(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式 化１
【化１】
0004062750.tif 000009
（式中、Ｒ1は低級アルキル基を表し、Ｘはシアノ基またはホルミル基を表す。）
で示されるβ,β−ジフルオロスチレン誘導体と、式 化２
【化２】
（Ｒ2）-
（式中、Ｒ2は低級アルキル基、フェニル基または水素原子を表す。）
で示される求核種とを反応させることを特徴とする、式 化３
【化３】
0004062750.tif 000010
（式中、 −Ｙ−は式−Ｎ＝ＣＲ2−で示される基または式−Ｏ−ＣＨＲ2−で示される基を表し、 Ｒ1およびＲ2は前記と同じ意味を表す。）
で示される含フッ素ヘテロ環化合物の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は含フッ素ヘテロ環化合物の製造法に関するものである。
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、β,β−ジフルオロスチレン誘導体から含フッ素イソキノリン及びイソクロメン誘導体の新規な製造法を提供することを課題とする。
【０００２】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は鋭意検討した結果、下記 式 化４で示される β,β−ジフルオロスチレン誘導体と下記 式 化５で示される求核種とを反応させることにより、下記式 化６で示される含フッ素ヘテロ環化合物を効率よく製造できることを見出し、本発明に至った。
すなわち、本発明は式 化４
【化４】
0004062750.tif 000002
［式中、Ｒ1は低級アルキル基（ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、メチル基等）を表し、Ｘはシアノ基またはホルミル基を表す。）
で示されるβ,β−ジフルオロスチレン誘導体と、式 化５
【化５】
（Ｒ2）-
［式中、Ｒ2は低級アルキル基（ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、メチル基等）、フェニル基または水素原子を表す。］
で示される求核種とを反応させることを特徴とする、式 化６
【化６】
0004062750.tif 000003
（式中、 −Ｙ−は式−Ｎ＝ＣＲ2−で示される基または式−Ｏ−ＣＨＲ2−で示される基を表し、 Ｒ1およびＲ2は前記と同じ意味を表す。）
で示される含フッ素ヘテロ環化合物の製造法を提供するものである。
【０００３】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の製造法について詳細に説明する。
式 化４で示される β,β−ジフルオロスチレン誘導体としては、例えば、
２−（ｏ−シアノフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−ヘキセン
２−（ｏ−シアノフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−メチル−１−ペンテン２−（ｏ−シアノフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−プロペン
２−（ｏ−ホルミルフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−ヘキセン
２−（ｏ−ホルミルフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−メチル−１−ペンテン
２−（ｏ−ホルミルフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−プロペン
等が挙げられる。
式 化５で示される求核種は、Ｒ2が低級アルキル基またはフェニル基であるときは、一般的に式 化７
【化７】
Ｒ21Ｌｉ
（式中、 Ｒ21は低級アルキル基またはフェニル基を表す。）
で示される有機リチウム化合物または式 化８
【化８】
Ｒ21ＭｇＺ
（式中、 Ｒ21は低級アルキル基またはフェニル基を表し、Ｚは臭素原子、塩素原子またはヨウ素原子を表す。）
で示される有機マグネシウム化合物から供給され、 Ｒ2が水素原子であるときは、一般的にジイソブチルアルミナムヒドリド（ＤＩＢＡＬ）から供給される。
このような有機リチウム化合物としては、例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、メチルリチウム、フェニルリチウム等があげられ、有機マグネシウム化合物としては、例えば、 ｎ−ブチルマグネシウムブロミド、ｎ−ブチルマグネシウムクロリド、メチルマグネシウムヨ−ジド、メチルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムクロリド、フェニルマグネシウムブロミド、フェニルマグネシウムクロリド等が挙げられる。
【０００４】
本発明により得られる式 化６の含フッ素ヘテロ環化合物としては、
１，４−ジブチル−３−フルオロイソキノリン
１−ブチル−４−ｓｅｃ−ブチル−３−フルオロイソキノリン
４−ブチル−３−フルオロ−１−メチルイソキノリン
４−ブチル−３−フルオロ−１−フェニルイソキノリン
４−ブチル−３−フルオロイソキノリン
等の式 化９
【化９】
0004062750.tif 000004
（式中、Ｒ1およびＲ2は前記と同じ意味を表す。）
で示されるイソキノリン誘導体、および
１，４−ジブチル−３−フルオロイソクロメン
１−ブチル−４−ｓｅｃ−ブチル−３−フルオロイソクロメン
４−ブチル−３−フルオロ−１−メチルイソクロメン
４−ブチル−３−フルオロ−１−フェニルイソクロメン
４−ブチル−３−フルオロイソクロメン
等の式 化１０
【化１０】
0004062750.tif 000005
（式中、Ｒ1およびＲ2は前記と同じ意味を表す。）
で示されるイソクロメン誘導体があげられる。
式 化６の含フッ素ヘテロ環化合物は、医薬、農薬等の有効成分またはその製造中間体として有用である。
