(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式２ａ又は２ｂ
0004063320.tif 000014
（式中、R1はフェニル並びにNO2及びハロゲンから選ばれる少なくとも１つの基で置換されたフェニルからなる群より選ばれ、
R2はＨであり、
R3はC1〜4アルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選ばれ、そして
R4はＨ及びハロゲンからなる群より選ばれる）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の合成方法であって、
ａ）式２のラセミ体を酸化して式３
0004063320.tif 000015
（式中R5はＨ、CH3、ベンジル、C2〜8アシル、Na、Li及びＫからなる群より選ばれる）の化合物を形成させ、そして
ｂ）1,2−ビス（2,5−ジアルキルホスホラノ）ベンゼン−ロジウム錯体（但し、アルキルはメチル又はエチル）からなるキラルホスフィン触媒の存在下で式３の化合物を不斉的に水素化して式２ａ又は２ｂの化合物を形成させる
段階からなる前記方法。
【請求項２】
段階ａ）がCuCl、O2及びピリジンの存在下で実行される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
段階ｂ）においてR5がCH3、ベンジル、C2〜8アシル、Na、Li及びＫからなる群より選ばれる請求項１に記載の方法。
【請求項４】
段階ｂ）においてR5がMe、Na、Li及びＫからなる群より選ばれる請求項３に記載の方法。
【請求項５】
段階ｂ）においてR5がNaである請求項３に記載の方法。
【請求項６】
キラルホスフィン触媒に用いられる1,2−ビス（2,5−ジアルキルホスホラノ）ベンゼンが、1,2−ビス（（2R,5R）−2,5−ジメチルホスホラノ）ベンゼン、1,2−ビス（（2S,5S）−2,5−ジメチルホスホラノ）ベンゼン、1,2−ビス（（2R,5R）−2,5−ジエチルホスホラノ）ベンゼン及び1,2−ビス（（2S,5S）−2,5−ジエチルホスホラノ）ベンゼンからなる群より選ばれる請求項１に記載の方法。
【請求項７】
段階ｂ）におけるキラルホスフィン触媒が、［（1,5−シクロオクタジエン）Rh（1,2−ビス（（2S,5S）−2,5−ジエチルホスホラノ）ベンゼン）］+CF3SO3-である請求項６に記載の方法。
【請求項８】
段階ｂ）におけるキラルホスフィン触媒が、［（1,5−シクロオクタジエン）Rh（1,2−ビス（（2R,5R）−2,5−ジエチルホスホラノ）ベンゼン）］+CF3SO3-である請求項６に記載の方法。
【請求項９】
段階ｂ）におけるキラルホスフィン触媒が、［（1,5−シクロオクタジエン）Rh（1,2−ビス（（2S,5S）−2,5−ジエチルホスホラノ）ベンゼン）］+CF3SO3-である請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
段階ｂ）におけるキラルホスフィン触媒が、［（1,5−シクロオクタジエン）Rh（1,2−ビス（（2R,5R）−2,5−ジメチルホスホラノ）ベンゼン）］+CF3SO3-である請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
段階ｂ）においてTHF、イソプロパノール、メタノール及びそれらの混合物からなる群より選ばれる溶媒が使用される請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
メタノールが段階ｂ）における溶媒として使用される請求項11に記載の方法。
【請求項１３】
イソプロパノールが段階ｂ）における溶媒として使用される請求項11に記載の方法。
【請求項１４】
メタノール及びイソプロパノールの混合物が段階ｂ）における溶媒として使用される請求項11に記載の方法。
【請求項１５】
R1＝フェニル、R2＝Ｈ、R3＝Me及びR4〜5＝Ｈである請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
R1＝フェニル、R2＝Ｈ、R3＝Me、R4＝Ｈ及びR5＝Naである請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
R1＝フェニル、R2＝Ｈ、R3＝Me、R4＝７−Ｆ及びR5＝Ｈである請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
R1＝4′−ニトロフェニル、R2＝Ｈ、R3＝Me及びR4〜5＝Ｈである請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
R1＝4′−クロロフェニル、R2＝Ｈ、R3＝Me及びR4〜5＝Ｈである請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は一般にＲ及びＳワルファリン並びにその類似化合物のそれらの対応するラセミ体からの製造方法に関する。
発明の背景
クマジン（CoumadinR）は北米大陸において最も広く処分されている抗血栓症剤であり、ビタミンＫエポキシド還元酵素を阻害することにより凝血因子II、VII、IV及びＸの活性を減少させ、そしてＩＮＲで測定する凝血時間を延長させる。クマジンの活性成分はキラルクマリン分子ワルファリン（１）のナトリウム塩のラセミ混合物である。
