(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
表面が負に荷電するよう少なくとも１種の電気陰性ポリマーから成る半透膜を備える血液または血漿の体外治療用の医療装置において、装置の滅菌前かつ膜の形成前または後に、少なくとも１種の陽イオン抗プロテアーゼ作用薬が膜の少なくとも一部に取り込まれ、この作用薬は膜においてバルク吸着または半バルク吸着されるおよび／または膜の電気陰性部位とイオン的に相互作用することによって結合されることを特徴とする医療装置。
【請求項２】
陽イオン抗プロテアーゼ作用薬がナファモスタットメシレートであることを特徴とする請求項１に記載の医療装置。
【請求項３】
半透膜の負の電荷密度が、膨潤ポリマー１ｍｌあたり１００μｅｑよりも高いことを特徴とする請求項１または２に記載の医療装置。
【請求項４】
電気陰性ポリマーがポリアクリロニトリルであることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１つに記載の医療装置。
【請求項５】
電気陰性ポリマーが、アクリロニトリルで共重合可能な不飽和のオレフィンを有する少なくとも１種の他のモノマー由来の単位を適宜含有する、アクリロニトリルと少なくとも１種の陰イオンまたは陰イオン化可能な他のモノマーとのコポリマーであることを特徴とする請求項４に記載の医療装置。
【請求項６】
電気陰性ポリマーが、アクリロニトリルと、少なくとも１種の陰イオンまたは陰イオン化可能なモノマーと、少なくとも１種の非イオンおよび非イオン化可能なモノマーとのコポリマーであることを特徴とする請求項４に記載の医療装置。
【請求項７】
陰イオンまたは陰イオン化可能なコモノマーが、不飽和のオレフィンであって、スルホネート基(sulphonate group)、カルボキシル基、ホスフェート基(phosphate group)、ホスホネート基(phosphonate group)およびスルフェート基(sulphate group)、好適にはメタリルスルホネートナトリウムから選択された陰イオン基を保持することを特徴とする請求項５に記載の医療装置。
【請求項８】
−少なくとも１種の電気陰性ポリマーと、電気陰性ポリマーの少なくとも１種の溶剤と、適切である場合には、電気陰性ポリマーの少なくとも１種の非溶剤とを含む溶液を調製するステップと、
−この溶液を平らなダイに押し出すステップと、
−押し出し後、電気陰性ポリマーに対して化学的に不活性で、少なくとも１種の陽イオン抗プロテアーゼ作用薬を溶解状態で含有する液体と接触させる相反転による凝固方法によって凝固させて平らな半透膜を形成するステップと、
−得られた半透膜を洗浄するステップと、を含むことを特徴とする平らな膜の調製方法。
【請求項９】
−少なくとも１種の電気陰性ポリマーと、電気陰性ポリマーの少なくとも１種の溶剤と、適切である場合には、電気陰性ポリマーの少なくとも１種の非溶剤とを含む溶液を調製するステップと、
−この溶液を平らなダイに押し出すステップと、
−押し出し後、電気陰性ポリマーに対して化学的に不活性な流体と接触させる相反転による凝固方法によって凝固させて平らな半透膜を形成するステップと、
−少なくとも１種の陽イオン抗プロテアーゼ作用薬を溶解状態で含有する洗浄溶液で、得られた半透膜を洗浄するステップと、を含むことを特徴とする平らな膜の調製方法。
【請求項１０】
−少なくとも１種の電気陰性ポリマーと、電気陰性ポリマーの少なくとも１種の溶剤と、適切である場合には、電気陰性ポリマーの少なくとも１種の非溶剤とを含む溶液を調製するステップと、
−この溶液を押し出して中空のファイバーを形成すると同時に、電気陰性ポリマーに対して化学的に不活性で、少なくとも１種の陽イオン抗プロテアーゼ作用薬を溶解状態で含有する中心流体と押し出された生成物とを部分的または全体に接触させる相反転による方法によって中空のファイバーを凝固させるステップと、
−得られた中空のファイバーを洗浄するステップと、を含むことを特徴とする中空のファイバーの調製方法。
【請求項１１】
−少なくとも１種の電気陰性ポリマーと、電気陰性ポリマーの少なくとも１種の溶剤と、適切である場合には、電気陰性ポリマーの少なくとも１種の非溶剤とを含む溶液を調製するステップと、
−この溶液を押し出して中空のファイバーを形成すると同時に、電気陰性ポリマーに対して化学的に不活性な中心流体と押し出された生成物とを部分的または全体に接触させる相反転による方法によって中空のファイバーを凝固させるステップと、
−少なくとも１種の陽イオン抗プロテアーゼ作用薬を溶解状態で含有する洗浄溶液で、得られた中空のファイバーを洗浄するステップと、を含むことを特徴とする中空のファイバーの調製方法。
【請求項１２】
請求項８または９に記載の方法によって得られた平らな膜から成るか、あるいは請求項１０または１１に記載の方法によって得られた中空のファイバーで形成された中空のファイバーの束から成る半透膜を含む、血液または血漿を体外治療するための医療装置の製造方法において、
−平らな膜から、あるいは中空のファイバーから中空のファイバーの束を形成することから、半透膜を調製するステップと、
