(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
消費者の口に付着しかつ口内で溶解するのに適応している、経口的に消尽されうる非自己粘着性固体フィルムであって、
該フィルムは６０〜７３mgの重量であり、少なくとも１種の水溶性重合体と、２０〜１３０mgの吸着複合体を含み、該吸着複合体は少なくとも１種の医薬活性剤、および少なくとも１種の味遮蔽剤を含み、該味遮蔽剤がジビニルベンゼンで架橋されたポリスチレンからなるスルホン化重合体からなる群より選択されるイオン交換樹脂であり、
前記医薬活性剤対前記イオン交換樹脂の比が１：３〜３：１であり、該フィルムが０.２３±０.０５mmの厚さを有し、そして２重量％以下の可塑剤を含む、上記の固体フィルム。
【請求項２】
水溶性重合体がプルラン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、トラガカントガム、グアーガム、アカシアガム、アラビアゴム、ポリアクリル酸、メタクリル酸メチル共重合体、カルボキシビニル重合体、アミロース、高アミロース澱粉、ヒドロキシプロピル化高アミロース澱粉、デキストリン、ペクチン、キチン、キトサン、レバン、エルシナン、コラーゲン、ゼラチン、ゼイン、グルテン、カゼインおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の消尽されうる固体フィルム。
【請求項３】
水溶性重合体がプルランである、請求項２に記載の消尽されうる固体フィルム。
【請求項４】
医薬活性剤が抗微生物剤、非ステロイド性抗炎症剤、鎮咳剤、充血除去剤、抗ヒスタミン剤、去痰剤、下痢止め剤、Ｈ2−拮抗剤、プロトンポンプ阻害剤、中枢神経系剤、鎮痛剤およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の消尽されうる固体フィルム。
【請求項５】
医薬活性剤がデキストロメトルファンもしくはその塩または両方を含む、請求項１に記載の消尽されうる固体フィルム。
【請求項６】
医薬活性剤がフェニルエフェリンもしくはその塩または両方からなる、請求項１に記載の消尽されうる固体フィルム。
【請求項７】
医薬活性剤がジフェンヒドラミンもしくはその塩または両方からなる、請求項１に記載の消尽されうる固体フィルム。
【請求項８】
水溶性重合体がポリビニルアルコールからなる、請求項２に記載の消尽されうる固体フィルム。
【請求項９】
水溶性重合体がヒドロキシプロピルセルロースからなる、請求項２に記載の消尽されうる固体フィルム。
【請求項１０】
フィルムが０.１〜１０重量％の水分を含む、請求項１に記載の消尽されうる固体フィルム。
【請求項１１】
フィルムが３〜８重量％の水分を含む、請求項１に記載の消尽されうる固体フィルム。
【請求項１２】
フィルムが４〜７重量％の水分を含む、請求項１に記載の消尽されうる固体フィルム。
【請求項１３】
イオン交換樹脂に吸着された医薬活性剤の量が吸着複合体の４０〜６０重量％の範囲にある、請求項１に記載の消尽されうる固体フィルム。
【請求項１４】
医薬活性剤対イオン交換樹脂の比が、２：１〜１：２である、請求項１に記載の消尽されうる固体フィルム。
【請求項１５】
医薬活性剤対イオン交換樹脂の比が、１：１である、請求項１４に記載の消尽されうる固体フィルム。
【請求項１６】
イオン交換樹脂が４.５〜５.５meq／ｇ乾燥樹脂（Ｈ+型）のイオン交換能を有する、８％のジビニルベンゼンで架橋されたポリスチレンからなるスルホン化重合体である、請求項１に記載の消尽されうる固体フィルム。
【請求項１７】
イオン交換樹脂が４７〜１４９マイクロメートルの大きさの範囲にある不規則形状の粒子からなる、請求項１６に記載の消尽されうる固体フィルム。
【請求項１８】
イオン交換樹脂が４５〜１５０マイクロメートルの大きさの範囲にある球状の粒子からなる、請求項１６に記載の消尽されうる固体フィルム。
【請求項１９】
イオン交換樹脂が８％のジビニルベンゼンで架橋され、かつ第４アンモニウム基で官能化されたポリスチレンからなり、該イオン交換樹脂のイオン交換能が通常３〜４meq／ｇ乾燥イオン交換樹脂の範囲にある、請求項１に記載の消尽されうる固体フィルム。
【請求項２０】
水溶性重合体がプルランであり、医薬活性剤がデキストロメトルファンであり、味遮蔽剤がジビニルベンゼンで架橋されたポリスチレンからなるスルホン化重合体イオン交換樹脂である、請求項１に記載の消尽されうる固体フィルム。
【請求項２１】
フィルムの４０〜８０重量％の量のプルラン、フィルムの５〜４０重量％の量のデキストロメトルファン、フィルムの５〜４０重量％の量のスルホン化重合体イオン交換樹脂を含む、請求項２０に記載の消尽されうる固体フィルム。
【請求項２２】
プルランが固体フィルム中に２〜６mg／cm2の量で存在し、デキストロメトルファンが固体フィルム中に１.４〜２mg／cm2の量で存在し、スルホン化重合体イオン交換樹脂が固体フィルム中に１.４〜２mg／cm2の量で存在する、請求項２１に記載の消尽されうる固体フィルム。
【請求項２３】
水溶性重合体を水に溶解して水溶液を得；
水溶性フィルム形成剤および安定剤を混合して固体フィルム形成混合物を得；
該固体フィルム形成混合物および該水溶液を一緒にして水和した重合体ゲルを得；
油を混合して油状混合物とし；
該油状混合物および該水和重合体ゲルを混合して均質ゲルを得、ここで該均質ゲルは少なくとも１種の医薬活性剤および少なくとも１種の味遮蔽剤を含んでおり；
該均質ゲルを基板上に流延し；そして
該流延ゲルを乾燥して固体フィルムを得ることからなる、請求項１に記載の消尽されうる固体フィルムの製造方法。
【請求項２４】
水溶液が少なくとも１種の医薬活性剤および少なくとも１種の味遮蔽剤の両方を含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
医薬活性剤は、イオン交換された医薬活性剤をイオン交換されていない医薬活性剤および対イオン塩から分離することなく、イオン交換樹脂に吸着させる、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
プルラン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種の水溶性重合体；および
吸着複合体であって、該吸着複合体は少なくとも１種の医薬活性剤、およびジビニルベンゼンで架橋されたポリスチレンからなるスルホン化重合体からなる群より選択される少なくとも１種のイオン交換樹脂を味遮蔽剤として含み、ここで医薬活性剤は抗微生物剤、非ステロイド性抗炎症剤、鎮咳剤、充血除去剤、抗ヒスタミン剤、去痰剤、下痢止め剤、Ｈ2−拮抗剤、プロトンポンプ阻害剤、中枢神経剤、鎮痛剤およびこれらの混合物からなる群から選択され、さらに前記医薬活性剤対前記イオン交換樹脂の比が１：３〜３：１であり、そして２重量％以下の可塑剤を含む請求項１に記載の消尽されうる固体フィルム。
