(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式〔Ｉ〕
【化１】
0004152576.tif 000014
〔式中、Ｒは
【化２】
0004152576.tif 000015
又は
【化３】
0004152576.tif 000016
を表す〕で示される化合物若しくはその塩を含有することを特徴とする抗がん剤。
【請求項２】
化合物が、１−[１−４−（ジフェニルメチル）ピペラジニル]−３−［１−〔４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ〕ピペリジニル］−２−プロパノールであることを特徴とする請求項１に記載の抗がん剤。
【請求項３】
化合物が、１−〔２−（１，２，３，４−テトラヒドロ）イソキノリニル〕−３−〔１−（４−ジフェニルメチル）ピペラジニル〕−２−プロパノールであることを特徴とする請求項１に記載の抗がん剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、がん細胞の生育を抑制する抗がん剤、即ち抗悪性腫瘍剤に関し、特に、ジフェニルメチルピペラジン誘導体を含有する、ヒトを含む哺乳動物のがん細胞の生育を抑制する抗がん剤、即ち抗悪性腫瘍剤に関する。また、本発明は、線維芽細胞の増殖による肺線維症疾患及び抗がん剤の副作用としての線維芽細胞の増殖による肺線維症疾患の増殖性病変を治療するための線維化抑制剤に関し、特に、ジフェニルメチルピペラジン誘導体を含有する、ヒトを含む哺乳動物の増殖性病変を治療するための線維化抑制剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
抗がん剤又は抗悪性腫瘍剤としては、(1)メルファラン、メクロレタミン及びシクロフォスファミド等のナイトロジェンマスタード類、(2)ＢＣＮＵ、ＣＣＮＵ、methyl−ＣＣＮＵ及びＡＣＮＵ等のニトロソウレア類、(3)チオテバ、マイトマイシンＡＺＱ、カルボコン、ジアンヒドロガラクチトール及びジブロモダルシトール等のアジリン及びエポキシド類、(4)プロカルバジン、ダカルバジン並びにヘキサメチレンメラミンなどのアルキル化剤、(5)メトレキサート（ＭＴＸ）、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）、６−チオグアニン（６−ＴＧ）並びに５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、テガフール、ＵＦＴ、５′−ＤＦＵＲ及びＨＣＦＵ等の５−フルオロピリミジン及びその類縁化合物などの代謝拮抗剤、(6)ピンクリスチン、ピンプラスチン及びピンデシン等のピンカアルカロイド系化合物、エトポシド及びテニポシド等のエトポシド系化合物、バクリタキセル及びドセタキセル等のタキサン類並びにイリノテカン等のカンプトテシン系化合物などの植物由来抗がん剤、(7)アドリアマイシン、セルビジン、アクチノマイシンＤ、コスメゲン、プレノキサン、ムタマイシン、メダマイシン及びノバントロン等の抗がん性抗生物質、(8)アデノコルチコイド、エストロゲン、プロゲスチン、抗エストロゲン、アロマターゼ阻害薬、アンドロゲン、抗アンドロゲン及びＬＨ−ＲＨアナログ等のホルモン剤、(9)Ｌ−アスパラギナーゼ等の酵素や、(10)シスプラチン、カルボプラチン及びネダプラチン（２５４−Ｓ）等の白金錯化合物、(11)非特異的免疫賦活物質、(12)インターフェロン及び(13)ＴＮＦ類などがある。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
これらの抗がん剤による治療法が確立するに従い、例えば、急性リンパ性白血病やホジキン病などは、かなりの頻度で、患者の社会生活への復帰が可能となっている。しかし、胃がん、肺癌及び大腸癌などの固形癌については、大部分が、外科療法及び放射線治療に依存している。これら固形癌に対してシスプラチンが広く抗腫瘍スペクトルを有するところから、シスプラチンが固形癌の治療に使用されている。しかし、シスプラチンは、腎毒性、胃腸毒性、聴覚毒性及び末梢神経毒性が認められており、その上、治癒率も低く問題とされている。
また、抗がん剤の中には、副作用として肺線維症を併発し、生命予後に重大な影響を及ぼすことが知られている。
本発明は、これらの抗がん剤の問題点を解決することを目的としている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明は、種々のがんに対して大きい抗がん活性（即ち抗悪性腫瘍活性）若しくは肺線維芽細胞の増殖を抑制する性質を有し、又は、種々のがんに対して大きい抗がん活性（即ち、抗悪性腫瘍活性）及び肺線維芽細胞の増殖を抑制する性質を兼ね備える、毒性の少ない化合物及びその塩並びにそれらの誘導体を提供することを目的としている。
