(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式（Ｉ）；
【化１】
0004076649.tif 000006
（式中、Ｒはアルキル基または置換基を有していてもよいフェニル基を示す。）
で表されるスルホニルシアニドとシクロペンタジエンを、水の存在下に、炭化水素溶媒中で、ｐＨが４．２以上で且つ７以下の条件下に反応させることを特徴とする２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンの製造方法。
【請求項２】
請求項１の方法で２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンを製造した後、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンを含む反応液を水層と有機層に分離し、水層を活性炭充填塔を通し、次いで水層から２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンを回収することを特徴とする２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンの製造方法に関するものであり、本発明により得られる２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンは、抗ウイルス剤などの医薬品として用いられるカルボサイクリックヌクレオシド類を合成するための中間体などとして有用である。
【０００２】
【従来の技術】
カルボサイクリックヌクレオシドは、ヌクレオシドのフラノース環を構成する酸素原子をメチレン基で置換した構造を持ち、その構造がフラノース環を有する通常のヌクレオシドとよく類似しているため、生体内の各種の酵素の基質や阻害剤として働き得る。また、カルボサイクリックヌクレオシドはグリコシド結合を持たないため、ヌクレオシドホスホリラーゼやヌクレオシドヒドラーゼなどの酵素による開裂作用を受けず、代謝経路がフラノース環を有するヌクレオシドとは異なっており、多彩な生理活性を示す。
例えば、アリステロミシン（Ａristeromycin）として知られるカルボサイクリックアデノシンは、カルボサイクリックヌクレオシドの１種であってＳtreptomyces citricolorの代謝物であり、これは、フラノース環を有するヌクレオシドとは異なり、強い細胞毒性を有することで注目されている。
また、カルボサイクリックヌクレオシドの１種である、カルボサイクリック−２，３−ジデオキシ−２，３−ジデヒドログアノシンが抗ＨＩＶ剤として開発されつつある［Ｒ.Ｖinceら、Ｂ.Ｂ.Ｒ.Ｃ.，156，1046（1988）］。
【０００３】
カルボサイクリックヌクレオシドのカルボサイクリック部は、２α，３α−ジヒドロキシ−４β−アミノシクロペンタノン−１β−メタノールまたはシス−４−アミノシクロペント−２−エン−１β−メタノールなどを用いて形成されることが多く、これらの１β−メタノール類は、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンから化学合成されることが多い［Ｒ．Ｖince et al．Ｊ．Ｏrg．Ｃhem.，43，2311（1978）；Ｂ．Ｌ．Ｋamm．et al.  Ｊ.Ｏrg．Ｃhem.，46，3268（1981）；Ｗ．Ｃ．Ｆaith et al.  Ｊ.Ｏrg．Ｃhem.，50，1983（1985）］。そのため、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンは、前記した１β−メタノール類、ひいてはカルボサイクリックヌクレオシドを合成するための中間体として有用な化合物である。
【０００４】
２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンの合成法としては、従来、シクロペンタジエンとｐ−トルエンスルホニルシアニドを環化付加反応させて３−ｐ−トルエンスルホニル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエンを中間体としてつくり、該中間体における３位のトルエンスルホニル基を酢酸を用いて除去する方法が知られている［Ｊ．Ｃ．Ｊagt et al．Ｊ．Ｏrg．Ｃhem.，39，564（1974）；Ｒ．Ｖince et al．Ｊ.Ｏrg．Ｃhem.，43，2311（1978）］。
【０００５】
しかしながら、上記した従来の合成法による場合は、▲１▼ｐ−トルエンスルホニルシアニドに対して化学量論的には等モルでよいシクロペンタジエンを１５〜３５倍モルの大過剰量で使用しなければならない；▲２▼多段反応であるために手間や時間がかかる；▲３▼ｐ−トルエンスルホニルシアニドとシクロペンタジエンの反応により得られた３−ｐ−トルエンスルホニル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエン（中間体）を濃縮して塊状で取り出し、それを粉末に粉砕してから酢酸と反応させる必要がある；▲４▼３−ｐ−トルエンスルホニル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエン（中間体）を酢酸で処理して３位のトルエンスルホニル基を除去する際に５〜２３倍モルという大過剰量の酢酸を一気に加える必要があり、急激な発熱反応をコントロールしなければならない；▲５▼前記した▲４▼の発熱反応がうまくコントロールできず反応温度が上昇し過ぎた場合には目的物である２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンが全く得られないかまたは非常に低収率でしか得られない；▲６▼前記した▲４▼の反応時に固体副生物が生成して撹拌が円滑に行われず、反応をスムーズに進行させることができない；▲７▼処理すべき廃水が多量に発生し、その処理負担が大きい；などの種々の問題がある。そのため、上記の合成法による場合は、目的とする２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンを高純度、高収率で、低減された試薬および溶媒の使用量下に、安全に、生産性良く、且つ廃水処理負担を軽減しながら工業生産することができない。
【０００６】
【発明の内容】
