(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
0004124856.tif 000013
で表される2,3,4,5-テトラヒドロ-6- メトキシピリジンと、
一般式（２）
【化２】
0004124856.tif 000014
（式中Ｒ1 は、水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基を示す。）
で表されるシアン化ベンジル誘導体を有機塩基又は一般式（３）
ＭＬn Ｘm     ・・・・（３）
（式中Ｍは、ニッケル原子、ルテニウム原子、ロジウム原子、イリジウム原子、鉄原子、コバルト原子、白金原子の遷移金属を示し、Ｌはアセチルアセトナト配位子（以下アセチルアセトナト配位子をacacと略す。）を示し、Ｘはカルボニル配位子を示し、ｎは１〜３を示し、ｍは０〜２を示す。）
で表される遷移金属錯体を触媒とし、その量は2,3,4,5-テトラヒドロ-6- メトキシピリジンの１／２〜１／５００倍モルで、縮合反応を行わせ、一般式（４）
【化３】
0004124856.tif 000015
（式中Ｒ1 は、前記と同様の意味を示し、波線は幾何異性体を示す。）
で表わされる2-フェニル-2- （2 ′- ピペリジニリデン）アセトニトリル誘導体を製造し、得られた2-フェニル-2- （2 ′- ピペリジニリデン）アセトニトリル誘導体を塩化水素の存在下、一般式（５）
Ｒ2 ＯＨ          ・・・・（５）
（式中Ｒ2 は、炭素数１〜４の低級アルキル基を示す。）
で表されるアルコールと反応させることを特徴とする、一般式（６）
【化４】
0004124856.tif 000016
（式中Ｒ1 、Ｒ2 は、前記と同様の意味を示す。）
で表される2-フェニル-2- （2 ′- ピペリジニリデン）酢酸エステル誘導体の製造方法。
【請求項２】
有機塩基がトリエチルアミン、トリブチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン、Ｎ−メチルピリジン、1,8-ジアザビシクロ〔5.4.0 〕-7- ウンデセン、1,5-ジアザビシクロ〔4.3.0 〕−5-ノネン、1,4-ジアザビシクロ〔2.2.2 〕−オクタン、テトラメチルグアニジンよりなる群から選ばれる１種または２種以上であることを特徴とする請求項１記載の2-フェニル-2- （2 ′- ピペリジニリデン）酢酸エステル誘導体の製造方法。
【請求項３】
有機塩基が1,8-ジアザビシクロ〔5.4.0 〕-7- ウンデセンであることを特徴とする、請求項１記載の2-フェニル-2- （2 ′- ピペリジニリデン）酢酸エステル誘導体の製造方法。
【請求項４】
遷移金属錯体がNi(acac)2 4H2O, Ni(acac)2, Rh(acac)3, Ru(acac)2, Ir(acac)3, Fe(acac)3, Co(acac)3, [Pt(acac)2] から選ばれる１種又は２種以上であることを特徴とする、請求項１記載の2-フェニル-2- （2 ′- ピペリジニリデン）酢酸エステル誘導体の製造方法。
【請求項５】
遷移金属錯体がNi(acac)2 4H2Oであることを特徴とする、請求項１記載の2-フェニル-2- （2 ′- ピペリジニリデン）酢酸エステル誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、下記抗鬱薬の鍵中間体である光学活性２−フェニル−２−（２′−ピペリジニル）酢酸エステル誘導体（７）
【化５】
0004124856.tif 000002
（式中Ｒ2 は、炭素数１〜４の低級アルキル基を示す。）
の合成中間体として有用な2-フェニル-2- （2 ′- ピペリジニリデン）酢酸エステル誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術、発明が解決しようとする課題】
抗鬱薬として既に、スレオ−２−フェニル−２−（２′−ピペリジニル）酢酸メチル・塩酸塩（商品名：リタリン）がラセミ体の形で販売されている。また、特定の立体異性体の方が、異なる立体異性体よりも５倍程度薬理活性が高いことも知られている（米国特許第２９５７８８０号明細書）。
【０００３】
さらに、抗鬱薬であるリタリンより薬理活性の高い光学活性２−フェニル−２−（２′−ピペリジニル）酢酸メチルの構造解析について研究が進み、光学活性体の絶対配置についての成果が報告されており（J. Med. Chem., 12, 266, 1969. ）、その光学活性２−フェニル−２−（２′−ピペリジニル）酢酸エステル誘導体を、２−フェニル−２−（２′−ピペリジニリデン）酢酸エステル誘導体から、簡便かつ経済的に製造する方法がすでに出願されている（特願平９−７１５７０号）。
