(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
粘着性の、表面適合ドレープを、該ドレープを貫通して皮膚が切開される患者の手術切開部位に形成する組成物を製造するための、重合性シアノアクリレートエステルモノマー又はオリゴマーの使用であって、
該ドレープは、該重合性シアノアクリレートエステルモノマー又はオリゴマーを含む組成物の十分量を該患者の手術切開部位の皮膚表面に塗布してその部位を該シアノアクリレート組成物で被覆し、及び、該シアノアクリレートエステルを重合して、該組成物を塗布した面に粘着しかつ層の厚さが約２〜約５００ミクロンである可撓性、防水性、接着性ポリマー層を形成することによって形成される、使用。
【請求項２】
該重合性シアノアクリレートエステルが単量体として下記式Ｉで表される請求項１記載の使用。
【化１】
0004117933.tif 000006
｛式中、Ｒは炭素原子１〜１０個のアルキル、炭素原子２〜１０個のアルケニル、炭素原子５〜８個のシクロアルキル、フェニル、２−エトキシエチル、３−メトキシブチル、及び下記式で表される置換基からなる群より選ばれる。
【化２】
0004117933.tif 000007
（式中、各Ｒ′は独立して水素及びメチルからなる群より選ばれ、Ｒ″は炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子２〜６個のアルケニル、炭素原子２〜６個のアルキニル、炭素原子３〜８個のシクロアルキル、ベンジル、メチルベンジル及びフェニルエチルからなる群より選ばれたアラルキル、フェニル、及びヒドロキシ、クロロ、ブロモ、ニトロ、炭素原子１〜４個のアルキル及び炭素原子１〜４個のアルコキシからなる群より選ばれた置換基１〜３個で置換されたフェニルからなる群より選ばれる。)｝
【請求項３】
Ｒが炭素原子２〜１０個のアルキルである請求項２記載の使用。
【請求項４】
Ｒが炭素原子２〜８個のアルキルである請求項３記載の使用。
【請求項５】
Ｒがブチル、ペンチル又はオクチルからなる群より選ばれる請求項４記載の使用。
【請求項６】
Ｒがｎ−ブチルである請求項５記載の使用。
【請求項７】
前記シアノアクリレート接着剤組成物が適合性抗菌剤の抗菌的に有効な量を更に含む請求項１記載の使用。
【請求項８】
該適合性抗菌剤がポリビニルピロリドンヨードである請求項７記載の使用。
【請求項９】
前記シアノアクリレート接着剤組成物が生物適合性可塑剤を更に含む請求項１記載の使用。
【請求項１０】
前記生物適合性可塑剤がフタル酸ジオクチルである請求項９記載の使用。
【請求項１１】
前記シアノアクリレート接着剤組成物が重合防止剤を更に含む請求項１記載の使用。
【請求項１２】
前記重合防止剤がＳＯ2である請求項１１記載の使用。
【請求項１３】
該手術切開部の皮膚層を、シアノアクリレート及び重合防止剤を含む重合性シアノアクリレートエステル組成物で閉鎖する段階を更に含む請求項１記載の使用。
【請求項１４】
単量体として下記式ＩＩで表される重合性ｎ−ブチルシアノアクリレート
【化３】
0004117933.tif 000008
の、
粘着性の、表面適合手術切開用ドレープを、該ドレープを貫通して皮膚が切開される患者の手術切開部位に形成するための下記を含む組成物：
（ｉ）該重合性ｎ−ブチルシアノアクリレート；
（ii) ポリビニルピロリドンヨードのない該組成物の全重量に対して１８〜２５重量％のフタル酸ジオクチル；
（iii)ポリビニルピロリドンヨードのない該組成物の全重量に対して約５０〜５００ ppmの二酸化イオウ；及び
（iv) 該組成物の全重量に対して５〜４０重量％のポリビニルピロリドンヨード
を製造するための使用であって、
該ドレープは、該重合性シアノアクリレートエステル組成物の十分量を該患者の手術切開部位の皮膚表面に塗布してその部位を該組成物で被覆し、及び、該シアノアクリレート組成物を重合して、該組成物を塗布した面に粘着しかつ層の厚さが約２〜約５００ミクロンである可撓性、防水性、接着性ポリマー層を形成することによって形成される、使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、手術前に手術切開部位をドレープする方法に関する。詳細には、本発明の方法は、哺乳動物皮膚表面上のシアノアクリレート重合ドレープを手術切開部位でその場で形成することを含む。そのドレープを貫通して切開され、その切開部から手術が行われる。
【０００２】
【従来の技術】
参考文献
本出願において肩付き文字 No.として下記の文献、特許出願及び特許が引用される。
1   Masterson, M.D.,『Skin Preparation』, Chap.9, Surgical Infections, D    iagnosis and Treatment, Meakins, Ed., Scientific American, Inc., New     York, USA, Publisher, pp. 119-125 (1994).
2   Osuna ら.,『Comparison of an Antimicrobial Adhesive Drape and Povido    ne-Iodine Preoperative Skin Preparation in Dogs 』, Veterinary Surge    ry, 21(6):458-462 (1992).
3   Hagen ら, 『A Comparison of Two Skin Preps Used in Cardiac Surgical     Procedures』, AORN Journal, 62(3):393-402 (1995).
4   Alexander ら, 『Development of a Safe and Effective One-Minute Preop    erative Skin Preparation』, Arch. Surg., 120:1357-1361 (1985).
5   Chiuら, 『Plastic Adhesive Drapes and Wound Infection After Hip Fra     cture Surgery 』, Aust. N.Z. J. Surg.,63:798-801 (1993).