−平らな膜または中空のファイバーの束をケーシング内に装着するステップと、を含むことを特徴とする製造方法。
【請求項１３】
ケーシング内の２個の区画を区切る半透膜であって、少なくとも１種の電気陰性ポリマーから成り、負に荷電した表面を有する半透膜を備える血液または血漿を体外治療するための医療装置の製造方法において、
−平らな膜または中空のファイバーを調製するステップと、
−平らな膜から、あるいは中空のファイバーから一束の中空のファイバーを形成することから、半透膜を調製するステップと、
−半透膜をケーシング内に装着するステップと、
−陽イオン抗プロテアーゼ作用薬を溶解状態で含有する、ｐＨが酸性または中性の溶液を調製するステップと、
−医療装置を滅菌する前に、この溶液と半透膜の少なくとも一部とを接触させた後、装置からこの溶液をパージするステップと、を含むことを特徴とする製造方法。
【請求項１４】
陽イオン抗プロテアーゼ作用薬を含有している溶液は、患者から血液または血漿を採るのに使用される装置の区画の側面に位置する膜の表面の少なくとも一部分と接触することを特徴とする請求項１３に記載の製造方法。
【請求項１５】
溶液と膜とを接触させるステップは、陽イオン抗プロテアーゼ作用薬を含有している溶液を血液または血漿区画の一方の端から他方の端まで循環させた後、区画の各端が調製濃度で抗プロテアーゼ作用薬を含有している溶液と接触するよう溶液の循環方向を逆にすることから成ることを特徴とする請求項１４に記載の製造方法。
【請求項１６】
陽イオン抗プロテアーゼ作用薬を含有している溶液と膜とを血液区画の一方の端から他方の端まで接触させるステップは、溶液を患者からの血液または血漿の流れとは逆の一循環方向に循環させることから成ることを特徴とする請求項１４に記載の製造方法。
【請求項１７】
陽イオン抗プロテアーゼ作用薬を含有し、膜と接触される溶液の流量は１００ｍｌ／分未満であることを特徴とする請求項１６に記載の製造方法。
【請求項１８】
溶液の流量はほぼ５０ｍｌ／分以下であることを特徴とする請求項１７に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
【０００２】
本発明は、接触相の活性化による悪影響を防止することができる、血液または血漿を体外治療するための医療装置に関する。また、本発明は、接触相の活性化による悪影響を防止することができる、血液または血漿を体外治療するための医療装置を製造するための方法に関する。これらの影響はアナフィラキシー様反応と呼ばれる。
【０００３】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
【０００４】
アナフィラキシー様反応は、様々な形態の血液治療が体外循環によって施されている患者に生じる場合がある。これらの反応は、熱っぽさ、指、唇または舌の知覚麻痺、息切れ、悪心および喉頭浮腫を含む様々な症状の形で治療開始から数分後に現れる。
【０００５】
アナフィラキシー様反応は、特に膜交換を用いた血液透析、血液濾過、血液透析濾過による治療を受けている腎機能不全患者において観察されている。この反応は、交換体の有する膜の化学的組成が異なる症例において、交換体を単回使用後に廃棄せずに何回も再利用して各回毎に再循環させている場合に、単回使用中または何回か使用した後に観察されている。最初の使用時に副反応を伴った交換体の例として、ポリメチルメタクリレートおよびポリアクリロニトリルの膜を有する透析器が挙げられる。酢酸セルロースおよびポリスルホン膜を有する透析器の再利用に関連する反応も報告されている（例えば、D. A. Pegues et al.「Anaphylactoid reactions associated with reuse of hollow-fiber hemodialysers and ACE inhibitors」、Kidney International 42, 1232〜1237 (1992)を参照のこと。
【０００６】
アナフィラキシー様反応は、血液または血漿中に存在するペプチド物質すなわちブラジキニンの濃度過多が原因で生じる。体外循環による血液治療を受けている患者における副反応を明らかにするために出された説明は、血液が血液治療装置の負に荷電した表面と接触すると、この血液は接触相の活性化と呼ばれる生物学的現象の場となる、という前提に始まり、結果として不活性物質すなわちプレカリクレインおよび因子ＸＩＩから活性物質すなわちカリクレインおよび因子ＸＩＩａが産生される。カリクレインは因子ＸＩＩａの産生に対して触媒作用を持ち、逆もまたしかりである。ここで、ブラジキニンは、血漿タンパク質の接触相すなわち高分子量のキニノーゲンが活性化される際に産生されるカリクレインが引き起こす変換によって産生されるものである。
【０００７】
接触相の活性化は、特に負に荷電した表面を有する血液治療装置を用いた場合に起こるように思われるが、妨害因子が存在しなければ結果的に最小限の不快感しか感じていない患者は除かれることに重点を置くべきである。例えば、以下に列挙するような妨害因子が存在すると合併症が生じる場合もある。
【０００８】
