(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
トラニラスト、その塩またはそれらの混合物を有効成分として含む水性基剤からなる外用製剤であって、
前記水性基剤は、クロタミトン及びＮ−メチル−２−ピロリドンから選ばれるトラニラストの溶解剤；含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、含水ケイ酸マグネシウム及び含水ケイ酸アルミニウムから選ばれる分散剤；吸収助剤；粘着剤及び又は保型剤並びに水を含み、前記有効成分は前記溶解剤に溶解されて前記分散剤に担持され、前記分散剤により水性基剤中に分散されていることを特徴とするトラニラスト含有外用製剤。
【請求項２】
吸収助剤が、プロピレングリコール又はブタンジオールである請求項１記載のトラニラスト外用製剤。
【請求項３】
粘着剤及び又は保型剤が、水溶性高分子化合物、脂溶性高分子化合物、多価アルコールから選ばれることを特徴とする請求項１記載のトラニラスト外用製剤。
【請求項４】
製剤のｐＨが３．５〜７．５の範囲であることを特徴とする請求項１乃至３記載のトラニラスト外用製剤。
【請求項５】
請求項１乃至４のいずれか１項に記載のトラニラスト外用製剤を支持体に展延してなる外用貼付剤。
【請求項６】
軟膏剤またはクリーム剤である請求項１乃至４のいずれか１項に記載の外用製剤。
【請求項７】
トラニラスト、その塩またはそれらの混合物から選ばれた有効成分を、クロタミトン及びＮ−メチル−２−ピロリドンから選ばれるトラニラストの溶解剤に溶解した後に、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、含水ケイ酸マグネシウム及び含水ケイ酸アルミニウムから選ばれる分散剤を添加し、該溶解液を吸収助剤、粘着剤及び又は保型剤並びに水を含む水性基剤と練合することを特徴とするトラニラスト含有外用製剤の製造方法。
【請求項８】
トラニラスト、その塩またはそれらの混合物から選ばれた有効成分を、クロタミトン及びＮ−メチル−２−ピロリドンから選ばれるトラニラストの溶解剤に溶解した後に、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、含水ケイ酸マグネシウム及び含水ケイ酸アルミニウムから選ばれる分散剤を添加し、該溶解液を吸収助剤、粘着剤及び又は保型剤並びに水を含む水性基剤と練合し、支持体に展延することを特徴とするトラニラスト含有外用貼付剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、トラニラストを有効成分とする外用製剤に関するものであり、より詳細には、基剤を改良することにより製剤中の有効成分の皮膚吸収性が良好で、適用後の皮膚組織内有効薬物濃度を充分に確保することができ、且つ皮膚刺激性の少ないケロイド・肥厚性瘢痕、乾癬、掌蹠膿疱症、固定じんま疹を含む結節性痒疹、アレルギー性皮膚炎（アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、皮膚掻痒症、虫刺され、ストロフィルス痒疹等）及び進行性指掌角皮症、ビダール苔癬を含むその他の湿疹・皮膚炎群の治療を目的とする局所適用外用製剤に関する。
背景の技術
抗アレルギー薬トラニラストはアレルギー性疾患治療薬としてすでに市販されており、またケロイド、肥厚性癌痕に対しても優れた薬効を示すことも報告されている〔市川潔等 応用薬理４３（５）４０１（１９９２）、須澤東夫 日薬理誌９９、２３１（１９９２）〕。トラニラストは、カプセル剤、錠剤、ドライシロップ剤、細粒剤などの経口剤として使用されている。