上記のような状況下に、本発明者らは、ｐ−トルエンスルホニルシアニドなどのスルホニルシアニドとシクロペンタジエンを反応させて、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンを高純度、高収率で、低減された試薬および溶媒の使用量下に、安全に、生産性良く製造し得る方法を開発すべく検討を続けてきた。そして、
（ｉ）スルホニルシアニドとシクロペンタジエンを炭化水素系溶媒中で縮合させる第一工程、その後に水で処理する第二工程を経由する２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンの製造方法（特開平５−３３１１３９号公報）；
（ii）スルホニルシアニドとシクロペンタジエンを、水または水−炭化水素系混合溶媒中で反応させて２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンを製造する方法（特開平５−３３１１４０号公報）；
（iii）フェニルスルホニルシアニドとシクロペンタジエンを、水および水溶性溶媒の混合溶媒中で、ｐＨ３〜４の条件下に反応させて２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンを製造する方法（特開平８−２７１１０号公報）；並びに
（iv）スルホニルシアニドとシクロペンタジエンを炭化水素溶媒中で反応させる第一工程を行って３−スルホニル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエン（中間体）をつくり、該中間体の溶液を水および水溶性溶媒との混合溶媒中にｐＨ３〜７の条件下に添加して該中間体を加水分解して２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンを製造する方法（特開平９−１６５３７２号公報）；
を新たに見出して先に出願した。
【０００７】
本発明者らによる上記（ｉ）〜（iv）の製造方法は、Ｊ．Ｃ．Ｊagt らによる上記した従来法［すなわちシクロペンタジエンとｐ−トルエンスルホニルシアニドとの反応により製造した３−ｐ−トルエンスルホニル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエン（中間体）に酢酸を作用させて２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンを製造する方法］と比べた場合に、
▲１▼スルホニルシアニドに対してシクロペンタジエンを大過剰量で使用する必要がない；
▲２▼中間体として生成した３−ｐ−トルエンスルホニル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエンを濃縮して取り出し粉末に粉砕してから次工程を行うという繁雑な手間を要しない；
▲３▼急激な発熱反応が生じないために反応のコントロールが容易であり、しかも安全性に優れている；
▲４▼目的とする２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンの収率が高い；
▲５▼反応時に撹拌などの妨げとなる固体副生物の生成が比較的少ない；
▲６▼処理すべき廃水量が少なく、廃水処理負担が軽減される；
などの種々の長所を備えている。
【０００８】
本発明者らによる上記（ｉ）および上記（iv）の方法は、いずれも、第一工程でスルホニルシアニドとシクロペンタジエンを炭化水素系溶媒中で反応させて３−スルホニル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエンを中間体としてつくった後に、第二工程で該中間体の溶液を水或いは水／水溶性溶媒との混合溶媒中で処理して２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンを製造するという２段の工程を経るものである。
それに対して、本発明者らによる上記（ii）および（iii）の方法は、スルホニルシアニドとシクロペンタジエンとを、水または水と炭化水素系溶媒との混合溶媒中、或いは水と水溶性溶媒との混合溶媒中で、一段で反応させて２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンを直接製造する方法であり、かかる点で、２段の工程を経る上記（ｉ）および（iv）の方法に比べて工程が簡略であり、工業的に有利な方法であるということができる。
【０００９】
しかし、上記（ii）の方法では、スルホニルシアニドとシクロペンタジエンとの反応時にｐＨ調整を行っておらず、そのため系中に存在するスルホニルシアニドや反応によって生ずるスルフィン酸（ベンゼンスルフィン酸など）によって、反応系のｐＨは３以下（一般にはｐＨ２〜３）となっていることが判明した。そして、反応系のｐＨが３以下になっているこの（ii）の方法による場合は、スルホニルシアニドとシクロペンタジエンの反応により生ずるスルフィン酸（ベンゼンスルフィン酸など）の２量化物（ベンゼンスルフィニルスルホン等）などの固体状物が反応系に析出してくるのを完全に防止するのは困難であり、そのために析出した固体状物の濾過工程が必要である。そして、前記固体状物の析出を完全に防止しようとすると、水や炭化水素溶媒を多量に用いなければならず、廃水処理負担が増すことになり、かかる点で改良の余地があることが判明した。
【００１０】
また、上記（iii）の方法ではｐＨ３〜４の条件下にスルホニルシアニドとシクロペンタジエンの反応を行っているが、溶媒として水と水溶性溶媒との混合溶媒を用いるためか、やはりスルフィン酸（ベンゼンスルフィン酸など）の２量化物（ベンゼンスルフィニルスルホン等）などの固体状物が反応系に析出してくるのを完全に防止するのが困難である。また、上記（iii）の方法は、上記（ii）の方法に比べて、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンの収率が低いものとなっている。
【００１１】
そこで、本発明者らは、高純度の２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンを工業的な規模で円滑に製造し得る改良法を開発すべく、更に検討を重ねてきた。
