(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
所望により医薬的に許容される担体と配合した化合物（＋）−α−（2,3−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールまたはその医薬的に許容される酸付加塩のうつ病性障害の処置用医薬組成物の製造のための使用。
【請求項２】
うつ病性障害が大うつ病である請求項１記載の化合物の使用。
【請求項３】
うつ病性障害が大うつ病エピソードである請求項１記載の化合物の使用。
【請求項４】
うつ病性障害が気分変調性障害である請求項１記載の化合物の使用。
【請求項５】
所望により医薬的に許容される担体と配合した化合物（＋）−α−（2,3−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールまたはその医薬的に許容される酸付加塩の双極性障害の処置用医薬組成物の製造のための使用。
【発明の詳細な説明】
本発明はうつ病性障害および双極性障害の処置方法において、このような治療を必要とする患者における化合物（＋）−α−（2,3−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールまたはその医薬的に許容される酸付加塩の使用に関する。
発明の背景
化合物α−（2,3−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールの（＋）−異性体は、一般的に米国特許第5,169,096号に、特定的に米国特許第5,134,149号に記載されている。両者の記載は引用により、本明細書に導入される。この化合物は、上記明細書に５HT2A受容体アンタゴニストとして記載されている。この化合物はその後うつ病性障害および双極性障害の処置に有用であることが判った。
本発明の化合物は、うつ病性障害および双極性障害の患者の処置の複雑な問題を、異例の化合物プロフィールによって解決する。この化合物はインビトロモデルにおいて５HT2A受容体にナノモル以下の親和性を有するのに対し５HT2C、D1（ドーパミン）、D2（ドーパミン）、およびα−１受容体には100nM以上の親和性しか示さない高度に選択的な５HT2A受容体アンタゴニストである。
望ましくない副作用に関連することが多い受容体に対する低親和性、たとえばD2受容体に対する低親和性は、錐体外路系の副作用を生じる可能性が低いことを示唆し、コリン作動性M1／M2受容体に対する極めて低い親和性は、コリン作動性の副作用たとえば口渇、せん妄および認知障害が少ないことを示唆する。本発明の化合物は、経口投与によって活性を示し、治療用量において非毒性で、強力な効果を有する。工業的合成のために大規模化することもできる。さらに、神経学的研究によれば、この化合物の慢性的投与後にはセロトニン／ドーパミン相互作用があることがLife Science 56（25）：2209-2222（1995）に記載されている。この報告は引用により本明細書に導入される。上述の特性の組合せによって、うつ病性障害または双極性障害のいずれかを有する患者の処置のためのユニークな化合物が得られる。
発明の概要
本発明によれば、うつ病性障害ならびに双極性障害の処置に有用な化合物α−（2,3−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールの（＋）−異性体またはその医薬的に許容される塩が発見された。この化合物は以下の式：
0004165906.tif 000002
によって表される。
この化合物またはその医薬的に許容される酸付加塩の治療有効量が、うつ病性障害または双極性障害の処置のために、このような治療を必要とする患者に投与される。
発明の詳細な説明
本出願において用いられる用語を以下に定義する。
ａ）「医薬的に許容される酸付加塩」の表現は本発明の化合物の任意の非毒性有機または無機酸付加塩に適用するものとする。適当な塩を形成する無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸、ならびに酸金属塩たとえば一水素オルトリン酸ナトリウムおよび水素硫酸カリウムが包含される。適当な塩を形成する有機酸の例には、モノ、ジおよびトリカルボン酸が包含される。このような酸の例としては、たとえば酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタール酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸ならびにメタンスルホン酸および２−ヒドロキシエタンスルホン酸のようなスルホン酸を挙げることができる。モノもしくはジ酸塩のいずれを形成することも可能で、このような塩は水和型または実質的に無水型のいずれで存在することもできる。一般的に、これらの化合物の酸付加塩は、水および様々な親水性有機溶媒に可溶性で、それらの遊離塩基型に比べて一般に高い融点を示す。
