(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
親水性モノマーと、下記構造式（Ｉ）及び（ＩＩ）で示されるリン酸基を側鎖に有するメタクリレートより選択される少なくとも１種と、これらの成分と共重合可能なモノマーとの共重合体からなる薬物徐放性コンタクトレンズにおいて、該共重合体内部にカチオン性置換基を有する薬物を含有することを特徴とする薬物徐放性コンタクトレンズ。
【化１】
0004124610.tif 000009
【請求項２】
カチオン性置換基を有する薬物が、分子内に少なくとも１つの第四級アンモニウム塩基、及び第一級〜第三級アミン塩基を有する置換基なる群より選択される有機化合物である請求項１記載の薬物徐放性コンタクトレンズ。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、薬物徐放性コンタクトレンズに関するものである。さらに詳しくは、良好な透明性、形状安定性、薬物徐放効果を有する高分子ゲルからなる薬物徐放性コンタクトレンズに関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
高分子ゲルは、ソフトでウエットな材料として医療分野において広く研究が行われている。中でも、最も古くから利用されている分野の一つとして眼用レンズが挙げられる。これは、ポリヒドロキシエチルメタクリレートゲルから始まり、その含水系という特性を生かしながら機能化が図られてきた。
【０００３】
機能化の一つとして、薬物の生体内動態を考慮した薬物放出システム（ＤＤＳ）の開発が挙げられる。ＤＤＳ機能を有する眼用レンズの概念は古くから提唱されており、また研究も盛んに行われている。
【０００４】
眼科用製剤の中で前眼部に局所投与される製剤には、点眼液、懸濁液、眼軟膏などがあり、それぞれ特徴を有している。点眼液の投与は比較的容易であるが、点眼後速やかに涙液により希釈され、涙道を通り排出されてしまう。すなわち、薬物を十分投与するには角膜と点眼液との接触時間を十分長くする必要がある。一方、懸濁液や眼軟膏は、角膜との接触時間が長くなる点では点眼液より優れているが、眼刺激や視野が曇るという欠点がある。
【０００５】
これらの問題を解消するためのＤＤＳデバイスとして、ソフトコンタクトレンズ状のプラスチックに薬物を封入し、眼内へ挿入して一定量ずつ薬物を溶出させ、その接触部位から薬物を吸収させるシステムがある。これは、緑内障治療薬を含有し、エチレンビニルアセテートの中にピロカルピン塩基を封入したものである（製品名：オキュサート）。このシステムは、含有されたピロカルピン塩基が約７日間にわたって放出されるので、患者を頻回点眼から解放し、投薬忘れをなくすといった利点がある。しかしながら、装着直後に急激に大量の薬物が放出され、かつ、一定速度に到達するまでに約８時間を要すること、及び異物感に伴う装着不能や眼刺激症状などの問題点もある。
【０００６】
さらに、このような問題点を改良する試みとして特公昭５２−３２９７１号公報に記載されたものがある。これは、水和状態のポリビニルアルコールに電解性基または極性基を持つモノマーを活性線照射処理によりグラフトし、得られる含水ゲルに作用物質を含浸させる薬物徐放性を有する高分子ゲルである。この高分子ゲルは、網目構造による制御に加えて、グラフトした電解性基または極性基により含有薬物を効率よく徐放させるものである。電解性基または極性基としては、塩の形のカルボキシル基、スルホン酸基、リン酸基などのアニオン性官能基や第４アンモニウム塩基などを挙げている。
【０００７】
