(57)【特許請求の範囲】
【請求項１１】
酸を含有させた吸着性物質、炭酸塩及び医薬を含有する発泡性医薬組成物。
【請求項１２】
酸を含有させた吸着性物質、炭酸塩及び医薬固体分散体を含有する発泡性医薬組成物。
【請求項１３】
酸が、有機酸又は無機酸である請求項１１又は１２のいずれかに記載の発泡性医薬組成物。
【請求項１４】
酸が、酒石酸、酒石酸水素カリウム、無水クエン酸、クエン酸二水素ナトリウム、リンゴ酸、塩酸、硫酸及びリン酸からなる群から選択される１又は２種以上である請求項１１又は１２のいずれかに記載の発泡性医薬組成物。
【請求項１５】
吸着性物質が、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム及びケイ酸マグネシウムからなる群から選択される１又は２種以上である請求項１１、１２、１３又は１４のいずれかに記載の発泡性医薬組成物。
【請求項１６】
炭酸塩が、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム及び炭酸カルシウムからなる群から選択される１又は２種以上である請求項１１、１２、１３、１４又は１５のいずれかに記載の発泡性医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１１、１２、１３、１４、１５又は１６のいずれかに記載の発泡性医薬組成物を含有する医薬製剤。
【請求項１８】
製剤が、錠剤、顆粒剤又はカプセル剤である請求項１７記載の医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、発泡機能を有する組成物に関する。
背景技術
現在、発泡機能を有する組成物は、医薬品、食品、義歯洗浄剤、コンタクトレンズ洗浄剤、浴用剤、殺菌剤などの商品に広く利用されている（「粉体と圧縮成形技術」、ｐ２７１、日刊工業新聞社発行）。かかる機能は、構成成分である酸と炭酸塩が水分と反応して二酸化炭素を発生することにより発揮される。酸と炭酸塩が共存する下では、特に対策を講じなかった場合、大気中の水分により反応が進行し、さらに、生成した水分によって反応が連鎖的に進行し、当該組成物の外観、崩壊性、溶出性等の品質に多大な影響を及ぼすことが懸念される。一般には、包装技術を工夫することによりこの問題が解決されている。
また、生体内に投与することを目的とした発泡性医薬組成物については、酸を組成物の構成成分かち除き、体内の胃酸を利用して発泡機能を発揮させることも理論上可能であり、そのような医薬組成物と思われるものも知られている（例、ＰＣＴ  ＷＯ９８／２９１３７）。しかし、個々の患者によって胃酸の分泌度合が異なるため、当該医薬組成物は安定した製剤の崩壊性を達成することが困難ではないかという問題点を有している。
一方、医薬品の生物学的利用能に影響を与える重要な因子の１つとして、医薬の生体内での溶解性が挙げられ、これまでにも溶解性と消化管吸収の関係に関する多くの研究が行われている。特に難溶性医薬では、その溶解速度が吸収の律速段階となることが知られている。難溶性医薬における溶解性改善の製剤技術的手法としては、種々の方法が知られているが、特に注目されるものとして医薬を適当な担体中で固体分散体にする方法がある。この医薬固体分散体は、不活性担体中に医薬が溶解又は固体状態で分散したものと考えられ、当業者間においてはよく知られた技術である。
一般に、固体分散体用の不活性担体は、主として水溶性高分子が用いられるが、ほとんどの水溶性高分子は水と接触することにより膨潤等が引き起こされ、粘性を増加させる性質を有する。かかる増粘作用は、製剤の崩壊性の低下を招き、固体分散体の特徴である溶解性改善効果が損なわれる恐れがある。そのため、医薬品を通常の製剤として開発する場合、現在では固体分散体の重量比を約２５％とするのが限界で、それ以上の固体分散体を含む製剤の開発は困難な状況にある。
発明の開示
本発明は、十分な発泡性及び崩壊性を維持しつつ、物理的、化学的に安定な発泡性組成物を提供することを主目的とする。また、本発明は、固体分散体を含有する医薬品製剤の崩壊性を向上させることにより、より多くの固体分散体を含有した発泡性医薬組成物を提供することを目的とする。
本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、酸を吸着性物質に含有させることにより炭酸塩との接触が軽減され、かつ、それらの反応で生じる水分を吸着性物質が吸水することで上記目的を達成しうることを見出し、本発明を完成した。
