(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式〔Ｉ〕
【化１】
0004064027.tif 000012
〔式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルコキシ基を表し、Ｒ２は水素原子、低級アルコキシ基、フェニル基（該フェニル基は水酸基及び低級アルコキシ基からなる群より選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよい。）、
【化２】
0004064027.tif 000013
（ここで、Ｒ３はアシル基を表す。）を表し、Ｘは−ＣＯ−又は−ＣＨ２−を表し、ｎは１又は２を表す。〕で示される化合物又はその塩を含有してなる心房細動治療薬。
【請求項２】
化合物が４−［３−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）プロピオニル］−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン又はその塩である請求項１に記載の心房細動治療薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、１，４−ベンゾチアゼピン誘導体を含有してなる、ヒトを含む哺乳動物に対する心房細動の治療薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
心房細動は致死性不整脈ではないものの、その罹患率は全人口の０．４〜０．９％ときわめて高く、老化に伴いその頻度が増加する。この不整脈は脳梗塞の危険率を約５倍に上昇させると同時に運動耐用能を低下させ、高齢人口の増加に伴いその意義が改めて重要視される不整脈となっている。
【０００３】
心房細動は、心房が全体として協調した興奮・収縮をせず、小部分が無秩序に高頻度且つ不規則に興奮を生じている状態である。これに対応して、心電図では基線がこまかく不断に動揺する波（ｆ波と呼ばれる）が見られる。この異常心房興奮は、房室結節を介して不規則に心室に伝えられ、心室も全く不規則に収縮して、脈拍は絶対性不整脈を示す。不整脈の中で頻度も高く、一過性（発作性）のものと、恒久性のものがある。
【０００４】
発生機序としては、リエントリー説と異所性刺激生成説があるが，現在どれか一つの説ですべて説明可能であるところまでには至っていない。
リエントリーとは、一度生じた興奮が心臓内の他の部位を伝導して、再び元の場所を興奮させる現象である。一個の心筋細胞で活動電位が生じると、これが刺激となって隣接の細胞群の脱分極を起こし、細胞から細胞へ次々と興奮が伝導される。通常は、一旦心筋細胞に活動電位が生じるとその長い不応期のために直ちに再興奮はできないようになっているので、リエントリーは成立しない仕組みになっている。従って、リエントリーが成立するためには、
（１）一方向性ブロックの存在、
（２）伝導遅延、
（３）不応期の短縮、
（４）リエントリー経路の存在、
の４つの条件が満たされなければならない。このうち、一方向性ブロックの存在は最も重要で、伝導が両方向に伝わっても、また両方向ともにブロックされてもリエントリーは成立しない。伝導が速いと、興奮が元の場所に戻ってきてもまだ不応期を脱していないために再興奮が不可能となる。従って、伝導が遅くゆっくり伝わる必要があり、また不応期も短くなるとリエントリーが成立しやすくなる。
【０００５】
心房細動の原因疾患としては、僧帽弁膜症、虚血性心疾患、高血圧、各種心筋症、収縮性心膜炎、バセドウ病等が挙げられるが、基礎疾患の明らかでない場合も少なくない。
【０００６】
心房細動治療薬としては、特開昭４９−２６５号公報に、一般式
【０００７】
【化３】
0004064027.tif 000002
【０００８】
で表されるベンゾチアゾール誘導体が記載されており、特開昭６３−２５５２７８号公報（ヨーロッパ特許２８５３２３号明細書、米国特許４８２２７９３号明細書）に、一般式
【０００９】
【化４】
0004064027.tif 000003
【００１０】
で表されるベンズアゼピン誘導体が記載されており、特開平４−２３４３８６号公報（ヨーロッパ特許４６７３２５号明細書、米国特許５０８２８４７号明細書）に、一般式
【００１１】
【化５】
0004064027.tif 000004
【００１２】
で表されるカルボスチリル誘導体が記載されており、又特開平９−１６９７４３号公報に、一般式
【００１３】
【化６】
0004064027.tif 000005
【００１４】
で表されるヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン誘導体が記載されている。又、これらの文献以外にも種々の化合物が記載されているが、いずれも本願発明のような１，４−ベンゾチアゼピン誘導体は記載されていない。
