(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式１で表されるエクチナサイジン７４３の全合成用の中間体。
【化１】
0004170799.tif 000018
一般式１
一般式１中、Ｒ１およびＲ３は、Ｈまたは炭素数４以下のアルキル基、Ｒ２はアルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル基またはＨを示す。Ｘ１は炭素数４までのアルキルおよび／または電子供与性置換基を有していても良いフェニルシリル基であり、Ｘ２はＨ、炭素数４以下のアルキル、アルコキシアルキル、アリル基またはアルキルまたはアリールスルホニル基から独立に選択される。ＹはＯである。
【請求項２】
請求項１に記載の一般式１の化合物をＵｇｉの４成分連結反応を経て合成するのに有用な下記の一般式２の化合物。
【化２】
0004170799.tif 000019
一般式２
Ｒ３、Ｘ１およびＹは請求項１に記載の一般式１に同じ。
【請求項３】
下記の反応工程１−１〜１−９の工程からなり、反応式１−１〜１−９で表される請求項２に記載の一般式２においてＸ１がｔ−ブチルジフェニルシリル基の化合物の合成方法。
反応工程１−１の水酸基のメトキシメチル基への変換反応、反応工程１−２のアルキル基の導入と脱メトキシメチル基反応、反応工程１−３の酸化反応によるエノンの形成反応，反応工程１−４のビニル銅試薬のＭｉｃｈａｅｌ付加反応と水位酸基のベンジル基の導入反応、反応工程１−５の、１Ｋｇ中に、Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６が６９９．６ｇ、Ｋ２ＣＯ３が２９３．０ｇ、（ＤＨＱ）２ＰＨＬが５．５２ｇ、Ｋ２Ｏｓ２（ＯＨ）４が１．０４ｇ、含まれた触媒を用いたＳｈａｒｐｌｅｓｓの不斉ジヒドロキシル化反応、反応工程１−６のジヒドロキシ基の炭酸エステル化反応、反応工程１−７のアジド基の導入反応、反応工程１−８のシリル保護基（ＴＢＤＰＳ）の導入反応および反応工程１−９のアジド基の還元によるアミノ基形成反応からなるＯＨにベンジル基を導入したＵｇｉの４成分連結反応の１つの原料のアミノ化合物である請求項２に記載の一般式２においてＸ１がｔ−ブチルジフェニルシリル基の化合物の合成反応
【化３】
0004170799.tif 000020
【化４】
0004170799.tif 000021
【化５】
0004170799.tif 000022
【化６】
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【化７】
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【化８】
0004170799.tif 000025
【化９】
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【化１０】
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【化１１】
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【請求項４】
下記の反応工程２−１〜２−５の工程および反応式からなる請求項１に記載の一般式１においてＸ１がｔ−ブチルジフェニルシリル基の化合物の合成方法。
反応工程２−１の４成分連結反応、反応工程２−２のＣ環の閉環反応、反応工程２−３のラクタムへのＢｏｃ化反応、反応工程２−４の選択的部分還元反応および反応工程２−５の分子内Ｈｅｃｋ。下記の化合物２−５の化学式中のＡ，Ｃ，Ｄ、Ｅは化合物を構成する環を示す。また、構造式に付した番号は元素ナンバリング数である。
【化１２】
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【化１３】
0004170799.tif 000030
【化１４】
0004170799.tif 000031
【化１５】
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【化１６】
0004170799.tif 000033
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗腫瘍活性物質であるエクチナサイジン７４３を全合成により製造する方法における行程の短縮化を目的とした改良合成方法に関する。
特にセサモール化合物を用いて、Ｕｇｉの４成分連結反応のアミン化合物を合成する反応を中間工程に含むエクチナサイジン７４３の全合成における、前記中間工程の短縮化と、アミン化合物として、前記Ｕｇｉの４成分連結反応の工程数の短縮化に有用な化合物を提供すること、およびＵｇｉの４成分連結反応後の工程において有用な中間体を提供することに関する。
【０００２】
【従来の技術】
エクテナサイジン類はカリブ海原産のホヤの抽出物から極微量単離される、抗腫瘍性海洋産アルカロイドの一群である。なかでもＥｔ７４３は、現在使用されている抗癌剤のタキソール、カンプトテシン、アドリアマイシン、マイトマイシンの１０倍から１００倍の強さ(ＩＣ５０＝０．１−１ｎＭ)で癌細胞の増殖を抑制することも知られている。このような中で、Ｅｔ ７４３（１）の第II、III相臨床試験は、欧米１０カ国の５０近いメデイカルセンターで大規模に行われており、その好成績の結果、海洋天然物初の抗ガン剤として、その上市が目前である。
【０００３】
【非特許文献１】
Ｅ.Ｊ.Ｃorey et.al，J.Am.Chem.Soc.1996,118,9202-9203、
【非特許文献２】
Endo,A.;Yanagisawa,A.;Abe,M.;Tohma,S.;Kan,T.;Fukuyama,T.J.Am.Chem.Soc.2002,124,6552-6554.
【非特許文献３】
Kolb,H.C.;VanNieuwenhze,M.S.;Sharpless,K.B.Chem.Rev.1994,94, 2483.