本発明としては、例えば、以下のものを挙げることができる。
（１）  酸を含有する吸着性物質、
（２）  酸が有機酸又は無機酸である上記（１）記載の吸着性物質、
（３）  酸が、酒石酸、酒石酸水素カリウム、無水クエン酸、クエン酸二水素ナトリウム若しくはリンゴ酸である有機酸、又は、塩酸、硫酸若しくはリン酸である無機酸からなる群から選択される１又は２種以上である上記（１）又は（２）のいずれかに記載の吸着性物質、
（４）  吸着性物質が、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム又はケイ酸マグネシウムからなる群から選択される１又は２種以上である上記（１）、（２）又は（３）のいずれかに記載の吸着性物質、
（５）  上記（１）、（２）、（３）又は（４）のいずれかに記載の吸着性物質及び炭酸塩を含有してなる発泡性組成物、
（６）  上記（１）、（２）、（３）又は（４）のいずれかに記載の吸着性物質、炭酸塩及び医薬を含有してなる発泡性医薬組成物、
（７）  上記（１）、（２）、（３）又は（４）のいずれかに記載の吸着性物質、炭酸塩及び医薬固体分散体を含有してなる発泡性医薬組成物、
（８）  炭酸塩が炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム又は炭酸カルシウムからなる群から選択される１又は２種以上である上記（５）、（６）又は（７）のいずれかに記載の組成物、
（９）  上記（６）、（７）又は（８）のいずれかに記載の発泡性医薬組成物を含有する医薬製剤、
（１０）  錠剤、顆粒剤又はカプセル剤である上記（９）記載の医薬製剤。
本発明において、吸着性物質とは、大きな比表面積と吸着能を有する多孔性の物質であり、活性炭と同様な吸着能を有する物質をいう。また、当該吸着性物質は、酸を含有することができるものであれば特にその種類は問わず、また、水分を吸着する性質を有するものが好ましい。本発明に用いうる吸着性物質としては、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム等を挙げることができる。
本発明に用い得る酸としては、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、マロン酸、アジピン酸、安息香酸、サリチル酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、ニコチン酸、フェニル酢酸、リンゴ酸、アミノ酸、酢酸、酒石酸、酒石酸水素カリウム、無水クエン酸、クエン酸二水素ナトリウム等の有機酸、塩酸、硫酸、リン酸、スルファミン酸、ホウ酸、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム等の無機酸を挙げることができる。また、発泡性医薬組成物に用いる酸としては、医薬上許容される酸が好ましい。本発明においては、酒石酸、酒石酸水素カリウム、無水クエン酸、クエン酸二水素ナトリウム、リンゴ酸がより好ましい。
本発明に用い得る炭酸塩としては、炭酸リチウム、炭酸アンモニウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム、炭酸水素アンモニウム、二炭酸水素三ナトリウム、二炭酸水素三アンモニウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等を挙げることができる。また、発泡性医薬組成物には、医薬上許容される炭酸塩が好ましい。本発明においては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムがより好ましい。
本発明に用い得る医薬としては、特に制限されないが、温度２５℃で日本薬局方第１３局第１液又は同第２液に５００μｇ／ｍｌ以下の溶解度を有する難溶性医薬が適当であり、温度２５℃で日本薬局方第１３局第１液又は同第２液に１００μｇ／ｍｌ以下の溶解度を有する難溶性医薬が好ましい。具体例として下記の医薬を挙げることができる。
１．解熱・鎮痛・消炎剤
インドメタシン、アスピリン、ジクロフェナックナトリウム、ケトプロフェン、イブプロフェン、メフェナム酸、デキサメタゾン、デキサメタゾン硫酸ナトリウム、ハイドロコーチゾン、プレドニゾロン、アズレン、フェナセチン、イソプロピルアンチピリン、アセドアミノフェン、塩酸ベンジタミン、フェニルブタゾン、フルフェナム酸、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸コリン、サザピリン、クロフェゾン、エトドラック。