しかしながら、経口投与された薬物は、消化管より吸収され門脈を経て肝臓に移行し代謝を受け、いわゆる初回通過効果が生じる。その後、薬物はその１部が局所に送られるためその生物学的利用率は低下する。そのため、有効血中薬物濃度を維持させるために比較的多量の薬物を投与する必要があり副作用の発現も増大する。さらに、ケロイド、肥厚性瘢痕やアレルギー性皮膚炎などの治療には、皮膚中での薬物の有効量を充分に維持させる必要があるため、皮膚局所に直接適用される外用剤、特に外用貼付剤がこれらの疾患治療に最も好ましいと考えられていた。
外用貼付剤は、薬物の経皮薬物送達システム（ＴＤＳ）として全身性薬物の新しい投与方法のみならず局所適用製剤として注目されている。すなわち、製剤から皮膚表皮より吸収された薬物はＴＤＳにおいては皮下毛細血管を経て血流に取り込まれるが、一方、血流に取り込まれずに皮下組織の局所に直接移行する。このような局所適用効果を目的として、既に多くの非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）の外用貼付剤が開発され市販されている。
さらに、外用貼付剤による経皮投与は、薬物の徐放投与方法としても有効であって、作用を持続的に継続させることができ、血中濃度をコントロールすることもできるので副作用の発現を抑えることも可能である。
ところが、皮膚は本来外部より異物を体内へ侵入するのを阻止するという性質を有する。薬物の皮膚吸収を高めるために基剤としてＡｚｏｎｅなどの角質溶解剤を使用する方法もあるが、角質溶解剤は皮膚刺激性が高く、かぶれなどの副作用を生じることが懸念される。また、薬物の皮膚吸収性は、その分子の性質にも依存するので、薬物を有効に皮膚吸収させるための製剤化は極めて限られていた。
さらに、トラニラストは水に極めて難溶であり、有機溶剤では、メタノール、エタノール、酢酸エチルに溶けにくく、ジメチルホルムアミド、ピリジン、ジオキサン、アセトンには溶けるが、これらの溶剤は外用剤用基剤として不適当である。また、ある種の脂肪酸及びそのエステル、動植物性油脂、テルペン化合物やアルコールにある程度溶解させることが可能であったが、充分とは言えず、作製した製剤中での薬物の良い分散性は得られなかった。このことは、薬物の皮膚吸収性にも影響し、トラニラストの溶解性が外用貼付剤としての製剤化を困難にしていた。
トラニラストの外用剤としては、ある種の脂肪酸エステル及びアルコール類を吸収助剤として含有させて皮膚吸収性を高めたトラニラストの外用貼付剤が開発されている（特開平４−９９７１９）。しかしながらこの外用貼付剤は吸収助剤の脂肪酸エステル及びアルコール類の配合量が多く、皮膚刺激性が懸念されるものである。
また、吸収助剤として塩基性水溶液を含有することを特徴とするトラニラスト軟膏組成物も開発されているが（特開平６−１２８１５３）、この外用剤は吸収助剤として塩基性水溶液を含有することによりｐＨが塩基性にかたよっているため、更には、塩基性物質そのものによる皮膚刺激が懸念されるものであり、実用に供するにはなお問題がある。
発明の開示
本発明は、トラニラストを有効成分とする外用剤の実用化に向けて前記従来技術の問題点を解決するものであって、製剤中の有効成分の皮膚吸収性が良好で、皮膚組織内有効薬物濃度を充分に確保でき、且つ皮膚刺激性の少ないトラニラスト外用剤を提供するものである。
ケロイド患者の治療のためのトラニラスト皮膚組織内有効濃度は、既報告〔早稲田豊美 日皮会誌９９（１１）１１５９（１９８９）〕によれば、３００ｍｇ／日３分で３日経口投与により約８〜１０μｇ／ｇと報告されている。また、既報告〔後藤康雄等 基礎と臨床２５（１５）６５（１９９１）〕によれば、ラットカラゲニン誘発肉芽組織モデルを用いた実験において、５０、１００、２００ｍｇ／ｋｇのトラニラストを１４日連続経口投与により容量依存的に抑制効果が示され、最終投与１時間後の皮膚組織内薬物濃度はそれぞれ４．２±０．４、１０．３±０．９、２３．１７±１．７μｇ／ｇと報告されている。従って、外用製剤においても、皮膚適用後トラニラストの皮膚組織内濃度は上記の値と同等もしくはそれ以上であることが望まれる。
