(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
平均重合度が６０〜３５０である結晶セルロースを１０％以上含有し、タッピング見掛け密度が０．６０〜０．９５ｇ／ｍＬ、真球度が０．７以上、形状係数が１．１０〜１．５０、平均粒径が１０〜４００μｍ、及び比表面積が０．１５〜０．６０ｍ2 ／ｇであるセルロース系製剤用粒子。
【請求項２】
水蒸気吸着量が１．５０％以上である請求項１記載の製剤用粒子。
【請求項３】
荷重ピーク値が１３０〜６３０ｍＮである請求項１又は２記載の製剤用粒子。
【請求項４】
平均粒径が４０〜４００μｍである請求項１〜３のいずれか一項記載の製剤用粒子。
【請求項５】
形状係数が１．１５〜１．５０である請求項１〜４のいずれか一項記載の製剤用粒子。
【請求項６】
タッピング見掛け密度が０．６０〜０．９０ｇ／ｍＬである請求項１〜５のいずれか一項記載の製剤用粒子。
【請求項７】
タッピング見掛け密度が０．６０〜０．８５ｇ／ｍＬである請求項１〜６のいずれか一項記載の製剤用粒子。
【請求項８】
セルロース質材料を平均重合度が６０〜３５０になるまで加水分解し、次いで平均粒子径が１５μｍ以下５μｍ以上になるまで機械的に磨砕し、得られた結晶セルロースを含む分散液を調製し、該分散液を液滴の形態にした後、乾燥する工程を含む請求項１〜７のいずれか一項記載のセルロース系製剤用粒子の製造方法。
【請求項９】
結晶セルロースを含む固形分１％以上の分散液を回転数５００〜３００００ｒ．ｐ．ｍ．の回転盤で液滴の形態にした後、乾燥する請求項８記載の方法。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれか一項記載の製剤用粒子を核として含み、流動層造粒コーティング装置、転動流動型造粒コーティング装置、ワースターカラム付き流動層造粒コーティング装置、改良型ワースターカラム付き流動層造粒コーティング装置のいずれかによって流動させながら、結合剤液中に薬物を溶解又は懸濁させた液を噴霧する方法により、前記製剤用粒子の表面又は内部に薬物を製剤用粒子の０．０１〜５００重量％含有させた製剤用球形顆粒。
【請求項１１】
請求項１〜７のいずれか一項記載の製剤用粒子を遠心流動型コーティング装置中で転動させながら、結合剤液を連続的に噴霧し、同時に薬物粉末を散布することにより、前記製剤用粒子の表面または内部に薬物を製剤用粒子の０．０１〜５００重量％含有させた製剤用球形顆粒。
【請求項１２】
請求項１〜７のいずれか一項記載の製剤用粒子を高速攪拌造粒装置にて転動させながら、粒子が吸収できる量の薬物と結合剤液を添加することにより、前記製剤用粒子の表面または内部に薬物を製剤用粒子の０．０１〜５００重量％含有させた製剤用球形顆粒。
【請求項１３】
請求項１〜７のいずれか一項記載の製剤用粒子を薬物と結合剤液中に浸漬することにより、前記製剤用粒子の表面または内部に薬物を製剤用粒子の０．０１〜５００重量％含有させた製剤用球形顆粒。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、製剤用途に用いられるセルロース系製剤用粒子、及びその製造法、使用法並びにそのセルロース系製剤用粒子を用いて製造される薬効成分含有顆粒に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
薬効成分を含有する顆粒の調製方法は種々あるが、近年、粒子に薬効成分を積層させる方法が提唱されている。特に製剤機械の改良により比較的小さな粒子に多量の薬効成分を積層させることが可能となり、その結果、種々の薬効成分積層方法が提唱されている。
例えば、特開昭６１−１６１４号公報には糖質系の核粒子に薬効成分を積層させる方法が開示されており、また、特開平７−１７３０５０号公報及び特開平４−２８３５２０号公報には球状核に薬物を積層させる方法が、特開２０００−１０９４２６号公報には結晶セルロースに薬物を積層させる方法が開示されている。
しかしながら、特開昭６１−１６１４号公報に開示される糖質系の核粒子は、
（１）薬物の積層に適当な小さい粒径を有する核粒子を調製しにくい、
（２）この糖質系核粒子を使用し、水性の薬物懸濁液を用いて薬物を積層化する場合、核粒子の主成分である糖質が溶解し表面が粘着性となるため、核粒子同士の凝集が起こりやすい、
（３）核粒子の強度が弱く流動化の過程で摩損し易いため、核粒子同士の凝集、コーティング機の機壁への核粒子の付着が起こりやすく、収率の悪化につながる、
等の問題があった。
【０００３】
また、核として特開平７−１７３０５０号公報又は特開平４−２８３５２０号公報に開示される球状核を使用する場合、その球状核は、
（１）摩損し難く流動性は良好だが、重質なため薬物の積層に必要な流動性を確保するための給気風量を多く必要とし、流動化の過程で給気風量や核同士の衝突により積層した薬物が剥がれやすい、
（２）吸水能は優れているものの、その表面が平滑なため、水性の薬物懸濁液の噴霧速度を上げると、積層化の初期過程で凝集が起きやすい、
（３）強度が高すぎるため口腔内溶解錠等に応用する場合、服用時のざらつきを感じる、
等の問題があった。
また、特開２０００−１０９４２６号公報に開示される結晶セルロースを核として使用する場合、
（１）粒子のタッピング見掛け密度が低いため、薬物の積層化のために適切な風量の場合、コーティング機上部のバグフィルターに付着し、
（２）安息角が大きいため、コーティング機内の流動性が不良となり、
（３）摩損し易く均一な粒度分布の顆粒を得られない、
等から、薬物の積層が難しいという問題を有していた。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らはこうした現状に鑑み、製剤用途に使用する粒子の性質を鋭意検討した結果、本発明に到達したものである。
即ち、本発明は、
（１）平均重合度が６０〜３５０である結晶セルロースを１０％以上含有し、タッピング見掛け密度が０．６０〜０．９５ｇ／ｍＬ、真球度が０．７以上、形状係数が１．１０〜１．５０、及び平均粒径が１０〜４００μｍ、及び比表面積が０．１５〜０．６０ｍ2 ／ｇであるセルロース系製剤用粒子、
（２）セルロース質材料を平均重合度が６０〜３５０になるまで加水分解し、次いで平均粒子径が１５μｍ以下５μ以上になるまで機械的に摩砕し、得られた結晶セルロースを含む分散液を調製し、該分散液を液滴の形態にした後、乾燥する工程を含む上記（１）に記載のセルロース系製剤用粒子の製造法、及び、
（３）上記（１）に記載の製剤用粒子の表面又は内部に薬物を含有することを特徴とする球形顆粒、
である。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明のセルロース系製剤用粒子は、平均重合度が６０〜３５０である結晶セルロース（以下結晶セルロースと略記する）を１０％以上含有する。結晶セルロースを１０％以上含有すると、粒子に適当な強度が付与され、薬物積層化の過程で摩損が少なくなる。粒子の強度及び摩損性の点から、結晶セルロース３０％以上、好ましくは５０％以上、更に好ましくは７０％以上を含むセルロース系製剤用粒子が好ましく、製剤処方簡略化の観点からは結晶セルロース１００％が最も好ましい。結晶セルロースの含有量が１０％未満では粒子の強度が低く、摩損性が高くなるため好ましくない。
用いる結晶セルロースは、平均重合度６０〜３５０である。リンター、パルプ、再生繊維等のセルロース質材料を酸加水分解、又はアルカリ加水分解、又はスチームエクスプロージョン分解、又は前述の二種若しくは三種を組み合わせて加水分解し、あるいは前述の化学処理の前又は後に粉砕等の機械的処理を施すことによって得られる。
結晶セルロースの平均重合度が３５０を超えると、粒子の繊維性が現れ、磨砕されにくく、かつ、粒子の真球度が低くなるので好ましくない。平均重合度が６０未満では、セルロース分子の絡み合いが少なくなるため、セルロース系製剤用粒子の硬さが不足するので好ましくない。好ましくは平均重合度は、１００〜２７０、さらに好ましくは１２０〜２００である。