その結果、スルホニルシアニドとシクロペンタジエンの反応を、水と炭化水素溶媒との混合溶媒中で、ｐＨ調整を行うことなく通常ｐＨ２〜３の領域下で行っている上記（ii）の方法において、反応をｐＨ３以下で行わずに、反応系にアルカリを添加してｐＨを常に４以上、特に４．２以上で且つ７以下の範囲に保って反応を行うと、スルフィン酸（ベンゼンスルフィン酸など）の２量化物（ベンゼンスルフィニルスルホン等）の析出を完全に防止でき、反応時に撹拌不能などのトラブルが全く生じず、しかも反応の終了した液から析出した固体状物を濾過して除去する工程が不要になり、目的とする２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンを、高純度および高収率で、工業的に安全に、生産性良く製造できることを見出した。また、本発明者らは、反応系のｐＨを４以上、特に４．２以上で且つ７以下の範囲に調節して上記反応を行う場合は、水や炭化水素溶媒の使用量を低減しても固体状物の析出なく反応を行うことが可能なことを見出した。
さらに、本発明者らは、前記した方法で製造された２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンを含む液を活性炭充填塔に通すと、シクロペンタジエン由来の油状物などの不純物が良好に除去でき、純度の一層高い２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンが得られることを見出し、それらの種々の知見に基づいて発明を完成した。
【００１２】
したがって、本発明は、下記の一般式（Ｉ）；
【００１３】
【化２】
Ｒ−ＳＯ2ＣＮ            （Ｉ）
（式中、Ｒはアルキル基または置換基を有していてもよいフェニル基を示す。）
で表されるスルホニルシアニドとシクロペンタジエンを、水の存在下に、炭化水素溶媒中で、ｐＨが４．２以上で且つ７以下の条件下に反応させることを特徴とする２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンの製造方法である。
【００１４】
そして、本発明は、上記の方法で２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンを製造した後、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンを含む反応液を水層と有機層に分離し、水層を活性炭充填塔を通し、次いで水層から２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンを回収することを特徴とする２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンの製造方法である。
【００１５】
【発明の実施の形態】
以下に本発明について詳細に説明する。
本発明で使用する上記の一般式（Ｉ）で表されるスルホニルシアニド［以下「スルホニルシアニド（Ｉ）」という］において、Ｒはアルキル基、或いは置換基を有していないか又は置換基を有するフェニル基を示す。Ｒがアルキル基である場合は、炭素数１〜４のアルキル基、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基またはｔ−ブチル基であることが好ましい。また、Ｒがフェニル基である場合は、下記の式（II）で表される非置換フェニル基または置換フェニル基であることが好ましい。
【００１６】
【化３】
0004076649.tif 000002
（式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル基またはハロゲン原子を示す。）
【００１７】
上記の式（II）において、Ｒ1および／またはＲ2がアルキル基である場合は炭素数１〜４のアルキル基であることが好ましく、メチル基またはエチル基であることが好ましい。また、上記の式（II）において、Ｒ1および／またはＲ2がハロゲン原子である場合は、塩素、臭素またはフッ素原子であることが好ましい。
【００１８】
上記したうちでも、スルホニルシアニド（Ｉ）における基Ｒはメチル基、エチル基、フェニル基またはｐ−トリル基であることがより好ましく、したがって本発明では、スルホニルシアニド（Ｉ）として、メタンスルホニルシアニド、エタンスルホニルシアニド、ベンゼンスルホニルシアニド、ｐ−トルエンスルホニルシアニドまたはそれらの２種以上の混合物がより好ましく用いられ、ベンゼンスルホニルシアニド、ｐ−トルエンスルホニルシアニドまたはそれらの混合物が一層好ましく用いられる。
【００１９】
本発明で用いるスルホニルシアニド（Ｉ）の製法は何ら制限されず、いずれの方法で製造されたものであってもよい。また、本発明で用いるスルホニルシアニド（Ｉ）の純度も特に制限されないが、目的とする２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンを円滑に得ることができる点から、一般に純度が７０％以上のものを用いることが好ましい。
【００２０】
また、本発明で用いるシクロペンタジエンの製法も特に制限されず、いずれの方法で製造されたものであってもよい。さらに、シクロペンタジエンの純度も特に制限されない。そのうちでも、ジシクロペンタジエンを熱分解して発生させたシクロペンタジエンを直ちに用いることが、不純物の含有量などが少なく、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンを製造した後の後処理が容易である点から好ましい。
【００２１】
本発明では、スルホニルシアニド（Ｉ）とシクロペンタジエンを、水の存在下に、炭化水素溶媒中で、ｐＨが４．２以上で且つ７以下の条件下に反応させて２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンを製造することが必要である。
前記反応においては、スルホニルシアニド（Ｉ）１モルに対して、シクロペンタジエンを１モル以上の割合で用いることが好ましく、特に経済性および後処理の容易性から、スルホニルシアニド（Ｉ）１モルに対してシクロペンタジエンを１〜５モルの割合で用いることがより好ましい。
【００２２】
