(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｉ式：
0004145955.tif 000009
（式中、
Ｒ1は、置換されないかあるいは低級アルキル、ハロ低級アルキル、（ヒドロキシ又は低級アルカノイルオキシ）−低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、（ヒドロキシ、低級アルコキシ又は低級アルカノイルオキシ）−低級アルコキシ−低級アルキル、（アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ又は低級アルカノイルアミノ）−低級アルコキシ−低級アルキル、（アミノ又は低級アルカノイルアミノ）−低級アルキル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ−低級アルキル、（ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル又はピロリジニル）−低級アルキル、（イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル又はピロリル）−低級アルキル、（ヒドロキシ、低級アルコキシ又は低級アルカノイルオキシ）−低級アルキルアミノ−低級アルキル、（アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ又は低級アルカノイルアミノ）−低級アルキルアミノ−低級アルキル、（ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル又はピロリジニル）−低級アルキルアミノ−低級アルキル、（イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル又はピロリル）−低級アルキルアミノ−低級アルキル、メルカプト−低級アルキル、低級アルキル−（チオ、スルフィニル又はスルホニル）−低級アルキル、（ヒドロキシ、低級アルコキシ又は低級アルカノイルオキシ）−低級アルキル−（チオ、スルフィニル又はスルホニル）−低級アルキル、（アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ又は低級アルカノイルアミノ）−低級アルキル−（チオ、スルフィニル又はスルホニル）−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、アミノカルボニル−低級アルキル、Ｎ−低級アルキルアミノカルボニル−低級アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノカルボニル−低級アルキル、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキレンジオキシ、フェニル−低級アルコキシ、（ヒドロキシ、低級アルコキシ又は低級アルカノイルオキシ）−低級アルコキシ、（アミノ又は低級アルカノイルアミノ）−低級アルコキシ、低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、（ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル又はピロリジニル）−低級アルコキシ、（イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル又はピロリル）−低級アルコキシ、（ヒドロキシ、低級アルコキシ又は低級アルカノイルオキシ）−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、（アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ又は低級アルカノイルアミノ）−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、（ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル又はピロリジニル）−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、（イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル又はピロリル）−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、（ヒドロキシ、低級アルコキシ又は低級アルカノイルオキシ）−低級アルコキシ−低級アルコキシ、（アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ又は低級アルカノイルアミノ）−低級アルコキシ−低級アルコキシ、（ヒドロキシ、低級アルコキシ又は低級アルカノイルオキシ）−低級アルキル−（チオ、スルフィニル又はスルホニル）−低級アルコキン、（アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ又は低級アルカノイルアミノ）−低級アルキル−（チオ、スルフィニル又はスルホニル）−低級アルコキシ、ヒドロキシスルホニル−低級アルコキシ、カルボキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル−低級アルコキシ、アミノカルボニル−低級アルコキシ、Ｎ−低級アルキルアミノカルボニル−低級アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノカルボニル−低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、メルカプト、低級アルキル−（チオ、スルフィニル又はスルホニル）、（ヒドロキシ、低級アルコキシ又は低級アルカノイルオキシ）−低級アルキル−（チオ、スルフィニル又はスルホニル）、（アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ又は低級アルカノイルアミノ）−低級アルキル−（チオ、スルフィニル又はスルホニル）、（ヒドロキシ、低級アルコキシ又は低級アルカノイルオキシ）−低級アルコキシ−低級アルキル−（チオ、スルフィニル又はスルホニル）、（アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ又は低級アルカノイルアミノ）−低級アルコキシ−低級アルキル−（チオ、スルフィニル又はスルホニル）、（ヒドロキシ、低級アルコキシ又は低級アルカノイルオキシ）−低級アルキルアミノ−低級アルキル−（チオ、スルフィニル又はスルホニル）、（アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ又は低級アルカノイルアミノ）−低級アルキルアミノ−低級アルキル−（チオ、スルフィニル又はスルホニル）、カルボキシ−低級アルキルチオ、低級アルコキシカルボニル−低級アルキルチオ、アミノカルボニル−低級アルキルチオ、Ｎ−低級アルキルアミノカルボニル−低級アルキルチオ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノカルボニル−低級アルキルチオ、ハロゲン、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｎ−低級アルキルアミノカルボニル、Ｎ−〔（ヒドロキシ、低級アルコキシ又は低級アルカノイルオキシ）−低級アルキル〕−アミノカルボニル、Ｎ−〔（アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ又は低級アルカノイルアミノ）−低級アルキル〕−アミノカルボニル、Ｎ−〔（ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル又はピロリジニル）−低級アルキル〕−アミノカルボニル、Ｎ−〔（イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル又はピロリル）−低級アルキル〕−アミノカルボニル、Ｎ−（ヒドロキシスルホニル−低級アルキル）−アミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノカルボニル、シアノ、アミジノ、ホルムアミジノ及びグアニジノから成る群からの１つ又は２つの置換基により置換されたフェニルであり；
Ｒ2は水素、低級アルキル又はハロゲンであり；そして
Ｒ3は、置換されないか、あるいは低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、フェニル、ヒドロキシル、低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキレンジオキシ、シアノ及びハロゲンから成る群からの１、２又は３つの置換基により置換されたフェニルであるが；
但し、Ｒ2が水素で、Ｒ1がフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル又は４−ヨードフェニルである場合には、Ｒ3はフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル及び４−クロロフェニル以外のものである）
の化合物又はその塩。
【請求項２】
請求項１記載のＩ式：
（式中、
Ｒ1は置換されないかあるいは低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルカノイルオキシ−低級アルキル、ハロ低級アルキル、アミノ−低級アルキル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ−低級アルキル、（ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル又はピロリジニル）−低級アルキル、（イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル又はピロリル）−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、アミノ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、（ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル又はピロリジニル）−低級アルキルアミノ−低級アルキル、（イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル又はピロリル）−低級アルキルアミノ−低級アルキル、メルカプト−低級アルキル、低級アルキル−（チオ、スルフィニル又はスルホニル）−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル−（チオ、スルフィニル又はスルホニル）−低級アルキル、アミノ−低級アルキル−（チオ、スルフィニル又はスルホニル）−低級アルキル、ヒドロキシル、低級アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキレンジオキシ、フェニル−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ−低級アルコキシ、アミノ−低級アルコキシ、低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、（ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル又はピロリジニル）−低級アルコキシ、（イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル又はピロリル）−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、アミノ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、（ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル又はピロリジニル）−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、（イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル又はピロリル）−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、ヒドロキシスルホニル−低級アルコキシ、アミノ、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、メルカプト、低級アルキル−（チオ、スルフィニル又はスルホニル）、ヒドロキシ−低級アルキル−（チオ、スルフィニル又はスルホニル）、アミノ−低級アルキル−（チオ、スルフィニル又はスルホニル）、ハロゲン、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｎ−低級アルキルアミノカルボニル、Ｎ−〔（ヒドロキシ−低級アルキル〕−アミノカルボニル、Ｎ−（アミノ−低級アルキル）−アミノカルボニル、Ｎ−〔（ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル又はピロリジニル）−低級アルキル〕−アミノカルボニル、Ｎ−〔（イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル又はピロリル）−低級アルキル〕−アミノカルボニル、Ｎ−（ヒドロキシスルホニル−低級アルキル）−アミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノカルボニル及びシアノから成る群からの置換基により置換されたフェニルであり；
Ｒ2は水素、低級アルキル又はハロゲンであり；そして
Ｒ3は、置換されないか、あるいは低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、フェニル、ヒドロキシル、低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキレンジオキシ、シアノ及びハロゲンから成る群からの１、２又は３つの置換基により置換されたフェニルであるが；
但し、Ｒ2が水素で、Ｒ1がフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル又は４−ヨードフェニルである場合には、Ｒ3はフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル及び４−クロロフェニル以外のものである）
の化合物、又は製薬上許容可能なその塩。
【請求項３】
請求項１記載のＩ式：
（式中、
Ｒ1は置換されないかあるいは低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、ハロ低級アルキル、アミノ−低級アルキル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ−低級アルキル、（ピリミジニル、ピペラジニル又はモルホリニル）−低級アルキル、（イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル又はピロリル）−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、アミノ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、（ピリミジニル、ピペラジニル又はモルホリニル）−低級アルキルアミノ−低級アルキル、（イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル又はピロリル）−低級アルキルアミノ−低級アルキル、メルカプト−低級アルキル、低級アルキル−（チオ、スルフィニル又はスルホニル）−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル−（チオ、スルフィニル又はスルホニル）−低級アルキル、アミノ−低級アルキル−（チオ、スルフィニル又はスルホニル）−低級アルキル、ヒドロキシル、低級アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキレンジオキシ、フェニル−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、アミノ−低級アルコキシ、低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、（ピリミジニル、ピペラジニル又はモルホリニル）−低級アルコキシ、（イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル又はピロリル）−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、アミノ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、（ピリミジニル、ピペラジニル又はモルホリニル）−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、（イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル又はピロリル）−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、ヒドロキシスルホニル−低級アルコキシ、アミノ、ピリミジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピロリル、メルカプト、低級アルキル−（チオ、スルフィニル又はスルホニル）、ヒドロキシ−低級アルキル−（チオ、スルフィニル又はスルホニル）、アミノ−低級アルキル−（チオ、スルフィニル又はスルホニル）、ハロゲン、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｎ−低級アルキルアミノカルボニル、Ｎ−〔（ヒドロキシ−低級アルキル〕−アミノカルボニル、Ｎ−（アミノ−低級アルキル）−アミノカルボニル、Ｎ−〔（ピリミジニル、ピペラジニル又はモルホリニル）−低級アルキル〕−アミノカルボニル、Ｎ−〔（イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル又はピロリル）−低級アルキル〕−アミノカルボニル、Ｎ−（ヒドロキシスルホニル−低級アルキル）−アミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノカルボニル及びシアノから成る群からの置換基により置換されたフェニルであり；
Ｒ2は水素、低級アルキル又はハロゲンであり；そして
Ｒ3は、置換されないか、あるいは低級アルキル、フェニル、ヒドロキシル、低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキレンジオキシ、シアノ及びハロゲンから成る群からの置換基により置換されたフェニルであるが；
但し、Ｒ2が水素で、Ｒ1がフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル又は４−ヨードフェニルである場合には、Ｒ3はフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル及び４−クロロフェニル以外のものである）
の化合物又は製薬上許容可能なその塩。
【請求項４】
請求項１記載のＮ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（５−フェニル−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル）ベンズアミド又は製薬上許容可能なその塩。
【請求項５】
動物又はヒトの身体の治療的処置のための方法に用いるための請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
タンパク質チロシンキナーゼｐｐ６０c-srcの活性の阻害に反応する疾患の治療に用いるための請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
ＩＩ式：
0004145955.tif 000010
の化合物にピリミジン環の合成を伴うホルムアルデヒドによる閉環反応を施し、
所望により、Ｉ式の化合物をＩ式の別の化合物に変換するか、及び／又は所望により、その結果生じる塩を遊離化合物又は別の塩に変換するか、及び／又は所望により、その結果生じる塩生成特性を有するＩ式の遊離化合物を塩に変換する請求項１記載のＩ式の化合物の製造方法。
【請求項８】
ＩＩＩ式：
0004145955.tif 000011
の化合物にピリミジン環の合成を伴う閉環反応を施し、
所望により、Ｉ式の化合物をＩ式の別の化合物に変換するか、及び／又は所望により、その結果生じる塩を遊離化合物又は別の塩に変換するか、及び／又は所望により、その結果生じる塩生成特性を有するＩ式の遊離化合物を塩に変換する請求項１記載のＩ式の化合物の製造方法。
【請求項９】
ＩＶ式：
0004145955.tif 000012
の化合物を、予備的活性化後に所望により、アミン化試薬と反応させ、
所望により、Ｉ式の化合物をＩ式の別の化合物に変換するか、及び／又は所望により、その結果生じる塩を遊離化合物又は別の塩に変換するか、及び／又は所望により、その結果生じる塩生成特性を有するＩ式の遊離化合物を塩に変換する請求項１記載のＩ式の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、次式：
0004145955.tif 000002
（式中、
Ｒ1はアリールであり；
Ｒ2は水素、低級アルキル又はハロゲンであり；そして
Ｒ3はアリールであるが；
但しＲ2が水素で、Ｒ1がフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル又は４−ヨードフェニルである場合には、Ｒ3はフェニル、４−メトキシフェニル及び４−クロロフェニル以外である）
の化合物及びその塩、これらの化合物の製造方法、これらの化合物を含有する薬理組成物、並びにヒト又は動物体の治療的処置のための、又は薬理組成物の調製のためのこれらの化合物の使用に関する。
本出願の情況において、上記及び下記に用いられた一般的用語は、好ましくは以下の意味を有する：
接頭語の「低級」という語は、７個まで（７を含む）の、特に４個まで（４を含む）の炭素原子を有する基を示す。
低級アルキルは、例えばｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル又はｎ−ヘプチル、好ましくはエチル又はメチルである。
ハロゲンは、例えば塩素、臭素又はフッ素であるが、ヨウ素であってもよい。
ハロ−低級アルキルは、例えばハロメチル、例えばクロロメチル、又は例えばトリフルオロメチルである。
低級アルカノイルは、例えばアセチル、プロピオニル又はビバロイルであるが、例えばホルミルであってもよい。
