(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
動物の胃腸管における局在化された薬物放出のための薬物送達デバイスであって、
ａ．薬物およびコア物質を含むコア；および
ｂ．該コアを取り囲むコーティングであって、該コーティングが外側表面を有する、コーティング、
を含み、
ここで、該コーティングが、水不溶性疎水性キャリア中に埋め込まれた水不溶性親水性微粒子物質を含み、そのため該デバイスが胃腸管に侵入する場合、該微粒子物質が液体を吸収し、したがって該コーティングの該外側表面と該コアを相互連結させるチャネルを形成し、そしてこのチャネルを通って、該コアから該薬物が胃腸管中に放出される、デバイス。
【請求項２】
前記コアが、錠剤、カプセル、およびペレットからなる群より選択される、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
前記コーティングの前記水不溶性疎水性キャリアが、ジエチルアミノエチルメタクリレートおよび中性メタクリル酸エステルを含むカチオン性コポリマー、ポリ（メタ）アクリレートを含む中性コポリマー、アクリル酸およびメタクリル酸のエステルを含み、四級アンモニウム基の該中性メタクリル酸エステルに対するモル比が１：２０であるコポリマー、アクリル酸およびメタクリル酸のエステルを含み、該中性メタクリル酸エステルの四級アンモニウム基に対するモル比が１；４０であるコポリマーを含むコポリマー、エチルセルロース、セラック、ゼイン、およびワックスからなる群より選択される、請求項１に記載のデバイス。
【請求項４】
前記コーティング(b)が、腸溶コーティングでさらにコートされる、請求項１に記載のデバイス。
【請求項５】
前記コアが、膨張可能な物質を含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項６】
前記膨張可能な物質が、多糖、架橋されたポリアクリル酸、および改変されたセルロースからなる群より選択される、請求項５に記載のデバイス。
【請求項７】
前記多糖が、アルギン酸塩、ペクチン、キサンタムゴム、グアーゴム、カラゲナン、トラガカントゴム、イナゴマメゴム、スターチ、微晶質スターチ、微晶質セルロース、それらの金属塩、および共有結合されたそれらの誘導体からなる群より選択される、請求項６に記載のデバイス。
【請求項８】
前記改変されたセルロースが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースからなる群より選択される、請求項６に記載のデバイス。
【請求項９】
前記微粒子物質が、水不溶性多糖、水不溶性の架橋された多糖、水不溶性多糖金属塩、水不溶性の架橋されたタンパク質、水不溶性の架橋されたペプチド、水不溶性タンパク質：多糖複合体、水不溶性ペプチド：多糖複合体、ポリカチオンまたはポリアニオンとの相互作用によって不溶性になった多糖またはタンパク質またはペプチド、および乾燥させた粉末形態の水不溶性の架橋された親水性ポリマーからなる群より選択されたポリマーを含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１０】
前記多糖が、ペクチン、キサンタムゴム、カラゲナン、トラガカントゴム、イナゴマメゴム、およびアルギン酸の不溶性金属塩；キサンタムゴム、グアーゴム、デキストラン、カラゲナン、トラガカントゴム、イナゴマメゴム、ペクチン、スターチ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびアルギン酸の不溶性の架橋された誘導体、セルロース、微晶質セルロース、不溶性スターチ、ならびに微晶質スターチからなる群より選択される、請求項９に記載のデバイス。
【請求項１１】
前記アルギン酸の不溶性金属塩が、アルギン酸カルシウム、アルギン酸亜鉛、アルギン酸アルミニウム、アルギン酸第二鉄、およびアルギン酸第一鉄からなる群より選択される、請求項１０に記載のデバイス。
【請求項１２】
前記ペクチンの不溶性金属塩が、ペクチン酸カルシウム、ペクチン酸亜鉛、ペクチン酸アルミニウム、ペクチン酸第二鉄、およびペクチン酸第一鉄からなる群より選択される、請求項１０に記載のデバイス。
【請求項１３】
前記架橋が、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、エピクロヒドリン、二酸塩化物、二酸無水物、ジイソシアネート、ジアミン、およびホウ砂からなる群より選択される架橋化剤によるものである、請求項９に記載のデバイス。
【請求項１４】
前記水不溶性の架橋されたタンパク質が、グルタルアルデヒド架橋された加水分解されたゼラチン、ホルムアルデヒド架橋された加水分解されたゼラチン、グルタルアルデヒド架橋されたゼラチン、ホルムアルデヒド架橋されたゼラチン、グルタルアルデヒド架橋されたコラーゲン、およびホルムアルデヒド架橋されたコラーゲンからなる群より選択される、請求項９に記載のデバイス。
【請求項１５】
前記水不溶性の架橋された親水性ポリマーが、カルボマー類からなる群より選択される、請求項９に記載のデバイス。
【請求項１６】
前記水不溶性の架橋された親水性ポリマーが、Crospovidene（クロスポビデン）からなる群より選択される、請求項９に記載のデバイス。
【請求項１７】
前記水不溶性キャリアが、ジエチルアミノエチルメタクリレートおよび中性メタクリル酸エステルを含むカチオン性コポリマーであり、前記水不溶性親水性微粒子が、カルシウムペクチネートであり、そして前記腸溶コーティングが、メタクリル酸エステルおよびメチルメタクリレートを含み、遊離カルボキシル基の該エステルに対するモル比が１：１であるアニオン性コポリマーである、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１８】
経口投与用の形態の、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の薬物送達デバイス。
【請求項１９】
診断剤または治療剤を含み、請求項１〜１８のいずれかに記載の薬物送達デバイス。
【請求項２０】
胃、小腸、大腸、および直腸からなる群より選択される胃腸間の部分に薬物を放出するための、請求項１から１９のいずれかに記載の薬物送達デバイス。
【請求項２１】
医薬における使用のための、請求項１から２０のいずれかに記載の薬物送達デバイス。
【請求項２２】
前記患者が、大腸炎、クローン病、刺激性腸症候群、胃炎、膵炎、高血圧症、アンギナ、関節炎、リウマチ性関節炎、喘息、不整脈、局所鎮痙作用、粘膜の潰瘍形成、下痢、便秘、ポリープ、ガン腫、嚢腫、感染性疾患、および寄生虫疾患からなる群より選択される疾患を処置するための医薬の調製における、請求項１から２１のいずれかに記載の薬物送達デバイスの使用。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は、胃腸管に沿った特定の位置に腸内投与した製剤の送達のための薬物送達システムに関する。
発明の背景
胃腸管における特定の標的への薬学的組成物中の薬物の特異的送達は、広範な種々の疾患および症状の処置に重要である。胃腸管に沿った特定の領域へ薬物を標的することは、疾患を局所的に処置する能力を提供し、そのため薬物の全身的副作用または薬物の不便なおよび痛い直接送達を回避する。さらに、胃腸管の特定の領域で吸収される薬物の送達にますます必要である。このような特異的送達は効率を増加させ、そして最小有効用量の減少を可能にする。
リンパ系を介して吸収され得る薬物の小腸への送達の必要がある（Ritchel, W.A., Meth Find Ex. Clin. Pharmacol 13(5):313-336 (1991)）。ペプチドのような巨大分子は、パイアー斑によってリンパ管へ吸収され得、これは、小腸のすべてのセグメント全体にわたって等しく生じ得る。パイアー斑は若い個体で最も優勢でありそして年齢に関連した消失によって特徴づけられるので（Cornes, J., Gut 6:230 (1965)）、これらは中年まで吸収についての標的部位を提供する。小腸の特定のセグメントでパイアー斑を標的することは、有害な副作用を制限することに有用であり得る。
小腸のリンパ管排出は、吸着窓を提供し、そしてこの窓に指向された送達システムの設計を促進した（Norimotoら, Int. J. Pharm. 14:149-157 (1983)）。
ステロイド、キサンチンなどのような、大腸で吸収可能であると報告される薬物の大腸への送達の必要性もある。これは、効率を増加させ、そして必要とされる有効用量の減少を可能にする（Godbillon, J.ら, British Journal of Clinical Pharmacology 19:113S (1985)；Antonin, K.ら, British Journal of Clinical Pharmacology 19:137S (1985)；Fara, J.W., Third International Conference on Drug Absorption, Edinburgh (1988)）。プロプラノロール、オキシプレノロール、メトロポロール、チモロール、およびベナゼプリルは、空腸で優先的に吸収されることが公知であるが、シメチジン、フロセミド、ヒドロクロチアジド、およびアモキシシリンは、十二指腸で優先的に吸収されることが公知である。総説については、Rubinstein, A., Biopharm. Drug Dispos. 11:465-475 (1990)を参照のこと。
胃、小腸、および大腸の局所的疾患の局所的に活性な薬物での処置は、消化管への薬物の部位特異的送達についての別の動機である。
胃の酸性条件または酵素によって破壊される薬物の小腸および大腸への標的の必要性がある。胃における局所刺激を引き起こす薬物を小腸および大腸に標的する必要性もある。
最後に、胃に薬物を標的する必要性がある。
しかし、消化管における所望の位置への薬物の標的は、複雑であり得る。
種々の因子が、消化管の所望の領域への送達に考慮されなければならない。消化管の各セグメントは、膜を横切る薬物の浸透を妨害または助力し得る明瞭な特徴を有する。以下の特徴付けが考慮されなければならない：
１．解剖学的特徴−表面積、上皮、粘液細胞の存在、静脈排出、リンパ管排出；
２．生理学的特徴−吸収経路、pH、運動性および通過時間、酵素；
