(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ-アシルアミノアミドファミリーのエラスターゼ阻害剤化合物と少なくとも１種の抗炎症化合物との組み合わせを含むことを特徴とする化粧品用又は皮膚用組成物であって、
Ｎ-アシルアミノアミドファミリーの阻害剤化合物が、次の式(Ｉ)：
0004117774.tif 000017
[上式中：
−  Ｙ基はＯを表し、
−  Ｒ１基が、Ｒがメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルを表す-ＯＨ又は-Ｐ(Ｏ)-(ＯＲ)２基で置換されていない又は置換されているメチル、エチル、プロピル又はイソプロピル基を表し；
−  Ｒ２基が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、tert-ブチル又はイソブチル基を表し；及び／又は
−  Ｒ３基が次の式：
0004117774.tif 000018
[ここで、二価のＡ基はメチレン、エチレン、プロピレンであり、及び／又はＢ基は塩素、臭素、ヨウ素又はフッ素から選択される一又は複数のハロゲンで置換されたメチル、エチル、プロピル又はイソプロピル基である]
の一つから選択される基を表し、
−  Ｘ基が-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣ２Ｈ５、-Ｏ-Ｃ３Ｈ７又は-ＯＣ４Ｈ９から選択される基を表す組成物。
【請求項２】
Ｂ基が、ペルハロゲン化されていることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
Ｂ基が、過フッ素化されていることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
Ｂ基が、ペルフルオロメチル基（−ＣＦ３）されていることを特徴とする請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
式(Ｉ)の化合物が、次の化合物：
−  {２-[アセチル-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-アミノ]-３-メチル-ブチリルアミノ}酢酸、
−  {２-[アセチル-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-アミノ]-３-メチル-ブチリルアミノ}酢酸エチル、
−  [２-(アセチル-ベンジル-アミノ)-３-メチル-ブチリルアミノ]酢酸、
−  [２-(アセチル-ベンジル-アミノ)-３-メチル-ブチリルアミノ]酢酸エチル、
−  [２-{ベンジル-[(ジエトキシ-ホスホリル)-アセチル]-アミノ}-３-メチル-ブチリル-アミノ]酢酸エチル、
から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
Ｎ-アシルアミノアミドファミリーのエラスターゼ阻害剤化合物が、組成物の全重量に対して０．００００１〜２０重量％の範囲の量で存在している請求項１ないし５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
Ｎ-アシルアミノアミドファミリーのエラスターゼ阻害剤が、組成物の全重量に対して０．００１〜１０重量％の量で存在している請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
抗炎症化合物が、ＩＬ−１のアンタゴニスト化合物、ＴＮＦαのアンタゴニスト化合物、ＴＮＦβのアンタゴニスト化合物、ＩＬ−８のアンタゴニスト化合物、Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌトリペプチド、フィコサッカライド、フロロギン、アロエ・ベラ又はギンコ・ビロバ抽出物、ロサ・ガリカの抽出物、ステロイド性抗炎症剤、非ステロイド性抗炎症剤、サブスタンスＰアンタゴニスト、カルシトニン遺伝子関連ペプチドのアンタゴニスト（アンタゴニストＧＣＲＰ）、及びブラジキニンアンタゴニストから選択されることを特徴とする請求項１ないし７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
ステロイド性抗炎症剤が、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾンから選択されることを特徴とする、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
非ステロイド性抗炎症剤が、アスピリン又はパラセタモールから選択されることを特徴とする、請求項８に記載の組成物。
【請求項１１】
抗炎症化合物が、組成物の全重量に対して０．００００１〜１０重量％の範囲の量で存在していることを特徴とする、請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
抗炎症化合物が、組成物の全重量に対して０．０００５〜２重量％の範囲の量で存在していることを特徴とする、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
潰瘍のある領域、又は皮膚のストレスを被っている領域を手入れ及び／又はトリートメントするための化粧品用又は皮膚用組成物の形態をしている、請求項１ないし１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
−  日中又は夜間に顔又はボディを保湿するための手入れ用組成物；顔のための抗シワ用又は抗加齢用組成物；顔のためのマット用組成物；炎症のある皮膚のための組成物；
−  日光保護用、人工的にサンタン状態にする(自己サンタン)又は日焼け後の手入れ用組成物；
−  毛髪用組成物；毛髪再生用又は発毛用組成物を含む頭皮の手入れ用組成物；
−  顔の皮膚、ボディ又は唇のメークアップ製品、ファンデーションクリーム、ティントクリーム、頬又は瞼のメークアップ製品、フリー又はコンパクトパウダー、抗目の隈用スティック、コンシーラスティック、リップスティック、リップケア製品、練り歯磨き又は口内洗浄剤；
−  口腔衛生製品；
の形態を示す、請求項１ないし１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
