(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
1,1,1,2−テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン、およびこれらの組合せから成る群から選ばれたヒドロフルオロカーボン推進剤と、
前記ヒドロフルオロカーボン推進剤の中で可溶化された塩基プリロカインと
を含む組成物であって、前記塩基プリロカインが液状または微細棒状結晶である組成物。
【請求項２】
前記塩基プリロカインとは異なる麻酔薬であって前記ヒドロフルオロカーボン推進剤の中で可溶化された麻酔薬をさらに含む請求項１記載の組成物。
【請求項３】
前記麻酔薬が、プロカイン、コカイン、クロロプロカイン、テトラカイン、メピヴァカイン、リドカイン、ブピヴァカイン、エティディオカイン、ロピヴァカインおよびベンゾカインから成る群から選ばれている請求項２記載の組成物。
【請求項４】
1,1,1,2−テトラフルオロエタンおよび1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパンから成る群から選ばれたヒドロフルオロカーボン推進剤と、
前記ヒドロフルオロカーボン推進剤の中で可溶化された塩基プリロカインと
から成る組成物であって、前記塩基プリロカインが液状または微細棒状結晶である組成物。
【請求項５】
ヒドロフルオロカーボン推進剤に塩基プリロカインを溶解させる方法であって、
液状および微細棒状結晶から成る群から選ばれた物理的形態で塩基プリロカインを用意する過程と、
前記用意する過程からの前記塩基プリロカインと、1,1,1,2−テトラフルオロエタンおよび1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパンから成る群から選ばれたヒドロフルオロカーボン推進剤とを液体を形成するように組み合わせる過程と
を含む方法。
【請求項６】
前記液体に薬剤を可溶化または浮游化により含ませる過程をさらに含む請求項５記載の方法。
【請求項７】
前記塩基プリロカインと前記ヒドロフルオロカーボン推進剤とを組み合わせる過程および前記液体に前記薬剤を含ませる過程が同時に行われる請求項６記載の方法。
【請求項８】
前記含ませる過程が浮游化によって行われ、前記薬剤が気管支拡張薬、抗炎症薬、鎮咳薬、血管作用薬、血管収縮薬、抗生物質、ペプチド、ステロイド、酵素、抗ヒスタミン薬、ベンゾジアゼピン、抗精神病薬、鎮静剤、ビタミン、ホルモン、酵素および受容体の阻害剤および作用薬、δ−アミノレブリン酸、防腐薬および消毒薬から成る群から選ばれている請求項６記載の方法。
【請求項９】
前記薬剤が血管収縮薬である請求項８記載の方法。
【請求項１０】
前記血管収縮薬がフェニルエフリンである請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記含ませる過程が可溶化によって行われ、前記薬剤がプリロカイン以外の麻酔薬である請求項６記載の方法。
【請求項１２】
前記麻酔薬が、プロカイン、コカイン、クロロプロカイン、テトラカイン、メピヴァカイン、リドカイン、ブピヴァカイン、エティディオカイン、ロピヴァカインおよびベンゾカインから成る群から選ばれている請求項１１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
発明の技術分野
この発明は総括的にはフッ化水素酸化合物推進剤と塩基プリロカインとを含むエーロゾル製剤に関する。
背景技術
プリロカインは次の化学式を有する局部麻酔薬である。
0004117707.tif 000002
プリロカインは英国特許第８３９，９４３号（１９６０年Astra社名義）に記載されており、融点３７−３８℃の針状結晶の形態を備える。化学式Ｃ13Ｈ21ＣｌＮ2Ｏのこの塩酸塩はエタノールおよびイソプロピルエーテルから結晶化され、水に容易に溶解する。
局部麻酔薬はニューロン細胞膜など興奮性の膜の電圧型ナトリウムチャンネルの開くのを妨げることによって神経インパルスを阻止する。十分な数のチャンネルが阻止されると特定の神経軸索の麻酔部でニューロン間の伝導が止まる。痛み軽減作用のこのメカニズムは鎮痛剤使用による作用とは全く異なる。
