(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩ：
【化４】
0004064671.tif 000046
〔式中、Ａは、−ＮＨ−であり；
Ｒ1は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロゲン、シアノ、シクロアルキル、又は下記の基：
−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル−フェニル、
−（ＣＨ2）n−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル−フェニル、
−（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキル、
−（ＣＨ2）n−Ｏ−フェニル、
−（ＣＨ2）n−ＮＨ−フェニル、
場合によりヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、ＣＦ3−低級アルケニル、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ3、アミノ、−（ＣＨ2）n−Ｎ−ジ低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−低級アルキル若しくは−Ｓ（Ｏ）2−低級アルキルから選択される１又は２個の置換基で置換された、−（ＣＨ2）n−フェニルであるか、あるいは
−（ＣＨ2）n−モルホリニル、
場合により低級アルキル若しくはベンジルで置換された、−（ＣＨ2）n−アミノ、
場合により低級アルキルで置換された、−（ＣＨ2）n−ピペリジン−１−イル若しくは−（ＣＨ2）n−ピペリジン−３−イル、
場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ＣＦ3若しくは−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2から選択される１又は２個の置換基で置換された、−（ＣＨ2）n−ピリジン−２−イル、−（ＣＨ2）n−ピリジン−３−イル、又は−（ＣＨ2）n−ピリジン−４−イルであるか、あるいは
場合により低級アルキル若しくはハロゲンで置換された、−（ＣＨ2）n−ＮＨ−ピリジン−２−イル、
場合により低級アルキル、フェニル若しくはカルボニルフェニルで置換された、−（ＣＨ2）n−ピペラジン−４−イル、
場合によりハロゲンで置換された−（ＣＨ2）n−フェニル−ＯＣ（Ｏ）−フェニル、又は
基：
【化２】
0004064671.tif 000047
−（ＣＨ2）n−Ｓ−フェニル若しくは−（ＣＨ2）n−Ｓ（Ｏ）2−フェニル、
−（ＣＨ2）n−Ｓ−低級アルキル、
−（ＣＨ2）n（ＣＨ＝ＣＨ）m−フェニル、
−（ＣＨ2）n−（ＣＨ≡ＣＨ）m−フェニル、
−（ＣＨ2）n−ＮＨ−シクロアルキル、
場合によりアミノ若しくはニトロで置換された、−（ＣＨ2）n−ＮＨ−フェニル、
−（ＣＨ2）n−テトラヒドロピラン−４−イル、
−（ＣＨ2）n−キノリン−２−イル、
−（ＣＨ2）n−ナフチル若しくは−（ＣＨ2）n−ＮＨ−ナフチル、
−（ＣＨ2）n−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、
−（ＣＨ2）n−ベンゾ〔１，３〕ジオキソリル、
場合によりハロゲンで置換された、−（ＣＨ2）n−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−フェニル、
場合により低級アルキルで置換された、−（ＣＨ2）n−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル、あるいは
−（ＣＨ2）n−フラニルであり；
Ｒ3は、低級アルキル、又は
場合により低級アルキル、低級アルコキシ若しくはハロゲンで置換された、フェニルであるか、あるいは
場合により低級アルキル、−Ｓ−低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（＝ＣＨ2）−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ2）n−ハロゲン、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、シアノ、ＣＨＦ2若しくはＣＨ2Ｆで置換された、チエン−２−イル又はフル−２−イルであるか、あるいは
２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−６−イル、
ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル、
イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、
−Ｃ（＝ＣＨ2）Ｏ−低級アルキル、
４，５−ジヒドロフラン−２−イル、
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル、
オキサゾール−２−イル、
ベンゾフラニル、
ピラジン−２−イル、
−Ｏ−（ＣＨ2）n−フェニル、
場合により低級アルキルで置換された、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ピリジル、
−Ｓ−（ＣＨ2）n−ピリジル、又は
場合により低級アルキル若しくはハロゲンで置換された、ピラゾール−１−イルであり；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
ｍは、１又は２である〕
で示される化合物であって、
２−アミノ−４−ベンジルアミノ−６−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（３−フェニル−プロピルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−〔２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ〕−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（２−フェニルアミノ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ〕−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（２−フェニルアミノ−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（２−フェノキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−ベンジルアミノ−６−（５−メチル−フラン−２−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
６−フラン−２−イル−５−ニトロ−Ｎ４−（３−フェニル−プロピル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（２−メチル−ベンジルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（３−メチル−ベンジルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（４−メチル−ベンジルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（３−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−〔（キノリン−２−イル−メチル）−アミノ〕−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−〔（ナフタレン−２−イル−メチル）−アミノ〕−ピリミジン−５−カルボニトリル、
（ＲＳ）−２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−〔（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル−メチル）−アミノ〕−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（２−フェニルスルファニル−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（２−アミノ−ベンジルアミノ）−６−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（４−アミノ−ベンジルアミノ）−６−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（４−ジメチルアミノ−ベンジルアミノ）−６−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−〔２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−エチルアミノ〕−６−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（４−ブロモ−ベンジルアミノ）−６−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−〔２−（ピリジン−２−イルアミノ）−エチルアミノ〕−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−〔（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−メチル）−アミノ〕−６−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（３，４−ジメチル−ベンジルアミノ）−６−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−〔（４−メチル−ピリジン−２−イル−メチル）−アミノ〕−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（２−ブロモ−ベンジルアミノ）−６−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（２−クロロ−ベンジルアミノ）−６−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−〔（５−メチル−ピリジン−２−イル−メチル）−アミノ〕−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−〔（イソキノリン−３−イル−メチル）−アミノ〕−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−〔（３−メチル−ピリジン−２−イル−メチル）−アミノ〕−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（４−ビニル−ベンジルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（４−エチル−ベンジルアミノ）−６−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−〔（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル−メチル）−アミノ〕−６−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−〔３，５−ジメチル−ピリジン−２−イル−メチル）−アミノ〕−６−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（４，５−ジヒドロ−フラン−２−イル）−６−〔（４−メチル−ピリジン−２−イル−メチル）−アミノ〕−ピリミジン−５−カルボニトリル、又は
２−アミノ−４−（２−ブロモ−ベンジルアミノ）−６−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリルである、化合物。
【請求項２】
Ａが、−Ｏ−であり、Ｒ1及びＲ3が、請求項１に定義されたとおりである、請求項１に記載された式IIの化合物であって、
２−アミノ−４−エトキシ−６−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−ベンジルオキシ−６−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−フェネチルオキシ−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（３−フェニル−プロポキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−シクロヘキシルオキシ−６−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−イソプロポキシ−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（ピリジン−２−イル−メトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フェネチルオキシ−６−フェニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フェニル−６−（ピリジン−２−イル−メトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（ピリジン−２−イル−メトキシ）−６−チオフェン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（ピリジン−３−イル−メトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（６−メチル−ピリジン−２−イル−メトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（５−メチル−フラン−２−イル）−６−（６−メチル−ピリジン−２−イル−メトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（５−メチル−フラン−２−イル）−６−（ピリジン−２−イル−メトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（３−フェニル−アリルオキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（ナフタレン−２−イル−メトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（３−メチル−ピリジン−２−イル−メトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（５−メチル−ピリジン−２−イル−メトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（イソキノリン−３−イル−メトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（４−メチル−ピリジン−２−イル−メトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（６−メチル−ピリジン−３−イル−メトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（３，５−ジメチル−ピリジン−２−イル−メトキシ）−６−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（３−フルオロ−フェニル）−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（４−メチル−フラン−２−イル）−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（５−メチル−フラン−２−イル）−６−（３−メチル−ピリジン−２−イル−メトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−６−（５−メチル−フラン−２−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−６−（５−メチル−ピリジン−２−イル−メトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−６−（３−メチル−ピリジン−２−イル−メトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（５−クロロ−フラン−２−イル）−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（５−クロロ−フラン−２−イル）−６−（３，５−ジメチル−ピリジン−２−イル−メトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（５−クロロ−フラン−２−イル）−６−（３−メチル−ピリジン−２−イル−メトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（５−クロロ−フラン−２−イル）−６−（５−メチル−ピリジン−２−イル−メトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（４−ブロモ−フラン−２−イル）−６−（５−メチル−ピリジン−２−イル−メトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（４−ブロモ−フラン−２−イル）−６−（３，５−ジメチル−ピリジン−２−イル−メトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、又は
２−アミノ−４−（４−ブロモ−フラン−２−イル）−６−（３−メチル−ピリジン−２−イル−メトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリルである、化合物。
【請求項３】
Ａが、−Ｓ−であり、Ｒ1及びＲ3が、請求項１に定義されたとおりである、請求項１に記載された式IIの化合物であって、
２−アミノ−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１，４〕ジオキシン−６−イル）−６−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−ベンジルスルファニル−６−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−ブチルスルファニル−６−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−エチルスルファニル−６−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フェニル−６−（３−フェニル−プロピルスルファニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−フェネチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（３−フェニル−プロピルスルファニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（ピリジン−２−イル−メチルスルファニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エチルスルファニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（２−ピリジン−２−イル−エチルスルファニル）−６−チオフェン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（４−メチル−フラン−２−イル）−６−（２−ピリジン−２−イル−エチルスルファニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（５−クロロ−フラン−２−イル）−６−（２−ピリジン−２−イル−エチルスルファニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−６−（２−ピリジン−２−イル−エチルスルファニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（４−ブロモ−フラン−２−イル）−６−（２−ピリジン−２−イル−エチルスルファニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（５−シアノメチル−フラン−２−イル）−６−（２−ピリジン−２−イル−エチルスルファニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（４−シアノ−フラン−２−イル）−６−（２−ピリジン−２−イル−エチルスルファニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、又は
２−アミノ−４−（５−ジフルオロメチル−フラン−２−イル）−６−（２−ピリジン−２−イル−エチルスルファニル）−ピリミジン−５−カルボニトリルである、化合物。
【請求項４】
Ａが、結合であり、Ｒ1及びＲ3が、請求項１に定義されたとおりである、請求項１に記載された式IIの化合物であって、
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−６−フラン−２−イル−ピリミジン−４，５−ジカルボニトリル、
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−フェニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、
（Ｅ）−２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−スチリル−ピリミジン−５−カルボニトリル、又は
２−アミノ−４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリルである、化合物。
【請求項５】
式ＩＩＩ：
【化５】
0004064671.tif 000048
（式中、Ｒ1及びＲ3は、請求項１に定義されたとおりであり、Ａは、−ＮＨ−、−Ｏ−又は−Ｓ−である）
で示される化合物であって、
６−アミノ−２−フラン−２−イル−４−（ピリジン−２−イル−メトキシ）−ニコチノニトリル、
６−アミノ−２−フラン−２−イル−４−（２−ピリジン−２−イル−エチルスルファニル）−ニコチノニトリル、
６−アミノ−２−フラン−２−イル−４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ニコチノニトリル、
６−アミノ−２−フラン−２−イル−４−〔（キノリン−２−イル−メチル）−アミノ〕−ニコチノニトリル、
６−アミノ−２−フラン−２−イル−４−〔（ピリジン−２−イル−メチル）−アミノ〕−ニコチノニトリル、
６−アミノ−２−フラン−２−イル−４−〔（ピリジン−２−イル−メチル）−アミノ〕−ニコチノニトリル、
６−アミノ−２−フラン−２−イル−４−〔（５−メチル−ピリジン−２−イル−メチル）−アミノ〕−ニコチノニトリル、
６−アミノ−２−フラン−２−イル−４−（３−メチル−ピリジン−２−イル−メトキシ）−ニコチノニトリル、又は
６−アミノ−２−フラン−２−イル−４−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ニコチノニトリルである、化合物。
【請求項６】
式Ｉ：
【化１】
0004064671.tif 000049
〔式中、Ｒ1、Ｒ3、ｍ及びｎは、請求項１に定義されたとおりであり、
Ａは、−Ｏ−、−ＮＨ−又は−Ｓ−であり、
Ｘ及びＹは、窒素であり、
Ｒ2は、ハロゲン又はニトロであり、
Ｒ4／Ｒ5は、互いに独立して、水素、場合によりハロゲン若しくは−ＣＨ2Ｎ（Ｒ）（ＣＨ2）n−低級アルキルで置換された、−（ＣＯ）−（ＣＨ2）n−フェニルであるか、又は場合により低級アルコキシ若しくは−Ｃ（Ｏ）−フェニルで置換された、フェニルであり：
Ｒは、水素若しくは低級アルキルである］
で示される化合物であって、
５−ブロモ−４−フラン−２−イル−６−（ピリジン−２−イル−メトキシ）−ピリミジン−２−イル−アミン、
５−ブロモ−６−フラン−２−イル−Ｎ４−（３−フェニル−プロピル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−ブロモ−４−フラン−２−イル−６−（３−フェニル−プロポキシ）−ピリミジン−２−イル−アミン、
４−フラン−２−イル−５−ヨード−６−（３−フェニル−プロポキシ）−ピリミジン−２−イル−アミン、
５−ブロモ−４−フラン−２−イル−６−フェネチルスルファニル−ピリミジン−２−イルアミン、
５−ブロモ−４−フラン−２−イル−６−（３−フェニル−アリルオキシ）−ピリミジン−２−イル−アミン、
４−ベンジルオキシ−６−フラン−２−イル−５−ニトロ−ピリミジン−２−イル−アミン、
５−クロロ−６−フラン−２−イル−Ｎ４−（３−フェニル−プロピル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−クロロ−４−フラン−２−イル−６−（３−フェニル−プロポキシ）−ピリミジン−２−イル−アミン、
５−クロロ−４−フラン−２−イル−６−フェネチルオキシ−ピリミジン−２−イル−アミン、
４−ベンジルスルファニル−５−クロロ−６−フラン−２−イル−ピリミジン−２−イル−アミン、
４−フラン−２−イル−５−ヨード−６−（２−ピリジン−２−イル−エチルスルファニル）−ピリミジン−２−イル−アミン、
５−ブロモ−４−フラン−２−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エチルスルファニル）−ピリミジン−２−イル−アミン、又は
５−クロロ−４−フラン−２−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エチルスルファニル）−ピリミジン−２−イル−アミンである、化合物。
【請求項７】
Ｘが、＝Ｃ（シアノ）−であり、Ｙが、−Ｎ＝であり、Ａが、−Ｓ−であり、Ｒ2が、−ＣＮであり、その他の置換基が、請求項６に定義されたとおりである、請求項６に記載された式Ｉの化合物であって、２−アミノ−６−ベンジルスルファニル−４−チオフェン−２−イルピリジン−３，５−ジカルボニトリルである化合物。
【請求項８】
Ｘ及びＹが、窒素であり、Ａが、−Ｓ−であり、Ｒ2が、シアノであり、Ｒ5が、−Ｃ（Ｏ）−フェニルであり、その他の置換基が、請求項６に定義されたとおりである、請求項６に記載された式Ｉの化合物であって、Ｎ−〔５−シアノ−４−フラン−２−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エチルスルファニル）−ピリミジン−２−イル〕−ベンズアミドである化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、式Ｉ：
【０００２】
【化７】
0004064671.tif 000002
【０００３】
〔式中、Ａは、結合、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、−（ＣＨ2）2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−又は−Ｏ−であり；
Ｘ／Ｙは、互いに独立して、−Ｎ＝若しくは＝Ｎ−、−ＣＨ＝若しくは＝ＣＨ−、−Ｃ（シアノ）＝若しくは＝Ｃ（シアノ）−、又は−Ｃ〔Ｃ（Ｓ）−ＮＨ2〕＝若しくは＝Ｃ〔Ｃ（Ｓ）−ＮＨ2〕−であって、Ｘ又はＹの少なくとも一方は窒素であり；
Ｒ1は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロゲン、シアノ、シクロアルキル、又は下記の基：
−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル−フェニル、
−（ＣＨ2）n−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル−フェニル、
−（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキル、
−（ＣＨ2）n−Ｏ−フェニル、
−（ＣＨ2）n−ＮＨ−フェニル、
場合によりヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、ＣＦ3−低級アルケニル、ハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ3、アミノ、−（ＣＨ2）n−Ｎ−ジ低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−低級アルキル若しくは−Ｓ（Ｏ）2−低級アルキルから選択される１又は２個の置換基で置換された、−（ＣＨ2）n−フェニルであるか、あるいは
−（ＣＨ2）n−モルホリニル、
場合により低級アルキル若しくはベンジルで置換された、−（ＣＨ2）n−アミノ、
場合により低級アルキルで置換された、−（ＣＨ2）n−ピペリジン−１−イル若しくは−（ＣＨ2）n−ピペリジン−３−イル、
場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ＣＦ3若しくは−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2から選択される１又は２個の置換基で置換された、−（ＣＨ2）n−ピリジン−２−イル、−（ＣＨ2）n−ピリジン−３−イル、又は−（ＣＨ2）n−ピリジン−４−イルであるか、あるいは
場合により低級アルキル若しくはハロゲンで置換された、−（ＣＨ2）n−ＮＨ−ピリジン−２−イル、
場合により低級アルキル、フェニル若しくはカルボニルフェニルで置換された、−（ＣＨ2）n−ピペラジン−４−イル、
場合によりハロゲンで置換された−（ＣＨ2）n−フェニル−ＯＣ（Ｏ）−フェニル、又は
基：
【０００４】
【化８】
0004064671.tif 000003
【０００５】
−（ＣＨ2）n−Ｓ−フェニル若しくは−（ＣＨ2）n−Ｓ（Ｏ）2−フェニル、
−（ＣＨ2）n−Ｓ−低級アルキル、
−（ＣＨ2）n（ＣＨ＝ＣＨ）m−フェニル、
−（ＣＨ2）n−（ＣＨ≡ＣＨ）m−フェニル、
−（ＣＨ2）n−ＮＨ−シクロアルキル、
場合によりアミノ若しくはニトロで置換された、−（ＣＨ2）n−ＮＨ−フェニル、
−（ＣＨ2）n−テトラヒドロピラン−４−イル、
−（ＣＨ2）n−キノリン−２−イル、
−（ＣＨ2）n−ナフチル若しくは−（ＣＨ2）n−ＮＨ−ナフチル、
−（ＣＨ2）n−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、
−（ＣＨ2）n−ベンゾ〔１，３〕ジオキソリル、
場合によりハロゲンで置換された、−（ＣＨ2）n−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）2−フェニル、
場合により低級アルキルで置換された、−（ＣＨ2）n−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル、あるいは
−（ＣＨ2）n−フラニルであり；
Ｒ2は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、低級アルキル、低級アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルフェニル、低級アルキニルフェニル、低級アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、低級アルケニル−シアノ、又は場合によりハロゲンで置換されたフェニルであり、
Ｒ3は、低級アルキル、又は
場合により低級アルキル、低級アルコキシ若しくはハロゲンで置換された、フェニルであるか、あるいは
場合により低級アルキル、−Ｓ−低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（＝ＣＨ2）−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ2）n−ハロゲン、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、シアノ、ＣＨＦ2若しくはＣＨ2Ｆで置換された、チエン−２−イル又はフル−２−イルであるか、あるいは
２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−６−イル、
ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル、
イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、
−Ｃ（＝ＣＨ2）Ｏ−低級アルキル、
４，５−ジヒドロフラン−２−イル、
５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル、
オキサゾール−２−イル、
ベンゾフラニル、
ピラジン−２−イル、
−Ｏ−（ＣＨ2）n−フェニル、
場合により低級アルキルで置換された、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ピリジル、
−Ｓ−（ＣＨ2）n−ピリジル、又は
場合により低級アルキル若しくはハロゲンで置換された、ピラゾール−１−イルであり、
Ｒ4／Ｒ5は、互いに独立して、水素、場合によりハロゲン若しくは−ＣＨ2Ｎ（Ｒ）（ＣＨ2）n−低級アルキルで置換された、−（ＣＯ）−（ＣＨ2）n−フェニルであるか、又は場合により低級アルコキシ若しくは−Ｃ（Ｏ）−フェニルで置換された、フェニルであり：
Ｒは、水素若しくは低級アルキルであるか；あるいは
Ａ及びＲ2は、二つの炭素原子と一緒に、
【０００６】
【化９】
0004064671.tif 000004
【０００７】
であってもよく、
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
ｍは、１又は２である〕
で示される化合物の使用、及び薬学的に許容され得るその塩に関する。
【０００８】
式Ｉの多数の化合物が、公知であり、下記の文書に記載されている：
−Tetrahedron Let., (1969), 247-250〔中間体として使用〕；
−Journal fuer Prakt. Chemie, 320, (1978), 576-584〔合成〕；
−Synthesis, (1983), 402-404〔中間体として使用〕；
−Journ. of Heterocycl. Chem., 24, (1987), 1305-1307〔合成〕；
−Heterocycles, 36, (1993), 2281-2290〔エイズ治療に使用〕；
−EP 806418〔ロタウイルス疾患及び急性胃腸炎の治療に使用〕；
−JP 08134044〔抗ウイルス剤として使用〕；及び
−DE 24 59 629〔血圧降下剤及び鎮痛剤として使用〕。
【０００９】
ここで、驚くべきことに、一般式Ｉの化合物は、アデノシン受容体リガンドであり、そのため、これらの化合物は、アデノシン系の調節に基づいて、疾患の処置に役立つことが見出された。
【００１０】
アデノシンは、特定の細胞表面受容体と作用し合うことによって、広い範囲の生理学的機能を調節する。薬物標的としてのアデノシン受容体の潜在的可能性は、1982年に最初に論評された。アデノシンは、生体活性を有するヌクレオチドである、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）、アデノシン一リン酸（ＡＭＰ）及び環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）に、構造的にも、代謝的にも；生化学的メチル化剤であるＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニン（ＳＡＭ）に；補酵素であるＮＡＤ、ＦＡＤ及び補酵素Ａに、構造的に；そしてＲＮＡに関連している。アデノシンと、これらの関連化合物とは、まとまって、細胞代謝の多くの態様の調節に、また中枢神経系の異なる活性の調節に重要である。
【００１１】
アデノシンに対する受容体は、Ｇタンパク質共役型受容体のファミリーに属する、Ａ1、Ａ2A、Ａ2B及びＡ3受容体として分類されている。アデノシンによるアデノシン受容体の活性化は、シグナル導入機序を起動する。これらの機序は、受容体関連Ｇタンパク質に依存する。アデノシン受容体サブタイプの各々は、伝統的には、ｃＡＭＰを第二メッセンジャーとして利用する、アデニル酸シクラーゼエフェクター系によって特徴付けられている。Ａ1及びＡ3受容体は、Ｇiタンパク質と共役し、アデニル酸シクラーゼを阻害して、細胞ｃＡＭＰレベルの低下へと導くが、Ａ2A及びＡ2B受容体は、Ｇsタンパク質と共役し、アデニル酸シクラーゼを活性化して、細胞ｃＡＭＰレベルの上昇へと導く。Ａ1受容体系は、ホスホリパーゼＣの活性化、及びカリウムとカルシウム双方のイオンチャンネルの調整を包含することが知られている。Ａ3サブタイプは、アデニル酸シクラーゼとのその関連に加えて、ホスホリパーゼＣを刺激し、そうして、カルシウムイオンチャンネルを活性化する。
【００１２】
Ａ1受容体（３２６〜３２８アミノ酸）は、様々な種（イヌ科、ヒト、ラット、イヌ、ニワトリ、ウシ、モルモット）から、哺乳動物間の９０〜９５％の配列同一性を有してクローニングされている。Ａ2A受容体（４０９〜４１２アミノ酸）は、イヌ科、ラット、ヒト、モルモット及びマウスからクローニングされている。Ａ2B受容体（３３２アミノ酸）は、ヒト及びマウスから、ヒトＡ2BとヒトＡ1及びＡ2A受容体との４５％の相同性を有してクローニングされている。Ａ3受容体（３１７〜３２０アミノ酸）は、ヒト、ラット、イヌ、ウサギ及びヒツジからクローニングされている。
【００１３】
Ａ1及びＡ2A受容体サブタイプは、エネルギー供給のアデノシンによる調節に、相補的な役割を果たすことが提唱されている。ＡＴＰの代謝産物であるアデノシンは、細胞から拡散し、アデノシン受容体を活性化するよう局所的に作用して、酸素需要を低下させるか（Ａ1）、又は酸素供給を増大させ（Ａ2A）、そうして、組織内のエネルギーの供給対需要の均衡を回復する。両サブタイプの作用は、組織が利用できる酸素の量を増加させること、及び酸素の短期的不均衡によって生じる損傷から細胞を保護することである。内在アデノシンの重要な機能の一つは、低酸素症、虚血症、低血圧及び発作の活動のような外傷の際の損傷を防ぐことである。
【００１４】
さらに、ラットＡ3受容体を発現する肥満細胞との、アデノシン受容体アゴニストの結合は、イノシトール三リン酸及び細胞内カルシウム濃度の増大につながり、それが、炎症性メジエーターの抗原誘導性分泌を強化することが知られている。そのため、Ａ3受容体は、喘息発作その他のアレルギー性応答の仲介に役割を果たす。
【００１５】
アデノシンは、生理学的脳機能の多くの態様の根底にある分子的機序の調整に、中心的阻害効果を仲介することによって包括的重要性を有する、ニューロモジュレーターでもある。神経伝達物質の放出の増大は、低酸素症、虚血症及び発作のような外傷の後に生じる。これらの神経伝達物質は、究極的には、脳の損傷、又は個体の死を生じる、神経変性及び神経死の原因となる。したがって、アデノシンの中枢阻害効果を模倣するアデノシンＡ1アゴニストは、神経保護剤として役立ち得る。アデノシンは、興奮性ニューロンからのグルタミン酸放出を阻害し、ニューロンの発射を阻害する、内因性けいれん剤として提唱されている。そのため、アデノシンアゴニストは、抗てんかん剤として利用し得る。アデノシンアンタゴニストは、ＣＮＳの活動を刺激し、認識エンハンサーとして効果的であることが判明している。選択的Ａ2Aアゴニストは、痴呆の様々な形態、たとえばアルツハイマー病の治療に、潜在的治療能力を有し、神経保護剤として役立つ。アデノシンＡ2A受容体アンタゴニストは、中枢シナプス末端からのドーパミンの放出を阻害し、運動活性を低下させ、結果的にパーキンソン的症状を改善する。アデノシンの中心的活性は、鎮静、催眠、精神分裂病、不安、疼痛、呼吸、抑うつ及び物質乱用の根底にある分子的機序にも関係している。そのため、アデノシン受容体に作用する薬物は、鎮静剤、筋弛緩剤、抗精神病薬、抗不安薬、鎮痛剤、呼吸刺激剤及び抗うつ剤としての潜在的治療能力を有する。
【００１６】
心血管系におけるアデノシンの重要な役割は、心臓保護剤としてである。内因性アデノシンのレベルは、虚血症及び低酸素症に応答して上昇し、外傷の際、及びその後の心組織を保護する（事前調整）。したがって、アデノシンアゴニストは、心臓保護剤としての潜在的能力を有する。
【００１７】
アデノシンは、レニン放出、糸球体濾過速度、及び腎血流量を包含する、腎機能の多くの態様を調節する。アデノシンの腎臓に対する効果を打ち消す化合物は、腎保護剤としての潜在的能力を有する。さらに、アデノシンＡ3及び／又はＡ2Bアンタゴニストは、喘息その他のアレルギー応答の治療に役立ち得る。
【００１８】
数多くの文書、たとえば下記の刊行物が、アデノシン受容体に関する最新の知識を記載している：
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 619-641、
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 707-719、
J. Med. Chem., (1998), 41, 2835-2845、
J. Med. Chem., (1998), 41, 3186-3201、
J. Med. Chem., (1998), 41, 2126-2133、
J. Med. Chem., (1999), 42, 706-721、
J. Med. Chem., (1996), 39, 1164-1171、又は
Arch. Pharm. Med. Chem., (1999), 332, 39-41。
【００１９】
本発明の目的は、式Ｉの化合物、及び薬学的に許容され得るその塩の、アデノシン系の調節に基づく疾病、たとえば、アルツハイマー病、パーキンソン病、神経保護、精神分裂病、不安、疼痛、呼吸欠失、うつ病、喘息、アレルギー性応答、低酸素症、虚血症、発作及び物質乱用の制御又は予防における使用である。さらに、本発明の化合物は、鎮静剤、筋弛緩剤、抗精神病剤、抗てんかん剤、抗けいれん剤及び心臓保護剤として役立ち得る。本発明による最も好適な適応症は、Ａ2A受容体アンタゴニスト活性を基盤とし、中枢神経系の障害を包含するそれ、たとえば、ある種の抑うつ性障害、神経保護及びパーキンソン病の治療又は予防を包含するそれである。本発明は、本特許出願自体に開示される新規化合物、たとえば下記に具体的に述べられるそれにも関する。さらに、本発明の目的は、式Ｉによる化合物に基づく医薬、及びその製造である。
【００２０】
本明細書に用いられる限りで、用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する、飽和された直鎖又は分枝鎖アルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、tert−ブチルなどを意味する。好適な低級アルキル基は、１、２、３又は４個の炭素原子を有する基である。
【００２１】
本明細書に用いられる限りで、用語「低級アルケニル」及び「低級アルキニル」は、２〜６個の炭素原子を有する、不飽和の直鎖又は分枝鎖アルキル基、たとえば、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、ｉ−ブチレン、２−ブチレン、tert−ブチレンなど、又はエチニレン、プロピニレン、ブチニレンなどを意味する。好適な低級アルキル基は、２、３又は４個の炭素原子を有する基である。
【００２２】
用語「シクロアルキル」は、３、４、５又は６個の炭素原子を有する、飽和された炭素環の基を意味する。
【００２３】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。
【００２４】
用語「低級アルコキシ」は、アルキル基が、上に定義されたとおりであり、かつ酸素原子を介して結合されている基である。
【００２５】
用語「アリール」は、好ましくは、場合によりハロゲンで置換された、単環式芳香環、たとえばフェニルを意味する。
【００２６】
用語「薬学的に許容され得る酸付加塩」は、無機及び有機酸、たとえば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩を包含する。
【００２７】
本発明の化合物のうち、好適化合物は、Ｒ4及びＲ5が、ともに水素であり、Ｒ2が、シアノである式Ｉの化合物、特に式II、III及びIVの化合物を包含する。
【００２８】
【化１０】
0004064671.tif 000005
【００２９】
Ａ2A受容体に対する選択的活性を示す、例示的な好適化合物は、Ａが−ＮＨ−である式IIの化合物、たとえば、下記の化合物である：
２−アミノ−４−ベンジルアミノ−６−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（３−フェニル−プロピルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−〔２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ〕−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（２−フェニルアミノ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ〕−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（２−フェニルアミノ−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（２−フェノキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−ベンジルアミノ−６−（５−メチル−フラン−２−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
６−フラン−２−イル−５−ニトロ−Ｎ４−（３−フェニル−プロピル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（２−メチル−ベンジルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（３−メチル−ベンジルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（４−メチル−ベンジルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（３−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−〔（キノリン−２−イル−メチル）−アミノ〕−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−〔（ナフタレン−２−イル−メチル）−アミノ〕−ピリミジン−５−カルボニトリル、
（ＲＳ）−２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−〔（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イルメチル）−アミノ〕−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（２−フェニルスルファニル−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（２−アミノ−ベンジルアミノ）−６−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（４−アミノ−ベンジルアミノ）−６−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（４−ジメチルアミノ−ベンジルアミノ）−６−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−〔２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−エチルアミノ〕−６−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（４−ブロモ−ベンジルアミノ）−６−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−〔２−（ピリジン−２−イルアミノ）−エチルアミノ〕−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−〔（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ〕−６−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（３，４−ジメチル−ベンジルアミノ）−６−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−〔（４−メチル−ピリジン−２−イル−メチル）−アミノ〕−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（２−ブロモ−ベンジルアミノ）−６−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（２−クロロ−ベンジルアミノ）−６−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−〔（５−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ〕−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−〔（イソキノリン−３−イル−メチル）−アミノ〕−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−〔（３−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ〕−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（４−ビニル−ベンジルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（４−エチル−ベンジルアミノ）−６−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−〔（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル−メチル）−アミノ〕−６−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−〔（３，５−ジメチル−ピリジン−２−イル−メチル）−アミノ〕−６−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（４，５−ジヒドロ−フラン−２−イル）−６−〔（４−メチル−ピリジン−２−イル−メチル）−アミノ〕−ピリミジン−５−カルボニトリル、又は
２−アミノ−４−（２−ブロモ−ベンジルアミノ）−６−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル。
【００３０】
Ａ2A受容体に対する選択的活性を示す、例示的な好適化合物は、Ａが−Ｓ−である式IIの化合物、たとえば、下記の化合物である：
２−アミノ−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１，４〕ジオキシン−６−イル）−６−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−ベンジルスルファニル−６−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−ブチルスルファニル−６−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−エチルスルファニル−６−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フェニル−６−（３−フェニル−プロピルスルファニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−フェネチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（３−フェニル−プロピルスルファニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（ピリジン−２−イル−メチルスルファニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エチルスルファニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（２−ピリジン−２−イル−エチルスルファニル）−６−チオフェン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（４−メチル−フラン−２−イル）−６−（２−ピリジン−２−イル−エチルスルファニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（５−クロロ−フラン−２−イル）−６−（２−ピリジン−２−イル−エチルスルファニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−６−（２−ピリジン−２−イル−エチルスルファニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（４−ブロモ−フラン−２−イル）−６−（２−ピリジン−２−イル−エチルスルファニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（５−シアノメチル−フラン−２−イル）−６−（２−ピリジン−２−イル−エチルスルファニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（４−シアノ−フラン−２−イル）−６−（２−ピリジン−２−イル−エチルスルファニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、又は
２−アミノ−４−（５−ジフルオロメチル−フラン−２−イル）−６−（２−ピリジン−２−イル−エチルスルファニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル。
【００３１】
Ａ2A受容体に対する選択的活性を示す、例示的な好適化合物は、さらに、Ａが−Ｏ−である式IIの化合物、たとえば、下記の化合物である：
２−アミノ−４−エトキシ−６−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−ベンジルオキシ−６−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−フェネチルオキシ−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（３−フェニル−プロポキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−シクロヘキシルオキシ−６−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−イソプロポキシ−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（ピリジン−２−イル−メトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フェネチルオキシ−６−フェニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フェニル−６−（ピリジン−２−イル−メトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（ピリジン−２−イル−メトキシ）−６−チオフェン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（ピリジン−３−イル−メトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（６−メチル−ピリジン−２−イル−メトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（５−メチル−フラン−２−イル）−６−（６−メチル−ピリジン−２−イル−メトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（５−メチル−フラン−２−イル）−６−（ピリジン−２−イル−メトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（３−フェニル−アリルオキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（ナフタレン−２−イル−メトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（３−メチル−ピリジン−２−イル−メトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（５−メチル−ピリジン−２−イル−メトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（イソキノリン−３−イル−メトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（４−メチル−ピリジン−２−イル−メトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（６−メチル−ピリジン−３−イル−メトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（３，５−ジメチル−ピリジン−２−イル−メトキシ）−６−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（３−フルオロ−フェニル）−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（４−メチル−フラン−２−イル）−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（５−メチル−フラン−２−イル）−６−（３−メチル−ピリジン−２−イル−メトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（３，５−ジメチル−ピリジン−２−イル−メトキシ）−６−（５−メチル−フラン−２−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−６−（５−メチル−ピリジン−２−イル−メトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−６−（３−メチル−ピリジン−２−イル−メトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（５−クロロ−フラン−２−イル）−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（５−クロロ−フラン−２−イル）−６−（３，５−ジメチル−ピリジン−２−イル−メトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（５−クロロ−フラン−２−イル）−６−（３−メチル−ピリジン−２−イル−メトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（５−クロロ−フラン−２−イル）−６−（５−メチル−ピリジン−２−イル−メトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（４−ブロモ−フラン−２−イル）−６−（５−メチル−ピリジン−２−イル−メトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−４−（４−ブロモ−フラン−２−イル）−６−（３，５−ジメチル−ピリジン−２−イル−メトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、又は
２−アミノ−４−（４−ブロモ−フラン−２−イル）−６−（３−メチル−ピリジン−２−イル−メトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル。
【００３２】
好ましいのは、さらに、Ａ2A受容体に対する選択的活性を示す、Ａが結合である式IIの化合物、たとえば、下記の化合物である：
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−アミノ−６−フラン−２−イル−ピリミジン−４，５−ジカルボニトリル、
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−フェニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、
（Ｅ）−２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−スチリル−ピリミジン−５−カルボニトリル、又は
２−アミノ−４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル。
【００３３】
Ａ2A受容体に対する選択的活性を示す、例示的な好適化合物は、Ａが−ＮＨ−、−Ｏ−又は−Ｓ−である式IIIの化合物、たとえば、下記の化合物である：
６−アミノ−２−フラン−２−イル−４−（ピリジン−２−イル−メトキシ）−ニコチノニトリル、
６−アミノ−２−フラン−２−イル−４−（２−ピリジン−２−イル−エチルスルファニル）−ニコチノニトリル、
６−アミノ−２−フラン−２−イル−４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ニコチノニトリル、
６−アミノ−２−フラン−２−イル−４−〔（キノリン−２−イル−メチル）−アミノ〕−ニコチノニトリル、
６−アミノ−２−フラン−２−イル−４−〔（ピリジン−２−イル−メチル）−アミノ〕−ニコチノニトリル、
６−アミノ−２−フラン−２−イル−４−〔（ピリジン−２−イル−メチル）−アミノ〕−ニコチノニトリル、
６−アミノ−２−フラン−２−イル−４−〔（５−メチル−ピリジン−２−イル−メチル）−アミノ〕−ニコチノニトリル、
６−アミノ−２−フラン−２−イル−４−（３−メチル−ピリジン−２−イル−メトキシ）−ニコチノニトリル、又は
６−アミノ−２−フラン−２−イル−４−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ニコチノニトリル。
【００３４】
好ましいのは、さらに、Ａ2A受容体に対する選択的活性を示す、Ｘ及びＹが、窒素であり、Ａが、−Ｏ−、−ＮＨ−又は−Ｓ−であり、Ｒ2が、ハロゲン又はニトロである、式Ｉの化合物、たとえば、下記の化合物である：
５−ブロモ−４−フラン−２−イル−６−（ピリジン−２−イル−メトキシ）−ピリミジン−２−イル−アミン、
５−ブロモ−６−フラン−２−イル−Ｎ４−（３−フェニル−プロピル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−ブロモ−４−フラン−２−イル−６−（３−フェニル−プロポキシ）−ピリミジン−２−イル−アミン、
４−フラン−２−イル−５−ヨード−６−（３−フェニル−プロポキシ）−ピリミジン−２−イル−アミン、
５−ブロモ−４−フラン−２−イル−６−フェネチルスルファニル−ピリミジン−２−イル−アミン、
５−ブロモ−４−フラン−２−イル−６−（３−フェニル−アリルオキシ）−ピリミジン−２−イル−アミン、
４−ベンジルオキシ−６−フラン−２−イル−５−ニトロ−ピリミジン−２−イルアミン、
５−クロロ−６−フラン−２−イル−Ｎ４−（３−フェニル−プロピル）−ピリミジン−２，４−ジアミン、
５−クロロ−４−フラン−２−イル−６−（３−フェニル−プロポキシ）−ピリミジン−２−イル−アミン、
５−クロロ−４−フラン−２−イル−６−フェネチルオキシ−ピリミジン−２−イル−アミン、
４−ベンジルスルファニル−５−クロロ−６−フラン−２−イル−ピリミジン−２−イル−アミン、
４−フラン−２−イル−５−ヨード−６−（２−ピリジン−２−イル−エチルスルファニル）−ピリミジン−２−イル−アミン、
５−ブロモ−４−フラン−２−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エチルスルファニル）−ピリミジン−２−イル−アミン、又は
５−クロロ−４−フラン−２−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エチルスルファニル）−ピリミジン−２−イル−アミン。
【００３５】
さらに好ましいのは、Ａ2A受容体に対する選択的活性を示す、Ｘが、＝Ｃ（シアノ）−であり、Ｙが、−Ｎ＝であり、Ａが、−Ｓ−であり、Ｒ2が、−ＣＮである式Ｉの化合物、たとえば、下記の化合物である：
２−アミノ−６−ベンジルスルファニル−４−チオフェン−２−イル−ピリジン−３，５−ジカルボニトリル。
【００３６】
Ａ2A受容体に対する選択的活性を示す、例示的な好適化合物は、Ｘ及びＹが、窒素であり、Ａが、−Ｓ−であり、Ｒ2が、シアノであり、Ｒ5が、−Ｃ（Ｏ）−フェニルである式Ｉの化合物、たとえば、下記の化合物である：
Ｎ−〔５−シアノ−４−フラン−２−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エチルスルファニル）−ピリミジン−２−イル〕−ベンズアミド。
【００３７】
式Ｉの化合物は、次のスキーム１〜２０に従って調製することができる：
【００３８】
式Ｉ（式中、Ａは、窒素、酸素、又は硫黄であり、Ｘ及びＹは、窒素であり、Ｒ2は、水素、アルキル、又はアリールであり、Ｒ3は、フェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、シアノ、ＣＨＦ2、又はＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、又はピラジン−２−イルである）の化合物の調製
【００３９】
式Ｉ（式中、Ａは、上述の定義を有する）の化合物の１つの調製方法は、式（５）の中間体からのものであり、その中間体の調製は、以下の反応スキームＩに示される。
【００４０】
【化１１】
0004064671.tif 000006
【００４１】
（式中、Ａは、窒素、酸素、又は硫黄であり、Ｒ1は、上記と同義であり、Ｒ2は、水素、アルキル、又はアリールであり、Ｒ3は、フェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、シアノ、ＣＨＦ2、又はＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、又はピラジン−２−イルであり、Ｒ4及びＲ5は、水素又は低級アルキルである）
【００４２】
式（２）の化合物の調製
【００４３】
出発する式（１）のケトンは、例えばFluka Chemie AGから商業的に得ても、或いは当該技術分野で周知の方法により調製してもよい。
【００４４】
式（２）の化合物を調製するために、式（１）のケトンを、極性非プロトン性溶媒、好ましくはジメチルスルホキシド中、連続的に強度の非水性塩基、好ましくは水素化ナトリウム、及び二硫化炭素で、室温で約１〜２時間、好ましくは２時間処理し、その後ヨウ化メチルで室温で約２〜１６時間、好ましくは１６時間処理する。式（２）の生成物は、従来法で単離し、好ましくは更に精製することなく次の工程で反応させる。しかし、式（２）の生成物は、クロマトグラフィー又は再結晶により更に精製してもよい。
【００４５】
式（４）の化合物の調製
【００４６】
式（３）のグアニジン化合物又は置換されたグアニジン化合物の無機酸付加塩は、市販のものであっても、或いは当該技術分野で周知の方法により調製してもよい。
【００４７】
式（４）の化合物は、式（２）の化合物を、塩基、好ましくは水素化ナトリウムを含有する極性非プロトン性溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中、わずかに過剰の式（３）のグアニジン化合物で、還流下１８〜９６時間、好ましくは９０時間処理することにより調製する。式（４）の生成物は、従来法で単離し、好ましくは更に精製することなく次の工程で反応させる。しかし、式（４）の生成物は、クロマトグラフィー又は再結晶により更に精製してもよい。
【００４８】
式（５）の化合物の調製
【００４９】
式（４）のメチルスルファニル−ピリミジン誘導体は、式（４）の化合物を、不活性有機溶媒、好ましくはジクロロメタン中、酸化剤、好ましくは３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）オキサジリジンと室温で反応させることにより、対応する式（５）のメタンスルフィニル−ピリミジン誘導体に変換してもよい。式（５）の生成物は、従来法で単離し、好ましくは更に精製することなく次の工程で反応させる。しかし、式（５）の生成物は、クロマトグラフィー又は再結晶により更に精製してもよい。
【００５０】
式Ｉ（式中、Ａは、窒素、酸素、又は硫黄であり、Ｘ及びＹは、窒素であり、Ｒ2は、水素、アルキル、又はアリールであり、Ｒ3は、フェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、シアノ、ＣＨＦ2、又はＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、又はピラジン−２−イルである）の化合物の調製
【００５１】
式Ｉ（式中、Ａは、上述の定義を有する）の化合物の１つの調製方法は、式（５）の化合物の、適切な式（６）の求核性化合物での処理によるもので、その式（６）の化合物は、市販のものであっても、或いは当該技術分野で周知の方法により調製してもよく、そして：各使用の際には非求核性塩基、好ましくは１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（１，５−５）と共に用いる第１級若しくは第２級脂肪族アルコール又は芳香族アルコール；各使用の際には非求核性塩基、好ましくは１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（１，５−５）（ＤＢＵ）と共に用いる第１級若しくは第２級脂肪族チオール又は芳香族チオール；好ましくは添加する塩基が無く過剰に用いる第１級又は第２級脂肪族アミン；非求核性塩基、好ましくは１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（１，５−５）と共に用いる第１級又は第２級脂肪族アミンの塩酸塩などの無機塩；好ましくは過剰に用いる第１級若しくは第２級脂肪族アルコール又は芳香族アルコールのアルカリ金属アルコラート、好ましくはナトリウム又はカリウムアルコラート；或いは好ましくは過剰に用いる第１級若しくは第２級脂肪族チオール又は芳香族チオールのアルカリ金属チオラート、好ましくはナトリウム又はカリウムチオラート；から選択してもよい。これらの反応は、アセトニトリルなどの非プロトン性極性溶媒中、或いはジオキサン、テトラヒドロフラン、又は１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル溶媒、好ましくは１，２−ジメトキシエタン中、室温から溶媒の還流温度の間の温度、好ましくは約８０℃で１８〜４８時間、好ましくは４８時間実施してもよい。式Ｉ（式中、Ａは、窒素、酸素、又は硫黄であり、Ｘ及びＹは、窒素であり、Ｒ2は、水素、アルキル、又はアリールであり、Ｒ3は、フェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、シアノ、ＣＨＦ2、又はＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、又はピラジン−２−イルである）の生成物は、従来法で単離し、好ましくはクロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【００５２】
式Ｉ（式中、Ａは、窒素、酸素、又は硫黄であり、Ｘ及びＹは、窒素であり、Ｒ2は、アルキルであり、Ｒ3は、フェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、シアノ、ＣＨＦ2、又はＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、又はピラジン−２−イルである）の化合物の別の調製
【００５３】
式Ｉ（式中、Ａは、上述の定義を有する）の化合物の別の調製方法は、式（１１）の中間体からのものであり、その中間体の調製は、以下の反応スキームIIに示される。
【００５４】
【化１２】
0004064671.tif 000007
【００５５】
（式中、Ａは、窒素、酸素、又は硫黄であり、Ｒ1は、上記と同義であり、Ｒ2は、アルキルであり、Ｒ3は、フェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、シアノ、ＣＨＦ2、又はＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、又はピラジン−２−イルであり、Ｒ4及びＲ5は、水素又は低級アルキルであり、Ｒは、低級アルキルである）
【００５６】
式（９）の化合物の調製
【００５７】
出発する式（７）のβ−ケトエステル及び式（８）のハロゲン化アルキルは、例えばFluka Chemie AGから商業的に得ても、或いは当該技術分野で周知の方法により調製してもよい。
【００５８】
式（９）の化合物を調製するために、式（７）のβ−ケトエステルを、エーテル溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、又は１，２−ジメトキシエタン、好ましくはテトラヒドロフラン）中、強度の非水性塩基、好ましくはリチウムヘキサメチルジシラジドと、−７８℃の温度で約３０〜６０分間、好ましくは３０分間反応させ、その後わずかに過剰の式（８）のハロゲン化アルキル、好ましくは臭化アルキルを添加して、その混合物を約１２〜１６時間かけて徐々に室温に加温する。式（９）の生成物は、従来法で単離し、好ましくはクロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【００５９】
式（１０）の化合物の調製
【００６０】
式（３）のグアニジン化合物又は置換されたグアニジン化合物の炭酸塩は、市販のものであっても、或いは当該技術分野で周知の方法により調製してもよい。
【００６１】
式（１０）の化合物は、式（９）の化合物を、極性溶媒、好ましくはエタノール中、式（３）の炭酸グアニジン化合物で、還流下１〜１８時間、好ましくは１６時間処理することにより調製する。式（１０）の生成物は、従来法で単離し、好ましくは更に精製することなく次の工程で反応させる。しかし、式（１０）の生成物は、クロマトグラフィー又は再結晶により更に精製してもよい。
【００６２】
式（１１）の化合物の調製
【００６３】
式（１０）の化合物は、有機溶媒、好ましくはジクロロメタン中、アルカンスルホン酸無水物、好ましくは無水トリフルオロメタンスルホン酸、及び過剰の非求核性塩基、好ましくは２，６−ジ−tert−ブチルピリジンと、０℃〜室温の温度で約１６時間反応させる。式（１１）の生成物は、従来法で単離し、好ましくはクロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【００６４】
式Ｉ（式中、Ａは、窒素、酸素、又は硫黄であり、Ｘ及びＹは、窒素であり、Ｒ2は、アルキルであり、Ｒ3は、フェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、シアノ、ＣＨＦ2、又はＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、又はピラジン−２−イルである）の化合物の調製
【００６５】
式（１１）の化合物を、適切な式（６）の求核性化合物と反応させるが、その式（６）の化合物は、市販のものであっても、或いは当該技術分野で周知の方法により調製してもよく、そして：各使用の際には非求核性塩基、好ましくは１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（１，５−５）と共に用いる第１級若しくは第２級脂肪族アルコール又は芳香族アルコール；各使用の際には非求核性塩基、好ましくは１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（１，５−５）（ＤＢＵ）と共に用いる第１級若しくは第２級脂肪族チオール又は芳香族チオール；好ましくは添加する塩基が無く過剰に用いる第１級又は第２級脂肪族アミン；非求核性塩基、好ましくは１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（１，５−５）と共に用いる第１級又は第２級脂肪族アミンの塩酸塩などの無機塩；好ましくは過剰に用いる第１級若しくは第２級脂肪族アルコール又は芳香族アルコールのアルカリ金属アルコラート、好ましくはナトリウム又はカリウムアルコラート；或いは好ましくは過剰に用いる第１級若しくは第２級脂肪族チオール又は芳香族チオールのアルカリ金属チオラート、好ましくはナトリウム又はカリウムチオラート；から選択してもよい。これらの反応は、アセトニトリルなどの非プロトン性極性溶媒中、或いはジオキサン、テトラヒドロフラン、又は１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル溶媒、好ましくは１，２−ジメトキシエタン中、室温以上、好ましくは溶媒の還流温度で１〜１８時間、好ましくは１６時間実施してもよい。式Ｉ（式中、Ａは、上述の定義を有する）の生成物は、従来法で単離し、好ましくはクロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【００６６】
式Ｉ（式中、Ａは、窒素、酸素、又は硫黄であり、Ｘ及びＹは、窒素であり、Ｒ2は、水素であり、Ｒ3は、低級アルキル、フェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、シアノ、ＣＨＦ2、又はＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、又はピラジン−２−イルである）の化合物の別の調製
【００６７】
式Ｉ（式中、Ａは、上述の定義を有する）の化合物の別の調製方法は、式（１２）、式（１３）、式（１４）又は式（１５）の中間体からのものであり、その中間体の調製は、以下の反応スキームIIIに示される。
【００６８】
【化１３】
0004064671.tif 000008
【００６９】
（式中、Ａは、窒素、酸素、又は硫黄であり、Ｒ1は、上記と同義であり、Ｒ3は、低級アルキル、フェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、シアノ、ＣＨＦ2、又はＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、又はピラジン−２−イルであり、Ｒ4及びＲ5は、水素又は低級アルキルであり、Ｒは、低級アルキルである）
【００７０】
式（１２）の化合物の調製
【００７１】
出発する式（７）のβ−ケトエステル、及び式（３）のグアニジン化合物又は置換されたグアニジン化合物の炭酸塩は、例えばFluka Chemie AGから商業的に得ても、或いは当該技術で周知の方法により調製してもよい。
【００７２】
式（１２）の化合物は、式（７）の化合物を、極性溶媒、好ましくはエタノール中、式（３）の炭酸グアニジン化合物で、還流下１〜１８時間、好ましくは１６時間処理することにより調製する。式（１２）の生成物は、従来法で単離し、好ましくは更に精製することなく次の工程で反応させる。しかし、式（１２）の生成物は、クロマトグラフィー又は再結晶により更に精製してもよい。
【００７３】
式Ｉ（式中、Ａは、酸素であり、Ｘ及びＹは、窒素であり、Ｒ2は、水素であり、Ｒ3は、低級アルキル、フェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、シアノ、ＣＨＦ2、又はＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、又はピラジン−２−イルである）の化合物の調製
【００７４】
式（１２）の化合物を、第１級又は第２級脂肪族ハロゲン化物などの適切な式（８）のハロゲン化アルキル、好ましくは脂肪族臭化物又は臭化ベンジル（benzylic bromide）の過剰量と反応させるが、その式（８）のハロゲン化アルキルは、市販のものであっても、或いは当該技術分野で周知の方法により調製してもよい。その反応は、過剰の塩基、好ましくは炭酸セシウムの存在下、極性溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中、室温以上、好ましくは約１００℃で１〜１８時間、好ましくは１６時間実施する。式Ｉ（式中、Ａは、酸素であり、Ｘ及びＹは、窒素であり、Ｒ2は、水素であり、Ｒ3は、低級アルキル、フェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、シアノ、ＣＨＦ2、又はＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、又はピラジン−２−イルである）の生成物は、従来法で単離し、好ましくはクロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【００７５】
式（１３）の化合物の調製
【００７６】
式（１２）の化合物を、好ましくは溶媒の非存在下、塩素化剤、好ましくはオキシ塩化リンと反応させる。その反応は、還流温度で約１〜３時間、好ましくは約１．５時間実施する。式（１３）の生成物は、従来法で単離し、好ましくはクロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【００７７】
式Ｉ（式中、Ａは、窒素、酸素、又は硫黄であり、Ｘ及びＹは、窒素であり、Ｒ2は、水素であり、Ｒ3は、低級アルキル、フェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、シアノ、ＣＨＦ2、又はＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、又はピラジン−２−イルである）の化合物の調製
【００７８】
式（１３）の化合物を、適切な式（６）の求核性化合物と反応させるが、その式（６）の化合物は、市販のものであっても、或いは当該技術分野で周知の方法により調製してもよく、そして：各使用の際には非求核性塩基、好ましくは１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（１，５−５）と共に用いる第１級若しくは第２級脂肪族アルコール又は芳香族アルコール；各使用の際には非求核性塩基、好ましくは１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（１，５−５）（ＤＢＵ）と共に用いる第１級若しくは第２級脂肪族チオール又は芳香族チオール；好ましくは添加する塩基が無く過剰に用いる第１級又は第２級脂肪族アミン；非求核性塩基、好ましくは１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（１，５−５）と共に用いる第１級又は第２級脂肪族アミンの塩酸塩などの無機塩；好ましくは過剰に用いる第１級若しくは第２級脂肪族アルコール又は芳香族アルコールのアルカリ金属アルコラート、好ましくはナトリウム又はカリウムアルコラート；或いは好ましくは過剰に用いる第１級若しくは第２級脂肪族チオール又は芳香族チオールのアルカリ金属チオラート、好ましくはナトリウム又はカリウムチオラート；から選択してもよい。これらの反応は、アセトニトリルなどの非プロトン性極性溶媒中、或いはジオキサン、テトラヒドロフラン、又は１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル溶媒、好ましくは１，２−ジメトキシエタン中、室温以上、好ましくは溶媒の還流温度で１〜１８時間、好ましくは１８時間実施してもよい。式Ｉ（式中、Ａは、窒素、酸素、又は硫黄であり、Ｘ及びＹは、窒素であり、Ｒ2は、水素であり、Ｒ3は、低級アルキル、フェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、シアノ、ＣＨＦ2、又はＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、又はピラジン−２−イルである）の生成物は、従来法で単離し、好ましくはクロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【００７９】
式（１４）の化合物の調製
【００８０】
式（１２）の化合物を、有機溶媒、好ましくはジクロロメタン中、アルカンスルホン酸無水物、好ましくは無水トリフルオロメタンスルホン酸及び過剰の非求核性塩基、好ましくは２，６−ジ−tert−ブチルピリジンと、０℃〜室温の温度で約１６時間反応させる。式（１４）の生成物は、従来法で単離し、好ましくはクロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【００８１】
式Ｉ（式中、Ａは、窒素、酸素、又は硫黄であり、Ｘ及びＹは、窒素であり、Ｒ2は、水素であり、Ｒ3は、低級アルキル、フェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、シアノ、ＣＨＦ2、又はＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、又はピラジン−２−イルである）の化合物の調製
【００８２】
式（１４）の化合物を、適切な式（６）の求核性化合物と反応させるが、その式（６）の化合物は、市販のものであっても、或いは当該技術分野で周知の方法により調製してもよく、そして：各使用の際には非求核性塩基、好ましくは１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（１，５−５）と共に用いる第１級若しくは第２級脂肪族アルコール又は芳香族アルコール；各使用の際には非求核性塩基、好ましくは１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（１，５−５）（ＤＢＵ）と共に用いる第１級若しくは第２級脂肪族チオール又は芳香族チオール；好ましくは塩基を添加せず、過剰に用いる第１級又は第２級脂肪族アミン；非求核性塩基、好ましくは１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（１，５−５）と共に用いる第１級又は第２級脂肪族アミンの塩酸塩などの無機塩；好ましくは過剰に用いる第１級若しくは第２級脂肪族アルコール又は芳香族アルコールのアルカリ金属アルコラート、好ましくはナトリウム又はカリウムアルコラート；或いは好ましくは過剰に用いる第１級若しくは第２級脂肪族チオール又は芳香族チオールのアルカリ金属チオラート、好ましくはナトリウム又はカリウムチオラート；から選択してもよい。これらの反応は、アセトニトリルなどの非プロトン性極性溶媒中、或いはジオキサン、テトラヒドロフラン、又は１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル溶媒、好ましくは１，２−ジメトキシエタン中、室温以上、好ましくは溶媒の還流温度で１〜１８時間、好ましくは１８時間実施してもよい。式Ｉ（式中、Ａは、窒素、酸素、又は硫黄であり、Ｘ及びＹは、窒素であり、Ｒ2は、水素であり、Ｒ3は、低級アルキル、フェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、シアノ、ＣＨＦ2、又はＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、又はピラジン−２−イルである）の生成物は、従来法で単離し、好ましくはクロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【００８３】
