(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0004051230.tif 000014
で示される化合物、その異性体、又は前記化合物若しくは異性体の製薬的に受容される塩の有効量及び製薬的に受容されるキャリヤーを含む、毛成長を促進するための局所薬剤組成物、
上記式中、
Ｒ１とＲ２は、独立的にハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである；及び
Ｒ４は、４−フルオロ−ベンジル、４−フルオロ−ベンゾイル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−シクロヘキシルまたは３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニルである。
【請求項２】
化合物が、
Ｎ−シクロヘキシル−５−［２，６−ジクロロ−４−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−ベンズアミド；
２−｛３，５−ジクロロ−４−［３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−フェニル｝−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
２−｛４−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；及び
２−｛３，５−ジクロロ−４−［３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−フェニル｝−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；並びに
それらの製薬的に受容される塩
から成る群から選択される、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
局所組成物がローション、クリーム、軟膏、シャンプー、ペースト、ゲル、スプレー、エーロゾル又はキットの形態であり、化合物の有効量が１日につき組成物中約０．０００１％〜約１０％（ｗ／ｖ）の化合物である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
フィナステリド、ミノキシジル又はシプロテロン酢酸の有効量をさらに含む、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項５】
脱毛が男性型はげ及び女性型はげから選択される、請求項１、３または４に記載の組成物。
【請求項６】
化合物が、
２−｛４−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオンまたはその製薬的に受容される塩である、請求項１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明が属する技術分野】
本発明は、以下に述べるようなサイロミメティック化合物(thyromimetic compounds)を用いて、例えばヒト、コンパニオン動物及び家畜類のような哺乳動物における脱毛の停止及び／又は逆転並びに毛成長の促進を包含する脱毛を治療するための方法及び組成物を提供する。
【０００２】
【従来技術】
脱毛は、例えば自然のプロセスを通して生じる又は、例えば癌のような状態を軽減するために設計されたある種の治療薬の使用によって、しばしば化学的に促進される一般的な問題である。しばしば、このような脱毛は毛再成長の欠如によって達成され、部分的又は完全なはげを惹起する。
【０００３】
当該技術分野で周知であるように、毛成長は、成長と停止とを包含する活動サイクルによって生じる。このサイクルはしばしば、増殖期、中間期及び休止期として知られる、３つの主要な段階に分割される。増殖期はサイクルの成長相であり、真皮中に毛嚢が深く浸透することを特徴とし、細胞の迅速な増殖を付随し、細胞は分化して、毛を形成する。次の相は中間期であり、細胞分割の停止によって表示される移行期であり、この期間中は毛嚢が真皮を通って後退して、毛成長が停止する。次の相、休止期はしばしば休止段階として特徴付けられ、この期間中は、後退した毛嚢が緻密に充填された真皮乳頭細胞を有する胚芽を含有する。休止期では、胚芽における迅速な細胞増殖、真皮乳頭の拡大及び基底膜成分の同化(elaboration)によって、新たな増殖期の開始が惹起される。
【０００４】
例えば増殖期の促進又は延長によって、脱毛を予防し、毛の再成長を願う多くの試みが文献に存在している。現在、合衆国食品医薬品局によって男性型はげの治療のために認可されている２種類の薬物：局所ミノキシジル（ＰｈａｒｍａｃｉａによってＲＯＧＡＩＮＥ（登録商標）として販売）及び経口フィナステリド（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．によってＰＲＯＰＥＣＩＡ（登録商標）として販売）が存在する。しかし、安全性問題及び／又は限定された効力を包含する幾つかの理由から、有効な毛成長誘発物質の探索が継続している。
【０００５】
２種類の天然生成甲状腺ホルモン、即ち、チロキシン又は３，５，３’，５’−テトラヨード−Ｌ−チロニン（一般に“Ｔ4”として呼ばれる）とチロニン又は３，５，３’−トリヨード−Ｌ−チロニン（一般に“Ｔ3”として呼ばれる）を下記に示す：
【０００６】
【化１１】
0004051230.tif 000002
【０００７】
これらの２種類のホルモンのうち生物学的活性の大きいのはＴ3であり、Ｔ3は、上記構造式から理解されるように、５’ヨウ素の不存在によってＴ4とは異なる。Ｔ3は甲状腺から直接、又は末梢組織においてデヨージナーゼ(deiodinase)酵素による５’ヨウ素の除去によって産生されることができる。サイロミメティック類似体はしばしば、Ｔ3に構造的に類似するように設計される。さらに、Ｔ3の天然生成代謝産物も知られている。
【０００８】
興味深いことには、甲状腺ホルモン、チロキシン（“Ｔ4”）はヒト皮膚中でデヨージナーゼＩ、セレノプロテインによってトリヨード−チロニン（“Ｔ3”）に転化することが知られている。セレン欠乏は、デヨージオナーゼＩ活性の低下によるＴ3レベルの減少を惹起する；Ｔ3レベルのこの減少は脱毛に強く関連する。この観察と一致して、毛成長はＴ4投与の報告された副作用である。例えば、Ｂｅｒｍａｎ，“ウシにおける毛成長と着色に及ぼすＬ−チロキシンの末梢効果”，Ｊｏｕｎａｌ  ｏｆ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２０巻，２８２−２９２頁（１９６０）と、Ｇｕｎａｒａｔｎａｍ，“イヌにおける毛成長に対するチロキシンの効果”，Ｊ．Ｓｍａｌｌ  Ａｎｉｍ．Ｐｒａｃｔ．，２７巻，１７−２９頁（１９８６）を参照のこと。さらに、Ｔ3とＴ4とは脱毛の治療に関する幾つかの特許公報の課題であった。例えば、ドイツ特許１，６１７，４７７；英国特許２，１３８，２８６；及びＷＯ９６／２５９４３を参照のこと。
【０００９】
したがって、甲状腺ホルモンは毛成長に対して有利な効果を及ぼしうるが、甲状腺ホルモンは例えば有意な心毒性の誘発又は骨無機質密度及び脂肪なし体重への不利な影響のような不利な副作用を惹起することが知られているので、脱毛の治療のためのＴ3及び／又はＴ4の投与は実行可能ではない。例えば、米国特許第５，２８４，９７１号及び米国特許第５，０６１，７９８号を参照のこと。
【００１０】
本発明によると、成長と毛産生とを調節する毛嚢における甲状腺ホルモン受容体を含めた、ある種の組織における甲状腺ホルモン受容体を活性化するが、例えば心臓のような他の組織を害さない(spare)、以下に説明するような、サイロミメティック化合物の投与を用いて、脱毛に罹患した患者における毛成長を増進することができる、又はサイロミメティック化合物の投与を用いて、脱毛し始めたばかりの患者における脱毛を防止するか若しくは遅延させることができる。
【００１１】
公開された国際特許出願ＷＯ００／７２８１０は、ある種のスルホニルサイロミメティック化合物を用いる脱毛の治療方法を開示する。公開された国際特許出願ＷＯ００／７２８１１は、この出願に述べられている、例えば置換フェノキシ−安息香酸化合物のような、ある種の化合物を用いる脱毛の治療方法を開示する。公開された国際特許出願ＷＯ００／７２８１２は、ある種のジフェニルエーテル誘導体を用いる脱毛の治療方法を開示する。公開された国際特許出願ＷＯ００／７２８１３は、ある種のジフェニルメタン誘導体を用いる脱毛の治療方法を開示する。公開された国際特許出願ＷＯ００／７２９２０は、ある種の置換ビアリールエーテル化合物と脱毛治療用組成物とを開示する。公開された国際特許出願ＷＯ００／７３２９２は、ある種のビアリール化合物と脱毛治療用組成物とを開示する。
【００１２】
共通に譲渡された公開国際特許出願ＷＯ００／５１９７１と、共通に譲渡された公開ヨーロッパ特許出願ＥＰ１０３３３６４は、ある種のオキサミン酸とその誘導体を甲状腺ホルモン受容体(thyroid receptor)リガンドとして開示する。共通に譲渡された公開ヨーロッパ特許出願ＥＰ１０８８８１９は、ある種の６−アザウラシル誘導体を甲状腺ホルモン受容体リガンドとして開示する。共通に譲渡された公開ヨーロッパ特許出願ＥＰ１１２７８８２は、ある種のテトラゾール化合物を甲状腺ホルモン受容体リガンドとして開示する。共通に譲渡された公開ヨーロッパ特許出願ＥＰ１１４８０５４は、甲状腺ホルモン受容体リガンドである、ある種のチアゾリジンジオン、オキサジアゾリジンジオン及びトリアゾロン化合物を開示する。
【００１３】
甲状腺ホルモン受容体（ＴＲｓ）に関する最近の論文を下記に挙げる：Ｍ．Ｋ．Ａｈｓａｎ等，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｉｎｖｅｓｔ．４４：１７９−１８４（１９９８）は、ヒト頭皮における甲状腺ホルモン受容体（ＴＲｓ）の免疫組織化学的局在(immunohistochemical localization)を研究して、研究結果がヒト毛嚢における甲状腺ホルモン核受容体の存在を実証したと結論している。Ｎ．Ｂｉｌｌｏｎｉ等，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  ２０００：１４２：６４５−６５２は、ＴＲβ１がヒト毛嚢において発現されるＴＲの主要な形であることを確認した。Ｃ．Ｃ．ＴｈｏｍｐｓｏｎとＭ．Ｃ．Ｂｏｔｔｃｈｅｒ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９４巻，８５２７−８５３２頁（Ａｕｇｕｓｔ  １９９７）は、その欠乏がはげの表現型を与える甲状腺ホルモン応答遺伝子の産物が甲状腺ホルモン受容体と相互作用することを発見した。Ａ．Ｇ．Ｍｅｓｓｅｎｇｅｒ，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，１４２，６３１−６３５（２０００）は、甲状腺ホルモンと毛成長との間の関係を考察した。
【００１４】
Ｊ．Ｄ．Ｓａｆｅｒ，Ｌ．Ｍ．Ｆｒａｓｅｒ及びＭ．Ｆ．Ｈｏｌｉｃｋ，“腹腔内トリヨードチロニンと局所トリヨードチロニンとはマウス皮膚に対して対立的効果を及ぼす”，Ｔｈｅ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  第８３回年会（コロラド州デンバーにおいて２００１年６月２０〜２３日開催）のＡｂｓｔｒａｃｔ  Ｐ１−５３０は、投与経路に依存する、マウス皮膚に対するトリヨードチロニンの示差的効果を考察する。
【００１５】
Ｊ．Ｄ．Ｓａｆｅｒ等，Ｔｈｙｒｏｉｄ  １１（８）：７１７−２４（Ａｕｇ．２００１）は、局所トリヨードチロニンがマウス及びラットにおける表皮増殖、皮膚肥厚及び毛成長を刺激することを発見した。
【００１６】
Ｖ．Ｌ．Ｍａｌｌｏｙ等，“Ｐｉｌｏ−Ｓｅｂａｃｅｏｕｓ装置のアンドロゲン依存性モデルに対する局所塗布甲状腺ホルモンの効果”なる題名の抄録，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３６巻，５号，８１４Ａ頁（１９９８）は、ＡＧＡマウス、アンドロゲン依存性脱毛のモデルにおける局所Ｔ3による治療後のテストステロン誘発はげに対する抑制効果を観察した。
【００１７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、以下に説明する、ある種の化合物の投与を含む、哺乳動物における脱毛の治療方法に関する。
本発明はまた、哺乳動物における脱毛の治療用薬物の製造又は調製のための以下に説明する、ある種の化合物の使用に関する。
より詳しくは、本発明は、該化合物が心臓を害さない(cardiac-sparing)、このような方法を提供する。
より詳しくは、本発明は、該治療が脱毛の停止又は逆転である、このような方法を提供する。
より詳しくは、本発明は、該治療が毛成長の促進である、このような方法を提供する。
より詳しくは、本発明は、該治療が化学療法誘発脱毛後の毛再成長の促進である、このような方法を提供する。
【００１８】
より詳しくは、本発明は、該哺乳動物がヒトである、このような方法を提供する。
より詳しくは、本発明は、該化合物を局所投与する、このような方法を提供する。
より詳しくは、本発明は、脱毛を治療するための作用物質、例えばフィナステリド、ミノキシジル又はシプロテロン酢酸の有効量を投与することをさらに含む、このような方法を提供する。
【００１９】
さらに、本発明は、以下に説明する、ある種の化合物の有効量及び製薬的に受容されるキャリヤーを含む、毛成長を促進するための局所組成物を提供する。
より詳しくは、本発明は、局所組成物がローション、クリーム、軟膏、シャンプー、ペースト、ゲル、スプレー、エーロゾル又はキットの形態である、このような組成物を提供する。本発明はまた、脱毛を治療するための作用物質、例えばフィナステリド、ミノキシジル又はシプロテロン酢酸の有効量をさらに含む、このような組成物を提供する。
【００２０】
さらに、本発明は、哺乳動物における脱毛を治療するためのキットであって、（ａ）以下に説明するような化合物を含む第１薬剤組成物；（ｂ）脱毛を治療するために有用な付加的化合物を含む第２薬剤組成物；及び（ｃ）コンテナーを含む前記キットを提供する。
より詳しくは、本発明は、付加的化合物がフィナステリド、ミノキシジル又はシプロテロン酢酸である、このようなキットを提供する。
【００２１】
【課題を解決するための手段】
本発明は、以下に説明する、ある種のサイロミメティック化合物を投与することを含む、脱毛を停止する及び／又は逆転させる並びに毛成長を促進することを包含する、哺乳動物における脱毛の治療方法に関する。
好ましい哺乳動物はヒト、例えばイヌ、ネコ及びウマのようなコンパニオン動物、並びに例えばウシ、ブタ及びヒツジのような家畜を包含する。特に好ましい哺乳動物はヒトを包含する。
好ましくは、本発明の方法では、化合物は局所投与される。
【００２２】
本発明の方法に有用な、好ましい化合物は心臓を害さない。本明細書で用いる“心臓を害さない”なる用語は、毛成長のために必要な投与量において、本発明の方法に有用な化合物が治療される哺乳動物に注目すべき心毒性を生じないことを意味する。
【００２３】
本明細書において用いる全ての％、比率及び割合は、他に指定しない限り、重量によるものである。
本明細書で用いる限り、“化合物の有効量”とは、生物学的活性を示すために有効である量を意味し、好ましくは、この場合に生物学的活性は哺乳動物対象における作用部位（単数又は複数）において不当な不快な副作用（例えば、不当な毒性、刺激又はアレルギー応答）なしに、本発明のやり方で用いられる場合の妥当な利益／危険比率に対応して、脱毛を停止する及び／又は逆転させる並びに毛成長を促進することである。
【００２４】