【００１５】
一方、特開平４−２３０６８１号（国際公開ＷＯ９２／１２１４８号、ヨーロッパ特許５６５７２１号、米国特許５４１６０６６号）に、一般式
【００１６】
【化７】
0004064027.tif 000006
【００１７】
〔式中、Ｒは水素原子又は炭素数１〜３の低級アルコキシ基を表し、Ｒ１は水素原子、炭素数１〜３の低級アルコキシ基、置換フェニル基（ここで、置換基は水酸基又は炭素数１〜３の低級アルコキシ基である。）、
【００１８】
【化８】
0004064027.tif 000007
【００１９】
（ここで、Ｒ２は炭素数１〜３のアシル基である。）、Ｘは酸素原子又はＨ２を表し、ｎは１又は２を表し、Ｐｈはフェニル基を表す。〕で示される１，４−ベンゾチアゼピン誘導体又はその薬学的に許容される塩が記載されており、又これらの化合物の製造方法も記載されている。
【００２０】
特開平４−２３０６８１号公報によれば、心筋梗塞患者の心筋に二種類の壊死形態〔Static cell death（ＳＤ）及びKinetic cell death（ＫＤ）〕があり、ヒトの心筋梗塞の主体をなす細胞死はＫＤであることが記載されている。更に、当該発明化合物は優れたＫＤ抑制作用を有する旨の記載がある。しかし、該文献は心房細動治療薬としての応用を示唆するような記載は全く見られない。
【００２１】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、ヒトをはじめとする哺乳動物に対する心房細動の治療薬を提供することを目的とする。
【００２２】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、驚くべきことに下記一般式〔Ｉ〕で表される化合物が優れた抗心房細動作用を有することを見い出し、本発明を完成した。
【００２３】
本発明は、下記一般式〔Ｉ〕で示される化合物を有効成分とする心房細動治療薬に関する。より詳しくは、下記（１）又は（２）に示す通りである。
【００２４】
（１）一般式〔Ｉ〕
【００２５】
【化９】
0004064027.tif 000008
【００２６】
〔式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルコキシ基を表し、Ｒ２は水素原子、低級アルコキシ基、フェニル基（該フェニル基は水酸基又は低級アルコキシ基からなる群より選ばれる１乃至３個の置換基で置換されてもよい。）、
【００２７】
【化１０】
0004064027.tif 000009
【００２８】
（ここで、Ｒ３はアシル基を表す。）を表し、Ｘは−ＣＯ−又は−ＣＨ２−を表し、ｎは１又は２を表す。〕で示される化合物又はその塩を含有してなる心房細動治療薬。
【００２９】
（２）化合物が４−［３−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）プロピオニル］−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン又はその塩である上記（１）に記載の心房細動治療薬。
【００３０】
本明細書において使用する用語の定義は次の通りである。
「低級アルコキシ基」とは、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ基等であり、好ましくは炭素数１乃至３個のメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はイソプロポキシ基であり、特に好ましくはメトキシ基である。
【００３１】
「アシル基」とは、炭素数１のホルミル基；炭素数２乃至６個のアルカノイル基であるアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基若しくはピバロイル基等；又は、アリール基上に１乃至３個の置換基を有してもよいベンゾイル基等のアロイル基である。好ましくはホルミル基、アセチル基、ピバロイル基又はベンゾイル基である。
【００３２】
一般式〔Ｉ〕で示される化合物の「塩」とは、医薬的に許容される塩であり、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩又は硝酸塩等の無機酸付加塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩又はアスコルビン酸塩等の有機酸付加塩；アスパラギン酸塩又はグルタミン酸塩等のアミノ酸付加塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。又、場合によっては含水物あるいは水和物であってもよい。
【００３３】
【発明の実施の形態】