【０００４】
また、有効な抗ガン剤のない軟部肉腫に対して極めて高い活性を示すほか、既存の抗ガン剤の使用で再発した患者に効果があることなどから、Ｅｔ ７４３（１）への新規抗ガン剤として期待は大きい。そのための作用・機序解明を目指した研究も活発に展開されており、薬剤の排出ポンプ発現の情報伝達や、ＤＮＡの修復機能の阻害など、これまでの抗ガン剤には見られない作用も近年明らかになってきている。前記強力な生理活性、およびＥｔ ７４３（１）のもつ複雑で特異な構造は合成化学的にも非常に興味深く、１９９６年のＥ．Ｊ．Ｃｏｒｅｙ教授のグループによる最初の全合成に代表されるように（前記非特許文献１）、現在までに数多くの合成研究が行われている。このような研究は多くの基本的化学反応の開発に大きな刺激となっている。
しかしながら、商業ベースの生産技術の面では、現在、Ｅｔ ７４３（１）の供給はホヤの大量養殖に依存しており、化学合成による供給としては、発売元とされるPharma Mar社において、発酵法により得たcyanosafracinB（6）を原料とし、Coreyらのルートを応用した半合成が検討されているのみである。これらのことから、安定にかつ様々な誘導体の供給をも可能にする全合成ルートの開拓に寄せられる期待は依然として大きい。
【０００５】
本発明者らは、この複雑かつ特異な構造を有する天然物をグラム単位で合成し供給することを究極の目標として研究を開始し、２００２年に、高立体選択的かつ収束度の高い独自の合成ルートによりＥｔ ７４３（１）の全合成に成功した（前記非特許文献２）。
本発明者らの発表した前記方法には、セサモールを出発原料としてＵｇｉの４成分連結反応によりアミド結合を形成する前記反応原料の１つであるアミン化合物を合成する工程が含まれている。前記アミン化合物は大量供給が可能である点でエクチナサイジン７４３の全合成に有利であった。しかしながら、前記全合成合成経路が、例えば前記アミン化合物の合成工程においても非常に長い点で問題である。また、Ｕｇｉ反応後の、重要中間体である前記非特許文献２の化合物２６までの変換は多段階を要している。これは、煩雑な保護基の変換のためであると考えられる。特にフェノール性水酸基は３回のＭＯＭ→Ｍｓ→Ａｃ→Ｂｎの、１級水酸基も３回のＴＢＤＰＳ→Ａｃ→Ｈ→Ａｃの変換を行っている。これらの保護基を変換しない合成経路を開発することで、大幅な短段階化が可能と考えられる。
また、左セグメントの合成においてキラルテンプレートを用いている点が、原子効率の面から問題であり、触媒的不斉合成を行っている右セグメント同様の、効率的合成経路を開発する必要がある。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、前記合成経路の保護基の変換の多さの問題を取り除いた、またＵｇｉの４成分連結反応のアミノ化合物の合成工程の改良に繋がる改善された不斉合成法の確立、および前記改良合成方法に有用な中間体を提供することである。前記課題を解決する目的で、本発明者らは、前記アミノ化合物の短縮された反応行程を確立するために、前記非特許文献３に記載のスチレンに対するＳｈａｒｐｌｅｓｓの不斉ジヒドロキシル化技術を含めた工程を検討した。そして、目的のエノン化合物の合成およびビニル銅試薬によるスチレン構造の化合物の合成工程の確立により前記アミノ化合物までの工程の短縮化を実現できることを見出した。また、前記保護基問題を解決するためにヒドロキシ基の保護基として前記アミノ化合物の合成に用いたベンジル基（Ｂｎ）そのまま利用して、前記Ｕｇｉ反応後の非特許文献２に記載化合物２６までの反応工程の短縮化を検討し、その検討の中でベンジル基の有効性を確認し前記一般式１の化合物の合成までの保護基の変換の問題を解決できることを見出した。これらの結果から前記課題が解決できることを見出した。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明の第１は、一般式１で表されるエクチナサイジン７４３の全合成用の中間体である。
【０００８】
【化１７】
0004170799.tif 000002
【０００９】
一般式１中、Ｒ１およびＲ３は、Ｈまたは炭素数４以下のアルキル基、Ｒ２はアルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル基またはＨを示す。Ｘ１は炭素数４までのアルキルおよび／または電子供与性置換基を有していても良いフェニルシリル基であり、Ｘ２はＨ、炭素数４以下のアルキル、アルコキシアルキル、アリル基またはアルキルまたはアリールスルホニル基から独立に選択される。ＹはＯである。また、一般式１中Ａ，Ｃ，Ｅは化合物を構成する環を示す。また、構造式に付した番号は元素ナンバリング数である。
【００１０】
本発明の第２は、前記一般式１の化合物をＵｇｉの４成分連結反応を経て合成するのに有用な下記の一般式２の化合物である。
【００１１】
【化１８】
0004170799.tif 000003
【００１２】
Ｒ３、Ｘ１およびＹは前記一般式１に同じでる。
本発明の第３は、下記の反応工程１−１〜１−９の工程からなる一般式２の化合物の合成方法である。
反応工程１−１の水酸基のメトキシメチル基への変換反応、反応工程１−２のアルキル基の導入と脱メトキシメチル基反応、反応工程１−３の酸化反応によるエノンの形成反応，反応工程１−４のビニル銅試薬のＭｉｃｈａｅｌ付加反応とＣ５水位酸基のベンジル基の導入反応、反応工程１−５のアルドリッチ社から購入したＡＤ−ｍｉｘ−αを用いたＳｈａｒｐｌｅｓｓの不斉ジヒドロキシル化反応、反応工程１−６のジヒドロキシ基の炭酸エステル化反応、反応工程１−７のアジド基の導入反応、反応工程１−９の水酸基のシリル保護基（ＴＢＤＰＳ）の導入反応およびアジド基の還元によるフェノールにベンジル基を導入したＵｇｉの４成分連結反応の１つの原料のアミノ化合物である前記一般式２の化合物の合成反応からなる。
【００１３】
【化１９】
0004170799.tif 000004
【００１４】
【化２０】
0004170799.tif 000005
【００１５】
【化２１】
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【００１６】
【化２２】
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【００１７】
【化２３】
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【００１８】
