(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
0004033630.tif 000107
（式中、
Ｒは、分子量４００以下の有機基である低級アルキルまたは低級アルケニル（これらの基は、場合により
ハロゲン、
低級シクロアルキル、
ナフチル、
場合により置換されているフェニルもしくはヘテロシクリル、
場合により置換されているアシル、
場合によりエーテル化もしくはアシル化されているヒドロキシ、
場合によりアシル化されているアミノ、
（低級アルキル）アミノ、（ジ−低級アルキル）アミノ、低級シクロアルキルアミノ、
場合によりエステル化もしくはアミド化されているカルボキシ、
エーテル化されているメルカプト、低級アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、
低級アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、
シアノ、
アミジノ、（低級アルキル）アミジノ、（ジ−低級アルキル）アミジノ、グアニジノ、（低級アルキル）グアニジノ、（ジ−低級アルキル）グアニジノにより表される置換基Ｒ7の１個以上により置換されている）であるか；あるいは
Ｒは、分子量４００以下の有機基であるフェニル、ナフチルまたはヘテロシクリル（これらの基は、場合により
ハロゲン、
場合により置換されている低級アルキル、低級アルケニルもしくは低級シクロアルキル、
場合により置換されているフェニルもしくはヘテロシクリル、
場合により置換されているアシル、
場合によりエーテル化もしくはアシル化されているヒドロキシ、
場合によりアシル化されているアミノ、
（低級アルキル）アミノ、（ジ−低級アルキル）アミノ、低級シクロアルキルアミノ、
場合によりエステル化もしくはアミド化されているカルボキシ、
エーテル化されているメルカプト、低級アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、
場合によりアミド化されているスルホニル、
低級アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、
シアノにより表される置換基Ｒ8の１個以上により置換されている）であり；
Ｒ1は、水素、低級アルキルまたはフェニルであり；そして
Ａは、プロペニル基に直接結合している、一般式III：
【化５４】
0004033630.tif 000108
（式中、
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、同一または異なってよく、それぞれアルキル、シクロアルキル、アルケニルアルキルまたは飽和ヘテロシクリルであるか；またはＲ2およびＲ3は、Ｎ原子と一緒になって、飽和もしくは部分的に不飽和の５〜８員の、酸素、硫黄および窒素から選択される追加のヘテロ原子を含有してよい場合により縮合している複素環を表し、Ｒ4は、上記と同義であるか、またはＲ2およびＲ3により表される複素環への１−２−、１−３−もしくは１−４−アルキレンまたはビニレン架橋を表すことができ；あるいはＲ2、Ｒ3およびＲ4は、Ｎ原子と一緒になって、芳香族の５もしくは６員の、酸素、硫黄および窒素から選択される追加のヘテロ原子を含有してよい場合により縮合している複素環を表す）の分子量４００以下の有機基である第四級窒素基であるか；あるいは
Ａは、プロペニル基に直接結合している、一般式IV：
【化５５】
0004033630.tif 000109
（式中、
Ｒ5びＲ6は、同一または異なってよく、それぞれアルキル、シクロアルキル、アルケニルアルキルもしくはヘテロシクリルであるか、またはＲ5は、水素であり；あるいはＲ5およびＲ6は、Ｎ原子と一緒になって、飽和もしくは部分的に不飽和もしくは芳香族の５または６員の、酸素、硫黄および窒素から選択される追加のヘテロ原子を含有してよい場合により縮合している複素環を表す）の分子量４００以下の有機基である第二級または第三級窒素基であり、
ここで、
Ｒ２、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5および／またはＲ6は、アルキル〔この基は、場合によりカルバモイルオキシまたは１個以上の置換基Ｒ7（ここで、Ｒ7は上記の意味を有する）により置換されている〕を表し；そして
Ｒ２、Ｒ3およびＲ4、ならびにＲ5およびＲ6は、ヘテロシクリルを表すか、または一緒になって、上記と同義の複素環の一部を形成し、このヘテロシクリル基／複素環は、場合により１個以上の置換基Ｒ8（ここで、Ｒ8は、上記の意味を有する）により置換されている）のセファロスポリン誘導体；容易に加水分解されうるそのエステル（容易に加水分解されうるそのエステルとは、低級アルカノイルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルエステルおよび低級アルカノイルアミノメチルエステル（ここで低級アルカノイルは、ホルミル、アセチル、プロピオニル、イソブチリルまたはピバロイルを意味する）；（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシカルボニルオキシ（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルエステル；フタリジルエステル；チオフタリジルエステル；（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシメチルエステル；ベンジルエステル；シアノメチルエステル；（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）メチルエステル；２−〔（２−メチルプロポキシ）カルボニル〕−２−ペンテニルエステル；１−〔〔（１−メチルエトキシ）カルボニル〕オキシ〕エチルエステル；（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエステル；１−〔〔（シクロヘキシルオキシ）カルボニル〕オキシ〕エチルエステル；および３，３−ジメチル−２−オキソブチルエステルから選択される、式（Ｉ）における２−カルボキシル基のエステルである）；前記化合物の薬学的に許容されうる塩；式Ｉの化合物、該エステルまたは該塩の水和物；から選ばれる化合物。
【請求項２】
Ｅ−型の３位置換基を有する、すなわち、式Ia：
【化２】
0004033630.tif 000110
（式中、Ｒ、Ｒ1およびＡは、請求項１と同義である）を有する、請求項１記載の化合物；容易に加水分解されうるそのエステル（容易に加水分解されうるそのエステルとは、低級アルカノイルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルエステルおよび低級アルカノイルアミノメチルエステル（ここで低級アルカノイルは、ホルミル、アセチル、プロピオニル、イソブチリルまたはピバロイルを意味する）；（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシカルボニルオキシ（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルエステル；フタリジルエステル；チオフタリジルエステル；（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシメチルエステル；ベンジルエステル；シアノメチルエステル；（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）メチルエステル；２−〔（２−メチルプロポキシ）カルボニル〕−２−ペンテニルエステル；１−〔〔（１−メチルエトキシ）カルボニル〕オキシ〕エチルエステル；（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエステル；１−〔〔（シクロヘキシルオキシ）カルボニル〕オキシ〕エチルエステル；および３，３−ジメチル−２−オキソブチルエステルから選択される、式（Ｉ）における２−カルボキシル基のエステルである）；前記化合物の薬学的に許容されうる塩；式Iaの化合物、該エステルまたは該塩の水和物；から選ばれる化合物。
【請求項３】
式Ib：
【化３】
0004033630.tif 000111
（式中、ＲおよびＡは、請求項１と同義であり、そしてＲ10は、低級アルキルまたはフェニルである）を有する、請求項１または２記載の化合物；容易に加水分解されうるそのエステル（容易に加水分解されうるそのエステルとは、低級アルカノイルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルエステルおよび低級アルカノイルアミノメチルエステル（ここで低級アルカノイルは、ホルミル、アセチル、プロピオニル、イソブチリルまたはピバロイルを意味する）；（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシカルボニルオキシ（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルエステル；フタリジルエステル；チオフタリジルエステル；（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシメチルエステル；ベンジルエステル；シアノメチルエステル；（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）メチルエステル；２−〔（２−メチルプロポキシ）カルボニル〕−２−ペンテニルエステル；１−〔〔（１−メチルエトキシ）カルボニル〕オキシ〕エチルエステル；（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエステル；１−〔〔（シクロヘキシルオキシ）カルボニル〕オキシ〕エチルエステル；および３，３−ジメチル−２−オキソブチルエステルから選択される、式（Ｉ）における２−カルボキシル基のエステルである）；前記化合物の薬学的に許容されうる塩；式Ibの化合物、該エステルまたは該塩の水和物；から選ばれる化合物。
【請求項４】
式II：
【化４】
0004033630.tif 000112
〔式中、
Ｒ0は、低級アルキルまたは低級アルケニル（これらの基は、場合により
ハロゲン、
低級シクロアルキル、
ナフチル、
場合により置換されているフェニルもしくはヘテロシクリル、
場合により置換されているアシル、
場合によりエーテル化もしくはアシル化されているヒドロキシ、
場合によりアシル化されているアミノ、
（低級アルキル）アミノ、（ジ−低級アルキル）アミノ、低級シクロアルキルアミノ、
場合によりエステル化もしくはアミド化されているカルボキシ、
エーテル化されているメルカプト、低級アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、
低級アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、
シアノ、
アミジノ、（低級アルキル）アミジノ、（ジ−低級アルキル）アミジノ、グアニジノ、（低級アルキル）グアニジノ、（ジ−低級アルキル）グアニジノにより表される置換基Ｒ7の１個以上により置換されている）であるか；あるいは
Ｒ0は、フェニル、ナフチルまたはヘテロシクリル（これらの基は、場合により
ハロゲン、
場合により置換されている低級アルキル、低級アルケニルもしくは低級シクロアルキル、
場合により置換されているフェニルもしくはヘテロシクリル、
場合により置換されているアシル、
場合によりエーテル化もしくはアシル化されているヒドロキシ、
場合によりアシル化されているアミノ、
（低級アルキル）アミノ、（ジ−低級アルキル）アミノ、低級シクロアルキルアミノ、
場合によりエステル化もしくはアミド化されているカルボキシ、
エーテル化されているメルカプト、低級アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、
場合によりアミド化されているスルホニル、
低級アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、
シアノにより表される置換基Ｒ8の１個以上により置換されている）であり；
Ａ0は、一般式III：
【化５】
0004033630.tif 000113
（式中、
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、同一または異なってよく、それぞれアルキル、シクロアルキル、アルケニルアルキルまたは飽和ヘテロシクリルであるか；またはＲ2およびＲ3は、Ｎ原子と一緒になって、飽和もしくは部分的に不飽和の５〜８員の、酸素、硫黄および窒素から選択される追加のヘテロ原子を含有してよい場合により縮合している複素環を表し、Ｒ4は、上記と同義であるか、またはＲ2およびＲ3により表される複素環への１−２−、１−３−もしくは１−４−アルキレンまたはビニレン架橋を表すことができ；あるいはＲ2、Ｒ3およびＲ4は、Ｎ原子と一緒になって、芳香族の５もしくは６員の、酸素、硫黄および窒素から選択される追加のヘテロ原子を含有してよい場合により縮合している複素環を表す）の第四級窒素基であるか；あるいは
Ａ0は、一般式IV：
【化６】
0004033630.tif 000114
（式中、
Ｒ5びＲ6は、同一または異なってよく、それぞれアルキル、シクロアルキル、アルケニルアルキルもしくはヘテロシクリルであるか、またはＲ5は、水素であり；あるいはＲ5およびＲ6は、Ｎ原子と一緒になって、飽和もしくは部分的に不飽和もしくは芳香族の５または６員の、酸素、硫黄および窒素から選択される追加のヘテロ原子を含有してよい場合により縮合している複素環を表す）の第二級または第三級窒素基であり、
ここで、
Ｒ２、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5および／またはＲ6は、アルキル〔この基は、場合によりカルバモイルオキシまたは１個以上の置換基Ｒ7（ここで、Ｒ7は上記の意味を有する）により置換されている〕を表し；そして
Ｒ２、Ｒ3およびＲ4、ならびにＲ5およびＲ6は、ヘテロシクリルを表すか、または一緒になって、上記と同義の複素環の一部を形成し、このヘテロシクリル基／複素環は、場合により１個以上の置換基Ｒ8（ここで、Ｒ8は、上記の意味を有する）により置換されている〕を有する、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物；容易に加水分解されうるそのエステル（容易に加水分解されうるそのエステルとは、低級アルカノイルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルエステルおよび低級アルカノイルアミノメチルエステル（ここで低級アルカノイルは、ホルミル、アセチル、プロピオニル、イソブチリルまたはピバロイルを意味する）；（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシカルボニルオキシ（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルエステル；フタリジルエステル；チオフタリジルエステル；（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシメチルエステル；ベンジルエステル；シアノメチルエステル；（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）メチルエステル；２−〔（２−メチルプロポキシ）カルボニル〕−２−ペンテニルエステル；１−〔〔（１−メチルエトキシ）カルボニル〕オキシ〕エチルエステル；（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエステル；１−〔〔（シクロヘキシルオキシ）カルボニル〕オキシ〕エチルエステル；および３，３−ジメチル−２−オキソブチルエステルから選択される、式（Ｉ）における２−カルボキシル基のエステルである）；前記化合物の薬学的に許容されうる塩；式IIの化合物、該エステルまたは該塩の水和物；から選ばれる化合物。
【請求項５】
Ｒ7が、
ハロゲン、
低級シクロアルキル、
ナフチル、
場合により置換されているフェニルまたはヘテロシクリル、
場合により置換されているアシル、
場合によりエーテル化またはアシル化されているヒドロキシ、
場合によりアシル化されているアミノ、
（低級アルキル）アミノ、（ジ−低級アルキル）アミノ、低級シクロアルキルアミノ、
場合によりエステル化またはアミド化されているカルボキシ、
エーテル化されているメルカプト、低級アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、
低級アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、
シアノから選択され、そして
Ｒ8が、
ハロゲン、
場合により置換されている低級アルキルまたは低級シクロアルキル、
場合により置換されているフェニル、
場合により置換されているアシル、
場合によりエーテル化またはアシル化されているヒドロキシ、
場合によりアシル化されているアミノ、
（低級アルキル）アミノ、（ジ−低級アルキル）アミノ、低級シクロアルキルアミノ、
場合によりエステル化またはアミド化されているカルボキシ、
エーテル化されているメルカプト、低級アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、
場合によりアミド化されているスルホニル、
低級アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、
シアノから選択される、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
式IIA：
【化７】
0004033630.tif 000115
〔式中、
Ｒ0およびＲ1は、請求項４と同義であり、そして
Ｒ20、Ｒ30およびＲ40は、同一または異なってよく、それぞれアルキル（請求項４または５のＲ2、Ｒ3およびＲ4と同様に場合によりＲ7により置換されている）、シクロアルキル、アルケニルアルキルまたは飽和ヘテロシクリル（請求項４または５のＲ2、Ｒ3およびＲ4と同様に場合によりＲ8により置換されている）である〕を有する請求項４または５記載の化合物；容易に加水分解されうるそのエステル（容易に加水分解されうるそのエステルとは、低級アルカノイルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルエステルおよび低級アルカノイルアミノメチルエステル（ここで低級アルカノイルは、ホルミル、アセチル、プロピオニル、イソブチリルまたはピバロイルを意味する）；（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシカルボニルオキシ（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルエステル；フタリジルエステル；チオフタリジルエステル；（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシメチルエステル；ベンジルエステル；シアノメチルエステル；（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）メチルエステル；２−〔（２−メチルプロポキシ）カルボニル〕−２−ペンテニルエステル；１−〔〔（１−メチルエトキシ）カルボニル〕オキシ〕エチルエステル；（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエステル；１−〔〔（シクロヘキシルオキシ）カルボニル〕オキシ〕エチルエステル；および３，３−ジメチル−２−オキソブチルエステルから選択される、式（Ｉ）における２−カルボキシル基のエステルである）；前記化合物の薬学的に許容されうる塩；式IIAの化合物、該エステルまたは該塩の水和物；から選ばれる化合物。
【請求項７】
式IIB：
【化８】
0004033630.tif 000116
〔式中、
Ｒ0およびＲ1は、請求項４と同義であり、
Ｑ1は、飽和または部分的に不飽和の５〜８員の、酸素、硫黄および窒素から選択される追加のヘテロ原子を含有してよい場合により縮合している複素環（請求項４または５のＲ2およびＲ3と同様に場合によりＲ8により置換されている）であり、そして
Ｒ41は、アルキル（請求項４または５のＲ4と同様に場合によりＲ7により置換されている）、シクロアルキル、アルケニルアルキルまたは飽和ヘテロシクリルであるか、または複素環への１−２−、１−３−もしくは１−４−アルキレンまたはビニレン架橋を表すことができる〕を有する請求項４または５記載の化合物；容易に加水分解されうるそのエステル（容易に加水分解されうるそのエステルとは、低級アルカノイルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルエステルおよび低級アルカノイルアミノメチルエステル（ここで低級アルカノイルは、ホルミル、アセチル、プロピオニル、イソブチリルまたはピバロイルを意味する）；（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシカルボニルオキシ（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルエステル；フタリジルエステル；チオフタリジルエステル；（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシメチルエステル；ベンジルエステル；シアノメチルエステル；（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）メチルエステル；２−〔（２−メチルプロポキシ）カルボニル〕−２−ペンテニルエステル；１−〔〔（１−メチルエトキシ）カルボニル〕オキシ〕エチルエステル；（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエステル；１−〔〔（シクロヘキシルオキシ）カルボニル〕オキシ〕エチルエステル；および３，３−ジメチル−２−オキソブチルエステルから選択される、式（Ｉ）における２−カルボキシル基のエステルである）；前記化合物の薬学的に許容されうる塩；式IIBの化合物、該エステルまたは該塩の水和物；から選ばれる化合物。
【請求項８】
式IIC：
【化９】
0004033630.tif 000117
〔式中、
Ｒ0およびＲ1は、請求項４と同義であり、そして
Ｑ2は、芳香族の５もしくは６員の、酸素、硫黄および窒素から選択される追加のヘテロ原子を含有してよい場合により縮合している複素環（請求項４または５のＲ2、Ｒ3およびＲ4と同様に場合によりＲ8により置換されている）である〕を有する請求項４または５記載の化合物；容易に加水分解されうるそのエステル（容易に加水分解されうるそのエステルとは、低級アルカノイルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルエステルおよび低級アルカノイルアミノメチルエステル（ここで低級アルカノイルは、ホルミル、アセチル、プロピオニル、イソブチリルまたはピバロイルを意味する）；（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシカルボニルオキシ（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルエステル；フタリジルエステル；チオフタリジルエステル；（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシメチルエステル；ベンジルエステル；シアノメチルエステル；（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）メチルエステル；２−〔（２−メチルプロポキシ）カルボニル〕−２−ペンテニルエステル；１−〔〔（１−メチルエトキシ）カルボニル〕オキシ〕エチルエステル；（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエステル；１−〔〔（シクロヘキシルオキシ）カルボニル〕オキシ〕エチルエステル；および３，３−ジメチル−２−オキソブチルエステルから選択される、式（Ｉ）における２−カルボキシル基のエステルである）；前記化合物の薬学的に許容されうる塩；式IICの化合物、該エステルまたは該塩の水和物；から選ばれる化合物。
【請求項９】
式IID：
【化１０】
0004033630.tif 000118
〔式中、
Ｒ0およびＲ1は、請求項４と同義であり、そして
Ｒ50およびＲ60は、同一または異なってよく、それぞれアルキル（請求項４または５のＲ5およびＲ6と同様に場合によりＲ7により置換されている）、シクロアルキル、アルケニルアルキルまたは飽和ヘテロシクリル（請求項４または５のＲ5およびＲ6と同様に場合によりＲ8により置換されている）であるか、またはＲ50は、水素である〕を有する請求項４または５記載の化合物；容易に加水分解されうるそのエステル（容易に加水分解されうるそのエステルとは、低級アルカノイルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルエステルおよび低級アルカノイルアミノメチルエステル（ここで低級アルカノイルは、ホルミル、アセチル、プロピオニル、イソブチリルまたはピバロイルを意味する）；（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシカルボニルオキシ（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルエステル；フタリジルエステル；チオフタリジルエステル；（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシメチルエステル；ベンジルエステル；シアノメチルエステル；（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）メチルエステル；２−〔（２−メチルプロポキシ）カルボニル〕−２−ペンテニルエステル；１−〔〔（１−メチルエトキシ）カルボニル〕オキシ〕エチルエステル；（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエステル；１−〔〔（シクロヘキシルオキシ）カルボニル〕オキシ〕エチルエステル；および３，３−ジメチル−２−オキソブチルエステルから選択される、式（Ｉ）における２−カルボキシル基のエステルである）；前記化合物の薬学的に許容されうる塩；式IIDの化合物、該エステルまたは該塩の水和物；から選ばれる化合物。