２．抗潰瘍剤
スルピリド、塩酸セトラキサート、ゲファルナート、マレイン酸イルソグラジン、シメチジン、塩酸ラニチジン、ファモチジン、ニザチジン、塩酸ロキサチジンアセテート、アズレンスルホン酸ナトリウム。
３．冠血管拡張剤
ニフェジピン、二硝酸イソソルビット、塩酸ジルチアゼム、トラピジル、ジピリダモール、塩酸ジラゼプ、メチル  ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）−５−（２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート、ベラパミル、ニカルジピン、塩酸ニカルジピン、塩酸ベラパミル。
４．末梢血管拡張剤
酒石酸イフェンプロジル、マレイン酸シネパシド、シクランデレート、シンナリジン、ペントキシフィリン。
５．抗生物質
アンピシリン、アモキシリン、セファレキシン、エチルコハク酸エリスロマイシン、塩酸バカンピシン、塩酸ミノサイクリン、クロラムフェニコール、テトラサイクリン、エリスロマイシン、グリセオフルビン。
６．合成抗菌剤
ナリジクス酸、ピロミド酸、ピペミド酸三水和物、エノキサシン、シノキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、塩酸シプロフロキサシン、スルファメトキサゾール・トリメトプリム、６−フルオロ−１−メチル−７−［４−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル−１−ピペラジニル］−４−オキソ−４Ｈ［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸。
７．鎮けい剤
臭化プロパンテリン、硫酸アトロピン、臭化オキソビウム、臭化チメビジウム、臭化ブチルスコポラミン、塩化トロスピウム、臭化ブトロピウム、Ｎ−メチルスコポラミンメチル硫酸、臭化メチルオクタトロピン。
８．鎮咳・抗喘息剤
テオフィリン、アミノフィリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸プロカテロール、塩酸トリメトキノール、リン酸コデイン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、臭化水素酸デキストロメトルファン、リン酸ジメモルファン、塩酸クロブチノール、塩酸ホミノベン、リン酸ベンプロペリン、ヒベンズ酸チペピジン、塩酸エプラジノン、塩酸クロフェダノール、塩酸エフェドリン、ノスカピン、クエン酸カルベタペンテン、タンニン酸オキセラジン、クエン酸イソアミニル。
９．気管支拡張剤
ジプロフィリン、硫酸サルブタモール、塩酸クロルプレナリン、フマル酸フォルモテロール、硫酸オルシプレナリン、塩酸ピルブテロール、硫酸ヘキソプレナリン、メシル酸ビトルテロール、塩酸クレンブテロール、硫酸テルブタリン、塩酸マブテロール、臭化水素酸フェノテロール、塩酸メトキシフェナミン。
１０．利尿剤
フロセミド、アセタゾラミド、トリクロルメチアジド、メチクロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、エチアジド、シクロペンチアジド、スピロノラクトン、トリアムテレン、フロロチアジド、ピレタニド、メフルシド、エタクリン酸、アゾセミド、クロフェナミド。
１１．筋弛緩剤
カルバミン酸クロルフェネシン、塩酸トルペリゾン、塩酸エペリゾン、塩酸チザニジン、メフェネシン、クロルゾキサゾン、フェンプロバメート、メトカルバモール、クロルメザノン、メシル酸プリジノール、アフロクアロン、バクロフェン、ダントロレンナトリウム。
１２．脳代謝改善剤
塩酸メクロフェノキセート。
１３．マイナートランキライザー
オキサゾラム、ジアゼパム、クロチアゼパム、メダゼパム、テマゼパム、フルジアゼパム、メプロバメート、ニトラゼパム、クロルジアゼポキシド。
１４．メジャートランキライザー
スルピリド、塩酸クロカプラミン、ソデピン、クロルプロマジノン、ハロペリドール。
１５．β−ブロッカー
ピンドロール、塩酸プロプラノロール、塩酸カルテオロール、酒石酸メトプロロール、塩酸ラベタロール、塩酸セリプロロール、塩酸アセブトロール、塩酸ブフェトロール、塩酸アルプレノロール、塩酸アロチノロール、塩酸オクスプレノロール、ナドロール、塩酸ブクモロール、塩酸インデノロール、マレイン酸チモロール、塩酸ベフノロール、塩酸ブプラノロール。
