(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式：
【化１】
0004051651.tif 000021
（式中、Ｒは炭素原子数２ないし９の直鎖または分岐鎖アルキル基を表すが、但し、エチル基、ｉ−プロピル基及びｉ−ブチル基を除く。）で表される化合物。
【請求項２】
Ｒが炭素原子数２ないし５の直鎖または分岐鎖アルキル基（但し、エチル基、ｉ−プロピル基及びｉ−ブチル基を除く。）を表す請求項１記載の化合物。
【請求項３】
化合物が次式：
【化２】
0004051651.tif 000022
で表される請求項２記載の化合物。
【請求項４】
請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物を製造する方法であって、Ｌ−プロリンメチルエステルをメチルオキサリルクロリドと反応させることを含む方法。
【請求項５】
請求項３に記載の化合物を製造する方法である、請求項４記載の方法。
【請求項６】
請求項４または５に記載のＬ−プロリンメチルエステルとメチルオキサリルクロリドとの反応生成物を炭素求核剤と反応させることをさらに含む請求項４または５記載の方法。
【請求項７】
炭素求核剤がＲＬｉまたはＲＭｇＸである請求項６記載の方法。
【請求項８】
請求項６または７に記載の生成物（Ｌ−プロリンメチルエステルとメチルオキサリルクロリドとの反応生成物に、さらに炭素求核剤を反応させた生成物）を水酸化リチウムと反応させることをさらに含む請求項４または５記載の方法。
【請求項９】
メチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレートと水酸化リチウムを反応させることを含む請求項３記載の化合物を合成する方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ロタマーゼ酵素活性の小分子阻害剤、より詳しくはＦＫＢＲ型のイムノフィリンに対する親和性を有し、かつ、該イムノフィリンのロタマーゼ活性を阻害する非免疫抑制性の神経栄養化合物(neurotrophic compound) に関し、該化合物はアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮側索硬化等の神経学的障害の治療に有用である。
【０００２】
【従来の技術】
イムノフィリンという用語は主要な免疫抑制剤、シクロスポリンＡ（ＣｓＡ）、ＦＫ５０６およびラパマイシンに対する受容体として機能する多くのタンパク質を意味する。イムノフィリンの公知群はシクロフィリン、およびＦＫ５０６結合タンパク質、例えばＦＫＢＰである。シクロスポリンＡはシクロフィリンに結合し、ＦＫ５０６およびラパマイシンはＦＫＢＰに結合する。これらのイムノフィリン−薬剤複合体は種々の細胞間信号変換系、特に免疫系および神経系と相互作用する。
イムノフィリンはペプチジル−プロリルイソメラーゼ（ＰＰＩアーゼ）またはロタマーゼ酵素活性を有することが知られている。ロタマーゼ活性はイムノフィリンタンパク質のシスおよびトランス異性体の相互変換の触媒作用の役目を果たすものであると決められている。
イムノフィリンは免疫組織において最初に発見され、そして研究された。イムノフィリンのロタマーゼ活性の阻害はＴ細胞の増殖の阻害を導き、それにより免疫抑制剤、例えばシクロスポリンＡ、ＦＫ５０６およびラパマイシンにより示される免疫抑制作用を引き起こすことが当業者により当初推定された。さらに研究され、ロタマーゼ活性の阻害は、本質的に、そしてそれ自体では、免疫抑制剤活性に対して十分ではないことが示されている（Schreiber 等, Science, 1990, vol. 250, pp. 556-559）。イムノフィリン−薬剤複合体は作用のそれらの様式として第３のタンパク質の標的と相互作用することが示されている（Schreiber 等, Cell, 1991，vol. 66, pp. 807-815）。ＦＫＢＰ−ＦＫ５０６およびＦＫＢＰ−ＣｓＡの場合、薬剤−イムノフィリン複合体はＴ細胞増殖を導く信号を伝達するＴ細胞受容体阻害性の酵素カルシニューリンに結合する。同様に、ラパマイシンとＦＫＢＰとの複合体はＲＡＦＴ１／ＦＲＡＰタンパク質と相互作用し、そしてＩＬ−２受容体からの信号伝達を阻害する。
イムノフィリンは中枢神経系に高濃度で存在することが見出されている。イムノフィリンは免疫系に比べ中枢神経系に１０−５０倍豊富に存在する。神経組織内でイムノフィリンはニューロン突起伸長、酸化窒素合成および神経伝達物質放出に影響を及ぼすようである。
ピコモル濃度の免疫抑制剤、例えばＦＫ５０６およびラパマイシンがＰＣ１２細胞および知覚神経、すなわち後根神経節細胞（ＤＲＧ）における軸索の成長を刺激することが見出されている（Lyons 等, Proc. of Natl. Acad. Sci., 1994, vol. 91, pp. 3191-3195 ）。全身の動物実験において、ＦＫ５０６は顔面神経の損傷に続く神経再生を刺激することが見出され、そして座骨神経機能障害を伴う動物における機能回復を結果的に導く。
驚くべきことに、ＦＫＢＰに対する高い親和性を有する薬剤が神経栄養作用を引き起こす強力なロタマーゼ阻害剤であることが見出されている（Lyons 等）。これらの発見は種々の末梢神経障害の処置や中枢神経系（ＣＮＳ）のニューロン再成長の増加における免疫抑制剤の使用を示唆する。神経変性障害、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病および筋萎縮側索硬化（ＡＬＳ）が該障害において影響を受けたニューロンの特定の集合に特異的な神経栄養基質の損失または減少した利用可能性に起因して生じ得ることが研究により示されている。
中枢神経系における特定のニューロン集合体に影響を及ぼすいくつかの神経栄養因子は同定されている。例えば、アルツハイマー病は神経成長因子（ＮＧＦ）の減少または損失に起因することが推定されている。このため、アルツハイマー病患者を外因性神経成長因子またはその他の神経栄養タンパク質、例えば脳誘導神経因子（ＢＤＮＦ）、グリア誘導神経因子、毛様体神経栄養因子および変性ニューロン集合体の残存を増加するためのニューロトロピン−３で治療することが提案されている。
種々の神経学的疾病状態におけるこれらのタンパク質の臨床への適用は、神経系の標的への、大きいタンパク質の移送および生体利用可能性の難しさにより妨げられている。一方、神経栄養活性を有する免疫抑制剤は比較的小さく、そして優れた生体利用可能性および特異性を示す。しかしながら、長期にわたり投与されると、免疫抑制剤は、腎毒性、例えば糸球体濾過の損傷および不可逆的な間隙性線維症（Kopp等, 1991, J. Am. Soc. Nephrol. 1:162）；神経学的欠損、例えば不随意の震えまたは非特異的大脳アンギナ、例として非局在の頭痛（De Greon等, 1987, N. Engl. J. Med. 317:861）；および血管系の高血圧やそれに起因する合併症（Kahan 等, 1989, N. Engl. J. Med. 321:1725 ）等を含む多くの非常に危険な副作用を示す。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
免疫抑制剤化合物の使用に伴う副作用を防止するために、本発明は、種々の神経病理学的状態においてニューロン成長および再生を促進し、その場合、ニューロン修復は物理的損傷や疾病状態、例えば糖尿病による末梢神経損傷、中枢神経系（脊髄および脳）への物理的損傷、発作を伴う脳損傷を包含して促進され得るための、そしてパーキンソン病、アルツハイマー病および筋萎縮側索硬化を包含する神経変性に関連する神経学的障害の治療のための、小分子ＦＫＢＰロタマーゼ阻害剤を含有する非免疫抑制性化合物および該化合物を含有する薬剤組成物を提供する。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明はＦＫＢＲ型のイムノフィリンに対する親和性を有する神経栄養化合物の新規群に関する。このタンパク質に一旦結合すると、神経栄養化合物はイムノフィリンタンパク質と関係がある酵素活性、特にロタマーゼ酵素活性の強力な阻害剤であり、それによりニューロン再生および成長（伸長）を刺激する。本発明化合物の重要な特徴は、それらが神経栄養活性の他には、顕著な免疫抑制活性を何ら示さないということである。
従って、本発明は以下の新規化合物およびその製法に関するものである：
（１）次式：
0004051651.tif 000002
〔式中、
Ｒ1 は
−場合により炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基で置換された炭素原子数１ないし９の直鎖または分岐鎖アルキル基またはアルケニル基、
−炭素原子数３もしくは５のシクロアルキル基、
−炭素原子数５ないし７のシクロアルケニル基（前記アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基またはシクロアルケニル基は場合により炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルケニル基またはヒドロキシ基で置換されていてもよい）、
−またはＡｒ1 を表すが、Ａｒ1 は１−ナフチル基、２−ナフチル基、２−インドリル基、３−インドリル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チアゾリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−、３−もしくは４−ピリジル基、およびフェニル基からなる群から選択され、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、炭素原子数１ないし６の直鎖もしくは分岐アルキル基もしくはアルケニル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基もしくは炭素原子数１ないし４のアルケニルオキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基およびアミノ基からなる群から独立して選択される１ないし３個の置換基を有し、
Ｘは酸素原子または硫黄原子を表し、
Ｙは酸素原子または次式：ＮＲ2 （式中、Ｒ2 は水素原子または炭素原子数１ないし６のアルキル基を表す）で表される基を表し、そして
Ｚは水素原子（Ｈ）を表す〕で表される化合物。
（２）次式：
0004051651.tif 000003
（式中、Ｚは水素原子を表す）で表される上記（１）記載の化合物。
（３）式中、Ｒ1 が炭素原子数１ないし９の直鎖または分岐鎖アルキル基、２−シクロヘキシル基、４−シクロヘキシル基、２−フラニル基、２−チエニル基、２−チアゾリル基および４−ヒドロキシブチル基からなる群から選択される上記（２）記載の化合物。
（４）次式：
0004051651.tif 000004
（式中、Ｚは水素原子を表す）で表される上記（１）記載の化合物。
（５）次式：
0004051651.tif 000005
（式中、
Ｒ1 は場合により炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基で置換された炭素原子数１ないし５の直鎖または分岐鎖アルキル基またはアルケニル基、または２−フリル基、２−チエニル基およびフェニル基からなる群から選択される基を表し、
Ｘは酸素原子および硫黄原子からなる群から選択され、
Ｙは酸素原子を表し、そして
Ｚは水素原子を表す）で表されるＮ−グリオキシルプロリルエステル化合物。（６）式中、Ｒ1 が親油基を表す上記（１）ないし（５）のいずれかに記載の化合物。
（７）以下の群：
（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボン酸、
（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−シクロヘキシル）エチル−２−ピロリジンカルボン酸、
（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−４−シクロヘキシル）ブチル−２−ピロリジンカルボン酸、
（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−〔２−フラニル〕）エチル−２−ピロリジンカルボン酸、
（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−〔２−チエニル〕）エチル−２−ピロリジンカルボン酸、