式（１５）の化合物の調製
【００８４】
式（１３）の化合物又は式（１４）の化合物を、極性有機溶媒、好ましくはエタノール中、過剰のアルカリ金属チオラート、好ましくはナトリウムチオラートと反応させる。その反応は、好ましくは溶媒の還流温度、好ましくは約１００℃で、好ましくは約１６時間実施する。式（１５）の生成物は、従来法で単離し、好ましくは更に精製することなく次の工程で反応させる。しかし、式（１５）の生成物は、再結晶により更に精製してもよい。
【００８５】
式Ｉ（式中、Ａは、硫黄であり、Ｘ及びＹは、窒素であり、Ｒ2は、水素であり、Ｒ3は、低級アルキル、フェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、シアノ、ＣＨＦ2、又はＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、又はピラジン−２−イルである）の化合物の別の調製
【００８６】
式（１５）の化合物を、第１級又は第２級脂肪族ハロゲン化物などの適切な式（８）の有機ハロゲン化物、好ましくは脂肪族臭化物又は臭化ベンジルの過剰量と反応させるが、その式（８）の有機ハロゲン化物は、市販のものであっても、或いは当該技術分野で周知の方法により調製してもよい。その反応は、塩基、好ましくはナトリウムメチラート又はナトリウムエチラートの存在下、極性溶媒、好ましくはメタノール又はエタノール中、室温以上、好ましくは溶媒の還流温度で１〜１８時間、好ましくは２時間実施する。式Ｉ（式中、Ａは、硫黄であり、Ｘ及びＹは、窒素であり、Ｒ2は、水素であり、Ｒ3は、低級アルキル、フェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、シアノ、ＣＨＦ2、又はＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、又はピラジン−２−イルである）の生成物は、従来法で単離し、好ましくはクロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【００８７】
式Ｉ（式中、Ａは、窒素、酸素、又は硫黄であり、Ｘ及びＹは、窒素であり、Ｒ2は、フルオロであり、Ｒ3は、低級アルキル、フェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、シアノ、ＣＨＦ2、又はＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、又はピラジン−２−イルである）の化合物の調製
【００８８】
式Ｉ（式中、Ａは、窒素、酸素、又は硫黄であり、Ｘ及びＹは、窒素であり、Ｒ2及びＲ3は上記と同義である）の化合物の１つの調製方法は、式（２０）の中間体からのものであり、その中間体の調製は、以下の反応スキームIVに示される。
【００８９】
【化１４】
0004064671.tif 000009
【００９０】
（式中、Ａは、窒素、酸素、又は硫黄であり、Ｒ1は、上記と同義であり、Ｒ3は、低級アルキル、フェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、シアノ、ＣＨＦ2、又はＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、又はピラジン−２−イルであり、Ｒ4及びＲ5は、水素又は低級アルキルであり、Ｒは、低級アルキルである）
【００９１】
式（１６）の化合物の調製
【００９２】
出発する式（７）のβ−ケトエステルは、例えばFluka Chemie AGから商業的に得ても、或いは当該技術分野で周知の方法により調製してもよい。
【００９３】
式（１６）の化合物を調製するために、式（７）のβ−ケトエステルを、有機溶媒、好ましくはアセトニトリル中、フッ素化剤、好ましくは１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ〔２．２．２．〕オクタンビス（テトラフルオロボレート）と室温で約１〜４日間、好ましくは４日間反応させる。式（１６）の生成物は、従来法で単離し、好ましくはクロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【００９４】
式（１６）の化合物の別の調製
【００９５】
出発する式（１７）のα−フルオロエステルは、例えばFluka Chemie AGから商業的に得ても、或いは当該技術分野で周知の方法により調製してもよい。
【００９６】
式（１６）の化合物を調製するための別の方法において、式（１７）α−フルオロエステルを、エーテル溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、又は１，２−ジメトキシエタン、好ましくはジエチルエーテル）中、強度の非水性塩基、好ましくはリチウムジイソプロピルアミドと、−７８℃で約３０〜６０分間、好ましくは３０分間反応させ、その後約１当量の式（１８）の塩化アシルを添加して、その混合物を徐々に０℃に加温する。式（１６）の生成物は、従来法で単離し、好ましくはクロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【００９７】
式（１９）の化合物の調製
【００９８】
式（３）のグアニジン化合物又は置換されたグアニジン化合物の炭酸塩は、市販のものであっても、或いは当該技術分野で周知の方法により調製してもよい。
【００９９】
式（１９）の化合物は、式（１６）の化合物を、極性溶媒、好ましくはエタノール中、わずかに過剰の式（３）の炭酸グアニジン化合物で、還流下１〜１８時間、好ましくは４時間処理することにより調製する。式（１９）の生成物は、従来法で単離し、好ましくは更に精製することなく次の工程で反応させる。しかし、式（１９）の生成物は、クロマトグラフィー又は再結晶により更に精製してもよい。
【０１００】
式（２０）の化合物の調製
【０１０１】
式（１９）の化合物を、不活性有機溶媒、好ましくはジクロロメタン中、アルカンスルホン酸無水物、好ましくは無水トリフルオロメタンスルホン酸及び過剰の非求核性塩基、好ましくは２，６−ジ−tert−ブチルピリジンと、０℃〜室温の温度で約１６時間反応させる。式（２０）の生成物は、従来法で単離し、好ましくはクロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【０１０２】
式Ｉ（式中、Ａは、窒素、酸素、又は硫黄であり、Ｘ及びＹは、窒素であり、Ｒ2は、フルオロであり、Ｒ3は、低級アルキル、フェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、シアノ、ＣＨＦ2、又はＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、又はピラジン−２−イルである）の化合物の調製
【０１０３】
式（２０）の化合物を、適切な式（６）の求核性化合物と反応させるが、その式（６）の化合物は、市販のものであっても、或いは当該技術分野で周知の方法により調製してもよく、そして：各使用の際には非求核性塩基、好ましくは１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（１，５−５）と共に用いる第１級若しくは第２級脂肪族アルコール又は芳香族アルコール；各使用の際には非求核性塩基、好ましくは１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（１，５−５）（ＤＢＵ）と共に用いる第１級若しくは第２級脂肪族チオール又は芳香族チオール；好ましくは添加する塩基が無く過剰に用いる第１級又は第２級脂肪族アミン；非求核性塩基、好ましくは１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（１，５−５）と共に用いる第１級又は第２級脂肪族アミンの塩酸塩などの無機塩；好ましくは過剰に用いる第１級若しくは第２級脂肪族アルコール又は芳香族アルコールのアルカリ金属アルコラート、好ましくはナトリウム又はカリウムアルコラート；或いは好ましくは過剰に用いる第１級若しくは第２級脂肪族チオール又は芳香族チオールのアルカリ金属チオラート、好ましくはナトリウム又はカリウムチオラート；から選択してもよい。これらの反応は、アセトニトリルなどの非プロトン性極性溶媒中、或いはジオキサン、テトラヒドロフラン、又は１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル溶媒、好ましくは１，２−ジメトキシエタン中、室温以上、好ましくは溶媒の還流温度で１〜１８時間、好ましくは１８時間実施してもよい。式Ｉ（式中、Ａは、窒素、酸素、又は硫黄であり、Ｘ及びＹは、窒素であり、Ｒ2は、フルオロであり、Ｒ3は、低級アルキル、フェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、シアノ、ＣＨＦ2、又はＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、又はピラジン−２−イルである）の生成物は、従来法で単離し、好ましくはクロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【０１０４】
式Ｉ（式中、Ａは、窒素、酸素、又は硫黄であり、Ｘ及びＹは、窒素であり、Ｒ2は、クロロ、ブロモ、又はヨードであり、Ｒ3は、フェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、シアノ、ＣＨＦ2、又はＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、又はピラジン−２−イルである）の化合物の調製
【０１０５】
式Ｉ（式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ2、及びＲ3は上記と同義である）の化合物の１つの調製方法は、式（２３）の中間体からのものであり、その中間体の調製は、以下の反応スキームＶに示される。
【０１０６】
【化１５】
0004064671.tif 000010
【０１０７】
（式中、Ａは、窒素、酸素、又は硫黄であり、Ｒ1は、上記と同義であり、Ｒ2は、クロロ、ブロモ、又はヨードであり、Ｒ3は、フェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、シアノ、ＣＨＦ2、又はＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、又はピラジン−２−イルであり、Ｒ4及びＲ5は、水素又は低級アルキルである）
【０１０８】
式（２２）の化合物の調製
【０１０９】
反応スキームＩに示すように調製することができる式（４）の化合物は、式（４）の化合物を、有機溶媒、好ましくは酢酸中、ハロゲン化剤、好ましくは式（２１）（式中、Ｒ2は、クロロ、ブロモ、又はヨードである）のＮ−ハロスクシンイミドと、室温〜５０℃の温度、ブロモ誘導体及びヨード誘導体の場合好ましくは室温、クロロ誘導体の場合好ましくは５０℃で約１６〜７２時間反応させることにより、式（２２）の化合物に変換してもよい。式（２２）の生成物は、従来法で単離し、好ましくはクロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【０１１０】
式（２３）の化合物の調製
【０１１１】
式（２２）の化合物は、式（２２）の化合物を、不活性有機溶媒、好ましくはジクロロメタン中、酸化剤、好ましくは３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）オキサジリジンと室温で反応させることにより、式（２３）の化合物に変換してもよい。式（２３）の生成物は、従来法で単離し、好ましくは更に精製することなく次の工程で反応させる。しかし、式（２３）の生成物は、クロマトグラフィー又は再結晶により更に精製してもよい。
【０１１２】
式Ｉ（式中、Ａは、窒素、酸素、又は硫黄であり、Ｘ及びＹは、窒素であり、Ｒ2は、クロロ、ブロモ、又はヨードであり、Ｒ3は、フェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、シアノ、ＣＨＦ2、又はＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、又はピラジン−２−イルである）の化合物の調製
【０１１３】
式Ｉ（式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ2、及びＲ3は、上記と同義である）の誘導体の１つの調製方法は、式（２３）の化合物の、適切な式（６）の求核性化合物での処理によるもので、その式（６）の化合物は、市販のものであっても、或いは当該技術分野で周知の方法により調製してもよく、そして：各使用の際には非求核性塩基、好ましくは１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（１，５−５）と共に用いる第１級若しくは第２級脂肪族アルコール又は芳香族アルコール；各使用の際には非求核性塩基、好ましくは１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（１，５−５）（ＤＢＵ）と共に用いる第１級若しくは第２級脂肪族チオール又は芳香族チオール；好ましくは添加する塩基が無く過剰に用いる第１級又は第２級脂肪族アミン；非求核性塩基、好ましくは１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（１，５−５）と共に用いる第１級又は第２級脂肪族アミンの塩酸塩などの無機塩；好ましくは過剰に用いる第１級若しくは第２級脂肪族アルコール又は芳香族アルコールのアルカリ金属アルコラート、好ましくはナトリウム又はカリウムアルコラート；或いは好ましくは過剰に用いる第１級若しくは第２級脂肪族チオール又は芳香族チオールのアルカリ金属チオラート、好ましくはナトリウム又はカリウムチオラート；から選択してもよい。これらの反応は、アセトニトリルなどの非プロトン性極性溶媒中、或いはジオキサン、テトラヒドロフラン、又は１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル溶媒、好ましくは１，２−ジメトキシエタン中、室温以上の温度、好ましくは室温で１〜１８時間、好ましくは２時間実施してもよい。式Ｉ（式中、Ａは、窒素、酸素、又は硫黄であり、Ｘ及びＹは、窒素であり、Ｒ2は、クロロ、ブロモ、又はヨードであり、Ｒ3は、フェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、シアノ、ＣＨＦ2、又はＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、又はピラジン−２−イルである）の生成物は、従来法で単離し、好ましくはクロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【０１１４】
式Ｉの化合物の式Ｉの別の化合物への変換
【０１１５】
式Ｉ（式中、Ｘ及びＹは、窒素であり、Ｒ2は、ヨードである）の化合物から式Ｉの化合物への諸経路は、反応スキームVIに示される。
【０１１６】
【化１６】
0004064671.tif 000011
【０１１７】
（式中、Ａは、窒素、酸素、又は硫黄であり、Ｒ1及びＲ3は、上記と同義であり、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9は、水素又は低級アルキルであり、Ｒ10は、アリールであり、Ｒ11は、アリール又はアルケニルであり、Ｒは、アルキル又はベンジルであり、Ｚは、−ＣＮ又はＣＯ2Ｒなどの電子吸引基である）
【０１１８】
式Ｉ（式中、Ｘ及びＹは、窒素であり、Ｒ2は、アリール又はアルケニルである）の化合物の調製
【０１１９】
式（２４）（式中、Ｒ11は、アリール又はアルケニルである）のボロン酸誘導体は、商業的に得ても、或いは当該技術分野で周知の方法により調製してもよい。式Ｉ（式中、Ｘ及びＹは、窒素であり、Ｒ2は、ヨードである）の化合物を、パラジウム触媒、好ましくはパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）と無機塩基、好ましくは炭酸ナトリウムとを含有する水性溶媒、好ましくは水とジオキサンとの混合物中、式（２４）のボロン酸誘導体と反応させる。好ましくは、その反応は、溶媒の還流温度、好ましくは約１００℃で約６〜１８時間、好ましくは約１６時間実施する。式Ｉ（式中、Ｘ及びＹは、窒素であり、Ｒ2は、アリール又はアルケニルである）の生成物は、従来法で単離し、好ましくはクロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【０１２０】
式Ｉ（式中、Ｘ及びＹは、窒素であり、Ｒ2は、アルケニルである）の化合物の別の調製
【０１２１】
式（２５）（式中、Ｒは、メチル又はｎ−ブチルであり、Ｒ7、Ｒ8、及びＲ9は、独立してＨ又は低級アルキルである）のトリアルキルスタンナン誘導体は、商業的に得ても、或いは当該技術分野で周知の方法により調製してもよい。式Ｉ（式中、Ｘ及びＹは、窒素であり、Ｒ2は、ヨードである）の化合物を、パラジウム触媒、好ましくはパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）を含有するエーテル溶媒（例えば１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、又はジオキサン、好ましくはジオキサン）中、式（２５）のトリアルキルスタンナン誘導体と反応させる。好ましくは、その反応は、溶媒の還流温度、好ましくは約１００℃で約１４〜３６時間、好ましくは約１６時間実施する。式Ｉ（式中、Ｘ及びＹは、窒素であり、Ｒ2は、アルケニルである）の生成物は、従来法で単離し、好ましくはクロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【０１２２】
式Ｉ（式中、Ｘ及びＹは、窒素であり、Ｒ2は、アルキルである）の化合物の調製
【０１２３】
式Ｉ（式中、Ｘ及びＹは、窒素であり、Ｒ2は、アルケニルである）の化合物を、水素化触媒、好ましくは１０％パラジウム−炭素）を含有する有機溶媒（例えば１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、又はエタノール、好ましくはエタノール混合物（mixture ethanol））中、水素ガスと反応させる。その反応は、室温で、1気圧以上、好ましくは１気圧で約２〜３６時間、好ましくは約１６時間実施する。式Ｉ（式中、Ｘ及びＹは、窒素であり、Ｒ2は、アルキルである）の生成物は、従来法で単離し、好ましくはクロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【０１２４】
式Ｉ（式中、Ｘ及びＹは、窒素であり、Ｒ2は、アルケニルである）の化合物の別の調製
【０１２５】
式（２６）（式中、ＺはＣＯ2Ｒ又ＣＮであり、Ｒは、アルキル又はベンジルである）のアルケン誘導体は、商業的に得ても、或いは当該技術分野で周知の方法により調製してもよい。式Ｉ（式中、Ｘ及びＹは、窒素であり、Ｒ2は、ヨードである）の化合物を、パラジウム触媒、好ましくはパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）と無機塩基、好ましくは炭酸セシウムとを含有するエーテル溶媒（例えば１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、又はジオキサン、好ましくはジオキサン）中、式（２６）のアルケン誘導体と反応させる。好ましくは、その反応は、溶媒の還流温度、好ましくは約１００℃で約８〜１８時間、好ましくは約１２時間実施する。式Ｉ（式中、Ｘ及びＹは、窒素であり、Ｒ2は、アルケニルである）の生成物は、従来法で単離し、好ましくはクロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【０１２６】
式Ｉ（式中、Ｘ及びＹは、窒素であり、Ｒ2は、アセチルである）の化合物の調製
【０１２７】
式Ｉ（式中、Ｘ及びＹは、窒素であり、Ｒ2は、アセチルである）の化合物は、式（２８）の中間体から生成することができ、その中間体は、それ自体、式Ｉ（式中、Ｘ及びＹは、窒素であり、Ｒ2は、ヨードである）の化合物から調製してもよい。
【０１２８】
式（２８）の化合物の調製
【０１２９】
式（２７）（式中、Ｒは、メチル又はｎ−ブチルである）のトリアルキルスタンナン誘導体は、商業的に得ても、或いは当該技術分野で周知の方法により調製してもよい。式Ｉ（式中、Ｘ及びＹは、窒素であり、Ｒ2は、ヨードである）の化合物を、パラジウム触媒、好ましくはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）塩化物（bis(triphenylphosphine)palladium(II) chloride）を含有するエーテル溶媒（例えば１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、又はジオキサン、好ましくはジオキサン）中、式（２７）のトリアルキルスタンナン誘導体と反応させる。好ましくは、その反応は、溶媒の還流温度、好ましくは約１００℃で約１０〜１８時間、好ましくは約１６時間実施する。式（２８）の生成物は、従来法で単離し、好ましくは更に精製することなく次の工程で反応させる。
【０１３０】
式Ｉ（式中、Ｘ及びＹは、窒素であり、Ｒ2は、アセチルである）の化合物の調製
【０１３１】
式（２８）の化合物を、水性溶媒、好ましくはテトラヒドロフランと水との混合物中、ブレーンステッド酸、好ましくは塩酸の希水溶液と反応させる。好ましくは、その反応は、室温で約１８〜４８時間、好ましくは４４時間実施する。式Ｉ（式中、Ｘ及びＹは、窒素であり、Ｒ2は、アセチルである）の生成物は、従来法で単離し、好ましくはクロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【０１３２】
式Ｉ（式中、Ｘ及びＹは窒素であり、Ｒ2は、アルコキシカルボニルである）の化合物の調製
【０１３３】
式Ｉ（式中、Ｘ及びＹは、窒素であり、Ｒ2は、ヨードである）の化合物を、パラジウム触媒、好ましくはトリス（ジベンジリジンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体と、触媒量の単座配位子、好ましくはトリフェニルアルシンと、過剰の有機塩基、好ましくはトリエチルアミンとを含有する式（２９）のアルコール溶媒（例えばメタノール、エタノール、ベンジルアルコール、又はジメチルホルムアミド中のこれらアルコールの１つの溶液）中、一酸化炭素ガスと反応させる。その反応は、１〜２０気圧、好ましくは１気圧で、室温を超える温度、好ましくは約１００〜１１０℃で約８〜１８時間、好ましくは約１２時間実施する。式Ｉ（式中、Ｘ及びＹは、窒素であり、Ｒ2は、アルコキシカルボニルである）の生成物は、従来法で単離し、好ましくはクロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【０１３４】
式Ｉ（式中、Ｘ及びＹは、窒素であり、Ｒ2は、アルキニルである）の化合物の調製
【０１３５】
式（３０）（式中、Ｒ10は、アリールである）のアルキン誘導体は、商業的に得ても、或いは当該技術分野で周知の方法により調製してもよい。式Ｉ（式中、Ｘ及びＹは、窒素であり、Ｒ2は、ヨードである）の化合物を、パラジウム触媒、好ましくはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）塩化物と、銅共触媒、好ましくはヨウ化銅（Ｉ）と、過剰の有機塩基、好ましくはトリエチルアミンとを含有するエーテル溶媒（例えば１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、又はジオキサン、好ましくはテトラヒドロフラン）中、式（３０）のアルキン誘導体と反応させる。好ましくは、その反応は、室温で約１６〜９６時間、好ましくは約１８時間実施する。式Ｉ（式中、Ｘ及びＹは窒素であり、Ｒ2は、アルキニルである）の生成物は、従来法で単離し、好ましくはクロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【０１３６】
式Ｉ（式中、Ａは、窒素、酸素、又は硫黄であり、Ｘ及びＹは、窒素であり、Ｒ2は、ニトロであり、Ｒ3は、フェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、−Ｃ（＝ＣＨ2）Ｏ−低級アルキル、４，５−ジヒドロフラン−２−イル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、又はピラジン−２−イルであり、Ｒ4及びＲ5は、水素である）の化合物の調製
【０１３７】
式Ｉ（式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ2、及びＲ3は、上記と同義であり、Ｒ4及びＲ5は、水素である）の化合物の１つの調製方法は、式（３６）の中間体からのものであり、その中間体の調製は、以下の反応スキームVIIに示される。
【０１３８】
【化１７】
0004064671.tif 000012
【０１３９】
（式中、Ａは、窒素、酸素、又は硫黄であり、Ｒ1は、上記と同義であり、Ｒ3は、フェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、−Ｃ（＝ＣＨ2）Ｏ−低級アルキル、４，５−ジヒドロフラン−２−イル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、又はピラジン−２−イルである）
【０１４０】
式（３２）の化合物の調製
【０１４１】
例えばFluka Chemie AGから商業的に得ることができる式（３１）（式中、Ｒ4及びＲ5は、水素である）の化合物２−アミノ−６−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリミジンを、好ましくは添加する溶媒が無く、ニトロ化混合物、好ましくは濃硫酸と硝酸との混合物と反応させる。その反応は、約２０〜４０℃の温度で約３０〜９０分間実施する。式（３２）の生成物２−アミノ−６−クロロ−５−ニトロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリミジンは、従来法で単離し、好ましくは再結晶により精製する。
【０１４２】
式（３５）の化合物の調製
【０１４３】
式（３３）（式中、Ｒ3は、フェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、−Ｃ（＝ＣＨ2）Ｏ−低級アルキル、４，５−ジヒドロフラン−２−イル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、又はピラジン−２−イルである）のボロン酸誘導体は、商業的に得ても、或いは当該技術分野で周知の方法により調製してもよい。式（３２）の化合物２−アミノ−６−クロロ−５−ニトロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリミジンを、パラジウム触媒、好ましくはパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）と無機塩基、好ましくは炭酸ナトリウムとを含有する水性溶媒、好ましくは水とジオキサンとの混合物中、式（３３）のボロン酸誘導体と反応させる。好ましくは、その反応は、溶媒の還流温度、好ましくは約１００℃で約２〜８時間、好ましくは約４時間実施する。式（３５）の生成物は、従来法で単離し、好ましくはクロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【０１４４】
式（３５）の化合物の別の調製
【０１４５】
式（３４）（式中、Ｒ3は、フェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、−Ｃ（＝ＣＨ2）Ｏ−低級アルキル、４，５−ジヒドロフラン−２−イル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、又はピラジン−２−イルであり、Ｒは、メチル又はｎ−ブチルである）のトリアルキルスタンナン誘導体は、商業的に得ても、或いは当該技術分野で周知の方法により調製してもよい。式（３２）の化合物２−アミノ−６−クロロ−５−ニトロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリミジンを、パラジウム触媒、好ましくはパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）を含有するエーテル溶媒（例えば１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、又はジオキサン、好ましくはジオキサン）中、式（３４）のトリアルキルスタンナン誘導体と反応させる。好ましくは、その反応は、溶媒の還流温度、好ましくは約１００℃で約１０〜１８時間、好ましくは約１６時間実施する。式（３５）の生成物は、従来法で単離し、好ましくはクロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【０１４６】
式（３６）の化合物の調製
【０１４７】
式（３５）の化合物を、有機溶媒、好ましくはジクロロメタン中、アルカンスルホン酸無水物、好ましくは無水トリフルオロメタンスルホン酸及び過剰の非求核性塩基、好ましくは２，６−ジ−tert−ブチルピリジンと、０℃〜室温の温度で約１６時間反応させる。式（３６）の生成物は、従来法で単離し、好ましくはクロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【０１４８】
式Ｉ（式中、Ａは、窒素、酸素、又は硫黄であり、Ｘ及びＹは、窒素であり、Ｒ2は、ニトロであり、Ｒ3は、フェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、−Ｃ（＝ＣＨ2）Ｏ−低級アルキル、４，５−ジヒドロフラン−２−イル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、又はピラジン−２−イルであり、Ｒ4及びＲ5は、水素である）の化合物の調製
【０１４９】
式（３６）の化合物を、適切な式（６）の求核性化合物と反応させるが、その式（６）の化合物は、市販のものであっても、或いは当該技術分野で周知の方法により調製してもよく、そして：各使用の際には非求核性塩基、好ましくは１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（１，５−５）と共に用いる第１級若しくは第２級脂肪族アルコール又は芳香族アルコール；各使用の際には非求核性塩基、好ましくは１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（１，５−５）（ＤＢＵ）と共に用いる第１級若しくは第２級脂肪族チオール又は芳香族チオール；好ましくは添加する塩基が無く過剰に用いる第１級又は第２級脂肪族アミン；非求核性塩基、好ましくは１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（１，５−５）と共に用いる第１級又は第２級脂肪族アミンの塩酸塩などの無機塩；好ましくは過剰に用いる第１級若しくは第２級脂肪族アルコール又は芳香族アルコールのアルカリ金属アルコラート、好ましくはナトリウム又はカリウムアルコラート；或いは好ましくは過剰に用いる第１級若しくは第２級脂肪族チオール又は芳香族チオールのアルカリ金属チオラート、好ましくはナトリウム又はカリウムチオラート；から選択してもよい。これらの反応は、アセトニトリルなどの非プロトン性極性溶媒中、或いはジオキサン、テトラヒドロフラン、又は１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル溶媒、好ましくは１，２−ジメトキシエタン中、室温以上、好ましくは溶媒の還流温度で１〜１８時間、好ましくは１６時間実施してもよい。式Ｉ（式中、Ａは、窒素、酸素、又は硫黄であり、Ｘ及びＹは、窒素であり、Ｒ2は、ニトロであり、Ｒ3は、フェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、−Ｃ（＝ＣＨ2）Ｏ−低級アルキル、４，５−ジヒドロフラン−２−イル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、又はピラジン−２−イルであり、Ｒ4及びＲ5は、両者とも水素である）の生成物は、従来法で単離し、好ましくはクロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【０１５０】
式Ｉ（式中、Ａ−Ｒ1は、メチルスルファニルであり、Ｒ3は、低級アルキル、フェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、シアノ、ＣＨＦ2、又はＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、ピラジン−２−イル、又はピラゾール−１−イル（場合により低級アルキル又はハロゲンで置換されている）である）の化合物の、式１（式中、Ａは、窒素、酸素、又は硫黄であり、Ｒ3は、低級アルキル、フェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、シアノ、ＣＨＦ2、又はＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、ピラジン−２−イル、又はピラゾール−１−イル（場合により低級アルキル又はハロゲンで置換されている）である）の別の化合物への変換
【０１５１】
上述のような式Ｉの化合物を変換する方法は、反応スキームVIIIに示される：
【０１５２】
【化１８】
0004064671.tif 000013
【０１５３】
（式中、Ａは、窒素、酸素、又は硫黄であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、及びＲ2は、上記と同義であり、Ｒ3は、低級アルキル、フェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、シアノ、ＣＨＦ2、又はＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、ピラジン−２−イル、又はピラゾール−１−イル（場合により低級アルキル又はハロゲンで置換されている）であり、Ｒ4及びＲ5は、水素又は低級アルキルである）
【０１５４】
式（３７）の化合物の調製
【０１５５】
式Ｉ（式中、Ａ−Ｒ1は、メチルスルファニルであり、Ｒ3は、低級アルキル、フェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、シアノ、ＣＨＦ2、又はＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、ピラジン−２−イル、又はピラゾール−１−イル（場合により低級アルキル又はハロゲンで置換されている）である）の化合物を、不活性有機溶媒、好ましくはジクロロメタン中、酸化剤、好ましくは３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）オキサジリジンと室温で反応させる。式（３７）の生成物メタンスルフィニル−ピリミジン誘導体は、従来法で単離し、好ましくは更に精製することなく次の工程で反応させる。しかし、式（３７）の生成物は、クロマトグラフィー又は再結晶により更に精製してもよい。
【０１５６】
式Ｉ（式中、Ａは、窒素、酸素、又は硫黄であり、Ｒ3は、低級アルキル、フェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、シアノ、ＣＨＦ2、又はＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、ピラジン−２−イル、又はピラゾール−１−イル（場合により低級アルキル又はハロゲンで置換されている）である）の化合物の調製
【０１５７】
式（３７）のメタンスルフィニル−ピリジン誘導体を、適切な式（６）の求核性化合物と反応させるが、その式（６）の化合物は、市販のものであっても、或いは当該技術分野で周知の方法により調製してもよく、そして：各使用の際には非求核性塩基、好ましくは１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（１，５−５）と共に用いる第１級若しくは第２級脂肪族アルコール又は芳香族アルコール；各使用の際には非求核性塩基、好ましくは１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（１，５−５）（ＤＢＵ）と共に用いる第１級若しくは第２級脂肪族チオール又は芳香族チオール；好ましくは添加する塩基が無く過剰に用いる第１級又は第２級脂肪族アミン；非求核性塩基、好ましくは１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（１，５−５）と共に用いる第１級又は第２級脂肪族アミンの塩酸塩などの無機塩；好ましくは過剰に用いる第１級若しくは第２級脂肪族アルコール又は芳香族アルコールのアルカリ金属アルコラート、好ましくはナトリウム又はカリウムアルコラート；或いは好ましくは過剰に用いる第１級若しくは第２級脂肪族チオール又は芳香族チオールのアルカリ金属チオラート、好ましくはナトリウム又はカリウムチオラート；から選択してもよい。これらの反応は、アセトニトリルなどの非プロトン性極性溶媒中、或いはジオキサン、テトラヒドロフラン、又は１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル溶媒、好ましくは１，２−ジメトキシエタン中、室温以上、好ましくは室温で１〜１８時間、好ましくは２時間実施してもよい。式Ｉ（式中、Ａは、窒素、酸素、又は硫黄であり、Ｒ3は、低級アルキル、フェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、シアノ、ＣＨＦ2、又はＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、又はピラジン−２−イル、又はピラゾール−１−イル（場合により低級アルキル又はハロゲンで置換されている）である）の生成物は、従来法で単離し、好ましくはクロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【０１５８】
式Ｉ（式中、Ａ−Ｒ1は、水素であり、Ｘ及びＹは、窒素であり、Ｒ2は、シアノ又はＣＯ2Ｒ（式中、Ｒは、アルキル又はベンジルである）であり、Ｒ3は、低級アルキル、フェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、シアノ、ＣＨＦ2、又はＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、又はピラジン−２−イルである）の化合物の調製
【０１５９】
式Ｉ（式中、Ａ−Ｒ1、Ｘ、Ｙ、Ｒ2、及びＲ3は、上述のように定義される）の化合物の調製方法の１つは、式（３９）の中間体からのものであり、その中間体の調製は、以下の反応スキームIXに示される。
【０１６０】
【化１９】
0004064671.tif 000014
【０１６１】
（式中、Ｒ2は、シアノ又はＣＯ2Ｒ（式中、Ｒは、アルキル又はベンジルである）であり、Ｒ3は、低級アルキル、フェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、シアノ、ＣＨＦ2、又はＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、又はピラジン−２−イルであり、Ｒ4及びＲ5は、水素又は低級アルキルである）
【０１６２】
式（３９）の化合物の調製
【０１６３】
出発する式（３８）のケトンは、例えばAvocado Research Chemicals Limitedから商業的に得ても、或いは当該技術分野で周知の方法により調製してもよい。
【０１６４】
式（３９）の化合物を調製するために、式（３８）のケトンを、好ましくは溶媒の非存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと室温で約１〜８時間、好ましくは２時間反応させる。式（３９）の生成物は、従来法で単離し、好ましくは更に精製することなく次の工程で反応させる。しかし、式（３９）の生成物は、クロマトグラフィー又は再結晶により更に精製してもよい。
【０１６５】
式Ｉ（式中、Ａ−Ｒ1は、水素であり、Ｘ及びＹは、窒素であり、Ｒ2は、シアノであり、Ｒ3は、低級アルキル、フェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、シアノ、ＣＨＦ2、又はＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、又はピラジン−２−イルである）の化合物の調製
【０１６６】
式（３）のグアニジン化合物又は置換されたグアニジン化合物の炭酸塩は、市販のものであるか、或いは当該技術分野で周知の方法により調製してもよい。
【０１６７】
式Ｉ（式中、Ａ−Ｒ1は、水素であり、Ｘ及びＹは、窒素であり、Ｒ2は、シアノであり、Ｒ3は、低級アルキル、フェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、シアノ、ＣＨＦ2、又はＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、又はピラジン−２−イルである）の２−アミノ−ピリミジン−５−カルボニトリル誘導体は、式（３９）の化合物を、過剰の塩基、好ましくはナトリウムメチラートを含有する極性溶媒、好ましくはメタノール中、過剰の式（３）の炭酸グアニジン化合物で、室温で１〜４時間、好ましくは約２時間処理することにより調製する。式Ｉの生成物は、従来法で単離し、好ましくはクロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【０１６８】
式Ｉ（式中、Ａ−Ｒ1は、水素であり、Ｘ及びＹは、窒素であり、Ｒ2は、ＣＯ2Ｒ（式中、Ｒは、アルキル又はベンジルである）であり、Ｒ3は、低級アルキル、フェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、シアノ、ＣＨＦ2、又はＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、又はピラジン−２−イルである）の化合物の調製
【０１６９】
式（３）のグアニジン化合物又は置換されたグアニジン化合物の硝酸塩などの無機酸付加塩は、市販のものであるか、或いは当該技術分野で周知の方法により調製してもよい。
【０１７０】
式Ｉ（定義は上記に示している）の５−アルコキシカルボニル−２−アミノピリミジン誘導体は、式（３９）の化合物を、わずかに過剰の塩基、好ましくは酢酸ナトリウム又はトリエチルアミンを含有する極性溶媒ジメチルホルムアミド中、わずかに過剰の式（３）の硝酸グアニジン化合物で、９０℃で１２〜３６時間、好ましくは約１８時間処理することにより調製する。式Ｉの生成物は、従来法で単離し、好ましくはクロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【０１７１】
式Ｉ（式中、Ａ−Ｒ1は、水素であり、Ｘ及びＹは、窒素であり、Ｒ2は、水素、クロロ、ブロモ、又はヨードであり、Ｒ3は、フェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、シアノ、ＣＨＦ2、又はＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、又はピラジン−２−イルである）の化合物の調製
【０１７２】
上述の定義を持つ式Ｉの化合物の１つの調製方法は、式（４１）の中間体からのものであり、その中間体の調製は、以下の反応スキームＸに示される。
【０１７３】
【化２０】
0004064671.tif 000015
【０１７４】
（式中、Ｒ2は、水素、クロロ、ブロモ、又はヨードであり、Ｒ3は、フェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、シアノ、ＣＨＦ2、又はＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、又はピラジン−２−イルであり、Ｒ4及びＲ5は、水素又は低級アルキルである）
【０１７５】
式（４１）の化合物の調製
【０１７６】
出発する式（４０）のメチルケトンは、例えばFluka Chemie AGから商業的に得ても、或いは当該技術分野で周知の方法により調製してもよい。
【０１７７】
式（４１）の化合物を調製するために、式（４０）のメチルケトンを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと、還流下約１６時間反応させる。式（４１）の生成物は、従来法で単離し、好ましくはクロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【０１７８】
式（４２）の化合物の調製
【０１７９】
式（４１）の化合物は、有機溶媒、好ましくはジクロロメタン中、塩素化剤、好ましくはオキシ塩化リンと室温で１時間反応させる。その後、溶媒を、真空下で除去し、残渣を、アルコール溶媒、好ましくはメタノール中、ヘキサフルオロリン酸ナトリウムと０℃で約１５分間反応させる。式（４２）の生成物は、従来法で単離し、好ましくは更に精製することなく次の反応に用いる。
【０１８０】
式（４３）の化合物の調製
【０１８１】
式（４２）の化合物を、塩基、好ましくはナトリウムエチラートを含有するアルコール溶媒、好ましくはエタノール中、過剰の第２級アルキルアミンの塩、好ましくはジメチルアミン塩酸塩と反応させる。好ましくは、その反応は、室温で１〜１８時間、好ましくは１６時間実施する。式（４３）の生成物は、従来法で単離し、好ましくは更に精製することなく次の反応に用いる。
【０１８２】
式Ｉ（式中、Ａ−Ｒ1は、水素であり、Ｘ及びＹは、窒素であり、Ｒ2は、水素であり、Ｒ3は、フェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、シアノ、ＣＨＦ2、又はＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、又はピラジン−２−イルである）の化合物の調製
【０１８３】
式（３）のグアニジン化合物又は置換されたグアニジン化合物の炭酸塩は、市販のものであるか、或いは当該技術分野で周知の方法により調製してもよい。
【０１８４】
式Ｉ（式中、Ａ−Ｒ1は、水素であり、Ｘ及びＹは、窒素であり、Ｒ2は、水素であり、Ｒ3は、フェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、シアノ、ＣＨＦ2、又はＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、又はピラジン−２−イルである）の２−アミノ−ピリミジン誘導体は、式（４３）の化合物を、過剰の塩基、好ましくは水素化ナトリウムを含有する極性非プロトン性溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中、わずかに過剰の式（３）の炭酸グアニジン化合物で処理することにより調製する。その反応は、室温から溶媒の還流温度までの温度、好ましくは約１００℃で１〜１６時間、好ましくは約１時間実施する。式Ｉの生成物は、従来法で単離し、好ましくはクロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【０１８５】
式Ｉ（式中、Ａ−Ｒ1は、水素であり、Ｘ及びＹは、窒素であり、Ｒ2は、水素であり、Ｒ3は、フェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、シアノ、ＣＨＦ2、又はＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、又はピラジン−２−イルである）の化合物の別の調製
【０１８６】
式（３）のグアニジン化合物又は置換されたグアニジン化合物の炭酸塩は、市販のものであっても、或いは当該技術分野で周知の方法により調製してもよい。
【０１８７】
式Ｉ（定義は、上記に示す）の２−アミノ−ピリジン誘導体は、式（４１）の化合物を、過剰の塩基、好ましくはナトリウムメチラートを含有する極性溶媒、好ましくはメタノール中、過剰の式（３）の炭酸グアニジン化合物で、室温から溶媒の還流温度までの温度、好ましくは約８０℃で約２時間処理することにより調製する。式Ｉ（式中、Ａ−Ｒ1は、水素であり、Ｘ及びＹは、窒素であり、Ｒ2は、水素、クロロ、ブロモ、又はヨードであり、Ｒ3は、フェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、シアノ、ＣＨＦ2、又はＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、又はピラジン−２−イルである）の生成物は、従来法で単離し、好ましくはクロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【０１８８】
式Ｉ（式中、Ａ−Ｒ1は、水素であり、Ｘ及びＹは、窒素であり、Ｒ2は、クロロ、ブロモ、又はヨードであり、Ｒ3は、フェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、シアノ、ＣＨＦ2、又はＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、又はピラジン−２−イルである）の化合物の調製
【０１８９】
式Ｉ（式中、Ａ−Ｒ1は、水素であり、Ｘ及びＹは、窒素であり、Ｒ2は、水素であり、Ｒ3は、フェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、シアノ、ＣＨＦ2、又はＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、又はピラジン−２−イルである）の化合物は、式Ｉ（式中、Ａ−Ｒ1は、水素であり、Ｘ及びＹは、窒素であり、Ｒ2は、水素であり、Ｒ3は、フェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、シアノ、ＣＨＦ2、又はＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、又はピラジン−２−イルである）の化合物を、有機溶媒、好ましくは酢酸中、ハロゲン化剤、好ましくは式（２１）（式中、Ｒ2は、クロロ、ブロモ、又はヨードである）のＮ−ハロスクシンイミドと室温で約１６〜７２時間反応させることにより、対応する式Ｉ（式中、Ｒ2は、クロロ、ブロモ、又はヨードである）の５−ハロ誘導体に変換してもよい。式Ｉの生成物は、従来法で単離し、好ましくはクロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【０１９０】
式Ｉ（式中、Ａ−Ｒ1は、水素であり、Ｘ及びＹは、窒素であり、Ｒ2は、ヨードである）の化合物の、別の式Ｉ（式中、Ａ−Ｒ1は、水素であり、Ｘ及びＹは、窒素である）の化合物への変換
【０１９１】
式Ｉ（式中、Ａ−Ｒ1は、水素であり、Ｘ及びＹは、窒素であり、Ｒ2は、ヨードである）の化合物から式Ｉ（式中、Ａ−Ｒ1は、水素であり、Ｘ及びＹは、窒素である）の化合物への諸経路は、反応スキームXIに示される。
【０１９２】
【化２１】
0004064671.tif 000016
【０１９３】
（式中、Ｒ3は、上記と同義であり、Ｒ4及びＲ5は、水素又は低級アルキルであり、Ｒは、アルキル又はベンジルであり、Ｚは、ＣＮ又はＣＯ2Ｒなどの電子吸引基である）
【０１９４】
式Ｉ（式中、Ａ−Ｒ1は、水素であり、Ｘ及びＹは、窒素であり、Ｒ2は、アリール又はアルケニルである）の化合物の調製
【０１９５】
式（２４）（式中、Ｒ11は、アリール又はアルケニルである）のボロン酸誘導体は、商業的に得ても、或いは当該技術分野で周知の方法により調製してもよい。式Ｉ（式中、Ａ−Ｒ1は、水素であり、Ｘ及びＹは、窒素であり、Ｒ2は、ヨードである）の化合物を、パラジウム触媒、好ましくはパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）と無機塩基、好ましくは炭酸ナトリウムとを含有する水性溶媒、好ましくは水とジオキサンとの混合物中、式（２４）のボロン酸誘導体と反応させる。好ましくは、その反応は、溶媒の還流温度、好ましくは約１００℃で約６〜１８時間、好ましくは約１６時間実施する。式Ｉ（式中、Ａ−Ｒ1は、水素であり、Ｘ及びＹは、窒素であり、Ｒ2は、アリール又はアルケニルである）の生成物は、従来法で単離し、好ましくはクロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【０１９６】
式Ｉ（式中、Ａ−Ｒ1は、水素であり、Ｘ及びＹは、窒素であり、Ｒ2は、アルケニルである）の化合物の別の調製
【０１９７】
式（２６）（式中、Ｚは、ＣＯ2Ｒ又はＣＮであり、Ｒは、アルキル又はベンジルである）のアルケン誘導体は、商業的に得ても、或いは当該技術分野で周知の方法により調製してもよい。式Ｉ（式中、Ａ−Ｒ1は、水素であり、Ｘ及びＹは、窒素であり、Ｒ2は、ヨードである）の化合物を、パラジウム触媒、好ましくはパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）と無機塩基、好ましくは炭酸セシウムとを含有するエーテル溶媒（例えば１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、又はジオキサン、好ましくはジオキサン）中、式（２６）のアルケン誘導体と反応させる。好ましくは、その反応は、溶媒の還流温度、好ましくは約１００℃で約８〜１８時間、好ましくは約１２時間実施する。式Ｉ（式中、Ａ−Ｒ1は、水素であり、Ｘ及びＹは、窒素であり、Ｒ2は、アルケニルである）の生成物は、従来法で単離し、好ましくはクロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【０１９８】
式Ｉ（式中、Ａ−Ｒ1は、水素であり、Ｘ及びＹは窒素であり、Ｒ2は、アルコキシカルボニルである）の化合物の調製
【０１９９】
式Ｉ（式中、Ａ−Ｒ1は、水素であり、Ｘ及びＹは、窒素であり、Ｒ2は、ヨードである）の化合物を、パラジウム触媒、好ましくはトリス（ジベンジリジンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体と、触媒量の単座配位子、好ましくはトリフェニルアルシンと、過剰の有機塩基、好ましくはトリエチルアミンとを含有する式（２９）のアルコール溶媒（例えばメタノール、エタノール、ベンジルアルコール、又はジメチルホルムアミド中のこれらアルコールの１つの溶液）中、一酸化炭素ガスと反応させる。その反応は、１〜２０気圧、好ましくは１気圧で、室温を超える温度、好ましくは約１００〜１１０℃で約８〜１８時間、好ましくは約１２時間実施する。式Ｉ（式中、Ａ−Ｒ1は、水素であり、Ｘ及びＹは、窒素であり、Ｒ2は、アルコキシカルボニルである）の生成物は、従来法で単離し、好ましくはクロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【０２００】
式Ｉ（式中、Ａは、窒素、酸素、又は硫黄であり、Ｘは、Ｃ−ＣＮであり、Ｙは、窒素であり、Ｒ2は、シアノであり、Ｒ3は、フェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、シアノ、ＣＨＦ2、又はＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、又はピラジン−２−イルであり、Ｒ4及びＲ5は、両者とも水素である）の化合物の調製
【０２０１】
上述のような式Ｉの化合物の１つの調製方法は、式（４７）の中間体からのものであり、その中間体の調製は、以下の反応スキームXIIに示される。
【０２０２】
【化２２】
0004064671.tif 000017
【０２０３】
（式中、Ａは、窒素、酸素、又は硫黄であり、Ｒ1は、上記と同義であり、Ｒ3は、フェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、シアノ、ＣＨＦ2、又はＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、又はピラジン−２−イルである）
【０２０４】
式（４６）及び式（４７）の化合物の調製
【０２０５】
商業的に得ること、或いは当該技術分野で周知の方法により調製することができる式（４５）のアルデヒドを、１当量の式（４４）の２−シアノチオアセトアミド及び１当量のマロニトリルと反応させる。その反応は、触媒量のアミン塩基（例えばピペリジン、トリエチルアミン、又はモルホリン、好ましくはピペリジン）を含有する極性有機溶媒（例えばエタノール、ジメチルホルムアミド、又はエタノールとジメチルホルムアミドとの混合物、好ましくはエタノールとジメチルホルムアミドとの混合物）中で実施する。その反応は、０〜１００℃の温度、好ましくは約０℃で約３０分間〜２時間、好ましくは約１時間実施する。式（４６）の生成物２，６−ジアミノ−４Ｈ−チオピラン−３，５−ジカルボニトリル誘導体、及び式（４７）の生成物６−アミノ−２−チオキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボニトリル誘導体は、従来法で単離し、好ましくはクロマトグラフィー又は再結晶により精製する。得られる式（４６）の生成物量と得られる式（４７）の生成物量の比は、置換基Ｒ3の性質に依存する。
【０２０６】
式（４６）の化合物の式（４７）の化合物への変換
【０２０７】
式（４６）の２，６−ジアミノ−４Ｈ−チオピラン−３，５−ジカルボニトリル誘導体は、過剰の濃アンモニア水との処理により、式（４７）の６−アミノ−２−チオキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボニトリル誘導体に変換してもよい。その反応は、メタノール又はエタノールなどのアルコール溶媒中、室温で約２〜４時間実施する。式（４７）の生成物は、従来法で単離し、好ましくはクロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【０２０８】
式（４８）の化合物の調製
【０２０９】
式（４７）の化合物を、過剰のヨウ化メチルと反応させる。その反応は、約１当量の塩基、好ましくはナトリウムメチラート又はナトリウムエチラートの存在下、極性溶媒、好ましくはメタノール又はエタノール中、室温以上、好ましくは室温で１〜１８時間、好ましくは約２時間実施する。式（４８）の生成物は、従来法で単離し、好ましくはクロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【０２１０】
式（４９）の化合物の調製
【０２１１】
式（４８）のメチルスルファニル−ピリジン化合物は、式（４８）の化合物を、有機溶媒、好ましくはジクロロメタン中、酸化剤、好ましくは３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）オキサジリジンと室温で反応させることにより、式（４９）のメタンスルフィニル−ピリジン誘導体に変換してもよい。式（４９）の生成物は、従来法で単離し、好ましくは更に精製することなく次の工程で反応させる。しかし、式（４９）の生成物は、クロマトグラフィー又は再結晶により更に精製してもよい。
【０２１２】
式Ｉ（式中、Ａは、窒素、酸素、又は硫黄であり、Ｘは、Ｃ−ＣＮであり、Ｙは、窒素であり、Ｒ2は、シアノであり、Ｒ3は、フェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、シアノ、ＣＨＦ2、又はＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、又はピラジン−２−イルであり、Ｒ4及びＲ5は、両者とも水素である）の化合物の調製
【０２１３】
式（４９）の化合物を、適切な式（６）の求核性化合物と反応させるが、その式（６）の化合物は、市販のものであっても、或いは当該技術分野で周知の方法により調製してもよく、そして：各使用の際には非求核性塩基、好ましくは１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（１，５−５）と共に用いる第１級若しくは第２級脂肪族アルコール又は芳香族アルコール；各使用の際には非求核性塩基、好ましくは１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（１，５−５）（ＤＢＵ）と共に用いる第１級若しくは第２級脂肪族チオール又は芳香族チオール；好ましくは添加する塩基が無く過剰に用いる第１級又は第２級脂肪族アミン；非求核性塩基、好ましくは１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（１，５−５）と共に用いる第１級又は第２級脂肪族アミンの塩酸塩などの無機塩；好ましくは過剰に用いる第１級若しくは第２級脂肪族アルコール又は芳香族アルコールのアルカリ金属アルコラート、好ましくはナトリウム又はカリウムアルコラート；或いは好ましくは過剰に用いる第１級若しくは第２級脂肪族チオール又は芳香族チオールのアルカリ金属チオラート、好ましくはナトリウム又はカリウムチオラート；から選択してもよい。これらの反応は、アセトニトリルなどの非プロトン性極性溶媒中、或いはジオキサン、テトラヒドロフラン、又は１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル溶媒、好ましくは１，２−ジメトキシエタン中、室温以上、好ましくは溶媒の室温で１〜１８時間、好ましくは１時間実施してもよい。式Ｉ（式中、Ａは、窒素、酸素、又は硫黄であり、Ｘは、Ｃ−ＣＮであり、Ｙは、窒素であり、Ｒ2は、シアノであり、Ｒ3は、フェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、シアノ、ＣＨＦ2、又はＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、又はピラジン−２−イルであり、Ｒ4及びＲ5は、両者とも水素である）の生成物は、従来法で単離し、好ましくはクロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【０２１４】
式Ｉ（式中、Ａは、硫黄であり、Ｘは、Ｃ−ＣＮであり、Ｙは、窒素であり、Ｒ2は、シアノであり、Ｒ3は、フェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、シアノ、ＣＨＦ2、又はＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、又はピラジン−２−イルであり、Ｒ4及びＲ5は、両者とも水素である）の化合物の別の調製
【０２１５】
式（４７）の化合物を、上述のような式Ｉの化合物に変換する別の方法は、式（４７）の化合物の、第１級又は第２級脂肪族ハロゲン化物などの適切な式（８）の有機ハロゲン化物、好ましくは脂肪族臭化物又は臭化ベンジルの過剰量との反応によるが、その式（８）の有機ハロゲン化物は、市販のものであっても、或いは当該技術分野で周知の方法により調製してもよい。その反応は、過剰の塩基、好ましくはナトリウムメチラート又はナトリウムエチラートの存在下、極性溶媒、好ましくはメタノール又はエタノール中、室温以上、好ましくは溶媒の還流温度で１〜１８時間、好ましくは１時間実施する。式Ｉ（式中、Ａは、硫黄であり、Ｘは、Ｃ−ＣＮであり、Ｙは、窒素であり、Ｒ2は、シアノであり、Ｒ3は、フェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、シアノ、ＣＨＦ2、又はＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、又はピラジン−２−イルであり、Ｒ4及びＲ5は、両者とも水素である）の生成物は、従来法で単離し、好ましくはクロマトグラフィー又は再結晶により精製する。
【０２１６】
式IIの化合物の調製
式II（式中、Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｒ3は低級アルキル、フェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ若しくはハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、シアノ、ＣＨＦ2若しくはＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、若しくはピラジン−２−イルである）の化合物の調製。
【０２１７】
上で置換基が定義された、式IIの化合物の調製方法の１つは、式（５２）、式（５３）若しくは式（５４）の中間体からであり、その調製は以下の反応スキームXIIIに示す。
【０２１８】
【化２３】
0004064671.tif 000018
【０２１９】
（式中、Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｒ1は上で定義したとおりであり、Ｒ3は低級アルキル、フェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ若しくはハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、シアノ、ＣＨＦ2若しくはＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、若しくはピラジン−２−イルであり、Ｒ4及びＲ5は水素若しくは低級アルキルである。）
【０２２０】
式（５１）の化合物の調製
出発する式（５０）のα−シアノケトンは、たとえばAvocado Research Chemicals Limitedから市販品として入手できるか、当業界で周知の方法に従って調製できる。
【０２２１】
式（５１）の化合物は、DD 119041及びPhosphorus and Sulfur,1981,9,329のRudorf及びAugustinの方法を用いて調製可能であり、ここで式（５０）のα−シアノケトンは、極性非プロトン性溶媒中、好ましくはジメチルスルホキシド中で、室温にて約１〜２時間、好ましくは２時間、非水性強塩基、好ましくは水素化ナトリウムにより、そして二硫化炭素によって連続して処理し、次に室温にて約２〜１６時間、好ましくは２時間、ヨウ化メチルによって処理する。式（５１）の生成物は従来手段によって単離し、好ましくは、更に精製せずに次の工程で反応させる。しかし、式（５１）の生成物は、クロマトグラフィー若しくは再結晶化によって更に精製してもよい。
【０２２２】
式（５２）の化合物の調製
式（３）のグアニジン若しくは置換グアニジン化合物の無機塩は、市販品として入手できるか、当業界で周知の方法に従って調製できる。
【０２２３】
式（５２）の化合物は、J.Prakt.Chem., 1978, 320, 576のRudorf及びAugustinの方法に従って調製され、ここで式（５１）の化合物は、塩基、好ましくはトリエチルアミン若しくは水素化ナトリウムを含む極性非プロトン性溶媒中、好ましくはジメチルホルムアミド中で、還流下にて１〜８時間、水素化ナトリウムを使用する場合は好ましくは１時間、トリエチルアミンを使用する場合は好ましくは６時間、やや過剰の式（３）のグアニジン化合物によって処理する。式（５２）の生成物は従来方法によって単離し、好ましくは、更に精製せずに次の工程で反応させる。しかし、式（５２）の生成物は、クロマトグラフィー若しくは再結晶化によって更に精製してもよい。
【０２２４】
式（５３）及び式（５４）の化合物の調製
式（５３）若しくは式（５４）の生成物を得るために、式（５２）のメチルスルファニルピリミジン化合物は、有機溶媒、好ましくはジクロロメタン中で、室温にて酸化剤、好ましくはメタクロロ過安息香酸若しくは３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）オキサジリジンと反応させ、それによってメタクロロ過安息香酸を用いた場合には、式（５３）のメタンスルホニルピリミジン誘導体が優先的に生成され、３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）オキサジリジンを用いた場合には、式（５４）のメタンスルフィニルピリミジン誘導体が優先的に生成される。式（５３）若しくは式（５４）の生成物は従来手段によって単離し、好ましくは、更に精製せずに次の工程で反応させる。しかし、式（５３）若しくは式（５４）の生成物は、クロマトグラフィー若しくは再結晶化によって更に精製してもよい。
【０２２５】
式II（式中、Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｒ3は低級アルキル、フェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ若しくはハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、シアノ、ＣＨＦ2若しくはＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、若しくはピラジン−２−イルである）の化合物の調製
上で述べた式IIの化合物の調製方法の１つは、式（５３）の化合物を式（６）の適切な求核化合物で処理することによるもので、該求核化合物は市販品として入手できるか、当業界で周知の方法に従って調製でき、以下より選択してもよい：それぞれの場合、非求核塩基、好ましくは１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（１，５−５）とともに使用される、第１級若しくは第２級脂肪族アルコール若しくは芳香族アルコール；それぞれの場合、非求核塩基、好ましくは１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（１，５−５）（ＤＢＵ）とともに使用される、第１級若しくは第２級脂肪族チオール若しくは芳香族チオール；好ましくは添加塩基がなく過剰に使用される、第１級若しくは第２級脂肪族アミン；非求核塩基、好ましくは１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（１，５−５）とともに使用される、第１級若しくは第２級脂肪族アミンの塩酸塩などの無機塩；好ましくは過剰に使用される、第１級若しくは第２級脂肪族アルコール若しくは芳香族アルコールのアルカリ金属アルコラート、好ましくはナトリウム若しくはカリウムアルコラート；又は、好ましくは過剰に使用される第１級若しくは第２級脂肪族チオール若しくは芳香族チオールのアルカリ金属チオラート、好ましくはナトリウム若しくはカリウムチオラート。これらの反応は、アセトニトリルなどの非プロトン性極性溶媒中、又はジオキサン、テトラヒドロフラン若しくは１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル性溶媒中、好ましくは１，２−ジメトキシエタン中で、室温若しくはそれ以上にて、好ましくは溶媒の還流温度にて、１〜１８時間、好ましくは１８時間行ってもよい。式II（式中、Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｒ3は低級アルキル、フェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ若しくはハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、シアノ、ＣＨＦ2若しくはＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、若しくはピラジン−２−イルである）の生成物は従来手段によって単離され、好ましくはクロマトグラフィー若しくは再結晶化によって精製される。
【０２２６】
式II（式中、Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｒ3は低級アルキル、フェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ若しくはハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、シアノ、ＣＨＦ2若しくはＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、若しくはピラジン−２−イルである）の化合物の別の調製方法は、式（５４）の化合物を式（６）の適切な求核化合物で処理することによるもので、該求核化合物は市販品として入手できるか、当業界で周知の方法に従って調製でき、以下より選択してもよい：それぞれの場合、非求核塩基、好ましくは１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（１，５−５）とともに使用される、第１級若しくは第２級脂肪族アルコール又は芳香族アルコール；それぞれの場合、非求核塩基、好ましくは１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（１，５−５）（ＤＢＵ）とともに使用される、第１級又は第２級脂肪族チオール又は芳香族チオール；好ましくは添加塩基がなく過剰に使用される、第１級若しくは第２級脂肪族アミン；非求核塩基、好ましくは１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（１，５−５）とともに使用される、第１級若しくは第２級脂肪族アミンの塩酸塩などの無機塩；好ましくは過剰に使用される、第１級若しくは第２級脂肪族アルコール又は芳香族アルコールのアルカリ金属アルコラート、好ましくはナトリウム若しくはカリウムアルコラート；又は、好ましくは過剰に使用される第１級若しくは第２級脂肪族チオール又は芳香族チオールのアルカリ金属チオラート、好ましくはナトリウム若しくはカリウムチオラート。これらの反応は、アセトニトリルなどの非プロトン性極性溶媒中、又はジオキサン、テトラヒドロフラン若しくは１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル性溶媒中、好ましくは１，２−ジメトキシエタン中で、室温若しくはそれ以上にて、好ましくは室温にて、１〜１８時間、好ましくは２時間行ってもよい。式II（Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｒ3は低級アルキル、フェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ若しくはハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、シアノ、ＣＨＦ2若しくはＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、若しくはピラジン−２−イルである）の生成物は従来手段によって単離され、好ましくはクロマトグラフィー若しくは再結晶化によって精製される。
【０２２７】
式II（式中、Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｒ3は低級アルキル、フェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ若しくはハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、シアノ、ＣＨＦ2若しくはＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、若しくはピラジン−２−イルである）の化合物のまた別の調製方法は、式（５２）の化合物を式（６）の適切な求核化合物で処理することによるものであり、該求核化合物は市販品として入手できるか、当業界で周知の方法に従って調製でき、以下より選択してもよい：好ましくは添加塩基がなく過剰に使用される、第１級若しくは第２級アミン；好ましくは過剰に使用される、第１級若しくは第２級脂肪族アルコール又は芳香族アルコールのアルカリ金属アルコラート、又はナトリウム若しくはカリウムアルコラート；又は、好ましくは過剰に使用される第１級若しくは第２級脂肪族チオール又は芳香族チオールのアルカリ金属チオラート、好ましくはナトリウム若しくはカリウムチオラート。これらの反応は、アセトニトリルなどの非プロトン性極性溶媒中、又はジオキサン、テトラヒドロフラン若しくは１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル性溶媒中、好ましくは１，２−ジメトキシエタン中で行ってもよい。これらの反応は、室温若しくはそれ以上にて、好ましくは溶媒の還流温度にて、１６〜４８時間、好ましくは１８時間行う。式II（Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｒ3は低級アルキル、フェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ若しくはハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、シアノ、ＣＨＦ2若しくはＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、若しくはピラジン−２−イルである）の生成物は、従来手段によって単離され、好ましくはクロマトグラフィー若しくは再結晶化によって精製される。更に、使用される式（６）の求核試薬が第１級若しくは第２級脂肪族アミンである場合、及び本求核試薬が添加塩のないときに過剰に使用される場合、反応は水性溶媒中、好ましくは水と、エタノール、１，２−ジメトキシエタン若しくはジオキサンなどの有機溶媒、好ましくはエタノールとの混合物中で行ってもよい。これらの反応は、室温若しくはそれ以上にて、好ましくは溶媒の還流温度にて、１６〜４８時間行う。式IIの生成物は、従来手段によって単離され、好ましくはクロマトグラフィー若しくは再結晶化によって精製される。
【０２２８】
式（５２）（式中、Ｒ3はフェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ若しくはハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、−Ｃ（＝ＣＨ2）Ｏ−低級アルキル、４，５−ジヒドロフラン−２−イル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、若しくはピラジン−２−イルであり、Ｒ4及びＲ5は水素である）の化合物の別の調製
式（５２）（式中、Ｒ3はフェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ若しくはハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、−Ｃ（＝ＣＨ2）Ｏ−低級アルキル、４，５−ジヒドロフラン−２−イル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、若しくはピラジン−２−イルであり、Ｒ4及びＲ5は水素である）の化合物の別の調製方法は、以下の反応スキームXIVに示すように、式（５７）の中間体からである。
【０２２９】
【化２４】
0004064671.tif 000019
【０２３０】
（式中、Ｒ3はフェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ若しくはハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、−Ｃ（＝ＣＨ2）Ｏ−低級アルキル、４，５−ジヒドロフラン−２−イル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、若しくはピラジン−２−イルであり、Ｒ4及びＲ5は水素である。）
【０２３１】
式（５６）の化合物の調製
たとえばFluka Chemie AGから市販品として入手可能な式（５５）の化合物である、Ｎ−シアノ−イミド−Ｓ，Ｓ−ジメチル−カーボネートは、塩基、好ましくはナトリウムメチラート若しくはナトリウムエチラートの存在下で極性溶媒、好ましくはメタノール若しくはエタノール中でマロニトリルと室温にて１〜１８時間、好ましくは１４時間反応させる。式（５６）の生成物、２，２−ジシアノ−１−メチルスルファニル−ビニル−シアナミドのナトリウム塩は、従来手段で単離され、好ましくは再結晶化によって精製される。
【０２３２】
式（５７）の化合物の調製
式（５６）の化合物、２，２−ジシアノ−１−メチルスルファニル−ビニル−シアナミドのナトリウム塩は、エーテル性溶媒、好ましくはジエチルエーテル中の大幅な過剰量の無水塩化水素に０℃にて添加することによって反応させ、混合物は１〜３６時間、好ましくは１８時間にわたって室温までゆっくりと加温する。式（５７）の生成物、２−アミノ−４−クロロ−６−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリルは、従来手段で単離され、好ましくは再結晶化若しくはクロマトグラフィーによって精製される。
【０２３３】
あるいは、式（５６）の化合物、２，２−ジシアノ−１−メチルスルファニル−ビニル−シアナミドのナトリウム塩は、プロトン性溶媒、好ましくは酢酸中で５℃にて臭化水素と反応させ、混合物は１〜３６時間、好ましくは１時間にわたって室温までゆっくりと加温する。式（５７）の生成物、２−アミノ−４−ブロモ−６−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリルは、従来手段で単離され、好ましくは再結晶化若しくはクロマトグラフィーによって精製される。
【０２３４】
式（５２）の化合物の調製
式（３３）（式中、Ｒ3はフェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ若しくはハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、−Ｃ（＝ＣＨ2）Ｏ−低級アルキル、４，５−ジヒドロフラン−２−イル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、若しくはピラジン−２−イルである）のボロン酸誘導体は、市販品として入手可能であるか、当業界で周知の方法によって調製できる。式（５７）の化合物、２−アミノ−４−ブロモ−６−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル若しくは２−アミノ−４−クロロ−６−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリルは、パラジウム触媒、好ましくはパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）及び無機塩基、好ましくは炭酸ナトリウムを含む水性溶媒中、好ましくは水及びジオキサンの混合物中で、式（３３）のボロン酸誘導体と反応させる。反応は好ましくは溶媒の還流温度、好ましくは約１００℃にて、約２〜８時間、好ましくは約４時間行う。式（５２）の生成物は、従来手段で単離され、好ましくはクロマトグラフィー若しくは再結晶化によって精製される。
【０２３５】
式（５２）の化合物の別の調製
式（３４）（式中、Ｒ3はフェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ若しくはハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、−Ｃ（＝ＣＨ2）Ｏ−低級アルキル、４，５−ジヒドロフラン−２−イル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、若しくはピラジン−２−イルであり、Ｒはメチル若しくはｎ−ブチルである）のトリアルキルスタンナン誘導体は、市販品として入手可能であるか、当業界で周知の方法によって調製できる。式（５７）の化合物、２−アミノ−４−ブロモ−６−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル若しくは２−アミノ−４−クロロ−６−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリルは、パラジウム触媒、好ましくはパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）を含むエーテル性溶媒（たとえば、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン若しくはジオキサン、好ましくはジオキサン）中で式（３４）のトリアルキルスタンナン誘導体と反応させる。反応は好ましくは溶媒の還流温度、好ましくは約１００℃にて、約１０〜１８時間、好ましくは約１６時間行う。式（５２）の生成物は、従来手段で単離され、好ましくはクロマトグラフィー若しくは再結晶化によって精製される。
【０２３６】
式II（式中、Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｒ3はピラゾール−１−イル（場合により低級アルキル若しくはハロゲンによって置換されている）である）の化合物の調製
式II（式中、Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｒ3はピラゾール−１−イル（場合により低級アルキル若しくはハロゲンによって置換されている）である）の化合物の調製方法の１つは、式（８４）の中間体からのものであり、該中間体の調製方法は以下の反応スキームXVに示す。
【０２３７】
【化２５】
0004064671.tif 000020
【０２３８】
（式中、Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｒ1は上で定義したとおりであり、Ｒ4及びＲ5は水素であり、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14は独立に、水素、低級アルキル若しくはハロゲンである。
【０２３９】
式（８３）の化合物の調製
出発する式（８２）のピラゾールは市販品として入手可能であるか、当業界で周知の方法によって調製できる。
【０２４０】
式（８３）の化合物は、式（５７）の化合物、２−アミノ−４−ブロモ−６−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル若しくは２−アミノ−４−クロロ−６−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリルのどちらかを、水素化ナトリウム、水素化カリウム若しくは炭酸セシウムなどの塩基、好ましくは炭酸セシウムの存在下で、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはジグライムなどの極性非プロトン性溶媒、好ましくはＮ−メチルピロリドン中で、過剰の式（８２）のピラゾール化合物によって、高温、好ましくは６０〜７０℃にて、約２〜１８時間、好ましくは１６時間処理して調製する。式（８３）の生成物は、従来手段で単離され、好ましくはクロマトグラフィー若しくは再結晶化によって精製される。
【０２４１】
式（８４）の化合物の調製
式（８３）のメチルスルファニルピリミジン化合物は、室温にて有機溶媒、好ましくはジクロロメタン中で酸化剤、好ましくは３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）オキサジリジンと反応させる。式（８４）の生成物、メタンスルフィニルピリミジン誘導体は、従来手段で単離され、好ましくは更に精製せずに次の工程で使用される。しかし、式（８４）の生成物はクロマトグラフィー若しくは再結晶化によって更に精製してもよい。
【０２４２】
式II（式中、Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｒ3はピラゾール−１−イル（場合により低級アルキル若しくはハロゲンによって置換されている）である）の化合物の調製