【０００４】
２−フェニル−２−（２′−ピペリジニリデン）酢酸エステル誘導体を２−フェニル−２−（２′−ピペリジニリデン）アセトニトリル誘導体から製造する方法はいまだ報告されていないため、製造方法を確立することが強く望まれていた。
【０００５】
２−フェニル−２−（２′−ピペリジニリデン）アセトニトリル誘導体の合成法としては、例えば、下記式のように、出発原料としてピペリドン（式８）を用い、五硫化二リンと反応させ、チオラクタム体を合成し、さらに水酸化カリウムの存在下ヨウ化メチル（以下、MeI と略す）と反応させ、ラクチムチオエ−テル体（式９）を合成した後、得られたラクチムチオエ−テル体と等量の１，５−ジアザビシクロ〔４. ３. ０〕−５−ノネン（以下、ＤＢＮと略す）の存在下シアン化ベンジルと縮合反応を行わせ、２−フェニル−２−（２′−ピペリジニリデン）アセトニトリル（式４）を製造する方法が記載されている（Indian J. Chem., Sect. B, 17B(2), 104-106, 1979.）。
【０００６】
【化６】
0004124856.tif 000003
【０００７】
しかし、この方法は、操作が煩雑であり、反応が多行程であり、出発物質が入手しずらく、また高価なＤＢＮを等量用いるなど工業的に十分といえるものではなかったため、経済的に優れ、工業的生産に利用可能な製造方法が求められていた。
また、２−フェニル−２−（２′−ピペリジニリデン）アセトニトリル誘導体の合成法に金属錯体を使用する方法は未だ報告されていない。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、光学活性２−フェニル−２−（２′−ピペリニジル）酢酸エステル誘導体の合成中間体として有用な２−フェニル−２−（２′−ピペリジニリデン）酢酸エステル誘導体の製造方法につき、前記の課題を解決することを目的として鋭意検討を重ねた結果、経済的に優れ、操作工程が少なく、高収率で安全にかつ簡便な製造方法を見いだし、本発明を完成するに至った。
【０００９】
すなわち、本発明は次に示すとおりである。
１）式  （１）
【化７】
0004124856.tif 000004
で表される2,3,4,5-テトラヒドロ-6- メトキシピリジンと、一般式（２）
【化８】
0004124856.tif 000005
（式中Ｒ1 は、水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、ハロゲン原子またはアミノ基を示す。）
で表されるシアン化ベンジル誘導体を有機塩基又は一般式（３）
ＭＬn Ｘm   ・・・・（３）
（式中Ｍは、ニッケル、ルテニウム、ロジウム、イリジウム、鉄、コバルト、白金等の遷移金属を示し、Ｌはアセチルアセトナト配位子（以下アセチルアセトナト配位子をacacと略す。）を示し、Ｘはカルボニル配位子を示し、ｎは１〜３を示し、ｍは０〜２を示す。）
で表される遷移金属錯体を触媒とし、その量は化合物１の１／２〜１／５００倍モルで、縮合反応を行わせ、一般式（４）
【化９】
0004124856.tif 000006
（式中Ｒ1 は、前記と同様の意味を示し、波線は幾何異性体を示す。）
で表わされる2-フェニル-2- （2 ′- ピペリジニリデン）アセトニトリル誘導体を製造し、得られた2-フェニル-2- （2 ′- ピペリジニリデン）アセトニトリル誘導体を塩化水素の存在下、一般式（５）
Ｒ2 ＯＨ          ・・・・（５）
（式中Ｒ2 は、炭素数１〜４の低級アルキル基を示す。）
で表されるアルコールと反応させることを特徴とする、一般式（６）
【化１０】
0004124856.tif 000007
（式中Ｒ1 、Ｒ2 は、前記と同様の意味を示す。）
で表される2-フェニル-2- （2 ′- ピペリジニリデン）酢酸エステル誘導体の製造方法、
【００１０】
２）有機塩基がトリエチルアミン、トリブチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン、Ｎ−メチルピリジン、1,8-ジアザビシクロ〔5.4.0 〕-7- ウンデセン（ＤＢＵ）、1,5-ジアザビシクロ〔4.3.0 〕−5-ノネン（ＤＢＮ）、1,4-ジアザビシクロ〔2.2.2 〕−オクタン（ＤＡＢＣＯ）、テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）よりなる群から選ばれる１又は２種以上であることを特徴とする前記１）記載の2-フェニル-2- （2 ′- ピペリジニリデン）酢酸エステル誘導体の製造方法、
