(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
0004097287.tif 000012
（式中、Ｒは水素原子もしくはそれぞれ式
0004097287.tif 000013
式中、Ｒ1は１ないし４個の炭素原子を含有するアルキル基を表し、そしてＡｒは、ハロゲン原子および１ないし４個の炭素原子を含有するアルキル基、１ないし４個の炭素原子を含有するアルコキシ基もしくはニトロ基から選ばれた１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる原子もしくは基により置換されていてもよいフェニル基またはα-もしくはβ-ナフチル基を表す、
の基を表す）
で表される１Ｒもしくは１Ｓ  ２-アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン誘導体である化合物。
【請求項２】
Ｒ1がメチル基もしくはエチル基を表し、そして、Ａｒが１個もしくはそれ以上のメチル基もしくはメトキシ基により置換されていてもよいフェニル基を表す、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1がメチル基を表し、そしてＡｒがフェニル基を表す、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
請求項１、２もしくは３に記載の化合物のうちのＲが式（II）もしくは（II’）の基を表す化合物の製造方法であって、一般式
0004097287.tif 000014
（式中、Ｒ1およびＡｒは請求項１、２もしくは３のいずれかの定義のとおりである）
で表される化合物にビスヒドロキシル化が実施されることを特徴とする、上記製造方法。
【請求項５】
ビスヒドロキシル化が過マンガン酸カリウムもしくは四酸化オスミウムにより実施され、この反応がＮ-メチルモルホリンオキシドもしくはトリエチルアミンオキシドまたはフェリシアン化カリウム（Ｋ3ＦｅＣＮ6）の存在下で実施されることを特徴とする、請求項４記載の方法。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物のうちのＲが水素原子を表す化合物の製造方法であって、請求項１、２もしくは３のいずれかに記載の化合物がパラジウム−炭触媒の存在下に水素で処理され、この反応が１ないし３個の炭素原子を含有する脂肪族アルコールから選ばれる有機溶媒中で実施されることを特徴とする、上記方法。
【請求項７】
請求項１記載の一般式（Ｉ）で表される化合物のうちのＲが式（II）の基で表される化合物の、一般式（Ｉ）で表される化合物と一般式（Ｉ’）で表される化合物のうちのＲがそれぞれ式（II）と式（II’）の基で表される化合物の混合物からの製造方法であって、一般式（Ｉ）で表される化合物のうちのＲが式（II）の基で表される化合物のジアステレオマー選択的結晶化が、光学的に活性の酸を用いて実施され、この結晶化が１ないし３個の炭素原子を含有する脂肪族アルコールから選ばれる有機溶媒中で実施されることを特徴とする、上記方法。
【請求項８】
一般式
0004097287.tif 000015
（式中、Ｒ’1およびＲ″1は同一もしくは異なり、２ないし４個の炭素原子を含有する脂肪族有機酸残基または芳香族酸残基を表すか、そうでなければ、Ｒ’1およびＲ″1が一緒になって、５もしくは６個の炭素原子を含有する脂環式基を一緒になって形成し得る１ないし４個の炭素原子を含有するアルキル基またはフェニル基から選ばれる１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる基により炭素原子が置換されていてもよいメチレン基を形成し、そしてＧ2が後に選択的に除去され得る基を表す）
で表される化合物の製造方法であって、
ａ）請求項１、２もしくは３のいずれかに記載の化合物のヒドロキシル基がエステル化もしくはアセタール化されて、一般式
0004097287.tif 000016
（式中、Ｒ’1およびＲ″1は上記定義のとおりであり、そしてＲは請求項１、２もしくは３のいずれかの定義のとおりである）
で表される化合物が得られ、
ｂ）こうして得られる式（VI）の化合物が、
ｉ）Ｒが一般式（II）の基を表す一般式（VI）の化合物の、水素化分解、および、窒素原子に後に選択的に除去され得る基が導入されることを可能にする試薬との反応であって、同時に実施されることも可能である該水素化分解および該反応、そうでなければ
ii）Ｒが水素原子を表す一般式（VI）の化合物の、窒素原子に後に選択的に除去され得る基が導入されることを可能にする試薬との反応、
のいずれかにより、一般式
0004097287.tif 000017
（式中、Ｒ’1およびＲ″1は上記の定義のとおりであり、そしてＧ2は後に選択的に除去され得る基を表す）