式（８４）のメタンスルフィニルピリミジン誘導体は、式（６）の適切な求核化合物と反応させ、該求核化合物は市販品として入手できるか、当業界で周知の方法に従って調製でき、以下より選択してもよい：それぞれの場合、非求核塩基、好ましくは１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（１，５−５）とともに使用される、第１級若しくは第２級脂肪族アルコール又は芳香族アルコール；それぞれの場合、非求核塩基、好ましくは１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（１，５−５）（ＤＢＵ）とともに使用される、第１級若しくは第２級脂肪族チオール又は芳香族チオール；好ましくは添加塩基がなく過剰に使用される、第１級若しくは第２級脂肪族アミン；非求核塩基、好ましくは１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（１，５−５）とともに使用される、第１級若しくは第２級脂肪族アミンの塩酸塩などの無機塩；好ましくは過剰に使用される、第１級若しくは第２級脂肪族アルコール又は芳香族アルコールのアルカリ金属アルコラート、好ましくはナトリウム若しくはカリウムアルコラート；又は、好ましくは過剰に使用される第１級若しくは第２級脂肪族チオール又は芳香族チオールのアルカリ金属チオラート、好ましくはナトリウム若しくはカリウムチオラート。これらの反応は、アセトニトリルなどの非プロトン性極性溶媒中、若しくはジオキサン、テトラヒドロフラン若しくは１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル性溶媒中、好ましくは１，２−ジメトキシエタン中で、室温若しくはそれ以上にて、好ましくは室温にて、１〜１８時間、好ましくは２時間行ってもよい。式II（Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｒ3はピラゾール−１−イル（場合により低級アルキル若しくはハロゲンによって置換されている）である）の生成物は従来手段によって単離され、好ましくはクロマトグラフィー若しくは再結晶化によって精製される。
【０２４３】
式II（式中、Ａは酸素若しくは硫黄であり、Ｒ3は低級アルキル、フェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ若しくはハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、シアノ、ＣＨＦ2若しくはＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、若しくはピラジン−２−イルである）の化合物の別の調製
式（５２）の化合物を式（II）（式中、Ａは酸素若しくは硫黄であり、Ｒ3は低級アルキル、フェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ若しくはハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、シアノ、ＣＨＦ2若しくはＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、若しくはピラジン−２−イルである）の化合物に変換する別の方法は、以下の反応スキームXVＩに示す。
【０２４４】
【化２６】
0004064671.tif 000021
【０２４５】
（式中、Ａは酸素若しくは硫黄であり、Ｒ1は上で定義したとおりであり、Ｒ3は低級アルキル、フェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ若しくはハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、シアノ、ＣＨＦ2若しくはＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、若しくはピラジン−２−イルであり、Ｒ4及びＲ5は水素若しくは低級アルキルである。）
【０２４６】
式（５８）の化合物の調製
式（５２）の化合物は、水性溶媒中、好ましくは水と、１，２−ジメトキシエタン若しくはジオキサンなどのエーテル性有機溶媒、好ましくはジオキサンとの混合物中で過剰のアルカリ金属水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウムと反応させる。反応は好ましくは溶媒の還流温度、好ましくは約１００℃にて、好ましくは約１６時間行う。式（５８）の生成物は、従来手段で単離され、好ましくは更に精製せずに次の工程で反応させる。しかし式（５８）の生成物は、再結晶化によって更に精製してもよい
【０２４７】
式II（式中、Ａは酸素であり、Ｒ3は低級アルキル、フェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ若しくはハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、シアノ、ＣＨＦ2若しくはＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、若しくはピラジン−２−イルである）の化合物の調製
式（５８）の化合物は、第１級若しくは第２級脂肪族ハロゲン化物などの、過剰の適切な式（８）の有機ハロゲン化物、好ましくは脂肪族臭化物若しくは臭化ベンジルと反応させ、該有機ハロゲン化物は市販品として入手できるか、当業界で周知の方法に従って調製できる。反応は、塩基、好ましくはナトリウムメチラート若しくはナトリウムエチラートの存在下で、極性溶媒、好ましくはメタノール若しくはエタノール中で、室温若しくはそれ以上、好ましくは溶媒の還流温度にて、１〜１８時間、好ましくは２時間行う。式II（式中、Ａは酸素であり、Ｒ3は低級アルキル、フェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ若しくはハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、シアノ、ＣＨＦ2若しくはＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、若しくはピラジン−２−イルである）の生成物は従来手段によって単離され、好ましくはクロマトグラフィー若しくは再結晶化によって精製される。
【０２４８】
式（５９）の化合物の調製
式（５２）の化合物は、極性有機溶媒中、好ましくエタノール中で過剰のアルカリ金属チオラート、好ましくはナトリウムチオラートと反応させる。反応は好ましくは溶媒の還流温度、好ましくは約１００℃にて、好ましくは約１６時間行う。式（５９）の生成物は、従来手段で単離され、好ましくは更に精製せずに次の工程で反応させる。しかし式（５９）の生成物は、再結晶化によって更に精製してもよい。
【０２４９】
式II（式中、Ａは硫黄であり、Ｒ3は低級アルキル、フェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ若しくはハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、シアノ、ＣＨＦ2若しくはＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、若しくはピラジン−２−イルである）の化合物の調製
式（５９）の化合物は、第１級若しくは第２級脂肪族ハロゲン化物などの、過剰の適切な式（８）の有機ハロゲン化物、好ましくは脂肪族臭化物若しくは臭化ベンジルと反応させ、該有機ハロゲン化物は市販品として入手できるか、当業界で周知の方法に従って調製できる。反応は、塩基、好ましくはナトリウムメチラート若しくはナトリウムエチラートの存在下で、極性溶媒、好ましくはメタノール若しくはエタノール中で、室温若しくはそれ以上の温度、好ましくは溶媒の還流温度にて、１〜１８時間、好ましくは２時間行う。式II（式中、Ａは硫黄であり、Ｒ3は低級アルキル、フェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ若しくはハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、シアノ、ＣＨＦ2若しくはＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、若しくはピラジン−２−イルである）の生成物は従来手段によって単離され、好ましくはクロマトグラフィー若しくは再結晶化によって精製される。
【０２５０】
式（５２）、（５８）及び（５９）（式中、Ｒ3はフェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ若しくはハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、シアノ、ＣＨＦ2若しくはＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、若しくはピラジン−２−イルであり、Ｒ4及びＲ5は水素である）の化合物の別の調製
式（５２）、（５８）及び（５９）（式中、Ｒ3はフェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ若しくはハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、シアノ、ＣＨＦ2若しくはＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、若しくはピラジン−２−イルであり、Ｒ4及びＲ5はどちらも水素である）の化合物の別の調製方法は、以下の反応スキームXVIIに示す式（６１）の中間体からによるものである。
【０２５１】
【化２７】
0004064671.tif 000022
【０２５２】
（式中、Ｒ3はフェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ若しくはハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、シアノ、ＣＨＦ2若しくはＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、若しくはピラジン−２−イルであり、Ｒ4及びＲ5は水素である。）
【０２５３】
出発する式（６０）のオルトエステル誘導体は、たとえばFluka Chemie AGから市販品として入手可能であるか、当業界で周知の方法に従って調製できる。２−シアノアセトアミド（式（６２））及び２−シアノチオアセトアミド（式（４４））はどちらも市販品として入手できる。
【０２５４】
式（６１）の化合物の調製
式（６０）のオルトエステル誘導体は、好ましくは溶媒なしで、高温、好ましくは約１３０〜１５０℃にて約１時間、シアナミド及び無水酢酸と反応させる。式（６１）の生成物、Ｎ−シアノイミデートエステル誘導体は、好ましくは蒸留によって精製する。
【０２５５】
式（５８）の化合物の調製
式（６１）のＮ−シアノイミデートエステル誘導体は、式（６２）の２−シアノアセトアミドと反応させる。反応は、塩基、好ましくはナトリウムメチラート若しくはナトリウムエチラートの存在下で、極性溶媒、好ましくはメタノール若しくはエタノール中で、室温若しくはそれ以上の温度、好ましくは溶媒の還流温度にて、１〜１８時間、好ましくは２時間行う。式（５８）の生成物は従来手段によって単離され、好ましくは再結晶化によって精製される。
【０２５６】
式（５９）の化合物の調製
式（６１）のＮ−シアノイミデートエステル誘導体は、式（４４）の２−シアノチオアセトアミドと反応させる。反応は、塩基、好ましくはナトリウムメチラート若しくはナトリウムエチラートの存在下で、極性溶媒、好ましくはメタノール若しくはエタノール中で、室温若しくはそれ以上の温度、好ましくは溶媒の還流温度にて、１〜１８時間、好ましくは３時間行う。式（５９）の生成物は従来手段によって単離され、好ましくは再結晶化によって精製される。
【０２５７】
式（５２）の化合物の調製
式（５９）化合物は、過剰のヨウ化メチルと反応させる。反応は、塩基、好ましくはナトリウムメチラート若しくはナトリウムエチラートの存在下で、極性溶媒、好ましくはメタノール若しくはエタノール中で、室温若しくはそれ以上の温度、好ましくは室温にて、１〜１８時間、好ましくは２時間行う。式（５２）の生成物は従来手段によって単離され、好ましくはクロマトグラフィー若しくは再結晶化によって精製される。
【０２５８】
式（５８）（式中、Ｒ3はフェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ若しくはハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、−Ｃ（＝ＣＨ2）Ｏ−低級アルキル、４，５−ジヒドロフラン−２−イル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、若しくはピラジン−２−イルであり、Ｒ4及びＲ5は水素である）の化合物の別の調製
式（５８）（式中、Ｒ3はフェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ若しくはハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、−Ｃ（＝ＣＨ2）Ｏ−低級アルキル、４，５−ジヒドロフラン−２−イル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、若しくはピラジン−２−イルであり、Ｒ4及びＲ5はともに水素である）の化合物の別の調製方法は、以下の反応スキームXVIIIに示す式（８６）の中間体からによるものである。
【０２５９】
【化２８】
0004064671.tif 000023
【０２６０】
（式中、Ｒ3はフェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ若しくはハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、−Ｃ（＝ＣＨ2）Ｏ−低級アルキル、４，５−ジヒドロフラン−２−イル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、若しくはピラジン−２−イルであり、Ｒ4及びＲ5は水素である。）
【０２６１】
式（８６）の化合物の調製
式（８６）の化合物、２−アミノ−４−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリルは文献で既知であり、Bellらの手順（J. Heterocyclic Chem. 1983, 20, 41）に従って、市販品として入手可能な２−アミノ−４，６−ジヒドロキシ−ピリミジン（８５）から３工程で調製できる。
【０２６２】
式（５８）の化合物の調製
式（３３）（式中、Ｒ3はフェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ若しくはハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、−Ｃ（＝ＣＨ2）Ｏ−低級アルキル、４，５−ジヒドロフラン−２−イル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、若しくはピラジン−２−イルである）のボロン酸誘導体は、市販品として入手できるか、当業界で周知の方法に従って調製できる。式（８６）の化合物、２−アミノ−４−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリルは、パラジウム触媒、好ましくはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、及び無機塩基、好ましくは炭酸ナトリウムを含む、水性溶媒、好ましくは水とジオキサンの混合物中で、式（３３）のボロン酸誘導体と反応させる。反応は好ましくは、溶媒の還流温度、好ましくは約１００℃にて、約２〜８時間、好ましくは約４時間行う。式（５８）の生成物は従来手段によって単離され、好ましくはクロマトグラフィー若しくは再結晶化によって精製される。
【０２６３】
式（５８）の化合物の別の調製
式（３４）（式中、Ｒ3はフェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ若しくはハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、−Ｃ（＝ＣＨ2）Ｏ−低級アルキル、４，５−ジヒドロフラン−２−イル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、若しくはピラジン−２−イルであり、Ｒはメチル若しくはｎ−ブチルである）のトリアルキルスタンナン誘導体は、市販品として入手できるか、当業界で周知の方法に従って調製できる。式（８６）の化合物、２−アミノ−４−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリルは、パラジウム触媒、好ましくはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリドを含むエーテル性溶媒（たとえば、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン若しくはジオキサン、好ましくはジオキサン）中で、式（３４）のトリアルキルスタンナン誘導体と反応させる。反応は溶媒の還流温度、好ましくは約１００℃にて、約１０〜１８時間、好ましくは約１６時間行う。式（５８）の生成物は従来手段によって単離され、好ましくはクロマトグラフィー若しくは再結晶化によって精製される。
【０２６４】
式II（式中、Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｒ3はフェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ若しくはハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、シアノ、ＣＨＦ2若しくはＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、−Ｃ（＝ＣＨ2）Ｏ−低級アルキル、４，５−ジヒドロフラン−２−イル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、若しくはピラジン−２−イルである）の化合物の別の調製は、クロロ若しくはトリフレート誘導体からである。
【０２６５】
式（５８）の化合物を、式II（式中、Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｒ3はフェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ若しくはハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、シアノ、ＣＨＦ2若しくはＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、−Ｃ（＝ＣＨ2）Ｏ−低級アルキル、４，５−ジヒドロフラン−２−イル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、若しくはピラジン−２−イルである）の化合物に変換する別の方法は、式（６３）若しくは式（６４）の中間体経由であり、その調製は以下の反応スキームXIXに示す。
【０２６６】
【化２９】
0004064671.tif 000024
【０２６７】
（式中、Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｒ1は上で定義したとおりであり、Ｒ3はフェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ若しくはハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、シアノ、ＣＨＦ2若しくはＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、−Ｃ（＝ＣＨ2）Ｏ−低級アルキル、４，５−ジヒドロフラン−２−イル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、若しくはピラジン−２−イルであり、Ｒ4及びＲ5は水素若しくは低級アルキルである。）
【０２６８】
式（６３）の化合物の調製
式（５８）の化合物は、好ましくは溶媒なしで、塩素化剤、好ましくはオキシ塩化リン酸と反応させる。反応は還流温度において約１〜３時間、好ましくは約１時間半行う。式（６３）の生成物は従来手段によって単離され、好ましくはクロマトグラフィー若しくは再結晶化によって精製される。
【０２６９】
式II（式中、Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｒ3はフェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ若しくはハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、シアノ、ＣＨＦ2若しくはＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、−Ｃ（＝ＣＨ2）Ｏ−低級アルキル、４，５−ジヒドロフラン−２−イル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、若しくはピラジン−２−イルである）の化合物の調製
式（６３）の化合物は、式（６）の適切な求核化合物と反応させ、該求核化合物は市販品として入手できるか、当業界で周知の方法に従って調製でき、以下より選択してもよい：それぞれの場合、非求核塩基、好ましくは１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（１，５−５）とともに使用される、第１級若しくは第２級脂肪族アルコール又は芳香族アルコール；それぞれの場合、非求核塩基、好ましくは１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（１，５−５）（ＤＢＵ）とともに使用される、第１級若しくは第２級脂肪族チオール又は芳香族チオール；好ましくは添加塩基がなく過剰に使用される、第１級若しくは第２級脂肪族アミン；非求核塩基、好ましくは１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（１，５−５）とともに使用される、第１級若しくは第２級脂肪族アミンの塩酸塩などの無機塩；好ましくは過剰に使用される、第１級若しくは第２級脂肪族アルコール又は芳香族アルコールのアルカリ金属アルコラート、好ましくはナトリウム若しくはカリウムアルコラート；又は、好ましくは過剰に使用される、第１級若しくは第２級脂肪族チオール又は芳香族チオールのアルカリ金属チオラート、好ましくはナトリウム若しくはカリウムチオラート。これらの反応は、アセトニトリルなどの非プロトン性極性溶媒中、又はジオキサン、テトラヒドロフラン若しくは１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル性溶媒中、好ましくは１，２−ジメトキシエタン中で、室温若しくはそれ以上にて、好ましくは溶媒の還流温度にて、１〜１８時間、好ましくは１８時間行ってもよい。式II（Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｒ3はフェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ若しくはハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、シアノ、ＣＨＦ2若しくはＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、−Ｃ（＝ＣＨ2）Ｏ−低級アルキル、４，５−ジヒドロフラン−２−イル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、若しくはピラジン−２−イルである）の生成物は従来手段によって単離され、好ましくはクロマトグラフィー若しくは再結晶化によって精製される。
【０２７０】
式（６４）の化合物の調製
式（５８）の化合物は、０℃から室温の間の温度にて約１６時間、有機溶媒、好ましくはジクロロメタン中でアルカンスルホン酸無水物、好ましくは無水トリフルオロメタンスルホン酸及び過剰の非求核塩基、好ましくは２，６−ジ−tert−ブチルピリジンと反応させる。式（６４）の生成物は従来手段によって単離され、好ましくはクロマトグラフィー若しくは再結晶化によって精製される。
【０２７１】
式II（式中、Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｒ3はフェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ若しくはハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、シアノ、ＣＨＦ2若しくはＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、−Ｃ（＝ＣＨ2）Ｏ−低級アルキル、４，５−ジヒドロフラン−２−イル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、若しくはピラジン−２−イルである）の化合物の調製
式（６４）の化合物は、式（６）の適切な求核化合物と反応させ、該求核化合物は市販品として入手できるか、当業界で周知の方法に従って調製でき、以下より選択してもよい：それぞれの場合、非求核塩基、好ましくは１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（１，５−５）とともに使用される、第１級若しくは第２級脂肪族アルコール又は芳香族アルコール；それぞれの場合、非求核塩基、好ましくは１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（１，５−５）（ＤＢＵ）とともに使用される、第１級若しくは第２級脂肪族チオール又は芳香族チオール；好ましくは添加塩基がなく過剰に使用される、第１級若しくは第２級脂肪族アミン；非求核塩基、好ましくは１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（１，５−５）とともに使用される、第１級若しくは第２級脂肪族アミンの塩酸塩などの無機塩；好ましくは過剰に使用される、第１級若しくは第２級脂肪族アルコール又は芳香族アルコールのアルカリ金属アルコラート、好ましくはナトリウム若しくはカリウムアルコラート；又は、好ましくは過剰に使用される第１級若しくは第２級脂肪族チオール又は芳香族チオールのアルカリ金属チオラート、好ましくはナトリウム若しくはカリウムチオラート。これらの反応は、アセトニトリルなどの非プロトン性極性溶媒中、又はジオキサン、テトラヒドロフラン若しくは１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル性溶媒中、好ましくは１，２−ジメトキシエタン中で、室温若しくはそれ以上にて、好ましくは溶媒の還流温度にて、１〜１８時間、好ましくは１８時間行ってもよい。式II（Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｒ3はフェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ若しくはハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、シアノ、ＣＨＦ2若しくはＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、−Ｃ（＝ＣＨ2）Ｏ−低級アルキル、４，５−ジヒドロフラン−２−イル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、若しくはピラジン−２−イルである）の生成物は従来手段によって単離され、好ましくはクロマトグラフィー若しくは再結晶化によって精製される。
【０２７２】
式（８６）の化合物からの、式II（式中、Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｒ3はフェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ若しくはハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、−Ｃ（＝ＣＨ2）Ｏ−低級アルキル、４，５−ジヒドロフラン−２−イル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、若しくはピラジン−２−イルである）の化合物の別の調製
式（８６）の化合物を、式II（Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｒ3はフェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ若しくはハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、−Ｃ（＝ＣＨ2）Ｏ−低級アルキル、４，５−ジヒドロフラン−２−イル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、若しくはピラジン−２−イルである）の化合物に変換する別の方法は、式（８８）の中間体経由であり、その調製は以下の反応スキームXXに示す。
【０２７３】
【化３０】
0004064671.tif 000025
【０２７４】
（式中、Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｒ1は上で定義したとおりであり、Ｒ3はフェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ若しくはハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、−Ｃ（＝ＣＨ2）Ｏ−低級アルキル、４，５−ジヒドロフラン−２−イル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、若しくはピラジン−２−イルであり、Ｒ4及びＲ5は水素である。）
【０２７５】
式（８７）の化合物の調製
式（８６）の化合物、２−アミノ−４−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリルは、式（６）の適切な求核化合物と反応させ、該求核化合物は市販品として入手できるか、当業界で周知の方法に従って調製でき、以下より選択してもよい：それぞれの場合、非求核塩基、好ましくは１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（１，５−５）とともに使用される、第１級若しくは第２級脂肪族アルコール又は芳香族アルコール；それぞれの場合、非求核塩基、好ましくは１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（１，５−５）（ＤＢＵ）とともに使用される、第１級若しくは第２級脂肪族チオール又は芳香族チオール；好ましくは添加塩基がなく過剰に使用される、第１級若しくは第２級脂肪族アミン；非求核塩基、好ましくは１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（１，５−５）とともに使用される、第１級若しくは第２級脂肪族アミンの塩酸塩などの無機塩；好ましくは過剰に使用される、第１級若しくは第２級脂肪族アルコール又は芳香族アルコールのアルカリ金属アルコラート、好ましくはナトリウム若しくはカリウムアルコラート；又は、好ましくは過剰に使用される第１級若しくは第２級脂肪族チオール又は芳香族チオールのアルカリ金属チオラート、好ましくはナトリウム若しくはカリウムチオラート。これらの反応は、アセトニトリルなどの非プロトン性極性溶媒中、又はジオキサン、テトラヒドロフラン若しくは１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル性溶媒中、好ましくは１，２−ジメトキシエタン中で、室温若しくはそれ以上にて、好ましくは室温にて、１〜１８時間、好ましくは２時間行ってもよい。式（８７）の生成物は従来手段によって単離され、好ましくはクロマトグラフィー若しくは再結晶化によって精製される。
【０２７６】
式（８８）の化合物の調製
式（８７）の化合物は、０℃から室温の間の温度にて約１６時間、有機溶媒、好ましくはジクロロメタン中でアルカンスルホン酸無水物、好ましくは無水トリフルオロメタンスルホン酸及び過剰の非求核塩基、好ましくは２，６−ジ−tert−ブチルピリジンと反応させる。式（８８）の生成物は従来手段によって単離され、好ましくはクロマトグラフィー若しくは再結晶化によって精製される。
【０２７７】
II（式中、Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｒ3はフェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ若しくはハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、−Ｃ（＝ＣＨ2）Ｏ−低級アルキル、４，５−ジヒドロフラン−２−イル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、若しくはピラジン−２−イルである）の化合物の調製
式（３３）（式中、Ｒ3はフェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ若しくはハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、−Ｃ（＝ＣＨ2）Ｏ−低級アルキル、４，５−ジヒドロフラン−２−イル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、若しくはピラジン−２−イルである）のボロン酸誘導体は、市販品として入手できるか、当業界で周知の方法に従って調製できる。式（８８）の化合物は、パラジウム触媒、好ましくはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、及び無機塩基、好ましくは炭酸ナトリウムを含む、水性溶媒、好ましくは水とジオキサンの混合物中で、式（３３）のボロン酸誘導体と反応させる。反応は溶媒の還流温度、好ましくは約１００℃にて、約２〜８時間、好ましくは約４時間行う。式II（式中、Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｒ3はフェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ若しくはハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、−Ｃ（＝ＣＨ2）Ｏ−低級アルキル、４，５−ジヒドロフラン−２−イル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、若しくはピラジン−２−イルである）の生成物は従来手段によって単離され、好ましくはクロマトグラフィー若しくは再結晶化によって精製される。
【０２７８】
式II（式中、Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｒ3はフェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ若しくはハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、−Ｃ（＝ＣＨ2）Ｏ−低級アルキル、４，５−ジヒドロフラン−２−イル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、若しくはピラジン−２−イルである）の化合物の別の調製
式（３４）（式中、Ｒ3はフェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ若しくはハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、−Ｃ（＝ＣＨ2）Ｏ−低級アルキル、４，５−ジヒドロフラン−２−イル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、若しくはピラジン−２−イルであり、Ｒはメチル若しくはｎ−ブチルである）のトリアルキルスタンナン誘導体は、市販品として入手できるか、当業界で周知の方法に従って調製できる。式（８８）の化合物は、パラジウム触媒、好ましくはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリドを含むエーテル性溶媒（たとえば、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン若しくはジオキサン、好ましくはジオキサン）中で、式（３４）のトリアルキルスタンナン誘導体と反応させる。反応は溶媒の還流温度、好ましくは約１００℃にて、約１０〜１８時間、好ましくは約１６時間行う。式II（式中、Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｒ3はフェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ若しくはハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、−Ｃ（＝ＣＨ2）Ｏ−低級アルキル、４，５−ジヒドロフラン−２−イル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、若しくはピラジン−２−イルである）の生成物は従来手段によって単離され、好ましくはクロマトグラフィー若しくは再結晶化によって精製される。
【０２７９】
式II（式中、Ａは＝Ｃ＜、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−若しくは−ＣＨ2ＣＨ2−である）の化合物の別の調製
式II（式中、Ａはオレフィン若しくは芳香族特性を持ち、置換度が異なる炭素原子である）の化合物を調製する１つの方法は、以下の反応スキームXXIに示すように、式（６３）若しくは（６４）の中間体からである。
【０２８０】
【化３１】
0004064671.tif 000026
【０２８１】
（式中、Ａはオレフィン若しくは芳香族特性を持ち、置換度が異なる炭素原子であり、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ6及びＲ7は上で定義したとおりであり、Ｒ4及びＲ5は水素若しくは低級アルキルである。）
【０２８２】
式II（式中、Ａは＝Ｃ＜である）の化合物の調製
式（６３）の化合物、若しくは式（６４）の化合物は、適切な有機金属化合物と反応させ、該有機金属化合物は市販品として入手できるか、当業界で周知の方法に従って調製でき、以下より選択してもよい：式（６５）のトリメチルスタンナン誘導体；若しくは式（６６）のトリブチルスタンナン誘導体；若しくは式（６７）のボロン酸誘導体。式（６５）若しくは式（６６）の有機スタンナン誘導体を使用する場合、反応は、パラジウム触媒、好ましくはパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）を含むエーテル性溶媒（たとえば、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン若しくはジオキサン、好ましくはジオキサン）中で行う。反応は好ましくは溶媒の還流温度、好ましくは約１００℃にて、約１４〜３６時間、好ましくは約１６時間行う。式II（式中、Ａは＝Ｃ＜である）の化合物は従来手段によって単離され、好ましくはクロマトグラフィー若しくは再結晶化によって精製される。式（６７）のボロン酸誘導体を使用する場合、反応は、パラジウム触媒、好ましくはパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）及び無機塩基、好ましくは炭酸ナトリウムを含む水性溶媒、好ましくは水及びジオキサンの混合物中で行う。反応は好ましくは溶媒の還流温度、好ましくは約１００℃にて、約１４〜３６時間、好ましくは約１６時間行う。式II（式中、Ａは＝Ｃ＜である）の生成物は従来手段によって単離され、好ましくはクロマトグラフィー若しくは再結晶化によって精製される。
【０２８３】
式II（式中、Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−である）の化合物の別の調製
式（６３）の化合物、若しくは式（６４）の化合物は、適切な有機金属化合物と反応させ、該有機金属化合物は市販品として入手できるか、当業界で周知の方法に従って調製でき、以下より選択してもよい：式（６８）のオレフィン；式（６９）のトリメチルスタンナン誘導体；若しくは式（７０）のトリブチルスタンナン誘導体；若しくは式（７１）のボロン酸誘導体。式（６８）のオレフィン誘導体を使用する場合、反応は、パラジウム触媒、好ましくはパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）及び無機塩基、好ましくは炭酸セシウムを含むエーテル性溶媒（たとえば、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン若しくはジオキサン、好ましくはジオキサン）中で行う。反応は好ましくは、溶媒の還流温度、好ましくは約１００℃にて、約１４〜３６時間、好ましくは約１６時間行う。式II（式中、Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−である）の生成物は従来手段によって単離され、好ましくはクロマトグラフィー若しくは再結晶化によって精製される。式（６９）若しくは式（７０）の有機スタンナン誘導体を使用する場合、反応は、パラジウム触媒、好ましくはパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）を含むエーテル性溶媒（たとえば、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン若しくはジオキサン、好ましくはジオキサン）中で行う。反応は好ましくは、溶媒の還流温度、好ましくは約１００℃にて、約１４〜３６時間、好ましくは約１６時間行う。式II（式中、Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−である）の生成物は従来手段によって単離され、好ましくはクロマトグラフィー若しくは再結晶化によって精製される。式（７１）のボロン酸誘導体を使用する場合、パラジウム触媒、好ましくはパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）及び無機塩基、好ましくは炭酸ナトリウムを含む水性溶媒、好ましくは水及びジオキサンの混合物中で反応を行う。反応は好ましくは、溶媒の還流温度、好ましくは約１００℃にて、約１４〜３６時間、好ましくは約１６時間行う。式II（式中、Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−である）の生成物は従来手段によって単離され、好ましくはクロマトグラフィー若しくは再結晶化によって精製される。
【０２８４】
式II（式中、Ａは−Ｃ≡Ｃ−である）化合物の別の調製
式（６３）の化合物、若しくは式（６４）の化合物は、式（７２）の適切なアセチリン化合物と反応させ、該アセチリン化合物は市販品として入手できるか、当業界で周知の方法に従って調製できる。反応は、パラジウム触媒、好ましくはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、塩基、好ましくはトリエチルアミン、及び銅共触媒、好ましくはヨウ化銅（Ｉ）を含むエーテル性溶媒（たとえば、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン若しくはジオキサン、好ましくはジオキサン）中で行う。反応は好ましくは、溶媒の還流温度と室温の間の温度、好ましくは約５０℃にて、約１〜１８時間、好ましくは約３時間行う。式II（式中、Ａは−Ｃ≡Ｃ−である）の生成物は従来手段によって単離され、好ましくはクロマトグラフィー若しくは再結晶化によって精製される。
【０２８５】
式II（式中、Ａは−ＣＨ2ＣＨ2−である）化合物の別の調製
式II（Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−である）の化合物、若しくは式II（式中、Ａは−Ｃ≡Ｃ−である）の化合物は、水素添加触媒、好ましくは１０％パラジウム−炭素を含む有機溶媒（たとえば１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン若しくはエタノール、好ましくはジオキサン及びエタノールの混合物）中で水素ガスと反応させる。反応は室温にて、１気圧若しくはそれ以上の圧、好ましくは１気圧で、約２〜３６時間、好ましくは約１６時間行う。式II（式中、Ａは−ＣＨ2ＣＨ2−である）の生成物は従来手段によって単離され、好ましくはクロマトグラフィー若しくは再結晶化によって精製される。
【０２８６】
式II（式中、Ａ−Ｒ1はハロゲンであり、Ｒ3は−Ｏ−（ＣＨ2）n−フェニル、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ピリジル（場合により低級アルキルで置換されている）、若しくはＳ−（ＣＨ2）n−ピリジルである）の化合物の調製
式II（式中、Ａ−Ｒ1はハロゲンであり、Ｒ3は−Ｏ−（ＣＨ2）n−フェニル、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ピリジル（場合により低級アルキルで置換されている）、若しくはＳ−（ＣＨ2）n−ピリジルである）の化合物を調製する方法の１つは式（８９）の中間体からであり、その調製は以下の反応スキームXXIIに示す。
【０２８７】
【化３２】
0004064671.tif 000027
【０２８８】
（式中、Ｘはブロモ若しくはクロロであり、Ｂは酸素若しくは硫黄であり、Ｒ4及びＲ5は水素であり、Ｒ15は−（ＣＨ2）nフェニル、若しくは−（ＣＨ2）n−ピリジル（場合により低級アルキルで置換されている）である）
【０２８９】
式（８９）の化合物の調製
式（５７）の化合物は、不活性有機溶媒、好ましくはジクロロメタン及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物中で、室温にて酸化剤、好ましくは３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）オキサジリジンと反応させる。式（８９）の生成物は従来手段で単離され、好ましくは更に精製せずに次の工程で反応させる。しかし式（８９）の生成物は、クロマトグラフィー若しくは再結晶化によって更に精製してもよい。
【０２９０】
式II（式中、Ａ−Ｒ1はハロゲンであり、Ｒ3は−Ｏ−（ＣＨ2）n−フェニル、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ピリジル（場合により低級アルキルで置換されている）、若しくはＳ−（ＣＨ2）n−ピリジルである）の化合物の調製
式（８９）の化合物は、非求核塩基、好ましくは１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（１，５−５）の存在下で、式（９０）の適切な求核化合物と反応させ、該求核化合物は市販品として入手できるか、当業界で周知の方法に従って調製できる。反応はジオキサン、テトラヒドロフラン、若しくは１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル性溶媒、好ましくは１，２−ジメトキシエタン中で、室温若しくはそれ以上にて、好ましくは室温にて約１〜１８時間、好ましくは約２時間行う。式II（式中、Ａ−Ｒ1はハロゲンであり、Ｒ3は−Ｏ−（ＣＨ2）n−フェニル、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ピリジル（場合により低級アルキルで置換されている）、若しくはＳ−（ＣＨ2）n−ピリジルである）の生成物は従来手段によって単離され、好ましくはクロマトグラフィー若しくは再結晶化によって精製される。
【０２９１】
式II（式中、Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｒ3は−Ｏ−（ＣＨ2）n−フェニル、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ピリジル（場合により低級アルキルで置換されている）、若しくはＳ−（ＣＨ2）n−ピリジルである）の化合物の調製
式II（式中、Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｒ3は−Ｏ−（ＣＨ2）n−フェニル、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ピリジル（場合により低級アルキルで置換されている）、若しくはＳ−（ＣＨ2）n−ピリジルである）の化合物を調製する１つの方法は、式（９２）の中間体からであり、この調製は以下の反応スキームXXIIIに示す。
【０２９２】
【化３３】
0004064671.tif 000028
【０２９３】
（式中、Ｘはブロモ若しくはクロロであり、Ｂは酸素若しくは硫黄であり、Ｒ1は上で定義したとおりであり、Ｒ4及びＲ5は水素であり、Ｒ15は−（ＣＨ2）n−フェニル、若しくは−（ＣＨ2）n−ピリジル（場合により低級アルキルで置換されている）である）
【０２９４】
式（９１）の化合物の調製
式（５７）の化合物は、非求核塩基、好ましくは１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（１，５−５）の存在下で、式（９０）の適切な求核化合物と反応させ、該求核化合物は市販品として入手できるか、当業界で周知の方法に従って調製できる。反応はジオキサン、テトラヒドロフラン、若しくは１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル性溶媒、好ましくは１，２−ジメトキシエタン中で、室温若しくはそれ以上にて、好ましくは室温にて約１〜１８時間、好ましくは約１６時間行う。式（９１）の生成物は従来手段によって単離され、好ましくはクロマトグラフィー若しくは再結晶化によって精製される。
【０２９５】
式（９２）の化合物の調製
式（９１）の化合物は、不活性有機溶媒、好ましくはジクロロメタン中で、室温にて酸化剤、好ましくは３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）オキサジリジンと反応させる。式（９２）の生成物は従来手段で単離され、好ましくは更に精製せずに次の工程で反応させる。しかし式（９２）の生成物は、クロマトグラフィー若しくは再結晶化によって更に精製してもよい。
【０２９６】
式II（式中、Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｒ3は−Ｏ−（ＣＨ2）n−フェニル、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ピリジル（場合により低級アルキルで置換されている）、若しくはＳ−（ＣＨ2）n−ピリジルである）の化合物の調製
式（９２）の化合物は、式（６）の適切な求核化合物と反応させ、該求核化合物は市販品として入手できるか、当業界で周知の方法に従って調製でき、以下より選択してもよい：それぞれの場合、非求核塩基、好ましくは１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（１，５−５）とともに使用される、第１級若しくは第２級脂肪族アルコール又は芳香族アルコール；それぞれの場合、非求核塩基、好ましくは１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（１，５−５）（ＤＢＵ）とともに使用される、第１級若しくは第２級脂肪族チオール又は芳香族チオール；好ましくは添加塩基がなく過剰に使用される、第１級若しくは第２級脂肪族アミン；非求核塩基、好ましくは１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（１，５−５）とともに使用される、第１級若しくは第２級脂肪族アミンの塩酸塩などの無機塩；好ましくは過剰に使用される、第１級若しくは第２級脂肪族アルコール又は芳香族アルコールのアルカリ金属アルコラート、好ましくはナトリウム若しくはカリウムアルコラート；又は、好ましくは過剰に使用される第１級若しくは第２級脂肪族チオール又は芳香族チオールのアルカリ金属チオラート、好ましくはナトリウム若しくはカリウムチオラート。これらの反応は、アセトニトリルなどの非プロトン性極性溶媒中、又はジオキサン、テトラヒドロフラン若しくは１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル性溶媒中、好ましくは１，２−ジメトキシエタン中で、室温若しくはそれ以上にて、好ましくは室温にて、１〜１８時間、好ましくは２時間行ってもよい。式II（Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｒ3は−Ｏ−（ＣＨ2）n−フェニル、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ピリジル（場合により低級アルキルで置換されている）、若しくはＳ−（ＣＨ2）n−ピリジルである）の生成物は従来手段によって単離され、好ましくはクロマトグラフィー若しくは再結晶化によって精製される。
【０２９７】
式II（式中、Ａ−Ｒ1はハロゲンであり、Ｒ3は−Ｏ−（ＣＨ2）nフェニル、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ピリジル（場合により低級アルキルで置換されている）、若しくはＳ−（ＣＨ2）n−ピリジルである）の化合物の、式II（Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｒ3は−Ｏ−（ＣＨ2）n−フェニル、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ピリジル（場合により低級アルキルで置換されている）、若しくはＳ−（ＣＨ2）n−ピリジルである）の化合物への変換
式II（式中、Ａ−Ｒ1はハロゲンであり、Ｒ3は−Ｏ−（ＣＨ2）n−フェニル、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ピリジル（場合により低級アルキルで置換されている）、若しくはＳ−（ＣＨ2）n−ピリジルである）の化合物の、式II（Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｒ3は−Ｏ−（ＣＨ2）n−フェニル、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ピリジル（場合により低級アルキルで置換されている）、若しくは−Ｓ−（ＣＨ2）n−ピリジルである）の化合物への変換は、以下の反応スキームXXIVに示す。
【０２９８】
【化３４】
0004064671.tif 000029
【０２９９】
（式中、Ｘはブロモ若しくはクロロであり、Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｂは酸素若しくは硫黄であり、Ｒ1は上で定義したとおりであり、Ｒ4及びＲ5は水素であり、Ｒ15は−（ＣＨ2）n−フェニル、若しくは−（ＣＨ2）n−ピリジル（場合により低級アルキルで置換されている）である）
【０３００】
式II（Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｒ3は−Ｏ−（ＣＨ2）n−フェニル、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ピリジル（場合により低級アルキルで置換されている）、若しくは−Ｓ−（ＣＨ2）n−ピリジルである）の化合物の調製
式II（式中、Ａ−Ｒ1はハロゲンであり、Ｒ3は−Ｏ−（ＣＨ2）n−フェニル、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ピリジル（場合により低級アルキルで置換されている）、若しくは−Ｓ−（ＣＨ2）n−ピリジルである）の化合物は、式（６）の適切な求核化合物と反応させ、該求核化合物は市販品として入手できるか、当業界で周知の方法に従って調製でき、以下より選択してもよい：それぞれの場合、非求核塩基、好ましくは１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（１，５−５）とともに使用される、第１級若しくは第２級脂肪族アルコール又は芳香族アルコール；それぞれの場合、非求核塩基、好ましくは１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（１，５−５）（ＤＢＵ）とともに使用される、第１級若しくは第２級脂肪族チオール又は芳香族チオール；好ましくは添加塩基がなく過剰に使用される、第１級若しくは第２級脂肪族アミン；非求核塩基、好ましくは１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（１，５−５）とともに使用される、第１級若しくは第２級脂肪族アミンの塩酸塩などの無機塩；好ましくは過剰に使用される、第１級若しくは第２級脂肪族アルコール又は芳香族アルコールのアルカリ金属アルコラート、好ましくはナトリウム若しくはカリウムアルコラート；又は、好ましくは過剰に使用される第１級若しくは第２級脂肪族チオール又は芳香族チオールのアルカリ金属チオラート、好ましくはナトリウム若しくはカリウムチオラート。これらの反応は、アセトニトリルなどの非プロトン性極性溶媒中、若しくはジオキサン、テトラヒドロフラン若しくは１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル性溶媒中、好ましくは１，２−ジメトキシエタン中で、室温若しくはそれ以上にて、好ましくは室温にて、１〜１８時間、好ましくは２時間行ってもよい。式II（式中、Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｒ3は−Ｏ−（ＣＨ2）n−フェニル、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ピリジル（場合により低級アルキルで置換されている）、若しくは−Ｓ−（ＣＨ2）n−ピリジルである）の生成物は従来手段によって単離され、好ましくはクロマトグラフィー若しくは再結晶化によって精製される。
【０３０１】
式II（式中、Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｒ3は５−メチル−フラン−２−イルである）の化合物の、式II（式中、Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｒ3は５−ブロモメチル−フラン−２−イル若しくは５−ヒドロキシメチル−フラン−２−イルである）の化合物への変換
式II（式中、Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｒ3は５−メチル−フラン−２−イルである）の化合物の、式II（式中、Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｒ3は５−ブロモメチル−フラン−２−イル若しくは５−ヒドロキシメチル−フラン−２−イルである）の化合物への変換方法は、以下の反応スキームXXVに示す。
【０３０２】
【化３５】
0004064671.tif 000030
【０３０３】
（式中、Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｒ1は上で定義したとおりであり、Ｒ4及びＲ5は水素である。）
【０３０４】
式II（式中、Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｒ3は５−ブロモメチル−フラン−２−イルである）の化合物の調製
式II（式中、Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｒ3は５−メチル−フラン−２−イルである）の化合物は、非極性有機溶媒、好ましくは四塩化炭素中で、ラジカル開始剤、好ましくは過酸化ベンゾイルの存在下で、高強度光源、好ましくはハロゲンランプによる高照射源を併用して、わずかに過剰のＮ−ブロモスクシンイミドと反応させる。反応は好ましくは室温にて、８〜１８時間、好ましくは８時間行う。式II（式中、Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｒ3は５−ブロモメチル−フラン−２−イルである）の生成物は従来手段によって単離され、好ましくはクロマトグラフィー若しくは再結晶化によって精製される。
【０３０５】
式II（式中、Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｒ3は５−ヒドロキシメチル−フラン−２−イルである）の化合物の調製
式II（式中、Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｒ3は５−ブロモメチル−フラン−２−イルである）の化合物は、水及び水混和性極性有機溶媒の混合物などの水性溶媒系、好ましくは水及びアセトンの混合物中で、過剰の硝酸銀と反応させる。反応は好ましくは室温及び好ましくは暗所にて、約８〜１８時間、好ましくは１６時間行う。式II（式中、Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｒ3は５−ヒドロキシメチル−フラン−２−イルである）の生成物は従来手段によって単離され、好ましくはクロマトグラフィー若しくは再結晶化によって精製される。
【０３０６】
式II（式中、Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｒ3はフラン−２−イルである）の化合物の、式II（式中、Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｒ3は５−ブロモ−フラン−２−イル、５−クロロ−フラン−２−イル、５−メトキシ−フラン−２−イル、５−メチルスルファニル−フラン−２−イル、５−エトキシカルボニル−フラン−２−イル、５−（１−エトキシ−ビニル）−フラン−２−イル、若しくは５−シアノメチル−フラン−２−イルである）の化合物への変換
式II（式中、Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｒ3はフラン−２−イルである）の化合物を、式II（式中、Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｒ3は５−ブロモ−フラン−２−イル、５−クロロ−フラン−２−イル、５−メトキシ−フラン−２−イル、５−メチルスルファニル−フラン−２−イル、５−エトキシカルボニル−フラン−２−イル、５−（１−エトキシ−ビニル）−フラン−２−イル、若しくは５−シアノメチル−フラン−２−イルである）の化合物へ変換する方法は、以下の反応スキームXXVＩに示す。
【０３０７】
【化３６】
0004064671.tif 000031
【０３０８】
（式中、Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｒ1は上で定義したとおりであり、Ｒ4及びＲ5は水素である。）
【０３０９】
式II（式中、Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｒ3は５−ブロモ−フラン−２−イルである）の化合物の調製
式II（式中、Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｒ3はフラン−２−イルである）の化合物は、極性有機溶媒、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、やや過剰のＮ−ブロモスクシンイミドと反応させる。反応は、室温及び５０℃の間の温度、好ましくは５０℃にて、約１〜２時間行う。式II（式中、Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｒ3は５−ブロモ−フラン−２−イルである）の生成物は従来手段によって単離され、好ましくはクロマトグラフィー若しくは再結晶化によって精製される。
【０３１０】
式II（式中、Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｒ3は５−クロロ−フラン−２−イルである）の化合物の調製
式II（式中、Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｒ3はフラン−２−イルである）の化合物は、極性有機溶媒、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、やや過剰のＮ−クロロスクシンイミドと反応させる。反応は好ましくは室温及び５０℃の間の温度、好ましくは５０℃にて、約１〜２時間行う。式II（式中、Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｒ3は５−クロロ−フラン−２−イルである）の生成物は従来手段によって単離され、好ましくはクロマトグラフィー若しくは再結晶化によって精製される。
【０３１１】
式II（式中、Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｒ3は５−メトキシ−フラン−２−イルである）の化合物の調製
式II（式中、Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｒ3は５−ブロモ−フラン−２−イルである）の化合物は、非プロトン性極性有機溶媒、好ましくは１，２−ジメトキシエタン中で、過剰のナトリウムメチラートと反応させる。反応は室温及び５０℃の間の温度、好ましくは５０℃にて、約１〜２時間行う。式II（式中、Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｒ3は５−メトキシ−フラン−２−イルである）の生成物は従来手段によって単離され、好ましくはクロマトグラフィー若しくは再結晶化によって精製される。
【０３１２】
式II（式中、Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｒ3は５−メチルスルファニル−フラン−２−イルである）の化合物の調製
式II（式中、Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｒ3は５−ブロモ−フラン−２−イルである）の化合物は、非プロトン性極性有機溶媒、好ましくは１，２−ジメトキシエタン中で、過剰のナトリウムメタンチオラートと反応させる。反応は室温及び５０℃の間の温度、好ましくは５０℃にて、約１〜２時間行う。式II（式中、Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｒ3は５−メチルスルファニル−フラン−２−イルである）の生成物は従来手段によって単離され、好ましくはクロマトグラフィー若しくは再結晶化によって精製される。
【０３１３】
式II（式中、Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｒ3は５−エトキシカルボニル−フラン−２−イルである）の化合物の調製
式II（式中、Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｒ3は５−ブロモ−フラン−２−イルである）の化合物は、エタノール及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドよりなる溶媒混合物中で、一酸化炭素ガスと反応させる。反応混合物は、パラジウム触媒、好ましくはトリス（ジベンジリンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体、触媒量の単座配位子、好ましくはトリフェニルアルシン、及び過剰の有機塩基、好ましくはトリエチルアミンをも含む。反応は１〜２０気圧、好ましくは１気圧で、室温以上の温度、好ましくは９０〜１００℃にて、約８〜１８時間、好ましくは約１６時間行う。式II（式中、Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｒ3は５−エトキシカルボニル−フラン−２−イルである）の生成物は従来手段によって単離され、好ましくはクロマトグラフィー若しくは再結晶化によって精製される。
【０３１４】
式II（式中、Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｒ3は５−（１−エトキシ−ビニル）−フラン−２−イルである）の化合物の調製
式II（式中、Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｒ3は５−ブロモ−フラン−２−イルである）の化合物は、パラジウム触媒、好ましくはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリドを含む、エーテル性溶媒（たとえば１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン若しくはジオキサン、好ましくはジオキサン）中でやや過剰の（１−エトキシ−ビニル）トリブチルスタンナンと反応させる。反応は好ましくは、溶媒の還流温度、好ましくは約１００℃にて、約１０〜１８時間、好ましくは約１６時間行う。式II（式中、Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｒ3は５−（１−エトキシ−ビニル）−フラン−２−イルである）の生成物は従来手段によって単離され、好ましくはクロマトグラフィー若しくは再結晶化によって精製される。
【０３１５】
式II（式中、Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｒ3は５−シアノメチル−フラン−２−イルである）の化合物の調製
式II（式中、Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｒ3は５−シアノメチル−フラン−２−イルである）の化合物を調製するには、過剰のアセトニトリルを非水性強塩基、好ましくはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドと反応させる。反応はエーテル性溶媒（たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、若しくは１，２−ジメトキシエタン、好ましくはテトラヒドロフラン）中で、−７８℃の温度にて約１時間行い、その時間の後、式II（式中、Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｒ3は５−ブロモ−フラン−２−イルである）の化合物を加え、混合物は約５〜６時間にわたって−４０℃まで徐々に加温する。式II（式中、Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｒ3は５−シアノメチル−フラン−２−イルである）の生成物は従来手段によって単離され、好ましくはクロマトグラフィー若しくは再結晶化によって精製される。
【０３１６】
式IIIの化合物の調製
式III（式中、Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｒ3はフェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、ＣＨＦ2若しくはＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、−Ｃ（＝ＣＨ2）Ｏ−低級アルキル、４，５−ジヒドロフラン−２−イル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、若しくはピラジン−２−イルである）の化合物の調製
式III（式中、Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｒ3はフェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、ＣＨＦ2若しくはＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、−Ｃ（＝ＣＨ2）Ｏ−低級アルキル、４，５−ジヒドロフラン−２−イル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、若しくはピラジン−２−イルである）の化合物を調製する１つの方法は、式（７８）の中間体からであり、その調製は以下の反応スキームXXVIIに示す。
【０３１７】
【化３７】
0004064671.tif 000032
【０３１８】
（式中、Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｒ1は上で定義したとおりであり、Ｒ3はフェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、ＣＨＦ2若しくはＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、−Ｃ（＝ＣＨ2）Ｏ−低級アルキル、４，５−ジヒドロフラン−２−イル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、若しくはピラジン−２−イルである。）
【０３１９】
式（７４）の化合物の調製
出発する式（７３）のニトリルは、たとえばFluka Chemie AGから市販品として入手可能であるか、当業界で周知の方法に従って調製できる。
【０３２０】
式（７３）の化合物を調製するために、アセトニトリルは、約１当量の非水性強塩基、たとえば低級アルキルリチウム、好ましくはｎ−ブチルリチウムと反応させる。反応は、エーテル性溶媒（たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、若しくは１，２−ジメトキシエタン、好ましくはテトラヒドロフラン）中で、−７８℃の温度にて約１５〜３０分間、好ましくは１５分間行い、その後やや過剰の式（７３）のニトリルを加え、１〜２時間にわたって混合物を０℃まで徐々に加温する。式（７４）の生成物は従来手段によって単離され、好ましくは更に精製せずに次の工程で使用される。
【０３２１】
式（７６）の化合物の調製
式（７４）の化合物は、エーテル性溶媒（たとえば、ジオキサン、若しくはテトラヒドロフラン、好ましくはジオキサン）中で、やや過剰の式（７５）の２−シアノ酢酸及びやや過剰の無水酢酸と反応させる。反応は好ましくは、溶媒の還流温度、好ましくは約１００℃にて、約１〜２時間、好ましくは約９０分間行う。式（７６）の生成物は従来手段によって単離され、好ましくは再結晶化によって精製される。
【０３２２】
式（７７）の化合物の調製
式（７６）の化合物は、アルコール性溶媒、好ましくはエタノール中で、塩基、好ましくはナトリウムエチラートと反応させる。反応は好ましくは、溶媒の還流温度、好ましくは約１００℃にて１〜２時間、好ましくは１時間行う。式（７７）の生成物は従来手段によって単離され、好ましくは再結晶化によって精製される。
【０３２３】
式（７８）の化合物の調製
式（７７）の化合物は、有機溶媒、好ましくはジクロロメタン中で０℃から室温の間の温度にて、約１６時間、無水アルカンスルホン酸無水物、好ましくは無水トリフルオロメタンスルホン酸、及び過剰の非求核塩基、好ましくは２，６−ジ−tert−ブチルピリジンと反応させる。式（７８）の生成物は従来手段によって単離され、好ましくはクロマトグラフィー若しくは再結晶化によって精製される。
【０３２４】
式III（式中、Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｒ3はフェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、ＣＨＦ2若しくはＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、−Ｃ（＝ＣＨ2）Ｏ−低級アルキル、４，５−ジヒドロフラン−２−イル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、若しくはピラジン−２−イルである）の化合物の調製
式（７８）の化合物は、式（６）の適切な求核化合物と反応させ、該求核化合物は市販品として入手できるか、当業界で周知の方法に従って調製でき、以下より選択してもよい：それぞれの場合、非求核塩基、好ましくは１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（１，５−５）とともに使用される、第１級若しくは第２級脂肪族アルコール又は芳香族アルコール；それぞれの場合、非求核塩基、好ましくは１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（１，５−５）（ＤＢＵ）とともに使用される、第１級若しくは第２級脂肪族チオール又は芳香族チオール；好ましくは添加塩基がなく過剰に使用される、第１級若しくは第２級脂肪族アミン；非求核塩基、好ましくは１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（１，５−５）とともに使用される、第１級若しくは第２級脂肪族アミンの塩酸塩などの無機塩；好ましくは過剰に使用される、第１級若しくは第２級脂肪族アルコール又は芳香族アルコールのアルカリ金属アルコラート、好ましくはナトリウム若しくはカリウムアルコラート；又は、好ましくは過剰に使用される第１級若しくは第２級脂肪族チオール又は芳香族チオールのアルカリ金属チオラート、好ましくはナトリウム若しくはカリウムチオラート。これらの反応は、アセトニトリルなどの非プロトン性極性溶媒中、又はジオキサン、テトラヒドロフラン若しくは１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル性溶媒中、好ましくは１，２−ジメトキシエタン中で、室温若しくはそれ以上にて、好ましくは溶媒の還流温度にて、１〜７２時間、好ましくは４８時間行ってもよい。式III（Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｒ3はフェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、ＣＨＦ2若しくはＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、−Ｃ（＝ＣＨ2）Ｏ−低級アルキル、４，５−ジヒドロフラン−２−イル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、若しくはピラジン−２−イルである）の生成物は従来手段によって単離され、好ましくはクロマトグラフィー若しくは再結晶化によって精製される。
【０３２５】
式IVの化合物の調製
式IV（式中、Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｒ3はフェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ若しくはハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、ＣＨＦ2若しくはＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、若しくはピラジン−２−イルである）の化合物の調製
式IV（式中、Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｒ3はフェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ若しくはハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、ＣＨＦ2若しくはＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、若しくはピラジン−２−イルである）の化合物を調製する１つの方法は、式（８１）の中間体からであり、その調製は以下の反応スキームXXVIIIに示す。
【０３２６】
【化３８】
0004064671.tif 000033
【０３２７】
（式中、Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｒ1は上で定義したとおりであり、Ｒ3はフェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ若しくはハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、ＣＨＦ2若しくはＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、若しくはピラジン−２−イルである）
【０３２８】
式（７９）の化合物の調製
式（７４）の化合物は、エーテル性溶媒（たとえば、ジオキサン若しくはテトラヒドロフラン、好ましくはジオキサン）中で、式（４４）の過剰の２−シアノチオアセトアミドと反応させる。反応は好ましくは、溶媒の還流温度、好ましくは約１００℃にて、約１２〜７２時間、好ましくは約６０時間行う。式（７９）の生成物は従来手段によって単離され、好ましくはクロマトグラフィー若しくは再結晶化によって精製される。
【０３２９】
式（８０）の化合物の調製
式（７９）の化合物は、約１当量のヨウ化メチルと反応させる。反応は極性溶媒、好ましくはメタノール若しくはエタノール中で、約１当量の塩基、好ましくはナトリウムメチラート若しくはナトリウムエチラートの存在下で、室温若しくはそれ以上にて、好ましくは室温にて、３０〜９０分間、好ましくは約３０分間行う。式（８０）の生成物は従来手段によって単離され、好ましくはクロマトグラフィー若しくは再結晶化によって精製される。
【０３３０】
式（８１）の化合物の調製
式（８０）の化合物は、有機溶媒、好ましくはジクロロメタン中で室温にて、式（８０）の化合物を酸化剤、好ましくは３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）オキサジリジンと反応させることによって、式（８１）の化合物に変換できる。式（８１）の生成物は従来手段によって単離され、好ましくは更に精製せずに次の工程で反応させる。しかし式（８１）の生成物は、クロマトグラフィー若しくは再結晶化によって更に精製してもよい。
【０３３１】
式IV（式中、Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｒ3はフェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ若しくはハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、ＣＨＦ2若しくはＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、若しくはピラジン−２−イルである）の化合物の調製
式（８１）の化合物は、式（６）の適切な求核化合物と反応させ、該求核化合物は市販品として入手できるか、当業界で周知の方法に従って調製でき、以下より選択してもよい：それぞれの場合、非求核塩基、好ましくは１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（１，５−５）とともに使用される、第１級若しくは第２級脂肪族アルコール又は芳香族アルコール；それぞれの場合、非求核塩基、好ましくは１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（１，５−５）（ＤＢＵ）とともに使用される、第１級若しくは第２級脂肪族チオール又は芳香族チオール；好ましくは添加塩基がなく過剰に使用される、第１級若しくは第２級脂肪族アミン；非求核塩基、好ましくは１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（１，５−５）とともに使用される、第１級若しくは第２級脂肪族アミンの塩酸塩などの無機塩；好ましくは過剰に使用される、第１級若しくは第２級脂肪族アルコール又は芳香族アルコールのアルカリ金属アルコラート、好ましくはナトリウム若しくはカリウムアルコラート；又は、好ましくは過剰に使用される第１級若しくは第２級脂肪族チオール又は芳香族チオールのアルカリ金属チオラート、好ましくはナトリウム若しくはカリウムチオラート。これらの反応は、アセトニトリルなどの非プロトン性極性溶媒中、又はジオキサン、テトラヒドロフラン若しくは１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル性溶媒中、好ましくは１，２−ジメトキシエタン中で、室温若しくはそれ以上にて、好ましくは溶媒の還流温度にて、１〜４８時間、好ましくは１６時間行ってもよい。式IV（式中、Ａは窒素、酸素若しくは硫黄であり、Ｒ3はフェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ若しくはハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、ＣＨＦ2若しくはＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、若しくはピラジン−２−イルである）の生成物は従来手段によって単離され、好ましくはクロマトグラフィー若しくは再結晶化によって精製される。
【０３３２】
式IV（式中、Ａは硫黄であり、Ｒ3はフェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ若しくはハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、ＣＨＦ2若しくはＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、若しくはピラジン−２−イルである）の化合物の別の調製
式（７９）の化合物を、式IV（式中、Ａは硫黄であり、Ｒ3はフェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ若しくはハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、ＣＨＦ2若しくはＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、若しくはピラジン−２−イルである）の化合物に変換する別の方法は、式（７９）の化合物を、市販品として入手できる、若しくは当業界で周知の方法で調製できる、第１級若しくは第２級脂肪族ハロゲン化物、好ましくは臭化脂肪族化合物若しくは臭化ベンジルなどの過剰の式（８）の適切な有機ハロゲン化物と反応させることによる。反応は、極性溶媒、好ましくはメタノール若しくはエタノール中で、過剰の塩基、好ましくはナトリウムメチラート若しくはナトリウムエチラートの存在下で、室温若しくはそれ以上にて、好ましくは溶媒の還流温度にて、１〜１８時間、好ましくは１時間行う。式IV（式中、Ａは硫黄であり、Ｒ3はフェニル（場合により低級アルキル、低級アルコキシ若しくはハロゲンで置換されている）、チエン−２−イル、フル−２−イル（場合により低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、−（ＣＨ2）n−ＯＨ、−（ＣＨ2）n−低級アルコキシ、ＣＨＦ2若しくはＣＨ2Ｆで置換されている）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１．４〕ジオキシン−６−イル、ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、オキサゾール−２−イル、ベンゾフラニル、若しくはピラジン−２−イルである）の生成物は従来手段によって単離され、好ましくはクロマトグラフィー若しくは再結晶化によって精製される。
【０３３３】
式Ｉの化合物の、式Ｉの他の化合物への変換
式Ｉ（式中、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は上で定義したとおりであり、Ｒ4及びＲ5は水素である）の化合物は、Ｒ4及びＲ5の１個又は両方の水素を他の基と置換することによって、式Ｉの他の化合物に変換できる。
【０３３４】
たとえば、式Ｉ（Ｒ4及びＲ5は水素である）の化合物を、場合により４−ジメチルアミノピリジンなどの触媒の存在下で、アシル化剤、たとえば塩化アシル若しくはアシル無水物と反応させる。反応は、ピリジンなどの塩基を含むジクロロメタンなどの有機溶媒中で行う。反応は、０〜１００℃の温度、好ましくは室温にて約１〜１８時間行う。生成するモノアシル生成物、式Ｉ（Ｒ4はアシルであり、Ｒ5は水素である）は従来手段によって単離され、好ましくはクロマトグラフィー若しくは再結晶化によって精製される。
【０３３５】
化合物の単離及び精製