“本発明の方法に有用な化合物（単数又は複数種類）”なるフレーズ等は、他に指定しない限り、このような化合物の全ての活性形を包含すると常に理解すべきである、全ての活性形とは、例えば、遊離酸又は塩基形のようなその遊離形、及び全てのプロドラッグ、多形物(polymorphs)、水和物、溶媒和物、互変異性体、立体異性体（例えば、ジアステレオマー及びエナンチオマー）等、及び上述したような、全ての製薬的に受容される塩をも包含する。また、任意の適当な形での、このような化合物の適当な活性代謝産物も本発明に包含されると理解される。
【００２５】
本発明の実施に用いることができるサイロミメティック化合物の特定の例を下記に列挙する。以下で用いる一般式において、用いられる変数、例えば、“Ａ”、“Ｂ”、“Ｒ1”、“Ｒ2”等はそれらが存在する特定のローマ数字セクションにおいてのみそれらによる意味を有する。したがって、例えば、“Ｒ1”による意味はセクション１では、他のセクションにおけるそれによる意味とは構造に関して異なる。
【００２６】
Ｉ．例えば、本発明の方法に有用なサイロミメティック化合物は、共通に譲渡された公開国際特許出願ＷＯ００／５１９７１にも述べた下記式を有する化合物：
【化１２】
0004051230.tif 000003
そのプロドラッグ、その幾何異性体若しくは光学異性体、又は前記化合物、前記プロドラッグ若しくは前記異性体の製薬的に受容される塩を包含する：
【００２７】
上記式中、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立的に水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、トリフルオロメチル、−ＣＮ、−ＯＣＦ3又は−ＯＣ1−Ｃ6アルキルである；
Ｒ4は水素、Ｚ群から独立的に選択された１〜３個の置換基によって任意に置換されるＣ1−Ｃ12アルキル、Ｃ2−Ｃ12アルケニル、ハロゲン、−ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ9Ｒ10、−ＮＲ9Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−ＮＲ9Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−ＮＲ9Ｓ（Ｏ）2Ｒ10、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＯＲ11、−ＯＲ11又は−Ｓ（Ｏ）aＲ12である、但し、Ｒ5がフルオロでない場合に、Ｒ4は−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＮＲ9Ｒ10、−ＮＲ9Ｃ（Ｏ）Ｒ10、−ＮＲ9Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10、−ＮＲ9Ｓ（Ｏ）2Ｒ10、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−ＯＲ11、−ＯＲ11又は−Ｓ（Ｏ）aＲ12である；
【００２８】
又は、Ｒ3とＲ4は一緒になって、式：−（ＣＨ2）b−の炭素環Ａ又は−Ｑ−（ＣＨ2）c−及び−（ＣＨ2）j−Ｑ−（ＣＨ2）k−［式中、ＱはＯ、Ｓ若しくはＮＲ17である］から成る群から選択された複素環Ａを形成することができ、前記炭素環Ａと前記複素環ＡとはＣ1−Ｃ4アルキル、ハライド又はオキソから独立的に選択された１個以上の置換基によってそれぞれ独立的に任意に置換される；
Ｒ5はフルオロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ若しくはＯＣ（Ｏ）Ｒ9である；
【００２９】
又は、Ｒ4とＲ5は一緒になって、−ＣＲ9＝ＣＲ10−ＮＨ−、−Ｎ＝ＣＲ9−ＮＨ−、−ＣＲ9＝ＣＨ−Ｏ−及び−ＣＲ9＝ＣＨ−Ｓ−から成る群から選択された複素環Ｂを形成することができる；
Ｒ6は水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル又はトリフルオロメチルである；
Ｒ7は水素又はＣ1−Ｃ6アルキルである；
Ｒ8は−ＯＲ9又は−ＮＲ19Ｒ20である；
Ｒ9とＲ10は、各出現に関して、独立的に（Ａ）水素、（Ｂ）Ｖ群から独立的に選択された１個以上の置換基によって任意に置換されるＣ1−Ｃ12アルキル、（Ｃ）Ｃ2−Ｃ12アルケニル、（Ｄ）Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ5アルキニル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＲ13Ｒ14、オキソ、−ＯＲ18、−ＣＯＯＲ18若しくはＸ及びＹによって任意に置換されるアリールから独立的に選択された１個以上の置換基によって任意に置換されるＣ3−Ｃ10シクロアルキル、（Ｅ）Ｘ及びＹによって任意に置換されるアリール、又は（Ｆ）Ｘ及びＹによって任意に置換されるｈｅｔである；
【００３０】
或いは、Ｒ9とＲ10は、任意の出現に関して、一緒になって、任意にさらに−Ｏ−、−ＮＲ13−及び−Ｓ−から成る群から選択された第２ヘテロ基を含有し、Ｃ1−Ｃ5アルキルと、オキソと、−ＮＲ13Ｒ14と、−ＯＲ18と、−Ｃ（Ｏ）2Ｒ18と、−ＣＮと、−Ｃ（Ｏ）Ｒ9と、Ｘ及びＹによって任意に置換されるアリールと、Ｘ及びＹによって任意に置換されるｈｅｔと、Ｃ5−Ｃ6スピロシクロアルキルと、部分的及び完全飽和及び不飽和５−、６−、７−及び８−員炭素環から成る群から選択された炭素環Ｂであって、前記炭素環Ｂが部分的及び完全飽和及び不飽和５−、６−、７−及び８−員炭素環から成る群から選択された炭素環Ｃに縮合した任意の二環状基を包含する前記炭素環Ｂとから独立的に選択された１個以上の置換基によって任意にさらに置換される複素環Ｃを形成することができる；
【００３１】
Ｒ11は、Ｖ群から独立的に選択された１個以上の置換基によって任意に置換されるＣ1−Ｃ12アルキル、Ｃ2−Ｃ12アルケニル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モノフルオロメチル、Ｘ及びＹによって任意に置換されるアリール、Ｘ及びＹによって任意に置換されるｈｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ9Ｒ10又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ9である；
Ｒ12は、Ｖ群から独立的に選択された１個以上の置換基によって任意に置換されるＣ1−Ｃ12アルキル、Ｃ2−Ｃ12アルケニル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｘ及びＹによって任意に置換されるアリール、又はＸ及びＹによって任意に置換されるｈｅｔである；
【００３２】
Ｒ13とＲ14は、各出現に関して、独立的に水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｘ及びＹによって任意に置換されるアリール、Ｘ及びＹによって任意に置換されるｈｅｔ、Ｘ及びＹによって任意に置換される−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−アリール、Ｘ及びＹによって任意に置換される−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−複素環、−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−ヒドロキシ、−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−ハロ、−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−ポリ−ハロ、−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−ＣＯＮＲ15Ｒ16又はＣ3−Ｃ10シクロアルキルである；
【００３３】
Ｒ15とＲ16は、各出現に関して、独立的に水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、又はＸ及びＹによって任意に置換されるアリールである；
Ｒ17は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＣＯＲ9又は−ＳＯ2Ｒ9である；
Ｒ18は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｘ及びＹによって任意に置換されるアリール、Ｘ及びＹによって任意に置換されるｈｅｔ、Ｘ及びＹによって任意に置換される−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−アリール、Ｘ及びＹによって任意に置換される−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−複素環、−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−ヒドロキシ、−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−ハロ、−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−ポリ−ハロ、−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−ＣＯＮＲ15Ｒ16、−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）又はＣ3−Ｃ10シクロアルキルである；
【００３４】
Ｒ19は水素又はＣ1−Ｃ6アルキルである；
Ｒ20は水素又はＣ1−Ｃ6アルキルである；
ＷはＯ、Ｓ（Ｏ）d、ＣＨ2又はＮＲ9である；
Ｚ基はＣ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、ヒドロキシ、オキソ、−ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）aＲ12、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ9Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）Ｒ9Ｒ10及び−ＮＲ9Ｒ10である；
Ｖ基はハロゲン、−ＮＲ13Ｒ14、−ＯＣＦ3、−ＯＲ9、オキソ、トリフルオロメチル、−ＣＮ、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｘ及びＹによって任意に置換されるアリール並びにＸ及びＹによって任意に置換されるｈｅｔである；
【００３５】
ｈｅｔは、各出現に関して、Ｎ、Ｏ及びＳから成る群から独立的に選択された１〜４個のヘテロ原子を含有する、部分的及び完全飽和及び不飽和４−、５−、６−、７−及び８−員複素環から成る群から選択された複素環Ｄであり、前記複素環Ｄがベンゼンに、又はＮ、Ｏ及びＳから成る群から独立的に選択された１〜４個のヘテロ原子を含有する、部分的及び完全飽和及び不飽和４−、５−、６−、７−及び８−員複素環から成る群から選択された複素環Ｅに縮合した任意のニ環状基を包含する；
【００３６】
ＸとＹは、各出現に関して、独立的に（Ａ）水素、（Ｂ）ハロゲン、（Ｃ）トリフルオロメチル、（Ｄ）−ＯＣＦ3、（Ｅ）−ＣＮ、（Ｆ）ハロゲン、−ＯＣＦ3、−ＣＦ3及びフェニルから成る群から独立的に選択された１個以上の置換基によって任意に置換されるＣ1−Ｃ6アルキル、（Ｇ）Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、（Ｈ）ハロゲン、−ＯＣＦ3、−ＣＦ3、Ｃ1−Ｃ4アルキル及びＣ1−Ｃ4アルコキシから成る群から独立的に選択された１個以上の置換基によって任意に置換されるアリール、（Ｉ）−Ｃ（Ｏ）2Ｒ13、（Ｊ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、（Ｋ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ13、（Ｌ）−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）ＮＲ13Ｒ14及び（Ｍ）−ＮＲ13Ｃ（Ｏ）Ｒ14である；
【００３７】
或いは、ＸとＹは、同じ変数での任意の出現に関して、一緒になって、（ａ）式−（ＣＨ2）e−の炭素環Ｄ又は（ｂ）−Ｏ（ＣＨ2）fＯ−、（ＣＨ2）gＮＨ−及び−ＣＨ＝ＣＨＮＨ−から成る群から選択された複素環Ｆを形成することができる；
ａとｄはそれぞれ独立的に０、１又は２である；
ｂは３、４、５、６又は７である；
ｃ、ｆ、ｇ、ｊ及びｋはそれぞれ独立的に２、３、４、５又は６である；
ｅは３、４、５、６又は７である。
【００３８】
本発明の方法に用いることができる特定のサイロミメティック化合物は下記化合物を包含する：
Ｎ−［３−クロロ−４−（３−シクロプロピルスルファモイル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−５−メチル−フェニル］−オキサミン酸；
Ｎ−［４−（３−シクロプロピルスルファモイル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−オキサミン酸；
Ｎ−｛４−［３−（シクロブチル−メチル−カルバモイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−オキサミン酸；
Ｎ−｛３−クロロ−４−［３−（シクロブチル−メチル−カルバモイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−５−メチル−フェニル｝−オキサミン酸；
Ｎ−［４−（７−ヒドロキシ−インダン−４−イルオキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−オキサミン酸；
Ｎ−｛３，５−ジクロロ−４−［３−（シクロブチル−メチル−カルバモイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−フェニル｝−オキサミン酸；
Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（３−シクロペンタンスルホニル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−フェニル］−オキサミン酸；
Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（３−シクロプロピルメタンスルホニル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−フェニル］−オキサミン酸；
Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（３−シクロブチルメタンスルホニル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−フェニル］−オキサミン酸；
Ｎ−［４−（３−シクロプロピルメタンスルホニル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−オキサミン酸；
Ｎ−［３−クロロ−４−（３−シクロブチルメタンスルホニル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−５−メチル−フェニル］−オキサミン酸；
Ｎ−［４−（３−シクロブチルメタンスルホニル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−オキサミン酸；
Ｎ−［４−（３−シクロペンチルメタンスルホニル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−オキサミン酸；
Ｎ−［３−クロロ−４−（３−シクロペンチルメタンスルホニル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−５−メチル−フェニル］−オキサミン酸；
Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（３−シクロペンチルメタンスルホニル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−フェニル］−オキサミン酸；
Ｎ−［４−（３−シクロヘキシルメタンスルホニル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−オキサミン酸；
Ｎ−［３−クロロ−４−（３−シクロヘキシルメタンスルホニル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−５−メチル−フェニル］−オキサミン酸；
Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−（３−シクロヘキシルメタンスルホニル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−フェニル］−オキサミン酸；
Ｎ−［３，５−ジクロロ−４−［３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−フェニル］−オキサミン酸；
Ｎ−｛４−［３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−オキサミン酸；及び
Ｎ−｛３−クロロ−４−［３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−５−メチル−フェニル｝−オキサミン酸。
【００３９】
ＩＩ．本発明はさらに、共通に譲渡された公開ヨーロッパ特許出願ＥＰ１０３３３６４にも述べた、下記式を有するサイロミメティック化合物：
【化１３】
0004051230.tif 000004
そのプロドラッグ、その幾何異性体若しくは光学異性体、又は前記化合物、前記プロドラッグ若しくは前記異性体の製薬的に受容される塩の使用をも包含する：
【００４０】
上記式中、
Ｒ1とＲ2は独立的にハロゲン、Ｃ1−Ｃ8アルキル、−ＣＮ又はＣ1−Ｃ8ペルフルオロアルキルである、但し、Ｒ1とＲ2の少なくとも一方は−ＣＮである；
Ｒ3は水素又はＣ1−Ｃ8アルキルである；
Ｒ4はハロゲン、Ｃ1−Ｃ8ペルフルオロアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8アルカノイル、ヒドロキシ−（Ｃ1−Ｃ8アルキル）、Ｙ及びＺによって任意に置換されるアリール、アリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキル）、Ｙ及びＺによって任意に置換される炭素環アロイル、Ｙ及びＺによって任意に置換されるＣ3−Ｃ10シクロアルキル、又はＣ3−Ｃ10シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8アルキル）である；
【００４１】
或いは、Ｒ4は式：
【化１４】
0004051230.tif 000005
［式中、Ｒ9は水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｙ及びＺによって任意に置換されるアリール、アリール−（Ｃ1−Ｃ8アルキル）、Ｙ及びＺによって任意に置換されるＣ3−Ｃ10シクロアルキル、若しくはＣ3−Ｃ10シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8アルキル）である；Ｒ10は−ＯＲ14である；Ｒ11は水素若しくはＣ1−Ｃ8アルキルである；又はＲ10とＲ11はそれらが付着している炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成することができる］で示されるラジカルである；
【００４２】
Ｒ5はヒドロキシ、エステル化ヒドロキシ又はエーテル化ヒドロキシである；
Ｒ6は水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ8アルキル又はＣ1−Ｃ8ペルフルオロアルキルである；
Ｒ7は水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル又はＣ1−Ｃ8ペルフルオロアルキルである；
Ｒ8は−ＯＲ12又は−ＮＲ12Ｒ13である；
Ｒ12とＲ13はそれぞれ独立的に水素又はＣ1−Ｃ8アルキルである；
Ｒ14は水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル又はＣ1−Ｃ8アシルである；
ＸはＯ、Ｓ（Ｏ）a、Ｃ＝Ｏ又はＮＲ15である；
ａは０、１又は２である；
Ｒ15は水素又はＣ1−Ｃ8アルキルである；
【００４３】
ＹとＺは、各出現に関して、独立的に（ａ）水素、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）トリフルオロメチル、（ｄ）−ＯＣＦ3、（ｅ）−ＣＮ、（ｆ）ハロゲン、−ＯＣＦ3、−ＣＦ3及びフェニルから成る群から独立的に選択された１個以上の置換基によって任意に置換されるＣ1−Ｃ6アルキル、（ｇ）Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、（ｈ）ハロゲン、−ＯＣＦ3、−ＣＦ3、Ｃ1−Ｃ4アルキル及びＣ1−Ｃ4アルコキシから成る群から独立的に選択された１個以上の置換基によって任意に置換されるアリール；（ｉ）−Ｃ（Ｏ）2Ｒ16、（ｊ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ16、（ｌ）−ＮＲ16Ｃ（Ｏ）ＮＲ16Ｒ17又は（ｍ）−ＮＲ16Ｃ（Ｏ）Ｒ17である；或いは、ＹとＺは、任意の出現に関して、一緒になって、（ａ）式−（ＣＨ2）bの炭素環、又は（ｂ）−Ｏ（ＣＨ2）cＯ−、−（ＣＨ2）dＮＨ−及び−ＣＨ＝ＣＨＮＨ−から成る群から選択された複素環を形成することができる；
【００４４】
ｂは３、４、５、６又は７である；
ｃとｄはそれぞれ独立的に、２、３、４、５又は６である；
Ｒ16とＲ17は、各出現に関して独立的に、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｘ及びＹによって任意に置換されるアリール、Ｘ及びＹによって任意に置換されるｈｅｔ、Ｘ及びＹによって任意に置換される−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−アリール、Ｘ及びＹによって任意に置換される−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−複素環、−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−ヒドロキシ、−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−ハロ、−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−ポリ−ハロ、−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−ＣＯＮＲ18Ｒ19又はＣ3−Ｃ10シクロアルキルである；
【００４５】
ｈｅｔは各出現に関して、Ｎ、Ｏ及びＳから成る群から独立的に選択された１〜４個のヘテロ原子を含有する部分的及び完全飽和及び不飽和４−、５−、６−、７−及び８−員複素環から成る群から選択された複素環であり、前記複素環がベンゼンに又はＮ、Ｏ及びＳから成る群から独立的に選択された１〜４個のヘテロ原子を含有する部分的及び完全飽和及び不飽和４−、５−、６−、７−及び８−員複素環から成る群から選択された複素環に縮合した任意の二環状基を包含する；
【００４６】
Ｒ18とＲ19は、各出現に関して独立的に、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル又はＹ及びＺによって任意に置換されるアリールである。
【００４７】
ＩＩＩ．より好ましくは、本発明は、共通に譲渡された公開ヨーロッパ特許出願ＥＰ１０８８８１９にも述べた、下記式を有するサイロミメティック化合物：
【化１５】
0004051230.tif 000006
その異性体、前記化合物若しくは異性体のプロドラッグ、又は前記化合物、異性体若しくはプロドラッグの製薬的に受容される塩の使用を包含する：
【００４８】
上記式中、
Ｗは（ａ）−Ｏ−、（ｂ）−Ｓ（Ｏ）m−、（ｃ）−ＮＲ30−、（ｄ）−Ｃ（Ｏ）−、（ｅ）−ＨＣ＝ＣＨ−、（ｆ）−ＣＨ2−、（ｇ）−ＣＨＦ−、（ｈ）−ＣＦ2−又は（ｉ）−ＣＨ（ＯＨ）−である；
Ｒ1とＲ2は独立的に（ａ）水素、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（ｄ）−ＣＮ、（ｅ）−ＯＲ12又は（ｆ）−トリフルオロメチルである；
Ｒ3は（ａ）水素、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）ハロゲン、−ＯＣＦ3及び−ＣＦ3から成る群から独立的に選択された１〜３個の置換基によって任意に置換される−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（ｄ）−ＣＮ、（ｅ）−ＯＲ12、（ｆ）−トリフルオロメチル、（ｇ）−ＮＯ2、（ｈ）−ＳＯ2−Ｒ13、（ｉ）−Ｃ（Ｏ）2Ｒ9、（ｊ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ19Ｒ20、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ16、（ｌ）−ＮＲ21Ｃ（Ｏ）−ＮＲ21Ｒ22、（ｍ）−ＮＲ19−Ｃ（Ｏ）Ｒ20又は（ｎ）−ＮＲ17Ｒ18である；
【００４９】
Ｒ4は（ａ）−Ｃ（Ｒ14）（Ｒ15）（Ｒ16）、（ｂ）−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−ＮＲ17Ｒ18、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ19Ｒ20、（ｄ）−ＮＲ19−Ｃ（Ｏ）−Ｒ20、（ｅ）−（Ｃ0−Ｃ3）アルキル−ＮＲ21−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ21Ｒ22、（ｆ）−Ｓ（Ｏ）m−Ｒ22、（ｇ）−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ21Ｒ22、（ｈ）−ＮＲ21−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ22、（ｉ）−アリール、（ｊ）−ｈｅｔ、（ｋ）−ＯＲ33又は（ｌ）ハロゲンである；但し、置換基（ｆ）及び（ｈ）において、Ｒ22は−ＯＲ34以外であり、置換基（ｂ）が−（Ｃ0）アルキル−ＮＲ17Ｒ18である場合に、Ｒ18は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ28及び−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ29以外である；
【００５０】
或いは、Ｒ3とＲ4は一緒になって、式−（ＣＨ2）b−の炭素環又は、−Ｑ−（ＣＨ2）C−及び−（ＣＨ2）j−Ｑ−（ＣＨ2）k−［式中、ＱはＯ、Ｓ又はＮＲ25である］から成る群から選択された複素環を形成することができ、前記炭素環はＶ群から独立的に選択された１個以上の置換基によって任意に置換され；
前記複素環はＺ群から独立的に選択された１個以上の置換基によって任意に置換される；
Ｒ5は−ＯＲ23である；
或いは、Ｒ4とＲ5は一緒になって、−ＣＲ31＝ＣＲ32−ＮＨ−、−Ｎ＝ＣＲ31−ＮＨ−、−ＣＲ31＝ＣＲ32−Ｏ−及び−ＣＲ31＝ＣＲ32−Ｓ−から成る群から選択された複素環を形成することができる；
【００５１】
Ｒ6は（ａ）水素、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）ハロゲン、−ＯＣＦ3及び−ＣＦ3から成る群から独立的に選択された１〜３個の置換基によって任意に置換される−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（ｄ）−ＣＮ、（ｅ）−ＯＲ12、（ｆ）−トリフルオロメチル、（ｇ）−ＮＯ2、（ｈ）−ＳＯ2−Ｒ13、（ｉ）−Ｃ（Ｏ）2Ｒ9、（ｊ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ19Ｒ20、（ｋ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ16、（ｌ）−ＮＲ21Ｃ（Ｏ）ＮＲ21Ｒ22、（ｍ）−ＮＲ19−Ｃ（Ｏ）Ｒ20又は（ｎ）−ＮＲ17Ｒ18である；
Ｒ7は（ａ）水素、（ｂ）−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル［各炭素原子は１〜３個のハロゲン原子によって任意に置換される］又は（ｃ）−（ＣＨ2）nＣＯＯＲ9である；
Ｒ8は（ａ）水素、（ｂ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ9、（ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11又は（ｅ）−ＣＮである、但し、置換基（ｃ）において、Ｒ9はメチル及びエチル以外であり、置換基（ｄ）において、Ｒ10とＲ11は両方ともが水素ということはない；
【００５２】
Ｒ9は（ａ）Ｖ群から独立的に選択された１個以上の置換基によって任意に置換される−（Ｃ1−Ｃ12）アルキル、（ｂ）フェニルによって任意に置換される−（Ｃ2−Ｃ12）アルケニル、（ｃ）−（Ｃ2−Ｃ12）ジアルケニル、（ｄ）−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（ｅ）−アリール又は（ｆ）−ｈｅｔである；
Ｒ10とＲ11は独立的に、（ａ）水素、（ｂ）Ｖ群から独立的に選択された１個以上の置換基によって任意に置換される−（Ｃ1−Ｃ12）アルキル、（ｃ）Ｖ群から独立的に選択された１個以上の置換基によって任意に置換される−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（ｄ）−（Ｃ2−Ｃ12）アルケニル又は（ｅ）−ｈｅｔである；
或いは、Ｒ10とＲ11は、任意の出現に関して、それらが付着する窒素原子と一緒になって、ｈｅｔを形成することができる；
【００５３】
Ｒ12は（ａ）水素又は（ｂ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル［式中、各炭素原子は１〜３個のフッ素原子によって任意に置換される］である；
Ｒ13は（ａ）Ｖ群から独立的に選択された１個以上の置換基によって任意に置換される−（Ｃ1−Ｃ12）アルキル、（ｂ）−（Ｃ2−Ｃ12）アルケニル、（ｃ）−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（ｄ）−ＮＲ17Ｒ18、（ｅ）−アリール又は（ｆ）−ｈｅｔである；
Ｒ14は（ａ）水素、（ｂ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（ｃ）−Ｏ−Ｒ34である；
Ｒ15は（ａ）水素又は（ｂ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである；
【００５４】
或いは、Ｒ14とＲ15は、それらが付着する炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成する；
Ｒ16は（ａ）水素、（ｂ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル［式中、各炭素原子は１〜３個のフッ素原子によって任意に置換される］、（ｃ）−（Ｃ0−Ｃ6）アルキル−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（ｄ）−（Ｃ0−Ｃ6）アルキル−アリール又は（ｅ）−（Ｃ0−Ｃ6）アルキル−ｈｅｔである；