ｂ）（＋）−α−（2,3−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールは、この化合物の遊離塩基またはこの化合物の酸付加塩を包含するものと理解すべきである。
ｃ）「患者」の語は、温血動物、たとえばラット、マウス、イヌ、ネコ、モルモット、および霊長類たとえばヒトを意味する。
ｄ）「処置」の語は、患者の疾患または状態の緩解または軽減を意味する。
α−（2,3−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−４−ピペリジンメタノールの（＋）−異性体は、本技術分野において既知の方法により、欧州特許出願第0 208 235号（米国特許第5,169,096号）に記載されているようにして製造することができる。適当な一方法を、以下のスキーム１に示す。
0004165906.tif 000003
スキーム１の工程Ａにおいては、ラセミα−（2,3−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール（構造１）とα−メトキシフェニル酢酸の（＋）−異性体（構造２）の間でエステル化反応が行われる。このエステル化により、構造３として同定されるジアステレオマー混合物が生成する。この２種のジアステレオマーを分離するシリカゲルクロマトグラフィーにこれらのジアステレオマーを付すと、工程Ｂに示すように、（＋，＋）ジアステレオマーが単離される。工程Ｃにおいては、（＋，＋）ジアステレオマーが加水分解され、α−（2,3−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールの（＋）−異性体が生成する。
エステル化反応は本技術分野において既知の技術を用いて行うことができる。通常ほぼ等モル量のラセミα−（2,3−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールとα−メトキシフェニル酢酸の（＋）−異性体を、有機溶媒たとえばメチレンクロリド、THF、クロロホルム、トルエン中で接触させ、５〜24時間還流加熱する。エステル化反応は通常、等モル量のジシクロヘキシルカルボジイミドおよび触媒量の４−ジメチルアミノピリジンの存在化に行われる。得られたジアステレオマーは、ジシクロヘキシル尿素をろ過し、ろ液を蒸発させることによって単離することができる。
ジアステレオマーはついでシリカゲルクロマトグラフィーに付し、これにより（＋，＋）および（−，＋）ジアステレオマーが分離される。このクロマトグラフィー分離は本技術分野で既知のように実施できる。ヘキサンと酢酸エチルの１：１混合物が適当な溶出溶媒の一つである。
得られた（＋，＋）ジアステレオマーをついで加水分解反応に付すとα−（2,3−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールの（＋）−異性体が生成する。加水分解はジアステレオマーを水性アルコール溶液中過剰の塩基たとえば炭酸カリウムと接触させることにより行われる。加水分解は約15〜30℃の温度で、２〜24時間間行われる。得られたα−（2,3−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールの（＋）−異性体はついで、水で希釈し、メチレンクロリドで抽出して回収される。それはついでシクロヘキサン／ヘキサンまたは酢酸エチル／ヘキサンのような溶媒系から再結晶して精製される。
スキーム１の出発原料の製造方法は本技術分野において既知である。たとえば、米国特許第4,783,471号にはラセミα−（2,3−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールの製造方法が教示されている。この特許は引用により本明細書に導入される。本出願の実施例１および２も適当な方法を教示する。
別法としてラセミα−（2,3−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールは以下の方法によっても調製できる。すなわち最初に、４−ヒドロキシピペリジンをｐ−フルオロフェニルエチルブロミドとのＮ−アルキル化反応に付し、４−ヒドロキシ−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−ピペリジンを生成させる。この化合物をPh3P・Br2でブロム化し、４−ブロモ−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−ピペリジンを生成させる。この化合物をMgと接触させてグリニヤール試薬を形成させ、これをついで2,3−ジメトキシベンズアルデヒドと反応させると、所望の生成物（±）−α−（2,3−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールが生成する。α−メトキシフェニル酢酸の（＋）−異性体は本技術分野において既知である。
