(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
0004170396.tif 000019
［式中、Ｒ1は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＯＣＯＡr（ここで、Ａrは、フェニルまたは置換フェニルである）、−Ｏ（ＣＯ）ＯＡr（ここで、Ａrは、フェニルまたは置換フェニルである）、−ＯＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、または−ＯＳＯ2（Ｃ4−Ｃ6アルキル）であり；
Ｒ2は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＯＣＯＡr（ここで、Ａrは、フェニルまたは置換フェニルである）、−Ｏ（ＣＯ）ＯＡr（ここで、Ａrは、フェニルまたは置換フェニルである）、−ＯＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、または−ＯＳＯ2（Ｃ4−Ｃ6アルキル）であり；
Ｒ3およびＲ4は、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ3、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＯＣＯＡr（ここで、Ａrは、フェニルまたは置換フェニルである）、−ＯＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、または−ＯＳＯ2−（Ｃ4−Ｃ6アルキル）であり（ただし、Ｒ3とＲ4が共に水素ではあり得ない）；
ここで、該置換フェニルはＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、クロロ、フルオロ、トリ（クロロまたはフルオロ）メチルからなる群から選ばれる１またはそれ以上の置換基を有するフェニル基である；
ｎは２または３であり；
Ｒ5は１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、メチル−１−ピロリジニル、ジメチル−１−ピロリジニル、４−モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、または１−ヘキサメチレンイミノである］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
１−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェノキシ］−２−（３−メトキシフェニル）−６−メトキシナフタレン・塩酸、
１−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェノキシ］−２−（３−メトキシフェニル）ナフタレン・塩酸、
１−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェノキシ］−２−（３−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシナフタレン・塩酸、
１−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェノキシ］−２−（３−ヒドロキシフェニル）ナフタレン・塩酸、
１−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェノキシ］−２−（３−ヒドロキシフェニル）−６−メトキシナフタレン・塩酸、および
１−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェノキシ］−２−（３−メトキシフェニル）−６−ヒドロキシナフタレン・塩酸からなる群から選ばれる請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式：
0004170396.tif 000020
で示される請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物と、医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を一緒に含む医薬製剤。
【請求項５】
式：
0004170396.tif 000021
で示される請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
骨粗鬆症は、単位体積当たりの骨質量の正味の損失を特徴とする様々な病因から生じる一群の疾患をいう。この骨質量の損失とその結果生じる骨折により、身体を適切に支えるための骨格の機能不全が生じる。最も一般的なタイプの骨粗鬆症の１つは、閉経に関連するものである。大部分の女性では、月経停止後３年から６年以内に骨小柱のコンパートメントの骨質量が約２０％から約６０％損失する。この急速な損失は、一般に骨の吸収及び形成の増加に関連するが、骨の吸収サイクルがより顕著であるため、骨質量の正味の損失が生じる。骨粗鬆症は閉経後の女性にとっては一般的で深刻な疾患である。
本疾患に悩まされている女性は、米国だけでも２５００万人に上ると見積もられている。骨粗鬆症は当人に有害であるばかりでなく、慢性であることおよびその病気の後遺症により広範囲で長期間の介護（入院及び在宅医療での看護）を必要とすることから大きな経済的損失をもたらす。このことは、より高齢の患者に特に当てはまる。さらに、骨粗鬆症は生命を脅かす病状であるとは一般に考えられていないが、高齢の女性の死亡率の２０％〜３０％が股関節の骨折と関連している。この高い死亡率のパーセントは閉経後骨粗鬆症と直接関連していると考えられる。
骨において、閉経後の骨粗鬆症の影響を最も受け易い組織は小柱である。この組織はしばしば、海綿状または網状骨と呼ばれ、特に骨の末端近く（関節の近く）、及び脊柱の椎骨に集中している。小柱組織は、他の小柱組織と互いに相互連結する小さな骨状構造、並びに骨の外側表面及び主要な骨幹を形成するより堅く密な皮質性の組織を特徴とする。小柱のこの相互に連結したネットワークは、外部皮質性構造を側方から支持し、構造全体にわたる生体力学的強度にとって重要である。閉経後の骨粗鬆症においては、骨の機能不全及び骨折をもたらすのは小柱の正味の吸収及び損失である。閉経後の女性における小柱の損失からみれば、最も一般的な骨折が、小柱の支持に大いに依存する骨、例えば椎骨、大腿及び前腕のような重量を支える骨の頸部に関連した骨折であるということは意外なことではない。確かに、股関節骨折、コリーズ（collies）骨折、及び椎骨の粉砕骨折は、閉経後骨粗鬆症の際立った特質である。
閉経後骨粗鬆症の治療に最も一般に用いられる方法は、エストロゲン置換療法である。治療は通常うまく行くが、エストロゲン療法は主として好ましくない副作用を生ずることが多いため、患者のこの治療に対するコンプライアンス（応諾）は低い。更なる治療の方法としては、例えばFosomax（登録商標）（Merck ＆ Co.Inc.）のようなビスホスホネート化合物の投与があろう。
閉経前の時期にわたって、大部分の女性は、同年齢の男性よりも心臓血管疾患の発生率が低い。しかし、閉経後は女性の心臓血管疾患の発生率は男性にみられる割合に匹敵してゆっくりと増加する。この保護の損失は、エストロゲンの損失、特に、血清脂質レベルを調節するエストロゲンの能力の損失に関連している。現在までのところ、血清脂質を調節するエストロゲンの能力の性質はよく理解さていないが、エストロゲンが肝臓の低密度脂質（ＬＤＬ）レセプターを促進的に調節することにより過剰のコレステロールを除去し得ることを示す証拠がある。さらに、エストロゲンは、コレステロールの生合成にある影響を及ぼし、心臓血管の健康にとって別の有益な影響を及ぼしているようである。
エストロゲン置換療法を受けている閉経後の女性において、血清脂質の濃度レベルが閉経前にみられた濃度に戻ることが文献に報告されている。したがって、エストロゲンは、この状態（病状）のための合理的な治療法であると思われよう。しかし、エストロゲン置換療法の副作用は、多くの女性にとっては受け入れられないものであり、したがって、この療法の使用が制限される。この状態の理想的な治療法は、エストロゲンと同様に血清脂質レベルを調節するが、エストロゲン療法に関連した副作用及び危険性が全くない薬剤による治療法であろう。
特に閉経後症候群の症状を緩和することが可能な新規医薬物質に対する明確な必要性に応えるべく、本発明はナフチル化合物、その医薬製剤、及び閉経後症候群ならびに後述するような他のエストロゲンが関与する病的状態の治療のための、このような化合物の使用方法を提供する。
したがって、例えば、本明細書に示すような疾病の状態の抑制、治療または予防に有用な新規置換ナフチル化合物を提供することは当該分野に大いに寄与するであろう。
本発明は式Ｉ：
0004170396.tif 000002
［式中、Ｒ1は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＯＣＯＡr（ここで、Ａrは、フェニルまたは置換フェニルである）、−Ｏ（ＣＯ）ＯＡr（ここで、Ａrは、フェニルまたは置換フェニルである）、−ＯＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、または−ＯＳＯ2（Ｃ4−Ｃ6アルキル）であり；
Ｒ2は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＯＣＯＡr（ここで、Ａrは、フェニルまたは置換フェニルである）、−Ｏ（ＣＯ）ＯＡr（ここで、Ａrは、フェニルまたは置換フェニルである）、−ＯＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、または−ＯＳＯ2（Ｃ4−Ｃ6アルキル）であり；
