(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ベラプロスト又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とする慢性肺性心治療剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明はベラプロストに代表されるプロスタグランジンＩ2型誘導体またはその塩を有効成分とする肺性心治療剤に関するものである。
背景技術
肺性心とは、肺の器質的あるいは機能的異常により肺血管抵抗が増大して、右室圧負荷から右心肥大さらには右室機能不全に至った状態である。肺性心の原因となる疾患は様々であり、また、心肥大の発症機序についても解明されておらず、治療法も確立されていない。肺性心の治療には原因疾患に対する治療（酸素療法も含む）のほか，利尿剤，強心剤が用いられるが、特に有効な治療法は未だ確立されていない。
一方、強力な血小板凝集抑制作用及び末梢血管拡張作用を有する物質として知られるプロスタグランジンＩ2（ＰＧＩ2、プロスタサイクリン）は（Nature２６８巻６８８頁１９７６年参照）は、不安定なエキソエノール構造を有しているため、中性の水溶液中でも極めて不安定で、生理的に活性のほとんどない６−オキソＰＧＦ1αへと変換する。ＰＧＩ2のこの不安定性はこの化合物を医薬として利用しようと考える場合に大きな欠点となる。さらにＰＧＩ2は生体内で不安定で、その生理作用には持続性がないという欠点を有している。これらの欠点が大幅に改善された化合物として、ＰＧＩ2の特徴的構造であるエキソエノールエーテル部分の構造をインタ−ｍ−フェニレン型に変換した骨格を有するＰＧＩ2誘導体が、特公平１−５３６７２号公報に記載されている。しかしながら、これら公報には肺性心に対して治療効果に関する示唆はなく、これらＰＧＩ2誘導体が肺性心に治療効果を有することはいまだ知られていない。
本発明者らは、優れた効力と実用性を有する肺性心治療剤を開発する目的で広範な研究を行った結果、本願発明で用いられる化合物が顕著な肺性心改善効果をもたらすことを見いだし、本発明を完成するに至った。
発明の開示
本発明は下記の構成を有する。すなわち本発明は下記一般式（Ｉ）
0004062743.tif 000002
［式中、Ｒ1は水素、カルボキシル基もしくはその機能誘導体、−ＣＨ2ＯＨ、または薬理学的に受け入れられる陽イオンであって、
Ａは
▲１▼−（ＣＨ2）n−、
▲２▼−（ＣＨ2）m−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）p−、
▲３▼−（ＣＨ2）m−Ｃ三Ｃ−（ＣＨ2）p−または
▲４▼−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−（ここでｎは０〜３の整数、ｍおよびｐは独立して０または１である）であり、
Ｒ2は
▲１▼炭素数５〜１０の直鎖アルキル基または炭素数５〜１０の分岐アルキル基、
▲２▼−Ｃt Ｈ2t−ＯＲ3
（ここでtは１〜５の整数を表し、Ｒ3は炭素数１〜５の直鎖または分岐アルキル基もしくはフェニル基を表す）、
▲３▼−Ｃt Ｈ2t−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ4）（Ｒ5）（ここでtは前記定義に同じ、Ｒ4、Ｒ5は独立して水素、メチル、エチル、プロピルまたはブチル基を表す）または
▲４▼−Ｃt Ｈ2t−Ｃ三Ｃ−Ｒ6（ここでtは前記定義に同じ、Ｒ6は水素、メチル基またはエチル基を表す）を示し、一般式（Ｉ）はｄ体、ｌ体、ｄｌ体を表す］で表される５，６，７−トリノル−４，８−インタ−ｍ−フェニレンプロスタグランジンＩ2誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする肺性心治療剤を提供する。
発明を実施するための最良の形態
本発明者らは既に抗潰瘍剤、抗血栓剤、降圧剤、さらに、抗喘息剤として有効なプロスタグランジンＩ2誘導体を見いだしている（特公平１−５３６７２号公報）。
