(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
核と腸溶性コーティングを含んでなる、腸管を処置・治療するための徐放性特性を有する経口投与可能な医薬ペレット製剤であって、
前記核が、薬学的に有効活性な化合物としてアミノサリチル酸若しくは許容可能な塩またはこれらの誘導体を含有しており、
前記有効活性化合物が、腸管内で実質的に不溶性でかつ腸液と前記有効活性化合物とに対して浸透性を有する非ゲル形成性ポリマーマトリックス中のペレット核内部に含まれており、
前記マトリクス形成ポリマーが、前記核の全重量の少なくとも１％を占めており、しかも
前記マトリックス形成ポリマーが、ポリ（アクリル酸エチルエステル、メタアクリル酸メチルエステル）およびポリ（アクリル酸エチルエステル、メタアクリル酸メチルエステル、メタアクリル酸トリメチルアンモニオエチルクロライド）とからなる群から選択される、
医薬ペレット製剤。
【請求項２】
さらに付加的にポリビニルピロリドン、微粉砕セルロース、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、乳糖、コーンスターチ、クエン酸トリエチルエステル、タルク、二酸化チタンおよびポリエチレングリコールから成る群から選択される薬学的に許容可能な添加剤とを含む、請求項１記載の医薬ペレット製剤。
【請求項３】
前記マトリックス形成ポリマーが、前記核の全重量の４ないし１０％を構成する、請求項１又は２において請求されたペレット製剤。
【請求項４】
前記ポリマーマトリックスが、前記核の全体を貫通して伸在しかつ前記有効活性化合物が均質に前記ポリマーマトリックス中に分散している、請求項１ないし３の何れか一項において請求されたペレット製剤。
【請求項５】
前記有効活性化合物が、５−アミノサリチル酸である、請求項１ないし４のうちの何れか一項において請求されたペレット製剤。
【請求項６】
前記腸溶性コーティングが、メタアクリル酸コポリマーまたはメチルヒドロキシプロピルセルロースフタレートから成る、請求項１ないし５のうちの何れか一項において請求されたペレット製剤。
【請求項７】
前記腸溶性コーティングが、ポリ（メタアクリル酸、メタアクリル酸メチル）を含有し、前記ポリマーが官能基として遊離のカルボキシル基を含む、請求項６において請求されたペレット製剤。
【請求項８】
前記ペレットが、唯一つのコーティング層を含んでなるに過ぎない、請求項１ないし７のうちの何れか一項において請求されたペレット製剤。
【請求項９】
ポリ（アクリル酸エチルエステル、メタアクリル酸メチルエステル）２：１マトリックス−このポリマーは官能基としてエステル基を含有する−中の核に前記有効活性化合物として、５−アミノサリチル酸および官能基として遊離のカルボキシル基を有するポリ（メタアクリル酸、メタアクリル酸メチル）１：１または２：１を含む腸溶性コーティングを含んでなる、請求項１ないし８のうちの何れか一項において請求されたペレット製剤。
【請求項１０】
さらに付加的にポリビニルピロリドン、微粉砕セルロース、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、乳糖、コーンスターチ、クエン酸トリエチルエステル、タルク、二酸化チタンおよびポリエチレングリコールから成る群から選択される薬学的に許容可能な添加剤を含んでなる請求項９記載のペレット製剤。
【請求項１１】
２時間後の０．１Ｍ ＨＣｌ中での前記有効活性化合物の放出量が、＜１０％であり、またｐＨ＝６．８の人工胃液中での放出量が、０．５時間後に１０ないし３０％であり、２時間後で４０ないし６０％であり、また６時間後では少なくとも８０％である、請求項１ないし１０のうちの何れか一項において請求されたペレット製剤。
【請求項１２】
請求項１ないし１１のうちの何れか一項において請求されたペレットを含んでなる医薬製剤。
【請求項１３】
請求項１ないし１１のうちの何れか一項において請求されたペレットを含んでなるゼラチンカプセルまたは錠剤である、請求項１２において請求された医薬製剤。
【請求項１４】
請求項１ないし１１のうちの何れか一項において請求されたペレット製剤を含む医薬であって、
炎症性腸疾患の治療・処置、かかる疾患の予防・防止、かかる疾患の再発の予防・防止および腸ガンの治療用のものである医薬。
【請求項１５】
前記医薬が、活性期および寛解期にある炎症性腸疾患の治療用のものである、請求項１４において請求された医薬。
