(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）
【化１】
0004088904.tif 000006
（式中、Ａは基内に水素原子を含まない電子吸引性基を有していてもよいベンゼン環を表す。）で表されるα−ブロモエチルベンゼン類を、ヨウ素存在下、臭素と反応させることを特徴とする下記一般式（２）
【化２】
0004088904.tif 000007
（式中、Ａは一般式（１）で定義したとおりである。）で表されるα，β−ジブロモエチルベンゼン類の製造方法。
【請求項２】
下記一般式（１）
【化３】
0004088904.tif 000008
（式中、Ａは基内に水素原子を含まない電子吸引性基を有していてもよいベンゼン環を表す。）で表されるα−ブロモエチルベンゼン類を、ヨウ素存在下、臭素と反応させて下記一般式（２）
【化４】
0004088904.tif 000009
（式中、Ａは一般式（１）で定義したとおりである。）で表されるα，β−ジブロモエチルベンゼン類を製造し、次いで脱臭化水素反応させることを特徴とする下記一般式（３）
【化５】
0004088904.tif 000010
（式中、Ａは一般式（１）で定義したとおりである。）で表されるα−ブロモスチレン類の製造方法。
【請求項３】
一般式（１）におけるＡが、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ニトロ基またはシアノ基から選ばれる置換基で置換されたベンゼン環であることを特徴とする請求項１または２に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は医薬、農薬等の中間体として有用なα，β−ジブロモエチルベンゼン類及びα−ブロモスチレン類の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
医薬、農薬等の中間体として有用なα，β−ジブロモエチルベンゼン類及びα−ブロモスチレン類の製造方法として、特開平９−１１０７４３号には、α−ブロモエチルベンゼン類を臭素化してα，β−ジブロモエチルベンゼン類を合成した後、さらにワンポットで脱臭化水素反応してα−ブロモスチレン類を製造する方法が開示されている。また特開平９−１１０７４１号には、α−ブロモエチルベンゼン類をアゾ化合物等の重合開始剤の存在下、臭素化する方法を開示している。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら上記製造方法について、さらに詳細に検討を行ったところ、α−ブロモエチルベンゼン類を臭素化してα，β−ジブロモエチルベンゼン類を製造する際、反応速度が遅いため、反応時間が非常に長くなることが判明した。反応時間が長くなると副反応が増加して製品純度が低下することが危惧される上に、生産性が悪くなり、生産コストも高くなることから、臭素化反応の反応時間短縮が望まれていた。
また、ラジカル開始剤を用いる場合は、反応時間を短縮することも可能であるが、ラジカル開始剤はラジカルが失活し易いため、反応制御が難しく、工業的に有利な方法とは言えなかった。従って、本発明の目的は、α−ブロモエチルベンゼンの臭素化反応時間を短縮した工業的有利な方法を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討した結果、臭素化反応を行う際に、ヨウ素を存在させることによって反応速度を向上できること、さらにヨウ素は反応開始時に触媒量添加すれば、その効果は反応終了まで継続することを見出し、本発明に到達した。
即ち、本発明の要旨は、下記一般式（１）
【化６】
0004088904.tif 000002
【０００５】
（式中、Ａは基内に水素原子を含まない電子吸引性基を有していてもよいベンゼン環を表す。）で表されるα−ブロモエチルベンゼン類を、ヨウ素存在下、臭素と反応させることを特徴とする下記一般式（２）
【化７】
0004088904.tif 000003
【０００６】
（式中、Ａは一般式（１）で定義したとおり。）で表されるα，β−ジブロモエチルベンゼン類の製造方法、及びかくして得られたα，β−ジブロモエチルベンゼン類を脱臭化水素して下記一般式（３）で示されるα−ブロモスチレン類を製造する方法に存する。
【化８】
0004088904.tif 000004
（式中、Ａは一般式（１）で定義したとおりである。）
【０００７】
【発明の実施形態】
以下、本発明につき詳細に説明する。
