(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式：
【化１】
0004097943.tif 000046
で示されるδ−ラクトンの製造方法であって、下記式：
【化２】
0004097943.tif 000047
で示されるα−ハロエステルを、グリニャール試薬、マグネシウム、及びこれらの混合物よりなる群から選択される反応性種生成試薬と接触させて、該δ−ラクトンを生成させることを特徴とする方法〔ここで、
Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ20アルキルであり；
Ｒ2は、Ｈ又はＣ1−Ｃ10アルキルであり；
Ｙは、ハライドであり；そして
Ｚは、ニトリル、エステル、アミド、ヒドロキシルアミノアミド、酸ハロゲン化物、ピバロイル無水物、カルボキシルカルボナート又はカルボキシルハロホルマートである〕。
【請求項２】
Ｒ1が、ウンデシルであり、そしてＲ2が、ヘキシルである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｙが、ブロミドである、請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
Ｚが、モルホリノアミド、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノアミド、ニトリル、酸塩化物、ピバロイル無水物、メチルエステル、エチルエステル及びｔ−ブチルエステルよりなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか記載の方法。
【請求項５】
該反応性種生成試薬が、マグネシウムである、請求項１〜４のいずれか記載の方法。
【請求項６】
該反応性種生成試薬が、グリニャール試薬である、請求項１〜４のいずれか記載の方法。
【請求項７】
該グリニャール試薬が、塩化tert−ブチルマグネシウム又は臭化tert−ブチルマグネシウムである、請求項１〜４及び６のいずれか記載の方法。
【請求項８】
該グリニャール試薬が、塩化tert−ブチルマグネシウムである、請求項１〜４、６及び７のいずれか記載の方法。
【請求項９】
該グリニャール試薬対該α−ハロエステルの当量比が、３：１〜５：１である、請求項１〜４及び６〜８のいずれか記載の方法。
【請求項１０】
更に、捕捉剤、金属活性化剤、ルイス酸速度増強剤、及びこれらの混合物よりなる群から選択される添加剤を加える工程を含むことを特徴とする、請求項１〜９のいずれか記載の方法。
【請求項１１】
更に、該α−ハロエステルを生成させる工程を含むことを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか記載の方法であって、該α−ハロエステル生成工程が、下記式：
【化３】
0004097943.tif 000048
で示されるβ−ヒドロキシ化合物を、下記式：
【化４】
0004097943.tif 000049
で示されるα−ハロ活性化カルボニル化合物と、塩基の存在下で接触させて、該α−ハロエステルを生成させることを特徴とする方法〔ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｙ及びＺは請求項１〜１０のいずれかにおけるのと同義であり、Ｘは、ハライド又はＣ1−Ｃ10カルボキシラートである〕。
【請求項１２】
該δ−ラクトン及び該β−ヒドロキシ化合物が、（Ｒ）−立体配置を有する、請求項１〜１１のいずれか記載の方法。
【請求項１３】
更に、下記式：
【化５】
0004097943.tif 000050
（ここで、Ｒ1及びＺは請求項１１又は１２におけるのと同義である）
で示されるβ−ケト化合物のエナンチオ選択的還元により、該β−ヒドロキシ化合物をエナンチオ選択的に生成させる工程を含むことを特徴とする、請求項１１又は１２記載の方法であって、該エナンチオ選択的還元が、下記式：
【化６１】
0004097943.tif 000051
〔式中、各Ｘ2は、独立に、ハロゲン化物；又はアセタートであり；そしてＲ11及びＲ12のそれぞれは、独立に、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ1−Ｃ6アルコキシ（ただし、Ｒ11又はＲ12の少なくとも１つは、Ｈではない）であり、各フェニル基は、２つ以上のＲ11又はＲ12の基を含んでもよく；更には、ビスフェニル残基のフェニル基の一方又は両方は、他の芳香族基で置換されていてもよい〕で示されるキラル水素化触媒の存在下での該β−ケト化合物の水素化を含むことを特徴とする方法。
【請求項１４】
更に、下記式：
【化６２】
0004097943.tif 000052
（ここで、Ｒ1及びＺは請求項１１又は１２におけるのと同義である）
で示されるβ−ケト化合物のエナンチオ選択的還元により、該β−ヒドロキシ化合物をエナンチオ選択的に生成させる工程を含むことを特徴とする、請求項１１又は１２記載の方法であって、該エナンチオ選択的還元が、式：Ｒｕ（ＯＡｃ）2（（Ｒ）−ジ−ホスフィン）で表わされ、（Ｒ）−ジ−ホスフィンがＢＩＰＨＥＭＰ、ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、ＴｒｉＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、ＴＭＢＴＰ、ＢＩＴＩＡＮＰ、ＢＩＢＦＵＰ、ＢＩＰＨＯＭＰ、ｍＴｏｌ−ＢＩＰＨＥＭＰ、ｐＴｏｌ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、３，５−ｔＢｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、３，５−ｔＰｅ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、３，５−ＭＯＲ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、３，５−ＴＭＳ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、３，５−ＣＦ3−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、３，５−ｔＢｕ−４−ＭｅＯ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、３，５−Ｘｙｌ−４−ＭｅＯ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、３，５−ｉＰｒ−４ＤＭＡ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、３，４，５−ＭｅＯ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、Ｃｙ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、６−ＭｅＯ−２−ナフチル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、ＰＨＡＮＥＰＨＯＳ、ＢＰＰＭ又はＭＥＢＥＰである触媒から選択されるキラル水素化触媒の存在下での該β−ケト化合物の水素化を含むことを特徴とする方法。
【請求項１５】
該β−ケト化合物の該エナンチオ選択的還元が、少なくとも９０％のエナンチオマー過剰率で該β−ヒドロキシ化合物を生成させる、請求項１３又は１４記載の方法。
【請求項１６】
該キラル水素化触媒が、式：ＲｕＣｌ2（（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）の化合物である、請求項１３又は１５記載の方法。
【請求項１７】
該キラル水素化触媒が、式：Ｒｕ（ＯＡｃ）2（（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）で表される二酢酸ルテニウム化合物をハロゲン化物源（ここで、該ハロゲン化物源は、ハロゲン化アルカリ金属及びハロゲン化水素よりなる群から選択される）と接触させることにより生成される生成物である、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
該ハロゲン化物源対該二酢酸ルテニウム化合物のモル比が、少なくとも２０：１である、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
（６Ｒ）−３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−５，６−ジヒドロピラン−２−オンの製造方法であって、下記式：
【化６】
0004097943.tif 000053
で示されるα−ハロエステルを、グリニャール試薬、マグネシウム、及びこれらの混合物よりなる群から選択される反応性種生成試薬と接触させて、該（６Ｒ）−３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−５，６−ジヒドロピラン−２−オンを生成させることを特徴とする方法〔ここで、
Ｚは、ニトリル又は式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｗの基であり；
Ｗは、Ｃ1−Ｃ6アルコキシド、Ｃ6−Ｃ20アリールオキシド、Ｃ7−Ｃ20アリールアルコキシド、ハロゲン化物、Ｃ1−Ｃ6カルボキシラート又は式：−ＮＲ3Ｒ4の基であり；
Ｒ3及びＲ4のそれぞれは、独立に、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ6−Ｃ20アリール、Ｃ7−Ｃ20アリールアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシド、Ｃ6−Ｃ20アリールオキシド、Ｃ7−Ｃ20アリールアルコキシドであるか、あるいはＲ3及びＲ4は、一緒になって式：−（ＣＲ5Ｒ6）a−Ｑ−（ＣＲ7Ｒ8）b−の基を形成し；
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8のそれぞれは、独立に、Ｈ又はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ6−Ｃ20アリール、Ｃ7−Ｃ20アリールアルキルであり；
Ｑは、Ｏ、ＮＲ9又はＳであり；
Ｒ9は、Ｈ、アミン保護基、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ6−Ｃ20アリール又はＣ7−Ｃ20アリールアルキルであり；そして
ａ及びｂのそれぞれは、独立に１〜４の整数である〕。
【請求項２０】
Ｚが、請求項４に記載された群から選択される、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
反応性種生成試薬が、請求項５〜９のいずれかに記載されたものから選択され、請求項１０に記載された添加剤を添加する工程を更に含む、請求項１９又は２０記載の方法。
【請求項２２】
更に、該α−ハロエステルを生成させる工程を含むことを特徴とする、請求項１９〜２１のいずれか記載の方法であって、該α−ハロエステル生成工程が、下記式：
【化７】
0004097943.tif 000054
（ここで、Ｚは請求項１９〜２１のいずれかにおけるのと同義である）
で示される（Ｒ）−β−ヒドロキシ化合物を、下記式：
【化８】
0004097943.tif 000055
で示されるα−ハロ活性化カルボニル化合物と、塩基の存在下で接触させて、該α−ハロエステルを生成させることを特徴とする方法〔ここで、Ｘは、Ｂｒ又はＣｌである〕。
【請求項２３】
更に、下記式：
【化９】
0004097943.tif 000056
（ここで、Ｚは請求項２２におけるのと同義である）
で示されるβ−ケト化合物のエナンチオ選択的還元により、該（Ｒ）−β−ヒドロキシ化合物をエナンチオ選択的に生成させる工程を含むことを特徴とする、請求項２２記載の方法であって、該エナンチオ選択的還元が、下記式：
【化６３】
0004097943.tif 000057
〔式中、各Ｘ2は、独立に、ハロゲン化物；又はアセタートであり；そしてＲ11及びＲ12のそれぞれは、独立に、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ1−Ｃ6アルコキシ（ただし、Ｒ11又はＲ12の少なくとも１つは、Ｈではない）であり、各フェニル基は、２つ以上のＲ11又はＲ12の基を含んでもよく；更には、ビスフェニル残基のフェニル基の一方又は両方は、他の芳香族基で置換されていてもよい〕で示されるキラル水素化触媒の存在下での該β−ケト化合物の水素化を含むことを特徴とする方法。
【請求項２４】
更に、下記式：
【化６４】
0004097943.tif 000058
（ここで、Ｚは請求項２２におけるのと同義である）