臨床の場における麻酔薬の効き目はその薬剤の神経細胞への到達可能性およびその薬剤固有の阻止作用に左右される。神経鞘侵入、筋肉吸収、局部組織結合などの要素も重要な効き目決定要素である。また、注射された麻酔薬の量、ｐＨおよび緩衝能力も重要である。
局部麻酔薬は注射針および注射器を用いて所望の施術箇所に注射するのが普通である。局部麻酔薬の製剤の大部分は塩酸塩の形態の薬剤の０．５−２重量／容量パーセントの濃度の水溶液である。これらの水溶液は神経の周囲の組織への拡散のための注射または硬膜下腔内または硬膜外の空隙への注射に適合させてある。
皮膚の外傷に局部麻酔剤を伝達することは現在でも問題であり、大部分はその外傷の周囲または外傷そのものへの局部麻酔薬水溶液の注射によって達成している。この処置方法は、注射針挿入の際に痛みを伴い、また麻酔薬液の量のために患部が伸張して痛みを誘発するので、不都合な場合があり得る。また、パラベンス、エチルアルコール、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウムなど水溶液の形で用い得る防腐薬が患部に激痛を生じさせることがある。
テトラカイン塩酸塩0.5％、エピネフリン１：2000、コカイン塩酸塩11.8％の局所製剤がボールドウィン編「小児科急患ハンドブック」リトル・ブラウン・アンド・カンパニー１９９４年刊に記載されている。この製剤は上記溶液に10−15分浸した綿球を保持することによって患部に作用させる。この処置方法および製剤では、上記局部麻酔剤の塩酸塩の吸収が遅いために上記溶液を長時間にわたり患部に保持する必要があり、綿球を外傷部位に直接にあてる必要があり、また上記製剤を施用する前に傷口を清浄化する必要があるなどの問題を免れない。さらに、上記のやり方では深い麻酔効果を得るには局部麻酔薬の注射で補う必要がある。
神経伝導を阻止するために局部麻酔は急速な吸収を必要とする。局所に塗布するゲルおよび液体では多くの場合に具合良くないことがわかった。例えば、尿道内に伝達されたリドカインゲルは膀胱鏡検査中には普通の潤滑ゼリーと同様に効能がないことがわかった（ジャーナル  オブ  ユーロロジー誌  １９９４年６月号第１５１巻第１５１８−１５２１頁所載のスタインほかの論文参照）。
気道粘膜へのエーロゾル状のリドカインの伝達は、リドカイン塩酸塩の噴霧状水溶液製剤を用い、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）推進剤と可溶化剤や分散剤と併せて計量ずみ投与量吸入器（ＭＤＩ）製剤を用いることによって行われてきた、しかし、これら製剤では大きい薬滴が生じ、そのために喉頭および気管など上気道への十分な吸入または間接伝達が妨げられるという問題を生ずることが経験から判ってきた。また、エーロゾル製剤中に有機溶剤および補助剤を要するために、速効性薬剤の濃度が制限され、したがって調剤可能な投与量が制限される。さらに、これら製剤は局所用には用いられてなく、また局所用には有効でないであろう。すなわち、上記補助剤および溶剤はそれら自体が刺激物であって繊細な粘膜および傷に直接に施用されると痛みを生ずるからである。
クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）推進剤はエーロゾル製剤に広く用いられてきた。しかし、ＣＦＣ推進剤は、オゾン層への悪影響があり得るために、国際条約によって使用を段階的に削減中である。ＣＦＣ代替品としてヒドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）推進剤が広範囲にわたって調査されてきた。ＨＦＣはＣＦＣに化学的に類似しているが、ＨＦＣには特性上の相違点がいくつかあり、そのために、ある種の製剤、とくに薬剤の所定量、またはある場合には吸入可能な大きさ（例えば１０μｍ以下）の粒子または薬滴の提供の能力が非常に重要になる医療用および医薬用エーロゾルの製剤を困難にする。
発明の概要
この発明の目的はプリロカインを添加薬剤付きまたは添加薬剤なしでＨＦＣ推進剤に付加的溶剤および表面活性剤なしに含ませた新規なエーロゾル製剤を提供することである。
この発明のもう一つの目的はプリロカインをＨＦＣ推進剤中で可溶化剤として用いる方法を提供することである。
この発明のさらにもう一つの目的はプリロカインの新しい組成物、すなわち液状または無定型形状のプリロカインをＨＦＣ推進剤と組み合わせた新しい組成物を提供することである。
