(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
0004042566.tif 000010
（式中、Ｒは以下の置換基を示す：
（１）．    ４−クロロ−２−メチルフェニル、
（２）．    ２，６−ジメトキシフェニル、
（３）．    ３−フルオロ−４−メチルフェニル、
（４）．    ２，４，６−トリメトキシフェニル、
（５）．    ４−クロロ−２，６−ジメトキシフェニル、
（６）．    ３−クロロ−４−エトキシフェニル、
（７）．    ３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル、
（８）．    ４−メトキシ−２−メチルフェニル、
（９）．    ５−クロロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル、
（１０）．  ２，４−ジメトキシフェニル、
（１１）．  ４−クロロ−２−フルオロ−３−メチルフェニル、
（１２）．  ４−フルオロ−２−メチルフェニル、
（１３）．  ３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル、
（１４）．  １−メトキシナフタレン−２−イル、
（１５）．  ２−メトキシ−３，４−ジメチルフェニル、
（１６）．  ２，４，６−トリメチルフェニル、
（１７）．  ３−メチルチオフェニル、
（１８）．  ４−メチルチオフェニル、
（１９）．  インドリン−１−イル、
（２０）．  インドール−１−イル、
（２１）．  ４−クロロ−３−エチルフェニル、または
（２２）．  ４−クロロ−３−イソプロピルフェニル）
により表されるピペリジン化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩またはそれらの水和物。
【請求項２】
請求の範囲１記載の化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩またはそれらの水和物を含んでなる医薬。
【請求項３】
ヒトを含む哺乳動物のうつ症状を改善するうつ病治療薬である請求の範囲２記載の医薬。
【請求項４】
請求の範囲１記載の化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩およびそれらの水和物からなる群より選ばれる少なくとも１つの抗うつ作用を有する化合物と薬学的に許容される担体とを含んでなる医薬組成物。
【請求項５】
請求の範囲１記載の化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩およびそれらの水和物からなる群より選ばれる少なくとも１つの薬物を含んでなる、選択的セロトニン再取り込み阻害作用を有する５−ＨＴ１Ａ拮抗剤。
【請求項６】
請求の範囲１記載の化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩およびそれらの水和物からなる群より選ばれる少なくとも１つの薬物を含んでなる、５−ＨＴ１Ａ拮抗作用を有する選択的セロトニン再取り込み阻害剤。
【請求項７】
請求の範囲１記載の化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩およびそれらの水和物からなる群より選ばれる少なくとも１つの薬物を含んでなる、５−ＨＴによって仲介される中枢神経系の疾患の予防または治療剤。
【請求項８】
５−ＨＴによって仲介される中枢神経系の疾患が、精神分裂病、不安神経症、強迫性障害、パニック障害、社会不安障害、季節性感情障害、拒食症、過食症、夜尿症、小児多動症、外傷性ストレス障害、老年痴呆、片頭痛、脳卒中、アルツハイマー病、認知障害、高血圧症、胃腸障害、フィーディングディスオーダー、体温調節異常、性的異常、疼痛、心脈管系における異常またはドラッグの濫用である、請求の範囲７記載の予防または治療剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）神経伝達に作用する化合物に関する。詳しくは、本発明は中枢神経系における５−ヒドロキシトリプタミン１Ａ（５−ＨＴ１Ａ）受容体に選択的なアフィニティーを有し、同時にアンタゴニスト活性を示す化合物であり、かつ５−ＨＴの再取込みを阻害する活性を有する医薬として有用な新規なピペリジン化合物、および当該化合物を含有するうつ病等の治療薬に関する。５−ヒドロキシトリプタミン（５―ＨＴ）は「セロトニン」としても知られている。
背景技術
５−ＨＴ１Ａ受容体に対してアンタゴニスト活性を示し、同時に５−ＨＴの再取り込みを阻害する活性を有する化合物として、たとえば１−（４−インドリルオキシ）−３−（４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピペリジノ）−２−プロパノール誘導体（ＥＰ０７２２９４１）、４−（４−フルオロフェニル）−１−（６−メチルアミノインダン−１−イルメチル）ピペリジン誘導体（ＷＯ９５／３３７２１）、３，６−ジヒドロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジニル）−４−（１−ナフタレニル）−１−（２Ｈ）ピリジンプロパンアミン誘導体（米国特許第５４７２９６６）、３−（５−クロロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾール誘導体（ＷＯ９７／０２２６９）、Ｓ−（−）−Ｎ−（２−（３−（２−ナフチル）ピロリジノ）エチル）−Ｎ−（２−ピリジル）シクロヘキサンカルボキシアミド誘導体（ＷＯ９７／４００３８）、（Ｒ）−３−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−８−フルオロ−５−Ｎ−メチルカルバモイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン誘導体（ＷＯ９６／３３７１０）、３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジリデン）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン誘導体（ＷＯ９７／３６８６７）、１−（４−インドリルオキシ）−３−〔４−ヒドロキシ−４−（２−ナフチル）ピペリジノ〕プロパン−２−オール誘導体（ＷＯ９７／４８６９８）などが知られている。
また、特開昭６２−１１６５５７号公報には、セロトニン受容体およびムスカリン様アセチルコリン受容体に対する結合能を有し、老年痴呆、アルツハイマー病、脳血管性痴呆などの治療に用いられる２−ヒドロキシ−１−〔２−（２−オキソ−４−ピロリジニルメチル）フェノキシ〕−３−（４−ジフェニルメチル−ピペラジン−１−イル）プロパンなどの置換ベンジルラクタム類が開示されている。
様々な中枢神経系疾患、たとえば、うつ病、不安症等には神経伝達物質ノルアドレナリン（ＮＡ）および５−ヒドロキシトリプタミン（５―ＨＴ）の障害が原因と考えられる。すなわち、５−ＨＴ神経伝達の促進は主としてうつ気分および不安に影響し、一方ノルアドレナリン神経伝達の促進は、うつ状態の患者に起こる遅滞症状に影響するものと思われる。うつ病の処置に最も頻繁に使用されるイミプラミン、デシプラミン等の薬剤は、これらの一方、または両者の神経伝達の改善によって作用するものと考えられている。
５−ＨＴの活性は、多くの異なるタイプの精神障害に関与していると考えられる。さらに、５−ＨＴは様々な状態、たとえば摂食障害、胃腸障害、心脈管系調節および性的行動にも関係づけられてきた。しかしながら、イミプラミン、デシプラミン等の従来の抗うつ薬は、抗うつ効果発現に３〜４週間あるいはそれ以上の長い時間が掛かることが欠点であり、臨床上支障をきたしている。
