(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
エチル  ６−［Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート、ｌ−エチル  ６−［Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラートおよびｄ−エチル  ６−［Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラートから選ばれる抗セプシス薬と、セフタジジムとを組み合わせてなる、セプシス、セプティックショック、炎症性疾患または感染性疾患の予防または治療剤。
【請求項２】
抗セプシス薬が、エチル  ６−［Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラートである、請求項１記載のセプシス、セプティックショック、炎症性疾患または感染性疾患の予防または治療剤。
【請求項３】
セプシス、セプティックショック、炎症性疾患または感染性疾患の予防または治療剤を製造するための、エチル  ６−［Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラート、ｌ−エチル  ６−［Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラートおよびｄ−エチル  ６−［Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラートから選ばれる抗セプシス薬と、セフタジジムとの使用。
【請求項４】
抗セプシス薬が、エチル  ６−［Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）スルファモイル］−１−シクロヘキセン−１−カルボキシラートである、請求項３記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗セプシス薬等として有用なシクロアルケン化合物の併用剤およびセプシス等の治療方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ＷＯ９９／４６２４２には、（ｉ）式：
【０００３】
【化１１】
0004145042.tif 000002
【０００４】
［式中、Ｒは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ1（式中、Ｒ1は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：
【０００５】
【化１２】
0004145042.tif 000003
【０００６】
（式中、Ｒ1bは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、Ｒ1cはＲ1bと同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
Ｒ0は水素原子または脂肪族炭化水素基を示すか、あるいはＲ1とＲ0は一緒になって結合手を形成し、
環Ａは（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（３）式：−ＯＲ11（式中、Ｒ11は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子から選ばれる１〜４個で置換されたシクロアルケンを示し、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：
【０００７】
【化１３】
0004145042.tif 000004
【０００８】
で表される基は、式：
【０００９】
【化１４】
0004145042.tif 000005
【００１０】
で表される基を示し、
ｎは１〜４の整数を示す。］で表される化合物、および
（ii）式：
【００１１】
【化１５】
0004145042.tif 000006
【００１２】
［式中、Ｒaは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ1a（式中、Ｒ1aは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：
【００１３】
【化１６】
0004145042.tif 000007
【００１４】
（式中、Ｒ4aおよびＲ5aは同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
Ｒ0aは水素原子または脂肪族炭化水素基を示すか、あるいはＲaとＲ0aは一緒になって結合手を形成し、
Ａｒaは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：
【００１５】
【化１７】
0004145042.tif 000008
【００１６】
で表される基は、式：
【００１７】
【化１８】
0004145042.tif 000009
【００１８】
で表される基を示し、
ｎは１〜４の整数を示す。］で表される化合物、これらの化合物の塩並びにこれらのプロドラッグが、一酸化窒素（ＮＯ）産生抑制作用およびＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６などの炎症性サイトカイン産生抑制作用を有しており、心疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、中枢神経系疾患、感染性疾患、セプシス、セプティックショックなどの疾患の予防・治療剤として有用であることが記載されている。
【００１９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、抗セプシス薬等として有用なシクロアルケン化合物の併用剤およびセプシス等の治療方法を提供することを目的とする。
【００２０】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の課題に鑑み、鋭意研究を重ねた結果、上記のシクロアルケン化合物と、抗菌薬、抗真菌薬、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド薬、抗凝血薬等とを併用することにより、セプシス等の疾患を効果的に治療できることを見出した。本発明者らは、この知見に基づいて、さらに検討を行った結果、本発明を完成するに至った。
【００２１】
すなわち、本発明は、
［１］  抗セプシス薬と、抗菌薬、抗真菌薬、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド薬および抗凝血薬からなる群より選ばれる少なくとも１種の薬物とを組み合わせてなる医薬、
［２］  抗セプシス薬が非ペプチド性化合物である上記［１］の医薬、
［３］  抗セプシス薬がシクロアルケン化合物である上記［１］の医薬、
［４］  抗セプシス薬が、式(I)：
【００２２】
【化１９】
0004145042.tif 000010
【００２３】
［式中、Ｒは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ1（式中、Ｒ1は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：
【００２４】
【化２０】
0004145042.tif 000011
【００２５】
（式中、Ｒ1bおよびＲ1cは同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
Ｒ0は水素原子または脂肪族炭化水素基を示すか、あるいはＲとＲ0とは結合して結合手を形成し、
環Ａ1は（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（３）式：−ＯＲ11（式中、Ｒ11は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子からなる群より選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよいシクロアルケンを示し、
Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：
【００２６】
【化２１】
0004145042.tif 000012
【００２７】
で表される基は、式：
【００２８】
【化２２】
0004145042.tif 000013
【００２９】
で表される基を示し、
ｎは１〜４の整数を示す。］で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグである上記［１］の医薬、
［５］  式(I)中の、
Ｒが式：−ＯＲ1（式中、Ｒ1は上記［４］と同義である。）で表される基であり、
Ｒ0が水素原子または脂肪族炭化水素基であり、
環Ａ1が無置換シクロヘキセンであり、
Ａｒが置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基であり、かつ
ｎが２である上記［４］の医薬、
［６］  抗セプシス薬が、式(II)：
【００３０】
【化２３】
0004145042.tif 000014
【００３１】
［式中、Ｒ1'は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ1a'（式中、Ｒ1a'は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：
【００３２】
【化２４】
0004145042.tif 000015
【００３３】
（式中、Ｒ1b'およびＲ1c'は同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
Ｘはメチレン基、ＮＨ、硫黄原子または酸素原子を示し、
Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基または置換基を有していてもよいＮＨを示し、
環Ａ’は（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（３）式：−ＯＲ2'（式中、Ｒ2'は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子からなる群より選ばれる１乃至４個の置換基を有していてもよい５ないし８員環を示し、
Ａｒ’は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：
【００３４】
【化２５】
0004145042.tif 000016
【００３５】
で表される基は式：
【００３６】
【化２６】
0004145042.tif 000017
【００３７】
で表される基を示し、
ｓは０乃至２の整数を示し、
ｔは１乃至３の整数を示し、
ｓとｔの和は４以下である；
ただし、Ｘがメチレン基の場合、Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基を示す。］で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグである上記［１］の医薬、
［７］  式(II)中の、
Ｒ1'が式：−ＯＲ1a'（式中、Ｒ1a'がＣ1-6アルキルである）で表される基であり、
Ｘがメチレン基または酸素原子であり、
Ｙがメチレン基または−ＮＨ−であり、
Ａｒ’がハロゲン原子およびＣ1-6アルコキシ基からなる群より選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいフェニル基であり、
式：
【００３８】
【化２７】
0004145042.tif 000018
【００３９】
で表される基は式：
【００４０】
【化２８】
0004145042.tif 000019
【００４１】
で表される基であり、
ｓが１であり、
ｔが１である、上記［６］の医薬、
［８］  抗菌薬および抗真菌薬から選ばれる１ないし２種以上の薬物と抗セプシス薬とを組み合わせてなる上記［１］の医薬、
［９］  非ステロイド性抗炎症薬およびステロイド薬から選ばれる１ないし２種以上の薬物と抗セプシス薬とを組み合わせてなる上記［１］の医薬、
［１０］  抗凝血薬と抗セプシス薬とを組み合わせてなる上記［１］の医薬、
［１１］  セプシスの予防または治療剤である上記［１］または［４］の医薬、
［１２］  セプティックショックの予防または治療剤である上記［１］または［４］の医薬、
［１３］  炎症性疾患または感染性疾患の予防または治療剤である上記［１］または［４］の医薬、
［１４］  哺乳動物に対して、抗セプシス薬の有効量と抗菌薬、抗真菌薬、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド薬および抗凝血薬から選ばれる少なくとも１種の薬物の有効量とを組み合わせて投与することを特徴とするセプシスの予防または治療方法、
［１５］  哺乳動物に対して、抗セプシス薬の有効量と、抗菌薬、抗真菌薬、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド薬および抗凝血薬からなる群より選ばれる少なくとも１種の薬物の有効量とを組み合わせて投与することを特徴とする炎症性疾患または感染性疾患の予防または治療方法、
［１６］  セプシスの予防または治療剤を製造するための、抗セプシス薬と、抗菌薬、抗真菌薬、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド薬および抗凝血薬からなる群より選ばれる少なくとも１種の薬物との使用、および
［１７］  炎症性疾患または感染性疾患の予防または治療剤を製造するための、抗セプシス薬と、抗菌薬、抗真菌薬、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド薬および抗凝血薬からなる群より選ばれる少なくとも１種の薬物との使用に関する。
【００４２】
【発明の実施の形態】
さらに、本発明は、
〔１〕式(I)：
【００４３】
【化２９】
0004145042.tif 000020
【００４４】
［式中、Ｒは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ1（式中、Ｒ1は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：
【００４５】
【化３０】
0004145042.tif 000021
【００４６】
（式中、Ｒ1bおよびＲ1cは同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
Ｒ0は水素原子または脂肪族炭化水素基を示すか、あるいはＲとＲ0とは結合して結合手を形成し、
環Ａ1は（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（３）式：−ＯＲ11（式中、Ｒ11は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子からなる群より選ばれる１〜４個の置換基で置換されていてもよいシクロアルケンを示し、
Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：
【００４７】
【化３１】
0004145042.tif 000022
【００４８】
で表される基は、式：
【００４９】
【化３２】
0004145042.tif 000023
【００５０】
で表される基を示し、
ｎは１〜４の整数を示す。］で表される化合物（I）またはその塩あるいはそのプロドラッグと抗菌薬、抗真菌薬、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド薬および抗凝血薬から選ばれる１ないし２種以上の薬物とを組み合わせてなる医薬、
〔２〕上記化合物（I）またはその塩あるいはそのプロドラッグと抗菌薬および抗真菌薬から選ばれる１ないし２種以上の薬物とを組み合わせてなる医薬、
〔３〕上記化合物（I）またはその塩あるいはそのプロドラッグと非ステロイド性抗炎症薬およびステロイド薬から選ばれる１ないし２種以上の薬物とを組み合わせてなる医薬、
〔４〕セプシスまたはセプティックショックの予防・治療剤である第〔１〕項記載の医薬、
〔５〕炎症性疾患または感染症疾患の予防・治療剤である第〔１〕項記載の医薬、
〔６〕哺乳動物に対して、上記化合物（I）またはその塩あるいはそのプロドラッグの有効量と抗菌薬、抗真菌薬、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド薬および抗凝血薬から選ばれる１ないし２種以上の薬物の有効量とを組み合わせて投与することを特徴とするセプシスまたはセプティックショックの予防・治療方法、〔７〕哺乳動物に対して、上記化合物（I）またはその塩あるいはそのプロドラッグの有効量と抗菌薬、抗真菌薬、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド薬および抗凝血薬から選ばれる１ないし２種以上の薬物の有効量とを組み合わせて投与することを特徴とする炎症性疾患または感染症疾患の予防・治療方法、
〔８〕式(I)で表される化合物が、
（ｉ）式：
【００５１】
【化３３】
0004145042.tif 000024
【００５２】
［式中、Ｒは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ1（式中、Ｒ1は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：
【００５３】
【化３４】
0004145042.tif 000025
【００５４】
（式中、Ｒ1bは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、Ｒ1cはＲ1bと同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
Ｒ0は水素原子または脂肪族炭化水素基を示すか、あるいはＲとＲ0は一緒になって結合手を形成し、
環Ａ2は（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（３）式：−ＯＲ11（式中、Ｒ11は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子から選ばれる１〜４個で置換されたシクロアルケンを示し、
Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：
【００５５】
【化３５】
0004145042.tif 000026
【００５６】
で表される基は、式：
【００５７】
【化３６】
0004145042.tif 000027
【００５８】
で表される基を示し、
ｎは１〜４の整数を示す。］で表される化合物、
（ii）式：
【００５９】
【化３７】
0004145042.tif 000028
【００６０】
［式中、Ｒaは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ1a（式中、Ｒ1aは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：
【００６１】
【化３８】
0004145042.tif 000029
【００６２】
（式中、Ｒ4aおよびＲ5aは同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
Ｒ0aは水素原子または脂肪族炭化水素基を示すか、あるいはＲaとＲ0aは一緒になって結合手を形成し、Ａｒaは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：
【００６３】
【化３９】
0004145042.tif 000030
【００６４】
で表される基は、式：
【００６５】
【化４０】
0004145042.tif 000031
【００６６】
で表される基を示し、
ｎは１〜４の整数を示す。］で表される化合物である第〔１〕項記載の医薬、
〔９〕式（Iaa）で表される化合物が、式：
【００６７】
【化４１】
0004145042.tif 000032
【００６８】
［式中、各記号は第〔８〕項記載と同意義を示す］で表される化合物である第〔８〕項記載の医薬、
〔１０〕環Ａ2が低級アルキル、フェニルまたはハロゲンで置換されたシクロアルケンであり、
Ｒ1が低級アルキル基であり、
Ａｒが置換基を有していてもよいフェニル基であり、かつ
ｎが２である第〔８〕項記載の医薬、
【００６９】
〔１１〕式（Ie）で表される化合物が、式：
【００７０】
【化４２】
0004145042.tif 000033
【００７１】
［式中、Ｒは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ1（式中、Ｒ1は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：
【００７２】
【化４３】
0004145042.tif 000034
【００７３】
（式中、Ｒ1bは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を、Ｒ1cはＲ1bと同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示し、
Ｒ0は水素原子または脂肪族炭化水素基を示すか、あるいはＲとＲ0は一緒になって結合手を形成し、
Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、
式：
【００７４】
【化４４】
0004145042.tif 000035
【００７５】
で表される基は、式：
【００７６】
【化４５】
0004145042.tif 000036
【００７７】
で表される基を示し、かつ
ｎは１〜４の整数を示す］で表される化合物である第〔８〕項記載の医薬、
【００７８】
〔１２〕式（Ia）で表される化合物が、式：
【００７９】
【化４６】
0004145042.tif 000037
【００８０】
［式中、Ｒ2は水素原子または脂肪族炭化水素基を示し、Ｒ1、Ａｒ、ｎ及び式：
【００８１】
【化４７】
0004145042.tif 000038
【００８２】
で表される基は第〔１１〕項記載と同意義を示す］で表される化合物である第〔１１〕項記載の医薬、
〔１３〕Ｒ1が置換基を有していてもよい低級アルキル基である第〔１２〕項記載の医薬、
〔１４〕Ｒ1がエチル基である第〔１２〕項記載の医薬、
〔１５〕Ｒ2が水素原子または低級アルキル基である第〔１２〕項記載の医薬、〔１６〕Ｒ2が水素原子である第〔１２〕項記載の医薬、
〔１７〕Ａｒが置換基を有していてもよいフェニル基である第〔１２〕項記載の医薬、
〔１８〕Ａｒがハロゲンおよび／または低級アルキルで置換されたフェニル基である第〔１２〕項記載の医薬、
【００８３】
〔１９〕Ａｒが、式：
【００８４】
【化４８】
0004145042.tif 000039
【００８５】
［式中、Ｒ4およびＲ5は同一または異なってハロゲン原子または低級アルキル基を、ｎは０〜２の整数を示す。］で表される基である第〔１２〕項記載の医薬、〔２０〕ハロゲン原子がフッ素原子または塩素原子である第〔１８〕または〔１９〕項記載の医薬、
〔２１〕式：
【００８６】
【化４９】
0004145042.tif 000040
【００８７】
で表される基が式：
【００８８】
【化５０】
0004145042.tif 000041
【００８９】
［式中、ｎは第〔１２〕項記載と同意義を示す。］で表される基である第〔１２〕項記載の医薬、
〔２２〕ｎが１〜３である第〔１２〕項記載の医薬、
〔２３〕Ｒ1が置換基を有していてもよい低級アルキル基であり、Ｒ2が水素原子または低級アルキル基であり、Ａｒが置換基を有していてもよいフェニル基であり、ｎが１、２または３である第〔１２〕項記載の医薬、
〔２４〕Ｒ1が置換基を有していてもよい低級アルキル基であり、Ｒ2が水素原子であり、Ａｒがハロゲン原子で置換されたフェニル基であり、ｎが２である第〔１２〕項記載の医薬、
【００９０】
〔２５〕式（Ia）で表される化合物が、式：
【００９１】
【化５１】
0004145042.tif 000042
【００９２】
［式中、Ａｒおよびｎは第〔１１〕項記載と同意義を示す］で表される化合物である第〔１１〕項記載の医薬、
〔２６〕Ａｒが置換基を有していてもよいフェニル基であり、ｎが２である第〔２５〕記載の医薬、
【００９３】
〔２７〕式（Ia）で表される化合物が、式：
【００９４】
【化５２】
0004145042.tif 000043
【００９５】
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＡｒは第〔１２〕項記載と同意義を、式：
【００９６】
【化５３】
0004145042.tif 000044
【００９７】
で表される基は、式：
【００９８】
【化５４】
0004145042.tif 000045
【００９９】
で表される基を示す。但し、Ａｒがフェニル基、Ｒ1が水素原子またはエチル基、かつＲ2がメチル基であるとき、式：
【０１００】
【化５５】
0004145042.tif 000046
【０１０１】
で表される基は式：
【０１０２】
【化５６】
0004145042.tif 000047
【０１０３】
で表される基である。］で表される化合物である第〔１１〕項記載の医薬、
【０１０４】
〔２８〕式（Ie）で表される化合物が、式：
【０１０５】
【化５７】
0004145042.tif 000048
【０１０６】
［式中、Ｒ2aは水素原子または脂肪族炭化水素基を、Ｒ1a、Ａｒa、ｎ及び式：
【０１０７】
【化５８】
0004145042.tif 000049
【０１０８】
で表される基は第〔８〕項記載と同意義を示す。］で表される化合物である第〔８〕項記載の医薬、
【０１０９】
〔２９〕式（Ie）で表される化合物が、式：
【０１１０】
【化５９】
0004145042.tif 000050
【０１１１】
［式中、Ｒ1a、Ｒ2aおよびＡｒaは第〔２８〕項記載と同意義を、式：
【０１１２】
【化６０】
0004145042.tif 000051
【０１１３】
で表される基は式：
【０１１４】
【化６１】
0004145042.tif 000052
【０１１５】
で表される基を示す。］で表される化合物である第〔８〕項記載の医薬、
〔３０〕化合物が▲１▼エチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、▲２▼d-エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、▲３▼エチル 6-[N-(2-クロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、または▲４▼エチル 6-[N-(2-クロロ-4-メチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、あるいはその塩である第〔１〕項記載の医薬、
〔３１〕一酸化窒素および／またはサイトカイン産生抑制剤である第〔１〕項記載の医薬、および
〔３２〕心疾患または自己免疫疾患の予防・治療剤である第〔１〕項記載の医薬を提供する。
【０１１６】
本発明の医薬で用いられる抗セプシス薬としては、ｒBPI-21（バクテリシダルパーミアビリティ  インクリージング  プロテイン）、BI-51017（アンチトロンビンIII）、SC-59735（ｒTFPI）、r-ＰＡＦアセチルヒドラーゼ、LY-203638（r-活性化プロテインＣ）、抗ＴＮＦ−α抗体等のペプチド性化合物、JTE-607、E-5531、E-5564、S-5920、FR-167653、ONO-1714、ONO-5046(sivelestat)、GW-273629、RWJ-67657、シクロアルケン化合物等の非ペプチド性化合物が用いられる。これらのうち、シクロアルケン化合物等の非ペプチド性化合物が好ましく、中でもシクロアルケン化合物が好ましい。シクロアルケン化合物としては、上記式(I)及び式(II)で表される化合物、それらの塩並びにそれらのプロドラッグ等が好ましい。
【０１１７】
上記化合物について詳細に説明する。
本明細書において、Ｒは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ1（式中、Ｒ1は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基、または式：
【０１１８】
【化６２】
0004145042.tif 000053
【０１１９】
（式中、Ｒ1bおよびＲ1cは同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を示すか、あるいはＲ0と一緒になって結合手を形成し、とりわけ、式：−ＯＲ1［Ｒ1は前記と同意義を示す。］で表される基が好ましい。
【０１２０】
また、Ｒaは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ1a（式中、Ｒ1aは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基または式：
【０１２１】
【化６３】
0004145042.tif 000054
【０１２２】
（式中、Ｒ4aおよびＲ5aは同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基、もしくはＲ0aと一緒になって結合手を形成することを示すが、とりわけ、式：−ＯＲ1a［Ｒ1aは前記と同意義を示す。］で表される基を示すものが好ましい。
【０１２３】
ＲとＲ0が一緒になって結合手を示しているとき、式（Iaa）で表される化合物は、式：
【０１２４】