【請求項１６】
前記医薬が、胃腸管内におけるポリープを予防し、治療し、および／またはその再発を予防・防止するためのものである、請求項１４において請求された医薬。
【請求項１７】
前記医薬が、アデノーマおよび／またはポリープ増殖を予防・防止するためのものである、請求項１４において請求された医薬。
【請求項１８】
前記医薬が、アデノーマおよび／または直結腸ポリープの再発率を低下させるためのものである、請求項１４において請求された医薬。
【請求項１９】
請求項１ないし１１のうちの何れか一項において請求された経口投与可能なペレット製剤を製造する方法であって、
前記マトリックス形成材料を前記有効活性化合物と混合し、成形することによって前記ペレットを得、次いで前記ペレットにコーティングをラッカー分散液の形状で適用する方法。
【請求項２０】
前記マトリックス形成材料と共にポリビニルピロリドン、微粉砕セルロース、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、乳糖、コ−ンスターチ、クエン酸トリエチルエステル、タルク、二酸化チタンおよびポリエチレングリコールから成る群から選択される薬学的に許容可能な添加剤を混合する、請求項１９において請求された方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、医薬有効活性化合物としてアミノサリチル酸またはその薬学的に許容可能な塩若しくは誘導体を含んでなる、腸管を処置・治療するためのペレット処方製剤に係る。
【０００２】
【従来の技術】
この有効活性化合物であるアミノサリチル酸（特に５−ＡＳＡ）またはその誘導体は、例えば潰瘍性大腸炎やクロ−ン病などの腸疾患を治療するために比較的長期間に亙って成功裡に使用されてきた（DE 31 51 196 A1）。
【０００３】
５−ＡＳＡおよびその誘導体を大腸ガンの化学療法剤として使用することも同様に知られているが、大腸や直腸のポリ−プは、ガンのリスクが大きくなることに関連している（WO 95/18622）。
【０００４】
大腸および／または直腸にポリ−プを有する患者に対して結腸鏡によるポリ−プ切除術を行うことによって、結腸ガン発生の危険性は大幅に低減することが出来るので、この手術は、特に結腸直腸ポリ−プの症例においては治療法として推奨されている。しかしながら、ポリ−プ切除術後の再発率は高く、年間ほぼ６ないし３０％に達する。アミノサリチル酸は、このような患者をより長期間に亙って治療するのに適しており、結腸直腸ポリ−プの再発率を低下させるものである。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
腸疾患を治療したりまたはその再発を防止する場合またはこれらに起因する二次疾患および併発する可能性のある疾病を予防する場合において、アミノサリチル酸の作用は、かかる有効活性化合物が腸の疾病部位に直接接触することによって生起するのであり、アミノサリチル酸またはその誘導体の作用は、治療する腸領域内における局所濃度に直接的に関連するのである。
【０００６】
種々の炎症プロセスが腸管の大半を冒すため、医薬製剤は、腸の広い範囲に亙って再現性よく拡大・伸在し、而も炎症部位においてのみ当該有効活性化合物を放出するものでなくてはならない。
【０００７】
アミノサリチル酸による治療に伴う問題の一つは、この有効活性化合物が極めて容易に吸収され、作用を発揮する前に腎臓を経由して排泄される、ということである。
【０００８】
従来技術においては、かかる有効活性化合物の時期早尚の放出を防止するため腸溶剤をコ−トした錠剤およびペレットが知られている。
【０００９】
ＦＲ−Ａ２  ６９２  ４８４には、非水性マトリックスを用いた４−ＡＳＡを持続放出する錠剤が開示されているが、この錠剤は、ゲルバリア−を形成する膨潤性ポリマ−からなりかつ腸溶性コ−ティング膜を有するものである。このコ−ティング膜が溶解した後で、マトリックスが膨潤して、有効活性化合物が通過して拡散するゲルバリア−を形成するのである。ほぼ２時間の時間差をおいて、ＦＲ−Ａ２６９２  ４８４において開示された組成物が、さらに１４時間の時間に亙って腸内においてほぼ一次直線的にこの有効活性化合物を放出するのである。
【００１０】