0004063320.tif 000002
その２つのエナンチオマーの代謝の傾向にはかなりの差異がある。しかしながら、Ｓ−ワルファリン及びＲ−ワルファリン（１ａ及び１ｂ）のラセミ混合物のみが臨床的に利用可能である。これはエナンチオマー的に純粋なワルファリンの大規模製造が困難なことによる。
0004063320.tif 000003
これ迄にワルファリンのＲ−及びＳ−エナンチオマーは成功裡に分割されている。West等（J．Am．Chem．Soc．1961，81，2676）はキニジン及びキニン塩を使用してエナンチオマー的に純粋なＳ−及びＲ−ワルファリンをそれぞれ得た。残念ながらこの方法は使用したラセミワルファリンの量に対する正味の収率が31％であった。
Cook等（J．Pharmacol．Exp．Ther．1979，210（３），391）はＲ,Ｓ−ワルファリンをｄ−10−カンファースルホニルクロリドで誘導体化してＲ,Ｓ−ワルファリンのｄ−10−カンファースルホネートを得、これをカラムクロマトグラフィーにより分離した。精製されたＲ−及びＳ−ワルファリンカンファースルホネートは５％水酸化ナトリウムで処理されＲ−及びＳ−ワルファリンに変換された。Ｒ−及びＳ−ワルファリンの収率はそれぞれ10.5％及び12.2％であった。
ラセミワルファリンのいろいろな小規模の濃縮化又は分離方法が報告されている。Armstrong等（Anal．Chem．1994，66，4278）は吸着的泡分離によるラセミワルファリンのエナンチオマー濃縮化を報告している。２つの異なる誘導体化されたサイクロデキストリンコレクターを使用して12％及び20％のエナンチオマー過剰が得られた。Soini等（Anal．chem．1994，66，3477）は毛細管電気泳動によるラセミワルファリンの分離を例証している。マルトデキストリンオリゴ糖を使用してエレクトロフェログラムによりＲ−及びＳ−ワルファリンが分離されることが示された。Bergmann-Leyder等（Chromatographia 1993，37，433-443）はカラム液体クロマトグラフィー及び超臨界流体クロマトグラフィーによるワルファリンエナンチオマーのクロマトグラフ的分割を記述している。チロシンから得られるキラル固定相によりエナンチオマー分割を可能としたが得られたエナンチオマー過剰については報告されていない。上述の方法によりＲ−及びＳ−ワルファリンの分割は可能であるように見える。しかしながら、残念なことにそれらは工業的規模へのスケールアップに適さないか又は不十分な分割しか与えない。
デヒドロワルファリン（３，R1＝フェニル、R2＝Ｈ、R3＝Me、及びR4〜5＝Ｈ、下記参照）はKaminsky等（J．Med．Chem．1978，21（10），1054）によりワルファリンの少量代謝成分として同定されそして最初に単離されそして製造された。Kaminsky等により報告されたワルファリンラセミ体をピリジン中で銅（Ｉ）接触酸化することを含む方法は本発明者等により信頼性に乏しいことそして最良でもデヒドロワルファリンの不十分な収率（＜３３％）しか与えないことが示されている。
α，β−不飽和ケトンの高度に鏡像異性選択的な水素化はこれまでまれにしか実現されていない。最近、Ohta等（J．Org．Chem．1995，60，357〜363）はキラルホスフィン触媒を使用する一連の環式α，β−不飽和ケトンの鏡像異性選択的水素化を報告している。それらの水素化方法はフェニル（ワルファリンにおけるような）又はフェネチル基がオレフィンに存在する場合成功しないか又は極めて低いエナンチオマー過剰しか与えない。本発明にとってより重要な非環式α，β−不飽和ケトン例えばデヒドロワルファリンを使用する場合、Ohta等の方法は完全に失敗する。
このように現在の技術によってはエナンチオマー的に純粋なＲ−及びＳ−ワルファリン並びにその類似化合物を工業的に生産することは不可能である。従って、Ｒ−及びＳ−ワルファリン並びにその類似化合物の不斉合成の工業的に有用な方法を見出すことが望まれている。
発明の要約
従って、本発明の目的はＲ−もしくはＳ−ワルファリン又はその類似化合物、又はその薬学的に適当な塩を作る新規な方法を提供することである。
以下の詳細な説明によって明らかになるであろうこの目的及びその他の目的は本発明者等の下記の発見により達成された。すなわち、式２ａ又は２ｂ
0004063320.tif 000004
（式中、R1はフェニル並びにNO2及びハロゲンから選ばれる少なくとも１つの基で置換されたフェニルからなる群より選ばれ、
R2はＨであり、
R3はC1〜4アルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選ばれ、そして
R4はＨ及びハロゲンからなる群より選ばれる）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩は
ａ）式２のラセミ体又はその塩を酸化して式３
0004063320.tif 000005
（式中R5はＨ、CH3、ベンジル、C2〜8アシル、Na、Li及びＫからなる群より選ばれる）のデヒドロ化合物を形成させ、そして
