(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
0004033608.tif 000007
（式中、
Ｒ1は、アミノ保護基であり、
Ｒ2は、カルボキシ保護基であり、そして
Ｒは、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル−低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリール−低級アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−低級アルキルであり、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、シクロアルケニル、低級アルキニル、アリール−低級アルキル、アリール、及びヘテロシクリル部分は、置換されていないか、又はカルボキシ、アミノ、アミノエチル、カルバモイル、ニトロ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルから選択される１個以上の基で置換されている）
のセファロスポリン誘導体の製造方法であって、
トルエン中で、塩基との処理によって、一般式II
【化２】
0004033608.tif 000008
（式中、
Ｒは、上記と同義であり、そしてＰｈは、フェニルを表す）
のホスホニウム塩を、一般式III
【化３】
0004033608.tif 000009
（式中、
Ｒ及びＰｈは、上記と同義である）
に相当するイリドに変換し、そして、
同様に−８０℃〜０℃の温度で、
一般式IV
【化４】
0004033608.tif 000010
（式中、
Ｒ1及びＲ2は、上記と同義である）
のアルデヒドを極性溶媒中に含む溶液と反応させることを含み、
ホスホニウム塩II、塩基及びアルデヒドIVを、塩基のモル比がホスホニウム塩のモル比を超えず、そしてホスホニウムII対塩基対アルデヒドIVのモル比が１．１５：１．１：１．０〜１．３：１．２０：１．０であるか、
ホスホニウム塩IIとしての（Ｒ，Ｓ）（１−シクロプロピルメチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル）−トリフェニル−臭化ホスホニウムと塩基としてのtert−ブチル化カリウムとアルデヒドIVとしてのジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）−７−（１−tert−ブトキシホルムアミド）−３−ホルミル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラートの重量比が８５．５：１９．５：７７．０であるか、ホスホニウム塩IIとしての（Ｒ，Ｓ）−（１−シクロプロピル−２−オキソ−３−ピロリジニル）トリフェニル臭化ホスホニウムと塩基としてのtert−ブチル化カリウムとアルデヒドIVとしてのジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）−７−（１−tert−ブトキシホルムアミド）−３−ホルミル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラートの重量比が１．４０：０．３３：１．３４であるか、又は、塩基が１N水性水酸化ナトリウムであるときは、ホスホニウム塩IIとしての（Ｒ，Ｓ）−（１−シクロプロピル−２−オキソ−３−ピロリジニル）−トリフェニル臭化ホスホニウムの重量と塩基としての１N水性水酸化ナトリウムの体積とアルデヒドIVとしてのジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）−７−（１−tert−ブトキシホルムアミド）−３−ホルミル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラートの重量との比が１１．２：２４：１０．４であるか又はホスホニウム塩IIとしての（Ｒ，Ｓ）−〔２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−ピロリジニル〕−トリフェニル臭化ホスホニウムの重量と塩基としての１N水性水酸化ナトリウムの体積とアルデヒドIVとしてのジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）−７−（１−tert−ブトキシホルムアミド）−３−ホルミル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラートの重量との比が１１．４：２２．４：１０．０であることを特徴とする方法。
【請求項２】
ホスホニウム塩II、塩基及びアルデヒドIVを、１．２：１．１５：１．０のモル比で用いる、請求項１記載の方法。
【請求項３】
用いる極性有機溶媒が、テトラヒドロフランである、請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
塩基が、水性水酸化ナトリウムを表す、請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
塩基が、テトラヒドロフラン中でtert−ブトキシカリウムとして与えられる、請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
反応が、トルエン、塩化メチレン及びテトラヒドロフランからなる溶媒中で実施される、請求項１又は２記載の方法。
【請求項７】
トルエン、塩化メチレン及びテトラヒドロフランの重量比が、２：１：１〜５：２：１の間である、請求項５記載の方法。
【請求項８】
