(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式
【化１Ａ】
0004063479.tif 000011
で表されるアルキルボランと、次式
【化２Ａ】
0004063479.tif 000012
で表される環状ケテンアセタールホスファートを塩基性水溶液存在下で、塩化〔１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕パラジウムを触媒としてクロスカップリングすることを特徴とする次式
【化３Ａ】
0004063479.tif 000013
で表される環状ポリエーテル化合物の製造方法。
【請求項２】
アルキルボランは、アルキルボランの出発物質とアルキルボランの製造に用いられる試薬を、環状ケテンアセタールホスファートと塩基性水溶液存在下で、塩化〔１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕パラジウムを触媒としてクロスカップリングする反応系にあらかじめ混入させ、in situで得られる請求項１の環状ポリエーテルの製造方法。
【請求項３】
アルキルボランは、エキソオレフィンを９−ＢＢＮでヒドロホウ素化して得られる請求項１または２のいずれかの環状ポリエーテル化合物の製造方法。
【請求項４】
塩基性水溶液がＮａＨＣＯ3水溶液であることを特徴とする請求項１ないし３のいずれかの環状ポリエーテル化合物の製造方法。
【請求項５】
アルキルボラン１当量に対して環状ケテンアセタールホスファートが１〜２当量添加されることを特徴とする請求項１ないし４のいずれかの環状ポリエーテル化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この出願の発明は、環状ポリエーテル化合物の合成方法に関するものである。さらに詳しくは、この出願の発明は、ガンビエロール等の天然物質を合成するための出発物質となる環状ポリエーテルを、室温で、大過剰のホスファート化合物を使用することなく、製造する方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術とその課題】
シガトキシンやガンビエロールに代表される海洋多環エーテル類は、神経毒として作用し、大量の魚介類を死滅させる赤潮や、食中毒を引き起こす魚介類に含まれる原因毒素であることが知られている。とくに、ガンビエロール（化合物Ｉ）は、渦鞭毛藻類のGambierdiscus toxicusから単離される毒素であり、そのＬＤ50は、５０μｇ／ｋｇ(mice, i.p.)と毒性が高いことが分かっている。ガンビエロールの複雑な立体構造は、ＮＭＲによる分析やキラル異方性試薬により詳細に研究されている（J.Am.Chem.Soc. 1993, 115, 361-362; Tetrahedron Lett. 1998, 39, 97-100）。
【０００３】
【化１】
0004063479.tif 000002
【０００４】
しかし、ガンビエロール等の天然物質は、調達および分離が非常に困難であるために、これまでのところ、分子レベルでの詳細な作用機構が解明されていないのが実情である。したがって、天然物質の食中毒原因毒素等としての作用機構の解明や、食物中におけるこれら天然物質の微量検出法等の開発のためには、実践的な化学合成による量的供給が不可欠と考えられていた。
【０００５】
発明者らは、これら天然物質に代表される、複雑な構造と１０００を超す分子量を有する巨大な化合物を、少ない工程数で、簡便に合成する方法として、パラジウム(0) 触媒を用いて、アルキルボランを環状エノールトリフラートとクロスカップリングさせる方法を見出し、報告した（Tetrahedron Letters 39, 1998, 9027）。
【０００６】
また、発明者らはさらに、七員環以上の大きな環状化合物にも適用が可能な、収束的に環状ポリエーテル骨格を合成する方法として、アルキルボランと環状エノールホスファートを塩基性水溶液存在下で、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4を触媒としてクロスカップリングする環状ポリエーテル化合物の製造方法を明らかにし、提供している（特願２０００−１２２７７）。
【０００７】
しかし、これらの方法は、いずれも大過剰のホスファート化合物を必要とし、また高収率で生成物を得るためには、比較的高い温度で反応を実施する必要があり、あまり効率的でなかったのが実情である。そのため、低温で収率高く反応を進行させることのできる環状ポリエーテル化合物の製造方法が望まれていた。
【０００８】
パラジウム触媒を用いたカップリング反応（鈴木カップリング反応）は、炭素−炭素結合を生成する方法として、有機合成においてもっとも有用な方法のひとつといえる。しかし、室温での鈴木カップリング反応については、これまでほとんど知られていなかったのが実情である（J.Chem.Soc.,Chem.Commun. 1994, 2395; Tetrahedron 1997, 53, 15123-15134）。
【０００９】
この出願の発明は、以上の通りの事情に鑑みてなされたものであり、従来技術の問題点を解消し、ガンビエロールやシガトキシンの合成への応用が可能で、大過剰のホスファート化合物を使用することなく、室温で、収率高く、収束的に環状ポリエーテル骨格を合成する方法を提供することを目的としている。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
