(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ-アシルアミノアミドファミリーのエラスターゼ阻害剤と少なくとも１種の抗真菌剤又は少なくとも１種の抗菌剤の組み合わせを含むことを特徴とする化粧品用又は皮膚用組成物であって、
Ｎ-アシルアミノアミドファミリーの阻害化合物が、次の式(Ｉ)：
0004117773.tif 000015
[上式中：
−  Ｙ基はＯを表し、
−  Ｒ１基が、Ｒがメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルを表す-ＯＨ又は-Ｐ(Ｏ)-(ＯＲ)２基で置換されていない又は置換されているメチル、エチル、プロピル又はイソプロピル基を表し；及び／又は
−  Ｒ２基が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、tert-ブチル又はイソブチル基を表し；及び／又は
−  Ｒ３基が次の式：
0004117773.tif 000016
[ここで、二価のＡ基はメチレン、エチレン、プロピレンであり、及び／又はＢ基は塩素、臭素、ヨウ素又はフッ素から選択される一又は複数のハロゲンで置換されたメチル、エチル、プロピル又はイソプロピル基である]
の一つから選択される基を表し、
−  Ｘ基が-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣ２Ｈ５、-Ｏ-Ｃ３Ｈ７又は-ＯＣ４Ｈ９から選択される基を表す組成物。
【請求項２】
Ｂ基が、ペルハロゲン化されていることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
Ｂ基が、過フッ素化されていることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
Ｂ基が、ペルフルオロメチル基（−ＣＦ３）であることを特徴とする請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
式(Ｉ)の化合物が、次の化合物：
−  {２-[アセチル-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-アミノ]-３-メチル-ブチリルアミノ}酢酸、
−  {２-[アセチル-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-アミノ]-３-メチル-ブチリルアミノ}酢酸エチル、
−  [２-(アセチル-ベンジル-アミノ)-３-メチル-ブチリルアミノ]酢酸、
−  [２-(アセチル-ベンジル-アミノ)-３-メチル-ブチリルアミノ]酢酸エチル、
−  [２-{ベンジル-[(ジエトキシ-ホスホリル)-アセチル]-アミノ}-３-メチル-ブチリルアミノ]酢酸エチル、
から選択される、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
Ｎ-アシルアミノアミドファミリーのエラスターゼ阻害剤が、組成物の全重量に対して０．００００１〜２０重量％の量で存在している請求項１ないし５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
Ｎ-アシルアミノアミドファミリーのエラスターゼ阻害剤が、組成物の全重量に対して０．００１〜１０重量％の量で存在している請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
抗真菌剤が、次の化合物：ケトコナゾール、フルトリナゾール(flutrinazole)、ネチコナゾール(neticonazole)、硝酸セタコナゾール(setaconazole)、硝酸オモコナゾール(omoconazole)、硝酸フェンチコナゾール、クロコナゾール、硝酸ブトコナゾール(butoconazole)、硝酸スルコナゾール、ビフォナゾール、硝酸オキシコナゾール、トロコナゾール(troconazole)、テルコナゾール(terconazole)、フルコナゾール及びイトラコナゾール、ブテナフィン(butenafine)；テルビナフィン、ジンクピリチオン、硫化セレニウム、ウンデシル酸及びその塩類、シクロピロックス、オクトピロックスから選択されることを特徴とする請求項１ないし７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
抗真菌剤が、組成物の全重量に対して、０．０００１〜１０％の濃度で存在していることを特徴とする請求項１ないし８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
抗真菌剤が、組成物の全重量に対して０．０１〜２％の濃度で存在していることを特徴とする請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
抗菌剤が、次の化合物：ハチミツ、次の式のヒドロキシスチルベンファミリーの化合物
0004117773.tif 000017
(上式中、ｎは１〜４を含む整数であり、ｍは１〜５を含む整数である)
、５-クロロ-２-(２,４-ジクロロフェノキシ)フェノール、クロロヘキシジン及びクロラムフェニコールから選択されるハロゲン化抗菌剤、及びシアリルラクトースから選択されることを特徴とする請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
抗菌剤が、組成物の全重量に対して０．００１％〜１０％の濃度で存在していることを特徴とする請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
抗菌剤が、組成物の全重量に対して０．０１％〜２％の濃度で存在していることを特徴とする請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
少なくとも１種の抗真菌剤と少なくとも１種の抗菌剤を含有していることを特徴とする請求項１ないし１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
抗菌剤に対する抗真菌剤の重量比が０．２〜１０の範囲にあることを特徴とする請求項１２に記載の組成物。
【請求項１６】
潰瘍のある領域、又は皮膚のストレスを被っている領域を手入れ及び／又はトリートメントするための化粧品用又は皮膚用組成物の形態で提供される請求項１ないし１５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７】
−  日中又は夜間に顔又はボディを保湿するための手入れ用組成物；顔のための抗シワ用又は抗加齢用組成物；顔をマットにする組成物；炎症のある皮膚のための組成物；
−  日光保護用組成物、人工的にサンタン状態にする組成物(自己サンタン)又は日光にさらされた後の手入れ用組成物；
−  毛髪用組成物；頭皮の手入れ用組成物；
−  皮膚又は顔、ボディ又は唇のメークアップ製品、メークアップファンデーション、肌色を整えるクリーム、ルージュ又は瞼のメークアップ製品、フリー又はコンパクトパウダー、抗隈スティック、コンシーラスティック、リップスティック、リップケア組成物；及び
−  口内衛生製品；
の形態で提供される請求項１ないし１５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
日光保護用クリーム又はゲル、抜毛に抗し又は発毛を刺激するための組成物、メークアップファンデーション、肌色を整えるクリーム、ルージュ又は瞼のメークアップ製品、フリー又はコンパクトパウダー、抗隈スティック、コンシーラスティック、リップスティック、リップケア組成物、練り歯磨き又は口内洗浄剤、の形態で提供される請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
抗シワ又は抗加齢タイプの顔の皮膚の手入れ用組成物、又は日光保護用組成物、又は日焼け後用組成物の形態で提供される請求項１ないし１５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０】
請求項１ないし１９のいずれか１項に記載の化粧品用組成物を皮膚、粘膜に適用する、頭皮を含むボディ又は顔の皮膚の美容処理方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、化粧品用又は皮膚用組成物の分野に関する。本発明は、Ｎ-アシルアミノアミドファミリーのエラスターゼ阻害剤と少なくとも１種の抗真菌剤又は少なくとも１種の抗菌剤の組み合わせを含む、新規な化粧品用又は皮膚用組成物に関する。この組成物は、好ましくは、結合組織の好ましくない変化を遅らせ、また過剰の常在菌及び／又は酵母及び／又は病原体を制御しつつ、皮膚の機能状態を改善することにより、皮膚の加齢及び／又は光加齢の徴候、特にシワを改善するように案出されている。
【０００２】
ヒトの皮膚は２つの区画、すなわち深部区画である真皮と表層区画である表皮からなる。