【００１１】
３）有機塩基が1,8-ジアザビシクロ〔5.4.0 〕-7- ウンデセンであることを特徴とする、１）記載の2-フェニル-2- （2 ′- ピペリジニリデン）酢酸エステル誘導体の製造方法、
【００１２】
４）遷移金属錯体がNi(acac)2 4H2O, Ni(acac)2, Rh(acac)3, Ru(acac)2, Ir(acac)3, Fe(acac)3, Co(acac)3, [Pt(acac)2] のいずれかであることを特徴とする、前記１）記載の2-フェニル-2- （2 ′- ピペリジニリデン）酢酸エステル誘導体の製造方法、
【００１３】
５）遷移金属錯体がNi(acac)2 4H2Oであることを特徴とする、前記１）記載の2-フェニル-2- （2 ′- ピペリジニリデン）酢酸エステル誘導体の製造方法
である。
【００１４】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明における、Ｒ1 の炭素数１〜４の低級アルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基又はtert−ブチル基を示す。Ｒ1 の炭素数１〜４の低級アルコキシ基とは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基又はブトキシ基を示す。また、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。
【００１５】
一般式（２）で示されるシアン化ベンジル誘導体としては、フェニルアセトニトリル、２−メチルフェニルアセトニトリル、３−メチルフェニルアセトニトリル、４−メチルフェニルアセトニトリル、２−エチルフェニルアセトニトリル、３−エチルフェニルアセトニトリル、４−エチルフェニルアセトニトリル、２−プロピルフェニルアセトニトリル、３−プロピルフェニルアセトニトリル、４−プロピルフェニルアセトニトリル、２−メトキシフェニルアセトニトリル、３−メトキシフェニルアセトニトリル、４−メトキシフェニルアセトニトリル、２−エトキシフェニルアセトニトリル、３−エトキシフェニルアセトニトリル、４−エトキシフェニルアセトニトリル、２−プロポキシフェニルアセトニトリル、３−プロポキシフェニルアセトニトリル、４−プロポキシフェニルアセトニトリル、ｏ−クロロフェニルアセトニトリル、ｍ−クロロフェニルアセトニトリル、ｐ−クロロフェニルアセトニトリル、ｏ−ブロモフェニルアセトニトリル、ｍ−ブロモフェニルアセトニトリル、ｐ−ブロモフェニルアセトニトリル、ｏ−フルオロフェニルアセトニトリル、ｍ−フルオロフェニルアセトニトリル、ｐ−フルオロフェニルアセトニトリルを挙げることができる。
【００１６】
本発明の出発原料である２，３，４，５−テトラヒドロ−６−メトキシピリジン（１）は、公知の方法、例えば、Helv.Chem.Acta. 54, 513,  1971. に記載されているような方法で簡単に得ることができる。すなわち、市販のピペリドンにジメチル硫酸を加え、加熱を行うことにより得る方法である。また、シアン化ベンジル誘導体（２）は市販品を使用することができる。
【００１７】
有機塩基の使用量は、反応が速やかに進行する点から、原料（化合物１）に対して、1/2 モル〜1/500 倍モルが用いられるが、1/３モル〜1/100 倍モルの使用が特に好ましい。
【００１８】
遷移金属錯体は一般式（３）
ＭＬn Ｘm ・・・・（３）
（式中Ｍは、ニッケル、ルテニウム、ロジウム、イリジウム、鉄、コバルト、白金等遷移金属を示し、Ｌはアセチルアセトナト配位子（以下アセチルアセトナト配位子をacacと略す。）を示し、Ｘはカルボニル配位子を示し、ｎは１〜３を示し、ｍは０〜２を示す。）で表され、収率が高いという点で、好ましくは、Ni(acac)2 4H2O, Ni(acac)2, Rh(acac)3, Ru(acac)2, Ir(acac)3, Fe(acac)3, Co(acac)3, [Pt(acac)2] などが挙げられる。さらに好ましくは、 Ni(acac)24H2Oである。
【００１９】
遷移金属錯体の使用量は、原料に対して、1/2 モル〜1/500 倍モルが用いられるが、1/３〜1/１００倍モルの使用が特に好ましい。
