(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
0004051967.tif 000027
［式中、R1及びR2は、それぞれ独立に水素原子、C1-6アルキル基（該アルキル基はC6-10芳香族基で任意に置換されていてもよい。）又はC6-10芳香族基を意味し、R3は、C1-4アルキル基を意味する。］で表されるホスホノアクロレイン誘導体と、式（２）
【化２】
0004051967.tif 000028
［式中、R4、R5、R6及びR7は、それぞれ独立に水素原子、C1-6アルキル基（該アルキル基はC6-10芳香族基で任意に置換されていてもよい。）、C1-4アルコキシ基、C1-6アルキルチオ基、アリールチオ基又はC6-10芳香族基を意味するが、R4、R5、R6及びR7のうちR4とR6及び／又はR5とR7が一緒になって−Ｘ−ＣR10R11−ＣR12R13−ＣR14R15−｛式中、R10、R11、R12、R13、R14及びR15は、それぞれ独立に水素原子、C1-6アルキル基又はPO(OR16)2（式中、R16は、C1-4アルキル基を意味する。）を意味するが、R10とR12が一緒になって単結合を意味してもよい。Ｘは、酸素原子、硫黄原子又はＣR17R18(式中、R17及びR18は、それぞれ独立に水素原子又はC1-6アルキル基を意味する。)を意味する。｝を意味してもよい。］で表されるオレフィン化合物を反応させることを特徴とする、式（３）
【化３】
0004051967.tif 000029
［式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6及びR7は、前記と同じ意味を表す。］で表されるホスホノジヒドロピラン誘導体の製造法。
【請求項２】
式（１）
【化４】
0004051967.tif 000030
［式中、R1、R2及びR3は、前記と同じ意味を表す。］で表されるホスホノアクロレイン誘導体と、式（４）
【化５】
0004051967.tif 000031
［式中、R8及びR9は、それぞれ独立に水素原子、C1-6アルキル基（該アルキル基はC6-10芳香族基で任意に置換されていてもよい。）、C1-4アルコキシ基、C1-6アルキルチオ基、アリールチオ基又はC6-10芳香族基を意味する。］で表されるアセチレン化合物を反応させることを特徴とする、式（５）及び／又は式（３'）
【化６】
0004051967.tif 000032
［式中、R1、R2、R3、R8及びR9は、前記と同じ意味を表す。］で表されるホスホノジヒドロピラン誘導体の製造法。
【請求項３】
式（１）
【化７】
0004051967.tif 000033
［式中、R1、R2及びR3は、前記と同じ意味を表す。］で表されるホスホノアクロレイン誘導体と、式（４'）
【化８】
0004051967.tif 000034
［式中、R8は、前記と同じ意味を表し、R9'は、SiR19R20R21（式中、R19、R20及びR21は、それぞれ独立に、C1-6アルキル基又はフェニル基を意味する。）を意味する。］で表されるアセチレン化合物を反応させることを特徴とする、式（５'）
【化９】
0004051967.tif 000035
［式中、R1、R2、R3及びR8は、前記と同じ意味を表す。］で表されるホスホノジヒドロピラン誘導体の製造法。
【請求項４】
式（６）
【化１０】
0004051967.tif 000036
［式中、R1、R2及びR3は、前記と同じ意味を表し、R1'及びR2'は、それぞれ独立に水素原子、C1-6アルキル基（該アルキル基はC6-10芳香族基で任意に置換されていてもよい。）又はC6-10芳香族基を意味し、R3'は、C1-4アルキル基を意味する。］で表されるホスホノジヒドロピラン誘導体。
【請求項５】
R1及びR2が水素原子である請求項１記載のホスホノジヒドロピラン誘導体の製造法。
【請求項６】
R1が水素原子であり、R2がフェニル基である請求項１記載のホスホノジヒドロピラン誘導体の製造法。
【請求項７】
R1及びR2が水素原子である請求項２記載のホスホノジヒドロピラン誘導体の製造法。
【請求項８】
R1が水素原子であり、R2がフェニル基である請求項２記載のホスホノジヒドロピラン誘導体の製造法。
【請求項９】
R1及びR2が水素原子である請求項３記載のホスホノジヒドロピラン誘導体の製造法。
【請求項１０】
R1、R2、R1'及びR2'が水素原子である請求項４記載のホスホノジヒドロピラン誘導体。
【請求項１１】
式（１−ａ）
【化１１】
0004051967.tif 000037
［式中、R3は、C1-4アルキル基を意味する。］で表されるホスホノアクロレイン誘導体。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医・農薬等の生理活性物質をはじめとする、種々のファインケミカル誘導体の中間体として有用な、ホスホノジヒドロピラン誘導体の製造法及びそれらの合成原料として有用なホスホノアクロレイン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
従来、ホスホノジヒドロピラン誘導体を製造する方法としては、相当するα―アシルビニルホスホネートとオレフィンをルイス酸存在下で反応させる方法が知られている（J.Org.Chem.,48,(21),3685(1983)）。
【０００３】
しかし、上記のα―アシルビニルホスホネートから製造する方法は副反応が起こり、収率よく目的とするホスホノジヒドロピラン誘導体を製造するのは困難であるため、更に効率的な製造法が求められていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、ホスホノジヒドロピラン誘導体の製造法について鋭意検討を重ねた結果、ホスホノアクロレイン誘導体がホスホノジヒドロピラン誘導体の合成原料として有用であり、相当するホスホノアクロレイン誘導体から容易にホスホノジヒドロピラン誘導体を製造しうることを見出し、本発明を完成するに至った。即ち本発明は、式（１）
【０００５】
【化１２】
0004051967.tif 000002
【０００６】
［式中、R1及びR2は、それぞれ独立に水素原子、C1-6アルキル基（該アルキル基はC6-10芳香族基で任意に置換されていてもよい。）又はC6-10芳香族基を意味し、R3は、C1-4アルキル基を意味する。］で表されるホスホノアクロレイン誘導体と、式（２）