【０００６】
結晶セルロース以外の成分としては、例えば、粒子中に、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等）、フィルムコーティング剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、エチルセルロース、エチルセルロース水分散液、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ、メタアクリル酸コポリマーＬ、メタアクリル酸コポリマーＳ、メタアクリル酸コポリマーＬＤ、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ、硬化油等）、界面活性剤（例えば、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウム等）、賦形剤（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、コメデンプン、粉糖、乳糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウム等）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、部分アルファー化デンプン等）、無機物質（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、酸化チタン等）、その他の添加剤などの製剤に一般的に使用可能な成分が使用される。
【０００７】
本発明のセルロース系製剤用粒子は、タッピング見掛け密度が０．６０〜０．８５ｇ／ｍＬである。タッピング見掛け密度が０．６０ｇ／ｍＬ未満の場合、粒子が軽質なため、積層化の過程で機器への投入量を少なくする必要があるので好ましくない。また、薬物の積層に適切な風量では、コーティング機上部のバグフィルターに粒子が付着し、収率を悪化させるので好ましくない。一方、０．８５ｇ／ｍＬを超える場合、粒子が重質なため、薬物の積層に適切な粒子の流動化のための風量を大量に必要とし、大量の風量のために薬物が剥がれやすくなり、薬物積層化のバラツキにつながるので好ましくない。タッピング見掛け密度は好ましくは０．６０〜０．９０ｇ／ｍＬ、さらに好ましくは０．６０〜０．８５ｇ／ｍＬ、特に好ましくは０．６５〜０．８５ｇ／ｍＬである。
本発明で使用されるセルロース系製剤用粒子は、真球度が０．７０以上である。真球度が０．７未満の場合、薬物積層化後の顆粒の真球度が悪くなり、製品の美観上好ましくない。好ましくは真球度は０．７５以上、さらに好ましくは０．８０以上である。
【０００８】
本発明で使用されるセルロース系製剤用粒子は、形状係数が１．１０〜１．５０である。形状係数が１．１０未満の場合、粒子表面が平滑なため、水性の薬物懸濁液、結合液等が付着しにくいので好ましくない。また、噴霧速度を上げると、積層化の過程で凝集が起きやすいので好ましくない。一方、形状係数が１．５０を超える場合、粒子の表面の凹凸が多過ぎて、薬物積層後の顆粒に凹凸が多いため美観が好ましくない。また、粒子が摩損し易くなるため、粒子の凝集につながり、顆粒の粒度分布が広く不均一になるので好ましくない。更に、凹凸の多い顆粒をコーティングする場合、薬物の溶出の制御が難しいため好ましくない。好ましくは形状係数は１．１５〜１．５０、さらに好ましくは１．１５〜１．４５である。
本発明で使用されるセルロース系製剤用粒子は、平均粒子径１０〜４００μｍである。平均粒径が１０μｍ未満では、薬物の積層化が困難で粒子同士の凝集が起こりやすくなるので好ましくない。一方、平均粒径が４００μｍを超えると積層化した顆粒の粒径が大きくなるため、ざらつきを感じやすく、服用性が悪化し、顆粒含有錠等に応用する場合の含量バラツキにつながるため好ましくない。また、小さな粒径の顆粒が要求される用途においては、顆粒の粒径を大きくしないために薬物の積層する量が制限されてしまうため好ましくない。平均粒子径は、好ましくは４０〜４００μｍ、より好ましくは５０〜４００・μｍ、さらに好ましくは５０〜３００μｍ、特に好ましくは５０〜２００μｍである。
【０００９】
本発明で使用されるセルロース系製剤用粒子は、比表面積０．１５〜０．６０ｍ２／ｇであることが好ましい。比表面積が０．１５ｍ２／ｇ未満の場合は粒子の表面が平滑になり、水性の薬物懸濁液、結合液等が付着しにくいため好ましくない。また、噴霧速度を上げると、積層化の過程で凝集が起きやすいため好ましくない。比表面積が０．６０ｍ２／ｇを超えると、粒子が摩損し易くなるため、粒子の凝集につながり、顆粒の粒度分布が広く不均一になるので好ましくない。
本発明のセルロース系製剤用粒子は、水蒸気吸着量が１．５０％以上であることが好ましい。水蒸気吸着量が１．５０％未満の場合は、吸水性が不足するため、水性の薬物懸濁剤を噴霧した場合、あるいは水性結合液を用いて薬物を積層した場合に、粒子の凝集、機壁への付着が多くなるので好ましくない。
【００１０】
本発明で使用されるセルロース系製剤用粒子は、荷重ピーク値が１３０〜６３０ｍＮであることが好ましい。荷重ピーク値が１３０ｍＮ未満の場合、粒子の強度が不足するため、積層化の過程で粒子が摩損し、あるいは割れて粒子の凝集につながり、顆粒の粒度分布が広く不均一になるので好ましくない。一方、荷重ピーク値が６３０ｍＮを超える場合、粒子の強度が高すぎるため、服用時のざらつきにつながるので好ましくない。
本発明で使用されるセルロース系製剤用粒子は、安息角が４１度以下であることが好ましい。安息角が４１度を超えると流動性が悪くなるため、薬物積層化の過程で粒子の凝集につながるので好ましくない。安息角は、より好ましくは３９度以下、更に好ましくは３７度以下である。
本発明で使用されるセルロース系製剤用粒子は、摩損度が小さいものが好ましい。摩損度が大きい場合、積層化の過程で粒子が摩損し、粒子の凝集につながり、顆粒の粒度分布が広く不均一になるため好ましくない。
【００１１】
本発明のセルロース系製剤用粒子の製造方法においては、以下に述べる、湿式磨砕、及び噴霧乾燥の工程を含むことが必要である。この二つの工程を含む製造方法を用いたときに、本願発明の所定の物性値を有するセルロース系製剤用粒子が得られる。特に、本願発明の比較的小さい平均粒子径と大きな形状係数を兼ね備えたセルロース系製剤用粒子を他の手法により製造することは非常に困難である。
本願発明のセルロース系製剤用粒子は、例えば以下の方法により製造される。まず、リンター、パルプ、再生繊維等のセルロース質材料を酸加水分解、又は、アルカリ加水分解、又はスチームエクスプロージョン分解、又は前述の二種若しくは三種を組み合わせて加水分解し、重合度６０〜３５０とする。加水分解の前に後述する機械的処理を施してもよい。得られた加水分解物を濾過、洗浄、又はデカンテーション等の方法でセルロースのみの分散液とした時の電気伝導度は３００μＳ／ｃｍ以下であることが好ましい。電気伝導度が３００μＳ／ｃｍを超える場合は、加水分解の際に生じた不純物がセルロース系製剤用粒子に混入するため好ましくない。さらに好ましくは１５０μＳ／ｃｍ以下、特に好ましくは７５μＳ／ｃｍ以下となるように精製し、ケーク状物として、この後の湿式磨砕工程に供する。
【００１２】
湿式磨砕工程では、上記得られたケーク状物を磨砕処理等の機械的処理により、又はケーク状物を含む分散液とした後、磨砕処理等の機械的処理により、あるいは両者を組み合わせて、セルロース分散液中の結晶セルロースの粒子径を１５μｍ以下とする。該粒子径が１５μｍを超える場合は、セルロース系製剤用粒子のタッピング見掛密度が小さく、粒子強度が小さくなるので好ましくない。粒子径は、好ましくは１３μｍ、さらに好ましくは１０μｍ以下である。
デカンテーション法等で精製を行う場合、セルロース分散液にそのまま機械的処理を施してもよい。