【請求項１０】
式IIE：
【化１１】
0004033630.tif 000119
〔式中、
Ｒ0およびＲ1は、請求項４と同義であり、そして
Ｑ3は、飽和もしくは部分的に不飽和もしくは芳香族の５もしくは６員の、酸素、硫黄および窒素から選択される追加のヘテロ原子を含有してよい場合により縮合している複素環（請求項４または５のＲ5およびＲ6と同様に場合によりＲ8により置換されている）である〕を有する請求項４または５記載の化合物；容易に加水分解されうるそのエステル（容易に加水分解されうるそのエステルとは、低級アルカノイルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルエステルおよび低級アルカノイルアミノメチルエステル（ここで低級アルカノイルは、ホルミル、アセチル、プロピオニル、イソブチリルまたはピバロイルを意味する）；（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシカルボニルオキシ（Ｃ1〜Ｃ8）アルキルエステル；フタリジルエステル；チオフタリジルエステル；（Ｃ1〜Ｃ8）アルコキシメチルエステル；ベンジルエステル；シアノメチルエステル；（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）メチルエステル；２−〔（２−メチルプロポキシ）カルボニル〕−２−ペンテニルエステル；１−〔〔（１−メチルエトキシ）カルボニル〕オキシ〕エチルエステル；（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエステル；１−〔〔（シクロヘキシルオキシ）カルボニル〕オキシ〕エチルエステル；および３，３−ジメチル−２−オキソブチルエステルから選択される、式（Ｉ）における２−カルボキシル基のエステルである）；前記化合物の薬学的に許容されうる塩；式IIEの化合物、該エステルまたは該塩の水和物；から選ばれる化合物。
【請求項１１】
置換されている低級アルキル、低級アルケニルまたは低級シクロアルキルである場合のＲ8が、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、カルボキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−（低級アルキル）アミノ、カルバモイル、カルバモイルオキシまたはハロゲン１〜３個により置換されている、請求項４〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ8が、シアノによりまたはカルボキシ（これはアミノ、低級アルキルアミノ、（ジ−低級アルキル）アミノにより、もしくは天然α−アミノ酸のアミノ基によりアミド化されてよい）により置換されているビニルである、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ8が、２−カルボキシ−ビニルまたは２−（カルボキシメチル−カルバモイル）−ビニルである、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ8が、カルバモイルメチルである、請求項１１記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ8が、ヒドロキシエチルカルバモイルメチルまたはヒドロキシエトキシエチルカルバモイルメチルである、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
置換されているフェニルである場合のＲ7またはＲ8が、ハロゲン１〜３個、低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシまたはカルバモイルにより置換されている、請求項４〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
場合により置換されているヘテロシクリルである場合のＲ7が、飽和または不飽和の５〜６員の複素環（これは、酸素、硫黄および窒素から選択される追加のヘテロ原子を含有してよく、場合によりヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、カルボキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−（低級アルキル）アミノ、シアノもしくはオキソにより置換されている）である、請求項４〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
場合により置換されているヘテロシクリルである場合のＲ8が、飽和または不飽和の５〜６員の複素環（これは、酸素、硫黄および窒素から選択される追加のヘテロ原子を含有してよく、場合によりヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、カルボキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−（低級アルキル）アミノ、シアノもしくはオキソにより置換されている）である、請求項４〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
場合により置換されているアシルである場合のＲ7またはＲ8が、低級アルカノイル、低級シクロアルカノイルまたはベンゾイル〔場合によりハロゲン１〜３個、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−（低級アルキル）アミノ、カルバモイル、カルバモイルオキシ、シアノまたはフェニルにより置換されている〕である、請求項４〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２０】
エーテル化されているヒドロキシである場合のＲ7またはＲ8が、低級アルコキシ、低級シクロアルコキシ、またはフェノキシ（それぞれ、場合によりハロゲン原子１〜３個、アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、カルバモイルオキシ、カルボキシまたはカルバモイルにより置換されている）である、請求項４〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２１】
アシル化されているヒドロキシである場合のＲ7またはＲ8が、低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ヘテロシクリル−カルボニルオキシまたは低級アルコキシカルボニルオキシ〔それぞれ、場合によりアミノ、（低級アルキル）アミノ、（ジ−低級アルキル）アミノ、メトキシ、カルボキシ、カルバモイル、カルバモイルオキシまたはハロゲン原子１〜３個により置換されている〕である、請求項４〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２２】
アシル化されているアミノである場合のＲ7またはＲ8が、低級アルカノイルアミノ、低級シクロアルキルアミノ、ベンゾイルアミノ、ヘテロシクリル−カルボニルアミノまたは低級アルコキシカルボニルアミノ〔それぞれ、場合によりアミノ、（低級アルキル）アミノ、（ジ−低級アルキル）アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、カルボキシ、カルバモイル、カルバモイルオキシまたはハロゲン原子１〜３個により置換されている〕である、請求項４〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２３】
エステル化されているカルボキシである場合のＲ7またはＲ8が、低級アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、フェノキシカルボニルまたはフェニル−低級アルコキシカルボニル〔それぞれ、場合によりアミノ、（低級アルキル）アミノ、（ジ−低級アルキル）アミノ、メトキシ、カルボキシ、カルバモイル、カルバモイルオキシまたはハロゲン原子１〜３個により置換されている〕である、請求項４〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２４】
アミド化されているカルボキシである場合のＲ7またはＲ8が、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、（ジ−低級アルキル）カルバモイルまたは低級シクロアルキルカルバモイル〔それぞれ、場合によりアミノ、（低級アルキル）アミノ、（ジ−低級アルキル）アミノ、メトキシ、カルボキシ、カルバモイル、カルバモイルオキシまたはハロゲン原子１〜３個により置換されている〕である、請求項４〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２５】
置換されている低級アルキルカルバモイルまたは低級シクロアルキルカルバモイルである場合のＲ8が、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、アミジノ、（低級アルキル）アミジノ、（ジ−低級アルキル）アミジノ、グアニジノ、（低級アルキル）グアニジノ、（ジ−低級アルキル）グアニジノまたはヘテロシクリルで置換されている、請求項４〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２６】
エーテル化されているメルカプトである場合のＲ7またはＲ8が、低級アルキルチオ、低級シクロアルキルチオまたはフェニルチオ〔それぞれ、場合によりメトキシまたはハロゲン原子１〜３個、アミノ、（低級アルキル）アミノ、（ジ−低級アルキル）アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、カルボキシ、カルバモイル、カルバモイルオキシ、もしくはハロゲン原子１〜３個により置換されている〕である、請求項４〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２７】
アミド化されているスルホニルである場合のＲ7またはＲ8が、低級アルキル−アミノスルホニルまたは低級シクロアルキル−アミノスルホニル〔それぞれ、場合によりアミノ、（低級アルキル）アミノ、（ジ−低級アルキル）アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、カルボキシ、カルバモイル、カルバモイルオキシ、またはハロゲン原子１〜３個により置換されている〕である、請求項４〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２８】
ＲおよびＲ0が、場合により置換されているフェニルである、請求項１〜２７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２９】
ＲおよびＲ0が、フェニル、２，４，５−トリクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニルまたは４−ヒドロキシメチルフェニルである、請求項２８記載の化合物。
【請求項３０】
ＲおよびＲ0が、３，５−ジメチルフェニルである、請求項２８記載の化合物。
【請求項３１】
ＲおよびＲ0が、場合により置換されているナフチルである、請求項１〜２７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３２】
ＲおよびＲ0が、２−ナフチルまたは６−カルボキシ−２−ナフチルである、請求項３１記載の化合物。
【請求項３３】
ＲおよびＲ0が、場合により置換されているヘテロシクリルである、請求項１〜２７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３４】
ＲおよびＲ0が、２−ベンゾオキサゾリル、２−ベンゾチアゾリルまたは４−ピリジニルである、請求項３３記載の化合物。
【請求項３５】
ＡおよびＡ0が、式IIIA：
【化１２】
0004033630.tif 000120
（式中、Ｒ20、Ｒ30およびＲ40は、請求項６と同義である）の基である、請求項１〜３４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３６】
ＡおよびＡ0が、トリメチル−アンモニオまたはカルバモイルメチル−ジメチル−アンモニオである、請求項３５記載の化合物。
【請求項３７】
ＡおよびＡ0が、ジメチル−（２−ヒドロキシエチル）−アンモニオ、（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−トリメチル−アンモニオ、またはビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アンモニオである、請求項３５記載の化合物。
【請求項３８】
ＡおよびＡ0が、式IIIB：
【化１３】
0004033630.tif 000121
（式中、Ｑ1およびＲ41は、請求項７と同義である）の基である、請求項１〜３４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３９】
ＡおよびＡ0が、１−メチル−ピロリジン−１−イウムまたは４−メチル−モルホリン−４−イウムである、請求項３８記載の化合物。
【請求項４０】
ＡおよびＡ0が、４−アザ−１−アゾニア−ビシクロ〔２．２．２〕オクタ−１−イル、１−アゾニア−ビシクロ〔２．２．２〕オクタ−１−イルまたは
【化５７】
0004033630.tif 000122
である、請求項３８記載の化合物。
【請求項４１】
ＡおよびＡ0が、式IIIC：
【化１４】
0004033630.tif 000123
（式中、Ｑ2は、請求項８と同義である）の基である、請求項１〜３４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４２】
ＡおよびＡ0が、ピリジン−１−イウム、２−メチル−ピリジン−１−イウム、４−カルバモイル−ピリジン−１−イウムまたはキノリン−１−イウムである、請求項４１記載の化合物。
【請求項４３】
ＡおよびＡ0が、式IIID：
【化１５】
0004033630.tif 000124
（式中、Ｒ50およびＲ60は、請求項９と同義である）の基である、請求項１〜３４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４４】
ＡおよびＡ0が、ジメチル−アミノまたはメチルシクロプロピルアミノである、請求項４３記載の化合物。
【請求項４５】
ＡおよびＡ0が、式IIIE：
【化１６】
0004033630.tif 000125
（式中、Ｑ3は、請求項１０と同義である）の基である、請求項１〜３４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４６】
ＡおよびＡ0が、ベンゾイミダゾール−１−イル、ピロリジン−１−イルまたは４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルである、請求項４５記載の化合物。
【請求項４７】
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−８−オキソ−７−（２−フェニルスルファニル−アセチルアミノ）−３−（３−ピリジン−１−イウム−１−イル−プロペニル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート、
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（５−エトキシカルボニル−４−メチル−チアゾール−２−イルスルファニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−（３−ピリジン−１−イウム−１−イル−プロペニル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート、
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔３−（２−メチル−ピリジン−１−イウム−１−イル）−プロペニル〕−７−〔２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート、
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔３−（２−メチル−ピリジン−１−イウム−１−イル）−プロペニル〕−８−オキソ−７−（２−フェニルスルファニル−アセチルアミノ）−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート、
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔３−（３−ヒドロキシ−ピリジン−１−イウム−１−イル）−プロペニル〕−８−オキソ−７−（２−フェニルスルファニル−アセチルアミノ）−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート、
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−８−オキソ−７−〔（２−フェニルスルファニル）−アセチルアミノ〕−３−（３−キノリン−１−イウム−１−イル−プロペニル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート、
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔３−（１−メチル−ピロリジン−１−イウム−１−イル）−プロペニル〕−８−オキソ−７−（２−フェニルスルファニル−アセチルアミノ）−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート、および
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−（３−トリメチルアンモニオ−プロペニル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラートである、請求項１記載の化合物。
【請求項４８】
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−（３−ピリジン−１−イウム−１−イル−プロペニル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート、
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−８−オキソ−３−（３−ピリジン−１−イウム−１−イル−プロペニル）−７−〔２−（２，４，５−トリクロロフェニルスルファニル）−アセチルアミノ〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート、
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔３−（３−ヒドロキシ−ピリジン−１−イウム−１−イル）−プロペニル〕−７−〔２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート、
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−（３−キノリン−１−イウム−１−イル−プロペニル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート、
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔３−（１−メチル−ピロリジン−１−イウム−１−イル）−プロペニル〕−７−〔２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート、
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔３−（カルバモイルメチル−ジメチル−アンモニオ）−プロペニル〕−７−〔２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート、および
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−〔３−ピリジン−１−イウム−１−イル−プロペニル〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラートである、請求項１記載の化合物。
【請求項４９】
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔３−〔ジメチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アンモニオ〕−プロペニル〕−７−〔２−（ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート、
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔３−（４−アザ−１−アゾニア−ビシクロ〔２，２，２〕オクタン−１−イル）−プロペニル〕−７−〔２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート、
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔３−〔（３−ヒドロキシ−プロピル）−ジメチル−アンモニオ〕−プロペニル〕−７−〔２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート、
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔３−〔（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−ジメチル−アンモニオ〕−プロペニル〕−２−〔２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート、
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−〔３−〔（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−ジメチル−アンモニオ〕−プロペニル〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート、
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔３−〔ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−ジメチル−アンモニオ〕−プロペニル〕−７−〔２−（３，５−ジメチル−フェニルスルファニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート、
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔３−〔カルバモイルメチル−ジメチル−アンモニオ〕−プロペニル〕−７−〔２−（６−カルボキシ−ナフタレン−２−イルスルファニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート、および
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−〔３−（１−カルボキシラートメチル）−１，４−ジアゾニア−ビシクロ〔２．２．２〕オクタン−４−イル）−プロペニル〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラートである、請求項１記載の化合物。
【請求項５０】
一般式VII：
【化１７】
0004033630.tif 000126
（式中、Ｒ1およびＡは請求項１と同義であり、そしてＨａｌは、ハロゲンである）の化合物、ならびにそのエステルおよび塩から選択される化合物（ここで、エステルは、トリメチルシラニルエステルである）。
【請求項５１】
一般式VIII：
【化１８】
0004033630.tif 000127
（式中、ＲおよびＲ1は請求項１と同義であり、そしてＲeは、メトキシメチル、メチルチオメチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−ハロエチル、２−（トリメチルシラニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ベンジル、トリフェニルメチル（トリチル）、ベンズヒドリル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリメチルシラニル、トリエチルシラニル、ｔ−ブチルジメチルシラニル、およびｉ−プロピル−ジメチルシラニルから選択されるカルボキシ保護基である）の化合物。
【請求項５２】
特に感染症の治療および予防のための薬剤活性物質として使用するための、請求項１〜４９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５３】
請求項１〜４９のいずれか１項記載の化合物を製造する方法であって、
（ａ）式Ｖ：
【化２０】
0004033630.tif 000128
（式中、
Ａは、請求項１と同義であり、そして
Ｒgは、水素またはシラニル保護基である）を有する化合物、またはそのエステルもしくは塩を、一般式VI：
【化２１】
0004033630.tif 000129
（式中、ＲおよびＲ1は、請求項１と同義である）のカルボン酸またはその反応性誘導体により処理することによる方法。
【請求項５４】