ＥＰ  ０  ４５３  ００１  Ａ１においては、有効活性化合物が少なくとも二種の膜で被覆されており、その内の一つの膜は＞５．５なるｐＨ値で溶解し、他の膜はこのｐＨ値では不溶であるが、腸液内に浸透可能にした医薬組成物が開示されている。
【００１１】
ＥＰ  ０  １４８  ８１１  Ａ１においては、有効活性化合物を含有する一つの核からなる医薬組成物が開示されている。この核は、二つの層で囲繞されているが、そのうち内層は拡散膜であり、二番目の層はアニオン性ポリマ−および／またはＰｋａが４．５ないし７である脂肪酸である。
【００１２】
ＥＰ  ０  ６２９  ３９８  Ａ１においては、有効活性化合物を含む核が腸溶性相によって囲繞されている医薬組成物が開示されている。実施例２によれば、かかる核は、少量のヒドロキシプロピルセルロ−スを含有しており、活性有効化合物は、腸溶性相が溶解後急速に放出されるものとされる。
【００１３】
ＥＰ  ０  ４８５  ８４０  Ａ２においては、一種の多糖類とフィルム形成性ポリマ−材料とからなる、有効活性化合物を囲繞する外殻材料を含む経口用医薬組成物が開示されている。
【００１４】
先行技術において公知となっている医薬製剤における一つの欠点は、有効活性化合物も血液循環系内に吸収されるということである。有効活性化合物の量は、腸内では欠乏を来し、その結果医薬の有効投与量は、血液中に移行した有効活性化合物の量だけ低下していることに成る。
【００１５】
更には、腸疾患に罹患した患者は、当該疾病が再発するのを防止したりまたは原疾患から二次的疾病が発生するのを防止するために急性疾患症状が消滅した後でも、有効活性化合物またはその誘導体でさらに継続して比較的長期間に亙って治療を受けねばならないことが往々にしてある。しかしながらこのような長期間の治療においては、全身投与された５−ＡＳＡ、即ち血流中の５−ＡＳＡまたはその誘導体の持つある程度の腎毒性を排除することができないことが、大きな問題であることが判明している（M. Barry, Prescribers Journal,1992、32、205）。
【００１６】
かくして、かかる欠点を有さないない経口投与可能な医薬製剤を提供することが本発明の一つの目的である。本発明に従えば、徐放性特性を有し、その結果作用部位において有効活性化合物の局所濃度が高くなりしかも同時に有効活性化合物の血中濃度を可能な限り低く抑えることが保証された製剤が提供されるのである。
【００１７】
本発明に関連して、ペレット製剤が、このような目的のために特に適していることを見出したのである。その理由は、ペレット製剤は錠剤とは異なり、小腸の広い範囲に亙って再現性よく当該製剤を拡散させ、かくして腸管の比較的広い部位を冒す炎症プロセスを治療するために適しているからである。有効活性化合物の必要とする局所濃度を実現達成するために、かかる有効活性化合物は、比較的短時間内に−而もその作用の消失が余りにも早過ぎることがないように実質的に直ちに放出されることなく−炎症部位において放出されねばならないのである。
【００１８】
ＦＲ−Ａ  ２  ６９２  ４８４において記載されたような膨潤可能な、ゲル形成性マトリックスを使用することは、直径が≦３ｍｍのペレットには適していない。その理由は、直径が小さいため、ポリマ−は水の浸透を急速に受け、その結果物理的に腐食され、かくして有効活性化合物が直ちに（ほぼ３０分以内）放出されることになるからである。
【００１９】
【課題を解決するための手段】
しかしながら本発明に関連して、驚くべきことに、有効活性化合物が、腸管内で本質的に不溶性でかつ腸液と当該有効活性化合物とに対して浸透性を有する非ゲル形成性ポリマ−マトリックス中のペレット核に含まれている場合、当該有効活性化合物の血液中への放出が大幅に低下すると共に、同時に腸疾患部位における当該行こう活性化合物の局所濃度が上昇することが、先行技術において公知であるアミノサリチル酸製剤と比較して一層確実に保証される、ということが見出されたのである。
【００２０】
【発明の要旨】
