(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
直鎖状または分岐状の（Ｃ5〜Ｃ6）アルコールまたはそれらの混合物を使用する、イオパミドールの結晶化方法。
【請求項２】
結晶化溶媒が、ヘキサノール、ペンタノール、２−ペンタノールと３−ペンタノールとの混合物およびイソペンタノールからなる群より選ばれる、請求項１記載の方法。
【請求項３】
結晶化溶媒がヘキサノールである、請求項１記載の方法。
【請求項４】
結晶化溶媒がペンタノールである、請求項１記載の方法。
【請求項５】
結晶化溶媒が２−ペンタノールと３−ペンタノールとの混合物である、請求項１記載の方法。
【請求項６】
結晶化溶媒がイソペンタノールである、請求項１記載の方法。
【請求項７】
ａ）イオパミドール５〜２５％（w/w）の粗水溶液を、大気圧または減圧下、５０〜１００℃の温度で濃縮して、残留水分含有率を１５〜３５％にする工程；
ｂ）８５〜９５℃で結晶化溶媒を加え、添加の間この温度を維持する工程；
ｃ）上層を再循環させながら、二つの層が溶解するまで混合物を蒸留するか、または、固形物が混合物中で結晶化しはじめると蒸留を停止し、混合物を６０〜８０℃の温度に冷却した後、芽晶させる工程；
ｄ）蒸留を再開して、上層液中の最終水分含有率が４〜１０％に達するまで蒸留する工程；
ｅ）温度を１７〜２５℃にし、１〜５時間維持する工程；
ｆ）得られた沈殿物をろ過し、溶媒で洗浄する工程；および
ｇ）固形物を、減圧下、７５〜９５℃の温度で、少なくとも１６時間乾燥する工程
を含む、イオパミドールを結晶化させて、結晶の形態にあり、そして有機副生物の残留含有率が０．２５％未満である上記化合物を得る、請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
結晶化溶媒を、イオパミドールの理論量に対して０．８〜６倍の量で加える、請求項７記載の方法。
【請求項９】
結晶化溶媒を、イオパミドールの理論量に対して０．８〜４．５倍の量で加える、請求項７記載の方法。
【請求項１０】
ろ液を洗浄するための溶媒が、室温に冷却された共沸混合物の上層から再循環される湿潤溶媒である、請求項７記載の方法。
【請求項１１】
ろ液を洗浄するための溶媒を、イオパミドールの理論量に対して０．４〜２倍の量で加える、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
ろ液を洗浄するための溶媒を、イオパミドールの理論量に対して０．４〜１倍の量で加える、請求項１０記載の方法。
【請求項１３】
有機副生物の残留含有率が０．２５％未満であるイオパミドールを得ることを可能にする、請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、直鎖状または分岐状の（Ｃ5〜Ｃ6）アルコールまたはそれらの混合物を使用して、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ′−ビス［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−［（２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル）アミノ］−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキシアミド（Ｉ）を結晶化させる、新規な方法に関する。
背景技術
化合物（Ｉ）は、非イオン性Ｘ線造影剤の分野で世界最高の化合物の１種であるイオパミドール（以下、Iopamidolという）として、最もよく知られている。
文献で公知であるIopamidolの合成法、たとえばGB-1472050に記載されている合成法は、工程の最後で、イオン交換樹脂およびＥｔＯＨもしくはiso−ＰｒＯＨからの連続的な再結晶化を使用することによる、最終的な精製を予測している。