３．生化学的特徴−内分泌、pH、腸管内菌叢、酵素；
４．機械的特徴−粘液および水コーティング層ならびにその代謝回転速度；
５．免疫学的特徴−上皮表面での抗原刺激。
当該技術分野で現在公知の制御放出システムにおいて、薬物は、胃腸管全体を通した拡散および浸食によって放出される。標的部位への到着時に、局所送達のための小部分の薬物のみを残して大部分の薬物は既に放出され得たか、または著しい程度に放出されない部位を通って通過し得る。
胃に薬物を標的するための現在の技法は、経口的持続放出および制御放出が、胃排出速度に密接に関連する胃腸通過時間による持続時間に限定され得るという理解に基づく。胃の保持時間の延長へのアプローチには、生理学的な胃排出を減少させるための脂肪酸の導入（Groning R.ら, Drug Dev. Ind. Pharm, ID:527-39 (1984)）および生体接着ポリマーの使用が含まれる。このようなシステムは、ポリカルボフィル、カルボキシメチルセルロースナトリウム、トラガカントゴム、アクリレートおよびメタクリレート、改変セルロース、ならびに多糖ゴムのようなポリマーを使用することによって開発されている（Smart, J.D.ら, J. Pharm. Pharmacol. 36:295 (1984)）。
胃に薬物を標的するが胃排出を回避するための別のシステムは、流体力学的に平衡のとれたシステムとして公知である。このシステムは、胃液よりも低いバルク密度を有するカプセル剤または錠剤に基づく。したがって、投与形態は、胃において浮いたままである。これらの投与形態は、20〜75％の１つ以上の親水コロイド（例えば、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース（Sheth, P.R., Drug Dev. Ind. Pharm. 10:313-39 (1983)；Chien, Y.W., Drug Dev. Ind. Pharm 9:1291-330 (1983)；Desai, S.およびBolton, S., Pharm. Res. 10:1321-5 (1993)）を含む。
Banakar（Amer. Pharm. 27:39-48 (1987)）は、胃で膨張可能な送達デバイスを記載する。このデバイスは、体温にてガスで満たされる１つまたはいくつかの膨張可能なチャンバーを含む（例えば、気化液体、または、重炭酸塩もしくは炭酸塩のようなガス形成固体）。チャンバーは、プラスチックマトリクス内に組み入れられそしてゼラチンでカプセル化される。ゼラチンコーティングの溶解はデバイスを膨張させ、そして薬物拡散が起こる。
いくつかのこれらのデバイスは、浸透活性塩を含む浸透圧コンパートメントを含む。胃液によるこれらの塩の溶解は、薬物を押し出す。他のものは、浮いている二層の圧縮されたマトリクスに基づく（Ugani, H.M.ら, Int. J. Pharmaceut. 35:157-64 (1987)）。一方の層は、親水性ポリマーおよび二酸化炭素生成組成物を含む。二酸化炭素は浮力を維持し、そして他の親水性層はマトリクスから薬物を放出する。
胃の薬物標的のさらなる方法は、ポリエチレンまたはポリエチレンブレンドから作成される胃内保持形状を包含する（Cargill, R.ら, Pharm. Res 5:533-536 (1988)；Cargill, R.ら, Pharm. Res. 5:506-509 (1989)）。
胃に薬物を標的するためのメカニズムはまた、上部小腸へ薬物を送達するために適用される。しかし、小腸の他の領域への標的は、いくつかの追加のシステムを包含する。低い胃のpHおよび胃酵素の存在は、腸溶コーティングの開発を導いた。このコーティングは、薬物刺激から胃粘膜を保護する。コーティングは、選択的不溶性物質で行われ、そして胃酵素および／または低pHによる不活性化から薬物を保護する。
最も普通の腸溶コーティングは、メタクリル酸コポリマー（EudragitsTM）、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートスクシネート、およびスチロールマレイン酸コポリマーである（Ritschel, W.A., Angewante Biopharmazie, Stuttgart (1973), 396-402頁；Agyilirah, G.A.ら,「Polymers for Enteric Coating Applications」Polymers for Controlled Drug Delivery, Tarcha, P.J.編, CRC Press, (1991) Boca Raton, 39-66頁）。腸溶コーティングの最も顕著な欠点は、胃排出時間における変動性である。これは血中薬物レベルの大きな変動を生じる。
小腸での薬物標的の別の方法は、リンパ系による薬物吸収である。毛細管およびリンパ管は、脂溶性化合物および低分子量部分に対して浸透可能である（Magersohn, M., Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, New York (1979), 23-85頁）。
巨大分子（例えば、ペプチド）は、パイアー斑を介してリンパ系に吸収され得る。パイアー斑による標的はまた、自己免疫攻撃下での組織の抗原を含むタンパク質またはペプチドの吸収について考慮されている。パイアー斑では、抗原は、調節Ｔ細胞への提示のためにプロセスされる。活性化されたＴ細胞は、炎症を起こした組織に移動し、ここでサプレッサーサイトカインはＴ細胞および任意の他の炎症細胞を中和する。この方法は、現在研究が進められている（Ermak, T.H.ら,「Strategies for Oral Immunization and Induction of Gastric Immunity」Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 22:334 (1995)。
パイアー斑へ薬物／ペプチドを標的することの主な欠点は、中年を越えると有用性が減少することである（Andreasen, Acta Patrol. Microbiol. Scan. 49(補遺):81 (1943)）。
小腸へ薬物を標的するための別のアプローチは、腸吸着プロモーターの使用を包含する。この研究は、リノレイン酸、アシルカルニチン、およびパルミトカルニチンを含む長鎖脂肪酸を使用して行われている（Morimoto, K.ら, Int. J. Pharmaceut. 14:49-57 (1983)；Fix, J.A.ら, Aires J. Physiol. 14:G-332-40 (1986)）。
生体接着物もまた、頬内送達システムにおけるように、腸通過を延長するために使用されている。腸粘膜への接着は、機械的連結または他のメカニズムのいずれかによって起こる（Longer, M.A.ら, Pharm. Int. 7:114-7 (1986)）。
GI通過時間の延長のための賦形剤もまた開発中である。トリエタノールアミンミリステートは、胃腸通過時間を増加させそしてリボフラビンの吸収を改善することが示されている（Gronig, R.およびHeun, G., Drug Dev. Ind. Pharm. 10:527-539 (1984)；Palin, K.J.ら, Int. J. Pharm. 19:107-127 (1984)）。
ほとんどの小腸特異的送達システムは、腸溶剤以外はまだ実験中である。しかし、上記のように、腸溶コーティングは、再現可能な薬物の血中レベルを提供し得ない。
消化管の遠位部分でのその位置のため、大腸は接近することが特に困難である。腸溶コーティングは、胃における吸収を回避しそして小腸へ薬物を送達するために使用されている。送達は、消化管のこれら２つの部分間のpH差に基づく（Ritchel, W.A. Angewndte Biopharmazio, Stuttgart Wissensec. Verlag (1973), 396-402頁；Agyilirah, G.A.およびBanker, G.S.,「Polymers for Enteric Coating Applications」Polymers for Controlled Drug Delivery, Tarcha, P.J.編, CRC Press (1991) Boca Raton, 39-66頁）。しかし、腸投与形態の血中レベルが、胃排出速度の差のため変動的かつ不安定であることが証明されている。また、腸溶コーティングは、再現可能な方法における小腸の特定の部分への薬物標的を可能にしない（Kenyon, C.J.ら, Int. J. Pharm. 112:207-213 (1994)；Ashford, M.ら, Int. J. Pharm. 91:241-245 (1993)）。したがって、放出の異なるメカニズムを有する送達システムが必要である。
大腸へ薬物を標的するための現在の技法において、所望の薬物分子の固体処方物は、pH耐性ポリマーコーティングでコートされる。このような処方物は、遠位回腸へ薬物を送達するために使用され得る腸溶コーティングされた処方物に類似する。腸溶コーティングは、セラックおよびセルロースアセテートフタレートのような生体浸食性ポリマーを含む（Levineら, Gastroenterology 92:1037-1044 (1987)）。
しかし、腸溶コーティングされた処方物とは逆に、大腸送達のための処方物は、数時間にわたり低くおよびわずかに塩基性の両方のpH値（７付近）に抵抗するように設計される。この時間の間、これらは胃および小腸を通過しそして大腸に達すると仮定され、ここでコートは崩壊し、そして薬物放出プロセスが開始される。このように、5-アミノサリチル酸（5-ASA）およびいくつかのステロイドのような薬物は、大腸に送達されている。この目的に使用されるポリマーは、普通は、アクリル酸誘導体、あるいはセルロースアセテートフタレートまたはエチルセルロースのようなセルロース誘導体である（Rasmussen, S.N.ら, Gastroenterology 83:1062 (1982)；Levine, D.S.ら, Gastroenterology 92:1037 (1987)；Mardini H.ら, Gut 28:1084-1089 (1987)）。
しかし、この技法の重要な制限は、コートが分解し始める位置および環境の不確定さである。個々の患者でおよび種々の疾患状態で広く変化し得る胃腸運動性パターンに依存して、コーティングの分解は、大腸または小腸内で深く起こり得る。