【化２４】
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【００１９】
【化２５】
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【００２０】
【化２６】
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【００２１】
【化２７】
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【００２２】
本発明の第４は、下記の反応工程２−１〜２−５の工程からなる一般式１の化合物の合成方法である。
反応工程２−１の４成分連結反応、反応工程２−２のＣ環の閉環反応、反応工程２−３のラクタムへのＢｏｃ化反応、反応工程２−４の選択的部分還元反応および反応工程２−５の分子内Ｈｅｃｋからなる
【００２３】
【化２８】
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【００２４】
【化２９】
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【００２５】
【化３０】
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【００２６】
【化３１】
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【００２７】
【化３２】
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【００２８】
【本発明の実施の態様】
本発明をより詳細に説明する。
Ａ．本発明の第１の特徴は、Ｕｇｉの４成分連結反応の用いる前記一般式２の化合物を新規化合物として合成したことである。当該化合物のＣ６ヒドロキシの保護基にＢｎを導入したこと、およびＸ１をシリル基としたことで、Ｕｇｉの４成分連結反応後、前記一般式１で示される化合物までを、保護基の多数回の変換を要することなく合成できるようにしたことである。
Ｂ．前記特徴技術は、また、Ｕｇｉの４成分連結反応用のアミノ化合物の合成中間体としてSharplessの不斉ジヒドロキシル化技術が適用できるスチレン構造の化合物の製造を可能にする有用な中間体であるエノン化合物が合成できたこと、および前記エノン化合物からスチレン構造の化合物を製造するのに有用なビニル銅試薬形成系を見出したことにより達成できたことが重要な要素である。
Ｃ．本発明のＵｇｉの４成分連結反応後の特徴は、新規に合成された前記一般式２の化合物を用いることにより、前記保護基問題をかなりの程度解決できることを見出したことにある。
【００２９】
【実施例】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、この例示により本発明が限定的に解釈されるものではない。
実施例１
一般式２においてＲ３がメチル基、ＹがＯおよびＸ１がｔ−ブチルジフェニルシリル基の化合物の合成；
１，化合物１−１の合成；反応式は前記反応工程１−１のとおりである。
ＮａＨ(４０ｇ,１．０ｍｏｌ)をＴＨＦとＤＭＦの混合溶媒（５：２）７００ｍｌに懸濁させ、３，４−メチレンジオキシフェノール（１３８ｇ、１．０ｍｏｌ)のＴＨＦ（３００ｍｌ）溶液を０℃にて滴下した。室温にて３０分攪拌後、０℃にてＭＯＭＣｌ(８４．５ｇ、１．０６ｍｏｌ)を滴下し、室温にて１時間攪拌した。反応溶液にヘキサンと水を加え、有機層を分離した。水層をヘキサンで抽出後、有機層を減圧濃縮した。残査をヘキサンに溶かし、飽和食塩水にて洗浄、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥した。減圧濃縮後、残査を減圧蒸留し(１０３℃／０．３５ｍｍＨｇ)、(１７７ｇ、０．９７ｍｏｌ、９７％)の化合物１−１を油状物として得た。
【００３０】
化合物１−１の物性：
IR (neat film) 1244, 1215, 1176, 1153, 1099, 1069, 1040, 1004, 940, 922, 842, 813 ｃｍ−１
１Ｈ NMR (400 MHz, CDCl３) δ 6.71 (d, J=8.4 Hz, 1H) 6.63 (s, 1H), 6.49 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.90 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.46 (s, 3H)
１３Ｃ NMR (100 MHz, CDCl３) δ 152.5, 148.1, 142.5, 108.4, 108.0, 101.2, 99.7, 95.4, 55.8
【００３１】
実施例２
化合物１−２の合成；；反応式は前記反応工程１−２のとおりである。
化合物１−１ (5.44 g, 29.9 mmol) のＴＨＦ(100 ml) 溶液にｎ−ＢｕＬｉ(3.02 M solution in n-hexane, 11.0 ml, 33.2 mmol)を0℃にて滴下後、室温まで昇温した。反応溶液を−７８℃に冷却後、ヨウ化メチル(15 ml, 242 mmol, 1.1 equiv) のＴＨＦ（１０ｍｌ）を滴下した。反応溶液を室温にて１時間攪拌後、水を加え有機層を分離した。有機層をＭｇＳＯ４にて乾燥し減圧濃縮した。
得られたＭＯＭエーテルのＭｅＯＨ(300 ml) 溶液に、濃塩酸 (2.0 ml)を加え1時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３にて中和後、減圧濃縮し、残査をＥｔＯＡｃに溶解しＣｅｌｉｔｅろ過した。有機層は飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し濃縮した。残査をシリカゲルクロマトグラフィー(50％ Ｅｔ２Ｏ in N-Hexane)にて精製し、(29.2 g, 192 mmol, 88% in 2 steps)の化合物１−２を白色の個体として得た。
【００３２】
化合物１−２の物性：
IR (neat film) 3209, 3123, 1472, 1230, 1091, 1012, 938, 788 ｃｍ−１
