(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記のグループから選ばれるベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩。
【化１】
0004059671.tif 000106
【請求項２】
下記のグループから選ばれる、請求項１に記載のベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩。
【化２】
0004059671.tif 000107
【請求項３】
下記式で表される請求項２に記載のベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩。
【化３】
0004059671.tif 000108
【請求項４】
下記式で表される請求項２に記載のベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩。
【化４】
0004059671.tif 000109
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載のベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩と製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれかに記載のベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩を有効成分として含有するヒトキマーゼ阻害剤。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれかに記載のベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩を有効成分として含有する、ヒトキマーゼ活性の発現が主たる原因となっている疾患の治療剤または予防剤。
【請求項８】
該疾患が、炎症疾患、アレルギー疾患、呼吸器疾患、循環器疾患、または骨・軟骨代謝疾患である請求項７に記載の治療剤または予防剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明はベンズイミダゾール誘導体、特にヒトキマーゼ活性阻害剤として有用なベンズイミダゾール誘導体に関する。
背景技術
キマーゼ（ｃｈｙｍａｓｅ）はマストセル（ｍａｓｔ  ｃｅｌｌ）顆粒中に存在する中性プロテアーゼの一つであり、マストセルが関与する様々な生体反応に深く関与している。例えばマストセルからの脱顆粒促進、インターロイキン−１−β（Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１β、ＩＬ−１β）の活性化、マトリックスプロテアーゼ（ｍａｔｒｉｘ  ｐｒｏｔｅａｓｅ）の活性化、フィブロネクチンやＩＶ型コラーゲンの分解、トランスフォーミングファクター−β（Ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ−β、ＴＧＦ−β）の遊離促進、サブスタンスＰ（ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  Ｐ）やバソアクティブインテスティナルポリペプチド（Ｖａｔｈｏａｃｔｉｖｅ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ、ＶＩＰ）の活性化、アンジオテンシン（Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ、Ａｎｇ）ＩからＡｎｇＩＩへの変換作用、エンドセリン（Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ）変換作用など多様な作用が報告されている。
以上のことから、該キマーゼに対する活性阻害剤は、気管支喘息等の呼吸器疾患、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹等の炎症／アレルギー疾患；硬化性血管病変、血管内狭窄、末梢循環障害、腎不全、心不全等の循環器疾患；リウマチ、変形性関節症等の骨／軟骨代謝疾患などに対する予防剤および／または治療剤として有望と考えられる。
従来キマーゼ活性阻害剤としては、トリアジン誘導体（特開平８−２０８６５４号公報）；ヒダントイン誘導体（特開平９−３１０６１号公報）；イミダゾリジン誘導体（国際出願ＷＯ９６／０４２４８号明細書）；キナゾリン誘導体（国際出願ＷＯ９７／１１９４１号明細書）；複素環アミド誘導体（国際出願ＷＯ９６／３３９７４号明細書）；セフェム系化合物（特開平１０−０８７４９３号公報）；フェノール誘導体（特開平１０−０８７５６７号公報）；複素環アミド化合物（国際出願ＷＯ９８／１８７９４号明細書）；アセトアミド誘導体（国際出願ＷＯ９８／０９９４９号明細書）；複素環式アミド化合物（特開平１０−００７６６１号公報）；酸無水物誘導体（特開平１１−０４９７３９号公報）、複素環アミド化合物（国際出願ＷＯ９９／３２４５９号明細書）；アセトアミド誘導体（国際出願ＷＯ６９／４１２７７号明細書）などが知られているが、これらの化合物と本発明の化合物とは構造上まったく異なったものである。
これまで開示されているキマーゼ阻害剤化合物は活性が不十分あるいは構造的に不安定なものであるなど有用性に乏しい。しかしながら本発明の化合物は極めて高活性であり、かつ優れた血中動態を示すものであり、薬剤としての有用性は高い。
一方、本発明の化合物の関連技術としては、米国特許第５１２４３３６号明細書がある。該明細書にはトロンボキサン受容体拮抗活性を有する化合物としてベンズイミダゾール誘導体が記載されている。しかしながら該明細書に記述されている化合物ではベンズイミダゾール骨格にヘテロアリール基が置換されているものは開示されておらず、また該化合物のヒトキマーゼ阻害活性については何ら記載されていない。また、特開平０１−２６５０８９号公報にも抗腫瘍剤としてのベンズイミダゾール誘導体が記載されているが、ヒトキマーゼ阻害活性については何ら記載されていない。
発明の開示
本発明の目的は、臨床応用可能なヒトキマーゼ活性阻害剤となり得る新規化合物を提供することにある。
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意研究を重ねた結果、公知化合物とはまったく異なった構造を有する下記式（１）で表されるベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩を見出し、本発明を完成するに至った。
0004059671.tif 000002
［式（１）中、Ｒ１およびＲ２は、同時にもしくはそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シアノ基、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、またはＲ１およびＲ２は一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−、もしくは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（この場合、その炭素原子は１つもしくは複数の炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよい。）を表す。；
Ａは、置換もしくは無置換の炭素数１〜７の直鎖、環状、もしくは分岐状のアルキレン基またはアルケニレン基を表し、途中に−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ３−（ここで、Ｒ３は水素原子または直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基を表す。）を一つもしくは複数個含んでいてもよい。これらの基がもちうる置換基は、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルコキシ基（隣接する２個がアセタール結合を形成している場合を含む。すなわちジェミナルに隣接する２個のアルコキシ基のアルキル部分がつながって環を形成している場合を含む。）、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルチオ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシルアミノ基、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、フェニル基、オキソ基、または一つ以上のハロゲン原子で置換されてもよいフェノキシ基である。これらの置換基は、アルキレン基またはアルケニレン基の任意の場所で一つもしくは複数個それぞれ独立に置換していてもよい。ただし、式（１）中、Ｍが単結合でＭに結合するＡの炭素に水酸基とフェニル基が同時に置換する場合は除く。；
Ｅは、−ＣＯＯＲ３、−ＳＯ３Ｒ３、−ＣＯＮＨＲ３、−ＳＯ２ＮＨＲ３、テトラゾール−５−イル基、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基、または５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル基（ここで、Ｒ３は上記と同様のものを表す。）を表す。；
Ｇは、置換もしくは無置換の炭素数１〜６の直鎖または分岐状のアルキレン基を表し、途中に−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ３−（ここで、Ｒ３は上記定義に同じである。これらの原子あるいは原子団が含まれる場合は、それらは直接ベンズイミダゾール環に結合することはない。）を一つもしくは複数個含んでいてもよい。かかるアルキレン基がもちうる置換基は、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルコキシ基（隣接する２個がアセタール結合を形成している場合を含む。）、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、フェニル基、またはオキソ基である。；
Ｍは、単結合または−Ｓ（Ｏ）ｍ−を表し、ｍは０〜２の整数である。；
Ｊは、置換もしくは無置換の（酸素原子、窒素原子、および硫黄原子からなる群から選ばれたひとつ以上のヘテロ原子を環上にもつ炭素数４〜１０のヘテロアリール基）を表す。ただし、イミダゾール環、および無置換のピリジン環は除く。かかるヘテロアリール基がもちうる置換基は、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルコキシ基（隣接する２個がアセタール結合を形成している場合を含む。）、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルチオ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシルアミノ基、置換もしくは無置換のアニリド基、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、フェニル基、オキソ基、ＣＯＯＲ３基、または一つ以上のハロゲン原子で置換されてもよいフェノキシ基である。これらの置換基は、環の任意の位置で一つもしくは複数個それぞれ独立に置換していてもよい。；
Ｘは、メチン（−ＣＨ＝）または窒素原子を表す。］
発明を実施するための最良の形態
本発明の前記式（１）で表される化合物の置換基は、以下の通りである。
Ｒ１およびＲ２は、同時にもしくはそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シアノ基、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、またはＲ１およびＲ２は一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を表す。この場合、その炭素は、１つもしくは複数の炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよい。
Ｒ１およびＲ２の炭素数１〜４のアルキル基としては、具体的にはメチル基、エチル基、（ｎ−，ｉ−）プロピル基、（ｎ−，ｉ−，ｓ−，ｔ−）ブチル基を挙げることができる。好ましくはメチル基を挙げることができる。炭素数１〜４のアルコキシ基としては、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、（ｎ−，ｉ−）プロピルオキシ基、（ｎ−，ｉ−，ｓ−，ｔ−）ブチルオキシ基を挙げることができる。
Ｒ１およびＲ２の好ましい基としては、水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シアノ基、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基を挙げることができる。さらには水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シアノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基が好ましく、水素原子、塩素原子、フッ素原子、トリフルオロメチル基、メチル基、メトキシ基、エトキシ基がより好ましく、特に水素原子、メチル基、メトキシ基が好ましい。
Ａは、置換もしくは無置換の炭素数１〜７の直鎖、環状、もしくは分岐状のアルキレン基またはアルケニレン基を表す。かかる無置換の炭素数１〜７の直鎖、環状、もしくは分岐状のアルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、（ｎ−，ｉ−）プロピレン基、２，２−ジメチルプロピレン基、（ｎ−，ｉ−，ｔ−）ブチレン基、１，１−ジメチルブチレン基、ｎ−ペンチレン基、シクロヘキシレン基等を挙げることができる。好ましくはエチレン基、ｎ−プロピレン基、２，２−ジメチルプロピレン基、（ｎ−，ｔ−）ブチレン基が挙げられる。さらに好ましくは、ｎ−プロピレン基、２，２−ジメチルプロピレン基が挙げられる。特に好ましくは、ｎ−プロピレン基を挙げることができる。無置換の炭素数１〜７の直鎖もしくは分岐状のアルケニレン基としては、ビニレン基、プロペニレン基、ブテニレン基、ペンテニレン基等を挙げることができる。
かかるアルキレン基またはアルケニレン基は、途中に−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ３−（ここで、Ｒ３は水素原子または直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基を表す。）を一つもしくは複数個含んでいてもよいが、これらの原子または原子団が、直接Ｍに結合することはない。具体的には、エチレン基、ｎ−プロピレン基、（ｎ−，ｔ−）ブチレン基の間に挟まれた基があげられる。さらに具体的には−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ４ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ４ＣＨ２ＣＨ２−等が挙げられる。好ましくは−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２−が挙げられる。
かかるアルキレン基がもちうる置換基は、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルコキシ基（隣接する２個がアセタール結合を形成している場合を含む。）、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルチオ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシルアミノ基、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、フェニル基、オキソ基、または一つ以上のハロゲン原子で置換されてもよいフェノキシ基である。これらの置換基は、アルキレン基またはアルケニレン基の任意の位置で一つもしくは複数個それぞれ独立に置換していてもよい。ただし、式（１）中、Ｍが単結合でＭに結合するＡの炭素に水酸基とフェニル基が同時に置換する場合は除く。
かかるハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。好ましくは、フッ素原子、塩素原子を挙げることができる。