短鎖脂肪酸、二酸化炭素、および他の発酵産物の存在、ならびに胆汁酸の残留物は、しばしば大腸のpHを約６に減少させる（Stevens, C.E., Amer. J. Clin. Nutr. 31:S161 (1978)；McNeil, N.I.ら, Gut 28:707 (1987)）。pHのこの変化は、トリガーとしてのより高い大腸pHにおける信頼性に疑いをさしはさむ。
米国特許第4,627,850号（Detersら）は、異なるポリマー物質からそれぞれ形成される外壁および内壁を含む薬物の制御された速度の送達のための浸透カプセルを開示し、この内壁は、この内壁の内側と外壁の外側を連結する壁を通る経路とともに、薬物を含む空間を定義する。
米国特許第4,904,474号（Theeuwesら）は、薬物でおよび小腸での送達を遅延させるための手段、ならびに大腸において薬物を送達するための手段を含む、大腸薬物送達デバイスを開示する。このデバイスは、コンパートメントから活性な薬学的薬剤を大腸中に押し出すための浸透手段を含み、ここでこの薬剤はこのコンパートメント中に提供される出口を通って含まれる。胃または小腸での送達を遅延させるための手段は、pH耐性コーティングである。薬物の送達における遅延は、時間ベースである。構造は、デバイスが胃腸管の予め選択された標的領域に到達する前に、内側の薬物で満たされた空間の内容物が押し出されないように考慮される。
小腸消化に抵抗性である物質を分解するための大腸菌叢の能力は、薬物の大腸送達のための代替方法として研究されている。この原理は、緩下性産物、主にセンノシドおよび関連化合物を送達するために利用された（Fairbairn, J.W., J. Pharm. Pharmacol. 1:683 (1949)；Hardcastle, J.D.ら, Gut 11:1038 (1970)；Cummings, J.H., Gut 15:758 (1974)）。
炎症性腸疾患の処置に伝統的に使用される薬物は、スルファサラジンである。スルファサラジンは、アゾ結合で抗炎症性5-ASAに結合した抗菌スルファピリジンから構成される。5-ASAは、臨床的効果を任う（Khan, A.K.ら, Lancet 2:892 (1977)）。スルファサラジンは、大腸に活性な5-ASAを運ぶプロドラッグであり、ここで細菌性のアゾ還元は、所望の治療特性を有する分子を放出する（Klotz, U., Clin. Pharmacokin. 10:285 (1985)）。
5-ASAプロドラッグ（スルファサラジン、アゾジサリチレート、およびサリチルアゾ安息香酸）では、親薬物の放出は、標的組織の酵素によるよりもむしろ標的器官に局在する細菌酵素によって媒介される。大腸の定住微生物の酵素特性が、プロドラッグおよび他の分子を、活性治療剤に変換し得ることの認識は、微生物によって制御された大腸への薬物送達の領域での調査活動の増加を導いた。
インターロイキン-II、インターフェロン、コロニー刺激因子、腫瘍壊死因子、およびメラニン細胞刺激ホルモンのようなあるタンパク質およびペプチドが、現在ほとんど制御されていない疾患のための新しいおよび効果的な治療を生じ得るという証拠があるが、薬物としてのこれらのタンパク質の認容は、現在送達の方法によって限定される。大腸送達は、これらおよび他の新規のタンパク質およびペプチド薬物についての好ましい投与経路であり得る。
大腸送達はまた、炎症性腸疾患および潰瘍性大腸炎の処置のために薬物を標的することに重要である。しかし、大腸送達のために設計された薬物の現在利用可能な腸内投与された調製物は、一部はアゾ化合物の潜在的毒性のため、ヒトにおける長期使用に適していない。広範な種々の薬物および生物活性化合物とともに使用され得る改良された大腸送達システムの必要性が存在する。
それぞれ1994年2月10日および1995年6月7日に出願された同時係属出願第08/193,775号および第08/481,148号では、マトリクスと組み合わせて薬物を含む送達デバイスが開示され、このマトリクスは糖含有ポリマーを含む。マトリクス−薬物の組み合わせは、コートされ得るかまたはコートされ得ない。ポリマーは、胃における化学的および酵素的分解に抵抗性であり得、そして大腸細菌による大腸での酵素的分解を受けやすい。マトリクスが胃における化学的および酵素的分解に抵抗性であるろうがなかろうが、大腸における薬物の放出のメカニズムは、大腸細菌によるマトリクスの分解、および大腸細菌酵素によるマトリクスの分解の結果としてマトリクスに埋め込まれた薬物の放出によるものである。この同時係属出願の開示は、大腸送達デバイスの使用および調製に関するその教示および指針のためにその全体が、参考として本明細書に援用される。
1992年5月20日に公開された出願であるヨーロッパ特許485840
0004165905.tif 000002
は、コーティングとして、多糖およびEudragitTMの混合物を含む胃腸送達デバイスを開示する。しかし、この処方物は、液体の迅速な侵入および薬物の迅速な流出を可能にし、そのため薬物の制御された放出は本発明のように達成され得ない。さらに、多糖は、微粒子形態で提供されない。
しかし、本発明によれば、コーティング中の微粒子が、薬物放出をさせるために十分に膨張する所定の時間まで、本発明で使用されるコーティングが薬物放出を抑制するので、これらの問題は克服される。
発明の要旨
本発明は、コアおよびコーティングを含む、消化管における特定の位置への標的した送達のための送達システムまたはデバイスに関する。コアは、キャリア物質と組み合わせて薬物を含む。好ましい実施態様では、このキャリア物質は、消化管で見られるような水性媒体と接触する際に膨張の特性を有する。
コアの形態は、錠剤、カプセル、およびペレット、特に圧縮錠剤およびマトリクス錠剤を含む。
コーティングは、水性溶液中の可溶性でない、または最小可溶性ではない物質を含み、この物質内には親水性の非水溶性微粒子が埋め込まれる。
この設計は、例えば、胃腸管において、デバイス中への水または水性液体のゆっくりした導入を可能にする。水が微粒子物質に達すると、微粒子物質は膨張する。粒子は最終的に、デバイスの外側部分から薬物を含むコアへのチャネルを形成する。次いで、薬物はチャネルから放出され得る。コアが膨張される実施態様では、次いでコアは膨張し、そして薬物は埋め込まれた微粒子から形成されるチャネルを通って制御された方法で放出される。
非水溶性薬物について、コアが膨張可能であることが好ましい。水溶性薬物については、コアが膨張可能でないことが好ましい。もちろん、薬物に依存して、コアは、種々の程度の膨張性を有するように設計され得る。
薬物放出の位置は、外側のコーティングの厚さ、コーティングに埋め込まれた微粒子の量、コーティングに埋め込まれた微粒子のタイプ、コーティングに埋め込まれた微粒子の粒子サイズ分布、およびコアキャリアのような特定のパラメータを変えることによって制御される。したがって、本発明の薬物送達システムは、このような薬物が胃腸管に局所的に特異的に提供されるべき必要がある場合はいつでも、このような薬物を必要とする患者に、薬物または他の生物活性化合物を腸内投与する方法をさらに提供する。
好ましい処置の領域は、回腸および大腸を含むが、これらに限定されない。
薬物送達システムは、消化管の特定の領域の疾患の局所処置のために設計された効果的レベルの１つ以上の薬物を送達する方法を、さらに提供する。これらの疾患には、クローン病、大腸炎、刺激性腸症候群（IBS）、局所鎮痙作用、粘膜の潰瘍形成、下痢、便秘、ポリープ、ガン腫、嚢腫、感染性疾患、および寄生虫疾患が含まれるが、これらに限定されない。薬物送達システムは、パイアー斑または大腸のいずれかによる経口免疫のための方法をさらに提供する（Cardenas, L.およびClements, J.D. Clin. Microbiol. Rev. 5/3:328-342 (1992)）。薬物送達システムは、光力学的治療のための薬剤の局所送達を標的するための機会をさらに提供する。
薬物送達システムはまた、消化管の標的した領域を通る有効量の薬物の全身的送達のための方法を提供する。消化管の遠位部分で、より良好に吸収されおよび／またはより少なく副作用を示す薬物は、その部位に指向され得る。この送達システムは、全身的薬物送達のための部位として、十二指腸、空腸、回腸、上行大腸、横行大腸、および下行大腸への送達を可能にする。
本発明はさらに、薬物送達システムの調製のための方法を提供する。調製の好ましい方法は、疎水性ポリマーのアルコール性溶液中の、親水性の水不溶性微粒子の懸濁液の調製による。この懸濁液は、従来のパンコーティング技法を使用してコア錠剤またはカプセル上にスプレーコートされる。
【図面の簡単な説明】
図１．200μ Eudragit ETMおよびEudragit ETM/カルシウムペクチネート（1:1）フィルムを介するサリチル酸ナトリウム拡散。
図２．Eudragit ETMでコートしたカルシウムペクチネート／ペクチンコアからのサリチル酸ナトリウム放出。
図３．Eudragit ETM/カルシウムペクチネート（7:3）フィルムでコートしたカルシウムペクチネート／ペクチンコアからのサリチル酸ナトリウム放出。
図４．Eudragit ETM/カルシウムペクチネート（1:1）フィルムでコートしたカルシウムペクチネート／ペクチンコアからのサリチル酸ナトリウム放出。
図５．Eudragit ETM/カルシウムペクチネート（3:7）フィルムでコートしたカルシウムペクチネート／ペクチンコアからのサリチル酸ナトリウム放出。
図６．画分Ａから作成したEudragit ETM/カルシウムペクチネート（3:7）フィルムでコートしたカルシウムペクチネート／ペクチンコアからのサリチル酸ナトリウム放出。
図７．画分Ｂから作成したEudragit ETM/カルシウムペクチネート（3:7）フィルムでコートしたカルシウムペクチネート／ペクチンコアからのサリチル酸ナトリウム放出。
図８．画分Ｃから作成したEudragit ETM/カルシウムペクチネート（3:7）フィルムでコートしたカルシウムペクチネート／ペクチンコアからのサリチル酸ナトリウム放出。
図９．画分Ａ、Ｂ、およびＣから作成したEudragit ETM/カルシウムペクチネート（3:7）フィルムでコートしたカルシウムペクチネート／ペクチンコアからのサリチル酸ナトリウム放出。