−治療対象となる血液中に、血管収縮の自然機序を阻害することによって高血圧に対処する薬物であって、一般にアンギオテンシン変換酵素あるいはＡＣＥという用語で表される薬物が存在する。これらのＡＣＥは、特に特定の形態の心機能不全を治療するなど他の療法にも応用されている。さて、ＡＣＥのもう１つの効果はブラジキニンの分解を防止することである。
【０００９】
−生理食塩溶液を充填した透析器に流入する血液の希釈およびこれに随伴する血液のｐＨの低下。
【００１０】
ブラジキニンが４０００ｐｇ／ｍｌを越える濃度で産生されるのを防ぐために、欧州特許出願第０，５６１，３７９号では、血液または血漿を表面電荷密度が限られた半透膜すなわち表面電荷−３０μｅｑ／ｇ以上のポリマー（すなわち、−３０ｍｅｑ／ｋｇのポリマー）のみと接触させるようにすることが推奨されている。
【００１１】
しかしながら、欧州特許出願第０，５６１，３７９号の意味するところの範囲では、表面電荷は全体的イオン容量であると解釈できるように思われる。この結果、前記欧州特許出願は電荷密度が限られている半透膜のみを問題とし、例えばアクリロニトリルとメタリル硫酸ナトリウムのコポリマーから生成された商品名ＡＮ６９として知られる膜などの負の電荷の密度が高い半透膜については問題としていない。
【００１２】
さらに、表面電荷が限られているすなわち低全体的イオン容量の膜を得るために、前記特許出願ではバルク中のイオン容量を小さくするようポリマーを処理することが提案されている。ここで、膜のイオン容量は、β2-ミクログロブリン、感染仲介物、脂質、補体因子などの特定の望ましくないタンパク質を吸着しやすいため、この容量を変化させないことには利点がある。これは、膜が均一かつ対称的な構造を有する場合に特にあてはまる。
【００１３】
さらに、凝固系、補体系およびカリクレイン−キニン系における抑制作用（血漿および組織カリクレインの抑制）を特徴とする実質的な抗プロテアーゼ活性を有する化学的化合物が知られている。言及可能な一例として、ＴＯＲＩＩ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ社によって市販されているナファモスタットメシレート（化学名：６−アミジノ−２−ナフチル−ｐ−グアニジノベンゾエートジメタンスルホナート）が挙げられる。
【００１４】
ナファモスタットメシレートは本質的に、心臓外科、血漿分離交換、抗ＬＤＬアフェレーシスおよび血液透析における体外循環時の抗凝血薬として利用されている。最も頻繁に推奨され、一般に従われている使用プロトコルは以下の通りである。
【００１５】
（ａ）生理食塩溶液５００ｍｌにナファモスタットメシレート２０ｍｇを添加し、医療装置を使用前に洗浄する。
【００１６】
（ｂ）ナファモスタットメシレートを２０〜５０ｍｇ／時の速度で連続的に潅流する。
【００１７】
このようなプロトコルでは、一般に血液透析セッション１回毎にナファモスタットメシレート１００ｍｇを超える大量のナファモスタットメシレートを使用する必要がある。この化合物の欠点の１つとして、ヘパリンなどの従来の抗凝血薬よりもずっとコスト高だということが挙げられる。
【００１８】
さらに、研究から、ポリメチルメタクリレートまたはポリアクリロニトリルで作られた膜、特にＨＯＳＰＡＬ社から入手可能な商品名ＡＮ６９の膜などの負に荷電した膜と共にナファモスタットメシレートを血液透析に用いると抗凝血面での結果は満足のいくものではないということが分かっている。
【００１９】
研究から、このような満足しがたい結果は、ナファモスタットメシレートが膜に強く吸着されることに一致し、このような吸着によってこの化合物の抗凝血活性が低下するということが分かっている。これは、特に以下の刊行物から明らかである。
【００２０】
−Y. Tsubakihara et al.「Anticoagulant activity of FUT-175 in polyacrylonitrile membrane dialysers」。［Abstract of the 9th annual meeting of the International Society of Blood Purification］Blood Purification 9, 1, 51〜52 (1991)。
【００２１】
−O. Inagaki et al.「Study of the binding capacity of nafamostat mesylate (NM) to dialysis membranes」。Artif. Org. 15, 4, 287 (1991)。
【００２２】
−O. Inagaki et al.「Adsorption of nafamostat mesylate by hemodialysis membranes」。Artif. Org. 16, 6, 553〜558 (1992)。
【００２３】
ブラジキニン含有量の低い血漿を調製するために、１９９４年１２月１３日に特開平６−３４０５３６号で公開された日本特許出願には、血漿の望ましくない化合物を吸着および除去する活性吸着成分が陰イオン基の担体である医療装置が推奨されている。さらに、この医療装置は、
【００２４】
