］インドール−１−カルボキシアルデヒド（１．０２ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（０．３０ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を、１００℃で３時間加熱し、室温で１８時間攪拌し、水（５０ｍｌ）と混合し、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。結合した抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして乾燥するまでエバポレートした。ジクロロメタンおよびヘキサンの混合物からの残渣の結晶体は、橙色固体（１．１０ｇ、８５％）：ｍｐ２００〜２０２℃を与えた。
【００３０】
（工程Ｂ）１−メチル−２−（３−メチル−３，７，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，２−ｅ］インドール−１−イル）−エチルアミン塩酸塩
無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の工程Ａ（０．９０ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）からの生成物の攪拌した溶液に、１Ｍの水素化リチウムアルミニウムのＴＨＦ（１７．０ｍｌ、１７ｍｍｏｌ）溶液を窒素下で添加した。生じた混合物を、５０℃で２時間加熱し、室温まで冷却し、そしてこの反応を、水（０．６８ｍｌ）、１５％ＮａＯＨ（０．６８ｍｌ）および水（２．０ｍｌ）の添加によってクエンチした。懸濁液を２時間攪拌し、そしてＴＨＦ（５０ｍｌ）で洗浄した。懸濁液を、濃縮し、２Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍｌ）と混合し、そして開始材料を除去するためにＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。水のｐＨを、５０％のＮａＯＨで約１２に調整し、そしてこの溶液をＥｔＯＡｃ（３×８０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、乾燥するまでエバポレートした。この粗製の油を、酢酸エチル、およびエタノールの混合物に溶解し、そして１ＮのＨＣｌ溶液（エーテル中）で処理した。形成されたこの固体を、濾過により収集し、そして乾燥（６５℃、減圧）して、オフホワイトの固体（０．２９７ｇ、３２％；ｍｐ２１４〜２１７℃）を得た。分析。Ｃ１５Ｈ２０Ｎ２Ｏ・ＨＣｌ・０．２５Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ，６３．１４；Ｈ、７．５９；Ｎ、９．８２。実測値：Ｃ、６３．１８；Ｈ、７．４６；Ｎ、９．６５。
【００３１】
（実施例２）
（１−メチル−２−（３，７，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，２−ｅ］インドール−１−イル）−エチルアミンマレエート）
（工程Ａ）１−（２−ニトロプロペニル）−３，７，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，２−ｅ］インドール
３，７，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，２−ｅ］インドール−１−カルボキシアルデヒド（０．９０ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（０．３４ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、実施例１の工程Ａについて記載したように処理し、結晶化の後に、橙色固体（０．９５ｇ、８２％）を得た。ｍｐ２４６〜２４７℃。
【００３２】
（工程Ｂ）１−メチル−２−（３，７，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，２−ｅ］インドール−１−イル）−エチルアミンマレエート
工程Ａからの生成物を、マレイン酸塩として単離したことを除いて、実施例１の工程Ｂについて記載されたように処置したが、オフホワイトの固体（９％）を得た。分析。Ｃｌ４Ｈｌ８Ｎ２Ｏ・Ｃ４Ｈ４Ｏ４・０．２５Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ、６１．６１；Ｈ、６．４６；Ｎ、７．９８。実測値：Ｃ、６１．６６；Ｈ、６．３４；Ｎ、７．９１。
【００３３】
（実施例３）
（１−メチル−２−（３，７，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，２−ｅ］インドール−１−イル）−エチルアミンヒドロクロライド）
実施例２の工程Ａからの生成物（無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）中、１．４５ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）を、粗製油をクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン（１０：１：０．５））によって精製したことを除いて、実施例１の工程Ｂについて記載されたように処置して、固体を得た。この固体をエタノールに溶解し、そして１ＮのＨＣＬ溶液（エーテル中）を用いて処理した。エタノールおよびエチル酢酸の混合物からの再結晶化より、淡褐色固体（０．６５ｇ、４０％）：ｍｐ２７０〜２７１℃を得た。分析。Ｃｌ４Ｈｌ８Ｎ２Ｏ・ＨＣ１・０．３３Ｃ２Ｈ５ＯＨ・０．３３Ｈ２Ｏについての計算値：Ｃ，６１．３１；Ｈ、７．５４；Ｎ、９．７９。実測値：Ｃ、６１．３７；Ｈ、７．５４；Ｎ、９．６５。
【００３４】
（実施例４）
（（Ｒ）−１−メチル−２−（３，７，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，２−ｅ］インドール−１−イル）−エチルアミンヒドロクロリド）
（工程Ａ）（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシプロピル）−３，７，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，２−ｅ］インドール