ｂ）キラルホスフィン触媒の存在下で式３の化合物を不斉的に水素化して式２ａ又は２ｂの化合物を形成させる段階からなる不斉方法により形成される。
発明の詳述
このように第一の実施態様においては、本発明は式２ａ又は２ｂ
0004063320.tif 000006
（式中、R1はフェニル並びにNO2及びハロゲンから選ばれる少なくとも１つの基で置換されたフェニルからなる群より選ばれ、
R2はＨであり、
R3はC1〜4アルキル、フェニル及びベンジルからなる群より選ばれ、そして
R4はＨ及びハロゲンからなる群より選ばれる）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の対応するラセミ体からの新規な合成方法を提供するものであり、この方法は
ａ）式２のラセミ体を酸化して式３
0004063320.tif 000007
（式中R5はＨ、CH3、ベンジル、C2〜8アシル、Na、Li及びＫからなる群より選ばれる）の化合物を形成させ、そして
ｂ）キラルホスフィン触媒の存在下で式３の化合物を不斉的に水素化して式２ａ又は２ｂの化合物を形成させる段階からなる。
好ましい実施態様においては、段階ａ）はCuCl、O2及びピリジンの存在下で実行される。
別の好ましい実施態様においては、段階ｂ）においてR5はCH3、ベンジル、C1〜8アシル、Na、Li及びＫからなる群より選ばれる。
より好ましい実施態様においては、段階ｂ）においてR5はMe、Na、Li及びＫからなる群より選ばれる。
最も好ましい実施態様においては、段階ｂ）においてR5はNaである。
別の好ましい実施態様においては、キラルホスホラン−Rh（Ｉ）錯体が段階ｂ）におけるキラルホスフィン触媒として使用される。
より好ましい実施態様においては、段階ｂ）においてキラルホスホランは[R,R]-Me-DuPHOS▲Ｒ▼、[S,S]-Me-DuPHOS▲Ｒ▼、[R,R]-Et-DuPHOS▲Ｒ▼及び[S,S]-Et-DuPHOS▲Ｒ▼からなる群より選ばれる。
最も好ましい実施態様においては、段階ｂ）においてキラルホスフィン触媒はCODRh[S,S]Et-DuPHOS▲Ｒ▼OTfである。
別の最も好ましい実施態様においては、段階ｂ）においてキラルホスフィン触媒はCODRh[R,R]Et-DuPHOS▲Ｒ▼OTfである。
別の最も好ましい実施態様においては、段階ｂ）においてキラルホスホランはCODRh[S,S]Me-DuPHOS▲Ｒ▼OTfである。
別の最も好ましい実施態様においては、段階ｂ）においてキラルホスホランはCODRh[R,R]Me-DuPHOS▲Ｒ▼OTfである。
別の好ましい実施態様においては、段階ｂ）においてTHF、イソプロパノール、メタノール及びそれらの混合物からなる群より選ばれる溶媒が使用される。
より好ましい実施態様においては、メタノールが段階ｂ）における溶媒として使用される。
別のより好ましい実施態様においては、イソプロパノールが段階ｂ）における溶媒として使用される。
別のより好ましい実施態様においては、メタノール及びイソプロパノールの混合物が段階ｂ）における溶媒として使用される。
別の好ましい実施態様においては、R1＝フェニル、R2＝Ｈ、R3＝Me及びR4〜5＝Ｈである。
別の好ましい実施態様においては、R1＝フェニル、R2＝Ｈ、R3＝Me、R4＝Ｈ及びR5＝Naである。
別の好ましい実施態様においては、R1＝フェニル、R2＝Ｈ、R3＝Me、R4＝７−Ｆ及びR5＝Ｈである。
別の好ましい実施態様においては、R1＝4′−ニトロフェニル、R2＝Ｈ、R3＝Me及びR4〜5＝Ｈである。
別の好ましい実施態様においては、R1＝4′−クロロフェニル、R2＝Ｈ、R3＝Me及びR4〜5＝Ｈである。
本明細書で使用する「アルキル」は特定の数の炭素原子を有する直鎖及び枝分かれ鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含する。例えばC1〜4はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、sec−ブチル及びｔ−ブチルを包含する。「フルオロアルキル」は１つ又はそれより多くのフッ素で置換された特定の数の炭素原子を有する直鎖又は枝分かれ鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含する。「ペルフルオロアルキル」はフッ素で完全に置換された特定の数の炭素原子を有する直鎖又は枝分かれ鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基、すなわちCnF2nを包含する。本明細書で使用する「ハロ」又は「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。本明細書で使用する「アシル」は結合部位にカルボニル（Ｃ＝Ｏ）基を有しそして特定の数の炭素原子を有する直鎖又は枝分かれ鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含する。例えばC2〜8はアセチル、プロパノイル、ｎ−ブタノイル、ｉ−ブタノイル、sec−ブタノイルなどの基を包含する。