（＋）−α−（2,3−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールが、うつ病性障害（抗うつ病性障害有効量）または双極性障害（抗双極性障害有効量）を処置するその能力を発揮する投与量範囲は、処置される特定の疾患または症状、その重症度、患者、患者が冒されている他の基底にある疾患状態、ならびに患者に同時に投与されている他の医薬によって変動させることができる。しかしながら一般には、この化合物は約0.001mg／kg患者体重／日〜約100.0mg／kg患者体重／日の投与量範囲でその抗うつ病性障害特性または抗双極性障害特性を発揮する。好ましくは１回あたり５〜20mgが１日２回投与される。この化合物は通常、１日に１〜４回投与される。別法として連続的な輸液によって投与することもできる。これらの効果を達成するため、化合物は経口的にまたは非経口的に投与することができる。
本発明の化合物は、本技術分野でよく知られた技術を用いて医薬剤形に製剤化することができる。経口投与のためには、化合物は固体または液体製剤たとえばカプセル剤、錠剤、ロゼンジ、溶解物、散剤、懸濁剤または乳化剤に製剤化することができる。固体単位剤形はたとえば界面活性剤、滑沢剤および不活性充填剤たとえばラクトース、スクロースもしくはコーンスターチを含有する通常のゼラチン型のカプセルとすることが可能であり、またそれらは持続放出性製剤とすることもできる。他の実施態様においては、化合物は慣用の錠剤基剤たとえばラクトース、スクロースおよびコーンスターチを結合剤たとえばアラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチン、崩壊剤たとえば馬鈴薯デンプンまたはアルギン酸、ならびに滑沢剤たとえばステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムと配合して錠剤化することができる。液体製剤は活性成分を、懸濁剤、甘味剤、矯味剤および保存剤をさらに含有してもよい水性または非水性の医薬的に許容される溶媒に溶解することにより、本技術分野において既知のように調製できる。
非経口投与のためには、本発明の化合物またはその塩を、生理的に許容される医薬用担体に溶解して、溶液または懸濁液として投与することができる。適当な医薬用担体の例には、水、食塩水、デキストロース溶液、フルクトース溶液、エタノールまたは動物、植物もしくは合成起源の油脂がある。医薬用担体にはまた本技術分野では既知のように、保存剤、緩衝剤等を含有させることもできる。
本発明の化合物はまた局所的に投与することもできる。これは、投与すべき化合物の溶液を単純に調製することにより、好ましくは経皮吸収を促進することが知られている溶媒たとえばエタノールまたはジメチルスルホキシド（DMSO）を用い、他の賦形剤を加えてまたは加えないで達成することができる。好ましくは局所投与は貯蔵部型もしくは多孔膜型または各種の固体マトリックスいずれかのパッチを用いて達成される。
ある種の適当な経皮吸収デバイスが米国特許第3,742,951号、第3,797,494号、第3,996,934号および第4,031,894号に記載されている。これらのデバイスは一般に、その表面の一方を画定する裏打ち部、他の表面を画定する活性物質透過性接着層、および両表面の間に挟まれた少なくとも１個の貯蔵部を有する。別法として、活性物質は透過性の接着層を通じて分布された複数個のマイクロカプセル中に含有されていてもよい。いずれの場合も、活性物質は貯蔵部またはマイクロカプセルから膜を通過して、レシピエントの皮膚または粘膜に接触する活性物質透過性の接着部に連続的に送達される。活性物質が皮膚を通過して吸収される場合には活性物質の制御された予め定められた流量がレシピエントに投与される。マイクロカプセルの場合には、封入材料は膜としても機能できる。
本発明の化合物を経皮投与するための他のデバイスでは、医薬的に活性な化合物はマトリックス中に含まれ、そこから所望の漸増的な、一定のまたは制御された速度で送達される。マトリックスは拡散または微孔流による化合物の放出に対して透過性である。膜を要しないこのようなシステムは米国特許第3,921,636号に記載されている。これらのシステムでは少なくとも２種の放出が可能である。拡散による放出はマトリックスが非微孔性である場合に起こる。医薬的に有効な化合物はマトリックス自体に溶解しそれを通過して拡散する。微孔流による放出は医薬的に有効な化合物がマトリックスの微孔内の液相を介して輸送される場合に起こる。
化合物は任意の不活性担体と混合し、本技術分野において既知のように、患者の尿、血清等でのその化合物の濃度を測定するための臨床実験室でのアッセイに利用できる。
以下の実施例は、本発明をさらに例示するために提供される。しかしながら、これらは、いかなる意味でも本発明を限定するものとは解すべきではない。
実施例１
Ａ）１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンカルボキシアミド
