(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
固体のビタミンＥ類、固体のビタミンＣ類及びショ糖脂肪酸エステルを含有し、ショ糖脂肪酸エステルがビタミンE類100重量部に対して2〜25重量部である、湿式造粒に使用するための粒状組成物。
【請求項２】
固体のビタミンＥ類が、コハク酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロールおよびそれらの塩からなる群から選択されたものであり、かつ固体のビタミンＣ類がアスコルビン酸およびその塩類から選択されたものである請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ビタミンＥ類の割合が、組成物100重量部に対して0.1〜10重量部であり、かつビタミンＣ類の割合が、組成物100重量部に対して10〜90重量部である請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
ショ糖脂肪酸エステルの割合が、ビタミンＥ類100重量部に対して2〜20重量部である請求項１記載の組成物。
【請求項５】
ショ糖脂肪酸エステルの水溶液又は水性の分散液に固体のビタミンＥ類を分散させた分散液をビタミンＣ類に添加して湿式造粒法により造粒することからなる、請求項１記載の組成物の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ビタミンＥ類（トコフェロール類およびその塩）及びビタミンＣ類（アスコルビン酸およびその塩）を含有する流動性、安定性及び安全性に優れた医薬用組成物とその製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ビタミンＥ類を含有する固形の医薬用組成物にはこれまで主に油状のビタミンＥ類（例えば、α−トコフェロール、酢酸トコフェロールなど）が使用されているが、それ自体の粘性が高いため、有機溶媒（例えばエタノール等）で希釈したものを適当な粉体に吸着・練合する必要があった。この場合、エタノール等の可燃性の有機溶媒を使用すると爆発、汚染などの危険性があるため隔離された専用の防爆施設を必要とし、また吸入による作業者への悪影響も存在していた。さらに、上述の吸着操作の際には従来から軽質無水ケイ酸等の金属系の吸着剤が用いられていたが、この場合には造粒工程（押し出し造粒）において金属同士の摩擦による組成物の黒ずみが避け難いという欠点があった。加えて、油状のビタミンＥ類の吸着、練合を経て粒状化後に圧縮成型したものはビタミンＥ類が成型物の表面にしみ出してくるという問題が存在していた。
一方、有機溶媒を使用せずに、界面活性剤を用いて油状のビタミンＥ類を水に乳化し造粒することも可能ではあるが、特に、ビタミンＥ類の重量に対して目的とする組成物の重量が充分に大きくない場合には粒子同士の付着が起きたり、界面活性剤によってはビタミン類との配合変化により組成物の変色が認められるという問題が存在していた。なお、水を用いて固体のビタミンＥ類（コハク酸トコフェロールなど）を造粒することも可能ではあるが、固体のビタミンＥ類は、付着性が非常に強いため製造機械への付着が問題になったり、あるいは、凝集しやすいために組成物中のビタミンＥ類の均一性が損なわれるという重大な欠点を解消する必要があるなど、上記同様、製造上の問題点が種々存在していた。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、従来技術における上記問題点を解決するために、固体のビタミンＥ類を用いた湿式造粒において、流動性の向上した、安全かつ容易に製造することができるビタミンＥ類およびビタミンＣ類含有の安定な医薬用粒状組成物を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記目的を達成するため鋭意検討の結果、固体のビタミンＥ類をショ糖脂肪酸エステルの水溶液に分散させた分散液を用いることにより、湿式造粒に適したビタミンＥ・Ｃ類組成物が得られることを見い出し更に検討を加えた結果本発明を完成した。
【０００５】
