(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
0004169368.tif 000035
［式中、
ＸはＣＨ又はＮであり；ｍは２又は３であり、ｎは１、２又は３であり；ここで
１つの二重結合を含有することもできる
0004169368.tif 000036
部分のＣＨ2基の１つもしくは２つのＣ−原子はＣ1-6アルキル、アミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ又はＣ1-6アルキルオキシで置換されていることができ；
ならびに／又は該ＣＨ2基の２つのＣ−原子はＣ2-4アルカンジイルで架橋されていることができ；
Ｒ1は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ａｒ、ＡｒＮＨ−、Ｃ3-6シクロアルキル、ヒドロキシメチル又はベンジルオキシメチルであり；
Ｒ2及びＲ3は水素であるか、あるいは一緒になって式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−の２価の基を形成することができ；
ＸがＣＨを示す場合、Ｌは基Ｌ1、Ｌ2又はＬ3であり；あるいは
ＸがＮを示す場合、Ｌは基Ｌ2又はＬ3であり；
Ｌ1はＡｒ−Ｃ1-6アルキルオキシ、Ａｒ−オキシ、Ａｒ−チオ、Ａｒ−カルボニルアミノ、ジ−Ａｒ−メチルオキシ−、Ｎ−Ａｒ−ピペラジニル、Ｎ−Ａｒ−ホモピペラジニル、２−ベンズイミダゾリノニル、Ａｒ−ＮＲ4−、Ａｒ−Ａｌｋ−ＮＲ4−、Ａｒ−ＮＲ4−Ａｌｋ−ＮＲ5−又はＨｅｔ−ＮＲ4−であり；
Ｌ2はＡｒ、Ａｒ−カルボニル、Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、ナフタレニル又はＨｅｔであり；
Ｌ3はＡｒ、Ａｒ−オキシ又はＡｒ−チオから選ばれる１つもしくは２つの基で置換され、さらに場合によりシアノ又はヒドロキシで置換されていることができるＣ1-6アルキル；２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレニル；２，２−ジメチル−１Ｈ−２，３−ジヒドロインデニル；Ａｒ−ピペリジニル又はＡｒ−ＮＲ4−Ａｌｋ−であり；
Ｒ4及びＲ5はそれぞれ独立して水素又はＣ1-6アルキルから選ばれ；
Ａｒはフェニル；ハロ、アミノ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル、トリハロメチル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル又はヒドロキシからそれぞれ独立して選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニル；Ｃ1-6アルキルで置換されたオキサジアゾールで置換されたフェニルであり；
Ｈｅｔは単環式又は２環式複素環であり；単環式複素環はピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルであり；２環式複素環はインドリル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル及びチオクロマニルであり；それぞれの単環式及び２環式複素環は場合により炭素原子上においてハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ又はトリハロメチルからそれぞれ独立して選ばれる１又は２個の置換基により置換されていることができ；
ＡｌｋはＣ1-6アルカンジイルである］
の化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容され得る酸付加塩又は立体化学的異性体。
【請求項２】
ＸがＣＨ又はＮであり、
0004169368.tif 000037
部分のＣＨ2基が非置換である請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1がＣ1-6アルキルであり、ＸがＣＨであり、ｍが２であり、ｎが２である請求の範囲第２項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1がＣ1-6アルキルであり、ＸがＮであり、ｍが２であり、ｎが２である請求の範囲第２項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1がメチルであり、Ｒ2及びＲ3が水素であり、ＸがＣＨ又はＮであり、ＬがＡｒ−ピペリジニル又はハロもしくはトリフルオロメチルからそれぞれ独立して選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルである請求の範囲第２項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1が水素又はジ（Ｃ1-6アルキル）アミノであり、Ｒ2及びＲ3が水素であり、ｍが２であり、ｎが２である請求の範囲第２項に記載の化合物。
【請求項７】
化合物が
３−［４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］−６−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピリダジン、
３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−６−［４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペラジニル］ピリダジン、
３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−６−［４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジニル］ピリダジン、
３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−６−［４−［４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペラジニル］−１−ピペリジニル］ピリダジン、
３−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−６−［４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペラジニル］ピリダジン、
１−［６−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−ピリダジニル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジンアミン、及び
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−［６−［４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペラジニル］−３−ピリダジニル］−１，２，４−チアジアゾール−３−アミン；その立体異性体、製薬学的に許容され得る酸付加塩又はＮ−オキシド形態である請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項８】
製薬学的に許容され得る担体及び活性成分として治療的に有効量の請求の範囲第１〜７項のいずれか１項に記載の化合物を含む製薬学的組成物。
【請求項９】
製薬学的に許容され得る担体及び請求の範囲第１〜７項のいずれか１項に記載の化合物を緊密に混合する請求の範囲第８項に記載の製薬学的組成物の調製法。
【請求項１０】