【０００７】
【化１３】
0004051967.tif 000003
【０００８】
［式中、R4、R5、R6及びR7は、それぞれ独立に水素原子、C1-6アルキル基（該アルキル基はC6-10芳香族基で任意に置換されていてもよい。）、C1-4アルコキシ基、C1-6アルキルチオ基、アリールチオ基又はC6-10芳香族基を意味するが、R4、R5、R6及びR7のうちR4とR6及び／又はR5とR7が一緒になって−Ｘ−ＣR10R11−ＣR12R13−ＣR14R15−｛式中、R10、R11、R12、R13、R14及びR15は、それぞれ独立に水素原子、C1-6アルキル基又はPO(OR16)2（式中、R16は、C1-4アルキル基を意味する。）を意味するが、R10とR12が一緒になって単結合を意味してもよい。Ｘは、酸素原子、硫黄原子又はＣR17R18(式中、R17及びR18は、それぞれ独立に水素原子又はC1-6アルキル基を意味する。)を意味する。｝を意味してもよい。］で表されるオレフィン化合物を反応させることを特徴とする、式（３）
【０００９】
【化１４】
0004051967.tif 000004
【００１０】
［式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6及びR7は、前記と同じ意味を表す。］で表されるホスホノジヒドロピラン誘導体の製造法に関するものであり、更に、式（１）
【００１１】
【化１５】
0004051967.tif 000005
【００１２】
［式中、R1、R2及びR3は、前記と同じ意味を表す。］で表されるホスホノアクロレイン誘導体と、式（４）
【００１３】
【化１６】
0004051967.tif 000006
【００１４】
［式中、R8及びR9は、それぞれ独立に水素原子、C1-6アルキル基（該アルキル基はC6-10芳香族基で任意に置換されていてもよい。）、C1-4アルコキシ基、C1-6アルキルチオ基、アリールチオ基又はC6-10芳香族基を意味する。］で表されるアセチレン化合物を反応させることを特徴とする、式（５）及び／又は式（３'）
【００１５】
【化１７】
0004051967.tif 000007
【００１６】
［式中、R1、R2、R3、R8及びR9は、前記と同じ意味を表す。］で表されるホスホノジヒドロピラン誘導体の製造法に関するものであり、更に、式（１）
【００１７】
【化１８】
0004051967.tif 000008
【００１８】
［式中、R1、R2及びR3は、前記と同じ意味を表す。］で表されるホスホノアクロレイン誘導体と、式（４'）
【００１９】
【化１９】
0004051967.tif 000009
【００２０】
［式中、R8は、前記と同じ意味を表し、R9'は、SiR19R20R21（式中、R19、R20及びR21は、それぞれ独立に、C1-6アルキル基又はフェニル基を意味する。）を意味する。］で表されるアセチレン化合物を反応させることを特徴とする、式（５'）
【００２１】
【化２０】
0004051967.tif 000010
【００２２】
［式中、R1、R2、R3及びR8は、前記と同じ意味を表す。］で表されるホスホノジヒドロピラン誘導体の製造法に関するものであり、更に、式（６）
【００２３】
【化２１】
0004051967.tif 000011
【００２４】
［式中、R1、R2及びR3は、前記と同じ意味を表し、R1'及びR2'は、それぞれ独立に水素原子、C1-6アルキル基（該アルキル基はC6-10芳香族基で任意に置換されていてもよい。）又はC6-10芳香族基を意味し、R3'は、C1-4アルキル基を意味する。］で表されるホスホノジヒドロピラン誘導体に関するものであり、更に、式（１−ａ）
【００２５】
【化２２】
0004051967.tif 000012
【００２６】
［式中、R3は、C1-4アルキル基を意味する。］で表されるホスホノアクロレイン誘導体に関するものである。
【００２７】
尚、式（１−ａ）で表されるホスホノアクロレイン誘導体は、今まで合成されていなかった。
【００２８】
以下、更に詳細に本発明を説明する。
【００２９】
尚、本発明中「n」はノルマルを「i」はイソを「s」はセカンダリーを「t」はターシャリーを「ｃ」はシクロを意味する。
【００３０】
まず、置換基R1、R2、R1'、R2'、R3、R3'、R4、R5、R6、R7、R8、R9及びR9'の各置換基における語句について説明する。
【００３１】
C1-6アルキル基としては、直鎖状、分枝状及び環状のいずれでもよく、例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、c-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、c-ブチル、n-ペンチル、i-ペンチル、2-メチルブチル、ネオペンチル、1-エチルプロピル、c-ペンチル、n-ヘキシル、4-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2-メチルペンチル、1-メチルペンチル、3,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル及びc-ヘキシル等が挙げられる。
【００３２】
C1-4アルコキシ基としては、直鎖状、分枝状及び環状のいずれでもよく、例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、c-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシ及びc-ブトキシ等が挙げられる。
【００３３】
C1-4アルキル基としては、直鎖状、分枝状のいずれでもよく、例えばメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、c-プロピル、n-ブチル、s-ブチル及びt-ブチル等が挙げられる。
【００３４】
C1-6アルキルチオ基としては、直鎖状、分枝状および環状のいずれでもよく、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、n-プロピルチオ基、i-プロピルチオ基、c-プロピルチオ基、n-ブチルチオ基、s-ブチルチオ基、t-ブチルチオ基、c-ブチルチオ基、n-ペンチルチオ基、i-ペンチルチオ基、2-メチルブチルチオ基、ネオペンチルチオ基、1-エチルプロピルチオ基、c-ペンチルチオ基、n-ヘキシルチオ基、4-メチルペンチルチオ基、3-メチルペンチルチオ基、2-メチルペンチルチオ基、1-メチルペンチルチオ基、3,3-ジメチルブチルチオ基、2,2-ジメチルブチルチオ基、1,1-ジメチルブチルチオ基、1,2-ジメチルブチルチオ基、1,3-ジメチルブチルチオ基、2,3-ジメチルブチルチオ基、2-エチルブチルチオ基、及びc-ヘキシルチオ基等が挙げられる。
