(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
0004058587.tif 000037
〔式中、Ｒ１はＣ１−６−アルキル基、フェニル基又はチエニル基を示す。
Ｒ２及びＲ３は、一方が水素原子を示し、他方がナフチル基；フリル基；ピリジル基；スチリル基；フェニルエチニル基；置換基としてＣ１−６−アルコキシ基、フェニルＣ１−６−アルコキシ基及びヒドロキシ基からなる群から選ばれる基の１〜３個を有するフェニル基；又は置換基として（Ｃ１−６−アルキル）チオ基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ基、ハロゲン置換Ｃ１−６−アルキル基、フェニル基、ニトロ基、メチレンジオキシ基及びハロゲン原子からなる群から選ばれる基を有することのあるフェニル基を示す。
Ｒ４は水素原子；（Ｃ１−６−アルキル）チオ基；（Ｃ１−６−アルキル）スルフィニル基；（Ｃ１−６−アルキル）スルホニル基；カルボキシル基；（Ｃ１−６−アルコキシ）カルボニル基；Ｃ１−６−アルキル基；フェニルチオメトキシカルボニル基；置換基としてＣ１−６−アルコキシ基、ハロゲン原子及びニトロ基からなる群から選ばれる基の１〜３個を有するベンジルオキシカルボニル基；ハロゲン原子又はニトロ基で置換されることのあるフェノキシカルボニル基；カルバモイル基；Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）カルバモイル基；Ｎ−ベンジルカルバモイル基；Ｎ−〔（Ｃ１−６−アルコキシ）カルボニル(Ｃ１−６−アルキル)〕カルバモイル基；Ｎ−（カルボキシＣ１−６−アルキル）カルバモイル基；Ｎ−ハロフェニルカルバモイル基；Ｎ−〔１−（Ｃ１−６−アルコキシ）カルボニル−２−フェニルエチル〕カルバモイル基；Ｎ−（１−カルボキシ−２−フェニルエチル）カルバモイル基；又はハロゲン原子で置換されることのあるフェニル基を示すか、あるいはＲ４は基
【化２】
0004058587.tif 000038
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記に同じ）を示す。また、Ｒ２が水素原子のとき、Ｒ３及びＲ４は互いに結合して基
【化３】
0004058587.tif 000039
（式中、Ｒ５は同一又は異なって水素原子又はＣ１−６−アルコキシ基を示す）を示してもよい。〕
で表されるピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン誘導体。
【請求項２】
（ｉ）Ｒ１がＣ１−６−アルキル基である化合物及び
（ｉｉ）Ｒ１がフェニル基又はチエニル基で、Ｒ２及びＲ３の一方が水素原子で、他方が置換基としてＣ１−６−アルコキシ基の１〜３個を有するフェニル基で、Ｒ４が水素原子、カルボキシル基又は（Ｃ１−６−アルコキシ）カルボニル基である化合物  から選ばれる、請求項１に記載のピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン誘導体。
【請求項３】
（１ａ）Ｒ１がＣ１−６−アルキル基で、Ｒ４が水素原子、カルボキシル基又は（Ｃ１−６−アルコキシ）カルボニル基である請求項２の（ｉ）に記載の化合物、  （１ｂ）Ｒ１がＣ１−６−アルキル基で、Ｒ２及びＲ３の一方が水素原子で、他方が置換基としてＣ１−６−アルコキシ基の１〜３個を有するフェニル基で、Ｒ４が（Ｃ１−６−アルキル）チオ基；（Ｃ１−６−アルキル）スルフィニル基；（Ｃ１−６−アルキル）スルホニル基；Ｃ１−６−アルキル基；フェニルチオメトキシカルボニル基；置換基としてＣ１−６−アルコキシ基、ハロゲン原子及びニトロ基からなる群から選ばれる基の１〜３個を有するベンジルオキシカルボニル基；ハロゲン原子又はニトロ基で置換されることのあるフェノキシカルボニル基；カルバモイル基；Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）カルバモイル基；Ｎ−ベンジルカルバモイル基；Ｎ−〔（Ｃ１−６−アルコキシ）カルボニル(Ｃ１−６−アルキル)〕カルバモイル基；Ｎ−（カルボキシＣ１−６−アルキル）カルバモイル基；Ｎ−ハロフェニルカルバモイル基；又はＮ−〔１−（Ｃ１−６−アルコキシ）カルボニル−２−フェニルエチル〕カルバモイル基であるか、あるいはＲ４が基
【化４】
0004058587.tif 000040
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記に同じ）である請求項２の（ｉ）に記載の化合物、及び
（１ｃ）Ｒ１がＣ１−６−アルキル基で、Ｒ２が水素原子で、Ｒ３及びＲ４が互いに結合して基
【化５】
0004058587.tif 000041
（式中、Ｒ５は同一又は異なって水素原子又はＣ１−６−アルコキシ基を示す）を示すものである請求項２の（ｉ）に記載の化合物
から選ばれる、請求項２に記載のピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン誘導体。
【請求項４】
Ｒ１がｎ−ブチル基である請求項３に記載のピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン誘導体。
【請求項５】
Ｒ１がフェニル基又はチエニル基で、Ｒ２及びＲ３の一方が水素原子で、他方が置換基としてＣ１−６−アルコキシ基の１〜３個を有するフェニル基で、Ｒ４が水素原子、カルボキシル基又は（Ｃ１−６−アルコキシ）カルボニル基である、請求項２の（ｉｉ）に記載のピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン誘導体。
【請求項６】
（ｉ）Ｒ１がｎ−ブチル基で、Ｒ２が水素原子で、Ｒ３がナフチル基；ピリジル基；置換基としてＣ１−６−アルコキシ基の１〜３個を有するフェニル基；又は置換基としてハロゲン原子を有するフェニル基で、Ｒ４が水素原子又は（Ｃ１−６−アルキル）チオ基である化合物、及び
（ｉｉ）Ｒ１がｎ−プロピル基又はｎ−ブチル基で、Ｒ２が置換基としてＣ１−６−アルコキシ基、フェニルＣ１−６−アルコキシ基及びヒドロキシ基からなる群から選ばれる基の１〜３個を有するフェニル基又は置換基としてＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ基、ハロゲン置換Ｃ１−６−アルキル基又はハロゲン原子を有することのあるフェニル基で、Ｒ３が水素原子で、Ｒ４がカルボキシル基、（Ｃ１−６−アルコキシ）カルボニル基、フェニルチオメトキシカルボニル基、置換基としてＣ１−６−アルコキシ基、ハロゲン原子及びニトロ基からなる群から選ばれる基の１〜３個を有するベンジルオキシカルボニル基、又はハロゲン原子又はニトロ基で置換されることのあるフェノキシカルボニル基であるか、あるいはＲ４が基
【化６】
0004058587.tif 000042
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記に同じ）
である化合物
から選ばれる、請求項１に記載のピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン誘導体。
【請求項７】
（ｉ）Ｒ３がピリジル基で、Ｒ４が水素原子である請求項６の（ｉ）に記載の化合物、及び
（ｉｉ）Ｒ１がｎ−ブチル基で、Ｒ２が置換基としてＣ１−６−アルコキシ基の３個を有するフェニル基又は置換基としてＣ１−６−アルコキシ基の２個とヒドロキシ基とを有するフェニル基である請求項６の（ｉｉ）に記載の化合物  から選ばれる、請求項６に記載のピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン誘導体。
【請求項８】
（ｉ）Ｒ３が２−ピリジル基である請求項７の（ｉ）に記載の化合物、及び
（ｉｉ）Ｒ２が３，４，５−トリメトキシフェニル基で、Ｒ４がカルボキシ基である請求項７の（ｉｉ）に記載の化合物
から選ばれる、請求項７に記載のピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン誘導体。
【請求項９】
請求項１に記載のピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン誘導体の有効量を、製剤学的に許容される担体と共に含有する医薬組成物。
【請求項１０】
鎮痛剤である請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
鎮痛剤の製造のための、請求項１に記載のピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン誘導体の使用。
【発明の詳細な説明】
技  術  分  野
本発明は新規なピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン誘導体に関する。
背  景  技  術
本発明誘導体は文献未載の新規化合物である。
発  明  の  開  示
本発明は医薬品として有用な化合物を提供することを目的とする。
本発明によれば、下記一般式（１）で表わされる新規なピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン誘導体が提供される。
0004058587.tif 000002
〔式中、
Ｒ１は低級アルキル基、フェニル基又はチエニル基を示す。
Ｒ２及びＲ３は、一方が水素原子で、他方がナフチル基；フリル基；ピリジル基；スチリル基；フェニルエチニル基；置換基として低級アルコキシ基、フェニル低級アルコキシ基及びヒドロキシ基からなる群から選ばれる基の１〜３個を有するフェニル基；又は置換基として低級アルキルチオ基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ基、ハロゲン置換低級アルキル基、フェニル基、ニトロ基、メチレンジオキシ基及びハロゲン原子からなる群から選ばれる基を有することのあるフェニル基を示す。
Ｒ４は水素原子；低級アルキルチオ基；低級アルキルスルフィニル基；低級アルキルスルホニル基；カルボキシル基；低級アルコキシカルボニル基；低級アルキル基；フェニルチオメトキシカルボニル基；置換基として低級アルコキシ基、ハロゲン原子及びニトロ基からなる群から選ばれる基の１〜３個を有するベンジルオキシカルボニル基；ハロゲン原子又はニトロ基で置換されることのあるフェノキシカルボニル基；カルバモイル基；Ｎ−低級アルキルカルバモイル基；Ｎ−ベンジルカルバモイル基；Ｎ−（低級アルコキシカルボニル低級アルキル）カルバモイル基；Ｎ−（カルボキシ低級アルキル）カルバモイル基；Ｎ−ハロフェニルカルバモイル基；Ｎ−（１−低級アルコキシカルボニル−２−フェニルエチル）カルバモイル基；Ｎ−（１−カルボキシ−２−フェニルエチル）カルバモイル基；ハロゲン原子で置換されることのあるフェニル基；又は基
0004058587.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記に同じ）を示す。また、Ｒ２が水素原子のとき、Ｒ３及びＲ４は互いに結合して基
0004058587.tif 000004
（式中、Ｒ５は同一又は異なって水素原子又は低級アルコキシ基を示す）を示してもよい。〕
本明細書において、低級アルキル基なる語には、炭素数１〜６のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等が包含される。
チエニル基には、２−チエニル及び３−チエニル基が包含される。
ナフチル基には、１−ナフチル基及び２−ナフチル基が包含される。
フリル基には、２−フリル及び３−フリル基が包含される。
ピリジル基には２−ピリジル、３−ピリジル及び４−ピリジル基が包含される。
低級アルコキシ基としては、炭素数１〜６のアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等を例示できる。
フェニル基の置換基としてのフェニル低級アルコキシ基としては、フェニル基で置換された炭素数１〜６のアルコキシ基、例えばベンジルオキシ、１−フェニルエトキシ、２−フェニルエトキシ、３−フェニルプロポキシ、４−フェニルブトキシ、５−フェニルペンチルオキシ、６−フェニルヘキシルオキシ基等を例示できる。
置換基として低級アルコキシ基、フェニル低級アルコキシ基及びヒドロキシ基からなる群から選ばれる基の１〜３個を有するフェニル基としては、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、４−プロポキシフェニル、４−ブトキシフェニル、４−ペンチルオキシフェニル、４−ヘキシルオキシフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，４−ジエトキシフェニル、３，４−ジプロポキシフェニル、３，４−ジブトキシフェニル、３，４−ジペンチルオキシフェニル、３，４−ジヘキシルオキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、２，３，４−トリメトキシフェニル、２，３，５−トリメトキシフェニル、２，３，６−トリメトキシフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２，４，５−トリメトキシフェニル、３，４，５−トリエトキシフェニル、３，４，５−トリプロポキシフェニル、３，４，５−トリブトキシフェニル、３，４，５−トリペンチルオキシフェニル、３，４，５−トリヘキシルオキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−ベンジルオキシフェニル、３−ベンジルオキシフェニル、４−ベンジルオキシフェニル、４−（２−フェニルエトキシ）フェニル、４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル、４−（４−フェニルブトキシ）フェニル、４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル、４−（６−フェニルヘキシルオキシ）フェニル、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル、３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル、４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル、３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル、４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシフェニル、３−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシフェニル、４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル、３−ベンジルオキシ−４，５−ジメトキシフェニル、４−ベンジルオキシ−３，５−ジメトキシフェニル、３，４−ジヒドロキシフェニル、３，４−ジベンジルオキシフェニル、３，４，５−トリヒドロキシフェニル、３，４，５−トリベンジルオキシフェニル基等を例示できる。