【０００５】
本発明において、Ｘがシアノ基を表すときは、反応は一般的に、不活性ガス雰囲気（窒素ガス等）下、不活性溶媒［例えば、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサン、ジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦと記す。）等、またはその混合溶媒］中で行う。反応温度は通常−８０℃〜１００℃であり、反応時間は通常０．５時間〜２０時間である。式 化５の求核種の使用量は、式 化３で示されるβ,β−ジフルオロスチレン誘導体１モルに対し、通常１〜１．５モルの割合である。反応終了後の反応液は、水または必要に応じて緩衝液で処理した後、有機溶媒抽出、濃縮等の後処理を行うことにより、目的とする式 化６で示される含フッ素ヘテロ環化合物（ 式 化９で示されるイソキノリン誘導体）を単離することができる。必要に応じ、クロマトグラフィ−、蒸留等により、さらに精製することもできる。
【０００６】
本発明において、Ｘがホルミル基を表すときは、反応は一般的に、不活性ガス雰囲気（窒素ガス等）下、不活性溶媒［例えば、ジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦと記す。）、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等、またはその混合溶媒］中で行う。反応温度は通常−８０℃〜１００℃であり、反応時間は通常１時間〜５０時間である。式化５の求核種の使用量は、式 化３で示されるβ,β−ジフルオロスチレン誘導体１モルに対し、通常１〜２．５モルの割合である。反応終了後の反応液は、水または必要に応じて緩衝液で処理した後、有機溶媒抽出、濃縮等の後処理を行うことにより、目的とする式 化６で示される含フッ素ヘテロ環化合物（ 式 化１０で示されるイソクロメン誘導体）を単離することができる。必要に応じ、クロマトグラフィ−、蒸留等により、さらに精製することもできる。
【０００７】
式 化４で示される β,β−ジフルオロスチレン誘導体は下記の一般式 化１１で示される反応式または後記参考製造例１に従ってもしくは準じて製造することができる。（Tetrahedron Letters, 1992, 33, 3779参照）
【化１１】
0004062750.tif 000006
（式中、Ｔｓはトシル基を表し、 nＢｕはｎ−ブチル基を表し、 sＢｕはｓｅｃ−ブチル基を表し、ｅｑは当量を表し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを表し、ｃａｔ．は触媒量を表し、Ｐｄ0はトリス（ジベンジリデンアセトニル）ビスパラジウム−クロロホルム（１／１）とトリフェニルホスフィンの混合物を表し、r.t.は室温を表し、ＨＭＰＡはヘキサメチルホスホリックトリアミドを表す。）
【０００８】
式 化１１で用いられる原料のヨウ素化合物は下記の式 化１２または式 化１３で示される反応式に従って製造することができる。
【化１２】
0004062750.tif 000007
【化１３】
0004062750.tif 000008
【０００９】
【実施例】
以下、本発明を実施例等にてさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの例に限定されない。
実施例１  ４−ブチル−３−フルオロ−１−フェニルイソキノリン．
２−（ｏ−シアノフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−ヘキセン（９２ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃で、フェニルリチウム（ＰｈＬｉ， シクロヘキサン−ジエチルエーテル溶液（１．０１Ｍ）０．４９ｍｌ，０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を−７８℃で１時間攪拌した後、反応をリン酸緩衝液（ｐＨ７）で停止した。有機物をＡｃＯＥｔ（酢酸エチル）で３回抽出後、抽出液を合わせて食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔヘキサン１：５）に付し、４−ブチル−３−フルオロ−１−フェニルイソキノリン（９９ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ，８５％）を淡黄色液体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 0.99 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.50 (2H, tq, J = 7.5, 7.5 Hz), 1.72 (2H, tt, J = 7.5, 7.5 Hz), 3.07 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.43 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.45-7.54 (3H, m), 7.64-7.72 (3H, m), 8.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.2 Hz).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) d 13.9, 22.8, 24.2, 32.1, 113.9 (d, JCF = 30 Hz), 123.3 (d, JCF = 7 Hz), 125.4 (d, JCF = 2 Hz), 125.4 (d, JCF = 3 Hz), 128.4, 128.5, 128.8, 130.1, 130.3, 138.4, 139.5 (d, JCF = 6 Hz), 157.7 (d, JCF = 14 Hz), 157.9 (d, JCF = 231 Hz).