イソニペコチン酸アミド（10.9ｇ，85.0mmol）、２−（４−フルオロフェニル）エチルブロミド（15.7ｇ，77.3mmol）、およびK2CO3（2.3ｇ，167mmol）の溶液をDMF（280mL）中に調製し、アルゴン下に90〜95℃で一夜攪拌した。冷却した溶液を白色油状の固体に濃縮した。固体を水とCH2Cl2の間に分配した。層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。有機層を合わせて水で２回洗浄し、乾燥し（MgSO4）、ろ過し、油状の固体に蒸発させた。固体をEtOHから再結晶すると、１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンカルボキシアミドが融点177〜178℃（分解）の白色の粉末として得られた。
元素分析：C14H19FN2Oとして
計算値：Ｃ 67.18；Ｈ 7.65；Ｎ 11.19
分析値：Ｃ 67.25；Ｈ 7.67；Ｎ 11.13
Ｂ）４−シアノ−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジン
オキシ塩化リン（25mL，41.12ｇ，268mmol）と塩化ナトリウム（5.1ｇ，87.3mmol）を攪拌し、これに１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンカルボキシアミド（8.9ｇ，35.6mmol）を滴加した。添加完了後、溶液を２時間還流した。冷却した溶液を希NH4OH中に注いでPOCl3を分解した。水性溶液を０℃に冷却し、ついでCH2Cl2によって２回抽出した。有機層を合わせて乾燥し（MgSO4）、ろ過し、蒸発させると油状の固体8.1ｇが得られた。固体を蒸留すると（沸点150℃，0.1mmHg）、澄明な無色の油状物が得られ固化した。この物質をヘキサンから結晶化すると４−シアノ−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−ピペリジンが白色の針状晶として得られた。融点47〜48℃。
元素分析：C14H17FN2として
計算値：Ｃ 72.39；Ｈ 7.38；Ｎ 12.06
分析値：Ｃ 72.62；Ｈ 7.49；Ｎ 12.12
Ｃ）１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンカルボキシアルデヒド
THF（20mL）中４−シアノ−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジン（1.00ｇ，4.3mmol）の溶液をアルゴン下に０℃で攪拌しながら、この溶液にDIBAL−H（THF中1.0Ｍ溶液4.6mL，4.6mmol）をシリンジを介して添加した。室温で一夜攪拌したのち、10％HCl水溶液（25mL）を加えて３時間攪拌した。全混合物を10％NaOH水溶液（50mL）中に注ぎ、ついで２回エーテルで抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、ろ過し、蒸発させると、淡黄色の油状物が得られた。この油状物をシリカゲル上クロマトグラフィーに付し、EtOAcで溶出した。適当な分画を合わせて蒸発させると油状物が得られた。この油状物を蒸留すると（沸点166℃，0.05mmHg）、無色の油状物として１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンカルボキシアルデヒドが得られた。
元素分析：C14H18FNOとして
計算値：Ｃ 71.46；Ｈ 7.71；Ｎ 5.95
分析値：Ｃ 71.08；Ｈ 7.81；Ｎ 5.86
Ｄ）（±）−α−（2,3−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール
THF（20mL）中ベラトロール（0.93ｇ，6.7mmol）の溶液をアルゴン下に０℃で攪拌しながら、この溶液にn−BuLi（ヘキサン中2.5Ｍ溶液2.7mL，6.75mmol）を添加した。2.5時間攪拌したのち、溶液を−78℃に冷却し、THF（25mL）中１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンカルボキシアルデヒド（1.30ｇ，5.5mmol）を滴下漏斗によって加えた。冷却浴を取り去り、溶液を２時間攪拌した。水を加え、層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、ろ過し、シリカゲル上クロマトグラフィーに付してアセトンで溶出した。適当な分画を合わせて蒸発させると白色の固体が得られた。この固体をヘキサンから再結晶すると、ラセミα−（2,3−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールが光輝ある白色の針状晶として得られた。融点126〜127℃。
元素分析：C22H28FNO3として
計算値：Ｃ 70.75；Ｈ 7.56；Ｎ 3.75
分析値：Ｃ 70.87；Ｈ 7.65；Ｎ 3.68
実施例２
実施例２の工程Ａ〜Ｆは（±）−α−（2,3−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール、構造１の製造の別法を示す。