図10．Eudragit ETM/カルシウムペクチネート（3:7）フィルムおよびEudragit ETM/ペクチンフィルムでコートしたカルシウムペクチネート／ペクチンコアからのサリチル酸ナトリウム放出。
図11．Eudragit ETM/カルシウムペクチネート（3:7）でコートした微晶質セルロースコアからのサリチル酸ナトリウム放出。
図12．エチルセルロース/カルシウムペクチネート（3:7）でコートしたカルシウムペクチネート／ペクチンコアからのサリチル酸ナトリウム放出。
図13．コーティングなしでのカルシウムペクチネート／ペクチンコアからのサリチル酸ナトリウム放出。
図14．エチルセルロース/カルシウムペクチネート（3:7）またはエチルセルロース/カルシウムペクチネート（2:8）でコートしたカルシウムペクチネート／ペクチンコアからのサリチル酸ナトリウム放出。
図15．Eudragit RSTM/カルシウムペクチネート（3:7）でコートしたカルシウムペクチネート／ペクチンコアからのサリチル酸ナトリウム放出。
図16．Eudragit ETM/架橋したByco（3:7）でコートしたカルシウムペクチネート／ペクチンコアからのサリチル酸ナトリウム放出。
図17．Eudragit ETM/Crospovidone（3:7）でコートしたカルシウムペクチネート／ペクチンコアからのサリチル酸ナトリウム放出。
図18．Eudragit ETM/Crospovidone（1:1）でコートしたカルシウムペクチネート／ペクチンコアからのサリチル酸ナトリウム放出。
図19．Eudragit ETM/Crospovidone（7:3）でコートしたカルシウムペクチネート／ペクチンコアからのサリチル酸ナトリウム放出。
図20．Eudragit ETM/微晶質セルロース（7:3）でコートしたカルシウムペクチネート／ペクチンコアからのサリチル酸ナトリウム放出。
図21．Eudragit ETM/微晶質セルロース（3:7）でコートしたカルシウムペクチネート／ペクチンコアからのサリチル酸ナトリウム放出。
図21a．Eudragit ETM/微晶質セルロース（1:1）でコートしたカルシウムペクチネート／ペクチンコアからのサリチル酸ナトリウム放出。
図22．Eudragit ETM/カルシウムペクチネート（3:7）でコートしたカルシウムペクチネート／ペクチンコアからのジクロフェナクナトリウム放出。
図23．本明細書の実施例１に記載のスプレーコーティングノズルデバイスの概略図。
好ましい実施態様の詳細な説明
定義
以下の説明において、明細書および請求の範囲、ならびにこのような用語で与えられるべき範囲の明確および一定の理解を提供するために、薬学で使用される多くの用語が広く利用され、以下の定義が提供される。特に指示がない場合、本明細書で使用される用語は、通常および／または当該技術分野で認識される意味に従って使用される。
例えば、用語「大腸」、「大腸」、「小腸」、「胃」、「直腸」、および「回腸」はすべて、当該技術分野で認識される意味に従って使用される。
用語「薬物」とは、疾患の診断、治癒、緩和、処置、または予防に、あるいは任意の他の医療目的に有用な、任意の薬学的または生理学的薬剤、組成物、生物活性化合物、またはそれらの組み合わせを意味する。用語「薬物」は、広く解釈されることを意図し、そして化学的組成物または生物学的活性によって限定されない。
本発明に関して、何らかの中心部分である「コア」は、微粒子含有コーティングによって取り囲まれそして送達システムから放出されるべき薬物を含む薬物送達システムのある部分に関する。薬物は、例えば、乾燥混合物または湿顆粒形成によって、コアにまたはそれに付随する他のものに埋め込まれ得る。コアは、薬物または純粋な薬物のペレットまたはコア物質上に層にした薬物のペレットを含むマトリクス錠剤もしくはカプセル、あるいは薬物物質を含むマイクロカプセルであり得る。これらのすべてにおいて、コアからの薬物の放出は効果的である。
コア物質には、ペクチン、カルシウムペクチネート、微晶質スターチ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、スターチ、ポリビニルピロリドン、微晶質セルロース、リン酸カルシウム、グアーゴム、ならびに通常の薬学的添加物および賦形剤が含まれるが、これらに限定されない（Handbook of Pharmaceutical Excipients, 第2版, Wade, A.およびWeller, P.J.編, American Pharmaceutical Association (1994)を参照のこと）。
好ましい実施態様では、コア物質は、カルシウムペクチネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微晶質セルロース、スターチ、または微晶質スターチ、あるいはそれらの任意の組み合わせを含む。代わりのコア物質には、カルボキシメチルセルロース、ラクトース、ポリビニルピロリドン、グアーゴム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、カラゲナン、または当業者に公知の任意の標準的錠剤賦形剤が含まれるが、これらの限定されない（Handbook of Pharmaceutical Excipients, 第2版, Wade, A.およびWeller, P.J.編, American Pharmaceutical Association (1994)を参照のこと）。
用語「微粒子」は、別々の粒子から構成される組成物をいう。本発明においては、これらの別々の粒子は、コアを取り囲むコーティング物質中に埋め込まれる。コアからデバイスの外側への薬物の放出を可能にするチャネル、孔、または網を生成するこれらの粒子による液体の取り込みである。薬物放出は、このようなチャネルを通るものであり得る。
本発明においては、「コート」、「コーティング」、「フィルム」、「層」、「被覆」などは、交換可能である。
微粒子物質には、多糖が含まれるが、これに限定されない。このような多糖には、カルシウムペクチネート、アルギン酸カルシウム、キサントゲン酸カルシウム、塩が多糖を水に不溶性にする酸基を含む多糖の任意の金属塩、微晶質スターチ、不溶性スターチ、任意の水不溶性多糖（例えば、セルロースまたは微晶質セルロース）、ポリカチオンまたはポリアニオンと相互作用することによって不溶性になった任意の多糖および架橋が多糖を水に不溶性にする任意の共有結合した多糖が含まれるが、これらに限定されない。このような架橋剤には、グルタルアルデヒド、ホルムアルデヒド、エピクロロヒドリン、二酸塩化物、ジイソシアネート、二酸無水物、およびジアミンが含まれるが、これらに限定されない。
コーティング物質は、必要に応じて、当該技術分野で公知であるような特性を改良するために可塑剤を含み得る。コーティング物質または微粒子が、胃の酸条件によって効果を受ける場合、当該技術分野で公知のように、コーティングは、必要に応じて、通常の腸溶コーティングの外側コーティングでコートされ得る。
さらなる外側コーティングには、咽下を容易にしまたは味を隠すためのコーティングが含まれるが、これらに限定されない。
好ましい実施態様では、コーティング物質は、カルシウムペクチネートおよびEudragit ETM、CrospovidoneおよびEudragit ETM、またはカルシウムペクチネートおよびエチルセルロースを含む。この実施態様では、微粒子物質は、カルシウムペクチネートまたはCrospovidoneを含むが、Eudragit ETMまたはエチルセルロースは、水不溶性キャリアを含む。
水不溶性キャリアは、当業者に公知のようなフィルムの正常な特性に従って、可塑剤を含んでいてもいなくてもよい。
代わりの実施態様では、コーティングには、水不溶性多糖、水不溶性架橋化多糖、水不溶性多糖金属塩、水不溶性架橋化タンパク質またはペプチド、微粒子としての乾燥粉末形態での水不溶性架橋化親水性ポリマー、および水不溶性キャリアとして当該技術分野で公知の任意の疎水性ポリマーコーティングを含むが、これらに限定されない。微粒子物質の特定の例には、不溶性スターチ、微晶質スターチ、微晶質セルロース、キトサン、アルギン酸カルシウムまたは亜鉛、キサントゲン酸カルシウム、グアーゴムホウ砂複合体、グルタルアルデヒドまたはホルムアルデヒド架橋化グアーゴム、グルタルアルデヒドまたはホルムアルデヒド架橋化デキストラン、エピクロロヒドリン架橋化デキストラン、グルタルアルデヒドまたはホルムアルデヒド架橋化可溶性スターチ、グルタルアルデヒドまたはホルムアルデヒド架橋化加水分解ゼラチン、グルタルアルデヒドまたはホルムアルデヒド架橋化ゼラチン、グルタルアルデヒドまたはホルムアルデヒド架橋化コラーゲン、多糖およびタンパク質またはペプチドの任意の不溶性複合体、グルタルアルデヒドまたはホルムアルデヒド架橋化ヒドロキシプロピルセルロース、グルタルアルデヒドまたはホルムアルデヒド架橋化ヒドロキシエチルセルロース、グルタルアルデヒドまたはホルムアルデヒド架橋化ヒドロキシプロピルメチルセルロース、あるいは任意のカルボマー（架橋化アクリル酸ポリマー）が含まれるが、これらに限定されない。水不溶性キャリアの特定の例には、Eudragit ETM、Eudragit NETM、Eudragit RLTM、Eudragit RSTM、エチルセルロース、セラック、ゼイン、およびワックスが含まれるが、これらに限定されない。
用語「水不溶性」とは、溶解されることが可能ではないことを意味する。本発明においては、水不溶性の特性は以下のように重要である。疎水性フィルムおよび親水性微粒子の両方とも、水不溶性および腸液に不溶性である。この特性は、フィルムコートの早期の溶解およびその後の薬物の制御されない放出を抑制するための疎水性フィルムに重要である。この特性は、さらに、形成されたチャネルが完全なままでありそして薬物の放出を制御し続けるような親水性微粒子に重要である。微粒子の溶解は、望ましくない加速された薬物放出を引き起こす空のチャネルを生じる。
逆に、用語「水溶性」とは、溶解されやすいことを意味する。フィルムに適用される場合、用語「疎水性」とは、その通常の定義の他に、水および水溶性化合物に比較的非浸透性であることを意味する。フィルムに適用される場合、用語「親水性」とは、その通常の定義の他に、水および水溶性化合物に比較的浸透性であることを意味する。
用語「埋め込まれた」または「埋める」とは、媒体中の物質のフィルム固定を意味する。本発明においては、この用語は、コーティング媒体に固定された微粒子物質をいう。