【０００５】
本発明者らは、一般式〔Ｉ〕
【化４】
0004152576.tif 000002
〔式中、Ｒは
【化５】
0004152576.tif 000003
又は
【化６】
0004152576.tif 000004
を表わす〕で示される化合物若しくはその塩が，シスプラチンに比して毒性が少なく、しかも、シスプラチンと比較して、
種々の癌に対し大きい制がん作用を有すること及び線維芽細胞の増殖を抑制することを発見して本発明に至った。
【０００６】
即ち、本発明は、一般式〔Ｉ〕
【化７】
0004152576.tif 000005
〔式中、Ｒは
【化８】
0004152576.tif 000006
又は
【化９】
0004152576.tif 000007
を表す〕で示される化合物若しくはその塩を含有することを特徴とする抗がん剤にある。
本発明における、一般式〔Ｉ〕
【化１０】
0004152576.tif 000008
〔式中、Ｒは
【化１１】
0004152576.tif 000009
又は
【化１２】
0004152576.tif 000010
を表す〕で示される化合物（以下、前記一般式〔Ｉ〕で示される化合物という）若しくはその塩（以下、前記一般式〔Ｉ〕で示される化合物等という）及びそれらの製造方法は、国際公開番号ＷＯ９２／００９６２号の国際公開公報及び特開平４−６９３７７号公報（以下、前記公報等という）に開示されている。前記公報等には、さらに、前記一般式〔Ｉ〕で示される化合物等が、心抑制作用を伴うことなく、心筋の過収縮及び過伸展を抑制して、心筋を壊死から保護する作用を有すること、心筋梗塞の治療及び予防効果を有すること、並びに心筋壊死の抑制及び予防効果を有することなどが開示されている。
【０００８】
本発明者らは、生体内（in vivo）及び生体外（in vitro）において、前記一般式〔Ｉ〕で示される化合物等が、シスプラチン及びその他抗がん剤に比して、種々のがんに対して優れた抗がん作用を有し、種々の癌に対する広い抗がんスペクトルを示すことを発見し、また、前記一般式〔Ｉ〕で示される化合物等が、線維芽細胞の増殖を抑制することを発見した。
【０００９】
本発明において、抗がん剤の用語は、がんの治療剤及び／又は線維化抑制剤を包含する。
本発明において、前記一般式〔Ｉ〕で示される化合物の「塩」は、医薬的に許容されうる塩を意味し、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩又は硝酸塩等の無機酸付加塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クェン酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩又はアスコルビン酸塩等の有機酸付加塩、或いはアスパラギン酸塩又はグルタミン酸塩等のアミノ酸付加塩を含み、さらに含水物及び水和物を含むが、これらに限定されるものではない。
【００１０】
本発明に係る前記一般式〔Ｉ〕で示される化合物等は、優れた制がん作用を有する。すなわち、本発明の抗がん剤は、前記一般式〔Ｉ〕で示される化合物等を主薬として含有する。
本発明の抗がん剤は、他の抗がん剤と併用投与することにより、耐性化したがんに対しても抗がん剤の制がん作用を発揮させることができる。本発明に係る前記一般式〔Ｉ〕で示される化合物等を抗がん剤として用いる場合、通常、全身的又は局所的に、或いは経口又は非経口で投与することができる。本発明の抗がん剤は、他の抗がん剤と同時に投与してもよく、又は他の抗がん剤の投与前、又は投与後に投与してもよい。
【００１１】
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法及び処理時間等により異なるが、通常成人（平均体重６０ｋｇ）一人当たり、０．０１ｍｇ乃至１ｇの範囲内で、好ましくは、１００乃至５００ｍｇの範囲内で、一日一回若しくは一日数回に分けて経口又は非経口で投与される。非経口で投与する場合には、１２時間以上に亘って持続的に投与することができる。
【００１２】
本発明の前記一般式〔Ｉ〕で示される化合物等を主薬とし、経口投与のための固体組成物を調製する場合には、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤等の剤形が可能である。このような固体組成物においては、一種又は二種以上の主薬を、一以上の活性な希釈剤、分散剤又は吸着剤等、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微晶性セルロース、澱粉、ポリビニルビロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は無水ケイ酸末等と混合することができる。又、組成物は常法に従って、希釈剤以外の添加剤を混合させてもよい。