天然のヒトの表皮は、主に３種の細胞型、すなわち、大部分を構成するケラチノサイトとメラノサイトとランゲルハンス細胞から構成されている。これらの細胞型の各々は、その本来の機能の結果として、生物体において皮膚が果たす本質的な役割に寄与している。
【０００３】
真皮は表皮に堅牢な支持部を付与している。真皮はまた表皮の栄養因子でもある。真皮は、主として線維芽細胞と細胞外マトリックスとからなり、細胞外マトリックス自体は主に線維芽細胞によって合成される化合物から形成される、コラーゲン、エラスチン及び基底物質と呼ばれる物質とから構成される。白血球、肥満細胞又は組織マクロファージもまたそこに見出される。さらに、血管と神経線維も通っている。
【０００４】
特に、化学的、物理的又は細菌由来であり得る表層皮膚のストレスを受けている場合、表皮の表層のケラチノサイトが、それ自体が一時的な局部刺激の持続の原因となっているある種の皮膚浸入細胞を誘引する能力を有する生物学的メディエイターを放出することが知られている。
このようにストレスを受けたケラチノサイトにより産生され得る生物学的メディエイターとしては、炎症部位に白血球を補充する化学誘引サイトカインであるケモカインが挙げられ、これには特に好中球補充の因子であるインターロイキン８(ＩＬ-８)が含まれる。
刺激され又は攻撃された部位に浸入したこれらの細胞は、ついで酵素を放出するが、そのなかで白血球エラスターゼが挙げられる。この酵素の作用の結果、特に結合組織の細胞外支持体の弾性線維が劣化し、よって皮膚の弾性の低減に至るおそれがある。
さらに、カテプシンＧと相乗作用して、白血球エラスターゼは、ケラチノサイト間の細胞間空間を拡張することにより表皮の整合性を解離させることできることもまた知られてさえいる。
よって、長期間のうちに、例えば加齢、もしくはＵＶに長時間さらされたり(この場合は光加齢と称される)することによって生じる皮膚のマイクロストレスの蓄積により、皮膚本来の弾性の喪失度合いが多かれ少なかれ加速されるおそれがある。ついで、下にある結合組織の弾性線維と細胞外空間により形成された網状構造が、漸次破壊され得る。続いて、真皮の弾性網状構造の損傷を経て皮膚加齢が加速され(シワ及び／又は柔軟性の低下した皮膚)、またシワが強調される(より深いシワ)。
【０００５】
エラスターゼの作用の結果、結合組織の細胞外支持体の弾性線維が劣化する。カテプシンＧと相乗作用して、白血球エラスターゼは、ケラチノサイト間の細胞間空間を拡張することにより表皮の整合性を解離させることすらできる(Ludolph-Hauserら, Exp. Dermatol. 1999 8(1) 46-52)。近年、白血球エラスターゼは、フィブロネクチンを分解する能力を有しているために、かさぶたの保持及び足の静脈潰瘍生成の原因であると考えられている(Herrick Ｓら, Lab. Invest. 1997(3) 281-288)。(例えば、日光に長時間さらされた結果)局所化した分解性マイクロストレスの蓄積により、長期間のうちに皮膚の本来の弾性の喪失が促進される結果になる可能性がある。ついで、下にある結合組織の弾性線維と細胞外空間の網状組織が、漸次破壊される。この加速された分解は、エラスターゼの作用に弾性線維がより敏感であるということによって特徴付けられる皮膚の正常な加齢プロセスと共に進行する(Stadler R & Orfanos CE Arch. Dermatol. Res. 1978 262(1)97-111)。
細胞間空間の弾性線維の分解活性を遅延可能な分子を皮膚組織に導入可能であることは従来技術において知られている。
【０００６】
本発明の目的は、これら種々の問題の解決手段を提案することで、特に時間生物学的か光誘発による加齢かを問わず、皮膚加齢、特に皮膚の弾性の低減及び／又は組織構造のコラーゲンの劣化により生じる加齢を制限するための化粧品又は製薬用薬剤として使用可能な新規化合物を提案することにある。
本発明では、過度の常在菌及び／又は病原菌及び／又は酵母の調節の欠如に関連した皮膚の加齢及び／又は光加齢の徴候に関する問題を、Ｎ-アシルアミノアミドファミリーのエラスターゼ阻害剤と少なくとも１種の抗真菌剤又は少なくとも１種の抗菌剤とを組み合わせることにより、解決できるか、もしくは少なくとも有意に改善できることが示された。
【０００７】
従って、本発明の目的は、Ｎ-アシルアミノアミドファミリーのエラスターゼ阻害剤と少なくとも１種の抗真菌剤又は少なくとも１種の抗菌剤の組み合わせを含むことを特徴とする、化粧品用又は皮膚用組成物にある。
本発明の他の目的は、上述した化粧品用組成物を皮膚に適用する、頭皮を含む顔又はボディの皮膚の美容処理方法からなる。
【０００８】
実際、式(Ｉ)の化合物がエラスターゼ活性に対して阻害活性を有しており、従って、弾性線維の劣化を制限及び／又は制御するためにそれを使用することができることが見出された。
従って、それらは組成物自体又は該組成物の調製に使用することができ、該化合物又は組成物は、皮膚加齢の徴候を予防的及び／又は治療的に処置するためのものである。
Ｎ-アシルアミノアミド化合物の少なくとも１種の抗真菌剤又は少なくとも１種の抗菌剤との新規な組み合わせは、抗菌及び抗真菌効果の利用によって、マトリックス組織の抗加齢効果を有意に補強することを可能にする。よって、過剰な皮膚のミクロフローラに対する特異的な作用の結果として、本発明の組成物は、特に表皮機能の時期尚早の加齢に寄与する可能性のあるミクロフローラの好ましくない変化に伴う微小炎症プロセスを顕著に減少させる。
【０００９】
本発明では、エラスターゼ活性の調節因子(すなわち、白血球エラスターゼの酵素活性のＮ-アシルアミノアミド誘導体阻害剤、{２-[アセチル-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-アミノ]-３-メチル-ブチリルアミノ}酢酸)は、皮膚の微生物の増殖を調節可能な一又は複数の活性剤と組み合わせられる。
得られた組成物は、加齢疾患の処置を意図しており、及び／又はより詳細には皮膚細菌及び／又は酵母(P. Ovale, P. Acnes, A. Aureus)の過剰な増殖に関連した全ての皮膚疾患を処置することが意図されている。
【００１０】
好ましくは、この新規の組み合わせは、日光にさらされている領域(頭皮、ボディ、顔、唇)の手入れ用及び／又は衛生用の化粧品用調製物、潰瘍のある領域の手入れ用及び／又は衛生用の化粧品用組成物、練り歯磨き又は口内洗浄剤、及び一般的にいわゆる「抗皮膚加齢」用化粧品調製物で、その目的が支持組織及び皮膚のマトリックスエレメントの構造の時間生物学的破壊を遅延化することにあるもの全てに使用される。より詳細にはこの組み合わせは、面皰及びざ瘡に感染した皮膚の治療手段となる。
如何なる理論にも縛られるものではないが、本出願人は、皮膚の表層のケラチノサイトのレベルに、細胞間空間の弾性線維の劣化活性を遅延可能な化合物を供給することで、表層皮膚のストレスによる皮膚加齢の促進現象を低減することができ、このような化合物と抗菌剤又は抗真菌剤を組み合わせることで、それらの効果が有意に強化されると考えている。
【００１１】
好ましいＮ-アシルアミノ-アミド化合物
本発明において使用可能な化合物は、よって次の式(Ｉ)：
0004117773.tif 000002
[上式中：
−  Ｙ基はＯ又はＳを表し、
−  Ｒ１基は：
−  (ｉ)水素原子、
−  (ｉｉ)-ＯＨ；-ＯＲ；-Ｏ-ＣＯＲ；-ＳＨ；-ＳＲ；-Ｓ-ＣＯＲ；-ＮＨ２；-ＮＨＲ；-ＮＲＲ'：-ＮＨ-ＣＯＲ；-Ｈａｌ(ハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ；-ＣＯＲ；-Ｐ(Ｏ)-(ＯＲ)２；-ＳＯ２-ＯＲから選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよい、１〜１８の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基で、Ｒ及びＲ'が独立して、ハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表し、また該Ｒ及びＲ'基が、-ＯＨ；-ＯＲ''；-Ｏ-ＣＯＲ''；-ＳＨ；-ＳＲ''；-Ｓ-ＣＯＲ''；-ＮＨ２；-ＮＨＲ''：-ＮＨ-ＣＯＲ''；-Ｈａｌ(ハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ''；-ＣＯＲ''から選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよく、及び／又はＯ、Ｎ及び／又はＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を環にさらに含んでいてもよい５又は６員の炭素環を、Ｎと共同して形成可能であり；ここで該Ｒ''は独立してハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表すもの；
