(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
0004058507.tif 000019
式中、Ａｒは置換もしくは未置換のアリール基を表わし、Ｒ1は水素原子、置換もし
くは未置換の低級アルキル基、置換もしくは未置換のアリール基、置換もしくは未置
換のシクロアルキル基、又は置換もしくは未置換の、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテ
ロ原子を１〜４個含有し且つ一つの環が５もしくは６員環である単環式もしくはニ環
式の複素環式基を表わす、
で示される４，５−ジヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸誘導体又はその塩。
【請求項２】
Ａｒが低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ置換低級アルコキシ基、カルボキシ置換低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基及びアミノ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基又はナフチル基を表わす請求項１に記載の４，５−ジヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸誘導体又はその塩。
【請求項３】
Ａｒが１個の低級アルコキシ基で置換されたフェニル基を表わす請求項１又は２に記載の４，５−ジヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸誘導体又はその塩。
【請求項４】
Ｒ1が水素原子；低級アルキル基；ヒドロキシ置換低級アルキル基；低級アルコキシ置換低級アルキル基；フェノキシ置換低級アルキル基；低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、低級アルキレンジオキシ基、ハロゲン原子及びフェニル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基；ナフチル基；シクロアルキル基；又は低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子及びニトロ基から選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有し且つ一つの環が５もしくは６員環である単環式もしくはニ環式の複素環式基を表わす請求項１〜３のいずれかに記載の４，５−ジヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸誘導体又はその塩。
【請求項５】
複素環式基が、窒素原子を１もしくは２個含有する５もしくは６員の単環式芳香族複素環式基を表わす請求項１〜４のいずれかに記載の４，５−ジヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸誘導体又はその塩。
【請求項６】
Ｒ1が低級アルキル基又は窒素原子を１もしくは２個含有する６員の単環式芳香族複素環式基を表わす請求項１〜５のいずれかに記載の４，５−ジヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸誘導体又はその塩。
【請求項７】
Ａｒが３−エトキシフェニル基を表わし、そしてＲ1がエチル基又は２−ピリジル基を表わす請求項１〜６のいずれかに記載の４，５−ジヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸誘導体又はその塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は新規な４，５−ジヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸誘導体又はその塩に関する。本発明の化合物はエンドセリン受容体拮抗作用を有しており、また、本発明の化合物のうち一部のものはホスホジエステラーゼIII 阻害作用をも併有しており、循環障害等の治療剤として有用である。
【０００２】
【従来の技術】
エンドセリンは、１９８８年にブタ血管内皮細胞培養上清から単離された２１個のアミノ酸残基からなる血管収縮性ペプチドであり、エンドセリン変換酵素でエンドセリン前駆体がプロセッシングされることにより産生される。エンドセリンは、肺、腸、腎、膵、脾、心臓、眼、胎盤、中枢神経系などで広範に産生されることが知られているが、これらの細胞以外でも気管支上皮細胞、血管平滑筋細胞、マクロファージなど多くの細胞で産生されると言われている。エンドセリンには３種類のイソペプチド（エンドセリン−１、エンドセリン−２及びエンドセリン−３）が知られており、一過性の血管拡張作用とそれに引き続く持続的な血管収縮作用を有している。また、エンドセリンは、心血管系外の作用として、気道、腸管、子宮平滑筋の収縮、細胞増殖、アルドステロン分泌促進など多岐にわたる作用を持つが、これらの作用は２種類のエンドセリン受容体（エンドセリンＡ受容体及びエンドセリンＢ受容体）を介して行われると考えられている。このエンドセリンの過剰分泌は種々の疾患、例えば、高血圧症、虚血性心疾患、脳虚血、腎疾患、肝機能障害、動脈硬化症、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の再狭窄等に関与していると考えられているので、エンドセリン受容体拮抗作用を有する化合物は、これらエンドセリンの過剰分泌により引き起こされる疾患の治療薬としての効果が期待される。
【０００３】
これまでにエンドセリン拮抗作用を有する非ペプチド系化合物としては、例えば、ボセンタン（ＥＰ５１０５２６号公報参照）、ＳＢ−２０９６７０（ＷＯ９３／８７９９号公報参照）等が知られているが、これらの化合物だけでは未だ十分とは言いがたい。
【０００４】
また、４，５−ジヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸誘導体としては、１位が置換フェニル基で置換されたある種の４，５−ジヒドロ−１−フェニル−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸が知られているが（J. Heterocyclic Chem., 13, 545 (1976)）、該文献には、エンドセリン拮抗作用については全く記載も示唆もされていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、優れたエンドセリン受容体拮抗作用を示す一群の４，５−ジヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸誘導体又はその塩を提供することにある。
【０００６】
本発明の別の目的は、優れたエンドセリン受容体拮抗作用に加えて、優れたホスホジエステラーゼIII 阻害作用をも示す一群の４，５−ジヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸誘導体又はその塩を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、４，５−ジヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸の７−位が５−ピリミジニルメトキシ基で置換されており且つ１−位が置換フェニルメチル基で置換された化合物が優れたエンドセリン受容体拮抗作用を示し、そのうちのいくつかの化合物は優れたホスホジエステラーゼIII 阻害作用をも併有していることを見い出した。
【０００８】
しかして、本発明によれば一般式（Ｉ）
【０００９】
【化２】
0004058507.tif 000002
【００１０】
式中、Ａｒは置換もしくは未置換のアリール基を表わし、Ｒ１は水素原子、置換もしくは未置換の低級アルキル基、置換もしくは未置換のアリール基、置換もしくは未置換のシクロアルキル基、又は置換もしくは未置換の複素環式基を表わす、
で示される４，５−ジヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸誘導体又はその塩が提供される。
【００１１】
本明細書において「低級」なる語は、この語が付された基又は化合物の炭素原子数が６個以下、好ましくは４個以下であることを意味する。
【００１２】
しかして、「低級アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル基等を挙げることができる。また、「シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル基等の炭素原子数が３〜８個のシクロアルキル基が挙げられ、「アリール基」としては、例えばフェニル、ナフチル、アントリル基等の炭素原子数が６〜１４個のアリール基が挙げられ、中でもフェニル又はナフチル基が好ましい。
【００１３】
「複素環式基」とは、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有し且つ一つの環が４〜８員環である、単環式もしくは多環の複素環式基であることができ、該基における複素環は、飽和のものであっても不飽和のもの（例えば芳香族）であってもよく、また、単環の複素環に単環の炭化水素基が縮合したものであってもよい。しかして、該複素環式基の環の具体例としては、例えばピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ピリジノチアゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル基等を挙げることができる。
【００１４】
その中でも好ましい「複素環式基」としては、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有し且つ一つの環が５もしくは６員環である単環式もしくは二環式の不飽和の複素環式基であり、とりわけ、窒素原子を１もしくは２個含有する５もしくは６員の単環式芳香族複素環式基が好ましい。
【００１５】
前記式（Ｉ）において、Ａｒで表されうる「置換もしくは未置換のアリール基」における置換基は、一般に１〜５個、好ましくは１〜３個であることができ、置換基の種類としては、好ましくは低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ置換低級アルコキシ基、カルボキシ置換低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基等を挙げることができる。ここで、「低級アルコキシ基」としては、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソペンチルオキシ基等が挙げられ、「低級アルキルチオ基」としては、例えばメチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ基等が挙げられ、「低級アルキレンジオキシ基」としては、例えばメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ基等が挙げられる。また、「ハロゲン置換低級アルコキシ基」としては、例えばトリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ基等が挙げられ、「低級アルコキシ置換低級アルコキシ基」としては、例えばメトキシメトキシ、２−メトキシエトキシ基等が挙げられ、「カルボキシ置換低級アルコキシ基」としては、例えばカルボキシメトキシ、２−カルボキシエトキシ基等が挙げられる。一方、ハロゲン原子にはフッ素、塩素、臭素原子等が包含される。