本発明は即ち、核と腸溶性コーティングを含んでなる、腸管を処置・治療するための徐放性特性を有する経口投与可能な医薬ペレット製剤であって、前記核が、薬学的に有効活性な化合物としてアミノサリチル酸若しくは許容可能な塩またはこれらの誘導体を含有しており、前記有効活性化合物が、腸管内で実質的に不溶性でかつ腸液と前記有効活性化合物とに対して浸透性を有する非ゲル形成性ポリマーマトリックス中のペレット核内部に含まれており、前記マトリクス形成ポリマーが、前記核の全重量の少なくとも１％を占めており、しかも前記マトリックス形成ポリマーが、ポリ（アクリル酸エチルエステル、メタアクリル酸メチルエステル）およびポリ（アクリル酸エチルエステル、メタアクリル酸メチルエステル、メタアクリル酸トリメチルアンモニオエチルクロライド）とからなる群から選択される、医薬ペレット製剤に係る。さらに付加的にポリビニルピロリドン、微粉砕セルロース、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、乳糖、コーンスターチ、クエン酸トリエチルエステル、タルク、二酸化チタンおよびポリエチレングリコールから成る群から選択される薬学的に許容可能な添加剤を加えてもよい。
【００２１】
本発明は更には、上記したペレット製剤を製造する方法および炎症性腸疾患などの好ましくは活性期または寛解期における腸疾患を治療・処置・治療するための医薬、かかる疾患を予防するための医薬、かかる疾患またはかかる疾患から発症する二次的疾患や併発する可能性のある疾患の再発を防止するための医薬、および腸ガンを治療・処置・治療するための医薬を製造するために用いるかかるペレット製剤の用途とに係る。かかる医薬品は、炎症性の腸疾患、例えばクロ−ン病や潰瘍性結腸炎などの治療、および胃腸管内部のポリ−プ再形成の、予防、治療および／または予防に対して特に適している。更には、医薬品は、腺腫および／またはポリ−プ増殖、特に腸内ポリ−プ増殖に罹患した患者の直結腸ガン腫の予防に適している。この医薬品は更にはまた、直結腸ポリ−プの再発率を低下させるために使用される。
【００２２】
【発明の実施の形態】
好ましい有効活性化合物は、５−アミノサリチル酸（メサラジン−ｍｅｓａｌａｚｉｎｅ−とも称される）、４−アミノサリチル酸、および５−ＡＳＡのプロドラッグである２−ヒドロキシ−５−フェニルアゾ安息香酸誘導体、例えばスルファサラジン（Ｓｕｌｆａｓａｌａｚｉｎｅ＝５−［４−（２−ピリジルスルファモイル）フェニルアゾ］サリチル酸）やバルサラジド（Ｂａｌｓａｌａｚｉｅ＝４−アミノベンゾイル−β−アラニンと５−アミノサリチル酸とのアゾ誘導体のナトリウム塩）などである。特に５−ＡＳＡが好ましい。
【００２３】
かかる有効活性化合物の他に、ペレット核は、腸管内で本質的に不溶性でかつ腸液と当該有効活性化合物とに対して浸透性を有するマトリックス形成性、非ゲル形成性ポリマ−を核の全重量の１重量％含んでなる。適当なマトリックス形成性ポリマ−は、例えば徐放性医薬品用のコ−ティングラッカ−として先行技術分野において公知であるポリマ−、例えば（メタ）アクリル酸エステルコポリマ−などである。
【００２４】
腸管内で本質的に不溶性でかつ腸液と当該有効活性化合物とに対して浸透性を有するポリマ−としてはなかでも、腸管内において不溶であるかまたは特に好ましくは非水溶性であるポリマ−が好ましい。
【００２５】
ＥｕｄｒａｇｉｔR  ＲＳ／ＲＬ／ＮＥなる商標で入手することが可能であるタイプのメチルメタアクリル酸エステルポリマ−およびアンモニオメタアクリル酸エステルコポリマ−が、特に好ましい。官能基として、かかるポリマ−は、エステル基（ＥｕｄｒａｇｉｔR  ＮＥ）またはアンモニウム基（ＥｕｄｒａｇｉｔR  ＲＬ／ＲＳ）を有する。ポリ（アクリル酸エチルエステル、メタアクリル酸メチルエステル）やポリ（アクリル酸エチルエステル、メタアクリル酸メチルエステル、メタアクリル酸トリメチルアンモニエチルクロライド）が、好ましい。これらのポリマ−は、例えばＥｕｄｒａｇｉｔR  ＮＥ  Ｄとしての４０％濃度水性分散液中のポリ（アクリル酸エチルエステル、メタアクリル酸メチルエステル）２：１またＥｕｄｒａｇｉｔR  ＲＳ  １２．５およびＥｕｄｒａｇｉｔR  ＲＬ  １２．５としてそれぞれ１２．５％濃度イソプロパノ−ル溶液中および組成１：２：０．２のポリ（アクリル酸エチルエステル、メタアクリル酸メチルエステル、メタアクリル酸トリメチルアンモニエチルクロライド）１：２：０．２として入手可能である。最も好ましいのは、ＥｕｄｒａｇｉｔR  ＮＥ  ４０  Ｄである。
【００２６】
かかるポリマ−は、有効活性化合物のためのマトリックスを形成するに充分でかつ有効活性化合物の徐放性を保証する量において含まれ、存在していなければならない。このような目的のために、核の全重量を基準として少なくとも１重量％、好ましくは４重量％なる量が、適当であることが判明している。例えば２１重量％もの大量の量も使用することができる。４重量％ないし１０重量％が、好ましくは使用される。有効活性化合物は、好ましくは上記したマトリックス中に均質に分散され、腸溶性コ−ティングを溶解した後にある程度の遅延をもって放出される。有効活性化合物を均質に分散させたマトリックスは、核全体をを通じて拡散するのが有利である。