で示されるβ−ケト化合物のエナンチオ選択的還元により、該（Ｒ）−β−ヒドロキシ化合物をエナンチオ選択的に生成させる工程を含むことを特徴とする、請求項２２記載の方法であって、該エナンチオ選択的還元が、式：Ｒｕ（ＯＡｃ）2（（Ｒ）−ジ−ホスフィン）で表わされ、（Ｒ）−ジ−ホスフィンがＢＩＰＨＥＭＰ、ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、ＴｒｉＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、ＴＭＢＴＰ、ＢＩＴＩＡＮＰ、ＢＩＢＦＵＰ、ＢＩＰＨＯＭＰ、ｍＴｏｌ−ＢＩＰＨＥＭＰ、ｐＴｏｌ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、３，５−ｔＢｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、３，５−ｔＰｅ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、３，５−ＭＯＲ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、３，５−ＴＭＳ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、３，５−ＣＦ3−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、３，５−ｔＢｕ−４−ＭｅＯ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、３，５−Ｘｙｌ−４−ＭｅＯ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、３，５−ｉＰｒ−４ＤＭＡ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、３，４，５−ＭｅＯ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、Ｃｙ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、６−ＭｅＯ−２−ナフチル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、ＰＨＡＮＥＰＨＯＳ、ＢＰＰＭ又はＭＥＢＥＰである触媒から選択されるキラル水素化触媒の存在下での該β−ケト化合物の水素化を含むことを特徴とする方法。
【請求項２５】
該エナンチオ選択的還元が、少なくとも９０％のエナンチオマー過剰率で該β−ヒドロキシ化合物を生成させる、請求項２３又は２４記載の方法。
【請求項２６】
該キラル水素化触媒が、請求項１６〜１８のいずれかに記載の化合物である、請求項２３又は２５記載の方法。
【請求項２７】
（６Ｒ）−３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−５，６−ジヒドロピラン−２−オンの製造方法であって、
（ａ）下記式：
【化１０】
0004097943.tif 000059
で示されるβ−ケト化合物をエナンチオ選択的に還元して、下記式：
【化１１】
0004097943.tif 000060
で示される（Ｒ）−β−ヒドロキシ化合物を生成させること；
（ｂ）該（Ｒ）−β−ヒドロキシ化合物を下記式：
【化１２】
0004097943.tif 000061
で示されるα−ハロ活性化カルボニル化合物と、塩基の存在下で接触させて、下記式：
【化１３】
0004097943.tif 000062
で示されるα−ハロエステルを生成させること；及び
（ｃ）該α−ハロエステルを、グリニャール試薬、金属及びこれらの混合物よりなる群から選択される反応性種生成試薬と接触させて、該（６Ｒ）−３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−５，６−ジヒドロピラン−２−オンを生成させることを特徴とする方法〔ここで、
Ｚは、ニトリル又は式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｗの基であり；
Ｗは、Ｃ1−Ｃ6アルコキシド、Ｃ6−Ｃ20アリールオキシド、Ｃ7−Ｃ20アリールアルコキシド、ハロゲン化物、Ｃ1−Ｃ6カルボキシラート又は式：−ＮＲ3Ｒ4の基であり；
Ｒ3及びＲ4のそれぞれは、独立に、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ6−Ｃ20アリール、Ｃ7−Ｃ20アリールアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシド、Ｃ6−Ｃ20アリールオキシド、Ｃ7−Ｃ20アリールアルコキシドであるか、あるいはＲ3及びＲ4は、一緒になって式：−（ＣＲ5Ｒ6）a−Ｑ−（ＣＲ7Ｒ8）b−の基を形成し；
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8のそれぞれは、独立に、Ｈ又はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ6−Ｃ20アリール、Ｃ7−Ｃ20アリールアルキルであり；
Ｑは、Ｏ、ＮＲ9又はＳであり；
Ｘは、Ｂｒ又はＣｌであり；
Ｒ9は、Ｈ、アミン保護基、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ6−Ｃ20アリール又はＣ7−Ｃ20アリールアルキルであり；そして
ａ及びｂのそれぞれは、独立に１〜４の整数である〕。
【請求項２８】
反応性種生成試薬が、請求項５〜９のいずれかに記載されたものから選択され、請求項１０に記載の添加剤を添加する工程を更に含む、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
該エナンチオ選択的還元が、下記式：
【化６５】
0004097943.tif 000063
〔式中、各Ｘ2は、独立に、ハロゲン化物；又はアセタートであり；そしてＲ11及びＲ12のそれぞれは、独立に、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ1−Ｃ6アルコキシ（ただし、Ｒ11又はＲ12の少なくとも１つは、Ｈではない）であり、各フェニル基は、２つ以上のＲ11又はＲ12の基を含んでもよく；更には、ビスフェニル残基のフェニル基の一方又は両方は、他の芳香族基で置換されていてもよい〕で示されるキラル水素化触媒の存在下での該β−ケト化合物の水素化を含むことを特徴とする、請求項２７又は２８記載の方法。
【請求項３０】
該エナンチオ選択的還元が、式：Ｒｕ（ＯＡｃ）2（（Ｒ）−ジ−ホスフィン）で表わされ、（Ｒ）−ジ−ホスフィンがＢＩＰＨＥＭＰ、ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、ＴｒｉＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、ＴＭＢＴＰ、ＢＩＴＩＡＮＰ、ＢＩＢＦＵＰ、ＢＩＰＨＯＭＰ、ｍＴｏｌ−ＢＩＰＨＥＭＰ、ｐＴｏｌ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、３，５−ｔＢｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、３，５−ｔＰｅ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、３，５−ＭＯＲ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、３，５−ＴＭＳ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、３，５−ＣＦ3−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、３，５−ｔＢｕ−４−ＭｅＯ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、３，５−Ｘｙｌ−４−ＭｅＯ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、３，５−ｉＰｒ−４ＤＭＡ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、３，４，５−ＭｅＯ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、Ｃｙ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、６−ＭｅＯ−２−ナフチル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、ＰＨＡＮＥＰＨＯＳ、ＢＰＰＭ又はＭＥＢＥＰである触媒から選択されるキラル水素化触媒の存在下での該β−ケト化合物の水素化を含むことを特徴とする、請求項２７又は２８記載の方法。
【請求項３１】
該キラル水素化触媒が、請求項１６〜１８のいずれかに記載の化合物である、請求項２９記載の方法。
【請求項３２】
下記式：
【化１４】
0004097943.tif 000064
で示される化合物、又は下記式：
【化１５】
0004097943.tif 000065
で示されるその対応するエノラート
〔式中、
Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ20アルキルであり；
Ｒ2は、Ｈ又はＣ1−Ｃ10アルキルであり；
Ｘは、ハライドであり；そして
Ｚは、ニトリル、エステル、アミド、ヒドロキシアミノアミド、酸ハロゲン化物、ピバロイル無水物、カルボキシルカルボナート又はカルボキシルハロホルマートである〕。
【請求項３３】
下記式：
【化１６】
0004097943.tif 000066
で示される請求項３２記載の化合物、又は下記式：
【化１７】
0004097943.tif 000067
で示されるその対応するエノラート。
【請求項３４】
Ｚが、エステルである、請求項３３記載の化合物。
【請求項３５】
Ｚが、式：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏｔ−Ｂｕの基である、請求項３４記載の化合物。
【請求項３６】
ａ）請求項１〜３１のいずれかに記載された製造方法によって製造された式（IA）：
【化１９】
0004097943.tif 000068
で示される化合物の水素化により、式（VIII）：
【化２０】
0004097943.tif 000069
（上記式中、Ｒ1及びＲ2は請求項１〜３１のいずれかにおけるのと同義である）
で示される化合物を得る工程；続いて
ｂ）塩基性条件下での開環反応及びエナンチオマー分離により、式（IX）：
【化２１】
0004097943.tif 000070
〔式中、Ｘ+は、カチオンを表し、そしてＰＧは、ＯＨ保護基を表す〕で示される化合物を得る工程；続いて
ｃ）式（IX）の遊離酸の調製、環形成及びＰＧ基の開裂により、式（Ｘ）：
【化２２】
0004097943.tif 000071
で示される化合物を得る工程；続いて
ｄ）脱保護及びＮ−ホルミル−Ｓ−ロイシンとのミツノブ反応により、式（XI）：
【化２３】
0004097943.tif 000072
で示される化合物を得る工程
を含むことを特徴とする、式（ＸＩ）で示される化合物の製造方法。
【請求項３７】
Ｒ1が、Ｃ11Ｈ23であり、そしてＲ2が、Ｃ6Ｈ13である、請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
オーリスタットの製造のための、請求項１〜３１及び３６〜３７のいずれか１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、３，６−ジアルキル−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−ピラン−２−オンの生成方法に関する。特に本発明は、同化合物のエナンチオ選択的生成方法に関する。
【０００２】
３，６−ジアルキル−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−ピラン−２−オンのようなピラノンを含むδ−ラクトンは、種々の化学薬品及び薬剤学的活性化合物の製造における有用な中間体である。例えば、３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−５，６−ジヒドロ−ピラン−２−オンは、テトラヒドロリプスタチン（tetrahydrolipstatin）のようなオキセタノン（oxetanones）の製造のための周知の前駆体である。例えば、米国特許第5,245,056号及び5,399,720号（両方ともKarpfらに付与）；並びに米国特許第5,274,143号及び5,420,305号（両方ともRamigらに付与）を参照のこと。
【０００３】
３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−５，６−ジヒドロ−ピラン−２−オンのような３，６−ジアルキル−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−ピラン−２−オンの１つの製造方法は、還元剤として金属を用いる、α−ハロエステル、典型的にはα−ブロモエステルの分子内環化を伴う。広くは、このタイプの反応は、分子内レフォルマトスキー（Reformatsky）反応として一般に知られている。例えば、上記米国特許第5,274,143号及び5,420,305号（両方ともRamigらに付与）は、Ｚｎ（Ｃｕ）及びＺｎ（Ａｇ）のようなＺｎのアマルガムを含む、亜鉛、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋなどのような「低原子価金属」を用いる、分子内レフォルマトスキー反応を開示している。
【０００４】