また、セルロース分散液を一度乾燥して得られた結晶セルロース粒子を粉体のまま前述の方法で粉砕、又は磨砕処理した後、水を加えて所定の粒子径とし、又は水を加えて前述の方法により所定の粒子径まで磨砕処理をし、あるいは両者を組み合わせて、あるいは一度乾燥した結晶セルロースを粉砕又は摩砕処理したものと、加水分解後に湿式摩砕して粒子径を調製した結晶セルロースと組み合わせて、セルロース分散液としてもよい。
【００１３】
機械的処理としては公知の方法が利用できる。一例を挙げると、ケーク状物の場合は、混合撹拌機（例えば、万能混合攪拌機等）、混練磨砕機（例えば、ライカイ機、ニーダー等）等を使用し、例えば固形分２５〜８０％、好ましくは３０〜６０％で粉砕する。分散液の場合は、混合分散機（例えば、ホモジナイザー、高圧ホモジナイザー等）、媒体磨砕機（例えば、湿式振動ミル、湿式遊星振動ミル、湿式ボールミル、湿式ロールミル、湿式ビーズミル、湿式ペイントシェーカー等）等を使用し、固形分１〜３０％で粉砕する。
得られた摩砕ケーク状物又は摩砕セルロースを含む分散液は、セルロースのみの分散液として１〜２５％程度に希釈すると後述の乾燥工程で所望の粒子径に制御しやすい。セルロースのみの分散液のｐＨは５〜８．５に調整する。
結晶セルロース以外の成分を含有させる場合は、該成分はセルロースの加水分解後のケーク状物に混合してもよく、又は、上記の手法で得られたセルロース分散液に混合してもよい。
【００１４】
次いで、前述のセルロース分散液を、回転盤、二流対ノズル、圧力ノズル等を用いる噴霧乾燥により液滴の形態にした後、乾燥する。
噴霧乾燥に使用する機械及び噴霧化の方法は限定されないが、本発明のセルロース系製剤用粒子の特性を付与できる点で、回転盤を使用した噴霧乾燥法は好ましい態様である。回転盤を使用した場合の噴霧乾燥法における液の供給速度、液の固形分、回転盤の直径、回転盤の速度、乾燥温度等は特に限定されないが、一例を挙げると、結晶セルロースを含む固形分１％以上の分散液を供給し、直径３〜５０ｃｍの回転盤において、回転盤の速度５００〜３００００ｒ．ｐ．ｍ．で、液の供給速度、乾燥温度を調整し、所望の粒子径とする。
【００１５】
噴霧乾燥に供するセルロース分散液中の結晶セルロース固形分濃度は１〜２５％が好ましい。固形分濃度が１％未満の場合、粒子の凝集が不足するため、目的とする平均粒子径のセルロース系製剤用粒子を得ることが難しいので好ましくなく、また、乾燥効率の点からも好ましくない。一方、固形分濃度が２５％を超えると、セルロース分散液の粘度が高くなるため、乾燥後に粗大粒子が発生しやすくなるので好ましくない。固形分濃度は、好ましくは３〜２０％、さらに好ましくは５〜２０％である。
乾燥後のセルロース系製剤用粒子の水分は１０％以下が好ましい。さらに好ましくは７％以下、特に好ましくは５％以下である。
噴霧乾燥後、必要に応じて篩分、整粒し、平均粒子径を１０〜４００μｍの範囲とする。また、セルロース系製剤用粒子の性質上、その粒度分布は狭い方が好ましい。
本願発明のセルロース系製剤用粒子は、所定の粒子径まで磨砕した結晶セルロース粒子を含む分散液を、液滴を凝集させる方法で乾燥しているため、真球度が高く、タッピング見掛け密度が大きく、適度な形状係数を有し、粒度分布の調整が可能であり、適度な比表面積を有し、水蒸気吸着量が大きく、適度な粒子強度がある。
【００１６】
【発明の実施の形態】
セルロース系製剤用粒子に薬物を積層させる方法は公知の方法を使用することができる。以下に薬物を積層させる方法を例示するが、本願発明の実施形態はこれに限定されるものではない。
その例としては、（１）セルロース系製剤用粒子を流動層造粒コーティング装置（又は転動流動型造粒コーティング装置、ワースターカラム付き流動層造粒コーティング装置、改良型ワースターカラム付き流動層造粒コーティング装置等）で流動させながら、結合剤液中に薬物を溶解又は懸濁させた液を噴霧する方法、（２）セルロース系製剤用粒子を遠心流動型コーティング装置中で転動させながら、結合剤液を連続的に噴霧し、同時に薬物粉末（必要に応じて賦形剤）を散布する方法、（３）セルロース系製剤用粒子を高速攪拌造粒装置にて転動させながら、粒子が吸収できる量の薬物と結合液を添加する方法、（４）薬物と結合液中にセルロース系製剤用粒子を浸漬する方法、等を挙げることができる。いずれの方法においても必要に応じて、乾燥し、合一した粒子を除去する等の操作を行う。
【００１７】
本発明で使用される薬物とは、人及び動物の疾病の治療、予防、診断に使用されるものである。
例としては、抗癲痛剤（アセチルフェネトライド、プリミドン等）、解熱鎮痛消炎剤（アセトアミノフェン、フェニルアセチルグリシンメチルアミド、ジクロフェナクナトリウム、オキシフェンブタゾン、スルピリン、イブプロフェン、ケトプロフェン、塩酸チノリジン、塩酸ベンジダミン、塩酸チアラミド、ピロキシカム等）、鎮暈剤（ジメンヒドリナート、塩酸ジフェニドール等）、精神神経用剤（塩酸クロルプロマジン、マレイン酸レボメプロマジン、マレイン酸ペラジン、ペルフェナジン、ジアゼパム、オキサゼパム等）、骨格筋弛緩剤（クロルゾキサゾン、カルバミン酸クロルフェネシン、クロルメザノン、塩酸エペリゾン等）、自律神経用剤（塩化ベタネコール、臭化ネオスチグミン、臭化ピリドスチグミン等）、鎮痙剤（臭化ブトロピウム、臭化ブチルスポコラミン、臭化プロパンテリン、塩酸パパベリン等）、抗パーキンソン剤（塩酸トリヘキシフェニジル等）、抗ヒスタミン剤（塩酸ジフェンヒドラミン、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、プロメタジン、メキタジン等）、強心剤（アミノフィリン、カフェイン、ｄｌ−塩酸イソプロテレノール、塩酸エチレフリン等）、不整脈用剤（ジソビラミド等）、利尿剤（塩化カリウム、ヒドロクロロチアジド、アセタゾラミド等）、血圧降下剤（臭化ヘキサメトニウム、塩酸ヒドララジン、塩酸プロプラノール、カプトプリル、メチルドパ等）、血管拡張剤（塩酸エタフェノン、塩酸カルボクロメン、四硝酸ペンタエリスリトール、ジピリダモール、クエン酸ニカメタート等）、動脈硬化用剤（レシチン等）、循環器官用剤（塩酸ニカルジピン、塩酸メクロフェノキサート、ピリジノールカルバメート、ホパンテン酸カルシウム、ペントキシフィリン等）、呼吸促進剤（塩酸ジメフリン等）、鎮咳去痰剤（臭化水素酸デキストロメトルファン、ノスカピン、塩酸Ｌ−メチルシステイン、テオフィリン、塩酸エフェドリン等）、利胆剤（デヒドロコール酸等）、消化器官用剤（メトクロプラミド、ドンペリドン等）、ビタミン剤（フルスルチアミン、オクトチアミン、塩酸ピリドキシン、ニコチン酸、アスコルビン酸等）、抗生物質（エリスロマイシン、キタサマイシン、ジョサマイシン、テトラサイクリン等）、化学療法剤（イソニアジド、エチオナミド、ニトロフラントイン、エノキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン等）等が挙げられる。本発明では、二種以上の薬物を同時又は順番に積層させてもよい。
【００１８】
薬物積層量は薬物の投与量によって決まる。なお、ここでいう薬物積層量とは、セルロース系製剤用粒子の表面に積層させる薬物の量を指す。敢えて例を示せば、極微量で薬効が発現する薬物の場合は製剤用粒子の０．０１重量％程度、薬効の発現に多量の薬物が必要な場合は５００重量％程度の積層量である。
セルロース系製剤用粒子に薬物を積層させる場合、作業性を容易にするために、又は、その薬物が後加工工程ではがれぬように、又は、薬物の溶出速度を調製するために、又は、安定化させるために、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等）、フィルムコーティング剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、エチルセルロース、エチルセルロース水分散液、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ、メタアクリル酸コポリマーＬ、メタアクリル酸コポリマーＳ、メタアクリル酸コポリマーＬＤ、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ、硬化油等）、界面活性剤（例えば、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウム等）、賦形剤（例えば、トウモロコシデンプン、コメデンプン、粉糖、乳糖、結晶セルロース、粉末セルロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウム等）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、部分アルファー化デンプン等）、無機物質（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、酸化チタン等）、その他の添加剤等を併用して薬物を積層させてもよい。