【請求項２７】
医薬活性剤がデキストロメトルファンもしくはその塩または両方からなる、請求項２６に記載の消尽されうる固体フィルム。
【請求項２８】
医薬活性剤がフェニルエフェリンもしくはその塩または両方をからなる、請求項２６に記載の消尽されうる固体フィルム。
【請求項２９】
医薬活性剤がジフェンヒドラミンもしくはその塩または両方からなる、請求項２６に記載の消尽されうる固体フィルム。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
本発明は、医薬活性剤の味を遮蔽する物質を含有する急速溶解性で経口的に消尽されうるフィルムに関し、より詳細には、味遮蔽剤としてイオン交換樹脂を含有するこのようなフィルムに関する。
【０００２】
【発明の背景】
医薬活性剤を可食フィルム担体中で投与することが知られている。
例えば、WO 99/17753 には、消化管中で吸収されるべき薬剤を送出するための急速溶解性フィルムが開示されている。
【０００３】
WO 98/26780 には、頬腔内に活性成分を適用して放出させるための平らな、フォイル、紙またはウェハータイプの形状物が開示されている。WO 98/26780 に開示された特定の活性成分はブプレノルフィンである。
WO 98/20862 には、化粧または医薬活性剤を含有することのできる口腔内使用のためのフィルムが開示されている。
【０００４】
WO 98/26763 には、頬腔内に活性成分を放出させるための平らな、フォイル、紙またはウェハー様の形状物が開示されている。開示された特別な活性成分はアポモルフィンである。
また、米国特許出願第 09/395,104 号には、可食フィルム担体中の薬剤の放出が開示されている。
【０００５】
Ozaki らへの米国特許第 5,411,945 号には、プルラン結合剤およびこれを用いて製造された製品が開示されており、これらの製品には可食フィルム（実施例Ｂ−２）が含まれる。これらの製品は、プルランに加えて、種々の成分、例えば他の多糖類、抗微生物剤、風味付与剤および医薬活性物質を含むことができる（第４欄５〜１５行）。
【０００６】
Hijiya らへの米国特許第 3,784,390 号には、プルランフィルム、および食品、医薬および他の酸素感受性材料の被覆および包装用材料におけるその使用が開示されている。この特許の全ての実施例はプルランを熱水中で混合することを教えている。
【０００７】
また、イオン交換樹脂と医薬活性剤とを組み合わせて持続放出性処方物を与えることも知られている。
例えば、Wen らへの米国特許第 6,011,392 号には、ポリスチレンスルホネートイオン交換樹脂に吸着したデキストロメトルファンを含有する経口投与のための制御放出性シロップ懸濁液が開示されている。
【０００８】
Eichman への米国特許第 5,980,882 号には、薬剤−樹脂複合体の薬剤の分解速度を低下させるのに有効な量でキレート化剤を添加することを含む、薬剤−樹脂複合体を含有する医薬組成物の安定性を改善する方法が開示されている。Eichman は、薬剤をイオン交換樹脂と複合させることで薬剤の味を遮蔽できることを教えているが、医薬フィルムは開示されていない。
【０００９】
本発明者らは、イオン交換樹脂が急速溶解性で経口的に消尽されうるフィルムにおける味遮蔽剤として作用できるという示唆が刊行された技術にあることを知らない。従って本発明の目的は、医薬活性剤の味を遮蔽するイオン交換樹脂を含有する急速溶解性の経口的に消尽されうるフィルムを提供することである。
本明細書で引用する全ての参考文献は、それらの全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【００１０】
【発明の概要】
本発明は、フィルムが少なくとも１種の水溶性重合体、少なくとも１種の医薬活性剤および少なくとも１種の味遮蔽剤を含む、消費者の口に付着しかつ口内で溶解するのに適応した消尽されうるフィルムを提供する。
【００１１】
本発明はまた、
水溶性成分を水に溶解して水溶液を得；
少なくとも１種の水溶性フィルム形成剤および少なくとも１種の安定剤を混合してフィルム形成混合物を得；
該フィルム形成混合物および該水溶液を一緒にして水和した重合体ゲルを得；
油を混合して油混合物とし；
該油混合物を該水和重合体ゲルに添加し、混合して均質ゲルを得；
該均質ゲルを基板上に流延し；そして
該流延ゲルを乾燥してフィルムを得ることを含む、本発明の消尽されうるフィルムの製造方法を提供する。
【００１２】
【好ましい実施形態の詳細な説明】
本発明は、消費者の口に付着しかつ口内で溶解して医薬活性剤を送出するのに特によく適応した生理的に許容されるフィルムを提供する。本発明に係る好ましいフィルムは、医薬活性剤、イオン交換樹脂、フィルム形成剤および少なくとも１種の以下の追加成分：水、抗微生物剤、可塑剤、香味剤、唾液刺激剤、清涼剤、界面活性剤、安定剤、乳化剤、増粘剤、結合剤、着色剤、甘味料、芳香剤、トリグリセリド、保存剤、ポリエチレンオキシド、プロピレングリコールなどを含む。
【００１３】
本明細書で用いられる「生理的に許容される」という表現は、患者に投与したときに不適当な負の副作用を生じることなく、充分に耐えられる化合物を包含することを意図している。この表現は可食化合物を包含する。
本明細書で用いられる「医薬活性剤」という表現は、投与された身体の中および／または身体において構造的および／または機能的な変化を促進する、食品以外の物質を包含することを意図している。これらの物質には特に制限はないが、生理的に許容され、かつフィルムと適合するべきである。好適な医薬活性剤としては下記のものが挙げられるが、それらに限定されない：
【００１４】
Ａ．抗微生物剤、例えばトリクロサン、塩化セチルピリジウム、臭化ドミフェン、第４アンモニウム塩、亜鉛化合物、サングイナリン、弗化物、アレキシジン、オクトニジン、ＥＤＴＡなど；
Ｂ．非ステロイド性抗炎症剤、例えばアスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ジフルニサル、フェノプロフェンカルシウム、ナプロキセン、トルメチンナトリウム、インドメタシンなど；
Ｃ．鎮咳剤、例えばベンゾナテート、エジシル酸カラミフェン、メントール、臭化水素酸デキストロメトルファン、塩酸クロフェジアノールなど；
Ｄ．充血除去剤、例えば塩酸プソイドエフェドリン、フェニルエフェリン、フェニルプロパノールアミン、硫酸プソイドエフェドリンなど；