で表される化合物に変換され、その後
ｃ）こうして変換された一般式（VII）の化合物が上記一般式（VIII）の化合物に酸化される、
ことを特徴とする上記方法。
【請求項９】
請求項８記載の方法であって、請求項１、２もしくは３のいずれかに記載の化合物のヒドロキシル基のエステル化もしくはアセタール化が、50℃と反応混合物の還流温度との間の温度で、不活性有機溶媒中、酸の存在下に、２ないし４個の炭素原子を含有する脂肪族酸またはアセタールの形態にあってもよいアルデヒドもしくはケトンを用いて実施されることを特徴とする、上記方法。
【請求項１０】
請求項８記載の方法であって、水素化分解が、パラジウム−炭触媒の存在下に水素を用いて実施され、かつ、窒素原子への後に選択的に除去され得る基の導入が、該基の性質に依存して当該導入を可能にする試薬を用いて実施されることを特徴とする、上記方法。
【請求項１１】
請求項８記載の方法であって、Ｇ2がtert-ブトキシカルボニル基を表す場合に、同時の水素化分解および窒素原子にtert-ブトキシカルボニル基が導入されることを可能にする試薬との反応が、０と50℃との間の温度で、１ないし３個の炭素原子を含有する脂肪族アルコール中でパラジウム−炭触媒および二炭酸ジtert-ブチルの存在下、水素を同時に反応させることにより実施されることを特徴とする、上記方法。
【請求項１２】
請求項８記載の方法であって、一般式（VII）の化合物の酸化が、酸化剤の存在下にその場で生じてもよい酸化ルテニウム（ＲｕＯ4）を用いて実施されることを特徴とする、上記方法。
【請求項１３】
一般式
0004097287.tif 000018
（式中、Ｒ’1およびＲ″1は同一もしくは異なり、２ないし４個の炭素原子を含有する脂肪族有機酸残基または芳香族酸残基を表すか、そうでなければ、Ｒ’1およびＲ″1が一緒になって、５もしくは６個の炭素原子を含有する脂環式基を一緒になって形成し得る１ないし４個の炭素原子を含有するアルキル基またはフェニル基から選ばれる１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる基により炭素原子が置換されていてもよいメチレン基を形成し、そしてＧ2が後に選択的に除去され得る基を表す）
で表される化合物の製造方法であって、
一般式
0004097287.tif 000019
（式中、Ｒ’1およびＲ″1は上記式（VIII）について定義したとおりであり、そしてＲは水素原子を表す）
で表される化合物が酸化剤の存在下にその場で生じてもよい酸化ルテニウム（ＲｕＯ4）を用いて酸化され、そしてその後、得られたラクタムの窒素原子に、後に選択的に除去され得る基が導入されることを特徴とする、上記方法。
【請求項１４】
一般式
0004097287.tif 000020
（式中、Ｒは水素原子または請求項１、２もしくは３のいずれかの定義のとおりである一般式（II）の基を表し、そして、Ｒ’1およびＲ″1は同一もしくは異なり、２ないし４個の炭素原子を含有する脂肪族有機酸残基または芳香族酸残基を表すか、そうでなければ、Ｒ’1およびＲ″1が一緒になって、５もしくは６個の炭素原子を含有する脂環式基を一緒になって形成し得る１ないし４個の炭素原子を含有するアルキル基またはフェニル基から選ばれる１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる基により炭素原子が置換されていてもよいメチレン基を形成する）
の化合物。
【請求項１５】
一般式
0004097287.tif 000021
（式中、Ｒ’1およびＲ″1は同一もしくは異なり、２ないし４個の炭素原子を含有する脂肪族有機酸残基または芳香族酸残基を表すか、そうでなければ、Ｒ’1およびＲ″1が一緒になって、５もしくは６個の炭素原子を含有する脂環式基を一緒になって形成し得る１ないし４個の炭素原子を含有するアルキル基またはフェニル基から選ばれる１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる基により炭素原子が置換されていてもよいメチレン基を形成し、そしてＧ2は後に選択的に除去され得る基を表す）
で表される化合物。
【発明の詳細な説明】
本発明は、一般式
0004097287.tif 000002
の新規の１Ｒもしくは２Ｓ  ２-アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン誘導体、それらの調製法およびそれらの用途に関する。
一般式（Ｉ）および（Ｉ’）において、Ｒは水素原子基、もしくはそれぞれ一般式
0004097287.tif 000003
の基を表す。式中、Ｒ1は１ないし４個の炭素原子を含有するアルキル基を表し、そして、Ａｒは、ハロゲン原子および１ないし４個の炭素原子を含有するアルキル基、１ないし４個の炭素原子を含有するアルコキシ基、もしくはニトロ基から選ばれた１個もしくはそれ以上の同一のもしくは異なる原子もしくは基により場合によっては置換されるフェニル基またはα-もしくはβ-ナフチル基を表す。