種々の金属をレフォルマトスキー反応に使用することができるが、マグネシウムのようなある種の金属は、レフォルマトスキー反応において一般には使用できないということが、一般には考えられ、そして広く受け入れられている。例えば、「高等有機化学（Advanced Organic Chemistry）、第３版」, March, J., John Wiley & Sons, New York, NY., 1985, pp. 822-824を参照のこと。しかし、マグネシウム廃棄物は、亜鉛廃棄物よりも容易に処理でき、かつ環境に対する害が少ないため、マグネシウムの使用は、工業プロセスにおいて亜鉛よりも望ましい。更に、多くのレフォルマトスキー反応は、米国特許第5,274,143号及び5,420,305号に開示される反応を含めて、溶媒としてエーテルを使用する（実施例５、１０及び１２を参照のこと）が、これは、沸点が低く（即ち、４０℃未満）、このため、製造設備内に高濃度の溶媒蒸気が発生することがあり、このため特に大規模製造設備では、潜在的に危険な条件を作り出してしまう。
【０００５】
テトラヒドロリプスタチンの他の製造方法は、β−ヒドロキシエステル、例えば、３−ヒドロキシテトラデカン酸メチルを中間体として使用する。例えば、Pommierら, Synthesis, 1994, 1294-1300、Case-Greenら, Synlett., 1991, 781-782、Schmidら, Proceedings of the Chiral Europe '94 Symposium, September 19-20, 1994, Nice, France、及び上記米国特許を参照のこと。Karpfらに付与された上記米国特許に開示される方法のような、オキセタノンの幾つかの製造方法は、β−ヒドロキシエステルを中間体として使用することにより、δ−ラクトンを製造し、これを次にオキセタノンの合成に使用する。
【０００６】
ある分子の立体化学は、その分子の多くの性質において重要である。例えば、１つ以上のキラル中心、即ち、立体化学中心を有する薬物の生理学性質は、薬物のキラル中心の立体化学に依存することがよく知られている。よって、化学反応の立体化学を制御することができれば有利である。
【０００７】
多くのオキセタノン、例えば、テトラヒドロリプスタチン（オーリスタット）は、１つ以上のキラル中心を含む。テトラヒドロリプスタチンの合成におけるδ−ラクトン及びβ−ヒドロキシエステルのような中間体は、１つのキラル中心を含む。Karpfらに付与された上記米国特許に開示されるような、これらの中間体のある種の合成は、ラセミ混合物の製造に関するものであり、次にこの混合物を後の段階で分割して、所望の異性体を単離する。他の方法は、対応するβ−ケトエステルをエナンチオ選択的に還元することによる、β−ヒドロキシエステルの不斉合成に関する。
【０００８】
更に、所望の生成物の高収量を達成するために、３−オキソ−テトラデカン酸メチルを還元するための現行の幾つかの不斉水素化方法は、極めて純粋な反応条件、例えば、少なくとも９９．９９％の水素ガス純度を必要とし、よって対応するβ−ヒドロキシエステルの製造コストが更に上昇する。
【０００９】
したがって、亜鉛に基づくレフォルマトスキー型反応を必要としない、δ−ラクトンの生成方法に対するニーズが存在する。そして極めて純粋な反応条件、即ち高水素ガス圧を必要としない条件下での、β−ケトエステルのエナンチオ選択的還元に対するニーズが存在する。
【００１０】
本発明の１つの実施態様は、下記式：
【００１１】
【化２４】
0004097943.tif 000002
【００１２】
で示されるδ−ラクトンの製造方法であって、下記式：
【００１３】
【化２５】
0004097943.tif 000003
【００１４】
で示されるα−ハロエステルを、グリニャール試薬、マグネシウム、マグネシウム−ナトリウム混合物、サマリウム、マンガン、及びこれらの混合物よりなる群から選択される反応性種生成試薬と反応させて、該δ−ラクトンを生成させることを特徴とする方法〔ここで、Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ20アルキルであり；Ｒ2は、Ｈ又はＣ1−Ｃ10アルキルであり；Ｙは、ハライドであり；そしてＺは、ニトリル、エステル、アミド、ヒドロキシアミノアミド、酸ハロゲン化物、無水物、カルボキシルカルボナート又はカルボキシルハロホルマートである〕を提供する。
【００１５】
本明細書において使用されるとき、「処理」、「接触」又は「反応」という用語は、適切な条件下で２つ以上の試薬を加えるか、又は混合して、表示及び／又は所望の生成物を生成させることを意味する。表示及び／又は所望の生成物を生成させる反応は、最初に加えた２つの試薬の組合せから必ずしも直接生じなくてもよいこと、即ち、混合物中に生成する１つ以上の中間体が存在し、そしてここから最後に表示及び／又は所望の生成物の形成に至ってもよいことを認めるべきである。
【００１６】
「アルキル」という用語は、直鎖又は分岐鎖基であってよい、脂肪族炭化水素を意味する。アルキル基は、場合により、ハロゲン、アルケニル、アルキニル、アリール、ヒドロキシ、アミノ、チオ、アルコキシ、カルボキシ、オキソ又はシクロアルキルのような、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。場合により、アルキル基に沿って、１つ以上の酸素、硫黄又は置換若しくは非置換窒素原子が挿入されていてもよい。具体例としてのアルキル基は、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、トリクロロメチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、デシル及びウンデシルを含む。
【００１７】
「アリール」という用語は、単環又は二環式の炭素環又は複素環の芳香環残基を意味する。アリール基は、ハロゲン、アルケニル、アルキル、アルキニル、ヒドロキシ、アミノ、チオ、アルコキシ又はシクロアルキルのような、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。具体例としてのアリール基は、フェニル、トルイル、ピロリル、チオフェニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、及びイソオキサゾリルを含む。
【００１８】
本発明は、３，６−ジアルキル−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−ピラン−２−オンのようなピラノンを含む、δ−ラクトンの製造方法を提供する。特に本発明は、式（Ｉ）：
【００１９】
【化２６】
0004097943.tif 000004
【００２０】
〔式中、Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ20アルキル、好ましくはウンデシルであり；そしてＲ2は、Ｈ又はＣ1−Ｃ10アルキル、好ましくはヘキシルである〕で示されるδ−ラクトンの製造方法を提供する。本発明はまた、δ−ラクトン（Ｉ）のエナンチオ選択的な生成方法を提供する。本発明の１つの実施態様において、このエナンチオ選択的製法は、（６Ｒ）−δ−ラクトン、即ち、式（IA）：
【００２１】
【化２７】
0004097943.tif 000005
【００２２】
で示される化合物を供給する。
【００２３】
式（Ｉ）のδ−ラクトン及び対応するエナンチオマー濃縮δ−ラクトン（IA）はまた、それぞれ式（II）及び（IIA）：
【００２４】
【化２８】
0004097943.tif 000006
【００２５】
で示されるこれらの互変異性体型として存在するか、又はこれらと平衡を保っている。したがって、式（Ｉ）又は（IA）のδ−ラクトンへの任意の言及は、それぞれ式（II）又は（IIA）のその互変異性体型を暗に含む。
【００２６】
本方法の好ましい実施態様において、Ｒ1は、ウンデシルであり、そしてＲ2は、ヘキシルである。好ましくは、Ｙはブロミドである。好ましくは、Ｚは、モルホリノアミド、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノアミド、ニトリル、酸塩化物、ピバロイル無水物、メチルエステル、エチルエステル及びｔ−ブチルエステルよりなる群から選択される。好ましくは該反応性種生成試薬は、マグネシウム又はグリニャール試薬、例えば、塩化tert−ブチルマグネシウム又は臭化tert−ブチルマグネシウム、好ましくは塩化tert−ブチルマグネシウムである。好ましい実施態様において、該グリニャール試薬対該α−ハロエステルの比は、約３：１〜約５：１である。記載される方法は、更に、捕捉剤、金属活性化剤、ルイス酸速度増強剤、及びこれらの混合物よりなる群から選択される添加剤を加える工程を含むことを特徴とする。上記方法は、更に該α−ハロエステルを生成させる工程を含むことを特徴とし、ここで該α−ハロエステル生成工程は、下記式：
【００２７】
【化２９】
0004097943.tif 000007
【００２８】
で示されるβ−ヒドロキシ化合物を、下記式：
【００２９】
【化３０】
0004097943.tif 000008
【００３０】
で示されるα−ハロ活性化カルボニル化合物と、塩基の存在下で接触させて、該α−ハロエステルを生成させることを特徴とする〔ここで、Ｘは、ハライド又はＣ1−Ｃ10カルボキシラートである〕。
【００３１】
本発明の好ましい実施態様において、該δ−ラクトン及び該β−ヒドロキシ化合物は、（Ｒ）−立体配置を有する。
【００３２】
記載される方法は、更に、下記式：
【００３３】
【化３１】
0004097943.tif 000009
【００３４】
で示されるβ−ケト化合物のエナンチオ選択的還元により、該β−ヒドロキシ化合物をエナンチオ選択的に生成させる工程を含むことを特徴とし、ここで該エナンチオ選択的還元は、キラル水素化触媒の存在下での該β−ケト化合物の水素化を含むことを特徴とする。該β−ケト化合物のエナンチオ選択的還元は、少なくとも約９０％のエナンチオマー過剰率で該β−ヒドロキシ化合物を生成させるはずである。このキラル水素化触媒は、表１に列挙される触媒から選択され、好ましくはこのキラル水素化触媒は、式：ＲｕＣｌ2（（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）の化合物である。該キラル水素化触媒は、式：Ｒｕ（ＯＡｃ）2（（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）の二酢酸ルテニウムをハロゲン化物源（ここで、該ハロゲン化物源は、ハロゲン化アルカリ金属及びハロゲン化水素よりなる群から選択される）と接触させることにより生成する、生成物であってもよい。好ましくは該ハロゲン化物源対該二酢酸ルテニウムのモル比は、少なくとも約２０：１である。
【００３５】
本発明の別の実施態様は、（６Ｒ）−３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−５，６−ジヒドロピラン−２−オンの生成方法であって、下記式：
【００３６】
【化３２】
0004097943.tif 000010
【００３７】
で示されるα−ハロエステルを、グリニャール試薬、マグネシウム、マグネシウム−ナトリウム混合物、サマリウム、マンガン、及びこれらの混合物よりなる群から選択される反応性種生成試薬と接触させて、該（６Ｒ）−３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−５，６−ジヒドロピラン−２−オンを生成させることを特徴とする方法〔ここで、Ｚは、ニトリル又は式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｗの残基であり；Ｗは、Ｃ1−Ｃ6アルコキシド、Ｃ6−Ｃ20アリールオキシド、Ｃ7−Ｃ20アリールアルコキシド、ハライド、Ｃ1−Ｃ6カルボキシラート又は式：−ＮＲ3Ｒ4の残基であり；Ｒ3及びＲ4のそれぞれは、独立に、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ6−Ｃ20アリール、Ｃ7−Ｃ20アリールアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシド、Ｃ6−Ｃ20アリールオキシド、Ｃ7−Ｃ20アリールアルコキシドであるか、あるいはＲ3及びＲ4は、一緒に式：−（ＣＲ5Ｒ6）a−Ｑ−（ＣＲ7Ｒ8）b−の残基を形成し；Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8のそれぞれは、独立に、Ｈ又はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ6−Ｃ20アリール、Ｃ7−Ｃ20アリールアルキルであり；Ｑは、Ｏ、ＮＲ9又はＳであり；Ｒ9は、Ｈ、アミン保護基、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ6−Ｃ20アリール又はＣ7−Ｃ20アリールアルキルであり；そしてａ及びｂのそれぞれは、独立に１〜４の整数である〕を提供する。好ましくは、Ｚ、反応性種及び添加剤は、上述の定義及び工程により選択される。
【００３８】
記載される方法は、更に、該α−ハロエステルを生成させる工程を含むことを特徴とし、ここで該α−ハロエステル生成工程は、下記式：
【００３９】
【化３３】
0004097943.tif 000011
【００４０】
で示される（Ｒ）−β−ヒドロキシ化合物を、下記式：
【００４１】
【化３４】
0004097943.tif 000012
【００４２】
で示されるα−ハロ活性化カルボニル化合物と、塩基の存在下で接触させて、該α−ハロエステルを生成させることを特徴とする〔ここで、Ｘは、Ｂｒ又はＣｌである〕。
【００４３】
上記方法は、更に、下記式：
【００４４】
【化３５】
0004097943.tif 000013
【００４５】