Ｅ．抗ヒスタミン剤、例えばマレイン酸ブロムフェニラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、マレイン酸カルビノキサミン、フマル酸クレマスチン、マレイン酸デクスクロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェニルピラリン、マレイン酸アザタジン、クエン酸ジフェンヒドラミン、コハク酸ドキシルアミン、塩酸プロメタジン、マレイン酸ピリラミン、クエン酸トリペレナミン、塩酸トリプロリジン、アクリバスチン、ロラタジン、ブロムフェニラミン、デクスブロムフェニラミンなど；
Ｆ．去痰剤、例えばグアイフェネシン、吐根、沃化カリウム、抱水テルピンなど；
Ｇ．下痢止め剤、例えばロペラミドなど；
Ｈ．Ｈ2−拮抗剤、例えばファモチジン、ラニチジンなど；
Ｉ．プロトンポンプ阻害剤、例えばオメプラゾール、ランソプラゾールなど；
Ｊ．一般的非選択的ＣＮＳ抑制剤、例えば脂肪族アルコール、バルビツール酸誘導体など；
Ｋ．一般的非選択的ＣＮＳ刺激剤、例えばカフェイン、ニコチン、ストリキニーネ、ピクロトキシン、ペンチレンテトラゾールなど；
Ｌ．ＣＮＳ機能を選択的に改変する薬剤、例えばフェニヒダントイン、フェノバルビタール、プリミドン、カルバムアゼピン、エトスクシミド、メトスクシミド、フェンスクシミド、トリメタジオン、ジアゼパム、ベンゾジアゼピン類、フェナセミド、フェネツリド、アセタゾラミド、スルチアム、臭化物など；
Ｍ．抗パーキンソン症剤、例えばレボドパ、アマンタジンなど；
Ｎ．麻薬性鎮痛剤、例えばモルフィン、ヘロイン、ヒドロモルフィン、メトポン、オキシモルホン、レボルファノール、コデイン、ヒドロコデイン、キシコドン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソンなど；
Ｏ．鎮痛性解熱剤、例えばサリチル酸塩類、フェニルブタゾン、インドメタシン、フェナセチンなど；および
Ｐ．精神薬理学的薬剤、例えばクロルプロマジン、メトトリメプラジン、ハロペリドール、クロザピン、レセルピン、イミプラミン、トラニルシプロミン、フェネルジン、リチウムなど。
【００１５】
本発明に係る急速溶解性で経口的に消尽されうるフィルムに使用できる医薬活性剤の量は、医薬活性剤の有効量を与えるために必要な用量に依存する。急速溶解性で経口的に消尽されうるフィルム１枚当たり送出できる特定の医薬活性剤の用量の例を、表Ａに概説する。
【００１６】
0004145048.tif 000002
【００１７】
本発明のフィルムに使用するのに好ましいイオン交換樹脂は水不溶性であり、共有結合した官能基を含有する薬理的に不活性な有機または無機マトリックスからなり、これらの官能基はイオン性であるか、または適切なｐＨ条件下でイオン化されうる。有機マトリックスは合成のもの（例えばアクリル酸、メタクリル酸、スルホン化スチレン、スルホン化ジビニルベンゼンの重合体または共重合体）であってもよく、または部分合成のもの（例えば改質したセルロースおよびデキストラン）であってもよい。また無機マトリックスは、例えばイオン性基の添加により改質したシリカゲルであってよい。共有結合したイオン性基は、強酸性（例えばスルホン酸）、弱酸性（例えばカルボン酸）、強塩基性（例えば第４アンモニウム）、弱塩基性（例えば１級アミン）、または酸性基と塩基性基との組み合わせであってよい。一般的に、イオン交換クロマトグラフィーにおける使用、および水の脱イオン化のような用途に適した種類のイオン交換体は、これらの制御放出性薬剤調製物における使用に適している。このようなイオン交換体は H. F. Walton により “Principles of Ion Exchange" (pp. 312-343) に記載されている。本発明に有用なイオン交換体は、１ｇ当たり約６ミリ当量（meq／ｇ）未満、好ましくは約５５meq／ｇ未満のイオン交換能を有する。
【００１８】
樹脂は、ポリスチレンを架橋しうる２官能性化合物から選択される架橋剤で架橋されており；これらは当技術で一般に知られている。好ましくは、架橋剤はジビニルまたはポリビニル化合物である。最も好ましくは、架橋剤はジビニルベンゼンである。樹脂は、全樹脂に基づいて約３〜約２０％、好ましくは約４〜約１６％、より好ましくは約６〜約１０％、最も好ましくは約８％の程度まで架橋されている。樹脂は架橋剤により当技術で周知の手段で架橋される。
【００１９】
イオン交換樹脂の大きさは、好ましくは約２０〜約２００ミクロンメートルの範囲内にあるべきである。下限値よりも実質的に低い粒径は、加工の全べての段階で取り扱いが困難である。上限値よりも高い粒径、例えば球形の形状および約１０００ミクロンメートルまでの直径を有する市販のイオン交換樹脂は、液体投与形態では砂のようにザラつき、乾燥−水和サイクルを受けさせるときに砕ける傾向がより大きい。
【００２０】
本発明に有用な代表的な樹脂としては、AMBERLITE IRP-69（Rohm and Haas から得られる）、Dow XYS-40010.00（The Dow Chemical Company から得られる）が挙げられる。両者は８％のジビニルベンゼンで架橋されたポリスチレンからなるスルホン化重合体であり、約４.５〜５.５meq／ｇ乾燥樹脂（Ｈ+−型）のイオン交換能を有する。それらの本質的な相違は物理的形態にある。AMBERLITE IRP-69 は、親のより大きなサイズの AMBERLITE IRP-120 の球状物の粉砕によって製造された４７〜１４９マイクロメートルのサイズ範囲を有する球状の粒子からなる。Dow XYS-40010.00 製品は４５〜１５０マイクロメートルのサイズ範囲を有する球状粒子からなる。別の有用な交換樹脂、Dow XYS-40013.00 は、８％のジビニルベンゼンで架橋され、第４アンモニウム基で官能化されたポリスチレンからなる重合体であり；その交換能は通常約３〜４meq／ｇ乾燥樹脂の範囲内にある。
【００２１】
最も好ましい樹脂は AMBERLITE IRP-69 である。しかしながら、好ましさがより少ない実施形態では、味遮蔽剤はイオン交換樹脂である必要がない。これらの実施形態では、味遮蔽剤は例えば三ケイ酸マグネシウムであってよい。例えば Peters らへの米国特許第 4,650,663 号および第 4,581,232 号参照。味は EUDRAGIT E（Rohm and Haas）のような重合体、および／またはエチルセルロースのようなセルロース類などによっても遮蔽することができる。
【００２２】