好ましくは、Ｒ1はメチル基もしくはエチル基を表し、そして、Ａｒは、１個もしくはそれ以上のメチル基もしくはメトキシ基により場合によっては置換されるフェニル基を表す。
さらにより具体的には、Ｒ1はメチル基を表し、そして、Ａｒはフェニル基を表す。
本発明により、Ｒがそれぞれ一般式（II）もしくは（II’）の基を表す一般式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の生成物は、一般式
0004097287.tif 000004
式中、Ｒ1およびＡｒは上のように定義される、
の生成物のビスヒドロキシル化により得られることができる。
ビスヒドロキシル化は、一般に、ファンリーネン（V. VanRheenen）ら、Tetrahedron Letters、23、1973-1976（1976）により記述される条件下で作業することにより実施される。より具体的には、酸化は、過マンガン酸カリウムもしくは四酸化オスミウムにより実施され得、この反応はＮ-メチルモルホリンオキシドのもしくはトリエチルアミンオキシドのまたはフェリシアン化カリウム（Ｋ3ＦｅＣＮ6）の存在下に実施される。当該反応は一般に、水／tert-ブタノールもしくは水／アセトンの混合物のような水／有機媒体中で実施される。
酸化剤は、一般に、エキソの形態の５,６-ジヒドロキシ誘導体のみが形成されるように選ばれるべきである。
一般式（III）もしくは（III’）の生成物は、塩の形態の一般式
0004097287.tif 000005
式中、Ｒ1およびＡｒは上のように定義される、
のホモキラルなアミンと、好ましくは塩酸のような無機酸、ホルムアルデヒドおよびシクロペンタジエンとの間のディールス・アルダー反応により得られることができ、当該反応はラーセン（S.D. Larsen）とグリエコ（P.A. Grieco）、J. Amer. Chem. Soc.、107、1768-1769（1985）により記述される条件下で実施される。
ＲもしくはＳの形態のホモキラルなアミンからの当該過程の遂行は、２-ジアステレオマーの混合物をもたらし、その後のビスヒドロキシル化段階において同じ方法で反応するこれは必ずしも分離されるべきではない。
本発明により、Ｒが水素原子を表す一般式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の生成物は、Ｒが一般式（II）もしくは（II’）の基を表す一般式（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の生成物の、炭素上パラジウムのような触媒の存在下での水素による水素化分解により得られることができ、当該反応はアルコール例えばメタノールのような有機溶媒中で実施される。
Ｒが一般式（II）の基を表す一般式（Ｉ）の１Ｒ異性体は、適切な有機溶媒中の光学的に活性な有機酸でのジアステレオマー選択的結晶化により、一般式（Ｉ）および（Ｉ’）の生成物の混合物から単離され得る。イソプロパノールのような脂肪族アルコール中でＬ-ジメトキシコハク酸を使用することがとりわけ有利である。
一般式（Ｉ）の新規生成物は、米国特許第5,364,862号の主題を形成しかつ高血圧および心筋虚血のような心血管系疾患の治療において活性である作用物質である生成物の調製にとりわけ有用である。
式：
0004097287.tif 000006
の［１-Ｓ［１α,２β,３β,４α（Ｓ*）］］-４-［７-［［２-（３-クロロ-２-チエニル）-１-エチルエチル］アミノ］-３Ｈ-イミダゾ［４,５-ｂ］ピリジン-３-イル］-Ｎ-エチル-２,３-ジヒドロキシシクロペンタンカルボキシアミドが非常にとりわけ有利である。
一般式（Ｉ）の生成物は、一般式
0004097287.tif 000007
のカルボ糖の調製にとりわけ有用である。式中、Ｒ2はカルボキシル基、アルキル部分が１ないし４個の炭素原子を含有するアルコキシカルボニル基、アルキル部分が１ないし４個の炭素原子を含有するＮ-アルキルアミノカルボニル基またはヒドロキシメチル基もしくはアルコキシメチル基を表し、そして、Ｒ’およびＲ”は同一もしくは異なり、水素原子、アセチル基もしくはプロピオニル基のような２ないし４個の炭素原子を含有する脂肪族有機酸残基またはベンゾイル残基のような芳香族酸残基を表すか、そうでなければ、Ｒ’およびＲ”は一緒になって、５もしくは６個の炭素原子を含有する脂環式基を一緒なってに形成し得る１ないし４個の炭素原子を含有するアルキル基もしくはフェニル基から選ばれる１個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる基により場合によっては炭素原子が置換されるメチレン基を形成し、そしてＧ1は水素原子もしくはアミノ官能基の保護基Ｇ2を表す。より具体的には、Ｒ2はエチルアミノカルボニル基もしくはヒドロキシメチル基を表し、そして、Ｒ’およびＲ”は一緒になってイソプロピリデン基を形成する。