Ａ）１−（1,1−ジメチルエチル）−1,4−ピペリジンジカルボン酸
１Ｎ NaOH（900ml H2O中40ｇ NaOH）ならびにtert−ブタノール（1800mL）中にイソニペコチン酸（107.5ｇ，832mmol）を取り、攪拌しながらこれにジ炭酸ジ−tert−ブチルエステル（200ｇ，916mmol）を少量ずつ加えた。一夜攪拌したのち、溶液を濃縮し、得られた水層をHCl水溶液で酸性にした。この酸性の水層をエーテルで３回抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、ろ過し、蒸発させると白色の固体が得られた。この固体をEtOAc／ヘキサン（300mL／200mL）から再結晶すると、１−（1,1−ジメチルエチル）−1,4−ピペリジンジカルボン酸が白色の針状晶として得られた。融点147〜149℃。
Ｂ）４−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルボキシアミド）−１−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルエステル
無水CH2Cl2（500mL）中１−（1,1−ジメチルエチル）−1,4−ピペリジンジカルボン酸（50.0ｇ，218mmol）の溶液を２Ｌのフラスコ中N2下に攪拌しながら、これに1,1′−カルボニルジイミダゾール（38.9ｇ，240mmol）を、少量ずつ添加した。１時間攪拌したのち、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（23.4ｇ，240mmol）を一度に加えた。一夜攪拌したのち、溶液を１Ｎ HClで２回、飽和NaHCO3で２回、食塩水で１回洗浄し、乾燥し（MgSO4）、ろ過し、蒸発させると油状物が得られた。蒸留すると４−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルボキシアミド）−１−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルエステルが澄明な油状物として得られた。沸点120〜140℃、0.8mm。
Ｃ）４−（2,3−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルエステル
THF（50mL，無水）中ベラトロール（5.00ｇ，36.2mmol）の溶液をアルゴン下に０℃で攪拌しながら、これにｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中2.5Ｍ溶液14.5mL，36.3mmol）をシリンジにより加えた。氷浴を取り去り、混合物を90分間攪拌した。混合物を−78℃に冷却し、THF（50mL，無水）中４−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルボキシアミド）−１−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルエステル（9.20ｇ，33.8mmol）をシリンジにより加えた。ドライアイス−アセトン浴を取り去り、混合物を放置して温度を室温まで上昇させた。３時間攪拌したのち飽和NH4Cl水溶液を加え、混合物を一夜攪拌した。層を分離し、水層をエーテルで抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、ろ過し、蒸発させるとコハク色の油状物が得られた。この油状物をシリカゲル上クロマトグラフィーに付し、ヘキサン中20％EtOAcで溶出した。適当な分画を合わせて蒸発させるとコハク色の油状物が得られた。この油状物を蒸留すると４−（2,3−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルエステルが無色の油状物として得られた。沸点225〜250℃、0.05mm。
元素分析：C19H27NO5として
計算値：Ｃ 65.31；Ｈ 7.79；Ｎ 4.01
分析値：Ｃ 65.04；Ｈ 7.92；Ｎ 4.11
Ｄ）４−（2,3−ジメトキシフェニル）−４−ピペリジニルメタノン
４−（2,3−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチルエステル（7.75ｇ，22.2mmol）をトリフルオロ酢酸（50mL，650mmol）に溶解し、45分間攪拌した。全溶液をエーテル（900mL）中に注ぎ、一夜放置した。ろ過すると、４−（2,3−ジメトキシフェニル）−４−ピペリジニルメタノンのトリフルオロ酢酸塩が白色の針状晶として得られた。融点123℃。
元素分析：C14H19NO3・CF3CO2Hとして
計算値：Ｃ 52.89；Ｈ 5.55；Ｎ 3.86
分析値：Ｃ 52.77；Ｈ 5.62；Ｎ 3.82
