(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式Ｉで表される化合物を有効成分とする神経障害性疼痛を治療するための医薬製剤。
式Ｉ：
0004097294.tif 000007
式中、
ＸはＣＨ２または酸素であり：
Ｒ１は水素またはアルキルであり；そして
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して、水素または低級アルキルであり、そしてＸがＣＨ２である時、Ｒ４およびＲ５は一緒になってベンゼン環を形成するアルケン基であることができ、そしてＸが酸素である時、Ｒ２およびＲ３ならびに／またはＲ４およびＲ５は一緒になって式（II）
0004097294.tif 000008
式中、
Ｒ６およびＲ７は同じか、または異なり、そして水素、低級アルキルであるか、またはアルキルであり、そして一緒になってシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成する、のメチレンジオキシ基であることができる。
【請求項２】
式Ｉの化合物がトピラメートである、請求項１に記載の医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
式Ｉ：
0004097294.tif 000002
の化合物は、動物試験において高度に効果的な鎮痙剤である構造的に新規な鎮痙性化合物である（Maryanoff,B.E.,Nortey,S.O.,Gardocki,J.F.,Shank,R.P.およびDodgson,S.P.J.Med.Chem.30 880-887,1987；Maryanoff,B.E.,Costanzo,M.J.,Shank,R.P.,Schupsky,J.J.,Ortegon,M.E.およびVaught J.L.Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 3,2653-2656,1993）。これらの化合物は、米国特許第4,513,006号明細書に網羅されている。トピラメートとして知られているこれらの化合物の１つである2,3:4,5-ビス-O-(1-メチルエチリデン)-β-D-フルクトピラノーススルファメートは、単純部分発作および複雑部分発作ならびに二次性の全身化発作の処置において、ヒトの癲癇の臨床試験で補助療法（adjunctive therpy)または単剤療法（monotherapy)として効果的であることが示され（E.FAUGHT,B.J.WILDER,R.E.RAMSEY,R.A.REIFE,L.D.KRAMER,G.W.PLEDGER.,R.M.KARIMら、Epilepsia36(S4)33,1995;S.K.SACHDEO,R.C.SACHDEO,R.A.REIFE,P.LIMおよびG.PLEDGER,Epilepsia 36(S4)33,1995)、そして現在では英国、フィンランド、スウェーデンおよびスイスで二次性の全身化発作が有っても無くても単純部分発作および複雑部分発作を処置するために市場に出されている。米国だけでなく世界中の多くの国で許認可に関する申請が未決定のままである。
式Ｉの化合物が鎮痙活性を有することは、マウスを対象とした典型的な最大電撃ショック発作（MES)試験で最初に見いだされた(SHANK,R.P.,GARDOCKI,J.F.,VAUGHT,J.L.DAVIS,C.B.SCHUPSKY,J.J.,RAFFA,R.B.,DODGSON,S.J.,NORTEY,S.O.およびMARYANOFF,B.E.,Epilepsia 35 450-469、1994)。後の実験で、式Ｉの化合物はラットを対象としたMES試験でも高度に効果的であることが明らかとなった。さらに最近では、トピラメートは、数種の齧歯類モデルの癲癇（J.NAKAMURA，S.TAMURA,T.KANDA,A.ISHII.,K.ISHIHARA,T.SERIKAWA,J.YAMADAおよびM.SASA,Eur,J,Pharmacol.254,83-89,1994）、および動物モデルの遺伝性癲癇（A.WAUQUIERおよびS.ZHOU、Epilespy Res.24 73-77,1996)において効果的に発作を遮断することが分かった。
トピラメートに関する最近の前臨床試験では、トピラメートが幾つかの他の疾患の処置に効果的であることを示唆する、これまでに認識されていなかった薬理学的特性が明らかとなった。これらの１つは神経障害性の疼痛である。
発明の開示
したがって、以下の式Ｉ：
0004097294.tif 000003
式中、ＸはＯまたはＣＨ2であり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はこれ以降に定義する通りである、
の化合物が神経障害性の疼痛の処置に有用であることが分かった。
好適な態様の詳細な説明
本発明のスルファメートは、以下の式（Ｉ）：
0004097294.tif 000004
式中、
ＸはＣＨ2または酸素であり；
Ｒ1は水素またはアルキルであり；そして
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、独立して水素または低級アルキルであり、そしてＸがＣＨ2の時はＲ4およびＲ5は一緒になってベンゼン環を形成するアルケン基であることができ、そしてＸが酸素の時はＲ2およびＲ3ならびに／またはＲ4およびＲ5は一緒になって式（II）