炭化水素溶媒としては、飽和脂肪族炭化水素溶媒、芳香族炭化水素溶媒、およびそれらの混合溶媒のいずれもが使用できる。飽和脂肪族炭化水素溶媒としては、反応温度において液状を呈し且つ反応に関与しない飽和脂肪族炭化水素溶媒のいずれもが使用できるが、炭素数４〜１０の鎖状または環状の飽和脂肪族炭化水素溶媒が好ましく用いられ、具体例としては、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、シクロヘキサンなどを挙げることができる。また、芳香族炭化水素溶媒としては、反応温度において液状を呈し且つ反応に関与しない芳香族炭化水素溶媒のいずれもが使用可能であり、そのうちでもベンゼン、トルエン、キシレンなどが好ましく用いられる。
本発明では、前記した炭化水素溶媒の１種を用いてもまたは２種以上を用いてもよい。
【００２３】
上記反応において、炭化水素溶媒の使用割合は、スルホニルシアニド（Ｉ）１重量部に対して、０．１〜２０重量部であることが好ましく、０．１〜５重量部であることが経済性および廃水処理の負担の軽減などの点からより好ましい。特に、本発明による場合は、スルホニルシアニド（Ｉ）１重量部に対して、炭化水素溶媒を１重量部以下、特に０．５重量部以下というような少量で用いても、スルフィン酸（ベンゼンスルフィン酸等）の２量化物（ベンゼンスルフィニルスルホン等）などの固体状物の反応系への析出を防止しながら、目的とする２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンを円滑に製造することができるので、経済性や廃水処理負担の軽減などの点で極めて優れている。
【００２４】
さらに、上記反応における水の使用割合は、スルホニルシアニド（Ｉ）１重量部に対して０．１〜２０重量部であることが好ましく、目的とする２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンの抽出効率の点からスルホニルシアニド（Ｉ）１重量部に対して水を０．１〜５重量部の割合で用いることがより好ましい。
【００２５】
また、上記反応における炭化水素溶媒と水の使用割合は、重量比で、炭化水素溶媒：水＝１：０．００５〜２００であることが、経済性、廃水処理負担の軽減などの点から好ましく、１：０．２〜５０であることがより好ましい。
【００２６】
さらに、上記の反応においては、経済性、廃水処理負担の軽減などの点から、スルホニルシアニド（Ｉ）１重量部に対して、炭化水素溶媒と水との合計量が０．２〜１０重量部であることが好ましく、０．２〜５重量部であることがより好ましい。本発明の方法による場合は、前記した０．２〜５重量部、特に０．２〜２．５重量部という炭化水素溶媒および水の少量の使用下でも、スルフィン酸（ベンゼンスルフィン酸等）の２量化物（ベンゼンスルフィニルスルホン等）などの固体状物の反応系への析出を防止しながら、目的とする２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンを円滑に製造することができる。
【００２７】
反応を行う際のスルホニルシアニド（Ｉ）とシクロペンタジエンの混合方法は特に制限されず、例えば、シクロペンタジエンをスルホニルシアニド（Ｉ）中に添加しても、スルホニルシアニド（Ｉ）をシクロペンタジエン中に添加しても、またはスルホニルシアニド（Ｉ）とシクロペンタジエンを同時に混合してもよい。その際に、炭化水素溶媒および水は、スルホニルシアニド（Ｉ）およびシクロペンタジエンの一方のみに混合しておいても、または両方に混合しておいても、或いはスルホニルシアニド（Ｉ）に炭化水素溶媒および水の一方を予め混合しておき、シクロペンタジエンに炭化水素溶媒および水のうちの残りの一方を予め混合しておいてもよい。そのうちでも、シクロペンタジエンを炭化水素溶媒および水からなる混合溶媒中に予め溶解させておいてそれにスルホニルシアニド（Ｉ）を滴下などによって徐々に添加するか、またはスルホニルシアニド（Ｉ）を炭化水素溶媒および水からなる混合溶媒中に予め溶解させておいてそれにシクロペンタジエンを滴下などによって徐々に添加する方法が、温和な条件下で反応を円滑に進行させながら目的とする２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンを高収率で生成させることができるので好ましい。
【００２８】
スルホニルシアニド（Ｉ）とシクロペンタジエンの反応は、反応系の温度を０〜５０℃の範囲の温度に保って行うことが、反応の途中に生ずる中間体およびそれから最終的に生成する２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンの加水分解防止などの点から好ましく、５〜３０℃の範囲の温度に保って反応を行うことがより好ましい。
【００２９】
本発明では、スルホニルシアニド（Ｉ）とシクロペンタジエンの反応を、反応系のｐＨを４．２以上で且つ７以下の範囲に保って行うことが重要である。
反応系のｐＨが４未満であると、スルフィン酸（ベンゼンスルフィン酸等）の２量化物（ベンゼンスルフィニルスルホン等）などの固体状物が反応系に析出して、反応時の撹拌が困難になったり、前記固体状物を分離するための濾過工程などが必要になって、反応工程が複雑になり、しかも得られる２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンの収率や純度が低下する。
一方、反応系のｐＨが７を超えると、生成した２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンの加水分解が進行して、収率が低下する。
本発明では、反応系のｐＨを４．２以上で且つ６．５以下の範囲に保って行うことが、前記固体状物の析出防止、生成した２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンの加水分解の防止などの点から好ましく、ｐＨ４．２〜５．５に保って行うことがより好ましい。
【００３０】