（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−〔２−チアゾリル〕）エチル−２−ピロリジンカルボン酸、
（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−フェニル）エチル−２−ピロリジンカルボン酸、
（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソ−４−ヒドロキシブチル）−２−ピロリジンカルボン酸、
（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキサミド、
１−〔１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン〕−Ｌ−フェニルアラニン、
１−〔１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン〕−Ｌ−ロイシン、
１−〔１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン〕−Ｌ−フェニルグリシン、
１−〔１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン〕−Ｌ−フェニルアラニン、および
１−〔１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−Ｌ−プロリン〕−Ｌ−イソロイシン
から選択される上記（１）記載の化合物。
（８）以下の群：
（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボン酸、
（２Ｓ）−１−（２−第三ブチル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボン酸、
（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシルエチル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボン酸、
（２Ｓ）−１−（２−第三ブチル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボン酸、
（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボン酸、
（２Ｓ）−Ｎ−（〔２−チエニル〕グリオキシル）ピロリジンカルボン酸、および
（２Ｓ）−１−シクロヘキシルグリオキシル−２−ピロリジンカルボン酸、
から選択される上記（５）記載のＮ−グリオキシルプロリルエステル化合物。
（９）（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボン酸からなる化合物。
（１０）上記（１）ないし（９）のいずれかに記載の化合物を製造する方法であって、対応するＬ−プロリンメチルエステルを対応するメチルオキサリルクロリドと反応させることからなる上記方法。
（１１）化合物が上記（５）記載のＮ−グリオキシルプロリン誘導体である上記（１０）記載の方法。
（１２）上記（１０）または（１１）の生成物を炭素求核剤と反応させることをさらに含む上記（１０）または（１１）記載の方法。
（１３）上記（１０）または（１１）の生成物を水酸化リチウムと反応させることをさらに含む上記（１０）または（１１）記載の方法。
（１４）上記（１）ないし（９）のいずれかに記載の化合物を製造する方法であって、対応するＮ−グリオキシルプロリルメチルエステルを水酸化リチウムとメタノールの存在下で反応させることからなる上記方法。
（１５）化合物が上記（９）記載のものである上記（１０）ないし（１４）のいずれかに記載の方法。
（１６）メチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、水酸化リチウムおよびメタノールを混合することからなる上記（９）記載の化合物を合成する方法。
（１７）実質的に本明細書に記載された化合物。
（１８）実質的に本明細書に記載された方法。
【０００５】
本発明の好ましい態様は、次式：
0004051651.tif 000006
〔式中、
Ｒ1 は場合により炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基で置換された炭素原子数１ないし９の直鎖または分岐鎖アルキル基またはアルケニル基、炭素原子数３もしくは５のシクロアルキル基、炭素原子数５ないし７のシクロアルケニル基またはＡｒ1 を表し、前記アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基またはシクロアルケニル基は場合により炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルケニル基またはヒドロキシ基で置換されていてもよく、そしてＡｒ1 は１−ナフチル基、２−ナフチル基、２−インドリル基、３−インドリル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チアゾリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−、３−もしくは４−ピリジル基、およびフェニル基からなる群から選択され、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、炭素原子数１ないし６の直鎖もしくは分岐アルキル基もしくはアルケニル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基もしくは炭素原子数１ないし４のアルケニルオキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基およびアミノ基からなる群から独立して選択される１ないし３個の置換基を有し、
Ｘは酸素原子、硫黄原子、メチレン基（ＣＨ2 ）、またはＨ2 を表し、
Ｙは酸素原子または次式：ＮＲ2 （式中、Ｒ2 は水素原子または炭素原子数１ないし６のアルキル基を表す）で表される基を表し、そして
Ｚは炭素原子数２ないし６の直鎖または分岐鎖アルキル基またはアルケニル基を表し、該アルキル鎖は１またはそれ以上の位置において上記のＡｒ1 で置換されており、炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基、炭素原子数１ないし６の直鎖もしくは非分岐アルキル鎖もしくはアルケニル鎖により連結されたシクロアルキル基、またはＡｒ2 を表し、Ａｒ2 は２−インドリル基、３−インドリル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チアゾリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−、３−もしくは４−ピリジル基、およびフェニル基からなる群から選択され、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、炭素原子数１ないし６の直鎖もしくは分岐アルキル基もしくはアルケニル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基もしくは炭素原子数１ないし４のアルケニルオキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基およびアミノ基からなる群から独立して選択される１ないし３個の置換基を有し、
Ｚはまた次式：
0004051651.tif 000007
（式中、
Ｒ3 は場合により炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基または上記Ａｒ1 で置換された炭素原子数１ないし８の直鎖または分岐アルキル基、および非置換Ａｒ1 からなる群から選択され、
Ｘ2 はＯまたは次式：ＮＲ5 （式中、Ｒ5 は水素原子、炭素原子数１ないし６の直鎖もしくは分岐アルキル基およびアルケニル基からなる群から選択される）で表される基を表し、
Ｒ4 はフェニル基、ベンジル基、炭素原子数１ないし５の直鎖もしくは分岐鎖アルキルもしくはアルケニル基、およびフェニル基で置換された炭素原子数１ないし５の直鎖もしくは分岐アルキル基もしくはアルケニル基を表す）で表される基を表し得る〕で表される神経栄養化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩もしくは水和物である。
本発明のもう一つの好ましい態様は、次式：
0004051651.tif 000008
〔式中、
Ｒ1 は場合により炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基で置換された炭素原子数１ないし９の直鎖または分岐鎖アルキル基またはアルケニル基、炭素原子数３もしくは５のシクロアルキル基、炭素原子数５ないし７のシクロアルケニル基またはＡｒ1 を表し、前記アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基またはシクロアルケニル基は場合により炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルケニル基またはヒドロキシ基で置換されていてもよく、そしてＡｒ1 は１−ナフチル基、２−ナフチル基、２−インドリル基、３−インドリル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チアゾリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−、３−もしくは４−ピリジル基、またはフェニル基からなる群から選択され、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、炭素原子数１ないし６の直鎖もしくは分岐アルキル基もしくはアルケニル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基もしくは炭素原子数１ないし４のアルケニルオキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基およびアミノ基からなる群から独立して選択される１ないし３個の置換基を有し、
Ｚは炭素原子数２ないし６の直鎖または分岐鎖アルキル基またはアルケニル基を表し、該アルキル鎖は１またはそれ以上の位置において上記のＡｒ1 で置換されており、炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基、炭素原子数１ないし６の直鎖もしくは非分岐アルキル鎖もしくはアルケニル鎖により連結されたシクロアルキル基、またはＡｒ2 を表し、Ａｒ2 は２−インドリル基、３−インドリル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チアゾリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−、３−もしくは４−ピリジル基、またはフェニル基からなる群から選択され、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、炭素原子数１ないし６の直鎖もしくは分岐アルキル基もしくはアルケニル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基もしくは炭素原子数１ないし４のアルケニルオキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基およびアミノ基からなる群から独立して選択される１ないし３個の置換基を有する〕で表される神経栄養化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩もしくは水和物である。
本発明のもう一つの好ましい態様は、イムノフィリンのロタマーゼ活性を阻害するＦＫＢＰ型イムノフィリンに対する親和性を有する神経栄養化合物である。
本発明の別の好ましい態様は、イムノフィリンのロタマーゼ活性を阻害する、ＦＫＢＰ型イムノフィリンに対する親和性を有する化合物の治療有効量を投与することからなる、動物の神経学的障害を治療する方法である。
本発明のもう一つの好ましい態様は、イムノフィリンのロタマーゼ活性を阻害する、ＦＫＢＰ型イムノフィリンに対する親和性を有する神経栄養化合物の有効量を哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物においてニューロン再生および成長を促進する方法である。
