(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
0004145350.tif 000019
［式中、
Ｒは、水素、アミノ、チオ、スルフィニル、スルホニル、ハロゲン、低級アルコキシ、置換アルキル、アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニルのうちの一つであり；
Ｒ1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、所望により置換されていてよいアラルキニル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シアノ、シアノアルキル、チオシアノアルキル、アジドアルキル、所望により置換されていてよいアリールアルキル、アリールアルケニル、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいアラルキルアルキニル、アルカノイルオキシアルキニル、所望により置換されていてよいヘテロアリールオキシアルキニル、オキソアルキニルもしくはそのケタール、シアノアルキニル、所望により置換されていてよいヘテロアリールアルキニル、ヒドロキシアルキニル、アルコキシアルキニル、アミノアルキニル、アシルアミノアルキニル、メルカプトアルキニル、ヒドロキシアルキニル二酸ヘミエステルもしくはその塩、またはアルキニルオキシアルキニルのうちの一つであり；
Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、カルバルコキシ、ケト基またはアミノ基のうちの一つであり；
Ｒ3は、水素、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、またはアリールアルキルオキシであり；
Ｒ4は水素または低級アルキルのうちの一つであり；
Ｒ5は水素であるか、またはステロイド環系のＣ４およびＣ５の間に二重結合が存在する場合はＲ5は存在せず；
Ｒ6は水素、アルカノイル、アミノカルボニルまたはアルコキシカルボニルのうちの一つであり；
Ｒ7は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシまたはカルバルコキシルのうちの一つであり；
Ｒ8は水素またはハロゲンのうちの一つであり；
Ｒ9は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリールアルコキシまたはアミノのうちの一つであり；
Ｒ10は水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、カルバルコキシル、シアノ、チオシアノまたはメルカプトのうちの一つであり；そして、
点線は、単結合または二重結合が存在し得ることを示し；但し、
Ｒ3がＣ1-3アルコキシまたはＣ1-6アルケニルオキシでありＲが水素である時、Ｒ1は水素以外であり；または、
Ｒ3が水素でありＲ2が水素、ヒドロキシ、ケト基またはアミノ基である時、Ｒ1は水素、アルキルまたはシアノアルキル以外である］
で示される化合物またはその生理学上許容し得る３−エステル。
【請求項２】
ステロイド環系のＣ４およびＣ５の間の結合が単結合であり；
Ｒが水素、ハロゲン、低級アルコキシ、置換アルキル、アルキニルまたは置換アルキニルのうちの一つであり；
Ｒ3が水素、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、またはアリールアルキルオキシであり；そして、
Ｒ5が水素である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ3がＣ1-6アルコキシまたはＣ1-6アルケニルオキシである時、Ｒ1は水素またはメチル以外であり；または、
Ｒ3が水素でありＲ2が水素、ヒドロキシ、ケトまたはアミノ基である時、Ｒ1は水素、アルキルまたはシアノアルキル以外である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒが、水素、アミノ、チオ、スルフィニル、スルホニル、ハロゲン、低級アルコキシ、置換アルキル、アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニルのうちの一つであり；
Ｒ1が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、所望により置換されていてよいアラルキニル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シアノ、シアノアルキル、チオシアノアルキル、アジドアルキル、所望により置換されていてよいアリールアルキル、アリールアルケニル、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいアラルキルアルキニル、アルカノイルオキシアルキニル、所望により置換されていてよいヘテロアリールオキシアルキニル、オキソアルキニルもしくはそのケタール、シアノアルキニル、所望により置換されていてよいヘテロアリールアルキニル、ヒドロキシアルキニル、アルコキシアルキニル、アミノアルキニル、アシルアミノアルキニル、メルカプトアルキニル、ヒドロキシアルキニル二酸ヘミエステルもしくはその塩、またはアルキニルオキシアルキニルのうちの一つであり；
Ｒ2が、水素、アルコキシ、ケト基またはジメチルアミノ基のうちの一つであり；
Ｒ3が、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシまたはアリールアルコキシであり；
Ｒ4が水素またはメチルのうちの一つであり；
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10がそれぞれ水素であり；そして、
点線が全て単結合を表し；但し、
Ｒ3がＣ1-6アルコキシまたはＣ1-6アルケニルオキシであり、Ｒが水素である時、Ｒ1は水素以外である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒが水素、ハロゲン、低級アルコキシ、置換アルキル、アルキニルまたは置換アルキニルであり；そして、
Ｒ3が、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、またはアリールアルコキシである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3がアルコキシである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1が置換アリールエチニルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
＿３β−（４’−アセチルフェニル）エチニル−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン＿である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
３β−（４’−アセチルフェニルエチニル）−３α−ヒドロキシ−１９−ノル−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン＿である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ1が所望により置換されていてよいアリールまたは所望により置換されていてよいアリールアルキルのうちの一つである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1がシアノアルキニル、オキソアルキニル、ヒドロキシアルキニル、またはヒドロキシアルキニルの生理学上許容し得るエステルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１２】
３β−（４’−ヒドロキシ−１’−ブチニル）−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタンまたは３β−（４’−ヒドロキシ−１’−ブチニル）−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン４’−ヘミスクシナートナトリウム塩である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ1がアルカノイルオキシアルキニル、アルキニルオキシアルキニルまたはアルコキシアルキニルのうちの一つである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ1がヘテロアリールオキシアルキニルまたはヘテロアリールアルキニルのうちの一つである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ1がアルキニルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１６】
３β−エチニル−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタンまたは３β−（３’−メチルブタ−３’−エン−１’−イニル）−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン＿である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ1がアルキル、アルケニル、トリハロメチル、ハロメチル、アルコキシアルキルまたはシアノアルキルのうちの一つである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１８】
３β−エテニル−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン；３β−エテニル−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５α−アンドロスタン；＿３β−トリフルオロメチル−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５α−アンドロスタン；＿３β−クロロメチル−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５α−アンドロスタンまたは３β−メトキシメチル−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５α−アンドロスタンである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒがアルコキシであり、そしてＲ3がアルコキシである、請求項４に記載の化合物。
【請求項２０】
＿２β−イソプロポキシ−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５α−アンドロスタンである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒが、水素、アミノ、チオ、スルフィニル、スルホニル、ハロゲン、低級アルコキシ、アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニルのうちの一つであり；
Ｒ1が、アルケニル、アルキニル、トリハロアルキル、所望により置換されていてよいアラルキニル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シアノ、チオシアノアルキル、アジドアルキル、所望により置換されていてよいアリールアルキル、アリールアルケニル、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいアラルキルアルキニル、アルカノイルオキシアルキニル、所望により置換されていてよいヘテロアリールオキシアルキニル、オキソアルキニルもしくはそのケタール、シアノアルキニル、所望により置換されていてよいヘテロアリールアルキニル、ヒドロキシアルキニル、アルコキシアルキニル、アミノアルキニル、アシルアミノアルキニル、メルカプトアルキニル、ヒドロキシアルキニル二酸ヘミエステルもしくはその塩、またはアルキニルオキシアルキニルのうちの一つであり；
Ｒ2が、アルコキシ、ケト基またはジメチルアミノ基のうちの一つであり；
Ｒ3が水素であり；
Ｒ4が水素またはメチルのうちの一つであり；
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10がそれぞれ水素であり；そして、
点線が全て単結合を表す、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒが水素、ハロゲン、低級アルコキシ、アルキニルまたは置換アルキニルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ1が、置換アリールエチニル、シアノアルキニル、オキソアルキニル、ヒドロキシアルキニル、アルカノイルオキシアルキニル、アルキニルオキシアルキニル、アルコキシアルキニル、ヘテロアリールオキシアルキニルまたはヘテロアリールアルキニルのうちの一つである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ1が、アルケニル、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいアリールアルキル、トリハロメチル、ハロメチルまたはアルコキシアルキルのうちの一つである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２５】
請求項１−２４のいずれか１項に記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項２６】
ＧＡＢＡAレセプター−塩素イオノフォア複合体上の神経ステロイド部位に結合することにより、動物対象で脳の興奮性を調節するための、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
動物対象においてストレスまたは不安を処置または防止するための、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
動物対象において発作活動を軽減または防止するための、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
動物対象において不眠症を軽減または防止するための、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
睡眠を誘導し、且つ、実質的なリバウンド不眠症を誘発せずに正常な睡眠に見出されるＲＥＭ睡眠のレベルを実質上維持するための、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
動物対象において月経前症候群または出産後鬱病を軽減または防止するための、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
動物対象において気分疾患を処置または防止するための、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
該気分疾患が鬱病である、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
動物対象において麻酔を誘導するための、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
該化合物が、酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマル酸、アスコルビン酸、ピメリン酸、琥珀酸、グルタル酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、蓚酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、γ−アミノ酪酸、α−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピオン酸、グリシンおよびその他のα−アミノ酸、燐酸、硫酸、グルクロン酸、および１−メチル−１，４−ジヒドロニコチン酸より成る群から選ばれる酸の薬学上許容し得る３−エステルまたは３−ジエステルである、請求項２５〜３４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
該有効量が、静脈内投与される場合は用量単位当たり約１ｍｇないし約１００ｍｇであり、非静脈内投与される場合は用量単位当たり約１００ｍｇないし約５００ｍｇである、請求項２５〜３５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
関連出願のクロスリファレンス
この出願は、１９９５年６月６日出願の出願番号０８／４６７４０４号の一部継続出願であって、その内容を全て引用して本発明の一部とする。
発明の背景
発明の分野
本発明は、アンドロスタンおよびプレグナン系列の新規なステロイド誘導体、ならびに脳の興奮性を調節するための薬用組成物および方法を目的とするものである。より詳細には、本発明は、アンドロスタン系列の３α−ヒドロキシ，１７−（非）置換誘導体およびプレグナン系列の２１−置換誘導体に関するものである。
関連技術
脳の興奮性は、昏睡から痙攣までの範囲の連続体である、動物の覚醒のレベルとして定義され、様々な神経伝達物質により調節されている。一般に、神経伝達物質は、ニューロン膜を横切るイオンの伝導性の調節を司っている。静止時にはニューロン膜はおよそ−８０ｍＶの電位（または膜電圧）を有し、細胞内部は細胞外部に関して負となっている。この電位（電圧）は、ニューロンの半透過性膜の内外のイオン（Ｋ+、Ｎａ+、Ｃｌ-、有機陰イオン類）バランスの結果である。神経伝達物質はシナプス前小胞に貯蔵され、神経の活動電位の影響の下で放出される。シナプス間隙中に放出される時、アセチルコリンのような興奮性化学伝達物質は膜の脱分極（−８０ｍＶから−５０ｍＶへの電位変化）を惹起する。この効果は、アセチルコリンにより刺激されてＮａ+イオンに対する膜の透過性を増大させるシナプス後ニコチンレセプターにより仲介される。この膜電位の低下が、シナプス後活動電位の形でニューロンの興奮性を刺激する。
ＧＡＢＡレセプター複合体（ＧＲＣ）の場合、脳の興奮性に及ぼす効果は、神経伝達物質ＧＡＢＡにより仲介される。脳のニューロンの４０％までが神経伝達物質としてＧＡＢＡを利用するため、ＧＡＢＡは全体的な脳の興奮性に甚大な影響力を持っている。ＧＡＢＡは、ニューロン膜を横切る塩素イオンの伝導性を調節することにより個々のニューロンの興奮性を調節する。ＧＡＢＡはＧＲＣ上のその認識部位と相互作用して、細胞内へのＧＲＣの電気化学的勾配を下げる塩素イオンの流れを促進する。この陰イオンのレベルの細胞内増加は、貫膜電位の過分極を引き起こし、興奮性入力に対するニューロンの感受性をより低くする（即ちニューロン興奮性の低下）。換言すると、ニューロンの塩素イオン濃度が高い程脳の興奮性（覚醒レベル）は低くなる。
ＧＲＣが不安、発作活動、および鎮静の仲介を司っていることはよく証明されている。したがって、ＧＡＢＡおよびＧＡＢＡ様の作用をするもしくはＧＡＢＡの効果を促進する薬物（例えば、治療上有用なバルビツール酸塩およびベンゾジアゼピン類（ＢＺ）、例えばヴァリアム）は、ＧＲＣ上の特異的調節部位と相互作用することにより、それらの治療上有用な効果を生む。
現在、ベンゾジアゼピンおよびバルビツール酸塩結合部位に加えて、ＧＲＣは、神経活性ステロイドのための明瞭な部位を含んでいるという集積された証拠が指摘されている（N.C.ラン等、Neurochem.Res.、１６巻３４７−３５６頁（１９９１））。神経活性ステロイドは生体内に存在し得る。最も強力な内因性神経活性ステロイドは、ホルモン性ステロイドプロゲステロンおよびデオキシコルチコステロンのそれぞれの代謝物である３α−ヒドロキシ−５−還元プレグナン−２０−オンおよび３α，２１−ジヒドロキシ−５−還元プレグナン−２０−オンである。脳の興奮性を変化させるこれらステロイド代謝産物の能力は、１９８６年に認識された（M.D.マジェウスカ等、Science、２３２巻１００４−１００７頁（１９８６）；Ｎ.Ｌ.ハリソン等、J.Pharmacol.Exp.Ther.、２４１巻３４６−３５３頁（１９８７））。しかし、これらステロイド代謝産物およびそれらの誘導体（神経活性ステロイド）の治療上の有用性は、これら神経活性ステロイドの作用部位および力価の理解が不完全であったため、この分野の研究者により認められなかった。本出願人の発明は、或る種のステロイド化合物の作用部位および力価についての、より進んだ理解から得られた知識の、医薬への応用に一部関するものである。
卵巣ホルモンプロゲステロンおよびその代謝産物は、脳の興奮性に深い影響を及ぼすことが証明されている（T.バックストローム等、Acta Obstet.Gynecol.Scand.Suppl.、１３０巻１９−２４頁（１９８５）；D.W.プファッフおよびB.S.マクイーウェン、Science、２１９巻８０８−８１４頁（１９８３）；ギエルメック等、J.Med.Chem.、１１巻１１７頁（１９６８）；J.ランバート等、Trends Pharmacol.Sci.、８巻２２４−２２７頁（１９８７））。プロゲステロンおよびその代謝産物のレベルは月経周期の相と共に変化する。プロゲステロンおよびその代謝産物が月経の開始前に減少することはよく証明されている。月経開始前の或る種の身体症状が毎月起こることもまたよく証明されている。月経前症候群（ＰＭＳ）と結びつけられるようになったこれらの症状は、ストレス、不安、および片頭痛を包含する（K.ダルトン、Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy、第２版、シカゴ・イアーブック、シカゴ（１９８４））。ＰＭＳの患者は、月経前に存在し月経後には無い症状が毎月再発する。
同様の様式で、プロゲステロンの低下は、女性癲癇、即ち月経性癲癇の発作頻度の増加とも一時的に相関している（J.ライドロー、Lancet、１２３５−１２３７頁（１９５６））。より直接的な相関が、プロゲステロン代謝産物の低下で観察された（ロシスゼウスカ等、J.Neurol.Neurosurg.Psych.、４９巻４７−５１頁（１９８６））。さらに、原発性全身性小発作癲癇の患者にとって、発作の一時的発来は月経前症候群の症状の発来と相関している（T.バックストローム等、J.Psychosom.Obstet.Gynaecol.、２巻８−２０頁（１９８３））。ステロイドデオキシコルチコステロンは、月経周期に相関する癲癇発作のある患者の処置に有効であることが見いだされている（R.B.エアードおよびG.ゴーダン、J.Amer.Med.Soc.、１４５巻７１５−７１９頁（１９５１））。
これもまた低いレベルのプロゲステロンに関連する症候群は、出産後鬱病（ＰＮＤ）である。出産直後にプロゲステロンレベルは劇的に低下し、ＰＮＤの発症を導く。ＰＮＤの症状は、軽度の鬱から入院を必要とする精神病に至る範囲である。ＰＮＤはまた、重篤な不安および被刺激性を伴う。ＰＮＤに関連する鬱病は古典的抗鬱薬による処置には反応せず、ＰＮＤを経験している女性はＰＭＳの発症の増大を示す（K.ダルトン、Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy、第２版、シカゴ・イアーブック、シカゴ（１９８４））。
まとめると、これらの観察は、脳の興奮性のホメオスタシス調節におけるプロゲステロンおよびデオキシコルチコステロンならびにより詳細にはそれらの代謝産物の、重要な役割を意味しており、それは、月経性癲癇、ＰＭＳおよびＰＮＤに付随する発作活動または症状の増強として現れる。プロゲステロンレベルの低下と、ＰＭＳ、ＰＮＤ、および月経性癲癇に伴う症状との間の相関（T.バックストローム等、J.Psychosom.Obstet.Gynaecol.、２巻８−２０頁（１９８３））；K.ダルトン、Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy、第２版、シカゴ・イアーブック、シカゴ（１９８４））は、それらの処置のためにプロゲステロンの使用を促した（マトソン等、「月経性癲癇のメドロキシプロゲステロン療法」、Advances in epileptology：第１５回国際癲癇シンポジウム、レイヴン・プレス、ニューヨーク（１９８４）、２７９−２８２頁、およびK.ダルトン、Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy、第２版、シカゴ・イアーブック、シカゴ（１９８４））。しかし、プロゲステロンは前述の症候群の処置において常に有効であるとは限らない。例えば、ＰＭＳの処置においてはプロゲステロンに関して用量反応関係は成り立たない（マドックス等、Obstet.Gynecol.、１５４巻５７３−５８１頁（１９８６）；デナーシュタイン等、Brit.Med.J.、２９０巻１６−１７頁（１９８６））。
テンプルトン等、Steroids、４８巻３３９−３４６頁（１９８６）は、ステロイドケトン類の立体選択的および位置選択的還元はＣ−３でのアキシアルアルコールを形成することを開示している。１７β−メトキシ−２α，３α−エポキシ−５α−アンドロスタンから、化合物１７β−メトキシ−２β−メチル−５α−アンドロスタン−３α−オールが形成される。
グリエッコ等、J.Am.Chem.Soc.、１１巻７７９９−７８０１頁（１９９０）は、ステロイド基質に結合したメタロポルフィリンを含むコンジュゲートを形成させるための出発物質として１７β−メトキシ−５α−アンドロスタン−３α−オールの使用を開示している。
バドコック等、米国特許第４２９７３５０号（１９９１年１０月２７日登録）は、ステロイド性アンドロスタンおよびアンドロステン１７−エーテル類ならびに男性避妊薬としてのそれらの使用を広範に開示している。
ニーフ等、Tetrahedron Letters、２１巻９０３−９０６頁（１９８０）は、ステロイド誘導体の形成の中間体として１７β−メトキシメトキシ−３β−（１−プロピニル）−５α−アンドロステン−３α−オール化合物を開示している。