Ｒ3およびＲ4は、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ3、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＯＣＯＡr（ここで、Ａrは、フェニルまたは置換フェニルである）、−ＯＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、または−ＯＳＯ2（Ｃ4−Ｃ6アルキル）であり（ただし、Ｒ3とＲ4が共に水素ではあり得ない）；
ｎは２または３であり；
Ｒ5は１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、メチル−１−ピロリジニル、ジメチル−１−ピロリジニル、４−モルホリノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、または１−ヘキサメチレンイミノである］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
本発明は、本発明の医薬的に活性な化合物を製造するのに有用な中間体化合物をも提供する。
さらに、本発明は式Ｉの化合物を含み、所望によりエストロゲン、プロゲスチン、ビスホスホネート、上皮小体（副甲状腺）ホルモン（ＰＴＨ）、およびその混合物からなる群から選ばれるさらなる治療的物質の有効量を含む医薬製剤を提供する。本発明は式Ｉの化合物の使用方法も提供する。
式Ｉの化合物を合成するのに有用な中間体化合物も提供されるが、それには式II：
0004170396.tif 000003
［式中、Ｒ1aは、−Ｈまたは−ＯＲ6（ここで、Ｒ6はヒドロキシ保護基である）であり、
Ｒ2aは−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＯＣＯＡr（ここで、Ａrは、フェニルまたは置換フェニルである）、−Ｏ（ＣＯ）ＯＡr（ここで、Ａrは、フェニルまたは置換フェニルである）、−ＯＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、または−ＯＳＯ2（Ｃ4−Ｃ6アルキル）であり；
Ｒ3aは−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＲ7（ここで、Ｒ7はヒドロキシ保護基である）であり、
Ｒ4aは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ3、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＯＣＯＡr（ここで、Ａrは、フェニルまたは置換フェニルである）、−Ｏ（ＣＯ）ＯＡr（ここで、Ａrは、フェニルまたは置換フェニルである）、−ＯＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、または−ＯＳＯ2（Ｃ4−Ｃ6アルキル）であり（ただし、Ｒ3aとＲ4aが共に水素ではあり得ない）、
Ｒ5aは−ＯＨ、−ＣＯＷ、または−Ｏ（ＣＯ）Ｗであり、
Ｗは−ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルである］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物が含まれる。
さらに本発明は、本発明の医薬的に活性な化合物を製造するのに有用な式III：
0004170396.tif 000004
［式中、Ｒ1aは、−Ｈまたは−ＯＲ6（ここで、Ｒ6はヒドロキシ保護基である）であり、
Ｒ2aは−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＯＣＯＡr（ここで、Ａrは、フェニルまたは置換フェニルである）、−ＯＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、または−ＯＳＯ2（Ｃ4−Ｃ6アルキル）であり；
Ｒ3aおよびＲ4aは、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ3、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＯＣＯＡr（ここで、Ａrは、フェニルまたは置換フェニルである）、−ＯＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、または−ＯＳＯ2（Ｃ4−Ｃ6アルキル）である（ただし、Ｒ3aとＲ4aが共に水素ではあり得ない）］
で示される中間体化合物を提供する。
さらに本発明は、本発明の医薬的に活性な化合物を製造するのに有用な式IV：
0004170396.tif 000005
［式中、Ｒ1aは、−Ｈまたは−ＯＲ6（ここで、Ｒ6はヒドロキシ保護基である）であり、
Ｒ2aは−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＯＣＯＡr（ここで、Ａrは、フェニルまたは置換フェニルである）、−ＯＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、または−ＯＳＯ2（Ｃ4−Ｃ6アルキル）であり；
Ｒ3aは−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＲ7（ここで、Ｒ7はヒドロキシ保護基である）であり、
Ｒ4aは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ3、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＯＣＯＡr（ここで、Ａrは、フェニルまたは置換フェニルである）、−ＯＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、または−ＯＳＯ2（Ｃ4−Ｃ6アルキル）であり（ただし、Ｒ3aとＲ4aが共に水素ではあり得ない）、
Ｒ8は−ＯＨまたは−ＯＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）である（ここで、点線は所望により飽和していないことを表す）］
で示される中間体化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
さらに本発明は、本発明の医薬的に活性な化合物を製造するのに有用な式VI：
0004170396.tif 000006
［式中、Ｒ1aは、−Ｈまたは−ＯＲ6（ここで、Ｒ6はヒドロキシ保護基である）であり、
Ｒ2aは−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＯＣＯＡr（ここで、Ａrは、フェニルまたは置換フェニルである）、−ＯＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、または−ＯＳＯ2（Ｃ4−Ｃ6アルキル）であり；
Ｒ3aは−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＲ7（ここで、Ｒ7はヒドロキシ保護基である）であり、
Ｒ4aは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ3、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＯＣＯＡr（ここで、Ａrは、フェニルまたは置換フェニルである）、−Ｏ（ＣＯ）ＯＡr（ここで、Ａrは、フェニルまたは置換フェニルである）、−ＯＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、または−ＯＳＯ2（Ｃ4−Ｃ6アルキル）であり（ただし、Ｒ3aとＲ4aが共に水素ではあり得ない）、
Ｑは脱離基である］
で示される中間体化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物も提供する。
本明細書で化合物の説明に用いている一般的用語はその通常の意味を有する。例えば、「Ｃ1−Ｃ4アルキル」は、メチル、エチル，プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルなどを含む炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖の脂肪族鎖を表し、「Ｃ1−Ｃ6アルキル」は、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなどのような基に加え、「Ｃ1−Ｃ4アルキル」の定義に含まれる基を含む。
用語「置換フェニル」はＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、クロロ、フルオロ、トリ（クロロまたはフルオロ）メチルなどからなる群から選ばれる１またはそれ以上の置換基を有するフェニル基を表す。「Ｃ1−Ｃ4アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、およびイソプロポキシ、ブトキシなどのような酸素架橋を介して結合したＣ1−Ｃ4アルキル基を表す。このＣ1−Ｃ4アルコキシ基のうちメトキシが特に好ましい。
用語「阻害する」には、予防し（prohibiting）、防ぎ（preventing）、抑制すること（restraining）、および進行、重症度を遅らせ（slowing）、止め（stopping）もしくは逆転させること、または生じた症状もしくは影響を改善することが含まれる。
本発明の好ましい態様は、１−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェノキシ］−２−（３−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシナフタレン・塩酸（例えば、ここで、Ｒ1とＲ3はヒドロキシであり、Ｒ5はピペリジニルである）、およびその塩酸塩、および１−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェノキシ］−２−（３−メトキシフェニル）−６−ヒドロキシナフタレン・塩酸（例えば、ここで、Ｒ1はヒドロキシであり、Ｒ3はメトキシであり、Ｒ5はピペリジニルである）ならびにその塩酸塩である。本発明の化合物の例としては、限定されるものではないが、