直鎖状もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基としては、具体的にはメチル基、エチル基、（ｎ−，ｉ−）プロピル基、（ｎ−，ｉ−，ｓ−，ｔ−）ブチル基等が挙げられ、好ましくはメチル基、エチル基を挙げることができる。さらに好ましくはメチル基を挙げることができる。
直鎖状もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルコキシ基としては、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、（ｎ−，ｉ−）プロピルオキシ基、（ｎ−，ｉ−，ｓ−，ｔ−）ブチルオキシ基等が挙げられ、好ましくはメトキシ基、エトキシ基を挙げることができる。さらに好ましくはメトキシ基を挙げることができる。
直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルチオ基としては、具体的にはメチルチオ基、エチルチオ基、（ｎ−，ｉ−）プロピルチオ基、（ｎ−，ｉ−，ｓ−，ｔ−）ブチルチオ基等が挙げられ、好ましくはメチルチオ基、エチルチオ基を挙げることができる。さらに好ましくはメチルチオ基を挙げることができる。
直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐状のアルキルスルホニル基としては、具体的にはメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、（ｎ−，ｉ−）プロピルスルホニル基、（ｎ−，ｉ−，ｓ−，ｔ−）ブチルスルホニル基等が挙げられ、好ましくはメチルスルホニル基、エチルスルホニル基を挙げることができる。さらに好ましくはメチルスルホニル基を挙げることができる。
直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシル基としては、アセチル基、エチルカルボニル基、（ｎ−，ｉ−）プロピルカルボニル基、（ｎ−，ｉ−，ｓ−，ｔ−）カルボニル基等が挙げられ、好ましくはアセチル基、エチルカルボニル基を挙げることができる。さらに好ましくはアセチル基を挙げることができる。
直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシルアミノ基としては、具体的にはアセチルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基、（ｎ−，ｉ−）プロピルカルボニルアミノ基、（ｎ−，ｉ−，ｓ−，ｔ−）カルボニルアミノ基等が挙げられ、好ましくはアセチルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基を挙げることができる。さらに好ましくはアセチルアミノ基を挙げることができる。
トリハロメチル基としては、具体的にはトリフルオロメチル基、トリブロモメチル基、トリクロロメチル基が挙げることができる。好ましくはトリフルオロメチル基を挙げることができる。
なかでも、Ａとして好ましくは、置換もしくは無置換の炭素数１〜７の直鎖、環状、もしくは分岐状のアルキレン基｛途中に−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ３−（ここで、ＮＲ３は前記定義に同じである。）を一つもしくは複数個含んでいてもよいが、これらの原子または原子団が直接Ｍに結合することはない。｝が挙げられる。好ましくは−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−等が挙げられる。好ましくは−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−が挙げられる。さらに好ましくは−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−を挙げることができる。特に好ましくは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を挙げることができる。
Ｅは、−ＣＯＯＲ３、−ＳＯ３Ｒ３、−ＣＯＮＨＲ３、−ＳＯ２ＮＨＲ３、テトラゾール−５−イル基、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基、または５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル基を表す（ここで、Ｒ３は水素原子または直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基を表す。）。
かかるＲ３はとしては、水素原子、メチル基、エチル基、（ｎ−，ｉ−）プロピル基、（ｎ−，ｉ−，ｓ−，ｔ−）ブチル基等が挙げられる。好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基が挙げられる。特に好ましくは水素原子が挙げられる。
なかでも、Ｅとして好ましくは、−ＣＯＯＲ３、−ＳＯ３Ｒ３、テトラゾール−５−イル基が挙げられる。さらに好ましくは−ＣＯＯＲ３を挙げることができる。特に好ましくは−ＣＯＯＨを挙げることができる。
Ｇは、置換もしくは無置換の炭素数１〜６の直鎖または分岐状のアルキレン基を表し、途中に−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ３−を一つあるいは複数個含んでもよい。ここで、Ｒ３は上記定義に同じである。また、これらのヘテロ原子あるいは原子団が含まれる場合は直接ベンズイミダゾール環には結合しない。かかるアルキレン基がもちうる置換基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルコキシ基（隣接する２個がアセタール結合を形成している場合を含む。）、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、フェニル基またはオキソ基である。具体的には、例えば−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−等が挙げられ、好ましいものとしては−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−を挙げることができる。さらに好ましくは−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、を挙げることができ、特に−ＣＨ２−が好ましい。ただし、ここに挙げられている基は左側がベンズイミダゾールの１位（Ｎ原子）と結合しており、右側がＪと結合している。
Ｍは単結合または−Ｓ（Ｏ）ｍ−を表し、ｍは０〜２の整数を表す。好ましくは−Ｓ−または−ＳＯ２−を挙げることができる。特に好ましくは−Ｓ−を挙げることができる。
Ｊは、置換もしくは無置換の（酸素原子、窒素原子、および硫黄原子からなる群から選ばれたひとつ以上のヘテロ原子を環上にもつ炭素数４〜１０のヘテロアリール基）を表す。ただし、イミダゾール環、および無置換のピリジン環は除く。また、化学的に合成可能なものに限られる。
無置換の（酸素原子、窒素原子、および硫黄原子からなる群から選ばれたひとつ以上のヘテロ原子を環上にもつ炭素数４〜１０のヘテロアリール基）としては、具体的にはフリル基、チエニル基、チアゾリル基、ピリミジニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ベンゾフリル基、ベンゾイミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、インドリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾイソオキサゾリル基等を挙げることができる。好ましくは２環式のヘテロ芳香環、さらに好ましくはベンゾフリル基、ベンゾイミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、インドリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾイソオキサゾリル基が挙げられ、特に好ましくはベンゾチエニル基またはインドリル基を挙げることができる。
かかるヘテロアリール基がもちうる置換基は、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルコキシ基（隣接する２個がアセタール結合を形成している場合を含む。）、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルチオ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシルアミノ基、置換もしくは無置換のアニリド基、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、フェニル基、または一つ以上のハロゲン原子で置換されてもよいフェノキシ基である。これらの置換基は、環の任意の位置で一つあるいは複数個それぞれ独立に置換してもよい。
かかるハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。好ましくはフッ素原子、塩素原子を挙げることができる。
直鎖状もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基としては、具体的にはメチル基、エチル基、（ｎ−，ｉ−）プロピル基、（ｎ−，ｉ−，ｓ−，ｔ−）ブチル基等が挙げられ、好ましくはメチル基、エチル基を挙げることができる。さらに好ましくはメチル基を挙げることができる。
直鎖状もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルコキシ基としては、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、（ｎ−，ｉ−）プロピルオキシ基、（ｎ−，ｉ−，ｓ−，ｔ−）ブチルオキシ基、メチレンジオキシ基等が挙げられ、好ましくは、メトキシ基、エトキシ基を挙げることができる。さらに好ましくはメトキシ基を挙げることができる。
直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルチオ基としては、具体的にはメチルチオ基、エチルチオ基、（ｎ−，ｉ−）プロピルチオ基、（ｎ−，ｉ−，ｓ−，ｔ−）ブチルチオ基等が挙げられ、好ましくはメチルチオ基、エチルチオ基を挙げることができる。さらに好ましくはメチルチオ基を挙げることができる。
直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐状のアルキルスルホニル基としては、具体的にはメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、（ｎ−，ｉ−）プロピルスルホニル基、（ｎ−，ｉ−，ｓ−，ｔ−）ブチルスルホニル基等が挙げられ、好ましくはメチルスルホニル基、エチルスルホニル基を挙げることができる。さらに好ましくはメチルスルホニル基を挙げることができる。
直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシル基としては、アセチル基、エチルカルボニル基、（ｎ−，ｉ−）プロピルカルボニル基、（ｎ−，ｉ−，ｓ−，ｔ−）カルボニル基等が挙げられ、好ましくはアセチル基、エチルカルボニル基を挙げることができる。さらに好ましくはアセチル基を挙げることができる。
直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシルアミノ基としては、具体的にはアセチルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基、（ｎ−，ｉ−）プロピルカルボニルアミノ基、（ｎ−，ｉ−，ｓ−，ｔ−）カルボニルアミノ基等が挙げられ、好ましくはアセチルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基を挙げることができる。さらに好ましくはアセチルアミノ基を挙げることができる。
トリハロメチル基としては、具体的にはトリフルオロメチル基、トリブロモメチル基、トリクロロメチル基を挙げることができる。
Ｘは、−ＣＨ＝または窒素原子を表し、好ましくは−ＣＨ＝を挙げることができる。
前記式（１）で表される化合物として好ましいものは、好ましいものとして前記したそれぞれの基を組み合わせて構成される各種化合物群である。限定する意図ではないが、なかでも次表に記載されたものが好ましい。この中で特に好ましいものとしては、化合物番号３４、３８、３９、４１、４２、５２、５４、５６、５８、５９、６３、１３５、１３７、１４８、１５２、１５４、２４４、３４０、４３６、５１４、５１９、５２１、５３２、５３４、５３６、５３８、６１５、６２８、１１１２、１１１４の化合物である。
なお、次表中のＡ１〜Ａ３およびＪ１〜Ｊ３２は次式で表される基である。式中、Ｅ、Ｇ、Ｍ、ｍ、およびＸは前記定義に同じであるが、ここでは特にＥがＣＯＯＨ、ＧがＣＨ２、ＭがＳ（ｍは０）または単結合（表中では−と表記）、Ｘが−ＣＨ＝であるものに代表させて記載してあるが、それらに限定する趣旨ではない。
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本発明のベンズイミダゾール誘導体（１）において、ＥがＣＯＯＲ３、ＭがＳの場合は、以下に示す合成法（Ａ）または合成法（Ｂ）により製造することができる。
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［式中、Ｚはハロゲンまたはアンモニウム塩を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｇ、Ｊ、およびＸは前記定義に同じである。］
すなわち、２−ニトロアニリン誘導体（ａ１）のニトロ基を還元しオルトフェニレンジアミン（ａ２）を得る。これにＣＳ２を反応させ、化合物（ａ３）とした後、これにハライドエステル誘導体（ａ４）を反応させて（ａ５）を得、さらにこれにハライド誘導体またはアンモニウム塩（ａ６）を反応させて本発明の化合物（ａ７）を得ることができる。また、必要に応じてこれを加水分解することにより、Ｒ３が水素原子であるベンズイミダゾール誘導体（ａ８）を得ることができる。
ニトロ基の還元は、通常の接触還元反応の条件に従い、例えばＰｄ−Ｃ等の触媒存在下、酸性、中性、アルカリ性条件下、室温〜１００℃の温度で水素ガスと反応させることにより行うことができる。また、酸性条件下で亜鉛やスズを用いて処理する方法、中性またはアルカリ性条件下で亜鉛末を用いる方法により行うこともできる。
オルトフェニレンジアミン誘導体（ａ２）とＣＳ２の反応は、例えばザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）１９５４年１９巻６３１−６３７頁（ピリジン溶液）またはザ・ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）１９９３年３６巻１１７５−１１８７頁（エタノール溶液）記載の方法により行うことができる。
チオベンズイミダゾール類（ａ３）とハライドエステル（ａ４）との反応は、通常のＳ−アルキル化反応の条件に従い、例えばＮａＨ、Ｅｔ３Ｎ、ＮａＯＨ、Ｋ２ＣＯ３等の塩基の存在下に０℃〜２００℃の温度で攪拌することにより行うことができる。
チオベンズイミダゾール類（ａ５）とハライド誘導体またはアンモニウム塩（ａ６）との反応は、通常のＮ−アルキル化もしくはＮ−アシル化反応の条件に従い、例えばＮａＨ、Ｅｔ３Ｎ、ＮａＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３等の塩基の存在下に０℃〜２００℃の温度で攪拌することにより行うことができる。
カルボキシ保護基Ｒ３の脱離反応としては、水酸化リチウム等のアルカリまたは塩酸、トリフルオロ酢酸等の酸を用いて加水分解する方法を用いることが好ましい。
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すなわち、２−ニトロアニリン誘導体（ａ１）のアミノ基を適当な保護基Ｌにより保護して（ｂ１）を得る。これにハライド誘導体またはアンモニウム塩（ａ６）を反応させて（ｂ２）を得、Ｌを脱保護することにより（ｂ３）を得る。（ｂ３）のニトロ基を還元し、オルトフェニレンジアミン誘導体（ｂ４）を得る。これにＣＳ２もしくはＫＳＣ（＝Ｓ）ＯＥｔを反応させ、化合物（ｂ５）とした後、これにハライドエステル誘導体（ａ４）を反応させて本発明のベンズイミダゾール誘導体（ａ７）を得ることができる。また、必要に応じてこれを加水分解反応することにより本発明のＲ３が水素原子であるベンズイミダゾール誘導体を得ることができる。