アリールは、例えばフェニル又はナフチルであり、その各々は、例えばフェニルに関して下記に示されているように、置換されないか又は置換される。アリールは、好ましくは置換されないか又は１つ又はそれ以上の、例えば特に、低級アルキル、ハロ低級アルキル、（ヒドロキシ又は低級アルカノイルオキシ）−低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、（ヒドロキシ、低級アルコキシ又は低級アルカノイルオキシ）−低級アルコキシ−低級アルキル、（アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ又は低級アルカノイルアミノ）−低級アルコキシ−低級アルキル、（アミノ又は低級アルカノイルアミノ）−低級アルキル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ−低級アルキル；アザシクロアルキル−低級アルキル、例えば（ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル又はピロリジニル）−低級アルキル；アザヘテロアリール−低級アルキル、例えば（イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル又はピロリル）−低級アルキル、（ヒドロキシ、低級アルコキシ又は低級アルカノイルオキシ）−低級アルキルアミノ−低級アルキル、（アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ又は低級アルカノイルアミノ）−低級アルキルアミノ−低級アルキル；アザシクロアルキル−低級アルキルアミノ−低級アルキル、例えば（ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル又はピロリジニル）−低級アルキルアミノ−低級アルキル；アザヘテロアリール−低級アルキルアミノ−低級アルキル、例えば（イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル又はピロリル）−低級アルキルアミノ−低級アルキル；メルカプト−低級アルキル、低級アルキル−（チオ、スルフィニル又はスルフォニル）−低級アルキル、（ヒドロキシ、低級アルコキシ又は低級アルカノイルオキシ）−低級アルキル−（チオ、スルフィニル又はスルフォニル）−低級アルキル、（アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ又は低級アルカノイルアミノ）−低級アルキル−（チオ、スルフィニル又はスルフォニル）−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、アミノカルボニル−低級アルキル、Ｎ−低級アルキルアミノカルボニル−低級アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノカルボニル−低級アルキル、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキレンジオキシ、フェニル−低級アルコキシ、（ヒドロキシ、低級アルコキシ又は低級アルカノイルオキシ）−低級アルコキシ、（アミノ又は低級アルカノイルアミノ）−低級アルコキシ、低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ；アザシクロアルキル−低級アルコキシ、例えば（ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル又はピロリジニル）−低級アルコキシ；アザヘテロアリール−低級アルコキシ、例えば（イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル又はピロリル）−低級アルコキシ；（ヒドロキシ、低級アルコキシ又は低級アルカノイルオキシ）−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、（アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ又は低級アルカノイルアミノ）−低級アルキルアミノ−���級アルコキシ；アザシクロアルキル−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、例えば（ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル又はピロリジニル）−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ；アザヘテロアリール−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、例えば（イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル又はピロリル）−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ；（ヒドロキシ、低級アルコキシ又は低級アルカノイルオキシ）−低級アルコキシ−低級アルコキシ、（アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ又は低級アルカノイルアミノ）−低級アルコキシ−低級アルコキシ、（ヒドロキシ、低級アルコキシ又は低級アルカノイルオキシ）−低級アルキル−（チオ、スルフィニル又はスルホニル）−低級アルコキシ、（アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ又は低級アルカノイルアミノ）−低級アルキル−（チオ、スルフィニル又はスルホニル）−低級アルコキシ、ヒドロキシスルホニル−低級アルコキシ、カルボキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル−低級アルコキシ、アミノカルボニル−低級アルコキシ、Ｎ−低級アルキルアミノカルボニル−低級アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノカルボニル−低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ；アザシクロアルキル、例えばピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル又はピロリジニル；アザヘテロアリール、例えばイミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル又はピロリル；メルカプト、低級アルキル−（チオ、スルフィニル又はスルホニル）、（ヒドロキシ、低級アルコキシ又は低級アルカノイルオキシ）−低級アルキル−（チオ、スルフィニル又はスルホニル）、（アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ又は低級アルカノイルアミノ）−低級アルキル−（チオ、スルフィニル又はスルホニル）、（ヒドロキシ、低級アルコキシ又は低級アルカノイルオキシ）−低級アルコキシ−低級アルキル−（チオ、スルフィニル又はスルホニル）、（アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ又は低級アルカノイルアミノ）−低級アルコキシ−低級アルキル−（チオ、スルフィニル又はスルホニル）、（ヒドロキシ、低級アルコキシ又は低級アルカノイルオキシ）−低級アルキルアミノ−低級アルキル−（チオ、スルフィニル又はスルホニル）、（アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ又はアルカノイルアミノ）−低級アルキルアミノ−低級アルキル−（チオ、スルフィニル又はスルホニル）、カルボキシ−低級アルキルチオ、低級アルコキシカルボニル−低級アルキルチオ、アミノカルボニル−低級アルキルチオ、Ｎ−低級アルキルアミノカルボニル−低級アルキルチオ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノカルボニル−低級アルキルチオ、ハロゲン、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｎ−低級アルキルアミノカルボニル、Ｎ−〔（ヒドロキシ、低級アルコキシ又は低級アルカノイルオキシ）−低級アルキル〕−アミノカルボニル、Ｎ−〔（アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ又は低級アルカノイルアミノ）−低級アルキル〕−アミノカルボニル；���アザシクロアルキル−低級アルキル〕−アミノカルボニル、例えばＮ−〔（ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル又はピロリジニル）−低級アルキル〕−アミノカルボニル；〔アザヘテロアリール−低級アルキル〕−アミノカルボニル、例えばＮ−〔（イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル又はピロリル）−低級アルキル〕−アミノカルボニル；Ｎ−（ヒドロキシスルホニル−低級アルキル）−アミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノカルボニル、シアノ、アミジノ、ホルムアミジノ及びグアニジノ、並びに例えばニトロ、低級アルカノイル及びベンゾイルから成る群からの１つ又は２つの置換基により置換されるフェニルである。
ヒドロキシスルホニルは、−ＳＯ3Ｈ基である。アミノカルボニルは−ＣＯＮＨ2である。アミジノは−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2であり、ホルムアミジノは−ＮＨ−ＣＨ（＝ＮＨ）であり及びグアニジノは−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2である。
例えばヒドロキシ−低級アルコキシ、アミノ−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルキルアミノ、アミノ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ−低級アルキルチオ又はアミノ−低級アルキルチオのような基を含有する置換基においては、２個の異種原子は好ましくは少なくとも２個のＣ原子により各々分離される、言い換えれば、低級アルキル部分は各々の場合、好ましくは２個の異種原子間に少なくとも２個のＣ原子が存在するように選択される。
アザシクロアルキルは、３〜８個、特に５〜７個の環原子を有するシクロアルキル基で、環原子の少なくとも１つが窒素原子である。アザシクロアルキルは環異種原子、例えばＮ、Ｏ又はＳをさらに付加的に含有し得る。その例としては、例えばピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル又はピロリジニルが挙げられる。
アザヘテロアリールは、３〜７個、特に５〜７個の環原子を有する芳香族基で、環原子の少なくとも１つが窒素原子である。アザヘテロアルキルは環異種原子、例えばＮ、Ｏ又はＳをさらに付加的に含有し得る。それは一部飽和されてもよい。アザヘテロアリールの例としては、例えばイミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル又はピロリルが挙げられる。
ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル及びピロリルのような基は、環窒素原子又は環炭素原子を介して結合される。ピリジル又はピリミジニルのような基は、好ましくはＣ原子を介して結合される。
公知のように、好ましくは環窒素原子を介して結合されるアザシクロアルキル基は、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、ピロリジノ等と呼ばれる。
式Ｉの化合物の塩は、特に製薬上許容可能な塩、ハロゲン化水素酸、硫酸又はリン酸のような適切な無機酸を有する第一酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩又はリン酸水素塩、適切な脂肪族又は芳香族スルホン酸もしくはＮ−置換スルファミン酸を有する塩、例えばメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩又はＮ−シクロヘキシルスルファミン酸塩（シクラメート）、あるいは不飽和であるか又はヒドロキシル化され得る低級アルカンカルボン酸又は脂肪族ジカルボン酸のような強有機カルボン酸を有する塩、例えば酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩又はクエン酸塩である。
Ｉ式の化合物が酸性基を含有する場合は、塩基を有する対応する塩も考えられる。その例としては、対応するアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム又はマグネシウム塩、製薬上許容可能な遷移金属塩、例えば亜鉛又は銅塩、アンモニア又は有機アミンを有する塩、例えば環状アミン、例えばモノ−、ジ−又はトリ低級アルキルアミン、例えばヒドロキシ−低級アルキルアミン、例えばモノ−、ジ−又はトリヒドロキシ−低級アルキルアミン、ヒドロキシ−低級アルキル−低級アルキルアミン又はポリヒドロキシ−低級アルキルアミンが挙げられる。環状アミンは、例えばモルホリン、チオモルホリン、ピペリジン又はピロリジンである。適切なモノ低級アルキルアミンは、例えばエチルアミン及びｔ−ブチルアミン、、適切なジ低級アルキルアミンは例えばジエチルアミン及びジイソプロピルアミン、並びに適切なトリ低級アルキルアミンは例えばトリメチルアミン及びトリエチルアミンである。対応するヒドロキシ低級アルキルアミンは、例えばモノ−、ジ−及びトリエタノールアミンである；ヒドロキシ−低級アルキル−低級アルキルアミンは、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノ−及びＮ，Ｎ−ジエチルアミノエタノールである。酸性基例えばカルボキシル、及び塩基性基例えばアミノを有するＩ式の化合物は、例えば内部塩の形態で、即ち両性イオン形態で存在し得るし、あるいは分子の一部が内部塩として存在し、他の部分が正塩として存在し得る。製剤用に適していない塩も含まれるが、これらは例えば遊離化合物Ｉの、及びそれらの製薬上許容可能な塩の単離又は精製に用い得る。
Ｉ式の化合物は有用な薬理学的特性を有する。特に、それらは、約0.001〜約10μMの濃度でタンパク質チロシンキナーゼｐｐ６０c-srcの活性を阻害する［試験説明：K.Farley et al.,Anal.Biochem.203（1992）151-157;精製酵素：N.B.Lydon et al.,Biochem.J.287（1992）985-993に記載のものを本発明でも使用］。
ｃ−ｓｒｃ遺伝子の特異的変化がｃ−ｓｒｃの除去を左右し、且つタンパク質チロシンキナーゼｐｐ６０c-srcの活性の阻害が破骨細胞の骨吸収能力に影響を及ぼすということは公知である〔遺伝子操作によるｃ−ｓｒｃの除去：例えば、P.Soriano et al.,Cell 64（1991）693-702参照；タンパク質チロシンキナーゼｐｐ６０c-srcの活性の阻害：例えば、B.F.Boyce et al.,J.Clin.Invest.90（1992）1622-1627;T.Yoneda et al.,J.Clin.Invest.91（1993）2791-2795参照〕。
タンパク質チロシンキナーゼｐｐ６０c-srcに及ぼすそれらの阻害作用によって、Ｉ式の化合物は破骨細胞の骨吸収能力を阻害し得る。これは、例えば、約0.001〜約10μMの濃度でラット破骨細胞を用いた畜牛からの皮質骨薄片に関するいわゆる骨薄片検定で立証し得る〔骨薄片検定は、例えばBiochem.Biophys.Res.Comm.188（1992）1097-1103に記載されている〕。Ｉ式の化合物は同時に、in vitroでの骨薄片における特徴的吸収孔の形成を阻害する。
in vivoでは、Ｉ式の化合物の活性は、例えばラットでのHockモデルで立証され得る。この試験においては、Ｉ式の化合物は、体重１kg当たり約１〜約100mgの濃度で１日１回経口投与した場合、卵巣摘出によりラットに生じた骨損失を３〜４週間完全に又は少なくとも一部阻止した〔「Hockモデル」は、例えばMetab.Bone Dis.5（1984）177-181に記載されている〕。
したがって、Ｉ式の化合物は、タンパク質チロシンキナーゼｐｐ６０c-srcの活性の阻害に反応する疾患の治療に非常に適している。骨粗鬆症をここでは特に言及するが、その過程で破骨細胞による骨吸収がある役割を演じるその他の疾患、例えば腫瘍誘発性過カルシウム血症、パジェット病又は骨転移、並びに関節及び骨における炎症工程、並びに軟骨組織における変性工程についても言える。さらに、Ｉ式の化合物は、タンパク質チロシンキナーゼｐｐ６０c-srcの阻害に反応する良性又は悪性腫瘍、例えば乳癌（乳房癌）又は大腸癌（結腸癌）の治療に有用である。それらは腫瘍後退を引き起こし、そして腫瘍転移及び微小転移巣の成長を防止し得る。Ｉ式の化合物はさらに、心臓血管性疾患、例えば血栓症の治療に有用である。
Ｉ式の化合物はさらに、その他の非受容体タンパク質チロシンキナーゼ、例えば（ａ）ｓｒｃ族の他の成員、例えばいｌｃｋ及びｆｙｎ、（ｂ）Ａｂｌキナーゼ及び（ｃ）ＺＡＰ７０キナーゼの活性を阻害する。さらに、Ｉ式の化合物は受容体タンパク質チロシンキナーゼ、例えば（ａ）ＥＧＦ族、例えばＥＧＦ受容体ｃ−ｅｒｂＢ２、ｃ−ｅｒｂＢ３及びｃ−ｅｒｂＢ４、並びに（ｂ）ＰＤＧＦ族、例えばＰＤＧＦ受容体  ＣＳＦ−１、Ｋｉｔ、ＶＥＧＦ及びＦＧＦの活性を阻害する。これらの作用により、Ｉ式の化合物は免疫調節に、及び免疫系の障害、例えば炎症又は臓器移植における治療に用い得る。それらはさらに、（過）増殖性疾患、例えば乾癬、腫瘍、癌及び白血病、並びに繊維症及び再狭窄の治療に適している。少なくとも１つのタンパク質チロシンキナーゼによるシグナル伝達が関与する場合には、Ｉ式の化合物は中枢又は末梢神経系の障害の治療にも用い得る。
本発明は特に、Ｉ式：
（式中、
Ｒ1は、置換されないかあるいは低級アルキル、ハロ低級アルキル、（ヒドロキシ又は低級アルカノイルオキシ）−低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、（ヒドロキシ、低級アルコキシ又は低級アルカノイルオキシ）−低級アルコキシ−低級アルキル、（アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ又は低級アルカノイルアミノ）−低級アルコキシ−低級アルキル、（アミノ又は低級アルカノイルアミノ）−低級アルキル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ−低級アルキル、（ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル又はピロリジニル）−低級アルキル、（イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル又はピロリル）−低級アルキル、（ヒドロキシ、低級アルコキシ又は低級アルカノイルオキシ）−低級アルキルアミノ−低級アルキル、（アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ又は低級アルカノイルアミノ）−低級アルキルアミノ−低級アルキル、（ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル又はピロリジニル）−低級アルキルアミノ−低級アルキル、（イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル又はピロリル）−低級アルキルアミノ−低級アルキル、メルカプト−低級アルキル、低級アルキル−（チオ、スルフィニル又はスルホニル）−低級アルキル、（ヒドロキシ、低級アルコキシ又は低級アルカノイルオキシ）−低級アルキル−（チオ、スルフィニル又はスルホニル）−低級アルキル、（アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ又は低級アルカノイルアミノ）−低級アルキル−（チオ、スルフィニル又はスルホニル）−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、アミノカルボニル−低級アルキル、Ｎ−低級アルキルアミノカルボニル−低級アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノカルボニル−低級アルキル、ヒドロキシル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキレンジオキシ、フェニル−低級アルコキシ、（ヒドロキシ、低級アルコキシ又は低級アルカノイルオキシ）−低級アルコキシ、（アミノ又は低級アルカノイルアミノ）−低級アルコキシ、低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、（ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル又はピロリジニル）−低級アルコキシ、（イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル又はピロリル）−低級アルコキシ、（ヒドロキシ、低級アルコキシ又は低級アルカノイルオキシ）−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、（アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ又は低級アルカノイルアミノ）−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、（ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル又はピロリジニル）−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、（イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル又はピロリル）−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、（ヒドロキシ、低級アルコキシ又は低級アルカノイルオキシ）−低級アルコキシ−低級アルコキシ、（アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ又は低級アルカノイルアミノ）−低級アルコキシ−低級アルコキシ、（ヒドロキシ、低級アルコキシ又は低級アルカノイルオキシ）−低級アルキル−（チオ、スルフィニル又はスルホニル）−低級アルコキシ、（アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ又は低級アルカノイルアミノ）−低級アルキル−（チオ、スルフィニル又はスルホニル）−低級アルコキシ、ヒドロキシスルホニル−低級アルコキシ、カルボキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル−低級アルコキシ、アミノカルボニル−低級アルコキシ、Ｎ−低級アルキルアミノカルボニル−低級アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノカルボニル−低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル又はピロリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル又はピロリル、メルカプト、低級アルキル−（チオ、スルフィニル又はスルホニル）、（ヒドロキシ、低級アルコキシ又は低級アルカノイルオキシ）−低級アルキル−（チオ、スルフィニル又はスルホニル）、（アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ又は低級アルカノイルアミノ）−低級アルキル−（チオ、スルフィニル又はスルホニル）、（ヒドロキシ、低級アルコキシ又は低級アルカノイルオキシ）−低級アルコキシ−低級アルキル−（チオ、スルフィニル又はスルホニル）、（アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ又は低級アルカノイルアミノ）−低級アルコキシ−低級アルキル−（チオ、スルフィニル又はスルホニル）、（ヒドロキシ、低級アルコキシ又は低級アルカノイルオキシ）−低級アルキルアミノ−低級アルキル−（チオ、スルフィニル又はスルホニル）、（アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ又はアルカノイルアミノ）−低級アルキルアミノ−低級アルキル−（チオ、スルフィニル又はスルホニル）、カルボキシ−低級アルキルチオ、低級アルコキシカルボニル−低級アルキルチオ、アミノカルボニル−低級アルキルチオ、Ｎ−低級アルキルアミノカルボニル−低級アルキルチオ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノカルボニル−低級アルキルチオ、ハロゲン、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｎ−低級アルキルアミノカルボニル、Ｎ−〔（ヒドロキシ、低級アルコキシ又は低級アルカノイルオキシ）−低級アルキル〕−アミノカルボニル、Ｎ−〔（アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ又は低級アルカノイルアミノ）−低級アルキル〕−アミノカルボニル、Ｎ−〔（ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル又はピロリジニル）−低級アルキル〕−アミノカルボニル、Ｎ−〔（イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル又はピロリル）−低級アルキル〕−アミノカルボニル、Ｎ−（ヒドロキシスルホニル−低級アルキル）−アミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノカルボニル、シアノ、アミジノ、ホルムアミジノ及びグアニジノから成る群からの１つ又は２つの置換基により置換されるフェニルであり；
Ｒ2は水素、低級アルキル又はハロゲンであり；そして
Ｒ3は、置換されないか、あるいは低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、フェニル、ヒドロキシル、低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキレンジオキシ、シアノ及びハロゲンから成る群からの１、２又は３つの置換基により置換されるフェニルであるが；
但し、Ｒ2が水素で、Ｒ1がフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル又は４−ヨードフェニルである場合には、Ｒ3はフェニル、４−メトキシフェニル及び４−クロロフェニル以外のものである）
の化合物、並びにその塩に関する。
本発明は主として、Ｉ式：
（式中、