【００３５】
アリールチオ基としては、例えばフェニルチオ基、1-インデニルチオ基、2-インデニルチオ基、3-インデニルチオ基、4-インデニルチオ基、5-インデニルチオ基、6-インデニルチオ基、7-インデニルチオ基、1-ナフチルチオ基、2-ナフチルチオ基、1-テトラヒドロナフチルチオ基、2-テトラヒドロナフチルチオ基、5-テトラヒドロナフチルチオ基及び6-テトラヒドロナフチルチオ基等が挙げられる。
【００３６】
C6-10芳香族基としては、例えばフェニル基、1-インデニル基、2-インデニル基、3-インデニル基、4-インデニル基、5-インデニル基、6-インデニル基、7-インデニル基、1-ナフチル基、2-ナフチル基、1-テトラヒドロナフチル基、2-テトラヒドロナフチル基、5-テトラヒドロナフチル基及び6-テトラヒドロナフチル基等が挙げられる。
【００３７】
次に、R1、R2、R1'、R2'、R3、R3'、R4、R5、R6、R7、R8、R9及びR9'の各置換基における具体例について説明する。
【００３８】
R1、R2、R1'及びR2'の具体例としては、それぞれ独立に水素原子、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、c-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、c-ブチル、n-ペンチル、i-ペンチル、2-メチルブチル、ネオペンチル、1-エチルプロピル、c-ペンチル、n-ヘキシル、4-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2-メチルペンチル、1-メチルペンチル、3,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル、ベンジル基、フェネチル基、c-ヘキシル、フェニル基、1-インデニル基、2-インデニル基、3-インデニル基、4-インデニル基、5-インデニル基、6-インデニル基、7-インデニル基、1-ナフチル基、2-ナフチル基、1-テトラヒドロナフチル基、2-テトラヒドロナフチル基、5-テトラヒドロナフチル基及び6-テトラヒドロナフチル基等が挙げられ、好ましくは、水素原子及びフェニル基が挙げられる。
【００３９】
R3及びR3'の具体例としては、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、c-プロピル、n-ブチル、s-ブチル及びt-ブチル等が挙げられ、好ましくは、メチル、エチル、n-プロピル及びn-ブチルが挙げられ、より好ましくは、メチル及びエチルが挙げられる。
【００４０】
R4、R5、R6及びR7の具体例としては、それぞれ独立に水素原子、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、c-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、c-ブチル、n-ペンチル、i-ペンチル、2-メチルブチル、ネオペンチル、1-エチルプロピル、c-ペンチル、n-ヘキシル、4-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2-メチルペンチル、1-メチルペンチル、3,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル、c-ヘキシル、ベンジル基、フェネチル基、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、c-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシ、c-ブトキシ、メチルチオ基、エチルチオ基、n-プロピルチオ基、i-プロピルチオ基、c-プロピルチオ基、n-ブチルチオ基、s-ブチルチオ基、t-ブチルチオ基、c-ブチルチオ基、n-ペンチルチオ基、i-ペンチルチオ基、2-メチルブチルチオ基、ネオペンチルチオ基、1-エチルプロピルチオ基、c-ペンチルチオ基、n-ヘキシルチオ基、4-メチルペンチルチオ基、3-メチルペンチルチオ基、2-メチルペンチルチオ基、1-メチルペンチルチオ基、3,3-ジメチルブチルチオ基、2,2-ジメチルブチルチオ基、1,1-ジメチルブチルチオ基、1,2-ジメチルブチルチオ基、1,3-ジメチルブチルチオ基、2,3-ジメチルブチルチオ基、2-エチルブチルチオ基、c-ヘキシルチオ基、フェニルチオ基、1-インデニルチオ基、2-インデニルチオ基、3-インデニルチオ基、4-インデニルチオ基、5-インデニルチオ基、6-インデニルチオ基、7-インデニルチオ基、1-ナフチルチオ基、2-ナフチルチオ基、1-テトラヒドロナフチルチオ基、2-テトラヒドロナフチルチオ基、5-テトラヒドロナフチルチオ基、6-テトラヒドロナフチルチオ基、フェニル基、1-インデニル基、2-インデニル基、3-インデニル基、4-インデニル基、5-インデニル基、6-インデニル基、7-インデニル基、1-ナフチル基、2-ナフチル基、1-テトラヒドロナフチル基、2-テトラヒドロナフチル基、5-テトラヒドロナフチル基及び6-テトラヒドロナフチル基等が挙げられるが、R4、R5、R6及びR7のうちR4とR6及び／又はR5とR7が一緒になって-O-CH2-CH2-CH2-、-O-CH=CH-CH2-、-O-CH=C(PO(OCH3)2)-CH2-、-O-CH=C(PO(OCH2CH3)2)-CH2-、-S-CH2-CH2-CH2-、-S-CH=CH-CH2-、-S-CH=C(PO(OCH3)2)-CH2-、-S-CH=C(PO(OCH2CH3)2)-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=C(PO(OCH3)2)-CH2-及び-CH2-CH=C(PO(OCH2CH3)2)-CH2-等を意味してもよく、好ましいR4、R5、R6及びR7としては、水素原子、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ基、エチルチオ基、フェニルチオ基、フェニル基、R4とR6及び／又はR5とR7が一緒になって-O-CH2-CH2-CH2-、-O-CH=C(PO(OCH3)2)-CH2-及び-O-CH=C(PO(OCH2CH3)2)-CH2-が挙げられ、より好ましくは、エトキシ、フェニルチオ基、フェニル基、R4とR6及び／又はR5とR7が一緒になって-O-CH2-CH2-CH2-、-O-CH=C(PO(OCH3)2)-CH2-及び-O-CH=C(PO(OCH2CH3)2)-CH2-が挙げられる。