１−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェノキシ］−２−（３−メトキシフェニル）−６−メトキシナフタレン・塩酸、
１−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェノキシ］−２−（３−メトキシフェニル）ナフタレン・塩酸、
１−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェノキシ］−２−（３−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシナフタレン・塩酸、
１−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェノキシ］−２−（３−ヒドロキシフェニル）ナフタレン・塩酸、
１−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェノキシ］−２−（３−ヒドロキシフェニル）−６−メトキシナフタレン・塩酸、および
１−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェノキシ］−２−（３−メトキシフェニル）−６−ヒドロキシナフタレン・塩酸が含まれる。
本発明の化合物を製造するための出発物質は、式III：
0004170396.tif 000007
［式中、Ｒ1aは、−Ｈまたは−ＯＲ6（ここで、Ｒ6はヒドロキシ保護基である）であり、
Ｒ2aは−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＯＣＯＡr（ここで、Ａrは、フェニルまたは置換フェニルである）、−Ｏ（ＣＯ）ＯＡr（ここで、Ａrは、フェニルまたは置換フェニルである）、−ＯＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、または−ＯＳＯ2（Ｃ4−Ｃ6アルキル）であり；
Ｒ3aおよびＲ4aは、独立して−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ3、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＯＣＯＡr（ここで、Ａrは、フェニルまたは置換フェニルである）、−Ｏ（ＣＯ）ＯＡr（ここで、Ａrは、フェニルまたは置換フェニルである）、−ＯＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｏ（ＣＯ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、または−ＯＳＯ2（Ｃ4−Ｃ6アルキル）である（ただし、Ｒ3aとＲ4aが共に水素であることはない）］
で示される化合物である。
Ｒ2a、Ｒ3aおよびＲ4a置換基の少なくとも２つが水素である式IIIの化合物は当該分野で良く知られており、実質的にBoyleら（米国特許第4910212号中、この内容は本明細書の一部を構成する）の記載に従って製造される（Collins,D.J.ら、Aust.J.Chem., 41:745-756(1988);およびCollins,D.J.ら、Aust.J.Chem.,37:2279-2294(1984)も参照）。
本発明の化合物を製造するには、一般的には式IIIのケトンを芳香族化して式IVcのフェノールを得、次いでこれを４−ハロベンズアルデヒドと反応させて式IIaのビアリールエーテルを得、次いでこれを式IIbのフェノールに変換する。この合成経路は以下の反応式Ｉに示す（ここで、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3aおよびＲ4aは前記と同意義）。
0004170396.tif 000008
本工程の第一段階において、式IIIの化合物を、本質的にWang,G.ら、M.Syn.Commun.,21:989(1991)の記載に従った３段階プロトコールにより式IVcのフェノールに変換する。本質的には、式IIIのケトンを、酸触媒存在下で、アセチルエノールエステル溶媒の溶液を還流することによりエノール化する。得られるエノールアセテートを直接ナフトールアセテートに変換し、次いでこれを加水分解して式IVcのフェノールを得る。
式IIIのケトンをその各々のエノールアセテートに変換するには種々の知られた酸触媒を用いることができる。好ましくは、非水性酸、特にｐ−トルエンスルホン酸が好ましい。好ましいアセチルエノールエステル溶媒はイソプロフェニルアセテートであろう。
還流温度で行なう場合、本反応は完結するまでに約６〜約４８時間かかる。本反応から生じるエノール産物は単離されないが、反応完結時に得られた溶液を適切な酸化剤で処理し、最適には約１〜約３時間加熱還流する。
反応式Ｉに示す第一反応段階のこの第二段階に適した酸化剤は、飽和系から水素を除去して芳香族系を得ることができる当該分野で知られたものに限定される。そのような酸化剤には、例えば、プラチナ、パラジウム、ならびにニッケルのような脱水素触媒、元素状態の硫黄ならびにセレニウム、およびキノンが含まれる。本出願では、キノン酸化剤、特に２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）が好ましい。基質１当量あたりＤＤＱ約１〜２当量で本工程段階は進行するであろう。
次に、本段階で得られる産物、１−ナフトールエステルを加水分解し、式IVcの化合物を得、反応式Ｉに示す第一工程段階を完結する。本加水分解段階は、水のような極性プロトン性溶媒、またはメタノールやエタノールのようなアルコールを含む１またはそれ以上の溶媒中で基質を酸または塩基で加水分解することにより達成される。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンのような共溶媒を溶媒に加えて可溶性を促進することもできよう。本段階に適した塩基には水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどが含まれる。適切な酸には、例えば、塩酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。好ましい酸は塩酸であろう。
上記反応式Ｉに示す第一段階のこの最終段階は周囲温度で行なうことができ、短時間、典型的には１〜約１２時間で行なわれる。本反応の完結は薄層クロマトグラフィーのような標準的クロマトグラフィー技術により決定することができる。
反応式Ｉの第二段階において、窒素のような不活性ガス雰囲気下、極性非プロトン性溶媒中で、式IVcのフェノールを最初に塩基と反応させ、次いで４−ハロベンズアルデヒドまたは４−ハロベンゾケトンを加えて式IIaのビアリールエーテルを得る。この反応は当該分野で良く知られており、本質的にYeager,G.W.ら、Synthesis,63(1991)の記載に従って行なわれる。
より詳細には、式IVcの化合物１当量を最初に不活性溶媒中のアルカリ金属水素化物またはカーボネート少なくとも１当量で処理し、次いで、基質に対して用いたのと同じ溶媒中の４−ハロベンズアルデヒドを滴加した。本反応に適した溶媒は、反応を通して不活性であるそれら溶媒または溶媒混合物である。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、特にその無水形が好ましい。水素化ナトリウムを必要な塩基として用いるのが好ましく、４−フルオロベンズアルデヒドを好ましい４−ハロベンズアルデヒドとして用いる。
本工程のこの段階で用いる温度は、望ましくない副産物の形成を促進することなく本反応を完結させるのに十分であるべきである。本反応の好ましい温度範囲は約３０℃〜約１００℃である。式IIaの化合物は、好ましい反応条件下で約２４〜約４８時間の好ましい工程により製造されよう。
反応式Ｉに示す最終反応である式IIbの化合物を形成する式IIaの化合物のアルデヒド部分のフェノール基への変換は、Bayer-Villiger酸化として当該分野で知られている（例えば、Fiesers,L.ら、Reagents for Organic Synthesis,1:467,Wiley(New York,1967);Hassall,C.H.,Organic Reactions,9:73-106(Wiley,New York,1967参照）。
一般的には、本反応はクロロホルムや塩化メチレンのような不活性溶媒中の過酢酸やｍ−クロロ過安息香酸のような過酸とベンズアルデヒドとの混合を含む。次いで、本反応の産物であるギ酸エステルは容易に所望のフェノールに加水分解することができる（例えば、Yeagerら、上記；Godfrey,I.M.ら、J.Chem.Soc.Perkins.Trans.I:1353(1974);およびRue,R.ら、Bull.Soc.Shim.Fr.,3617(1970)参照）。
本反応の好ましい変化は、Matsumoto,M.ら、J.Org.Chem.,49:4741(1984)に記載されている。本方法は、触媒酸の存在下でアルコール溶媒中の３０％過酸化水素少なくとも１〜約２当量と式IIaのべンズアルデヒドを混合することを含む。この条件下では該フェノールは直接形成されるため、さらなる加水分解工程は必要でない。本反応の好ましい溶媒および酸触媒は、それぞれメタノールおよび濃硫酸である。好ましい反応条件下では、周囲温度で約１２〜約１８時間攪拌した後に式IIaの化合物から式IIbの化合物への変換が完結する。
式II、IIaおよびIIbの化合物は本発明の式Ｉの医薬的に活性な化合物を製造するのに中間体化合物として有用である。式IIbの化合物を製造するには、式IIbの化合物を式Ｖ：
0004170396.tif 000009
［式中、Ｒ5およびｎは前記と同意義であり、Ｑは例えばメシレート、トシレート、クロロまたはブロモ（好ましくはブロモ）のような脱離基である］
で示される化合物と反応させ、式Iaの化合物を形成させる。次に、式Ｉａの化合物を、Ｒ6および／またはＲ7ヒドロキシ保護基が存在するときは脱保護し、式Ｉｂの化合物を形成させる。これら工程段階は下記反応式IIに示している。