１６．抗不整脈剤
塩酸プロカインアミド、ジソピラミド、アジマリン、硫酸キニジン、塩酸アプリンジン、塩酸プロパフェノン、塩酸メキシレチン。
１７．痛風治療剤
アロプリノール、プロベネシド、コルヒチン、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、ブコローム。
１８．血液凝固阻止剤
塩酸チクロピジン、ジクマロール、ワルファリンカリウム。
１９．抗てんかん剤
フェニトイン、バルプロ酸ナトリウム、メタルビタール、カルバマゼピン。
２０．抗ヒスタミン剤
マレイン酸クロルフェニラミン、フマール酸クレマスチン、メキタジン、酒石酸アリメマジン、塩酸サイクロヘプタジン。
２１．鎮吐剤
塩酸ジフェニドール、メトクロプラミド、ドンペリドン、メシル酸ベタヒスチン、マレイン酸トリメブチン。
２２．降圧剤
塩酸レセルピン酸ジメチルアミノエチル、レシナミン、メチルドパ、塩酸プラゾシン、塩酸ブナゾシン、塩酸クロニジン、ブドララジン、ウラピジン。
２３．交感神経興奮剤
メシル酸ジヒドロエルゴタミン、塩酸イソプロテレノール、塩酸エチレフリン。
２４．去たん剤
塩酸ブロムヘキシン、カルボシスティン、塩酸エチルシスティン、塩酸メチルシスティン。
２５．経口糖尿病治療剤
グリベングラミド、トルブタミド、グリミジンナトリウム。
２６．循環器用剤
ユビデカレノン、ＡＴＰ−２Ｎａ。
２７．鉄剤
硫酸第一鉄、乾燥硫酸鉄。
２８．ビタミン剤
ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、葉酸。
２９．頻尿・尿失禁治療剤
塩酸フラボキサート、塩酸オキシブチニン、塩酸テロリジン、４−ジエチルアミノ−１，１−ジメチル−２−ブチニル（±）−α−シクロヘキシル−α−フェニルグリコレートハイドロクロライド  モノハイドレート。
３０．アンジオテンシン変換酵素阻害剤
マレイン酸エナラプリル、アラセプリル、塩酸デラプリル。
３１．腎炎治療剤
（３β，４α）−３、２３−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１８β−オレアン−１２−エン−２８−アミド（以下、化合物Ａという）。
本発明に用い得る固体分散体用の不活性担体としては、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アラビアゴム、デキストリン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＡＱＯＡＴ（登録商標）Ｌ、同Ｍ、同Ｈ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰ−５５、ＨＰ−５５Ｓ、ＨＰ−５０）、マクロゴール類などの水溶性高分子を挙げることができる。その中でも、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンが好ましい。
酸と炭酸塩の配合比率（酸／炭酸塩）は、用いる酸や炭酸塩の種類、他の添加剤の有無等により異なるが、重量比として０．１〜１０が適当であり、０．３〜４が好ましい。より好ましくは０．５〜２である。
酸を含有する吸着性物質中の酸の配合比率（酸／酸を含有する吸着性物質）は特に制限されない。好適な配合比率としては、用いる吸着性物質や酸の種類等により異なるが、重量比として０．０１〜０．９が適当であり、０．１〜０．８が好ましい。より好ましくは０．３〜０．７である。
本発明に係る組成物において酸を含有する吸着性物質の配合比率（酸を吸着した吸着性物質／組成物全体）は特に制限されない。好適な配合比率としては、用いる酸や炭酸塩の種類、他の添加剤の有無等により異なるが、重量比として０．０１〜０．８が適当であり、０．０２〜０．４が好ましい。より好ましくは０．０３〜０．２である。
本発明に係る組成物中における医薬の配合比率（医薬／組成物全体）は、用いる医薬、酸及び炭酸塩の種類、他の添加剤の有無等により異なるが、重量比として０．０００１〜０．９が適当であり、０．００１〜０．７が好ましい。より好ましくは０．００５〜０．５である。
本発明に係る医薬固体分散体中における医薬の配合比率（医薬／医薬固体分散体）は、用いる不活性担体や医薬の種類等により異なるが、重量比として０．００１〜０．９が適当であり、０．０２〜０．６が好ましい。より好ましくは０．０５〜０．５である。