一般式（Ｖ）のカルボ糖は米国特許第5,364,862号に特許請求される生成物の構造の成分のひとつを構成する。
一般式（Ｖ）のカルボ糖は以下の方法で一般式（Ｉ）の生成物から調製され得る。
Ｒが水素原子もしくは一般式（II）の基を表す一般式（Ｉ）の生成物のヒドロキシル官能基は、一般式
0004097287.tif 000008
の生成物を生じるために、エステルもしくはアセタールの形態で保護され得る。式中、Ｒは水素原子もしくは一般式（II）の基を表し、そして、Ｒ’1およびＲ”1は同一もしくは異なり、アセチル基もしくはプロピオニル基のような２ないし４個の炭素原子を含有する脂肪族有機酸残基またはベンゾイル残基のような芳香族酸残基を表すか、そうでなければ、Ｒ’1およびＲ”1は一緒になって、５もしくは６個の炭素原子を含有する脂環式基を一緒になって形成し得る１ないし４個の炭素原子を含有するアルキル基またはフェニル基から選ばれる１個もしくはそれ以上の同一のもしくは異なる基により場合によっては炭素原子が置換されるメチレン基を形成する。
ヒドロキシル基の保護は、一般に、通常のエステル化もしくはアセタール化の条件下で、例えば、芳香族炭化水素例えばベンゼンもしくはトルエンのような有機溶媒中ｐ-トルエンスルホン酸の存在下に酢酸もしくはプロピオン酸と反応させることにより実施され、水がそれが形成される際に分離されるか、または、50℃と反応混合物の還流温度との間の温度で、芳香族炭化水素例えばベンゼンもしくはトルエンのような有機溶媒中トリフルオロ酢酸のような酸の存在下に、場合によってはアセタールの形態のアルデヒドともしくはケトンと反応させることにより実施される。
Ｒが一般式（II）の基を表す一般式（VI）の生成物は、水素化分解により、Ｒが水素原子を表す一般式（VI）の生成物に変換され得る。
水素化分解は、一般に、０と50℃との間の温度で、アルコール例えばメタノール、エタノールもしくはイソプロパノールのような有機溶媒中、炭素上パラジウムのような触媒の存在下、場合によっては加圧下に水素により実施される。
新規生成物である一般式（VI）の生成物は本発明の別の主題を構成する。
Ｒが水素原子を表す一般式（VI）の生成物は、保護基の選択的導入を可能にする適する試薬との反応により、一般式
0004097287.tif 000009
式中、Ｒ’1およびＲ”1は上のように定義されそしてＧ2はアミノ官能基の保護基を表す、
の生成物に変換され得る。
保護基は後に選択的に除去され得るものから選ばれる。言及は、とりわけ良好に適する保護基のなかで、以下の基、すなわちクロロアセチル、メトキシメチル、２,２,２-トリクロロエトキシカルボニル、t-ブチル、ベンジル、p-ニトロベンジル、p-メトキシベンジル、ジフェニルメチル、トリアリキルシリル、アリルオキシカルボニル、そのフェニル環が、ハロゲン原子により、１ないし４個の炭素原子を含有するアルキル基により、もしくは１ないし４個の炭素原子を含有するアルキルオキシ基により場合によっては置換されるベンジルオキシカルボニル、またはt-ブトキシカルボニルからなされうる。言及は、とりわけ良好に適する他の保護基のなかで、グリーン（T.W. Greene）とウィス（P.G.M. Wuis）、”Protecting Groups in Organic Synthesis”、第７章、第２版、John Wiley & Sons（1991）により記述されるものからなされうる。
t-ブトキシカルボニル基が非常にとりわけ有利である。
Ｇ2がt-ブトキシカルボニル基を表す一般式（VII）の生成物は、同時の水素化分解およびtert-ブトキシカルボニル化により、Ｒが一般式（II）の基を表す一般式（VI）の生成物から直接得られることができる。
この反応は、一般に、水素を、パラジウム−炭（本明細書では、炭素上パラジウムともいう）のような触媒および二炭酸ジt-ブチルの存在下に、一般式（VI）の生成物と同時に反応させることにより実施され、この反応は、０と50℃との間の温度で、アルコール例えばメタノール、エタノールもしくはイソプロパノールのような有機溶媒中で実施される。
一般式（VII）の生成物は本発明の別の主題を構成する新規生成物である。
一般式（VII）の生成物は、その後、一般式
0004097287.tif 000010
式中、Ｒ’1、Ｒ”1およびＧ2は上のように定義される、
の生成物に酸化される。
