(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
フッ素以外の異なる複数のハロゲンを有するハロゲノアルカンを原料とし、アルカリ金属フッ化物と、一般式(I)：ＨＯ[(ＣＨ2)pＯ]qＨ（ｐは２または３、ｑは２〜４の整数）で表される溶媒中で、１００℃以下の温度で反応させて、ハロゲンのフッ素置換を行わせることを特徴とするモノフロロハロゲノアルカンの製造方法。
【請求項２】
一般式(II)：Ｘ1(ＣＨ2)nＸ2（Ｘ1,Ｘ2は塩素、臭素またはヨウ素のいずれかで互いに異なるハロゲン、ｎは２〜６の整数）で示されるジハロゲノアルカンを原料として用いる請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
ハロゲン置換反応を４０〜１００℃の温度範囲で行なう請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
溶媒として、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、トリプロピレングリコール、またはテトラエチレングリコールを用いる請求項１、２または３に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医農薬等の中間体等として有用なモノフロロハロゲノアルカンの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、モノフロロアルキル基を含有する化合物が、医薬品あるいは農薬として顕著な薬効や特異な効果を示すことから種々開発されている。これらのモノフロロアルキル基を分子構造に導入するための合成中間体として、モノフロロハロゲノアルカンが使用される。
【０００３】
モノフロロハロゲノアルカンの製造方法としては、一般にフッ素以外のハロゲンを分子中に２個以上有するハロゲノアルカンにアルカリ金属フッ化物を作用させてハロゲン交換を行ない、これによって１個のハロゲン原子をフッ素原子で置換する方法が知られている。
しかし、この製造方法では、目的化合物であるモノフッ素化物がさらにハロゲン交換を受けてジフッ素化物が副生するのを避けることができない。特に同じハロゲンを複数有する原料を使用し原料の転化率を高めると、ジフッ素化物の副生率も高くなるという問題が生じる。
【０００４】
そこで、ジフッ素化物の副生を防ぐために、互いに異なる２個のハロゲンを有する化合物を原料として用い、ハロゲンの反応性の違いによって一方のハロゲンのみを選択的にフッ素化する方法が行われている。一般にハロゲンはＩ＞Ｂｒ＞Ｃｌの順でハロゲン交換を受けやすいため、例えば、塩素と臭素を有するハロゲン化物を原料とすれば、モノフッ素化物を高収率で得ることが期待される。
しかし、特に両末端に異なるハロゲンを有する化合物では、一般にハロゲンの不均化反応が起こりやすく、末端のハロゲンが同種のものに変化し、これらのジハロゲノ化合物が更に逐次反応して、モノフッ素化物およびジフッ素化物を生じる。この結果、両末端に異なる２種のハロゲンを含む原料を用いてフッ素置換を行なっても種々の副生物が生成し、収率良く目的のモノフッ素化物を得るのが難しい。
【０００５】
この他に、従来の製造方法においては、フッ素化剤として使用するアルカリ金属フッ化物の塩基性のために、ハロゲン化水素の脱離によるアルケンの副生を生じ易いという問題がある。このハロゲン化水素の脱離によるアルケンの副生を抑える手法として、水の存在下、ｐＨ３〜７の条件下にハロゲン置換反応を行なう方法が提案されている（特開昭64-45321号公報）。
しかし、この方法ではハロゲン化水素の脱離によるアルケンの副生は抑えられても、ジフッ素化物の副生を防ぐことはできない。また、ジフッ素化物の副生を防ぐために異なるハロゲンを有する化合物を原料に用いても、ハロゲンの不均化反応が生じるので、収率良く目的のモノフッ素化物を得るのはやはり難しい。
【０００６】
なお、フロロアルカンの製造法としては、以上の他に、トリフロロメタンスルホン酸エステルにテトラブチルアンモニウムフロリドを反応させてフッ素化する方法（J.Org.Chem.,52,1987）やカルボン酸にキセノンジフロリドを反応させてフッ素化する方法（Can.J.Chem.,64,1986）等が知られているが、いずれもフッ素化試薬の入手が困難であり、また取扱いが容易ではない等の問題があり、実用性に難点がある。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
