(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
0004124656.tif 000007
（式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−６アルキル基、置換もしくは無置換のフェニル基で置換されたＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６メルカプトアルキル基又は置換もしくは無置換のフェニル基を示し、Ｒ２は水素原子又は水酸基の保護基を示す。）で表される４−ヒドロキシ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸誘導体を酸又は塩基の存在下反応させることを特徴とする式
0004124656.tif 000008
（式中、Ｒ１は前記と同義である。）で表される２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−エン−６−カルボン酸誘導体の製造方法。
【請求項２】
Ｒ１が水素原子又はＣ１−６アルキル基である請求の範囲１記載の２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−エン−６−カルボン酸誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−エン−６−カルボン酸誘導体の製造方法に関するものである。
背景技術
グルタミン酸受容体の一種であるメタボトロピックグルタミン酸受容体は薬理学的に３つのグループに分類されている。その中で、グループ２（ｍＧｌｕＲ２／ｍＧｌｕＲ３）は、アデニルサイクラーゼと結合し、サイクリックアデノシン１リン酸（ｃＡＭＰ）のホルスコリン刺激性の蓄積を抑制する（Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１４  １３（１９９３））ことから、グループ２メタボトロピックグルタミン酸受容体に作用する化合物は精神分裂病、不安及びその関連疾患、うつ病、二極性障害、てんかん等の精神医学的障害、例えば薬物依存症、認知障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋硬直に伴う運動障害、脳虚血、脳不全、脊髄障害、頭部障害等の神経学的疾患に治療効果及び予防効果を有するとされている。
そして、国際出願特許ＷＯ９９３８８３９では、グループ２メタボトロピックグルタミン酸受容体に作用する化合物として２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸（３）が記述されており、更に、国際出願特許ＷＯ００３７４１０において、その製造法として下記反応式１（式中、Ｒ１は本明細書中の定義と同義である。）に示すごとく、２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸（３）の製造法が提案されている。
また、化合物（１）及びその製造法は下記反応式２（式中、Ｒ１及びＲ２は本明細書中の定義と同義である。）に示すごとく、国際出願特許ＷＯ００５８２５８に記述されているが、化合物（１）から化合物（２）（化合物（２’）を包含する）を製造する方法に関する記述は無い。
反応式１
0004124656.tif 000002
反応式２
0004124656.tif 000003
本発明の目的は、精神分裂病、不安及びその関連疾患、うつ病、二極性障害、てんかん等の精神医学的障害、更に、薬物依存症、認知障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋硬直に伴う運動障害、脳虚血、脳不全、脊髄障害、頭部障害等の神経学的疾患に治療効果及び予防効果を有するグループ２メタボトロピックグルタミン酸受容体に作用する２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸の効率的な合成に有用な合成中間体２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−エン−６−カルボン酸誘導体（２）の製造方法を提供することにある。
発明の開示
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸の有用な合成中間体２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−エン−６−カルボン酸誘導体（２）を合成する効率的な製造方法を見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、式（１）
0004124656.tif 000004
（式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−６アルキル基、置換もしくは無置換のフェニル基で置換されたＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６メルカプトアルキル基又は置換もしくは無置換のフェニル基を示し、Ｒ２は水素原子又は水酸基の保護基を示す。）で表される４−ヒドロキシ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸誘導体を酸又は塩基の存在下反応させることを特徴とする式（２）
0004124656.tif 000005
（式中、Ｒ１は前記と同義である。）で表される２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−エン−６−カルボン酸誘導体の製造方法である。
本発明において使用される用語が以下に定義される。本発明において、「Ｃｎ−ｍ」とは、その後に続く基がｎ〜ｍ個の炭素原子を有することを示す。
Ｃ１−６アルキル基とは直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を示し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、２−エチルブチル基、ヘプチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基などである。Ｃ３−６シクロアルキル基とは、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などである。Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−６アルキル基とは、例えばシクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基などである。置換もしくは無置換のフェニル基とは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルカノイル基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、メトキシ基等のＣ１−６アルコキシ基から選ばれる、任意の基をベンゼン環上に１〜３個有するフェニル基を示す。