本発明に係るフィルムに用いられるフィルム形成剤は、プルラン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、キサンタンゴム、トラガントガム、グアーガム、アカシアガム、アラビアゴム、ポリアクリル酸、メタクリル酸メチル共重合体、カルボキシビニル重合体、アミロース、高アミロース澱粉、ヒドロキシプロピル化高アミロース澱粉、デキストリン、ペクチン、キチン、キトサン、レバン、エルシナン、コラーゲン、ゼラチン、ゼイン、グルテン、ダイズタンパク質単離物、乳清タンパク質単離物、カゼインおよびこれらの混合物からなる群から選択することができる。好ましいフィルム形成剤はプルランであり、その量はフィルムの約０.０１〜約９９重量％、好ましくは約３０〜約８０重量％、より好ましくは約４５〜約７０重量％、よりいっそう好ましくは約６０〜６５重量％の範囲にある。
【００２３】
別に特定しない限り、本明細書で最終生成物（すなわちフィルム、その製造に用いられる処方物に対して）に関して用いられる「重量％」という用語は、その成分が寄与する全乾燥重量の百分率を意味する。この理論値は実験値と異なることがある。なぜならば実際上は、フィルムは製造に用いられた水および／またはアルコールの若干量を典型的に保持しているからである。
【００２４】
比較的に高い油含有量を有する実施形態において、過度に湿った自己粘着性フィルムが生成するのを避けるために、フィルム中に実質的な量の保湿剤を含むのを避けることが好ましい（フィルム中に保湿剤を含まないことがより好ましい）。特に、高い油含有量のフィルムはグリセリン（これも保湿剤である）以外の可塑剤、およびソルビトール（これは中位の保湿剤である）以外の甘味料を用いて処方することが好ましい。
【００２５】
唾液刺激剤を本発明に係るフィルムに添加することもできる。有用な唾液刺激剤は米国特許第 4,820,506 号に開示されたものである。唾液刺激剤としては、食用酸、例えばクエン酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、アスコルビン酸、アジピン酸、フマル酸および酒石酸が挙げられる。好ましい食用酸はクエン酸、リンゴ酸およびアスコルビン酸である。フィルム中の唾液刺激剤の量は、約０.０１〜約１２重量％、好ましくは約１重量％〜約１０重量％、よりいっそう好ましくは約２.５重量％〜約６重量％である。
【００２６】
好ましい可塑剤としては、トリアセチンが挙げられ、その量は約０〜約２０重量％、好ましくは約０〜約２重量％の範囲にある。他の好ましい可塑剤としては、モノアセチンおよびジアセチンが挙げられる。
【００２７】
好ましい清涼剤としては、コハク酸モノメチルが挙げられ、その量は約０.００１〜約２.０重量％、好ましくは約０.２〜約０.４重量％の範囲にある。コハク酸モノメチルを含有する清涼剤は、Mane, Inc. から入手できる。他の好適な清涼剤としては、WS3、WS23、Ultracool II などが挙げられる。
【００２８】
好ましい界面活性剤としては、脂肪酸のモノおよびジグリセリドおよびポリオキシエチレンソルビトールエステル、例えば Atmos 300 および Polysorbate 80 が挙げられる。界面活性剤はフィルムの約０.５〜約１５重量％、好ましくは約１〜約５重量％の範囲の量で添加することができる。他の好適な界面活性剤としては、プルロニック酸、ラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられる。
【００２９】
好ましい安定剤としては、キサンタンガム、イナゴマメガムおよびカラゲニンが挙げられ、その量はフィルムの約０〜約１０重量％、好ましくは約０.１〜約２重量％の範囲にある。他の好適な安定剤としては、グアーガムなどが挙げられる。
【００３０】
好ましい乳化剤としては、ステアリン酸トリエタノールアミン、第４アンモニウム化合物、アカシア、ゼラチン、レシチン、ベントナイト、ビーガム（veegum）などが挙げられ、その量はフィルムの約０〜約５重量％、好ましくは約０.０１〜約０.７重量％の範囲にある。
【００３１】
好ましい増粘剤としては、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースなどが挙げられ、その量は約０〜約２０重量％、好ましくは約０.０１〜約５重量％の範囲にある。
好ましい結合剤としては澱粉が挙げられ、その量はフィルムの約０〜約１０重量％、好ましくは約０.０１〜約２重量％の範囲にある。
【００３２】
含めることのできる好適な甘味料は当技術で周知のものであり、天然および人工甘味料の両方が挙げられる。好適な甘味料としては、例えば下記のものが挙げられる：
Ａ．水溶性甘味料、例えば単糖類、二糖類および多糖類、例えばキシロース、リボース、グルコース（デキストロース）、マンノース、ガラクトース、フルクトース（レブロース）、ショ糖（砂糖）、マルトース、転化糖（ショ糖から誘導されたフルクトースおよびグルコースの混合物）、部分加水分解澱粉、トウモロコシシロップ固形物、ジヒドロカルコン、モネリン、ステビオサイドおよびグリチルリチン；
Ｂ．水溶性人工甘味料、例えば可溶性サッカリン塩、すなわちサッカリンのナトリウムおよびカルシウム塩、シクラメート塩、3,4−ジヒドロ−６−メチル−1,2,3−オキサチアジン−４−オン−2,2−ジオキシドのナトリウム、アンモニウムまたはカルシウム塩、3,4−ジヒドロ−６−メチル−1,2,3−オキサチアジン−４−オン−2,2−ジオキシドのカリウム塩（acesulfame-K）、サッカリンの遊離酸形態など；
Ｃ．ジペプチドに基づく甘味料、例えば Ｌ−アスパラギン酸から誘導された甘味料、例えばＬ−アスパルチル−１−フェニルアラニンメチルエステル（アスパルテーム）および米国特許第 3,492,131 号に記載の材料、Ｌ−アルファ−アスパルチル−Ｎ−(2,2,4,4−テトラメチル−３−チエタニル)−Ｄ−アラニンアミド水和物、Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルグリセリンおよび Ｌ−アスパルチル−Ｌ−2,5−ジヒドロフェニルグリシンのメチルエステル、Ｌ−アスパルチル−2,5−ジヒドロ−Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−アスパルチル−Ｌ−(１−シクロヘキシエン)−アラニンなど；
Ｄ．天然に存在する水溶性甘味料から誘導された水溶性甘味料、例えば普通の砂糖（ショ糖）の塩素化誘導体（これは例えばスクラローズ（sucralose）の製品記述で知られている）；および
Ｅ．タンパク質を基礎とする甘味料、例えばタウマトコッカス・ダニエリ（Thaumatoccous danielli）（Thaumatin Ｉ および II）。
【００３３】