【００１９】
薬物の積層に使用する媒体は特に規定しないが、水、又は、エタノール等の医薬品で使用可能な有機溶媒を使用しても良く、溶媒中に薬物や結合剤等を懸濁させる、又は、溶解させた液を使用して積層させてもよい。
本発明のセルロース粒子に薬物を積層化した顆粒に、飲み易さの改善、外観の美化、防湿、防酸素、薬物の溶出速度調節（例えば、徐放性、腸溶性等）、薬物の苦味や臭いのマスキング等の目的で、水系や溶媒系のフィルムコーティングを施すことは好ましい態様の一つである。
フィルムコーティングに使用されるフィルムコーティング剤は公知のものを使用できる。一例を挙げると、水溶性（例えば、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、徐放性（例えば、エチルセルロース、エチルセルロース水分散液、メタアクリル酸コポリマーＳ、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー・エマルジョン等）、腸溶性（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、メタアクリル酸コポリマーＬ、メタアクリル酸コポリマーＬＤ、メタアクリル酸コポリマーＳ等）等である。また、前述のコーティング剤単独、又は、二種類以上のコーティング剤の組合せや他の水溶性物質等を組み合わせて、苦味マスキング、臭いマスキング、防湿、防酸素等を目的としてコーティングを施す場合もあるが、これに限定されるものではない。
【００２０】
前述のフィルムコーティング剤からなるフィルムを被覆する方法としては、公知の方法が使用できる。一例を挙げると、流動層造粒コーティング装置、ワースターカラム付き流動層造粒コーティング装置、改良型ワースターカラム付き流動層造粒コーティング装置、遠心流動型造粒コーティング装置、転動流動型造粒コーティング装置などである。
本発明の薬物の積層した顆粒、及び薬物を積層した顆粒に溶出速度の調節等の目的でフィルムコーティングを施したフィルムコーティング顆粒は、そのまま投薬されるか、又はカプセルに充填して使用されるか、又は他の薬剤と混合して使用されるか、又は他の賦形剤や薬物や薬物を含む顆粒やフィルムコーティングを施した顆粒と混合後、打錠して顆粒含有錠とし、使用される。
【００２１】
これまでに説明していない、セルロース系製剤用粒子の物性の測定方法を以下にまとめて記す。
・結晶セルロースの重合度
第１３改正日本薬局方結晶セルロースの確認試験（３）を用いた。
・磨砕粒子の粒子径［μｍ］
乾燥前のセルロース水分散体を、適当な透過率を示す濃度に水で希釈し、１分間超音波分散させた後、攪拌しながら、相対屈折率１．２、取り込み回数１０回の条件で、レーザー回折式粒度分布測定装置（（株）堀場製作所製、ＬＡ−９１０型）で、体積基準の平均粒子径を測定した。
・ｐＨ
乾燥前のセルロース水分散液を２５に調整し、ガラス電極式水素イオン濃度計（（株）堀場製作所製、Ｄ−２１型）で測定した。
【００２２】
・電気伝導度（ＩＣ）［μＳ／ｃｍ］
乾燥前のセルロース水分散液を２５℃に調整し、電気伝導率測定装置（（株）堀場製作所製、ＤＳ−２１型）で測定した。
・セルロース系製剤用粒子のタッピング見掛密度［ｇ／ｍＬ］
粒子３０ｇを１００ｍＬのガラス製メスシリンダーに疎充填し、ゴム板を敷いた机の様な衝撃の低い台の上で、手でタッピングを行う。タッピングは数ｃｍの高さから台に垂直に落とすようにして行い、粒子層の圧密が止まるまで行う。タッピング終了後、粒子層の容積を読みとり、３０で除する。繰り返し数は３で、その平均値を取った。
・セルロース系製剤用粒子の真球度
デジタルマイクロスコープ（（株）キーエンス製、ＶＨ−７０００型、ＶＨ−５０１レンズ使用）を用いて撮影した画像を１３６０×１０２４ピクセル、ＴＩＦＦファイル形式で保存し、画像処理解析ソフト（（株）デジモ、Ｉｍａｇｅ  ＨｙｐｅｒＩＩ）を使用して、１００個の粒子の短径と長径の比（短径／長径）の平均値をとった。
【００２３】
・セルロース系製剤用粒子の形状係数
デジタルマイクロスコープ（（株）キーエンス製、ＶＨ−７０００型、ＶＨ−５０１レンズ使用）を用いて撮影した画像を１３６０×１０２４ピクセル、ＴＩＦＦファイル形式で保存し、画像処理解析ソフトを使用して、１００個の粒子の形状係数を測定し平均値をとった。形状係数は以下に示す式で求められ、凹凸のない球の場合は１であり、凹凸が多くなるに従って１より大きくなる。
形状係数＝（粒子の周囲長）２／（４π（粒子の面積の和））
・セルロース系製剤用粒子の平均径［μｍ］
ロータップ式篩振盪機（（株）平工製作所製、シーブシェーカーＡ型）によりＪＩＳ標準篩（Ｚ８８０１−１９８７）を用いて試料３０ｇを１５分間篩分することにより粒度分布を測定し、その累積５０重量％の粒度を平均粒径として表す。繰り返し数は３で、その平均値をとった。
なお、平均粒子径が３８μｍ未満のセルロース系製剤用粒子の場合、粒子を水に分散後、前述の磨砕粒子の粒子径の測定方法に従って、平均粒子径を求めた。
【００２４】
・セルロース系製剤用粒子の比表面積
試料を１０５℃の送風定温乾燥器（（株）東洋製作所、ＦＣ−６１０型）で３時間乾燥後、ガスの流路を確保できる程度に測定用セルに投入し、流動式比表面積自動測定装置（（株）島津製作所製、フローソーブ２３００形）を使用して、セルを脱ガス部に取り付けマントルヒーター１２０で１５分間脱ガスを行う。セル内壁に付着した水蒸気を除去後、窒素ガス／（窒素ガス＋ヘリウムガス）＝０．３の流量比で比表面積を測定する。繰り返し数は３で、その平均値をとった。
・セルロース系製剤用粒子の水蒸気吸着量
試料を１０５℃の送風定温乾燥器で３時間乾燥後、動的蒸気吸着測定装置（Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｌｔｄ．製、ＤＶＳ−１型）に約３０ｍｇ入れ、２５℃、窒素気流下、相対湿度を０％ＲＨに設定し、粒子重量が十分平衡に達する（重量変動率０．０２％以下）まで乾燥させる。その後相対湿度を５％ＲＨに設定し、平衡に達する（重量変動率が０．０２％以下）まで放置する。次いで、相対湿度を１０％ＲＨに設定し、平衡に達する（重量変動率が０．０２％以下）まで放置する。この後同じように、１５％ＲＨ、２０％ＲＨ、２５％ＲＨ、３０％ＲＨ、３５％ＲＨまで、５％ＲＨずつ湿度を変化させた時の、相対湿度３０％ＲＨの粒子重量と相対湿度０％ＲＨの粒子重量の差を求める。この差の重量の相対湿度０％ＲＨの粒子重量に対する割合（％）を水蒸気吸着量と定義する。繰り返し数は３で、その平均値をとった。
【００２５】
・セルロース系製剤用粒子の荷重ピーク値
顆粒強度測定装置（岡田精工（株）製、グラノ）を使用し、測定速度２５０μｍ／秒で測定し、変位と荷重の波形における傾きの変曲点を荷重ピーク値とする。測定粒子の粒子径の５０％以下の変位において、顆粒強度測定装置の先端チップの最小移動ステップ（１μｍ）の２倍以上の変位幅に渡って、荷重が変化しない又は下がった最初の点を変曲点とする。変曲点が検出できた１００個の粒子の平均値をとった。
・セルロース系製剤用粒子の安息角［度］
パウダーテスター（ホソカワミクロン製、ＰＴ−Ｒ型）を使用して測定する。繰り返し数は３で、その平均値をとった。
【００２６】
【実施例】
以下、実施例により本発明を詳細に説明する。
〔実施例１〕