【００２０】
本反応の反応温度は、100 ℃〜200 ℃、好ましくは、120 ℃〜170 ℃の範囲がよい。
【００２１】
次いで、上記の方法で得た2-フェニル-2- （2 ′- ピペリジニリデン）アセトニトリル（４）をシリカゲルクロマトグラフィ−で精製し、塩酸存在下でアルコールと反応させ、2-フェニル-2- （2 ′- ピペリジニリデン）酢酸誘導体（６）を得ることができる。
【００２２】
アルコールとしては、メタノール、エタノール、イソプロパノールが用いられるが、好ましくは、メタノ−ルである。
反応温度は、30℃〜100 ℃で行われるが、好ましくは40℃〜70℃で行われる。
【００２３】
上記の方法で得た2-フェニル-2- （2 ′- ピペリジニリデン）酢酸誘導体（６）を、特願平 9−71570 号に記載の方法で水素化反応することにより光学活性2-フェニル- 2-（2 ′- ピペリジル）酢酸エステル誘導体を得ることができる。
【００２４】
【発明の効果】
本発明によって、抗鬱薬の鍵中間体としてきわめて重要な2-フェニル-2- （2 ′- ピペリジニリデン）酢酸誘導体（６）を安全かつ安価で、従来より行程数の少ない方法で容易に得ることができる。
【００２５】
【実施例】
以下、実施例によって本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
【００２６】
尚、実施例中の物性デ−タ−は以下の測定機器及び条件で測定した。
0004124856.tif 000008
【００２７】
〔実施例１〕
（１）2 −フェニル−2 −（2 ′−ピペリジニリデン）アセトニトリル（４ａ）の合成
30mlのナス型フラスコに、2,3,4,5 −テトラヒドロ−6 −メトキシピリジン5.0g(44.2mmol)とシアン化ベンジル10.20ml(88.4mmol) およびDBU673mg(4.42mmol)を加え、窒素気流中で150 ℃で18時間加熱した。ガスクロマトグラフィーで原料消失を確認したのち、室温まで冷却した。
次に、エバポレーターで減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、白色結晶の 2−フェニル−2 −（2 ′−ピペリジニリデン）アセトニトリル（４ａ）を6.2g( 収率71%)得た。
【００２８】
このものの物性値は以下の通りであった。
ｍ．ｐ．: 112 〜114 ℃
1H−NMR (CDCl3/Me4Si) δ: 1.78 (m, 4H), 2.79 (m, 2H), 3.17(m, 2H),
5.48(br, 1H), 7. 18〜7.40(m,5H)
13CNMR (CDCl3/Me4Si)δ: 20.23, 22.70, 28.00, 42.40, 122.56, 126.80,
128.84, 129.35, 133.63, 157.35
ＭＳ : 198(M+ ）, 169, 155, 141, 115, 105, 82, 55, 43
【００２９】
（２）2 −フェニル−２−（2 ′−ピペリジニリデン）酢酸メチルエステル（６ａ）の合成
100ml のナス型フラスコに、（１）で得られた 2−フェニル−2 −（2 ′−ピペリジニリデン）アセトニトリル（４ａ）5.0g(25.2mmol)を量りとり、メタノール50mlを加えた。フラスコを氷浴中で冷却し、塩化水素ガスを１時間吹き込んだ。１時間後、45℃に加熱し、18時間撹拌した。その後、室温まで冷却し、エバポレーターで過剰のメタノールを減圧留去した。残渣に酢酸エチル50mlを加え、2N水酸化ナトリウム溶液をアルカリ性になるまで加えた。分液ロートで抽出を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層に無水硫酸マグネシウム1gを加えて乾燥を行った。濾過後、濾液を減圧濃縮し、5.82g の濃縮物を得た。濃縮物にメタノール25mlを加え、50℃に加熱し、溶液が均一になった後、室温まで冷却し、18時間撹拌し再結晶を行い、無色の結晶の2 −フェニル−2 −（2 ′−ピペリジニリデン）酢酸メチルエステルを4.08g(収率70.1% ）得た。
【００３０】
このものの物性値は以下の通りであった。
ｍ．ｐ．: 115 〜117 ℃
1H-NMR (CDCl3/Me4Si)δ: 1.56(m,2H), 1.73(m, 2H), 2.11(t, J=6.5Hz,2H),
3.38(m,2H) , 3.55(s,3H), 7.13(m,2H), 7.23(m, 3H)