一般的に、補助甘味料の有効量は、特定の組成物に望まれる甘味料レベルを与えるために利用され、この量は選択される甘味料により変化するであろう。この量は、容易に抽出できる甘味料を用いる場合に普通は組成物の０.０１重量％〜約１０重量％であろう。上記のカテゴリーＡに記載した水溶性甘味料は、通常は約０.０１〜約１０重量％の量で、好ましくは約２〜約５重量％の量で用いられる。カテゴリーＡの甘味料の幾つか（例えばグリチルリチン）は、これらの甘味料の甘味能が知られているために、以下にカテゴリーＢ〜Ｅについて述べる量で用いることができる。これに対し、カテゴリーＢ〜Ｅに記載の甘味料は一般的に約０.０１〜約１０重量％の量で用いられ、約２〜約８重量％が好ましく、約３〜約６重量％が最も好ましい。これらの量は、用いられる任意の香油から得られる風味レベルとは独立して、望ましい甘味レベルを得るために用いることができる。もちろん、非経口投与を意図するフィルムには甘味料を添加する必要がない。
【００３４】
使用できる香味剤としては、当業者に公知のもの、例えば天然および人工香味剤が挙げられる。これらの香味剤は合成の香油および調味用芳香剤、および／または植物、葉、花、果実などから誘導された油、含油樹脂および抽出物、およびこれらの混合物から選択することができる。代表的な香油としては：スペアミント油、シナモン油、ペパーミント油、クローブ油、ゲッケイジュ油、タイム油、シーダー葉油、ナツメグの油、セージの油およびビターアーモンドの油が挙げられる。同様に有用なものは、人工、天然または合成の果実香味剤、例えばバニラ、チョコレート、コーヒー、ココア、およびレモン、オレンジ、ブドウ、ライムおよびグレープフルーツを含む柑橘類の油、およびリンゴ、ナシ、モモ、イチゴ、キイチゴ、サクランボ、プラム、パイナップル、アンズなどを含む果実のエッセンスである。これらの香味剤は、単独でまたは混合して使用できる。普通に用いられる香味剤としては、単独で用いようと混合して用いようと、ペパーミント、人工のバニラ、シナモン誘導体および種々の果実香味剤が挙げられる。アルデヒドおよびエステルのような香味剤、例えば酢酸シンナミル、ケイ皮アルデヒド、シトラール、ジエチルアセタール、酢酸ジヒドロカルビル、ギ酸オイゲニル、ｐ−メチルアニソールなども使用できる。一般的に、任意の香味剤または食品添加物、例えば National Academy of Sciences による Chemicals Used in Food Processing, 出版 1274, 63〜258 頁に記載されたものを使用できる。アルデヒド香味剤の他の例としては、アセトアルデヒド（リンゴ）；ベンズアルデヒド（サクランボ、アーモンド）；ケイ皮アルデヒド（シナモン）；シトラール、すなわちアルファシトラール（レモン、ライム）；ネラール、すなわちベータシトラール（レモン、ライム）；デカナール（オレンジ、レモン）；エチルバニリン（バニラ、クリーム）；ヘリオトロピン、すなわちピペロナール（バニラ、クリーム）；バニリン（バニラ、クリーム）；アルファ−アミルケイ皮アルデヒド（スパイシー果実香味剤）；ブチルアルデヒド（バター、チーズ）；バレルアルデヒド（バター、チーズ）；シトロネラール（調節剤、多くの種類）；デカナール（柑橘類果実）；アルデヒドＣ−８（柑橘類果実）；アルデヒドＣ−９（柑橘類果実）；アルデヒドＣ−１２（柑橘類果実）；２−エチルブチルアルデヒド（ベリー果実）；ヘキセナール、すなわちトランス−２（ベリー果実）；トリルアルデヒド（サクランボ、アーモンド）；ベラトルムアルデヒド（バニラ）；2,6−ジメチル−５−ヘプテナール、すなわちメロナール（メロン）；2,6−ジメチルオクタナール（グリーン果実）；および ２−ドデセナール（柑橘類、マンダリン）；サクランボ；ブドウ；これらの混合物などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
香味剤の使用量は、普通は香味の種類、個々の香味および望まれる強さのようなファクターによる選択の問題である。従ってこの量は、最終生成物において望ましい結果を得るために変化できる。このような変化は、過度な実験を必要とすることなく当業者の能力の範囲内にある。一般的に、約０.１〜約３０重量％の量を使用することができ、約２〜約２５重量％の量が好ましく、約８〜約２５重量％の量がより好ましい。
【００３６】
本発明の組成物は着色剤または彩色剤を含有することもできる。着色剤は望ましい色を生じさせるのに有効な量で用いられる。本発明に有用な着色剤としては、二酸化チタンのような顔料が挙げられ、これは約５重量％まで、好ましくは１重量％未満の量で混和することができる。着色剤としては、食品、薬剤および化粧品の用途に適する天然の食品色素および染料も挙げられる。これらの着色剤はＦＤ＆Ｃ染料などとして知られている。上記の範囲の使用に適切な材料は、好ましくは水溶性であり、ＦＤ＆ＣブルーＮｏ.２が挙げられ、これは 5,5−インジゴ錫ジスルホン酸の二ナトリウム塩である。同様に、グリーンＮｏ.３として知られている染料は、トリフェニルメタン染料を含み、４−[４−Ｎ−エチル−ｐ−スルホベンズアミノ]−ジフェニル−メチレン]−[１−Ｎ−エチル−Ｎ−ｐ−スルホニウムベンジル]−2,5−シクロ−ヘキサジエンイミン] の一ナトリウム塩である。ＦＤ＆ＣおよびＦＤ＆Ｃ染料およびそれらの相当する化学構造についての全ての言及は、Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, 第5巻, 857-884頁（従って、その本文は参照により本明細書に組み入れられる）に見出すことができる。
【００３７】
フィルムはトリグリセリドを含有することもできる。トリグリセリドの例としては、植物油、例えばトウモロコシ油、ヒマワリ油、ピーナッツ油、オリーブ油、カノーラ油、ダイズ油およびこれらの混合物が挙げられる。好ましいトリグリセリドはオリーブ油である。トリグリセリドは、フィルムの約０.１重量％〜約１２重量％、好ましくは約０.５〜約９重量％の範囲の量でフィルムに添加される。
【００３８】
フィルムは、保存剤をフィルムの約０.００１重量％〜約５重量％、好ましくは約０.０１重量％〜約１重量％の量で含有することができる。好ましい保存剤としては、安息香酸ナトリウムおよびソルビン酸カリウムが挙げられる。他の好適な保存剤としては、エデト酸の塩（エチレンジアミン四酢酸またはＥＤＴＡの塩、例えばナトリウムＥＤＴＡとして知られている）およびパラベン（例えば安息香酸メチル、エチル、プロピルまたはブチルなど）またはソルビン酸が挙げられるが、これらに限定されない。上記で挙げた保存剤は例証的なものであり、各保存剤は各処方物において実験に基づいて評価して、保存剤の適合性および効力を保証する必要がある。医薬組成物における保存剤の効力を評価する方法は当業者に公知の方法である。
【００３９】