−血漿処理前にナファモスタットメシレートなどの抗プロテアーゼ作用薬と血漿とを混合するための手段と、
−抗プロテアーゼ作用薬と血漿との混合物を活性吸着成分上で潅流するための手段と、
−活性吸着成分の助けで血漿の望ましくない化合物を吸着および除去するための手段と、を備える。
【００２５】
この医療装置に導入される抗プロテアーゼ溶液の量は、１時間あたり１０μモルから６０μモルの間（すなわち、約５〜３０ｍｇ／時）である。
【００２６】
この特許出願によれば、使用前に活性吸着成分を抗プロテアーゼ作用薬含有の前処理溶液で前処理するのが好ましい。さらに、抗プロテアーゼ作用薬が滅菌処理によって傷むのを防止するために、滅菌処理後に活性吸着成分を前処理することが推奨されている。さらに、抗プロテアーゼ作用薬が保管時に生じ得る紫外線や熱またはその他のあらゆる現象によって傷むのを防止するために、活性吸着成分を使用直前、すなわち大気温度下で保管してあったのであれば使用前２４時間以内、２℃〜８℃の間の低温下で保管してあったのであれば使用前７２時間以内に前処理することが推奨される。
【００２７】
血漿を活性吸着成分で間欠的な方法で処理する場合には、上記特許出願では各血漿画分を処理する前に活性成分を前処理するよう勧めている。
【００２８】
さらに、抗プロテアーゼ作用薬を大量に使用しすぎないようにするために、前記特許出願では、表面に存在する陰イオン基の量が限られている、すなわち好ましくは活性吸着成分の膨潤ポリマー１ｍｌあたり（「膨潤ポリマー」という用語は、臨床使用時に相当する程度まで水和された活性吸着成分を意味する）０．５μｅｑ〜１００μｅｑ、さらに好ましくは１μｅｑ〜５０μｅｑの活性吸着成分を選択することが推奨されている。
【００２９】
特開平６−３４０５３６号公報において提案されている方法の欠点は、産業レベルで応用することができず、治療現場で実施する必要があるということである。
【００３０】
上記に鑑みて、現段階では、医療面および経済面のいずれから見ても、少なくとも一部の血液または血漿と接触する部分の表面電荷密度が負である医療装置の助けを借りて血液または血漿の治療を受けている何例かの患者におけるアナフィラキシー様反応の発生を防止するための満足のいく解決策は得られていないように思われる。
【００３１】
したがって、本発明の目的は、今日までのところ矛盾するものであるとみなされてきた２つの特徴すなわち全体的イオン容量の高さ（同時に特定の材料の生体適合性に寄与し、接触相の活性化を引き起こす要因となる）と接触相の活性化による悪影響を防止する機能とを有する、血液または血漿の体外治療用の半透膜を備えた医療装置を実現することにある。
【００３２】
換言すれば、本発明の目的は、血液または血漿の体外治療用の半透膜を備え、この膜によって接触相の活性化による悪影響を防止することができるとともに、あらゆる意図および目的において酸化剤および放射、特にガンマ放射に対して感受性を持たないため膜を滅菌することができる医療装置である。
【００３３】
本発明の他の目的は、保管時および使用時に実質的に安定な、血液または血漿の体外治療用の半透膜を備えた医療装置である。
【００３４】
最後に、本発明の目的は、血液の体外治療用の半透膜を備え、産業的に応用可能すなわちすぐに使用できる状態にあり、接触相の活性化による悪影響を防止する目的で医療装置を利用する者の側で特別な操作を必要としない医療装置である。
【００３５】
【課題を解決するための手段】
【００３６】
これらの様々な目的を達成するために、本発明は、表面が負に荷電するよう少なくとも１種の電気陰性ポリマーから成る半透膜を備える血液または血漿の体外治療用の医療装置において、装置の滅菌前かつ膜の形成前または後に、少なくとも１種の陽イオン抗プロテアーゼ作用薬が膜の少なくとも一部に取り込まれ、この作用薬は膜においてバルク吸着または半バルク吸着されるおよび／または膜の電気陰性部位とイオン的に相互作用することによって結合されることを特徴とする医療装置を提案するものである。
【００３７】
「血液の体外治療」という用語は、例えば、血液透析、血液濾過または血液透析濾過および血漿分離交換などを意味する。
【００３８】
「半透膜」という用語は、平らな膜または一束の中空のファイバーを意味する。このように、本発明による装置は主に半透膜によって分離された２つの区画を有する。
【００３９】
「バルク吸着または半バルク吸着」という用語は、膜の内部または表面における静電結合、特にイオン結合による陽イオン抗プロテアーゼ作用薬の結合を意味する。
【００４０】
驚くべきことに、陰イオン半透膜を用いて、カリクレイン-キニン接触系に関して抗プロテアーゼ作用を有する少なくとも１種の陽イオン作用薬を滅菌前に膜に取り込むことで、人体に戻すことが意図された血漿または血液などの生体液の処理時に時折発生する可能性のある接触相の活性化による悪影響を防止できるということが見いだされた。
【００４１】
さらに、本発明による医療装置は、接触相の活性化による悪影響を防止する目的で医療装置を利用する者の側で、治療前に抗プロテアーゼ作用薬で膜を処理するおよび／または治療中に抗プロテアーゼ作用薬を連続的に潅流するなどの特別な操作を必要としない。
【００４２】