市販ＫＰパルプを細断し、１０％塩酸水溶液中で１０５℃で３０分間加水分解して得られた酸不溶性残渣を濾過、洗浄して固形分濃度約４０％の結晶セルロースのケーク状物を得た。このケーク状物の重合度は１５３であり、表１に示す通り、このケーク状物を磨砕して乾燥した粒子の重合度と同じであった。このケーク状物に万能混合攪拌機（（株）三英製作所製、５ＤＭ−０３−Ｒ型）で１時間磨砕処理を施した。この磨砕処理したケーク状物に水を加え、ホモミキサー（特殊機化工業（株）製、Ｔ．Ｋ．ホモミキサーＭＡＲＫ２ＩＩ型）で、固形分１２．５重量％セルロース分散液とし、粒子径、ｐＨ、ＩＣを調整後、約８ｃｍの回転盤を用い、回転盤回転数約５０００ｒ．ｐ．ｍ．、流量約６Ｌ／時、給気温度約１７０℃、排気温度約８５℃の条件で噴霧乾燥し、目開き１７７μｍの篩で粗粒子を除去し、目開き７５μｍの篩で微粒子を篩過して除き、セルロース系製剤用粒子Ａを得た。乾燥前のセルロース分散液中の磨砕粒子の粒子径及びセルロース系製剤用粒子Ａの物性を表１に示す。
【００２７】
〔実施例２〕
実施例１の摩砕処理したケーク状物に水を加え、ホモミキサーで固形分１５重量％セルロース分散液とし、粒子径、ｐＨ、ＩＣを調整後、実施例１の条件で噴霧乾燥し、目開き２１２μｍの篩で粗粒子を除去し、目開き７５μｍの篩で微粒子を篩過して除き、セルロース系製剤用粒子Ｂを得た。乾燥前のセルロース分散液中の磨砕粒子の粒子径及びセルロース系製剤用粒子Ｂの物性を表１に示す。
〔実施例３〕
実施例１の固形分約４０％のケーク状物に水を加え、ホモミキサーで、固形分１０重量％セルロース分散液とし、高圧破砕装置（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ社製、マイクロフルイダイザーＭ−６１０型）で、１２０ＭＰａの条件で３回通過させ破砕処理を施し、粒子径、ｐＨ、ＩＣを調整後、給気温度約１８０℃とした以外は実施例１の条件で噴霧乾燥し、目開き７５μｍの篩で粗粒子を除去し、目開き４５μｍの篩で微粒子を篩過して除き、セルロース系製剤用粒子Ｃを得た。乾燥前のセルロース分散液中の磨砕粒子の粒子径及びセルロース系製剤用粒子Ｃの物性を表１に示す。
【００２８】
〔実施例４〕
実施例１の磨砕処理したケーク状物に水を加え、ホモミキサーで、固形分１８重量％セルロース分散液とし、粒子径、ｐＨ、ＩＣを調整後、実施例１の条件で噴霧乾燥し、目開き２１２μｍの篩で粗粒子を除去し、目開き１０６μｍの篩で微粒子を篩過して除き、セルロース系製剤用粒子Ｄを得た。乾燥前のセルロース分散液中の磨砕粒子の粒子径及びセルロース系製剤用粒子Ｄの物性を表１に示す。
〔実施例５〕
市販ＤＰパルプを細断し、１０％塩酸水溶液中で１０５℃で１０分間加水分解して得られた酸不溶性残渣を濾過、洗浄して固形分約４０％のケーク状物を得た。このケーク状物に万能混合攪拌機で１時間磨砕処理を施した。この磨砕処理したケーク状物に水を加え、ホモミキサーで、固形分１５重量％セルロース分散液とし、高圧破砕装置で、１２０ＭＰａの条件で３回通過させ破砕処理を施した後、粒子径、ｐＨ、ＩＣを調整後、回転盤回転数４０００ｒ．ｐ．ｍ．とした以外は実施例１の条件で噴霧乾燥し、目開き３００μｍの篩で粗粒子を除去し、目開き１７７μｍの篩で微粒子を篩過して除き、セルロース系製剤用粒子Ｅを得た。乾燥前のセルロース分散液中の磨砕粒子の粒子径及びセルロース系製剤用粒子Ｅの物性を表１に示す。
【００２９】
〔実施例６〕
市販ＫＰパルプを細断し、１０％塩酸水溶液中で１０５℃で６０分間加水分解して得られた酸不溶性残渣を濾過、洗浄して固形分約４０％のケーク状物を得た。このケーク状物に万能混合攪拌機で１時間磨砕処理を施した。この磨砕処理したケーク状物に水を加え、ホモミキサーで、固形分１３重量％セルロース分散液とし、高圧破砕装置で、１２０ＭＰａの条件で３回通過させ破砕処理を施した後、粒子径、ｐＨ、ＩＣを調整後、実施例１の条件で噴霧乾燥し、目開き１５０μｍの篩で粗粒子を除去し、目開き６３μｍの篩で微粒子を篩過して除き、セルロース系製剤用粒子Ｆを得た。乾燥前のセルロース分散液中の磨砕粒子の粒子径及びセルロース系製剤用粒子Ｆの物性を表１に示す。
〔実施例７〕
市販ＤＰパルプを細断し、３％塩酸水溶液中で１０５℃で１５分間加水分解して得られた酸不溶性残渣を濾過、洗浄して固形分約４０％のケーク状物を得た。このケーク状物に万能混合攪拌機で１時間磨砕処理を施した。この磨砕処理したケーク状物に水を加え、ホモミキサーで、固形分１５重量％セルロース分散液とし、粒子径、ｐＨ、ＩＣを調整後、実施例１の条件で噴霧乾燥し、目開き３００μｍの篩で粗粒子を除去し、目開き７５μｍの篩で微粒子を篩過して除き、セルロース系製剤用粒子Ｇを得た。乾燥前のセルロース分散液中の磨砕粒子の粒子径及びセルロース系製剤用粒子Ｇの物性を表２に示す。
【００３０】
〔実施例８〕
実施例７のケーク状物を万能混合撹拌機で３０分間摩砕処理を施した。この摩砕処理したケーク状物に水を加えてホモミキサーで、固形分２０重量％セルロース分散液とし、粒子径、ｐＨ、ＩＣを調整後、流量を約６．５Ｌ／時、回転盤回転数２０００ｒ．ｐ．ｍ．とした以外は実施例１の条件で噴霧乾燥し、目開き４２０μｍの篩で粗粒子を除去し、目開き３５０μｍの篩で微粒子を篩過して除き、セルロース系製剤用粒子Ｈを得た。乾燥前のセルロース分散液中の磨砕粒子の粒子径及びセルロース系製剤用粒子Ｈの物性を表２に示す。
〔実施例９〕
実施例１の磨砕処理したケーク状物に水を加えてホモミキサーで、固形分１４重量％セルロース分散液とし、粒子径、ｐＨ、ＩＣ、調整後、この分散液１０００ｇに対して、１２重量％乳糖水溶液５００ｇの割合で混合し、実施例１の条件で噴霧乾燥し、目開き２１２μｍの篩で粗粒子を除去し、目開き７５μｍの篩で微粒子を篩過して除き、セルロース系製剤用粒子Ｉを得た。乳糖水溶液配合前のセルロース分散液中の磨砕粒子の粒子径及びセルロース系製剤用粒子Ｉの物性を表２に示す。
【００３１】
〔実施例１０〕
実施例１の磨砕処理したケーク状物に水を加えてホモミキサーで、固形分９重量％セルロース分散液とし、粒子径、ｐＨ、ＩＣを調整後、この分散液１０００ｇに対して、９重量％乳糖水溶液１０００ｇの割合で混合し、給気温度を約１８０℃とした以外は実施例１の条件で噴霧乾燥し、目開き１５０μｍの篩で粗粒子を除去し、目開き６３μｍの篩で微粒子を篩過して除き、セルロース系製剤用粒子Ｊを得た。乳糖水溶液配合前のセルロース分散液中の磨砕粒子の粒子径及びセルロース系製剤用粒子Ｊの物性を表２に示す。
〔実施例１１〕
実施例１の磨砕処理したケーク状物に水を加えてホモミキサーで、固形分８重量％セルロース分散液とし、粒子径、ｐＨ、ＩＣを調整後、この分散液５００ｇに対して、１７．１重量％乳糖水溶液９００ｇ、３重量％ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達（株）製、Ｌタイプ）水溶液２００ｇの割合で混合し、給気温度を約１８０℃とした以外は実施例１の条件で噴霧乾燥し、目開き１５０μｍの篩で粗粒子を除去し、目開き７５μｍの篩で微粒子を篩過して除き、セルロース系製剤用粒子Ｋを得た。乳糖水溶液配合前のセルロース分散液中の磨砕粒子の粒子径及びセルロース系製剤用粒子Ｋの物性を表２に示す。
【００３２】
〔実施例１２〕
実施例１の磨砕処理したケーク状物に水を加えてホモミキサーで、固形分１４．７重量％セルロース分散液とし、粒子径、ｐＨ、ＩＣを調整後、この分散液１０００ｇに対して、１．５重量％ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達（株）製、Ｌタイプ）水溶液２００ｇの割合で混合し、実施例１の条件で噴霧乾燥し、目開き３００μｍの篩で粗粒子を除去し、目開き１５０μｍの篩で微粒子を篩過して除き、セルロース系製剤用粒子Ｌを得た。ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液配合前のセルロース分散液中の磨砕粒子の粒子径及びセルロース系製剤用粒子Ｌの物性を表２に示す。
〔実施例１３〕