しかしながら、これら公報には肺性心に対し治療効果を有する旨の示唆はなく、これらプロスタグランジンＩ2誘導体が肺性心改善効果を有することはいまだ知られておらず、本発明者らによって、初めて肺性心治療剤としての有効性が見いだされたものである。
上記一般式（Ｉ）で示される化合物の中でも、好ましくは、Ｒ1がカルボキシル基あるいはその機能誘導体として−ＣＯＯＲ7で示されるものであり（ここでＲ7はエステル残基であり、具体的にはメチル、エチル、または薬理学的に受け入れられる陽イオンであって、ナトリウム、カリウム、カルシウムのようなアルカリ金属、アルカリ土類金属、あるいはモノ−，ジ−，トリメチルアミン、メチルピペリジン、モノ−，ジ−，トリエタノールアミン、リジンに代表されるアミン類、塩基性アミノ酸などである）、Ａとして好ましくは、
▲１▼−（ＣＨ2）n−、
▲２▼−（ＣＨ2）m−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）p−、
▲３▼−（ＣＨ2）m−Ｃ三Ｃ−（ＣＨ2）p−または
▲４▼−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−（ここでｎは２〜３の整数、ｍおよびｐは独立して０または１である）であり、Ｒ2として好ましくは
▲１▼炭素数５〜７の直鎖アルキル基または炭素数５〜７の分岐アルキル基、
▲２▼−Ｃt Ｈ2t−ＯＲ3（ここでtは１〜３の整数を表し、Ｒ3は炭素数２〜４の直鎖または分岐アルキル基もしくはフェニル基を表す）、
▲３▼−Ｃt Ｈ2t−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ4）（Ｒ5）{ここでtは１〜３の整数を表し、Ｒ4、Ｒ5は独立して、水素、メチル、エチル、プロピルまたはブチル基を表す}
▲４▼−Ｃt Ｈ2t−Ｃ三Ｃ−Ｒ6（ここでtは１〜３の整数を表し、Ｒ6は水素、メチル基またはエチル基を表す）で示されるものである。一般式（Ｉ）はｄ体、ｌ体、ｄｌ体を表す。またＲ2における−Ｃt Ｈ2t−は直鎖または分岐アルキレン基を意味する。
さらに上述の化合物の中でも、下記の化合物ベラプロストまたはその塩が好ましく用いられる。
0004062743.tif 000003
一般式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、特公平１−５３６７２号公報に記載されている方法により製造することができる。
上記一般式（Ｉ）で示される化合物は、経口的あるいは非経口的に投与することによって肺性心に顕著な治療効果をもたらす。
肺性心とは、各種の肺疾患や肺血管性疾患などにより二次的に生じた心臓障害であり、病態生理的には、肺機能不全の結果としての低酸素血症（高炭酸ガス血症の併存）等が持続することで、右心負荷（右室仕事量の増加）が生じた状態である。この状態が持続することで、右室肥大が生じたりさらには右心不全が生じるものである。肺性心は急性、亜急性、慢性に分離され、本願発明の一般式（Ｉ）記載の化合物は上記急性、亜急性、慢性肺性心に有効であるが、特に慢性肺性心に有効である。
急性肺性心の代表的原因疾患は肺塞栓であり、右室が肥大をきたす間もなく著明に拡張し、右心不全に陥る。亜急性肺性心の原因としては、多発性・反復性に起きる小肺塞栓、癌の肺への散布、腫瘍による肺動脈主幹の圧迫などがあるが、病態は急性肺性心と似ている。慢性肺性心の原因としては、慢性閉塞性疾患などが多い。
より具体的な原因疾患としては、肺塞栓、癌の肺への散布、肺結核、腫瘍による肺動脈主幹の圧迫、肺梗塞、肺および肺胞の空気通過を原発的に障害する疾患（例：慢性気管支炎、気管支喘息、肺気腫、肺線維症、肺肉芽種症および浸潤、肺切除、肺の先天性のう胞、高所低酸素症）、胸郭運動を原発性に障害する疾患（例：脊椎後彎症およびその他の胸郭変形、胸郭成形術、肋膜線維症、慢性の神経−筋萎縮症、肺胞低換気を伴う肥満症、突発性肺胞低換気症）、肺血管を原発性に障害する疾患（例：動脈壁の原発性障害、血栓性疾患、塞栓症、縦隔腫瘍、動脈瘤、肉芽腫症あるいは線維症などによる主肺動・動脈の圧迫）などが例示される。
