(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
第一にゼラチンを含む外包及び第二に溶液中に活性成分を含有する非水様液体又は半流動内相からなる局所避妊薬としての膣使用及び／又は性的感染症及び／又はＨＩＶに対抗するための単位生薬製剤であって、
活性成分は殺精子薬により構成されると共に、内相は活性成分のほかに、コンドームのゴムラテックスと融和性の親油剤と、少なくとも１種類の水分散剤と、少なくとも１種類の生体粘着剤と、親油剤をゲル化するための少なくとも１種類の薬剤と、を含み、
前記親油剤はシリコーン油であり、前記薬剤は、シリカ、モノステアリン酸アルミニウム、トリステアリン酸アルミニウム、及びセチルアルコールからなる群から選択され、及び
前記外包に挿入される内相成分の総重量に対して、前記親油剤が６９．４８％〜７９．５％の範囲で、かつ、前記水分散剤が６％〜１５％の範囲で包まれる、
ことを特徴とする単位生薬製剤。
【請求項２】
殺精子薬が、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化メチルベンセトニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、臭化ベンザルコニウム、モニルフェニルエーテル、ラウリルエーテル、及びオクトキシノールから選択されることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の単位生薬製剤。
【請求項３】
殺精子薬が、さらに詳しくは、カチオン性形態であることを特徴とする請求の範囲第２項に記載の単位生薬製剤。
【請求項４】
殺精子薬が、塩化ベンザルコニウムであることを特徴とする請求の範囲第３項に記載の単位生薬製剤。
【請求項５】
水分散剤が、非イオン性非界面活性化合物であることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の単位生薬製剤。
【請求項６】
非イオン性非界面活性水分散剤が、脂肪酸及びポリオールのエステル、ラウリルアルコール及びポリエチレングリコールエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレングリセリド、ポリオキシエチレングリコール、パーム油のスクログリセリド、及び精留エチルジエチレングリコールからなる群から選択されることを特徴とする請求の範囲第５項に記載の単位生薬製剤。
【請求項７】
非イオン性非界面活性水分散剤が、ポリオキシエチレングリコールとポリオキシエチレングリコールの７−グリセリル−ココ酸との混和物であることを特徴とする請求の範囲第６項に記載の単位生薬製剤。
【請求項８】
生体粘着剤が、生体適合重合体であることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の単位生薬製剤。
【請求項９】
生体適合重合体が、カルボキシビニル酸、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カンテン、ケイ酸アルミニウム、カラギナン酸、及びカロブゴム質から選択されることを特徴とする請求の範囲第８項に記載の単位生薬製剤。
【請求項１０】
生体粘着剤が、さらに詳しくは、ヒドロキシプロピルセルロースであることを特徴とする請求の範囲第９項に記載の単位生薬製剤。
【請求項１１】
親油剤をゲル化するための薬剤が、さらに詳しくは、シリカであることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の単位生薬製剤。
【請求項１２】
コンドームのゴムラテックスと融和性のその内相は、一般処方として：
塩化ベンザルコニウム、
５０％溶液            ０．２６５ｇ〜２．６５ｇ
シリカ                              ５ｇ〜７ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース        ６ｇ〜８ｇ
ポリオキシエチレングリコールの
７−グリセリル−ココ酸            ９ｇ〜１１ｇ
ポリオキシエチレングリコール４００  ４ｇ〜６ｇ
シリコーン油                          １００ｇになるまでの十分量
を満たすことを特徴とする請求の範囲第１項に記載の単位生薬製剤。