請求項１〜４９のいずれか１項記載の化合物を製造する方法であって、
（ｂ）一般式VII：
【化２２】
0004033630.tif 000130
（式中、Ｒ1およびＡは、請求項１と同義であり、そしてＨａｌは、ハロゲンである）を有する化合物、またはそのエステルもしくは塩を、式：Ｒ−ＳＨ（式中、Ｒは、請求項１と同義である）のチオールまたはその塩により、塩基の存在下で処理することによる方法。
【請求項５５】
請求項１〜４９のいずれか１項記載の化合物を製造する方法であって、
（ｃ）式VIII：
【化２３】
0004033630.tif 000131
（式中、ＲおよびＲ1は、請求項１と同義であり、そしてＲeは、カルボキシ保護基である）を有する化合物を、窒素求核剤により処理して、基Ａ（ここで、Ａは請求項１と同義である）を得て、カルボキシ保護基Ｒeを開裂させることによる方法。
【請求項５６】
請求項１〜４９のいずれか１項記載の化合物を製造する方法であって、
（ｄ）式Ｉ（式中、Ａは、式：ＮＨ−Ｒ6の基である）の化合物の製造のために、式VIII：
【化５６】
0004033630.tif 000132
（式中、ＲおよびＲ1は、請求項１と同義であり、そしてＲeは、カルボキシ保護基である）を有する化合物を、一般式IX:
【化２４】
0004033630.tif 000133
〔式中、Ｒ6は、請求項３と同義であり、そしてＺは、アルデヒドＺＣＨＯの基（ここで、Ｚは、アルキル、アリールまたはヘテロシクリル、好ましくはフェニルである）である〕のシッフ塩基により処理し、反応生成物を加水分解またはアルコーリシスに付すことによる方法。
【請求項５７】
請求項１〜４９のいずれか１項記載の化合物を含有する医薬。
【請求項５８】
請求項１〜４９のいずれか１項記載の化合物を含有する、感染症を治療および予防するための医薬。
【請求項５９】
医薬の製造のための、請求項１〜４９のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項６０】
カルバペネムまたはβ−ラクタマーゼインヒビターを更に含有する、請求項５８または５９記載の医薬。
【請求項６１】
カルバペネム系抗生剤が、イミペネムである、請求項６０記載の医薬。
【請求項６２】
β−ラクタマーゼインヒビターが、（Ｚ）−（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−シアノエテニル）−３−メチル−４，４，７−トリオキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボン酸である、請求項６０記載の医薬。
【請求項６３】
第一成分の第二成分に対する重量比が、１：２０〜２０：１である、請求項６０〜６２のいずれか１項記載の医薬。
【請求項６４】
ＭＲＳＡ感染を含む感染症の治療および予防のための、請求項６０〜６２のいずれか１項記載の医薬。
【請求項６５】
請求項６０〜６２のいずれか１項記載の抗菌性組成物、および治療上不活性な担体を含む、ＭＲＳＡを含む感染症の治療および予防のための医薬。
【請求項６６】
請求項５３〜５６のいずれか１項記載の方法、またはそれと明白に化学的に同等な方法によって調製される、請求項１〜４９のいずれか１項記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、一般式Ｉ：
【０００２】
【化２６】
0004033630.tif 000002
【０００３】
（式中、
Ｒは、炭素を介して隣接する硫黄原子に結合し、炭素、水素、場合により酸素、硫黄、窒素および／またはハロゲン原子からなる、分子量４００以下の有機基であり；
Ｒ1は、水素、低級アルキルまたはフェニルであり；そして
Ａは、プロペニル基に直接結合し、分子量４００以下の炭素、水素、場合により酸素、硫黄、窒素および／またはハロゲン原子からなる有機基により置換されている、第二級、第三級または第四級窒素原子である）のセファロスポリン誘導体、容易に加水分解されうるそのエステル、及び前記化合物の薬学的に許容されうる塩、ならびに式Ｉの化合物およびそのエステルと塩の水和物に関する。
【０００４】
本発明の式Ｉの化合物は、特にグラム陽性菌、例えばメチシリン感受性（ＭＩＳＳＡ）およびメチシリン耐性（ＭＲＳＡ）ブドウ球菌、腸球菌および肺炎球菌に対する強力で広範囲な抗菌作用を有するという点で、感染症の治療に有用である。
【０００５】
式Ｉの上記化合物において、３位における置換基は、式：
【０００６】
【化２７】
0004033630.tif 000003
【０００７】
のＥ型であるか、または式：
【０００８】
【化２８】
0004033630.tif 000004
のＺ型で存在し得る。
【０００９】
式Ｉの化合物（すなわち、３位における置換基がＥ型である）が、一般的に好ましい。
【００１０】
式Ｉの化合物（式中、Ｒ1は、低級アルキルまたはフェニルである）において、Ｒ1は、不斉炭素原子（これは、下記の（Ｒ）または（Ｓ）配置：
【００１１】
【化２９】
0004033630.tif 000005
【００１２】
【化３０】
0004033630.tif 000006
【００１３】
を有することができる）に結合している。
【００１４】
一般的にＳ型が好ましい。
【００１５】
本発明の化合物のサブグループは、一般式II：
【００１６】
【化３１】
0004033630.tif 000007
【００１７】
〔式中、
Ｒ0は、低級アルキルまたは低級アルケニル（これらの基は、場合により
ハロゲン、
低級シクロアルキル、
ナフチル、
場合により置換されているフェニルもしくはヘテロシクリル、
場合により置換されているアシル、
場合によりエーテル化もしくはアシル化されているヒドロキシ、
場合によりアシル化されているアミノ、
（低級アルキル）アミノ、（ジ−低級アルキル）アミノ、低級シクロアルキルアミノ、
場合によりエステル化もしくはアミド化されているカルボキシ、
エーテル化されているメルカプト、低級アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、
低級アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、
シアノ、
アミジノ、（低級アルキル）アミジノ、（ジ−低級アルキル）アミジノ、グアニジノ、（低級アルキル）グアニジノ、（ジ−低級アルキル）グアニジノにより表される置換基Ｒ7の１個以上により置換されている）であるか；あるいは
Ｒ0は、フェニル、ナフチルまたはヘテロシクリル（これらの基は、場合により
ハロゲン、
場合により置換されている低級アルキル、低級アルケニルもしくは低級シクロアルキル、
場合により置換されているフェニルもしくはヘテロシクリル、
場合により置換されているアシル、
場合によりエーテル化もしくはアシル化されているヒドロキシ、
場合によりアシル化されているアミノ、
（低級アルキル）アミノ、（ジ−低級アルキル）アミノ、低級シクロアルキルアミノ、
場合によりエステル化もしくはアミド化されているカルボキシ、
エーテル化されているメルカプト、低級アルキルスルフィニル、フェニルスルホニル、
場合によりアミド化されているスルホニル、
低級アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、
シアノにより表される置換基Ｒ8の１個以上により置換されている）であり；
Ａ0は、一般式III：
【００１８】
【化３２】
0004033630.tif 000008
【００１９】
（式中、
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、同一または異なってよく、それぞれアルキル、シクロアルキル、アルケニルアルキルまたは飽和ヘテロシクリルであるか；またはＲ2およびＲ3は、Ｎ原子と一緒になって、飽和もしくは部分的に不飽和の５〜８員の、酸素、硫黄および窒素から選択される追加のヘテロ原子を含有してよい場合により縮合している複素環を表し、Ｒ4は、上記と同義であるか、またはＲ2およびＲ3により表される複素環への１−２−、１−３−もしくは１−４−アルキレンまたはビニレン架橋を表すことができ；あるいはＲ2、Ｒ3およびＲ4は、Ｎ原子と一緒になって、芳香族の５もしくは６員の、酸素、硫黄および窒素から選択される追加のヘテロ原子を含有してよい場合により縮合している複素環を表す）の第四級窒素基であるか；あるいは
Ａ0は、一般式IV：
【００２０】
【化３３】
0004033630.tif 000009
【００２１】
（式中、
Ｒ5びＲ6は、同一または異なってよく、それぞれアルキル、シクロアルキル、アルケニルアルキルもしくはヘテロシクリルであるか、またはＲ5は、水素であり；あるいはＲ5およびＲ6は、Ｎ原子と一緒になって、飽和もしくは部分的に不飽和もしくは芳香族の５または６員の、酸素、硫黄および窒素から選択される追加のヘテロ原子を含有してよい場合により縮合している複素環を表す）の第二級または第三級窒素基であり、
ここで、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5および／またはＲ6は、アルキル〔この基は、場合によりカルバモイルオキシまたは１個以上の置換基Ｒ7（ここで、Ｒ7は上記の意味を有する）により置換されている〕を表し；そして
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4、ならびにＲ5およびＲ6は、ヘテロシクリルを表すか、または一緒になって、上記と同義の複素環の一部を形成し、このヘテロシクリル基／複素環は、場合により１個以上の置換基Ｒ8（ここで、Ｒ8は、上記の意味を有する）により置換されている〕を有する化合物、容易に加水分解されうるそのエステル、及び前記化合物の薬学的に許容されうる塩、ならびに式IIの化合物およびそのエステルと塩の水和物よりなる。
【００２２】
式IIの化合物のサブグループは、下記である：
一般式IIA：
【００２３】
【化３４】
0004033630.tif 000010
【００２４】
〔式中、
Ｒ0およびＲ1は、上記と同義であり、そして
Ｒ20、Ｒ30およびＲ40は、同一または異なってよく、それぞれアルキル（上記のＲ2、Ｒ3およびＲ4と同様に場合によりＲ7により置換されている）、シクロアルキル、アルケニルアルキルまたは飽和ヘテロシクリル（上記のＲ2、Ｒ3およびＲ4と同様に場合によりＲ8により置換されている）である〕の化合物；
一般式IIB：
【００２５】
【化３５】
0004033630.tif 000011
【００２６】
〔式中、
Ｒ0およびＲ1は、上記と同義であり、
Ｑ1は、飽和または部分的に不飽和の５〜８員の、酸素、硫黄および窒素から選択される追加のヘテロ原子を含有してよい場合により縮合している複素環（上記のＲ2およびＲ3と同様に場合によりＲ8により置換されている）であり、そして
Ｒ41は、アルキル（上記のＲ4と同様に場合によりＲ7により置換されている）、シクロアルキル、アルケニルアルキルまたは飽和ヘテロシクリルであるか、または複素環への１−２−、１−３−もしくは１−４−アルキレンまたはビニレン架橋を表すことができる〕の化合物；
一般式IIC：
【００２７】
【化３６】
0004033630.tif 000012
【００２８】
〔式中、
Ｒ0およびＲ1は、上記と同義であり、そして
Ｑ2は、芳香族の５もしくは６員の、酸素、硫黄および窒素から選択される追加のヘテロ原子を含有してよい場合により縮合している複素環（上記のＲ2、Ｒ3およびＲ4と同様に場合によりＲ8により置換されている）である〕の化合物；
一般式IID：
【００２９】
【化３７】
0004033630.tif 000013
【００３０】
〔式中、
Ｒ0およびＲ1は、上記と同義であり、そして
Ｒ50およびＲ60は、同一または異なってよく、それぞれアルキル（上記のＲ5およびＲ6と同様に場合によりＲ7により置換されている）、シクロアルキル、アルケニルアルキルまたは飽和ヘテロシクリル（上記のＲ5およびＲ6と同様に場合によりＲ8により置換されている）であるか、またはＲ50は、水素である〕の化合物；
一般式IIE：
【００３１】
【化３８】
0004033630.tif 000014
【００３２】
〔式中、
Ｒ0およびＲ1は、上記と同義であり、そして
Ｑ3は、飽和もしくは部分的に不飽和もしくは芳香族の５もしくは６員の、酸素、硫黄および窒素から選択される追加のヘテロ原子を含有してよい場合により縮合している複素環（上記のＲ5およびＲ6と同様に場合によりＲ8により置換されている）である〕の化合物、容易に加水分解されうるそのエステル、及び前記化合物の薬学的に許容されうる塩、ならびに式IIA〜IIEの化合物およびそのエステルと塩の水和物。
【００３３】
本明細書で使用される用語「ハロゲン」または「ハロ」は、４種類全て、すなわち、特記のない限り、塩素またはクロロ；臭素またはブロモ；ヨウ素またはヨード；およびフッ素またはフルオロを意味する。
【００３４】
本明細書で使用されているように、用語「アルキル」および「低級アルキル」は、炭素原子１〜８個、好ましくは１〜４個を有する直鎖および分岐鎖両方の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル等を意味する。
【００３５】
用語「置換されている低級アルキル」は、例えばハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−（低級アルキル）アミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、カルボニル、カルバモイル等で置換されている上記で定義の「低級アルキル」基であり、例えばカルボキシメチル、カルバモイルメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロエチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル等を意味する。
【００３６】
本明細書で使用されているように、用語「低級アルキル」は、直鎖または分岐鎖ヒドロカルボノキシ基（ここで、「アルキル」部分は、上記で定義の低級アルキル基である）を意味する。例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ等である。「アルキル」部分は、上記で定義のように置換されていることができる。
【００３７】
本明細書で使用されているように、「アルケニル」および「低級アルケニル」は、炭素原子２〜８個、好ましくは２〜４個を有し、オレフィン二重結合を少なくとも１個有する非置換または置換されている炭化水素鎖基、例えばアリル、ビニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−プロペニルを意味する。
【００３８】
表現「アルケニルアルキル」および「低級アルケニルアルキル」は、上記基の二重結合が第一炭素原子（例えば、ビニルおよび１−プロペニルにおいて）と結合していないことを示すために使用されるが、これらの基は、それらの不飽和を２−、３−および更なる位置に有する基に限定される。「低級アルケニルアルキル」は、炭素原子８個以内を有する基、例えば２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−プロペニルを意味することが理解される。
【００３９】
用語「置換されている低級アルケニル」は、「置換されている低級アルキル」と同様にして置換されている、好ましくはシアノにより、またはカルボキシ（これは、アミノ、低級アルキルアミノ、（ジ−低級アルキル）−アミノにより、または天然α−アミノ酸、例えばグリシン、アラニンもしくはフェニルアラニンのアミノ基によりアミド化されていることができる）により置換されている上記で定義の低級アルケニル基、好ましくはビニルを意味する。
【００４０】
用語「シクロアルキル」または「低級シクロアルキル」は、３〜７員の飽和炭素環基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシルなどを意味する。
【００４１】
用語「置換されている低級シクロアルキル」は、例えば低級アルキル、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−（低級アルキル）アミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、カルボキシ等により置換されている上記で定義の低級シクロアルキル基、例えば３−ヒドロキシ−シクロブチル、４−メチル−シクロヘキシルまたは３，４−ジメトキシ−シクロペンチルを意味する。
【００４２】
「アシル」は単独で、または、例えば「アシルアミノ」におけるように他の基と組み合わせて、好ましくはカルボン酸から誘導され、したがって例えば、低級アルカノイル、例としてはホルミル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、ピバロイルであり；低級シクロアルカノイル、例としてはシクロプロピルカルボニルであり；ベンゾイルなどである。
【００４３】
用語「アリール」は、水素原子１個を脱離させることにより芳香族炭化水素から誘導される基を意味し、置換されているか、または非置換であることができる。芳香族炭化水素は、単核または多核であることができる。アリールの例は、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等である。アリール基は、例えばハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、アミノ、ジメチルアミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルバモイルから選択される少なくとも１個の置換基を有することができ、例えばトリル、キシリル、メシチル、クメニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−カルボキシフェニル、４−ニトロフェニル、４−ジメチル−アミノフェニル、４−メトキシフェニル、２，４，５−トリクロロフェニルおよび６−カルボキシ−２−ナフチルである。
【００４４】
本明細書に使用されているように、用語「低級アルキルアミノおよびジ−低級アルキルアミノ」は、モノおよびジアルキルアミノ基（ここで、低級アルキルは上記と同義である）、例えばメチルアミノ、２−エチルアミノ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ等を意味する。用語の（低級アルキル）アミジノ、（ジ−低級アルキル）アミジノ、（低級アルキル）グアニジノ、（ジ−低級アルキル）グアニジノは、同様に定義される。
【００４５】
本明細書に使用されているように、用語「ヘテロシクリル」または「複素環」は、酸素、窒素もしくは硫黄からなる群より選択されるヘテロ原子の少なくとも１個を含有する、不飽和または飽和の、非置換または置換されている４−、５−、６−もしくは７−員複素環を意味する。例示される複素環は、例えば下記の基であるが、これらには限定されない：
アゼチジニル、ピリジル、ピラジニル、ピペリジル、モルホリニル、ピリミジル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、トリアジニル、イミダゾリル、チアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル；フリル、１Ｈ−アゼピニル、チオフェニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリジニル等。複素環の置換基は、例えば場合によりヒドロキシ置換されている低級アルキル類、例えばメチル、エチル、プロピル、ヒドロキシプロピル等、低級アルコキシ類、例えばメトキシ、エトキシ等、ハロゲン類、例えばフッ素、塩素、臭素等、ハロゲン置換アルキル類、例えばトリフルオロメチル、トリクロロエチル等、アミノ、メルカプト、ヒドロキシル、カルバモイル、またはカルボキシル基を含む。更なる置換基は、例えば２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イルにおけるようなオキソである。置換されている複素環の更なる例は、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、５−メチル−イソオキサゾール−３−イル、２−メチルピリジニル、３−ヒドロキシピリジニル、４−〔４−（３−ヒドロキシ−プロピル）〕−ピリジニル、１−メチルピロリジニル、４−メチル−モルホリニルおよび４−エトキシカルボニル−５−メチル−チアゾリルである。
【００４６】
用語「ヘテロシクリル」または「複素環」は、また、「縮合複素環」も意味することができる。上記に使用されている表現「縮合複素環」は、例えば、第二の炭素環式または複素環式５−もしくは６−員の飽和または不飽和環と縮合して、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子の少なくとも１個を含有する、二環式で飽和、部分的に不飽和または芳香族の環系を形成している複素環式系を意味する。縮合複素環の例は、例えば下記の基であるが、これらには限定されない：
１−キノリニル、２−キノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１−キヌクリジニル（１−アゾニア−ビシクロ〔２，２，２〕オクタ−１−イル）、３−ヒドロキシ−キヌクリジニル、デヒドロキヌクリジニル、１，５−ジアザビシクロ〔３．３．０〕オクタニル、１，４−ジアザビシクロ〔２，２，２〕オクタニル（４−アザ−ビシクロ〔２，２，２〕オクタ−１−イル）、４−アザ−１−アゾニア−ビシクロ〔２，２，２〕オクタ−１−イル、１−アザ−５−メチル−４，６−ジオキサビシクロ〔３．３．１〕ノナニル、２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−ピリミド〔１，２−ａ〕アゼピン−１−イル等。上記の式IIBおよびIICにおけるＱ1およびＱ2の範疇に入る複素環は、第四級である、即ち、複素環の上記例もその第四級の形に該当し、例えば１−メチル−ピロリジン−１−イウム（式IIB）、ピリジン−１−イウム（式IIC)である。
【００４７】
用語「置換されているフェニル」は、ハロゲン、場合により置換されている低級アルキル、場合に保護されているヒドロキシ、シアノ、ヒドロキシもしくはカルバモイルによりモノ、ジ−またはトリ−置換されているフェニルを意味する。
【００４８】
式Ｉの化合物の容易に加水分解されうるエステルとしては、式Ｉのカルボキシ基（例えば２−カルボキシ基）が、容易に加水分解されうるエステル基の形態で存在する、式Ｉの化合物であると理解される。そのようなエステル（これは従来型であることができる）の例は、低級アルカノイルオキシ−アルキルエステル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、１−アセトキシエチルおよび１−ピバロイルオキシエチルエステル）、低級アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル（例えば、メトキシカルボニルオキシメチル、１−エトキシカルボニルオキシエチルおよび１−イソプロポキシカルボニルオキシエチルエステル）、ラクトニルエステル（例えばフタリジルおよびチオフタリジルエステル）、低級アルコキシメチルエステル（例えば、メトキシメチルエステル）および低級アルカノイルアミノメチルエステル（例えば、アセトアミドメチルエステル）である。他のエステル（例えばベンジルおよびシアノメチルエステル）も使用されうる。そのようなエステルの他の例は、下記である：
（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）メチルエステル；２−〔（２−メチルプロポキシ）カルボニル〕−２−ペンテニルエステル;１−〔〔（１−メチルエトキシ）カルボニル〕オキシ〕エチルエステル；（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエステル；１−〔〔（シクロヘキシルオキシ）カルボニル〕オキシ〕エチルエステル；および３，３−ジメチル−２−オキソブチルエステル。本発明の化合物の容易に加水分解されうるエステルが、化合物の遊離カルボキシ基において形成されうることは、当業者により認識されよう。
【００４９】
本明細書に使用されているように、本発明に有用な薬学的に許容されうる塩は、金属から誘導される塩基付加塩、有機塩基から誘導されるアンモニオ塩もしくは第四級アンモニオ塩、または好ましくは無機もしくは有機酸から誘導される酸付加塩を含む。好ましい金属塩の例は、アルカリ金属、例えばナトリウムから誘導されるものである。有機塩基から誘導される第四級アンモニオ塩の例は、テトラメチルアンモニオ、テトラエチルアンモニオ等である。アミンから誘導される塩は、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、アルキルアミン類又はジアルキルアミン類との塩、ならびにアミノ酸との塩、例えばアルギニンまたはリシンとの塩を含む。特に好ましくは塩酸塩、塩化物、硫酸塩、リン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩および分子内塩である。
【００５０】
式Ｉの化合物、ならびにその塩および容易に加水分解されうるエステルは、水和されうる。水和は、製造工程の途中で行うことができるか、または最初は無水である生成物の吸湿性の結果により徐々に起こることができる。
【００５１】
用語「アミノ保護基」は、アミノ基の酸性プロトンと置き換えるために従来使用される保護基を意味する。そのような基の例は、Green, T., Protective Groups in Organic Synthesis, Chapter 7, John Wiley and Sons, Inc. (1981), pp. 218-287に記載されており、これは参考文献として本明細書に援用する。これらの例は、カルバマート、例えばフルオレニルメチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−ハロエチル、２−（トリメチルシラニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ベンジルを含む。更なる保護基は、３，５−ジメトキシベンジル、ｐ−ニトロ−ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、ベンジル、ホルミル、アセチル、フェニルアセチル、トリフロオロアセチル、クロロ−アセチル、Ｎ−フタロイルの環式イミド、Ｎ−トリメチルシラニル、Ｎ−ベンゼンスルホニル、Ｎ−トルエンスルホニル、Ｎ−ｐ−メチルベンジル−スルホニルである。好ましくはＢＯＣ〔ｔ−ブトキシカルボニル、別名（１，１−ジメチル−エトキシ）カルボニル）〕、ベンジルオキシカルボニルおよびアリルオキシカルボニルである。