本発明のさらに別の好ましい態様は、イムノフィリンのロタマーゼ活性を阻害する、ＦＫＢＰ型イムノフィリンに対する親和性を有する神経栄養化合物の有効量を動物に投与することからなる、動物において神経変性を防止する方法である。
別の好ましい態様は次式：
0004051651.tif 000009
〔式中、
Ｒ1 は場合により炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基で置換された炭素原子数１ないし５の直鎖または分岐鎖アルキル基またはアルケニル基またはＡｒ1 を表し、前記Ａｒ1 は２−フリル基、２−チエニル基およびフェニル基からなる群から選択され、
Ｘは酸素原子および硫黄原子からなる群から選択され、
Ｙは酸素原子を表し、そして
Ｚは直鎖または分岐鎖アルキル基またはアルケニル基を表し、該アルキル鎖は１またはそれ以上の位置において上記のＡｒ1 で置換されており、炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基、またはＡｒ2 を表し、該Ａｒ2 は２−、３−もしくは４−ピリジル基、およびフェニル基からなる群から選択され、水素原子および炭素原子数１ないし４のアルコキシ基からなる群から独立して選択される１ないし３個の置換基を有する〕で表される神経栄養性Ｎ−グリオキシルプロリルエステル化合物である。
上記式で表される特に好ましい神経栄養性Ｎ−グリオキシルプロリルエステル化合物は以下の群から選択される：
３−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−プロペ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−エチル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−（２−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−（４−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−第三ブチル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシルエチル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシルエチル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−第三ブチル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−Ｎ−（〔２−チエニル〕グリオキシル）ピロリジンカルボキシレート、
３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソブチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−シクロヘキシルグリオキシル−２−ピロリジンカルボキシレート、および
３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−チエニル）グリオキシル−２−ピロリジンカルボキシレート。
【０００６】
図面の簡単な説明
図１は後記のような種々の濃度の実施例１７（の化合物）で処理されたニワトリ後根ガングリオンの顕微鏡写真である。処理した検体は"Example 17"、未処理のものは"Untreated" と表示した。図１は本発明の実施例１７が感覚ニューロン培養体において神経突起（軸索）の伸長（成長）を強く促進することを示す。９−１０日目の胚のニワトリ後根ガングリオンから単離された外植片培養体は後記のような種々の濃度の実施例１７（の化合物）で処理された。４８時間後、１つのＤＲＧ外植片より長い神経突起の数が計測された。未処理のＤＲＧにおいて出現した神経突起の数が実施例１７で処理された試料の神経突起数から差し引かれ、実施例１７依存の特異的神経突起伸長が求められた。ＤＲＧ処理された実施例１７の顕微鏡写真ならびに実施例１７により得られた定量的な投与量依存神経突起伸長が提示されている。
図２は後記のような種々の濃度の実施例１７（の化合物）で処理されたニワトリ後根ガングリオンにおける神経突起伸長量を示すグラフである。図２は本発明の実施例１７が感覚ニューロン培養体において神経突起の伸長（成長）を強く促進することを示す。９−１０日目の胚のニワトリ後根ガングリオンから単離された外植片培養体は後記のような種々の濃度の実施例１７（の化合物）で処理された。４８時間後、１つのＤＲＧ外植片より長い神経突起の数が計測された。未処理のＤＲＧにおいて出現した神経突起の数が実施例１７で処理された試料の神経突起数から差し引かれ、実施例１７依存の特異的神経突起伸長が求められた。ＤＲＧ処理された実施例１７の顕微鏡写真ならびに実施例１７により得られた定量的な投与量依存神経突起伸長が提示されている。
図３はラット座骨神経切片の顕微鏡写真である。図３は本発明の実施例１が座骨神経障害に続いて神経（ニューロン）再生を促進することを示す。１５０ｇのオスのスプラーグ−ドーリーラットの座骨神経が股関節部のレベルで粉砕された。実施例１（３０ｍｇ／ｋｇ  ｓ．ｃ．）、不活性体(Inactive)（３０ｍｇ／ｋｇ  ｓ．ｃ．）または脂質内ビヒクルが続く２１日間１日１回投与された。動物を殺し、座骨神経を除去し、そして粉砕部位から２ｍｍ遠位の神経部位を切断し、そしてホームズ銀染料で染色し（軸索数の評価のため）そしてルクソール・ファスト・ブルーで染色した（ミエリン再生の評価のため）。顕微鏡写真は１群あたり４匹の動物を用いた、偽処理ラット(Sham)、ビヒクル処理障害動物(Vehicle) 、実施例１(Example 1) および不活性処理体(Inactive)の座骨神経切片を６３０倍の倍率で示す。
図４は線条体膜タンパク質μｇあたりの〔 3Ｈ〕−ＣＦＴ結合性を示すグラフである。図４は本発明のニューロイムノフィリンリガンドがマウスのＭＰＴＰ処理に続いてドーパミンニューロンの再生を促進することを示す。ＣＤ１マウス（２５ｇ）は１日あたり３０ｍｇ／ｋｇ  ＭＰＴＰ（ｉ．ｐ．）で５日間処理された。動物はまた、脂質内ビヒクル、実施例１（１００ｍｇ／ｋｇ  ｓ．ｃ．）または実施例１７（４０，２０，１０ｍｇ／ｋｇ  ｓ．ｃ．，表示のとおり）で毎日、ＭＰＴＰと同時に処理され、そしてさらに５日間続けられた。１８日後、動物は殺され、群あたり５匹の動物からの線条（すじ）が集められ、そして洗浄膜調製物に処理された。種々の群からのこれらの線条膜調製物への〔 3Ｈ〕−ＣＦＴの結合性が定量され、生神経末端でのドーパミン移送体レベルが決定された。１０μＭ非標識ＣＦＴの存在下での結合は非特異的結合と見なされ、結合された定量特異的〔 3Ｈ〕−ＣＦＴへの全結合から差し引かれた。結合は各実験群からの線条体膜のタンパク質含量に正規化された。ＭＰＴＰおよび薬剤処理動物からの冠状縫合および矢状縫合脳切片が抗チロシンヒドロキシラーゼ（ＴＨ）Ｉｇで染色され、機能的ドーパミン作用ニューロンを示すＴＨの線条体、中央前脳束軸索および黒質レベルが定量された。
図５は膜タンパク質２００μｇに対してプロットされた〔 3Ｈ〕−ＣＦＴの棒グラフである。図５は本発明のニューロイムノフィリンリガンドが図４に記載された方法に従ってマウスのＭＰＴＰ処理に続いてドーパミンニューロンの再生を促進することを示す。
図６は冠状縫合および矢状縫合脳切片を６３０倍の倍率で示す顕微鏡写真である。図６は、機能的ドーパミン作用ニューロンを示すＴＨの線条体レベルを定量するために抗チロシンヒドロキシラーゼ（ＴＨ）Ｉｇで染色されたＭＰＴＰおよび薬剤処理動物からの脳切片を示す。
図７は冠状縫合および矢状縫合脳切片を５０倍の倍率で示す顕微鏡写真である。図７は、機能的ドーパミン作用ニューロンを示すＴＨの黒質レベルを定量するために抗チロシンヒドロキシラーゼ（ＴＨ）Ｉｇで染色されたＭＰＴＰおよび薬剤処理動物からの脳切片を示す。
図８は冠状縫合および矢状縫合脳切片を４００倍の倍率で示す顕微鏡写真である。図８は、機能的ドーパミン作用ニューロンを示すＴＨの中央前脳束軸索レベルを定量するために抗チロシンヒドロキシラーゼ（ＴＨ）Ｉｇで染色されたＭＰＴＰおよび薬剤処理動物からの脳切片を示す。
【０００７】
発明の詳細な説明
本発明の新規神経栄養化合物は、ＦＫＢＰ型イムノフィリン、例えばラパマイシン、ＦＫ５０６およびシクロスポリンに結合するその他の公知化合物に比べ比較的小さい分子である。
本発明の神経栄養化合物は、ＦＫ５０６結合タンパク質、例えばＦＫＢＰ−１２に対する親和性を有する。本発明の神経栄養化合物がＦＫＢＰに結合されると、それらはプロリル−ペプチジルシス−トランスイソメラーゼ活性または前記結合タンパク質のロタマーゼ活性を突然阻害し、そして軸索の成長を刺激する一方、免疫抑制作用を示さないことが見出されている。
とりわけ本発明は、次式：
0004051651.tif 000010
Ｉ
〔式中、
Ｒ1 は場合により炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基で置換された炭素原子数１ないし９の直鎖または分岐鎖アルキル基またはアルケニル基、炭素原子数３もしくは５のシクロアルキル基、炭素原子数５ないし７のシクロアルケニル基またはＡｒ1 を表し、前記アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基またはシクロアルケニル基は場合により炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルケニル基またはヒドロキシ基で置換されていてもよく、そしてＡｒ1 は１−ナフチル基、２−ナフチル基、２−インドリル基、３−インドリル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チアゾリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−、３−もしくは４−ピリジル基、またはフェニル基からなる群から選択され、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、炭素原子数１ないし６の直鎖もしくは分岐アルキル基もしくはアルケニル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基もしくは炭素原子数１ないし４のアルケニルオキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基およびアミノ基からなる群から独立して選択される１ないし３個の置換基を有し、
Ｘは酸素原子、硫黄原子、メチレン基（ＣＨ2 ）、またはＨ2 を表し、
Ｙは酸素原子または次式：ＮＲ2 （式中、Ｒ2 は水素原子または炭素原子数１ないし６のアルキル基を表す）で表される基を表し、そして
Ｚは炭素原子数２ないし６の直鎖または分岐鎖アルキル基またはアルケニル基を表し、該アルキル鎖は１またはそれ以上の位置において上記のＡｒ1 で置換されており、炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基、炭素原子数１ないし６の直鎖もしくは非分岐アルキル鎖もしくはアルケニル鎖により連結されたシクロアルキル基、またはＡｒ2 を表し、Ａｒ2 は２−インドリル基、３−インドリル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チアゾリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−、３−もしくは４−ピリジル基、またはフェニル基からなる群から選択され、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、炭素原子数１ないし６の直鎖もしくは分岐アルキル基もしくはアルケニル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基もしくは炭素原子数１ないし４のアルケニルオキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基およびアミノ基からなる群から独立して選択される１ないし３個の置換基を有し、
Ｚはまた次式：
0004051651.tif 000011
（式中、
Ｒ3 は場合により炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基または上記Ａｒ1 で置換された炭素原子数１ないし８の直鎖または分岐アルキル基、および非置換Ａｒ1 からなる群から選択され、