用語「マイクロカプセル」、「マイクロパーティクル」、および「マイクロスフェア」とは、サブミクロンから約1000ミクロンの範囲で回転楕円体または部分的に回転楕円体の粒子として当該技術分野で認識される意味で使用される。好ましい範囲は１〜200ミクロン、そして特に２〜100ミクロンである。
用語「チャネル」とは、そこを通って何かが流出することを意味する。本発明においては、送達デバイスの外側の水性媒体が、最終的に、デバイス中のコア物質と接触させる導管を形成するための膨張した微粒子物質の中の連続接触があるように、水の取り込みおよびコーティング中の微粒子物質の膨張から形成される連絡物である。
用語「投与する」とは、被験体に本発明のデバイスを導入することを意味することを意図する。投与が処置の目的である場合、投与は、予防または治療目的のいずれかであり得る。予防的に提供される場合、物質は何らかの徴候に先立って提供される。物質の予防的投与は、何らかのその後の徴候を抑制または減弱するために用いる。治療的に提供される場合、物質は、徴候の開始時に（またはすぐ後に）提供される。この物質の治療的投与は、何らかの現実の徴候を減弱するために用いる。
用語「動物」とは、本発明のデバイスが効果的であり得る細胞を含む何らかの生きている生物を意味することを意図する。このような動物の中の第１は、ヒトである；しかし、本発明は、本発明の利点を実験し得る任意のおよびすべての動物に本発明の組成物を適用するために、本発明の計画のうちであるように限定することを意図されない。したがって、ヒトへの投与に限定されない本発明の送達システムおよび方法は、任意の動物への薬物の獣医学的投与に特に有用であり、これには、イヌ、ネコ、ウマ、魚、および鳥のようなペット、動物園動物、野生動物コントロールおよび処置、ならびに、畜牛、乳牛、ブタ、およびニワトリのような食物および日常産業の農業に重要な動物が含まれる（しかし、これらに限定されない）。
本発明は、薬物含有コアおよび特に膨張可能なコアのまわりの水不溶性または比較的水不溶性のコーティングを含むデバイスに関する。コーティングは、非水溶性物質中に埋め込まれおよび分散された水不溶性親水性微粒子の混合物である。コーティングは、完全に非水溶性ではあり得ない。しかし、重要なパラメータは、例えば、胃腸管において、水または他の水性液体のゆっくりした導入を可能にすることである。水が埋め込まれた親水性粒子に達すると、これらは膨張する。膨張した粒子は、最終的に、デバイスの外側部分から薬物を含むコアへのチャネルを形成する。薬物は、制御された方法でこれらのチャネルを通って放出される。コアが膨張可能である実施態様では、次いでコアが膨張し、そして埋め込まれた微粒子から形成されるチャネルを通って制御された方法で薬物が放出される。
本発明の好ましい実施態様では、送達デバイスは、天然に崩壊しない錠剤であるコア物質を含む錠剤である。錠剤は、標準的顆粒形成および錠剤形成技法で作成され、そしてパンコート技法（pan coat technology）を使用してコートされる。溶液の代わりに、ポリマーコーティング物質の溶液または微細懸濁液中の微粒子物質の懸濁液が、錠剤上にスプレーされる。懸濁液は、比較的均質に保つために撹拌される。フィルムを形成しそして錠剤を乾燥させるために、温または冷空気が錠剤上に流される。このようなポリマー溶液または懸濁液に適切な溶媒は、スプレーコーティング錠剤について当業者に公知の代表的な溶媒であり、そしてこれには水、エタノール、アセトン、およびイソプロパノールが含まれるが、これらに限定されない。エタノールは好ましい溶媒である。
本発明のさらに好ましい実施態様では、デバイスは、コートされた錠剤の形態である。デバイスの代わりの形態は、コートされたカプセル、コートされたマイクロカプセル、コートされたペレットまたはマイクロペレット、カプセル中のコートされたペレットまたはマイクロペレット、コートされたカプセル中のコートされたペレットまたはマイクロペレット、錠剤中に圧縮されたコートされたペレット、マイクロペレット、またはマイクロカプセル、および錠剤中に圧縮されさらにコートされたコートされたペレット、マイクロペレット、またはマイクロカプセルである。
しかし、任意の物質、および任意の膨張可能な物質がコア物質として潜在的に有用であることが認識されるべきである。機能的必要条件は、単に、胃腸管で水性物質と接触しそして水を吸収した微粒子物質によって形成されるチャネルと接触する際に、コアが、コア中に存在する薬物を放出させることを可能にすることである。これは、放出デバイスのチャネルを通り得る。所望の膨張可能なコアにおける実施態様では、任意の物質は、必要な量の膨張を生じるために実験的に決定されたように使用され得る。
任意の物質が、埋め込まれた微粒子を形成し得ることもまた認識されるべきである。機能的必要条件は、物質が胃腸管から水性物質を吸収し、その後でチャネルまたは網を形成しそれによって水性物質が流入し得そして薬物が放出され得ることである。
薬物放出は、以下のパラメータを変化させることによって制御される：(1)微粒子物質のサイズ；(2)コーティングの厚さ；(3)微粒子物質を形成する物質のタイプ；(4)微粒子物質の比；および(5)水不溶性フィルム形成物質。
特に好ましい実施態様では、デバイスは、25〜30部のエタノール中の７部のカルシウムペクチネートおよび３部のEudragitTM Eの懸濁液でコートした薬物（例えば、サリチル酸ナトリウムまたはジクロフェナクナトリウム）および賦形剤（例えば、カルシウムペクチネート、ペクチン、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース）の９mm錠剤である。最良の結果は、粒子サイズ＜149μおよび約200ミクロンのフィルム厚のカルシウムペクチネートで得られる。この実施態様は、溶解装置２（U.S. Pharmacopeia XXII, National Formulary XVII, 1579頁(1990)）を使用した場合、USP Intestinal TS（U.S. Pharmacopeia XXII, National Formulary XVII, 1789頁(1990)）のインビトロ条件下での薬物放出において約４時間の遅延を提供するので、大腸への可溶性薬物の送達を可能にする。
好ましい実施態様は、胃の酸性pHの効果からEudragit LTMおよびカルシウムペクチネートの両方を保護するための腸溶コートとしてのEudragit LTMでコートされる。腸溶コートは、小腸の上部で溶解する。腸液がコーティングにはいるにつれて、微粒子カルシウムペクチネートは、ゆっくりとした膨張し始める。約４時間後、チャネルが形成され、そして可溶性薬物はシステムから放出し始める。このシステムの可溶性薬物装填は、大腸に達した後に膨張したカルシウムペクチネートのチャネルを通る拡散によって制御された様式で放出される。より薄いコートは、薬物放出での遅延を減少させ、そして小腸の遠位部分への薬物の送達を可能にする。
大腸投与については、処方物は、胃および小腸環境での薬物の放出を抑制しそして胃および小腸酵素によって効果を受けないように設計される。大腸を標的する場合、好ましい実施態様は、コーティングシステムの主要部分（70％カルシウムペクチネート）およびコア（カルシウムペクチネートおよびペクチン）が、大腸で酵素的に分解可能であるが、胃および小腸の酵素によって非分解性であるので、薬物装填の保証された放出の利点を有する。
したがって、処方物は、大腸への到着時に、微粒子の膨張したチャネルを通る拡散によって、ならびに大腸細菌の作用によって、薬物の放出を可能にする。細菌は、さらにチャネルを開いて微粒子物質を分解する。次いで、細菌は、形成された開いたチャネルによってコアに入り、コア物質を分解し、そのため大腸薬物放出を促進する。
したがって、薬物送達システムは、胃腸管の種々の領域へ腸投与された薬物を標的するための手段として作用する。したがって、所望の薬剤での処置の必要のある被験体は、本発明の組成物を経口摂取することによってこのような処置を好都合に得られ得る。
大腸送達に有用である薬剤の例には、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、インドメタシン、およびアスピリンのような非ステロイド系抗炎症性薬物（NSAID）；デキサメタゾン、ブデソニド、ベクロメタゾン、フルクチカゾン、チオキソコルトール、およびヒドロコルチゾンのようなステロイド薬物；エストロゲン、エストラジオール、およびテストステロンのような妊娠調節剤またはステロイドホルモン；シクロスポリンのような免疫抑制剤；テオフィリンおよびサルブタモールのような気管支拡張剤；硝酸イソソルビド、モノ硝酸イソソルビド、ニトログリセリン、ニフェジピン、オキシプレノロール、ジルチアゼム、カプトプリル、アテノロール、ベナゼプリル、メトプロロール、およびバソプリルのような抗アンギナおよび抗高血圧症剤；臭化シメトロピウムのような抗痙攣剤；5-アミノサリチル酸のような抗大腸炎剤；キニジン、ベラパミル、プロカインアミド、およびリドカインのような抗不整脈剤；メトトレキセート、タモキシフェン、シクロホスファミド、メルカプトプリン、およびエトポシドのような抗新生物剤；インスリン、ヒト成長ホルモン、インターロイキンII、インターフェロン、カルシトニン、ロイプロリド、腫瘍壊死因子、骨成長因子、メラニン細胞刺激ホルモン、カプトプリル、ソマトスタチン、ソマトスタチンオクタペプチドアナログ、シクロスポリン、レニンインヒビター、スーパーオキシドジスムターゼ、他のホルモン、およびワクチンのようなタンパク質またはペプチド薬物；ヘパリンまたは短鎖ヘパリンのような抗凝固剤；エルゴタミン（ergotomine）のような抗片頭痛剤；グリベンクラミド；5-ヒドロキシトリプタミンタイプ1Aレセプターアゴニストゲピロン；5HT3アンタゴニストオンダステロン；メトケファミド；メントール；ネオマイシン、β-ラクタム（例えば、アンピシリンおよびアモキシシリン）、セファロスポリン（例えば、セファレキシンおよびクロキサシリン）、およびマクロライド（例えば、エリスロマイシン）のような抗生物質；および、ミソプロストールのようなNSAID傷害から胃十二指腸粘膜を保護するためのPGE1アナログが含まれる。LH-RHおよびインスリンのようなタンパク質薬物は、より長く残存し、そして小腸からよりも大腸からよりよく吸収され得る。ジクロフェナク、キニジン、テオフィリン、硝酸イソソルビド、ニフェジピン、オキシプレノロール、メトプロロール、グリベンクラミド、5-ヒドロキシトリプタミンタイプ1Aレセプターアゴニストゲピロン、5HT3アンタゴニストオンダステロン、メトケファミド、メントール、ベナゼプリル（ACEインヒビター）のような、他の薬物は、大腸吸収を有することが示されている。