本明細書に述べる化合物及び中間体の単離及び精製は、望ましい場合、たとえば濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取低若しくは高圧液体クロマトグラフィー若しくはこれらの手段の組合せなどの、適切な分離若しくは精製手順によって行うことができる。適切な分離若しくは精製手順の具体的な説明は、本明細書の以下の調製及び実施例を参照することによって得られる。しかし、他の同等の分離若しくは精製手順も、もちろん使用できる。
【０３３６】
式Ｉの化合物の塩
式Ｉの化合物は、たとえば基Ｒ1が脂肪族若しくは芳香族アミン部分などの塩基性基を含む場合、ＸがＮであり、ＹがＣＨである場合、又はＸがＣＨであり、ＹがＮである場合に、塩基性であることがある。そのような場合、式Ｉの化合物は相当する酸付加塩に変換されることができる。
【０３３７】
変換は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの適切な酸、及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などの有機酸の、少なくとも化学量論量を用いた処理によって行われる。通常、遊離塩基は、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール若しくはメタノールなどの不活性有機溶媒に溶解し、酸を同様の溶媒に添加する。温度は０℃と５０℃の間に維持する。生成した塩は自発的に沈殿するか、より極性の低い溶媒によって溶液から析出させる。
【０３３８】
式Ｉの塩基性化合物の酸付加塩は、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニアなどの適切な塩基の、少なくとも化学量論量を用いた処理によって、相当する遊離塩基に変換することができる。
【０３３９】
式Ｉの化合物及びその薬学的に使用できる酸付加塩は、有用な薬理学的特性を有する。特に、本発明の化合物はアデノシン受容体リガンドであることがわかっている。
【０３４０】
化合物は以下に述べる試験に従って研究した。
【０３４１】
ヒトアデノシンＡ1受容体
ヒトアデノシンＡ1受容体をコードする遺伝子は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞内に組換えにより導入し、セムリキ森林熱ウイルス発現系を用いて発現させた。細胞を収集し、遠心分離により２回洗浄し、ホモジナイズし、遠心分離によって再度洗浄した。最終洗浄膜ペレットを、１２０mM  ＮａＣｌ、５mM  ＫＣｌ、２mM  ＣａＣｌ2及び１０mM  ＭｇＣｌ2（pH７．４）を含むトリス（５０mM）緩衝液中で懸濁させた（緩衝液Ａ）。〔3Ｈ〕−ＤＰＣＰＸ（（〔プロピル−３Ｈ〕８−シクロペンチル−１，３−ジプロピキサンチン）；０．６nM）結合アッセイは、緩衝液Ａの最終体積２００μl中に２．５μgの膜タンパク質、０．５mgのＹｓｉ−ポリ−ｌ−リジンＳＰＡビーズ及び０．１Ｕ  アデノシンデアミナーゼが存在する状態で、９６ウェルプレートで実施した。非特異性結合はキサンチンアミンコンジナー（ＸＡＣ；２μM）を用いて定義した。化合物は１０μM〜０．３nMの１０の濃度で試験した。すべてのアッセイは２通り行い、少なくとも２回繰り返した。アッセイプレートは室温で１時間インキュベートした後、遠心分離にかけ、Packard Topcountシンチレーションカウンタを用いて結合リガンドを決定した。ＩＣ50値は、非線形曲線フィッティングプログラムを用いて計算し、Ｋｉ値はCheng-Prussoff式を用いて計算した。
【０３４２】
ヒトアデノシンＡ2A受容体
ヒトアデノシンＡ2A受容体をコードする遺伝子は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞内に組換えにより導入し、セムリキ森林熱ウイルス発現系を用いて発現させた。細胞を収集し、遠心分離により２回洗浄し、ホモジナイズし、遠心分離によって再度洗浄した。最終洗浄膜ペレットを、１２０mM  ＮａＣｌ、５mM  ＫＣｌ、２mM  ＣａＣｌ2及び１０mM  ＭｇＣｌ2を含むトリス（５０mM）緩衝液中で懸濁させた（pH７．４）（緩衝液Ａ）。〔3Ｈ〕−ＳＣＨ−５８２６１（Dionisotti et al., 1997, Br. J. Pharmacol. 121, 353；１nM）結合アッセイは、緩衝液Ａの最終体積２００μl中に２．５μgの膜タンパク質、０．５ｍｇのＹｓｉ−ポリ−ｌ−リジンＳＰＡビーズ及び０．１Ｕ  アデノシンデアミナーゼが存在する状態で、９６ウェルプレートで実施した。非特異性結合はキサンチンアミンコンジナー（ＸＡＣ；２μM）を用いて定義した。化合物は１０μM〜０．３nMの１０の濃度で試験した。すべてのアッセイは２通り行い、少なくとも２回繰り返した。アッセイプレートは室温で１時間インキュベートした後、遠心分離にかけ、Packard Topcountシンチレーションカウンタを用いて結合リガンドを決定した。ＩＣ50値は、非線形曲線フィッティングプログラムを用いて計算し、Ｋｉ値はCheng-Prussoff式を用いて計算した。
【０３４３】
ヒトアデノシンＡ3受容体
ヒトアデノシンＡ3受容体をコードする遺伝子は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞内に組換えにより導入し、セムリキ森林熱ウイルス発現系を用いて発現させた。細胞を収集し、遠心分離により２回洗浄し、ホモジナイズし、遠心分離によって再度洗浄した。最終洗浄膜ペレットを、１２０mM  ＮａＣｌ、５mM  ＫＣｌ、２mM  ＣａＣｌ2及び１０mM  ＭｇＣｌ2を含むトリス（５０mM）緩衝液中で懸濁させた（pH７．４）（緩衝液Ａ）。〔125Ｉ〕−ＡＢ−ＭＥＣＡ（〔Ｎ（６）−（４−アミノ−３−ヨードベンジル）−５′−Ｎ−メチルカルバモイル−アデノシン〕；０．０５nM）結合アッセイは、緩衝液Ａの最終体積２００μl中に２０μgの膜タンパク質及び０．１Ｕ  アデノシンデアミナーゼが存在する状態で、９６ウェルプレートで実施した。非特異性結合はキサンチンアミンコンジナー（ＸＡＣ；２μM）を用いて定義した。化合物は１０μM〜０．３nMの１０の濃度で試験した。すべてのアッセイは２通り行い、少なくとも２回繰り返した。アッセイプレートは室温で１時間インキュベートした後、Whatman Unifilter GF/C  ９６−ウェルフィルタプレート（０．３％ポリエチレンイミンで予備インキュベートした）によって濾過した。フィルタは０．３mlの冷（４℃）トリス（５０mM）−Ｎａｃｌ（１２０mＭ）緩衝液（pH７．４）を用いて、３回洗浄した。Microscint 40シンチレーション液（５０μl）を各ウェルに加え、ウェルを密封した。２０分間静かに振盪した後、プレートをPackard Topcountシンチレーションカウンタでカウントした。ＩＣ50値は、非線形曲線フィッティングプログラムを用いて計算し、Ｋｉ値はCheng-Prussoff式を用いて計算した。
【０３４４】
以下の表に、好ましい化合物の、ヒトＡ２ａ受容体への親和性を、ｐＫｉとして示す。
【０３４５】
【表１】
0004064671.tif 000034
0004064671.tif 000035
0004064671.tif 000036
0004064671.tif 000037
0004064671.tif 000038
0004064671.tif 000039
0004064671.tif 000040
0004064671.tif 000041
0004064671.tif 000042
【０３４６】
更に、以下の表に示すように、式Ｉの化合物がＡ1及びＡ3受容体に対して高い選択性を持つことが示されている：
【０３４７】
【表２】
0004064671.tif 000043
【０３４８】
式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、たとえば医薬調製物の形で医薬品として使用できる。医薬調製物は、たとえば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤若しくは懸濁剤の形で経口投与できる。しかし、座剤の形で直腸に、注射溶液の形で非経口的に投与することもできる。
【０３４９】
薬学的調製物を製造するために、式Ｉの化合物は、薬学的に不活性な無機若しくは有機担体と共に処理することができる。乳糖、コーンスターチ若しくはその誘導体、タルク、ステアリン酸若しくはその塩などはたとえば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル用のそのような担体として使用できる。軟ゼラチンカプセル用の適切な担体はたとえば、植物油、ワックス、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。しかし活性物質の性質によって、軟ゼラチンカプセルの場合、通常は担体は不要である。液剤及びシロップ剤の製造に適した担体はたとえば、水、ポリオール、グリセロール、植物油などである。座薬に適した担体はたとえば、天然若しくは硬化油、ワックス、脂肪、半固体若しくは液体ポリオールなどである。
【０３５０】
医薬調製物は更に、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香料、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤若しくは抗酸化剤を含むことができる。医薬調製物は他の治療的に有用な物質もなお含むことができる。
【０３５１】
式Ｉの化合物若しくは薬学的に許容されるその塩及び治療的に不活性な担体を含む医薬も、式Ｉの１つ以上の化合物及び／又は薬学的に許容できる酸付加塩及び、望ましい場合には、１つ以上の他の治療的に有用な物質を、１つ以上の治療的に不活性な担体とともに製剤化することを含む、その製造方法と同様に、本発明の目的である。
【０３５２】
本発明に従って、式Ｉの化合物は、その薬学的に許容される塩と同様に、アルツハイマー病、パーキンソン病、神経保護、精神分裂病、不安、疼痛、呼吸欠乏、うつ病、喘息、アレルギー反応、低酸素症、虚血、てんかん発作及び物質乱用などの、アデノシン受容体アンタゴニスト活性に基づく疾病の制御若しくは予防に有用である。更に、本発明の化合物は、鎮静薬、筋肉弛緩薬、抗精神病薬、抗てんかん薬、抗痙攣薬ならびに心臓保護薬として、そして相当する医薬の製造に使用できる。
【０３５３】
本発明による最も好ましい適応症は、たとえばある抑うつ性障害、神経保護及びパーキンソン病の治療若しくは予防などの、中枢神経系の障害を含むものである。
【０３５４】
用量は幅広い範囲で可変であり、もちろん、特定の各場合において個々の要件に適合させる必要がある。経口投与の場合、成人の用量は、１日当たり約０．０１mg〜約１０００mgの一般式Ｉの化合物若しくは相当量のその薬学的に許容できる塩である。１日の用量は１回の用量若しくは分割用量として投与でき、加えて指示されていることがわかった場合、上限を超えることも可能である。
【０３５５】
【表３】
0004064671.tif 000044
【０３５６】
【表４】
0004064671.tif 000045
【０３５７】
実施例
下記の実施例は、本発明を説明するが、本発明の範囲を制限しようとするものではない。
【０３５８】
実施例１
２−アミノ−４，５−ジフェニルピリミジン
ａ）３−（ジメチルアミノ）アクリロフェノン
ＤＭＦ ４０ml中のアセトフェノン５．０ml（４２．８mmol）の撹拌した溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール１１．４ml（８５．６mmol）を加え、混合物を還流下、１６時間加熱した。次に反応混合物を真空下で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（４／１）で混練して、３−（ジメチルアミノ）アクリロフェノン６．４ｇ（８５％）を結晶質固体として得た。EI-MS m/e (%): 175 (M+, 45), 158 ([M-OH]+, 100), 98([M-C6H5)+, 63), 42 (72)。
【０３５９】
ｂ）２−アミノ−４−フェニルピリミジン
メタノール５０ml中の３−（ジメチルアミノ）アクリロフェノン３．０ｇ（１７．１mmol）及びグアニジン炭酸塩１０．２ｇ（５６．５mmol）の撹拌した溶液に、ナトリウムメチラート（メタノール中５．４M）２１．２ml（１１４mmol）を加え、混合物を還流下、３時間加熱した。次に反応混合物を真空下で濃縮した。水５０mlを加えると沈殿物が現れ、それを濾過により回収し、水及びエーテルで順次洗浄して、２−アミノ−４−フェニルピリミジン２．４ｇ（８２％）を結晶質固体として得た。El-MS m/e (%):171 (M+, 100), 170 ([M-H]+, 94)。
【０３６０】
ｃ）５−ヨード−４−フェニルピリミジン−２−イルアミン
酢酸３８ml中の２−アミノ−４−フェニルピリミジン５００mg（２．９mmol）の撹拌した溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド６８９mg（３．１mmol）を加え、撹拌を暗黒中、室温で１６時間続けた。次に反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をエーテルと水に分配した。次に有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。エーテル／酢酸エチルで混練して、５−ヨード−４−フェニルピリミジン−２−イルアミン１３８mg（１６％）を黄色の結晶質固体として得た。EI-MS m/e (%): 297 (M+, 100), 170 ([M-I]+, 38)。
【０３６１】
ｄ）２−アミノ−４，５−ジフェニルピリミジン
ジオキサン１０ml中の５−ヨード−４−フェニルピリミジン−２−イルアミン２６０mg（０．８８mmol）のアルゴン下、室温で撹拌した溶液に、フェニルボロン酸１１２mg（０．９２mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１０１mg（０．０９mmol）及び２M炭酸ナトリウム水溶液２．０ml（４．０mmol）を加えた。反応混合物を還流下、１６時間加熱し、次に室温に冷却し、キーゼルゲル１ｇを加え、混合物を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１／１酢酸エチル／ヘキサン）に付し、続いて酢酸エチル／ペンタンから再結晶させて、２−アミノ−４，５−ジフェニルピリミジン１１０mg（５１％）を白色の結晶質固体として得た。EI-MS m/e (%): 247 (M+, 90), 246 ([MH]+, 100)。
【０３６２】
実施例２
２−アミノ−４−（メチルチオ）−６−フェニルピリミジン−５−カルボニトリル
ａ）２−ベンゾイル−３，３−ビス（メチルチオ）アクリロニトリル
Rudorf及びAugustin（Phosphorus and Sulfur 1981,9,329）の方法に従って、無水ＤＭＳＯ ２００ml中のベンゾイルアセトニトリル１５．０ｇ（１０３mmol）の溶液を、ＤＭＳＯ ２００ml中の水素化ナトリウム８．２７ｇ（２０６mmol、鉱油中６０％分散物）の撹拌した懸濁液にアルゴン下、室温で滴下した。次に二硫化炭素６．２３ml（１０３mmol）を外側水浴で冷却しながら滴下し、撹拌を２時間続け、その後、ヨウ化メチル１２．９ml（２０６mmol）を外側水浴で冷却しながら滴下し、撹拌を更に１６時間続けた。次に反応混合物を氷冷水７．５リットルに注ぎ、沈殿物を濾過により回収し、真空下で乾燥させて、２−ベンゾイル−３，３−ビス（メチルチオ）アクリロニトリル２５．６ｇ（９９％）を淡黄色の結晶質固体として得た。El-MS m/e (%): 249 (M+, 8), 248 ([M-H]+, 17), 234 ([M-CH3]+, 25), 105 ([PhCO]+, 100), 77([Ph]+, 54)。
【０３６３】
ｂ）２−アミノ−４−（メチルチオ）−６−フェニルピリミジン−５−カルボニトリル
Rudorf及びAugustin (J. Prakt. Chem. 1978,320,576)の方法に従って、ＤＭＦ ２００ml中の２−ベンゾイル−３，３−ビス（メチルチオ）アクリロニトリル１５．９ｇ（６３．９mmol）、グアニジン硝酸塩９．３６ｇ（７６．７mmol）及びトリエチルアミン２２．３ml（１６０mmol）の溶液を還流下、６時間加熱した。次に反応混合物を室温に冷却した。水３００mlを加えると沈殿物が現れ、それを濾過により回収し、水で洗浄して、２−アミノ−４−（メチルチオ）−６−フェニルピリミジン−５−カルボニトリル１２．７ｇ（８６％）を砂色の固体として得た。El-MS m/e (%): 242 (M+, 32), 241 ([M-H]+, 100)。
【０３６４】
同様の方法により下記を得た。
【０３６５】
実施例３２−アミノ−４−（ｍ−メトキシフェニル）−６−（メチルチオ）−ピリミジン−５−カルボニトリル  ＤＭＳＯ中の水素化ナトリウム、二硫化炭素及びヨウ化メチルを用いて３−メトキシベンゾイルアセトニトリルから。次にＤＭＦ中のグアニジン硝酸塩とトリエチルアミンで処理。EI-MS m/e (%): 272 (M+, 96), 271 ([M-H]+, 100), 257 ([M-CH3]+, 25)。
【０３６６】
実施例４
２−アミノ−４−（メチルチオ）−６−ｍ−トリル−ピリミジン−５−カルボニトリル  ＤＭＳＯ中の水素化ナトリウム、二硫化炭素及びヨウ化メチルを用いて３−メチルベンゾイルアセトニトリルから。次にＤＭＦ中のグアニジン硝酸塩とトリエチルアミンで処理。EI-MS m/e (%): 256 (M+, 74), 255 ([M-H]+, 100), 241 ([M-CH3]+, 98)。
【０３６７】
実施例５２−アミノ−４−（ｐ−クロロフェニル）−６−（メチルチオ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＳＯ中の水素化ナトリウム、二硫化炭素及びヨウ化メチルを用いて４−クロロベンゾイルアセトニトリルから。次にＤＭＦ中のグアニジン硝酸塩とトリエチルアミンで処理。EI-MS m/e (%): 278 (M{37Cl}+, 14), 277 ([M{37Cl}-H]+, 42), 276 (M{35Cl}+, 46), 275 ([M{35Cl} -H]+, 100), 241 ([M-Cl]+, 30)。
【０３６８】
実施例６
２−アミノ−４−（ｐ−メトキシフェニル）−６−（メチルチオ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＳＯ中の水素化ナトリウム、二硫化炭素及びヨウ化メチルを用いて４−メトキシベンゾイルアセトニトリルから。次にＤＭＦ中のグアニジン硝酸塩とトリエチルアミンで処理。EI-MS m/e (%): 272 (M+, 96), 271 ([M-H]+, 100), 257 ([M-CH3]+, 25)。
【０３６９】
実施例７
２−アミノ−４−（ｏ−クロロフェニル）−６−（メチルチオ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＳＯ中の水素化ナトリウム、二硫化炭素及びヨウ化メチルを用いて２−クロロベンゾイルアセトニトリルから。次にＤＭＦ中のグアニジン硝酸塩とトリエチルアミンで処理。 EI-MS m/e (%): 278 (M{37Cl}+, 12), 277 ([M{37Cl} -H]+, 20), 276 (M{35Cl}+, 30), 275 ([M{35Cl} -H]+, 38), 241 ([M-Cl]+, 100)。
【０３７０】
実施例８
２−アミノ−４−（メチルチオ）−６−（２−チエニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル  ＤＭＳＯ中の水素化ナトリウム、二硫化炭素及びヨウ化メチルを用いて２−テノイルアセトニトリルから。次にＤＭＦ中のグアニジン硝酸塩とトリエチルアミンで処理。EI-MS m/e (%): 248 (M+, 42), 247 ([M-H]+, 100)。
【０３７１】
実施例９
２−アミノ−４−（２−フリル）−６−（メチルチオ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＳＯ中の水素化ナトリウム、二硫化炭素及びヨウ化メチルを用いて２−フロイルアセトニトリルから。次にＤＭＦ中のグアニジン硝酸塩とトリエチルアミンで処理。EI-MS m/e (%): 232 (M+, 40), 231 ([M-H]+, 100)。
【０３７２】
実施例１０
２−アミノ−５−シアノ−６−フェニルピリミジン
ａ）２−ベンゾイル−３−ジメチルアミノアクリロニトリル
Tocheら(Org: Prep. Proc. Intl. 1998, 39, 367)の方法に従って、ベンゾイルアセトニトリル５．０ｇ（３４．４mmol）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール９．２ml（６９．０mmol）の混合物を室温で１時間撹拌した。次に反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をジクロロメタンと水に分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空下で濃縮して、２−ベンゾイル−３−ジメチルアミノアクリロニトリル６．９ｇ（１００％）を黄色の油状物として得て、それを更に精製しないで次に工程に使用した。ES-MS m/e (%): 223 (M+Na+, 40), 201 (M+H+, 100)。
【０３７３】
ｂ）２−アミノ−５−シアノ−６−フェニルピリミジン
Earleyら（J. Het. Chem. 1983, 20, 1195）の方法に従って、メタノール５０ml中の２−ベンゾイル−３−ジメチルアミノアクリロニトリル６．９ｇ（３４．４mmol）及びグアニジン炭酸塩２０．６ｇ（１１４mmol）の撹拌した溶液に、ナトリウムメチラート（メタノール中５．４M)４３ml（２３２mmol）を加え，混合物を室温で２時間撹拌した。次に反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと水に再懸濁し、水相を、塩酸を加えてpH８に酸性化した。相を分離し、水相を更に酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル、エーテル、ジクロロメタンとエタノールの混合物で混練し、次に得られた結晶を更にエタノール／エーテルから再結晶させて、２−アミノ−５−シアノ−６−フェニルピリミジン２．８３ｇ（４１％）を明黄色の結晶質固体として得た。EI-MS m/e (%): 196 (M+, 100), 195 ([M-H]+, 40), 170 ([M-CN]+, 36)。
【０３７４】
同様の方法により下記を得た。
【０３７５】
実施例１１
２−アミノ−５−シアノ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリミジン
３，４，５−トリメトキシベンゾイルアセトニトリル及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールから。次にメタノール中のグアニジン炭酸塩とナトリウムメチラートで処理。EI-MS m/e (%): 286 (M+, 100), 271 ([M-CH3]+, 44), 243 (27), 228 (15), 213 (30), l57 (16)。
【０３７６】
実施例１２
４−（４−クロロフェニル）−６−フェニルピリミジン−２−イルアミン
ａ）（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−１−フェニルプロペノン
Davey及びTivey（J. Chem. Soc. 1958, 1230）の方法に従って、エタノール５０ml中のアセトフェノン１９．５ml（１６７mmol）及び４−クロロベンズアルデヒド２３．４ｇ（１６７mmol）の溶液に、５M水酸化ナトリウム溶液６．２ml（３１mmol）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた結晶を濾過により回収し、エタノールから再結晶させて、（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−１−フェニルプロペノン２０．５ｇ（５１％）を黄色の結晶質固体として得た。融点１１２．４〜１１４．１℃
【０３７７】
ｂ）４−（４−クロロフェニル）−６−フェニルピリミジン−２−イルアミン
Oluwadiya（J. Het. Chem. 1983, 20, 1111）の方法に従って、ｐ−キシレン２０ml中の（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−１−フェニルプロペノン５．０ｇ（２０．６mmol）及びグアニジン炭酸塩３．７ｇ（２０．６mmol）の混合物を還流下、１６時間加熱した。次に反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機相を炭酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（ジクロロメタン中メタノール３％）に付して、固体２．５６ｇを得て、それを次にイソプロピルエーテル／酢酸エチルから再結晶させて、４−（４−クロロフェニル）−６−フェニルピリミジン−２−イルアミン０．９４ｇ（１６％）を白色の固体として得た。ES-MS m/e (%): 282 ([M+H]+, 100)。
【０３７８】
実施例１３
Ｎ−（５−シアノ−４−フラン−２−イル−６−メチルスルファニルピリミジン−２−イル）−２−（２−ヨードフェニル）アセトアミド
ジクロロメタン５ml中の２−ヨードフェニル酢酸３３８mg（１．２９mmol）の撹拌した溶液に、塩化チオニル０．１９ml（２．５８mmol）及び１滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを滴下し、混合物を５０℃で２時間撹拌した。次に反応混合物を真空下で濃縮し、可能な限り水分から保護して、残渣をジクロロメタン５mlに再溶解した。２−アミノ−４−（２−フリル）−６−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルボニトリル６５mg（０．４３mmol）及びピリジン０．４８ml（６．０mmol）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次に反応混合物を真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（ジクロロメタン、次にジクロロメタン中メタノール５％）に付し、続いてエーテルで混練して、Ｎ−（５−シアノ−４−フラン−２−イル−６−メチルスルファニルピリミジン−２−イル）−２−（２−ヨードフェニル）アセトアミド３２mg（２４％）を白色の結晶質固体として得た。EI-MS m/e (%): 476 (M+, 68)。
【０３７９】
同様の方法により下記を得た。
【０３８０】
実施例１４
Ｎ−〔５−シアノ−４−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イル〕−２−（２−ヨード−フェニル）−アセトアミド
ジクロロメタン中の２−ヨードフェニル酢酸、塩化チオニル及びＮ，Ｎ−から。次にジクロロメタン中の２−アミノ−５−シアノ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリミジンとピリジンで処理。 ES-MS m/e (%): 553 (M+Na+, 15), 531 (M+H+, 100)。
【０３８１】
実施例２と同様にして下記を得た：
【０３８２】
実施例１５
２−アミノ−４−メチルスルファニル−６−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＳＯ中の水素化ナトリウム、二硫化炭素及びヨウ化メチルを用いて３，４，５−トリメトキシベンゾイルアセトニトリルから。次にＤＭＦ中のグアニジン硝酸塩とトリエチルアミンで処理。 EI-MS m/e (%): 332 (M+, 100), 317 ([M-CH3]+, 36)。
【０３８３】
実施例１６
４−クロロ−６−フェニルピリミジン−２−イルアミン
ａ）２−アミノ−６−フェニル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
Jaeger（Liebigs. Ann. Chem. 1891, 262, 365）の方法に従って、エタノール２５ml中のエチルベンゾイルアセタート１２．４ml（７２mmol）及びグアニジン炭酸塩７．７９ｇ（４３．２mmol）の混合物を８０℃で４時間加熱した。次に反応混合物を室温に冷却し、得られた結晶を濾過により回収し、氷冷水及びエタノールで順次洗浄して、２−アミノ−６−フェニル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン７．２ｇ（５３％）を白色の結晶質固体として得た。EI-MS m/e (%): 187 (M+, 100)。
【０３８４】
ｂ）４−クロロ−６−フェニルピリミジン−２−イルアミン
オキシ塩化リン４．５ml（４９．２mmol）中の２−アミノ−６−フェニル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン３．６９ｇ（１９．７mmol）の撹拌した懸濁液を還流下、２時間加熱した。次に反応混合物を約７０℃に冷却し、急速に撹拌した氷水２０mlに注意深く注いだ。混合物を短時間室温に温め、次に０℃に再冷却した。２５％水酸化アンモニウム溶液１００mlを加え、得られた結晶を濾過により回収し、氷冷水、次に少量のエーテルで洗浄して、４−クロロ−６−フェニルピリミジン−２−イルアミン３．４９ｇ（８６％）を淡黄色の結晶質固体として得た。EI-MS m/e (%): 207 (M{37Cl}+, 35), 206 ([M{37Cl}-H]+, 30)., 205 (M{35C1}+, 100), 204 ([M{35Cl}-H]+, 56), 170 ([M-Cl]+, 35), 128 ([M-C6H5]+, 85)。
【０３８５】
実施例１７
２−アミノ−６−メチルスルファニル−４−フェニルピリジン−３，５−ジカルボニトリル
ａ）６−アミノ−４−フェニル−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボニトリル
Elghandourら（Ind. J. Chem. 1997, B36, 79）の方法に従って、エタノール５０ml中のマロニトリル０．６６ｇ（１０mmol）、シアノチオアセトアミド１．０ｇ（１０mmol）、ベンズアルデヒド１．０ml（１０mol）及びピペリジン０．１ml（１．０mmol）の撹拌した溶液を還流下、１．５時間加熱した。次に反応混合物を氷水に注ぎ、１M塩酸でpH３に酸性化した。得られた結晶を濾過により回収した。クロマトグラフィー（酢酸エチル）に付して、６−アミノ−４−フェニル−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボニトリル０．２４ｇ（１０％）を黄色の結晶質固体として得た。EI-MS m/e (%): 252 (M+, 100), 251 ([M-H]+, 92)。
【０３８６】
ｂ）２−アミノ−６−メチルスルファニル−４−フェニルピリジン−３，５−ジカルボニトリル
メタノール２５ml中の６−アミノ−４−フェニル−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボニトリル０．１９ｇ（０．７５mmol）の撹拌した溶液に、ナトリウムメチラート溶液（メタノール中５．４M）０．１４ml（０．７６mmol）及びヨウ化メチル０．０９ml（１．５mmol）を加え、撹拌を室温で１６時間続けた。次に反応混合物を０℃に冷却し、得られた結晶を濾過により回収し、エーテル／エタノール（３／１）で洗浄して、２−アミノ−６−メチルスルファニル−４−フェニルピリミジン−３，５−ジカルボニトリル０．１ｇ（５０％）を白色の結晶質固体として得た。EI-MS m/e (%): 266 (M+, 40), 265 ([M-H]+, 100)。
【０３８７】
実施例１０と同様にして、下記を得た。
【０３８８】
実施例１８
２−アミノ−４−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル
２−フロイルアセトニトリル及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールから。次にメタノール中のグアニジン炭酸塩とナトリウムメチラートで処理。EI-MS m/e (%): 186 (M+, 100)。
【０３８９】
実施例１９
（２−アミノ−５−シアノ−６−フェニルピリミジン−４−イルスルファニル）酢酸メチルエステル
ａ）Ｎ−シアノベンゼンカルボキシミド酸エチルエステル
Huffmann及びSchaefer（J. Org. Chem. 1963, 28, 1816）の方法に従って、トリエチルオルトベンゾアート５０ml（２２１mmol）、シアナミド９．３ｇ（２２１mmol）及び無水酢酸４２ml（４４２mmol）の撹拌した混合物を１３０〜１５０℃で１．５時間加熱し、生じた酢酸エチル及び無水酢酸を蒸留により反応フラスコから同時に除去した。次に反応混合物を、ロータリーエバポレーターを使用して真空下で濃縮した。Kugelrohr蒸留（１２０℃、３mbar）により、Ｎ−シアノベンゼンカルボキシミド酸エチルエステル３５．８ｇ（９３％）を無色の油状物として得た。ES-MS m/e (%): 175 (M+H+, 100)。
【０３９０】
ｂ）２−アミノ−４−フェニル−６−チオキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
Perezら（Synthesis 1983, 402）の方法に従って、Ｎ−シアノベンゼンカルボキシミド酸エチルエステル１４．４ｇ（８２．４mmol）、２−シアノチオアセトアミド８．２５ｇ（８２．４mmol）及びナトリウムメチラート溶液（メタノール中５．４M）３１ml（１６５mmol）の撹拌した混合物を１３０℃で１．５時間加熱した。次に反応混合物を０℃に冷却し、濃硫酸１２．４mlを滴下した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（１／１酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２−アミノ−４−フェニル−６−チオキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル７．９ｇ（４２％）を黄色の結晶質固体として得た。ES-MS m/e (%): 229 (M+H+, 100)。
【０３９１】
ｃ）（２−アミノ−５−シアノ−６−フェニルピリミジン−４−イルスルファニル）酢酸メチルエステル
Perezら（Synthesis 1983, 402）の方法に従って、メタノール５０ml中の２−アミノ−４−フェニル−６−チオキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル１．０ｇ（４．４mmol）の撹拌した溶液に、ナトリウムメチラート溶液（メタノール中５．４M）１．０ml（５．４mmol）及びクロロ酢酸メチル０．３９ml（４．４mmol）を加え、撹拌を還流下、３時間続けた。次に反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（１／１酢酸エチル／ヘキサン）に付し、続いて８／１酢酸エチル／メタノールで混練して、（２−アミノ−５−シアノ−６−フェニルピリミジン−４−イルスルファニル）酢酸メチルエステル０．４１ｇ（３２％）を明黄色の結晶質固体として得た。EI-MS m/e (%): 300 (M+, 38), 299 ([M-H]+, 100), 241 (74), 240 (50)。
【０３９２】
同様の方法により下記を得た。
【０３９３】
実施例２０
（２−アミノ−５−シアノ−６−フェニル−ピリミジン−４−イルスルファニル）−酢酸ベンジルエステル
メタノール中の２−アミノ−４−フェニル−６−チオキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル、ベンジルクロロアセタート及びナトリウムメチラートから。ES-MS m/e (%): 399 (M+Na+, 40), 377 (M+H+, 100)。
【０３９４】
実施例２１
２，５−ジアミノ−４−フェニルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル
Perezら（Synthesis 1983, 402）の方法に従って、メタノール２５ml中の（２−アミノ−５−シアノ−６−フェニル−ピリミジン−４−イルスルファニル）酢酸メチルエステル０．２７ｇ（０．９mmol）の撹拌した溶液にナトリウムメチラート溶液（メタノール中５．４M）０．１７ml（０．９mmol）を加え、撹拌を還流下、１６時間続けた。次に反応混合物を真空下で約５mlに濃縮し、得られた結晶を濾過により回収し、エーテル／メタノール（１０／１）で洗浄して、２，５−ジアミノ−４−フェニルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−６−カルボン酸メチルエステル０．２ｇ（７４％）を黄色の結晶質固体として得た。ES-MS m/e (%): 301 (M+H+, 100), 269 ([M+H-MeOH]+, 45)。
【０３９５】
実施例１０と同様にして、下記を得た。
【０３９６】
実施例２２
２−アミノ−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１，４〕ジオキシン−６−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１，４〕ジオキシン−６−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールから。次にメタノール中のグアニジン炭酸塩とナトリウムメチラートで処理。EI-MS m/e (%): 254 (M+, 100)。
【０３９７】
実施例２と同様にして下記を得た：
【０３９８】
実施例２３
２−アミノ−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１，４〕ジオキシン−６−イル）−６−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＳＯ中の水素化ナトリウム、二硫化炭素及びヨウ化メチルを用いて３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ〔１，４〕ジオキシン−６−イル）−３−オキソ−プロピオニトリルから。次にＤＭＦ中のグアニジン硝酸塩とトリエチルアミンで処理。EI-MS m/e (%): 300 (M+, 100), 299 ([M-H]+, 92)。
【０３９９】
実施例２４
２−アミノ−４−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−６−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＳＯ中の水素化ナトリウム、二硫化炭素及びヨウ化メチルを用いて３−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−３−オキソ−プロピオニトリルから。次にＤＭＦ中のグアニジン硝酸塩とトリエチルアミンで処理。EI-MS m/e (%): 286 (M+, 96), 285 ([M-H]+, 100)。
【０４００】
実施例１０と同様にして下記を得た：
【０４０１】
実施例２５
２−アミノ−４−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル
３−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−３−オキソ−プロピオニトリル及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールから。次にメタノール中のグアニジン炭酸塩とナトリウムメチラートで処理。EI-MS m/e (%): 240 (M+, 100), 239 ([M-H]+, 62)。
【０４０２】
実施例２６
２−アミノ−４−チオフェン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル
２−チエノイルアセトニトリル及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールから。次にメタノール中のグアニジン炭酸塩とナトリウムメチラートで処理。El-MS m/e (%): 202 (M+, 100), 201 ([M-H]+, 40), 161 (52)。
【０４０３】
実施例１７と同様にして下記を得た：
【０４０４】
実施例２７
２−アミノ−６−メチルスルファニル−４−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピリジン−３，５−ジカルボニトリル
ＥｔＯＨ中の３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド、マロニトリル、シアノチオアセトアミド及びピペリジンから。次にメタノール中のヨウ化メチルとナトリウムメチラートで処理。EI-MS m/e (%): 356 (M+, 100)。
【０４０５】
実施例１９と同様にして下記を得た：
【０４０６】
実施例２８
２−アミノ−４−エチルスルファニル−６−フェニル−ピリミジン−５−カルボニトリル
エタノール中の２−アミノ−４−フェニル−６−チオキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル、臭化エチル及びナトリウムエチラートから。EI-MS m/e (%): 256 (M+, 29), 255 ([M-H]+, 100)。
【０４０７】
実施例２９
２−アミノ−４−ベンジルスルファニル−６−フェニル−ピリミジン−５−カルボニトリル
エタノール中の２−アミノ−４−フェニル−６−チオキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル、臭化ベンジル及びナトリウムエチラートから。EI-MS m/e (%): 318 (M+, 50), 317 ([M-H]+, 100), 285 (20), 91 (84)。
【０４０８】
実施例３０
２−アミノ−４−エトキシ−６−フェニルピリミジン−５−カルボニトリル
エタノール１０ml中の２−アミノ−４−（メチルチオ）−６−フェニル−５−ピリミジンカルボニトリル０．２ｇ（０．８６mmol）の撹拌した溶液に、ナトリウムエチラート溶液（エタノール中２．７M）０．３３ml（０．８９mmol）を加え、混合物を還流下、２時間加熱した。次に反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を水とジクロロメタンに分配し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１／１）に付して、２−アミノ−４−エトキシ−６−フェニルピリミジン−５−カルボニトリル６０mg（２９％）を白色の結晶質固体として得た。 MS m/e (%): 240 (M+, 100), 239 ([M-H]+, 50), 170 (56)。
【０４０９】
実施例１９と同様にして、下記を得た。
【０４１０】
実施例３１
２−アミノ−４−（２−メトキシ−エチルスルファニル）−６−フェニル−ピリミジン−５−カルボニトリル
エタノール中の２−アミノ−４−フェニル−６−チオキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル、２−メトキシエチルブロミド及びナトリウムエチラートから。EI-MS m/e (%): 286 (M+, 6), 228.  ([M-MeOCH=CH2]+, 100)。
【０４１１】
実施例３２
２−アミノ−４−ブチルスルファニル−６−フェニル−ピリミジン−５−カルボニトリル
エタノール中の２−アミノ−４−フェニル−６−チオキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル、臭化ブチル及びナトリウムエチラートから。EI-MS m/e (%): 284 (M+, 48), 283 ([M-H]+, 100), 241 (([M-C3H7]+, 95), 228 (([M-C2H5CH=CH2]+, 92)。
【０４１２】
実施例３３
２−アミノ−４−シクロペンチルスルファニル−６−フェニル−ピリミジン−５−カルボニトリル
エタノール中の２−アミノ−４−フェニル−６−チオキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル、臭化シクロペンチル及びナトリウムエチラートから。EI-MS m/e (%): 296 (M+, 36), 295 ([M-H]+, 100), 228 ([M-C5H8]+, 100)。
【０４１３】
実施例３４
２−アミノ−４−イソプロピルスルファニル−６−フェニル−ピリミジン−５−カルボニトリル
エタノール中の２−アミノ−４−フェニル−６−チオキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル、臭化イソプロピル及びナトリウムエチラートから。EI-MS m/e (%): 270 (M+, 30), 269 ([M-H]+, 100)。
【０４１４】
実施例３５
２−アミノ−４−クロロ−６−フェニルピリミジン−５−カルボニトリル
ａ）２−アミノ−６−オキソ−４−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
Perezら（Synthesis 1983, 402）の方法に従って、Ｎ−シアノベンゼンカルボキシミド酸エチルエステル１９．０ｇ（１０９mmol）、２−シアノアセトアミド９．２ｇ（１０９mmol）及びナトリウムメチラート溶液（メタノール中５．４M）４０ml（２１６mmol）の撹拌した混合物を還流下、２時間加熱した。次に反応混合物を０℃に冷却し、濃硫酸１６．４mlを滴下した。得られた結晶を濾過により回収し、水で洗浄して、２−アミノ−６−オキソ−４−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−６−カルボニトリル２２．３ｇ（９６％）を黄色の結晶質固体として得た。EI-MS m/e (%): 212 (M+, 100), 170 ([M-NCO]+, 95)。
【０４１５】
ｂ）２−アミノ−４−クロロ−６−フェニルピリミジン−５−カルボニトリル
Hull (J. Chem. Soc; 1957, 4845) の方法に従って、オキシ塩化リン２７．１ml（２９７mmol）中の２−アミノ−６−オキソ−４−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル２５．２ｇ（１１９mmol）の撹拌した懸濁液を還流下、２時間加熱した。次に反応混合物を約７０℃に冷却し、急速に撹拌した氷水に、温度が約１０℃を維持するように注意深く注いだ。得られた結晶を濾過により回収して、２−アミノ−４−クロロ−６−フェニルピリミジン−５−カルボニトリル１２．０ｇ（４４％）を明るいベージュ色の結晶質固体として得た。この物質は続く工程に使用できるほど純粋であったが、クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１／１）によって分析的に純粋な物質、２−アミノ−４−クロロ−６−フェニルピリミジン−５−カルボニトリル５．９ｇ（２２％）を明黄色の結晶質固体として得た。EI-MS m/e (%): 232 (M{37Cl}+, 26), 230 (M{35Cl}+, 80), 190 ([M-Cl]+, 100), 153 (38)。
【０４１６】
実施例３６
２−アミノ−４−メトキシ−６−フェニルピリミジン−５−カルボニトリル
メタノール５ml中の２−アミノ−４−クロロ−６−フェニルピリミジン−５−カルボニトリル２００mg（０．８７mmol）の撹拌した溶液に、ナトリウムメチラート溶液（メタノール中５．４M）０．４ml（２．１６mmol）を加え、混合物を還流下、１６時間加熱した。次に反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、２−アミノ−４−メトキシ−６−フェニルピリミジン−５−カルボニトリル１３０mg（６６％）を明黄色の結晶質固体として得た。ES-MS m/e (%): 227 (M+H+, 100)。
【０４１７】
実施例３０と同様にして、下記を得た。
【０４１８】
実施例３７
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メトキシ−ピリミジン−５−カルボニトリル
メタノール中の２−アミノ−４−（２−フリル）−６−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルボニトリル及びナトリウムメチラートから。 EI-MS m/e (%): 216 (M+, 100), 215 ([M-H]+, 36)。
【０４１９】
実施例３８
２−アミノ−４−エトキシ−６−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル
エタノール中の２−アミノ−４−（２−フリル）−６−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルボニトリル及びナトリウムエチラートから。分析  実測値 C 57.39%, H 4.38%, N 24.34%. C11H10N4O2 計算値 C 57.43%, H 4.47%, N 24.42%。
【０４２０】
実施例３９
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メチルアミノピリミジン−５−カルボニトリル
エタノール１５ml中の２−アミノ−４−（２−フリル）−６−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルボニトリル２００mg（０．８７mmol）及びメチルアミン５．０ml（１２９mmol）の圧力管中で撹拌した溶液を１００℃で１６時間加熱した。次に反応混合物を真空下で濃縮し、得られた結晶をエーテル及びエーテル／エタノールで洗浄して、２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メチルアミノピリミジン−５−カルボニトリル１３０mg（７５％）を白色の結晶質固体として得た。EI-MS m/e (%): 215 (M+, 100), 214 ([M-H]+, 76), 186 (40)。
【０４２１】
同様の方法により下記を得た。
【０４２２】
実施例４０
２−アミノ−４−ジメチルアミノ−６−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル
エタノール中の２−アミノ−４−（２−フリル）−６−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルボニトリル及びジメチルアミンから。EI-MS m/e (%): 229 (M+, 49), 228 ([M-H]+, 100), 214 (38), 200 (48), 44 (44)。
【０４２３】
実施例４１
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル
エタノール中の２−アミノ−４−（２−フリル）−６−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルボニトリル及びピペリジンから。 EI-MS m/e (%): 269 (M+, 36), 268 ([M-H]+, 100), 240 (38)。
【０４２４】
実施例４２
２−アミノ−４−ベンジルアミノ−６−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル
エタノール中の２−アミノ−４−（２−フリル）−６−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルボニトリル及びベンジルアミンから。EI-MS m/e (%): 291 (M+, 100), 290 ([M-H]+, 36), 106 (64), 91 (48)。
【０４２５】
実施例４３
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−フェネチルアミノ−ピリミジン−５−カルボニトリル
エタノール中の２−アミノ−４−（２−フリル）−６−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルボニトリル及びフェニルエチルアミンから。 ES-MS m/e (%): 306 (M+H+, 100)。
【０４２６】
実施例４４
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（３−フェニル−プロピルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
エタノール中の２−アミノ−４−（２−フリル）−６−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルボニトリル及びフェニルプロピルアミンから。 ES-MS m/e (%): 320 (M+H+, 100)。
【０４２７】
実施例４５
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル
エタノール中の２−アミノ−４−（２−フリル）−６−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルボニトリル及びモルホリンから。 EI-MS m/e (%): 271 (M+, 50), 270 ([M-H]+, 100), 240 (28), 214 (48), 213 (35), 186 (40)。
【０４２８】
実施例４６
２−アミノ−４−シクロヘキシルアミノ−６−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル
エタノール中の２−アミノ−４−（２−フリル）−６−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルボニトリル及びシクロヘキシルアミンから。 EI-MS m/e (%): 283 (M+, 22), 282 ([M-H]+, 20), 240 ([M-C2H5]+, 16), 226 ([M-C4H9]+, 36), 201 ([M-C6H10]+, 100)。
【０４２９】
実施例４７
２−アミノ−４−ベンジルオキシ−６−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ａ）２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルホニルピリミジン−５−カルボニトリル
ジクロロメタン４３ml中の２−アミノ−４−（２−フリル）−６−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルボニトリル１．０ｇ（４．３mmol）の冷却した（０℃）撹拌懸濁液に、ｍ−クロロ過安息香酸（純度７０％）４．２５ｇ（１７．２mmol）を加え、撹拌を０℃で２時間、室温で１６時間続けた。次に反応混合物を真空下で濃縮し、得られた結晶をエタノール２１mlで洗浄して、２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルホニルピリミジン−５−カルボニトリル０．７６ｇ（６７％）を明黄色の結晶質固体として得た。 ES-MS m/e (%): 282 (M+NH4+, 100), 265 (M+H+, 100)。
【０４３０】
ｂ）２−アミノ−４−ベンジルオキシ−６−フラン−２−イル−６−ピリミジン−５−カルボニトリル
ジメトキシエタン９ml中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルホニルピリミジン−５−カルボニトリル３００mg（１．１４mmol）の撹拌した懸濁液にベンジルアルコール０．４１ml（４．０mmol）及びＤＢＵ ０．２５ml（１．７mmol）を加え、混合物を１００℃で１時間加熱した。次に反応混合物を真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン２／１）に付し、続いてエーテル／ヘキサンで混練して、２−アミノ−４−ベンジルオキシ−６−フラン−２−イルピリミジン−５−カルボニトリル１８５mg（５６％）を白色の結晶質固体として得た。EI-MS m/e (%): 292 (M+, 40), 91 (C7H7+, 100)。
【０４３１】
同様の方法により下記を得た。
【０４３２】
実施例４８
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−フェニルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、チオフェノール及びＤＢＵから。 ES-MS m/e (%): 295 (M+H+, 100)。
【０４３３】
実施例３９と同様にして下記を得た：
【０４３４】
実施例４９
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−プロピルアミノ−ピリミジン−５−カルボニトリル
エタノール中の２−アミノ−４−（２−フリル）−６−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルボニトリル及びプロピルアミンから。EI-MS m/e (%): 243 (M+, 44), 242 ([M-H]+, 28), 228 ([M-CH3]+, 16), 214 ([M-C2H5]+, 100), 201 ([M-C3H6]+, 70)。
【０４３５】
実施例５０
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
エタノール中の２−アミノ−４−（２−フリル）−６−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルボニトリル及び４−（２−アミノエチル）モルホリンから。 ES-MS m/e (%): 315 (M+H+, 100)。
【０４３６】
実施例４７と同様にして下記を得た：
【０４３７】
実施例５１
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−フェノキシ−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、フェノール及びＤＢＵから。 EI-MS m/e (%): 278 (M+, 100), 277 ([M-H]+, 22), 250 (68), 249 (89)。
【０４３８】
実施例５２
２−アミノ−４−ベンジルスルファニル−６−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、ベンジルメルカプタン及びＤＢＵから。EI-MS m/e (%): 308 (M+, 68), 307 ([M-H]+, 48), 275 (24), 91 (100)。
【０４３９】
実施例５３
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−フェネチルオキシ−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、フェネチルアルコール及びＤＢＵから。EI-MS m/e (%): 306 (M+, 4), 202 ([M-C6H5CH=CH2]+, 48), 104 (21)。
【０４４０】
実施例５４
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（３−フェニル−プロポキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、３−フェニル−１−プロパノール及びＤＢＵから。 ES-MS m/e (%): 359 (M+K+, 20), 343 (M+Na+, 21), 321 (M+H+, 100)。
【０４４１】
実施例５５
２−アミノ−４−シクロヘキシルオキシ−６−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、シクロヘキサノール及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 285 (M+H+, 75), 203 ([M-C6H10]+, 100)。
【０４４２】
実施例５６
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 338 (M+Na+, 16), 316 (M+H+, 100)。
【０４４３】
実施例５７
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、２−メトキシエタノール及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 283 (M+Na+, 15), 261 (M+H+, 100)。
【０４４４】
実施例５８
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−〔２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ〕−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボニトリル及びチラミンから。ES-MS m/e (%): 322 (M+H+, 100)。
【０４４５】
実施例５９
２−アミノ−４−（ベンジル−メチル−アミノ）−６−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボニトリル及びＮ−ベンジルメチルアミンから。EI-MS m/e (%): 305 (M+, 44), 304 ([M-H]+, 48), 291 (56), 290 (100), 214 (36), 120 (50), 106 (36), 91 (82), 65 (24)。
【０４４６】
実施例６０２−アミノ−４−ブチルスルファニル−６−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル  ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、ブチルメルカプタン及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 275 (M+H+, 100)。
【０４４７】
実施例６１
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−イソプロポキシ−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、イソプロピルアルコール及びＤＢＵから。EI-MS m/e (%): 244 (M+, 40), 202 ([M-C3H6]+, 100)。
【０４４８】
実施例６２
２−アミノ−４−ブトキシ−６−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、ブタノール及びＤＢＵから。 EI-MS m/e (%): 258 (M+, 20), 202 ([M-C4H8]+, 100)。
【０４４９】
実施例６３
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（４−フェニル−ブトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、４−フェニル−１−ブタノール及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 357 (M+Na+, 20), 335 (M+H+, 100)。
【０４５０】
実施例６４
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（４−フェニル−ブチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボニトリル及び４−フェニルブチルアミンから。 ES-MS m/e (%): 334 (M+H+, 100)。
【０４５１】
実施例３９と同様にして下記を得た：
【０４５２】
実施例６５
２−アミノ−４−ベンジルアミノ−６−フェニル−ピリミジン−５−カルボニトリル
エタノール中の２−アミノ−４−（メチルチオ）−６−フェニル−ピリミジン−５−カルボニトリル及びベンジルアミンから。 ES-MS m/e (%): 302 (M+H+, 100)。
【０４５３】
実施例６６２−アミノ−４−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−６−ベンジルアミノ−ピリミジン−５−カルボニトリル
エタノール中の２−アミノ−４−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−６−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル及びベンジルアミンから。ES-MS m/e (%): 346 (M+H+, 100)。
【０４５４】
実施例４７と同様にして下記を得た：
【０４５５】
実施例６７
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボニトリル及び２−メトキシエチルアミンから。 El-MS m/e (%): 259 (M+, 15), 214 ([M-MeOCH2]+, 100), 201 ([M-MeOCH=CH2]+, 78)。
【０４５６】
実施例６８
２−アミノ−４−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−６−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボニトリル及び２−ジメチルアミノエチルアミンから。ES-MS m/e (%): 273 (M+H+, 100), 228 ([M-Me2NH]+, 80)。
【０４５７】
実施例６９
２−アミノ−４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−６−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、２−ジメチルアミノエタノール及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 274 (M+H+, 100)。
【０４５８】
実施例７０
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、ヒドロキシエチルピペリジン及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 314 (M+H+, 100)。
【０４５９】
実施例７１
２−アミノ−４−フェニル−６−（３−フェニル−プロピルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−メタンスルホニル−６−フェニル−ピリミジン−５−カルボニトリル及び３−フェニルプロピルアミンから。 ES-MS m/e (%): 330 (M+H+, 100)。
【０４６０】
実施例７２２−アミノ−４−フェネチルアミノ−６−フェニル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−メタンスルホニル−６−フェニル−ピリミジン−５−カルボニトリル及び２−フェニルエチルアミンから。 ES-MS m/e (%): 316 (M+H+, 100)。
【０４６１】
実施例７３
２−アミノ−４−フェニル−６−プロピルアミノ−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−メタンスルホニル−６−フェニル−ピリミジン−５−カルボニトリル及びプロピルアミンから。ES-MS m/e (%): 254 (M+H+, 100)。
【０４６２】
実施例７４
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボニトリル及び２−（２−アミノエチル）ピリジンから。 EI-MS m/e (%): 306 (M+, 80), 93 (100)。
【０４６３】
実施例７５
２−アミノ−４−エチルスルファニル−６−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、エタンチオール及びＤＢＵから。 EI-MS m/e (%): 246 (M+, 49), 245 ([M-H]+, 100)。
【０４６４】
実施例７６
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、２−（ヒドロキシメチル）ピリジン及びＤＢＵから。 ES-MS m/e (%): 294 (M+H+, 100)。
【０４６５】
実施例７７
２−アミノ−４−エチルアミノ−６−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボニトリル及びエチルアミンから。EI-MS m/e (%): 229 (M+, 100), 228 ([M-H]+, 76), 214 ([M-CH3]+, 84), 201 (50), 44 (61)。
【０４６６】
実施例７８
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル  ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボニトリル及び１，２−（アミノエチル）ピペリジンから。ES-MS m/e (%): 313 (M+H+, 100)。
【０４６７】
実施例７９
２−アミノ−４−ブチルアミノ−６−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボニトリル及びブチルアミンから。ES-MS m/e (%): 258 (M+H+, 100)。
【０４６８】
実施例８０
２−アミノ−４−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−６−フェニル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボニトリル及び４−（２−アミノエチル）モルホリンから。ES-MS m/e (%): 325 (M+H+, 100)。
【０４６９】
実施例８１
２−アミノ−４−フェニル−６−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−メタンスルホニル−６−フェニル−ピリミジン−５−カルボニトリル及びピペリジンから。 EI-MS m/e (%): 279 (M+, 32), 278 ([M-H]+, 100)。
【０４７０】
実施例８２
２−アミノ−４−モルホリン−４−イル−６−フェニル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−メタンスルホニル−６−フェニル−ピリミジン−５−カルボニトリル及びモルホリンから。 EI-MS m/e (%): 281 (M+, 38), 280 ([M-H]+, 100)。
【０４７１】
実施例１９と同様にして下記を得た：
【０４７２】
実施例８３
２−アミノ−４−フェネチルスルファニル−６−フェニル−ピリミジン−５−カルボニトリル
エタノール中の２−アミノ−４−フェニル−６−チオキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル、臭化フェネチル及びナトリウムエチラートから。ES-MS m/e (%): 333 (M+H+, 100)。
【０４７３】
実施例４７と同様にして下記を得た：
【０４７４】
実施例８４
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル  ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボニトリル Ｎ−メチルピペラジンから。 ES-MS m/e (%): 2859 (M+H+, 100), 228 (35)。
【０４７５】
実施例１９と同様にして下記を得た：
【０４７６】
実施例８５
２−アミノ−４−フェニル−６−（３−フェニル−プロピルスルファニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
エタノール中の２−アミノ−４−フェニル−６−チオキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル、３−フェニルプロピルブロミド及びナトリウムエチラートから。ES-MS m/e (%): 347 (M+H+, 100)。
【０４７７】
実施例４７と同様にして下記を得た：
【０４７８】
実施例８６
２−アミノ−４−〔２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ〕−６−フェニル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−メタンスルホニル−６−フェニル−ピリミジン−５−カルボニトリル及びチラミンから。ES-MS m/e (%): 332 (M+H+, 100)。
【０４７９】
実施例８７
２−アミノ−４−フェノキシ−６−フェニル−ピリミジン−５−カルボニトリル  ＤＭＥ中の２−アミノ−４−クロロ−６−フェニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、フェノール及びＤＢＵから。 EI-MS m/e (%): 288 (M+, 100), 287 ([M-H]+, 60)。
【０４８０】
実施例８８
２−アミノ−４−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−６−〔２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ〕−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−６−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボニトリル及びチラミンから。ES-MS m/e (%): 376 (M+H+, 100)。
【０４８１】
実施例８９
２−アミノ−４−ベンジルオキシ−６−フェニル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−クロロ−６−フェニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、ベンジルアルコール及びＤＢＵから。EI-MS m/e (%): 303 (M+H+, 100)。
【０４８２】
実施例９０
２−アミノ−４−フェノキシ−６−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−メタンスルホニル−６−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、フェノール及びＤＢＵから。 ES-MS m/e (%): 379 (M+H+, 100)。
【０４８３】
実施例９１
２−アミノ−４−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−６−フェノキシ−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−６−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、フェノール及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 333 (M+H+, 100)。
【０４８４】
実施例９２
２−アミノ−４−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−６−フェネチルアミノ−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−６−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボニトリル及びフェネチルアミンから。ES-MS m/e (%): 360 (M+H+, 100)。
【０４８５】
実施例９３２−アミノ−４−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−６−（３−フェニル−プロピルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−６−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボニトリル及び３−フェニルプロピルアミンから。ES-MS m/e (%): 374 (M+H+, 100)。
【０４８６】
実施例９４
２−アミノ−６−フラン−２−イルピリミジン−４，５−ジカルボニトリル
ジクロロメタン１０ml中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルホニルピリミジン−５−カルボニトリル２１８mg（０．８３mmol）の撹拌した懸濁液に、テトラエチルアンモニウムシアニド１９３mg（１．２４mmol）を加え、撹拌を室温で２時間続けた。次に反応混合物を真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（酢酸エチル）に付して、２−アミノ−６−フラン−２−イルピリミジン−４，５−ジカルボニトリル１７mg（１０％）を淡いピンク色の結晶質固体として得た。EI-MS m/e (%): 211 (M+, 100)。
【０４８７】
実施例４７と同様にして、下記を得た。
【０４８８】
実施例９５
２−アミノ−４−フェニル−６−フェニルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−メタンスルホニル−６−フェニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、チオフェノール及びＤＢＵから。EI-MS m/e (%): 304 (M+, 76), 303 ([M-H]+, 100)。
【０４８９】
実施例９６
２−アミノ−４−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−６−フェニルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−６−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、チオフェノール及びＤＢＵから。El-MS m/e (%): 348 (M+, 96), 347 ([M-H]+, 100)。
【０４９０】
実施例９４と同様にして下記を得た：
【０４９１】
実施例９７
２−アミノ−６−フェニル−ピリミジン−４，５−ジカルボニトリル
ジクロロメタン中の２−アミノ−４−クロロ−６−フェニル−ピリミジン−５−カルボニトリル及びテトラエチルアンモニウムシアニドから。 EI-MS m/e (%): 221 (M+, 1090), 220 ([M-H]+, 40)。
【０４９２】
実施例４７と同様にして下記を得た：
【０４９３】
実施例９８
２−アミノ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−６−フェニル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−クロロ−６−フェニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、２−メトキシエタノール及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 271 (M+H+, 100)。
【０４９４】
実施例９９
２−アミノ−４−シクロヘキシルオキシ−６−フェニル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−クロロ−６−フェニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、シクロヘキサノール及びＤＢＵから。 EI-MS m/e (%): 294 (M+, 12), 213 ([M-C6H9]+, 100), 212 ([M-C6H10]+, 48), 170 (60)。
【０４９５】
実施例１００
２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−フェニル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−クロロ−６−フェニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、イソプロパノール及びＤＢＵから。 EI-MS m/e (%): 254 (M+, 41), 212 ([M-C3H6]+, 55), 184 (35), 170 (100)。
【０４９６】
実施例１０１
２−アミノ−４−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−６−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボニトリル及び４−（２−アミノエチル）モルホリンから。 ES-MS m/e (%): 369 (M+H+, 100), 282 ([M+H-C4H9NO]+, 75)。
【０４９７】
実施例１０２
２−アミノ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−６−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−メタンスルホニル−６−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、２−メトキシエタノール及びＤＢＵから。 EI-MS m/e (%): 360 (M+, 100), 302 (36), 287 (28), 259 (32), 43 (42)。
【０４９８】
実施例１０３
２−アミノ−４−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−６−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、２−メトキシエタノール及びＤＢＵから。EI-MS m/e (%): 314 (M+, 54), 256 ([M-MeOCH=CH2]+, 100), 214 (59)。
【０４９９】
実施例１０４
２−アミノ−４−フェネチルオキシ−６−フェニル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−クロロ−６−フェニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、２−フェニルエタノール及びＤＢＵから。EI-MS m/e (%): 316 (M+, 4), 212 ([M-PhCH=CH2]+, 100), 184 (28), 170 (20), 104 ([PhCH=CH2]+, 84), 77 (20)。
【０５００】
実施例１０５
２−アミノ−４−フェニル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−クロロ−６−フェニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、２−（ヒドロキシメチル）ピリジン及びＤＢＵから。 EI-MS m/e (%): 303 (M+, 52), 302 ([M-H]+, 74), 286 (30), 108 (100), 92 (63), 65 (52)。
【０５０１】
実施例１０６
２−アミノ−４−ベンジルオキシ−６−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−メタンスルホニル−６−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、ベンジルアルコール及びＤＢＵから。EI-MS m/e (%): 392 (M+, 40), 91 ([PhCH2]+, 100)。
【０５０２】
実施例１０７
２−アミノ−４−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−６−ベンジルオキシ−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−６−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、ベンジルアルコール及びＤＢＵから。EI-MS m/e (%): 346 (M+, 32), 91 ([PhCH2]+, 100)。
【０５０３】
実施例１０８
２−アミノ−４−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−６−エトキシ−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−６−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、エタノール及びＤＢＵから。EI-MS m/e (%): 284 (M+, 100), 214 (32)。
【０５０４】
実施例１０９
２−アミノ−４−ベンジルスルファニル−６−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−メタンスルホニル−６−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、ベンジルメルカプタン及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 409 (M+H+, 100)。
【０５０５】
実施例１１０
２−アミノ−４−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−６−ベンジルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−６−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、ベンジルメルカプタン及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 401 (M+K+, 30), 385 (M+Na+, 24), 363 (M+H+, 100)。
【０５０６】
実施例１１１
２−アミノ−４−プロピルアミノ−６−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−メタンスルホニル−６−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル及びプロピルアミンから。ES-MS m/e (%): 382 (M+K+, 10) 366 (M+Na+, 20), 344 (M+H+, 100)。
【０５０７】
実施例１１２
２−アミノ−４−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−６−プロピルアミノ−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−６−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボニトリル及びプロピルアミンから。
ES-MS m/e (%): 298 (M+H+, 100)。
【０５０８】
実施例１１３
２−アミノ−４−エチルスルファニル−６−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−メタンスルホニル−６−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、エチルメルカプタン及びＤＢＵから。EI-MS m/e (%): 346 (M+, 100), 315 (52)。
【０５０９】