【００２７】
腸溶性コ−ティング剤は、製剤が胃を離れて始めて溶解するものでなくてはならない。この目的のために必要なコ−ティング剤は、先行技術において開示されている（例えば、ＥＰ  ０  ４５３  ００１  Ａ）。
【００２８】
本発明に従った好ましい腸溶性コ−ティング剤は、メタアクリル酸コポリマ−またはメチルヒドロキシプロピルセルロ−スフタレ−トである。ポリ（メタアクリル酸、メタアクリル酸メチル）は、ＥｕｄｒａｇｉｔR  ＬまたはＳなる商標で入手可能でありかつ官能基として遊離のカルボキシル基を有するものが好ましい。これらのポリマ−は、胃液には不溶性であるが、官能性のカルボキシル基の数に依存して異なるもののｐＨ５．５−７以上の消化液には溶解する。ポリ（メタアクリル酸、メタアクリル酸メチル）１：１（ＥｕｄｒａｇｉｔR  Ｌ  １００；メタアクリル酸コポリマ−、ＵＳＰ／ＮＦ  Ａ型）およびポリ（メタアクリル酸、メタアクリル酸メチル）１：２（ＥｕｄｒａｇｉｔR  Ｓ；メタアクリル酸コポリマ−、ＵＳＰ／ＮＦ  タイプＢ）が特に好ましい。ＥｕｄｒａｇｉｔR  Ｌ  １００が最も好ましい。上記したコ−ティング剤の混合物、特にＥｕｄｒａｇｉｔR    ＬとＥｕｄｒａｇｉｔR  Ｓの混合物も、また使用することができる。
【００２９】
このようなペレット製剤は、一種以上のコ−ティング剤を含んでなっていてもよいが、一種のコ−ティング剤を含んでなるペレット製剤が好ましい。
【００３０】
本発明に従ったペレット製剤の核とコ−ティング剤は、上記したマトリックスまたはコ−ティング剤の一種以上を包含していてもよい。
【００３１】
本発明に従ったペレット製剤の核とコ−ティング剤は、その上に核およびコ−ティングの双方において薬学的に許容可能な更なる添加物を含んでいてもよい。薬学的に許容可能な添加物の例としては、ポリビニルピロリドン、微粉砕セルロ−ス、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、乳糖、コ−ンスタ−チ、クエン酸トリエチルエステル、タルク、二酸化チタンおよびポリエチレングリコ−ルが挙げられる。
【００３２】
本発明に従った特に好ましいペレット製剤は、ポリ（アクリル酸エチルエステル、メタアクリル酸メチルエステル）２：１マトリックス−このポリマ−は官能基としてエステル基を含有する−中の核に有効活性化合物として５−ＡＳＡおよび官能基として遊離のカルボキシル基を有するポリ（メタアクリル酸、メタアクリル酸メチル）１：１または２：１を含む腸溶性コ−ティングまた適当であれば更なる薬学的に許容可能な添加剤を含んでなる。
【００３３】
更には、ＥｕｄｒａｇｉｔR  ＳとＥｕｄｒａｇｉｔR  Ｌとの好ましくはほぼ１：１混合物が、本発明に従ったペレット製剤のコ−ティングに有利に使用される。本発明に従ったペレット製剤は、徐放性によって識別される。好ましくは、２時間後の０．１Ｍ  ＨＣｌ中での有効活性化合物の放出量は、＜１０％、特に＜５％であり、また０．５時間後でのｐＨ６．８の人工胃液中での放出量は、１０ないし３０％、特に１０ないし２０％であり、２時間後では４０ないし６０％、特に４０ないし５０％であり、また６時間後では少なくとも８０％、特に８５％である。
【００３４】
本発明に従ったペレット製剤は、当業界に通暁した人にとって公知である従来法に従って調製することができる。例えば、マトリックス材料を先ず有効活性化合物および適宜にその他の薬学的に許容可能な添加剤と混合し、成形することによってペレットを得る。次いでこのペレットにコ−ティングを適用するのであるが、例えばエタノ−ルおよび／または水などの適当な分散剤を用いたラッカ−分散液の形状で噴霧する。この場合、かかるペレットは、粒径が０．１ないし３ｍｍであり、好ましくは０．５ないし１ｍｍであり、合体させることによって医薬品製造のために例えば錠剤やカプセル剤など単位剤形にする。本発明は従って、本発明に従ったペレット、特に本発明に従ったペレットを含有するゼラチンカプセルを含んでなる医薬製剤にも係る。
【００３５】