置換もしくは無置換のフェニル基で置換されたＣ１−６アルキル基とは１個又は２個のフェニル基で置換された直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を示し、例えばベンジル基、ジフェニルメチル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、４−メトキシベンジル基などである。Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基とは直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシアルキル基を示し、例えばメトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、プロポキシエチル基、イソプロポキシエチル基、ブトキシエチル基、イソブトキシエチル基、ペンチルオキシエチル基、イソペンチルオキシエチル基等である。Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基とは、例えば２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基などである。Ｃ１−６アルカノイル基とは直鎖状又は分岐鎖状のアルカノイル基を示し、例えばホルミル基、アセチル基、ピバロイル基等を示す。Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル基は、直鎖状又は分岐鎖状のアルキルチオアルキル基を示し、例えばメチルチオメチル基、２−メチルチオエチル基などである。Ｃ１−６メルカプトアルキル基とは、例えば２−メルカプトエチル基、３−メルカプトプロピル基、２，３−ジメルカプトプロピル基などである。
上記した各種の基は、その基上の少なくとも１つの水素原子が、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；ニトロ基；アミノ基；ヒドロキシル基；チオール基；ホルミル基；カルボキシル基；シアノ基；カルバモイル基；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔ−ペンチル基等のアルキル基；フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、アントラニル基、ピロリル基、ピリジル基、チエニル基等のアリール基及び複素環基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基；アセチル基、ベンゾイル基等のアシル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等のアルコキシ基；メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基等のアルキルチオ基；等の非水素原子又は基によって置換されていてもよい。従って、例えば２，２，２−トリクロロエチル基、２，６−ジメチルシクロヘキサン−１−イル基及び２，４−ジメチルペンタン−３−イル基などもＲ１の範疇に含まれる。なお、これらの置換基中の炭素原子数は上記したｎ又はｍには含まれない。水酸基の保護体とは、一般的な水酸基の保護基にて保護された形態を示し、例えばトリメチルシリルオキシ基、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基等のシリルオキシ体、あるいはアセトキシ基、トリフルオロアセトキシ基等のアシル化体等を示す。
式（１）で示される化合物においては４個の不斉炭素原子が存在し、また、式（２）で示される化合物においては３個の不斉炭素原子が存在する。従って、本発明の化合物は光学活性体、そのエナンチオマー、ラセミ体等のエナンチオマー混合物及びジアステレオマー混合物として存在することができる。すなわち、本発明の化合物は式（１）及び（２）で表される化合物の光学活性体、そのエナンチオマー、ラセミ体等のエナンチオマー混合物及びジアステレオマー混合物を全て含むものである。
本発明における式（２）の化合物は以下の反応によって製造することができる。
以下の反応式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同義であり、Ｘ１は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基を示し、Ｘ２は式Ｒ３Ｓ（Ｏ）ｎ−又はＲ３Ｓｅ（Ｏ）ｎ−（式中、Ｒ３はメチル基、エチル基及びフェニル基を示し、ｎは０〜２の整数を示す。）で表される基を示す。また、反応に用いられる一般的なヒドロキシ基の保護及び脱保護については、ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，ＴＨＥＯＤＯＲＡ  Ｗ．ＧＲＥＥＮＥ  ａｎｄ  ＰＥＴＥＲ  Ｇ．Ｍ．ＷＵＴＳ著に詳細に記載されており、この文献の開示は本明細書に組み込まれる。
0004124656.tif 000006
Ｒ２が水素原子以外である化合物（１）のヒドロキシ基の保護基を通常の脱保護条件により脱保護後もしくは保護されたまま、酸又は塩基の存在下、例えばベンゼン、トルエン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、又はこれらの混合溶媒中反応することにより化合物（２）に導くことができる。ここで塩基とは、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等のアミン類、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基類、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム  ｔ−ブトキシド等の金属アルコラート類等を示し、酸とは、例えば塩化水素、臭化水素、硫酸等の無機酸類、例えばｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸等の有機酸類を示す。またＲ２が水素原子である化合物（１）を例えば塩化ホスホリル−ピリジン、塩化チオニル−ピリジン等の条件下脱水し、化合物（２）とすることができる。