0004170396.tif 000010
またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物
［式中、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4a、Ｒ5、およびｎは前記と同意義であり、
Ｒ1bは−Ｈまたは−ＯＨであり、
Ｒ3bは−Ｈ、−ＯＨまたは−Ｆまたは−Ｃｌである］。
反応式IIに示す工程の第一段階では標準的方法によりアルキル化を行なう。式Ｖの化合物は市販品を利用できるか、または同業者に良く知られた方法により製造される。好ましくは、式Ｖの化合物の塩酸塩、特に２−クロロエチルピペリジン・塩酸が用いられる。
一般的には、炭酸アルカリ金属、好ましくは炭酸セシウム少なくとも約４当量と適切な溶媒の存在下で、式IIbの基質少なくとも約１当量を式Ｖの化合物２当量と反応させる。この反応の溶媒は反応を通して不活性である溶媒または溶媒混合物である。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、特にその無水物形が好ましい。この段階で用いる温度は、このアルキル化反応を完結させるのに十分であるべきである。典型的には周囲温度が十分であり、好ましい。本反応は不活性ガス雰囲気、特に窒素下で行なうのが好ましい。
好ましい反応条件下ではこの反応は約１６〜約２０時間で完結するように行なわれるであろう。反応の進行は標準的クロマトグラフィー技術によりモニターすることができる。式Ｉａの化合物を製造する別の方法では、さらに下記反応式IIIに示すように、式IIbの化合物を過剰の式VII：
0004170396.tif 000011
［式中、ｎは２または３であり、Ｑ’およびＱはそれぞれアルカリ溶液中の同じかまたは異なる脱離基である］で示されるアルキル化剤と反応させる。
0004170396.tif 000012
［式中、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ4a、Ｒ5、およびｎは前記と同意義］。
適切な脱離基には、メタンスルホネート、4-ブロモベンゼンスルホネート、トルエンスルホネート、エタンスルホネート、イソプロピルスルホネート、4-メトキシベンゼンスルホネート、4-ニトロベンゼンスルホネート、2-クロロベンゼンスルホネート、およびトリフラートなどのようなスルホネート、ブロモ、クロロおよびヨードのようなハロゲン、および他の関連脱離基が含まれる。
本アルキル化反応のための好ましいアルカリ溶液は、例えば、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）またはＤＭＦのような不活性溶媒中の炭酸カリウムが含まれる。この溶液中には式IIbの化合物のフェノール部分の４−ヒドロキシ基がフェノキシドイオンとして存在し、アルキル化剤の脱離基の１つと置換する。
本反応は、反応体と試薬を含むアルカリ溶液を還流温度にして完結させるのが最も好ましい。ＭＥＫを好ましい溶媒として用いる場合の反応時間は約６時間〜約２０時間である。次に、この段階からの反応生成物を、標準的技術により等量または過剰の１−ピペリジン、１−ピロリジン、メチル−１−ピロリジン、ジメチル−１−ピロリジン、４−モルホリン、ジメチルアミン、ジエチルアミンもしくは１−ヘキサメチレンイミンと反応させ、式Ｉａの化合物を形成させる。該反応は、第三級アルキルアミンのような強塩基、またはＫ2ＣＯ3やＣｓ2ＣＯ3などのような無機塩基を加えることにより促進することができよう。好ましくは、ピペリジンの塩酸塩を、Ｃｓ2ＣＯ3を含む、無水ＤＭＦのような不活性溶媒中で式IIbのアルキル化化合物と反応させ、約６０℃〜約１１０℃の範囲の温度に加熱する。該混合物を約９０℃の好ましい温度に加熱する場合は、反応は約３０分〜約１時間しかかからない。しかしながら、反応条件の変化は、この反応が完結するのに要する時間の量に影響するであろう。もちろん、標準的クロマトグラフィー技術を用いて本反応段階の進行をモニターすることができる。
式Ｉのヒドロキシ化合物は、存在するときは式Ｉａの化合物のＲ6およびＲ7のヒドロキシ保護基をよく知られた方法により解離させることにより得られる。そのような保護基を形成および除去するための多くの方法は、例えば、Protective Groups in Organic Chemistry,Plenum Press(LondonおよびNew York,1973); Green,T.W., Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley(New York, 1981); およびThe Peptides, Vol.I,SchrooderおよびLubke、Academic Press(LondonおよびNew York,1965)を含む多くの標準的研究に記載されている。好ましいＲ6および／またはＲ7のヒドロキシ保護基、特にメチルを非位置選択的に解離させる方法は本質的に下記実施例２および４に記載されている通りである。
Ｒ1およびＲ3がそれぞれメトキシおよびヒドロキシである式Ｉの化合物は、３’−メトキシ基の選択的解離により得られる（下記実施例５参照）。一般的に、３’位のメトキシ基の解離方法には、６−、３’−ジメトキシ基質を、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素、または三ヨウ化ホウ素の群から選ばれる脱メチル化試薬とか、またはＥｔＳＨのような種々のチオール試薬およびＡｌＣｌ3と混合することが含まれる。この反応は窒素のような不活性ガス雰囲気下で解離させるメトキシ基１モルあたり１モルまたはそれ以上の該試薬を用いて行なわれる。この反応に適した溶媒は脱メチル化反応を通して不活性な溶媒または溶媒混合物である。ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、およびクロロホルムのようなハロゲン化溶媒またはベンゼンやトルエンのような芳香族溶媒が好ましい。本工程のこの反応に用いる温度は、脱メチル化反応を完結させるのに十分であるべきである。しかしながら、３’−メトキシ基の解離に対する選択性を最大にし、望ましくない副産物、特に過剰の脱メチル化によって生じる産物６，３’−ジヒドロキシ同族体の形成を避けるには温度を０℃以下に保つのが好都合である。好ましい反応条件下では選択的脱アルキル化産物は、反応物を約１〜２４時間攪拌した後に形成されよう。好ましい変化には、約１．５モル量の三臭化ホウ素をジクロロメタン中の６−、３’−ジメトキシ基質１モルと共に、窒素ガス雰囲気下、温度−２０℃で１〜４時間、用いることが含まれる。
Ｒ1およびＲ3がそれぞれヒドロキシおよびメトキシである式Ｉの化合物は６−メトキシ基の好適な（complimentary）位置選択的解離により製造される（下記実施例６参照）。６位のメトキシ基の位置選択的解離のための方法には、６−，３’−ジメトキシ基質を、ナトリウムチオメチレート、リチウムチオメチレート、ナトリウムチオエチレート、リチウムチオエチレート、ナトリウム２−プロパンエチオレート、リチウム２−メチルプロパン−２−チオレートなどのようなアルカリ金属チオアルキル化合物の群から選ばれる脱メチル化試薬と混合することが含まれる。反応は窒素のような不活性ガス雰囲気下で、解離させるメトキシ基１モルあたり１モルまたはそれ以上の試薬を用いて行なわれる。本反応に適した溶媒は、脱メチル化反応を通して不活性である溶媒または溶媒混合物である。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、またはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、特にそれらの無水形のような２分子求核置換反応を促す溶媒が好ましい。無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが特に好ましい。脱メチル化反応を完結させるには約８０〜１２０℃の温度が必要である。しかしながら、過剰の脱メチル化によって生じるであろう望ましくない副産物、特に６−，３’−ジヒドロキシ化合物の形成を避けながら、６−メトキシ基の解離に対する選択性を最大にするには温度を最小限にする必要がある。好ましい反応条件下では、選択的脱アルキル化産物は反応物を約２〜８時間攪拌した後に形成されるであろう。好ましい変化には、約１５モル量のリチウムチオエチレートを無水ＤＭＦ中の６−，３’−ジメトキシ基質１モルと共に、窒素ガス雰囲気下、温度１０７℃で５時間、用いることが含まれる。
他の好ましい式Ｉの化合物は、６−および／または３’−位のヒドロキシ部分を、存在するときは良く知られた方法により式−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）または−Ｏ−ＳＯ2−（Ｃ4−Ｃ6アルキル）の部分で置換することにより製造される（例えば、米国特許第4358593号参照）。−Ｏ−ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）基を所望する場合は、式Ｉのモノ−またはジヒドロキシ化合物をアシルクロリド、ブロミド、シアニド、またはアジドのような物質、または適切な無水物もしくは混合無水物と反応させる。該反応はピリジン、ルチジン、キノリンまたはイソキノリンのような塩基性溶媒中、またはトリエチルアミン、トリブチルアミン、メチルピペリジンなどのような第三級アミン溶媒中で好都合に行なわれる。該反応は、少なくとも１当量の、第三級アミンのような酸スカベンジャー（下記のものを除く）を加えた、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、ジメトキシエタン、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトンなどのような不活性溶媒中で行なうこともできよう。所望により、４−ジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジンのようなアシル化触媒を用いることができよう（例えば、Haslamら、Tetrahedron, 36:2409-2433(1980)参照）。