【００５２】
用語「カルボン酸保護基」は、カルボン酸の酸性プロトンと置き換えるために従来使用される保護基を意味する。そのような基の例は、Green, T., Protective Groups in Organic Synthesis, Chapter 5, pp. 152-192 (John Wiley and Sons, Inc. 1981)に記載されており、これは参考文献として本明細書に援用する。好ましいこれらの例は、メトキシメチル、メチルチオメチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−ハロエチル、２−（トリメチルシラニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ベンジル、トリフェニルメチル（トリチル）、ベンズヒドリル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリメチルシラニル、トリエチルシラニル、ｔ−ブチルジメチルシラニル、ｉ−プロピル−ジメチルシラニルを含む。好ましくは、ベンズヒドリル、ｔ−ブチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジルおよびアリルである。
【００５３】
用語「ヒドロキシ保護基」は、当業界で従来使用されている保護基、例えばトリメチルシラニル、ｔ−ブチル−ジメチルシラニル、ジメチルフェニルシラニル、トリフェニルメチル、低級アルカノイル、アセチル、テトラヒドロピラニル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジルまたはｔ−ブチルオキシカルボニルなどを意味する。
【００５４】
式IIおよびIIA〜IIEにおけるＲ7およびＲ8の更に詳細な実施態様は下記である：
置換されている低級アルキル、低級アルケニルまたは低級シクロアルキルである場合のＲ8は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、カルボキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−（低級アルキル）アミノ、カルバモイル、カルバモイルオキシまたはハロゲン１〜３個により置換されている。置換されている低級アルキルは、好ましくはビニルであり、好ましくはシアノにより、またはカルボキシ（これは、アミノ、低級アルキルアミノ、（ジ−低級アルキル）−アミノにより、または天然α−アミノ酸、例えばグリシン、アラニンもしくはフェニルアラニンのアミノ基によりアミド化されてよい）により置換されている。
【００５５】
Ｒ8について、場合により低級アルキル、低級アルケニルまたは低級シクロアルキルに存在するカルボキシ基は、Ｒ7またはＲ8について、エステル化およびアミド化されたカルボキシについて下記に示されたものと全く同様にエステル化またはアミド化されていることができる。好ましくは、Ｒ8は、エステル化またはアミド化されたカルボキシメチル、例えばエトキシカルボニルメチル、ヒドロキシエチルカルバモイルメチル、ヒドロキシエトキシエチルカルバモイルメチルである。
【００５６】
置換されているフェニルである場合のＲ7またはＲ8は、ハロゲン１〜３個、低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシまたはカルバモイルにより置換されている。
【００５７】
場合により置換されているヘテロシクリルである場合のＲ7またはＲ8は、飽和または不飽和の５〜６員の複素環（これは、酸素、硫黄および窒素から選択される追加のヘテロ原子を含有していることができ、場合によりヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、カルボキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−（低級アルキル）アミノ、シアノもしくはオキソにより置換されている）である。
【００５８】
場合により置換されているアシルである場合のＲ7またはＲ8は、低級アルカノイル、低級シクロアルカノイルまたはベンゾイル〔場合によりハロゲン１〜３個、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−（低級アルキル）アミノ、カルバモイル、カルバモイルオキシ、シアノまたはフェニルにより置換されている〕である。
【００５９】
エーテル化されているヒドロキシである場合のＲ7またはＲ8は、低級アルコキシ、低級シクロアルコキシ、またはフェノキシ（それぞれ、場合によりハロゲン原子１〜３個、アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、カルバモイルオキシ、カルボキシまたはカルバモイルにより置換されている）である。
【００６０】
アシル化されているヒドロキシである場合のＲ7またはＲ8は、低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ヘテロシクリル−カルボニルオキシまたは低級アルコキシカルボニルオキシ〔それぞれ、場合によりアミノ、（低級アルキル）アミノ、（ジ−低級アルキル）アミノ、カルボキシ、カルバモイル、カルバモイルオキシまたはハロゲン原子１〜３個により置換されている〕である。
【００６１】
アシル化されているアミノである場合のＲ7またはＲ8は、低級アルカノイルアミノ、低級シクロアルキルアミノ、ベンゾイルアミノ、ヘテロシクリル−カルボニルアミノまたは低級アルコキシカルボニルアミノ〔それぞれ、場合によりアミノ、（低級アルキル）アミノ、（ジ−低級アルキル）アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、カルボキシ、カルバモイル、カルバモイルオキシまたはハロゲン原子１〜３個により置換されている〕である。
【００６２】
エステル化されているカルボキシである場合のＲ7またはＲ8は、低級アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、フェノキシカルボニルまたはフェニル−低級アルコキシカルボニル〔それぞれ、場合によりアミノ、（低級アルキル）アミノ、（ジ−低級アルキル）アミノ、メトキシ、カルボキシ、カルバモイル、カルバモイルオキシまたはハロゲン原子１〜３個により置換されている〕である。
【００６３】
アミド化されているカルボキシである場合のＲ7またはＲ8は、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、（ジ−低級アルキル）カルバモイルまたは低級シクロアルキルカルバモイル〔それぞれ、場合によりアミノ、（低級アルキル）アミノ、（ジ−低級アルキル）アミノ、カルボキシ、カルバモイル、カルバモイルオキシまたはハロゲン原子１〜３個により置換されている〕である。
【００６４】
置換されている低級アルキルカルバモイルまたは低級シクロアルキルカルバモイルである場合のＲ8は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、アミジノ、（低級アルキル）アミジノ、（ジ−低級アルキル）アミジノ、グアニジノ、（低級アルキル）グアニジノ、（ジ−低級アルキル）グアニジノまたはヘテロシクリルにより置換されている。上記の「アミジノ」は、その１−、２−または３−位のいずれかに結合している。「グアジニノ」は、その２個の可能な異性位のいずれかに結合している。
【００６５】
エーテル化されているメルカプトである場合のＲ7またはＲ8は、低級アルキルチオ、低級シクロアルキルチオまたはフェニルチオ〔それぞれ、場合によりアミノ、（低級アルキル）アミノ、（ジ−低級アルキル）アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、カルボキシ、カルバモイル、カルバモイルオキシ、もしくはハロゲン原子１〜３個により置換されている〕である。
【００６６】
アミド化されているスルホニルである場合のＲ7またはＲ8は、低級アルキル−アミノスルホニルまたは低級シクロアルキル−アミノスルホニル〔それぞれ、場合によりアミノ、（低級アルキル）アミノ、（ジ−低級アルキル）アミノ、ヒドロキシ、メトキシ、カルボキシ、カルバモイル、カルバモイルオキシ、またはハロゲン原子１〜３個により置換されている〕である。
【００６７】
式IIB、IICおよびIIEの環Ｑ1、Ｑ2およびＱ3は、非置換であるか、または上記で開示の置換基Ｒ8の１個以上により置換され得る。
【００６８】
式I、IIおよびIIA〜IIEのＲ／Ｒ0の好ましい実施態様は、下記のとおりである：
場合により置換されているフェニル、例えば、フェニル、２，４，５−トリクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、４−ヒドロキシメチルフェニルまたは３，５−ジメチルフェニル；
場合により置換されているナフチル、例えば、２−ナフチル、６−カルボキシ−２−ナフチル；
場合により置換されているヘテロシクリル、例えば、２−ベンゾオキサゾリル、２−ベンゾチアゾリルまたは４−ピリジニル。
【００６９】
式I、IIおよびIIA〜IIEのＡ／Ａ0の好ましい実施態様は下記である：
式IIIA：
【００７０】
【化３９】
0004033630.tif 000015
【００７１】
（式中、Ｒ20、Ｒ30およびＲ40は、上記と同義である）の基〔例えばＡ／Ａ0が、トリメチル−アンモニオもしくはカルバモイルメチル−ジメチル−アンモニオ；またはジメチル−（２−ヒドロキシアルキル）−アンモニオ、（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−ジメチル−アンモニオ、ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アンモニオであるもの〕；
式IIIB：
【００７２】
【化４０】
0004033630.tif 000016
【００７３】
（式中、Ｑ1およびＲ41は、上記と同義である）の基〔例えばＡ／Ａ0が、１−メチル−ピロリジン−１−イウムもしくは４−メチル−モルホリン−４−イウム；４−アザ−１−アゾニア−ビシクロ〔２，２，２〕オクタ−１−イルもしくは１−アゾニア−ビシクロ〔２，２，２〕オクタ−１−イルであるもの〕；
式IIIC：
【００７４】
【化４１】
0004033630.tif 000017
【００７５】
（式中、Ｑ2は、上記と同義である）の基〔例えばＡ／Ａ0が、ピリジン−１−イウム、２−メチル−ピリジン−１−イウム、４−カルバモイル−ピリジン−１−イウムまたはキノリン−１−イウムであるもの〕；
式IIID：
【００７６】
【化４２】
0004033630.tif 000018
【００７７】
（式中、Ｒ50およびＲ51は、上記と同義である）の基〔例えばＡ／Ａ0が、ジメチル−アミノまたはメチルシクロプロピルアミノであるもの〕；
式IIIE：
【００７８】
【化４３】
0004033630.tif 000019
【００７９】
（式中、Ｑ3は、上記と同義である）の基〔例えばＡ／Ａ0が、ベンゾイミダゾール−１−イル、ピロリジン−１−イルまたは４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルであるもの〕。
【００８０】
式Ｉの好ましい化合物は、下記のとおりである：
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−８−オキソ−７−（２−フェニルスルファニル−アセチルアミノ）−３−（３−ピリジン−１−イウム−１−イル−プロペニル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート、
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（５−エトキシカルボニル−４−メチル−チアゾール−２−イルスルファニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−（３−ピリジン−１−イウム−１−イル−プロペニル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート、
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔３−（２−メチル−ピリジン−１−イウム−１−イル）−プロペニル〕−７−〔２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート、
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔３−（２−メチル−ピリジン−１−イウム−１−イル）−プロペニル〕−８−オキソ−７−（２−フェニルスルファニル−アセチルアミノ）−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート、
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔３−（３−ヒドロキシ−ピリジン−１−イウム−１−イル）−プロペニル〕−８−オキソ−７−（２−フェニルスルファニル−アセチルアミノ）−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート、
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−８−オキソ−７−〔（２−フェニルスルファニル）−アセチルアミノ〕−３−（３−キノリン−１−イウム−１−イル−プロペニル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート、
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔３−（１−メチル−ピロリジン−１−イウム−１−イル）−プロペニル〕−８−オキソ−７−（２−フェニルスルファニル−アセチルアミノ）−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート、および
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−（３−トリメチルアンモニオ−プロペニル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート。
【００８１】
式Ｉの特に好ましい化合物は、下記のとおりである：
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−（３−ピリジン−１−イウム−１−イル−プロペニル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート、
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−８−オキソ−３−（３−ピリジン−１−イウム−１−イル−プロペニル）−７−〔２−（２，４，５−トリクロロフェニルスルファニル）−アセチルアミノ〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート、
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔３−（３−ヒドロキシ−ピリジン−１−イウム−１−イル）−プロペニル〕−７−〔２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート、
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−（３−キノリン−１−イウム−１−イル−プロペニル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート、
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔３−（１−メチル−ピロリジン−１−イウム−１−イル）−プロペニル〕−７−〔２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート、
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔３−（カルバモイルメチル−ジメチル−アンモニオ）−プロペニル〕−７−〔２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート、および
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−〔３−ピリジン−１−イウム−１−イル−プロペニル〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート、
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔３−〔ジメチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アンモニオ〕−プロペニル〕−７−〔２−（ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート、
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔３−（４−アザ−１−アゾニア−ビシクロ〔２，２，２〕オクタン−１−イル）−プロペニル〕−７−〔２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート、
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔３−〔（３−ヒドロキシ−プロピル）−ジメチル−アンモニオ〕−プロペニル〕−７−〔２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート、
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔３−〔（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−ジメチル−アンモニオ〕−プロペニル〕−２−〔２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート、
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−〔３−〔（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−ジメチル−アンモニオ〕−プロペニル〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート、
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔３−〔ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−ジメチル−アンモニオ〕−プロペニル〕−７−〔２−（３，５−ジメチル−フェニルスルファニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート、
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔３−〔カルバモイルメチル−ジメチル−アンモニオ〕−プロペニル〕−７−〔２−（６−カルボキシ−ナフタレン−２−イルスルファニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート、および
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−〔３−（１−カルボキシラートメチル）−１，４−ジアゾニア−ビシクロ〔２．２．２〕オクタン−４−イル）−プロペニル〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート。
【００８２】
本発明の化合物は、特にグラム陽性菌、例えばメチシリン感受性（ＭＩＳＳＡ）ならびにメチシリン耐性（ＭＲＳＡ）ブドウ球菌、腸球菌および肺炎球菌に対する強力で広範囲な抗菌作用を有する抗生剤として有用である。
【００８３】
本発明による生成物は、例えば、それら、またはその塩を、非経口または腸内（例、経口）投与に適した、薬学的、有機または無機の不活性な担体材料、例えば水、ゼラチン、アラビアゴム、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコール、ワセリン等と混合して含有する薬剤調製物の形の医薬として使用されうる。薬剤調製物は、固形剤型、例えば、錠剤、糖衣錠、座剤、カプセル剤として；または液体剤型、例えば液剤、懸濁剤もしくは乳剤として存在しえる。それらは滅菌することができ、および／または補助薬、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤もしくは乳化剤、浸透圧を変化させるための塩、麻酔剤または緩衝剤を含有し得る。これらは非経口投与、また、腸内投与用として考慮することができる。
【００８４】
薬理学的に活性な化合物の性質に応じて、薬剤調製物は、哺乳動物、ヒトおよびヒト以外における感染症の予防および治療のための化合物を含有することができ、１日量は、約１０mg〜約４０００mg、特に約１００mg〜約３０００mgが通常であるが、用量が哺乳類の年齢、状態、予防または治療する疾患の種類に依存することは、当業者にとって理解される。一日量は、１回の投与で投与することができ、または数回の用量に分けることもできる。約５０mg、１００mg、２５０mg、５００mg、１０００mgおよび２０００mgの１回用量の平均が予測され得る。
【００８５】
本発明の代表的な化合物を試験した。In vitro 活性を、Mueller Hinton寒天、接種量＝１０4ＣＦＵ／スポットでの寒天稀釈法により、微生物スペクトルの最小阻止濃度で測定した。
【００８６】
下記に式Ｉの幾つかの代表的な化合物の一連の病原性微生物に対する最小阻止濃度（ＭＩＣ；μg/ml）を示した。
【００８７】
【表１】
0004033630.tif 000020
【００８８】
【表２】
0004033630.tif 000021
【００８９】
更に、式Ｉの化合物とβ−ラクタマーゼインヒビターまたはカルバペネムとの併用は、グラム陽性およびグラム陰性菌に対する抗菌活性を更に改良する相乗作用をもたらすことが見出された。したがって、式Ｉの化合物は、場合によりβ−ラクタマーゼインヒビターまたはカルバペネムと併用することができる。
【００９０】
そのような組み合わせにおける２成分の比は、約１：２０〜２０：１と広範囲で変更できる。
【００９１】
例えば、カルバペネム系抗生剤、例えばイミペネムとの併用、またはβ−ラクタマーゼインヒビター、例えば（Ｚ）−（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−シアノエテニル）−３−メチル−４，４，７−トリオキソ−４−チア−１−アザ−ビシクロ〔３．２．０〕ヘプタン−２−カルボン酸（下記で「化合物Ｘ」と称する）との併用は、グラム陽性菌の高度耐性株、例えば Staphylococcus aureus のメチシリン耐性株に対する式Ｉの化合物の抗菌活性を増強させる。
【００９２】
下記に、Staphylococcus aureus のメチシリン耐性株（ＭＲＳＡ）に対する式Ｉの代表的な化合物の最小阻止濃度（ＭＩＣ；μg/ml）に対するイミペネムおよび化合物Ｘの効果により、この相乗作用を示した。
【００９３】
【表３】
0004033630.tif 000022
【００９４】
本発明による式Ｉの化合物、ならびにその薬学的に許容されうる塩、水和物または容易に加水分解されうるエステルは、本発明により、
（ａ）式Ｖ：
【００９５】
【化４４】
0004033630.tif 000023
【００９６】
（式中、
Ａは、上記と同義であり、そして
Ｒgは、水素またはシラニル保護基である）を有する化合物、またはそのエステルもしくは塩を、一般式VI：
【００９７】
【化４５】
0004033630.tif 000024
【００９８】
（式中、ＲおよびＲ1は、上記と同義である）のカルボン酸またはその反応性誘導体により処理するか；または
（ｂ）一般式VII：
【００９９】
【化４６】
0004033630.tif 000025
【０１００】
（式中、Ｒ1およびＡは、上記と同義であり、そしてＨａｌは、ハロゲンである）を有する化合物、またはそのエステルもしくは塩を、式：Ｒ−ＳＨのチオールまたはその塩により、塩基の存在下で処理するか；または
（ｃ）式VIII：
【０１０１】
【化４７】
0004033630.tif 000026
【０１０２】
（式中、ＲおよびＲ1は、上記と同義であり、そしてＲeは、カルボキシ保護基である）を有する化合物を、窒素求核剤により処理して、基Ａ（ここで、Ａは上記の意味を有する）を得て、カルボキシ保護基Ｒeを開裂させるか；または
（ｄ）式Ｉ（式中、Ａは、式：ＮＨ−Ｒ6の基である）の化合物の製造のために、式VIIIを有する化合物を、一般式IX：
【０１０３】
【化４８】
0004033630.tif 000027
【０１０４】
〔式中、Ｒ6は、上記と同義であり、そしてＺは、アルデヒドＺＣＨＯの残基（ここで、Ｚは、アルキル、アリールまたはヘテロシクリル、好ましくはフェニルである）である〕のシッフ塩基により処理し、反応生成物を加水分解またはアルコーリシスに付すか；または
（ｅ）式Ｉ（式中、Ｒおよび／またはＡは、遊離アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシル基を含有してよい）の化合物を製造するために、式Ｘ：