反応温度が、−８０℃と−６０℃との間である、請求項１〜７いずれか１項記載の方法。
【請求項９】
反応温度が、−７０℃である、請求項１〜７いずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
ジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）−７−（１−tert−ブトキシホルムアミド）−３−ホルミル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート、又は４−メトキシベンジル（６Ｒ，７Ｒ）−７−フェニルアセチルアミノ−３−ホルミル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキラートを、式IVの出発アルデヒドとして用いる、請求項１〜９いずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
式IIのホスホニウム塩（ここで、Ｒは、２，２，２−トリフルオロエチル、シクロプロピル又はシクロプロピルメチルである）を用いる、請求項１〜５及び１０いずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
式II（ここで、Ｒは、Ｎ−置換されている３−ピロリジニルである）のホスホニウム塩を用いる、請求項５〜１０いずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
式II（ここで、Ｒは、Ｎ−置換されているＮ−アリルオキシカルボニル−３−ピロリジニルである）のホスホニウム塩を用いる、請求項５〜１０いずれか１項記載の方法。
【請求項１４】
式Ｉの化合物を含む反応混合物が、水性酸で処理される、請求項１〜１１いずれか１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、一般式Ｉ
【０００２】
【化６】
0004033608.tif 000002
【０００３】
（式中、
Ｒ1は、アミノ保護基であり、
Ｒ2は、カルボキシ保護基であり、そして
Ｒは、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル−低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリール−低級アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−低級アルキルであり、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、シクロアルケニル、低級アルキニル、アリール−低級アルキル、アリール、及びヘテロシクリル部分は、置換されていないか、又はカルボキシ、アミノ、アミノエチル、カルバモイル、ニトロ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルから選択される１個以上の基で置換されている）
のセファロスポリン誘導体の新規製造方法に関する。
【０００４】
該製造方法は、トルエン中で、塩基での処理によって、一般式II
【０００５】
【化７】
0004033608.tif 000003
【０００６】
（式中、
Ｒは、上記と同義であり、そしてＰｈは、フェニルを表す）
のホスホニウム塩を、一般式III
【０００７】
【化８】
0004033608.tif 000004
【０００８】
（式中、
Ｒ及びＰｈは、上記と同義である）
に相当するイリドに変換し、そして
同様に約−８０℃〜約０℃の温度で、
一般式IV
【０００９】
【化９】
0004033608.tif 000005
【００１０】
（式中、
Ｒ1及びＲ2は、上記と同義である）
のアルデヒドを極性溶媒中に含む溶液と反応させることを含み、
ホスホニウム塩II、塩基、及びアルデヒドIVを、約１．１５：１．１：１．０〜１．３：１．２５：１．０のモル比で用いることを特徴とする。
【００１１】
モル比は、好ましくは、約１．２：１．１５：１．０である。塩基のモル量は、ホスホニウム塩IIのそれよりも少ないことが重要である。
【００１２】
ここで用いる用語“低級アルキル”及び“場合により置換されている低級アルキル”は、直鎖及び分岐両方の、１〜８個の、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、第３級ブチル等をいう。低級アルキル基は、置換されていないことができるか、又はハロゲンのような、少なくとも１個の置換基で置換されていることができる。好ましい置換基はフルオロであり、置換されている低級アルキルの例は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペルフルオロヘキシル等である。
【００１３】
用語“低級アルコキシ”は、エーテル基を意味する（ここで、アルキルは上記と同義である）。例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ等である。
【００１４】
用語“シクロアルキル”は、３〜７員の飽和炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を意味する。“シクロアルキル−低級アルキル”は、シクロアルキル環と結びついた、上記と同義のアルキル基である。好ましいシクロアルキル−低級アルキルは、例えばシクロプロピルメチル及びシクロプロピルエチルである。“シクロアルケニル”は、少なくとも１個のオレフィン２重結合を有する４〜７員環の炭素環、例えば、シクロペンテニルを意味する。
【００１５】