実施例１１４
２−アミノ−４−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−６−エチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−６−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、エチルメルカプタン及びＤＢＵから。EI-MS m/e (%): 300 (M+, 74), 299 ([M-H]+, 100)。
【０５１０】
実施例１１５
２−アミノ−４−シクロヘキシルアミノ−６−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−メタンスルホニル−６−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル及びシクロヘキシルアミンから。ES-MS m/e (%): 384 (M+H+, 100)。
【０５１１】
実施例１１６
２−アミノ−４−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−６−シクロヘキシルアミノ−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−６−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボニトリル及びシクロヘキシルアミンから。ES-MS m/e (%): 338 (M+H+, 100)。
【０５１２】
実施例１１７
２−アミノ−４−シクロヘキシルアミノ−６−フェニル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−メタンスルホニル−６−フェニル−ピリミジン−５−カルボニトリル及びシクロヘキシルアミンから。ES-MS m/e (%): 294 (M+H+, 100)。
【０５１３】
実施例３０と同様にして下記を得た：
【０５１４】
実施例１１８
２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル−ピリミジン−５−カルボニトリル
イソプロパノール中の２−アミノ−４−メチルスルファニル−６−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル及びナトリウムイソプロポキシドから。ES-MS m/e (%): 367 (M+Na+, 20), 345 (M+H+, 78), 303 ([M+H-C3H6]+, 100)。
【０５１５】
実施例１１９
３−クロロ安息香酸 ４−〔２−（２−アミノ−５−シアノ−６−フラン−２−イルピリミジン−４−イルアミノ）エチル〕フェニルエステル
ジクロロメタン１００ml中の２−アミノ−４−（２−フリル）−６−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルボニトリル１．６ｇ（６．９mmol）の冷却した（０℃）撹拌懸濁液に、ｍ−クロロ過安息香酸（純度７０％）３．６ｇ（２０．７mmol）を加え、撹拌を０℃で１５分間続けた。次に反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＤＭＦ １００mlに再懸濁した。この撹拌した懸濁液にチラミン０．４７ｇ（３．４mmol）及びＤＢＵ １．４ml（１０．３mmol）を加え、混合物を１００℃で１時間加熱した。次に反応混合物を真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（酢酸エチル）に付し、続いてエーテルで混練して、３−クロロ安息香酸 ４−〔２−（２−アミノ−５−シアノ−６−フラン−２−イルピリミジン−４−イルアミノ）エチル〕フェニルエステル１６０mg（５％）を白色の結晶質固体として得た。ES-MS m/e (%): 484 (M{37Cl}+Na+, 10), 482 (M{35Cl}+Na+, 25), 462 (M{37Cl}+H+, 35), 460 (M{35C1}+H+, 100)。
【０５１６】
実施例３０と同様にして、下記を得た。
【０５１７】
実施例１２０
２−アミノ−４−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−６−イソプロポキシ−ピリミジン−５−カルボニトリル
イソプロパノール中の２−アミノ−４−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−６−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボニトリル及びナトリウムイソプロポキシドから。ES-MS m/e (%): 299 (M+ H+, 100)。
【０５１８】
実施例４７と同様にして下記を得た：
【０５１９】
実施例１２１
２−アミノ−４−エトキシ−６−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−メタンスルホニル−６−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、エタノール及びＤＢＵから。ES MS m/e (%) 331 (M+H+, 100)。
【０５２０】
実施例１２２
２−アミノ−４−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−６−シクロヘキシルオキシ−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−６−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、シクロヘキサノール及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 339 (M+H+, 45), 257 (100)。
【０５２１】
実施例３０と同様にして下記を得た：
【０５２２】
実施例１２３
２−アミノ−４−シクロヘキシルオキシ−６−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
シクロヘキサノール中の２−アミノ−４−メチルスルファニル−６−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル及びナトリウムシクロヘキソキシドから。 ES-MS m/e (%): 407 (M+Na+, 15), 385 (M+H+, 50), 303 ([M+H-C6H10]+, 100)。
【０５２３】
実施例４７と同様にして下記を得た：
【０５２４】
実施例１２４
２−アミノ−４−｛２−〔４−（２−アミノ−５−シアノ−６−フラン−２−イル−ピリミジン−４−イルオキシ）−フェニル〕エチルアミノ｝−６−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、チラミン及びＤＢＵから。 ES-MS m/e (%): 506 (M+H+, 100)。
【０５２５】
実施例１９と同様にして下記を得た：
【０５２６】
実施例１２５
２−アミノ−４−（２−メチルスルファニル−エチルスルファニル）−６−フェニル−ピリミジン−５−カルボニトリル
エタノール中の２−アミノ−４−フェニル−６−チオキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル、２−クロロエチルメチルスルフィド及びナトリウムエチラートから。EI-MS m/e (%): 302 (M+, 2), 228 ([M-MeSCH=CH2]+, 100)。
【０５２７】
実施例１２６
５−ブロモ−４−フェニルピリミジン−２−イルアミン
Ziegler及びClementon（米国特許第２，６０９，３７２号）の方法に従って、水３０ml中の２−アミノ−４−フェニルピリミジン５．０ｇ（２９．２mmol）及びＣａＣＯ3 １．４６ｇ（１４．６mmol）の５０℃で撹拌した懸濁液に、臭素１．６５ml（３２．２mmol）を滴下し、撹拌を３０分間続けた。次に反応混合物を、水酸化アンモニウム溶液を加えて塩基性にし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。エタノールから再結晶させて、５−ブロモ−４−フェニル−ピリミジン−２−イルアミン３．２７ｇ（４５％）を緑色の結晶質固体として得た。 EI-MS m/e (%): 251 (M{81Br}+, 64), 249 (M{79Br}+, 64), 170 ([M-Br]+, 100)。
【０５２８】
実施例１２７
２−アミノ−４−フェニル−６−ビニルピリミジン−５−カルボニトリル
ジオキサン２０ml中の２−アミノ−４−クロロ−６−フェニルピリミジン−５−カルボニトリル５１５mg（２．２３mmol）のアルゴン下、室温で撹拌した溶液に、ビニルトリブチルスタンナン０．６５ml（２．２３mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）２５８mg（０．２２mmol）及び２M炭酸ナトリウム水溶液４．５ml（９．０mmol）を加えた。反応混合物を還流下、１６時間加熱し、次に真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと水に分配し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１／１酢酸エチル／ヘキサン）に付し、続いてエーテルで混練して、２−アミノ−４−フェニル−６−ビニルピリミジン−５−カルボニトリル４０mg（８％）を黄色の結晶質固体として得た。EI-MS m/e (%): 222 (M+, 85), 221 ([M-H]+, 100)。
【０５２９】
同様の方法により下記を得た。
【０５３０】
実施例１２８
２−アミノ−４，６−ジフェニル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ジオキサン／水中の２−アミノ−４−クロロ−６−フェニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、フェニルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）及び炭酸ナトリウムから。 EI-MS m/e (%): 272 (M+, 58), 271 ([M-H]+, 100)。
【０５３１】
実施例１２９
２−アミノ−４−エチル−６−フェニルピリミジン−５−カルボニトリル
エタノール１０ml中の２−アミノ−４−フェニル−６−ビニルピリミジン−５−カルボニトリル１００mg（０．４５mmol）の溶液をへら先の１０％パラジウム−炭素と共に水素１atm下、室温で１６時間撹拌した。濾過により触媒を除去した後、反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をエーテルで混練して、２−アミノ−４−エチル−６−フェニルピリミジン−５−カルボニトリル３５mg（３５％）を白色の結晶質固体として得た。EI-MS m/e (%): 224 (M+, 44), 223 ([M-H]+, 100)。
【０５３２】
実施例１２７と同様にして、下記を得た。
【０５３３】
実施例１３０
（Ｅ）−２−アミノ−４−フェニル−６−スチリル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ジオキサン／水中の２−アミノ−４−クロロ−６−フェニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｅ）−スチリルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）及び炭酸ナトリウムから。EI-MS m/e (%): 298 (M+, 84), 297 ([M-H]+, 100)。
【０５３４】
実施例１３１
２−アミノ−４−フェニル−６−フェニルエチニルピリミジン−５−カルボニトリル
Thorand及びKrause（J. Orgl Chem. 1998, 63, 8551）の方法に従って、無水脱ガスＴＨＦ ８．５ml中の２−アミノ−４−クロロ−６−フェニルピリミジン−５−カルボニトリル５００mg（２．１７mmol）のアルゴン下、室温で撹拌した溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド３００mg（０．４３mmol）、トリフェニルホスフィン１４mg（０．０５mmol）、フェニルアセチレン０．３６ml（３．２８mmol）及びトリエチルアミン０．４５ml（３．２３mmol）を加えた。撹拌を３０分間続け、次に、ヨウ化銅（I）４．０mg（０．０２mmol）を加え、反応混合物を室温で更に１６時間撹拌した。次に反応混合物を真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（１／２酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２−アミノ−４−フェニル−６−フェニルエチニルピリミジン−５−カルボニトリル３５０mg（５５％）を明黄色の結晶質固体として得た。EI-MS m/e (%): 296 (M+, 100), 270 (80)。
【０５３５】
実施例４７と同様にして、下記を得た。
【０５３６】
実施例１３２
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（２−フェニルアミノ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボニトリル及びＮ−フェニルエチレンジアミンから。ES-MS m/e (%): 321 (M+H+, 100)。
【０５３７】
実施例１３３
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボニトリル及び１−フェニルピペラジンから。 ES-MS m/e (%): 347 (M+H+, 100)。
【０５３８】
実施例１３４
２−アミノ−４−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−６−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボニトリル及びフェニル−ピペラジン−１−イルメタノンから。ES-MS m/e (%): 397 (M+Na+, 25), 375 (M+H+, 100)。
【０５３９】
実施例１３５
２−アミノ−４−クロロ−６−フラン−２−イル−６−ピリミジン−５−カルボニトリル
ａ）２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
ジオキサン５０ml中の２−アミノ−４−（２−フリル）−６−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボニトリル４．２ｇ（１８．１mmol）の撹拌した溶液に、２M水酸化ナトリウム溶液５０ml（１００mmol）を加え、混合物を還流下、１６時間加熱した。次に反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル３００mlに再懸濁し、混合物を３０分間撹拌した。得られた結晶を濾過により回収し、真空下で乾燥させた。次に水１５０mlに溶解し、混合物を１M塩酸で中和した。得られた結晶を濾過により回収し、水で洗浄して、２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル３．３ｇ（９６％）をオフホワイト色の結晶質固体として得た。ES-MS m/e (%): 201 ([M-H]-, 100)。
【０５４０】
ｂ）２−アミノ−４−クロロ−６−フラン−２−イルピリミジン−５−カルボニトリル
Hull（J. Chem. Soc; 1957, 4845）の方法に従って、オキシ塩化リン３．７ml（４０．３mmol）中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル３．２６ｇ（１６．１mmol）の撹拌した懸濁液を還流下、９０分間加熱した。次に反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、急速に撹拌した氷水１００mlに、温度が約１０℃を維持するように注意深く注いだ。相を分離し、水相をジクロロメタンで更に抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー（酢酸エチル）に付して、２−アミノ−４−クロロ−６−フラン−２−イルピリミジン−５−カルボニトリル０．１６ｇ（４％）を橙色の結晶質固体として得た。EI-MS m/e (%): 222 (M{37Cl}+, 34), 220 (M{35Cl}+, 100), 143 (30)。
【０５４１】
実施例１３６及び１３７
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−ビニルピリミジン−５−カルボニトリル及び２−アミノ−４−エチル−６−フラン−２−イルピリミジン−５−カルボニトリル
ａ）トリフルオロメタンスルホン酸２−アミノ−５−シアノ−６−フラン−２−イルピリミジン−４−イルエステル
ジクロロメタン１０ml中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル０．５ｇ（２．４７mmol）の撹拌した懸濁液に、２，６−ジ−tert−ブチルピリジン１．１１ml（４．９５mmol）を加え、混合物を３０分間超音波処理した。次にトリフルオロメタンスルホン酸無水物０．４１ml（２．４７mmol）を撹拌しながら０℃で滴下し、撹拌を室温で１６時間続けた。キーゼルゲル３ｇを反応混合物に加え、次にそれを真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（酢酸エチル）に付し、続いてエーテル／ヘキサンで混練して、トリフルオロメタンスルホン酸 ２−アミノ−５−シアノ−６−フラン−２−イルピリミジン−４−イルエステル０．２５ｇ（３０％）を明褐色の結晶質固体として得た。EI-MS m/e (%): 334 (M+, 100), 173 (62), 69 (50)。
【０５４２】
ｂ）２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−ビニルピリミジン−５−カルボニトリル及び２−アミノ−４−エチル−６−フラン−２−イルピリミジン−５−カルボニトリル
ジオキサン１５ml中のトリフルオロメタンスルホン酸２−アミノ−５−シアノ−６−フラン−２−イルピリミジン−４−イルエステル２５０mg（０．７５mmol）のアルゴン下、室温で撹拌した溶液に、ビニルトリブチルスタンナン０．２２ml（０．７５mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）８６mg（０．０７mmol）及び２M炭酸ナトリウム水溶液１．５ml（３．０mmol）を加えた。反応混合物を還流下、１６時間加熱し、次に真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと水に分配し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１／１酢酸エチル／ヘキサン）に付し、続いてエーテルで混練して、２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−ビニルピリミジン−５−カルボニトリル６mg（４％）を白色の結晶質固体として得た。ES-MS m/e (%): 213 (M+H+, 100)。また、（副生成物として）２−アミノ−４−エチル−６−フラン−２−イルピリミジン−５−カルボニトリル３mg（２％）を黄色の結晶質固体として得た。ES-MS m/e (%): 215 (M+H+, 100)。
【０５４３】
実施例１３８
５−ブロモ−４−フラン−２−イル−６−メチルスルファニルピリミジン−２−イルアミン
ａ）１−フラン−２−イル−３，３−ビスメチルスルファニルプロペノン
Rudorf及びAugustin (Phosphorus and Sulfur 1981, 9, 329)の方法に従って、無水ＤＭＳＯ ８０ml中の２−アセチルフラン１５．０ｇ（１３６mmol）の溶液を、ＤＭＳＯ ８０ml中の水素化ナトリウム１０．９ｇ（２７２mmol、鉱油中６０％分散物）の撹拌した懸濁液にアルゴン下、室温で滴下した。次に外側水浴で冷却しながら、二硫化炭素８．２ml（１３６mmol）を滴下し、撹拌を４５分間続け、その後、外側水浴で冷却しながら、ヨウ化メチル１７．０ml（２７２mmol）を滴下し、撹拌を更に１６時間続けた。次に反応混合物を氷冷水３リットルに注ぎ、１０分間撹拌し、得られた沈殿物を濾過により回収し、真空下で乾燥させて、１−フラン−２−イル−３，３−ビスメチルスルファニルプロペノン２９．２ｇ（９９％）を褐色の結晶質固体として得た。ES-MS m/e (%): 215 (M+H+, 100)。
【０５４４】
ｂ）４−フラン−２−イル−６−メチルスルファニルピリミジン−２−イルアミン
無水ＤＭＦ １００ml中の水素化ナトリウム１．８７ｇ（４６．７mmol、鉱油中６０％分散物）の室温で撹拌した懸濁液に、グアニジン炭酸塩１０．１ｇ（５６．０mmol）を少量ずつ加え、混合物を３０分間撹拌した。次にＤＭＦ  ５０ml中の１−フラン−２−イル−３，３−ビスメチルスルファニルプロペノン１０．０ｇ（４６．７mmol）の溶液を滴下し、混合物を１００℃で１６時間加熱した。次に反応混合物を氷冷水１リットルに注ぎ、３０分間撹拌し、得られた沈殿物を濾過により回収し、真空下で乾燥させて、４−フラン−２−イル−６−メチルスルファニルピリミジン−２−イルアミン７．４ｇ（７７％）を砂色の結晶質固体として得た。EI-MS m/e (%): 207 (M+, 100), 206 ([M-H]+, 35)。
【０５４５】
ｃ）５−ブロモ−４−フラン−２−イル−６−メチルスルファニルピリミジン−２−イルアミン
酢酸１５ml中の４−フラン−２−イル−６−メチルスルファニルピリミジン−２−イルアミン１９７mg（０．９５mmol）の撹拌した溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド１７８mg（１．００mmol）を加え、撹拌を室温で４８時間続けた。次に反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をエーテルと水に分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１／２）に付し、続いてエーテル／ヘキサンで混練して、５−ブロモ−４−フラン−２−イル−６−メチルスルファニルピリミジン−２−イルアミン９３mg（３４％）を黄色の結晶質固体として得た。EI-MS m/e (%): 287 (M{81Br}+, 44), 285 (M{79Br}+, 42), 206 ([M-Br]+, 100)。
【０５４６】
実施例１と同様にして、下記を得た。
【０５４７】
実施例１３９
４−フラン−２−イル−５−ヨードピリミジン−２−イルアミン
ＤＭＦ中の２−アセチルフラン及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールから。次にメタノール中のグアニジン炭酸塩及びナトリウムメチラートで処理。次に酢酸中のＮ−ヨードスクシンイミドで処理。EI-MS m/e (%): 287 (M+, 100)。
【０５４８】
実施例１３８と同様にして、下記を得た。
【０５４９】
実施例１４０
４−フラン−２−イル−５−ヨード−６−メチルスルファニル−ピリミジン−２−イルアミン
酢酸中の４−フラン−２−イル−６−メチルスルファニル−ピリミジン−２−イルアミン及びＮ−ヨードスクシンイミドから。 EI-MS m/e (%): 333 (M+, 66), 206 ([M-I]+, 100), 118 (44)。
【０５５０】
実施例１４１
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メチルスルファニルピリジン−３，５−ジカルボニトリル
ａ）２，６−ジアミノ−４−フラン−２−イル−４Ｈ−チオピラン−３，５−ジカルボニトリル
Elghandourら（Ind. J. Chem. 1997, B36, 79）の方法に従って、エタノール１００mlとＤＭＦ ５ml中のマロニトリル３．９８ｇ（６０．３mmol）、シアノチオアセトアミド６．０４ｇ（６０．３mmol）及びフルフラル５．０ml（６０．３mmol）の０℃で撹拌した溶液に、トリエチルアミン０．４ml（３．０mmol）を滴下し、撹拌を０℃で２時間続けた。得られた結晶を濾過により回収し、氷冷エーテルで洗浄して、２，６−ジアミノ−４−フラン−２−イル−４Ｈ−チオピラン−３，５−ジカルボニトリル１０．４ｇ（７１％）を白色の結晶質固体として得た。EI-MS m/e (%): 244 (M+, 100), 211 ([M-SH]+, 64), 60 (50)。
【０５５１】
ｂ）６−アミノ−４−フラン−２−イル−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボニトリル
エタノール２０ml中の２，６−ジアミノ−４−フラン−２−イル−４Ｈ−チオピラン−３，５−ジカルボニトリル３１０mg（１．２７mmol）の撹拌した溶液に、２５％水酸化アンモニウム溶液７．５mlを加え、混合物を還流下、２時間加熱した。次に反応混合物を真空下で濃縮して、残渣をエーテルで混練して、６−アミノ−４−フラン−２−イル−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボニトリル１７０mg（５５％）を暗赤色の結晶質固体として得た。EI-MS m/e (%): 242 (M+, 100)。
【０５５２】
ｃ）２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メチルスルファニルピリジン−３，５−ジカルボニトリル
メタノール２５ml中の６−アミノ−４−フラン−２−イル−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボニトリル２１０mg（０．８７mmol）の撹拌した溶液に、ナトリウムメチラート溶液（メタノール中５．４M）０．１６ml（０．８７mmol）及びヨウ化メチル０．１１ml（１．７３mmol）を加え、撹拌を室温で９０分間続けた。次に反応混合物を氷水１００mlに注ぎ、得られた結晶を濾過により回収し、真空下で乾燥させて、２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メチルスルファニルピリジン−３，５−ジカルボニトリル１３５mg（６１％）を明褐色の結晶質固体として得た。EI-MS m/e (%): 256 (M+, 49), 255 ([M-H]+, 100)。
【０５５３】
実施例１４２
２−アミノ−４−フラン−２−イルピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルａ）３−ジメチルアミノ−２−（フラン−２−カルボニル）アクリル酸エチルエステル
Menozziら（J. Heterocyclic Chem. 1987, 24, 1669）の方法に従って、エチル  β−オキソ−２−フランプロピオナート５．３ｇ（２９．１mmol）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール７．７ml（５７．８mmol）の混合物を室温で６．５時間撹拌した。次に反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（酢酸エチル）に付して、３−ジメチルアミノ−２−（フラン−２−カルボニル）アクリル酸エチルエステル３．６ｇ（５２％）を黄色の油状物として得た。EI-MS m/e (%): 237 (M+, 36), 163 ([M-EtOH-CO]+, 100), 95 (86)。
【０５５４】
ｂ）２−アミノ−４−フラン−２−イルピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
Sansebastianoら（Il Farmaco 1993, 48, 335）の方法に従って、ＤＭＦ ２０ml中の３−ジメチルアミノ−２−（フラン−２−カルボニル）アクリル酸エチルエステル２．４４ｇ（１０．３mmol）及びグアニジン硝酸塩２．２６ｇ（１８．５mmol）の撹拌した溶液に、酢酸ナトリウム１．１５ｇ（１８．５mmol）を加え、混合物を９０℃で３６時間撹拌した。次に反応混合物をエーテルと水に分配した。相を分離し、水相を更に酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をエーテル／酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させて、２−アミノ−４−フラン−２−イルピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル６６９mg（２８％）を白色の結晶質固体として得た。母液をクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン２／１）に付して、更に生成物１５０mg（６％）を得た。ES-MS m/e (%): 234 (M+H+, 100), 206 ([M-C2H4]+, 35), 188 ([M+H-EtOH]+, 42)。
【０５５５】
実施例１４３
４−フラン−２−イル−６−メチルスルファニル−５−フェニルエチニルピリミジン−２−イルアミン
Thorand及びKrause（J. Org. Chem. 1998, 63, 8551）の方法に従って、無水脱ガスＴＨＦ １０ml中の４−フラン−２−イル−５−ヨード−６−メチルスルファニルピリミジン−２−イルアミン５００mg（１．５０mmol）のアルゴン下、室温で撹拌した溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド２１１mg（０．３０mmol）、トリフェニルホスフィン１０mg（０．０４mmol）、フェニルアセチレン０．２５ml（２．２８mmol）及びトリエチルアミン０．３１ml（２．２２mmol）を加えた。撹拌を３０分間続け、次に、ヨウ化銅（I）３．０mg（０．０２mmol）を加え、反応混合物を室温で更に７２時間撹拌した。次に反応混合物を真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（１／４〜１／１酢酸エチル／ヘキサン）に付して、４−フラン−２−イル−６−メチルスルファニル−５−フェニルエチニルピリミジン−２−イルアミン１６１mg（３５％）を黄色の結晶質固体として得た。EI-MS m/e (%): 307 (M+, 100), 306 ([M-H]+, 52), 230 (38）。
【０５５６】
実施例４７と同様にして、下記を得た。
【０５５７】
実施例１４４
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ〕−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボニトリル及び２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンから。ES-MS m/e (%): 336 (M+H+, 100)。
【０５５８】
実施例１と同様にして下記を得た：
【０５５９】
実施例１４５
５−ブロモ−４−フラン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミン
ＤＭＦ中の２−アセチルフラン及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールから。次にメタノール中のグアニジン炭酸塩とナトリウムメチラートで処理。次に酢酸中のＮ−ブロモスクシンイミドで処理。 EI-MS m/e (%): 241 (M{81Br}+, 98), 239 (M{81Br}+, 100)。
【０５６０】
実施例１３６と同様にして下記を得た：
【０５６１】
実施例１４６
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−イソプロペニル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ジオキサン／水中のトリフルオロメタンスルホン酸２−アミノ−５−シアノ−６−フラン−２−イル−ピリミジン−４−イルエステル、イソプロペニルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）及び炭酸ナトリウムから。EI-MS m/e (%): 226 (M+, 74), 225 ([M-H]+, 100)。
【０５６２】
実施例１２９と同様にして下記を得た：
【０５６３】
実施例１４７
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−イソプロピル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＴＨＦ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−イソプロペニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、水素及びパラジウム−炭素から。 ES-MS m/e (%): 229 (M+H+, 100)。
【０５６４】
実施例１３６と同様にして下記を得た：
【０５６５】
実施例１４８
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−フェニル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ジオキサン／水中のトリフルオロメタンスルホン酸２−アミノ−５−シアノ−６−フラン−２−イル−ピリミジン−４−イルエステル、フェニルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）及び炭酸ナトリウムから。ES-MS m/e (%): 263 (M+H+, 100)。
【０５６６】
実施例１４９
（Ｅ）−２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−スチリル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ジオキサン／水中のトリフルオロメタンスルホン酸２−アミノ−５−シアノ−６−フラン−２−イル−ピリミジン−４−イルエステル、（Ｅ）−スチリルボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）及び炭酸ナトリウムから。ES-MS m/e (%): 289 (M+H+, 100)。
【０５６７】
実施例１２９と同様にして下記を得た：
【０５６８】
実施例１５０
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−フェネチル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＴＨＦ中の（Ｅ）−２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−スチリル−ピリミジン−５−カルボニトリル、水素及びパラジウム−炭素から。 ES-MS m/e (%): 291 (M+H+, 100)。
【０５６９】
実施例１３１と同様にして下記を得た：
【０５７０】
実施例１５１
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−フェニルエチニルピリミジン−５−カルボニトリル
ＴＨＦ中のトリフルオロメタンスルホン酸 ２−アミノ−５−シアノ−６−フラン−２−イルピリミジン−４−イルエステル、フェニルアセチレン、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、トリフェニルホスフィン、トリエチルアミン及びヨウ化銅（I）から。EI-MS m/e (%): 286 (M+, 100)。
【０５７１】
実施例１５２
（Ｅ）−３−（２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メチルスルファニルピリミジン−５−イル）アクリル酸メチルエステル
ジオキサン５ml中の４−フラン−２−イル−５−ヨード−６−メチルスルファニルピリミジン−２−イルアミン４５７mg（１．３７mmol）、アクリル酸メチル０．２５ml（２．７７mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド９６mg（０．１４mmol）及び炭酸セシウム０．６７ｇ（２．０６mmol）のアルゴン下、密閉管中で撹拌した懸濁液を１００℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチル５０mlで希釈し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１／２〜１／１酢酸エチル／ヘキサン）に付し、続いてエーテル／ペンタンで混練して、（Ｅ）−３−（２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メチルスルファニルピリミジン−５−イル）アクリル酸メチルエステル１９４mg（４９％）をオフホワイト色の結晶質固体として得た。ES-MS m/e (%): 292 (M+H+, 100)。
【０５７２】
同様の方法により下記を得た。
【０５７３】
実施例１５３
（Ｅ）−３−（２−アミノ−４−フラン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−アクリル酸メチルエステル
ジオキサン中の４−フラン−２−イル−５−ヨード−ピリミジン−２−イルアミン、アクリル酸メチル、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド及び炭酸セシウムから。 EI-MS m/e (%): 245 (M+, 54), 228 ([M-NH3]+, 100), 186 ([M-CO2Me]+, 56), 158 (52)。
【０５７４】
実施例１５４
（Ｅ）−３−（２−アミノ−４−フラン−２−イル−ピリミジン−５−イル）−アクリロニトリル
ジオキサン中の４−フラン−２−イル−５−ヨード−ピリミジン−２−イルアミン、アクリロニトリル、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド及び炭酸セシウムから。 EI-MS m/e (%): 212 (M+, 52), 195 ([M-NH3]+, 100), 184 (32), 158 (52)。
【０５７５】
実施例１５５
（Ｅ）−３−（２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル−アクリロニトリル
ジオキサン中の４−フラン−２−イル−５−ヨード−６−メチルスルファニル−ピリミジン−２−イルアミン、アクリロニトリル、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド及び炭酸セシウムから。 EI-MS m/e (%): 258 (M+, 76), 241 ([M-NH3]+, 100), 150 (56), 114 (32)。
【０５７６】
実施例１と同様にして下記を得た：
【０５７７】
実施例１５６
５−クロロ−４−フラン−２−イルピリミジン−２−イルアミン
ＤＭＦ中の２−アセチルフラン及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールから。次にメタノール中のグアニジン炭酸塩及びナトリウムメチラートで処理。次に酢酸中のＮ−クロロスクシンイミドで処理。EI-MS m/e (%): 197 (M{37Cl}+, 32), 195 (M{35Cl}+, 100)。
【０５７８】
実施例１５７
５−（３，５−ジクロロフェニル）−４−フラン−２−イル−６−メチルスルファニルピリミジン−２−イルアミン
ジオキサン２０ml中の４−フラン−２−イル−５−ヨード−６−メチルスルファニルピリミジン−２−イルアミン５００mg（１．５０mmol）のアルゴン下、室温で撹拌した溶液に、３，５−ジクロロフェニルボロン酸（ＴＨＦ／水中５０％溶液）０．５ml（１．５０mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１７３mg（０．１５mmol）及び２M炭酸ナトリウム水溶液３．０ml（６．０mmol）を加えた。反応混合物を還流下、１６時間加熱し、次に室温に冷却し、キーゼルゲル１ｇを加え、混合物を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１／１酢酸エチル／ヘキサン）に付し、続いてエーテル／ヘキサンで混練して、５−（３，５−ジクロロフェニル）−４−フラン−２−イル−６−メチルスルファニルピリミジン−２−イルアミン３２８mg（６２％）をベージュ色の結晶質固体として得た。ES-MS m/e (%): 354 (M{37Cl}+H+, 60), 352 (M{35Cl}+H+, 100)。
【０５７９】
実施例２と同様にして、下記を得た。
【０５８０】
実施例１５８
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＳＯ中、水素化ナトリウム、二硫化炭素及びヨウ化メチルを用いてベータ−オキソ−２−フランプロピオン酸エチルから。次にＤＭＦ中のグアニジン硝酸塩とトリエチルアミンで処理。 EI-MS m/e (%): 279 (M+, 100), 234 ([M-EtO]+, 88), 233 ([M-EtOH]+, 48), 206 (62)。
【０５８１】
実施例１３８と同様にして下記を得た：
【０５８２】
実施例１５９
５−クロロ−４−フラン−２−イル−６−メチルスルファニル−ピリミジン−２−イルアミン
酢酸中の４−フラン−２−イル−６−メチルスルファニル−ピリミジン−２−イルアミン及びＮ−クロロスクシンイミドから。ES-MS m/e (%): 244 (M{37Cl}+H+, 40), 242 (M{35Cl}+H+, 100)。
【０５８３】
実施例１６０
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボン酸ベンジルエステル
ベンジルアルコール１０ml中の４−フラン−２−イル−５−ヨード−６−メチルスルファニルピリミジン−２−イルアミン５３４mg（１．６０mmol）の室温で撹拌した溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）１４６mg（０．１６mmol）、トリフェニルアルシン１２２mg（０．４０mmol）及びトリエチルアミン１．１２ml（８．００mmol）を加えた。反応混合物を、１１０℃で１６時間加熱しながら、一酸化炭素を通して泡立てた。次に反応混合物を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１／２酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボン酸ベンジルエステル８３mg（１５％）を黄色のガム状物として得た。ES-MS m/e (%): 341 (M+, 30), 250 ([M-PhCH2]+, 100), 207 (38), 91(98)。
【０５８４】
実施例１６１
４−フラン−２−イル−６−メチルスルファニル−５−ニトロピリミジン−２−イルアミン
ａ）２−アミノ−６−クロロ−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
O' Brien及びCheng（J. Med. Chem. 1966, 9, 573）の方法に従って、９８％硫酸４６ml中の２−アミノ−６−クロロ−４−ピリミジノール一水和物１０．０ｇ（６１．１mmol）の撹拌した溶液に、６５％硝酸９mlを反応温度が約４０℃に維持されるような速度で滴下した。添加が完了した後、撹拌を室温で１時間続けた。次に反応混合物を氷水１５０mlに注ぎ、得られた結晶を濾過により回収し、水、エタノール及びエーテルで順次洗浄して、２−アミノ−６−クロロ−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン１２．６ｇ（９９％）を明黄色の結晶質固体として得た。ES-MS m/e (%): 191 (M+H+, 100)。
【０５８５】
ｂ）２−アミノ−６−フラン−２−イル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
ジオキサン３００ml中の２−アミノ−６−クロロ−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン１５．７ｇ（７５．３mmol）の室温で撹拌した溶液に、２−フリルボロン酸８．４０ｇ（７５．０mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）８．７０ｇ（７．５３mmol）及び２M炭酸ナトリウム水溶液１５０ml（３００mmol）を加えた。反応混合物を還流下、７時間加熱し、次に真空下で濃縮した。残渣をアセトンに再懸濁し、不溶性物質を濾過により回収した。次にこの固体物質を水１．２リットルに溶解し、２５％塩酸でpH４〜５に酸性化した。得られた結晶を濾過により回収し、水で洗浄した。真空下で乾燥させた後、ジクロロメタンで更に洗浄して、２−アミノ−６−フラン−２−イル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン７．３３ｇ（４４％）を黄色の結晶質固体として得た。ES-MS m/e (%): 221 ([M-H]+, 100)。
【０５８６】
ｃ）トリフルオロメタンスルホン酸 ２−アミノ−６−フラン−２−イル−５−ニトロピリミジン−４−イルエステル
ジクロロメタン５ml中の２−アミノ−６−フラン−２−イル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン０．５ｇ（２．２５mmol）の撹拌した懸濁液に、２，６−ジ−tert−ブチルピリジン１．０１ml（４．５０mmol）を加え、混合物を３０分間超音波処理した。次にトリフルオロメタンスルホン酸無水物０．３７ml（２．２５mmol）を撹拌しながら０℃で滴下し、撹拌を室温で１６時間続けた。次に反応混合物を水とジクロロメタンに分配し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をエーテル／ヘキサンから再結晶させて、得られた結晶（２，６−ジ−tert−ブチルピリジニウムトリフラート）を濾過により除去した。母液を真空下で濃縮して、トリフルオロメタンスルホン酸 ２−アミノ−６−フラン−２−イル−５−ニトロピリミジン−４−イルエステル０．６７ｇ（８４％）を褐色の油状物として得た。ES-MS m/e (%): 353 ([M-H]-, 100)。
【０５８７】
ｄ）４−フラン−２−イル−６−メチルスルファニル−５−ニトロピリミジン−２−イルアミン
無水ジオキサン２０ml中のトリフルオロメタンスルホン酸 ２−アミノ−６−フラン−２−イル−５−ニトロピリミジン−４−イルエステル３３５mg（０．９５mmol）及びナトリウムメタンチオラート６６３mg（９．４６mmol）のアルゴン下で撹拌した溶液を還流下、１時間加熱した。次に反応混合物を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付し、続いてエーテル／ヘキサンから再結晶させて、４−フラン−２−イル−６−メチルスルファニル−５−ニトロピリミジン−２−イルアミン１１０mg（４６％）を黄色の結晶質固体として得た。EI-MS m/e (%): 252 (M+, 22), 235 (26), 223 (66), 207 (100), 178 (86), 161 (44), 134 (62), 94 (90）。
【０５８８】
実施例１６２
Ｎ４−ベンジル−６−フラン−２−イル−５−ニトロピリミジン−２，４−ジアミン
ジオキサン２０ml中のトリフルオロメタンスルホン酸 ２−アミノ−６−フラン−２−イル−５−ニトロピリミジン−４−イルエステル３３５mg（０．９５mmol）の撹拌した溶液に、ベンジルアミン１．０３ml（９．４６mmol）を加え、混合物を還流下、１時間加熱した。次に反応混合物を真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（酢酸エチル）に付し、続いてエーテル／ヘキサンから再結晶させて、Ｎ４−ベンジル−６−フラン−２−イル−５−ニトロピリミジン−２，４−ジアミン２３０mg（７８％）を黄色の結晶質固体として得た。ES-MS m/e (%): 312 (M+H+, 100)。
【０５８９】
実施例１６３
Ｎ４−ベンジル−５−ブロモ−６−フラン−２−イルピリミジン−２，４−ジアミン
ａ）５−ブロモ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニルピリミジン−２−イルアミン
ジクロロメタン３０ml中の５−ブロモ−４−フラン−２−イル−６−メチルスルファニルピリミジン−２−イルアミン３５０mg（１．２２mmol）の撹拌した懸濁液に、３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）オキサジリジン１．２８ｇ（４．８９mmol）を加え、撹拌を室温で１６時間続けた。次に反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をヘキサン／ジクロロメタンから再結晶させて、５−ブロモ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニルピリミジン−２−イルアミン２２５mg（６１％）をベージュ色の結晶質固体として得た。EI-MS m/e (%): 303 (M{81Br}+, 24), 301 (M{79Br}+, 24), 257 (48), 255 (50), 198 (81), 196 (84), 117 (100)。
【０５９０】
ｂ）Ｎ４−ベンジル−５−ブロモ−６−フラン−２−イルピリミジン−２，４−ジアミン
ジオキサン５ml中の５−ブロモ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニルピリミジン−２−イルアミン２００mg（０．６６mmol）の撹拌した懸濁液に、ベンジルアミン０．１６ml（１．４６mmol）を加え、混合物を１００℃で２時間加熱した。次に反応混合物を真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（酢酸エチル）に付し、続いてエーテル／ヘキサンで混練して、Ｎ４−ベンジル−５−ブロモ−６−フラン−２−イルピリミジン−２，４−ジアミン１６２mg（７１％）を白色の結晶質固体として得た。EI-MS m/e (%): 346 (M{81Br}+, 50), 344 (M{79Br}+, 51), 265 (46), 106 (100), 91 (61)。
【０５９１】
同様の方法により下記を得た。
【０５９２】
実施例１６４
Ｎ４−ベンジル−５−クロロ−６−フラン−２−イル−ピリミジン−２，４−ジアミン
ＤＭＥ中の５−クロロ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−２−イルアミン及びベンジルアミンから。EI-MS m/e (%): 302 (M{37Cl}+, 20), 300 (M{35Cl}+, 80), 106 (100), 91 (44)。
【０５９３】
実施例１６５
５−クロロ−４−フラン−２−イル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル−アミン
ＤＭＥ中の５−クロロ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−２−イル−アミン、２−（ヒドロキシメチル）ピリジン及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 305 (M{37Cl}+H+, 45), 303 (M{35C1}+H+, 100)。
【０５９４】
実施例１６６
４−〔２−（２−アミノ−５−クロロ−６−フラン−２−イル−ピリミジン−４−イル−アミノ）−エチル〕−フェノール
ＤＭＥ中の５−クロロ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−２−イル−アミン及びチラミンから。 ES-MS m/e (%): 333 (M{37Cl}+H+, 40), 331 (M{35Cl}+H+, 100)。
【０５９５】
実施例１６７
４−〔２−（２−アミノ−５−クロロ−６−フラン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−エチル〕−フェノール
ジオキサン中の５−ブロモ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−２−イル−アミン及びチラミンから。ES-MS m/e (%): 377 (M{81Br}+H+, 95), 375 (M{79Br}+H+, 100)。
【０５９６】
実施例１６８
５−ブロモ−４−フラン−２−イル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル−アミン
ジオキサン中の５−ブロモ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−２−イルアミン、２−（ヒドロキシメチル）ピリジン及びＤＢＵから。 349 (M{81Br}+H+, 98), 347 (M{79Br}+H+, 100)。
【０５９７】
実施例１６９
５−ブロモ−４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−６−フラン−２−イル−ピリミジン−２−イル−アミン
ジオキサン中の５−ブロモ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−２−イル−アミン、ジメチルアミノエタノール及びＤＢＵから。329 (M{81Br}+H+, 95), 327 (M{79Br}+H+, 100)。
【０５９８】
実施例１７０
５−ブロモ−６−フラン−２−イル−Ｎ４−（２−フェニルアミノ−エチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
ジオキサン中の５−ブロモ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−２−イル−アミン及びＮ−フェニルエチレンジアミンから。 ES-MS m/e (%): 376 (M{81Br}+H+, 100), 374 (M{79Br}+H+, 95)。
【０５９９】
実施例１７１
５−ブロモ−６−フラン−２−イル−Ｎ４−〔２−（４−メトキシ−フェニル−エチル〕−ピリミジン−２，４−ジアミン
ジオキサン中の５−ブロモ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−２−イル−アミン及び２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンから。ES-MS m/e (%): 391 (M{81Br}+H+, 100), 389 (M{79Br}+H+, 99)。
【０６００】
実施例１７２
５−ブロモ−６−フラン−２−イル−Ｎ４−（２−メトキシ−エチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
ジオキサン中の５−ブロモ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−２−イル−アミン及び２−メトキシエチルアミンから。ES-MS m/e (%): 315 (M{81Br}+H+, 100), 313 (M{79Br}+H+, 80)。
【０６０１】
実施例１７３
５−ブロモ−６−フラン−２−イル−Ｎ４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
ジオキサン中の５−ブロモ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−２−イル−アミン及び４−（２−アミノエチル）モルホリンから。ES-MS m/e (%): 370 (M{81Br}+H+, 100), 368 (M{79Br}+H+, 97)。
【０６０２】
実施例１７４
５−クロロ−６−フラン−２−イル−Ｎ４−（２−フェニルアミノ−エチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
ＤＭＥ中の５−クロロ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−２−イル−アミン及びＮ−フェニルエチレンジアミンから。ES-MS m/e (%): 332 (M{37Cl}+H+, 40), 330 (M{35Cl}+H+, 100)。
【０６０３】
実施例１６２と同様にして下記を得た：
【０６０４】
実施例１７５
４−〔２−（２−アミノ−６−フラン−２−イル−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−エチル〕−フェノール
ＤＭＥ中のトリフルオロメタンスルホン酸２−アミノ−６−フラン−２−イル−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルエステル及びチラミンから。ES-MS m/e (%): 400 ([M+OAc]-, 20), 340 ([M-H]-, 100)。
【０６０５】
実施例１７６
６−フラン−２−イル−５−ニトロ−Ｎ４−（２−フェニルアミノ−エチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
ＤＭＥ中のトリフルオロメタンスルホン酸２−アミノ−６−フラン−２−イル−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルエステル及びＮ−フェニルエチレンジアミンから。ES-MS m/e (%): 363 (M+Na+, 20), 341 (M+H+, 100)。
【０６０６】
実施例１７７
５−フルオロ−４−フラン−２−イル−６−メチルスルファニルピリミジン−２−イルアミン
ａ）（ＲＳ）−２−フルオロ−３−フラン−２−イル−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル
Banksら（J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1994, 343）の方法に従って、アセトニトリル５００ml中のエチル β−オキソ−２−フランプロピオナート１０．０ｇ（５４．９mmol）の室温で撹拌した溶液に１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ〔２．２．２〕オクタンビス（テトラフルオロボラート）１９．４ｇ（５４．９mmol）を加え、撹拌を室温で９０時間続けた。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をエーテルに再懸濁し、水及びブラインで順次洗浄した。次に有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、（ＲＳ）−２−フルオロ−３−フラン−２−イル−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル８．７２ｇ（７９％）を黄色の油状物として得て、それを更に精製しないで次の工程に使用した。EI-MS m/e (%): 200 (M+, 8), 155 ([M-OEt]+, 4), 95 (100)。
【０６０７】
ｂ）２−アミノ−５−フルオロ−６−フラン−２−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
Skulnick及びWierenga（WO 86/04583）の方法に従って、エタノール３０ml中の（ＲＳ）−２−フルオロ−３−フラン−２−イル−３−オキソプロピオン酸エチルエステル８．７２ｇ（４３．６mmol）及びグアニジン炭酸塩８．８９ｇ（４９．３mmol）の混合物を１００℃で１６時間加熱した。次に反応混合物を０℃に冷却し、水１００mlで希釈した。１M塩酸を混合物が約pH３になるまで滴下し、そこで得られた結晶を濾過により回収し、水及びエーテルで順次洗浄して、２−アミノ−５−フルオロ−６−フラン−２−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン６．１１ｇ（７２％）を褐色の結晶質固体として得た。EI-MS m/e (%): 95 (M+, 100), 154 ([M-MeCN]+, 24)。
【０６０８】
ｃ）トリフルオロメタンスルホン酸 ２−アミノ−５−フルオロ−６−フラン−２−イルピリミジン−４−イルエステル
ジクロロメタン５ml中の２−アミノ−５−フルオロ−６−フラン−２−イル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン０．５ｇ（２．５８mmol）の撹拌した懸濁液に、２，６−ジ−tert−ブチルピリジン１．１６ml（５．１７mmol）を加え、混合物を３０分間超音波処理した。次にトリフルオロメタンスルホン酸無水物０．４２ml（２．５５mmol）を撹拌しながら０℃で滴下し、撹拌を室温で１６時間続けた。次に反応混合物を水とジクロロメタンに分配し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をエーテル／ヘキサンから再結晶させて、得られた結晶（２，６−ジ−tert−ブチルピリジニウムトリフラート）を濾過により除去した。母液を真空下で濃縮して、トリフルオロメタンスルホン酸 ２−アミノ−５−フルオロ−６−フラン−２−イルピリミジン−４−イルエステル０．８４ｇ（９９％）を褐色の結晶質固体として得た。ES-MS m/e (%): 326 ([M-H]-, 100)。
【０６０９】
ｄ）５−フルオロ−４−フラン−２−イル−６−メチルスルファニルピリミジン−２−イルアミン
無水ＤＭＥ １０ml中のトリフルオロメタンスルホン酸 ２−アミノ−５−フルオロ−６−フラン−２−イルピリミジン−４−イルエステル２６０mg（０．８０mmol）及びナトリウムメタンチオラート５６０mg（７．９９mmol）のアルゴン下で撹拌した溶液を５０℃で２時間加熱した。次に反応混合物を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１／２）に付し、続いてエーテル／ヘキサンで混練して、５−フルオロ−４−フラン−２−イル−６−メチルスルファニルピリミジン−２−イルアミン６５mg（３６％）を白色の結晶質固体として得た。El-MS m/e (%): 225 (M+, 100), 180 (28)
【０６１０】
実施例１７８
５−フルオロ−４−フラン−２−イル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリミジン−２−イルアミン
ＤＭＥ １５ml中のトリフルオロメタンスルホン酸 ２−アミノ−５−フルオロ−６−フラン−２−イルピリミジン−４−イルエステル２６０mg（０．８０mmol）の撹拌した溶液に、２−（ヒドロキシメチル）ピリジン０．２７ml（２．８０mmol）及びＤＢＵ ０．１２ml（０．８０mmol）を加え、混合物を５０℃で２時間加熱した。次に反応混合物を真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（酢酸エチル）に付し、続いてジクロロメタン／エーテル／ヘキサンで混練して、５−フルオロ−４−フラン−２−イル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリミジン−２−イルアミン２２mg（１０％）を白色の結晶質固体として得た。EI-MS m/e (%): 286 (M+, 100), 107 (52)。
【０６１１】
実施例１６３と同様にして、下記を得た。
【０６１２】
実施例１７９
Ｎ４−ベンジル−５−クロロ−６−フラン−２−イル−ピリミジン−２，４−ジアミン
ジオキサン中の４−フラン−２−イル−５−ヨード−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−２−イル−アミン及び４−（２−アミノエチル）モルホリンから。ES-MS m/e (%): 416 (M+H+, 100)。
【０６１３】
実施例１８０
６−フラン−２−イル−５−ヨード−Ｎ４−（２−メトキシ−エチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
ジオキサン中の４−フラン−２−イル−５−ヨード−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−２−イル−アミン及び２−メトキシエチルアミンから。ES-MS m/e (%): 361 (M+H+, 100)。
【０６１４】
実施例１８１
６−フラン−２−イル−５−ヨード−Ｎ４−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル〕−ピリミジン−２，４−ジアミン
ジオキサン中の４−フラン−２−イル−５−ヨード−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−２−イル−アミン及び２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンから。ES-MS m/e (%): 437 (M+H+, 100)。
【０６１５】
実施例１８２
Ｎ４−ベンジル−６−フラン−２−イル−５−ヨード−ピリミジン−２，４−ジアミン
ジオキサン中の４−フラン−２−イル−５−ヨード−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−２−イル−アミン及びベンジルアミンから。 ES-MS m/e (%): 393 (M+H+, 100)。
【０６１６】
実施例１８３
６−フラン−２−イル−５−ヨード−Ｎ４−（２−フェニルアミノ−エチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
ジオキサン中の４−フラン−２−イル−５−ヨード−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−２−イル−アミン及びＮ−フェニルエチレンジアミンから。 ES-MS m/e (%): 422 (M+H+, 100)。
【０６１７】
実施例１８４
４−〔２−（２−アミノ−６−フラン−２−イル−５−ヨード−ピリミジン−４−イルアミノ）−エチル〕−フェノール
ジオキサン中の４−フラン−２−イル−５−ヨード−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−２−イル−アミン及びチラミンから。ES-MS m/e (%): 423 (M+H+, 100)。
【０６１８】
実施例１８５
４−フラン−２−イル−５−ヨード−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イルアミン
ジオキサン中の４−フラン−２−イル−５−ヨード−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−２−イル−アミン、２−（ヒドロキシメチル）ピリジン及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 395 (M+H+, 100)。
【０６１９】
実施例１８６
４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−６−フラン−２−イル−５−ヨード−ピリミジン−２−イル−アミン
ジオキサン中の４−フラン−２−イル−５−ヨード−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−２−イル−アミン、ジメチルアミノエタノール及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 375 (M+H+, 100)。
【０６２０】
実施例１６２と同様にして下記を得た：
【０６２１】
実施例１８７
６−フラン−２−イル−Ｎ４−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル〕−５−ニトロ−ピリミジン−２，４−ジアミン
ＤＭＥ中のトリフルオロメタンスルホン酸２−アミノ−６−フラン−２−イル−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルエステル及び２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンから。ES-MS m/e (%): 356 (M+H+, 100)。
【０６２２】
実施例１８８
６−フラン−２−イル−Ｎ４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−５−ニトロ−ピリミジン−２，４−ジアミン
ＤＭＥ中のトリフルオロメタンスルホン酸２−アミノ−６−フラン−２−イル−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルエステル及び４−（２−アミノエチル）モルホリンから。ES-MS m/e (%): 335 (M+H+, 100)。
【０６２３】
実施例１７８と同様にして下記を得た：
【０６２４】
実施例１８９
Ｎ４−ベンジル−５−フルオロ−６−フラン−２−イル−ピリミジン−２，４−ジアミン
ＤＭＥ中のトリフルオロメタンスルホン酸２−アミノ−５−フルオロ−６−フラン−２−イル−ピリミジン−４−イルエステル及びベンジルアミンから。 ES-MS m/e (%): 285 (M+H+, 100)。
【０６２５】
実施例１９０
４−〔２−（２−アミノ−５−フルオロ−６−フラン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−エチル〕−フェノール
ＤＭＥ中のトリフルオロメタンスルホン酸２−アミノ−５−フルオロ−６−フラン−２−イル−ピリミジン−４−イルエステル及びチラミンから。ES-MS m/e (%): 315 (M+H+, 100)。
【０６２６】
実施例１９１
５−フルオロ−６−フラン−２−イル−Ｎ４−（２−フェニルアミノ−エチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
ＤＭＥ中のトリフルオロメタンスルホン酸２−アミノ−５−フルオロ−６−フラン−２−イル−ピリミジン−４−イルエステル及びＮ−フェニルエチレンジアミンから。ES-MS m/e (%): 314 (M+H+, 100)。
【０６２７】
実施例１６２と同様にして下記を得た：
【０６２８】
実施例１９２
６−フラン−２−イル−Ｎ４−（２−メトキシ−エチル−５−ニトロ−ピリミジン−２，４−ジアミン
ＤＭＥ中のトリフルオロメタンスルホン酸２−アミノ−６−フラン−２−イル−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルエステル及び２−メトキシエチルアミンから。ES-MS m/e (%): 280 (M+H+, 100)。
【０６２９】
実施例１７８と同様にして下記を得た：
【０６３０】
実施例１９３
５−フルオロ−６−フラン−２−イル−Ｎ４−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル〕−ピリミジン−２，４−ジアミン
ＤＭＥ中のトリフルオロメタンスルホン酸２−アミノ−５−フルオロ−６−フラン−２−イル−ピリミジン−４−イルエステル及び２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンから。ES-MS m/e (%): 329 (M+H+, 100)。
【０６３１】
実施例１９４
５−フルオロ−６−フラン−２−イル−Ｎ４−（２−メトキシ−エチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
ＤＭＥ中のトリフルオロメタンスルホン酸２−アミノ−５−フルオロ−６−フラン−２−イル−ピリミジン−４−イルエステル及び２−メトキシエチルアミンから。ES-MS m/e (%): 253 (M+H+, 100)。
【０６３２】
実施例１６３と同様にして下記を得た：
【０６３３】
実施例１９５
５−クロロ−６−フラン−２−イル−Ｎ４−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル〕−ピリミジン−２，４−ジアミン
ＤＭＥ中の５−クロロ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−２−イル−アミン及び２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンから。ES-MS m/e (%): 347 (M{37Cl}+H+, 21), 345 (M{35Cl}+H+, 100)。
【０６３４】
実施例１９６
５−クロロ−６−フラン−２−イル−Ｎ４−（２−メトキシ−エチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
ＤＭＥ中の５−クロロ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−２−イル−アミン及び２−メトキシエチルアミンから。ES-MS m/e (%): 271 (M{37Cl}+H+, 43), 269 (M{35Cl}+H+, 100)。
【０６３５】
実施例１９７
５−クロロ−６−フラン−２−イル−Ｎ４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
ＤＭＥ中の５−クロロ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−２−イル−アミン及び４−（２−アミノエチル）モルホリンから。ES-MS m/e (%): 326 (M{37Cl}+H+, 55), 324 (M{35Cl}+H+, 100)。
【０６３６】
実施例１６２と同様にして下記を得た：
【０６３７】
実施例１９８
４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ−６−フラン−２−イル−５−ニトロ−ピリミジン−２−イル−アミン
ＤＭＥ中のトリフルオロメタンスルホン酸２−アミノ−６−フラン−２−イル−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルエステル、２−ジメチルアミノエタノール及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 294 (M+H+, 100)。
【０６３８】
実施例１９９
２−アミノ−４−ベンジルアミノ−６−チオフェン−２−イルピリミジン−５−カルボニトリル
ａ）２−アミノ−４−メタンスルフィニル−６−チオフェン−２−イルピリミジン−５−カルボニトリル
ジクロロメタン２００ml中の２−アミノ−４−（メチルチオ）−６−（２−チエニル）ピリミジン−５−カルボニトリル２．６５ｇ（１０．７mmol）の撹拌した懸濁液に、３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）オキサジリジン２．７９ｇ（１０．７mmol）を加え、撹拌を室温で１６時間続けた。得られた結晶を濾過により回収し、ジクロロメタン３０mlで洗浄して、２−アミノ−４−メタンスルフィニル−６−チオフェン−２−イルピリミジン−５−カルボニトリル１．５４ｇ（５５％）を白色の結晶質固体として得た。EI-MS m/e (%): 264 (M+, 20), 218 (32), 201 (20), 159 (100)。
【０６３９】
ｂ）２−アミノ−４−ベンジルアミノ−６−チオフェン−２−イル−６−ピリミジン−５−カルボニトリル
ジオキサン３ml中の２−アミノ−４−メタンスルフィニル−６−チオフェン−２−イルピリミジン−５−カルボニトリル１５０mg（０．５７mmol）の撹拌した懸濁液に、ベンジルアミン０．１６ml（１．４２mmol）を加え、混合物を１００℃で３０分間加熱した。次に反応混合物を真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１／３）に付し、続いてエーテル／ヘキサンで混練して、２−アミノ−４−ベンジルアミノ−６−チオフェン−２−イルピリミジン−５−カルボニトリル１１８mg（６８％）を明黄色の結晶質固体として得た。ES-MS m/e (%): 308 (M+H+, 100)。
【０６４０】
同様の方法により下記を得た。
【０６４１】
実施例２００
２−アミノ−４−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ−６−チオフェン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ジオキサン中の２−アミノ−４−メタンスルフィニル−６−チオフェン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル及び２−（４−メトキシフェニル）エチルアミンから。ES-MS m/e (%): 352 (M+H+, 100)。
【０６４２】
実施例２０１
２−アミノ−４−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−６−チオフェン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ジオキサン中の２−アミノ−４−メタンスルフィニル−６−チオフェン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル及び４−（２−アミノエチル）モルホリンから。ES-MS m/e (%): 331 (M+H+, 100)。
【０６４３】
実施例２０２
２−アミノ−４−（２−フェニルアミノ−エチルアミノ）−６−チオフェン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ジオキサン中の２−アミノ−４−メタンスルフィニル−６−チオフェン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル及びＮ−フェニルエチレンジアミンから。ES-MS m/e (%): 337 (M+H+, 100)。
【０６４４】
実施例２０３
２−アミノ−４−〔２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミノ〕−６−チオフェン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ジオキサン中の２−アミノ−４−メタンスルフィニル−６−チオフェン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル及びチラミンから。 ES-MS m/e (%): 338 (M+H+, 100)。
【０６４５】
実施例２０４
２−アミノ−４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−６−チオフェン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ジオキサン中の２−アミノ−４−メタンスルフィニル−６−チオフェン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル及び２−メトキシエチルアミンから。ES-MS m/e (%): 276 (M+H+, 100)。
【０６４６】
実施例２０５
２−アミノ−４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−６−チオフェン−２−イルピリミジン−５−カルボニトリル塩酸塩
ジオキサン中の２−アミノ−４−メタンスルフィニル−６−チオフェン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル、２−ジメチルアミノエタノール及びＤＢＵから遊離塩基２−アミノ−４−（２−ジメチルアミノエトキシ）−６−チオフェン−２−イルピリミジン−５−カルボニトリルを得た。次に遊離塩基をエーテル中の２規定エーテル性ＨＣｌにより室温で塩酸塩に変換し、メタノール／アセトニトリル／エーテルから再結晶させた。ES-MS m/e (%): 290 (M+H+, 100)。
【０６４７】
実施例２０６
２−アミノ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−６−チオフェン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ジオキサン中の２−アミノ−４−メタンスルフィニル−６−チオフェン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル、２−（ヒドロキシメチル）ピリジン及びＤＢＵから。 EI-MS m/e (%): 309 (M+, 53), 308 ([M-H]+, 48), 292 ([M-NH3]+, 32), 108 (100), 92 (50), 65 (49)。
【０６４８】
実施例２０７
２−アミノ−４−（３−メチルフラン−２−イル）−６−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル
ａ）３−（３−メチルフラン−２−イル）−３−オキソプロピオニトリル
Turner及びJacks（J. Org. Chem. 1989, 54, 4229）の方法に従って、無水ＴＨＦ ２５０ml中のアセトニトリル９．４ml（１７９mmol）のアルゴン下、−７８℃で撹拌した溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（ＴＨＦ中１M）７８．９ml（７８．９mmol）を滴下し、撹拌を３０分間続け、その後、ＴＨＦ  ２０ml中のメチル ３−メチル−２−フロアート５．０ｇ（３５．７mmol）の溶液を滴下し、撹拌を続け、その間反応混合物を−２０℃にゆっくりと温めた。次に反応混合物を１M塩酸の急速に撹拌した溶液に０℃でカニューレにより加えた。混合物をエーテルで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１／４）に付して、３−（３−メチルフラン−２−イル）−３−オキソプロピオニトリル４．４３ｇ（８３％）を黄色の結晶質固体として得た。EI-MS m/e (%): 149 (M+, 20), 109 ([M-CH2CN]+, 100)。
【０６４９】
ｂ）２−（３−メチルフラン−２−カルボニル）−３，３−ビスメチルスルファニルアクリロニトリル
Rudorf及びAugustin（Phosphorus and Sulfur 1981, 9, 329）の方法に従って、無水ＤＭＳＯ ３０ml中の３−（３−メチルフラン−２−イル）−３−オキソプロピオニトリル４．４ｇ（２９．５mmol）の溶液を、ＤＭＳＯ ２０ml中の水素化ナトリウム２．４ｇ（５９．０mmol、鉱油中６０％分散物）の撹拌した懸濁液にアルゴン下、室温で滴下した。次に外側水浴で冷却しながら、二硫化炭素１．８ml（２９．５mmol）を滴下し、撹拌を１時間続け、その後、外側水浴で冷却しながら、ヨウ化メチル３．７ml（５９．０mmol）を滴下し、撹拌を更に１６時間続けた。次に反応混合物を氷冷水２リットルに注ぎ、沈殿物を濾過により回収し、真空下で乾燥させて、２−（３−メチルフラン−２−カルボニル）−３，３−ビスメチルスルファニルアクリロニトリル７．４５ｇ（９９％）を淡黄色の結晶質固体として得た。ES-MS m/e (%): 271 (M+NH4+, 33), 254 (M+H+, 100)。
【０６５０】
ｃ）２−アミノ−４−（３−メチルフラン−２−イル）−６−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル
グアニジン炭酸塩６．３２ｇ（３９．５mmol）を、ＤＭＦ ７０ml中の水素化ナトリウム０．７ｇ（１７．５mmol、鉱油中６０％分散物）の撹拌した懸濁液にアルゴン下、室温で少量ずつ加え、撹拌を４０℃で３０分間続けた。次にＤＭＦ １５ml中の２−（３−メチルフラン−２−カルボニル）−３，３−ビスメチルスルファニルアクリロニトリル７．４ｇ（２９．２mmol）の溶液を滴下し、反応混合物を１００℃で３０分間加熱した。次に反応混合物を氷水２リットルに注ぎ、沈殿物を濾過により回収し、真空下で乾燥させて、２−アミノ−４−（３−メチルフラン−２−イル）−６−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル６．１２ｇ（８５％）を黄色の固体として得た。ES-MS m/e (%): 247 (M+H+, 100)。
【０６５１】
実施例１６３と同様にして、下記を得た。
【０６５２】
実施例２０８
５−ブロモ−６−フラン−２−イル−Ｎ４−（３−フェニルプロピル）ピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩
ジオキサン中の５−ブロモ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニルピリミジン−２−イルアミンと３−フェニルプロピルアミンから遊離塩基５−ブロモ−６−フラン−２−イル−Ｎ４−（３−フェニルプロピル）ピリミジン−２，４−ジアミンを得た。次に遊離塩基をアセトン中の２規定エーテル性ＨＣｌにより室温で塩酸塩に変換し、アセトン／エーテルから再結晶させた。ES-MS m/e (%): 375 (M{81Br}+H+, 100), 373 (M{79Br}+H+, 95)。
【０６５３】
実施例２０９
５−ブロモ−６−フラン−２−イル−Ｎ４−フェネチルピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩
ジオキサン中の５−ブロモ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニルピリミジン−２−イルアミンと３−フェネチルアミンから遊離塩基５−ブロモ−６−フラン−２−イル−Ｎ４−フェネチルピリミジン−２，４−ジアミンを得た。次に遊離塩基をアセトン中の２規定エーテル性ＨＣｌにより室温で塩酸塩に変換し、アセトン／エーテルから再結晶させた。ES-MS m/e (%): 361 (M{81Br}+H+, 99), 359 (M{79Br}+H+, 100)。
【０６５４】
実施例２１０
５−ブロモ−Ｎ４−ブチル−６−フラン−２−イルピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩
ジオキサン中の５−ブロモ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニルピリミジン−２−イルアミンとブチルアミンから、遊離塩基５−ブロモ−Ｎ４−ブチル−６−フラン−２−イルピリミジン−２，４−ジアミンを得た。次に遊離塩基をアセトン中の２規定エーテル性ＨＣｌにより室温で塩酸塩に変換し、アセトン／エーテルから再結晶させた。ES-MS m/e (%): 313 (M{81Br}+H+, 80), 311 (M{79Br}+H+, 100)。
【０６５５】
実施例２１１
５−ブロモ−６−フラン−２−イル−Ｎ４−プロピルピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩
ジオキサン中の５−ブロモ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニルピリミジン−２−イルアミンとプロピルアミンから、遊離塩基５−ブロモ−６−フラン−２−イル−Ｎ４−プロピルピリミジン−２，４−ジアミンを得た。次に遊離塩基をアセトン中の２規定エーテル性ＨＣｌにより室温で塩酸塩に変換し、アセトン／エーテルから再結晶させた。ES-MS m/e (%): 299 (M{81Br}+H+, 99), 297 (M{79Br}+H+, 100)。
【０６５６】
実施例１９９と同様にして、下記を得た。
【０６５７】
実施例２１２
２−アミノ−４−（３−メチル−フラン−２−イル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−（３−メチル−フラン−２−イル）−６−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、２−（ヒドロキシメチル）ピリジン及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 308 (M+H+, 100)。