Ｒ1は置換されないかあるいは低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルカノイルオキシ−低級アルキル、ハロ低級アルキル、アミノ−低級アルキル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ−低級アルキル、（ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル又はピロリジニル）−低級アルキル、（イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル又はピロリル）−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、アミノ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、（ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル又はピロリジニル）−低級アルキルアミノ−低級アルキル、（イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル又はピロリル）−低級アルキルアミノ−低級アルキル、メルカプト−低級アルキル、低級アルキル−（チオ、スルフィニル又はスルホニル）−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル−（チオ、スルフィニル又はスルホニル）−低級アルキル、アミノ−低級アルキル−（チオ、スルフィニル又はスルホニル）−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル−（チオ、スルフィニル又はスルホニル）−低級アルキル、アミノ−低級アルキル−（チオ、スルフィニル又はスルホニル）−低級アルキル、ヒドロキシル、低級アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキレンジオキシ、フェニル−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ−低級アルコキシ、アミノ−低級アルコキシ、低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、（ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル又はピロリジニル）−低級アルコキシ、（イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル又はピロリル）−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、アミノ−低アルキルアミノ−低級アルコキシ、（ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル又はピロリジニル）−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、（イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル又はピロリル）−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、ヒドロキシスルホニル−低級アルコキシ、アミノ、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル又はピロリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、メルカプト、低級アルキル−（チオ、スルフィニル又はスルホニル）、ヒドロキシ−低級アルキル−（チオ、スルフィニル又はスルホニル）、アミノ−低級アルキル−（チオ、スルフィニル又はスルホニル）、ハロゲン、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｎ−低級アルキルアミノカルボニル、Ｎ−〔（ヒドロキシ−低級アルキル−〕−アミノカルボニル、Ｎ−（アミノ−低級アルキル）−アミノカルボニル、Ｎ−〔（ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル又はピロリジニル）−低級アルキル〕−アミノカルボニル、Ｎ−〔（イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル又はピロリル）−低級アルキル〕−アミノカルボニル、Ｎ−（ヒドロキシスルホニル−低級アルキル）−アミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノカルボニル及びシアノから成る群からの置換基により置換されるフェニルであり；
Ｒ2は水素、低級アルキル又はハロゲンであり；そして
Ｒ3は、置換されないか、あるいは低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、フェニル、ヒドロキシル、低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキレンジオキシ、シアノ及びハロゲンから成る群からの１、２又は３つの置換基により置換されるフェニルであるが；
但し、Ｒ2が水素で、Ｒ1がフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル又は４−ヨードフェニルである場合には、Ｒ3はフェニル、４−メトキシフェニル及び４−クロロフェニル以外のものである）
の化合物、並びに製薬上許容可能なその塩に関する。
本発明は特に、Ｉ式：
（式中、
Ｒ1は置換されないかあるいは低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、ハロ低級アルキル、アミノ−低級アルキル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ−低級アルキル、（ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル又はピロリジニル）−低級アルキル、（イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル又はピロリル）−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、アミノ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、（ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル又はピロリジニル）−低級アルキルアミノ−低級アルキル、（イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル又はピロリル）−低級アルキルアミノ−低級アルキル、メルカプト−低級アルキル、低級アルキル−（チオ、スルフィニル又はスルホニル）−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル−（チオ、スルフィニル又はスルホニル）−低級アルキル、アミノ−低級アルキル−（チオ、スルフィニル又はスルホニル）−低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキレンジオキシ、フェニル−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、アミノ−低級アルコキシ、低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、（ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル又はピロリジニル）−低級アルコキシ、（イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル又はピロリル）−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、アミノ−低アルキルアミノ−低級アルコキシ、（ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル又はピロリジニル）−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、（イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル又はピロリル）−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、ヒドロキシスルホニル−低級アルコキシ、アミノ、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピロリル、メルカプト、低級アルキル−（チオ、スルフィニル又はスルホニル）、ヒドロキシ−低級アルキル−（チオ、スルフィニル又はスルホニル）、アミノ−低級アルキル−（チオ、スルフィニル又はスルホニル）、ハロゲン、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｎ−低級アルキルアミノカルボニル、Ｎ−〔（ヒドロキシ−低級アルキル〕−アミノカルボニル、Ｎ−（アミノ−低級アルキル）−アミノカルボニル、Ｎ−〔（ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニル）−低級アルキル〕−アミノカルボニル、Ｎ−〔（イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル又はピロリル）−低級アルキル〕−アミノカルボニル、Ｎ−（ヒドロキシスルホニル−低級アルキル）−アミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノカルボニル及びシアノから成る群からの置換基により置換されるフェニルであり；
Ｒ2は水素、低級アルキル又はハロゲンであり；そして
Ｒ3は、置換されないか、あるいは低級アルキル、フェニル、ヒドロキシル、低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキレンジオキシ、シアノ及びハロゲンから成る群からの置換基により置換されるフェニルであるが；
但し、Ｒ2が水素で、Ｒ1がフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル又は４−ヨードフェニルである場合には、Ｒ3はフェニル、４−メトキシフェニル及び４−クロロフェニル以外のものである）
の化合物、並びに製薬上許容可能なその塩に関する。
各々の場合に力説すべきＩ式の化合物の群の亜群を以下に示す：
（ａ）Ｒ1が置換されないかあるいは３−又は４位置でモノ置換されるフェニルであるＩ式の化合物；（ｂ）Ｒ1が３位置でモノ置換されるフェニルであるＩ式の化合物；（ｃ）Ｒ1が１−イミダゾリル−低級アルコキシにより３又は４位置でモノ置換されるフェニルであるＩ式の化合物；（ｄ）Ｒ3がヒドロキシルにより３又は４位置で置換され、所望により低級アルキルヒドロキシル、低級アルコキシ及びハロゲンから選択される１又は２個の置換基をさらに保有するフェニルであるＩ式の化合物；（ｅ）Ｒ3がヒドロキシルにより３又は４位置でモノ置換されるフェノールであるＩ式の化合物；（ｆ）Ｒ3が（１）メトキシ又は塩素により３又は４位置でモノ置換されるか、あるいは（２）低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、フェニル、ヒドロキシル、Ｃ2〜Ｃ7アルコキシ、フェニル−低級アルコキシ、シアノ、フッ素又は臭素により３又は４いちでモノ置換されるか、あるいは（３）低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、フェニル、ヒドロキシル、低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシ、シアノ及びハロゲンから成る群からの２又は３この置換基によりジ−又はトリ置換されるフェノールであるＩ式の化合物。
本発明は特に、実施例に記載された特定の化合物及びその塩に関する。
本発明はさらに、タンパク質チロシンキナーゼｐｐ６０c-srcの活性の阻害に反応する疾病の治療のための（医薬品の調製のための）Ｉ式：
0004145955.tif 000003
（式中、
Ｒ1はアリールであり；
Ｒ2は水素、低級アルキル又はハロゲンであり；そして
Ｒ3はアリールである）
の化合物又は製薬上許容可能なその塩の使用に関する。
本発明は好ましくは、Ｒ1が置換されないかあるいは低級アルキル、ハロ低級アルキル、（ヒドロキシ又は低級アルカノイルオキシ）−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、（ヒドロキシ、低級アルコキシ又は低級アルカノイルオキシ）−低級アルコキシ−低級アルキル、（アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ又は低級アルカノイルアミノ）−低級アルコキシ−低級アルキル、（アミノ又は低級アルカノイルアミノ）−低級アルキル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ−低級アルキル、（ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル又はピロリジニル）−低級アルキル、（イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル又はピロリル）−低級アルキル、（ヒドロキシ、低級アルコキシ又は低級アルカノイルオキシ）−低級アルキルアミノ−低級アルキル、（アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ又は低級アルカノイルアミノ）−低級アルキルアミノ−低級アルキル、（ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル又はピロリジニル）−低級アルキルアミノ−低級アルキル、（イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル又はピロリル）−低級アルキルアミノ−低級アルキル、メルカプト−低級アルキル、低級アルキル−（チオ、スルフィニル又はスルホニル）−低級アルキル、（ヒドロキシ、低級アルコキシ又は低級アルカノイルオキシ）−低級アルキル−（チオ、スルフィニル又はスルホニル）−低級アルキル、（アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ又は低級アルカノイルアミノ）−低級アルキル−（チオ、スルフィニル又はスルホニル）−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、アミノカルボニル−低級アルキル、Ｎ−低級アルキルアミノカルボニル−低級アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノカルボニル−低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキレンジオキシ、フェニル−低級アルコキシ、（ヒドロキシ、低級アルコキシ又は低級アルカノイルオキシ）−低級アルコキシ、（アミノ又は低級アルカノイルアミノ）−低級アルコキシ、低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、ジ低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、（ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル又はピロリジニル）−低級アルコキシ、（イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル又はピロリル）−低級アルコキシ；（ヒドロキシ、低級アルコキシ又は低級アルカノイルオキシ）−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、（アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ又は低級アルカノイルアミノ）−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、（ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル又はピロリジニル）−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、（イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル又はピロリル）−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、（ヒドロキシ、低級アルコキシ又は低級アルカノイルオキシ）−低級アルコキシ−低級アルコキシ、（アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ又は低級アルカノイルアミノ）−低級アルコキシ−低級アルコキシ、（ヒドロキシ、低級アルコキシ又は低級アルカノイルオキシ）−低級アルキル−（チオ、スルフィニル又はスルホニル）−低級アルコキシ、（アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ又は低級アルカノイルアミノ）−低級アルキル−（チオ、スルフィニル又はスルホニル）−低級アルコキシ、ヒドロキシスルホニル−低級アルコキシ、カルボキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル−低級アルコキシ、アミノカルボニル−低級アルコキシ、Ｎ−低級アルキルアミノカルボニル−低級アルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノカルボニル−低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、メルカプト、低級アルキル−（チオ、スルフィニル又はスルホニル）、（ヒドロキシ、低級アルコキシ又は低級アルカノイルオキシ）−低級アルキル−（チオ、スルフィニル又はスルホニル）、（アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ又は低級アルカノイルアミノ）−低級アルキル−（チオ、スルフィニル又はスルホニル）、（ヒドロキシ、低級アルコキシ又は低級アルカノイルオキシ）−低級アルコキシ−低級アルキル−（チオ、スルフィニル又はスルホニル）、（アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ又は低級アルカノイルアミノ）−低級アルコキシ−低級アルキル−（チオ、スルフィニル又はスルホニル）、（ヒドロキシ、低級アルコキシ又は低級アルカノイルオキシ）−低級アルキルアミノ−低級アルキル−（チオ、スルフィニル又はスルホニル）、（アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ又は低級アルカノイルアミノ）−低級アルキルアミノ−低級アルキル−（チオ、スルフィニル又はスルホニル）、カルボキシ−低級アルキルチオ、低級アルコキシカルボニル−低級アルキルチオ、アミノカルボニル−低級アルキルチオ、Ｎ−低級アルキルアミノカルボニル−低級アルキルチオ、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキル網のカルボニル−低級アルキルチオ、ハロゲン、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｎ−低級アルキルアミノカルボニル、Ｎ−〔（ヒドロキシ、低級アルコキシ又は低級アルカノイルオキシ）−低級アルキル〕−アミノカルボニル、Ｎ−〔（アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ又は低級アルカノイルアミノ）−低級アルキル〕−アミノカルボニル、Ｎ−〔（ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル又はピロリジニル）−低級アルキル〕−アミノカルボニル、Ｎ−〔（イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル又はピロリル）−低級アルキル〕−アミノカルボニル；Ｎ−（ヒドロキシスルホニル−低級アルキル）−アミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノカルボニル、シアノ、アミジノ、ホルムアミジノ及びグアニジノから成る群からの置換基により置換されるフェニルであり；
Ｒ2は水素、低級アルキル又はハロゲンであり；そして
Ｒ3は、置換されないか、あるいは低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、フェニル、ヒドロキシル、低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキレンジオキシ、シアノ及びハロゲンから成る群からの１、２又は３つの置換基により置換されるフェニルである）
の化合物、又は製薬上許容可能なその塩の使用に関する。
本発明は特に、Ｒ1がフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル又は４−ヨードフェニルであり、Ｒ2が水素であり、Ｒ3がフェニル、４−メトキシフェニル又は４−クロロフェニルであるＩ式の化合物、あるいは製薬上許容可能なその塩の使用に関する。
Ｉ式の化合物は、それ自体公知の方法で、例えば：
（ａ）ＩＩ式：
0004145955.tif 000004
の化合物にピリミジン環の合成を伴う閉環反応処理を施すか、又は
（ｂ）ＩＩＩ式：
0004145955.tif 000005
の化合物にピリミジン環の合成を伴う閉環反応処理を施すか、又は
（ｃ）ＩＶ式：
0004145955.tif 000006
の化合物を、所望により予備的活性化後にアミノ化試薬と反応させ；
所望により、Ｉ式の化合物をＩ式の別の化合物に変換するか、及び／又は所望により、その結果生じる塩を遊離化合物に、又は別の塩に変換するか、及び／又は所望により、、その結果生じる塩形成特性を有する遊離化合物を塩に変換することによって、調製し得る。
下記の方法のさらに詳しい説明において、記号Ｒ1〜Ｒ3は、別記しないかぎり、各々Ｉ式の場合と同様である。
工程（ａ）：工程（ａ）の反応は、それ自体公知の、２−アミノ−３−シアノピロールの４−アミノピロ〔２，３−ｄ〕ピリミジンへの環化に相当する（例えば、H.Pichler et al.,Liebigs Ann.Chem.1986,1485-1505参照）。あるいは環化試薬は、例えば（１）ホルムアミド又は（２）１．トリアルキルオルトホルメート／２．アンモニアであるかもしれない。ホルムアミドによるＩＩ式の化合物の環化は、好ましくは温度を上げて、例えば160℃で実施し、少量のＤＭＦ及びギ酸を付加すると有益である。中間生成物として生成される対応するアルコキシホルムイミデートを生成するためのＩＩ式の化合物とトリアルキルオルトホルメートとの反応は、普通は非常に高温よりやや低め、例えば80〜120℃で実施する。概して、次にＮＨ3による後者の環化をより高温で、例えば130℃で、オートクレーブ中で実施する。
ＩＩ式の化合物は、好ましくは公知のピロール合成の一つを用いて調製される。それらは、例えばＩＩａ式：
0004145955.tif 000007
の化合物を、好ましくは塩基、例えばナトリウムエトキシド／エタノールの存在下でマロノニトリルと反応させて得られる。
ＩＩａ式の化合物は、それらとしては、例えば化合物Ｒ3−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（−Ｒ2）−Ｈａｌ〔Ｈａｌ＝ハロゲン〕、即ち、例えば臭化又は塩化フェナシルを、好ましくは塩基、例えば炭酸ナトリウム／エタノール又はトリエチルアミン／トルエンの存在下で、化合物Ｈ2Ｎ−Ｒ1、例えばアニリンと反応させて調製し得る。
工程（ｂ）：対応する４−アミノ−ピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジンへの閉環は、例えば、ナトリウムエトキシド／エタノールのような適切な塩基の存在下で、好ましくは温度を上げて、例えば80℃で実施する（例えば、E.C.Taylor et al.,J.Amer.Chem.Soc.87（1965）1995-2003参照）。
ＩＩＩ式のアミジン化合物は、例えば先ずトリエチルオルトホルメートと、好ましくは高温で反応させ、次いでアンモニアと、好ましくは室温で反応させて、例えば公知のアミジン合成によりＩＩ式の対応するアミノ化合物から調製し得る。
工程（ｃ）：４−ヒドロキシピロロ〔２，３−ｄ〕−ピリミジンの４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジンへの変換のための種々の方法が公知である。したがってＩＶ式の化合物は、例えばハロゲン化剤、例えばＰＣｌ5又はＰＯＣｌ3と反応させることにより中間生成物として４−ハロ誘導体に変換し、次いでこれをさらにアンモニアと反応させる。別の方法は、ＩＶ式の化合物を先ずハロゲン化スルホニル、例えば塩化トシル、メシル又はトリフルオロメチルスルホニルで誘導し、次いでアンモニアと反応させることから成る。
ＩＶ式の化合物は、例えばギ酸を用いて、好ましくは高温で、例えば160℃で、閉環によりＩＩ式の対応する化合物から調製し得る。ＩＶ式の化合物のさらに別の調製方法は、先ずマロン酸モノニトリルモノアルキルエステルでＩＩａ式の化合物を環化して、ＩＶａ式：
0004145955.tif 000008
（Ａｌｋ＝アルキル、例えばエチル）の対応するアルキルピロール−３−カルボキシレートを生成することから成る。これを、例えば160℃でホルムアミドと反応させることによりさらに環化して、ＩＶ式の４−ヒドロキシピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジンを生成する。
Ｉ式の化合物は、Ｉ式の他の化合物に変換し得る。
したがって、アリール基Ｒ1における置換基を、例えばそれ自体公知の方法でもう一つの基に変換し得る。
ハロ−低級アルキル、例えばクロロメチルを、例えば求核性置換反応により、例えば置換又は非置換アルカノール、低級アルカンチオール又は低級アルキルアミンと反応させると、置換又は非置換低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキルチオ−低級アルキル又は低級アルキルアミノ−低級アルキルが得られる。