【請求項１３】
ａ）攪拌しながらシリコーン油に塩化ベンザルコニウム溶液を添加する工程と、
ｂ）ポリオキシエチレングリコール  ４００及び液状のポリオキシエチレングリコールの７−グリセリル−ココ酸を混合物ａ）に混入する工程と、
ｃ）生成物ｂ）を十分な時間混合し、十分な均質化を得る工程と、
ｄ）生成物ｃ）にヒドロキシプロピルセルロースを添加する工程と、
ｅ）生成物ｄ）を混合する工程と、
ｆ）シリカを混入する工程と、
ｇ）ゼラチンを含む包に挿入される最終生成物が得られるまで攪拌する工程と、
を含むことを特徴とする請求の範囲第１２項に記載の単位生薬製剤を得るための方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、軟カプセル剤タイプの単位生薬製剤、すなわち第一にゼラチンを含む外包及び第二に溶液中に殺精子活性成分を含有する非水様液体又は半流動内相からなる単位生薬製剤に関する。
さらに詳しくは、本発明は、局所避妊薬としての膣使用及び／又は性的感染症及び／又はＨＩＶに対抗するためのこのようなタイプの単位生薬製剤に関する。
現在、局所避妊用に膣の座剤、クリーム、クリーム又は溶液含浸海綿、及び錠剤の剤型で多数の殺精子物質が存在する。すべての殺精子薬は当然、界面活性剤である。
例えば、ＵＳ−Ａ−４  ９８３  ３９３及びＵＳ−Ａ−５  ０６９  ９０６には膣液の存在下に溶解する固形ゲル組成物が記載されており、ＥＰ−Ａ−０  ５８７  ４３１には水可溶性凍結乾燥泡及び殺精子薬からなる膣内で溶解する膣座剤が記載されており、さらにＵＳ−Ａ−４  １８７  ２８６にはポリエチレングリコール、殺精子薬、濃化剤、発泡剤、及びアルギン酸の混合物からなる膣座剤が記載されている。また、ＥＰ−Ａ−０  ３５９  ４０２には殺精子薬、重合ゴム、分散剤、及びその主な賦形剤として、ポリオキシエチレングリコール（ＰＥＧ）からなる長期間の効果を有する避妊膣座剤が記載されているが、しかしこれは組成の均一かつ固体の生薬製剤を構成し、ゼラチン外相を自然に破壊するようなＰＥＧの親油性が高い場合は、軟カプセル剤の内相に適用しえない。
「軟カプセル剤」生薬製剤は周知であり、最初は固体であるため取り扱いや配置が容易である外相を有し、ゼラチンを含み、とくにゼラチン及びグリセリンにより構成され、治療薬を含む液体内相又は半流動内相を含んでいる。
例えば、ＦＲ−Ａ−２  ３７２  ６３５には、内相の大部分が界面活性剤により構成され、このため粘膜不耐性により膣使用と融和性でない軟カプセル剤が記載されている。ＥＰ−Ａ−０  １２１  ３２１には、溶解又は浮遊している活性成分を含む軟カプセル剤及び、この軟カプセル剤の脆化を防止する組成物が記載されている。
また、近年の性的感染症（ＳＴＤ）、及びとくにＨＩＶによる感染症の進展により、コンドームの使用が常に増大している。
しかし、コンドームの使用は適当な潤滑剤、すなわちコンドームの機械的強度特性を劣化することなく、侵襲されるラテックスによりその有孔性が増大することのない潤滑剤と共に使用することが推奨される。
例えば、ＥＰ−Ａ−０  ４５７  １２７には、コンドームのラテックスを処理するためのシリコーン油をベースとした潤滑剤が記載されており、ＥＰ−Ａ−０  ４７５  ６６４には、潤滑組成物及びコンドームと共のその使用が記載されており、ＦＲ−Ａ−２  ６６６  ５８７には、ポリジメチルシロキサンを含む潤滑剤が記載されている。
高い安全性のために、コンドームを殺精子薬（コンドームを避妊目的で使用する場合）及び／又は性的感染症に対する保護を提供する薬剤（コンドームをＳＴＤに対する保護のために使用する場合）と共に使用することも推奨される。
本発明の一つの目的は、膣使用のための単位製剤により前記のさまざまな要件を満たす生薬製剤を提供し、同時に殺精子性、防腐性、及び潤滑性を示すと共に、ゴムラテックスを損傷するいかなる危険もなく、コンドームと確実に融和性でもある軟カプセル剤の公知の利点を提供することである。
書誌的研究によれば、経膣投与製剤（ゲル、膣座剤、軟カプセル剤、等々）の多くは、コンドームのゴムラテックスの物理的特性を害する特性を示す。
主な問題として、コンドームのゴムラテックスは、多数の経膣投与製剤と接触すると、その特性を失うと共に、とくにその破裂強度を失うという事実があげられる。
また、生薬製剤は十分に耐性であり、安定性であると共に、生薬的に許容性であることが必要である。