【０６５８】
実施例２１３
２−アミノ−４−ベンジルアミノ−６−（３−メチル−フラン−２−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−（３−メチル−フラン−２−イル）−６−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル及びベンジルアミンから。EI-MS m/e (%): 305 (M+, 40), 304 ([M-H]+, 100)。
【０６５９】
実施例１６３と同様にして下記を得た：
【０６６０】
実施例２１４
５−ブロモ−６−フラン−２−イル−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
エタノール中の５−ブロモ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−２−イル−アミン及びメチルアミンから。 ES-MS m/e (%): 271 (M{81Br}+H+, 95), 269 (M{79Br}+H+, 100)。
【０６６１】
実施例２１５
５−ブロモ−Ｎ４−エチル−６−フラン−２−イル−ピリミジン−２，４−ジアミン
ＴＨＦ中の５−ブロモ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−２−イル−アミン及びエチルアミンから。ES-MS m/e (%): 285 (M{81Br}+H+, 100), 283 (M{79Br}+H+, 95)。
【０６６２】
実施例２１６
５−ブロモ−４−フラン−２−イル−６−フェニルスルファニル−ピリミジン−２−イル−アミン
ジオキサン中の５−ブロモ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−２−イル−アミン、チオフェノール及びＤＢＵから。EI-MS m/e (%): 349 (M{81Br}+, 40), 348 ([M{81Br}-H]+, 28), 347 (M{79Br}+, 39), 346 ([M{79Br}-H]+, 24), 268 ([M-Br]+, 100), 175 (92)。
【０６６３】
実施例２１７
４−ベンジルスルファニル−５−ブロモ−６−フラン−２−イル−ピリミジン−２−イル−アミン
ジオキサン中の５−ブロモ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−２−イル−アミン、ベンジルメルカプタン及びＤＢＵから。EI-MS m/e (%): 363 (M{81Br}+, 48), 361 (M{79Br}+, 46), 282 ([M-Br]+, 68), 249 (35), 91 (100)。
【０６６４】
実施例２１８
５−ブロモ−４−エチルスルファニル−６−フラン−２−イル−ピリミジン−２−イル−アミン
ジオキサン中の５−ブロモ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−２−イル−アミン、エタンチオール及びＤＢＵから。EI-MS m/e (%): 301 (M{81Br}+, 28), 299 (M{79Br}+, 27), 220 ([M-Br]+, 100), 160 (30), 118 (24)。
【０６６５】
実施例１９９と同様にして下記を得た：
【０６６６】
実施例２１９
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、３−（ヒドロキシメチル）ピリジン及びＤＢＵから。 EI-MS m/e (%): 293 (M+, 54), 276 ([M-NH3]+, 36), 92 (100), 65 (44), 39 (23)。
【０６６７】
実施例２２０
２−アミノ−６−ベンジルスルファニル−４−フラン−２−イルピリジン−３，５−ジカルボニトリル
メタノール２０ml中の６−アミノ−４−フラン−２−イル−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボニトリル１５０mg（０．５５mmol）の撹拌した溶液に、ナトリウムメチラート溶液（メタノール中５．４M）０．１１ml（０．５５mmol）及び臭化ベンジル０．１５ml（１．１０mmol）を加え、撹拌を室温で９０分間続けた。次に反応混合物を氷水１００mlに注ぎ、混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、エーテルで混練した後、２−アミノ−６−ベンジルスルファニル−４−フラン−２−イルピリジン−３，５−ジカルボニトリル８０mg（４４％）を明褐色の結晶質固体として得た。EI-MS m/e (%): 332 (M+, 46), 331 ([M-H]+, 30), 299 (29), 91 (100)。
【０６６８】
実施例１９９と同様にして、下記を得た。
【０６６９】
実施例２２１
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（ピリジン−４−イルメトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、４−（ヒドロキシメチル）ピリジン及びＤＢＵから。EI-MS m/e (%): 293 (M+, 100), 92 (40), 65 (39)。
【０６７０】
実施例１６３と同様にして下記を得た：
【０６７１】
実施例２２２
４−ベンジルオキシ−５−ブロモ−６−フラン−２−イル−ピリミジン−２−イル−アミン
ジオキサン中の５−ブロモ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−２−イル−アミン、ベンジルアルコール及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 348 (M{81Br}+H+, 96), 346 (M{79Br}+H+, 100)。
【０６７２】
実施例２２３
５−ブロモ−４−フラン−２−イル−６−フェネチルオキシ−ピリミジン−２−イル−アミン
ジオキサン中の５−ブロモ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−２−イル−アミン、フェニルエタノール及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 362 (M{81Br}+H+, 96), 360 (M{79Br}+H+, 100), 258 ([M{81Br}+H-PhCH=CH2]+, 55), 256 ([M{81Br}+H-PhCH=CH2]+, 52)。
【０６７３】
実施例２２４
５−ブロモ−４−フラン−２−イル−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリミジン−２−イル−アミン
ジオキサン中の５−ブロモ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−２−イル−アミン、２−メトキシエタノール及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 316 (M{81Br}+H+, 96), 314 (M{79Br}+H+, 100), 258 ([M{81Br}+H-MeOCH=CH2]+, 70), 256 ([M{81Br}+H-MeOCH=CH2]+, 75)。
【０６７４】
実施例２２５
５−ブロモ−４−フラン−２−イル−６−フェノキシ−ピリミジン−２−イル−アミン
ジオキサン中の５−ブロモ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−２−イル−アミン、フェノール及びＤＢＵから。 EI-MS m/e (%): 333 (M{81Br}+, 64), 331 (M{79Br}+, 68), 252 ([M-Br]+, 100), 159 (98)。
【０６７５】
実施例２２６
５−ブロモ−４−エトキシ−６−フラン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミン
ジオキサン中の５−ブロモ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−２−イル−アミン、エタノール及びＤＢＵから。 ES-MS m/e (%): 286 (M{81Br}+H+, 99), 284 (M{79Br}+H+, 100), 258 ([M{81Br}+H-CH2=CH2]+, 52), 256 ([M{81Br}+H-CH2=CH2]+, 50)。
【０６７６】
実施例２２７
５−ブロモ−４−フラン−２−イル−６−フェノキシ−ピリミジン−２−イル−アミン
ジオキサン中の５−ブロモ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−２−イル−アミン、シクロヘキサノール及びＤＢＵから。EI-MS m/e (%): 339 (M{81Br}+, 15), 337 (M{79Br}+, 16), 257 ([M-C6H10]+, 97), 255 ([M-C6H10]+, 100)。
【０６７７】
実施例２２８５−ブロモ−４−エトキシ−６−フラン−２−イル−ピリミジン−２−イル−アミン
ジオキサン中の５−ブロモ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−２−イル−アミン、イソプロパノール及びＤＢＵから。 EI-MS m/e (%): 299 (M{81Br}+, 43), 297 (M{79Br}+, 45), 257 ([M-C6H10]+, 98), 255 ([M-C6H10]+, 100), 206 (32), 94 (44), 43 (52)。
【０６７８】
実施例２２９
５−ブロモ−４−ブトキシ−６−フラン−２−イル−ピリミジン−２−イル−アミン
ジオキサン中の５−ブロモ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−２−イル−アミン、ブタノール及びＤＢＵから。 ES-MS m/e (%): 314 (M{81Br}+H+, 100), 312 (M{79Br}+H+, 98), 258 ([M{81Br}+H-EtCH=CH2]+, 92), 256 ([M{81Br}+H-EtCH=CH2]+, 90)。
【０６７９】
実施例２３０
５−ブロモ−４−フラン−２−イル−６−（３−フェニル−プロポキシ）−ピリミジン−２−イル−アミン
ジオキサン中の５−ブロモ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−２−イル−アミン、３−フェニル−１−プロパノール及びＤＢＵから。 ES-MS m/e (%): 376 (M{81Br}+H+, 98), 374 (M{79Br}+H+, 100), 258 ([M{81Br}+H-BnCH=CH2]+, 55), 256 ([M{81Br}+H-BnCH=CH2]+, 50)。
【０６８０】
実施例１９９と同様にして下記を得た：
【０６８１】
実施例２３１
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（２−フェニルアミノ−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アニリン及びＤＢＵから。 ES-MS m/e (%): 322 (M+H+, 100)。
【０６８２】
実施例２３２
２−アミノ−４−（５−メチルフラン−２−イル）−６−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル
ａ）５−メチル−２−フロ酸
Shapiroら（Khim. Geterotsikl. Soedin. 1982, 11, 1463）の方法に従って、水３３０ml中の水酸化ナトリウム８０．３ｇ（２．００mol）の０〜５℃で撹拌した溶液に臭素１８ml（０．３５mol）を滴下した。次に５−メチル−２−フルフラル２５ml（０．２５mol）を９０分間かけて滴下し、撹拌を０〜５℃で更に４５分間続けた。次に反応混合物をエーテルで抽出し、相を分離した。水相を濃塩酸でpH１に酸性化し、得られた沈殿物を濾過により回収し、真空下で乾燥させて、５−メチル−２−フロ酸１９．１ｇ（６０％）をベージュ色の結晶質固体として得た。1H NMR δ (CDCl3, 250MHz): 8.00-6.60 (1H, v. br. s), 7.24 (1H, d, J=3.4Hz), 6.17 (1H, d, J=3.4Hz), 2.42 (3H, s)。
【０６８３】
ｂ）メチル ５−メチル−２−フロアート
ＴＨＦ １６０mlとＤＭＦ １００ml中の５−メチル−２−フロ酸２５．０ｇ（１９８mmol）の撹拌した溶液に、炭酸カリウム１１０ｇ（７９３mmol）及びヨウ化メチル４９ml（７８７mmol）を加え、撹拌を室温で１８時間続けた。次に反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。次に残渣をエーテルと水に分配し、相を分離し、水相をジクロロメタンで更に抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（ヘキサン、次に酢酸エチル／ヘキサン１／９）に付して、メチル ５−メチル−２−フロアート２７．８ｇ（１００％）を黄色の油状物として得た。EI-MS m/e (%): 140 (M+, 44), 109 ([M-OMe]+, 100)。
【０６８４】
ｃ）３−（５−メチルフラン−２−イル）−３−オキソプロピオニトリル
Turner及びJacks（J. Org. Chem. 1989, 54, 4229）の方法に従って、無水ＴＨＦ ２０ml中のアセトニトリル５．６ml（１０７mmol）のアルゴン下、−７８℃で撹拌した溶液にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（ＴＨＦ中１M）４７．０ml（４７．０９mmol）を滴下し、撹拌を３０分間続け、その後、ＴＨＦ ２０ml中のメチル ５−メチル−２−フロアート３．０ｇ（２１．４mmol）の溶液を滴下し、撹拌を続け、その間反応混合物を−２０℃にゆっくりと温めた。次に反応混合物を１M塩酸の急速に撹拌した溶液に０℃でカニューレにより加えた。混合物をエーテルで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１／１）に付して、３−（５−メチルフラン−２−イル）−３−オキソプロピオニトリル１．７７ｇ（５５％）を黄色の結晶質固体として得た。EI-MS m/e (%): 149 (M+, 24), 109 ([M-CH2CN]+, 100), 53 (30)。
【０６８５】
ｄ）２−（５−メチルフラン−２−カルボニル）−３，３−ビスメチルスルファニルアクリロニトリル
Rudorf及びAugustin（Phosphorus and Sulfur 1981, 9, 329）の方法に従って、無水ＤＭＳＯ １０ml中の３−（５−メチルフラン−２−イル）−３−オキソプロピオニトリル１．７７ｇ（１１．９mmol）の溶液を、ＤＭＳＯ １０ml中の水素化ナトリウム０．９５ｇ（２３．７mmol、鉱油中６０％分散物）の撹拌した懸濁液にアルゴン下、室温で滴下した。次に二硫化炭素０．７２ml（１１．９mmol）を外側水浴で冷却しながら滴下し、撹拌を１時間続け、その後、ヨウ化メチル１．４８ml（２３．７mmol）を外側水浴で冷却しながら滴下し、撹拌を更に１時間続けた。次に反応混合物を氷冷水３００mlに注ぎ、沈殿物を濾過により回収し、真空下で乾燥させて、２−（５−メチルフラン−２−カルボニル）−３，３−ビスメチルスルファニルアクリロニトリル２．６７ｇ（８９％）を黄色の結晶質固体として得た。ES-MS m/e (%): 254 (M+H+, 100)。
【０６８６】
ｅ）２−アミノ−４−（５−メチルフラン−２−イル）−６−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル
グアニジン炭酸塩２．２２ｇ（１２．３mmol）を、ＤＭＦ ２０ml中の水素化ナトリウム０．４１ｇ（１０．３mmol、鉱油中６０％分散物）の撹拌した懸濁液にアルゴン下、室温で少量ずつ加え、撹拌を４０℃で１時間続けた。次にＤＭＦ １０ml中の２−（５−メチルフラン−２−カルボニル）−３，３−ビスメチルスルファニルアクリロニトリル２．６０ｇ（１０．３mmol）の溶液を滴下し、反応混合物を１００℃で１時間加熱した。次に反応混合物を氷水７００mlに注ぎ、沈殿物を濾過により回収し、水、次にヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させて、２−アミノ−４−（５−メチルフラン−２−イル）−６−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル２．３８ｇ（９４％）を黄色の固体として得た。EI-MS m/e (%): 246 (M+, 64), 245 ([M-H]+, 100)。
【０６８７】
実施例１９９と同様にして、下記を得た。
【０６８８】
実施例２３３
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−フェネチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、２−フェニルエタンチオール及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 345 (M+Na+, 14), 323 (M+H+, 100)。
【０６８９】
実施例２３４
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（３−フェニル−プロピルスルファニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、３−フェニルプロパンチオール及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 359 (M+Na+, 39), 337 (M+H+, 100)。
【０６９０】
実施例２３５
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（２−フェノキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル及び２−フェノキシエチルアミンから。ES-MS m/e (%): 322 (M+H+, 100)。
【０６９１】
実施例２２０と同様にして下記を得た：
【０６９２】
実施例２３６
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−フェネチルスルファニル−ピリジン−３，５−ジカルボニトリル
メタノール中の６−アミノ−４−フラン−２−イル−２−チオキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボニトリル、２−フェニルエチルブロミド及びナトリウムメチラートから。 EI-MS m/e (%): 346 (M+, 4), 242 ([M-PhCH=CH2]+, 100), 91 (16)。
【０６９３】
実施例１９９と同様にして下記を得た：
【０６９４】
実施例２３７
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（６−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、６−メチル−２−ピリジンメタノール及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 330 (M+Na+, 10), 308 (M+H+, 100)。
【０６９５】
実施例１６２と同様にして下記を得た：
【０６９６】
実施例２３８
６−フラン−２−イル−５−ニトロ−Ｎ４−（３−フェニル−プロピル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
ＤＭＥ中のトリフルオロメタンスルホン酸２−アミノ−６−フラン−２−イル−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルエステル及び３−フェニルプロピルアミンから。ES-MS m/e (%): 340 (M+H+, 100)。
【０６９７】
実施例２３９
６−フラン−２−イル−５−ニトロ−Ｎ４−フェネチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
ＤＭＥ中のトリフルオロメタンスルホン酸２−アミノ−６−フラン−２−イル−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルエステル及びフェネチルアミンから。 ES-MS m/e (%): 326 (M+H+, 100)。
【０６９８】
実施例１６３と同様にして下記を得た：
【０６９９】
実施例２４０
５−ブロモ−４−ブチルスルファニル−６−フラン−２−イル−ピリミジン−２−イル−アミン
ジオキサン中の５−ブロモ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−２−イル−アミン、ブタンチオール及びＤＢＵから。EI-MS m/e (%): 329 (M{81Br}+, 29), 327 (M{79Br}+, 28), 287 ([M{81Br}-C3H6]+, 46), 285 ([M{79Br}-C3H6]+, 45), ), 273 ([M{81Br}-C4H8]+, 98), 271 ([M{79Br}-C4H8]+, 99), 248 ([M-Br]+, 54), 206 (100), 192 (34), 117 (34)。
【０７００】
実施例１９９と同様にして下記を得た：
【０７０１】
実施例２４１
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、２−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 308 (M+H+, 100)。
【０７０２】
実施例２４２
（ＲＳ）−２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（１−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、（ＲＳ）−アルファ−メチル−２−ピリジンメタノール及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 308 (M+H+, 100)。
【０７０３】
実施例２４３
（ＲＳ）−２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（１−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、３−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 300 (M+H+, 100)。
【０７０４】
実施例１６２と同様にして下記を得た：
【０７０５】
実施例２４４
４−フラン−２−イル−５−ニトロ−６−（４−フェニル−ブトキシ）−ピリミジン−２−イルアミン
ＤＭＥ中のトリフルオロメタンスルホン酸２−アミノ−６−フラン−２−イル−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルエステル、４−フェニル−１−ブタノール及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 355 (M+H+, 100)。
【０７０６】
実施例１９９と同様にして下記を得た：
【０７０７】
実施例２４５
２−アミノ−４−ベンジルアミノ−６−（５−メチル−フラン−２−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−メタンスルフィニル−６−（５−メチル−フラン−２−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル及びベンジルアミンから。 ES-MS m/e (%): 306 (M+H+, 100)。
【０７０８】
実施例２４６
２−アミノ−４−（５−メチル−フラン−２−イル）−６−（６−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−メタンスルフィニル−６−（５−メチル−フラン−２−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、６−メチル−２−ピリジンメタノール及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 322 (M+H+, 100)。
【０７０９】
実施例２４７
２−アミノ−４−（５−メチル−フラン−２−イル）−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−メタンスルフィニル−６−（５−メチル−フラン−２−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、２−（ヒドロキシメチル）ピリジン及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 308 (M+H+, 100)。
【０７１０】
実施例２４８
２−アミノ−４−エトキシ−６−（５−メチル−フラン−２−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−メタンスルフィニル−６−（５−メチル−フラン−２−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、エタノール及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 245 (M+H+, 100), 217 ([M+H-CH2=CH2]+, 80)。
【０７１１】
実施例２４９
２−アミノ−４−（５−メチル−フラン−２−イル）−６−（２−フェニルアミノ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−メタンスルフィニル−６−（５−メチル−フラン−２−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル及びフェニルエチレンジアミンから。ES-MS m/e (%): 335 (M+H+, 100), 242 ([M+H-PhNH2]+, 30)。
【０７１２】
実施例２５０
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール及びＤＢＵから。 ES-MS m/e (%): 304 (M+NH4+, 23), 287 (M+H+, 100), 203 ([M+H-C5H8O]+, 30)。
【０７１３】
実施例２５１
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 300 (M+H+, 100)。
【０７１４】
実施例１６３と同様にして下記を得た：
【０７１５】
実施例２５２
５−ブロモ−４−フラン−２−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ−ピリミジン−２−イル−アミン
ジオキサン中の５−ブロモ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−２−イル−アミン、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 371 (M{81Br}+H+, 100), 369 (M{79Br}+H+, 93)。
【０７１６】
実施例２５３
６−フラン−２−イル−５−ヨード−Ｎ４−（３−フェニル−プロピル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
ＴＨＦ中の４−フラン−２−イル−５−ヨード−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−２−イル−アミン及び３−フェニルプロピルアミンから。ES-MS m/e (%): 421 (M+H+, 100)。
【０７１７】
実施例２５４
６−フラン−２−イル−５−ヨード−Ｎ４−フェネチルピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩
ＴＨＦ中の４−フラン−２−イル−５−ヨード−６−メタンスルフィニルピリミジン−２−イルアミンとフェネチルアミンから、遊離塩基６−フラン−２−イル−５−ヨード−Ｎ４−フェネチルピリミジン−２，４−ジアミンを得た。次に遊離塩基をエーテル中の２規定エーテル性ＨＣｌにより室温で塩酸塩に変換した。ES-MS m/e (%): 407 (M+H+, 100)。
【０７１８】
実施例２５５
Ｎ４−ブチル−６−フラン−２−イル−５−ヨード−ピリミジン−２，４−ジアミン
ＴＨＦ中の４−フラン−２−イル−５−ヨード−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−２−イル−アミン及びブチルアミンから。ES-MS m/e (%): 359 (M+H+, 100)。
【０７１９】
実施例２５６
６−フラン−２−イル−５−ヨード−Ｎ４−プロピル−ピリミジン−２，４−ジアミン
ＴＨＦ中の４−フラン−２−イル−５−ヨード−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−２−イル−アミン及びプロピルアミンから。ES-MS m/e (%): 345 (M+H+, 100)。
【０７２０】
実施例２５７
６−フラン−２−イル−５−ヨード−Ｎ４−メチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
ＴＨＦ／エタノール中の４−フラン−２−イル−５−ヨード−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−２−イル−アミン及びメチルアミンから。 ES-MS m/e (%): 317 (M+H+, 100)。
【０７２１】
実施例２５８
Ｎ４−エチル−６−フラン−２−イル−５−ヨード−ピリミジン−２，４−ジアミン
ＴＨＦ中の４−フラン−２−イル−５−ヨード−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−２−イル−アミン及びエチルアミンから。ES-MS m/e (%): 331 (M+H+, 100)。
【０７２２】
実施例２５９
４−ベンジルオキシ−６−フラン−２−イル−５−ヨード−ピリミジン−２−イル−アミン
ＴＨＦ中の４−フラン−２−イル−５−ヨード−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−２−イル−アミン、ベンジルアルコール及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 394 (M+H+, 100)。
【０７２３】
実施例２６０
４−フラン−２−イル−５−ヨード−６−フェネチルオキシ−ピリミジン−２−イル−アミン
ＴＨＦ中の４−フラン−２−イル−５−ヨード−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−２−イル−アミン、フェネチルアルコール及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 408 (M+H+, 100)。
【０７２４】
実施例２６１
４−フラン−２−イル−５−ヨード−６−フェノキシ−ピリミジン−２−イルアミン
ＴＨＦ中の４−フラン−２−イル−５−ヨード−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−２−イル−アミン、フェノール及びＤＢＵから。 ES-MS m/e (%): 380 (M+H+, 100)。
【０７２５】
実施例２６２
４−フラン−２−イル−５−ヨード−６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリミジン−２−イル−アミン
ＴＨＦ中の４−フラン−２−イル−５−ヨード−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−２−イル−アミン、２−メトキシエタノール及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 362 (M+H+, 100)。
【０７２６】
実施例２６３
４−エトキシ−６−フラン−２−イル−５−ヨード−ピリミジン−２−イル−アミン
ＴＨＦ中の４−フラン−２−イル−５−ヨード−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−２−イル−アミン、エタノール及びＤＢＵから。 ES-MS m/e (%): 332 (M+H+, 100)。
【０７２７】
実施例２６４
４−シクロヘキシルオキシ−６−フラン−２−イル−５−ヨード−ピリミジン−２−イル−アミン
ＴＨＦ中の４−フラン−２−イル−５−ヨード−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−２−イル−アミン、シクロヘキサノール及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 386 (M+H+, 100)。
【０７２８】
実施例２６５
４−フラン−２−イル−５−ヨード−６−イソプロポキシ−ピリミジン−２−イル−アミン
ＴＨＦ中の４−フラン−２−イル−５−ヨード−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−２−イル−アミン、イソプロパノール及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 346 (M+H+, 100)。
【０７２９】
実施例２６６
４−ブトキシ−６−フラン−２−イル−５−ヨード−ピリミジン−２−イル−アミン
ＴＨＦ中の４−フラン−２−イル−５−ヨード−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−２−イル−アミン、ブタノール及びＤＢＵから。 ES-MS m/e (%): 360 (M+H+, 100)。
【０７３０】
実施例２６７
４−フラン−２−イル−５−ヨード−６−（３−フェニル−プロポキシ）−ピリミジン−２−イル−アミン
ＴＨＦ中の４−フラン−２−イル−５−ヨード−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−２−イル−アミン、３−フェニルプロパノール及びＤＢＵから。 ES-MS m/e (%): 422 (M+H+, 100)。
【０７３１】
実施例２６８
４−フラン−２−イル−５−ヨード−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル−アミン
ＴＨＦ中の４−フラン−２−イル−５−ヨード−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−２−イル−アミン、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 417 (M+H+, 100)。
【０７３２】
実施例２６９
５−ブロモ−４−フラン−２−イル−６−フェネチルスルファニル−ピリミジン−２−イル−アミン
ＴＨＦ中の５−ブロモ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−２−イルアミン、フェネチルメルカプタン及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 378 (M{81Br}+H+, 100), 376 (M{79Br}+H+, 99)。
【０７３３】
実施例１６２と同様にして下記を得た：
【０７３４】
実施例２７０
Ｎ４−ブチル−６−フラン−２−イル−５−ニトロ−ピリミジン−２，４−ジアミン
ＤＭＥ中のトリフルオロメタンスルホン酸２−アミノ−６−フラン−２−イル−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルエステル及びブチルアミンから。ES-MS m/e (%): 278 (M+H+, 100)。
【０７３５】
実施例２７１
４−フラン−２−イル−５−ニトロ−６−フェネチルオキシ−ピリミジン−２−イル−アミン
ＤＭＥ中のトリフルオロメタンスルホン酸２−アミノ−６−フラン−２−イル−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルエステル、フェネチルアルコール及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 327 (M+H+, 100)。
【０７３６】
実施例２７２
４−ベンジルスルファニル−６−フラン−２−イル−５−ニトロ−ピリミジン−２−イル−アミン
ＤＭＥ中のトリフルオロメタンスルホン酸２−アミノ−６−フラン−２−イル−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルエステル、ベンジルメルカプタン及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 329 (M+H+, 100)。
【０７３７】
実施例１９９と同様にして下記を得た：
【０７３８】
実施例２７３
２−アミノ−４−シクロヘキシルオキシ−６−（５−メチル−フラン−２−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−（５−メチル−フラン−２−イル）−６−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、シクロヘキサノール及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 299 (M+H+, 50), 217 (M+H-C6H10+, 100)。
【０７３９】
実施例２７４
２−アミノ−６−エトキシ−４−フラン−２−イルピリジン−３，５−ジカルボニトリル
ａ）２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニルピリジン−３，５−ジカルボニトリル
ジクロロメタン２５ml中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メチルスルファニルピリジン−３，５−ジカルボニトリル６８０mg（２．６６mmol）の撹拌した懸濁液に、３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）オキサジリジン１．３９ｇ（５．３２mmol）を加え、撹拌を室温で４８時間続けた。得られた結晶を濾過により回収し、冷ジクロロメタンで洗浄して２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニルピリジン−３，５−ジカルボニトリル６７０mg（９３％）を明褐色の結晶質固体として得た。ES-MS m/e (%): 295 (M+Na+, 70), 273 (M+H+, 100)。
【０７４０】
ｂ）２−アミノ−６−エトキシ−４−フラン−２−イルピリジン−３，５−ジカルボニトリル
無水ＤＭＦ １５ml中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニルピリジン−３，５−ジカルボニトリル３００mg（１．１０mmol）の撹拌した懸濁液に、エタノール０．２３ml（３．８６mmol）及びＤＢＵ ０．２５ml（１．６５mmol）を加え、撹拌を室温で２時間続けた。次に反応混合物を真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１／４）に付し、続いてエーテル／ヘキサンで混練して、２−アミノ−６−エトキシ−４−フラン−２−イルピリジン−３，５−ジカルボニトリル２１mg（８％）を明黄色の結晶質固体として得た。EI-MS m/e (%): 254 (M+, 90), 226 (100), 198 (44), 143 (26)。
【０７４１】
同様の方法により下記を得た。
【０７４２】
実施例２７５
２−アミノ−６−シクロヘキシルオキシ−４−フラン−２−イル−ピリジン−３，５−ジカルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリジン−３，５−ジカルボニトリル、シクロヘキサノール及びＤＢＵから。 EI-MS m/e (%): 308 (M+, 12), 226 ([M-C6H10]+, 100)。
【０７４３】
実施例２７６
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ピリジン−３，５−ジカルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリジン−３，５−ジカルボニトリル、２−（ヒドロキシメチル）ピリジン及びＤＢＵから。EI-MS m/e (%): 317 (M+, 66), 92 (100), 65 (55)。
【０７４４】
実施例１６２と同様にして下記を得た：
【０７４５】
実施例２７７
４−ブトキシ−６−フラン−２−イル−５−ニトロ−ピリミジン−２−イル−アミン
ＤＭＥ中のトリフルオロメタンスルホン酸２−アミノ−６−フラン−２−イル−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルエステル、ブタノール及びＤＢＵから。EI-MS m/e (%): 278 (M+, 24), 249 ([M-C2H5]+, 28), 193 (70), 177 (100), 150 (48), 108 (86), 94 (62), 70 (48), 69 (46), 43 (68), 41 (62), 29 (45)。
【０７４６】
実施例１９９と同様にして下記を得た：
【０７４７】
実施例２７８
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（３−フェニル−アリルオキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｅ）−シンナミルアルコール及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 319 (M+H+, 100)。
【０７４８】
実施例２７９
（ＲＳ）−２−アミノ−４−（５−メチル−フラン−２−イル）−６−（１−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−（５−メチル−フラン−２−イル）−６−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、（ＲＳ）−アルファ−メチル−２−ピリジンメタノール及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 344 (M+Na+, 20), 322 (M+H+, 100)。
【０７４９】
実施例１６３と同様にして下記を得た：
【０７５０】
実施例２８０
５−ブロモ−４−フラン−２−イル−６−（３−フェニル−アリルオキシ）−ピリミジン−２−イル−アミン
ジオキサン中の５−ブロモ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−２−イル−アミン、（Ｅ）−シンナミルアルコール及びＤＢＵから。 EI-MS m/e (%): 373 (M{81Br}+, 4), 371 (M{79Br}+, 4), 292 ([M-Br]+, 8), 202 (14), 117 (100), 115 (38), 91 (17)。
【０７５１】
実施例１６２と同様にして下記を得た：
【０７５２】
実施例２８１
６−フラン−２−イル−Ｎ４−メチル−５−ニトロ−ピリミジン−２，４−ジアミン
ＤＭＥ中のトリフルオロメタンスルホン酸２−アミノ−６−フラン−２−イル−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルエステル及びメチルアミンから。ES-MS m/e (%): 236 (M+H+, 100)。
【０７５３】
実施例２８２
Ｎ４−エチル−６−フラン−２−イル−５−ニトロ−ピリミジン−２，４−ジアミン
ＤＭＥ中のトリフルオロメタンスルホン酸２−アミノ−６−フラン−２−イル−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルエステル及びエチルアミンから。ES-MS m/e (%): 250 (M+H+, 100)。
【０７５４】
実施例１９９と同様にして下記を得た：
【０７５５】
実施例２８３
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−〔（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ〕−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル及び２−（アミノメチル）ピリジンから。ES-MS m/e (%): 293 (M+H+, 100)。
【０７５６】
実施例２８４
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（ピリジン−２−イルメチルスルファニル）ピリミジン−５−カルボニトリル
ａ）２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−チオキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
エタノール１５ml中の２−アミノ−４−（２−フリル）−６−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボニトリル１．１ｇ（４．７４mmol）のアルゴン下で撹拌した溶液に、ナトリウムチオラート１．０５ｇ（１４．２mmol）を加え、混合物を還流下、１６時間加熱した。次に反応混合物を室温に冷却し、水２０mlを加え、混合物を、濃塩酸を滴下して僅かに酸性にした。得られた結晶を濾過により回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−チオキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル０．９０ｇ（８７％）を黄色の結晶質固体として得た。ES-MS m/e (%): 217 ([M-H]-, 100)。
【０７５７】
ｂ）２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（ピリジン−２−イルメチルスルファニル）ピリミジン−５−カルボニトリル
エタノール１０ml中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−チオキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル２００mg（０．９２mmol）の撹拌した溶液に、ナトリウムエチラート溶液（エタノール中２．６７M）０．６９（１．８４mmol）及び２−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩１１７mg（０．９２mmol）を加え、撹拌を室温で１６時間続けた。次に反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をジクロロメタンと水に分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をエーテルで混練して、２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（ピリジン−２−イルメチルスルファニル）ピリミジン−５−カルボニトリル２０５mg（７２％）を白色の結晶質固体として得た。ES-MS m/e (%): 310 (M+H+, 100)。
【０７５８】
実施例１６２と同様にして、下記を得た。
【０７５９】
実施例２８５
４−シクロヘキシルオキシ−６−フラン−２−イル−５−ニトロ−ピリミジン−２−イル−アミン
ＤＭＥ中のトリフルオロメタンスルホン酸２−アミノ−６−フラン−２−イル−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルエステル、シクロヘキサノール及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 305 (M+H+, 100), 223 ([M+H-C6H10]+, 80)。
【０７６０】
実施例２８６
４−ベンジルオキシ−６−フラン−２−イル−５−ニトロ−ピリミジン−２−イル−アミン
ＤＭＥ中のトリフルオロメタンスルホン酸２−アミノ−６−フラン−２−イル−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルエステル、ベンジルアルコール及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 313 (M+H+, 100)。
【０７６１】
実施例２８７
６−フラン−２−イル−５−ニトロ−Ｎ４−プロピル−ピリミジン−２，４−ジアミン
ＤＭＥ中のトリフルオロメタンスルホン酸２−アミノ−６−フラン−２−イル−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルエステル及びプロピルアミンから。ES-MS m/e (%): 264 (M+H+, 100)。
【０７６２】
実施例１９９と同様にして下記を得た：
【０７６３】
実施例２８８
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（２−メチル−ベンジルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル及び２−メチルベンジルアミンから。ES-MS m/e (%): 306 (M+H+, 100)。
【０７６４】
実施例２８９
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（３−メチル−ベンジルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル及び３−メチルベンジルアミンから。ES-MS m/e (%): 306 (M+H+, 100)。
【０７６５】
実施例２９０
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（４−メチル−ベンジルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル及び４−メチルベンジルアミンから。ES-MS m/e (%): 306 (M+H+, 100)。
【０７６６】
実施例２９１
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（３−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル及び３−メトキシベンジルアミンから。ES-MS m/e (%): 322 (M+H+, 100)。
【０７６７】
実施例２９２
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル及び４−メトキシベンジルアミンから。ES-MS m/e (%): 322 (M+H+, 100)。
【０７６８】
実施例２９３
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル及び２−メトキシベンジルアミンから。ES-MS m/e (%): 322 (M+H+, 100)。
【０７６９】
実施例２９４
２−アミノ−４−（２−ベンジルアミノ−エチルアミノ）−６−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル及びベンジルエチレンジアミンから。ES-MS m/e (%): 335 (M+H+, 100), 228 ([M+H-BnNH2]+, 45)。
【０７７０】
実施例２９５
Ｎ−〔２−（２−アミノ−５−シアノ−６−フラン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−エチル〕−４−クロロ−ベンゼンスルホンアミド
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、Ｎ−（２−アミノエチル）−ｐ−クロロベンゼンスルホンアミド塩酸塩及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 419 (M+H+, 100)。
【０７７１】
実施例２９６
（ＲＳ）−２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−〔（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イルメチル）−アミノ〕−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、２−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−メチル−キノリン塩酸塩及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 361 (M+H+, 100)。
【０７７２】
実施例２９７
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−〔（キノリン−２−イルメチル）−アミノ〕−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、２−アミノメチル−キノリン二塩酸塩及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 343 (M+H+, 100)。
【０７７３】
実施例２９８
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−〔（ナフタレン−２−イルメチル）−アミノ〕−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル及びＣ−ナフタレン−２−イル−メチルアミンから。ES-MS m/e (%): 342 (M+H+, 100)。
【０７７４】
実施例２９９
（ＲＳ）−２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−〔（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イルメチル）−アミノ〕−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、２−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン塩酸塩及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 347 (M+H+, 100)。
【０７７５】
実施例３００
Ｎ−〔２−（２−アミノ−５−シアノ−６−フラン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−エチル〕−ベンゼンスルホンアミド
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、Ｎ−（２−アミノエチル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 385 (M+H+, 100)。
【０７７６】
実施例３０１
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（４−メタンスルホニル−ベンジルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、４−メタンスルホニルベンジルアミン塩酸塩及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 370 (M+H+, 100)。
【０７７７】
実施例３０２
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（２−フェニルスルファニル−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル及び２−アミノエチルフェニルスルフィドから。 ES-MS m/e (%): 338 (M+H+, 100)。
【０７７８】
実施例３０３
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、２−ナフタレンメタノール及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 343 (M+H+, 100)。
【０７７９】
実施例３０４
２−アミノ−４−（２−アミノ−ベンジルアミノ）−６−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル及び２−アミノベンジルアミンから。ES-MS m/e (%): 307 (M+H+, 100)。
【０７８０】
実施例３０５
２−アミノ−４−（４−アミノ−ベンジルアミノ）−６−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル及び４−アミノベンジルアミンから。ES-MS m/e (%): 307 (M+H+, 100)。
【０７８１】
実施例３０６
２−アミノ−４−（２−ベンゼンスルホニル−エチルアミノ）−６−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、Ｎ−（２−アミノ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 370 (M+H+, 100)。
【０７８２】
実施例３０７
４−フラン−２−イル−５−メチルスルファニルメチルピリミジン−２−イルアミン
ａ）１−フラン−２−イル−２−メチル−３，３−ビスメチルスルファニルプロペノン
Rudorf及びAugustin（Phosphorus and Sulfur 1981, 9, 329）の方法に従って、無水ＤＭＳＯ ３０ml中の１−（２−フリル）−１−プロパノン２．０８ｇ（１６．８mmol）の溶液を、ＤＭＳＯ ３０ml中の水素化ナトリウム１．３５ｇ（３３．６mmol、鉱油中６０％分散物）の撹拌した懸濁液にアルゴン下、室温で滴下した。次に二硫化炭素１．００ml（１６．８mmol）を外側水浴で冷却しながら滴下し、撹拌を１時間続け、その後、ヨウ化メチル２．０９ml（３３．６mmol）を外側水浴で冷却しながら滴下し、撹拌を更に２時間続けた。次に反応混合物を氷冷水１リットルに注ぎ、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を水で３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１／４）に付して、１−フラン−２−イル−２−メチル−３，３−ビスメチルスルファニルプロペノン１．９８ｇ（５１％）を橙色の油状物として得た。EI-MS m/e (%): 228 (M+, 21), 213 ([M-CH3]+, 42), 211 ([M-OH]+, 41), 95 (100)。
【０７８３】
ｂ）４−フラン−２−イル−５−メチルスルファニルメチルピリミジン−２−イルアミン
グアニジン炭酸塩１．６１ｇ（８．９３mmol）をＤＭＦ １５ml中の水素化ナトリウム０．３ｇ（７．４５mmol、鉱油中６０％分散物）の撹拌した懸濁液にアルゴン下、室温で少量ずつ加え、撹拌を４０℃で３０分間続けた。次にＤＭＦ １５ml中の１−フラン−２−イル−２−メチル−３，３−ビスメチルスルファニルプロペノン１．７ｇ（７．４５mmol）の溶液を滴下し、反応混合物を１００℃で２４時間、１２０℃で４時間加熱した。次に反応混合物を氷水５００mlに注ぎ、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を水で３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン／酢酸エチル／エーテルで混練して、４−フラン−２−イル−５−メチルスルファニルメチルピリミジン−２−イルアミン５００mg（３０％）をベージュ色の結晶質固体として得た。ES-MS m/e (%): 222 (M+H+, 100)。
【０７８４】
実施例１９９と同様にして、下記を得た。
【０７８５】
実施例３０８
２−アミノ−４−〔２−（３−アミノ−４−ニトロ−フェニルアミノ）−エチルアミノ〕−６−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル及びＮ５−（２−アミノ−エチル）−２−ニトロ−ベンゼン−１，５−ジアミンから。 ES-MS m/e (%): 403 (M+Na+, 50), 381 (M+H+, 100), 269 (46)。
【０７８６】
実施例３０９
２−アミノ−４−〔２−（５−クロロ−ピリジン−２−イルアミノ）−エチルアミノ〕−６−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、２−〔（２−アミノエチル）アミノ〕−５−クロロピリジン塩酸塩及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 356 (M+H+, 100)。
【０７８７】
実施例３１０
２−アミノ−４−〔２−（２，６−ジメチル−フェニルアミノ−エチルアミノ〕−６−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル及びＮ−（２，６−キシリル）エチレンジアミンから。ES-MS m/e (%): 349 (M+ H+, 100), 228 ([M+H-C8H11N]+, 65)。
【０７８８】
実施例３１１
４−〔（２−アミノ−５−シアノ−６−フラン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル〕−ベンゼンスルホンアミド
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、４−（アミノエチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 369 ([M-H]-, 100)。
【０７８９】
実施例３１２
２−アミノ−４−（４−ジメチルアミノ−ベンジルアミノ）−６−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、４−ジメチルアミノベンジルアミン二塩酸塩及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 335 (M+H+, 100)。
【０７９０】
実施例３１３
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エチルスルファニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、２−メルカプトエチルピリジン及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 324 (M+H+, 100)。
【０７９１】
実施例３１４
４−フラン−２−イル−６−メチルスルファニル−５−ビニルピリミジン−２−イルアミン
ジオキサン３０ml中の４−フラン−２−イル−５−ヨード−６−メチルスルファニルピリミジン−２−イルアミン１．００ｇ（３．００mmol）のアルゴン下、室温で撹拌した溶液に、ビニルトリブチルスタンナン０．９６ml（３．３０mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）３４７mg（０．３０mmol）及び２M炭酸ナトリウム水溶液６．０ml（１２．０mmol）を加えた。反応混合物を還流下、１６時間加熱し、次に室温に冷却し、キーゼルゲル３ｇを加え、混合物を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１／３酢酸エチル／ヘキサン）に付し、続いてエーテル／ヘキサンで混練して、４−フラン−２−イル−６−メチルスルファニル−５−ビニルピリミジン−２−イルアミン４６０mg（６６％）を橙色の結晶質固体として得た。EI-MS m/e (%): 233 (M+, 48), 218 ([M-CH3]+, 76), 216 ([M-NH3]+, 46), 125 (100)。
【０７９２】
実施例３１５
５−エチル−４−フラン−２−イル−６−メチルスルファニルピリミジン−２−イルアミン
エタノール３０ml中の４−フラン−２−イル−６−メチルスルファニル−５−ビニルピリミジン−２−イルアミン２００mg（０．８６mmol）の溶液をへら先の１０％パラジウム−炭素と共に水素１atm下、室温で１６時間撹拌した。濾過により触媒を除去した後、反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をエーテル／ヘキサンで混練して、５−エチル−４−フラン−２−イル−６−メチルスルファニルピリミジン−２−イルアミン６０mg（３０％）をオフホワイト色の結晶質固体として得た。ES-MS m/e (%): 236 (M+H+, 100)。
【０７９３】
実施例１９９と同様にして、下記を得た。
【０７９４】
実施例３１６
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−〔２−（５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−エチルアミノ〕−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル及び２−（２−アミノエチルアミノ）−５−ニトロピリジンから。ES-MS m/e (%): 389 (M+Na+, 15), 367 (M+H+, 100)。
【０７９５】
実施例３１７
２−アミノ−４−〔２−（３−シアノ−ピリジン−２−イルアミノ）−エチルアミノ〕−６−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、２−（２−アミノエチル）アミノニコチノニトリル塩酸塩及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 369 (M+Na+, 12), 347 (M+H+, 100)。
【０７９６】
実施例３１８
２−アミノ−４−〔２−（４−クロロ−フェニルアミノ）−エチルアミノ〕−６−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、Ｎ−（ｐ−クロロフェニル）エチレンジアミンマレアート及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 357 (M{37Cl}+H+, 40), 355 (M{35Cl}+H+, 100)。
【０７９７】
実施例１６３と同様にして下記を得た：
【０７９８】
実施例３１９
５−クロロ−６−フラン−２−イル−Ｎ４−フェネチル−ピリミジン−２，４−ジアミン
ジオキサン中の５−クロロ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−２−イル−アミン及びフェネチルアミンから。 ES-MS m/e (%): 317 (M{37Cl}+H+, 30), 315 (M{35Cl}+H+, 100)。
【０７９９】
実施例３２０
５−クロロ−６−フラン−２−イル−Ｎ４−（３−フェニル−プロピル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
ジオキサン中の５−クロロ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−２−イル−アミン及び３−フェニルプロピルアミンから。ES-MS m/e (%): 331 (M{37Cl}+H+, 30), 329 (M{35Cl}+H+, 100)。
【０８００】
実施例３２１
５−クロロ−４−フラン−２−イル−６−（３−フェニル−プロポキシ）−ピリミジン−２−イル−アミン
ジオキサン中の５−クロロ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−２−イル−アミン、３−フェニル−１−プロパノール及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 332 (M{37Cl}+H+, 50), 330 (M{35Cl}+H+, 100)。
【０８０１】
実施例３２２
５−クロロ−４−フラン−２−イル−６−フェネチルオキシ−ピリミジン−２−イル−アミン
ジオキサン中の５−クロロ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−２−イル−アミン、フェネチルアルコール及びＤＢＵから。 ES-MS m/e (%): 318 (M{37Cl}+H+, 33), 316 (M{35Cl}+H+, 100)。
【０８０２】
実施例３２３
４−ベンジルオキシ−５−クロロ−６−フラン−２−イル−ピリミジン−２−イル−アミン
ジオキサン中の５−クロロ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−２−イル−アミン、ベンジルアルコール及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 304 (M{37Cl}+H+, 30), 302 (M{35Cl}+H+, 100)。
【０８０３】
実施例３２４
４−ベンジルスルファニル−５−クロロ−６−フラン−２−イル−ピリミジン−２−イル−アミン
ジオキサン中の５−クロロ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−２−イル−アミン、ベンジルメルカプタン及びＤＢＵから。 ES-MS m/e (%): 320 (M{37Cl}+H+, 45), 318 (M{35Cl}+H+, 100)。
【０８０４】
実施例１９９と同様にして下記を得た：
【０８０５】
実施例３２５
２−アミノ−４−（４−ブロモ−ベンジルアミノ）−６−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、４−ブロモベンジルアミン塩酸塩及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 372 (M{81Br}+H+, 95), 370 (M{79Br}+H+, 100)。
【０８０６】
実施例３２６
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（キノリン−２−イルメトキシ）ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＦ １５ml中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル４００mg（１．９８mmol）の撹拌した溶液に、炭酸セシウム１．９３ｇ（５．９４mmol）及び２−（クロロメチル）キノリン塩酸塩８４７mg（３．９６mmol）を加え、撹拌を１００℃で１６時間続けた。次に反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をエーテル／メタノールで混練して、２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（キノリン−２−イルメトキシ）ピリミジン−５−カルボニトリル１１０mg（１６％）を橙色の結晶質固体として得た。ES-MS m/e (%): 344 (M+H+, 100)。
【０８０７】
実施例１９９と同様にして、下記を得た。
【０８０８】
実施例３２７
（ＲＳ）−２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（１−メチル−２−フェニルアミノ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、１−フェニルアミノ−２−アミノ−プロパン塩酸塩及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 335 (M+H+, 100)。
【０８０９】
実施例３２８
２−アミノ−４−（４−ジエチルアミノメチル−ベンジルアミノ）−６−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、（４−アミノメチル−ベンジル）−ジエチル−アミン及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 377 (M+H+, 100), 304 ([M+H-Et2NH]+, 40)。
【０８１０】
実施例３２９
４−〔（２−アミノ−５−シアノ−６−フラン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル〕−Ｎ−イソプロピルベンズアミド
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、ｐ−アミノメチル−安息香酸イソプロピルアミド塩酸塩及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 377 (M+H+, 100)。
【０８１１】
実施例３３０
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−〔２−（ピリジン−２−イルアミノ）−エチルアミノ〕−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル及びＮ１−ピリジン−２−イル−エタン−１，２−ジアミンから。ES-MS m/e (%): 322 (M+H+, 100)。
【０８１２】
実施例３３１
（ＲＳ）−２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（１−ナフタレン−２−イル−エトキシ−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、（ＲＳ）−１−（２−ナフチル）エタノール及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 357 (M+H+, 100)。
【０８１３】
実施例３３２
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（２−イソプロピルアミノ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル及びＮ−イソプロピルエチレンジアミンから。ES-MS m/e (%): 287 (M+H+, 100), 228 ([M+H-iPrNH2]+, 40)。
【０８１４】
実施例３３３
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−〔２−（ナフタレン−１−イルアミノ）−エチルアミノ〕−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、Ｎ−（１−ナフチル）エチレンジアミン二塩酸塩及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 371 (M+H+, 100)。
【０８１５】
実施例３３４
（Ｓ）−２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（１−ナフタレン−２−イル−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｓ）−（−）−１−（２−ナフチル）エチルアミン及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 356 (M+H+, 100)。
【０８１６】
実施例３３５
（Ｒ）−２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（１−ナフタレン−２−イル−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、（Ｒ）−（−）−１−（２−ナフチル）エチルアミン及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 356 (M+H+, 100)。
【０８１７】
実施例３３６２−アミノ−４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル及びｌ，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンから。ES-MS m/e (%): 318 (M+H+, 100)。
【０８１８】
実施例３３７
２−アミノ−４−〔（ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ〕−６−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル及びピペロニルアミンから。 ES-MS m/e (%): 336 (M+H+, 100)。
【０８１９】
実施例３３８
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル及び４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミンから。ES-MS m/e (%): 376 (M+H+, 100)。
【０８２０】
実施例３３９
〔２−（２−アミノ−５−シアノ−６−フラン−２−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−エチル〕−カルバミン酸ベンジルエステル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、（２−アミノ−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 401 (M+Na+, 20), 379 (M+H+, 100)。
【０８２１】
実施例３４０
Ｎ４−ベンジル−６−フラン−２−イル−５−メチルピリミジン−２，４−ジアミン
ａ）（ＲＳ）−３−フラン−２−イル−２−メチル−３−オキソプロピオン酸エチルエステル
無水ＴＨＦ １５ml中のβ−オキソ−２−フランプロピオン酸エチル５．０ｇ（２７．４mmol）のアルゴン下、−７８℃で撹拌した溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド２７．４ml（２７．４mmol、ＴＨＦ中１M溶液）を滴下し、撹拌を−７８℃で１５分間続けた。次にヨウ化メチル５．４４ml（８７．４mmol）を滴下し、撹拌を−７８℃で３０分間、０℃で２．５時間、室温で２０時間続けた。反応混合物を１M塩酸１００mlに０℃で注ぎ、相を分離した。水相をエーテルで２回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１／３）に付して、（ＲＳ）−３−フラン−２−イル−２−メチル−３−オキソプロピオン酸エチルエステル４．４２ｇ（８２％）を黄色の油状物として得た。EI-MS m/e (%): 196 (M+, 0), 168 ([M-C2H4]+, 6), 151 ([M-OEt]+, 7), 95 (100)。
【０８２２】
ｂ）２−アミノ−６−フラン−２−イル−５−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
Rorig及びNicholson（米国特許第２，７１０，８６７号）の方法に従って、エタノール２０ml中の（ＲＳ）−３−フラン−２−イル−２−メチル−３−オキソプロピオン酸エチルエステル３．００ｇ（１５．３mmol）及びグアニジン炭酸塩１．３８ｇ（７．６５mmol）の混合物を１００℃で１６時間加熱した。次に反応混合物を０℃に冷却し、そこで得られた結晶を濾過により回収し、水及び氷冷エタノールで順次洗浄して、２−アミノ−６−フラン−２−イル−５−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン１．８０ｇ（６２％）を白色の結晶質固体として得た。ES-MS m/e (%): 190 ([M-H]-, 100)。
【０８２３】
ｃ）トリフルオロメタンスルホン酸 ２−アミノ−６−フラン−２−イル−５−メチルピリミジン−４−イルエステル
ジクロロメタン２０ml中の２−アミノ−６−フラン−２−イル−５−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン１．５ｇ（７．８５mmol）の撹拌した懸濁液に、２，６−ジ−tert−ブチルピリジン３．５２ml（１５．７mmol）を加え、混合物を３０分間超音波処理した。次にトリフルオロメタンスルホン酸無水物１．５５ml（９．４２mmol）を撹拌しながら０℃で滴下し、撹拌を室温で１６時間続けた。次に水を反応混合物に加え、得られた結晶を濾過により回収した。濾液相を分離し、有機相を真空下で約１０mlに濃縮し、０℃に冷却した。得られた結晶を濾過により回収した。次に母液を真空下で約５mlに濃縮し、０℃に再冷却した。得られた結晶を濾過により回収した。次に３バッチの結晶を全て合わせ、最少量の氷冷ジクロロメタンで洗浄して、トリフルオロメタンスルホン酸 ２−アミノ−６−フラン−２−イル−５−メチルピリミジン−４−イルエステル１．６５ｇ（６５％）を白色の結晶質固体として得た。ES-MS m/e (%): 324 (M+H+, 100)。
【０８２４】
ｄ）Ｎ４−ベンジル−６−フラン−２−イル−５−メチルピリミジン−２，４−ジアミン
ＤＭＥ １０ml中のトリフルオロメタンスルホン酸 ２−アミノ−６−フラン−２−イル−５−メチルピリミジン−４−イルエステル２５０mg（０．７７mmol）の圧力管中の撹拌した溶液に、ベンジルアミン０．６３ml（５．７７mmol）を加え、混合物を８０℃で１６時間加熱した。次に反応混合物を水８０mlに注ぎ、０℃に冷却した。得られた結晶を濾過により回収し、水、エーテル／ヘキサン及び最少量の氷冷エーテルで順次洗浄して、Ｎ４−ベンジル−６−フラン−２−イル−５−メチルピリミジン−２，４−ジアミン１４０mg（６５％）を白色の結晶質固体として得た。ES-MS m/e (%): 281 (M+H+, 100)。
【０８２５】
同様の方法により下記を得た。
【０８２６】
実施例３４１
６−フラン−２−イル−５−メチル−Ｎ４−（２−フェニルアミノ−エチル）−ピリミジン−２，４−ジアミン
ＤＭＥ中のトリフルオロメタンスルホン酸２−アミノ−６−フラン−２−イル−５−メチル−ピリミジン−４−イルエステル及びＮ−フェニルエチレンジアミンから。ES-MS m/e (%): 310 (M+H+, 100)。
【０８２７】
実施例３４２
４−フラン−２−イル−５−メチル−６−メチルスルファニルピリミジン−２−イルアミン
無水ＤＭＥ１０ml中のトリフルオロメタンスルホン酸 ２−アミノ−６−フラン−２−イル−５−メチルピリミジン−４−イルエステル２５０mg（０．７７mmol）及びナトリウムメタンチオラート２１７mg（３．０９mmol）のアルゴン下で撹拌した溶液を８０℃で２時間加熱した。次に反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／エーテルで混練し、結晶を濾過により回収して、２−アミノ−６−フラン−２−イル−５−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン３６mg（２４％）を黄色の結晶質固体として得た。母液を真空下で濃縮し、残渣をエーテル／ヘキサンで混練し、結晶を濾過により回収して、４−フラン−２−イル−５−メチル−６−メチルスルファニルピリミジン−２−イルアミン１３mg（８％）を黄色の結晶質固体として得た。EI-MS m/e (%): 221 (M+, 76), 188 ([M-SH]+, 100)。
【０８２８】
同様の方法により下記を得た。
【０８２９】
実施例３４３
４−フラン−２−イル−５−メチル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イル−アミン
ＤＭＥ中のトリフルオロメタンスルホン酸２−アミノ−６−フラン−２−イル−５−メチル−ピリミジン−４−イルエステル及び２−（ヒドロキシメチル）ピリジンナトリウムアルコラートから。ES-MS m/e (%): 283 (M+H+, 100)。
【０８３０】
実施例３４４
４−クロロ−６−フラン−２−イル−５−メチルピリミジン−２−イルアミン
ＤＭＥ １０ml中のトリフルオロメタンスルホン酸 ２−アミノ−６−フラン−２−イル−５−メチルピリミジン−４−イルエステル２５０mg（０．７７mmol）の撹拌した溶液に、２−（アミノメチル）キノリン二塩酸塩４８９mg（２．１２mmol）を加え、混合物を８０℃で１６時間加熱した。次に反応混合物を真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン４／１）に付し、続いてエーテル／ヘキサンで混練して４−クロロ−６−フラン−２−イル−５−メチルピリミジン−２−イルアミン８０mg（５０％）を白色の結晶質固体として得た。ES-MS m/e (%): 212 (M{37Cl}+H+, 50), 210 (M{35Cl}+H+, 100)。
【０８３１】
実施例１９９と同様にして、下記を得た。
【０８３２】
実施例３４５
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル及び４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンから。ES-MS m/e (%): 360 (M+H+, 100)。
【０８３３】
実施例３４６
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル及び３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンから。ES-MS m/e (%): 360 (M+H+, 100)。
【０８３４】
実施例３４７
２−アミノ−４−（３，４−ジメチル−ベンジルアミノ）−６−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル及び３，４−ジメチルベンジルアミンから。 ES-MS m/e (%): 320 (M+H+, 100)。
【０８３５】
実施例３４８
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−〔（４−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ〕−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、Ｃ−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−メチルアミン二塩酸塩及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 307 (M+H+, 100)。
【０８３６】
実施例３４９
１−（２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メチルスルファニルピリミジン−５−イル）エタノン
ａ）５−（１−エトキシビニル）−４−フラン−２−イル−６−メチルスルファニルピリミジン−２−イルアミン
ジオキサン３０ml中の４−フラン−２−イル−５−ヨード−６−メチルスルファニルピリミジン−２−イルアミン１．１２ｇ（３．３７mmol）のアルゴン下、室温で撹拌した溶液に、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ１．２５ml（３．７０mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド２３６mg（０．３４mmol）及び炭酸セシウム２．１９ｇ（６．７４mmol）を加えた。反応混合物を還流下、１６時間加熱し、次に室温に冷却し、キーゼルゲル１ｇを加え、混合物を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１／２酢酸エチル／ヘキサン）に付して、５−（１−エトキシビニル）−４−フラン−２−イル−６−メチルスルファニルピリミジン−２−イルアミン７３０mg（７８％）を橙色の結晶質固体として得た。ES-MS m/e (%): 278 (M+H+, 100)。