１９６６年５月６日公開のフランス国１４３７３６１号および１９６４年６月２日登録の米国特許第３１３５７４４号は、５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールの１７−（２−メチル−２−ブテニル）およびシクロアルケニルエーテルならびにそれらの３−低級アルカノイルエステルを開示している。当該化合物群はアンドロゲン活性および／または同化活性を有すると教示されている。
フィリップス等、米国特許第４１９７２９６号（１９８０年４月８日登録）は、３α−ヒドロキシ基、５α−または５β−水素原子、および１１α−置換アミノ基（ここで１７位は非置換であってよい）を有するアンドロスタン系列のステロイドを開示している。化合物１１α−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−２β−エトキシ−５α−アンドロスタン−３α−オールが開示されている。この特許はこれらの化合物が麻酔活性を有することを開示している。
フィリップス等、米国特許第３８８２１５１号（１９７５年５月６日登録）、およびフィリップス等、米国特許第３９６９３４５号（１９７６年６月１３日登録）は、３α−ヒドロキシ基またはそのエステル、２０位のケト基、および２１位のエーテル化ヒドロキシル基を有する３α−酸素化プレグナン２１−エーテルを開示している。２１−エーテル置換基は、好ましくはアルコキシ、シクロアルコキシ、アラルコキシ、またはアリールオキシ基であって、これらはさらなる置換基を持っていてもよい。この特許は、これらの化合物が麻酔活性を有することを開示している。
フィリップス等、米国特許第３９５９２６０号（１９７６年５月２５日登録）は、３α−ヒドロキシ基、２０−オキソ基、および２１位に含硫黄求核試薬またはスルホンもしくはスルホキシド群の残基を有するプレグナンおよび１９−ノルプレグナン系列のステロイド性麻酔薬を開示している。３β置換基は水素、またはアルキルのいずれかであってよい。
クレイトン等、米国特許第３８２２２９８号（１９７４年７月２日登録）は、３α−ヒドロキシ−５α−ステロイドを製造する方法を開示している。この特許は２１−ベンジルオキシ−３α−ヒドロキシ−５α−プレグナン−１１，２０−ジオンの製造を開示している。
発明の要約
本発明は、アンドロスタンおよびプレグナン系列の新規なステロイド誘導体、ならびに脳の興奮性を調節するための薬用組成物および方法を目的とするものである。より詳細には、本発明は、アンドロスタン系列の３α−ヒドロキシ，１７−（非）置換誘導体およびプレグナン系列の２１−置換誘導体に関するものである。これらの誘導体は、最近同定されたＧＲＣ上の部位で作用することができ、それにより、ストレス、不安、不眠症、ＧＲＣ活性物質に反応する気分疾患（例えば鬱病）および発作活動を軽減するように脳の興奮性を調節することができる。
本発明に係るステロイド誘導体は、一般構造式（Ｉ）：
0004145350.tif 000002
［式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は本明細書中でさらに定義され、点線は単結合または二重結合である］を有するものである。式Ｉを有する構造は、アンドロスタン類、プレグナン類（Ｒ4＝メチル）、１９−ノルアンドロスタン類、およびノルプレグナン類（Ｒ4＝Ｈ）を包含する。
さらに本発明は、酸付加塩を包含する、式Ｉの化合物の薬学上許容し得るエステルおよび塩を包含する。プロドラッグが薬の形に変換される時にエステルが開裂するという事実のため、３α−ヒドロキシルは、薬学上許容し得るエステルとして保護することもできると信じられる。これらは本明細書中、開裂可能なエステルとして言及されている。
本発明化合物は、ＧＡＢＡレセプター複合体に付随する塩素イオンチャネルを調節する能力により仲介される、中枢神経系の興奮性の調節物質である。出願人の実験は、これらの化合物が、ＢＺといったような既知の薬物の作用に類似する抗痙攣、抗不安、および鎮静催眠活性を有する事、そしてＧＲＣ上の明瞭な部位で作用するという事を確立した。
生殖に付随するプロセス（発情周期および妊娠）に対するプロゲステロンの体内代謝産物の関係は良く確立されている（R.E.マーカー等、J.Am.Chem.Soc.、５９巻６１６−６１８頁（１９３７））。しかし、ステロイド代謝産物およびそれらの誘導体の使用を通じて脳の興奮性を調節することにより疾病を処置する方法は、最近認識されたばかりである。１９９３年５月４日登録の米国特許第５２０８２２７号；１９９２年６月９日登録の米国特許第５１２０７２３号；１９９３年８月３日登録の米国特許第５２３２９１７号を参照されたい。
本発明に係る薬用組成物および方法の望ましい目的は、ストレス、不安、ＰＭＳ、ＰＮＤ、および癲癇により惹起されるような発作を処置して、不安の発現、筋緊張、およびこれらの中枢神経系疾患に罹患する患者に共通する鬱を緩解または防止することである。本化合物および方法のもう一つの望ましい目的は、不眠症を処置し催眠活動を産むことである。本化合物および方法の別の望ましい目的は、特に静脈内投与により麻酔を誘導することである。本発明は、新規な化合物ならびに脳の興奮性を調節することによりこのような疾病を処置するための、薬用組成物へのそれらの使用および方法を目的とする。
本発明の別の態様は、睡眠を誘導し、そして本明細書中で定義される実質的なリバウンド不眠症が誘発されない、正常な睡眠に見られるＲＥＭ睡眠のレベルを実質上維持する方法に関するものである。この方法は、有効量の本発明化合物を投与することを含む。本発明化合物は、ＲＥＭ睡眠の量に実質的な影響を及ぼすことなくＮＲＥＭ睡眠および合計睡眠時間を増加させることができる。
【図面の簡単な説明】
本発明は添付の図面を参照することによってより完全に理解しその利点が認められ得るが、ここで、
図１は、３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５α−アンドロスタンのプロドラッグの抗メトラゾール活性の時間経過のプロットである（２０．０mg/kg用量でi.p.投与）。
好ましい態様の詳細な説明
本発明に係る化合物は、種々の３α−ヒドロキシ化プレグナン類および３α−ヒドロキシ化アンドロスタン類の誘導体、ならびにそのエステル、エーテル、スルホナート、スルファート、ホスホナート、ホスファート、オキシム、チオスルファート、ヘテロ環およびヘテロアリール誘導体、ならびにプロドラッグとして言及される誘導体である。「プロドラッグ」という表現は、既知の直接作用薬物の誘導体を意味し、その誘導体は、その薬物と比較してデリバリー特性および治療価値が増強されており、且つ酵素的または化学的プロセスにより活性薬物へと変換される。R.E.ノタリ、Methods in Enzymology、１１２巻３０９−３２３頁（１９８５）；N.ボドア、Drugs of the Future、６（３）巻１６５−１８２頁（１９８１）；およびH.ブンドガード、「プロドラッグの設計：種々の官能基および化学的実体のための生物可逆的誘導体」、Design of Prodrugs、H.ブンドガード編、エルセヴィア、ニューヨーク（１９８５）を参照されたい。本発明の一部を形成する合成誘導体の幾つかは、上記の性質に加え、固有の活性をも有するため、真のプロドラッグではないかも知れない。しかし、本出願の目的のため、これらはプロドラッグと称する。
初期の研究（K.W.ジー等、European Journal of Pharmacology、１３６巻４１９−４２３頁（１９８７））は、或る３α−ヒドロキシ化ステロイドは、それまでに報告されていた他の物質より、ＧＲＣの調節物質としてずっと強力であることを証明している（M.D.マジェウスカ等、Science、２３２巻１００４−１００７頁（１９８６）；N.L.ハリソン等、J.Pharmacol.Exp.Ther.、２４１巻３４６−３５３頁（１９８７））。マジェウスカ等およびハリソン等は、３α−ヒドロキシ化−５−還元ステロイドはずっと低いレベルで有効であるに過ぎないと教示した。現在では、インビトロおよびインビボ実験データが、これらのステロイドの高い力価が、ＧＲＣを介した脳の興奮性の調節においてそれらが治療的に有用であることを可能にしていると立証している（K.W.ジー等、European Journal of Pharmacology、１３６巻４１９−４２３頁（１９８７）；ウィーランド等、Psychopharmacology、１１８（１）巻６５−７１頁（１９９５））。様々な合成ステロイドが神経活性ステロイドとして製造されている。例えば、ストレス、不安、不眠症、発作疾患およびＧＲＣ活性薬物に反応する気分疾患、例えば鬱病の処置において治療上有益に役立つ神経活性ステロイド化合物を開示している、米国特許第５２３２９１７号（１９９３年８月３日登録）を参照されたい。さらに、これらのステロイドは、ストレス、不安、睡眠、気分疾患および発作疾患への治療上有益な効果がかつて導き出されている、他の既知の相互作用部位とは別個のＧＲＣ上の特異な部位に相互作用することがかつて証明された（K.W.ジーおよびH.I.ヤマムラ、「ベンゾジアゼピン類およびバルビツール酸塩：不安、不眠症および発作疾患の処置のための薬物」、Central Nervous System Disorders、D.C．ホーヴェル編、マーセル−デッカー、ニューヨーク（１９８５）、１２３−１４７頁；K.G.ロイドおよびP.L.モーセリ、「ＧＡＢＡ作動性薬物の精神薬理学」、Psychopharmacology：The Third Generation of Progress、H.Y.メルツァー編、レイヴン・プレス、N.Y.（１９８７）、１８３−１９５頁；およびK.W.ジー等、European Journal of Pharmacology、１３６巻４１９−４２３頁（１９８７）。これらの化合物は、持続時間、力価および経口活性（他の投与型に加えて）の点で望ましい。
定義
本発明に従い、そして本明細書中使用される以下の用語は、単独または基の一部として現れる時、別途明確な記載のない限り、以下の意義により定義される。
本明細書中使用される「アルキル」という語は、全ての場合、直鎖、分枝鎖、および環状基を包含する飽和脂肪族基を指し、それらの全ては所望により置換されていてよい。好ましいアルキル基は１ないし１０個の炭素原子を含む。好適なアルキル基はメチル、エチル等を包含し、所望により置換されていてよい。
本明細書中使用される「アルケニル」という語は、全ての場合、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む不飽和基を指し、直鎖、分枝鎖、および環状基を包含し、それらの全ては所望により置換されていてよい。好ましいアルケニル基は２ないし１０個の炭素原子を有する。
本明細書中使用される「アルキニル」という語は、全ての場合、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む不飽和炭化水素基を指し、所望により置換されていてよい直鎖および分枝鎖基を包含する。好ましいアルキニル基は２ないし１８個の炭素原子を有する。より好ましいアルキニル基は２ないし１２個の炭素原子を有する。最も好ましいアルキニル基は２ないし７個の炭素原子を有する。好適なアルキニル基は、所望によりシアノ、アセトキシ、ハロ、ヒドロキシまたはケトで置換されていてよいエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル等を包含する。
「アルコキシ」という語はエーテル−Ｏ−アルキル（ここでアルキルは上に定義されている）を指す。
「アリールオキシ」という語はエーテル−Ｏ−アリール（ここでアリールは下に定義される）を指す。
「アリール」という語は、コンジュゲートしたパイ電子系を有する少なくとも１個の環を有する芳香族基を指し、炭素環式アリールおよびビアリールを包含し、そのいずれも所望により置換されていてよい。好ましいアリール基は６ないし１０個の炭素原子を有する。好適なアリール基はフェニルおよびナフチルを包含する。
「炭素環式アリール」という語は、芳香環上の環上原子が炭素原子である基を指す。炭素環式アリール基はフェニルおよびナフチル基を包含し、これらの基は所望により置換されていてよい。置換フェニルは好ましくは１ないし３、４または５個の置換基を持ち、それらは例えば低級アルキル、アミノ、アミノカルボニル、シアノ、カルボン酸エステル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、低級アリール、およびニトロが有利である。
「アラルキル」という語はアリール基で置換されているアルキル基を指す。好適なアラルキル基はベンジル等を包含し、所望により置換されていてよい。
「アルカノイルオキシ」という語は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒaを指し、ここでＲaはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはアラルキルである。
「カルバルコキシ」という語は−Ｃ（Ｏ）ＯＲbを指し、ここでＲbはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはアラルキルである。
「カルボキサミド」という語は−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲdを指し、ここでＲcおよびＲdは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはアラルキルから個別に選択される。
「アシル」という語はアルカノイル基−Ｃ（Ｏ）Ｒgを指し、ここでＲgはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはアラルキルである。
「アミノ」という語は−ＮＲhＲiを指し、ここでＲhおよびＲiは水素または低級アルキルから個別に選択されるかまたは合して（それらの結合している窒素原子と共に）５または６員環、例えばピロリジン、モルホリノまたはピペリジン環を与える。「ジアルキルアミノ」という語は−ＮＲeＲfを指し、ここでＲeおよびＲfは個別に低級アルキル基であるかまたはそれらの結合している窒素原子と合してモルホリノ基の残部を形成する。好適なジアルキルアミノ基はジメチルアミノ、ジエチルアミノ、およびモルホリノを包含する。
「チオ」という語は−ＳＲmを指し、ここでＲmは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはアリール（低級）アルキルである。
「スルフィニル」という語は−ＳＯＲnを指し、ここでＲnはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはアリール（低級）アルキルである。
「スルホニル」という語は−ＳＯ2Ｒoを指し、ここでＲoは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはアリール（低級）アルキルである。
「スルホンアミド」という語は−ＳＯ2ＮＲkＲlを指し、ここでＲkおよびＲlは個別に水素または低級アルキルである。
本明細書中、特に別途定義されない限り、「所望により置換された」または「置換された」という語は、低級アルキル（非環状および環状）、アリール（炭素アリールおよびヘテロアリール）、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル（トリハロアルキル、例えばトリフルオロメチルを包含する）、アミノ、メルカプト、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ニトロ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アルカノイルオキシアルカノイル、アルコキシカルボキシ、カルバルコキシ（−ＣＯＯＲj［式中Ｒjは低級アルキルである］）、カルボキサミド（−ＣＯＮＲkＲl［式中ＲkおよびＲlは前記と同意義］）、ホルミル、カルボキシ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、ケトおよびその環状ケタール、アルカノイルアミド、ヘテロアリールオキシ、ヘテロカルボサイクリックオキシおよびヘミスクシナートエステル塩から個別に選ばれる１ないし５個の置換基により置換されている基を指す。
本明細書中、有機基または化合物と結びつけて言及される「低級」という語は、１ないし１０個まで（その数を含む）、好ましくは６個まで（その数を含む）、そして有利な数としては１ないし４個の炭素原子と定義される。このような基は、直鎖、分枝鎖、または環状であってよい。
「ヘテロ環式」という語は、三、四、五、六、または七員環および１または２個のＯ、Ｎ、またはＳヘテロ原子を有する含炭素基、例えばチアゾリジン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，３，５−トリオキサン、ピロリジン、ピペリジン、キヌクリジン、ジチアン、テトラヒドロピラン、ε−カプロラクトン、ε−カプロラクタム、ω−チオカプロラクタム、およびモルホリンを指す。
「ヘテロアリール」という語は、１、２、３または４個のＯ、ＮまたはＳ原子を含み、１またはそれ以上の環に非局在化する６、１０または１４個のπ電子を有する５−１４員環の含炭素環状不飽和基、例えばピリジン、オキサゾール、インドール、プリン、ピリミジン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、インダゾール、２Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１，２，３−トリアゾール、２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール、１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール、ベンゾトリアゾール、１，２，３−トリアゾロ［４，５−β］ピリジン、チアゾール、イソキサゾール、ピラゾール、キノリン、シトシン、チミン、ウラシル、アデニン、グアニン、ピラジン、ピコリン酸、ピコリン、フラン酸、フルフラール、フリルアルコール、カルバゾール、９Ｈ−ピリド［３，４−β］インドール、イソキノリン、ピロール、チオフェン、フラン、９（１０Ｈ）−アクリドン、フェノキサジン、およびフェノチアジンを指し、これらの各々は上記のように所望により置換されていてよい。
「四級アンモニウム塩」という語は、アミノ化合物またはヘテロアリール化合物とアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、アラルキルまたはアラルキニル、ハロゲン化物、トシラート、スルファート、メシラート等といった求電子試薬との反応により形成される、上記のアミノ化合物およびヘテロアリール化合物の四級アンモニウム塩を指す。求電子試薬の具体例には、沃化メチル、沃化エチル、沃化ｎ−ブチルおよび沃化フェネチルが包含される。
「ＥＤＡ」という語はエチレンジアミンを指す。
「薬学上許容し得るエステルまたは塩」という語は、本発明化合物と有機または無機酸または塩基との組み合わせから誘導される、式Ｉのエステルまたは塩を指す。塩基性塩は、本発明に係る特定の化合物の溶液を、薬学上許容し得る非毒性塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、またはアミノ化合物、例えば水酸化コリン、トリス、ビス−トリス、Ｎ−メチルグルカミン、アルギニン等の溶液と混合することによって形成される。酸塩は、本発明に係る特定の化合物の溶液を、薬学上許容し得る非毒性有機酸または二酸、例えば酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマル酸、アスコルビン酸、ピメリン酸、琥珀酸、グルタル酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、蓚酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、γ−アミノ酪酸、α−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピオン酸、グリシンおよびその他のα−アミノ酸、燐酸、硫酸、グルクロン酸、および１−メチル−１，４−ジヒドロニコチン酸の溶液と混合することにより形成される。エステルは、ステロイド性アルコールおよび適当な活性酸から形成される。エステルは本明細書中、さらに記載する。
「二酸」という語は、２個のカルボキシ基で置換されたＣ1-5アルキレン基、例えばマロン酸、琥珀酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、およびスベリン酸を指す。二酸のヘミエステル塩には、これらのナトリウム、リチウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウム塩が包含される。
本発明によれば、ケタールは、低級アルカノールのジエーテル、例えばジメチルおよびジエチルケタール、ならびにＣ2-3アルカンジオールのジエーテルを包含する環状ケタールを包含し、それらは例えばエチレンケタールおよびプロピレンケタールといったように所望により置換されていてよい。
態様１ａ
最も広い態様によれば本発明は、一般式Ｉ：
0004145350.tif 000003
［式中、
Ｒは、水素、アミノ、チオ、スルフィニル、スルホニル、ハロゲン、低級アルコキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニルまたは置換アルキニルのうちの一つであり；
Ｒ1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、所望により置換されていてよいアラルキニル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、シアノ、シアノアルキル、チオシアノアルキル、アジドアルキル、所望により置換されていてよいアリールアルキル、アリールアルケニル、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいアラルキルアルキニル、アルカノイルオキシアルキニル、所望により置換されていてよいヘテロアリールオキシアルキニル、オキソアルキニルもしくはそのケタール、シアノアルキニル、所望により置換されていてよいヘテロアリールアルキニル、ヒドロキシアルキニル、アルコキシアルキニル、アミノアルキニル、アシルアミノアルキニル、メルカプトアルキニル、ヒドロキシアルキニル二酸ヘミエステルもしくはその塩、またはアルキニルオキシアルキニルのうちの一つであり；
Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、カルバルコキシ、ケト基またはアミノ基のうちの一つであり；
Ｒ3は、水素、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニルオキシ、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、スルフィニル、スルホニル、チオ、スルホンアミド、アルキニルオキシ、所望により置換されていてよいアリールオキシ、所望により置換されていてよいアリールアルキルオキシ、アセチル基の所望により置換されていてよい１，３−ジオキソラン−４−オン、アセチル基の所望により置換されていてよい１，３−ジオキサン−４−オン、アセチル基の所望により置換されていてよい１，３−オキサチオラン−５−オン、アセチル基の所望により置換されていてよい１，３−オキサチオアン−５−オン、−ＯＯ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｙ−Ｇ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｏ−Ｄ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｏ−Ｅ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｚ−Ｇ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｙ’−Ｚ−Ｇ、または−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｙ’−Ｚ−Ａ
［式中、
Ｒ’およびＲ’’は個別に水素または所望により置換されていてよいアルキルを表すか、またはそれらの結合している窒素と合して三ないし六員環のヘテロ環を形成し；
ＹはＳ、ＳＯまたはＳＯ2のうちの一つであり；
Ｙ’はＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2のうちの一つであり；
Ｚはアルキル、アルケニルまたはアルキニルのうちの一つであり；
ＧはＣに結合したヘテロアリール、所望により置換されていてよいアリール、含窒素ヘテロアリール基の四級アンモニウム塩またはアミノ置換アリール基の四級塩のうちの一つであり；
ＤはＣに結合したヘテロアリールまたは含窒素ヘテロアリール基の四級アンモニウム塩であり；
Ｅは所望により置換されていてよいアリール、またはアミノ置換アリール基の四級アンモニウム塩であり；
Ａはアミノ、アミド、シアノ、チオシアノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、水素、スルファート、チオスルファート、スルホナート、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルまたはメルカプトのうちの一つである］のうちの一つであり；
Ｒ4は水素または低級アルキルのうちの一つであり、
Ｒ5は水素であるか、またはステロイド環系のＣ４およびＣ５の間に二重結合が存在する場合はＲ5は存在せず；
Ｒ6は水素、アルカノイル、アミノカルボニルまたはアルコキシカルボニルのうちの一つであり；
Ｒ7は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシまたはカルバルコキシルのうちの一つであり；
Ｒ8は水素またはハロゲンのうちの一つであり；
Ｒ9は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリールアルコキシまたはアミノのうちの一つであり；