6   Barley, 『Methods for Retarding Blister Formation by Use of Cyanoacr     ylate Adhesives』, 米国特許第 5,306,490号, 発行日1994年４月26日.
7   Barleyら, Methods for Treating Suturable Wounds by Use of Sutures an    d Cyanoacrylate Adhesives,  米国特許第 5,254,132号, 発行日1994年10月    26日.
【０００３】
8   McIntireら, Process for the Preparation of Poly(α-Cyanoacrylates), 米国特許第 3,654,239号, 発行日1972年４月４日．
9   Barleyら, Methods for Treating Non-Suturable Wounds by Use of Cyanoa    crylate Adhesives,  国際出願第93/25196号, 公開日1993日12月23日.
10  Barleyら, Methods for Reducing Skin Irritation From Artificial Devic    es by Use of Cyanoacrylate Adhesives, 米国特許第 5,653,789号, 発行日    1997年８月５日.
11  Tighe ら, Methods for Inhibiting Skin Ulceration by Use of Cyanoacry    late Adhesives, 米国特許第 5,403,591号, 発行日1995年４月４日.
12  Tighe ら, Use of Cyanoacrylates for Providing a Protective Barrier, 米国特許第 5,580,565号, 発行日1996年12月６日.
13  Ritterら, 『Retrospective Evaluation of an Iodophor-Incorporated Ant    imicrobial Plastic Adhesive Wound Drape 』, Clinical Orthopedics & R    elated Research, pp. 307-308 (1988).
14  Duhaime ら, 『Distribution of Bacteria in the Operating Room Environ    ment and its Relation to Ventricular Shunt Infections: a Prospective     Study』, Child's Verv. Syst., 7:211-214 (1991).
15  O'Sullivanら, High Viscosity Cyanoacrylate Adhesive Compositions, an    d Process for Their Preparation,  米国特許第 4,038,345号, 発行日1977年７月26日.
上記の文献、特許出願及び特許の全ての記載は、各々の文献、特許出願及び特許の記載が詳細に及び別個に本願明細書に含まれていたことを示すかのように同じ程度まで本願明細書に含まれるものとする。
【０００４】
手術手順と関連がある疾病及び／又は感染症の減少は、手術手順の一部として切開を皮膚に開始する前に患者の皮膚の十分な準備を必要とする。患者の皮膚準備の第一の理由は、内因性感染源或いは空中微生物14から切開部位へ微生物が入ることによる創感染の恐れを減少させることである。1   また、そのような恐れの減少は皮膚表面及び特に切開部位に隣接した皮膚表面の微生物の集団の減少と明らかに相関する。
適切な皮膚準備は、例えば、切開部位に隣接した皮膚表面に及びその周りに抗菌剤を適用することを含み、それらの表面上の微生物の集団、従って感染症の相対的な恐れを減少させる。しかしながら、その手順で皮膚は完全に滅菌されず、毛嚢及び汗腺／皮脂腺からの微生物が皮膚の表面へ移動し、微生物集団、従って感染症の相対的な恐れを高める。2   切開部への微生物移動の可能性に対抗するために、患者の切開部位上に手術切開用ドレープを用いることが一般に行われるようになってきた。
従来の手術切開用ドレープとしては、感圧接着剤で被覆された予備成形した同じサイズの重合膜を含むドレープが含まれる。ある場合には、抗菌剤の皮膚への連続した放出を可能にするために抗菌剤が該接着剤に直接混合される。3,13  患者の皮膚表面に抗菌剤を適用した後、ドレープを皮膚へ密着させるために加圧して切開用ドレープを接着剤面を下にして貼付する。次に、ドレープを貫通して手術切開され、その切開部から必要な手術が行われる。手術が完了した後、ドレープは皮膚表面から慣用的に除去される。
【０００５】
手術切開用ドレープと関連がある利点にもかかわらず、そのドレープの手術切開への一般適用性を制限しかつ感染症の相対的恐れを実際に増したいくつかの問題点がある。詳細には、従来の手術切開用ドレープの使用と関連がある第一の最も共通で潜在的に重大な問題は、手術中にドレープが皮膚表面から分離又は持ち上がることである。ある実験では、４４％までのドレープがヒト手術中に少なくとも部分的に分離したことがあることが報告された。2   また、 Alexanderら4 は、手術中に手術切開用ドレープが皮膚から分離した手術での感染率がドレープが皮膚から分離しなかった感染率に比べて６倍の増加を報告している。理論によって制限されないが、一般的には、手術切開用ドレープによる皮膚の閉塞は微生物増殖を促進することができる湿った温かい皮膚表面を与えると考えられる。更に、ドレープが手術中に皮膚から分離すると微生物の移動及び／又はその部位での微生物増殖を可能にし、従って、そのような場合のドレープの使用は切開部位での微生物集団を遅延させるよりむしろ実際には促進させることがある。