また、Ｒ２が水素原子である化合物（１）を例えばベンゼン、トルエン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類、アセトニトリル、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等のアミン類、例えば炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基類等の塩基の存在下又は非存在下、例えば無水トリフルオロメタンスルホン酸、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）、塩化メタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル等のスルホニル化試薬と反応するか、あるいは例えば塩化チオニル、塩化オギザリル、トリフェニルホスフィン−四臭化炭素、Ｎ−ブロモコハク酸イミド−トリフェニルホスフィン、ヨウ素−トリフェニルホスフィン等のハロゲン化試薬と反応して化合物（１０）とした後、例えばベンゼン、トルエン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類、アセトニトリル、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等のアミン類、例えば炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基類、例えばナトリウムメトキシド、カリウム  ｔ−ブトキシド等の金属アルコラート類等にて反応し、化合物（２）に導くことができる。
更に、化合物（１０）は、例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン等の塩基の存在下、例えばベンゼンチオール、メタンチオール等のチオール類、例えばベンゼンセレノール等のセレノール類と反応して化合物（１１）へと変換後、不活性溶媒中、塩基の存在下反応するか、又は、例えばｍ−クロロ過安息香酸、過酸化水素等の酸化剤にて酸化後、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下反応することにより化合物（２）を得ることができる。ここで、不活性溶媒とは、例えばベンゼン、トルエン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、又はこれらの混合溶媒を示し、また塩基とは、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等のアミン類、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基類、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム  ｔ−ブトキシド等の金属アルコラート類等を示す。
ここで、化合物（２）がジアステレオマー混合物の場合は、例えば通常のシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーや再結晶法によって、各ジアステレオマーを分離することができる。また、化合物（２）がラセミ体等のエナンチオマー混合物の場合は、例えばセルロースカルバメート誘導体、アミロースカルバメート誘導体などのキラル担体を用いたＨＰＬＣ法にて（＋）及び（−）の各光学活性体に光学分割することができる。また、Ｒ１を一般的なエステル部位の加水分解（ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，ＴＨＥＯＤＯＲＡ  Ｗ．ＧＲＥＥＮＥ  ａｎｄ  ＰＥＴＥＲ  Ｇ．Ｍ．ＷＵＴＳ著に記載の方法）によって水素原子へと変換後、例えば（＋）又は（−）−１−フェニルエチルアミン、（＋）又は（−）−フェニルグリシノール、（＋）又は（−）−２−アミノ−１−ブタノール、（＋）又は（−）−アラニノール、ブルシン、シンコニジン、シンコニン、キニン、キニジン、デヒドロアビエチルアミン等の光学活性なアミン類との塩とするか、あるいは光学活性な一級あるいは二級アミンとのアミド誘導体に導いても（＋）及び（−）の各光学活性体に光学分割することができる。
発明を実施するための最良の形態
以下に本発明の代表的な実施例を示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１
エチル（１ＳＲ，５ＲＳ，６ＳＲ）−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−エン−６−カルボキシレートの製造
エチル（１ＳＲ，４ＲＳ，５ＲＳ，６ＳＲ）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート及びエチル（１ＳＲ，４ＳＲ，５ＲＳ，６ＳＲ）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレートの混合物１．０３ｇのクロロホルム１０ｍＬ溶液に、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体０．１３ｍＬを室温にて加え、室温のまま１５時間反応した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液−氷中に注ぎ、クロロホルムにて３回、酢酸エチルにて２回抽出した。有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。  得られた残渣０．７２ｇとｐ−トルエンスルホン酸・１水和物６６ｍｇをベンゼン６ｍＬにて希釈し、１．５時間加熱還流した。ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物６６ｍｇを加え、更に１時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルにて分液した。水相を酢酸エチルにて２回抽出後、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｗａｋｏｇｅｌ  Ｃ−２００；ヘキサン／酢酸エチル＝７：１）にて精製し、エチル（１ＳＲ，５ＲＳ，６ＳＲ）−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−エン−６−カルボキシレート０．４４ｇを得た。
ｍ．ｐ．  ７７〜７８℃
産業上の利用可能性
本発明によって、２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキス−３−エン−６−カルボン酸誘導体（２）（本化合物は、ＷＯ９９３８８３９に記載の精神分裂病、不安及びその関連疾患、うつ病、二極性障害、てんかん等の精神医学的障害、例えば薬物依存症、認知障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋硬直に伴う運動障害、脳虚血、脳不全、脊髄障害、頭部障害等の神経学的疾患に治療効果及び予防効果を有するグループ２メタボトロピックグルタミン酸受容体に作用する２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体（３）の合成中間原料として有用である。）の効率的な製造法が提供され、ＷＯ９９３８８３９に記載の２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体（３）を効率的に製造することが可能となった。