で示されるβ−ケト化合物のエナンチオ選択的還元により、該（Ｒ）−β−ヒドロキシ化合物をエナンチオ選択的に生成させる工程を含むことを特徴とし、ここで該エナンチオ選択的還元は、キラル水素化触媒の存在下での該β−ケト化合物の水素化を含むことを特徴とする。このエナンチオ選択的還元は、少なくとも約９０％のエナンチオマー過剰率で該β−ヒドロキシ化合物を生成させるはずである。該キラル水素化触媒は、上記と同義の化合物であってよい。
【００４６】
別の好ましい実施態様において、本発明は、（６Ｒ）−３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−５，６−ジヒドロピラン−２−オンの生成方法であって、
（ａ）下記式：
【００４７】
【化３６】
0004097943.tif 000014
【００４８】
で示されるβ−ケト化合物をエナンチオ選択的に還元して、下記式：
【００４９】
【化３７】
0004097943.tif 000015
【００５０】
で示される（Ｒ）−β−ヒドロキシ化合物を生成させること；
（ｂ）該（Ｒ）−β−ヒドロキシ化合物を下記式：
【００５１】
【化３８】
0004097943.tif 000016
【００５２】
で示されるα−ハロ活性化カルボニル化合物と、塩基の存在下で接触させて、下記式：
【００５３】
【化３９】
0004097943.tif 000017
【００５４】
で示されるα−ハロエステルを生成させること；及び
（ｃ）該α−ハロエステルを、グリニャール試薬、金属及びこれらの混合物よりなる群から選択される反応性種生成試薬と接触させて、該（６Ｒ）−３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−５，６−ジヒドロピラン−２−オンを生成させることを特徴とする方法〔ここで、
Ｚは、ニトリル又は式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｗの残基であり；
Ｗは、Ｃ1−Ｃ6アルコキシド、Ｃ6−Ｃ20アリールオキシド、Ｃ7−Ｃ20アリールアルコキシド、ハライド、Ｃ1−Ｃ6カルボキシラート又は式：−ＮＲ3Ｒ4の残基であり；
Ｒ3及びＲ4のそれぞれは、独立に、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ6−Ｃ20アリール、Ｃ7−Ｃ20アリールアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシド、Ｃ6−Ｃ20アリールオキシド、Ｃ7−Ｃ20アリールアルコキシドであるか、あるいはＲ3及びＲ4は、一緒に式：−（ＣＲ5Ｒ6）a−Ｑ−（ＣＲ7Ｒ8）b−の残基を形成し；
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8のそれぞれは、独立に、Ｈ又はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ6−Ｃ20アリール、Ｃ7−Ｃ20アリールアルキルであり；
Ｑは、Ｏ、ＮＲ9又はＳであり；
Ｘは、Ｂｒ又はＣｌであり；
Ｒ9は、Ｈ、アミン保護基、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ6−Ｃ20アリール又はＣ7−Ｃ20アリールアルキルであり；そして
ａ及びｂのそれぞれは、独立に１〜４の整数である〕に関する。
【００５５】
好ましくは反応性種及び添加剤は、上述の工程により選択される。好ましくは、このエナンチオ選択的還元は、キラル水素化触媒の存在下での該β−ケト化合物の水素化を含むことを特徴とする（ここで該キラル水素化触媒は、上記と同義の化合物である）。
【００５６】
更に本発明は、下記式：
【００５７】
【化４０】
0004097943.tif 000018
【００５８】
で示される化合物、又は下記式：
【００５９】
【化４１】
0004097943.tif 000019
【００６０】
〔式中、Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ20アルキルであり；Ｒ2は、Ｈ又はＣ1−Ｃ10アルキルであり；Ｘは、ハライドであり；そしてＺは、ニトリル、エステル、アミド、ヒドロキシアミノアミド、酸ハロゲン化物、無水物、カルボキシルカルボナート又はカルボキシルハロホルマートである〕で示されるその対応するエノラート、例えば、下記式：
【００６１】
【化４２】
0004097943.tif 000020
【００６２】
で示される化合物、又は下記式：
【００６３】
【化４３】
0004097943.tif 000021
【００６４】
で示されるその対応するエノラートに関する。
【００６５】
上記式において、Ｚは、好ましくはエステルであり、例えば、Ｚは、式：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏｔ−Ｂｕの残基である。
【００６６】
別の実施態様において、本発明は、下記式：
【００６７】
【化４４】
0004097943.tif 000022
【００６８】
で示されるβ−ケトエステルの生成方法であって、
（ａ）式：ＣＨ3Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ10のアセト酢酸アルキルを、マグネシウムアルコキシドと接触させて、該アセト酢酸アルキルのマグネシウム塩及び第１のアルコールを生成させて、該第１のアルコールの少なくとも一部を除去すること；
（ｂ）該アセト酢酸アルキルマグネシウム塩を、式：Ｒ1Ｃ（＝Ｏ）Ｘのハロゲン化アルキルアシルと接触させて、式：Ｒ1Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ〔Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3〕Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ10のトリカルボニル化合物を生成させること；及び
（ｃ）該トリカルボニル化合物を、第２のアルコールと接触させて、該β−ケトエステルを生成させることを特徴とする方法〔ここで、Ｘは、ハライドであり；Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ20アルキルであり；そしてＲ10は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ6−Ｃ20アリール又はＣ7−Ｃ20アリールアルキルである〕に関する。上記方法において、好ましくはＸは、塩化物であり、Ｒ1は、ウンデシルであり、そしてＲ10は、メチルである。該マグネシウムアルコキシドは、マグネシウムメトキシドであり、そして該第１及び該第２のアルコールは、メタノールである。好ましくは、この反応は、非極性有機溶媒、更に好ましくは反応混合物中で生成するアルコールとの共沸混合物を形成する溶媒、そして最も好ましくはトルエン中で行われる。
【００６９】
工程（ａ）の反応温度は、少なくとも約４０℃、好ましくは少なくとも約４５℃である。
【００７０】
工程（ｂ）の反応温度は、少なくとも約５０℃、好ましくは少なくとも約６０℃である。
【００７１】
工程（ｃ）の反応温度は、少なくとも約７０℃、好ましくは少なくとも約７５℃である。
【００７２】
好ましくは、工程（ｃ）は、いかなる酸も塩基も加えることなく行われる。
【００７３】
別の好ましい実施態様において、本発明は、テトラヒドロリプスタチン（オーリスタット）の上記製造方法の使用に関する。対応する方法は、
ａ）式（IA）：
【００７４】
【化４５】
0004097943.tif 000023
【００７５】
〔式中、Ｒ1及びＲ2は、上記と同義である〕で示される化合物の水素化により、式（VIII）：
【００７６】
【化４６】
0004097943.tif 000024
【００７７】
で示される化合物が得られる工程；続いて
ｂ）塩基性条件下での開環反応及びエナンチオマー分離により、式（IX）：
【００７８】
【化４７】
0004097943.tif 000025
【００７９】
〔式中、Ｘ+は、カチオンを表し、そしてＰＧは、ＯＨ保護基を表す〕で示される化合物が得られる工程；続いて
ｃ）式（IX）の遊離酸の調製、環形成及びＰＧ基の開裂により、式（Ｘ）：
【００８０】
【化４８】
0004097943.tif 000026
【００８１】
で示される化合物が得られる工程；続いて
ｆ）脱保護及びミツノブ条件下でのＮ−ホルミル−Ｓ−ロイシンとの反応により、式（XI）：
【００８２】
【化４９】
0004097943.tif 000027
【００８３】
で示される化合物が得られる工程
を含むことを特徴とする。
【００８４】
上記方法において、Ｒ1は、好ましくはＣ11Ｈ23であり、そしてＲ2は、好ましくはＣ6Ｈ13である（例えば、米国特許第5,399,720号に記載される）。
【００８５】
本発明の他の実施態様は、オルリスタットの製造のための上述の方法の使用及び任意の上述の方法により製造される化合物に関する。
【００８６】
本発明は次に、エナンチオマー濃縮δ−ラクトン（IA）の合成に関して記述される。δ−ラクトン（Ｉ）又は式（IA）の立体化学配置とは反対の立体配置を有するδ−ラクトンは、本明細書において明示的に考察されないが、それぞれラセミ混合物又は反対の立体化学配置の出発物質を使用することにより、本発明の方法を用いて容易に製造することができる。
【００８７】
本発明の１つの実施態様は、式（III）：
【００８８】
【化５０】
0004097943.tif 000028
【００８９】
で示される（Ｒ）−α−ハロエステルを、グリニャール試薬、マグネシウム、マグネシウム−ナトリウム混合物、サマリウム、マンガン、及びこれらの混合物よりなる群から選択される反応性種生成試薬で処理して、δ−ラクトン（IA）を生成させることによる、δ−ラクトン（IA）の製造方法を提供する〔ここで、Ｒ1及びＲ2は、上記と同義であり；Ｙは、ハライド、好ましくはブロミドであり；そしてＺは、ニトリル（−ＣＮ）、又は式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｗの残基〔ここで、Ｗは、Ｃ1−Ｃ6アルコキシド、Ｃ6−Ｃ20アリールオキシド、Ｃ7−Ｃ20アリールアルコキシド、ハライド、Ｃ1−Ｃ6カルボキシラート（即ち、Ｒ′が、Ｈ又はＣ1−Ｃ5アルキルである、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ′）、ハロホルマート（即ち、Ｙ1が、ハロゲン化物である、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｙ1）又は式：−ＮＲ3Ｒ4の残基であり；ここで、Ｒ3及びＲ4のそれぞれは、独立に、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ6−Ｃ20アリール、Ｃ7−Ｃ20アリールアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシド、Ｃ6−Ｃ20アリールオキシド、Ｃ7−Ｃ20アリールアルコキシドであるか、あるいはＲ3及びＲ4は、一緒に式：−（ＣＲ5Ｒ6）a−Ｑ−（ＣＲ7Ｒ8）b−の環状残基を形成し；ここで、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8のそれぞれは、独立に、Ｈ又はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ6−Ｃ20アリール、Ｃ7−Ｃ20アリールアルキルであり；Ｑは、Ｏ、ＮＲ9又はＳであり；Ｒ9は、Ｈ、アミン保護基、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ6−Ｃ20アリール又はＣ7−Ｃ20アリールアルキルであり；そしてａ及びｂのそれぞれは、独立に１〜４の整数である〕である〕。種々のアミン保護基が、当該分野において知られており、利用することができる。多くの可能なアミン保護基の例は、「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）、第３版」, T.W. GreeneとP.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, New York, 1999（参照することにより、この全体が本明細書に組み込まれる）に見い出すことができる。
【００９０】
本明細書において使用されるとき、「反応性種生成試薬」という用語は、α−ハロエステル化合物（III）から、分子内環化を受けて、α−ラクトン（Ｉ）を生成させることができる、反応性中間体種を生成させる試薬又は化合物を意味する。好ましくは、この反応性種生成試薬は、グリニャール試薬又はマグネシウム金属である。更に好ましくは、この反応性種生成試薬は、グリニャール試薬である。
【００９１】
好ましくは、Ｚは、モルホリノアミド（即ち、Ｗが、モルホリン残基である、−Ｃ（＝Ｏ）Ｗ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノアミド（即ち、Ｗが、−Ｎ（ＣＨ3）（ＯＣＨ3）である、−Ｃ（＝Ｏ）Ｗ）、ニトリル（即ち、−ＣＮ）、酸塩化物（即ち、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃｌ）、ピバロイル無水物（即ち、Ｗが、−ＯＣ（＝Ｏ）ｔ−Ｂｕである、−Ｃ（＝Ｏ）Ｗ）、メチルエステル、エチルエステル及びｔ−ブチルエステルよりなる群から選択される。
【００９２】