【０００６】
手術切開用ドレープが患者の皮膚に密着しないことは、被覆中の予備成形重合膜の接着剤不足としわのよることに関係することは当然のことである。前者の場合には、哺乳動物の表面にドレープを確実に保つためにドレープに用いられる接着剤の量及び／又は強度を増加させることを試みることになった。しかしながら、これにより複雑なことが少なくなるよりむしろ多くなる。特に、従来は手術後に、例えば、引き剥がすか又は引き離すことによりドレープが皮膚から除去されるので、接着剤の相対強度の増加は皮膚からドレープをそのように除去する点での難しさが増すことになる。そのように除去するのに要した努力は、特に切開部位に隣接した皮膚の断裂及び表面の除毛をまねくことがある。皮膚の断裂は、哺乳動物の皮膚表面が開いて（易感染して）感染症に罹りやすいために不利であることは明らかでありかつ感染症の恐れを必ず高める。更に、除毛（剃毛）は感染率の上昇2 と関連があり、接着剤／ドレープ除去による哺乳動物の皮膚からの除毛は示された同様の感染率の上昇に対しても予想される。
後者の場合の重合ドレープのしわがよることは、１枚及び複数枚のドレープを完全に取り外さずにしわを伸ばすことができず、一旦取り外されると典型的には再適用することができないために実質的には不可逆である。更に、そのようなドレープのしわに見られるエアポケットは、皮膚に隣接した微生物の供給源となり、ある場合には、微生物の増殖を促進するために望ましくない。重合膜のしわがよることは手術切開用ドレープのたいていの適用に共通であるが、ひじ、ひざ、股関節等の凹凸のある表面で特に問題となる。これにより、かかる従来のドレープの使用が潜在的に制限される。
【０００７】
手術切開用ドレープとして用いられる予備成形重合膜と関連がある問題点は、更に、かかるドレープがヒト又は他の哺乳動物体の立体の輪郭とよく適合せず、手術中に分離の可能性を増すために生じる。例えば、手術切開される腹部面は、典型的には、そのような従来の手術切開用ドレープの良好な候補であるが、ひじ、ひざ、足及び股関節表面（例として）のような他の面は、手術中に切開部位上のドレープの一致した密着を最善の状態でも問題となる立体の輪郭がある。この点で、Chiuら5 は股関節骨折手術中の滅菌接着性ドレープの使用が創に隣接した皮膚での微生物蓄積を実際に促進したようであったことを報告している。
更に、重合膜と用いられる多くの接着剤が体毛によく粘着しないという事実から問題が生じ、効用が制限される。更に、上述したように、手術前に除毛するために剃毛すると、創感染率の上昇と臨床上関連があった。1 
他の実施態様においては、当該技術は揮発性有機溶媒及びポリマーを含むエマルジョン／溶液の使用を提案してきた。皮膚に適用する際、切開用ドレープとして作用する重合膜を残して溶媒は消散する。重要な問題はかかる手順と共にあり、特に、重合膜は皮膚に対して強い接着がなく、揮発性溶媒は刺激を生じることがあり（例えば、皮膚、鼻等）かつ手術室での火災の原因となることがある。
更に、手術切開用ドレープを用いるという最も重要な目的は術後の創感染を予防することであるが、問題の純然たる事実は従来技術のドレープが手術後に除去されるということであり、従って、手術切開部位の皮膚表面に利用できる術後の抗菌作用がない。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、部分的には、手術前にシアノアクリレートポリマードレープを手術切開部位にその場で形成すると従来の予備成形手術切開用ドレープの使用と関連がある多くの従来の技術の問題点が克服されると共に従来のドレープによってこれまで達成されなかった利点が更に得られるという発見に関する。例えば、シアノアクリレートポリマーは当該技術において静菌特性をもつことが既知であり、シアノアクリレートモノマーは所望される場合には適合した抗菌剤を含むことを可能にする。利点は、更に、市販の重合ドレープであれば寸法を修正することを必要とせず適切に形状のドレープを形成することである。更に、本発明の方法により、意図した手術部位の凸凹のある輪郭に直接成形する切開用ドレープが得られる。
本発明によるシアノアクリレートポリマーの使用は、縫合の代替物又は補助物として7 又は止血物8 としての既知の医療使用とは著しく違うものである。シアノアクリレートプレポリマーの記載された他の使用としては、摩擦による水疱形成を防止する使用6 、縫合できない小さな創傷を治療する使用9 、及び皮膚表面とテープ、補綴部材、包帯等の人工部材10間の摩擦から生じる表面皮膚刺激を阻止する点での使用10が含まれている。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明は、手術切開部位の表面にシアノアクリレート組成物を被覆することにより手術切開部位をドレープする方法に関する。
シアノアクリレート組成物をその場で重合すると、手術中に手術切開用ドレープとして作用する手術切開部位上に粘着する重合膜が生じる。重合膜の皮膚表面への密着は強力であるので手術中でのドレープの分離可能性は効果的に取り除かれる。更に、シアノアクリレート組成物は皮膚表面に液体／ゲルとして被覆され、ひじ、ひざ、股関節等を含む皮膚の輪郭上に粘着する膜を形成することを可能にする。