【０１０５】
【化４９】
0004033630.tif 000028
【０１０６】
（式中、Ｒ1は、上記と同義であり、Ｒhは、水素またはカルボキシ保護基であり、Ｒkは、上記のＲと同義であり、そしてＡmは、上述のＡと同義であるが、ただし、下記の条件の少なくとも１項が満たされる：
（ｉ）Ｒhが、カルボン酸保護基である；
（ii）Ｒkが、保護されているアミノ、保護されているヒドロキシおよび／または保護されているカルボキシル基を有するＲとして定義される基である；
（iii）Ａmが、保護されているアミノ、保護されているヒドロキシおよび／または保護されているカルボキシル基を有するＡとして定義される基である）を有する化合物、またはその塩においてアミノ、ヒドロキシおよび／またはカルボキシ保護基を開裂するか；または
（ｆ）式Ｉの化合物の容易に加水分解されうるエステルを製造するために、式Ｉのカルボン酸を、対応するエステル化に付すか；または
（ｇ）式Ｉの化合物の塩もしくは水和物または前記塩の水和物を製造するために、式Ｉの化合物を、塩もしくは水和物または前記塩の水和物に変換することにより、製造されうる。
【０１０７】
実施態様（ａ）による式Ｖの化合物と式VIの化合物、またはその反応性誘導体との反応は、それ自体既知の方法で実施されうる。式Ｖの化合物は、Ａとカルボキシ基の間で形成される中性分子内塩の形、または場合により有機もしくは無機酸、例えばビス−トリフルオロアセタート、モノ−もしくはジヒドロクロリド、モノ−もしくはジヒドロヨージドとのモノ−もしくはジ−付加塩の形で、または有機アミン、例えばトリアルキルアンモニオ塩とのアンモニオ塩の形で反応させることができる
【０１０８】
しかし、式Ｖの化合物、および／または場合により式VI（カルボキシ基は、場合によりＲに存在する）の化合物に存在するカルボキシ基（１個または複数）は、例えばエステル化により容易に開裂されうるエステル類、例えばシラニルエステル（例えば、トリメチルシラニルエステル）、ｐ−メトキシ−ベンジルエステルまたはベンズヒドリルエステルを形成することにより、中間的に、または in situ で保護されうる。
【０１０９】
更に、式Ｖの化合物の基Ａに場合により存在する、および／または式VIの化合物のＲに場合により存在するアミノ基は、例えば、酸により（例えば、ｔ−ブトキシカルボニルもしくはトリフェニルメチル基）、塩基加水分解により（例えば、トリフルオロアセチル基）、加ヒドラジン分解により（例えば、フタルイミド基）、またはＰｄの存在下での触媒開裂により（アリルオキシカルボニル基）開裂されうるアミノ保護基により保護されうる。好ましい保護基は、ｔ−ブチルオキシ−カルボニルまたはアリルオキシ−カルボニル基である。他の好ましい保護基は、五塩化リンまたは酵素での処理により開裂されうるフェニルアセチルである。
【０１１０】
更に、式Ｖの化合物の基Ａに場合により存在する、および／または式VIの化合物のＲに場合により存在するヒドロキシ基は、例えば、当業界に通常知られているヒドロキシ保護基、例えばトリメチルシラニル、ｔ−ブチル−ジメチルシラニル、ジメチルフェニルシラニル、トリフェニルメチル、低級アルカノイル、アセチル、トリフルオロアセチル、テトラヒドロピラニル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジルまたはｔ−ブトキシカルボニルなどにより保護されうる。
【０１１１】
式Ｖの化合物の７−アミノ基は、シラニル保護基、例えばトリメチルシラニル基などにより in situ で保護されうる。
【０１１２】
式Ｖの７−アミノ化合物の分子内塩または付加塩の反応において、式Ｖの化合物を、式VIのカルボン酸の反応性官能誘導体と不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等）中で反応させる。
【０１１３】
他の実施態様において、式VIのカルボン酸またはその反応性官能誘導体を、例えば、式Ｖの化合物の上記エステルと、カルボジイミド、例えばＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下に、不活性溶媒中、例えば酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、クロロホルム、ジクロロメタン、ベンゼン、Ｎ，Ｎ′−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ′−ジメチルアセトアミド中で反応させることができ、続いてエステル基を開裂させることができる。
【０１１４】
式Ｖの７−アミノ化合物と式VIのカルボン酸またはその反応性誘導体の反応は、約−４０℃〜＋６０℃の温度、例えば室温で好都合に行うことができる。シラニル保護基は反応の間に開裂させる。
【０１１５】
本発明の方法の実施態様（ｂ）は、式VIIの化合物を式：Ｒ−ＳＨの適切なチオール、またはその塩により塩基、例えばトリアルキルアミン、例としてはトリメチルアミン、トリエチルアミン、重炭酸ナトリウム、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウンデカ−７−エン）の存在下で処理して対応するチオエーテルを形成することを含む。存在し得るカルボキシ、アミノまたはヒドロキシ基は、上記の基により中間的に保護されうる。
【０１１６】
本発明の方法の実施態様（ｃ）は、式VIIIの化合物を、基Ａを得る適切な窒素求核剤、例えば式：ＮＲ2Ｒ3Ｒ4（式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、上記と同義である）の求核剤、例としてはピリジン、１−メチル−ピロリジンもしくは２，２−ジメチルアミノ−アセトアミドにより、または式：ＨＮＲ5Ｒ6（式中、Ｒ5およびＲ6は、上記と同義である）の窒素求核剤、例えばピロリジンもしくはベンゾイミダゾールにより、（ＥＰ０５２８３４３に記載された手順と同様にして）不活性溶媒、例えばジクロロメタン中、約−４０℃〜＋２０℃、好ましくは０℃の温度で処理することを含む。カルボキシ保護基Ｒe（これは、好ましくはシラニル保護基、例えばトリメチルシラニルである）を、反応（Ｒeがシラニル基である場合）で開裂させるか、さもなければ、例えばｐ−メトキシベンジルもしくはベンズヒドリルが使用された場合、続いて開裂させる。
【０１１７】
本発明の方法の実施態様（ｄ）は、式IXのシッフ塩基〔これは、アミノ化合物Ｈ2ＮＲ6、例えばシクロプロピルアミンまたは２−アミノピリジンおよびアルデヒドＺＣＨＯ（ここで、Ｚは、アルキル、アリールまたはヘテロシクリルである）、例えばベンズアルデヒドから一般的に既知の方法を使用して調製される〕を、式VIIIの化合物と不活性溶媒、例えばジクロロメタンまたはトルエン中で反応させることを含む。反応混合物の加水分解により遊離されたアルデヒド成分は、一般的に既知の手順、例えばクロマトグラフィーの方法により分離される。
【０１１８】
実施態様（ａ）〜（ｄ）によって実施される反応に続いて、式Ｘの化合物に存在する保護されているアミノ、ヒドロキシまたはカルボキシル基の脱保護（除去）は、本発明の方法の実施態様（ｅ）に従って下記のように達成できる：
【０１１９】
アミノ保護基の除去
可能性のあるアミノ保護基は、ペプチド化学に使用されるものである。その例は上記に記載されている。
【０１２０】
好ましいアミノ保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、トリチル、アリルオキシカルボニルおよびトリメチルシラニルである。
【０１２１】
アミノ保護基は、酸加水分解（例えば、ｔ−ブトキシカルボニルもしくはトリチル基）、例えば水性ギ酸により、または塩基性加水分解（例えば、トリフルオロアセチル基）により開裂され得る。クロロアセチル基は、チオウレアによる処理によって開裂される。
【０１２２】
アリルオキシカルボニル基は、Tetrahedron Letters 33, 477-480 (1992) に記載されているように、アリル基スカベンジャー、例えばトリメチルシラニルジメチルアミンの存在下にパラジウム（Ｏ）触媒アリル交換反応によって開裂される。トリメチルシラニル基は、加水分解またはアルコーリシス、例えばイソプロパノールによる処理によって開裂される。
【０１２３】
酸加水分解により開裂されうるアミノ保護基は、好ましくは低級アルカンカルボン酸（これは、ハロゲン化されていてもよい）により除去される。特にギ酸またはトリフルオロ酢酸が使用される。反応は、酸中で、または共溶媒、例えばハロゲン化低級アルカン、例としては塩化メチレンの存在下に実施される。酸加水分解は、一般的に室温で実施されるが、僅かに高い温度または僅かに低い温度（例えば、約−３０℃〜＋４０℃の範囲の温度）で実施されうる。塩基性条件下で開裂されうる保護基は、一般的に希苛性アルカリ水溶液により０℃〜３０℃で加水分解される。クロロアセチル保護基は、酸性、中性またはアルカリ性媒体中、約０℃〜３０℃でチオ尿素を使用して開裂されうる。
【０１２４】
ヒドロキシ保護基の除去
可能性のあるヒドロキシ保護基は、当業界に一般的に既知のものであり、例えば
Ｒおよび／またはＡにおいて存在するヒドロキシ基の保護のためには、通常、トリチル、低級アルカノイル、好ましくはアセチル、テトラヒドロピラニル、ｐ−ニトロベンジルまたはトリアルキルシラニル、好ましくはトリメチルシラニルまたはｔ−ブチル−ジメチル−シラニル保護基が使用される。
【０１２５】
これらの保護基は、例えば下記のようにして除去される：
トリチルは、
９０％ギ酸のような酸性溶媒中、約０〜５０℃で、またはトリフルオロ酢酸中のトリエチルシランにより約−２０〜２５℃で除去される；
塩酸の有機溶液中、約−５０〜２５℃で除去される；
アセチルは、
重炭酸ナトリウムのような弱無機塩基により、エタノール／水中、約０〜５０℃で除去される；
テトラヒドロピラニルは、
ｐ−トルエンスルホン酸のような弱有機酸により、アルコール、例えばエタノール中、約０℃〜混合物の沸点で除去される；
ｐ−ニトロベンジルは、水素またはシクロヘキセンもしくはシクロヘキサジエンのような水素ドナーおよびＰｄ／Ｃのような触媒により、アルコール、酢酸エチル、酢酸、ＤＭＦ等またはこれらの混合物の溶媒中、約０〜５０℃で除去される；
トリメチルシラニル、ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルは、
例えばメタノールもしくはエタノール中のＮＨ4Ｆにより、またはテトラヒドロフラン中のＮＢｕ4Ｆにより０〜２０℃で除去される。
【０１２６】
カルボキシ官能基における保護基の除去
カルボン酸保護基は、上記に記載したようなものであり、好ましくは穏やかな条件下で遊離カルボキシ基に容易に変換されうるエステル形態を含み、エステル形態の例としては、例えばｔ−ブチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ベンズヒドリル、アリルまたはトリメチルシラニル等が挙げられる。
【０１２７】
これらの保護基は下記のようにして除去され得る：
ベンズヒドリルは、
アニソール、フェノール、クレゾールまたはトリエチルシランと共にトリフルオロ酢酸により約−４０℃〜室温で除去されるか;アルコール、例えばエタノール中、またはテトラヒドロフラン中のＰｄ／Ｃと共に水素により除去されるか；
酢酸中のＢＦ3−エテラートにより約０〜５０℃で除去される；
ｔ−ブチルは、
アニソール、フェノール、クレゾールもしくはトリエチルシランと共に、またはなしでギ酸もしくはトリフルオロ酢酸、および溶媒、例えばジクロロメタンにより約−１０℃〜室温で除去される；
ｐ−ニトロベンジルは、
アセトン／水中の硫化ナトリウムにより約０℃〜室温で除去されるか；アルコール、例えばエタノール中、またはテトラヒドロフラン中のＰｄ／Ｃと共に水素により除去される；
ｐ−メトキシベンジル
ギ酸により約０〜５０℃で除去されるか；トリフルオロ酢酸およびアニソール、フェノールもしくはトリエチルシランにより約−４０℃〜室温で除去される；
アリルは、
２−エチルヘキサン酸のナトリウムまたはカリウム塩の存在下でパラジウム（Ｏ）触媒アリル交換反応により除去される（例えば J. Org. Chem. 1982, 47, 587を参照）；
トリメチルシラニルは、
水またはアルコール、例えばメタノールもしくはエタノールまたはそれらの混合物により、場合により酸または塩基、例えば塩酸若しくは重炭酸ナトリウムの存在下に０〜２０℃で除去される。
【０１２８】
本発明により提供される方法の実施態様（ｆ）に従って式Ｉのカルボン酸の容易に加水分解されうるエステルを製造するために、好ましくは、式Ｉのカルボン酸を、所望するエステル基を含有する、対応するハロゲン化物、好ましくはヨウ化物と反応させる。反応は、塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩または有機アミン、例えばトリエチルアミンにより促進されうる。エステル化は、好ましくは不活性有機溶媒中、例えばジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ジメチルスルホキシド、特にジメチルホルムアミド中で実施される。反応は、好ましくは約０〜４０℃の範囲の温度で実施される。
【０１２９】
本発明により提供される方法の実施態様（ｇ）に従った式Ｉの化合物の塩および水和物または前記塩の水和物の製造は、例えば式Ｉのカルボン酸またはその塩を当量の所望の塩基と、好都合には溶媒中、例えば水または有機溶媒（例、エタノール、メタノール、アセトン等）中で反応させることにより、それ自体既知の方法により実施されうる。対応して、塩の形成は、有機または無機酸の添加により行われる。塩の形成が実施される温度は、重要ではない。塩の形成は、一般的に室温で実施されるが、室温より僅かに高い温度または低い温度、例えば０℃〜＋５０℃の範囲で実施されうる。
【０１３０】
水和物の製造は、通常は、製造工程の途中で、または最初は無水の生成物の吸水性の結果として自動的に起こる。水和物の制御された製造のためには、式Ｉの完全にもしくは部分的に無水のカルボン酸またはその塩を、湿気雰囲気に（例えば、約＋１０℃〜＋４０℃で）曝すこともできる。
【０１３１】
本発明による生成物を得る方法の例としては、下記の反応式（スキーム１）が挙げられる。
【０１３２】
式Ｖ、VIIおよびVIIIの出発材料の調製ならびに本発明による式Ｉの化合物へのそれらの変換が、スキーム１に示されている。
【０１３３】
式Ｖの化合物は、ＥＰ０３３３１５４に従って、式XIのアセトキシ化合物（ＥＰ０５０３４５３）を式XIIのヨウ化物に変換し、それを続いて上記の実施態様（ｃ）と同様な方法により、窒素求核剤ＮＲ2Ｒ3Ｒ4またはＨＮＲ5Ｒ6（ここで、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、窒素原子と一緒になって、上記に記載された意味を有し、そしてＲ5は、好ましくは水素とは異なる）により処理するか；または、Ａが、基ＮＨ−Ｒ6を表す場合（Ｒ5は、水素である）、上記の実施態様（ｄ）の記載と同様な方法により対応するシッフ塩基によって処理することにより調製することができる。保護基は上記に記載されたように開裂させ、得られた生成物は、中性分子内塩または無機もしくは有機酸、例えば塩化水素またはトリフルオロ酢酸との付加塩の形で単離することができる。
【０１３４】
式XIのアセトキシ化合物は、既知の方法で調製され得る。例えば、７−シラニル化−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボン酸シラニルエステル（例、７−ＡＣＡから得られる）からＥＰ０５０３４５３に記載された方法により調製され得る。
【０１３５】
式VIIの化合物は、式Ｖの化合物またはその塩もしくはエステル（好ましくはトリメチルシラニルエステル）をＨａｌ−ＣＨＲ1−ＣＯＢｒ（またはＣｌ）（式XIII）（Ｈａｌは、ハロゲン原子、好ましくはクロロまたはブロモであり、そしてＲ1は上記と同義である）の化合物により、例えばジクロロメタン中で処理することにより調製されうる。式VIIの生成物は、場合によりエステル基を開裂させた後、好ましくは一臭化水素酸塩（または一塩酸塩）として単離される。
【０１３６】
式VIIIの化合物は、式XIの化合物を、式Ｉの化合物を調製する上記の実施態様（ａ）の記載と同様な方法により式VIの化合物、またはその反応性誘導体と反応させ、続いて得られた式XIVの化合物を、式XIの化合物から式XIIの化合物を調製する上記の記載方法に同様に付すことにより調製することができる。式VIIIの化合物は、好ましくは式XIIの化合物を式Ｖの化合物に変換させる実施態様（ｃ）または（ｄ）と同様な方法により式Ｉの化合物に in situ で変換する。
【０１３７】
【化５０】
0004033630.tif 000029
【０１３８】
Ａｃ＝アセチル；
Ｒe＝カルボキシ保護基、例えばシラニル基、例としてはトリメチルシラニル；
Ｒf＝シラニル保護基、例えばトリメチルシラニル；
Ｒg＝水素またはシラニル保護基、例えばトリメチルシラニル；
Ｚ＝アルデヒドＺＣＨＯ（ここで、Ｚはアルキル、アリールまたはヘテロシクリル；好ましくはフェニルである）の基；
Ｈａｌ＝ハロゲン原子、好ましくはクロロまたはブロモ；
Ｒ、Ｒ1、Ａ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6＝上記と同義。
【０１３９】
下記の実施例は本発明を説明する。温度はすべて摂氏度（℃）で示す。
【０１４０】
実施例１
Ｎ，Ｎ′−ジメチルアセトアミド１ml中のフェニルスルファニル−酢酸１０１mg（０．６mmol）の溶液に、１，１′−カルボニルジイミダゾール９７mg（０．６mmol）を加え、反応混合物をアルゴン雰囲気下に２０°で０．５時間撹拌した。黄色の溶液に、（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−８−オキソ−３−（３−ピリジン−１−イウム−１−イル−プロペニル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸塩化物一塩酸塩１９５mg（０．５mmol）を加え、撹拌を２０°で２時間続けた。褐色の反応混合物を、激しく撹拌したジエチルエーテル２５mlに加え、褐色の沈殿物を形成させた。溶媒をデカントして、不溶残渣を、ジエチルエーテル２５mlで再び撹拌し、次に濾過により単離した。褐色の固形物を、２０％水性アセトニトリル約１０mlに取り、この溶液を、溶離のために０〜３０％水性アセトニトリルのグラジエントを使用してＭＣＩゲルＣＨＰ２０Ｐ（三菱化学社製）のクロマトグラフィーによる精製に付した。生成物含有画分を真空下に濃縮し、凍結乾燥して、（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−８−オキソ−７−（２−フェニルスルファニル−アセチルアミノ）−３−（３−ピリジン−１−イウム−１−イル−プロペニル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート１３５mg（５８％）を明黄色の固形物として得た。
0004033630.tif 000030
【０１４１】
【化５１】
0004033630.tif 000031
【０１４２】
上記で使用した出発材料は、下記の方法で調製した：
（ａ）ジクロロメタン１２０ml中の（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−（３−ヨード−プロペニル）−８−オキソ−７−トリメチルシラニルアミノ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−４−カルボン酸トリメチルシラニルエステル２０．０ｇの溶液に、ピリジン１１．３ml（０．１４mol）を０°で５時間かけて加え、反応混合物を０°で２２時間撹拌した。次に、イソプロパノール１６０mlを加え、撹拌を１時間続けた。不均質な混合物を、真空下に蒸発させ、暗褐色の残渣を、水約１００mlに懸濁し、溶離剤として０〜２０％水性アセトニトリルのグラジエントを使用してＭＣＩゲルのクロマトグラフィーにより精製した。生成物含有画分を真空下に濃縮し、残留物をアセトン３００mlと共に撹拌し、不溶材料を濾過により単離して、（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−８−オキソ−３−（３−ピリジン−１−イウム−１−イル−プロペニル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート５．９２ｇ（４７％）を淡黄褐色の固形物として得た。
0004033630.tif 000032
【０１４３】
（ｂ）メタノール１０ml中のこの物質１．５９ｇ（１０mmol）の懸濁液を、２０°で１０分間撹拌した。混合物を０°に冷却し、ジエチルエーテル中の塩酸４N溶液３mlを加え、撹拌を０°で１時間続けた。不溶物質を濾過により単離して、（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−８−オキソ−３−（３−ピリジン−１−イウム−１−イル−プロペニル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸塩化物一塩酸塩１．５０ｇ（７７％）を淡黄褐色の固形物として得た。
0004033630.tif 000033
【０１４４】
実施例２
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．４ml中の（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−ブロモ−アセチルアミノ）−８−オキソ−３−（３−ピリジン−１−イウム−１−イル−プロペニル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸ブロミド８８mg（０．２mmol）の溶液に、２−メルカプト−ベンゾチアゾール３７mg（０．２２mmol）およびトリエチルアミン２２mg（０．２２mmol）を加えた。褐色の溶液を２０°で１時間撹拌し、次にジエチルエーテル２０mlに撹拌しながら滴下して加え、撹拌を１時間続けた。固形物質を濾過により収集し、実施例１の記載と同様な方法により、ＭＣＩゲルクロマトグラフィーで精製して、（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−（３−ピリジン−１−イウム−１−イル−プロペニル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート３８mgを淡黄色の固形物として得た。
0004033630.tif 000034
【０１４５】
【化５２】
0004033630.tif 000035
【０１４６】
上記で使用した出発物質は、下記の方法で調製した：
（ａ）ジクロロメタン１０ml中の（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−８−オキソ−３−（３−ピリジン−１−イウム−１−イル−プロペニル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート３１７mg（１．０mmol）の懸濁液に、Ｎ，Ｏ−ビス−トリメチルシラニル−トリフルオロアセトアミド０．８ml（３．０mmol）を加え、混合物を２０°で１５分間撹拌した。ブロモアセチルブロミド２０２mg（１．０mmol）を加えた後、撹拌を２０°で１時間続けた。不均質な混合物を、水０．１mlを含有するジエチルエーテル２００mlに撹拌しながら加えた。２０°で１時間撹拌した後、微細固形物を濾過により単離して、（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−ブロモ−アセチルアミノ）−８−オキソ−３−（３−ピリジン−１−イウム−１−イル−プロペニル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸臭化物４２０mg（８１％）を明褐色の結晶として得た。
0004033630.tif 000036
【０１４７】
実施例３〜６
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−ブロモ−アセチルアミノ）−８−オキソ−３−（３−ピリジン−１−イウム−１−イル−プロペニル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸ブロミドを、実施例２に記載の手順に同様な方法で付したが、２−メルカプト−ベンゾチアゾールを、それぞれ５−エトキシカルボニル−２−メルカプト−４−メチル−チアゾール、２−メルカプト−ピリジン、２−メルカプト−ピリミジンまたは２，４，５−トリクロロチオフェノールと代えて、下記の化合物を淡黄色の固形物として得た：
【０１４８】
【表４】
0004033630.tif 000037
【０１４９】
実施例７〜２１
実施例１に記載の手順と同様な方法により操作して、
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−（２−メチル−ピリジン−１−イウム−１−イル）−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸塩化物一塩酸塩、
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−（３−ヒドロキシ−ピリジン−１−イウム−１−イル）−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸塩化物一塩酸塩、
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−８−オキソ−３−〔３−〔４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピリジン−１−イウム−１−イル〕−プロペニル〕−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸塩化物一塩酸塩、
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−８−オキソ−３−（３−キノリン−１−イウム−１−イル−プロペニル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸塩化物一塩酸塩、および