これまで、抗うつ薬の効果発現を早めること、あるいは有効率を向上させることを目的に、各種薬剤の併用が検討されてきた（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，Ｖｏｌ．５７；Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  ７；ｐｐ２５−３１）。その中で、選択的セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害薬（ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ｒｅｕｐｔａｋｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ；ＳＳＲＩ）に５−ＨＴ１Ａアンタゴニストのピンドロールを併用すると、臨床効果発現は著明に短縮されることが報告された（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１７、Ｎｏ．６，ｐｐ．４４６−４５０）。一方、脳内での５−ＨＴ放出量は、ＳＳＲＩ単独ではあまり増加しないが、５−ＨＴ１Ａアンタゴニストを併用すると顕著に増加することが判っている（Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．２１，Ｎｏ．５，１９９６，ｐｐ．５５７−５６２）。この様な中、抗うつ薬の作用発現に関してＢｌｉｅｒとｄｅ  Ｍｏｎｔｉｇｎｙによって「５−ＨＴ亢進仮説」が提唱された（Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９９４，ｖｏｌ．１５，ｐｐ．２２０−２２６）。５−ＨＴ亢進仮説とは、「抗うつ薬の奏効機転は、終末部での５−ＨＴ放出亢進にある。」というもので、これまでの抗うつ薬は単回では５−ＨＴ放出をむしろ低下させ、連続投与によってはじめて５−ＨＴ放出を増加させ、抗うつ効果が発現される。これらのことから、はじめから脳内の５−ＨＴ放出を促進する薬物は、即効性抗うつ薬となり得ることが期待される。すなわち、セロトニン再取込み阻害作用と５−ＨＴ１Ａアンタゴニスト作用を併せ持つ化合物は、抗うつ作用発現の速い、いわゆる即効性抗うつ薬と成りえると考えられる。
本発明の目的は、５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）受容体のサブグループ、すなわちヒトを含む哺乳動物の中枢神経系における５−ＨＴ１Ａ受容体に選択的なアフィニティーを有し、同時にアンタゴニスト活性を示し、かつ５−ＨＴの再取込みを阻害する活性を有する化合物を見出すことにある。
すなわち、本発明は、抗うつ作用発現の速い、いわゆる即効性抗うつ薬を提供することと、５−ＨＴによって仲介される中枢神経系の疾患、たとえば精神分裂病、不安神経症、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、社会不安障害、季節性感情障害、拒食症、過食症、夜尿症、小児多動症、外傷性ストレス障害（ＰＴＳＤ）、老年痴呆、片頭痛、脳卒中、アルツハイマー病、認知障害、高血圧症、胃腸障害、フィーディングディスオーダー（ｆｅｅｄｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、体温調節異常および性的異常、疼痛の治療ならびに心脈管系における異常、ドラッグの濫用等の治療に有用な化合物を提供することを目的としている。さらに、医薬品としては高いバイオアベイラビリティーを有していることが望ましい。
発明の開示
本発明者等は鋭意検討を行った結果、一般式（Ｉ）により表される新規ピペリジン化合物、その光学異性体、それらの医薬上許容される塩およびそれらの水和物がセロトニン再取り込み阻害作用と５−ＨＴ１Ａアンタゴニスト作用を併せ持ち、上記目的に合致する有用な薬剤となりうることを見出して、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は次の通りである。
［１］  一般式（Ｉ）
0004042566.tif 000002
（式中、Ｒは以下の置換基を示す：
１）４−クロロ−２−メチルフェニル、
２）２，６−ジメトキシフェニル、
３）３−フルオロ−４−メチルフェニル、
４）２，４，６−トリメトキシフェニル、
５）４−クロロ−２，６−ジメトキシフェニル、
６）３−クロロ−４−エトキシフェニル、
７）３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル、
８）４−メトキシ−２−メチルフェニル、
９）５−クロロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル、
１０）２，４−ジメトキシフェニル、
１１）４−クロロ−２−フルオロ−３−メチルフェニル、
１２）４−フルオロ−２−メチルフェニル、
１３）３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル、
１４）１−メトキシナフタレン−２−イル、
１５）２−メトキシ−３，４−ジメチルフェニル、
１６）２，４，６−トリメチルフェニル、
１７）３−メチルチオフェニル、
１８）４−メチルチオフェニル、
１９）インドリン−１−イル、
２０）インドール−１−イル、
２１）４−クロロ−３−エチルフェニル、または
２２）４−クロロ−３−イソプロピルフェニル）
により表されるピペリジン化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩またはそれらの水和物。
［２］  上記［１］の化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩またはそれらの水和物を含んでなる医薬。
［３］  ヒトを含む哺乳動物のうつ症状を改善するうつ病治療薬である上記［２］の医薬。
［４］  上記［１］の化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩およびそれらの水和物からなる群より選ばれる少なくとも１つの抗うつ作用を有する化合物と薬学的に許容される担体とを含んでなる医薬組成物。
［５］  上記［１］の化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩およびそれらの水和物からなる群より選ばれる少なくとも１つの薬物を含んでなる、選択的セロトニン再取り込み阻害作用を有する５−ＨＴ１Ａ拮抗剤。
［６］  上記［１］の化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩およびそれらの水和物からなる群より選ばれる少なくとも１つの薬物を含んでなる、５−ＨＴ１Ａ拮抗作用を有する選択的セロトニン再取り込み阻害剤。
［７］  上記［１］の化合物、その光学活性体、それらの医薬上許容される塩およびそれらの水和物からなる群より選ばれる少なくとも１つの薬物を含んでなる、５−ＨＴによって仲介される中枢神経系の疾患の予防または治療剤。
［８］  ５−ＨＴによって仲介される中枢神経系の疾患が、精神分裂病、不安神経症、強迫性障害、パニック障害、社会不安障害、季節性感情障害、拒食症、過食症、夜尿症、小児多動症、外傷性ストレス障害、老年痴呆、片頭痛、脳卒中、アルツハイマー病、認知障害、高血圧症、胃腸障害、フィーディングディスオーダー、体温調節異常、性的異常、疼痛、心脈管系における異常またはドラッグの濫用である、上記［７］の予防または治療剤。
本発明には、以下の化合物：
（１）．    １−（４−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジノ）−３−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ（ｂ）フラン−４−イルオキシ）−２−プロパノール、
（２）．    １−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）ピペリジノ）−３−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ（ｂ）フラン−４−イルオキシ）−２−プロパノール、