Ｒ10は水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイルオキシ、カルバルコキシル、シアノ、チオシアノまたはメルカプトのうちの一つであり；そして、
点線は、単結合または二重結合が存在し得ることを示し；但し、
Ｒ3がＣアルコキシまたはＣ1-6アルケニルオキシでありＲが水素またはα−メチルである時、Ｒ1は水素以外であり；または、
Ｒ3がＣ1-4アルコキシ（Ｃ1-4）アルコキシである時、Ｒ1は水素または１−プロピニル以外であり；または、
Ｒ3が水素でありＲ2が水素、ヒドロキシ、ケト基またはアミノ基である時、Ｒ1は水素、アルキルまたはシアノアルキル以外であり；または、
Ｒ3がアミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルである時、Ｒ1は水素またはアルキル以外であり；または、
Ｒ3が−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｙ−Ｇであり、ＧがＣに結合したヘテロアリールまたは所望により置換されていてよいアリールである時、Ｒ1は水素またはアルキル以外であり；または、
Ｒ3が−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｏ−Ｅであり、Ｅが所望により置換されていてよいアリールである時、Ｒ1は水素以外であり；または、
Ｒ3が−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｙ’−Ｚ−Ｇであり、Ｙ’がＯであり、Ｇがアリールである時、Ｒ1は水素以外であり；または、
Ｒ3が−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｙ’−Ｚ−Ｇであり、Ｙ’がＳ、ＳＯ、またはＳＯ2であり、Ｇがアリールである時、Ｒ1は水素またはアルキル以外であり；または、
Ｒ3が−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｚ−Ｇである時、Ｒ1は水素以外であり；または、
Ｒ3が−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｙ’−Ｚ−Ａであり、Ｙ’がＯであり、Ａが水素、ハロ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、シアノ、またはアミノである時、Ｒ1は水素以外であり；または、
Ｒ3が−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｙ’−Ｚ−Ａであり、Ｙ’がＳ、ＳＯ、またはＳＯ2であり、Ａが水素、ハロ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、またはアミノである時、Ｒ1は水素またはアルキル以外である］
を有するステロイド誘導体を目的とするものである。
本発明はさらに、酸付加塩を包含する、式Ｉの化合物の薬学上許容し得るエステルおよび塩を包含する。プロドラッグが薬の形に変換される時にエステルが開裂するという事実のため、３α−ヒドロキシルは、薬学上許容し得るエステルとして保護することもできると信じられる。これらは本明細書中、開裂可能なエステルとして言及されている。
態様１ｂ
本発明の広範な態様により包含される有用な化合物の一群は、式Ｉ：
［式中、ステロイド環系のＣ４およびＣ５の間の結合は単結合であり；
Ｒは、水素、ハロゲン、低級アルコキシ、アルキル、置換アルキル、アルキニルまたは置換アルキニルのうちの一つであり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は前記と同意義であり；
Ｒ3は、水素、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、所望により置換されていてよいアリールオキシ、所望により置換されていてよいアリールアルキルオキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｙ−Ｇ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｏ−Ｄ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｏ−Ｅ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｙ’−Ｚ−Ｇ、または−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｙ’−Ｚ−Ａ
［式中、
Ｒ’およびＲ’’は個別に水素または所望により置換されていてよいアルキルを表すか、またはそれらの結合している窒素と合して五または六員環のヘテロ環を形成し；
Ｙ、Ｙ’、Ｚ、Ｇ、Ｄ、Ｅ、およびＡは前記と同意義である］
のうちの一つであり；
Ｒ5は水素であり；そして、
上記態様Ｉａのために列挙した関連する但し書きは全てこの亜群の化合物に適用し得る］
の化合物を包含する。
態様１ａ’および１ｂ’
態様１ａおよび１ｂの好ましい態様において、このステロイド誘導体は、一般式Ｉ［式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ’、Ｒ’’、Ｙ、Ｙ’、Ｚ、Ｇ、Ｄ、Ｅ、Ａ、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は上記態様１ａまたは１ｂについて定義された通りである］を有する。しかし、前記の態様の各々に以下の但し書きが適用される：
Ｒ3がＣ1-6アルコキシまたはＣ1-6アルケニルオキシである時、Ｒ1は水素またはメチル以外であり；または、
Ｒ3が水素であり、Ｒ2が水素、ヒドロキシ、ケトもしくはアミノ基であるとき、Ｒ1は水素、アルキルまたはシアノアルキル以外であり；または、
Ｒ3が−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｙ−Ｇであり、ＧがＣに結合したヘテロアリールまたは所望により置換されていてよいアリールである時、Ｒ1は水素またはアルキル以外であり；または、
Ｒ3が−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｚ−Ｇである時、Ｒ1は水素またはアルキル以外であり；または、
Ｒ3が−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｏ−Ｅであり、Ｅが所望により置換されていてよいアリールである時、Ｒ1は水素またはメチル以外であり；または、
Ｒ3が−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｙ’−Ｚ−Ｇであり、Ｇが所望により置換されていてよいアリールである時、Ｒ1は水素またはアルキル以外であり；または、
Ｒ3が−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｙ’−Ｚ−Ａであり、Ａが水素、ハロ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、シアノまたはアミノである時、Ｒ1は水素またはアルキル以外である。
本発明の全態様についての好ましい意義
特に別の意義が供されない限り、以下の好ましい意義の群のそれぞれが、本発明の全態様に適用される。式Ｉの好ましい化合物は、Ｒが水素または低級アルコキシであり（水素がより好ましい）；Ｒ3が前記と同意義であり、且つ好ましくは下に記載される基のうちの一つであり；Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10が水素であり；そしてＲ1が置換アリールアルキニル、例えばＲ1が４−アセチルフェニルエチニル、４−メトキシフェニルエチニル、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルエチニル、４−シアノフェニルエチニル、４−カルボキシフェニルエチニルエチルエステル、４−Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミドフェニルエチニルのような４−置換フェニルアルキニルであるか、またはＲ1がオキソアルキニル、ヒドロキシアルキニル、アセトキシアルキニル、シアノアルキニル、またはアルコキシアルキニルである化合物を包含する。
もう一つの好ましい化合物は、Ｒが水素、ハロ、低級アルコキシ、アルキニルまたは置換アルキニルであり；Ｒ1が置換アリールエチニルであり；Ｒ2が水素、ケト基またはジメチルアミノ基であり；Ｒ4が水素またはメチルであり；Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10が各々水素であり；そして点線が全て単結合を表す式Ｉの化合物である。
さらなる好ましい化合物は、３位のヒドロキシル基のエステルである式Ｉの化合物である。好ましいエステルは、以下のものの対応する酸および二酸から得られるものである：酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマル酸、アスコルビン酸、ピメリン酸、琥珀酸、グルタル酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、蓚酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、γ−アミノ酪酸、α−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピオン酸、グリシンおよびその他のα−アミノ酸、燐酸、硫酸、グルクロン酸、および１−メチル−１，４−ジヒドロニコチン酸。
３α−ヒドロキシアンドロスタンの１７−エーテル誘導体
本発明に係る化合物の第一の亜群は、３α−ヒドロキシアンドロスタンの１７−エーテル誘導体を包含する。本発明のこの態様のステロイド誘導体は、上に示された構造式Ｉ：
［式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、およびＲ10は前記態様１ａについて定義された通りであり；そして、
Ｒ3は、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、所望により置換されていてよいアリールオキシ、所望により置換されていてよいアリールアルキルオキシまたは−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’
［式中、Ｒ’およびＲ’’は個別に水素、所望により置換されていてよいアルキルを表すか、または合して五または六員環のヘテロ環を形成する］
のうちの一つであり、但し、
Ｒ3がＣ1-6アルコキシまたはＣ1-6アルケニルオキシであり、Ｒが水素またはα−メチルである時、Ｒ1は水素以外であり；そして、
Ｒ3がＣ1-4アルコキシ（Ｃ1-4）アルコキシである時、Ｒ1は水素または１−プロピニル以外である］
を有する化合物を包含する。
本発明のこの態様における好ましい意義は、一般的に好ましいものとして上に示される意義、およびさらに以下のものを包含する：
Ｒ3は、アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシもしくはプロポキシ、または置換アルコキシ、例えば−ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＯＣＨ2Ｃ≡ＣＨもしくはＯＣＨ2Ｃ≡Ｃ−ＰｈＣＯＭｅであり；
Ｒ4は水素または低級アルキル、より好ましくは水素またはメチルであり；
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は好ましくは各々水素であり；そして、
点線は全て単結合を表す。
本発明のこの態様に従う好ましい化合物は、３α−ヒドロキシ−３β−フェニルエチニル−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン；３α−ヒドロキシ−３β−フェニルエチニル−１７β−メトキシ−５α−アンドロスタン；３α−ヒドロキシ−３β−（３’，４’−ジメトキシフェニル）エチニル−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン；３α−ヒドロキシ−３β−（４’−メチルフェニル）エチニル−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン；３α−ヒドロキシ−３β−（２’−メトキシフェニル）エチニル−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン；３α−ヒドロキシ−３β−（４’−カルボキシフェニル）エチニル−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン エチルエステル；３α−ヒドロキシ−３β−（４’−アセトキシアセチルフェニル）エチニル−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン；３β−（４’−アセチルフェニル）エチニル−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５α−アンドロスタン；３β−（４’−アセチルフェニル）エチニル−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン；３β−（４’−ジメチルアミノフェニル）エチニル−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン；３β−（４’−ビフェニル）エチニル−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン；３α−ヒドロキシ−３β−（４’−ニトロフェニル）エチニル−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン；３α−ヒドロキシ−３β−（４’−メトキシフェニル）エチニル−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン；３β−（４’−トリフルオロメチルフェニル）エチニル−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン；３β−（４’−クロロフェニル）エチニル−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン；３β−（４’−シアノフェニル）エチニル−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン；３β−（４’（Ｒ／Ｓ）−ヒドロキシペンチニル）−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン；３α−ヒドロキシ−３β−フェニル−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン；３α−ヒドロキシ−３β−ベンジル−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン；３α−ヒドロキシ−３β−（２’−フェニルエチル）−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン；３α−ヒドロキシ−３β−［２−（３’，４’−ジメトキシフェニル）エチル］−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン；３α−ヒドロキシ−３β−［６’−オキソ−１’−ヘプチニル］−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン；３α−ヒドロキシ−３β−（７’−オキソ−１’−オクチニル）−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン；３α−ヒドロキシ−３β−（４’−オキソ−１’−ペンチニル）−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン；３β−［５’−（Ｒ／Ｓ）−ヒドロキシヘキシニル］−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン；３β−（４’−ヒドロキシブチニル）−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン；３β−（４’−ヒドロキシブチニル）−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５α−アンドロスタン；３β−（４’−アセトキシフェニルエチニル）−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン；３β−（���’−アセチルフェニルエチニル）−３α−ヒドロキシ−１９−ノル−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン；３β−（４’−カルボキシフェニルエチニル）−３α−ヒドロキシ−１９−ノル−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン エチルエステル；３β−（４’−カルボキシフェニルエチニル）−３α−ヒドロキシ−１７−β−メトキシ−５α−アンドロスタン エチルエステル；３β−［４’−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミド）フェニル］エチニル−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン；３α−ヒドロキシ−３β−［５−オキソ−１−ヘキシニル］−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン；３α−ヒドロキシ−３β−［５’−オキソ−１’−ヘキシニル］−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン 環状５’−（１，２−エタンジイルアセタール）；３β−（５−シアノ−１−ペンチニル）−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン；３α−ヒドロキシ−３β−（２−ピリジル）エチニル−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン；３β−（６−ヒドロキシ−１−ヘキシニル）−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン；３β−（６’−ヒドロキシ−１’−ヘキシニル）−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン ６’−ヘミスクシナートナトリウム塩；３β−（５’−ヒドロキシ−１’−ペンチニル）−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン；３β−（５’−ヒドロキシ−１’−ペンチニル）−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン ５’−ヘミスクシナートナトリウム塩；３β−（４’−ヒドロキシ−１’−ブチニル）−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン ４’−ヘミスクシナートナトリウム塩；３β−（４’−シアノ−１’−ブチニル）−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン；３β−（５’−アセトキシ−１’−ペンチニル）−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン；３β−（４’−アセトキシ−１’−ブチニル）−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン；３β−（４’−アセトキシ−１’−ブチニル）−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５α−アンドロスタン；３β−（６’−アセトキシ−１’−ヘキシニル）−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン；３α−ヒドロキシ−３β−［３−（２’−プロピニルオキシ）−１−プロピニル］−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン；３α−ヒドロキシ−３β−（３−メトキシ−１−プロピニル）−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン；３α−ヒドロキシ−３β−（３−メトキシ−１−プロピニル）−１７β−メトキシ−５α−アンドロスタン；３α−ヒドロキシ−３β−［３−（４’−ピリジニルオキシ）−１−プロピニル］−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン；３α−ヒドロキシ−３β−［３−（１’Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１’−イル）−１−プロピニル］−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン；３α−ヒドロキシ−３β−［３−（２’Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２’−イル）−１−プロピニル］−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン；３α−ヒドロキシ−３β−（２’−チエニル）エチニル−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン；３α−ヒドロキシ−３β−（３’−フェニル−１’−プロピニル）−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン；３α−ヒドロキシ−３β−（３’−フェニルプロピル）−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン；３α−ヒドロキシ−３β−［３−（１’Ｈ−ピラゾール−１’−イル）−１−プロピニル］−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン；３β−（３’−アセチルフェニルエチニル）−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン；および３β−（３’−アセトキシ−３’−プロピニル）−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタンを包含する。
本発明のこの態様に従う、より好ましい神経活性ステロイドは、３β−（４’−アセチルフェニル）エチニル−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５α−アンドロスタン；３β−（４’−カルボキシルフェニル）エチニル−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５α−アンドロスタン エチルエステル；３β−（４’−アセチルフェニル）エチニル−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン；３β−（４’−カルボキシルフェニル）エチニル−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン エチルエステル；３β−（４’−アセチルフェニル）エチニル−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５β−１９−ノルアンドロスタン；３β−（４’−カルボキシルフェニル）エチニル−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５β−１９−ノルアンドロスタン エチルエステル；３β−（４’−ジメチルアミノフェニル）エチニル−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン；３β−（４’−ビフェニル）エチニル−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン；３α−ヒドロキシ−３β−（４’−メトキシフェニル）エチニル−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン；３β−（４’−トリフルオロメチルフェニル）エチニル−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン；３β−（４’−クロロフェニル）エチニル−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン；３β−［４’（Ｒ／Ｓ）−ヒドロキシペンチニル］−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン；３β−（４’−ヒドロキシブチニル）−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン；３β−（４’−ヒドロキシブチニル）−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５α−アンドロスタン；および３α−ヒドロキシ−３β−［３−（２’Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２’−イル）−１−プロピニル］−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタンを包含する。