かくして得られたペレット製剤は、経口投与した場合直ちに、同一有効活性化合物を用いた他の製剤と比較して、有効活性化合物の血中濃度は低いが腸内濃度は高くなり、その結果全身に吸収分布する有効活性化合物またはその代謝物によって惹起される副作用潜在的可能性は大幅に低減される。
【００３６】
本発明に従ったペレット製剤は従って、本有効活性化合物を比較的長期間にわたって投与することが処方される腸疾患症状、例えば活性期および寛解期にある炎症性腸疾患などの治療、アデノ−マおよび／またはポリ−プ形成の防止・予防、デノ−マおよび／またはポリ−プ形成の再発、およびこれらの疾患に由来する二次的疾患や随伴する可能性のある疾患の予防・防止に特に適している。
【００３７】
【実施例】
下記する実施例は、本発明を具体的に説明するものであるであって、実施例１は、二種の異なるペレット核（実施例１．１及び１．２）および四種の異なるペレットコ−ティング（実施例１．ａないし１．ｄ）を記述するものである。これらの異なる核は、異なるコ−ティングと如何なる所望の態様で組合せすることができ、例えば実施例１．１で得られたペレット核と実施例１．１で得られたコ−ティングとの組合せが特に好ましい。
【００３８】
実施例１
ペレット核の実施例
１．１
I    メサラジン（Ｍｅｓａｌａｚｉｎｅ）                  ５０００ｇ
II   セルロ−ス、微結晶性                              １５００ｇ
III  ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス                  ２００ｇ
IV   シリカ                                                ２５ｇ
V    ポリ（アクリル酸エチル、メタアクリル酸メチル）２：１、
４０％濃度水性分散液、商標ＥｕｄｒａｇｉｔR ＮＥ４０  ７５０ｇ
VI   ステアリン酸マグネシウム                            ２５０ｇ
成分ＩないしＩＶを混合し、成分Ｖで湿潤処理し、激しく混合・混練りした。最後に成分ＶＩを混合物に散布した。得られた湿潤物質を金型ボア−が１ｍｍである押出し機で押し出し成形する。押し出しペレットを長さがほぼ１ｍｍである細片とし、次いで円形処理して球形とした。このペレットを６０℃で乾燥する。
【００３９】
１．２
Ｉ      メサラジン(Ｍｅｓａｌａｚｉｎｅ)５０００ｇ
ＩＩ    セルロ−ス、微結晶性                              １５００ｇ
ＩＩＩ  ホドロキシプロピルメチルセルロ−ス                  ２００ｇ
ＩＶ    シリカ                                                ２５ｇ
Ｖ       ポリ（アクリル酸エチル、メタアクリル酸メチル、メタアクリル酸
トリメチルアンモニオエチルエステル塩化物）１：２：０．１、
１ ２．５％濃度イソプロパノ−ル溶液、商標ＥｕｄｒａｇｉｔR
ＲＳ１２．５                                    ２５００ｇ
ＶＩ  ステアリン酸マグネシウム                    ２５０ｇ
成分ＩないしＩＶを混合し、成分Ｖで湿潤処理し、激しく混合・混練りした。最後に成分ＶＩを混合物に散布した。得られた湿潤物質を金型ボア−が１ｍｍである押出し機で押し出し成形する。押し出しペレットを切断して長さがほぼ１ｍｍである細片とし、次いで円形処理して球形とした。このペレットを６０℃で乾燥する。
【００４０】
ペレットコ−ティングの実施例
実施例１．１及び１．２に相当するペレットの５０００ｇを製造するための処方：
１．ａ
Ｉ      ポリ（メタアクリル酸、メタアクリル酸メチル）  １：１、
商標ＥｕｄｒａｇｉｔR Ｌ１００；（メタアクリル酸コポリマ−
ＵＳＰ／ＮＦ  タイプＡ）                                    ７５０ｇ
ＩＩ    クエン酸トリエチル                                    ７５ｇ
ＩＩＩ  タルク                                              ２００ｇ
ＩＶ    二酸化チタン                                        １２５ｇ
Ｖ      ステアリン酸マグネシウム                              ５０ｇ