薬剤として用いるための請求の範囲第１〜７項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が請求の範囲第１項におけるとおりに定義され、そしてＷが適した脱離基である式（ＩＩ）のピリダジンを、Ｘ、Ｌ、ｍ及びｎが請求の範囲第１項におけるとおりに定義される式（ＩＩＩ）のアミンを用いて反応に不活性な溶媒中で、適した塩基の存在下にＮ−アルキル化するか、
0004169368.tif 000038
あるいは式（Ｉ）の化合物を互いに転換し；そして必要に応じて、式（Ｉ）の化合物を酸を用いる処理により治療的に活性な無毒性酸付加塩に転換するか、あるいは逆に酸付加塩の形態をアルカリを用いる処理により遊離の塩基に転換し；そして必要に応じて、その立体化学的異性体又はＮ−オキシド形態を製造する
ことを特徴とする請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容され得る酸付加塩又は立体化学的異性体の製造法。
【請求項１２】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｍ及びｎが請求の範囲第１項におけるとおりに定義される式（ＩＶ）のピリダジンアミンを、Ｗが適した脱離基であり、そしてＬ3が請求の範囲第１項におけるとおりに定義される式（Ｖ）の中間体を用いて反応に不活性な溶媒中で、適した塩基の存在下にＮ−アルキル化するか、
0004169368.tif 000039
あるいは式（Ｉ−ａ）の化合物を互いに転換し；そして必要に応じて、式（Ｉ−ａ）の化合物を酸を用いる処理により治療的に活性な無毒性酸付加塩に転換するか、あるいは逆に酸付加塩の形態をアルカリを用いる処理により遊離の塩基に転換し；そして必要に応じて、その立体化学的異性体又はＮ−オキシド形態を製造する
ことを特徴とする式（Ｉ−ａ）の化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容され得る酸付加塩又は立体化学的異性体の製造法。
【請求項１３】
式（ＩＶ）の中間体を式（ＶＩ）のケトン又はアルデヒドを用いて還元剤の存在下で及び場合により適した触媒の存在下で還元的にＮ−アルキル化するか、
0004169368.tif 000040
あるいは式（Ｉ−ａ）の化合物を互いに転換し；そして必要に応じて、式（Ｉ−ａ）の化合物を酸を用いる処理により治療的に活性な無毒性酸付加塩に転換するか、あるいは逆に酸付加塩の形態をアルカリを用いる処理により遊離の塩基に転換し；そして必要に応じて、その立体化学的異性体又はＮ−オキシド形態を製造する
ことを特徴とする式（Ｉ−ａ）の化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容され得る酸付加塩又は立体化学的異性体の製造法。
【請求項１４】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ａｌｋ、ｍ及びｎが請求の範囲第１項におけるとおりに定義される式（ＶＩＩ）のピリダジンアミンを、Ａｒが請求の範囲第１項におけるとおりに定義される式（ＶＩＩＩ）のフェノールと反応に不活性な溶媒中で縮合させるか、
0004169368.tif 000041
あるいは式（Ｉ−ｂ）の化合物を互いに転換し；そして必要に応じて、式（Ｉ−ｂ）の化合物を酸を用いる処理により治療的に活性な無毒性酸付加塩に転換するか、あるいは逆に酸付加塩の形態をアルカリを用いる処理により遊離の塩基に転換し；そして必要に応じて、その立体化学的異性体又はＮ−オキシド形態を製造する
ことを特徴とする式（Ｉ−ｂ）の化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容され得る酸付加塩又は立体化学的異性体の製造法。
【請求項１５】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ａｌｋ、ｍ及びｎが請求の範囲第１項におけるとおりに定義され、そしてＷが適した脱離基である式（ＩＸ）のピリダジンアミン誘導体を式（ＶＩＩＩ）のフェニルを用いて、反応に不活性な溶媒中で、適した塩基の存在下にＯ−アルキル化するか、
0004169368.tif 000042
あるいは式（Ｉ−ｂ）の化合物を互いに転換し；そして必要に応じて、式（Ｉ−ｂ）の化合物を酸を用いる処理により治療的に活性な無毒性酸付加塩に転換するか、あるいは逆に酸付加塩の形態をアルカリを用いる処理により遊離の塩基に転換し；そして必要に応じて、その立体化学的異性体又はＮ−オキシド形態を製造する
ことを特徴とする式（Ｉ−ｂ）の化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容され得る酸付加塩又は立体化学的異性体の製造法。
【請求項１６】
式（Ｘ）
0004169368.tif 000043
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｍ及びｎは請求の範囲第１項におけるとおりに定義される］
のケトンを式（ＸＩ）
0004169368.tif 000044
［式中、Ｒ6及びＲ7はアリール又はＣ1-6アルキルであるか、あるいはＲ6はアルキルオキシであり、Ｒ7はＯ-である］
のイリドと反応させ、続いてかくして得られる中間体（ＸＩＩ）
0004169368.tif 000045
を適した還元剤の存在下に、反応に不活性な溶媒中で還元し、式
0004169368.tif 000046
の化合物を得るか、
あるいは式（Ｉ−ｃ）の化合物を互いに転換し；そして必要に応じて、式（Ｉ−ｃ）の化合物を酸を用いる処理により治療的に活性な無毒性酸付加塩に転換するか、あるいは逆に酸付加塩の形態をアルカリを用いる処理により遊離の塩基に転換し；そして必要に応じて、その立体化学的異性体又はＮ−オキシド形態を製造する
ことを特徴とする式（Ｉ−ｃ）の化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容され得る酸付加塩又は立体化学的異性体の製造法。
【発明の詳細な説明】
本発明は脈管形成阻害剤（ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）として作用する３−（３−置換−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピリダジンアミン及びその製造に関し；本発明はさらにそれを含む組成物及び薬剤としてのその利用に関する。
脈管形成、すなわち内皮細胞による新しい血管の形成は多様な生理学的及び病態生理学的過程において重要な役割を果している。血管供給の発達は正常な組織の成長、成熟及び維持のために必須である。それは傷の治癒にも必要である。しかし脈管形成は充実性腫瘍の成長及び転移にも重大であり、多様な他の病理学的状態、例えば血管新生緑内障、糖尿病性網膜症、乾癬及び慢性関節リウマチに含まれる。これらの病理学的状態は増加した脈管形成を特徴とし、その間に通常は静止性の（ｑｕｉｅｓｃｅｎｔ）内皮細胞が活性化された状態となり、細胞外マトリックス障壁を分解し、増殖し、移動して新しい血管を形成する。これらの脈管形成依存性障害を抑制するために、脈管形成阻害性を有する化合物は非常に有用である。