Ｒ17は（ａ）水素、（ｂ）Ｖ群から独立的に選択された１個以上の置換基によって任意に置換される−（Ｃ1−Ｃ12）アルキル、（ｃ）−アリール、（ｄ）−ｈｅｔ、（ｅ）−ＯＲ34又は（ｆ）−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキルである；
【００５５】
Ｒ18は（ａ）水素、（ｂ）Ｖ群から独立的に選択された１個以上の置換基によって任意に置換される−（Ｃ1−Ｃ12）アルキル、（ｃ）−アリール、（ｄ）−ｈｅｔ、（ｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ28、（ｆ）−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ29、（ｇ）−ＯＲ34、又は（ｈ）−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキルである；
或いは、Ｒ17とＲ18は、任意の出現に関して、それらが付着する窒素原子と一緒になって、ｈｅｔを形成する；
【００５６】
Ｒ19とＲ20は、各出現に関して独立的に、（ａ）水素、（ｂ）Ｖ群から独立的に選択された１個以上の置換基によって任意に置換される−（Ｃ1−Ｃ12）アルキル、（ｃ）−（Ｃ0−Ｃ6）アルキル−アリール、（ｄ）−（Ｃ0−Ｃ6）アルキル−ｈｅｔ、（ｅ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ26Ｒ27、（ｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ28、（ｇ）−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ29、（ｈ）−ＯＲ34又は（ｉ）−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキルである；
或いは、Ｒ19とＲ20は、任意の出現に関して、それらが付着する窒素原子と一緒になって、ｈｅｔを形成する；
【００５７】
Ｒ21とＲ22は、各出現に関して独立的に、（ａ）水素、（ｂ）Ｖ群から独立的に選択された１〜３個の置換基によって任意に置換される−（Ｃ1−Ｃ12）アルキル、（ｃ）−アリール、（ｄ）−ｈｅｔ、（ｅ）−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、又は（ｆ）−ＯＲ34である；
或いは、Ｒ21とＲ22は、それらが付着する窒素原子と一緒になって、ｈｅｔを形成する；
【００５８】
Ｒ23は（ａ）水素、（ｂ）Ｖ群から独立的に選択された１個以上の置換基によって任意に置換される−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、又は（ｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ24である；
Ｒ24は（ａ）水素、（ｂ）Ｖ群から独立的に選択された１個以上の置換基によって任意に置換される−（Ｃ1−Ｃ12）アルキル、（ｃ）−（Ｃ2−Ｃ12）アルケニル、（ｄ）−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（ｅ）−アリール又は（ｆ）−ｈｅｔである；
Ｒ25は、各出現に関して独立的に、（ａ）水素、（ｂ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（ｃ）−ＣＯＲ29又は（ｄ）−ＳＯ2Ｒ29である；
Ｒ26とＲ27は、各出現に関して独立的に、（ａ）水素、（ｂ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（ｃ）−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（ｄ）−（Ｃ0−Ｃ6）アルキル−アリール又は（ｅ）−（Ｃ0−Ｃ6）アルキル−ｈｅｔである；
Ｒ28は（ａ）水素、（ｂ）Ｖ群から独立的に選択された１個以上の置換基によって任意に置換される−（Ｃ1−Ｃ12）アルキル、（ｃ）−（Ｃ2−Ｃ12）アルケニル、（ｄ）−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（ｅ）−アリール又は（ｆ）−ｈｅｔである；
【００５９】
Ｒ29は（ａ）Ｖ群から独立的に選択された１個以上の置換基によって任意に置換される−（Ｃ1−Ｃ12）アルキル、（ｂ）−（Ｃ2−Ｃ12）アルケニル、（ｃ）−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（ｄ）−アリール又は（ｅ）−ｈｅｔである；
Ｒ30は（ａ）水素、（ｂ）Ｖ群から独立的に選択された１個以上の置換基によって任意に置換される−（Ｃ1−Ｃ12）アルキル、（ｃ）−（Ｃ1−Ｃ12）アルケニル、（ｄ）−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（ｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ31又は（ｆ）−Ｓ（Ｏ）m−Ｒ32である；
Ｒ31は（ａ）水素、（ｂ）Ｖ群から独立的に選択された１個以上の置換基によって任意に置換される−（Ｃ1−Ｃ12）アルキル、（ｃ）−（Ｃ2−Ｃ12）アルケニル、（ｄ）−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（ｅ）−アリール、（ｆ）−ｈｅｔ、又は（ｇ）−ＯＲ34である；
【００６０】
Ｒ32は（ａ）水素、（ｂ）Ｖ群から独立的に選択された１個以上の置換基によって任意に置換される−（Ｃ1−Ｃ12）アルキル、（ｃ）−（Ｃ2−Ｃ12）アルケニル、（ｄ）−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（ｅ）−アリール又は（ｆ）−ｈｅｔである；
Ｒ33は（ａ）−（Ｃ0−Ｃ6）アルキル−アリール、（ｂ）−（Ｃ0−Ｃ6）アルキル−ｈｅｔ、（ｃ）Ｖ群から独立的に選択された１個以上の置換基によって任意に置換される−（Ｃ7−Ｃ12）アルキル、（ｄ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル［式中、少なくとも１個の炭素原子は１〜３個のフッ素原子によって置換される］、（ｅ）−（Ｃ2−Ｃ12）アルケニル又は（ｆ）−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキルである；
Ｒ34は（ａ）−アリール、（ｂ）−ｈｅｔ、（ｃ）Ｖ群から独立的に選択された１個以上の置換基によって任意に置換される−（Ｃ1−Ｃ12）アルキル、（ｄ）−（Ｃ2−Ｃ12）アルケニル又は（ｅ）−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキルである；
【００６１】
−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキルは、各出現に関して、３〜１０炭素原子を含有する完全又は部分的飽和単環、二環又は三環であり、二環においては単環状シクロアルキル環が他のシクロアルキル環にスピロ縮合している、又は２炭素原子を介してベンゼン環若しくは他のシクロアルキル環に縮合しており、三環においては、二環がシクロアルキル環にスピロ縮合している、又は２原子を介してベンゼン環若しくは他のシクロアルキル環に縮合している；
前記−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキルは任意に、炭素、酸素、硫黄及び窒素から独立的に選択された１〜３個の架橋原子を含有し、前記架橋原子は環の２炭素原子に付着し、前記架橋原子は−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びヒドロキシから独立的に選択された１〜３個の基によって任意に置換される；
【００６２】
前記シクロアルキル環は、該部分が単環状であるならば、１環上で、該部分が二環状であるならば、１環上若しくは両方の環上で、該部分が三環状であるならば、１環、２環若しくは３環上で、Ｖ群から独立的に選択された１個以上の基によって任意に置換される；
Ｖ基は（ａ）１若しくは２個のヒドロキシによって任意に置換される−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（ｂ）−（Ｃ2−Ｃ5）アルキニル、（ｃ）−ハロゲン、（ｄ）−ＮＲ35Ｒ36、（ｅ）−ＮＯ2、（ｆ）−ＯＣＦ3、（ｇ）−ＯＲ37、（ｈ）−ＳＲ37、（ｉ）−オキソ、（ｊ）−トリフルオロメチル、（ｋ）−ＣＮ、（ｌ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ35−ＯＨ、（ｍ）−ＣＯＯＲ35、（ｎ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（ｏ）ＣＮによって任意に置換される−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（ｐ）−（Ｃ0−Ｃ6）アルキル−アリール、（ｑ）−（Ｃ0−Ｃ6）アルキル−ｈｅｔ、（ｒ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（ｓ）−Ｃ（Ｏ）−アリールである；
【００６３】
Ｒ35とＲ36は、各出現に関して独立的に、（ａ）水素、（ｂ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（ｃ）−（Ｃ0−Ｃ6）アルキル−アリールである；
Ｒ37は（ａ）水素、（ｂ）１個以上のハロ、ヒドロキシ若しくはメトキシによって任意に置換される−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（ｃ）−（Ｃ0−Ｃ6）アルキル−アリール又は（ｄ）−（Ｃ0−Ｃ6）アルキル−ｈｅｔである；
アリールは（ａ）Ｚ群から独立的に選択された１個以上の置換基によって任意に置換されるフェニル、（ｂ）Ｚ群から独立的に選択された１個以上の置換基によって任意に置換されるナフチル、又は（ｃ）Ｚ群から独立的に選択された１個以上の置換基によって任意に置換されるビフェニルである；
【００６４】
ｈｅｔは、各出現に関して、酸素、硫黄及び窒素から成る群から独立的に選択された１〜４個のヘテロ原子を含有する４−、５−、６−、７−及び８−員の完全飽和、部分的飽和又は完全不飽和単環状、二環状又は三環状複素環であり、二環の場合には、単環状複素環が−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル環又は完全飽和された若しくは部分的飽和された他方の複素環にスピロ縮合する、又はベンゼン環、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル環若しくは他方の複素環に２原子を介して縮合する、三環の場合には、二環が−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル環若しくは完全飽和された若しくは部分的飽和された他方の複素環にスピロ縮合する、又はベンゼン環、−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル環若しくは他方の複素環に２原子を介して縮合する；
【００６５】
前記ｈｅｔは任意に、酸素、硫黄及び窒素から独立的に選択された１〜３個の架橋原子を含有し、前記架橋原子は環の他の２原子に付着し、前記架橋原子は−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びヒドロキシから独立的に選択された１〜３個の基によって任意に置換される；
前記ｈｅｔは任意に、炭素上で置換された１若しくは２個のオキソ基を有する、又は硫黄上で置換された１若しくは２個のオキソ基を有する；
前記ｈｅｔは任意に、炭素若しくは窒素上で、該部分が単環状であるならば１環上で、該部分が二環状であるならば１環若しくは両方の環上で、該部分が三環状であるならば１環、２環若しくは３環上で、Ｚ群から独立的に選択された１個以上の置換基によって置換される；
【００６６】
Ｚ基は、各出現に関して独立的に、（ａ）水素、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）トリフルオロメチル、（ｄ）ヒドロキシ、（ｅ）−ＯＣＦ3、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）−ＮＯ2、（ｈ）ヒドロキシ、ハロゲン、−ＯＣＦ3及び−ＣＦ3から成る群から独立的に選択された１個以上の置換基によって任意に置換される−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（ｉ）フェニルによって任意に置換される−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（ｊ）−（Ｃ2−Ｃ5）アルキニル、（ｋ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（ｌ）ハロゲン、−ＯＣＦ3、−ＣＦ3、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ及び−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3から成る群から独立的に選択された１個以上の置換基によって任意に置換される−（Ｃ0−Ｃ6）アルキル−フェニル、（ｍ）ハロゲン、−ＯＣＦ3、−ＣＦ3、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ及び−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3から成る群から独立的に選択された１個以上の置換基によって任意に置換される−（Ｃ0−Ｃ6）アルキル−ナフチル、（ｎ）−Ｃ（Ｏ）2Ｒ35、（ｏ）−（Ｃ0−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ35Ｒ36、（ｐ）−（Ｃ0−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ38、（ｑ）−ＮＲ35Ｒ36、（ｒ）−ＮＲ35−Ｃ（Ｏ）ＮＲ35Ｒ36、（ｓ）−ＮＲ35−Ｃ（Ｏ）Ｒ36、（ｔ）−ＯＲ37、（ｕ）−ＳＲ37、（ｖ）−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、（ｗ）ヒドロキシ及びハロから成る群から独立的に選択された１個以上の置換基によって任意に置換される１個以上の−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルによって任意に置換される−（Ｃ0−Ｃ6）アルキル−ピリジニル、（ｘ）ヒドロキシ及びハロから成る群から独立的に選択された１個以上の置換基によって任意に置換される１個以上の−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルによって任意に置換される−（Ｃ0−Ｃ6）アルキル−ピペリジニル、（ｙ）−ＳＯ2−Ｒ37、（ｚ）−ＳＯ2−ＮＲ35Ｒ36又は（ａ１）−Ｓ−フェニル−ＣＨ2ＯＨである；
【００６７】
Ｒ38は（ａ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（ｂ）−（Ｃ0−Ｃ6）アルキル−フェニル、（ｃ）１〜３個のＣＦ3によって任意に置換される−（Ｃ0−Ｃ6）アルキル−フェナントレニル、（ｄ）−（Ｃ0−Ｃ6）アルキル−ピロリジニル又は（ｅ）−（Ｃ0−Ｃ6）アルキル−モルホリニルである；
或いは、任意の２つのＺ基は、同じ変数での任意の出現に関して、一緒になって、（ａ）式−（ＣＨ2）e−の炭素環、又は（ｂ）−Ｏ（ＣＨ2）fＯ−、−（ＣＨ2）gＮＨ−及び−ＣＨ＝ＣＨＮＨ−から成る群から選択された複素環を形成することができる；
ｍは０、１又は２である；