最近、WO-A-95/04031は、Iopamidolが結晶化する種々の溶媒（ｎ−ＢｕＯＨ、sec−ＢｕＯＨ、iso−ＢｕＯＨおよび／またはtert−ＢｕＯＨ）について述べている。ブチルアルコール類、特に２−ブタノールが、エタノールに関して上に述べた方法と同様に用いられる。ブチルアルコール類は、乾燥工程で最終生成物から、エタノールよりも除去されやすいと主張されている。
より最近の出願であるEP-A-0747344は、結晶化の際にペースト状の生成物が形成される問題を解消するための、結晶化溶媒としてのプロパノールまたはイソプロパノールの使用を開示している。
もう一つの最近の出願であるIT-A-95/001429は、Iopamidolの結晶化溶媒としてエチレングリコールのモノエーテル（たとえばCellosolve（登録商標）またはMetilcellosolve（登録商標））の使用を開示している。この方法は、９９〜９９．５％の純度の生成物から出発して、Iopamidolの結晶化を可能にする。
発明の詳細な説明
われわれは今、驚くべきことに、Iopamidolを同族の（Ｃ5〜Ｃ6）アルコール溶媒から、工業的に許容しうる収率で容易に結晶化させて、薬局方規格に適合する生成物を得ることができることを見出し、これは本発明の一部である。
これらの溶媒は、高い沸点と低い水溶性という特徴のため、特にIopamidolのような非常に水に溶けやすい化合物にとっては、結晶化溶媒として非常に異例である。したがって、当業者は、これらのアルコール類の使用に関し、従来技術に示唆を見出すことはなかったであろう。
好ましい溶媒は、以下の群、すなわちヘキサノール、ペンタノール、２−ペンタノールと３−ペンタノールとの混合物およびイソペンタノールから選択される。
本発明の改良点は、二つの別個の層を形成する水との共沸混合物を与えることができる溶媒の使用にある。下層は最小限の除去可能な溶媒含有量を有し、上層は再循環させることができる。
この改良は、使用される溶媒の量を減らし、同時に、関連する物質の含有率を０．５％から０．２５％に減らすように、何年にもわたって変更されてきた薬局方規格（欧州薬局方第３版1997または米国薬局方XXIII-NF、1996、Ｖ°補足）に準拠する生成物を与えて、工業的観点から顕著である。
上記特許で引用されている、すでに使用されている溶媒に比べて達成される改良は、共沸混合物の水分含有率、および共沸混合物が二つの別個の層を与える能力に関連する。
WO-A-95/04031が、その成分に分別される蒸留によって得られる共沸混合物を得る可能性を記載しているにもかかわらず、それは、「Handbook of Chemistry and Physics」第６８版からの、水との共沸混合物に関する以下のデータで引用されているように、ｎ−ＢｕＯＨおよびiso−ＢｕＯＨについてのみ当てはまり、特許請求されたＣ4アルコール類すべてに当てはまるわけではない。
データがないときには、以下の手順によって得られる実験データを報告する。すなわち、溶媒５０ｇと水５０ｇを、撹拌器とMarkusson沈降装置を備えた反応器の中で混合する。次に、混合物を還流させ、共沸混合物層を捕集し、水分含有率をカールフィッシャー法によって測定する。
0004080545.tif 000002
本発明の溶媒は、ｎ−ＢｕＯＨおよびiso−ＢｕＯＨを除き、より高い水分含有率を上層に有する溶媒であり、別個の層を形成するということが、容易に理解される。本発明の方法によると、再循環される上層は、ｎ−ＢｕＯＨおよびiso−ＢｕＯＨの残留水分含有率に対して、非常に低い残留水分含有率を有している。
そのうえ、本発明の溶媒の上層に存在する残留水分含有率は、１５％（w/w）未満であり、そのため、Iopamidolは、必要であれば、溶媒を脱水することなしに結晶化させることができる。
したがって、本発明によると、溶媒の費用が抑制され、結晶化時間が短縮されるため、工業的な観点から、有機層の再循環がより有利になる。
さらには、実施例に記載するように、上層を冷却して、湿潤したろ過ケークの洗浄に使用することができる。この手法はまったく新規であり、工業的な観点から大きな改良である。
溶媒の回収は容易であり、上層は、脱水することなく、本発明の方法に直接使用することができる。