好ましい陽イオン抗プロテアーゼ作用薬はナファモスタットメシレートである。
【００４３】
血液または血漿の体外治療用の医療装置として最も重要なナファモスタットメシレートの利点の１つは、全体的イオン容量の大きい半透膜にこの作用薬を少量取り込むことで、接触相の活性化による悪影響を防止することができるという事実にある。このため、後述（実施例５）するように、医療装置の製造に関する具体的な特徴によって変わることもある装置使用上の下記の推奨内容に従うという条件で、ＡＮ６９膜の総表面積１平米あたり７ｍｇのナファモスタットメシレートで十分である。
【００４４】
本発明によれば、血液または血漿の体外治療用の医療装置を実現するのに用いられ、接触相の活性化による悪影響を防止することができる半透膜は、少なくとも１種の電気陰性ポリマーおよび少なくとも１種の陽イオン抗プロテアーゼ作用薬の組み合わせから成る。
【００４５】
さらに、本発明は特に、半透膜の全体的イオン容量が大きい医療装置に適している。
【００４６】
本発明は特に、従来のイオン交換方法によって測定した半透膜の負の電荷密度が、膨潤ポリマー１ｍｌあたり１００μｅｑよりも高い（参考のため、ＡＮ６９膜を実現するのに用いられた電気陰性ポリマーの負の電荷密度は膨潤ポリマー１ｍｌあたり約１８０μｅｑである）医療装置に適している。
【００４７】
半透膜は、アクリロニトリルのホモポリマーまたはコポリマーであってもよい少なくとも１種の電気陰性ポリマーから成る平らな膜または一束の中空のファイバーであると有利である。
【００４８】
言及できるアクリロニトリルコポリマーの例としては、
（１）  アクリロニトリルで共重合可能なオレフィン不飽和を有する少なくとも１種のモノマー由来の単位を適宜含有する、アクリロニトリルと少なくとも１種の陰イオンまたは陰イオン化可能な他のモノマーとのコポリマーまたは
（２）  アクリロニトリルと、少なくとも１種の陰イオンまたは陰イオン化可能なモノマーと、少なくとも１種の非イオンおよび非イオン化可能なモノマーとのコポリマーが挙げられる。
【００４９】
これらの巨大分子化合物ならびに塩基性材料として保持できる様々なモノマーおよびその生成については、Ｒｅ．３４２３９として再発行された米国特許第４，５４５，９１０号に記載されている。
【００５０】
これらの巨大分子化合物のうち、本発明による医療装置が特によく適合するものは上記（１）において定義されたものである。特に、本発明は陰イオンまたは陰イオン化可能なコモノマーがオレフィン的に不飽和で、スルホネート基(sulphonate group)、カルボキシル基、ホスフェート基(phosphate group)、ホスホネート基(phosphonate group)およびスルフェート基(sulphate group)から選択された陰イオン基を保持する化合物に特によく適しており、特にこのコモノマーがメタリルスルホン酸ナトリウムである場合に適している。
【００５１】
もちろん、陰イオン基の対イオンの厳密な性質は、本発明の機能を満足させる上では重要なものではない。
【００５２】
アクリロニトリルと共重合可能なオレフィン不飽和を有するモノマーのうち、アルキルアクリレート、特にメチルアクリレートに言及することができる。
【００５３】
また、本発明は、
−血液または血漿の体外治療用の医療装置の半透膜を実現するのに用いられる平らな膜または中空のファイバーを調製するための方法と、
−血液または血漿の体外治療用の医療装置を製造するための方法と、
にも関する。
【００５４】
平らな膜を調製するための第１の方法は、
−少なくとも１種の電気陰性ポリマーと、電気陰性ポリマーの少なくとも１種の溶剤と、適切である場合には、電気陰性ポリマーの少なくとも１種の非溶剤とを含む溶液を調製するステップと、
−この溶液を平らなダイに押し出すステップと、
−押し出し後、電気陰性ポリマーに対して化学的に不活性で、少なくとも１種の陽イオン抗プロテアーゼ作用薬を溶解状態で含有する液体と接触させる相反転による凝固方法によって凝固させて平らな半透膜を形成するステップと、
−得られた平らな半透膜を任意に延伸するステップと、
−得られた半透膜を洗浄するステップと、を含む。
【００５５】
平らな膜を調製するための第２の方法は、
−少なくとも１種の電気陰性ポリマーと、電気陰性ポリマーの少なくとも１種の溶剤と、適切である場合には、電気陰性ポリマーの少なくとも１種の非溶剤とを含む溶液を調製するステップと、
−この溶液を平らなダイに押し出すステップと、
−押し出し後、電気陰性ポリマーに対して化学的に不活性な流体と接触させる相反転による凝固方法によって凝固させて半透膜を形成するステップと、
−得られた平らな半透膜を任意に延伸するステップと、
−少なくとも１種の陽イオン抗プロテアーゼ作用薬を溶解状態で含有する洗浄溶液で、得られた半透膜を洗浄するステップと、を含む。
【００５６】
中空のファイバーを調製するための第３の方法は、
−少なくとも１種の電気陰性ポリマーと、電気陰性ポリマーの少なくとも１種の溶剤と、適切である場合には、電気陰性ポリマーの少なくとも１種の非溶剤とを含む溶液を調製するステップと、