ヒドロキシルは、例えば置換又は非置換ハロ−低級アルカン、置換又は非置換低級アルコキシと反応させ得る。ヒドロキシルはさらに、例えば先ずジハロ低級アルカン、例えば１−ブロモ−２−クロロエタン、ω−ハロ−低級アルコキシと反応させ得る。これを、上記と同様の方法で、求核置換反応により置換又は非置換アルカノール、低級アルカンチオール又は低級アルキルアミンと反応させると、置換又は非置換低級アルコキシ−低級アルコキシ、低級アルキルチオ−低級アルコキシ又は低級アルキルアミノ−低級アルコキシが得られる。
ヒドロキシルと同様の方法で、メルカプトも前段と同様にアルキル化し得る。
低級アルキルチオ基は、制御方法で、酸化により低級アルキルスルフィニル又は低級アルキルスルホニル基に変換し得る。
アミノ基及びヒドロキシル基は公知の方法でアシル化すると、例えば低級アルカノイルアミノ基及び低級アルカノイルオキシ基が得られる。
カルボン酸基は、公知の誘導化法、例えばエステル化又はアミド形成により、カルボン酸誘導体、例えば低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｎ−低級アルキルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノカルボニル、シアノ又はアミジノに変換し得る。逆に、カルボン酸誘導体は、例えば加水分解により、遊離カルボン酸に変換し得る。
Ｒ2が水素であるＩ式の化合物は、ハロゲン化剤、例えばＮ−ハロスクシンイミドとの反応により、Ｒ2がハロゲンであるＩ式の化合物に変換し得る。
あらゆる中間生成物が妨害反応基、例えばカルボキシル、ヒドロキシル、メルカプト又はアミノ基を含有する場合、これらは用意に除去可能な保護基により一時的に保護される。適切な保護基の選択、それらの導入及び除去は、それ自体公知であって、例えばJ.F.W.McOmie,Protective Groups in Organic Chemistry,Plenum Press,London,New York 1973に記載されている。
化合物Ｉの塩は、それ自体公知の方法で調製し得る。したがって、適切な酸又は適切なイオン交換試薬で処理することにより化合物Ｉの酸付加塩が得られ、塩基を有する塩は、適切な塩基又は適切なイオン交換試薬で処理することにより得られる。Ｉ式の化合物の塩は、通例の方法で遊離化合物Ｉに変換し得るし、酸付加塩は、例えば適切な塩基性剤又は適切なイオン交換試薬で処理することにより変換し得るし、塩基を有する塩は、例えば適切な酸又は適切なイオン交換試薬で処理することにより変換し得る。
化合物Ｉの塩は、それ自体公知の方法で化合物Ｉの他の塩に変換し得るし、酸付加塩は、生成される無機塩、例えば塩化銀が不溶性で、したがって反応混合物から分離する適切な溶媒中で、例えば塩酸のような無機酸の塩を酸の適切な金属塩、例えばナトリウム、バリウム又は銀塩で、例えば酢酸銀で処理することにより、他の酸付加塩に変換し得る。
方法及び反応条件によって、塩形成特性を有する化合物Ｉは、遊離形態で、又は塩の形態で得られる。
遊離形態と塩の形態の化合物Ｉとの間には密接な関係がある結果として、前述及び後述においては、遊離化合物Ｉ又はその塩は、適切な場合には同様に及び便宜上、対応する塩又は遊離化合物Ｉを意味すると理解されるべきである。
塩形成化合物のそれらの塩を含む化合物Ｉはその水和物の形態で得られ、及び／又は他の溶媒、例えば固体形態で存在する化合物の結晶化に用い得る溶媒を含む。
化合物Ｉ及びそれらの塩は、出発物及び手法の選択によって、考え得る異性体の一つの形態で、又はその混合物として存在し得る。この場合、純粋なジアステレオマーは、例えば純粋な異性体として得られる。それに準じて、ジアステレオマー混合物は、例えば異性体混合物として存在し得る。本方法による又は他の方法で得られる遊離形態の又は塩形態の化合物Ｉの異性体混合物は、通例の方法で、例えば構成成分の物理化学的差に基づく分別結晶化、蒸留及び／又はクロマトグラフィーによる公知の方法で成分に分けられる。より活性な異性体を単離するのが有益である。
本発明はさらに、用いられる出発物質が中間生成物として本方法のあらゆる段階で得られる化合物であり、欠如工程が実施され、あるいは特に本反応条件下で生成される出発物質が誘導体又は塩の形態で用いられる本発明の実施態様に関する。
本発明の方法では、出発物質及び中間生成物は、遊離形態又は塩形態の各々の場合において、好ましくは最初に特に有用であると記載された化合物Ｉ又はその塩を結果的に生成するものを用いる。遊離形態又は塩形態の各々の場合の、化合物Ｉ又はその塩の調製のための新規の出発物質及び中間生成物、それらの調製のためのその使用及び方法は同様に本発明の対象を構成し、変数Ｒは化合物Ｉに関して定義されたものと同じである。
本発明は同様に、アレルギー症状及び疾患の治療のための、好ましくは製薬上許容可能な製剤の形態の、特に動物又はヒトの身体の治療的処置のための方法における化合物Ｉ及びその製薬上許容可能な塩の使用、並びにこのような治療方法に関する。
本発明は同様に、活性成分として化合物Ｉ又は製薬上許容可能なその塩を含有する薬理組成物、並びにそれらの製造方法に関する。これらの薬理組成物は、温血哺乳類、特にヒトに対する例えば腸内投与、例えば特に経口及び直腸投与用のもの、非経口投与用のもの、並びに局所投与用のものであり、薬理学的活性成分はそれ自体に又はつうれいの製剤賦形剤と一緒に含有される。薬理組成物は、例えば約0.001％〜100％、好ましくは約0.1％〜約50%（重量％）の活性成分を含有する。
腸内又は非経口投与用薬理組成物は、例えば単位用量形態のもの、例えば糖衣錠、錠剤カプセル又は座薬、及びアンプルである。これらは、それ自体公知の方法で、例えば慣用的混合、粒状化、糖衣処理、溶解又は凍結乾燥法により調製する。したがって、経口投与用の薬理組成物は、活性成分を固体担体と化合させ、所望により得られた混合物を粒状化し、所望により又は必要な場合には、適切な賦形剤の付加後に混合物又は顆粒を加工処理して、錠剤又は糖衣錠コアを生成することにより得られる。
適切な担体は、特に充填剤、例えば糖類、例えばラクトース、スクロース、マンニトール又はソルビトール、セルロース製剤及び／又はリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウム又はリン酸水素カルシウム、並びに結合剤、例えばトウモロコシ、コムギ、コメ又はジャガイモでんぷんを用いたでんぷんペースト、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース及び／又はポリビニルピロリドン、及び所望により崩壊剤、例えば上記の澱粉及びカルボキシメチル澱粉、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギニン酸又はその塩、例えばアルギニン酸ナトリウムである。賦形剤は主として、流動調節剤及び滑剤、例えばサリチル酸、タルク、ステアリン酸又はその塩、例えばステアリン酸マグネシウム又はカルシウム、及び／又はポリエチレングリコールである。糖衣錠コアは、特に所望によりアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタンを含有する濃縮糖溶液、適切な有機溶剤又は溶剤混合物に溶解した、又は腸溶性コーティングの調製のためのコーティング溶液、適切なセルロース製剤、例えばフタル酸アセチルセルロース又はフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースの溶液を用いた適切な、所望により腸溶性のコーティングを備わる。例えば種々の用量の活性成分の同定のための又は特性表示のための着色剤又は顔料を、錠剤又は糖衣錠コーティングに付加し得る。
その他の経口投与薬理調製物としては、ゼラチン及び軟化剤、例えばグリセロール又はソルビトールから作られる硬質ゼラチンカプセル及び軟質密封カプセルが挙げられる。硬質カプセルは、顆粒形態の、例えばラクロースのような充填剤、でんぷんのような結合剤、及び／又はタルク又はステアリン酸マグネシウムのような滑剤、所望により安定剤との混合物で活性化合物を含有し得る。軟質カプセルでは、活性成分は好ましくは適切な液体、例えば脂肪油、液体パラフィン又は液体ポリエチレングリコール中に溶解又は懸濁され、それは同様に安定剤を付加し得る。
適切な直腸投与用薬理組成物は、例えば活性成分と座薬基剤との組合せから成る座薬である。適切な座薬基剤は、例えば天然又は合成トリグリセリド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコール又は高級アルカノールである。さらに、活性化合物と基剤物質との組合せを含有するゼラチン直腸カプセルも用い得る。考え得る基剤物質としては、例えば液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール又はパラフィン炭化水素がある。
非経口投与用には、水溶性形態の活性成分の、例えば水溶性塩の水性溶液が第一に適しており、活性成分の懸濁、例えば適切な油性注射用懸濁、適切な親油性溶媒又はビヒクル、例えば脂肪油、例えばゴマ油、あるいは合成脂肪酸エステル、例えばエチルオレエート又はトリグリセリドが用いられ、あるいは増粘剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール及び／又はデキストラン、並びに所望により安定剤をも含有する水性注射用懸濁液が適している。
局所投与用の製剤組成物は、皮膚の局所的処置のための例えばローション、クリーム及び軟膏、即ち液体又は半固体水中油又は油中水乳濁液、無水である脂肪軟膏、ペースト、即ちクリーム、分泌物吸収粉末構成成分を含有する軟膏、水性、低含水性又は無水で、膨潤性ゲル生成物質、発泡体、即ちエーロゾル形態で存在し、圧力容器から投与される液体水中油乳濁液、並びに水性エタン基剤を含有するチンキであり、各々の場合、防腐剤のようなその他の通例の製剤賦形剤を含有し得る。局所投与用の薬理組成物は、活性成分と製剤賦形剤とを混合することにより、例えば必要な場合には、基剤中に又はその一部に活性成分を溶解又は懸濁することにより、それ自体公知の方法で調製される。活性成分が液相の一つに溶解される乳濁液の調製のためには、一般に、乳化前に活性成分をこの中に溶解する。活性成分が乳濁液中に懸濁される懸濁液の調製のためには、活性成分を乳化後に基剤の一部と混合し、次いで処方物の残りを付加する。
活性成分の用量は、活性成分の効能及び効能持続時間、治療すべき疾患の重症度又はその症状、投与法、温血動物種、性別、年齢、体重及び／又は温血動物の個々の条件といった種々の因子に依っている。正常な場合、体重約75kgの温血動物に関して、例えば約１mg〜約1000mg、特に約５〜約200mgの経口１日用量が概算される。これは、例えば１回用量として、又はいくつかの亜用量で、例えば10〜100mgの用量で投与し得る。
以下の実施例で上記の本発明をさらに説明する。温度は摂氏で示している。エーテル＝ジエチルエーテル、ＥＡ＝酢酸エチル；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ヘキサンは種々のへきさんの異性体を意味する（Fluka）、ＲＥ＝回転蒸発器；ＲＴ＝室温；ＨＶ＝高真空；ｈ＝時間。
参照実施例１：５，７−ジフェニル−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン
１，４−ジフェニル−２−アミノ−３−シアノピロール20gを、エチルオルトホルメート400ml及び無水酢酸２ml中で還流下で2.5時間加熱した。次に、混合物をＲＥ中で濃縮し、残渣をエーテル／石油エーテルから結晶化した。融点90〜92℃の１，４−ジフェニル−２−（Ｎ−エトキシ−ホルムイミダト）−３−シアノピロールを得た。
１，４−ジフェニル−２−（Ｎ−エトキシホルムイミダト）−３−シアノピロール18gを温エタノール150ml中に溶解し、溶液を室温でエタノール（８％）に溶解したアンモニア250mlで処理し、一夜放置した。生成した固体を濾過し、乾燥して、融点195℃の１，４−ジフェニル−２−（Ｎ−ホルムアミジノ）−３−シアノピロールを得た。母液を３分の２に濃縮し、０℃に冷却して濾過し、さらに融点195℃の１，４−ジフェニル−２−（Ｎ−ホルムアミジノ）−３−シアノピロールを得た。
８％エタノールに溶解したアンモニア500ml及び１，４−ジフェニル−２−（Ｎ−ホルムアミジノ）−３−シアノピロール14gをオートクレーブ内で130℃で４時間加熱した。室温に冷却後、沈殿物質を濾し取った。母液を３分の２に濃縮し、０℃に冷却して濾過し、さらに生成物を得た。生成物をエタノール／クロロホルム中に熱溶解し、溶液を活性炭で処理して、濾過した。クロロホルムをＲＥ中で徐々に除去して、純粋５，７−ジフェニル−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジンの結晶を析出させた。高真空下で濾過、乾燥後、融点200〜201℃の５，７−ジフェニル−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジンを得た。1H-NMR（CDCl3）:δ（ppm）=5.4（br.s,2H）,7.3-7.6（m,9H）,7.8（d,2H）,8.35（s,1H）.
（ａ）１，４−ジフェニル−２−アミノ−３−シアノピロール：ナトリウム３gをエタノール300mlに溶解し、次いで、先ずマロノニトリル7.6g、次いで２’−（フェニルアミノ）アセトフェノン20gを室温で付加し、混合物を80℃で1.25時間加熱した。次に混合物を濁りが出るまで水で熱処理して冷却し、生成物を析出させた。高真空下で濾過、乾燥後、融点135℃の１，４−ジフェニル−２−アミノ−３−シアノピロールを得た。
（ｂ）２’−フェニルアミノアセトフェノン：臭化フェナシル40g及びアニリン20mlを、粉末Ｎａ2ＣＯ380gの存在下でエタノール500ml中で70℃で３時間攪拌した。混合物を冷却し、水で処理して濾過した。結晶を塩化メチレンに溶解し、次いで水で洗浄して、ＭｇＳＯ4上で乾燥させて、３分の２に濃縮した。石油エーテル付加後、生成物を結晶化し、高真空下で濾過、乾燥後、融点95℃の２’−（フェニルアミノ）アセトフェノンを得た。
実施例２：５，７−ジフェニル−６−メチル−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン
１，４−ジフェニル−５−メチル−２−アミノ−３−シアノピロール0.8gをホルムアミド１ml中の窒素雰囲気下で190℃で2.5時間加熱した。室温に冷却後、混合物を少量の塩化メチレンに溶解し、シリカゲル（塩化メチレン／メタノール20:1）上でクロマトグラフィー処理した。エーテルから結晶化後、融点170〜172℃の５，７−ジフェニル−６−メチル−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジンを得た。1H-NMR（CDCl3）:δ（ppm）=2.2（s,3H）,5.1（br.s,2H）,7.3-7.6（m,10H）,8.3（s,1H）.
（ａ）１，４−ジフェニル−５−メチル−２−アミノ−３−シアノピロール：ナトリウム0.5gをエタノール100mlに溶解し、次いで、先ずマロノニトリル1.6g、次いで２’−（フェニルアミノ）プロピオフェノン５gを室温で付加し、混合物を還流下で20時間沸騰させた。次に混合物を冷却し、ＲＥ中で濃縮した。残渣を水と塩化メチルの間に分配し、水性相を塩化メチレンでもう一度抽出した。併合有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。生成物をエーテルに溶解し、濾過して、石油エーテルを付加して結晶化した。高真空下で濾過、乾燥後、融点150℃の１，４−ジフェニル−５−メチル−２−アミノ−３−シアノピロールを得た。
（ｂ）２’−フェニルアミノプロピオフェノン：２’−ブロモプロピオフェノン15ml及びアニリン9.5mlを、トリエチルアミン14mlの存在下でトルエン200ml中で55℃で20時間攪拌した。混合物を冷却し、水で処理して抽出した。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。生成物を石油エーテルに溶解し、濾過し、０℃で冷却して結晶化した。高真空下で濾過、乾燥後、融点97〜99℃の２’−（フェニルアミノ）プロピオフェノンを得た。
実施例３：５−（２−クロロフェニル）−７−フェニル−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン
４−（２−クロロフェニル）−１−フェニル−２−アミノ−３−シアノピロール４gをホルムアミド50ml中で窒素雰囲気下で、スパーテル先端量のジメチルアミノピリジンとともに190℃で3.5時間加熱した。室温に冷却後、混合物を水で処理し、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。シリカゲル（塩化メチレン／メタノール14:1）上でクロマトグラフィー処理し、酢酸エチル／エーテルから結晶化後、融点175〜176℃の５−（２−クロロフェニル）−７−フェニル−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジンを得た。1H-NMR（CDCl3）:δ（ppm）=4.9（br.s,2H）,7.3（s,1H）,7.35-7.45（m,3H）,7.45-7.6（m,4H）,7.75（d,2H）,8.4（s,1H）.
（ａ）４−（２−クロロフェニル）−１−フェニル−２−アミノ−３−シアノピロール：第三ブトキシドカリウム4.0gをエタノール800mlに溶解し、次いで、先ずマロノニトリル3.0g、次いで２’−フェニルアミノ−２−クロロアセトフェノン９gを室温で付加し、混合物を65℃で２時間攪拌した。次に混合物を冷却し、ＲＥ中で濃縮した。残渣を水と塩化メチルの間に分配し、水性相を塩化メチレンでもう一度抽出した。併合有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。生成物を塩化メチレンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、生成物含有分画を濃縮して、４−（２−クロロフェニル）−１−フェニル−２−アミノ−３−シアノピロールを赤みがかった粘性油として得た。これを直接さらに処理加工した。
（ｂ）２’−フェニルアミノクロロアセトフェノン：２’−ブロモ−２−クロロアセトフェノン８g及びアニリン2.6gを、粉末Ｎａ2ＣＯ3８gの存在下でエタノール100ml中で60℃で2.5時間攪拌した。次に混合物を冷却し、ＲＥ中で濃縮した。残渣を水と塩化メチルの間に分配し、水性相を塩化メチレンでもう一度抽出した。併合有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。油状生成物をさらに精製することなく次の段階に用いた。
（ｃ）２’−ブロモ−２−クロロアセトフェノン：臭化第二銅（ＩＩ）（ＣｕＢｒ2）15.2gを最初に酢酸エチル45ml中に導入して、攪拌しながら60℃に加熱した。次にクロロホルム45ml中の２−クロロアセトフェノン5.0gを0.5時間の経過中に滴下し、混合物を還流下で2.5時間沸騰させた。室温に冷却後、懸濁液を濾過し、母液をＲＥ中で濃縮した。油状生成物をさらに精製せずに次の段階に用いた。
実施例４：５−（３−クロロフェニル）−７−フェニル−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン
４−（３−クロロフェニル）−１−フェニル−２−アミノ−３−シアノピロール１gをホルムアミド10ml中で窒素雰囲気下で、スパーテル先端量のジメチルアミノピリジンとともに180℃で14時間加熱した。室温に冷却後、混合物を水で処理し、生成した結晶を濾し取り、水で洗浄して、乾燥した。シリカゲル（塩化メチレン／メタノール15:1）上でクロマトグラフィー処理し、生成物含有分画を濃縮して、エーテル中でスラリーにし、濾過した。融点173〜175℃の５−（３−クロロフェニル）−７−フェニル−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジンを得た。1H-NMR（d6-DMSO）:δ（ppm）=6.3（br.s,2H）,7.3-7.55（m,6H）,7.65（s,1H）,7.8（s,1H）,7.85（d,2H）,8.2（s,1H）.
（ａ）４−（３−クロロフェニル）−１−フェニル−２−アミノ−３−シアノピロール：ナトリウ0.24gをエタノール40mlに溶解し、次いで、先ずマロノニトリル0.76g、次いで２’−フェニルアミノ−３−クロロアセトフェノン2.37gを室温で付加し、混合物を50℃で1.5時間攪拌した。次に混合物を冷却し、ＲＥ中で濃縮した。残渣を水と塩化メチルの間に分配し、水性相を塩化メチレンで２回抽出した。併合有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。残渣をエーテル／石油エーテルでスラリーにし、結晶を濾し取って、４−（３−クロロフェニル）−１−フェニル−２−アミノ−３−シアノピロールを得た。さらに母液から同様に生成物を得た。
（ｂ）２’−フェニルアミノ−３−クロロアセトフェノン：２’−ブロモ−３−クロロアセトフェノン3.5g及びアニリン1.53gを、粉末Ｎａ2ＣＯ33.5gの存在下でエタノール40ml中で50℃で1.5時間攪拌した。混合物を冷却し、ＲＥ中で濃縮した。残渣を水と塩化メチルの間に分配し、水性相を塩化メチレンで２回抽出した。残渣をエーテル／石油エーテルでスラリーにし、結晶を濾し取って、２’−フェニルアミノ−３−クロロアセトフェノンを得た。
（ｃ）２’−ブロモ−３−クロロアセトフェノン：実施例３と同様にして、３−クロロアセトフェノンから出発し、還流下で４時間沸騰後、油状生成物２’−ブロモ−３−クロロアセトフェノンを得て、これをさらに精製せずに次の段階に用いた。
実施例５：５−（３−メトキシフェニル）−７−フェニル−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン
４−（３−メトキシフェニル）−１−フェニル−２−アミノ−３−シアノピロール1.27gをホルムアミド14ml中で窒素雰囲気下で、スパーテル先端量のジメチルアミノピリジンとともに180℃で７時間加熱した。室温に冷却後、混合物を水で処理し、生成した結晶を濾し取り、水で洗浄して、乾燥した。シリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン4:1）上でクロマトグラフィー処理後、生成物含有分画を濃縮して、エーテル中でスラリーにし、濾過した。融点159〜160℃の５−（３−メトキシフェニル）−７−フェニル−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジンを得た。1H-NMR（d6-DMSO）:δ（ppm）=3.8（s,3H）,6.3（br.s,2H）,6.9（br.d,1H）,7.1（m,2H）,7.3-7.45（m,2H）,7.55（t,2H）,7.75（s,1H）,7.9（d,2H）,8.2（s,1H）.
（ａ）４−（３−メトキシフェニル）−１−フェニル−２−アミノ−３−シアノピロール：ナトリウム0.12gをエタノール20mlに溶解し、次いで、先ずマロノニトリル0.32g、次いで２’−フェニルアミノ−３−メトキシアセトフェノン1.06gを室温で付加し、混合物を50℃で2.5時間攪拌した。次に混合物を冷却し、ＲＥ中で濃縮した。残渣を水と酢酸エチルの間に分配し、水性相を酢酸エチルで２回抽出した。併合有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。油状生成物４−（３−メトキシフェニル）−１−フェニル−２’−アミノ−３−シアノピロールをさらに精製することなく次の段階に用いた。
（ｂ）２’−フェニルアミノ−３−メトキシアセトフェノン：臭化３−メトキシフェナシル２g及びアニリン0.89gを、粉末Ｎａ2ＣＯ32.0gの存在下でエタノール20ml中で50℃で1.5時間攪拌した。次に混合物を冷却し、ＲＥ中で濃縮した。残渣を水と塩化メチレンの間に分配し、水性相を塩化メチレンで２回抽出した。併合有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。残渣をエーテル／石油エーテルでスラリーにし、結晶を濾し取って、２’−フェニルアミノ−３−メトキシアセトフェノンを得た。さらに母液から同様に生成物を得た。
実施例６：５−（４−フルオロフェニル）−７−フェニル−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン
４−（４−フルオロフェニル）−１−フェニル−２−アミノ−３−シアノピロール4.78gをホルムアミド50ml中で窒素雰囲気下で、スパーテル先端量のジメチルアミノピリジンとともに180℃で3.5時間加熱した。室温に冷却後、混合物を水で処理し、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。残渣を酢酸エチル／エーテルでスラリーにし、結晶を濾し取った。結晶を温エタノール中に懸濁し、室温に冷却後に濾し取った。融点202〜203℃の５−（４−フルオロフェニル）−７−フェニル−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジンを得た。1H-NMR（d6-DMSO）:δ（ppm）=6.3（br.s,2H）,7.3-7.4（m,3H）,7.5-7.65（m,4H）,7.75（s,1H）,7.85（d,2H）,8.2（s,1H）.