このようにジハロゲン化合物のフッ素交換反応を利用した従来の製造方法においては、ジフッ素化物の副生、ハロゲン化水素の脱離によるアルケンの副生、ハロゲン化合物の不均化反応が問題となっていた。
本発明は従来の製造方法におけるこれらの問題を解決したものであって、モノフロロアルカンを収率良く、容易に製造する方法を提供することを目的とする。
【０００８】
【課題解決の手段】
すなわち、本発明は、(１)フッ素以外の異なる複数のハロゲンを有するハロゲノアルカンを原料とし、アルカリ金属フッ化物と、一般式(I)：ＨＯ[(ＣＨ2)pＯ]qＨ（ｐは２または３、ｑは２〜４の整数）で表される溶媒中で、１００℃以下の温度で反応させて、ハロゲンのフッ素置換を行わせることを特徴とするモノフロロハロゲノアルカンの製造方法に関する。
【０００９】
本発明の上記製造方法は、(２)一般式(II)：Ｘ1(ＣＨ2)nＸ2（Ｘ1,Ｘ2は塩素、臭素またはヨウ素のいずれかで互いに異なるハロゲン、ｎは２〜６の整数）で示されるジハロゲノアルカンを原料として用いる製造方法、(３)ハロゲン置換反応を４０〜１００℃の温度範囲で行なう製造方法、(４)溶媒として、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、トリプロピレングリコール、またはテトラエチレングリコールを用いる製造方法を含む。
【００１０】
【発明の実施の形態】
以下に、本発明を実施例および比較例を参照して具体的に説明する。
(Ｉ)原料化合物
一般に、ハロゲンはヨウ素＞臭素＞塩素の順でハロゲン交換を受け易いので、本発明の製造方法では、ジフッ素化物の副生を抑えるために、このハロゲンの反応性の相違を利用し、原料として、フッ素以外の異なる複数のハロゲンを有するハロゲノアルカンを用いる。アルカンの基本骨格はハロゲン置換反応が進行するものであれば良い。
好ましくは、一般式(II)：Ｘ1(ＣＨ2)nＸ2,（Ｘ1,Ｘ2は塩素、臭素またはヨウ素のいずれかで互いに異なるハロゲン、ｎは２〜６の整数）で示される両末端に異なったハロゲンを有するジハロゲノアルカンを原料として用いる。
このような構造の化合物は、従来のフッ素交換反応の反応条件では不均化反応が起こりやすいが、本発明の反応条件では不均化反応は顕著に抑制される。上記ジハロゲノアルカンの具体例としては、１-ブロモ-２-クロロエタン、１-ブロモ-３-クロロプロパン、１-ブロモ-４-クロロブタン、１-ブロモ-５-クロロペンタン、１-ブロモ-６-クロロヘキサン、１-クロロ-２-ヨードエタン、１-クロロ-３-ヨードプロパン、１-クロロ-４-ヨードブタン等が挙げられる。
【００１１】
フッ素源であるアルカリ金属フッ化物としては、ＮａＦ、ＫＦ、ＲｂＦ、ＣｓＦ等が挙げられ、入手の容易さ、取扱い易さの点からＫＦが最も好ましく、特にスプレードライ法で製造されたＫＦが反応性の点で優れている。アルカリ金属フッ化物の添加量はフッ素化する原料化合物に対して１〜１０倍モル、好ましくは１〜３倍モルが適当である。
【００１２】
(II)反応溶媒
従来、ハロゲン交換によるフッ素化反応において、溶媒としてグリコール類などの極性溶媒が使用されている。例えば、上記特開昭64-45321号には、ハロゲン化アルカンやアルケンのフッ素化をエチレングリコール、プロピレングリコール中で実施することが好ましいと記載されている。しかし、本発明者の検討によれば、従来好ましいとされてきたエチレングリコールやプロピレングリコールは、原料化合物と相溶性がないため反応速度的に不利であり、特に水を添加した場合には著しい反応速度の低下が認められた。このため、反応を効率的に進行させるためには反応温度を１００℃以上に加熱せざるを得ないが、反応温度を上げるとジハロゲン化合物の不均化が進行する。
因みに、ハロゲン化合物の不均化反応は温度依存性が高く、反応温度が１２０℃を超えると著しくなり、フッ素化剤であるアルカリ金属フッ化物が加えられると更に不均化反応が促進される。１００℃以下の反応温度であれば不均化反応が抑制される。
【００１３】