−  (ｉｉｉ)-ＯＲ；-ＮＨ２；-ＮＨＲ；-ＮＲＲ'：-ＮＨ-ＣＯＲ；-ＣＯＯＲ；-ＣＯＲ基から選択される基で；
Ｒ及びＲ'が独立して、ハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表し；また該Ｒ及びＲ'基が、-ＯＨ；-ＯＲ''；-Ｏ-ＣＯＲ''；-ＳＨ；-ＳＲ''；-Ｓ-ＣＯＲ''；-ＮＨ２；-ＮＨＲ''：-ＮＨ-ＣＯＲ''；-Ｈａｌ(ハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ''；-ＣＯＲ''から選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよく、及び／又はＯ、Ｎ及び／又はＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を環にさらに含んでいてもよい５又は６員の炭素環を、Ｎと共同して形成可能であり；さらに該Ｒ''がハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表すもの；
を表し；
−  Ｒ２基は、-ＯＨ；-ＯＲ；-Ｏ-ＣＯＲ；-ＳＨ；-ＳＲ；-Ｓ-ＣＯＲ；-ＮＨ２；-ＮＨＲ；-ＮＲＲ'：-ＮＨ-ＣＯＲ；-Ｈａｌ(ハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ；-ＣＯＲから選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよい、１〜１８の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表し、
ここでＲ及びＲ'は独立して、ハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基をそれぞれ表し、また該Ｒ及びＲ'基は、-ＯＨ；-ＯＲ''；-Ｏ-ＣＯＲ''；-ＳＨ；-ＳＲ''；-Ｓ-ＣＯＲ''；-ＮＨ２；-ＮＨＲ''；-ＮＨ-ＣＯＲ''；-Ｈａｌ(ハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ''；-ＣＯＲ''から選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよく、及び／又はＯ、Ｎ及び／又はＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を環にさらに含んでいてもよい５又は６員の炭素環を、Ｎと共同して形成可能であり；ここで該Ｒ''はハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表し；
−  Ｒ３基は次の式(ＩＩ)又は(ＩＩＩ)：
(ＩＩ)    -Ａ-Ｃ６Ｈ(５−ｙ)-Ｂｙ
(ＩＩＩ)  -Ｃ６Ｈ(５−ｙ')-Ｂｙ'
から選択される基を表し、ここで：
−ｙは０〜５の整数であり、ｙ'は１〜５の整数であり；
−Ａは-ＯＨ；-ＯＲ；-Ｏ-ＣＯＲ；-ＳＨ；-ＳＲ；-Ｓ-ＣＯＲ；-ＮＨ２；-ＮＨＲ；-ＮＲＲ'：-ＮＨ-ＣＯＲ；-Ｈａｌ(ハロゲン、さらにはペルハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ；-ＣＯＲ；-ＮＯ２；-ＳＯ２-ＯＲから選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよい、１〜１８の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の二価の炭化水素基であり；
ここでＲ及びＲ'は独立して、ハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基をそれぞれ表し、また該Ｒ及びＲ'基は、-ＯＨ；-ＯＲ''；-Ｏ-ＣＯＲ''；-ＳＨ；-ＳＲ''；-Ｓ-ＣＯＲ''；-ＮＨ２；-ＮＨＲ''；-ＮＨ-ＣＯＲ''；-Ｈａｌ(ハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ''；-ＣＯＲ''から選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよく、及び／又はＯ、Ｎ及び／又はＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を環にさらに含んでいてもよい５又は６員の炭素環を、Ｎと共同して形成可能であり；ここで該Ｒ''はハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表し；
−Ｂは-ＯＨ；-ＯＲ；-Ｏ-ＣＯＲ；-ＳＨ；-ＳＲ；-Ｓ-ＣＯＲ；-ＮＨ２；-ＮＨＲ；-ＮＲＲ'：-ＮＨ-ＣＯＲ；-Ｈａｌ(ハロゲン、さらにはペルハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ；-ＣＯＲ；-ＮＯ２；-ＳＯ２-ＯＲから選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよい、１〜１８の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基であり；
ここでＲ及びＲ'は独立して、ハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基をそれぞれ表し、また該Ｒ及びＲ'基は、-ＯＨ；-ＯＲ''；-Ｏ-ＣＯＲ''；-ＳＨ；-ＳＲ''；-Ｓ-ＣＯＲ''；-ＮＨ２；-ＮＨＲ''；-ＮＨ-ＣＯＲ''；-Ｈａｌ(ハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ''；-ＣＯＲ''から選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよく、及び／又はＯ、Ｎ及び／又はＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を環にさらに含んでいてもよい５又は６員の炭素環を、Ｎと共同して形成可能であり；さらに該Ｒ''はハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素を表し；
−  Ｘは、-ＯＨ；-ＯＲ４、-ＮＨ２、-ＮＨＲ４、-ＮＲ４Ｒ５、-ＳＲ４、-ＣＯＯＲ４；-ＣＯＲ４から選択される基を表し；
ここでＲ４及びＲ５は独立して、-ＯＨ；-ＯＲ；-Ｏ-ＣＯＲ；-ＳＨ；-ＳＲ；-Ｓ-ＣＯＲ；-ＮＨ２；-ＮＨＲ；-ＮＲＲ'；-ＮＨ-ＣＯＲ；-Ｈａｌ(ハロゲン、さらにはペルハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ；-ＣＯＲから選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基をそれぞれ表し；
またＲ及びＲ'は独立して、ハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基をそれぞれ表し、さらに該Ｒ及びＲ'基は、-ＯＨ；-ＯＲ''；-Ｏ-ＣＯＲ''；-ＳＨ；-ＳＲ''；-Ｓ-ＣＯＲ''；-ＮＨ２；-ＮＨＲ''；-ＮＨ-ＣＯＲ''；-Ｈａｌ(ハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ''；-ＣＯＲ''から選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよく、及び／又はＯ、Ｎ及び／又はＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を環にさらに含んでいてもよい５又は６員の炭素環を、Ｎと共同して形成可能であり；またさらに該Ｒ''はハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表し；
該Ｒ４及びＲ５基は、-ＯＨ；-ＯＲ''；-Ｏ-ＣＯＲ''；-ＳＨ；-ＳＲ''；-Ｓ-ＣＯＲ''；-ＮＨ２；-ＮＨＲ''；-ＮＨ-ＣＯＲ''；-Ｈａｌ(ハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ''；-ＣＯＲ''から選択される同一又は異なった１〜５の基で置換されていてもよく、及び／又はＯ、Ｎ及び／又はＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を環にさらに含んでいてもよい５又は６員の炭素環を、Ｎと共同して形成可能であり；さらに該Ｒ''はハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表す]
に一致する。
【００１２】
このような定義に含まれるものは、前記化合物の無機又は有機酸塩類、並びに分離した形態又はラセミ混合物としてのその光学異性体である。
