(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式〔Ｉ〕
【化１】
0004071303.tif 000003
（式中Ｒは水素、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、置換または無置換アリール基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、置換または無置換アリールオキシ基、ハロゲノ基、ハロゲン置換したＣ１−Ｃ６アルキル基、モノ−もしくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは、置換または無置換アリール）アミノ基、ヒドロキシ基、（Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは、置換または無置換アリール）アミド基、（Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは、置換または無置換アリール）カルバモイル基、モノ−もしくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは、置換または無置換アリール）ウレイド基、（Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは、置換または無置換アリール）カルボニル基、（Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは、置換または無置換アリール）オキシカルボニル基、チオール基、（Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは、置換または無置換アリール）チオ基、無置換または、Ｎ−置換モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは、置換または無置換アリール）スルファモイル基、無置換またはＮ−置換Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは、無置換または置換（Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは、置換または無置換アリール）スルホンアミド基、無置換またはＮ−置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、または無置換または置換（Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたは、置換または無置換アリール）オキシスルホニルアミノ基、カルボキシル基を表し、ｎは１〜３の整数を示す）で表されるフェニルピペラジン類の製造法であって、式〔ＩＩ〕
【化２】
0004071303.tif 000004
（式中Ｒは水素、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、置換または無置換アリール基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、置換または無置換アリールオキシ基、ハロゲノ基、ハロゲン置換したＣ１−Ｃ６アルキル基、モノ−もしくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは、置換または無置換アリール）アミノ基、ヒドロキシ基、（Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは、置換または無置換アリール）アミド基、（Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは、置換または無置換アリール）カルバモイル基、モノ−もしくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは、置換または無置換アリール）ウレイド基、（Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは、置換または無置換アリール）カルボニル基、（Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは、置換または無置換アリール）オキシカルボニル基、チオール基、（Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは、置換または無置換アリール）チオ基、無置換または、Ｎ−置換モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは、置換または無置換アリール）スルファモイル基、無置換またはＮ−置換Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは、無置換または置換（Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは、置換または無置換アリール）スルホンアミド基、無置換またはＮ−置