置換基として低級アルキルチオ基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ基、ハロゲン置換低級アルキル基、フェニル基、ニトロ基、メチレンジオキシ基及びハロゲン原子からなる群から選ばれる基を有することのあるフェニル基における置換基としての低級アルキルチオ基としては、炭素数１〜６のアルキルチオ基、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ基等を例示できる。
同置換基としてのＮ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ基としては、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜６−アルキル）アミノ基、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジペンチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルアミノ基等を例示できる。
同置換基としてのハロゲン置換低級アルキル基としては、パーハロゲノ−（Ｃ１〜６−アルキル）基（ここでハロゲノは弗素、塩素、臭素及びヨウ素原子から選ばれる）、例えばトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ノナフルオロブチル、ウンデカフルオロペンチル、トリデカフルオロヘキシル基等を例示できる。
同置換基としてのハロゲン原子には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子が包含される。
上記置換基として低級アルキルチオ基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ基、ハロゲン置換低級アルキル基、フェニル基、ニトロ基、メチレンジオキシ基及びハロゲン原子からなる群から選ばれる基を有することのあるフェニル基としては、無置換のフェニル基に加えて、２−メチルチオフェニル、３−メチルチオフェニル、４−メチルチオフェニル、４−エチルチオフェニル、４−プロピルチオフェニル、４−ブチルチオフェニル、４−ペンチルチオフェニル、４−ヘキシルチオフェニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）フェニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ）フェニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジペンチルアミノ）フェニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジヘキシルアミノ）フェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ペンタフルオロエチルフェニル、４−ヘプタフルオロプロピルフェニル、４−ノナフルオロブチルフェニル、４−ウンデカフルオロペンチルフェニル、４−トリデカフルオロヘキシルフェニル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、２−ヨードフェニル、３−ヨードフェニル、４−ヨードフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル基等を例示できる。
低級アルキルチオ基としては、上記フェニル基の置換基としてのそれと同一基を例示できる。
低級アルキルスルフィニル基としては、（Ｃ１〜６−アルキル）スルフィニル基、例えばメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル基等を例示できる。
低級アルキルスルホニル基としては、（Ｃ１〜６−アルキル）スルホニル基、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル基等を例示できる。
低級アルコキシカルボニル基としては、（Ｃ１〜６−アルコキシ）カルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル基等を例示できる。
置換基として低級アルコキシ基、ハロゲン原子及びニトロ基からなる群から選ばれる基の１〜３個を有するベンジルオキシカルボニル基としては、２−メトキシベンジルオキシカルボニル、３−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３−エトキシベンジルオキシカルボニル、３−プロポキシベンジルオキシカルボニル、３−ブトキシベンジルオキシカルボニル、３−ペンチルオキシベンジルオキシカルボニル、３−ヘキシルオキシベンジルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、３−クロロベンジルオキシカルボニル、４−クロロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−ヨードベンジルオキシカルボニル、４−フルオロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、３−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、２，３−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，３−ジクロロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル、３，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル、３，５−ジクロロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジニトロベンジルオキシカルボニル、３，５−ジニトロベンジルオキシカルボニル、２，３，４−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、２，３，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、２，３，６−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４，６−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４，６−トリクロロベンジルオキシカルボニル、２，４，６−トリニトロベンジルオキシカルボニル基等を例示できる。
ハロゲン原子又はニトロ基で置換されることのあるフェノキシカルボニル基としては、２−クロロフェノキシカルボニル、３−クロロフェノキシカルボニル、４−クロロフェノキシカルボニル、４−ブロモフェノキシカルボニル、４−ヨードフェノキシカルボニル、４−フルオロフェノキシカルボニル、２−ニトロフェノキシカルボニル、３−ニトロフェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル基等を例示できる。
Ｎ−低級アルキルカルバモイル基としては、Ｎ−（Ｃ１〜６−アルキル）カルバモイル基、例えばＮ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ−ペンチルカルバモイル、Ｎ−ヘキシルカルバモイル基等を例示できる。
Ｎ−（低級アルコキシカルボニル低級アルキル）カルバモイル基としては、Ｎ−〔（Ｃ１〜６−アルコキシ）カルボニル（Ｃ１〜６−アルキル）〕カルバモイル基、例えばＮ−（メトキシカルボニルメチル）カルバモイル、Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）カルバモイル、Ｎ−（プロポキシカルボニルメチル）カルバモイル、Ｎ−（ブトキシカルボニルメチル）カルバモイル、Ｎ−（ペンチルオキシカルボニルメチル）カルバモイル、Ｎ−（ヘキシルオキシカルボニルメチル）カルバモイル、Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）カルバモイル、Ｎ−（３−メトキシカルボニルプロピル）カルバモイル、Ｎ−（４−メトキシカルボニルブチル）カルバモイル、Ｎ−（５−メトキシカルボニルペンチル）カルバモイル、Ｎ−（６−メトキシカルボニルヘキシル）カルバモイル基等を例示できる。
Ｎ−（カルボキシ低級アルキル）カルバモイル基としては、Ｎ−（カルボキシ−Ｃ１〜６−アルキル）カルバモイル基、例えば  Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル、Ｎ−（２−カルボキシエチル）カルバモイル基、Ｎ−（３−カルボキシプロピル）カルバモイル、Ｎ−（４−カルボキシブチル）カルバモイル基、Ｎ−（５−カルボキシペンチル）カルバモイル、Ｎ−（６−カルボキシヘキシキル）カルバモイル基等を例示できる。
Ｎ−ハロフェニルカルバモイル基としては、フェニル環上に弗素、塩素、臭素及びヨウ素原子から選ばれるハロゲン原子を有するＮ−フェニルカルバモイル基、例えばＮ−（２−クロロフェニル）カルバモイル、Ｎ−（３−クロロフェニル）カルバモイル、Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバモイル、Ｎ−（２−ブロモフェニル）カルバモイル、Ｎ−（３−ブロモフェニル）カルバモイル、Ｎ−（４−ブロモフェニル）カルバモイル、Ｎ−（２−ヨードフェニル）カルバモイル、Ｎ−（３−ヨードフェニル）カルバモイル、Ｎ−（４−ヨードフェニル）カルバモイル、Ｎ−（２−フルオロフェニル）カルバモイル、Ｎ−（３−フルオロフェニル）カルバモイル、Ｎ−（４−フルオロフェニル）カルバモイル基等を例示できる。
Ｎ−（１−低級アルコキシカルボニル−２−フェニルエチル）カルバモイル基としては、Ｎ−〔１−（Ｃ１〜６−アルコキシ）カルボニル−２−フェニルエチル〕カルバモイル基、例えばＮ−（１−メトキシカルボニル−２−フェニルエチル）カルバモイル、Ｎ−（１−エトキシカルボニル−２−フェニルエチル）カルバモイル、Ｎ−（１−プロポキシカルボニル−２−フェニルエチル）カルバモイル、Ｎ−（１−ブトキシカルボニル−２−フェニルエチル）カルバモイル、Ｎ−（１−ペンチルオキシカルボニル−２−フェニルエチル）カルバモイル、Ｎ−（１−ヘキシルオキシカルボニル−２−フェニルエチル）カルバモイル基等を例示できる。
ハロゲン原子で置換されることのあるフェニル基としては、無置換のフェニル基に加えて、例えば２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、２−ヨードフェニル、３−ヨードフェニル、４−ヨードフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル基等を例示できる。
本発明に係わるピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン誘導体は、鎮痛作用、一酸化窒素合成酵素阻害作用等の薬理作用を有し、鎮痛剤として有用である。また、本発明誘導体は、敗血症、エンドトキシンショック、慢性関節リウマチ等の治療及び予防剤としても有用である。
之等医薬用途に適した本発明誘導体としては、下記（ｉ）及び（ｉｉ）に記載のものを挙げることができる。
（ｉ）前記一般式（１）中、Ｒ１が低級アルキル基である化合物、及び
（ｉｉ）前記一般式（１）中、Ｒ１がフェニル基又はチエニル基で、Ｒ２及びＲ３の一方が水素原子で、他方が置換基として低級アルコキシ基の１〜３個を有するフェニル基で、Ｒ４が水素原子、カルボキシル基又は低級アルコキシカルボニル基である化合物。
上記（ｉ）に属する化合物のうちでは、下記（１ａ）、（１ｂ）及び（１ｃ）に属するものがより好適である。
（１ａ）Ｒ１が低級アルキル基で、Ｒ４が水素原子、カルボキシル基又は低級アルコキシカルボニル基である化合物、
（１ｂ）Ｒ１が低級アルキル基で、Ｒ２及びＲ３の一方が水素原子で、他方が置換基として低級アルコキシ基の１〜３個を有するフェニル基で、Ｒ４が低級アルキルチオ基；低級アルキルスルフィニル基；低級アルキルスルホニル基；低級アルキル基；フェニルチオメトキシカルボニル基；置換基として低級アルコキシ基、ハロゲン原子及びニトロ基からなる群から選ばれる基の１〜３個を有するベンジルオキシカルボニル基；ハロゲン原子又はニトロ基で置換されることのあるフェノキシカルボニル基；カルバモイル基；Ｎ−低級アルキルカルバモイル基；Ｎ−ベンジルカルバモイル基；Ｎ−（低級アルコキシカルボニル低級アルキル）カルバモイル基；Ｎ−（カルボキシ低級アルキル）カルバモイル基；Ｎ−ハロフェニルカルバモイル基；Ｎ−（１−低級アルコキシカルボニル−２−フェニルエチル）カルバモイル基；又は基
0004058587.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は一般式（１）におけるそれらと同じであり、好ましくは、この項（１ｂ）に記載したそれらと同じである）である化合物、及び
（１ｃ）Ｒ１が低級アルキル基で、Ｒ２が水素原子で、Ｒ３及びＲ４が互いに結合して基
0004058587.tif 000006
（式中、Ｒ５は同一又は異なって水素原子又は低級アルコキシ基を示す）を示すものである化合物。
上記（１ａ）〜（１ｃ）に示したより好適な化合物中では、特にＲ１が低級アルキル基、より好ましくはｎ−ブチル基であるものが、前記医薬用途に一層適している。