【化６４】
0004145042.tif 000055
【０１２５】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができ、具体的には、式：
【０１２６】
【化６５】
0004145042.tif 000056
【０１２７】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］または
【０１２８】
【化６６】
0004145042.tif 000057
【０１２９】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができる。
【０１３０】
ＲとＲ0が一緒になって結合手を示しているとき、式（Ia）で表される化合物は、式：
【０１３１】
【化６７】
0004145042.tif 000058
【０１３２】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができ、具体的には、式：
【０１３３】
【化６８】
0004145042.tif 000059
【０１３４】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］または
【０１３５】
【化６９】
0004145042.tif 000060
【０１３６】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができる。
【０１３７】
ＲaとＲ0aが一緒になって結合手を示しているとき、式（Ie）で表される化合物は、式：
【０１３８】
【化７０】
0004145042.tif 000061
【０１３９】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができ、具体的には、式：
【０１４０】
【化７１】
0004145042.tif 000062
【０１４１】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］または
【０１４２】
【化７２】
0004145042.tif 000063
【０１４３】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができる。
【０１４４】
Ｒが、式：−ＯＲ1［式中、Ｒ1は前記と同意義を示す。］で表される基であるとき、式（Iaa）で表される化合物は、式：
【０１４５】
【化７３】
0004145042.tif 000064
【０１４６】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができ、具体的には、式：
【０１４７】
【化７４】
0004145042.tif 000065
【０１４８】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］または
【０１４９】
【化７５】
0004145042.tif 000066
【０１５０】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができる。
【０１５１】
Ｒが、式：−ＯＲ1［式中、Ｒ1は前記と同意義を示す。］で表される基であるとき、式（Ia）で表される化合物は、式：
【０１５２】
【化７６】
0004145042.tif 000067
【０１５３】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができ、具体的には、式：
【０１５４】
【化７７】
0004145042.tif 000068
【０１５５】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］または
【０１５６】
【化７８】
0004145042.tif 000069
【０１５７】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができる。
【０１５８】
Ｒaが、式：−ＯＲ1a［式中、Ｒ1aは前記と同意義を示す。］で表される基であるとき、式（Ie）で表される化合物は、式：
【０１５９】
【化７９】
0004145042.tif 000070
【０１６０】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができ、具体的には、式：
【０１６１】
【化８０】
0004145042.tif 000071
【０１６２】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］または
【０１６３】
【化８１】
0004145042.tif 000072
【０１６４】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことができる。
【０１６５】
式（Iaa）で表される化合物としては式（Icc）または式（Inn）で表される化合物が好ましく、式（Ia）で表される化合物としては式（Ic）または式（In）で表される化合物が好ましく、式（Ie）で表される化合物としては式（Ik）または式（Ip）で表される化合物が好ましい。
【０１６６】
同様に、式（Id）で表される化合物は式：
【０１６７】
【化８２】
0004145042.tif 000073
【０１６８】
［式中、各記号は前記と同意義を有する。］または、式：
【０１６９】
【化８３】
0004145042.tif 000074
【０１７０】
［式中、各記号は前記と同意義を有する。］で表すことができ、式(Ig)で表される化合物は式：
【０１７１】
【化８４】
0004145042.tif 000075
【０１７２】
［式中、各記号は前記と同意義を有する。］または、式：
【０１７３】
【化８５】
0004145042.tif 000076
【０１７４】
［式中、各記号は前記と同意義を有する。］で表すことができる。
式（Id）で表される化合物としては式（Ir）で表される化合物が好ましく、式（Ig）で表される化合物としては式（It）で表される化合物が好ましい。
【０１７５】
式（Ia）で表される化合物において、ｎが１〜４であり、（ｉ）Ｒ1が水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキル基、Ｒ0が置換基を有していてもよい低級アルキル基、かつＡｒが置換基を有していてもよいフェニル基であるとき、または（ｉｉ）Ｒ1とＲ0は一緒になって結合手を示し、かつＡｒが置換基を有していてもよいフェニル基であるとき、式：
【０１７６】
【化８６】
0004145042.tif 000077
【０１７７】
で表される基は、式：
【０１７８】
【化８７】
0004145042.tif 000078
【０１７９】
で表される基が好ましい。
【０１８０】
式（Ib）で表される化合物において、ｎが１〜４であり、Ｒ1が水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキル基、Ｒ0が置換基を有していてもよい低級アルキル基、かつＡｒが置換基を有していてもよいフェニル基であるとき、式：
【０１８１】
【化８８】
0004145042.tif 000079
【０１８２】
で表される基は、式：
【０１８３】
【化８９】
0004145042.tif 000080
【０１８４】
で表される基が好ましい。
【０１８５】
Ｒ、Ｒ1、Ｒ11、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ4a、Ｒ5aで表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「脂肪族炭化水素基」、Ｒ0、Ｒ0a、Ｒ2、Ｒ2aで表される「脂肪族炭化水素基」としては、例えば、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニル基などが好ましい。
【０１８６】
該アルキル基としては、例えば、直鎖もしくは分枝状の炭素数１〜２０のアルキル基（例、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ドデシル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数１〜６の低級アルキル基（例、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基など）などが好ましい。
【０１８７】
該シクロアルキル基としては、例えば、炭素数３〜１０のシクロアルキル基（例、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数３〜６のシクロアルキル基（例、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基など）などが好ましい。
該シクロアルキルアルキル基としては、例えば、炭素数４〜１２のシクロアルキルアルキル基（例、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘプチルメチル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数４〜８（なかでも４〜７）のシクロアルキルアルキル基（例、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基など）などが好ましい。
【０１８８】
該アルケニル基としては、例えば、炭素数３〜６の低級アルケニル基（例、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数３または４の低級アルケニル基（例、プロペニル基、ブテニル基など）などが好ましい。
【０１８９】
該アルキニル基としては、例えば、炭素数３〜６の低級アルキニル基（例、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数３または４の低級アルキニル基（例、プロピニル基、ブチニル基など）などが好ましい。
【０１９０】
前記「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」としては、例えば、複素環基、オキソ基、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ3-10（なかでもＣ3-6）シクロアルキルオキシ基、Ｃ6-10アリールオキシ基、Ｃ7-19（なかでもＣ7-12）アラルキルオキシ基、複素環オキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）、Ｃ3-10（なかでもＣ3-6）シクロアルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）、Ｃ6-10アリールチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）、Ｃ7-19（なかでもＣ7-12）アラルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）、複素環チオ基、複素環スルフィニル基、複素環スルホニル基、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ1-10（なかでもＣ1-6）アルコキシ−カルボニル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ−カルボニル基、Ｃ6-10アリールオキシ−カルボニル基、Ｃ7-19（なかでもＣ7-12）アラルキルオキシ−カルボニル基、複素環オキシカルボニル基、Ｃ6-10アリール−カルボニル基、Ｃ1-6アルカノイル基、Ｃ3-5アルケノイル基、Ｃ6-10アリール−カルボニルオキシ基、Ｃ2-6アルカノイルオキシ基、Ｃ3-5アルケノイルオキシ基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、置換基を有していてもよいチオカルバモイル基、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ基、Ｃ1-6アルカノイルアミノ基、Ｃ6-10アリール−カルボニルアミノ基、Ｃ1-10（なかでもＣ1-6）アルコキシ−カルボキサミド基、Ｃ6-10アリールオキシ−カルボキサミド基、Ｃ7-19（なかでもＣ7-12）アラルキルオキシ−カルボキサミド基、Ｃ1-10（なかでもＣ1-6）アルコキシ−カルボニルオキシ基、Ｃ6-10アリールオキシ−カルボニルオキシ基、Ｃ7-19（なかでもＣ7-12）アラルキルオキシ−カルボニルオキシ基、Ｃ3-10（なかでもＣ3-6）シクロアルキルオキシ−カルボニルオキシ基、置換基を有していてもよいウレイド基、置換基を有していてもよいＣ6-10アリール基などが用いられる。
これらの置換基は前記「脂肪族炭化水素基」の置換可能な部位に置換されており、該置換基は１個に限定されず、同一または異なって複数個（好ましくは２〜４個）あってもよい。
【０１９１】
「Ｃ1-6アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基などが、「Ｃ3-10シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などが、「Ｃ6-10アリールオキシ基」としては、例えば、フェノキシ基、ナフチルオキシ基などが、「Ｃ7-19アラルキルオキシ基」としては、例えば、ベンジルオキシ基、１−フェニルエチルオキシ基、２−フェニルエチルオキシ基、ベンズヒドリルオキシ基、１−ナフチルメチルオキシ基などが、「Ｃ1-6アルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）」としては、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、メチルスルフィニル基、メチルスルホニル基などが、「Ｃ3-10シクロアルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）」としては、例えば、シクロプロピルチオ基、シクロヘキシルチオ基、シクロペンチルスルフィニル基、シクロヘキシルスルホニル基などが、「Ｃ6-10アリールチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）」としては、例えば、フェニルチオ基、ナフチルチオ基、フェニルスルフィニル基、フェニルスルホニル基などが、「Ｃ7-19アラルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）」としては、例えば、ベンジルチオ基、フェニルエチルチオ基、ベンズヒドリルチオ基、ベンジルスルフィニル基、ベンジルスルホニル基などが、「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が、「Ｃ1-10アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基などが、「Ｃ3-6シクロアルキルオキシ−カルボニル基」としては、例えば、シクロプロピルオキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基などが、「Ｃ6-10アリールオキシ−カルボニル基」としては、例えば、フェノキシカルボニル基、ナフチルオキシカルボニル基などが、「Ｃ7-19アラルキルオキシ−カルボニル基」としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、ベンズヒドリルオキシカルボニル基、２−フェネチルオキシカルボニル基などが、「Ｃ6-10アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル基、ナフトイル基などが、「Ｃ1-6アルカノイル基」としては、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、ピバロイル基などが、「Ｃ3-5アルケノイル基」としては、例えば、アクリロイル基、クロトノイル基などが、「Ｃ6-10アリール−カルボニルオキシ基」としては、例えば、ベンゾイルオキシ基、ナフトイルオキシ基などが、「Ｃ2-6アルカノイルオキシ基」としては、例えば、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基などが、「Ｃ3-5アルケノイルオキシ基」としては、例えば、アクリロイルオキシ基、クロトノイルオキシ基などが用いられる。
【０１９２】
「置換基を有していてもよいカルバモイル基」としては、例えば、Ｃ1-4アルキル（例、メチル、エチルなど）、フェニル、Ｃ1-7アシル（例、アセチル、プロピオニル、ベンゾイルなど）、Ｃ1-4アルコキシ−フェニル（例、メトキシフェニルなど）などから選ばれた１または２個の置換基で置換されていてもよい、カルバモイル基あるいは環状アミノ（例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルなど）カルボニル基などが用いられ、具体的には、例えば、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイル基、Ｎ−フェニルカルバモイル基、Ｎ−アセチルカルバモイル基、Ｎ−ベンゾイルカルバモイル基、Ｎ−（ｐ−メトキシフェニル）カルバモイル基、１−ピロリジニルカルボニル基、ピペリジノカルボニル基、１−ピペラジニルカルボニル基、モルホリノカルボニル基などが用いられる。「置換基を有していてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、Ｃ1-4アルキル（例、メチル、エチルなど）、フェニルなどから選ばれた１または２個の置換基で置換されていてもよいチオカルバモイル基が用いられ、具体的には、例えば、チオカルバモイル基、Ｎ−メチルチオカルバモイル基、Ｎ−フェニルチオカルバモイル基などが用いられる。「置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ基」としては、例えば、Ｃ1-4アルキル（例、メチル、エチルなど）、フェニルなどから選ばれた１または２個の置換基で置換されていてもよいカルバモイルオキシ基が用いられ、具体的には、例えば、カルバモイルオキシ基、Ｎ−メチルカルバモイルオキシ基、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ基、Ｎ−エチルカルバモイルオキシ基、Ｎ−フェニルカルバモイルオキシ基などが用いられる。
【０１９３】
「Ｃ1-6アルカノイルアミノ基」としては、例えば、アセトアミド基、プロピオンアミド基、ブチロアミド基、バレロアミド基、ピバロアミド基などが、「Ｃ6-10アリール−カルボニルアミノ基」としては、例えば、ベンズアミド基、ナフトアミド基、フタルイミド基などが、「Ｃ1-10アルコキシ−カルボキサミド基」としては、例えば、メトキシカルボキサミド（ＣＨ3ＯＣＯＮＨ−）基、エトキシカルボキサミド基、tert−ブトキシカルボキサミド基などが、「Ｃ6-10アリールオキシ−カルボキサミド基」としては、例えば、フェノキシカルボキサミド（Ｃ6Ｈ5ＯＣＯＮＨ−）基などが、「Ｃ7-19アラルキルオキシ−カルボキサミド基」としては、例えば、ベンジルオキシカルボキサミド（Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＯＣＯＮＨ−）基、ベンズヒドリルオキシカルボキサミド基などが、「Ｃ1-10アルコキシ−カルボニルオキシ基」としては、例えば、メトキシカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基、ｎ−プロポキシカルボニルオキシ基、イソプロポキシカルボニルオキシ基、ｎ−ブトキシカルボニルオキシ基、tert−ブトキシカルボニルオキシ基、ｎ−ペンチルオキシカルボニルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニルオキシ基などが、「Ｃ6-10アリールオキシ−カルボニルオキシ基」としては、例えば、フェノキシカルボニルオキシ基、ナフチルオキシカルボニルオキシ基などが、「Ｃ7-19アラルキルオキシ−カルボニルオキシ基」としては、例えば、ベンジルオキシカルボニルオキシ基、１−フェニルエチルオキシカルボニルオキシ基、２−フェニルエチルオキシカルボニルオキシ基、ベンズヒドリルオキシカルボニルオキシ基などが、「Ｃ3-10シクロアルキルオキシ−カルボニルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシカルボニルオキシ基、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ基などが用いられる。
【０１９４】
「置換基を有していてもよいウレイド基」としては、例えば、Ｃ1-4アルキル基（例、メチル基、エチル基など）、フェニル基などから選ばれた１〜３個（なかでも１または２個）の置換基で置換されていてもよいウレイド基が用いられ、例えばウレイド基、１−メチルウレイド基、３−メチルウレイド基、３,３−ジメチルウレイド基、１,３−ジメチルウレイド基、３−フェニルウレイド基などが用いられる。
【０１９５】
「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」として、複素環基、複素環オキシ基、複素環チオ基、複素環スルフィニル基、複素環スルホニル基または複素環オキシカルボニル基が用いられる場合、該複素環基は複素環に結合している水素原子を１個とりのぞいてできる基を表し、例えば窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１〜数個、好ましくは１〜４個含む５〜８員環（なかでも５〜６員環）基、またはその縮合環基を示す。このような複素環基としては、例えばピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、１,２,３−トリアゾリル基、１,２,４−トリアゾリル基、テトラゾリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、１,２,３−オキサジアゾリル基、１,２,４−オキサジアゾリル基、１,２,５−オキサジアゾリル基、１,３,４−オキサジアゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１,２,３−チアジアゾリル基、１,２,４−チアジアゾリル基、１,２,５−チアジアゾリル基、１,３,４−チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、インドリル基、ピラニル基、チオピラニル基、ジオキシニル基、ジオキソリル基、キノリル基、ピリド〔２,３−ｄ〕ピリミジル基、１,５−，１,６−，１,７−，１,８−，２,６−または２,７−ナフチリジル基、チエノ〔２,３−ｄ〕ピリジル基、ベンゾピラニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキソラニル基、ジオキサニル基などが用いられる。
これら複素環基は、Ｃ1-4アルキル（例、メチル、エチルなど）、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1-4アルコキシ（例、メトキシ、エトキシなど）などから選ばれた１〜３個の置換基によって置換可能な部位に置換されていてもよい。
【０１９６】
「置換基を有していてもよいＣ6-10アリール基」の「Ｃ6-10アリール基」としては、例えば、フェニル基、ナフチル基などが用いられる。該Ｃ6-10アリール基は、前記「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」（置換基を有していてもよいＣ6-10アリール基を除く）から選ばれた置換基で置換可能な部位が置換されていてもよい。それらの置換基は、該置換基は１個に限定されず、同一または異なって複数個（好ましくは２〜４個）あってもよい。
また、「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」は、置換基が脂肪族炭化水素基と一緒になって置換されていてもよい縮合環基を形成していてもよく、このような縮合環基としてはインダニル基、１,２,３,４−テトラヒドロナフチル基などが用いられる。この縮合環基は、前記「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」から選ばれた置換基で置換可能な部位が置換されていてもよい。それらの置換基は、該縮合環基の置換可能な部位に置換されており、該置換基は１個に限定されず、同一または異なって複数個（好ましくは２〜４個）あってもよい。
【０１９７】
上記「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の中で、Ｒ、Ｒ1、Ｒ11Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ4a、Ｒ5aの好ましい例示としては、置換基を有していてもよい炭素数１〜６の低級アルキル基（例、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、tert−ブトキシカルボニルメチル基、ヒドロキシエチル基など）などが挙げられ、なかでも、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基などが好ましく、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基などがより好ましく、特にエチル基などが好ましい。
【０１９８】
Ｒ2、Ｒ2aとしては、例えば、水素原子、炭素数１〜６の低級アルキル基（例、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、tert−ブトキシカルボニルメチル基、ヒドロキシエチル基など）などが好ましく用いられ、とりわけ、水素原子、メチル基などが好ましく用いられ、なかでも水素原子などが好ましく用いられる。
【０１９９】
Ｒで表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」における「芳香族炭化水素基」としては、炭素数６乃至１４の芳香族炭化水素基（例、フェニル基、ナフチル基、アンスリル基、インデニル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数６乃至１０のアリール基（例、フェニル基、ナフチル基など）などが好ましく、なかでもフェニル基などが特に好ましい。
Ｒで表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」における「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、低級（Ｃ1-4）アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基など）、低級（Ｃ1-4）アルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基など）、低級（Ｃ1-4）アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基など）、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、アシルアミノ基（例、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基などの炭素数１乃至４のアルカノイルアミノ基など）、炭素数３乃至６のシクロアルキル基（例、シクロプロピル基、シクロペンチル基など）、炭素数６乃至１０のアリール基（例、フェニル基、ナフチル基、インデニル基など）、ハロゲノ低級（Ｃ1-4）アルキル基（例、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基など）、ハロゲノ低級（Ｃ1-4）アルコキシ基（例、トリフルオロメトキシ基、１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ基、２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロポキシ基など）、低級（Ｃ1-4）アルキルチオ基（例、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基など）、低級（Ｃ1-4）アルカンスルホニル基（例、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基など）、低級（Ｃ1-4）アルカノイル基（例、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基など）、５員の芳香族複素環基（例、１,２,３−トリアゾリル基、１,２,４−トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアジアゾリル基、チエニル基、フリル基など）、カルバモイル基、低級（Ｃ1-4）アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基など）、低級（Ｃ1-4）アルコキシ−カルボニル−低級（Ｃ1-4）アルキル−カルバモイル基（例、ブトキシカルボニルメチルカルバモイル基、エトキシカルボニルメチルカルバモイル基など）、１,３−ジアシルグアニジノ−低級（Ｃ1-4）アルキル基（例、１,３−ジアセチルグアニジノメチル、１,３−ビス−（tert−ブトキシカルボニル）グアニジノメチルなど）などが、好ましくはハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、低級（Ｃ1-4）アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基など）などが、より好ましくはフッ素原子、塩素原子、メチル基が用いられる。