【００１６】
前記式（Ｉ）において、Ｒ１で表されうる「置換もしくは未置換のアルキル基」における置換基は、一般に１〜２個、好ましくは１個であることができ、置換基の種類としては、好ましくは低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、フェノキシ基等を挙げることができる。また、Ｒ１で表されうる「置換もしくは未置換のアリール基」における置換基は、一般に１〜５個、好ましくは１〜３個であることができ、置換基の種類としては、好ましくは低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、低級アルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、フェニル基等を挙げることができる。また、Ｒ１で表されうる「置換もしくは未置換のシクロアルキル基」における置換基は、一般に１〜２個、好ましくは１個であることができ、置換基の種類としては、例えば低級アルキル基、低級アルコキシ基等を挙げることができる。さらに、Ｒ１で表されうる「置換もしくは未置換の複素環式基」における置換基は、一般に１〜３個、好ましくは１もしくは２個であることができ、置換基の種類としては、好ましくは低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基等を挙げることができる。
【００１７】
ここで、上記「ヒドロキシ置換低級アルキル」としては、例えばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル基等が挙げられ、「フェノキシ置換低級アルキル」としては、例えばフェノキシメチル、２−フェノキシエチル基等が挙げられ、「ハロゲン置換低級アルキル」としては、例えばトリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル基等が挙げられる。また、「アラルキルオキシ基」としては、例えばベンジルオキシ、フェネチルオキシ基等のアリール低級アルキルオキシ基が含まれる。
【００１８】
本発明において、特に好ましい一群の化合物は、Ａｒが１個の低級アルコキシで置換されたフェニル基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物である。
【００１９】
また、特に好ましい別の群の化合物は、Ｒ１が低級アルキル基又は窒素原子を１もしくは２個含有する６員の単環式芳香族複素環式基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物である。
【００２０】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、また、塩を形成することができ、その塩の例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩などのその他の金属塩；ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等の脂肪族又は脂環式アミンとの塩；ピロリジン塩、ピペリジン塩、モルホリン塩、ピリジン塩、ピコリン塩等の複素環式アミンとの塩、アンモニウム塩等が挙げられ、中でも製薬学的に許容しうる塩が好ましい。
【００２１】
本発明によれば、前記式（Ｉ）の化合物は、式
【００２２】
【化３】
0004058507.tif 000003
【００２３】
式中、Ｒ２は低級アルキル基を表わす、
で示される化合物を、式
【００２４】
【化４】
0004058507.tif 000004
【００２５】
式中、Ａｒ及びＲ１は前記の意味を有する、
で示されるヒドラジン誘導体、その水和物又はその塩と反応させ、得られる式
【００２６】
【化５】
0004058507.tif 000005
【００２７】
式中、Ａｒ、Ｒ１及びＲ２は前記の意味を有する、
で示される４，５−ジヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸低級アルキルエステル誘導体を加水分解することにより製造することができる。
【００２８】
前記式（ＩＩ）の化合物と前記式（ＩＩＩ）のヒドラジン誘導体、その水和物又はその塩との反応は、一般に、不活性有機溶媒中、例えばメタノール、エタノール等のアルコール類；ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸類；ジメチルホルムアミド等の中で行うことができる。反応温度は、通常、室温乃至反応混合物の還流温度、好ましくは５０℃乃至反応混合物の還流温度の範囲内の温度が適している。
【００２９】
式（ＩＩ）の化合物に対する式（ＩＩＩ）のヒドラジン誘導体、その水和物又はその塩の使用割合は、一般に、式（ＩＩ）の化合物１モル当たり、ヒドラジン誘導体その水和物又はその塩を少なくとも１モル、好ましくは１．０５〜５モル、さらに好ましくは１．１〜１．５モル程度用いることができる。
【００３０】
なお、本反応における式（ＩＩＩ）の化合物として遊離のヒドラジン誘導体又はその水和物を用いる場合は、反応溶媒として酢酸等のカルボン酸類を用いるか又は塩酸等の酸触媒の存在下に反応を行う必要がある。
【００３１】
かくして、前記式（ＩＶ）の化合物が好収率で生成し、この化合物は加水分解することにより本発明の前記式（Ｉ）の化合物に変えることができる。
【００３２】
前記式（ＩＶ）の化合物の加水分解は、通常のエステルの加水分解に準じて行うことができ、例えばメタノール、エタノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ジメチルホルムアミド等のアミド類又はこれらの混合物等の溶媒中で、アルカリ、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等で処理することにより容易に行なうことができる。
【００３３】
かくして、本発明が目的とする前記式（Ｉ）の化合物が生成する。
【００３４】
上記反応において、出発原料として使用される前記式（ＩＩ）の化合物は従来の文献に未載の新規な化合物であり、例えば下記反応式１に従って製造することができる。
【００３５】
【化６】
0004058507.tif 000006
【００３６】
上記反応式１において、先ず、式（Ｖ）の１−オキソ−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンが５−クロロメチルピリミジンによりアルキル化される。アルキル化は、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン、エタノール等の不活性溶媒中、塩基、例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、カリウム−ｔ−ブトキシド等の存在下に行うことができる。得られる前記式（ＶＩ）の１−オキソ−６−（５−ピリミジニルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンは、次いで、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ベンゼン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、カリウム−ｔ−ブトキシド等の塩基の存在下に蓚酸ジアルキルで処理することにより、式（ＩＩ）の化合物に変えることができる。
【００３７】
また、前記反応において、一方の出発原料として使用される前記式（ＩＩＩ）の化合物、その水和物又はその塩も、その大部分は従来の文献に未載の新規な化合物であり、例えば下記反応式２に従って製造することができる。
【００３８】
【化７】
0004058507.tif 000007
【００３９】
上記各式中、Ｘは塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子を表わし、
Ａｒ及びＲ１は前記の意味を有する。
【００４０】
なお、上記反応式２における反応条件等の詳細は、後記実施例３０及び４３を参照されたい。
【００４１】
前記反応における前記式（ＩＶ）の化合物は、また、下記反応式３に示される方法によっても製造することができる。
【００４２】
【化８】
0004058507.tif 000008
【００４３】
【化９】
0004058507.tif 000009
【００４４】
上記各式中、Ｒ３はベンジルオキシ基等のヒドロキシ基に変換しうる基を表わし、Ａｒ、Ｒ１及びＲ２は前記の意味を有する。
【００４５】
なお、上記反応式３における反応条件等の詳細は、後記実施例７６を参照されたい。
【００４６】
本明細書において説明した反応において、基Ａｒ又はＲ１中にアミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基等の反応に関与する可能性のある基を含有している場合、該基は適当な保護基、例えばアミノ基についてはｔ−ブトキシカルボニル基、ヒドロキシ基についてはメトキシメチル基、カルボキシル基についてはメチルエステル等で適宜保護しておき、反応終了後に該保護基を脱離するようにするのが有利である。
【００４７】
かくして、本発明の方法に従い製造される前記式（Ｉ）の化合物又はその塩は、それ自体既知の手段、例えば再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー等の方法により、反応混合物から単離、精製することができる。
【００４８】
【発明の効果】
以上に説明した本発明の式（Ｉ）で表わされる４，５−ジヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾール−３−カルボン酸誘導体又はその塩は、優れたエンドセリン受容体拮抗作用を有しており、エンドセリン類の過剰分泌が関与する疾病、例えば、高血圧症、狭心症、心筋梗塞、脳梗塞、脳血管攣縮、腎不全、肝機能障害、動脈硬化症、ＰＴＣＡ後の再狭窄などの予防、処置等に有用である。
【００４９】
また、本発明の式（Ｉ）の化合物のうち一部のものは、優れたエンドセリン受容体拮抗作用に加えて、ホスホジエステラーゼIII 阻害作用をも有しており、上記疾病のうち特に高血圧症、狭心症、心筋梗塞、ＰＴＣＡ後の再狭窄の予防、処置等に有用である。
【００５０】
本発明の式（Ｉ）の化合物又はその塩のエンドセリン受容体拮抗作用及びホスホジエステラーゼIII 阻害作用は次のようにして測定することができる。
【００５１】
（１）エンドセリン受容体拮抗作用の測定