一方で、同様に問題点を改善する試みとして特開平６−１４５４５６、特開平６−３０６２５０号公報に記載されたものがある。すなわち、アニオン性置換基を有する薬物を眼用レンズ内部に強く保持し、徐放効果を効率よく発現させることを目的としている。詳しくは、側鎖に第四級アンモニウム塩などのカチオン性置換基を有する高分子ゲルを合成し、その置換基にイオン交換によりアニオン性置換基を有する薬物を配位させる。イオン結合により配位した薬物は、徐放環境下においてそのイオン交換反応により、配位した薬物が徐々に放出されるメカニズムとなっている。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、特公昭５２−３２９７１号公報に記載された官能基を高分子ゲル中への導入方法は、ガンマ線という特殊な設備を有するものであり、汎用性、実用性といった点で問題となる。また、眼用レンズとしての形状安定性など、実用上必要な網目構造を得るためにはガンマ線の照射量を制御する必要があり、照射量が多すぎると網目構造が完全に形成され、極性基と作用物質との間の相互作用が発揮されず、効果的な薬物徐放性が得られない問題を有している。
【０００９】
一方、特開平６−１４５４５６、特開平６−３０６２５０号公報では、眼用レンズ中にカチオン性官能基を有するために、温度、ｐＨなどの外部環境変化に対して非常に敏感に反応し、眼用レンズとして必要不可欠な形状安定性を得ることが難しい。すなわち、眼用レンズとしての視力矯正能が安定して発現され難いといった問題点がある。また、カチオン性官能基の性質も薬物の徐放前後で異なるため、同様に眼用レンズとしての形状安定性などの物性にも影響を与える。
【００１０】
また、特公昭５２−３２９７１、特開平６−１４５４５６、特開平６−３０６２５０号公報の高分子ゲルでは、約６０％の官能基のみしか薬物含有量に関与できないので、導入した官能基に相応する量の薬物を含有させることは困難である。このため、高分子ゲルの設計時に薬物の含有量と徐放量との相関が得られないので実用的ではない。
【００１１】
ところで、カチオン性官能基やアニオン性官能基を有するモノマーを成分とする含水性ソフトコンタクトレンズは、イオン性であるがために汚れが付着しやすい、レンズの含水率、膨潤率の制御が困難であるという課題を有している。
【００１２】
例えば、第四級アンモニウム塩基、アミノ基、スルホン酸基、カルボキシル基等の電解性基や極性基を有するモノマーを用いた場合は、その適用に際しては様々な工夫を講じる必要がある。
【００１３】
従って、本発明の目的は、コンタクトレンズとしての透明性、形状安定性を有する実用的なイオン性の高分子ゲルにおいて、カチオン性置換基を有する薬物をイオン交換反応により、コンタクトレンズ内部に保持して良好な徐放効果を発揮できる薬物徐放性コンタクトレンズを提供することである。
【００１４】
また、高分子ゲル中に導入したリン酸基に相応した量の薬物を含有することができるので、使用する薬物の薬効に合わせてその含有量を制御することが可能な薬物徐放性を有するイオン性高分子ゲルからなる薬物徐放性コンタクトレンズを提供するものである。
【００１５】
【課題を解決するための手段】
本発明は、電解性基や極性基を有する各種モノマーについて鋭意検討を重ねた結果、リン酸基を有する特定構造のモノマーを共重合した高分子ゲルの場合、適度なイオン性、優れた透明性と形状安定性を有することを見出した。さらに本発明は、リン酸基を側鎖に有する高分子ゲルの場合、カチオン性置換基を有する薬物を効果的に保持して徐放させることができ、かつ、透明性、形状安定性にも優れるという知見に基づくものである。
【００１６】
すなわち、本発明は、親水性モノマーと、下記構造式（Ｉ）及び（ＩＩ）で示されるリン酸基を側鎖に有するメタクリレートより選択される少なくとも１種と、これらの成分と共重合可能なモノマーとの共重合体からなる薬物徐放性コンタクトレンズにおいて、該共重合体内部にカチオン性置換基を有する薬物を含有することを特徴とする薬物徐放性コンタクトレンズである。
【００１７】
【化２】
0004124610.tif 000002
【００１８】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を具体的に説明する。
【００１９】