Ｘ2 はＯまたは次式：ＮＲ5 （式中、Ｒ5 は水素原子、炭素原子数１ないし６の直鎖もしくは分岐アルキル基およびアルケニル基からなる群から選択される）で表される基を表し、
Ｒ4 はフェニル基、ベンジル基、炭素原子数１ないし５の直鎖もしくは分岐アルキル基もしくはアルケニル基、およびフェニル基で置換された炭素原子数１ないし５の直鎖もしくは分岐アルキル基もしくはアルケニル基を表す）で表される基を表し得る〕で表される神経栄養化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩もしくは水和物に関する。
好ましい化合物は、次式：
0004051651.tif 000012
ＩＩ
〔式中、
Ｒ1 は場合により炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基で置換された炭素原子数１ないし９の直鎖または分岐鎖アルキル基またはアルケニル基、炭素原子数３もしくは５のシクロアルキル基、炭素原子数５ないし７のシクロアルケニル基またはＡｒ1 を表し、前記アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基またはシクロアルケニル基は場合により炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルケニル基またはヒドロキシ基で置換されていてもよく、そしてＡｒ1 は１−ナフチル基、２−ナフチル基、２−インドリル基、３−インドリル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チアゾリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−、３−もしくは４−ピリジル基、またはフェニル基からなる群から選択され、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、炭素原子数１ないし６の直鎖もしくは分岐アルキル基もしくはアルケニル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基もしくは炭素原子数１ないし４のアルケニルオキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基およびアミノ基からなる群から独立して選択される１ないし３個の置換基を有し、
Ｚは炭素原子数２ないし６の直鎖または分岐鎖アルキル基またはアルケニル基を表し、該アルキル鎖は１またはそれ以上の位置において上記のＡｒ1 で置換されており、炭素原子数３ないし８のシクロアルキル基、炭素原子数１ないし６の直鎖もしくは非分岐アルキル鎖もしくはアルケニル鎖により連結されたシクロアルキル基、またはＡｒ2 を表し、Ａｒ2 は２−インドリル基、３−インドリル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チアゾリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−、３−もしくは４−ピリジル基、またはフェニル基からなる群から選択され、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、炭素原子数１ないし６の直鎖もしくは分岐アルキル基もしくはアルケニル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基もしくは炭素原子数１ないし４のアルケニルオキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基およびアミノ基からなる群から独立して選択される１ないし３個の置換基を有する〕で表される化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩もしくは水和物である。
好ましい神経栄養性Ｎ−グリオキシルプロリルエステル化合物は次式：
0004051651.tif 000013
〔式中、
Ｒ1 は場合により炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基で置換された炭素原子数１ないし５の直鎖または分岐鎖アルキル基またはアルケニル基またはＡｒ1 を表し、前記Ａｒ1 は２−フリル基、２−チエニル基およびフェニル基からなる群から選択され、
Ｘは酸素原子および硫黄原子からなる群から選択され、
Ｙは酸素原子を表し、そして
Ｚは直鎖または分岐鎖アルキル基またはアルケニル基を表し、該アルキル鎖は１またはそれ以上の位置において上記のＡｒ1 で置換されており、炭素原子数３ないし６のシクロアルキル基、またはＡｒ2 を表し、該Ａｒ2 は２−、３−もしくは４−ピリジル基、およびフェニル基からなる群から選択され、水素原子および炭素原子数１ないし４のアルコキシ基からなる群から独立して選択される１ないし３個の置換基を有する〕で表される。
本発明の化合物は、エナンチオマーまたはジアステレオマーのいずれかの立体異性体として存在する。１位（式Ｉ）での立体化学はＲまたはＳであり、Ｓが好ましい。エナンチオマー、ラセミ体およびジアステレオマー混合物が本発明の範囲内に包含される。エナンチオマーならびにジアステレオマーは当業者に公知の方法により分離され得る。
ＦＫＢＰのようなイムノフィリンは次式：Ｘａａ−Ｐｒｏ−Ｙａａ（式中、ＸａａおよびＹａａは親油性アミノ酸残基を表す）で表されるモチーフを含有するペプチド基質を優先的に認識する（Schreiber 等, J. Org. Chem. 55, 4984-4986; Harrison およびStein, 1990, Biochemistry, 29, 3813-3816）。親油置換基を有するこのようにして修飾されたプロリル疑似ペプチド化合物はＦＫＢＰ活性部位の疎水コアに対して高い親和性で結合し、そしてそのロタマーゼ活性を阻害するであろう。
本発明の好ましい化合物は、ＦＫＢＰ活性部位の疎水性コアの公知形状および大きさに比較して立体化学的に嵩高くないＲ1 基を包含する。従って、非常に大型で、および／または高度に置換されたＲ1 基はＦＫＢＰ活性部位に対してより低い親和性で結合するであろう。
本発明の好ましい化合物は以下のものを包含する：
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−フェニル−１−プロペ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−プロペ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−（４，５−メチレンジオキシフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−（４，５−メチレンジオキシフェニル）−１−プロペ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−シクロヘキシル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−シクロヘキシル−１−プロペ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
（１Ｒ）−１，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−〔２−フラニル〕）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−〔２−チエニル〕）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−〔２−チアゾリル〕）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−フェニル）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−プロペ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−エチル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−（２−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−（４−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−第三ブチル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシルエチル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシルエチル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−第三ブチル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−Ｎ−（〔２−チエニル〕グリオキシル）ピロリジンカルボキシレート、
３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソブチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−シクロヘキシルグリオキシル−２−ピロリジンカルボキシレート、
３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−チエニル）グリオキシル−２−ピロリジンカルボキシレート。
特に好ましい神経栄養性Ｎ−グリオキシルプロリルエステル化合物は以下の群から選択される：
３−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−プロペ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−エチル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−（２−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−（４−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−第三ブチル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシルエチル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシルエチル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−第三ブチル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−Ｎ−（〔２−チエニル〕グリオキシル）ピロリジンカルボキシレート、
３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソブチル）−２−ピロリジンカルボキシレート、
３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−シクロヘキシルグリオキシル−２−ピロリジンカルボキシレート、および
３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−チエニル）グリオキシル−２−ピロリジンカルボキシレート。
本発明の化合物は無機または有機酸および塩基から誘導される塩の形態で使用され得る。そのような酸塩には以下のものが包含される：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ビスルフェート酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミススルフェートヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩化水素塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモエート（パルミチン酸塩）、ペクチン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、タルタル酸塩、チオシアン酸塩、トシレートおよびウンデカン酸塩。塩基塩はアンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウムおよびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩、有機塩基との塩、例えばジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、およびアミノ酸例えばアルギニン、リジン等との塩を包含する。また、塩基性窒素含有基はそのような試薬、例えば低級アルキルハロゲン化物例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル；ジアルキルスルフェート、例としてジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルスルフェート、長鎖ハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル、アルアルキルハロゲン化物例として臭化ベンジルおよびフェンエチル等で四級化されていてもよい。水もしくは油溶性または分散性生成物がそれにより得られる。