, 9.71(br, 1H)
13C-NMR (CDCl3) δ： 19.96, 22.32, 27.78, 41.41, 50.48, 94.59, 126.01,
127.91, 132. 38, 138.24, 161.40, 170.39
ＭＳ : 231 (M + ), 198, 170, 143, 115, 84, 55
【００３１】
〔実施例２〜４〕
（１）２−フェニル−２−（2 ′−ピペリジニリデン）アセトニトリル（４ａ）の合成
有機塩基をＤＢＵに代えて、ＤＢＮ、ＴＭＧ、ＤＡＢＣＯを用いた以外は、実施例１の（１）と同様に処理した。その結果を表１に示した。
【００３２】
【表１】
0004124856.tif 000009
【００３３】
〔実施例５〜７〕
（１）２−フェニル−２−（2 ′−ピペリジニリデン）アセトニトリル（４ａ）の合成
有機塩基、ＤＢＵの使用量4.42mmolに代えて、0.44mmol,2.21mmol.11.05mmol を用いた以外は、実施例１の（１）と同様に処理した。その結果を表２に示した。
【００３４】
【表２】
0004124856.tif 000010
【００３５】
〔比較例１〜３〕
（１）２−フェニル−２−（2 ′−ピペリジニリデン）アセトニトリル（４ａ）の合成
有機塩基、ＤＢＵの使用量4.42mmolに代えて、0mmol,0.044mmol,0.022mmol を用いた以外は、実施例１の（１）と同様に処理した。その結果を表３に示した。
【００３６】
【表３】
0004124856.tif 000011
【００３７】
〔実施例８〕
（１）２−フェニル−２−（2 ′−ピペリジニリデン）アセトニトリル（４ａ）の合成
30mlのナス型フラスコに2,3,4,5-テトラヒドロ- 6-メトキシピリジン0.5g(4.42mmol)とシアン化ベンジル0.51ml(4.42mmol)およびNi(acac)24H2O 25mg(0.1mmol) を加え、窒素気流中で150 ℃で40時間加熱した。室温まで冷却した。
次に、エバポレーターで減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、白色結晶の2 −フェニル−2 −（2 ′−ピペリジニリデン）アセトニトリルを486mg(収率55.6%)得た。
【００３８】
〔実施例９〜１１〕
（１）2 −フェニル−2 −（2 ′−ピペリジニリデン）アセトニトリル（４ａ）の合成
遷移金属錯体をNi(acac)24H2O に代えて、Rh(acac)3, Rh(CO)2(acac), Ru(acac)2 を用いた以外は、実施例５の（１）と同様に処理した。その結果を表４に示した。
【００３９】
【表４】
0004124856.tif 000012
【００４０】
〔実施例１２〕
（１）2 −（p −クロロフェニル）−2 −（2 ′−ピペリジニリデン）アセトニトリル（４ｂ）の合成
30mlのナス型フラスコに、2,3,4,5 −テトラヒドロ−6 −メトキシピリジン1g(8.84mmol)とｐ−クロロフェニルアセトニトリル1.34g(8.84mmol) およびDBU132μl(0.84mmol) を加え、窒素気流中で150 ℃で18時間加熱した後室温まで冷却した。次に、エバポレーターで減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、白色結晶の2 − p−クロロフェニル−2 ′−（2 −ピペリジニリデン）アセトニトリルを1.699g (収率82.9%)得た。
【００４１】
このものの物性値は以下の通りであった。
ｍ．ｐ．: 120 〜122 ℃
1H−NMR (CDCl3/Me4Si）δ    : 1.64(m,0.5H), 1.80(m, 3.5H), 2.47 (t, J=
6.5Hz, 0.45H), 2.78 (m, 1.55H), 3.17(m, 2H
), 3.19(m, 1.55H), 3.34(m, 0.45H), 5.40 (b
r, 0.77H), 5.53(br, 0.23H), 7.13〜7.36(m,4
H)
13C-NMR (CDCl3/Me4Si）δ  :20.08, 20.25, 22.64, 22.68, 26.56, 28.00,
37.90, 42.42, 42.67, 122.14, 128.54, 129.53,
130.17, 130.53, 131.67, 132.12, 132.44,
132.68, 157.74, 159.92
