(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（I）で表されるＮ−[１−(Ｓ)−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル]−Ｌ−アラニン Ｎ−カルボキシアンハイドライドの製造方法であって、下記一般式（IV）で表される化合物（但し、Ｒはエチル基である）をアシル基活性化試薬と反応させた後、水と接触させることを含む前記方法。
【化１】
0004154143.tif 000010
【化２】
0004154143.tif 000011
【請求項２】
前記アシル基活性化試薬が塩化チオニル、塩化アセチル又は無水酢酸である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記一般式（IV）の化合物が、下記式（III）で表されるＮ−[１−(Ｓ)−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル]−Ｌ−アラニンを下記一般式（V）（但し、Ｘはハロゲン原子であり、Ｒはエチル基である。）で表される化合物と反応させることにより得られる請求項１又は２に記載の方法。
【化３】
0004154143.tif 000012
【化４】
0004154143.tif 000013
【請求項４】
前記一般式（V）の化合物が塩化ギ酸エチルである請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記反応が少なくとも非プロトン性有機溶媒の存在下で進行する請求項１又は３に記載の方法。
【請求項６】
前記非プロトン性有機溶媒がジクロロメタン、ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、ヘキサン、シクロヘキサン及びヘプタンからなる群から選ばれる請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記非プロトン性有機溶媒がジクロロエタンである請求項５に記載の方法。
【請求項８】
下記一般式（IV）で表される化合物。
【化５】
0004154143.tif 000014
（但し、一般式（IV）のＲはエチル基である。）
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、アンジオテンシン転換酵素（以下、“ＡＣＥ”という）のプロドラッグの製造方法に関する。特に本発明は、Ｎ−[１−(Ｓ)−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル]−Ｌ−アラニン Ｎ−カルボキシアンハイドライド（以下、“ＮＥＰＡ−ＮＣＡ”という）の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
下記式（II）で表されるエナラプリルマレイン酸塩（Enalapril Maleate）
【化６】
0004154143.tif 000002
は、優れたＡＣＥ阻害活性を有するため公知の抗高血圧剤である。ＥＰ２１５３３５は、式（II）で表される化合物を出発物質として、式（I）のＮＥＰＡ−ＮＣＡを使用することにより製造する方法を記述する。このＮＥＰＡ−ＮＣＡは、アルカリ性条件下でＬ−プロリンと縮合反応を起して、以下に示されるＮ−[１−(Ｓ)−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル]−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン（以下、“エナラプリル”という）を与える。
【化７】
0004154143.tif 000003
【０００３】
マレイン酸を添加した後、式（II）で表されるアミノ酸塩を得ることができる。
【０００４】
同様の縮合反応においてＮＥＰＡ−ＮＣＡを使用して異なるアミノ酸類を反応させると、例えば、ラミプリル（Ramipril）、トランドラプリル（Trandolapril）、デラプリル（Delapril）、イミダプリル（Imidapril）及び塩酸キナプリル（Quinapril・HCl）のような異なるＡＣＥ阻害剤を得ることができる。
【０００５】
式（I）で表されるＮＥＰＡ−ＮＣＡの製造方法は、次の一般式（III）で表されるＮ−[１−(Ｓ)−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル]−Ｌ−アラニン（以下“ＮＥＰＡ”という）をホスゲン、ジホスゲン又はトリホスゲンと反応させる方法である。
【化８】
0004154143.tif 000004
これらの方法は公知であり、特開昭５７−１７５１５２号公報、米国特許第４，４９６，５４１号及び欧州特許第２１５３３５号に開示されている。上記ホスゲン法の収率はかなり高いが、その工程で毒性ホスゲンを使用する必要がある。工業生産を目的とする場合、ホスゲンの漏出を避けるために、危険の安全制御のための重大な制御点（control point）として、特別の設計をしなければならない。ジホスゲン又はトリホスゲンは、室温で液体又は固体であるが、加熱されると毒性蒸気を生成する。その上、これらの工程で生じた排水も汚染されている。