（３）．    １−（４−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピペリジノ）−３−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ（ｂ）フラン−４−イルオキシ）−２−プロパノール、
（４）．    １−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ（ｂ）フラン−４−イルオキシ）−３−（４−（２，４，６−トリメトキシフェニル）ピペリジノ）−２−プロパノール、
（５）．    １−（４−（４−クロロ−２，６−ジメトキシフェニル）ピペリジノ）−３−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ（ｂ）フラン−４−イルオキシ）−２−プロパノール、
（６）．    １−（４−（３−クロロ−４−エトキシフェニル）ピペリジノ）−３−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ（ｂ）フラン−４−イルオキシ）−２−プロパノール、
（７）．    １−（４−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）ピペリジノ）−３−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ（ｂ）フラン−４−イルオキシ）−２−プロパノール、
（８）．    １−（４−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペリジノ）−３−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ（ｂ）フラン−４−イルオキシ）−２−プロパノール、
（９）．    １−（４−（５−クロロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペリジノ）−３−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ（ｂ）フラン−４−イルオキシ）−２−プロパノール、
（１０）．  １−（４−（２，４−ジメトキシフェニル）ピペリジノ）−３−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ（ｂ）フラン−４−イルオキシ）−２−プロパノール、
（１１）．  １−（４−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）ピペリジノ）−３−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ（ｂ）フラン−４−イルオキシ）−２−プロパノール、
（１２）．  １−（４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジノ）−３−２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ（ｂ）フラン−４−イルオキシ）−２−プロパノール、
（１３）．  １−（４−（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）ピペリジノ）−３−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ（ｂ）フラン−４−イルオキシ）−２−プロパノール、
（１４）．  １−（４−（１−メトキシナフタレン−２−イル）ピペリジノ）−３−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ（ｂ）フラン−４−イルオキシ）−２−プロパノール、
（１５）．  １−（４−（２−メトキシ−３，４−ジメチルフェニル）ピペリジノ）−３−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ（ｂ）フラン−４−イルオキシ）−２−プロパノール、
（１６）．  １−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ（ｂ）フラン−４−イルオキシ）−３−（４−（２，４，６−トリメチルフェニル）ピペリジノ）−２−プロパノール、
（１７）．  １−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ（ｂ）フラン−４−イルオキシ）−３−（４−（３−メチルチオフェニル）ピペリジノ）−２−プロパノール、
（１８）．  １−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ（ｂ）フラン−４−イルオキシ）−３−（４−（４−メチルチオフェニル）ピペリジノ）−２−プロパノール、
（１９）．  １−（４−（インドリン−１−イル）ピペリジノ）−３−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ（ｂ）フラン−４−イルオキシ）−２−プロパノール、
（２０）．  １−（４−（インドール−１−イル）ピペリジノ）−３−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ（ｂ）フラン−４−イルオキシ）−２−プロパノール、
（２１）．  １−（４−（４−クロロ−３−エチルフェニル）ピペリジノ）−３−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ（ｂ）フラン−４−イルオキシ）−２−プロパノール、および
（２２）．  １−（４−（４−クロロ−３−イソプロピルフェニル）ピペリジノ）−３−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ（ｂ）フラン−４−イルオキシ）−２−プロパノール
が包含され、さらにこれらの光学活性体（Ｓ体およびＲ体）、これらの医薬上許容される塩およびこれらの水和物も包含される。
一般式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩としては、例えば無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）または有機酸（酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、アスコルビン酸、テレフタル酸など）との酸付加塩が挙げられる。
一般式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩は水和物あるいは溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物、溶媒和物もまた本発明に包含される。また一般式（Ｉ）の化合物が不斉原子を有する場合には少なくとも２種類の光学異性体が存在する。これらの光学異性体、それらの混合物およびそのラセミ体は本発明に包含される。
以下に、一般式（Ｉ）の化合物の合成法を幾つか示す。しかしながら、一般式（Ｉ）の化合物を合成するための方法は、これらに限定されるものではない。
下記合成法ＡおよびＢのスキーム中の各記号の定義は以下の通りである：
Ａは、有機合成でよく知られた脱離基（または離核基）、例えば塩素、臭素、ヨウ素、メシレート、トシレート、ノシレート、トリフレートなどを表す、
Ｒは前記と同義である。
0004042566.tif 000003
合成法Ａ
フェノール誘導体（１）と、１位に脱離基を有する２，３−エポキシプロパン類（２）とを塩基の存在下に反応させて化合物（３）を得、これをピペリジン化合物（４）とのカップリング反応に付す方法。塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、カリウムｔ−ブトキシド等が挙げられる。カップリング反応は、無溶媒あるいは溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）中、加熱することにより反応が進行する。
合成法Ｂ
ピペリジン化合物（４）と、１位に脱離基を有する２，３−エポキシプロパン類（２）とを反応させて化合物（５）を得、これをフェノール誘導体（１）とのカップリング反応に付す方法。この時、必要に応じて上記合成法Ａで用いるような塩基を用いる。