２−ニトロアニリン誘導体（ａ１）に対して無保護のままハライド誘導体またはアンモニウム塩（ａ６）またはアルデヒド誘導体（ｂ６）を反応させることにより化合物（ｂ３）を直接得ることも可能である。保護基Ｌとしては、トリフルオロアセチル基、アセチル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジル基等が挙げられる。２−ニトロアニリン誘導体（ａ１）とアルデヒド誘導体（ｂ６）の反応は、ＬｉＡｌＨ４、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などの複合水素化合物やジボラン等の還元剤を用い、エタノール、メタノール、ジクロロメタン等の溶媒中、０℃〜２００℃の温度条件下で通常の還元アミノ化の方法により行うことができる。また、オルトフェニレンジアミン誘導体（ｂ４）とＣＳ２の反応は、合成法（Ａ）と同様に行うことができ、ＫＳＣ（＝Ｓ）ＯＥｔとの反応は、例えばオーガニック・シンセシス（ＯＳ）１９６３年４巻５６９−５７０頁記載の方法により行うことができる。その他の反応は合成法（Ａ）と同様に行うことができる。
本発明のベンズイミダゾール誘導体（１）において、ＥがＣＯＯＲ３、ＭがＳ、Ｇがアミド結合である場合、以下に示す合成法（Ｃ）により製造することができる。
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［式中、Ｑはメチレン基、フェニレン基等を示し、Ｚはハロゲンを示す。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｊ、およびＸは前記定義に同じである。ただし、Ｒ３はメチル基、エチル基等の酸性においては不活性な保護基とする。］
すなわち、チオベンズイミダゾール化合物（ａ５）にｔｅｒｔ−ブチルエステルハライド誘導体（ｃ１）を反応させて化合物（ｃ２）を得る。これを酸性条件下で加水分解することにより（ｃ３）を得る。これにアミン誘導体（ｃ４）を縮合させて本発明の化合物（ｃ５）を得ることができる。また、必要に応じてこれを加水分解することにより、Ｒ３が水素原子である本発明のベンズイミダゾール誘導体が得られる。
縮合アミド化の条件は縮合剤を用いる一般的な方法が用いられる。縮合剤としては、ＤＣＣ、ＤＩＰＣ、ＥＤＣ＝ＷＳＣＩ、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ、ＢＯＰ、ＤＰＰＡ等が挙げられ、これらを単独で用いるかまたはＨＯＮＳｕ、ＨＯＢｔ、ＨＯＯＢｔ等と組み合わせて用いる。反応はＴＨＦ、クロロホルム、ｔ−ブタノール等の適当な溶媒中、０℃〜２００℃の温度条件下で行われる。その他の反応については合成法（Ａ）と同様に行うことができる。
本発明のベンズイミダゾール誘導体（１）においてＥがＣＯＯＲ３、ＭがＳ、Ｇがエーテル結合を有する場合は、以下に示す合成法（Ｄ）により製造することができる。
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［式中、Ｚはハロゲンを示す。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｊ、およびＸは前記定義に同じである。］
すなわち、チオベンズイミダゾール化合物（ａ５）に、たとえばハライドアルコール誘導体（ｄ１）を反応させ、化合物（ｄ２）を得る。これにフェノール誘導体（ｄ３）を反応させ、本発明化合物（ｄ４）を得ることができる。また、必要に応じてこれを加水分解することによりＲ３が水素原子であるベンズイミダゾール誘導体が得られる。
エーテル化反応はトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等のホスフィン化合物およびＤＥＡＤ、ＴＭＡＤ等のアゾ化合物を用い、Ｎ−メチルモルホリン、ＴＨＦなどの適当な溶媒中、０℃〜２００℃の温度条件下で光延反応およびその類似反応により行われる。その他の反応については合成法（Ａ）と同様に行うことができる。
本発明のベンズイミダゾール誘導体（１）において、Ｅがテトラゾール−５−イル、ＭがＳである場合は、以下に示す合成法（Ｅ）により製造することができる。
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［式中Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｇ、Ｊ、およびＸは前記定義に同じである。］
ニトリル体（ｅ１）を種々のアジ化合物と反応させてテトラゾール体（ｅ２）に変換する。アジ化合物としてはトリメチルスズアジド等のトリアルキルスズアジド化合物、アジ化水素酸またはそのアンモニウム塩などが挙げられる。有機スズアジド化合物を用いるときは化合物（ｅ１）に対して１〜４倍モル量程度用いるのがよい。またアジ化水素酸またはそのアンモニウム塩を用いるときは、アジ化ナトリウムと塩化アンモニウムまたはトリエチルアミン等の３級アミンを化合物（ｅ１）に対して１〜５倍モル量程度用いるのがよい。各反応は０℃〜２００℃の温度で、トルエン、ベンゼン、ＤＭＦ等の溶媒を用いることにより行われる。
本発明のベンズイミダゾール誘導体（１）において、ＭがＳＯまたはＳＯ２の場合は、以下に示す合成法（Ｆ）により製造することができる。
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［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｇ、Ｊ、およびＸは前記定義に同じ。］
すなわち、ベンズイミダゾール化合物（ａ７）を過酸化化合物と適当な溶媒中で反応させることによりスルホキシド誘導体（ｆ１）および／またはスルホン誘導体（ｆ２）が得られる。用いられる過酸化化合物としては、例えば過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸、過酸化水素等が挙げられ、用いられる溶媒としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等が挙げられる。化合物（ａ７）と過酸化化合物との使用割合としては、特に限定がなく、広い範囲で適宜選択すればよいが、一般的に１．２倍モル〜５倍モル量程度用いることが好ましい。各反応は通常０〜５０℃程度、好ましくは０℃〜室温で行われ、一般的に４〜２０時間程度で終了する。
本発明のベンズイミダゾール誘導体（１）において、Ｍが単結合の場合は、以下に示す合成法（Ｇ）により製造することができる。
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［式中、Ｘ、Ａ、Ｇ、Ｊ、およびＲ３は前記定義に同じ。］
すなわち、ジアミン化合物（ｂ４）に公知の酸クロリド誘導体（ｇ１）を反応させ、本発明のベンズイミダゾール誘導体（ｇ２）を得ることができる。また（ｇ２）の−ＣＯＯＲ３を必要に応じて加水分解することで、Ｒ３が水素原子であるベンズイミダゾール誘導体（ｇ３）を得ることができる。
なお、環化反応はザ・ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）１９９３年３６巻１１７５−１１８７頁に記載されている。
また、合成法（Ａ）〜（Ｆ）に記されたＺ−Ｇ−Ｊは多数の刊行物等を参考にして合成することができる。
例えば、ベンゾチオフェンハライド誘導体に関しては以下の文献・特許明細書を参考にして合成できる。
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Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６５），７７４
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  １，（１９７２），３０１１
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ＪＡＣＳ，７４，６６４，（１９５１）；Ｐａｔｅｎｔ  ＵＳ４２８２２２７
その他にも以下の文献・特許明細書を参考に合成可能である。すなわち、下記の文献記載の反応のみでなく、一般的な反応、例えば、酸化・還元またはＯＨのハロゲン化等を組み合わせることで、合成可能である。
Ｊ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ，（１９６５），７７４；Ｂｕｌｌ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  Ｊｐｎ（１９６８），４１，２２１５；特開平１０−２９８１８０；Ｓｕｌｆｕｒ  Ｒｅｐｏｒｔｓ，（１９９９），ｖｏｌ．２２，１−４７；Ｊ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  ｃｏｍｍ．，（１９８８），８８８；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，１９，８５９，（１９８２）；Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ，（１９９１），２１，９５９；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，（１９９２），Ｖｏｌ．３３，Ｎｏ．４９，７４９９；Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，（１９９３），２３（６），７４３；特開２０００−２３９２７０；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９８５），２８，１８９６，Ａｒｃｈ  Ｐｈａｒｍ，（１９７５），３０８，７，５１３；Ｋｈｉｍ  Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ  Ｓｏｅｄｉｎ，（１９７３），８，１０２６；Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，（１９９７），７０，８９１；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．ＰｅｒｋｉｎＩ，（１９７３），７５０；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，（１９７４），８４９；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｏｍｍ，（１９７２），８３
特にＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，（１９７４），８４９を参考にするとベンゾチオフェン３位のヒドロキシメチル体の合成は容易である。
ヨウ化物についてはＣｌ、Ｂｒ体をＮａＩ等でハロゲン交換することで得ることができる。
また、ベンゾチオフェン４級アンモニウム塩誘導体は前述のベンゾチオフェンハライド誘導体にジメチルアミン等の適当なアミンを反応させることで合成できる。その他、例えば以下のようにしても合成できる。
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［式中、Ｒは前記Ｊ中の置換基を表し、置換個数は任意であり、独立の置換基であってよい。］
すなわち、２−ニトロアニリン誘導体（ｈ１）のアミノ基をシアノ体（ｈ２）とし、２−メルカプト酢酸エチルと反応させて環化したベンゾチオフェン誘導体（ｈ３）を得る。さらにアミノ基をシアノ化してシアノ体（ｈ４）とし、エステル加水分解してカルボン酸（ｈ５）を得る。カルボン酸を脱炭酸して（ｈ６）を得る。続いて、シアノ基を還元してアミノ体（ｈ７）とし、Ｎ−ジメチル化して（ｈ８）を得、さらにＮ−メチル化して４級塩（ｈ９）を得ることができる。
２−ニトロアニリン誘導体（ｈ１）のアミノ基のシアノ化は、例えば塩酸、亜硝酸ナトリウムを用いてアミノ基をジアゾニウムとし、さらに塩化銅（Ｉ）、シアン化カリウムを反応させてシアノ体に変換できる。
シアノ体（ｈ２）からベンゾチオフェン誘導体（ｈ３）への反応は、例えばＳｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２３（６），７４３−７４８（１９９３）、Ｆａｒｍａｃｏ，Ｅｄ．Ｓｃｉ．，４３，１１６５（１９８８）記載の方法を参考にし、適当な塩基試薬存在下、ＤＭＦ等の適当な溶媒中、２−メルカプト酢酸エチルと加熱して環化したベンゾチオフェン誘導体（ｈ３）を得ることができる。
（ｈ３）のシアノ化については、シアン化銅と亜硝酸ｔ−ブチルを適当な温度条件下、ＤＭＳＯ等の適当な溶媒中で反応させることでシアノ体（ｈ４）へと変換できる。
エステルの加水分解は、通常一般的に用いられる方法により可能であり、例えば水酸化ナトリウム等の適当な塩基試薬存在下、ＴＨＦ−ＭｅＯＨ等の適当な溶媒中、エステル加水分解してカルボン酸（ｈ５）を得ることができる。
カルボン酸の脱炭酸反応は、銅触媒存在下、キノリン溶媒等の適当な溶媒中で加熱して行うことができる。
シアノ基のアミノ基への還元は、例えば水素化リチウムアルミニウム等の適当な還元剤を用いて、適当な温度条件下、Ｅｔ２Ｏ−ＴＨＦ等の適当な溶媒中で還元してアミノ体を得ることができる。
アミノ基のジメチル化は、例えばギ酸、ホルマリン水溶液中で加熱することで行うことができる。
アミノ基の４級塩化は、例えばエタノール溶媒中、ヨウ化メチルと反応させて行うことができる。
インドール４級アミン塩誘導体は、例えば以下の方法により合成可能である。
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［式中、Ｒは前記Ｊ中の置換基を表し、置換個数は任意であり、独立の置換基であってよい。］
すなわち、ニトロ体（ｋ１）をエナミン化してエナミン（ｋ２）とし、続いて、Ｒｅｉｓｓｅｒｔの方法によりインドール環化してインドール体（ｋ３）とする。さらにＮ−ジメチル化し、Ｍａｎｎｉｃｈ反応により３位ジメチルアミノメチル体（ｋ５）とし、続いてＮ−メチル化して４級アミン塩（ｋ６）を得ることができる。
エナミン化反応は、例えばＯ−ニトロトルエン誘導体（ｋ１）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、ピロリジンを用い、ＤＭＦ等の適当な溶媒中で加熱して行うことができる。
インドール環化反応はトルエン等の適当な溶媒中、ラネーニッケル存在下で水素ガスを用いて室温で反応させて行うことができる。
Ｎ−メチル化は、例えばｔ−ブトキシカリウム、シュウ酸ジメチルを用いて、ＤＭＦ溶媒中で加熱して行うことができる。
３位ジメチルアミノメチル化は、例えばホルマリン水溶液、ジメチルアミン水溶液を用いて、ジオキサン−酢酸溶媒中、室温で反応させてＭａｎｎｉｃｈ反応することで行うことができる。さらにこれにヨウ化メチルをエタノール溶媒中、室温で反応させて４級塩（ｋ６）を得ることができる。
また、インドール誘導体は文献Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，Ｖｏｌ．２２，Ｎｏ．１，１９５，（１９８４）等を参考に合成できる。
さらにベンゾチオフェン、インドールおよびその他のヘテロ環のハライド体、４級塩に関しては、それ以外の文献、例えばヘテロ環化号物の化学（講談社サイエンティフィク、山中宏  著）等を参考にしても合成できる。
本発明のベンズイミダゾール誘導体は、必要に応じて医学上許容される非毒性の塩に変換することができる。かかる塩としては、Ｎａ＋、Ｋ＋等のアルカリ金属イオン；Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋等のアルカリ土類金属イオン；Ａｌ３＋、Ｚｎ２＋等の金属イオン；あるいはアンモニア、トリエチルアミン、エチレンジアミン、プロパンジアミン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、リシン（Ｌｙｓｉｎｅ）、コリン、エタノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、４−ヒドロキシピペリジン、グルコサミン、Ｎ−メチルグルカミン等の有機塩基の塩が挙げられる。なかでも、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、リシン（Ｌｙｓｉｎｅ）、コリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンの塩が好ましい。