本発明のこの態様に従う、特に好ましい神経活性ステロイドは、３β−（４’−アセチルフェニル）エチニル−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５α−アンドロスタン；３β−（４’−アセチルフェニル）エチニル−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン；３β−（４’−カルボキシルフェニル）エチニル−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５α−アンドロスタン エチルエステル；３β−（４’−カルボキシフェニル）エチニル−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン エチルエステル；３β−（４’−ジメチルアミノフェニル）エチニル−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン；３β−（４’−ビフェニル）エチニル−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン；３β−（４’−ヒドロキシブチニル）−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン；３β−（４’−ヒドロキシブチニル）−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５α−アンドロスタン；３α−ヒドロキシ−３β−［３−（２’Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２’−イル）−１−プロピニル］−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン；３β−（４’−アセチルフェニル）エチニル−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５β−１９−ノルアンドロスタン；および３β−［４’（Ｒ／Ｓ）−ヒドロキシペンチニル］−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタンを包含する。
３α−ヒドロキシアンドロスタン誘導体
本発明に係る化合物の第二の好ましい亜群は、ステロイド環系の１７β位が非置換である、即ちＲ3が水素である３α−ヒドロキシアンドロスタン誘導体を包含する。本発明のこの態様のステロイド誘導体は、上に示される構造式Ｉ
［式中、Ｒ3は水素であり；そしてＲ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は上記態様１ａに定義される通りであり；但し、
Ｒ1は水素、アルキルまたはシアノアルキルではない］
を有するものを包含する。
Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10についての好ましい意義は、本発明の全態様について好ましいとして上に列挙された意義である。
２１−置換３α−ヒドロキシプレグナン誘導体
本発明に係る有用な化合物の第三の範疇には、２１−エーテルもしくは２１−チオエーテルに結合した、または２１−アルキル、２１−アルケニルもしくは２１−アルキニルに結合した置換基を有する３α−ヒドロキシプレグナン誘導体が包含される。本発明のこの態様に使用することのできる化合物は、上に示される構造式Ｉ
［式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は上記式Ｉに定義される通りであり；
Ｒ3は、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｙ−Ｇ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｏ−Ｄ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｏ−Ｅ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｙ’−Ｚ−Ｇまたは−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｙ’−Ｚ−Ａのうちの一つであり；
ＹはＳ、ＳＯまたはＳＯ2のうちの一つであり；
Ｙ’はＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2のうちの一つであり；
Ｚはアルキル、アルケニルまたはアルキニルのうちの一つであり；
Ｇは、Ｃに結合したヘテロアリール、所望により置換されていてよいアリール、含窒素ヘテロアリール基の四級アンモニウム塩またはアミノ置換アリール基の四級アンモニウム塩のうちの一つであり；
Ｄは、Ｃに結合したヘテロアリールまたは含窒素ヘテロアリール基の四級アンモニウム塩であり；
Ｅは、所望により置換されていてよいアリールまたはアミノ置換アリール基の四級アンモニウム塩であり；
Ａは、アミノ、アミド、シアノ、チオシアノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキシ、水素、スルファート、チオスルファート、スルホナート、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルまたはメルカプトのうちの一つであり；
但し、
Ｒ3が−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｙ−Ｇであり、そしてＧがＣに結合したヘテロアリールまたは所望により置換されていてよいアリールである時、Ｒ1は水素またはアルキル以外であり；または、
Ｒ3が−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｏ−Ｅである時、Ｒ1は水素以外であり；または、
Ｒ3が−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｙ’−Ｚ−Ｇであり、そしてＹ’がＯであり、そしてＧがアリールである時、Ｒ1は水素以外であり；または、
Ｒ3が−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｙ’−Ｚ−Ｇであり、そしてＹ’がＳ、ＳＯ、またはＳＯ2であり、そしてＧがアリールである時、Ｒ1は水素またはアルキル以外であり；または、
Ｒ3が−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｙ’−Ｚ−Ａであり、そしてＹ’がＯであり、そしてＡが水素、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシ、シアノまたはアミノである時、Ｒ1は水素以外であり；または、
Ｒ3が−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｙ’−Ｚ−Ａであり、そしてＹ’がＳ、ＳＯ、またはＳＯ2であり、そしてＡが水素、ハロ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、またはアミノである時、Ｒ1は水素またはアルキル以外である］
を有するものを包含する。
これに代わり、Ｒ3は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｚ−Ｇ［式中、ＺおよびＧは上で直接定義されており、但し、Ｒ3が−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−Ｚ−Ｇである時、Ｒ1は水素以外である］であってもよい。
ＤまたはＧがＣに結合したヘテロアリールである時、好ましいヘテロアリール基は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、キノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、およびイリキノリニルを包含する。
ＥまたはＧが置換アリールである時、好ましい基は、１、２、または３個、最も好ましくは１個のニトロ、アミノ、ジメチルアミノ、カルボキシ、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノまたはピロリジニルにより置換されているフェニルを包含する。
本発明のこの態様においてＲ3位に使用できる置換基の好適な意義の例は、−ＣＯＣＨ2Ｓ−（４−ＰｈＮＨ2）、−ＣＯＣＨ2Ｏ−（４−ＰｈＮ+Ｍｅ3）Ｉ-、−ＣＯＣＨ2Ｏ−４−ピリジル、−ＣＯＣＨ2Ｏ−３−ピリジル、−ＣＯＣＨ2Ｓ−（４−ピリジル）Ｎ−メチルヨウ化物、−ＣＯＣＨ2ＳＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯＣＨ2ＳＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯＣＨ2ＳＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯＣＨ2ＳＯ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯＣＨ2ＳＣＨ2ＣＯＯ-Ｎａ+、−ＣＯＣＨ2ＳＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯ-Ｎａ+、−ＣＯＣＨ2ＳＣＨ2ＣＨ2ＯＳＯ3-ＴＭＡ+（ＴＭＡはトリメチルアンモニウムの略である）、−ＣＯＣＨ2ＳＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＳＯ3-Ｎａ+、−ＣＯＣＨ2ＳＣＨ2ＣＨ2ＳＯ3-Ｎａ+、−ＣＯＣＨ2ＳＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ3-Ｎａ+、−ＣＯＣＨ2ＳＯ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ3-Ｎａ+および−ＣＯＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ3-Ｎａ+を包含する。
さらなる好適な意義は、−ＣＯＣＨ2Ｓ−（４−フルオロフェニル）、−ＣＯＣＨ2Ｏ−（６−キノリニル）、−ＣＯＣＨ2ＳＯ2−（４−フルオロフェニル）、−ＣＯＣＨ2ＳＯ2−（４−ピロリジノフェニル）、−ＣＯＣＨ2ＣＨ2−（４−ピリジル）、−ＣＯＣＨ2Ｏ−（４−ニトロフェニル）、−ＣＯＣＨ2Ｏ−（４−ジメチルアミノフェニル）、−ＣＯＣＨ2ＳＯ−（４−ニトロフェニル）および−ＣＯＣＨ2ＳＯ2−（４−ニトロフェニル）を包含する。
本発明のこの態様に従う好ましい化合物は、３α−ヒドロキシ−３β−（４−ヒドロキシブチニル）−２１−（ピリド−４−イルチオ）−５β−プレグナン−２０−オン；３α−ヒドロキシ−２１−（ピリド−４−イルオキシ）−５β−プレグナン−２０−オン；３α−ヒドロキシ−２β−プロポキシ−２１−チオプロパンスルホナート−５α−プレグナン−２０−オン ナトリウム塩；３β−エチニル−３α−ヒドロキシ−２１−（３’−ヒドロキシプロピルチオ））−５β−プレグナン−２０−オン；３β−エチニル−３α−ヒドロキシ−２１−（チオプロパンスルファート）−５β−プレグナン−２０−オン ナトリウム塩；３α−ヒドロキシ−２β−プロポキシ−２１−（ピリド−４−イルチオ）−５α−プレグナン−２０−オン Ｎ−メチルヨウ化物；３α−ヒドロキシ−２１−（２’−ヒドロキシエチルチオ）−５β−プレグナン−２０−オン；３β−エチニル−３α−ヒドロキシ−２１−（２’−ヒドロキシエチルチオ）−５β−プレグナン−２０−オン；３α−ヒドロキシ−２１−（ピリド−４−イルチオ）−５α−プレグナン−２０−オン Ｎ−メチルヨウ化物；３α−ヒドロキシ−２１−（ピリド−４−イルチオ）−５β−プレグナン−２０−オン Ｎ−メチルヨウ化物；３β−エチニル−３α−ヒドロキシ−２１−チオエタンスルファート−５β−プレグナン−２０−オン トリメチルアンモニウム塩；３α−ヒドロキシ−３β−メトキシメチル−２１−（ピリド−４−イルチオ）−５α−プレグナン−２０−オン；２１−（４’−アミノフェニルチオ）−３α−ヒドロキシ−３β−メトキシメチル−５α−プレグナン−２０−オン；２１−（４’−ジメチルアミノフェニルチオ）−３α−ヒドロキシ−３β−メトキシメチル−５α−プレグナン−２０−オン；３α−ヒドロキシ−３β−メトキシメチル−２１−（４’−ニトロフェニルチオ）−５α−プレグナン−２０−オン；３α−ヒドロキシ−３β−メトキシメチル−２１−（４’−ニトロフェニルスルフィニル）−５α−プレグナン−２０−オン；３α−ヒドロキシ−３β−メトキシメチル−２１−（４’−ニトロフェニルスルホニル）−５α−プレグナン−２０−オン；２１−（４’−ジメチルアミノフェノキシ）−３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−プレグナン−２０−オン；３α−ヒドロキシ−３β−メチル−２１−（４’−ニトロフェノキシ）−５α−プレグナン−２０−オン；３α−ヒドロキシ−３β−メチル−２１−（４’−トリメチルアンモニウムフェノキシ）−５α−プレグナン−２０−オン ヨウ化物塩；３β−エチニル−３α−ヒドロキシ−２１−チオプロパンスルホナート−５β−プレグナン−２０−オン ナトリウム塩；３β−エチニル−３α−ヒドロキシ−２１−（３’−ヒドロキシプロピルスルホニル））−５β−プレグナン−２０−オン；３α−ヒドロキシ−２１−（３’−ヒドロキシプロピルチオ））−２β−プロポキシ−５α−プレグナン−２０−オン；３α−ヒドロキシ−２１−（３’−ヒドロキシプロピルスルホニル）−２β−プロポキシ−５α−プレグナン−２０−オン；３α−ヒドロキシ−２β−プロポキシ−２１−スルホニルプロパンスルファート−５α−プレグナン−２０−オン ナトリウム塩；２１−（４’−フルオロフェニルチオ）−３α−ヒドロキシ−３β−メトキシメチル−５α−プレグナン−２０−オン；３β−エチニル−３α−ヒドロキシ−２１−（ピリド−４−イルチオ）−５α−プレグナン−２０−オン；３β−（４’−アセチルフェニル）エチニル−３α−ヒドロキシ−２１−（ピリド−４−イルチオ）−５β−プレグナン−２０−オン；３α−ヒドロキシ−２β−プロポキシ−２１−（４’−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムフェノキシ）−５α−プレグナン−２０−オン ヨウ化物塩；３α−ヒドロキシ−３β−メチル−２１−（キノリン−６−イルオキシ）−５α−プレグナン−２０−オン Ｎ−メチルヨウ化物；３α−ヒドロキシ−３β−メチル−２１−（キノリン−６−イルオキシ）−５α−プレグナン−２０−オン；２１−（４’−フルオロフェニル）スルホニル−３α−ヒドロキシ−３β−メトキシメチル−５α−プレグナン−２０−オン；および３α−ヒドロキシ−３β−メトキシメチル−２１−（４’−ピロリジノフェニル）スルホニル−５α−プレグナン−２０−オンを包含する。
本発明のこの態様に従う、より好ましい神経活性ステロイドは、３α−ヒドロキシ−３β−（４’−ヒドロキシブチニル）−２１−（ピリド−４−イルチオ）−５β−プレグナン−２０−オン；３α−ヒドロキシ−２１−（ピリド−４−イルオキシ）−５β−プレグナン−２０−オン；３α−ヒドロキシ−２β−プロポキシ−２１−チオプロパンスルホナート−５α−プレグナン−２０−オン ナトリウム塩；３β−エチニル−３α−ヒドロキシ−２１−（３’−ヒドロキシプロピルチオ））−５β−プレグナン−２０−オン；３α−ヒドロキシ−３β−メトキシメチル−２１−（ピリド−４−イルチオ）−５α−プレグナン−２０−オン；３α−ヒドロキシ−３β−メトキシメチル−２１−（４’−ニトロフェニルスルフィニル）−５α−プレグナン−２０−オン；３α−ヒドロキシ−３β−メトキシメチル−２１−（４’−ニトロフェニルスルホニル）−５α−プレグナン−２０−オン；３α−ヒドロキシ−３β−メチル−２１−（４’−ニトロフェノキシ）−５α−プレグナン−２０−オン；３α−ヒドロキシ−２１−（３’−ヒドロキシプロピルチオ））−２β−プロポキシ−５α−プレグナン−２０−オン；３α−ヒドロキシ−２１−（３’−ヒドロキシプロピルスルホニル））−２β−プロポキシ−５α−プレグナン−２０−オン；および３α−ヒドロキシ−２β−プロポキシ−２１−スルホニルプロパンスルファート−５α−プレグナン−２０−オン ナトリウム塩を包含する。
本発明のこの態様に従う特に好ましい神経活性ステロイドは、３α−ヒドロキシ−３β−（４−ヒドロキシブチニル）−２１−（ピリド−４−イルチオ）−５β−プレグナン−２０−オン；３α−ヒドロキシ−３β−メトキシメチル−２１−（ピリド−４−イルチオ）−５α−プレグナン−２０−オン；３α−ヒドロキシ−２１−（３’−ヒドロキシプロピルスルホニル））−２β−プロポキシ−５α−プレグナン−２０−オン；および３α−ヒドロキシ−２１−（ピリド−４−イルオキシ）−５β−プレグナン−２０−オンを包含する。
ジアステレオマー
上記の化合物は個々のジアステレオマーに分割することのできるジアステレオマーの混合物として存在し得るということが、当業者にとって明らかであろう。ジアステレオマーの分割は、ガスまたは液体クロマトグラフィーにより、または天然供給源からの単離によって簡便に達成できる。本明細書中別途記載の無い限り、明細書および特許請求の範囲中の本発明に係る化合物への言及は、分割されているにせよそれらの混合物であるにせよ、前記の通り、全ての異性体を包含することが意図されている。
異性体が分割される時、所望の薬理活性はしばしば一方のジアステレオマーにおいて優れている。本明細書中で述べたように、これらの化合物は高度の立体特異性を表す。特に、ＧＡＢＡレセプターに対して最も大きな親和性を有する化合物は、３β−置換−３α−ヒドロキシプレグナンステロイド骨格を有する化合物である。
合成方法
本発明に係る化合物は、例えばドゥジェラッシ、Steroid Reactions、ホールデン−デイ、Ｉｎｃ．、サンフランシスコ（１９６３）、またはフライドおよびエドワーズ、Organic Reactions in Steroid Chemistry、ヴァン・ノストランド−ラインホールド・Ｃｏ．、ニューヨーク（１９７２）に記載されるような常套的技術を用いる任意の常法により製造することができる。
本発明に係るＣ１７エーテルは、対応するアルコールからエーテルを製造するための当業者に良く知られる方法により、１７β−ヒドロキシ化合物から製造される。これらの方法の殆どは、ラロック、Comprehensive Organic Transformations、ＶＣＨパブリッシャーズ、ニューヨーク（１９８９）に記載されている。１７β−ヒドロキシ出発物質は当業者に良く知られている。前もってケタールを形成させることにより、３−ケト基を保護することが推奨される。次いでこのケタールを既知の方法により反応させてＣ１７エーテルを形成させ、ケタールを加水分解すると３−ケト−１７−エーテル化合物が得られる。これらの化合物の３−オンに様々な求核試薬を加えて３β−置換−３α−ヒドロキシ−Ｃ１７−エーテル誘導体を得ることができる。
Ｃ１７エーテルを得るもう一つの方法は、クロス等、Steroids、５巻５５７頁（１９６５）により記載されるように、対応するＣ１７−オンから得られるＣ１７−ケタールを水素化アルミニウムリチウムおよびＡｌＣｌ3と反応させることによる。
フェニルエチニル置換基は、対応するエチニル誘導体を、パラジウム（Ｐｄ）触媒によりアミンの存在下にフェニルヨウ化物またはフェニル臭化物と結合させることによって製造することができる。
実施例中の出発物質として用いられるＣ２１臭化物は、全て、メチルケトンからα−ブロモケトンを製造する方法を使用して製造される。この方法は当業者には良く知られている。
薬学的用途
非毒性であり、薬学上許容し得、天然および合成の、直接作用するおよび「プロドラッグ」型のステロイド誘導体である、本発明のおよび本発明で使用される化合物は、脳のＧＡＢＡAレセプター複合体における従来未知であった活性を有する。本発明は、この、かつて未知であった機作および活性の発見を利用するものである。
この発明に係る薬用組成物は、本発明に係る活性化合物または係る化合物の混合物を、対象、動物または人間において所望の薬動力学的活性を産むに充分な非毒性量で、許容されている方法に従って、非毒性薬用担体と混合することにより、常套的投薬単位型で製造される。好ましくは、この組成物は、活性成分を、投薬単位当たり活性成分の約１ｍｇないし約５００ｍｇから選ばれる、活性であってしかも非毒性な量で含有する。この量は、所望の個別的生物活性および患者の状態に依存する。
使用される薬用担体は、例えば固体、液体、または徐放性のいずれかとすることができる（例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences、１４版（１９７０）を参照されたい）。代表的な固体担体は、乳糖、白土、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、微結晶性セルロース、ポリマーヒドロゲル等である。典型的な液体担体は、プロピレングリコール、グリコフロール、シクロデキストリンの水溶液、シロップ、落花生油、およびオリーブ油等の乳液である。同様に、担体または希釈剤は、当分野で良く知られる任意の徐放性材料、例えば、一ステアリン酸グリセロールまたは二ステアリン酸グリセロールを、単独またはロウ、マイクロカプセル、ミクロスフェア、リポソームおよび／またはヒドロゲルと共に含むことができる。
多様な剤型を使用することができる。したがって、固体担体を使用する場合、その調合物は、単純な摩砕し微粉化した、油中の、錠剤化した、硬ゼラチンカプセルまたは腸溶カプセル中に微粉またはペレットの形で入れた、またはトローチ剤もしくはロゼンジの形とすることができる。本発明に係る化合物はまた、直腸投与用の坐剤の形で投与することができる。化合物は、室温では固体であるが直腸温度では液体である、カカオバターおよびポリエチレングリコールのような材料またはその他の適当な非刺激性材料中に混合することができる。液体担体を使用する場合、この調合物は、液体の形、例えばアンプル、または水性もしくは非水性液体懸濁液の形とすることができる。液体投与型はさらに、薬学上許容し得る保存剤を必要とする。加えて、本明細書に開示されるデータが根拠となるように、低用量が必要とされるため、非経口投与、鼻腔スプレー、舌下および頬内投与、ならびに徐放性皮膚貼剤もまた局所投与のための好適な剤型である。
本発明に係る、抗不安、抗痙撃、気分改変（例えば抗鬱）または催眠活性を引き起こす方法は、係る活性を必要とする対象に、通常、薬用担体を伴う上記のように組成物として製造された本発明化合物を、係る活性を産むに充分な非毒性量で投与することを含む。
月経中は、排出されるプロゲステロン代謝産物のレベルはおよそ４倍変化する（ロシスゼウスカ等、J.Neurol.Neurosurg.Psych.、４９巻４７−５１頁（１９８６））。故に、症状を制御する治療は、ＰＭＳ患者の月経前状態において、その患者を通常より高いプロゲステロン代謝産物レベルに維持することを含む。活性な且つ主要な代謝産物の血漿レベルを、その患者の月経前および月経後に監視する。このようにして、単独でまたはその混合物として投与される本発明化合物の量を、月経前状態の正常な対象のプロゲステロン代謝産物レベルと等しいまたはより高いレベルのＧＡＢＡAレセプター活性を発揮するであろうレベルに到達するよう計算する。
実質的なリバウンド不眠症の誘発されない、睡眠を誘発しそして正常な睡眠に見出されるＲＥＭ睡眠レベルを実質上維持する、本発明に係る方法は、係る活性を必要とする対象に、本明細書に記載されるステロイド誘導体の有効量を投与することを含む。本発明化合物は、ＲＥＭ睡眠の量に実質上影響を及ぼさずに、ＮＲＥＭ睡眠および合計睡眠時間を増加させることができる。リバウンド不眠症とは、その処置の催眠作用が対照レベルに復帰した後の、ＮＲＥＭ睡眠の短縮として定義される。ＲＥＭおよびＮＲＥＭ睡眠に及ぼす本発明化合物の効果を評価する方法は、１９９４年１２月８日公開のＷＯ９４／２７６０８号に開示されており、その全内容を、引用により本明細書の一部とする。
投与の経路は、刺激されるべきＧＡＢＡAレセプターに活性化合物を効果的に輸送する任意の経路とすることができる。投与は、非経口、経腸、直腸内、膣内、皮内、筋肉内、舌下、または鼻腔投与とすることができ、口腔、筋肉内、および皮膚経路が好ましい。例えば、皮膚貼剤中の一回の用量で、活性成分を患者に１週間の期間まで供給することができる。しかしながら、痙攣重積状態には非経口経路が好ましい。
以下の実施例は、本発明に係る方法および組成物を限定するものではなく例示するものである。通常遭遇し当業者にとって明白な様々な条件およびパラメータの、その他の好適な修飾および適合は、本発明の精神および範囲内にある。
実施例１
３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−３β−（３’−メチルブタ−３’−エン−１’−イニル）−５β−アンドロスタン
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−メチル−１−ブテン−３−イン（１５０ｍｇ、０．２１ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、−７０℃でｎ−ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中２．５Ｍ、２．２５ｍｍｏｌ、０．９ｍＬ）で処理した。混合物を−７５℃で０．５時間攪拌した後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン−３−オン（２２８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。冷浴を取り除き、混合物をＮＨ4Ｃｌ溶液（２ｍＬ）で反応停止させた。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄した。無水ＭｇＳＯ4で乾燥した後、この溶液を濾過し蒸発させて粗生成物を得た。次にこの粗生成物を少量のＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、シリカゲルカラムに注いだ。ヘキサン：アセトン混合物（９：１）で溶離すると、３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−３β−（３’−メチルブタ−３’−エン−１’−イニル）−５β−アンドロスタン（１３３ｍｇ）が無色固体として得られた。ｍｐ１４５−１４７℃；ＴＬＣ Ｒf（ヘキサン：アセトン ８５：１５）＝０．２１。
実施例２