ｎは０、１、２又は３である；
ｂは３、４、５、６又は７である；
ｃ、ｆ、ｇ、ｊ及びｋはそれぞれ独立的に、２、３、４、５又は６である；
ｅは３、４、５、６又は７である；
但し、上記式で示される化合物において：（１）Ｒ4における置換基−Ｃ（Ｒ14）（Ｒ15）（Ｒ16）は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル以外であり；（２）Ｒ8が−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ9又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ10Ｒ11であるときのみ、Ｒ4はハロである。
【００６８】
より詳しくは、下記化合物が本発明の方法に有用である：
８−［［５−［２，６−ジクロロ−４−（４，５−ジヒドロ−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアジン−２（３Ｈ）−イル）フェノキシ］−２−ヒドロキシフェニル］スルホニル］−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，２’−（３’Ｈ）−ジヒドロ−フラン］；
２−｛３，５−ジクロロ−４−［３−（３，３−ジメチル−ピペリジン−１−スルホニル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−フェニル｝−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
２−｛３，５−ジクロロ−４−［４−ヒドロキシ−３−（３−メチル−３−フェニル−ピペリジン−１−スルホニル）−フェノキシ］−フェニル｝−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
Ｎ−シクロヘキシル−５−［２，６−ジクロロ−４−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−５−［２，６−ジクロロ−４−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−ベンズアミド；
２−｛３，５−ジクロロ−４−［３−（３，３−ジメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−フェニル｝−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
Ｎ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−５−［２，６−ジクロロ−４−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−ベンズアミド；
２−｛３，５−ジクロロ−４−［４−ヒドロキシ−３−（３−メチル−３−フェニル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−フェニル｝−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
５−［２，６−ジクロロ−４−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−フェノキシ］−Ｎ−（６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イル）−２−ヒドロキシ−ベンズアミド；
２−｛３，５−ジクロロ−４−［３−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−フェニル｝−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
２−｛３，５−ジクロロ−４−［４−ヒドロキシ−３−（ピペリジン−１−カルボニル）−フェノキシ］−フェニル｝−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
Ｎ−シクロヘキシル−５−［２，６−ジクロロ−４−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−ベンズアミド；
２−｛３，５−ジクロロ−４−［３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−フェニル｝−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
２−｛４−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；及び
２−｛３，５−ジクロロ−４−［３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−フェニル｝−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン。
【００６９】
ＩＶ．さらに、本発明の方法に有用なサイロミメティック化合物は、共通に譲渡された公開ヨーロッパ特許出願１１２７８８２にも述べた、下記式を有する化合物：
【化１６】
0004051230.tif 000007
又はその立体異性体、製薬的に受容される塩若しくはプロドラッグ、若しくは該プロドラッグの製薬的に受容される塩を包含する：
【００７０】
上記式中、
ＷはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＨ2、ＣＦ2、ＣＨＦ、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ（ＯＨ）、ＮＲa又は、
【化１７】
0004051230.tif 000008
であり；
ＸはＯ、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＨ2ＮＲa、ＮＲa、又は結合であり；
各Ｒaは独立的に水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、又はＣ3−Ｃ6シクロアルキル若しくはメトキシから選択された１置換基によって置換されたＣ1−Ｃ6アルキルである；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ6は独立的に水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ8アルキル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＣ1−Ｃ8アルキル、又は−ＣＮである；
【００７１】
Ｒ4は水素、Ｃ1−Ｃ12アルキル、［Ｖ群から独立的に選択された１〜３個の置換基によって置換されたＣ1−Ｃ12アルキル］、Ｃ2−Ｃ12アルケニル、Ｃ2−Ｃ12アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲb、−ＳＲc、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒc、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒc、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲcＲd、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲc、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｒd、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、−ＮＲaＳ（＝Ｏ）2Ｒd、−ＮＲaＲd、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒcである；
【００７２】
或いは、Ｒ3とＲ4は、それらが付着する炭素原子と一緒になって、式−（ＣＨ2）i−の非置換若しくは置換炭素環、又は−Ｑ−（ＣＨ2）j−及び−（ＣＨ2）k−Ｑ−（ＣＨ2）l−［式中、ＱはＯ、Ｓ又はＮＲaである］から成る群から選択された非置換若しくは置換複素環を形成することができる；ｉは３、４、５、６又は７であり；ｊは２、３、４、５又は６であり；ｋとｌはそれぞれ独立的に１、２、３、４又は５であり；４個までの任意の置換基はＣ1−Ｃ4アルキル、−ＯＲb、オキソ、−ＣＮ、フェニル又は−ＮＲaＲgから選択される；
【００７３】
Ｒbは水素、Ｃ1−Ｃ12アルキル、［Ｖ群から独立的に選択された１〜３個の置換基によって置換されたＣ1−Ｃ12アルキル］、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲcＲd、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒfである；
ＲcとＲdは、それぞれ独立的に、水素、Ｃ1−Ｃ12アルキル、［ＶＩ群から独立的に選択された１〜３個の置換基によって置換されたＣ1−Ｃ12アルキル］、Ｃ2−Ｃ12アルケニル、Ｃ2−Ｃ12アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから選択される；
或いは、ＲcとＲdは、それらが付着する原子（単数又は複数）と共に、Ｏ、ＮＲe又はＳから選択された第２ヘテロ原子を含有しうる３〜１０員非置換又は置換複素環を形成することができ、この場合４個までの任意の置換基はＣ1−Ｃ4アルキル、−ＯＲb、オキソ、−ＣＮ、フェニル又は−ＮＲaＲgから選択される；
【００７４】
Ｒ5は−ＯＨ、−ＯＣ1−Ｃ6アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒf、−Ｆ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲcである；
或いは、Ｒ4とＲ5は、それらが付着する原子（単数又は複数）と共に、−ＣＲc＝ＣＲa−ＮＨ−、−Ｎ＝ＣＲa−ＮＨ−、−ＣＲc＝ＣＲa−Ｏ−、−ＣＲc＝ＣＲa−Ｓ−、−ＣＲc＝Ｎ−ＮＨ−又は−ＣＲa＝ＣＲa−ＣＲa＝Ｎ−から成る群から選択された複素環を形成することができる；
Ｖ基はハロゲン、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＳＲf、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒf、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒf、［−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲaＲf、式中、ＲaとＲfはそれらが付着する原子（単数又は複数）と共に、Ｏ、ＮＲe又はＳから選択された第２ヘテロ原子を含有しうる３〜８員複素環を形成することができる］、−ＮＲaＲg、又は［−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲaＲf、式中、ＲaとＲfはそれらが付着する原子（単数又は複数）と共に、Ｏ、ＮＲe又はＳから選択された第２ヘテロ原子を含有しうる３〜８員複素環を形成することができる］である；
【００７５】
ＶＩ基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＣＮ、又は−ＯＣＦ3である；
Ｒeは水素、−ＣＮ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、［Ｖ群から独立的に選択された１〜３個の置換基によって置換されたＣ1−Ｃ10アルキル］、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルコキシ、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒf、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲf、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲaＲf、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲaＲf、又は−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒfである；
【００７６】
Ｒfは水素、Ｃ1−Ｃ10アルキル、［ＶＩ群から選択された１〜３個の置換基によって置換されたＣ1−Ｃ10アルキル］、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルコキシ、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである；
Ｒgは水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒf、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲf、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲaＲf、又は−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒfである；但し、Ｒ1とＲ2とが両方とも水素ということはなく、さらに、ＸがＣＨ2であり、ＷがＮＲaであり、Ｒ3が水素であり、Ｒ5が−ＯＨである場合に、Ｒ6とＲ4とが両方とも−Ｃ（ＣＨ3）3ということはない、さらに、ＸがＣＨ2又はＣＨ2ＣＨ2であり、ＷがＯであり、Ｒ3とＲ6とが水素である場合に、Ｒ4はハロゲン、−ＣＦ3、Ｃ1−Ｃ6アルキル及びＣ3−Ｃ7シクロアルキルではない、さらに、Ｒ3とＲ4とが水素であり、ＷがＯである場合に、Ｒ6はハロゲン、−ＣＦ3、Ｃ1−Ｃ6アルキル及びＣ3−Ｃ7シクロアルキルではない。
【００７７】
Ｖ．他の実施態様では、本発明は、共通に譲渡された公開ヨーロッパ特許出願１１４８０５４にも述べた、下記式のサイロミメティック化合物：
【化１８】
0004051230.tif 000009
その立体異性体及びプロドラッグ、並びに前記化合物、立体異性体及びプロドラッグの製薬的に受容される塩の使用を包含する：
【００７８】
上記式中、
Ｗは酸素、硫黄、−ＳＯ−、−Ｓ（Ｏ）2、−ＣＨ2−、−ＣＦ2−、−ＣＨＦ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、ＮＲa又は−Ｃ（＝ＣＨ2）−であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ6は、それぞれ独立的に、水素、ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、又は−ＣＮである；
【００７９】
Ｒ4は水素、Ｖ群から独立的に選択された０〜３個の置換基によって置換される−（Ｃ1−Ｃ12）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ12）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ12）アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲb、−ＳＲc、−Ｓ（Ｏ）Ｒc、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲcＲd、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲd、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc、−ＮＲaＣ（Ｏ）Ｒd、−ＮＲaＣ（Ｏ）ＮＲcＲd、−ＮＲaＳ（Ｏ）2Ｒd、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒcである；
【００８０】