尚、合成法ＡおよびＢにおいて、光学活性な２，３−エポキシプロパン類（２）を用いれば光学活性な一般式（Ｉ）の化合物（Ｒ体、Ｓ体）をそれぞれ合成することができる。
また、フェノール誘導体（１）は、例えば、下記合成法ＣやＤにより合成することができる。下記合成法ＣおよびＤのスキーム中の各記号の定義は以下の通りである：
ＰＧは、水素原子あるいは有機合成における脱離容易な保護基（例えば、メチル、エチル、メトキシメチル、エトキシメチル、トリメチルシリル、ベンジル、アセチル、ベンゾイルなど）を表し、
Ａｌｋは、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル等の低級アルキル基を表し、Ｘは、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子を表す。
0004042566.tif 000004
合成法Ｃ
エステル化合物（６）を、無溶媒または低級アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール等）中、飽水ヒドラジンと反応させてアシルヒドラジン化合物（７）を得、これを溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）等）に溶解後、無水酢酸またはアセチルハライド（例えば、アセチルクロライド、アセチルブロマイド等）と反応させてジアシルヒドラジド化合物（８）へ誘導し、これを、溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ等）中で脱水剤により環化させる方法あるいはアゾ化合物およびトリフェニルホスフィンを塩基の存在下に反応させる方法（光延反応）により環化体（９）とした後、脱保護する。脱保護は常法で行うことができる。
合成法Ｃで用いる脱水剤としては、例えば、ポリリン酸、五塩化リン、三塩化リン、硫酸、オキシ塩化リン、塩化チオニル、塩化オキザリル等が挙げられる。合成法Ｃで用いるアゾ化合物としては、例えばジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）等が挙げられる。合成法Ｃで用いる塩基としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等が挙げられる。
合成法Ｄ
ジアシルヒドラジド化合物（８）は、カルボン酸体（１０）およびアセトヒドラジドを縮合させることにより得ることもできる。縮合方法としては、例えば混合無水酸法（ＭＡ法）や縮合剤を用いる方法などが挙げられる。後者の方法で用いる縮合剤としては、例えば１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（ＣＤＩ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）、シアノリン酸ジエチル等が挙げられる。
上記のようにして得られる一般式（Ｉ）の化合物は、５−ＨＴ１Ａ受容体に対し高い親和性を有し、且つ５−ＨＴ再取り込みの強い阻害作用も併せ持つことから、セロトニン作動性の神経伝達の機能障害に伴う疾病に対する有効な薬剤となりうる。
すなわち、本発明化合物は、抗うつ作用発現の速い、いわゆる即効性抗うつ薬として有用であり、また５−ＨＴによって仲介される中枢神経系の疾患、たとえば精神分裂病、不安神経症、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、社会不安障害、季節性感情障害、拒食症、過食症、夜尿症、小児多動症、外傷性ストレス障害（ＰＴＳＤ）、老年痴呆、片頭痛、脳卒中、アルツハイマー病、認知障害、高血圧症、胃腸障害、フィーディングディスオーダー（ｆｅｅｄｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、体温調節異常および性的異常、疼痛の治療ならびに心脈管系における異常、ドラッグの濫用等、ヒトを含む哺乳動物の治療においても有用である。また、本発明化合物は、選択的セロトニン再取り込み阻害作用を有する５−ＨＴ１Ａ拮抗剤や５−ＨＴ１Ａ拮抗作用を有する選択的セロトニン再取り込み阻害剤としても有用である。
本発明の化合物を医薬として用いる場合、哺乳動物へ、一般式（Ｉ）の化合物、その光学活性体、それらの薬学上許容される塩またはそれらの水和物を薬学上許容される量全身投与することを含む。投与量は、各ケースに於いて注意深く調整しなければならず、かつ被検体の年齢、体重や状態、投与ルート、病気の性質や重さなどを考慮して、一般に、非経口投与の場合には１日の投与量は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜１ｍｇ／ｋｇであり、経口投与の場合には０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１〜５ｍｇ／ｋｇである。投与は、経口、直腸及び非経口（例として、筋肉、静脈内、経皮及び皮下が挙げられる）投与を含む。
本発明の化合物は、抗うつの目的で、単一の治療剤として、または他の治療剤と混合して投与することができる。治療上、一般に、抗うつを治療するのに有効な量の、一般式（Ｉ）の化合物、その光学活性体、それらの薬学的に許容される塩およびそれらの水和物からなる群より選ばれる少なくとも１つと薬学的に許容される担体（製剤に通常用いるものであれば特に限定はない）とを含んでなる医薬組成物として投与される。ユニット投与量あたり、約１〜５００ｍｇの活性成分を与える医薬組成物が望ましく、従来からの方法により、錠剤、ロゼンジ（舐剤）、カプセル、粉末、水性または油性懸濁液、シロップ、エリキシル、及び水溶液として調製される。使用する医薬組成物の性質は、当然、目的の投与ルートに依る。例えば、経口組成物は、錠剤またはカプセルでもよく、結合剤（でんぷん等）及び湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウム等）のような従来の賦形剤を含有していても良い。従来の薬学的なビヒクルを含む本化合物の溶液または懸濁液を、静脈注射用の水溶液又は筋肉注射用の油性懸濁液のような、非経口投与用に用いても良い。
実施例
以下、本発明を原料合成例、実施例、製剤処方例および実験例により、詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
原料合成例１
Ｎ’−（４−メトキシベンゾ（ｂ）フラン−２−イルカルボニル）アセトヒドラジド
４−メトキシベンゾ（ｂ）フラン−２−カルボン酸  エチルエステル８６．０ｇのイソプロパノール溶液４００ｍｌに飽水ヒドラジン５７ｍｌを加え、６時間加熱還流し、冷後、析出した４−メトキシベンゾ（ｂ）フラン−２−イルカルボニルヒドラジド４９．５ｇを濾取した。これをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２００ｍｌに懸濁させ、無水酢酸３３．３ｍｌを加え２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮することにより表題化合物３８．４ｇを淡褐色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．９１（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），９．９２（ｓ，１Ｈ），１０．４６（ｓ，１Ｈ）
原料合成例２
２−（４−メトキシベンゾ（ｂ）フラン−２−イル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール
Ｎ’−（４−メトキシベンゾ（ｂ）フラン−２−イルカルボニル）アセトヒドラジド３９．３ｇの１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）溶液４００ｍｌにオキシ塩化リン１６．８ｍｌを加え、２時間加熱還流した。冷後、この反応溶液を氷水中に注ぎ、析出した結晶を濾取、乾燥することにより表題化合物２８．１ｇを淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６５（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ）