脈管静止剤（ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｃｓ）、脈管−阻害剤（ａｎｇｉｏ−ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）又は脈管形成拮抗薬とも呼ばれる脈管形成を阻害するいくつかの化合物が当該技術分野において開示されている。例えばヒドロコルチゾンは周知の脈管形成阻害剤である（Ｆｏｌｋｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３０：１３７５，１９８５，“Ａ  ｎｅｗ  ｃｌａｓｓ  ｏｆ  Ｓｔｅｒｏｉｄｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ｈｅｐａｒｉｎ  ｏｒ  ａ  ｈｅｐａｒｉｎ  ｆｒａｇｍｅｎｔ”；Ｆｏｌｋｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２１：７１９，１９８３，“Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｕｍｏｒ  ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｃａｕｓｅｄ  ｂｙ  ｈｅｐａｒｉｎ  ｏｒ  ａ  ｈｅｐａｒｉｎ  ｆｒａｇｍｅｎｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ｃｏｒｔｉｓｏｎｅ”）。
１９９１年７月３日発行のＥＰ−０，４３５，３８１−Ａ１に、抗ピコルナウィルス活性（ａｎｔｉｐｉｃｏｒｎａｖｉｒａ／ａｃｔｉｖｉｔｙ）を有するピリダジンアミンが記載されている。本発明の化合物は、それが必ずチアジアゾリル部分で置換されていること及び特に予期に反してこれらの化合物が脈管形成阻害性を有することにより上記のピリダジンアミンと異なる。
本発明は式
0004169368.tif 000002
［式中、
ＸはＣＨ又はＮであり；ｍは２又は３であり、ｎは１、２又は３であり；ここで
１つの二重結合を含有することもできる
0004169368.tif 000003
部分のＣＨ2基の１つもしくは２つのＣ−原子はＣ1-6アルキル、アミノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ又はＣ1-6アルキルオキシで置換されていることができ；
ならびに／又は該ＣＨ2基の２つのＣ−原子はＣ2-4アルカンジイルで架橋されていることができ；
Ｒ1は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ａｒ、ＡｒＮＨ−、Ｃ3-6シクロアルキル、ヒドロキシメチル又はベンジルオキシメチルであり；
Ｒ2及びＲ3は水素であるか、あるいは一緒になって式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−の２価の基を形成することができ；
ＸがＣＨを示す場合、Ｌは基Ｌ1、Ｌ2又はＬ3であり；あるいは
ＸがＮを示す場合、Ｌは基Ｌ2又はＬ3であり；
Ｌ1はＡｒ−Ｃ1-6アルキルオキシ、Ａｒ−オキシ、Ａｒ−チオ、Ａｒ−カルボニルアミノ、ジ−Ａｒ−メチルオキシ−、Ｎ−Ａｒ−ピペラジニル、Ｎ−Ａｒ−ホモピペラジニル、２−ベンズイミダゾリノニル、Ａｒ−ＮＲ4−、Ａｒ−Ａｌｋ−ＮＲ4−、Ａｒ−ＮＲ4−Ａｌｋ−ＮＲ5−又はＨｅｔ−ＮＲ4−であり；
Ｌ2はＡｒ、Ａｒ−カルボニル、Ａｒ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、ナフタレニル又はＨｅｔであり；
Ｌ3はＡｒ、Ａｒ−オキシ又はＡｒ−チオから選ばれる１つもしくは２つの基で置換され、さらに場合によりシアノ又はヒドロキシで置換されていることができるＣ1-6アルキル；２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレニル；２，２−ジメチル−１Ｈ−２，３−ジヒドロインデニル；Ａｒ−ピペリジニル又はＡｒ−ＮＲ4−Ａｌｋ−であり；
Ｒ4及びＲ5はそれぞれ独立して水素又はＣ1-6アルキルから選ばれ；
それぞれのＡｒは独立してフェニル；ハロ、アミノ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル、トリハロメチル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル又はヒドロキシからそれぞれ独立して選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニル；Ｃ1-6アルキルで置換されたオキサジアゾールで置換されたフェニルから独立して選ばれ；
Ｈｅｔは単環式又は２環式複素環であり；単環式複素環はピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルであり；２環式複素環はインドリル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル及びチオクロマニルであり；それぞれの単環式及び２環式複素環は場合により炭素原子上においてハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ又はトリハロメチルからそれぞれ独立して選ばれる１又は２個の置換基により置換されていることができ；
ＡｌｋはＣ1-6アルカンジイルである］
の化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容され得る酸付加塩及び立体化学的異性体に関する。
Ｈｅｔの定義における複素環は炭素原子により分子の残りに結合しているのが好ましい。２−ベンズイミダゾリノニルは窒素原子により分子の残りに結合しているのが好ましい。
Ｎ−Ａｒ−ピペラジニル及びＮ−Ａｒ−ホモピペラジニルにおいて、Ａｒ基はピペラジニル又はホモピペラジニル部分の窒素原子上に位置する。
前記の定義及び下記で用いる場合、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを包含し；Ｃ1-4アルキルは炭素数が１〜４の直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピルなどを定義し；Ｃ1-6アルキルはＣ1-4アルキル及び炭素数が５〜６のその高級同族体、例えばペンチル、２−メチルブチル、ヘキシル、２−メチルペンチルなどを含むことを意味し；Ｃ2-4アルカンジイルは炭素数が２〜４の２価の直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例えば１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイルなどを定義し；Ｃ1-6アルカンジイルは炭素数が１〜６の２価の直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチレン、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイル、１，６−ヘキサンジイルなどを定義する。Ｃ3-6シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含む。
0004169368.tif 000004
部分の例は、
0004169368.tif 000005
である。
上記で言及された製薬学的に許容され得る酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療的に活性な無毒性酸付加塩の形態を含むものとされる。該塩は塩基の形態の式（Ｉ）の化合物を適した酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸又は臭化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸などの酸；あるいは有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などの酸で処理することにより簡単に得ることができる。
逆に該塩の形態を適した塩基で処理することにより遊離の塩基の形態に転換することができる。
