(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
グラニセトロン（１）またはその医薬上許容される塩の製造方法であって、
0004034339.tif 000007
構造式（２）：
0004034339.tif 000008
［式中、Ｒは、ベンジル、１個またはそれ以上のクロロ、アルキルまたはアルコキシ基により置換されたベンジル、あるいはｔ−ブチル、アリルまたはシリル基から選択される窒素保護基を意味する］で示される化合物を脱保護し、次いで、所望により医薬上許容される塩を形成することを特徴とする方法。
【請求項２】
Ｒがベンジル、１個またはそれ以上のクロロ、アルキルまたはアルコキシ基により置換されたベンジル、ｔ−ブチル、アリル、またはシリル基である請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｒが、１個またはそれ以上のクロロ、メチルまたはメトキシ基で置換されているベンジルである請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
構造式（２）：
0004034339.tif 000009
［式中、Ｒは、ベンジル、１個またはそれ以上のクロロ、アルキルまたはアルコキシ基により置換されたベンジル、あるいはｔ−ブチル、アリルまたはシリル基から選択される窒素保護基を意味する］で示される化合物。
【請求項５】
構造式（４）：
0004034339.tif 000010
［式中、Ｒは、１個またはそれ以上のクロロ、アルキルまたはアルコキシ基により置換されたベンジル、あるいはｔ−ブチル、アリルまたはシリル基から選択される窒素保護基を意味するが、Ｒはメトキシによっては置換されていないものとする］で示される化合物。
【請求項６】
Ｒが、１個またはそれ以上のクロロ、メチルまたはメトキシ基で置換されているベンジルである請求項４の化合物。
【請求項７】
Ｎ−４−メトキシベンジル−Ｎ−（エンド−９−メチル−９−アザビシクロ−［３,３,１］−ノン−３−イル）−１−メチルインダゾール−３−カルボキシアミド
であるか、またはその酸付加塩である請求項６の化合物。
【請求項８】
エンド−３−（４−メトキシベンジルアミノ）−９−メチル−９−アザビシクロ−［３,３,１］−ノナン
であるか、またはその酸付加塩である化合物。
【発明の詳細な説明】
本発明は、医薬活性化合物およびその中間体の新しい製造方法に関する。
ＥＰ−Ａ−０２００  ４４４（ビーチャム・グループｐｌｃ（Beecham Group plc）には、多くの治療用途、とりわけ、細胞毒性薬剤の投与後の嘔吐防止用途を有するものとして、ある種の５−ＨＴ（５−ヒドロキシトリプタミン）アンタゴニストが記載されている。実施例６に記載された化合物はエンド−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３.３.１］ノン−３−イル）−１−メチルインダゾール−３−カルボキシアミドであり、この化合物はＩＮＮグラニセトロンに帰属されている。ＥＰ−Ａ−０２００  ４４４には、塩化１−メチルインダゾール−３−カルボン酸をエンド−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ
［３.３.１］ノナンと反応させることによりグラニセトロンを製造することができることが開示されている。
特に選択的で、高純度の状態のグラニセトロンの製造に用いることのできる新しい方法を工夫した。
したがって、本発明は、グラニセトロン（１）またはその医薬上許容される塩：
0004034339.tif 000002
の製造方法であって、構造式（２）：
0004034339.tif 000003
［式中、Ｒは２級アミノ基の求核性を有意には減じない窒素保護基を意味する］で示される化合物を脱保護し、次いで、所望により医薬上許容される塩を形成させることを特徴とする方法を提供する。