３α−（４’−ヒドロキシ−１’−ブチニル）−３β−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタンおよび３β−（４’−ヒドロキシ−１’−ブチニル）−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン
乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３−ブチン−１−オール（０．１１４ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、−７５℃でｎ−ＢｕＬｉ（１．２ｍＬ、ＴＨＦ中２．５Ｍ、３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を−７８℃で０．５時間攪拌した後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン−３−オン（１５２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を−７８℃で５分間攪拌した。次に冷浴を取り除き、攪拌を室温で４５分間継続した。次いで混合物をＮＨ4Ｃｌ溶液（５ｍＬ）で反応停止させた。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄した。無水ＭｇＳＯ4で乾燥した後、この溶液を濾過し蒸発させて粗生成物を得た。次にこの粗生成物を少量のＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、シリカゲルカラムに注いだ。トルエン：アセトン混合物（４：１）で溶離すると、３α−（４’−ヒドロキシ−１’−ブチニル）−３β−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン（２０ｍｇ）、次いで無色固体として３β−（４’−ヒドロキシ−１’−ブチニル）−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン（７０ｍｇ）、ｍｐ１３２−１３４℃、ＴＬＣ Ｒf（トルエン：アセトン ４：１）＝０．１９が得られた。
実施例３
３β−（４’−ヒドロキシ−１’−ブチニル）−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５α−アンドロスタン ４’−ヘミスクシナートおよびそのナトリウム塩
ピリジン（６ｍＬ）中の３β−（４’−ヒドロキシ−１’−ブチニル）−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５α−アンドロスタン（３５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液を無水琉珀酸（３７２ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノピリジン（２０ｍｇ）で処理した。混合物を７０−７５℃で３時間加熱した。ＴＬＣは１００％変換されたことを示した。これを室温に冷却し、氷−２Ｎ ＨＣｌ中に注いだ。有機物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を０．２Ｎ ＨＣｌ、水、およびブラインで洗浄した。無水ＭｇＳＯ4で乾燥した後、この溶液を濾過し蒸発させると粗生成物が得られた。次にこの粗生成物を少量のＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、シリカゲルカラムに注いだ。ヘキサン：アセトン混合物（７：３）で溶離すると、３β−（４’−ヒドロキシ−１’−ブチニル）−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５α−アンドロスタン ４’−ヘミスクシナート（３６０ｍｇ）が得られた。
上のヘミスクシナート（３６０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ3（６４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、水（３ｍＬ）、およびＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）の混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物をアセトン（５ｍＬ）に懸濁した。次いで濾過により白色固体を集め、乾燥すると、ナトリウム塩が無色固体（２１０ｍｇ）として得られた。
実施例４
３β−（４’−ヒドロキシ−１’−ブチニル）−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５α−アンドロスタンおよび３α−（４’−ヒドロキシ−１’−ブチニル）−３β−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５α−アンドロスタン
乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３−ブチン−１−オール（０．１５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）の溶液を、−７５℃でｎ−ＢｕＬｉ（１．６ｍＬ、ＴＨＦ中２．５Ｍ、４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を−７８℃で０．５時間攪拌した後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１７β−メトキシ−５α−アンドロスタン−３−オン（３０４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を−７８℃で５分間攪拌した。次に冷浴を取り除き、攪拌を室温で４５分間継続した。次いで混合物をＮＨ4Ｃｌ溶液（５ｍＬ）で反応停止させた。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄した。無水ＭｇＳＯ4で乾燥した後、この溶液を濾過し蒸発させて粗生成物を得た。次にこの粗生成物を少量のＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、シリカゲルカラムに注いだ。トルエン：アセトン混合物（４：１）で溶離すると、３β−（４’−ヒドロキシ−１’−ブチニル）−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５α−アンドロスタン（５０ｍｇ）、ｍｐ１８４−１８６℃、ＴＬＣ Ｒf（トルエン：アセトン ４：１）＝０．３５；次いで無色固体として３α−（４’−ヒドロキシ−１’−ブチニル）−３β−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５α−アンドロスタン（２２５ｍｇ）、ｍｐ１８５−１８７℃；ＴＬＣ Ｒf（トルエン：アセトン ４：１）＝０．２４が得られた。
実施例５
３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−３β−メチル−５α−アンドロスタンおよび３β−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−３α−メチル−５α−アンドロスタン
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１７β−メトキシ−５α−アンドロスタン−３−オン（１０１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を、−７５℃でＭｅＬｉ（１ｍＬ、ＴＨＦ中１．５Ｍ、１．５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を−７８℃で０．５時間攪拌した後、ＮＨ4Ｃｌ溶液（５ｍＬ）で反応停止させた。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄した。無水ＭｇＳＯ4で乾燥した後、この溶液を濾過し蒸発させて粗生成物を得た。次にこの粗生成物を少量のＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、シリカゲルカラムに注いだ。トルエン：アセトン混合物（９５：５）で溶離すると、３β−メチル−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５α−アンドロスタン（３５ｍｇ）、ｍｐ１５１−１５４℃、ＴＬＣ Ｒf（ヘキサン：アセトン ７：３）＝０．４３；次いで無色固体として３α−メチル−３β−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５α−アンドロスタン（３０ｍｇ）、ＴＬＣ Ｒf（ヘキサン：アセトン ７：３）＝０．２７が得られた。
実施例６
３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−３β−トリフルオロメチル−５α−アンドロスタンおよび３β−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−３α−トリフルオロメチル−５α−アンドロスタン
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１７β−メトキシ−５α−アンドロスタン−３−オン（２２０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃でトリフルオロメチルトリメチルシラン（３ｍＬ、ＴＨＦ中０．５Ｍ、１．５ｍｍｏｌ）、および弗化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）（１０ｍｇ）で処理した。混合物を２３℃で２時間攪拌した後、混合物を再度０℃に冷却した。ＴＢＡＦの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間攪拌し、ＮＨ4Ｃｌ溶液（５ｍＬ）で反応停止させた。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄した。無水ＭｇＳＯ4で乾燥した後、この溶液を濾過し蒸発させて粗生成物を得た。次にこの粗生成物を少量のＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、シリカゲルカラムに注いだ。ヘキサン：酢酸エチル混合物（９：１）で溶離すると、３β−トリフルオロメチル−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５α−アンドロスタン（９ｍｇ）、ＴＬＣ Ｒf（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ８：２）＝０．５１；次いで無色固体として３α−トリフルオロメチル−３β−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５α−アンドロスタン（１７０ｍｇ）、ＴＬＣ Ｒf（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ８：２）＝０．４５が得られた。
実施例７
３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−３β−トリフルオロメチル−５β−アンドロスタン
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン−３−オン（３０４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃でトリフルオロメチルトリメチルシラン（７ｍＬ、ＴＨＦ中０．５Ｍ、３．５ｍｍｏｌ）、およびＴＢＡＦ（１０ｍｇ）で処理した。混合物を２３℃で２時間攪拌した後、混合物を再度０℃に冷却した。ＴＢＡＦの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、３．５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間攪拌し、ＮＨ4Ｃｌ溶液（５ｍＬ）で反応停止させた。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄した。無水ＭｇＳＯ4で乾燥した後、この溶液を濾過し蒸発させて粗生成物を得た。次にこの粗生成物を少量のＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、シリカゲルカラムに注いだ。ヘキサン：酢酸エチル混合物（９：１）で溶離すると、３β−トリフルオロメチル−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン（２２０ｍｇ）、ｍｐ１２２−１２７℃、ＴＬＣ Ｒf（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ８：２）＝０．３８が得られた。
実施例８
３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン
乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン−３−オン（１３０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液を、−７３℃で水素化トリ（tert−ブトキシ）アルミニウムリチウム（１ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を−７５℃で３時間、次いで−１０℃で１．５時間攪拌した後、混合物をＮａＯＨ溶液（１Ｎ、２ｍＬ）で反応停止させた。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄した。無水ＭｇＳＯ4で乾燥した後、この溶液を濾過し蒸発させて粗生成物を得た。次にこの粗生成物を少量のＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、シリカゲルカラムに注いだ。トルエン：アセトン混合物（９：１）で溶離すると、３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン（１０７ｍｇ）、ｍｐ１５１−１５６℃、ＴＬＣ Ｒf（ヘキサン：アセトン ７：３）＝０．１８が得られた。
参考例９
１７β−（２−プロピニルオキシ）−５α−アンドロスタン−３−オン
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１７β−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン−３−オン環状３−（１，２−エタンジイルアセタール）（１．０３ｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液を、２３℃でＫＯｔ−Ｂｕ（１２ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を５５℃で２．５時間攪拌した後、これを−５０℃に冷却した。臭化プロパルギル（トルエン中８０％溶液、１．３ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を加え、５０−５５℃で２．５時間攪拌を継続した。溶媒を除去し、残留物をアセトン（２５ｍＬ）で処理した。混合物を２Ｎ ＨＣｌで酸性化した後、これを室温で１５時間攪拌した。混合物を２Ｎ ＮａＯＨ溶液で中和した。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄した。無水ＭｇＳＯ4で乾燥した後、この溶液を濾過し蒸発させて粗生成物を得た。次にこの粗生成物を少量のＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、シリカゲルカラムに注いだ。ヘキサン：アセトン混合物（８：２）で溶離すると、１７β−（２−プロピニルオキシ）−５α−アンドロスタン−３−オン（７００ｍｇ）が得られた。
実施例１０
３α−ヒドロキシ−３β−メチル−１７β−（２−プロピニルオキシ）−５α−アンドロスタンおよび３β−ヒドロキシ−３α−メチル−１７β−（２−プロピニルオキシ）−５α−アンドロスタン
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１７β−（２−プロピニルオキシ）−５α−アンドロスタン−３−オン（２３０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液を、−７０℃でＭｅＬｉ（５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を−７０℃で０．５時間攪拌した後、冷浴を取り除き、１０℃に加温した。次いでこの混合物をＮＨ4Ｃｌ溶液（５ｍＬ）で反応停止させた。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄した。無水ＭｇＳＯ4で乾燥した後、この溶液を濾過し蒸発させて粗生成物を得た。次にこの粗生成物を少量のＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、シリカゲルカラムに注いだ。トルエン：アセトン混合物（９８：２）で溶離すると、３α−ヒドロキシ−３β−メチル−１７β−（２−プロピニルオキシ）−５α−アンドロスタン（４０ｍｇ）、ＴＬＣ Ｒf（トルエン：アセトン ９５：５）＝０．３１；次いで無色固体として３β−ヒドロキシ−３α−メチル−１７β−（２−プロピニルオキシ）−５α−アンドロスタン（７０ｍｇ）、ＴＬＣ Ｒf（ヘキサン：アセトン ７：３）＝０．２７が得られた。
参考例１１
１７β−［３−（４−アセチルフェニル）−２−プロピニルオキシ］−３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−アンドロスタン
乾燥脱気トリエチルアミン（１ｍＬ）中の４−ヨードアセトフェノン（１６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、３α−ヒドロキシ−３β−メチル−１７β−（２−プロピニルオキシ）−５α−アンドロスタン（２２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下に２３℃で攪拌した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド（２ｍｇ）およびＣｕＩ（２ｍｇ）を加え、混合物をこの温度で４５分間攪拌した。ＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）を加え、混合物を２３℃で１時間攪拌した。ＴＬＣにより出発物質が１００％変換されたことが示されたため、溶媒を除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン：アセトン（８５：１５）で溶離すると、１７β−［３−（４−アセチルフェニル）−２−プロピニルオキシ］−３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−アンドロスタン（１９ｍｇ）、ｍｐ５２−５５℃、ＴＬＣ Ｒf（ヘキサン：アセトン ８５：１５）＝０．１５が無色固体として得られた。
参考例１２
１７β−（２−ヒドロキシエトキシ）−３α−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３α−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン−１７−オン環状１７−（１，２−エタンジイルアセタール）（１６６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、２３℃でＬＡＨ（１８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ3（２６６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を４５℃で２時間攪拌した後、ＮＨ4Ｃｌ溶液（２ｍＬ）で反応停止させた。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を希ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄した。無水ＭｇＳＯ4で乾燥した後、この溶液を濾過し蒸発させて粗生成物を得た。次にこの粗生成物を少量のＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、シリカゲルカラムに注いだ。ヘキサン：アセトン混合物（８：２）で溶離すると、１７β−（２−ヒドロキシエトキシ）−３α−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン（１２３ｍｇ）、ｍｐ１８１−１８３℃、ＴＬＣ Ｒf（ヘキサン：アセトン ７：３）＝０．３１が得られた。
実施例１３
３β−エチニル−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１，２−ジブロモエチレン（１．６ｍＬ、３．７ｇ、１９．７１ｍｍｏｌ）の溶液を、−７５℃でｎ−ＢｕＬｉ（１６．４ｍＬ、ＴＨＦ中２．４Ｍ、３９．４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を−７８℃で０．２５時間攪拌した後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン−３−オン（２ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を−７８℃で１５分間攪拌した。次に冷浴を取り除き、混合物をＮＨ4Ｃｌ溶液（３ｍＬ）で反応停止させた。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄した。無水ＭｇＳＯ4で乾燥した後、この溶液を濾過し蒸発させて粗生成物を得た。次にこの粗生成物を少量のＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、シリカゲルカラムに注いだ。トルエン：アセトン混合物（９５：５）で溶離すると、３β−エチニル−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン（１．７０ｇ）、ｍｐ６２−６５℃、ＴＬＣ Ｒf（トルエン：アセトン ９５：５）＝０．２３が無色固体として得られた。
実施例１４
３β−（４’−アセチルフェニルエチニル）−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン
乾燥脱気トリエチルアミン（１ｍＬ）中の４−ヨードアセトフェノン（１１２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および３β−エチニル−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下に２３℃で攪拌した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド（５ｍｇ）およびＣｕＩ（５ｍｇ）を加え、混合物をこの温度で４５分間攪拌した。ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）を加え、混合物を２３℃で１時間攪拌した。ＴＬＣにより出発物質が１００％変換されたことが示されたため、溶媒を除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（７：３）で溶離すると、３β−（４’−アセチルフェニルエチニル）−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン（１３０ｍｇ）、ｍｐ１８９−１９１℃、ＴＬＣ Ｒf（ヘキサン：アセトン ４：１）＝０．３１が無色固体として得られた。
実施例１５
３α−エチニル−３β−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５α−アンドロスタンおよび３β−エチニル−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５α−アンドロスタン
乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の１，２−ジブロモエチレン（１．７ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）の溶液を、−６５℃でｎ−ＢｕＬｉ（１６．８ｍＬ、ＴＨＦ中２．５Ｍ、４２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を−７０℃で０．２５時間攪拌した後、ＴＨＦ（２２ｍＬ）中の１７β−メトキシ−５α−アンドロスタン−３−オン（２．１２８ｇ、７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。次に冷浴を取り除き、混合物をＮＨ4Ｃｌ溶液（３ｍＬ）で反応停止させた。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄した。無水ＭｇＳＯ4で乾燥した後、この溶液を濾過し蒸発させて粗生成物を得た。次にこの粗生成物を少量のＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、シリカゲルカラムに注いだ。トルエン：アセトン混合物（９５：５）で溶離すると、３β−エチニル−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５α−アンドロスタン（１００ｍｇ）、ｍｐ１３８−１４５℃、ＴＬＣ Ｒf（ヘキサン：アセトン ７：３）＝０．４５が無色固体として、次いで３α−エチニル−３β−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５α−アンドロスタン（１．６ｇ）が無色固体として得られた。
実施例１６
３β−エチニル−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−１９−ノル−５β−アンドロスタン