上記で用いられた付加塩という用語は式（Ｉ）の化合物及びその塩が形成することができる溶媒和物も含む。そのような溶媒和物は例えば水和物、アルコレートなどである。
前記で用いられた「立体化学的異性体」という用語は、式（Ｉ）の化合物が有し得るすべての可能な異性体及び立体配座形態を定義する。他に言及又は指示されなければ、化合物の化学的名称はすべての可能な立体化学的異性体の混合物、さらに特定的にはラセミ混合物を示し、該混合物は基となる分子構造のすべてのジステレオマー及び／又はエナンチオマーを含有する。さらに特定的には、ステレオジェン中心はＲ−もしくはＳ−立体配置を有することができ；２価環状飽和基上の置換基はシス−もしくはトランス−立体配置のいずれかを有することができる。２つのステレオジェン中心を有する化合物の場合、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  ｒｕｌｅｓ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  Ｎａｍｅ  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  Ｍａｎｕａｌ（ＣＡ），１９８２  Ｒｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．ＩＩＩ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ２０）に従って相対的立体記号（ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｓｔｅｒｅｏｄｅｓｃｒｉｐｔｏｒｓ）Ｒ＊及びＳ＊が用いられる。純粋な形態又はその混合物としての両方の式（Ｉ）の化合物のすべての立体化学的異性体は本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド形態は１つか又は数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化（ｏｘｉｄｉｚｅｄ）されている式（Ｉ）の化合物、特にピペリジン−、ピペラジン又はピリダジニル−窒素の１つ又はそれ以上がＮ−酸化されているＮ−オキシドを含むものとする。
下記において用いられる場合は常に、「式（Ｉ）の化合物」という用語はそのＮ−オキシド形態、その製薬学的に許容され得る酸付加塩及びその立体化学的異性体を含むものとする。
化合物の興味深い群は、ＸがＣＨ又はＮであり、
0004169368.tif 000006
部分のＣＨ2基が非置換である式（Ｉ）の化合物から成る。
興味深い化合物の別の群は、Ｒ1がＣ1-6アルキルであり、ＸがＣＨであり、ｍが２であり、ｎが２である式（Ｉ）の化合物から成る。
興味深い化合物のさらに別の群は、Ｒ1がＣ1-6アルキルであり、ＸがＮであり、ｍが２であり、ｎが２である式（Ｉ）の化合物から成る。
化合物の特別な群は、Ｒ1が水素又はジ（Ｃ1-6アルキル）アミノである式（Ｉ）の化合物である。
好ましい化合物は、Ｒ1がメチルであり、Ｒ2及びＲ3が水素であり、ＸがＣＨ又はＮであり、ＬがＡｒ−ピペリジニルあるいはハロ又はトリフルオロメチルからそれぞれ独立して選ばれる１、２又は３個の置換で置換されたフェニルである式（Ｉ）の化合物である。
より特別な化合物は、Ｒ1が水素又はジ（Ｃ1-6アルキル）アミノであり、Ｒ2及びＲ3が水素であり、ＸがＣＨ又はＮであり、ｍが２であり、ｎが２である式（Ｉ）の化合物である。
最も好ましいのは：
３−［４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］−６−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピリダジン又は
３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−６−［４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペラジニル］ピリダジン、
３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−６−［４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペリジニル］ピリダジン、
３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−６−［４−［４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペラジニル］−１−ピペリジニル］ピリダジン、
３−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−６−［４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペラジニル］ピリダジン、
１−［６−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−ピリダジニル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジンアミン及び
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−［６−［４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペラジニル］−３−ピリダジニル］−１，２，４−チアジアゾール−３−アミンならびにその製薬学的に許容され得る酸付加塩、立体異性体又はＮ−オキシドである。
本発明の化合物は、−般に当該技術分野において既知のＮ−アルキル化法に従って、式（ＩＩ）のピリダジンを式（ＩＩＩ）のアミンと反応させることにより製造することができる。
0004169368.tif 000007
前記及び下記の反応式において、Ｗは適した反応性脱離基、例えばハロ、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードを示すか、あるいはいくつかの場合にはＷはスルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなどの反応性脱離基であることもできる。該反応は当該技術分野において既知の方法に従って、例えば反応物の両方を一緒に反応に不活性な溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で、好ましくは塩基、例えば炭酸ナトリウムの存在下で撹拌し、加熱することにより行われる。別の場合、当該技術分野において既知の相間移動触媒反応の条件を適用することにより該Ｎ−アルキル化反応を行うことができる。該条件は反応物を適した塩基と共に、場合により例えば無酸素アルゴンもしくは窒素ガスなどの不活性雰囲気下において、適した相間移動触媒、例えばトリアルキルフェニルメチルアンモニウム、テトラアルキルアンモニウム、テトラアルキルホスホニウム、テトラアリールホスホニウムハロゲン化物、水酸化物などの触媒の存在下で撹拌することを含む。いくらか高められた温度が反応の速度を増すために適していることがあり得る。
ＸがＮであり、そしてＬがＬ3である式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ａ）により示され、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）から出発する（Ｉ）の製造に関して前記で記載されたと類似の方法に従い、式（ＩＶ）の置換ピペラジンを式（Ｖ）の中間体を用いてＮ−アルキル化することによっても製造することができる。