（ａ）４−（４−フルオロフェニル）−１−フェニル−２−アミノ−３−シアノピロール：ナトリウム0.57gをエタノール80mlに溶解し、次いで、先ずマロノニトリル1.79g、次いで２’−フェニルアミノ−４−フルオロアセトフェノン5.17gを室温で付加し、混合物を50℃で2.5時間攪拌した。次に混合物を冷却し、ＲＥ中で濃縮した。残渣を水と塩化メチレンの間に分配し、水性相を塩化メチレンで２回抽出した。併合有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。残渣をエーテル／石油エーテルでスラリーにし、結晶を濾し取って、４−（４−フルオロフェニル）−１−フェニル−２−アミノ−３−シアノピロールを得た。さらに母液から同様に生成物を得た。
（ｂ）２’−（フェニルアミノ）−４−フルオロアセトフェノン：塩化４−フルオロフェナシル５g及びアニリン３gを、粉末Ｎａ2ＣＯ36.7gの存在下でエタノール50ml中で50℃で1.75時間攪拌した。次に混合物を冷却し、ＲＥ中で濃縮した。残渣を水と塩化メチレンの間に分配し、水性相を塩化メチレンで２回抽出した。併合有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。残渣をエーテルでスラリーにし、結晶を濾し取って、２’−フェニルアミノ−４−フルオロアセトフェノンを得た。石油エーテル付加後、さらに母液から同様に生成物を得た。
実施例７：５−（２−メチルフェニル）−７−フェニル−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン
４−（２−メチルフェニル）−１−フェニル−２−アミノ−３−シアノピロール7.1gをホルムアミド60ml、ギ酸30ml及びジメチルホルムアミド14mlの混合物中で、160℃で８時間加熱した。室温に冷却後、ギ酸及びＤＭＦをＲＥ中で除去し、残渣を水で処理して、中性に調整し、塩化メチレンで３回抽出した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥して、濃縮した。シリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン4:1）上でクロマトグラフィー処理後、生成物含有分画を濃縮して、エーテル中でスラリーにし、濾過した。融点181〜182℃の５−（２−メチルフェニル）−７−フェニル−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジンを得た。1H-NMR（d6-DMSO）:δ（ppm）=2.25（s,3H）,6.8（br.s,2H）,7.3-7.4（m,5H）,7.55（m,2H）,7.65（s,1H）,7.9（d,2H）,8.2（s,1H）.
（ａ）４−（２−メチルフェニル）−１−フェニル−２−アミノ−３−シアノピロール：ナトリウム0.83gをエタノール80mlに溶解し、次いで、先ずマロノニトリル2.61g、次いで２’−フェニルアミノ−２−メチルアセトフェノン7.4gを室温で付加し、混合物を50℃で４時間攪拌した。次に混合物を冷却し、ＲＥ中で濃縮した。残渣を水と塩化メチレンの間に分配し、水性相を塩化メチレンで２回抽出した。併合有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。油状生成物４−（２−メチルフェニル）−１−フェニル−２−アミノ−３−シアノピロールをさらに精製することなく次の段階に用いた。
（ｂ）２’−フェニルアミノ−２−メチルアセトフェノン：臭化２−メチルフェナシル8.0g及びアニリン3.3mlを、粉末Ｎａ2ＣＯ37.67gの存在下でエタノール80ml中で50℃で３時間攪拌した。次に混合物を冷却し、ＲＥ中で濃縮した。残渣を水と塩化メチレンの間に分配し、水性相を塩化メチレンで２回抽出した。併合有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。油状生成物２’−フェニルアミノ−２−メチルアセトフェノンをさらに精製せずに次の段階に用いた。
（ｃ）２’−ブロモ−２−メチルアセトフェノン：実施例３と同様にして、２−メチルアセトフェノンから出発し、油状生成物２’−ブロモ−２−メチルアセトフェノンを得て、これをさらに精製せずに次の段階に用いた〔臭化第二銅（ＩＩ）（ＣｕＢｒ2）35.0gを最初に酢酸エチル90ml中に導入して、混合物を攪拌しながら60℃に加熱した。次にクロロホルム90ml中の２−メチルアセトフェノン10.0gを0.75時間の経過中に滴下し、混合物を還流下で1.5時間沸騰させた。室温に冷却後、懸濁液を濾過し、母液をＲＥ中で濃縮した。油状生成物をさらに精製せずに次の段階に用いた〕。
実施例８：５，７−ビス（４−フルオロフェニル）−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン
１，４−ビス（４−フルオロフェニル）−２−アミノ−３−シアノピロール3.6g及び無水酢酸0.6mlをトリエチルオルトホルメート50ml中で還流下で2.5時間沸騰させた。室温に冷却後、混合物をヘキサンで処理し、０℃に冷却して、結晶を濾し取って、ヘキサンで洗浄した。１，４−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（Ｎ−エトキシホルムイミダト）−３−シアノピロールを得た。
エタノール中のアンモニア150ml（約８％）及び１，４−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（Ｎ−エトキシホルムイミダト）−３−シアノピロール3.65gをオートクレーブ内で130℃で５時間加熱した。室温に冷却後、混合物を４分の３に濃縮し、残渣をエーテルで処理した。沈殿物質を濾し取り、エーテルで洗浄した。高真空下で濾過、乾燥後、融点253〜254℃の５，７−ビス（４−フルオロフェニル）−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジンを得た。1H-NMR（d6-DMSO）:δ（ppm）=6.3（br.s,2H）,7.3-7.4（m,4H）,7.5-7.65（m,2H）,7.7（s,1H）,7.9（m,2H）,8.2（s,1H）.
（ａ）１，４−ビス（４−フルオロフェニル）−２−アミノ−３−シアノピロール：ナトリウム0.56gをエタノール90mlに溶解し、次いで、先ずマロノニトリル1.75g、次いで２’−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−フルオロアセトフェノン5.48gを室温で付加し、混合物を50℃で1.5時間撹拌した。次に混合物を冷却し、ＲＥ中で濃縮した。残渣を水と塩化メチレンの間に分配し、水性相を塩化メチレンで２回抽出した。併合有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。残渣をエーテル／石油エーテルでスラリーにし、結晶を濾し取って、１，４−ビス（４−フルオロフェニル）−２−アミノ−３−シアノピロールを得た。さらに母液から同様に生成物を得た。
（ｂ）２’−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−フルオロアセトフェノン：塩化４−フルオロフェナシル５g及びアニリン3.54gを、粉末Ｎａ2ＣＯ36.7g及びＮａＩ 0.87gの存在下でエタノール50ml中で50℃で1.5時間攪拌した。次に混合物を冷却し、ＲＥ中で濃縮した。残渣を水と塩化メチレンの間に分配し、水性相を塩化メチレンで２回抽出した。併合有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。残渣をエーテル／石油エーテルでスラリーにし、結晶を濾し取って、２’−（４−フルオロフェニルアミノ）−４−フルオロアセトフェノンを得た。石油エーテル付加後、さらに母液から同様に生成物を得た。
実施例９：５−フェニル−７−（３−エトキシフェニル）−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン
４−フェニル−１−（３−エトキシフェニル）−２−アミノ−３−シアノピロール4.75g及び無水酢酸0.8mlをトリエチルオルトホルメート60ml中で還流下で1.5時間沸騰させた。室温に冷却後、混合物ＲＥ中で濃縮した。シリカゲル（塩化メチレン／ヘキサン3:2）上でクロマトグラフィー処理後、生成物含有分画を濃縮した。４−フェニル−１−（３−エトキシフェニル）−２−（Ｎ−エトキシホルムイミダト）−３−シアノピロールを結晶形態で得た。
エタノール中のアンモニア160ml（約８％）及び４−フェニル−１−（３−エトキシフェニル）−２−（Ｎ−エトキシホルムイミダト）−３−シアノピロール4.28gをオートクレーブ内で130℃で6.5時間加熱した。室温に冷却後、混合物を濃縮した。シリカゲル（塩化メチレン／メタノール95:5）上で油をクロマトグラフィー処理後、生成物含有分画を濃縮した。残渣をエーテルでスラリーにし、結晶を濾し取った。高真空下で濾過、乾燥後、融点138〜139℃の５−フェニル−７−（３−エトキシフェニル）−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジンを得た。1H-NMR（d6-DMSO）:δ（ppm）=1.35（t,3H）,4.1（q,2H）,6.2（br.s,2H）,6.9（br.d,1H）,7.35-7.6（m,9H）,7.55（s,1H）,8.2（s,1H）.
（ａ）４−フェニル−１−（３−エトキシフェニル）−２−アミノ−３−シアノピロール：ナトリウム0.4gをエタノール70mlに溶解し、次いで、先ずマロノニトリル1.24g、次いで２’−（３−エトキシフェニルアミノ）アセトフェノン4.0gを室温で付加し、混合物を50℃で２時間攪拌した。次に混合物を冷却し、ＲＥ中で濃縮した。残渣を水と塩化メチレンの間に分配し、水性相を塩化メチレンで２回抽出した。併合有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して、４−フェニル−１−（３−エトキシフェニル）−２−アミノ−３−シアノピロールを得た。油状生成物をさらに精製することなく次の段階に用いた。
（ｂ）２’−（３−エトキシフェニルアミノ）アセトフェノン：臭化２−フェナシル５g及びｍ−フェネチジン3.78gを、粉末Ｎａ2ＣＯ35.85gの存在下でエタノール50ml中で50℃で2.5時間攪拌した。次に混合物を冷却し、ＲＥ中で濃縮した。残渣を水と塩化メチレンの間に分配し、水性相を塩化メチレンで２回抽出した。併合有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。残渣をエーテルでスラリーにし、結晶を濾し取って、２’−（３−エトキシフェニルアミノ）アセトフェノンを得た。石油エーテル付加後、さらに母液から同様に生成物を得た。
実施例１０：５−（３，５−ジメトキシフェニル）−７−フェニル−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン
４−（３，５−ジメトキシフェニル）−１一フェニル−２−アミノ−３−シアノピロール1.81g及び無水酢酸0.3mlをトリエチルオルトホルメート25ml中で還流下で２時間沸騰させた。室温に冷却後、混合物ＲＥ中で濃縮した。４−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−フェニル−２−（Ｎ−エトキシホルムイミダト）−３−シアノピロールを褐色がかった油として得た。
エタノール中のアンモニア120ml（約8％）及び４−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−フェニル−２−（Ｎ−エトキシホルムイミダト）−３−シアノピロール4.28gをオートクレーブ内で130℃で3.5時間加熱した。室温に冷却後、混合物を濃縮した。残渣をエーテルで処理し、沈殿物質を瀘し取った。結晶を温エタノール／塩化メチレンに溶解し、溶液を活性炭で処理して、濾過し、ＲＥ中で３分の２に濃縮した。０℃に冷却後、生成した結晶を濾し取った。高真空下で乾燥後、融点211〜212℃の５−（３，５−ジメトキシフェニル）−７−フェニル−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジンを得た。1H-NMR（d6-DMSO）:δ（ppm）=3.8（s,6H）,6.3（br.s,2H）,6.5（br.s,1H）,6.7（br.s,2H）,7.35（m,1H）,7.55（m,2H）,7.75（s,1H）,7.9（d,2H）,8.2（s,1H）.
（ａ）４−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−フェニル−２−アミノ−３−シアノピロール：ナトリウム0.14gをエタノール25mlに溶解し、次いで、先ずマロノニトリル0.45g、次いで２’−フェニルアミノ−３，５−ジメトキシアセトフェノン1.54gを室温で付加し、混合物を50℃で1.5時間攪拌した。次に混合物を冷却し、ＲＥ中で濃縮した。残渣を水と塩化メチレンの間に分配し、水性相を塩化メチレンで２回抽出した。併合有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。４−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−フェニル−２−アミノ−３−シアノピロールをさらに精製することなく次の段階に用いた。
（ｂ）２’−（フェニルアミノ）−３，５−ジメトキシアセトフェノン：２’−ブロモ−３，５−ジメトキシアセトフェノン8.0g及びアニリン1.54gを、粉末Ｎａ2ＣＯ33.59gの存在下でエタノール40ml中で50℃で1.5時間攪拌した。次に混合物を冷却し、ＲＥ中で濃縮した。残渣を水と塩化メチルの間に分配し、水性相を塩化メチレンで２回抽出した。併合有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。残渣を少量のエーテルに取って、０℃で３日間放置した。結晶を濾し取って、エーテルデ洗浄し、高真空下で乾燥した。２’−フェニルアミノ−３，５−ジメトキシアセトフェノンを得た。
（ｃ）２’−ブロモ−３，５−ジメトキシアセトフェノン：実施例３と同様にして、３，５−ジメトキシアセトフェノンから出発し、油状生成物２’−ブロモ−３，５−ジメトキシアセトフェノンを得て、これをさらに精製せずに次の段階に用いた。
臭化２−フェナシル５g及びｍ−フェネチジン3.78gを、粉末Ｎａ2ＣＯ35.85gの存在下でエタノール50ml中で50℃で2.5時間攪拌した。次に混合物を冷却し、ＲＥ中で濃縮した。残渣を水と塩化メチレンの間に分配し、水性相を塩化メチレンで２回抽出した。併合有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。残渣をエーテルでスラリーにし、結晶を濾し取って、２’−（３−エトキシフェニルアミノ）アセトフェノンを得た。石油エーテル付加後、さらに母液から同様に生成物を得た。
実施例１１：５−フェニル−７−（３−ベンジルオキシフェニル）−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン
４−フェニル−１−（３−ベンジルオキシフェニル）−２−アミノ−３−シアノピロール13.76g及び無水酢酸2.3mlをトリエチルオルトホルメート170ml中で還流下で1.5時間沸騰させた。室温に冷却後、混合物ＲＥ中で濃縮した。シリカゲル（塩化メチレン／ヘキサン3:2）上で油をクロマトグラフィー処理後、生成物含有分画を濃縮した。４−フェニル−１−（３−ベンジルオキシフェニル）−２−（Ｎ−エトキシホルムイミダト）−３−シアノピロールを結晶形態で得た。
エタノール中のアンモニア350ml（約８％）及び４−フェニル−１−（３−エトキシフェニル）−２−（Ｎ−エトキシホルムイミダト）−３−シアノピロール4.28gをオートクレーブ内で130℃で５時間加熱した。室温に冷却後、混合物を濃縮した。シリカゲル（塩化メチレン／メタノール95:5）上で油をクロマトグラフィー処理後、生成物含有分画を濃縮した。残渣をエーテルでスラリーとし、結晶を濾し取った。高真空下で濾過、乾燥後、融点141〜142℃の５−フェニル−７−（３−エトキシフェニル）−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジンを得た。４−フェニル−１−（３−エトキシフェニル）−２−（Ｎ−ホルムアミジノ）−３−シアノピロールを副産物として得て、これも実施例７と同様に、ホルムアミド、ギ酸及びＤＭＦ中で160℃で結晶化して、５−フェニル−７−（３−エトキシフェニル）−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジンを得た。1H-NMR（d6-DMSO）:δ（ppm）=5.2（s,2H）,6.2（br.s,2H）,7.0（br.d,1H）,7.3-7.65（m,13H）,7.75（s,1H）,8.2（s,1H）.
（ａ）４−フェニル−１−（３−ベンジルオキシフェニル）−２−アミノ−３−シアノピロール：ナトリウム0.95gをエタノール200mlに溶解し、次いで、先ずマロノニトリル2.98g、次いで２’−（３−ベンジルオキシフェニルアミノ）アセトフェノン11.96gを室温で付加し、混合物を50℃で２時間攪拌した。次に混合物を冷却し、ＲＥ中で濃縮した。残渣を水と塩化メチレンの間に分配し、水性相を塩化メチレンで２回抽出した。併合有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して、４−フェニル−１−（３−ベンジルオキシフェニル）−２−アミノ−３−シアノピロールを得た。油状生成物をさらに精製することなく次の段階に用いた。
（ｂ）２’−（３−ベンジルオキシフェニルアミノ）アセトフェノン：臭化フェナシル10g及び３−ベンジルオキシアニリン11gを、粉末Ｎａ2ＣＯ311.7gの存在下でエタノール100ml中で60℃で２時間攪拌した。混合物を冷却し、ＲＥ中で濃縮した。残渣を水と塩化メチレンの間に分配し、水性相を塩化メチレンで２回抽出した。併合有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。残渣をエーテルでスラリーにして、結晶を濾し取り、２’−（３−ベンジルオキシフェニルアミノ）アセトフェノンを得た。
実施例１２：５−フェニル−７−（３−ヒドロキシフェニル）−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン
５−フェニル−７−（３−ベンジルオキシフェニル）−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン（実施例１１）2.61g及びパラジウム−オン−カーボン10％ 1.0gを、理論的に必要な水素量が消費されるまで、ＴＨＦ100ml中で40℃で30時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を濾過し、濾液をＲＥ中で濃縮した。残渣をエーテルでスラリーとし、結晶を濾し取った。塩化メチレン／エタノールからの及びクロロホルムからの再結晶化は、純粋生成物を生じなかった。シリカゲル（塩化メチレン／メタノール含有ＮＨ3（4N）92:8）上でクロマトグラフィー処理後、生成物含有分画を濃縮した。残渣を熱クロロホルムに溶解し、溶液を０℃に冷却し、結晶を濾し取った。高真空下で濾過、乾燥後、融点227〜228℃の５−フェニル−７−（３−ヒドロキシフェニル）−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジンを得た。1H-NMR（d6-DMSO）:δ（ppm）=6.2（br.s,2H）,6.8（br.d,1H）,7.2-7.4（m,4H）,7.5-7.6（m,4H）,7.7（s,1H）,8.2（s,1H）,9.8（s,1H）.