すなわち、本発明の要旨は、「(1)固体のビタミンＥ類、固体のビタミンＣ類及びショ糖脂肪酸エステルを含有する、湿式造粒に使用するための粒状組成物；(2)他の活性成分および／または製剤成分を配合した上記(1)記載の粒状組成物；(3)固体のビタミンＥ類が、コハク酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロールおよびそれらの塩からなる群から選択されたものであり、かつ固体のビタミンＣ類がアスコルビン酸およびその塩類から選択されたものである上記(1)および(2)に記載の組成物；(4)ビタミンＥ類の割合が、組成物100重量部に対して0.1〜10重量部であり、かつビタミンＣ類の割合が、組成物100重量部に対して10〜90重量部である上記(１)および(２)に記載の組成物；(5)ショ糖脂肪酸エステルの割合が、ビタミンＥ類100重量部に対して2〜25重量部である上記(1)および(2)に記載の組成物；(6)ショ糖脂肪酸エステルの水溶液又は水性の分散液に固体のビタミンＥ類を分散させた分散液をビタミンＣ類の粉末に添加して湿式造粒法により造粒することからなる、上記(1)記載の組成物の製造法；(7)さらに他の活性成分および／または製剤成分を配合した上記(6)記載の組成物の製造法。」に関する。すなわち、本発明は、湿式造粒に適した組成物ならびに該組成物を使用した湿式造粒を含む製剤化手法により得られた組成物およびこれらの組成物の製造法を提供するものである。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明においては、特定のビタミンＥ類およびビタミンＣ類含有の特定の粒状組成物が用いられ、該組成物は、固体のビタミンＥ類をショ糖脂肪酸エステルの水溶液ないし分散液に分散させた分散液を用いることによって、押し出し造粒を含む湿式造粒によって安全かつ容易に製造することができる。より具体的な実施形態としては、例えば、（１）ショ糖脂肪酸エステルを水に溶解してショ糖脂肪酸エステル溶液（分散液）とする。（２）次にショ糖脂肪酸エステル溶液（分散液）中に撹拌しながら固体ビタミンＥ類を徐々に加えて、ビタミンＥ類分散液を調製する。（なお、当該分散液の調製においては、水を撹拌しながら固体ビタミンＥ類及びショ糖脂肪酸エステルを同時に加えても良い）；（３）ついで、固体のビタミンＣ（および必要に応じて他の生理活性成分及び製剤成分）に上記分散液に加え全体を練合する；（４）この練合物を押し出し造粒に付し、目的の粒状組成物を得る；（５）この組成物を乾燥し顆粒としたものをそのまま医薬として用いることもできるが、通常の方法で打錠すれば錠剤とすることができる。従って、本発明が目的とする組成物としては、造粒工程に用いるための組成物ないし造粒によって得られた組成物が包含される。
【０００７】
上記固体のビタミンＥ類としては、常温（5〜30°C）で固体のビタミンＥの塩が含まれ、例えばコハク酸トコフェロール、コハク酸トコフェロールカルシウム、ニコチン酸トコフェロール等が挙げられる。このビタミンＥ類の使用量は目的とする粒状組成物100重量部に対して通常0.1〜10重量部、好ましくは1〜7重量部である。
上記固体のビタミンC類としては、アスコルビン酸およびアスコルビン酸の塩が挙げられ、当該アスコルビン酸塩としては、例えばアスコルビン酸アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アスコルビン酸アルカリ土類金属塩（例、マグネシウム塩、カルシウム塩など）が挙げられる。このビタミンＣ類の使用量は目的とする粒状組成物100重量部に対して10〜90重量部、好ましくは15〜80重量部である。
上記ショ糖脂肪酸エステルとしては、ショ糖の中級ないし高級脂肪酸のエステルが含まれ、例えばショ糖ステアリン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖ミリスチン酸エステル、ショ糖オレイン酸エステル、ショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖ベヘニン酸エステルおよびショ糖エルカ酸エステルなどが挙げられ、その使用量は、通常はビタミンＥ類100重量部に対して2〜25重量部、好ましくは2〜20重量部使用するのが良い。この脂肪酸エステルの使用にあたっては、通常は水に完全に溶解して用いるが、完全に溶解していない状態すなわちその分散液として使用してもよい。
上記実施形態の如く製造される本発明粒状組成物は、有効成分である前記ビタミンＥ類およびビタミンＣ類以外に他の生理活性成分を含んでいても良い。このような活性成分としては、リボフラビン又はその誘導体（例えば、酪酸リボフラビンなど）、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、パントテン酸、チアミン、フルスルチアミンなどのビタミン剤、解熱鎮痛剤、鎮咳去痰剤、健胃消化剤、鎮静剤、鎮痙剤、強心剤、抗ヒスタミン剤とその塩、糖尿病治療剤、肝疾患治療剤、潰瘍治療剤、血圧降下剤、ホルモン剤、抗生物質、サルファ剤、精神神経用剤、抗てんかん剤、漢方処方エキス、制酸剤、粘膜保護剤、ミネラル類、アミノ酸類などが挙げられる。