本発明は、ハロゲン置換反応の溶媒として、一般式(I)：ＨＯ[(ＣＨ2)pＯ]qＨ（ｐは２または３、ｑは２〜４の整数）で表される化合物を用い、１００℃以下の反応温度でハロゲン置換反応を行う。この化合物はＯＨ基と共にエーテル結合を含み、骨格に２個〜４個のエチレン基またはプロピレン基を有している。この溶媒は原料との相溶性に優れており、反応温度が１００℃以下であっても十分な反応速度が得られる。従って、不均化反応も抑制される。また、フッ素化剤としてアルカリ金属フッ化物を用いてもハロゲン化水素の脱離を実質的に生じない。従来は、このような低い反応温度下で上記化合物溶液を溶媒として用いることは知られていない。
なお、上記一般式(I)において、ｐが１以下または４以上の化合物は入手が困難であり、また原料との相溶性の点でも好ましくない。また、ｑが１であるグリコール類は先に述べたようにハロゲノアルカンとの相溶性が低く、不均化反応を抑えることができない。ｑが４を超えると原料との相溶性が低下する傾向があるので好ましくない。
好ましい溶媒の具体例としては、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、トリプロピレングリコール、テトラエチレングリコール等である。これらは通常、単独で用いられるが２種以上を混合して用いてもよい。これらの溶媒は原料のジハロゲノアルカンに対して０.５〜２０重量倍、好ましくは１〜１０重量倍の範囲で使用される。
【００１４】
なお、従来の製造方法(特開昭64-45321号等)ではハロゲン化水素の脱離を防止するために、溶媒に水を加え、更にｐＨを制御するなどの対策を講じているが、本発明の製造方法では、上記反応溶媒を用い、反応温度を１００℃以下に制御するだけでハロゲン化水素の脱離は殆ど生じない。
【００１５】
このように、本発明の製造方法では、上記反応溶媒を用い、反応温度を１００℃以下に制御することにより、ハロゲン化合物の不均化反応とジフッ素化物の副生を抑制すると共にハロゲン化水素の脱離をも防止している。かかる効果は、上記反応溶媒が単に原料との相溶性に優れることによるものではなく、上記溶媒特有の効果であると考えられる。
すなわち、原料化合物に対して相溶性を有する他の溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやジメチルスルホキシドのような極性溶媒を使用すると、反応温度を１００℃以下に制御して不均化を抑えながらハロゲン置換反応を進めることができるが、これらの溶媒中ではハロゲン化水素の脱離反応が高い割合で起こる。従って、不均化と脱離とを同時に抑えて目的化合物のモノフロロハロゲノアルカンを高収率で得ることはできない。
【００１６】
(III)反応温度
反応温度は、既に述べたように、０℃〜１００℃以下である。反応温度が１２０℃以上であると不均化反応が進行し、特にフッ素化剤として使用するアルカリ金属フッ化物を添加することによって不均化反応が促進される。そこで、反応温度を１００℃以下に保つことによって不均化反応を抑制する。４０〜１００℃がより好ましい。
【００１７】
(IV)他の反応条件
通常、反応時間は０.５〜３０時間、好ましくは１〜２０時間である。また、通常、反応圧力は常圧であるが、生成物を減圧下にて留去しながら反応を進行させてもよい。
【００１８】
【実施例】
本発明の実施例を従来法による比較例と対比して以下に示す。なお、以下の例において選択率は、選択率(％)＝(化合物の生成量)／(原料使用量−未反応残量)×100によって与えられる値である。
【００１９】
実施例１
撹拌機、温度計および還流冷却器を備えた２００mlのガラス製反応器に、１-ブロモ-３-クロロプロパン３１.４９ｇ(０.２mol)、スプレードライフッ化カリウム１７.４４ｇ(０.３mol)、ジエチレングリコール８０ｇを仕込み、撹拌下、８０℃で６時間加熱した。冷却後、反応液をガスクロマトグラフにて分祈したところ、表１に示すように、原料の転化率は８８.７％であった。このうち、１-クロロ-３-フロロプロパンの選択率は８３.４％であり、１,３-ジフロロプロパンの選択率は０.６％、１,３-ジクロロプロパンの選択率は８.２％、１,３-ジブロモプロパンの選択率は２.７％、１-ブロモ-３-フロロプロパンの選択率は４.３％、脱離に由来する生成物アリルクロライドの選択率は０.８％であった。なお、これのうちジクロロ体、ジブロモ体は不均化反応による生成物である。また、１−ブロモ−３-フロロプロパンはジブロモ体がさらに反応したものであり、ジフロロ体も大部分、ジブロモ体に由来するものと思われる。
