(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
0004071286.tif 000009
（式中、ｍは６、７、または８であり、Ｒ1は、同一でも異なっていても良く、ＯＨまたはＮＨ−ＣＳ−ＮＨＲ2を示し、Ｒ2は、アルキル基、必要ならば置換されてもよい単糖またはオリゴ糖、グリコシル−アミノ酸から誘導された基、またはグリコペプチドから誘導された基を示し、ただし、少なくとも１つのＲ1は、ＮＨ−ＣＳ−ＮＨＲ2を示す）
で表わされるチオウレイド−シクロデキストリン。
【請求項２】
全てのＲ1は、−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨＲ2を示すことを特徴とする、請求項１に記載のチオウレイド−シクロデキストリン。
【請求項３】
１つのＲ1は−ＮＨ−ＣＳ−ＮＨＲ2を示し、他のＲ1はＯＨを示すことを特徴とする、請求項１に記載のチオウレイド−シクロデキストリン。
【請求項４】
１つのＲ2がメチル基を示すことを特徴とする、請求項３に記載のチオウレイド−シクロデキストリン。
【請求項５】
Ｒ2がメチル−α−Ｄ−グルコピラノシド−６−イル基を示すことを特徴とする、請求項２に記載のチオウレイド−シクロデキストリン。
【請求項６】
Ｒ2がメチル−２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシド−６−イル基を示すことを特徴とする、請求項３に記載のチオウレイド−シクロデキストリン。
【請求項７】
Ｒ2がＮ−グリシル−β−Ｄ−グルコピラノシルアミン−６−イル基を示すことを特徴とする、請求項３に記載のチオウレイド−シクロデキストリン。
【請求項８】
式：
0004071286.tif 000010
（式中、ｍは６、７、または８であり、Ｒ1は、同一でも異なっていても良く、ＯＨまたはＮＨ−ＣＳ−ＮＨＲ2を示し、Ｒ2は、アルキル基、必要ならば置換されてもよい単糖またはオリゴ糖、グリコシル−アミノ酸から誘導された基、またはグリコペプチドから誘導された基を示し、ただし、少なくとも１つのＲ1は、ＮＨ−ＣＳ−ＮＨＲ2を示す）
で表わされるチオウレイド−シクロデキストリンの調製方法であって、式：
0004071286.tif 000011
（式中、Ｒ3は、同一でも異なっていても良く、ＯＨまたはＮＣＳを示し、ｎは５、６、または７である）
で表わされるイソシアナート−シクロデキストリンが、式：Ｒ2−ＮＨ2（式中、Ｒ2はアルキル基、必要ならば置換されてもよい単糖またはオリゴ糖、グリコシル−アミノ酸から誘導された基、またはグリコペプチドから誘導された基を示す）
のアミンと反応することを特徴とする方法。
【請求項９】
式：
0004071286.tif 000012
（式中、ｍは６、７、または８であり、Ｒ1は、同一でも異なっていても良く、ＯＨまたはＮＨ−ＣＳ−ＮＨＲ2を示し、Ｒ2は、アルキル基、必要ならば置換されてもよい単糖またはオリゴ糖、グリコシル−アミノ酸から誘導された基、またはグリコペプチドから誘導された基を示し、ただし、少なくとも１つのＲ1は、ＮＨ−ＣＳ−ＮＨＲ2を示す）
で表わされるチオウレイド−シクロデキストリンの調製方法であって、式：
0004071286.tif 000013
（式中、Ｒ4は、同一でも異なっていても良く、ＯＨまたはＮＨ2を示し、ｎは５、６、または７である）
で表わされるアミノ−シクロデキストリンが、式：Ｒ2−ＮＣＳ（式中、Ｒ2はアルキル基、必要ならば置換されてもよい単糖またはオリゴ糖、グリコシル−アミノ酸から誘導された基、またはグリコペプチドから誘導された基を示す）のイソチオシアナートと反応することを特徴とする方法。
【請求項１０】
薬理学的に活性な分子の、請求項１ないし７のいずれか１項に記載のチオウレイド−シクロデキストリン中での包接複合体。
【請求項１１】
薬理学的に活性な分子が、抗腫瘍または駆虫剤であることを特徴とする、請求項１０に記載の複合体。
【請求項１２】
抗腫瘍または駆虫剤がタクソール系に属することを特徴とする、請求項１１に記載の複合体。
【請求項１３】