ケロイド、肥厚性瘢痕及びアレルギー性皮膚炎は、皮膚表面にある種の形状を有する疾患であって、外観上の醜形に加えて、自覚症状として時々強いかゆみ、疼痛を伴う。したがって、このような患部に直接適用される外用剤は患部に接触刺激を与えず、製剤中の基剤による皮膚刺激が無いものが好ましく、中でも貼付剤は伸縮が自由であり、粘着性が過度に強いものでなく剥がす時に抵抗性の少ない貼付剤であることが好ましく、言うなれば水配合型のパップ剤が望まれる。プラスター剤であれば、ソフトタイプの貼付剤として調製することができる。
本発明は、上記目的を達成する外用製剤及びその製造方法を提供するものであり、トラニラスト、その塩またはそれらの混合物を有効成分として含む水性基剤からなる外用製剤であつて、前記水性基剤は、溶解剤、分散剤、吸収助剤、粘着剤及び又は保型剤並びに水を含み、前記有効成分は前記溶解剤に溶解され、前記分散剤により水性基剤中に分散されていることを特徴とするトラニラスト含有外用製剤及びこれを支持体に展延してなる外用貼付剤を提供するものである。
更に、本発明は、トラニラスト、その塩またはそれらの混合物から選ばれた有効成分を溶解剤に溶解した後に分散剤を添加し、該溶解液を吸収助剤、粘着剤及び又は保型剤並びに水を含む水性基剤と練合することを特徴とするトラニラスト含有外用製剤の製造方法及ぴ該外用製剤を支持体に展延してなる外用貼付剤の製造方法にも関する。
本発明の外用製剤の有効成分であるトラニラストは、次式
0004154621.tif 000002
で表されるＮ−（３，４−ジメトキシシンナモイル）アントラニル酸及びその塩である。製剤中のトラニラストの量は０．０５〜５重量％であるのが良く、有効成分が少なすぎると薬効作用が不十分であり、また多すぎても利点がないので経済的に不利である。
本発明の外用製剤において、トラニラストの溶解剤は、脂肪酸及びその誘導体、動植物性油脂、テルペン化合物、アルコール類、クロタミトン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン及びトリエタノールアミンからなる油性成分から選ばれる。
溶解剤として使用し得る脂肪酸及びその誘導体は、炭素原子数３ないし３０のモノカルボン酸またはそのエステル類であり、脂肪酸ではオクタデカン酸、オレイン酸、リノール酸、また脂肪酸エステル類ではモノカプリン酸グリセリン、テトラデカン酸テトラデシル、ヘキサデカン酸ヘキサデシル、オレイン酸オレイル、ミリスチン酸イソプロピル、また脂肪酸アルカリ金属塩では脂肪酸ナトリウムが例示される。
動植物性油脂としては、アーモンド油、オリーブ油、ツバキ油、パーシック油、ハッカ油、大豆油、ゴマ油、シンク油、綿実油、トウモロコシ油、サフラワー油、ヤシ油、ユーカリ油、ヒマシ油、硬化ヒマシ油、大豆レシチンなどが例示され、テルペン化合物としては、メントール、メントン、リモネン、ピネン、ピペリドン、テルピネン、テルピノレン、テルビノール、カルベオールなどが例示され、またアルコール類としては、非水性アルコールであって、ベンジルアルコール、オクタノール類が例示される。
更に、溶解剤として使用し得るそれ以外の有機溶剤としては、クロタミトン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、トリエタノールアミンなどが例示される。
これらの油性成分のうち、オレイン酸、リノール酸、モノカプリン酸グリセリン、オレイン酸オレイル、ヒマシ油、硬化ヒマシ油、大豆油、大豆レシチン、ｌ−メントール、メントン、リモネン、ベンジルアルコール、クロタミトン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、トリエタノールアミンが好ましい。特にクロタミトン及びＮ−メチル−２−ピロリドンは、トラニラストの溶解剤としてだけでなく、薬物の皮膚吸収促進作用も有するので最も好ましいものである。これらの溶解剤は１種または２種以上組み合わせて使用しても良く、その総配合量は２〜５重量％が好ましい。