ここで用いる“低級アルケニル”は、２〜８個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を有し、そして少なくとも１個のオレフィン２重結合を有する、  置換されていないか又は置換されている炭化水素鎖基、例えば、ビニル、アリル等をいう。
【００１６】
ここで用いる“低級アルキニル”は、２〜８個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を有し、そして少なくとも１個の３重結合を有する、置換されていない又は置換されている炭化水素鎖基、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニルをいう。
【００１７】
ここで用いる用語“ハロゲン”は、塩素若しくはクロロ、臭素若しくはブロモ、ヨウ素若しくはヨード、又はフッ素若しくはフロロをいう。
【００１８】
用語“アリール”は、置換されていることができるか、又は置換されていないことができる、１個の水素原子の除去によって芳香族炭化水素から誘導される基を意味する。芳香族炭化水素は、単核又は多核であることができる。単核型のアリル基の例は、フェニル、トリル、メシチル、クメニル等を含む。多核型のアリル基の例は、ナフチル、アントリル、フェナントリル等を含む。アリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ニトロ、アミノ、アミノメチル、低級アルキル、低級アルコキシ及びトリフルオロメチルから選択される少なくとも１個の置換基を有することができる。例えば、２−フルオロフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、４−メトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル等を含む。
【００１９】
用語“アリール−低級アルキル”は、上記と同義のアリール基を含む低級アルキル基を意味する。
【００２０】
ここで用いる“ヘテロシクリル”は、酸素、窒素及びイオウからなる集団から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、不飽和又は飽和の、置換されていないか又は置換されている、５、６又は７員の複素環式環をいう。典型的な複素環式環は、これに制限されないが、例えば、下記の集団：ピロリジニル、ピリジル、ピリジニウムイル、ピラジニル、ピペリジル、ピペリジノ、Ｎ−オキシド−ピリジル、ピリミジル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピリダジニル、Ｎ−オキシド−ピリダジニル、ピラゾリル、トリアジニル、イミダゾリル、チアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４，−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４，−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル、チエニル、アゼチジニル、フリル、ヘキサメチレンイミニル、オキセパニル、１Ｈ−アゼピニル、チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、３Ｈ−１，２，３−オキサチアゾリル、１，２，３−オキジアゾリル、１，２，５−オキサジチオリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、４Ｈ−１，２，４−オキサジアジニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，２，３，５−オキサチアジアジニル、１，３，４−チアジアゼピニル、１，２，５，６−オキサトリアゼピニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロチエニル等である。好ましい複素環式環は、ピリジル、ピリジニウムイル、ピペリジル、ピロリジニル（特に、３−ピロリジニル）及びアゼチジニルである。
【００２１】
複素環式環の置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリクロロエチル、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ、カルボキシ及びカルバモイルである。好ましい置換されている複素環式環の例は、５−メチル−イソキサゾール−３−イル、Ｎ−メチル−ピリジニウム−２−イル、Ｎ−メチル−ピロリジニル、１−メチル−テトラゾリル及びメチル−ピリジニウム−２−イルを含む。
【００２２】
複素環式環は、場合により置換されているフェニル環、例えば２，６−ジクロロフェニルで置換されていることもできる。好ましくは、２，６−ジクロロフェニル−５−メチル−イソキサゾリルである。更なる複素環式環の置換基は、例えば、オキソ、例えば２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル及び１，１−ジオキソ−テトラヒドロチエン−３−イル中のオキソである。複素環式環は、ベンゼン環と一緒に縮合させることもできる。
【００２３】
ここで用いる“ヘテロシクリル−低級アルキル”は、上記と同義の複素環式基を含む低級アルキル基、例えば、テトラゾリル−メチル、テトラヒドロフラニル−メチル、チオフェニル−メチル又はベンズイミダゾリル−メチルをいう。
【００２４】