この酸化は、一般に、過ヨウ素酸ナトリウムのような過ヨウ素酸塩、次亜塩素酸ナトリウムのような次亜塩素酸塩もしくは次亜臭素酸塩、または臭素酸ナトリウムのような臭素酸塩、あるいはＮ-メチルモルホリンオキシドもしくはトリエチルアミンオキシドのような有機三級アミンオキシドから選ばれた酸化剤の存在下、ＲｕＯ2もしくはＲｕＣｌ3のような前駆体からその場で場合によっては発生され得る酸化ルテニウム（ＲｕＯ4）により実施され、この反応は、水中または均一なもしくは水／酢酸エチル混合物のような不均一な水／有機媒体中で実施される。
酸化はまた、次亜塩素酸ナトリウム、過酸化水素水溶液もしくはアルキル過酸化物のような酸化剤の存在下に、次亜塩素酸ナトリウムのみ（漂白剤）により、または過マンガン酸カリウムによりもしくはタングステン酸ナトリウムによっても実施され得る。
一般式（VIII）の生成物はまた、上に記述された条件下でのＲが水素原子を表す一般式（VI）の生成物の酸化、その後の、上に定義されるような保護基による、一般式
0004097287.tif 000011
式中、Ｒ’1およびＲ”1は上のように定義される、
の得られるラクタムの窒素原子の保護によっても得られることができる。
一般式（VIII）の生成物は本発明の別の主題を構成する新規生成物である。
一般式（VIII）の生成物は、導入されなくてはならないＲ2置換基の性質に適切な条件下に一般式（Ｖ）の生成物に変換され得る。
Ｒ2がカルボキシル基を表す一般式（Ｖ）の生成物は、一般式（VIII）の生成物との水酸化ナトリウムのような無機塩基の反応、その後の水素原子による保護基Ｇ2のならびに場合によっては水素原子によるＲ’1およびＲ”1の基の置換により得られることができる。
Ｒ2がカルボキシル基を表す一般式（Ｖ）の生成物は、一般式（VIII）の生成物の保護基Ｇ2の水素原子による置換、その後の水酸化ナトリウムのような無機塩基との反応により、ならびに場合によっては水素原子によるＲ’1およびＲ”1の基の置換により得られることができる。
Ｒ2が、アルキル部分が１ないし４個の炭素原子を含有するアルコキシカルボニル基を表す、一般式（Ｖ）の生成物は、一般式（VIII）の生成物とのアルカリ金属アルコキシドの反応、その後の水素原子による保護基Ｇ2のならびに場合によっては水素原子によるＲ’1およびＲ”1の基の置換により得られることができる。
Ｒ2が、アルキル部分が１ないし４個の炭素原子を含有するアルコキシカルボニル基を表す、一般式（Ｖ）の生成物は、一般式（VIII）の生成物の保護基Ｇ2の水素原子による置換、その後のアルカリ金属アルコキシドとの反応により、ならびに場合によっては水素原子によるＲ’1およびＲ”1の基の置換により得られることができる。
Ｒ2が、アルキル部分が１ないし４個の炭素原子を含有するＮ-アルキルアミノカルボニル基を表す、一般式（Ｖ）の生成物は、一般式（VIII）の生成物とのアルキルアミンの反応、その後の［脱落］水素原子による保護基Ｇ2の置換により、ならびに場合によっては水素原子によるＲ’1およびＲ”1の基の置換により得られることができる。
Ｒ2が、アルキル部分が１ないし４個の炭素原子を含有するＮ-アルキルアミノカルボニル基を表す、一般式（Ｖ）の生成物は、一般式（VIII）の生成物の保護基Ｇ2の水素原子による置換、その後のアルキルアミンとの反応により、ならびに場合によっては水素原子によるＲ’1およびＲ”1の基の置換により得られることができる。
Ｒ2がヒドロキシメチル基を表す一般式（Ｖ）の生成物は、一般式（VIII）の生成物とのホウ化水素例えばテトラヒドロホウ酸ナトリウムもしくはカリウムのような還元剤の反応、その後の水素原子による保護基Ｇ2のならびに場合によっては水素原子によるＲ’1およびＲ”1の基の置換により得られることができる。
Ｒ2がヒドロキシメチル基を表す一般式（Ｖ）の生成物は、一般式（VIII）の生成物の保護基Ｇ2の水素原子による置換、その後のホウ化水素例えばテトラヒドロホウ酸ナトリウムもしくはカリウムのような還元剤との反応により、ならびに水素原子によるＲ’1およびＲ”1の基の任意の（optional）置換により得られることができる。
一般式（Ｖ）の生成物は、治療的に活性な生成物を産生するために、米国特許第5,364,862号に記述される条件下に使用され得る。
以下の実施例が本発明を例証する。
実施例１
ｐＨが17cm3の36％（ｗ／ｖ）塩酸の添加により6.10に調整される、60cm3の水中の20gのα-Ｓ-メチルベンジルアミン（165mmol）の溶液を、アルゴン雰囲気下に、還流冷却器および攪拌システムを装備された250cm3の三ツ口丸底フラスコに導入する。５℃に冷却した後、20cm3の37％（ｗ／ｖ）ホルムアルデヒド水溶液を添加する。この混合物を５℃で５分間攪拌し、そしてその後、21.8gのシクロペンタジエン（330mmol）を添加する。この混合物を−５と０℃との間で16時間攪拌する。静置により水相を分離し、そしてその後50cm3のペンタンで洗浄する。濃水酸化ナトリウム溶液の添加によりｐＨ＝8.0への中和を実施する。抽出をその後、２度の70cm3の酢酸エチルで実施する。水相を、濃水酸化ナトリウム溶液の添加によりｐＨ＝11とし、そしてその後２度の70cm3の酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、その後、２度の50cm3の水で洗浄し、そしてその後硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過し、そして減圧下に乾固まで濃縮した後、33.10gの２-（α-Ｓ-メチルベンジル）-２-アザビシクロ［２.２.１］ヘプト-５-エンを、わずかに黄色の油状物の形態で得る。