化合物のいずれかの構成要素又は式中に一回より多くいずれかの可変基（例えばハロゲン）が出現する場合、各出現の際の定義はすべての他の出現の際のその定義とは無関係である。従って、例えば、ある基が少なくとも一つのハロゲンで置換されると示されている場合、この基は一つないし多くの可能なハロゲン類によって随意に置換され得るのであり、そしてハロゲンはそれぞれの出現の際独立して定義された可能なハロゲン類の表から選ばれる。
本明細書で使用する「薬学的に許容し得る塩」は親化合物をその酸の塩又は塩基の塩とすることにより修飾された開示された化合物の誘導体を指す。薬学的に許容し得る塩の例は塩基性残基例えばアミンの鉱酸又は有機酸塩、酸性残基例えばカルボン酸のアルカリ又は有機塩などを含むがこれに限定されない。薬学的に許容し得る塩は例えば無毒の有機又は無機酸から作られる親化合物の慣用的な無毒の塩又は第四級アンモニウム塩を包含する。例えばそのような慣用的な無毒の塩は無機酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などから得られる塩、及び有機酸例えば酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモイック酸、マイレン酸、ヒドロキシマイレン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などから作られる塩を包含する。
本発明により作られる薬学的に許容し得る塩は親化合物から慣用的な化学的方法で合成することができる。一般に、そのような塩はこれらの化合物の遊離の酸又は塩基形態を理論量の適当な塩基又は酸と水又は有機溶媒又はそれらの混合物の中で反応させて作ることができるが、一般にはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水性媒質が好ましい。適当な塩の表はRemington's Pharmaceutical Sciences，17版，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985年，1418ページに記載されており、この開示は参照により本明細書に組み入れる。
用語「薬学的に許容し得る」は本明細書において、堅実な医療判断の範囲内にあり、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題又は合併症を伴うことなく人間及び動物の組織と接触する使用に適しており、妥当な利益／危険比率と釣り合っているような化合物、物質、組成物及び／又は剤形を指す。
適当なプロトン性溶媒は例として水、メタノール、エタノール、２−ニトロエタノール、２−フルオロエタノール、2,2,2−トリフルオロエタノール、エチレングリコール、１−プロパノール、２−プロパノール、２−メトキシエタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｉ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、２−エトキシエタノール、ジエチレングリコール、１−、２−、又は３−ペンタノール、ネオペンチルアルコール、ｔ−ペンチルアルコール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、シクロヘキサノール、アニソール、ベンジルアルコール、フェノール、又はグリセロールを包含するがこれに限定されない。
適当な非プロトン性溶媒は例としてテトラヒドロフラン（THF）、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルアセトアミド（DMAC）、1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2（1H）−ピリミジノン（DMPU）、1,3−ジメチル−２−イミダゾリジノン（DMI）、Ｎ−メチルピロリジノン（NMP）、ホルムアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、プロピオニトリル、ギ酸エチル、酢酸メチル、ヘキサクロロアセトン、アセトン、エチルメチルケトン、酢酸エチル、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、テトラメチルウレア、ニトロメタン、ニトロベンゼン、又はヘキサメチルホスホラミドを包含するがこれに限定されない。
合成
本発明はそれに限定されることなく、例として挙げる次の反応スキームにより、より一層よく理解されるであろう。この反応スキームは式２の化合物から式２ａ又は２ｂの化合物の製造のための一般的合成方法の詳細を示す。
0004063320.tif 000008
段階ａ
出発化合物２は商業的に入手するか（例えばワルファリンはAldrichから購入できる）、又はこの技術分野の熟練者に既知のいずれかの方法により合成することができる。
（３）、特にデヒドロワルファリンの（２）の酸化に使用する酸化的反応条件への露出時間が長くなるとスピロ［ベンゾフラン−2（3H），1′−シクロペンタン］環系が形成される。この副生物の形成は例えば薄層クロマトグラフィーにより反応進行を監視することにより都合よく最小にすることができる。