可能なアミノ保護基Ｒ1は、ペプチド化学に用いられるものであり、例えば、アルコキシカルボニル基、例えばｔ−ブトキシカルボニル等、置換されているアルコキシカルボニル基、例えばトリクロロエトキシカルボニル等、アリールアルカノイル基、例えばフェニルアセチル、ヘテロアリールアルカノイル基、例えば２−チエニル−アセチル若しくは２−フリル−アセチル、場合により置換されているアラルキルオキシカルボニル基、例えばｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル若しくはベンジルオキシカルボニル、アラルキル基、例えばトリチル若しくはベンズヒドリル、又はハロゲン−アルカノイル基、例えばクロロアセチル、ブロモアセチル、ヨードアセチル若しくはトリフルオロアセチルである。
【００２５】
好ましいアミノ保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、フェニルアセチル、及びトリチルである。
【００２６】
カルボキシ保護基Ｒ2として、温和な条件下で遊離カルボキシル基に容易に変換することができる、エステル形態を利用することができ、該エステル保護基は、例えば、ｔ−ブチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、アリール又はベンズヒドリルを例示する。
【００２７】
式Ｉの化合物は、例えばＥＰ−Ａ−６２０２２５及びＥＰ−Ａ−８４９２６９に記載されているように、薬学的に有用なセファロスポリンの製造のための有益な中間体であることが知られている。既知の製法では、式Ｉの化合物は、不活性溶媒中で、１，２−ブチレンオキシド又はトリエチルアミンのような塩基の存在下化合物II及びIVから調製され、化合物ＩのΔ３異性体を得る。これは、Δ２の２重結合が溶液中で塩基に対し極めて感受性であり、そして容易に３位に転移するということが原因である。Δ３アルデヒドの形成は、２工程の酸化還元手順によって、所望の２位への２重結合の位置の修正を必要とする。既知の方法では、これは、過酸化水素若しくは過酸を用いる対応するスルホキシドの酸化によってか、又は３臭化リンを用いるその脱酸素反応によって達成されている。これらの試薬は、特に後者は、腐食性であり、そして大規模での使用においては危険である。
【００２８】
化合物II及びIVの反応によって、化合物Ｉを直接に得るための努力は、溶液中の塩基に対する、化合物Ｉ及びIVのようなΔ２セファロスポリンの感受性によって妨げられる。しかし、Δ２アルデヒドIVと同様にトルエンに溶解している反応生成物Ｉも安定であり、そして塩基のモル比が出発ホスホニウム塩IIのそれを超過していない限りは、ホスホニウム塩IIから形成されたイリドIIIの存在下では異性化しない。明らかに、僅かに過剰に存在している、イリドIIIの塩基性は、トルエン中で化合物IV及びＩの異性化を誘起するには弱すぎる。
【００２９】
本発明による方法の実施において、ホスホニウム塩は、好ましくは、トルエン若しくはトルエンと塩化メチレンの混合物に分散させ、そして塩基での、例えば水性アルカリ、例えば０．１N〜１N水性ＮａＯＨ若しくはＫＯＨ、又は、水の不在下において、極性有機溶媒中での、例えばテトラヒドロフラン若しくはジオキサン、好ましくはテトラヒドロフラン中での、処理に付す。テトラヒドロフラン中でtert-ブチル化アルカリを添加する場合には、イリドIIIを形成する脱プロトン工程が促進され、そして、低反応温度によって得られる有利性である、その系への固体の添加が回避されるという有利性に作用する。また、この系は、このように有利に、テトラヒドロフランに溶解したtert−ブチル化アルカリの添加に先立ち反応温度まで予冷することができる。
【００３０】
得られるイリドIII溶液／懸濁液が、上記のような反応温度に予め冷却されていない場合は、ただちにそれらを約０℃と約−８０℃との間に、好ましくは約−６０℃〜約−８０℃、最も好ましくは約−７０℃にし、次いで、極性有機溶媒、例えば、テトラヒドロフラン若しくはジオキサン、好ましくはテトラヒドロフランに溶解したアルデヒドIVと反応させる。反応物のモル比（上記で与えられたように、ホスホニウム塩II：アルカリ：アルデヒドIV）が、特に、モル比が約１．２：１．１５：１．０である場合は、得られる最終生成物Ｉの２重結合の所望しないΔ２／Δ３転位を防止する。
【００３１】
反応時間は、約１／２時間と２時間との間で変化する。
【００３２】
本発明の方法の好ましい実施態様では、ジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）−７−（１−tert−ブトキシホルムアミド）−３−ホルミル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート又は４−メトキシベンジル（６Ｒ，７Ｒ）−７−フェニルアセチルアミノ−３−ホルミル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラートを、式IVの出発アルデヒドとして用いる。
【００３３】
式IIの好ましい出発ホスホニウム塩は、Ｒが２，２，２−トリフルオロエチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、又はＮ−置換されている３−ピロリジニル、例えばＮ−アリルオキシカルボニル−３−ピロリジニルである上記である。アリルオキシカルボニル基は、その後開裂し、下記の式Ｖ（ここで、Ｒは、３−ピロリジニルである）の最終生成物を得るための保護基である。
【００３４】
Ｒが、Ｎ−置換されている３−ピロリジニル、例えばＮ−アリルオキシカルボニル−３−ピロリジニルである場合、該方法は、好ましくは、トルエン、塩化メチレン及びテトラヒドロフランの混合物、好ましくは重量比が、約２：１：１と５：２：１との間の混合物中で、好ましくは、非水性相で実施する。好ましい実施態様では、ホスホニウム塩IIを、塩化メチレンに溶かし、トルエン、その後にtert−ブチル化カリウムを含むテトラヒドロフラン溶液、そして最後にアルデヒドIVを含むテトラヒドロフランを加え、そして約−８０℃〜−６０℃で１／２〜２時間反応させる。