反応系のｐＨを４．２以上で且つ７以下の範囲に保つ方法としては、反応系のｐＨを常時観察しながら、反応を阻害しない有機アルカリ性化合物および無機アルカリ性化合物の１種または２種以上を適時に反応系に添加してゆく方法が好ましく採用される。特に、アルカリ金属水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、アルカリ土類金属水酸化物（水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化バリウムなど）、アルカリ金属炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、アルカリ土類金属炭酸塩（炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸バリウムなど）、アルカリ金属重炭酸塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）などの無機アルカリ性化合物の１種または２種以上の水溶液を反応系に添加してｐＨを４．２以上で且つ７以下の範囲に保つことが、ｐＨ調整が容易である点から好ましい。
【００３１】
また、上記の反応は、撹拌下に行うことが反応を円滑に進行させ得る点から好ましい。反応時間は、スルホニルシアニド（Ｉ）の種類、スルホニルシアニド（Ｉ）とシクロペンタジエンの使用量や使用割合、炭化水素溶媒および水の使用量、反応温度、反応装置の規模などに応じて調整することができ、一般的には、反応成分の添加時間（滴下時間）などをも含めて、３０分〜４８時間の範囲の時間で反応を行うことが望ましい。
【００３２】
反応系のｐＨ調節剤として例えば水酸化ナトリウムを用いて上記した本発明の反応を行う場合は、下記の反応式にしたがって目的とする２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンが形成されるものと考えられる。
【００３３】
【化４】
0004076649.tif 000003
（式中、Ｒは上記と同じ基を示す。）
【００３４】
一方、スルホニルシアニド（Ｉ）とシクロペンタジエンとの反応において、反応系のｐＨが本発明の範囲から外れてｐＨ３以下であると、上記反応式に示す中間体の加水分解が生じたり、目的物である２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンの加水分解が生じて、下記の化学式；
【００３５】
【化５】
0004076649.tif 000004
で表されるアミノカルボン酸が生成したり、スルホニルシアニド（Ｉ）とシクロペンタジエンとの反応により生成したスルフィン酸（Ｒ−ＳＯ2Ｈ）の固体状２量化物（Ｒ−ＳＯ−ＳＯ2−Ｒ）が生成するなどの、望ましくない副反応が生じ易くなる。
【００３６】
上記により反応系のｐＨを４．２以上で且つ７以下の範囲に保ってスルホニルシアニド（Ｉ）とシクロペンタジエンの反応を行って目的とする２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンを生成させた後、反応系のｐＨを７を超え８以下に調整することによって、反応を停止させることができる。
【００３７】
上記で得られる２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンを含む反応液は、反応液から２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンを単離せずに、そのままの形態でカルボサイクリックヌクレオシドなどを製造する際の合成原料などとして用いることができるが、反応液から２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンを単離して用いることが好ましい。
【００３８】
反応液からの２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンの単離法は特に制限されず、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンが円滑に単離できる方法であればいずれも使用可能である。反応液からの２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンの単離法の好ましい例としては、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンを含む反応液を水層と炭化水素溶媒層に層分離させて水層を回収し、水層中に含まれる２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンを適当な抽出溶媒で抽出した後、抽出溶媒を留去して、目的とする２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンを回収する方法を挙げることができ、この方法による場合は２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンを高収率および高純度で得ることができる。その際の抽出溶媒としては、水層中から２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンを抽出し得る溶媒であればいずれも使用可能であるが、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタンなどの塩素化炭化水素溶媒が好ましく用いられる。
【００３９】
また、上記した単離方法において、水層を抽出溶媒で抽出処理する前に、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンを含む水層を活性炭充填塔を通したり、また水層中に活性炭を投入して、水層中に含まれるシクロペンタジエン由来の油状物などの不純物を除去してから、抽出溶媒による抽出処理を行うと、一層純度の高い２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンを得ることができる。そのうちでも、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンを含む水層を活性炭充填塔を通す方法が、不純物の除去に極めて有効である。不純物の除去に用いる活性炭の種類は特に制限されず、いずれも使用でき、そのうちでも、クラレコールＧＣ−Ｆ（クラレケミカル株式会社製）が好ましく用いられる。また、活性炭充填塔の形状や構造、大きさなどは特に制限されず、各々の状況により決めればよい。
【００４０】
上記により得られる２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンは、そのままでも十分に高い純度を有しており、カルボサイクリックヌクレオシドなどを製造する際の合成原料などとして有効に用いることができるが、必要に応じて、蒸留、活性炭処理、昇華、再結晶などを更に行うことによって、一層純度の高いものにしたり、取り扱い性に優れるものとすることができる。