消化管の種々の他の領域を処置するために有用である薬物の例は以下のとおりである：胃食道逆流病（Gastro Esophagal Reflux Disease）−H2レセプターアンタゴニスト（例えば、タガメット、ザンタック）、プロトンポンプインヒビター（例えば、オメプラゾール）；カンジダ食道炎−ナイスタチンまたはクロトリマゾール；十二指腸潰瘍−H2レセプターアゴニスト、プロスタグランジン（例えば、サイトテック、プロスチン）、プロトンポンプインヒビター（例えば、プリロセック、オメプラゾール、スクラルファート）；病理学的分泌過多症状、Zollinger-Ellison症候群−H2レセプターアゴニスト；胃炎−H2レセプターアゴニスト、ミソプロストールのようなNSAID傷害から胃十二指腸粘膜を保護するためのPGE1アナログ、ソマトスタチンのような膵炎を処置するためのGHR-IH薬物、臭化シメトロピウムのような局所鎮痙作用を処置するための抗痙攣薬物。
送達システムの治療的有利点は、胃腸管の特定の部位へ有効レベルの薬物を送達するための能力に依存する。これは、疾患の局所処置を可能にし、この疾患には、潰瘍性大腸炎、クローン病、大腸ガン、食道炎、カンジダ食道炎、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、Zollinger-Ellison症候群（ガストリノーマ）、胃炎、慢性便秘、膵炎、局所痙攣、局所感染、寄生虫、および全身性疾患（例えば、血管炎症性、感染性、および新生物状態）の効果による胃腸管内の他の変化が含まれるが、これらに限定されない。
これらの領域への薬物の直接送達は、この領域で吸収される薬物の量および領域中の細胞が直接曝露される薬物の量を増強する。薬物の直接送達または標的化はまた、薬物の全身分布を減少させ、そしてそれによって望ましくないおよび潜在的に有害な副作用を減少させる。
デバイスはまた、X-線造影剤（例えば、硫酸バリウム、ジアトリゾエートナトリウム、他のヨウ素含有造影剤）、超音波造影剤（例えば、空気含有マイクロスフェア）、磁気共鳴画像、トモグラフィー、またはポジトロンエミッション剤のための造影または増強剤のような、診断目的に有用である。デバイスは、さらに、腫瘍についてのモノクローナル抗体マーカーの送達に有用である。
本発明の組成物からの調製した処方物の特定の実施態様には、例えば、マトリクス−薬物錠剤、特に圧縮によって調製された錠剤；遊離もしくはゼラチンカプセル中にパックされた、または経口投与を可能にする他の手段のいずれかの、マトリクス−薬物ペレット；遊離もしくはゼラチンカプセル中にパックされた、または経口投与を可能にする他の手段のいずれかの、マトリクス−薬物ナノ粒子；ならびに、多層錠剤、コートされたカプセル、コートされたマイクロカプセル、コートされたペレットまたはマイクロペレット、カプセル中のコートされたペレットまたはマイクロペレット、錠剤およびコートされたペレット中に圧縮されたコートされたカプセル、コートされたペレット、マイクロペレット、またはマイクロカプセル中のコートされたペレットまたはマイクロペレット、錠剤中に圧縮されさらにコートされたマイクロペレットまたはマイクロカプセルが含まれる。このような処方物の調製のための技法のすべては、当該技術分野で周知である。
薬物の量は、所望の薬物の効果的送達に所望なように、ならびに患者の年齢、性、身体的状態、疾患、および他の医学的基準を考慮して、変化し得る。さらに、本発明のシステムによって送達される薬物の量は、薬物の相対的効率に依存する。本発明の送達システムおよび方法における効果的結果に必要な特定の薬物の量は、当該技術分野で公知の技法に従って決定され得る。例えば、当該技術分野で公知のような（例えば、the Physician’s Desk Reference, (E.R. Barnhart、発行者), The Merck Index, Merck & Co., New Jersey、およびThe Pharmacological Basis of Therapeutics, A.G. Goodmanら編, Pergamon Press, New York）を参照のこと）推奨される投与量は、効果的レベルの活性を提供するためにこれまで必要とされている薬物の量を見積もるための根拠を提供する。
本発明の送達システムでの使用のための効果的な量がこのように決定され得る薬物の例には、非ステロイド系およびステロイド系抗炎症剤を含む抗炎症剤（例えば、インドメタシン、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、アスピリン、デキサメタゾン、ブデソニド、ベクロメタゾン、フルクチカゾン、チオキソコルタール、およびヒドロコルチゾン）；シクロスポリンのような免疫抑制剤；サルブタモールおよびテオフィリンのような気管支拡張剤；ジルチアゼム、カプトプリル、ニフェジピン、硝酸イソソルビド、オキシプレノロールのような抗アンギナおよび抗高血圧症剤；臭化シメトロピウムのような抗痙攣剤；メトトレキセート、タモキシフェン、シクロホスファミド、メルカプトプリンエトポシドを含む抗新生物剤；5-アミノサリチル酸（5-aminosalicylic）のような抗大腸炎薬物；ならびに、キニジン、ベラパミル、プロカインアミド、およびリドカインのような抗不整脈剤；インスリン、ヒト成長ホルモン、インターロイキンII、インターフェロン、カルシトニン、ロイプロリド、腫瘍壊死因子、骨成長因子、メラニン細胞刺激ホルモン、カプトプリル、ソマトスタチン、ソマトスタチンオクタペプチドアナログ、シクロスポリン、レニンインヒビター、スーパーオキシドジスムターゼのようなタンパク質またはペプチド；他のホルモン；ワクチン；ヘパリンまたは短鎖ヘパリンのような抗凝固剤；ならびに、エルゴタミンのような抗片頭痛薬物が含まれる。
錠剤およびカプセル剤は、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company、および特に89章の、「錠剤、カプセル剤、および丸剤」の薬学的調製および製法に記載のように、当該技術分野で周知の技法によって調製およびテストされ得る。すべての実施態様において、所望であれば、１つより多くの薬物が、同じマトリクス中で患者に供給され得る。
錠剤の実施態様では、例えば、本発明の組成物は、広範囲の薬物量を提供し得、例えば、薬物の量は、約0.01〜95重量％で変化し得る。
他の実施態様では、圧縮した錠剤は、錠剤の実施態様でのように１または複数の所望の薬物あるいは１または複数の薬学的化合物の効果的なレベル、ならびに大腸に存在する１つ以上の微生物への錠剤の曝露の後に錠剤の崩壊および１または複数の薬物の放出を可能にする本発明の成分の量を含むように処方される。他の適切な実施態様は、当業者に公知である。
以下の実施例は、本発明を実施することに使用される物質および方法をさらに記載する。実施例は、いかなる方法でも本発明を限定しないことを意図する。
実施例１
材料および方法
Eudragit ETM100およびEudragit RSTMを、Rohm Pharma (Germany)から購入した。エチルセルロースを、Hercules (USA)から購入した。サリチル酸ナトリウム粉末（BP、USP）を、Merck (Germany)によって供給した。ジクロフェナクナトリウムを、Prosintex (UK)から購入した。エチルアルコールはUSPグレードであった。４％および２％カルシウムを含むペクチン酸カルシウム（calcium pectinate）粉末を、水／イソプロピルアルコール混合物中の低メトキシペクチン（Copenhagen Pectin）の懸濁液に塩化カルシウムを添加することによって調製した。約300mgの重量でありそして30mgサリチル酸ナトリウムを含むペクチン／ペクチン酸カルシウムコア錠剤を、標準的乾燥顆粒形成技法によって調製した。250mgの重量でありそして30mgサリチル酸ナトリウムを含む微晶質セルロースコア錠剤を、乾燥顆粒形成技法によって調製した。約300mgの重量でありそして100mgジクロフェナクナトリウムを含むペクチン／ペクチン酸カルシウムコア錠剤を、標準的乾燥顆粒形成技法によって調製した。クロスポビドンを、GAF (USA)から購入した。架橋したBycoゼラチンを、Bycoを加水分解したゼラチン（Croda (UK)）のグルタルアルデヒド（Merck (Germany)）との架橋反応によって調製した。微晶質セルロースを、FMC (Belgium)から購入した。コーティングペクチン酸カルシウム／EudragitTM懸濁液を、エタノール中でEudragit ETM（10％w/v (22.5g EudragitTM／200g溶液)）を溶解すること、次いでペクチン酸カルシウム粉末を、EudragitTM溶液に、70、50、および30％（g ペクチン酸カルシウム／g EudragitTM＋ペクチン酸カルシウム）の所望の重量比まで添加することによって、調製した。次いで、懸濁液を、ペクチン酸カルシウム沈殿を抑制するためのコーティングプロセスを通して連続的に激しく撹拌した。他のポリマー−微粒子組み合わせを、最初にエタノール中にポリマー（Eudragit RSTMまたはエチルセルロース）を溶解すること、次いで微粒子（ペクチン酸カルシウム、クロスポビドン、微晶質セルロース、または架橋したBycoタンパク質）を添加することによって、同様に調製した。
スプレーコーティングを、100g錠剤（ペクチン／ペクチン酸カルシウム錠剤、または、ペクチン／ペクチン酸カルシウム錠剤の微晶質セルロース錠剤との混合物）で行った。コーティングシステムは、以下の図23に示すように、パンコーター(pan coater)（約12cm直径）、ErwekaまたはHeidolph（RZR 2051、電子の）ドライビングモーター、ぜん動ポンプ（Masterflex, Digital Console Drive, Cole-Palmer Instrument Company）、ならびに「Ｙ」チューブおよびピペットチップから構成されるノズルからなった。