これらの置換基は該芳香族炭化水素基の置換可能な部位に置換されており、置換基の数は１乃至５個が好ましく、１乃至３個がより好ましく、１乃至２個がとりわけ好ましい。該置換基が２個以上存在するときはそれら置換基は同一であってもよいし、異なっていてもよい。
【０２００】
Ｒで表される「置換基を有していてもよい複素環基」における「複素環基」は、例えば窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１乃至数個、好ましくは１乃至４個含む５乃至８員環（なかでも５乃至６員環）基およびその縮合環基を示す。このような複素環基としては、例えばピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、１,２,３−トリアゾリル基、１,２,４−トリアゾリル基、テトラゾリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、１,２,３−オキサジアゾリル基、１,２,４−オキサジアゾリル基、１,２,５−オキサジアゾリル基、１,３,４−オキサジアゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１,２,３−チアジアゾリル基、１,２,４−チアジアゾリル基、１,２,５−チアジアゾリル基、１,３,４−チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、インドリル基、ピラニル基、チオピラニル基、ジオキシニル基、ジオキソリル基、キノリル基、ピリド〔２,３−ｄ〕ピリミジル基、１,５−，１,６−，１,７−，１,８−，２,６−または２,７−ナフチリジル基、チエノ〔２,３−ｄ〕ピリジル基、ベンゾピラニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキソラニル基、ジオキサニル基などが用いられる。
これら複素環基は、Ｃ1-4アルキル（例、メチル、エチルなど）、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ1-4アルコキシ（例、メトキシ、エトキシなど）などから選ばれた１乃至３個の置換基によって置換可能な部位に置換されていてもよい。
【０２０１】
Ａｒ、Ａｒaで表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」における「芳香族炭化水素基」としては、炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基（例、フェニル基、ナフチル基、アンスリル基、インデニル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数６〜１０のアリール基（例、フェニル基、ナフチル基など）などが好ましく、なかでもフェニル基などが特に好ましい。
Ａｒ、Ａｒaで表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」における「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、低級（Ｃ1-4）アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基など）、低級（Ｃ1-4）アルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基など）、低級（Ｃ1-4）アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基など）、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、アシルアミノ基（例、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基などの炭素数１〜４のアルカノイルアミノ基など）、炭素数３〜６のシクロアルキル基（例、シクロプロピル基、シクロペンチル基など）、炭素数６〜１０のアリール基（例、フェニル基、ナフチル基、インデニル基など）、ハロゲノ低級（Ｃ1-4）アルキル基（例、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基など）、ハロゲノ低級（Ｃ1-4）アルコキシ基（例、トリフルオロメトキシ基、１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ基、２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロポキシ基など）、低級（Ｃ1-4）アルキルチオ基（例、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基など）、低級（Ｃ1-4）アルカンスルホニル基（例、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基など）、低級（Ｃ1-4）アルカノイル基（例、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基など）、５員の芳香族複素環基（例、１,２,３−トリアゾリル基、１,２,４−トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアジアゾリル基、チエニル基、フリル基など）、カルバモイル基、低級（Ｃ1-4）アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、プロピオニルカルバモイル基など）、低級（Ｃ1-4）アルコキシ−カルボニル−低級（Ｃ1-4）アルキル−カルバモイル基（例、ブトキシカルボニルメチルカルバモイル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルカルバモイル基、エトキシカルボニルメチルカルバモイル基など）、１,３−ジアシルグアニジノ−低級（Ｃ1-4）アルキル基（例、１,３−ジアセチルグアニジノメチル、１,３−ビス−（tert−ブトキシカルボニル）グアニジノメチルなど）などが、好ましくはハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、低級（Ｃ1-4）アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基など）などが、より好ましくはフッ素原子、塩素原子、メチル基が用いられる。
これらの置換基は該芳香族炭化水素基の置換可能な部位に置換されており、置換基の数は１〜５個が好ましく、１〜３個がより好ましく、１〜２個がとりわけ好ましい。該置換基が２個以上存在するときはそれら置換基は同一であってもよいし、異なっていてもよい。
【０２０２】
Ａｒ、Ａｒaとして、具体的には、例えば、フェニル基、ハロゲノフェニル基、低級（Ｃ1-4）アルキルフェニル基、低級（Ｃ1-4）アルコキシフェニル基、低級（Ｃ1-4）アルコキシ−カルボニルフェニル基、カルボキシフェニル基、ニトロフェニル基、シアノフェニル基、ハロゲノ低級（Ｃ1-4）アルキルフェニル基、ハロゲノ低級（Ｃ1-4）アルコキシフェニル基、低級（Ｃ1-4）アルカノイルフェニル基、５員の芳香族複素環基で置換されたフェニル基、低級（Ｃ1-4）アルコキシ−カルボニル−低級（Ｃ1-4）アルキル−カルバモイルフェニル基、１,３−ジアシルグアニジノ−低級（Ｃ1-4）アルキルフェニル基、ハロゲン原子および低級（Ｃ1-4）アルキル基で置換されたフェニル基、ハロゲン原子および低級（Ｃ1-4）アルコキシ−カルボニル基で置換されたフェニル基、ハロゲン原子およびシアノ基で置換されたフェニル基、ハロゲン原子および５員の芳香族複素環で置換されたフェニル基、ハロゲン原子および低級（Ｃ1-4）アルコキシ−カルボニル−低級（Ｃ1-4）アルキル−カルバモイル基で置換されたフェニル基などが用いられる。
Ａｒ、Ａｒaとしては、置換基を有していてもよいフェニル基が好ましく、中でもハロゲノフェニル基、低級（Ｃ1-4）アルキルフェニル基、ハロゲン原子および低級（Ｃ1-4）アルコキシカルボニル基で置換されたフェニル基、ハロゲン原子および低級（Ｃ1-4）アルキル基で置換されたフェニル基などが好ましく用いられる。
Ａｒ、Ａｒaとしては、式：
【０２０３】
【化９０】
0004145042.tif 000081
【０２０４】
［式中、Ｒ4およびＲ5は同一または異なってハロゲン原子または低級アルキル基を、ｎは０〜２の整数を示す。］で表される基がより好ましく、Ｒ4およびＲ5の少なくとも一方がハロゲン原子であるものがさらに好ましい。
Ｒ4およびＲ5で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子または塩素原子が好ましい。
【０２０５】
該ハロゲノフェニル基としては、例えば、２,３−ジフルオロフェニル基、２,３−ジクロロフェニル基、２,４−ジフルオロフェニル基、２,４−ジクロロフェニル基、２,５−ジフルオロフェニル基、２,５−ジクロロフェニル基、２,６−ジフルオロフェニル基、２,６−ジクロロフェニル基、３,４−ジフルオロフェニル基、３,４−ジクロロフェニル基、３,５−ジフルオロフェニル基、３,５−ジクロロフェニル基、２−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−フルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−クロロ−２−フルオロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、４−ブロモ−２−フルオロフェニル基、２,３,４−トリフルオロフェニル基、２,４,５−トリフルオロフェニル基、２,４,６−トリフルオロフェニルなどが用いられる。
該低級（Ｃ1-4）アルキルフェニル基としては、例えば、２−エチルフェニル基、２,６−ジイソプロピルフェニル基などが好ましく用いられ、該低級（Ｃ1-4）アルコキシフェニル基としては、例えば４−メトキシフェニルなどが好ましく用いられる。
該低級（Ｃ1-4）アルコキシ−カルボニルフェニル基としては、例えば、２−エトキシカルボニルフェニル基、２−メトキシカルボニルフェニル基、４−メトキシカルボニルフェニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲノ低級（Ｃ1-4）アルキルフェニル基としては、例えば、２−トリフルオロメチルフェニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲノ低級（Ｃ1-4）アルコキシフェニル基としては、例えば、２−トリフルオロメトキシフェニル基、４−（２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロポキシ）フェニル基などが好ましく用いられる。
該低級（Ｃ1-4）アルカノイルフェニル基としては、例えば、２−アセチルフェニル基などが好ましく用いられ、該５員の芳香族複素環基で置換されたフェニル基としては、例えば、４−（２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル）フェニル基、４−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）フェニル基、４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル基、４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）フェニル基などが好ましく用いられ、該低級（Ｃ1-4）アルコキシ−カルボニル−低級（Ｃ1-4）アルキル−カルバモイルフェニル基としては、例えば、４−（Ｎ−エトキシカルボニルメチルカルバモイル）フェニル基などが好ましく用いられ、該１,３−ジアシルグアニジノ−低級（Ｃ1-4）アルキルフェニル基としては、例えば、４−（１,３−ビス−tert−ブトキシカルボニルグアニジノメチル）フェニル基などが好ましく用いられる。
該ハロゲン原子および低級（Ｃ1-4）アルキル基で置換されたフェニル基としては、例えば、２−フルオロ−４−メチルフェニル基、２−クロロ−４−メチルフェニル基、４−フルオロ−２−メチルフェニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲン原子および低級（Ｃ1-4）アルコキシ−カルボニル基で置換されたフェニル基としては、例えば、２−クロロ−４−メトキシカルボニルフェニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲン原子とシアノ基で置換されたフェニル基としては、２−クロロ−４−シアノフェニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲン原子と５員の芳香族複素環基で置換されたフェニル基としては、例えば、２−フルオロ−４−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル）フェニルなどが好ましく用いられ、該ハロゲン原子および低級（Ｃ1-4）アルコキシ−カルボニル−低級（Ｃ1-4）アルキル−カルバモイル基で置換されたフェニル基としては、例えば、２−クロロ−４−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニルメチルカルバモイル）フェニル基、２−クロロ−４−（Ｎ−エトキシカルボニルメチルカルバモイル）フェニル基などが好ましく用いられる。
【０２０６】
さらに具体的に、Ａｒ、Ａｒaとしては、とりわけフェニル基、１〜３個（なかでも１〜２個）のハロゲン原子で置換されたフェニル基（例、２,３−ジフルオロフェニル基、２,３−ジクロロフェニル基、２,４−ジフルオロフェニル基、２,４−ジクロロフェニル基、２,５−ジフルオロフェニル基、２,５−ジクロロフェニル基、２,６−ジフルオロフェニル基、２,６−ジクロロフェニル基、３,４−ジフルオロフェニル基、３,４−ジクロロフェニル基、３,５−ジフルオロフェニル基、３,５−ジクロロフェニル基、４−ブロモ−２−フルオロフェニル基、２−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−フルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−フルオロ−４−クロロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、２,３,４−トリフルオロフェニル基、２,４,５−トリフルオロフェニル基など）、ハロゲン原子および低級（Ｃ1-4）アルキル基で置換されたフェニル基（例、２−クロロ−４−メチルフェニル基、４−フルオロ−２−メチルフェニル基など）などが好ましい。なかでも、１〜３個（なかでも１〜２個）のハロゲン原子で置換されたフェニル基（例、２,３−ジクロロフェニル基、２,４−ジフルオロフェニル基、２,４−ジクロロフェニル基、２,６−ジクロロフェニル基、２−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、２,４,５−トリフルオロフェニル基など）、ハロゲン原子および低級（Ｃ1-4）アルキル基で置換されたフェニル基（例、２−クロロ−４−メチルフェニル基、４−フルオロ−２−メチルフェニル基など）などが好ましい。特に、２,４−ジフルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、２−クロロ−４−メチルフェニル基などが好ましく、２,４−ジフルオロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基などが好ましい。
【０２０７】
本明細書において環Ａ1は（i）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（ii）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（iii）式：−ＯＲ11（式中、Ｒ11は水素原子または置換基を有していていもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および（iv）ハロゲン原子から選ばれる１〜４個で置換されていてもよいシクロアルケンを示すが、（i）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（ii）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基および（iv）ハロゲン原子から選ばれる１〜４個で置換されていてもよいシクロアルケンが好ましい。
本明細書において環Ａ2は（i）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（ii）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（iii）式：−ＯＲ11（式中、Ｒ11は前記と同意義を示す。）で表される基および（iv）ハロゲン原子から選ばれる１〜４個で置換されたシクロアルケンを示すが、（i）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（ii）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基および（iv）ハロゲン原子から選ばれる１〜４個で置換されたシクロアルケンが好ましい。
これら(i)〜(iv)の置換基は、環Ａ1および環Ａ2上の置換可能な炭素原子上に置換しており、環Ａ1および環Ａ2が複数個の置換基で置換されている場合、それらの置換基の種類は同一であっても異なっていてもよい。また、同一の炭素原子上に２個の置換基が置換していてもよく、異なった炭素原子上に複数の置換基が置換していてもよい。
【０２０８】
環Ａ1および環Ａ2の置換基である「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」としては、例えば、前述のＲ、Ｒ1、Ｒ11、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ4a、Ｒ5aで表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」と同様のものを用いることができる。
環Ａ1および環Ａ2の置換基である「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」としては、例えば、前述のＡｒ、Ａｒaで表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」と同様のものを用いることができる。
環Ａ1および環Ａ2の置換基である「置換基を有していてもよい複素環基」としては、例えば、前述のＲ、Ｒ1、Ｒ11、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ4a、Ｒ5aで表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」である「複素環基」と同様のものを用いることができる。
【０２０９】
環Ａ1および環Ａ2の置換基としては、１または２個のＣ1-6アルキル基（例、メチル基、tert-ブチル基などのＣ1-4アルキル基）、フェニル基、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）などが好ましく用いられる。
【０２１０】
式：
【０２１１】
【化９１】
0004145042.tif 000082
【０２１２】
［式中、ｎは前記と同意義を示す。］で表される基は、式：
【０２１３】
【化９２】
0004145042.tif 000083
【０２１４】
［式中、ｎは前記と同意義を示す。］で表される基であることを示すが、式：
【０２１５】
【化９３】
0004145042.tif 000084
【０２１６】
［式中、ｎは前記と同意義を示す。］で表される基であることが好ましい。
【０２１７】
式：
【０２１８】
【化９４】
0004145042.tif 000085
【０２１９】
［式中、ｎは前記と同意義を示す。］で表される基は、式：
【０２２０】
【化９５】
0004145042.tif 000086
【０２２１】
［式中、ｎは前記と同意義を示す。］で表される基であることを示すが、式：
【０２２２】
【化９６】
0004145042.tif 000087
【０２２３】
［式中、ｎは前記と同意義を示す。］で表される基であることが好ましい。
【０２２４】
また、式：
【０２２５】
【化９７】
0004145042.tif 000088
【０２２６】
で表される基は、式：
【０２２７】
【化９８】
0004145042.tif 000089
【０２２８】
で表される基であることを示すが、式：
【０２２９】
【化９９】
0004145042.tif 000090
【０２３０】
で表される基であることが好ましい。
ｎで表される１〜４の整数としては、１〜３が好ましく、とりわけ２が好ましい。
【０２３１】
式（Iaa）で表される化合物としては、式(Ibb')で表されるものが好ましく、式（Ia）で表される化合物としては、式（Ib）で表されるものが好ましい。
式（Ibb'）で表される化合物としては、式（Inn）で表されるものが好ましく、式（Ib）で表される化合物としては、式（In）で表されるものが好ましい。
式(Ibb')、（Ib）で表される化合物としては、Ｒ1が置換基を有していてもよい低級アルキル基であり、Ｒ2が水素原子または低級アルキル基であり、Ａｒが置換基を有していてもよいフェニル基であり、ｎが１、２または３であるものが好ましく、Ｒ1が置換基を有していてもよい低級アルキル基であり、Ｒ2が水素原子であり、Ａｒがハロゲン原子で置換されたフェニル基であり、ｎが２であるものがさらに好ましい。
式（Icc）、（Ic）で表される化合物としては、Ａｒが置換基を有していてもよいフェニル基であり、ｎが２であるものが好ましい。
【０２３２】
式（I）または（Ia）で表される化合物としては、具体的には、後述する参考例Ｂで得られる化合物などが用いられ、なかでも
▲１▼d-エチル  6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、
▲２▼エチル  6-[N-(2-クロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、
▲３▼エチル  6-[N-(2-クロロ-4-メチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、および
▲４▼エチル  (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート並びにこれらの塩などが好ましい。
【０２３３】
式（II）の化合物について詳細に説明する。
〔１〕式：
【０２３４】
【化１００】
0004145042.tif 000091
【０２３５】
［式中、Ｒ1'は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ1a'（式中、Ｒ1a'は水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基、または式：
【０２３６】
【化１０１】
0004145042.tif 000092
【０２３７】
（式中、Ｒ1b'およびＲ1c'はそれぞれ同一または異なって水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を、Ｘはメチレン基、ＮＨ、硫黄原子または酸素原子を、Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基もしくは置換基を有していてもよいＮＨを、環Ａ’は（１）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（３）式：−ＯＲ2'（式中、Ｒ2'は水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子から選ばれる１乃至４個でさらに置換されていてもよい５ないし８員環を、Ａｒ’は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を、式：
【０２３８】
【化１０２】
0004145042.tif 000093
【０２３９】
で表される基は式：
【０２４０】
【化１０３】
0004145042.tif 000094
【０２４１】
で表される基を、ｓは０乃至２の整数を、ｔは１乃至３の整数を示し、ｓとｔの和は４以下である。ただし、Ｘがメチレン基の場合、Ｙは置換基を有していてもよいメチレン基を示す。］で表される化合物またはその塩、
【０２４２】
〔２〕Ｒ1'が（ｉ）Ｃ1-20アルキル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ4-12シクロアルキルアルキル基、Ｃ3-6アルケニル基およびＣ3-6アルキニル基から選ばれる脂肪族炭化水素基
（これら脂肪族炭化水素基は複素環基、オキソ基、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ3-10シクロアルキルオキシ基、Ｃ6-10アリールオキシ基、Ｃ7-19アラルキルオキシ基、複素環オキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）、Ｃ3-10シクロアルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）、Ｃ6-10アリールチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）、Ｃ7-19アラルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）、複素環チオ基、複素環スルフィニル基、複素環スルホニル基、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ1-10アルコキシ−カルボニル基、Ｃ3-6シクロアルキルオキシ−カルボニル基、Ｃ6-10アリールオキシ−カルボニル基、Ｃ7-19アラルキルオキシ−カルボニル基、複素環オキシカルボニル基、Ｃ6-10アリール−カルボニル基、Ｃ1-6アルカノイル基、Ｃ3-5アルケノイル基、Ｃ6-10アリール−カルボニルオキシ基、Ｃ2-6アルカノイルオキシ基、Ｃ3-5アルケノイルオキシ基、カルバモイル基（Ｃ1-4アルキル、フェニル、Ｃ1-7アシルおよびＣ1-4アルコキシ−フェニルから選ばれた１または２個の置換基で置換されていてもよい）、チオカルバモイル基（Ｃ1-4アルキルおよびフェニルから選ばれた１または２個の置換基で置換されていてもよい）、カルバモイルオキシ基（Ｃ1-4アルキルおよびフェニルから選ばれた１または２個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルカノイルアミノ基、Ｃ6-10アリール−カルボニルアミノ基、Ｃ1-10アルコキシ−カルボキサミド基、Ｃ6-10アリールオキシ−カルボキサミド基、Ｃ7-19アラルキルオキシ−カルボキサミド基、Ｃ1-10アルコキシ−カルボニルオキシ基、Ｃ6-10アリールオキシ−カルボニルオキシ基、Ｃ7-19アラルキルオキシ−カルボニルオキシ基、Ｃ3-10シクロアルキルオキシ−カルボニルオキシ基およびウレイド基（Ｃ1-4アルキル基およびフェニル基から選ばれた１乃至３個の置換基で置換されていてもよい）から成る群（以下、置換基Ａ群）と置換基Ａ群から選ばれる１乃至４個の置換基を有していてもよいＣ6-10アリール基から成る群（以下、置換基Ｂ群）から選ばれる置換基を１乃至４個有していてもよい。前記複素環は炭素原子以外に窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１乃至４個含む５乃至８員複素環基またはその縮合環基を示し、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、オキソおよびＣ1-4アルコキシから選ばれた１乃至３個の置換基を有していてもよい。
上記置換基は脂肪族炭化水素基と一緒になって、置換基Ｂ群から選ばれる１乃至４個の置換基を有していてもよい縮合環基を形成していてもよい）、
【０２４３】
（ii）Ｃ6-14アリール基
（このＣ6-14アリール基はハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基、Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、Ｃ1-4アルカノイルアミノ基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ6-10アリール基、ハロゲノＣ1-4アルキル基、ハロゲノＣ1-4アルコキシ基、Ｃ1-4アルキルチオ基、Ｃ1-4アルキルスルホニル基、Ｃ1-4アルカノイル基、５員の芳香族複素環基、カルバモイル基、Ｃ1-4アルキル−カルバモイル基、Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-4アルキル−カルバモイル基および１,３−ジアシルグアニジノ−Ｃ1-4アルキル基から成る群（以下、置換基Ｃ群）から選ばれる１乃至５個の置換基を有していてもよい）、