本反応は、しばしば窒素ガスのような不活性ガス雰囲気下で、約−２５℃〜約１００℃の範囲の中等度の温度で行なわれる。しかしながら、この反応を行なうには通常周囲温度が適している。６−位および／または３’−位のヒドロキシ基のアシル化は不活性有機溶媒中の適切なカルボン酸の酸触媒反応により行なうこともできよう。硫酸、ポリリン酸、メタンスルホン酸などのような酸触媒が用いられる。
前記の式Ｉの化合物のＲ1および／またはＲ3基は、ジシクロヘキシルカルボジイミド、アシルイミダゾール、ニトロフェノール、ペンタクロロフェノール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのような知られた試薬によって形成されたエステルのような適切な酸の活性エステルを形成することにより提供することもできよう（例えば、Bull.Chem.Soc.Japan,38:1979(1965)、およびChem.Ber.,788および2024(1970)参照）。
−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）部分を提供する上記の各技術は上記溶媒中で行なわれる。この反応の進行中に酸産物を産生しないそれら技術では反応混合物中で酸スカベンジャーを用いる必要がない。式Ｉの化合物の６−および／または３’−位のヒドロキシ基が式−Ｏ−ＳＯ2−（Ｃ4−Ｃ6アルキル）基に変換されている式Ｉの化合物を所望する場合は、モノ−またはジヒドロキシ化合物を、例えば、KingおよびMonoir, J.Am.Chem.Soc.,97:2566-2567(1975)に記載の、スルホン酸無水物、またはスルホニルクロリド、ブロミドのような適切なスルホン酸の誘導体、またはスルホニルアンモニウム塩と反応させる。そのような反応は酸ハロゲン化物などを用いる反応の考察において先に示したような条件下で行なわれる。
用語「溶媒和物」は、１分子またはそれ以上の式Ｉの化合物のような溶質を１分子またはそれ以上の溶媒と共に含む凝集物を表す。式Ｉの化合物の遊離塩基形を本発明の方法に用いることができるが、医薬的に許容される塩形を製造して用いるのが好ましい。用語「医薬的に許容される塩」は、無毒性であることが知られており、医薬文献で普通に用いられている酸または塩基付加塩を表す。一般的に、医薬的に許容される塩はそれが誘導される化合物に比べて溶解特性が増強されており、しばしば液剤またはエマルジョン剤として製剤化するのにより適している。
本発明の方法に使用される化合物は、主として、広範囲の有機酸及び無機酸と医薬的に許容される酸付加塩を形成し、薬化学においてしばしば使用される生理学的に許容し得る塩を含む。このような塩もまた、本発明の一部を構成する。
このような塩の形成に使用される典型的な無機酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸などが含まれる。脂肪族のモノ及びジカルボン酸、フェニル置換されたアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸及びヒドロキシアルカン二酸、芳香族の酸、脂肪族及び芳香族のスルホン酸などの有機の酸から誘導される塩もまた使用し得る。従って、このような医薬的に許容される塩には酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２−安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，４−二酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、プロピオル酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩などが含まれる。好ましい塩は塩酸塩である。
医薬的に許容される酸付加塩は、典型的には式Ｉの化合物を等モルまたは過剰量の酸と反応させることによって形成する。反応成分は一般に、ジエチルエーテルまたは酢酸エチルなどの相互溶媒中で混合する。塩は普通、約１時間から１０日以内に溶液から沈殿し、濾過によって分離するかまたは慣用の方法によって溶媒を除去し得る。さらに、本発明は、治療の必要な、ヒトを含む哺乳類に投与するための、有効量の式Ｉの化合物と医薬的に許容される希釈剤または担体とを含有する医薬的に許容される製剤を提供する。
本明細書中に使用される「有効量」なる用語は、さらに、エストロゲン欠乏、例えば、閉経もしくは卵巣摘出、または子宮繊維症もしくは子宮内膜症のような不適切なエストロゲン刺激に罹患するか、または大動脈平滑筋細胞増殖もしくは再狭窄に罹患したヒトを含む哺乳動物の症状を阻害し、軽減し、改善し、治療し、もしくは予防することができる本発明の化合物の量を意味する。エストロゲン依存性癌の場合には、用語「有効量」は、ヒトを含む哺乳動物における癌および／またはその症状を治療もしくは予防するか、または癌の増殖を軽減、改善、もしくは阻害することができる本発明の化合物の量を意味する。
「医薬的に許容される製剤」とは、担体、希釈剤、添加剤及び塩が活性成分（式Ｉの化合物）と適合しなければならず、その受容者に有害であってはならないことを意味する。医薬製剤は当技術分野において知られている手法によって製造することができる。例えば、本発明の化合物は、一般的な添加剤、希釈剤、または担体と共に製剤化することができ、錠剤、カプセル剤などに形成することができる。このような製剤に適当な賦形剤、希釈剤、及び担体の例には次のものが含まれる：デンプン、糖類、マンニトール及びケイ酸誘導体などの賦形剤及び展開剤、カルボキシメチルセルロース及び他のセルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、及びポリビニル−ピロリドンなどの結合剤、グリセリンなどの湿潤剤、寒天、炭酸カルシウム及び重炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、パラフィンなどの溶出遅延剤、第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、セチルアルコール、グリセリンモノステアラートなどの界面活性剤、カオリン及びベントナイトなどの吸着担体、タルク、ステアリン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシウム、及び固体のポリエチレングリコールなどの滑沢剤。
最終的な剤形は、使用する添加剤によって次のようなものであってよい：丸剤、錠剤、散剤、トローチ、シロップ剤、エアゾール、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、エマルジョン剤、軟膏、坐剤、滅菌注射用液剤、または滅菌包装された散剤など。
さらに本発明の化合物は、徐放性の投与剤形の製剤によく適合する。該製剤は、唯一または好ましくは腸管の特定部分において、できるだけ一定期間活性成分を放出するように構成することもできる。このような製剤は、高分子物質またはワックス類から製造し得る、コーティング、外被、または保護マトリックスを含むであろう。
本発明では、前記疾患に罹患しているヒトを含む哺乳類の症状及び／または疾患を阻止するのに必要な、式Ｉの化合物の具体的な投与量は、具体的な疾患、症状、及び重症度に依存するであろう。投与量、投与の経路、及び投与の頻度は、担当の医師が決定するのがもっともよい。一般に、受け入れられ、効果的である投与量（dosage）は、１５ｍg〜１０００ｍgであり、より典型的には、１５ｍg〜８０ｍgであろう。このような投与量を、治療の必要な患者に対し、１日１〜３回かまたは効力が求められるたびに、少なくとも２カ月間、より典型的には少なくとも６カ月間、または慢性的に投与する。
本発明のさらなる態様において、式Ｉの化合物は、限定されるものではないがエストロゲン、プロゲスチン、ラロキシフェンを含むベンゾチオフェン化合物、抗エストロゲン活性を有するナフチル化合物、アレンドロネートおよびチルドロネートのようなビスホスホネート化合物、例えばＰＴＨ（１−３４）のようなＰＴＨのトランケートおよび／または組換え型を含む副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、カルシトニン、骨形態形成性タンパク質（ＢＭＰ）またはその組み合わせを含む、有効量のさらなる治療剤と共に投与することができよう。利用可能なこれらさらなる治療剤の種々の形ならびにそれと結びついた種々の有用性および応用可能な投与方式は当業者に良く知られている。
種々の形のエストロゲンとプロゲスチンが市販されている。本明細書で用いている用語「エストロゲン」には、エストロゲン活性を有する化合物、およびエストロゲンを主剤とする薬剤が含まれる。本発明の実施において有用なエストロゲン化合物には、例えば、エストラジオールエストロン、エストリオール、エクイリン、エクイレニン、エストラジオールシピオネート、エストラジオールバレレート、エチニルエストラジオール、ポリエストラジオールホスフェート、エストロピペート、ジエチルスチベストロール、ジエンストロール、クロロトリアニセン、およびそれらの混合物が含まれる。エストロゲンを主剤とする薬剤には、例えば、１７−ａ−エチニルエストラジオール（０．０１〜０．０３ｍｇ／日）、メストラノール（０．０５〜０．１５ｍｇ／日）、およびPremarin（登録商標）（Wyeth-Ayerst; 0.2-2.5mg/日）のような結合エストロゲン性ホルモンが含まれる。本明細書で用いている用語「プロゲスチン」には、例えば、プロゲステロン、ノルエチノドレル、ノルゲストレル、酢酸メゲストロール、ノルエチンドロン、プロゲスチンを主剤とする薬剤などのようなプロゲステロン活性を有する化合物が含まれる。プロゲスチンを主剤とする薬剤には、例えば、Provera（登録商標）（Upjohn; ２．５〜１０ｍｇ／日）のようなメドロキシプロゲステロン、ノルエチルノドロレル（１．０〜１０．０ｍｇ／日）、およびノルエチンドロン（０．５〜２．０ｍｇ／日）が含まれる。好ましいエストロゲンを主剤とする化合物はPremarin（登録商標）であり、ノルエチルノドレルおよびノルエチンドロンが好ましいプロゲスチンを主剤とする薬剤である。エストロゲン主体およびプロゲスチン主体の各薬剤の投与方法は当該分野で知られているものにかなったものである。