【０８３７】
ｂ）１−（２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メチルスルファニルピリミジン−５−イル）エタノン
ＴＨＦ １８ml中の５−（１−エトキシビニル）−４−フラン−２−イル−６−メチルスルファニルピリミジン−２−イルアミン６７０mg（２．４２mmol）の撹拌した溶液に、１M塩酸２．００ml（２．００mmol）を加え、撹拌を室温で４３時間続けた。反応混合物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム溶液に分配し、層を分離した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／エーテルで混練して、１−（２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メチルスルファニルピリミジン−５−イル）エタノン２００mg（３３％）を明褐色の結晶質固体として得た。EI-MS m/e (%): 249 (M+, 14), 234 (38), 221 (100), 206 (20), 43 (30)。
【０８３８】
実施例３５０
６−アミノ−４−ベンジルアミノ−２−フラン−２−イル−ニコチノニトリル
ａ）（Ｅ又はＺ）−３−アミノ−３−フラン−２−イルアクリロニトリル
Guptaら（Tetrahedron 1990, 46, 3703）とBullock及びGregory（Can. J. Chem. 1965, 43, 332）の方法に従って、無水ＴＨＦ ２５ml中のアセトニトリル０．５３ml（１０．０mmol）のアルゴン下、−７８℃で撹拌した溶液に、ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中１．６M）６．２５ml（１０．０mmol）を加え、撹拌を１５分間続けた。次に２−フロニトリル０．８７ml（１０．０mmol）を滴下し、撹拌を−７８℃で４５分間続けた。反応混合物を水３mlにより０℃で反応停止させ、次にエーテルと水に分配した。次に有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、（Ｅ又はＺ）−３−アミノ−３−フラン−２−イルアクリロニトリル１．１０ｇ（８２％）を黄色の結晶質固体として得て、それを冷蔵庫に保管した。EI-MS m/e (%): 134 (M+, 100)。
【０８３９】
ｂ）（Ｅ又はＺ）−２−（アミノフラン−２−イルメチレン）−３−オキソペンタンジニトリル
Kappeら（Monatsh. Chem. 1983, 114, 953）及びToledoら（Chem. Mater. 1994, 6, 1222）の方法の変形に従って、無水ジオキサン７０ml中のシアノ酢酸８．０６ｇ（９４．８mmol）のアルゴン下、室温で撹拌した溶液に、無水酢酸９．０３ml（９４．８mmol）及び（Ｅ又はＺ）−３−アミノ−３−フラン−２−イルアクリロニトリル６．３５ｇ（４７．４mmol）を加え、反応混合物を１００℃で９０分間加熱した。次に反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をエーテルに再懸濁し、水及びブラインで順次洗浄した。次に合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、冷メタノールで混練した後、（Ｅ又はＺ）−２−（アミノフラン−２−イルメチレン）−３−オキソペンタンジニトリル３．１６ｇ（３３％）を明褐色の結晶質固体として得た。ES-MS m/e (%): 219 (M+NH4+, 100), 202 (M+H+, 42)。
【０８４０】
ｃ）６−アミノ−２−フラン−２−イル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
Toledoら（Chem. Mater. 1994, 6, 1222）の方法に従って、無水エタノール３０ml中の（Ｅ又はＺ）−２−（アミノフラン−２−イルメチレン）−３−オキソペンタンジニトリル２．６１ｇ（１３．０mmol）のアルゴン下、室温で撹拌した溶液に、ナトリウムエチラート溶液（エタノール中２．６７M)４．８６ml（１３．０mmol）を加え、反応混合物を１００℃で１時間加熱した。次に反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を最少量の水に溶解し、氷酢酸でpH４．５に酸性化した。得られた結晶を濾過により回収し、水及びエーテルで順次洗浄して、６−アミノ−２−フラン−２−イル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル２．４１ｇ（９３％）を白色の結晶質固体として得た。ES-MS m/e (%): 200 ([M-H]-, 100)。
【０８４１】
ｄ）トリフルオロメタンスルホン酸 ６−アミノ−３−シアノ−２−フラン−２−イルピリジン−４−イルエステル
ジクロロメタン２５ml中の６−アミノ−２−フラン−２−イル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル２．４１ｇ（１２．０mmol）の０℃で撹拌した懸濁液に、２，６−ジ−tert−ブチルピリジン５．３８ml（２４．０mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物２．００ml（１２．０mmol）を加え、撹拌を室温で１６時間続けた。次に反応混合物を真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン1／１）に付し、続いてエーテル／ヘキサンで混練して、トリフルオロメタンスルホン酸 ６−アミノ−３−シアノ−２−フラン−２−イルピリジン−４−イルエステル２．０５ｇ（５１％）を白色の結晶質固体として得た。ES-MS m/e (%): 351 (M+NH4+, 100), 334 (M+H+, 11)。
【０８４２】
ｅ）６−アミノ−４−ベンジルアミノ−２−フラン−２−イル−ニコチノニトリル
ＤＭＥ １０ml中のトリフルオロメタンスルホン酸 ６−アミノ−３−シアノ−２−フラン−２−イルピリジン−４−イルエステル２５０mg（０．７５mmol）の撹拌した溶液に、ベンジルアミン０．８２ml（７．５６mmol）を加え、混合物を８０℃で７２時間加熱した。次に反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンと水に分配した。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をエーテル／ヘキサンで混練して、６−アミノ−４−ベンジルアミノ−２−フラン−２−イル−ニコチノニトリル７９mg（３８％）を白色の結晶質固体として得た。ES-MS m/e (%): 291 (M+H+, 100)。
【０８４３】
同様の方法により下記を得た。
【０８４４】
実施例３５１
６−アミノ−２−フラン−２−イル−４−（２−フェニルアミノ−エチルアミノ）−ニコチノニトリル
ＤＭＥ中のトリフルオロメタンスルホン酸６−アミノ−３−シアノ−２−フラン−２−イル−ピリジン−４−イルエステル及びＮ−フェニルエチレンジアミンから。ES-MS m/e (%): 320 (M+H+, 100)。
【０８４５】
実施例１６３と同様にして下記を得た：
【０８４６】
実施例３５２
４−フラン−２−イル−５−ヨード−６−（２−ピリジン−２−イル−エチルスルファニル）−ピリミジン−２−イル−アミン
ジオキサン中の４−フラン−２−イル−５−ヨード−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−２−イル−アミン、２−メルカプトエチルピリジン及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 425 (M+H+, 100)。
【０８４７】
実施例３５３
５−ブロモ−４−フラン−２−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エチルスルファニル）−ピリミジン−２−イル−アミン
ジオキサン中の５−ブロモ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−２−イル−アミン、２−メルカプトエチルピリジン及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 379 (M{81Br}+H+, 100), 377 (M{79Br}+H+, 95)。
【０８４８】
実施例３５４
５−クロロ−４−フラン−２−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エチルスルファニル）−ピリミジン−２−イル−アミン
ジオキサン中の５−クロロ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−２−イル−アミン、２−メルカプトエチルピリジン及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 335 (M{37Cl}+H+, 30), 333 (M{35Cl}+H+, 100)。
【０８４９】
実施例３２６と同様にして下記を得た：
【０８５０】
実施例３５５
６−アミノ−２−フラン−２−イル−４−（ピリジン−２−イル−メトキシ）−ニコチノニトリル
ＤＭＦ中の６−アミノ−２−フラン−２−イル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル、２−ピコリルクロリド塩酸塩及び炭酸セシウムから。ES-MS m/e (%): 293 (M+H+, 100)。
【０８５１】
実施例３５０と同様にして下記を得た：
【０８５２】
実施例３５６６−アミノ−２−フラン−２−イル−４−（２−ピリジン−２−イル−エチルスルファニル）−ニコチノニトリル
ＤＭＥ中のトリフルオロメタンスルホン酸６−アミノ−３−シアノ−２−フラン−２−イル−ピリジン−４−イルエステル、２−ピリジルエチルメルカプタン及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 323 (M+H+, 100)。
【０８５３】
実施例３５７
６−アミノ−２−フラン−２−イル−４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ニコチノニトリル
ＤＭＥ中のトリフルオロメタンスルホン酸６−アミノ−３−シアノ−２−フラン−２−イル−ピリジン−４−イルエステル及び４−トリフルオロメチルベンジルアミンから。ES-MS m/e (%): 359 (M+H+, 100)。
【０８５４】
実施例３５８
２−アミノ−４−（２−シクロヘキシルアミノエチルアミノ）−６−フラン−２−イルピリミジン−５−カルボニトリル
ジオキサン１０mlとエタノール５ml中の〔２−（２−アミノ−５−シアノ−６−フラン−２−イルピリミジン−４−イルアミノ）エチル〕カルバミン酸ベンジルエステル２００mg（０．５３mmol）及びシクロヘキサノン０．０５５ml（０．５３mmol）の溶液を、へら先の１０％パラジウム−炭素と共に水素１atm下、室温で４時間撹拌した。濾過により触媒を除去した後、反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をエーテルで混練して、２−アミノ−４−（２−シクロヘキシルアミノエチルアミノ）−６−フラン−２−イルピリミジン−５−カルボニトリル８０mg（４６％）を白色の結晶質固体として得た。ES-MS m/e (%): 327 (M+H+, 100), 228 ([M+H-C6H11NH2]+, 40)。
【０８５５】
実施例１９９と同様にして、下記を得た。
【０８５６】
実施例３５９
２−アミノ−４−（２−ブロモ−ベンジルアミノ）−６−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル及び２−ブロモベンジルアミンから。ES-MS m/e (%): 372 (M{81Br}+H+, 95), 370 (M{79Br}+H+, 100)。
【０８５７】
実施例３６０
２−アミノ−４−（２−クロロ−ベンジルアミノ）−６−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル及び２−クロロベンジルアミンから。ES-MS m/e (%): 328 (M{37Cl}+H+, 30), 326 (M{35Cl}+H+, 100)。
【０８５８】
実施例３６１
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（３−メチル−ピリジン−２−イル−メトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、（３−メチル−ピリジン−２−イル）メタノール及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 308 (M+H+, 100)。
【０８５９】
実施例３６２
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（５−メチル−ピリジン−２−イル−メトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、（５−メチル−ピリジン−２−イル）メタノール及びＤＢＵから。 EI-MS m/e (%): 307 (M+, 76), 290 (28), 278 (16), 122 (100), 106 (78), 79 (30), 77 (38)。
【０８６０】
実施例３６３
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−〔（５−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ〕−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、Ｃ−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−メチルアミン二塩酸塩及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 307 (M+H+, 100)。
【０８６１】
実施例３５０と同様にして下記を得た：
【０８６２】
実施例３６４
６−アミノ−２−フラン−２−イル−４−〔（キノリン−２−イルメチル）−アミノ〕−ニコチノニトリル
ＤＭＥ中のトリフルオロメタンスルホン酸６−アミノ−３−シアノ−２−フラン−２−イル−ピリジン−４−イルエステル及び２−（アミノメチル）キノリンから。ES-MS m/e (%): 342 (M+H+, 100)。
【０８６３】
実施例３６５
５−エチル−４−フラン−２−イル−６−（２−ピリジン−２−イルエチルスルファニル）ピリミジン−２−イルアミン
ａ）５−エチル−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニルピリミジン−２−イルアミン
ジクロロメタン１５ml中の５−エチル−４−フラン−２−イル−６−メチルスルファニルピリミジン−２−イルアミン３５０mg（１．４９mmol）の撹拌した懸濁液に、３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）オキサジリジン７８０mg（３．００mmol）を加え、撹拌を室温で１６時間続けた。次に反応混合物をジクロロメタンと水に分配し、相を分離した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（酢酸エチル、次にメタノール／酢酸エチル１／５）に付して、５−エチル−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニルピリミジン−２−イルアミン１７０mg（４６％）を黄色の結晶質固体として得た。ES-MS m/e (%): 252 (M+H+, 100)。
【０８６４】
ｂ）５−エチル−４−フラン−２−イル−６−（２−ピリジン−２−イルエチルスルファニル）ピリミジン−２−イルアミン
ＤＭＥ ５ml中の５−エチル−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニルピリミジン−２−イルアミン１００mg（０．４０mmol）の圧力管中の撹拌した懸濁液に、２−ピリジルエチルメルカプタン２３０mg（１．６５mmol）及びＤＢＵ ０．１８ml（１．１９mmol）を加え、混合物を９０℃で１６時間加熱した。次に反応混合物を真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１／１）に付し、続いてエーテルで混練して、５−エチル−４−フラン−２−イル−６−（２−ピリジン−２−イルエチルスルファニル）ピリミジン−２−イルアミン２５mg（１９％）をベージュ色の結晶質固体として得た。ES-MS m/e (%): 327 (M+H+, 100)。
【０８６５】
実施例１９９と同様にして、下記を得た。
【０８６６】
実施例３６６
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（イソキノリン−３−イル−メトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、イソキノリン−３−イル−メタノール及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 344 (M+H+, 100)。
【０８６７】
実施例３６７
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−〔（イソキノリン−３−イル−メチル）−アミノ〕−ピリミジン−５−カルボニトリル  ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、Ｃ−イソキノリン−３−イル−メチルアミン二塩酸塩及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 343 (M+H+, 100)。
【０８６８】
実施例３６８
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−〔（３−メチル−ピリジン−２−イル−メチル）−アミノ〕−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、Ｃ−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−メチルアミン二塩酸塩及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 307 (M+H+, 100)。
【０８６９】
実施例３６９
２−アミノ−４−フェニル−６−（２−ピリジン−２−イル−エチルスルファニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−メタンスルフィニル−６−フェニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、２−メルカプトエチルピリジン及びＤＢＵから。 ES-MS m/e (%): 334 (M+H+, 100)。
【０８７０】
実施例３７０
２−アミノ−４−（２−ピリジン−２−イル−エチルスルファニル）−６−チオフェン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−メタンスルフィニル−６−チオフェン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル、２−メルカプトエチルピリジン及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 340 (M+H+, 100)。
【０８７１】
実施例３５０と同様にして下記を得た：
【０８７２】
実施例３７１
６−アミノ−２−フラン−２−イル−４−〔（ピリジン−２−イル−メチル）−アミノ〕−ニコチノニトリル
ＤＭＥ中のトリフルオロメタンスルホン酸６−アミノ−３−シアノ−２−フラン−２−イル−ピリジン−４−イルエステル及び２−ピコリルアミンから。ES-MS m/e (%): 292 (M+H+, 100)。
【０８７３】
実施例３７２
２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−６−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル
ａ）２，２−ジシアノ−１−メチルスルファニルビニルシアナミドナトリウム塩  Kristinsson及びKristiansen（ヨーロッパ特許EP 244 360）の方法に従って、エタノール５００ml中のＮ−シアノイミド−Ｓ，Ｓ−ジメチルカルボナート３９．０ｇ（２６７mmol）のアルゴン下、室温で撹拌した溶液に、マロニトリル１７．６ｇ（２６７mmol）及びナトリウムエチラート溶液（エタノール中２．６７M)１００ml（２６７mmol）を加え、撹拌を室温で１４時間続けた。得られた結晶を濾過により回収して、２，２−ジシアノ−１−メチルスルファニルビニルシアナミドナトリウム塩２４．０ｇ（４８％）を白色の結晶質固体として得た。母液を濃縮し、続いてエーテルで混練して、更に２３．０ｇ（４６％）を得た。ES-MS m/e (%): 163 (M-, 100)。
【０８７４】
ｂ）２−アミノ−４−クロロ−６−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル
Kristinsson及びKristiansen（ヨーロッパ特許EP 244 360）の方法の変形に従って、２，２−ジシアノ−１−メチルスルファニルビニルシアナミドナトリウム塩１５．０ｇ（８０．６mmol）を４Mエーテル性塩化水素４００ml中に０℃で懸濁し、混合物を室温で４８時間撹拌した。次に混合物を０℃に冷却し、氷水２００mlを加えた。得られた結晶を濾過により回収し、水（約５００ml）で洗浄水に塩素イオンがなくなるまで洗浄し、最後に冷エーテル１００mlで洗浄して、１４．４ｇ（８９％）を淡黄色の結晶質固体として得た。ES-MS m/e (%): 203 (M{37Cl}+H+, 38), 201 (M{35Cl}+H+, 100)。
【０８７５】
ｃ）２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−６−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル
トルエン１０ml中の２−アミノ−４−クロロ−６−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル０．５０ｇ（２．４９mmol）のアルゴン下、室温で撹拌した懸濁液に、ｐ−フルオロベンゼンボロン酸３８４mg（２．７４mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）２８８mg（０．２５mmol）及び無水炭酸カリウム６３８mg（４．９８mmol）を加えた。反応混合物を還流下、１６時間加熱し、次に室温に冷却し、酢酸エチルと水に分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（１／１酢酸エチル／ヘキサン）に付し、続いてエーテル／ヘキサンで混練して、２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−６−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル３５０mg（５４％）を黄色の結晶質固体として得た。EI-MS m/e (%): 260 (M+, 37), 259 ([M-H]+, 100)。
【０８７６】
実施例１９９と同様にして、下記を得た。
【０８７７】
実施例３７３
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（４−メチル−ピリジン−２−イル−メトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、（４−メチル−ピリジン−２−イル）メタノール及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 308 (M+H+, 100)。
【０８７８】
実施例３７４
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（４−ビニル−ベンジルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、４−ビニルベンジルアミン塩酸塩及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 318 (M+H+, 100)。
【０８７９】
実施例３７５
２−アミノ−４−（４−エチルベンジルアミノ）−６−フラン−２−イルピリミジン−５−カルボニトリル
エタノール１０ml中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（４−ビニルベンジルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル５０mg（０．１６mmol）の溶液をへら先の１０％パラジウム−炭素と共に水素１atm下、室温で１６時間撹拌した。濾過により触媒を除去した後、反応混合物を真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（酢酸エチル）に付し、続いてエーテル／ヘキサンで混練して、２−アミノ−４−（４−エチルベンジルアミノ）−６−フラン−２−イルピリミジン−５−カルボニトリル１２mg（２４％）を白色の結晶質固体として得た。ES-MS m/e (%): 320 (M+H+, 100)。
【０８８０】
実施例３５０と同様にして、下記を得た。
【０８８１】
実施例３７６
６−アミノ−２−フラン−２−イル−４−〔（ピリジン−２−イル−メチル）−アミノ〕−ニコチノニトリル
ＤＭＥ中のトリフルオロメタンスルホン酸６−アミノ−３−シアノ−２−フラン−２−イル−ピリジン−４−イルエステル及びＣ−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−メチルアミンから。ES-MS m/e (%): 306 (M+H+, 100)。
【０８８２】
実施例３７７
６−アミノ−２−フラン−２−イル−４−〔（５−メチル−ピリジン−２−イル−メチル）−アミノ〕−ニコチノニトリル
ＤＭＥ中のトリフルオロメタンスルホン酸６−アミノ−３−シアノ−２−フラン−２−イル−ピリジン−４−イルエステル及びＣ−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−メチルアミンから。ES-MS m/e (%): 328 (M+Na+, 30), 306 (M+H+, 100)。
【０８８３】
実施例３７８
２，６−ジアミノ−４−フラン−２−イルニコチノニトリル及び６−アミノ−４−フラン−２−イル−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
Elnagdi及びErian（Arch. Pharm. 1991, 324, 853-858）の方法に従って、ジオキサン５０ml中の（Ｅ又はＺ）−３−アミノ−３−フラン−２−イルアクリロニトリル５．００ｇ（３７．３mmol）の室温で撹拌した溶液に、２−シアノチオアセトアミド７．４６ｇ（７４．５mmol）を加え、反応混合物を還流下、７２時間加熱した。次に反応混合物を真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１／１、次に酢酸エチル）に付して、６−アミノ−４−フラン−２−イル−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル１．４０ｇ（１７％）を橙色の結晶質固体として、ES-MS m/e (%): 218 (M+H+, 100)、２，６−ジアミノ−４−フラン−２−イルニコチノニトリル０．４６ｇ（６％）を橙色の結晶質固体として得た。ES-MS m/e (%): 201 (M+H+, 100)。
【０８８４】
実施例３７９
６−アミノ−４−フラン−２−イル−２−（２−ピリジン−２−イルエチルスルファニル）ニコチノニトリル
エタノール３．４ml中の６−アミノ−４−フラン−２−イル−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル１００mg（０．４６mmol）の撹拌した溶液に、ナトリウムエチラート溶液（エタノール中２．６７M）０．６０ml（１．６０mmol）及び２−（２−ブロモエチル）ピリジン臭化水素酸塩３６８mg（１．３８mmol）を加え、反応混合物を還流下、１時間加熱した。次に反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をジクロロメタンと水に分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をエーテルで混練して、６−アミノ−４−フラン−２−イル−２−（２−ピリジン−２−イルエチルスルファニル）ニコチノニトリル１１２mg（７６％）を白色の結晶質固体として得た。ES-MS m/e (%): 323 (M+H+, 100)。
【０８８５】
実施例３８０
６−アミノ−４−フラン−２−イル−２−メチルスルファニルニコチノニトリル  メタノール３ml中の６−アミノ−４−フラン−２−イル−２−チオキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル１５０mg（０．６９mmol）の撹拌した溶液に、ナトリウムメチラート溶液（エタノール中５．４M）０．１３ml（０．６９mmol）及びヨウ化メチル０．０４ml（０．６９mmol）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をジクロロメタンと水に分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をエーテルで混練して、６−アミノ−４−フラン−２−イル−２−メチルスルファニルニコチノニトリル１１３mg（７１％）を褐色の結晶質固体として得た。ES-MS m/e (%): 232 (M+H+, 100)。
【０８８６】
実施例１９９と同様にして、下記を得た。
【０８８７】
実施例３８１
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（６−メチル−ピリジン−３−イル−メトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、（６−メチル−ピリジン−３−イル）−メタノール塩酸塩及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 308 (M+H+, 100)。
【０８８８】
実施例３７２と同様にして下記を得た：
【０８８９】
実施例３８２
２−アミノ−４−（３−フルオロ−フェニル）−６−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル
トルエン中の２−アミノ−４−クロロ−６−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、ｍ−フルオロベンゼンボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）及び炭酸カリウムから。 EI-MS m/e (%): 260 (M+, 40), 259 ([M-H]+, 100)。
【０８９０】
実施例３８３
６−アミノ−２−フラン−２−イル−４−（３−メチルピリジン−２−イルメトキシ）ニコチノニトリル
ＤＭＥ ５ml中のトリフルオロメタンスルホン酸 ６−アミノ−３−シアノ−２−フラン−２−イルピリジン−４−イルエステル１．２４ｇ（３．７５mmol）の撹拌した溶液に、ナトリウム（３−メチルピリジン−２−イル）メチラート０．５５ｇ（４．５０mmol）を加え、混合物を１００℃で１時間撹拌した。次に反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンと水に分配した。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ，真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（酢酸エチル、次にメタノール／酢酸エチル１／２０）に付し、続いてエーテル／ヘキサン／酢酸エチルで混練して、６−アミノ−２−フラン−２−イル−４−（３−メチルピリジン−２−イルメトキシ）ニコチノニトリル１８mg（２％）を白色の結晶質固体として得た。ES-MS m/e (%): 329 (M+Na+, 60), 307 (M+H+, 100)。
【０８９１】
同様の方法により下記を得た。
【０８９２】
実施例３８４
６−アミノ−２−フラン−２−イル−４−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ニコチノニトリル
ＤＭＥ中のトリフルオロメタンスルホン酸６−アミノ−３−シアノ−２−フラン−２−イル−ピリジン−４−イルエステル及びナトリウム２−（ピリジン−２−イル）エチラートから。ES-MS m/e (%): 329 (M+Na+, 90), 307 (M+H+, 100)。
【０８９３】
実施例３７２と同様にして下記を得た：
【０８９４】
実施例３８５
２−アミノ−４−（２−フルオロ−フェニル）−６−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル
トルエン中の２−アミノ−４−クロロ−６−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、ｏ−フルオロベンゼンボロン酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）及び炭酸カリウムから。 ES-MS m/e (%): 261 (M+H+, 100)。
【０８９５】
実施例３８６
２−アリルスルファニル−６−アミノ−４−フラン−２−イル−ピリジン−３，５−ジカルボニトリル
この化合物は、化学文献で既に知られている。
【０８９６】
実施例３８７
６−メチル−５−ニトロ−Ｎ２，Ｎ４−ジフェニル−ピリミジン−２，４−ジアミン
この化合物は、化学文献で既に知られている。
【０８９７】
実施例３８８
（４，６−ジフェニル−ピリミジン−２−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−アミン
この化合物は、化学文献で既に知られている。
【０８９８】
実施例３８９
２−アミノ−６−ベンジルスルファニル−４−チオフェン−２−イル−ピリジン−３，５−ジカルボニトリル
この化合物は、化学文献で既に知られている。
【０８９９】
実施例３９０
２−アリルスルファニル−６−アミノ−４−チオフェン−２−イル−ピリジン−３，５−ジカルボニトリル
この化合物は、化学文献で既に知られている。
【０９００】
実施例３９１
２−アミノ−６−メチルスルファニル−４−チオフェン−２−イル−ピリジン−３，５−ジカルボニトリル
この化合物は、化学文献で既に知られている。
【０９０１】
実施例３９２
２−アミノ−５−シアノ−４−フラン−２−イル−６−メルカプト−チオニコチンアミド
この化合物は、化学文献で既に知られている。
【０９０２】
実施例３９３
２′−アミノ−６′−エトキシ−〔３，４′〕ビピリジニル−３′，５′−ジカルボニトリル
この化合物は、化学文献で既に知られている。
【０９０３】
実施例３９４
２−アミノ−６−プロポキシ−〔４，４′〕ビピリジニル−３，５−ジカルボニトリル
この化合物は、化学文献で既に知られている。
【０９０４】
実施例３９５
２−アミノ−６−フラン−２−イル−５−メチル−ピリミジン−４−オール
この化合物の調製は既に実施例３４０に記載されている。
【０９０５】
実施例３９６
４−フラン−２−イル−５−メチル−ピリミジン−２−イル−アミン
この化合物は、化学文献で既に知られている。
【０９０６】
実施例３９７
２，４−ジアミノ−６−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル
この化合物は、化学文献で既に知られている。
【０９０７】
実施例３９８
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（４−イソプロピルベンジルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
ａ）２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（４−イソプロペニルベンジルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ ３０ml中の２−アミノ−４−メタンスルフィニル−６−チオフェン−２−イルピリミジン−５−カルボニトリル１．００ｇ（４．０３mmol）の撹拌した懸濁液に、４−イソプロペニルベンジルアミン塩酸塩１．４８ｇ（８．０６mmol）及び及びＤＢＵ １．５０ml（１０．１mmol）を加え、撹拌を室温で１６時間続けた。次に水１００mlを加え、得られた結晶を濾過により回収して、２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（４−イソプロペニルベンジルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル２００mg（１５％）を白色の結晶質固体として得た。ES-MS m/e (%): 332 (M+H+, 100)。
【０９０８】
ｂ）２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（４−イソプロピルベンジルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
エタノール１５mlとジオキサン１５ml中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（４−イソプロペニルベンジルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル２００mg（０．６０mmol）の溶液を、へら先の１０％パラジウム−炭素と共に水素１atm下、室温で１６時間撹拌した。濾過により触媒を除去した後、反応混合物を真空下で濃縮した。ＨＰＬＣによって、２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（４−イソプロピルベンジルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル２mg（１％）を白色の結晶質固体として得た。ES-MS m/e (%): 334 (M+H+, 100)。
【０９０９】
実施例１９９と同様にして、下記を得た。
【０９１０】
実施例３９９
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル及び３−ピコリルアミンから。ES-MS m/e (%): 293 (M+H+, 100)。
【０９１１】
実施例４００
２−アミノ−４−〔（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル−メチル）−アミノ〕−６−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、２−アミノメチル−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩及びＤＢＵから。 ES-MS m/e (%): 397 (M{37Cl}+H+, 30), 395 (M{35Cl}+H+, 100)。
【０９１２】
実施例４０１
２−アミノ−４−（３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−６−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、（３，５−ジメチルピリジン−２−イル）メタノール及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 322 (M+H+, 100)。
【０９１３】
実施例４０２
２−アミノ−４−〔（３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ〕−６−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、Ｃ−（３，５−ジメチル−ピリジン−２−イル）−メチルアミン二塩酸塩及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 321 (M+H+, 100)。
【０９１４】
実施例４０３
２−アミノ−４−（３−フルオロ−フェニル）−６−（２−ピリジン−２−イル−エチルスルファニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−（３−フルオロ−フェニル）−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、２−メルカプトエチルピリジン及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 352 (M+H+, 100)。
【０９１５】
実施例４０４
２−アミノ−４−（４−フルオロ−フェニル）−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−（４−フルオロ−フェニル）−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、（２−ピリジル）エタノール及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 336 (M+H+, 100)。
【０９１６】
実施例４０５
２−アミノ−４−（３−フルオロ−フェニル）−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−（３−フルオロ−フェニル）−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、（２−ピリジル）エタノール及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 336 (M+H+, 100)。
【０９１７】
実施例４０６
２−アミノ−４−（４−フルオロ−フェニル）−６−（２−ピリジン−２−イル−エチルスルファニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−（４−フルオロ−フェニル）−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、２−メルカプトエチルピリジン及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 352 (M+H+, 100)。
【０９１８】
実施例４０７
２−アミノ−４−（２−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル
ジクロロメタン中の２−アミノ−４−（２−フルオロ−フェニル）−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル及び水から。 ES-MS m/e (%): 231 (M+H+, 100)。
【０９１９】
実施例４０８
２−アミノ−４−（２−フルオロ−フェニル）−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−（２−フルオロ−フェニル）−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、（２−ピリジル）エタノール及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 336 (M+H+, 100)。
【０９２０】
実施例４０９
２−アミノ−４−（２−フルオロ−フェニル）−６−（２−ピリジン−２−イル−エチルスルファニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−（２−フルオロ−フェニル）−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、２−メルカプトエチルピリジン及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 352 (M+H+, 100)。
【０９２１】
実施例４１０
２−アミノ−４−（２−フルオロ−フェニル）−６−〔（ピリジン−２−イル−メチル）−アミノ〕−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−（２−フルオロ−フェニル）−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル及び２−ピコリルアミンから。ES-MS m/e (%): 321 (M+H+, 100)。
【０９２２】
実施例４１１
６−アミノ−４−フラン−２−イル−２−〔（ピリジン−２−イルメチル）アミノ〕ニコチノニトリル
ａ）６−アミノ−４−フラン−２−イル−２−メタンスルフィニルニコチノニトリル
ジクロロメタン１０ml中の６−アミノ−４−フラン−２−イル−２−メチルスルファニルニコチノニトリル６００mg（２．５９mmol）の撹拌した懸濁液に、３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）オキサジリジン１．３６ｇ（５．１９mmol）を加え、撹拌を室温で１６時間続けた。得られた結晶を濾過により回収し、ジクロロメタンで洗浄して、６−アミノ−４−フラン−２−イル−２−メタンスルフィニルニコチノニトリル５００mg（７８％）を白色の結晶質固体として得た。EI-MS m/e (%): 247 (M+, 26), 230 (12), 201 (100), 184 (24), 172 (27), 156 (28), 129 (24), 102 (13)。
【０９２３】
ｂ）６−アミノ−４−フラン−２−イル−２−〔（ピリジン−２−イルメチル）アミノ〕ニコチノニトリル
ＤＭＥ １０ml中の６−アミノ−４−フラン−２−イル−２−メタンスルフィニルニコチノニトリル２５０mg（１．０１mmol）の撹拌した懸濁液に、２−ピコリルアミン０．４１ml（４．０４mmol）を加え、混合物を１００℃で１６時間加熱した。次に反応混合物を室温に冷却し、水とジクロロメタンに分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（酢酸エチル）に付し、続いてエーテルで混練して、６−アミノ−４−フラン−２−イル−２−〔（ピリジン−２−イルメチル）アミノ〕ニコチノニトリル１００mg（３４％）をオフホワイト色の結晶質固体として得た。ES-MS m/e (%): 292 (M+H+, 100)。
【０９２４】
実施例１９９と同様にして、下記を得た。
【０９２５】
実施例４１２
２−アミノ−４−（３−フルオロ−フェニル）−６−〔（ピリジン−２−イル−メチル）−アミノ〕−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−（３−フルオロ−フェニル）−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル及び２−ピコリルアミンから。ES-MS m/e (%): 321 (M+H+, 100)。
【０９２６】
実施例４１３
２−アミノ−４−（４−フルオロ−フェニル）−６−〔（ピリジン−２−イル−メチル）−アミノ〕−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−（４−フルオロ−フェニル）−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル及び２−ピコリルアミンから。ES-MS m/e (%): 321 (M+H+, 100)。
【０９２７】
実施例４１４
２−アミノ−４−（４−メチルフラン−２−イル）−６−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル
ベンゼン４０ml中の２−アミノ−４−クロロ−６−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル２．１９ｇ（１０．９mmol）の室温で撹拌した懸濁液に、２−（４−メチルフラン−２−イル）ベンゾ〔１，３，２〕ジオキサボロール２．４０ｇ（１２．０mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）２５２mg（０．２２mmol）及び２M炭酸ナトリウム水溶液１１ml（２２．０mmol）を加えた。反応混合物を９０℃で１６時間加熱し、次に真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（１／３酢酸エチル／ヘキサン、次に１／１酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２−アミノ−４−（４−メチルフラン−２−イル）−６−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル１．２６ｇ（４７％）を明黄色の結晶質固体として得た。EI-MS m/e (%): 246 (M+, 61), 245 ([M-H]+, 100)。
【０９２８】
実施例１９９と同様にして、下記を得た。
【０９２９】
実施例４１５
２−アミノ−４−〔（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル−メチル）−アミノ〕−６−フェニル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−メタンスルフィニル−６−フェニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、２−アミノメチル−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 407 (M{37Cl}+H+, 30), 405 (M{35Cl}+H+, 100)。
【０９３０】
実施例４１６
４−フラン−２−イル−６−（２−ピリジン−２−イルエトキシ）ピリミジン−２−イルアミン
ａ）４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニルピリミジン−２−イルアミン
ジクロロメタン１５０ml中の４−フラン−２−イル−６−メチルスルファニルピリミジン−２−イルアミン３．００ｇ（１４．５mmol）の撹拌した懸濁液に、３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）オキサジリジン７．５６ｇ（２９．０mmol）を加え、撹拌を室温で１６時間続けた。得られた結晶を濾過により回収し、ジクロロメタンで洗浄して、４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニルピリミジン−２−イルアミン２．９２ｇ（９０％）を白色の結晶質固体として得た。EI-MS m/e (%): 223 (M+, 50), 177 (32), 160 (25), 148 (23), 118 (100), 90 (23), 63 (24)。
【０９３１】
ｂ）４−フラン−２−イル−６−（２−ピリジン−２−イルエトキシ）ピリミジン−２−イルアミン
ＤＭＥ ２０ml中の４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニルピリミジン−２−イルアミン５００mg（２．２４mmol）の撹拌した懸濁液に、２−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン０．５０ml（４．４８mmol）及びＤＢＵ ０．８４ml（５．６０mmol）を加え、混合物を１００℃で７２時間加熱した。次に反応混合物を室温に冷却し、水とジクロロメタンに分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（酢酸エチル）に付し、続いてエーテルで混練して、４−フラン−２−イル−６−（２−ピリジン−２−イルエトキシ）ピリミジン−２−イルアミン２２０mg（３５％）を白色の結晶質固体として得た。ES-MS m/e (%): 283 (M+H+, 100)。
【０９３２】
同様の方法により下記を得た。
【０９３３】
実施例４１７
４−フラン−２−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エチルスルファニル）−ピリミジン−２−イル−アミン
ＤＭＥ中の４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−２−イル−アミン、２−メルカプトエチルピリジン及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 299 (M+H+, 100), 194 (98), 106 (70)。
【０９３４】
実施例１９９と同様にして下記を得た：
【０９３５】
実施例４１８
２−アミノ−４−〔（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル−メチル）−アミノ〕−６−（５−メチル−フラン−２−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−メタンスルフィニル−６−（５−メチル−フラン−２−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、２−アミノメチル−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩及びＤＢＵから。 ES-MS m/e (%): 411 (M{37Cl}+H+, 45), 409 (M{35Cl}+H+, 100)。
【０９３６】
実施例４１９
２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−〔（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル−メチル）−アミノ〕−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル及びＣ−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−メチルアミンから。ES-MS m/e (%): 361 (M+H+, 100)。
【０９３７】
実施例３５０と同様にして下記を得た：
【０９３８】
実施例４２０
６−アミノ−４−〔（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル−メチル）−アミノ〕−２−フラン−２−イル−ニコチノニトリル
ＤＭＥ中のトリフルオロメタンスルホン酸６−アミノ−３−シアノ−２−フラン−２−イル−ピリジン−４−イルエステル、２−アミノメチル−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 396 (M{37Cl}+H+, 40), 394 (M{35Cl}+H+, 100)。
【０９３９】
実施例４２１
６−アミノ−４−（４−アミノ−ベンジルアミノ）−２−フラン−２−イル−ニコチノニトリル
ＤＭＥ中のトリフルオロメタンスルホン酸６−アミノ−３−シアノ−２−フラン−２−イル−ピリジン−４−イルエステル及び４−アミノベンジルアミンから。ES-MS m/e (%): 306 (M+H+, 100)。
【０９４０】
実施例１９９と同様にして下記を得た：
【０９４１】
実施例４２２
２−アミノ−４−（４−メチル−フラン−２−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エチルスルファニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−メタンスルフィニル−６−（４−メチル−フラン−２−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、２−（２−ピリジル）エチルメルカプタン及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 338 (M+H+, 100)。
【０９４２】
実施例４２３
２−アミノ−４−（４−メチル−フラン−２−イル）−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−メタンスルフィニル−６−（４−メチル−フラン−２−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、２−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 322 (M+H+, 100)。
【０９４３】
実施例２０７と同様にして下記を得た：
【０９４４】
実施例４２４
２−アミノ−４−イソオキサゾール−５−イル−６−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＴＨＦ中、アセトニトリル及びブチルリチウムを用いてイソオキサゾール−５−カルボン酸エチルエステルから。次いでＤＭＳＯ中、水素化ナトリウム、二硫化炭素及びヨウ化メチルで処理。次いでＤＭＦ中、グアニジン硝酸塩とトリエチルアミンで処理。El-MS m/e (%): 233 (M+, 45), 206 ([M-HCN]+, 100), 151 (33)。
【０９４５】
実施例１９９と同様にして下記を得た：
【０９４６】
実施例４２５
２−アミノ−４−〔（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル−メチル）−アミノ〕−６−（４−メチル−フラン−２−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−メタンスルフィニル−６−（４−メチル−フラン−２−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル及び２−アミノメチル−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンから。ES-MS m/e (%): 411 (M{37Cl}+H+, 35), 409 (M{35Cl}+H+, 100)。
【０９４７】
実施例４２６
２−アミノ−４−（１−エトキシビニル）−６−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル
ａ）２−アミノ−４−ブロモ−６−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル
酢酸１０ml中の２，２−ジシアノ−１−メチルスルファニルビニルシアナミドナトリウム塩１．００ｇ（５．３７mmol）の５℃で撹拌した懸濁液に、臭化水素酸溶液（酢酸中３３％）１０mlを滴下し、混合物を室温で３０分間撹拌した。次に混合物を氷水１００mlに注いだ。得られた結晶を濾過により回収し、水（約５００ml）で洗浄水に臭素イオンがなくなるまで洗浄した。クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１／４）に付して、２−アミノ−４−ブロモ−６−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル１．０９ｇ（８３％）を白色の結晶質固体として得た。EI-MS m/e (%): 246 (M{81Br}+, 93), 244 (M{79Br}+, 94), 165 ([M-Br]+, 100)。
【０９４８】
ｂ）２−アミノ−４−（１−エトキシビニル）−６−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル
ジオキサン１０ml中の２−アミノ−４−ブロモ−６−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル３００mg（１．２２mmol）のアルゴン下、室温で撹拌した溶液に、（１−エトキシビニル）トリブチルスタンナン０．４１ml（１．２２mmol）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド８６mg（０．１２mmol）を加えた。反応混合物を還流下、１６時間加熱し、次に室温に冷却し、キーゼルゲル２ｇを加え、混合物を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン、次に１／１酢酸エチル／ヘキサン）に付し、続いてエーテル／ヘキサンで混練して、２−アミノ−４−（１−エトキシビニル）−６−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル１４０mg（４８％）を白色の結晶質固体として得た。EI-MS m/e (%): 236 (M+, 17), 221 ([M-CH3]+, 61), 207 ([M-C2H5]+, 32), 192 ([M-C3H8]+, 100)。
【０９４９】
実施例４２７
２−アミノ−４−メチルスルファニル−６−ピリジン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル
無水ＤＭＦ １２ml中の２−アミノ−４−ブロモ−６−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル６００mg（２．４５mmol）のアルゴン下、室温で撹拌した溶液に、２−（トリブチルスタンニル）ピリジン１．０８ｇ（２．９４mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド８６mg（０．１２mmol）及び酸化銅（II）１９５mg（２．４５mmol）を加えた。反応混合物を１００℃で１６時間加熱し、次に室温に冷却し、キーゼルゲル２ｇを加え、混合物を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン、次に１／８酢酸エチル／ヘキサン）に付し、続いてエーテル／ヘキサンで混練して、２−アミノ−４−メチルスルファニル−６−ピリジン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル１２０mg（２０％）をオフホワイト色の結晶質固体として得た。EI-MS m/e (%): 243 (M+, 95), 242 ([M-H]+, 100)。
【０９５０】
実施例４２８
２−アミノ−４−（４，５−ジヒドロフラン−２−イル）−６−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル
ａ）トリブチル（４，５−ジヒドロフラン−２−イル）スタンナン
無水ＴＨＦ １０ml中の２，３−ジヒドロフラン０．３５ml（７．１３mmol）のアルゴン下、−７８℃で撹拌した溶液に、tert−ブチルリチウム溶液（ペンタン中１．５M）４．７ml（７．２mmol）を加え、撹拌を−７８℃で５分間、０℃で１５分間続けた。次に反応混合物を−７８℃に再冷却し、塩化トリブチルスズ１．９２ml（７．１３mmol）を滴下し、撹拌を室温で１６時間続けた。反応混合物をエーテルと水に分配した。次に有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、トリブチル（４，５−ジヒドロフラン−２−イル）スタンナン２．３７ｇ（９３％）を黄色の液体として得て、それを更に精製しないで次の工程に使用した。EI-MS m/e (%):303でクラスター化([M-C4H9]+, 100)。
【０９５１】
ｂ）２−アミノ−４−（４，５−ジヒドロフラン−２−イル）−６−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル
無水ジオキサン２５ml中の２−アミノ−４−ブロモ−６−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル７００mg（２．８６mmol）のアルゴン下、室温で撹拌した溶液に、トリブチル（４，５−ジヒドロフラン−２−イル）スタンナン１．１３ｇ（３．１４mmol）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド２８１mg（０．４０mmol）を加えた。反応混合物を１００℃で１８時間加熱し、次に室温に冷却し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１／１）に付して、２−アミノ−４−（４，５−ジヒドロフラン−２−イル）−６−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル３２５mg（４９％）を黄色の結晶質固体として得た。ES-MS m/e (%): 257 (M+Na+, 47), 235 (M+H+, 100)。
【０９５２】
同様の方法により下記を得た。
【０９５３】
実施例４２９
２−アミノ−４−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−２−イル）−６−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＴＨＦ中、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、tert−ブチルリチウム及びトリブチルスズクロリドから。次いでジオキサン中、２−アミノ−４−ブロモ−６−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリルとビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリドで処理。ES-MS m/e (%): 271 (M+Na+, 39), 249 (M+H+, 100)。
【０９５４】
実施例１９９と同様にして下記を得た：
【０９５５】
実施例４３０
２−アミノ−４−ピリジン−２−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エチルスルファニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−メタンスルフィニル−６−ピリジン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル、２−メルカプトエチルピリジン及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 335 (M+H+, 100)。
【０９５６】
実施例４３１
２−アミノ−４−（２−メトキシフェニル）−６−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル
トルエン１０ml中の２−アミノ−４−ブロモ−６−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル２５０mg（１．０２mmol）の室温で撹拌した溶液に、２−メトキシベンゼンボロン酸３１０mg（２．０４mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１１８mg（０．１０mmol）及び炭酸カリウム２６２mg（２．０４mmol）を加えた。反応混合物を１００℃で１６時間加熱し、次に室温に冷却し、酢酸エチルと水に分配した。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ，真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１／４、次に酢酸エチル／ヘキサン１／２）に付し、続いてヘキサンで混練して、２−アミノ−４−（２−メトキシフェニル）−６−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル８０mg（２９％）を白色の結晶質固体として得た。EI-MS m/e (%): 272 (M+, 32), 257 ([M-CH3]+, 100), 241 (17)。
【０９５７】
実施例４３２
２−アミノ−４−メチルスルファニル−６−ピラゾール−１−イルピリミジン−５−カルボニトリル
ジグリム１５ml中のピラゾール５００mg（７．３４mmol）のアルゴン下、室温で撹拌した溶液に、水素化カリウム（油中３５％分散物）０．９０ml（７．３４mmol）を加え、反応混合物を６０℃で２時間加熱した。次に２−アミノ−４−ブロモ−６−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル１．５０ｇ（６．１２mmol）を加え、反応混合物を６０℃で１６時間加熱し、次に室温に冷却し、キーゼルゲル２ｇを加え、混合物を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１／３）に付して、２−アミノ−４−メチルスルファニル−６−ピラゾール−１−イルピリミジン−５−カルボニトリル３９０mg（２７％）を白色の結晶質固体として得た。EI-MS m/e (%): 232 (M+, 61), 231 ([M-H]+, 100)。
【０９５８】
実施例４３３
２−アミノ−４−（１−エトキシビニル）−６−（２−ピリジン−２−イルエチルスルファニル）ピリミジン−５−カルボニトリル
ジオキサン１６ml中の２−アミノ−４−（１−エトキシビニル）−６−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル２００mg（０．８５mmol）の撹拌した懸濁液に、ナトリウム ２−ピリジン−２−イルエタンチオラート５４６mg（３．３８mmol）を加え、混合物を１００℃で１時間加熱した。次に反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をエーテルで混練した。結晶を濾過により除去し、母液を真空下で濃縮した。次に残渣を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させ、結晶をＨＰＬＣで更に精製して、２−アミノ−４−（１−エトキシビニル）−６−（２−ピリジン−２−イルエチルスルファニル）ピリミジン−５−カルボニトリル４．０mg（１％）をオフホワイト色の結晶質固体として得た。ES-MS m/e (%): 328 (M+H+, 100)。
【０９５９】
実施例４３４
Ｎ−（５−シアノ−４−フラン−２−イル−６−メチルスルファニルピリミジン−２−イル）ベンズアミド
Rudorf及びAugustin（J. Prakt. Chem.  1978, 320, 576）の方法に従って、ＤＭＦ ５ml中の２−（フラン−２−カルボニル）−３，３−ビスメチルスルファニルアクリロニトリル２５０mg（１．０４mmol）、Ｎ−（アミノイミノメチル）ベンズアミド２０５mg（１．２５mmol）及びトリエチルアミン０．３６ml（２．６１mmol）の溶液を還流下、６時間加熱した。次に反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水に分配した。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ，真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（ヘキサン、次に酢酸エチル／ヘキサン１／１）に付して、Ｎ−（５−シアノ−４−フラン−２−イル−６−メチルスルファニルピリミジン−２−イル）ベンズアミド１９９mg（５７％）をオフホワイト色の無定形固体として得た。ES-MS m/e (%): 359 (M+Na+, 36), 337 (M+H+, 100)。
【０９６０】
実施例１９９と同様にして、下記を得た。
【０９６１】
実施例４３５
２−アミノ−４−（２−メトキシ−フェニル）−６−（２−ピリジン−２−イル−エチルスルファニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−メタンスルフィニル−６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、２−メルカプトエチルピリジン及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 364 (M+H+, 100)。
【０９６２】
実施例４３６
２−アミノ−４−（３，４−ジメチル−ベンジルアミノ）−６−ピリジン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−メタンスルフィニル−６−ピリジン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル及び３，４−ジメチルベンジルアミンから。ES-MS m/e (%): 331 (M+H+, 100)。
【０９６３】
実施例４３７
Ｎ−〔５−シアノ−４−フラン−２−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エチルスルファニル）−ピリミジン−２−イル〕−ベンズアミド
ＤＭＥ中のＮ−（５−シアノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−２−イル）−ベンズアミド、２−ピリジルエチルメルカプタン及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 428 (M+H+, 100)。
【０９６４】
実施例４３８
２−アミノ−４−メチルスルファニル−６−ピリジン−３−イルピリミジン−５−カルボニトリル
ジオキサン６５ml中の２−アミノ−４−ブロモ−６−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル２．４５ｇ（１０．０mmol）の室温で撹拌した懸濁液に、３−ピリジンボロン酸２．１８ｇ（２０．０mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１．１５ｇ（１．００mmol）及び２M炭酸ナトリウム水溶液２０ml（４０．０mmol）を加えた。反応混合物を還流下、４８時間加熱し、次に真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（１／４酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２−アミノ−４−メチルスルファニル−６−ピリジン−３−イルピリミジン−５−カルボニトリル４６０mg（２０％）を明黄色の結晶質固体として得た。EI-MS m/e (%): 243 (M+, 100), 242 ([M-H]+, 70)。
【０９６５】
実施例１９９と同様にして、下記を得た。
【０９６６】
実施例４３９
２−アミノ−４−ピリジン−３−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エチルスルファニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−メタンスルフィニル−６−ピリジン−３−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル、２−ピリジルエチルメルカプタン及びＤＢＵから。 EI-MS m/e (%): 334 (M+, 35), 333 ([M-H]+, 100), 138 (52), 106 (33)。
【０９６７】
実施例４４０
２−アミノ−４−ベンジルアミノ−６−ピリジン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−メタンスルフィニル−６−ピリジン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル及びベンジルアミンから。 ES-MS m/e (%): 303 (M+H+, 100)。
【０９６８】
実施例４４１
２−アミノ−４−（２−フェニルアミノ−エチルアミノ）−６−ピリジン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−メタンスルフィニル−６−ピリジン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル及びＮ−フェニルエチレンジアミンから。 ES-MS m/e (%): 332 (M+H+, 100)。
【０９６９】
実施例４４２
２−アミノ−４−ピリジン−２−イル−６−（４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−メタンスルフィニル−６−ピリジン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル及び４−トリフルオロメチルベンジルアミンから。ES-MS m/e (%): 371 (M+H+, 100)。
【０９７０】
実施例４４３
２−アミノ−４−ピラゾール−１−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エチルスルファニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−メタンスルフィニル−６−ピラゾール−１−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル、２−ピリジルエチルメルカプタン及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 324 (M+H+, 100)。
【０９７１】
実施例４４４
２−アミノ−４−（３，４−ジメチル−ベンジルアミノ）−６−ピラゾール−１−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−メタンスルフィニル−６−ピラゾール−１−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル及び３，４−ジメチルベンジルアミンから。ES-MS m/e (%): 320 (M+H+, 100)。
【０９７２】
実施例４４５
２−アミノ−４−ピリジン−２−イル−６−（ピリジン−２−イル−メトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−メタンスルフィニル−６−ピリジン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル、２−（ヒドロキシメチル）ピリジン及びＤＢＵから。El-MS m/e (%): 304 (M+, 100), 275 (33), 197 (50), 92 (30), 65 (34)。
【０９７３】
実施例４４６
２−アミノ−４−ピリジン−２−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−メタンスルフィニル−６−ピリジン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル、２−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 319 (M+H+, 100)。
【０９７４】
実施例４４７
２−アミノ−４−メチルスルファニル−６−オキサゾール−２−イルピリミジン−５−カルボニトリル
ａ）２−トリブチルスタンナニルオキサゾール
無水ＴＨＦ ２５ml中のオキサゾール１．００ｇ（１４．５mmol）のアルゴン下、−７８℃で撹拌した溶液に、ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中１．６M）９．１４ml（１４．６mmol）を加え、撹拌を−７８℃で３０分間続けた。次に塩化トリブチルスズ３．９１ml（１４．５mmol）を滴下し、撹拌を−７８℃で１５分間、室温で１時間続けた。次に反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をヘキサン５０mlに再懸濁した。不溶リチウム塩を濾過により除去し、濾液を真空下で濃縮して、２−トリブチルスタンナニルオキサゾール４．９０ｇ（９５％）を明黄色の液体として得て、それを更に精製しないで次の工程に使用した。1H NMR δ (CDCl3, 250 MHz): 7.84 (1H, s), 7.18 (1H, s), 1.67-1.53 (6H, m), 1.42-1.29 (6H, m), 1.20 (6H, t, J = 8 Hz), 0.89 (9H, t, J = 7 Hz)。
【０９７５】
ｂ）２−アミノ−４−メチルスルファニル−６−オキサゾール−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル
無水ＤＭＦ ５０ml中の２−アミノ−４−ブロモ−６−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル２．３７ｇ（９．６７mmol）のアルゴン下、室温で撹拌した溶液に、２−トリブチルスタンナニルオキサゾール４．５０ｇ（１２．６mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）８８９mg（０．９７mmol）、トリフェニルアルシン１．４８ｇ（４．８４mmol）及びヨウ化銅（I）１８５mg（０．９７mmol）を加えた。反応混合物を９５℃で４８時間加熱し、次に室温に冷却し、酢酸エチルと水に分配した。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ，真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１／１、続いて酢酸エチル）に付して、２−アミノ−４−メチルスルファニル−６−オキサゾール−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル１８２mg（７％）を黄色の結晶質固体として得た。ES-MS m/e (%): 234 (M+H+, 100)。
【０９７６】
実施例１９９と同様にして、下記を得た。
【０９７７】
実施例４４８
２−アミノ−４−〔（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル−メチル）−アミノ〕−６−ピリジン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−メタンスルフィニル−６−ピリジン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル、２−アミノメチル−３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩及びＤＢＵから。 ES-MS m/e (%): 408 (M{37Cl}+H+, 25), 406 (M{35Cl}+H+, 100)。
【０９７８】
実施例４４９
２−アミノ−４−（３，５−ジメチル−ピリジン−２−イル−メトキシ）−６−ピリジン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−メタンスルフィニル−６−ピリジン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル、３，５−ジメチル−２−ピリジンメタノール及びＤＢＵから。EI-MS m/e (%): 332 (M+, 100), 303 (34), 120 (31)。
【０９７９】
実施例４５０
２−アミノ−４−ベンジルアミノ−６−ピラゾール−１−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−メタンスルフィニル−６−ピラゾール−１−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル及びベンジルアミンから。ES-MS m/e (%): 292 (M+H+, 100)。
【０９８０】
実施例４５１
２−アミノ−４−（２−フェニルアミノ−エチルアミノ）−６−ピラゾール−１−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−メタンスルフィニル−６−ピラゾール−１−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル及びＮ−フェニルエチレンジアミンから。ES-MS m/e (%): 321 (M+H+, 100)。
【０９８１】
実施例４５２
２−アミノ−４−〔（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル−メチル）−アミノ〕−６−ピラゾール−１−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−メタンスルフィニル−６−ピラゾール−１−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル、２−アミノメチル−３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 397 (M{37Cl}+H+, 25), 395 (M{35Cl}+H+, 100)。
【０９８２】
実施例４５３
２−アミノ−４−（３−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−６−ピリジン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−メタンスルフィニル−６−ピリジン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル、３−メチル−２−ピリジンメタノール及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 319 (M+H+, 100)。
【０９８３】
実施例４５４
２−アミノ−４−（５−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−６−ピリジン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−メタンスルフィニル−６−ピリジン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル、５−メチル−２−ピリジンメタノール及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 319 (M+H+, 100)。
【０９８４】
実施例４５５
２−アミノ−４−（４，５−ジヒドロフラン−２−イル）−６−（２−ピリジン−２−イルエチルスルファニル）ピリミジン−５−カルボニトリル
ａ）２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−カルバルデヒド
Bellら（J. Heterocyclic Chem. 1983, 20, 41）の方法に従って、５℃に冷却した二つ首フラスコ中でオキシ塩化リン９７．０ml（１．０６ml）に、ＤＭＦ ３２．５ml（０．４２mol）を撹拌しながら滴下した。混合物を室温に温め、次に２−アミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジン２５．０ｇ（０．２０mol）を３０分間かけて少量ずつ加えた。次に反応混合物を１００℃で４．５時間加熱し、その後、１０℃に冷却した水に注意深く注ぎ、室温で一晩放置した。得られた結晶を濾過により回収し、高温酢酸エチル４×４５０mlで抽出した。合わせた有機抽出物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル５０mlで混練して、２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−カルバルデヒド２２．５ｇ（６０％）を橙色の結晶質固体として得た。EI-MS m/e (%): 195 (M{37Cl, 37Cl}+, 5), 194 ([M{37Cl, 37Cl}-H]+, 12), 193 (M{37Cl, 35Cl}+, 29), 192 ([M{37Cl, 35Cl}-H]+, 70), 191 (M{35Cl, 35Cl}+, 40), 190 ([M{35Cl, 35Cl}-H]+, 100)。