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１，２−ジブロモエチレン（０．９ｍＬ、２．０ｇ、１０．８５ｍｍｏｌ）の溶液を、−７５℃でｎ−ＢｕＬｉ（９ｍＬ、ＴＨＦ中２．４Ｍ、２１．７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を−７８℃で０．２５時間攪拌した後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１７β−メトキシ−１９−ノル−５β−アンドロスタン−３−オン（１ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を−７８℃で２０分間攪拌した。次に冷浴を取り除き、混合物をＮＨ4Ｃｌ溶液（３ｍＬ）で反応停止させた。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄した。無水ＭｇＳＯ4で乾燥した後、この溶液を濾過し蒸発させて粗生成物を得た。次にこの粗生成物を少量のＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、シリカゲルカラムに注いだ。トルエン：アセトン混合物（９８：２）で溶離すると、３β−エチニル−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−１９−ノル−５β−アンドロスタン（７５０ｍｇ）、ｍｐ１５２−１５４℃、ＴＬＣ Ｒf（ヘキサン：アセトン ７：３）＝０．５８が無色固体として得られた。
実施例１７
３β−（４’−アセチルフェニルエチニル）−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−１９−ノル−５β−アンドロスタン
乾燥脱気トリエチルアミン（１ｍＬ）中の４−ヨードアセトフェノン（１１７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および３β−エチニル−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−１９−ノル−５β−アンドロスタン（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下に２３℃で攪拌した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド（５ｍｇ）およびＣｕＩ（５ｍｇ）を加え、混合物をこの温度で４５分間攪拌した。ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）を加え、混合物を２３℃で１時間攪拌した。ＴＬＣにより出発物質が１００％変換されたことが示されたため、溶媒を除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。トルエン：アセトン（９５：５）で溶離すると、３β−（４’−アセチルフェニルエチニル）−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−１９−ノル−５β−アンドロスタン（１０５ｍｇ）、ｍｐ１４８−１５０℃、ＴＬＣ Ｒf（ヘキサン：アセトン ４：１）＝０．５２が無色固体として得られた。
実施例１８
３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−３β−トリフルオロメチル−１９−ノル−５β−アンドロスタン
乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１７β−メトキシ−１９−ノル−５β−アンドロスタン−３−オン（３００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃でトリフルオロメチルトリメチルシラン（５ｍＬ、ＴＨＦ中０．５Ｍ、２．５ｍｍｏｌ）、およびＴＢＡＦ（５ｍｇ）で処理した。混合物を２３℃で２時間攪拌した後、混合物を再度０℃に冷却した。ＴＢＡＦの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、３．５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間攪拌し、ＮＨ4Ｃｌ溶液（５ｍＬ）で反応停止させた。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄した。無水ＭｇＳＯ4で乾燥した後、この溶液を濾過し蒸発させて粗生成物を得た。次にこの粗生成物を少量のＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、シリカゲルカラムに注いだ。ヘキサン：アセトン混合物（９：１）で溶離すると、３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−３β−トリフルオロメチル−１９−ノル−５β−アンドロスタン（２１０ｍｇ）、ｍｐ４０−４２℃、ＴＬＣ Ｒf（ヘキサン：アセトン ７：３）＝０．６６が得られた。
参考例１９
３（Ｒ）−スピロ−２’−オキシラン−１７β−メトキシ−５α−アンドロスタン
乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の沃化トリメチルスルホオキソニウム（２．４２ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびＫＯｔ−Ｂｕ（１．１２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を２時間還流した。室温まで冷却した後、１７β−メトキシ−５α−アンドロスタン−３−オン（２．４３２ｇ、８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をこの温度で３時間攪拌した。次いでこれを水（５ｍＬ）で反応停止させた。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を希ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄した。無水ＭｇＳＯ4で乾燥した後、この溶液を濾過し蒸発させて粗製の３（Ｒ）−スピロ−２’−オキシラン−１７β−メトキシ−５α−アンドロスタン（２．５ｇ）を得た。次いでこの粗生成物をそのまま次工程で使用した。
実施例２０
３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−３β−（２−プロピニル）−５α−アンドロスタン
粗製の３（Ｒ）−スピロ−２’−オキシラン−１７β−メトキシ−５α−アンドロスタン（３１８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＥＭＳＯ（１０ｍＬ）中のリチウムアセチリド・ＥＤＡ（９５％、４８５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１５時間攪拌した。次いでこれを水（３０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄した。無水ＭｇＳＯ4で乾燥した後、この溶液を濾過し蒸発させて生成物を得た。次にこの粗生成物を少量のＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、シリカゲルカラムに注いだ。ヘキサン：アセトン混合物（８：２）で溶離すると、３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−３β−（２−プロピニル）−５α−アンドロスタン（２００ｍｇ）、ｍｐ１４５−１５０℃、ＴＬＣ Ｒf（ヘキサン：アセトン ７：３）＝０．６が得られた。
実施例２１
３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−３β−メトキシメチル−５α−アンドロスタン
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の粗製３（Ｒ）−スピロ−２’−オキシラン−１７β−メトキシ−５α−アンドロスタン（３１８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびナトリウム（２９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液を２．５時間還流した。次いでこれを水（１ｍＬ）で反応停止させた。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄した。無水ＭｇＳＯ4で乾燥した後、この溶液を濾過し蒸発させて粗生成物を得た。次にこの粗生成物を少量のＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、シリカゲルカラムに注いだ。ヘキサン：アセトン混合物（８：２）で溶離すると、３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−３β−メトキシメチル−５α−アンドロスタン（２３０ｍｇ）、ｍｐ９３−９９℃、ＴＬＣ Ｒf（ヘキサン：アセトン ７：３）＝０．５６が得られた。
実施例２２
３β−クロロメチル−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５α−アンドロスタン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の粗製３（Ｒ）−スピロ−２’−オキシラン−１７β−メトキシ−５α−アンドロスタン（３１８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、テトラメチルアンモニウムクロリド（１６６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および酢酸（０．５ｍＬ）の溶液を９０−９５℃で２．５時間攪拌した。これを室温に冷却し、次いで水（２５ｍＬ）で反応停止させた。２Ｎ ＮａＯＨで中和した後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄した。無水ＭｇＳＯ4で乾燥した後、この溶液を濾過し蒸発させて粗生成物を得た。次にこの粗生成物を少量のＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、シリカゲルカラムに注いだ。ヘキサン：アセトン混合物（９５：５）で溶離すると、３β−クロロメチル−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５α−アンドロスタン（１３８ｍｇ）、ｍｐ１３８−１４５℃、ＴＬＣ Ｒf（ヘキサン：アセトン ８：２）＝０．２６が得られた。
実施例２３
３β−エテニル−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の沃化トリメチルスルホニウム（６３２ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液を−５℃でｎ−ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中２．５Ｍ、３ｍｍｏｌ、１．２ｍＬ）で処理した。混合物を０℃で０．５時間攪拌した後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３（Ｒ）−スピロ−２’−オキシラン−１７β−メトキシ−５α−アンドロスタン（３１８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。冷浴を取り除き、混合物を室温で２時間攪拌した。次にこれをＮＨ4Ｃｌ溶液（２ｍＬ）で反応停止させた。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄した。無水ＭｇＳＯ4で乾燥した後、この溶液を濾過し蒸発させて粗生成物を得た。次にこの粗生成物を少量のＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、シリカゲルカラムに注いだ。ヘキサン：アセトン混合物（７：３）で溶離すると、３β−エテニル−３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン（２２０ｍｇ）、ｍｐ１０４−１１１℃、ＴＬＣ Ｒf（ヘキサン：アセトン ７：３）＝０．５が無色固体として得られた。
実施例２４
３α−ヒドロキシ−２β−イソプロポキシ−１７β−メトキシ−５α−アンドロスタン
乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３α−ヒドロキシ−２β−イソプロポキシ−５α−アンドロスタン−１７−オン １７−ジメチルアセタール（イソプロポキシドによる２α，３α−エポキシ−５α−アンドロスタン−１７−オンをエポキシド開環し、その後１７−オンをケタール化することにより製造）（４９０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、−３０℃でＬＡＨ（４８ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ3（３３２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２３℃で１時間攪拌した後、ＮＨ4Ｃｌ溶液（２ｍＬ）で反応停止させた。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を希ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄した。無水ＭｇＳＯ4で乾燥した後、この溶液を濾過し蒸発させて粗生成物を得た。次にこの粗生成物を少量のＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、シリカゲルカラムに注いだ。ヘキサン：アセトン混合物（９：１）で溶離すると、３α−ヒドロキシ−２β−イソプロポキシ−１７β−メトキシ−５α−アンドロスタン（４３ｍｇ）が泡状物として得られた。ＴＬＣ Ｒf（ヘキサン：アセトン ７：３）＝０．４１。
参考例２５
３α−ヒドロキシ−３β−（４−ヒドロキシブチニル）−２１−（ピリド−４−イルチオ）−５β−プレグナン−２０−オン
アセトニトリル１０ｍＬ中の２１−ブロモ−３α−ヒドロキシ−３β−（４−ヒドロキシブチニル）−５β−プレグナン−２０−オン（２３０ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）、４−メルカプトピリジン９０％（７７ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（８６μＬ、０．６１８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよび水の間に分配した。有機層を飽和ＮａＣｌ水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして減圧濃縮した。粗製の残留物をフラッシュクロマトグラフィーに付した。ＣＨ2Ｃｌ2中３５％−５０％アセトンによる溶離は３α−ヒドロキシ−３β−（４−ヒドロキシブチニル）−２１−（ピリド−４−イルチオ）−５β−プレグナン−２０−オン（１９６ｍｇ）を黄色泡状物として生成した。ＴＬＣ Ｒf（アセトン：ＣＨ2Ｃｌ2 ４５：５５）＝０．３６。
同様にして、
３α−ヒドロキシ−２１−（ピリド−４−イルチオ）−５β−プレグナン−２０−オン；ｍｐ１９３−１９５℃；ＴＬＣ Ｒf（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ １：１）＝０．１１；
３α−ヒドロキシ−２１−（ピリド−４−イルチオ）−５α−プレグナン−２０−オン；ｍｐ１５４−１５６℃；ＴＬＣ Ｒf（ＣＨ2Ｃｌ2：アセトン ４：１）＝０．１８；
３α−ヒドロキシ−３β−メトキシメチル−２１−（ピリド−４−イルチオ）−５α−プレグナン−２０−オン；
２１−（４’−アミノフェニルチオ）−３α−ヒドロキシ−３β−メトキシメチル−５α−プレグナン−２０−オン；ｍｐ１５０−１５６℃；ＴＬＣ Ｒf（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ３：１）＝０．０４５；
３α−ヒドロキシ−３β−メトキシメチル−２１−（４’−ニトロフェニルチオ）−５α−プレグナン−２０−オン；ＴＬＣ Ｒf（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ３：１）＝０．１７；
２１−（４’−フルオロフェニルチオ）−３α−ヒドロキシ−３β−メトキシメチル−５α−プレグナン−２０−オン；ＴＬＣ Ｒf（ヘキサン：アセトン ８５：１５）＝０．２５；
３β−エチニル−３α−ヒドロキシ−２１−（ピリド−４−イルチオ）−５α−プレグナン−２０−オン；ＴＬＣ Ｒf（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ １：１）＝０．２６；および、
３β−（４’−アセチルフェニル）エチニル−３α−ヒドロキシ−２１−（ピリド−４−イルチオ）−５β−プレグナン−２０−オン；ＴＬＣ Ｒf（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ２：１）＝０．１５、
を製造した。
参考例２６
３α−ヒドロキシ−２１−（ピリド−４−イルチオ）−５β−プレグナン−２０−オン Ｎ−メチル沃化物
ＥｔＯＡｃ５ｍＬ中の３α−ヒドロキシ−２１−（ピリド−４−イルチオ）−５β−プレグナン−２０−オン（６２ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）および沃化メチル１ｍＬの溶液を、ＴＬＣにより反応が完了するまで数時間加熱還流した。次にこの混合物を室温に冷却し、減圧濃縮して粗製残留物を得た。残留物をエーテルで摩砕し減圧乾燥すると３α−ヒドロキシ−２１−（ピリド−４−イルチオ）−５β−プレグナン−２０−オン Ｎ−メチル沃化物（７０ｍｇ）が橙色固体として得られた。
参考例２７
３α−ヒドロキシ−２１−（ピリド−４−イルチオ）−５α−プレグナン−２０−オン Ｎ−メチル沃化物
ＴＨＦ５ｍＬ中の３α−ヒドロキシ−２１−（ピリド−４−イルチオ）−５α−プレグナン−２０−オン（２９ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）および沃化メチル１００μＬの溶液を加熱還流した。１５分後、固体が沈澱し、還流を数時間継続した。混合物を室温に冷却し、過剰の沃化メチルを蒸発させた。次に固体を濾過し、冷ＴＨＦで洗浄すると、３α−ヒドロキシ−２１−（ピリド−４−イルチオ）−５α−プレグナン−２０−オン Ｎ−メチル沃化物（２６ｍｇ）が淡橙色固体として得られた。
参考例２８
３α−ヒドロキシ−２β−プロポキシ−２１−（ピリド−４−イルチオ）−５α−プレグナン−２０−オン Ｎ−メチル沃化物
ＴＨＦ５ｍＬ中の３α−ヒドロキシ−２β−プロポキシ−２１−（ピリド−４−イルチオ）−５α−プレグナン−２０−オン（５０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）および沃化メチル１３０μＬの溶液を、ＴＬＣにより反応が完結するまで数時間加熱還流した。次いで混合物を室温に冷却し、減圧濃縮すると、３α−ヒドロキシ−２β−プロポキシ−２１−（ピリド−４−イルチオ）−５α−プレグナン−２０−オン Ｎ−メチル沃化物（６４ｍｇ）が淡橙色固体として得られた。
同様にして、
３α−ヒドロキシ−３β−メチル−２１−（４’−トリメチルアンモニウムフェノキシ）−５α−プレグナン−２０−オン 沃化物塩；
３α−ヒドロキシ−２β−プロポキシ−２１−（４’−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムフェノキシ）−５α−プレグナン−２０−オン 沃化物塩；および、
３α−ヒドロキシ−３β−メチル−２１−（キノリン−６−イルオキシ）−５α−プレグナン−２０−オン Ｎ−メチル沃化物、
を製造した。
参考例２９
３β−エチニル−３α−ヒドロキシ−２１−ヒドロキシエチルチオ−５β−プレグナン−２０−オン
ＴＨＦ５ｍＬ中の２１−ブロモ−３β−エチニル−３α−ヒドロキシ−５β−プレグナン−２０−オン（１５０ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）、２−メルカプトエタノール（３１μＬ、０．４４５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（６２μＬ、０．４４５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一夜攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよび水の間に分配した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして減圧濃縮すると、３β−エチニル−３α−ヒドロキシ−２１−ヒドロキシエチルチオ−５β−プレグナン−２０−オン（１４１ｍｇ）が白色固体として得られた。ｍｐ１２２−１２６℃；ＴＬＣ Ｒf（ヘキサン：アセトン ３：１）＝０．１１。
同様にして、
３β−エチニル−３α−ヒドロキシ−２１−ヒドロキシプロピルチオ−５β−プレグナン−２０−オン；ＴＬＣ Ｒf（ヘキサン：アセトン ３：１）＝０．１２；
３α−ヒドロキシ−２１−ヒドロキシプロピルチオ−２β−プロポキシ−５α−プレグナン−２０−オン；ｍｐ１３３−１３６℃；ＴＬＣ Ｒf（ヘキサン：アセトン ３：１）＝０．１７５；および、
３α−ヒドロキシ−２１−ヒドロキシエチルチオ−５β−プレグナン−２０−オン；ｍｐ１５０−１５２℃、
を製造した。
参考例３０
３β−エチニル−３α−ヒドロキシ−２１−チオエタノアート−５β−プレグナン−２０−オン ナトリウム塩
ＤＭＦ５ｍＬ中の２１−ブロモ−３β−エチニル−３α−ヒドロキシ−５β−プレグナン−２０−オン（１５０ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）、メルカプト酢酸（３１μＬ、０．４４５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１２４μＬ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で数時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよび２Ｎ ＨＣｌの間に分配した。有機層を水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮すると残留物が得られた。この残留物をＣＨ2Ｃｌ2５ｍＬに溶解し、水１ｍＬ中の重炭酸ナトリウム１当量を加えた。混合物を３０分間攪拌し、次いで高度減圧下に濃縮乾固すると、３β−エチニル−３α−ヒドロキシ−２１−チオエタノアート−５β−プレグナン−２０−オン ナトリウム塩（１２０ｍｇ）が白色固体として得られた。分解＞１２０℃。
同様にして、
３β−エチニル−３α−ヒドロキシ−２１−チオプロパノアート−５β−プレグナン−２０−オン ナトリウム塩；
３β−エチニル−３α−ヒドロキシ−２１−チオエタンスルホナート−５β−プレグナン−２０−オン ナトリウム塩；分解＞８５℃；ＴＬＣ Ｒf（クロロホルム：メタノール ４：１）＝０．２５；
３β−エチニル−３α−ヒドロキシ−２１−チオプロパンスルホナート−５β−プレグナン−２０−オン ナトリウム塩；ＴＬＣ Ｒf（クロロホルム：メタノール ４：１）＝０．２１；および、
３α−ヒドロキシ−２β−プロポキシ−２１−チオプロパンスルホナート−５β−プレグナン−２０−オン ナトリウム塩；ＴＬＣ Ｒf（クロロホルム：メタノール ８５：１５）＝０．２２、
を製造した。
参考例３１
３β−エチニル−３α−ヒドロキシ−２１−チオエタンスルファート−５β−プレグナン−２０−オン トリメチルアンモニウム塩
クロロホルム４ｍＬ中の３β−エチニル−３α−ヒドロキシ−２１−ヒドロキシエチルチオ−５β−プレグナン−２０−オン（１４０ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）、三酸化硫黄トリメチルアミン複合体（１００ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）、および三酸化硫黄ピリジン複合体（５０ｍｇ）の溶液を室温で一夜攪拌した。固体を濾過し、濾液を少量に濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付した。クロロホルム：メタノール ８５：１５で溶離すると３β−エチニル−３α−ヒドロキシ−２１−チオエタンスルファート−５β−プレグナン−２０−オン トリメチルアンモニウム塩（６９ｍｇ）が固体として得られた。分解＞１２０℃。
参考例３２
３β−エチニル−３α−ヒドロキシ−２１−チオプロパンスルファート−５β−プレグナン−２０−オン ナトリウム塩
ピリジン０．５ｍＬ中の３β−エチニル−３α−ヒドロキシ−２１−ヒドロキシプロピルチオ−５β−プレグナン−２０−オン（５０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）および三酸化硫黄トリメチルアミン複合体（１９ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一夜攪拌した。混合物をクロロホルムで希釈し、２Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮すると粗製の残留物が得られた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付した。クロロホルム：メタノール ８５：１５で溶離すると３β−エチニル−３α−ヒドロキシ−２１−チオプロパンスルファート−５β−プレグナン−２０−オン ナトリウム塩（２０ｍｇ）が固体として得られた。ＴＬＣ Ｒf（クロロホルム：メタノール ８５：１５）＝０．１２。