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式（Ｉ−ａ）の化合物は、当該技術分野において既知の還元的Ｎ−アルキル化法に従い、式（ＩＶ）の置換ピペラジンを式（ＶＩ）のケトン又はアルデヒドを用いて還元的にＮ−アルキル化することによっても製造することができ、ここでＯ＝Ｌ3’は２つのジェミナル水素原子が酸素により置き換えられている式Ｈ−Ｌ3の誘導体を示す。
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該還元的Ｎ−アルキル化は、反応に不活性な溶媒、例えばジクロロメタン、エタノール、トルエン又はその混合物中でならびに還元剤、例えばホウ水素化物、例えばホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム又はトリアセトキシホウ水素化物の存在下で行うことができる。適した触媒、例えば木炭担持パラジウム又は木炭担持白金と組み合わされた水素を還元剤として用いるのも簡便であり得る。還元剤として水素を用いる場合、例えばアルミニウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの脱水剤を反応混合物に加えるのが有利であり得る。反応物及び反応生成物中のある種の官能基が望ましくなくさらに水素化されるのを防ぐために、適した触媒毒、例えばチオフェン又はキノリン−硫黄を反応混合物に加えるのも有利であり得る。撹拌及び任意の高められた温度及び／又は圧力は反応の速度を増すことができる。
ＬがＡｒ−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−である式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ｂ）により示され、例えばＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１，１９８１）を用いることにより式（ＶＩＩＩ）のフェノール及び式（ＶＩＩ）の中間体を縮合させることによっても製造することができる。
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さらに、式（Ｉ−ｂ）の化合物は、当該技術分野において既知のＯ−アルキル化反応に従い、式（ＶＩＩＩ）のフェノールを式（ＩＸ）のピリダジナミン誘導体を用いてアルキル化することによっても製造することができる。
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該Ｏ−アルキル化反応は場合により反応に不活性な溶媒、例えば水；芳香族溶媒、例えばベンゼン、メチルベンゼンなど；Ｃ1-6アルカノール、例えばメタノール、エタノールなど；ケトン、例えば２−プロパノン、４−メチル−２−ペンタノンなど；エステル、例えば酢酸エチル、γ−ブチロラクトンなど；エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなど；双極性非プロトン性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなど；あるいはそのような溶媒の混合物中で反応物を混合することにより簡単に行うことができる。場合により適した塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウムなどあるいは有機塩基、例えば第３アミン、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタナミン、Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパナミンなどの添加を用い、反応の経過中に生成する酸を取り上げることができる。さらに、式（ＶＩＩＩ）のフェノールを最初に適したその塩の形態、例えばアルカリもしくはアルカリ土類金属塩に、（ＶＩＩＩ）を上記で限定された適した塩基と反応させることにより転換し、続いて式（ＩＸ）のアルキル化剤との反応に該塩の形態を用いるのが有利であり得る。撹拌及びいくらか高められた温度は反応の速度を増すことができ；さらに特定的には反応を反応混合物の還流温度で行うことができる。さらに、該アルキル化反応を不活性雰囲気下、例えば無酸素アルゴン又は窒素ガス下で行うのが有利であり得る。別の場合、当該技術分野において既知の上記の相間移動触媒反応の条件を適用することにより該Ｏ−アルキル化反応を行うことができる。
ＸがＣＨであり、そしてＬがＬ3である式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ｃ）により示され、反応に不活性な溶媒中でケトン（Ｘ）を式（ＸＩ）のイリドと、当該技術分野において既知のＷｉｔｔｉｇ反応法（Ｒ6及びＲ7はアリール又はＣ1-6アルキルである）あるいはＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応法（Ｒ6はアルキルオキシであり、Ｒ7はＯ-である）に従って反応させることにより製造することもできる。式（ＸＩ）、（Ｒ6）2Ｒ7Ｐ＝Ｌ3’は２つのジェミナル水素原子が（Ｒ6）2Ｒ7Ｐ＝により置き換えられた式Ｈ−Ｌ3の誘導体を示す。適した溶媒は例えば炭化水素、例えばヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンなど；エーテル類、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンなど；双極性非プロトン性溶媒、例えばジメチルスルホキシド、ヘキサメチル−ホスホルアミドなどである。次いで、不飽和中間体（ＸＩＩ）を適した還元法に従って、例えば不飽和中間体を反応に不活性な適した溶媒中で還元剤、例えばホウ水素化物、例えばホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム又はトリアセトキシホウ水素化物の存在下で撹拌し、必要なら加熱することにより還元することができる。適した溶媒はアルカノール類、例えばメタノール、エタノールなどならびにカルボン酸、例えば酢酸などである。
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式（ＸＩ）の中間体イリドは、ホスホウニム塩又はホスホン酸塩を不活性雰囲気下で及び例えばエーテル、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどの反応に不活性な溶媒中で適した塩基、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、メチルリチウム、ブチルリチウム、ナトリウムアミド、水素化ナトリム、ナトリウムアルコキシドなどの塩基で処理することにより得ることができる。
式（Ｉ）の化合物はさらに、当該技術分野において既知の基変換反応に従って、式（Ｉ）の化合物を互いに転換させることにより製造することができる。例えばフェニル部分を有する式（Ｉ）の化合物を反応に不活性な溶媒中でＮ−ブロモスクシンイミドを用いる臭素化反応に供し、フェニル部分上に臭素原子を導入することができる。式（Ｉ）の化合物を酸性条件下で加水分解することもできる。
３価の窒素をそのＮ−オキシド形態に転換するための当該技術分野において既知の方法に従って式（Ｉ）の化合物を対応するＮ−オキシド形態に転換することもできる。該Ｎ−オキシド化反応は、一般に、式（Ｉ）の出発材料を適した有機又は無機過酸化物と反応させることにより行うことができる。適した無機過酸化物には例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムが含まれ；適した有機過酸化物にはペルオキシ酸、例えばベンゼンカルボペルオキソ酸又はハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドが含まれ得る。適した溶媒は例えば水、低級アルカノール類、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン類、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン及びそのような溶媒の混合物である。
