(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＧＭ３またはＧＭ３及びＧＤ３の組み合わせと、ドコサヘキサエン酸とアラキドン酸とからなる脳機能改善剤。
【請求項２】
組成物１００ｇ（固形）あたりＧＭ３を０.２ｍｇ〜５００ｍｇ、並びにドコサヘキサエン酸及びアラキドン酸を５ｍｇ〜５００ｍｇ含む、請求項１記載の脳機能改善剤。
【請求項３】
ＧＭ３またはＧＭ３とＧＤ３との組み合わせと、ドコサヘキサエン酸とアラキドン酸とを含有する脳機能改善作用を有する栄養組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ＧＭ３またはＧＭ３及びＧＤ３の組み合わせと、ドコサヘキサエン酸とアラキドン酸とからなる脳機能改善剤に関する。さらに、脳機能改善剤を含有する栄養組成物に関する。本発明の脳機能改善剤及びそれを含有する栄養組成物は、老齢時に引き起こされる痴呆、記憶障害などの予防及び／又は治療剤として有用である。
【０００２】
【従来の技術】
近年、日本では急激な高齢化社会を迎えている。厚生省の入口動態調査・推計（厚生省人口問題研究所編集、人口統計資料集、1993）によれば、平成１２年には６５歳以上の老齢人口は２５％を越えると予測されており、脳血管障害や痴呆症の増加が予想される。このため、これらの脳疾患の治療に脳機能改善薬（脳循環・代謝改善薬、抗痴呆薬）の研究・開発が医薬品メーカーを中心に進められており、シンナリジン、シチコリン、タクリンをはじめ様々な医薬品が発売されている（バイオインダストリー、11, 410, 1994 ）。当然のことながら、これらの医薬品は疾患を有する患者に対してのものであるが、これらの疾患を予防するという観点にたてば、日々摂取する食品類にも気をつける必要がある。また、乳幼児期からの健康管理も今後は必要になると考えられる。しかしながら、乳幼児から老人まで手軽に飲用でき、なおかつ脳機能の低下を抑制し、機能改善効果を有する薬剤は、これまでのところほとんど開発されていない。
【０００３】
過去の研究で、脳機能改善効果を有する成分が多種明らかにされている。しかし、食品に利用でき、なおかつ副作用がない成分になるとある程度限られてくる。例えば、レシチンなどのリン脂質、ヌクレオチドやヌクレオシドなどの核酸類が挙げられる。しかし、このような成分を摂取したとしても、顕著な効果が得られるものではない。そのため、脳機能改善のために、新たな成分としてガングリオシドや多価不飽和脂肪酸に関心が集まっている。ガングリオシドは、シアル酸を含むスフィンゴ糖脂質の総称であり、スフィンゴシンと脂肪酸からなるセラミドにグルコース、ガラクトース、シアル酸などの糖が結合した成分である。また、これらのガングリオシドは、脳・神経系組織の細胞膜上に多く含まれている。生体腰には、ＧM3、ＧD3、ＧM2、ＧM1、ＧD2、ＧD1a 、ＧD1b やＧT1a などのガングリオシドが含まれているが、このように分子種が多く、多様性に富むこともガングリオシドの特徴の一つである。ガングリオシドの効果として、病原性大腸菌が腸管粘膜細胞へ付着するのを抑制する効果（Idota ら、 Biosci. Biotech. Biochem., 59, 69 (1995) ）が知られている。さらに、ＧM1がコレラ毒素を中和することやＧM3がインフルエンザウィルスの感染を防ぐという効果（川上ら、食品と開発、30, 10 (1995) ）が知られており、これらの効果からカンビロバクターの感染及び感染による下痢を抑制する栄養組成物（特開平5-276894号）や、感染や下痢を防ぐためにガングリオシドを添加した粉乳類（特公平6-85684 号）が開示されている。さらには、末梢血リンパ球の増殖や免疫グロブリン産生を促進する作用（Kimataら、Eur. J. Immunol., 24, 2910 (1993) ）や、マクロファージなどの分化を促進する作用（斉藤ら、日本農芸化学会誌、67, 1750 (1993) ）も知られている。また、ガングリオシドは脳・神経系に多いことから、神経細胞の機能への関わりが示唆されている。ガングリオシドは中枢、末梢神経の再生、促進作用を有しており（西野ら、代謝、26、臨時増刊号、279 (1989)）、そのため脳卒中、パーキンソン病、あるいはアルツハイマー型痴呆症の治療にガングリオシドが有効であるとの報告もある（Paloら、 Mol. Chem. Neuropathol., 21, 41(1994)、及びSvennerholm, Life Sci., 5, 2125(1994) ）。