直鎖状、環状又は分枝状の炭化水素基とは、特にアルキル、アリール、アラルキル、アルキルアリール、アルケニル及びアルキニル型の基を意味している。
Ｒ３基に存在するＣ６Ｈ５基は、環状の芳香族基として理解されなければならない。
好ましくは、Ｙ基は酸素を表す。
好ましくは、Ｒ１基は、置換されていてもよく、１〜１２、特に１、２、３、４、５又は６の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状で飽和又は不飽和の炭化水素基、又は水素を表す。
特に、置換基は-ＯＨ、-ＯＲ及び／又は-Ｐ(Ｏ)-(ＯＲ)２から選択することができ、ここでＲは、ハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表す。
【００１３】
より好ましくは、Ｒ１基は、-ＯＨ又は-Ｐ(Ｏ)-(ＯＲ)２基で置換されていてもよい、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピル基を表し、ここでＲはメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルを表す。
好ましくは、Ｒ２基は、置換されていてもよく、１〜１２、特に１、２、３、４、５又は６の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表す。
特に、置換基は-ＯＨ及び-ＯＲから選択してよく、ここでＲは、ハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表す。
好ましくは、Ｒ２基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、tert.ブチル又はイソブチル基を表す。
【００１４】
好ましくは、Ｒ３基は、式-Ｃ６Ｈ(５−ｙ')-Ｂｙ'でｙ'＝１、２又は３である基；もしくは式-Ａ-Ｃ６Ｈ(５−ｙ)-Ｂｙでｙ＝０、１又は２である基を表す。
好ましくは、Ａは、置換されていてもよく、１〜１２の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状で飽和又は不飽和の二価の炭化水素基である。
Ａの置換基は、好ましくは-Ｈａｌ(ハロゲン、さらにはペルハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ；-ＮＯ２；-ＳＯ２-ＯＲから選択され；ここでＲはハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表す。
【００１５】
−  好ましくは、Ｂは、置換されていてもよく、１〜１２の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状で飽和又は不飽和の炭化水素基である。
Ｂの置換基は、好ましくは-Ｈａｌ(ハロゲン、さらにはペルハロゲン)；-ＣＮ；-ＣＯＯＲ；-ＮＯ２；-ＳＯ２-ＯＲから選択され；ここでＲはハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表す。
より好ましくは、Ｒ３基は次の式：
0004117773.tif 000003
[ここでＡ及びＢは上述した意味を有する]
の一つから選択される基を表す。
より好ましくは、二価のＡ基は、メチレン、エチレン、プロピレンであってよい。
Ｂ基は、好ましくは一又は複数のハロゲン、特に塩素、臭素、ヨウ素又はフッ素で置換され、好ましくは完全にハロゲン化(ペルハロゲン化)、例えば過フッ化された、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピル基である。特に非常に好ましいものとして、ペルフルオロメチル基(-ＣＦ３)を挙げることができる。
【００１６】
好ましくは、Ｘ基は、-ＯＨ又は-ＯＲ４基から選択される基を表し、ここでＲ４は、置換されていてもよく、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表す。
置換基は-ＯＨ及び-ＯＲから選択してよく、ここでＲは、ハロゲン化、さらにはペルハロゲン化さえされていてもよい、１〜６の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環状で飽和又は不飽和の炭化水素基を表す。
好ましくは、Ｘ基は-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣ２Ｈ５、-Ｏ-Ｃ３Ｈ７又は-ＯＣ４Ｈ９から選択される基を表す。
【００１７】
特に好ましい化合物としては、
−  {２-[アセチル-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-アミノ]-３-メチル-ブチリルアミノ}酢酸
−  {２-[アセチル-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-アミノ]-３-メチル-ブチリルアミノ}酢酸エチル
−  [２-(アセチル-ベンジル-アミノ)-３-メチル-ブチリルアミノ]酢酸
−  [２-(アセチル-ベンジル-アミノ)-３-メチル-ブチリルアミノ]酢酸エチル
−  (２-{ベンジル-[(ジエトキシ-ホスホリル)-アセチル]-アミノ}-３-メチル-ブチリルアミノ)酢酸エチル
を挙げることができる。
【００１８】
本発明の化合物は、当業者が自身の知識に基づき容易に調製することができる。特に、カルボン酸、アルデヒド、アミノ化合物及びイソニトリルを、Ｕｇｉ反応に従い反応させることができる。
本発明の化合物の合成の間、出発化合物に存在する種々の基の性質に応じて、当業者であれば、いくつかの置換基を反応過程で反応しないように保護するであろうことは明らかである。
【００１９】
本発明の組成物に使用される化合物の量は、使用される化合物の性質、処置されるヒト及び／又は所望する効果に応じて、当業者により容易に決定され得る。一般的に、この量は、組成物の全重量に対して０．００００１〜２０重量％、好ましくは０．００１〜１０重量％である。
式(Ｉ)の化合物は、特に、化粧品的又は製薬的に許容可能な媒体をさらに含有する化粧品用又は製薬用組成物である、生理学的に許容可能な媒体を含有する組成物に、単独又は混合物として使用することができる。
本発明の化合物が使用され得る生理学的に許容可能な媒体、並びにその成分、その量、組成物の処方及びその調製方法は、所望する組成物のタイプに応じて、当業者が自身の一般的な知識に基づき選択できる。
一般的に言えば、このような媒体は、無水又は水性であってよい。また、それは水相及び／又は脂肪相を含有してもよい。
【００２０】
好ましい抗真菌剤
本発明において抗真菌剤とは、酵母、特に、例えばピチロスポルム・オバレ(Pityrosporum ovale)とその変異体(ピチロスポルム・オービキュラレ(Pityrosporum orbiculare)及びマラセジア・ファーファー(Malassezia furfur))等の、皮脂腺に富む表皮表面、特に頭皮表面に見出されるものの成長を阻害又は防止可能な任意の物質を意味する。
本発明で使用される抗真菌剤としては、より詳細にはテルビナフィン、ジンクピリチオン、硫化セレニウム、タール及びそれらの誘導体、ウンデシル酸及びその塩類、ヒドロキシピリドン誘導体、例えばシクロピロックス(CICLOPIROX)：６-シクロヘキシル-１-ヒドロキシ-４-メチル-２-(１Ｈ)-ピリドン、又はオクトピロックス(OCTOPIROX)：１-ヒドロキシ-４-メチル-６-(２,４,４-トリメチルフェニル)-２-(１Ｈ)-ピリドン、イミダゾール剤、例えばケトコナゾール、フルトリナゾール(flutrinazole)、ネチコナゾール(neticonazole)、硝酸セタコナゾール(setaconazole)、硝酸オモコナゾール(omoconazole)、硝酸フェンチコナゾール、クロコナゾール、硝酸ブトコナゾール(butoconazole)、硝酸スルコナゾール、ビフォナゾール、硝酸オキシコナゾール、トロコナゾール(troconazole)、トリアゾール誘導体、例えばテルコナゾール(terconazole)、フルコナゾール及びイトラコナゾール、テルビナフィン、ブテナフィン(butenafine)を挙げることができる。
これらの抗真菌剤は、組成物の全重量に対して、約０．０００１〜１０重量％の間で変わり得る濃度で、本発明の組成物に存在することが好ましい。さらにより好ましくは、抗真菌剤の濃度は、組成物の全重量に対して０．０１〜２重量％の間で変わり得る。
【００２１】
好ましい抗菌剤
抗菌化合物の第１のファミリーは、細胞への、特に皮膚及び／又は粘膜の細胞への微生物の付着性を改変することが分かっているハチミツとその誘導体から構成される。
ハチミツとは、ミツバチにより花蜜及び／又は糖液(honeydew)から生成される変換物質を意味する。