本発明のベンズイミダゾール誘導体は、ヒトキマーゼ活性を強く阻害する。具体的には、ＩＣ５０が１０００ｎＭ以下、好ましくは０．０１ｎＭ以上１０００ｎＭ未満、さらに好ましくは０．０５ｎＭ以上５００ｎＭ未満である。このような優れたヒトキマーゼ阻害活性を有する本発明のベンズイミダゾール誘導体は、種々の疾患に対する臨床応用可能な予防剤および／または治療剤として使用することが可能である。
本発明のベンズイミダゾール誘導体は、製薬学的に許容される担体とともに医薬組成物として、該医薬組成物を種々の剤型に成型して経口あるいは非経口によって投与することができる。非経口投与としては、例えば、静脈、皮下、筋肉、経皮、直腸、経鼻、点眼内への投与が挙げられる。
該医薬組成物の剤型としては、以下のようなものが挙げられる。例えば経口投与剤の場合は、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、カプセル剤等の剤型が挙げられる。
ここで、錠剤の成型方法としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤等の製薬学的に許容される担体を用いて通常の方法により成型することができる。丸剤、顆粒剤、散剤も錠剤の場合と同様に賦形剤等を用いて通常の方法により成型することができる。液剤、懸濁剤、シロップ剤の成型方法は、グリセリンエステル類、アルコール類、水、植物油等を用いて通常の方法により成型することができる。カプセル剤の成型方法は、顆粒剤、散剤、あるいは液剤等を、ゼラチン等のカプセルに充填することによって成型することができる。
非経口投与剤のうち、静脈、皮下、筋肉内投与の場合には、注射剤として投与することができる。注射剤としては、本発明のベンズイミダゾール誘導体を、例えば生理食塩水など水溶性液剤の溶解する場合、あるいは、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油等の有機エステルからなる非水溶性液剤に溶解する場合等が挙げられる。
経皮投与の場合には、例えば軟膏剤、クリーム剤などの剤型として用いることができる。軟膏剤は、本発明のベンズイミダゾール誘導体を油脂類、ワセリン等と混合して用い、クリーム剤は本発明のベンズイミダゾール誘導体を乳化剤と混合して成型することができる。
直腸投与の場合には、ゼラチンソフトカプセルなどを用いて坐剤とすることができる。
経鼻投与の場合には、液状または粉末状の組成物からなる製剤として用いることができる。液状剤の基剤としては、水、食塩水、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液等が用いられ、さらに界面活性剤、酸化防止剤、安定剤、保存剤、粘性付与剤を含んでいてもよい。粉末状剤の基剤としては、例えば水易溶性のポリアクリル酸塩類、セルロース低級アルキルエーテル類、ポリエチレングリコールポリビニルピロリドン、アミロース、プルラン等の水吸収性のもの、あるいは、例えばセルロース類、澱粉類、タンパク類、ガム類、架橋ビニル重合体類等の水難溶性ものが挙げられ、水吸収性のものが好ましい。また、これらを混合して用いてもよい。さらに粉末状剤には、酸化防止剤、着色剤、保存剤、防腐剤、矯腐剤等を添加してもよい。かかる液状剤、粉末状剤は、例えばスプレー器具等を用いて投与することができる。
点眼内投与の場合は、水性あるいは非水性の点眼剤として使用することができる。水性点眼剤としては、溶剤に滅菌精製水、生理食塩水等を用いることができる。溶剤として滅菌精製水のみを用いた場合、界面活性剤、高分子増粘剤等の懸濁剤を加えて水性懸濁点眼液として用いることができる。また、非イオン性界面活性剤等の可溶化剤を加えて可溶化点眼液として用いることもできる。非水性点眼剤としては、溶剤に注射用非水性溶剤を用いることができ、非水性懸濁点眼液として用いることができる。
点眼剤以外の方法で眼に投与する場合としては、眼軟膏剤、塗布液剤、散布剤、インサート剤等の剤型とすることができる。
また、鼻、口等から吸入する場合においては、本発明のベンズイミダゾール誘導体と一般的に用いられる製薬賦形剤との溶液または懸濁液として、例えば、吸入用エアゾルスプレー等を用いて吸入される。また、乾燥粉末状とした本発明のベンズイミダゾール誘導体を、肺と直接接触させる吸入器等を用いて投与することができる。
これら種々の製剤には、必要に応じて、等張化剤、保存剤、防腐剤、湿潤剤、緩衝剤、乳化剤、分散剤、安定剤等の製薬学的の許容される担体を添加することができる。
また、これら種々の製剤には、必要に応じて、殺菌剤の配合、バクテリア保留フィルターを用いた濾過、加熱、照射等の処置を行い無菌化することができる。あるいは、無菌の固形製剤を製造し、使用直前に適当な無菌溶液に溶解あるいは懸濁して使用することもできる。
本発明のベンズイミダゾール誘導体の投与量は、疾患の種類、投与経路、患者の症状、年齢、性別、体重等により異なるが、一般的に、経口投与では１〜５００ｍｇ／日／人程度であり、好ましくは１０〜３００ｍｇ／日／人である。静脈、皮下、筋肉、経皮、直腸、経鼻、点眼、吸入などの非経口的投与では、０．１〜１００ｍｇ／日／人程度であり、好ましくは０．３〜３０ｍｇ／日／人である。
また、本発明のベンズイミダゾール誘導体を予防剤として用いる場合には、各症状に応じて、予め公知の方法に従い投与することができる。
本発明の予防剤および／または治療剤の対象疾患としては、気管支喘息等の呼吸器疾患、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹等の炎症／アレルギー疾患；硬化性血管病変、血管内狭窄、末梢循環障害、腎不全、心不全等の循環器疾患；リウマチ、変形性関節症等の骨／軟骨代謝疾患が挙げられる。
実施例
本発明を以下に製造例、実施例、および試験例によって具体的に説明する。しかし、本発明の範囲がこれらの実施例によっていかなる意味においても制限されるものではない。
［参考例１］
５，６−ジメチルベンズイミダゾール−２−チオールの製造
0004059671.tif 000064
５，６−ジメチルオルトフェニレンジアミン４．５ｇ（３３ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（４０ｍｌ）に二硫化炭素４０ｍｌ（０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を加熱還流下、１８時間攪拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、減圧下で８０℃にて６時間乾燥させ、表題化合物４．１ｇを得た（収率７０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（ｐｐｍ）：１２．３０（ｂｒ，１Ｈ），６．９１（ｓ，２Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ）．
［参考例２］
４−（５，６−ジメチルベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸エチルエステルの製造
0004059671.tif 000065
５，６−ジメチルベンズイミダゾール−２−チオール３６ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液２ｍｌにトリエチルアミン３５μｌ（０．２５ｍｍｏｌ）および４−ブロモブタン酸エチルエステル３６μｌ（０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を８０℃で１２時間攪拌した後、水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、表題化合物５４ｍｇを得た（収率９２％）。化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定することにより行った。
計算値Ｍ＝２９２．１２、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９３．４０
［参考例３］
参考例２と同様の方法により、下記化合物を合成した。化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定することにより行った。
４−（ベンズイミダール−２−イルチオ）ブタン酸エチルエステル
計算値Ｍ＝２６４．０９、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６５．２
４−（５，６−ジフルオロベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸エチルエステル
計算値Ｍ＝３００．０７、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０１．３
［参考例４］
３−ブロモメチル−５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェンの製造
工程１
３−ヒドロキシメチル−ｐ−ニトロトルエンの製造
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５−メチル−２−ニトロ安息香酸５．０２ｇ（２７．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２０ｍｌに溶解し、０℃に冷却し、ボランジメチルスルフィド錯体１０．２Ｍ溶液を１１．１ｍｌ滴下し、８０℃に加熱した。１．５時間後、１Ｍ塩酸３０ｍｌを氷冷、攪拌し、この中に反応系を滴下した。系を減圧濃縮し、水相を１００ｍｌにして、酢酸エチルで抽出（１００ｍｌ×２）した。酢酸エチル相を飽和食塩水で洗浄後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮、乾燥して表題化合物３．９１ｇを得た（収率８５％）。
工程２
３−ホルミル−ｐ−ニトロトルエンの製造
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塩化オキサリル５．５ｍｌ（６３．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍｌに加え、−６０℃に冷却した。２０分後、ＤＭＳＯ９．１３ｍｌ（１３８．６ｍｍｏｌ）を−６０℃で加えて攪拌し、さらに１５分後、工程１で得られた３−ヒドロキシメチル−ｐ−ニトロトルエン３．９１ｇ（２３．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液４０ｍｌを−６０℃で加え、攪拌した。３０分後、トリエチルアミン４５ｍｌを−６０℃で滴下し、室温に戻した。減圧濃縮後、０．１Ｍ塩酸を残渣に加え、酢酸エチルで抽出（１５０ｍｌ×２）した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して表題化合物５．０２ｇを得た（粗収率１３０％）。
工程３
２−カルボキシエチル−５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェンの製造
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工程２で得られた３−ホルミル−ｐ−ニトロトルエン５．０２ｇ（６３．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５０ｍｌに溶解し、メルカプト酢酸エチル３．０６ｍｌ（２８．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム４．８５ｇ（３５．１ｍｍｏｌ）を加えて５０℃で攪拌した。９．５時間後、８０℃に昇温してさらに１００分間加熱した。反応終了後、２５０ｍｌの水に反応液を加え、酢酸エチルで抽出（１００ｍｌ×３）し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）で精製し、さらにこれを再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製して２．４８ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）の表題化合物を得た（収率４８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ），４．３９（ｑ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ）．
工程４
２−カルボキシ−５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェンの製造
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工程３で得られた２−カルボキシエチル−５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン２．１７ｇ（９．８７ｍｍｏｌ）にメタノール：ＴＨＦ：２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液＝１：１：１の溶液３０ｍｌを加え、還流した。２０分後、酸で中和し、減圧濃縮して生じた沈殿物を回収した。水５０ｍｌで洗浄、乾燥し、表題化合物２．０３ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）を得た（粗収率１０７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ），２．４７（ｓ，３Ｈ）．
工程５
５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェンの製造
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工程４で得られた２−カルボキシ−５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン２．０３ｇ（９．８７ｍｍｏｌ）をキノリン１０ｍｌに溶かし、銅粉末７９９．２ｍｇを加え、１９０℃に加熱した。１００分後に冷却し、０．５Ｍ塩酸４０ｍｌを加え、酢酸エチル抽出（４０ｍｌ×２）した。有機相を４０ｍｌの水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製して表題化合物１．４１ｇ（９．５１ｍｍｏｌ）を得た（工程４から２工程の収率９６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４４Ｈｚ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ），２．４７（ｓ，３Ｈ）．
工程６
３−クロロメチルカルボニル−５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェンの製造
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三塩化アルミニウム１．３３ｇ（９．９７ｍｍｏｌ）にジクロロメタン１０ｍｌを加え、ドライアイス−アセトンで−６５℃に冷却した。１０分後にトリクロロアセチルクロリド１．１２ｍｌ（１０．０ｍｍｏｌ）を滴下した。さらに２０分後、工程５で得られた５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン１．４１ｇ（９．５１ｍｍｏｌ）／１０ｍｌジクロロメタン溶液を滴下し、そのまま約−６５℃で攪件した。１時間４０分後に−４０℃に昇温した。さらに１時間１０分後、０℃に昇温した。ここから１時４０後、１Ｍ塩酸１０ｍｌを加えて攪拌した。水２０ｍｌを反応系に加えて分液操作でジクロロメタン相をとり、さらに水相を酢酸エチルで抽出してジクロロメタン相とあわせた後、減圧濃縮した。得られた残渣３．２ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２０ｇ、ヘキサン）で精製し、表題化合物６８６．７ｍｇ（２．３４ｍｍｏｌ）を得た（収率２４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：８．８９（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ），７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ），２．５３（ｓ，３Ｈ）．
工程７
３−カルボキシ−５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェンの製造