【０２４４】
（iii）炭素原子以外に窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１乃至４個含む５乃至８員複素環基またはその縮合環基
（この複素環基はＣ1-4アルキル、ヒドロキシ、オキソおよびＣ1-4アルコキシから選ばれた１乃至３個の置換基を有していてもよい）、
（iv）式：−ＯＲ1a'（式中、Ｒ1a'は水素原子、または置換基Ｂ群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ1-20アルキル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ4-12シクロアルキルアルキル基、Ｃ3-6アルケニル基およびＣ3-6アルキニル基から選ばれる脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基、
または
（ｖ）式：
【０２４５】
【化１０４】
0004145042.tif 000095
【０２４６】
（式中、Ｒ1b'およびＲ1c'がそれぞれ同一または異なって水素原子、または置換基Ｂ群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ1-20アルキル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ4-12シクロアルキルアルキル基、Ｃ3-6アルケニル基およびＣ3-6アルキニル基から選ばれる脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を、
【０２４７】
Ｘがメチレン基、ＮＨ、硫黄原子または酸素原子を、
Ｙが（ｉ）Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシ置換−Ｃ1-6アルキル基およびＣ1-4アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-4アルキル基から選ばれる置換基を有していてもよいメチレン基または（ii）Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシ置換−Ｃ1-6アルキル基およびＣ1-4アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-4アルキル基から選ばれる置換基を有していてもよいＮＨを、
環Ａ’が（１）置換基Ｂ群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ1-20アルキル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ4-12シクロアルキルアルキル基、Ｃ3-6アルケニル基およびＣ3-6アルキニル基から選ばれる脂肪族炭化水素基、（２）置換基Ｃ群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ6-14アリール基、（３）式：−ＯＲ2'（式中、Ｒ2'は水素原子、または置換基Ｂ群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ1-20アルキル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ4-12シクロアルキルアルキル基、Ｃ3-6アルケニル基およびＣ3-6アルキニル基から選ばれる脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原子から選ばれる１乃至４個でさらに置換されていてもよい５ないし８員環を、
【０２４８】
Ａｒ’が置換基Ｃ群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ6-14アリール基を、
式：
【０２４９】
【化１０５】
0004145042.tif 000096
【０２５０】
で表される基は式：
【０２５１】
【化１０６】
0004145042.tif 000097
【０２５２】
で表される基を、
ｓが０乃至２の整数を、ｔが１乃至３の整数を示し、ｓとｔの和が４以下である第〔１〕項記載の化合物、
【０２５３】
〔３〕環Ａ’が低級アルキル、フェニルまたはハロゲンで置換されていてもよい５ないし８員環、Ｒ1'が式：−ＯＲ1a'かつＲ1a'が置換基を有していてもよい低級アルキル基、Ａｒ’が置換基を有していてもよいフェニル基である第〔１〕項記載の化合物、
〔４〕Ｒ1a'がエチル基である第〔３〕項記載の化合物、
〔５〕Ａｒ’がハロゲノフェニル基、低級アルキルフェニル基、またはハロゲンと低級アルキルで置換されたフェニル基である第〔３〕項記載の化合物、
〔６〕Ａｒ’が、式：
【０２５４】
【化１０７】
0004145042.tif 000098
【０２５５】
（式中、Ｒ3'はハロゲン原子または低級アルキル基を示し、環Ｂ’はさらにハロゲン原子で置換されていてもよい。）で表される基である第〔３〕項記載の化合物、
【０２５６】
〔７〕式：
【０２５７】
【化１０８】
0004145042.tif 000099
【０２５８】
で表される基が式：
【０２５９】
【化１０９】
0004145042.tif 000100
【０２６０】
で表される基である第〔１〕項記載の化合物、
〔８〕Ａｒ’が式：
【０２６１】
【化１１０】
0004145042.tif 000101
【０２６２】
（式中、Ｒ3a'およびＲ3b'は同一または異なって、ハロゲン原子を示す）で表される基である第〔６〕項記載の化合物、
〔９〕Ｒ1'が式：−ＯＲ1a'（Ｒ1a'は水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基、ｓが１、ｔが１である第〔１〕項記載の化合物、
〔１０〕Ｒ1'が式：−ＯＲ1a'（Ｒ1a''はＣ1-6アルキル基を示す）で表される基を、式：
【０２６３】
【化１１１】
0004145042.tif 000102
【０２６４】
で表される基が式：
【０２６５】
【化１１２】
0004145042.tif 000103
【０２６６】
で表される基を、Ｘがメチレンまたは酸素原子を、Ｙがメチレンまたは−ＮＨ−を、Ａｒ’がハロゲン原子およびＣ1-6アルコキシから成る群から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいフェニル基を示す第〔１〕項記載の化合物、
【０２６７】
〔１１〕Ｒ1'が式：−ＯＲ1a'（Ｒ1a'はＣ1-6アルキル基を示す）で表される基を、式：
【０２６８】
【化１１３】
0004145042.tif 000104
【０２６９】
で表される基が式：
【０２７０】
【化１１４】
0004145042.tif 000105
【０２７１】
で表される基を、ＸがメチレンでＹがメチレンを示すか、またはＸが酸素原子でＹが−ＮＨ−を、Ａｒ’が２個のハロゲン原子を有していてもよいフェニル基（例、２−クロロ−４−フルオロフェニル基など）を示す第〔１〕項記載の化合物、
〔１２〕エチル  6-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、エチル  (+)-6-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはエチル  3-[(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート、
【０２７２】
本明細書において、Ｒ1'は置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式：−ＯＲ1a'で表される基または式（ａ）で表される基を示し、とりわけ式：−ＯＲ1a'で表される基が好ましい。
Ｒ1'で表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」、「置換基を有していてもよい複素環基」、および「式：−ＯＲ1a'で表される基」は、Ｒにおけるこれらと同様のものを用いることができる。
【０２７３】
Ｒ1a'で示される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」としては、例えば、前述のＲで表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」と同様のものを用いることができる。Ｒ1a'としては、例えば、置換基を有していてもよい炭素数１乃至６の低級アルキル基（例、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、tert−ブトキシカルボニルメチル基、ヒドロキシエチル基など）などが好ましく用いられ、なかでも、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基などが好ましく用いられる。とりわけ、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基などが好ましく、なかでもエチル基などが好ましい。
【０２７４】
Ｒ1b'およびＲ1c'で示される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」としては、例えば、前述のＲで表される「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」と同様のものを用いることができる。Ｒ1b'およびＲ1c'としては、例えば、置換基を有していてもよい炭素数１乃至６の低級アルキル基（例、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、tert−ブトキシカルボニルメチル基、ヒドロキシエチル基など）などが好ましく用いられ、なかでも、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基などが好ましく用いられる。とりわけ、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基などが好ましく、なかでもエチル基などが好ましい。
【０２７５】
Ｒ1'としては、例えば、置換基を有していてもよい炭素数１乃至６の低級アルキル基（例、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、tert−ブトキシカルボニルメチル基、ヒドロキシエチル基など）などが好ましく用いられ、なかでも、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基などが好ましく用いられる。とりわけ、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基などが好ましく、なかでもエチル基などが好ましい。
【０２７６】
Ｙで示される「置換基を有していてもよいメチレン基」における「置換基」としては、たとえば、Ｃ1-6アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基など）、ヒドロキシ置換−Ｃ1-6アルキル基（例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基など）、Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-4アルキル基（例えば、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、tert−ブトキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、エトキシカルボニルエチル基、tert−ブトキシカルボニルエチル基など）などが挙げられ、なかでもメチル基が好ましいが、とりわけ無置換のメチレンが好ましい。
【０２７７】
Ｙで示される「置換基を有していてもよいＮＨ」における「置換基」としては、Ｃ1-6アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基など）、ヒドロキシ置換−Ｃ1-6アルキル基（例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基など）、Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-4アルキル基（例えば、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、tert−ブトキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、エトキシカルボニルエチル基、tert−ブトキシカルボニルエチル基など）などが挙げられ、なかでもメチル基が好ましいが、、とりわけ無置換のＮＨが好ましい。
【０２７８】
Ａｒ’で表される「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」においては、Ａｒにおける「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」と同様のものを用いることができる。
特に、Ａｒ’は、Ａｒと同様なものが好ましいが、とりわけ式（ｃ）で表される基が好ましく、式（ｃ１）で表される基がさらに好ましい。
【０２７９】
式（ｃ）中、Ｒ3'で示されるハロゲン原子および環Ｂ’の置換基であるハロゲン原子及び式（ｃ１）中、Ｒ3a'およびＲ3b'で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子または塩素原子が好ましい。式（ｃ）中、Ｒ3'で示される低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピルなどのＣ1-4アルキル基が挙げられる。式（ｃ）で表される基のなかでも、２,４−ジフルオロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、２−メチル−４−クロロフェニル基などが好ましく、式（ｃ１）で表される基のなかでも、２,４−ジフルオロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基などが好ましい。
【０２８０】
Ｘはメチレン基、ＮＨ、硫黄原子または酸素原子を示すが、なかでもＮＨ、硫黄原子または酸素原子が好ましい。
環Ａ’は式：−ＣＯ−Ｒ1'（式中、Ｒ1'は前記と同意義である。）で表される基及び式：−ＳＯ2−Ｙ−Ａｒ’（式中、ＹおよびＡｒ’は前記と同意義である。）で表される基で置換されており、さらに（i）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（ii）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（iii）式：−ＯＲ2'（式中、Ｒ2'は前記と同意義を示す。）で表される基および（iv）ハロゲン原子からなる群より選ばれる１乃至４個の置換基で置換されていてもよい５〜８員環を示すが、（i）置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（ii）置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基および（iv）ハロゲン原子から選ばれる１乃至４個の置換基で置換されていてもよい５〜８員環が好ましい。
【０２８１】
これらの置換基は、環Ａ’上の置換可能な位置に置換しうる。環を構成するＸがＮＨまたはメチレン基である場合には該ＮＨまたは該メチレン基にも置換可能である。環Ａ’が複数個の置換基で置換されている場合、それらの置換基の種類は同一であっても異なっていてもよい。また、同一の炭素原子上に２個の置換基が置換していてもよい。
【０２８２】
環Ａ’の置換基である「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」および「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」としては、例えば、前述のＲにおけるそれらと同様のものが挙げられる。
【０２８３】
Ｒ2'における「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」としては、例えば、前述のＲにおけるそれらと同様のものが挙げられる。
【０２８４】
環Ａ’の置換基としては、１または２個のＣ1-6アルキル基（例、メチル基、tert-ブチル基などのＣ1-4アルキル基）、フェニル基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）などが好ましく用いられる。
ｓは０ないし２の整数を、ｔは１ないし３の整数を示し、ｓとｔの和は４以下であるが、ｓが１、ｔが１であるのが好ましい。
【０２８５】
式(II)で表される化合物としては、例えば、次の化合物などが好ましい。
（１）Ｒ1'が式：−ＯＲ1a'（Ｒ1a'がＣ1-6アルキル基を示す）で表される基であり、
式：
【０２８６】
【化１１５】
0004145042.tif 000106
【０２８７】
で表される基が式：
【０２８８】
【化１１６】
0004145042.tif 000107
【０２８９】
で表される基であり、
Ｘがメチレンまたは酸素原子であり、
Ｙがメチレンまたは−ＮＨ−であり、かつ
Ａｒ’がハロゲン原子およびＣ1-6アルコキシからなる群より選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいフェニル基である化合物(II)。
【０２９０】
（２）Ｒ1'が式：−ＯＲ1a'（Ｒ1a'がＣ1-6アルキル基を示す）で表される基であり、
式：
【０２９１】
【化１１７】
0004145042.tif 000108
【０２９２】
で表される基が式：
【０２９３】
【化１１８】
0004145042.tif 000109
【０２９４】
で表される基であり、
ＸおよびＹが共にメチレンであるか、またはＸが酸素原子でＹが−ＮＨ−であり、かつ
Ａｒ’が２個のハロゲン原子を有していてもよいフェニル基（例、２−クロロ−４−フルオロフェニル基など）である化合物(II)。
【０２９５】
（３）エチル  6-(ベンジルスルホニル)-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物１)、
エチル  6-[(4-メトキシベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物２)、
エチル  6-[(2,4-ジフルオロベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物３)、
エチル  6-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物４)、
エチル  (-)-6-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物５)、
エチル  (+)-6-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物６)、
エチル  3-[(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート(化合物７)、および
エチル  3-[(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート(化合物８)。
【０２９６】
（４）エチル  6-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物４）、
エチル  (+)-6-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物６)、および
エチル  3-[(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート（化合物８）。
【０２９７】
式（I）、（Iaa）、（Ibb）、（Icc）、（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）、（Ie）、（If）、（Ig）、(II)で表される化合物において立体異性体が存在する場合は、それぞれの立体異性体並びにそれら立体異性体の混合物の何れもが本発明に包含されるものである。
さらに、式（Iaa）で表される化合物が式（Icc）または（Inn）で表される化合物である場合、式（Ia）で表される化合物が式（Ic）または（In）で表される化合物である場合、式（Ie）で表される化合物が式（Ik）または（Ip）で表される化合物である場合、式（Id）で表される化合物が式（Ir）で表される化合物である場合、式（Ig）で表される化合物が式（It）で表される化合物である場合、及び式（II）で表される化合物の式(b)が式(b1)であり、ｓおよびｔが１である場合は、それぞれシクロアルケンもしくはシクロヘキセン環内の不斉炭素に基づく、光学異性体が存在するが、それぞれの光学異性体ならびにそれら光学異性体の混合物のいずれもが本発明に包含されるものである。
【０２９８】
本発明の医薬に用いられる化合物（I）、（Iaa）、（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）、（Ie）、（If）、（Ig）、（Ibb）、（Icc）、（II）（以下、これらをまとめて化合物Ａと略記する）は、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などにすることができる。無機塩基との塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、アンモニウム塩などが用いられ、有機塩基との塩としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が用いられる。無機酸との塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が用いられ、有機酸との塩としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が用いられる。塩基性アミノ酸との塩としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が用いられ、酸性アミノ酸との塩としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が用いられる。
【０２９９】
化合物Ａまたはその塩のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸などによる反応により化合物Ａに変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解などを起こして化合物Ａに変化する化合物、胃酸などにより加水分解などを起こして化合物Ａに変化する化合物をいう。化合物Ａのプロドラッグとしては、化合物Ａのアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、化合物Ａのアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、２−ヒドロキシプロピオニル化、２−アセトキシプロピオニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）；化合物Ａの水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物Ａの水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；化合物Ａのカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、化合物Ａのカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；などが挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって、化合物Ａから製造することができる。
また、化合物Ａのプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物Ａに変化するものであってもよい。
【０３００】
化合物（I）またはその塩あるいはそのプロドラッグは、自体公知の方法、例えば、ＷＯ９９／４６２４２に記載の製造法あるいはそれに準じる方法に従って、また化合物(II)またはその塩あるいはそのプロドラッグは、ＷＯ01／10826に記載の製造法あるいはそれに準じる方法に従って製造することができる。
【０３０１】
なお、化合物Ａのうち、d-エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート （エチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート）の結晶（以下、「化合物Ｂの結晶」と略記することもある）は、d-エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート （エチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート）を自体公知の方法で結晶化することによって製造することができる。
【０３０２】
そのような結晶化の方法としては、例えば、溶液からの結晶化、蒸気からの結晶化、溶融体からの結晶化が挙げられる。
該「溶液からの結晶化」の方法としては、例えば濃縮法、除冷法、反応法（拡散法、電解法）、水熱育成法、融剤法などが挙げられる。用いられる溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム等）、飽和炭化水素類（例、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、ケトン類（例、アセトン等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド等）、酸アミド類（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、エステル類（例、酢酸エチル等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等）、水などが挙げられる。これらの溶媒は単独あるいは二種以上を適当な割合（例、１：１ないし１：１００）で混合して用いられる。好ましくは、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサン、ヘプタン、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチル、水などが用いられ、これらの溶媒は単独あるいは二種以上を適当な割合（例、１：１ないし１：１００）で混合して用いられる。
【０３０３】
該「蒸気からの結晶化」の方法としては、例えば気化法（封管法、気流法）、気相反応法、化学輸送法などが挙げられる。
該「溶融体からの結晶化」の方法としては、例えばノルマルフリージング法（引上げ法、温度傾斜法、ブリッジマン法）、帯溶融法（ゾーンレベリング法、フロートゾーン法）、特殊成長法（ＶＬＳ法、液相エピタキシー法）などが挙げられる。
【０３０４】
得られた結晶の解析方法としては、Ｘ線回折による結晶解析の方法が一般的である。さらに、結晶の方位を決定する方法としては、機械的な方法または光学的な方法なども挙げられる。
d-エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート （エチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート）またはその塩は公知物質であり、例えば、ＷＯ９９／４６２４２に記載の方法あるいはこれに準ずる方法により製造することができる。これを上記の結晶化法に適用することで化合物Ｂの結晶が得られる。
【０３０５】
化合物Ｂの結晶は、例えば、約６０℃以上、好ましくは約６５℃〜約７５℃、より好ましくは約６７℃〜約７０℃の融点を有し、粉末Ｘ線結晶回析により、面間隔（ｄ値）約１０．３、約９．２８、約６．７２、約５．８９、約５．１６、約４．５４、約４．３８、約３．５９、約３．５２、約３．４５、約３．３９オングストロームに特徴的ピークを有する回析パターンを示す。
化合物Ｂの結晶は、高純度（純度９９％以上）、高品質であり、吸湿性が低く、通常条件下で長期間保存しても変質せず、安定性に極めて優れている。
また、化合物（I）またはその塩の合成中間体である、式
【０３０６】
【化１１９】
0004145042.tif 000110
【０３０７】
[式中、Ｘはハロゲン原子を、その他の記号は前記と同意義を示す。]で表される化合物またはその塩は、式
【０３０８】
【化１２０】
0004145042.tif 000111
【０３０９】
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩とハロゲン化剤とを反応させることにより製造することができる。
【０３１０】
ハロゲン化剤としては、ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）、ハロゲン化水素酸（例、塩化水素、臭化水素など）、有機酸クロリド類（例、オキサリルクロリドなど）、N-ハロアミド類（例、N-クロロスクシンアミド、N-ブロモスクシンアミドなど）、ハロゲン化メルドラム酸（例、ジブロモメルドラム酸など）、塩化チオニルなどが挙げられる。
【０３１１】