一般にグリニャール試薬種は、α−ハロエステルから形成できないと、広く考えられ受け入れられている。「高等有機化学（Advanced Organic Chemistry）、第３版」, March, J., John Wiley & Sons, New York, NY., 1985, pp. 822-824を参照のこと。しかし、Org. Synthesis, 1973, 53, 1882；Kelly, Tet. Lett., 1985, 26, 2173-2176；及びMMJ, J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, 7659-7672を参照のこと。しかしながら、驚くべきことにかつ予期せぬことに、本発明者らは、α−ハロエステル（III）をマグネシウムで処理すると、δ−ラクトン（IA）が生成することを見い出した。いかなる理論にも縛られるわけではないが、マグネシウム金属をα−ハロエステル（III）に加えると、中間体のハロゲン化α−マグネシウムエステル種が最初に形成し、そしてこれが分子内環化反応を受けると考えられる。更に、グリニャール試薬をα−ハロゲンエステル（III）に加えると、金属−ハロゲン化物交換反応が起こり、再びハロゲン化α−マグネシウムエステル種が生成し、そしてこれが分子内環化反応を受けて、δ−ラクトン（IA）を生成させると考えられる。
【００９３】
典型的には、本反応は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ｎ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、トルエン、２−メチルテトラヒドロフランなどのような、非プロトン性有機溶媒中で、好ましくは、窒素、アルゴン、ヘリウムなどのような不活性雰囲気下で行われる。
【００９４】
δ−ラクトン（IA）を形成する分子内環化反応は、比較的低濃度のα−ハロエステル（III）を用いることにより分子間反応よりも有利に起こりうる。好ましくは、α−ハロエステル（III）の濃度は、約２．５Ｍ以下、更に好ましくは約２．０Ｍ以下、そして最も好ましくは約１．５Ｍ以下である。
【００９５】
反応温度は、一般に、約４０℃〜約６５℃である。しかしこの反応温度は、使用される溶媒、及び反応混合物中の１つ以上の添加剤の存在又は非存在のような、種々の因子に依存するが、これは、以下に詳細に考察される。
【００９６】
本発明の１つの特定の側面は、α−ハロエステル（III）をグリニャール試薬で処理することによる、δ−ラクトン（IA）の生成方法を提供する。いかなる理論にも縛られるわけではないが、α−ハロエステル（III）にグリニャール試薬を加えると、金属−ハロゲン化物交換が起こって、反応性種、例えば、ハロゲン化α−マグネシウムエステルが生成し、そしてこれが、分子内環化を受けて、環化生成物のδ−ラクトン（IA）を生成させると考えられる。グリニャール試薬が、α−ハロエステル（III）に対して化学量論量以下で反応性種生成剤として使用されるとき、最初に生成する環化生成物（比較的酸性のプロトンを含む）は、塩基性ハロゲン化α−マグネシウム又は添加されたグリニャール試薬（反応混合物中に存在してもよい）と反応し、これによって比較的低収量のδ−ラクトン（IA）が得られる。
【００９７】
δ−ラクトン（IA）の収量は、過剰量のグリニャール試薬を加えることにより、有意に上昇させることができる。このように、過剰のグリニャール試薬が、最初に生成した環化生成物又は酸性プロトンを含む任意の他の化合物をクエンチ、即ち、脱プロトン化するために使用される。よって、好ましくは添加されるグリニャール試薬の量は、約２〜約１０当量、更に好ましくは約２〜約５当量、更になお好ましくは約３〜約５当量、そして最も好ましくは約３当量である。
【００９８】
本発明において、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、２−メトキシフェニル、ｔ−アミル、ｔ−オクチル、ヘキシル、ペンチル、及び１−オクチルマグネシウムハロゲン化物（マグネシウム臭化物及びマグネシウム塩化物など）を含む、種々の置換及び非置換のアリール及びアルキルグリニャール試薬試薬を含む、任意のグリニャール試薬を使用することができる。好ましいグリニャール試薬は、塩化tert−ブチルマグネシウム及び臭化tert−ブチルマグネシウムを含む。更に好ましいグリニャール試薬は、塩化tert−ブチルマグネシウムである。
【００９９】
α−ハロエステル（III）及び反応性種生成試薬は、組み合わせることも、又は反応容器に任意の順で加えることもできるが、反応性種生成試薬が、グリニャール試薬であるとき、α−ハロエステル（III）とグリニャール試薬の同時添加が、特に好ましいことが見い出された。例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の（３Ｒ）−３−〔（２−ブロモ−１−オキソオクチル）オキシ〕−テトラデカン酸メチル３０．７mmolの溶液１３．６mLとＴＨＦ  ８６mL中の塩化tert−ブチルマグネシウム３当量の、１時間かけての、ＴＨＦ溶媒約１０mLを含む６０℃の反応容器への同時添加によって、試薬の添加終了の１時間後、粗生成物をガスクロマトグラフィーにより分析すると、（６Ｒ）−３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−５，６−ジヒドロピラン−２−オンが収率９７％（Ａ．Ｎ．、即ち、正規化面積）で得られた。
【０１００】
本発明の方法はまた、捕捉剤、金属活性化剤、ルイス酸速度増強剤、及びこれらの混合物よりなる群から選択される添加剤を加える工程を含んでもよい。
【０１０１】
本明細書において使用されるとき、「捕捉剤」という用語は、反応性種生成試薬、例えば、グリニャール試薬、又はその場で生成した反応性中間体種、例えば、ハロゲン化α−マグネシウムエステルの、内部プロトンクエンチを防止できる化合物を意味する。具体例としての捕捉剤は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチル−アミン、及び２，２，６，６−テトラメチルピペリジンのようなアミン（これらはアミンヒドロハライドを形成する）；無水物及び塩化アシル（これらは最初に生成した分子内環化生成物と反応して、エノールエステルを形成することができる）；クロロギ酸メチル及びクロロギ酸ベンジルのようなクロロホルマートを含むハロカルボナート（これらは最初に生成した分子内環化生成物と反応して、エノールカルボナートを形成することができる）；並びに塩化シリル（塩化トリメチルシリル、塩化tert−ブチルジメチルシリル、及び塩化トリイソプロピルシリルを含む）、及びヘキサメチルジシラザンのようなシリル化剤（これらは最初に生成した分子内環化生成物と反応して、シリルエノールエーテルを形成することができる）を含む。無水物、塩化アシル、ハロカルボナート、又はシリル化剤のような捕捉剤が存在するとき、生じる中間体生成物（例えば、それぞれ、エノールエステル、エノールカルボナート、又はシリルエノールエーテル）は、所望のα−ラクトン（Ｉ）を生成する前に単離及び／又は精製してもよい。単離及び／又は精製された中間体生成物は、エノールエステル、エノールカルボナート、又はシリルエノールエーテルの脱保護により、所望のα−ラクトン（Ｉ）に容易に変換することができる。このような脱保護反応は、当業者には周知である。
【０１０２】
「金属活性化剤」という用語は、反応性中間体種の形成において、金属（即ち、マグネシウム、マグネシウム−ナトリウム混合物、サマリウム、マンガン、又はこれらの混合物）を活性化する化合物を意味する。具体例としての金属活性化剤は、１，２−ジブロモエタン；ヨウ素；ナトリウムのような他の金属；塩化亜鉛、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、ヨウ化マグネシウム、及び臭化鉄、鉄シクロペンタジエンを含む鉄塩のような金属塩；並びにこれらの混合物を含む。好ましくは、金属活性化剤は、１，２−ジブロモエタン、ヨウ素、ナトリウム、塩化亜鉛、臭化鉄（例えば、臭化第二鉄）、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、ヨウ化マグネシウム、及びこれらの混合物よりなる群から選択される。金属は、α−ハロエステル（III）の添加の前に金属活性化剤で前処理することができ、例えば、ヨウ素を金属に加えることができ、そしてα−ハロエステル（III）の添加の前にこの混合物を加熱してもよい。あるいは、金属活性化剤は、α−ハロエステル（III）の添加と同時に又はその後に、金属を含む反応混合物に加えることができる。例えば、１，２−ジブロモエタンを、金属とα−ハロエステル（III）との混合物に加えることができる。典型的には、加える金属活性化剤の量は、α−ハロエステル（III）に対して約１００百万分率（ppm）〜約１００，０００ppmである。反応性種生成試薬が、マグネシウム金属であるとき、金属活性化剤の使用は、特に好ましい。
【０１０３】
「ルイス酸速度増強剤」という用語は、反応性中間体種、例えば、ハロゲン化α−マグネシウムエステルの分子内環化反応の速度を上昇させる化合物を意味する。本発明において有用な具体例としてのルイス酸速度増強剤は、レイケ（Reike）マグネシウムのようなマグネシウム金属；臭化マグネシウム、塩化マグネシウム、ヨウ化マグネシウム、酢酸マグネシウム、並びに他の有機及び無機マグネシウム塩のようなマグネシウム塩；アルミニウム金属；トリアルキルアルミニウム化合物（例えば、トリエチルアルミニウム、トリブチルアルミニウム、トリメチルアルミニウム）のようなアルキルアルミニウム化合物；塩化ジエチルアルミニウム、二塩化メチルアルミニウムのようなハロゲン化アルキルアルミニウム化合物；三塩化アルミニウムのようなハロゲン化アルミニウム；シクロペンタジエン；及びアントラセンを含む。好ましくは、ルイス酸速度増強剤は、ハロゲン化亜鉛、ハロゲン化鉄、ハロゲン化マグネシウム、トリアルキルアルミニウム化合物、シクロペンタジエン、アントラセン、及びこれらの混合物よりなる群から選択される。
【０１０４】
α−ハロエステル（III）中のＺが、エステル残基（即ち、式：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ″の残基）であるとき、反応中に生成するアルコキシドが、δ−ラクトン（IA）の形成を妨害するのを防ぐために、反応混合物にアルコキシドスカベンジャーを加えてもよい。他に状況が要求しなければ、「アルコキシド」という用語は、Ｚ基のエステル残基から生成したアルコキシド、即ち、式：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ″の残基の−ＯＲ″基を意味する。本明細書において使用されるとき「アルコキシドスカベンジャー」とは、アルコキシド又は対応するプロトン化ヒドロキシ化合物と反応して、相対的に非反応性の化合物又は残基を形成する化合物を意味しており、次にこれらは、アルコキシド又は対応するプロトン化ヒドロキシ化合物を物理的に捕捉することによって、アルコキシド又は対応するプロトン化ヒドロキシ化合物が、所望の反応を妨害するのを防ぐ。具体例としてのアルコキシドスカベンジャーは、塩化トリメチルシリル、塩化ｔ−ブチルジメチルシリル及びアルコキシドと共にシリルエーテルを形成する他のハロゲン化シリルのようなハロゲン化シリル；アルミニウム、マグネシウム及び相対的に不活性な金属アルコキシドを形成する他の金属のような金属；アルコキシドをその物理構造内に閉じこめるモレキュラーシーブ；並びに活性化塩基性アルミナ、脱プロトン化シリカゲル（例えば、シリカゲルとｎ−ブチルリチウムの間の反応に由来）のような他のアルコキシド脱活性化化合物を含む。
【０１０５】
本発明の方法はまた、α−ハロエステル（III）を生成させる工程であって、式（IV）：
【０１０６】
【化５１】
0004097943.tif 000029
【０１０７】
で示される（Ｒ）−β−ヒドロキシ化合物を、式（Ｖ）：
【０１０８】
【化５２】
0004097943.tif 000030
【０１０９】
で示されるα−ハロ活性化カルボニル化合物と、塩基の存在下で接触させて、α−ハロエステル（III）を生成させることを特徴とする工程〔ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｙ及びＺは、上記と同義であり、そしてＸは、ハライド、好ましくはクロリド若しくはブロミド、又はＣ1−Ｃ10カルボキシラート（即ち、Ｒが、Ｈ又はＣ1−Ｃ9である、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ）である〕を含んでもよい。
【０１１０】
β−ヒドロキシ化合物（IV）とα−ハロ活性化カルボニル化合物（Ｖ）の間の反応は、典型的には、ヘキサン、エーテル、及び上述されるもののような非プロトン性有機溶媒中で、好ましくは不活性雰囲気下で行われる。β−ヒドロキシ化合物（IV）及びα−ハロ活性化カルボニル化合物（Ｖ）からα−ハロエステル（III）を生成するのに有用な具体例としての塩基は、トリエチルアミン、トリブチルアミン及びジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）のような第３級アミン；ピリジン；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム及び炭酸セシウムのような炭酸塩；重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム及び重炭酸リチウムのような重炭酸塩；他の相対的に非求核性かつ弱塩基性、即ち、約１６以下のｐＫａ、そして好ましくは約１０以下のｐＫａを有する化合物を含む。β−ヒドロキシ化合物（IV）及びα−ハロ活性化カルボニル化合物（Ｖ）からα−ハロエステル（III）を生成するための反応条件の他の例は、上述の米国特許第5,420,305号及び5,274,143号（参照することにより、これら全体が本明細書に組み込まれる）に開示されている。こうして生成したα−ハロエステル（III）は、更に精製することなく直接使用することができるか、又は使用の前に、例えば、減圧下での蒸留により精製することができる。