−この溶液を押し出して中空のファイバーを形成すると同時に、電気陰性ポリマーに対して化学的に不活性で、少なくとも１種の陽イオン抗プロテアーゼ作用薬を溶解状態で含有する中心流体と押し出された生成物とを部分的または全体に接触させる相反転による方法によって中空のファイバーを凝固させるステップと、
−得られた中空のファイバーを任意に延伸するステップと、
−得られた中空のファイバーを洗浄するステップと、を含む。
【００５７】
中空のファイバーを調製するための第４の方法は、
−少なくとも１種の電気陰性ポリマーと、電気陰性ポリマーの少なくとも１種の溶剤と、適切である場合には、電気陰性ポリマーの少なくとも１種の非溶剤とを含む溶液を調製するステップと、
−この溶液を押し出して中空のファイバーを形成すると同時に、電気陰性ポリマーに対して化学的に不活性な中心流体と押し出された生成物とを部分的または全体に接触させる相反転による方法によって中空のファイバーを凝固させるステップと、
−得られた中空のファイバーを任意に延伸するステップと、
−少なくとも１種の陽イオン抗プロテアーゼ作用薬を溶解状態で含有する洗浄溶液で、得られた中空のファイバーを洗浄するステップと、を含む。
【００５８】
上述した４つの方法のその他の従来の動作条件については、米国特許第４，７４９，６１９号（ゲル化による方法）または米国特許第４，０５６，４６７号（凝固による方法）にて見いだすことができる。
【００５９】
本発明によれば、上述した方法のうちの１つによって得られる平らな膜または中空のファイバーの一方を有する医療装置が製造される。主な製造工程は以下の通りである。
【００６０】
平らな膜または一束の中空のファイバーとして形成された中空のファイバーから表面積が規定された半透膜を調製し、医療装置の様々な構成要素を組み立て、特に平らな膜または一束の中空のファイバーをケーシングに取り付け、適切である場合には、端のキャップをケーシングに固定する。
【００６１】
また、本発明は、ケーシング内の２個の区画を区切る半透膜であって、少なくとも１種の電気陰性ポリマーから成り、負に荷電した表面を有する半透膜を備える血液または血漿を体外治療するための医療装置の製造方法において、
−平らな膜または中空のファイバーを調製するステップと、
−装置の様々な構成要素を組み立て、特に平らな半透膜または一束の中空のファイバーをケーシング内に装着するステップと、
−陽イオン抗プロテアーゼ作用薬を溶解状態で含有する、ｐＨが酸性または中性（すなわち、ｐＨ７以下）の溶液を調製するステップと、
−医療装置を滅菌する前に、この溶液と半透膜の少なくとも一部とを接触させた後、装置からこの溶液をパージするステップと、を含む製造方法に関する。
【００６２】
陽イオン抗プロテアーゼ作用薬を含有している溶液は、膜の表面のうち少なくとも患者から血液または血漿を採るのに使用される装置の区画の側面に位置する部分と接触すると好ましい。
【００６３】
【発明の実施の形態】
【００６４】
本発明の第１の実施例によれば、溶液と膜とを接触させるステップは、陽イオン抗プロテアーゼ作用薬を含有している溶液を血液区画の一方の端から他方の端まで循環させた後、区画の各端が調製濃度で抗プロテアーゼ作用薬を含有している溶液と接触するよう溶液の循環方向を逆にすることから成る。
【００６５】
本発明のこの第１の実施例の重要な利点は、血液区画とつながっている２本のチューブは一方を血液注入用として使用し、他方を血液採取用として使用できるかこの逆である限りは等価なものであるという事実にある。また、これも依然として本発明の第１の実施例の内容の範囲内であり、半透膜に取り込まれる陽イオン抗プロテアーゼ作用薬の量は少ない。したがって、後述する（実施例５）ように、希釈血漿中の血漿カリクレインの濃度が上昇してしまうのを防止するにはＡＮ６９膜の総表面積１平米あたりナファモスタットメシレート７ｍｇで十分である。
本発明の第２の実施例によれば、陽イオン抗プロテアーゼ作用薬を含有する溶液と膜とを血液区画の一方の端から他方の端まで接触させるステップは、患者からの血液または血漿の流れとは逆の一循環方向に溶液を循環させることから成る。
実用上、本発明の第２の実施例によって製造された医療装置を使いやすくするために、陽イオン抗プロテアーゼ作用薬を含有する溶液と膜とを接触させる前に、患者から血液または血漿を採るのに使用される装置の区画の入り口と出口の位置を、陽イオン抗プロテアーゼ作用薬の溶液用の入り口が血液用の出口として使用され、陽イオン抗プロテアーゼ作用薬の溶液用の出口が血液用の入り口として使用されるように配置する。
【００６６】
好ましくは、患者からの血液または血漿の流れとは逆の一方向に循環される陽イオン抗プロテアーゼ作用薬を含有する溶液の流量は少ない。このため、上述したナファモスタットメシレートおよびＡＮ６９膜の場合、溶液の流量を１００ｍｌ／分未満に制限し、より好ましくは約５０ｍｌ／分以下に制限すると有利である。
【００６７】
陽イオン抗プロテアーゼ作用薬を傷めることなく、そしてこの作用薬が脱着することなく使用することのできる滅菌技術の１つはガンマ放射による滅菌である。
【００６８】
【実施例１】
【００６９】