【００２０】
実施例２
実施例１において、原料を１−ブロモ−３−クロロプロパン３１.４９ｇから１−ブロモ−６−クロロヘキサン３９.９０ｇに代え、反応時間を９時間とした他は同様に行った。結果を表１に示す。
【００２１】
実施例３
実施例１において、原料を１−ブロモ−３−クロロプロパン３１.４９ｇから１−ブロモ−４−クロロブタン３４.２９ｇに代え、反応溶媒をジエチレングリコールからジプロピレングリコールに代えた他は同様に行った。結果を表１に示す。
【００２２】
実施例４
実施例１において、原料を１−ブロモ−３−クロロプロパン３１.４９ｇから１−クロロ−２−ヨードエタン３８.０８ｇに代え、反応溶媒をジエチレングリコールからトリエチレングリコールに代えた他は同様に行った。結果を表１に示す。
【００２３】
実施例５
実施例１において、原料を１−ブロモ−３−クロロプロパン３１.４９ｇから１−クロロ−３−ヨードプロパン４０.８９ｇに代え、反応溶媒をジエチレングリコールからテトラエチレングリコールに代えた他は同様に行った。結果を表１に示す。
【００２４】
比較例１
反応温度を１２０℃とした以外は実施例１と同様にして反応させた。反応液をガスクロマトグラフにて分祈したところ、表１に示すように、反応液をガスクロマトグラフにて分析したところ、原料の転化率は９４.８％であったが、目的化合物の１-ブロモ-３-フロロプロパンの選択率は３３.９％であった。その他に、１,３-ジフロロブロパンが選択率８.５％、不均化反応に由来する生成物である１,３-ジクロロプロパンが選択率２７.４％、１,３-ジブロモプロパンが選択率１１.３％、１-ブロモ-３-フロロプロパンが選択率８.６％、脱離に由来するの生成物アリルクロライドが選択率１０.３％の割合で各々副生した。
【００２５】
比較例２
溶媒をエチレングリコールに代えた以外は実施例１と同様にして反応させた。反応液をガスクロマトグラフにて分祈したところ、表１に示すように、原料の転化率は２７.５％であった。
【００２６】
比較例３
溶媒をＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドに代えた以外は実施例１と同様にして反応させた。反応液をガスクロマトグラフにて分析したところ、表１に示すように、原料の転化率は９０.０％であったが、目的化合物の１-クロロ-３-フロロプロバンの選択率は１８.４％であった。その他に、１,３-ジフロロプロパンが選択率０.９％、不均化反応に由来する生成物である１,３-ジクロロプロパンが選択率７.２％、１,３-ジブロモプロパンが選択率２.５％、１-ブロモ-３-フロロプロパンが選択率４.１％、脱離に由来する生成物のアリルクロライドが選択率６６.９％の割合で各々副生した。
【００２７】
比較例４
原料として、１-ブロモ-３-クロロプロパンの代わりに１,３-ジブロモプロパン４０.３８ｇ(０.２mol)を使用した以外は実施例１と同様にして反応させた。反応液をガスクロマトグラフにて分析したところ、表１に示すように、原料の転化率は９０.４％であったが、目的化合物の１-ブロモ-３-フロロプロパンの選択率は５２％であった。その他に、１,３-ジフロロプロパンが選択率４５.４％、脱離に由来する生成物のアリルブロマイドが選択率２.６％の割合で副生した。
【００２８】
【表１】
0004051641.tif 000002
【００２９】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、医農薬中間体として有用なモノフロロハロゲノアルカンを、副生物の生成を抑えて高収率で得ることができる。特に、両末端がフッ素と他のハロゲンで置換されたジハロゲノアルカンの製造は、従来法では不均化・脱離反応を抑えるのが困難であったが、本発明の方法では効果的にこれらの副反応を抑制することができる。両末端がフッ素と他のハロゲンで置換されたジハロゲノアルカンは、医農薬合成反応においてモノフロロアルキル基導入用の化合物として有用性が高く、従って、本発明の方法は、含フッ素医農薬合成プロセスの研究・開発において極めて有用である。