19F NMR (471 MHz, CDCl3 / C6F6) 79.6 (1F, s) ppm.
IR (neat) 2950, 2930, 2870, 1615, 1590, 1545, 1440, 1390, 1335, 1145, 700 cm-1.
MS (70 eV) m/z 279 (M+; 39), 236 (100), 179 (24), 84(97).
Anal. Calcd for C19H18NF: C, 81.69; H, 6.49; N, 5.01. Found: C, 81.71; H, 6.78; N, 4.77.
【００１０】
実施例２  ４−ブチル−３−フルオロ−１−メチルイソキノリン．
２−（ｏ−シアノフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−ヘキセン（９５ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、メチルリチウム（ＭｅＬｉ， ジエチルエーテル溶液（０．８９Ｍ）０．５８ｍｌ，０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を０℃で３０分間攪拌した後、反応をリン酸緩衝液（ｐＨ７）で停止した。有機物をＡｃＯＥｔで３回抽出後、抽出液を合わせて食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ベンゼンヘキサン１：１）に付し、４−ブチル−３−フルオロ−１−メチルイソキノリン（７６ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ，８１％）を淡黄色液体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 0.96 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.45 (2H, tq, J = 7.5, 7.5 Hz), 1.61-1.69 (2H, m), 2.91 (3H, s), 3.00 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.51 (1H, ddd, J = 8.1, 6.7, 1.1 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.6 Hz).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) d 13.9, 21.8, 22.7, 23.9, 32.1, 112.5 (d, JCF = 30 Hz), 123.5 (d, JCF = 7 Hz), 125.2 (d, JCF = 2 Hz), 126.3 (d, JCF = 3 Hz), 126.5, 130.3, 138.6 (d, JCF = 6 Hz), 155.9 (d, JCF = 17 Hz), 157.7 (d, JCF = 231 Hz).
19F NMR (471 MHz, CDCl3 / C6F6) 78.5 (1F, s) ppm.
IR (neat) 2960, 2930, 2870, 1620, 1595, 1560, 1435, 1340, 1115, 760 cm-1.
MS (20 eV) m/z 217 (M+; 24), 174 (100), 147 (22).
Anal. Calcd for C14H16NF: C, 77.39; H, 7.42; N, 6.45. Found: C, 77.41; H, 7.49; N, 6.44.
【００１１】
実施例３  １，４−ジブチル−３−フルオロイソキノリン．
２−（ｏ−シアノフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−ヘキセン（９３ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（３ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ， ヘキサン溶液（１．４９Ｍ）０．３４ｍｌ，０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を−７８℃で３０分間攪拌した後、反応をリン酸緩衝液（ｐＨ７）で停止した。有機物をＡｃＯＥｔで３回抽出後、抽出液を合わせて食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔヘキサン１：５）に付し、１，４−ジブチル−３−フルオロイソキノリン（９４ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，８６％）を淡黄色液体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 0.96 (3H, t, J = 7.6 Hz), 0.98 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.45 (2H, tq, J = 7.6, 7.6 Hz), 1.49 (2H, tq, J = 7.6, 7.6 Hz), 1.61-1.69 (2H, m), 1.80-1.87 (2H, m), 2.99 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.22 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.49 (1H,  ddd, J = 8.2, 7.0, 0.9 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.6 Hz).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) d 13.9, 14.0, 22.8, 22.9, 24.0, 31.8, 32.1, 34.5, 112.3 (d, JCF = 30 Hz), 123.6 (d, JCF = 7 Hz), 125.1 (d, JCF = 2 Hz), 125.7 (d, JCF = 2 Hz), 126.2, 130.1, 138.9 (d, JCF = 6 Hz), 157.9 (d, JCF = 230 Hz), 159.9 (d, JCF = 16 Hz).
