(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アズレンスルホン酸ナトリウム、スクラルファートならびに制酸剤を含有する液状胃腸薬を脱気し溶液中の溶存酸素を除去して充填容器に入れ、該容器のヘッドスペースを不活性ガスで置換し、該容器中の酸素を除去することによりアズレンスルホン酸ナトリウムを安定化させることを特徴とする液状胃腸薬の製造方法。
【請求項２】
請求項１記載の製造方法により製造された液状胃腸薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、アズレン誘導体を含有する安定な液状薬の製造方法に関する。さらに詳しくは、アズレン誘導体を含有する安定な液状飲み薬の製造方法に関する。さらに詳しくは、アズレン誘導体、スクラルファートならびに制酸剤を配合した安定な液状胃腸薬の製造方法に関する。さらには、アズレン誘導体を含有する安定な液状薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
アズレン誘導体は、消炎作用、抗菌作用、抗アレルギー作用、組織再生作用等を有することから、含嗽剤、胃腸薬、点眼薬の有効成分として広く医薬品等に使用されている。
【０００３】
しかしながら、アズレン誘導体は、特に水溶液中では、光や熱、酸素、溶液中の金属イオン等によって徐々に分解、退色することから室温において長期保存は困難であった。
【０００４】
そこで、アズレン誘導体を含有する液状薬を長期間安定に保存するための多くの研究がなされている。例えば、一般的にアズレン誘導体は酸性条件で不安定であることから、ｐＨを７以上に保つことが行われているが、この方法では長期間の安定性は必ずしも十分ではない。特に、スクラルファート等の胃腸薬を配合した液状胃腸薬の場合、ｐＨは酸性側になり、アズレン誘導体の安定性に問題がある。
【０００５】
また、安定化剤としてカチオン性界面活性剤あるいはクロルヘキシジンと非イオン性界面活性剤を配合する方法（特公平１−２７０６０号）、縮合リン酸塩を配合する方法（特開昭５８−１４４３６５号）、両性界面活性剤を配合する方法（特許２５０５５１３号）などが提案されているが、いずれもアズレン誘導体の安定性を長期間確保するには十分ではない。
【０００６】
また、これらの方法の中には、経口で服用される液状薬には適切ではない添加剤が多量に配合されている場合もあり、好ましくない処方例も多い。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、上記のような現状を鑑み、アズレン誘導体を含有する安定な液状薬の製造方法を開発することである。さらに詳しくは、アズレン誘導体を含有する安定な液状飲み薬の製造方法を開発することである。さらに詳しくは、長期間保存しても優れた安定性を示す、アズレン誘導体、スクラルファートならびに制酸剤を配合した液状胃腸薬の製造方法を開発することである。さらには、アズレン誘導体を含有する安定な液状薬を提供することである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、アズレン誘導体を含有する安定な液状薬の製造方法について鋭意検討した結果、アズレン誘導体を配合した液状薬を脱気し、さらに充填容器のヘッドスペースを不活性ガスで置換することにより、アズレン誘導体を含有する安定な液状薬を製造できることを見いだし、本発明を完成するに至った。
【０００９】
すなわち本発明は、アズレン誘導体を含有する液状薬を脱気し溶液中の溶存酸素を除去して充填容器に入れ、該容器のヘッドスペースを不活性ガスで置換し、該容器中の酸素を除去することによりアズレン誘導体を安定化させることを特徴とする液状薬の製造方法に関する。さらに詳しくは、液状薬が液状飲み薬であることを特徴とする該製造方法に関する。さらに詳しくは、液状薬が、アズレン誘導体、スクラルファートならびに制酸剤を配合した液状胃腸薬であることを特徴とする該製造方法に関する。さらには、該製造方法により製造された液状薬に関する。
【００１０】
本発明におけるアズレン誘導体としては、例えば、アズレン、グアイアズレン、グアイアズレンスルホン酸塩、アズレンスルホン酸塩等が挙げられる。
【００１１】
本発明において用いられるアズレン誘導体は、単独で用いてもよく、２種以上を同時に用いてもよい。
【００１２】
本発明における液状薬とは、例えば、液状胃腸薬、液状風邪薬等の液状飲み薬、液状含嗽剤、点眼薬等が挙げられ、好ましくは、液状胃腸薬、液状風邪薬等の液状飲み薬を示し、さらに好ましくは、液状胃腸薬を示す。
【００１３】
本発明における液状薬が液状飲み薬の場合、特に、アズレン誘導体を安定化させるために飲み薬には適切でない添加剤等を配合する必要がなく、安全で且つ安定性に優れた液状飲み薬を提供することができる。
【００１４】
本発明における不活性ガスとしては、例えば、窒素、アルゴン、ヘリウム、二酸化炭素等が挙げられ、好ましくは、窒素を示す。
【００１５】
【発明の実施の形態】
本発明のアズレン誘導体を含有する安定な液状薬の製造方法は、例えば、以下のようにして行うことができる。
【００１６】
アズレン誘導体を、水等の水系溶媒に、溶解あるいは分散して、ｐＨを５〜９、好ましくは７〜９に調製し、減圧下、気泡が認められなくなるまで攪拌し、脱気を行う。また、このとき工業的には連続式・真空脱気装置を用いて行う等の方法で、脱気を行うことができる。
【００１７】
このとき脱気後の該溶液中の溶存酸素量は５ｐｐｍ以下、好ましくは１ｐｐｍ以下である。
【００１８】
その後、殺菌を行って液状薬とし、ガラス製、プラスチック製、アルミ四方シール製、アルミ三方シール製等の容器に充填後、ヘッドスペースを不活性ガスで置換し、容器内の酸素を除去し、密閉をおこなう。
【００１９】
本発明の液状薬にはアズレン誘導体とともに、粘膜修復剤、制酸剤、Ｈ2レセプターアンタゴニスト、消化剤、健胃剤、抗菌剤、解熱鎮痛剤、鎮痛・鎮痙剤、気管支拡張剤、生薬等の医薬を配合することができる。