次に、外用製剤の製造上、トラニラストを溶解剤に溶解して得られた溶解液を吸収助剤、粘着剤及び又は保型剤並びに水を含む水性基剤と練合する場合、トラニラストは最終調製製剤中に均一に分散されていなければならない。とくに、前述したようにトラニラストは極めて水に難溶であるため、水性基剤との混和の時点で一部不溶化し分散性に欠ける。薬物は、製剤中での分散性が不充分であると、製剤からの放出性が低下し、その結果皮膚吸収量の低下につながる。
本発明では、トラニラストを溶解剤に溶解し、その溶解液に分散剤を添加混和し、トラニラストの少なくとも一部、好ましくは実質的に全てのトラニラストを分散剤に担持させ、その後に水性基剤と練合することにより分散性の良い製剤を調製することができる。使用し得る分散剤としては、溶解剤に溶解したトラニラストを担持する能力を有し、製薬上許容し得る固体粉末、特に無機固体粉末である。好ましい分散剤は、含水二酸化ケイ素や軽質無水ケイ酸などの二酸化ケイ素類及び含水ケイ酸マグネシウムや含水ケイ酸アルミニウムなどのケイ酸塩類より選ばれるが、含水二酸化ケイ素（ホワイトカーボン）が最も好ましい。
すなわち、トラニラストを溶解剤に溶解し、その溶解液にホワイトカーボンを添加混和して充分にトラニラストを吸着担持させ、その後に水性基剤と練合することにより分散性の良い製剤を調製することができた。
トラニラスト及び溶解剤の合計量に対する分散剤の量は、１／３〜１／５である。
トラニラストの製剤より皮膚組織内への吸収を促進させる吸収助剤としては、外用剤用基剤として用いられる脂肪酸及びその誘導体、動植物性油脂、テルペン化合物、アルコール類、クロタミトン及びＮ−メチル−２−ピロリドンより選ばれる。例えば、オレイン酸、ｌ−メントール、エタノール、プロピレングリコール、ブタンジオール、１，２，６−ヘキサントリオール、ベンジルアルコール、クロタミトン、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどが好ましく、これらは１種あるいは２種以上組み合わせて使用しても良い。中でも、プロピレングリコール、ブタンジオールもしくはＮ−メチル−２−ピロリドンが最も好ましく、それらは、製剤に対して、０．５〜１０重量％の範囲の配合量で使用することができるが、２〜５重量％の配合量が貼付後の皮膚組織内における充分な薬物濃度を確保することができ、しかも皮膚刺激性が認められず好ましい。
トラニラストの皮膚組織内への吸収を促進させる別の要因としてはｐＨである。トラニラストの皮膚吸収性は、中性領域より弱酸性領域の方が優れているが、製剤の皮膚刺激性及び保型性を考慮するとｐＨ３．５〜７．５の範囲が好ましい。製剤のｐＨの調整にはクエン酸または酒石酸を使用することができる。
外用貼付剤は、皮膚表面に露出している疾患部位に直接貼付されるため製剤が患部に対し接触刺激を与えないこと、製剤の形がくずれないこと、なおかつ充分に粘着性が維持されていることが要求される。これらのことを満足する貼付剤としては水配合型が好ましいが、非水性ではソフトタイプのプラスター剤も使用することができる。
粘着剤及び又は保型剤として使用し得る水溶性高分子化合物としては、ポリアクリル酸及びその誘導体、アクリル酸エステル共重合体及びそのエマルジョン、セルロース誘導体及びその誘導体、アラビヤゴム、ゼラチン、カゼイン、ポリビニールアルコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルビニルエーテル／無水マレイン酸共重合体及びそのエマルジョン、天然多糖類が例示され、これらは１種あるいは２種以上組み合わせて使用してもよい。その総配合量は５〜１５重量％である。これらの中で、ポリアクリル酸及びその誘導体またはアクリル酸エステル共重合体及びそのエマルジョンがより好ましく、ポリアクリル酸ナトリウムを使用する場合は架橋反応し得るアルミニウム化合物として活性アルミナ、合成ケイ酸アルミニウム、水酸化アルミニウムなどを使用することができる。