本発明における共重合体を構成するモノマーである親水性モノマーとしては、少なくとも１種の親水基を分子内に有するものである。例えば、ヒドロキシメチル（メタ）アクリレート、２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、２−ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、２，３−ジヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、２−ポリエチレングリコール（メタ）アクリレート、２−ポリプロピレングリコール（メタ）アクリレート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルメタクリルアミド、Ｎ−ビニルピロリドンなどが挙げられるが、これらを２種以上併用することもできる（本明細書の「（メタ）アクリレート」は、アクリレートとメタクリレートの両方を意味する）。
【００２０】
本発明において、共重合体を構成するもう一つのモノマーであるリン酸基を側鎖に有するモノマーは、共重合体中のリン酸基がイオン相互作用によりカチオン性薬物を適度に保持し、良好な徐放効果を奏するものである。
【００２１】
本発明に用いられるリン酸基を側鎖に有するモノマーとしては、下記構造式（Ｉ）及び／または（ＩＩ）で示されるメタクリレートである。ｎは構造式（Ｉ）では１〜３が好ましい。ｎが４以上になると分子中のアルキレン鎖が長くなり薬物との相互作用が十分に図れず、含有量や放出量に影響がで、また良好な徐放効果も得られない。また、構造式（ＩＩ）は繰り返し単位中に酸素原子を含む化合物であり、ｎは１〜４が好ましい。ｎが５以上になると分子鎖が長くなり薬物との相互作用が十分に図れず、含有量や放出量に影響がで、また良好な徐放効果も得られない。下記構造式（Ｉ）、（ＩＩ）で示される化合物はモノエステル化合物であるが、さらに本発明においては、これらの化合物のジエステル化合物も本発明の効果を妨げない範囲、モノエステル化合物とジエステル化合物の総量に対して３０重量％程度以下で含有することができる。
【００２２】
【化３】
0004124610.tif 000003
【００２３】
前記親水性モノマー及びリン酸基を側鎖に有するモノマーの使用量は、親水性モノマーに対して０．１〜４０．０ｗｔ％の範囲でリン酸基含有モノマーを使用することが好ましい。特に好ましくは、リン酸基含有モノマーが５〜２０ｗｔ％の範囲である。０．１ｗｔ％未満では、薬物のゲル内への含有量が極端に少なくなり、また４０．０ｗｔ％を越えると、高分子ゲルとしての形状安定性や機械的強度が低下する場合がある。
【００２４】
本発明は、上記成分に加えて、架橋性モノマーを使用することができる。架橋性モノマーは、使用しなくてもよいが、使用することで高分子ゲルの網目構造の形成及び機械強度の調節を図ることができる。架橋性モノマーとしては、例えばエチレングリコールジメタクリレート、メチレンビスアクリルアミド、２−ヒドロキシ−１，３−ジメタクリロキシプロパン、トリメチロールプロパントリアクリレートなどが挙げられる。架橋性モノマーの使用量は、総モノマー（架橋性モノマーを除く）の使用量に対して０．１〜４．０ｗｔ％が好ましい。特に好ましくは、０．１〜１．０ｗｔ％である。
【００２５】
本発明は、さらに任意の共重合可能なモノマーを使用することができる。例えば、疎水性モノマーを用いれば、得られる高分子ゲルの含水率や膨潤率の調節作用、高分子ゲル内への薬物の含有量の微調整などが期待できる。使用する疎水性モノマーとしては、親水性モノマー及びリン酸基含有モノマーと相溶性があればいかなるものでも可能であるが、例えばメチルメタクリレート、イソブチルメタクリレート、２，２，２−トリフルオロメタクリレート、シクロヘキシルメタクリレートなどが好ましい。
【００２６】
本発明の薬物徐放性コンタクトレンズとして利用する場合、使用できる薬物はカチオン性置換基を有する薬物である。カチオン性置換基を有する薬物としては、分子内に少なくとも１つの第四級アンモニウム塩基、及び第一級〜第三級アミン塩基を有する置換基なる群より選択される有機化合物が好ましい。好ましい薬理効果を発現するものとして、例えばメチル硫酸ネオスチグミン、塩酸オキシブプロカイン、硝酸ナファゾリン、塩酸ナファゾリン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、塩酸ピロカルピン、臭化ジスチグミン、ヨウ化エコチオパート、エピネフェリン、酒石酸水素エピネフェリン、塩酸カルテオロール、塩酸ベフノロールなどが挙げられる。