１Ｈ NMR (400 MHz, CDCl３)δ 6.51 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.23 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 5.91 (s, 2H), 4.68 (s, 1H), 2.14 (s, 1H)
１３Ｃ NMR (100 MHz, CDCl３) δ149.1,146.7,140.9,107.7,106.2,105.2, 101.0, 8.7
【００３３】
実施例３
化合物１−３の合成
化合物１−２(67 mg, 0.44 mmol)とＫ２ＣＯ３ (122 mg, 0.88 mmol, 2.0 equiv)のＭｅＯＨ (2.0 ml)溶液にPIFA (283 mg, 0.66 mmol) のＣＨ３ＣＮ(0.5 ml)溶液を０℃にてゆっくりと加えた。０℃にて４０分攪拌後、反応溶液に水を加え、Ｅｔ２Ｏにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥、減圧濃縮し、残査をシリカゲルクロマトグラフィー(１０％ ＥｔＯＡｃ in ｎ−hexane)にて精製し、(53 mg, 0.29 mmol,65 %)の化合物１−３を黄色の固体として得た。
【００３４】
化合物１−３の物性；
IR (neat film) 1702, 1653, 1613, 1460, 1408, 1376, 1318, 1182, 1053, 994, 919, 845, 815 ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ(400 MHz, CDCl３) δ6.85 (d, J=10.4 Hz, 1H), 6.28 (d,Ｊ=10.4 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 3.30 (s, 3H), 1.80 (s, 3H)
１３Ｃ NMR (100 MHz, CDCl３) δ187.1, 163.5, 132.9, 132.1, 107.3, 98.5, 96.8, 51.3, 7.3
【００３５】
実施例４
化合物１−４の合成；
ビニルマグネシウムブロミド（０．９８ ＭのＴＨＦ溶液， １２．５ ｍｌ， １２．１ ｍｍｏｌ）を、ＣｕＣＮ（４９２ ｍｇ， ５．５ ｍｍｏｌ） のＴＨＦ（３．０ｍｌ）溶液に−７８℃にて滴下し、０℃まで昇温した。反応溶液を−２０℃に冷却後、化合物１−３（１．０ ｇ， ５．５ ｍｍｏｌ） のＴＨＦ（５．０ ｍｌ）溶液をゆっくりと滴下した。０℃まで昇温し、アンモニア水と飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液の１：９の混合溶媒を加え１時間攪拌後、Ｃｅｌｉｔｅろ過した。ろ液にＥｔＯＡｃとＨ２Ｏを加え、有機相を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４乾燥、減圧濃縮した。
残査をＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶かし、ＮａＢｒ（１．７ ｇ， １６．５ ｍｍｏｌ）とＴＭＳＣｌ（２．１ ｍｌ，１６．５ ｍｍｏｌ）を加え、１００℃にて８時間攪拌した。室温に冷却後、反応溶液にＥｔＯＡｃとＨ２Ｏを加え、有機層を１０％クエン酸水溶液、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４乾燥し減圧濃縮した。
【００３６】
残渣をＤＭＦ(１５ｍｌ)に溶かし、Ｋ２ＣＯ３(１．５ｇ、１１，ｍｏｌ とＢｎＢｒ(1.0 ml, 8.2 mmol, 1.5 equiv)を加え室温にて５時間攪拌した。反応溶液にEt2OとH2Oを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し減圧濃縮した。残査をシリカゲルクロマトグラフィー(５％ＥｔＯＡｃ in n-hexane)にて精製し(７５８ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ、５２％)の化合物１−４を無色の個体として得た。
【００３７】
１−４の物性；
IR (neat film) 2889, 1600, 1497, 1415, 1201, 1116, 970, 939, 911, 818 ｃｍ−１
１Ｈ NMR (400 MHz, CDCl３) δ7.46-7.12 (m, 5H), 6.62 (dd, J=18.4, 10.8, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.72 (d,Ｊ＝18.4 Hz, 1H), 5.33 (d,Ｊ＝10.8 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 2.16 (s, 3H)
１３Ｃ NMR (100 MHz, CDCl３) δ152.5, 146.8, 139.1, 137.4, 131.4, 128.5, 127.8, 127.2, 116.3, 115.7, 109.4, 71.0, 9.0
【００３８】
実施例５
化合物１−５の合成；
化合物１−４ (268 ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ)のｔ−ＢｕＯＨ(5.0 ml) とＨ２Ｏ(５．０ｍｌ)の溶液に、ＡＤ−ｍｉｘ−α（１．４ｇ）を０℃にて加え、２時間攪拌した。反応溶液にＮａ２ＳＯ３(１．４ｇ)を加え、１時間攪拌した。反応溶液にＥｔＯＡｃを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残査をシリカゲルクロマトグラフィー(５０％ＥｔＯＡｃ in  n-hexane)にて精製し(２６６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、８８％)の化合物１−５を白色の個体として得た。
【００３９】
化合物１−５の物性；
〔a〕Ｄ２４ +22.9°(ｃ＝1.8, CHCl３)
IR (neat film) 3375, 2884, 1655, 1615, 1498, 1428, 1379, 1191, 1116, 1033, 979, 937, 909, 828 ｃｍ−１
１Ｈ NMR (400 MHz, CDCl３)δ7.43-7.30 (m, 5H), 6.43 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.87 (br s, 1H), 3.73 (m, 2H), 2.91 (br s, 1H), 2.37 (br s, 1H), 2.14 (s, 3H)