【００１３】
本発明の前記一般式〔Ｉ〕で示される化合物等を主薬として、錠剤又は丸剤に調製する場合には、必要により、白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシメチルセルロースフタレート等の胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被覆してもよいし、二以上の層で被覆してもよい。さらに、ゼラチン又はエチルセルロースのような物質によりカプセルにしてもよい。
【００１４】
本発明の前記一般式〔Ｉ〕で示される化合物等を主薬として、経口投与のための液体組成物を調製する場合には、薬剤的に許容される乳濁剤、溶解剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等の剤形が可能である。この場合、用いられる希釈剤としては、例えば精製水・エタノール、植物油又は乳化剤等がある。また、これらの組成物には、希釈剤以外に浸潤剤、懸濁剤、甘味剤、風味剤、芳香剤又は防腐剤等のような補助剤を混合させてもよい。
【００１５】
本発明の前記一般式〔Ｉ〕で示される化合物等を主薬として、非経口投与のための注射剤に調製する場合は、無菌の水性若しくは非水性の溶液剤、可溶化剤、懸濁剤又は乳化剤を用いることができる。水性の溶液剤、可溶化剤、懸濁剤としては、例えば注射用水、注射用蒸留水、生理食塩水、シクロデキストリン及びその誘導体、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、トリエチルアミン等の有機アミン類或いは無機アルカリ溶液等がある。
【００１６】
本発明の前記一般式〔Ｉ〕で示される化合物等を主薬として、水溶性の溶液剤にする場合、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール若しくはオリーブ油のような植物油、又はエタノールのようなアルコール類等を用いてもよい。また、可溶化剤としては、例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、蔗糖脂肪酸エステル等の界面活性剤（混合ミセル形成）、或いはレシチン又は水添レシチン（リポソーム形成）等を使用することができる。さらに、植物油等非水溶性の溶解剤と、レシチン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油又はポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール等とからなるエマルジョン製剤にすることもできる。
非経口投与のためのその他の組成物としては、一種又は二種以上の主薬、即ち、前記一般式〔Ｉ〕で示される化合物等を含み、それ自体公知の方法により処方される外用液剤、軟膏のような塗布剤、座剤又はペッサリー等にしてもよい。
【００１７】
実施例
以下に、本発明の前記一般式〔Ｉ〕で示される化合物等を抗がん剤の主薬とする製剤例について具体的に説明する。しかし、本発明は以下の説明により何ら限定されるものではない。
【００１８】
例１
本実施例の抗がん剤の注射製剤においては、主薬として、１−［１−４−（ジフェニルメチル）ピペラジニル］−３−［１−〔４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ〕ピペリジニル］−２−プロパノール（以下、化合物１という）が用いられている。
前記化合物１の合成例について、以下に説明する。なお、以下の説明において、核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）の測定は、テトラメチルシランを内部標準として行ってｐｐｍにて表示してある。部は容量部を示す。
【００１９】
(１)  １−（ジフェニルメチル）−４−（１−（２，３−エポキシ）プロピル）ピペラジンの合成
１−（ジフェニルメチル）ピペラジン（10.0ｇ）をアセトニトリル（50ｍｌ）に溶かし、炭酸ナトリウム（6.5ｇ）及びエピブロモヒドリン（6．8ｇ）を加え、２．５時間加熱還流した。塩を濾別後、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−200、200ｇ）にて精製し、クロロホルム99部とメタノール１部の混合溶媒により溶出し、１−（ジフェニルメチル）−４−（１−（２，３−エポキシ）プロピル）ピペラジン（5.9ｇ）を得た。
核磁気共鳴スペクトル