出発材料及び中間体のいくつかは既知の化合物であり、商業的に入手可能であるか又は当該技術分野おいて一般に既知の通常の反応法に従って製造することができる。式（ＩＩＩ）のいくつかの中間体はＥＰ−０，４３５，３８１−Ａ１に記載されている。
式（ＩＩ）の中間体は、Ｗが上記で定義された適した脱離基である式（ＸＩＩＩ）の化合物を式（ＸＩＶ）の中間体と反応させることにより製造することができ、式（ＸＩＶ）の中間体は場合によりその酸付加塩として加えられることができる。
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式（ＶＩＩ）の中間体も、反応に不活性な溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で、好ましくは炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下で、Ｗが上記で定義された適した脱離基である式（ＩＩ）の中間体を式（ＸＶ）の中間体と反応させることにより、式（Ｉ）の化合物と類似の方法で製造することができる。
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式（Ｉ）の化合物及び中間体のいくつかは、その構造中にＲ又はＳ立体配置で存在する１つ又はそれ以上のステレオジェン中心を有し得る。
上記に記載された方法で製造される式（Ｉ）の化合物は、エナンチオマーのセラミ混合物の形態で合成され得、それは当該技術分野において既知の分割法に従って互いに分離することができる。式（Ｉ）のラセミ化合物を適したキラル酸との反応により対応するジアステレオマー塩の形態に転換することができる。該ジアステレオマー塩の形態を続いて例えば選択的又は分別結晶化により分離し、エナンチオマーをアルカリによりそれから遊離させる。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーの形態を分離する別の方法は、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。該純粋な立体化学的異性体は、反応が立体特異的に起これば、適した出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導することもできる。特定の立体異性体が望まれている場合、該化合物を立体特異的製造法により合成するのが好ましい。これらの方法はエナンチオマー的に純粋な出発材料を用いるのが有利であろう。
式（Ｉ）の化合物は、それらが生体内及び試験管内の両方において脈管形成を阻害するという点で有用な薬理学的性質を有する。
その薬理学的活性の観点から、式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容され得る酸付加塩、その立体化学的異性体又はＮ−オキシド形態は脈管形成の阻害剤である。従って、脈管形成阻害剤は脈管形成依存性障害、例えば眼新生血管形成性疾患（ｏｃｕｌａｒ  ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅｓ）、血管新生緑内障、糖尿病性網膜症、水晶体後線維増殖症、血管腫、血管線維腫、乾癬及び慢性関節リウマチの抑制又は処置に有用である。脈管形成阻害剤は充実性腫瘍成長、例えば乳癌、前立腺癌、黒色腫、腎臓癌、結腸癌、頸癌など；ならびに転移の抑制にも有用である。
かくして、本発明は薬剤として用いるための上記で定義された式（Ｉ）の化合物にも関する。
脈管形成依存性障害の処置又は予防における本化合物の有用性の観点から、本発明はそのような障害に冒された温血動物の処置の方法を提供し、該方法は治療的有効量の式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド又は製薬学的に許容され得る酸付加塩の全身的投与を含む。
その有用な薬理学的性質の観点から、本化合物を投与目的の種々の製薬学的形態に調製することができる。本発明の製薬学的組成物の調製のためには、活性成分として有効量の、塩基もしくは酸付加塩の形態の特定の化合物を製薬学的に許容され得る担体との緊密な混合物に合わせ、担体は投与に望ましい調剤の形態に依存して多様な形態をとることができる。これらの製薬学的組成物は、好ましくは経口的、直腸内、経皮的又は非経口的注射による投与に適した単位投薬形態にあるのが望ましい。例えば経口的投薬形態の組成物の調製において、懸濁剤、シロップ、エリキサー及び溶液などの経口的液体調剤の場合、例えば水、グリコール類、油類、アルコール類などの通常の製薬学的媒体のいずれも用いることができ；あるいは散剤、丸薬、カプセル及び錠剤などの場合、澱粉、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの固体担体を用いることができる。その投与の容易さのために、錠剤及びカプセルは最も有利な経口的投薬単位形態を与え、その場合には固体の製薬学的担体が用いられるのは明らかである。非経口用組成物の場合、担体は通常少なくとも大部分において無菌水を含むが、例えば溶解性を助けるための他の成分が含まれることができる。例えば担体が食塩水、グルコース溶液又は食塩水とグルコース溶液の混合物を含む注射可能な溶液を調製することができる。注射可能な懸濁剤も調製することができ、その場合には適した液体担体、懸濁剤などを用いることができる。経皮的投与に適した組成物の場合、担体は場合により浸透促進剤及び／又は適した湿潤剤を、場合により皮膚に有意な悪影響を引き起こさない小さい割合のいずれかの性質の適した添加剤と組み合わせて含むことができる。該添加剤は皮膚への投与を促進することができ及び／又は所望の組成物の調製を助けることができる。これらの組成物は種々の方法で、例えば経皮パッチとして、スポット−オンとして、軟膏として投与することができる。前記の製薬学的組成物を、投与の容易さ及び投薬量の均一性のために投薬単位形態で調製するのが特に有利である。明細書及び本明細書の請求の範囲で用いられる投薬単位形態とは、１回の投薬量として適した物理的に分離された単位を言い、各単位は所望の治療効果を生むために計算されたあらかじめ決められた量の活性成分を、必要な製薬学的担体と一緒に含有する。そのような投薬単位形態の例は錠剤（刻み付き又はコーティング錠を含む）、カプセル、丸薬、散剤分包、ウェハース、注射可能な溶液又は懸濁剤、小さじ一杯、大さじ一杯などならびに分離されたその倍数である。
当該技術分野における熟練者は下記に示す試験結果から有効量を容易に決定することができる。一般に有効量は体重１ｋｇ当たり１ｘ１０-5ｍｇ〜１０ｍｇ、特に体重１ｋｇ当たり０．００１ｍｇ〜１ｍｇであることが意図されている。必要な投薬量を１日を通じて適した間隔の２、３、４回又はそれ以上の細分投薬量として投与するのが適していることがあり得る。該細分投薬量は単位投薬形態当たりに例えば０．００１〜５００ｍｇ、特に０．０１ｍｇ〜２００ｍｇの活性成分を含有する単位投薬形態として調製することができる。
以下の実施例は制限ではなく例示の目的で示される。
実験の部
下記において「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味する。
Ａ．中間体の製造
実施例Ａ．１