【０１１１】
α−ハロ活性化カルボニル化合物（Ｖ）は、例えば、対応する活性化カルボニル化合物（即ち、Ｙが、Ｈである場合）を、臭素のようなα−ハロゲン化剤でハロゲン化することにより、容易に製造することができる。１つの具体例において、臭素を約５５℃で塩化オクタノイルに加えると、塩化α−ブロモオクタノイルと臭化α−ブロモオクタノイルの混合物の形成が起こる。この混合物は、両方の化合物とも、β−ヒドロキシ化合物（IV）との類似のエステル化反応を受けて、同一の対応するα−ハロエステル（III）を生成させるため、更に精製することなく使用することができる。
【０１１２】
次に活性化カルボニル化合物は、対応するカルボン酸又はエステルから、無水物、又はアシルハロゲン化剤の使用を含む、当業者には既知の方法を用いることにより、容易に製造することができる。具体例としてのアシルハロゲン化剤及びこれを用いるための一般法は、例えば、「総合有機合成（Comprehensive Organic Synthesis）」, 第６巻, Trost、Fleming及びWinerfeldt編, Pergamon Press, 1991, pp. 301-319、及び「ハロゲン化アシルの化学（The Chemistry of Acyl Halides）」, Patai編, Interscience Publishers, 1972, pp. 35-64（これらは、参照することにより、これら全体が本明細書に組み込まれる）に開示されている。
【０１１３】
本発明の方法はまた、式（VI）：
【０１１４】
【化５３】
0004097943.tif 000031
【０１１５】
〔式中、Ｒ1及びＺは、上記と同義である〕で示されるβ−ケト化合物のエナンチオ選択的還元による、β−ヒドロキシ化合物（IV）をエナンチオ選択的に生成させる工程を含んでもよい。
【０１１６】
Ｚが、式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｗの残基であり、ここで特にＷが、Ｃ1−Ｃ6アルコキシド、Ｃ6−Ｃ20アリールオキシド又はＣ7−Ｃ20アリールアルコキシドである、本発明の１つの特定の実施態様において、β−ヒドロキシ化合物（IV）は、式（VII）：
【０１１７】
【化５４】
0004097943.tif 000032
【０１１８】
で示されるβ−ケトエステルから、このβ−ケトエステル（VII）のケトンカルボニルをキラル水素化触媒の存在下で水素化することにより生成する〔ここで、Ｒ1は、上記と同義であり、そしてＲ10は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ6−Ｃ20アリール又はＣ7−Ｃ20アリールアルキルである〕。好ましくはＲ10は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、更に好ましくはメチル、又はエチルである。−ＯＲ10残基は、エステル交換、アミド形成、ハロゲン化アシル形成、鹸化、及び「高等有機化学（Advanced Organic Chemistry）、第３版」, March, J., John Wiley & Sons, New York, NY., 1985（参照することにより、この全体が本明細書に組み込まれる）を含む種々の参考文献に開示されている他の方法を含む、当業者には既知の種々の方法によって、他の基で交換することができる。
【０１１９】
非キラル水素化触媒では、β−ヒドロキシ化合物（IV）のラセミ混合物が得られること、そして後述されるのとは反対の立体配置を有するキラル水素化触媒では、図IVに示されるように反対の立体配置を有するβ−ヒドロキシ化合物が得られることを認識すべきである。本発明の１つの実施態様は、エナンチオマー富化水素化触媒、即ち、約９７％を超えるエナンチオマー過剰率（％ｅｅ）を有する水素化触媒を使用する、β−ケトエステル（VII）をエナンチオ選択的に還元する方法を提供する。
【０１２０】
本発明の１つの特定の実施態様において、キラル水素化触媒は、下記式：
【０１２１】
【化５５】
0004097943.tif 000033
【０１２２】
〔式中、各Ｘ2は、独立に、ヨウ化物、臭化物若しくは好ましくは塩化物のような、ハロゲン化物；又はアセタートであり；そしてＲ11及びＲ12のそれぞれは、独立に、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はＣ1−Ｃ6アルコキシである（ただし、Ｒ11又はＲ12の少なくとも１つは、Ｈではない）〕で示される触媒を含む、実施例の項に示されるようなキラルリガンドを含むルテニウム触媒を含むことを特徴とする。更に、各フェニル基は、２つ以上のＲ11又はＲ12の基を含んでもよい。更には、ビスフェニル残基のフェニル基の一方又は両方は、ナフチル、ピリジル又は他の置換アリール基のような他の芳香族基で置換されていてもよい。
【０１２３】
本発明の有用な水素化触媒の１つは、式：Ｒｕ（ＯＡｃ）2（（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）の二酢酸ルテニウムを、ハロゲン化アルカリ金属（例えば、ＬｉＸ、ＮａＸ、ＫＸ及びＣｓＸ（ここで、Ｘは、ハライドである））又はハロゲン化水素（例えば、ＨＸ（ここで、Ｘは、ハライドである））のようなハロゲン化物源、好ましくは塩酸と接触させることにより生成する生成物である〔ここで、Ｒｕ（ＯＡｃ）2（（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）は、下記式：
【０１２４】
【化５６】
0004097943.tif 000034
【０１２５】
で示される化合物である〕。いかなる理論にも縛られるわけではないが、Ｒｕ（ＯＡｃ）2（（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）を塩酸で処理すると、両方のＯＡｃ基が塩化物で置換されると考えられ、よって生じる生成物は、Ｒｕ（Ｃｌ）2（（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）であると考えられる。しかし興味深いことに、Ｒｕ（ＯＡｃ）2（（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）を約２当量未満のＨＣｌで処理すると、生じる水素化触媒は、高いエナンチオマー過剰率で（Ｒ）−３−ヒドロキシ化合物（IV）を生成させない。驚くべきことにかつ予期せぬことに、ある場合には、このようなキラル水素化触媒は、主として（Ｓ）−３−ヒドロキシ化合物を生成させる。しかし少なくとも約５当量（好ましくは少なくとも約１０当量、そして更に好ましくは少なくとも約２０当量）のＨＣｌをＲｕ（ＯＡｃ）2（（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）に加えると、生じるキラル水素化触媒は、β−ケトエステル（VII）を対応する（３Ｒ）−３−ヒドロキシ化合物（IV）にエナンチオ選択的に還元する。
【０１２６】
本発明のキラル水素化触媒の前駆体、即ち、二カルボン酸ルテニウムジホスフィン化合物又は〔Ｒｕ（ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ′）2（ジホスフィン）〕は、以下の反応スキーム：
【０１２７】
【化５７】
0004097943.tif 000035
【０１２８】
により製造することができる。このように、実施例１６に列挙されるものを含む、種々のキラル二カルボン酸ルテニウムジホスフィンを製造することができる。二カルボン酸ルテニウムジホスフィン化合物の製造方法は、一般に、〔ＲｕＣｌ2（ＣＯＤ）〕n（市販されているか、又は好ましくはAlbersら, Inorg. Synth., 1989, 26, 68により製造される）を、カルボン酸塩と対応するカルボン酸の混合物、即ち、酢酸ナトリウム／酢酸及びピバル酸ナトリウム／ピバル酸混合物のような、ＭＯＣ（＝Ｏ）Ｒ′とＨＯＣ（＝Ｏ）Ｒ′混合物と、非プロトン性有機溶媒、好ましくはトルエン中で接触させることを伴う。この混合物を約８０℃〜約１２０℃、好ましくは約１００℃の温度で加熱する。典型的な反応時間は、約１５時間〜約７２時間、好ましくは約２０時間〜約４８時間である。使用されるカルボン酸塩の量は、約２当量〜約５０当量、好ましくは約２当量〜約２５当量、更に好ましくは約２．１当量〜約１０当量、そして最も好ましくは約２．５当量であってよい。好ましくは、ジホスフィン化合物の完全な変換を保証するために、ジホスフィン化合物に対して小過剰の〔ＲｕＣｌ2（ＣＯＤ）〕nが使用される。
【０１２９】
市販の〔ＲｕＣｌ2（ＣＯＤ）〕n錯体を使用することができるが、三塩化ルテニウムから新たに製造した〔ＲｕＣｌ2（ＣＯＤ）〕n錯体は、一般には短い反応時間、堅実かつ／又は高収量の二カルボン酸ルテニウムジホスフィン化合物を与えることが見い出された。このように、安価で入手容易な三塩化ルテニウムから、二カルボン酸ルテニウムジホスフィン化合物のワンポット合成を達成することができる。
【０１３０】
β−ヒドロキシ化合物（例えば、（３Ｒ）−３−ヒドロキシ化合物）（IV）は、最初の生成物を再結晶することにより、更に精製、即ち、エナンチオマー濃縮して、少なくとも約９９％ｅｅを有する生成物を得ることができる。したがって、特定のキラル水素化触媒のコストに応じて、約９５％ｅｅ未満のβ−ヒドロキシ化合物（IV）が得られるキラル水素化触媒を使用することが、より経済的であるかもしれないことを認識すべきであり、そしてここから再結晶により更にエナンチオマー濃縮することができる。
【０１３１】
３−オキソテトラデカン酸メチルの不斉還元のための、現在使用されているルテニウム系水素化触媒とは異なって、本発明の水素化触媒は、３−ヒドロキシテトラデカン酸メチルを高収量及び高エナンチオマー過剰率で生成するために、高純度条件、例えば、少なくとも約９９．９９％の純度を有する水素ガスを必要とはしない。実際、本発明の水素化触媒を使用する、工業用等級条件、例えば、約９９．５％の純度を有する水素ガス及び約９９．５％の純度を有する窒素ガス下の３−オキソテトラデカン酸メチルの不斉水素化は、高純度反応条件を必要とするものと実質的に同様な速度で進行する。更に、本発明の水素化触媒によって、低圧水素ガスの使用が可能であり、このため、初期設備投資のコストが低減し、そして高水素ガス反応条件に伴う潜在的危険が低減する。加えて、上述の不斉水素化法を使用することにより、本発明では、どのようなラセミ中間体の分割の必要もなしに、δ−ラクトン（Ｉ）の不斉合成が可能である。
【０１３２】
典型的には、β−ケトエステル（VII）、例えば、３−オキソテトラデカン酸メチルの水素化は、エタノールようなアルキルアルコールを含む従来の水素化溶媒中で、又は好ましくはメタノール中で、約８０℃の反応温度で行われる。水素化反応における基質（即ち、β−ケトエステル（VII））の濃度は、一般に約４０重量％であり、そして水素化触媒中のＨＣｌ対Ｒｕ（ＯＡｃ）2（（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）の比は、約２０：１である。３−オキソテトラデカン酸メチル対水素化触媒の典型的な比は、約５０００：１〜約５０，０００：１である。この反応混合物に、典型的には約４０bar〜約８０barの工業用等級の水素ガスを加えて、反応を約４時間進行させる。
【０１３３】
このように、（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカン酸メチルのようなβ−ヒドロキシ化合物（IV）は、対応するβ−ケトエステル（VII）から、少なくとも約９０％の単離収率で（更に好ましくは少なくとも約９３％の単離収率で、そして最も好ましくは少なくとも約９５％の単離収率で）生成することができる。生成するβ−ヒドロキシ化合物（IV）のエナンチオマー過剰率は、少なくとも約９０％ｅｅ、好ましくは少なくとも約９５％ｅｅ、そして更に好ましくは少なくとも約９９％ｅｅである。エナンチオマー過剰率は、単回の再結晶後少なくとも約９５％ｅｅ（好ましくは少なくとも約９９％ｅｅ、そして最も好ましくは少なくとも約９９．５％ｅｅ）まで上昇させることができる。
【０１３４】
β−ケトエステル（VII）は、種々の既知の方法により容易に製造することができる。例えば、Viscontiniら, Helv. Chim. Acta, 1952, 284, 2280-2282、Case-Green, Synlett, 1991, 781-782、及びSotoguchiらに付与された米国特許第5,945,559号（これらは、参照することにより、これら全体が本明細書に組み込まれる）を参照のこと。しかし本発明者らは、β−ケトエステル（VII）が、特にＲ1がウンデシルであるとき、以下の方法により、高収率で（好ましくは少なくとも約８５％収率で）容易に入手できることを見い出した。トルエン中のマグネシウムアルコキシド（例えば、マグネシウムメトキシド）の非極性溶液にアセト酢酸アルキル（例えば、アセト酢酸メチル）を加え、そして例えばマグネシウムアルコキシドのプロトン化により、生成するアルキルアルコールはどれも除去しながら、少なくとも約１００℃にこの混合物を加熱することによって、アセト酢酸アルキルのマグネシウム塩が生成する。生じたアセト酢酸アルキルマグネシウム塩に約６０℃で、塩化アシル化合物（例えば、塩化ラウロイル）を加えることにより、トリ−カルボニル化合物が生成する。このトリ−カルボニル化合物を、好ましくは少なくとも約７０℃まで、アルコール（好ましくはメタノール）の存在下で加熱することにより、β−ケトエステル（VII）が少なくとも約８０％の収率で（好ましくは少なくとも約８５％の収率で）得られる。