この発明によると、塩基の形態のプリロカインがＨＦＣ推進剤1,1,1,2−テトラフルオロエタンおよび1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン中で可溶性があることが見出された。プリロカインは液状でＨＦＣ推進剤と組み合わせると可溶性を示すが、結晶状でＨＦＣ推進剤と組み合わせても可溶性を示さない。液状塩基プリロカインとＨＦＣ推進剤との組合せは油状の粘度を備える安定な溶液を形成する。液状塩基プリロカインをＨＦＣ推進剤と混合すると、１：１分子イオン複合体を形成し、その複合体がプリロカインを溶液中に保持しこの複合体混合物の溶解度をプリロカイン中で完全に混合可能化または可溶化するように変化させるものと思われる。プロカインで複合体化したＨＦＣ推進剤は改善された溶解度、改善された懸濁特性、低い蒸気圧、および高い粘性率を備えてその物理特性が変わっている。プリロカインとＨＦＣ推進剤との間の会合または複合体は水またはエタノールの介在により崩壊し、ＨＦＣ推進剤を放出する。プリロカイン液は他の薬物、とくに他の麻酔薬と組み合わせることができ、ＨＦＣ推進剤の可溶化特性を添加局部麻酔薬がプリロカイン／ＨＦＣ複合体中で安定な溶液を形成するように改善することによって可溶化剤として作用させることができる。プリロカイン液／ＨＦＣ複合体の油状の性質をＭＤＩからのエーロゾル製剤の放出の際に弁潤滑補助剤として作用させ、付加的弁潤滑剤を要する従来の製剤の短所を解消することができる。また、プリロカイン液／ＨＦＣ複合体はある種の微粒子薬剤（例えばアルブテトルなどのベータ作用薬）の安定な懸濁液の生成を可能にする。プリロカイン／ＨＦＣ複合体の液状の性質は局所処置に有利である。すなわち、プリロカインを微粒粉の場合と対照的に患部に噴霧状に吹き付けて薬液で覆い、プリロカインの液状の性質、プリロカインが脂質可溶性塩基として存在すること、および複合体化したＨＦＣ推進剤が患者の膜および被膜表面でこの複合体との反応から急速に離脱することにより、より急速に吸収させることができるからである。
好ましい実施例の詳細な説明
液状塩基プリロカインはエチルアセテートにプリロカイン塩酸塩を浮游させ、重炭酸ソーダなどの塩基の水溶液で固体が消えるまで洗浄することによって生成できる。このエチルアセテートは標準的な回転蒸発などの手法を用いることによって除去できる。エチルアセテート除去ののち、塩基プリロカイン残留物をジクロロメタンなど低沸点溶剤に溶解させ、共沸蒸留によりエチルアセテートを除去する。次にジクロロメタンを回転蒸発器により蒸発拡散させ、塩基プリロカインを高真空中で乾燥させる。
上述の手順により生成した塩基プリロカインは室温で液状であったが、冷却またはこの液体への結晶シード添加により通常の針状結晶に容易に変換できた。上述のとおり、プリロカインは３８℃で溶融する針状結晶の形態をとり常温では通常固体である。しかし、ここに用いた処理条件では、通常の融点以下で液状塩基プリロカインが得られた。低融点固体がその融点以下でも液状に留まるのは珍しいことではないが、塩基プリロカインのこの性質はこれまで知られていなかった。冷却または結晶シード添加によりこれら物質は結晶化し、融点に達するまで固体状のままである。
スウェーデンのアストラ医薬会社から入手した参照標準塩基プリロカインのサンプルを上述の液状塩基プリロカインの性質および純度の検定に用いた。シリカゲル上の薄層クロマトグラフィ、赤外線（ＩＲ）分光測定および核磁気共鳴（ＮＭＲ）画像形成の利用により上記液状塩基プリロカインが標準塩基プリロカインと同一であることを確認できた。
この液状塩基プリロカインが容易に可溶化でき、ＨＦＣ推進剤1,1,1,2−テトラフルオロエタンおよび1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパンに吸収できることがわかった。液状塩基プリロカインとＨＦＣ推進剤との組合せは安定な油状の液体を生成する。
これと対照的に、通常の針状結晶の形態では塩基プリロカインはＨＦＣ推進剤中で可溶性がない。結晶構造がプリロカインとＨＦＣ推進剤との間の溶媒極性／イオン相互作用を妨げているものと考えられ、結晶は不溶性のままである。