以下の製剤例は、説明を目的とするものであって、何ら限定を意図するものではない。このような製剤中の全活性成分は製剤の０．１重量％〜９９．９重量％を構成する。「活性成分」なる語は、式Ｉの化合物を意味する。
製剤例１：ゼラチンカプセル
0004170396.tif 000013
成分を混合し、Ｎo.４５メッシュＵ.Ｓ.シーブに通し、硬質ゼラチンカプセル中へ充填する。
製剤例２：錠剤
0004170396.tif 000014
活性成分、デンプン及びセルロースをＮo.４５メッシュＵ.Ｓ.シーブに通し、十分に混合する。得られる粉末とポリビニルピロリドンの溶液を混合し、次いでＮo.１４メッシュＵ.Ｓ.シーブに通す。このようにして得られる顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、Ｎo.１８メッシュＵ.Ｓ.シーブに通す。あらかじめＮo.６０メッシュＵ.Ｓ.シーブに通したナトリウムカルボキシメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、及びタルクを上記顆粒に加え、十分に混合する。得られる物質を、打錠器で圧縮して錠剤を得る。
製剤例３：エアロゾル剤
0004170396.tif 000015
活性成分をエタノールと混合し、この混合物をプロペラント２２の部分に加え、−３０℃に冷却して充填器に移す。次いで所要量をステンレススチールの容器に入れ残りのプロペラントで希釈する。次にバルブユニットをこの容器に取り付ける。
製剤例４：坐剤
0004170396.tif 000016
活性成分をＮo.６０メッシュＵ.Ｓ.シーブに通して、あらかじめ融点に加熱した脂肪酸グリセリドに懸濁する。この混合物を坐剤用の鋳型に入れ、冷却する。
製剤例５：懸濁剤
５ｍL用量あたり、式Ｉの化合物を０．１−１０００ｍg含有する懸濁剤。
0004170396.tif 000017
精製水を加えて５ｍLとする
式Ｉの化合物をＮo.４５メッシュＵ.Ｓ.シーブに通し、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及びシロップと混合してなめらかなペーストにする。水で希釈した安息香酸溶液、香料、及び着色料を加え、混合物を十分に撹拌する。さらに水を最終の容量まで加えて製剤を得る。
以下の実施例及び製造例は、本発明の実施をよりよく説明するためのものであって、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。当業者は、本発明の精神と範囲から離れることなく様々な改変を加えることができるということを認識するであろう。本明細書に示したすべての刊行物及び特許出願は、本発明が関係する当業者の水準を示すものである。
実施例
以下の実施例のＮＭＲデータはＧＥ ３００ＭＨｚ ＮＭＲ装置から得られ、溶媒には特記しないかぎり無水ｄ−６ ＤＭＳＯを用いた。
製造例1
2,4-ジ-(3-メトキシフェニル)酪酸
無水THF １．４L中の3-メトキシフェニル酢酸50.68g(305mmol)の溶液を調製し、窒素ガス雰囲気下で-70℃に冷却した。1.6M(640mmol)n-ブチルリチウム400mLを徐々に加え、該溶液を-70℃で２時間攪拌した。THF 100mL中の2-(3-メトキシフェニル)エチルブロミド72.1g(335mmol)の溶液を加え、これを徐々に周囲温度に温めながら、１６時間反応を進行させた。溶媒を減圧下で蒸発させて除去した。残留物を5N NaOH 50mLおよび水450mLの溶液に溶解し、１時間攪拌した。水性溶液をエーテルで３回抽出した。該水性溶液を５N HCl 150mLを加えて酸性化し、生成物をCHCl3で３回抽出した。有機抽出物を混合し、塩水で洗浄し、無水Na2SO4で濾過して乾燥させた。溶媒を蒸発させて除去した。これれにより透明油状の標記化合物９０ｇを得た。
製造例2
2-(3-メトキシフェニル)-6-メトキシ-1-テトラロン
CH2Cl21.5L中の2,4-ジ-(3-メトキシフェニル)酪酸90g(300mmol)の溶液を調製し、62.4g(300mmol)のPCl5を徐々に加えた。反応混合物を窒素ガス雰囲気下で４時間還流した。溶媒を蒸発させて除去した。残留物を水性NaHCO3100mLでスラリーにし、スラリーをCHCl3で３回抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて乾燥させた。生成物を-70℃で2-プロパノールから結晶させ、次いで-70℃でMeOHから２回結晶させた。これにより黄褐色固体の標記化合物65gを得た(mp 81-82℃)。
製造例3
1-アセチルオキシ-2-(3-メトキシフェニル)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロナフタレン
イソプロペニルアセテート470mL中の2-(3-メトキシフェニル)-6-メトキシ-1-テトラロン47g(167mmol)およびp-トルエンスルホン酸１水和物4.7gの懸濁液を調製した。反応混合物を窒素ガス雰囲気化で４８時間還流した。反応物を冷却してNaHCO3１０ｇを加え、該溶液をNaHCO3の水性溶液500mLに注ぎ入れた。水性宝江基をEtOAcの200mL部分で３回抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて暗色油状物とした。これにより標記化合物52.7gを得た。
製造例4
1-アセチルオキシ-2-(3-メトキシフェニル)-6-メトキシナフタレン
ｐ−ジオキサン５００ｍL中の1-アセチルオキシ-2-(3-メトキシフェニル)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロナフタレン52.7g(162mmol)およびDDQ 36.9g(162mmol)の溶液を調製した。溶液を窒素ガス雰囲気下で２時間加熱還流した。反応物を冷却し、溶媒を蒸発により除去した。残留物をCHCl3中で１６時間攪拌して抽出し、次いで濾過して不溶性物質を除去した。さらに、CHCl3抽出物をCHCl3で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより赤色油状物を得、これをMeOHに懸濁させ、-70℃で結晶させた。これにより低融点固体の標記化合物46.5gを得た。
製造例5
1-ヒドロキシ-2-(3-メトキシフェニル)-6-メトキシナフタレン
MeOH 400mL中の1-アセチルオキシ-2(3-メトキシフェニル)-6-メトキシナフタレン46.5gおよび5N HCl 40mLの懸濁液を調製した。反応混合物を１１時間加熱還流した。反応混合物を蒸発させて透明油状物とした。これにより標記化合物38.6gを得た。
PMR:(CDCl3)8.19ppm(d,J=9.1Hz,1H);7.51-6.94ppm(m,8H);5.91ppm(s,1H);3.94ppm(s,3H)
MS:m/e=280(M)FD
元素分析：C18H16O3に対する
理論値: C, 77.12; H, 5.75
実測値: C, 76.91; H, 5.81。
製造例6
1-ヒドロキシ-2-(3-メトキシフェニル)ナフタレン
製造例1-5と同様にして、標記化合物を製造した。
PMR:8.30ppm(m,1H);7.80ppm(m,1H);7.57-7.45ppm(m,4H);7.40ppm(d,J=7.1Hz,1H);7.35ppm(d,J=6.0Hz,1H);7.06ppm(s,1HO;6.97ppm(dd,J=6.0Hz,1H);6.00ppm(s,1H);3.90ppm(s,1H)
MS:m/e=250(M)FD
元素分析: C17H14O2-0.21mol EtOAcに対する
理論値: C, 79.52; H, 5.93
実測値: C, 79.72; H, 5.63。
製造例7
1-(4-ホルミルフェノキシ)-2-(3-メトキシフェニル)-6-メトキシナフタレン
窒素ガス雰囲気下のDMF 490mL中の1-ヒドロキシ-2-(3-メトキシフェニル)-6-メトキシナフタレン9.8g(35mmol)の溶液を調製し、この溶液に鉱物油中の60%NaH 1.47g(36.8mmol)を徐々に加えた。１０分後、4-フルオロベンズアルデヒド7.5mL(70mmol)を加え、反応混合物を６４時間、70℃に加熱した。反応混合物を蒸発させて乾燥させ、残留物を水とEtOAcに分配した。EtOAc層をNa2SO4で乾燥させ、EtOAc-ヘキサン(1:9)(v/v)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけた。最終産物をさらにMeOHから結晶させて精製した。これにより黄褐色固体の標記化合物2.4gを得た(mp 145-146℃)。
PMR:(CDCl3)9.80ppm(s,1H);7.79ppm(d,J=9.2Hz,1H);7.75ppm(d,J=8.8Hz,1H);7.67ppm(d,J=8.9Hz,2H);7.58ppm(d,J=8.4Hz,1H);7.31-7.05ppm(m,5H);6.86-6.75ppm(m,3H);3.95ppm(s,3H);3.72ppm(s,3H)
MS:m/e=384(M)FD
元素分析: C25H20O4に対する
理論値: C, 78.11; H, 5.24
実測値: C, 78.26; H, 5.33。
製造例8
1-(4-ホルミルフェノキシ)-2-(3-メトキシフェニル)ナフタレン
製造例7で用いたのと同じ方法により、標記化合物を製造した。
PMR:(CDCl3)9.90ppm(s,1H);7.90-7.83ppm(m,2H);7.70ppm(d,J=8.0Hz,1H);7.35-7.20ppm(m,4H);7.58-7.43ppm(m,2H);7.58ppm(d,J=8.4Hz,1H);7.10ppm(m,2H);6.80ppm(d,J=8.0Hz,2H);3.80ppm(s,3H)