【００２０】
粘膜修復剤としては、例えば、スクラルファート、銅クロロフィリンナトリウム、ＭＭＳＣ、グリチルリチン酸等が挙げられる。
【００２１】
制酸剤としては、合成ヒドロタルサイト、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、クエン酸ナトリウム、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、次炭酸ビスマス、硝酸ビスマス、３ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、炭酸ナトリウムジヒドロキシアルミニウム、ボレイ等が挙げられる。
【００２２】
Ｈ2レセプターアンタゴニストとしては、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ニザチジン、酢酸ロキサチジンアセテート等が挙げられる。
消化剤としては、例えば、ウルソデスオキシコール酸、消化酵素等が挙げられる。
【００２３】
健胃薬としては、塩酸ベタイン、塩化カルニチン、グルタミン酸塩等が挙げられる。
【００２４】
抗菌剤としては、テトラサイクリン、クロロテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、セファロスポリン、ゲンダマイシン、ネオマイシン、カナマイシン、リファマイシン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、アンピシリン、アルミノパラアミノサリチル酸カルシウム、エリスロマイシン、クリンダマイシン、クロラムフェニコール、塩酸シプロフロキサン、ノルフロキサシン等が使用できる。
【００２５】
解熱鎮痛剤としては、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン等があげられる。
【００２６】
鎮痛・鎮痙剤としては、例えば、アミノ安息香酸エチル、臭化メチルベナクチジウム、臭化ブチルスコポラミン、臭化チメピジウム等が挙げられる。
【００２７】
気管支拡張剤としては、テオフィリン等が挙げられる。
【００２８】
生薬としては、例えば、ショウキョウ、ケイヒ、オウバク、センブリ等が挙げられる。
【００２９】
また、本発明の液状薬は、前記の医薬を２つ以上組み合わせて配合することもできる。
【００３０】
その他、本発明の液状薬には、液状薬に汎用されている公知の防腐剤、矯味剤、安定化剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、可溶化剤、消泡剤、着色剤、抗酸化剤等を適宜配合することができる。
【００３１】
【実施例】
本発明の液状胃腸薬は、アズレン誘導体の安定性を長期間確保することができる。この作用は、以下に示す比較例により確認した。以下、比較例及び実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
なお、実施例及び比較例の処方は以下の表１に示した。
【００３２】
【表１】
0004076597.tif 000002
【００３３】
実施例１．脱気・ヘッドスペース窒素置換により安定化された液状薬の調製
表１の各成分を精製水に溶解あるいは分散して全量８ｍｌとし、１０％水酸化ナトリウム試液によりｐＨ８に調整し、減圧下、気泡が認められなくなるまで５００ｒｐｍで攪拌を行った。その後８５℃で加熱殺菌を行って本発明の液状薬を得た。ガラス褐色瓶に該液状薬を充填後、ヘッドスペースを窒素置換し、酸素を除去し密閉をおこなった。
【００３４】
比較例１．脱気・ヘッドスペース置換していない液状薬の調製
表１の各成分を精製水に溶解あるいは分散して全量８ｍｌとし、１０％水酸化ナトリウム試液によりｐＨ８に調整し、８５℃で加熱殺菌を行って液状薬とする。ガラス褐色瓶に該液状薬を充填後、密閉をおこなった。
【００３５】
比較例２．脱気した液状薬の調製
表１の各成分を精製水に溶解あるいは分散して全量８ｍｌとし、１０％水酸化ナトリウム試液によりｐＨ８に調整し、減圧下、気泡が認められなくなるまで５００ｒｐｍで攪拌を行った。８５℃で加熱殺菌を行って本発明の液状薬を得た。ガラス褐色瓶に該液状薬を充填後、密閉をおこなった。
【００３６】
比較例３．ヘッドスペース窒素置換した液状薬の調製
表１の各成分を精製水に溶解あるいは分散して全量８ｍｌとし、１０％水酸化ナトリウム試液によりｐＨ８に調整し、８５℃で加熱殺菌を行って液状薬とする。ガラス褐色瓶に該液状薬を充填後、ヘッドスペースを窒素置換し、酸素を除去し密閉をおこなった。
【００３７】
比較例４．酸素を負荷した液状薬の調製
表１の各成分を精製水に溶解あるいは分散して全量８ｍｌとし、１０％水酸化ナトリウム試液によりｐＨ８に調整し、８５℃で加熱殺菌を行って液状薬とする。ガラス褐色瓶に該液状薬を充填後、酸素ガスでバブリングすることにより酸素を負荷し密閉をおこなった。
【００３８】
試験例１．液状薬中のアズレン誘導体の安定性
実施例１および比較例１〜４の液状薬を５０℃にて保存し、２週間後および１ヶ月後に、ＨＰＬＣにてアズレン誘導体の残存率を測定した。
結果は、表２に示した。
【００３９】
【表２】
0004076597.tif 000003
【００４０】
表２からわかるように、本発明の液状薬は、５０℃暗所で１ヶ月保存しても９５％以上のアズレンスルホン酸ナトリウムを確保しており、本発明の効果によってアズレン誘導体の安定性が著しく向上していることが明らかである。
【００４１】
【発明の効果】
本発明によれば、通常、液状薬中では不安定なアズレン誘導体を含有する液状薬を、室温で長期間安定に保持することができる。さらに、本発明における液状薬が液状飲み薬の場合、アズレン誘導体を安定化させるために、飲み薬には適切でない添加剤等を配合する必要がなく、安全で且つ安定性に優れた液状飲み薬を提供することができる。