32cm3の水中の12gのＮ-メチルモルホリンオキシド、およびその後、ゆっくりと、6.3cm3のt-ブタノール中四酸化オスミウム（ＯｓＯ4）の2.5％（Ｗ／Ｖ）溶液を、およそ25℃の温度で、還流冷却器および攪拌システムを装備され、かつ、220cm3のtert-ブタノール中20gの２-（α-Ｓ-メチルベンジル）-２-アザビシクロ［２.２.１］ヘプト-５-エン（75.34mmol）の溶液を含有する500cm3の三ツ口丸底フラスコ中に添加する。この混合物を、およそ20℃の温度で２時間、およびその後65℃で３時間攪拌する。減圧下のtert-ブタノールの蒸発の後、残渣を350cm3のイソプロパノールに溶解する。減圧下に乾固まで濃縮した後、24gのcis-５,６-ジヒドロキシ-２-（α-Ｓ-メチルベンジル）-２-アザビシクロ［２.２.１］ヘプタンを油状物の形態で得る。シクロヘキサンからの結晶化により、14gの５Ｒ,６Ｓ-ジヒドロキシ-２-（α-Ｓ-メチルベンジル）-２-アザビシクロ［２.２.１］ヘプタンを、95％より大きな異性体純度をもって得る。
重水素クロロホルム中で測定されたＮＭＲスペクトルは以下のケミカルシフト（δ）を示す。すなわち1.21（３Ｈ、ｄ）、1.38（１Ｈ、ｄ）、1.59（１Ｈ、ｄ）、2.22（２Ｈ、ｍ）、2.45（１Ｈ、ｄｄ）、2.95（１Ｈ、ｓ）、3.39（１Ｈ、ｑ）、3.78（１Ｈ、ｄ）、3.90（１Ｈ、ｄ）、7.28（５Ｈ、ｍ）。
実施例２
31.7gの２,２-ジメトキシプロパン（304mmol）、およびその後、ゆっくりと、13gのトリフルオロ酢酸（114mmol）を、還流冷却器および攪拌システムを装備され、130cm3のトルエン中18.4gの５Ｒ,６Ｓ-ジヒドロキシ-２-（α-Ｓ-メチルベンジル）-２-アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン（76mmol）の溶液を含有する、500cm3の三ツ口丸底フラスコ中に添加する。この混合物を65℃で４時間10分加熱する。30℃に冷却し、そしてトルエン、過剰の２,２-ジメトキシプロパンおよび若干のトリフルオロ酢酸を除去するためのロータリーエバポレーターで濃縮した後、反応混合物をジクロロメタンに溶解し、そしてその後、100cm3の２N水酸化ナトリウム溶液の添加により中和する。静置により分離し、有機相の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ジクロロメタンの還流で30分間脱色炭（30g）で処理し、クラルセル（clarcel）を通して濾過し、そして減圧下に乾固まで濃縮した後、18.8gの５Ｒ,６Ｓ-イソプロピリデンジオキシ-２-（α-Ｓ-メチルベンジル）-２-アザビシクロ［２.２.１］ヘプタンを得、その構造は、以下のケミカルシフト（δ）すなわち1.22（３Ｈ、ｄ）；1.23（６Ｈ、ｓ）、1.31（１Ｈ、ｄ）、1.57（１Ｈ、ｄ）、2.08（１Ｈ、ｄ）、2.34（１Ｈ、ブロードｓ）、2.45（１Ｈ、ｄｄ）、3.06（１Ｈ、ｓ）、3.40（１Ｈ、ｑ）、4.09（１Ｈ、ｄ）、4.19（１Ｈ、ｄ）、7.26（５Ｈ、ｍ）を示す、重水素クロロホルム中で測定されたプロトンＮＭＲスペクトルにより確認される。
0.5gの５重量％炭素上パラジウム、５gの５Ｒ,６Ｓ-イソプロピリデンジオキシ-２-（α-Ｓ-メチルベンジル）-２-アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン、3.98gの二炭酸ジtert-ブチルおよび36cm3のメタノールを、攪拌システムを装備された250cm3の三ツ口丸底フラスコに導入する。この装置をアルゴンでそしてその後水素でパージし、そしてその後水素雰囲気下25℃に置く。反応を５時間継続し、水素でのパージを、形成された二酸化炭素ガスを除去するために1/4時間ごとに実施する。
クラルセルを通して濾過しそして減圧下に乾固まで濃縮した後、4.84gの５Ｒ,６Ｓ-イソプロピリデンジオキシ-２-（tert-ブトキシカルボニル）-２-アザビシクロ［２.２.１］ヘプタンを得、その構造は以下のケミカルシフト（δ）すなわち1.16（ｓ、３Ｈ）、1.28（ｓ、３Ｈ）、1.32（ｓ、１Ｈ）、1.34（ｓ、３Ｈ）、1.65（ｄ、１Ｈ）、2.38（ｍ、１Ｈ）、2.65（ｄ、１Ｈ）、2.99（ｍ、１Ｈ）、3.84（ｍ、１Ｈ）、3.94（ｄ、１Ｈ）、4.16（ｄ、１Ｈ）を示す、ｄ6-ジメチルスルホキシド中で測定されたＮＭＲスペクトルにより確認される。