【００２７】
本発明にかかる薬物徐放性を有する高分子ゲルは、前記の眼用装着物以外の各種用途にも応用できる。このような用途としては、種々の薬物放出システム（ＤＤＳ）、殺菌シート、抗菌シート、創傷被覆材、湿布材などが挙げられ、使用する薬物も用途に応じて適宜選択することができる。
【００２８】
本発明のコンタクトレンズの製造に際しては、まず上記モノマーの混合物に重合開始剤を添加し、さらに撹拌・溶解させる。重合開始剤としては、一般的なラジカル重合開始剤であるラウロイルパーオキサイド、クメンハイドロパーオキサイド、ベンゾイルパーオキサイドなどの過酸化物やアゾビスバレロニトリル、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）などが使用できる。上記重合開始剤の添加量としては、モノマー総量に対して１０〜３５００ｐｐｍ程度が好ましい。
【００２９】
上記モノマー混合液を金属、ガラス、プラスチックなどのコンタクトレンズ用の成形型に入れ、密閉し、恒温槽などにより段階的もしくは連続的に２５〜１２０℃の範囲で昇温し、５〜１２０時間で重合を完結させる。重合に際しては、紫外線や電子線、ガンマ線などを利用することも可能である。また、上記モノマー混合液に水や有機溶媒を添加し、溶液重合を適用することもできる。
【００３０】
上記の重合終了後、室温に冷却し、得られた重合物を成形型から取り出し、必要に応じて切削、研磨加工する。得られたコンタクトレンズは水和膨潤させて含水ゲルとする。この水和膨潤に使用される液体（膨潤液）としては、例えば水、生理食塩水、等張性緩衝液などが挙げられる。前記膨潤液を６０〜１００℃に加温し、一定時間浸漬させ、速やかに水和膨潤状態にする。また、前記膨潤処理により、重合体中に含まれる未反応性モノマーを除去することも可能となる。
【００３１】
次に、本発明の薬物徐放性コンタクトレンズを用いる場合の説明をする。カチオン性置換基を有する薬物を溶解させた薬物溶液を調製し、その薬物溶液中に前記含水ゲルを浸漬することにより、含水ゲル中に薬物を含有した薬物徐放性高分子ゲルを得る。
【００３２】
薬物を溶解させる溶媒としては、水、親水性溶媒、水と親水性溶媒との混合溶媒などがあり、親水性溶媒としては、例えばエタノール、メタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等のアルコール類やジメチルスルホキシドなどが挙げられる。
【００３３】
前記薬物溶液中に含有される薬物濃度は、薬物の溶解度、薬効が発現するための最小有効濃度、最大安全濃度などにより、それぞれの薬物によって適宜選定されるものであるが、１．０×１０−６〜１．０×１０−２ｍｏｌ／Ｌの濃度が一般的に好ましい。
【００３４】
【実施例】
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００３５】
（実施例１）
２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）９０ｗｔ％、リン酸基含有モノマー（化Ｉ；ｎ＝２）（ＰｈＭＡ）１０ｗｔ％、エチレングリコールジメタクリレート（ＥＤＭＡ）０．２ｗｔ％（外部添加）、ＡＩＢＮ２０００ｐｐｍを混合し、十分に窒素置換をしながら約１時間撹拌した。撹拌後、モノマー混合液をコンタクトレンズ用の成形型に入れ、５０〜１００℃の範囲で２５時間かけて昇温させ、重合体を得た。得られた重合体を室温に戻し、容器から取り出し、約８０℃の生理食塩水中に約４時間浸漬することで水和膨潤させた。得られたコンタクトレンズは、含水率３８％の無色透明な含水ゲルであった。
【００３６】
次に、この含水ゲルからなるコンタクトレンズを生理食塩水中にて、１２１℃で２０分間の加熱処理を施し、加熱処理の前後における生理食塩中のレンズのサイズを常温にて測定した。