薬理学的に許容される媒体を用いる、請求項１０ないし１２のいずれか１項に記載のチオウレイド−シクロデキストリンの包接複合体を含有する薬剤組成物。
【請求項１４】
水溶液の形態である、請求項１３に記載の薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
開示
本発明は、水性媒体中に抗腫瘍および駆虫剤、特にタクソール（Taxol）系の薬剤を溶解するために利用可能な、チオウレイド−シクロデキストリン、シクロデキストリンの新規な誘導体に関する。
シクロデキストリンまたはシクロマルト−オリゴ糖は、ホスト構造に適応したサイズの空隙部に種々の分子を含有する特性を有する環状オリゴ糖である。これらの結合は一般的に非極性特性であるため、特に水等の媒体中にほとんどまたは全く溶解性を示さない化合物が、水への溶解性を得ることが可能となり、疎水性構造物が選択的に包接されることとなる。
しかしながら、シクロデキストリン、特にこれらの中で最も経済的に入手可能なβ−シクロデキストリンは、比較的低い水への溶解性（２５℃で１８g／l）を示すため、該目的での使用が制限されるものである。
該状況を改善するために、シクロデキストリンは、水中への溶解性を改善すべく、化学的に変性された。酸素または硫黄原子によってシクロデキストリンに結合する１以上の単糖またはオリゴ糖置換基からなるシクロデキストリンの分岐誘導体、並びにその使用が、特許文献：WO−A−９５／１９９９４、WO−A−９５／２１８７０、およびEP−A−０４０３３６６に記載されている。これらの分岐シクロデキストリンは、特に、タクソールおよびその誘導体、特に”Taxotere”（登録商標）と結合する（combine  with）傾向にある。これらは、文献：P．Potier，Chem．Soc．Rev．，２１，１９９２，pp．１１３−１１９，M．C．Bissery  et  al．，Cancer  Research，５１，１９９１，pp．４８４５−４８５２，J，Schrevel  et  al．，Proc．Natl．Acad．Sci．USA，vol  ９１，pp．８４７２−８４７６，１９９４に記載されているように、抗腫瘍および駆虫剤である。包接複合体は、このようにして得られ、これらは、抗腫瘍剤を水に溶解可能とする。たとえば、”Taxotere”の水中での溶解度は、０．００４g／lであるが、これを、WO−A−９５／１９９９４に記載されているように、６I−S−α−マルトシル−６I−チオシクロマルタヘプタオース中にカプセル化することによって、６．５g／lまであげることが可能である。
特許文献：EP−A−０６０５７５３は、タクソールの水中での溶解度を上げるために、マルトシル−シクロデキストリン等の分岐シクロデキストリンを使用するタクソール包接複合体を記載している。
イオウ原子によってシクロデキストリンに結合した１以上のグリコシルまたはマルトシル置換基からなるシクロデキストリン誘導体もまた、文献：V．Laine  et  al．，J．Chem．Soc．，Perkin  Trans，２，１９９５，pp．１４７９−１４８７に記載されている。これらの誘導体は、プレドニゾロン等の活性物質を溶解するために試験された。
本発明は、活性物質、特にタクソール系の抗腫瘍および駆虫剤の溶解性に関するのみならず、治療されるべき器官における活性物質のターゲッティングおよびベクターリングを可能とする、他のシクロデキストリン誘導体に関する。
新規なシクロデキストリン誘導体は、式：
0004071286.tif 000002
（式中、mは６、７、または８であり、R1は、同一でも異なっていても良く、OHまたはNH−CS−NHR2を示し、R2は、アルキル基、必要ならば置換されてもよい単糖またはオリゴ糖、グリコシル−アミノ酸から誘導された基を示し、ただし、少なくとも１つのR1は、NH−CS−NHR2を示す）
で表わされるチオウレイド−シクロデキストリンである。