日光保護用クリーム又はゲル、ファンデーションクリーム、ティントクリーム、頬又は瞼のメークアップ製品、フリー又はコンパクトパウダー、抗目の隈用スティック、コンシーラスティック、リップスティック、リップケア製品、練り歯磨き又は口内洗浄剤、の形態で提供される請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
抗シワ又は抗加齢タイプの顔の皮膚の手入れ用組成物、又は日光保護のための組成物、又は日焼け後用組成物の形態をしている、請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７】
請求項１ないし１６のいずれか１項に記載の化粧品用組成物を皮膚に適用する、頭皮を含む顔又はボディの皮膚の美容処理方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、化粧品用又は皮膚用組成物の分野に関する。本発明は、Ｎ-アシルアミノアミドファミリーのエラスターゼ阻害剤化合物と、少なくとも１種の抗炎症化合物の組み合わせを含む、新規な化粧品用又は皮膚用組成物に関する。このような組成物は、好ましくは、結合組織の変化を遅延化させ、皮膚の機能状態、より詳細には炎症プロセス、中でも慢性的な微小炎症プロセスに関連した又はその結果として生じる徴候を改善することにより、皮膚の加齢及び／又は光加齢の徴候を改善するように適合されている。
【０００２】
ヒトの皮膚は２つの区画、すなわち深部区画である真皮と表層区画である表皮からなる。天然のヒトの表皮は、主に３種の細胞型、すなわち、大部分を構成するケラチノサイトとメラノサイトとランゲルハンス細胞から構成されている。これらの細胞型の各々は、それ自身の機能により、体において皮膚組織体が果たす本質的な役割に寄与している。
【０００３】
真皮は表皮に堅牢な支持部を付与している。真皮はまた表皮の栄養因子でもある。真皮は、主として線維芽細胞と細胞外マトリックスとからなり、細胞外マトリックス自体は主に線維芽細胞によって合成される成分から形成される、コラーゲン、エラスチン及び基底物質と呼ばれる物質とを含んでいる。また、白血球、肥満細胞又は組織マクロファージも含有している。さらに、真皮には血管と神経線維も交差している。
【０００４】
通常、化学的、物理的又は細菌由来であり得る表層皮膚のストレスの間、表皮の表層からのケラチノサイトが、皮膚浸入細胞のいくらかを誘引するように適応した生物学的メディエイターを放出し、それら自身が一時的な局部刺激の持続の原因となっていることが知られている。
このようにしてストレスを受けたケラチノサイトにより生成され得る生物学的メディエイターには、炎症部位に白血球を補充する因子である化学誘引性サイトカインであるケモカインが含まれ、これにはより詳細には好中球を補充する因子であるインターロイキン８(ＩＬ-８)が含まれる。
刺激を受け又は攻撃された部位に浸入するこのような細胞は、ついで酵素を放出し、その中に白血球エラスターゼがある。とりわけこのような酵素の作用下で、結合組織中の細胞外の支持弾性線維が変化し、それによって皮膚弾性の低減に至るおそれがある。
さらに、カテプシンＧとの相乗作用で、白血球エラスターゼは、ケラチノサイト間の細胞間空間を拡張することにより表皮の整合性を解離させうることも知られている。
よって、長期間のうちに、例えばＵＶに長時間さらされたり刺激性の薬剤によって生じる表層皮膚のマイクロストレスの蓄積により、皮膚本来の弾性の喪失度合いが多かれ少なかれ加速されるおそれがある。ついで、下の結合組織中の弾性線維と細胞外空間により形成される配列が漸次破壊され得る。その結果、真皮の弾性配列が変化して、皮膚加齢(シワのある及び／又は柔軟性の低下した皮膚)が生じ、またより目立ったシワ(より深いシワ)が生じる。
【０００５】
(化学的、物理的、細菌性又は神経発生的な)皮膚ストレスを受けると、ケラチノサイトは、皮膚組織に向けて血液区画のある種の炎症細胞を誘因可能な生物学的メディエイター(化学誘引性因子と称される)を放出する。このような細胞が、局所的な刺激の発生と、それに続く刺激の持続の原因である。
ストレスを受けたケラチノサイトにより産生され得る化学誘引性因子の中でも、インターロイキン８(ＩＬ-８)が、より詳細には、多核好中球を補充する因子である。刺激を受け又は攻撃された領域に浸入したこのような細胞は、ついで白血球エラスターゼを含む酵素を放出する。
このような酵素の作用下、結合組織中の細胞外支持弾性線維が変化する。カテプシンＧとの相乗作用で、白血球エラスターゼは、ケラチノサイト間の細胞間空間を拡張することにより表皮の整合性を解離させることができる(Ludolph-Hauserら, Exp. Dermatol. 1999 8(1) 46-52)。近年、白血球エラスターゼは、そのフィブロネクチン改変活性のために、乾燥痂皮を保持し、足の静脈潰瘍を生成する原因であるとされている(Herrick Ｓら, Lab. Invest. 1997(3) 281-288)。(例えば、日光に長時間さらされた結果として)局所化した改変マイクロストレスの蓄積により、長期間のうちに皮膚本来の弾性の喪失が加速されるという結果になりうる。ついで、下にある結合組織の弾性線維と細胞外空間の配列が、漸次破壊される。この加速された変化は、エラスターゼの作用に弾性線維がより敏感であるということに特徴付けられる皮膚の正常な加齢プロセスに累積される(Stadler R & Orfanos CE Arch. Dermatol. Res. 1978 262(1)97-111)。
【０００６】
細胞間空間における弾性線維の活性変化を遅延化させるために、分子を皮膚組織に導入することができることは従来技術において知られている。
本発明による技術的解決手段は、エラスターゼ活性を低下させる調節因子、すなわち、白血球エラスターゼの酵素活性を阻害するＮ-アシルアミノアミド誘導体、{２-[アセチル-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-アミノ]-３-メチルブチリルアミノ}酢酸に加えて、更に上流で初期の炎症事象を調節するのにまた適した一又は複数の活性成分を導入することである。一実施態様では、処方に関連した生成物は、プロ炎症性サイトカイン、例えばＩＬ-８、ＴＮＦ又はＩＬ-１の生成カスケードを防止する。
【０００７】
従って、本発明の目的は、Ｎ-アシルアミノアミドファミリーのエラスターゼ阻害剤化合物と少なくとも１種の抗炎症化合物の組み合わせを含むことを特徴とする、化粧品用又は皮膚用組成物を提供することにある。