一般式（１）、（２）および（３）において、Ａは基内に水素原子を含まない電子吸引性基で置換されていてもよいベンゼン環である。基内に水素原子を含まない電子吸引性基としては、フッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、トリフルオロメチル基等のハロアルキル基、ニトロ基、シアノ基等が挙げられる。
【０００８】
なお、一般式（１）で表されるα−ブロモエチルベンゼン類は、例えば対応するエチルベンゼン類に臭素を反応させることにより得られる。
一般式（１）で表されるα−ブロモエチルベンゼン類に臭素を作用させてα，β−ジブロモエチルベンゼン類を製造する反応において、臭素の使用量は上記一般式（１）のα−ブロモエチルベンゼン類に対して０．５〜３モル倍、好ましくは０．８〜１．５モル倍である。
【０００９】
本反応は無溶媒での実施が好ましいが、必要に応じ、適当な溶媒で希釈することによっても実施できる。使用する溶媒としては、四塩化炭素、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジブチルエーテル等のエーテル系溶媒が好適である。溶媒の使用量は、特に制限されないが、一般式（１）で表されるα，β−ジブロモエチルベンゼン類に対して０〜１０００重量倍、好ましくは０〜２００重量倍である。
反応温度は０〜２００℃、好ましくは２０〜１５０℃、さらに好ましくは５０〜１００℃の範囲である。反応は一般式（１）の化合物に、上記温度で３０分〜２０時間を要して臭素を滴下し、滴下終了後そのまま１〜５時間反応させて反応を完結させることにより実施される。
【００１０】
本発明は、かかる臭素化反応をヨウ素の存在下実施することを特徴とする。
ヨウ素を存在させる方法としてはヨウ素（Ｉ2 ）またはヨウ素化合物を、そのまま或いは溶媒に溶解する等の任意の手段で、反応系に添加すればよい。ヨウ素化合物としては、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カルシウム、ヨウ化ストロンチウム、ヨウ化バリウム、ヨウ化アルミニウム、ヨウ化銀、ヨウ化鉄、ヨウ化マグネシウム等の金属ヨウ素化合物、ヨウ化アンモニウム、ヨウ化水素、ヨウ化水素酸、ヨウ化チッ素等の非金属ヨウ素化合物、または、これらの混合物が挙げられる。好ましくはヨウ素を添加する方法である。ヨウ素またはヨウ素化合物の使用量は、特に限定されるものではないが、一般式（１）のα−ブロモエチルベンゼン類に対して、０．００００１〜１モル倍、好ましくは０．０００１〜０．３モル倍、さらに好ましくは０．００１〜０．５モル倍である。ヨウ素またはヨウ素化合物を溶媒に溶解して添加する場合、上記の反応に使用する溶媒を用いることが好ましい。α−ブロモエチルベンゼン類、臭素、ヨウ素またはヨウ素化合物は、任意の順序で添加混合されるが、ヨウ素またはヨウ素化合物は、上述の使用量を反応開始時に添加すればよい。
【００１１】
反応終了後はアルカリ水溶液或いは還元剤の水溶液で洗浄した後、有機溶媒で抽出して濃縮することによって一般式（２）で表されるα，β−ジブロモエチルベンゼン類を単離できる。さらに必要に応じて再結晶、蒸留等の操作を行うことにより精製できる。
臭素化して得られた一般式（２）で表されるα，β−ジブロモエチルベンゼン類は脱臭化水素反応させることにより、一般式（３）で表されるα−ブロモスチレン類が製造できる。
【００１２】
α，β−ジブロモエチルベンゼン類（２）を単離することなく、α−ブロモエチルベンゼン類（１）の臭素化反応液からワンポットで脱臭化水素反応を行うことも出来るが、この際は、副反応抑制の観点から、α，β−ジブロモエチルベンゼン類を含む反応混合物中に含まれる臭素を低減させることが好ましい。臭素を低減させる方法としては、反応混合物に還元剤を添加して臭素を化学的に分解させるか、あるいは不活性ガスを吹き込むことによって臭素を反応系外へ除去する方法等が挙げられるが、還元剤を用いて臭素を分解させる方法が好適である。
【００１３】
還元剤としては、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム等の水溶液が挙げられ、特に亜硫酸水素ナトリウムが効果的である。還元剤の量は残存している臭素に対して等モル程度以上であれば特に制限はないが、１〜１．１モル倍が特に好ましい。還元剤で処理する温度は−２０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃、さらに好ましくは１０〜３０℃の範囲である。