0004059671.tif 000072
工程６で得られた３−クロロメチルカルボニル−５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン６８６．７ｍｇ（２．３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２．０ｍｌ、ＭｅＯＨ３．０ｍｌに溶かし、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２ｍｌを加え、室温で攪拌した。２時間４５分後、さらに２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌを加え、６０℃に加熱した。３０分後に冷却し、２Ｍ塩酸を１０ｍｌ、水３０ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出し、減圧濃縮、乾燥して表題化合物４３８．９ｍｇ（２．２８ｍｍｏｌ）を得た（収率９７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ），２．５０（ｓ，３Ｈ）．
工程８
３−ヒドロキシメチル−５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェンの製造
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工程７で得られた３−カルボキシ−５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン４３８．９ｍｇ（２．２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５ｍｌに溶解し、ＢＨ３・ＴＨＦ錯体溶液を加えて室温で攪拌した。１時間１５分後、２Ｍ塩酸４ｍｌを加えて攪拌し、酢酸エチル５０ｍｌを加えた。有機相を水３０ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をＢｉｏｔａｇｅ（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、表題化合物３４７．６ｍｇ（１．９５ｍｍｏｌ）を得た（収率８６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ），４．８９（ｓ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）．
工程９
３−ブロモメチル−５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェンの製造
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工程８で得られた３−ヒドロキシメチル−５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン３２６ｍｇ（１．８３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、三臭化リン０．２６２ｍｌを加えて室温で攪拌した。３０分後に水３０ｍｌを加えて１０分間攪拌し、ジクロロメタンで抽出した（３０ｍｌ×２）。有機相を減圧濃縮、乾燥して表題化合物３９７．５ｍｇ（１．６５ｍｍｏｌ）を得た（収率９０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：７．７４−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ），４．７４（ｓ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）．
［参考例５］
（（４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）トリメチルアンモニウムヨージドの製造
工程１
２−シアノ−３−ニトロトルエンの製造
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２−アミノ−３−ニトロトルエン７６．０７ｇ（５００ｍｍｏｌ）を３６％塩酸１００ｇ（９９０ｍｍｏｌ）、氷５００ｇに加え、０℃で激しく撹拌した。ここに、亜硝酸ナトリウム３７．９５ｇ（５５０ｍｍｏｌ）の８０ｍｌ水溶液を、０〜５℃を保ちつつゆっくりと滴下した。滴下終了後、トルエン１００ｍｌを加え、０℃で３０分間撹拌した。反応溶液を氷−ＮａＣｌバスにつけ、激しく撹拌しながらゆっくりと炭酸水素ナトリウムを加え、ｐＨ６程度まで中和した。（ジアゾニウム塩溶液▲１▼）
塩化銅（Ｉ）９９．０ｇ（１０００ｍｍｏｌ）の水溶液（６５０ｍｌ）にシアン化カリウム２６０．５ｇ（４０００ｍｍｏｌ）の水溶液（５５０ｍｌ）を０℃でゆっくりと加え、９０分間撹拌し、さらに酢酸エチル２００ｍｌを加えた。この溶液に０〜５℃を保ちつつ、上で調製したジアゾニウム塩溶液▲１▼を３０分間かけて滴下した。溶液をアイスバスにつけて１２時間撹拌し、室温まで昇温させた。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１→１０：１→７：１→５：１→３：１）で精製し、表題化合物５８．６３ｇ（３６２ｍｍｏｌ）を得た（収率７２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：７．６８（２Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｍ），２．７１５（３Ｈ，ｓ）．
工程２
３−アミノ−２−エトキシカルボニル−４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェンの製造
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工程１で得られた２−シアノ−３−ニトロトルエン５８．６３ｇ（３６２ｍｍｏｌ）、２−メルカプト酢酸エチル４７．５ｇ（３９５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム５７．５ｇ（４１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２５０ｍｌ）を１００℃で１２時間撹拌した。反応溶液をそのまま減圧濃縮してある程度ＤＭＦを除いた。水を加え、無機物を溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、表題化合物６２．８６ｇ（２６７ｍｍｏｌ）を得た（収率７４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：７．５４（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｔ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．２８（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｑ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｔ，３Ｈ）．
工程３
３−シアノ−２−エトキシカルボニル−４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェンの製造
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反応系を窒素置換し、亜硝酸ｔ−ブチル８２．０ｇ（７９５ｍｍｏｌ）、シアン化銅３０．９ｇ（３４５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ２５０ｍｌに加え、５５℃で３０分間撹拌して溶解させた。さらに、工程２で得られた３−アミノ−２−エトキシカルボニル−４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン６２．２ｇ（２６５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１００ｍｌ）を、５５℃を保ちつつゆっくりと２時間かけて滴下した。反応溶液を６０℃にして１４０分間撹拌した後、０℃まで冷却し、ゆっくりと水を加えてさらに１時間０℃で撹拌した。反応溶液をセライト濾過して不溶物を除き、ジクロロメタンで抽出し、有機相を水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１→１５：１→１０：１）で精製し、表題化合物１５．５９ｇ（６３．６ｍｍｏｌ）を得た（収率２４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：７．７３（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｔ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），４．５０（ｑ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｔ，３Ｈ）．
工程４
３−シアノ−４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェンの製造
0004059671.tif 000078
工程３で得られた３−シアノ−２−エトキシカルボニル−４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン１５．５９ｇ（６３．６ｍｍｏｌ）をメタノール（１５０ｍｌ）−ＴＨＦ（１５０ｍｌ）−水（１５０ｍｌ）に溶解し、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液３０ｍｌを加えて室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮した後、１Ｍ塩酸を加えてｐＨ＝４にし、酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、３−シアノ−２−カルボキシ−４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェンを得た。これと銅粉末１．２７ｇ（２０ｍｍｏｌ）をキノリン１８ｍｌに加え、１５０℃で２時間撹拌した。反応溶液を冷却後、セライト濾過し、濾液に塩酸を加えてｐＨ３にし、溶媒としてのキノリンを水相に移し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、表題化合物９．１０ｇ（５２．６ｍｍｏｌ）を得た。（２工程収率８３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：８．１５（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｔ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ）．
工程５
３−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル）−４−メチルベンゾ「ｂ］チオフェンの製造
0004059671.tif 000079
水素化リチウムアルミニウム２．０ｇ（５３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル懸濁液５０ｍｌに対して、工程４で得られた３−シアノ−４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン９．１０ｇ（５２．６ｍｍｏ）のジエチルエーテル（２０ｍｌ）、ＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を０℃で１５分間かけて滴下した後、室温で３０分間撹拌した。反応終了後、反応溶液中の余分なＬＡＨを塩酸で処理した後、水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にした。水相を炭酸カリウムで飽和し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、３−アミノメチル−４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェンを得た。これに対して、蟻酸１１．５ｇ（２５０ｍｍｏｌ）、３７％ホルムアルデヒド水溶液１０．０ｇ（１２３ｍｍｏｌ）を順次加え、８０℃で５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に塩酸水溶液を加えた後、減圧濃縮し、蟻酸、ホルムアルデヒドを除いた。水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、表題化合物２．６１ｇ（１２．８ｍｍｏｌ）を得た（２工程収率２４％）。化合物の確認は１Ｈ−ＮＭＲから同定することにより行った。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：７．６６（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．０９（ｍ，３Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ）．
工程６
（（４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）トリメチルアンモニウムヨージドの製造
0004059671.tif 000080
工程５で得られた３−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル）−４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン２．６１ｇ（１２．８ｍｍｏｌ）のエタノール溶液２０ｍｌにヨウ化メチル３．６９ｇ（２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。白色懸濁液になるので余分なヨウ化メチルと溶媒を濾別した後、エタノール（１０ｍｌ×２）、ジエチルエーテル（１０ｍｌ×３）で洗浄して白色固体、表題化合物３．０８ｇ（８．８８ｍｍｏｌ）を得た（収率６９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）（ｐｐｍ）：８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．３６−７．２５（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｓ，９Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ）．
［参考例６］
（（１，４−ジメチルインドール−３−イル）メチル）トリメチルアンモニウムヨージドの製造
工程１
４−メチルインドールの製造
0004059671.tif 000081
２，３−ジメチルニトロベンゼン１９．４ｇ（１２８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液１５０ｍｌにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール３０．５ｇ（２５６ｍｍｏｌ）およびピロリジン１０．９ｇ（１５３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１２０℃で７２時間攪拌した後、そのまま濃縮した。得られた褐色油状物質にトルエン１００ｍｌを加え、さらにラネーニッケル（５０％、水中でスラリー、ｐＨ＞９）１１ｇを加えて攪拌した。反応容器内を水素ガスで置換し、水素ガス雰囲気下、室温で２０時間攪拌した。反応溶液をセライト濾過し後、濾液を濃縮し、黒色溶液３０ｇを得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、表題化合物１１．３３ｇ（８６ｍｍｏｌ）を得た（２工程収率６７％）。化合物の確認は１Ｈ−ＮＭＲを用いて同定することにより行った。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：７．２８−７．０７（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）．
工程２
１，４−ジメチルインドールの製造