【００４１】
R8及びR9の具体例としては、それぞれ独立に水素原子、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、c-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、c-ブチル、n-ペンチル、i-ペンチル、2-メチルブチル、ネオペンチル、1-エチルプロピル、c-ペンチル、n-ヘキシル、4-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2-メチルペンチル、1-メチルペンチル、3,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル、c-ヘキシル、ベンジル基、フェネチル基、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、c-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシ、c-ブトキシ、メチルチオ基、エチルチオ基、n-プロピルチオ基、i-プロピルチオ基、c-プロピルチオ基、n-ブチルチオ基、s-ブチルチオ基、t-ブチルチオ基、c-ブチルチオ基、n-ペンチルチオ基、i-ペンチルチオ基、2-メチルブチルチオ基、ネオペンチルチオ基、1-エチルプロピルチオ基、c-ペンチルチオ基、n-ヘキシルチオ基、4-メチルペンチルチオ基、3-メチルペンチルチオ基、2-メチルペンチルチオ基、1-メチルペンチルチオ基、3,3-ジメチルブチルチオ基、2,2-ジメチルブチルチオ基、1,1-ジメチルブチルチオ基、1,2-ジメチルブチルチオ基、1,3-ジメチルブチルチオ基、2,3-ジメチルブチルチオ基、2-エチルブチルチオ基、c-ヘキシルチオ基、フェニルチオ基、1-インデニルチオ基、2-インデニルチオ基、3-インデニルチオ基、4-インデニルチオ基、5-インデニルチオ基、6-インデニルチオ基、7-インデニルチオ基、1-ナフチルチオ基、2-ナフチルチオ基、1-テトラヒドロナフチルチオ基、2-テトラヒドロナフチルチオ基、5-テトラヒドロナフチルチオ基、6-テトラヒドロナフチルチオ基、フェニル基、1-インデニル基、2-インデニル基、3-インデニル基、4-インデニル基、5-インデニル基、6-インデニル基、7-インデニル基、1-ナフチル基、2-ナフチル基、1-テトラヒドロナフチル基、2-テトラヒドロナフチル基、5-テトラヒドロナフチル基及び6-テトラヒドロナフチル等が挙げられ、好ましくは、水素原子、メチルチオ基、エチルチオ基、フェニルチオ基及びフェニル基が挙げられる。
【００４２】
R9'の具体例としては、トリメチルシリル基、ジメチルエチルシリル基、トリエチルシチル基、トリ-i-プロピルシリル基、トリ-n-ブチルシリル基、t-ブチルジメチルシリル基及びt-ブチルジフェニルシリル基等が挙げられ、好ましくは、トリメチルシリル基が挙げられる。
【００４３】
ホスホノジヒドロピラン誘導体（式（３）、式（５）及び／又は式（３'）、式（５'））の製造に使用する、好ましい、式（１）で表されるホスホノアクロレイン誘導体としては下記のものを挙げることができる。
１）R1及びR2が水素原子である式（１）で表されるホスホノアクロレイン誘導体。
２）R1が水素原子であり、R2がフェニル基である式（１）で表されるホスホノアクロレイン誘導体。
【００４４】
好ましい、式（６）で表されるホスホノアクロレイン誘導体としては下記のものを挙げることができる。
１）R1、R2、R1'及びR2'が水素原子である式（６）で表されるホスホノアクロレイン誘導体。
【００４５】
【発明の実施の形態】
次に、反応の具体的な方法について説明する。
【００４６】
式（１）で表されるホスホノアクロレイン誘導体のうち、R1及びR2が水素原子である（１−ａ）は以下の反応式１で示される方法によって製造することができる。
反応式１
【００４７】
【化２３】
0004051967.tif 000013
【００４８】
（式中、R3は前記に同じ。）
即ち、式（７）で表されるホスホノオレフィン誘導体をLDA（リチウムジイソプロピルアミド）等の塩基の存在下でMOMCl（メトキシメチルクロライド）を反応させることにより、メトキシメチルホスホノオレフィン誘導体（８）を得、これをトリフルオロ酢酸等の酸存在下で反応させることにより式（１−ａ）で表されるホスホノアクロレイン誘導体を製造することができる。
【００４９】
式（１）で表されるホスホノアクロレイン誘導体のうち、R1及びR2が水素原子である（１−ａ）以外のホスホノアクロレイン誘導体は、R.Kouno;T.Minami.,J.Org.Chem.2000,65,4326.、Savignac, P. et al Tetrahedron 1985, 41, 427-433.及びCollignon, N. et al Synthesis 1995, 1401-1404.に記載の方法に従って製造することができる。
【００５０】
次に、ホスホノジヒドロピラン誘導体の製造法について説明する。
【００５１】
式（１）で表されるホスホノアクロレイン誘導体と、式（２）で表されるオレフィン化合物を反応させることにより、式（３）で表されるホスホノジヒドロピラン誘導体を製造することができ、又、式（２）で表されるオレフィン化合物の代わりに、式（４）で表されるアセチレン化合物を反応させることにより、式（５）及び／又は式（３'）で表されるホスホノジヒドロピラン誘導体を製造することができ、又、式（４'）で表されるアセチレン化合物を反応させることにより、式（５'）で表されるホスホノジヒドロピラン誘導体を製造することができる。
【００５２】
オレフィン化合物としては、アルキルエチレン、アルコキシエチレン、アルキルチオエチレン及び芳香環基を有するエチレン等が挙げられ、具体例として、エトキシエチレン、スチレン、フェニルビニルスルフィド、ジヒドロピラン及びジヒドロピラノピラン等が挙げられる。