本発明の他の目的は、上述した化粧品用組成物を皮膚に適用する、頭皮を含む、ボディ又は顔の皮膚の美容処理方法にある。
Ｎ-アシルアミノアミド化合物、より詳細には式(Ｉ)の化合物がエラスターゼ活性に対する阻害活性を示し、従って、弾性線維の変化を制限する及び／又は該変化に抗するためにそれらを使用することができることが確かに見出された。
従って、それらは組成物自体又は該組成物の調製に使用することができ、該化合物又は組成物は、皮膚加齢の徴候を予防的及び／又は治療的に処置するためのものである。
【０００８】
少なくとも１種の抗炎症剤阻害剤とのＮ-アシルアミノアミド類の新規な組み合わせは、抗炎症効果をもたらすことによって、マトリックス組織の抗加齢効果を有意に強化することができる。
得られた組成物は加齢による疾患を処置するようになされており、及び／又はより詳細には、炎症、特に慢性的な微小炎症プロセスを伴うあらゆる皮膚疾患を処置するようになされている。
好ましくは、この新規な組み合わせは、日光にさらされている領域(頭皮、ボディ、顔、唇)の手入れ用及び／又は衛生用の化粧品用組成物、潰瘍のある領域の手入れ用及び／又は衛生用の化粧品用組成物、練り歯磨き又は口内洗浄剤、及び一般的にいわゆる「抗皮膚加齢」用化粧品用調製物で、その目的が支持組織及び皮膚のマトリックスエレメントの構造体の時間生物学的破壊を遅延化することにあるもの全てに使用される。より詳細には、このような組み合わせは、面皰性及びざ瘡を煩っている皮膚の治療手段となる。
如何なる理論にも縛られるものではないが、本出願人は、皮膚の表層のケラチノサイトのレベルに、細胞間空間における弾性線維の活性変化を遅延するのに適した化合物を導入することで、表層皮膚のストレスの結果による皮膚加齢の加速現象を低減することができ、このような化合物と抗炎症化合物とを組み合わせることで、それらの効果が有意に補強されると考える。
【０００９】
好ましいＮ-アシルアミノアミド化合物
本発明において好ましく使用される可能性のある化合物は、よって、次の式(Ｉ)：
0004117774.tif 000002
[上式中：
−  Ｙ基はＯ又はＳを表し、
−  Ｒ１基は：
(ｉ)水素原子、
(ｉｉ)-ＯＨ；-ＯＲ；-Ｏ-ＣＯＲ；-ＳＨ；-ＳＲ；-Ｓ-ＣＯＲ；-ＮＨ２；-ＮＨＲ；-ＮＲＲ'：-ＮＨ-ＣＯＲ；Ｈａｌ(ハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ；-ＣＯＲ；-Ｐ(Ｏ)-(ＯＲ)２；-ＳＯ２-ＯＲから選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよい、１〜１８の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基で、Ｒ及びＲ'が互いに独立して、ハロゲン化又はペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表し；
また該Ｒ及びＲ'基が、-ＯＨ；-ＯＲ''；-Ｏ-ＣＯＲ''；-ＳＨ；-ＳＲ''；-Ｓ-ＣＯＲ''；-ＮＨ２；-ＮＨＲ''：-ＮＨ-ＣＯＲ''；-Ｈａｌ(ハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ''；-ＣＯＲ''から選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよく、及び／又はＯ、Ｎ及び／又はＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を環にさらに含有していてもよい５ないし６員の炭素環を、Ｎと共同して形成可能であり、ここで該Ｒ''がハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表すもの；
(ｉｉｉ)-ＯＲ；-ＮＨ２；-ＮＨＲ；-ＮＲＲ'：-ＮＨ-ＣＯＲ；-ＣＯＯＲ；-ＣＯＲから選択される基で；
Ｒ及びＲ'が互いに独立して、ハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表し；
また該Ｒ及びＲ'基が、-ＯＨ；-ＯＲ''；-Ｏ-ＣＯＲ''；-ＳＨ；-ＳＲ''；-Ｓ-ＣＯＲ''；-ＮＨ２；-ＮＨＲ''：-ＮＨ-ＣＯＲ''；-Ｈａｌ(ハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ''；-ＣＯＲ''から選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよく、及び／又はＯ、Ｎ及び／又はＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を環にさらに含有していてもよい５ないし６員の炭素環を、Ｎと共同して形成可能であり、ここで該Ｒ''がハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表すもの；
を表し；
−  Ｒ２基は、-ＯＨ；-ＯＲ；-Ｏ-ＣＯＲ；-ＳＨ；-ＳＲ；-Ｓ-ＣＯＲ；-ＮＨ２；-ＮＨＲ；-ＮＲＲ'：-ＮＨ-ＣＯＲ；Ｈａｌ(ハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ；-ＣＯＲから選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよい、１〜１８の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表し、ここでＲ及びＲ'は互いに独立して、ハロゲン化又はペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表し；また該Ｒ及びＲ'基は、-ＯＨ；-ＯＲ''；-Ｏ-ＣＯＲ''；-ＳＨ；-ＳＲ''；-Ｓ-ＣＯＲ''；-ＮＨ２；-ＮＨＲ''；-ＮＨ-ＣＯＲ''；-Ｈａｌ(ハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ''；-ＣＯＲ''から選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよく、及び／又はＯ、Ｎ及び／又はＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を環にさらに含有していてもよい５ないし６鎖の炭素環を、Ｎと共同して形成可能であり；さらに該Ｒ''はハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表し；
−  Ｒ３基は次の式(ＩＩ)又は(ＩＩＩ)：