また、上記（ｉｉ）に属する化合物のうちでは、Ｒ１がフェニル基又はチエニル基で、Ｒ２及びＲ３の一方が水素原子で、他方が置換基として低級アルコキシ基の１〜３個を有するフェニル基で、Ｒ４が水素原子、カルボキシル基又は低級アルコキシカルボニル基である化合物が、より好適である。
本発明化合物の好ましい他の群としては、また、（ａ）Ｒ１がｎ−ブチル基で、Ｒ２が水素原子で、Ｒ３がナフチル基、ピリジル基、置換基として低級アルコキシ基の１〜３個を有するフェニル基又は置換基としてハロゲン原子を有するフェニル基で、Ｒ４が水素原子又は低級アルキルチオ基である化合物群、並びに（ｂ）Ｒ１がｎ−プロピル基又はｎ−ブチル基で、Ｒ２が置換基として低級アルコキシ基、フェニル低級アルコキシ基及びヒドロキシ基からなる群から選ばれる基の１〜３個を有するフェニル基又は置換基としてＮ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ基、ハロゲン置換低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基又はハロゲン原子を有することのあるフェニル基で、Ｒ３が水素原子で、Ｒ４がカルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、フェニルチオメトキシカルボニル基、置換基として低級アルコキシ基、ハロゲン原子及びニトロ基からなる群から選ばれる基の１〜３個を有するベンジルオキシカルボニル基、ハロゲン原子又はニトロ基で置換されることのあるフェノキシカルボニル基又は基
0004058587.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は一般式（１）におけると同じであり、好ましくはこの項において示すそれらと同じである）である化合物群を挙げることができる。
医薬用途に最も適した本発明化合物としては、Ｒ１がｎ−ブチル基で、Ｒ２が水素原子で、Ｒ３がピリジル基、より好ましくは２−ピリジル基で、Ｒ４が水素原子である化合物、並びにＲ１がｎ−ブチル基で、Ｒ２が置換基として低級アルコキシ基の３個を有するフェニル基又は置換基として低級アルコキシ基の２個とヒドロキシ基とを有するフェニル基、より好ましくは３，４，５−トリメトキシフェニル基で、Ｒ３が水素原子で、Ｒ４がカルボキシル基である化合物を例示することができる。
以下、本発明誘導体の製造法につき詳述する。
本発明誘導体は、例えば下記反応工程式−１〜−１０に示す各方法により製造することができる。
〔反応工程式−１〕
0004058587.tif 000008
〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記に同じ。Ｘはハロゲン原子を示す。Ｑ及びＺはそれぞれ低級アルキル基を示す。Ψはナフチル基、フリル基、ピリジル基、スチリル基、フェニルエチニル基、置換基として低級アルコキシ基、フェニル低級アルコキシ基及びヒドロキシ基からなる群から選ばれる基の１〜３個を有するフェニル基又は置換基として低級アルキルチオ基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ基、ハロゲン置換低級アルキル基、フェニル基、ニトロ基、メチレンジオキシ基及びハロゲン原子からなる群から選ばれる基を有することのあるフェニル基を示す。〕
上記Ｘで示されるハロゲン原子には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子が含まれる。
上記反応工程式−１によれば、まず公知化合物（２）と公知化合物（３）との反応により化合物（４）を得る。次いで、得られる化合物（４）を化合物（５）に変換後、公知化合物（６）を反応させることにより、本発明化合物（１ａ）を製造できる。
上記において、化合物（２）と化合物（３）との反応は、適当な不活性溶媒中、塩基の存在下に、０℃〜室温付近の温度条件下で実施される。不活性溶媒としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ベンゼン、トルエン等を例示できる。塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド等を例示できる。化合物（３）及び塩基の使用量は、一般に化合物（２）に対していずれも等モル〜５倍モル量程度とするのがよく、反応は約２〜１００時間を要して完了する。
次に、上記で得られる化合物（４）は、これを水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液等のアルカリ水溶液中で、室温〜１００℃程度の温度条件下に、約３０分〜５時間処理することにより、化合物（５）に変換することができる。該処理反応では、上記アルカリ水溶液が溶媒を兼ねるので、特に溶媒を用いる必要はないが、例えばメタノール、エタノール等の他の適当な不活性溶媒を用いることもできる。
上記反応により得られる化合物（５）は、これをアルデヒド誘導体（６）と反応させることにより、本発明化合物（１ａ）に変換できる。この反応は、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液等のアルカリ水溶液を用いて、メタノール、エタノール等の不活性溶媒中で、約−１０℃〜室温付近の温度を要して、約１０分〜３時間程度で実施できる。この反応におけるアルデヒド誘導体（６）及びアルカリ水溶液の使用量は、いずれも化合物（５）に対して当量〜少過剰当量とするのがよい。
尚、上記反応工程式−１に示す化合物（４）から化合物（５）を経て化合物（１ａ）を合成する反応は、続けて同一反応容器内で行うこともできる。
〔反応工程式−２〕
0004058587.tif 000009
〔式中、Ｒ１、Ｑ、Ｘ及びΨは前記に同じ。Ｒ２ａはナフチル基、フリル基、ピリジル基、スチリル基、フェニルエチニル基、置換基として低級アルコキシ基、フェニル低級アルコキシ基及びヒドロキシ基からなる群から選ばれる基の１〜３個を有するフェニル基又は置換基として低級アルキルチオ基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ基、ハロゲン置換低級アルキル基、フェニル基、ニトロ基、メチレンジオキシ基及びハロゲン原子からなる群から選ばれる基を有することのあるフェニル基を示す。〕
反応工程式−２において、化合物（２）と公知化合物（７）との反応は、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ベンゼン、トルエン等の不活性溶媒中、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムエトキシド等の塩基の存在下に、０℃〜溶媒の還流温度付近の温度条件下で実施される。化合物（７）及び塩基の使用量は、化合物（２）に対していずれも通常等モル〜５倍モル量程度とするのがよく、反応は約１〜５０時間を要して完了する。
次に、上記で得られるジエステル誘導体（８）は、これを水、水−ＤＭＦ混液等の不活性溶媒中、溶媒の還流温度程度の温度条件下で、３〜５０時間程度加熱処理することにより、モノエステル誘導体（９）に変換することができる。
尚、上記反応工程式−２に示される化合物（２）から化合物（８）を経て化合物（９）を合成する反応は、続けて同一反応容器内で行うこともできる。
上記反応により得られる化合物（９）と公知のアルデヒド誘導体（６）との反応は、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジブチルアミド等のアルカリを用いて、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等の不活性溶媒中、約−１００℃〜室温付近の温度にて、５〜１００時間程度を要して実施できる。アルデヒド誘導体（６）及びアルカリの使用量は、いずれも化合物（５）に対して当量〜少過剰当量とするのがよい。
〔反応工程式−３〕
0004058587.tif 000010
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｚ及びΨは前記に同じ。Ｒ４ａは水素原子、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキル基、フェニルチオメトキシカルボニル基、置換基として低級アルコキシ基、ハロゲン原子及びニトロ基からなる群から選ばれる基の１〜３個を有するベンジルオキシカルボニル基、ハロゲン原子又はニトロ基で置換されることのあるフェノキシカルボニル基、又はハロゲン原子で置換されることのあるフェニル基を示す。〕
反応工程式−３において、化合物（２）と公知化合物（１０）との反応は、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ＤＭＦ等の不活性溶媒中、ｎ−ブチルリチウム、ｎ−ヘキシルリチウム、水素化ナトリウム等の塩基の存在下、約−１００℃〜室温の温度条件下で実施できる。化合物（１０）及び塩基の使用量は、一般に化合物（２）に対していずれも少過剰モル〜５倍モル量程度とするのがよく、反応は約１０分〜３時間を要して完了する。
次に、上記で得られる化合物（１１）は、これを公知のアルデヒド誘導体（６）と反応させることにより、本発明化合物（１ｄ）に変換できる。この反応は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド等のアルカリの存在下、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ｔ−ブタノール、ＴＨＦ等の不活性溶媒中、室温〜溶媒の還流温度程度の温度にて、約１〜１５０時間程度を要して実施される。アルデヒド誘導体（６）及びアルカリの使用量は、いずれも化合物（１１）に対して当量〜少過剰当量とするのがよい。
〔反応工程式−４〕
0004058587.tif 000011
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びΨは前記に同じ。Ｒ４ｂは水素原子又は低級アルキル基を示す。〕
反応工程式−４において、化合物（２）と公知のケトン誘導体（１２）との反応は、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジブチルアミド等のアルカリの存在下、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等の不活性溶媒中、約−１００℃〜室温付近の温度にて、５〜１００時間程度を要して実施される。ここで、ケトン誘導体（１２）及びアルカリの使用量は、いずれも化合物（２）に対して少過剰モル量〜５倍モル量程度とするのがよい。また、上記反応系内には、必要に応じて、ヘキサメチルリン酸トリアミドを化合物（２）に対して少過剰モル量〜５倍モル量程度添加することもできる。
次に、上記で得られる化合物（１３）の還元反応は、メタノール、エタノール等の低級アルコール系不活性溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム等の水素化ホウ素化合物を用いて、或いは、ジエチルエーテル、ＴＨＦ等の不活性溶媒中、水素化アルミニウムリチウム等の水素化アルミニウム化合物を用いて行うことができる。上記水素化ホウ素化合物及び水素化アルミニウム化合物の使用量は、いずれもハイドライドとして１〜６当量程度とするのがよく、反応はいずれの場合も約０℃〜室温にて、１０分〜３時間程度で完了する。
続いて、得られるアルコール誘導体（１４）を本発明化合物（１ｅ）に導く反応は、下記の２通りの方法により実施できる。
（１）酸触媒による脱水反応
化合物（１４）を、ベンゼン、トルエン、キシレン等の不活性溶媒中、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸等の酸触媒の存在下に、室温〜溶媒の還流温度付近の温度条件に、１〜１０時間程度処理する。本反応においては、系内に更に必要に応じて、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水塩化カルシウム等の無機塩無水物の過剰量を添加することもできる。
（２）ハロゲン化後の脱ハロゲン化水素反応
ます、化合物（１４）を、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジエチルエーテル等の不活性溶媒中、塩化チオニル、臭化チオニル、オキシ塩化リン等のハロゲン化剤の当量〜少過剰当量を用いて処理する。本反応においては、系内に更にピリジン、ルチジン、コリジン、トリエチルアミン等の３級アミンの当量〜少過剰当量を添加存在させることも可能である。上記処理反応は、通常、０℃〜室温付近の温度条件下に、５分〜２時間程度にて完了する。
続いて、上記で得られる化合物を脱ハロゲン化水素反応させる。この反応は、ベンゼン、トルエン、キシレン等の不活性溶媒中で、１，８−ジアザビシクロ〔５，４−０〕−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン等の脱酸剤を原料化合物に対して１〜３倍モル量程度用いて行うことができる。反応条件としては、一般に、０℃〜室温付近の温度及び１０分〜２時間程度の時間を採用できる。
〔反応工程式−５〕
0004058587.tif 000012
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３及びＱは前記に同じ。〕
上記反応工程式−５に示す化合物（１ｆ）の加水分解反応は、メタノール、エタノール等の不活性溶媒中で、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液等のアルカリ水溶液を用いて実施できる。アルカリ水溶液の使用量は、化合物（１ｆ）に対し当量〜少過剰当量とするのがよく、反応は０℃〜室温付近の温度にて、０．５〜１０時間程度で完了する。
〔反応工程式−６〕
0004058587.tif 000013
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３及びＱは前記に同じ。〕
反応工程式−６に示す化合物（１ｃ）の脱炭酸反応は、ベンゼン、トルエン、キシレン等の不活性溶媒中、ＤＢＵ、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン等のアミン類及びチオフェノール、エタンチオール等のチオール類の存在下に、化合物（１ｃ）を、約３０分〜５時間、溶媒の還流温度程度の温度に加熱することにより行われる。上記アミン類及びチオール類の使用量は、いずれも触媒量程度とするのがよい。