ハロゲン化剤の使用量は、化合物(IIIa)またはその塩に対して、通常１．０〜１５当量である。
【０３１２】
反応溶媒としては、例えば、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシドなど）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジオキサンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタンなど）、エステル類（例、酢酸エチルなど）、アミド類（例、ジメチルホルムアミド、アセトアミド、ジメチルアセトアミド、1,3-ジメチル-2-イミダゾリン、1-メチル-2-ピロリドンなど）、有機酸類（例、酢酸など）、水などが用いられる。これらの溶媒は単独で用いても良いし、混合して用いても良い。
反応温度は通常、−５０〜１００℃、好ましくは−３０〜４０℃である。
反応時間は通常、０．１〜６時間、好ましくは０．３〜３時間である。
【０３１３】
また、光学活性化合物またはその塩が、鏡像体を含んでいる場合には、これを通常の分離方法、例えば、光学活性酸（例、カンファースルホン酸など）または光学活性塩基（例、１−メチルベンジルアミンなど）との塩を生成させるジアステレオマー塩法や、光学活性なホスト分子（例、1,6-ビス（2-クロロフェニル）-1,6-ジフェニルヘキサ-2,4-ジインー１，６−ジオール）を用いる包接化合物法や、各種クロマトグラフィー（例、光学活性カラムを用いる液体クロマトグラフィーなど）、分別再結晶などの分離手段によって、光学的に純粋な化合物を得ることができる。
化合物Ａまたはその塩あるいはそのプロドラッグは水和物であっても無水和物であってもよい。
また、化合物Ａまたはその塩あるいはそのプロドラッグは同位元素（例、3Ｈ、14Ｃ、35Ｓ、125Ｉなど）などで標識されていてもよい。
【０３１４】
化合物Ａは、人体に対する安全性が高く、医薬（例えば、各種疾病の予防・治療剤）、動物薬などとして、哺乳動物(例、ラット、マウス、モルモット、サル、ウシ、イヌ、ブタ、ヒト等)に用いられる。
化合物Ａは、低毒性で一酸化窒素（ＮＯ）産生抑制作用およびＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６などの炎症性サイトカイン産生抑制作用を有しているので、化合物Ａは、哺乳動物（例えば、ネコ、ウシ、イヌ、ウマ、ヤギ、サル、ヒトなど）の心疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、中枢神経系疾患、感染性疾患、セプシス、セプティックショック、免疫機能低下症などの疾患、例えば敗血症、エンドトキシンショック、エキソトキシンショック、全身性炎症反応症候群（SIRS）、代償性抗炎症反応症候群（CARS）、熱傷、外傷、手術後合併症、心不全、ショック、低血圧、リウマチ関節炎、骨関節炎、胃炎、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、ストレス性胃潰瘍、クローン病、自己免疫疾患、臓器移植後の組織障害および拒絶反応、虚血再潅流障害、急性冠微小血管塞栓、ショック性血管塞栓（播種性血管内血液凝固（ＤＩＣ）など）、虚血性脳障害、動脈硬化、悪性貧血、ファンコニー貧血症、鎌形赤血球性貧血病、膵炎、ネフローゼ症候群、腎炎、腎不全、インシュリン依存性糖尿病、インシュリン非依存性糖尿病、肝性ポルフィリン症、アルコール中毒、パーキンソン病、慢性白血病、急性白血病、腫瘍、骨髄腫、幼児および成人性呼吸窮迫症候群、肺気腫、痴呆、アルツハイマー病、多発性硬化症、ビタミンＥ欠乏性、老化、サンバーン、筋ジストロフィー、心筋炎、心筋症、心筋梗塞、心筋梗塞後遺症、骨粗鬆症、肺炎、肝炎、乾癬、疼痛、白内障、インフルエンザ感染症、マラリア、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症、放射線障害、火傷、体外受精効率化、高カルシウム血症、硬直性脊椎炎、骨減少症、骨ペーチェット病、骨軟化症、骨折、急性バクテリア髄膜炎、ヘリコバクター・ピロリ感染症、侵襲性ブドウ状球菌感染症、結核、全身性真菌感染症、単純ヘルペスウイルス感染症、水痘−帯状疱疹ウイルス感染症、ヒトパピローマウイルス感染症、急性ウイルス脳炎、脳炎、髄膜炎、感染症に伴う免疫機能低下、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、逆流性食道炎、発熱、高コレステロール血症、高グリセリド血症、高脂血症、糖尿病性合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、痛風、胃アトニー、痔疾、全身性エリテマトーサス、脊髄損傷、不眠症、精神分裂症、癲癇、肝硬変、肝不全、不安定狭心症、心弁膜症、透析による血小板減少症または低血圧症、急性虚血性脳卒中、急性期脳血栓症、癌転移、膀胱癌、乳癌、子宮頸部癌、大腸癌、胃癌、卵巣癌、前立腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、悪性黒色腫、ホジキン病、非ホジキン性リンパ腫、抗癌剤や免疫抑制剤投与による副作用などの予防・治療剤として使用することができ、特にセプシス、セプティックショックなどの予防・治療剤として有用である。
【０３１５】
従って、化合物Ａまたはその塩あるいはそのプロドラッグなどの抗セプシス薬を含有する本発明の併用剤は、哺乳動物（例えば、ネコ、ウシ、イヌ、ウマ、ヤギ、サル、ヒトなど）の心疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、中枢神経系疾患、感染性疾患、セプシス、セプティックショック、免疫機能低下症などの疾患、例えば敗血症、エンドトキシンショック、エキソトキシンショック、全身性炎症反応症候群（SIRS）、代償性抗炎症反応症候群（CARS）、熱傷、外傷、手術後合併症、心不全、ショック、低血圧、リウマチ関節炎、骨関節炎、胃炎、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、ストレス性胃潰瘍、クローン病、自己免疫疾患、臓器移植後の組織障害および拒絶反応、虚血再潅流障害、急性冠微小血管塞栓、ショック性血管塞栓（播種性血管内血液凝固（ＤＩＣ）など）、虚血性脳障害、動脈硬化、悪性貧血、ファンコニー貧血症、鎌形赤血球性貧血病、膵炎、ネフローゼ症候群、腎炎、腎不全、インシュリン依存性糖尿病、インシュリン非依存性糖尿病、肝性ポルフィリン症、アルコール中毒、パーキンソン病、慢性白血病、急性白血病、腫瘍、骨髄腫、抗癌剤副作用軽減、幼児および成人性呼吸窮迫症候群、肺気腫、痴呆、アルツハイマー病、多発性硬化症、ビタミンＥ欠乏性、老化、サンバーン、筋ジストロフィー、心筋炎、心筋症、心筋梗塞、心筋梗塞後遺症、骨粗鬆症、肺炎、肝炎、乾癬、疼痛、白内障、インフルエンザ感染症、マラリア、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症、放射線障害、火傷、体外受精効率化、高カルシウム血症、硬直性脊椎炎、骨減少症、骨ペーチェット病、骨軟化症、骨折、急性バクテリア髄膜炎、ヘリコバクター・ピロリ感染症、侵襲性ブドウ状球菌感染症、結核、全身性真菌感染症、単純ヘルペスウイルス感染症、水痘−帯状疱疹ウイルス感染症、ヒトパピローマウイルス感染症、急性ウイルス脳炎、脳炎、髄膜炎、感染症に伴う免疫機能低下、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、逆流性食道炎、発熱、高コレステロール血症、高グリセリド血症、高脂血症、糖尿病性合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、痛風、胃アトニー、痔疾、全身性エリテマトーサス、脊髄損傷、不眠症、精神分裂症、癲癇、肝硬変、肝不全、不安定狭心症、心弁膜症、透析による血小板減少症または低血圧症、急性虚血性脳卒中、急性期脳血栓症、癌転移、膀胱癌、乳癌、子宮頸部癌、大腸癌、胃癌、卵巣癌、前立腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、悪性黒色腫、ホジキン病、非ホジキン性リンパ腫、免疫抑制剤投与による副作用などの予防・治療剤として使用することができ、特にセプシス、セプティックショックなどの予防・治療剤として有用である。
【０３１６】
化合物Ａと併用し得る薬物（以下、併用薬物と略記する場合がある）としては、例えば、抗菌薬、抗真菌薬、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド薬、抗凝血薬、血小板凝集防止薬、血栓溶解薬、免疫調節薬、抗原虫薬、抗生物質、抗ウイルス薬、鎮咳・去たん薬、鎮静薬、麻酔薬、抗潰瘍薬、不整脈治療薬、降圧利尿薬、精神安定薬、抗精神病薬、抗腫瘍薬、抗高脂血症薬、筋弛緩薬、抗てんかん薬、抗うつ薬、抗アレルギー薬、強心薬、不整脈治療薬、血管拡張薬、血管収縮薬、降圧利尿薬、糖尿病治療薬、麻薬拮抗薬、ビタミン薬、ビタミン誘導体、関節炎治療薬、抗リウマチ薬、抗喘息薬、頻尿・尿失禁治療薬、アトピー性皮膚炎治療薬、アレルギー性鼻炎治療薬、昇圧薬、タンパク質分解薬、タンパク質分解酵素阻害薬、抗ＳＩＤＳ薬、抗セプシス薬、抗セプティックショック薬、エンドトキシン拮抗薬あるいは抗体、シグナル伝達阻害薬、炎症性メディエーター作用抑制薬、炎症性メディエーター作用抑制抗体、炎症性メディエーター産生抑制薬、抗炎症性メディエーター作用抑制薬、抗炎症性メディエーター作用抑制抗体、抗炎症性メディエーター産生抑制薬、α１アドレナリン作動薬などが挙げられ、なかでも抗菌薬、抗真菌薬、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド薬、抗凝血薬などが好ましい。具体的には、以下のものが挙げられる。
【０３１７】
（１）抗菌薬
▲１▼サルファ剤
スルファメチゾール、スルフィソキサゾール、スルファモノメトキシン、スルファメチゾール、サラゾスルファピリジン、スルファジアジン銀など。
▲２▼キノリン系抗菌薬
ナリジクス酸、ピペミド酸三水和物、エノキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トシル酸トスフロキサシン、塩酸シプロフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、スパルフロキサシン、フレロキサシンなど。
▲３▼抗結核薬
イソニアジド、エタンブトール（塩酸エタンブトール）、パラアミノサリチル酸（パラアミノサリチル酸カルシウム）、ピラジナミド、エチオナミド、プロチオナミド、リファンピシン、硫酸ストレプトマイシン、硫酸カナマイシン、サイクロセリンなど。
▲４▼抗抗酸菌薬
ジアフェニルスルホン、リファンピシリンなど。
▲５▼抗ウイルス薬
イドクスウリジン、アシクロビル、ビタラビン、ガンシクロビルなど。
▲６▼抗ＨＩＶ薬
ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、硫酸インジナビルエタノール付加物、リトナビルなど。
▲７▼抗スピロヘータ薬
▲８▼抗生物質
塩酸テトラサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、ゲンタマイシン、ジベカシン、カネンドマイシン、リビドマイシン、トブラマイシン、アミカシン、フラジオマイシン、シソマイシン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ロリテトラサイクリン、ドキシサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、チカルシリン、セファロチン、セファピリン、セファロリジン、セファクロル、セファレキシン、セフロキサジン、セファドロキシル、セファマンドール、セフォトアム、セフロキシム、セフォチアム、セフォチアムヘキセチル、セフロキシムアキセチル、セフジニル、セフジトレンピボキシル、セフタジジム、セフピラミド、セフスロジン、セフメノキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフピロム、セファゾプラン、セフェピム、セフスロジン、セフメノキシム、セフメタゾール、セフミノクス、セフォキシチン、セフブペラゾン、ラタモキナセフ、フロモキセフ、セファゾリン、セフォタキシム、セフォペラゾン、セフチゾキシム、モキサラクタム、チエナマイシン、スルファゼシン、アズスレオナムまたはそれらの塩、グリセオフルビン、ランカシジン類〔ジャーナル・オブ・アンチバイオティックス（J．Antibiotics），３８，８７７−８８５（１９８５）〕など。
（２）抗真菌薬
▲１▼ポリエチレン系抗生物質（例、アムホテリシンＢ、ナイスタチン、トリコマイシン）
▲２▼グリセオフルビン、ピロールニトリンなど
▲３▼シトシン代謝拮抗薬（例、フルシトシン）
▲４▼イミダゾール誘導体（例、エコナゾール、クロトリマゾール、硝酸ミコナゾール、ビホナゾール、クロコナゾール）
▲５▼トリアゾール誘導体（例、フルコナゾール、イトラコナゾール、アゾール系化合物〔２−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル〕−４−〔４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル〕−３（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン）
▲６▼チオカルバミン酸誘導体（例、トリナフトール）
▲７▼エキノカンジン系誘導体（例、カスポファンジン、ミカファンジン、アニデュラファンジン）など。
（３）非ステロイド性抗炎症薬
アセトアミノフェン、フェナセチン、エテンザミド、スルピリン、アンチピリン、ミグレニン、アスピリン、メフェナム酸、フルフェナム酸、ジクロフェナックナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム、フェニルブタゾン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、プラノプロフェン、フロクタフェニン、エピリゾール、塩酸チアラミド、ザルトプロフェン、メシル酸ガベキサート、メシル酸カモスタット、ウリナスタチン、コルヒチン、プロベネジド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、アロプリノール、金チオリンゴ酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、塩酸モルヒネ、サリチル酸、アトロピン、スコポラミン、モルヒネ、ペチジン、レボルファイノール、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキシモルフォンまたはその塩など。
（４）ステロイド薬
デキサメサゾン、ヘキセストロール、メチマゾール、ベタメサゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、プロピオン酸ベクロメタゾン、エストリオールなど。
（５）抗凝血薬
ヘパリンナトリウム、クエン酸ナトリウム、活性化プロテインC、組織因子経路阻害剤、アンチトロンビンIII、ダルテパリンナトリウム、ワルファリンカリウム、アルガトロバン、ガベキサート、クエン酸ナトリウムなど。
【０３１８】
（６）血小板凝集阻害薬
オザクレルナトリウム、イコサペンタ酸エチル、ベラプロストナトリウム、アルプロスタジル、塩酸チクロピジン、ペントキシフィリン、ジピリダモールなど。
（７）血栓溶解薬
チソキナーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼなど。
（８）免疫調節薬
シクロスポリン、タクロリムス、グスペリムス、アザチオプリン、抗リンパ血清、乾燥スルホ化免疫グロブリン、エリスロポイエチン、コロニー刺激因子、インターロイキン、インターフェロンなど。
（９）抗原虫薬
メトロニダゾール、チニダゾール、クエン酸ジエチルカルバマジン、塩酸キニーネ、硫酸キニーネなど。
（１０）鎮咳・去たん薬
塩酸エフェドリン、塩酸ノスカピン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸イソプロテレノール、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸ノスカピン、アロクラマイド、クロルフェジアノール、ピコペリダミン、クロペラスチン、プロトキロール、イソプロテレノール、サルブタモール、テレプタリン、オキシペテバノール、塩酸モルヒネ、臭化水素酸デキストロペトルファン、塩酸オキシコドン、リン酸ジモルファン、ヒベンズ酸チペピジン、クエン酸ペントキシベリン、塩酸クロフェダノール、ベンゾナテート、グアイフェネシン、塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール、アセチルシステイン、塩酸エチルシステイン、カルボシステインなど。
（１１）鎮静薬
塩酸クロルプロマジン、硫酸アトロピン、フェノバルビタール、バルビタール、アモバルビタール、ペントバルビタール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ニトラゼパム、エスタゾラム、フルラザパム、ハロキサゾラム、トリアゾラム、フルニトラゼパム、ブロムワレリル尿素、抱水クロラール、トリクロホスナトリウムなど。
（１２）麻酔薬
（１２−１）局所麻酔薬
塩酸コカイン、塩酸プロカイン、リドカイン、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、塩酸メピバカイン、塩酸ブピバカイン、塩酸オキシブプロカイン、アミノ安息香酸エチル、オキセサゼイン）など。
（１２−２）全身麻酔薬
▲１▼吸入麻酔薬（例、エーテル、ハロタン、亜酸化窒素、インフルラン、エンフルラン）、
▲２▼静脈麻酔薬（例、塩酸ケタミン、ドロペリドール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ペントバルビタール）など。
（１３）抗潰瘍薬
メタクロプロミド、塩酸ヒスチジン、ランソプラゾール、メトクロプラミド、ピレンゼピン、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ウロガストリン、オキセサゼイン、プログルミド、オメプラゾール、スクラルファート、スルピリド、セトラキサート、ゲファルナート、アルジオキサ、テプレノン、プロスタグランジンなど。
（１４）不整脈治療薬
▲１▼ナトリウムチャンネル遮断薬（例、キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、アジマリン、リドカイン、メキシレチン、フェニトイン）、
▲２▼β遮断薬（例、プロプラノロール、アルプレノロール、プフェトロール、オクスプレノロール、アテノール、アセブトロール、メトプロロール、ビソプロロール、ピンドロール、カルテオロール、アロチロール）、
▲３▼カリウムチャンネル遮断薬（例、アミオダロン）、
▲４▼カルシウムチェンネル遮断薬（例、ベラパミル、ジルチアゼム）など。
（１５）降圧利尿薬
ヘキサメトニウムブロミド、塩酸クロニジン、ヒドロクロロチアジド、トリクロルメチアジド、フロセミド、エタクリン酸、ブメタニド、メフルシド、アゾセミド、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウム、トリアムテレン、アミロリド、アセタゾラミド、Ｄ−マンニトール、イソソルウビド、アミノフィリンなど。
【０３１９】
（１６）精神安定薬
ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、クロルジアゼポキシド、メダゼパム、オキサゾラム、クロキサゾラム、クロチアゼパム、ブロマゼパム、エチゾラム、フルジアゼパム、ヒドロキシジンなど。
（１７）抗精神病薬
塩酸クロルプロマジン、プロクロルペラジン、トリフロペラジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸ペルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、マレイン酸プロクロルペラジン、マレイン酸レボメプロマジン、塩酸プロメタジン、ハロペリドール、ブロムペリドール、スピペロン、レセルピン、塩酸クロカプラミン、スルピリド、ゾテピンなど。
（１８）抗腫瘍薬
６−Ｏ−（Ｎ−クロロアセチルカルバモイル）フマギロール、ブレオマイシン、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ、ダウノルビシン、アドリアマイシン、ネオカルチノスタチン、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル、テトラヒドロフリル−５−フルオロウラシル、ピシバニール、レンチナン、レバミゾール、ベスタチン、アジメキソン、グリチルリチン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ブレオマイシン、硫酸ヘプロマイシン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン、塩酸イリノテカン、シクロフォスファミド、メルファラン、ズスルファン、チオテパ、塩酸プロカルバジン、シスプラチン、アザチオプリン、メルカプトプリン、テガフール、カルモフール、シタラビン、メチルテストステロン、プロピオン酸テストステロン、エナント酸テストステロン、メピチオスタン、ホスフェストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸エユープリン、酢酸ブセレリンなど。
（１９）抗高脂血症薬
クロフィブラート、２−クロロ−３−〔４−（２−メチル−２−フェニルプロポキシ）フェニル〕プロピオン酸エチル〔ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレティン（Chem.  Pharm.  Bull），３８，２７９２−２７９６（１９９０）〕、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコール、ベザフィブラート、クリノフィブラート、ニコモール、コレスチラミン、デキストラン硫酸ナトリウムなど。
（２０）筋弛緩薬
プリジノール、ツボクラリン、パンクロニウム、塩酸トルペリゾン、カルバミン酸クロルフェネシン、バクロフェン、クロルメザノン、メフェネシン、クロゾキサゾン、エペリゾン、チザニジンなど。
（２１）抗てんかん薬
フェニトイン、エトサクシミド、アセタゾラミド、クロルジアゼポキシド、トリペタジオン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、スルチアム、パルプロ酸ナトリウム、クロナゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパムなど。
（２２）抗うつ薬
イミプラミン、クロミプラミン、ノキシプチリン、フェネルジン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリプチリン、アモキサピン、塩酸ミアンセリン、塩酸マプロチリン、スルピリド、マレイン酸フルボキサミン、塩酸トラゾドンなど。
（２３）抗アレルギー薬
ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、トリペレナミン、メトジラミン、クレミゾール、ジフェニルピラリン、メトキシフェナミン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノクス、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、アセラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダストなど。
（２４）強心薬
トランスバイオキソカンファー、テレフィロール、アミノフィリン、エチレフリン、ドパミン、ドブタミン、デノパミン、アミノフィリン、ベシナリン、アムリノン、ピモベンダン、ユビデカレノン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、Ｇ−ストロファンチンなど。
（２５）血管拡張薬
オキシフェドリン、ジルチアゼム、トラゾリン、ヘキソベンジン、バメタン、クロニジン、メチルドパ、グアナベンズなど。
（２６）血管収縮薬
ドパミン、ドブタミンデノパミンなど。
（２７）降圧利尿薬
ヘキサメトニウムブロミド、ペントリニウム、メカミルアミン、エカラジン、クロニジン、ジルチアゼム、ニフェジピンなど。
（２８）糖尿病治療薬
トルブタミド、クロルプロパミド、アセトヘキサミド、グリベンクラミド、トラザミド、アカルボース、エパルレスタット、トログリタゾン、グルカゴン、グリミジン、グリプジド、フェンフォルミン、プフォルミン、メトフォルミンなど。
（２９）麻薬拮抗薬
レバロルファン、ナロルフィン、ナロキソンまたはその塩など。
（３０）ビタミン薬
▲１▼ビタミンＡ類：ビタミンＡ1、ビタミンＡ2およびパルミチン酸レチノール
▲２▼ビタミンＤ類：ビタミンＤ1、Ｄ2、Ｄ3、Ｄ4およびＤ5
▲３▼ビタミンＥ類：α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、ニコチン酸dl−α−トコフェロール
▲４▼ビタミンＫ類：ビタミンＫ1、Ｋ2、Ｋ3およびＫ4
▲５▼葉酸（ビタミンＭ）
▲６▼ビタミンＢ類：ビタミンＢ1、ビタミンＢ2、ビタミンＢ3、ビタミンＢ5、ビタミンＢ6およびビタミンＢ12
▲７▼ビオチン（ビタミンＨ）など。
（３１）ビタミン誘導体
ビタミンの各種誘導体、例えば、５，６−トランス−コレカルシフェロール、２，５−ヒドロキシコレカルシフェロール、１−α−ヒドロキシコレカルシフェロールなどのビタミンＤ3誘導体、５，６−トランス−エルゴカルシフェロール等のビタミンＤ2誘導体など。
（３２）抗喘息薬
塩酸イソプレナリン、硫酸サルブタモール、塩酸プロカテロール、硫酸テルブタリン、塩酸トリメトキノール、塩酸ツロブテロール、硫酸オルシプレナリン、臭化水素酸フェノテロール、塩酸エフェドリン、臭化イプロトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化フルトロピウム、テオフィリン、アミノフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノン、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、アゼラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチアオン、プロピオン酸ベクロペタゾンなど。
（３３）頻尿・尿失禁治療薬
塩酸フラボキサートなど。
（３４）アトピー性皮膚炎治療薬
クロモグリク酸ナトリウムなど。
（３５）アレルギー性鼻炎治療薬
クロモグリク酸ナトリウム、マレイン酸クロルフェニラミン、酒石酸アリメマジン、フマル酸クレマスチン、塩酸ホモクロルシクリジン、テルフェナジン、メキタジンなど。
（３６）昇圧薬
ドパミン、ドブタミン、デノパミン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、Ｇ−ストロファンチンなど。
（３７）その他
ヒドロキシカム、ダイアセリン、メゲストロール酢酸、ニセロゴリン、プロスタグランジン類など。
【０３２０】
本発明の併用剤は、次のような効果を有する。
（１）上記シクロヘキセン化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグや併用薬を単独投与した場合よりも、これらの投与量を軽減することができる。
（２）上記したセプシス、セプティックショック、炎症性疾患、感染性疾患等の疾患に対して、相乗的な治療効果が得られる。
（３）菌感染などの疾患に伴い発症する種々の疾患に対して、広く治療効果を発揮する。
本発明の併用剤の使用に際しては、化合物Ａと併用薬物の投与時期は限定されず、化合物Ａまたはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
本発明の併用剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、化合物Ａと併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）化合物Ａまたはその医薬組成物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）化合物Ａまたはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）化合物Ａまたはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）化合物Ａまたはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）化合物Ａまたはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、化合物Ａまたはその医薬組成物；併用薬物またはその医薬組成物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
【０３２１】
本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、化合物Ａまたは（および）上記併用薬物を自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等として、経口的又は非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下または臓器内投与あるいは直接病巣に投与することができる。