実施例１の固形分約４０％のケーク状物に万能混合機で９０分間磨砕処理を施した。この磨砕処理したケーク状物に水を加え、ホモミキサーで、固形分３重量％セルロース分散液とし、粒子径、ｐＨ、ＩＣを調整後、実施例１と同様の回転盤を使用し、回転盤回転数約２５０００ｒ．ｐ．ｍ．、流量約３Ｌ／時、給気温度約１９０℃、排気温度約８５℃の条件で噴霧乾燥し、目開き３８μｍの篩で粗粒子を除去し、セルロース系製剤用粒子Ｍを得た。セルロース系製剤用粒子Ｌのタッピング前見掛け密度は０．６２ｇ／ｍＬであった。セルロース分散液中の磨砕粒子の粒子径及び得られたセルロース系製剤用粒子Ｍの物性を表３に示す。
【００３３】
〔実施例１４〕
実施例６のケーク状物に万能混合撹拌機で１時間摩砕処理を施した。この摩砕処理したケーク状物に水を加え、ホモミキサーで、固形分１５重量パーセントセルロース分散液とし、高圧破砕装置で、１２０ＭＰａの条件で３回通過させ破砕処理を施した後、粒子径、ｐＨ、ＩＣを調整後、回転盤回転数を４０００ｒ．ｐ．ｍ．とした以外は実施例１の条件で噴霧乾燥し、目開き２１２μｍの篩で粗粒子を除去し、目開き７５μｍの篩で微粒子を篩過して除き、セルロース系製剤用粒子Ｎを得た。セルロース系製剤用粒子Ｌのタッピング前見掛け密度は０．６２ｇ／ｍＬであった。セルロース分散液中の磨砕粒子の粒子径及び得られたセルロース系製剤用粒子Ｎの物性を表３に示す。
〔実施例１５〕
実施例１の磨砕処理したケーク状物に水を加えてホモミキサーで、固形分１０．０重量％セルロース分散液とし、粒子径、ｐＨ、ＩＣを調整後、この分散液３００ｇに対して、１０．０重量％の乳糖水溶液２００ｇ、１０．０重量％のとうもろこし澱粉分散液４８０ｇ、５．０重量％のヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達（株）製、Ｌタイプ）４０ｇの割合で混合し、給気温度を１８０℃とした以外は、実施例１の条件で噴霧乾燥し、目開き１５０μｍの篩で粗粒子を除去し、目開き７５μｍの篩で微粒子を篩過して除き、セルロース系粒子Ｏを得た。乳糖水溶液配合前のセルロース分散液中の磨砕粒子の粒子径及びセルロース系粒子Ｏの物性を表３に示す。
【００３４】
〔比較例１〕
実施例１の固形分約４０％のケーク状物に水を加え、ホモミキサーで、固形分１５重量％セルロース分散液とし、粒子径、ｐＨ、ＩＣを調整後、実施例１の条件で噴霧乾燥し、目開き２１２μｍの篩で粗粒子を除去し、目開き４５μｍの篩で微粒子を篩過して除去し、粒子Ｐを得た。乾燥前のセルロース分散液中のセルロース粒子の粒子径及び粒子Ｐの物性を表３に示す。
〔比較例２〕
市販ＤＰパルプを細断し、１％塩酸水溶液中で１０５℃で１０分間加水分解して得られた酸不溶性残渣を濾過、洗浄して固形分約４０％のケーク状物を得た。このケーク状物に万能混合攪拌機で１０分間磨砕処理を施した。この磨砕処理したケーク状物に水を加え、ホモミキサーで、固形分１５重量％セルロース分散液とし、粒子径、ｐＨ、ＩＣを調整後、実施例１の条件で噴霧乾燥し、目開き３００μｍの篩で粗粒子を除去し、目開き１０６μｍの篩で微粒子を篩過して除去し、粒子Ｑを得た。乾燥前のセルロース分散液中の磨砕粒子の粒子径及び粒子Ｑの物性を表３に示す。
【００３５】
〔比較例３〕
比較例２のケーク状物に万能混合攪拌機で１時間磨砕処理を施した。この磨砕処理したケーク状物に水を加え、ホモミキサーで、固形分１０重量％セルロース分散液とし、高圧破砕装置で、１２０ＭＰａの条件で３回通過させ破砕処理を行った後、粒子径、ｐＨ、ＩＣを調整後、給気温度約１８０℃とした以外は実施例１の条件で噴霧乾燥し、目開き２５０μｍの篩で粗粒子を除去し、目開き７５μｍの篩で微粒子を篩過し、粒子Ｒを得た。乾燥前のセルロース分散液中の磨砕粒子の粒子径及び粒子Ｒの物性を表３に示す。
〔比較例４〕
特開平７−１７３０５０号公報に開示される方法に従って、結晶セルロース１．５ｋｇを高速撹拌造粒機（（株）パウレック製、ＦＭ−ＶＧ−１０型）に仕込み、水１．０ｋｇを加えて５分間練合した。得られた湿顆粒１ｋｇをマルメライザー（不二パウダル（株）製、Ｑ−２３０型）へ移し、５００ｒ．ｐ．ｍ．で、水を１０ｇ／分の速度で噴霧しながら、１０分間転動させ、球形化した。その後、４０℃の熱風乾燥機（タバイエスペック（株）製、ＰＶ−２１１型）で一昼夜乾燥後、目開き１５０μｍの篩で粗粒子を除去し、目開き７５μｍの篩で微粒子を篩過し、粒子Ｓを得た。得られた粒子Ｓの物性を表４に示す。
【００３６】
〔比較例５〕
比較例４と同様に粒子を調製し、目開き２１２μｍの篩で粗粒子を除去し、目開き１０６μｍの篩で微粒子を篩過し、粒子Ｔを得た。得られた粒子Ｔの物性を表４に示す。
〔比較例６〕
水の添加量を１．２ｋｇに増やす以外は比較例４と同様に調製し、目開き３００μｍの篩で粗粒子を除去し、目開き２１２μｍの篩で微粒子を篩過し、粒子Ｕを得た。得られた粒子Ｕの物性を表４に示す。
〔比較例７〕
市販の結晶セルロース（ＦＭＣ社製、アビセル（登録商標）、ＰＨ−２００）を目開き４５μｍで篩過し、微粒子を取り除き、粒子Ｖを得た。この粒子Ｖの物性を表４に示す。
【００３７】
〔比較例８〕
レーヨンくず糸を細断し、１０％の塩酸水溶液中で１００℃で４０分間加水分解して得られた酸不溶性残渣を温水でデカンテーション法により洗浄した後、固形分濃度１０重量％のセルロース分散液とし、粒子径、ｐＨ、ＩＣを調整後、給気温度を１８０℃とした以外は実施例１の条件で噴霧乾燥し、目開き７５μｍの篩で粗粒子を除去し、目開き４５μｍの篩で微粒子を篩過し、粒子Ｗを得た。乾燥前のセルロース分散液中の磨砕粒子の粒子径及び粒子Ｗの物性を表４に示す。
〔比較例９〕
市販の糖質系球形顆粒（フロイント産業製、ノンパレル（登録商標）、ＮＰ−１０１「３２−４２」（精製白糖：コーンスターチ＝７：３））を目開き４２０μｍで篩過し、粗粒子を取り除き、粒子Ｘを得た。この粒子Ｘの物性を表４に示す。
【００３８】
〔実施例１６〕
実施例１で得られたセルロース系製剤用粒子Ａ１．０ｋｇに対し、転動流動型造粒コーティング装置（（株）パウレック製、「マルチプレックス」ＭＰ−０１型）を用いて、回転板回転数：４５０ｒ．ｐ．ｍ．、タンジェンシャルボトムスプレーを使用し、スプレーエアー圧：０．１６ＭＰａ、スプレーエアー流量：４０Ｌ／分、保護エアー圧力：０．２０ＭＰａ、給気温度：室温（ヒーターなし）、排気温度：室温、風量：４０ｍ３／時で２０分間流動させた。粒子の流動性、粉化、バッグフィルター付着の結果を表５に示す。
〔実施例１７〕
実施例２の粒子Ｂを実施例１６の条件で２０分間流動させた。粒子の流動性、粉化、バッグフィルター付着の結果を表５に示す。
【００３９】
〔比較例１０〕
比較例１の粒子Ｐを実施例１４の条件で２０分間流動させた。粒子の流動性、粉化、バッグフィルター付着の結果を表５に示す。
〔比較例１１〕
比較例７の粒子Ｖを実施例１６の条件で２０分間流動させた。粒子の流動性、粉化、バッグフィルター付着の結果を表５に示す。
〔実施例１８〕
実施例８で得られたセルロース系製剤用粒子Ｈ１．０ｋｇに対し、風量を５０ｍ３／時とした以外は実施例１６の条件で１０分間流動させた。粒子の流動性、粉化、バッグフィルター付着の結果を表６に示す。
【００４０】
〔比較例１２〕
比較例９の粒子Ｘを実施例１８の条件で１０分間流動させた。粒子の流動性、粉化、バッグフィルター付着の結果を表６に示す。
〔実施例１９〕
実施例３のセルロース系製剤用粒子Ｃ１．０ｋｇに対し、ＭＰ−０１型で改良型ワースターカラムを用いて、スプレーエアー圧：０．１６ＭＰａ、スプレーエアー流量：４０Ｌ／分、サイドエアー圧力：０．２０ＭＰａ、サイドエアー吐出時間：０．２秒、サイドエアー停止時間：３．０秒、給気温度：室温（ヒーターなし）、排気温度：室温、風量：３０ｍ３／時で２０分間流動させた。粒子の流動性、粉化、バッグフィルター付着の結果を表７に示す。
【００４１】
〔比較例１３〕
比較例８の粒子Ｗ１．０ｋｇに対し、実施例１９の条件で２０分間流動させた。粒子の流動性、粉化、バッグフィルター付着の結果を表７に示す。
〔実施例２０〕