生薬製剤は多くの要件を満たす必要があり、とくに：
・生体粘着性を示し、可能な限り流出現象を回避する必要があり；
・賦形剤は活性成分と融和性であることを確保する必要があり；
・ある程度、親油性であることにより膣分泌物と内相とを好ましく均一に混合する一方、変性を回避するように、その親油性がゼラチンを含む外相と融和性であることを確保する必要がある（さもなければ、カプセル剤は使用前に単独で融解することになる）と共に；
・選択される活性成分は外相及びコーンドームのゴムラテックスの両方と融和性である必要がある。
本発明は、活性成分が殺精子薬により構成され、内相が活性成分のほか、コンドームのゴムラテックスと融和性の大きな成分比率の親油剤と、小さな成分比率の少なくとも１種類の水分散剤と、少なくとも１種類の生体粘着剤と、親油剤をゲル化するための少なくとも１種類の薬剤と、を含むことを特徴とする上記の特定なタイプの単位生薬製剤を提供することにより、上述した問題をすべて解決する。
さまざまな有利な従属的特徴によれば：
・殺精子薬は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化メチルベンゼトニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、臭化ベンザルコニウム、モニルーフェニルエーテル、ラウリルエーテル、及びオクトキシノールから選択され、殺精子薬は、さらに詳しくは、カチオン性の形態であると共に、塩化ベンザルコニウムであることが有利であり；
・コンドームのゴムラテックスと融和性の親油性薬は、シリコーン油であり；
・水分散性剤は、非イオン性非界面活性化合物であり、好ましくは、脂肪酸及びポリオールのエステル、ラウリルアルコール及びポリエチレングリコールエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレングリセリド、ポリオキシエチレングリコール、パーム油のスクログリセリド、及び精留エチルジエチレングリコールを含む群から選択され、ポリオキシエチレングリコールとポリオキシエチレングリコールの７−グリセリル−ココ酸の混和物であることが有利であり；
・生体粘着剤は、生体適合重合体であり、好ましくは、カルボキシビニル酸、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カンテン、ケイ酸アルミニウム、カラギナン酸、及びカロブゴム質から選択され、さらに詳しくは、ヒドロキシプロピルセルロースであり；
・親油剤をゲル化するための薬剤は、シリカ、モノステアリン酸アルミニウム、トリステアリン酸アルミニウム、及びセチルアルコールを含む群から選択され、さらに詳しくは、シリカであり；及び
・コンドームのゴムラテックスと融和性のその内相は、一般処方として：
塩化ベンザルコニウム、５０％溶液−０．２６５ｇ〜２．６５ｇ；シリカ−５ｇ〜７ｇ；ヒドロキシプロピルセルロース−６ｇ〜８ｇ；ポリオキシエチレングリコールの７−グリセリル−ココ酸−９ｇ〜１１ｇ；ポリオキシエチレングリコール  ４００−４ｇ〜６ｇ；シリコーン油−適量  １００ｇを満たすものである。
本発明は、単位生薬製剤を得る方法をも提供し、該方法は、ａ）撹拌しながらシリコーン油に塩化ベンザルコニウム溶液を添加する工程と、ｂ）ポリオキシエチレングリコール  ４００及び液状のポリオキシエチレングリコールの７−グリセリル−ココ酸を混合物ａ）に混入する工程と、ｃ）生成物ｂ）を十分な時間混合し、十分な均質化を得る工程と、ｄ）生成物ｃ）にヒドロキシプロピルセルロースを添加する工程と、ｅ）生成物ｄ）を混合する工程と、ｆ）シリカを混入する工程と、ｇ）ゼラチンを含む包に挿入される最終生成物が得られるまで撹拌する工程と、を含むことを特徴とする。
本発明の各種の利点及び特徴は以下の実施例から明らかである。
本発明の全実施例において、内相の含量を示し、その相はゼラチンを含む外包、とくに「軟カプセル剤」として公知のゼラチン／グリセリンの外包に挿入されると理解される。
特に示さない限り、各実施例は１００ｇの量を示す。
実施例１
塩化ベンザルコニウム、５０％溶液      ２．６５ｇ
トリステアリン酸アルミニウム                ２ｇ
メチルセルロース                          １０ｇ
ポリオキシエチレングリセリド