270mgの５Ｒ,６Ｓ-イソプロピリデンジオキシ-２-（tert-ブトキシカルボニル）-２-アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン（１mmol）および40mgのＲｕＯ2・Ｈ2Ｏ（0.3等量）を30cm3の管に導入する。10cm3の酢酸エチルおよび720mgの水（40等量）を添加する。2.14gの過ヨウ素酸ナトリウム（10等量）をその後添加し、そして管を密封して封じる。この管を50℃で16時間激しく揺り動かす。反応混合物をクラルセルを通して濾過し、そしてその後抽出を２度の20cm3の酢酸エチルで実施する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過しそして減圧下に乾固まで濃縮した後、245mgの固形物を得、この固形物は68％の５Ｒ,６Ｓ-イソプロピリデンジオキシ-２-（tert-ブトキシカルボニル）-２-アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン-３-オンおよび32％の出発材料を含有する。得られた生成物の構造は、以下のケミカルシフト（δ）すなわち1.38（９Ｈ、ｓ）、1.23（３Ｈ、ｓ）、1.33（３Ｈ、ｓ）、1.85（１Ｈ、ｄ）、1.93（１Ｈ、ｄ）、2.69（１Ｈ、ｓ）、4.24（１Ｈ、ｓ）、4.41（１Ｈ、ｄ）、4.51（１Ｈ、ｄ）を示す、ｄ6-ジメチルスルホオキシド中で測定されたＮＭＲスペクトルにより確認される。
実施例３
10cm3の無水トルエン中の溶液中の1.47gの５Ｒ,６Ｓ-イソプロピリデンジオキシ-２-（tert-ブトキシカルボニル）-２-アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン-３-オン、そしてその後およそ0.7cm3のエチルアミンを、マグネチック攪拌を装備された25cm3の圧力釜に導入する。圧力釜を閉じ、そして90と100℃との間の温度で21時間加熱する。冷却した後、トルエンを蒸発させ、そして残渣を10cm3のジクロロメタンおよび10cm3の水に溶解する。静置により分離した後、有機相を10cm3の水で洗浄する。合わせた水層を10cm3のジクロロメタンで洗浄する。合わせた有機相を10cm3の飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そしてその後硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過しそして減圧下に乾固まで濃縮した後、1.58gの生成物を得、この生成物は95％の２Ｒ,３Ｓ-イソプロピリデンジオキシ-４Ｒ-tert-ブトキシカルボニルアミノ-１Ｓ-エチルアミノカルボニルシクロペンタンを含有し、その構造は、以下のケミカルシフトすなわち0.95（ｔ、３Ｈ）、1.14（ｓ、３Ｈ）、1.31（ｓ、12Ｈ）、1.55（ｍ、１Ｈ）、2.11（ｍ、１Ｈ）、2.64（ｍ、１Ｈ）、3.00（ｑｉ、２Ｈ）、3.77（ｍ、１Ｈ）、4.23（ｍ、１Ｈ）、4.54（ｍ、１Ｈ）、7.07（ｄ、１Ｈ）、8.12（ｔ、１Ｈ）を示す、ｄ6-ジメチルスルホキシド中で測定されたＮＭＲスペクトルにより確認される。
1.22gの２Ｒ,３Ｓ-イソプロピリデンジオキシ-４Ｒ-tert-ブトキシカルボニルアミノ-１Ｓ-エチルアミノカルボニルシクロペンタンおよび10cm3のジクロロメタンを25cm3の丸底フラスコに導入する。0.85gのトリフルオロ酢酸を、マグネチック攪拌しながら、およそ25℃の温度で添加する。６時間攪拌しそして乾固まで濃縮した後、1.16gの２Ｒ,３Ｓ-イソプロピリデンジオキシ-４Ｒ-アミノ-１Ｓ-エチルアミノカルボニルシクロペンタントリフルオロ酢酸塩を得、その構造は以下のケミカルシフトすなわち0.79（ｔ、３Ｈ）、1.03（ｓ、３Ｈ）、1.19（ｓ、３Ｈ）、1.42（ｍ、１Ｈ）、2.05（ｍ、１Ｈ）、2.52（ｍ、１Ｈ）、2.89（ｑｉ、２Ｈ）、3.04（ｍ、１Ｈ）、4.16（ｍ、１Ｈ）を示す、ｄ6-ジメチルスルホキシド中で測定されたＮＭＲスペクトルにより確認される。
実施例４
１cm3のイソプロパノール中の、５Ｒ,６Ｓ-ジヒドロキシ-２-（α-Ｓ-メチルベンジル）-２-アザビシクロ［２.２.１］ヘプタンおよび５Ｓ,６Ｒ-ジヒドロキシ-２-（α-Ｓ-メチルベンジル）-２-アザビシクロ［２.２.１］ヘプタンの混合物（モル数で78／22）0.5mmol、ならびに0.5mmolのＬ-ジメトキシコハク酸の溶液を、始めの25℃から５℃まで変動する温度で24時間攪拌する。得られた結晶を濾過により分離しそして乾燥する。110mgの５Ｒ,６Ｓ-ジヒドロキシ-２-（α-Ｓ-メチルベンジル）-２-アザビシクロ［２.２.１］ヘプタンを、かように、97％の鏡像異性過剰で得る。