【０００８】
本発明の神経栄養化合物は患者に周期的に投与され、神経学的障害に治療を施すか、またはニューロン再生および成長を刺激することが望ましいその他の理由、例えば神経変性に関連する種々の末梢神経病的および神経学的障害に治療を施すことができる。本発明の化合物は種々の哺乳類の神経学的障害の治療のために、ヒト以外の哺乳動物に投与されてもよい。
本発明の新規化合物はロタマーゼ活性の強力な阻害剤であり、そして非常に高度の神経栄養活性を有する。この活性は損傷したニューロンの刺激、ニューロン再生の促進、神経変性の防止、およびニューロン変性や末梢神経病と関連することが知られている様々な神経学的障害の治療に有用である。治療され得る神経学的障害には以下のものが包含されるが、それらに限定されるものではない：三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、筋萎縮側索硬化、進行性筋萎縮、進行性球状遺伝性筋萎縮、ヘルニア様破壊または脱出インバータブラエ(invertabrae) 椎間板症候群、頸部脊椎症、叢障害(plexus disorders)、胸部出口破損症候群、末梢ニューロパシー例えば鉛、ダプソン、マダニ、プロフィリア(prophyria) またはギャン−バレー症候群により引き起こされる疾病、アルツハイマー病およびパーキンソン病。
上記の目的のために、本発明の化合物は経口で、非経口で、吸入スプレーにより、局部的に、直腸に、経鼻で、経頬で、経膣で、または慣用の非毒性の薬学的に許容され得る担体、助剤およびビヒクルを含有する投与配合剤中の移入レザバーを介して投与され得る。本明細書において使用されるような非経口という用語は皮下、静脈内、筋肉内、腹膜腔内、脊髄内、心室内（脳室内）、胸骨内および頭蓋内注射または注入（輸液）法を包含する。
中枢神経系標的として治療を有効にするために、イムノフィリン−薬剤複合体は末端で投与された場合に血液脳関門を容易に通過すべきである。血液脳関門を通過できない本発明の化合物は心室内（脳室内）経路により有効に投与され得る。
薬剤組成物は、例えば滅菌注入水性または油性懸濁液として、滅菌注入製剤の形態であってよい。この懸濁液は適当な分散剤または水和剤および懸濁剤を用いて当業界では公知の技術に従って製剤化され得る。滅菌注入製剤はまた、非毒性で非経口（注射）に適合し得る希釈剤または溶剤中の滅菌注入液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であってよい。使用され得る適用可能なビヒクルおよび溶剤は水、リンガー液および等張塩化ナトリウム液である。さらに、滅菌固定油が溶剤または懸濁媒体として通常使用される。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリド等のあらゆる非刺激性の固定油が使用され得る。脂肪酸、例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体は、注入可能なオリーブ油またはヒマシ油、特にそれらのポリオキシエチル化体の製造における用途を見出す。これらの油溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含有し得る。
化合物はカプセルまたは錠剤の形態で、例えば水性懸濁液または水溶液として経口投与され得る。経口用の錠剤の場合、慣用の担体はラクトースおよびコーンスターチを包含する。滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムもまた典型的に添加される。カプセル形態での経口投与のために、有用な希釈剤はラクトースおよび乾燥コーンスターチを包含する。水性懸濁液が経口用途に要求される場合、活性成分は乳化剤および懸濁剤と組合せられる。所望するならば、ある種の甘味料および／または香味料および／または着色料が添加され得る。
本発明の化合物はまた、薬剤の直腸投与のために坐剤の形態で投与され得る。これらの組成物は、室温で固体であるが、直腸温度で液体であり、そのため直腸内で融解して薬剤を放出するであろう適当な非刺激性の賦形剤と薬剤とを混合することにより製造され得る。そのような物質はココアバター、密蝋およびポリエチレングリコールを包含する。
本発明の化合物はまた、特に治療が行われる病気が眼、皮膚またはより下部の腸管の神経学的障害等の局部適用により容易に接近し得る領域または器官を包含する場合には、局部に投与されてもよい。適当な局部製剤は上記領域の各々のために容易に調製される。
眼への使用のために、上記化合物は等張ｐＨ調整滅菌生理食塩水中の微小化懸濁液として、または好ましくは防腐薬例えば塩化ベンジルアルコニウムを含み、もしくは含まずに等張ｐＨ調整滅菌生理食塩水中の溶液として製剤化され得る。また、眼への使用のために、上記化合物は軟膏例えばワセリン中に製剤化されてもよい。
皮膚への局部的適用のために、上記化合物は該化合物を懸濁または溶解されてその中に含有する適当な軟膏、例えば以下の１種またはそれ以上の混合物中に製剤化され得る：鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水。また、上記化合物は例えば以下の１種またはそれ以上の混合物：鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水中に懸濁または溶解されて活性化合物を含有する適当なローションまたはクリームに製剤化されてもよい。
より下部の腸管に対する局部適用は直腸坐剤製剤（上記参照）または適当な浣腸製剤で行われ得る。
【０００９】
【発明の実施の形態】
上記有効化合物約０．１ｍｇないし約１００００ｍｇのオーダーでの投与レベルが上記状態の処置に有用であり、約０．１ｍｇないし約１０００ｍｇのレベルが好ましい。単一投与形態を製造するために担体物質と組合せられ得る有効成分の量は処置される主体および投与の特定の様式に応じて変化するであろう。
しかしながら、特定の患者に対する特定の投与レベルは使用される特定化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与時間、排泄の頻度、薬剤の併用、処置される特定の疾病の程度および投与の形態等の種々の因子に依存するであろう。
上記化合物はその他の神経栄養薬剤、例えば神経栄養成長因子（ＮＧＦ）、グリア誘導神経因子、脳誘導神経因子、毛様体神経栄養因子およびニューロトロピン−３と共に投与され得る。その他の神経栄養薬剤の投与レベルは上記の因子および薬剤併用の神経栄養作用に依存するであろう。
【００１０】
Ｋi 試験方法
本発明化合物のペプチジル−プロリルイソメラーゼ（ロタマーゼ）活性の阻害は文献（Harding, M. W.等, Nature 341: 758-760 (1989); Holt等, J. Am. Chem. Soc. 115: 9923-9938）に記載の公知方法により評価され得る。これらの値は見掛けのＫi として得られ、そして表Ｉに提示されている。モデル基質、Ｎ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ｐ−ニトロアニリド中のアラニン−プロリン結合のシス−トランス異性化は、基質のトランス体からパラニトロアニリドを放出するキモトリプシン結合アッセイにおいて分光光度法により追跡される。異なる濃度の阻害剤の添加により引き起こされるこの反応の阻害が決定され、そしてデータは阻害剤濃度の関数としての１次速度定数における変化として分析されて、見掛けのＫi 値が得られる。
プラスチック製キュベット中に、氷冷アッセイ緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．８，１００ｍＭ  ＮａＣｌ）９５０ｍｌ、ＦＫＢＰ（１０ｍＭトリス−Ｃｌ  ｐＨ７．５中２．５ｍＭ，１００ｍＭ  ＮａＣｌ，１ｍＭジチオトレイトール）１０ｍｌ、キモトリプシン（１ｍＭ  ＨＣｌ中５０ｍｇ／ｍｌ）２５ｍｌおよびジメチルスルホキシド中に種々の濃度にある試験化合物１０ｍｌを添加する。反応は基質（スクシニル−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−パラ−ニトロアニリド，トリフルオロエタノール中の２．３５ｍＭ  ＬｉＣｌ中５ｍｇ／ｍｌ）５ｍｌの添加により開始される。
時間に対する３９０ｎｍでの吸光度が分光光度計を用いて９０秒間追跡され、そして速度定数が時間データファイルに対する吸光度から決定される。
上記実験に対するデータが表Ｉにまとめられている。
【００１１】
表Ｉ
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【００１２】
哺乳細胞において、ＦＫＢＰ−１２はイノシトール三リン酸受容体（ＩＰ3 Ｒ）およびリアノジン(ryanodine) 受容体（ＲｙＲ）と複合化する。本発明の神経栄養化合物は、カルシウシムチャンネルに「漏れ(leaky) 」を引き起して（Cameron 等, 1995）、上記複合体からＦＫＢＰ−１２を解離すると考えられている。カルシウム流（フラックス）は軸索伸長に関連し、その結果、ＩＰ3 Ｒ受容体およびリアノジン受容体は薬剤の神経栄養作用に関連するであろう。薬剤はＩＰ3 Ｒ受容体としてＦＫＢＰ−１２と同じ部位に結合するので、該薬剤はＦＫＢＰ−１２からのチャンネル（流れ）を置き換えると推定される。
【００１３】
ニワトリ後根ガングリオン
培養および神経突起成長
後根ガングリオンが妊娠１０日目のニワトリの胚から切断された。全体のガングリオン外植片が薄層マトリゲルコート１２ウエルプレート上で２ｍＭグルタミンおよび１０％ウシ胎児血清を補足し、そして１０μＭシトシンβ−Ｄアラビノフラノシド（Ａｒａ  Ｃ）を含有するリーボビッツ(Liebovitz) Ｌ１５＋高グルコース培地と共に５％ＣＯ2 を含有する環境中３７℃で培養された。２４時間後、ＤＲＧは神経成長因子、イムノフィリンリガンドまたはＮＧＦと薬剤の組合せの種々の濃度で処理された。薬剤処理４８時間後、ガングリオンは相コントラストまたはツァイス・アキシオベルト(Zeiss Axiovert)倒立顕微鏡を用いるホフマン・モジュレーションコントラストの下で可視化された。外植片の顕微鏡写真が作成され、そして神経突起成長が測定された。各実験条件毎の測定された軸索（神経突起）の全数と共に、ＤＲＧの直径より大きい軸索が陽性として計測された。３ないし４のＤＲＧがウエル毎に培養され、そして各々の処理は２重に行われた。
上記実験に対するデータは表ＩＩにまとめられている。実施例１７に対する代表的な顕微鏡写真は図１に示されている。本実施例に対する投与量応答曲線は図２に示されている。
【００１４】
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【００１５】
座骨神経切断
６週齢のオスのスプラーグ−ドーリーラットに麻酔をかけ、座骨神経を露出し、そして股関節のレベルで鉗子により粉砕した。試験化合物またはビヒクルを損傷直前および続く１８日間毎日皮下投与した。座骨神経の領域をホームズ銀染料で染色し、軸索数を評価し、そしてルクソール・ファスト・ブルーで染色し、ミエリン形成のレベルを評価した。損傷１８日後、ビヒクルで処理した動物において軸索数が顕著に減少し（非損傷対照に比較して５０％の減少）そしてミエリン形成が低下した（非損傷対照に比較して９０％の低下）。