針状結晶を３８℃以上の温度に加熱して溶融させると、その液体はＨＦＣ推進剤中で容易に可溶化されて吸収され、安定な油状の液体を生成した。上記針状結晶がない限り、塩基プリロカイン／ＨＦＣ組合せは−８２℃まで冷却しても安定であるが、この液体に結晶シードを投入すると、塩基プリロカイン／ＨＦＣ組合せの分離の原因となる。
液状塩基プリロカインのＨＦＣへの可溶化が見出されたほか、微細棒状結晶体の形態の塩基プリロカインは通常の針状結晶体の形態のものと対照的にＨＦＣ推進剤中で可溶性を示すことが見出された。塩基プリロカイン中の微細棒状結晶は過飽和溶液からの沈殿および濾過から得られよう。アストラ医薬品会社からの塩基プリロカインの参照標準サンプルは微細棒状結晶の形で供給された。塩基プリロカインの微細棒状結晶は針状結晶と化学的には同一であるが物理的には異なっている。
この発明の重要な特徴はＨＦＣ推進剤でエーロゾル製剤を生成する際に塩基プリロカインを液状または微細棒状の形態で用いることである。液状または微細棒状塩基プリロカインをＨＦＣ推進剤と組み合わせることによって、ＭＤＩ製剤ほかの製剤に使用可能な油状液体の溶液の形態の安定な複合体または会合を生成する。この溶液は外傷部位などへの局所伝達に理想的である。すなわち、塩基プリロカインが液体の形で患部に施用され急速に吸収され、その吸収が脂質に可溶な塩基の形でプリロカインが存在するために高められ、複合体化ＨＦＣ推進剤が患部で水およびそれ以外の汚染物質との接触によりプリロカインから急速に分離するからである。急速な吸収は、薬物投与の際の痛みまたは不快感を生ずることなく迅速で効果的な局部麻酔を可能にする。塩基プリロカインは噴霧状吹きつけの際に液状であるので、麻酔対象部位を覆う薄い被膜を形成する作用がある。それら対象部位には、気道粘膜、胃腸管および生殖尿路管、表皮が侵されて局所局部麻酔薬の急速吸収が可能になっているあらゆる外傷体表面、外科手術中に露出している内臓表面などが含まれる。この液体の油状の性質が施用体表面への吸収を良くし、洗浄および拭取りの容易性を維持する。
例１は液状塩基プリロカインおよびＨＦＣ推進剤の複合体の生成を説明する。
例  １
結晶シードなしの油状液体として供給される液状塩基プリロカインはヒドロフルオロカーボン推進剤1,1,1,2−テトラフルオロエタン（HFC-134a）および1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン（HFC-227）と容易に混合できる。同様に、微細棒状結晶形態の塩基プリロカインもヒドロフルオロカーボン推進剤1,1,1,2−テトラフルオロエタン（HFC-134a）および1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン（HFC-227）に容易に混合できる。液状塩基プリロカインまたは微細棒状塩基プリロカインとこれらＨＦＣ推進剤との組合せは安定な液体溶液を形成する。
特定の塩基プリロカイン／ＨＦＣ溶液の生成の間、液状プリロカインを既知の重量の４オンスガラスびんに入れた。このびんの重量を計測して液状塩基プリロカインの重量を算定した。次に、このびんを連続弁で封止した。HFC-134aを加圧注入によりびんに加えた。びん重量を再び計測し、加えられたHFC-134aの重量を算定した。液状塩基プリロカインとＨＦＣとの相互混和を確実にするためにこのびんを緩やかに撹拌した。この混合物が放置または冷却ののちも塩基プリロカインの析出を生じさせない清澄で安定な溶液を形成することがわかった。弁を短時間ずつ開いて蒸気化HFC-134aガスを放出し、びん重量を断続的に計測した。溶液はHFC-134aの一部の各放出後も清澄であり安定していた。この手順をびん内の蒸気化ガス全部を放出し終えるまで続けた。蒸気化可能なガスの放出ののちのびんの重量はプリロカインとHFC-134a残留物（びん内に残った生成物）との重量比が１：１であることを示していた。びんを２４時間開放したままにして断続的に重量を計測することによって、びんの重量が液状塩基プリロカインのみの残留を示すようになるまでHFC-134aが溶液から徐々に分離するものと判定した。この回収した液状塩基プリロカインがHFC-134aとの相互作用でも変化していないことを赤外線分光測定法で確認した。