好ましい酸素源としては反応混合物を通過する空気の連続的な流れが使用される。空気の代わりに酸素を反応混合物へ強制通気してもよい。約30〜80℃の高められた温度を使用することができ、好ましくは約50〜60℃である。典型的には、少なくとも理論量の塩化第一銅（すなわち化合物２の量に基づいて約１当量のCuCl）を使用するが、好ましくは約１〜５当量、溶離好ましくは約1.1〜1.5当量である。酸化の進行は薄層クロマトグラフィー又はこの技術分野の熟練者の既知のその他の方法により監視することができる。酸化は好ましくは１〜24時間、より好ましくは２〜６時間、最も好ましくは約３時間実行することができる。酸化時間は反応の規模に依存する。この技術分野の通常の熟練者には反応規模が増大すると酸化時間を必要により増加する必要のあることを認識するであろう。
Kaminsky等の銅（Ｉ）酸化法は最良でも不十分な収率（＜33％）であるが、銅（Ｉ）及び酸素を使用する本発明の段階ａ）は優れた収率（＝98％）で酸化生成物（３）を与えそして粗生成物の精製を必要としない。従って、段階ａ）の収率がKaminsky等のそれより向上するのみならず、Kaminsky等の方法で必要とした精製段階が除かれる。
デヒドロワルファリンのＸ線結晶構造解析によりメタノールの存在下で（３）の閉環されたヘミアセタール形の形成されることが明らかになった。この互変異性体はオレフィン結合のシス配向により形成される。ヒドロキシル及びカルボニル置換基の間の水素結合も結晶構造中に認められた。
段階ｂ
この技術分野の通常の熟練者は非環式α，β−不飽和ケトンに対してOhta等の方法が効果がなかったことより、キラルホスフィン触媒を使用して式（３）の非環式α，β−不飽和ケトンを高い鏡像異性選択性をもって水素化できるとは期待しないであろう。キラルホスフィン触媒によるα，β−不飽和ケトンの水素化が不可能であるさらに別の証拠は下式
0004063320.tif 000009
のような化合物がキラルホスフィン触媒例えばCODRh[R,R]Et-DuPHOS▲Ｒ▼OTfによって水素化されないという本発明者等の発見によって与えられる。しかしながら、以下に説明するように、本発明者等はオレフィン部分に結合したフェニル基を含む式３の非環式α，β−不飽和ケトンをキラルホスフィン触媒を使用してよく水素化することができた。
不斉水素化は少なくとも50％、好ましくは少なくとも70％、より好ましくは少なくとも80％のエナンチオマー過剰（ee）を与えるような条件下で実行される。不斉水素化を起こすことの可能ないずれのキラルホスフィン触媒も使用することができる。キラルリガンドと一緒に使用する金属は還移金属、ランタン化合物及びアクチニウム化合物からなる群より選択され、好ましくはRu又はRh、より好ましくはRhである。
デヒドロワルファリンをプロトン性溶媒のメタノールに露出すると水素化に抵抗するヘミケタールへの自然発生的環化が起こる。THFのような非プロトン性溶媒の使用は環化をなくする。しかしながら、４−ヒドロキシル基を塩又はエーテルのいずれかで保護し（すなわちR5を水素以外とする）、そしてプロトン性溶媒を使用するのが水素化時間を限定しそして鏡像異性選択性を高める点で有利である。この追加の段階はR5＝Ｈである式３のデヒドロ化合物が生産された後実行する。ナトリウム塩としての保護は、これが４−メトキシ−，ベンジル−又はアシル誘導体の形成及び脱保護に本来伴う２つの余分の反応をなくする点で好ましい。クマリン（３）例えばデヒドロワルファリンのナトリウム塩は水酸化ナトリウム水溶液で処理することにより容易に製造される。リチウム及びカリウム塩はそれぞれの水酸化物を使用する反応により同じように形成させることができる。４−ヒドロキシル基のメチル化は既知のメチル化方法を使用して実行することができる。例えば、ヨウ化メチル及び塩基又はCH2Cl2中のトリメチルシリルジアゾメタンを使用することができる。酸又はBBr3／Et2Oのような標準の脱メチル化方法がアルコールを回収するために使用することができる。標準のベンジル化及びアシル化方法がヒドロキシル基をそれぞれベンジル又はアシル基で保護するために使用することができる。R5がCH3、ベンジル、C2〜8アシル、Na、Ｋ又はLiである、すなわち保護されたアルコールの場合、（３）の閉環されたヘミアセタール形態は存在しない。
米国特許第5,171,892号は不斉水素化触媒に使用できるいくつかのホスフィンリガンドを記述しており、その内容のすべてを参照により本明細書に組み入れる。米国特許第5,171,892号に記載された５員ホスホラノ環の２位及び５位炭素の立体化学はＲ又はＳのいずれかである。立体化学の選択は所望の化合物の立体化学による。例えば、Ｒ−エナンチオマーを希望する場合、CODRh[S,S]Et-DuPHOS▲Ｒ▼OTfを使用してよい。しかしながら、Ｓ−エナンチオマーを希望する場合、CODRh[R,R]Et-DuPHOS▲Ｒ▼OTfを使用してよい。
使用するキラルホスフィンリガンドは金属と結合して不斉水素化が可能な触媒を形成するいずれかの種から選択することができる。その例は下式
0004063320.tif 000010