損傷直前および損傷後１８日間毎日の実施例１の投与（３０ｍｇ／ｋｇ  ｓ．ｃ．）により、ビヒクル処理された動物に比べ、軸索数の顕著な再生（非損傷対照に比較して５％の減少）およびミエリン形成レベルの顕著な再生（対照に比較して５０％の低下）を示した。実施例１の顕著な効果はロタマーゼ活性の阻害およびニワトリＤＲＧにおける神経突起伸長の刺激における強力な活性と一致する。これらの結果は図３に示されている。「偽処理ラット(Sham)」はビヒクル処理されたが損傷されていない対照動物を示し、「ビヒクル(Vehicle) 」は損傷されそしてビヒクルのみで処理された（すなわち薬剤なしの）動物を示す。実施例１は偽処理動物と著しい類似性を示し、これら化合物の生体内における強力な神経再生効果を表す。不活性体（Inactive）はＦＫＢＰ１２阻害剤として不活性である化合物である。該化合物で処理された動物はビヒクル処理された損傷動物に類似しており、実施例１で観察された神経再生結果がＦＫＢＰ１２の阻害に直接起因していることと一致する。これらのデータは表ＩＩＩに示されている。
【００１６】
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【００１７】
マウスにおけるパーキンソン病のＭＰＴＰモデル
マウスにおけるドーパミン作用ニューロンのＭＰＴＰ損傷はパーキンソン病の動物モデルとして使用された。４週齢のオスのＣＤ１白色マウスにＭＰＴＰを３０ｍｇ／ｋｇで５日間ｉ．ｐ投与した。実施例１７（１０−４０ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルはＭＰＴＰと共に５日間そしてＭＰＴＰ処理を中断してさらに５日間ｓ．ｃ．で投与された。ＭＰＴＰ処理１８日後、動物を殺し、線条体を除去し、そして均質化した。ドーパミン移送体のための放射性リガンド〔 3Ｈ〕ＣＦＴ結合の線条体膜への結合は損傷および薬剤処理に続いてドーパミン移送体（ＤＡＴ）のレベルを定量するために行われた。免疫染色が、抗チロシンヒドロキシラーゼＩｇを用いて冠状縫合および矢状縫合脳切片に対して行われ、ドーパミン作用ニューロンの生残および再生が定量された。ＭＰＴＰおよびビヒクルで処理された動物において、機能的ドーパミン作用末端の実質的な損失が非損傷動物に比較して観察された。実施例１７を受容した損傷動物はＴＨ染色されたドーパミン作用ニューロンのほぼ定量的な再生を示した。
図４および５はＤＡＴレベルの定量を示し、図６−８はこのモデルにおける実施例１７の再生効果を示す顕微鏡写真である。図４は、ＭＰＴＰを受容したがギルフォード化合物を受容していない動物に対して〔 3Ｈ〕ＣＦＴ結合性により評価された、機能的ドーパミン作用末端における顕著な再生を示す。図５は棒グラフでこのデータを与えるものである。それには、ＭＰＴＰの他に実施例１７を４０ｍｇ／ｋｇ受容した動物が９０％を越える〔 3Ｈ〕ＣＦＴ結合性の回復を示すことが表されている。図６−８に示されるように、線条体、黒質および中央前脳束におけるチロシンヒドロキシラーゼ（生存ドーパミン作用ニューロンのマーカー）に対する免疫染色は、実施例１７を受容した動物において、損傷剤を受容したが薬剤は受容していない動物（ＭＰＴＰ／ビヒクル）に比べて機能的ニューロンの明瞭かつ顕著な再生を示す。
【００１８】
【実施例】
以下の実施例は本発明の好ましい態様の説明であり、そしてそれにより本発明を制限するものではない。全てのポリマー分子量は平均分子量である。全ての％は特記しない限り最終的伝達系または調製された配合剤の重量％に基づいており、そして全量は１００重量％に等しい。
本発明の化合物は確立された化学変換を利用する種々の合成シーケンスにより製造され得る。本発明化合物への一般的経路はスキームＩに記載されている。Ｎ−グリオキシプロリン誘導体は、スキームＩに示されるように、Ｌ−プロリンメチルエステルをメチルオキサリルクロリドと反応させることにより製造され得る。得られるオキサメートは種々の炭素求核試薬と反応されて、中間体化合物が得られ得る。これら中間体は次いで種々のアルコール、アミドまたは保護されたアミノ酸残基と反応され、本発明のプロピルエステルおよびアミドが得られる。
スキームＩ
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実施例１
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート（実施例１）の合成
メチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−メトキシエチル）−２−ピロリジンカルボキシレートの合成
乾燥塩化メチレン中のＬ−プロリンメチルエステル塩化水素（３．０８ｇ；１８．６０ミリモル）の溶液を０℃まで冷却し、そしてトリエチルアミン（３．９２ｇ；３８．７４ミリモル；２．１当量）と処理する。窒素雰囲気下に形成されるスラリーを１５分間攪拌した後、塩化メチレン（４５ｍｌ）中のメチルオキサリルクロリド（３．２０ｇ；２６．１２ミリモル）の溶液を滴下して添加する。得られる混合物を０℃で１．５時間攪拌する。固体を除去するために濾過した後、有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、そして濃縮する。粗製残渣をシリカゲルカラム上、ヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶離して精製し、赤色がかった油状物として生成物３．５２ｇ（８８％）を得る。シス−トランス回転異性体の混合物；トランス回転異性体に対するデータを示す。 1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：ｄ  １．９３（ｄｍ，２Ｈ）；２．１７（ｍ，２Ｈ）；３．６２（ｍ，２Ｈ）；３．７１（ｓ，３Ｈ）；３．７９，３．８４（ｓ，３Ｈ全体）；４．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，３．３）。
メチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレートの合成
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）３０ｍｌ中のメチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−メトキシエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート（２．３５ｇ；１０．９０ミリモル）の溶液を−７８℃まで冷却し、そしてＴＨＦ中の１，１−ジメチルプロピルマグネシウムクロリドの１．０Ｍ溶液１４．２ｍｌと処理する。得られる均質混合物を−７８℃で３時間攪拌した後、混合物を飽和塩化アンモニウム（１００ｍｌ）中に注ぎ、そして酢酸エチル中に抽出する。有機相を水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮し、さらに溶媒を除去して得られる粗製物質をシリカゲルカラム上、ヘキサン中の２５％酢酸エチルで溶離して精製し、無色油状物としてオキサメート２．１０ｇ（７５％）を得る。 1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：ｄ  ０．８８（ｔ，３Ｈ）；１．２２，１．２６（ｓ，３Ｈ各々）；１．７５（ｄｍ，２Ｈ）；１．８７−２．１０（ｍ，３Ｈ）；２．２３（ｍ，１Ｈ）；３．５４（ｍ，２Ｈ）；３．７６（ｓ，３Ｈ）；４．５２（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，３．４）。
（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボン酸の合成
メチル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート（２．１０ｇ；８．２３ミリモル）、１Ｎ  ＬｉＯＨ（１５ｍｌ）およびメタノール（５０ｍｌ）の混合物を０℃で３０分間および室温で一晩攪拌する。混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、水で希釈し、そして塩化メチレン１００ｍｌ中に抽出する。有機抽出物をブライン（塩水）で洗浄し、そして濃縮し、さらに精製を必要としない雪のような白色固体１．７３ｇ（８７％）を生成する。 1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：ｄ  ０．８７（ｔ，３Ｈ）；１．２２，１．２５（ｓ，３Ｈ各々）；１．７７（ｄｍ，２Ｈ）；２．０２（ｍ，２Ｈ）；２．１７（ｍ，１Ｈ）；２．２５（ｍ，１Ｈ）；３．５３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．４，７．３）；４．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，４．１）。
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート（実施例１）の合成
（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−３，３−ジメチルペンチル）−２−ピロリジンカルボン酸（６００ｍｇ；２．４９ミリモル）、３−フェニル−１−プロパノール（５０８ｍｇ；３．７３ミリモル）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（８２２ｍｇ；３．９８ミリモル）、ショウノウスルホン酸（１９０ｍｇ；０．８ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（１００ｍｇ；０．８ミリモル）の塩化メチレン（２０ｍｌ）中の混合物を窒素雰囲気下で一晩攪拌する。反応混合物をセライト(Celite)を通して濾過し固体を除去し、そして真空下濃縮し、そして粗製物質をフラッシュカラム（ヘキサン中の２５％酢酸エチル）で精製し、無色油状物として実施例１の化合物７２０ｍｇ（８０％）を得る。 1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：ｄ  ０．８４（ｔ，３Ｈ）；１．１９（ｓ，３Ｈ）；１．２３（ｓ，３Ｈ）；１．７０（ｄｍ，２Ｈ）；１．９８（ｍ，５Ｈ）；２．２２（ｍ，１Ｈ）；２．６４（ｍ，２Ｈ）；３．４７（ｍ，２Ｈ）；４．１４（ｍ，２Ｈ）；４．５１（ｄ，１Ｈ）；７．１６（ｍ，３Ｈ）；７．２６（ｍ，２Ｈ）。
実施例１の方法は以下の説明のための実施例の化合物を製造するために利用された。
実施例２
３−フェニル−１−プロペ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート，８０％， 1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：ｄ  ０．８６（ｔ，３Ｈ）；１．２１（ｓ，３Ｈ）；１．２５（ｓ，３Ｈ）；１．５４−２．１０（ｍ，５Ｈ）；２．１０−２．３７（ｍ，１Ｈ）；３．５２−３．５５（ｍ，２Ｈ）；４．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８，８．９）；４．７８−４．８３（ｍ，２Ｈ）；６．２７（ｍ，１Ｈ）；６．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９）；７．１３−７．５０（ｍ，５Ｈ）。
実施例３
３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート，６１％， 1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：ｄ  ０．８４（ｔ，３Ｈ）；１．１５（ｓ，３Ｈ）；１．２４（ｓ，３Ｈ）；１．７１（ｄｍ，２Ｈ）；１．９８（ｍ，５Ｈ）；２．２４（ｍ，１Ｈ）；２．６３（ｍ，２Ｈ）；３．５１（ｔ，２Ｈ）；３．７９（ｓ，３Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）；４．１４（ｍ，２Ｈ）；４．５２（ｍ，１Ｈ）；６．３６（ｓ，２Ｈ）。
実施例４
３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−プロペ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート，６６％， 1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：ｄ  ０．８５（ｔ，３Ｈ）；１．２２（ｓ，３Ｈ）；１．２５（ｓ，３Ｈ）；１．５０−２．１１（ｍ，５Ｈ）；２．１１−２．４０（ｍ，１Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．８８（ｓ，６Ｈ）；４．５６（ｄｄ，１Ｈ）；４．８１（ｍ，２Ｈ）；６．２２（ｍ，１Ｈ）；６．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６）；６．６３（ｓ，２Ｈ）。