種々の成分の含有量は、その供給源に応じて変化するが、ハチミツは、通常は、少なくともグルコース、レブロース、マルトース、スクロース、並びに他の成分、例えばタンパク質、有機酸、ラクトース、無機物質、微量元素、ビタミン類、多くの酵素、芳香族物質、及びもちろん水の混合物である。
ハチミツは、ヒドロキシ酸を含有してない未発酵ハチミツか、ヒドロキシ酸を含有した発酵ハチミツであってよい。
【００２２】
ハチミツは任意の供給源からのものとできる。特に、アカシア、ライム、ラベンダー、栗花、針葉樹、オレンジの木の、全ての山岳地帯の花、「ゲティネ(Gatinais)地方」の花から得られたハチミツであってよい。
アカシア花のハチミツが本発明で好ましく使用される。
アカシア花のハチミツとは、ニセアカシア木(Robinia pseudacacia L.)の花の花蜜及び／又は糖液から得られたあらゆるハチミツを意味する。
本発明で使用可能なハチミツの量は所望する効果に依存することは明らかであり、微生物の付着を部分的に、さらには全体的にさえ防止するか、又は微生物の分離を容易にするために有効な量とすべきである。
【００２３】
本発明の好ましい抗菌化合物の第２のファミリーは、ヒドロキシスチルベンファミリーの化合物からなる。
ヒドロキシスチルベンは、次の一般式(ＩＶ)：
0004117773.tif 000004
(上式中、ｎは１〜４を含む整数であり、ｍは１〜５を含む整数である)
のヒドロキシスチルベンが好ましく使用される。これらの化合物は、シス又はトランス形であってよい。
本発明において、ヒドロキシスチルベンという用語は、式Ｉの化合物とそれらのヒドロキシアルキル化誘導体の双方を含むものである。
ヒドロキシスチルベンは、種子植物のクラスの植物、特にブドウの木(vine)に天然の状態で見出される化合物である。例えばリスベラトロールのような化合物はブドウ及びワイン中に見出される。
【００２４】
本発明において、ヒドロキシスチルベンは単独で又は任意の種類の混合物として使用することができ、また天然又は合成由来のものであってよい。
本発明で使用可能なヒドロキシスチルベンは：
４'-ヒドロキシスチルベン、
２',４'-ジヒドロキシスチルベン、
３',４'-ジヒドロキシスチルベン、
４',４'-ジヒドロキシスチルベン、
２',４',４'-トリヒドロキシスチルベン、
３',４',４'-トリヒドロキシスチルベン、
２,４,４'-トリヒドロキシスチルベン、
３,４,４'-トリヒドロキシスチルベン、
３,４',５-トリヒドロキシスチルベン、（又はリスベラトロール）
２',３,４-トリヒドロキシスチルベン、
２,３',４-トリヒドロキシスチルベン、
２',２,４'-トリヒドロキシスチルベン、
２,４,４',５-テトラヒドロキシスチルベン、
２',３,４',５-テトラヒドロキシスチルベン、
２,２',４,４'-テトラヒドロキシスチルベン、
３,３',４',５-テトラヒドロキシスチルベン、
２,３',４,４'-テトラヒドロキシスチルベン、
３,３',４,４'-テトラヒドロキシスチルベン、
３,３',４',５,５'-ペンタヒドロキシスチルベン、
２,２',４,４',６-ペンタヒドロキシスチルベン、
２,３',４,４',６-ペンタヒドロキシスチルベン、
２,２',４,４',６,６'-ヘキサヒドロキシスチルベン、
から好ましく選択される。
非常に好ましい形では、３,４',５-トリヒドロキシスチルベン(すなわちリスベラトロール)が本発明において使用される。
【００２５】
本発明で使用可能な抗菌化合物の第３のファミリーは、ハロゲン化抗菌化合物である。
本発明において、ハロゲン化抗菌剤とは、少なくとも１つのハロゲン原子を担持しており、皮脂腺に富む表皮の表面に存在する細菌フローラの成長を阻害又は防止可能な任意の物質を意味する。
本発明で使用されるハロゲン化抗菌剤としては、より詳細には、塩化抗菌剤、例えばチバ-ガイギー社(CIBA-GEIGY)からイルガサン(IRGASAN)の商品名で販売されている５-クロロ-２-(２,４-ジクロロフェノキシ)フェノールであるトリクロサン(Triclosan)、クロロヘキシジンとその誘導体、及びクロラムフェニコールを挙げることができる。
【００２６】
本発明で好ましく使用される他の抗菌剤としては、複合糖、特にヘリコバクターピロリの増殖を制限可能なシアリルラクトース(syallyllactose)を挙げることができる。類推して、他の病理においてヘリコバクターピロリを阻害する特に非常に良好な効能が実証されている抗生物質と組み合わせる。製薬的組み合わせ(オメピラゾール(omeprazole)／アモキシシリン(amoxicillin))又は製薬用の薬剤、例えばメトロジナゾール(metrodinazole)と同様に、クラリスロマイシンが、Miehjlkeら,  Digestion(1988)59(6)：646-50に記載されている。
抗菌剤は、組成物の全重量に対して０．００１％〜１０％、好ましくは０．０１％〜２％の濃度で存在している。
抗菌剤に対する抗真菌剤の重量比は、好ましくは０．２〜１０の間で変化する。
【００２７】
少なくとも１種のＮ-アシルアミノ-アミド化合物と少なくとも１種の抗菌剤及び／又は少なくとも１種の抗真菌剤との組み合わせは、単独又は混合物として、生理学的に許容可能な媒体を含有する組成物、特に化粧品的又は製薬的に許容可能な媒体をさらに含有する化粧品用又は製薬用組成物に使用することができる。本発明の化合物が使用され得る生理学的に許容可能な媒体、並びにその成分、その量、組成物の処方及びその調製方法は、所望する組成物のタイプに応じて、当業者が自身の一般的な知識に基づき選択することができる。
一般的に言えば、この媒体は、無水又は水性であってよい。よって、それは水相及び／又は脂肪相を含有してもよい。
【００２８】
皮膚への適用のためには、組成物は、特に、水性又は油性の溶液；ローション又はセラム型の分散液；水相に油相を分散させる(Ｏ／Ｗ)か、又は逆(Ｗ／Ｏ)によって得られるミルク型の液体又は半液体状のコンシステンシーのエマルション；水性もしくは無水ゲル又はクリーム型のソフトなコンシステンシーのエマルション又は懸濁液；マイクロカプセル又は微小粒子；イオン性及び／又は非イオン性の小胞体分散液の形態にすることができる。
毛髪への適用のためには、組成物は、水性、アルコール又は水性アルコール溶液の形態；クリーム、ゲル、エマルション、フォームの形態；加圧下で噴霧剤をさらに含有するエアゾール組成物の形態にすることができる。
【００２９】
組成物が水性形態、特に分散液、エマルション又は水溶液の形態で利用される場合は、それは、水、花の水及び／又は鉱水を含み得る水相を含有可能である。前記水相は、Ｃ１-Ｃ６モノアルコール及び／又はポリオール、例えばグリセロール、ブチレングリコール、イソプレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等のアルコールをさらに含有することができる。
【００３０】
本発明の組成物がエマルションの形態で利用される場合、それは、界面活性剤を、組成物の全重量に対して好ましくは０．０１〜３０重量％の量でさらに含んでいてもよい。また本発明の組成物は、オキシエチレン化モノステアリン酸ソルビタン、脂肪アルコール、例えばステアリルアルコール又はセチルアルコール、又はポリオールと脂肪酸のエステル、例えばステアリン酸グリセリルから選択される、少なくとも１種の共乳化剤をさらに含んでもよい。
【００３１】
本発明の組成物は、特に２５℃で液状の脂肪体(fatty bodies)から構成される脂肪相、例えば揮発性又はそうではない動物性、植物性、鉱物性又は合成性油；２５℃で固体状の脂肪体、例えば動物、植物、鉱物又は合成由来のロウ；ペースト状の脂肪体；ガム；それらの混合物をさらに含有してよい。
揮発性油は、通常、少なくとも０．５ミリバール(すなわち５０Ｐａ)に等しい飽和蒸気圧を有する油である。
脂肪相の構成成分としては：
−  ３〜８、好ましくは４〜６のケイ素原子を有する環状揮発性シリコーン類、−  ジメチルシロキサン／メチルアルキルシロキサン型のシクロコポリマー類、−  ２〜９のケイ素原子を有する直鎖状揮発性シリコーン類、
−  揮発性の炭化水素系油、例えばイソパラフィン類、特にイソドデカン及びフッ化油、
−  ポリアルキル(Ｃ１-Ｃ２０)シロキサン類、特にトリメチルシリル末端基を有するもので、直鎖状のポリジメチルシロキサン類及びアルキルメチルポリシロキサン類、例えばセチルジメチコーン(ＣＴＦＡ名)、
−  フッ化されていてもよい脂肪族及び／又は芳香族基、又は官能基、例えばヒドロキシル、チオール及び／又はアミン基で変性されたシリコーン類、
−  フェニル化されたシリコーン油、