原料合成例３
２−（４−ヒドロキシベンゾ（ｂ）フラン−２−イル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール
２−（４−メトキシベンゾ（ｂ）フラン−２−イル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール３３．１ｇ、塩化アルミニウム７６．８ｇおよびヨウ化ナトリウム８６．３ｇをアセトニトリル４００ｍｌに溶解し、５時間加熱還流した。冷後、氷水に注ぎ、析出した結晶を濾取、乾燥することにより表題化合物２６．５ｇを黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．６０（ｓ，３Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ）
原料合成例４
（Ｓ）−２−（４−グリシジルオキシベンゾ（ｂ）フラン−２−イル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール
２−（４−ヒドロキシベンゾ（ｂ）フラン−２−イル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール３．３ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液３０ｍｌに炭酸カリウム２．２ｇ及び（Ｓ）−グリシジルノシレート３．７ｇを加え、室温にて１０時間撹拌し、水中に注いだ。析出した結晶を濾取し、乾燥することにより、表題化合物１．１ｇを白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６５（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．４，１Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝４．９，１Ｈ），３．４３−３．４６（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．８，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．９，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ）
実施例１
（Ｓ）−１−（４−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジノ）−３−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ（ｂ）フラン−４−イルオキシ）−２−プロパノール  塩酸塩  １／２水和物
メタノール中、（Ｓ）−２−（４−グリシジルオキシベンゾ（ｂ）フラン−２−イル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール７．０ｇと４−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ピペリジン６ｇを３時間加熱撹拌した。溶媒を留去し、油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製し、得られた油状物をアセトンに溶解させ、塩酸−エタノールを加えることで表題化合物６．８ｇを得た。融点２０１−２０３℃
実施例２
（Ｓ）−１−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）ピペリジノ）−３−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ（ｂ）フラン−４−イルオキシ）−２−プロパノール  １／２テレフタル酸塩  １／２水和物  （Ｓ）−２−（４−グリシジルオキシベンゾ（ｂ）フラン−２−イル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾールと４−（２，６−ジメトキシフェニル）ピペリジンから実施例１と同様の方法により、標題化合物を合成した。融点１７０−１７１℃
実施例３
（Ｓ）−１−（４−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピペリジノ）−３−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ（ｂ）フラン−４−イルオキシ）−２−プロパノール  塩酸塩
（Ｓ）−２−（４−グリシジルオキシベンゾ（ｂ）フラン−２−イル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾールと４−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピペリジンから実施例１と同様の方法により、標題化合物を合成した。融点２１４−２１６℃
実施例４
（Ｓ）−１−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ（ｂ）フラン−４−イルオキシ）−３−（４−（２，４，６−トリメトキシフェニル）ピペリジノ）−２−プロパノール  １／２テレフタル酸塩  １／２水和物
（Ｓ）−２−（４−グリシジルオキシベンゾ（ｂ）フラン−２−イル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾールと４−（２，４，６−トリメトキシフェニル）ピペリジンから実施例１と同様の方法により、標題化合物を合成した。融点２０９−２１１℃
実施例５
（Ｓ）−１−（４−（４−クロロ−２，６−ジメトキシフェニル）ピペリジノ）−３−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ（ｂ）フラン−４−イルオキシ）−２−プロパノール  １／２テレフタル酸塩  二水和物
（Ｓ）−２−（４−グリシジルオキシベンゾ（ｂ）フラン−２−イル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾールと４−（４−クロロ−２，６−ジメトキシフェニル）ピペリジンから実施例１と同様の方法により、標題化合物を合成した。融点２３１−２３２℃
実施例６
（Ｓ）−１−（４−（３−クロロ−４−エトキシフェニル）ピペリジノ）−３−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ（ｂ）フラン−４−イルオキシ）−２−プロパノール  塩酸塩
（Ｓ）−２−（４−グリシジルオキシベンゾ（ｂ）フラン−２−イル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾールと４−（３−クロロ−４−エトキシフェニル）ピペリジンから実施例１と同様の方法により、標題化合物を合成した。融点２１２−２１４℃
実施例７
（Ｓ）−１−（４−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）ピペリジノ）−３−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ（ｂ）フラン−４−イルオキシ）−２−プロパノール  塩酸塩
（Ｓ）−２−（４−グリシジルオキシベンゾ（ｂ）フラン−２−イル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾールと４−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）ピペリジンから実施例１と同様の方法により、標題化合物を合成した。融点２０４−２０６℃
実施例８
（Ｓ）−１−（４−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペリジノ）−３−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ（ｂ）フラン−４−イルオキシ）−２−プロパノール  塩酸塩  一水和物