実施例５
３−（４，５−メチレンジオキシフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート，８２％， 1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：ｄ  ０．８６（ｔ，３Ｈ）；１．２２（ｓ，３Ｈ）；１．２５（ｓ，３Ｈ）；１．６０−２．１０（ｍ，５Ｈ）；３．３６−３．７９（ｍ，２Ｈ）；４．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８，８．６）；４．６１−４．８９（ｍ，２Ｈ）；５．９６（ｓ，２Ｈ）；６．１０（ｍ，１Ｈ）；６．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２，１５．８）；６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０）；６．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３，８．０）；６．９３（ｓ，１Ｈ）。
実施例６
３−（４，５−メチレンジオキシフェニル）−１−プロペ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート，８２％， 1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：ｄ  ０．８６（ｔ，３Ｈ）；１．２２（ｓ，３Ｈ）；１．２５（ｓ，３Ｈ）；１．６０−２．１０（ｍ，５Ｈ）；２．１０−２．３９（ｍ，１Ｈ）；３．３６−３．７９（ｍ，２Ｈ）；４．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８，８．６）；４．６１−４．８９（ｍ，２Ｈ）；５．９６（ｓ，２Ｈ）；６．１０（ｍ，１Ｈ）；６．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２，１５．８）；６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０）；６．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３，８．０）；６．９３（ｓ，１Ｈ）。
実施例８
３−シクロヘキシル−１−プロペ−２−（Ｅ）−エニル）（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート，９２％， 1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：ｄ  ０．８６（ｔ，３Ｈ）；１．１３−１．４０（ｍ＋２  一重項，９Ｈ全体）；１．５０−１．８７（ｍ，８Ｈ）；１．８７−２．４４（ｍ，６Ｈ）；３．３４−３．８２（ｍ，２Ｈ）；４．４０−４．７６（ｍ，３Ｈ）；５．３５−５．６０（ｍ，１Ｈ）；５．６０−５．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５，１６）。
実施例９
（１Ｒ）−１，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート，９０％， 1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：ｄ  ０．８５（ｔ，３Ｈ）；１．２０（ｓ，３Ｈ）；１．２３（ｓ，３Ｈ）；１．４９−２．３９（ｍ，７Ｈ）；２．４６−２．８６（ｍ，２Ｈ）；３．２５−３．８０（ｍ，２Ｈ）；４．４２−４．８２（ｍ，１Ｈ）；５．８２（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，６．７）；７．０５−７．２１（ｍ，３Ｈ）；７．２１−７．４６（ｍ，７Ｈ）。
実施例１０
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−〔２−フラニル〕）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート，９９％， 1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：ｄ  １．６６−２．４１（ｍ，６Ｈ）；２．７２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５）；３．７５（ｍ，２Ｈ）；４．２１（ｍ，２Ｈ）；４．６１（ｍ，１Ｈ）；６．５８（ｍ，１Ｈ）；７．１６−７．２９（ｍ，５Ｈ）；７．７３（ｍ，２Ｈ）。
実施例１１
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−〔２−チエニル〕）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート，８１％， 1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：ｄ  １．８８−２．４１（ｍ，６Ｈ）；２．７２（ｄｍ，２Ｈ）；３．７２（ｍ，２Ｈ）；４．０５（ｍ，１Ｈ）；４．２２（ｍ，１Ｈ）；４．６４（ｍ，１Ｈ）；７．１３−７．２９（ｍ，６Ｈ）；７．７５（ｄｍ，１Ｈ）；８．０５（ｍ，１Ｈ）。
実施例１３
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（１，２−ジオキソ−２−フェニル）エチル−２−ピロリジンカルボキシレート，９９％， 1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：ｄ  １．９７−２．３２（ｍ，６Ｈ）；２．７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５）；３．５７（ｍ，２Ｈ）；４．２４（ｍ，２Ｈ）；４．６７（ｍ，１Ｈ）；６．９５−７．２８（ｍ，５Ｈ）；７．５１−７．６４（ｍ，３Ｈ）；８．０３−８．０９（ｍ，２Ｈ）。
実施例１４
３−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート，９９％， 1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：ｄ  ０．８７（ｔ，３Ｈ）；１．２２（ｓ，３Ｈ）；１．２６（ｓ，３Ｈ）；１．９６（ｓ，５Ｈ）；２．２４（ｍ，１Ｈ）；２．６８（ｍ，２Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；３．７７（ｓ，３Ｈ）；４．１７（ｍ，２Ｈ）；４．５３（ｄ，１Ｈ）；６．７２（（ｍ，３Ｈ）。
実施例１５
３−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−プロペ−２−（Ｅ）−エニル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート，９９％， 1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：ｄ  ０．８７（ｔ，３Ｈ）；１．２２（ｓ，３Ｈ）；１．２６（ｓ，３Ｈ）；１．６７（ｍ，２Ｈ）；１．７８（ｍ，１Ｈ）；２．０７（ｍ，２Ｈ）；２．２６（ｍ，１Ｈ）；３．５２（ｍ，２Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；４．５４（ｍ，１Ｈ）；４．８１（ｍ，２Ｈ）；６．２９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９）；６．９８（ｓ，１Ｈ）。
実施例１６
２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−エチル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート，９７％， 1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：ｄ  ０．８４（ｔ，３Ｈ）；１．１５（ｓ，３Ｈ）；１．２４（ｓ，３Ｈ）；１．７１（ｄｍ，２Ｈ）；１．９８（ｍ，５Ｈ）；２．２４（ｍ，１Ｈ）；２．６３（ｍ，２Ｈ）；３．５１（ｔ，２Ｈ）；３．７９（ｓ，３Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）；４．１４（ｍ，２Ｈ）；４．５２（ｍ，１Ｈ）；６．３６（ｓ，２Ｈ）。
実施例１７
３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート，８０％， 1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：ｄ  ０．８５（ｔ，３Ｈ）；１．２３，１．２６（各々ｓ，３Ｈ）；１．６３−１．８９（ｍ，２Ｈ）；１．９０−２．３０（ｍ，４Ｈ）；２．３０−２．５０（ｍ，１Ｈ）；２．７２（ｔ，２Ｈ）；３．５３（ｍ，２Ｈ）；４．１９（ｍ，２Ｈ）；４．５３（ｍ，１Ｈ）；７．２２（ｍ，１Ｈ）；７．５３（ｄｄ，１Ｈ）；８．４５。
実施例１８
３−（２−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート，８８％， 1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：ｄ  ０．８４（ｔ，３Ｈ）；１．２２，１．２７（各々ｓ，３Ｈ）；１．６８−２．３２（ｍ，８Ｈ）；２．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５）；３．５２（ｍ，２Ｈ）；４．２０（ｍ，２Ｈ）；４．５１（ｍ，１Ｈ）；７．０９−７．１９（ｍ，２Ｈ）；７．５９（ｍ，１Ｈ）；８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９）。
実施例１９
３−（４−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート，９１％， 1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：ｄ  ６．９２−６．８０（ｍ，４Ｈ）；６．２８（ｍ，１Ｈ）；５．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７）；４．１２（ｍ，１Ｈ）；４．０８（ｓ，３Ｈ）；３．７９（ｓ，３Ｈ）；３．３０（ｍ，２Ｈ）；２．３３（ｍ，１Ｈ）；１．８５−１．２２（ｍ，７Ｈ）；１．２５（ｓ，３Ｈ）；１．２３（ｓ，３Ｈ）；０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５）。
実施例２０
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート，９１％， 1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：ｄ  １．０９−１．３３（ｍ，５Ｈ）；１．６２−２．３３（ｍ，１２Ｈ）；２．６９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５）；３．１５（ｄｍ，１Ｈ）；３．６８（ｍ，２Ｈ）；４．１６（ｍ，２Ｈ）；４．５３，４．８４（ｄ，１Ｈ全体）；７．１９（ｍ，３Ｈ）；７．２９（ｍ，２Ｈ）。
実施例２１
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−第三ブチル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート，９２％， 1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：ｄ  １．２９（ｓ，９Ｈ）；１．９４−２．０３（ｍ，５Ｈ）；２．２１（ｍ，１Ｈ）；２．６９（ｍ，２Ｈ）；３．５０−３．５２（ｍ，２Ｈ）；４．１６（ｍ，２Ｈ）；４．５３（ｍ，１Ｈ）；７．１９（ｍ，３Ｈ）；７．３０（ｍ，２Ｈ）。
実施例２２