【００５３】
アセチレン化合物としては、アルキルアセチレン、アルコキシアセチレン、アルキルチオアセチレン及び芳香環基を有するアセチレン等が挙げられ、具体例として、フェニルアセチレン及び１−メチルチオ−２−トリメチルシリルアセチレン等が挙げられる。
【００５４】
オレフィン化合物の使用量としては、反応を阻害せず、且つ副反応を引き起こさない量であれば特に限定されないが、通常、ホスホノアクロレイン誘導体（１）に対して０．１〜１０モル等量の範囲で使用することができ、好ましくは０．２〜７モル等量の範囲であり、より好ましくは０．３〜５モル当量の範囲である。
【００５５】
アセチレン化合物の使用量としては、反応を阻害せず、且つ副反応を引き起こさない量であれば特に限定されないが、通常、ホスホノアクロレイン誘導体（１）に対して０．１〜５モル等量の範囲で使用することができ、好ましくは０．１〜３．５モル等量の範囲であり、より好ましくは０．２〜２．５モル当量の範囲である。
【００５６】
本反応は、無溶媒でも行うことができるが、通常反応溶媒を用いる方が好ましい。
【００５７】
反応溶媒を使用する際の使用量としては、通常ホスホノアクロレイン誘導体（１）に対して１〜２００重量倍使用することができ、好ましくは、３〜１００重量倍の範囲である。
【００５８】
反応溶媒の種類としては、反応に関与しない溶媒であれば特に限定はしないが、
例えば１，１−ジクロロエタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭素系溶媒、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭素系溶媒等が挙げられ、好ましくはハロゲン系溶媒、エーテル系溶媒及び芳香族炭素系溶媒が挙げられ、より好ましくは、１，１−ジクロロエタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン及びキシレンが挙げられる。
【００５９】
反応温度としては、０℃から溶媒の沸点までの範囲で反応を行うことができ、より好ましくは１０〜１５０℃の範囲であり、より好ましくは２０〜１３０℃の範囲である。
【００６０】
反応時間は、反応温度により変化するため一概に決定できないが、例えば、反応温度が８０℃の場合、２４時間以上、１１０℃の場合１２時間以上行えば充分である。
【００６１】
本反応は、触媒としてルイス酸の様な酸触媒を加えて反応を行うこともできる。
【００６２】
酸触媒としては、ジメチルアルミニウムクロリド、ジエチルアルミニウムクロリド、メチルアルミニウムジクロリド、エチルアルミニウムジクロリド及び塩化アルミニウム等のアルミニウム系触媒及び三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体等のホウ素系触媒等が挙げられ、好ましくは、ホウ素系触媒が挙げられ、より好ましくは、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体等が挙げられる。
【００６３】
酸触媒を使用する際の使用量は、副反応を引き起こさない量であれば特に限定されないが、通常、ホスホノアクロレイン誘導体（１）に対して０．１〜５モル等量の範囲で使用することができ、好ましくは０．５〜３モル等量の範囲であり、より好ましくは０．８〜２モル当量の範囲である。
【００６４】
式（１）で表されるホスホノアクロレイン誘導体と、式（４）で表されるアセチレン化合物を反応させることにより、式（５）及び／又は式（３'）で表されるホスホノジヒドロピラン誘導体を製造する場合、式（５）と式（３'）で表されるホスホノジヒドロピラン誘導体の生成比率が問題となる。
【００６５】
この比率は、式（１）で表されるホスホノアクロレイン誘導体の置換基R1及びR2の種類により変化し、例えばR1及びR2がともに水素原子（即ち、（１−ａ））の場合、式（５）で表されるホスホノアクロレイン誘導体の生成が有利となり、水素以外の置換基の場合、置換基が大きくなると、式（５）の生成が抑えられ、式（３'）の生成比が増える傾向がみられる。
【００６６】
次に、式（６）で表されるホスホノジヒドロピラン誘導体の製造法について説明する。
【００６７】
式（６）で表されるホスホノジヒドロピラン誘導体の製造法を反応式２に示した。
反応式２
【００６８】
【化２４】
0004051967.tif 000014
【００６９】
（式中、R1、R2、R1'、R2'、R3及びR3'は、前記と同じ意味を表す。）
即ち、式（６）で表される三環性のホスホノジヒドロピラン誘導体は、ホスホノアクロレイン誘導体（１'）とオレフィン化合物（９）を反応させることにより製造することができる。
【００７０】
反応条件は、前記した、式（１）で表されるホスホノアクロレイン誘導体と、式（２）で表されるオレフィン化合物の反応条件と同様の条件で反応することができる。
【００７１】
上記の反応の原料であるオレフィン化合物（９）は反応式３に示す方法により製造することができる。
反応式３
【００７２】
【化２５】
0004051967.tif 000015
【００７３】
即ち、オレフィン化合物（９）は、ホスホノアクロレイン誘導体（１）とアセチレン化合物（４'−ａ）を反応させて、ホスホノジヒドロピラン誘導体（５'−ａ）とした後、室温下でmCPBA（メタクロロ過安息香酸）を反応させ、その後加熱することにより、製造することができる。
【００７４】
反応終了後は、適当な溶媒により抽出し、溶媒を減圧濃縮して、目的とするホスホノジヒドロピラン誘導体を単離する事が出来る。
【００７５】
必要により、蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等により精製すれば、高純度のホスホノジヒドロピラン誘導体を単離する事が出来る。
【００７６】
本反応で得られるホスホノアクロレイン誘導体は、合成化学の分野で極めて有用なビルディングブロックとして活用できる。
【００７７】
又、式（６）で表される三環性のホスホノジヒドロピラン誘導体は、従来にないイオノファーとしての物性が期待される。
【００７８】
【実施例】
以下、本発明について、実施例を挙げて詳述するが、本発明はこれらの実施例になんら限定されるものではない。
【００７９】