フランスＭｅｙｚｉｅｕ（ＲＨＯＮＥ）のＨＯＳＰＡＬ  ＩＮＤＵＳＴＲＩＥ社によって本発明に基づいて透析器を製造した。以下のゲル方法によって中空のファイバーを調製した。アクリロニトリルとメタリルスルホン酸ナトリウムとのコポリマー（３５質量％；乾燥ポリマーの５８０ｍＥｑ／ｋｇ）と、ジメチルホルムアミド（５２質量％）と、グリセロール（１３質量％）との混合物を調製した。この混合物の温度を１３０℃にし、連結押出／ポンプ装置によって環状ダイを介して押し出した。ファイバーの内側のキャビティを形成するのに用いた中心流体は乾燥窒素とした。ダイから離型する際に、ファイバーを水と過酸化水素との混合物を含有する浴に１０℃で通した後、水浴にて９５℃で延伸した（長さを４倍にした）。最後に、水とグリセロールの混合物（６０質量％）でファイバーを可塑化した。この中空のファイバーの電荷密度あるいは全体的イオン容量は、膨潤コポリマーの１８０μｅｑ／ｍｌであった。
【００７０】
約９０００本の中空のファイバーの束を形成した。濡れた状態での膜の有効表面積は約１．３ｍ2であった。血液と接触する総表面積は１．４３ｍ2である。この束をポリカーボネート製のチューブ状のケーシングに挿入し、このケーシングの中で両端にてファイバーの長さ方向に沿ってポリウレタン接着剤のディスクで固定した。接着剤のディスク２枚の間には不浸透性の区画が規定され、透析器を使用する場合には、この区画において２本の入口／出口チューブを介して透析液を循環させる。第２の区画はファイバーの内側と２個の端キャップによって規定されている。この２個の端キャップには、ケーシングの端に固定されたアクセスチューブが取り付けられている。透析器を使用する場合に患者の血液を循環させるのはこの第２の区画内である。
【００７１】
２０ｍｇ／ｌの濃度でナファモスタットメシレート（ＴＯＲＩＩ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ社からＦＵＴＨＡＮの名で販売）を溶解させた脱塩水から成る溶液を調製した。この溶液のｐＨは酸性（すなわち、４．３）である。
【００７２】
透析器の様々な構成要素（ケーシング、ファイバー束および端キャップ）を組み立てた後かつ滅菌前において、この溶液１リットルを、血液または血漿の流れとは逆の一方向に３００ｍｌ／分の流量で透析器の血液区画に循環させた後、透析器からこの溶液をパージした。
【００７３】
２日後、ガンマ放射によって透析器を滅菌した。
【００７４】
この製造方法の効率を測るために、このようにして製造した透析器に対して以下の試験を実施した。
【００７５】
表面が負に荷電した膜との接触時にカリクレイン（ＫＫ）の産生を刺激できる生体液を調製した。試験に用いた生体液は、５％に希釈した血小板量の少ないヒト血漿であった。この流体２リットルを透析器において１００ｍｌ／分の流量で６時間かけて閉回路を循環させた。この体液の透析器の血液区画における循環方向は、ナファモスタットメシレートを含有する溶液の循環方向とは反対であった。時間（ｔ）で得た流体の試料において、ＢＩＯＧＥＮＩＣ社から入手できる基質Ｓ２３０２を用いた従来の色素生産試験を使用して血漿カリクレインを測定した。本発明に基づいて製造された透析器では希釈血漿中の血漿カリクレインの濃度は上昇しないことは添付の図１から明らかである。
【００７６】
これについて、用いた色素生産試験およびその感受性を考慮に入れ、本願ではカリクレイン濃度が１リットルあたり約２０単位未満、さらに好ましくは１リットルあたり約１０単位未満であればその濃度の有意な上昇は認められないとみなされる。
【００７７】
【実施例２】
【００７８】
本実施例は、ナファモスタットメシレートの取り込みを、この作用薬を含有する溶液の血液区画における一方向での循環によって引き起こす場合には、体液の循環方向が重要であることを示すためのものである。
【００７９】
これを実施するために、体液の循環方向が脱塩水とナファモスタットメシレートとから成る溶液の循環方向と同じになるように、循環方向のみを変えて実施例１の製造および評価試験条件を繰り返した。
【００８０】
希釈血漿中における血漿カリクレインの濃度が上昇していることは添付の図１から明らかである。
【００８１】
【実施例３】
【００８２】
比較のため、ＡＳＡＨＩ  ＭＥＤＩＣＡＬ  ＣＯ製のＰＡＮ  １７  ＤＸタイプの透析器（ポリアクリロニトリルで作られた中空のファイバーの束；有効表面積１．７ｍ2）を使用して、実施例１の条件下で従来の色素生産試験を実施した。
【００８３】
膜の表面が負に荷電した透析器は、希釈血漿中における血漿カリクレインの濃度をかなり上昇させることが添付の図１から明らかである。
【００８４】
【実施例４および５】
【００８５】
これらの実施例は、膜に取り込まれるナファモスタットメシレートの量を変化させた本発明による様々な医療装置を示すためのものである。
【００８６】
これを実施するために、以下の製造条件のみを変更して、実施例１の製造および評価条件の大半を繰り返した。
【００８７】
−脱塩水中におけるナファモスタットメシレートの比率（ｃ）。
−透析器の血液区画におけるナファモスタットメシレート溶液の循環の詳細。
【００８８】