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3、５00ＭＨｚ）δ：2.30〜2.80（12Ｈ，ｍ）、3.06〜3.10（1Ｈ，ｍ）4.23（１Ｈ，ｓ）、7.16（2Ｈ，ｔ，J＝7.3Ｈｚ）、7.25（4Ｈ．ｔ，Ｊ＝7.3Ｈｚ）、7.40（4Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3Ｈｚ）。
【００２０】
(２)  １−〔１−４−（ジフェニルメチル）ピペラジニル〕−３−［１−〔４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ〕ピペリジニル］−２−プロパノールの合成
１−（ジフェニルメチル）−４−（１−（２，３−エポキシ）プロピル）ピペラジン（3.0ｇ）および４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン（2.5 ｇ）をｏ−ジクロロベンゼン（20ｍｌ）に溶解し、２．５時間加熱還流した。放冷後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−200、100ｇ）にて精製し、１−〔１−４−（ジフェニルメチル）ピペラジニル〕−３−［１−〔４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ〕ピペリジニル］−２−プロパノール（化合物１)の4.6ｇを得た。
赤外吸収スペクトル：ＩＲ  ν ｍａｘ（ｃｍ-1）ＫＢｒ：3300，2950，2650，1620，1450，1100，910，830，750，710（塩酸塩として）
核磁気共鳴スペクトル
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3、500 ＭＨｚ）δ：1.50〜1.90（４Ｈ，ｍ）、2.01〜2.21（２Ｈ，ｍ）2.30〜2.55（１０Ｈ，ｍ）、2.80〜2.90
（２Ｈ，ｍ）、3.87〜3.93（１Ｈ，ｍ）、4.22（１Ｈ，ｓ）、7.16（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.3Ｈｚ）、7.26（４Ｈ．ｔ，Ｊ＝7.3Ｈｚ）、7.30（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.5 Ｈｚ）、7.40（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.3 Ｈｚ）、7.42（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.5 Ｈｚ）。
ＦＤマススペクトル
ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：519，521（Ｍ+）。
【００２１】
（１）化合物１の注射製剤
化合物１            ２〜４０ｍｇ
Ｄ−ソルビトール    １０００ｍｇ
クエン酸              １０ｍｇ
水酸化ナトリウム      適量
注射用水              注射用水を加えて２０．０ｍ１とする。
Ｄ−ソルビトール及びクエン酸を充分量の注射用水に溶解した。得られた溶液に化合物１を溶解させ、水酸化ナトリウムで、ｐＨを３．２〜３．３に調節した。次いで、攪拌しつつ、残りの注射用水を加えた。この溶液を濾過し、２０．０ｍ１アンプルに詰めて封入した。このアンプルの内容物をオートクレーブにかけて滅菌した。
【００２２】
（２）各種ヒトがん細胞株における in vitro 抗腫瘍効果についてのＭＴＴアッセイ法による検討。
ヒト非小細胞肺臓癌細胞株ＰＣ−１４、ヒト小細胞肺臓癌細胞株ＳＢＣ−３、ヒト乳癌細胞株ＭＣＦ−７、ヒト卵巣癌細胞株ＳＫＯＶ３、ヒト白血病細胞株ＨＬ６０及びヒト大腸癌細胞株ＷｉＤＲを、夫々、ＲＰＭＩ
１６４０培地中でトリプシン処理又はセルスクレイパーを用いてシングル細胞とし、１５μｌ当たり１００個の細胞浮遊液を調製した。これに抗がん剤として化合物１をジメチルスルホキシドに溶解させて、化合物１の濃度が０．５乃至１μＭの範囲となるように加え、これを９６穴プレートに１ウェル当たり１５０μｌづつ入れた。このプレートを、３７℃の温度下で、５％の二酸化炭素濃度及び飽和水蒸気の条件下に、９６時間保持し、培養した。培養後、Ｄ−ＰＢＳ(-)に５ｍｇ／ｍ１の濃度で溶解させたＭＴＴ〔３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド（3-（4,5-dimethy1thiazo1-2-y1）-2,5-diphenyltetrazoliumbromide）〕試薬を、２０μｌ加えて、３７℃で更に４時間培養した。培養終了後、プレートごと遠心し、上清を捨てた。２００μｌのジメチルスルホキシドを加えて、黄色のＭＴＴが、がん細胞内のミトコンドリアにある脱水素酵素の作用により生成した紫色のホルマザンを溶解させ、生成したホルマザンの量を、波長５６２〜６３０ｎｍについての吸光度をマルチプレートリーダーにより測定した。陰性対照の平均発育率を０％、陽性対照の平均発育率を１００％として腫瘍容量発育曲線を描き、化合物1の、５０％のヒトがん細胞増殖抑制濃度を算出した。これを表１に示す。