実施例１３のセルロース系製剤用粒子Ｍ１．０ｋｇに対し、実施例１９の条件で２０分間流動させた。粒子の流動性、粉化、バッグフィルター付着の結果を表８に示す。
〔比較例１４〕
比較例１の粒子Ｐを目開き３８μｍの篩で篩過して留分を取り除いた１．０ｋｇに対し、実施例２０の条件で２０分間流動させた。粒子の流動性、粉化、バッグフィルター付着の結果を表８に示す。
【００４２】
〔実施例２１〕
実施例１で得られたセルロース系製剤用粒子Ａ０．５ｋｇに対して、ＭＰ−０１型を用いて、回転板回転数：４５０ｒ．ｐ．ｍ．、タンジェンシャルボトムスプレーを使用し、スプレーエアー圧：０．１６ＭＰａ、スプレーエアー流量：４０Ｌ／分、保護エアー圧：０．２０ＭＰａ、給気温度：７５℃、排気温度：３５℃、風量：３０ｍ３／時、カフェイン３部、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達（株）製、Ｌタイプ）２部、水９５部の薬物積層液を５．５ｇ／分の割合で噴霧し、セルロース系製剤用粒子に対してカフェインが２重量％までカフェインを積層させた。得られた顆粒は目開き１７７μｍの篩で篩過し、留分を粗大粒子として顆粒に占める割合を計算したところ、表９に示す通り、凝集が殆どなく薬物が積層できたことを確認した。
【００４３】
〔比較例１５〕
比較例４の粒子Ｓ０．５ｋｇに対して、実施例２１の条件でカフェインを積層させた。表９に示す通り、実施例１のセルロース系製剤用粒子Ａに比較して、凝集が発生しやすいことがわかった。
〔比較例１６〕
比較例７の粒子Ｖを目開き１７７μｍの篩で篩過して粗粒子を除き、目開７５μｍの篩で微粒子を除去した０．５ｋｇに対して、ＭＰ−０１型を用いて、回転板回転数：２８０ｒ．ｐ．ｍ．、タンジェンシャルボトムスプレーを使用し、スプレーエアー圧：０．１３ＭＰａ、スプレーエアー流量：３０Ｌ／分、保護エアー圧：０．１０ＭＰａ、給気温度：７５℃、排気温度：３６℃、風量：３０ｍ３／時、実施例２１と同様の薬物積層液を４．５ｇ／分の割合で噴霧し、粒子に対してカフェインが２重量％までカフェインを積層させた。表９に示す通り、実施例１のセルロース系製剤用粒子Ａに比較して、凝集が発生しやすいことがわかった。
【００４４】
〔実施例２２〕
実施例２のセルロース系粒子Ｂ０．５ｋｇに対して、実施例２１の条件でセルロース系粒子に対してカフェインが２重量％までカフェインを積層させた。得られた顆粒は目開き２１２μｍの篩で篩過し、留分を粗大粒子として顆粒に占める割合を計算したところ、表１０に示す通り、凝集が殆どなく薬物が積層できたことを確認した。
〔比較例１７〕
比較例５の粒子Ｔ０．５ｋｇに対して、実施例２２の条件で粒子に対してカフェインが２重量％までカフェインを積層させた。表１０に示す通り、実施例２のセルロース系製剤用粒子Ｂに比較して、凝集が発生しやすいことがわかった。
【００４５】
〔実施例２３〕
実施例１で得られたセルロース系製剤用粒子Ａ０．８ｋｇに対して、ＭＰ−０１型を用いて、回転板回転数：４５０ｒ．ｐ．ｍ．、タンジェンシャルボトムスプレーを使用し、スプレーエアー圧：０．２０ＭＰａ、スプレーエアー流量：４０Ｌ／分、保護エアー圧：０．２０ＭＰａ、給気温度：８０℃、排気温度：３７℃、風量：３０ｍ３／時、カフェイン４部、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達（株）製、ＳＬタイプ）５部、水９１部の薬物積層液を５．５ｇ／分の割合で噴霧し、セルロース系製剤用粒子に対してカフェインが１０重量％までカフェインを積層させた。得られた顆粒は目開き２１２μｍの篩で篩過し、留分を粗大粒子として顆粒に占める割合を計算したところ、表１１に示す通り、凝集少なく薬物が積層できたことを確認した。
【００４６】
〔比較例１８〕
比較例４の粒子Ｓ０ ．８ｋｇに対して、実施例２３の条件でカフェインを積層させた。表１１に示す通り、実施例１のセルロース系製剤用粒子Ａに比較して、凝集が発生しやすいことがわかった。
〔実施例２４〕
実施例２のセルロース系粒子Ｂ０．８ｋｇに対して、実施例２３の条件でセルロース系粒子に対してカフェインが１０重量％までカフェインを積層させた。得られた顆粒は目開き２５０μｍの篩で篩過し、留分を粗大粒子として顆粒に占める割合を計算したところ、表１２に示す通り、凝集が殆どなく薬物が積層できたことを確認した。
〔比較例１９〕
比較例５の粒子Ｔ０．８ｋｇに対して、実施例２３の条件で粒子に対してカフェインが１０重量％までカフェインを積層させた。表１２に示す通り、実施例２のセルロース系製剤用粒子Ｂに比較して、凝集が発生しやすいことがわかった。
【００４７】
〔実施例２５〕
実施例７で得られたセルロース系製剤用粒子Ｇを目開き２１２μｍの篩で微粒子を篩過して除いた１．０ｋｇに対して、ＭＰ−０１型を用いて、回転板回転数：４５０ｒ．ｐ．ｍ．、タンジェンシャルボトムスプレーを使用し、スプレーエアー圧：０．２０ＭＰａ、スプレーエアー流量：４０Ｌ／分、保護エアー圧：０．２０ＭＰａ、給気温度：８０℃、排気温度：３６℃、風量：４０ｍ３／時、カフェイン４部、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達（株）製、ＳＬタイプ）５部、水９１部の薬物積層液を９．０ｇ／分の割合で噴霧し、セルロース系製剤用粒子に対してカフェインが１０重量％までカフェインを積層させた。得られた顆粒は目開き３５０μｍの篩で篩過し、留分を粗大粒子として顆粒に占める割合を計算したところ、表１３に示す通り、凝集少なく薬物が積層できたことを確認した。
〔比較例２０〕
比較例６の粒子Ｕ１．０ｋｇに対し、実施例２５の条件でカフェインを積層させた。表１３に示す通り、実施例７のセルロース系製剤用粒子Ｇに比較して、凝集が発生しやすいことがわかった。
【００４８】
〔実施例２６〕
実施例１３で得られたセルロース系製剤用粒子Ｍ０．８ｋｇに対して、ＭＰ−０１型で改良型ワースターカラムを用いて、スプレーエアー圧：０．２０ＭＰａ、スプレーエアー流量：４０Ｌ／分、サイドエアー圧力：０．２０ＭＰａ、サイドエアー吐出時間：０．２秒、サイドエアー停止時間：３．０秒、給気温度：７５℃、排気温度：３７℃、風量：３５ｍ３／時、リボフラビン１０部、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達（株）製、ＳＬタイプ）２部、水８８部の薬物積層液を５．０ｇ／分の割合で噴霧し、セルロース系製剤用粒子に対してリボフラビンが２重量％までリボフラビンを積層させた。得られた顆粒は目開き３８μｍの篩で篩過し、留分を粗大粒子として顆粒に占める割合を計算したところ、表１４に示す通り、凝集少なく薬物が積層できたことを確認した。
〔比較例２１〕
比較例１の粒子Ｐを目開き３８μｍの篩で篩過して留分を取り除いた０．８ｋｇに対して、ＭＰ−０１型で改良型ワースターカラムを用いて、スプレーエアー圧：０．１６ＭＰａ、スプレーエアー流量：３０Ｌ／分、サイドエアー圧力：０．１８ＭＰａとした他は実施例２１の条件でリボフラビンを積層させた。表１４に示す通り、実施例１３のセルロース系製剤用粒子Ｍに比較して、凝集が発生しやすいことがわかった。
【００４９】
〔実施例２７〕
実施例２１の条件で薬物の積層を２回実施し、得られた顆粒を目開き１７７μｍの篩で篩過して留分を除いた０．７ｋｇにエチルセルロース水分散液３８．１部、トリアセチン２．９部、Ｄ−マンニトール５．７部、水５３．３部の割合（固形分の重量比／エチルセルロース水分散液：トリアセチン：Ｄ−マンニトール＝１．０：０．２５：０．５０）の処方で、ＭＰ−０１型を用いて、回転板回転数：４５０ｒ．ｐ．ｍ．、タンジェンシャルボトムスプレーを使用し、スプレーエアー圧：０．１８ＭＰａ、スプレーエアー流量：４０Ｌ／分、保護エアー圧：０．２０ＭＰａ、給気温度：７０℃、排気温度：３６℃、風量：４０ｍ３／時、被覆液供給速度：７ｇ／分の条件で、顆粒に対して、被覆液の固形分として、２５．０重量％の量までコーティングした。得られたコーティング顆粒を目開き２１２μｍの篩で篩過し、留分を粗大粒子としてコーティング顆粒に占める割合を計算したところ、表１５に示す通り、凝集の少ないコーティング顆粒が得られた。この顆粒を熱風乾燥機で８０、１時間加熱成膜処理した後、パネラー１０人による苦味の官能試験を実施したところ、表１５に示す通り、３０秒経過後も苦味を感じず、苦味のマスキングが出来ていることが確認された。