エンドセリン（ＥＴ）受容体サブタイプのうちＥＴAサブタイプへのＥＴ結合およびＥＴBサブタイプへのＥＴ結合の測定は、それぞれブタ胸部大動脈の粗レセプター膜画分およびヒト胎盤の粗レセプター膜画分を使用して行った。組織（約４０ｇ）は洗浄後、ハサミで細切し、４倍容のＡ溶液［２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸）、３ｍＭ  ＥＧＴＡ（エチレングリコール  ビス（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ酢酸）、５ｍＭ  ＥＤＴＡ（エチレンジアミンテトラ酢酸）、２μｇ／ｍｌ  アプロチニン、３μｇ／ｍｌ  ロイペプチン、３μｇ／ｍｌ  ペプスタチンＡ、０．２５ｍｇ／ｍｌ  バシトラシン、０．２５Ｍ  ショ糖］の中でウルトラタラックスを用いてホモジナイズした。８，０００ｇで２０分遠心し、その上清を更に８０，０００ｇで６０分遠心した。沈殿物をＡ溶液に懸濁し、粗レセプター膜画分として−７０℃で小分け凍結保存した。ラジオ・リガンドとして125Ｉ−ＥＴ−１（８１．４ＴＢｑ／ｍｍｏｌ、デュポン社製、米国）を３２５Ｂｑ添加し、粗レセプター膜画分（２０μｇ蛋白量）および被験化合物を加えた。非特異的結合は１２５ｎＭのＥＴ−１を添加して測定した。反応は、０．２ｍｌのＢ溶液（３０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１５Ｍ  ＮａＣｌ、５ｍＭＭｇＣｌ2、０．５ｍｇ／ｍｌ  バシトラシン、１ｍｇ／ｍｌ  ウシ血清アルブミン、ｐＨ７．０）中で２５℃で１２０分間行った。遊離および膜結合放射性リガンドを分離するために０．３％ポリエチレンイミン処理したグラスフィルター（ＧＦ／Ｃ、ワットマン社製、米国）上に急速ろ過し、氷冷Ｂ溶液で２回洗浄し、フィルター状に残存する放射活性をガンマ・カウンターで測定した。
【００５２】
本発明の化合物の測定結果を下記に示す。
【００５３】
0004058507.tif 000010
（２）ホスホジエステラーゼIII 阻害作用の測定
ホスホジエステラーゼIII の調製は、フロッドシャム等の方法（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２１１巻，３８３−３９１頁，１９９２年）に従い行った。
【００５４】
即ち、ハートリー系雄性モルモット（４００−６００ｇ）の摘出心臓に８倍容の溶液Ｃ［１０ｍＭ  トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン−酢酸緩衝液、ｐＨ＝７．５，２ｍＭ  塩化マグネシウム、１ｍＭ  ジチオスレイトール、２，０００ｕｎｉｔｓ／ｍｌ  アプロチニン、５０μＭ  フェニルメチルスルフォニルフロライド］を加え、ハサミで細切りした後、ポリトロンで１０秒間３回ホモジナイズした。４０，０００ｇで３０分間遠心した上清をＤＥＡＥ−セルロースカラムにかけ、０．２〜０．６Ｍ酢酸ナトリウム（ｐＨ６．５）の直線濃度勾配にて溶出し、０．４〜０．５Ｍの溶出画分をプールし、ホスホジエステラーゼIII の酵素画分とした。
【００５５】
ホスホジエステラーゼIII 阻害作用の測定は、トンプソン等の方法（Ａｄｖ．Ｃｙｃｌ．Ｎｕｃｌ．Ｒｅｓ．１０巻，６９頁，１９７９年）に準拠して行った。
【００５６】
即ち、反応溶液［４０ｍＭ  トリス（ヒドロキシルメチル）アミノメタン−塩酸緩衝液、ｐＨ＝８．０、５ｍＭ  塩化マグネシウム、１ｍＭ  ジチオスレイトール、０．１μＭ［3Ｈ］ｃＡＭＰ］０．４ｍｌに被験化合物およびホスホジエステラーゼIII の酵素画分を加え、３０℃で１０分間反応させた。反応終了後、５’−ヌクレアーゼを加えて、ホスホジエステラーゼIII の反応生成物である［3Ｈ］５’−ＡＭＰを［3Ｈ］アデノシンに変換し、陰イオン交換体を用いて反応液中の［3Ｈ］ｃＡＭＰと［3Ｈ］アデノシンを分離した。後者の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定し、ホスホジエステラーゼIII 阻害活性を算出した。
【００５７】
本発明の化合物の測定結果を下記に示す。
【００５８】
0004058507.tif 000011
かくして、本発明の前記式（Ｉ）の化合物又はその塩は、エンドセリン受容体拮抗剤として、ヒト、その他の哺乳動物に対する治療、処置のため、経口投与又は非経口投与（例えば筋注、静注、直腸投与、経皮投与など）することができる。
【００５９】
本発明の化合物は、薬剤として用いる場合、その用途に応じて、固体形態（例えば錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、トローチ錠など）、半固体形態（例えば坐剤、軟膏など）又は液体形態（注射剤、、乳剤、懸濁液、ローション、スプレーなど）のいずれかの製剤形態に調製して用いることができる。しかして、上記製剤に使用し得る無毒性の添加物としては、例えばでん粉、ゼラチン、ブドウ糖、乳糖、果糖、マルトース、炭酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はその塩、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸アルキルエステル、シロップ、エタノール、プロピレングリコール、ワセリン、カーボワックス、グリセリン、塩化ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸等が挙げられる。該薬剤はまた、治療学的に有用な他の薬剤を含有することもできる。
【００６０】
該薬剤中における本発明の化合物の含有量はその剤形に応じて異なるが、一般に、固体及び半固体形態の場合には０．１〜５０重量％の濃度で、そして液体形態の場合には０．０５〜１０重量％の濃度で含有していることが望ましい。
【００６１】
本発明の化合物の投与量は、対象とするヒトをはじめとする温血動物の種類、投与経路、症状の軽重、医者の診断等により広範に変えることができるが、一般には、１日当たり、０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、好適には０．１〜５０ｍｇ／ｋｇとすることができる。しかし、上記の如く患者の症状の軽重、医者の診断に応じて上記範囲の下限よりも少ない量又は上限よりも多い量を投与することはもちろん可能である。上記投与量は１日１回又は数回に分けて投与することができる。
【００６２】
【実施例】
以下、実施例及び製造例により本発明をさらに具体的に説明する。
【００６３】
実施例１
Ａ．５−クロロメチルピリミジンの合成：
５−メチルピリミジン（６０ｇ、０.６３７モル）、Ｎ−クロロこはく酸イミド（１１５ｇ、０．８６１モル）および四塩化炭素（１.５ｌ）の混合物に過酸化ベンゾイル（６ｇ、０.０２５モル）を加え２０時間加熱還流した。放冷後、不溶物を濾過し、少量の四塩化炭素で洗浄し、濾液を減圧濃縮した。得られた油状物を酢酸エチル：ヘキサン（１：２）を用いてシリカゲル（１ｋｇ）上のクロマトグラフィ―にかけ、酢酸エチル：ヘキサン（１：２）、次いで酢酸エチルで溶出して、目的化合物（３１.２ｇ、３８％）を油状物として得た。この化合物は不安定であるからすぐに次の反応に用いた。
【００６４】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ９．２０（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ）。
【００６５】
Ｂ．１−オキソ−６−（５−ピリミジニルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンの合成：
１−オキソ−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（３８ｇ、０．２３４モル）、炭酸カリウム（４８ｇ、０．３４７モル）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍｌ）の混合液に６０℃で加温攪拌下、上記Ａ工程で得た化合物（３１ｇ、０．２４１モル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）の混合液を滴下し１８時間同温度で攪拌した。不溶物を濾過し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）、次いでクロロホルム（２×１５０ｍｌ）で洗浄した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの濾液を減圧下溶媒を留去し、得られた結晶性残留物を先のクロロホルムの洗浄液に溶解した。このものにクロロホルム（３００ｍｌ）を追加し、水洗（２×２００ｍｌ）、乾燥（硫酸マグネシウム）した。クロロホルム溶液は、シリカゲル（５００ｇ）上のクロマトグラフィ―にかけ、クロロホルム：メタノ―ル（１００：１）、次いでクロロホルム：メタノ―ル（１０：１）で溶出し淡黄色固体を得た。このものを酢酸エチルから結晶化して、目的化合物（５５．７ｇ、９３％）を淡黄色結晶として得た。
【００６６】
融点：１４６．５〜１４７℃
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ９．２３（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．６，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝５．９，２Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．５，６．８，２Ｈ），２．３５〜１．９５（ｍ，２Ｈ）。
【００６７】
Ｃ．１−オキソ−６−（５−ピリミジニルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−グリオキシル酸メチルエステルの合成：
ナトリウムメトキシドのメタノ―ル溶液（２８％、６２．７ｇ、０．３３モル）を減圧下メタノ―ルを留去し、無水テトラヒドロフラン（８００ｍｌ）に懸濁した。この懸濁液に、アルゴン雰囲気・氷冷攪拌下、上記Ｂ工程で得た化合物（５５．０ｇ、０．２２モル）、蓚酸ジメチル（３３．３ｇ、０．２８２モル）および無水テトラヒドロフラン（１６００ｍｌ）の混合液を一度に加え、室温で１時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸（３２５ｍｌ）、飽和食塩水（５００ｍｌ）を加え分液し、乾燥（硫酸マグネシウム）後、減圧下溶媒を留去した。得られた固体をメタノ―ルから結晶化して、目的化合物（６２．８ｇ、８５％）を淡黄色結晶として得た。
【００６８】
融点：１３６．５〜１３７．５℃
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１５．８５（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．１５〜２．８５（ｍ，４Ｈ）。
【００６９】
Ｄ．１−ベンジル−４，５−ジヒドロ−７−（５−ピリミジニルメトキシ）−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾ―ル−３−カルボン酸メチルエステルの合成：