【００４１】
特に、上記により単離された２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンを、ジイソプロピルエーテルおよび／またはメチルターシャリブチルエーテル中に溶解させるか或いはジイソプロピルエーテルおよび／またはメチルターシャリブチルエーテルと例えば塩化メチレンなどの他の溶媒とからなる混合溶媒中に溶解させて溶液を調製し、その溶液から２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンを晶析させると、粒度が揃っていて、べとつかず、流動性、取り扱い性に優れる高純度の微細結晶状の２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンを得ることができる。
また、抽出溶媒から単離した２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンを再結晶する代わりに、水層を塩化メチレンなどの塩素化炭化水素溶媒を用いて抽出処理して得られる２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンを含む上記の抽出液中にジイソプロピルエーテルおよび／またはメチルターシャリブチルエーテル或いはジイソプロピルエーテルおよび／またはメチルターシャリブチルエーテルと例えば塩化メチレンなどの他の溶媒とからなる混合溶媒を加え、その溶液から２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンを晶析させてもよく、その場合にも、粒度が揃っていて、べとつかず、流動性、取り扱い性に優れる高純度の微細結晶状の２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンを円滑に得ることができる。
【００４２】
また、上記した単離方法において、水層を塩素化炭化水素溶媒などを用いて抽出処理して２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンを回収した後の水層中には、スルフィン酸塩［Ｒ−ＳＯ2Ｍ（Ｍは塩形成性陽イオンを示す）］が残留している。そして、スルフィン酸塩を含む抽出処理後の水層に塩化シアンを添加すると、スルフィン酸塩がスルホニルシアニド（Ｉ）に容易に変換されるので、それにより生成したスルホニルシアニド（Ｉ）を、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンを製造するための原料として再利用してもよい。
【００４３】
【実施例】
以下に、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はそれにより何ら限定されない。
【００４４】
《参考例１》［ベンゼンスルホニルシアニドの合成］
（１）  四つ口フラスコ（容量２００ｍｌ）に水７０ｇ、塩化メチレン２ｇおよびベンゼンスルフィン酸ナトリウム二水和物３２．０ｇ（０．１６ｍｏｌ）を仕込んで３℃まで冷却した。ここにガス状塩化シアン１０．７ｇ（０．１７ｍｏｌ）を内温を３〜６℃に保ちながら約１５分間かけて導入した。塩化シアン導入後、更に５℃で３０分間撹拌して反応させた後、内容物を分液ロートに移して、水層と有機層（塩化メチレン層）に分離した。
（２）  上記で分離した水層に塩化メチレン５ｇを加えて抽出処理し、この抽出液（塩化メチレン液）と上記（１）で分離した有機層（塩化メチレン層）を一緒にして硫酸マグネシウム上で乾燥した後、塩化メチレンを減圧留去して、ベンゼンスルホニルシアニド２４．８ｇ（純度９４．３％）（０．１４ｍｏｌ）を得た。収率は８７．５％であった。
【００４５】
《参考例２》［ｐ−トルエンスルホニルシアニドの合成］
ベンゼンスルフィン酸ナトリウムの代わりに、ｐ−トルエンスルフィン酸ナトリウム３４．３ｇ（０．１６ｍｏｌ）を用いた以外は、参考例１と同様の操作を行って、ｐ−トルエンスルホニルシアニド２７．５ｇ（純度ほぼ１００％）（０．１５ｍｏｌ）を得た。収率は９３．８％であった。
【００４６】
《参考例３》［シクロペンタジエンの製造］
単蒸留装置を付けた四つ口フラスコ（容量５００ｍｌ）にジシクロペンタジエン３００ｇ（２．２７ｍｏｌ）を仕込んだ。内温を１５５〜１６０℃、留出温度を５０〜５５℃に保ちながらジシクロペンタジエンを熱分解させ、蒸留を行って、シクロペンタジエン１８５ｇ（２．８０ｍｏｌ）を得た。収率は、６１．７％であった。
【００４７】
《実施例１》
（１）  窒素流通管および温度計を取り付けた四つ口フラスコ（容量５００ｍｌ）に、上記の参考例３で得られたシクロペンタジエン５２．９ｇ（０．８０ｍｏｌ）、トルエン１０ｇおよび水１３０ｇを仕込み、内温を１０℃に調整した。これに、滴下ロートから参考例１で製造したベンゼンスルホニルシアニド（純度９４．３％）１０３．２ｇ（０．５８ｍｏｌ）を、前記四つ口フラスコの内温を８〜１５℃に保ちながら約３時間かけて滴下した。このベンゼンスルホニルシアニドの滴下時に、同時にフラスコ内の内容物のｐＨを継続して測定すると共に２５％水酸化ナトリウム水溶液を滴下して反応系のｐＨを４．４〜４．７の範囲に保ち続けた。同ｐＨ下に、内温を８〜１５℃に保ちながら更に３０分間撹拌して反応を行った。この間、反応系に固体状物の析出は全く見られず、良好な液状を保っていた。
（２）  次いで、２５％水酸化ナトリウム水溶液を滴下して反応系のｐＨを７．５にした後、フラスコ内の反応液を分液ロートに移して、水層を分離した。
（３）  上記で分離した水層の一部を採取して、下記の表１に示す条件下にＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）で内部標準分析を行って、上記（２）で分離した水層中に含まれる２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンの生成量を求めたところ、５２．４ｇ（０．４８ｍｏｌ）（収率８２．８％）であった。
【００４８】
【表１】
0004076649.tif 000005
【００４９】