１３Ｃ NMR (100 MHz, CDCl3) δ152.8, 146.6, 138.0, 137.4, 128.5, 127.9, 127.3, 118.0, 109.5, 102.0, 101.1, 71.0, 70.7, 66.4, 8.9
【００４０】
実施例６
化合物１−６の合成；反応式は前記反応工程１−６のとおりである。
化合物１−５ (793 mg,2.62 mmol)とジメチル炭酸(1.1ml,13.1mmol)の溶液にＮａＯＨ(10 g, 0.26 mmol) を加え、７０℃にて１時間攪拌し、さらに１２０℃まで加熱し乾固した。室温に冷却後、水とＥｔＯＡｃを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４乾燥し、減圧濃縮し、(８２８ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、９６％)の化合物１−６を白色の固体として得た。
【００４１】
化合物１−６の物性；
〔a〕Ｄ２４−４．４° (ｃ＝２．２、CHCl３)
IR (neat film) 2914, 1808, 1656, 1617, 1498, 1455, 1381, 1169, 1118, 1072, 943, 820 ｃｍ−１
１Ｈ NMR (400 MHz, CDCl３) δ 7.44-7.32 (m, 5H), 6.34 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.67 (dd,J= 8.8, 8.0 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.74 (dd, J= 8.8, 8.8 Hz, 1H), 4.45 (dd,J= 8.8, 8.0 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H)
１３Ｃ NMR (100 MHz, CDCl3)δ154.8, 152.8, 147.2, 138.8, 136.8, 128.5, 127.9, 127.2, 112.9, 111.5, 101.7, 101.4, 74.4, 70.9, 69.7, 9.0
【００４２】
実施例７
化合物１−７の合成；反応式は前記反応工程１−７のとおりである。
化合物１−６ (３３ ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ)とＮａＮ３(３２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ)のＤＭＦ(０．３ｍｌ)溶液にＨ２Ｏ(０．１ μｌ、０．１ ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ)を加え、８０℃にて１時間加熱した。室温まで冷却後、反応溶液にＥｔＯＡｃと水を加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４乾燥し、減圧濃縮した。残査をシリカゲルクロマトグラフィー(２０％ＥｔＯＡｃ in n-hexane)にて精製し(３０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、９２％)の化合物１−7の黄色の個体として得た。
【００４３】
化合物１−７の物性；
〔a〕Ｄ２４−１２１°(c = 1.1, CHCl３)
ＩＲ (neat film) 3390, 2887, 2104, 1653, 1615, 1497, 1429, 1380, 1261, 1192, 1117, 1035, 937, 820 ｃｍ−１
１Ｈ NMR (400 MHz, CDCl３) δ7.45-7.32 (m, 5H), 6.34 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.77 (t, J=5.6 Hz, 1H), 3.79 (br s, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.04 (br s, 1H)
１３Ｃ NMR (100 MHz, CDCl３) δ 152.8, 146.8, 138.9, 137.1, 128.5, 127.9, 127.3, 113.4, 110.4, 102.5, 101.3, 71.0, 64.8, 62.8, 8.9
【００４４】
実施例８
化合物１−８の合成；反応式は前記反応工程１−８のとおりである。
化合物１−７ （４．７３ ｇ， １４．５ ｍｍｏｌ）とイミダゾール （２．９５ ｇ， ４３．３ ｍｍｏｌ） のＤＭＦ（３６ ｍｌ） 溶液にＴＢＤＰＳＣｌ（４．５ｍｌ、１７．４ ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応溶液にＥｔ２Ｏと水を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残査をシリカゲルクロマトグラフィー（２％ＥｔＯＡｃ ｉｎ ｎ−ｈｅｘａｎｅ）にて精製し（７．５０ ｇ，１３．３ ｍｍｏｌ、９２％）の化合物１−８の黄色の油状化合物として得た。
【００４５】
化合物１−８の物性；
〔a〕Ｄ２２ −28.9°(c = 1.1, CHCl３)
IR (neat film) 2930, 2858, 2103, 1497, 1428, 1379, 1270, 1193, 1114, 1035, 938, 824 ｃｍ−１
１Ｈ NMR (400 MHz, CDCl３) δ7.74-7.64 (m, 4H), 7.45-7.31 (m, 11H), 6.31 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.94 (dd, J=17.6, 11.6 Hz, 2H), 4.79 (t,J=5.6 Hz, 1H), 3.89 (d,J=5.6 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.09 (s, 9H)
１３Ｃ NMR (100 MHz, CDCl3) d 152.6, 146.5, 138.7, 137.2, 135.6, 133.0, 129.7, 128.4, 127.8, 127.7, 127.3, 114.2, 109.8, 102.5, 101.1, 70.9, 66.7, 62.2, 26.8, 26.7, 19.2, 8.9