MS:m/e=354(M)FD
元素分析: C24H18O3-0.2mol EtOAcに対する
理論値: C, 86.06; H, 5.31
実測値: C, 80.17; H, 5.29。
製造例9
1-(4-ヒドロキシフェノキシ)-2-(3-メトキシフェニル)-6-メトキシナフタレン
1-(4-ホルミルフェノキシ)-2-(3-メトキシフェニル)-6-メトキシナフタレン2.3g(6mmol)をMeOH 15mLに懸濁し、30% H2O21.7mL(9mmol)を加えた。攪拌混合物に、濃H2SO40.76mLを徐々に加えた。さらにMeOH 30mLを加え、４８時間反応を進行させた。反応物をNaHCO3溶液で中和し、CHCl3で抽出した。該CHCl3を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、次いでCHCl3で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけた。これにより黄褐色非晶質粉末状の標記化合物1.6gを得た(mp 125-126℃)。
PMR:8.9ppm(s,1H);7.78ppm(d,J=8.1Hz,1H);7.70ppm(d,J=9.0Hz,1H);7.57ppm(d,J=8.4HZ,1H);7.39ppm(t,J=9.0Hz,1H);7.19-7.05(m,3H);6.80ppm(d,J=8.9Hz,1H);6.50ppm(q,J=8.9Hz,4H);3.85ppm(s,3H);3.64ppm(s,3H)
MS:m/e=372(M)FD
元素分析: C24H20O4に対する
理論値: C, 77.40; H, 5.41
実測値: C, 77.69; H, 5.30。
製造例10
1-(4-ヒドロキシフェノキシ)-2-(3-メトキシフェニル)ナフタレン
製造例9で用いたのと同様の方法で、標記化合物を製造し、透明油状物を単離した。
PMR:(CDCl3)7.90ppm(d,J=8.0Hz,1H);7.87ppm(d,J=7.0Hz,1H);7.80ppm(d,J=8.0Hz,1H);7.60ppm(d,J=8.0Hz,1H);7.50-7.40ppm(m,3H);7.10ppm(m,2H);6.80ppm(d,J=8.0Hz,1H);6.60ppm(s,4H);4.40ppm(s,1H);3.70ppm(s,3H)
MS:m/e=342(M)FD
元素分析: C23H18O3-0.5mol EtOAcに対する
理論値: C, 77.70; H, 5.74
実測値: C, 77.93; H, 5.82。
実施例1
1-[4-[2-(1-ピペリジニル)エトキシ]フェノキシ]-2-(3-メトキシフェニル)-6-メトキシナフタレン・塩酸
DMF 40mL中の1-(4-ヒドロキシフェノキシ)-2-(3-メトキシフェニル)-6-メトキシナフタレン1.5g(4mmol)の溶液を調製した。この溶液に2-クロロエチルピペリジン・塩酸920mg(5mmol)およびCs2CO35.2g(16mmol)を加え、反応物を窒素ガス雰囲気下、周囲温度で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発により除去し、残留物を水とEtOAcに分配した。EtOAc層を水、次いで塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、次いで蒸発により乾燥させた。残留物をMeOH 10mLに溶解し、5N HCl 1mLを加えた。溶媒を蒸発により除去し、生成物をEtOAcから結晶させた。これにより白色固体の標記化合物1.8gを得た(mp 161-162℃)。
PMR:10.43ppm(bs,1H);7.81ppm(d,J=8.3Hz,1H);7.67ppm(d,J=9.0Hz,1H);7.59ppm(dd,J=8.8,1.1Hz,1H);7.41ppm(d,s,1H);7.24ppm(t,J=7.8Hz,1H);7.18-7.06ppm(m,3H);6.88-6.75ppm(m,3H);6.59ppm(dd,J=8.8,1.1Hz,2H);4.22ppm(t,J=4.3Hz,2H);3.85ppm(s,3H);3.65ppm(s,3H);3.47-3.22ppm(m,4H);2.98-2.79ppm(m,2H);1.83-1.57ppm(m,5H);1.39-1.22ppm(m,1H)
MS:m/e=483(M-HCl)FD
元素分析: C31H33NO4-HClに対する
理論値: C, 71.60; H, 6.59; N, 2.69
実測値: C, 71.87; H, 6.43; N, 2.76。
実施例2
1-[4-[2-(1-ピペリジニル)エトキシ]フェノキシ]-2-(3-メトキシフェニル)ナフタレン・塩酸
実施例1で用いたのと同様の方法により標記化合物を製造し、白色結晶粉末として単離した(mp 145℃)。
PMR:(CDCl3)7.90ppm(dd,J=8.0Hz,2H);7.80ppm(d,J=9.0Hz,1H);7.60ppm(d,J=8.0Hz,2H);7.48-7.44ppm(m,3H);7.20ppm(d,J=7.0Hz,2H);7.10ppm(d,J=7.0Hz,2H);6.80ppm(d,J=9.0Hz,1H);6.60ppm(s,3H);4.40-4.30ppm(m,2H);3.70ppm(s,3H),3.60-3.50ppm(m,1H);3.20ppm(m,2H);2.80-2.60ppm(m,2H);2.30-2.10ppm(m,2H);1.90-1.80ppm(m,3H);1.70-1.60ppm(m,2H);1.50-1.30ppm(m,1H)
MS:m/e=453(M-HCl)FD
元素分析: C30H31NO3-HClに対する
理論値: C, 73.53; H, 6.58; N, 2.86
実測値: C, 73.31; H, 6.73; N, 3.05。
実施例3
1-[4-[2-(1-ピペリジニル)エトキシ]フェノキシ]-2-(3-ヒドロキシフェニル)-6-ヒドロキシナフタレン・塩酸
ＣH2Cl230mL中の1-[4-[2-(1-ピペリジニル)エトキシ]フェノキシ]-2-(3-メトキシフェニル)-6-メトキシナフタレン・塩酸1.5g(2.9mmol）の溶液を調製し、該溶液を窒素ガス雰囲気下で０℃に冷却した。この溶液にBBr31.09mL(2.89g,11.5mmol）を加え、０℃で２時間、反応を進行させた。水性NaHCO3溶液(50mL)を加えて反応を止めた。反応混合物をCHCl3で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて乾燥させた。残留物をTHFに懸濁し、濾過した。濾液に5N HCl 1mLを加え、溶媒を蒸発により除去した。これにより、黄褐色非晶質粉末状の標記化合物0.99gを得た。
PMR:9.90ppm(s,1HO;9.88ppm(bs,1H);9.3ppm(s,1H);7.65ppm(d,J=8.4Hz,1HO;7.60ppm(d,J=8.8Hz,1H);7.45ppm(d,J=8.7Hz,1H);7.17ppm(s,1H);7.14-7.01ppm(m,2H);6.99-6.92ppm(m,2H);6.77ppm(d,J=8.9Hz,2H);6.68-6.54ppm(m,3H);4.18ppm(t,J=4.7Hz,2H);3.47-3.18ppm(m,4H);2.98-2.81ppm(m,2H);1.81-1.58ppm(m,5H);1.38-1.22ppm(m,1H)
MS:m/e=455(M-HCl)FD
元素分析: C29H29NO4-HClに対する
理論値: C, 70.80; H, 6.15; N, 2.85
実測値: C, 70.68; H, 6.29; N, 2.65。
実施例4
1-[4-[2-(1-ピペリジニル)エトキシ]フェノキシ]-2-(3-ヒドロキシフェニル)ナフタレン・塩酸
実施例3で用いたのと同様の方法により標記化合物を製造し、白色結晶固体として単離した(mp 194-195℃)。
PMR:(MeOD-d4)7.96-7.84ppm(m,2H);7.80ppm(d,J=8.0Hz,1H);7.50ppm(d,J=8.0Hz,1H);7.50-7.40ppm(m,3H);7.12-7.09ppm(dd,J=8.0Hz,1H);7.00-6.90ppm(m,2H);4.70ppm(s,1H);4.20-4.10ppm(m,1H);3.50-3.40ppm(m,2H);3.40-3.20ppm(m,4H);1.90-1.70ppm(m,4H);1.80-1.60ppm(m,2H)
MS:m/e=439(M-HCl)FD
元素分析: C29H29NO3-HClに対する
理論値: C, 73.17; H, 6.35; N, 2.94
実測値: C, 72.88; H, 6.31; N, 2.90。
実施例5
1-[4-[2-(1-ピペリジニル)エトキシ]フェノキシ]-2-(3-ヒドロキシフェニル)-6-メトキシナフタレン
N2ガス雰囲気下の無水塩化メチレン20mL中の1-[4-[2-(1-ピペリジニル)エトキシ]フェノキシ]-2-(3-メトキシフェニル)-6-メトキシナフタレン・塩酸(0.500g,0.96mmol)の溶液をアセトニトリル-ドライアイス浴中で-20℃に冷却した。三臭化ホウ素(1.44mmol)を塩化メチレン中の1M溶液(1.44mL)としてシリンジにより３分間かけて滴加した。得られた混合物を０℃に温め、２時間攪拌した。次に、反応物を冷飽和重炭酸ナトリウム(100mL)の攪拌溶液に注ぎ入れ、粗生成物を酢酸エチル(4x25mL)で抽出した。有機抽出物を混合し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮して油状泡沫状物とした。粗遊離塩基を5/95メタノール/塩化メチレンを用いるラジアルクロマトグラフィーにより精製した。適切な分画を混合し、減圧下で濃縮して白色結晶固体の1-[4-[2-(1-ピペリジニル)エトキシ]-フェノキシ]-2-(3-ヒドロキシフェニル)-6-メトキシナフタレン220mg(49%)を得た(mp 170-171℃)。