【００３５】
得られるトルエン反応混合物は、式Ｉの粗反応生成物を含む。Δ２の２重結合の３位への転位を防ぐために、処理を、水性酸で、例えば、０．１〜１N水性ＨＣｌ又はクエン酸を添加することによって達成する。通常の方法での、そのように酸性にした反応混合物の抽出、トルエン溶液の回収、及びその蒸発によって、薬学的に有用なセファロスポリンへの更なる反応に用いることができる、式Ｉの粗生成物を得る。所望ならば、粗生成物を、既知の方法、例えば、適切な溶媒又は溶媒混合物、例えば塩化メチレン、トルエン：酢酸エチル、又はｎ−ヘキサン：酢酸エチル、を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで更に精製することができる。
【００３６】
本発明の方法は、例えば式Ｖ
【００３７】
【化１０】
0004033608.tif 000006
【００３８】
（式中、
Ｒは、上記と同義であり
Ｘは、−ＣＨ−又は窒素であり、そして
Ｒ1は、水素、場合により置換されている低級アルキル、シクロアルキル、ベンジル、トリチル、アセチル又はテトラヒドロピラニルである）
の薬学的に有用なセファロスポリン、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは生体内で開裂することができるエステルへのより容易な手段を提供する。
【００３９】
化合物Ｖに達するための方法は、このように短縮され、より高い収量を提供し、そして問題のある試薬の使用を回避する。化合物Ｖは、ＥＰ−Ａ６２０２２５及びＥＰ−Ａ−８４９２６９で与えられた指示にしたがって、化合物Ｉから得ることができる。
【００４０】
化合物Ｉの好ましい実施態様では、Ｒは、２，２，２−トリフルオロエチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、又は３−ピロリジニルであり、Ｘは、−ＣＨ−であり、そしてＲ1は、水素である。
【００４１】
以下の実施例は、本発明をより詳細に説明する。
【００４２】
【実施例】
実施例１
アルゴン下、（Ｒ，Ｓ）（１−シクロプロピルメチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル）−トリフェニル−臭化ホスホニウム８５．５ｇを、トルエン１Lに分散させた。該懸濁液に、tert−ブチル化カリウム１９．５ｇをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に含む溶液４５０mLを、４０分間以内に滴下により加えた。白色懸濁液が、黄色を呈し、その後少しの発熱反応（温度が２２から２５℃に上昇した）が続いた。
【００４３】
懸濁液を、室温で１０分間攪拌し、その後−１０℃まで冷却した。ジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）−７−（１−tert−ブトキシホルムアミド）−３−ホルミル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート７７．０ｇをＴＨＦに含む溶液３００mLを、１．１５時間以内に滴下により、ゆっくり加えた。−１０℃で２０分間攪拌した後、１N水性塩酸及び水５００mLを加え、混合物を室温にし、そして室温で２０分間攪拌し、２相の透明相を得た。混合物を、トルエン５００mLで２回抽出し、有機相を５％水性重炭酸ナトリウム３５０mL、次いで水３００mLそれぞれで洗浄した。トルエン相を乾燥し、その後蒸発乾固させた。粗反応生成物１５９．２ｇを暗赤色塊として得た。これを塩化メチレン１．２Lに溶解することによって精製し、シリカゲル（Merck ６０；０．０４０〜０．０６３mm）３００ｇを加え、混合物を１０分間攪拌し、濾過し、そして塩化メチレン約１Lで一部分ずつ洗浄した。濾液を蒸発乾固させ、次いで乾燥した。ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（３：２）４００mL及び塩化メチレン４０mLに溶解した、黄褐色粗生成物９５ｇを得た。この溶液を、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（３：２，２３L）を溶出剤として、シリカゲル（Merck 60; ０．０４０〜０．０６３ mm）１．３kgのフラッシュクロマトグラフィー（２００−３００mL画分）にかけた。この画分（約１０L）を蒸発させ結晶化させ、濾過し、次いでｎ−ヘキサンで洗浄し、（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１−シクロプロピルメチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸ベンゾヒドリルエステルの雪白色結晶３５．３ｇ（収率３９％、融点１７５−１８０℃）を得た。
【００４４】
この母液から、２回目の生成物、
１７５〜１８０℃で融解する白色／黄色結晶１０．３ｇ（収率１１．３％）を得た。
【００４５】
実施例２