（Ｓ）−２−（４−グリシジルオキシベンゾ（ｂ）フラン−２−イル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾールと４−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペリジンから実施例１と同様の方法により、標題化合物を合成した。融点１９０−１９２℃
実施例９
（Ｓ）−１−（４−（５−クロロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペリジノ）−３−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ（ｂ）フラン−４−イルオキシ）−２−プロパノール  塩酸塩  １／２水和物
（Ｓ）−２−（４−グリシジルオキシベンゾ（ｂ）フラン−２−イル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾールと４−（５−クロロ−４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペリジンから実施例１と同様の方法により、標題化合物を合成した。融点２４０−２４２℃
実施例１０
（Ｓ）−１−（４−（２，４−ジメトキシフェニル）ピペリジノ）−３−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ（ｂ）フラン−４−イルオキシ）−２−プロパノール  テレフタル酸塩
（Ｓ）−２−（４−グリシジルオキシベンゾ（ｂ）フラン−２−イル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾールと４−（２，４−ジメトキシフェニル）ピペリジンから実施例１と同様の方法により、標題化合物を合成した。融点１９２−１９４℃
実施例１１
（Ｓ）−１−（４−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）ピペリジノ）−３−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ（ｂ）フラン−４−イルオキシ）−２−プロパノール  塩酸塩
（Ｓ）−２−（４−グリシジルオキシベンゾ（ｂ）フラン−２−イル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾールと４−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）ピペリジンから実施例１と同様の方法により、標題化合物を合成した。融点２１８−２２０℃
実施例１２
（Ｓ）−１−（４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジノ）−３−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ（ｂ）フラン−４−イルオキシ）−２−プロパノール  塩酸塩  １／２水和物
（Ｓ）−２−（４−グリシジルオキシベンゾ（ｂ）フラン−２−イル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾールと４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジンから実施例１と同様の方法により、標題化合物を合成した。融点２４５−２４７℃
実施例１３
（Ｓ）−１−（４−（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）ピペリジノ）−３−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ（ｂ）フラン−４−イルオキシ）−２−プロパノール  塩酸塩
（Ｓ）−２−（４−グリシジルオキシベンゾ（ｂ）フラン−２−イル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾールと４−（３−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）ピペリジンから実施例１と同様の方法により、標題化合物を合成した。融点２２２−２２４℃
実施例１４
（Ｓ）−１−（４−（１−メトキシナフタレン−２−イル）ピペリジノ）−３−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ（ｂ）フラン−４−イルオキシ）−２−プロパノール  塩酸塩  １／２水和物
（Ｓ）−２−（４−グリシジルオキシベンゾ（ｂ）フラン−２−イル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾールと４−（１−メトキシナフタレン−２−イル）ピペリジンから実施例１と同様の方法により、標題化合物を合成した。融点１４９−１５１℃
実施例１５
（Ｓ）−１−（４−（２−メトキシ−３，４−ジメチルフェニル）ピペリジノ）−３−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ（ｂ）フラン−４−イルオキシ）−２−プロパノール  塩酸塩  一水和物
（Ｓ）−２−（４−グリシジルオキシベンゾ（ｂ）フラン−２−イル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾールと４−（２−メトキシ−３，４−ジメチルフェニル）ピペリジンから実施例１と同様の方法により、標題化合物を合成した。融点２１４−２１６℃
実施例１６
（Ｓ）−１−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ（ｂ）フラン−４−イルオキシ）−３−（４−（２，４，６−トリメチルフェニル）ピペリジノ）−２−プロパノール  塩酸塩
（Ｓ）−２−（４−グリシジルオキシベンゾ（ｂ）フラン−２−イル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾールと４−（２，４，６−トリメチルフェニル）ピペリジンから実施例１と同様の方法により、標題化合物を合成した。融点１５８−１６０℃
実施例１７
（Ｓ）−１−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ（ｂ）フラン−４−イルオキシ）−３−（４−（３−メチルチオフェニル）ピペリジノ）−２−プロパノール  塩酸塩
（Ｓ）−２−（４−グリシジルオキシベンゾ（ｂ）フラン−２−イル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾールと４−（３−メチルチオフェニル）ピペリジンから実施例１と同様の方法により、標題化合物を合成した。融点１７６−１７８℃
実施例１８
（Ｓ）−１−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ（ｂ）フラン−４−イルオキシ）−３−（４−（４−メチルチオフェニル）ピペリジノ）−２−プロパノール  塩酸塩  １／２水和物
（Ｓ）−２−（４−グリシジルオキシベンゾ（ｂ）フラン−２−イル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾールと４−（４−メチルチオフェニル）ピペリジンから実施例１と同様の方法により、標題化合物を合成した。融点１８０−１８２℃
実施例１９
（Ｓ）−１−（４−（インドリン−１−イル）ピペリジノ）−３−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ（ｂ）フラン−４−イルオキシ）−２−プロパノール  ３／２テレフタル酸塩  １／２水和物
（Ｓ）−２−（４−グリシジルオキシベンゾ（ｂ）フラン−２−イル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾールと４−（インドリン−１−イル）ピペリジンから実施例１と同様の方法により、標題化合物を合成した。融点１８２−１８４℃