成分Ｉを７００ｇのエタノ−ル／水混合物（８：２）に溶解し、成分ＩＩないしＶをこの溶液中に分散させる；得られたラッカ−分散液をフィ−ドエア−温度  ４０℃として適宜の装置内に噴霧する。
【００４１】
１．ｂ
I      ポリ（メタアクリル酸、メタアクリル酸メチル）  １：２、
商標ＥｕｄｒａｇｉｔR Ｓ；（メタアクリル酸コポリマ−ＵＳＰ／             ＮＦ  ｔｙｐｅ  Ｂ）                             ３５０ｇ
II    クエン酸トリエチル                                    ７５ｇ
III  タルク                                               １００ｇ
IIV    二酸化チタン                                       １２５ｇ
V      ステアリン酸マグネシウム                               ５０ｇ
成分Ｉを３５００ｇのエタノ−ル／水混合物（８：２）に溶解し、成分ＩＩないしＶをこの溶液中に分散させる；得られたラッカ−分散液をフィ−ドエア−温度４０℃として適宜の装置内に噴霧する。
【００４２】
１．ｃ
I    ポリ（メタアクリル酸、メタアクリル酸メチル）１：２、
商標ＥｕｄｒａｇｉｔR Ｓ；（メタアクリル酸コポリマ−
ＵＳＰ／ＮＦ  ｔｙｐｅ  Ｂ）；  ポリ（メタアクリル酸、
メタアクリル酸メチル)１：１、商標ＥｕｄｒａｇｉｔR Ｌ１００；
（メタアクリル酸コポリマ−、ＵＳＰ／ＮＦ  ｔｙｐｅ  Ａ）
（混合比１．１：１で混合）                                              ４２０ｇ
II    クエン酸トリエチル                                    ７５ｇ
III  タルク                                               ２００ｇ
IV   二酸化チタン                                         １２５ｇ
V    ステアリン酸マグネシウム                               ５０ｇ
成分Ｉを５０００ｇのエタノ−ル／水混合物（８：２）に溶解し、成分ＩＩないしＶをこの溶液中に分散させる；得られたラッカ−分散液をフィ−ドエア−温度  ４０℃として適宜の装置内に噴霧する。
【００４３】
１．ｄ
Ｉ      フタル酸メチルフドロキシプロピルセルロ−ス          ４１０ｇ
ＩＩ    エチルセルロ−ス                                     ４４ｇ
ＩＩＩ  ポリエチレングリコ−ル６０００                       ４０ｇ
ＩＶ    タルク                                              ２００ｇ
Ｖ     二酸化チタン                                         １２５ｇ
ＶＩ    ステアリン酸マグネシウム                              ５０ｇ
成分ＩおよびＩＩを５０００ｇのエタノ−ル／水混合物（９：１）に溶解し、成分ＩＩＩ−ないしＶＩをこの溶液中に分散させる；得られたラッカ−分散液をフィ−ドエア−温度  ４０℃として適宜の装置内に噴霧する。
【００４４】
実施例２
本発明に従ったペレット製剤から有効活性化合物の放出を測定するために、”バスケット”法を用いた。攪拌機の速度を１００ｒｐｍとし、温度を３７℃に一定に保持した。ＵＳＰ規定の０．１Ｍ  ＨＣｌを人工胃液として使用し、またＵＳＰリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）を人工腸液として用いた。
表１には、実施例１．１に記載した核と実施異例１．１に記載したコ−ティングを有する、本発明に従ったペレット製剤から上記した条件下での有効活性化合物
【００４５】
表１
0004088413.tif 000002
【００４６】
実施例３