或いは、Ｒ3とＲ4は、それらが付着する炭素原子と一緒になって、式−（ＣＨ2）i−の炭素環、又は式−（ＣＨ2）k−Ｑ−（ＣＨ2）l−［式中、Ｑは酸素、硫黄又は−ＮＲe−である］の複素環を形成することができる；ｉは３、４、５又は６であり；ｋは０、１、２、３、４又は５であり；ｌは０、１、２、３、４又は５であり；前記炭素環と前記複素環とはそれぞれ、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−ＯＲb、オキソ、−ＣＮ、フェニル又は−ＮＲaＲgから独立的に選択される０〜４個の置換基によって置換される；
【００８１】
Ｒ5はヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒf、フッ素、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲcである；
或いは、Ｒ4とＲ5は、それらが付着する炭素原子と共に、−ＣＲc＝ＣＲa−ＮＨ−、−Ｎ＝ＣＲa−ＮＨ−、−ＣＲc＝ＣＲa−Ｏ−、−ＣＲc＝ＣＲa−Ｓ−、−ＣＲc＝Ｎ−ＮＨ−及び−ＣＲa＝ＣＲa−ＣＲa＝Ｎ−から成る群から選択された複素環を形成する；
Ｒaは、各出現に関して、独立的に水素、又は０若しくは１個の−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル又はメトキシによって置換される−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである；
Ｒbは、各出現に関して独立的に、水素、Ｖ群から独立的に選択された０〜３個の置換基によって置換される−（Ｃ1−Ｃ12）アルキル、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲd、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒfである；
【００８２】
ＲcとＲdは、各出現に関して、それぞれ独立的に、水素、ＶＩ群から独立的に選択された０〜３個の置換基によって置換される−（Ｃ1−Ｃ12）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ12）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ12）アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルである；
但し、Ｒ4が部分−ＳＲc、−Ｓ（Ｏ）Ｒc又は−Ｓ（Ｏ）2Ｒcである場合に、Ｒcは水素以外である；
或いは、ＲcとＲdは、それらが付着する原子（単数又は複数）と共に、酸素、−ＮＲe−又は硫黄から選択された第２ヘテロ原子を任意に含有しうる３〜１０員複素環を形成し、前記複素環は−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−ＯＲb、オキソ、−ＣＮ、フェニル又は−ＮＲaＲgから独立的に選択された０〜４個の置換基によって置換される；
【００８３】
Ｒeは、各出現に関して、水素、−ＣＮ、Ｖ群から独立的に選択された０〜３個の置換基によって置換される−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルコキシ、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒf、−Ｃ（Ｏ）ＯＲf、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲf、又は−Ｓ（Ｏ）2Ｒfである；
Ｒfは、各出現に関して独立的に、ＶＩ群から独立的に選択された０〜３個の置換基によって置換される−（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ12）アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルである；
【００８４】
Ｒgは、各出現に関して独立的に、水素、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒf、−Ｃ（Ｏ）ＯＲf、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲf、−Ｓ（Ｏ）2Ｒf、又は−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルである；
Ｖ基はハロゲン、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、オキソ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、−ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＳＲf、−Ｓ（Ｏ）Ｒf、−Ｓ（Ｏ）2Ｒf、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲaＲf、−ＮＲaＲg、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲfである；
ＶＩ基はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＣＮ、又は−ＯＣＦ3である；
但し、Ｒ4がＶ群から独立的に選択された０〜３個の置換基によって置換される−（Ｃ1−Ｃ12）アルキルであり、前記Ｖ群置換基がオキソである場合には、前記オキソ基は−（Ｃ1−Ｃ12）アルキル中のＣ1炭素原子以外の炭素原子上で置換される；
【００８５】
アリールは、各出現に関して独立的に、ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、−ＣＮ、−ＳＲf、−Ｓ（Ｏ）Ｒf、−Ｓ（Ｏ）2Ｒf、−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲaＲf、−ＮＲaＲg、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲf、−ＯＲb、−ペルフルオロ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、又は−ＣＯＯＲfから独立的に選択された０〜４個の置換基によって置換されるフェニル又はナフチルである；
但し、アリール上の前記置換基（単数又は複数）が−ＳＲf、−Ｓ（Ｏ）Ｒf、−Ｓ（Ｏ）2Ｒf、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲaＲf、−ＮＲaＲg、−Ｃ（Ｏ）ＮＲaＲf、−ＯＲb、又は−ＣＯＯＲfである場合には、前記置換基Ｒb、Ｒf及びＲgはアリール及びヘテロアリール以外である；
【００８６】
ヘテロアリールは、各出現に関して独立的に、Ｏ、Ｎ又はＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を有する５−、６−、７−、８−又は９−員の単環又は二環であり；
前記二環においては、単環状ヘテロアリール環がベンゼン環又は他のヘテロアリール環に縮合しており、ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−ＣＦ3、−ＯＲb、−ＮＲaＲg、又は−ＣＯＯＲfから独立的に選択された０〜３個の置換基を有する；
但し、ヘテロアリール上の前記置換基（単数又は複数）が−ＯＲb、−ＮＲaＲg、又は−ＣＯＯＲfである場合には、前記置換基Ｒb、Ｒf及びＲgはアリール及びヘテロアリール以外である；
【００８７】
ヘテロシクロアルキルは、各出現に関して独立的に、酸素、−ＮＲe及び硫黄から選択された１〜３個のヘテロ原子を有し、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、−ＯＲb、オキソ、−ＣＮ、フェニル、又は−ＮＲaＲgから独立的に選択された０〜４個の置換基を有する５−、６−、７−、８−又は９−員の単環状又は二環状シクロアルキル環である；並びに
【００８８】
Ｘは
【化１９】
0004051230.tif 000010
である。
【００８９】
上記サイロミメティック化合物の製造方法は、上記に引用した特許出願に開示されている。本明細書で上記又は下記に引用する参考文献、米国特許出願、公開ヨーロッパ特許出願及び公開ＰＣＴ国際特許出願の全ては、それらの全体において、本明細書に援用される。
【００９０】
サロミメティック化合物が甲状腺ホルモン受容体に結合する能力は、例えば、公開ヨーロッパ特許出願ＥＰ１０８８８１９の５３頁に述べられている甲状腺ホルモン受容体結合アッセイのような、当該技術分野に知られた標準アッセイで実証することができる。好ましくは、本発明の方法に有用なサロミメティック化合物はこの結合アッセイにおいてＴＲβ１−選択性であるので、当該技術分野において最近報告されたところによると、ヒト毛嚢中に存在するこの受容体の主要な形態に対してはより大きく選択性である。このようなものとして、これらの化合物は心臓終点(cardiac endpoints)及びその他の好ましくない終点(endpoints)に比べて毛成長に対して優先的な効果を及ぼすと期待される。
【００９１】
また、上述したように、好ましくは本発明に有用な化合物は心臓を害さない。化合物をそれらの心臓を害さない性質に関して下記アッセイを用いて試験することができる：
【００９２】
心毒性アッセイ
当業者に周知であるように、甲状腺ホルモンは、例えば心拍数の増加並びに組織質量の増加又は肥厚を惹起することによって、心臓機能に影響を及ぼす。本発明の方法に有用な化合物が甲状腺ホルモン様心毒性効果を惹起する能力は、下記プロトコールによって実証することができる：
【００９３】
Ａ．実験の概要
このｉｎ  ｖｉｖｏスクリーニングは、サイロメティックである化合物の心臓効果を評価するように設計されている。測定される心臓終点は心臓重量と、心臓ミトコンドリアα−グリセロリン酸デヒドロゲナーゼ（“ｍＧＰＤＨ”）活性である。このプロトコールは（ａ）げっ歯類に約６日間投与；（ｂ）組織の回収とその計量；（ｃ）ミトコンドリアを多く含有する組織の細胞下分画の調製；及び（ｄ）それによる続いての酵素活性の分析を包含する。
【００９４】
Ｂ．動物の準備
本発明の方法に有用な化合物及びビヒクル、又はＴ3ナトリウム塩を約３ｐ．ｍ．〜約６ｐ．ｍ．の間に与えられる１日１回量として約６日間局所又は経口投与する。
【００９５】
動物を断頭によって殺し、組織を切断し、計量し（例えば、心臓）、次に１０ｍｌの冷ホモジェナイゼーション緩衝液（０．２５Ｍスクロース、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．５ｍＭ  ＡＥＢＳＦ、１μｇ／ｍｌロイペプチン）中に入れて、氷上で保存する。Ｐｏｌｙｔｒｏｎ（登録商標）ホモジェナイザー（Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ  ＡＧ，スイス）を用いて、組織ホモジェネートを調製し、次に、これを１５，０００ｘｇ（Ｓｏｒｖａｌｌ（登録商標）ＳＭ−２４ローター（Ｄｕｐｏｎｔ）を用いて４℃において、１１０００ｒｐｍ、１０分間）において遠心分離し、その後、上澄み液を廃棄する。ペレットを０．１％Ｔｒｉｔｏｎ−ｘ１００含有ホモジェナイゼーション緩衝液（６ｍｌ）中に再懸濁させ、３０秒間超音波処理する（Ｂｒａｎｓｏｎ  Ｓｏｎｉｆｉｅｒ（Ｂｒａｎｓｏｎ，Ｅａｇｌｅ  Ｒｄ．，コネチカット州  ダンバリー０６８１０）、設定＃２）。アリコート（１ｍｌ、二通り）を−８０℃において保存し、ＢＣＡタンパク質アッセイ・キット（Ｐｉｅｒｃｅ，３７４７Ｎｏ．Ｍｅｒｉｄｉａｎ  Ｒｄ．，イリノイ州  ロックフォード６１１０５）を用いて、ホモジェネート中の総タンパク質濃度を測定するために、２０μｌを別の管に入れる。
【００９６】
上述したように調製した組織ホモジェネートのサンプル（１０〜１００μｇの範囲のタンパク質量を含有）を下記組成：２２５ｍＭマンニトール、７５ｍＭスクロース、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５０ｍＭ  ＫＨ2ＰＯ4、１ｍＭＫＣＮ、０．００２５ｍＭロテノン、０．０２５ｍＭメナジオン、０．０６ｍＭ  ２，６−ジクロロリンドフェノールの緩衝液中でインキュベートすることによって、ｍＧＰＤＨ酵素アッセイを行なう。このアッセイはＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓ  ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ９６穴プレート分光光度計（１３１１Ｏｒｌｅａｎｓ  Ｄｒｉｖｅ、カリフォルニア州  サニーバーレ９４０８９）において３７℃で基質（α−グリセロホスフェート）を５０ｍＭの最終濃度まで加えることによって行なわれる。しばしば、次の３０〜６０分間にわたって、６００ｎｍ波長における吸光度の減少が測定される。６００ｎｍにおける吸光度対時間の変化から酵素活性を算出する。最後に、時間の単位当りの６００ｎｍにおける吸光度の変化をアッセイに用いたタンパク質量によって分割する。ビヒクル溶液を投与した対照動物からの心臓組織中のｍＧＰＤＨ酵素活性を、サイロミメティック化合物によって処置した動物からの心臓組織中のｍＧＰＤＨ酵素活性と比較することによって、サイロミメティック化合物の心臓効果を評価することができる。心臓に対するサイロミメティック化合物のもう１つの効果は肥厚である。サイロミメティック化合物に反応した心臓肥厚は、ビヒクル溶液を投与した対照動物の心臓重量を、サイロミメティック化合物を投与した動物の心臓重量と比較することによって評価することができる。
【００９７】
休止期転換アッセイ
休止期転換アッセイは、化合物（本明細書の以降では、“試験化合物”と呼ぶ）が毛成長サイクルの停止段階（“休止期”）にあるマウスを毛成長サイクルの成長段階（“増殖期”）に転換させる可能性を評価する。理論によって限定されるのを意図するわけではないが、毛成長サイクルには３つの主要な相：増殖期、中間期及び休止期がある。Ｃ３Ｈ／ＨｅＮマウスの休止期の期間は生後約４０日から生後約７５日まで続き、この期間は毛成長がシンクロナイズされる(synchronized)。生後７５日以後は、毛成長がもはやシンクロナイズされないと考えられる。例えば、暗色の毛皮（褐色又は黒色）を有する生後約４０日のマウスを毛成長実験に用いることができる；これらの動物には毛（毛皮）成長と共にメラニン産生が生じて、これらの動物において毛成長誘発物質の局所塗布を評価することができる。
【００９８】
以下で説明する休止期転換アッセイを用いて、試験化合物を可能な毛成長に関してメラニン産生を測定することによってスクリーニングする：
目的：Ｃ３Ｈ／ＨｅＮマウスに局所塗布した試験化合物の効果を毛成長に関して評価し、比較すること。
動物：雌のＣ３Ｈ／ＨｅＮマウス、生後６．５週間
【００９９】
実験方法：
処置ルートと処置期間：マウスへの試験化合物の局所投与を１日１回又は２回、１週間に連続５日間、４週間まで予定する。局所投与は０日目に試験化合物又はビヒクルを各マウスの毛を刈った背中下部の中心における約１ｃｍ2の指定領域に可溶化試験化合物を維持する２０μｌの量で塗布することによって開始する。
【０１００】
研究設定：この研究への参加のためにピンク色皮膚を有する又は毛成長サイクルの休止期にあるマウスのみを選択する。金曜日に、実験開始前に、マウスを計量してから、マウス室においてイソフルランによって麻酔する。背側下部領域上の毛をＷａｈｌクリッパーによって＃４０ブレードを用いて刈る。皮膚表面をすりむかないように注意する。毛を刈った後の月曜日（０日目）に、マウスを再びイソフルランによって麻酔して、デジタルカメラによって撮影する。デジタル写真を撮った後に、マウスは後脚の間の毛を刈った領域に自動化ピペットによって投与された２０μｌの各試験化合物を受容する。各処置群に対する試験化合物をピペット先端によって約１ｃｍ2領域に一様に広げて、それ以後の投与日にも同じ部位に塗布する。全ての処置は処置ルートと処置期間セクションに述べたように投与する。