実施例２０
（Ｓ）−１−（４−（インドール−１−イル）ピペリジノ）−３−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ（ｂ）フラン−４−イルオキシ）−２−プロパノール  モノテレフタル酸塩  １／２水和物
（Ｓ）−２−（４−グリシジルオキシベンゾ（ｂ）フラン−２−イル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾールと４−（インドール−１−イル）ピペリジンから実施例１と同様の方法により、標題化合物を合成した。融点１４５−１４７℃
実施例２１
（Ｓ）−１−（４−（４−クロロ−３−エチルフェニル）ピペリジノ）−３−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ（ｂ）フラン−４−イルオキシ）−２−プロパノール  塩酸塩
（Ｓ）−２−（４−グリシジルオキシベンゾ（ｂ）フラン−２−イル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾールと４−（４−クロロ−３−エチルフェニル）ピペリジンから実施例１と同様の方法により、標題化合物を合成した。融点１７７−１７８℃
実施例２２
（Ｓ）−１−（４−（４−クロロ−３−イソプロピルフェニル）ピペリジノ）−３−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ（ｂ）フラン−４−イルオキシ）−２−プロパノール  塩酸塩
（Ｓ）−２−（４−グリシジルオキシベンゾ（ｂ）フラン−２−イル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾールと４−（４−クロロ−３−イソプロピルフェニル）ピペリジンから実施例１と同様の方法により、標題化合物を合成した。融点１５４−１５６℃
上記実施例にて得られた化合物の構造式を以下に示す。
0004042566.tif 000005
0004042566.tif 000006
0004042566.tif 000007
製剤処方例
本発明化合物のうち一般式（Ｉ）で表される化合物５０ｍｇを、乳糖９８ｍｇ、トウモロコシデンプン４５ｍｇおよびヒドロキシプロピルセルロース３ｍｇと錬合機中で十分に錬合する。錬合物を２００メッシュの櫛に通し、５０℃で乾燥し、さらに２４メッシュの櫛に通す。タルク３ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム１ｍｇと混合し、直径９ｍｍの杵を用いて重量２００ｍｇの錠剤を得る。この錠剤は必要に応じ、糖衣またはフィルムコート処理することができる。
以下に、実験例１〜５を示す。実験例１、２および４では、比較化合物としてＷＯ９７／４８６９８に記載の（Ｓ）−１−（４−インドリルオキシ）−３−〔４−ヒドロキシ−４−（２−ナフチル）ピペリジノ〕プロパン−２−オールを用いた。
実験例１：５−ＨＴ１Ａ受容体結合試験
Ｍ．Ｄ．Ｈａｌｌらの方法（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．４４，１６８５−１６９６（１９８５））に準じて試験を行った。
凍結保存しておいたラット海馬を湿重量の２０倍容の５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）中でホモジナイズし、ホモジネートを５００×ｇで１０分間遠心した。その上清を４００００×ｇで１０分間遠心し、沈渣を３７℃で１０分間インキュベートした後、４００００×ｇで１０分間遠心した。さらに、沈渣に２０倍容の５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）を加えてホモジナイズし、再度４００００×ｇで１０分間遠心した。沈渣に１００倍容の１ｍＭ  ＭｎＣｌ２を含む５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）を加えてホモジナイズしたものを膜液とした。９６ｗｅｌｌのプレートに、被験物質溶液２５μｌ、（３Ｈ）−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（（±）−８−ヒドロキシ−２−（ＤＬ−Ｎ−プロピルアミノ）テトラリン）溶液（最終濃度２ｎＭ）２５μｌおよび３７℃でプレインキュベーションしておいた膜液０．４５ｍｌを順次加えた後、３７℃で１２分間インキュベーションした。終了後、反応液をＧＦ／Ｂガラスフィルターで濾過し、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）でフィルターを５回洗浄した。フィルターに残った放射能をＴｏｐ  Ｃｏｕｎｔにて測定した。全結合測定用には０．００５Ｎ塩酸２５μｌを、また非特異的結合測定用にはＷＡＹ−１００６３５（５−ＨＴ１Ａアンタゴニスト：最終濃度１μＭ）２５μｌを被験物質の代わりに加えたものを用いた。
ＩＣ５０値を２点補間法を用いて算出し、各測定から求めたＫｄ値から下記の式を用いてＫｉ値を計算した。
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｃ／Ｋｄ）
ＩＣ５０：５０％結合阻害濃度、Ｃ：リガンドの濃度
結果は、後述の表１に示す。
実験例２：５−ＨＴトランスポーター結合試験
Ｈａｂｅｒｔ，Ｅ．らの方法（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１１８；１０７−１１４（１９８５））に準じて試験を行った。
ラット大脳皮質を、氷冷した５０ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）中でポリトロンでホモジナイズした。１０００×ｇ、１０分、４℃の遠心操作を行い、上清を別の遠心管に移した。これを４００００×ｇ、２０分、４℃の遠心操作を行い、沈渣に５０ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）を加えて懸濁した。これを３７℃で１０分間インキュベートした後、４００００×ｇ、２０分、４℃の遠心操作を行い、１２０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮａＣｌ、５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＫＣｌを含む５０ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁（脳湿重量の１００倍に希釈）し、これを膜液とした。結合阻害試験には終濃度０．２ｎｍｏｌ／Ｌに調製した（３Ｈ）パロキセチンと、２５℃で９０分間プラスチック試験管内で反応させた。全結合としては溶媒を、非特異的結合には終濃度１０μｍｏｌ／Ｌのフルボキサミンを用いた。
セルハーベスタを用い、０．１％ポリエチレンイミン処理したＧＦ／Ｂガラスフィルターに濾過して反応を終了させ、氷冷した５０ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）３ｍＬで３回洗浄した。β  ｐｌａｔｅにて放射能活性を測定した。結果を表１に示す。
0004042566.tif 000008
表１から明らかなように、本発明化合物は５−ＨＴ１Ａ受容体および５−ＨＴトランスポーターの両者に対して、強い親和性を示した。
実験例３：体温低下拮抗作用
８−ＯＨ−ＤＰＡＴによる体温低下に対する被験物質の拮抗作用から、被験物質の脳内移行性を証明すると共に、被験物質が５−ＨＴ１Ａ受容体に対してアゴニストとして作用するのか、アンタゴニストとして作用するのかを判別した。
ｄｄＹ系雄性マウスの直腸温を、デジタル式サーミスター温度計（ＫＮ−９１、夏目製作所）を用い測定した（前値）。その後、被験物質を経口あるいは非経口投与し、一定時間後に８−ＯＨ−ＤＰＡＴ  １ｍｇ／ｋｇを皮下投与し、３０分後に直腸温を測定した（後値）。
測定により得られた前値と後値とを比較し、８−ＯＨ−ＤＰＡＴによる体温低下に対して、被験物質がどのように作用しているのかを観察した。