本発明に係る組成物中における医薬固体分散体の配合比率（医薬固体分散体／組成物全体）は、用いる不活性担体や医薬、酸及び炭酸塩の種類、他の添加剤の有無等により異なるが、重量比として０．０１〜０．９が適当であり、０．１〜０．８が好ましい。より好ましくは０．２５〜０．６である。
本発明に係る組成物には、医薬上許容される添加剤を必要に応じて配合することができる。かかる添加剤としては、例えば、賦形剤（例、乳糖、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、Ｄ−マンニトール、リン酸水素カルシウム）、崩壊剤（例、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム）、滑沢剤（例、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク）、着色剤（例、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、酸化チタン、タール色素）、香料（例、１−メントール、オレンジエキス）、界面活性剤（例、ショ糖脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油）、安定化剤（例、アスコルビン酸、安息香酸）、放出調整剤（例、カルボキシメチルセルロース、メタアクリル酸コポリマー（オイドラギット（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５、同Ｌ１００、同Ｅ１００、同ＲＬ３０Ｄ、同Ｓ１００、同ＲＬ１００、同ＲＳ１００、同ＮＥ３０Ｄ）、ポリビニルアルコール）を挙げることができる。かかる添加剤の組成物中における配合量は、５０重量％以下が適当である。
吸着性物質に酸を含有させるには、例えば、いわゆる液体吸着法、溶融吸着法により行うことができる。
具体的には、酸を適当な溶媒に溶解後、吸着性物質と練合・乾燥することにより行うことができる（液体吸着法）。また、酸と吸着性物質を混合後、加熱、溶融、練合することにより行うことができる（溶融吸着法）。
ここで用いられる上記溶媒としては、用いられる酸を溶解し、吸着性物質を溶解しないものであれば、特に問わないが、水又はエタノールが好ましい。
本発明に係る「酸を含有する吸着性物質と炭酸塩を含有する発泡性組成物」は、例えば、上記の方法により製造した、酸を含有する吸着性物質と炭酸塩、その他必要に応じて種々の添加剤を常法により、混合等することによって製造することができる。
具体的には、酸を適当な溶媒に溶解後、吸着性物質と練合、造粒、乾燥、篩過することにより顆粒を得る。当該顆粒と炭酸塩とを常法により混合等することによって、目的の発泡性組成物を製造することができる。
本発明に係る「酸を含有する吸着性物質、医薬及び炭酸塩を含有する発泡性医薬組成物」は、例えば、上記の方法で製造した酸を含有する吸着性物質、医薬、炭酸塩、その他必要に応じて種々の添加剤を常法により、混合等することによって製造することができる。
具体的には、酸を適当な溶媒に溶解後、吸着性物質と練合、造粒、乾燥、し過することにより顆粒を得、別に、医薬と乳糖などの賦形剤の混合物をポリビニルアルコール溶液などの結合剤を用いて造粒し、乾燥、し過することにより顆粒を得、これらの顆粒と炭酸塩とを常法により混合等することによって目的の発泡性医薬組成物を製造することができる。
本発明に係る医薬固体分散体は、例えば、いわゆる溶媒法、熔融法、混合粉砕法（メカノケミカル法）等の常法により製造することができる。
具体的には、医薬と水溶性高分子とを有機溶媒に溶解し、その後かかる溶媒を留去するか、又は医薬のみを有機溶媒に溶解し、水溶性高分子中に分散させた後で溶媒を留去する方法（溶媒法）により製造することができる。また、医薬と水溶性高分子とを熔融した後、冷却・固化する方法（熔融法）により製造することができる。また、医薬と水溶性高分子とをボールミルにより混合粉砕するか、ロール混合するなどの方怯（混合粉砕法）により製造することができる。
更に、ニーディングエレメントという特殊なスクリューエレメントを有する２軸型エクストルーダー、好ましくは、ニーディングエレメントを装着した完全かみ合い型同方向回転２軸エクストルーダーを用いて、連続して、医薬と水溶性高分子とを混合、練合、粉砕、剪断等一括処理する方法（例えば、ＰＣＴ  ＷＯ９２／１８１０６号公報、特開平５−２６２６４２号公報）により製造することができる。