〔反応工程式−７〕
0004058587.tif 000014
〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記に同じ。Ωは低級アルキル基、フェニルチオメチル基、置換基として低級アルコキシ基、ハロゲン原子及びニトロ基からなる群から選ばれる基の１〜３個を有するベンジル基、又はハロゲン原子もしくはニトロ基で置換されることのあるフェニル基を示す。〕
上記において、置換基として低級アルコキシ基、ハロゲン原子及びニトロ基からなる群から選ばれる基の１〜３個を有するベンジル基としては、２−メトキシベンジル、３−メトキシベンジル、４−メトキシベンジル、３−エトキシベンジル、３−プロポキシベンジル、３−ブトキシベンジル、３−ペンチルオキシベンジル、３−ヘキシルオキシベンジル、２−クロロベンジル、３−クロロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−ヨードベンジル、４−フルオロベンジル、２−ニトロベンジル、３−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、２，３−ジメトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、３，５−ジメトキシベンジル、２，３−ジクロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、３，４−ジクロロベンジル、３，５−ジクロロベンジル、２，４−ジニトロベンジル、３，５−ジニトロベンジル、２，３，４−トリメトキシベンジル、２，３，５−トリメトキシベンジル、２，３，６−トリメトキシベンジル、２，４，５−トリメトキシベンジル、２，４，６−トリメトキシベンジル、３，４，５−トリメトキシベンジル、２，４，６−トリクロロベンジル、２，４，６−トリニトロベンジル基等を例示できる。
ハロゲン原子もしくはニトロ基で置換されることのあるフェニル基としては、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−ヨードフェニル、４−フルオロフェニル、２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル基等を例示できる。
反応工程式−７に示す化合物（１ｈ）の化合物（１ｉ）への変換反応は、例えば下記の２通りの方法により行われる。
（１）ハロゲン化物との反応
化合物（１ｈ）を、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＴＨＦ、ジクロロメタン等の不活性溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン等の脱酸剤の存在下に、一般式Ω−Ｘ（式中、Ω及びＸは前記に同じ）で表されるハロゲン化物と反応させる。ここで、ハロゲン化物及び脱酸剤の使用量は、いずれも化合物（１ｈ）に対して１〜３倍モル量程度とするのがよい。反応は、通常室温〜溶媒の還流温度付近にて、約３０分〜５時間で完了する。
（２）オキシ誘導体との反応
化合物（１ｈ）を、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等の不活性溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジエトキシホスホリルシアニド（ＤＥＰＣ）等の脱水剤の存在下に、一般式Ω−ＯＨ（式中、Ωは前記に同じ）で表されるオキシ誘導体と反応させる。ここで、オキシ誘導体及び脱水剤の使用量は、いずれも化合物（１ｈ）に対して当量〜少過剰当量とするのがよい。反応は、通常０℃〜室温程度にて、約５〜１００時間で完了する。
〔反応工程式−８〕
0004058587.tif 000015
〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記に同じ。Σは水素原子、低級アルキル基、ベンジル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、ハロフェニル基又は１−低級アルコキシカルボニル−２−フェニルエチル基を示す。〕
上記Σで示される低級アルコキシカルボニル低級アルキル基としては、（Ｃ１〜６−アルコキシ）カルボニル（Ｃ１〜６−アルキル基を例示できる。ハロフェニル基としては、フェニル環上にフッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子から選ばれるハロゲン原子を有するフェニル基を例示できる。更に、１−低級アルコキシカルボニル−２−フェニルエチル基としては、１−（Ｃ１〜６−アルコキシ）カルボニル−２−フェニルエチル基を例示できる。
反応工程式−８に示す化合物（１ｈ）の化合物（１ｊ）への変換反応は、以下の方法により行われる。即ち、化合物（１ｈ）を、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン等の不活性溶媒中、トリエチルアミン、トリメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン等の３級アミンの存在下に、クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸メチル等のグロロギ酸エステルと反応させ、混合酸無水物とした後、一般式Σ−ＮＨ２（式中、Σは前記に同じ）で表されるアミン誘導体と反応させることにより行われる。上記脱離基化合物、３級アミン及びアミン誘導体の使用量は、それぞれ化合物（１ｈ）に対して当量〜少過剰当量とするのがよい。反応条件としては、脱離基化合物との処理では、通常０℃〜室温、１０分〜１時間程度、アミン誘導体との処理では、通常０℃〜室温、３０分〜１０時間程度が、それぞれ採用できる。尚、上記一連の反応は、続けて同一反応容器内で行うこともできる。
また、上記反応工程式−８に示す化合物（１ｈ）の化合物（１ｊ）への変換反応は、前記反応工程式−７に示す（２）のオキシ誘導体との反応に準じて、化合物（１ｈ）を脱水剤の存在下、Σ−ＮＨ２（式中、Σは前記に同じ）で表されるアミン誘導体と反応させることによっても行い得る。ここで、アミン誘導体及び脱水剤の使用量並びに反応条件は、いずれも反応工程式−７の（２）に示す反応と同様のものとすることができる。
〔反応工程式−９〕
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〔式中、Ｒ１は低級アルキル基、チエニル基又はフェニル基、Ｒ２ｂ及びＲ３ａは一方が水素原子で他方がナフチル基、置換基として低級アルコキシ基、フェニル低級アルコキシ基及びヒドロキシ基からなる群から選ばれる基の１〜３個を有するフェニル基又は置換基としてＮ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ基、ハロゲン置換低級アルキル基、フェニル基、ニトロ基、メチレンジオキシ基及びハロゲン原子からなる群から選ばれる基を有することのあるフェニル基をそれぞれ示す。〕
反応工程式−９に示される化合物（１ｋ）の酸化反応は、酢酸、ジクロロメタン、四塩化炭素等の不活性溶媒中、酸化剤として過酸化水素、ｍ−クロロ過安息香酸、過ヨウ素酸ナトリウム等を用いて実施できる。上記酸化剤の使用量を、原料化合物に対して当量〜少過剰当量とし、０℃〜室温程度の温度にて、１５分〜１０時間程度反応させれば、該酸化反応によってスルフィニル化合物（ｎ＝１）が得られる。スルホニル化合物（ｎ＝２）を得る場合は、上記酸化剤の使用量を原料化合物に対して２当量〜それより過剰量とし、更に必要に応じてタングステン酸ナトリウム等の触媒を添加利用して、０℃〜溶媒の還流温度程度にて、１５分〜１０時間程度反応を行えばよい。
また、ｎ＝２である目的化合物（スルホニル化合物）は、上記で得られるｎ＝１である化合物（スルフィニル化合物）を、再度同様にして酸化反応させることによっても得ることができる。その際採用され得る条件は、上述したいずれでもよい。
〔反応工程式−１０〕
0004058587.tif 000017
〔式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｑ及びＺは前記に同じ。〕
反応工程式−１０に示す化合物（４）と公知のサリチルアルデヒド誘導体（１５）との反応は、上記反応工程式−３における化合物（１１）とアルデヒド誘導体（６）との反応と同様にして行い得る。溶媒や反応条件等についても、同様のものとすることができる。尚、本反応においては、必要に応じて１８−クラウン−６等のクラウンエーテル類を当量〜少過剰当量添加使用することもできる。
〔反応工程式−１１〕
0004058587.tif 000018
〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記に同じ。Ｒ４ＣはＮ−（低級アルコキシカルボニル低級アルキル）カルバモイル基又はＮ−（１−低級アルコキシカルボニル−２−フェニルエチル）カルバモイル基を示す。Ｒ４ｄはＮ−（カルボキシ低級アルキル）カルバモイル基又はＮ−（１−カルボキシ−２−フェニルエチル）カルバモイル基を示す。〕
反応工程式−１１によれば、例えば前記反応工程式−８に示す方法に従って得られる化合物（１ｎ）の加水分解反応によって化合物（１ｐ）を得ることができる。この化合物（１ｎ）の加水分解反応は、前記反応工程式−５における化合物（１ｆ）の加水分解反応と同様にして実施できる。かくして、対応する加水分解された基を有する化合物（１ｐ）を得ることができる。
〔反応工程式−１２〕
0004058587.tif 000019
〔式中、Ｒ１及びＲ４は前記に同じ。Ｒ２ｃ及びＲ３ｃは、一方が水素原子で他方が置換基として１〜３個のベンジルオキシ基を有し更に低級アルコキシ基の１〜２個を有することのあるフェニル基を示す。Ｒ２ｄ及びＲ３ｄは、上記Ｒ２ｃ及びＲ３ｃのフェニル基の置換基であるベンジルオキシ基がヒドロキシ基に変わった基（即ち、ヒドロキシ基の１〜３個を有し更に低級アルコキシ基の１〜２個を有することのあるフェニル基）を示す。〕
反応工程式−１２に示すように、ベンジルオキシ基で置換されたフェニル基を有する化合物（１ｑ）は、これを加水素分解反応に付すことにより、該ベンジルオキシ基をヒドロキシ基に変換することができる。この反応は、例えばエタノール、メタノール、酢酸エチル等の適当な不活性溶媒中、触媒量のパラジウム−炭素、酸化白金、ラネーニッケル等の触媒の存在下に、理論量以上の水素中で０℃〜室温程度の温度条件下に、約５分〜１時間程度を要して実施することができ、かくして化合物（１ｒ）を収得できる。
尚、上記反応においては、原料化合物のＲ２ｃ及びＲ３ｃが結合している炭素原子の二重結合までもが水素添加されないように、理論量の水素が消費された時点で、反応を速やかに停止させるのが好ましい。
上記各反応工程式に示す各工程における目的化合物は、通常の分離手段により容易に単離精製できる。該手段としては、例えば吸着クロマトグラフィー、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー、再結晶、溶媒抽出等を例示できる。
本発明化合物は、医薬的に許容される酸付加塩とすることができ、之等の塩も本発明に包含される。上記酸付加塩を形成させ得る酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸を例示でき、この酸付加塩の形成反応は、常法に従うことができる。
また、本発明化合物は、これを常法に従い例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、その他銅塩等とすることができ、之等の塩もまた本発明に包含される。
本発明化合物の一部には、不斉炭素原子を持つものがあり、本発明は光学活性体であるＲ体及びＳ体並びにラセミ体のいずれをも包含する。
本発明化合物は、通常製剤担体を用いて一般的な医薬製剤組成物の形態とされ実用される。該製剤担体としては製剤の使用形態に応じて、通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を例示でき、これらは得られる製剤の投与単位形態に応じて適宜選択使用される。
上記医薬製剤の投与単位形態としては、各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なものとしては錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）、軟膏剤等が挙げられる。
錠剤の形態に成形するに際しては、上記製剤担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸、リン酸カリウム等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム等の崩壊剤、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド等の界面活性剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。
更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
丸剤の形態に成形するに際しては、製剤担体として例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。
坐剤の形態に成形するに際しては、製剤担体として例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を使用できる。カプセル剤は常法に従い通常本発明化合物を上記で例示した各種の製剤担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調整される。
上記医薬製剤が液剤、乳剤、懸濁剤等の注射剤として調製される場合、之等は殺菌され且つ血液と等張であるのが好ましく、之等の形態に成形するに際しては、希釈剤として例えば水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。尚、この場合等張性の溶液を調整するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有させてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。