19F NMR (471 MHz, CDCl3 / C6F6) 78.9 (1F, s) ppm.
IR (neat) 2960, 2930, 2875, 1620, 1595, 1560, 1505, 1460, 1350, 1115, 760 cm-1.
MS (20 eV) m/z 259 (M+; 17), 217 (100), 174 (43).
Anal. Calcd for C17H22NF: C, 78.73; H, 8.55; N, 5.40. Found: C, 79.01; H, 8.66; N, 5.08.
【００１２】
実施例４  ４−ブチル−３−フルオロイソキノリン．
２−（ｏ−シアノフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−ヘキセン（１０２ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、−４５℃で１０分かけて、ジイソブチルアルミナムヒドリド（ＤＩＢＡＬ， トルエン溶液（１．５０Ｍ）０．３２ｍｌ，０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を９０℃まで昇温し、７時間攪拌した後、反応をリン酸緩衝液（ｐＨ７）で停止した。有機物をＡｃＯＥｔで３回抽出後、抽出液を合わせて食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔヘキサン１：５）に付し、４−ブチル−３−フルオロイソキノリン（７８ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ，８４％）を淡黄色液体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 0.97 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.46 (2H, tq, J = 7.5, 7.5 Hz), 1.63-1.71 (2H, m), 3.03 (2H, td, J = 7.5 Hz, JHF = 0.9 Hz), 7.52 (1H, ddd, J = 7.9, 7.9 Hz, JHF = 0.8 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.80 (1H, s).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) d 13.9, 22.8, 24.1, 32.1, 115.0 (d, JCF = 30 Hz), 122.9 (d, JCF = 7 Hz), 125.6 (d, JCF = 2 Hz), 127.6 (d, JCF = 2 Hz), 128.4, 130.7, 138.4 (d, JCF = 6 Hz), 148.6 (d, JCF = 16 Hz), 159.1 (d, JCF = 232 Hz).
19F NMR (471 MHz, CDCl3 / C6F6) 79.3 (1F, s) ppm.
IR (neat) 2960, 2930, 2870, 1620, 1590, 1440, 1425, 1250, 1220, 750 cm-1.
MS (20 eV) m/z 203 (M+; 67), 160 (100).
Anal. Calcd for C13H14NF: C, 76.82; H, 6.94; N, 6.89. Found: C, 76.54; H, 6.95; N, 6.76.
【００１３】
参考製造例１ ２−（ｏ−シアノフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−メチル−１−ペンテン．
２，２，２−トリフルオロエチル ｐ−トルエンスルホナート（ ＣＦ3ＣＨ2ＯＴｓ，７４９ｍｇ，２．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃で１０分間かけて、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ， ヘキサン溶液（１．４９Ｍ）４．１５ｍｌ，６．１９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を−７８℃で２０分間攪拌した後、−７８℃でトリｓｅｃ−ブチルボラン（ＴＨＦ溶液（１．００Ｍ）３．２４ｍｌ， ３．２４ｍｍｏｌ）を加えた。１時間攪拌の後、その混合物を室温に戻し、さらに３時間攪拌した。その反応液に、ヘキサメチルホスホリックトリアミド（ＨＭＰＡ，３ｍｌ）、トリフェニルホスフィン（６２ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトニル）ビスパラジウム−クロロホルム（１／１）（Ｐｄ2（ｄｂａ）3・ＣＨＣｌ3，６１ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。得られた反応液に、ｏ−ヨードベンゾニトリル（６０６ｍｇ，２．６４ｍｍｏｌ）およびヨウ化第一銅（ＣｕＩ，５６１ｍｇ，２．９５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３．５時間攪拌した後、反応をリン酸緩衝液（ｐＨ７）で停止した。その混合物をロ過し、有機物をＡｃＯＥｔで３回抽出後、抽出液を合わせて食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔヘキサン１：５０）に付し、２−（ｏ−シアノフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−メチル−１−ペンテン（４３３ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ，７４％）を無色液体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 0.99 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.09 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.38 (1H, ddq, J = 14.3, 7.1, 7.1 Hz), 1.53 (1H, ddq, J = 14.3, 7.1, 7.1 Hz), 2.61 (1H, ddq, J = 7.1, 7.1, 7.1 Hz), 7.30 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.43 (1H, td, J = 6.7, 1.2 Hz), 7.59 (1H, td, J = 6.7, 1.2 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 6.7, 1.2 Hz).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) d 12.2, 18.6 (dd, JCF = 3, 3 Hz), 28.0 (dd, JCF = 3, 3 Hz), 35.7, 94.0 (dd, JCF = 23, 13 Hz), 114.5, 117.9, 128.3, 130.9 (dd, JCF = 2, 2 Hz), 132.4, 133.2, 137.0 (d, JCF = 6 Hz), 153.4 (dd, JCF = 292, 292 Hz).