【００２３】
表１
0004152576.tif 000011
表１の値は、化合物１の使用下で３回の独立したがん細胞の培養実験におけるＭＴＴアッセイの５０パーセントのがん細胞増殖抑制濃度（ＩＣ50）値を平均値±誤差範囲（μＭ）で示す。
【００２４】
表１に示すように、化合物１は、０．５乃至１．１μＭの濃度で、各種がんについての５０％増殖抑制効果（ＩＣ50）を示した。この化合物１についてのＩＣ50値は、固形癌に対し最も有効であるとされているシスプラチンにおけるＭＴＴアッセイ法によるＩＣ50値の２乃至３μＭに比して、遥かに低い値であり、化合物１のＩＣ50の値より、化合物１の制がん効果が大きいことが分かり、抗がん剤として有効である。また、肺臓癌、乳癌、大腸癌、卵巣癌等の固形癌細胞に対しても、白血病細胞に対してと同程度の抗腫瘍効果を示すことは、広い抗腫瘍スペクトラムを有するものである。
【００２５】
例２
対照、化合物１の濃度が１×１０-６Ｍの系列及び化合物１の濃度が３×１０-6Ｍの系列の夫々に、９枚のシャーレ（合計２７枚）を準備した。２７枚のシャーレの夫々に、シャーレ当たり４．４×１０5個の繊維芽細胞ＮＩＨ３Ｔ３を加え、夫々に、１０％ＦＢＳ(ウシ胎仔血清)を添加したＤ−ＭＥＭ培養液を加えた。対照には、化合物１の添加量相当の水を加えて培養した。２４時間毎に、各系列３枚の細胞数を測定し、平均して、シャーレ当たりの平均細胞数とした。その結果を図１に示す。この結果に示されるように、化合物１は，抗がん作用と共に、線維芽細胞の増殖による間質性肺炎やケロイドなどの増殖性病変に対しても有効である。
【００２６】
例３
雌性ヌードマウスＢＡＬＢ／ｃ ｎｕ／ｎｕ（６週齢）に、２×１０7個のヒト非小細胞肺臓がん株ＰＣ−１４の細胞を生理食塩水浮遊液とし、背部皮下に植え込んで生着の経過を観察した。移植後７日目に腫瘍の状態を確認して試験可能な個体を選出し、偏りが生じないように各個体のランダマイズを行って、夫々６匹宛、対照系列、第一被検系列及び第二被検系列に分けた。各々の移植された腫瘍の腫瘍容積を、腫瘍の短径及び腫瘍の長径を測定して、腫瘍の短径の二乗と腫瘍長径の積、即ち
式:(腫瘍の短径)２×(腫瘍の長径)により求めた。腫瘍の移植後、第７日目より化合物１の投与を開始した。
化合物１は、その１．２ｍｇを０．０５ｍｌのジメチルスルホキシドに溶解させ、０．９５ｍ１の５％ソルビトール−０．２％クエン酸１水和物溶液（ｐＨ３．３）を加えて均一な溶液とし、化合物１の注射液とした。
化合物１の投与は、系列番号１の被検体群の６匹には、腫瘍移植後の７日目、８日目、９日目、１０日目及び１１日目に、夫々、一日一回宛、体重１ｋｇ当たり３ｍｇの化合物１が、ヌードマウスの尻尾から注入され、系列番号２の被検体群の６匹には、腫瘍移植後の７日目、８日目、９日目、１０日目及び１１日目に、夫々、一日一回宛、体重１ｋｇ当たり５ｍｇの化合物１が、ヌードマウスの尻尾から注入された。対照となる系列番号１の被検体群は、化合物１が投与されない系列であり、化合物１の投与及び治療は一切行われなかった。総ての被検体群について、化合物１の投与第１日目から第８日目まで毎日一回、化合物１の投与する前の時点で、毎日一回、各マウスの全身状態についての観察並びに各マウスの体重及び腫瘍容積についての測定を行った。マウスの全身状態についての観察及び体重の測定結果においては、系列番号１乃至３の被検体群の間で殆ど差がみられなかったが、マウスの腫瘍容積については、系列番号１乃至３の被検体群の間で差がみられた。腫瘍容積についての測定結果を次の表２に示し、その系列番号毎の、被検体群の腫瘍容積の平均値を表３に示す。表２及び表３において、第２日目以降の腫瘍容積の大きさは、第１日目の腫瘍容積の大きさを１００として示されている。
【００２７】
表２
0004152576.tif 000012
【００２８】
表３
0004152576.tif 000013
１−〔１−４−（ジフェニルメチル）ピペラジニル〕−３−［１−〔４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ〕ピペリジニル］−２−プロパノール
例１乃至例３の結果よりみて、化合物１による制がん効果が大きいことが分かる。
【００２９】