３−フェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシルエチル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート，９７％， 1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：ｄ  ０．８８（ｍ，２Ｈ）；１．１６（ｍ，４Ｈ）；１．４３−１．５１（ｍ，２Ｈ）；１．６７（ｍ，５Ｈ）；１．９４−２．０１（ｍ，６Ｈ）；２．６６−２．８７（ｍ，４Ｈ）；３．６２−３．７７（ｍ，２Ｈ）；４．１５（ｍ，２Ｈ）；４．８６（ｍ，１Ｈ）；７．１７−７．３２（ｍ，５Ｈ）。
実施例２３
３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシルエチル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート，７０％， 1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：ｄ  ０．８７（ｍ，２Ｈ）；１．１６（ｍ，４Ｈ）；１．４９（ｍ，２Ｈ）；１．６８（ｍ，４Ｈ）；１．９５−２．３２（ｍ，７Ｈ）；２．７１（ｍ，２Ｈ）；２．８５（ｍ，２Ｈ）；３．６３−３．７８（ｍ，２Ｈ）；４．１９（ｍ，２Ｈ）；５．３０（ｍ，１Ｈ）；７．２３（ｍ，１Ｈ）；７．５３（ｍ，１Ｈ）；８．４６（ｍ，２Ｈ）。
実施例２４
３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−第三ブチル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート，８３％， 1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：ｄ  １．２９（ｓ，９Ｈ）；１．９５−２．０４（（ｍ，５Ｈ）；２．３１（ｍ，１Ｈ）；２．７２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５）；３．５２（ｍ，２Ｈ）；４．１８（ｍ，２Ｈ）；４．５２（ｍ，１Ｈ）；７．１９−７．２５（ｍ，１Ｈ）；７．５３（ｍ，１Ｈ）；８．４６（ｍ，２Ｈ）。
実施例２５
３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソペンチル）−２−ピロリジンカルボキシレート，９９％， 1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：ｄ  ０．８５（ｔ，３Ｈ）；１．２１，１．２６（各々ｓ，３Ｈ）；１．６８−２．０４（ｍ，５Ｈ）；２．３１（ｍ，１Ｈ）；２．４０（ｍ，２Ｈ）；３．５１（ｍ，２Ｈ）；４．０８（ｍ，３Ｈ）；４．５２（ｍ，１Ｈ）；７．１８−７．３１（ｍ，１０Ｈ）。
実施例２６
３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−シクロヘキシル−１，２−ジオキソエチル）−２−ピロリジンカルボキシレート，８８％， 1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：ｄ  １．２４−１．２８（ｍ，５Ｈ）；１．８８−２．３５（ｍ，１１Ｈ）；２．７２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５）；３．００−３．３３（ｄｍ，１Ｈ）；３．６９（ｍ，２Ｈ）；４．１９（ｍ，２Ｈ）；４．５５（ｍ，１Ｈ）；７．２０−７．２４（ｍ，１Ｈ）；７．５３（ｍ，１Ｈ）；８．４７（ｍ，２Ｈ）。
実施例２７
３−（３−ピリジル）−１−プロピル（２Ｓ）−Ｎ−（〔２−チエニル〕グリオキシル）ピロリジンカルボキシレート，４９％， 1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：ｄ  １．８１−２．３９（ｍ，６Ｈ）；２．７２（ｄｍ，２Ｈ）；３．７３（ｍ，２Ｈ）；４．２１（ｍ，２Ｈ）；４．９５（ｍ，１Ｈ）；７．１９（ｍ，２Ｈ）；７．６１（ｍ，１Ｈ）；７．８０（ｄ，１Ｈ）；８．４６（ｍ，２Ｈ）。
実施例２８
３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（３，３−ジメチル−１，２−ジオキソブチル）−２−ピロリジンカルボキシレート，９９％， 1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：ｄ  １．２７（ｓ，９Ｈ）；１．９６（ｍ，２Ｈ）；２．４４（ｍ，４Ｈ）；３．４９（ｍ，１Ｈ）；３．６４（ｍ，１Ｈ）；４．０８（ｍ，４Ｈ）；４．５３（ｄｄ，１Ｈ）；７．２４（ｍ，１０Ｈ）。
実施例２９
３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−シクロヘキシルグリオキシル−２−ピロリジンカルボキシレート，９１％， 1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：ｄ  １．３２（ｍ，６Ｈ）；１．５４−２．４１（ｍ，１０Ｈ）；３．２０（ｄｍ，１Ｈ）；３．６９（ｍ，２Ｈ）；４．１２（ｍ，４Ｈ）；４．５２（ｄ，１Ｈ）；７．２８（ｍ，１０Ｈ）。
実施例３０
３，３−ジフェニル−１−プロピル（２Ｓ）−１−（２−チエニル）グリオキシル−２−ピロリジンカルボキシレート，７５％， 1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：ｄ  ２．０４（ｍ，３Ｈ）；２．２６（ｍ，２Ｈ）；２．４８（ｍ，１Ｈ）；３．７０（ｍ，２Ｈ）；３．８２−４．１８（ｍ，３Ｈ全体）；４．６４（ｍ，１Ｈ）；７．２５（ｍ，１１Ｈ）；７．７６（ｄｄ，１Ｈ）；８．０３（ｍ，１Ｈ）。
必須の置換されたアルコールは有機合成の当業者に公知の多くの方法により製造され得る。スキームＩＩに記載されるように、アルキルまたはアリールアルデヒドは、メチル（トリフェニルホスホラニリデン）−アセテートとの反応で種々のトランス−シンナメートを得ることにより、フェニルプロパノールに同族体化され得る。上記シンナメートは過剰の水素化アルミニウムリチウムとの反応によるか、または適当な還元剤により飽和エステルの接触水素添加および還元による二重結合の段階的な還元により飽和アルコールに還元され得る。また、トランス−シンナメートは水素化ジイソブチルアルミニウムの使用により（Ｅ）アリルアルコールに還元され得る。
スキームＩＩ
0004051651.tif 000020
より長い長鎖アルコールはベンジルおよび高級アルデヒドの同族体化により製造され得る。また、これらのアルデヒドは相当するフェニル酢酸と高級酸、およびフェニルエチルと高級アルコールの変換により製造され得る。
アクリル酸エステルの合成のための一般的方法はメチル（３，３，５−トリメトキシ）−トランス−シンナメートに対して例示される。
テトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）中の３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド（５．０ｇ；２５．４８ミリモル）およびメチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（１０．０ｇ；２９．９１ミリモル）の溶液を一晩還流する。冷却後、反応混合物を酢酸エチル２００ｍｌで希釈し、水２×２００ｍｌで洗浄し、乾燥し、そして真空下で濃縮する。粗製残渣をシリカゲルカラム上、ヘキサン中の２５％酢酸エチルで溶離して精製し、白色結晶性固体としてシンナメート５．６３ｇ（８８％）を得る。 1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：ｄ  ３．７８（ｓ，３Ｈ）；３．８５（ｓ，６Ｈ）；６．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６）；６．７２（ｓ，２Ｈ）；７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６）。
アクリル酸エステルから飽和アルコールの合成のための一般的方法は（３，４，５−トリメトキシ）フェニルプロパノールに対して例示される。
テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中のメチル（３，３，５−トリメトキシ）−トランス−シンナメート（１．８１ｇ；７．１７ミリモル）の溶液を、攪拌しながら、そしてアルゴン雰囲気下で、ＴＨＦ（３５ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（１４ミリモル）の溶液に滴下して添加する。添加完了後、混合物を７５℃に４時間加熱する。冷却後、２Ｎ  ＮａＯＨ１５ｍｌ、次に水５０ｍｌの注意深い添加により冷却する。得られる混合物をセライトを通して濾過し、固体を除去し、そして濾過固体を酢酸エチルで洗浄する。一緒にした有機相を水で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮し、そしてシリカゲルカラム上、酢酸エチルで溶離して精製し、透明油状物としてアルコール０．８６ｇ（５３％）を得る。 1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：ｄ  １．２３（ｂｒ，１Ｈ）；１．８７（ｍ，２Ｈ）；２．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１）；３．６６（ｔ，２Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；３．８３（ｓ，６Ｈ）；６．４０（ｓ，２Ｈ）。
アクリル酸エステルからトランス−アリルアルコールの合成のための一般的方法は（３，４，５−トリメトキシ）フェニルプロペ−２−（Ｅ）−エノールに対して例示される。
トルエン（２５ｍｌ）中のメチル（３，３，５−トリメトキシ）−トランス−シンナメート（１．３５ｇ；５．３５ミリモル）の溶液を−１０℃まで冷却し、そしてトルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液（１．０Ｍ溶液１１．２５ｍｌ；１１．２５ミリモル）と反応させる。反応混合物を０℃で３時間攪拌し、そして次にメタノール３ｍｌで冷却し、ｐＨ１になるまで、１Ｎ  ＨＣｌで冷却する。反応混合物を酢酸エチル中に抽出し、そして有機相を水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮する。シリカゲルカラム上、ヘキサン中の２５％酢酸エチルで溶離して精製すると、粘稠油状物０．９６ｇ（８０％）を得る。 1Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：ｄ  ３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．８７（ｓ，６Ｈ）；４．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６）；６．２９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８，５．７）；６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８）；６．６１（ｓ，２Ｈ）。
本発明は上記のように、同じものが多くの方法で変更され得ることが明らかである。そのような変更は本発明の精神および範囲から逸脱しないものとみなされ、そしてそのような全ての変更が以下の請求の範囲内に包含されるものと意図される。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例１７（の化合物）で処理されたニワトリ後根ガングリオンの顕微鏡写真である。
【図２】実施例１７（の化合物）で処理されたニワトリ後根ガングリオンにおける神経突起伸長量を示すグラフである。
【図３】ラット座骨神経切片の顕微鏡写真であり、本発明の実施例１が座骨神経障害に続いて神経（ニューロン）再生を促進することを示す。
【図４】線条体膜タンパク質μｇあたりの〔 3Ｈ〕−ＣＦＴ結合性を示すグラフである。
【図５】膜タンパク質２００μｇに対してプロットされた〔 3Ｈ〕−ＣＦＴの棒グラフである。
【図６】冠状縫合および矢状縫合脳切片を６３０倍の倍率で示す顕微鏡写真である。
【図７】冠状縫合および矢状縫合脳切片を５０倍の倍率で示す顕微鏡写真である。
【図８】冠状縫合および矢状縫合脳切片を４００倍の倍率で示す顕微鏡写真である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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