本発明に従ったペレット製剤を投与した後有効活性化合物の血中への吸収性に関する結果を得るために、５−ＡＳＡおよびその代謝産物であるアセチル−５−  ＡＳＡとの血漿濃度を経時的に検討した。クロスオバ−型式で、健康な被験者に二つの異なる医薬製剤（実施例１．１に記載した核と実施例１．１に記載したコ−ティングを有する、本発明に従ったペレット製剤および比較製剤として市販のＳａｌｏｆａｌｋ・錠剤（Ｍｅｓａｌａｚｉｎｅを腸溶性錠剤としたもの））にした５−ＡＳＡを５００ｍｇ４日にわたって投与した。５−ＡＳＡおよびアセチル−５−ＡＳＡ（Ａｃ−５−ＡＳＡ）との血漿濃度を測定するために、静脈血サンプルを被検者から採取した。
表２に、定常状態にある２４名の患者から得た５−ＡＳＡとＡｃ−５−ＡＳＡの血漿濃度の平均値を示す。
【００４７】
表２：２４名の被検者における５−ＡＳＡとＡｃ−５−ＡＳＡの血漿濃度、ｎｇ／ｍｌ（平均値）
0004088413.tif 000003
【００４８】
表２および図１と２から明らかなように、５−ＡＳＡを本発明のペレット製剤の形状として被験者に投与した場合血漿濃度を大幅に低下させることができるのである。この結果は、平均ＣMAX値（個々の被験者のデ−タから算出したＣMAX値の平均値）。比較対照製剤の場合、平均ＣMAX値は、５−ＡＳＡについては２００１ｎｇ／ｍｌおよびＡｃ−５−ＡＳＡについては２６１７ｎｇ／ｍｌであり、一方本発明に従ったペレット製剤の場合、平均ＣMAX値は、５−ＡＳＡについては７５５ｎｇ／ｍｌおよびＡｃ−５−ＡＳＡについては１８１０ｎｇ／ｍｌであった。即ち、ペレット製剤の平均ＣMAX値は、５−ＡＳＡについては比較対照製剤の平均ＣMAXの３７．７％にしか過ぎずまたＡｃ−５−ＡＳＡについては６９％に過ぎないのである。
【００４９】
実施例４
腸内における５−ＡＳＡの局所放出が増大することを確認するために、さらに別の研究として５−ＡＳＡ１５００ｍｇの投与を受けた４人の被験者の糞便試料を検査して、５−ＡＳＡとＡｃ−５−ＡＳＡの定量を行った。この目的のために、被験者の糞便を７１時間に亙って採取し、ペレット製剤または比較対照製剤ちゅうにおいて結合していない遊離状態の５−ＡＳＡとＡｃ−５−ＡＳＡの定量を行った（表３）。使用した本発明のペレット製剤は、実施例１．１における核と実施例１．ａコ−ティングとを有するペレットであった；また使用した比較対照製剤は、市販のＳａｌｏｆａｌｋ・錠剤（腸溶性錠剤としたMｅｓａｌａｚｉｎｅ）であった。
【００５０】
表３
４人の被験者における５−ＡＳＡとＡｃ−５−ＡＳＡの糞便中排出累積量、ｍｇ（平均値）
0004088413.tif 000004
【００５１】
上記票から明らかなように、本発明のペレット製剤から腸内に放出された５−ＡＳＡ量は２８７．５ｍｇであり、また遊離のＡｃ−５−ＡＳＡのそれは３６７．９ｍｇであったが、これらの数値は、比較対照製剤における場合よりもそれぞれ２９％および４４％高い。Ａｃ−５−ＡＳＡは腸粘膜との相互作用によって腸内で形成されるので、ペレット製剤の場合Ａｃ−５−ＡＳＡの量が増加したことから、有効活性化合物は遥かに大量に腸粘膜と接触し、かくして比較対照製剤の場合よりも治癒作用が大きく成り得ることが明らかである。
【００５２】
このような検討結果から、有効活性化合物である５−ＡＳＡまたはその分解生成物であるＡｃ−５−ＡＳＡの血中濃度は、市販の５−ＡＳＡ製剤と比較して本発明のペレット製剤によれば有為に低下させることが可能であり、また従って可能性のある副作用（腎毒性など）の危険性も低くなることが確認できる。有効活性化合物の血中への吸収量が低下する結果、大幅に大量の有効活性化合物が腸内に移行することになり、腸内でその作用を発揮するのである、つまり、５−ＡＳＡが直接腸粘膜と接触してＡｃ−５−ＡＳＡが精製されるため、その量が比較対照製剤よりも高くなるのである。全身的に吸収された５−ＡＳＡおよびＡｃ−５−ＡＳＡとは異なり、腸内の５−ＡＳＡおよびＡｃ−５−ＡＳＡは、腎臓を経由して排泄されず、糞便とともに排泄されるため腎毒性作用を有さない。
【００５３】
かくして、本発明のペレット製剤は、比較的長期間の有効活性化合物の投与が処方される腸疾患症状、例えば活性期および寛解期にある炎症性腸疾患、ポリ−プの再発防止・予防、およびこれらに起因する二次疾患や併発する可能性のある疾患の防止・予防に好ましくは適している。
【図面の簡単な説明】
【図１】  時間に対する５−ＡＳＡの結晶のグラフを示す。
【図２】  時間に対するＡｃ−５−ＡＳＡの結晶濃度のグラフを示す。
【図１】
0004088413.tif 000005
【図２】
0004088413.tif 000006