（式中ＸはＯ、Ｓ及びNRからなる群より選ばれ、そしてＲはC2〜8アルキル、C1〜8フルオロ−又はペルフルオロアルキル、フェニル、及びハロゲン、C1〜6アルキル及びNO2からなる群より選ばれる１〜４つの置換基により置換されたフェニルからなる群より選ばれる）の化合物を包含するがこれに限定されない。本発明に使用することができる他のキラルホスフィンリガンドはＩ．Ojima，CATALYTIC ASYMMETRIC SYNTHESIS（1993）に記載されており、その内容は参照により本明細書に組み入れる。
水素化は、好ましくは下式
0004063320.tif 000011
（式中Ｒ＝Meの場合、リガンドはMe-DuPHOS▲Ｒ▼に相当し、そしてＲ＝Etの場合、リガンドはEt-DuPHOS▲Ｒ▼に相当する）のホモキラル1,2−ビス（ホスホラノ）−ベンゼンリガンド（DuPHOS▲Ｒ▼；Ｒ＝Me、Et）を使用して実行する。これらのリガンドは米国特許第5,171,892号に記述のように製造することができる。
キラルホスフィン触媒はホスフィンリガンドを金属前駆物質と反応させて製造される。本発明の使用に適する典型的な前駆物質の還移金属錯体は[（COD）2Rh]+Ｚ-であって、式中CODが1,5−シクロオクタジエンであり、そしてＺがBF4-、SbF6-、PF6-、CF3SO3-（OTf-）又は[CODRu（２−メチルアリル）2]であるもの、好ましくは[（COD）2Rh]+OTf-又は[CODRu（２−メチルアリル）2]を包含するがこれに限定されない。触媒製造は通常有機溶媒（例えばヘキサン、THF又はメタノール）中で不活性雰囲気（例えばアルゴン又は窒素）中で実行する。温度は典型的には０℃から使用する溶媒の沸点まで、好ましくは溶媒の沸点である。キラルホスフィン触媒は対イオンＺ-及び第二リガンド（例えばCOD）を省略して記載することができる。対イオン又は第二リガンドを記載しない場合、対イオンはOTf-及び第二リガンドはCODであると理解すべきである。
不斉水素化の一般的方法
乾燥容器中で、フィッシャーポーター管又は瓶にクマリン（３，R5≠Ｈ）、脱酸素した溶媒、及び触媒（0.1〜0.005mol％）を充填する。４回の真空／H2サイクルの後、管を約60psigH2の始発圧力に加圧する。水素化を約20〜25℃で一晩（15〜18時間）又は完了するまで継続する。生成物への完全な変換（100％）をTLC及び1HNMR分析により確認する。すべての反応は定量的又はほとんど定量的であり、そして回転蒸発器により濃縮する。ナトリウム塩誘導体を水で希釈し、酸性化（pH＝３，氷酢酸）し、そして酢酸エチル中に抽出後さらに分析する。反応物の一部を採取し、そしてガラスで裏打ちされたシリカのプレパレーティブスライドでクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、１：１）を行う。さらに精製することなく、反応生成物につきChilacel OJカラム上でエナンチオマー過剰を分析する（４−ヒドロキシ誘導体、0.1％AcOH／EtOH;４−メトキシ誘導体、50％ヘキサン／EtOH）。
別記しない限り標準の水素化条件、すなわちメタノール中の３（R1＝フェニル、R2＝Ｈ、R3＝Me及びR5＝Na）の[S,S]Et-DuPHOS▲Ｒ▼-Rhを使用する接触水素化を−78℃、−10℃及び25℃で行った。−10℃では鏡像異性選択性における著しい変化は認められなかった。質的には、しかしながら、反応速度は反応温度を下げるとかなり遅くなり、−10℃では水素化が不完全（（１ｂ）への変換は75％）であり、そして−78℃では還元が起こらなかった。溶解性は−78℃においても優れているので、この事実は固有の反応速度の低下を反映しているのであろう（表１参照）。
THFのような非プロトン性溶媒中での水素化は良好なエナンチオマー過剰の結果を与える。しかしながら、アルコール、メタノール及びイソプロパノールのようなプロトン性溶媒はより高い鏡像異性選択性を与える。メタノールが好ましい溶媒である。メタノール及びイソプロパノールを混合物として使用する場合、メタノール：イソプロパノールの比を80：20から20：80、より好ましくは70：30から30：70、最も好ましくは約40：60で使用するのが好ましい（表１及び２参照）。
種々の条件下におけるクマリン（３）の水素化の結果を表１及び２に示す。別記しない限り、水素化はメタノール中で周囲温度で実行し、そして使用した触媒はCODRh[A,A]DuPHOS▲Ｒ▼OTfであり、ここで[A,A]は[R,R]又は[S,S]にいずれかであり、表中で明らかにする。
0004063320.tif 000012
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本発明のその他の態様は以下の例示的な実施態様の説明の過程で明らかになるであろうが、この実施態様は本発明を例証するためのものであり、それを限定することを意図していない。
実施例
実施例１
デヒドロワルファリン（３，R1＝フェニル、R2＝Ｈ、R3＝Me及びR4〜5＝Ｈ）の合成