これら新規な誘導体を用いると、R2置換基への結合に、酸素またはイオウ原子の代りに、−NH−CS−NHチオウレアタイプのスペーサーまたは結合が存在することが興味深い点である。これは特に、シクロデキストリンが親水性パターンたとえばグルシド誘導体と関連する場合に起こるものであり、カップリング反応の単純な性質によるものである。さらに、チオウレアは良好に定められた構造では非常に安定な化合物であり、数多くの置換基に結合可能である。実際、チオウレアタイプの化合物は、文献：Z．J．Witczak，Adv．Carbohyr．Chem．，４４，１９８６，pp．９１−１４５，C．M．Reichert，C．E．Hayes，I．J．Goldstein，Methods  Enzymol．，２４２，１９９４，pp．１０８−１１７に記載されているように、ネオグリコ結合の調製に使用されている。
以下の式（I）で表わされるチオウレア−シクロデキストリンは、NH−CS−NHR2を示すR1の数に応じて、１級アルコール位への部分的な置換、モノ置換、過置換されたシクロデキストリンである。さらに、R2置換基は種々のタイプのものであってもよい。
したがって、R2は、１から１０の炭素原子のアルキル基、たとえばメチル基を示すものであってもよい。R2はまた、必要ならば置換されてもよい単糖またはオリゴ糖を示すものであってもよい。単糖から誘導された基の例としては、αまたはβ形態の、グルコースおよびガラクトースから誘導された基が挙げられる。単糖から誘導された基が置換される場合には、１以上の単糖ヒドロキシル基が１から１６の炭素原子を有するアルコキシ基、アシルオキシ基、たとえばアセトキシ基、または、アミン及びアミド基によって置換されてもよい。オリゴ糖から誘導された基は、ルイスＸまたはシアリルルイス（Sialyl  Lewis）Ｘタイプの細胞親和性のトリ−またはテトラ糖マーカー、マルトトリオシル、ラクトシル、またはマルトシル基、またはヘパリンから誘導されたオリゴ糖であってもよい。これらはまた、アルコキシ、アシルオキシ、またはアミノ基によって置換可能である。
本発明によれば、R2はまた、グリコシルアミノ酸またはグリコペプチドから誘導された基を示してもよい。
使用するのに適当なアミノ酸は、すなわち、天然アミノ酸、たとえばアラニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、スレオニン、バリン、トリプトフェン、およびチロシンである。変性アミノ酸もまた使用可能である。
R2基がペプチドを含む場合には、該基は、上記アミノ酸から形成可能である。これはまた、変性アミノ酸を含有してもよい。
グリコシルアミノ酸またはグリコペプチドタイプのR2基の存在によって、シクロデキストリンに対して、ある生物学的部位に特別な親和性が付与される。これは、該基が外部分子および細胞認識マーカーとして作用可能であるためである。したがって、シクロデキストリンの変性によって、シクロデキストリンに含有される活性物質のターゲッティングおよびベクターリングが可能となる。
本発明におけるシクロデキストリン誘導体は、２つの異なった方法で調製可能である。第１の方法（工程A）は、イソチオシアナート−シクロデキストリンを、R2基を含むアミンと反応させることからなる。第２の方法（工程B）は、それ自体がR2基を含むイソチオシアナート官能基を含む誘導体と、アミノ−シクロデキストリンを反応させることからなる。
本発明はしたがって、第１の方法（工程A）、すなわち、式（I）で表わされるチオウレイド−シクロデキストリンの調製方法に関する。該方法は、式：
0004071286.tif 000003
（式中、イソシアナートシクロデキストリンのR3は、同一でも異なっていても良く、OHまたはNCSを示し、nは５、６、または７である）
で表わされるイソシアナートシクロデキストリンを、式：R2−NH2のアミンと反応させることからなる。
該反応は、有機溶媒、たとえばピリジン中で行うことが可能である。
該工程において出発原料として使用した式（II）のイソチオシアナート−シクロデキストリンは、相当するアミノシクロデキストリンとチオホスゲンとの反応によって調製可能である。該調製には、文献：J．M．Garcia  Fernandez，et  al．，Carbohydr．Res．，２６８，１９９５，pp．５７−７１に記載された方法を使用可能である。
式（I）で表わされるチオウレア−シクロデキストリンを調製するための第２の方法（工程B）は、式：