得られた４−（2,3−ジメトキシフェニル）−４−ピペリジニルメタノンのトリフルオロ酢酸塩を水に溶解し、NaOH（10％水溶液）で塩基性になるまで処理し、ジクロロメタンによって３回抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、ろ過し、蒸発させると、４−（2,3−ジメトキシフェニル）−４−ピペリジニルメタノンが油状物として得られた。
Ｅ）（2,3−ジメトキシフェニル）［１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジニル］メタノン一塩酸塩
４−（2,3−ジメトキシフェニル）−４−ピペリジニルメタノン（8.00ｇ，32.1mmol）および２−（４−フルオロフェニル）エチルブロミド（6.52ｇ，32.1mmol）の溶液をDMF（90mL）中に調製し、K2CO3（7.0ｇ，50.7mmol）で処理し、ついでアルゴン下、80℃で一夜攪拌加熱した。冷却した溶液を2／1 EtOAc／トルエンおよび水の分配液中に注いだ。層を分離し、水層を2／1 EtOAc／トルエンで抽出した。有機層を合わせ水で２回、食塩水で１回洗浄し、乾燥し（MgSO4）、ろ過し、蒸発させると油状物11.0ｇが得られた。油状物をシリカゲル上クロマトグラフィーに付し、EtOAcで溶出した。適当な分画を集めて濃縮し、酢酸エチルに溶解し、HCl／酢酸エチルで処理した。（2,3−ジメトキシフェニル）［１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジニル］メタノン一塩酸塩が沈殿として得られた。融点225〜227℃（分解）。
元素分析：C22H26FNO3・HClとして
計算値：Ｃ 64.78；Ｈ 6.67；Ｎ 3.43
分析値：Ｃ 64.44；Ｈ 6.73；Ｎ 3.41
Ｆ）（±）−α−（2,3−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール
（2,3−ジメトキシフェニル）［１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジニル］メタノン（6.0ｇ，16.2mmol）のMeOH（100mL）中溶液を０℃で攪拌しながら、NaBH4（1240mｇ，32.8mmol）を２回に分けて１時間を要して加えた。一夜攪拌したのち、溶液を濃縮すると固体が得られた。固体を水とエーテルの間に分配した。層を分離し、水層をエーテルで抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、ろ過し、蒸発させると固体が得られた。固体をシリカゲル上クロマトグラフィーに付し、アセトンで溶出した。適当な分画を集めて蒸発させると白色の固体が得られた。固体をシクロヘキサンから再結晶すると（±）−α−（2,3−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールが白色の針状晶として得られた。
融点126〜127℃。
元素分析：C22H28FNO3として
計算値：Ｃ 70.75；Ｈ 7.56；Ｎ 3.75
分析値：Ｃ 70.86；Ｈ 7.72；Ｎ 3.93
実施例３
この実施例は本発明の化合物の製造を示す。
（＋）−α−（2,3−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールの製造
Ａ）ジアステレオマーの調製
（±）−α−（2,3−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノール3.90ｇ（10.4mmol）、1.74ｇ（10.4mmol）のＳ−（＋）−α−メトキシフェニル酢酸、2.15ｇ（10.4mmol）の1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび0.1ｇの４−ジメチルアミノピリジンのクロロホルム（75ml）中溶液を17時間還流し、室温まで放冷しろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラム上クロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶出すると２種のジアステレオマー、Rf＝0.1および0.2（TLC EtOAc／ヘキサン，１：１）が得られた。中間の分画を再びクロマトグラフィーに付すと、さらに生成物が得られた。Rf＝0.2を示す分画を集めると、単一のジアステレオマーエステル、（＋，＋）−（2,3−ジメトキシフェニル）−［１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジニル］メチル−α−メトキシベンゼン酢酸が得られた。
Ｂ）（＋）−α−（2,3−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールの調製