すなわち、溶液の半分（５００ｍｌ）を血液区画の一方の端から他方の端まで循環させた後、溶液の残りの半分を反対方向に循環させ、血液区画の各端が調製濃度でナファモスタットメシレート溶液を含有する溶液と接触するようにした。
【００８９】
実施例４および５におけるその他の特定の条件については以下の表１にまとめておく。
【００９０】
【表１】
0004059543.tif 000002
【００９１】
本発明に基づいて製造された実施例４および５の透析器では希釈血漿中の血漿カリクレインの濃度は上昇しないことが添付の図２から明らかである。
【００９２】
【実施例６〜８】
【００９３】
これらの実施例は、本発明による医療装置の製造においてナファモスタットメシレート溶液のｐＨがどのように影響するかを示すためのものである。
【００９４】
これを実施するために、ナファモスタットメシレート溶液の組成を以下のように変更した以外は、実施例１の製造および評価条件の大半を繰り返した。すなわち、溶液のｐＨを調節するために１種類以上の化学的化合物を添加した脱塩水から成る溶液を調製した。所望のｐＨに達したら速やかに２０ｍｇ／リットルの比率でナファモスタットメシレートを溶解した。以下の表２は、ナファモスタットメシレート溶液の調製条件を具体的に示したものである。
【００９５】
【表２】
0004059543.tif 000003
【００９６】
本発明による透析器の製造時には、透析器によって希釈血漿中の血漿カリクレインの濃度が上昇しないようにするために、中性または酸性のｐＨのナファモスタットメシレート溶液（実施例６および７）を用いるとよいことが添付の図３から明らかである。
【００９７】
【実施例９および１０】
【００９８】
実施例９および１０は、本発明による医療装置の製造時においてナファモスタットメシレート溶液の流量がどのように影響するかを示すためのものである。
【００９９】
これを実施するために、透析器の血液区画において一循環方向に循環されるナファモスタットメシレート１リットルの溶液の流量を５０ｍｌ／分に減らした以外は、実施例１の製造および評価条件の大半を繰り返した。
【０１００】
さらに、実施例９の内容では、体液の循環方向をナファモスタットメシレート含有溶液の循環方向の逆にし、実施例１０の内容では、体液とナファモスタットメシレート含有溶液の循環方向を同じにした。
【０１０１】
実施例１の条件下で実施した従来の色素生産試験の結果を添付の図４に示した。黒い菱形は実施例１０の２つの同一のシリーズに対応し、丸は実施例９の２つの同一のシリーズに対応する。
【０１０２】
流量が少ない（ここでは５０ｍｌ／分）と、流量が多い（すなわち、実施例１の３００ｍｌ／分）場合と比較して希釈血漿中の血漿カリクレインの濃度の上昇に関して有利な結果が得られることが図４から明らかである。
【０１０３】
【実施例１１】
【０１０４】
透水性、尿素クリアランスおよびビタミンＢ１２の評価および３種類の透析器Ａ、Ｂ、Ｃのミオグロビン透過性を実施例１の条件下で得た。
【０１０５】
・透析浴透過性（ＵＦ）
これは以下の実験条件下での膜を介しての透析浴の流量に相当する。
−透析器の内側の区画における透析浴流量：３００ｍｌ／分
−貫膜圧力：８５ｍｍＨｇ
【０１０６】
・尿素クリアランス
これは、血液または血漿から得られる固体の、膜を介した透析液への拡散による医療装置の清浄効率を示し、装置の入り口における膜を介した溶質の流れの溶質濃度に対する比率として定義される。これは、透析液中にて尿素溶液で血液を置換し、流体を向流循環させて温度を３７℃に調節するｉｎ  ｖｉｔｒｏ測定プロトコルの内容において求められる。その値は、ＣＡＶＨＤまたはＣＶＶＨＤにおいて用いられている動作条件すなわち、１００ｍｌ／分の血液流量Ｑｓ、２ｌ／時の透析液流量Ｑｄおよび０ｍｌ／分の限外濾過速度Ｑｆについて与えられる。
【０１０７】
・透過性Ｔ
透過性は、膜に形成された孔を対流によって通過する分子の画分を表す。これは、特定の分子についての液体の未濾過画分中の溶質の平均濃度に対する限外濾液中の溶質濃度の比率として定義される。動作条件は以下の通りである。
−ビタミンＢ１２濃度：３０ｍｇ／ｌ
−限外濾過速度：６０ｍｌ／分
【０１０８】
試験対象となった本発明による３種類の透析器Ａ、ＢおよびＣの性能を以下の表３に示す。
【０１０９】
【表３】
0004059543.tif 000004
【０１１０】
透析器Ａ、ＢおよびＣの性能は優れており、等価の有効表面積でＡＮ６９膜を有する従来の透析器を用いて得られる性能と等価である。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例１〜３の条件におけるブラジキニン濃度の値を時間の関数として示すグラフ。
【図２】実施例４，５の条件におけるブラジキニン濃度の値を時間の関数として示すグラフ。
【図３】実施例６〜８の条件におけるブラジキニン濃度の値を時間の関数として示すグラフ。
【図４】実施例９，１０の条件におけるブラジキニン濃度の値を時間の関数として示すグラフ。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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