【０００６】
米国特許第５，３５９，０８６号は、ホスゲンの代わりにＮ，Ｎ'−カルボニルジイミダゾルを使用した非ホスゲン方法を開示する。しかし、Ｎ，Ｎ'−カルボニルジイミダゾルはかなり高価であり、回収のためにホスゲンを使用する必要がある。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、有毒なホスゲン、ジホスゲン又はトリホスゲンを使用しないでＮＥＰＡ−ＮＣＡを製造する方法を提供することにある。
本発明のもう一つの目的は、経済的、安全かつ簡単なＮＥＰＡ−ＮＣＡの工業生産方法を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明により、下記式（I）で表されるＮＥＰＡ−ＮＣＡ
【化９】
0004154143.tif 000005
を合成するための方法であって、下記式（III）で表されるＮＥＰＡ
【化１０】
0004154143.tif 000006
を下記一般式（V）で表されるＸＣＯＯＲ
【化１１】
0004154143.tif 000007
（但し、Ｘはハロゲン原子であり、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基である）
と反応させ、Ｎ−アルコキシカルボニル化合物を形成した後、アシル基活性化試薬と反応させ、最後に水と反応させる。
【０００９】
本発明の方法は、異なるアミノ酸類を出発物質として使用して、異なるＮ−カルボキシルアンハイドライド化合物を製造することができる。異なるアミノ酸類の具体例としては、
【化１２】
0004154143.tif 000008
を挙げることができる。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明の方法は、次の反応式によって示される。
【化１３】
0004154143.tif 000009
反応式中、Ｘはハロゲン原子であり、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基である。
【００１１】
上記反応式により示されるように、式（III）のＮＥＰＡを有機溶媒の存在下で一般式（V）の化合物と反応させ、一般式（IV）のＮ−アルコキシカルボニル化合物を形成する。その後、前記式（IV）の化合物をアシル基活性化試薬と反応させ、最終的に水と接触させて一般式（I）の化合物を得る。
【００１２】
反応のための有機溶媒は、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、ヘキサン、シクロヘキサン又はヘプタンのような非プロトン性溶媒であることができる。前記非プロトン性溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン又はトルエンであることが好ましく、ジクロロエタンであることがさらに好ましい。
【００１３】
一般式（V）の化合物のハロゲン原子は、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であることが好ましく、塩素原子であることがさらに好ましい。典型的に、Ｒは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル又はヘキシルであり、より好ましくは、Ｒはメチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル又はtert−ブチルである。
【００１４】
アシル基活性化試薬は、アシル塩素化試薬（例えば、塩化チオニル又は五塩化リン）、酸無水物又はアシルハロゲン（例えば、塩化アセチル）であり、より好ましくは塩化チオニル、無水酢酸又は塩化アセチルである。
【００１５】
ＮＥＰＡを一般式（V）の化合物と反応させる場合、反応温度は厳密には限定されない。反応温度の範囲は、２５〜１２０℃であることができ、その温度は反応で使用される有機溶媒の種類に依存する。反応時間も厳密には限定されず、好ましくは０．４５〜３．０時間である。一般式（IV）のＮ−アルコキシカルボニル化合物をアセチル基活性化試薬と反応させる場合、反応温度及び反応時間は、反応で選択された試薬の種類に依存する。一般的には、反応温度は−１０〜１２０℃の範囲であり、反応時間は２〜１４時間である。
【００１６】
本発明の方法は、非毒性で、安全かつ簡単に操作できる方法を用いることができるという利点を有する。
【００１７】
さらに実施例により本発明が詳細に示され、これらの実施例は本発明を説明するために使用される。
以下の実施例は、説明のため簡単に述べられているが、本発明の範囲を限定するものではない。これらの実施例において、物の重さは重量で表され、温度は℃である。
【００１８】
（実施例１）
ＮＥＰＡ（27.9g）、ジクロロエタン（90ml）、塩化ギ酸エチル（13.1g）及びトリエチルアミン（10g）を攪拌装置を備えた反応容器に添加した。この混合物を室温で反応が完了するまで攪拌した。有機相を水（2×50ml）で洗浄し、塩酸を添加しながらｐＨを３〜４に調整した。上記有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過した。