【０１０１】
試験部位の観察は１週間に３回、月曜日、水曜日及び金曜日に行ない、観察は治療の最初の１週間直後に開始して、皮膚色素、毛成長並びに例えばスケーリング(scaling)、皮膚剥脱、痂皮化及び紅斑のような刺激の徴候の変化を探索する。投与群に関しては０、１０、１５、３１日目及び３５日目（実験の終了）にデジタル写真を撮影する。各試験群に関して観察の初日と末日にマウスの体重を測定する。
【０１０２】
毛成長のスコア系(scoring system)を以下に説明する：
０＝毛成長／色素変化なし（ピンク色皮膚）
１＝灰色／暗色の皮膚色（目視可能な毛成長なし）
２＝希薄で／散在した末端毛成長(terminal hair growth)
３＝緻密で、正常な毛成長
ｐｈ２＝２のスコアを有する末梢毛成長
ｐｈ３＝３のスコアを有する末梢毛成長
ｌｄｓｈ＝投与部位における長い、散在した／まばらな毛成長
スケーリング、皮膚剥脱、痂皮化又は紅斑は存在（＋）及び不存在（−）として評価する。任意の他の局所的（例えば、試験化合物析出）又は全身的異常及び異常な毛成長は未加工データ・スコアシート(raw data scoring sheet)に記載する。
【０１０３】
表１は、上記休止期転換アッセイにおける５種類の異なる試験化合物の評価結果の要約表である。動物を観察して、上記毛成長のスコア系を用いて、毛成長に関して評価した。
【０１０４】
【表１】
0004051230.tif 000011
1ＬＤＯは観察の最後の日である。
2観察の最後の日（ＬＤＯ）に１以上の毛成長スコアを有した試験動物の割合（％）
3ｎは群の動物の総数である。
4試験動物の５０％以上が１以上の毛成長スコアを有した観察日
【０１０５】
上記表１にその結果を要約した試験化合物（Ｃｐｄ＃）を下記に挙げる：
化合物＃１：Ｎ−シクロヘキシル−５−［２，６−ジクロロ−４−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−ベンズアミド；
化合物＃２：２−｛３，５−ジクロロ−４−［３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−フェニル｝−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
化合物＃３：Ｎ−［４−（７−ヒドロキシ−インダン−４−イルオキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−オキサミン酸；
化合物＃４：２−｛４−［３−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−３，５−ジメチル−フェニル｝−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン；
化合物＃５：２−｛３，５−ジクロロ−４−［３−（４−フルオロ−ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−フェノキシ］−フェニル｝−２Ｈ−［１，２，４］トリアジン−３，５−ジオン。
【０１０６】
毛成長の生物学を理解し、毛成長及び毛成長サイクルを調節する機構を同定するための他のｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏアッセイモデルが当該技術分野において知られている。これらのモデルは、毛成長に対する本発明の方法に有用な化合物の効果の測定を受け入れることができる。
【０１０７】
例えば、Ｍ．Ｐ．Ｐｈｉｌｐｏｔｔ，Ｄ．Ａ．Ｓａｎｄｅｒｓ及びＴ．Ｋｅａｌｅｙ，Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃ  Ｃｌｉｎｉｃｓ，１４（４）：５９５−６０７，Ｏｃｔｏｂｅｒ  １９９６は、毛成長の生物学を研究するための全毛嚢のｉｎ  ｖｉｔｒｏ培養を述べている。Ｍ．Ｐ．ＰｈｉｌｐｏｔｔとＴ．Ｋｅａｌｅｙ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，１１５（６）：１１５２−５，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２０００は、毛成長サイクル調節を研究するためのｉｎ  ｖｉｔｒｏモデル系であるラット鼻毛嚢(rat vibrissa follicle)を述べている。Ｍ．Ｐｈｉｌｐｏｔｔ，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，８（４）：３１７−９，Ａｕｇｕｓｔ  １９９９は、毛成長の生物学を研究するために有用である単離毛嚢を維持するためのｉｎ  ｖｉｔｒｏモデルの現在の状況と今後の開発を述べ、参照している。Ｄ．Ｖａｎ  Ｎｅｓｔｅは、Ｈ．Ｉ．Ｍａｉｂａｃｈ（編集），“Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ”，３７−４９頁，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ（１９９６）は、ヒト毛成長のモデルとしてのヌードマウスへの頭皮移植片の使用方法を検討している。Ｈ．Ｕｎｏ，Ｂ．Ｓｃｈｒｏｄｅｒ，Ｔ．Ｆｏｒｓ及びＯ．Ｍｏｒｉ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆＣｕｔａｎｅｏｕｓ  Ａｇｉｎｇ  ＆  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，１巻，３号，１９９０，１９３−２０４頁は、ｉｎ  ｖｉｖｏでの毛成長研究のためのモデルとしての短い尾のマカック族サル(stumptailed macaque)、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット及びＣ３Ｈマウスを述べ、参照している。
【０１０８】
哺乳動物（好ましくは、ヒト）に本明細書に述べた化合物と、好ましくは製薬的に受容される又はコスメティック的に受容されるキャリヤーとを投与することによって、本発明の方法は行なわれる。
脱毛の停止及び／又は逆転並びに毛成長の促進を含めた、哺乳動物における脱毛のような状態の治療に、本明細書に述べた化合物を用いることができる。このような状態は例えば、男性型はげ及び女性型はげを含めた、円形脱毛症において発現する。本明細書に述べた化合物を用いて、化学療法誘発脱毛後の毛再成長を促進することもできる。
【０１０９】
好ましくは、本発明の方法では、化合物を例えば上記のような状態の治療又は予防に用いるために薬剤組成物又はコスメティック組成物に製剤化する。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，ペンシルベニア州  イーストン（１９９０）に開示されているような、標準製薬的製剤化方法が用いられる。
【０１１０】
典型的には、約０．０１ｍｇ〜約３０００ｍｇ、より好ましくは約０．０５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、さらに好ましくは約０．１０ｍｇ〜約１００ｍｇの本明細書に述べた化合物が全身投与のために１日当りに投与される。局所投与のためには、典型的には組成物の約０．０００１％〜約１０％（ｗ／ｖ）、より好ましくは約０．０００１％〜約１％（ｗ／ｖ）、さらに好ましくは約０．０００１％〜約０．１％（ｗ／ｖ）の本明細書に述べた化合物が１日当りに投与される。
【０１１１】
しかし、本明細書に述べた化合物の毎日の投与を種々な要因に依存して調節することができると理解される。投与されるべき化合物の特定の投与量並びに治療期間、及び治療が局所的又は全身的のどちらであるかは相互依存性である。投与量及び治療計画(treatment regimen)も、例えば用いる特定の化合物、治療適応症、化合物の効力、対象の個人的特質（例えば、対象の重量、年齢、性別及び医学的状態）、治療計画へのコンプライアンス及び治療の任意の副作用の存在と重症度のような要因に依存する。
【０１１２】
本発明によると、本明細書に述べた化合物は製薬的に受容される又はコスメティック的に受容されるキャリヤー（本明細書では集約的に“キャリヤー”として記載する）と同時投与される。本明細書で用いる“キャリヤー”なる用語は、哺乳動物への投与に適した、１種類以上の相容性固体若しくは液体充填剤、希釈剤、ビヒクル又はカプセル封入用物質(encapsulating substances)を意味する。本明細書で用いる“相容性(compatible)”なる用語は、組成物の成分が本明細書に述べた化合物及び相互と、通常の使用状況下で組成物の効力を実質的に減ずる相互作用が起こらないように、混合されることができることを意味する。キャリヤーを治療される哺乳動物（好ましくは、ヒト）への投与に適したものにするためには、キャリヤーはもちろん充分に高純度及び充分に低毒性でなければならない。キャリヤーはそれ自体では不活性でありうる、又はキャリヤーはそれ自体の製薬的及び／又はコスメティック的利点を有することができる。
【０１１３】
本発明の方法に有用な化合物は、例えば経口、局所又は非経口投与に適した多様な形態のいずれかに製剤化することができる。これらの中で、局所投与が好ましい。
所望の特定の投与経路に依存して、当該技術分野において周知の多様なキャリヤーを用いることができる。これらは固体若しくは液体充填剤、希釈剤、屈水性物質、界面活性剤及びカプセル封入用物質を包含する。本発明の方法に用いる化合物の活性を実質的に妨害しない、任意の製薬的に活性又はコスメティック的に活性な物質を含めることができる。本発明の方法に用いる化合物と組み合わせて用いられるキャリヤー量は、化合物の単位量(unit dose)当りの実際の投与物質量を与えるために充分な量である。本発明の方法に有用な投与形を製造するための手法と組成物とは下記参考文献に述べられている：Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，９及び１０章，Ｂａｎｋｅｒ  ＆  Ｒｈｏｄｅｓ編集（１９７９）；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ等，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（１９８１）；及びＡｎｓｅｔ，Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，第２版（１９７６）。
【０１１４】
キャリヤー又はその成分として役立ちうる物質の幾つかの例は、例えばラクトース、グルコース及びスクロースのような糖；例えばトウモロコシ澱粉及びジャガイモ澱粉のような澱粉；例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及びメチルセルロースのようなセルロースとその誘導体；粉状トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；例えばステアリン酸及びステアリン酸マグネシウムのような固体潤滑剤；硫酸カルシウム；例えば落花生油、綿実油，胡麻油、オリーブ油、コーンオイル及びカカオ脂(oil of theobroma)のような植物油；例えばプロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールのようなポリオール；アルギン酸；例えばＴｗｅｅｎ（例えばＴｗｅｅｎ−２０）のような乳化剤；例えばラウリル硫酸ナトリウムのような湿潤剤；着色剤；フレーバー剤；錠剤化剤(tableting agents)；安定剤、酸化防止剤；防腐剤；発熱物質を含まない水；等張性生理食塩水；及びリン酸塩緩衝液である。本発明の方法に有用な化合物と組み合わせて用いられるキャリヤーの選択は通常、化合物が投与される予定の経路によって決定される。
【０１１５】
好ましくは、本発明の方法に有用な化合物は局所投与される。局所組成物のキャリヤーは好ましくは、本明細書に述べた化合物が皮膚中に浸透して、毛嚢の周囲に達するのを助ける。このような局所組成物は例えば溶液、オイル、クリーム、軟膏、ゲル、ローション、ペースト、シャンプー、リーブ−オン(leave-on)及びリンス−アウト(rinse-out)ヘアコンディショナー、乳液、クレンザー、モイスチャライザー、スプレー、エーロゾル、皮膚パッチ等を包含する、任意の形態でありうる。
【０１１６】
本発明の局所組成物では、本明細書に述べた化合物は、皮膚中により容易に浸透しやすく、次に所望の皮膚層に達したときに活性形に転化される形（例えば、プロドラッグ）でありうる。さらに、本明細書に述べた化合物を含有する局所組成物は、例えば水、アルコール、アロエベラゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡ及びＥオイル、ミネラルオイル、プロピレングリコール、ＰＰＧ−２ミリスチルプロピオネート等のような、当該技術分野において周知の多様なキャリヤー物質と混合することができる。
【０１１７】
局所キャリヤーに用いるために適した他の物質は、例えばエモリエント、溶媒、保湿剤、増粘剤及び粉末を包含する。単独で又は１種類以上の物質の混合物として用いられうる、これらの種類の物質の各々の例を以下に挙げる：
【０１１８】
エモリエントは、例えば、ステアリルアルコール、グリセリルモノリシノレエート、グリセリルモノステアレート、プロパン−１，２−ジオール、ブタン−１，３−ジオール、ミンクオイル(mink oil)、セチルアルコール、イソプロピルイソステアレート、ステアリン酸、イソブチルパルミテート、イソセチルステアレート、オレイルアルコール、イソプロピルラウレート、ヘキシルラウレート、デシルオレエート、オクタデカン−２−オール、イソセチルアルコール、セチルパルミテート、ジメチルポリシロキサン、ジ−ｎ−ブチルセバケート、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、イソプロピルステアレート、ブチルステアレート、ポリエチレングリコール、トリエチレングリコール、ラノリン、胡麻油、ヤシ油、落花生油、ひまし油、アセチル化ラノリンアルコール、石油、ミネラルオイル、ブチルミリステート、イソステアリン酸、パルミチン酸、イソプロピルリノレエート、ラウリルラクテート、ミリスチルラクテート、デシルオレエート及びミリスチルミリステートを包含する。噴射剤は、例えば、プロパン、ブタン、イソブタン、ジメチルエーテル、二酸化炭素及び亜酸化窒素を包含する。溶媒は、例えば、エチルアルコール、塩化メチレン、イソプロパノール、ひまし油、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド及びテトラヒドロフランを包含する。保湿剤は、例えば、グリセリン、ソルビトール、２−ピロリドン−５−カルボン酸ナトリウム、溶解性コラーゲン、ジブチルフタレート及びゼラチンを包含する。粉末は、例えば、チョーク、タルク、フラー土、カオリン、澱粉、ガム、コロイド状二酸化ケイ素、ポリアクリル酸ナトリウム、テトラアルキルアンモニウムスメクタイト、トリアルキルアリールアンモニウムスメクタイト、化学的修飾されたケイ酸アルミニウムマグネシウム、有機的修飾されたモンモリロナイト粘土、水和ケイ酸アルミニウム、ヒュームドシリカ、カルボキシビニルポリマー、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、及びエチレングリコールモノステアレートを包含する。
【０１１９】