(ＩＩ)    -Ａ-Ｃ６Ｈ(５−ｙ)-Ｂｙ
(ＩＩＩ)  -Ｃ６Ｈ(５−ｙ')-Ｂｙ'
から選択される基を表し、ここで：
−ｙは０〜５の整数であり、ｙ'は１〜５の整数であり；
−Ａは-ＯＨ；-ＯＲ；-Ｏ-ＣＯＲ；-ＳＨ；-ＳＲ；-Ｓ-ＣＯＲ；-ＮＨ２；-ＮＨＲ；-ＮＲＲ'：-ＮＨ-ＣＯＲ；Ｈａｌ(ハロゲン又はペルハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ；-ＣＯＲ；-ＮＯ２；-ＳＯ２ＯＲから選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよい、１〜１８の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状で飽和又は不飽和の二価の炭化水素基であり、
ここでＲ及びＲ'は互いに独立して、ハロゲン化又はペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表し；
また該Ｒ及びＲ'基は、-ＯＨ；-ＯＲ''；-Ｏ-ＣＯＲ''；-ＳＨ；-ＳＲ''；-Ｓ-ＣＯＲ''；-ＮＨ２；-ＮＨＲ''；-ＮＨ-ＣＯＲ''；-Ｈａｌ(ハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ''；-ＣＯＲ''から選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよく、及び／又はＯ、Ｎ及び／又はＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を環にさらに含有していてもよい５ないし６員の炭素環を、Ｎと共同して形成可能であり；さらに該Ｒ''はハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表し；
−Ｂは-ＯＨ；-ＯＲ；-Ｏ-ＣＯＲ；-ＳＨ；-ＳＲ；-Ｓ-ＣＯＲ；-ＮＨ２；-ＮＨＲ；-ＮＲＲ'：-ＮＨ-ＣＯＲ；Ｈａｌ(ハロゲン又はペルハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ；-ＣＯＲ；-ＮＯ２；-ＳＯ２ＯＲから選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよい、１〜１８の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表し、
ここでＲ及びＲ'は互いに独立して、ハロゲン化又はペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表し；
また該Ｒ及びＲ'基は、-ＯＨ；-ＯＲ''；-Ｏ-ＣＯＲ''；-ＳＨ；-ＳＲ''；-Ｓ-ＣＯＲ''；-ＮＨ２；-ＮＨＲ''；-ＮＨ-ＣＯＲ''；-Ｈａｌ(ハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ''；-ＣＯＲ''から選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよく、及び／又はＯ、Ｎ及び／又はＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を環にさらに含有していてもよい５ないし６員の炭素環を、Ｎと共同して形成可能であり；さらに該Ｒ''はハロゲン化又はペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素を表し；
−  Ｘは、-ＯＨ；-ＯＲ４；-ＮＨ２；-ＮＨＲ４；-ＮＲ４Ｒ５；-ＳＲ４；-ＣＯＯＲ４；-ＣＯＲ４から選択される基であり；
ここでＲ４及びＲ５は互いに独立して、-ＯＨ；-ＯＲ；-Ｏ-ＣＯＲ；-ＳＨ；-ＳＲ；-Ｓ-ＣＯＲ；-ＮＨ２；-ＮＨＲ；-ＮＨ-ＣＯＲ；-Ｈａｌ(ハロゲン、さらにはペルハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ；-ＣＯＲから選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表し、またＲ及びＲ'は互いに独立して、ハロゲン化又はペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表し；さらに該Ｒ及びＲ'基は、-ＯＨ；-ＯＲ''；-Ｏ-ＣＯＲ''；-ＳＨ；-ＳＲ''；-Ｓ-ＣＯＲ''；-ＮＨ２；-ＮＨＲ''；-ＮＨ-ＣＯＲ''；-Ｈａｌ(ハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ''；-ＣＯＲ''から選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよく、及び／又はＯ、Ｎ及び／又はＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を環にさらに含有していてもよい５ないし６員の炭素環を、Ｎと共同して形成可能であり；またさらに該Ｒ''はハロゲン化又はペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表し；該Ｒ４及びＲ５基は、-ＯＨ；-ＯＲ''；-Ｏ-ＣＯＲ''；-ＳＨ；-ＳＲ''；-Ｓ-ＣＯＲ''；-ＮＨ２；-ＮＨＲ''；-ＮＨ-ＣＯＲ''；-Ｈａｌ(ハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ''；-ＣＯＲ''から選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよく、及び／又はＯ、Ｎ及び／又はＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を環にさらに含有していてもよい５ないし６員の炭素環を、Ｎと共同して形成可能であり；さらに該Ｒ''はハロゲン化又はペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表す]
のものである。
【００１０】
このような定義にまた含まれるものは、このような化合物の無機又は有機酸塩類、並びに分離形態又はラセミ混合物としてのその光学異性体である。
直鎖状、環状又は分枝状の炭化水素基とは、特にアルキル、アリール、アラルキル、アルキルアリール、アルケニル又はアルキニル型の基を意味している。
Ｒ３基に存在するＣ６Ｈ５基は、芳香族の環状基として理解されなければならない。
好ましくは、Ｙ基は酸素を表す。