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、または無置換または置換（Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたは、置換または無置換アリール）オキシスルホニルアミノ基、カルボキシル基を表し、ｎは１〜３の整数を示す）で表されるアニリン類と、ジエタノールアミンをハロゲン化して得られるビス（２−ハロゲノエチル）アミンのハロゲン化水素塩とを反応させる際、ジエタノールアミンのハロゲン化反応終了後に反応溶媒を回収し、残渣に水を加え溶解し、前記水を回収して残留ハロゲン化水素酸を除去することによって、ビス（２−ハロゲノエチル）アミンのハロゲン化水素塩を反応系外に取り出す事なく、式〔ＩＩ〕で表されるアニリン類と反応させることを特徴とする、式〔Ｉ〕で表されるフェニルピペラジン類の製造法。
【請求項２】
アニリン類とビス（２−ハロゲノエチル）アミンのハロゲン化水素塩とを反応させる際に、水、またはＣ１−Ｃ５のアルコール類を溶媒とし、ナトリウムまたはカリウムの炭酸塩または重炭酸塩、または３級有機アミンまたはピリジンを使用することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明はフェニルピペラジン類の新規製造法に関する。
【０００２】
【産業上の利用分野】
式〔I〕で表されるフェニルピペラジン類は、種々の医薬品を製造する中間体として重要な化合物である。
【０００３】
【従来の技術】
フェニルピペラジン類の合成法としては、例えば塩酸の存在下  式〔I〕で表されるアニリン誘導体とジエタノールアミンとを反応させる方法(J.Amer.Chem.Soc.76,1853(1954))、リン化合物の存在下にN-置換ジアルカノールアミンとアンモニアとを反応させる方法が知られているが、前者の方法は反応が高温であるため種々の副反応の併起、特にベンゼン環上の置換気の脱離が起こり収率低下を招く、また、後者ではN-置換ジアルカノールアミンとアンモニアの反応性が乏しく高温高圧下（２５０〜３５０℃、３４〜２７０気圧）という過酷な条件での反応のため特殊な反応装置を必要とするばかりでなく得られる化合物が熱分解によりベンゼン環上の置換気の脱離が起こり収率低下となる。また式〔II〕で表されるアニリン類とジエタノールアミンとを、リン酸またはポリリン酸の存在下に１４０〜２５０℃の高温で反応する方法（特開昭５７-４２６７９）では後処理の工程でリン酸を中和した大量のリン酸ナトリウムが複製し工業的ではない。  また、工業的な方法としては、式〔II〕で表されるアニリン類とビス（２-ブロモエチル）アミン臭化水素酸塩を水中で水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの存在下反応させる方法（特開昭６０-４１６７０）が報告されているが、この方法は塩基性の強い水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを使用していることからビス（２-ブロモエチル）アミンの加水分解が併起し収量低下となるとともに、この加水分解物の副反応によって、式〔III〕
【０００４】
【化３】
0004071303.tif 000002
（式中Ｒは水素、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、C1-C6アルキル基、置換または無置換アリール基、C1-C6アルコキシ基、置換または無置換アリールオキシ基、ハロゲノ基、ハロゲン置換したC1-C6アルキル基、モノ-もしくはジ(C1-C6アルキルまたは、置換または無置換アリール)アミノ基、ヒドロキシ基、(C1-C6アルキルまたは、置換または無置換アリール)アミド基、(C1-C6アルキルまたは、置換または無置換アリール)カルバモイル基、モノ-もしくはジ(C1-C6アルキルまたは、置換または無置換アリール)ウレイド基、(C1-C6アルキルまたは、置換または無置換アリール)カルボニル基、(C1-C6アルキルまたは、置換または無置換アリール)オキシカルボニル基、チオール基、(C1-C6アルキルまたは、置換または無置換アリール)チオ基、無置換または、Ｎ-置換モノ-もしくはジ-(C1-C6アルキルまたは、置換または無置換アリール)スルファモイル基、無置換またはＮ−置換C1-C6アルキルまたは、無置換または置換(C1-C6アルキルまたは、置換または無置換アリール)スルホンアミド基、無置換またはＮ−置換C1-C6アルキル、または無置換または置換(C1-C6アルコキシまたは、置換または無置換アリール)オキシスルホニルアミノ基、カルボキシル基を表し、nは１〜３の整数を示す）で表わされる化合物が多量に生じ、これは目的物の式〔I〕で表されるフェニルピペラジン類との分離が困難なことから収率のみならず品質低下も招くという欠点を有する。更にこの方法で用いられるビス（２-ブロモエチル）アミン臭化水素酸塩などのビス（２-ブロモアルキル）アミンは腐食性、毒性物質であり、かつ生物組織に対する変異原性が非常に高いという性質を有しているため、これを反応系外に取り出して扱うことは極めて危険である。また、既知の方法にて合成したビス（２-ハロゲノエチル）アミンの粗製中にはハロゲン化水素酸が過剰に含有しており、これが式〔II〕で表されるアニリン類との反応を阻害し反応率を低下させるという問題点がある。