上記Ｃ工程で得た化合物（１７０ｍｇ、０．５ミリモル）を酢酸（３ｍｌ）に溶解し、ベンジルヒドラジン塩酸塩（８８ｍｇ、０．５５ミリモル）を加えて６０℃で一晩攪拌した。反応液に氷水（３０ｍｌ）を加え２５％アンモニア水（４ｍｌ）でアルカリ性とした後、クロロホルムで抽出した（２×２０ｍｌ）。抽出液を合し水洗（２×３０ｍｌ）、乾燥（硫酸マグネシウム）後、減圧下溶媒を留去した。得られた固体をクロロホルム−メタノ―ルから結晶化して、目的化合物（１６９ｍｇ、７０％）を無色結晶として得た。
【００７０】
融点：２０２〜２０３℃
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ９．２１（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，２Ｈ），７．４５〜６．９０（ｍ，７Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．４，１Ｈ），５．７１（ｓ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．２０〜２．８０（ｍ，４Ｈ）。
【００７１】
Ｅ．１−ベンジル−４，５−ジヒドロ−７−（５−ピリミジニルメトキシ）−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾ―ル−３−カルボン酸の合成：
上記Ｄ工程で得た化合物（２３０ｍｇ、０．５４ミリモル）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム（３ｍｌ）を加えて一晩攪拌した。２Ｎ水酸化ナトリウム（２ｍｌ）を追加しさらに２４時間攪拌を続けた後、５Ｎ塩酸（３ｍｌ）を加え酸性とした。水（２０ｍｌ）を加え、この溶液を酢酸エチルで抽出した（２×２０ｍｌ）。有機層を合し、水洗（２×２０ｍｌ）、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた固体をメタノ―ルで洗浄して、目的化合物（２０６ｍｇ、９２％）を無色固体として得た。
【００７２】
融点：２３５．５〜２３７℃
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１２．５０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，２Ｈ），７．５０〜６．９５（ｍ，７Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５，１Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｂｒ．ｓ，４Ｈ）。
【００７３】
元素分析値（Ｃ24Ｈ20Ｎ4Ｏ3として）
計算値（％）：Ｃ  ６９．８９、Ｈ  ４．８９、Ｎ  １３．５８。
【００７４】
実測値（％）：Ｃ  ６９．８０、Ｈ  ４．８０、Ｎ  １３．５８。
【００７５】
実施例２
Ａ．３−メトキシベンジルヒドラジンの合成：
ヒドラジン・１水和物（１０ｇ、０．２モル）のエタノ―ル（３５ｍｌ）溶液に加熱還流下、３−メトキシベンジルクロリド（５．０ｇ、３２ミリモル）のエタノ―ル（１５ｍｌ）溶液を３０分かけて滴下した。さらに２時間還流した後、減圧下溶媒を留去した。油状残留物をエ―テル（２×３０ｍｌ）で抽出し、乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をクロロホルム：メタノ―ル（２０：１）を用いてシリカゲル（４０ｇ）上のクロマトグラフィ―にかけ、目的化合物を含む粗画分を得た。次いで蒸留（１２０〜１２３℃／１〜２ｍｍＨｇ）により目的化合物（２．９ｇ、６０％）を無色油状物として得た。
【００７６】
Ｂ．４，５−ジヒドロ−１−（３−メトキシベンジル）−７−（５−ピリミジニルメトキシ）−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾ―ル−３−カルボン酸メチルエステルの合成：
１−オキソ−６−（５−ピリミジニルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−グリオキシル酸メチルエステル（３４０ｍｇ、１ミリモル）を酢酸（１０ｍｌ）に溶解し、上記Ａ工程で得た化合物（１９０ｍｇ、１．２５ミリモル）を加えて６０℃で３時間攪拌した。反応液に氷水（５０ｍｌ）を加え２５％アンモニア水（１５ｍｌ）でアルカリ性とした後、クロロホルムで抽出した（２×４０ｍｌ）。抽出液を合し水洗（２×３０ｍｌ）、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物を少量のクロロホルムに溶解し、酢酸エチルを用いてシリカゲル（５０ｇ）上のクロマトグラフィ―にかけ、得られた固体をクロロホルム−メタノ―ルから結晶化して、目的化合物（３００ｍｇ、６５％）を無色結晶として得た。
【００７７】
融点：１８４〜１８４．５℃
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．２４（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，２Ｈ），７．３５〜７．１５（ｍ，２Ｈ），７．００〜６．６０（ｍ，５Ｈ），５．６７（ｓ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．２５〜２．７５（ｍ，４Ｈ）。
【００７８】
Ｃ．４，５−ジヒドロ−１−（３−メトキシベンジル）−７−（５−ピリミジニルメトキシ）−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾ―ル−３−カルボン酸の合成：上記Ｂ工程で得た化合物（１９５ｍｇ、０．４３  ミリモル）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）−メタノ―ル（１０ｍｌ）の混合液に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム（５ｍｌ）を加えて４８時間攪拌した。次いで１Ｎ塩酸（１２ｍｌ）を加え酸性とした後、テトラヒドロフランおよびメタノ―ルを留去した。残留物に水を加えて析出した固体を濾取し、水およびメタノ―ルで順次洗浄した。減圧下、乾燥して、目的化合物（１５２ｍｇ、８０％）を無色固体として得た。
【００７９】
融点：２２０〜２２１℃
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１２．６５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），７．００〜６．５０（ｍ，４Ｈ），５．６８（ｓ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｓ，４Ｈ）。
【００８０】
元素分析値（Ｃ25Ｈ22Ｎ4Ｏ4として）
計算値（％）：Ｃ  ６７．８６、Ｈ  ５．０１、Ｎ  １２．６６。
【００８１】
実測値（％）：Ｃ  ６７．６２、Ｈ  ４．９０、Ｎ  １２．５４。
【００８２】
実施例３〜２６
置換ベンジルハライドを実施例２と同様に処理して表１、２及び３の化合物が得られた。
【００８３】
【表１】
0004058507.tif 000012
【００８４】
【表２】
0004058507.tif 000013
【００８５】
【表３】
0004058507.tif 000014
【００８６】
実施例２７
Ａ．４，５−ジヒドロ−１−（３−メトキシメトキシベンジル）−７−（５−ピリミジニルメトキシ）−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾ―ル−３−カルボン酸メチルエステルの合成：
３−メトキシメトキシベンジルヒドラジンと１−オキソ−６−（５−ピリミジニルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−グリオキシル酸メチルエステルを用い実施例２のＢ工程と同様に処理して、目的化合物を無色結晶として得た。
【００８７】
融点：１７８〜１８０．５℃
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ９．２１（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，２Ｈ），７．３５〜７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０５〜６．６０（ｍ，５Ｈ），５．６７（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．２０〜２．８０（ｍ，４Ｈ）。
【００８８】
Ｂ．４，５−ジヒドロ−１−（３−メトキシメトキシベンジル）−７−（５−ピリミジニルメトキシ）−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾ―ル−３−カルボン酸の合成：
上記Ａ工程で得た化合物を実施例２のＣ工程と同様に加水分解して、目的化合物（実施例１７の化合物）を無色固体として得た。
【００８９】
元素分析値（Ｃ26Ｈ24Ｎ4Ｏ5として）
計算値（％）：Ｃ  ６６．０９、Ｈ  ５．１２、Ｎ  １１．８６。
【００９０】
実測値（％）：Ｃ  ６５．７９、Ｈ  ５．０３、Ｎ  １１．７４。
【００９１】
Ｃ．４，５−ジヒドロ−１−（３−ヒドロキシベンジル）−７−（５−ピリミジニルメトキシ）−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾ―ル−３−カルボン酸の合成：
上記Ｂ工程で得た化合物（１１０ｍｇ、０．２３ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に６Ｎ塩酸（２ｍｌ）を加え室温で２時間攪拌した。溶媒を留去し氷水（５０ｍｌ）を加え析出した固体を濾取し、水および酢酸エチルで洗浄した。減圧下、乾燥して、目的化合物（８８ｍｇ、８８％）を無色固体として得た。
【００９２】
融点：２５１〜２５５．５℃
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１２．６５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．３０〜６．８０（ｍ，３Ｈ），６．７５〜６．３５（ｍ，３Ｈ），５．６３（ｓ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｓ，４Ｈ）。
【００９３】
元素分析値（Ｃ24Ｈ20Ｎ4Ｏ4・１／４Ｈ2Ｏ  として）
計算値（％）：Ｃ  ６６．５８、Ｈ  ４．７７、Ｎ  １２．９４。
【００９４】
実測値（％）：Ｃ  ６６．５１、Ｈ  ４．６１、Ｎ  １２．７８。
【００９５】
実施例２８
Ａ．４，５−ジヒドロ−１−（３−ヒドロキシベンジル）−７−（５−ピリミジニルメトキシ）−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾ―ル−３−カルボン酸メチルエステルの合成：