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あらかじめ乾燥した反応容器にｔ−ブトキシカリウム１２．７ｇ（１３４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８０ｍｌを加えた。工程１で得られた４−メチルインドール８．９ｇ（６７．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３５分間攪拌した。これにしゅう酸ジメチル１５．８ｇ（１３４ｍｍｏｌ）を加えて１２０℃で５時間３０分攪拌した。減圧濃縮後、水２００ｍｌを加え、１Ｍ塩酸で処理して酸性（ｐＨ＝３）にし、酢酸エチルで抽出（２００ｍｌ×２）して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、表題化合物９．２４ｇ（５３ｍｍｏｌ）を得た（収率９４％）。化合物の確認は１Ｈ−ＮＭＲを用いて同定することにより行った。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：７．２５−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）．
工程３
１，４−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）インドールの製造
0004059671.tif 000083
１，４−ジオキサン、酢酸２５ｍｌずつの混合系に３７％ホルムアルデヒド水溶液５．９ｍｌ（７２．０ｍｍｏｌ）、５０％ジメチルアミン水溶液７．０８ｍｌ（７８ｍｍｏｌ）を順次加えた。発熱するので室温に戻した後、工程２で得られた１，４−ジメチルインドール９．２４ｇ（６３．６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液１０ｍｌを加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液をそのまま濃縮した。残渣に５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性（ｐＨ＝１２）にし、全体を１００ｍｌにした後に酢酸エチルで抽出（１００ｍｌ×２）した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、表題化合物１２．９３ｇ（６３．９ｍｍｏｌ）を得た（粗収率１００．４％）。化合物の確認は１Ｈ−ＮＭＲを用いて同定することにより行った。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：７．１５−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ）．  工程４
（（１，４−ジメチルインドール−３−イル）メチル）トリメチルアンモニウムヨージドの製造
0004059671.tif 000084
工程３で得られた１，４−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）インドール１２．９３ｇ（６３．６ｍｍｏｌ）をエタノール６０ｍｌに溶かし、ヨウ化メチル４．３６ｍｌ（７０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌すると白色の沈殿が生じた。これを濾別し、エタノール１０ｍｌで２回洗浄し、真空乾燥させ、表題化合物１６．６６ｇ（４８．４ｍｍｏｌ）を得た（２工程での収率７６％）。化合物の確認は１Ｈ−ＮＭＲを用いて同定することにより行った。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）（ｐｐｍ）：７．６５（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，９Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ）．
［参考例７］
４−（５−メトキシベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸エチルエステル臭化水素塩の製造
0004059671.tif 000085
５−メトキシベンズイミダゾール−２−チオール５．０ｇ（２７．７ｍｍｏｌ）のエタノール溶液１０ｍｌに４−ブロモブタン酸エチルエステル６．４８ｇ（３３．２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間攪拌した後、酢酸エチル９０ｍｌを加えた。反応液を室温に戻し、生じた結晶をろ別、乾燥し、表題化合物９．３４ｇを得た（収率９０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４３，８．９１Ｈｚ），４．２１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ）．
［実施例１］
化合物Ｎｏ．３９の製造
0004059671.tif 000086
あらかじめ乾燥した反応容器に炭酸セシウム４８０ｍｇ（２．４９ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン１０ｍｌを加えた。参考例３で得られた４−（ベンズイミダール−２−イルチオ）ブタン酸エチルエステル５０５ｍｇ（１．９１ｍｍｏｌ）および（（１，４−ジメチルインドール−３−イル）メチル）トリメチルアンモニウムヨージド７２４ｍｇ（２．１０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で６時間攪拌した。溶液をセライトに通して濾過した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝８：１）で精製し、４−（１−（（１，４−ジメチルインドール−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸エチルエステル５４０ｍｇ（１．２８ｍｍｏｌ）を得た（収率６７％）。
得られた４−（１−（（１，４−ジメチルインドール−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸エチルエステル５４０ｍｇ（１．２８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液６ｍｌに、２Ｍ水酸化ナトウム水溶液２．０ｍｌを加えた。室温で１６時間攪拌した後、６Ｍ塩酸を加えて反応を停止させた。減圧濃縮により溶媒をある程度除き、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝８：１）で精製し、表題化合物５０２ｍｇ（１．２８ｍｍｏｌ）を得た（収率１００％）。化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定することにより行った。
計算値Ｍ＝３９３．１５、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９４．２
［実施例２］
実施例１と同様の方法により、参考例２または３に示した化合物および参考例４〜６およびその他本文で述べた文献等を参考にして合成した種々の４級アンモニウム塩あるいはハライド誘導体を用いて、下記の化合物および以下の表の化合物を合成した。化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定することにより行った。ただし、カップリングでは溶媒にＤＭＦ等、塩基に炭酸カリウム等、加水分解では溶媒にＴＨＦ、ＥｔＯＨ、温度は室温〜５０℃等の条件を含め、実施例１と一部異なる条件を用いて合成した場合もある。
また、同様に以下の化合物を合成した。
４−（１−（２−（１−メチルインドール−３−イル）エチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸（化合物Ｎｏ．１１５３）
ただし、この場合は２−（１−メチルインドール−３−イル）エタノールのメタンスルホン酸エステルを４級アンモニウム塩およびハライド誘導体の代わりに用いた。化合物の同定はＬＣ−ＭＳを用いて行った。収率１９％（Ｎ−アルキル化およびエステル加水分解の２工程）
計算値Ｍ＝３９３．１５、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９４．０
４−（１−（４−メチル−７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸（化合物Ｎｏ．１１５４）
収率１５％（Ｎ−アルキル化およびエステル加水分解の２工程）
計算値Ｍ＝４３０．０６、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３１．２
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（ｐｐｍ）：１２．１７（ｂｒ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ），７．４７−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ），７．２２−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ），１．９４（ｍ，２Ｈ）．
４−（１−（４−メチル−７−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸（化合物Ｎｏ．１１５５）
収率５６％（Ｎ−アルキル化およびエステル加水分解の２工程）
計算値Ｍ＝４７４．０１、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７７．０
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（ｐｐｍ）：１２．１８（ｂｒ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ），７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ），７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ），７．２２−７．１１（ｍ，３Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ），１．９７（ｍ，２Ｈ）．
0004059671.tif 000087
0004059671.tif 000088
［実施例３］
化合物Ｎｏ．１４８の製造
工程１
（（ベンゾチオフェン−３−イル）メチル）（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）アミンの製造
0004059671.tif 000089
４−メトキシ−２−ニトロ−トリフルオロアセトアニリド７４０ｍｇ（２．８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解させ、炭酸カリウム５０３ｍｇ（３．６４ｍｍｏｌ）、３−ブロモメチルベンズチオフェン７７３ｍｇ（３．４ｍｍｏｌ）を室温下で順に加え、１００℃に加熱した。１２時間後、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌを加えて１時間そのまま還流した。１５分後、室温まで冷却し、水１０ｍｌを加えてクロロホルムで抽出した。有機相を飽和食塩水２５ｍｌで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６０：１）で精製し、燈色粉状の（（ベンゾチオフェン−３−イル）メチル）（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）アミン４００ｍｇを得た（収率４４％）。
工程２
１−（（ベンゾチオフェン−３−イル）メチル）−５−メトキシベンズイミダゾール−２−チオールの製造
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（（ベンゾチオフェン−３−イル）メチル）（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）アミン４００ｍｇ（１．２３ｍｍｏｌ）にエタノール４ｍｌ、１，４−ジオキサン４ｍｌを加え、さらに５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．３４ｍｌを加えて加熱還流した。１５分後、オイルバスから外し、亜鉛粉末３２０ｍｇ（４．９ｍｍｏｌ）を分割投入した。その後再び１時間加熱還流した。室温まで冷却した後、亜鉛を濾別し、濾液を減圧濃縮し、クロロホルムで抽出した。有機相を飽和食塩水５ｍｌで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮、乾燥させ、褐色オイル３０９ｍｇを得た。
引き続き、得られた褐色オイルをエタノール１０ｍｌに溶かし、二硫化炭素２．５ｍｌ（４２ｍｍｏｌ）を加えて還流した。１２時間後、室温に戻し、減圧濃縮し、残渣にエタノール２ｍｌを加えて超音波照射することで細かく破砕し、濾別した。得られた粉末をエタノール２ｍｌで２回洗浄し、乾燥して１−（（ベンゾチオフェン−３−イル）メチル）−５−メトキシベンズイミダゾール−２−チオール１２０ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）を得た（２工程の収率３０％）。
工程３
４−（１−（（ベンゾチオフェン−３−イル）メチル）−５−メトキシベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸エチルエステルの製造
0004059671.tif 000091
１−（（ベンゾチオフェン−３−イル）メチル）−５−メトキシベンズイミダゾール−２−チオール１０１ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍｌに溶かし、炭酸カリウム６２ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）、４−ブロモブタン酸エチルエステル５３ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で加熱した。１２時間後、減圧濃縮し、ジエチルエーテルで抽出した後、飽和食塩水１０ｍｌで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、４−（１−（（ベンゾチオフェン−３−イル）メチル）−５−メトキシベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸エチルエステル６０ｍｇ（０．１３６ｍｍｏｌ）を得た（収率４５％）。
工程４
４−（１−（（ベンゾチオフェン−３−イル）メチル）−５−メトキシベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の製造
0004059671.tif 000092
４−（１−（（ベンゾチオフェン−３−イル）メチル）−５−メトキシベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸エチルエステル６０ｍｇ（０．１３６ｍｍｏｌ）をメタノール２ｍｌに溶かして４Ｍ水酸化リチウム水溶液０．５ｍｌを加えた。５０℃で３時間攪拌した後、６Ｍ塩酸を加えて反応を停止し、減圧濃縮した後、クロロホルムで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、表題化合物２０ｍｇ（０．０４８ｍｍｏｌ）を得た（収率３６％）。化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定することにより行った。
計算値Ｍ＝４１２．０９、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１３．１
［実施例４］
化合物Ｎｏ．１３５の製造
実施例３と同様の方法により、表題化合物を得た。
ただし、工程１に相当する反応においては（（１，４−ジメチルインドール−３−イル）メチル）トリメチルアンモニウムヨージドを使用した。
化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から行った。
計算値Ｍ＝４２３．１６、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２４．３
化合物Ｎｏ．１３７の製造
実施例３と同様の方法により、表題化合物を得た。
ただし、工程１に相当する反応においては（（１−メチル−４−クロロインドール−３−イル）メチル）トリメチルアンモニウムヨージドを使用した。