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等があげられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。
【０３２２】
賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
等張化剤としては、例えばブドウ糖、 Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えばベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
【０３２３】
本発明の併用剤における化合物Ａと併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における化合物Ａの含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１ないし９９．９９重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％程度である。
また、化合物Ａおよび併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
【０３２４】
これらの製剤は、製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法により製造することができる。
例えば、化合物Ａまたは併用薬物は、分散剤（例、ツイーン（Tween）８０（アトラスパウダー社製、米国）、HCO 60（日光ケミカルズ製）、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリンなど）、安定化剤（例、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等）、界面活性剤（例、ポリソルベート８０、マクロゴール等）、可溶剤（例、グリセリン、エタノール等）、緩衝剤（例、リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等）、ｐＨ調節剤（例、塩酸、水酸化ナトリウム等）、保存剤（例、パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール等）、溶解剤（例、濃グリセリン、メグルミン等）、溶解補助剤（例、プロピレングリコール、白糖等）、無痛化剤（例、ブドウ糖、ベンジルアルコール等）などと共に水性注射剤に、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油などの植物油、プロピレングリコールなどの溶解補助剤に溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とすることができる。
【０３２５】
経口投与用製剤とするには、自体公知の方法に従い、化合物Ａまたは併用薬物を例えば、賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプンなど）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウムなど）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースなど）又は滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール  ６０００など）などを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより経口投与製剤とすることができる。そのコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン  ８０、プルロニック  Ｆ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット（ローム社製、ドイツ，メタアクリル酸・アクリル酸共重合）および色素（例、ベンガラ、二酸化チタン等）などが用いられる。経口投与用製剤は速放性製剤、徐放性製剤のいずれであってもよい。
【０３２６】
例えば、坐剤とするには、自体公知の方法に従い、化合物Ａまたは併用薬物を油性又は水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。上記組成物に用いる油性基剤としては、例えば、高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）など〕、中級脂肪酸〔例、ミグリオール類（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）など〕、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油など）などが挙げられる。また、水性基剤としては、例えばポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体などが挙げられる。
上記徐放性製剤としては、徐放性マイクロカプセル剤などが挙げられる。
徐放型マイクロカプセルとするには、自体公知の方法を採用できるが、例えば、下記〔２〕に示す徐放性製剤に成型して投与するのが好ましい。
化合物Ａは、固形製剤（例、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤）などの経口投与用製剤に成型するか、坐剤などの直腸投与用製剤に成型するのが好ましい。特に経口投与用製剤が好ましい。
併用薬物は、薬物の種類に応じて上記した剤形とすることができる。
【０３２７】
以下に、〔１〕化合物Ａまたは併用薬物の注射剤およびその調製、〔２〕化合物Ａまたは併用薬物の徐放性製剤又は速放性製剤およびその調製、〔３〕化合物Ａまたは併用薬物の舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤およびその調製について具体的に示す。
〔１〕注射剤およびその調製
化合物Ａまたは併用薬物を水に溶解してなる注射剤が好ましい。該注射剤には安息香酸塩又は／およびサリチル酸塩を含有させてもよい。
該注射剤は、化合物Ａまたは併用薬物と所望により安息香酸塩又は／およびサリチル酸塩の双方を水に溶解することにより得られ、必要により、さらに下記のような添加剤を加えることもできる。これらの溶解はどのような順序で行ってもよく、従来の注射剤の製法と同様に適宜行うことができる。
【０３２８】
上記安息香酸およびサリチル酸の塩としては、例えばナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、メグルミン塩、その他トロメタモールなどの有機酸塩などが挙げられる。
注射剤中の化合物Ａまたは併用薬物の各濃度は０.５〜５０ｗ／ｖ％、好ましくは３〜２０ｗ／ｖ％程度である。また注射剤中の安息香酸塩又は／およびサリチル酸塩の各濃度は０.５〜５０ｗ／ｖ％、好ましくは３〜２０ｗ／ｖ％が好ましい。
【０３２９】
また、本剤には一般に注射剤に使用される添加剤、例えば安定化剤（アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等）、界面活性剤（ポリソルベート８０、マクロゴール等）、可溶剤（グリセリン、エタノール等）、緩衝剤（リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩等）、等張化剤（塩化ナトリウム、塩化カリウム等）、分散剤（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン）、ｐＨ調節剤（塩酸、水酸化ナトリウム等）、保存剤（パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸等）、溶解剤（濃グリセリン、メグルミン等）、溶解補助剤（プロピレングリコール、白糖等）、無痛化剤（ブドウ糖、ベンジルアルコール等）などを適宜配合することができる。これらの添加剤は一般に注射剤に通常用いられる割合で配合される。
注射剤はｐＨ調節剤の添加により、ｐＨ２〜１２好ましくはｐＨ２.５〜８.０に調整するのがよい。
注射用水溶液は加温するのがよく、また通常の注射剤と同様にたとえば濾過滅菌、高圧加熱滅菌などを行うことにより注射剤として供することができる。
注射用水溶液は、例えば１００℃〜１２１℃の条件で５分〜３０分高圧加熱滅菌するのがよい。
さらに多回分割投与製剤として使用できるように、溶液の抗菌性を付与した製剤としてもよい。
【０３３０】
〔２〕徐放性製剤又は速放性製剤およびその調製
化合物Ａまたは併用薬物を含んでなる核を所望により水不溶性物質や膨潤性ポリマーなどの被膜剤で被覆してなる徐放性製剤が好ましい。例えば、１日１回投与型の経口投与用徐放性製剤が好ましい。
被膜剤に用いられる水不溶性物質としては、例えばエチルセルロース、ブチルセルロースなどのセルロースエーテル類、セルロースアセテート、セルロースプロピオネートなどのセルロースエステル類、ポリビニルアセテート、ポリビニルブチレートなどのポリビニルエステル類、アクリル酸／メタクリル酸共重合体、メチルメタクリレート共重合体、エトキシエチルメタクリレート／シンナモエチルメタクリレート／アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、メタクリル酸アルキルアミド共重合体、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリメタクリレート、ポリメタクリルアミド、アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリ（メタクリル酸アンヒドリド）、グリシジルメタクリレート共重合体、とりわけオイドラギットＲＳ−１００，ＲＬ−１００，ＲＳ−３０Ｄ，ＲＬ−３０Ｄ，ＲＬ−ＰＯ，ＲＳ−ＰＯ（アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチル・アンモニウムエチル共重合体）、オイドラギットＮＥ−３０Ｄ（メタアクリル酸メチル・アクリル酸エチル共重合体）などのオイドラギット類（ローム・ファーマ社）などのアクリル酸系ポリマー、硬化ヒマシ油（例、ラブリーワックス（フロイント産業）など）などの硬化油、カルナバワックス、脂肪酸グリセリンエステル、パラフィンなどのワックス類、ポリグリセリン脂肪酸エステル等が挙げられる。
【０３３１】
膨潤性ポリマーとしては、酸性の解離基を有し、 pＨ依存性の膨潤を示すポリマーが好ましく、胃内のような酸性領域では膨潤が少なく、小腸や大腸などの中性領域で膨潤が大きくなる酸性の解離基を有するポリマーが好ましい。
このような酸性の解離基を有し pＨ依存性の膨潤を示すポリマーとしては、例えばカーボマー（Carbomer）９３４Ｐ、９４０、９４１、９７４Ｐ、９８０、１３４２等、ポリカーボフィル（polycarbophil）、カルシウムポリカーボフィル（carcium polycarbophil）（前記はいずれもＢＦグツドリッチ社製）、ハイビスワコー１０３、１０４、１０５、３０４（いずれも和光純薬（株）製）などの架橋型ポリアクリル酸重合体が挙げられる。
【０３３２】
徐放性製剤に用いられる被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよい。
該親水性物質としては、例えばプルラン、デキストリン、アルギン酸アルカリ金属塩などの硫酸基を有していてもよい多糖類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのヒドロキシアルキル基又はカルボキシアルキル基を有する多糖類、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。
徐放性製剤の被膜剤における水不溶性物質の含有率は約３０ないし約９０％（w/w）、好ましくは約３５ないし約８０％（w/w）、さらに好ましくは約４０ないし７５％（w/w）、膨潤性ポリマーの含有率は約３ないし約３０％（w/w）、好ましくは約３ないし約１５％(w/w)である。被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよく、その場合被膜剤における親水性物質の含有率は約５０％(w/w)以下、好ましくは約５〜約４０％（w/w）、さらに好ましくは約５〜約３５％（w/w）である。ここで上記％（w/w）は被膜剤液から溶媒（例、水、メタノール、エタノール等の低級アルコール等）を除いた被膜剤組成物に対する重量％を示す。
【０３３３】
徐放性製剤は、以下に例示するように薬物を含む核を調製し、次いで得られた核を、水不溶性物質や膨潤性ポリマーなどを加熱溶解あるいは溶媒に溶解又は分散させた被膜剤液で被覆することにより製造される。
Ｉ．薬剤を含む核の調製
被膜剤で被覆される薬物を含む核（以下、単に核と称することがある）の形態は特に制限されないが、好ましくは顆粒あるいは細粒などの粒子状に形成される。
核が顆粒又は細粒の場合、その平均粒子径は、好ましくは約１５０ないし２,０００μｍ、さらに好ましくは約５００ないし約１,４００μｍである。
核の調製は通常の製造方法で実施することができる。例えば、薬物に適当な賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定化剤等を混合し、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法などにより調製する。
核の薬物含量は、約０.５ないし約９５％（w/w）、好ましくは約５.０ないし約８０％（w/w）、さらに好ましくは約３０ないし約７０％（w/w）である。
【０３３４】
核に含まれる賦形剤としては、例えば白糖、乳糖、マンニトール、グルコースなどの糖類、澱粉、結晶セルロース、リン酸カルシウム、コーンスターチなどが用いられる。中でも、結晶セルロース、コーンスターチが好ましい。
結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、プルロニックＦ６８、アラビアゴム、ゼラチン、澱粉などが用いられる。崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム(ECG505)、クロスカルメロースナトリウム(Ac-Di-Sol)、架橋型ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC）などが用いられる。中でも、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。滑沢剤、凝集防止剤としては例えばタルク、ステアリン酸マグネシウムおよびその無機塩、また潤滑剤としてポリエチレングリコールなどが用いられる。安定化剤としては酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの酸が用いられる。
【０３３５】
核は上記製造法以外にも、例えば核の中心となる不活性担体粒子上に水、低級アルコール（例、メタノール、エタノールなど）等の適当な溶媒に溶解した結合剤をスプレーしながら、薬物あるいはこれと賦形剤、滑沢剤などとの混合物を少量づつ添加して行う転動造粒法、パンコーティング法、流動層コーティング法や溶融造粒法によっても調製することができる。不活性担体粒子としては、例えば白糖、乳糖、澱粉、結晶セルロース、ワックス類で製造されたものが使用でき、その平均粒子径は約１００μｍないし約１,５００μｍであるものが好ましい。核に含まれる薬物と被膜剤とを分離するために、防護剤で核の表面を被覆してもよい。防護剤としては、例えば前記親水性物質や、水不溶性物質等が用いられる。防護剤は、好ましくはポリエチレングリコールやヒドロキシアルキル基又はカルボキシアルキル基を有する多糖類、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが用いられる。該防護剤には安定化剤として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸や、タルクなどの滑沢剤を含んでいてもよい。防護剤を用いる場合、その被覆量は核に対して約１ないし約１５％（w/w）、好ましくは約１ないし約１０％（w/w）、さらに好ましくは約２ないし約８％（w/w）である。
防護剤は通常のコーティング法により被覆することができ、具体的には、防護剤を例えば流動層コーティング法、パンコーティング法等により核にスプレーコーティングすることで被覆することができる。
【０３３６】
II．核の被膜剤による被覆
前記Ｉで得られた核を、前記水不溶性物質及び pＨ依存性の膨潤性ポリマー、および親水性物質を加熱溶解あるいは溶媒に溶解又は分散させた被膜剤液により被覆することにより徐放性製剤が製造される。
核の被膜剤液による被覆方法として、例えば噴霧コーティングする方法などが挙げられる。
被膜剤液中の水不溶性物質、膨潤性ポリマー又は親水性物質の組成比は、被膜中の各成分の含有率がそれぞれ前記含有率となるように適宜選ばれる。
被膜剤の被覆量は、核（防護剤の被覆量を含まない）に対して約１ないし約９０％（w/w）、好ましくは約５ないし約５０％（w/w）、さらに好ましくは約５ないし３５％（w/w）である。
【０３３７】
被膜剤液の溶媒としては水又は有機溶媒を単独であるいは両者の混液を用いることができる。混液を用いる際の水と有機溶媒との混合比（水／有機溶媒：重量比）は、１ないし１００％の範囲で変化させることができ、好ましくは１ないし約３０％である。該有機溶媒としては、水不溶性物質を溶解するものであれば特に限定されないが、例えばメチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、n-ブチルアルコール等の低級アルコール、アセトンなどの低級アルカノン、アセトニトリル、クロロホルム、メチレンクロライドなどが用いられる。このうち低級アルコールが好ましく、エチルアルコール、イソプロピルアルコールが特に好ましい。水及び水と有機溶媒との混液が被膜剤の溶媒として好ましく用いられる。この時、必要であれば被膜剤液中に被膜剤液安定化のために酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの酸を加えてもよい。
噴霧コーティングにより被覆する場合の操作は通常のコーティング法により実施することができ、具体的には、被膜剤液を例えば流動層コーティング法、パンコーティング法等により核にスプレーコーティングすることで実施することができる。この時必要であれば、タルク、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸などを滑沢剤として、グリセリン脂肪酸エステル、硬化ヒマシ油、クエン酸トリエチル、セチルアルコール、ステアリルアルコールなどを可塑剤として添加してもよい。
被膜剤による被膜後、必要に応じてタルクなどの帯電防止剤を混合してもよい。
【０３３８】
速放性製剤は、液状（溶液、懸濁液、乳化物など)であっても固形状（粒子状、丸剤、錠剤など）であってもよい。経口投与剤、注射剤など非経口投与剤が用いられるが、経口投与剤が好ましい。
速放性製剤は、通常、活性成分である薬物に加えて、製剤分野で慣用される担体、添加剤や賦形剤（以下、賦形剤と略称することがある）を含んでいてもよい。用いられる製剤賦形剤は、製剤賦形剤として常用される賦形剤であれば特に限定されない。例えば経口固形製剤用の賦形剤としては、乳糖、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース（旭化成（株）製、アビセルＰＨ１０１など）、粉糖、グラニュウ糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、Ｌ−システインなどが挙げられ、好ましくはコーンスターチおよびマンニトールなどが挙げられる。これらの賦形剤は一種又は二種以上を組み合わせて使用できる。賦形剤の含有量は速放性製剤全量に対して、例えば約４．５〜約９９．４ｗ/ｗ％、好ましくは約２０〜約９８．５ｗ/ｗ％、さらに好ましくは約３０〜約９７ｗ/ｗ％である。
速放性製剤における薬物の含量は、速放性製剤全量に対して、約０．５〜約９５％、好ましくは約１〜約６０％の範囲から適宜選択することができる。
【０３３９】
速放性製剤が経口固型製剤の場合、通常上記成分に加えて、崩壊剤を含有する。このような崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム（五徳薬品製、ＥＣＧ−５０５)、クロスカルメロースナトリウム（例えば、旭化成（株）製、アクジゾル)、クロスポビドン（例えば、ＢＡＳＦ社製、コリドンＣＬ)、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学（株）)、カルボキシメチルスターチ（松谷化学（株）、カルボキシメチルスターチナトリウム（木村産業製、エキスプロタブ)、部分α化デンプン（旭化成（株）製、ＰＣＳ）などが用いられ、例えば水と接触して吸水、膨潤、あるいは核を構成している有効成分と賦形剤との間にチャネルを作るなどにより顆粒を崩壊させるものを用いることができる。これらの崩壊剤は、一種又は二種以上を組み合わせて使用できる。崩壊剤の配合量は、用いる薬物の種類や配合量、放出性の製剤設計などにより適宜選択されるが、速放性製剤全量に対して、例えば約０．０５〜約３０ｗ/ｗ％、好ましくは約０．５〜約１５ｗ/ｗ％である。
【０３４０】
速放性製剤が経口固型製剤である場合、経口固型製剤の場合には上記の組成に加えて、所望により固型製剤において慣用の添加剤をさらに含んでいてもよい。このような添加剤としては、例えば結合剤（例えば、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリンなど)、滑沢剤（例えば、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、タルク、軽質無水ケイ酸（例えば、アエロジル（日本アエロジル）)、界面活性剤（例えば、アルキル硫酸ナトリウムなどのアニオン系界面活性剤、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体等の非イオン系界面活性剤など)、着色剤（例えば、タール系色素、カラメル、ベンガラ、酸化チタン、リボフラビン類)、必要ならば、橋味剤（例えば、甘味剤、香料など)、吸着剤、防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤などが用いられる。また、安定化剤として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸などの有機酸を加えてもよい。
【０３４１】
上記結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコールおよびポリビニルピロリドンなどが好ましく用いられる。
速放性製剤は、通常の製剤の製造技術に基づき、前記各成分を混合し、必要により、さらに練合し、成型することにより調製することができる。上記混合は、一般に用いられる方法、例えば、混合、練合などにより行われる。具体的には、例えば速放性製剤を粒子状に形成する場合、前記徐放性製剤の核の調製法と同様の手法により、バーチカルグラニュレーター、万能練合機（畑鉄工所製)、流動層造粒機ＦＤ−５Ｓ（パウレック社製）等を用いて混合しその後、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法などにより造粒することにより調製することができる。
このようにして得られた速放性製剤と徐放性製剤とは、そのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に常法により別々に製剤化後、同時あるいは任意の投与間隔を挟んで組み合わせて投与する製剤としてもよく、また両者をそのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に一つの経口投与製剤（例、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプセル等)に製剤化してもよい。両製剤を顆粒あるいは細粒に製して、同一のカプセル等に充填して経口投与用製剤としてもよい。
【０３４２】
〔３〕舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤およびその調製
舌下錠、バッカル製剤、口腔内速崩壊剤は錠剤などの固形製剤であってもよいし、口腔粘膜貼付錠（フィルム）であってもよい。
舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤としては、化合物Ａまたは併用薬物と賦形剤とを含有する製剤が好ましい。また、滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤などの補助剤を含有していてもよい。また、吸収を容易にし、生体内利用率を高めるためにβ−シクロデキストリン又はβ−シクロデキストリン誘導体（例、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンなど）などを含有していてもよい。
上記賦形剤としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられ、特に、ステアリン酸マグネシウムやコロイドシリカが好ましい。等張化剤としては塩化ナトリウム、グルコース、フルクトース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、サッカロース、グリセリン、尿素などが挙げられ、特にマンニトールが好ましい。親水性担体としては結晶セルロース、エチルセルロース、架橋性ポリビニルピロリドン、軽質無水珪酸、珪酸、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウムなどの膨潤性親水性担体が挙げられ、特に結晶セルロース（例、微結晶セルロースなど）が好ましい。水分散性ポリマーとしてはガム（例、トラガカントガム、アカシアガム、グアーガム）、アルギン酸塩（例、アルギン酸ナトリウム）、セルロース誘導体（例、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ゼラチン、水溶性デンプン、ポリアクリル酸（例、カーボマー）、ポリメタクリル酸、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリカーボフィル、アスコルビン酸、パルミチン酸塩などが挙げられ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸、アルギン酸塩、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールなどが好ましい。特にヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。安定化剤としては、システイン、チオソルビトール、酒石酸、クエン酸、炭酸ナトリウム、アスコルビン酸、グリシン、亜硫酸ナトリウムなどが挙げられ、特に、クエン酸やアスコルビン酸が好ましい。
【０３４３】
舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤は、化合物Ａまたは併用薬物と賦形剤とを自体公知の方法により混合することにより製造することができる。さらに、所望により上記した滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤、着色剤、甘味剤、防腐剤などの補助剤を混合してもよい。上記成分を同時に若しくは時間差をおいて混合した後、加圧打錠成形することにより舌下錠、バッカル錠又は口腔内速崩壊錠が得られる。適度な硬度を得るため、打錠成形の過程の前後において必要に応じ水やアルコールなどの溶媒を用いて加湿・湿潤させ、成形後、乾燥させて製造してもよい。
【０３４４】
粘膜貼付錠（フィルム）に成型する場合は、化合物Ａまたは併用薬物および上記した水分散性ポリマー（好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、賦形剤などを水などの溶媒に溶解させ、得られる溶液を流延させて(cast)フィルムとする。さらに、可塑剤、安定剤、酸化防止剤、保存剤、着色剤、緩衝剤、甘味剤などの添加物を加えてもよい。フィルムに適度の弾性を与えるためポリエチレングリコールやプロピレングリコールなどのグリコール類を含有させたり、口腔の粘膜ライニングへのフィルムの接着を高めるため生物接着性ポリマー（例、ポリカーボフィル、カーボポール）を含有させてもよい。流延は、非接着性表面に溶液を注ぎ、ドクターブレードなどの塗布用具で均一な厚さ（好ましくは１０〜１０００ミクロン程度）にそれを広げ、次いで溶液を乾燥してフィルムを形成することにより達成される。このように形成されたフィルムは室温若しくは加温下乾燥させ、所望の表面積に切断すればよい。
【０３４５】
好ましい口腔内速崩壊剤としては、化合物Ａまたは併用薬物と、化合物Ａまたは併用薬物とは不活性である水溶性若しくは水拡散性キャリヤーとの網状体からなる固体状の急速拡散投与剤が挙げられる。該網状体は、化合物Ａまたは併用薬物を適当な溶媒に溶解した溶液とから構成されている固体状の該組成物から溶媒を昇華することによって得られる。
該口腔内速崩壊剤の組成物中には、化合物Ａまたは併用薬物に加えて、マトリックス形成剤と二次成分とを含んでいるのが好ましい。