【００３７】
また、この含水ゲルからなるコンタクトレンズをあらかじめ調製しておいた薬物モデルである硝酸ナファゾリンの０．５ｗｔ％水溶液１０ｍＬ中に２５℃、４８時間浸漬させることで含水ゲル中に硝酸ナファゾリンを含有させた。さらに、硝酸ナファゾリンを含有した含水ゲルを蒸留水２０ｍＬ中に２５℃、２４時間浸漬し、リン酸基とイオン相互作用していない遊離の薬物を除去した。
【００３８】
前記の硝酸ナファゾリン含有ゲルを２５℃、１０ｍＬの生理食塩水中に浸漬させ、その浸漬液を経時的に２４時間サンプリングし、それらに含有される硝酸ナファゾリン量をＨＰＬＣ（日本分光（株）製）を用いて定量した。この定量を、浸漬液中に完全に薬物放出が確認できなくなるまで繰り返し、その薬物の積算溶出量から含水ゲル中の薬物取り込み量を算出した。
【００３９】
（実施例２）
ＨＥＭＡ９０ｗｔ％、リン酸基含有モノマー（化Ｉ，ｎ＝２）（ＰｈＭＡ）１０ｗｔ％、ＡＩＢＮ２０００ｐｐｍを混合し、実施例１と同様の方法で含水ゲルを得た。得られた含水ゲルのサイズ変化、含水ゲルの硝酸ナファゾリンの薬物取り込み量を実施例１と同様の方法で定量し、放出挙動を調べた。
【００４０】
（比較例１）
表１に示した配合量でＨＥＭＡ、カルボキシル基を有する有機化合物としてメタクリル酸（ＭＡＡ）及びＥＤＭＡからなるモノマー混合物を用いて実施例１と同様の方法で含水ゲルを得た。得られた含水ゲルのサイズ変化、含水ゲルの硝酸ナファゾリンの生理食塩水中への放出挙動及び、ゲル中の薬物取り込み量の定量は、実施例１と同様に行った。
【００４１】
（比較例２）
表１に示した配合量でＨＥＭＡ、スルホン酸基を有する化合物としてスチレンスルホン酸（ＳｔＳＡ）及びＥＤＭＡからなるモノマー混合物を用いて実施例１と同様の方法で含水ゲルを得た。含水ゲルのサイズ変化、得られた含水ゲルの硝酸ナファゾリンの生理食塩水中への放出挙動及び、ゲル中の薬物取り込み量の定量は、実施例１と同様に行った。
【００４２】
実施例１、２、比較例１、２の含水ゲルの薬物を含む前のサイズの測定結果を表２に示した。
【００４３】
この結果より、実施例２の含水ゲルは、実施例１の含水ゲルと同様にサイズ変化が少なく、優れた形状安定性が認められた。すなわち、本発明にかかるイオン性高分子ゲルは、架橋性モノマーを用いない場合でも優れた形状安定性を有することが確認できる。
【００４４】
実施例１、比較例１、２の含水ゲルからの薬物徐放曲線を図１に示す。実施例１では約１５時間にわたって安定した徐放性を有するが、比較例１、２は約４時間程度で８０％以上が放出され、約６時間で飽和放出量に達している。この結果、本発明にかかるリン酸基含有の高分子ゲルの徐放能力が確認できる。
【００４５】
実施例２の架橋性モノマーを使用しない高分子ゲルと実施例１の薬物徐放曲線を図２に示した。実施例１、２による薬物徐放性高分子ゲルは、一定の徐放挙動を示した。すなわち、本発明による薬物徐放性は架橋成分が形成する網目構造による薬物の制御ではなく、リン酸置換基とのイオン交換反応による影響が大きいことが確認できる。
【００４６】
薬物徐放前後における含水ゲルのサイズの測定結果を表３に示した。
【００４７】
この結果より、実施例２の含水ゲルは、実施例１の含水ゲルと同様にサイズ変化が少なく、優れた形状安定性が認められた。すなわち、本発明にかかるイオン性高分子ゲルは、架橋性モノマーを用いない場合でも優れた形状安定性を有することが確認できる。
【００４８】
また、実施例１、２の含水ゲルは、比較例１、２の含水ゲルよりもサイズ変化が少なく、薬物除放前後で優れた形状安定性が認められた。これは、含有した薬物の放出後にフリーになった含水ゲル中の官能基同士の反発が、比較例１、２に比べて実施例１、２は弱いためであると考えられる。この結果から本発明の薬物徐放性コンタクトレンズの形状安定性、特に課題とされていた装用時のサイズ変化について解消されたことが確認できる。
【００４９】
（実施例３〜５）