−  動物、植物又は鉱物由来の油、特に、ポリオールと脂肪酸のエステル類から形成される動物性又は植物性油、特に、流動トリグリセリド類、例えばヒマワリ、コーン、大豆、カボチャ、グレープシード、ゴマ、ヘーゼルナッツ、アプリコット、アルモンド又はアボカドの油；魚油、トリカプロカプリル酸グリセロール、又はＲ１が７〜１９の炭素原子を有する高級脂肪酸残基を表し、Ｒ２が３〜２０の炭素原子を有する分枝状の炭化水素性鎖を表す式Ｒ１ＣＯＯＲ２の植物性又は動物性油、例えばプルセリン(Purcellin)油、パラフィン油、ワセリン油、ペルヒドロスクアレン、小麦胚芽、カロフィラム、ゴマ、マカダミア、グレープシード、菜種、ココナツ、落花生、パームの油、ヒマシ油、ホホバ油、オリブ油又は穀物胚芽油；脂肪酸エステル類；アルコール類；アセチルグリセリド類；アルコール又は多価アルコールのオクタノアート類、デカノアート類又はリシノレアート類；脂肪酸のトリグリセリド類；グリセリド類；
−  フッ化油及び過フッ化油；
−  シリコーンガム類；
−  動物、植物、鉱物又は合成由来のロウ類、例えばマイクロクリスタリンワックス、パラフィン、ペトロラタム、ワセリン、オゾケライト、モンタンロウ；ミツロウ、ラノリンとその誘導体；キャンデリラロウ、オーリクリーロウ、カルナウバロウ、モクロウ、ココアバター、コルク繊維又はサトウキビのロウ；２５℃で固体状の硬化油、オゾケライト、２５℃で固体状のグリセリド類及び脂肪エステル類；ポリエチレンロウ及びフィッシャー-トロプシュ合成法により得られるロウ；２５℃で固体状の硬化油；ラノリン；２５℃で固体状の脂肪エステル類；シリコーンロウ；又はフッ化ロウ、
を挙げることができる。
知られているようにして、本発明の組成物は考慮される分野で通常のアジュバント、例えば、親水性又は親油性のゲル化剤、親水性又は親油性の添加剤、活性化合物、特に親水性又は親油性の化粧品用又は製薬用活性剤、防腐剤、酸化防止剤、溶媒、香料、フィラー、顔料、真珠光沢剤、ＵＶ遮蔽剤、臭気吸収剤及び着色物質を含有してもよい。これらのアジュバントは、その性質により、脂肪相、水相及び／又は脂質ミクロスフェア中に取り込まれる。
このようなアジュバントの種類及び量は、所望の提供形態の組成物が得られるように、当業者が自身の知識に基づいて選択できる。とにかく、当業者であれば、考慮される添加により本発明の組成物の有利な特性が損なわれないか又は実質的に損なわれないように留意して、全ての付加的な化合物及び／又はその量を選択するであろう。
【００３２】
本発明の化粧品用又は製薬用組成物は、特に潰瘍のある領域又は特にＵＶにさらされる及び／又は刺激物質に接触することで生じる皮膚ストレスもしくはマイクロストレスを被っている領域を手入れ及び／又はトリートメントするようになされた組成物の形態で提供される。
従って、本発明の組成物は、特に：
−  頭皮を含む顔又はボディの皮膚を手入れ、トリートメント、洗浄又は保護するための製品、例えば顔又はボディのための(デイ、ナイト、保湿(hydrating))手入れ用組成物；顔のための抗シワ用又は抗加齢用組成物；顔をマットにする組成物；炎症のある皮膚のための組成物；メークアップ除去用組成物；ボディ用のミルク、特に場合によっては日光にさらされた後のための保湿用ミルク；
−  日光保護用組成物、人工的にサンタン状態にする組成物(自己サンタン)又は日光にさらされた後の手入れ用組成物；
−  毛髪用の組成物、特に日光保護用クリーム又はゲル；抜毛に抗し、又は発毛を刺激するための頭皮の手入れ用組成物；駆虫用シャンプー：
−  皮膚、又は顔、ボディ又は唇のメークアップ製品、例えばメークアップファンデーション、肌色を整えるクリーム(complexion cream)、ルージュ、又は瞼のメークアップ製品、フリー又はコンパクトパウダー、抗隈(シャドウ)スティック、コンシーラスティック、リップスティック、唇の手入れ製品；及び
−  口内の衛生製品、例えば練り歯磨き又は口内洗浄剤；
の形態で提供される。
本発明の組成物は、抗シワ又は抗加齢タイプの顔の皮膚の手入れ用組成物、及び日光保護のための組成物、又は日焼け後用組成物としての、好ましい用途が見出されている。
【００３３】
また、本発明の目的は、Ｎ-アシルアミノ-アミドファミリーの化合物と少なくとも１種の抗菌剤又は少なくとも１種の抗真菌剤の組み合わせを含む化粧品用組成物を、頭皮を含む顔又はボディの皮膚に接触させて放置し、場合によってはすすぐことからなる、美容処理方法にある。
本発明の美容処理方法は、特に、上述した化粧品用組成物を、これら組成物を使用するために通常の手順に従い、適用することにより実施することができる。例えば：皮膚もしくは乾燥した毛髪へのクリーム、ゲル、セラム、ローション、メークアップ除去用ミルク又は抗日光用組成物の適用；湿った毛髪への頭皮用ローションの適用、歯肉への練り歯磨きの適用。
【００３４】
次の実施例において、本発明をさらに詳細に説明する。
実施例１
次の式の{２-[アセチル-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-アミノ]-３-メチル-ブチリルアミノ}酢酸エチルの調製
0004117773.tif 000005
０．６３ｍｌのイソブチルアルデヒドと１ｍｌのトリフルオロメチルアミン(１．１５当量)を、撹拌しつつ１５ｍｌのメタノールに混合する。混合物を放置し、２０℃で１５分間反応させ、その後０．４６ｍｌの酢酸(１．１５当量)を添加し、混合物を２０℃で１０分間反応させる。ついで、０．８ｍｌの９５％イソシアノ酢酸エチル(１当量)を添加し、２０℃で４８時間反応を進行させる。
ロトベーパー(rotovapor)にて反応混合物を濃縮し、残査をシリカカラムにより精製する(溶離剤：ヘプタン：３／酢酸エチル：７；Ｒｆ＝０．５)。
２．４５ｇのロウ質固体の形態の化合物が得られ、収率は９１％であった。
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ；ＣＤＣ１３)δｐｐｍ：０．９(６Ｈ；ｑ)、１．３(３Ｈ；ｔ)、１．８(３Ｈ；ｓ)、２．３(１Ｈ；ｍ)、４．０(２Ｈ,ｑ)、４．２(２Ｈ；ｑ)、４．４(２Ｈ；ｄ)７．３(１Ｈ；ｔ)、７．５(４Ｈ；ｍ)
【００３５】
実施例２
次の式の{２-[アセチル-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-アミノ]-３-メチル-ブチリルアミノ}酢酸の調製
0004117773.tif 000006
実施例１で調製された２ｇの化合物を３０ｍｌのアセトンに溶解する。
３０ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウムを添加し、２０℃で６時間反応を進行させる。ロトベーパーにて反応混合物を濃縮する。残査の水相を濃ＨＣｌの添加によりｐＨ２に酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。
有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた後に、所定の乾燥度になるまで濃縮する。
得られた残査を１０％エタノールで塩基性水混合物に溶解し、ついで濃ＨＣｌにより、再度ｐＨ２に酸性化する。溶液をＣＨ２Ｃｌ２により再度抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過し、ロトベーパーにて真空下で濃縮して所定の乾燥度になるまで濃縮する。
１．３ｇのわずかに明るい褐色の固体が得られ、収率は７０％であった。
１Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ)δｐｐｍ：０．９(６Ｈ；ｑ)、３．７(２Ｈ；ｍ)、１．８(４Ｈ；ｍ)、４．８(２Ｈ；ｄ)、
７．６(４Ｈ；ｍ)、８．４(１Ｈ；ｔ)、１２．５(１Ｈ；ｓ)
【００３６】
実施例３
ヒト白血球エラスターゼ(ＨＬＥ)に対する本発明の化合物の抗エラスターゼ活性をインビトロで測定した。
次の方法で試験を実施した：
ＥＬＨ(ｍｌ当たり４０ミリ単位)と０．１％の試験化合物を添加した基質Ｍｅ-ＯＳＡＡＰＶ-ｐ-ＮＡ(メチル-Ｏ-スクシナート アラニン アラニン プロリン バリン-ｐ-ニトロアニリド)を３７℃で６０分間インキュベートする。
ついで、試験したエラスターゼ活性の阻害％を分光測光法により測定する。
次の化合物を試験した：
化合物Ａ：{２-[アセチル-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-アミノ]-３-メチル-ブチリルアミノ}酢酸
化合物Ｂ：(２-{ベンジル-[(ジエトキシ-ホスホリル)-アセチル]-アミノ}-３-メチル-ブチリル-アミノ)酢酸エチル
化合物Ｃ：[２-(アセチル-ベンジル-アミノ)-３-メチル-ブチリルアミノ]酢酸、
化合物Ｄ：[２-(アセチル-ベンジル-アミノ)-３-メチル-ブチリルアミノ]酢酸エチル。
【００３７】
次の結果が得られた：
0004117773.tif 000007
同じ方法で、コントロールエラスターゼ活性の阻害％を、種々の濃度の化合物Ａに対して測定した。
次の結果が得られた：
0004117773.tif 000008
よって、化合物Ａは、低濃度であっても、強いエラスターゼ活性阻害を生じる。
【００３８】
実施例４
実施例２の化合物のエクスビボ活性を、ヒト白血球エラスターゼ(ＨＬＥ)により処理された生存しているヒトの皮膚において評価した。