本発明に係る一般式〔Ｉ〕で示される化合物において、Ｒ１として好ましくは炭素数１乃至３の低級アルコキシ基であり、特に好ましくはメトキシ基である。
Ｒ２として好ましくは炭素数１乃至３の低級アルコキシ基又は水素原子であり、特に好ましくは水素原子である。Ｘとして好ましくは―ＣＯ―である。ｎとして好ましくは２である。
【００３４】
本発明の心房細動治療薬における有効成分としては、好ましくは一般式〔Ｉ〕で示される化合物又はその塩が用いられる。
【００３５】
本発明に係る一般式〔Ｉ〕で示される化合物は、特開平４−２３０６８１号公報（国際公開ＷＯ９２／１２１４８号、ヨーロッパ特許５６５７２１号、米国特許５４１６０６６号）に記載された方法に従って、製造することができる。
【００３６】
本発明に係る一般式〔Ｉ〕で示される本発明化合物は優れた抗心房細動作用を有する。本発明化合物を心房細動の治療に用いる場合、通常全身的、あるいは局所的に、経口又は非経口で投与される。
【００３７】
投与量は年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常成人一人当たり０．０１ｍｇ乃至１ｇの範囲で、一日一回から数回経口あるいは非経口投与される。
【００３８】
本発明に係る一般式〔Ｉ〕で示される化合物又はその塩は、医薬的に許容される担体と共に医薬組成物の形態で投与することができる。
【００３９】
本発明化合物を経口投与のための固体組成物にする場合、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤等の剤形が可能である。このような固体組成物においては、一つ又はそれ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な希釈剤、分散剤又は吸着剤等、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ等、ヒドロキシプロピルセルロース、微晶性セルロース、澱粉、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は無水ケイ酸末等と混合される。又、組成物は常法に従って、希釈剤以外の添加剤を混合させてもよい。
【００４０】
錠剤又は丸剤に調製する場合は、必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシメチルセルロースフタレート等の胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで皮膜してもよいし、二以上の層で皮膜してもよい。さらに、ゼラチン又はエチルセルロースのような物質のカプセルにしてもよい。
【００４１】
経口投与のための液体組成物にする場合は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶解剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等の剤形が可能である。用いる希釈剤としては、例えば精製水、エタノール、植物油又は乳化剤等がある。又、この組成物は希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤、甘味剤、風味剤、芳香剤又は防腐剤等のような補助剤を混合させてもよい。
【００４２】
非経口のための注射剤に調製する場合は、無菌の水性若しくは非水性の溶液剤、可溶化剤、懸濁剤または乳化剤を用いる。水性の溶液剤、可溶化剤、懸濁剤としては、例えば注射用水、注射用蒸留水、生理食塩水、シクロデキストリン及びその誘導体、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、トリエチルアミン等の有機アミン類あるいは無機アルカリ溶液等がある。
【００４３】
水溶性の溶液剤にする場合、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコールあるいはオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類等を用いてもよい。又、可溶化剤として、例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、蔗糖脂肪酸エステル等の界面活性剤（混合ミセル形成）、又はレシチンあるいは水添レシチン（リポソーム形成）等も用いられる。又、植物油等の非水溶性の溶解剤と、レシチン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油又はポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール等からなるエマルジョン製剤にすることもできる。
【００４４】