重合膜は被覆１〜４日後に皮膚表面から自然に分離するので、手術後にドレープを除去する必要がなくドレープ除去と潜在的に関連がある皮膚損傷を引き起こすこともない。その重合膜は、創汚染の外因に対して静菌又は殺菌バリヤを形成する。更に、好適実施態様においては、シアノアクリレート組成物は得られた膜から経時放出される抗菌剤を含むように処方され、従来のドレープからはそこで利用できない手術周囲及び手術後の感染を防御する。
【００１０】
【発明の実施の形態】
従って、その方法態様の１つにおいては、本発明は、粘着性の、表面適合ドレープを患者の手術切開部位において形成する方法であって、
（ａ）該患者の手術切開部位を限定する段階；
（ｂ）上記（ａ）で限定した該手術切開部位の皮膚表面に重合性シアノアクリレートエステルを含む組成物の十分量を塗布してその部位を該組成物で被覆する段階；
（ｃ）該シアノアクリレートエステルを重合して該組成物が被覆された面に粘着する可撓性、防水性、接着性ポリマー層を形成する段階；及び
（ｄ）上記（ｃ）で形成したポリマー層から切開を加える段階：
を含む方法に関する。
シアノアクリレートエステルを含む組成物層の被覆は、無傷又は損傷皮膚表面に施されることが好ましく、シアノアクリレートポリマー層の形成に続いて切開される。更に好ましくは、皮膚は感染症、開放創傷等のないものとして確認された無傷皮膚であり、ポリマーを表皮の表面から真皮層まで又はそれを超えて浸透させる。
好ましくは、重合性シアノアクリレートエステルは、単量体として下記式Ｉで表されるエステルを含む。
ＣＨ2 ＝Ｃ（ＣＮ）−ＣＯＯＲ                    Ｉ
｛式中、Ｒは炭素原子１〜１０個のアルキル、炭素原子２〜１０個のアルケニル、炭素原子５〜８個のシクロアルキル、フェニル、２−エトキシエチル、３−メトキシブチル、及び下記式で表される置換基からなる群より選ばれる。
【００１１】
【化２】
0004117933.tif 000002
【００１２】
（式中、各Ｒ′は独立して水素及びメチルからなる群より選ばれ、
Ｒ″は炭素原子１〜６個のアルキル、炭素原子２〜６個のアルケニル、炭素原子２〜６個のアルキニル、炭素原子３〜８個のシクロアルキル、ベンジル、メチルベンジル及びフェニルエチルからなる群より選ばれたアラルキル、フェニル、及びヒドロキシ、クロロ、ブロモ、ニトロ、炭素原子１〜４個のアルキル及び炭素原子１〜４個のアルコキシからなる群より選ばれた置換基１〜３個で置換されたフェニルからなる群より選ばれる。) ｝
更に好ましくは、式Ｉのシアノアクリレートエステルにおいて、Ｒは炭素原子２〜１０個のアルキル、更に好ましくは炭素原子２〜８個のアルキルである。更に好ましくは、Ｒはブチル、ペンチル又はオクチルであり、最も好ましくは、ｎ−ブチルである。
他の好適実施態様においては、重合したシアノアクリレート組成物の厚さは約１mmを超えず、更に好ましくは、ポリマー層の厚さは約２〜約５００μ、更に好ましくは約２０〜約１００μである。
【００１３】
本発明は、手術前に手術切開部位をドレープする方法に関する。しかしながら、本発明を更に詳細に述べる前にまず下記の用語を定義する。
定義
本明細書に用いられる下記の用語は次の意味を有する。
『手術切開部位』という用語は、手術切開される皮膚表面及び切開部にすぐ隣接した面を意味する。そのすぐ隣接した面は、切開部から全方向に典型的には少なくとも0.１〜２インチ（0.２５４〜5.０８cm）であり、切開部から好ましくは約0.２５〜１２インチ（0.６３５〜３0.４８cm）である。
『切開』又は『手術切開』は、患者の皮膚の真皮層又は表皮層から伸びる手術穿通を意味し、一例として、針、メス（手術用メス、手術用焼灼メス等を含む）、レーザ（医療外科用レーザ）、套管針、ＩＶ穿刺、血液輸血／供与穿刺、ワクチン接種用穿刺、薬剤用穿刺（例えば、インシュリン注射）、血液透析と関連がある穿刺によって行われる切開又は穿刺が挙げられる
『重合性シアノアクリレートエステル』という用語は、単量体として上記式Ｉで表される化合物であることが好ましいシアノアクリレートモノマー又は重合性オリゴマーを含む重合性製剤を意味する。
【００１４】
更に好ましくは、式Ｉにおいて、Ｒは炭素原子２〜１０個のアルキルであり、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、２−エチルヘキシル、ｎ−ヘプチル、オクチル、ノニル及びデシルが挙げられる。更に好ましくは、Ｒはブチル、ペンチル又はオクチルであり、最も好ましくはｎ−ブチルである。かかる化合物の混合物も用いられる。
本発明に有用な好ましいシアノアクリレートエステルは、ｎ−ブチル−２−シアノアクリレートである。
本明細書に記載される重合性シアノアクリレートエステルは、水蒸気又は組織タンパク質の存在下に急速に重合し、そのｎ−ブチル−２−シアノアクリレートは組織毒性又は細胞毒性を引き起こすことなく哺乳動物皮膚組織に結合する。
かかる重合性シアノアクリレートエステルは本明細書ではプレポリマーとも言われ、かかるエステルを含む組成物は本明細書ではプレポリマー組成物とも言われる。
重合性シアノアクリレートエステルは、当該技術において既知であり、例えば、米国特許第 3,527,224号、同第 3,591,676号、同第 3,667,472号、同第 3,995,641号、同第 4,035,334号及び同第 4,650,826号に記載されており、これらの明細書の記載は本願明細書に含まれるものとする。