【０００４】
一方、近年注目を浴びている多価不飽和脂肪酸は、リノール酸に代表されるｎ−６系脂肪酸とα−リノレン酸に代表されるｎ−３系脂肪酸に分けられ、生体膜リン脂質中に多く含まれているだけでなく、プロスタグランジンやロイコトリエンの前駆体として、生命の維持、調節に関与している。また、最近の研究では、上妃の多価不飽和脂肪酸が脳・神経系に多いことから、脳機能との関わりが注目を浴びている。脳中には、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）やアラキドン酸が、脂肪酸当たりそれぞれ約５〜１０％、１０〜１５％程度含まれており（Neuringer, Nutrition Reviews, 51, 238 (1995)； Farguharsonら、ランセット日本語版、8 (1993.3)）、これらの脂肪酸は脳中に、生体を構成する組織の中で最も多く含まれているのが特徴である。これらの脂肪酸と脳機能の関連では、例えばＤＨＡをラットに摂取させると明度弁別学習能が向上することが知られている（藤本、食の科学、 161号、 41 (1991)）。また、ＮＭＤＡレセプターへの作用やアセチルコリン放出に関する研究もみられ、脳機能への作用機構の解明も進められている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、ＧＭ３またはＧＭ３及びＧＤ３の組み合わせと、ドコサヘキサエン酸とアラキドン酸とからなる脳機能改善剤に関する。さらに、これらの脳機能改善剤を含有する栄養組成物に関する。本発明の脳機能改善剤及びそれを含有する栄養組成物は、老齢時に引き起こされる痴呆、記憶障害などの予防剤として有用である。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明は、ガングリオシド及び多価不飽和脂肪酸からなる脳機能改善剤に関する。詳しくは、ガングリオシドがＧM3及び多価不飽和脂肪酸がドコサヘキサエン酸及びアラキドン酸である脳機能改善剤に関する。さらに、これらの脳機能改善剤を含有する栄養組成物に関する。本発明脳機能改善剤及びそれを含有する栄養組成物は、老齢時に引き起こされる痴呆、記憶障害などの予防剤として有用である。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明に用いられるガングリオシドとしては、シアル酸が１分子結合したモノガングリオシド（ＧM3、ＧM1等）、２分子結合したジシアロガングリオシド（ＧD3、ＧD1b 等）、３分子結合したトリシアロガングリオシド（ＧT1a 等）を挙げることができる。これらのガングリオシドのうち、ＧM3が最も好適に用いられる。本発明に利用するＧM3の調製法については、これらが脳・神経系細胞に多く含まれていることから、哺乳類の脳から抽出することができる、あるいは特開平5-279379号に示されるように、乳由来のガングリオシドＧD3を加水分解することによって大量のＧM3を調製する方法を利用できる。乳由来のガングリオシドＧD3を加水分解することによって大量のＧM3を調製する方法は、特開昭63-269992 号にあるように、ＧD3を大量調製し、これにシアリダーゼを作用させるあるいは酸で脱シアル化することによって、ＧM3を大量に調製することができる。