実施例２７のＡ工程で得た４，５−ジヒドロ−１−（３−メトキシメトキシベンジル）−７−（５−ピリミジニルメトキシ）−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾ―ル−３−カルボン酸メチルエステル（３０８ｍｇ、０．６３ミリモル）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液に６Ｎ塩酸（３ｍｌ）を加え室温で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、氷水（５０ｍｌ）を加え飽和重曹水でアルカリ性とした。クロロホルム（２×５０ｍｌ）で抽出し、抽出液を水洗、乾燥した。減圧下溶媒を留去し、固体残留物を酢酸エチルで洗浄して、目的化合物（１８７ｍｇ、６６％）を淡黄色固体として得た。
【００９６】
融点：２１７．５〜２２１．５℃
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ９．２０（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．３５〜７．０５（ｍ，２Ｈ），７．０５〜６．６０（ｍ，４Ｈ），６．５０〜６．３０（ｍ，１Ｈ），５．５９（ｓ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．３０〜２．７０（ｍ，４Ｈ）。
【００９７】
Ｂ．４，５−ジヒドロ−１−（３−メトキシカルボニルメトキシベンジル）−７−（５−ピリミジニルメトキシ）−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾ―ル−３−カルボン酸メチルエステルの合成：
上記Ａ工程で得た化合物（１５０ｍｇ、０．３４  ミリモル）、炭酸カリウム（５２ｍｇ、０．３７ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液にクロロ酢酸メチルエステル（４０ｍｇ、０．３７ミリモル）を加え６０℃で２．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し氷水（５０ｍｌ）を加えクロロホルム（２×３０ｍｌ）で抽出した。抽出液を水洗、乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた固体残留物をエ―テルで洗浄して、目的化合物（１４９ｍｇ、８５％）を無色固体として得た。
【００９８】
融点：１８３．５  〜１８６．５℃
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ９．２１（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，２Ｈ），７．４０〜７．０５（ｍ，２Ｈ），７．０５〜６．６５（ｍ，５Ｈ），５．６７（ｓ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．２０〜２．８０（ｍ，４Ｈ）。
【００９９】
Ｃ．１−（３−カルボキシメトキシベンジル）−４，５−ジヒドロ−７−（５−ピリミジニルメトキシ）−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾ―ル−３−カルボン酸の合成：
上記Ｂ工程で得た化合物（１２０ｍｇ、０．２３  ミリモル）を実施例２のＣ工程と同様に加水分解して、目的化合物（９８ｍｇ、８６％）を無色固体として得た。
【０１００】
融点：２８０〜２８１℃
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１２．６９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，２Ｈ），７．５０〜６．５０（ｍ，７Ｈ），５．６９（ｓ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｓ，４Ｈ）。
【０１０１】
元素分析値（Ｃ26Ｈ22Ｎ4Ｏ6・１／４Ｈ2Ｏ  として）
計算値（％）：Ｃ  ６３．６０、Ｈ  ４．６２、Ｎ  １１．４１。
【０１０２】
実測値（％）：Ｃ  ６３．６８、Ｈ  ４．４５、Ｎ  １１．２２。
【０１０３】
実施例２９
Ａ．３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノベンジルヒドラジンの合成：
ヒドラジン・１水和物（１．３２ｇ、２６．４ミリモル）のエタノ―ル（２０ｍｌ）溶液に加熱還流下、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノベンジルクロリド（１．０６ｇ、４．４ミリモル）のエタノ―ル（１０ｍｌ）溶液を５分かけて滴下した。さらに０．５時間還流した後、減圧下溶媒を留去し、得られた油状残留物をエ―テル（２×２０ｍｌ）で抽出した。抽出液を減圧濃縮し、得られた残留物をクロロホルム：メタノ―ル（１０：１）を用いてシリカゲル（５０ｇ）上のクロマトグラフィ―にかけて、目的化合物（０．９１ｇ、８７％）を油状物として得た。
【０１０４】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．６０〜６．８５（ｍ，４Ｈ），６．６６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。
【０１０５】
Ｂ．１−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノベンジル）−４，５−ジヒドロ−７−（５−ピリミジニルメトキシ）−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾ―ル−３−カルボン酸メチルエステルの合成：
上記Ａ工程で得た化合物（９００ｍｇ、３．８ミリモル）と１−オキソ−６−（５−ピリミジニルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−グリオキシル酸メチルエステルを用い実施例２のＢ工程と同様に処理して、目的化合物（５７７ｍｇ、７０％）を無色結晶として得た。
【０１０６】
融点：２２１〜２２２．５℃
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ９．２１（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，２Ｈ），７．４５〜６．８５（ｍ，４Ｈ），６．８５〜６．６５（ｍ，２Ｈ），６．５０〜６．３５（ｍ，１Ｈ），５．６６（ｓ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．２０〜２．８５（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
【０１０７】
Ｃ．１−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノベンジル）−４，５−ジヒドロ−７−（５−ピリミジニルメトキシ）−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾ―ル−３−カルボン酸の合成：
上記Ｂ工程で得た化合物（１２０ｍｇ、０．２２ミリモル）を実施例２のＣ工程と同様に加水分解して、目的化合物（１０３ｍｇ、８８％）を無色固体として得た。
【０１０８】
融点：２２５．５〜２２６．５℃
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，２Ｈ），７．５０〜７．００（ｍ，５Ｈ），７．００〜６．７５（ｍ，１Ｈ），６．７５〜６．５０（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｓ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
【０１０９】
Ｄ．１−（３−アミノベンジル）−４，５−ジヒドロ−７−（５−ピリミジニルメトキシ）−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾ―ル−３−カルボン酸・塩酸塩の合成：
上記Ｃ工程で得た化合物（６５ｍｇ、０．１２ミリモル）の酢酸エチル（３ｍｌ）溶液に濃塩酸（１ｍｌ）を加え室温で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、氷水（３０ｍｌ）を加え析出した固体を濾取し水洗した。減圧下、乾燥して、目的化合物（３９ｍｇ、７４％）を無色固体として得た。
【０１１０】
融点：  １９５．５〜１９９℃
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，２Ｈ），７．５５〜６．７０（ｍ，７Ｈ），５．７４（ｓ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｓ，４Ｈ）。
【０１１１】
実施例３０
Ａ．３−メトキシ−α−メチルベンジルヒドラジンの合成：
３’−メトキシアセトフェノン（１．５ｇ、１０ミリモル）、無水ヒドラジン（１．２８ｇ、４０ミリモル）および乾燥エタノ―ル（１０ｍｌ）の混合物を３時間加熱還流した後、減圧下、溶媒を留去した。残留物を酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を用いてシリカゲル（５０ｇ）上のクロマトグラフィ―にかけ、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）、次いで酢酸エチルで溶出した。得られた黄色油状物（１．２ｇ）をエタノ―ル（２０ｍｌ）に溶解し、５％パラジウム炭素（０．５ｇ）を加えて水素雰囲気下（４０ｋｇ／ｃｍ2）４８時間攪拌した。触媒を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をクロロホルム：メタノ―ル（１００：１）を用いてシリカゲル（３０ｇ）上のクロマトグラフィ―にかけ、クロロホルム：メタノ―ル（１００：１）、次いでクロロホルム：メタノ―ル（１０：１）で溶出して、目的化合物（０．６８ｇ、４１％）を油状物として得た。
【０１１２】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．３０〜７．１５（ｍ，１Ｈ），７．００〜６．７０（ｍ，３Ｈ），４．２７（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｑ，Ｊ＝６．６，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ）。
【０１１３】
Ｂ．４，５−ジヒドロ−１−（３−メトキシ−α−メチルベンジル）−７−（５−ピリミジニルメトキシ）−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾ―ル−３−カルボン酸メチルエステルの合成：
上記Ａ工程で得た化合物と１−オキソ−６−（５−ピリミジニルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−グリオキシル酸メチルエステルを用い実施例２のＢ工程と同様に処理して、目的化合物を無色結晶として得た（６０％）。
【０１１４】
融点：１４２〜１４６℃