このようにして、溶媒の回収の工業的方法は、パーベーパレーションのような精緻な装置または方法、または水とで三元共沸混合物を形成することができる、トルエンもしくはシクロヘキサンのようなわずかな量の第三の溶媒を、二元共沸混合物に単に添加することを、必要としない。
（Ｃ2〜Ｃ4）アルコール類を使用するならば、たとえば上記に引用した手法のいずれかを使用して、回収した溶媒を脱水することが必要である。
本発明の方法では、Iopamidol５〜２５％（w/w）の粗水溶液を、３〜１２mmHg（４００〜１，６００Pa）の減圧下または大気圧下、５０〜１００℃の温度で濃縮して、１５〜３５％（w/w）の残留水分含有率を得る。ついで、場合に応じて混合物を加熱または冷却し、８５〜９５℃の温度で結晶化溶媒を加え、添加の間この温度に保持する。
使用される溶媒の量は、Iopamidolの理論量に対して０．８〜６倍（w/w）である。好ましくは、溶媒の量は、Iopamidolの理論量に対して０．８〜４．５倍（w/w）である。水で飽和した溶媒を使用することができるため、水分含有率は考慮されない。
次に、上層を再循環させながら、二つの相が溶解するまで、混合物を共沸蒸留する。ときには、上層液中に４〜１０％の残留水分含有率を有するように、蒸留を実施することもできる。この工程中、最終的には、芽晶作用により、固形物を沈殿させることができる。場合によっては、溶媒を２回または３回に分けて、逐次的回分で添加することが可能である。
場合によっては、溶媒によっては、固形物が下層で結晶化しはじめているときに蒸留を停止し、混合物を６０〜８０℃の温度に冷却した後、芽晶させることもできる。
固形物が沈殿した後、蒸留を再開して、上層液中の最終水分含有率に達するまで続けることができる。
次に、温度を１７〜２５℃にし、１〜５時間保持する。
次に、固形物をろ過し、乾燥溶媒、または蒸留した共沸混合物の上層から再循環させた量の湿潤溶媒で洗浄する。
溶媒の量は、Iopamidolの理論量に対して０．４〜２倍（w/w）、好ましくは０．４〜１倍である。
湿潤した生成物は、１〜１０mmHg（１３３．３〜１３３３Pa）、好ましくは３〜７mmHg（４００〜９３３．２Pa）の圧力下、７５〜９５℃の温度で、少なくとも１６時間乾燥させる。
この手法は、生成物の品質に影響せず、この方法により、残留溶媒は容易に除去される。生成物は、非常に安定であり、約３００℃で融解することなく分解する（たとえばMerck Index第１２版を参照）。乾燥後、臭気は検出されず、驚くべきことに、結晶化溶媒の残留含有量は６０ppm未満である。
以下の表は、最終生成物および引用例において、残留した結晶化溶媒の含有量を、本発明の実施例と比較して示す。特に、結晶化溶媒としてのエタノールに関するデータは、引用例の特許の手法を使用して得られたものである。
0004080545.tif 000003
実験部分では、本発明の方法による改良を実証するため、工業規模における２個の調製例を報告する。
報告するすべての実施例は、より最近の薬局方に準拠して、有機副生成物の残留含有率が０．２５％未満である生成物を与える。
以下の実施例が、本発明を説明するのに役立つが、いかなる仕方においても、本発明の限定と考えられるべきではない。共沸混合物および最終生成物中の水分含有率は、カールフィッシャー法によって測定したが、最終生成物中の溶媒の含有率は、ガスクロマトグラフィーによって測定した。
実施例１
有機副生成物０．４％を含有するIopamidolの５０％（w/w）粗水溶液１，０００ｇを、大気圧下、１００℃で濃縮して、水分含有率が２２〜２６％（w/w）のものを得た。
約９５℃に冷却した後、溶液を冷却することなく、ｎ−ペンタノール６００ｇを、１時間かけて加えた。ついで、共沸混合物の上層を再循環させながら、溶液を還流させた。この工程で、生成物が沈殿した。
次に、上層液中に７〜８％の残留水分含有率を有するまで、混合物を蒸留した。ついで、混合物を６０分間還流させた後、２５℃に冷却し、この温度に２時間保持した。生成物をろ過し、ｎ−ペンタノールで洗浄し、１２mmHg（１，６００Pa）、８０℃で１２時間乾燥した。
収率：９４％
残留溶媒：４０ppm
実施例２