不活性ガスを使用する場合は、窒素、アルゴン等が挙げられ、不活性ガス流量及び流速には特に制限はない。
【００１４】
脱臭化水素反応は、α，β−ジブロモエチルベンゼンを含有する反応液中に、塩基を作用させることにより行われる。使用する塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン、ピリジン等の有機塩基等が挙げられる。塩基の使用量は、α，β−ジブロモエチルベンゼン類（２）に対して１価の塩基の場合は、等モル以上であれば特に制限されないが、通常、１〜３０モル倍の範囲、好ましくは１．１〜５モル倍の範囲であり、２価の塩基の場合は、０．５モル倍以上である。
【００１５】
脱臭化水素反応は無溶媒または適宜溶媒で希釈することによって実施できる。使用する溶媒は、特に制限されないが、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジブチルエーテル等のエーテル系溶媒等が挙げられる。溶媒の使用量は、特に制限されないが、α，β−ジブロモエチルベンゼン類（２）に対して０〜１０００重量倍、好ましくは０〜２００重量倍である。
反応温度は−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃の温度範囲で、反応時間は５分〜５時間である。
反応終了後、常法に従って例えば反応液に水を加え、次いで有機溶媒で抽出し、溶媒を除去すれば目的とするα−ブロモスチレン類（３）が単離される。
【００１６】
脱臭化水素反応は、α，β−ジブロモエチルベンゼン類（２）に、相間移動触媒の存在下、水性媒体中で塩基を作用させても実施できる。相間移動触媒存在下で、脱臭化水素反応を実施すると、水媒体中で反応が進行し、反応後の後処理が容易になる。相間移動触媒としては４級ホスホニウム化合物、４級アンモニウム化合物等が挙げられる。具体的には、４級ホスホニウム化合物としては、塩化テトラエチルホスホニウム、臭化テトラエチルホスホニウム、ヨウ化テトラエチルホスホニウム、臭化テトラブチルホスホニウム、臭化トリフェニルベンジルホスホニウム、臭化テトラフェニルホスホニウム等が挙げられる。４級アンモニウム化合物としては、水酸化テトラメチルアンモニウム、水酸化テトラエチルアンモニウム、水酸化トリメチルベンジルアンモニウム、臭化テトラメチルアンモニウム、臭化テトラエチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化トリエチルベンジルアンモニウム、臭化トリメチルフェニルアンモニウム、塩化トリエチルベンジルアンモニウム、塩化テトラメチルアンモニウム、塩化トリオクチルメチルアンモニウム、塩化トリブチルベンジルアンモニウム、塩化トリメチルベンジルアンモニウム、塩化Ｎ−ラウリルピリジニウム、塩化Ｎ−ベンジルピコリニウム、塩化Ｎ−ラウリルピコリニウム、トリカプリルメチルアンモニウムクロライド、ヨウ化テトラメチルアンモニウム、ヨウ化−ｎ−ブチルアンモニウム、テトラブチルアンモニウムハイドロゲンサルフェート等が挙げられる。
【００１７】
相間移動触媒としては、４級アンモニウム化合物が好ましく、水酸化トリメチルベンジルアンモニウム、臭化トリエチルベンジルアンモニウム、塩化トリエチルベンジルアンモニウム、塩化トリブチルベンジルアンモニウム、塩化トリメチルベンジルアンモニウム、塩化Ｎ−ベンジルピコリニウム、トリカプリルメチルアンモニウムクロライド、テトラブチルアンモニウムハイドロゲンサルフェート等が特に好適である。相間移動触媒の使用量は、特に制限されないが、α，β−ジブロモエチルベンゼン類（２）に対して０．００１〜１モル倍、好ましくは０．００５〜０．３モル倍用いるのがよい。塩基としては、上述のものが使用できる。
【００１８】
水性媒体としては、水単独或いは水及び有機溶媒の二相系溶媒が使用される。有機溶媒としては、特に制限されないが、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル等のエーテル系溶媒等が挙げられる。これら有機溶媒と水の混合割合は、特に限定されるものではないが、通常、水１重量部に対して０〜５重量部の割合で使用される。溶媒の使用量は、特に制限されないが、α，β−ジブロモエチルベンゼン類（２）に対して０．０１〜１０００重量倍、好ましくは０．１〜２００重量倍である。
【００１９】
反応温度は−２０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃の範囲で、さらに好ましくは３０〜１２０℃の範囲である。反応時間は５分〜１０時間である。