この出願の発明は、上記の課題を解決するものとして、まず第１には、次式
【化１Ａ】
0004063479.tif 000003
で表されるアルキルボランと、次式
【化２Ａ】
0004063479.tif 000004
で表される環状ケテンアセタールホスファートを塩基性水溶液存在下で、塩化〔１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕パラジウムを触媒としてクロスカップリングすることを特徴とする次式
【化３Ａ】
0004063479.tif 000005
で表される環状ポリエーテル化合物の製造方法を提供する。
【００１１】
第２には、この出願の発明は、アルキルボランが、アルキルボランの出発物質とアルキルボランの製造に用いられる試薬を、環状ケテンアセタールホスファートと塩基性水溶液存在下で、塩化〔１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕パラジウムを触媒としてクロスカップリングする反応系にあらかじめ混入させ、in situで得られること、および第３には、アルキルボランが、エキソオレフィンを９−ＢＢＮでヒドロホウ素化して得られることを提供する。
【００１２】
この出願の発明は、第４には、該環状ポリエーテルの製造方法において、塩基性水溶液がＮａＨＣＯ3水溶液であることを提供する。
【００１３】
さらに、第５には、この出願の発明は、該環状ポリエーテルの製造方法において、アルキルボラン１当量に対して環状ケテンアセタールホスファートが１〜２当量添加されることを提供する。
【００１４】
【発明の実施の形態】
この出願の発明の環状ポリエーテルの合成方法は、化学式（１）に例示されるものである。
【００１５】
【化２】
0004063479.tif 000006
【００１６】
すなわち、この発明の環状ポリエーテルの合成方法は、アルキルボラン（化合物（II））と環状ケテンアセタールホスファート（化合物（III）） を、塩基性水溶液存在下で塩化〔１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕パラジウム（以下「ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）」）を触媒としてクロスカップリングするものである。
【００１７】
この出願の発明の環状ポリエーテルの合成方法では、塩基性水溶液は、ＮａＯＨ、Ｃｓ2ＣＯ3、Ｋ3ＰＯ4などの様々な塩基性物質の水溶液が例示されるが、ＮａＨＣＯ3水溶液を用いた場合が最も生成物の収率が高く、好ましい。また、塩基性水溶液の使用量は、とくに限定されないが、エキソオレフィンに対して３当量とすると、収率が高く好ましい。
【００１８】
また、このとき、反応温度は、とくに限定されないが、この出願の発明の環状ポリエーテルの合成方法は、室温で収率高く生成物を得ることができるものである。
【００１９】
出発物質のアルキルボランは、様々な構造のものが考えられるが、化学式（２）に例示されるように、文献公知のエキソオレフィンを９−ＢＢＮでヒドロホウ素化して、得られるものが好ましい。
【００２０】
【化３】
0004063479.tif 000007
【００２１】
このとき合成の条件としては、通常実施される様々な方法から選択できる。例えば、９−ＢＢＮの添加量は、エキソオレフィン１当量に対して２〜３当量とすることができる。また、溶媒としては、種々の有機溶媒から選択できるが、出発物質、生成物、および９−ＢＢＮをよく溶解できるＴＨＦが最も好ましい。さらに、反応温度は室温〜５０℃とすることができる。もちろん、アルキルボランは、これら以外の条件下で得られるものであってもよい。
【００２２】
エキソオレフィンは、後に合成する目的物質の構造や、目的物質を得るために行う反応経路に応じて選択することが可能であり、例えば、化合物（IIa）が例示される。
【００２３】
このようなエキソオレフィンは、化学式（３）に例示される方法でアルコールから合成される。もちろん、市販品があれば、それらを用いてもよい。
【００２４】
【化４】
0004063479.tif 000008
【００２５】
また、この出願の発明の環状ポリエーテルの製造方法において使用される環状ケテンアセタールホスファートは、後述の実施例において例示されるように、ジヒドロピラン構造を有する様々な構造のものがあげられ、それぞれ対応するラクトンから公知の方法で合成される。
【００２６】
この出願の発明の環状ポリエーテル化合物の製造方法では、反応溶媒は、反応条件において分解などを起こさないものであればどのようなものであってもよいが、中でもＤＭＦが最も好ましい。もちろん、精製工程や中間工程においては、ＴＨＦ、メタノール、アセトン、水などの種々の溶媒を用いてもよい。
【００２７】
反応温度は、出発物質や溶媒条件によっても異なり、特に限定されないが、この出願の発明の環状ポリエーテルの製造方法では、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）を触媒として用いることにより、室温でも収率高く生成物である環状ポリエーテルを得ることができる。
【００２８】
