(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）：
【化１】
0004063341.tif 000019
（式中、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ5のアルコキシ基、またはＣ2〜Ｃ6のジアルキルアミノ基を表し、
Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子またはＣ1〜Ｃ5のアルコキシ基を表し、
Ｒ3は水素原子、ヒドロキシル基、−Ｏ−(ＣＨ2)n−ＣＯＯＨ（式中、nは１〜５の整数を表す）または−Ｏ−ＣＯ−(ＣＨ2)l−ＣＯＯＨ（式中、lは１〜３の整数を表す）を表し、
Ｒ4は式：
【化２】
0004063341.tif 000020
（式中、Ｒ5およびＲ6はそれぞれ独立して水素原子またはＣ1〜Ｃ8のアルキル基を表す）または
【化３】
0004063341.tif 000021
（式中、Ａはカルボキシ基で置換されていてもよいＣ3〜Ｃ5のアルキレン基を表す）で示される基を表し、
mは０〜５の整数を表す）
で表されるアミノアルコキシビベンジル類またはその塩を有効成分とする緑内障治療用経口剤。
【請求項２】
下記式：
【化４】
0004063341.tif 000022
で表されるアミノアルコキシビベンジル類の塩を有効成分とする請求項１に記載の緑内障治療用経口剤。
【請求項３】
下記式：
【化５】
0004063341.tif 000023
で表されるアミノアルコキシビベンジル類またはその塩を有効成分とする請求項１に記載の緑内障治療用経口剤。
【請求項４】
請求項１における一般式（Ｉ）で表されるアミノアルコキシビベンジル類またはその塩を有効成分とする眼圧降下用経口剤。
【請求項５】
下記式：
【化６】
0004063341.tif 000024
で表されるアミノアルコキシビベンジル類の塩を有効成分とする請求項４に記載の眼圧降下用経口剤。
【請求項６】
下記式：
【化７】
0004063341.tif 000025
で表されるアミノアルコキシビベンジル類またはその塩を有効成分とする請求項４に記載の眼圧降下用経口剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明はアミノアルコキシビベンジル類またはその塩を有効成分とする眼科領域適用剤、特に緑内障治療剤及び眼圧降下剤に関する。
【０００２】
【従来技術】
緑内障は眼圧異常を起こす病変に基づいて眼内組織、特に視神経機能が障害される疾患群である。一般に病変を惹起する機構については、眼圧の上昇を起因とする視神経乳頭における循環障害による虚血症状および視神経軸索流障害が主因であると考えられている。しかし、眼圧の上昇のメカニズムについては現在のところ不明である。なお、アミノアルコキシビベンジル類またはその塩は、特公昭６３−１３４２７号公報にその構造及び、抗血液凝固作用とプロスタグランジンＩ2作用を強める効果を有することが記載されている。
【０００３】
【解決しようとする課題】
超高齢化社会を迎えている先進諸国では緑内障の成人病としての重要性は益々増大しており、その良好な治療薬は依然、希求されている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
そこで本発明者は上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、特定構造のアミノアルコキシビベンジル類またはその塩が眼圧降下作用を有し、緑内障の治療に有用であることを見い出し、本発明を完成するに至った。即ち、本発明の要旨は下記一般式（Ｉ）：
【化８】
0004063341.tif 000002
（式中、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ5のアルコキシ基、またはＣ2〜Ｃ6のジアルキルアミノ基を表し、
Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子またはＣ1〜Ｃ5のアルコキシ基を表し、
Ｒ3は水素原子、ヒドロキシル基、−Ｏ−(ＣＨ2)n−ＣＯＯＨ（式中、nは１〜５の整数を表す）または−Ｏ−ＣＯ−(ＣＨ2)l−ＣＯＯＨ（式中、lは１〜３の整数を表す）を表し、
Ｒ4は式：
【化９】
0004063341.tif 000003
（式中、Ｒ5およびＲ6はそれぞれ独立して水素原子またはＣ1〜Ｃ8のアルキル基を表す）または
【化１０】
0004063341.tif 000004
（式中、Ａはカルボキシ基で置換されていてもよいＣ3〜Ｃ5のアルキレン基を表す）で示される基を表し、
mは０〜５の整数を表す）
で表されるアミノアルコキシビベンジル類またはその塩を有効成分とする眼科領域適用剤、特に緑内障治療剤及び眼圧降下剤に関する。