前記例１乃至３においては、化合物１の１−［１−４−（ジフェニルメチル）ピペラジニル］−３−［１−〔４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ〕ピペリジニル］−２−プロパノールが、主薬として用いられているが、１−〔２−(１，２，３，４−テトラヒドロ）イソキノリニル〕−３−〔１−（４−ジフェニルメチル）ピペラジニル〕−２−プロパノールを主薬として用いても、同様の結果を得ることができた。
【００３０】
１−〔２−(１，２，３，４−テトラヒドロ）イソキノリニル〕−３−〔１−（４−ジフェニルメチル）ピペラジニル〕−２−プロパノールの合成例について、以下に説明する。なお、以下の説明において、核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）の測定は、テトラメチルシランを内部標準として行ってｐｐｍにて表示してある。部は容量部を示す。
【００３１】
(１)  ２−〔１−（２，３−エポキシ）プロピル〕−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの合成
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（25.0 ｇ）をアセトニトリル（100 ｍｌ）に溶解し、これに炭酸ナトリウム（40.0 ｇ）およびエピブロモヒドリン（31.0 ｇ）を加え４時間加熱還流した。塩を濾別後濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−200、500ｇ）にて精製し、クロロホルム99部とメタノール１部の混合溶媒により溶出し、２−〔１−（２，３−エポキシ）プロピル〕−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（15.6
ｇ）を得た。
核磁気共鳴スペクトル
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3、100 ＭＨｚ）δ：2.36〜2.60（２Ｈ，ｍ）、2.73〜3.03（６Ｈ，ｍ）、3.09〜3.29（１Ｈ，ｍ）、3.65（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝14.9Ｈｚ）、3.83（１Ｈ，ｄ，
【００３２】
例４
１−〔２−（１，２，３，４−テトラヒドロ）イソキノリニル〕−３−〔１−（４−ジフェニルメチル）ピペラジニル〕−２−プロパノールの合成
２−［１−（２，３−エポキシ）プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドイソキノリン（3.0ｇ）および１−（ジフェニルメチル）ピペラジン（4.4ｇ）を、ｏ−ジクロロベンゼン（20ｍｌ）に溶解し、２．５時間の間加熱還流した。放冷後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−200、150ｇ）にて精製し、１−〔２−（１，２，３，４−テトラヒドロ）イソキノリニル〕−３−〔１−（４−ジフェニルメチル）ピペラジニル〕−２−プロパノール（6.0ｇ）を得た。
赤外吸収スペクトル：ＩＲ  νｍａｘ（ｃｍ-1）ＫＢｒ：3400，3000，2550，1620，1450，1080，920，760，710（塩酸塩として）
核磁気共鳴スペクトル
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１3、100ＭＨｚ）δ：2.30〜2.60（1,2Ｈ，ｍ）、2.75〜2.95（４Ｈ，ｍ）3.62〜3.80（２Ｈ，ｍ）、3.92〜4.03（１Ｈ，ｍ）、4.21（１Ｈ，ｓ）、7.00〜7,51（14Ｈ，ｍ）。
ＦＤマススペクトル
ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：441（Ｍ+）。
【００３３】
【発明の効果】
本発明に係る前記一般式〔Ｉ〕で示される化合物等は、従来の抗がん剤、例えばシスプラチンに比して毒性が少なく、しかも、従来の抗がん剤に比して、種々のがんに対し大きい制がん作用を有し、広い制がんスペクトルを示すものであり、従来の抗がん剤に比して、がん(固形癌)及びその他の悪性腫瘍等のがん治療の上で、大きく貢献するものである。また本発明は、肺線維症等の、線維芽細胞の増殖を抑制する作用を有し、従来の肺線維症やケロイドなどの治療薬に比して、優れた線維化抑制作用を有し、肺線維症やケロイド治療の上で大きく貢献するものである。
【図面の簡単な説明】
【図１】  例２に示す化合物１の繊維芽細胞に対する細胞増殖抑制作用を示すグラフである。
【図１】
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