アルゴン下、（Ｒ，Ｓ）−（１−シクロプロピル−２−オキソ−３−ピロリジニル）トリフェニル臭化ホスホニウム１．４０ｇをトルエン２０mLに分散させた。tert−ブチル化カリウム０．３３ｇのＴＨＦ溶液８mLを、室温で滴下により２０分間以内に加えた。発熱反応が生じ（温度が、２２℃から２５℃へ上昇した）そして懸濁液は黄色を呈し、次いで室温で３０分間攪拌し、−１０℃まで冷却し、その後ジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）−７−（１−tert−ブトキシホルムアミド）−３−ホルミル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート１．３４ｇのＴＨＦ溶液４mLを、滴下により２０分間以内に加えた。１N水性塩酸５mL及び水１０mLの混合物を加えた後、室温で１０分間攪拌を維持した。水性相を分別し、次いでトルエン２５mLで２回に分けて洗浄し、集めた有機相を５％水性重炭酸ナトリウム約２０mL、続いて水２０mLで洗浄した。トルエン相を合わせて、硫酸マグネシウム１５ｇで乾燥し、次いで蒸発乾固させた。トルエン／酢酸エチル（３：２）２０mLに溶解した、赤色−オレンジ色の粗〔６Ｒ−〔３（Ｅ）−６Ｒ，７Ｒ〕〕−３−〔（１−シクロプロピル−２−オキソ−３−ピロリジニリデン）メチル〕−７−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸ジフェニルメチルエステル２．１６ｇを得、次いで溶出剤としてトルエン／酢酸エチル（３：２）約５００mLを用いるシリカゲル（Merck６０；０．０４０〜０．０６３mm）３０ｇでのフラッシュクロマトグラフィーにかけた。
−オレンジ色油状物として画分１の０．０７ｇ、
−淡黄色結晶として画分２の０．６０ｇ、
−オレンジ色結晶として画分３の０．４６ｇ、
を得た。
合計：１．１３ｇ、収率７５％に相当する。
【００４６】
実施例３
アルゴン雰囲気下、（Ｒ，Ｓ）−（１−シクロプロピル−２−オキソ−３−ピロリジニル）−トリフェニル臭化ホスホニウム１１．２ｇを、トルエン６０mL及び水３０mLに溶かし、０℃まで冷却した（再度結晶した）。１N水性水酸化ナトリウム２４mLを、２０分間以内に滴下により加え；トルエン相は黄色を呈し、そして水性相は白色（懸濁液）を呈した。０℃で１０分間攪拌後、トルエン相を−１０℃まで冷却し、次いで水性相を、トルエン相に加えたトルエン２０mLで抽出した。ジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）−７−（１−tert−ブトキシホルムアミド）−３−ホルミル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート１０．４ｇのＴＨＦ溶液３５mLを１時間以内に滴下により加え、得られた褐色懸濁液を１０分間攪拌した。０℃で４５分間攪拌後、１N水性塩酸２５mLと水２５mLの混合物を加え、冷却しないで（室温）１０分間攪拌を継続し、２相の透明相（トルエン相は赤色であり、そして水相は淡黄色である）を得た。この相の分別後、水相を各々トルエン５０mLで２回洗浄し、合わせた有機相を５％水性重炭酸ナトリウム溶液５０mLで洗浄し、続いて水５０mLで洗浄した。合わせたトルエン相を硫酸マグネシウム２５ｇで乾燥し、次いで蒸発させた。トルエン／酢酸エチル５０mLに溶解した（３０分）、赤色−オレンジ色の粗生成物２０．４７ｇを結果として生じ、続いて溶出剤としてトルエン：酢酸エチル（４：１）４Lを用いたシリカゲル（Merck６０；０．０４０〜０．０６３mm）２００ｇのフラッシュクロマトグラフィー（５０〜７５mL画分）にかけた。
【００４７】
収量：黄色結晶として〔６Ｒ−〔３（Ｅ）−６Ｒ，７Ｒ〕〕−３−〔（１−シクロプロピル−２−オキソ−３−ピロリジニリデン）メチル〕−７−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸ジフェニルメチルエステル９．５ｇ（変換したアルデヒドに基づく収率は４９％）。
【００４８】
実施例４
アルゴン下、（Ｒ，Ｓ）−〔２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−ピロリジニル〕−トリフェニル臭化ホスホニウム１１．４ｇを、トルエン１００mL及び水８０mLに分散させた。得られた３相混合物を、室温で攪拌し、そして１N水性水酸化ナトリウム２２．４mLを３０分間以内に加えた。トルエン相は黄色を呈し、水相は無色であり、そして軽微な乳濁液を得た。
【００４９】
３０分後、該相を分別し、次いで水性相をトルエン２０mLで抽出し、有機相を５％水性酢酸ナトリウム溶液３０mLで洗浄し、次いで水３０mLで洗浄した。合わせたトルエン相を−１０℃まで冷却し、次いでジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）−７−（１−tert−ブトキシホルムアミド）−３−ホルミル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート１０．０ｇのＴＨＦ溶液４０mLを、３０分間以内に滴下により加え、該黄色溶液を−１０℃で２０分間攪拌した。続いて、１N水性塩酸４０mLと水４０mLの混合物を加え、そして１５分間攪拌しつづけた。該相を分別し、水性相をトルエン６０mLで２回に分けて抽出し、有機相を５％水性重炭酸ナトリウム溶液５０mLで洗浄し、続いて水５０mLで洗浄した。合わせたトルエン相を硫酸マグネシウム８５ｇで乾燥し、そして蒸発乾固させた。ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（３：２）４０mL及び塩化メチレン３mLに溶解した（３０分）、暗黄色粗反応生成物２２．２８ｇを得た。該溶液を、シリカゲル（Merck ６０；０．０４０〜０．０６３mm；直径３cm、長さ３０cm）１００ｇのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、次いで濾過した。ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（３：２）１Lを溶出剤として用いて、画分を集めた。黄色−オレンジ色生成物１１．５５ｇを得た（収率９６％）。