好ましくは、Ｒ１基は、置換されていてもよく、１〜１２、特に１、２、３、４、５又は６の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状で飽和又は不飽和の炭化水素基、又は水素を表す。特に、置換基は-ＯＨ；-ＯＲ；及び／又は-Ｐ(Ｏ)-(ＯＲ)２から選択することができ、ここでＲは、ハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表す。
好ましくは、Ｒ１基は、-ＯＨ又は-Ｐ(Ｏ)-(ＯＲ)２基で置換されていてもよい、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピル基を表し、ここでＲはメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルを表す。
【００１１】
好ましくは、Ｒ２基は、置換されていてもよく、１〜１２、特に１、２、３、４、５又は６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表す。
特に、置換基は-ＯＨ及び-ＯＲから選択することができ、ここでＲは、ハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表す。
より好ましくは、Ｒ２基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、ter-ブチル又はイソブチル基を表す。
【００１２】
好ましくは、Ｒ３基は、式-Ｃ６Ｈ(５−ｙ')-Ｂｙ'でｙ'＝１、２又は３である基；もしくは-Ａ-Ｃ６Ｈ(５−ｙ)-Ｂｙでｙ＝０、１又は２である基を表す。
好ましくは、Ａは、置換されていてもよく、１〜１２の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状で飽和又は不飽和の二価の炭化水素基である。
Ａの置換基は、好ましくは-Ｈａｌ(ハロゲン、さらにはペルハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ；-ＮＯ２；-ＳＯ２-ＯＲから選択され、ここでＲはハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表す。
好ましくは、Ｂは、置換されていてもよく、１〜１２の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状で飽和又は不飽和の炭化水素基である。
Ｂの置換基は、好ましくは-Ｈａｌ(ハロゲン、さらにはペルハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ；-ＮＯ２；-ＳＯ２-ＯＲから選択され、ここでＲはハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表す。
【００１３】
より好ましくは、Ｒ３基は次の式：
0004117774.tif 000003
[ここでＡ及びＢは上述した意味を有する]
の一つから選択される基である。
より詳細には、二価のＡ基は、メチレン、エチレン、プロピレンであってよい。
Ｂ基は、好ましくは一又は複数のハロゲン、より詳細には塩素、臭素、ヨウ素又はフッ素で置換され、より好ましくは完全にハロゲン化(ペルハロゲン化)、例えば過フッ化された、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピル基である。最も好ましいものは、特にペルフルオロメチル基(-ＣＦ３)である。
【００１４】
より好ましくは、Ｘ基は、-ＯＨ又は-ＯＲ４基から選択される基を表し、ここでＲ４は、置換されていてもよく、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表す。
置換基は-ＯＨ及び-ＯＲから選択することができ、ここでＲは、ハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表す。
より好ましくは、Ｘ基は-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣ２Ｈ５、-Ｏ-Ｃ３Ｈ７又は-ＯＣ４Ｈ９から選択される基を表す。
【００１５】
特に好ましい化合物には：
−  {２-[アセチル-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-アミノ]-３-メチル-ブチリルアミノ}酢酸、
−  {２-[アセチル-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-アミノ]-３-メチル-ブチリルアミノ}酢酸エチル、
−  [２-(アセチル-ベンジル-アミノ)-３-メチル-ブチリルアミノ]酢酸、
−  [２-(アセチル-ベンジル-アミノ)-３-メチル-ブチリルアミノ]酢酸エチル、及び
−  [２-{ベンジル-[(ジエトキシ-ホスホリル)-アセチル]-アミノ}-３-メチル-ブチリル-アミノ]酢酸エチル、
が含まれる。
【００１６】
本発明の化合物は、当業者が自身の知識に基づき容易に調製することができる。特に、カルボン酸、アルデヒド、アミノ化合物及びイソニトリルを、Ｕｇｉ反応に従い、互いに反応させることができる。
明らかに、本発明の化合物の際には、出発化合物に存在する種々の基の性質に応じて、当業者であれば、いくつかの置換基をそれらが反応列に関与しないように確実に保護するであろう。
【００１７】
本発明の組成物に使用される化合物の量は、使用される化合物の種類、処置されるヒト及び／又は所望する効果に応じて、当業者により容易に決定され得る。一般的に、この量は、組成物の全重量に対して０．００００１〜２０重量％、好ましくは０．００１〜１０重量％の範囲にある。
【００１８】
好ましい抗炎症化合物
本発明に係る又は抗炎症「剤」又は「化合物」とは、特に炎症性サイトカインのアンタゴニスト化合物を意味する。炎症性サイトカインのアンタゴニストは、一又は複数の炎症性サイトカインの合成及び／又は放出を阻害するように適合された化合物である。炎症性サイトカインのアンタゴニストの定義にまた含まれるものは、サイトカインのそれらのレセプター(類)への結合を阻害又はブロックする化合物である。
本発明において好ましい抗炎症化合物は、ＩＬ-１、ＩＬ-８、ＴＮＦα及びＴＮＦβのアンタゴニスト化合物である。