【０９８５】
ｂ）２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−カルバルデヒドオキシム
Bellら（J. Heterocyclic Chem. 1983, 20, 41）の方法に従って、室温で二つ首フラスコ中、酢酸３リットル中の２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−カルバルデヒド２９．６ｇ（１５４mmol）の溶液に、エタノール２．３リットル中のヒドロキシルアミン塩酸塩１１．８ｇ（１７０mmol）の溶液を撹拌しながら滴下した。撹拌を室温で３時間続け、その間に結晶化が起きた。結晶を濾過により回収して、２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−カルバルデヒドオキシム２６．８ｇ（８４％）を明黄色の結晶質固体として得た。ES-MS m/e (%): 209 ([M{37Cl, 37Cl}-H]-, 20), 207 ([M{37Cl, 35Cl}-H]-, 55), 205 ([M{35Cl, 35Cl}-H]-, 100)。
【０９８６】
ｃ）２−アミノ−４−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
Bellら（J. Heterocyclic Chem. 1983, 20, 41）の方法に従って、塩化水素ガスを、酢酸８００ml中の２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−カルバルデヒドオキシム６．００ｇ（２９．０mmol）の溶液を通して１１５℃で２分間泡立てた。次に混合物を１１５℃で１６時間撹拌し、その後、室温に冷却した。得られた結晶を濾過により除去し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をエーテル１００mlで混練して、２−アミノ−４−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル４．６０ｇ（９３％）を明黄色の結晶質固体として得た。EI-MS m/e (%): 172 (M{37Cl}+, 23), 170 (M{35Cl}+, 71), 129 (53), 43 (100)。
【０９８７】
ｄ）２−アミノ−６−オキソ−４−（２−ピリジン−２−イルエチルスルファニル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ １０ml中の２−アミノ−４−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル５００mg（２．９３mmol）の撹拌した懸濁液に、２−メルカプトエチルピリジン０．６１ｇ（４．４０mmol）及びＤＢＵ １．１０ml（７．３３mmol）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。次に反応混合物を水と酢酸エチルに分配し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（ジクロロメタン、次にメタノール／ジクロロメタン５／９５）に付し、続いてエーテル／メタノールで混練して、２−アミノ−６−オキソ−４−（２−ピリジン−２−イルエチルスルファニル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル３１０mg（３９％）を白色の結晶質固体として得た。ES-MS m/e (%): 274 (M+H+, 100)。
【０９８８】
ｅ）トリフルオロメタンスルホン酸 ２−アミノ−５−シアノ−６−（２−ピリジン−２−イルエチルスルファニル）ピリミジン−４−イルエステル
ジクロロメタン１０ml中の２−アミノ−６−オキソ−４−（２−ピリジン−２−イルエチルスルファニル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル３００mg（１．１０mmol）の撹拌した懸濁液に、２，６−ジ−tert−ブチルピリジン０．４９ml（２．２０mmol）を加え、混合物を３０分間超音波処理した。次にトリフルオロメタンスルホン酸無水物０．１８ml（１．１０mmol）を０℃で滴下し、撹拌を室温で１６時間続けた。次に反応混合物をメタノール５mlで希釈し、キーゼルゲル２ｇを加え、混合物を真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（酢酸エチル）に付し、トリフルオロメタンスルホン酸 ２−アミノ−５−シアノ−６−（２−ピリジン−２−イルエチルスルファニル）ピリミジン−４−イルエステル２９０mg（６５％）を明黄色の結晶質固体として得た。ES-MS m/e (%): 406 (M+H+, 100)。
【０９８９】
ｆ）２−アミノ−４−（４，５−ジヒドロフラン−２−イル）−６−（２−ピリジン−２−イルエチルスルファニル）ピリミジン−５−カルボニトリル
ジオキサン１０mlとＤＭＦ ２ml中のトリフルオロメタンスルホン酸 ２−アミノ−５−シアノ−６−（２−ピリジン−２−イルエチルスルファニル）ピリミジン−４−イルエステル２９０mg（０．７２mmol）のアルゴン下、室温で撹拌した溶液に、トリブチル（４，５−ジヒドロフラン−２−イル）スタンナン２８３mg（０．７９mmol）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド５０mg（０．０７mmol）を加えた。反応混合物を１００℃で１時間加熱し、次に室温に冷却し、水と酢酸エチルに分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル、次に５／９５メタノール／酢酸エチル）に付し、続いてエーテルで混練して、２−アミノ−４−（４，５−ジヒドロフラン−２−イル）−６−（２−ピリジン−２−イルエチルスルファニル）ピリミジン−５−カルボニトリル２０mg（９％）を明褐色の結晶質固体として得た。ES-MS m/e (%): 348 (M+Na+, 30), 326 (M+H+, 100)。
【０９９０】
実施例１９９と同様にして、下記を得た。
【０９９１】
実施例４５６
２−アミノ−４−ピラゾール−１−イル−６−（ピリジン−２−イル−メトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−メタンスルフィニル−６−ピラゾール−１−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル、２−（ヒドロキシメチル）ピリジン及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 294 (M+H+, 100)。
【０９９２】
実施例４５７
２−アミノ−４−（３，４−ジメチル−ベンジルアミノ）−６−ピリジン−３−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−メタンスルフィニル−６−ピリジン−３−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル及び３，４−ジメチルベンジルアミンから。ES-MS m/e (%): 331 (M+H+, 100)。
【０９９３】
実施例４５８
２−アミノ−４−ピラゾール−１−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−メタンスルフィニル−６−ピラゾール−１−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル、２−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 308 (M+H+, 100)。
【０９９４】
実施例４５９
２−アミノ−４−ピラゾール−１−イル−６−（４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−メタンスルフィニル−６−ピラゾール−１−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル及び４−トリフルオロメチルベンジルアミンから。ES-MS m/e (%): 360 (M+H+, 100)。
【０９９５】
実施例４６０
２−アミノ−４−ベンジルアミノ−６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−メタンスルフィニル−６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル及びベンジルアミンから。ES-MS m/e (%): 332 (M+H+, 100)。
【０９９６】
実施例４６１
２−アミノ−４−（４，５−ジヒドロフラン−２−イル）−６−（３，４−ジメチルベンジルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
ａ）２−アミノ−４−（４，５−ジヒドロフラン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
ジオキサン１０ml中の２−アミノ−４−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル２００mg（１．１７mmol）のアルゴン下、室温で撹拌した溶液に、トリブチル（４，５−ジヒドロフラン−２−イル）スタンナン４６３mg（１．２９mmol）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド８２mg（０．１２mmol）を加えた。反応混合物を１００℃で１６時間加熱し、次に室温に冷却し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１／１、次に酢酸エチル、次に５／９５メタノール／酢酸エチル）に付して、２−アミノ−４−（４，５−ジヒドロフラン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル６５mg（２７％）を明黄色の結晶質固体として得た。ES-MS m/e (%): 205 (M+H+, 100)。
【０９９７】
ｂ）トリフルオロメタンスルホン酸 ２−アミノ−５−シアノ−６−（４，５−ジヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−４−イルエステル
ジクロロメタン１０ml中の２−アミノ−４−（４，５−ジヒドロフラン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル３００mg（１．４７mmol）の撹拌した懸濁液に、２，６−ジ−tert−ブチルピリジン１．３２ml（５．８８mmol）を加え、混合物を１０分間超音波処理した。次にトリフルオロメタンスルホン酸無水物０．２４ml（１．４７mmol）を０℃で滴下し、撹拌を０℃で１．５時間続けた。次にキーゼルゲル３ｇを加え、混合物を真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（酢酸エチル）に付し、トリフルオロメタンスルホン酸 ２−アミノ−５−シアノ−６−（４，５−ジヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−４−イルエステル４０mg（８％）をオフホワイト色の結晶質固体として得た。ES-MS m/e (%): 337 (M+H+, 100)。
【０９９８】
ｃ）２−アミノ−４−（４，５−ジヒドロフラン−２−イル）−６−（３，４−ジメチルベンジルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ １０ml中のトリフルオロメタンスルホン酸 ２−アミノ−５−シアノ−６−（４，５−ジヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−４−イルエステル２５０mg（０．７４mmol）の撹拌した懸濁液に、３，４−ジメチルベンジルアミン０．２０ｇ（１．４９mmol）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。次に反応混合物を水と酢酸エチルに分配し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（酢酸エチル）に付し、続いてエーテル／ヘキサンで混練して、２−アミノ−４−（４，５−ジヒドロフラン−２−イル）−６−（３，４−ジメチルベンジルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル３５mg（１５％）を白色の結晶質固体として得た。ES-MS m/e (%): 322 (M+H+, 100)。
【０９９９】
同様の方法により下記を得た。
【１０００】
実施例４６２
２−アミノ−４−（４，５−ジヒドロ−フラン−２−イル）−６−（４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中のトリフルオロメタンスルホン酸２−アミノ−５−シアノ−６−（４，５−ジヒドロ−フラン−２−イル）−ピリミジン−４−イルエステル及び４−トリフルオロメチルベンジルアミンから。ES-MS m/e (%): 362 (M+H+, 100)。
【１００１】
実施例４６３
２−アミノ−４−（４，５−ジヒドロ−フラン−２−イル）−６−（２−フェニルアミノ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中のトリフルオロメタンスルホン酸２−アミノ−５−シアノ−６−（４，５−ジヒドロ−フラン−２−イル）−ピリミジン−４−イルエステル及びＮ−フェニルエチレンジアミンから。ES-MS m/e (%): 323 (M+H+, 100)。
【１００２】
実施例４６４
２−アミノ−４−（４，５−ジヒドロ−フラン−２−イル）−６−〔（４−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ〕−ピリミジン−５−カルボニトリル  ＤＭＥ中のトリフルオロメタンスルホン酸２−アミノ−５−シアノ−６−（４，５−ジヒドロ−フラン−２−イル）−ピリミジン−４−イルエステル、Ｃ−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−メチルアミン二塩酸塩及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 309 (M+H+, 100)。
【１００３】
実施例１９９と同様にして下記を得た：
【１００４】
実施例４６５
２−アミノ−４−（５−メチル−フラン−２−イル）−６−（３−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−メタンスルフィニル−６−（５−メチル−フラン−２−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、３−メチル−２−ピリジンメタノール及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 322 (M+H+, 100)。
【１００５】
実施例４６６
２−アミノ−４−（３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−６−（５−メチル−フラン−２−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−メタンスルフィニル−６−（５−メチル−フラン−２−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、３，５−ジメチル−２−ピリジンメタノール及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 336 (M+H+, 100)。
【１００６】
実施例４６７
２−アミノ−４−メチルスルファニル−６−（５−メチルスルファニルフラン−２−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル
ａ）３−（５−ブロモフラン−２−イル）−３−オキソプロピオニトリル
還流冷却器を備えた二つ首フラスコ中の水素化ナトリウム１．９５ｇ（４８．８mmol、鉱油中６０％分散物）にＴＨＦ ３０mlを滴下し、次に混合物を還流するまで加熱した。無水ＴＨＦ ２０ml中のアセトニトリル６．４ml（１２２mmol）及び５−ブロモフラン−２−カルボン酸メチルエステル５．００ｇ（２４．４mmol）の溶液を滴下し、反応混合物を還流下、５時間加熱した。次に反応混合物を１M塩酸の急速に撹拌した溶液に０℃でカニューレにより加えた。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン２／３）に付して、３−（５−ブロモフラン−２−イル）−３−オキソプロピオニトリル３．９０ｇ（７５％）を黄色の結晶質固体として得た。EI-MS m/e (%): 215 (M{81Br}+, 27), 213 (M{79Br}+, 28), 175 ([M{81Br}-CH2CN]+, 100), 173 ([M{79Br}-CH2CN]+, 100), 38 (59)。
【１００７】
ｂ）２−（５−ブロモフラン−２−カルボニル）−３，３−ビスメチルスルファニルアクリロニトリル
Rudorf及びAugustin（Phosphorus and Sulfur 1981, 9, 329）の方法に従って、無水ＤＭＳＯ ２５ml中の３−（５−ブロモフラン−２−イル）−３−オキソプロピオニトリル３．０２ｇ（１４．１mmol）の溶液を、ＤＭＳＯ ２５ml中の水素化ナトリウム１．１３ｇ（２８．３mmol、鉱油中６０％分散物）の撹拌した懸濁液にアルゴン下、室温で滴下した。次に二硫化炭素０．８５ml（１４．１mmol）を外側水浴で冷却しながら滴下し、撹拌を２間続け、その後、ヨウ化メチル１．８ml（２８．３mmol）を外側水浴で冷却しながら滴下し、撹拌を更に１６時間続けた。次に反応混合物を氷冷水１リットルに注ぎ、沈殿物を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させて、２−（５−ブロモフラン−２−カルボニル）−３，３−ビスメチルスルファニルアクリロニトリル２．９１ｇ（６５％）を黄色の結晶質固体として得た。El-MS m/e (%): 319 (M{81Br}+, 10), 317 (M{79Br}+, 10), 304 ([M{81Br}-CH3]+, 30), 302 ([M{79Br}-CH3]+, 45), 238 ([M-Br]+, 100), 223 (26), 210 (38), 195 (29), 175 (76), 173 (79), 95 (39), 38 (36)。
【１００８】
ｃ）２−アミノ−４−メチルスルファニル−６−（５−メチルスルファニルフラン−２−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル
グアニジン炭酸塩１．９７ｇ（１０．９mmol）をＤＭＦ ２０ml中の水素化ナトリウム０．３６ｇ（９．１１mmol、鉱油中６０％分散物）の撹拌した懸濁液にアルゴン下、室温で少量ずつ加え、撹拌を４０℃で３０分間続けた。次にＤＭＦ １０ml中の２−（５−ブロモフラン−２−カルボニル）−３，３−ビスメチルスルファニルアクリロニトリル２．９０ｇ（９．１１mmol）の溶液を滴下し、反応混合物を１００℃で３０分間加熱した。次に反応混合物を氷水７００mlに注ぎ、沈殿物を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させた。クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１／１）に付し、続いてエーテルで混練して、２−アミノ−４−メチルスルファニル−６−（５−メチルスルファニルフラン−２−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル１．０１ｇ（４０％）を明黄色の結晶質固体として得た。ES-MS m/e (%): 279 (M+H+, 100)。
【１００９】
実施例１９９と同様にして、下記を得た。
【１０１０】
実施例４６８
２−アミノ−４−（２−メトキシ−フェニル）−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−メタンスルフィニル−６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、２−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 348 (M+H+, 100)。
【１０１１】
実施例４６９
２−アミノ−４−（２−メトキシ−フェニル）−６−（ピリジン−２−イル−メトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−メタンスルフィニル−６−（２−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、２−（ヒドロキシメチル）ピリジン及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 334 (M+H+, 100)。
【１０１２】
実施例４７０
２−アミノ−４−ベンゾフラン−２−イル−６−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル
トルエン３５ml中の２−アミノ−４−ブロモ−６−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル１．２１ｇ（４．９４mmol）の室温で撹拌した懸濁液に、ベンゾ〔ｂ〕フラン−２−ボロン酸１．６０ｇ（９．８８mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０．５７ｇ（０．４９mmol）及び炭酸カリウム１．２７ｇ（９．８８mmol）を加えた。反応混合物を１００℃で１６時間加熱し、次に真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（２／３酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２−アミノ−４−ベンゾフラン−２−イル−６−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル１７８mg（１３％）を黄色の結晶質固体として得た。ES-MS m/e (%): 283 (M+H+, 100)。
【１０１３】
実施例４７１
２−アミノ−４−（５−ブロモフラン−２−イル）−６−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＦ ８ml中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル１．９６ｇ（８．４６mmol）の撹拌した溶液に、ＤＭＦ ７ml中のＮ−ブロモスクシンイミド１．５８ｇ（８．８８mmol）の溶液を滴下し、撹拌を室温で１時間続けた。次に反応混合物を氷水５００mlに注ぎ、得られた結晶を濾過により回収し、水、次にエーテルで洗浄して、２−アミノ−４−（５−ブロモフラン−２−イル）−６−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル２．５０ｇ（９５％）を明褐色の結晶質固体として得た。ES-MS m/e (%): 311 ([M{81Br}-H]-, 100), 309 ([M{79Br}-H]-, 95)。
【１０１４】
実施例４７２
２−アミノ−４−（５−メトキシフラン−２−イル）−６−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ １０ml中の２−アミノ−４−（５−ブロモフラン−２−イル）−６−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル４９３mg（１．５８mmol）の撹拌した溶液に、ナトリウムメチラート溶液（メタノール中５．４M）２．１ml（１１．３mmol）を加え、混合物を５０℃で１時間加熱した。次に反応混合物を氷水１００mlに注ぎ、得られた沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄した。クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１／１）に付して、２−アミノ−４−（５−メトキシフラン−２−イル）−６−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル３６３mg（８７％）を明黄色の結晶質固体として得た。EI-MS m/e (%): 262 (M+, 100)。
【１０１５】
実施例１９９と同様にして、下記を得た。
【１０１６】
実施例４７３
２−アミノ−４−ベンゾフラン−２−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エチルスルファニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−ベンゾフラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、２−メルカプトエチルピリジン及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 374 (M+H+, 100)。
【１０１７】
実施例４７４
２−アミノ−４−（３−メチルピリジン−２−イルメトキシ）−６−ピラゾール−１−イルピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−メタンスルフィニル−６−ピラゾール−１−イルピリミジン−５−カルボニトリル、３−メチル−２−ピリジンメタノール及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 308 (M+H+, 100)。
【１０１８】
実施例４７５
５−（２−アミノ−５−シアノ−６−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）フラン−２−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ １５ml中の２−アミノ−４−（５−ブロモフラン−２−イル）−６−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル１．１７ｇ（３．７４mmol）の室温で撹拌した溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）３４３mg（０．３７mmol）及びトリフェニルアルシン２８７mg（０．９４mmol）を加えた。一酸化炭素を、反応混合物を通して１０分間泡立て、次にトリエチルアミン２．６１ml（１８．７mmol）及びエタノール１０．９ml（１８７mmol）を加えた。次に反応混合物を一酸化炭素雰囲気下（バルーン）、９０℃で１６時間加熱した。次に反応混合物を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１／１酢酸エチル／ヘキサン、次に酢酸エチル）に付して、５−（２−アミノ−５−シアノ−６−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）フラン−２−カルボン酸エチルエステル７０mg（６％）を黄色の結晶質固体として得た。EI-MS m/e (%): 304 (M+, 95), 303 ([M-H]+, 100), 275 (32), 259 (93), 231 (72), 202 (32)。
【１０１９】
実施例４７６
２−アミノ−４−（５−クロロフラン−２−イル）−６−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＦ １２ml中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル２．０３ｇ（８．７３mmol）の撹拌した溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド１．２２ｇ（９．１６mmol）を加え、撹拌を５０℃で２時間続けた。次に反応混合物を氷水５００mlに注ぎ、得られた結晶を濾過により回収し、水、次にエーテルで洗浄して、２−アミノ−４−（５−クロロフラン−２−イル）−６−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル２．１９ｇ（９４％）を明褐色の結晶質固体として得た。EI-MS m/e (%): 268 (M{37Cl}+, 22), 267 ([M{37Cl}-H]+, 42), 266 (M{35Cl}+, 64), 265 ([M{35Cl}-H]+, 100), 231 ([M-Cl]+, 37)。
【１０２０】
実施例３２６と同様にして、下記を得た。
【１０２１】
実施例４７７
２−アミノ−４−（４，５−ジヒドロ−フラン−２−イル）−６−（ピリジン−２−イル−メトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＦ中の２−アミノ−４−（４，５−ジヒドロ−フラン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−カルボニトリル、２−ピコリルクロリド塩酸塩及び炭酸セシウムから。ES-MS m/e (%): 296 (M+H+, 100)。
【１０２２】
実施例４７６と同様にして下記を得た：
【１０２３】
実施例４７８
２−アミノ−４−（５−クロロ−フラン−２−イル）−６−（２−ピリジン−２−イル−エチルスルファニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＦ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エチルスルファニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル及びＮ−クロロスクシンイミドから。ES-MS m/e (%): 360 (M{37Cl}+H+, 45), 358 (M{35Cl}+H+, 100)。
【１０２４】
実施例４７９
２−アミノ−４−クロロ−６−（３−メチルピリジン−２−イルメトキシ）ピリミジン−５−カルボニトリル
ａ）２−アミノ−４−クロロ−６−メタンスルフィニルピリミジン−５−カルボニトリル
ジクロロメタン６mlとＤＭＦ ２０ml中の２−アミノ−４−クロロ−６−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル２．００ｇ（９．９７mmol）の撹拌した懸濁液に、３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）オキサジリジン５．２１ｇ（１９．９mmol）を加え、撹拌を室温で１６時間続けた。次に反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をエーテル／ジクロロメタンから再結晶させて、２−アミノ−４−クロロ−６−メタンスルフィニルピリミジン−５−カルボニトリル１．５０ｇ（６９％）を白色の結晶質固体として得た。ES-MS m/e (%): 239 (M+Na+, 45), 234 (M+NH4+, 55), 217 (M+H+, 100)。
【１０２５】
ｂ）２−アミノ−４−クロロ−６−（３−メチルピリジン−２−イルメトキシ）ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ １ml中の２−アミノ−４−クロロ−６−メタンスルフィニルピリミジン−５−カルボニトリル５０mg（０．２３mmol）の撹拌した懸濁液に、３−メチル−２−ピリジンメタノール２８mg（０．２３mmol）及びＤＢＵ ５２μl（０．３５mmol）を加え、撹拌を室温で３０分間続けた。次に水５mlを加え、得られた結晶を濾過により回収し、エーテルで洗浄して、２−アミノ−４−クロロ−６−（３−メチルピリジン−２−イルメトキシ）ピリミジン−５−カルボニトリル２２mg（３５％）を白色の結晶質固体として得た。ES-MS m/e (%): 278 (M{37Cl}+H+, 35), 276 (M{35Cl}+H+, 100)。
【１０２６】
実施例１９９と同様にして、下記を得た。
【１０２７】
実施例４８０
２−アミノ−４−（５−メチル−ピリジン−２−イル−メトキシ）−６−ピラゾール−１−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−メタンスルフィニル−６−ピラゾール−１−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル、５−メチル−２−ピリジンメタノール及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 308 (M+H+, 100)。
【１０２８】
実施例４８１
２−アミノ−４−（３，５−ジメチル−ピリジン−２−イル−メトキシ）−６−ピラゾール−１−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−メタンスルフィニル−６−ピラゾール−１−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル、３，５−ジメチル−２−ピリジンメタノール及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 322 (M+H+, 100)。
【１０２９】
実施例４８２
２−アミノ−４，６−ビス（２−ピリジン−２−イルエチルスルファニル）ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ １０ml中の２−アミノ−４−クロロ−６−メタンスルフィニルピリミジン−５−カルボニトリル５００mg（２．３１mmol）の撹拌した懸濁液に、２−メルカプトエチルピリジン４８２mg（３．４６mmol）及びＤＢＵ ０．８８ml（５．７７mmol）を加え、撹拌を室温で１時間続けた。次に水５０ｍｌを加え、得られた結晶を濾過により回収し、酢酸エチルで洗浄して、２−アミノ−４，６−ビス（２−ピリジン−２−イル−エチルスルファニル）ピリミジン−５−カルボニトリル３００mg（３３％）を白色の結晶質固体として得た。ES-MS m/e (%): 395 (M+H+, 100)。
【１０３０】
実施例４７１と同様にして、下記を得た。
【１０３１】
実施例４８３
２−アミノ−４−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−６−（２−ピリジン−２−イル−エチルスルファニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＦ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（３−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル及びＮ−クロロスクシンイミドから。ES-MS m/e (%): 404 (M{81Br}+H+, 98), 402 (M{79Br}+H+, 100)。
【１０３２】
実施例４８４
２−アミノ−４−クロロ−６−（２−ピリジン−２−イルエチルスルファニル）ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ １０ml中の２−アミノ−４−クロロ−６−メタンスルフィニルピリミジン−５−カルボニトリル１．００ｇ（４．６２mmol）の撹拌した懸濁液に、２−メルカプトエチルピリジン６４２mg（４．６２mmol）及びＤＢＵ １．０５ml（６．９２mmol）を加え、撹拌を室温で１時間続けた。次に水５０mlを加え、得られた結晶を濾過により回収し、エーテルで洗浄した。クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１／１、次に酢酸エチル）に付し、続いてエーテルで混練して、２−アミノ−４−クロロ−６−（２−ピリジン−２−イルエチルスルファニル）ピリミジン−５−カルボニトリル３００mg（２２％）を白色の結晶質固体として得た。ES-MS m/e (%): 294 (M{37Cl}+H+, 30), 292 (M{35Cl}+H+, 100)。
【１０３３】
実施例４８５
２−アミノ−４−〔５−（１−エトキシビニル）フラン−２−イル〕−６−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル
ジオキサン１５ml中の２−アミノ−４−（５−ブロモフラン−２−イル）−６−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル４９２mg（１．５８mmol）のアルゴン下、室温で撹拌した溶液に、（１−エトキシビニル）トリブチルスタンナン０．５９ml（１．７４mmol）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド１１１mg（０．１６mmol）を加えた。反応混合物を１００℃で１８時間加熱し、次に室温に冷却し、キーゼルゲル２ｇを加え、混合物を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１／２酢酸エチル／ヘキサン、次に１／１酢酸エチル／ヘキサン、次に酢酸エチル）に付し、続いてエーテルで混練して、２−アミノ−４−〔５−（１−エトキシビニル）フラン−２−イル〕−６−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル３０４mg（６４％）をオフホワイト色の結晶質固体として得た。EI-MS m/e (%): 302 (M+, 88), 273 ([M-C2H5]+, 100), 243 (43), 231 (52)。
【１０３４】
実施例４８６
２−アミノ−４−メチルスルファニル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ １０ml中の２−アミノ−４−ブロモ−６−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル１．００ｇ（４．０８mmol）の撹拌した懸濁液に、２−（ヒドロキシメチル）ピリジン０．３３ml（４．０８mmol）及びＤＢＵ ０．６２ml（４．０８mmol）を加え、撹拌を室温で１６時間続けた。次に水５０mlを加え、得られた結晶を濾過により回収した。クロマトグラフィー（酢酸エチル）に付し、続いてエーテルで混練して、２−アミノ−４−メチルスルファニル−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリミジン−５−カルボニトリル１８０mg（１６％）を明黄色の結晶質固体として得た。EI-MS m/e (%): 273 (M+, 100), 258 (89), 108 (63), 92 (95), 65 (70), 39 (36)。
【１０３５】
同様の方法により下記を得た。
【１０３６】
実施例４８７
２−アミノ−４−ベンジルオキシ−６−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−ブロモ−６−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、ベンジルアルコール及びＤＢＵから。 ES-MS m/e (%): 273 (M+H+, 100)。
【１０３７】
実施例４８４と同様にして下記を得た：
【１０３８】
実施例４８８
２−アミノ−４−ベンジルオキシ−６−クロロ−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−クロロ−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、ベンジルアルコール及びＤＢＵから。 EI-MS m/e (%): 262 (M{37Cl}+, 22), 260 (M{35Cl}+, 60), 91 (100)。
【１０３９】
実施例４８９
２−アミノ−４−クロロ−６−（ピリジン−２−イル−メトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−クロロ−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、２−（ヒドロキシメチル）ピリジン及びＤＢＵから。EI-MS m/e (%): 261 (M+, 75), 184 (46), 108 (95), 92 (100), 65 (70), 39 (45)。
【１０４０】
実施例４９０
２−アミノ−４−フェノキシ−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリミジン−５−カルボニトリル
ａ）２−アミノ−４−メチルスルファニル−６−フェノキシピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ ５ml中の２−アミノ−４−ブロモ−６−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル５００mg（２．０４mmol）の撹拌した懸濁液に、フェノール１９２mg（２．０４mmol）及びＤＢＵ ０．３１ml（２．０４mmol）を加え、撹拌を室温で１６時間続けた。次に水１５ｍｌを加え、得られた結晶を濾過により回収し、ヘキサンで混練して、２−アミノ−４−メチルスルファニル−６−フェノキシピリミジン−５−カルボニトリル４００mg（７６％）を明黄色の結晶質固体として得た。EI-MS m/e (%): 258 (M+, 100)。
【１０４１】
ｂ）２−アミノ−４−メタンスルフィニル−６−フェノキシピリミジン−５−カルボニトリル
ジクロロメタン２０ml中の２−アミノ−４−メチルスルファニル−６−フェノキシピリミジン−５−カルボニトリル９５０mg（３．６８mmol）の撹拌した懸濁液に、３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）オキサジリジン３．８４ｇ（１４．７mmol）を加え、撹拌を室温で２４時間続けた。次に反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をエーテル／ヘキサンに再懸濁し、濾過して、２−アミノ−４−メタンスルフィニル−６−フェノキシピリミジン−５−カルボニトリル２７０mg（２７％）を明黄色の結晶質固体として得た。ES-MS m/e (%): 275 (M+H+, 100)。
【１０４２】
ｃ）２−アミノ−４−フェノキシ−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ １０ml中の２−アミノ−４−メタンスルフィニル−６−フェノキシピリミジン−５−カルボニトリル２７０mg（０．９８mmol）の撹拌した懸濁液に、２−（ヒドロキシメチル）ピリジン０．３３ml（３．４５mmol）及びＤＢＵ ０．２２ml（１．４８mmol）を加え、撹拌を室温で１時間続けた。次に水５０mlを加え、得られた結晶を濾過により回収し、エーテルで洗浄して、２−アミノ−４−フェノキシ−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリミジン−５−カルボニトリル４０mg（１３％）を白色の結晶質固体として得た。ES-MS m/e (%): 320 (M+H+, 100)。
【１０４３】
実施例４９１
２−アミノ−４，６−ビス（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ １０ml中の２−アミノ−４−クロロ−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリミジン−５−カルボニトリル１３０mg（０．５０mmol）の撹拌した懸濁液に、２−（ヒドロキシメチル）ピリジン０．１７ml（１．７４mmol）及びＤＢＵ ０．１１ml（０．７５mmol）を加え、撹拌を室温で１時間続けた。次に水５０mlを加え、得られた結晶を濾過により回収し、エーテルで洗浄して、２−アミノ−４，６−ビス（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリミジン−５−カルボニトリル８０mg（４８％）を白色の結晶質固体として得た。ES-MS m/e (%): 357 (M+Na+, 40), 335 (M+H+, 100)。
【１０４４】
実施例１９９と同様にして、下記を得た。
【１０４５】
実施例４９２
２−アミノ−４−〔（イソキノリン−３−イル−メチル）−アミノ〕−６−ピラゾール−１−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−メタンスルフィニル−６−ピラゾール−１−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル、Ｃ−イソキノリン−３−イル−メチルアミン二塩酸塩及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 343 (M+H+, 100)。
【１０４６】
実施例４９３２−アミノ−４−〔（４−メチル−ピリジン−２−イル−メチル）−アミノ〕−６−ピラゾール−１−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−メタンスルフィニル−６−ピラゾール−１−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル、Ｃ−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−メチルアミン二塩酸塩及びＤＢＵから。 ES-MS m/e (%): 307 (M+H+, 100)。
【１０４７】
実施例４９４
２−アミノ−４−〔（３，５−ジメチル−ピリジン−２−イル−メチル）−アミノ〕−６−ピラゾール−１−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−メタンスルフィニル−６−ピラゾール−１−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル、Ｃ−（３，５−ジメチル−ピリジン−２−イル）−メチルアミン二塩酸塩及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 321 (M+H+, 100)。
【１０４８】
実施例４９１と同様にして下記を得た：
【１０４９】
実施例４９５
２−アミノ−４−ベンジルオキシ−６−（ピリジン−２−イル−メトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−クロロ−６−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、ベンジルアルコール及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 356 (M+Na+, 50), 334 (M+H+, 100)。
【１０５０】
実施例４９６
２−アミノ−４−（５−ブロモメチルフラン−２−イル）−６−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル
四塩化炭素２０ml中の２−アミノ−４−（５−メチルフラン−２−イル）−６−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル５００mg（２．０３mmol）のアルゴン下で撹拌した懸濁液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド３９７mg（２．２３mmol）及び少量のへら先の過酸化ベンゾイルを加えた。撹拌を８時間続け、その間、反応混合物を５００Wハロゲンランプで照射した。次に反応混合物を真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（１／１酢酸エチル／ヘキサン）に付し、続いてエーテルで混練して、２−アミノ−４−（５−ブロモメチルフラン−２−イル）−６−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル２５０mg（３８％）を黄色の結晶質固体として得た。EI-MS m/e (%): 326 (M{81Br}+, 5), 325 ([M{81Br}-H]+, 6), 324 (M{79Br}+, 5), 324 ([M{79Br}-H]+, 6), 245 ([M-Br]+, 100)。
【１０５１】
実施例４９７
２−アミノ−４−（３−メチルピラゾール−１−イル）−６−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル
ＮＭＰ １５ml中の２−アミノ−４−ブロモ−６−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル２．０５ｇ（８．３６mmol）の撹拌した溶液に、炭酸セシウム３．００ｇ（９．２０mmol）及び３−メチルピラゾール０．７４ml（９．２０mmol）を加え、混合物を７０℃で１６時間加熱した。次に反応混合物を氷水４００mlに注ぎ、得られた沈殿物を濾過により回収した。クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１／１、次に２／１）に付して、２−アミノ−４−（３−メチルピラゾール−１−イル）−６−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル２３０mg（１１％）を白色の結晶質固体として得た。ES-MS m/e (%): 247 (M+H+, 100)。
【１０５２】
同様の方法により下記を得た。
【１０５３】
実施例４９８
２−アミノ−４−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−６−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＮＭＰ中の２−アミノ−４−ブロモ−６−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、４−メチル−ピラゾール及び炭酸セシウムから。 EI-MS m/e (%): 246 (M+, 85), 245 ([M-H]+, 100)。
【１０５４】
実施例１９９と同様にして下記を得た：
【１０５５】
実施例４９９
２−アミノ−４−ピラゾール−１−イル−６−（ピリジン−３−イル−メトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−メタンスルフィニル−６−ピラゾール−１−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル、３−ピリジンメタノール及びＤＢＵから。EI-MS m/e (%): 293 (M+, 100), 92 (60), 65 (29), 39 (24)。
【１０５６】
実施例５００
２−アミノ−４−ピラゾール−１−イル−６−〔（キノリン−２−イル−メチル）−アミノ〕−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−メタンスルフィニル−６−ピラゾール−１−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル、Ｃ−キノリン−２−イル−メチルアミン塩酸塩及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 343 (M+H+, 100)。
【１０５７】
実施例５０１
２−アミノ−４−（イソキノリン−３−イル−メトキシ）−６−ピラゾール−１−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−メタンスルフィニル−６−ピラゾール−１−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル、イソキノリン−３−イル−メタノール及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 366 (M+Na+, 60), 344 (M+H+, 100)。
【１０５８】
実施例５０２
２−アミノ−４−（ナフタレン−２−イル−メトキシ）−６−ピラゾール−１−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−メタンスルフィニル−６−ピラゾール−１−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル、２−ナフタレンメタノール及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 365 (M+Na+, 100), 343 (M+H+, 40)。
【１０５９】
実施例５０３
２−アミノ−４−（５−ヒドロキシメチルフラン−２−イル）−６−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル
水５mlとアセトン５ml中の２−アミノ−４−（５−ブロモメチルフラン−２−イル）−６−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル１００mg（０．３１mmol）の撹拌した懸濁液に、硝酸銀１０４mg（０．６１mmol）を加え、撹拌を暗黒中、室温で１６時間続けた。次に反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（１／１酢酸エチル／ヘキサン、次にアセトン）に付して、２−アミノ−４−（５−ヒドロキシメチルフラン−２−イル）−６−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル２８mg（３５％）を橙色の結晶質固体として得た。EI-MS m/e (%): 262 (M+, 100), 261 ([M-H]+, 90)。
【１０６０】
実施例４９７と同様にして、下記を得た。
【１０６１】
実施例５０４
２−アミノ−４−（４−ヨード−ピラゾール−１−イル）−６−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＮＭＰ中の２−アミノ−４−ブロモ−６−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、４−ヨードピラゾール及び炭酸セシウムから。EI-MS m/e (%): 359 (M+H+, 100)。
【１０６２】
実施例１９９と同様にして下記を得た：
【１０６３】
実施例５０５
２−アミノ−４−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−６−（２−ピリジン−２−イル−エチルスルファニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−メタンスルフィニル−６−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、２−メルカプトエチルピリジン及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 338 (M+H+, 100)。
【１０６４】
実施例５０６
２−アミノ−４−（２−メチル−ベンジルアミノ）−６−ピラゾール−１−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−メタンスルフィニル−６−ピラゾール−１−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル、２−メチル−ベンジルアミン及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 328 (M+Na+, 35), 306 (M+H+, 100)。
【１０６５】
実施例５０７
２−アミノ−４−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−６−（２−ピリジン−２−イル−エチルスルファニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−メタンスルフィニル−６−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、２−メルカプトエチルピリジン及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 338 (M+H+, 100)。
【１０６６】
実施例４９７と同様にして下記を得た：
【１０６７】
実施例５０８
２−アミノ−４−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−６−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＮＭＰ中の２−アミノ−４−ブロモ−６−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、３，５−ジメチルピラゾール及び炭酸セシウムから。EI MS m/e (%): 259 ([M-H]-, 100)。
【１０６８】
実施例５０９
２−アミノ−４−（５−メトキシメチルフラン−２−イル）−６−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル
ａ）３−（５−メトキシメチルフラン−２−イル）−３−オキソプロピオニトリル
Turner及びJacks（J. Org. Chem. 1989, 54, 4229）の方法に従って、無水ＴＨＦ ５０ml中のアセトニトリル１１．４ml（２１６mmol）のアルゴン下、−７８℃で撹拌した溶液にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（ＴＨＦ中１M）９５．０ml（９５．０mmol）を滴下し、撹拌を３０分間続け、その後、ＴＨＦ ２０ml中の５−メトキシメチルフラン−２−カルボン酸メチルエステル７．３４ｇ（４３．１mmol）の溶液を滴下し、撹拌を続け、その間反応混合物を−２０℃に２時間かけてゆっくりと温めた。次に反応混合物を１M塩酸の急速に撹拌した溶液に０℃でカニューレにより加えた。混合物をエーテルで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（酢酸エチル）に付して、３−（５−メトキシメチルフラン−２−イル）−３−オキソプロピオニトリル７．７３ｇ（９９％）を橙色の結晶質固体として得た。EI-MS m/e (%): 179 (M+, 23), 148 ([M-OCH3]+, 40), 147 ([M-CH3OH]+, 44), 139 ([M-CH2CN]+, 45), 111 ([M-COCH2CN]+, 100)。
【１０６９】
ｂ）２−（５−メトキシメチルフラン−２−カルボニル）−３，３−ビスメチルスルファニルアクリロニトリル
Rudorf及びAugustin（Phosphorus and Sulfur 1981, 9, 329）の方法に従って、無水ＤＭＳＯ １５ml中の３−（５−メトキシメチルフラン−２−イル）−３−オキソプロピオニトリル１．００ｇ（５．５８mmol）の溶液を、ＤＭＳＯ １５ml中の水素化ナトリウム４８７mg（１１．２mmol、鉱油中６０％分散物）の撹拌した懸濁液にアルゴン下、室温で滴下した。次に二硫化炭素０．３４ml（５．５８mmol）を外側水浴で冷却しながら滴下し、撹拌を２時間続け、その後、ヨウ化メチル０．７０ml（１１．２mmol）を外側水浴で冷却しながら滴下し、撹拌を更に１６時間続けた。次に反応混合物を氷冷水２００mlに注ぎ、沈殿物を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させて、２−（５−メトキシメチルフラン−２−カルボニル）−３，３−ビスメチルスルファニルアクリロニトリル１．１２ｇ（７１％）を褐色の結晶質固体として得た。EI-MS m/e (%): 283 (M+, 7), 282 ([M-H]+, 6), 268 ([M-CH3]+, 50), 266 ([M-OH]+, 35), 252 ([M-OCH3]+, 21), 238 ([M-CH2OCH3]+, 100), 139 (61)。
【１０７０】
ｃ）２−アミノ−４−（５−メトキシメチルフラン−２−イル）−６−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル
Rudorf及びAugustin（J. Prakt. Chem.  1978, 320, 576）の方法に従って、ＤＭＦ ２０ml中の２−（５−メトキシメチルフラン−２−カルボニル）−３，３−ビスメチルスルファニルアクリロニトリル１．００ｇ（３．５３mmol）、グアニジン硝酸塩０．５２ｇ（４．２３mmol）及びトリエチルアミン１．２３ml（８．８３mmol）の溶液を還流下、３時間加熱した。次に反応混合物を室温に冷却し、水３００mlに注ぎ、沈殿物を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させ、エーテルで混練して、２−アミノ−４−（５−メトキシメチルフラン−２−イル）−６−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル５０２mg（５２％）を明黄色の固体として得た。EI-MS m/e (%): 276 (M+, 85), 274 ([M-H]+, 23), 261 ([M-CH3]+, 20), 245 ([M-OCH3]+, 100), 111 (30)。
【１０７１】
実施例５１０
２−アミノ−４−（５−シアノフラン−２−イル）−６−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル
ａ）５−シアノアセチルフラン−２−カルボニトリル
還流冷却器を備えた二つ首フラスコ中の水素化ナトリウム１．６７ｇ（４１．７mmol、鉱油中６０％分散物）にＴＨＦ １５０mlを滴下し、次に混合物を還流するまで加熱した。無水ＴＨＦ １００ml中のアセトニトリル１１．０ml（２０８mmol）及び５−シアノフラン−２−カルボン酸メチルエステル６．３０ｇ（４１．７mmol）の溶液を滴下し、反応混合物を還流下、４時間加熱した。次に反応混合物を１M塩酸の急速に撹拌した溶液に０℃でカニューレにより加えた。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１／１）に付して、５−シアノアセチルフラン−２−カルボニトリル２．９０ｇ（４３％）を橙色の油状物として得た。EI-MS m/e (%): 160 (M+, 19), 120 ([M-CH2CN]+, 100)。
【１０７２】
ｂ）５−（２−シアノ−３，３−ビスメチルスルファニルアクリロイル）フラン−２−カルボニトリル
Rudorf及びAugustin（Phosphorus and Sulfur 1981, 9, 329）の方法に従って、無水ＤＭＳＯ １０ml中の５−シアノアセチルフラン−２−カルボニトリル２．９０ｇ（１８．１mmol）の溶液を、ＤＭＳＯ １０ml中の水素化ナトリウム１．４５ｇ（３６．２mmol、鉱油中６０％分散物）の撹拌した懸濁液にアルゴン下、室温で滴下した。次に二硫化炭素１．０９ml（１８．１mmol）を外側水浴で冷却しながら滴下し、撹拌を２時間続け、その後、ヨウ化メチル２．２６ml（３６．２mmol）を外側水浴で冷却しながら滴下し、撹拌を更に１６時間続けた。次に反応混合物を氷冷水１リットルに注ぎ、沈殿物を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させて、５−（２−シアノ−３，３−ビスメチルスルファニルアクリロイル）フラン−２−カルボニトリル３．５０ｇ（７３％）を緑色の結晶質固体として得た。EI-MS m/e (%): 264 (M+, 25), 263 ([M-H]+, 30), 249 ([M-CH3]+, 40), 195 (37), 120 (100)。
【１０７３】
ｃ）２−アミノ−４−（５−シアノフラン−２−イル）−６−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル
Rudorf及びAugustin（J. Prakt. Chem.  1978, 320, 576）の方法に従って、ＤＭＦ ５ml中の５−（２−シアノ−３，３−ビスメチルスルファニルアクリロイル）フラン−２−カルボニトリル３００mg（１．１３mmol）、グアニジン硝酸塩１６６mg（１．３６mmol）及びトリエチルアミン０．４０ml（２．８４mmol）の溶液を還流下、１時間加熱した。次に反応混合物を室温に冷却し、水２５０mlに注ぎ、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（酢酸エチル）に付して、２−アミノ−４−（５−シアノフラン−２−イル）−６−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル１２０mg（４１％）を明黄色の結晶質固体として得た。ES-MS m/e (%): 256 ([M-H]-, 100)。
【１０７４】
実施例４７１と同様にして、下記を得た。
【１０７５】
実施例５１１
２−アミノ−４−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−６−（５−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＦ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（５−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル及びＮ−ブロモスクシンイミドから。ES-MS m/e (%): 388 (M{81Br}+H+, 100), 386 (M{79Br}+H+, 98)。
【１０７６】
実施例５１２
２−アミノ−４−（２−ブロモ−ベンジルアミノ）−６−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＦ中の２−アミノ−４−（２−ブロモ−ベンジルアミノ）−６−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル及びＮ−ブロモスクシンイミドから。 ES-MS m/e (%): 451 (M{81Br}+H+, 100), 449 (M{79Br}+H+, 95)。
【１０７７】
実施例５１３
２−アミノ−４−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−６−（３−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＦ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（３−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル及びＮ−ブロモスクシンイミドから。ES-MS m/e (%): 388 (M{81Br}+H+, 100), 386 (M{79Br}+H+, 90)。
【１０７８】
実施例１９９と同様にして下記を得た：
【１０７９】
実施例５１４
２−アミノ−４−（５−メトキシメチル−フラン−２−イル）−６−（２−ピリジン−２−イル−エチルスルファニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−メタンスルフィニル−６−（５−メトキシメチル−フラン−２−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、２−メルカプトエチルピリジン及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 368 (M+H+, 100)。
【１０８０】
実施例５１５
２−アミノ−４−（２−クロロ−ベンジルアミノ）−６−ピラゾール−１−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−メタンスルフィニル−６−ピラゾール−１−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル、２−クロロベンジルアミン及びＤＢＵから。EI-MS m/e (%): 327 (M{37Cl}+, 10), 325 (M{35Cl}+, 35), 290 ([M-Cl]+, 100)。
【１０８１】
実施例４７１と同様にして下記を得た：
【１０８２】
実施例５１６
２−アミノ−４−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＦ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル及びＮ−ブロモスクシンイミドから。ES-MS m/e (%): 388 (M{81Br}+H+, 100), 386 (M{79Br}+H+, 95)。
【１０８３】
実施例５１７
２−アミノ−４−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−６−〔３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ〕−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＦ中の２−アミノ−４−〔（３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ〕−６−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル及びＮ−ブロモスクシンイミドから。 ES-MS m/e (%): 401 (M{81Br}+H+, 100), 399 (M{79Br}+H+, 90)。
【１０８４】
実施例５１０と同様にして下記を得た：
【１０８５】
実施例５１８
２−アミノ−４−（４−ブロモフラン−２−イル）−６−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル
４−ブロモフラン−２−カルボン酸メチルエステル及びＴＨＦ中の水素化ナトリウムとアセトニトリルから。次にＤＭＳＯ中の水素化ナトリウム、二硫化炭素とヨウ化メチルによる処理。次にＤＭＦ中のグアニジン硝酸塩とトリエチルアミンによる処理。ES-MS m/e (%): 313 (M{81Br}+H+, 65), 311 (M{79Br}+H+, 100)。
【１０８６】
実施例４７１と同様にして、下記を得た。
【１０８７】
実施例５１９
２−アミノ−４−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−６−〔（５−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ〕−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＦ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−〔（５−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ〕−ピリミジン−５−カルボニトリル及びＮ−ブロモスクシンイミドから。ES-MS m/e (%): 387 (M{81Br}+H+, 100), 385 (M{79Br}+H+, 85)。
【１０８８】
実施例１９９と同様にして下記を得た：
【１０８９】
実施例５２０
【１０９０】
２−アミノ−４−（５−シアノ−フラン−２−イル）−６−（２−ピリジン−２−イル−エチルスルファニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−（５−シアノ−フラン−２−イル）−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、２−メルカプトエチルピリジン及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 347 ([M-H]-, 100)。
【１０９１】
実施例５２１
２−アミノ−４−（４−ブロモ−フラン−２−イル）−６−（２−ピリジン−２−イル−エチルスルファニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−（４−ブロモ−フラン−２−イル）−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、２−メルカプトエチルピリジン及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 404 (M{81Br}+H+, 85), 402 (M{79Br}+H+, 100)。
【１０９２】
実施例５２２
Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−〔５−シアノ−４−フラン−２−イル−６−（２−ピリジン−２−イルエチルスルファニル）ピリミジン−２−イル〕ベンズアミド
ピリジン２ml中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（２−ピリジン−２−イルエチルスルファニル）ピリミジン−５−カルボニトリル２００mg（０．６２mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン８mg（０．０６mmol）の撹拌した溶液に、臭化ベンゾイル０．７３ml（６．１８mmol）を滴下し、反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。次に反応混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチルに分配した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（１／２酢酸エチル／ヘキサン、次に１／１酢酸エチル／ヘキサン、次に酢酸エチル）に付し、続いてエーテルで混練して、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−〔５−シアノ−４−フラン−２−イル−６−（２−ピリジン−２−イルエチルスルファニル）ピリミジン−２−イル〕ベンズアミド１００mg（３０％）を白色の結晶質固体として得た。ES-MS m/e (%): 532 (M+H+, 68)。
【１０９３】
実施例５２３
２−アミノ−４−メチルスルファニル−６−ピラジン−２−イルピリミジン−５−カルボニトリル
無水ＤＭＦ １０ml中の２−アミノ−４−ブロモ−６−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル１．１１ｇ（４．５２mmol）のアルゴン下、室温で撹拌した溶液に、２−（トリ−ｎ−ブチルスタンナニル）ピラジン２．００ｇ（５．４２mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド１９０mg（０．２７mmol）及び酸化銅（II）４３１mg（５．４２mmol）を加えた。反応混合物を還流下、１８時間加熱し、次に室温に冷却し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１／１、次に酢酸エチル）に付して、２−アミノ−４−メチルスルファニル−６−ピラジン−２−イルピリミジン−５−カルボニトリル３４４mg（３１％）をオフホワイト色の結晶質固体として得た。EI-MS m/e (%): 244 (M+, 100), 243 ( [M-H]+, 40), 190 (55)。
【１０９４】
実施例５２４
２−アミノ−４−（５−シアノメチルフラン−２−イル）−６−（２−ピリジン−２−イルエチルスルファニル）ピリミジン−５−カルボニトリル
無水ＴＨＦ ２５ml中のアセトニトリル０．２ml（３．７２mmol）のアルゴン下、−７８℃で撹拌した溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（トルエン中０．５M)３．３ml（１．６５mmol）を滴下し、撹拌を１時間続けた。次に溶液を、ＴＨＦ ２５ml中の２−アミノ−４−（５−ブロモフラン−２−イル）−６−（２−ピリジン−２−イルエチルスルファニル）ピリミジン−５−カルボニトリル３００mg（０．７５mmol）の溶液にカニューレを介して−７８℃で滴下して移し、撹拌を−７８℃で５時間、−４０℃で１時間続けた。次に反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応停止させた。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン４／１、次に酢酸エチル）に付して、２−アミノ−４−（５−シアノメチルフラン−２−イル）−６−（２−ピリジン−２−イルエチルスルファニル）ピリミジン−５−カルボニトリル２２mg（８％）を褐色の結晶質固体として得た。ES-MS m/e (%): 385 (M+Na+, 45), 363 (M+H+, 100)。
【１０９５】
実施例４７６と同様にして、下記を得た。
【１０９６】
実施例５２５
２−アミノ−４−（５−クロロ−フラン−２−イル）−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＦ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル及びＮ−クロロスクシンイミドから。ES-MS m/e (%): 344 (M{37Cl}+H+, 30), 342 (M{35Cl}+H+, 100)。
【１０９７】
実施例５２６
２−アミノ−４−（５−クロロ−フラン−２−イル）−６−（３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメトキシ−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＦ中の２−アミノ−４−（３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−６−フラン−２−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル及びＮ−クロロスクシンイミドから。ES-MS m/e (%): 358 (M{37Cl}+H+, 30), 356 (M{35Cl}+H+, 100)。
【１０９８】
実施例４９７と同様にして下記を得た：
【１０９９】
実施例５２７
２−アミノ−４−（４−クロロ−ピラゾール−１−イル）−６−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＮＭＰ中の２−アミノ−４−ブロモ−６−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、４−クロロピラゾール及び炭酸セシウムから。EI-MS m/e (%): 269 (M{37Cl}+H+, 30), 267 (M{35Cl}+H+, 100)。
【１１００】
実施例５２８
２−アミノ−４−（４−ブロモ−ピラゾール−１−イル）−６−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＮＭＰ中の２−アミノ−４−ブロモ−６−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、４−ブロモピラゾール及び炭酸セシウムから。EI-MS m/e (%): 313 (M{81Br}+H+, 95), 311 (M{79Br}+H+, 100)。
【１１０１】
実施例５１０と同様にして下記を得た：
【１１０２】
実施例５２９
２−アミノ−４−（４−シアノフラン−２−イル）−６−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル
４−シアノフラン−２−カルボン酸メチルエステル及びＴＨＦ中の水素化ナトリウムとアセトニトリルから。次にＤＭＳＯ中の水素化ナトリウム、二硫化炭素とヨウ化メチルによる処理。次にＤＭＦ中のグアニジン硝酸塩とトリエチルアミンによる処理。EI-MS m/e (%): 257 (M+, 35), 256 ([M-H]+, 100)。
【１１０３】
実施例４７６と同様にして、下記を得た。
【１１０４】
実施例５３０
２−アミノ−４−（５−クロロ−フラン−２−イル）−６−（３−メチル−ピリジン−２−イル−メトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＦ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（３−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル及びＮ−クロロスクシンイミドから。ES-MS m/e (%): 344 (M{37Cl}+H+, 35), 342 (M{35Cl}+H+, 100)。
【１１０５】
実施例５３１
２−アミノ−４−（５−クロロ−フラン−２−イル）−６−（５−メチル−ピリジン−２−イル−メトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＦ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−（５−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル及びＮ−クロロスクシンイミドから。ES-MS m/e (%): 344 (M{37Cl}+H+, 35), 342 (M{35Cl}+H+, 100)。
【１１０６】
実施例１９９と同様にして下記を得た：
【１１０７】
実施例５３２
２−アミノ−４−（４−ブロモ−フラン−２−イル）−６−（５−メチル−ピリジン−２−イル−メトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−（４−ブロモ−フラン−２−イル）−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、５−メチル−２−ピリジンメタノール及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 388 (M{81Br}+H+, 100), 386 (M{79Br}+H+, 95)。
【１１０８】
実施例５３３
２−アミノ−４−（４−ブロモ−フラン−２−イル）−６−（３，５−ジメチル−ピリジン−２−イル−メトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−（４−ブロモ−フラン−２−イル）−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、３，５−ジメチル−２−ピリジンメタノール及びＤＢＵから。 ES-MS m/e (%): 402 (M{81Br}+H+, 100), 400 (M{79Br}+H+, 95)。
【１１０９】
実施例５３４
２−アミノ−４−（４−ブロモ−フラン−２−イル）−６−（３−メチル−ピリジン−２−イル−メトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−（４−ブロモ−フラン−２−イル）−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、３−メチル−２−ピリジンメタノール及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 388 (M{81Br}+H+, 100), 386 (M{79Br}+H+, 80)。
【１１１０】
実施例５３５
２−アミノ−４−（４−シアノ−フラン−２−イル）−６−（２−ピリジン−２−イル−エチルスルファニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−（４−シアノ−フラン−２−イル）−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、２−メルカプトエチルピリジン及びＤＢＵから。EI-MS m/e (%): 348 (M+, 90), 347 ([M-H]+, 65), 138 (100), 106 (70)。
【１１１１】
実施例５０９と同様にして下記を得た：
【１１１２】
実施例５３６
２−アミノ−４−（５−ジフルオロメチルフラン−２−イル）−６−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル
５−ジフルオロメチルフラン−２−カルボン酸メチルエステル及びＴＨＦ中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドとアセトニトリルから。次にＤＭＳＯ中の水素化ナトリウム、二硫化炭素とヨウ化メチルによる処理。次にＤＭＦ中のグアニジン硝酸塩とトリエチルアミンによる処理。EI-MS m/e (%): 282 (M+, 50), 281 ([M-H]+, 100)。
【１１１３】
実施例４３４と同様にして、下記を得た。
【１１１４】
実施例５３７
Ｎ−（５−シアノ−４−フラン−２−イル−６−メチルスルファニル−ピリミジン−２−イル−４−｛〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−ベンズアミド
ＤＭＦ中の２−（フラン−２−カルボニル）−３，３−ビス−メチルスルファニル−アクリロニトリル、Ｎ−（４−｛〔（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−メチル｝−ベンゾイル）−グアニジン及びトリエチルアミンから。ES-MS m/e (%): 438 (M+H+, 100)。
【１１１５】
実施例１９９と同様にして下記を得た：
【１１１６】
実施例５３８
２−アミノ−４−（５−ジフルオロメチル−フラン−２−イル）−６−（２−ピリジン−２−イル−エチルスルファニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−（５−ジフルオロメチル−フラン−２−イル）−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、２−メルカプトエチルピリジン及びＤＢＵから。ES-MS m/e (%): 374 (M+H+, 100)。
【１１１７】
実施例５３９
ジメチル−カルバミン酸６−（２−アミノ−５−シアノ−６−フラン−２−イル−ピリミジン−４−イルオキシメチル）−ピリジン−３−イルエステル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−フラン−２−イル−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、ジメチルカルバミン酸６−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イルエステル及びＤＢＵから。 ES-MS m/e (%): 403 (M+Na+, 45), 381 (M+H+, 100)。
【１１１８】
実施例５４０
２−アミノ−４−（４−ブロモ−フラン−２−イル）−６−〔（５−メチル−ピリジン−２−イル−メチル）−アミノ〕−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＤＭＥ中の２−アミノ−４−（４−ブロモ−フラン−２−イル）−６−メタンスルフィニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、Ｃ−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−メチルアミン二塩酸塩及びＤＢＵから。387 (M{81Br}+H+, 100), 385 (M{79Br}+H+, 95)。
【１１１９】
実施例５０９と同様にして下記を得た：
【１１２０】
実施例５４１
２−アミノ−４−（５−フルオロメチルフラン−２−イル）−６−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル
５−フルオロメチルフラン−２−カルボン酸エチルエステル及びＴＨＦ中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドとアセトニトリルから。次にＤＭＳＯ中の水素化ナトリウム、二硫化炭素とヨウ化メチルによる処理。次にＤＭＦ中のグアニジン硝酸塩とトリエチルアミンによる処理。ES-MS m/e (%): 263 ([M-H]-, 100)。