実験例３の結果、本発明化合物は０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの経口投与によって８−ＯＨ−ＤＰＡＴで引き起こされる体温低下に拮抗するため、５−ＨＴ１Ａ受容体に対してアンタゴニストとして作用することが証明された。また、このことから本発明化合物は、バイオアベイラビリティーおよび脳内移行性に優れていることが示唆された。
実験例４：５−ＨＴ１Ａ受容体に対する電気生理学的なアゴニスト／アンタゴニストの評価試験
Ｋａｔａｙａｍａらの手法（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．；７４５，２８３−２９２，１９９７）に準じて試験を行った。
生後２週令のＷｉｓｔａｒ系雄性ラットの脳を摘出後、マイクロスライサーにより、背側縫線核を含む脳薄切片（厚さ３５０μｍ）を作成した。脳薄切片をｐｒｏｎａｓｅ（０．４  ｍｇ／ｍＬ）およびｐｒｏｔｅａｓｅ  ｔｙｐｅ  Ｘ（０．２５  ｍｇ／ｍＬ）を含むリンガー溶液中、３０℃で、それぞれ２５分間および１５分間処理した後、背側縫線核領域をマイクロパンチアウトした。パンチアウトした脳薄切片をリンガー溶液で満たした培養皿中でピペッティングすることにより、神経細胞を単離した。単離した神経細胞（背側縫線核細胞）にｎｙｓｔａｔｉｎ穿孔パッチクランプ法（Ａｋａｉｋｅ  ＆  Ｈａｒａｔａ，  Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．；４４，４３３−４３７，１９９４）を適用し、被験物質などによって惹起される内向きＫ＋電流を、膜電位固定下（ＶＨ＝−６０ｍＶ）で測定した。５−ＨＴ１Ａ受容体を介する内向きＫ＋電流を測定するため、以下の組成の細胞外液およびパッチピペット内液を同時に用いた。
・細胞外液（ｍｍｏｌ／Ｌ）：ＮａＣｌ，１３５；ＫＣｌ，２０；ＭｇＣｌ２，１；ＣａＣｌ２，２；Ｄ−グルコース，１０；ＨＥＰＥＳ，１０；テトロドトキシン，３×１０−４；ＬａＣｌ３，１０
・パッチピペット内液（ｍｍｏｌ／Ｌ）：ＫＣｌ，１５０；ＨＥＰＥＳ，１０
上記パッチピペット内液には、さらに最終濃度が７５μｇ／Ｌとなるようにｎｙｓｔａｔｉｎを加えた。
まず、８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（１０−７ｍｏｌ／Ｌ）を上記で得られた単離した神経細胞（背側縫線核細胞）に投与し、その内向きＫ＋電流応答の大きさを測定した。内向きＫ＋電流応答が１５ｐＡ以上となった細胞を用いて、以下の実験を行った。
上記細胞に対して、８−ＯＨ−ＤＰＡＴを２分間ウォッシュアウトした後、これに被験物質またはピンドロール（アンタゴニストである対照物質）を１分間投与し、それら単独による内向きＫ＋電流応答の大きさを測定した。被験物質または対照物質投与終了直後より、８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（１０−７ｍｏｌ／Ｌ）と、被験物質または対照物質との混合液を投与し、惹起された内向きＫ＋電流応答の大きさを測定した。この測定結果と同一細胞における８−ＯＨ−ＤＰＡＴ単独における電流応答の大きさとを比較することにより、８−ＯＨ−ＤＰＡＴ誘発電流に対する拮抗作用を検討した。すべての電流応答は、同一細胞における８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（１０−７ｍｏｌ／Ｌ）誘発電流の大きさを基に、以下に示す計算式に従って標準化して表した。
被験物質単独の内向きＫ＋電流応答惹起作用（５−ＨＴ１Ａアゴニスト作用）は以下の式で求めた。
被験物質単独の内向きＫ＋電流惹起作用（％）＝
（ＩＴＤ÷ＩＤＰＡＴ）×１００
ＩＴＤ：被験物質単独の内向きＫ＋電流応答の大きさ
ＩＤＰＡＴ：同一細胞における８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（１０−７ｍｏｌ／
Ｌ）誘発内向きＫ＋電流の大きさ
また、被験物質の８−ＯＨ−ＤＰＡＴ誘発内向きＫ＋電流に対する抑制効果（５−ＨＴ１Ａアンタゴニスト作用）は以下の式で求めた。
被験物質の８−ＯＨ−ＤＰＡＴ誘発内向きＫ＋電流に対する拮抗作用
（％  ｏｆ  ｃｏｎｔｒｏｌ）＝（ＩＭＩＸ÷ＩＤＰＡＴ）×１００
ＩＭＩＸ：被験物質存在下における８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（１０−７ｍｏ                  ｌ／Ｌ）誘発内向きＫ＋電流の大きさ
ＩＤＰＡＴ：前記と同義
実験例４の結果、１０−７ｍｏｌ／Ｌの濃度における被験物質単独の内向きＫ＋電流惹起作用（％）、被験物質の８−ＯＨ−ＤＰＡＴ誘発内向きＫ＋電流に対する拮抗作用（％  ｏｆ  ｃｏｎｔｒｏｌ）の各値がほぼゼロに等しく、本発明化合物（実施例１などの化合物）は、５−ＨＴ１Ａ受容体に対するサイレントなアンタゴニストであると判断できた。
一方、比較化合物は高用量（１０−７ｍｏｌ／Ｌ）でパーシャルアゴニストとしての作用を示した。
実験例５：代謝安定性
薬物を開発するためには、ヒトにおけるバイオアベイラビリティーを予測する必要がある。その方法の一つとして、肝ミクロソームを用いたｉｎ  ｖｉｔｒｏの代謝試験があり、以下にその方法と結果を示す。
基質である本発明化合物をＮＡＤＰＨ生成系で希釈した溶液（０．５ｍＬ）に、ラット、サルおよびヒト肝ミクロソーム（２０μＬ）を加えて反応を開始した。反応開始１５分後に反応液０．２ｍＬを分取し、０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムおよびジクロロエタンとヘキサンの混液を加えて反応を停止した。代謝安走性は代謝反応後の未変化体残存量を指標とし、例数はｎ＝２で実施した。
・反応停止および前処理
分取した反応液に０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液０．１ｍＬおよびジクロロエタン／ヘキサン混液２ｍＬを加えて反応を停止させた。有機層を濃縮乾固したものをＨＰＬＣ移動相１５０μＬで再溶解させ、その７５μＬをＨＰＬＣに注入した。
・ＨＰＬＣ条件
ポンプは５１５型（Ｗａｔｅｒｓ）を、検出器はＳＰＤ−１０Ａ型（島津）を、オートインジェクタは７１７型（Ｗａｔｅｒｓ）を用いた。移動相には０．０５ｍｏｌ／Ｌ過塩素酸ナトリウム（過塩素酸でｐＨ２．５に調整）−アセトニトリル（３：２  ｖ／ｖ）を用い、カラム温度は４０℃、移動相の流速は１ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長は２９０ｎｍとした。
表２に示した通り、本発明化合物は代謝安定性が高く、医薬品としてヒトに投与した場合、良好なバイオアベイラビリティーが期待できる。
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産業上の利用可能性
本発明化合物は、５−ＨＴ１Ａ受容体に選択的なアフィニティーを有し、同時にアンタゴニスト活性を示す化合物であり、かつ５−ＨＴの再取込み作用を阻害する活性も有する。このため、本発明化合物は、抗うつ作用発現の速い、いわゆる即効性抗うつ薬として有用であり、また５−ＨＴによって仲介される中枢神経系の疾患、たとえば精神分裂病、不安神経症、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、社会不安障害、季節性感情障害、拒食症、過食症、夜尿症、小児多動症、外傷性ストレス障害（ＰＴＳＤ）、老年痴呆、片頭痛、脳卒中、アルツハイマー病、認知障害、高血圧症、胃腸障害、フィーディングディスオーダー、月経前症候群（ＰＭＳ）、体温調節異常および性的異常、疼痛の治療ならびに心脈管系における異常、ドラッグの濫用等の治療においても有用である。
また、本発明化合物は代謝安定性がよく、医薬品として優れた特性を有している。
本出願は日本で出願された特願２０００−３５９７４４を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含するものである。