ＭＳ : 232(M+ ）, 196, 169, 155, 140, 123,114, 92, 82, 55,43
【００４２】
（２）2 −（p −クロロフェニル）−2 −（2 ′−ピペリジニリデン）酢酸メチルエステル（４ｂ）の合成
50mlのナス型フラスコに、（３ｂ）1.0g(4.30mmol)をはかりとり、メタノール10mlを加えた。フラスコを氷浴中で冷却し、塩化水素ガスを１時間吹き込んだ。１時間後、45℃に加熱し、4 時間撹拌した。室温まで冷却し、エバポレーターで過剰のメタノールを減圧留去した。次に、残渣に酢酸エチル20mlを加え、2N水酸化ナトリウム溶液をアルカリ性になるまで加えた。分液ロートで抽出を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層に無水硫酸マグネシウム1gを加えて乾燥を行った。濾過後、濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：３）で精製し、白色結晶の2 −（ｐ−クロロフェニル）−2 −（2 ′−ピペリジニリデン）酢酸メチルエステルを801mg(収率70.1%)得た。
【００４３】
このものの物性値は以下の通りであった。
ｍ．ｐ．: 111 〜113 ℃
1H-NMR (CDCl3/Me4Si ）δppm   : 1.58(m,2H), 1.75(m, 2H), 2.09(t, J=6.5Hz
, 2H), 3.37(m,2H) , 3.55(s,3H), 7.03〜
7.27(m,4H), 9.73(br,1H)
13C-NMR (CDCl3）δppm   ： 20.54, 22.90, 28.44, 42.07, 51.16, 93.94,
128.79, 132.53, 134. 39, 137.41, 162.10,
170.72
ＭＳ : 265 (M + ), 232, 204, 170, 149, 139, 125, 115, 97, 82, 55, 42
【００４４】
〔実施例１３〕
（１）2 −（p −メトキシフェニル）−2 −（2 ′−ピペリジニリデン）アセトニトリル（４ｃ）の合成
30mlのナス型フラスコに、2,3,4,5 −テトラヒドロ−6 −メトキシピリジン1g(8.84mmol)とｐ−メトキシフェニルアセトニトリル1.30g(8.84mmol) およびDBU132μl(0.84mmol) を加え、窒素気流中で150 ℃で40時間加熱した。室温まで冷却した。次に、エバポレーターで減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、白色の結晶２−（ｐ−メトキシフェニル）−2 −（２′−ピペリジニリデン）アセトニトリルを1.14g(収率56.7%)得た。
【００４５】
1H−NMR (CDCl3/Me4Si）δppm   ： 1.77(m,4H), 2.41(t, J=6.4Hz, 0.33H),
2.76(m, 1.66H), 3.15(m, 1.66H), 3.32(m,
0.33H), 3.78, 3.79, (s,3H), 5.26(br, 0.8
8H), 5.38(br, 0.12H), 6. 82 〜7.24(m,4H)
13C-NMR (CDCl3/Me4Si）δppm  :20.96, 23.49,27.07, 28.48, 43.37, 56.04,
114,50, 115.41, 123.35, 126.68, 131.01,
131.40, 157.74, 158.65, 159.12, 159.91
ＭＳ : 288(M+ ), 213, 189, 171, 135, 107, 92, 77, 55, 43
【００４６】
（２）2 −（p −メトキシフェニル）−2 −（２′−ピペリジニリデン）酢酸メチルエステル（６ｃ）の合成
50mlのナス型フラスコに、４ｃ650mg(2.85mmol) をはかりとり、メタノール7ml を加えた。フラスコを氷浴中で冷却し、塩化水素ガスを１時間吹き込んだ。１時間後、45℃に加熱し、18時間撹拌した。室温まで冷却し、エバポレーターで過剰のメタノールを減圧留去した。次に、残渣に酢酸エチル15mlを加え、2N水酸化ナトリウム溶液をアルカリ性になるまで加えた。分液ロートで抽出を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層に無水硫酸マグネシウム1gを加えて乾燥を行った。濾過後、濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：３）で精製し、白色結晶の2 −（ｐ−メトキシフェニル）−2 −（２′−ピペリジニリデン）酢酸メチルエステルを450mg(収率60.5%)得た。