【００４６】
実施例９
化合物１−９の合成；反応式は前記反応工程１−９のとおりである。
化合物１−８ (1.10 g, 1.94 mmol) と亜鉛粉末 (634 mg, 9.70 mmol) のＣＨ２Ｃｌ２(２０ｍｌ) 溶液にＡｃＯＨ（１．０ｍｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応溶液をＣｅｌｉｔｅろ過し、ろ液を飽和NaHCO3溶液と飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、減圧濃縮し(1.12 g, 99％)の化合物１−９の黄色の油状化合物として得た。
【００４７】
化合物１−９の物性；
〔a〕Ｄ２２ −0.7°(c = 1.6, CHCl３)
IR (neat film) 2929, 2857, 1745, 1655, 1588, 1498, 1454, 1428, 1379, 1202, 1113, 939, 909, 823 cm−１
１Ｈ NMR (400 MHz, CDCl３) δ 7.74-7.55 (m, 4H), 7.42-7.31 (m, 11H), 6.34 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.20 (dd, J=4.4 Hz, 6.8 Hz, 1H), 3.88 (dd,J=10.0, 4.4 Hz, 1H), 3.75 (dd,J=10.0,6.8 Hz,1H), 3.07 (br,2H), 2.12 (s, 3H), 1.07 (s, 9H))
１３Ｃ NMR (100 MHz, CDCl３) δ 152.5, 146.5, 138.5, 137.3, 135.6, 135.5, 133.2, 133.1, 129.6, 129.7, 128.4, 127.7, 127.6, 127.2, 125.9, 108.9, 102.8, 101.0, 70.9, 67.6, 53.6, 26.8, 19.2, 8.8
【００４８】
実施例１０
一般式１においてＲ３がメチル基、ＹがＯおよびＸ１がｔ−ブチルジフェニルシリル基、Ｒ２がターシャリーブトキシカルボニル、Ｒ１がメチル基の化合物の合成；
１，化合物２−１の合成；反応式は前記反応工程２−１のとおりである。
化合物１−９(2.26 g, 4.18 mmol)、カルボン酸(2.06 g, 3.80 mmol)とＰＭＰ−ＮＣ(759 ｍｇ、５．７０ｍｍｏｌ)のＭｅＯＨ（３０ｍｌ）溶液にアセトアルデヒド(２．１ｍｌ、３９ｍｍｏｌ)を室温にて加え、１時間加熱還流した。減圧濃縮後、残査をシリカゲルクロマトグラフィー(２０％ ＥｔＯＡｃ in n-hexane)にて精製し、(3.89 g, 3.14 mmol, 83％)の化合物２−１を黄色い固体として得た。
【００４９】
化合物２−１の物性；
IR (neat film) 3318, 2931, 1959, 1885, 1693, 1511, 1428, 1367, 1304, 1245, 1171, 1113, 909, 826 cm−１
１Ｈ NMR (400 MHz, CDCl３) δ 9.12-9.00 (m, 1H), 7.71-7.15 (m, 20H), 7.20-6.41 (m, 6H), 5.91-5.10 (m, 4H), 5.05-4.82 (m, 4H), 4.84-3.90 (m, 4H), 3.90-3.56 (m, 6H), 3.57-2.84 (m, 2H), 2.33-1.91 (m, 6H), 1.44-0.74 (m, 21H)
１３Ｃ NMR (100 MHz, CDCl３) d 173.4, 172.2, 170.3, 169.8, 156.4, 155.8, 154.6, 153.5, 152.7, 151.3, 151.1, 150.4, 150.2, 146.9, 139.5, 139.3, 137.2, 137.0, 136.9, 135.3, 135.7, 135.6, 135.5, 135.4, 132.8, 132.5, 132.4, 132.2, 131.9, 130.1, 130.0, 129.9, 129.6, 128.6, 128.5, 128.4, 128.3, 128.2, 128.1, 127.9, 127.8, 127.7, 127.6, 127.5, 127.4, 127.3, 127.2, 123.3, 121.5, 120.7, 113.9, 113.7, 113.6, 113.3, 113.0, 110.5, 104.2, 104.0, 103.0, 101.0, 97.8, 79.6, 79.3, 77.2, 74.5, 70.8, 62.8, 60.5, 60.4, 60.2, 57.2, 55.4, 55.0, 51.6, 51.5, 43.2, 29.7, 28.1, 28.0, 27.3, 27.2, 26.7, 19.3, 19.2, 19.1, 15.6, 15.4, 15.0, 14.1, 9.0, 8.9
【００５０】
実施例１１
化合物２−２の合成；反応式は前記反応工程２−２のとおりである。
化合物２−１(124 mg, 0.10 mmol) のＭｅＣＮ(1.0 ml) 溶液に、ＮａＩ(３７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ，２．５ ｅｑｕｉｖ)とＴＭＳＣｌ(２７μｌ，0.25 ｍｍｏｌ、2.5 equiv) を０℃にて加え、室温にて１時間攪拌した。反応溶液にＥｔ０Ａｃを加え、飽和ＮａＣＯ３水溶液、飽和食塩水で洗浄、ＭｇＳＯ４にて乾燥、３ｍｌまで濃縮後、1時間加熱還流した。溶媒を減圧濃縮後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(７０％ ＥｔＯＡｃ in n-hexane)で精製し、（６３ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、６２％)の化合物２−２を黄色の固体として得た。
【００５１】
化合物２−２の物性；
IR (neat film) 3209, 2930, 1685, 1659, 1497, 1428, 1328, 1307, 1253, 1193, 1113, 1007, 909, 823 ｃｍ−１