尚、「ＩＲ」、「ＮＭＲ」及び「ＭＳ」の各記号は、それぞれ「赤外線吸収スペクトル」、「核磁気共鳴スペクトル」及び「質量分析スペクトル」を表す。
【００８０】
参考例１  ジエチル（Ｅ）−１−エトキシ−３−メトキシ−１−プロペン−２−イル−ホスホン酸エステル（１０）の合成
【００８１】
【化２６】
0004051967.tif 000016
【００８２】
アルゴン雰囲気下、ジエチル（Ｅ）−２−エトキシ−ビニルホスホン酸エステル（1503mg, 7.2mmol）のテトラヒドロフラン溶液（3ml）に、-78℃でリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液（18ml,8.7mmol）を加え、同温で１時間撹拌した。引き続いてメトキシメチルクロリド（871mg, 10.8mmol）のテトラヒドロフラン溶液を加え、同温で４時間撹拌した後にリン酸緩衝液（PH=7）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝2/1）によって分離精製することで標題化合物を得た。
収量 1300mｇ収率 71％
IR (neat) : 2983, 1633, 1213, 1093, 1025 cm-1
1H NMR(400.13 MHz, CDCl3)
δ1.32 (6H, t, J=7.0 Hz), 1.32 (3H, t, J=7.0 Hz), 3.32 (3H, s), 4.02-4.10 (8H, m), 7.19 (1H, d, JP-C=10.4 Hz)
13C NMR(125.65 MHz, CDCl3)
δ：15.22, 16.20 (3JP-C =7.1Hz), 57.80, 61.40 (2JP-C=4.1 Hz), 64.07 (2JP-C=5.2 Hz),100.66 (1JP-C=193.2 Hz), 162.44 (2JP-C=27.9Hz)
HRMS ((M+H)+) calcd for C10H21O5P 252.1127, found 252.1109
【００８３】
実施例１  ジエチル  １−ホルミルビニルホスホン酸エステル（１１）の合成
（酸としてトリフルオロ酢酸を用いる（１１）の製造法）
【００８４】
【化２７】
0004051967.tif 000017
【００８５】
化合物（１０）（60mg, 0.24mmol）のトリフルオロ酢酸溶液（1.0ml）に水を数滴加え、３時間室温で攪拌した。そののち、無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した。引き続き、減圧下溶媒を留去し、標題化合物を得た。
収量 45.7ｍｇ収率 100％
IR(neat) : 2989, 1702, 1635, 1216, 1162, 1025 cm-1
1H NMR(500.00 MHz, C6D6)
δ：1.55(6H, t, J=7.0 Hz), 4.34-4.43(4H, m), 7.10(1H, d, 2JP-C=43.1 Hz), 7.41(1H, d, 2JP-C=20.1 Hz), 9.82(1H, d, 2JP-C=21.1 Hz)
13C NMR(125.65 MHz, C6D6)
δ：16.54(3JP-C=6.3 Hz), 63.54(2JP-C=6.25 Hz), 140.61(JP-C=179.8 Hz), 148.03, 188.54(2JP-C=10.3 Hz)
【００８６】
実施例２  ジエチル  １−ホルミルビニルホスホン酸エステル（１１）の合成
（酸としてNafion NR-50を用いる（１１）の製造法）
化合物（１０）（130mg, 0.515mmol）の塩化メチレン溶液（2.5ml）に水（18.0mg, 1.01mmol）及びNafion NR-50(670mg, 4.13mmol)を加え、24時間室温で攪拌した。反応液に無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した後、ろ過した。引き続き、減圧下溶媒を留去し、標題化合物を得た。
収量 97.7ｍｇ収率 99％
【００８７】
実施例３  ジエチル  １−ホルミルビニルホスホン酸エステル（１１）の合成
（酸としてAMBERLYST-15を用いる（１１）の製造法）
Nafion NR-50の代わりにAMBERLYST-15(670mg)を用いたこと及び１２時間室温で攪拌した以外は、実施例２と同様に反応を行うことにより、標題化合物を得た。
収量 99.0ｍｇ収率 100％
【００８８】
実施例４  化合物（１２）の合成
【００８９】
【化２８】
0004051967.tif 000018
【００９０】
アルゴン雰囲気下、化合物（１１）(49.18mg, 0.256mmol)を１，２−ジクロロエタン（2.5ml）に溶解し、フェニルビニルスルフィド（0.040mL, 0.307mmol）を加え、３時間加熱還流した。これを冷却後、減圧下溶媒を留去、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／クロロホルム混合溶媒（1/2））により精製することで、標題化合物を得た。
収量 75.4ｍｇ 収率90%
IR (neat) : 3336  2977  2935  1625  1457  1234  1149  1024  cm-1
1H NMR( 400.13MHz, CDCl3)
δ：1.31-1.35(3H,t,J=6.9Hz),1.33-1.37(3H,t,J=7.0Hz),2.14-2.30(4H,m),4.03-4.13(4H,m), 5.56-5.58(1H,t,J =4.3Hz),7.10-7.13(1H,d, J=10.8Hz ),7.30-7.35(3H,m),7.50-7.52(2H,m)
13C NMR( MHz, CDCl3) 
δ：16.7(d,2JP-C=6.3Hz),17.29(d,3JP-C=6.5Hz),26.40(d,2JP-C=10.1Hz),
62.52(d,3JP-C=6.1Hz) , 62.57(d,3JP-C=6.4Hz),98.99(d,1JP-C=202.3Hz ),127.95, 129.05, 132.19, 132.74, 153.79(d, 1JP-C=25.6Hz)
MS ((M+H)+) calcd for 328.09,  found 328
【００９１】
実施例５〜７
実施例４と同様にして反応を行った結果を下表に示した。尚、溶媒は全て１，２−ジクロロエタンを用いた。
表１