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−（１−メチル−ピロリジン−１−イウム−１−イル）−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸塩化物一塩酸塩を、ナフタレン−２−イルスルファニル酢酸により、およびフェニルスルファニル酢酸によりそれぞれアシル化し、そして
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−（４−メチル−モルホリン−４−イウム−４−イル）−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸塩化物一塩酸塩、
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−８−オキソ−３−（３−トリメチルアンモニオ−プロペニル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸塩化物一塩酸塩、
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−（カルバモイルメチル−ジメチル−アンモニオ）−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸塩化物一塩酸塩、
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−（ベンゾイミダゾール−１−イルアミノ）−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸二塩酸塩、および
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−８−オキソ−３−（３−ピロリジン−１−イル−プロペニル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸二塩酸塩をナフタレン−２−イルスルファニル酢酸によりそれぞれアシル化して、下記の化合物を淡黄色の固形物として得た：
【０１５０】
【表５】
0004033630.tif 000038
【０１５１】
【表６】
0004033630.tif 000039
【０１５２】
上記で使用した出発材料は、下記の方法で調製した：
（ａ）（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−（３−ヨード−プロペニル）−８−オキソ−７−トリメチルシラニルアミノ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸トリメチルシラニルエステルを、実施例１（ａ、ｂ）に記載の手順と同様な方法に付したが、ピリジンを、２−メチル−ピリジン、３−ヒドロキシ−ピリジン、４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピリジン、キノリン、１−メチル−ピロリジン、４−メチル−モルホリン、トリメチルアミン、２−ジメチルアミノ−アセトアミド、ベンゾイミダゾールまたはピロリジンに代えて、下記の化合物を淡黄褐色の結晶質固形物として得た：
【０１５３】
【表７】
0004033630.tif 000040
【０１５４】
【表８】
0004033630.tif 000041
【０１５５】
実施例２２
ジクロロメタン１５ml中の（Ｚ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−（３−アセトキシ−プロペニル）−７−〔２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸２．４９ｇ、ヘキサメチルジシラザン１．６２ｇおよびサッカリン０．０７ｇの混合物を、還流温度で２時間加熱した。形成された透明な溶液を０°に冷却し、ヨードトリメチルシラン２．６０ｇを加えた。混合物を０°で１８時間撹拌した。このようにして形成された（６Ｒ，７Ｒ）−３−（３−ヨード−プロペニル）−７−〔２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸に、ピリジン２．０mlを加え、撹拌を０°で８時間続けた。不均質な混合物を２−プロパノール２０mlにより処理し、０°で１時間撹拌した。ジエチルエーテル８mlを加えた後、撹拌を０．５時間続け、不溶物質を濾過により単離した。黄色の固形物を、溶離剤として０〜３０％水性アセトニトリルを使用して、実施例１の記載と同様な方法によりＭＣＩゲルのクロマトグラフィーに付して、生成物含有画分を凍結乾燥した後、（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−（３−ピリジン−１−イウム−１−イル−プロペニル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート０．５９ｇを淡黄色の固形物として得た。
0004033630.tif 000042
【０１５６】
【化５３】
0004033630.tif 000043
【０１５７】
上記で使用した出発物質は、下記の方法で調製した：
（ａ）Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド８０ml中のナフタレン−２−イルスルファニル酢酸１０．５ｇ（４８mmol）の溶液に、１，１′−カルボニルジイミダゾール７．８ｇ（４８mmol）を加え、反応混合物を、アルゴン雰囲気下に２０°で０．５時間撹拌した。黄色の溶液に、（ＺおよびＥ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−（３−アセトキシ−プロペニル）−７−アミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸１１．９３ｇ（０．５mmol）を加え、撹拌を２０°で３時間続けた。褐色の溶液を酢酸エチル（０．５リットル）で稀釈し、１N塩酸（０．２リットル）および水（５×０．１リットル）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発させた。残留する物質を酢酸エチルから結晶化して、（Ｚ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−（３−アセトキシ−プロペニル）−７−〔２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸１１．７ｇ（５８％）を明褐色の固形物として得た。
0004033630.tif 000044
【０１５８】
実施例２３〜２５
実施例１に記載の手順と同様な方法により操作して、（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸一ヨウ化水素酸塩を、ナフタレン−２−イルスルファニル酢酸、ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル酢酸および（３，５−ジメチル−フェニルスルファニル）酢酸によりそれぞれアシル化して、下記の化合物を淡黄色の固形物として得た：
【０１５９】
【表９】
0004033630.tif 000045
【０１６０】
上記で使用した出発物質は、下記の方法で調製した：
（ａ）アセトニトリル３０ml中の４−ヒドロキシ−ピペリジン２．０ｇ、ヘキサメチル−ジシラザン１．６１ｇおよびサッカリン０．１５ｇの溶液を、８０°で２時間加熱し、生成したアンモニアガスを、反応装置の中に窒素ガスを通してガス抜きをした。溶液を０°に冷却し、次にジクロロメタン３０ml中の（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−（３−ヨード−プロペニル）−８−オキソ−７−トリメチル−シラニルアミノ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−４−カルボン酸トリメチルシラニルエステル５．２ｇの氷冷溶液に加え、暗色の反応混合物を０°で４時間撹拌した。次にイソプロパノール３０mlを加え、撹拌を２０°で１時間続けた。不均質の混合物を０°で１５時間保持し、生成した沈殿物を濾過により単離した。暗褐色の固形物を、水５０mlに溶解し、溶液のｐＨを、４７％水性ヨウ化水素酸の添加により２．５に調整した。生成した沈殿物を濾過により単離し、水３０mlで洗浄し、乾燥して、（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸ヨウ化物一ヨウ化水素酸塩０．４ｇを明褐色の固形物として得た。
0004033630.tif 000046
【０１６１】
実施例２６〜３２
実施例１に記載の手順と同様な方法により操作して、
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−８−オキソ−３−（３−ピリジン−１−イウム−１−イル−プロペニル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸塩化物一塩酸塩、
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−（２−メチル−ピリジン−１−イウム−１−イル）−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸塩化物一塩酸塩、および
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−（１−メチル−ピロリジン−１−イウム−１−イル）−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸塩化物一塩酸塩を、（３，５−ジメチル−フェニルスルファニル）酢酸によりアシル化し、
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−（カルバモイルメチル−ジメチル−アンモニオ）−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸塩化物一塩酸塩を、（３，５−ジメチル−フェニルスルファニル）酢酸、ピリジン−４−イルスルファニル酢酸、２−（ビフェニル−４−イルスルファニル）酢酸および２−（４′−メトキシ−ビフェニル−４−イルスルファニル）酢酸によりそれぞれアシル化して、下記の化合物を淡黄色の固形物として得た：
【０１６２】
【表１０】
0004033630.tif 000047
【０１６３】
上記で使用した出発物質は、下記の方法で調製した：
（ａ）エタノール１０ml中の４′−メトキシ−ビフェニル−４−チオール４．３０ｇおよびエチル２−ブロモ−アセタート３．３４ｇの溶液に、エタノール２０ml中の水酸化カリウム１．１２ｇの溶液を５分間かけて加えた。反応混合物を２０°で４時間撹拌し、次に水酸化カリウム１．６８ｇおよび水３mlを加え、撹拌を２０°で１５時間続けた。混合物を氷／水１５０mlに注ぎ、混合物のｐＨを、３N塩酸の添加により２にした。沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥して、２−（４′−メトキシ−ビフェニル−４−イルスルファニル）酢酸４．２１ｇを白色の結晶として得た。
0004033630.tif 000048
【０１６４】
実施例３３〜４３
実施例１に記載の手順と同様な方法により操作して、
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−〔（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−ジメチル−アンモニオ〕−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸塩化物一塩酸塩、および
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−（１−アゾニア−ビシクロ〔２．２．２〕オクタ−１−イル）−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸塩化物一塩酸塩を、ナフタレン−２−イルスルファニル酢酸によりアシル化し、
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−（４−カルバモイル−ピリジン−１−イウム−１−イル）−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸塩化物一塩酸塩を、（３，５−および（３，４−ジメチル−フェニルスルファニル）酢酸によりアシル化し、
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−（１，４−ジメチル−ピペラジン−１−イウム−１−イル）−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸塩化物二塩酸塩を、ナフタレン−２−イルスルファニル酢酸、ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル酢酸および（３，４−ジメチル−フェニルスルファニル）酢酸によりアシル化し、そして
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−〔（２−ヒドロキシ−エチル）−ジメチル−アンモニオ〕−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸塩化物一塩酸塩を、ナフタレン−２−イルスルファニル酢酸、ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル酢酸、（３，４−および（３，５−ジメチル−フェニルスルファニル）酢酸によりそれぞれアシル化して、下記の化合物を淡黄色の固形物として得た：
【０１６５】
【表１１】
0004033630.tif 000049
【０１６６】
【表１２】
0004033630.tif 000050
【０１６７】
上記で使用した出発物質は、下記の方法で調製した：
（ａ）（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−（３−ヨード−プロペニル）−８−オキソ−７−トリメチルシラニルアミノ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−４−カルボン酸トリメチルシラニルエステルを、実施例１（ａ、ｂ）に記載の手順と同様な方法に付したが、ピリジンを、１−アザ−ビシクロ〔２．２．２〕オクタン、１，４−ジメチル−ピペラジンに代えるか、または実施例２３〜２５（ａ）に記載の手順と同様な方法に付したが、トリメチル−シラニル化４−ヒドロキシ−ピペリジンを、トリメチル−シラニル化４−カルバモイル−ピリジン、２，２−ジメチル−３−ジメチルアミノ−１−プロパノール若しくは２−ジメチルアミノ−エタノールにそれぞれ代えて、下記の化合物を淡黄褐色の結晶性固形物として得た：
【０１６８】
【表１３】
0004033630.tif 000051
【０１６９】
実施例４４〜５５
実施例１に記載の手順と同様な方法により操作して、
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−（４−メチル−モルホリン−４−イウム−４−イル）−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸塩化物一塩酸塩を、
（３，５−ジメチル−フェニルスルファニル）酢酸、
ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル酢酸、
（１Ｈ−インドール−４−イルスルファニル）酢酸、
〔４−（１，１−ジメチルエチル）−フェニルスルファニル〕酢酸、
（４−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）酢酸、
（２−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）酢酸、
（３，４−ジメチル−フェニルスルファニル）酢酸、
フェニルメチルスルファニル酢酸、
１，１−ジメチルエチルスルファニル酢酸、
シクロヘキシルスルファニル酢酸、
ブチルスルファニル酢酸および
（ビフェニル−４−イルスルファニル）酢酸によりそれぞれアシル化して、下記の化合物を淡黄色の固形物として得た：
【０１７０】
【表１４】
0004033630.tif 000052
【０１７１】
【表１５】
0004033630.tif 000053
【０１７２】
実施例５６〜８１
実施例１に記載の手順と同様な方法により操作して、
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−〔（１Ｒ，２Ｓおよび〔（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−１−イウム−１−イル〕−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート一ヨウ化水素酸塩、ならびに
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−（４−アザ−１−アゾニア−ビシクロ〔２，２，２〕オクタ−１−イル）−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート二ヨウ化水素酸塩を、ナフタレン−２−イルスルファニル酢酸、ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル酢酸および（３，５−ジメチル−フェニルスルファニル）酢酸によりそれぞれアシル化し、
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−〔（３−ヒドロキシ−プロピル）−ジメチル−アンモニオ〕−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート一ヨウ化水素酸塩、
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−（２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−ピリミド〔１，２−ａ〕アゼピン−１−イウム−１−イル〕−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート一ヨウ化水素酸塩、および
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−〔（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−ジメチル−アンモニオ〕−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート一ヨウ化水素酸塩を、ナフタレン−２−イルスルファニル酢酸およびベンゾチアゾール−２−イルスルファニル酢酸によりそれぞれアシル化し、
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−〔（ビス−２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アンモニオ〕−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート一ヨウ化水素酸塩、
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−〔（cis−および（trans−４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−１−イウム−１−イル）−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート一ヨウ化水素酸塩、ならびに
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−（４−カルバモイルメチル−ピリジン−１−イウム−１−イル）−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート一ヨウ化水素酸塩を、ナフタレン−２−イルスルファニル酢酸および（３，５−ジメチル−フェニルスルファニル）酢酸によりそれぞれアシル化し、
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−（カルボキシメチル−ジメチル−アンモニオ）−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート一ヨウ化水素酸塩、
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−（４−ジメチルアミノ−ピリジン−１−イウム−１−イル）−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート一ヨウ化水素酸塩、
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−（４−カルボキシメチルスルファニル−ピリジン−１−イウム−１−イル）−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート一ヨウ化水素酸塩、
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−（４−メチル−ピリジン−−１−イウム−１−イル）−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート一ヨウ化水素酸塩、および
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−〔〔（Ｓ）−１−カルボキシ−２−フェニル−エチル〕−ジメチル−アンモニオ〕−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート一ヨウ化水素酸塩を、ナフタレン−２−イルスルファニル酢酸によりそれぞれアシル化し、
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−〔４−〔Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−カルバモイルメチル〕−ピリジン−１−イウム−１−イル〕−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート一ヨウ化水素酸塩を、（３，５−ジメチル−フェニルスルファニル）酢酸によりアシル化し、
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−〔４−〔Ｎ−〔２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル〕−カルバモイルメチル〕−ピリジン−１−イウム−１−イル〕−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート一ヨウ化水素酸塩を、ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル酢酸によりアシル化し、そして
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−（カルバモイルメチル−ジメチル−アンモニオ）−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート一ヨウ化水素酸塩を、（（Ｚ）−２−シアノ−ビニルスルファニル）酢酸によりアシル化して、下記の化合物を淡黄色の固形物として得た：
【０１７３】
【表１６】
0004033630.tif 000054
【０１７４】
【表１７】
0004033630.tif 000055
【０１７５】
【表１８】
0004033630.tif 000056
【０１７６】
上記で使用した出発物質は、下記の方法で調製した：
（ａ）ジクロロメタン０．２２リットル中の（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−（３−ヨード−プロペニル）−８−オキソ−７−トリメチルシラニルアミノ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−４−カルボン酸トリメチルシラニルエステル３０．６ｇ（０．０６mol）の溶液に、アセトニトリル０．１５リットル中の１，４−ジアゾビシクロ〔２．２．２〕オクタン１６．８ｇ（０．１５mol）の溶液を０°で５分間かけて加えた。暗色の反応混合物を０°で４時間撹拌し、次に２−プロパノール０．１５リットルを３分間かけて加え、沈殿物を形成させた。撹拌を０．５時間続けた後、沈殿した物質を濾取し、２−プロパノール０．１リットルで洗浄し、乾燥した。精製するために、この材料を水０．５リットルに溶解し、溶液のｐＨを４７％ヨウ化水素酸水溶液の添加により２．５に調整した。２０°で１５分間撹拌した後、褐色の沈殿物を濾取し、透明な溶液を真空下で０．２５リットルまで濃縮した。２−プロパノール１．８リットルを加えて生成した沈殿物を、濾過により単離した。粗生成物を水０．４リットルに再び溶解し、不溶剤物質を除去した後、溶液を０．２５リットルの容量まで濃縮し、２−プロパノール１．５リットルの添加により沈殿させて、（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−（４−アザ−１−アゾニア−ビシクロ〔２，２，２〕オクタン−１−イル）プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸二ヨウ化水素酸塩２０．４ｇを淡黄色の固形物として得た。
0004033630.tif 000057
【０１７７】
（ｂ）実施例５６〜８１（ａ）に記載の手順と同様な方法により操作して、（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−（３−ヨード−プロペニル）−８−オキソ−７−トリメチルシラニルアミノ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−４−カルボン酸トリメチルシラニルエステルを、