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ９．２０（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，２Ｈ），７．４０〜７．１５（ｍ，２Ｈ），７．００〜６．６５（ｍ，５Ｈ），５．８７（ｑ，Ｊ＝６．８，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．３５〜２．７０（ｍ，４Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝６．８，１Ｈ）。
【０１１５】
Ｃ．４，５−ジヒドロ−１−（３−メトキシ−α−メチルベンジル）−７−（５−ピリミジニルメトキシ）−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾ―ル−３−カルボン酸の合成：
上記Ｂ工程で得た化合物（２３０ｍｇ、０．４９ミリモル）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）−メタノ―ル（１０ｍｌ）の混合液に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム（２ｍｌ）を加えて４８時間攪拌した。次いで１Ｎ塩酸（６ｍｌ）を加え酸性とした後、減圧下、テトラヒドロフランおよびメタノ―ルを留去した。析出した固体を濾取し、水およびメタノ―ルで洗浄した。減圧下、乾燥して、目的化合物（１８０ｍｇ、８０％）を無色固体として得た。
【０１１６】
融点：２００〜２０１℃
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１２．６０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），７．１５〜６．６０（ｍ，５Ｈ），６．０６（ｑ，Ｊ＝７．０，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．２０〜２．７０（ｍ，４Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝７．０，３Ｈ）。
【０１１７】
元素分析値（Ｃ26Ｈ24Ｎ4Ｏ4として）
計算値（％）：Ｃ  ６８．４１、Ｈ  ５．３０、Ｎ  １２．２７。
【０１１８】
実測値（％）：Ｃ  ６８．１４、Ｈ  ５．２２、Ｎ  １２．２７。
【０１１９】
実施例３１〜３８
対応原料化合物を実施例３０と同様に処理して表４の化合物が得られた。
【０１２０】
【表４】
0004058507.tif 000015
【０１２１】
実施例３９
Ａ．２−ブロモ−３’−エトキシアセトフェノンの合成：
３’−エトキシアセトフェノン（３７ｇ、０．２２５モル）、塩化アルミニウム（０．２７ｇ、２ミリモル）およびエ―テル（１００ｍｌ）の混合物に氷冷攪拌下、臭素（１１．５ｍｌ、０．２２５ミリモル）を１５分かけて滴下した。さらに１０分攪拌した後、氷水（５００ｍｌ）を加えてエ―テル（２×１００ｍｌ）で抽出し、水洗、乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残留物を減圧蒸留（１５０〜１５５℃／  ５ｍｍＨｇ）して、目的化合物（４５．７ｇ）を得た。このものは少量のジブロモ体を含むがそのまま次の工程で使用した。
【０１２２】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．００〜７．７０（ｍ，４Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．０，３Ｈ）。
【０１２３】
Ｂ．２−アセトキシ−３’−エトキシアセトフェノンの合成：
上記Ａ工程で得た化合物（４２．８ｇ、０．１７６モル）、酢酸カリウム（５０ｇ、０．５１モル）およびエタノ―ル（２５０ｍｌ）の混合液を１．５時間加熱攪拌した。減圧下、溶媒を留去し、残留物にクロロホルム（２００ｍｌ）−水（２００ｍｌ）を加え分液し、水層をクロロホルム（１５０ｍｌ）で抽出した。クロロホルム層を合し、水洗、乾燥した後、減圧下、溶媒を留去した。油状残留物を酢酸エチル：ヘキサン（１：５）を用いてシリカゲル（５００ｇ）上のクロマトグラフィ―にかけて、目的化合物（１３．４ｇ、３４％）を無色結晶として得た（ヘキサンで結晶化）。
【０１２４】
融点：４５．５〜４６．５℃
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．５５〜７．０５（ｍ，４Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．０，３Ｈ）。
【０１２５】
Ｃ．２−ヒドロキシ−３’−エトキシアセトフェノンの合成：
上記Ｂ工程で得た化合物（１０．０ｇ、４５ミリモル）、炭酸バリウム（１７．８ｇ、９０ミリモル）および水（２００ｍｌ）の懸濁液を１８時間加熱した。室温に戻し、上清をクロロホルム（２×１００ｍｌ）で抽出後、水洗、乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残留物を酢酸エチル：ヘキサン（１：２）を用いてシリカゲル（１００ｇ）上のクロマトグラフィ―にかけ、目的化合物（２．８ｇ、３４％）を無色結晶として得た。
【０１２６】
融点：６９〜７０．５℃
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．５５〜７．０５（ｍ，４Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝４．８，２Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝４．８，１Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．０，３Ｈ）。
【０１２７】
Ｄ．４，５−ジヒドロ−１−（３−エトキシ−α−ヒドロキシメチルベンジル）−７−（５−ピリミジニルメトキシ）−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾ―ル−３−カルボン酸の合成：
上記Ｃ工程で得た化合物と無水ヒドラジンとを用い、実施例３０のＡ工程と同様に処理して３−エトキシ−α−ヒドロキシメチルベンジルヒドラジンを合成し、次いで実施例３０のＢ及びＣ工程と同様に順次処理して、目的化合物を無色固体として得た。
【０１２８】
融点：２１０〜２１１．５℃
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１２．６５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，２Ｈ），７．５５〜６．７０（ｍ，７Ｈ），５．８６（ｄｄ，Ｊ＝４．６，８．４，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．９９（ｔ，Ｊ＝５．０，１Ｈ），４．５０〜４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１０〜３．８０（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｑ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），２．６０〜３．２０（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０，３Ｈ）。
【０１２９】
元素分析値（Ｃ27Ｈ26Ｎ4Ｏ5・１／４Ｈ2Ｏとして）
計算値（％）：Ｃ  ６６．０４、Ｈ  ５．４９、Ｎ  １１．４１。
【０１３０】
実測値（％）：Ｃ  ６５．８９、Ｈ  ５．２７、Ｎ  １１．３７。
【０１３１】
実施例４０
Ａ．３’−エトキシ−２−メトキシアセトフェノンの合成：
２−ヒドロキシ−３’−エトキシアセトフェノン（１．６ｇ、８．９ミリモル）のエ―テル（６０ｍｌ）溶液に、三ふっ化ほう素ジエチルエ―テル錯体（３滴）およびジアゾメタンのエ―テル溶液を加えた。ジアゾメタンのエ―テル溶液は薄層クロマトグラフィ―で２−ヒドロキシ−３’−エトキシアセトフェノンのスポットが消失するまで加えた。不溶物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル：ヘキサン（１：４）を用いてシリカゲル（４０ｇ）上のクロマトグラフィ―にかけて、目的化合物（１．１３ｇ、６５％）を無色油状物として得た。
【０１３２】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．６０〜７．００（ｍ，４Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．０，３Ｈ）。
【０１３３】
Ｂ．４，５−ジヒドロ−１−（３−エトキシ−α−メトキシメチルベンジル）−７−（５−ピリミジニルメトキシ）−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾ―ル−３−カルボン酸の合成：
上記Ａ工程で得た化合物と無水ヒドラジンを用い、実施例３０のＡ工程と同様に処理して３−エトキシ−α−メトキシメチルベンジルヒドラジンを合成し、次いで実施例３０のＢ及びＣ工程と同様に順次処理して、目的化合物を淡黄色固体として得た。
【０１３４】
融点：２０８．５〜２１１℃
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１２．６８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），７．４０〜６．７５（ｍ，６Ｈ），６．００（ｄｄ，Ｊ＝４．６，８．８，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１０．０，１Ｈ），４．１５〜３．７５（ｍ，１Ｈ），４．００（ｑ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．２０〜２．６０（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０，３Ｈ）。
【０１３５】
元素分析値（Ｃ28Ｈ28Ｎ4Ｏ5・１／２Ｈ2Ｏとして）
計算値（％）：Ｃ  ６６．００、Ｈ  ５．７４、Ｎ  １１．００。
【０１３６】
実測値（％）：Ｃ  ６５．７２、Ｈ  ５．５２、Ｎ  １０．８９。
【０１３７】
実施例４１
Ａ．エトキシアセトニトリルの合成：
クロロメチルエチルエ―テル（１２．５ｇ、０．１３２モル）、シアン化銅（１３．０ｇ、９０％として０．１３１モル）およびベンゼン（１０ｍｌ）の混合物を１５時間加熱還流した。反応液を冷却し、不溶物を濾過しベンゼン（２０ｍｌ）で洗浄後、濾液を常圧蒸留して、目的化合物（６．９ｇ、６１％）を無色液体として得た（１０５〜１３０℃／７６０ｍｍＨｇ）。
【０１３８】
Ｂ．  ３’−エトキシ−２−エトキシアセトフェノンの合成：
３−エトキシフェニルマグネシウムブロミドのエ―テル溶液（３０ｍｌ）（  ３−エトキシフェニルブロミド５．７ｇとマグネシウム０．７ｇから調製）に、窒素雰囲気下、上記Ａ工程で得た化合物（２．３ｇ、２７ミリモル）のエ―テル溶液（２０ｍｌ）を滴下した。３０分攪拌した後、１Ｎ塩酸（３０ｍｌ）を加えエ―テル層を水洗（２×２０ｍｌ）、乾燥した。減圧下、溶媒を留去して得られた残留物を酢酸エチル：ヘキサン（１：５）を用いてシリカゲル（６０ｇ）上のクロマトグラフィ―にかけ、得られた油状物（３．３ｇ）を減圧蒸留して、目的化合物（２．４ｇ、４２％）を油状物として得た（１５０〜１５５℃／５ｍｍＨｇ）。