３，７，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，２−ｅ］インドール（１．００ｇ、５．７８ｍｍｏｌ（無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）中）溶液に０℃で、エチルマグネシウムブロミド（１．０Ｍ（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエステル中）、６．９４ｍｌ、６．９４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物を、１０分間攪拌し、そして（Ｓ）−プロピレンオキシド（０．５０ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５時間攪拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、これをＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍｌ）。合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、残留物までエバポレートし、これをカラムクロマトグラフィー（シリカ、２０〜４０ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中））で精製し、油（０．３６ｇ、２７％）を得た。
【００３５】
（工程Ｂ）（Ｒ）−１−（２−アジドプロピル）−３，７，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，２−ｅ］インドール
メタンスルホン酸無水物（０．４７７ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を工程Ａからの生成物（０．３５ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４６ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）溶液（無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）中）に０℃で添加した。この混合物を３０分間攪拌し、そしてアジドナトリウム（０．５９ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて残留物までエバポレートした；無水ＤＭＦ（５０ｍｌ）を添加し、そしてこの混合物を９０℃で１時間加熱した。反応混合物を、氷水（１００ｍｌ）に注ぎ、そしてこの混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×７５ｍｌ）。合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして残留物までエバポレートした。これをカラムクロマトグラフィー（シリカ、１０〜２０％ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中））によって精製し、油（０．２６ｇ、６７％）を得た：ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）２５７（Ｍ＋Ｈ）。
【００３６】
（工程Ｃ）（Ｒ）−１−メチル−２−（３，７，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，２−ｅ］インドール−１−イル）−エチルアミンヒドロクロリド
工程Ｂからの生成物（０．２６ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）および１０％のＰｄ／Ｃ（０．０２６ｇ）の混合物を、水素下で５時間攪拌し、濾過し、そして乾燥までエバポレートした。残留物を、ＥｔＯＡｃに溶解し、１ＮのＨＣｌ／ＥｔＯＨを添加し、そして混合物を固体までエバポレートした。ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃからの再結晶化より、黄色固体（０．２２１ｇ、７９％）；ｍｐ２６２〜２６４℃；［α］Ｄ２５＋  ４．８°（ｃ＝０．２０６、ＭｅＯＨ）を得た。分析。Ｃ１５Ｈ２０Ｎ２Ｏ・ＨＣ１・０．５Ｈ２Ｏについての計算値；Ｈ、７．３１；Ｃ、６０．９５；Ｎ、１０．１５。実測値：Ｈ、７．４９；Ｃ、６１．２５；Ｎ、９．７５。
【００３７】
（実施例５）
（Ｓ）−１−メチル−２−（３，７，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，２−ｅ］インドール−１−イル）−エチルアミンヒドロクロリド
この化合物を、工程ＡでＲ−プロピレンオキシドを使用したことを除いて実施例４に記載された手順と同一の手順に従って調製した：４９％の収率；ｍｐ２６１〜２６３℃；［α］Ｄ２５−２５．６°（ｃ＝０．２９、ＭｅＯＨ）。分析。Ｃｌ５Ｈ２０Ｎ２Ｏ・ＨＣｌ・０．５Ｈ２Ｏ・０．１ＣＨ３ＯＨについての計算値；Ｃ、６０．６８；Ｈ、７．３７；Ｎ、１０．０４。実測値：Ｃ、６０．９０；Ｈ、７．４８；Ｎ、９．６７。
【００３８】
（実施例６）
（１−（２−アミノプロピル）−３，７，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，２−ｅ］インドール−８−オールヒドロクロリド）
（工程Ａ）３−メチル−４−ニトロ−２−（２−プロペニル）−フェニルエステル酢酸
３−メチル−４−ニトロ−２−（２−プロペニル）−フェノール（５．１９ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）ジクロロメタン溶液（２００ｍｌ）に０℃で、トリエチルアミン（５．４３ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）および無水酢酸（３．２９ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応混合物を、残留物までエバポレートし、これをクロマトグラフィー（シリカ、２％〜１０％の酢酸エチル（ヘキサン中））によって精製し、橙色油（０．４８ｇ、７６％）を得た。
【００３９】