本発明に用いる多価不飽和脂肪酸としては、炭素数１８以上で二重結合を３個以上有するものであればよいが、好ましくはＤＨＡ、ＥＰＡ、α‐リノレン酸、γ−リノレン酸、ジホモ‐γ−リノレン酸、アラキドン酸、特に好ましくはＤＨＡ及びアラキドン酸が用いられる。これらの脂肪酸の供給源としては、カツオ油やマグロ油などの魚油、エゴマ油、大豆油、シソ油、ナタネ油、月見草油、ボラージ草油、さらには微生物や藻などを利用した多価不飽和脂肪酸含量を高めた油脂、卵黄レシチンなどのリン脂質などが用いられる。
ＧM3は、組成物１００ｇ（固形）あたり好ましくは０．５〜５００ｍｇ、特に好ましくは組成物１００ｇ（固形）あたり１〜５０ｍｇ加える。ＤＨＡ及びアラキドン酸は、好ましくは組成物１００ｇ（固形）あたり５〜５００ｍｇ、特に好ましくは組成物１００ｇ（固形）あたり２５〜１００ｍｇ加える。この時、ＤＨＡ及びアラキドン酸の含有比は、好ましくは１０：１〜１：２、特に好ましくは２：１〜１：１の比率が良い。
また、本発明の脳機能改善剤の効果をより一層高めるために、レシチンなどのリン脂質、ヌクレオチドなどの核酸類など他の成分を組み合わせても良い。
【０００８】
本発明脳機能改善剤を含有する栄養組成物は、乳幼児から成人、さらには老人に対し、経口又は非経口的に投与することができる。経口的に投与する場合、その形態は特に限定されないが、適当な賦形剤や担体を用いて錠剤、カプセルなどに、あるいは乳児用調製乳、フォローアップミルク、成熟児用調製乳などの育児用調製乳、各種病態に合わせた未熟児用調製乳や特殊疾患用調製乳、あるいは経口・経腸栄養剤などに添加することができる。この時、多価不飽和脂肪酸が酸化に対して不安定であるので抗酸化剤を使用することができる。又、魚油などは特有の臭気を有するので、マスキング剤やフレーバー等を用いても良い。
本発明脳機能改善剤を含有する栄養組成物の中で、特に乳児用調製乳について以下に詳述する。乳児用調製乳は、タンパク質、脂質、糖質、ビタミン及びミネラル類から構成される。タンパク質としては、カゼイン、乳清タンパク質濃縮物、乳清タンパク質分離物、α−カゼイン、β−カゼイン、β−ラクトグロブリンやα−ラクトアルブミンなどの乳タンパク質分画物、大豆タンパク質、さらにはこれらの加水分解物なとが用いられる。脂質としては、乳脂肪等の動物性油脂、大豆油等の植物性油脂やこれらの分別油、水添油、エステル交換油などが用いられる。糖質としては、デンプン、可溶性多渡類、デキストリン、ショ糖、乳糖、ブドウ糖、その他各種オリゴ糖などが利用できる。ビタミンとミネラルについては「日本国際酪農連盟発行、乳幼児食品を含む特殊用途食品のＣＯＤＥＸ規格及び関連衛生作業規則、ＣＡＣ／ＶＯＬ．ＩＸ一第１版及びＳｕｐｐｌｅｍｅｎｔ１、２、３、４（１９９３）」、「食品と科学社発行、１９９３年版指定品目食品添加物便覧（改定第３１版）（１９９３）」、「食品と科学社発行、届け出制食品添加物・食品素材天然物便覧（第１２版）（１９９２）」に記載されるビタミン、ミネラルが用いられる。即ち、ビタミンとして、ビタミンＡ、ビタミンＢ類、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、葉酸、パントテン酸、β−カロチン、ニコチン酸アミドなどが用いられる。また、ミネラルとして、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、鉄、銅、亜鉛、ヨウ素、マンガン、セレンなどが用いられる。さらに、栄養的価値を高めるために、アルギニン、タウリンなどのアミノ酸やヌクレオチド、コレステロール、ラクトフェリンなどを配合しても良い。タンパク質、脂肪、糖質、ビタミン、ミネラルの配合比率はとくに限定されないが、固形当たりそれぞれ５〜４０重量％、５〜４０重量％、３０〜８０重量％、０．００５〜５重量％、０．００５〜５重量％とすることが好ましい。これらの成分は、通常の乳児用調製乳を製造するために一般的に用いられるものであるが、本発明のＧM3と多価不飽和脂肪酸を強化するために、ＧM3含量を高めた素材や、ＤＨＡ及び／又はアラキドン酸を含む油脂を混合し、均質、殺菌、濃縮することにより得られる。又、得られた調製乳を噴霧乾燥して粉乳としても良い。
【０００９】