塩化銅（Ｉ）（5.12ｇ）を無水ピリジン（60ml）中のラセミ３−（α−アセトニルベンジル）−４−ヒドロキシクマリン（10.10ｇ）（ワルファリン）の撹拌溶液に添加した。混合物に一定の空気の流れを通気しながら55〜60℃に加熱した。６時間後、薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル１：１、Rf（ワルファリン）＝0.3、Rf（１）＝0.1、Rf（２）＝0.5）はデヒドロワルファリンを示し、出発物質は認められなかった。次いで反応を冷却し、水（300ml）で希釈しそして酸性にした（２ＭHCl、pH＝１）。混合物を酢酸エチル（５×100ml）中に抽出し、合わせた有機抽出液を水酸化ナトリウム水溶液（８×60ml）で抽出した。合わせた塩基性抽出液の再び酸性化（２ＭHCl、pH＝１）してスピロ［ベンゾフラン−３−オン−2,1′−2′−フェニルシクロペント−2′−エン−4′−オン］（デヒドロワルファリン）（9.76ｇ、97％）を淡黄色固体として得た。
mp  111〜113℃
1H NMR（CDCl3）δ2.91，d，JAB 18.0Hz，H5′;2.94，d，JAB 18.3Hz，H5′;6.73，s，H3′;7.20，t，J 8.2Hz，2ArH;7.24-7.30，m，4ArH;7.30-7.40，m，ArH;7.68-7.80，m，2ArH
13C NMR（CDCl3）δ200.9，CO;199.0，CO;171.6，quat C;168.0，quat C;138.9，CH;133.4，CH;131.2，quat C;131.0，CH;128.9，CH×2;127.3，CH×2;125.1，CH;122.9，CH;120.2，quat C;113.7，CH;92.6，quat C;46.1，CH2
実施例２
デヒドロワルファリンナトリウム塩の合成
水（５ml）中の水酸化ナトリウム（11.8mg）の溶液をデヒドロワルファリン（100mg）に添加した。得られる黄色溶液を室温で18時間撹拌した後酢酸エチル（３×１ml）で抽出した。次いで水相を回転蒸発させて乾燥し、得られた黄色油状物（142mg）をブチルクロリドで処理して固体化した。
1H NMR（CD3OD）δ2.33，s，CH3;6.71，s，C=CH;7.20-7.45，m，5ArH;7.40-7.70，m，3ArH;8.06，d，J 7.7Hz，ArH
13C NMR（CD3OD）δ202.9，CO;175.8，CO;166.8，quat C;155.2，quat C;151.8，quat C;143.0，quat C;132.2，CH;130.6，CH;129.6，CH;129.1，CH×2;128.5，CH×2;126.1，CH;124,1，CH;123.6，quat C;117.2，CH;101.2，quat C;29.0，CH3
実施例３
デヒドロワルファリンナトリウム塩（３；R1＝フェニル、R2＝Ｈ、R3＝Me、R4＝Ｈ及びR5＝Na）の水素化
乾燥容器中の窒素雰囲気の下で、100mlのフィッシャーポーター管に脱気したメタノール（７ml）中のデヒドロワルファリンナトリウム塩（233mg）の溶液を充填した。次いでCODRh[S,S]Et-DuPHOS▲Ｒ▼OTf（４〜５mg）を溶液に添加しそして容器を60psiH2の始発圧力に加圧した。反応を室温で15時間撹拌した。生成物への完全な変換（100％）がTLC分析により示された。次いで反応混合物を回転蒸発器により濃縮し、水（50ml）で希釈しそして２Ｍ塩酸水で酸性にした。水溶液を酢酸エチル（４×25ml）で抽出し、合わせた抽出液をブライン（１×25ml）及び水（１×25ml）で洗浄した。乾燥抽出液（MgSO4）を蒸発乾燥させてＲ−ワルファリンを淡黄色油状物（221mg）として得、これを静置して固体化した（210mg、96％）。反応生成物のエナンチオマー過剰（82％ee）はHPLC分析（Daicel Chiralcel OJ，0.1％AcOH／99.9％エタノール：（Ｒ）のt1＝11.58分、（Ｓ）のt2＝20.31分）により測定した。水／アセトンからの再結晶によりＲ−[３−（α−アセトニルベンジル）−４−ヒドロキシクマリン（Ｒ−ワルファリン）を針状結晶として得、mp170〜171であった。生成物のエナンチオマー純度はＨＰＬＣ分析により測定して＞98％eeであった。
実施例４
デヒドロワルファリンナトリウム塩（３；R1＝フェニル、R2＝Ｈ、R3＝Me、R4＝Ｈ及びR5＝Na）の水素化
デヒドロワルファリンナトリウム塩を[R,R]Et-DuPHOS▲Ｒ▼を触媒として使用して上述の標準条件下で水素化した。Ｓ−ワルファリンを83％eeで得た。アセトン／水からの再結晶によりエナンチオマー過剰は98.9％に増加した。
実施例５
デヒドロワルファリンナトリウム塩（３；R1＝フェニル、R2＝Ｈ、R3＝Me、R4＝Ｈ及びR5＝Na）の水素化
デヒドロワルファリンナトリウム塩を[S,S]Et-DuPHOS▲Ｒ▼を触媒として使用して上述の標準条件下で水素化した。Ｒ−ワルファリンを82％eeで得た。アセトン／水からの再結晶によりエナンチオマー過剰は＞98％に増加した。
実施例６
７−フルオロデヒドロワルファリン（３；R1＝フェニル、R2＝Ｈ、R3＝Me、及びR5＝Na、及びR4＝Ｆ（７位））の合成