さらに、本発明組成物においては、ショ糖脂肪酸エステル以外にそれ自体の生理活性を目的としない他の製剤成分を含んでいてもよい。このような製剤成分としては、例えば、賦形剤としてのコーンスターチ、結晶セルロース、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、Ｌ−システインなど；結合剤としてのデンプン、部分α化デンプン、α化デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリンなど；崩壊剤としてのカルボキシメチルセルロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリーム；流動化剤ないし滑沢剤としてのタルク、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸などを添加、配合しても良い。さらに他の製剤成分としては、例えば、着香剤、着色剤、安定化剤、吸着剤、防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤、崩壊延長剤などの製剤学的に常用される添加物（剤）を添加、配合してもよい。
【０００８】
【発明の効果】
本発明組成物は、従来の油状のビタミンＥ類配合組成物に比べて、その流動性が顕著に改善されたものであり、本発明の製造法によれば、生理活性成分同士の凝集や製造機器への付着などを起こすことなく、極めて容易に造粒、製剤化を行うことができる。加えて、この組成物はそれ自体安定性に優れ、従来のビタミン類配合製剤に比べ変色しにくい利点を有する。さらに、エタノール等の危険、有害な有機溶媒に代えて水系の溶液ないし分散液を用いることから、工業的に安全かつ容易に目的の組成物を製造することができる。
【０００９】
【実施例】
以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
【００１０】
（実施例１）
ショ糖脂肪酸エステルを水に溶解してショ糖脂肪酸エステル溶液を調製した。次に、この溶液をウルトラディスパーサー（ヤマト科学（株）製、ＬＫ−４１）で攪拌しながらコハク酸トコフェロールを徐々に加えて分散し、コハク酸トコフェロール分散液（練合液）を調製した。（なお，このコハク酸トコフェロール分散液は、水を攪拌しながらコハク酸トコフェロール及びショ糖脂肪酸エステルを同時に加えても調製できる。）  次いで、コハク酸トコフェロール及びショ糖脂肪酸エステル以外の生理活性成分としてのアスコルビン酸および酪酸リボフラビンを含む下記の添加成分を練合機（岡田精工（株）製，スピードニーダー，ＳＫ−２５０）に仕込み、４００ｒｐｍの回転速度で５分間混合した後、コハク酸トコフェロール分散液および必要に応じて水を加え、４００ｒｐｍで２分間練合した。得られた練合物を０．６mmφのダイスを有する円筒押し出し造粒機（（株）畑鐵工所製，ＨＧ−３０）で造粒した。
各成分の処方は以下に示すとおりである。なお、「部」は各成分の使用量としての重量部を示す（以下、実施例、比較例、試験例を通じて同様とする）。
【００１１】
分散液（練合液）
▲１▼コハク酸トコフェロール      300部
▲２▼ショ糖脂肪酸エステル           6部
▲３▼ 水                          390部
添加成分
▲４▼アスコルビン酸              1200部
▲５▼酪酸リボフラビン              12部
▲６▼エリスリトール              3300部
▲７▼トウモロコシデンプン         452部
▲８▼部分α化デンプン             120部
▲９▼アスパルテーム                10部
合計（水を除く）            5400部
【００１２】
（実施例２〜７）
表１に示す各成分処方により、実施例１と同様の方法で顆粒を得た。（数字は重量部を示す）
【００１３】
【表１】
0004064493.tif 000002
【００１４】
（実施例８）
実施例１と同様にして顆粒を製造し、得られた顆粒にステアリン酸マグネシウムを混合した後、打錠〔（株）畑鐵工所製、HT-P18〕し、直径14mm、重量1000mgの平型の錠剤とした。各成分の処方は以下に示すとおり。
【００１５】
分散液（練合液）
(1)コハク酸トコフェロール           300部
(2)ショ糖脂肪酸エステル               6部