【０１３９】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．６０〜７．００（ｍ，４Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），３．６４（ｑ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．０，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．０，３Ｈ）。
【０１４０】
Ｃ．４，５−ジヒドロ−１−（３−エトキシ−α−エトキシメチルベンジル）−７−（５−ピリミジニルメトキシ）−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾ―ル−３−カルボン酸の合成：
上記Ｂ工程で得た化合物を実施例３０のＡ、Ｂ及びＣ工程と同様に順次処理して目的化合物を淡黄色固体として得た。
【０１４１】
融点：２０９．５〜２１１℃
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１２．６５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），７．４０〜６．７５（ｍ，６Ｈ），５．９７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．６，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１０．０，１Ｈ），４．１５〜３．８０（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｑ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），３．４７（ｑ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），３．２０〜２．６０（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０，３Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．０）。
【０１４２】
元素分析値（Ｃ29Ｈ30Ｎ4Ｏ5・１／５Ｈ2Ｏとして）
計算値（％）：Ｃ  ６７．２２、Ｈ  ５．９１、Ｎ  １０．８１。
【０１４３】
実測値（％）：Ｃ  ６７．１８、Ｈ  ５．８２、Ｎ  １０．８１。
【０１４４】
実施例４２
Ａ．３’−エトキシ−２−フェノキシアセトフェノンの合成：
２−ブロモ−３’−エトキシアセトフェノン（２．４ｇ、１０ミリモル）、フェノ―ル（１．０ｇ、１０．６ミリモル）、炭酸カリウム（２．０ｇ、１４．５ミリモル）およびアセトン（３０ｍｌ）の混合物を６時間加熱還流した。不溶物を濾過し、減圧下、溶媒を留去した後、残留物をクロロホルム（４０ｍｌ）に溶解し水洗（２×２０ｍｌ）、乾燥した。次いで減圧下、溶媒を留去し、残留物をクロロホルムを用いてシリカゲル（５０ｇ）上のクロマトグラフィ―にかけて、目的化合物（１．９４ｇ、７５％）を油状物として得た。
【０１４５】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．６５〜６．８０（ｍ，９Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．０，３Ｈ）。
【０１４６】
Ｂ．４，５−ジヒドロ−１−（３−エトキシ−α−フェノキシメチルベンジル）−７−（５−ピリミジニルメトキシ）−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾ―ル−３−カルボン酸の合成：
上記Ａ工程で得た化合物を実施例３０のＡ、Ｂ及びＣ工程と同様に順次処理して目的化合物を無色固体として得た。
【０１４７】
融点：１９０〜１９２℃
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１２．７０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，２Ｈ），７．６０〜６．７０（ｍ，１２Ｈ），６．３０（ｄｄ，Ｊ＝  ４．０，８．５，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），５．３０〜４．８５（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｄｄ，Ｊ＝  ４．０，９．５，１Ｈ），４．００（ｑ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），７．２０〜２．６０（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．０，３Ｈ）。
【０１４８】
元素分析値（Ｃ33Ｈ30Ｎ4Ｏ5・１／４Ｈ2Ｏとして）
計算値（％）：Ｃ  ６９．８９、Ｈ  ５．４２、Ｎ  ９．８８。
【０１４９】
実測値（％）：Ｃ  ６９．７７、Ｈ  ５．２６、Ｎ  １０．０５。
【０１５０】
実施例４３
Ａ．３−エトキシ−α−フェニルベンジルアルコ―ルの合成：
フェニルマグネシウムブロミドのエ―テル溶液（ブロモベンゼン（３．６９ｍｌ、３５ミリモル）とマグネシウム（０．９５ｇ、３９ミリモル）およびエ―テル（５０ｍｌ）より調製）に氷冷攪拌下３−エトキシベンズアルデヒド（３．０ｇ、２０ミリモル）のエ―テル溶液（３０ｍｌ）を滴下した。３０分後１Ｎ塩酸（５０ｍｌ）を加え、エ―テル層を分離し水層をエ―テル（２０ｍｌ）で抽出した。エ―テル層を合し飽和食塩水（１５ｍｌ）で洗浄後、乾燥した。減圧下溶媒を留去し得られた残留物をヘキサンを用いてシリカゲル（１００ｇ）上のクロマトグラフィ―にかけ、ヘキサン、次いでヘキサン：酢酸エチル（５：１）で溶出した。得られた目的化合物を含む黄色油状物を蒸留して、目的化合物（２．９ｇ、６０％）を無色油状物として得た（１５０〜１５３℃／１〜２ｍｍＨｇ）。
【０１５１】
Ｂ．３−エトキシ−α−フェニルベンジルブロミドの合成：
上記Ａ工程で得た化合物（２．６８ｇ、１１．７ミリモル）のベンゼン（３０ｍｌ）溶液にピリジン（２ｍｌ、２４．７ミリモル）および三臭化リン（４．３ｍｌ、２３．６ミリモル）を滴下し１８時間攪拌した。反応液を氷水（５０ｍｌ）にあけベンゼン層を分離し、水層をベンゼン（３０ｍｌ）で抽出した。ベンゼン層を合し水洗、乾燥した後、減圧下、溶媒を留去し得られた油状残留物をヘキサン：酢酸エチル（１０：１）を用いてシリカゲル（４０ｇ）上のクロマトグラフィ―にかけて、目的化合物（２．０ｇ、５８  ％）を油状物として得た。
【０１５２】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．５５〜７．１０（ｍ，６Ｈ），７．１０〜６．９０（ｍ，２Ｈ），６．７０〜６．９０（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｑ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．０，３Ｈ）。
【０１５３】
Ｃ．  ３−エトキシ−α−フェニルベンジルヒドラジンの合成：
ヒドラジン・１水和物（５ｍｌ、０．１モル）のエタノ―ル（１０ｍｌ）溶液に加熱還流下、上記Ｂ工程で得た化合物（０．９ｇ、３ミリモル）のエタノ―ル（５ｍｌ）溶液を１０分かけて滴下した。さらに３時間還流した後、減圧下、溶媒を留去して得られた油状残留物をクロロホルム：メタノ―ル（１００：１）を用いてシリカゲル（４０ｇ）上のクロマトグラフィ―にかけ、クロロホルム：メタノ―ル（２０：１）で溶出して、目的化合物（４９０ｍｇ、６７％）を淡黄色油状物として得た。
【０１５４】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．５０〜７．１０（ｍ，６Ｈ），７．０５〜６．８５（ｍ，２Ｈ），６．８５〜６．７０（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），４．００（ｑ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），３．３５（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．０，３Ｈ）。
【０１５５】
Ｄ．４，５−ジヒドロ−１−（３−エトキシ−α−フェニルベンジル）−７−（５−ピリミジニルメトキシ）−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾ―ル−３−カルボン酸の合成：
上記Ｃ工程で得た化合物を実施例２のＢ及びＣ工程と同様に順次処理して目的化合物を無色固体として得た。
【０１５６】
融点：  ２７５〜２７６℃（分解点）
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１２．６５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，２Ｈ），７．６０〜６．７０（ｍ，１３Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｑ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），２．８７（ｓ，４Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．０，３Ｈ）。
【０１５７】
元素分析値（Ｃ32Ｈ28Ｎ4Ｏ4・１／５Ｈ2Ｏとして）
計算値（％）：Ｃ  ７１．６８、Ｈ  ５．３４、Ｎ  １０．４５。
【０１５８】
実測値（％）：Ｃ  ７１．６４、Ｈ  ５．２３、Ｎ  １０．４３。
【０１５９】
実施例４４〜５０
対応原料化合物を実施例４３と同様に処理して表５の化合物が得られた。
【０１６０】
【表５】
0004058507.tif 000016
【０１６１】
実施例５１
Ａ．３−エトキシ−α−（２−クロロフェニル）ベンジルアルコ―ルの合成：
３−エトキシフェニルマグネシウムブロミドのエ―テル溶液（３−エトキシブロモベンゼン（６ｇ、３０ミリモル）とマグネシウム（０．８ｇ、３３ミリグラム原子）およびエ―テル（３０ｍｌ）より調製）に氷冷攪拌下２−クロロベンズアルデヒド（２．８ｇ、２０ミリモル）のエ―テル溶液（３０ｍｌ）を滴下した。３０分後１Ｎ塩酸（５０ｍｌ）を加え、エ―テル層を分離し水層をエ―テル（２０ｍｌ）で抽出した。エ―テル層を合し飽和食塩水（１５ｍｌ）で洗浄後、乾燥した。減圧下溶媒を留去し得られた残留物をヘキサン：酢酸エチル（５：１）を用いてシリカゲル（６０ｇ）上のクロマトグラフィ―にかけ、得られた目的化合物を含む画分を蒸留して、目的化合物（３．４ｇ，６４％）を無色油状物として得た（１７８〜１７９℃／１ｍｍＨｇ）。
【０１６２】
Ｂ．４，５−ジヒドロ−１−［３−エトキシ−α−（２−クロロフェニル）ベンジル］−７−（５−ピリミジニルメトキシ）−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾ―ル−３−カルボン酸の合成：