19F NMR (471 MHz, CDCl3 / C6F6) 71.9 (1F, d, JFF = 41 Hz), 75.6 (1F, d, JFF = 41 Hz) ppm.
IR (neat) 2970, 2930, 2880, 2230, 1735, 1720, 1460, 1235, 1060, 760, 670 cm-1.
MS (70 eV) m/z 221 (M+; 30), 192 (100), 172 (40), 165 (76), 152 (35).  Anal. Calcd for C13H13NF2: C, 70.57; H, 5.92; N, 6.33. Found: C, 70.51; H, 5.98; N, 6.39.
【００１４】
実施例５  １−ブチル−４−ｓｅｃ−ブチル−３−フルオロイソキノリン．
２−（ｏ−シアノフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−メチル−１−ペンテン（１２２ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃で１０分間かけて、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ， ヘキサン溶液（１．６４Ｍ）０．４０ｍｌ，０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を−７８℃で７時間攪拌した後、反応をリン酸緩衝液（ｐＨ７）で停止した。
有機物をＡｃＯＥｔで３回抽出後、抽出液を合わせて食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔヘキサン１：５）に付し、１−ブチル−４−ｓｅｃ−ブチル−３−フルオロイソキノリン（１１７ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ，８１％）を淡黄色液体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 0.86 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.98 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.44 (3H, dd, J = 7.0 Hz, J HF = 1.2 Hz), 1.49 (2H, tq, J = 7.3, 7.3 Hz), 1.80-1.89 (3H, m), 1.94 (1H, ddq, J = 14.7, 7.3, 7.3 Hz), 3.23 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.45 (1H, ddq, J = 7.0, 7.0, 7.0 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.6 Hz).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) d 12.8, 13.9, 19.3 (d, JCF = 3 Hz), 22.9, 28.5 (d, JCF = 4 Hz), 31.6, 32.8 (d, JCF = 4 Hz), 34.5, 116.4 (d, JCF = 26 Hz), 123.6 (d, JCF = 6 Hz), 124.9 (d, JCF = 2 Hz), 125.7, 126.2, 129.9, 139.0 (d, JCF = 7 Hz), 158.1 (d, JCF = 233 Hz), 159.8 (d, JCF = 16 Hz).  19F NMR (471 MHz, C6D5CD3 / C6F6) 88.1 (1F, s) ppm.
IR (neat) 2960, 2930, 2870, 1615, 1585, 1560, 1505, 1460, 1340, 1120, 790, 760 cm-1.
MS (70 eV) m/z 259 (M+; 26), 217 (100), 188 (41).
Anal. Calcd for C17H22NF: C, 78.73; H, 8.55; N, 5.40. Found: C, 78.57; H, 8.62; N, 5.26.