該マトリックス形成剤としてはゼラチン類、デキストリン類ならびに大豆、小麦ならびにオオバコ(psyllium)種子タンパクなどの動物性タンパク類若しくは植物性タンパク類；アラビアゴム、ガーガム、寒天ならびにキサンタンなどのゴム質物質；多糖類；アルギン酸類；カルボキシメチルセルロース類；カラゲナン類；デキストラン類；ペクチン類；ポリビニルピロリドンなどの合成ポリマー類；ゼラチン−アラビアゴムコンプレックスなどから誘導される物質が含まれる。さらに、マンニトール、デキストロース、ラクトース、ガラクトースならびにトレハロースなどの糖類；シクロデキストリンなどの環状糖類；リン酸ナトリウム、塩化ナトリウムならびにケイ酸アルミニウムなどの無機塩類；グリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒドロシキプロリン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシンならびにＬ−フェニルアラニンなどの炭素原子数が２から１２までのアミノ酸などが含まれる。
マトリックス形成剤は、その１種若しくはそれ以上を、固形化の前に、溶液又は懸濁液中に導入することができる。かかるマトリックス形成剤は、界面活性剤に加えて存在していてもよく、また界面活性剤が排除されて存在していてもよい。マトリックス形成剤はそのマトリックスを形成することに加えて、化合物Ａまたは併用薬物の拡散状態をその溶液又は懸濁液中に維持する助けをすることができる。
【０３４６】
保存剤、酸化防止剤、界面活性剤、増粘剤、着色剤、ｐＨ調整剤、香味料、甘味料若しくは食味マスキング剤などの二次成分を組成物中に含有していてよい。適当な着色剤としては、赤色、黒色ならびに黄色酸化鉄類およびエリス・アンド・エベラールド社のＦＤ＆Ｃブルー２号ならびにＦＤ＆Ｃレッド４０号などのＦＤ＆Ｃ染料が挙げられる。適当な香味料には、ミント、ラズベリー、甘草、オレンジ、レモン、グレープフルーツ、カラメル、バニラ、チェリーおよびグレープフレーバーならびにその組み合わせたものが含まれる。適当なｐＨ調整剤は、クエン酸、酒石酸、リン酸、塩酸およびマレイン酸が含まれる。適当な甘味料としてはアスパルテーム、アセスルフェームＫならびにタウマチンなどが含まれる。適当な食味マスキング剤としては、重炭酸ナトリウム、イオン交換樹脂、シクロデキストリン包接化合物、吸着質物質ならびにマイクロカプセル化アポモルフィンが含まれる。
製剤には通常約０．１〜約５０重量％、好ましくは約０．１〜約３０重量％の化合物Ａまたは併用薬物を含み、約１分〜約６０分の間、好ましくは約１分〜約１５分の間、より好ましくは約２分〜約５分の間に（水に）化合物Ａまたは併用薬物の９０％以上を溶解させることが可能な製剤（上記、舌下錠、バッカルなど）や、口腔内に入れられて１ないし６０秒以内に、好ましくは１ないし３０秒以内に、さらに好ましくは１ないし１０秒以内に崩壊する口腔内速崩壊剤が好ましい。
【０３４７】
上記賦形剤の製剤全体に対する含有量は、約１０〜約９９重量％、好ましくは約３０〜約９０重量％である。β−シクロデキストリン又はβ−シクロデキストリン誘導体の製剤全体に対する含有量は０〜約３０重量％である。滑沢剤の製剤全体に対する含有量は、約０．０１〜約１０重量％、好ましくは約１〜約５重量％である。等張化剤の製剤全体に対する含有量は、約０．１〜約９０重量％、好ましくは、約１０〜約７０重量％である。親水性担体の製剤全体に対する含有量は約０．１〜約５０重量％、好ましくは約１０〜約３０重量％である。水分散性ポリマーの製剤全体に対する含有量は、約０．１〜約３０重量％、好ましくは約１０〜約２５重量％である。安定化剤の製剤全体に対する含有量は約０．１〜約１０重量％、好ましくは約１〜約５重量％である。上記製剤はさらに、着色剤、甘味剤、防腐剤などの添加剤を必要に応じ含有していてもよい。
【０３４８】
本発明の併用剤の投与量は、化合物の種類、年齢、体重、症状、剤形、投与方法、投与期間などにより異なるが、例えば、セプシスの患者（成人、体重約６０ｋｇ）一人あたり、通常、化合物Ａおよび併用薬物として、それぞれ１日約０.０１〜約１０００mg／kg、好ましくは約０．０１〜約１００mg／kg、より好ましくは約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇを、なかでも約１．５〜約３０mg／kgを１日１回から数回に分けて静脈投与される。もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。
併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、たとえば経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０.００１〜２０００ｍｇ、好ましくは約０.０１〜５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０.１〜１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１〜４回に分けて投与する。
【０３４９】
本発明の医薬を投与するに際しては、同時期に投与してもよいが、併用薬物を先に投与した後、化合物Ａを投与してもよいし、化合物Ａを先に投与し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に化合物Ａを投与する方法が挙げられる。化合物Ａを先に投与する場合、化合物Ａを投与した後、１分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時間以内、より好ましくは１５分から１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
【０３５０】
【実施例】
以下、参考例、実施例および試験例を記載し、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、内部基準としてテトラメチルシランを用いてバリアンジェミニ２００（２００ＭＨｚ）型スペクトルメーターで測定し、全δ値をppm で示した。混合溶媒において（  ）内に示した数値は、各溶媒の容量混合比である。％は、特記しない限り重量パーセントを意味する。またシリカゲルクロマトグラフィーにおける溶媒の比は、混合する溶媒の容量比を示す。
【０３５１】
高極性ジアステレオマーとは、同一条件下（例えば、溶媒として酢酸エチル／ヘキサンなどを用いることができる）で、順相薄層クロマトグラフィーのＲｆ値を比較した場合にＲｆ値が小さいほうのジアステレオマーを意味し、低極性ジアステレオマーとはＲｆ値が大きいほうのジアステレオマーを意味する。
融点は柳本社製融点測定装置を用いて測定した。粉末Ｘ線結晶回折のデータは線源としてＣｕ−Ｋα1線を用い、ＲＩＮＴ２５００型（理学電気（株））を用いて測定した。
【０３５２】
実施例中の各記号は次のような意味を有する。
ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレット、ｑ：クワルテット、ｄｄ：ダブルダブレット、ｔｔ：トリプルトリプレット、ｍ：マルチプレット、ｂｒ：幅広い、Ｊ：カップリング定数
【０３５３】
以下の参考例ＡはＷＯ９９／４６２４２の参考例に、参考例ＢはＷＯ９９／４６２４２の実施例に、参考例ＣはＷＯ０１／１０８２６の参考例に、参考例ＤはＷＯ０１／１０８２６の実施例に従って製造できる。
【０３５４】
〔参考例Ａ〕
参考例Ａ１  エチル 2-スルホ-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
参考例Ａ２  エチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
参考例Ａ３  エチル 2-クロロスルホニル-1-シクロペンテン-1-カルボキシラート
参考例Ａ４  エチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘプテン-1-カルボキシラート
参考例Ａ５  6-[N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボン酸 ナトリウム塩
参考例Ａ６  1-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール
参考例Ａ７  1-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール
参考例Ａ８  4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-クロロ安息香酸 メチルエステル
参考例Ａ９  4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-クロロ安息香酸
参考例Ａ１０  tert-ブチル N-(4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-クロロベンゾイル)グリシナート
【０３５５】
参考例Ａ１１  tert-ブチル N-(4-アミノ-3-クロロベンゾイル)グリシナート
参考例Ａ１２  6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボン酸
参考例Ａ１３  エチル  2-メルカプト-5-フェニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
参考例Ａ１４  エチル  2-クロロスルホニル-5-フェニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
参考例Ａ１５  エチル  5-tert-ブチル-2-メルカプト-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
参考例Ａ１６  エチル  5-tert-ブチル-2-クロロスルホニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
参考例Ａ１７  エチル  5,5-ジメチル-2-メルカプト-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
参考例Ａ１８  エチル  2-クロロスルホニル-5,5-ジメチル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
【０３５６】
〔参考例Ｂ〕
参考例Ｂ１  エチル 6-[N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物1)
参考例Ｂ２  エチル 6-[N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-メチルスルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物2)
参考例Ｂ３  エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物3)
参考例Ｂ４  エチル 6-[N-(2,6-ジイソプロピルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物4)
参考例Ｂ５  エチル 6-[N-(4-ニトロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物5）
参考例Ｂ６  エチル 6-(N-フェニルスルファモイル)-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物6)
エチル 2-(N-フェニルスルファモイル)-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物7)
参考例Ｂ７  エチル 2-[N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物9）
参考例Ｂ８  2-(4-メトキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−3（2Ｈ）−オン 1,1−ジオキシド（化合物67）
エチル 2-[N-(4-メトキシフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物8)
参考例Ｂ９  エチル 6-[N-(2-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物10)
参考例Ｂ１０  エチル 6-[N-(3-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物11)
【０３５７】
参考例Ｂ１１  2−(4−フルオロフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,2−ベンズイソチアゾール−3（2Ｈ）−オン 1,1−ジオキシド（化合物68）
エチル 6-[N-(4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物12)
エチル 2-[N-(4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物18)
参考例Ｂ１２  エチル 6-[N-(2,6-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物13)
参考例Ｂ１３  エチル 6-[N-(2,3-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物14)
参考例Ｂ１４  エチル 6-[N-(2,5-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物15)
参考例Ｂ１５  エチル 6-[N-(3,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物16)
参考例Ｂ１６  エチル 6-[N-(3,5-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物17)
参考例Ｂ１７  l-エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物19)
d-エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物20)
参考例Ｂ１８  エチル 6-[N-(2-エトキシカルボニルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物21)
参考例Ｂ１９  メチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物22)
参考例Ｂ２０  プロピル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物23)
【０３５８】
参考例Ｂ２１  メチル 6-[N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物24)
参考例Ｂ２２  イソプロピル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物25)
参考例Ｂ２３  エチル 6-[N-(2-メトキシカルボニルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物26)
参考例Ｂ２４  エチル 6-[N-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物27)
参考例Ｂ２５  エチル 6-[N-(2-クロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物28)
参考例Ｂ２６  エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物29)
参考例Ｂ２７  エチル 6-[N-(4-クロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物 30)
参考例Ｂ２８  エチル 6-[N-(2,3,4-トリフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物31)
参考例Ｂ２９  イソブチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物32)
参考例Ｂ３０  ブチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物33)
【０３５９】
参考例Ｂ３１  エチル 6-[N-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物34)
参考例Ｂ３２  エチル 6-[N-(2,4-ジクロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物35)
参考例Ｂ３３  エチル 6-[N-(2-アセトキシフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物36)
参考例Ｂ３４  エチル 6-[N-(3-クロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物37)
参考例Ｂ３５  エチル 6-[N-(2,3-ジクロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物38)
参考例Ｂ３６  エチル 6-[N-(2-エチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物39)
参考例Ｂ３７  エチル 6-[N-[4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物40)
参考例Ｂ３８  エチル 6-[N-(2,5-ジクロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物41)
参考例Ｂ３９  エチル 6-[N-(2-トリフルオロメトキシフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物42)
参考例Ｂ４０  エチル 6-[N-(2,4,5-トリフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物43)
【０３６０】
参考例Ｂ４１  エチル 6-[N-[4-(2H-テトラゾール-2-イル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物44)
参考例Ｂ４２  エチル 6-[N-(2-クロロ-4-メチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物45)
参考例Ｂ４３  エチル 6-[N-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物46)
参考例Ｂ４４  エチル 6-[N-(2,6-ジクロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物47)
参考例Ｂ４５  エチル 6-[N-[4-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物48)
参考例Ｂ４６  エチル 6-[N-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物49)
参考例Ｂ４７  エチル 6-[N-(2-トリフルオロメチルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物50)
参考例Ｂ４８  エチル 6-[N-(4-メトキシカルボニルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物51)
参考例Ｂ４９  ベンジル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物52)
参考例Ｂ５０  エチル 6-[N-[4-[2,3-ビス(tert-ブトキシカルボニル)グアニジノメチル]フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物53)
【０３６１】
参考例Ｂ５１  エチル 6-[N-(2-クロロ-4-メトキシカルボニルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物54)
参考例Ｂ５２  エチル 6-[N-(2-クロロ-4-シアノフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物55)
参考例Ｂ５３  2-ヒドロキシエチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物56)
参考例Ｂ５４  エチル 6-[N-[2-フルオロ-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物57)
参考例Ｂ５５  エチル 2-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロペンテン-1-カルボキシラート(化合物66)
エチル 5-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロペンテン-1-カルボキシラート(化合物58)
参考例Ｂ５６  tert-ブチル [6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-イル]カルボニルオキシアセタート(化合物59)
参考例Ｂ５７  [6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-イル]カルボニルオキシ酢酸(化合物60)
参考例Ｂ５８  エチル 7-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘプテン-1-カルボキシラート(化合物61)
参考例Ｂ５９  エチル 6-[N-[2-クロロ-4-(N-tert-ブトキシカルボニルメチルカルバモイル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物62)
参考例Ｂ６０  エチル 6-[N-[2-クロロ-4-(N-エトキシカルボニルメチルカルバモイル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物63)
【０３６２】
参考例Ｂ６１  エチル 5-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロペンテン-1-カルボキシラート(化合物64)
参考例Ｂ６２  2-[4-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポキシ)フェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,2-ベンズイソチアゾール-3(2H)-オン  1,1-ジオキシド (化合物69)
参考例Ｂ６３  エチル 7-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘプテン-1-カルボキシラート(化合物65)
参考例Ｂ６４  2-(2,4-ジフルオロフェニル)-5,6,7,7a-テトラヒドロ-1,2-ベンゾイソチアゾール-3(2H)-オン 1,1-ジオキシド(化合物70)
参考例Ｂ６５  エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物29)
参考例Ｂ６６  エチル (6S)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(l-エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート)(化合物71)
エチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(d-エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート)(化合物72)
参考例Ｂ６７  エチル  6-[N-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物73)
参考例Ｂ６８  エチル  6-[N-(4-ブロモ-2-クロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物74)
参考例Ｂ６９  エチル  6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-3-フェニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートの高極性ジアステレオマー(化合物75)および低極性ジアステレオマー(化合物76)
参考例Ｂ７０  エチル  6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3-フェニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートの高極性ジアステレオマー(化合物77)および低極性ジアステレオマー(化合物78)
【０３６３】
参考例Ｂ７１  エチル  6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-3-tert-ブチル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートの高極性ジアステレオマー (化合物79)および低極性ジアステレオマー (化合物80)
参考例Ｂ７２  エチル  6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3-tert-ブチル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートの高極性ジアステレオマー (化合物81)および低極性ジアステレオマー (化合物82)
参考例Ｂ７３  エチル  6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-3,3-ジメチル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物83)
参考例Ｂ７４  エチル  6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3,3-ジメチル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物84)
参考例Ｂ７５  エチル  3-ブロモ-6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物85)
さらに、具体例を表１〜表５に示す。
【０３６４】
【表１】
0004145042.tif 000112
0004145042.tif 000113
0004145042.tif 000114
0004145042.tif 000115
0004145042.tif 000116
0004145042.tif 000117
0004145042.tif 000118
【０３６５】
【表２】
0004145042.tif 000119
【０３６６】
【表３】
0004145042.tif 000120
【０３６７】
【表４】
0004145042.tif 000121
0004145042.tif 000122
【０３６８】
【表５】
0004145042.tif 000123
【０３６９】
参考例Ｃ１
エチル  6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(1 g, ＷＯ９９／４６２４２に記載の方法で合成)とフェニルメタンチオール(719 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(20 ml)溶液に氷冷下1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン(441 mg)を滴下し、室温で18時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(100 ml)で希釈後、水(70 ml x 2)、飽和食塩水(70 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液: トルエン)に付して精製すると、エチル  6-(ベンジルスルファニル)-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(673 mg)が無色油状物として得られた。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.27 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.55-2.36 (6H, m), 3.76 (1H, m), 3.86 (2H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.0Hz), 6.95 (1H, t, J = 4.0Hz), 7.22-7.39 (5H, m).