本発明に係る炎症性サイトカインのアンタゴニストに含まれるものは、Ｌｙｓ-Ｐｒｏ-Ｖａｌ(ＫＰＶ)トリペプチド及び全てのαＭＳＨ誘導体、サイトカイン放出の全ての阻害剤(サイトカイン抑制抗炎症薬のための治療クラスのＣＳＡＩＤ)、置換されたＮ-オキシドピリミジンファミリー(欧州特許出願第９９４０１７１９．２号、優先権仏国第９８０９５０９号)及びＡ４リポキシン誘導因子(欧州特許出願第９９４０２７７１．２号、優先権仏国第９８１４２１１号)、ケラチノサイトによるサイトカイン産生を調節するのに適した藻類(alga)抽出物、例えばコディフ(CODIF)社から販売されているフィコサッカライド(Phycosaccharides (登録商標))、セクマ(SECMA)社から販売されているフロロギン(Phlorogine(登録商標))、アロエ・ベラ(Aloe vera)又はギンコ・ビロバ(Gingko biloba)又はロサ・ガリカ(Rosa Gallica)の抽出物；ＩＬ-１の天然のアンタゴニスト(ＩＬ-１ＲＡ)である。
【００１９】
本発明において、抗炎症化合物又は薬剤は、ステロイド性(ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン等)又は非ステロイド性の抗炎症剤物質、例えばアスピリン又はパラセタモールから選択することができる。
本発明において、抗炎症誘導体は、プロ炎症性ニューロペプチドアンタゴニスト(サブスタンスＰのアンタゴニスト、ＧＣＲＰ(カルシトニン遺伝子関連ペプチド)アンタゴニスト、ブラジキニンアンタゴニスト)、ある種のＡＡＥ(興奮性アミノ酸)アンタゴニストから選択することができる。
抗炎症化合物又は薬剤は、好ましくは、組成物の全重量に対して約０．００００１〜１０重量％の範囲の濃度で本発明の組成物中に存在している。より好ましくは、抗炎症化合物の濃度は、組成物の全重量に対して０．０００５〜２重量％の範囲とすることができる。
【００２０】
式(Ｉ)の化合物は、より詳細には生理学的に許容可能な媒体を含有する組成物、より詳細には化粧品的又は製薬的に許容可能な媒体をよってさらに含有する化粧品用又は製薬用組成物に使用することができる。
本発明の化合物が使用され得る生理学的に許容可能な媒体、並びにその成分、その量、組成物のガレノス形態及びその調製方法は、所望する組成物のタイプに応じて当業者が自身の一般的な知識に基づき選択することができる。
一般的に、このような媒体は、無水又は水性であってよい。よって、それは水相及び／又は脂肪相を含有可能で、複合エマルション、例えば３相エマルション(例えば、水中油中水)にさえ導入され得る。
【００２１】
少なくとも１種のＮ-アシルアミノ-アミド化合物と少なくとも１種の抗炎症化合物との組み合わせは、より詳細には、単独に又は混合物として、生理学的に許容可能な媒体を含有する組成物、特に化粧品的又は製薬的に許容可能な媒体をよって含有する化粧品用又は製薬用組成物に使用することができる。
本発明の化合物が使用され得る生理学的に許容可能な媒体、並びにその成分、その量、組成物のガレノス形態及びその調製方法は、所望する組成物のタイプに応じて、当業者が自身の一般的な知識に基づき選択することができる。
一般的に、このような媒体は、無水又は水性であってよい。よって、それは水相及び／又は脂肪相を含有してもよい。
【００２２】
皮膚へ適用するためには、組成物は、特に、水性又は油性の溶液；ローション又はセラム型の分散液；水相に油相を分散させる(Ｏ／Ｗ)か、又は逆(Ｗ／Ｏ)によって得られるミルク型の液体又は半液体状のコンシステンシーのエマルション；水性もしくは無水ゲル型又はクリーム型のソフトなコンシステンシーのエマルション又は懸濁液；マイクロカプセル又は微小粒子；イオン性及び／又は非イオン性の小胞体分散液の形態にすることができる。
毛髪へ適用するためには、組成物は、水性、アルコール又は水性アルコール溶液の形態；クリーム、ゲル、エマルション、フォームの形態；加圧された噴霧剤をさらに含有するエアゾール組成物の形態にすることができる。
【００２３】
組成物が水性形態、特に水性分散液、エマルション又は溶液である場合、それは、水、花の水及び／又は鉱水を含み得る水相を含有可能である。
前記水相は、Ｃ１-Ｃ６モノアルコール及び／又はポリオール、例えばグリセロール、ブチレングリコール、イソプレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等のアルコールをさらに含有することができる。
本発明の組成物がエマルションの形態である場合、それは、界面活性剤を、組成物の全重量に対して好ましくは０．０１〜３０重量％の範囲の量でさらに含有していてもよい。また本発明の組成物は、オキシエチレン化モノステアリン酸ソルビタン、脂肪アルコール、例えばステアリルアルコール又はセチルアルコール、又はポリオールと脂肪酸のエステル、例えばステアリン酸グリセリルから選択される、少なくとも１種の共乳化剤をさらに含有することができる。
【００２４】
本発明の組成物は、特に２５℃で液状の脂肪体(fatty bodies)からなる脂肪相、例えば動物、植物、鉱物又は合成由来で、揮発性又は非揮発性の油；２５℃で固体状の脂肪体、例えば動物、植物、鉱物又は合成由来のロウ；ペースト状の脂肪体；ガム；及びそれらの混合物をさらに含有可能である。
揮発性油は、一般的に２５℃で少なくとも０．５ミリバール(５０Ｐａ)に等しい飽和蒸気圧を有する油である。
脂肪相成分には：
−  ３〜８、好ましくは４〜６のケイ素原子を有する環状揮発性シリコーン類、
−  ジメチルシロキサン／メチルアルキルシロキサン型のシクロコポリマー類、
−  ２〜９のケイ素原子を有する直鎖状揮発性シリコーン類、
−  揮発性の炭化水素系油、例えばイソパラフィン類、特にイソドデカン及びフッ化油、
−  ポリ(Ｃ１-Ｃ２０)アルキルシロキサン類、特にトリメチルシリル末端基を有するもので、直鎖状のポリジメチルシロキサン類及びアルキルメチルポリシロキサン類、例えばセチルジメチコーン(ＣＴＦＡ名)、
−  フッ化されていてもよい脂肪族及び／又は芳香族基、又は官能基、例えばヒドロキシル、チオール及び／又はアミン基で変性されたシリコーン類、
−  フェニル化されたシリコーン油、