化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定することにより行った。
計算値Ｍ＝４４３．１１、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４４．３
［実施例５］
化合物Ｎｏ．２４４の製造
実施例３と同様の方法により、表題化合物を得た。ただし、工程１に相当する試薬として４−シアノ−２−ニトロ−トリフルオロアセトアニリドを使用した。また、２−ニトロアニリン誘導体をオルトフェニレンジアミン誘導体に還元するステップ、続いてこれをベンズイミダゾール−２−チオール誘導体に環化させるステップは、以下の方法を用いた。
0004059671.tif 000093
（（３−ベンゾチオフェニル）メチル）（４−シアノ−２−ニトロ−フェニル）アミン１．１ｇ（３．５６ｍｍｏｌ）にエタノール１０ｍｌを加え、さらに炭酸カリウム２．４ｇ（１７．８ｍｍｏｌ）を加えた。窒素置換した後、１０％パラジウム−炭素２２０ｍｇを加え、水素に置換した後、６０℃にて加熱した。
４時間３０分後、さらに１０％パラジウム−炭素２２０ｍｇを加え、水素に置換した後、６０℃にて加熱した。反応開始から５時間１０分後、室温にまで冷却した。セライトろ過を行い、減圧濃縮し、液体状の残渣０．９３ｇを得た。引き続き、（（２−ベンゾチオフェニル）メチル）（２−アミノ−４−メチルフェニル）アミン０．９３ｇ（２．６３ｍｍｏｌ）をエタノール１０ｍｌ、水２ｍｌに溶かし、エチルキサントゲン酸カリウム２．１ｇ（１３．３ｍｍｏｌ）を加えて還流した。１１時間後、４０％酢酸水溶液を１２．５ｍｌ滴下した。室温まで冷却し、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝２：１）にて精製して１−（（２−ベンゾチオフェニル）メチル）−６−シアノベンズイミダゾール−２−チオール４９１．７ｍｇを得た（２工程での収率４３％）。化合物Ｎｏ．２４４の確認は１Ｈ−ＮＭＲおよびＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定することにより行った。
計算値Ｍ＝４０７．０８、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０８．２
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ），７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｔ，２Ｈ），２．４７（ｔ，２Ｈ），２．１５（ｐ，２Ｈ）．
［実施例６］
実施例５と同様の方法により、以下の表題化合物を得た。
化合物Ｎｏ．３４０の製造
ただし、工程１に相当する試薬として４−メチル−２−ニトロ−トリフルオロアセトアニリドを使用した。
化合物Ｎｏ．３４０の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定することにより行った。
計算値Ｍ＝３９６．１０、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９７．０
化合物Ｎｏ．４３６の製造
ただし、工程１に相当する試薬として５−メチル−２−ニトロ−トリフルオロアセトアニリドを使用した。
化合物Ｎｏ．４３６の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定することにより行った。
計算値Ｍ＝３９６．１０、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９７．０
［実施例７］
化合物Ｎｏ．３４の製造
工程１
（（１−メチルインドール−３−イル）メチル）（２−アミノフェニル）アミンの製造
0004059671.tif 000094
２−ニトロアニリン８２９ｍｇ（６ｍｍｏｌ）と１−メチルインドールカルボキサルデヒド１２４２ｍｇ（７．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、酢酸２００μｌ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３５０８７ｍｇ（２４ｍｍｏｌ）を順に加えて室温で終夜攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５）で精製し、（（１−メチルインドール−３−イル）メチル）（２−ニトロフェニル）アミンを２６４ｍｇ得た（収率１８％）。（（１−メチルインドール−３−イル）メチル）（２−アミノフェニル）アミン２６４ｍｇ（０．９３９ｍｍｏｌ）をエタノール１０ｍｌに溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ５０ｍｇ（０．０４７ｍｍｏｌ）を加えて水素雰囲気下、室温で６時間攪拌した。反応終了後、Ｐｄ−Ｃをろ別し、溶媒を減圧留去し、（（１−メチルインドール−３−イル）メチル）（２−アミノフェニル）アミンを２１２ｍｇ得た（収率９０％）。
工程２
１−（（１−メチルインドール−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−チオールの製造
0004059671.tif 000095
（（１−メチルインドール−３−イル）メチル）（２−アミノフェニル）アミン２１２ｍｇ（０．８４５ｍｍｏｌ）をピリジン１ｍｌに溶解し、二硫化炭素１ｍｌ（１６．９ｍｍｏｌ）を加えて窒素雰囲気下、１時間還流した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、１−（（１−メチルインドール−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−チオール９６ｍｇを得た（収率３９％）。
工程３
４−（１−（（１−メチルインドール−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の製造
0004059671.tif 000096
あらかじめ乾燥した反応容器に水素化ナトリウム１２ｍｇ（０．３４２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン２ｍｌを加えた。１−（（１−メチルインドール−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−チオール５０ｍｇ（０．１７１ｍｍｏｌ）および４−ブロモブタン酸エチルエステル３４μｌ（０．２３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で４０分間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、４−（１−（（１−メチルインドール−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸エチルエステルを得た。引き続き、この４−（１−（（１−メチルインドール−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸エチルエステルのテトラヒドロフラン１ｍｌ、メタノール０．５ｍｌ溶液に４Ｍ水酸化リチウム水溶液０．２５ｍｌを加えた。室温で一晩攪拌した後、６Ｍ塩酸を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物１６ｍｇ（０．０４２ｍｍｏｌ）を得た（収率２５％）。
化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定することにより行った。
計算値Ｍ＝３７９．１４、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８０．２
［実施例８］
５−（１−（（１，４−ジメチルインドール−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イル）ペンタン酸の製造
工程１
５−（ベンズイミダゾール−２−イル）ペンタン酸エチルエステルの製造
0004059671.tif 000097
オルトフェニレンジアミン５４０ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）のクロロホルム１０ｍｌ溶液にトリエチルアミン６９６μｌ（５．０ｍｍｏｌ）、メチルアジポイルクロリド８９３ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて１２時間攪拌した。反応液を濃縮し、エタノール２０ｍｌ、濃塩酸４ｍｌを加え、加熱還流下で１０時間攪拌した。５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を用いて中和し、酢酸エチルにて抽出した。水で洗浄後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルのみ）で精製し、５−（ベンズイミダゾール−２−イル）ペンタン酸エチルエステル３５９ｍｇを得た（収率３０％）。
工程２
５−（１−（（１，４−ジメチルインドール−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イル）ペンタン酸の製造
0004059671.tif 000098
得られた５−（ベンズイミダゾール−２−イル）ペンタン酸エチルエステル５０ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液２ｍｌに、炭酸カリウム４２ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）および（（１，４−ジメチルインドール−３−イル）メチル）トリメチルアンモニウムヨージド１０３ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で２時間攪拌した。得られた溶液をジクロロメタンにて抽出し、水で洗浄後、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製した。これにエタノール５ｍｌおよび４Ｍ水酸化リチウム水溶液０．５ｍｌを加えた。５０℃で１０時間攪拌した後、６Ｍ塩酸を加えて反応を停止させた。溶液をクロロホルムにて抽出し、水で洗浄後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製して表題化合物３５ｍｇを得た（２工程の収率４７％）。化合物の確認はＬＣ−ＭＳを用いて分子量から同定することにより行った。
計算値Ｍ＝３７５．１９、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７６．５
［実施例９］
化合物Ｎｏ．５１９Ｎａ塩の製造
0004059671.tif 000099
前記化合物番号Ｎｏ．５１９の化合物５０３ｍｇ（１．１９ｍｍｏｌ）の水溶液１００ｍｌに０．１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１１．９ｍｌ（１．１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。その後、反応液を凍結乾燥し、Ｎａ塩４７０ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）を得た（収率８９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（ｐｐｍ）：７．３７（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ），７．０９−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ），６．３２（ｓ，１Ｈ），５．６６（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ）．
［実施例１０］
実施例９と同様の方法により、それぞれ対応する基質を用い、下記に示す化合物を合成した。
化合物Ｎｏ．３９Ｎａ塩
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（ｐｐｍ）：７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝Ｈｚ），７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１５−７．００（ｍ，３Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．４７（ｓ，１Ｈ），５．６９（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．６１（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８４（ｐ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
化合物Ｎｏ．５２Ｎａ塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）（ｐｐｍ）：７．９７（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７６Ｈｚ），７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ），７．４４−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），５．６３（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ）．
化合物Ｎｏ．１３５Ｎａ塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（ｐｐｍ）：７．２１−７．００（ｍ，４Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ），６．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４３，８．９１Ｈｚ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ）．
化合物Ｎｏ．５３２Ｎａ塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（ｐｐｍ）：７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ），７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４３Ｈｚ），７．４４−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ）．
［実施例１０］
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）−５−メトキシベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸エチルエステル，４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）−６−メトキシベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸エチルエステルの製造
0004059671.tif 000100
４−（５−メトキシベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸エチルエステル５３９ｍｇ（１．４４ｍｍｏｌ）をトルエン４ｍｌに懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン６１６μｌ（３．６０ｍｍｏｌ）、４−メチル−３−（ブロモメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン３８４ｍｇ（１．５９ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で加熱した。終夜反応後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を水洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）−５−メトキシベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸エチルエステル１１４ｍｇ（収率１７％）、４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）−６−メトキシベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸エチルエステル６８ｍｇ（収率１０％）を得た。