【０００５】
【本発明の解決しようとする課題】
以上のように前述した公知の方法での、式〔I〕で表されるフェニルピペラジン類の合成には種々の解決されるべき問題点がある。本発明者らは、ビス（２-ハロゲノエチル）アミンを系外に取り出すことなく、ベンゼン環上の置換基の脱離や式〔III〕で表される化合物の副反応を抑制し、高収率、高純度で工業的に有利な製造方法を見出し、本発明に至った。
【０００６】
【問題を解決するための手段】
即ち、本発明者等は式〔II〕で表されるアニリン類とビス（２-クロロエチル）アミン塩酸塩またはビス（２-ブロモエチル）アミン臭化水素酸塩などのビス（２-ハロゲノエチル）アミンハロゲン化水素酸塩を反応系外へ出すことなく、水またはメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等のC1-C5アルコール類溶媒中で炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムあるいは炭酸カリウムまたは重炭酸カリウムまたは３級有機アミン、含窒素ヘテロ環化合物を添加して作用させ、目的物である式〔I〕で表されるフェニルピペラジン類を極めて好適な収率と品質で合成することを見いだした。本反応で使用する３級有機アミンとしてはトリエチルアミン、含窒素ヘテロ環化合物としてはピリジンが好ましい。
以下、本発明について詳細に説明する。
【０００７】
▲１▼式〔II〕で表されるアニリン類とビス（２-ハロゲノエチル）アミンハロゲン化水素酸塩の縮合反応工程。
本発明で使用する塩基は炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムあるいは炭酸カリウムまたは重炭酸カリウム、または３級有機アミン、含窒素ヘテロ環化合物である。これら弱塩基の使用量は、式〔I〕で表されるアニリン類の１.０〜２.０倍モル、好ましくは１.０〜１.２倍モルであり、反応系へ少量ずつ添加するかあるいは、１０％〜５０％、好ましくは３０％の水溶液として用いられる。反応はビス（２-クロロエチル）アミン塩酸塩またはビス（２-ブロモエチル）アミン臭化水素酸塩等のビス（２-ハロゲノエチル）アミンハロゲン化水素酸塩を水あるいはC1-C5アルコール類、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールに溶解し、式〔I〕で表されるアニリン類を加え、炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムあるいは炭酸カリウムまたは重炭酸カリウムを少量ずつ添加するかあるいは、炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムあるいは炭酸カリウムまたは重炭酸カリウム水溶液を滴下するかあるいは、トリエチルアミン、ピリジンを添加し反応させる。反応温度は使用した溶媒の沸点付近で進行し、２〜３０時間程度で進行する。反応率は６５〜９５％である。
【０００８】
▲２▼ビス（２-ハロゲノエチル）アミンハロゲン化水素酸塩の製造工程
本発明で用いるビス（２-ハロゲノエチル）アミンハロゲン化水素酸塩はジエタノールアミンと塩化チオニルの反応や、ジエタノールアミンと臭化水素酸の反応などジエタノールアミンのハロゲン化反応で得ることができる。これらの化合物は、腐食性、毒性が強く、変異原生も高いため、精製等の目的で反応系外に取り出すことを避けなければならない。また、残存する酸は反応率低下の恐れがある。われわれは、これらを回避するためハロゲン化反応終了後反応溶媒を回収し、回収残渣に水を加え溶解し、再度この水を回収して残留ハロゲン化水素酸を除去することでこれらの弊害を克服し、ビス（２-ハロゲノエチル）アミンハロゲン化水素酸塩を反応系外に取り出すことなく、式〔II〕で表されるアニリン類とビス（２-ハロゲノエチル）アミンハロゲン化水素酸塩の縮合反応を行う方法を確立した。
【０００９】
この様にして生成する式〔I〕で表されるフェニルピペラジン類のハロゲン化水素酸塩は慣用の単離手段、例えばアルカリでの中和後、蒸留または再結晶等で取り出すか、または反応後冷却結晶化などによってハロゲン化水素酸塩などでも反応混合物から容易に単離できる。
【００１０】
【発明の効果】
本発明によれば、目的化合物 式〔I〕が製造中に生成する有毒物を環境に漏洩させることなく、かつ安全に高収率、高品質で製造することができる。
【００１１】
【実施例】
以下に本発明の方法により製造される式〔I〕で表されるフェニルピペラジン類の具体的化合物例を挙げて更に詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００１２】
実施例１