0.97ｇ（1.9mmol）の上記ジアステレオマーエステル、Rf＝0.2のメタノール25ml中溶液を攪拌しながら、これに炭酸カリウム0.5ｇ（3.6mmol）および水5.0mlを加えた。17時間室温で攪拌したのち、反応混合物を水で希釈し、メチレンクロリドによって２回抽出した。抽出液を合わせて、水、食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。ろ過したのち、ろ液を油状物に濃縮し、シクロヘキサン／ヘキサン（１：１）40mlから結晶化すると、（＋）−α−（2,3−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−４−ピペリジンメタノールが得られた。融点112〜113℃。［α］D20＝＋13.9°。
本発明の化合物はうつ病性障害および双極性障害を有する患者の処置に有用である。精神疾患の診断と分類の手引き（第３版改訂版）（DSM−III−Ｒ、引用により本明細書に導入される）において、うつ病性障害は大うつ病、気分変調性障害および特定不能のうつ病性障害として定義されている。本発明者らはこのカテゴリーに、慢性型、メランコリー型および季節型を含む大うつ病エピソードを包含させる。双極性障害には、双極性障害、気分循環性障害および特定不能の双極性障害が包含される。
うつ病性障害の特徴は、躁病または軽躁病エピソードの病歴がない１回以上のうつ病期である。双極性障害の特徴は通常１回以上の大うつ病エピソードを伴う１回以上の躁病または軽躁病エピソードの存在である。躁病または軽躁病エピソードは、その間の優勢な気分は高揚、開放的または易怒性気分で、DSM−III−Ｒにおいて定義された躁病症候群の症状を伴う明瞭に区分された期間である。障害は職業的または社会的機能が著しく損われるのに十分に重症である。
大うつ病は１回以上の大うつ病エピソードを有する。大うつ病エピソードの特徴は以下の通りである。（１）以下の症状：抑うつ気分、興味もしくは喜びの喪失（性快感消失）、食事療法をしていないのに著しい体重減少もしくは体重増加、不眠もしくは睡眠過多、精神運動性の焦燥もしくは制止、易疲労感もしくは気力の減退、無価値観もしくは過剰または不適切な罪責感、思考力や集中力の減退または自殺を含め死についての反復思考のうち少なくとも５つが存在する；（２）器質的因子が障害を開始および維持したことは確立できない；（３）優勢な気分の症状のない２週間以上続く妄想もしくは幻覚はない；（４）精神分裂病、分裂病様障害、妄想性障害または特定不能の精神病性障害には重なっていない。
気分変調性障害は、少なくとも２年間抑うつ気分がそれのない日よりも多く、その最初の２年間の障害時は、状態は大うつ病エピソードの基準に合致しない病歴を有する。小児や青年では、抑うつ気分はいらいら気分として表れることもある。また以下の症状：食欲減退もしくは過食、不眠もしくは睡眠過多、気力の低下もしくは疲労、自尊心の低下、集中力の低下もしくは決断困難や絶望感のうち少なくとも２つが存在する。これらの症状は慢性精神病性障害たとえば精神分裂病または妄想性障害には重なっていない。また、器質的因子が障害を開始および維持したことは確立できない。
本発明の化合物が動物モデルにおけるうつ病性障害および双極性障害の処置に有用であることは多くの方法によって示される。たとえば、“Animal Models as simulations of depression”, Paul Willner著，TiPS 12：131-136（1991年4月）“Animal Models of Depression：An Overview”, Paul Willner, Pharmac. Ther.45：425-455（1990）参照。これら両報告は引用により本明細書に導入される。このようなモデルの一つには、抑うつ状態の慢性緩和ストレスモデル（CMS）がある。
CMSには緩和なストレッサーたとえば食餌および飲水の制限、わずかな温度変化、ケージつがいの変更等を使用する。緩和なストレッサーに１週間暴露したのち、動物では高い嗜好性を示すスクロース溶液の消費が徐々に低下し、これは（非処置動物）ストレスの停止後も数週間継続する。報酬（スクロース溶液）に対するこの感受性の低下は，性快感消失、大うつ病エピソードの症状を反映する（たとえば、リチウム、カルバマゼピンおよびケトコナゾールをCMSにおいて評価したBehavioral Pharmacol. 5：Suppl.1, p.86, 1994；三環性抗うつ剤をCMSにおいて評価したPsycopharmacology 93：358-364, 1987およびカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤をCMSにおいて評価したBehavioral Pharmacol. 5：344-350, 1994参照）。
以下のCMS研究は本発明の化合物（以下「化合物」という）を用い、既知の抗うつ化合物イミプラミンと比較して実施した。
雄性Wistarラットを、実験開始前２ヵ月から実験室で飼育した。体重はその時点で約300ｇであった。以下に記載の場合を除き、動物は個別にケージに入れて飼料を自由に摂取させ、温度22±℃、12時間明暗サイクル（午前８時点灯）に維持した。