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）−５−メトキシベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸エチルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ），７．３０−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４３，８．６４Ｈｚ），６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４３Ｈｚ），６．４２（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ）．
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）−６−メトキシベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸エチルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ），７．２９−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ），６．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４３，８．９１Ｈｚ），６．４０（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ）．
［実施例１１］
実施例１０と同様の方法により、下記の化合物を得た。
４−（１−（（５−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）−５−メトキシベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸エチルエステル
（収率２４％）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ），７．２５（１Ｈ），６．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４３，８．９１Ｈｚ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１６Ｈｚ），５．４７（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ）．
４−（１−（（５−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）−６−メトキシベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸エチルエステル
（収率１８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４３，８．９１Ｈｚ），５．４７（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ），２．１２（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ）．
［実施例１２］
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）−５−メトキシベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸（化合物Ｎｏ．１５４）の製造
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実施例１０で得られた４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）−５−メトキシベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸エチルエステル８４．７ｍｇ（０．１８６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１ｍｌ、エタノール１ｍｌの混合溶媒に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加え、４０℃で１時間攪拌した。反応終了後、１Ｍ塩酸１．５ｍｌを加え、室温で３０分間攪拌した。生じた沈殿をろ別し、水洗浄、エタノール洗浄、乾燥して表題化合物５４．９ｍｇを得た（収率６９％）。
ＬＣ−ＭＳ  計算値Ｍ＝４２６．１１、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２７．２
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（ｐｐｍ）：７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ），７．３１−７．２０（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１６，８．９１Ｈｚ），６．５３（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ），１．９０（ｍ，２Ｈ）．
［実施例１３］
実施例１２と同様の方法により、下記化合物を得た。
４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）−６−メトキシベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸（化合物Ｎｏ．１１１４）
収率６０％
ＬＣ−ＭＳ  計算値Ｍ＝４２６．１１、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２７．２
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（ｐｐｍ）：７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ），７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ），７．３４−７．１７（ｍ，３Ｈ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３４，８．９１Ｈｚ），６．３７（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ），１．９３（ｍ，２Ｈ）．
ただし、この場合は反応終了後に１Ｍ塩酸を加え、クロロホルムで抽出し、水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮し、乾燥して表題化合物を得た。
４−（１−（（５−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）−５−メトキシベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸（化合物Ｎｏ．１５２）
収率６３％
ＬＣ−ＭＳ  計算値Ｍ＝４２６．１１、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２６．８
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（ｐｐｍ）：７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ），７．２８−７．２４（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１６，８．６４Ｈｚ），５．７２（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ），１．９２（ｍ，２Ｈ）．
４−（１−（（５−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）−６−メトキシベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸（化合物Ｎｏ．１１１２）
収率７９％
ＬＣ−ＭＳ  計算値Ｍ＝４２６．１１、実測値（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２７．０
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（ｐｐｍ）：７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１６Ｈｚ），６．８４（ｄｄ，１Ｈ），５．６４（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ），１．９５（ｍ，２Ｈ）．
［実施例１４］
化合物Ｎｏ．５３２ＨＣｌ塩の製造
0004059671.tif 000102
化合物Ｎｏ．５３２の化合物５０ｍｇ（０．１２２ｍｍｏｌ）に４Ｍ塩酸／ジオキサン溶液１．５ｍｌを加え、１００℃で攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、表題化合物５３ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）を得た（収率９７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（ｐｐｍ）：８．００（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ），２．３７（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ）．
［実施例１５］
化合物Ｎｏ．５６ＨＣｌ塩の製造
実施例１４と同様の方法により、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（ｐｐｍ）：７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ），７．７４（ｓ，１Ｈ）７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７６Ｈｚ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７４Ｈｚ），７．２６（ｍ，４Ｈ），５．７０（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ），１．９８（ｍ，２Ｈ）．
［実施例１６］
組換えヒトマストセルキマーゼの調製
組換えプロ型ヒトマストセルキマーゼは、浦田らの報告（ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー第２６６巻、１７１７３頁（１９９１年）に従って調製した。すなわちヒトマストセルキマーゼをコードするｃＤＮＡを含有する組換えバキュロウイルスを感染させた昆虫細胞（Ｔｈ５）の培養液上清から、ヘパリンセファロース（ファルマシア）により精製した。さらに村上らの報告（ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー第２７０巻、２２１８頁（１９９５年））に従って活性化した後、ヘパリンセファロースで精製して活性型ヒトマストセルキマーゼを得た。
［実施例１１７］
組換えヒトマストセルキマーゼの酵素活性阻害測定
実施例１６で得られた１〜５ｎｇの活性型ヒトマストセルキマーゼを含む５０μｌのバッファーＡ（０．５〜３．０Ｍ  ＮａＣｌ、５０ｍＭトリス塩酸、ｐＨ８．０）に本発明の化合物を含むＤＭＳＯ溶液２μｌを加えた後、基質として０．５ｍＭスクシニル−アラニル−ヒスチジル−プロリル−フェニルアラニルパラニトロアニリド（バッケム社）を含む５０μｌのバッファーＡを加え、室温にて５分間反応させた。４０５ｎｍの吸光度の経時変化を測定し、阻害活性を調べた。
その結果、化合物Ｎｏ．３９、５６、５８、５９、６３、１４８、１５４、５１９、５３２、５３４、５３６、５３８、６１５、１１１２、１１１４にＩＣ５０＝１ｎＭ以上１０ｎＭ未満、化合物Ｎｏ．３４、３８、４１、４２、５２、５４、１３５、１３７、１５２、２４４、３４０、４３６、５１４、５２１、６２８にＩＣ５０＝１０ｎＭ以上１００ｎＭ以下の阻害活性を認めた。
以上のように本発明のベンズイミダゾール誘導体は強いキマーゼ阻害活性を示す。従って、本発明のベンズイミダゾール誘導体はヒトキマーゼが関与する各種疾患の予防および／または治療に用いられる臨床応用可能なヒトキマーゼ活性阻害物質であることが明らかとなった。
［実施例１８］
錠剤の製造
１錠が次の組成からなる錠剤を製造した。
化合物（Ｎｏ．３９）                        ５０ｍｇ
乳糖                                      ２３０ｍｇ
じゃがいもデンプン                          ８０ｍｇ
ポリビニルピロリドン                        １１ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                      ５ｍｇ
本発明化合物（実施例の化合物）、乳糖、およびジャガイモデンプンを混合し、これをポリビニルピロリドンの２０％エタノール溶液で均等に湿潤させ、２０メッシュのふるいを通し、４５℃で乾燥させ、再度１５メッシュを通した。こうして得られた顆粒をステアリン酸マグネシウムと混和して錠剤に圧縮した。
［実施例１９］
ラット胃内強制経口投与における血中濃度測定
ＳＤ系雄性ラットを用い、絶食下、前記化合物番号３９、５２、２４４で示される化合物を３０ｍｇ／ｋｇの用量で胃内強制経口投与し、投与後、３０分および１、２、４時間のポイントで採血した。採血後、直ちに血清成分を分離し、一般的な固相抽出法により本発明化合物を抽出し、得られたサンプルについて、ＯＤＳカラムを用いたＨＰＬＣ（化合物番号５２および２４４の化合物に対しては移動相３２％アセトニトリル−水−０．０５％ＴＦＡ、化合物番号３９の化合物に対しては移動相４７％アセトニトリル−水−１０ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ４．０））を用いて分析し、未変化体量を測定した。結果を次表に示す。
0004059671.tif 000103
以上の結果から本発明化合物は投与後速やかに吸収され、３０分後に表で示した未変化体の血中濃度が測定された。さらに、投与後４時間目までに血中濃度は徐々に減少したが、４時間の時点でもかなりの未変化体量を確認することができた。したがって、本発明化合物は動態的に優れている化合物群であることがわかる。特にＡが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−の化合物群は動態的に優れている。
［実施例２０］
肝ミクロゾーム（Ｍｓ）を用いたｉｎ  ｖｉｔｒｏ代謝試験
測定方法
○反応溶液組成・反応条件
0004059671.tif 000104
○ＭＲ算出法
初濃度（反応時間０分）の未変化体量を１００％とし、各反応時間での未変化体減少量と反応時間より代謝速度を求め、最大を示した時点の代謝速度をＭＲ値として評価する。
ＭＲ＝（反応時間０分の基質濃度−反応後の基質濃度）÷反応時間÷蛋白濃度
（ｎｍｏｌ／分／ｍｇ蛋白質）
これらの方法により、以下の測定結果を得た。
0004059671.tif 000105
以上の結果より、本発明化合物は代謝に安定な化合物群である。特にＡが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−の化合物群は代謝に安定な化合物群であることがわかる。
産業上の利用可能性
本発明のベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩は強いヒトキマーゼ阻害活性を示す。したがって、該ベンズイミダゾール誘導体またはその医学上許容される塩は、ヒトキマーゼ阻害剤として、炎症疾患、アレルギー疾患、呼吸器疾患、循環器疾患または骨・軟骨代謝疾患に対して臨床応用可能な予防剤および／または治療剤として使用することが可能である。