粘着剤及び又は保型剤として使用し得る脂溶性高分子化合物としては、天然ゴム、イソプレンゴム、ポリイソブチレンゴム、スチレンブタジエンゴム、スチレンイソプレンスチレンブロック共重合体、スチレンブタジエンスチレンブロック共重合体、シリコン、ロジン、ポリブテン、ラノリン、ワセリン、プラスチベース、ミツロウ、固形パラフィンが例示される。
粘着剤及び又は保型剤として使用し得る多価アルコールとしては、グリセリン、ポリエチレングリコール、エチレングリコール、Ｄ−ソルビットが例示される。それらは１種あるいは２種以上使用することができ、総配合量は５〜４０重量％が好ましい。
以上のような粘着剤及び又は保型剤を使用することにより、長時間の粘着性、保型性、及び柔軟性に富み、且つ皮膚刺激性の少ないトラニラスト外用貼付剤を提供することができる。
さらに、所望により非イオン性界面活性剤あるいはイオン性界面活性剤、他の医薬品添加剤、例えば、ポリアクリル酸金属塩、ベントナイト、チタン白などを所要量使用することができる。
本発明では、このようにして調製されたトラニラストを含有する外用製剤を適当な基布、例えば、ネル、不織布等の支持体に展延し、次いで基布と相対する製剤の露出面にポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル等の剥離用フイルムを貼着して外用剤型の市販品として供することができる。
また、本発明の外用製剤は特に支持体に展延することなく、そのまま直接患部に塗布する軟膏剤またはクリーム剤として使用することも可能である。
本発明のトラニラスト外用製剤においては、水に難溶性のトラニラストを溶解剤に溶解した状態で分散剤に担持して水性基剤中に分散させているため、トラニラストは水性基剤中に均一に分散されており、従って有効成分の放出性に優れ、皮膚吸収性も高く、貼付後の皮膚組織内有効薬物濃度が充分に確保でき、且つ皮膚刺激性も少ない。
【図面の簡単な説明】
第１図は、本発明の製剤の薬物の皮膚透過性速度の試験に使用される透過拡散セルの説明図である。
発明を実施するための最良の形態
本発明を実施例により具体的に説明する。なお本発明はこの実施例によって限定されるものではない。
実施例１
トラニラスト３ｇをクロタミトン２０ｇとエタノール１０ｇの混液中に、６０〜７０℃にてゆるやかに加温し溶解させる。ホワイトカーボン７ｇを添加し充分に混和させた後、減圧下にてエタノールを除去する。次いで、ｌ−メントール５ｇ、チタン白２．５ｇを添加混和し、トラニラスト溶解液を調製した。一方、水５５２mlに酒石酸２５ｇを溶解し、次いでポリアクリル酸ナトリウム５０ｇ、アクリル酸デンプン６０ｇ、グリセリン２５０ｇを加え充分に混合し、水性基剤混液を調製した。
トラニラスト溶解液と、水性基剤混液及び乾燥水酸化アルミニウムゲル０．５ｇ、アクリル酸メチル・アクリル酸−２−エチルヘキシル共重合樹脂エマルジョン２５ｇを均一に混練して、０．３％トラニラスト外用製剤を得た。本製剤のｐＨは５．２であった。
実施例２
トラニラスト３ｇをクロタミトン２０ｇとＮ−メチル−２−ピロリドン２５ｇの混液中に溶解させる。ホワイトカーボン７ｇを添加し充分に混和させた後、減圧下にてエタノールを除去する。次いで、ｌ−メントール５ｇ、チタン白２．５ｇを添加混和し、トラニラスト溶解液を調製した。一方、水５２７mlに酒石酸２５ｇを溶解し、次いでポリアクリル酸ナトリウム５０ｇ、アクリル酸デンプン６０ｇ、グリセリン２５０ｇを加え充分に混合し、水性基剤混液を調製した。
トラニラスト溶解液と、水性基剤混液及び乾燥水酸化アルミニウムゲル０．５ｇ、アクリル酸メチル・アクリル酸−２−エチルヘキシル共重合樹脂エマルジョン２５ｇを均一に混練して、０．３％トラニラスト外用製剤を得た。本製剤のｐＨは５．２であった。
実施例３
実施例１記載のトラニラスト及び外用剤用基剤からなる組成において、水性基剤混液中にブタンジオール５０ｇを加え、グリセリン量を２５０ｇから２００ｇに変更し、５％ブタンジオール含有トラニラスト外用製剤を得た。