好ましくは、Ｒはベンジル、置換ベンジル、ｔ−ブチル、アリル、またはｔ−ブチルジメチルシリルのごときシリル基である。置換ベンジルの例は、１個またはそれ以上のクロロ、アルキルまたはアルコキシ基、好ましくはメチルまたはメトキシ基で置換されたベンジルを包含する。適当な条件下で反応を行って保護基を除去する。例えば、Ｒがベンジルまたは置換ベンジルである場合、強酸性非水条件下、例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、または酢酸中の塩化水素もしくは臭化水素での処理により反応を行ってもよい。Ｒがｔ−ブチルである場合、非水酸性条件下で、例えば、トリフルオロ酢酸での処理により反応を行ってもよい。Ｒがアリルである場合、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）を用いて反応を行ってもよい。一般的には、酸性条件下、例えば、エタノール中の塩化水素またはトリフルオロ酢酸での処理により、またはフルオリドイオン、例えば、メタノールのごとき低級アルカノール中のフッ化カリウムもしくはフッ化テトラブチルアンモニウムでの処理により、ｔ−ブチルジメチルシリルのごときシリル基を除去することができる。
構造式（４）のアミン（式中、Ｒは上記定義に同じ）を構造式（３）の化合物（式中、Ｑは２級アミンにより置換可能な脱離基）と反応させることにより構造式（２）の化合物を製造することができる。２級アミンにより置換可能な脱離基の例は、クロロおよびブロモのごときハロゲン、メトキシまたはエトキシのごときＣ1〜6アルコキシ、およびＮ−イミダゾリルを包含する。適当には、トルエンまたはジクロロメタンのごとき有機溶媒中、周囲温度または昇温して反応を行う。
0004034339.tif 000004
構造式（２）の化合物、および構造式（４）の化合物（式中、Ｒはベンジル以外）は新規あり本発明の一部を形成すると確信する。
全体としての選択性からするとこの方法は有利であり、詳細には、ＥＰ−Ａ−０２００４４４記載の方法と比較するとこの方法はビス−アクリル化生成物を生じない。
構造式（５）のイミン（またはその互変異性体であるエナミン）を還元することにより構造式（４）の化合物（式中、Ｒはベンジルまたは置換ベンジル）を製造することができる。適当には、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化リチウムアルミニウムを用いて、あるいは選択的触媒水素化、例えば、水素およびパラジウム触媒を用いて反応を行う。
0004034339.tif 000005
構造式（６）のケトンをベンジルアミンまたは置換ベンジルアミンと縮合させることにより、あるいは構造式（７）のアミンをベンズアルデヒドまたは置換ベンズアルデヒドと反応させることにより構造式（５）のイミンを製造することができる。適当には、脱水に適した条件下で、例えばトルエン中での加熱により、あるいは四塩化チタンまたはモレキュラーシーブ３Ａまたは同等物での処理により、酸触媒を用いてこの反応が行われるであろう。
0004034339.tif 000006
別法として、構造式（７）のアミンをハロゲン化ベンジルまたはアリル、例えば、塩化ベンジルまたは臭化アリルと反応させることにより構造式（４）の化合物（式中、Ｒはベンジル、置換ベンジルまたはアリル）を製造することができる。
本明細書においては、化合物を船−椅子型で示す。これらの立体配座は、ＥＰ−Ａ−０２００４４４に示されている対応する椅子−椅子型と平衡状態にあることが認識されよう。
以下の実施例は本発明を説明する。
実施例１
ａ）エンド−３−ベンジルアミノ−９−アザビシクロ−［３,３,１］−ノナン［（４）,Ｒ＝ベンジル］
（i）中間体イミンの調製：トルエン［２５０ｍｌ］中のエンド−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ−［３,３,１］−ノナン［１５.４ｇ］およびベンズアルデヒド［１０.６ｇ］の混合物をディー・アンド・スターク（Dean and Stark）装置中で４５分還流し、理論量の水を集めた。ロータリーエバポレーターにより溶媒を除去して無色油状物質を得て、冷蔵庫で貯蔵することにより結晶化させた。ＭＳ分析により中間体イミンの分子量を２４２と確認した。
（ii）アミンへの還元：エタノール［１５０ｍｌ］中の中間体イミン［２１.０ｇ］溶液を、少しずつの水素化ホウ素ナトリウム［３.８ｇ］で５分間にわたり室温で処理し、短時間加熱して沸騰させ、次いで、冷却した。ロータリーエバポレーターにより溶媒を除去し、残渣を水［２５０ｍｌ］の中に取り、濃塩酸［２０ｍｌ］で混合物を注意深く酸性にした。