本発明に係る「酸を含有する吸着性物質、医薬固体分散体及び炭酸塩を含有する発泡性医薬組成物」は、例えば、上記の方法で製造した酸を含有する吸着性物質及び医薬固体分散体、炭酸塩、その他必要に応じて種々の添加剤を常法により、混合等することによって製造することができる。
具体的には、酸を適当な溶媒に溶解後、吸着性物質と練合、造粒、乾燥、し過することにより顆粒を得、別に、乳糖などの賦形剤の混合物をポリビニルアルコール水溶液などの結合剤を用いて造粒し、乾燥、し過することにより顆粒を得、また別に、ヒドロキシプロピルセルロースなどの不活性担体と医薬とを２軸エクストルーダー中で混合、加熱熔融処理を行い、得られた押し出し品を粉砕し、これらの顆粒と粉砕物、及び炭酸塩とを常法により混合等することによって目的の発泡性医薬組成物を製造することができる。
発明を実施するための最良の形態
以下に、参考例、実施例、比較例、試験例を掲げて、本発明をさらに詳しく説明する。本発明は、以下の実施例に限定されるものではないことは言うまでもない。
参考例１
化合物Ａ３００ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＨＰＭＣ２９１０）２４００ｇ及びＤ−マンニトール３００ｇをボーレコンテナーミキサー（ＭＣ２０型、コトブキ技研工業（株）製。以下同じ。）に投入し、２０分間混合し、その混合物をスクリュー回転数５０ｒｐｍ、ダイの口径２．０ｍｍ、全バレル及びダイの温度を１９０℃に設定した、ニーディングエレメントを装備した完全かみ合い型同方向回転２軸エクストルーダー（ＫＥＸＮ−３０型、栗本鐵工所製。以下、当該２軸エクストルーダーを単にエクストルーダーと略す。）で混練・押し出し処理し、得られた押出し品をサンプルミル（ＡＰ−Ｓ型、ホソカワミクロン製。以下同じ。）で粉砕を行った。
参考例２
化合物Ａ４００ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）３２００ｇ及びＤ−マンニトール４００ｇをボーレコンテナーミキサーに投入し、２０分間混合し、その混合物をスクリュー回転数５０ｒｐｍ、ダイの口径２．０ｍｍ、全バレル及びダイの温度を１５０℃に設定したエクストルーダーで混練・押し出し処理し、得られた押出し品をサンプルミルで粉砕を行った。
参考例３
ニフェジピン１０ｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）１００ｇをビーカーに秤取り、ジクロロメタン・メタノール混合溶媒（１：１）で溶解し、その溶液を遠心エバポレーターで溶媒を留去した。得られた固形物を錠剤粉砕器（ＫＣ−ＨＵＫ型、小西製作所製。以下同じ。）で粉砕を行った。
実施例１
乳糖８００ｇを流動層造粒機（ＭＰ−０１型、（株）パウレック製。以下同じ。）に投入し、３分間混合した。その後、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）７％水溶液４２９ｇをスプレーし、造粒を行った。この造粒物をコーミル（ＱＣ−１９７型、（株）パウレック製。以下同じ。）で整粒（１４１０μｍパンチスクリーン）を行った。別にケイ酸カルシウム１１０ｇをニーダー造粒機（ＫＭ−１５型、菊水製作所。以下同じ。）に投入後、酒石酸３５％水溶液８６０ｇで練合し、更にこれにケイ酸カルシウム１０ｇを添加し練合を行った。この練合物をフェザーミル（ＦＭ−１型、ホソカワミクロン製。以下同じ。）で解砕した。これを流動層造粒機で乾燥した後、篩い２４メッシュで篩過を行った。
これらの顆粒と参考例１で得た試料２０００ｇ、炭酸水素ナトリウム４００ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）５０ｇ及びステアリン酸マグネシウム５０ｇをボーレコンテナーミキサーに投入し、２０分間混合後、混合物を打錠機（クリーンプレスコレクト１２ＨＵＫ、菊水製作所製。以下同じ。）にて１錠３７５ｍｇ、錠径１３．５×６．０ｍｍ、９００〜１１００ｋｇ／杵で圧縮成型して錠剤を得た。
実施例２
乳糖４００ｇ及びコーンスターチ１２０ｇを流動層造粒機に投入し、３分間混合した。その後、ＨＰＭＣ２９１０  ７％水溶液５７０ｇをスプレーし、造粒を行った。この造粒物をコーミルで整粒（１４１０μｍパンチスクリーン）を行った。別にケイ酸カルシウム１５０ｇをニーダー造粒機に投入し、クエン酸３０％水溶液１０００ｇで練合後、さらにケイ酸カルシウム１０ｇを添加し、練合を行った。この練合物をフェザーミルで解砕した。これを流動層造粒機で乾燥した後、篩い２４メッシュで篩過を行った。