５Ｒ,６Ｓ-ジヒドロキシ-２-（α-Ｓ-メチルベンジル）-２-アザビシクロ［２.２.１］ヘプタンおよび５Ｓ,６Ｒ-ジヒドロキシ-２-（α-Ｓ-メチルベンジル）-２-アザビシクロ［２.２.１］ヘプタンの混合物（モル数で78／22）は以下の方法で得られることができる。すなわち、
11cm3の水中の4.12gのＮ-メチルモルホリンオキシド、およびその後、ゆっくりと、360μlのtert-ブタノール中四酸化オスミウム（ＯｓＯ4）の2.5％（ｗ／ｖ）溶液を、還流冷却器および攪拌システムを装備され、70cm3のtert-ブタノール中の７gの２-（α-Ｓ-メチルベンジル）-２-アザビシクロ［２.２.１］ヘプト-５-エン（35mmol）の溶液を含有する250cm3の三ツ口丸底フラスコに、およそ25℃の温度で添加する。この混合物を、およそ20℃の温度で１時間、そしてその後65℃で４時間攪拌する。減圧下にtert-ブタノールを蒸発させた後、残渣を150cm3のイソプロパノールに溶解する。減圧下に乾固まで濃縮した後、8.27gの生成物を得、そのプロトンＮＭＲスペクトルは、それが５Ｒ,６Ｓ-ジヒドロキシ-２-（α-Ｓ-メチルベンジル）-２-アザビシクロ［２.２.１］ヘプタンおよび５Ｓ,６Ｒ-ジヒドロキシ-２-（α-Ｓ-メチルベンジル）-２-アザビシクロ［２.２.１］ヘプタンの混合物（モル数で78／22）から成ることを示す。
実施例５
568mgの５Ｒ,６Ｓ-イソプロピリデンジオキシ-２-（tert-ブトキシカルボニル）-２-アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン-３-オン、および、10cm3の70％（重量）エチルアミン水溶液を「ベルグホフ（Berghoff）」管に導入する。この管を動揺させながら60℃で4時間加熱する。冷却した後、過剰のトリエチルアミンおよび水を減圧下に除去する。減圧下に乾燥した後、650mgの２Ｒ,３Ｓ-イソプロピリデンジオキシ-４Ｒ-tert-ブトキシカルボニルアミノ-１-Ｓ-エチルアミノカルボニルシクロペンタンをかように98％の収率で得、その構造は、プロトンＮＭＲスペクトルおよび［ａ］20D＝15.0（ｃ＝１、メタノール）である旋光度により確認される。
275μlのトリフルオロ酢酸を、1.6cm3の無水ジクロロメタン中の200mgの２Ｒ,３Ｓ-イソプロピリデンジオキシ-４Ｒ-tert-ブトキシカルボニルアミノ-１Ｓ-エチルアミノカルボニルシクロペンタンの溶液に添加する。この混合物をおよそ−５℃の温度で一夜攪拌する。反応混合物を、4cm3の2.5Nの水酸化ナトリウム水溶液に注ぐ。有機層を減圧下に25℃より低い温度で濃縮する。125mgの生成物をかように得、この生成物を0.5cm3のテトラヒドロフランに溶解する。70mgの安息香酸をこの溶液に添加する。得られた溶液をおよそ０℃の温度で冷却した後、得られた結晶を濾過により分離しそしてペンタンで洗浄する。138mgの２Ｒ,３Ｓ-イソプロピリデンジオキシ-４Ｒ-アミノ-１Ｓ-エチルアミノカルボニルシクロペンタン安息香酸塩をかように得る。
実施例６
90μlのトリフルオロ酢酸を、０℃に冷却された１cm3のジクロロメタン中の167mgの５Ｒ,６Ｓ-イソプロピリデンジオキシ-２-（tert-ブトキシカルボニル）-２-アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン-３-オンの溶液に添加する。温度を40分にわたって23℃に戻らせ、そしてその後、混合物をこの温度で22時間攪拌する。90μlのトリフルオロ酢酸を再度添加し、そしてその後、この混合物を23℃の温度でさらに１時間攪拌する。減圧下に蒸発させた後、123mgの５Ｒ,６Ｓ-イソプロピリデンジオキシ-２-アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン-３-オンを得、高速液体クロマトグラフィーにより決定されるその純度はおよそ92％であり、かつ、その構造はプロトンＮＭＲスペクトルにより確認される。
100cm3の70％（重量）トリエチルアミン水溶液中の10gの５Ｒ,６Ｓ-イソプロピリデンジオキシ-２-アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン-３-オンの溶液を自生の圧下に110℃で20時間加熱する。冷却した後、過剰のトリエチルアミンを減圧下に除去し、そしてその後、洗浄を未反応の出発材料を除去するためにジクロロメタンで実施する。水層をその後濃縮しそして乾燥する。10.54gの２Ｒ,３Ｓ-イソプロピリデンジオキシ-４Ｒ-アミノ-１Ｓ-エチルアミノカルボニルシクロペンタンをかように得る。