実施例４
実施例３記載のトラニラスト及び外用剤用基剤からなる組成において、ブタンジオールをプロピレングリコールに変更し、５％プロピレングリコール含有トラニラスト外用製剤を得た。
実施例５
実施例１記載の外用剤用基剤からなる組成において、トラニラスト１０ｇを使用し、さらに、下表に示すような酒石酸含量及び各種のポリアクリル酸ナトリウム（５０ｇ）を使用して、製剤ｐＨがそれぞれ４．３，５．４，６．３，７．４の１％トラニラスト外用製剤を得た。
0004154621.tif 000003
＜性能評価試験＞
試験例１
実施例５の１乃至４の製剤を用いて薬物の皮膚透過性のｐＨによる影響を、インビトロ試験により透過速度を指標にして評価した。
この試験には、第１図に示す透過拡散セルを用いた。
固定具１にラット腹部摘出皮膚を挟み、固定具２に試験すべき製剤を支持体に展延した貼付剤を貼付してこの外用剤を固定具１のラット腹部摘出皮膚に当接した。又、容器３には空気が入らないように、タイロード液５．１８mlを充填した。透過拡散セルを３７℃のインキュベーター中に置き、攪拌子４でタイロード液５を攪拌しながら、１−７時間の各時間にタイロード液５を０．５mlづつ採取し、この中の薬物濃度を測定することにより試験すべき外用製剤中の薬物のラット腹部摘出皮膚に対する透過速度を求めた。薬物量はＨＰＬＣ法により測定した。結果を表１に示す。
ＨＰＬＣ条件
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫ Ｃ１８（ＳＧ１２０）４．６mm×１５０mm
移動相：５０ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ６．０）／アセトニトリル
＝７５０／２５０（０〜１０．５min）
→３７５／６２５（１０．５〜１５min）
→７５０／２５０（１５〜２０min）
カラム温度：４０℃
流量：１．０ml／min
検出波長：トラニラスト：３２０nm，
：内標準物質（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル）：２５４nm
保持時間：トラニラスト：５min、内標準物質：１０min
0004154621.tif 000004
試験例２
実施例３及び４と同様にして、吸収助剤のプロピレングリコール及びブタンジオールの添加量がそれぞれ２％、５％、１０％の製剤ならびにＮ−メチル−２−ピロリドンの添加量が２．５％の製剤を調製し、これを支持体に展延した貼付剤を用いて、皮膚吸収助剤プロピレングリコール、ブタンジオール及びＮ−メチル−２−ピロリドンの皮膚吸収性についてトラニラストの透過速度及び皮膚内累積量の評価を行なった。その結果を表２に示す。皮膚透過速度の試験は試験例１記載の方法に従って行なった。皮膚中薬物濃度の試験方法を以下に記す。
Wistar（s）-Imaichi系雄性ラット（２００ｇ）をエーテル麻酔下、腹部体毛をバリカン及びシェイバーを用いて除毛し、腹部皮膚に製剤（３×３cm）を適用した。製剤適用８時間後、ラットを死亡させ、製剤適用部位中央部の皮膚をセロハンテープを用いて充分ストリッピングにより角質層を取り除き、真皮側の脂肪、毛細血管等を取り除いた後、ポンチ（φ１．０cm）で打ち抜き真皮部分を摘出し細切した。次に細切した皮膚切片をメタノール２ml、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル（内部標準物質）エタノール溶液（１０μg／ml）１ml及び５０ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ６．０）０．５mlを加えマイクロホモジナイズによりホモジナイズし、１５，０００rpm，５minの遠心分離後、その上清をＨＰＬＣに供した。ＨＰＬＣ条件は試験法１記載の方法に従った。
0004154621.tif 000005
【図１】
0004154621.tif 000006