（工程Ｂ）５−メチル−６−ニトロ−クロマン−３−オール
工程Ａからの生成物（１．８９ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１５０ｍｌ）に、ＭＣＰＢＡ（２．５３ｇ、１４．６３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を環境温度で一晩攪拌し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出し（２×２００ｍｌ）、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。合わせた抽出物を乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして残留分得た。これを、クロマトグラフィー（シリカ、１０％〜２０％の酢酸エチル（ヘキサン中））によって精製し、油としてのエポキシドを得た（１．４６ｇ、７２％）。エポキシド（１．４４ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３０ｍｌ）溶液を、２ＮのＮａＯＨ溶液（６ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）と合わせた。メタノール（１０ｍｌ）を規定溶液に添加し、それを４時間攪拌した。この反応混合物を、残留分までエバポレートした。これをＥｔＯＡｃに溶解し、そして水で洗浄した。ＥｔＯＡｃを乾燥し、そしてエバポレートして油を得た（１．１２ｇ、９３％）。
【００４０】
（工程Ｃ）３，７，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，２−ｅ］インドール−８−オール
工程Ｂからの生成物（２．３５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒａｍｉｄｅ）ジメチルアセタール（５ｍｌ）の混合物（ＤＭＦ（１０ｍｌ）中）を、窒素下で６４時間１６４℃で加熱し、次いで乾燥までエバポレートした。残留物をＥｔＯＨ（１００ｍｌ）に溶解し、そして１０％の炭素担持パラジウム（０．２０ｇ）を添加した。混合物を、水素雰囲気下で２日間攪拌し、濾過し、そして乾燥までエバポレートした。この残留物を、ジクロロメタンおよびシリカ中でＥｔＯＡｃの混合物と合わせ、そして濾過した。クロマトグラフィー（シリカ、２５％〜３５％の酢酸エチル（ヘキサン中））による精製で、油（０．７７ｇ、３６％）を得た。
【００４１】
（工程Ｄ）８−ヒドロキシ−３，７，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，２−ｅ］インドール−１−カルボキシアルデヒド
ＤＭＦ（２．０ｍｌ）およびＰＯＣｌ３（０．６８７ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）の混合物に窒素下で、工程Ｃからの生成物（０．７７ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１．２ｍｌ）を添加した。この混合物を、４０℃で１．５時間加熱し、冷却し、そして氷（１０ｇ）続いて２ＮのＮａＯＨを混合物に添加した。この混合物を、７０℃で１時間加熱し、環境温度まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍｌ）。合わせた抽出物を乾燥し、そして残留物までエバポレートした。この残留物をクロマトグラフィー（シリカ、５０％〜９０％の酢酸エチル（ヘキサン中））によって精製し、固体（０．６７ｇ、７６％）：ｍｐ１５８〜１６２℃；ＭＳ（ＥＳ−）２１６（Ｍ−Ｈ）を得た。
【００４２】
（工程Ｅ）１−（２−ニトロプロペニル）−３，７，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，２−ｅ］インドール−８−オール
工程Ｄからの生成物（０．６４ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（０．２３ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）混合物（ニトロエタン（３ｍｌ）中）を１１５℃で２．５時間加熱した。この混合物を冷却し、そして形成された橙色固体を濾過によって回収し、ＥｔＯＡｃおよび水で洗浄し、そして減圧下で乾燥した（０．５４ｇ、６７％）：ｍｐ２４０〜２４２℃。
【００４３】
（工程Ｆ）１−（２−アミノプロピル）−３，７，８，９−テトラヒドロ−ピラノ［３，２−ｅ］インドール−８−オールヒドロクロリド
工程Ｅからの生成物（０．５４ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の混合物（ＴＨＦ（５０ｍｌ）中））にＬｉＡｌＨ４（１Ｍ、５．９３ｍｌ）を添加し、そしてこの混合物を、７０℃で３時間加熱した。この反応混合物を冷却し、そして水および１５％のＮａＯＨを添加した。環境温度下で１時間攪拌した後、沈殿物を濾過によって除去した；この濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃと混合し、そしてブラインで洗浄した。この粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム、０〜６０％のアセトニトリル（０．１％のＴＦＡを含む水中））によって精製し、粘稠性の油を得た。この油を塩酸塩に変換した（０．２０ｇ、３６％）：ｍｐ  １８７〜１９２℃；ＭＳ（ＥＳ＋）２４７（Ｍ＋Ｈ）。
【００４４】
本発明によって以下の局所的眼科用処方物は有用であり、臨床医の処方箋に従って１日当たり、１〜４回投与される。
【００４５】
【表３】
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【００４６】
【表４】
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【００４７】
【表５】
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【００４８】
【表６】
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