２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−ピリミド〔１，２−ａ〕アゼピン、
４−ジメチルアミノ−ピリジン、および
４−メチル−ピリジンとそれぞれ反応させ、ならびに実施例２３（ａ）に記載の手順と同様な方法により操作して、トリメチルシラニル化された
（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン、
３−ジメチルアミノ−１−プロパノール、
２−ジメチルアミノ−１，３−プロパンジオール、
（ビス−２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミン、
４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン、
ジメチルアミノ酢酸、
ピリジン−４−イルスルファニル酢酸、
２−ピリジン−４−イル−アセトアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−ピリジン−４−イル−アセトアミド、および
Ｎ−〔２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル〕−２−ピリジン−４−イル−アセトアミドとそれぞれ反応させて、下記の化合物を明褐色の固形物として得た：
【０１７８】
【表１９】
0004033630.tif 000058
【０１７９】
【表２０】
0004033630.tif 000059
【０１８０】
【表２１】
0004033630.tif 000060
【０１８１】
実施例８２
実施例２に記載の手順と同様な方法により操作して、（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−ブロモ−アセチルアミノ）−８−オキソ−３−（３−キノリン−１−イウム−１−イル−プロペニル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸臭化物を、２，４，５−トリクロロ−ベンゼンチオールと反応させて、（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（２，４，５−トリクロロ−フェニルスルファニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−３−（３−キノリン−１−イウム−１−イル−プロペニル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラートを淡黄色の固形物として得た。
0004033630.tif 000061
【０１８２】
上記で使用した出発物質は、下記の方法で調製した：
（ａ）実施例２（ａ）に記載の手順と同様な方法により操作して、（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−８−オキソ−３−（３−キノリン−１−イウム−１−イル−プロペニル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸塩化物一塩酸塩を、ブロモアセチルブロミドと反応させて、（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−ブロモ−アセチルアミノ）−８−オキソ−３−（３−キノリン−１−イウム−１−イル−プロペニル）−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸臭化物を明褐色の固形物として得た。
0004033630.tif 000062
【０１８３】
実施例８３〜１０２
実施例２に記載の手順と同様な方法により操作して、（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−ブロモ−アセチルアミノ）−３−〔３−（４−メチル−モルホリン−４−イウム−４−イル）−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸臭化物を、
ベンゾオキサゾール−２−チオール、
２，４，５−トリクロロ−ベンゼンチオール、
２−メトキシ−ベンゼンチオール、
３，５−ジメトキシ−ベンゼンチオール、
３−メルカプト−安息香酸、
４−メルカプト−安息香酸、
（２−メルカプト−フェニル）−メタノール、
３，４−ジメトキシ−ベンゼンチオール、
２−フェノキシ−ベンゼンチオール、
４−アセチルアミノ−ベンゼンチオール、
４−（４−クロロフェノキシ）−ベンゼンチオール、
６−メルカプト−ナフタレン−２−カルボン酸、および
７−メルカプト−４−メチル−クロメン−２−オンによりそれぞれ反応させ、そして（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−ブロモ−アセチルアミノ）−３−〔３−（カルバモイルメチル−ジメチル−アンモニオ）−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸臭化物を、
ベンゾオキサゾール−２−チオール、
ベンゾチアゾール−２−チオール、
２，４，５−トリクロロ−ベンゼンチオール、
６−メルカプト−ナフタレン−２−カルボン酸、
７−メルカプト−４−メチル−クロメン−２−オン、
ベンゾチアゾール−２−チオール、および
rac−５−（４−メルカプト−フェニル）−ピペリジン−２−オンとそれぞれ反応させて、下記の化合物を淡黄色の固形物として得た：
【０１８４】
【表２２】
0004033630.tif 000063
【０１８５】
【表２３】
0004033630.tif 000064
【０１８６】
【表２４】
0004033630.tif 000065
【０１８７】
上記で使用した出発物質は、下記の方法で調製した：
（ａ）実施例２（ａ）に記載の手順と同様な方法により操作して、
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−（４−メチル−モルホリン−４−イウム−４−イル）−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸塩化物一塩酸塩、および
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−３−〔３−（カルバモイルメチル−ジメチル−アンモニオ）−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸塩化物一塩酸塩をブロモアセチルブロミドと反応させて、
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−ブロモ−アセチルアミノ）−３−〔３−（４−メチル−モルホリン−４−イウム−４−イル）−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸臭化物、
0004033630.tif 000066
および
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−ブロモ−アセチルアミノ）−３−〔３−（カルバモイルメチル−ジメチル−アンモニオ）−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸臭化物、
0004033630.tif 000067
をそれぞれ明褐色の固形物として得た。
【０１８８】
実施例１０３〜１０４
実施例２に記載の手順と同様な方法により操作したが、トリエチルアミンを当モル量の４−メチル−モルホリンと代えて、（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−ブロモ−および（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−ヨード−アセチルアミノ）−３−〔３−（４−カルバモイルメチル−１，４−ジアゾニア−ビシクロ〔２．２．２〕オクタン−４−イル）−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラートを、ベンゾチアゾール−２−チオールおよび３，５−ジメチル−ベンゼンチオールとそれぞれ反応させた。ＭＣＩゲルＣＨＰ２０Ｐのクロマトグラフィーによる精製の間、溶離は、まず０．５％水性塩化ナトリウム水溶液で行い、その後、０〜３０％水性アセトニトリルのグラジエントを使用した。生成物含有画分は、真空下に濃縮し、凍結乾燥し、得られた無定形生成物を酢酸エチルで磨砕して、下記の生成物を明褐色の固形物として得た：
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔３−（４−カルバモイルメチル−１，４−ジアゾニア−ビシクロ〔２．２．２〕オクタ−４−イル）−プロペニル〕−７−〔２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート塩化物。
0004033630.tif 000068
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔３−（４−カルバモイルメチル−１，４−ジアゾニア−ビシクロ〔２．２．２〕オクタ−４−イル）−プロペニル〕−７−〔２−（３，５−ジメチル−フェニルスルファニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート塩化物
0004033630.tif 000069
【０１８９】
上記で使用した出発物質は、下記の方法で調製した：
（ａ）Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１０ml中の１，４−アザ−ビシクロ〔２．２．２〕オクタン１．１２ｇの氷冷溶液に、２−ヨード−アセトアミド１．８５ｇを加えた。溶液を２０°で３時間撹拌し、次に酢酸エチル０．１５リットルを一部づつ加えた。混合物を１時間撹拌した後、結晶を濾過により単離し、酢酸エチル０．１リットルで十分に洗浄し、乾燥して、４−カルバモイルメチル−１−アザ−４−アゾニア−ビシクロ〔２．２．２〕オクタンヨウ化物２．９ｇを白色の結晶として得た。
0004033630.tif 000070
【０１９０】
（ｂ）実施例２３〜２５（ａ）に記載の手順と同様な方法により操作して、４−カルバモイルメチル−１−アザ−４−アゾニア−ビシクロ〔２．２．２〕オクタンヨウ化物を、アセトニトリル中のヘキサメチルジシラザンによりシラニル化して、次に
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−（３−ヨード−プロペニル）−８−オキソ−７−トリメチルシラニルアミノ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−４−カルボン酸トリメチルシラニルエステルと反応させて、（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−（４−カルバモイルメチル−１，４−ジアゾニア−ビシクロ〔２．２．２〕オクタン−４−イル）−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−４−カルボキシラートヨウ化物一ヨウ化水素酸塩を明黄色の固形物として得た。
0004033630.tif 000071
【０１９１】
（ｃ）ジクロロメタン／アセトニトリル（１：１）８ml中の（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−（４−カルバモイルメチル−１，４−ジアゾニア−ビシクロ〔２．２．２〕オクタン−４−イル）−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−４−カルボキシラートヨウ化物一ヨウ化水素酸塩０．６６ｇの懸濁液に、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシラニル）トリフルオロアセトアミド１．３mlを加え、混合物を２０°で１時間撹拌した。反応混合物を０°に冷却した後、ブロモアセチルブロミド０．３５mlを加え、撹拌を３０分間続けた。溶液を、水０．１mlを含有するジエチルエーテル０．１５リットルに滴下した。混合物を２０°で０．５時間撹拌し、続いて沈殿物を濾過により単離し、ジエチルエーテル３０mlで洗浄し、乾燥した。褐色の固形物を水１０mlに懸濁した。２NＮａＯＨの添加によりｐＨを２．５に調整した後、２−プロパノール０．１５リットルを加え、混合物を２０°で０．５時間撹拌した。沈殿物を濾取し、ジエチルエーテル３０mlで洗浄し、乾燥して、（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−ブロモ−および（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−（２−ヨード−アセチルアミノ）−３−〔３−（４−カルバモイルメチル−１，４−ジアゾニア−ビシクロ〔２．２．２〕オクタン−４−イル）−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラートの混合物０．４８ｇを明褐色の粉末として得た。
MS (ISP): 528.4 (M+H- (79Br- 生成物)) 576.2 (M+H+ (I- 生成物))
【０１９２】
実施例１０５
実施例１に記載の手順と同様な方法により操作して、（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−（カルバモイルメチル−ジメチル−アンモニオ）−プロペニル〕−８−オキソ−８−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸塩化物一塩酸塩を、（Ｅ）−〔２，５−ジクロロ−４−（２−tert−ブトキシ−カルボニル−ビニル）−フェニルスルファニル〕酢酸によりアシル化し、粗反応混合物を、溶離のために０〜５０％水性アセトニトリルのグラジエントを使用して、ＭＣＩゲルＣＨＰ２０Ｐのクロマトグラフィーにより精製した後、（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔３−（（Ｅ）−カルバモイルメチル−ジメチル−アンモニオ）−プロペニル〕−７−〔（Ｅ）−２−〔２，５−ジクロロ−４−（２−tert−ブトキシカルボニル−ビニル）−フェニルスルファニル〕−アセチルアミノ〕−８−オキソ−８−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラートを淡黄色の固形物として得た。ジクロロメタン４ml中のこの物質０．２５ｇ／アニソール０．５ml／トリフルオロ酢酸２mlの溶液を、２０°で２時間撹拌した。溶液を真空下に蒸発させ、油状の残渣をジエチルエーテル５０mlにより磨砕して、（６Ｒ，７Ｒ）−３−（Ｅ）−カルバモイルメチル−ジメチル−アンモニオ）−プロペニル〕−７−〔（Ｅ）−２−〔４−（２−カルボキシ−ビニル）−２，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−８−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸一トリフルオロ酢酸塩０．２４ｇを淡黄色の固形物として得た。
0004033630.tif 000072
【０１９３】
実施例１０６〜１０８
実施例１０５に記載の手順と同様な方法により操作して、
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−（４−メチル−モルホリン−４−イウム−４−イル）−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸塩化物一塩酸塩、
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−〔（ビス−２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アンモニオ〕−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート一ヨウ化水素酸塩、および
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−（４−アザ−１−アゾニア−ビシクロ〔２．２．２〕オクタ−１−イル）−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート二ヨウ化水素酸塩を、（Ｅ）−２−〔２，５−ジクロロ−４−（２−tert−ブトキシカルボニル−ビニル）−フェニルスルファニル）〕酢酸によりアシル化し、tert−ブチルエステルを開裂させた後、
（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｅ）−２−〔４−（２−カルボキシ−ビニル）−２，５−ジクロロ−フェニルスルファニル〕−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−３−（４−メチル−モルホリン−４−イウム−４−イル）−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸一トリフルオロ酢酸塩、
0004033630.tif 000073
（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｅ）−３−〔（ビス−２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アンモニオ〕−プロペニル〕−７−〔（Ｅ）−２−〔４−（２−カルボキシ−ビニル）−２，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸酸一トリフルオロ酢酸塩、
0004033630.tif 000074
および
（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｅ）−３−（４−アザ−１−アゾニア−ビシクロ〔２．２．２〕オクタ−１−イル）−プロペニル〕−７−〔（Ｅ）−２−〔４−（２−カルボキシ−ビニル）−２，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸二トリフルオロ酢酸塩、
0004033630.tif 000075
をそれぞれ淡黄色の固形物として得た。
【０１９４】
実施例１０９
実施例１０５に記載の手順と同様な方法により操作して、
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−（４−メチル−モルホリン−４−イウム−４−イル）−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸塩化物一塩酸塩を、（Ｅ）−２−〔４−〔２−（tert−ブトキシカルボニルメチル−カルバモイル）−ビニル〕−２，５−ジクロロ−フェニルスルファニル〕酢酸によりアシル化し、tert−ブチルエステルを開裂させた後、
（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−〔４−〔２−（Ｅ）−２−（カルボキシメチル−カルバモイル）−ビニル〕−２，５−ジクロロ−フェニルスルファニル〕−アセチルアミノ〕−３−〔（Ｅ）−３−（４−メチル−モルホリン−４−イウム−４−イル）−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩を淡黄色の固形物として得た。
0004033630.tif 000076
【０１９５】
実施例１１０
実施例１０５に記載の手順と同様な方法により操作して、（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−（カルバモイルメチル−ジメチル−アンモニオ）−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸塩化物一塩酸塩を、（Ｅ）−２−〔４−（２−tert−ブトキシカルボニル−ビニル）−フェニルスルファニル〕酢酸によりアシル化し、tert−ブチルエステルを開裂した後、（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｅ）−３−（カルバモイルメチル−ジメチル−アンモニオ）−プロペニル〕−７−〔（Ｅ）−２−〔４−（２−カルボキシ−ビニル）−フェニルスルファニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−８−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸一トリフルオロ酢酸塩を淡黄色の固形物として得た。
0004033630.tif 000077
【０１９６】
上記で使用した出発物質は、下記の方法で調製した：
（ａ）ジクロロメタン５０ml中の（４−ホルミル−フェニルスルファニル）酢酸エチルエステル２．２４ｇおよび（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸tert−ブチルエステル４．７２ｇの溶液を、２０°で１５時間保持した。溶媒を真空下に蒸発させ、残留油状物を、溶離剤としてジクロロメタン／ヘキサン（１：１）を使用して、シリカゲルのクロマトグラフィーに付して、（Ｅ）−２−〔４−（２−tert−ブトキシカルボニル−ビニル）−フェニルスルファニル〕酢酸エチルエステル２．５３ｇを無色の油状物として得た。テトラヒドロフラン２０ml中のこの物質の溶液に、２N水酸化ナトリウム水溶液８mlを加え、混合物を２０°で２時間撹拌した。透明な溶液を酢酸エチル２０mlで稀釈し、次に水３０mlで抽出した。水性相を氷で冷却し、３NＨＣｌの添加によりｐＨ２．８に酸性化し、混合物を酢酸エチル６０mlで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発させ、残渣を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して、（Ｅ）−２−〔４−（２−tert−ブトキシカルボニル−ビニル）−フェニルスルファニル〕酢酸１．７８ｇを白色の結晶として得た。
0004033630.tif 000078
【０１９７】
実施例１１１〜１１３
実施例１０５に記載の手順と同様な方法により操作して、（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−（４−tert−ブトキシカルボニルメチル）−１，４−ジアゾニア−ビシクロ〔２．２．２〕オクタ−１−イル〕−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラートヨウ化物一ヨウ化水素酸塩を、
ナフタレン−２−イルスルファニル酢酸、
ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル酢酸、および
（３，５−ジメチル−フェニルスルファニル）酢酸によりそれぞれアシル化し、tert−ブチルエステルを開裂させた後、下記の化合物を淡黄色の固形物として得た:
【０１９８】
【表２５】
0004033630.tif 000079
【０１９９】
上記で使用した出発物質は、下記の方法で調製した：
（ａ）Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５０ml中の１，４−ジアザ−ビシクロ〔２．２．２〕オクタン５．６１ｇの氷冷溶液に、tert−ブチル２−ブロモ−アセタート７．３３mlを加えた。溶液を２０°で４時間撹拌し、次に酢酸エチル０．５リットルおよびジエチルエーテル０．３リットルを加えた。生成した沈殿物を濾過により単離し、酢酸エチル０．５リットルにより十分に洗浄し、乾燥して、１−tert−ブトキシカルボニルメチル−４−アザ−１−アゾニア−ビシクロ〔２．２．２〕オクタンブロミド１４．７ｇを白色の結晶として得た。
0004033630.tif 000080
【０２００】
（ｂ）  実施例２３〜２５（ａ）に記載の手順と同様な方法により操作して、１−tert−ブトキシカルボニルメチル−４−アザ−１−アゾニア−ビシクロ〔２．２．２〕オクタンブロミドを、アセトニトリル中のヘキサメチルジシラザンによりシラニル化し、続いて（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−（３−ヨード−プロペニル）−８−オキソ−７−トリメチルシラニルアミノ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−４−カルボン酸トリメチルシラニルエステルと反応させて、（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−（４−tert−ブトキシカルボニルメチル）−１，４−ジアゾニア−ビシクロ〔２．２．２〕オクタン−１−イル）−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラートヨウ化物一ヨウ化水素酸塩を明黄色の固形物として得た。
0004033630.tif 000081
【０２０１】
実施例１１４〜１１７
実施例１に記載の手順と同様な方法により操作して、
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−〔４−（４−モルホリン−４−イル−ブチル）−モルホリン−４−イウム−４−イル〕−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート二ヨウ化水素酸塩、および
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−〔ジメチル−（４−ジメチルアミノ−ブチル）−アンモニオ〕−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート二ヨウ化水素酸塩を、ナフタレン−２−イルスルファニル酢酸およびベンゾチアゾール−２−イルスルファニル酢酸によりそれぞれアシル化して、下記の化合物を淡黄色の固形物として得た：