（４）  上記（２）で分離した水層の残部（ＨＰＬＣに用いなかった残部）を、塩化メチレン４０ｇを用いて抽出する操作を５回繰り返し（塩化メチレンの合計使用量２００ｇ）、次いで塩化メチレンを減圧留去することによって、肌色の２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンを得た。これにより得られた２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンの純度は９５．１％であった。
【００５０】
（５）  上記（４）で得られた２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンの物性および分析結果は、次のとおりであった。
・ｍｐ：５５．８〜５６．８℃
・１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．２２ｐｐｍ（ｄ）、２．３９ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，−ＣＨ２−）、３．２２ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ−Ｃ＝Ｏ）、４．３５ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ，−ＣＨ−ＮＨ−）、６．２６ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ，−ＮＨ−）、６．７７（ｍ，１Ｈ，＝ＣＨ−Ｃ−Ｃ＝Ｏ）、６．８１ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ，＝ＣＨ−Ｃ−Ｎ）
・１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：５３．１ｐｐｍ（−ＣＨ２−）、５９．２ｐｐｍ（ＣＨ−Ｃ＝Ｏ）、６０．２ｐｐｍ（ＣＨ−ＮＨ−）、１３８．０ｐｐｍ（＝ＣＨ−ＣＨ−Ｃ＝Ｏ）、１４１．１ｐｐｍ（＝ＣＨ−ＣＨ−ＮＨ）、１８５．３ｐｐｍ（−Ｃ＝Ｏ）
【００５１】
《実施例２》
（１）  実施例１の（１）と同じ操作を行って得られた反応液に、実施例１の（２）と同様にして２５％水酸化ナトリウム水溶液を滴下して反応液のｐＨを７．５に調整した後、フラスコ内の反応液を分液ロートに移して、水層を分離した。
（２）  上記（１）で得られた水層を、活性炭充填カラム（活性炭；クラレケミカル社製「クラレコールＧＣ−Ｆ」、カラム＝内径２０ｍｍ×長さ７５ｍｍ）に通した後、実施例１の（４）と同様にして塩化メチレンによる抽出処理を５回繰り返し、次いで塩化メチレンを減圧留去することによって、淡肌色の２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンを得た。これにより得られた２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンの純度は９８．２％であった。
（３）  次いで、上記（２）で得られた２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンの内の２０ｇにジイソプロピルエーテル８０ｇを加えて５０℃に加熱して溶解した後、１０℃まで３０分間かけて撹拌下に徐々に冷却し、１０℃で更に撹拌下に３０分間保ったところ、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンの微細な結晶が析出した。これにより得られた結晶を４５℃（１００ｍｍＨｇ）で乾燥したところ、粒度が揃っており、べとつかず、流動性、取り扱い性に極めて優れていた。
【００５２】
《実施例３》
（１）  窒素流通管および温度計を取り付けた四つ口フラスコ（容量５００ｍｌ）に、上記の参考例１で得られたベンゼンスルホニルシアニド（純度９４．３％）１０３．２ｇ（０．５８ｍｏｌ）、トルエン１０ｇおよび水１３０ｇを仕込み、内温を１０℃に調整した。これに、滴下ロートから上記の参考例３で得られたシクロペンタジエン５２．９ｇ（０．８０ｍｏｌ）を、四つ口フラスコの内温を８〜１５℃に保ちながら約３時間かけて滴下した。このベンゼンスルホニルシアニドの滴下時に、同時にフラスコ内の内容物のｐＨを継続して測定すると共に２５％水酸化ナトリウム水溶液を滴下して反応系のｐＨを４．４〜４．７の範囲に保ち続けた。同ｐＨ下に、内温を８〜１５℃に保ちながら更に３０分間撹拌して反応を行った。この間に、固体状物は何ら析出せず、反応系全体が良好な液状を保っていた。
（２）  次いで、２５％水酸化ナトリウム水溶液を滴下して反応系のｐＨを７．５にした後、フラスコ内の反応液を分液ロートに移して、水層を分離した。
（３）  上記で分離した水層の一部を採取して、上記の表１に示す条件下にＨＰＬＣで内部標準分析を行って、上記（２）で分離した水層中に含まれる２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンの生成量を求めたところ、５１．２ｇ（０．４７ｍｏｌ）（収率８１．０％）であった。
【００５３】
《実施例４》
ベンゼンスルホニルシアニドの代わりにｐ−トルエンスルホニルシアニド１１０．５ｇ（０．５８ｍｏｌ）を用いた以外は、実施例１の（１）および（２）と同様の操作を行った。これにより得られた水層を、上記の表１に示す条件下にＨＰＬＣで内部標準分析を行った結果、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オン５０．１ｇ（０．４６ｍｏｌ）（収率７９．３％）が生成していた。
【００５４】
《実施例５》
（１）  窒素流通管および温度計を取り付けた四つ口フラスコ（容量５００ｍｌ）に、上記の参考例３で得られたシクロペンタジエン５２．９ｇ（０．８０ｍｏｌ）、トルエン１０ｇおよび水１３０ｇを仕込み、内温を１０℃に調整した。これに、滴下ロートから参考例１で製造したベンゼンスルホニルシアニド（純度９４．３％）１０３．２ｇ（０．５８ｍｏｌ）を、前記四つ口フラスコの内温を８〜１５℃に保ちながら約３時間かけて滴下した。このベンゼンスルホニルシアニドの滴下時に、同時にフラスコ内の内容物のｐＨを継続して測定すると共に２５％水酸化ナトリウム水溶液を滴下して反応系のｐＨを４．４〜４．７の範囲に保ち続けた。同ｐＨ下に、内温を８〜１５℃に保ちながら更に３０分間撹拌して反応を行った。