上述のようにして生成したプリロカイン・HFC-134a  １：１混合物を−８２℃まで冷却してもプリロカイン溶液から結晶化することはなかった。代わりに、このプリロカイン・HFC-134aはより粘度の高い溶液を生成した。プリロカインの融点は通常３８℃であり上記１：１溶液が高濃度であることから見るとこれは驚くべきことであり、液状塩基プリロカインとこのＨＦＣとの間にある種の会合または複合体（例えばイオン複合体）が生成することを示唆するものである。この高粘度の油状物を室温まで再加熱するとプリロカイン・HFC-134aは液状のままである。上述の冷却試験は液状塩基プリロカインがＭＤＩ包袋などに通常用いられる低温充填に問題なく使えることを示している。
上記１：１溶液に塩基プリロカイン針状結晶をシードとして投入すると、数日間にわたって塩基プリロカイン結晶化が起こった。
液状塩基プリロカインとＨＦＣ推進剤との間の会合はＨＦＣ推進剤中で他の薬物を溶解させたり分散させたりする可溶化剤として使用可能であることがわかった。とくに、塩基プリロカインは、大部分がＨＦＣ推進剤への可溶性を通常備えない他の局部麻酔薬への可溶化補助剤として使用できる。例えば、塩基プリロカインは麻酔薬プロカイン、コカイン、クロロプロカイン、テトラカイン、メピヴァカイン、リドカイン、ブピヴァカイン、エティディオカイン、ロビヴァカインおよびベンゾカインと組み合わせてＨＦＣ推進剤中で用いることができる。プリロカインはＨＦＣエーロゾル製剤、すなわち吸入（鼻腔や口腔）および局所伝達（例えば皮膚外傷、中空内臓および体腔内伝達）に使用でき、気管支拡張薬、抗炎症薬、鎮咳薬、血管作用薬、血管収縮薬、抗生物質、ペプチド、ステロイド、酵素、抗ヒスタミン薬、ベンゾジアゼピン、抗精神病薬、鎮静剤、ビタミン、ホルモン、酵素および受容体の阻害剤および作用薬、δ−アミノレブリン酸および類似薬剤、防腐薬および消毒薬など他の薬剤を可溶化したり、それら薬剤を分散させたり、それら薬品と安定な懸濁液を形成したりするのに使うことができる。
例２は生成したいくつかの互いに異なるＨＦＣエーロゾル製剤の組成を提供する。塩基プリロカインは大幅に変わる濃度で用いることができ、エーロゾル製剤の１−９９重量パーセントの範囲の濃度でよいことが理解されよう。液状塩基プリロカインがＨＦＣエーロゾル製剤の１−６０重量パーセントを構成するのが最も好ましい。ＨＦＣ推進剤はエーロゾル製剤の１−９９重量パーセントを構成することができ、エーロゾル製剤の６０−９５重量パーセントを構成するのがもっとも好ましい。
他の薬剤をプリロカインおよびＨＦＣ推進剤と組み合わせる場合は、その薬剤はエーロゾル製剤の０．０１−９９重量パーセントを構成でき、エーロゾル製剤の０．０１−１０重量パーセントを構成するのがもっとも好ましい。
例  ２
例１の場合と全般的に同じ方法を用いて次の製剤を生成し、これら製剤は安定な溶液であった。
0004117707.tif 000003
これら製剤１−４は−８２℃まで冷却すると塩基リドカインの結晶析出を生じプリロカインおよびHFC-134aの濃厚な油状の溶液が残留した。再加熱するとリドカイン結晶は溶液に戻った。びんを２４時間以上開けたままにしておくと、HFC-134aは蒸発し、冷却によって局部麻酔薬は結晶化した。
0004117707.tif 000004
これら製剤４−８は通常は不溶性の麻酔薬（例えばベンゾカインおよびブピヴァカイン）が液状塩基リドカイン・HFC-134a溶液を用いるとＨＦＣ推進剤中で可溶化できることを示している。−８２℃まで冷却すると、ベンゾカインおよびブピヴァカインは溶液から析出した。再加熱によってベンゾカインとブピヴァカインは溶液に再び溶解した。
0004117707.tif 000005
製剤９−１０はプリロカインがＨＦＣ推進剤中の特定の薬剤の溶解度を高めるのに使用できることを示している。
0004117707.tif 000006
これら三つの塩基薬物をまず加熱してともに溶解させた。この製剤はフェニルエフリンの安定な懸濁を形成した。結晶成長の徴候は観測されなかった。
0004117707.tif 000007
この製剤は安定な懸濁液になった。この製剤では塩基化合物を予め加熱し混合することは不要であったが、懸濁液中のフェニルエフリンの粒子の大きさを均一にする方法として推奨する。
製剤１１−１３は薬剤の安定な懸濁液の生成における分散剤（可溶化剤に対して）としての作用にプリロカインが有用であることを示している。
この発明を好ましい実施例について上に述べてきたが、当業者はこの発明が添付の請求の範囲の真意と範囲を逸脱することなく変形を伴って実施できることを認識するであろう。