次の方法で試験を実施した：
２人の異なるドナーから得られたヒトの新鮮な皮膚の切片を、予めエタノールに溶解されていてもよい、任意の０．１％の試験化合物と任意の１０μｇ／ｍｌのＨＬＥを含有する２０μｌの緩衝液(ｐＨ７．４)により２０℃で２時間処理する。
(＋)カテコールを使用して弾性線維を青に染色し、コンピュータ支援画像解析によって形態計測的に定量する。弾性線維に占有される平均の真皮表面パーセンテージをこのようにして評価する。
【００３９】
次の結果が得られた：
0004117773.tif 000009
よって、本発明の化合物により、エラスターゼにより誘発される弾性線維の破壊に対して、皮膚を有意に保護できることが分かる。
【００４０】
実施例５
実施例２の化合物のエクスビボ活性を、ヒト白血球エラスターゼ(ＨＬＥ)により処理された生存しているヒトの皮膚において評価した。
次の方法で試験を実施した：
３人の異なるドナーから得られた正常なヒトの皮膚の断片を、培養ウェルに配された挿入体中に置く。抗生物質が添加された培養培地をウェルの底に添加する。多孔質膜(孔サイズ：１２μｍ)を介し、２つの区画間をゆっくりと拡散して通過する。
培養培地を３日毎に取り替える。
皮膚の断片に、場合によっては培養培地１ｍｌ当たり０．５μｇのＨＬＥを添加する。
予めエタノール溶液に０．２重量％で溶解された５μｌの試験化合物を２日毎に添加する。
皮膚を３７℃で１０日間、生存させて維持する。
(＋)カテコールを使用して弾性線維を青に染色し、コンピュータ支援画像解析によって形態計測的に定量する。弾性線維に占有される真皮表面積の平均パーセンテージをこのようにして評価した。
【００４１】
次の結果が得られた：
0004117773.tif 000010
よって、本発明の化合物により、エラスターゼにより誘発される弾性線維の破壊に対して、皮膚を有意に保護できることが分かる。
【００４２】
実施例６
実施例２の化合物の活性を、ＵＶＡ(８Ｊ／ｃｍ２)を照射した生存しているヒトの皮膚について評価した。
次の方法で試験を実施した：
４人の異なるドナーから得られた正常なヒトの皮膚の断片を、培養ウェルに配された挿入体中に置く。抗生物質が添加された培養培地をウェルの底に添加する。多孔質膜(孔サイズ：１２μｍ)を介し、２つの区画間をゆっくりと拡散して通過する。
培養培地を３日毎に取り替える。
２日毎に、予めエタノールに０．２％溶解された５μｌの試験化合物を皮膚の断片に添加する。
皮膚を３７℃で７日間、生存させて維持する。
皮膚を８Ｊ／ｃｍ２で一度照射する(ビルバート-ローマット(Vilbert-Lourmat)ＲＭＸ-３Ｗランプ)。
(＋)カテコールを使用して弾性線維を青に染色し、コンピュータ支援画像解析によって形態計測的に定量する。弾性線維に占有される真皮表面積の平均パーセンテージをこのようにして評価した。
【００４３】
次の結果が得られた：
0004117773.tif 000011
本発明の化合物は、ＵＶＡを照射した皮膚の真皮表層の弾性線維の破壊に対して活性を確かに有していることが分かる。
この化合物は、またコラーゲンの保護に対して十分な効果を有している。
【００４４】
実施例７
ヒトのインビトロ細胞分離モデルで種々のハチミツの活性を比較した。
細胞付着に対して活性な薬剤のインビトロでのスクリーニング試験を、分化したヒトのケラチノサイトで実施する。試験の原理は、細胞付着の阻害が分化したヒトのケラチノサイトの放出を誘発するという事実に基づいている(この試験の結果は角質細胞に対する微生物の付着性に匹敵する−実施例８で確認)。
試験物質の細胞分離力は、放出された分化ケラチノサイト数が増加するにつれて大きくなる。試験のプロトコルは次の通りである：ヒトの皮膚のバイオプシーから出発し、表皮を真皮から分離した後、ケラチノサイトをトリプシンの酵素作用により分解し、当業者に知られている一般的な細胞培養技術に従い、２×１０５細胞／ｍｌの濃度で培養する。１０〜２０日間培養して、ケラチノサイトを成長させ分化させた。
【００４５】
培養培地の除去後、試験物質の活性を評価する。Ｔ０及びＴ６０、すなわち試験物質の添加前(Ｔ０)と添加６０分後(Ｔ６０)において培養培地から２つのサンプルを取り出す。このようにして取り出されたサンプルを、培地中に存在する角質細胞の個体数を計測するために、フローサイトメーターで分析する。
フローサイトメーターは、細胞のデオキシリボ核酸(ＤＮＡ)に特異的なアクリジンオレンジで処理することにより、角質細胞とケラチノサイトの個体群を識別することができる。この染色は、角質細胞には核がなく、よってＤＮＡを有さないために、ケラチノサイトに特異的である。
【００４６】
これらの試験の結果を次の表に要約した。
0004117773.tif 000012
コントロール：化合物を含有しない培養培地：ネガティブコントロール
Ａ：５×１０−５Ｍの濃度の２-ヒドロキシ-５-オクタノイル安息香酸：（ポジティブコントロール）
Ｂ：ラベンダーのハチミツ
Ｃ：栗花のハチミツ
Ｄ：針葉樹のハチミツ
Ｅ：アカシアのハチミツ
Ｉ：分離した角質細胞の数(Ｔ６０での測定値からＴ０での測定値を引いたもの)
ＩＩ：コントロールに対する％でのハチミツの活性
この結果により、細胞付着に対するハチミツの阻害活性が確認された。ハチミツの供給源は重要であると思われ、アカシアのハチミツが、最も好ましい細胞付着阻害剤であるようである。
【００４７】
実施例８
皮膚又はヒトの粘膜への微生物の付着に対するハチミツの活性を測定した。
前の試験で最も活性であったアカシアのハチミツを、以下に記載する、細菌／皮膚付着モデルでの試験のために選択した。
このエクスビボ細菌／皮膚付着モデルは、底部のない９６ウェルプレートとプレキシガラス支持体との間に挟んで取り付けた無傷のヒトの皮膚を使用することに基づいている。不浸透性の個別化されたウェルにより、標準的な形式で、皮膚の表面への表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermis)(常在性細菌)の付着に対するアカシアのハチミツの効果を試験することが可能となった。細菌には３Ｈ-チミジンを導入し、増殖段階で放射能標識する。ついでこの細菌フローラを各々のウェルに配する。２０℃で１時間インキュベートした後、ウェルをリン酸緩衝生理食塩水(ＰＢＳ)で３回洗浄し、遊離の細菌を取り除く。ついで、５及び１０％でアカシアのハチミツを添加し、インキュベーションを２０℃で１時間進行させる。このインキュベーションの終わりに、各々のウェルの内容物を回収し、シンチレーション流体でカウントする(脱着した細菌)。ついでウェルをカオトロピック溶液で洗浄し、付着した細菌を溶出させる。さらに、洗浄溶液をシンチレーション流体でカウントする(付着した細菌)。ウルフ・エフ(Wolf F.)らの刊行物(第１９回ＩＦＳＣＣ会議版、シドニー、1996年)に記載されているポジティブ及びネガティブコントロール｛フコゲル(Fucogel：登録商標)酸(ポリ[(α-１,３)-Fuc-(α-１,３)-Gal-(α-１,３)-ガラクツロン])酸及びバイオエコリア(Bioecolia：登録商標)(オリゴ[α-１,４)-Gluc-(α-１,２)-Fruc-(α-１,６)-Gluc])｝は基準としてこの試験に含める。
【００４８】
0004117773.tif 000013
コントロール：ＰＢＳバッファーのみ
ｐ：分散分析−ダネット多重比較テスト
【００４９】
フコゲル(登録商標)(ポジティブコントロール)は細菌の脱着を刺激し、付着を阻害する。バイオエコリア(登録商標)(ネガティブコントロール)は付着に有意な効果を持たない。５及び１０％のアカシアのハチミツは細菌の脱着を刺激し(２２８及び２００％)、付着を阻害する(３０及び５９％)。
結論として、上述した結果により、アカシアのハチミツがヒトの皮膚に対する細菌の付着性を調節する役割を担っていることが確認された。この活性は用量に依存しており、ポジティブな基準ものと同一であった。
【００５０】
実施例９
ヒトの皮膚又はヒトの粘膜への微生物の付着に対するリスベラトロールの活性を測定した。
ヒトの皮膚又はヒトの粘膜に対する微生物の付着性におけるリスベラトロール(３,４',５-トリヒドロキシスチルベン)の活性を、以下に記載されるような、細菌／皮膚付着モデルで試験した。
このエクスビボ細菌／皮膚付着モデルは、底部のない９６ウェルプレートとプレキシガラス製支持体との間に挟んで取り付けた無傷のヒトの皮膚を使用することに基づいている。不浸透性の個別化されたウェルにより、標準的形式で、皮膚の表面への表皮ブドウ球菌(常在性細菌)の付着に対するリスベラトロールの効果を試験することが可能となった。３Ｈ-チミジンを導入して、増殖段階で細菌を放射標識する。ついでこの細菌フローラを各々のウェルに配する。２０℃で１時間インキュベートした後、ウェルをリン酸緩衝生理食塩水(ＰＢＳ)で３回洗浄し、遊離の細菌を取り除く。ついで、５及び１０％でアカシアのハチミツを添加し、インキュベーションを２０℃で１時間進行させる。インキュベーションの終わりに、各々のウェルの内容物を回収し、シンチレーション流体でカウントする(脱着した細菌)。ついでウェルをカオトロピック溶液で洗浄し、付着した細菌を溶出させる。さらに、洗浄溶液をシンチレーション流体で計測する(付着した細菌)。ポジティブコントロール(フコゲル(登録商標)酸(ポリ[(α-１,３)-Fuc-(α-１,３)-Gal-(α-１,３)-ガラクツロン酸])は基準としてこの試験に含める。