【００５０】
〔比較例２２〕
比較例１６の条件で薬物の積層を２回実施し、得られた顆粒を目開き１７７μｍの篩で篩過して留分を除き、目開き７５μｍの篩で粉化した微粉粒子を除去した顆粒０．７ｋｇに対して、実施例１８と同じコーティング液処方で、ＭＰ−０１型を用いて、回転板回転数：３２０ｒ．ｐ．ｍ．、タンジェンシャルボトムスプレーを使用し、スプレーエアー圧：０．１３ＭＰａ、スプレーエアー流量：３０Ｌ／分、保護エアー圧：０．１０ＭＰａ、給気温度：７０℃、排気温度：３７℃、風量：４０ｍ３／時、被覆液供給速度：６ｇ／分の条件で、顆粒に対して、被覆液の固形分として、２５．０重量％の量までコーティングした。得られたコーティング顆粒を目開き２１２μｍ以上の篩で留分を除き、目開き７５μｍの篩で粉化した微粉粒子を除去した時の粗大粒子の割合は、表１５に示す通り、実施例２７の顆粒に比較して、凝集が発生しやすいことがわかった。更に、実施例２７と同様に加熱成膜処理を行った。得られたコーティング顆粒を実施例２７と同様に官能検査をしたところ、表１５に示す通り、３０秒経過せずに苦味を感じ、苦味のマスキングが出来ていないことが確認された。
【００５１】
〔実施例２８〕
実施例２７で得られたコーティング顆粒５０部、Ｄ−マンニトール１７部、結晶セルロース（旭化成（株）製、セオラスＫＧ−８０２）３０部、クロスカルメロースナトリウム３部をポリ袋中で３分間混合した後、試料０．５ｇを、臼に入れ、底面積が１ｃｍ２の平面杵で、圧縮機（アイコーエンジニアリング（株）製、ＴＥＳＴＳＴＡＮＤ  ＭＯＤＥＬ−１３２１ＤＷ−ＣＲＥＥＰ）を用いて、圧縮速度：１ｃｍ／分で圧力が１０ＭＰａになるまで圧縮し、顆粒含有錠を調製した。得られた錠剤をパネラー１０人による苦味の官能試験を実施したところ、口溶けは良好で、３０秒経過後も殆ど苦味を感じず、苦味のマスキングが出来ていることが確認された。
〔比較例２３〕
比較例２２で得られたコーティング顆粒５０部とした以外は、実施例２８と同様に顆粒含有錠を調製した。得られた錠剤を実施例２８と同様に官能検査したところ、口溶けは良好だが、服用後直ぐに苦味を感じ、苦味のマスキングが出来ていないことが確認された。
【００５２】
〔実施例２９〕
実施例１で得られたセルロース系製剤用粒子Ａ１．０ｋｇに対して、ＭＰ−０１型を用いて、回転板回転数：４５０ｒ．ｐ．ｍ．、タンジェンシャルボトムスプレーを使用し、スプレーエアー圧：０．１６ＭＰａ、スプレーエアー流量：４０Ｌ／分、保護エアー圧：０．２０ＭＰａ、給気温度：７５℃、排気温度：３５℃、リボフラビン１０部、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達（株）製、ＳＬタイプ）２部、水８８部の薬物積層液を５．０ｇ／分の割合で噴霧し、セルロース系製剤用粒子に対してリボフラビンが２重量％までリボフラビンを積層させた。得られた顆粒は目開き１７７μｍの篩で篩過して留分を除いた。次に、得られた顆粒を０．７ｋｇにエチルセルロース水分散液３８．１部、クエン酸トリエチル２．９部、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（信越化学工業（株）製、ＴＣ−５Ｅ）１．４部、水５９．６部の割合（固形分の重量比／エチルセルロース水分散液：クエン酸トリエチル：ＴＣ−５Ｅ＝１．０：０．２５：０．１２５）の処方で、ＭＰ−０１型を用いて、回転板回転数：４５０ｒ．ｐ．ｍ．、タンジェンシャルボトムスプレーを使用し、スプレーエアー圧：０．１８ＭＰａ、スプレーエアー流量：４０Ｌ／分、保護エアー圧：０．２０ＭＰａ、給気温度：７０℃、排気温度：３６℃、風量：４０ｍ３／時、被覆液供給速度：７ｇ／分の条件で、顆粒に対して、被覆液の固形分として、２０．０重量％の量までコーティングした。得られたコーティング顆粒を目開き２１２μｍの篩で篩過して粗大粒子を取り除き、熱風乾燥機で８０、１時間加熱成膜処理した後、第１３改正日本薬局方溶出試験法第二法（試験液；第１３改正日本薬局方一般試験法崩壊試験法の第１液９００ｍｌ、パドル回転数；１００ｒ．ｐ．ｍ．、日本分光（株）製自動溶出試験機ＤＴ−６１０型）で試験を行い、吸光度測定法で４時間後のリボフラビン溶出率を測定したところ、３回の平均値；３９％であった。
【００５３】
〔比較例２４〕
比較例７の粒子Ｖを目開き１７７μｍの篩で篩過して粗粒子を除き、目開７５μｍの篩で微粒子を除去した１．０ｋｇに対して、ＭＰ−０１型を用いて、回転板回転数：２８０ｒ．ｐ．ｍ．、タンジェンシャルボトムスプレーを使用し、スプレーエアー圧：０．１３ＭＰａ、スプレーエアー流量：３０Ｌ／分、保護エアー圧：０．１０ＭＰａ、給気温度：７５℃、排気温度：３６℃、風量：３０ｍ３／時の条件で、実施例２４と同じ薬物積層液を５ｇ／分の割合で噴霧し、セルロース系製剤用粒子に対して２重量％までリボフラビンを積層させた。次に、得られた顆粒を目開き１７７μｍの篩で篩過して留分を除き、目開き７５μｍの篩で粉化した微粉粒子を除去した顆粒０．７ｋｇに対して、実施例２９と同じコーティング液処方で、ＭＰ−０１型を用いて、回転板回転数：３２０ｒ．ｐ．ｍ．、タンジェンシャルボトムスプレーを使用し、スプレーエアー圧：０．１３ＭＰａ、スプレーエアー流量：３０Ｌ／分、保護エアー圧：０．１０ＭＰａ、給気温度：７０℃、排気温度：３７℃、風量：４０ｍ３／時、被覆液供給速度：５．５ｇ／分の条件で、顆粒に対して、被覆液の固形分として、２０．０重量％の量までコーティングした。得られたコーティング顆粒を目開き２１２μｍの篩で篩過して粗大粒子を取り除き、目開き７５μｍの篩で粉化した微粉粒子を除去した後、実施例２４と同様に加熱成膜処理後、溶出試験を実施したところ、４時間後のリボフラビン溶出率（３回の平均値）は８２％であり、実施例２９のコーティング顆粒と比較して同一コーティング量で溶出が抑えられないことがわかった。
【００５４】
【表１】
0004062436.tif 000002
【００５５】
【表２】
0004062436.tif 000003
【００５６】
【表３】
0004062436.tif 000004
【００５７】
【表４】
0004062436.tif 000005
【００５８】
【表５】
0004062436.tif 000006
【００５９】
【表６】
0004062436.tif 000007
【００６０】
【表７】
0004062436.tif 000008
【００６１】
【表８】
0004062436.tif 000009
【００６２】
【表９】
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【００６３】
【表１０】
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【００６４】
【表１１】
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【００６５】
【表１２】
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【００６６】
【表１３】
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【００６７】
【表１４】
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【００６８】
【表１５】
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【００６９】
【発明の効果】
本発明のセルロース系製剤用粒子は、適度なタッピング見掛け密度を有し、適度な形状係数を有し、真球度が高く、適度な吸水性を有し、適度な粒子強度を有するため、製剤用粒子、特に薬物を積層させる核粒子として極めて好適である。