PNMR d9.36(s,1H),7.77(d,J=8.6Hz,1H),7.68(d,J=9.2Hz,1H),7.53(d,J=8.6Hz,1H),7.39(d,J=2.4Hz,1H),7.09(m,2H),6.93(m,2H),6.69(d,J=9.1Hz,2H),6.61(m,1H),6.52(d,J=9.1Hz,2H),3.84(t,J=6,0Hz,2H),3.83(s,3H),2.51(t,J=6.0Hz,2H),2.25-2.40(m,4H),1.35-1.45(m,4H),1.25-1.35(m,2H)
MS(FD)m/e470(MH+)
元素分析: C30Ｈ31NO4に対する
理論値: C, 76.73; H, 6.65; N, 2.98
実測値: C, 76.94; H, 6.83; N, 3.26。
脱メチル化部位をPMR分析により決定するため、DMSO溶液中の該生成物をDMSO中のNaOD数当量で処理することにより以下の化学シフトの変化を生じた：２−アリール部分中のヒドロキシル基に対してオルソ−である２個の芳香族プロトンおよびパラ−である１個のプロトンに対応する３シグナルはそれぞれ0.59、0.57、および0.75ppmアップフィールドにシフトした。これに対して、５および７位のナフタレン部分のプロトンによるシグナルにはわずかしか影響がなかった(シフト<0.2ppm)。DMSO中の生成物のスペクトル中の残りのシグナルはNaODを加えても本質的に変化しなかった。上記シフトから、OH基は2-アリール環上に位置し、残るメトキシ基はナフタレン環上にあることがわかった（すなわち、位置選択的脱メチル化が2-(3-メトキシフェニル)部分に生じた）。
実施例6
1-[4-[2-(1-ピペリジニル)エトキシ]フェノキシ]-2-(3-メトキシフェニル)-6-ヒドロキシナフタレン
N2ガス雰囲気下で無水ＤＭＦ(125mL)中のエタンチオール(2.85mL)溶液を氷浴中で冷却し、ヘキサン中の1.6M n-BuLi 20.1mLを滴加した。得られたリチウムチオエチレート(LiSEt)中の約0.22M溶液を使用前に周囲温度に温めた。窒素ガス雰囲気下の1-[4-[2-(1-ピペリジニル)-エトキシ]フェノキシ]-2-(3-メトキシフェニル)-6-メトキシナフタレン・塩酸(0.550g,1.05mmol)にLiSEt溶液70mL(15.4mmol)を加え、得られた反応混合物を107℃の油浴中で５時間加熱した。得られた黄色溶液を減圧下で濃縮してほとんどの溶媒を除去し、黄色油状濃縮物を氷50gを加えた酢酸エチル300mLと1N HCl(100mL)の間に分配させた。酢酸エチル層抽出物を塩水4x25mL部分で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して悪臭のある黄色油状物を得た。粗物質をクロロホルム中の5%メタノールを溶出溶媒に用いるラジアルクロマトグラフィーにより数回に分けて精製した。適切な分画を混合し、濃縮し、減圧下で乾燥させて、灰色泡沫状の1-[4-[2-(1-ピペリジニル)エトキシ]フェノキシ]-2-(3-メトキシフェニル)-6-ヒドロキシナフタレン265mg(53%)を得た。
PMR(DMSO-d6)d 9.90(s,1H),7.66(d,J=8.0Hz,1H),7.63(d,J=8.6Hz,1H),7.50(d,J=8.6Hz,1H),7.25-7.16(m,2H),7.10-6.95(m,3H),6.79(m,1H),6.70(d,J=9.0Hz,2H),6.54(d,J=9.0Hz,2H),3.86(t,J=6.0Hz,2H),3.64(s,3H),2.52(t,J=6.0Hz,2H),2.25-2.40(m,4H),1.35-1.45(m,4H),1.25-1.35(m,2H)
MS(FD)m/e470(M+)
元素分析：C30H31NO4に対する
理論値: C, 76.73; H, 6.65; N, 2.98
実測値: C, 75.89; H, 6.81; N, 3.01。
実施例5に記載のものと同様の実験において、PNMR分析により脱メチル化部位を決定した。ＤＭＳＯ溶液中の生成物をＤＭＳＯ中のＮａＯＤ数当量で処理することにより以下の化学シフトの変化が生じた。ナフタレン環の５および７位の２個の芳香族プロトン（およびナフタレン部分の他のプロトン）に対応するシグナルは劇的にアップフィールドにシフトした。これに対して、2-アリール部分のプロトンによるシグナルにはわずかしか影響がなかった（シフト<0.2ppm）。DMSO中の生成物のスペクトル中の残りのシグナルはNaODを加えても本質的に変化しなかった。上記シフトから、OH基はナフタレン環上に位置し、残るメトキシ基は2-アリール部分上にあることがわかる（すなわち、位置選択的脱メチル化が7-メトキシ基に生じた）。
以下の考察に実験モデルまたは臨床試験における式Ｉの化合物の使用方法を示す。これら実施例は例示のためのものであって、何ら限定を意図するものではない。
Ａ．骨粗鬆症：
閉経後骨粗鬆症の実験モデルは当該分野で知られている。本発明では米国特許第5,393,763号に記載の卵巣摘出ラットモデルが適切である。式Ｉの化合物は本モデルにおいて活性であり、エストロゲン欠乏による骨損失の有効な治療または予防を証明するであろう。
エストロゲン欠乏による骨粗鬆症を治療または予防する方法のさらなる証明は、以下のごとくであろう。通常エストロゲン置換療法の候補と考えられる年齢４５〜６０歳の健康な閉経後の女性１００人が選ばれる。これには、最後の月経から６ヶ月以上経っているが、６年以内である完全な子宮を有する女性が含まれる。試験から除外される患者は、試験前６ヶ月間にエストロゲン、プロゲスチン、またはコルチコステロイドを服用しているか、またはかってビスホスホネートを服用したことのある患者である。
女性５０人（試験群）には式Ｉの化合物（例えば、製剤例１、上記）が１日あたり15-80mg投与されよう。他の女性５０人（コントロール群）には１日あたり適合するプラセボが投与されよう。両群には１日あたり炭酸カルシウム錠（648mg）が投与されよう。試験は二重盲検デザインである。研究者も患者も各患者がどの群に割り当てられているか知らないであろう。
各患者のベースライン試験には尿カルシウム、クレアチニン、ヒドロキシプロリン、およびピリジノリン重合体の定量的測定が含まれる。血液試料のオステオカルシンおよび骨特異的アルカリホスファターゼの血清レベルを測定する。ベースライン測定には子宮検査および光子吸光光度測定法（absorptiometry）による骨無機質密度の測定が含まれる。
試験は６ヶ月間継続し、各患者は上記パラメーターの変化について試験されよう。処置の過程で、処置群の患者ではコントロール群に比べて骨吸収に関する生化学的マーカーの変化が減少するであろう。処置群ではコントロール群に比べて骨無機質密度がほとんどまたは全く減少しないであろう。
両群は同様な子宮の組織像を示し、式Ｉの化合物はウトロトロピック（utrotrophic）作用をほとんどまたは全くもたないことを示すであろう。
Ｂ．高脂血症：
閉経後高脂血症の試験モデルは当該分野で知られている。本発明では、米国特許第5,464,845に記載の卵巣摘出ラットモデルが適している。表１に示すデータは卵巣摘出ラット、17-a-エチニルエストラジオール（EE2）処置ラット、および本発明のある化合物で処置したラットの比較結果を示す。EE2は0.1mg/kg/日の経口投与により血清コレステロールの低下を生じたが、子宮に対する刺激作用も示し、EE2群の子宮重量は卵巣摘出動物の子宮重量より実質的に大きかった。エストロゲンに対するこの子宮の反応は当該分野でよく認識されている。
本発明の化合物は卵巣摘出動物と比較して血清コレステロールを低下させるのみならず、EE2投与群より子宮重量の増加の程度が小さかった。当該分野で知られたエストロゲン様化合物に比べて、子宮重量に対する影響を減らしながら血清コレステロールを低下させる利点は稀なことであり、望ましいものである。
下記データに示す通り、エストロゲン性（estrogenicity）は子宮への好酸球浸潤反応を評価することによっても評価された。本発明の化合物における好酸球数の増加は、卵巣摘出ラット子宮の間質層に観察されたほど大きくなかった。EE2は好酸球浸潤の予期された実質的な増加を生じた。
表１に示すデータは、処置群あたりの反応を表す。
0004170396.tif 000018
・Ｐ＜0.05
・エストロゲン欠乏による高脂血症の治療方法のさらなる証明は以下の通りであろう。通常エストロゲン置換療法の候補と考えられる年齢４５〜６０歳の健康な閉経後の女性１００人が選ばれる。これには、最後の月経から６ヶ月以上経っているが、６年以内である完全な子宮を有する女性が含まれる。試験から除外される患者は、エストロゲン、プロゲスチン、またはコルチコステロイドを服用している患者である。
女性５０人（試験群）には式Ｉの化合物（例えば、製剤例１を使用）が１日あたり15-80mg投与されよう。他の女性５０人（コントロール群）には１日あたり適合するプラセボが投与されよう。試験は二重盲検デザインである。研究者も患者も各患者がどの群に割り当てられているか知らないであろう。
各患者のベースライン試験には血清コレステロールおよびトリグリセリドレベルの測定が含まれる。試験期間（６ヶ月）終了時に、各患者の血清脂質プロフィールが得られるであろう。データ分析により、試験群対コントロールにおいて、血清脂質、例えば、コレステロールおよび／またはトリグリセリドの低下が確認されよう。
上記から、本発明は本発明に固有の利点と共に上記のすべての目的を達成するのに十分適合することがわかるであろう。一定の特性および組み合わせが有益であり、他の特性および組み合わせを参照することなく用いることができることが理解されよう。このことは請求の範囲内であり、請求の範囲から予期される。本発明では、本発明の範囲から離れることなく多くの態様が考えられるので、本明細書に記載のすべての事項は例示と解釈すべきであり、限定を意図するものではない。