表１に示した配合量でＨＥＭＡ、ＥＤＭＡ及び異なる側鎖構造を有するリン酸基含有モノマーを混合し、実施例１と同様の方法で含水ゲルを得た。得られた含水ゲルに対して実施例１と同様の操作を行い、含水ゲル中に硝酸ナファゾリンを含有させ、次いでゲル中の遊離の薬物を除去した。含水ゲル中に含有した硝酸ナファゾリンの生理食塩水中への放出挙動及び、ゲル中の薬物取り込み量の定量は、実施例１と同様に行った。
【００５０】
本例の含水ゲルからの薬物徐放曲線を図３に示した。実施例１及び３〜５の各含水ゲルにおいてそれぞれ異なる徐放曲線が得られた。これはリン酸基を有するモノマーの側鎖長に起因するもので、側鎖の自由度が小さい（側鎖長が短い）ほど徐放速度は緩やかになるためである。すなわち、使用する薬物によって適当な側鎖構造を有するリン酸基含有モノマーを選択することで、薬物の徐放性を制御することが可能である。
【００５１】
また、表４で示すように実施例１及び３〜５は、含水ゲル中のリン酸基の含有量に相応してほぼ一定の薬物取り込み量が得られる。
【００５２】
（実施例６）
実施例１で使用したリン酸基含有モノマー（ＰｈＭＡ）の配合量を表５の割合で含む含水ゲルを調製した。ＨＥＭＡ量とＡＩＢＮ量は実施例１と同様である。得られた各含水ゲルに対して実施例１と同様の操作を行い、含水ゲル中に取り込まれた硝酸ナファゾリン量を定量した。結果を表５に示す。
【００５３】
含水ゲル中のリン酸基含有モノマーの配合量と薬物取り込み量との関係を図４に示した。本実施例によりリン酸基含有モノマー濃度に対し薬物取り込み量が比例的に増加することが確認できる。したがって、リン酸基含有モノマー量を調節して高分子ゲルを合成すれば薬物動態に関しての制御が可能である。
【００５４】
（実施例７）
実施例１の含水ゲルを、あらかじめ調製しておいた別の薬物モデルであるビタミンＢ６の０．５ｗｔ％水溶液１０ｍＬ中に２５℃、４８時間浸漬して含水ゲル中にビタミンＢ６を含有させた。さらに、ビタミンＢ６が吸着した含水ゲルを蒸留水２０ｍＬ中に２５℃、２４時間浸漬し、リン酸基とイオン相互作用していない遊離の薬物を除去した。
【００５５】
その後、実施例１と同様の方法で、含有されるビタミンＢ６量を定量した。
【００５６】
本例の含水ゲルからのビタミンＢ６の徐放曲線を図５に示した。この結果から、分子量が異なる薬物においても、カチオン性置換基の存在による徐放制御は有効であることが分かる。すなわち、本発明にかかる薬物徐放性高分子ゲルは、一定の徐放挙動を発揮できるリガンドであるリン酸基を有するので、薬物の化学構造によらず、幅広い応用範囲が期待できる。また、薬物取り込み量は、表４に示すように５．９７×１０−５ｍｏｌ／１枚となり、含水ゲル中のリン酸基量に相応している。
【００５７】
【表１】
0004124610.tif 000004
【００５８】
【表２】
0004124610.tif 000005
【００５９】
【表３】
0004124610.tif 000006
【００６０】
【表４】
0004124610.tif 000007
【００６１】
【表５】
0004124610.tif 000008
【００６２】
【発明の効果】
本発明によれば、コンタクトレンズとして必要な透明性や形状安定性を有するイオン性高分子ゲルを提供できる。また、含水ゲル内部にリガンドとしてのリン酸基を有するので、カチオン性置換基を有する薬物をイオン交換反応により保持して良好に徐放させることができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】  リン酸基、カルボキシル基、スルホン酸基を有する高分子ゲルの薬物徐放挙動。
【図２】  架橋性モノマーを用いない場合の含水高分子ゲルの薬物徐放挙動。
【図３】  リン酸基含有モノマーの側鎖構造の変化に伴う薬物徐放挙動の変化。
【図４】  リン酸基含有モノマー配合量と薬物取り込み量との関係。
【図５】  ビタミンＢ６の徐放挙動。
【図１】
0004124610.tif 000010
【図２】
0004124610.tif 000011
【図３】
0004124610.tif 000012
【図４】
0004124610.tif 000013
【図５】
0004124610.tif 000014