0004071286.tif 000004
（式中、R4は、同一でも異なっていても良く、OHまたはNH2を示し、nは５、６、または７である）
で表わされるアミノシクロデキストリンを、式：R2−NCS（式中、R2は上記の意味を有する）のイソチオシアナートと反応させることからなる。
該反応は、有機溶媒、たとえばピリジン中で行うことが可能である。
式（III）のオリジナルのアミノ−シクロデキストリンは、上記文献：J．M．Garcia  Fernandez，et  al．，Carbohydr．Res．，２６８，１９９５，pp．５７−７１に記載された方法を使用して調製可能である。
R2が単糖、オリゴ糖、グリコシル−アミノ酸またはグリコペプチドから誘導される場合、式：R2−NCSのイソチオシアナートは、チオホスゲンをアミノデスオキシグリコース（aminodesoxyglycose）またはグリコシルアミンと反応させることによって調製可能である。
工程Aにおいて、反応剤が式：R2−NH2のアミン（式中、R2は単糖、オリゴ糖、グリコシルアミノ酸、またはグリコペプチドから誘導される基を示す）のアミンである場合には、アミンは、文献：J．M．Garcia  Fernandez，et  al．，J．Org．Chem，５８，１９９３，pp．５１９２−５１９９に記載された方法によって調製可能である。
本発明によるチオウレイド−シクロデキストリンを調製するために使用された上記方法は、高い収率（output）で所望の誘導体を得ることが可能となるため、非常に重要である。
本発明におけるチオウレイド−シクロデキストリンは、特に、疎水性化学化合物、特にタクソール系に属する抗腫瘍剤を水性媒体中に溶解させるのに利用可能である。
したがって、本発明はまた、化学化合物、特に疎水性化合物、たとえば薬理学的活性分子を用いた、式（I）のチオウレイド−シクロデキストリンの包接複合体にも関する。
これらの包接複合体においては、好ましい化学化合物は、抗腫瘍または駆虫剤、特にタクソール系、たとえばタクソールまたは”Taxotere”である。
これらの包接複合体は、伝統的な方法を用いて調製可能である。例としては、溶液または無希釈形態の化学化合物を、使用した式（I）のチオウレイド−シクロデキストリンの懸濁液または溶液に添加することが挙げられる。
化合物（たとえばタクソール系の抗腫瘍剤）の溶液が添加される場合には、水と混和性のある有機溶媒（たとえばアセトン）中の化合物の濃縮溶液が使用される。得られた混合物は、不活性ガス、たとえば窒素とともに振ったり、バブリングしたりして、有機溶媒を除去する。
タクソール系の化合物、たとえば”Taxotere”の場合には、無希釈生成物がまた、本発明によるチオウレイド−シクロデキストリンの無菌溶液中に分散されてもよい。
本発明はまた、式（I）のシクロデキストリン誘導体の包接複合体と、薬理学的に許容される媒体を用いた、抗腫瘍または駆虫剤などの薬理学的活性分子とを含有する薬剤組成物にも関する。
経口または非経口投与可能なこれらの薬剤組成物の例は、溶液、粉末、懸濁液等であり、特に注入可能な溶液である。
他の特徴および優位点は、以下の実施例からより明らかとなるであろう。これら実施例は、本発明を限定するものではない。
これらの実施例は、以下の式：
0004071286.tif 000005
で表わされるチオウレイド−シクロデキストリンに関する。
実施例１：６I−デスオキシ−６I−（Ｎ’−メチルチオウレイド）シクロマルトヘプタオース（化合物番号１）の調製
該化合物は、R2＝CH3である上記式（IV）に相当するものである。
これは、６I−アミノ−６I−デスオキシシクロマルトヘプタオースをメチル＝イソチオシアナートと縮合させることによって得られる（工程B）。
１．６I−アミノ−６I−デスオキシシクロマルトヘプタオースの調製