実施例１３：５−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−７−（３−エトキシフェニル）−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン
４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１−（３−エトキシフェニル）−２−アミノ−３−シアノピロール0.8gをホルムアミド８ml、ギ酸４ml及びＤＭＦ1.5mlの混合物中で、160℃で６時間加熱した。室温に冷却後、混合物を水で処理して、得られた結晶を濾し取り、水で洗浄して、乾燥した。シリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン3:4）上でクロマトグラフィー処理後、生成物含有分画を濃縮して、エーテル中でスラリーにし、濾過した。シリカゲル（塩化メチレン／メタノール含有ＮＨ3（4N）97:3）上で繰り返しクロマトグラフィー処理後、生成物含有分画を濃縮した。残渣をエーテル／酢酸エチルでスラリーとして、結晶を濾し取った。融点153〜155℃の５−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−７−（３−エトキシフェニル）−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジンを得た。1H-NMR（d6-DMSO）:δ（ppm）=1.35（t,3H）,4.1（q,2H）.6.1（s,2H）,6.25（br.s,2H）,6.9（br.d,1H）,7.0（m,2H）,7.1（s,1H）,7.4-7.5（m,3H）,7.7（s,1H）,8.2（s,1H）.
（ａ）４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１−（３−エトキシフェニル）−２−アミノ−３−シアノピロール：ナトリウム0.19gをエタノール40mlに溶解し、次いで、先ずマロノニトリル0.6g、次いで２’−（３−エトキシフェニルアミノ）−３，４−メチレンジオキシアセトフェノン2.28gを室温で付加し、混合物を50℃で６時間攪拌した。次に混合物を冷却し、ＲＥ中で濃縮した。残渣を水と塩化メチレンの間に分配し、水性相を塩化メチレンで２回抽出した。併合有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。残渣をエーテルでスラリーとして、結晶を濾し取り、４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１−（３−エトキシフェニル）−２−アミノ−３−シアノピロールを得た。油状母液は主に４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１−（３−エトキシフェニル）−２−アミノ−３−シアノピロールを含有し、次の段階に用い得る。
（ｂ）２’−（３−エトキシフェニルアミノ）−３，４−メチレンジオキシアセトフェノン：２’−ブロモ−３，４−メチレンジオキシアセトフェノン2.4g及びｍ-フェネチジン1.49gを、粉末Ｎａ2ＣＯ32.3gの存在下でエタノール30ml中で50℃で５時間攪拌した。次に混合物を冷却し、ＲＥ中で濃縮した。残渣を水と塩化メチレンの間に分配し、水性相を塩化メチレンで２回抽出した。併合有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。残渣をエーテル／石油エーテルでスラリーとして、結晶を濾し取り、２’−（３−エトキシフェニルアミノ）−３，４−メチレンジオキシアセトフェノンを得た。
（ｃ）２’−ブロモ−３，４−メチレンジオキシアセトフェノン：実施例３と同様の方法で、３，４−メチレンジオキシアセトフェノンから出発し、２’−ブロモ−３，４−メチレンジアミンアセトフェノンを結晶形態で得た。これをさらに精製せずに次の段階に用いた。
実施例１４：エチル３−（５−フェニル−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル）ベンゾエート
エチル３−（４−フェニル−２−アミノ−３−シアノピロール−１−イル）ベンゾエート0.5gをホルムアミド１ml中で窒素雰囲気下で、190℃で６時間加熱した。室温に冷却後、混合物を水で処理して、結晶を濾し取った。混合物を少量の塩化メチレンに溶解し、乾燥して、濃縮した。シリカゲル（塩化メチレン／アセトン5:1）上でクロマトグラフィー処理後、生成物含有分画を濃縮した。融点176〜177℃のエチル３−（５−フェニル−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル）ベンゾエートを得た。1H-NMR（d6-DMSO）:δ（ppm）=1.4（t,3H）,4.4（q,2H）.5.2（br.s,2H）,7.3（s,1H）,7.4-7.65（m,6H）,（CDCl3）8.05（m,2H）,8.3（d,1H）,8.4（s,1H）.
（ａ）エチル３−（４−フェニル−２−アミノ−３−シアノピロール−１−イル）ベンゾエート：ピペリジン0.6g、マロノニトリル0.55g及び触媒量のジメチルアミノピリジンを、２’−（３−エトキシカルボニルフェニルアミノ）−アセトフェノン２gと一緒に、エタノール50ml中で還流下で15時間沸騰させた。次に混合物を冷却し、ＲＥ中で濃縮した。シリカゲル（塩化メチレン）上でクロマトグラフィー処理後、生成物含有分画を濃縮した。生成物をエーテルに溶解し、石油エーテルを付加して結晶化した。濾過後、融点129〜130℃のエチル３−（４−フェニル−２−アミノ−３−シアノピロール−１−イル）ベンゾエートを得た。
（ｂ）２’−（３−エトキシカルボニルフェニルアミノ）アセトフェノン：臭化フェナシル４g及びエチル３−アミノベンゾエートメタンスルホネート5.2gを、トルエン50ml中で攪拌しながら室温でトリエチルアミン5.7mlで処理し、室温で２時間攪拌した。混合物を水で処理し、２回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥し、生成物を石油エーテルの付加により、０℃に冷却して結晶化した。高真空下で濾過、乾燥後、融点116〜118℃の２’−（３−エトキシカルボニルフェニルアミノ）アセトフェノンを得た。
実施例１５：３−（５−フェニル−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル）安息香酸
３−（４−フェニル−２−アミノ−３−シアノピロール−１−イル）ベンゾエート0.8gをホルムアミドｌml中で窒素雰囲気下で、200℃で６時間加熱した。室温に冷却後、混合物を水で処理して、氷酢酸で酸性にした。結晶を濾し取り、生成物を熱氷酢酸から再結晶化した。高真空下で濾過、乾燥後、融点>300℃の純粋な３−（５−フェニル−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル）安息香酸を得た。1H-NMR（d6-DMSO）:δ（ppm）=6.2（br.s,2H）,7.4（m,1H）,7.45-7.6（m,4H）,7.65（t,1H）,7.8（s,1H）,7.9（d,1H）,8.1（d,1H）,8.25（s,1H）,8.5（s,1H）.
（ａ）ナトリウム３−（４−フェニル−２−アミノ−３−シアノピロール−１−イル）ベンゾエート：ナトリウム0.2gをエタノール30mlに溶解し、次いで先ずマロノニトリル0.55g、次いで２’−（３−エトキシカルボニルフェニルアミノ）−アセトフェノン（実施例１４参照）2.0gを室温で付加し、混合物を還流下で２時間沸騰させた。次に混合物を冷却し、結晶を濾し取って、融点>300℃のナトリウム３−（４−フェニル−２−アミノ−３−シアノピロール−１−イル）ベンゾエートを得た。
実施例１６：塩酸Ｎ−〔２−（１−ピペラジニル）エチル〕−３−（５−フェニル−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル）ベンズアミド
３−（５−フェニル−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル）安息香酸（実施例１５）1.5gを温ＤＭＦ40mlに溶解し、溶液を０℃に冷却した。混合物をカルボニルジイミダゾール0.82gで処理し、０℃で２時間攪拌した。次に１−（２’−アミノエチル）−ピペラジン0.6gを滴下し、混合物を室温に温めて、２時間攪拌した。次いで混合物をＲＥ中で濃縮した。残渣を水及び塩化メチレンで処理して、両相に不溶性の油を濾し取った。この油を希塩酸（0.1N）に溶解し、水性相を塩化メチレンで洗浄し、1N ＮａＯＨで塩基性にして、塩化メチレンで抽出した。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。残渣を少量のエタノールに取り、エタノール性ＨＣｌを用いて約pH３に調整した。100℃で高真空下で生成した結晶を濾し取り、乾燥した。融点約220℃のＮ−〔２−（１−ピペラジニル）エチル〕−３−（５−フェニル−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル）ベンズアミドの塩酸塩を得た。
実施例１７：Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（５−フェニル−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル）ベンズアミド
３−（５−フェニル−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル）安息香酸（実施例１５）1.0gを温ＤＭＦ25mlに溶解し、溶液を０℃に冷却した。混合物をカルボニルジイミダゾール0.54gで処理し、室温で２時間攪拌した。次にエタノールアミン0.19gを滴下し、混合物を室温に温めて、３時間攪拌した。次いで混合物をＲＥ中で濃縮した。残渣を塩化メチレンに溶解し、溶液を０℃で一夜結晶化させた。濾過後、残渣を塩化メチレンに溶解し、シリカゲル（塩化メチレン／メタノール15:1）上でクロマトグラフィー処理した。生成物含有分画を濃縮し、残渣を少量の塩化メチレンに取り、０℃で一夜結晶化させた。100℃で高真空下で生成した結晶を濾し取り、乾燥した。融点約194〜198℃のＮ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（５−フェニル−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル）ベンズアミドを得た。
上記の実施例と同様にして、下記の化合物は、それぞれの置換又は非置換ハロアセトフェノン、特にブロモアセトフェノン、並びに適切な非置換又は置換アニリンから調製される。
実施例１８：５−フェニル−７−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。融点163〜168℃。
実施例１９：５−フェニル−７−（３−クロロフェニル）−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。融点188〜189℃。
実施例２０：５−（４−メトキシフェニル）−７−フェニル−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。融点187〜188℃。
実施例２１：５−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−フェニル−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。融点207−209℃。
実施例２２：５−フェニル−７−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。融点170〜172℃。
実施例２３：５−フェニル−７−（３，５−ジメトキシフェニル）−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。融点147〜149℃。
実施例２４：５−フェニル−７−（２−ヒドロキシメチルフェニル）−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。融点174〜175℃。
実施例２５：５−（３−メトキシフェニル）−７−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。融点151〜152℃。
実施例２６：５−（３−メトキシフェニル）−７−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。融点188〜190℃。
実施例２７：５−フェニル−７−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。融点169〜171℃。
実施例２８：５−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（三−ヒドロキシメチルフェニル）−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。融点225℃。
実施例２９：５−（４−ベンジルオキシフェニル）−７−フェニル−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。融点180〜181℃。
実施例２９の化合物５−（４−ベンジルオキシフェニル）−７−フェニル−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジンから出発して、実施例１２と同様に触媒的水素化により下記の化合物を得た。
実施例３０：５−（４−ヒドロキシフェニル）−７−フェニル−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。融点270〜272℃。
実施例１の化合物５，７−ジフェニル−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジンから出発して、ハロゲン化による公知の方法で、例えば対応するＮ−ハロスクシンイミドを用いて、下記の化合物を得た。
実施例３１：５，７−ジフェニル−６−クロロ−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。融点168℃。
実施例３２：５，７−ジフェニル−６−ブロモ−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。融点167〜169℃。
実施例１８の化合物５−フェニル−７−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジンから出発して、クロロエナミン（＝１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−取りメチルプロペニルアミン。例えばL.Ghosez,Adv.Org.Chem.Vol.9,Part 1,p.421参照）で処理することによる公知の方法で下記の化合物を得た。
実施例３３：５−フェニル−７−（３−クロロメチルフェニル）−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。融点150℃。
実施例３３の化合物から出発して、例えば適切なアミンを溶媒を用いて又は用いずに加熱することにより、あるいは不活性溶媒中の水素化ナトリウム又は別の強塩基により脱プロトン化されたアミンと反応させることにより、下記の化合物を得た。
実施例３４：５−フェニル−７−〔３−（１−イミダゾリルメチル）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。融点127〜129℃。
実施例３５：５−フェニル−７−〔３−（２−ヒドロキシエチル）アミノメチルフェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。融点265℃。
実施例１７と同様に、３−（５−フェニル−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル）安息香酸（実施例１５参照）及び適切なアミンから出発して、下記の化合物を得た。
実施例３６：Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（５−フェニル−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル）ベンズアミド。融点202〜204℃。
実施例３７：Ｎ−（２−（４−イミダゾリル）エチル）−３−（５−フェニル−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル）ベンズアミド。融点198〜200℃。
上記の実施例と同様に、記載された操作を用いて、又はその他の慣用的化学操作を用いて、下記の化合物を調製した。
実施例３８：５−（４−ヒドロキシフェニル）−７−〔３−（２−ヒドロキシエチル）アミノメチルフェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。融点165℃（分解）。
実施例３９：５−（３−メトキシフェニル）−７−〔３−（２−ヒドロキシエチル）アミノメチルフェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン又はその塩、例えば塩酸塩。
実施例４０：５−フェニル−７−〔３−（３−ヒドロキシプロピル）アミノメチルフェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン又はその塩、例えば塩酸塩。
実施例４１：５−フェニル−７−〔３−（４−ヒドロキシブチル）アミノメチルフェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン又はその塩、例えば塩酸塩。
実施例４２：５−フェニル−７−〔３−（２−アミノエチル）アミノメチルフェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン又はその塩、例えば塩酸塩。
実施例４３：５−フェニル−７−〔３−（３−アミノプロピル）アミノメチルフェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン又はその塩、例えば塩酸塩。
実施例４４：５−フェニル−７−〔３−（１−ピペラジニルメチル）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン又はその塩、例えば塩酸塩。
実施例４５：５−フェニル−７−〔３−（２−（１−ピペラジニル）エチル）アミノメチルフェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン又はその塩、例えば塩酸塩。
実施例４６：５−フェニル−７−〔３−（２−（４−ピペラジニル）エチル）アミノメチルフェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン又はその塩、例えば塩酸塩。
実施例４７：５−フェニル−７−〔３−（２−（４−イミダゾリル）エチル）アミノメチルフェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン又はその塩、例えば塩酸塩。
実施例４８：５−フェニル−７−〔３−（２−ピリジルメチル）アミノメチルフェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン又はその塩、例えば塩酸塩。塩酸塩の融点220℃。
実施例４９：５−フェニル−７−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。融点207〜209℃。
実施例５０：５−フェニル−７−（４−クロロメチルフェニル）−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。
実施例５１：５−フェニル−７−〔４−（２−ヒドロキシエチル）アミノメチルフェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン、融点120〜122℃、又はその塩、例えば塩酸塩。
実施例５２：５−フェニル−７−〔４−（３−ヒドロキシプロピル）アミノメチルフェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン又はその塩、例えば塩酸塩。
実施例５３：５−フェニル−７−〔４−（２−アミノエチル）アミノメチルフェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン又はその塩、例えば塩酸塩。
実施例５４：５−フェニル−７−〔４−（３−アミノプロピル）アミノメチルフェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン又はその塩、例えば塩酸塩。
実施例５５：５−フェニル−７−〔４−（２−（１−ピペラジニル）エチル）アミノメチルフェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン又はその塩、例えば塩酸塩。
実施例５６：５−フェニル−７−〔４−（２−（４−イミダゾリル）エチル）アミノメチルフェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン又はその塩、例えば塩酸塩。
実施例５７：５−フェニル−７−〔３−（２−ヒドロキシエチルチオメチル）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。
実施例５８：５−フェニル−７−〔４−（２−ヒドロキシエチルチオメチル）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。
実施例５９：５−フェニル−７−〔３−（２−ヒドロキシエチルスルフィニルメチル）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。
実施例６０：５−フェニル−７−〔４−（２−ヒドロキシエチルスルフィニルメチル）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。
実施例６１：５−フェニル−７−〔３−（２−ヒドロキシエチルスルホニルメチル）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。
実施例６２：５−フェニル−７−〔４−（２−ヒドロキシエチルスルホニルメチル）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。
実施例６３：５−フェニル−７−（２−クロロメチルフェニル）−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。
実施例６４：５−フェニル−７−〔２−（２−ヒドロキシエチル）アミノメチルフェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン、融点170℃、又はその塩、例えば塩酸塩。
実施例６５：５−フェニル−７−〔２−（３−ヒドロキシプロピル）アミノメチルフェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン、又はその塩、例えば塩酸塩。
実施例６６：５−フェニル−７−〔２−（３−アミノプロピル）アミノメチルフェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン、又はその塩、例えば塩酸塩。
実施例６７：５−フェニル−７−〔２−（２−ヒドロキシエチルチオメチル）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。
実施例６８：５−フェニル−７−〔３−シアノフェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。
実施例６９：５−フェニル−７−〔３−（１−イミダゾリル）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。
実施例７０：５−フェニル−７−〔４−シアノフェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。
実施例７１：５−フェニル−７−〔４−エトキシフェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。
実施例７２：５−フェニル−７−〔４−ベンジルオキシフェニル〕１−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。
実施例７３：５−フェニル−７−〔４−ヒドロキシフェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。
実施例７４：５−フェニル−７−〔２−ヒドロキシフェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。
実施例７５：５−フェニル−７−〔４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。
実施例７６：５−フェニル−７−〔３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。融点119〜126℃。
実施例７７：５−フェニル−７−〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。
実施例７８：５−（４−ヒドロキシフェニル）−７−〔４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。融点221〜222℃。
実施例７９：５−（４−ヒドロキシフェニル）−７−〔３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン（非晶質形態）。実施例１、２９、３０及び１５５と同様にして、本化合物を調製した。使用した出発物質は３−（２−ヒドロキシエトキシ）アニリンであった。これは、３−フルオロニトロベンゼンをエチレングリコールの一ナトリウム塩と反応させ、次いでニトロ基をアミノ基に還元して、調製した。
実施例８０：５−（３−メトキシフェニル）−７−〔４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。
実施例８１：５−（３−メトキシフェニル）−７−〔３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。融点163〜165℃。
実施例８２：５−（４−メトキシフェニル）−７−〔３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。
実施例８３：５−（４−フルオロフェニル）−７−〔３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。
実施例８４：５−（３−クロロフェニル）−７−〔３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。
実施例８５：５−フェニル−７−〔３−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。
実施例８６：５−（４−ヒドロキシフェニル）−７−〔３−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。
実施例８７：５−（３−メトキシフェニル）−７−〔３−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。
実施例８８：５−フェニル−７−〔４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。
実施例８９：５−（４−ヒドロキシフェニル）−７−〔４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。
実施例９０：５−（３−メトキシフェニル）−７−〔４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。
実施例９１：５−フェニル−７−〔２−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。
実施例９２：５−フェニル−７−〔４−（２−アミノエトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。
実施例９３：５−フェニル−７−〔３−（２−アミノエトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。