塩化チオニル（13.1g）を反応容器に添加し、５〜１０℃で上記濾過物を反応容器の中へゆっくりと滴下した。この混合物を室温で反応が完了するまで攪拌した。有機相を水（2×50ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を再結晶してＮ−[１−(Ｓ)−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル]−Ｌ−アラニン Ｎ−カルボキシルアンハイドライド、収率７０％、融点６８℃の白色結晶を得た。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.26(t,3H)，δ1.53(d,3H)，δ2.22〜2.48(m,2H)，δ2.66〜2.84(m,2H)，δ3.39(q,1H)，δ4.20(d,2H)，δ4.33(d,1H)，及びδ7.15〜7.34(m,5H)
【００１９】
（実施例２）
ＮＥＰＡ（27.9g）、ジクロロエタン（60ml）、塩化ギ酸エチル（13.1g）及びポリビニルピリジン（9.6g）を攪拌装置を備えた反応容器に添加した。この混合物を室温で反応が完了するまで攪拌した。有機相を水（2×50ml）で洗浄し、塩酸を添加しながらｐＨを３〜４に調整した。上記有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過した。
塩化アセチル（10.2g）を反応容器に添加し、５〜１０℃で上記濾過物を反応容器の中へゆっくりと滴下した。この混合物を室温で反応が完了するまで攪拌した。有機相を水（2×50ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を再結晶してＮ−[１−(Ｓ)−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル]−Ｌ−アラニン Ｎ−カルボキシルアンハイドライド、収率９１％、融点６８℃の白色結晶を得た。
【００２０】
（実施例３）
ＮＥＰＡ（560g）、ジクロロエタン（1200ml）及び塩化ギ酸エチル（237.6g）を攪拌装置を備えた反応容器に添加した。０．５時間攪拌した後、１０ＭNaOH（230ml）を反応容器に添加した。この混合物を１時間攪拌した。
反応が完了した後、塩化アセチル（188.4g）を反応容器に添加した。この混合物を８５〜９５℃で２時間攪拌した。水（800ml）を反応容器に添加し、その混合物を７０〜８０℃で反応が完了するまで攪拌した。有機相を分離し、濃縮して粗生成物が得られた。この粗生成物を再結晶してＮ−[       １−(Ｓ)−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル]−Ｌ−アラニン Ｎ−カルボキシルアンハイドライド、収率８２％、融点６８℃の白色結晶を得た。
【００２１】
（実施例４）
ＮＥＰＡ（27.9g）、トルエン（60ml）及び塩化ギ酸エチル（13.1g）を攪拌装置を備えた反応容器に添加した。１．０時間攪拌した後、塩化チオニル（12.6g）を室温で反応容器に添加した。この混合物を反応が完了するまで攪拌した。有機相を水（2×50ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を再結晶してＮ−[１−(Ｓ)−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル]−Ｌ−アラニン Ｎ−カルボキシルアンハイドライド、収率５３％、融点６８℃の白色結晶を得た。
【００２２】
（実施例５）
ＮＥＰＡ（27.9g）、ジクロロエタン（90ml）及び塩化ギ酸エチル（13.1g）を攪拌装置を備えた反応容器に添加した。１．０時間攪拌した後、１０ＭNaOH（10ml）を反応容器に添加した。この混合物を０．５時間攪拌した。
反応が完了した後、塩化アセチル（5.1g）をこの混合物に添加した。塩を除去した後、塩化チオニル（13.1g）を反応容器に添加した。その混合物を室温で反応が完了するまで攪拌した。有機相を水（20ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を再結晶してＮ−[１−(Ｓ)−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル]−Ｌ−アラニン Ｎ−カルボキシルアンハイドライド、収率６３％、融点６８℃の白色結晶を得た。
【００２３】
上述の記載から、当業者であれば容易に本発明の本質的特徴を確認することができ、その範囲を逸脱しない限り、本発明を様々な使用及び条件に適用するために、様々に変更したり修正したりすることができる。このように、他の実施態様もまた本発明の範囲内である。
【００２４】
【発明の効果】
本発明の製造方法によれば、有毒なホスゲン、ジホスゲン又はトリホスゲンを使用しないでＮＥＰＡ−ＮＣＡを製造することができる。また、本発明の製造方法であれば経済的で、しかも安全かつ簡単にＮＥＰＡ−ＮＣＡの工業的生産が可能である。