【００１５】
『生物適合性可塑剤』という用語は、シアノアクリレート組成物に可溶性又は分散性である物質を意味し、皮膚表面に得られた重合膜コーティングの可撓性を高め、使用量では中程度の皮膚刺激から激しい皮膚刺激までを欠くことによって測定された皮膚と適合する。適切な可塑剤は、当該技術において周知であり、米国特許第 2,784,127号及び同第 4,444,933号に開示されたものが挙げられ、双方の明細書の記載は本願明細書に含まれるものとする。個々の可塑剤としては、一例として、クエン酸アセチルトリ−ｎ−ブチル（好ましくは〜２０重量％以下）、クエン酸アセチルトリヘキシル（好ましくは〜２０重量％以下）、フタル酸ブチルベンジル、フタル酸ジブチル、フタル酸ジオクチル、クエン酸ｎ−ブチリルトリ−ｎ−ヘキシル、ジ安息香酸ジエチレングリコール（好ましくは〜２０重量％以下）等が挙げられる。用いられる具体的な生物適合性可塑剤は重要でないが、好ましい可塑剤としてはフタル酸ジオクチル及びクエン酸Ｃ2 〜Ｃ4 アセチルトリ−ｎ−ヘキシルが含まれる。
『手術切開用ドレープ』という用語は、切開部位上に形成されたドレープを意味し、それを貫通して切開される。手術切開用ドレープは、 Osunaら2 で用いられる『切開用ドレープ』という用語と同意語である。
『抗菌剤』という用語は、微生物（即ち、細菌、真菌、酵母及びウイルス）を死滅させる薬剤を意味し、その発育及びその病原性作用を防止する。
【００１６】
方法
本発明の方法は、皮膚表面上のシアノアクリレートポリマー膜を、重合膜が手術切開用ドレープとして作用する患者の手術切開部位でその場で形成する段階を含む。
手術プロトコールは、手術切開部位上にシアノアクリレートポリマードレープをその場で形成する前に皮膚の準備を含むことが好ましい。詳細には、抗菌剤が洗浄した手術切開部位に適用される。抗菌剤は、ヨード系液、アルコール等を含む適切な薬剤とすることができる。１実施態様においては、ヨード調製液がまず手術切開部位に塗布される。次に、患者の皮膚をその溶液で洗浄及びスクラブ洗浄し、引き続き洗い流す。その後、アルコール溶液又はポビドンヨード液が手術切開部位に塗布されて皮膚の準備を完了する。
手術切開部位は、乾燥していることが好ましく、シアノアクリレート接着剤組成物を手術切開部位の皮膚表面に被覆することにより粘着する重合ドレープがその部位上に形成される。上述したように、本組成物は、重合性シアノアクリレートモノマー及び／反応性オリゴマーを含み、皮膚表面の水分、組織タンパク質等と接触した際にその場で重合して重合膜を形成する。
【００１７】
重合は、重合を進行させるのに適切な条件下で皮膚表面をを維持しつつ周囲皮膚温度で起こる。一般に、重合に必要とされる具体的な時間は、被覆される接着剤組成物の量、皮膚の温度、皮膚の含水量、接着剤が被覆される皮膚の表面積等によって変動する。しかしながら、好適実施態様においては、重合は通常約１０〜約６０秒以内に完了し、皮膚は周囲条件で維持される。しかしながら、ある場合には、重合は約５分まで起こることがある。その時間、患者は、シアノアクリレートをその手術切開部位から取り外すか又は望ましくない結合を生じる患者の運動をできるだけ少なくしつつシアノアクリレートが重合し重合ドレープを形成することを可能にする位置で維持される。
手術切開部位全体をシアノアクリレートポリマー層で被覆（即ち、コートする）ために十分量の組成物が用いられる。必要な場合には、過剰量のシアノアクリレートモノマー及び／オリゴマーが重合前に拭き取り紙かティシュペーパーで皮膚から除去されるか又は重合後に意図しない部位に形成されたポリマーがアセトン（マニキュア除去液）のような物質で除去される。
【００１８】
重合後、得られた重合膜は、皮膚に強く粘着し、可撓性及び防水性である手術切開用ドレープを形成する。そのような強力な密着は、ドレープが手術中に患者の皮膚から分離する可能性を効果的に排除する。しかしながら、そのような強力な密着にもかかわらず、ドレープを形成する重合膜は約１〜４日間しか皮膚に粘着せず、その後に分離する。これは、絶えず分離して下にある細胞で置き換えられるというプロセスにある表皮層の最上部分にのみシアノアクリレートポリマーが粘着するために生じる。従って、シアノアクリレートドレープは、その除去が皮膚の損傷を生じることがある接着剤層を介して結合された従来の予備成形ドレープの方法で除去されることを必要としない。
重合ドレープは、手術切開部位全体にわたって途切れない方法で維持されるべきである。これは、シアノアクリレート接着剤を皮膚に注意深く被覆することにより確実にされる。更に、可塑剤の使用は、途切れない方法での重合ドレープの維持を促進し、ドレープのひび割れを阻止する。
１実施態様においては、最初の重合層を被覆した後に、第２層、好ましくはより薄い層を被覆する。皮膚表面にわたって被覆する途切れないコーティングを維持するのに必要とされる追加量のシアノアクリレート接着剤組成物が被覆される。
【００１９】
被覆は、好ましくは重合ドレープの厚さが約１mmを超えず、更に好ましくはポリマー層の厚さが約２〜約５００μ、更に好ましくは約２０〜約１００μである条件下で行われる。薄い重合ドレープが所望される場合には、重合ドレープの厚さは約２〜約５０μ、好ましくは１０〜４０μでなければならない。そのような厚さを得る皮膚の単位面積に被覆されるシアノアクリレート組成物の量は、当該技術の範囲内で十分である。