【０１３５】
本発明の別の目的、利点、及び新規な特色は、以下に付加される本発明の実施例（限定を意図するものではない）を吟味することで当業者には明らかとなろう。
【０１３６】
実施例
実施例１
本実施例は、ハロゲン化２−ブロモオクタノイルの生成方法を説明する。
【０１３７】
メカニカルスターラー、熱電対−Ｊ−ＫＥＭコントローラーの付いたクライゼン（Claisen）アダプター、窒素注入口及び添加ロートを取り付けた、１Ｌの３つ口丸底フラスコに、窒素のブランケット下で塩化オクタノイル２７１．５ｇ（１．６７mol）を加えた。添加ロートを臭素３７４ｇ（２．３４mol）で満たした。塩化オクタノイルを５５℃に加熱して、約８時間かけて臭素をゆっくり加えた。反応混合物を５５℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸留した。生成物は、１１３℃のポット温度で、かつ８mmHgの圧力で１１１℃の蒸気温度で蒸留し始めた。留出液の定常流を維持するために、ポット温度を１２７℃に、そして蒸気温度を８mmHgの圧力で１１９℃に上昇させた。生じた清澄な液体４５１ｇ（収率１００％）は、ＧＣ分析によると、塩化２−ブロモオクタノイルと臭化２−ブロモオクタノイルとの混合物（比３５：６５）であった。
【０１３８】
実施例２
本実施例は、（３Ｒ）−３−〔（２−ブロモ−１−オキソオクチル）オキシ〕テトラデカン酸メチルの生成方法を説明する。
【０１３９】
メカニカルスターラー、Ｎ2注入口の付いたクライゼンアダプター、熱電対−Ｊ−ＫＥＭコントローラー及びゴム栓／添加ロートを取り付けた、５００mLの３つ口丸底フラスコに、固体（３Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカン酸メチル５０ｇ（１９３mmol）を加えた。この固体をヘキサン４００mLに溶解して、この溶液を０℃に冷却した。実施例１からの塩化／臭化２−ブロモオクタノイルの混合物（６２．５ｇ、１．２当量）を加えた。添加ロートをピリジン１９．１ｇ（２４mmol）及びヘキサン１００mLで満たした。このピリジン溶液を３０分かけてゆっくり加えた。次に添加ロートをヘキサン２５mLで濯いだ。生じた粘性の帯黄色−白色のスラリーを約０℃で約２時間撹拌し、次に水２００mL及びヘキサン２００mLを加えた。このクエンチした反応混合物が沈降するのを待ち、水層を分離した。生成物は、上部有機層に抽出された。上部有機層を水１００mLで１回洗浄した。合わせた下部水層をヘキサン１００mLで２回洗浄した。有機層を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、そして溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。生じた生成物は、重量９６．０ｇ（収率１０７％）の清澄な油状物であった。
【０１４０】
実施例３
本実施例は、（６Ｒ）−３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−５，６−ジヒドロピラン−２−オンの生成方法を説明する。
【０１４１】
Ｎ2注入口、ウェスト（West）冷却器及び熱電対−Ｊ−ＫＥＭコントローラーの付いたクライゼンアダプター及びゴム栓を取り付けた、１Ｌの３つ口丸底フラスコに、マグネシウム（クロマスコ（Chromasco）製）１３．９ｇ（０．５７２グラム原子、３．２当量）を加えた。Ｉ2の小フレーク（約４５mg）を加え、この混合物を約８０℃に加熱した。１，２−ジブロモエタン（３．４ｇ、１８mmol）及びＴＨＦ  ３５０mLを熱Ｍｇ／Ｉ2混合物に加えることにより、金属表面を活性化した。実施例２からの（３Ｒ）−３−〔（２−ブロモ−１−オキソオクチル）オキシ〕−テトラデカン酸メチル（８２．９ｇ、１７９mmol）、１，２−ジブロモエタン（３３．６ｇ、１７９mmol）及びＴＨＦ  ４００mLを添加ロートに加えた。この混合物をＭｇ／ＴＨＦ混合物に還流しながら約１時間かけてゆっくり加えた。反応混合物を約６０℃で一晩（１４時間）撹拌した。生じた黄色の溶液を、デカントにより金属から離して１Ｌの丸底フラスコに入れた。残留Ｍｇ金属をＴＨＦ  ６０mLで２回濯いだ。合わせたＴＨＦ溶液をロータリーエバポレーターで濃縮した。このシロップ状混合物を塩化メチレン１７５０mLにとって、分液ロート中の水５００mg、氷２００mL及び１０％  ＨＣｌ  ９８mLの混合物に加えた。水層を除去して、有機層を飽和塩化ナトリウム２００mLで１回洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過して、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。この粗白色固体（６６．７ｇ）をヘキサン１００mL中でスラリーにし、０℃に冷却し、濾過して、冷ヘキサン５０mLで２回濯いだ。単離した白色固体を減圧（１０mmHg）下で４０℃でオーブン中で一晩乾燥することにより、（６Ｒ）−３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−５，６−ジヒドロピラン−２−オン２８．４ｇ（（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカン酸メチルに基づく収率４５〜５０％）を得た。
【０１４２】
実施例４
本実施例は、塩化トリ−メチルシリル（ＴＭＳＣｌ）を用いる、（６Ｒ）−３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−５，６−ジヒドロピラン−２−オンの生成方法を説明する。
【０１４３】
ＴＨＦ（１００mL）中のマグネシウムターニング（３．６５ｇ、３当量）に、Ｉ2（０．１１ｇ、１％）を加えた。生じた混合物を２時間加熱還流すると、淡黄色の溶液が得られた。この溶液に５０℃で、実施例２からの（３Ｒ）−３−〔（２−ブロモ−１−オキソオクチル）オキシ〕−テトラデカン酸メチル（２２．９ｇ、１当量）及びジブロモエタン（９．４ｇ、１当量）の混合物を５０分かけて加えた。基質の添加開始５分後に、ＴＭＳＣｌ（１２mL、２当量）を１分かけて加えた。同時にｉ−ＰｒＭｇＣｌ（２Ｍ溶液２５．５mL、０．９当量）を５０分の時間で加えた。グリニャール試薬の添加は、基質の終了の５分後に終了した。
【０１４４】
反応混合物を、５０℃で全部で３．５時間（基質の最初の添加から計算）撹拌した。
【０１４５】
反応混合物を濃縮して、生じた残渣をＥｔＯＡｃ  ２００mLで希釈して１０％  ＨＣｌ  １００mLでクエンチした。混合物を３０分間撹拌した。有機相を分離し、順に１０％  ＨＣｌ  ５０mL及びＨ2Ｏ  ５０mLで洗浄した。生じた混合物を濃縮し、ヘキサン１００mLで希釈し、０℃で５分間撹拌し、濾過して、この結晶をヘキサン（２×５０mL、０℃）で洗浄した。
【０１４６】
結晶の乾燥によって、（６Ｒ）−３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−５，６−ジヒドロピラン−２−オン６．８ｇ（３９％）を得た。
【０１４７】
実施例５
本実施例は、メタノール（又はメトキシド）スカベンジャーとしてモレキュラーシーブ（３Å）を用いる、（６Ｒ）−３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−５，６−ジヒドロピラン−２−オンの生成方法を説明する。
【０１４８】
ＴＨＦ（１００mL）中のマグネシウムターニング（３．６５ｇ、３当量）に、Ｉ2（０．１１ｇ、１％）を加えた。生じた混合物を１．５時間加熱還流すると、淡黄色の溶液になった。この溶液に、活性化粉砕３Åモレキュラーシーブ８．５ｇを加えた。この混合物を３０分間加熱還流し、次にジブロモエタン及び実施例２からの（３Ｒ）−３−〔（２−ブロモ−１−オキソオクチル）オキシ〕−テトラデカン酸メチルを還流しながら４５分かけて加えた。
【０１４９】
この混合物を、基質の添加開始後４時間、加熱還流した。
【０１５０】
実施例４に記載されたように処理すると、（６Ｒ）−３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−５，６−ジヒドロピラン−２−オン６．８ｇ（３９％）を得た。
【０１５１】
実施例６
本実施例はまた、β−ケトエステルの不斉水素化の収率及び％ｅｅに及ぼすルテニウム水素化触媒上の異なるホスフィンリガンドの影響を説明する。
【０１５２】
実施例７のβ−ケトエステル１の水素化反応は、メタノール中で６０℃でＨ2（７０bar）下でＨＣｌ  ２０当量と共にＲｕ（ＯＡｃ）2（ジ−ホスフィン）（Ｓ／Ｃ  ５０，０００）を用いて、β−ケトエステル１の濃度３０重量％で行った。ホスフィンリガンドの本体、％単独収率及び（％ｅｅ）は以下に示す：
【０１５３】
【表１】
0004097943.tif 000036
0004097943.tif 000037
0004097943.tif 000038
0004097943.tif 000039
0004097943.tif 000040
【０１５４】
１．１時間後の％収率
２．１６時間後の％ｅｅ
ｎｄ＝測定せず
【０１５５】
実施例７
本実施例は、β−ケトエステルの不斉水素化の収率及び％ｅｅに及ぼす添加剤の影響を説明する。
【０１５６】
【化５８】
0004097943.tif 000041
【０１５７】
【表２】
0004097943.tif 000042
【０１５８】
*  β−ケトエステル１対触媒の比＝約５０，０００：１。
１．全てのガスは純度＞９９．９９９９０％。
２．β−ケトエステル１に対して。
【０１５９】
実施例８
本実施例は、β−ケトエステルの不斉水素化の収率及び％ｅｅに及ぼすルテニウム水素化触媒上の異なるホスフィンリガンドの影響を説明する。
【０１６０】
【化５９】
0004097943.tif 000043
【０１６１】
【表３】
0004097943.tif 000044
【０１６２】
*  β−ケトエステル１対触媒の比＝約５０，０００：１。
**  β−ケトエステル１対触媒の比＝約５，０００：１。
１．全てのガスは純度＞９９．９９９９０％。
２．ＨＣｌは使用していない。
【０１６３】
【化６０】
0004097943.tif 000045
【０１６４】
実施例９
本実施例は、塩化tert−ブチルマグネシウムを用いる、（６Ｒ）−３−ヘキシル−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−ピラン−２−オンの生成方法を説明する。
【０１６５】
Ｎ2注入口の付いたクライゼンヘッド、ウェスト冷却器、熱電対−Ｊ−ＫＥＭコントローラー及び添加ロートを取り付けた、５００mLの３つ口丸底フラスコに、塩化tert−ブチルマグネシウムの溶液（１．０Ｍ溶液３４１mL、３４１mmol、３当量）を約６０℃で加えた。（Ｒ）−３−（２′−ブロモ−１′−オキソオクチルオキシ）テトラデカン酸メチル（５２．６０ｇ、１１３．５mmol、１当量）（「ブロモジエステル」）及び無水ＴＨＦ  ２５mLを添加ロートに加えた。このブロモジエステル混合物を、ｔ−ＢｕＭｇＣｌ／ＴＨＦ混合物に還流しながら約１時間かけてゆっくり加えた。反応混合物は、約６０℃で１及び２時間の時点でサンプリングした（それぞれ、９０及び９１％の正規化面積ガスクロマトグラフィー（ＡＮ ＧＣ）分析になった）。２時間後、生じた反応混合物を冷却して、ロト−エバポレーターで元の容量の約１／３〜約１／２に濃縮した。生じたシロップ状混合物をトルエン（又はメチルtert−ブチルエーテルなどのようなエーテル；ヘキサン、ヘプタンなどのような炭化水素；若しくはこれらの混合物）約２５０mLにとって、クエンチした溶液を３０℃未満に保持する１Ｌジャケット付きフラスコ中のトルエン２５０mL、１０％  ＨＣｌ  ７５mLを含む混合物に加えた。水層を除去した。有機層を、１．０Ｎ  ＨＣｌ溶液５０mLで１回洗浄した。水層を除去し、有機層を水５０mLで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。これが、ゲル様固体残渣になった。この残渣を酢酸エチル２５０mLに４０℃で溶解した。酢酸エチルをロト−エバポレーターで除去した。生じた粗オフホワイト色の固体（４２．４ｇ）をヘキサン約１００mL中でスラリーにして０℃に冷却し、濾過して冷ヘキサン５０mLで濯ぎ、続いて冷ヘキサン更に２５mLで濯いだ。単離した白色の固体を真空下で約１〜２時間空気乾燥することにより、（６Ｒ）−３−ヘキシル−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−ピラン−２−オン３１．４ｇ（収率７８．４％）を得た。
【０１６６】
実施例１０
本実施例は、塩化tert−アミルマグネシウムを用いる、（６Ｒ）−３−ヘキシル−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−ピラン−２−オンの生成方法を説明する。
【０１６７】
Ｎ2注入口の付いたクライゼンヘッド、ウェスト冷却器、熱電対−Ｊ−ＫＥＭコントローラー及び添加ロートを取り付けた、５００mLの３つ口丸底フラスコに、塩化tert−アミルマグネシウムの溶液（Ｅｔ2Ｏ中の１．０Ｍ溶液３４１mL、３４１mmol、３当量）を加えた。Ｅｔ2ＯをＴＨＦで置換して、約６０℃に加熱した。（Ｒ）−３−（２′−ブロモ−１′−オキソオクチルオキシ）テトラデカン酸メチル（５２．６０ｇ、１１３．５mmol、１当量）及び無水ＴＨＦ  ２５mLを添加ロートに加えた。出発ブロモジエステル混合物を、ｔ−アミルＭｇＣｌ／ＴＨＦ混合物に還流しながら約１時間かけてゆっくり加えた。