これらの顆粒と参考例２で得た試料１６００ｇ、炭酸水素ナトリウム４００ｇ、Ｌ−ＨＰＣ５６ｇ及びステアリン酸マグネシウム４４ｇをボーレコンテナーミキサーに投入し、２０分間混合後、混合物を打錠機にて１錠３９０ｍｇ、錠径１１ｍｍ、１０００〜１５００ｋｇ／杵で圧縮成型して錠剤を得た。更に、ドリアコーター（ＤＲＣ−５００型、（株）パウレック製。以下同じ。）を用いてコーティングＡ液（ＨＰＭＣ２９１０  ４０ｇ、プロピレングリコール８ｇ、酸化チタン８ｇ及びタルク８ｇを水：エタノール混合液（１：１）５３０ｍｌに懸濁させた溶液）全量を用いて錠剤のコーティングを行いフィルム錠を製造した。
実施例３
乳糖７４０ｇを流動層造粒機に投入し、３分間混合した。その後、ＰＶＡ７％水溶液４３０ｇをスプレーし、造粒を行った。この造粒物をコーミルで整粒（１４１０μｍパンチスクリーン）を行った。別にケイ酸カルシウム２４０ｇをニーダー造粒機に投入し、酒石酸３５％水溶液５７０ｇで練合後、これにケイ酸カルシウム１０ｇを添加し、更に練合を行った。この練合物をフェザーミルで解砕した。これを流動層造粒機で乾燥した後、篩い２４メッシュで篩過を行った。
これらの顆粒と参考例３で得た試料２２００ｇ、炭酸水素ナトリウム４００ｇ、Ｌ−ＨＰＣ  ７５ｇ及びステアリン酸マグネシウム５５ｇをボーレコンテナーミキサーに投入し、２０分間混合後、混合物を打錠機にて１錠３９５ｍｇ、錠径１３．５×６．８ｍｍ、８００〜１１００ｋｇ／杵で圧縮成型して錠剤を得た。更に、ドリアコーターを用いてコーティングＢ液（ＨＰＭＣ２９１０  ７０ｇ、プロピレングリコール１４ｇ、酸化チタン１４ｇ、タルク１０ｇ及び黄色三二酸化鉄０．１ｇを水：エタノール混合液（１：１）１０００ｍｌに懸濁させた溶液）全量を用いて錠剤のコーティングを行いフィルム錠を製造した。
実施例４
ケイ酸カルシウム１５０ｇと酒石酸３００ｇをＶ型混合機（ＦＭ−Ｖ−１０型、（株）パウレック製。）で混合後、その混合物をスクリュー回転数５０ｒｐｍ、ダイの口径５．０ｍｍ、全バレル及びダイの温度を１６０℃に設定しエクストルーダーで混練・押し出し処理し、得られた押し出し品をフェザーミルで整粒（目開き：２ｍｍφパンチスクリーン）を行った。この顆粒と参考例２で得た試料１２００ｇ、乳糖１２００ｇ、Ｌ−ＨＰＣ６０ｇ、炭酸水素ナトリウム４４０ｇ及びステアリン酸アグネシウム５０ｇをボーレコンテナーミキサーに投入し２０分間混合した。これを打錠機にて１錠３４０ｍｇ、錠径１１ｍｍ、９００〜１２００ｋｇ／杵で圧縮成型して錠剤を得た。更に、ドリアコーターを用いてコーティングＢ液全量を用いて錠剤のコーティングを行いフィルム錠を製造した。
実施例５
乳糖４００ｇ、コーンスターチ１６０ｇ、Ｌ−ＨＰＣ３５ｇを流動層造粒機に投入し、予めアズレンスルホン酸ナトリウム２ｇを溶解したＰＶＡ１．２％水溶液３００ｇをスプレーして造粒した。造粒物をコーミルで整粒（１４１０μｍパンチスクリーン）行った。別に軽質無水ケイ酸２００ｇを乳鉢に投入し、酒石酸３５％水溶液７２０ｇで練合した。練合物を乾燥機で乾燥し、篩い２４メッシュで篩過した。これを造粒物に混合し、更に炭酸水素ナトリウム４３０ｇ及びステアリン酸マグネシウム２０ｇとボーレコンテナーミキサーで２０分間混合した。これを打錠機にて１錠１５０ｍｇ、錠径７．５ｍｍ、６００〜８００ｋｇ／杵で圧縮成型して錠剤を得た。
実施例６
ジクロフェナクナトリウム２５０ｇ、乳糖５７００ｇ、コーンスターチ１０００ｇ、Ｌ−ＨＰＣ５００ｇを流動層造粒機に投入し、ＨＰＭＣ２９１０  ７％水溶液４２００ｇをスプレーして造粒した。造粒物をコーミルで整粒（１４１０μｍパンチスクリーン）を行った。別にケイ酸カルシウム２０００ｇと酒石酸３０００ｇをボーレコンテナーミキサーに投入し２０分間混合後、その混合物をスクリュー回転数５０ｒｐｍ、ダイの口径５ｍｍ、全バレル及びダイの温度を１７０℃に設定したエクストルーダーで混練した。その後、篩い２４メッシュで篩過した。これを造粒物に混合し、更に炭酸水素ナトリウム４００ｇ及びステアリン酸マグネシウム２００ｇとボーレコンテナーミキサーで２０分間混合した。これを打錠機にて１錠１７０ｍｇ、錠径８．０ｍｍ、７００〜１０００ｋｇ／杵で圧縮成型して錠剤を得た。
比較例１
乳糖８００ｇを流動層造粒機に投入し、３分間混合した。その後、ＰＶＡ７％水溶液４２９ｇをスプレーし、造粒を行った。この造粒物をコーミルで整粒を行った。