手術切開用重合ドレープが手術切開部位上に形成されると（上記で定義したように切開部位に隣接した面を含む）、手術切開用重合ドレープは任意により滅菌タオル及びシーツでオーバードレープされる。この任意実施態様においては、実際に切開され引き続き手術が行われる手術切開用ドレープの限られた術野を限定するために手術切開用ドレープ上に置かれる（即ち、オーバードレープされる）。
いずれの場合にも、手術切開重合ドレープを貫通して手術切開される。慣用的に切開され、針、メス（手術用メス、手術用焼灼メスを含む）、レーザ、套管針等によって加えられるものを含む。具体的な切開は重要ではなく、切開がなぜ加えられるか（例えば、手術）に相対して行われることは当然のことである。
切開されると、慣用の方法を用いて手術又は他の手順が行われる。手術が行われる場合、手術の完了時に手術創が慣用の方法で閉鎖される。しかしながら、１実施態様においては、手術創の表皮層又は真皮層の閉鎖は結合した向かい合っている皮膚切断部上にシアノアクリレート接着剤組成物を被覆すると共にシアノアクリレートが重合するまで皮膚閉鎖を維持することにより達成される。
【００２０】
皮膚表面上に形成された重合ドレープのサイズ及び厚さは、皮膚表面の単位面積に被覆された材料の量を左右する一回使用の製品又は多数回使用のディスペンサーに包装されたシアノアクリレート接着剤組成物の量及び粘度によって容易に制御される。この点で、 Otakeの米国特許第 4,958,748号によって記載されたディスペンサーはシアノアクリレート接着剤組成物を制御された滴下方法で分配するディスペンサーの一例であり、この明細書の記載は本願明細書に含まれるものとする。シアノアクリレート接着剤組成物の他の制御分散方法としては、一例として噴霧アプリケータ、ブラシ、拭き取るもの、綿棒又は堅い詰め物のアプリケータ、シアノアクリレート組成物の反復及び断続使用のためのアプリケータ等が挙げられる。
アプリケータでは、シアノアクリレート組成物は、周囲条件で貯蔵され、無菌状態で供給される。
シアノアクリレートポリマー層が防水性であるために、シアノアクリレート組成物の被覆が切開部位上に施されるならばポリマー層が手術切開部位を保護する期間中に入浴したり或いは入浴されたりすること及び水に露出することを含む他の活動から止められことがない。
【００２１】
組成物
重合性シアノアクリレートエステルを含むシアノアクリレート組成物は、適切な成分を均一になるまで混合する従来の方法によって調製される。
それらの組成物の比粘度は、部分的には、組成物の意図した適用に左右される。例えば、大きな表面積（例えば、腹部表面）に適用される場合にはたいてい相対的に低粘度が好ましい。その選択は、それらの形態の粘性が小さいという事実から生じ、従って、薄い被覆の容易に得られる大きな表面積の被覆を可能にする。これに反して、被覆が皮膚上の個々の位置に行われる場合（例えば、ひじ表面、ひざ表面等）、チキソトロピー物質を含有するものを含む高い粘性組成物は意図しない場所に組成物の『流出』を防止することが好ましい。
従って、それらの組成物の２０℃の粘度は約２〜５0,０００センチポアズである。好ましくは、粘性の小さい組成物の２０℃の粘度は約２〜1,５００センチポアズである。更に好ましくは、それらの組成物に用いられるシアノアクリレートエステルはほとんど全て単量体であり、組成物の２０℃の粘度は約５〜約５００センチポアズである。
【００２２】
組成物の粘度を上げるために任意により粘度付与剤が用いられ、その粘度付与剤は組成物の粘度を上げる生物適合性物質である。適切な粘度付与剤としては、一例として、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）又は組成物に可溶性又は分散性の他の予備成形ポリマー、燻蒸シリカのような沈殿防止剤等が挙げられ、ＰＭＭＡが好ましい。燻蒸シリカは、２０℃の粘度が約１５００〜５0,０００センチポアズである局所適用のゲルを生成するのに特に有用である。本明細書に記載される組成物に適切な粘度付与剤としては、米国特許第 3,654,239号8 及び同第 4,038,345号15に開示されたアルキルシアノアクリレートの部分ポリマーも含まれ、これらの明細書の記載は本願明細書に含まれるものとする。
粘度付与剤は、本組成物に可溶性又は分散性でありかつ中程度の皮膚刺激から激しい皮膚刺激までを欠くことによって測定された皮膚と適合する場合には生物適合性であると考えられる。
シアノアクリレート接着剤組成物は、生物適合性可塑剤を含むことが好ましく、かかる可塑剤は組成物中に抗菌剤のない組成物の全重量に対して好ましくは約１０〜３０重量％、更に好ましくは約１８〜２５重量％が含まれる。
【００２３】
更に、本明細書に記載されるシアノアクリレート組成物は、貯蔵中に組成物の早期重合を阻止するのに十分な量の重合防止剤を含むことが好ましい。特に好適な実施態様においては、その重合防止剤は二酸化イオウであり、抗菌剤のない組成物の全重量に対して約５０〜５０００ ppm、好ましくは２００〜５００ ppmで用いられる。他の好ましい重合防止剤としては、氷酢酸、遊離基重合防止剤（例えば、ヒドロキノン）等が含まれ、単独で又はＳＯ2 と組合わせて用いられる。
重合性シアノアクリレートエステル組成物は、着色剤、香料、拡散防止剤、ゴム改質剤、変性剤等の任意の添加剤１種以上を更に含むことができる。実際に、これらの任意の添加剤は、シアノアクリレート組成物及び得られたポリマーと混和性及び適合性でなければならない。適合性添加剤は、本明細書に記載された方法におけるシアノアクリレートの使用を妨げないものである。