更に、医薬製剤中には、必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を含有させることもできる。
ペースト、クリーム、ゲル等の軟膏剤の形態に成形するに際しては、希釈剤として例えば白色ワセリン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト等を使用できる。
尚、本発明者らは、一般式（１）で表わされる本発明ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン誘導体の内、Ｒ４がカルボキシル基である化合物は、これを有効成分として適当な酸性ポリマーと混合するときには、得られる混合物（組成物）が、その経口投与による有効成分の腸管膜透過性を向上されることを見出した。上記において用いられる酸性ポリマーとしては、その水溶液乃至水懸濁液のｐＨが６以下のものを挙げることができる。具体例としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、メタクリル酸・メタクリル酸エステル共重合体等を例示できる。之等の内でも特にメタクリル酸・メタクリル酸エステル（１：１）共重合体（例えば商品名：オイドラギッドＬ１００、レームファーマ社製）は好適である。
上記医薬製剤中に含有されるべき一般式（１）で表わされる本発明化合物（有効成分）の量は、特に限定されず広範囲より適宜選択されるが、通常医薬製剤中に約１〜７０重量％程度含有されるものとするのがよい。
上記医薬製剤の投与方法は特に制限がなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤は経口投与され、注射剤は単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じ単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与され、坐剤は直腸内投与される。
上記医薬製剤の投与量は、その用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常有効成分である本発明化合物の量が１日成人１人当り体重１ｋｇ当り約０．５〜２０ｍｇ程度とするのがよく、該製剤は１日に１回又は２〜４回に分けて投与することができる。
発明を実施するための最良の形態
以下に、本発明化合物の製造例を実施例として挙げる。また、本発明化合物の製造のための原料化合物（中間体）の製造例を参考例として挙げる。
参考例１
６０％水素化ナトリウム１２．０ｇをＤＭＦ１００ｍｌ中に加え、０℃に冷却し、そこにホスホノ酢酸トリエチル７０．６ｇを加え、０℃で１時間、次いで室温で４時間攪拌した。これを再び０℃に冷却し、５−ｎ−ブチル−７−クロロピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン３０ｇのＤＭＦ２０ｍｌ溶液を滴下し、０℃で３０分、続いて室温で６５時間攪拌した。反応液を氷水２リットル中に注ぎ込み、水層をｎ−ヘキサン６００ｍｌで２回洗浄し、５％水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌで抽出した。抽出液に酢酸エチル３００ｍｌとクエン酸４２ｇとを加え、室温で３０分攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液…酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）で精製して、（５−ｎ−ブチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）ホスホノ酢酸トリエチルの油状物４１ｇを得た。
上記と同様にして、下記の各化合物を製造した。
・（５−メチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）ホスホノ酢酸トリエチル
・（５−エチルピラゾロ〔１  ５−ａ〕ピリミジン−７−イル）ホスホノ酢酸トリエチル
・（５−ｎ−プロピルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）ホスホノ酢酸トリエチル
・（５−ｎ−ペンチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）ホスホノ酢酸トリエチル
・（５−ｎ−ヘキシルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）ホスホノ酢酸トリエチル
・〔５−（２−チエニル）ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル〕ホスホノ酢酸トリエチル
・〔５−（３−チエニル）ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル〕ホスホノ酢酸トリエチル
・（５−フェニルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）ホスホノ酢酸トリエチル
参考例２
参考例１で得た（５−ｎ−ブチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）ホスホノ酢酸トリエチル５ｇに、２％水酸化ナトリウム水溶液５０ｍｌを加え、６０℃で１．５時間攪拌した。反応液に氷水を加え、更にクエン酸１．７５ｇを加えて中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を集めて水及び飽和食塩水で順次洗浄し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液…酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２→２：１）で精製して、ジエチル  （５−ｎ−ブチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）メチルホスホナートの油状物２．６ｇを得た。
上記と同様にして、下記の各化合物を製造した。
・ジエチル  （５−メチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）メチルホスホナート
・ジエチル  （５−エチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）メチルホスホナート
・ジエチル  （５−ｎ−プロピルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）メチルホスホナート
・ジエチル  （５−ｎ−ペンチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）メチルホスホナート
・ジエチル  （５−ｎ−ヘキシルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）メチルホスホナート
・ジエチル  〔５−（２−チエニル）ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル〕メチルホスホナート
・ジエチル  〔５−（３−チエニル）ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル〕メチルホスホナート
・ジエチル  （５−フェニルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）メチルホスホナート
実施例１
（Ｅ）−５−ｎ−ブチル−７−〔２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテニル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンの製造
参考例２で得たジエチル  （５−ｎ−ブチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）メチルホスホナート１．０ｇ及び３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド０．６６ｇを、エタノール５．０ｍｌに溶かし、０℃に冷却した。そこに５％水酸化カリウム水溶液３．８ｍｌを加え、０℃で１時間攪拌した。反応終了後、析出した結晶を濾取し、１０％エタノール水溶液で洗浄し、更にエタノールより再結晶して、目的化合物の結晶０．７２ｇを得た。得られた化合物の構造及び物性を第１表に記載する。
実施例２〜７
実施例１と同様にして、第１表に記載の各化合物を製造した。
実施例８及び９
（Ｅ）及び（Ｚ）−５−ｎ−ブチル−７−〔２−（４−クロロフェニル）エテニル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンの製造
参考例２で得たジエチル  （５−ｎ−ブチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）メチルホスホナート及び４−クロロベンズアルデヒドを用い、実施例１と同様の反応を行い、得られた粗生成物をエタノール−水より再結晶して、Ｅ体（純品）を得た。続いて、母液を酢酸エチルで抽出し、水洗後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液…酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４）で精製して、Ｚ体（純品、無色油状物）を得た。得られた各化合物の構造及び物性を第１表に記載する。
実施例１０及び１１
実施例８及び９と同様にして、第１表に記載の各化合物を製造した。
参考例３
ｎ−ブチルリチウム（１．６３Ｍ、ｎ−ヘキサン溶液）３０．７ｍｌをＴＨＦ３５ｍｌで希釈し、この希釈液をアルゴン気流中、−７８℃に冷却し、これにジエチルメチルチオメチルホスホナート１０．４ｇのＴＨＦ１０ｍｌ溶液を加え、−７８℃で１時間攪拌した。そこに、５−ｎ−ブチル−７−クロロピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン５ｇのＴＨＦ５ｍｌ溶液を滴下し、−７８℃で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液…酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３→１：１）で精製して、ジエチル（５−ｎ−ブチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）メチルチオメチルホスホナートの油状物５．９ｇを得た。
上記と同様にして、下記の各化合物を製造した。
・ジエチル  （５−メチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）メチルチオメチルホスホナート
・ジエチル  （５−エチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）メチルチオメチルホスホナート
・ジエチル  （５−ｎ−プロピルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）メチルチオメチルホスホナート
・ジエチル  （５−ｎ−ペンチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）メチルチオメチルホスホナート
・ジエチル  （５−ｎ−ヘキシルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）メチルチオメチルホスホナート
・ジエチル  〔５−（２−チエニル）ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル〕メチルチオメチルホスホナート
・ジエチル  〔５−（３−チエニル）ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル〕メチルチオメチルホスホナート
・ジエチル  （５−フェニルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）メチルチオメチルホスホナート
・ジエチル  （５−ｎ−ブチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）エチルチオメチルホスホナート
・ジエチル  （５−ｎ−ブチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）−ｎ−プロピルチオメチルホスホナート
・ジエチル  （５−ｎ−ブチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）−ｎ−ブチルチオメチルホスホナート
・ジエチル  （５−ｎ−ブチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）−ｎ−ペンチルチオメチルホスホナート
・ジエチル  （５−ｎ−ブチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）−ｎ−ヘキシルチオメチルホスホナート
実施例１２
（Ｚ）−５−ｎ−ブチル−７−〔１−メチルチオ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテニル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンの製造
参考例３で得たジエチル  （５−ｎ−ブチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）メチルチオメチルホスホナート５．５ｇを、ジメトキシエタン２５ｍｌに溶解し、０℃に冷却した。そこにカリウム−ｔ−ブトキシド２．０ｇを加え、０℃で１５分攪拌し、続いて３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド３．２ｇを加え、室温で１５分、更に６０℃で３時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液…酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）で精製し、更にジエチルエーテル−ｎ−ヘキサンより再結晶して、目的化合物の結晶１．７ｇを得た。得られた化合物の構造及び物性を第１表に記載する。