【０００５】
より詳細に上記一般式中の定義を説明する。Ｒ1は水素原子、塩素原子、弗素原子等のハロゲン原子、メトキシ基、エトキシ基、ブトキシ基等のＣ1〜Ｃ5のアルコキシ基、または、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基等のＣ2〜Ｃ6のジアルキルアミノ基を表し、Ｒ2は水素原子、塩素原子、弗素原子等ハロゲン原子、または、メトキシ基、エトキシ基、ブトキシ基等のＣ1〜Ｃ5のアルコキシ基を表し、Ｒ3は水素原子；ヒドロキシル基；−Ｏ−(ＣＨ2)2−ＣＯＯＨ、−Ｏ−(ＣＨ2)3−ＣＯＯＨ等の−Ｏ−(ＣＨ2)n−ＣＯＯＨ（式中、nは１〜５の整数を表す）または−Ｏ−ＣＯ−(ＣＨ2)2−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＯ−(ＣＨ2)3−ＣＯＯＨ等の−Ｏ−ＣＯ−(ＣＨ2)l−ＣＯＯＨ（式中、lは１〜３の整数を表す）を表し、Ｒ4はアミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ブチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、ヘプチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基等の式：
【化１１】
0004063341.tif 000005
（式中、Ｒ5およびＲ6はそれぞれ独立して水素原子、またはメチル基、ブチル基、ヘキシル基、ヘプチル基等のＣ1〜Ｃ8のアルキル基を表す）で示される基、または
【化１２】
0004063341.tif 000006
等の式：
【化１３】
0004063341.tif 000007
（式中、Ａはカルボキシ基で置換されていてもよいＣ3〜Ｃ5のアルキレン基を表す）で示される基を表し、mは０〜５の整数を表す。
【０００６】
本発明においては、前記一般式（Ｉ）中、式：
【化１４】
0004063341.tif 000008
で示されるアミノアルコキシ基が２位に置換したものが好ましく、また、Ｒ1は水素原子、Ｃ1〜Ｃ5のアルコキシ基、Ｃ2〜Ｃ6のジアルキルアミノ基が好ましく、Ｒ2は水素原子が好ましく、Ｒ4は、Ｒ5またはＲ6の少なくとも一方がＣ1〜Ｃ8のアルキル基である式：
【化１５】
0004063341.tif 000009
で示される基またはＡがメチレン基である式：
【化１６】
0004063341.tif 000010
で示される基が好ましく、またはmは０〜２の整数であるものが好ましい。
【０００７】
また、上記化合物の薬剤的に許容され得る酸付加塩も本発明の範囲に包含される。
この酸付加塩としては、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、コハク酸、アジピン酸、プロピオン酸、酒石酸、マレイン酸、蓚酸、クエン酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の酸の付加塩が挙げられる。
【０００８】
なお、本発明で使用するアミノアルコキシビベンジル類のうち最も好ましい化合物として
【化１７】
0004063341.tif 000011
及び
【化１８】
0004063341.tif 000012
またはその塩が挙げられる。
本発明で使用する前記アミノアルコキシビベンジル類は公知化合物であり、例えば、特公昭６３−１３４２７号公報に記載された方法により容易に合成することができる。
【０００９】
本発明製剤は、経口剤、注射剤、点眼剤または軟膏剤とすることができる。経口剤の場合は、錠剤、カプセル剤、粉剤、液剤、エリキシル剤等の形体で用いられる。この様な形体で用いられる場合、固体あるいは液体の毒性のない製剤的担体が組成に含まれ得る。
固体担体の例としては通常のゼラチンタイプのカプセルを用いる。また、有効成分を補助剤とともに、あるいはそれなしに錠剤化、または粉末包装する。
これらのカプセル、錠剤、粉末は一般的に５〜９５％、好ましくは２５〜９０％重量の有効成分を含む。
即ち、これらの投与形式では１回の投与につき５〜５００ｍｇ、好ましくは２５〜２５０ｍｇの有効成分を含有することができる。
液状担体としては水あるいは石油、ピーナツ油、大豆油、ミネラル油、ゴマ油等の動植物起源の、または合成の油が用いられる。
また、一般に生理食塩水、デキストロースあるいは類似のショ糖溶液、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等のグルコール類が液状担体として好ましく、特に生理食塩水を用いた注射液の場合には通常０.５〜２０％、好ましくは１〜１０％重量の有効成分を含むようにする。
経口投与の液剤の場合、０.５〜１０％重量の有効成分を含む懸濁液あるいはシロップが良い。この場合の担体としては香料、シロップ、製剤学的ミセル体等の水様賦形剤を用いる。