フィルムはポリエチレンオキシド化合物を含有することもできる。ポリエチレンオキシド化合物の分子量は約５０,０００〜約６,０００,０００の範囲にある。好ましいポリエチレンオキシド化合物は Union Carbide Corporation から入手できるＮ−１０である。ポリエチレンオキシド化合物は、フィルムの約０.１重量％〜約５重量％、好ましくは約０.２重量％〜約４.０重量％の量で添加される。
【００４０】
フィルムはプロピレングリコールを含有することもできる。プロピレングリコールはフィルムの約１重量％〜約２０重量％、好ましくは約５重量％〜約１５重量％の量で添加される。
【００４１】
本発明に係るフィルムの製造方法は、油成分をフィルム形成マトリックス内にカプセル封入し、フィルムが油を１０重量％またはそれ以上の量で含有する場合でさえもフィルムの成分を保持することができる。
【００４２】
本発明に係るフィルムを製造するためのある特定の方法において、フィルム形成成分を混合し、水溶性成分とは別に、水で水和し、水溶性成分を有機成分および界面活性剤とは別に、水溶液中で混合する。これらの方法において、最終処方物は、好ましくはフィルム形成相を水相と混合し、次いで界面活性剤、例えば Polysorbate 80 および Atmos 300 を含む有機相中で混合することによって製造される。この素材マスを乳化するまで混合する。他の実施形態において、水相およびフィルム形成相を一緒にして水溶性成分を水に溶解し、次いでゴムを添加して水和することによって単一相にする。次いで有機相をこの単一水相に添加する。
【００４３】
得られた処方物を好適な基板上に流延し、乾燥してフィルムを形成する。フィルムは好ましくは空気乾燥または温風中で乾燥し、所望の寸法に切断し、包装して貯蔵する。フィルムは約０.１重量％〜約１０重量％の水分、好ましくは約３重量％〜約８重量％、さらに好ましくは約４〜約７重量％の水分を含むことができる。
【００４４】
フィルム形成相はプルランおよび安定剤、例えばキサンタンガム、イナゴマメガムおよびカラゲニンを含有することができる。これらの成分を混合し、次いで水中で約３０〜約４８時間水和してゲルを形成する。水を好ましくは約２５〜約４５℃に予熱して水和を促進させる。水の量はゲルの約４０〜８０％である。次いで得られた水和ゲルを、約２０〜約３０℃の温度に約１〜約４８時間冷却する。水は好ましくは脱イオン水である。
【００４５】
好ましい実施形態において、水相は約６０〜９０℃、好ましくは７０〜８０℃の温度に加熱した水、および医薬活性剤、イオン交換樹脂（または他の味遮蔽剤）、清涼剤、保存剤および甘味料のような成分を含有する。水は好ましくは脱イオン水であり、水の使用量は最終ゲル混合物の約５〜約８０重量％である。
【００４６】
医薬活性剤は、イオン交換された医薬活性剤をイオン交換されていない医薬活性剤および対イオン塩から分離することなく、イオン交換樹脂（または他の味遮蔽剤）に吸着される。
【００４７】
医薬活性剤をイオン交換樹脂粒子上に吸着させて医薬活性剤／樹脂複合体を形成することは、米国特許第 2,990,332 号および第 4,221,778 号に示されているように周知の技術である。一般的に、医薬活性剤を樹脂の水性懸濁液と混合し、好ましさがより少ない実施形態では、次いで複合体を洗浄して乾燥する。樹脂上への医薬活性剤の吸着は、反応媒質のｐＨ変化の測定、またはナトリウムまたは医薬活性剤の濃度変化の測定によって検出することができる。
【００４８】
樹脂への医薬活性剤の結合は、四つの一般的な反応により行うことができる。塩基性医薬活性剤の場合、これらは：（ａ）樹脂（Ｎａ−型）プラス医薬活性剤（塩形態）；（ｂ）樹脂（Ｎａ−型）プラス医薬活性剤（遊離塩基として）；（ｃ）樹脂（Ｈ−型）プラス医薬活性剤（塩形態）；および（ｄ）樹脂（Ｈ−型）プラス医薬活性剤（遊離塩基として）である。これら全ての反応は（ｄ）を除いて、陽イオン性副生物を有し、樹脂上の結合部位に対して陽イオン性医薬活性剤と競合することにより、平衡で結合した医薬活性剤の量を減少させる。塩基性医薬活性剤の場合、樹脂への医薬活性剤の化学量論的結合は、反応（ｄ）によってのみ行われる。
【００４９】
酸性医薬活性剤を陰イオン交換樹脂に結合させるために、四つの同様な反応を行うことができる。これらは：（ａ）樹脂（Ｃｌ-−型）プラス医薬活性剤（塩形態）；（ｂ）樹脂（Ｃｌ-−型）プラス医薬活性剤（遊離塩基として）；（ｃ）樹脂（ＯＨ-−型）プラス医薬活性剤（塩形態）；および（ｄ）樹脂（ＯＨ-−型）プラス医薬活性剤（遊離塩基として）である。これら全ての反応は（ｄ）を除いて、イオン性副生物を有し、反応が行われたときに生成した陰イオンは、樹脂上の結合部位に対して陰イオン性医薬活性剤と競合し、低減したレベルの医薬活性剤が平衡で結合するという結果をもたらす。酸性医薬活性剤の場合、樹脂への医薬活性剤の化学量論的結合は、反応（ｄ）によってのみ行われる。結合反応は、当技術で公知のように、例えばバッチ法またはカラム法として行うことができる。
【００５０】
好ましさがより少ない実施形態において、医薬活性剤および樹脂を含む吸着複合体を集め、エタノールおよび／または水で洗浄して、未吸着医薬活性剤の除去を保証する。複合体を普通はトレー中で室温または高められた温度で乾燥する。
【００５１】
吸着複合体における医薬活性剤とイオン交換樹脂吸着剤との比は、約１：３〜約３：１、好ましくは約１：２〜約２：１、最も好ましくは約１：１である。１：３を超える比の使用に対する唯一の制限は、経済的および美的な観点からのものである。
【００５２】
イオン交換樹脂に吸着された医薬活性剤の量は、医薬活性剤／樹脂吸着複合体（以下、「医薬活性剤／樹脂複合体」または「複合体」と呼ぶ）の約２５〜約７５重量％の範囲にある。より好ましくは、イオン交換樹脂に吸着された医薬活性剤の量は、医薬活性剤／樹脂複合体の約３３〜約７７重量％の範囲にある。最も好ましくは、イオン交換樹脂に吸着された医薬活性剤の量は、医薬活性剤／樹脂複合体の約４０〜約６０重量％の範囲にある。
【００５３】
処方物中の医薬活性剤／樹脂複合体の量は、医薬活性剤が予定の時間にわたり予定の用量の医薬活性剤を放出するように調節される。
【００５４】
例えば、本発明の好ましい鎮咳フィルムは、１２時間毎に１回の用量で投与され、このような投与が必要な患者に約１２時間の期間にわたり、医薬有効量のデキストロメトルファンを送出する。大きさが約１”×１.２５”（２.５４cm×３.１８cm）の本発明のフィルムの典型的な成人用量は、約６０〜約１９０mgの重量であり、約２０〜約１３０mgの医薬活性剤／樹脂複合体を含有しており、医薬活性剤：イオン交換体の平均比が約１：１である場合に約５〜６５mgの医薬活性剤（例えば臭化水素酸デキストロメトルファン）を送出する。
【００５５】
本発明の特に好ましい実施形態において、プルランがフィルム中に約２〜約６mg／cm2の量で存在し、デキストロメトルファンがフィルム中に約１.４〜約３mg／cm2の量で存在し、スルホン化重合体イオン交換樹脂がフィルム中に約１.４〜約２mg／cm2の量で存在する。