この顆粒と参考例１で得た試料２０００ｇ、炭酸水素ナトリウム４００ｇ、Ｌ−ＨＰＣ５０ｇ、予めサンプルミルで粉砕した酒石酸３００ｇ及びステアリン酸マグネシウム５０ｇをボーレコンテナーミキサーに投入し、２０分間混合後、混合物を打錠機にて１錠３６３ｍｇ、錠径１３．５×６．０ｍｍ、９００〜１３００ｋｇ／杵で圧縮成型して錠剤を得た。
比較例２
乳糖４００ｇ、コーンスターチ１６０ｇ、Ｌ−ＨＰＣ３５ｇ、予めサンプルミルで粉砕した酒石酸２５０ｇを流動層造粒機に投入し、アズレンスルホン酸ナトリウム２ｇを溶解したＰＶＡ１．２％水溶液３００ｇをスプレーして造粒し、その造粒物をコーミルで整粒を行った。これを造粒物に混合し、更に炭酸水素ナトリウム４００ｇ及びステアリン酸マグネシウム２０ｇとボーレコンテナーミキサーで２０分間混合した。これを打錠機にて１錠１３０ｍｇ、錠径７．０ｍｍ、６００〜９００ｋｇ／杵で圧縮成型して錠剤を得た。
比較例３
乳糖４００ｇ及びコーンスターチ１４０ｇを流動層造粒機に投入し、３分間混合した。その後、ＨＰＭＣ２９１０  ７％水溶液５７０ｇをスプレーし、造粒を行った。この造粒物をコーミルで整粒（１４１０μｍパンチスクリーン）を行った。
この顆粒と参考例２で得た試料８００ｇ、Ｌ−ＨＰＣ１６０ｇ及びステアリン酸マグネシウム２０ｇをボーレコンテナーミキサーに投入し、２０分間混合後、混合物を打錠機にて１錠３９０ｍｇ、錠径１１ｍｍ、９００〜１２００ｋｇ／杵で圧縮成型して錠剤を得た。更に、ドリアコーターを用いてコーティングＡ液全量を用いて錠剤のコーティングを行いフィルム錠を製造した。
試験例１
実施例１及び比較例１で得られた錠剤を、それぞれ３×３ｃｍのアルミシートとポリセロをヒートシールすることによって包装を施し、４０℃、相対湿度７５％ＲＨ環境下における包装容器の膨らみについて観察を行った。また、実施例１及び比較例１で選られた錠剤を日本薬局方一般試験法溶出試験におけるシンカーにセットした。予め３７℃に加温された精製水９００ｍｌ中に錠剤を投入し、シンカー内に試料が見られなくなるまでの時間を測定した。
その結果を表１に示す。なお、表中の記号は、◎：著しい膨らみ有、○：膨らみ有、△：少し膨らみが有（疑わしい）、−：変化なし、を意味する。
0004165224.tif 000002
試験例２
実施例５及び比較例２で得られた錠剤を、それぞれ３×３ｃｍのアルミシートとポリセロをヒートシールすることによって包装を施し、４０℃、相対湿度７５％ＲＨ環境下における包装容器の膨らみについて観察を行った。また、実施例２及び比較例５で選られた錠剤を日本薬局方一般試験法溶出試験におけるシンカーにセットした。予め３７℃に加温された精製水９００ｍｌ中に錠剤を投入し、シンカー内に試料が見られなくなるまでの時間を測定した。
その結果を表２に示す。なお、表中の記号は、◎：著しい膨らみ有、○：膨らみ有、△：少し膨らみが有（疑わしい）、−：変化なし、を意味する。
0004165224.tif 000003
試験例１および２の結果から、比較例１で得られた錠剤では１週間までに包装膨らみと崩壊時間の延長が見られたが、本発明にかかる実施例１で得られた錠剤では１ヵ月経時においても包装の膨らみが見られず、しかも崩壊機能も維持されていることが確認された。当然ながら虐待サンプルにおいては発泡機能を有していることも確認していることから、安定な製剤であるということができる。
試験例３
実施例２および比較例３で得られた各製剤１錠について、試験液（１％ラウリル硫酸ナトリウム）９００ｍｌを用いて日本薬局方一般試験法溶出試験第２法（パドル法）に従って溶出試験を行った。試験開始後、経時的に試験液を５ｍｌ採り、０．４５μｍメンブレンフィルターでろ過した。ろ液１ｍｌを正確に採り、内部標準物質を加えてＨＰＬＣ法で溶出量について定量を行った。
その結果を表３に示す。
0004165224.tif 000004
比較例３で得られた錠剤（固体分散体５１．３％含有製剤）は６０分経過後においても５８％程度しか溶出していないが、実施例２で得られた錠剤（固体分散体５１．３％含有製剤）は、５分経過後において７５％、１０分経過後では約９０％の溶出が見られた。このことから、固体分散体を高割合で含有する製剤においても、良好な崩壊性を有する製剤を得られることが示された。
発明の効果
本発明によれば、特別な包装技術によらずとも上述のように水分に対する物理的、化学的安定性が向上した発泡性組成物を提供することができる。また、本発明によれば、医薬固体分散体を組成物中に２５重量％以上、例えば６０重量％も含有することができ、しかも１５分間で８５％以上もの溶出性を確保しうるような、固体分散体の特徴を活かした速放性製剤を提供することができる。