１Ｈ NMR (400 MHz, CDCl３) δ 7.68-7.66 (m, 4H), 7.60-7.58 (d,Ｊ= 6.8 Hz, 2H), 7.45-7.27 (m, 14H), 6.78 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.67 (d, Ｊ= 2.8 Hz, 1H), 5.38 (br, 1H),4.99 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.36 (dd, Ｊ＝10.8, 8.0 Hz, 1H), 4.27 (ddd, Ｊ＝8.8, 3.6, 2.8 Hz, 1H), 4.12 (dd,Ｊ=10.8, 6.8 Hz, 1H), 3.94 (t, J=6.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.49 (dd, J=14.4, 3.6 Hz, 1H), 3.13 (dd, J=14.4, 8.8 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.37 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.05 (s, 9H)
１３Ｃ NMR (100 MHz, CDCl３) δ 168.7, 165.4, 152.5, 151.9, 150.9, 146.5, 139.4, 137.3, 136.7, 135.6, 134.8, 133.2, 133.0, 129.8, 128.7, 128.4, 128.2, 127.7, 127.6, 127.2, 114.0, 110.0, 104.5, 100.8, 97.0, 77.2, 74.7, 70.8, 62.7, 60.4, 58.6, 56.9, 55.5, 45.0, 26.8, 21.2, 19.2, 15.4, 8.9
【００５２】
実施例１２
化合物２−３の合成；反応式は前記反応工程２−３のとおりである。
化合物２−２(63 mg, 0.062 mmol) と(Ｂｏｃ)２Ｏ(68 mg, 0.31 mmol, 5.0 equiv)のＣＨ２ＣＮ(０．５ｍｌ)溶液に ＤＭＡＰ(0.7 mg, 0.006 mmol)を加え、室温にて１時間攪拌した。反応溶液にＥｔＯＡｃを加え、１Ｎ塩酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和食塩水で洗浄、ＭｇＳＯ４にて乾燥、減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(５０％ ＥｔＯＡｃ ｉｎ ｎ−hexane) で精製し、(70 mg, 0.063 mmol, 99％)の化合物２−２を黄色の固体として得た。
【００５３】
化合物２−３の物性；
IR (neat film) 2930, 1778, 1728, 1670, 1428, 1368, 1151, 1113, 1007, 940, 823 cm−１
１Ｈ NMR (400 MHz, CDCl３) δ 7.65-7.59 (m, 6H), 7.45-7.25 (m, 14H), 6.84 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.30 (br, 1H), 5.14 (dd,Ｊ＝7.6, 4.0 Hz, 1H), 4.93 (d, J=3.6 Hz, 2H), 4.89 (d,J=2.8 Hz, 2H), 4.34 (dd,J=9.6, 8.0 Hz, 1H), 4.18 (q,J=6.8 Hz, 1H), 4.06 (dd,J=9.6, 7.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.53 (dd,J=13.6, 4.0 Hz, 1H), 3.21 (dd, J=13.6, 7.6 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.40 (d,J=6.8 Hz, 3H), 1.34 (s, 9H), 1.03 (s, 9H)
１３Ｃ NMR (100 MHz, CDCl３) δ 168.4, 165.9, 152.6, 151.8, 150.9, 149.8, 146.6, 139.5, 137.3, 137.0, 135.7, 135.4, 133.3, 133.1, 132.7, 129.9, 128.7, 128.5, 128.3, 127.9, 127.8, 127.4, 114.0, 110.1, 104.8, 100.9, 97.6, 84.0, 77.3, 74.6, 70.9, 62.8, 60.5, 59.7, 58.4, 57.5, 44.6, 27.8, 26.8, 20.8, 19.3, 15.4, 9.0
【００５４】
実施例１３
化合物２−４の合成；反応式は前記反応工程２−４のとおりである。
化合物２−３(232 mg, 0.21 mmol) のＥｔＯＨ(２．０ｍｌ) とＣＨ２Ｃｌ２ (２０μｌ) の混合溶媒に、Ｈ２ＳＯ４(３．０Ｍ solution in ＥｔＯＨ、414 μｌ，１．２４ｍｍｏｌ)とＮａＢＨ４ (39.2 mg, 1.04 mmol )を、０℃にて加えた。アセトンを(1.0 ml)加えた後、飽和ＮａＣＯ３水溶液にて中和しＥｔＯＡｃを加え、Ｃｅｌｉｔｅろ過をした。減圧濃縮後、残査にＥｔＯＡｃを加え、飽和ＮａＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４にて乾燥、減圧濃縮し、アミナールが得られた。
このアミナールをトルエン(2.0 ml)に溶かし、ＣＳＡ(57.7 mg, 0.25 mmol) とキノリン (49 μｌ, 0.414 mmol)を加え、3時間加熱還流した。反応溶液にＥｔＯＡｃを加え、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、飽和NaHCO3水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥、減圧濃縮し、残査をシリカゲルクロマトグラフィー(１５％ ＥｔＯＡｃ in ｎ−hexane)にて精製し(205 mg, 0.19 mmol,９０％)の化合物２−３を黄色の固体として得た。
【００５５】
化合物２−４の物性；
〔a〕Ｄ２３ −15.9°(c = １．１, CHCl３)