同様にして３α−ヒドロキシ−２β−プロポキシ−２１−スルホニルプロパンスルファート−５α−プレグナン−２０−オン ナトリウム塩を製造した。ＴＬＣ Ｒf（クロロホルム：メタノール ８５：１５）＝０．１５。
参考例３３
３β−エチニル−３α−ヒドロキシ−２１−ヒドロキシプロピルスルフィニル−５β−プレグナン−２０−オン
メタノール：ＴＨＦ（３：１）中の３β−エチニル−３α−ヒドロキシ−２１−ヒドロキシプロピルチオ−５β−プレグナン−２０−オン（９０ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（水０．５ｍＬ中〜２００ｍｇ）の懸濁液を０℃ないし室温で一夜攪拌した。混合物を少量に濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮すると、３β−エチニル−３α−ヒドロキシ−２１−ヒドロキシプロピルスルフィニル−５β−プレグナン−２０−オン（８３ｍｇ）が泡状物として得られた。ＴＬＣ Ｒf（ヘキサン：アセトン ２：１）＝０．０３５。
同様にして、３α−ヒドロキシ−２β−プロポキシ−２１−スルフィニルプロパンスルホナート−５α−プレグナン−２０−オン ナトリウム塩を製造した。
参考例３４
３β−エチニル−３α−ヒドロキシ−２１−ヒドロキシプロピルスルホニル−５β−プレグナン−２０−オン
ＣＨ2Ｃｌ2５ｍＬ中の３β−エチニル−３α−ヒドロキシ−２１−ヒドロキシプロピルスルフィニル−５β−プレグナン−２０−オン（６５ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、ｍＣＰＢＡ５７％−８６％（４２ｍｇ）、および重炭酸ナトリウム一匙の溶液を０℃ないし室温で一夜攪拌した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2および飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間に分配した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮乾固すると、３β−エチニル−３α−ヒドロキシ−２１−ヒドロキシプロピルスルホニル−５β−プレグナン−２０−オン（６６ｍｇ）が白色固体として得られた。ＴＬＣ Ｒf（ＣＨ2Ｃｌ2：アセトン １：１）＝０．６１。
同様にして、３α−ヒドロキシ−２１−（３’−ヒドロキシプロピルスルホニル）−２β−プロポキシ−５α−プレグナン−２０−オンを製造した。ＴＬＣ Ｒf（ヘキサン：アセトン ２：１）＝０．２６。
参考例３５
３α−ヒドロキシ−２１−（ピリド−３−イル）オキシ−５β−プレグナン−２０−オン
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３α−ヒドロキシ−２１−ブロモ−５β−プレグナン−２０−オン（３００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に３−ヒドロキシピリジン（２１５ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（３１３ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２５℃で０．５時間攪拌した。次に反応混合物を水（３０ｍＬ）の入った分液漏斗に注ぎ、混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ３５ｍＬ）で抽出した。合した抽出物を水（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧で除去して粗生成物を得、これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、純粋な３α−ヒドロキシ−２１−（ピリド−３−イル）オキシ−５β−プレグナン−２０−オン（５０ｍｇ）が得られた。ｍｐ６３−６６℃；ＴＬＣ Ｒf（ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2 ５：９５）＝０．１５。
実施例３６
２β−イソプロポキシ−３α−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン
ａ．２β−イソプロポキシ−３α−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン−１７−オン トシルヒドラゾン
２β−イソプロポキシ−３α−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン−１７−オン（７００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホンヒドラジド（４５０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の混合物にエタノール（２ｍＬ）を加え、得られた混合物を１２時間加熱還流した。次いで反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍＬ）に溶解し、水洗（４ｘ４５ｍＬ）した。次にこれをＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧で除去すると、粗製の２β−イソプロポキシ−３α−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン−１７−オン トシルヒドラゾン（１．１１３ｇ）が得られ、これをさらに精製することなく次工程に使用した。
ｂ．２β−イソプロポキシ−３α−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン
２β−イソプロポキシ−３α−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン−１７−オン トシルヒドラゾン（３００ｍｇ）、ＮａＢＨ3ＣＮ（１４４ｍｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸（３０ｍｇ）の混合物にＤＭＦおよびスルホラン（１：１、３ｍＬ）を加え、得られた混合物を１１０℃で３時間加熱した。次に追加量のＮａＢＨ3ＣＮ（１４４ｍｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸（３０ｍｇ）を加え、これをもう１時間加熱した。次いで水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ４５ｍＬ）で抽出した。合した抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒の除去によって得られた粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、純粋な２β−イソプロポキシ−３α−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン（３７ｍｇ）が得られた。ＴＬＣ Ｒf（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン １：９）＝０．１７。
実施例３７
３α−ヒドロキシ−５β−１９−ノルアンドロスタン
ａ．３α−ヒドロキシ−５β−１９−ノルアンドロスタン−１７−オン
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の５β−１９−ノルアンドロスタン−３，１７−ジオン（０．７６ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で水素化トリ（tert−ブトキシ）アルミニウムリチウムの溶液を加えた。次いで反応混合物を、ＮＨ4Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）を入れた分液漏斗に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合した抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を除去して粗生成物を得、これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、純粋な３α−ヒドロキシ−５β−１９−ノルアンドロスタン−１７−オン（６０５ｍｇ）が得られた。ｍｐ１５９−１６１℃；ＴＬＣ Ｒf（ヘキサン：アセトン ７：３）＝０．３０。
ｂ．３α−ヒドロキシ−５β−１９−ノルアンドロスタン
３α−ヒドロキシ−５β−１９−ノルアンドロスタン−１７−オン（０．５９ｇ、２．１３ｍｍｌｌ）およびｐ−トルエンスルホニルヒドラジド（４８０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の混合物にエタノール（２ｍＬ）を加え、得られた混合物を５時間加熱還流した。次に反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）に溶解し、水（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。次いでこれをＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧除去すると粗生成物（１．０ｇ）が得られた。この粗生成物をＮａＢＨ3ＣＮ（５５５ｍｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸（６８ｍｇ）ならびにＤＭＦおよびスルホランの混合物（１：１、１０ｍＬ）と混合し、得られた混合物を１３０℃で２時間加熱した。次に追加量のＮａＢＨ3ＣＮ（２００ｍｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸（３０ｍｇ）を加え、これをさらに１時間加熱した。次いで水（８０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合した抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒の除去により得られた粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、純粋な３α−ヒドロキシ−５β−１９−ノルアンドロスタン（２１７ｍｇ）；ｍｐ１２９−１３２℃；ＴＬＣ Ｒf（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン １：９）＝０．３０、が得られた。
実施例３８
３α−ヒドロキシ−３β−エチニル−５β−１９−ノルアンドロスタン
ａ．５β−１９−ノルアンドロスタン−３−オン
ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）中の３α−ヒドロキシ−５β−１９−ノルアンドロスタン（２１０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＡｃ（１００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＰＣＣ（５２０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２５℃で１時間攪拌した。次いで反応混合物を、エーテルおよびＣＨ2Ｃｌ2（１：１、７０ｍＬ）の混合溶媒で溶離するブフナー漏斗中のフロリシル層（１５ｇ）で濾過した。次に溶媒を減圧除去し、このようにして得られた粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、純粋な５β−１９−ノルアンドロスタン−３−オン（１９０ｍｇ）を得た。ＴＬＣ Ｒf（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン ５：９５）＝０．２０。
ｂ．３α−ヒドロキシ−３β−エチニル−５β−１９−ノルアンドロスタン
１，２−ジブロモエチレン（４１０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１．８ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、反応をこの温度で４５分間攪拌した。次いで、生成されたこのリチウム試薬に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５β−１９−ノルアンドロスタン−３−オン（１９０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。次に反応混合物を、ＮＨ4Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）を入れた分液漏斗中に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した。合した抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒の除去により得られた粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、純粋な３α−ヒドロキシ−３β−エチニル−５β−１９−ノルアンドロスタン（１２０ｍｇ）が得られた。ｍｐ１５２−１５４℃；ＴＬＣ Ｒf（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン １：９）＝０．１９。
実施例３９
３α−ヒドロキシ−３β−（４’−アセチルフェニル）エチニル−５β−１９−ノルアンドロスタン
３α−ヒドロキシ−３β−エチニル−５β−１９−ノルアンドロスタン（１２０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、４−ヨードアセトフェノン（１１５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（触媒量）および沃化銅（Ｉ）（触媒量）の混合物に、トリエチルアミン（１．５ｍＬ）を加え、アルミホイルでフラスコを包み、得られた混合物をアルゴン雰囲気下に４５分間攪拌した。次にＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）を加え、反応を３時間攪拌した。次いで溶媒を減圧除去し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、３α−ヒドロキシ−３β−（４’−アセチルフェニル）エチニル−５β−１９−ノルアンドロスタン（３７ｍｇ）が得られた。ＴＬＣ Ｒf（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン １５：８５）＝０．２。
実施例４０
３α−イソブチリルオキシ−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン
乾燥ピリジン（２ｍＬ）中の３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５β−アンドロスタン（２５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液を、５℃でイソブチリルクロリド（０．１２ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）で処理した。混合物を５−１０℃で１時間攪拌した後、混合物をＨＣｌ溶液（０．５Ｎ、２５ｍＬ）で反応停止させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を希ＨＣｌ、水、およびブラインで洗浄した。無水ＭｇＳＯ4で乾燥した後、この溶液を濾過し蒸発させて粗生成物を得た。次いでこの粗生成物を少量のＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、シリカゲルカラム上に注いだ。ヘキサン：アセトン混合物（９：１）で溶離すると３α−イソブチリルオキシ−１７β−メトキシ−−５β−アンドロスタン（２６６ｍｇ）が得られた。ｍｐ８２−８７℃；ＴＬＣ Ｒf（ヘキサン：アセトン ９：１）＝０．６。
参考例４１
３α−ヒドロキシ−２１−（ピリド−４−イルオキシ）−５β−プレグナン−２０−オン
ＴＨＦ１０ｍＬ中の２１−ブロモ−３α−ヒドロキシ−５β−プレグナン−２０−オン（５００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシピリジン（１４４ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２００μＬ）の溶液を４時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水の間に分配した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮した。この粗製残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付した。ＣＨ2Ｃｌ2中５０％アセトンで溶離すると、３α−ヒドロキシ−２１−（ピリド−４−イルオキシ）−５β−プレグナン−２０−オン（４０ｍｇ）が油状固体として得られた。ＴＬＣ Ｒf（アセトン：ＣＨ2Ｃｌ2 １：１）＝０．２８。
参考例４２
３α−ヒドロキシ−３β−メチル−２１−（４’−ニトロフェノキシ）−５α−プレグナン−２０−オン
２：１のアセトニトリル：ＤＭＦに入れた２１−ブロモ−３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−プレグナン−２０−オン（２５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、４−ニトロフェノール（１２７ｍｇ、０．９１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２７μＬ、０．９１２ｍｍｏｌ）、および少量の沃化ナトリウム）の溶液を〜６０℃に加熱しながら６時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよび１：１の水：飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間に分配した。有機層を２Ｎ ＨＣｌ、水および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮した。この粗製残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付した。ヘキサン中２０％アセトンで溶離すると３α−ヒドロキシ−３β−メチル−２１−（４’−ニトロフェノキシ）−５α−プレグナン−２０−オン（１４７ｍｇ）が固体として得られた。ｍｐ１６９−１７２℃；ＴＬＣ Ｒf（ヘキサン：アセトン ４：１）＝０．３５。
同様にして３α−ヒドロキシ−３β−メチル−２１−（キノリン−６−イルオキシ）−５α−プレグナン−２０−オン；ＴＬＣ Ｒf（ヘキサン：アセトン ３：１）＝０．２２を製造した。
参考例４３
２１−（４’−ジメチルアミノフェノキシ）−３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−プレグナン−２０−オン
エタノール中の３α−ヒドロキシ−３β−メチル−２１−（４’−ニトロフェノキシ）−５α−プレグナン−２０−オン（１００ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、８００ｍＬ）、および５％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、触媒的）の溶液を、５３ｐｓｉのＨ2雰囲気下にパールシェーカーに一夜入れた。触媒をＥｔＯＡｃで洗浄しながら濾去し、濾液を分液漏斗中で水および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。次に有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮した。この粗製残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付した。ヘキサン中２０％アセトンで溶離すると２１−（４’−ジメチルアミノフェノキシ）−３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−プレグナン−２０−オン（６４ｍｇ）が泡状物として得られた。ＴＬＣ Ｒf（ヘキサン：アセトン ２：１）＝０．５５。
同様にして２１−（４’−ジメチルアミノフェニルチオ）−３α−ヒドロキシ−３β−メトキシメチル−５α−プレグナン−２０−オン；ＴＬＣ Ｒf（ヘキサン：アセトン ３：１）＝０．３５を製造した。
参考例４４
３α−ヒドロキシ−３β−メトキシメチル−２１−（Ｒ）−（４’−ニトロフェニルスルフィニル）−５α−プレグナン−２０−オン；
３α−ヒドロキシ−３β−メトキシメチル−２１−（Ｓ）−（４’−ニトロフェニルスルフィニル）−５α−プレグナン−２０−オン；および、
３α−ヒドロキシ−３β−メトキシメチル−２１−（４’−ニトロフェニルスルホニル）−５α−プレグナン−２０−オン
ＣＨ2Ｃｌ2に入れた３α−ヒドロキシ−３β−メトキシメチル−２１−（４’−ニトロフェニルチオ）−５α−プレグナン−２０−オン（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ｍＣＰＢＡ５７％−８６％（１１１ｍｇ）、およびＮａＨＣＯ3（８０ｍｇ、４当量）の溶液を０℃ないし室温で２時間攪拌した。反応をＣＨ2、Ｃｌ2およびＮａＨＣＯ3水溶液の間に分配した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮した。この粗製残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付した。ヘキサン中４０％−５０％ＥｔＯＡｃで溶離すると３α−ヒドロキシ−３β−メトキシメチル−２１−（４’−ニトロフェニルスルホニル−５α−プレグナン−２０−オン（６５ｍｇ）が固体として得られた。ＴＬＣ Ｒf（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ １：１）＝０．３８、その後確認不能な順で３α−ヒドロキシ−３β−メトキシメチル−２１−（Ｒ）−（４’−ニトロフェニルスルフィニル）−５α−プレグナン−２０−オンおよび３α−ヒドロキシ−３β−メトキシメチル−２１−（Ｓ）−（４’−ニトロフェニルスルフィニル）−５α−プレグナン−２０−オン。
同様にして２１−（４’−フルオロフェニル）スルホニル−３α−ヒドロキシ−３β−メトキシメチル−５α−プレグナン−２０−オンを製造した。
参考例４５
３α−ヒドロキシ−３β−メトキシメチル−２１−（４’−ピロリジノフェニル）スルホニル−５α−プレグナン−２０−オン
ＤＭＳＯ５ｍＬ中の２１−（４’−フルオロフェニル）スルホニル−３α−ヒドロキシ−３β−メトキシメチル−５α−プレグナン−２０−オン（１００ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）およびピロリジン（２１μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を油浴上で１００℃で５時間加熱し、次いで室温で一夜攪拌した。次に水を加え、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧濃縮した。残留物をヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーに付すと標記化合物（６２ｍｇ）が黄色固体として得られた。
参考例４６
３α−ヒドロキシ−２１−（４−ピリジルメチレン）−５β−プレグナン−２０−オン
ナトリウム３００ｍｇおよびエタノール１０ｍＬから製造されたナトリウムエトキシドの溶液を、エタノール１０ｍＬ中の３α−ヒドロキシ−５β−プレグナン−２０−オン（５００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）およびピリジン−４−カルボキシアルデヒド（１６５μＬ、１．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、カニューレで加えた。混合物を室温で３０時間激しく攪拌した。固体が沈澱し、これを濾過しエタノールで洗浄し、次いで減圧乾燥すると標記化合物（２６０ｍｇ）が得られた。
参考例４７
３α−ヒドロキシ−２１−（４−ピリジルメチル）−５β−プレグナン−２０−オン
５％Ｐｄ／Ｃ２０ｍｇを含有するエタノールおよびＴＨＦ各４ｍＬ中の３α−ヒドロキシ−２１−（４−ピリジルメチレン）−５β−プレグナン−２０−オン（１００ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）の溶液を、バルーンによって水素雰囲気下とし、５時間攪拌した。次に触媒を濾去し、溶液を減圧濃縮した。残留物をヘキサン：アセトンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーに付すと標記化合物（３８ｍｇ）が固体として得られた。ＴＬＣ Ｒf（ヘキサン：アセトン ２：１）＝０．２８。
参考例４８
２０，２０−［２’，３’−ビス（カルボキシ）エチレンジオキシ］−３α−ヒドロキシ−３β−トリフルオロメチル−５β−１９−ノルプレグナン、二カリウム塩