一般的には、着色剤は皮膚上に形成されたポリマー層が不連続で識別できる色を有するように添加される。香料は、製剤に気持ちのよいにおいを与えるために添加される。ゴム改質剤は、得られたポリマー層の可撓性を更に高めるために用いられる。組成物に用いられるこれらの任意の各添加剤の量は、所望の効果を達成するのに必要な量である。
本発明の実施に有効な好ましいシアノアクリレート組成物は、 Greffらの米国特許第 5,480,935号に開示されており、この明細書の記載は本願明細書に含まれるものとする。
【００２４】
特に好適な実施態様においては、シアノアクリレート接着剤組成物は、適合性抗菌剤の殺菌的に有効な量を更に含んでいる。かかる組成物は、組成物の全重量に対して約１〜約４０重量％、好ましくは５〜３０重量％の適合性抗菌剤を溶液或いは懸濁液として含むことが好ましい。適合性抗菌剤は、シアノアクリレート組成物に可溶性あるいは懸濁性であるもの、シアノアクリレート組成物の早期重合を引き起こさないもの、哺乳動物の皮膚に被覆された場合にシアノアクリレート組成物の重合を妨げないもの、及び患者の皮膚との生物適合性を含む意図した使用と適合したものである。
特に好適な実施態様においては、適合性抗菌剤は、ヨウ素分子と生物適合性ポリマーとの複合体を含んでいる。かかる複合体は、当該技術において周知であり、得られた複合体は、典型的には、有効ヨウ素とヨウ素イオンの双方を含んでいる。これらの複合体は、哺乳動物皮膚と接触するときに抗菌性ヨウ素源となる。いずれにしても、かかる複合体は出発物質としてのみ用いられ、それだけで本発明の一部をなさない。適切な生物適合性ポリマーは、一例としてポリビニルピロリドンポリマーが挙げられ、ヨウ素と複合体をつくる場合、BASF、米国ニュージャージー州 Mt.オリーブから市販されているポビドンヨードの一般名によっても呼ばれる。ポビドンヨードがシアノアクリレート組成物に用いられる場合、組成物の全重量に対して好ましくは約５〜約４０重量％、更に好ましくは約１０〜２５重量％がシアノアクリレート組成物に添加される。
【００２５】
例えばポビドンヨードを含むシアノアクリレート組成物は、代理人整理番号第026446-066号としてファイルされ『抗菌剤を含むシアノアクリレート組成物』と称する Greffらの米国特許出願第08/781,409号に記載されており、この明細書の記載は本願明細書に含まれるものとする。
他の適切な抗菌剤としては、ヨウ素分子とビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマー、ビニルピロリドンと酢酸ビニルをポリイソシアネートで架橋したコポリマー、ビニルピロリドンとビニル官能基のコポリマー、ピロリドンのポリマー等との複合体が含まれる。しかしながら、好ましいヨウ素含有ポリマーは多数の製造元から市販されているポビドンヨードである。
組成物における適合性抗菌剤の使用は、該薬剤を重合ドレープから放出させて手術中ドレープの下の微生物の増殖を抑える。更に、ドレープは手術後２〜４日間手術切開部位の上に維持されるので、抗菌剤の放出は術後感染防止の利点になる。
【００２６】
有用性
本明細書に記載された方法は、哺乳動物患者の手術切開部位上に手術切開用重合ドレープを形成するのに有用である。重合ドレープは、かかる患者に行われる手術中に切開の微生物汚染を阻止する点で特に効用がある。かかる哺乳動物患者は、好ましくは、ヒト及びウマ、ウシ、イヌ、ヒツジ、ネコ等の家畜が含まれる。手術の完了後に手術切開上の重合膜を維持すると、切開の微生物汚染を阻止することにより感染症の出現率を減少させると考えられる。
下記の実施例は、本発明のある実施態様を示すものであるが決して特許請求の範囲を限定することを意味するものではない。
【００２７】
【実施例】
実施例１
本実施例は、本発明の方法で形成された手術切開用ドレープが手術中にどのように用いられるかを示すものである。本実施例では、ヒト成人男性の手術切開用ドレープを貫通して腹部手術切開され、引き続きその切開部位から膀胱手術が行われる。
詳細には、膀胱がんと診断されたヒト成人男性（年齢５８歳）に手術が予定された。患者を十分に洗浄した後、手術台に載せて固定し、麻酔した。主治医が必要と考え手術部位面が剃毛された。次に、洗浄パッド及びポビドンヨードエタノール液のようなヨード系洗浄液を用いて腹部を５分間スクラブ洗浄した。スクラブ洗浄後、滅菌蒸留水で腹部を十分に洗い流した。次に、ヨード抗菌液をその面に塗布し、乾燥した。
【００２８】
この時に、ブチルシアノアクリレート７３重量％、ジオクチルフタレート１７重量％、ポビドンヨード１０重量％及び二酸化イオウ２００ ppm（各々組成物の全重量に対して）を含むシアノアクリレート抗菌組成物を、その面の中央に位置されるべき計画された切開部位を有する約２０cm×３０cmの面に塗布した。その組成物を十分に硬化（〜６０秒）し、粘着性、耐久性及び可撓性の手術切開用ドレープを塗布面上に形成させた。次に、その面を防水紙材料でできた標準滅菌外科用ドレープでドレープして術野とした。術野は、手術切開用ドレープのほぼ中央に約１０cm×２０cmの面を限定した。次に、その術野内の手術切開用ドレープからメスで切開し、膀胱を不都合なく除去した。その後、腹膜、筋膜及び皮下層を標準被吸収性縫合糸で閉鎖した。次に、皮膚を標準連続皮膚縫合糸又はステープルで閉じた。
この時に、防水紙材料でできた滅菌外科用ドレープを、皮膚に強く粘着している手術切開用ドレープのみ残して患者から除去した。切開部位に外科用ドレッシングを施し、患者を麻酔剤から覚醒させた。外科用ドレッシングの滲出液の徴候を４時間毎にチェックし、患者が排出するまで毎日交換した（典型的には手術後２〜３日）。