【００４７】
このものの物性値は以下の通りであった。
ｍ．ｐ．： 87.5 〜88.5℃
1H-NMR (CDCl3/Me4Si ）δ : 1.51(m,2H), 1.71(m,2H), 2.11(t,J=6.5Hz,2H),
3.55(s,3H), 3.80(s,3H), 6.85(m,2H), 7.02(m,2H),
9.70(br,1H)
13C-NMR (CDCl3 ）δ  : 20.02, 22.34, 27.80, 41.42, 50.50, 55.12, 93.83,
113.39, 130. 43, 133.24, 157.85, 161.60, 170.61
ＭＳ : 261 (M + ）： 228, 213, 200, 186, 173, 144, 121, 82
【００４８】
〔実施例１４〕
（１）2 −（p −トリル）−2 −（２′−ピペリジニリデン）アセトニトリル（４ｄ）の合成
30mlのナス型フラスコに、2,3,4,5 −テトラヒドロ−6 −メトキシピリジン1g(8.84mmol)とｐ−メチルフェニルアセトニトリル1.10g(8.84mmol) およびDBU132μl(0.84mmol) を加え、窒素気流中で150 ℃で40時間加熱した後、室温まで冷却した。エバポレーターで減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、白色結晶の2 −（p −トリル）−2 −（２′−ピペリジニリデン）アセトニトリルを1.20g(収率64.2%)得た。
【００４９】
このものの物性値は以下の通りであった。
1H−NMR (CDCl3/Me4Si) δ  ：1.64(m, 0.56H), 1.78(m, 3.44H), 2.32, 2.34
(s,3H), 2.47(t, J=6.5Hz, 0.39H), 2.78(m,1.61H
), 3.16(m, 1.61H), 3.34(m, 0.39H), 5.39(br,
1H), 7.11〜7.26(m,4H)
13C-NMR (CDCl3/Me4Si) δ  : 20.98, 21.13, 21.71, 21.79, 23.51, 27.20,
28.61, 43.08, 43.41, 123.30, 129.45, 129.75,
129.98, 130.68, 131.12, 136.41, 137.30,
157.77, 160.05
ＭＳ : 212(M+ ), 197, 183, 169, 155, 140, 129, 91, 82, 43
【００５０】
（２）2 −（ｐ−トリル）−2 −（2 ′−ピペリジニリデン）酢酸メチルエステル（６ｃ）の合成
50mlのナス型フラスコに、４ｃ1. 0g(4.71mmol) をはかりとり、メタノール10mlを加えた。フラスコを氷浴中で冷却し、塩化水素ガスを１時間吹き込んだ。１時間後、45℃に加熱し、23時間撹拌した。室温まで冷却し、エバポレーターで過剰のメタノールを減圧留去した。次に、残渣に酢酸エチル20mlを加え、2N水酸化ナトリウム溶液をアルカリ性になるまで加えた。分液ロートで抽出を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層に無水硫酸マグネシウム1gを加えて乾燥を行った。濾過後、濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：３）で精製し、白色結晶の2 −( p −トリル) −2 −（2 ′−ピペリジニリデン）酢酸メチルエステルを900mg(収率78.3%)得た。
【００５１】
このものの物性値は以下の通りであった。
ｍ．ｐ．： 52.0 〜52.8℃
1H-NMR (CDCl3/Me4Si ）δ  ：1.57(m,2H), 1.72(m, 2H), 2.12(t, J=6.6Hz,2H)
, 2.34(s,3H), 3.36(m,2H), 3.55(s,3H),
7.00(m,2H), 7.10(m, 2H), 9.70(br, 1H)
13C-NMR (CDCl3）δ  ： 19.99, 21.21, 22.35, 41.42, 50.49, 94.25, 128.73,
132.17, 135.15, 135.48, 161.43, 170.53
ＭＳ : 245 (M + ）： 212, 198, 170, 142, 115, 84, 55