トルエン１５ｍＬに入れた３α−ヒドロキシ−３β−トリフルオロメチル−５β−１９−ノルプレグナン−２０−オン（１．０ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、Ｌ−酒石酸ジメチル（１．０ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１３ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）およびオルト蟻酸トリメチル（０．３５ｍＬ）の混合物を、水を共沸除去しながら加熱還流した。１時間後、反応を室温に冷却し、固体ＮａＨＣＯ3（１３０ｍｇ）を加えた。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および酢酸エチル間に分配した。水層を分離し酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で２回洗浄した。合した酢酸エチル層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧濃縮した。残留物をクロマトグラフィーに付し（１７．５％アセトン／ヘキサン）、白色泡状物を得、これをヘキサンで摩砕するとジメチルエステルが白色固体として得られた。メタノール（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）に入れたこのジエステルの溶液を、ＫＯＨ固体（７８ｍｇ）で処理した。一夜攪拌した後、反応を濃縮乾固して、標記化合物を淡黄色固体として得た。
参考例４９
薬理活性
ＧＲＣ部位での力価および有効性
インビトロおよびインビボ実験データは、プロゲステロン／デオキシコルチコステロンおよびそれらの誘導体の天然に生成する代謝産物が、ＧＲＣ上の新規且つ特異的な認識部位において高い親和性で相互作用し、ＧＡＢＡ感受性のニューロン膜を横切る塩素イオンの伝導性を促進することを示している（K.W.ジー等、European Journal of Pharmacology、１３６巻４１９−４２３頁（１９８７）；N.L.ハリソン等、J.Pharmacol.Exp.Ther.、２４１巻３４６−３５３頁（１９８７））。
当業者にとって、［35Ｓ］ｔ−ブチルビシクロホスホロチオナート（［35Ｓ］ＴＢＰＳ）結合の調節は、ＧＲＣで作用する薬物の力価および有効性の測定尺度であり、それらの薬物は、ストレス、不安、および発作疾患の処置で強力な治療的価値を有し得る事が知られている（R.F.スクワイアーズ等、Mol.Pharmacol.、２３巻３２６頁（１９８３）；L.J.ローレンス等、Biochem.Biophys.Res.Comm.、１２３巻１１３０−１１３７頁（１９８４）；ウッド等、Pharmacol.Exp.Ther.、２３１巻５７２−５７６頁（１９８４））。神経活性ステロイドの作用による［35Ｓ］ＴＢＰＳの調節の性質を決定するための、幾つかの実験がかつて実施された。これらの化合物は、バルビツール酸塩、ベンゾジアゼピンまたはその他のいかなる既知の部位とも重複しない、ＧＲＣ上の新規な部位と相互作用することが判明した。さらに、これらの化合物はＧＲＣにおける高い力価および有効性を持っており、このような活性のためには厳密な構造上の要件を伴う。
この検定を実施するための方法は、（１）K.W.ジー等、European Journal of Pharmacology、１３６巻４１９−４２３頁（１９８７）、および（２）ジー等、Molecular Pharmacology、３０巻２１８頁（１９８６）に詳細に記載されている。これらの方法は以下のように実施される。
雄のスプラーグ−ドーレイラットの脳を屠殺後直ちに摘出し、脳皮質を氷上で切り取った。Ｐ2ホモジネートをかつての記載のように調製した（ジー等、Molecular Pharmacology、３０巻２１８頁（１９８６））。簡潔に述べると、皮質を０．３２Ｍシュクロース中で穏やかにホモジナイズし、その後１０００ｘｇで１０分間遠心した。上清を集め、９０００ｘｇで２０分間遠心した。得られたＰ2ペレットを５０ｍＭ燐酸Ｎａ／Ｋ緩衝液（ｐＨ７．４）２００ｍＭ ＮａＣｌ中の１０％（始発湿潤重量／容量）懸濁液として懸濁し、ホモジネートを形成させた。
Ｐ2ホモジネートの１００マイクロリットル（ｍＬ）アリコート（０．５ミリグラム（ｍｇ）蛋白）を、試験すべき天然に存在するステロイドまたはその合成誘導体の存在下または不在下で、［35Ｓ］ＴＢＰＳ ２ナノモル（ｎＭ）（７０−１１０キュリー／ミリモル；ニュー・イングランド・ヌクレアー、ボストン、ＭＡ）とインキュベートした。被験化合物はジメチルスルホキシドに溶解し（ベイカー・ケム・Co．、フィリプスバーグ、ＮＪ）、５μＬアリコートでインキュベーション混合物に加えた。このインキュベーション混合物を、緩衝液で最終容量１ｍＬとした。非特異結合は、２ｍＭ ＴＢＰＳの存在下での結合と定義した。ＧＡＢＡ（シグマ・ケム・Co.、セントルイス、ＭＯ）の効果および特異性を、ＧＡＢＡプラス（＋）ビククリン（シグマ・ケム・Co.）の存在下で全ての検定を実施することにより評価した。２５℃に維持した９０分間のインキュベーション（定常状態の条件）を、グラスファイバーフィルター（Ｎｏ．３２、シュライヒャー・アンド・シュエル、キーン、ＮＨ）で迅速濾過することにより終了させた。フィルターに結合した放射能を液体シンチレーション分光測光により定量した。速度論的データおよび化合物／［35Ｓ］ＴＢＰＳの用量反応曲腺を、コンピューターによる反復法を用いた非線形回帰によって分析し、速度定数およびＩＣ50（基礎となる［35Ｓ］ＴＢＰＳ結合の半最大阻害が起こる化合物濃度）を求めた。
様々な化合物をスクリーニングして、インビトロ［35Ｓ］ＴＢＰＳ結合の調節物質としてのそれらの潜在能力を決定した。これらの検定は上記の方法に従って実施した。これらの検定に基づき、本発明者等は、ＧＲＣにおけるそれらの特異的相互作用に求められる構造−活性要件ならびにそれらの等級力価および有効性を確立した。幾つかの３α−ヒドロキシプレグナン−２０−オン誘導体に対してこの検定で得られた実験データは、K.W.ジー等、European Journal of Pharmacology、１３６巻４１９−４２３頁（１９８７）および米国特許第５２３２９１７号に記載されている。第１表に、本明細書に開示され特許請求される化合物の例を包含する多数の化合物のＩＣ50および最大阻害（ＩMAX）の測定値を供する。ＩＣ50は、対照［35Ｓ］ＴＢＰＳ結合の５０％を阻害する化合物の濃度として定義される。それは、或る化合物のインビトロ力価の指標である。最大阻害は、或る化合物のインビトロ有効性の指標である。
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第１表に見られるように、３α−ヒドロキシ−５α−プレグナン−２０−オン、３α，２１−ジヒドロキシ−５α−プレグナン−２０−オンおよび本発明化合物は、［35Ｓ］ＴＢＰＳ結合の５０％最大阻害を達成するのに要する濃度であるＩＣ50が低く、一方、高いＩＣ50を持つ性ステロイド（Ｒ５０２０、エストラジオールおよびプロゲステロン）、グルココルチコイド（コルチコステロン）およびコレステロールは本質的に不活性である。したがって、ステロイドホルモンおよびコレステロール自体は、本明細書に記載の適応に対し、何ら治療価値を持たないであろうと予想される。この特異なステロイドのクラスをステロイドホルモンと区別するため、ここにそれらを「神経活性ステロイド」と命名する。しかし、プロゲステロンのような性ステロイドは、体内で３α−ヒドロキシ−５α−プレグナン−２０−オンに類似のステロイドに代謝され得る。したがって、プロゲステロンは「神経活性ステロイド」のプロドラッグであると考えることができる。ＴＢＰＳのデータは、R.H.パーディー等、J.Med.Chem.、３３巻１５７２−１５８１頁（１９９０）に記載の様々な３α−ヒドロキシル化ステロイドにより強化される36Ｃｌイオン取り込みに関するデータと良好に相関する。これらのデータはまた、J.E.ホーキンソン等、Mol.Pharmacol.、４６巻９７７−９８５頁（１９９５）に記載のように、ヒトＧＡＢＡレセプターを注射した卵母細胞においてＧＡＢＡにより誘発される電流を強化するステロイドの活性を測定することにより得られる電気生理学的データとも良く相関する。この事は、ＴＢＰＳ検定が、Ｃｌ-チャネル活性をアロステリックに調節するステロイドの能力の近似的測定であることを示すものである。
限定的有効性を有する化合物
望ましくない副作用が最小限で所望の治療活性が患者に得られる限り、本発明は、部分活性を有する新規なアゴニストの発見をも包含する（第１表、ＩMAX＜１００％の化合物）。不安または痙攣の緩解を欲する患者にとって、催眠は望ましくない。不眠症の緩解を望む患者にとって、麻酔効果は望ましくない。部分活性を有するアゴニストとして記載される化合物は、望ましくない副作用が最小限で所望の効果を提供することが期待される。
プロゲステロンに優る利点
プロゲステロンレベルの低下と、ＰＭＳ、ＰＮＤ、および月経性癲癇に付随する症状との相関（T.バックストローム等、J.Psychosom.Obstet.Gynaecol.、２巻８−２０頁（１９８３））；K.ダルトン、Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy、第２版、シカゴ・イアーブック、シカゴ（１９８４））は、それらの処置にプロゲステロンの使用を導いた（マトソン等、「月経性癲癇のメドロキシプロゲステロン療法」、Advances in epileptology：第１５回国際癲癇シンポジウム、レイヴン・プレス、ニューヨーク（１９８４）、２７９−２８２頁；K.ダルトン、Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy、第２版、シカゴ・イアーブック、シカゴ（１９８４））。しかし、プロゲステロンは前述の症状の処置に常に有効である訳ではない。例えば、ＰＭＳの処置においてプロゲステロンには用量反応関係は存在しない（マドックス等（１９８６））。これらの結果は、第１表に見られるように、本発明に記載の神経活性ステロイドと比較してプロゲステロンがＧＲＣにおいて極めて低い力価であることを証明する、本発明者等のインビトロ研究結果に照らして考える時、予想できる。
プロゲステロンの有益な効果は恐らく、プロゲステロンが、ＧＡＢＡAレセプターで作用する活性なプロゲステロン代謝産物へと様々に変換する事に関係しているのであろう。これらの化合物の高い力価および有効性に基づくと、前述の症状の処置に特異的神経活性ステロイドを使用する事は、明らかにプロゲステロンの使用に優っている（K.W.ジー等、European Journal of Pharmacology、１３６巻４１９−４２３頁（１９８７）および上記第１表）。
ホルモン的副作用が無い事
さらに、神経活性ステロイドは、プロゲステロンおよびその他のステロイドホルモンレセプターに対する親和性を欠くことにより、ホルモン的副作用が無いことが証明されている（第２−５表）。示されたデータは、ラット子宮のプロゲステロンレセプターへの［3Ｈ］Ｒ５０２０の結合に及ぼすプロゲステロン代謝産物およびそれらの誘導体ならびにプロゲスチンＲ５０２０の効果を測定するための前記の方法に従って検定を実施することによって得られた（ジー等、Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、２４６巻８０３−８１２頁（１９８８））。
3Ｈ−プロゲステロン（０．１５ｎＭ）を、被験化合物の存在下にラット子宮サイトゾルと共にインキュベートした。インキュベーション後に特異的結合を測定し、該化合物無しの対照インキュベーションと比較した。このデータを結合の阻害パーセントとして表す。化合物が高い親和性でプロゲステロンレセプターに結合するならば、被験濃度において１００％の結合阻害が期待されるであろう。
代表的な神経活性ステロイドの様々なホルモン活性を、それらのエストロゲン的、ミネラルコルチコイドおよびグルココルチコイド活性の可能性を試験することによってさらに研究した。これらの活性は、ステロイドホルモンがそれらの各々のホルモンレセプターに結合することを阻害する該化合物の能力を監視することにより分析した。結果を第３−５表に示す。これらは、１０-6Ｍの化合物について、様々なステロイドホルモンレセプターへの3Ｈ−リガンド結合の阻害パーセントとして表される。対照値は被験化合物不在下での結合により表される。
第４表において、ラットは屠殺の３日前に副腎切除した。ミネラルコルチコイドレセプターを分離するため、ジー等、Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、２４６巻８０３−８１２頁（１９８８）に記載のようにして脳サイトゾル画分を調製した。薬物を、II型（グルココルチコイド）レセプターへの3Ｈ−アルドステロンの結合を遮断する選択的II型アゴニストＲＵ２８３６２（０．５μＭ）の存在下に、3Ｈ−アルドステロン（ミネラルコルチコイドレセプターの特異的リガンド）３ｎＭとインキュベートした。
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第４表について、脳サイトゾル画分は第３表と同様に調製し、化合物を3Ｈ−デキサメタゾン（グルココルチコイドレセプターの特異的リガンド）３ｎＭと共にインキュベートした。
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第５表は、かつて記載されたように調製された（ジー等、Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、２４６巻８０３−８１２頁（１９８８））牛子宮サイトゾルへの3Ｈ−エストラジオール（エストロゲンレセプターの特異的リガンド）の結合の阻害を示すものである。3Ｈ−エストラジオール（０．１５ｎＭ）を化合物の存在下にこのサイトゾルとインキュベートした。
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これらの実験結果は、神経活性ステロイドが上に述べたステロイドレセプターのいずれに対しても強い親和性を持たないことを明確に示している。したがって、それらは、このようなステロイドレセプターへの結合に伴うホルモン的副作用を持たないであろう。神経活性ステロイド３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−プレグナン−２０−オンをインビボでさらに試験し、インビボで動物に与えた場合にホルモン的活性を持たないこともまた判明した。
抗痙攣活性
本発明化合物がマウスにおいてメトラゾールで誘発される痙攣を防止する能力を評価することにより、神経活性ステロイドおよびＧＡＢＡレセプター相互作用の生理的関連を決定する実験を実施した。メトラゾールの注射の１０分前に、マウスに種々の用量の本発明に係る被験化合物を注射した。メトラゾールにより誘発されるミオクローヌス（前肢の間代性動作の存在）の開始時間を、各マウスを３０分間観察することにより測定した。対照マウスにおいては、メトラゾール（８５mg/kg）は動物の９５％に痙攣を誘発するであろう。本発明に係る幾つかの化合物がマウスを痙攣から防護する能力を第６表に示す。
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合成神経活性ステロイドが動物を他の化学的痙攣誘発物質から防護する能力を、本発明に係る幾つかの化合物についてさらに立証した。この抗痙攣誘発物質試験は上記の試験と同様である。以下の化学的痙攣誘発物質を使用した：メトラゾール（８５mg/kg）；スクリン（２．７mg/kg）；ピクロトキシン（３．１５mg/kg）；ストリキニーネ（１．２５mg/kg）；または媒質（０．９％生理食塩水）。痙攣誘発物質または媒質の注射後直ちにマウスを３０ないし４５分間観察した。強直性および／または間代性痙攣を呈した動物の数を記録した。最大電気ショック試験では、６０Ｈｚで５０ｍＡの電流を、角膜電極を介して２００ミリ秒間通電して、強直性発作を誘発した。強直性要素を廃絶する化合物の能力を終点と定義した。全般的ＣＮＳ抑圧の可能性を、化合物の注射の１０分後に、回転棒試験により測定したが、ここでは、３回の試行のうち１回、回転する（６ｒｐｍ）棒上に１分間とどまったマウスの数を測定した。各スクリーニングについてＥＤ50（半最大効果が起こる用量）を決定し、下記第７表に示す。結果は、神経活性ステロイドは、他の臨床的に有用な抗痙攣薬に比較して、ＢＺクロナゼパムと類似のプロフィルで極めて有効であることを立証している。これらの観察は、脳の興奮性の調節物質としてのこれらの化合物の治療的有用性を立証するものであり、これはインビトロでのＧＲＣとの高い親和性の相互作用と対応している。
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略語は、ＲＲ（回転棒）；ＭＥＳ（最大電気ショック）；ＰＴＺ（メトラゾール）；ＢＩＣ（ビククリン）；ＰＩＣＲＯ（ピクロトキシン）；ＳＴＲ（ストリキニーネ）；ＮＰ（防護無し）である。
（ａ）水中５０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンに溶解。ステロイドおよび痙攣誘発物質の投与経路はそれぞれi.p.およびs.c.であった。
ｂ  防護％、２０mg/kg、i.p.、１０分間、５０％ｈｐｂｃｄ中。
ｃ  防護％、１０mg/kg、i.p.、１０分間、５０％ｈｐｂｃｄ中。
ｄ  抗痙攣薬のデータは、Antiepileptic Drugs、D.M.ウッドバリー、J.K.ペリー、およびC.E.ピペンガー編、１１１頁（レイヴン・プレス、ニューヨーク）、１９８２中の、スウィンヤードおよびウッドヘッド、「一般則：抗痙攣薬の実験的検出、定量および評価」からのものである。
ｅ  プロガビドの実験における化学的痙攣誘発物質はi.v.投与され、全てのデータは、Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、２２０巻６６０−６７１頁（１９８２）中の、ワームズ等、「ガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）レセプター刺激、Ｉ．プロガビド（ＳＬ７６００２）およびＳＬ７５１０２の、抗痙攣スペクトルに重点をおいた神経薬理学的プロフィル」からのものである。
不安緩解効果
以下の実験は、本発明化合物が、不安緩解化合物の行動効果を測定する人間の不安の動物モデル２種類において有効な不安緩解薬であることを証明する。これらの測定における本発明に係る他の化合物に関するデータを第８表および第９表に示す。不安緩解化合物の行動効果の測定に使用される二つの動物モデルは、高架式十字迷路試験およびゲラー−ザイフター葛藤試験である。
Ａ．高架式十字迷路試験
高架式十字迷路試験の理論的根拠は、明／暗移動試験のそれと同様である。ペロウ等、J.Neurosci.Meth.、１４巻１４９−１６７頁（１９８５）によりかつて記載されたように、高架式十字迷路装置は、開放された場所に対するマウスの忌避の性癖を利用するよう設計されている。この装置は二本の開放アームおよび二本の閉鎖アームで構成されている。高架式十字迷路試験では、開放アームに入った回数および開放アーム上で過ごした時間という二つの尺度で不安を測定でき、両者は、侵入の合計回数ならびに開放アームおよび閉鎖アームの両方での滞在時間からのパーセンテージとして表される。
体重１５−２０ｇの雄のN.I.H.スイス−ウェブスターマウス（ハーラン、インディアナポリス、ＩＮ）を、おがくずを敷いたポリエチレンのケージに４匹ずつ住まわせた。居留室は１２時間の明／暗サイクル（６時−１８時）で環境が管理されていた（２２℃）。餌および水は、試験の間以外は自由に摂取させた。実験は７時−１５時に実施し、群は時刻による影響を相殺した。マウスには薬物または媒質のみを一回投与した。
使用された方法は、かつて記載されたものである（リスター、Psychopharmacol.、９２巻１８０−１８５頁（１９８７））。この装置には、床から５０ｃｍ高くなっている２本の閉鎖アームに対し垂直の２本の開放アームを含んでいた。各アームは５０ｃｍの長さであり、閉鎖アームの壁は４０ｃｍの高さであった。この迷路は全て黒色のプレクシグラス製であった。各々の開放アームの上方に２００Ｗの白熱電球を付けて、開放アームと閉鎖アームの間に強い対比を作った。
注射の１０分後にN.I.H.スイス−ウェブスターマウスを、十字迷路の中央に、開放アームに向けて置いた。５分間の試験時間中に、開放アームおよび閉鎖アームへの侵入回数、ならびに開放アームおよび閉鎖アームでの滞在時間を測定した。従属変数を測定するためには、４本の足は全て１本のアーム内になければならなかった。故に、迷路の中央にいた時間は計数されず、したがって開放アームおよび閉鎖アームでの合計滞在時間は５分間に等しくならないかも知れない。
第８表に、上記と同じ条件の下で高架式十字迷路を用いた本発明化合物の不安緩解活性の一覧を示す。
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Ｂ．ゲラー−ザイフター葛藤試験
この、人間の不安の動物モデルは、薬物の不安緩解性を確認するためにラットの条件的葛藤状態を利用する。二つの行動スケジュールの下で、ラットを正の強化を求めて棒を押すよう条件付ける（ゲラーおよびザイフター、Psychopharmacologia、１巻４８２−４９２頁（１９６０））。第一は、罰無しの変率スケジュールの下での棒押しを含む。第二の要素は、棒を押す度に正の強化および罰がもたらされる定率スケジュールである。罰有りの要素は動物の内部に葛藤状態を産む。罰無しの要素は、薬物が有し得る反応抑制効果の観察が可能である。不安緩解反応は、罰無しの反応に影響を及ぼすことなく罰有りの反応を増加させるであろう。
体重２５０−３００ｇの雄のアルビノのスプラーグ−ドーレイラット（チャールズ・リヴァー・ラブズ、ウィルミングトン、ＭＡ）を葛藤実験に使用し、ピューリナ・ラブ・チャウのペレット飼料の制限食と常に摂取し得る水とで飼育して、体重が、自由摂食の若年成体レベルの８５％を維持するようにした。ラットは、７時−１９時に照明を点灯する１２時間の明−暗サイクルの下に個別に住まわせた。
本発明化合物の抗不安（罰を縮小させる）および反応抑制効果を、ゲラーおよびザイフターの葛藤試験によりラットで測定した。この６３分間の試験において、空腹なラットは加糖牛乳の報償を得るためにレバー押し反応を行う。強化スケジュールは、およそ１５分毎に交代する、罰および罰無しの要素で構成される。ラットは、一方の壁に取り付けられたレバー、０．１ｍｌの牛乳の報償（イーグルコンデンスミルク１部：水２部）を供する小型給水瓶、およびそれを介してフットショックの罰が与えられる金属グリッドの床を備えた試験箱（クールボーン・インストゥルメンツ）内で訓練した。プログラミングおよび記録用に、ＳＫＥＤ（ステイト・システムズ）の作動するＤＥＣ ＰＤＰ１１／７３ミニコンピューターを使用した。
ラットは最初に連続強化スケジュールで反応することを学習し、そして速やかに３０秒、１分、および２分の変時間隔（ＶＩ）スケジュールに進んた。連続強化スケジュールでは、ラットはレバー押し後毎回牛乳の報償を与えられ；ＶＩスケジュールでは、牛乳の報償は稀な且つ変動する間隔で、最終的には平均して２分に１回与えられた。次に、罰無しのＶＩ基線上に３分間の「葛藤」時間を４回導入した；第１回目はＶＩ実施の３分後に開始し、残りは１２分間のＶＩ反応時間と交互に行った。光と音の提示により合図される葛藤時間の間に、連続強化スケジュールを再び実施し、レバーを押す度に牛乳の報償と短時間（０．２５ｍｓｅｃ）のフットショック罰が与えられた。ショックの強度は最初０．２ｍＡとし、レバー押しを徐々に葛藤時間当たり５反応またはそれ以下に抑制するため、０．０２ｍＡの増し分で毎日増大させた。この訓練には４−６週間かかり、その後安定な低頻度の反応が葛藤期間中に、そして安定な高頻度の反応が罰無しの期間に観察された。薬物により誘発される罰有りの反応頻度の増加を抗不安活性の指標とみなし、一方、罰無しの反応頻度の低下を反応抑制または鎮静の指標とみなした。
第９表は、
上記の実験条件の下でのゲラー−ザイフター試験における、本発明に係る化合物の不安緩解活性の一覧を示している。本発明に係る残りの化合物も、同様にゲラー−ザイフター試験で罰有りの反応頻度の増加を産むと予想され、そして不安緩解活性を有すると予想される。
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プロドラッグ
基本化合物３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５α−アンドロスタンのプロドラッグ（３αイソ酪酸エステル）の抗痙攣活性を図１に示す。
メトラゾールにより誘発される発作に対するこの３α−ヒドロキシ−１７β−メトキシ−５α−アンドロスタンのプロドラッグによる防護パーセントを、化合物の投与後の時間に対してプロットした（図１）。この化合物はプロドラッグの有用性を例示するための実験例として使用されることが理解できる。ベンゾジアゼピン類とは対照的に、神経活性ステロイドは麻酔を誘導することもできる。麻酔を誘導するそれらの能力は、ベンゾジアゼピン類の持っていない性質である、ＧＡＢＡの不在下で塩素イオンチャネルを開放する能力に起因するものと考えられる。故に、神経ステロイドはＧＡＢＡの不在下でレセプターにおいて直接作用し、そしてまたＧＡＢＡの存在下で「間接的」にも作用することができる。この「間接的」な働きは、レセプターを「調節する」と呼ばれる。ランバート等、Trends Pharmacology Science、８巻２２４−２２７頁（１９８７）。
本発明に係るおよび本発明に使用される化合物はさらに、高用量で麻酔適応のために使用することができる。しかし、麻酔を誘導するための好ましい投与経路は静脈内（i.v.）投与である。動物において、薬物の麻酔性は、正向反射の消失を生じさせるその薬物の能力によって測定される。正向反射の消失は、動物が仰向けに置かれた時３０秒以内に元通りになることができないこととして定義される。マウスに薬物を外側尾静脈にi.v.投与した。投与後、マウスを仰向けに置き、正向反射の消失を観察した。例示的結果を第１０表に示す。
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上記と同様の改変を施した本発明に係るおよび本発明に使用される化合物のプロドラッグは、プロドラッグとしての活性を有するであろうと予想される。
ここに本発明を詳細に記載してきたが、本発明は、本発明またはその任意の態様の範囲に影響を及ぼさずに、条件、調合、およびその他のパラメータの広範な且つ等価な範囲で本発明を実施できるという事が、当業者には理解できるであろう。本明細書に引用される全ての特許および刊行物は、引用によりそれらの内容全体を本明細書の一部とする。
【図１】
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