酸性にした溶液をジクロロメタン［２５０ｍｌ］で洗浄し、次いで、水酸化ナトリウムでアルカリ性にし、ジクロロメタン［２５０ｍｌ］で抽出した。一緒にした抽出物を水［２５０ｍｌ］で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて生成物を無色油状物質として得た［１９.０ｇ］。
ＭＳ分析によりアミンの分子量を２４４と確認し、ＮＭＲスペクトルは標記化合物のエンド−異性体と整合した。
ｂ）塩化１−メチルインダゾール−３−カルボニル［（３）,Ｑ＝クロロ］
１−メチルインダゾール−３−カルボン酸［５０.０ｇ］および塩化チオニル［２００ｍｌ］を穏やかに２時間還流し、次いで、放冷した。溶液をヘキサン［８００ｍｌ］で希釈してうす茶色結晶固体を得た。これを集め、フィルター上でヘキサンで洗浄し、オーブン中８０℃で乾燥させた。収量３９.３ｇ（７１．２ｇ）。
ＩＲスペクトル（ヌジョールマル（Nujol mull））により１７４８ｃｍ-1に強力なバンドが示された。
ｃ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−（エンド−９−メチル−９−アザビシクロ−［３,３,１］−ノン−３−イル）−１−メチルインダゾール−３−カルボキシアミド一塩酸［（２）,Ｒ＝ベンジル］
トルエン［１５０ｍｌ］中のエンド−３−ベンジルアミノ−９−メチル−９−アザビシクロ−［３,３,１］−ノナン［１９.０ｇ］を、トルエン［３００ｍｌ］中の塩化１−メチルインダゾール−３−カルボニル［１５.３ｇ］に、室温で撹拌しながら２０分かけて添加した。得られた懸濁液を室温で３時間撹拌し、濾過により白色固体を集め、最初にトルエンで洗浄し、次いで、ヘキサンで洗浄し、最後にオーブン中１００℃で乾燥した。収量３０.７０ｇ（９０％）。
ＭＳ分析により、標記化合物の遊離塩基に関して期待される分子量（４０２）が得られた。
イソプロパノールからの再結晶後、生成物は２４７ないし２４８℃で融解し、以下の元素分析結果を示した：
実測値  Ｃ  ６８.１８,Ｈ  ７.１４,Ｎ  １２.８９
Ｃ25Ｈ31Ｎ4ＣｌＯとして  Ｃ  ６８.４０,Ｈ  ７.１２,Ｎ  １２.７６％
ｄ）Ｎ−（エンド−９−メチル−９−アザビシクロ−［３,３,１］−ノン−３−イル）−１−メチルインダゾール−３−カルボキシアミド一塩酸  ［グラニセトロン（１）］
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（エンド−９−メチル−９−アザビシクロ−［３,３,１］−ノン−３−イル）−１−メチルインダゾール−３−カルボキシアミド一塩酸（１.００ｇ）およびメタンスルホン酸（５.０ｍｌ）を撹拌しながら７０℃において１.５時間加熱した。ＴＬＣによりグラニセトロンに対応する強力なスポットが示され、出発物質が残存していないことが確認された。
溶液を室温まで冷却し、氷冷水（２００ｍｌ）中に注ぎ、水酸化ナトリウムを用いてアルカリ性にし、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出した。ジクロロメタン抽出物を水（５０ｍｌ）で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて泡状物質を得た。これをトルエン（５０ｍｌ）および濃塩酸（０.２５ｇ）で処理し、再度蒸発乾固させた。残渣をイソプロパノール（５０ｍｌ）で処理し、冷却して結晶化させた。濾過により白色固体を集め、少量のイソプロパノールで洗浄し、オーブン中７５℃で乾燥した。収量０.４０ｇ（５３.８％）。
ＩＲおよびＮＭＲスペクトル法により、生成物がグラニセトロンであることが確認された。
実施例２
ａ）エンド−３−（４−メトキシベンジルアミノ）−９−メチル−９−アザビシクロ−［３,３,１］−ノナン  ［（４）,Ｒ＝４−メトキシベンジル］
実施例１（ａ）（i）に記載した条件を用いるエンド−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ−［３,３,１］−ノナン［１５.４ｇ］および４−メトキシベンズアルデヒド［１３.６ｇ］の反応により、中間体イミンを結晶固体として得た。ＭＳ分析により分子量は２７２と確認された。