【００５６】
これらの調製物に使用するのに好適な鎮咳医薬活性剤は、酸性、両性または最もしばしばには塩基性の鎮咳剤である。本発明に有用な塩基性医薬活性剤としては、デキストロメトルファン、ジフェンヒドラミン、カラミフェン、カルバペンタン、エチルモルフィン、ノスカピンおよびコデインが挙げられるが、これらに限定されない。加えて、本発明の鎮咳剤の実施形態は、咳以外の状態を処置するのに治療上有効な追加の物質をさらに含むことができる。すなわち、２種以上の医薬活性剤を本発明のフィルムに含むことができる。例えば、鎮咳剤を含むフィルムの場合、このフィルムは抗ヒスタミン剤、交感神経作用性医薬活性剤（鼻充血除去剤、気管支拡張剤）、鎮痛剤、抗炎症剤、咳抑制剤および／または去痰剤をさらに含むことができる。抗ヒスタミン剤、交感神経作用性医薬活性剤（鼻充血除去剤、気管支拡張剤）、鎮痛剤、抗炎症剤、咳抑制剤および／または去痰剤は当業者に周知であり、ここで詳細に論じる必要はない。
【００５７】
幾つかの実施形態において、本明細書で開示するフィルムのある特定割合は、被覆されていない医薬活性剤／樹脂複合体を含有するであろう。残りの医薬活性剤／樹脂複合体は、被膜の存在をさらに特徴とする。本発明の好ましい実施形態において、遅延放出組成物中の約２０〜約８０％の医薬活性剤／樹脂複合体、最も好ましくは約４０〜約６０％の医薬活性剤／樹脂複合体が被覆されている。被膜は水透過性の拡散バリア被膜材料である。被膜の存在は、本発明の医薬活性剤／樹脂複合体を含む医薬組成物を望むように選択的に改変することを可能にする。
【００５８】
被膜材料は一般的に多数の従来の天然または合成のフィルム形成材料であってよく、単独で、相互の混合物として、そして拡散バリア特性を有するが本来の薬理的特性または毒性を有しない可塑剤、顔料などとの混合物として用いられる。一般的に、被膜の主成分は水に不溶性で、水および医薬活性剤に透過性であるべきである。しかしながら、水溶性物質、例えばメチルセルロースを混入して被膜の透過性を変更すること、または酸に不溶性で塩基に可溶性の物質を混入して腸溶性被膜として作用させることが望ましいかもしれない。被膜材料は水性液体中の懸濁液として、または有機溶剤中の溶液として塗布することができる。このような被膜材料の好適な例は、R.C. Rowe により Materials used in Pharmaceutical Formulation. (A. T. Florence 編), Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1-36 (1984)（これは参照により本明細書に組み入れられる）に記載されている。好ましくは、水透過性拡散バリはエチルセルロース、メチルセルロースおよびこれらの混合物からなる群から選択される。最も好ましくは、被膜材料は Colorcon により製造された SURELEASE であり、これはセバシン酸ジブチルまたは植物油で可塑化された水性エチルセルロースラテックスである。本発明の範囲内に含まれる他の非限定的な被膜材料は、フィラデルフィアの FMC Corporation により製造された AQUACOAT（これはエチルセルロースプソイドラテックスである）；溶剤系エチルセルロース；シェラック；ゼイン；ロジンエステル；酢酸セルロース；フィラデルフィアの Rohm and Haas により製造された EUDRAGIT 類（これらはアクリル樹脂である）；シリコーンエラストマー；ポリ（塩化ビニル）メチルセルロース；およびヒドロキプロピルシメチルセルロースである。
【００５９】
従来の被覆用溶剤および被覆手順（例えば流動床被覆および噴霧被覆）を用いて粒子を被覆することができる。流動床被覆の技術は、例えば米国特許第 3,089,824 号、第 3,117,027 号および第 3,253,944 号で教示されている。被膜は通常は医薬活性剤／樹脂複合体に施されるが、その代わりに医薬活性剤と複合させる前の樹脂に施してもよい。被覆用溶剤の非限定的な例としては、エタノール、塩化メチレン／アセトン混合物、被覆用エマルジョン、メチルアセトン、テトラヒドロフラン、四塩化炭素、メチルエチルケトン、二塩化エチレン、トリクロロエチレン、ヘキサン、メチルアルコール、イソプロピルアルコール、メチルイソブチルケトン、トルエン、２−ニトロプロパン、キシレン、イソブチルアルコール、酢酸ｎ−ブチルが挙げられる。
【００６０】
被覆された医薬活性剤／樹脂複合体は、約４０〜約７０％w/w の医薬活性剤／樹脂複合体の範囲で被覆されていることが好ましい。より好ましくは、医薬活性剤／樹脂複合体は約４５〜約５５％w/w の医薬活性剤／樹脂複合体の範囲で被覆されている。最も好ましくは、医薬活性剤／樹脂複合体は約５０％w/w の医薬活性剤／樹脂複合体の範囲で被覆されている。被覆量の変化および／または被覆された／被覆されていない複合体混合物の使用を採用して、溶解プロフィールを望まれるように選択的に変更することができる。
【００６１】
水和されていない被覆された医薬活性剤／樹脂複合体および被覆されていない医薬活性剤／樹脂複合体の平均粒径は、それぞれ約６０〜約２００および約６０〜約２５０マイクロメートルである。被覆された医薬活性剤／樹脂複合体の平均粒径は、より好ましくは約７０〜約１９０マイクロメートルであり、最も好ましくは約７０〜約１８０マイクロメートルである。被覆されていない医薬活性剤／樹脂複合体の平均粒径は、より好ましくは約５５〜約１６０マイクロメートルであり、最も好ましくは約６０〜約１５０マイクロメートルである。約８５％、好ましくは約９５％、最も好ましくは約９８％の樹脂粒子が上記の範囲内のサイズを有することが望ましい。これらの範囲内の調節を行って、最終処方物生成物の望ましい美的品質を調節することができる。樹脂−デキストロメトルファン複合体がこれらの範囲内の粒径を有することが、同様により好ましい。
【００６２】
ある実施形態において、フィルム形成成分を水和し、全ての成分を加熱することなく混和することが可能である。この方法は、水溶性成分を水に溶解して水性混合物を形成し；フィルム形成成分を粉末形態で混合して粉末混合物を形成し；この粉末混合物を上記の水性混合物に添加して水和した重合体ゲルを形成し；この水和重合体を室温で約３０分〜約４８時間撹拌し、清涼剤、メントールおよび他の油を混合して油混合物を形成し；この油混合物を上記の水和重合体ゲルに添加し、均質になるまで混合し；気泡が除去されるまでフィルムを脱気し、この均質混合物を好適な基板上に流延し；そしてこの流延した混合物を乾燥してフィルムを形成することからなる。この方法では、水を加熱することなくフィルム形成成分を水和し、製造工程におけるエネルギー費を削減することができ、揮発性成分の蒸発による望ましくない損失を減少することができる。さらに、油を２段階で混合することは、香味の損失を最小限にする。