ぜん動ポンプは、#16タイプシリコンチューブを使用して、懸濁液の一定の流れ（３ml/分）を提供した。スプレーするために使用される空気圧は、５〜10 psiの範囲であった。微晶質セルロースおよびペクチン酸カルシウム／ペクチン錠剤の両方のサンプリングおよびコーティング厚の測定を、50mlの懸濁液スプレーの後および250mlまで50ml間隔で行った。溶解研究を、Vankel VK 7000溶解テスターを使用して腸液TSで行った。各錠剤を、900ml腸液TS中に入れ、そしてパドルで50 RPMにて撹拌した。腸液TSを、USP XXII 1789頁に従って（パンクレアチンなしで）調製した。溶液を、Vankel VK650Aヒーター／サーキュレーターによって37℃に保った。試料（３ml）を、Vankel VK8000 Autosamplerを使用して各実験における時点によって指示されるように、種々の時間間隔で採取した。コートされた錠剤から放出されたサリチル酸ナトリウムを、HP 8452A Diode-Array Spectrophotometerを296nmで使用して定量した。ジクロフェナクナトリウムで行った実験を、276nmの波長を使用して定量した。
独立したスプレーフィルム(free-standirg sprayed film)を通したサリチル酸ナトリウムの拡散の測定を、拡散セルを使用して、200μ厚のスプレーされたEudragit ETM/ペクチン酸カルシウムおよびEudragit ETMフィルムで行った。拡散に利用可能なフィルムの面積は、2.27cm2であった。
腸TS溶液（９ml）を、レシーバーセル中に入れ、そして腸TSに溶解した100ppmのサリチル酸ナトリウムを、フィルムの他の側に置いた。フィルムを、水／エタノール混合物（4/1 v/v）で５分間予め湿らせた。全体の組み立てを、37℃に保たれた振盪浴中に入れ、そして１分当たり70ストロークで振盪した。１mlの試料を、所定の時間間隔でシリンジによって採取し、296nmでのUV分光分析によってサリチル酸ナトリウム含量について測定し、そしてセルに戻した。
EudragitTMは、
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に開示される。これらは、(1)メタクリル酸およびメチルメタクリレートに基づくアニオン性コポリマー、ここで遊離カルボキシル基対エステル基の比は約1:1である、(2)メタクリル酸およびメチルメタクリレートに基づくアニオン性コポリマー、ここで遊離カルボキシル基対エステル基の比は約1:2である、(3)低含量の４級アンモニウム基を有するアクリル酸およびメタクリル酸エステルに基づくコポリマー、ここでアンモニウム基対残りの中性メタクリル酸エステルのモル比は1:20である、および(4)低含量の４級アンモニウム基を有するアクリル酸およびメタクリル酸エステルに基づくコポリマー、ここでアンモニウム基対残りの中性メタクリル酸エステルのモル比は1:40であるによって特徴づけられ、これらのコポリマーは、それぞれ、商標「Eudragit L」、「Eudragit S」「Eudragit RL」、および「Eudragit RS」のもとで販売されている。EmcocelおよびAvicelは、微晶質セルロースの商標である。Eudragit ETMは、ジエチルアミノエチルメタクリレートおよび中性メタクリル酸エステルに基づくカチオン性コポリマーである。Eudragit NETMは、ポリ（メタ）アクリレートに基づく中性コポリマーである。両方とも、
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市販文献に論議される。
結果
遊離フィルムによるサリチル酸ナトリウム(SS)の拡散
Eudragit ETMおよびEudragit ETM／ペクチン酸カルシウム（1:1）の遊離フィルムによるサリチル酸ナトリウムの拡散の結果を、図１に示す。フィルムは、両方の場合に200μ厚であった。本質的に、薬物の拡散は、実験全体を通してEudragit ETMフィルムを通って生じなかった。Eudragit ETM／ペクチン酸カルシウムフィルムは、制御された速度でサリチル酸ナトリウムの移動を可能にした。50％のサリチル酸ナトリウムは、２時間でフィルムを通って拡散した。この拡散は、本質的に５時間で完了した。
錠剤からのサリチル酸ナトリウムの拡散におけるペクチン酸カルシウム含量の効果
ペクチン酸カルシウム／ペクチンマトリクス中の30mgサリチル酸ナトリウム（非常に可溶性の薬物マーカーとして選択された）の錠剤を、種々の比のペクチン酸カルシウム対Eudragit ETMでの種々の厚さのEudragit ETM/ペクチン酸カルシウムフィルムコーティングでコートした。結果を、図２〜５にまとめる。
図２は、Eudragit ETMのみでコートした錠剤からのサリチル酸ナトリウムの放出を示す。Eudragit ETMの74μ以上のフィルムでコートした錠剤は、10時間不浸透性であった。Eudragit ETMの薄いコートでコートされた錠剤は、短いタイムラグの後サリチル酸ナトリウムの拡散を可能にした。タイムラグの後、プロフィールはコートされていない錠剤のものと類似していた。
図３は、Eudragit ETM/ペクチン酸カルシウム（7:3）でコートした錠剤からのサリチル酸ナトリウムの放出を示す。105μよりも厚いコーティングでコートされた錠剤は、薬物拡散に不浸透性であった。60μコーティングは、ゆっくりした薬物拡散を可能にした。約10％が、６時間後に拡散した。
図４は、Eudragit ETM/ペクチン酸カルシウム（1:1）でコートした錠剤からのサリチル酸ナトリウムの放出を示す。44μのフィルムは完全に浸透性であったが、67μのフィルムは、１時間のタイムラグの後に移動を可能にした。次いで、放出は、コーティングなしで得られるものと類似していた。93μおよび115μのフィルムは、それぞれ２および４時間錠剤からの放出を抑制し、そしてその後の放出を遅らせた。
図５は、Eudragit ETM/ペクチン酸カルシウム（3:7）でコートした錠剤からのサリチル酸ナトリウムの放出を示す。48μのフィルムではタイムラグはなく、そして65μのフィルムでは１時間のタイムラグがあった。次いで、サリチル酸ナトリウムの放出は、コートされていない錠剤での放出に類似していた。125μ、169μ、185μ、および290μのフィルムは、それぞれ放出を１、２、３、および６時間遅延させた。その後の放出は、コートされていない錠剤と比較して遅くなった。
表１は、類似の厚さのフィルムからのサリチル酸ナトリウムの放出における収集したデータおよび％ペクチン酸カルシウムの効果を示す。
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表のデータは、増加したペクチン酸カルシウムが、フィルムを通る可溶性薬物の放出の速度の増加を導くことを明らかに示す。
Eudragit ETM／ペクチン酸カルシウムフィルムからのサリチル酸ナトリウムの放出におけるペクチン酸カルシウム粒子サイズの効果
Eudragit ETM／ペクチン酸カルシウムフィルムを製造するために使用されるペクチン酸カルシウム粉末を、４つの画分にふるい分けることによって分画した：＜44μ、44〜74μ、74〜149μ、および＞149μ。これらの画分を、それぞれＡ、Ｂ、Ｃ、およびＤと命名した。Eudragit ETM／ペクチン酸カルシウムフィルム（3:7）を、粒子サイズ画分のそれぞれでペクチン酸カルシウム／ペクチンマトリクス中のサリチル酸ナトリウムの錠剤上にコートした。サリチル酸ナトリウムの放出を、これらのシステムのそれぞれについて測定し、そして結果を図６〜９に図示する。
図６は、画分Ａ（＜44μ）でコートされた錠剤からのサリチル酸ナトリウムの放出を示す。370〜460μのフィルムは、２時間のタイムラグを生じ、そしてその後にサリチル酸ナトリウムの放出を遅らせた。
図７は、画分Ｂでのコーティングの結果を示す。450μのフィルムは、３時間のタイムラグを生じ、そして250μのフィルムは、２時間のタイムラグを生じる。
図８は、画分Ｃを使用するEudragit ETM／ペクチン酸カルシウムでコートした錠剤からのサリチル酸ナトリウムの放出を示す。250μ厚のフィルムは、薬物放出の開始で４時間の遅延を生じる。350μのフィルムは、８時間の薬物放出を抑制する。
図９は、最初に合成されたような比で画分Ａ、Ｂ、およびＣの混合物でコートした錠剤からのサリチル酸ナトリウムの放出を示す。結果は、これまでのグラフにおけるデータへの媒介である。270μのフィルムは、約３時間のタイムラグを生じる。
表２は、図６〜８からのデータの収集物である。種々のフィルム厚でのマトリクス錠剤からのサリチル酸ナトリウムの放出における画分サイズの効果を示す。粒子サイズが小さいほど、可溶性薬物はより速く放出される。
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実施例２
Eudragit ETM／ペクチン酸カルシウムフィルム対Eudragit ETM／ペクチンフィルム
ペクチン酸カルシウムを含むフィルムと同じ粒子サイズの広がりのペクチンで製造されたフィルムとの間の比較を行った。結果を図10に示す。300μのEudragit ETM／ペクチン（3:7）フィルムは、薬物放出において１時間の遅延を引き起こし、そして後でコートされていない錠剤のものと同一である放出プロフィールを与えた。230μのEudragit ETM／ペクチン酸カルシウムフィルムは、３時間の遅延およびその後のコートされていない錠剤よりも遅い放出速度を生じた。
実施例３
崩壊している錠剤におけるEudragit ETM／ペクチン酸カルシウムフィルム
Eudragit ETM／ペクチン酸カルシウムフィルム（3:7）を、微晶質セルロース（Emcocel）から製造された即時−放出錠剤上にコートした。30mgサリチル酸ナトリウムを含む錠剤は、９mmの直径であり、そして250mgの総重量を有した。フィルムは、フィルム厚に依存して種々の時間間隔について錠剤の崩壊を抑制し得た。Eudragit ETM単独のフィルムは、６時間以上崩壊を抑制した（データを示さず）。Eudragit ETM／ペクチン酸カルシウム（3:7）フィルムは、300μまでのフィルムについて３時間まで崩壊の開始を遅延した。これらのコートされた錠剤の溶解データを、図11に示す。
実施例４
疎水性フィルムとしてのエチルセルロース−親水性微粒子としてのペクチン酸カルシウム