実施例１３〜２６
参考例１で得た各化合物を原料として用いて、実施例１２と同様にして、第１表に記載の各化合物を製造した。
参考例４
ジエチル  エチルホスホナート及び５−ｎ−ブチル−７−クロロピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンを用い、参考例３と同様にして、ジエチル  １−（５−ｎ−ブチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）エチルホスホナートを得た。
上記と同様にして、下記の各化合物を製造した。
・ジエチル  １−（５−メチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）エチルホスホナート
・ジエチル  １−（５−エチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）エチルホスホナート
・ジエチル  １−（５−ｎ−プロピルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）エチルホスホナート
・ジエチル  １−（５−ｎ−ペンチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）エチルホスホナート
・ジエチル  １−（５−ｎ−ヘキシルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）エチルホスホナート
・ジエチル  １−〔５−（２−チエニル）ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル〕エチルホスホナート
・ジエチル  １−〔５−（３−チエニル）ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル〕エチルホスホナート
・ジエチル  １−（５−フェニルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）エチルホスホナート
・ジエチル  １−（５−ｎ−ブチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）プロピルホスホナート
・ジエチル  １−（５−ｎ−ブチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）ブチルホスホナート
・ジエチル  １−（５−ｎ−ブチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）ペンチルホスホナート
・ジエチル  １−（５−ｎ−ブチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）ヘキシルホスホナート
・ジエチル  １−（５−ｎ−ブチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）ヘプチルホスホナート
実施例２７
（Ｅ）−５−ｎ−ブチル−７−〔１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）プロペン−２−イル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンの製造
参考例４で得たジエチル  １−（５−ｎ−ブチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）エチルホスホナートを原料として用いて、実施例１２と同様にして、第１表に記載の化合物を製造した。
実施例２８及び２９
（Ｅ）及び（Ｚ）−エチル  ２−（５−ｎ−ブチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）−３−（４−クロロフェニル）アクリレートの製造
参考例１で得た（５−ｎ−ブチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）ホスホノ酢酸トリエチル及び４−クロロベンズアルデヒドを用いて、実施例１２と同様の反応を行い、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液…酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１０→１：３）で精製して、前の画分よりＺ体を、後の画分よりＥ体を得た。得られた各化合物の構造及び物性を第１表に記載する。
実施例３０〜３９
実施例２８及び２９と同様にして、第１表に記載の各化合物を製造した。
実施例４０
（Ｅ）２−（５−ｎ−ブチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アクリル酸の製造
実施例３１の化合物１８．０ｇをエタノール１８０ｍｌに溶かし、５％水酸化ナトリウム水溶液３６ｍｌを加え、室温で４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、水及びクエン酸６．３８ｇを加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を集めて水及び飽和食塩水で順次洗浄し、減圧濃縮した。残渣を室温下で酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶して、１１７〜１２０℃の分解融点を示す目的化合物の結晶１３．６５ｇを得た。
更にこの結晶を酢酸エチルに溶かし、湯浴中で加熱しなからｎ−ヘキサンを徐々に加えていくと、結晶が析出した。この結晶は１５３℃以上の分解融点を示すものであり、上記化合物と同一構造を有するものであった。
得られた化合物の構造及び物性を第１表に記載する。
尚、実施例３０で得た化合物を、上記と同様の加水分解反応に付したところ、同一の化合物が得られた。
実施例４１〜５９
実施例４０と同様にして、第１表に記載の各化合物を製造した。
実施例６０
（Ｅ）−５−ｎ−ブチル−７−〔２−（４−メチルチオフェニル）エテニル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンの製造
実施例４４で得た化合物０．５０ｇをトルエン１０ｍｌに溶かし、チオフェノール０．１ｍｌ及びＤＢＵ０．１ｍｌを加え、１時間還流した。反応液を放冷し、酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、減圧濃縮した。残渣をｎ−ヘキサンより再結晶して、目的化合物の結晶０．２８ｇを得た。得られた化合物の構造及び物性を第１表に記載する。
実施例６１〜６９
実施例６０と同様にして、第１表に記載の各化合物を製造した。
実施例７０
（Ｅ）−エチル  ２−（５−ｎ−ブチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アクリレートの製造
実施例４０で得た化合物２．０ｇをＤＭＦ１０ｍｌに溶かし、トリエチルアミン１．０ｍｌ及びヨウ化エチル０．７８ｍｌを加え、６０℃で２時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮し、残渣の結晶を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄した。この濾液及び洗浄液を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液…酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４→１：１）で精製し、更にジエチルエーテル−ｎ−ヘキサンより再結晶を行って、目的化合物（実施例３１と同一の化合物）の結晶１．５５ｇを得た。
実施例７１〜７５
実施例７０と同様にして、第１表に記載の各化合物を製造した。
実施例７６
（Ｅ）−２−（５−ｎ−ブチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）−４−クロロフェニル−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−アクリレートの製造
実施例４０で得た化合物０．５０ｇ及び４−クロロフェノール０．１６ｇをジクロロメタン４ｍｌに溶かし、０℃に冷却し、そこにＤＣＣ０．２５ｇのジクロロメタン１ｍｌ溶液を加え、０℃で１時間、次いで室温で６０時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルで希釈し、不溶物を濾別した後、濾液を水酸化ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液…酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４→１：２）で精製し、更にジエチルエーテル−ｎ−ヘキサンより再結晶を行って、目的化合物の結晶０．４８ｇを得た。得られた化合物の構造及び物性を第１表に記載する。
実施例７７〜７９
実施例７６と同様にして、第１表に記載の各化合物を製造した。
実施例８０
（Ｅ）−２−（５−ｎ−ブチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）−Ｎ−エチル−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アクリルアミドの製造
実施例４０で得た化合物０．７０ｇをＴＨＦ５ｍｌに溶かし、０℃に冷却し、そこにトリエチルアミン０．２８ｍｌ及びクロロギ酸イソブチル０．２４ｍｌを加え、０℃で３０分攪拌した。次に、２ＭエチルアミンＴＨＦ溶液０．９４ｍｌを２ｍｌのＴＨＦで希釈した液を０℃で加え、０℃で１時間、次いで室温で２時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、減圧濃縮した。残渣の粗結晶を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶して、目的化合物の結晶０．６２ｇを得た。得られた化合物の構造及び物性を第１表に記載する。
実施例８１〜８７
実施例８０と同様にして、第１表に記載の各化合物を製造した。
実施例８８
（Ｚ）−５−ｎ−ブチル−７−〔１−メチルスルフィニル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテニル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンの製造
実施例１２で得た化合物０．５０ｇを酢酸５ｍｌに溶かし、３０％過酸化水素水０．１４ｍｌを加え、室温で４時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液…酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１→酢酸エチル→ジクロロメタン−メタノール＝１０：１）で精製し、更に酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶して、目的化合物の結晶０．３８ｇを得た。得られた化合物の構造及び物性を第１表に記載する。
実施例８９
（Ｅ）−５−ｎ−ブチル−７−〔１−メチルスルホニル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテニル〕ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンの製造
実施例１２で得た化合物０．５０ｇを酢酸３ｍｌに溶かし、３０％過酸化水素水０．３４ｍｌを加え、６０℃で４時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液…酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：３）で精製し、更に酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶して、目的化合物の結晶０．２４ｇを得た。得られた化合物の構造及び物性を第１表に記載する。
実施例９０
５−ｎ−ブチル−７−（６，７，８−トリメトキシクマリン−３−イル）ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンの製造
３，４，５−トリメトキシサリチルアルデヒド０．２１ｇをＴＨＦ３ｍｌに溶かし、カリウム−ｔ−ブトキシド０．１２ｇを加え、室温で１０分攪拌した。そこに参考例１で得た（５−ｎ−ブチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）ホスホノ酢酸トリエチル０．３５ｇのＴＨＦ２ｍｌ溶液を加え、室温で１０分攪拌した。次に、１８−クラウン−６の０．２８ｇを加え、室温で１２０時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液…酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）で精製し、更に酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶して、目的化合物の結晶０．１４ｇを得た。得られた化合物の構造及び物性を第１表に記載する。
実施例９１
実施例９０と同様にして、第１表に記載の化合物を製造した。
0004058587.tif 000020
0004058587.tif 000021
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ＮＭＲ１（ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：
０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２），１．２−１．４（２Ｈ，ｍ），１．５−１．６（２Ｈ，ｍ），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４），６．４９（１Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，０．５），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５）。