【０３７０】
参考例Ｃ２
参考例Ｃ1と同様な操作法によって、エチル  6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(1 g)と(4-メトキシフェニル)メタンチオール(893 mg)を反応させると、エチル  6-[(4-メトキシベンジル)スルファニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(848 mg)が無色油状物として得られた。
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.28 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.57-2.32 (6H, m), 3.74 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.82 (2H, s), 4.20 (2H, q, J = 7.0Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.4Hz), 6.94 (1H, t, J = 4.0Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.4Hz).
【０３７１】
参考例Ｃ３
参考例Ｃ1と同様な操作法によって、エチル  6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(455 mg)と(2,4-ジフルオロフェニル)メタンチオール(421 mg)を反応させると、エチル  6-[(2,4-ジフルオロベンジル)スルファニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(185 mg)が無色油状物として得られた。
1H-NMR (CDCl3)δ:1.26 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.60-2.40 (6H, m), 3.78 (1H, m), 3.84 (2H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.0Hz), 6.76-6.88 (2H, m), 6.97 (1H, t, J = 4.4Hz), 7.34-7.46 (1H, m).
【０３７２】
参考例Ｃ４
参考例Ｃ1と同様な操作法によって、エチル  6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(835 mg)と(2-クロロ-4-フルオロフェニル)メタンチオール(853 mg)を反応させると、エチル  6-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルファニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(625 mg)が無色油状物として得られた。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.26 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.56-2.36 (6H, m), 3.82 (1H, m), 3.94 (2H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.0Hz), 6.96 (1H, td, J = 8.6Hz, 2.6Hz), 6.98 (1H, m), 7.12 (1H, dd, J= 8.6Hz, 2.6Hz), 7.46 (1H, dd, J= 8.6Hz, 6.0Hz).
【０３７３】
参考例Ｃ５
3-ピラノン(20.0 g)をTetrahedron., 1963年, 19巻, 1625ページ.に記載の方法と同様の操作法で反応を行うと、エチル  5-ヒドロキシ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート(7.52 g)が無色油状物として得られた。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.31-2.38 (2H, m), 3.79 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.14 (2H, t, J = 1.8 Hz), 4.24 (2H, q, J = 7.2 Hz), 11.85 (1H, s).
SIMS：172(M+).
【０３７４】
参考例Ｃ６
エチル  5-ヒドロキシ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート(12.9 g)をTetrahedron, 1974年, 30巻, 3753ページ.に記載の方法と同様の操作法で反応を行うと、エチル  5-スルファニル-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート (12.0 g)が淡青色油状物として得られた。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.42-2.50 (2H, m), 3.70 (1H, s), 3.84 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.22 (2H, t, J = 2.2 Hz), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz).
元素分析値：C8H12O3Sとして
計算値(%)：C,51.04; H,6.43; S, 17.03.
実測値(%)：C,50.99; H,6.54; S, 16.91.
【０３７５】
参考例Ｃ７
ペルオキソほう酸ナトリウム・四水和物(24.5 g)を酢酸(130 ml)に加えて50-55℃に加熱し、これにエチル  5-スルファニル-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート(10.0 g)の酢酸(30 ml)溶液を2時間かけて滴下した。50-55℃で3時間撹拌し、反応液を減圧濃縮した。残留物にアセトニトリル(230 ml)を加えて室温で2日間撹拌し、生じた不溶物を濾別した。不溶物をアセトニトリル(70 ml)で洗浄し、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した後、残留物をアセトニトリル(160 ml)に溶解し、室温で6時間撹拌した。生じた不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残留物にジイソプロピルエーテル(100 ml)を加え、析出した不溶物を濾過すると、4-(エトキシカルボニル)-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-スルホン酸が無機物を含有する淡黄色油状物(27.6 g)として得られた。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.17-2.21 (2H, m), 3.65 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.04 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.16 (2H, t, J = 2.4 Hz).
【０３７６】
参考例Ｃ８
4-(エトキシカルボニル)-5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-スルホン酸(27.5 g)を塩化チオニル(82.6 ml)に溶解し、室温→85℃で3時間撹拌した。反応液を減圧乾固し、残留物を酢酸エチル(100 ml)に溶解した。得られた溶液を希食塩水(120 ml)を加えて分液し、酢酸エチル層を飽和食塩水(50 ml )で2回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチル/ヘキサン=1/7→1/5)に付して精製して目的物を減圧濃縮後、冷凍下生じた結晶をヘキサンで洗浄すると、エチル  5-(クロロスルホニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート(7.81 g)が淡黄色結晶として得られた。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.62-2.70 (2H, m), 3.87 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.34 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.53 (2H, t, J = 2.6 Hz).
元素分析値：C8H11ClO5Sとして
計算値(%)：C,37.73; H,4.35.
実測値(%)：C,37.64; H,4.27.
【０３７７】
参考例Ｄ１
参考例Ｃ1で得られたエチル  6-(ベンジルスルファニル)-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(100 mg)の塩化メチレン(3 ml)溶液に氷冷下、m-クロロ安息香酸(196 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20 ml)を加え、酢酸エチル(20 ml x 2)で抽出した。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20 ml)、水(20 ml)、飽和食塩水(20 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液: ヘキサン→酢酸エチル/ヘキサン = 1/30)に付して精製し、ヘキサンから結晶化するとエチル  6-(ベンジルスルホニル)-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物１’, 106 mg)が白色結晶として得られた。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.34 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.41-2.50 (6H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.2Hz), 4.29 (1H, d, J= 13.8Hz), 4.35 (1H, m), 4.55 (1H, d, J= 13.8Hz), 7.37-7.45 (4H, m), 7.50-7.55 (2H, m).元素分析値 : C16H20O4S・0.5H2Oとして
計算値(%) : C, 60.55; H, 6.67
実測値(%) : C, 60.98; H, 6.32.
【０３７８】
参考例Ｄ２
参考例Ｄ1と同様な操作法によって、参考例Ｃ2で得たエチル  6-[(4-メトキシベンジル)スルファニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(98 mg)を反応させると、エチル  6-[(4-メトキシベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物２’, 88 mg)が白色結晶として得られた。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.34 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.42-2.50 (6H, m), 3.82 (3H, s), 4.21 (1H, d, J = 13.6Hz), 4.28 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.31 (1H, m), 4.50 (1H, d, J = 13.6Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.41 (1H, t, J = 3.6Hz),
7.47 (2H, d, J = 8.8Hz).
元素分析値 : C17H22O5Sとして
計算値(%) : C, 60.33; H, 6.55
実測値(%) : C, 60.42; H, 6.58.
【０３７９】
参考例Ｄ３
参考例Ｄ1と同様な操作法によって、参考例Ｃ3で得たエチル  6-[(2,4-ジフルオロベンジル)スルファニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(161 mg)を反応させると、エチル  6-[(2,4-ジフルオロベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物３’, 134 mg)が白色結晶として得られた。1H-NMR (CDCl3)δ: 1.32 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.59-2.50 (6H, m), 4.27 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.35 (1H, d, J = 14.0Hz), 4.39 (1H, m), 4.51 (1H, d, J = 14.0Hz), 6.83-6.96 (2H, m), 7.42 (1H, t, J = 4.0Hz), 7.49-7.61 (1H, m).元素分析値 : C16H18F2O4Sとして
計算値(%) : C, 55.80; H, 5.27
実測値(%) : C, 55.95; H, 5.40.
【０３８０】
参考例Ｄ４
参考例Ｄ1と同様な操作法によって、参考例Ｃ4で得たエチル  6-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルファニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(509 mg)を反応させると、エチル  6-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物４’, 422 mg)が白色結晶として得られた。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.32 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.55-2.52 (6H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.41 (1H, d, J = 5.6Hz), 4.59 (2H, s), 7.03 (1H, td, J = 8.4Hz, 2.6Hz), 7.21 (1H, dd, J= 8.4Hz, 2.6Hz), 7.42 (1H, t, J = 4.0Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.4Hz, 6.2Hz).
元素分析値 : C16H18ClFO4Sとして
計算値(%) : C, 53.26; H, 5.03
実測値(%) : C, 53.08; H, 4.95.
【０３８１】
参考例Ｄ５
参考例Ｄ4で得たエチル  6-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物４’, 100 mg)を高速液体クロマトグラフィー(CHIRALPAK AD; 溶出液: ヘキサン/エタノール8/2)によって2種の光学異性体に分割し、0.45μmのフィルターで濾過後、濃縮し、ヘキサンから結晶化するとエチル  (-)-6-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物５’, 50 mg)とエチル  (+)-6-[(2-クロロ-4-フルオロベンジル)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物６’, 49 mg)がそれぞれ白色結晶として得られた。
【０３８２】
化合物５’
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.32 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.56-2.55 (6H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.42 (1H, d, J = 5.6Hz), 4.59 (2H, s), 7.03 (1H, td, J = 8.6Hz, 2.4Hz), 7.21 (1H, dd, J= 8.6Hz, 2.4Hz), 7.42 (1H, t, J = 4.2Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.6Hz, 6.0Hz).
元素分析値 : C16H18ClFO4Sとして
計算値(%) : C, 53.26; H, 5.03
実測値(%) : C, 53.24; H, 4.85.
[α]D20 -97.0°(c = 0.5, メタノール中).
【０３８３】
化合物６’
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.32 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.56-2.55 (6H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.42 (1H, d, J = 6.2Hz), 4.59 (2H, s), 7.03 (1H, td, J = 8.6Hz, 2.4Hz), 7.21 (1H, dd, J= 8.6Hz, 2.4Hz), 7.42 (1H, t, J = 4.4Hz), 7.60 (1H, dd, J = 8.6Hz, 6.0Hz).
元素分析値 : C16H18ClFO4Sとして
計算値(%) : C, 53.26; H, 5.03
実測値(%) : C, 53.29; H, 4.82.
[α]D20 +95.0°(c = 0.5, メタノール中).
【０３８４】
参考例Ｄ６
2,4-ジフルオロアニリン(0.45g)を酢酸エチル(10 ml)に溶解し、得られた溶液に氷冷下トリエチルアミン(0.55 mg)を加え、さらに参考例Ｃ8で得たエチル  5-(クロロスルホニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート(0.69 g)の酢酸エチル(4 ml)溶液を滴下した。反応液を窒素気流下、0 ℃で30分、さらに室温で5.8時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水(50 ml)、0.5N塩酸(50 ml)、水(50 ml x 2)、飽和食塩水(50 ml)で順次洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチル/ヘキサン=1/2)に付して精製した。目的分画を減圧濃縮した後、残留物を酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混液から結晶化するとエチル  3-[(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート(化合物７’;0.57 g)が白色結晶として得られた。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.14 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.69 (1H, dd, J = 12.8 Hz, 3.0 Hz), 4.08 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.25 (2H, s), 4.33 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.41-4.48 (1H ,m), 7.00-7.05 (1H, m), 7.12 (1H, br), 7.22-7.33 (1H, m), 7.43-7.55 (1H, m), 9.82(1H, s).
元素分析値：C14H15F2NO5Sとして
計算値(%)：C,48.41; H,4.35; N,4.03.
実測値(%)：C,48.47; H,4.35; N,3.96.
【０３８５】
参考例Ｄ７
参考例Ｄ6と同様な操作法によって、参考例Ｃ8で得たエチル  5-(クロロスルホニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート(0.70 g)と2-クロロ-4-フルオロアニリン(0.52 g)と反応させるとエチル  3-[(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキシラート(化合物８’; 0.54 g)が白色結晶として得られた。
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 1.11 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.72 (1H, dd, J = 12.8 Hz, 3.0 Hz), 4.07 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.15-4.25 (2H, m), 4.37 (1H, d, J = 2.2 Hz), 4.46-4.55 (1H, m), 7.15 (1H, br), 7.22-7.26 (1H, m), 7.46-7.59 (2H, m), 9.68(1H, s).
元素分析値：C14H15ClFNO5Sとして
計算値(%)：C,46.22; H,4.16; N,3.85.
実測値(%)：C,46.35; H,4.11; N,3.73.
【０３８６】
前記参考例Ｄと同様にして合成できる化合物(II)の具体例を、表６、表７に示すが、化合物(II)は表６、表７に例示された化合物に限定されるものではない。
【０３８７】
【表６】
0004145042.tif 000124
【０３８８】
【表７】
0004145042.tif 000125
【０３８９】
参考例Ｅ１
(1)参考例Ｂ６６の化合物７２                １０mg
(2)乳糖                                      ６０mg
(3)コーンスターチ                            ３５mg
(4)ゼラチン                                    ３mg
(5)ステアリン酸マグネシウム                    ２mg
参考例Ｂ６６の化合物７２  １０mgと乳糖６０mgおよびコーンスターチ３５mgの混合物を１０％ゼラチン水溶液０.０３ml（ゼラチンとして３mg）を用い、１mmメッシュの篩を通して顆粒化した後、４０℃で乾燥し再び篩過する。かくして得られる顆粒をステアリン酸マグネシウム２mgと混合し、圧縮する。得られる中心錠を、蔗糖，二酸化チタン，タルクおよびアラビアゴムの水懸液による糖衣でコーティングする。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出してコート錠を得る。
【０３９０】
参考例Ｅ２
(1)参考例Ｂ６６の化合物７２                １０mg
(2)乳糖                                      ７０mg
(3)コーンスターチ                            ５０mg
(4)可溶性デンプン                              ７mg
(5)ステアリン酸マグネシウム                    ３mg
参考例Ｂ６６の化合物７２  １０mgとステアリン酸マグネシウム３mgを可溶性デンプンの水溶液０.０７ml（可溶性デンプンとして７mg）で顆粒化した後、乾燥し、乳糖７０mgおよびコーンスターチ５０mgと混合する。混合物を圧縮して錠剤を得る。
【０３９１】
参考例Ｅ３
(1)参考例Ｂ６５の化合物２９                １０mg
(2)乳糖                                      ６０mg
(3)コーンスターチ                            ３５mg
(4)ゼラチン                                    ３mg
(5)ステアリン酸マグネシウム                    ２mg
参考例Ｂ６５の化合物２９  １０mgと乳糖６０mgおよびコーンスターチ３５mgの混合物を１０％ゼラチン水溶液０.０３ml（ゼラチンとして３mg）を用い、１mmメッシュの篩を通して顆粒化した後、４０℃で乾燥し再び篩過する。かくして得られる顆粒をステアリン酸マグネシウム２mgと混合し、圧縮する。得られる中心錠を、蔗糖，二酸化チタン，タルクおよびアラビアゴムの水懸液による糖衣でコーティングする。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出してコート錠を得る。
【０３９２】
参考例Ｅ４
(1)参考例Ｂ６５の化合物２９                １０mg
(2)乳糖                                      ７０mg
(3)コーンスターチ                            ５０mg
(4)可溶性デンプン                              ７mg
(5)ステアリン酸マグネシウム                    ３mg
参考例Ｂ６５の化合物２９  １０mgとステアリン酸マグネシウム３mgを可溶性デンプンの水溶液０.０７ml（可溶性デンプンとして７mg）で顆粒化した後、乾燥し、乳糖７０mgおよびコーンスターチ５０mgと混合する。混合物を圧縮して錠剤を得る。
【０３９３】
参考例Ｅ５
(1)セフタジジム                              ５.０mg
(2)食塩                                      ２０.０mg
(3)蒸留水                                  全量２mlとする
セフタジジム  ５.０mgおよび食塩２０.０mgを蒸留水に溶解させ、水を加えて全量２.０mlとする。溶液をろ過し、無菌条件下に２mlのアンプルに充填する。アンプルを滅菌した後、密封し注射用溶液を得る。
【０３９４】
参考例Ｆ１
【０３９５】
【化１２１】
0004145042.tif 000126
【０３９６】
MCH 109.4g(0.59mol)にアセトニトリル 555ml、水555mlを加えて、0℃以下に冷却した。この混合物をよく攪拌しながらN-クロロコハク酸イミド(NCS) 255g（3.25倍mol）を内温が25℃を越えないように加え、添加後さらに20±5℃で1時間撹拌した。反応液にイソプロピルエーテル（IPE） 770mlを加えて分液し、有機層を水440mlで3回洗浄後、減圧下に溶媒を留去してECSCをオイルとして149g得た。
【０３９７】
参考例Ｆ2
d-エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート （エチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート）
ＷＯ９９／４６２４２記載の実施例66にしたがって得られた d-エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（エチル (6R)-6-[(2-クロロ-4-フルオロアニリノ)スルホニル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート）（3.6g）をエタノール(3ml) に溶解し、減圧濃縮した。残留物にエタノール(1ml)とヘキサン（3ml）の混液を加えることにより析出した結晶を濾取し、ヘキサンで洗浄後、減圧乾燥し、表題化合物2.8gを融点68-69℃の無色結晶として得た。粉末Ｘ線結晶回析パターンを図2に示す。
1H-NMR (d6-DMSO)δ 1.05 (3H, t, J=7.0Hz), 1.56-1.83 (2H, m), 1.97-2.43 (4H, m), 4.00 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.29 (1H, d,J=5.0Hz), 7.10 (1H, br), 7.20-7.30 (1H, m), 7.50-7.58 (2H, m), 9.75 (1H, s).
元素分析値  C15H17ClFNO4Sとして
計算値：C, 49.79; H, 4.74; N, 3.87.
実験値：C, 49.73; H, 4.69; N, 3.81.
[α]D20 ＋111.0℃（c=1.0, メタノール中）.
【０３９８】
【表８】
0004145042.tif 000127
【０３９９】
実施例１（併用剤）
参考例Ｅ１〜参考例Ｅ４のいずれかの製剤と、参考例Ｅ５の製剤とを組み合わせる。
【０４００】
試験例１
Ｅ．ｃｏｌｉ Ｏ１１１株を５％ｍｕｃｉｎに懸濁して、マウス（ＢＡＬＢ／ｃ、オス、５週齢）の腹腔内に０．５ｍｌを接種した（マウス当り９×１０4ＣＦＵ接種）。菌接種１時間後に抗菌薬セフタジジム（ＣＡＺ）１２．５μｇ／ｋｇを皮下投与し、同時に０．５％メチルセルロース（ＭＣ）溶液に懸濁した参考例Ｂ６５の化合物２９（３０ｍｇ／ｋｇ）を経口投与して、それぞれのマウスの生死を１週間観察した。結果を図１に示す。
図１から、それぞれ無効または有効性が低い量の参考例Ｂ６５の化合物２９とセフタジジムを併用することにより顕著な生存率の上昇が見られることがわかった。
【０４０１】
【発明の効果】
本発明の併用剤は、セプシス、セプティックショック、炎症性疾患、感染性疾患等の疾患および他の疾患の予防・治療剤として有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】横軸は、Ｅ．ｃｏｌｉ Ｏ１１１感染後の時間を、縦軸はマウスの生存率（Survival（％））を示す。ＣＡＺはセフタジジムを、試験化合物は参考例Ｂ６５の化合物２９を示す。●はＥ．ｃｏｌｉ Ｏ１１１を感染したマウスに何も投与しない場合、□はＥ．ｃｏｌｉ Ｏ１１１を感染したマウスに参考例Ｂ６５の化合物２９を投与した場合、△はＥ．ｃｏｌｉ Ｏ１１１を感染したマウスにＣＡＺを投与した場合、○はＥ．ｃｏｌｉ Ｏ１１１を感染したマウスに参考例Ｂ６５の化合物２９およびＣＡＺを投与した場合の結果を示す。
【図２】参考例Ｆ２で得られた結晶の粉末Ｘ線結晶回折パターンを示す。
【図１】
0004145042.tif 000128
【図２】
0004145042.tif 000129