有機副生成物０．３％を含有するIopamidolの７０％（w/w）粗水溶液８００kgを、圧力１２mmHg（１，６００Pa）下に、５０℃で濃縮して、水分含有率がカールフィッシャー滴定による測定で２５〜３０％（w/w）のものを得た。ついで、混合物を、大気圧下、１００℃で濃縮して、残留水分含有率が２０〜２５％（w/w）のものを得た。イソペンタノール４００kgを、最初の１５分間は非常にゆっくりと、２時間かけて溶液に加えた。沈降装置を備えた蒸留装置を使用して、上層を再循環させながら、共沸混合物を蒸留した。カールフィッシャー滴定による測定で１０％（w/w）の残留水分含有率を得るまで、蒸留を継続した。この工程で、生成物が、芽晶なしに、自然に結晶の形態で沈殿した。ついで、共沸蒸留を維持しながら、乾燥イソペンタノール２００kgを加えて、上層液中の残留水分含有率を４〜５％（w/w）にした。混合物を１時間還流させ、３時間かけて１５〜２０℃に冷却し、最後に、遠心分離ろ過し、共沸混合物の上相から再循環させた溶媒１００kgを二つに分けて用いて洗浄した。次に、生成物を３mmHg（４００Pa）、６０℃で８時間乾燥させ、さらに７５℃で８時間乾燥した。
収率：９５％
残留溶媒：３０ppm
実施例３
有機副生成物０．４％を含有するIopamidolの５０％（w/w）粗水溶液１０，０００ｇを、大気圧下、１００℃で濃縮して、水分含有率が２２〜２６％（w/w）のものを得た。約９５℃に冷却した後、溶液を９２℃に冷却することなく、２−ペンタノール３０％と３−ペンタノール７０％との混合物４，０００ｇを、３時間かけて加えた。ついで、共沸混合物の上層を再循環させながら、溶液を還流させた。この工程で、生成物が沈殿した。次に、上層液中に５％の残留水分含有率を有するまで、混合物を蒸留した。次に、混合物を６０分間還流させた後、２５℃に冷却し、この温度に３時間保持した。生成物をろ過し、共沸混合物の上相２，０００ｇで洗浄した。次に、生成物を１２mmHg（１，６００Pa）圧力下、８０℃で１２時間乾燥した。
収率：９３％
残留溶媒：２５ppm
実施例４
有機副生成物０．３％を含有するIopamidolの７０％（w/w）粗水溶液１００ｇを、大気圧下、１００℃で濃縮して、水分含有率が２２〜３５％（w/w）のものを得た。約９５℃に冷却した後、溶液を冷却することなく、水で飽和したｎ−ヘキサノール３００ｇを、約１時間かけて加えた。ついで、共沸混合物の上層を再循環させながら、溶液を還流させた。この工程で、生成物が沈殿した。次に、上層液中に７．２％の残留水分含有率を有するまで、混合物を蒸留した。次に、混合物を６０分間還流させた後、２５℃に冷却し、この温度に２時間保持した。生成物をろ過し、共沸混合物の上相５０ｇで洗浄した。次に、生成物を１２mmHg（１，６００Pa）圧力下、８０℃で１２時間乾燥した。
収率：９０％
残留溶媒：２５ppm
実施例５
有機副生成物０．３％を含有するIopamidolの７０％（w/w）粗水溶液２００ｇを、大気圧下、１００℃で濃縮して、水分含有率が２２〜３５％（w/w）のものを得た。約９５℃に冷却した後、溶液を冷却することなく、水で飽和したｎ−ヘキサノール１００kgを、約１時間かけて加えた。ついで、共沸混合物の上層を再循環させながら溶液を還流させると、Iopamidolが下層で結晶化しはじめた。次に、混合物を５０〜８０℃の温度に冷却し、種結晶を混合物に加えた。ついで、生成物がその結晶化を終えるまで（約１時間）、混合物をこの温度で撹拌した。次に、蒸留した共沸混合物の上層を再循環させながら、上層液中の残留水分含有率が７．２％に達するまで、混合物を再び還流させた。混合物を６０分間還流させた後、２５℃に冷却し、この温度に３時間保持した。生成物をろ過し、共沸混合物の上相５０kgを二つに分けて用いて洗浄した。
生成物を３mmHg（４００Pa）圧力下、９５℃で２０時間乾燥した。
収率：９３％
残留溶媒：３５ppm
実施例６
水７％を含有する、実施例５に記載した結晶化からの母液２００kgを、撹拌羽根と、蒸気を用いる加熱装置を備えた３００リットルのバッチ蒸留器の中で蒸留して、約５０kgの残留物を得た。水７％および副生成物１％未満を有する（ＧＣによって測定）上層１３０kgを、凝縮器で回収し、再循環させた。