ペクチン酸カルシウム／ペクチンマトリクスにおける30mgのサリチル酸ナトリウムの錠剤を、エチルセルロースでコートした。40μのコーティング厚は、10時間を超えて薬物放出から錠剤を全体的に封じるために十分であった。同じ錠剤を、種々の厚さでエチルセルロース／ペクチン酸カルシウム（3:7）でコートした。図12は、100μと300μとの間の厚さでのコーティングの結果を示す。115μのコーティングは２時間薬物放出を抑制し、その後、サリチル酸ナトリウムをゆっくりと制御された速度でゼロ次様式で放出した。コートされていないコアを、図13で比較について示す。コーティングなしで、コアは最初の２時間に約30％のサリチル酸ナトリウムを、そして５時間で約50％を放出した。
上記のペクチン酸カルシウム／ペクチン錠剤を、70％の代わりに80％ペクチン酸カルシウムの比でエチルセルロース／ペクチン酸カルシウムでコートした。図14は、親水性微粒子の割合を上昇させることによって、デバイスが薬物放出を抑制する時間の量が制御され得ることを示す。70％ペクチン酸カルシウムでは、７時間薬物放出がなかった（280μの厚さ）。80％ペクチン酸カルシウムでは、５時間後に薬物放出があった（360μの厚さ）。
実施例５
疎水性フィルムとしてのEudragit RSTM−親水性微粒子としてのペクチン酸カルシウム
ペクチン酸カルシウム／ペクチンマトリクス中に30mgサリチル酸ナトリウムを含む錠剤を、Eudragit ETMおよびエチルセルロースと同様に、Eudragit RSTM/ペクチン酸カルシウム（3:7）でコートした。種々の厚さのコーティングについての溶解テストの結果を、図15に示す。このポリマーは、440μのコーティング厚では、薬物放出を２時間抑制した。340μのコーティング厚では、薬物放出を1.5時間抑制した。220μのコーティング厚では、薬物放出を0.5時間抑制した。絶対コーティング厚は疎水性ポリマーからポリマーまで変化するが、これまでのものとともに、この実験は、薬物の制御された放出が疎水性ポリマーを変化することによって達成され得ることを示す。
実施例６
疎水性フィルムとしてのEudragit ETM−親水性微粒子としての架橋したByco
ペクチン酸カルシウム／ペクチンマトリクス中に30mgサリチル酸ナトリウムを含む錠剤を、上記と同じ方法でEudragit ETM/架橋したByco（3:7）でコートした。Eudragit ETM単独のフィルムは、錠剤からの薬物放出を少なくとも７時間完全に抑制した。図16は、親水性不溶性微粒子として架橋したタンパク質（グルタルアルデヒドで架橋したゼラチンを加水分解しそして粉末に砕いた）で得られた放出を示す。200μ厚のフィルムは、薬物放出を約１時間抑制した。360μのフィルムは、薬物放出を３時間抑制した。
実施例７
疎水性フィルムとしてのEudragit ETM−親水性微粒子としてのクロスポビドン
ペクチン酸カルシウム／ペクチンマトリクス中に30mgサリチル酸ナトリウムを含む錠剤を、上記と同じ方法でEudragit ETM/クロスポビドンで、3:7、1:1、および7:3の比でコートした。溶解実験における薬物放出の結果を、図17〜19に示す。70％および50％クロスポビドンでは、薬物の放出は１時間で始まった。180μコーティングを有する錠剤は、コートされていない錠剤と同様の性質を示した。より厚いコーティングは、約１時間の放出での遅延を生じた。放出プロフィールを、コートされていない錠剤でよりもさらに持続した。30％のみのクロスポビドンを含むコーティングは、１〜４時間まで放出の遅延を示した。
実施例８
疎水性フィルムとしてのEudragit ETM−親水性微粒子としての微晶質セルロース
ペクチン酸カルシウム／ペクチンマトリクス中に30mgサリチル酸ナトリウムを含む錠剤を、30％および70％のレベルで親水性水不溶性微粒子として微晶質セルロース（Avicel）を含むEudragit ETMでコートした。図20は、Eudragit ETM対Avicelの7:3の比でコートされた錠剤についての溶解テストの結果を示す。
30％Avicelのみでのコーティングは、９時間後のみ薬物放出を可能にする（70μのフィルム厚）。図２１は、3:7のEudragit ETM/微晶質セルロースの比でコートされた同じ錠剤についての溶解研究の結果を示す。フィルムの70％が親水性微粒子である場合、薬物放出はより迅速に生じる。260μフィルムは、１時間の遅延を引き起こし、そしてその後の放出を制御した。本明細書の他の実施例に示されているように、微粒子含量の中間値は、中間薬物放出値になる。図21aは、Eudragit ETM/微晶質セルロース（1:1）のフィルムでの放出の結果を示す。フィルムの重量の50％が親水性微粒子である場合、その後のゼロ次放出での薬物放出（330μ）で２時間の遅延がある。
実施例９
疎水性フィルムとしてのEudragit ETM−薬物マーカーとしての100mgジクロフェナクナトリウムを有する親水性微粒子としてのペクチン酸カルシウム
ペクチン酸カルシウム／ペクチンマトリクス中に100mgのジクロフェナクナトリウムを含む持続放出処方物を開発した。コートされていない錠剤は、16時間にわたって腸TS中への薬物のゼロ次に近い持続放出を示した。150μと290μとの間の厚さでEudragit ETM/ペクチン酸カルシウム（3:7）で錠剤をコーティングすることによって、４〜６時間の薬物送達の制御した遅延を生じた。この時間は、薬物が小腸を通過しそして大腸に入るするために十分である。これらの処方物についての溶解テストの結果を、図22に示す。
実施例物質の論議
Eudragit ETMのフィルム中のペクチン酸カルシウムの粒子は、Eudragit ETMバリアフィルムの特性を劇的に変化させ得、そしてマトリクスからの可溶性薬物の放出の制御に新しい面を与える。ヒドロゲルマトリクスおよび崩壊錠剤は、膨張したヒドロゲルを通って拡散し得る可溶性薬物の全体の保護および標的化を不可能にする。可溶性薬物マーカーとしてのサリチル酸ナトリウムでは、ペクチン酸カルシウム／ペクチンマトリクスは、腸TS中で４時間で50％までの薬物を拡散させた。
可溶性薬物の標的化送達を可能にするために、拡散へのバリアが必要とされる。このバリアは、薬物が所望される前にほとんどまたは全く放出されないような定められた時点まで、可溶性薬物の放出の制御を考慮しなければならない。疎水性コーティング中の非水溶性であるが親水性の粒子の組み合わせは、錠剤への水の侵入および錠剤からの薬物の拡散の制御を考慮する。制御するいくつかのパラメータ（粒子のパーセント、粒子サイズ、フィルム厚、ポリマーの同一性、および微粒子物質の同一性）、時間、ならびに制御された送達ヒドロゲル錠剤と即時送達崩壊錠剤との両方からの可溶性薬物の放出プロフィールは、制御され得ることが、示されている。一般的傾向は以下のとおりである：
１．粒子のパーセント：疎水性ポリマーに埋め込まれた親水性の不溶性微粒子のパーセントが高いほど、薬物の放出が速くなる。これは、可溶性薬物が拡散し得るより多くのチャネルが形成されるためと考えられる。
２．粒子の粒子サイズ：粒子サイズが小さいほど、粒子の所定のパーセントについての薬物の放出が速くなる。粒子が数字でより小さいことを意味するほど、所定の重量割合の粒子が多くなる。粒子はまた、より大きな総表面積を有し、そのためフィルムに埋め込まれた粒子の中でのより大きな相互作用が可能であり、おそらく薬物送達のためのより多くのチャネルを導く。
３．フィルム厚：フィルムが厚いほど、可溶性薬物の放出は遅くなる。より厚いフィルムは、疎水性バリアフィルムの完全な断面を横切る親水性不溶性粒子の膨張のためにより長い時間を必要とする。
４．ポリマーおよび微粒子の同一性：ポリマーが疎水性であるほど、すべての他のパラメータが同じに保たれる場合の放出時間が長くなる。ポリマーがより疎水性である場合、親水性チャネルが形成する時間がより長くかかる。微粒子がより親水性および膨張性であるほど、薬物が膨張した親水性チャネルを通って放出されるので、すべての他のパラメータが同じに保たれる場合、放出が速くなる。微粒子が大きく膨張するほど、チャネルは大きくなる。微粒子が親水性であるほど、チャネル形成が速くなりそして薬物がそれを通って拡散させることが効果的になる。
各薬物−マトリクス組み合わせが、薬物の可溶性プロフィールおよびマトリクスの拡散プロフィールで独特であるので、薬物の放出の制御を可能にする多くのパラメータを有することが重要である。本発明は、フィルムコーティングの設計を任意のシステムの必要性に適合させることが可能である。
本明細書の薬物送達システムが、疎水性フィルムに埋め込まれた非可溶性親水性微粒子に基づいて、必要条件に適合するいくつかの異なる物質から製造され得ることが示されている。非可溶性親水性微粒子は、ペクチン酸カルシウム（多糖ペクチンの非可溶性金属塩）、グルタルアルデヒド架橋した加水分解したゼラチン（Byco）（非可溶性タンパク質誘導体）、微晶質セルロース（不溶性多糖）、およびクロスポビドン（非可溶性の架橋した合成親水性ポリマー）であり得る。疎水性フィルムは、Eudragit ETM（アミノポリメタクリル酸）、Eudragit RSTM（４級アンモニウムポリメタクリル酸）、またはエチルセルロース（多糖セルロースの誘導体）であり得る。システムは、10％薬物充填したヒドロゲルコア（ペクチン酸カルシウム／ペクチン）、33％薬物充填したヒドロゲルコア（サリチル酸ナトリウムおよびジクロフェナクナトリウム）、および崩壊コア（微晶質セルロース）で実行可能であることが示されている。これらの実施例は、システムの多能性を示す。
本発明をここで十分に説明したが、本発明の意図または範囲あるいはその実施態様に効果を与えることなく、条件、パラメータなどの広いおよび等しい範囲内で本発明が行われ得ることは、当業者に理解される。本明細書に引用したすべての参考文献は、その関連技法についての参照によって完全に本明細書に援用される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２１Ａ】
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【図２２】
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【図２３】
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