実施例１（ａ）（ii）の方法によるイソプロパノール［２５０ｍｌ］中での水素化ホウ素ナトリウム［３.９ｇ］を用いる中間体イミン［２７.０ｇ］の還元により、標記化合物を無色油状物質として得た［２３.０ｇ］。ＭＳ分析によりアミンの分子量を２７４と確認され、ＮＭＲスペクトルは標記化合物のエンド−異性体と整合した。
ｂ）Ｎ−４−メトキシベンジル−Ｎ−（エンド−９−メチル−９−アザビシクロ−［３,３,１］−ノン−３−イル）−１−メチルインダゾール−３−カルボキシアミド一塩酸［（４）,Ｒ＝メトキシベンジル］
室温のトルエン［７５ｍｌ］中のエンド−３−（４−メトキシベンジルアミノ）−９−メチル−９−アザビシクロ−［３,３,１］−ノナン［１４.０ｇ］の溶液を、室温のトルエン［２５０ｍｌ］中の塩化１−メチルインダゾール−３−カルボニル［１０.１ｇ］の溶液に撹拌しながら２５分かけて添加した。懸濁液を１.５時間撹拌し、次いで、一晩放置した。濾過により白色固体を集め、トルエンで洗浄し、次いで、ヘキサンで洗浄し、オーブン中７５℃で乾燥して標記化合物を得た。収量２２.１ｇ（９２.３％）。
ＭＳ分析により、標記化合物の遊離塩基に関して期待される分子量（４３２）が得られた。イソプロパノールから再結晶化後、生成物は２３３ないし３２４℃で融解し、以下の元素分析結果が得られた：
実測値  Ｃ  ６５.７３,Ｈ  ７.０３,Ｎ  １１.６０；
Ｃ26Ｈ33Ｎ4ＣｌＯ2・０.３３Ｈ2Ｏとして  Ｃ  ６５.７４,Ｈ  ７.１４,Ｎ  １１.８０％
ｃ）Ｎ−（エンド−９−メチル−９−アザビシクロ−［３,３,１］−ノン−３−イル）−１−メチルインダゾール−３−カルボキシアミド一塩酸［グラニセトロン（１）］
Ｎ−４−メトキシベンジル−Ｎ−（エンド−９−メチル−９−アザビシクロ−［３,３,１］−ノン−３−イル）−１−メチルインダゾール−３−カルボキシアミド一塩酸（１.００ｇ）およびメタンスルホン酸（５.０ｍｌ）を撹拌しながら７０℃において２０分加熱した。ＴＬＣにより、グラニセトロンに対応する強力なスポットが示され、出発物質が残存していないことが確認された。冷却された混合物を氷冷水中に注ぎ、実施例１（ｄ）の方法に従って生成物を単離した。収率０.５７ｇ（７６.６％）。
ＩＲおよびＮＭＲスペクトル法により生成物がグラニセトロンであることが確認された。
実施例３
Ｎ−（エンド−９−メチル−９−アザビシクロ−［３,３,１］−ノン−３−イル）−１−メチルインダゾール−３−カルボキシアミド一塩酸  ［グラニセトロン（１）］
Ｎ−４−メトキシベンジル−Ｎ−（エンド−９−メチル−９−アザビシクロ−［３,３,１］−ノン−３−イル）−１−メチルインダゾール−３−カルボキシアミド一塩酸（１.００ｇ）を、室温においてトリフルオロ酢酸（４.０ｍｌ）中で撹拌した。最初の激しい反応後、混合物を７０℃まで短時間暖め、ＴＬＣにより試験し、反応の完了が確認された。混合物を氷冷水（１００ｍｌ）中に注ぎ、濾過した。濾液をアルカリ性にし、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出した。実施例１（ｄ）に従って生成物をこの抽出物から単離した。収量０.４１ｇ（５５.０％）。ＩＲおよびＮＭＲスペクトル法により、生成物がグラニセトロンであることが確認された。
実施例４
９−メチル−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナン−３−オン（文献：オーガ・シンセ・コレ（Org.Synth Coll）第４巻、８１６頁）を、ｐ−トルエンスルホン酸触媒を用いて、トルエン中でベンジルアミンとともに還流加熱して３−ベンズイミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナンを得る。これをテトラヒドロフラン中で水素化シアノホウ素ナトリウムで還元して３−ベンジルアミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３.３.１］ノナンを得る。後者をジクロロメタン中で塩化１−メチルインダゾール−３−カルボン酸と反応させてＮ−ベンジル−エンド−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３.３.１］ノン−３−イル）−１−メチルインダゾール−３−カルボキシアミドを得る。