塩化銅（Ｉ）（600mg）を無水ピリジン（60ml）中の３−（α−アセトニルベンジル）−７−フルオロ−４−ヒドロキシクマリン（1.60ｇ）（７−フルオロワルファリン）の撹拌している溶液に添加した。溶液に連続的な空気の流れを通過させ、そして反応混合物を撹拌しながら50〜60℃に加熱した。反応進行を薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル１：１、Rf（７−フルオロワルファリン）＝0.25、Rf（７−フルオロデヒドロワルファリン）＝0.2）により監視した。３時間後、反応を水（100ml）に注入し、酸性化（pH＝１，濃塩酸）し、塩化メチレン（３×50ml）中に抽出した。合わせた有機抽出液を次に重炭酸ナトリウム飽和溶液に抽出し、相を分離した。水相を塩化メチレン（１〜50ml）で洗浄し、再び酸性化（pH＝１、濃塩酸）して沈殿物を得た。濾過して純粋な７−フルオロデヒドロワルファリン（983mg）を灰色がかった固体として得た。
mp  193℃（分解）
元素分析  実測値：325.0869
計算値（C19H14O4F（（M＋H）+）として）：325.0876
1H NMR（CDCl3）δ1.85，s，CH3;5.66，s，C=CH;6.69，d,J7.0Hz，ArH;7.02，t,J7.7Hz，ArH;7.14，s，ArH;7.20-7.45，m，4ArH;7.95，t，J6.2Hz，ArH
19F NMR（CDCl3）δ104.4
実施例７
７−フルオロデヒドロワルファリンナトリウム塩（３；R1＝フェニル、R2＝Ｈ、R3＝Me、及びR5＝Na、及びR4＝Ｆ）の合成
水（５ml）中の水酸化ナトリウム（19mg）の溶液を７−フルオロデヒドロワルファリン（170mg）に添加した。得られる黄色溶液を室温で18時間撹拌した後酢酸エチル（３×１ml）で抽出した。次いで水相を回転蒸発させて乾燥し、得られた黄色油状物（191mg）をブチルクロリドで処理して固体化した。
1H NMR（CD3OD）δ2.07，s微細に分離，CH3;6.44，s微細に分離，C=CH;6.70-6.90，m，2ArH;7.00-7.10，m，3ArH;7.30-7.40，m，2ArH;7.82，m，ArH
19F NMR（CD3OD）δ110.9
13C NMR（CD3OD）δ202.8，CO;175.1，CO;166.5，quat C;156.3，quat C微細に分離;151.4，quat C;142.9，quat C;130.5，CH;129.6，CH;129.1，CH×2;128.4，CH×2;128.3，quat C;128.2，quat C;120.4，CH;111.7，CH微細に分離;104.0，CH微細に分離;100.3，quat C;29.1，CH3
実施例８
デヒドロアセノクマリン（３，R1＝4′−ニトロフェニル及びR2＝Ｈ、R3＝Me、R4＝Ｈ及びR5＝Na）の合成
実施例１及び５の方法を使用してデヒドロアセノクマリンから表題化合物を収得し、収率は97％であった。
1H NMR（CDCl3／d8THF）δ1.44，s，CH3;6.51，s，C=CH;7.00-6.85，m，2ArH;7.06，d，J8.4Hz，2ArH;7.17，t，J7.7Hz，ArH;7.58，d，J7.7Hz ArH;7.76，d，J8.1Hz，2ArH
実施例２の方法に従い、表題化合物のナトリウム塩を得た。
ナトリウム塩：1H NMR（CD3OD）δ2.22，s，CH3;6.56，s，C=CH;7.25-7.10，m，2ArH;7.47，t，J8.4Hz，ArH;7.66，d，J8.8Hz，2ArH;7.90，d，J8.1Hz，ArH;8.12，d，J8.8Hz，2ArH
実施例９
デヒドロクマクロール（３，R1＝4′−クロロフェニル及びR2＝Ｈ、R3＝Me、R4＝Ｈ及びR5＝Na）の合成
実施例１及び５の方法を使用してヒドロクマクロールから表題化合物を収得した。収率は49％であった。
1H NMR（CDCl3）δ1.88，s，CH3;5.70，s，C=CH;7,05-7.15，m，2ArH;7.20-7.30，m，4ArH;7.46，t，J7.3Hz，ArH;7.96，d，J8.1Hz，ArH
実施例２の方法に従い、表題化合物のナトリウム塩を得た。
ナトリウム塩：1H NMR（CD3OD）δ2.17，s，CH3;6.53，s，C=CH;7.05-7.15，m，4ArH;7.40-7.60，m，3ArH;7.91，d，J8.1Hz，ArH
効果
人間において、Ｓ−ワルファリン（１ａ）はその対掌体より抗凝血剤として５ないし８倍も強力であり、そしてP450 CYP2C9によりほとんどすべて７−ヒドロキシ−及び６−ヒドロキシワルファリンに代謝される。逆にＲ−ワルファリン（１ｂ）はワルファリンアルコールに還元されることに加えて、作られる種々のヒドロキシル化生成物において少ない部位選択性を示し、そしてその代謝にP450 CYP2C9は関与しない。上記のヒトチトクロームによるＳ−ワルファリン（１ａ）の生物学的に不活性なＳ−７−ヒドロキシワルファリン代謝産物への変換は投与されたＳ−ワルファリンの量の60〜70％と思われる。このチトクローム経路の他の薬物による阻害はワルファリンの臨床使用において認められる代謝性薬物相互作用の主要な原因と信じられている。従って代謝におけるP450 CYP2C9関与の減少又は除去は改良された薬理学的プロフィールの抗凝血剤を与えるであろう。これはクマリン環の代謝性ヒドロキシル化部位を封鎖するか又はエナンチオマー的に純粋なＲ−ワルファリン（１ｂ）の投与により達成されるであろう。
明らかに、上の教示に照らして本発明の多くの修正及び変更が可能である。従って付属の請求の範囲の中で本発明は特にこの明細書に記述した内容とは別の実施が可能であろう。