(3)  水                             380部
添加成分
(4)アスコルビン酸                  1500部
(5)酪酸リボフラビン                  12部
(6)エリスリトール                  3480部
(7)トウモロコシデンプン             422部
(8)部分α化デンプン                 120部
(9)アスパルテーム                    10部
(10)ヒドロキシプロピルセルロース    120部
(11)ステアリン酸マグネシウム         30部
合計（水を除く）                 6000部
【００１６】
（比較例１〜３）
エリスリトールを水に溶解してエリスリトール溶液を調製し、さらにショ糖脂肪酸エステルをこのエリスリトール溶液に溶解してショ糖脂肪酸エステル溶液を調製した。このショ糖脂肪酸エステル溶液中に、ウルトラディスパーサー（ヤマト科学(株)製、ＬＫ−４１）で攪拌しながら、酢酸トコフェロールを徐々に加えて乳化し、酢酸トコフェロール乳化液（練合液）を調製した。（なお、この酢酸トコフェロール乳化液は、▲１▼エリスリトール溶液に酢酸トコフェロール及びショ糖脂肪酸エステルを同時に加えて攪拌しても調製できるほか、▲２▼酢酸トコフェロールにショ糖脂肪酸エステル及びエリスリトール水溶液を同時に加えて攪拌しても調製することができる）。
次いで、表２の添加成分を練合機（岡田精工(株)製、スピードニーダー、ＳＫ−２５０）に仕込み、４００ｒｐｍで５分間混合した後、前記の酢酸トコフェロール乳化液および必要に応じて水を加えて４００ｒｐｍで２分間練合した。得られた練合物を直径０．６mmのダイスを有する円筒押し出し造粒機（(株)畑鐵工所製、HG-30）で造粒、乾燥して顆粒を得た。表２に各成分の処方を示す。
【００１７】
（比較例４）
ポリソルベートを水に溶解してポリソルベート溶液を調製し、これを撹拌しながらコハク酸トコフェロールを徐々に加えて分散し、コハク酸トコフェロール分散液を調製した。以下比較例１〜３と同様の方法で造粒し顆粒を得た。各成分の処方を表２に示す。
【００１８】
（比較例５）
全ての活性成分及び添加成分を練合機に仕込み、４００ｒｐｍで５分間混合した後、水を加え、４００ｒｐｍで２分間練合した。得られた練合物を比較例１〜３と同様の方法で造粒し顆粒を得た。各成分の処方を表２に示す。（数字は重量部を示す）
【００１９】
【表２】
0004064493.tif 000003
【００２０】
試験例１（顆粒の付着性）
(1)実施例１及び比較例１〜３で得られた顆粒をガラス瓶に充填して数回瓶の底を叩いた後、瓶を逆さにする。顆粒がスムーズに落下する場合を−、瓶を叩けば落下する場合を＋、瓶を叩いても落下しにくい場合を＋＋と表し、その観測結果を表３に示した。
【００２１】
【表３】
0004064493.tif 000004
【００２２】
(2)実施例１、３、５、６及び比較例５、６で得られた顆粒の製造機械への付着性を観測し、付着を認めない場合を−、付着は認められるが洗浄剤等で簡単に洗浄できる場合を＋、付着が非常に激しく洗浄が困難な場合を＋＋と表し、その結果を表４に示した。
【００２３】
【表４】
0004064493.tif 000005
【００２４】
表３から明らかなように、油状の酢酸トコフェロールの乳化液を吸着させた吸着物を用いた比較例ではいずれも顆粒同士の付着が認められたのに対し、固体のコハク酸トコフェロール分散液（練合液）を用いた実施例においては、顆粒同士の付着性はほとんど見られなかった。
表４に示されるように、固体のコハク酸トコフェロールを用いたものであっても、水のみを用いて造粒したものは製造機器への付着がみられた(比較例５)。また、実施例３と比較例６とを対比することによって、分散剤としてのショ糖脂肪酸エステルの使用量はビタミンＥ類100部に対して2部以上必要であることが示唆された。
【００２５】
試験例２（変色性／安定性）
実施例２及び比較例４で得られた顆粒を平衡相対湿度(REF)を10%に調節したガラス瓶に充填し密栓した。これを40°Ｃに保存したときの４週間、８週間、１２週間後の色差（△Ｅ）をカラーコンピューター（スガ試験機(株)、ＳＭ−４）で測定した。その結果を表５に示した。
【００２６】
【表５】
0004064493.tif 000006
【００２７】
表５より、分散剤としてショ糖脂肪酸エステルを用いて分散液を調整したもの（実施例２）は、他の分散剤（ポリソルベート）を使用した場合（比較例４）と比較して格段に変色しにくいものであり、その安定性において優れたものであることが理解された。