これらの本発明脳機能改善剤を含む製剤又は組成物は、アルツハイマ−病、バーキンソン病などの老齢時に引き起こされる痴呆、記憶障害などの予防剤として投与される。これら製剤又は組成物は、主原料はほとんどのものが天然物であり、各成分については副作用がほとんど無いことが知られていることから、ヒト及び動物に対し安全に投与される。
【００１０】
【実施例】
以下の実施例をもって本発明をより詳細に説明するが、これらは単に例示するのみであり、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
【００１１】
【実施例１】
0004034370.tif 000002
各成分を混合し、ガングリオシド４ｍｇ、ＤＨＡ１．２５ｍｇ及びアラキドン酸０．７５ｍｇを含む５００ｍｇの錠剤４００個を製造した。
【００１２】
【実施例２】
0004034370.tif 000003
各成分を良く混和し１号カプセルに充填し、カプセル剤３００個を製造した。
【００１３】
【実施例３】
乳児用調製粉乳の製造・１
脱脂乳２４０ｋｇに、乳清蛋白質濃縮物７．５ｋｇ、乳糖４４ｋｇを溶解し、これにミネラル類と水溶性ビタミン類をそれぞれｌｋｇ溶解した溶液に、脂溶性ビタミン類を含む調整脂肪２３．９ｇを混合した。さらに、このミックス溶液に、ＧM3１０ｇとＤＨＡ、アラキドン酸含有油脂（ＤＨＡ、アラキドン酸含量は各々１０％、ＤＨＡ：アラキドン酸＝１：１）２００ｇを添加混合し、均質、殺菌、濃縮、乾燥して、粉乳１００ｋｇを得た。粉乳中には、ＧM3１０ｇとＤＨＡ、アラキドン酸が各々２０ｇずつ含まれていた。
【００１４】
【実施例４】
乳児用調製粉乳の製造・２
ホエー粉３．８ｋｇ、乳糖１００ｇ、水溶性ビタミン類とミネラル類各１００ｇを、２０ｋｇの温湯に溶解した。これに脱脂乳３．７ｋｇおよび脂溶性ビタミン類を含む調製脂肪２３．９ｇを混合し、さらにＧM3２ｇとＤＨＡ、アラキドン酸含有油脂（ＤＨＡ、アラキドン酸含量は２０％及び５％、ＤＨＡ：アラキドン酸＝４：１）５０ｇを添加混合し、均質、殺菌、濃縮、乾燥して、粉乳１００ｋｇを得た。粉乳中には、ＧM3２ｇとＤＨＡ、アラキドン酸が１０ｇ及び２．５ｇ含まれていた。
【００１５】
【試験例１】
脳機能改善効果試験
本発明による脳機能改善効果を、ラットを用いた動物実験で評価した。即ち、体重１０Ｏ〜１２０ｇのＳＤ系雄ラット（４週齢）にＡ群からＧ群までの餌を毎日自由摂取させ、１２ヶ月後にモリス型水迷路により記憶・学習試験を実施した。各群に摂取させた餌の組成を、表１に示す。モリス型水迷路試験は、１日４回を１週間行い、２８回目の試験でプール内のゴールに到達するまでの時間（反応潜時）を測定し、Ａ群からＧ群までの餌の影響を比較した。向、この反応潜時が短いほど、脳機能改善効果があったものと判断できる。結果を図１に示す。
【００１６】
【表１】
0004034370.tif 000004
【００１７】
この結果、通常の自然老化ラットの場合、１日４回の試験を７日間繰り返すと、プール内のゴールに到達するまでの時間である反応潜時は、通常３０秒程度であるが（アニテックス，6, 13 (1995)）、本発明脳機能改善剤を摂取させた群では、それよりも反応潜時は著しく低下した。一方、ＧM3以外のガングリオシドやＧM3単独を摂取させた群では、ほとんど効果が認められなかった。また、ＤＨＡ又はアラキドン酸単独とＧM3を摂取させた群でも、その効果は弱かった。以上の結果より、本発明脳機能改善剤、即ちガングリオシドＧM3とＤＨＡ及びアラキドン酸を組み合わせることにより、顕著な脳機能改善効果が認められた。
【００１８】
【発明の効果】
従って、本発明によって提供される脳機能改善剤の有効性が確認された。本発明脳機能改善剤及びそれを含有する栄養組成物は、老齢時に引き起こされる痴呆、記憶障害などの予防剤として有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】  実施例３における、本発明脳機能改善剤及び各種成分を含む組成物による脳機能改善効果（モリス型水迷路試験による反応潜時）を示す。
【図１】
0004034370.tif 000005