【００１５】
実施例６  １，４−ジブチル−３−フルオロイソクロメン．
２−（ｏ−ホルミルフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−ヘキセン（８６ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃でｎ−ブチルマグネシウムブロミド（ｎ−ＢｕＭｇＢｒ， ＴＨＦ溶液（１．０１Ｍ）０．９５ｍｌ，０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を３．５時間攪拌し、ヘキサメチルホスホリックトリアミド（ＨＭＰＡ，２ｍｌ）を加えた。反応液を室温に戻し、３０時間攪拌した後、加熱還流下、１６．５時間攪拌した。反応をリン酸緩衝液（ｐＨ７）で停止し、有機物をＡｃＯＥｔで３回抽出した。抽出液を合わせて食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔヘキサン１：５）に付し、１，４−ジブチル−３−フルオロイソクロメン（４０ｍｇ，０．１５３ｍｍｏｌ，４０％）を淡黄色液体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 0.92 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.32-1.58 (8H, m), 1.69-1.77 (1H, m), 2.02-2.10 (1H, m), 2.36-2.46 (2H, m), 5.24 (1H, ddd, J = 8.2, 4.8, 2.3 Hz), 6.96 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.09 (1H, ddd, J = 7.5, 7.5, 1.2 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 7.5, 0.9 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 7.5, 7.5 Hz).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) d 13.9, 14.0, 22.3, 22.5, 27.2, 30.7, 33.5, 81.8, 87.7 (d, JCF = 23 Hz), 121.2 (d, JCF = 7 Hz), 123.8, 125.0, 128.0, 130.5, 132.4 (d, JCF = 6 Hz), 156.2 (d, JCF = 264 Hz).
19F NMR (471 MHz, CDCl3 / C6F6) 68.2 (1F, s) ppm.
IR (neat) 2955, 2930, 2860, 1685, 1490, 1455, 1375, 1235, 1155, 965, 760 cm-1.
MS (70 eV) m/z 262 (M+; 64), 205 (100), 129 (53), 115 (50).
【００１６】
実施例７   ４−ブチル−３−フルオロ−１−メチルイソクロメン．
２−（ｏ−ホルミルフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−ヘキセン（１３０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃で、メチルマグネシウムヨ−ジド（ＭｅＭｇＩ， ジエチルエーテル溶液（１．０３Ｍ）０．８４ｍｌ，０．８７ｍｍｏｌ）およびヘキサメチルホスホリックトリアミド（ＨＭＰＡ，２ｍｌ）加えた。その混合物を室温に戻し、１．５時間攪拌した後、加熱還流下、６時間攪拌した。反応をリン酸緩衝液（ｐＨ７）で停止した。有機物をＡｃＯＥｔで３回抽出した。抽出液を合わせて食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ ＡｃＯＥｔヘキサン１：５）に付し、４−ブチル−３−フルオロ−１−メチルイソクロメン（７９ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，６２％）を淡黄色液体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.39 (2H, tq, J = 7.3, 7.3 Hz), 1.50 (2H, tt, J = 7.3, 7.3 Hz), 1.63 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.42 (2H, td, J = 7.3 Hz, JHF = 1.7 Hz), 5.42 (1H, q, J = 6.4 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 7.6, 0.6 Hz), 7.12 (1H, ddd, J = 7.6, 7.6, 1.2 Hz), 7.13 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.25 (1H, ddd, J = 7.6, 7.6, 0.6 Hz).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) d 13.9, 19.4, 22.3, 22.4, 30.7, 77.8, 88.0 (d, JCF = 23 Hz), 121.1 (d, JCF = 7 Hz), 123.2, 125.2 (d, JCF = 2 Hz), 128.0, 131.2, 132.5 (d, JCF = 7 Hz), 156.5 (d, JCF = 264 Hz).
19F NMR (471 MHz, CDCl3 / C6F6) 68.2 (1F, s) ppm.
IR (neat) 2960, 2930, 2860, 1685, 1490, 1460, 1375, 1360, 1240, 760  cm-1.
MS (70 eV) m/z 220 (M+; 100), 149 (48), 129 (60).
【００１７】
実施例８  ４−ブチル−３−フルオロ−１−フェニルイソクロメン．
２−（ｏ−ホルミルフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−ヘキセン（１１０ｍｇ，０．４９２ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃で、フェニルリチウム（ＰｈＬｉ， シクロヘキサン−ジエチルエーテル溶液（１．０１Ｍ）０．５８ｍｌ，０．５９ｍｍｏｌ）およびヘキサメチルホスホリックトリアミド（ＨＭＰＡ，２ｍｌ）を加えた。その混合物を室温に戻し、３２．５時間攪拌した。反応をリン酸緩衝液（ＰＨ７）で停止し、有機物をＡｃＯＥｔで３回抽出した。抽出液を合わせて食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔヘキサン１：５）に付し、４−ブチル−３−フルオロ−１−フェニルイソクロメン（４９ｍｇ，０．１７５ｍｍｏｌ，３６％）を淡黄色液体として得た。