【００１０】
点眼剤の調製には、式（Ｉ）で示されるアミノアルコキシビベンジル類を水に溶解したものに以下のような各種の添加剤を適宜添加すればよい。
緩衝剤としては、たとえばリン酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、クエン酸塩緩衝剤、酒石酸緩衝剤、酢酸塩緩衝剤、アミノ酸などが用いられる。
等張化剤としては、たとえばソルビトール、グルコース、マンニトールなどの糖類、グリセリン、プロピレングリコールなどの多価アルコール類、塩化ナトリウムなどの塩類などが用いられる。
防腐剤としては、たとえば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムなどの第四級アンモニウム塩、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチルなどのパラオキシ安息香酸エステル類、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、ソルビン酸およびそれらの塩、チメロサール、クロロブタノールなどが用いられる。
粘稠剤としては、たとえばヒドロキシエチールセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびそれらの塩などが用いられる。
【００１１】
軟膏剤は、式（Ｉ）で示されるアミノアルコキシビベンジル類をワセリン等の適当な基剤と均等に混和し、必要に応じて保存剤、安定剤、またはその他の適当な添加剤を加えて調製される。
【００１２】
本発明製剤に含有される式（Ｉ）のアミノアルコキシビベンジル類の投与量は、患者の年令、体重、症状、疾患の重篤度等により変動し、最終的には臨床医によって決定されるべきものであるが、一般には０.５〜５０mｇ／kg体重／日、通常１〜３０mｇ／kg体重／日であり、一日あるいはそれ以上投与され、具体的には、本発明製剤が経口剤の場合にはアミノアルコキシビベンジル類を５０ｍｇまたは１００ｍｇ含有させて単位投与剤型とし、それを例えば１回１００ｍｇとして通常一日１〜３回服用させる。注射剤の場合にはアミノアルコキシビベンジル類を１０〜３０ｍｇ／回を通常一日１〜４回投与させる。点眼剤の場合には、アミノアルコキシビベンジル類の濃度が０.１〜１％である点眼剤を調製し、それを１日１〜４回適用させる。
【００１３】
本発明の製剤はアミノアルコキシビベンジル類の眼圧降下作用に基づき、広く眼科領域にて適用できる。例えば、アミノアルコキシビベンジル類を有効成分とする本発明の製剤は緑内障、高眼圧症等の予防および治療に有用である。なお、緑内障には高眼圧緑内障と、正常眼圧を示しながら緑内障性の乳頭異常や視野変化がみられる低眼圧緑内障とがあり、本発明製剤はこの両者に有効であるが、特に高眼圧緑内障に有効である。
【００１４】
【実施例】
以下に実施例を記載して本発明をさらに詳細に説明するが、これらは本発明の範囲の限定を意図するものでない。
【００１５】
実施例１
眼圧が２１mmＨg以上である複数の患者に対し、塩酸サルポグレラート（化学名：（±）−１−［o−［２−（m−メトキシフェニル）エチル］フェノキシ］−３−（ジメチルアミノ）−２−プロピル水素サクシナート塩酸塩）を１００ｍｇ含有する製剤を一日３回１〜３週間経口投与し、塩酸サルポグレラートの眼圧降下作用を調べた。
得られた結果を以下の表１に示す。表中、「投与前」の欄には本製剤を投与する直前の眼圧の値を、「投与中」には一定期間投与した後の眼圧の値を、そして「投与終了後」には本製剤の投与を終了して一定期間経過した後の眼圧の値をそれぞれ示している。
【００１６】
【表１】
0004063341.tif 000013
【００１７】
0004063341.tif 000014
【００１８】
0004063341.tif 000015
【００１９】
0004063341.tif 000016
【００２０】
0004063341.tif 000017
【００２１】
0004063341.tif 000018
【００２２】
症例１０、１４、２０、２３及び２４の５例の眼圧は不変であり、症例２２の眼圧は上昇した。しかし、これら以外のすべての症例の眼圧は３mmＨg以上下降している。これらのデータから、塩酸サルポグレラートは眼圧降下作用を有していると判断できる。また、上記のデータは塩酸サルポグレラートの投与を中止しても依然眼圧の降下作用が持続していることを示している。従って、塩酸サルポグレラートは眼圧降下剤として有用である。
さらに、緑内障では眼圧を下げることが良好な治療手段であることから、塩酸サルポグレラートは緑内症、特に眼圧の上昇を伴う緑内症の治療剤としても有用であると考えられる。
なお、全症例とも、特に問題となる副作用は認められなかった。