【００９２】
【表１】
0004051967.tif 000019
【００９３】
実施例５で得られた化合物の機器データ
IR (neat) : 3450  2933  2868  1631  1442  1243  1024   cm-1
1H NMR( 400.13MHz, CDCl3)
δ：1.24-1.27(6H,t,J=6.7Hz),1.52-1.63(4H,m),1.92-1.94(1H,m),2.02-2.03(1H,m),2.28-2.32(1H,m),3.62-3.64(1H,m),3.78-3.80(1H,m),3.95-4.03(4H,m),5.15-5.16(1H,d,J=2.6Hz), 7.03-7.06(1H,dd,J=1.6, 10.6 Hz)
13C NMR( 125.65MHz, CDCl3)
δ：16.25(d,3JP-C=7.3Hz), 23.30, 23.99, 24.91(d,2JP-C=5.7Hz),30.91(d,3JP-C=9.3Hz),61.48 (d,2JP-C=5.2 Hz),61.81(d, 2JP-C=36.2Hz), 96.51-98.10(d, 1JP-C=199.5Hz),98.1, 153.18(d, 2JP-C=22.7Hz),
MS ((M+H)+) calcd for 276.11,  found 276
【００９４】
実施例６で得られた化合物の機器データ
IR (neat) : 3448  2979  2931  1629  1240  1024  962    cm-1
1H NMR( 500.00MHz, CDCl3)
δ：1.20-1.23(3H,t,J=7.0Hz),1.31-1.34(6H,t,J=6.5Hz),1.77-1.84(1H,m),1.90-1.95(1H,m),2.05-2.12(1H,m),2.20-2.27(1H,m),3.59-3.64(1H,m),3.82-3.87(1H,m),4.03-4.08(4H,m),5.10-5.11(1H,t,J=2.4Hz),7.06-7.08(1H,d,J=8.0Hz)
13C NMR( 125.65MHz, CDCl3) 
δ：14.54, 15.30(d,3JP-C=6.3Hz),15.73(d,3JP-C=8.3Hz), 15.80 (d,3JP-C=8.3Hz) 25.32(d,2JP-C=10.3Hz),60.95(d,2JP-C=4.2Hz), 61.00(d,2JP-C=4.2Hz), 63.63, 96.70, 99.09(d,1JP-C=198.4Hz),152.01(d,2JP-C=24.8Hz)
【００９５】
実施例７で得られた化合物の機器データ
IR (neat) : 3467  2981  2929  1625  1245  1162  1025  cm-1
1H NMR( 500.00MHz, CDCl3)
δ：1.23-1.26 (3H,t , J=7.0 Hz), 1.26-1.29(3H,t , J=7.0Hz), 1.83-1.91(1H, m), 2.05-2.15(2H,m),2.21-2.26(1H,m),3.95-4.06(4H,m),4.85-4.88
(1H,dd,J=2.5,10.5Hz), 7.25-7.32(6H,m)
13C NMR(125.65 MHz, CDCl3) 
δ：16.32(d,3JP-C =6.3Hz), 16.36 (d,3JP-C= 6.2Hz), 19.80(d,2JP-C= 6.3Hz), 28.86(2JP-C= 10.3Hz), 61.40 (d,2JP-C= 6.3Hz), 77.82, 98.80(d,1JP-C=198.4Hz), 125.73, 128.08, 128.53, 140.22, 155.37 (d,2JP-C=24.9Hz)
【００９６】
実施例８  化合物（１４）の合成
【００９７】
【化２９】
0004051967.tif 000020
【００９８】
化合物（１３）(68.0 mg, 0.25 mmol)（R.Kouno;T.Minami.,J.Org.Chem.2000,65,4326に記載の方法に従って製造した。）を１，２−ジクロロエタン(2.5 ml)に溶解し、フェニルビニルスルフィド(0.040 ml, 0.325 mmol)及び、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体（BF3・Et2O）(0.041 ml, 0.325 mmol)を０℃にて添加した後、２時間加熱還流した。リン酸緩衝液(PH=7)を加えて反応を停止した後、有機層を塩化メチレンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をろ別後、溶媒を減圧下留去し、シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒：AcOEt : CHCl3 = 1 : 2)にて精製を行い、表題化合物(71.4mg, 0.177mmol, 70 %)を得た。
【００９９】
実施例９〜１０
実施例８と同様にして反応を行った結果を下表に示した。尚、溶媒は全て１，２−ジクロロエタンを用い、触媒としては、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体を用いた。
表２
【０１００】
【表２】
0004051967.tif 000021
【０１０１】
実施例１１  化合物（１５）の合成
【０１０２】
【化３０】
0004051967.tif 000022
【０１０３】
アルゴン雰囲気下、化合物（１１）(1.0g, 5.2mmol)を１，２−ジクロロエタン（5ml）に溶解し、フェニルアセチレン（0.636g, 6.24mmol）を１，２−ジクロロエタン（5ml）に溶解後加え、５時間加熱還流した。これを冷却後、減圧下溶媒を留去、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール混合溶媒（15/1））により精製することで、標題化合物を得た。
収量 0.85ｇ 収率67%
1H NMR(400.13 MHz, CDCl3)
δ：1.25 (6H, m, J=7.0 Hz), 1.32 (6H, t, J=7.1Hz), 2.12 (4H, s), 2.69 (1H, m), 4.03-4.09 (8H, m),  7.16 (2H, d, JP-C=10.5 Hz), 7.39-7.44(5H, m, )