ＮＭＲ２（ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：
０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２），１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２），１．２−１．４（２Ｈ，ｍ），１．６−１．７（２Ｈ，ｍ），２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２），６．５１（１Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５），７．１−７．３（３Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５），８．１７（１Ｈ，ｓ）。
ＮＭＲ３（ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：
０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２），１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９），１．２−１．４（２Ｈ，ｍ），１．６−１．８（２Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９），６．５８（１Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），６．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），８．１１（１Ｈ，ｓ）。
ＮＭＲ４（ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：
０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４），１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９），１．３−１．４（２Ｈ，ｍ），１．６−１．８（２Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９），６．５５（１Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），８．１０（１Ｈ，ｓ）。
ＮＭＲ５（ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：
０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４），１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２），１．３−１．４（２Ｈ，ｍ），１．７−１．８（２Ｈ，ｍ），２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７），２．９４（６Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２），６．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５），６．６５（１Ｈ，ｓ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５），８．０７（１Ｈ，ｓ）。
ＮＭＲ６（ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：
０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４），１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９），１．２−１．４（２Ｈ，ｍ），１．６−１．７（２Ｈ，ｍ），２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９），６．４５（１Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５），８．１８（１Ｈ，ｓ）。
ＮＭＲ７（ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：
０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２），１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９），１．３−１．４（２Ｈ，ｍ），１．７−１．８（２Ｈ，ｍ），２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９），５．９１（２Ｈ，ｓ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５），６．５８（１Ｈ，ｓ），６．６−６．７（３Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５）。
ＮＭＲ８（ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：
０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４），１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２），１．２−１．４（２Ｈ，ｍ），１．６−１．７（２Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２），６．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０），６．４７（１Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），８．３２（１Ｈ，ｓ）。
ＮＭＲ９（ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：
０．８０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４），１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２），１．２−１．３（２Ｈ，ｍ），１．６−１．７（２Ｈ，ｍ），２．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２），６．５４（１Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．７），７．４−７．６（３Ｈ，ｍ），７．６−７．８（３Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），８．３３（１Ｈ，ｓ）。
ＮＭＲ１０（ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：
０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４），１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２），１．４−１．５（２Ｈ，ｍ），１．７−１．９（２Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２），６．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，３．５），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），６．７１（１Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０），７．９１（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２）。
ＮＭＲ１１（ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：
１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２），３．４４（６Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２），６．２６（２Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．４−７．６（３Ｈ，ｍ），８．０−８．１（２Ｈ，ｍ），８．１５（２Ｈ，ｂｒｓ）。
ＮＭＲ１２（ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：
０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４），１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２），１．２−１．３（２Ｈ，ｍ），１．６−１．７（２Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４），３．２２（３Ｈ，ｓ），３．６１（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７），６．４３（１Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），６．７−６．９（２Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），８．３５  （１Ｈ，ｓ）。
ＮＭＲ１３（ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：
０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２），１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２），１．３−１．４（２Ｈ，ｍ），１．６−１．８（２Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２），６．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０），６．６０（１Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２），６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．２），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），８．１２（１Ｈ，ｓ）。
ＮＭＲ１４（ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：
０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２），１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２），１．４−１．５（２Ｈ，ｍ），１．７−１．８（２Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），６．７８（１Ｈ，ｓ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７），７．６９（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２）。
ＮＭＲ１５（ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：
０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２），１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２），１．２−１．４（２Ｈ，ｍ），１．６−１．７（２Ｈ，ｍ），２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２），６．５０（１Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４），８．１１（１Ｈ，ｓ）。
ＮＭＲ１６（ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：
０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４），１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９），１．４−１．５（２Ｈ，ｍ），１．８−１．９（２Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７），３．８８（６Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５），６．７８（１Ｈ，ｓ），６．８２（２Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５）。
ＮＭＲ１７（ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：
０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４），１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２），１．３−１．４（２Ｈ，ｍ），１．６−１．８（２Ｈ，ｍ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２），６．５５（１Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，７．９），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９），７．５３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．７，７．９），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５），８．１６（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．２）。