【０２０２】
【表２６】
0004033630.tif 000082
【０２０３】
上記で使用した出発物質は、下記の方法で調製した：
（ａ）実施例５６〜８１（ａ）に記載の手順と同様な方法により操作して、（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−（３−ヨード−プロペニル）−８−オキソ−７−トリメチルシラニルアミノ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸トリメチルシラニルエステルを、４，４′−ブタン−１，４−ジイル−ビス−モルホリン、およびＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−１，４−ブタンジアミンとそれぞれ反応させて、
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−〔４−（４−モルホリン−４−イル−ブチル）−モルホリン−４−イウム−４−イル〕−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート二ヨウ化水素酸塩、
0004033630.tif 000083
および
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−〔ジメチル−（４−ジメチルアミノ−ブチル）−アンモニオ〕−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート二ヨウ化水素酸塩、
0004033630.tif 000084
を明褐色の固形物として得た。
【０２０４】
実施例１１８
実施例１に記載の手順と同様な方法により操作して、（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−〔３−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノアセトキシ−プロピル）−ジメチル−アンモニオ〕−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート一ヨウ化水素酸塩を、ナフタレン−２−イルスルファニル酢酸によりアシル化して、（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−アセチルアミノ〕−３−〔３−〔（３−tert−ブトキシカルボニルアミノアセトキシ−プロピル）−ジメチル−アンモニオ〕−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラートを得た。トリフルオロ酢酸０．５ml中のこの物質４０mgの溶液を、０°で２０分間撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させ、残渣を、ジエチルエーテル中の塩酸０．４N溶液１０mlにより０°で１時間磨砕した。白色の固形物を濾過により単離し、ジエチルエーテル２０mlで洗浄し、乾燥して、（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔３−〔（３−アミノアセトキシ−プロピル）−ジメチル−アンモニオ〕−プロペニル〕−７−〔２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸塩化物一塩酸塩３４mgを白色の固形物として得た。
0004033630.tif 000085
【０２０５】
上記で使用した出発物質は、下記の方法で調製した：
（ａ）ジクロロメタン０．２リットル中の３−ジメチルアミノ−１−プロパノール６．２ｇ、Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−グリシン１０．５ｇおよび４−ジメチルアミノ−ピリジン１．８ｇの氷冷溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド一塩酸塩１３．８ｇを加え、反応混合物を０°で４時間撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させ、残留油状物を、溶離剤として酢酸エチル／アセトン／トリエチルアミン（５：５：１）を使用して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付し、溶媒を蒸発させた後、tert−ブトキシカルボニルアミノ酢酸３−ジメチルアミノプロピルエステル１３．７ｇを無色の油状物として得た。
0004033630.tif 000086
【０２０６】
（ｂ）tert−ブトキシカルボニルアミノ酢酸３−ジメチルアミノプロピルエステルを、アセトニトリル中のヘキサメチルジシラザンおよびサッカリンにより処理し、得られた溶液を、ジクロロメタン中の（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−（３−ヨード−プロペニル）−８−オキソ−７−トリメチルシラニルアミノ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸トリメチルシラニルエステルと反応させ、実施例２３〜２５（ａ）に記載の手順と同様な方法により２−プロパノールを加えて、生成物を沈殿させた。水２０ml中の粗反応生成物５ｇの溶液は、ｐＨ６．２を示した。２−プロパノール５０mlを加えると、微細な沈殿物が生成し、それを濾過した。透明な溶液を真空下に濃縮して２０mlの容量にし、次に２−プロパノール３００mlにより撹拌しながら処理した。沈殿物を濾過により単離し、乾燥して、（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−〔（３−tert−ブトキシカルボニルアミノアセトキシ−プロピル）−ジメチル−アンモニオ〕−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート一ヨウ化水素酸塩１．０ｇを明褐色の固形物として得た。
0004033630.tif 000087
【０２０７】
実施例１１９〜１２２
実施例１１８に記載の手順と同様な方法により操作して、
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−〔（３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−ジメチル−アンモニオ〕−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート一ヨウ化水素酸塩を、ナフタレン−２−イルスルファニル酢酸およびベンゾチアゾール−２−イルスルファニル酢酸によりそれぞれアシル化し、そして
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−〔〔３−（tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピル〕−ジメチル−アンモニオ〕−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート一ヨウ化水素酸塩、および
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−〔４−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルカルバモイル）−ピリジン−１−イウム−１−イル〕−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート一ヨウ化水素酸塩を、ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル酢酸によりアシル化した。得られた生成物を、トリフルオロ酢酸およびジエチルエーテル中の塩酸０．４Ｎ溶液により処理して、下記の化合物を白色の固形物として得た：
【０２０８】
【表２７】
0004033630.tif 000088
【０２０９】
【表２８】
0004033630.tif 000089
【０２１０】
上記で使用した出発物質は、下記の方法で調製した：
（ａ）Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ′−トリメチル−１，３−プロパンジアミンおよび４−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルカルバモイル）−ピリジンを、アセトニトリル中のヘキサメチルジシラザンおよびサッカリンにより処理し、得られた溶液を、ジクロロメタン中の（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−（３−ヨード−プロペニル）−８−オキソ−７−トリメチルシラニルアミノ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−４−カルボン酸トリメチルシラニルエステルと反応させ、実施例２３〜２５（ａ）に記載の手順と同様な方法により２−プロパノールを加えて、生成物をそれぞれ沈殿させた。実施例１１８（ａ）に記載の手順と同様にして、２−プロパノールをｐＨ５〜７で加えて、粗反応生成物を水溶液から沈殿させて精製して、
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−〔（３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−ジメチル−アンモニオ〕−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート一ヨウ化水素酸塩、
0004033630.tif 000090
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−〔〔３−（tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピル〕−ジメチル−アンモニオ〕−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート一ヨウ化水素酸塩、
0004033630.tif 000091
および
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−〔４−〔３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルカルバモイル）ピリジン−１−イウム−１−イル〕−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート一ヨウ化水素酸塩を、それぞれ明褐色の固形物として得た。
0004033630.tif 000092
【０２１１】
（ｂ）６６％水性ジオキサン２００ml中のＮ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン１０．２ｇの溶液に、ジ炭酸ビス−（１，１−ジメチルエチル）エステル２４．１ｇおよび２N水酸化ナトリウム水溶液５０mlを加えた。混合物を２０°で１時間撹拌し、次に透明な溶液を、酢酸エチル３００mlおよび飽和塩化ナトリウム溶液２００mlに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発させて、粗Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−Ｎ′−tert−ブトキシカルボニル−１，３−プロパンジアミン１２．４ｇを無色の油状物として得た。
0004033630.tif 000093
【０２１２】
（ｃ）Ｎ，Ｎ，Ｎ′−トリメチル−１，３−プロパンジアミンおよびＮ−（３−アミノープロピル）−ピリジン−４−カルボキサミドを、上記に記載の手順と同様な方法に付して、
Ｎ′−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′−トリメチル−１，３−プロパンジアミンを無色の油状物として、
そして
Ｎ−〔３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル〕−ピリジン−４−カルボキサミドを白色の結晶として得た。
0004033630.tif 000094
【０２１３】
実施例１２３
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ml中の（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔３−〔（３−アミノ−プロピル）−ジメチル−アンモニオ〕−プロペニル〕−７−〔２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸塩化物一塩酸塩１２２mgの撹拌した懸濁液に、メタンイミド酸フェニルメチルエステル塩酸塩５２mgを３回に分けて２０°で１時間かけて加え、１部を加える毎にそれぞれテトラメチルグアニジン０．０４mlを同時に加えた。撹拌を１時間続け、次に反応混合物を、溶離のために０〜３０％水性アセトニトリルのグラジエントを使用してＭＣＩゲルＣＨＰ２０Ｐのクロマトグラフィーによる精製に付した。生成物含有画分を真空下に濃縮し、凍結乾燥し、残留した無定形の物質を、ジエチルエーテル中の塩酸０．４N溶液１０mlで磨砕した。白色の固形物を濾過により単離し、ジエチルエーテル２０mlで洗浄し、乾燥して、（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔３−〔３−（ホルムイミドイルアミノ−プロピル）−ジメチル−アンモニオ〕−プロペニル〕−７−〔２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸塩化物一塩酸塩を白色の固形物として得た。
0004033630.tif 000095
【０２１４】
実施例１２４
ジメチルスルホキシド２ml中の（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔３−〔（３−アミノ−プロピル）−ジメチル−アンモニオ〕−プロペニル〕−７−〔２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸塩化物一塩酸塩１２２mgの撹拌した懸濁液に、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−カルボキシイミドアミド一塩酸塩６０mg、続いてテトラメチルグアニジン０．０５mlを加えた。混合物を２０°で２時間撹拌し、次に溶離のために０〜３０％水性アセトニトリルのグラジエントを使用してＭＣＩゲルＣＨＰ２０Ｐのクロマトグラフィーによる精製に付した。生成物含有画分を真空下に濃縮し、凍結乾燥し、残留した無定形物質を、ジエチルエーテル中の塩酸の０．４N溶液１０mlで磨砕した。白色の固形物を濾過により単離し、ジエチルエーテル２０mlで洗浄し、乾燥して、（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔３−〔（３−グアニジノ−プロピル）−ジメチル−アンモニオ〕−プロペニル〕−７−〔２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸塩化物一塩酸塩を白色の固形物として得た。
0004033630.tif 000096
【０２１５】
実施例１２５〜１２６
実施例１２３に記載の手順と同様な方法により操作して、
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−アセチルアミノ〕−３−〔３−〔ジメチル−（３−メチルアミノ−プロピル）−アンモニオ〕−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸塩化物一塩酸塩および
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔３−〔４−（３−アミノ−プロピルカルバモイル）〕−ピリジン−１−イウム−１−イル〕−プロペニル〕−７−〔２−（ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸塩化物一塩酸塩を、メタンイミド酸フェニルメチルエステル塩酸塩と反応させて、
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−アセチルアミノ〕−３−〔３−〔〔３−（ホルムイミドイル−メチル−アミノ）プロピル〕−ジメチル−アンモニオ〕−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸塩化物一塩酸塩、
0004033630.tif 000097
および
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−アセチルアミノ〕−３−〔３−〔４−〔３−（ホルムイミドイルアミノ−プロピルカルバモイル）〕−ピリジン−１−イウム−１−イル〕−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸塩化物一塩酸塩、
0004033630.tif 000098
をそれぞれ白色の固形物として得た。
【０２１６】
実施例１２７〜１２８
実施例１２４に記載の手順と同様な方法により操作して、
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−アセチルアミノ〕−３−〔３−〔ジメチル−（３−メチルアミノ−プロピル）−アンモニオ〕−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸塩化物一塩酸塩、
および
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔３−〔４−（３−アミノ−プロピルカルバモイル）−ピリジン−１−イウム−１−イル〕−プロペニル〕−７−〔２−（ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−アセチルアミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸塩化物一塩酸塩を、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−カルボキシイミドアミド一塩酸塩と反応させて、
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−アセチルアミノ〕−３−〔３−〔ジメチル−〔３−（１−メチル−グアニジノ）−プロピル〕−アンモニオ〕−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸塩化物一塩酸塩、
0004033630.tif 000099
および
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（ベンゾチアゾール−２−イルスルファニル）−アセチルアミノ〕−３−〔３−〔４−（３−グアニジノ−プロピルカルバモイル）−ピリジン−１−イウム−イル〕−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸塩化物一塩酸塩
0004033630.tif 000100
をそれぞれ白色の固形物として得た。
【０２１７】
実施例１２９〜１３４
実施例２に記載の手順と同様な方法により操作したが、トリエチルアミンを当モル量の４−メチルモルホリンと代えて、
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｒ）−２−ブロモ−プロピオニルアミノ〕−３−〔３−（カルバモイルメチル−ジメチル−アンモニオ）−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラートを、
ベンゾチアゾール−２−チオール、
３，５−ジメチル−ベンゼンチオール、
６−メルカプト−ナフタレン−２−カルボン酸、および
７−メルカプト−４−メチル−クロメン−２−オンとそれぞれ反応させ、そして、
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｒ）−２−ブロモ−プロピオニルアミノ〕−３−〔３−（４−メチル−モルホリン−４−イウム−４−イル）−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラートを、
ベンゾチアゾール−２−チオール、および
３，５−ジメチル−ベンゼンチオールとそれぞれ反応させて、下記の化合物を淡黄色の固形物として得た。
【０２１８】
【表２９】
0004033630.tif 000101
【０２１９】
上記で使用した出発物質は、下記の方法で調製した：
（ａ）（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−（３−ヨード−プロペニル）−８−オキソ−７−トリメチルシラニルアミノ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−４−カルボン酸トリメチルシラニルエステルを、実施例２３〜２５（ａ）に記載の手順と同様な方法により反応させたが、４−ヒドロキシ−ピペリジンを２−ジメチルアミノ−アセトアミドと代えるか、または４−メチル−モルホリンと代えて反応させて、下記の化合物を明褐色の固形物として得た。
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−（カルバモイルメチル−ジメチル−アンモニオ）−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート一ヨウ化水素酸塩、
0004033630.tif 000102
（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−（４−メチル−モルホリン−４−イウム−４−イル）−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート一ヨウ化水素酸塩、
0004033630.tif 000103
【０２２０】
（ｂ）ジクロロメタン／アセトニトリル（１：１）２４ml中の（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−（カルバモイルメチル−ジメチル−アンモニオ）−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート一ヨウ化水素酸塩１．４ｇの懸濁液に、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシラニル）トリフルオロアセトアミド４mlを加え、混合物を２０°で０．５時間撹拌した。反応混合物を０°に冷却した後、（Ｒ）−２−ブロモ−プロピオニルクロリド２．０５ｇを加え、撹拌を５分間続けた。溶液を、水０．２mlを含有するジエチルエーテル０．５リットルに滴下して加えた。混合物を０．５時間撹拌し、続いて沈殿物を濾過により単離し、ジエチルエーテル５０mlで洗浄し、乾燥した。褐色の固形物を水５mlに懸濁した。２NＮａＯＨの添加によりｐＨを２．５に調整した後、２−プロパノール０．３リットルを加え、混合物を２０°で０．５時間撹拌した。沈殿物を濾取し、ジエチルエーテル５０mlで洗浄し、乾燥して、（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｒ）−２−ブロモ−プロピオニルアミノ〕−３−〔３−（カルバモイルメチル−ジメチル−アンモニオ）−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート１．３ｇを明褐色の粉末として得た。
0004033630.tif 000104
【０２２１】
（ｃ）（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔３−（４−メチル−モルホリン−４−イウム−４−イル）−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート一ヨウ化水素酸塩を、上記の記載と同様な手順に付して、（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｒ）−２−ブロモ−プロピオニルアミノ）−３−〔３−（４−メチル−モルホリン−４−イウム−４−イル）−プロペニル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラートを明黄色の固形物として得た。
0004033630.tif 000105
【０２２２】
下記の例は、本発明により提供されるセファロスポリン誘導体を含有する薬剤調製物を説明する。
【０２２３】
例Ａ
筋肉内投与用のドライアンプルの製造
プロペニルセファロスポリン１ｇの凍結乾燥物を、通常の方法で調製して、アンプルに充填した。アンプルの無菌水には、１０％プロピレングリコールを含有させた。投与の前に、凍結乾燥物を２％塩酸リドカイン水溶液２．５mlで処理した。
【０２２４】
活性成分は、上記実施例により調製された最終生成物のうちの１つである。
【０２２５】
例Ｂ
非経口投与用のドライアンプルの製造
場合によりカルバペネム系抗生剤０．２５〜８ｇ、またはβ−ラクタマーゼインヒビター０．２５〜８ｇと混合したプロペニルセファロスポリン誘導体０．２５〜８ｇの試料を、通常の方法で調製し、アンプルに下記のように充填した：
ａ）場合によりカルバペネム系抗生剤、またはβ−ラクタマーゼインヒビターと混合したプロペニルセファロスポリン誘導体の乾燥粉末（結晶性、無定形または凍結乾燥物の粉末）；あるいは
ｂ）場合によりカルバペネム系抗生剤、またはβ−ラクタマーゼインヒビターの溶液の凍結乾燥物と混合したプロペニルセファロスポリン誘導体の溶液の凍結乾燥物。
【０２２６】
場合によりカルバペネム系抗生剤、またはβ−ラクタマーゼインヒビターと組み合わせたプロペニルセファロスポリン誘導体の乾燥粉末（結晶性、無定形または凍結乾燥粉末）は、個別のアンプルに充填でき、投与の前に混合できる。
【０２２７】
例Ｃ
下記の成分をそれぞれ含有するインターロッキング（interlocking）ゼラチンカプセル剤を通常の方法で製造した：
0004033630.tif 000106