−  動物、植物又は鉱物由来の油、特に、ポリオールと脂肪酸のエステル類から形成される動物性又は植物性油、特に、流動トリグリセリド類、例えばヒマワリ、コーン、大豆、マロー、グレープシード、ゴマ、ヘーゼルナッツ、アプリコット、アルモンド又はアボカドの油；魚油、トリカプロカプリル酸グリセロール、又はＲ１が７〜１９の炭素原子を有する高級脂肪酸残基を表し、Ｒ２が３〜２０の炭素原子を有する分枝状の炭化水素性鎖を表す式Ｒ１ＣＯＯＲ２の植物性又は動物性油、例えばプルセリン(Purcellin)油；パラフィン油、流動パラフィン、ペルヒドロスクアレン、小麦胚芽、カロフィラム、ゴマ、マカダミア、グレープシード、菜種、コプラ、落花生、パーム、ヒマシ、ホホバ、オリブ又は穀物胚芽の油；脂肪酸エステル類；アルコール類；アセチルグリセリド類；アルコール又は多価アルコールのオクタノアート類、デカノアート類又はリシノレアート類；脂肪酸トリグリセリド類；グリセリド類；
−  フッ化油及び過フッ化油；
−  シリコーンガム類；
−  動物、植物、鉱物又は合成由来のロウ類、例えばマイクロクリスタリンワックス、パラフィン、ペトロラタム、流動パラフィン、オゾケライト、モンタンロウ；ミツロウ、ラノリンとその誘導体；キャンデリラ、オーリクリー及びモクロウ、ココアバター、コルク繊維又はサトウキビのロウ；２５℃で固体状の硬化油、オゾケライト、２５℃で固体状のグリセリド類及び脂肪エステル類；ポリエチレンロウ及びフィッシャー-トロプシュ合成法により得られるロウ；２５℃で固体状の硬化油；ラノリン；２５℃で固体状の脂肪エステル類；シリコーンロウ；フッ化ロウ、
が含まれる。
【００２５】
また、知られているように、本発明の組成物は当該分野で通常の構成剤（ビルダー）、例えば、親水性又は親油性のゲル化剤、親水性又は親油性の添加剤、活性剤、特に親水性又は親油性の化粧品用又は製薬用活性剤、防腐剤、酸化防止剤、溶媒、香料、フィラー、顔料、真珠母、ＵＶ遮蔽剤、臭気吸収剤及び着色剤を含有してもよい。このような構成剤は、その性質に応じて、脂肪相、水相及び／又は脂質小球体中に導入できる。
このような構成剤の種類及び量は、所望の提供形態の組成物が得られるように、当業者が自身の知識に基づいて選択できる。とにかく、当業者であれば、考慮される添加により本発明の組成物の有利な特性が変化しないか又は実質的に変化しないように留意して任意の補足的な化合物及び／又はその量を選択するであろう。
【００２６】
本発明の化粧品用又は製薬用組成物は、特に潰瘍のある領域又は特にＵＶにさらされる及び／又は刺激物質に接触することで生じる皮膚のストレスもしくはマイクロストレスを被っている領域を手入れ及び／又はトリートメトするように考案された組成物の形態にすることができる。
従って、本発明の組成物は、特に：
−  頭皮を含む顔又はボディの皮膚を手入れ、トリートメント、洗浄又は保護するための製品、例えば顔又はボディのための(デイ、ナイト、保湿(hydrating))手入れ用組成物；顔のための抗シワ用又は抗加齢用組成物；顔のためのマット用(mating)組成物；炎症のある皮膚のための組成物；メークアップ除去用組成物；特に保湿性のあるボディミルク、場合によっては日焼け後用のボディミルク；
−  日光保護用、人工的にサンタン状態にする(自己サンタン)又は日焼け後の手入れ用組成物；
−  毛髪用組成物、特に日光保護用クリーム又はゲル；毛髪再生用又は発毛用組成物を含む頭皮の手入れ用組成物；駆虫用シャンプー：
−  顔の皮膚、ボディ又は唇のメークアップ製品、例えばファンデーションクリーム、ティントクリーム、頬又は瞼のメークアップ製品、フリー又はコンパクトパウダー、抗目の隈(アイリング)用スティック、コンシーラスティック、リップスティック、リップケア製品；及び
−  口腔の衛生製品、例えば練り歯磨き又は口内洗浄剤；
の形態を示し得る。
本発明の組成物は、抗シワ又は抗加齢タイプの顔の皮膚の手入れ用組成物、及び日光保護のための組成物、又は日焼け後用組成物としての、好ましい用途が見出されている。
【００２７】
また、本発明の目的は、Ｎ-アシルアミノアミドファミリーの化合物と少なくとも１種の抗炎症剤の組み合わせを含む化粧品用組成物を皮膚に適用し、接触させて放置し、場合によってはすすぐことからなる、顔の皮膚、特に頭皮の美容処理工程を含む方法を提供する。
本発明の美容処理方法は、特に上述した化粧品用組成物を、該組成物の通常の使用方法に従って適用することにより実施することができる。例えば：皮膚もしくは乾燥した毛髪へのクリーム、ゲル、セラム、ローション、メークアップ除去用ミルク又は抗日光用組成物の適用；湿った毛髪への頭皮用ローションの適用、歯肉への練り歯磨きの適用。
【００２８】
次の実施例において本発明をさらに詳細に説明する。
実施例１
次の式の{２-[アセチル-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-アミノ]-３-メチル-ブチリルアミノ}酢酸エチルの調製
0004117774.tif 000004
０．６３ｍｌのイソブチルアルデヒドと１ｍｌのトリフルオロメチルアミン(１．１５当量)を、撹拌しつつ１５ｍｌのメタノールに混合する。放置し、２０℃で１５分間反応させ、その後０．４６ｍｌの酢酸を添加(１．１５当量)し、２０℃で１０分間反応させる。ついで、０．８ｍｌの９５％イソシアノ酢酸エチル(１当量)を添加し、２０℃で４８時間反応させる。
ロトベーパー(rotovapor)を使用して反応媒体を濃縮し、残査をシリカカラムにより精製する(溶離剤：ヘプタン：３／酢酸エチル：７；Ｒｆ＝０．５)。
２．４５ｇのロウ質固体の形態の化合物が得られ、収率は９１％であった。
ＲＭＮ１Ｈ(２００ＭＨｚ；ＣＤＣ１３)δｐｐｍ：０．９(６Ｈ；ｑ)、１．３(３Ｈ；ｔ)、１．８(３Ｈ；ｓ)、２．３(１Ｈ；ｍ)、４．０(２Ｈ，ｑ)、４．２(２Ｈ；ｑ)、４．４(２Ｈ；ｄ)、７．３(１Ｈ；ｔ)、７．５(４Ｈ；ｍ)
【００２９】
実施例２
次の式の{２-[アセチル-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-アミノ]-３-メチル-ブチリルアミノ}酢酸の調製
0004117774.tif 000005
実施例１で調製された２ｇの化合物を３０ｍｌのアセトンに溶解する。３０ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウムを添加し、２０℃で６時間反応させる。ロトベーパーを使用して反応媒体を濃縮する。水性残査を濃ＨＣｌの添加によりｐＨ２に酸性化し、ついでＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。
有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾固させる。