３−クロロ−６−メチルピリダジン（１２．９ｇ）及びチオニルクロリド（１１９ｇ）の混合物を１夜還流温度において撹拌した。混合物を蒸発させ、２００ｍｌのＤＣＭを加え、混合物を−５℃まで冷却した。１−イミノ−エタナミン塩酸塩（９．５ｇ）を分けて加え、全体を１５分間撹拌した。次いで水酸化ナトリウム（５０％）（２５ｍｌ）を滴下した（温度＜５℃）。混合物を室温に達するまで撹拌した。３０分間撹拌した後、層を分離させた。有機層を乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、８．２ｇ（３８．６％）の３−クロロ−６−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピリダジン；融点１８０．３℃（中間体１−ａ）を得た。
実施例Ａ．２
ａ）チオニルクロリド（１６０ｍｌ）中の３−クロロ−６−メチルピリダジン（１９．３ｇ）の混合物を終夜撹拌し、還流させた。混合物を蒸発させ、トルエン（１００ｍｌ）を加え、再度蒸発させ、４０ｇ（１００％）のα，α，３−トリクロロ−６−ピリダジン−メタンスルフェニルクロリド（中間体２−ａ）を得た。
ｂ）ＤＣＭ（６００ｍｌ）中の中間体（２−ａ）（７９．２ｇ）の混合物を０℃において撹拌した。２−（フェニルメトキシ）−エタンイミドアミド（４０．１ｇ）を加えた。ＮａＯＨ（５０％、６０ｍｌ）を０℃において滴下した。混合物を冷却し、０℃において１時間撹拌した。水（３００ｍｌ）及びＤＣＭ（４００ｍｌ）を加え、混合物をその層に分離させた。有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をガラスフィルター上のシリカゲル上で精製し、２−プロパノールから結晶化させた。沈澱を濾過し、乾燥し、２８ｇ（４５％）の３−クロロ−６−［３−［（フェニルメトキシ）メチル］−１，２，４−チアジアゾール−５−イル］ピリダジン（中間体２−ｂ、融点；１０９〜１１０℃）を得た。
表１に同様にして製造された中間体を挙げる。
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Ｂ．最終化合物の製造
実施例Ｂ．１
ＤＭＦ（２００ｍｌ）中の中間体（１−ａ）（６．４ｇ）、１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン（５．３ｇ）及び炭酸ナトリウム（８．５ｇ）の混合物を６０℃において終夜撹拌した。混合物を氷水中に注ぎ、濾過した。沈澱をＤＣＭに溶解し、水で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨＣｌ3／ＣＨ3ＯＨ  ９９．５／０．５）。純粋な画分を集め、蒸発させた。残留物を２−プロパノールから結晶化させ、２．３ｇ（２４．６％）の３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−６−［４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペラジニル］ピリダジン；融点１７３．２℃（化合物１）を得た。
実施例Ｂ．２
室温において４−フルオロフェノール（１．２ｇ）をＴＨＦ（２００ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン（２．９ｇ）の溶液に加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。少量のＴＨＦ中のアゾジカルボン酸ジエチル（１．９ｇ）を室温で滴下し、混合物を５分間撹拌した。少量のＴＨＦ中の１−［６−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−ピリダジニル］−４−ピペリジン−メタノール（３ｇ）を室温で滴下し、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を２−プロパノールから結晶化させた。沈澱を濾過し、乾燥し：１．６６ｇ（４３％）の３−［４−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］−１−ピペリジニル］−６−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピリダジン（化合物５５）を得た。
実施例Ｂ．３
ＤＣＭ（４０ｍｌ）中の３，５−ビス（トリフルオロメチル）−ベンゾイルクロリド（１．１ｇ）及びトリエチルアミン（０．４ｇ）の混合物を撹拌した。３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−６−（１−ピペラジニル）−ピリダジン（１．１ｇ）を滴下した。混合物を室温で３時間撹拌した。トリエチルアミンを加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。水を加え、混合物をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をメタノールから結晶化させた。沈澱を濾過し、乾燥し、０．９１ｇ（４５％）の１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［６−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−ピリダジニル］ピペラジン（化合物１３１）を得た。
実施例Ｂ．４
四塩化炭素（１００ｍｌ）中の化合物１（３ｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．３ｇ）及び３−クロロペルオキシ安息香酸（触媒量）の混合物を終夜撹拌した。沈澱を濾過し、乾燥し、四塩化炭素（１００ｍｌ）中のＮ−ブロモスクシンイミド（１．３ｇ）及び３−クロロペルオキシ安息香酸（触媒量）の混合物中に取り上げた。混合物を４８時間撹拌し、還流させた。沈澱を濾過し、乾燥し、カラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＮＨ4ＯＡｃ（Ｈ2Ｏ中の０．５％）／ＣＨ3ＯＨ  ３０／７０）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2から結晶化させた。沈澱を濾過し、乾燥し、０．７７ｇ（２１．５％）の３−［４−［４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペラジニル］−６−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピリダジン（化合物８８）を得た。
同様の方法で１−［１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−４−ピペリジニル］−４−（フェニルメチル）ピペラジン三塩酸塩（化合物９０）も製造した。
実施例Ｂ．５
３−クロロペルオキシ安息香酸（０．９ｇ）を室温で撹拌されているＤＣＭ（５０ｍｌ）中の化合物５３（１．９ｇ）の溶液に一度に加えた。得られる反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を２−プロパノール中に溶解し、ＨＣｌ／２−プロパノールを用いて塩酸塩（１：２）に転換した。沈澱を濾過し、乾燥し、１．９ｇ（９０．３％）の３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−６−［４−［４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペラジニル］−１−ピペリジニル］ピリダジン、ピペラジン−Ｎ１−オキシド二塩酸塩（化合物１６２）を得た。
実施例Ｂ．６