脱臭化水素反応終了後は、水溶媒で反応を行った場合には、適宜有機溶媒で抽出し濃縮することにより、α−ブロモスチレン類（３）を単離できる。水及び有機溶媒の二相系溶媒で反応を行った場合には、有機相を分取し濃縮することによりα−ブロモスチレン類（３）を単離できる。
【００２０】
【実施例】
以下、本発明を実施例を用いてさらに詳細に説明するが、本発明はその要旨を越えない限り、以下の実施例に限定されるものではない。
参考例１
３−クロロエチルベンゼン２０ｇ（０．１４ｍｏｌ）にアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）０．０２３ｇを加えて、５５℃で臭素２３．０ｇ（０．１４ｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。さらに５５℃で１時間反応させて、３−クロロ−α−ブロモエチルベンゼンの合成反応を完結させた。
【００２１】
実施例１
参考例１で得られた反応液に、ヨウ素０．３６ｇ（０．００１４ｍｏｌ）を添加した後、臭素２３．０ｇ（０．１４ｍｏｌ）を、６０℃で６０分かけて滴下した。この混合液を６０℃から７０℃、８０℃と段階的に昇温して合計１０５分間熟成した後、８０℃で臭素９．１ｇ（０．０５６ｍｏｌ）を２０分かけて滴下し、更に同温度で９０分反応を行ない、３−クロロ−α，β−ジブロモエチルベンゼン合成反応を完結させた。次に反応液を２５℃まで冷却した後、２０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液５０ｇ（０．０９６ｍｏｌ）を３０分かけて滴下して洗浄し、更に水洗を１度行って３−クロロ−α，β−ジブロモエチルベンゼンを単離した。次いで、３−クロロ−α，β−ジブロモエチルベンゼンにテトラブチルアンモニウムハイドロゲンサルフェート０．４８ｇを加えて、６０℃まで昇温した後、２５％水酸化ナトリウム水溶液４７ｇ（０．２９ｍｏｌ）を１時間かけて滴下し、更に、２時間反応させて反応を完結させた。次いで反応液を室温で飽和食塩水で洗浄して、３−クロロ−α−ブロモスチレンを得た。ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）で分析したところ、反応収率は約９０％、純度約９０％であった。また、ジブロモ化（臭素化）反応に費やした時間は合計で２７５分であった。
【００２２】
比較例１
参考例１と同様にして得られた３−クロロ−α−ブロモエチルベンゼンを含有する反応液に、臭素２３．０ｇ（０．１４ｍｏｌ）を６０℃で４０分かけて滴下し、６０℃から７０℃、８０℃と段階的に昇温して合計１２５分間熟成した後、８０℃で臭素９．１ｇ（０．０５６ｍｏｌ）を２０分かけて滴下し、更に８０℃から９０℃まで段階的に昇温して合計１８０分熟成して３−クロロ−α，β−ジブロモエチルベンゼン合成反応を完結させた。反応液を２５℃まで冷却した後、２０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液５０ｇ（０．０９６ｍｏｌ）を３０分かけて滴下して洗浄し、水洗を一回行って３−クロロ−α，β−ジブロモエチルベンゼンを単離した。次いで、３−クロロ−α，β−ジブロモエチルベンゼンに、テトラブチルアンモニウムハイドロゲンサルフェート０．４８ｇを加えて、６０℃まで昇温した後、２５％水酸化ナトリウム水溶液４７ｇ（０．２９ｍｏｌ）を１時間かけて滴下し、更に、２時間反応させて反応を完結させた。次いで反応液を室温で飽和食塩水で洗浄して、３−クロロ−α−ブロモスチレンを得た。ＧＣで分析したところ、反応収率は約８８％、純度約８８％であった。また、ジブロモ化（臭素化）反応に費やした時間は合計で３６５分であった。
【００２３】
実施例２
粗３−クロロ−α−ブロモエチルベンゼン１０ｇ（０．０３４ｍｏｌ）、ヨウ素０．０８６ｇ（０．０００３４ｍｏｌ）、臭素５．４ｇ（０．０３４ｍｏｌ）をフラスコに仕込んで７０℃で１時間反応させた。反応液をＧＣで分析した結果を表−１に示す。
【００２４】
比較例２
ヨウ素を添加しないことを除いて実施例２と同様に反応を行った。結果を表−１に示す。
【００２５】
【表１】
0004088904.tif 000005
【００２６】
【発明の効果】
本発明方法によれば、医薬、農薬等の中間体として有用なα，β−ジブロモエチルベンゼン類をα−ブロモエチルベンゼン類から製造する反応時間を、大幅に短縮することができる。