ＮＭＲ１８（ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：
１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２），３．４５（６Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２），６．２８（２Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５），７．０８（１Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，４．９），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，４．９），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，３．７），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５），８．１４（１Ｈ，ｓ）。
ＮＭＲ１９（ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：
０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４），１．２−１．４（２Ｈ，ｍ），１．６−１．７（２Ｈ，ｍ），２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４），６．５４（１Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５），６．９−７．０（２Ｈ，ｍ），７．１−７．３（３Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５），８．２２（１Ｈ，ｓ）。
ＮＭＲ２０（ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：
０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２），１．２−１．４（２Ｈ，ｍ），１．６−１．８（２Ｈ，ｍ），２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），６．３０（２Ｈ，ｓ），６．５２（１Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０），８．４２（１Ｈ，ｓ）。
ＮＭＲ２１（ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：
０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２），１．２−１．３（２Ｈ，ｍ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７），３．２０（３Ｈ，ｓ），３．６１（３Ｈ，ｓ），６．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０），６．４８（１Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，９．２），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５），８．４５（１Ｈ，ｓ）。
ＮＭＲ２２（ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：
０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２），１．２−１．４（２Ｈ，ｍ），１．６−１．７（２Ｈ，ｍ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７），３．４４（６Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），５．４８（２Ｈ，ｓ），６．１９（２Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５），７．１−７．２（５Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５），８．１４（１Ｈ，ｓ）。
ＮＭＲ２３（ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：
０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４），１．３−１．４（２Ｈ，ｍ），１．６−１．８（２Ｈ，ｍ），２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７），３．４４（６Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），５．２１（２Ｈ，ｓ），６．１８（２Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），６．７−６．９（３Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），８．１４（１Ｈ，ｓ）。
ＮＭＲ２４（ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：
０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２），１．２−１．４（２Ｈ，ｍ），１．６−１．７（２Ｈ，ｍ），２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７），３．４４（６Ｈ，ｓ），３．７７（６Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），５．１６（２Ｈ，ｓ），６．１８（２Ｈ，ｓ），６．３８（２Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５），８．１４（１Ｈ，ｓ）。
ＮＭＲ２５（ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ）：
０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４），１．３−１．５（２Ｈ，ｍ），１．７−１．８（２Ｈ，ｍ），２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７），３．４７（６Ｈ，ｓ），３，８１（３Ｈ，ｓ），６．２６（２Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），６．７０（１Ｈ，ｓ），７．１−７．４（５Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），８．２８（１Ｈ，ｓ）。
実施例９２
参考例１と同様にして得た化合物を原料として用いて、実施例６０と同様にして、第２表に記載の化合物を製造した。
実施例９３及び９４
実施例８及び９と同様にして、第２表に記載の各化合物を製造した。
実施例９５〜９８
参考例３と同様にして、以下の各化合物を製造した。
・ジエチル  １−（５−ｎ−ブチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）ベンジルホスホナート
・ジエチル  １−（５−ｎ−ブチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）−（４−クロロベンジル）ホスホナート
上記各化合物及び参考例１と同様にして得た（５−ｎ−ブチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）ホスホノ酢酸トリメチルより、実施例１２と同様にして、第２表に記載の各化合物を製造した。
実施例９９及び１００
実施例８５及び実施例８６の各化合物を、それぞれ実施例４０と同様の加水分解反応に付して、第２表に記載の各化合物を製造した。
実施例１０１〜１０５
参考例１と同様にして得た（５−メチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）ホスホノ酢酸トリメチル、（５−エチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）ホスホノ酢酸トリメチル及び（５−ｎ−プロピルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）ホスホノ酢酸トリメチルより、実施例１２と同様にして、以下の各化合物を製造した。
・（Ｅ）メチル  ２−（５−メチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アクリレート
・（Ｅ）メチル  ２−（５−エチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アクリレート
・（Ｅ）メチル  ２−（５−ｎ−プロピルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アクリレート
上記各化合物及び実施例９７及び実施例９８で得た各化合物を、それぞれ実施例４０と同様にして加水分解反応に付して、第２表に示す各化合物を得た。
実施例１０６〜１０８
実施例１０１〜１０３の各化合物を、それぞれ実施例６０と同様の脱炭酸反応に付して、第２表に記載の各化合物を製造した。
実施例１０９
（Ｅ）２−（５−ｎ−ブチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）−３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）アクリル酸の製造
実施例１０５の化合物２ｇをエタノール２０ｍｌに溶かし、５％パラジウム−炭素０．２ｇを加え、反応系内を水素で置換し、室温で３０分間攪拌した（水素消費量：約９４ｍｌ）。反応終了後、５％パラジウム−炭素をセライトで濾別し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液…クロロホルム→クロロホルム：メタノール＝２５：１）で精製し、更に酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶を行って、目的化合物の結晶１．５ｇを得た。得られた化合物の構造及び物性を第２表に記載する。
実施例１１０
参考例１と同様にして得た（５−ｎ−ブチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）ホスホノ酢酸トリメチルと３−ベンジルオキシ−４，５−ジメトキシベンズアルデヒドとを、実施例１２と同様にして反応させて、（Ｅ）メチル  ２−（５−ｎ−ブチルピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）−３−（３−ベンジルオキシ−４，５−ジメトキシフェニル）アクリル酸を得た。
次いで、この化合物を実施例１０９と同様の加水素分解反応に付して第２表に記載の化合物を得た。
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以下、本発明化合物を有効成分とする医薬組成物の調製例を製剤例として挙げる。
製剤例１  錠剤の調製
有効成分として実施例１０で得た本発明化合物を用いて、１錠当りその２５０ｍｇを含有する錠剤（１０００錠）を、次の処方により調製した。
0004058587.tif 000033
即ち、上記処方に従い、実施例１０で得た本発明化合物、乳糖、コーンスターチ及びカルボキシメチルセルロースカルシウムを充分に混合し、メチルセルロース水溶液を用いて混合物を顆粒化し、２４メッシュの篩を通し、これをステアリン酸マグネシウムと混合して、錠剤にプレスして、目的の錠剤を得た。
製剤例２  カプセル剤の調製
有効成分として実施例４０で得た本発明化合物を用いて、１カプセル当りその２５０ｍｇを含有する硬質ゼラチンカプセル（１０００個）を、次の処方により調製した。
0004058587.tif 000034
即ち、上記処方に従い、各成分を細かく粉末にし、均一な混合物となるように混和した後、所望の寸法を有する経口投与用ゼラチンカプセルに充填して、目的のカプセル剤を得た。
以下、本発明化合物につき行われた薬理試験例を挙げる。
薬理試験例１
６週齢Ｓ．Ｄ．系雄性ラット１群７匹を用い、まず各ラットの左後肢足蹠の疼痛閾値を圧刺激鎮痛効果測定装置（ユニコム社製）を用いて、ランダール・セリット法〔Ｒａｎｄａｌｌ，Ｌ．Ｏ．ａｎｄ  Ｓｅｌｌｉｔｔｏ，Ｊ．Ｊ．，Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．，１１１，４０９（１９５７）〕に準じて測定した。得られた値を「前値」とする。
上記前値の測定１時間後に、実験群には、本発明化合物の５％アラビアゴム懸濁液を、対照群には５％アラビアゴム懸濁液（本発明化合物を含まない）を、それぞれ１０ｍｌ／ｋｇの割合で経口投与した。
上記経口投与の１時間後に、サブスタンスＰの生理食塩水溶液２５ｎｇ／０．１ｍｌを、ラットの左後肢足蹠皮下に注射した。
次に、サブスタンスＰ注射の所定時間経過後に、各群ラットの左後肢足蹠の疼痛閾値を上記と同様にして測定して、これを「後値」とした。
各群の測定値（後値）と前値より、疼痛閾値回復率（％）を、次式に従って算出した。
0004058587.tif 000035
得られた結果（最大の回復率）を下記第３表に示す。
0004058587.tif 000036
上記第３表より、本発明化合物は、優れた鎮痛作用を奏することが明らかである。
産業上の利用可能
本発明により提供されるピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン誘導体は、殊に鎮痛作用を有し、鎮痛剤として有用である。