【０１０４】
実施例１２  化合物（１６）の合成
【０１０５】
【化３１】
0004051967.tif 000023
【０１０６】
化合物（１３）(69.3mg, 0.258mmol)を１，２−ジクロロエタン(2.5ml)に溶解し、フェニルアセチレン(0.034 ml, 0.310mmol)及び、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体（BF3・Et2O）(0.042ml, 0.335 mmol)を０℃にて添加した。反応溶液を加熱還流し、原料の消失を確認した後、リン酸緩衝液(PH=7)で反応を停止した。有機層を塩化メチレンで抽出し、油層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をろ別後、溶媒を減圧下留去し、シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒：AcOEt : CHCl3 = 1 : 2)にて精製を行い、表題化合物(41.5mg, 0.112mmol, 43%)を得た。
【０１０７】
実施例１３  化合物（１７）の合成
【０１０８】
【化３２】
0004051967.tif 000024
【０１０９】
アルゴン雰囲気下、化合物（１１）(46.2mg, 0.240mmol)を１，２−ジクロロエタン（2.5ml）に溶解し、１−メチルチオ−２−トリメチルシリルアセチレン（41.1mg, 0.290mmol）を加え、４時間加熱還流した。これを冷却後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール混合溶媒（15/1））により精製することで、標題化合物を得た。
収量 46.8mｇ 収率85%
IR (neat) :  3469  2983  2931  1641  1243  1022    cm-1
1H NMR( 400.13MHz, CDCl3)
δ：1.31-1.35(6H,t,J=7.0Hz),1.32-1.35(6H,t,J=7.0Hz),2.04-2.10(2H,m),2.28(3H,s),2.38-2.43(3H,m),4.02-4.13(8H,m),6.93-6.95(2H,d,J=10.6Hz)
13C NMR(100.62 MHz, CDCl3) 
δ：9.91, 16.23(d,3JP-C=6.2Hz), 23.82, 31.21(d,2JP-C=9.9Hz),31.31(d,2JP-C=9.9Hz),61.78(d,2JP-C=5.1Hz),61.63(d,2JP-C=5.1Hz),99.9(d,1JP-C=197.6Hz),107.64,149.471(d,2JP-C=24.8Hz)
MS ((M+H)+) calcd for  456.11,   found  456
【０１１０】
参考例２  化合物（１８）の合成
【０１１１】
【化３３】
0004051967.tif 000025
【０１１２】
アルゴン雰囲気下、化合物（１７）(2.017g, 4.42mmol)を１，２−ジクロロエタン（10ml）に溶解し、メタクロロ過安息香酸（0.915g, 5.30mmol）を１，２−ジクロロエタン（5ml）に溶解後加え、2時間撹拌し、反応液に飽和Na2S2O3  150mlと飽和NaHCO3 150mlを加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下溶媒を留去し、安息香酸を除去後、生成スルホキシド（1.62ｇ、90％）をトルエン中で加熱することにより、標題化合物を得た。
収量 1.47ｇ 収率81%
1H NMR( 400.13MHz, CDCl3)
δ：1.27-1.30(6H,d,J=7.1Hz),1.33-1.37(6H,t,J=7.0Hz),2.67-2.68(4H,d,J=3.4Hz),4.05-4.17(8H,m),6.94-6.96(2H,d,J=10.8)
13C NMR( 100.62MHz, CDCl3) 
δ：16.21(d,3JP-C=6.7Hz),23.95(d,2JP-C=7.3Hz),61.89(d,2JP-C=5.5Hz),62.05(d, 2JP-C=22.4Hz)79.25(t,3JP-C=12.1Hz),101.42(d,1JP-C=194.7Hz),146.60, 149.18(d,2JP-C=26.3Hz)
【０１１３】
実施例１４  化合物（１９）の合成
【０１１４】
【化３４】
0004051967.tif 000026
【０１１５】
アルゴン雰囲気下、化合物（１８）(1.62g, 3.97mmol)をトルエン（5ml）に溶解し、化合物（１１）（2.287g, 11.9mmol）をトルエン（5ml）に溶解後加え、１2時間加熱還流した。冷却後、減圧下溶媒を留去、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール混合溶媒（15/1））により精製することで、標題化合物を得た。
収量 1.36ｇ 収率57%
IR (neat) :  3467  2983  2913  1637  1238  1124  1037    cm-1
1H NMR( 400.13MHz, CDCl3)
δ：1.33-1.36(9H,t,J=7.0Hz),1.34-1.37(9H,t,J=7.0Hz),2.02-2.09(3H,m),2.40-2.45(3H,dd,J=2.0,17.4Hz ),4.08-4.16(12H,m),6.87-6.90(3H,dd,J=1.7, 10.8Hz)
13C NMR( MHz, CDCl3) 
δ：16.24(d,3JP-C=6.1Hz),16.33(d,3JP-C=6.2Hz),28.67(d,3JP-C=101.7Hz),28.93(d,2JP-C=5.7Hz),62.11(d,2JP-C=5.1Hz),62.18(d,2JP-C=4.5Hz)100.45(d,1JP-C=198.9Hz),110.57,147.92(d,2JP-C=24.8Hz),
MS ((M+H)+) calcd for 600.17 ,  found 601
【０１１６】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、医・農薬及びその中間体として有用なホスホノジヒドロピラン誘導体を、効率よく製造することができる。