１，３−プロパンジチオール（０．６２ml，６．１５mmol）およびエチルジイソプロピルアミン（０．６５ml，３．６９mmol）を、N，N−ジメチルホルムアミド（DMF，１０ml）中の６I−アジド−６I−デスオキシシクロマルトヘプタオース（文献：R．C．Petter，J．S．Salek，C．T．Sikorski，G．Kumaravel，F．T．Lin，J．Am．Chem．Soc．，１１２，１９９０，pp．３８６０−３８６８）の溶液に添加する。反応混合物を室温で１６時間、撹拌し、その後、アセトン（１００ml）を添加する。得られた沈殿をろ過し、アセトンで洗浄して、水（１００ml）に再溶解し、セライト（”Celito”）でろ過する。水溶液を凍結乾燥した後、１．３４gのアミン（収率（output）９２％）が得られる。
これは、文献：S．E．Brown，J．H．Coates，D．R．Coghlan，C．J．Easton，S．J．van  Eyk，W．Janowski，A．Lapore，S．F．Lincoln，Y．Luo，B．L．May，D．S．Scheisser，P．Wang，M．L．Williams，Aust．J．Chem．，４６，１９９３，pp．９５３−９５８に記載の13C  NMRに相当する。
２．化合物番号１の調製
メチル＝イソチオシアナート（８mg，０．１mmol）を、１で得られた６I−アミノ−６I−デスオキシシクロマルトヘプタオース（１００mg，０．０９mmol）のピリジン（２ml）溶液に添加する。該反応混合物を室温で４８時間、保持し、次いで濃縮する。得られた残さを水（１０ml）に溶解し、クロロホルム（２Ｘ１０ml）で撹拌し、有機相をデカントして過剰のメチル＝イソチオシアナートを分離し、水相を凍結乾燥する。１０３mgの化合物番号１（収率９５％）が、＞９０％（HPLC）の純度で得られる。該化合物をHPLC（Nucleosil  C−１８，５μ，メタノール：水溶出液＝１２：８８v／v）で精製すると、化合物番号１（９５mg，８７％）が得られる。該化合物の特性を以下に示す。
−［α］D＋１０８．７°（c，１．０３，水）；
−質量スペクトル（FAB+）：m／z  １２２９．２（９６％，［M＋Na］+），１２０７．４（１００，［M＋H］+）；
−水への溶解度：７７５g／l，６４０mM。
実施例２：６I−デスオキシ−６I−［３−メチル−α−D−グルコピラノシド−６−イル）チオウレイド）］シクロマルトヘプタオース（化合物番号２）の調製
該化合物は、R2が式（V）：
0004071286.tif 000006
である上記式（IV）に相当するものである。
これは、６I−デスオキシ−６I−イソチオシアナートシクロマルトヘプタオースをメチル＝６−アミノ−６−デスオキシ−α−D−グルコピラノシドと縮合させることによって得られる（工程A）。
１．６I−デスオキシ−６I−イソチオシアナートシクロマルトヘプタオースの調製
炭酸カルシウム（０．９g，３mmol）およびチオホスゲン（０．１５ml，１．５mmol）を、水−アセトン混合物（３：２，７５ml）中の６I−アミノ−６I−デスオキシシクロマルトヘプタオースの溶液に添加する。該懸濁液を室温で１６時間、撹拌し、その後、半分の容量になるまで濃縮し、水（３０ml）で希釈して、イオン交換樹脂”Amberlite  MB−６１１３”（H＋，OH；５ml）と共に１５分間撹拌して脱ミネラル化する。水溶液をろ過し、凍結乾燥する。該生成物の特性を以下に示す。
−［α］D＋１１２．１°（c，０．６，ピリジン）。
２．メチル＝６−アミノ−６−デスオキシ−α−D−グルコピラノシドの調製
メチル−６−アミノ−６−デスオキシ−α−D−グルコピラノシドは、３段階で、商業的に入手されるメチル−α−D−グルコピラノシドから調製される。文献：J．M．Garcia  Fernandez，C．Ortiz  Mellet，J．Fuentes，J．Org．Chem．，５８，１９９３，pp．５１９２−５１９９に記載された方法を用いると、全収率、８０％である。
３．化合物番号２の調製
２で得られたメチル＝６−アミノ−６−デスオキシ−α−D−グルコピラノシド（１６mg，８５μmol）を、１で得られた６I−デスオキシ−６I−イソチオシアナート−シクロマルトヘプタオース（１００mg，８５μmol）のピリジン（３ml）溶液に添加する。該反応混合物を室温で４８時間、撹拌し、次いで濃縮する。少量のピリジンを水（１ml）との共蒸発によって除去する。得られた残さを水で回収し、エタノールを添加することによって沈殿させる。純度が＞９０％（HPLC）の１１０mgの化合物番号２（収率９５％）が得られる。該化合物をHPLC（Nucleosilカラム，C−１８，５μ，メタノール：水溶出液＝１２：８−８v／v）で精製すると、化合物番号２が得られる。該化合物の特性を以下に示す。