アセトニトリル６９mlに塩化チオニル５５ｇを加え攪拌しながらジエタノールアミン２３.１ｇを滴下した。滴下後一夜室温攪拌した後、２時間還流反応させた。反応終了後減圧で溶媒を留去し、残渣に水２５mlを加え溶解し、水を回収して乾固した。残渣に水６０mlを加え溶解し、４-アミノフェノール２１.８ｇを加え攪拌しながら１００〜１１０℃に加温し８時間撹拌後、２１.２ｇの３０％炭酸水素ナトリウム水溶液を約４時間で滴下した。滴下後、室温まで冷却し２８％アンモニア水１３.４ｇを添加し結晶化させ、これを濾取し粗製のＮ-（４-ヒドロキシフェニル）ピペラジン２８.３ｇを得た（収率８０％）。この粗製をメタノール４２mlで懸濁精製し、Ｎ-(４-ヒドロキシフェニル)ピペラジン２３.１ｇを得た（収率６５％）。
無色鱗片状結晶、融点  ２１８〜２２０℃。
【００１３】
実施例２〜４
実施例１と同様の操作により適当な出発物質を用い下記化合物を得た。
○Ｎ-(４-ニトロフェニル)ピペラジン
黄色結晶（再結晶溶媒；イソプロピルアルコール）。収率７０％
融点  １３３.５〜１３４℃
○Ｎ-(４-メチルチオフェニル)ピペラジン
白色結晶（再結晶溶媒；ｎ-ヘキサン）。収率７５％。
融点  ６０.５〜６１℃
○Ｎ-(４-アセチルフェニル)ピペラジン
白色結晶（再結晶溶媒；トルエン）。収率６５％。
融点  １１５〜１１６℃
【００１４】
実施例５
ジエタノールアミン５.３ｇと４７％臭化水素酸４３.９ｇを混合して煮沸し、過剰の臭化水素酸を回収しながら反応し濃縮した。この濃縮物に水を加え溶解後再度回収乾固した。この残渣をメタノール５０mlに溶解し４-アミノフェノール５.４ｇを加え２時間還流した後、この溶液を６０〜６５℃に保ちながら炭酸ナトリウム５.８ｇを２〜３時間ごとに少量ずつ系内に添加した。（total１７時間）反応後溶媒を減圧回収し、残渣に水２５mlを加え溶解し冷却下２８％アンモニア水を添加し結晶化させる。この結晶を濾取し粗製のＮ-(４-ヒドロキシフェニル)ピペラジン７.６ｇを得た（収率８５％）。この粗製をメタノール４２mlで懸濁精製し、Ｎ-（４-ヒドロキシフェニル）ピペラジン６.３ｇを得た（収率７０％）。
無色鱗片状結晶、融点  ２１８〜２２０℃。
【００１５】
実施例６〜８
実施例５と同様の操作により適当な出発物質を用い下記化合物を得た。
○Ｎ-（４-ニトロフェニル）ピペラジン
黄色結晶（再結晶溶媒；イソプロピルアルコール）。収率８２％
融点  １３３.５〜１３４℃
○ ４-（１−ピペリジニル）ベンズアミド
白色結晶（再結晶溶媒；水−エタノール）。収率５０％。
融点  ２４０〜２４３℃
○Ｎ-（４-エトキシカルボニルフェニル）ピペラジン
白色鱗片状結晶（再結晶溶媒；ｎ-ヘキサン-トルエン）。収率６２％。
融点  １０４〜１０４.５℃
【００１６】
実施例９
アセトニトリル６９mlに塩化チオニル５５ｇを加え攪拌しながらジエタノールアミン２３.１ｇを滴下した。滴下後一夜室温攪拌した後、２時間還流反応させた。反応終了後減圧で溶媒を留去し、残渣に水２５mlを加え溶解し、水を回収して乾固した。この残渣をエタノール５０mlに溶解し４-アミノベンゾニトリル２３.６ｇを加え２時間還流した後、この溶液を７８〜８０℃に保ちながら炭酸ナトリウム１２.３ｇを２〜３時間ごとに少量ずつ系内に添加した。（total２０時間）次に反応液を氷冷し析出した結晶を濾取する。結晶を水−エタノールの混合溶液で洗浄し、４−(１−ピペラジニル)ベンゾニトリル一塩酸塩３１．３ｇ（収率７０％）を得た。
【００１７】
実施例１０
ジエタノールアミン５.３ｇと４７％臭化水素酸４３.９ｇを混合して煮沸し、過剰の臭化水素酸を回収しながら反応し濃縮した。この濃縮物に水を加え溶解後再度回収乾固した。この残渣に水２１０mlを加え溶解し、アニリン４．０ｇを加え攪拌しながら１００〜１１０℃に加温し５.４ｇの３０％炭酸水素ナトリウム水溶液を約４時間で滴下した。滴下後、室温まで冷却し水酸化ナトリウム添加し中和後、メチルイソブチルケトンで抽出した。抽出液を濃縮して粗製物を得た。この粗製物を減圧蒸留し、無色油状のＮ-フェニルピペラジン５．８ｇ（収率８３％）を得た。沸点  １２１〜１２２℃／４mmＨｇ
【００１８】
実施例１１〜１２
実施例１０と同様の操作により適当な出発物質を用い下記化合物を得た。
○Ｎ-(４−フルオロフェニル)ピペラジン
無色油状、収率７０％
沸点  １２０〜１３０℃／２ｍｍＨｇ
○Ｎ-(３−メトキシフェニル)ピペラジン
無色油状、収率８５％
沸点  １４０℃／２ｍｍＨｇ
【００１９】
実施例１３
アセトニトリル６９mlに塩化チオニル５５ｇを加え攪拌しながらジエタノールアミン２３.１ｇを滴下した。滴下後一夜室温攪拌した後、２時間還流反応させた。反応終了後減圧で溶媒を留去し、残渣に水２５mlを加え溶解し、水を回収して乾固した。残渣にメタノール６０mlを加え溶解し、４-アミノフェノール２１.８ｇを加え攪拌しながら６４〜６５℃で７時間加温する。次に２２.２ｇのトリエチルアミンを約２時間毎に分割投入した。投入後、６４〜６５℃で７時間加温した後、氷冷し析出した結晶を濾取し、粗製のＮ-（４-ヒドロキシフェニル）ピペラジン４２．９ｇを得た。次にこの粗製を水６０mlに溶解し２８％アンモニア水１３.４ｇを添加し結晶化させ、これを濾取し、Ｎ-（４-ヒドロキシフェニル）ピペラジン２５.７ｇを得た（収率６０％）。
無色鱗片状結晶、融点  ２１８〜２２０℃。