本発明の方法に用いる化合物はさらに、例えば、小さい単ラメラベシクル(unilamellar vesicles)、大きい単ラメラベシクル及びマルチラメラベシクルのようなリポソーム・デリバリー系の形態で局所投与することもできる。リポソームは例えばコレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンのような、多様なリン脂質から形成することができる。本発明の方法に用いる化合物の局所デリバリーのための好ましい製剤は、例えばＤｏｗｔｏｎ等，“カプセル封入シクロスポリンＡの局所デリバリーに対するリポソーム組成物の影響：Ｉ．無毛マウス皮膚を用いたｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究”，Ｓ．Ｔ．Ｐ．Ｐｈａｒｍａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，３巻，４０４−４０７頁（１９９３）；ＷａｌｌａｃｈとＰｈｉｌｉｐｐｏｔ，“新しいタイプの脂質ベシクル：Ｎｏｖａｓｏｍｅ（登録商標）”，Ｌｉｐｏｓｏｍｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１巻，１４１−１５６頁（１９９３）；米国特許第４，９１１，９２８号；及び米国特許第５，８３４，０１４号に述べられているようなリポソームを用いる。
【０１２０】
本発明の化合物はイオントフォレーゼによって局所投与することもできる。例えば、www.unipr.it／arpa／dipfarm／erasmuslerasml４．html;Ｂａｎｇａ等，“ペプチド／タンパク質薬物の経皮デリバリーのためのヒドロゲルに基づくイオン浸透療法デリバリーデバイス”，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，１０巻（５），６９７−７０２頁（１９９３）；Ｆｅｒｒｙ，“経皮薬物デリバリーに用いられるイオントフォレーゼの理論的モデル”，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＡｃｔａＨｅｌｖｅｔｉａｅ，７０巻，２７９−２８７頁（１９９５）；Ｇａｎｇａｒｏｓａ等，“局所薬物デリバリーのための近代的イオントフォレーゼ”，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ，１２３巻，１５９−１７１頁（１９９５）；Ｇｒｅｅｎ等，“ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの皮膚を横切る一連のトリペプチドのイオントフォレーゼ・デリバリー”，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，８巻，１１２１−１１２７頁（１９９１）；Ｊａｄｏｕｌ等，“皮膚にイオントフォレーゼによってデリバーされるフェンタニル及びＴＲＨの定量と限局化”，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１２０巻，２２１−８頁（１９９５）；Ｏ’Ｂｒｉｅｎ等，“その抗ウイルス活性、薬物動態的性質及び治療効力についての最新のレビュー”，Ｄｒｕｇｓ，３７巻，２３３−３０９頁（１９８９）；Ｐａｒｒｙ等，“ヒト皮膚におけるアシクロビルの生体利用能”，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，９８巻（６），８５６−６３頁（１９９２）；Ｓａｎｔｉ等，“経皮イオントフォレーゼにおけるＳａｌｍｏｎ  Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎの薬物レザバー組成物と輸送”，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，１４巻（１），６３−６６頁（１９９７）；Ｓａｎｔｉ等，“逆イオントフォレーゼ−パラメーター測定エレクトロオスモティック流：Ｉ．ｐＨとイオン強度”，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌｅａｓｅ，３８巻，１５９−１６５頁（１９９６）；Ｓａｎｔｉ等，“逆イオントフォレーゼ−パラメーター測定エレクトロオスモティック流：ＩＩ．電極室処方”，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌｅａｓｅ，４２巻，２９−３６頁（１９９６）；Ｒａｏ等，“逆イオントフォレーゼ：ヒトにおけるｉｎ  ｖｉｖｏ非侵襲性グルコース・モニターリング”，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，１２巻（１２），１８６９−１８７３（１９９５）；Ｔｈｖｓｍａｎ等，“イオントフォレーゼによるラットにおけるヒトカルシトニン・デリバリー”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４６巻，７２５−７３０頁（１９９４）；及びＶｏｌｐａｔｏ等，“イオントフォレーゼはエレクトロレパルジョンとエレクトロオスモシスとによるヌードマウス皮膚を通してのアシクロビルの輸送を強化する”，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，１２巻（１１），１６２３−１６２７頁（１９９５）を参照のこと。
【０１２１】
全身投与のためのキャリヤーは例えば糖、澱粉、セルロースとその誘導体、マルト、ゼラチン、タルク、硫酸カルシウム、植物油、合成油、ポリオール、アルギン酸、リン酸塩緩衝溶液、乳化剤、等張性生理食塩水、及び発熱物質を含まない水を包含する。非経口投与のための好ましいキャリヤーは例えばプロピレングリコール、エチルオレエート、ピロリドン、エタノール及び胡麻油を包含する。好ましくは、非経口投与のための組成物中のキャリヤーは総組成物の少なくとも約９０重量％を占める。
【０１２２】
例えば錠剤、カプセル、顆粒及びバルクパウダー(bulk powders)のような固体形を含めた、多様な経口投与形を用いることができる。これらの経口形は有効量の、通常は少なくとも約５％の、好ましくは約２５％〜約５０％の、本発明の方法に用いられる化合物を含む。適当な結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、フレーバー剤、流動誘発剤(flow-inducing agent)及び溶融剤を含有する錠剤を圧縮する、錠剤をすり砕く、腸溶性被覆する、糖衣を施す、フィルム・コーティングする又は多重圧縮する(multiple-compressed)ことができる。液体経口投与形は、適当な溶媒、防腐剤、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味剤、溶融剤、着色剤及びフレーバー剤を含有する、水溶液、エマルジョン、懸濁液、非発泡性顆粒から再構成された溶液及び／又は懸濁液、及び発泡性顆粒から再構成された発泡性製剤を包含する。
【０１２３】
経口投与のための単位投与形の製造に適したキャリヤーは当該技術分野において周知である。錠剤は例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトース又はセルロースのような不活性希釈剤；例えば澱粉、ゼラチン又はスクロースのような結合剤；例えば澱粉、アルギン酸又はクロスカメロースのような崩壊剤；例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクのような滑沢剤としての慣用的な製薬的に適合しうるアジュバントを典型的に含む。粉末混合物の流動特性を改良するためには、例えば二酸化ケイ素のようなグリダント(glidant)を用いることができる。例えばＦＤ＆Ｃ染料のような着色剤を外観のために加えることができる。例えばアスパルターメ、サッカリン、メントール、ペッパーミント又はフルーツフレーバーのような、甘味剤及びフレーバー剤が、チュワブル錠剤のために有用なアジュバントである。カプセル剤（時間放出製剤及び持続放出製剤を包含する）は典型的に上記で開示したような固体希釈剤を１種類以上含む。キャリヤー成分の選択は、本発明の方法自体のために決定的ではない、味、費用及び貯蔵安定性のような二次的考慮に依存し、当業者によって容易になされうる。
【０１２４】
経口投与される組成物は液体溶液、エマルジョン、懸濁液、粉末、顆粒、エリキシル剤、チンキ剤、シロップ等をも包含する。このような組成物の製造に適したキャリヤーは、当該技術分野において周知である。シロップ、エリキシル剤、エマルジョン及び懸濁液のためのキャリヤーの典型的な成分は、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体スクロース、ソルビトール及び水を包含する。懸濁液のために、典型的な懸濁化剤はメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、Ａｖｉｃｅｌ  ＲＣ−５９１、トラガカント及びアルギン酸ナトリウムを包含する；典型的な湿潤剤はレシチン及びポリソルベート８０を包含する；典型的な防腐剤はメチルパラベン及び安息香酸ナトリウムを包含する。経口液体組成物は例えば、上述したような甘味剤、フレーバー剤又は着色剤のような１種類以上の成分をも含有しうる。
【０１２５】
このような組成物を慣用的な方法によって、典型的には、本明細書に述べた化合物が胃腸管内で望ましく近接して放出されるように又は所望の作用を持続させるために種々な時点で放出されるように、ｐＨ又は時間依存性被膜によって被覆することもできる。このような投与形は典型的に、非限定的に１種類以上の、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔコーティング、ワックス及びセラックを包含する。
【０１２６】
本発明の方法に有用な化合物の全身デリバリーを達成するために有用な他の組成物は、舌下、頬側及び鼻腔投与形を包含する。このような組成物は典型的に、１種類以上の、例えばスクロース、ソルビトール及びマンニトールのような可溶性充填剤物質；並びに例えばアラビアゴム、微結晶セルロース、カルボキシルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースのような結合剤を含む。上述したグリダント、滑沢剤、甘味剤、着色剤、酸化防止剤及びフレーバー剤をも包含することができる。
【０１２７】
本明細書に述べた化合物を含有する上記組成物は任意に、活性強化剤をも含むことができる。活性強化剤は、本発明の方法に用いられる化合物の毛成長効果を強化するために種々な方法で機能しうる非常に多様な分子から選択することができる（毛成長トリートメントのリストに関しては例えばwww.regrowth.com.参照のこと）。活性強化剤の特定のクラスは、毛成長刺激薬及び浸透強化剤を包含する。
【０１２８】
全身組成物と局所組成物の両方を含めた、本明細書に述べた組成物に付加的に用いることができる、毛成長を刺激する及び／又は脱毛を停止させる作用物質の非限定的例は、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、エストラジオール、ジフェンヒドラミン塩酸、クロルフェニラミンマレイン酸、クロロフィリン誘導体、コレステロール、サリチル酸、システイン、メチオニン、レッドペッパー・チンキ剤、ニコチン酸ベンジル、Ｄ，Ｌ−メントール、ペッパーミント油、パントテン酸カルシウム、パンテノール、ひまし油、ヒノキチオール、プレドニゾロン、レゾルシノール、単糖類とエステル化単糖類、プロテインキナーゼＣ酵素の化学的活性剤、グリコサミノグリカン鎖細胞取り込み阻害剤、グリコシダーゼ活性の阻害剤、グリコサミノグリカナーゼ阻害剤、ピログルタミン酸エステル、ヘキソサッカリン酸又はアシル化ヘキソサッカリン酸、アリール置換エチレン、Ｎ−アシル化アミノ酸、例えばサイクロスポリンＡのようなサイクロスポリン、例えばミノキシジルのようなカリウムチャンネル遮断薬、例えばフィナステリドのような５−α−レダクターゼ阻害剤、及び例えばシプロテロン酢酸のようなアンドロゲン受容体アンタゴニストを包含する。
【０１２９】
本発明の組成物に加えるために好ましい毛成長刺激薬は、例えば、ミノキシジル及びフィナステリドであり、ミノキシジルが最も好ましい。
【０１３０】
本明細書に述べた組成物に付加的に用いることができる浸透強化剤の非限定的例は、例えば、２−メチルプロパン−２−オール、プロパン−２−オール、エチル−２−ヒドロキシプロパノエート、ヘキサン−２，５−ジオール、ＰＯＥ（２）エチルエーテル、ジ（２−ヒドロキシプロピル）エーテル、ペンタン−２，４−ジオール、アセトン、ＰＯＥ（２）メチルエーテル、２−ヒドロキシプロピオン酸、２−ヒドロキシオクタン酸、プロパン−１−オール、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ブタン−１，４−ジオール、プロピレングリコールジペラルゴネート、ポリオキシプロピレン１５ステアリルエーテル、オクチルアルコール、オレイルアルコールのＰＯＥエステル、オレイルアルコール、ラウリルアルコール、ジオクチルアジペート、ジカプリルアジペート、ジ−イソプロピルアジペート、ジ−イソプロピルセバケート、ジブチルセバケート、ジエチルセバケート、ジメチルセバケート、ジオクチルセバケート、ジブチルスベレート、ジオクチルアゼレート、ジベンジルセバケート、ジブチルフタレート、ジブチルアゼレート、エチルミリステート、ジメチルアゼレート、ブチルミリステート、ジブチルスクシネート、ジデシルフタレート、デシルオレエート、エチルカプロエート、エチルサリチレート、イソ−プロピルパルミテート、エチルラウレート、２−エチル−ヘキシルペラルゴネート、イソ−プロピルイソステアレート、ブチルラウレート、ベンジルベンゾエート、ブチルベンゾエート、ヘキシルラウレート、エチルカプレート、エチルカプリレート、ブチルステアレート、ベンジルサリチレート、２−ヒドロキシプロパン酸、２−ヒドロキシオクタン酸、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、２−ピロリドン、１−メチル−２−ピロリドン、５−メチル−２−ピロリドン、１，５−ジメチル−２−ピロリドン、１−エチル−２−ピロリドン、ホスフィンオキシド、糖エステル、テトラヒドロフルフラールアルコール、尿素、ジエチル−ｍ−トルアミド及び１−ドデシルアザシロヘプタン−２−オンを包含する。
【０１３１】
上記の全てにおいて、本発明の方法に用いる化合物は単独でも、混合物としても投与することができ；組成物はさらに、例えば上述したような医療のために必要に応じて、付加的な薬物又は賦形剤を包含することができる。
【０１３２】
本発明はさらに、本明細書に述べた化合物及び／又は組成物と、キットの使用が哺乳動物（特にヒト）における例えば脱毛の停止及び／又は逆転及び／又は毛成長の促進を包含する脱毛の治療を提供するという、言葉、絵等による情報及び／又は指示とを含むキットに関する。このキットは、さらに又は代替的に、本明細書に述べた化合物及び／又は組成物と、好ましくは哺乳動物における脱毛を治療することの利点と共に、化合物及び／又は組成物の施用方法に関する情報及び／又は指示とを含むことができる。
【０１３３】
【実施例】
以下の実施例では、“有効成分”は上述したような、本発明の方法に有用な化合物を意味する。
【０１３４】
実施例Ａ
下記成分を含む局所投与用組成物を製造する：
【表２】
0004051230.tif 000012
【０１３５】
実施例Ｂ
Ｄｏｗｔｏｎ等の方法，“カプセル化サイクロスポリンＡの局所デリバリーに対するリポソーム組成物の影響：Ｉ．無毛マウス皮膚を用いたｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究”，Ｓ．Ｔ．Ｐ．Ｐｈａｒｍａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，３巻，４０４−４０７頁（１９９３）に従って、サイクロスポリンＡの代わりに有効成分と、非イオン性リポソーム製剤のためのＮｏｖａｓｏｍｅ  １とを用いて、局所投与用組成物を製造する。
【０１３６】
男性型はげに罹患したヒト男性対象を上記組成物によって毎日治療する。詳しくは、６週間、上記組成物を対象に局所投与する。
【０１３７】
下記成分を用いて、シャンプーを製造する：
【表３】
0004051230.tif 000013
【０１３８】
男性型はげに罹患したヒト対象を本発明の方法によって治療する。詳しくは、１２週間、対象が上記シャンプーを毎日用いる。