【００６３】
どのような理論にも拘束されることを望むわけではないが、ドナンの平衡として知られているイオン効果のために、フィルム形成成分を加熱することなく水和して混合できると信じられる。溶液中に電解質を存在させてフィルム形成剤を水和することは、形成される重合体ゲルの粘度を効果的に低下させ、従って水和工程の効率を高める。処方物中の水溶性成分は電解質を与え、これらはフィルム形成成分の添加前に水和溶液に溶解する。高剪断混合も水和を加速し、これは粉末が塊状化するのを防ぎ、水と接触するためのより大きい表面積を与える。加えて、剪断領域で生じた局部的加熱効果が、素材の温度を実質的に高めることなく水和のためのエネルギーを与える。
【００６４】
【実施例】
以下の実施例を参照して本発明をより詳細に説明が、本発明はそれらに限定されると考えられないものと理解すべきである。
【００６５】
比較例１
表１に挙げた成分を組み合わせ、下記の手順に従って鎮咳フィルムの比較例を得た：
Ａ．水を５０℃に加熱した。ソルビン酸カリウムおよび甘味料をこの水に混合しながら溶解した。次いでさらに混合しながら二酸化チタンを添加して調製物Ａを形成した。
Ｂ．フィルム形成成分（例えばキサンタンガム、イナゴマメガム、カラゲニンおよびプルラン）を別の容器で混合して調製物Ｂを形成した。
Ｃ．調製物Ｂを調製物Ａに急速混合しながらゆっくりと添加し、次いで減速で一夜混合して調製物Ｃを得た。
Ｄ．グリセリンおよびオリーブ油を別の容器で混和し、次いでこれにメントールおよびグリチルリチン酸モノアンモニウム（ＭＡＧ）を４５℃に加熱することにより溶解して調製物Ｄを形成した。
Ｅ．調製物Ｄを調製物Ｃによく混合しながら添加し、次いで風味剤を連続的に混合しながら添加して調製物Ｅを得た。
Ｆ．次いでエチルセルロースで被覆されたデキストロメトルファンを調製物に混合しながら添加した。ｐＨを必要に応じて１０％クエン酸溶液を用いて６.０に調節して調製物Ｆを得た（比較例１〜３のみ）。
【００６６】
調製物Ｆを成形型上に注いで流延し、室温で所望の厚さのフィルムを形成した。このフィルムを温風中で乾燥し、味の試験のために望ましい寸法（例えば用量および口当たりにより規定される）に切断した。このフィルムを１”×１.２５”（２.５４cm×３.１８cm）の用量単位に分割した。これらの各々は０.００９±０.００２in（０.２３±０.０５mm）の厚さおよび７０±３mgの重量を有していた。
またプラシーボフィルムを上記に従って製造し、例えば活性フィルムの味および外観の評価を容易にした。
【００６７】
【表１】
0004145048.tif 000003
この活性フィルムは砂のようにザラザラして苦かった。
【００６８】
比較例２
表２に挙げた成分を有する比較フィルムを、比較例１の方法に従って製造した。
【表２】
0004145048.tif 000004
この活性フィルムは砂のようにザラザラして苦かった。
【００６９】
比較例３
表３に挙げた成分を有する比較フィルムを、比較例１の方法に従って製造した。
【表３】
0004145048.tif 000005
この活性フィルムは極めて薄く、青色で砂のようにザラザラしていた。苦みおよびしびれの感覚は最小限であったが、風味は全体として快くなかった。
【００７０】
実施例４
表４に挙げた成分を有する本発明のフィルムを、比較例１の方法に従って製造したが、ただし、段階Ｆは被覆されていない臭化水素酸デキストロメトルファンおよび AMBERLITE 樹脂を、個別成分として調製物Ｅに添加することからなっていた。
【００７１】
【表４】
0004145048.tif 000006
この活性フィルムは満足すべき外観および味を有していた。
【００７２】
実施例５
表５に挙げた成分を組み合わせ、下記の手順に従って本発明の鎮咳フィルムの実施例を得た：
Ａ．水を７５℃に加熱した。この水に混合しながら、被覆されていない臭化水素酸デキストロメトルファンを溶解し、その間に温度を７５℃に保持した。次いでこの水に７０〜８０℃で４〜５時間加熱しながら AMBERLITE 樹脂を添加した。加熱を停止し、蒸発して失われた水を元に戻し、次いでこの組成物にソルビン酸カリウムおよび甘味料を混合しながら添加して調製物Ａを形成した。
Ｂ．フィルム形成成分（例えばキサンタンガム、イナゴマメガム、カラゲニンおよびプルラン）を別の容器で混合して調製物Ｂを形成した。
Ｃ．調製物Ｂを調製物Ａに急速混合しながらゆっくりと添加し、次いで減速で一夜混合して調製物Ｃを得た。
Ｄ．メントールを別の容器でアルコールに混合しながら溶解した。次いでこれに Physcool を混合しながら溶解した。次いでこの混合物にＭＡＧ、Polysorbate 80、Atmos 300 および風味剤を添加し、向上した均質性まで混合して調製物Ｄを形成した。
Ｅ．調製物Ｄ、グリセリンおよびマンニトールを調製物Ｃによく混合しながら添加して調製物Ｅを得た。
【００７３】
調製物Ｅを成形型上に注いで流延し、室温で所望の厚さのフィルムを形成した。このフィルムを温風中で乾燥し、味の試験のために望ましい寸法（例えば用量および口当たりにより規定される）に切断した。このフィルムを１.５in2（９.７cm2）の用量単位に分割した。これらの各々は０.００９±０.００２in（０.２３±０.０５mM）の厚さおよび７０±３mgの重量を有していた。
またプラシーボフィルムを上記に従って製造し、例えば活性フィルムの味および外観の評価を容易にした。
【００７４】
【表５】
0004145048.tif 000007
この活性フィルムは満足すべき外観および味を有していた。
【００７５】
実施例６
表６に挙げた成分を有する本発明のフィルムを、実施例５の方法に従って製造した。
【表６】
0004145048.tif 000008
この活性フィルムは満足すべき外観および味を有していた。
【００７６】
実施例７
表７に挙げた成分を有する本発明のフィルムを、実施例５の方法に従って製造した。このフィルムを１”×１.２５”（２.５４cm×３.１８cm）の用量単位に分割した。これらの各々は０.００９±０.００２in（０.２３±０.０５mm）の厚さおよび６３.６±３mgの重量を有していた。
【００７７】
【表７】
0004145048.tif 000009
この活性フィルムは満足すべき外観および味を有していた。
【００７８】
本発明を詳細にかつその特定の実施例を参照して説明してきたが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく種々の変更および改変を行いうることは、当業者に明らかであろう。