動物は最初に１％スクロース溶液を消費するように訓練される。訓練は、ホームケージにおいて14時間の食餌および飲水の制限後にスクロースを与える８回の１時間ベースライン試験から構成され、摂取量はスクロース溶液を含有する予め秤量した給水瓶を試験の最後に秤量して測定した。ついで全実験期間を通じて、同一条件下に１週間隔でスクロースの消費をモニターした。
最終ベースライン試験におけるスクロース摂取量に基づいて動物をマッチした２群に分けた。第１群の動物は、連続９週間の慢性緩和ストレス試験に付した。各週のストレス基準は食餌および飲水の制限（12および14時間）２期間、45度のケージの傾斜（12および14時間）２期間、一晩中の間欠的な照明（２時間ごとに点滅）２期間、14時間の個別ケージ（おがくずの床に水200ｇ）２期間、14時間のつがいでの飼育２期間、14時間の低強度のストロボ照射（150フラッシュ／分）２期間から構成した。ストレッサーは昼夜を通して連続的に適用し、スケジュールは無作為とした。対照動物は，別個の部屋で飼育し、ストレスを与えた動物とは接触させなかった。各スクロース試験に先立つ14時間、動物には、食餌および飲水の制限を行ったが、それ以外では、ホームケージ内で飼料および水を自由に摂取させた。３週間のストレスに続く動物のスクロース摂取量評点に基づいて、ストレスおよび対照動物の両者をそれぞれさらに、マッチしたサブグループ（ｎ＝８）に分け、その後の５週間はビヒクル［１ml／kg，腹腔内（ip）］、イミプラミン（100mg／kg，ip）または「化合物」（0.002，0.02および0.2mg／kg，経口）を毎日投与した。薬物の注射はすべて１ml／kg体重の容量とした。薬物は午前10時に投与し、スクロース試験は最後の薬物処置後24時間に実施した。５週後に処置を終了し、中断１週後に最終のスクロース試験を行った。ストレスは処置期間および中断後を通じて継続した。
結果は分散の多重分析によって分析し、ついで、手段の時間的前後関係による因果関係を比較するためにフッシャーのLSD試験を行った。
慢性的な緩和ストレスは１％スクロース溶液の消費を徐々に低下させ、最終のベースライン試験におけるスクロース摂取量はいずれの群も約13ｇであった。３週のストレス後（週０）も、対照では摂取量は12.4ｇ（±0.4ｇ）に維持されたが、ストレス動物では7.2ｇ（±0.2ｇ）に低下した（ｐ＜0.001）。対照とビヒクル処置ストレス動物の間のこのような差は実験の残りの期間を通じて、同様のレベルで維持された。
イミプラミンは対照動物におけるスクロース摂取に有意な影響を与えなかった［Ｆ（1,84）＝0.364；NS］。しかしながら、薬物はストレス動物のスクロース摂取を徐々に増大させた［Ｆ（1,84）＝16.776；ｐ＜0.001］。イミプラミン処置ストレス動物におけるスクロース摂取には、週０から処置４週後の評点に有意な増加が認められ（ｐ＝0.05）、処置５週後には薬物処置ストレス動物と薬物および食塩水処置対照との間に有意差は認められなかった。イミプラミン処置ストレス動物におけるスクロース摂取量の増加は薬物中断１週後にも同様のレベルで維持された。
「化合物」は対照動物のスクロース摂取に有意な影響を与えなかった［処置効果：Ｆ（3,168）＝0.821；NS処置×週相互作用：Ｆ（15,168）＝0.499；NS］。ストレス動物においては、「化合物」は、CMS誘導スクロース摂取量の低下を徐々に逆転させ、有意な処置効果：［Ｆ（3,168）＝22.567；ｐ＜0.001］および処置×週相互作用：［Ｆ（15,158）＝1.559；ｐ＝0.05］を生じた。
「化合物」の２種の高用量（0.02および0.2mg／kg）で処置したストレス動物では、スクロース摂取は初期の評点（週０）から処置２週後（0.02mg／kg）および３週後（0.2mg／kg）に有意に（それぞれｐ＝0.03およびｐ＝0.04）増加した。この効果は翌週にはさらに増大し。処置期間の終わり（週５）にこれらの動物によって摂取されたスクロース溶液の量はビヒクル処置対照の場合に匹敵し、ビヒクル処置ストレス動物の場合より有意に多かった（0.02mg／kg：ｐ＜0.001，0.2mg／kg：ｐ＝0.002）。
最低用量の0.002mg／kgでは「化合物」は全処置期間を通じてスクロース摂取に有意な影響を与えなかった。その結果、処置５週後、この用量で処置されたストレス動物のスクロース消費量にはビヒクル処置ストレス動物の摂取量と差はなく（ｐ＝0.860）、ビヒクル処置対照における摂取量よりも有意に少なかった（ｐ＜0.01）。処置の中断１週後、スクロース摂取量はすべての「化合物」処置対照（0.002mg／kg：ｐ＝0.2，0.02mg／kg：ｐ＝0.9，0.2mg／kg：ｐ＝0.4）およびストレス動物（0.002mg／kg：ｐ＝0.6，0.02mg／kg：ｐ＝0.8，0.2mg／kg：ｐ＝0.6）で変化しなかった。
もちろん本発明の化合物の抑うつの処置における有用性を示すため、たとえば簡略化ハミルトン精神病評価尺度を用いるヒト臨床試験を使用することも可能である。この評価尺度は、一連の17のカテゴリー、たとえば抑うつ気分、罪責感、自殺傾向、不眠、不安等について患者がうつ病に冒されているか否かを臨床医に指示する評点に達しているか患者を個々に評価することからなる。