−［α］D＋９６．９°（c，０．６６，水）；
−質量スペクトル（FAB+）：m／z  １３９１．２（２０％，［M＋Na］+），１３６９．３（１００，［M＋H］+）；
−水への溶解度：７１０g／l，５１８mM。
実施例３：６I−デスオキシ−６I−［メチル−２，３，４−トリ−O−アセチル  α−D−グルコピラノシド−６−イル）チオウレイド）］シクロマルトヘプタオース（化合物番号３）の調製
該化合物は、R2が式（VI）：
0004071286.tif 000007
である上記式（IV）に相当するものである。
これは、工程Bを用いて調製される。
Garcia−Fernandez  et  al．，J．Org．Chem．，５８，１９９３，pp．５１９２−５１９９による方法によって調製されたメチル＝２，３，４−トリ−O−アセチル−６−デスオキシ−６−イソチオシアナート−α−D−グルコピラノシド（３６mg，０．ｌmmol）を、ピリジン（２ml）中の実施例１で得られた６I−アミノ−６I−デスオキシシクロマルトヘプタオース（１１８mg，０．１mmol）の溶液に添加する。反応混合物を室温で４８時間保持し、次いで濃縮する。残さを水（１０ml）中に溶解し、クロロホルム（２Ｘ１０ml）で洗浄し、凍結乾燥する。１３７mgの化合物番号３（収率９２％）が得られる。特性は以下のようなものである。
−［α］D＋１１６．１°（c，０．６２，水）；
−質量スペクトル（FAB+）：m／z  １５１７．２（１００％，［M＋Na］+）；
−水への溶解度：５５８g／l，３７３mM。
実施例４：６I−デスオキシ−６I−［３−N−グリシル−β−D−グルコピラノシルアミン−６−イル）チオウレイド）］シクロマルトヘプタオース（化合物番号４）の調製
該化合物は、R2が式（VII）：
0004071286.tif 000008
である上記式（IV）に相当するものである。
該化合物は、６I−デスオキシ−６I−イソチオシアナートシクロマルトヘプタオース（実施例２参照）を６−アミノ−N−（N’−tert−ブチルオキシカルボニル）グリシル−６−デスオキシ−β−D−グルコピラノシルアミンと縮合し、次いで、tert−ブチルオキシカルボニル保護基の酸性加水分解によって得られる（工程A）。
１．６−アミノ−N（N’−tert−ブチルオキシカルボニル）グリシル−６−デスオキシ−β−D−グルコピラノシルアミンの調製
該化合物は、以下の段階で調製される。
a）６−アジド−６−デスオキシ−β−D−グルコピラノシルアミンの調製
重炭酸アンモニウム（１．９２g，２４．３mmol）を、６−アジド−６−デスオキシ−D−グルコース（４．３g，２４．３mmol）−K．Dax  et  al．，J．Carbohydr．Chem．，９，１９９０，pp．４７９−４９９−の水酸化アンモニウム水溶液（１６M，１２５ml）中溶液に添加する。該混合物を３０時間、４０℃で撹拌し、次いで半分の容量になるまで濃縮し、水（１５０ml）で希釈して、凍結乾燥する。得られた生成物（４．３g，９３％）は、さらなる精製をすることなくつぎの段階で利用される、純度＞８０％（13C  NMR）の６−アジド−６−デスオキシ−β−D−グルコピラノシルアミンを含有する。
b）６−アジド−N−（N’−tert−ブチルオキシカルボニル）グリシル−６−デスオキシ−β−D−グルコピラノシルアミンの調製