0004097294.tif 000005
式中、
Ｒ6およびＲ7は同じか、または異なり、そして水素、低級アルキルであるか、あるいはアルキルであり、そして一緒になってシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成する、
のメチレンジオキシ基であることができる、
の化合物である。
Ｒ1は、特に水素、またはメチル、エチルおよびイソ−プロピルのような約１〜４個の炭素のアルキルである。本明細書を通して、アルキルは直鎖もしくは分枝鎖アルキルを含む。Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7に関するアルキル基は、約１〜３個の炭素のアルキルであり、そしてメチル、エチル、イソ−プロピルおよびn-プロピルを含む。ＸがＣＨ2である時、Ｒ4およびＲ5は一緒になって、６員のＸを含有する環に融合したベンゼン環を形成することができ、すなわちＲ4およびＲ5はアルカトリエニル基=C-CH=CH-CH=と定義する。
式（Ｉ）の化合物の特定の群は、式中、Ｘが酸素であり、そしてＲ2およびＲ3ならびにＲ4およびＲ5の両方が一緒になって、式（II）のメチレンジオキシ基であり、ここでＲ6およびＲ7は両方とも水素両方ともアルキル、または一緒になってスピロシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成し、特にＲ6およびＲ7は両方ともメチルのようなアルキルである。化合物の第２群は、式中、ＸがＣＨ2であり、そしてＲ4およびＲ5は連結してベンゼン環を形成する。式（Ｉ）の化合物の第３群は、式中、Ｒ2およびＲ3の両方が水素である。
式（Ｉ）の化合物は、以下の方法により合成することができる：
（ａ）式RCH2OHのアルコールを、式ClSO2NH2またはClSO2NHR1のクロロスルファメートと、カリウムa-ブトキシドまたは水素化ナトリウムのような塩基の存在中で、約-20°〜25℃の温度にて、しかもトルエン、THFまたはジメチルホルムアミドのような溶媒中での反応、ここでＲは以下の式（III）の部分である：
0004097294.tif 000006
（ｂ）式RCH2OHのアルコールを、式SO2Cl2のスルフリルクロライドと、トリエチルアミンまたはピリジンのような塩基の存在中で、約-40°〜25℃の温度にて、ジエチルエーテルまたは塩化メチレンのような溶媒中で反応させて、式RCH2OSO2Clのクロロスルフェートを生成する。
式RCH2OSO2Clのクロロスルフェートを、次に式R1NH2のアミンと約40°〜25℃の温度で、塩化メチレンまたはアセトニトリルのような溶媒中で反応させて式（Ｉ）の化合物を生成する。（ｂ）の反応条件も、T.TsuchiyaらによりTet.Letters,No.36,p3365〜3368(1978)に記載されている。
（ｃ）RCH2OSO2Clのクロロスルフェートを、M.HedayatullahによりTet.Lett.p.2455-2458(1975)に記載されているように、アジ化ナトリウムのような金属アジ化物と、塩化メチレンまたはアセトニトリルのような溶媒中で反応させて、式RCH2OSO2N3のアジドスルフェートを生成する。このアジドスルフェートを次に、Ｒ1が水素である式（Ｉ）の化合物に、例えば貴金属およびＨ2を用いる触媒的水素化により、あるいはメタノールのような溶媒中で金属銅と加熱することにより還元する。
式RCH2OHの出発原料は、市販されているか、または当該技術分野で周知なものである。例えばＲ2およびＲ3ならびにＲ4およびＲ5の両方が同一であり、しかも式（II）である式RCH2OHの出発材料は、R.F.Brady、Carbohydrate Research,Vol.14,p.35〜40(1970)の方法により、あるいは、温度約25℃において例えば塩化メチレンのようなハロカーボンのような溶媒中で、塩酸または塩化亜鉛を初とするルイス酸のようなプロトン性酸の存在下での、R6COR7ケトンまたはアルデヒドのトリメチルシリルエノールエーテルとフルクトースとの反応により得られる。このトリメチルシリルエノールエーテル反応は、G.L.LarsonらによりJ.Org.Chem.Volaa 38,No.22,p.3935(1973)に記載されている。
さらに、式RCOOHおよびRCHOのカルボン酸およびアルデヒドは、H.O.Houseにより「最新の合成反応(Modern Synthetic Reactions)」第２版、第45〜144頁(1972)に開示されているような標準的な還元技法により、例えばジグリム、THFまたはトルエンのような不活性溶媒中、約０°〜100℃の温度で水素化リチウムアルミニウム、硼水素化ナトリウムまたはボラン-THF錯体を用いた反応により、式RCH2OHの化合物に還元できる。
式（Ｉ）の化合物はまた、5,387,700(これは引用により本明細書に編入する)に記載されている方法によっても製造できる。
式Ｉの化合物は、それらの様々な個々の異性体ならびにラセミ体、すなわち以下の、および上記の平面図で例えば６員環上のＲ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の種々のアルファおよびベータ結合を含む。好ましくはメチレンジオキシ基（II）の酸素は、６員環の同じ側に付いている。