【００５１】
0004117773.tif 000014
コントロール：ＰＢＳバッファーのみ
ｐ：分散分析−ダネット多重比較テスト
フコゲル(登録商標)(ポジティブコントロール)は細菌の脱着を刺激し、付着を阻害する。０．１μＭ及び１０μＭのリスベラトロールは細菌の付着を阻害する(それぞれ２９及び３６％の阻害)。
結論として、上述した結果により、リスベラトロールがヒトの皮膚に対する細菌の付着性を調節する役割を担っていることが確認された。
この活性は用量依存性である。
【００５２】
実施例１０：局所適用される組成物
次のエマルションを従来のようにして調製する(重量％)：
−実施例１の化合物(実施例２の酸)                            １％
−プロピレングリコールイソステアラート                    １３％
−ポリエチレングリコール(８ＯＥ)                            ５％
−プロピレングリコール                                      ３％
−ペンチレングリコール                                      ３％
−ステアリン酸グリセリルとポリエチレングリコール
ステアラート(１００ＯＥ)                                  ５％
−オキシエチレン化モノステアリン酸ソルビタン(２０
ＯＥ)                                                     ０．５％
−オキシエチレン化(２０ＯＥ)オキシプロピレン化(５
ＯＰ)セチルアルコール                                     １％
−ゲル化剤                                                  ０．５％
−安息香酸Ｃ１２−１５アルキル                              ４％
−エタノール                                                ３％
−水酸化ナトリウム                                          ０．１２％
−防腐剤                                                          適量
−水                                            全体を１００％にする量
−１-ヒドロキシ-４-メチル-６-(２,４,４-トリメチルフ
ェニル)-２(１Ｈ)ピリドン−(オクトピロックス)              ０．２５％
−アカシアのハチミツ(ニセアカシア木)                        ０．５％
【００５３】
実施例１１：顔用クリーム
次の水中油型エマルションを従来のようにして調製する(重量％)：
−アカシアのハチミツ(ニセアカシア木)                        ０．５％
−実施例２の化合物                                          １％
−ステアリン酸グリセロール                                  ２％
−ポリソルベイト６０(ＩＣＩ社のトゥイーン(Tween)
６０(登録商標))                                           １％
−ステアリン酸                                              １．４％
−トリエタノールアミン                                      ０．７％
−カーボマー(Carbomer)                                      ０．４％
−カリテバターの液状留分                                  １２％
−ペルヒドロスクアレン                                    １２％
−酸化防止剤                                                      適量
−香料                                                            適量
−防腐剤                                                          適量
−水                                            全体を１００％にする量
【００５４】
実施例１２：局所適用される皮膚用組成物
次のミルクを従来のようにして調製する(重量％)：
−ワセリン油                                                ７％
−実施例２の化合物                                          １％
−モノステアリン酸グリセリル、ポリエチレングリコ
ールステアラート(１００ＯＥ)                              ３％
−カルボキシビニルポリマー                                  ０．４％
−ステアリルアルコール                                      ０．７％
−大豆タンパク質                                            ３％
−ＮａＯＨ                                                  ０．４％
−防腐剤                                                          適量
−水                                            全体を１００％にする量
−ケトコナゾール                                            ０．５％
−５-クロロ-２-(２,４-ジクロロフェノキシ)フェノール
−(トリクロサン)                                          １％
【００５５】
実施例１３：毛髪用ローション
次のローションを従来のようにして調製する(重量％)：
−１-ヒドロキシ-４-メチル-６-(２,４,４-トリメチルフ
ェニル)-２-(１Ｈ)ピリドン−(オクトピロックス)             ０．２５％
−実施例２の化合物                                          １％
−プロピレングリコール                                    ２３％
−エタノール                                              ５５％
−水                                            全体を１００％にする量
このローションは、日光にさらされる前及び／又は後に、ＵＶの影響から保護するために、脱毛症のヒトの頭皮に適用することができる。
【００５６】
実施例１４：抜毛防止ローション
次のローションを従来のようにして調製する(重量％)：
−実施例２の化合物                                          １％
−プロピレングリコール                                    ２３％
−エタノール                                              ５５％
−アミネキシル(Aminexil)                                    １．５％
−水                                            全体を１００％にする量
−１-ヒドロキシ-４-メチル-６-(２,４,４-トリメチルフ
ェニル)-２-(１Ｈ)ピリドン−オクトピロックス               ０．２５％
−５-クロロ-２-(２,４-ジクロロフェノキシ)フェノール
−(トリクロサン)                                          ０．５％
−２,６-ジアミノピリジン-Ｎ-オキシド(アミネキシル)          ２％
この抜毛防止ローションは脱毛症のヒトの頭皮に適用することができる。