上記Ａ工程で得た化合物を実施例４３のＢ、Ｃ及びＤ工程と同様に順次処理して目的化合物を無色固体として得た。
【０１６３】
融点：２３３．５〜２３５℃
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１２．６５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，２Ｈ），７．６０〜６．６５（ｍ，１２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｑ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），２．８７（ｓ，４Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．０，３Ｈ）。
【０１６４】
元素分析値（Ｃ32Ｈ27ＣｌＮ4Ｏ4として）
計算値（％）：Ｃ  ６７．７８、Ｈ  ４．８０、Ｎ  ９．８８。
【０１６５】
実測値（％）：Ｃ  ６８．００、Ｈ  ４．７５、Ｎ  ９．９５。
【０１６６】
実施例５２〜７４
対応原料化合物を実施例５１と同様に処理して表６及び７の化合物が得られた。
【０１６７】
【表６】
0004058507.tif 000017
【０１６８】
【表７】
0004058507.tif 000018
【０１６９】
実施例７５
Ａ．α−（３−メトキシピリジン−２−イル）−３−エトキシベンジルアルコ―ルの合成：
２−ブロモメシチレン（９．１６ｍｌ、６０ミリモル）のテトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）溶液に１．６４Ｍｔｅｒｔ−ブチルリチウムペンタン溶液（７３ｍｌ、１２０ミリモル）を−５０℃以下で滴下した。３０分攪拌を続けた後、３−メトキシピリジン（５．０ｇ、４６ミリモル）を−５０℃以下で滴下し、−２０℃で２時間攪拌した。反応液を再び−５０℃以下とし３−エトキシベンズアルデヒド（１０．３ｇ，６９ミリモル）を滴下しさらに３０分攪拌した。飽和食塩水（１０ｍｌ）を加え室温に戻し、更に飽和食塩水（２００ｍｌ）を加え有機層を分離した。水層を酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出し、先の有機層と合し、飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し得られた固体をヘキサンで洗浄後、メタノ―ル（３００ｍｌ）から再結晶して、目的化合物（７．０ｇ、５９％）を無色結晶として得た。
【０１７０】
融点：１０４．５〜１０６℃
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．１７（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１．９，１Ｈ），７．３０〜６．６０（ｍ，６Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），３．９９（ｑ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．０，３Ｈ）。
【０１７１】
Ｂ．４，５−ジヒドロ−１−［α−（３−メトキシピリジン−２−イル）−３−エトキシベンジル］−７−（５−ピリミジニルメトキシ）−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾ―ル−３−カルボン酸の合成：
上記Ａ工程で得た化合物を実施例４３のＢ、Ｃ及びＤ工程と同様に順次処理して目的化合物を無色固体として得た。
【０１７２】
融点：２２２．５〜２２５℃
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．１７（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，２Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．４，１Ｈ），６．６０〜７．６０（ｍ，９Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，４Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．０，３Ｈ）。
【０１７３】
元素分析値（Ｃ32Ｈ29Ｎ5Ｏ5・１／２Ｈ2Ｏとして）
計算値（％）：Ｃ  ６７．１１、Ｈ  ５．２８、Ｎ  １２．２３。
【０１７４】
実測値（％）：Ｃ  ６７．３７、Ｈ  ５．０９、Ｎ  １２．１６。
【０１７５】
実施例７６
Ａ．６−ベンジルオキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−グリオキシル酸メチルエステルの合成：
６−ベンジルオキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンを実施例１のＣ工程と同様に処理して目的化合物を得た。
【０１７６】
融点：８０〜８１℃
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．９８（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），７．５０〜７．２５（ｍ，５Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．６，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．１０〜２．７０（ｍ，４Ｈ）。
【０１７７】
Ｂ．１−ベンジル−７−ベンジルオキシ−４，５−ジヒドロ−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾ―ル−３−カルボン酸メチルエステルの合成：
上記Ａ工程で得た化合物を実施例１のＤ工程と同様に処理して目的化合物を得た。
【０１７８】
融点：１６８〜１６９℃
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．５０〜７．００，（ｍ，１１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．６，１Ｈ），５．６９（ｓ，２Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．２０〜２．７５（ｍ，４Ｈ）。
【０１７９】
Ｃ．１−ベンジル−４，５−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾ―ル−３−カルボン酸メチルエステルの合成：
上記Ｂ工程で得た化合物（５５０ｍｇ、１．１７ミリモル）、５％パラジウム炭素（１５０ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、６時間攪拌した。触媒を濾過し、減圧下、溶媒を留去して得られた残留物をクロロホルム：メタノ―ル（１００：１）を用いてシリカゲル（３０ｇ）上のクロマトグラフィ―にかけて、目的化合物（３９０ｍｇ，１００％）を無色固体として得た。
【０１８０】
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．６１（ｓ，１Ｈ），７．４５〜６．９５（ｍ，６Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．６，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．００〜２．６０（ｍ，４Ｈ）。
【０１８１】
Ｄ．１−ベンジル−４，５−ジヒドロ−７−（５−ピリミジニルメトキシ）−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾ―ル−３−カルボン酸メチルエステルの合成：
水素化ナトリウム（１．２ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）の懸濁液に氷冷攪拌下、上記Ｃ工程で得た化合物（３７０ｍｇ、１．１ミリモル）を添加した。２０分後、５−クロロメチルピリミジン（１６７ｍｇ、１．３ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液を滴下し、さらに３時間攪拌を続けた。次いで、減圧下、溶媒を留去して得られた残留物をクロロホルム（１５ｍｌ）に溶解し、水洗、乾燥（硫酸マグネシウム）した。減圧下、溶媒を留去し、エ―テルを用いてシリカゲル（２０ｇ）上のクロマトグラフィ―にかけ、クロロホルムで溶出して、目的化合物（３５０ｍｇ，７５％）を無色結晶として得た。
【０１８２】
融点：２０２〜２０３℃
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ９．２１（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，２Ｈ），７．４５〜６．９０（ｍ，７Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．４，１Ｈ），５．７１（ｓ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．２０〜２．８０（ｍ，４Ｈ）。
【０１８３】
実施例７７
４，５−ジヒドロ−１−（３−エトキシ−α−エチルベンジル）−７−（５−ピリミジニルメトキシ）−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾ―ル−３−カルボン酸・ナトリウム塩の合成：
実施例３４で得た４，５−ジヒドロ−１−（３−エトキシ−α−エチルベンジル）−７−（５−ピリミジニルメトキシ）−［１Ｈ］−ベンズ［ｇ］インダゾ―ル−３−カルボン酸（６００ｍｇ、１．２３ミリモル）を水（２０ｍｌ）に懸濁し１Ｎ水酸化ナトリウム（２ｍｌ）を加えて溶解した。この溶液をＣＨＰ２０Ｐ（２０ｍｌ、三菱化学製）のカラムクロマトグラフィ―にかけ、水、５０％エタノ―ル水で順次溶出した。５０％エタノ―ル水画分を減圧濃縮し、残留物を水（３０ｍｌ）を加えて溶解し再び減圧濃縮した。次いで、残留物を水（１５ｍｌ）に溶解し、凍結乾燥して、目的化合物（５００ｍｇ，８０％）を無色粉末として得た。
【０１８４】
融点：２６０．５〜２６３℃
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，２Ｈ），６．６５〜７．４５（ｍ，９Ｈ），５．５８（ｄｄ，Ｊ＝５．１，８．６，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｑ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），１．９０〜３．００（ｍ，６Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．０，３Ｈ），０．８１（ｔ，Ｊ＝７．０，３Ｈ）。
【０１８５】
元素分析値（Ｃ28Ｈ27Ｎ4Ｏ4Ｎａ・２／３Ｈ2Ｏとして）
計算値（％）：Ｃ  ６４．８６、Ｈ  ５．５１、Ｎ  １０．８０。
【０１８６】
実測値（％）：Ｃ  ６４．６７、Ｈ  ５．２１、Ｎ  １０．５９。