ａ）過酸化水素（１．２２ｇ、３０％）を窒素流下でＤＣＭ（３０ｍｌ）中の無水ジクロロマレイン酸（２．１７ｇ）の混合物に０℃で加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。３−クロロ−６−メチルピリダジン（１．４ｇ）を０℃で加えた。混合物を終夜撹拌し、還流させ、次いでＮａＨＣＯ3水溶液で２回、Ｎａ2ＳＯ3水溶液で１回及びＨ2Ｏで１回洗浄した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をさらに精製せずに次の段階で用いた（中間体３）。
ｂ）ＤＭＦ（８０ｍｌ）中の中間体３（３．６ｇ）、１−（４−ピペリジニル）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピペラジン（５ｇ）及びＮａ2ＣＯ3（３．４ｇ）の混合物を６０℃で終夜撹拌した。混合物を冷却し、氷水（４００ｍｌ）中に注ぎ出し、１時間撹拌した。沈澱を濾過し、乾燥し、ガラスフィルター上のシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ  １００／０、９７．５／２．５及び９５／５）。２つの純粋な画分を集め、それらの溶媒を蒸発させた。第１の画分をＣＨ3ＯＨから結晶化させて１．７ｇ（２１％）の３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−６−［４−［４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペラジニル］−１−ピペリジニル］ピリダジン、２−オキシド（化合物１６５）を得た。他の画分を引っ掻き、濾過し、乾燥し、０．７５ｇ（９％）の３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−６−［４−［４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペラジニル］−１−ピペリジニル］ピリダジン、１−オキシド（化合物１６６）を得た。
表２〜１１に上記の実施例の１つに従って製造された化合物を挙げ、表１２には上記の実験の部で製造された化合物の炭素、水素及び窒素に関する実験的（「ｅｘｐ．」の題がついている欄）及び理論的（「ｔｈｅｏｒ．」の題がついている欄）元素分析値の両方を挙げる。
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Ｃ．薬理学的実施例
実施例Ｃ．１
Ｎｉｃｏｓｉａ，Ｒ．Ｆ．及びＯｔｔｉｎｅｔｔｉにより“Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ”，ｖｏｌ．６３，ｐ．１１５，１９９０に記載されている通り、脈管形成のラット大動脈輪モデルを用い、脈管形成阻害活性を試験管内で測定した。微小血管形成を阻害する化合物の能力をビヒクル処理された標準輪と比較した。培養中で８日間後の定量（微小血管面積）を、Ｎｉｓｓａｎｏｖ．Ｊ．，Ｔｕｍａｎ，Ｒ．Ｗ．，Ｇｒｕｖｅｒ，Ｌ．Ｍ．及びＦｏｒｔｕｎａｔｏ，Ｊ．Ｍ．により“Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ”，ｖｏｌ  ７３（＃５），ｐ．７３４，１９９５に記載されている通り、光学顕微鏡、ＣＣＤカメラ及び自動化汎用設計画像分析プログラムから成る画像分析システムを用いて行った。阻害力価（ＩＣ５０’ｓ）の決定のために化合物を数種の濃度で試験した。表１３に挙げる通りいくつかの化合物が１ｎＭより低いＩＣ50値を有する。
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実施例Ｃ．２
ＵＳ−５，３８２，５１４に記載のＭａｔｒｉｇｅｌモデルを用いて生体内脈管形成阻害活性を測定した。簡単に記載すると、ネズミ基底膜の抽出物及び脈管形成成長因子（例えばＶＥＧＦ、ｂＦＧＦ、ａＦＧＦ）を含有する液体を温血動物に注入し、そこでそれはゲルマトリックスを形成する。ある期間の後、ゲルを動物から回収し、脈管形成を定量する。試験化合物は０．１ｍｇ／ｋｇの投薬量で経口的に投与した。化合物２、３０、３１、４７、５３、５４、７４、７５、８２、８８、１３４、１３８及び１７７は７０％より高く脈管形成を阻害することが見いだされた。
Ｄ．組成物実施例
以下の調剤は、温血動物に全身的又は局所的に投与するのに適した投薬単位形態における本発明に従う典型的製薬学的組成物を例示するものである。
これらの実施例を通じて用いられる「活性成分」（Ａ．Ｉ．）は、式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容され得る酸付加塩又は立体化学的異性体に関する。
実施例Ｄ．１：経口用溶液
９ｇの４−ヒドロキシ安息香酸メチル及び１ｇの４−ヒドロキシ安息香酸プロピルを４ｌの煮沸精製水に溶解する。この溶液の３ｌに最初に１０ｇの２，３−ジヒドロキシブタン二酸及びその後２０ｇのＡ．Ｉ．を溶解する。後者の溶液を前者の溶液の残りの部分と合わせ、１２ｌの１，２，３−プロパントリオール及び３ｌのソルビトール７０％溶液をそこに加える。４０ｇのサッカリンナトリウムを０．５ｌの水に溶解し、２ｍｌのラズベリーエッセンス及び２ｍｌのグースベリーエッセンスを加える。後者の溶液を前者と合わせ、２０ｌとするのに十分な水を加え、小さじ１杯（５ｍｌ）当たりに５ｍｇのＡ．Ｉ．を含有する経口用溶液を得る。得られる溶液を適した容器に充填する。
実施例Ｄ．２：カプセル
２０ｇのＡ．Ｉ．、６ｇのラウリル硫酸ナトリウム、５６ｇの澱粉、５６ｇのラクトース、０．８ｇのコロイド二酸化ケイ素及び１．２ｇのステアリン酸マグネシウムを一緒に激しく撹拌する。得られる混合物を続いて１０００個の適した硬質ゼラチンカプセル中に充填し、それぞれ２０ｍｇのＡ．Ｉ．を含む。
実施例Ｄ．３：フィルム−コーティング錠
錠剤芯の製造
１００ｇのＡ．Ｉ．、５７０ｇのラクトース及び２００ｇの澱粉の混合物を十分に混合し、その後約２００ｍｌの水中の５ｇのドデシル硫酸ナトリウム及び１０ｇのポリビニルピロリドンの溶液で加湿する。湿潤粉末混合物をふるい、乾燥し、再びふるう。次いでそこに１００ｇの微結晶セルロース及び１５ｇの水素化植物油を加える。全体を十分に混合し、錠剤に圧縮し、それぞれ１０ｍｇの活性成分を含有する１０．０００個の錠剤を得る。
コーティング
７５ｍｌの変性エタノール中の１０ｇのメチルセルロースの溶液に１５０ｍｌのジクロロメタン中の５ｇのエチルセルロースの溶液を加える。次いでそこに７５ｍｌのジクロロメタン及び２．５ｍｌの１，２，３−プロパントリオールを加える。１０ｇのポリエチレングリコールを溶融し、７５ｍｌのジクロロメタンに溶解する。後者の溶液を前者に加え、次いで２．５ｇのオクタデカン酸マグネシウム、５ｇのポリビニルピロリドン及び３０ｍｌの濃着色剤懸濁液を加え、全体を均一化する。かくして得られる混合物を用い、コーティング装置において錠剤芯をコーティングする。
実施例Ｄ．４：注射用溶液
１．８ｇの４−ヒドロキシ安息香酸メチル及び０．２ｇの４−ヒドロキシ安息香酸プロピルを約０．５ｌの注射用煮沸水に溶解した。約５０℃に冷却した後、４ｇの乳酸、０．０５ｇのプロピレングリコール及び４ｇのＡ．Ｉ．を撹拌しながら加えた。溶液を室温に冷却し、１ｌの容積となるのに十分な注射用水を補足し、４ｍｇ／ｍｌのＡ．Ｉ．の溶液を得た。溶液を濾過により滅菌し、無菌の容器に充填した。
実施例Ｄ．５：座薬
３グラムのＡ．Ｉ．を、２５ｍｌのポリエチレングリコール４００中の３グラムの２，３−ジヒドロキシブタン二酸の溶液に溶解した。１２グラムの界面活性剤及び３００グラムのトリグリセリドを一緒に溶融した。後者の混合物を前者の溶液と十分に混合した。かくして得られる混合物を３７〜３８℃の温度で型中に注ぎ、それぞれ３０ｍｇ／ｍｌのＡ．Ｉ．を含有する１００個の座薬を形成した。