さらに、この出願の発明では、エキソオレフィンからアルキルボランを得る反応を、環状ケテンアセタールホスファートと、塩基性水溶液存在下でＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）を触媒としてクロスカップリングする反応系内で、in situで行なってもよい。例えば、エキソオレフィンと９−ＢＢＮ等の試薬を、環状ケテンアセタールホスファート、塩基性水溶液、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）触媒とともに同一反応槽に添加し、反応させることによって、環状ポリエーテル化合物を得ることができる。このとき、反応系内では、エキソオレフィンが９−ＢＢＮによってヒドロホウ素化され、アルキルボランが生成するが、アルキルボランは、単離されずにそのまま反応系内の環状ケテンアセタールホスファートとクロスカップリングする。
【００２９】
この出願の発明の環状ポリエーテル化合物の製造方法では、アルキルボランの合成を上記のとおりにin situで行うことにより、空気中で不安定なアルキルボランを単離する必要がなく、好ましい。また、アルキルボランをin situで合成することにより、操作を簡略化し、精製等に使用される溶媒の量を減少させることもできる。
【００３０】
もちろん、この出願の発明の環状ポリエーテルの製造方法は、アルキルボランを予め合成、精製して単体とした後、塩基性溶液、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）触媒下で環状ケテンアセタールホスファートとクロスカップリングするものであってもよい。ただし、上述のとおり、アルキルボランは、空気中で不安定であるため、in situで合成することが好ましい。
【００３１】
以下に実施例を示し、この出願の発明をさらに詳しく説明する。もちろんこの出願の発明は、これらの例に限定されるものではなく、様々な態様が考えられることは、言うまでもない。
【００３２】
【実施例】
実施例１  アルキルボランと環状ケテンアセタールホスファートの鈴木カップリング反応
室温で、エキソオレフィン（IIa）に９−ＢＢＮ（2.6 equiv ）を加え、ＴＨＦ中にて室温で反応させた。得られたアルキルボラン（II）に、１ＭのＮａＨＣＯ3水溶液（3 equiv ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（10 mol%）、および環状ケテンアセタールホスファート（III）（1.2 equiv ）を加えてＤＭＦ中、室温で２０時間反応させた。
【００３３】
得られた生成物は、化合物（IV）であり、収率は９７％と高かった。
【００３４】
比較例１〜４  アルキルボランと環状ケテンアセタールホスファートのカップリング反応（触媒および反応条件の比較）
実施例１と同様の反応を、触媒および反応条件を変えて実施した。
（比較例１）
まず、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（10 mol%）を触媒として、ＤＭＦ中、５０℃で反応を行った。
（比較例２）
つぎに、触媒をＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（10 mol%）として、ＤＭＦ中、５０℃で反応を行った。
（比較例３）
また、触媒をＰｄＣｌ2（ＰＣｙ3）2（10 mol%）とし、ＤＭＦ中、５０℃で反応を行った。
（比較例４）
さらに、室温において高い収率でカップリング反応を進行させることが報告されている（J.Am.Chem.Soc. 1987, 120, 9722-9723）Ｐｄ（ＯＡｃ）2／o−（ジ−t−ブチルホスフィノ）ビフェニルを触媒とし、ジオキサン中、室温で２４時間反応させた。
【００３５】
実施例１、比較例１〜４の反応の収率を表１にまとめた。
【００３６】
【表１】
0004063479.tif 000009
【００３７】
これより、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）を触媒として用いることによって、室温で、収率高く生成物が得られることが分かった。
【００３８】
実施例２  ガンビエロールのＦＧＨ環部の合成
化学式（４）にしたがって、ガンビエロールのＦＧＨ環（化合物（XI））を合成した。
【００３９】
【化５】
0004063479.tif 000010
【００４０】
まず、実施例１の方法により得られた化合物（IV）をＢＨ3・ＴＨＦでヒドロホウ素化し、酸化処理を行うことにより、立体選択的にアルコール（収率７７％）を得た。これをｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）エーテルとして保護し、脱シリル化した後、得られたアルコールをＴＰＡＰ／ＮＭＯで酸化して化合物（IX）のケトンを８３％の収率で得た。
【００４１】
さらに、この化合物からＰＭＢ基を除去し、ＥｔＳＨおよびＺｎ（ＯＴｆ）2と反応させた後、in situでアセチル化してヘミチオケタール（X：収率８６％）を得た。
【００４２】
化合物（X）を酸化してスルホンとし、Ｍｅ3Ａｌと反応させることにより、ガンビエロールのＦＧＨ環化合物である化合物（XI）を８６％の収率で得た。
【００４３】
【発明の効果】
以上詳しく説明した通り、この発明によって、ガンビエロール合成への応用が可能で、大過剰のホスファート化合物を使用することなく、室温で、収率高く、収束的に環状ポリエーテル骨格を合成する方法が提供される。