得られた残査を１０％エタノールで塩基性水混合物に溶解し、ついで濃ＨＣｌにより、再度ｐＨ２に酸性化する。ＣＨ２Ｃｌ２による新たな抽出を実施し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロトベーパーにて真空下で乾固させる。
１．３ｇのわずかに明るい褐色の固体が得られ、収率は７０％であった。
ＲＭＮ１Ｈ(２００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ)δｐｐｍ：０．９(６Ｈ；ｑ)、３．７(２Ｈ；ｍ)、１．８(４Ｈ；ｍ)、４．８(２Ｈ；ｄ)、７．６(４Ｈ；ｑ)、８．４(１Ｈ；ｔ)、１２．５(１Ｈ；ｓ)
【００３０】
実施例３
本発明の化合物の抗エラスターゼ活性を、インビトロでヒト白血球エラスターゼ(ＥＬＨ)と比較することにより測定する。
次の方法で試験を実施する：
ＥＬＨ(ｍｌ当たり４０ミリ単位)と０．１％の試験化合物を塗布したＭｅ-ＯＳＡＡＰＶ-ｐ-ＮＡ(メチル-Ｏ-スクシナート アラニン アラニン プロリン バリン-ｐ-ニトロアニリン)基質を３７℃で６０分間インキュベートする。
その後、コントロールエラスターゼ活性の阻害％を分光測光法により測定する。
試験化合物は次のものである：
化合物Ａ：{２-[アセチル-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-アミノ]-３-メチル-ブチリルアミノ}酢酸、
化合物Ｂ：(２-{ベンジル-[(ジエトキシ-ホスホリル)-アセチル]-アミノ}-３-メチル-ブチリル-アミノ)酢酸エチル、
化合物Ｃ：[２-(アセチル-ベンジル-アミノ)-３-メチル-ブチリルアミノ]酢酸、
化合物Ｄ：[２-(アセチル-ベンジル-アミノ)-３-メチル-ブチリルアミノ]酢酸エチル。
【００３１】
次の結果が得られた：
0004117774.tif 000006
同じ方法で、コントロールエラスターゼ活性の阻害％を、種々の濃度の化合物Ａに対して測定する。
次の結果が得られた：
0004117774.tif 000007
よって、化合物Ａは、少量であっても、強いエラスターゼ活性阻害を生じる。
【００３２】
実施例４
実施例２の化合物のエクスビボ活性を、ヒト白血球エラスターゼ(ＥＬＨ)により処理された生存しているヒトの皮膚において評価する。
次の方法で試験を実施する。
２人の異なるドナーから切断されたヒトの新鮮な皮膚を、予めエタノール溶液に入れられた任意に０．１％の試験化合物と任意に１０μｇ／ｍｌのＥＬＨを含有する２０μｌの緩衝液(ｐＨ７．４)により２０℃で２時間処理する。
カテキン(＋)を使用して弾性線維を青に染色し、コンピュータ支援画像解析を使用して形態計測的に定量する。真皮表面の弾性線維に占有される平均パーセンテージをこの方法で評価する。
【００３３】
次の結果が得られた：
0004117774.tif 000008
よって、本発明の化合物により、エラスターゼにより誘発される弾性線維の破壊に対して、皮膚に有意な保護効果が生じることが見出された。
【００３４】
実施例５
実施例２の化合物のエクスビボ活性を、ヒト白血球エラスターゼ(ＥＬＨ)により処理された生存しているヒトの皮膚において評価した。
次の方法で試験を実施する。
３人の異なるドナーからの正常なヒトの皮膚の断片を、培養ウェルに配された挿入体中に置く。抗生物質が添加された培養培地をウェルの底に添加する。多孔質膜(孔サイズ：１２μｍ)を介し、２つの区画間をゆっくりと拡散させて通過させる。
培養培地を３日毎に取り替える。
皮膚の断片に、場合によっては培養培地１ｍｌ当たり０．５μｇのＥＬＨを添加する。
予めエタノール溶液に０．２重量％で入れられた５μｌの試験化合物を２日毎に添加する。
皮膚を３７℃で１０日間、生存させて維持する。
カテキン(＋)を使用して弾性線維を青に染色し、コンピュータ支援画像解析を使用して形態計測的に定量する。真皮表面の弾性線維に占有される平均パーセンテージをこの方法で評価する。
【００３５】
次の結果が得られた：
0004117774.tif 000009
よって、本発明の化合物により、エラスターゼにより誘発される弾性線維の破壊に対して有意の皮膚保護効果が生じることが見出された。
【００３６】
実施例６
実施例２の化合物の活性を、ＵＶＡを照射(８Ｊ／ｃｍ２)した生存しているヒトの皮膚について評価する。
次の方法で試験を実施する。
４人の異なるドナーからの正常なヒトの皮膚の断片を、培養ウェルに配された挿入体中に置く。抗生物質が添加された培養培地をウェルの底に添加する。多孔質膜(孔サイズ：１２μｍ)を介し、２つの区画間をゆっくりと拡散させて通過させる。
培養培地を３日毎に取り替える。
予めエタノール溶液に０．２重量％で入れられた５μｌの試験化合物を皮膚断片に２日毎に添加する。
皮膚を３７℃で７日間、生存させて維持する。
皮膚を８Ｊ／ｃｍ２で一度照射する(ＲＭＸ-３Ｗ ビルバート-ローマット(Vilbert-Lourmat)ランプ)。
カテキン(＋)を使用して弾性線維を青に染色し、コンピュータ支援画像解析を使用して形態計測的に定量する。真皮表面の弾性線維に占有される平均パーセンテージをこの方法で評価する。
【００３７】
次の結果が得られた：
0004117774.tif 000010
本発明の化合物が、皮膚の真皮表層に照射されたＵＶＡによる弾性線維の破壊に対する活性を有していることが見出された。
この化合物は、コラーゲン保護における十分な効果もまた示す。
【００３８】
実施例７：局所適用用組成物
0004117774.tif 000011
【００３９】
実施例８：局所適用用組成物
次のエマルションを従来のようにして調製する(重量％)：
0004117774.tif 000012
【００４０】
実施例９：顔の手入れ用クリーム
次の水中油型エマルションを従来のようにして調製する(重量％)：
0004117774.tif 000013
【００４１】
実施例１０：顔用ミルク
次のミルクを従来のようにして調製する(重量％)：
0004117774.tif 000014
【００４２】
実施例１１：毛髪再生用ローション
次のローションを従来のようにして調製する(重量％)：
0004117774.tif 000015
このローションは、日光にさらされる前及び／又は後に、ＵＶの影響から保護するために、脱毛症のヒトの頭皮に適用することができる。
【００４３】
実施例１２：毛髪再生用ローション
次のローションを従来のようにして調製する(重量％)：
0004117774.tif 000016
この毛髪再生用ローションは脱毛症のヒトの頭皮に適用することができる。