（ラブラフィルＣＳ１９４４（登録商標））  １０ｇ
シリコーン油                            １００ｇになるまでの十分量
（すなわち、７５．３５％油及び１０％水分散剤）
実施例２
ノノキシノール９                      ８ｇ
セチルアルコール                      ５ｇ
カルボキシビニル酸
（カルボポール９４４Ｐ（登録商標））  ２ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース    ５ｇ
ポリオキシエチレングリコール４００    ７ｇ
シリコーン油                      １００ｇになるまでの十分量
（すなわち、７３％油及び７％水分散剤）
実施例３
ラウリルエーテル（ラウレス９）            ７ｇ
シリカ                                    ５ｇ
カルボキシビニル酸
（カルボポール９４４Ｐ（登録商標））      ２ｇ
ポリオキシエチレングリコール４００の
モノラウリン酸                            ４ｇ
ポリオキシエチレングリセリド
（ラブラフィルＣＳ１９４４（登録商標））  ８ｇ
シリコーン油                          １００ｇになるまでの十分量
（すなわち、７４％油及び１２％水分散剤）
実施例４
塩化ベンザルコニウム、５０％溶液      ２ｇ
シリカ                                ５ｇ
メチルセルロース                      ８ｇ
ポリオキシエチレンヒマシ油            ５ｇ
ポリオキシエチレングリコールの７−グリセリル−
ココ酸（セチオールＨＥ（登録商標））  ８ｇ
シリコーン油                      １００ｇになるまでの十分量
（すなわち、７２％油及び１３％水分散剤）
実施例５
塩化ベンザルコニウム、                １ｇ
モノステアリン酸アルミニウム          ２ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース    ７ｇ
ポリオキシエチレングリコールの７−グリセリル−
ココ酸（セチオールＨＥ（登録商標））  ９ｇ
ポリオキシエチレングリコール４００    ６ｇ
シリコーン油                      １００ｇになるまでの十分量
（すなわち、７５％油及び１５％水分散剤）
実施例６
オクトキシノール９                        ６ｇ
セチルアルコール                          ５ｇ
カルボキシビニル酸
（カルボポールＥＸ５５（登録商標））        ３ｇ
ポリオキシエチレングリセリド
（ラブラフィルＣＳ１９４４（登録商標））  ７ｇ
シリコーン油                          １００ｇになるまでの十分量
（すなわち、７９％油及び７％水分散剤）
実施例７
塩化メチルベンゼトニウム      １．５ｇ
シリカ                            ６ｇ
カルボキシメチルセルロース        ７ｇ
ポリオキシエチレングリコール４００の
モノラウリン酸                    ４ｇ
精留エチルジエチレングリコール
（トランスクトール（登録商標））  ２ｇ
シリコーン油                  １００ｇになるまでの十分量
（すなわち、７９．５％油及び６％水分散剤）
実施例８
塩化ベンザルコニウム、５０％溶液    ２．５２ｇ
トリステアリン酸アルミニウム          １．５ｇ
メチルセルロース                          ５ｇ
ポリオキシエチレングリセリド
（ラブラフィルＣＳ１９４４（登録商標））  ８ｇ
ポリオキシエチレングリコール２００        ４ｇ
シリコーン油                          １００ｇになるまでの十分量
（すなわち、７８．９８％油及び１２％水分散剤）
実施例９
塩化ベンザルコニウム、５０％溶液  ２．５２ｇ
シリカ                                  ６ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース            ７ｇ