実施例９４：５−フェニル−７−〔２−（２−アミノエトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。
実施例９５：５−（４−ヒドロキシフェニル）−７−〔４−（２−アミノエトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。
実施例９６：５−（４−ヒドロキシフェニル）−７−〔３−（２−アミノエトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。
実施例９７：５−（３−メトキシフェニル）−７−〔４−（２−アミノエトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。
実施例９８：５−（３−メトキシフェニル）−７−〔３−（２−アミノエトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。
実施例９９：５−（４−メトキシフェニル）−７−〔３−（２−アミノエトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。
実施例１００：５−フェニル−７−〔３−（３−アミノプロポキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。
実施例１０１：５−（４−ヒドロキシフェニル）−７−〔３−（３−アミノプロポキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。
実施例１０２：５−（３−メトキシフェニル）−７−〔３−（３−アミノプロポキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。
実施例１０３：５−フェニル−７−〔４−（３−アミノプロポキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。
実施例１０４：５−（４−ヒドロキシフェニル）−７−〔４−（３−アミノプロポキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。
実施例１０５：５−（３−メトキシフェニル）−７−〔４−（３−アミノプロポキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。
実施例１０６：５−フェニル−７−〔２−（３−アミノプロポキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。
実施例１０７：５−フェニル−７−〔３−（２−（１−ピペラジニル）エトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン又はその塩、例えば塩酸塩。
実施例１０８：５−フェニル−７−〔３−（２−（１−イミダゾリル）エトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン、融点166〜168℃、又はその塩、例えば塩酸塩。遊離化合物は、実施例１５５と同様に、５−フェニル−７−〔３−（２−クロロエトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン及びイミダゾリルから調製される。臭化フェナシル及び３−（２−クロロエトキシ）アニリン（実施例１５５ａ参照）から出発する通常の合成順序にしたがって、５−フェニル−７−〔３−（２−クロロエトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジンを得た。
実施例１０９：５−フェニル−７−〔３−（２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン、融点188〜189℃、又はその塩、例えば塩酸塩。遊離化合物は、５−フェニル−７−〔３−（２−クロロエトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン（実施例１０８参照）及び２−アミノエタノールの反応により得た。
実施例１１０：５−フェニル−７−〔３−（２−（２−アミノエチルアミノ）エトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン又はその塩、例えば塩酸塩。
実施例１１１：５−フェニル−７−〔３−（２−（２−（４−イミダゾリル）エチルアミノ）エトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン又はその塩、例えば塩酸塩。
実施例１１２：５−フェニル−７−〔４−（２−（１−ピペラジニル）エトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン又はその塩、例えば塩酸塩。
実施例１１３：５−フェニル−７−〔４−（２−（１−イミダゾリル）エトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン又はその塩、例えば塩酸塩。
実施例１１４：５−フェニル−７−〔４−（２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン又はその塩、例えば塩酸塩。
実施例１１５：５−フェニル−７−〔４−（２−ヒドロキシエチルチオ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。
実施例１１６：５−フェニル−７−〔３−（２−ヒドロキシエチルチオ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。融点147〜150℃。
実施例１１７：５−フェニル−７−〔４−（３−ヒドロキシプロピルチオ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。
実施例１１８：５−フェニル−７−〔３−（３−ヒドロキシプロピルチオ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。
実施例１１９：５−フェニル−７−〔４−（２−アミノエチルチオ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。
実施例１２０：５−フェニル−７−〔３−（２−アミノエチルチオ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。
実施例１２１：５−フェニル−７−〔４−（３−アミノプロピルチオ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。
実施例１２２：５−フェニル−７−〔３−（３−アミノプロピルチオ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。
実施例１２３：５−フェニル−７−〔４−（２−ヒドロキシエチルスルフィニル）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。
実施例１２４：５−フェニル−７−〔３−（２−ヒドロキシエチルスルフィニル）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。融点177〜180℃。
実施例１２５：５−フェニル−７−〔４−（３−ヒドロキシプロピルスルフィニル）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。
実施例１２６：５−フェニル−７−〔３−（３−ヒドロキシプロピルスルフィニル）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。
実施例１２７：５−フェニル−７−〔４−（２−アミノエチルスルフィニル）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。
実施例１２８：５−フェニル−７−〔３−（２−アミノエチルスルフィニル）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。
実施例１２９：５−フェニル−７−〔４−（３−アミノプロピルスルフィニル）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。
実施例１３０：５−フェニル−７−〔３−（３−アミノプロピルスルフィニル）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。
実施例１３１：５−フェニル−７−〔４−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。
実施例１３２：５−フェニル−７−〔３−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。融点193〜195℃。
実施例１３３：５−フェニル−７−〔４−（３−ヒドロキシプロピルスルホニル）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。
実施例１３４：５−フェニル−７−〔３−（３−ヒドロキシプロピルスルホニル）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。
実施例１３５：５−フェニル−７−〔４−（２−アミノエチルスルホニル）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。
実施例１３６：５−フェニル−７−〔３−（２−アミノエチルスルホニル）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。
実施例１３７：５−フェニル−７−〔４−（３−アミノプロピルスルホニル）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。
実施例１３８：５−フェニル−７−〔３−（３−アミノプロピルスルホニル）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。
実施例１３９：Ｎ−（２−（ヒドロキシスルホニルエチル）−３−（５−フェニル−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−イル）ベンズアミド。
実施例１４０：５−フェニル−７−〔３−（２−ヒドロキシスルホニルエトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。
実施例１４１：５−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（３−ヒドロキシフェニル）−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。融点250〜252℃。
実施例１４２：５−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。融点258〜260℃。
実施例１４３：５−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。融点234〜236℃。
実施例１４４：５−（４−ヒドロキシフェニル）−７−（３−クロロフェニル）−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。融点240〜242℃。
実施例１４５：５−（４−ヒドロキシフェニル）−７−〔３−（３−ヒドロキシプロピルアミノメチル）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン又はその塩、例えば塩酸塩、非晶質形態。
実施例１４６：５−（４−ヒドロキシフェニル）−７−〔４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。融点222〜226℃。
実施例１４７：５−（４−ヒドロキシフェニル）−７−〔４−（２−ホルミルオキシエチル）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。融点209〜211℃。
実施例１４８：５−フェニル−７−〔３−（２−ホルミルオキシエトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。融点136〜138℃。
実施例１４９：５−フェニル−７−〔３−（２−（Ｎ−モルホリノ）エトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。融点92〜97℃。５−フェニル−７−〔３−（２−クロロエトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン（実施例１０８参照）及びモルホリンの反応により、本化合物を得た。
実施例１５０：５−フェニル−７−〔３−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。融点127〜129℃。５−フェニル−７−〔３−（２−クロロエトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン（実施例１０８参照）及びジメチルアミンの反応により、本化合物を得た。
実施例１５１：５−（３−ヒドロキシフェニル）−７−フェニル−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。融点245〜247℃。
実施例１５２：５−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−７−フェニル−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。融点215〜218℃。
実施例１５３：５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−７−フェニル−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。融点212〜214℃。
実施例１５４：５−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−７−フェニル−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。融点178〜180℃。
実施例１５５：５−（４−ヒドロキシフェニル）−７−〔３−（２−（１−イミダゾリル）エトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン
５−（４−ベンジルオキシフェニル）−７−〔３−（２−クロロエトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン0.96g及びイミダゾリルナトリウム0.22gをＤＭＦ25ml中で60℃に加熱し、混合物を14時間攪拌した。次に混合物を室温に冷却し、ＲＥ中で濃縮した。残渣を水で処理し、酢酸エチルで３回抽出して、濃縮した。残渣をエタノール／塩化メチレンから結晶化し、結晶を濾し取って、エタノールで洗浄した。高真空下で乾燥後、融点183〜186℃の５−（４−ベンジルオキシフェニル）−７−〔３−（２−（１−イミダゾリル）エトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジンを得た。５−（４−ベンジルオキシフェニル）−７−〔３−（２−（１−イミダゾリル）エトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジンを、10％パラジウム／カーボン0.15gの存在下で、ＴＨＦ40ml及びエタノール10ml中で常圧で約40℃での水素中で35時間水素化した。Hyfloを通して濾過後、混合物を濃縮した。残渣をシリカゲル（塩化メチレン／メタノール9:1）上でクロマトグラフィー処理し、生成物含有分画を併合し、濃縮した。残渣をエーテル中でスラリーにし、結晶を濾し取って、エーテルで洗浄した。高真空下で乾燥後、融点217〜220℃の５−（４−ヒドロキシフェニル）−７−〔３−（２−（１−イミダゾリル）エトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジンを得た。
出発化合物を以下のように調製した：
（ａ）３−（２−クロロエトキシ）アニリン：ニトロフェノール60g、炭酸カリウム88g及び１−ブロモ−２−クロロエタン178mlを、臭化テトラブチルアンモニウム1.5g及びヨウ化カリウム2.0gと一緒にアセトン800ml中で還流下で36時間沸騰させた。次いで混合物を室温に冷却し、ＲＥ中で濃縮した。混合物を水で処理し、酢酸エチルで３回抽出して、濃縮した。残渣を塩化メチレンを用いてクロマトグラフィー処理し、生成物含有分画を濃縮した。１−（２−クロロエトキシ）−３−ニトロベンゼンを油として得て、これを結晶化した（融点58〜60℃）。
１−（２−クロロエトキシ）−３−ニトロベンゼン85.5gを、エタノール800ml中で室温で４時間水素雰囲気中で常圧で水素化した。Celiteを通した濾過及びＲＥ中での濃縮後、３−（２−クロロエトキシ）アニリンを油として得た（Ｒｆ＝0.4シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル2:1）。
（ｂ）２’−（３−（２−クロロエトキシ）フェニルアミノ）−４−ベンジルオキシアセトフェノン：臭化４−ベンジルオキシフェナシル16.1g及び３−（２−クロロエトキシ）アニリン9.5gを、粉末Ｎａ2ＣＯ36.7gの存在下でエタノール150ml中で50℃で1.5時間攪拌した。次に混合物を冷却し、ＲＥ中で濃縮した。残渣を水及び酢酸エチル間に分配し、不溶性固体を濾し取って、２’−（３−（２−クロロエトキシ）フェニルアミノ）−４−ベンジルオキシアセトフェノン（融点159〜160℃）の一次バッチを得た。２相母液を抽出し、水性相を酢酸エチルで２回再抽出した。併合有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。残渣をエーテルでスラリーにして、結晶を濾し取り、２’−（３−（２−クロロエトキシ）フェニルアミノ）−４−ベンジルオキシアセトフェノンの二次バッチを得た。石油エーテルの付加により、母液からさらなる２’−（３−（２−クロロエトキシ）フェニルアミノ）−４−ベンジルオキシアセトフェノン（融点157〜159℃）を得た。
（ｃ）４−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−〔３−（２−クロロエトキシ）フェニル〕−２−アミノ−３−シアノピロール：ナトリウム1.32gをエタノール250mlに溶解し、次いで先ずマロノニトリル4.12g、次にＴＨＦ700ml中に懸濁された２’−（３−（２−クロロエトキシ）フェニルアミノ）−４−ベンジルオキシアセトフェノン20.6gを室温で付加し、混合物を50℃で15時間攪拌した。さらにナトリウム0.13g及びマロノニトリル0.4gを再び50℃で24時間攪拌した。次に混合物を冷却し、ＲＥ中で濃縮した。残渣を酢酸エチル／エーテル中でスラリーにして、固体を濾し取り、酢酸エチル／エーテルで洗浄した。融点77〜79℃の４−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−〔３−（２−クロロエトキシ）フェニル〕−２−アミノ−３−シアノピロールを得た。母液を濃縮し、残渣を塩化メチレンに溶解して、溶液を少量のシリカゲルを通して濾過した。母液を濃縮し、エーテルに取って、融点84〜87℃の４−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−〔３−（２−クロロエトキシ）フェニル〕−２−アミノ−３−シアノピロールの二次バッチを０℃で結晶化した。
（ｄ）４−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−〔３−（２−クロロエトキシ）フェニル〕−２−（Ｎ−エトキシホルムイミダト）−３−シアノピロール：４−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−〔３−（２−クロロエトキシ）フェニル〕−２−アミノ−３−シアノピロール15.2g及び無水酢酸0.5mlを、トリエチルオルトホルメート200ml中で90℃で6.5時間加熱した。室温に冷却後、混合物をＲＥ中で濃縮した。残渣をエーテル中でスラリーにして、固体を濾取り、エーテルで洗浄した。融点169〜171℃の４−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−〔３−（２−クロロエトキシ）フェニル〕−２−（Ｎ−エトキシホルムイミダト）−３−シアノピロールを得た。
（ｅ）４−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−〔３−（２−クロロエトキシ）フェニル〕−２−（Ｎ−ホルムアミジノ）−３−シアノピロール：メタノール中のアンモニア350ml（約８％）及び４−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−〔３−（２−クロロエトキシ）フェニル〕−２−（Ｎ−エトキシホルムイミダト）−３−シアノピロール13.5gを室温で12時間攪拌した。次いで、アンモニア（８％）中の塩化メチレン200ml及びメタノール100mlヲ付加し、溶液を室温でさらに60時間攪拌した。次に混合物を濃縮し、残渣をメタノール／エーテルでスラリーにして、０℃に冷却し、結晶を濾し取った。高真空下で濾過及び乾燥後、融点151〜154℃の４−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−〔３−（２−クロロエトキシ）フェニル〕−２−（Ｎ−ホルムアミジノ）−３−シアノピロールを得た。
（ｆ）５−（４−ベンジルオキシフェニル）−７−〔３−（２−クロロエトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン：ナトリウム0.1gをエタノール200mlに溶解し、次いで４−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−〔３−（２−クロロエトキシ）フェニル〕−２−（Ｎ−ホルムアミジノ）−３−シアノピロール10.5gを付加し、混合物を50℃に加熱して、１時間攪拌した。次に混合物を冷却し、ＲＥ中で濃縮した。残渣を水で処理して、酢酸エチルで３回抽出し、濃縮した。残渣をエーテル／酢酸エチル中でスラリーとして、０℃に冷却し、固体を濾し取って、エーテルで洗浄した。融点146〜148℃の５−（４−ベンジルオキシフェニル）−７−〔３−（２−クロロエトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジンを得た。
実施例１５６：５−（４−ヒドロキシフェニル）−７−〔４−（２−（１−イミダゾリル）エトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン
公知の方法を用いて実施例１５５と同様に連続した触媒的水素化により４−ニトロフェノール及びクロロブロモメタンから調製される４−（２−クロロエトキシ）アニリンから、並びに公知の方法を用いた臭素又は臭化銅によるベンジル化及び臭素処理により４−ヒドロキシアセトフェノンから調製される臭化４−ベンジルオキシフェナシルから出発して、融点188〜190℃の５−（４−ベンジルオキシフェニル）−７−〔４−（２−クロロエトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジンを、実施例１５５と同様の順序で得た。
５−（４−ベンジルオキシフェニル）−７−〔４−（２−クロロエトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン0.8g及びナトリウムイミダゾール0.2gをＤＭＦ30ml中で70℃に加熱して、混合物を３時間攪拌した。次に混合物を室温に冷却し、水で処理して、塩化メチレンで３回抽出し、濃縮した。シリカゲル（塩化メチレン／メタノール15:1）上でクロマトグラフィー処理後、エーテル／塩化メチレンから結晶化して、融点105〜107℃の５−（４−ベンジルオキシフェニル）−７−〔４−（２−（１−イミダゾリル）エトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジンを得た。
５−（４−ベンジルオキシフェニル）−７−〔４−（２−（１−イミダゾリル）エトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン0.5gを、５％パラジウム／カーボンの存在下でＴＨＦ15ml中で常圧で且つ約50℃で水素雰囲気中で22時間水素化した。Celiteを通して濾過し、エーテルの付加により結晶化した後、融点210〜212℃の５−（４−ヒドロキシフェニル）−７−〔４−（２−（１−イミダゾリル）エトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジンを得た。
実施例１５７：５−（３−ヒドロキシフェニル）−７−〔３−（２−（１−イミダゾリル）エトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン
連続した触媒的水素化により３−ニトロフェノール及びクロロブロモメタンから実施例１５５において調製された３−（２−クロロエトキシ）アニリンから、並びに公知の方法を用いて臭素又は臭化銅によるベンジル化及び臭素処理により３−ヒドロキシアセトフェノンから調製した臭化３−ベンジルオキシフェナシルから出発して、５−（３−ベンジルオキシフェニル）−７−〔３−（２−クロロエトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン（Ｒｆ＝0.1，Ｈｅｘ／ＥＡ  １：１，シリカゲル）を、同様の順序で調製した。
５−（３−ベンジルオキシフェニル）−７−〔３−（２−クロロエトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン（実施例１５３）２g及びナトリウムイミダゾール0.46gをＤＭＦ45ml中で50℃に加熱して、混合物を15時間攪拌した。次に混合物を室温に冷却し、水で処理して、酢酸エチルで３回抽出し、濃縮した。シリカゲル（塩化メチレン／メタノール（メタノール中に約5Nのアンモニア５％を含有））上でクロマトグラフィー処理後、Rf=0.4（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール、メタノール中に約5Nのアンモニア５％を含有=9:1）の５−（３−ベンジルオキシフェニル）−７−〔３−（２−（１−イミダゾリル）エトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジンを得た。
５−（３−ベンジルオキシフェニル）−７−〔３−（２−（１−イミダゾリル）エトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン1.85gを、５％パラジウム／カーボン0.4gの存在下でＴＨＦ40ml中で常圧で且つ約40℃で水素雰囲気中で80時間水素化した。Celiteを通して濾過し、エタノールから結晶化して、融点165〜167℃の５−（３−ヒドロキシフェニル）−７−〔３−（２−（１−イミダゾリル）エトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジンを得た。
実施例１５８：５−（３−ヒドロキシフェニル）−７−〔４−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン、及び
実施例１５９：５−（３−ヒドロキシフェニル）−７−〔４−（２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン
連続した触媒的水素化により４−ニトロフェノール及びクロロブロモメタンから実施例１５５と同様に調製された４−（２−クロロ−１−エトキシ）アニリンから、並びに公知の方法を用いて臭素又は臭化銅によるベンジル化及び臭素処理により３−ヒドロキシアセトフェノンから調製した臭化３−ベンジルオキシフェナシルから出発して、５−（３−ベンジルオキシフェニル）−７−〔４−（２−クロロ−１−エトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン（Ｒｆ＝0.27，シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル1:2）を、同様の順序で調製した。