非経口投与のためのその他の組成物としては、一つ又はそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により処方される外用液剤、軟膏のような塗布剤、座剤又はペッサリー等にしてもよい。
【００４５】
【実施例】
次に、本発明化合物の製剤例について具体的に説明する。
なお、製剤化合物として４−［３−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）プロピオニル］−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン
【００４６】
【化１１】
0004064027.tif 000010
【００４７】
（以下、化合物１という。）を用いた。
【００４８】
実施例１
注射製剤
化合物１            ２〜４０ｍｇ
Ｄ−ソルビトール    １０００ｍｇ
クエン酸            １０ｍｇ
水酸化ナトリウム    適量
注射用水を加えて２０．０ｍｌとする。
Ｄ−ソルビトール及びクエン酸を充分量の注射用水に溶解した。得られた溶液に化合物１を溶解させ、水酸化ナトリウムでｐＨを３．２〜３．３に調節した。攪拌しつつ、残りの注射用水を加えた。この溶液を濾過し、２０．０ｍｌアンプルに詰めて封入した。次いでアンプルの内容物をオートクレーブにかけて滅菌した。
【００４９】
次に本発明化合物の薬理試験について具体的に説明する。なお、被験化合物として化合物１を用いた。
実施例２
実験にはビーグル犬を使用した。右心房筋を摘出し、Tyrode液を潅流（１０ｍｌ／ｍｉｎ）している実験槽内に標本をピンで固定した。電気刺激装置を用いてパルス幅２ミリ秒（ｍｓｅｃ）の矩形波、活動電位を生じる２倍の電圧、２Ｈｚの頻度で心房筋を刺激し、発生する活動電位を細胞内に刺入したガラス微小電極を用いて測定した。化合物１を０．３μＭ及び１μＭの濃度で、実験槽内に添加した。化合物を添加する前と９０分後に、種々の刺激頻度（３．３３Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈｚ及び０．６７Ｈｚ）で刺激し、それぞれの活動電位を記録し、その持続時間（９０％回復時間；ＡＰＤ９０）を求めた。結果を表１に示す。
【００５０】
【表１】
0004064027.tif 000011
【００５１】
表１の結果より、化合物１（０．３μＭ及び１μＭ）が心房筋活動電位の持続時間を延長させることが確認された。この結果は、化合物１が抗心房細動作用を有することを示す。
【００５２】
実施例３
実験にはラブラドールとビーグルとの交雑犬を使用した。右心房に電気刺激用電極を埋め込み、術後１週より体外式ペースメーカにより刺激頻度４００又は６００ｂｐｍで右心房を連続ペーシングするとともに、週５日バースト（burst）刺激（１０ｍＡ、５０Ｈｚ、１ｓｅｃ）を１日数時間ずつ与えるペーシングを３１日間行った。化合物１を前腕静脈に持続注入（０．３ｍｇ／ｋｇ／ｍｉｎ×２ｍｉｎ＋０．０３ｍｇ／ｋｇ／ｍｉｎ）し、投与前及び投与開始２０分後に、刺激電流（５０Ｈｚ、１ｓｅｃ）を３ｍＡから１０ｍＡまで０．５ｍＡずつ上げて心房細動が生じる閾値（atrial fibrillation threshold；ＡＦＴ）をそれぞれ求めた後、１０ｍＡの刺激電流により生じる心房細動の持続時間（atrial fibrillation duration；ＡＦ duration）と心房細動波の間隔（ＦＦ interval）を測定した。結果を図１及び図２に示す。図１において、ＡＦ  durationの投与前の平均値は３５．１±９．０秒であり、投与後の平均値は１２．１±１．９秒であった。図２において、ＦＦ  intervalの投与前の平均値は５１．３±１．７ミリ秒であり、投与後の平均値は６１．７±１．８ミリ秒であった。
【００５３】
化合物１の投与によりＡＦＴは７ｍＡから１０ｍＡに増加した。また、図１に示すようにＡＦ  durationは約１／３に減少し、図２に示すようにＦＦ  intervalは約２０％延長した。この結果より、化合物１が抗心房細動作用を有することが確認された。
【００５４】
【発明の効果】
本発明に係る一般式〔Ｉ〕で示される化合物は、上記実施例からも明らかな通り、ヒトをはじめとする哺乳動物に対して優れた抗心房細動作用を有する。従って、心房細動に対して極めて有効な治療薬となることが期待される。
【００５５】
【図面の簡単な説明】
【図１】  実施例３における、電気刺激で誘発させた心房細動の持続時間を化合物１が減少させる効果を表したグラフである。
【図２】  実施例３における、電気刺激で誘発させた心房細動波の間隔を化合物１が延長させる効果を表したグラフである。
【図１】
0004064027.tif 000014
【図２】
0004064027.tif 000015