【００５０】
この生成物を、７５℃で酢酸エチル２０mLに溶解することによって結晶化させ、ｎ−ヘキサン２５mLを１５分間以内に滴下により加え、該溶液を６０℃までゆっくりと冷却し、６０℃で精製結晶を種晶として入れ、ｎ−ヘキサン２５mLで希釈し、次いで室温で１２時間攪拌し、濾過し、洗浄し、そして乾燥し、〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６Ｒ，７Ｒ〕〕−７−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−８−オキソ−３−〔〔２−オキソ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−ピロリジニリデン〕メチル〕−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸ジフェニルメチルエステル８．７９ｇを１７９〜１８１℃で融解する白色結晶（収率７３％）として得た。
【００５１】
実施例５
アルゴン下、（Ｒ，Ｓ）−〔２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−ピロリジニル〕−トリフェニル臭化ホスホニウムを、室温でトルエン２４０mL及び水１８０mLに分散させた。１N水性水酸化ナトリウム溶液を２０分にわたり滴下により加えた。３０分後、該相を分別し、次いで水相を各々トルエン１５０mLで３回抽出した。トルエン相を、各々水１５０mLで３回抽出した。合わせたトルエン相を、−１０℃まで冷却し、４−メトキシ−ベンジル−（６Ｒ，７Ｒ）−７−フェニルアセチルアミノ−３−ホルミル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート２２ｇのＴＨＦ溶液１００mLを、１時間以内に滴下により加えた。更に１０分間攪拌後、該相を分別し、次いで水性相を各々トルエン１５０mLで２回抽出した。各トルエン相を各々水１５０mLで３回洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで約２００mLまで蒸発させた。結晶化させた生成物を濾別し、次いで氷冷トルエンで洗浄した。〔６Ｒ−〔３（Ｅ），６Ｒ，７Ｒ〕〕−７−フェニルアセチルアミノ−８−オキソ−３−〔〔２−オキソ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−ピロリジニリデン〕メチル〕−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸４−メトキシベンジルエステル１８．７３ｇを、１７７℃で融解する黄色がかったベージュ色結晶（収率５６％）として得た。
【００５２】
実施例６
アルゴン下、（１Ｒ，３′Ｒ）及び（１Ｓ，３′Ｒ）−（１′−アリルオキシ−カルボニル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イル）−トリフェニル−臭化ホスホニウム（１：１）の混合物７５３mg（１．３mmol）を、塩化メチレン２０mLに溶解し、硫酸ナトリウム３．０ｇを加え、次いで混合物を室温で１０分間攪拌した。硫酸ナトリウムを濾別し、次いで溶液を完全に蒸発させた。残査を塩化メチレン２mL及びトルエン５mLの混合物に溶解し、次いで−７０℃まで冷却した。tert−ブチル化カリウム３５mg（１．２mmol）のＴＨＦ溶液２mLを室温で５分間以内に加えた。混合物を更に５分間攪拌し、次にジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）−７−（１−tert−ブトキシホルムアミド）−３−ホルミル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラートのＴＨＦ溶液２mLを１５分間以内に滴下により加えた。反応混合物を−７０℃で２．５時間攪拌し、その後ゆっくりと−１０℃にした。−１０℃で１時間後、クエン酸３００mgを水３mLに含む溶液及び酢酸エチル４mLをゆっくりと加え、次いで反応混合物を室温にした。得られた２相の溶液の抽出を実施し、平衡後、水性相を酢酸エチル１０mLで再度抽出し、そして２相の有機相を、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液各々３mL、続いて飽和水性塩化ナトリウム溶液各々３mLで抽出した。有機相を合わせ、乾燥し次いで蒸発させ、オレンジ褐色の残査１．３４ｇを得た。これを、溶出剤として、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（２：１）（各１５mLの５画分を捨てた）、次に酢酸エチルのみ（各１５mLの６〜１１画分を捨てた）を用いる、微粉状ＳｉＯ2２７ｇのカラムを通して濾過し、各１５mLの１２〜２０画分を得、蒸発後、（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１′−アリルオキシカルボニル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−７−tert−ブトキシ−カルボニルアミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステル６４０mgを、黄色樹脂状残査として得た（９０％）。
ＭＳ６８７（ＭＨ+）、７０４（ＭＮＨ4+）、７０９（ＭＮａ+）
【００５３】
実施例７