【０１６８】
反応混合物は、約６０℃で１及び２時間の時点でサンプリングした（それぞれ、８１及び８０％のＡＮ ＧＣ分析になった）。約２時間後、生じた反応混合物を冷却して、元の容量の約１／３〜約１／２に濃縮した。生じたシロップ状混合物をトルエン約２５０mLで希釈して、クエンチした溶液を３０℃未満に維持しながら、１Ｌジャケット付きフラスコ中のトルエン約２５０mL及び１０％  ＨＣｌ約７５mLを含む撹拌混合物に加えた。水層を除去した。有機層を、順に１．０Ｎ  ＨＣｌ溶液５０mL及び水５０mLで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮することにより、固体残渣を得た。
【０１６９】
残渣を酢酸エチル約４００mLに約４０℃で溶解した。酢酸エチルをロト−エバポレーターで除去した。生じた粗オフホワイト色の固体（４２．３ｇ）をヘキサン約１００mL中でスラリーにして約０℃に冷却し、濾過して冷ヘキサン約５０mLで濯ぎ、続いて冷ヘキサン更に約３５mLで濯いだ。単離した白色の固体を真空下で約１〜２時間空気乾燥することにより、（６Ｒ）−３−ヘキシル−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−ピラン−２−オン２７．６ｇ（収率６９．１％）を得た。
【０１７０】
実施例１１
本実施例は、実施例７のβ−ケトエステル１の生成方法を説明する。
【０１７１】
メカニカルスターラー及び還流冷却器を取り付けた２５０mLの３つ口丸底フラスコに窒素下で、マグネシウム粉末（純度９９．５％、５０メッシュ）１．５４ｇ及びメタノール（約５０mL）を加えた。生じた混合物を一晩加熱還流した。還流冷却器を蒸留ヘッドで置換した。トルエン（約１５０mL）を加えて、ヘッド温度が１０４℃に達するまで、メタノールを共沸蒸留により除去した。留出液約８２mLを回収した。
【０１７２】
生じた反応混合物に、アセト酢酸メチル２９ｇを４５℃で加えた。ヘッド温度が約１０４℃に達するまで、反応から生成したメタノールを蒸留により除去した。留出液約６２mLを回収した。反応混合物を室温まで冷却した。生じた混合物を次に約６０℃に加熱して、反応混合物を約６０℃に維持しながら、トルエン２０mL中の塩化ラウロイル（２０．７１ｇ）を２時間かけて加えた。生じた混合物を更に６０分間撹拌した。ＧＣ分析により塩化ラウロイルの残存が１％未満であることが判った。
【０１７３】
メタノール（１４．４mL）を加え、生じた混合物を約７０℃に加熱して４時間撹拌した。メタノール更に９．０mLを加え、生じた混合物を更に２０時間７５℃に加熱した。生じた混合物を室温に冷却し、混合物の温度を３５℃未満に維持しながら、濃ＨＣｌ（１９．４３ｇ）の添加により反応をクエンチした。下部水相を分離して、トルエン相を水（２×４５mL）、重炭酸カリウム水溶液（水３６mL中に０．７５ｇ）で洗浄し、次に水（３６mL）で洗浄した。トルエンをロトエバポレーター（約２５〜３０mmHgで７５℃）下で除去することにより、収率８６．６％で生成物を得た（２１．０３ｇ、ＧＣにより９２％  Ａ．Ｎ．）。
【０１７４】
実施例１２
本実施例は、Ｒｕ（ＯＡｃ）2（（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）、（ジ（η2−アセタト）〔（Ｒ）−６，６′−ジメトキシビフェニル−２，２′−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）〕−ルテニウム（II）の生成方法を説明する。
【０１７５】
温度計、クライゼンヘッド、頂部にアルゴン注入口の付いた還流冷却器及びテフロン被覆マグネティック撹拌棒を取り付けた、２リットルの２つ口丸底フラスコ中に、真空及びアルゴンガスで３回パージして、塩化ルテニウム（III）水和物（４３．４８％のＲｕ含量、ジョンソン・マッセー＆ブランデンバーガー社（Johnson Matthey & Brandenberger AG）、４２．０ｇ、０．１７９mol）を装填した。次にフラスコをアルゴンで３回真空パージした。エタノール（４２０mL）及びｃｉｓ，ｃｉｓ−１，５−シクロオクタジエン（４４mL、３５８mmol）を加え、この暗色の懸濁液を１００℃の外部加熱浴温で還流しながら２４時間撹拌した。次に、生じた褐色の懸濁液を室温まで冷却して、３０分間沈降するのを待ち、わずかに黄色の上清を、マイクロフィルターキャンドル（多孔度−Ｐ４）で吸引により除去した。
【０１７６】
この褐色の残渣をエタノール（５００mL）と共に１０分間撹拌して、３０分間沈降するのを待った。わずかに黄色の上清を上記のとおり吸引して除去した。大部分の残留エタノール及びシクロオクタジエンを除去するために、〔ＲｕＣｌ2（ＣＯＤ）〕nからなる固体残渣をトルエン（５００mL）にとり、ロータリー蒸発乾固した（５０mbarで５５℃）。次に装置に、アルゴン下（Ｒ）−（６，６′−ジメトキシビフェニル−２，２′−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）（９９．４ｇ、１７１mmol）及び酢酸ナトリウム（７０ｇ、８５３mmol）を装填して、上記のとおりアルゴンでパージした。トルエン／酢酸（１：１、v/v、１．０Ｌ）の添加後、褐色の反応混合物を１００℃浴で２２時間撹拌した。ロトエバポレーター（３０mbarで５８℃）による揮発性物質の除去後、残渣を真空（１mbar）で５０℃で１時間及び室温で一晩乾燥した。
【０１７７】
生じた褐色の残渣をトルエン（５００mL）にとり、この懸濁液を室温で１５分間撹拌して、圧縮濾過助剤の２cmパッドで覆った高多孔度焼結ガラスフィルターでアルゴンで保護しながら濾過した。フィルターケーキをトルエン１００mLで５回（全部で５００mL）濯ぎ、濾液を集めて、ロータリー蒸発乾固した（３０mbarで６０℃）。真空（１mbar）下で室温で一晩乾燥後、褐色の残渣を撹拌下メタノール（５００mL）で処理した。粘性の懸濁液を５０℃で１時間撹拌し、室温で１時間そして最後に氷／メタノール浴中で１時間撹拌した。マイクロフィルターキャンドル（多孔度−Ｐ４）で溶媒を除去後、残渣を氷／メタノール浴中でメタノール（３×１２０mL）と共に撹拌して、溶媒を上述のとおり除去した。黄色の残渣を真空（１mbar）で室温で一晩乾燥し、次に５０℃で撹拌下トルエン（１５０mL）に溶解した。
【０１７８】
ペンタン（６００mL）を、生じた褐色の溶液に撹拌下４０〜５０℃の温度で２時間かけて滴下により加えると、黄褐色の懸濁液が生成したので、これを室温で４５分間、そして氷浴中（約２℃）で１．５時間撹拌した。マイクロフィルターキャンドル（多孔度−Ｐ４）で吸引により上清を除去後、残渣をペンタン（５００mL）中で室温で３０分間撹拌した。上記のとおり上清を除去し、真空（１mbar）で室温で一晩乾燥すると、所望の生成物１１７．０ｇが０．７トルエンを伴う付加物として、黄色の粉末として得た（収率８６％、純度９３％）。
【０１７９】
実施例１３
本実施例は、〔Ｒｕ（ＯＡｃ）2（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ）〕の合成方法を説明する。
【０１８０】
アルゴン雰囲気下、還流冷却器を取り付けた２５mLの２つ口丸底フラスコに、（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ（０．５０ｇ、０．８０mmol）、〔ＲｕＣｌ2（ＣＯＤ）〕n  ０．２５ｇ（０．８４mmol）、酢酸ナトリウム（０．３３ｇ、４．０mmol）及びトルエン／酢酸、１：１（５mL）を装填した。この褐色の反応混合物を１００℃の油浴中で２５時間撹拌した。次に、揮発性物質をロータリー蒸発により除去し、残渣をジクロロメタン（５mL）で希釈して、生じた黄褐色の懸濁液をセライトにより濾過した。フィルターケーキをジクロロメタン（９mL）で３回に分けて洗浄し、合わせた濾液を濃縮して、真空下室温で一晩乾燥した。この褐色の油状物をエーテル／ヘキサン、１：１（４mL）に希釈して、室温で３０分間撹拌することにより、固体沈殿物を得た。上清は、マイクロフィルターキャンドルで吸引により除去して、残渣をヘキサン（５mL）で室温で洗浄して一晩乾燥した。粗生成物をメタノール（５mL）に希釈して、５０℃で１時間、室温で１時間（沈殿物の形成）、そして最後に０℃で１時間撹拌した。上清を上記のとおり除去し、残渣をメタノール（２mL）で０℃で洗浄して、高真空下室温で一晩乾燥することにより、〔Ｒｕ（ＯＡｃ）2（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ）〕（０．４８ｇ、（Ｓ）−ＢＩＮＡＰに対して７２％）を褐色の結晶性粉末として得た。31Ｐ  ＮＭＲ：δ６５．２ppm（ｓ）。
【０１８１】
実施例１４
本実施例は、〔Ｒｕ（ＯＡｃ）2（（Ｒ）−ＢＩＰＨＥＭＰ）〕の合成方法を説明する。
【０１８２】
アルゴン雰囲気下、還流冷却器を取り付けた５０mLの２つ口丸底フラスコに、（Ｒ）−ＢＩＰＨＥＭＰ（２．０１ｇ、３．６５mmol）、〔ＲｕＣｌ2（ＣＯＤ）〕n  （１．１３ｇ、３．８３mmol）、酢酸ナトリウム（１．５ｇ、１８．２mmol）及びトルエン／酢酸、１：１（２０mL）を装填した。この褐色の反応混合物を１００℃の油浴中で３１時間撹拌した。揮発性物質をロータリー蒸発により除去し、残渣をジクロロメタン（２０mL）で希釈して、生じた黄褐色の懸濁液をセライトにより濾過した。フィルターケーキをジクロロメタン（１２mL）で３回に分けて洗浄し、合わせた濾液を濃縮して、メタノール（１０mL）で希釈して、５０℃で１時間、室温で１時間（沈殿物の形成）、そして最後に０℃で１時間撹拌した。上清をマイクロフィルターキャンドルで吸引により除去し、残渣をメタノール（６mL）で０℃で洗浄して、高真空下室温で一晩乾燥することにより、〔Ｒｕ（ＯＡｃ）2（（Ｒ）−ＢＩＰＨＥＭＰ）〕（２．４８ｇ、（Ｒ）−ＢＩＰＨＥＭＰに対して８８％）を褐色の結晶性粉末として得た。31Ｐ  ＮＭＲ：δ６５．４ppm（ｓ）。
【０１８３】
実施例１５
本実施例は、〔Ｒｕ（ＯＡｃ）2（（Ｒ）−３，５−ｔ−Ｂｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）〕の合成方法を説明する。
【０１８４】
アルゴン雰囲気下、還流冷却器を取り付けた２５mLの２つ口丸底フラスコに、（Ｒ）−３，５−ｔＢｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ（０．５０ｇ、０．４９mmol）、〔ＲｕＣｌ2（ＣＯＤ）〕n  （０．１４ｇ、０．５１mmol）、酢酸ナトリウム（０．２０ｇ、２．４４mmol）及びトルエン／酢酸、１：１（５mL）を装填した。この褐色の反応混合物を１００℃の油浴中で２６時間撹拌して、揮発性物質を高真空下除去した。生じた残渣をヘキサン（１０mL）で希釈して、生じた黄褐色の懸濁液をセライトにより濾過した。フィルターケーキをヘキサン（９mL）で３回に分けて洗浄し、合わせた濾液を濃縮して、高真空下室温で一晩乾燥することにより、〔Ｒｕ（ＯＡｃ）2（（Ｒ）−３，５−ｔ−Ｂｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）〕（０．６２ｇ、（Ｒ）−３，５−ｔ−Ｂｕ−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰに対して９９％）を褐色の結晶性粉末として得た。
【０１８５】
実施例１６
本実施例は、〔Ｒｕ（（ＣＨ3）3ＣＣＯ2）2（（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）〕の合成方法を説明する。
【０１８６】
アルゴン雰囲気下、還流冷却器を取り付けた２５mLの２つ口丸底フラスコに、（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ（１．０６ｇ、１．８２mmol）、〔ＲｕＣｌ2（ＣＯＤ）〕n  （０．５６ｇ、２．００mmol）及びトルエン（２mL）を装填した。この混合物に、トルエン（３mL）とピバル酸（６．０ｇ、５９mmol）の混合物に水素化ナトリウム（０．２２ｇ、９．１mmol）を溶解することにより得られた溶液を加え、生じた褐色の反応混合物を１００℃の油浴中で７２時間撹拌して、冷却し、ペンタン（１５mL）で希釈して、セライトにより濾過した。フィルターケーキを、順にペンタン（１５mL）で３回に分けて洗浄し、ジクロロメタン（２５mL）で４回に分けて洗浄し、合わせたＣＨ2Ｃｌ2濾液を濃縮して、生じた残渣を高真空下室温で一晩乾燥した。粗生成物をメタノール（１０mL）で撹拌下５０℃で１時間、室温で１時間、そして最後に０℃で３０分間処理した。上清をマイクロフィルターキャンドルで吸引により除去して、残渣をメタノール（５mL）で０℃で洗浄して、高真空下室温で一晩乾燥することにより、〔Ｒｕ（（ＣＨ3）3ＣＣＯ2）2（（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）〕（０．６６ｇ、（Ｒ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰに対して４１％）を褐色の結晶性粉末として得た。31Ｐ  ＮＭＲ：δ６４．９ppm（ｓ）。
【０１８７】
本発明の前述の考察は、例示と説明の目的のために提示されている。前記は、本発明を本明細書に開示された形態に限定するものではない。本発明の説明は、１つ以上の実施態様並びにある種の変法及び改良法の説明を含んでいるが、例えば、当業者の技術と知識の範囲に含まれるように、本開示を理解した後では、他の変法及び改良法も本発明の範囲に含まれる。