３つの溶液を、かわるがわる、N−（tert−ブチルオキシカルボニル）−グリシン（６６mg，０．４０mmol）のN，N−ジメチルホルムアミド（DMF，１ml）中溶液に添加する。これらは、a）で得られた６−アジド−６−デスオキシ−β−D−グルコピラノシルアミン（１００mg，０．４９mmol）のDMF（１ml）溶液、０−ベンゾトリアゾール−１−イル−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウム＝ヘキサフルオロホスファート（HBTU，０．５５g，１．４７mmol）のDMF（５ml）溶液、ジイソプロピルエチルアミン（６０mg）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt，６６mg，０．４９mol）のDMF（１ml）溶液である。該混合物を室温で１６時間、撹拌し、次いで濃縮する。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール１９：１v／v）で精製する。９０mgの６−アジド−N−（N’−tert−ブチルオキシカルボニル）グリシル−６−デスオキシ−β−D−グルコピラノシルアミンが得られる（５５％収率）。特性を以下に示す。
−［α］D＋３．８°（c，１．１，メタノール）。
c）６−アミノ−N−（N’−tert−ブチルオキシカルボニル）グリシル−６−デスオキシ−β−D−グルコピラノシルアミンの調製
１，３−プロパンジチオール（０．１９ml，１．９７mmol）およびエチルジイソプロピルアミン（０．１９ml，１．１７mmol）を、b）で得られた６−アジド−N−（N’−tert−ブチルオキシカルボニル）グリシル−６−デスオキシ−β−D−グルコピラノシルアミン（０．１４g，０．３７mmol）のDMF（６ml）溶液に添加する。反応混合物を３日間、室温に保持し、次いで濃縮する。残さをエタノール−水で結晶化する。１２５mgのアミン（収率９２％）が得られる。特性を以下に示す。
−［α］D−５°（c，０．０８，水）。
２．６I−デスオキシ−６I−｛３’−［N−（N’−tert−ブチルオキシカルボニル）グリシル−β−D−グルコピラノシルアミノ−６−イル］チオウレイド｝シクロマルトヘプタオースの調製
６−アミノ−N−（N’−tert−ブチルオキシカルボニル）グリシル−６−デスオキシ−β−D−グルコピラノシルアミン（３０mg，０．０９mol）を、６I−デスオキシ−６I−イソチオシアナートシクロマルトヘプタオース（１０５mg，０．０９mmol）のピリジン（２ml）の溶液に添加する。反応混合物を室温で３日間保持し、次いで濃縮する。少量のピリジンを、水との共蒸発によって除去する。残さを水（１ml）に通し、エタノールを添加することによって沈殿させる。９５mg（収率７０％）の白色粉末が得られる。特性を以下に示す。
−［α］D＋１０３．４°（c，０．９，水）；
−質量スペクトル（FAB+）：m／z  １５１１．２（２０％，［M＋H］+）。
３．化合物番号４の調製
６I−デスオキシ−６I−｛３’−［N−（N’−tert−ブチルオキシカルボニル）グリシル−β−D−グルコピラノシルアミン−６−イル］チオウレイド｝シクロマルトヘプタオース（７７mg，５１μmol）のトリフルオロ酢酸−水（９：１v／v，１ml）中の溶液を、室温で１時間保持し、次いで濃縮する。少量のトリフルオロ酢酸を、水との共蒸発によって除去する。得られた残さを水（５ml）に溶解し、結果としての溶液を、イオン交換樹脂”Amberlite  IR−９０４”（OH−；２ml）で処理し、ろ過して凍結乾燥する。６６mgの純度＞９５％（CLHP）の化合物番号４（９１％収率）が得られる。HPLCで精製後、以下の特性を有する化合物番号４（５８mg，８０％）が得られる。
−［α］D＋８２．２°（c，１．８，水）；
−質量スペクトル（FAB+）：m／z  １４１１．３（１００％，［M＋H］+）；
−水への溶解度：＞８００g／l，５６７mM。
実施例５：６I−デスオキシ−６I−（N’−メチルチオウレイド）シクロマルトヘプタオース（化合物番号１）中での”Taxotere”の包接体
該工程は、純粋な”Taxotere”から出発して、６４．２mmol／lの化合物番号１を含有する３mlの溶液中の２．１mg（２．６μmol）の生成物を、滅菌水中に分散させる。得られた懸濁液を、透明な溶液が得られるまで、室温で撹拌する。これは、シクロデキストリン分子中への”Taxotere”がカプセル化されたことを示す。”Taxotere”の溶解性が非常に増加する（４．７g／l，５．８mmol／l）。シクロデキストリンなしの溶解性は０．００４g／lである。