（２）  次に、２５％水酸化ナトリウム水溶液を滴下して反応系のｐＨを７．５にした後、フラスコ内の反応液を分液ロートに移して、水層を分離した。
（３）  上記（２）で分離した水層を、塩化メチレン４０ｇを用いて抽出する操作を５回繰り返し（塩化メチレンの合計使用量２００ｇ）、次いで塩化メチレンの一部を減圧留去することによって、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンを溶解含有する濃縮液５０ｇを得た。
（４）  上記（３）で得られた２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンを含む濃縮液５０ｇにジイソプロピルエーテル１３３ｇを加えて５０℃に加熱して均一な溶液にした後、１０℃まで３０分間かけて撹拌下に徐々に冷却し、１０℃で更に撹拌下に３０分間保ったところ、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンの微粒子状結晶が析出した。これにより得られた結晶を４５℃（１００ｍｍＨｇ）で乾燥したところ、粒度が揃っており、べとつかず、流動性、取り扱い性に極めて優れていた（ベンゼンスルホニルシアニドの使用量に基づく２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンの収率：６５％）。
【００５５】
《比較例１》
（１）  ベンゼンスルホニルシアニドとシクロペンタジエンとの反応を、水酸化ナトリウム水溶液を何ら添加せずに行った以外は実施例１の（１）と同様の操作を行った。その結果、反応系のｐＨは反応の開始後３分以降に常に３以下（２〜３の範囲）になっていた。反応の途中から固体状物が徐々に析出した。これにより得られた反応液をグラスフィルターを用いて濾過した。グラスフィルター上に残留した固体状物を分析したところ、ベンゼンスルフィン酸の２量化物であるベンゼンスルフィニルスルホンから主としてなっていた。
（２）  次いで、上記（１）で得られた濾液に２５％水酸化ナトリウム水溶液を添加して濾液のｐＨを７．５にした後、分液ロートに移して、水層を分離した。
（３）  上記で分離した水層の一部を採取して、上記の表１に示す条件下にＨＰＬＣで内部標準分析を行って、水層中に含まれる２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンの生成量を求めたところ、４５．８ｇ（０．４２ｍｏｌ）（収率７２％）であった。
（４）  上記（２）で分離した水層の残部（ＨＰＬＣに用いなかった残部）を、塩化メチレン４０ｇを用いて抽出する操作を５回繰り返し（塩化メチレンの合計使用量２００ｇ）、次いで塩化メチレンを減圧留去することによって、肌色の２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンを得た。これにより得られた２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンの純度は９５．１％であった。
【００５６】
《比較例２》
（１）  実施例１の（１）において、トルエンの代わりに、アセトン１０ｇを用い、そして２５％水酸化ナトリウム水溶液を滴下して反応系のｐＨを３．５〜４の範囲に保った以外は、実施例１の（１）と同様の操作を行った。その結果、反応の途中から少量の固体状物が徐々に析出した。これにより得られた反応液をグラスフィルターを用いて濾過した。グラスフィルター上に残留した固体状物を分析したところ、ベンゼンスルフィン酸の２量化物であるベンゼンスルフィニルスルホンから主としてなっていた。
（２）  次いで、上記（１）で得られた濾液に２５％水酸化ナトリウム水溶液を添加して濾液のｐＨを７．５にした後、分液ロートに移して、水層を分離した。
（３）  上記で分離した水層の一部を採取して、上記の表１に示す条件下にＨＰＬＣで内部標準分析を行って、水層中に含まれる２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンの生成量を求めたところ、４４．７ｇ（０．４１ｍｏｌ）（収率７０．７％）であった。
（４）  上記（２）で分離した水層の残部（ＨＰＬＣに用いなかった残部）を、塩化メチレン４０ｇを用いて抽出する操作を５回繰り返し（塩化メチレンの合計使用量２００ｇ）、次いで塩化メチレンを減圧留去することによって、肌色の２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンを得た。これにより得られた２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンの純度は９５．６％であった。
【００５７】
【発明の効果】
本発明の方法による場合は、反応系にスルフィン酸（ベンゼンスルフィン酸など）の２量化物（ベンゼンスルフィニルスルホン等）などの固体状物が析出するのを防止することができ、そのため、反応時に撹拌不能などのトラブルが全く生じず、しかも反応の終了した液から析出した固体状物を濾過して除去する工程が不要になり、目的とする２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンを、高純度および高収率で、工業的に生産性良く製造できる。
さらに、本発明の方法による場合は、水や炭化水素溶媒の使用量を低減して反応を行うことが可能になり、前記低減によって、廃水処理負担が大幅に軽減される。
そして、本発明の方法は一段工程であるので、中間体を濃縮して取り出し粉末に粉砕してから次工程を行うという多段工程における繁雑な手間を要しない。
また、本発明の方法による場合は、急激な発熱反応が生じないために反応のコントロールが容易であり、安全性が高い。
そして、本発明の方法による場合は、スルホニルシアニドに対してシクロペンタジエンを大過剰量で使用する必要がないので、経済性に優れている。
さらに、本発明において、本発明の方法で製造された２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンを含む液を活性炭充填塔に通す工程を更に行う場合は、シクロペンタジエン由来の油状物などの不純物が良好に除去でき、一層純度の高い２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンを得ることができる。