本発明の肺性心治療剤は、肺性心治療のほかにも予防薬としても使用される。
本発明における投与量は、一般式（Ｉ）で示される化合物を成人に対して０．０１〜１００mg／人を１日１〜３回投与する。
本発明の肺性心治療剤は、１種または数種の一般式（Ｉ）で示される化合物またはその塩をそのまま用いても良いが、下記に示す添加剤を含む固形物の形で経口投与することもできる。
添加剤としては例えば賦形剤、例えば澱粉類、ラクトース、スクロース、葡萄糖、マンニトール、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム等：結合剤、例えば、澱粉類、デキストリン、アラビアゴム、トラガンド、メチルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等：崩壊剤、例えば、澱粉類、ポリビニルピロリドン、結晶セルロース等、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク等：着色剤、香料等があげられる。
また、本発明で用いる、一般式（Ｉ）で示される化合物は各種剤形により使用できるが、具体的には錠剤、糖衣錠、粉末、顆粒、トローチ剤、カプセル剤、丸剤、シロップ剤などの従来用いられる剤形が挙げられる。また、殺菌溶液の形で非経口的に投与しても良く、また他の溶質、例えば液を等張にするに十分な塩化ナトリウムまたはグルコース等を用いることもできる。本発明の肺性心治療剤は、化学構造上の安定性を有しているため、製剤上の難点はなく上記経口用の製剤の他各種注射剤、座剤など幅広い投与法を応用できる。
［実施例］
次に、一般式（Ｉ）で示される化合物が、肺性心治療効果を有することについて、下記化合物１ベラプロストナトリウム（以下「ＢＰＳ」という。）を挙げて説明するが、特にこれに限定されるものではない。
0004062743.tif 000004
実施例１
モノクロタリン誘発病態モデル試験：
モノクロタリンを7週齢のSD系雄性ラットに皮下投与し、投与後7日から14日間化合物１を連日経口投与し、肺性心治療効果を検討した。試験化合物としては、化合物１を用いた。実験終了後に屠殺し、心臓の右室重量比{右室重量/（左室重量+中隔重量）x100（%）}を求めた。
0004062743.tif 000005
化合物１はモノクロタリン誘発の右室重量比の増加を有意に抑制し、化合物１が肺性心治療効果を有することが確認された。
実施例２  インタ−ロイキン６誘発病態モデル試験：
インタ−ロイキン６を7週齢のSD系雄性ラットに6日間皮下投与し、投与後2日目から5日間化合物１を連日経口投与し、肺性心治療効果を検討した。試験化合物としては、化合物１を用いた。実験終了後に屠殺し、心臓の右室重量比{右室重量/（左室重量+中隔重量）x100（%）}を求めた。
0004062743.tif 000006
化合物１はインタ−ロイキン６誘発の右室重量比の増加を有意に抑制し、化合物１が肺性心治療効果を有することが確認された。
実施例３  肺塞栓モデル試験
日本エスエルシー株式会社から入手したddY系雄性マウス(27-30g)にコラーゲン（5μg/head）およびエピネフリン（0.6μg/head）を同時に尾静注することで肺塞栓を惹起した。惹起１週間後に肺の湿重量/乾燥重量比および右室重量比{右室重量/（左室重量+中隔重量）x100(%)}を求めた。なお化合物１（0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg）の経口投与は肺塞栓惹起翌日より７日目まで毎日行った。
0004062743.tif 000007
化合物１はコラーゲンおよびエピネフリン同時投与による肺の湿重量/乾燥重量比を有意に抑制し肺浮腫の抑制効果を示した。さらに化合物１は右室重量比を有意に抑制し肺性心治療効果を有することが確認された。
産業上の利用可能性
本発明の肺性心治療剤は、経口投与あるいは非経口投与においても優れた薬効を示すものである。