シアノアクリレートポリマー膜によって形成された手術切開用ドレープは、患者の皮膚外層が合併症がなく自然に分離するように手術後１〜４日かかって自然に分離した。膜中のポビドンヨードが抗菌性であり、その間抗菌作用を示した。
【００２９】
実施例２
本実施例は、本発明の方法で形成された手術切開用ドレープが患者のひざの部分的内側副靭帯断裂を矯正する関節鏡視下手術でどのように用いられるかを示すものである。ひざに適合させることから、重合ドレープの形成前に組成物の『流出』を防止するために高粘度シアノアクリレート組成物が望ましい。本実施例においては、ひざの上に本発明の方法で形成された手術切開用重合ドレープを貫通して套管が入る入口をつくるように３ヵ所別々に手術切開し、引き続き断裂靭帯の修復がそれらの套管から行われる。
詳細には、右ひざの内側副靭帯断裂と診断された成人女性（年齢３６歳）に断裂靭帯を関節鏡視下で修復する外来手術が予定された。患者を十分に洗浄した後、手術台に載せて固定し、麻酔した。洗浄パッド及びポビドンヨードエタノール液のようなヨード系洗浄液を用いて患者を５分間スクラブ洗浄した。スクラブ洗浄後、滅菌蒸留水でひざを十分に洗い流した。次に、ヨード抗菌液をその面に塗布し、乾燥した。
【００３０】
この時に、ブチルシアノアクリレート６８重量％、ポリメチルメタクリレート５重量％、ジオクチルフタレート１７重量％、ポビドンヨード１０重量％及び二酸化イオウ２００ ppm（各々組成物の全重量に対して）を含む粘稠なシアノアクリレート抗菌組成物を、その面の境界内に位置されるべき計画された套管針切開部位を有するひざ関節の上下約５cmに拡大してひざ全面に塗布した。その組成物を十分に硬化（〜６０秒）し、粘着性、耐久性及び可撓性の手術切開用ドレープを塗布面上に形成させた。次に、その面を防水紙材料でできた標準滅菌外科用ドレープでドレープして手術切開用ドレープ内の術野とした。その術野において手術切開用ドレープを貫通してひざ関節に３ヵ所別々に切開し、内側副靭帯断裂が不都合なく修復されるような位置に３本の別個の套管を入れた。その後、皮膚を接合するｎ−ブチルシアノアクリレート及び１００ ppmの二酸化イオウを含むシアノアクリレート組成物で皮膚を別々に閉鎖した。シアノアクリレート重合膜は、形成後１〜４日以内に自然に分離した。膜中のポビドンヨードが膜を抗菌性にし、その間抗菌作用を示した。
【００３１】
実施例３
下記の実施例は、ＰＶＰヨードを含むシアノアクリレートポリマー膜の抗菌作用を確認するために行われる。
Ａ．接種物の調製
詳細には、ＴＳＡ平板、１００×１５mm２個の表面に次の微生物を含む保存培養物（ＴＳＡ斜面に維持した）を滅菌接種用ループを用いて接種した：スタフィロコッカス・アウレウス (Staphylococcus aureus)(ATCC No.6538)及びスタフィロコッカス・エピデルミディス (Staphylococcus epidermidis)(ATCC No.12228)。その平板を３０〜３５℃で２４時間インキュベートした。ＳＡＢ−ＤＥＸ寒天平板２個にカンジダ・アルビカンス(Candida albicans)で画線し、２０〜２５℃で４８時間インキュベートした。
培養物を滅菌食塩水で回収した。各培養浮遊液を滅菌容器に集め、微生物数を減らすために十分量の滅菌食塩水を加えて約１×１０8 ＣＦＵ／mlの作業浮遊液を得た。
上記の個々の微生物は、共通のヒト皮膚病原菌（細菌及び真菌）であることから本明細書に含めるために選定した。
【００３２】
Ｂ．平板の接種
３種類の試験微生物の各々を用いて適切な浮遊液で飽和した滅菌コットンチップアプリケータで画線することによりＴＳＡ平板に個別に接種した。それらの平板を乾燥させた。
Ｃ．阻止実験
０％、１０％、１５％、２０％又は３０％ヨードポリビニルピロリドン複合体を含む予備重合したｎ−ブチルシアノアクリレート組成物をフィルターディスク（２５mm径）に加えると共に引き続きその場で重合させることにより、対応する重合シアノアクリレートをそのディスク上に形成させた。次に、その膜を約１１〜１３mm片に切断した。その切片を適切に接種したＴＳＡ平板の中央に置いた。未処理フィルターディスクを半分に切断し、半分を適切に接種したＴＳＡ平板の中央に置きもう半分を非接種ＴＳＡ平板の中央に置いて負の対照とした。試験品を含まない正の対照として各微生物の接種平板２個を用いた。次に、これらの平板を３０〜３５℃で３日間インキュベートした。インキュベートした後、プレートを取り出し、微生物発育阻止の徴候を調べた。その分析結果を下記の表１〜３に示す。示された試料サイズは、実際に寒天と接触している試料の一部である。阻止域のサイズは、試験品サイズを含む全域の直径が含まれる。
【００３３】
【表１】
0004117933.tif 000003
【００３４】
【表２】
0004117933.tif 000004
【００３５】
【表３】
0004117933.tif 000005
1 ２回の実験の平均
2 １回の実験のみ
【００３６】
上記のデータから、本発明の組成物は広範囲スペクトルの抗菌活性を有するシアノアクリレート重合膜を生成することが証明される。これらの結果に基づいて、組成物が哺乳動物皮膚表面上にその場で形成された場合に抗菌性であることがわかる。
以上の説明から、組成物及び方法の様々な変更が当業者に思いつくであろう。上記特許請求の範囲の範囲内に入るそのような変更は全て本明細書に含まれるものとする。