ポリオキシエチレングリコールの７−グリセリル−
ココ酸（セチオールＨＥ（登録商標））  １０ｇ
ポリオキシエチレングリコール４００      ５ｇ
シリコーン油                        １００ｇになるまでの十分量
（すなわち、６９．４８％油及び１５％水分散剤）
上記実施例により明らかにされた本発明の単位生薬製剤は、潤滑性であると共に殺精子性である利点を示す一方、性的感染症及びＨＩＶに対して有効である特性を有すると共に、コンドームのゴムラテックスと完全に融和性である。
本発明の単位生薬製剤とコンドームのゴムラテックスとの間の融和性試験は、１９９３年５月標準ＡＦＮＯＲ  ＮＦ  Ｓ  ９７−０３１に順守して実施し、コンドームの特性、とくにその破裂強度について有意な変性が起こらないことが明らである。
各試験は、提示したサンプル、すなわち上記実施例９の製剤に対応する軟カプセル剤５０個について国立試験所で実施した。
試験手順は以下の通りであった：  １９９３年５月標準  ＮＦ  Ｓ  ９７−０３１、§５．２において規定された破裂試験（破裂圧及び破裂量の測定）を、以下の条件下に各基準の男性用コンドーム２０例について実施した：
・使用の用意ができた（潤滑され、個別に包装された）男性用コンドーム；及び
・３０分間のブラシをかけた５００±３０ｍｇの上述した製品と共に上記と同じ条件下の男性用コンドーム。
試験に使用した男性用コンドームの３つの基準は以下の通りであった：
・プロフィルテックス製「ＳＮスペシャル」、スムーズ表面、バッチ番号２３１  ００５、厚さ６０μｍ；
・プロフィルテックス製「スチムレーブ」、テクスチャード表面、バッチ番号３４１  ２０１、厚さ６０μｍ；及び
・マニックス製「コンタクト」、スムーズ表面、バッチ番号、ＬＤ１０３  Ｆ１２、厚さ５０μｍ。
得られた結果は以下の通りであった：
0004064457.tif 000002
これらの試験により、本発明のある量の物質の適用前後における破裂圧又は破裂量には有意な変化が認められないと結論づけることができる。
本発明の生薬製剤の生体粘着性の概念を満たすと共に、可能な限り流出現象を回避するように、本発明の実施例における内相は、本発明の単位生薬製剤の粘度を増大する最大量の水分を取り込む性質を有する生体適合生体粘着性重合体を含み、このため前記製剤の生体内維持を延長する。
活性成分を構成するカチオン性界面活性剤と賦形剤との融和性は、非イオン性賦形剤を用いることにより得られた。
生体粘着の概念を満たすには、内相と融和性の非イオン重合体を含め、前記非イオン性重合体はセルロース誘導体であることが好ましかった。
非水様内相のゲル化による流出現象は、親油剤をゲル化する薬剤を用いることにより可能な限り回避される。
本発明において、内相の活性成分の少なくとも１つは、単位生薬製剤の性質がわずかに親油性であることを確保することにより、実質的に脂肪相の成分である親油性誘導体と膣分泌物の均一な混合物を得るために有利である。しかし、この親油性は該相と融和性でなければならないことに変わりはなく、さもなければ、外側ゼラチン構造は親油性すぎる内相の影響下で破壊されることとなる。
本発明の親油成分は界面活性剤、ゼラチンを含む包、及び上述したコンドームのゴムラテックスのすべてと融和性である。本発明において、使用される親油剤はシリコーン油であり、とくに次式を有するポリジメチルシロキサンである：
0004064457.tif 000003
式中、ｎの範囲は４００〜１２００である。
これは粘度が異なる透明、無色、無臭の液体であり、水及びメタノール中において実際に不溶性であり、酢酸エチル、クロロホルム、エーテル、メチルエチルアセトン、四塩化炭素、及びトルエンと混和性であると共に、水においてほとんど可溶性ではない。
使用したシリコーン油は、フランス薬局方第１０版及び欧州薬局方第２版に合致したジメチコン１０００（登録商標）タイプのジメチルポリシロキサンである。その粘度範囲は、９５０×１０-6ｍ2／ｓ〜１０５０×１０-6ｍ2／ｓ（９５０センチストーク〜１０５０センチストーク）である。
したがって、本発明は軟カプセル剤の剤型で膣使用するための単位生薬製剤であって、詳しくは、コンドームのゴムラテックスとの使用に適し、性的感染症及びＨＩＶに対して有効である特性を有する避妊作用が得られる単位生薬製剤に関するものである。