実施例１５７と同様に、ＤＭＦ20ml中の５−（３−ベンジルオキシフェニル）−７−〔４−（２−クロロエトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン（調製は実施例１５７参照）２g及びナエタノールアミン0.38mlを攪拌しながら50℃で15時間加熱して、エタノールアミン0.8ml付加後、再び70℃で15時間加熱した。次に混合物を室温に冷却し、水で処理して、酢酸エチルで３回抽出し、濃縮した。シリカゲル（塩化メチレン／メタノール（メタノール中に約5Nのアンモニア５％を含有）9:1）上でクロマトグラフィー処理後、先ず５−（３−ベンジルオキシフェニル）−７−〔４−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン（Rf=0.3）、次いで５−（３−ベンジルオキシフェニル）−７−〔４−（２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン（Rf=0.12）を溶離した。
５−（３−ベンジルオキシフェニル）−７−〔４−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジンを、５％パラジウム／カーボンの存在下でＴＨＦ中で実施例１５１と同様に触媒的水素化して、融点224〜226℃の５−（３−ヒドロキシフェニル）−７−〔４−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジンを得た。
５−（３−ベンジルオキシフェニル）−７−〔４−（２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジンを、５％パラジウム／カーボンの存在下でＴＨＦ中で実施例１５１と同様に触媒的水素化して、融点200〜202℃の５−（３−ヒドロキシフェニル）−７−〔４−（２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジンを得た。
５−（３−ヒドロキシフェニル）−７−〔４−（２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジンは、例えば溶媒及び連続触媒的水素化を用いずに、余分量のエタノールアミン中で加熱することにより、５−（３−ベンジルオキシフェニル）−７−〔４−（２−クロロエトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジンから調製し得る。
実施例１６０：５−（３−ヒドロキシフェニル）−７−〔３−（３−（１−イミダゾリル）プロポキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン
実施例１５５と同様に連続した触媒的水素化により３−ニトロフェノール及び１−ブロモ−３−クロロプロパンから調製された３−（３−クロロ−１−プロポキシ）アニリンから、並びに公知の方法を用いて臭素又は臭化銅によるベンジル化及び臭素処理により３−ヒドロキシアセトフェノンから調製した臭化３−ベンジルオキシフェナシルから出発して、５−（３−ベンジルオキシフェニル）−７−〔３−（３−クロロ−１−プロポキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン（Ｒｆ＝0.2，シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル  １：１）を、同様の順序で得た。
５−（３−ベンジルオキシフェニル）−７−〔３−（３−クロロ−１−プロポキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン1.5g及びナトリウムイミダゾール0.33gをＤＭＦ30ml中で50℃に加熱して、混合物を一夜攪拌した。次に混合物を室温に冷却し、ＲＥ中で溶媒を除去して、混合物を水で処理し、酢酸エチルで３回抽出し、濃縮した。５−（３−ベンジルオキシフェニル）−７−〔３−（３−（１−イミダゾリル）プロポキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン（Rf=0.44、シリカゲル、塩化メチレン／メタノール、メタノール中に約5Nのアンモニア５％を含有=9:1）を得た。
５−（３−ベンジルオキシフェニル）−７−〔３−（３−（１−イミダゾリル）プロポキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン1.35gを、５％パラジウム／カーボン0.3gの存在下でメタノール30ml中で常圧で且つ約40℃で水素雰囲気中で16時間水素化した。Celiteを通して濾過後、溶媒を除去し、残渣をエーテル中でスラリーにして、濾過し、酢酸エチル中で再びスラリー化し、濾過し、乾燥して、融点120〜122℃の５−（３−ヒドロキシフェニル）−７−〔３−（３−（１−イミダゾリル）プロポキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジンを得た。
実施例１５８及び１５９と同様に、５−（３−ベンジルオキシフェニル）−７−〔３−（３−クロロ−１−プロポキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジンから出発して（実施例１６０参照）、下記の化合物を２工程で得た：
実施例１６１：５−（３−ヒドロキシフェニル）−７−〔３−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロポキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。融点169〜172℃。
実施例１６２：５−（３−ヒドロキシフェニル）−７−〔３−（３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロポキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。融点124〜126℃。
５−（３−ヒドロキシフェニル）−７−〔３−（３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロポキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン（実施例１６２）は、例えば溶媒及び連続触媒的水素化を用いずに、余分量のエタノールアミン中で加熱することにより、５−（３−ベンジルオキシフェニル）−７−〔３−（３−クロロ−１−プロポキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジンから調製し得る。
実施例１６３：５−（３−ヒドロキシフェニル）−７−〔４−（２−（１−イミダゾリル）エトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン
５−（３−ベンジルオキシフェニル）−７−〔４−（２−クロロ−１−エトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン（実施例１５８／１５９参照）2.0g及びナトリウムイミダゾール0.46gをＤＭＦ40ml中で50℃に加熱して、混合物を15時間攪拌した。次に混合物を室温に冷却し、水で処理し、酢酸エチルで３回抽出し、濃縮した。溶媒をＲＥ中で除去し、混合物を水で処理し、酢酸エチルで３回抽出して、濃縮した。残渣をエーテル中に懸濁し、高真空下で濾過、乾燥後、５−（３−ベンジルオキシフェニル）−７−〔４−（２−（１−イミダゾリル）エトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン（Rf=0.13、シリカゲル、塩化メチレン／メタノール、メタノール中に約5Nのアンモニア５％を含有=9:1）を得た。
５−（３−ベンジルオキシフェニル）−７−〔４−（２−（１−イミダゾリル）エトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン1.7gを、５％パラジウム／カーボン0.4gの存在下でメタノール40ml中で常圧で且つ約40℃で水素雰囲気中で24時間水素化した。Celiteを通して濾過後、シリカゲル（塩化メチレン／メタノール、メタノール中に約5Nのアンモニア５％を含有=9:1）上でクロマトグラフィー処理して、融点221〜223℃の５−（３−ヒドロキシフェニル）−７−〔４−（２−（１−イミダゾリル）エトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジンを得た。
実施例１６４：５−（４−ヒドロキシフェニル）−７−〔３−（３−（１−イミダゾリル）プロポキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン
実施例１５５と同様に連続した触媒的水素化により３−ニトロフェノール及び１−ブロモ−３−クロロプロパンから調製された３−（３−クロロ−１−プロポキシ）アニリンから、並びに公知の方法を用いて臭素又は臭化銅によるベンジル化及び臭素処理により４−ヒドロキシアセトフェノンから調製した臭化４−ベンジルオキシフェナシルから出発して、５−（４−ベンジルオキシフェニル）−７−〔３−（３−クロロ−１−プロポキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン（融点143〜146℃）を、同様の順序で得た。
５−（４−ベンジルオキシフェニル）−７−〔３−（３−クロロ−１−プロポキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン1.0g及びナトリウムイミダゾール0.22gをＤＭＦ25ml中で60℃に加熱して、混合物を６時間攪拌した。次に混合物を室温に冷却し、水で処理し、酢酸エチルで３回抽出し、濃縮した。残渣を酢酸エチルに懸濁し、高真空下で濾過、乾燥後、融点144〜147℃の５−（４−ベンジルオキシフェニル）−７−〔３−（３−（１−イミダゾリル）プロポキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジンを得た。
５−（４−ベンジルオキシフェニル）−７−〔３−（３−（１−イミダゾリル）プロポキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン0.9gを、10％パラジウム／カーボン0.15gの存在下でＴＨＦ40ml中で常圧で且つ約40℃で水素雰囲気中で20時間水素化した。Celiteを通して濾過後、シリカゲル（塩化メチレン／メタノール9:1）上で残渣をクロマトグラフィー処理して、５−（４−ヒドロキシフェニル）−７−〔３−（３−（１−イミダゾリル）プロポキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン（Rf=0.2シリカゲル、塩化メチレン／メタノール9:1）を得た。
実施例１６５：５−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−７−〔３−（２−（１−イミダゾリル）エトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン
実施例１５５と同様に連続した触媒的水素化により３−ニトロフェノール及びクロロブロモエタンから調製された３−（２−クロロ−１−エトキシ）アニリンから、並びに公知の方法を用いて臭素又は臭化銅によるベンジル化及び臭素処理により４−ヒドロキシ−３−メチルアセトフェノンから調製した臭化４−ベンジルオキシ−３−メチルフェナシルから出発して、５−（４−ベンジルオキシ−３−メチルフェニル）−７−〔３−（２−クロロ−１−エトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン（融点133〜135℃）を、同様の順序で得た。
５−（４−ベンジルオキシ−３−メチルフェニル）−７−〔３−（２−クロロ−１−エトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン0.7g及びナトリウムイミダゾール0.2gをＤＭＦ30ml中で80℃に加熱して、混合物を５時間攪拌した。次に混合物を室温に冷却し、濃縮した。シリカゲル上でクロマトグラフィー処理後、融点158〜160℃の５−（４−ベンジルオキシ−３−メチルフェニル）−７−〔３−（２−（１−イミダゾリル）エトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジンを得た。
５−（４−ベンジルオキシ−３−メチルフェニル）−７−〔３−（２−（１−イミダゾリル）エトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン0.4gを、５％パラジウム／カーボン0.2gの存在下でＴＨＦ20ml及びエタノール10ml中で常圧で且つ約40℃で水素雰囲気中で10時間水素化した。Celiteを通して濾過後、塩化メチレンから残渣を結晶化して、融点202〜204℃の５−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−７−〔３−（２−（１−イミダゾリル）プロポキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジンを得た。
実施例１６６：５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−７−〔３−（２−（１−イミダゾリル）エトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン
実施例１５５と同様に連続した触媒的水素化により３−ニトロフェノール及びクロロブロモエタンから調製された３−（２−クロロ−１−エトキシ）アニリンから、並びに公知の方法を用いて臭素又は臭化銅によるベンジル化及び臭素処理により４−ヒドロキシ−３−メチルアセトフェノンから調製した臭化４−ベンジルオキシ−３−メチルフェナシルから出発して、５−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）−７−〔３−（２−クロロ−１−エトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン（融点168〜169℃）を、同様の順序で得た。
５−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）−７−〔３−（２−クロロ−１−エトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン0.8g及びナトリウムイミダゾール0.2gをＤＭＦ30ml中で80℃に加熱して、混合物を５時間攪拌した。次に混合物を室温に冷却し、濃縮した。シリカゲル上でクロマトグラフィー処理後、融点122〜124℃の５−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）−７−〔３−（２−（１−イミダゾリル）エトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジンを得た。
５−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）−７−〔３−（２−（１−イミダゾリル）エトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン0.6gを、５％パラジウム／カーボン0.2gの存在下でＴＨＦ20ml及びエタノール10ml中で常圧で且つ約40℃で水素雰囲気中で６時間水素化した。Celiteを通して濾過後、塩化メチレンから残渣を結晶化して、融点190℃の５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−７−〔３−（２−（１−イミダゾリル）エトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジンを得た。
実施例１６７：５−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−７−〔３−（２−（１−イミダゾリル）エトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン
実施例１５５と同様に連続した触媒的水素化により３−ニトロフェノール及びクロロブロモエタンから調製された３−（２−クロロ−１−エトキシ）アニリンから、並びに公知の方法を用いて臭素又は臭化銅によるベンジル化及び臭素処理により４−メトキシ−３−ヒドロキシアセトフェノンから調製した臭化４−ベンジルオキシ−３−メチルフェナシルから出発して、５−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−７−〔３−（２−クロロ−１−エトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン（融点170℃）を、同様の順序で得た。
５−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−７−〔３−（２−クロロ−１−エトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン1.1g及びナトリウムイミダゾール0.3gをＤＭＦ30ml中で85℃に加熱して、混合物を８時間攪拌した。次に混合物を室温に冷却し、濃縮した。シリカゲル上でクロマトグラフィー処理後、融点150℃の５−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−７−〔３−（２−（１−イミダゾリル）エトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジンを得た。
５−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−７−〔３−（２−（１−イミダゾリル）エトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン0.75gを、５％パラジウム／カーボン0.2gの存在下でＴＨＦ20ml及びエタノール10ml中で常圧で且つ約50℃で水素雰囲気中で12時間水素化した。Celiteを通して濾過後、塩化メチレンから残渣を結晶化して、融点205〜207℃の５−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−７−〔３−（２−（１−イミダゾリル）エトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジンを得た。
実施例１６８：５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−７−〔３−（２−（１−イミダゾリル）エトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン
実施例１５５と同様に連続した触媒的水素化により３−ニトロフェノール及びクロロブロモエタンから調製された３−（２−クロロ−１−エトキシ）アニリンから、並びに公知の方法を用いて臭素又は臭化銅によるベンジル化及び臭素処理により４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルアセトフェノンから調製した臭化４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチルフェナシルから出発して、５−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）−７−〔３−（２−クロロ−１−エトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン（融点188〜190℃）を、同様の順序で得た。
５−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）−７−〔３−（２−クロロ−１−エトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン0.45g及びナトリウムイミダゾール0.11gをＤＭＦ10ml中で85℃に加熱して、混合物を８時間攪拌した。次に混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣を水で処理して、塩化メチレンで抽出し、有機相を乾燥し、濃縮した。残渣を塩化メチレン／エーテルから結晶化後、融点約100℃の５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−７−〔３−（２−（１−イミダゾリル）エトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジンを得た。
５−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメチルフェニル）−７−〔３−（２−（１−イミダゾリル）エトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン0.35gを、５％パラジウム／カーボン0.2gの存在下でＴＨＦ15ml及びエタノール10ml中で常圧で且つ約50℃で水素雰囲気中で２時間水素化した。Celiteを通して濾過後、塩化メチレン／メタノール10:1を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理して、融点150〜152℃の５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−７−〔３−（２−（１−イミダゾリル）エトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジンを得た。
実施例１６９：５−（３−メトキシフェニル）−７−〔３−（２−（１−イミダゾリル）エトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン
実施例１５５と同様に連続した触媒的水素化により３−ニトロフェノール及びクロロブロモエタンから調製された３−（２−クロロ−１−エトキシ）アニリンから、並びに同様の方法で臭化３−メトキシフェナシルから出発して、５−（３−メトキシフェニル）−７−〔３−（２−クロロ−１−エトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン（融点160℃）を得た。
５−（３−メトキシフェニル）−７−〔３−（２−クロロ−１−エトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン0.8g及びナトリウムイミダゾール0.24gをＤＭＦ20ml中で80℃に加熱して、５時間攪拌した。次に混合物を室温に冷却し、水で処理して、塩化メチレンで３回抽出し、濃縮した。塩化メチレン／メタノール15:2を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、エーテル／塩化メチレンから結晶化後、融点約138〜140℃の５−（３−メトキシフェニル）−７−〔３−（２−（１−イミダゾリル）エトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジンを得た。
実施例１７０：５−（３−クロロフェニル）−７−〔３−（２−（１−イミダゾリル）エトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン
実施例１５５と同様に連続した触媒的水素化により３−ニトロフェノール及びクロロブロモエタンから調製された３−（２−クロロ−１−エトキシ）アニリンから、並びに同様の方法で臭化３−クロロフェナシルから出発して、５−（３−クロロフェニル）−７−〔３−（２−クロロ−１−エトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン（融点175〜177℃）を得た。
５−（３−メトキシフェニル）−７−〔３−（２−クロロ−１−エトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン0.4g及びナトリウムイミダゾール0.12gをＤＭＦ10ml中で80℃に加熱して、5.5時間攪拌した。次に混合物を室温に冷却し、水で処理して、塩化メチレンで３回抽出し、濃縮した。塩化メチレン／メタノール15:1を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、エーテル／塩化メチレンから結晶化後、融点約125〜127℃の５−（３−クロロフェニル）−７−〔３−（２−（１−イミダゾリル）エトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジンを得た。
実施例１７１：５−（４−ヒドロキシフェニル）−７−〔３−（２−メトキシエトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。融点103〜112℃。
本化合物は、実施例１５５と同様に調製した。使用した出発物質は、３−（２−メトキシエトキシ）アニリンであった。これは、３-フルオロニトロベンゼンを２−メトキシエタノールのナトリウム塩と反応させ、その後ニトロ基をアミノ基に還元して調製した。
前述の実施例と同様に、下記の化合物を調製した。
実施例１７２：５−（３−ヒドロキシフェニル）−７−〔４−（２−アミノエトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。
実施例１７３：５−（３−ヒドロキシフェニル）−７−〔３−（２−アミノエトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。
実施例１７４：５−（４−メトキシフェニル）−７−〔３−（２−（１−イミダゾリル）エトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。
実施例１７５：５−（３−メトキシフェニル）−７−〔３−（２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。
実施例１７６：５−（３−ヒドロキシフェニル）−７−〔３−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。
実施例１７７：５−（３−ヒドロキシフェニル）−７−〔３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。
実施例１７８：５−（３−メトキシフェニル）−７−〔４−（２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ）フェニル〕−４−アミノピロロ〔２，３−ｄ〕ピリミジン。
実施例Ａ−Ｂ：薬理組成物
実施例Ａ：錠剤（各々、活性成分50mgを含有）：
組成物（10,000錠中）
活性成分                         500.0g
ラクトース                       500.0g
ジャガイモでんぶん               352.0g
ゼラチン                           8.0g
タルク                            60.0g
ステアリン酸マグネシウム          10.0g
シリカ（高分散性）                20.0g
エタノール                        十分量
活性成分をラクトース及びジャガイモ澱粉292gと混合し、混合物をゼラチンのエタノール溶液で湿らせて、篩に掛けて粒状にした。乾燥後、残りのジャガイモでんぶん、ステアリン酸マグネシウム、タルク及びシリカを混和して、混合物を圧搾して、各々重量145mg、活性成分含量50mgで、所望により用量を細かく調整するために刻み目を付けた錠剤を製造した。
実施例Ｂ：フィルムコーテッド錠剤（各々、活性成分100mgを含有）
組成物（フィルムコーテッド錠10,000粒中）
活性成分                          100.0g
ラクトース                        100.0g
トウモロコシでんぶん               70.0g
タルク                              8.5g
ステアリン酸カルシウム              1.5g
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  2.36g
セラック                            0.64g
水                                 十分量
ジクロロメタン                     十分量
活性成分をラクトース及びトウモロコシでんぶん40gと混合した。混合物をトウモロコシでんぶん15g及び水（温めながら）から作ったペーストで湿らせ、粒状にした。粒子を乾燥させ、残りのトウモロコシでんぶん、タルク及びステアリン酸カルシウム粒子と混合した。混合物を圧搾して錠剤を作り（各重量280mg）、これらをジクロロメタン中のヒドロキシプロピルメチルセルロース及びセラックの溶液でコーティングした。