神経障害性疼痛の処置における式Ｉの化合物の活性は、神経障害性疼痛の動物モデルにおけるトピラメートの効力を評価するために行った臨床前実験で最初に証明された。このモデルは、S.H.KIMおよびJ.M.CHUNGにより開発され、そしてPain 50.355-363,1992に最初に記載され、そして「KimおよびChungモデル」と呼ばれている。
体重が150〜250グラムの雄性Sprague-Dawleyラットの、L5およびL6（腰椎領域）脊髄神経を脊髄間できつく結び（外科用糸で縛る）、そして動物体内の片側のみの挫骨神経（後脚中）に入れた。この手法により、異痛（通常では刺激性ではない刺激に対して痛みを伴う反応）および痛覚過敏（通常の痛みを伴う刺激に対する反応の増大）が、連結した体と同じ側の後脚（手術した脚）に生じるが、脚を使用できなくはしない。個体は歩き、そして手術した脚を使用することができる。数日内に個体を、持ち上げられワイヤーメッシュの床を有する観察室（約４”×６”×１０”）に置く。段階をつけた圧力が、von Freyヘア(0.41〜15.1gの範囲の特定の圧力量下で曲がるように計算されたモノフィラメント）の使用を介して脚の底の一定領域に与えられる。触覚異痛症は、S.R.CHAPLANら(J.Neurosci.Meth.53 55-63,1994)の手法に従い、段階をつけた刺激から手術した脚を引っ込める時の種々の圧力を記録することにより測定する。動物は手術していない脚では12〜15グラムの圧力に反応するが、KimおよびChungモデルの動物は、それらの手術をした脚について１〜３グラムの圧力に反応する。この実験に含まれるラットに関するカットオフ値は、手術７日内に手術をした脚について４グラム以下の圧力に対する反応であった。
３種の用量のトピラメート（３、10および30mg/kg）を、KimおよびChungモデルでの神経障害性疼痛に対する経口活性について試験した：ULTRAM(商標)(トラモドール ヒドロクロライド、60mg/kg)の経口用量を陽性対照として試験した（D.BIANら、Analgesia 2 57-62,1996)。予想通り、トラモドール ヒドロクロライド（60mg/kg、p.o)は、Chungモデルラットの手術をした脚の感受性を3.0グラムから13.9グラムのピーク値に投与２時間後に減少させた；感受性は８時間までに4.6グラムに戻った（ｎ＝４）。トピラメート（30mg/kg、p.o）も、Chungモデルラットの手術をした脚の感受性を3.0グラムから8.9グラムのピーク値に投与１時間で減少させた；感受性は８時間で6.3グラムにゆっくりと戻り、そして5.6グラムに投与後24時間維持された（ｎ＝４）。より少量のトピラメート用量では効果は少なく、感受性を４時間で最大2.9グラム(３mg/kg、p.o)、および８時間で5.2グラム(10mg/kg、p.o）に変化させたが、この効果はこの実験で有意であるとは考えられなかった（それぞれｎ＝４）。
この動物モデルに於ける神経障害性疼痛のトピラメートの長期持続性の抗異痛効果は、ヒトの神経障害性疼痛の処置に有用であり得ることを示している。
神経障害性の疼痛を処置するために、式（Ｉ）の化合物は、平均的なヒト成人について、通常は２回に分割された用量で、１日あたり約50〜400mgの経口投与量で使用することができる。単位用量は、約25〜200mgの有効成分を含む。
本発明の医薬組成物を調製するために、式（Ｉ）の１種以上のスルファメート化合物を製薬キャリアーと通例の医薬品製剤法に従い完全に混合し、このキャリアーは投与（例えば経口、坐薬または非経口）に望ましい調製形態に依存した種々の広い形態を取ることができる。経口投与形態の組成物を調製するには、任意の通常の製薬媒体を使用することができる。すなわち、例えば懸濁剤、エリクシルおよび溶剤のような液体の経口調製物には、適当なキャリアーおよび添加剤には、水、グリコール、油、アルコール、香料、保存剤、着色剤等を含み；例えば粉剤、カプセルおよび錠剤のような固体の経口調製物には、適当なキャリアーおよび添加剤は、澱粉、糖、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等を含む。投与の容易さから、錠剤およびカプセルが最も有利な経口用量単位形態を表し、この場合、固体の製薬キャリアーが明らかに使用される。所望により、錠剤は標準的技法により糖衣または腸溶性のコートを施すことができる。坐剤を調製することができ、この場合はカカオバターをキャリアーとして使用することができる。非経口用には、キャリアーは通常、滅菌水を含んで成るが、例えば溶解性または保存性を補助することを目的とする他の成分を含んでもよい。注射可能な懸濁剤も調製でき、この場合は適当な液体キャリアー、沈殿防止剤等を使用することができる。
トピラメートは、現在は25mg、100mgまたは200mgの有効成分を含有する丸型錠剤で経口投与することが可能である。この錠剤は以下の不活性成分を含む：含水ラクトース、プレゼラチン化澱粉、微結晶セルロース、グリコール酸ナトリウム澱粉、ステアリン酸マグネシウム、精製水、カルナバワックス、ヒドロキシプロピル メチルセルロース、二酸化チタン、ポリエチレングリコール、合成酸化鉄およびポリソルベート80。
本明細書の医薬組成物は、用量単位、例えば錠剤、カプセル、粉末注射剤、茶サジ一杯、坐薬等あたり、約25〜200mgの有効成分を含むだろう。