IR (neat film) 2929, 1704, 1497, 1470, 1402, 1324, 1244, 1166, 1113, 1008, 909, 824cm−１
１Ｈ NMR (400 MHz, CDCl３) δ 7.65-7.61 (m, 6H), 7.42-7.25 (m, 14H), 6.68 (s, 1H), 6.56 (br s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.92-5.79 (m, 2H), 5.25-4.85 (m, 6H), 4.70-4.05 (m, 2H), 3.85-3.70 (m, 3H), 3.20-2.87 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.14 (s, 9H), 1.03 (s, 9H)
１３Ｃ NMR (100 MHz, CDCl３) δ 166.1, 152.3, 152.2, 151.7, 151.3, 151.2, 150.3, 150.2, 146.2, 138.8, 137.4, 137.2, 137.0, 135.6, 135.5, 135.4, 133.4, 133.2, 132.8, 132.2, 131.6, 129.8,129.7, 129.6, 128.7, 128.6, 128.4, 128.3, 128.2, 128.1, 128.0, 127.8, 127.7, 127.6, 127.3, 127.2, 116.0, 115.9, 114.2, 109.2, 109.1, 103.6, 100.7, 97.2, 96.9, 80.7, 80.6, 77.2, 74.5, 70.7, 63.6, 63.3, 60.4, 60.3, 57.8, 56.4, 39.2, 28.3, 28.1, 27.8, 26.7, 21.0, 19.1, 19.0, 16.6, 15.4, 15.2, 14.2, 9.0
【００５６】
実施例１４
化合物２−５の合成；反応式は前記反応工程２−５のとおりである。
化合物２−４(545 mg, 0.49 mmol)、tri(o-tolyl)phosphine (30.0 mg, 0.099 mmol)とトリエチルアミン(273 μｌ, 1.98 mmol) のＣＨ２ＣＮ(5.0 ml) 溶液にＰｄ２（ｄｂａ）３(23.0 mg, 0.025 mmol)を加え、２時間加熱還流した。反応溶液にＥｔＯＡｃを加え濃縮後、 残査にＥｔＯＡｃを加え、１０％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和食塩水にて洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４にて乾燥、減圧濃縮をした。残査をシリカゲルクロマトグラフィー(２０％ ＥｔＯＡｃ in ｎ−hexane)にて精製し、(359 mg, 0.37 mmol, 74％) の化合物２−５を黄色の固体として得た。
【００５７】
化合物２−５の物性；
〔a〕Ｄ２３ −33.7°(c = 1.2, CHCl３)
IR (neat film) 2930, 1701, 1632, 1496, 1428, 1340, 1308, 1255, 1164, 1112, 1010, 936, 825 cm−１
１Ｈ NMR (400 MHz, CDCl３) δ 7.59-7.26 (m, 20H), 6.67&6.63 (s, 1H), 6.10-5.48 (m, 5H), 5.16-4.87 (br, 3H), 4.79-4.28 (br, 6H), 3.66 (s, 3H), 3.10 (br, 2H), 2.03 (s, 6H), 1.45 (s, 9H)
１３Ｃ NMR (100 MHz, CDCl３) d 169.1, 168.8, 152.9, 152.3, 152.1, 149.7, 149.0, 148.8, 146.2, 146.0, 142.2, 142.1 138.8, 137.9, 137.3, 135.6, 135.5, 133.3, 132.1, 129.5, 128.5, 128.3, 128.2, 127.9, 127.7, 127.6, 127.3, 126.0, 125.8, 115.8, 115.5, 108.6, 102.2, 100.6, 95.2, 94.4, 84.2, 80.8, 77.2 74.0, 73.4, 70.5, 69.7, 62.6, 60.2, 58.5, 54.4, 52.8, 52.5, 50.5, 34.6, 34.5, 31.8, 31.6, 29.4, 29.0, 28.5, 28.4, 27.6, 26.6, 25.3, 22.6, 19.0, 15.6, 14.1, 8.8
【００５８】
【発明の効果】
以上述べたように、前記中間体化合物を経る抗腫瘍活性物質として有用なエクチナサイジン７４３の新しい全合成法は、より商業ベースの生産技術を提供した点で、社会的貢献が大きいことは明らかである。
略語一覧；
ＭＯＭＯ：メトキシメトキシ
ＴＦＡ ： トリフルオロ酢酸
シリル基群；
ＴＢＳ ：ｔ−ブチルジメチルシリル基
ＴＢＤＰＳ：ｔ−ブチルジフェニルシリル基
ＴＭＳ ：トリメチルシリル基
ＣＳＡ ：カンファースルホン酸
Ｂｎ ：ベンジル
ＰＭＰ ：パラメトキシフェニル
ＤＭＡＰ ：ジメチルアミノピリジン
Ｍｓ ：メタンスルホニル
Ｂｏｃ ：ターシャリーブトキシカルボニル
ｄｂａ ：トランス、トランス−ジベンジリデン アセトン（ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−ｄｉｂｅｎｚｙｌｉｄｅｎｅ ａｃｅｔｏｎｅ）
ＡＤ−ｍｉｘ−α；１Ｋｇ中に、Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６が６９９．６ｇ、Ｋ２ＣＯ３が２９３．０ｇ、（ＤＨＱ）２ＰＨＬが５．５２ｇ、Ｋ２Ｏｓ２（ＯＨ）４が１．０４ｇ、含まれた触媒。（ＤＨＱ）２ＰＨＬはＤｉ−（ｄｉｈｙｄｒｏｑｕｉｎｉｄｉｎｅ）−ｐｈｔｈａｌａｚｉｎｅの略称
ＰＩＦＡ：フェニルアイオジン(III)ビス(トリフルオロアセテート)
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：ヂメチルフォルムアミド
ｏ−ｔｏｌ：オルトトリル基
ｎ−Ｂｕ：ノルマルブチル基
Ｍｅ：メチル基
Ｅｔ：エチル基
Ａｃ：アセチル基