アルゴン下、（１Ｒ，３′Ｒ）及び（１Ｓ，３′Ｒ）−（１′−アリルオキシ−カルボニル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イル）−トリフェニル−臭化ホスホニウム（１：１）の混合物１５．５３ｇ（２６mmol）を、塩化メチレン２００mLに溶解し、硫酸ナトリウム約５ｇを加え、次いで懸濁液を室温で１０分間攪拌した。硫酸ナトリウムを濾別し、濾液を蒸発させた。残査を塩化メチレン４０mLに溶解し、次いでトルエン１００mLを加えた。得られた赤褐色溶液を−７０℃まで冷却した。この温度で、tert−ブチル化カリウム２．６９ｇ（２４mmol）をＴＨＦに含む溶液４０mLを１５分間以内に滴下により加えた。得られた褐色溶液を更に１０分間攪拌し、その後ジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）−７−（１−tert−ブトキシホルムアミド）−３−ホルミル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート９．８９ｇ（２０mmol）をＴＨＦ４０mLに含む溶液を２０分間以内で滴下により加えた。褐色溶液を更に約３時間攪拌し、次に０℃にした。０℃で４０分後、クエン酸６ｇを水６０mL及び酢酸エチル６０mLに含む溶液を５分間以内に加えた。反応混合物を更に１０分間攪拌し、次に約５℃で終夜保存した。得られた２相の溶液を抽出し、平衡後、水性相を更に酢酸エチル６０mLで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液６０mLを２個の有機相で抽出した。次に、有機相を合わせて、乾燥し、次いで蒸発乾固させ、（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１′−アリルオキシカルボニル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−カルボン酸ベンズヒドリルエステル３１．１１ｇを赤褐色残査として得た。残査を塩化メチレン２０mLに溶解し、ｎ−ヘキサン１８０mL上に、攪拌しながらゆっくりと注いだ。得られた懸濁液を室温で５分間攪拌し、次に濾過した。ＨＰＬＣによると残査は、かなりの量のトリフェニルホスフィンオキシド（ＴＰＰＯ）を含有し、そして、したがって上記手順をもう一度反復し、次いで残査を乾燥し（４５℃／３０mbar（３０hPa））／１５分間）、（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３−〔（Ｒ）−１′−アリルオキシカルボニル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−７−tert−ブトキシカルボニルアミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−カルボン酸ベンズヒドリルエステル１１．７８ｇをベージュ色結晶として得た（収率８２％）。ＨＰＬＣによるとこの化合物はまだ約９．５％のトリフェニルホスフィンオキシド（ＴＰＰＯ）を含有しており、修正した収率は７５％であった。
【００５４】
実施例８
アルゴン下、（１Ｒ，３′Ｒ）及び（１Ｓ，３′Ｒ）−（１′−アリルオキシカルボニル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イル）−トリフェニル−臭化ホスホニウム（１：１）を塩化メチレン５００mLに溶解し、硫酸ナトリウム２０ｇを加え、室温で１５分間攪拌した。硫酸ナトリウムを濾別し、塩化メチレンで充分に洗浄し、次いで濾液を蒸発させた。残査を塩化メチレン２００mLに溶解し、トルエン５００mLを加え、次いで溶液を−７０℃に冷却した。この温度で、tert−ブチル化カリウム１３．６０ｇ（１２０．０mmol）をＴＨＦに含む溶液２００mLを２０分間以内に滴下により加えた。混合物を更に２０分間攪拌し、次いで４−メトキシベンジル−（６Ｒ，７Ｒ）−７−フェニルアセチルアミノ−３−ホルミル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボキシラート５０．７１ｇ（１００mmol）をＴＨＦに含む溶液２２０mLを３０分間以内に滴下により加えた。２時間後、−７０℃で、混合物を−１０℃とした。この反応混合物を、すべてあらかじめ０℃に調製した、酢酸エチル４００mLとクエン酸３０．０２ｇ（１５６mmol）を水に含む溶液３００mLとの混合物中に入れクエンチした。得られた２相の混合物を室温にし、水性相を分別し、次いで酢酸エチル４００mLで１回抽出した。２相の有機相を、飽和水性塩化ナトリウム溶液３００mLで１回抽出し、有機層を合わせ、乾燥し、蒸発させ、（Ｅ）−（６Ｒ，７Ｒ）−３〔（Ｒ）−１′−アリルオキシカルボニル−２−オキソ−〔１，３′〕ビピロリジニル−３−イリデンメチル〕−８−オキソ−７−フェニルアセチルアミノ−５−チア−１−アザビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−２−カルボン酸４−メトキシベンジルエステルを暗褐色シロップとして得た。ＨＰＬＣによると、この生成物はまだＴＰＰＯ及びトルエン残査を含有していた。物理的特性：
ＭＳ        ６８７（ＭＨ+）、７０４（ＭＮＨ4+）、７０９（ＭＮａ+）
ＮＭＲ      １．９〜２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．６〜２．９（ｍ，２Ｈ）、３．２５〜３．７（ｍ，１０Ｈ）、３，８（ｓ，３Ｈ）、４．６（ｄ，２Ｈ）、４，８（ｑ，１Ｈ）、４．９（ｄ，１Ｈ）、５．２（ｓ，２Ｈ）、５．２〜５．３（ｍ，２Ｈ）、５，８（ｄｄ，１Ｈ）、５．９（ｍ，１Ｈ）、６．５（ｍ，１Ｈ）、７．３（ｍ，９Ｈ）