(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはそれらの塩もしくは代謝的に不安定なエステル：
0004108129.tif 000016
（式中、
Ｒは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、ＳＯ2Ｒ2またはＣＯＲ2から選択される基を表し、ここで、Ｒ2はヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノを表し、
ｍは０または１もしくは２の整数であり、
Ｒ1は、基（ＣＨ2）nＣＮ、−ＣＨ＝ＣＨＲ3、（ＣＨ2）nＮＨＣＯＣＨ2Ｒ4またはＯ（ＣＨ2）pＮＲ5Ｒ6を表し、
Ｒ3は、シアノまたは基ＣＯＲ7を表し、
Ｒ4は、アルコキシまたは基ＮＨＣＯＲ8を表し、
Ｒ5およびＲ6は、各々独立して、水素またはアルキルを表すか、あるいはＲ5およびＲ6は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄および窒素から選択される１、２もしくは３個の複素原子を含む５〜７員飽和複素環式基を表すか、あるいはＲ5は水素、Ｒ6は基ＣＯＲ9であり、
Ｒ7は、アルコキシ、アミノまたはヒドロキシル基を表し、
Ｒ8は、水素原子；ヒドロキシ、カルボキシルおよびアミノ基から選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキル基；アルコキシ；ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、カルボキシルまたはメトキシカルボニルから選択される３個以下の置換基で置換されていてもよいフェニル基；酸素、硫黄および窒素から選択される１もしくは２個の複素原子を含む５員へテロアリール基、もしくは１もしくは２個の窒素原子を含む６員へテロアリール基；または酸素、硫黄および窒素から選択される１もしくは２個の複素原子を含む５〜７員飽和複素環式基を表し、
Ｒ9は、基Ｒ8または基ＮＲ10Ｒ11を表し、ここで
Ｒ10は、水素またはアルキル基を表し、
Ｒ11は、ヒドロキシ、カルボキシルおよびアミノ基から選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキル基；ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、カルボキシルまたはメトキシカルボニルから選択される３個以下の置換基で置換されていてもよいフェニル基；酸素、硫黄および窒素から選択される１もしくは２個の複素原子を含む５員へテロアリール基、もしくは１もしくは２個の窒素原子を含む６員へテロアリール基；酸素、硫黄および窒素から選択される１もしくは２個の複素原子を含む５〜７員飽和複素環式基；または１または２個のＣ1-4アルキルで置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル基を表し、
ｎは０または１〜４の整数であり、
ｐは２〜４の整数であり、
ここで、前記複素環式基が単一の複素原子として窒素原子を含む場合には、該複素環式基はアルキル、アシルまたはアルコキシカルボニルでＮ−置換されていてもよい）。
【請求項２】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの生理学的に許容される塩もしくは代謝的に不安定なエステル。
【請求項３】
ｍが１または２、Ｒが５および／または７位置のハロゲン原子である、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
ｍが２、Ｒが５および７位置の塩素である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が、基（ＣＨ2）nＣＮ、−ＣＨ＝ＣＨＲ3（Ｒ3はシアノまたはＣＯＲ7であり、ここで、Ｒ7はＣ1-4アルコキシまたはアミノである）、（ＣＨ2）nＮＨＣＯＣＨ2Ｒ4（Ｒ4はＣ1-4アルコキシまたはＮＨＣＯＲ8であり、ここで、Ｒ8は水素またはＣ1-4アルキルである）、Ｏ（ＣＨ2）pＮＲ5Ｒ6（Ｒ5およびＲ6は水素であるか、あるいはＮＲ5Ｒ6はモルホリノを表すか、あるいはＲ5は水素を表し、Ｒ6はＣＯＲ9であり、ここで、Ｒ9は水素またはＣ1-4アルキルである）であり；ｎが０、１または２であり；ｐが２、３または４である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ1が、基シアノメチル、２−イソブチリルアミノ−エトキシ、２−メトキシ−アセチルアミノ、イソブチリルアミノメチルカルボニルアミノ、２−モルホリン−４−イル−エトキシまたはＣＨ＝ＣＨＲ3（Ｒ3はｔ−ブトキシカルボニル、カルバモイルまたはシアノ基である）である、請求項５に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
以下のものから選択される化合物：
（±）（Ｅ）５，７−ジクロロ−４−［４−（２−メトキシ−アセチルアミノ）−フェニルカルバモイルメチレン］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−カルボン酸；
（±）（Ｅ）５，７−ジクロロ−４−［４−（２−イソブチリルアミノ−メチルカルボニルアミノ）−フェニルカルバモイルメチレン］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−カルボン酸；
（±）（Ｅ）５，７−ジクロロ−４−（４−シアノメチル−フェニルカルバモイルメチレン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−カルボン酸；
（±）（Ｅ，Ｅ）５，７−ジクロロ−４−［４−（２−シアノ−ビニル）−フェニルカルバモイルメチレン］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−カルボン酸；
（±）（Ｅ，Ｅ）−４−［４−（２−ｔ−ブトキシカルボニル−ビニル）−フェニルカルバモイルメチレン］−５，７−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−カルボン酸；
（±）（Ｅ，Ｅ）−４−［４−（２−カルバモイル−ビニル）−フェニルカルバモイルメチレン］−５，７−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−カルボン酸；
（±）（Ｅ）５，７−ジクロロ−４−［４−（２−イソブチリルアミノ−エトキシ）−フェニルカルバモイルメチレン］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−カルボン酸；
（±）（Ｅ）５，７−ジクロロ−４−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルカルバモイルメチレン］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−カルボン酸；
およびそれらの生理学的に許容される塩、代謝的に不安定なエステルまたは光学的対掌体。
【請求項８】
生理学的に許容される塩がナトリウム塩である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１または２に記載の化合物の製造法であって、
（ａ）式（II）
0004108129.tif 000017
（式中、Ｒ、Ｒ1およびｍは請求項１で定義した意味を有し、Ｒ12はカルボキシル保護基、Ｒ13は臭素またはヨウ素、Ｒ14は水素または窒素保護基である）
の化合物の環化、
その後、必要または望ましい場合、１つ以上の次の工程を行うこと：
１）カルボキシル保護基の除去；
２）式（Ｉ）の化合物のその塩としての単離；
３）式（Ｉ）の化合物のその特定の光学的対掌体への分離
を含む、上記の製造法。
【請求項１０】
請求項１または２に記載の化合物の製造法であって、
（ｂ）カルボン酸（III）
0004108129.tif 000018
（式中、Ｒ、ｍ、Ｒ12およびＲ14は上で定義した意味を有する）
をアミン（IV）（式中、Ｒ1は上で定義した意味を有する）と反応させること、その後、必要または望ましい場合、１つ以上の次の工程を行うこと：
１）カルボキシル保護基の除去；
２）式（Ｉ）の化合物のその塩としての単離；
３）式（Ｉ）の化合物のその特定の光学的対掌体への分離
を含む、上記の製造法。
【請求項１１】
１種以上の生理学的に許容される担体または賦形剤と混合した形で請求項２〜８のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１２】
神経毒性障害または神経変性疾患を有する人を含めた哺乳動物の治療に用いるための、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
請求項２〜８のいずれか一項に記載の化合物の、ＮＭＤＡレセプター複合体上の興奮性アミノ酸の効果に拮抗する薬剤の製造における使用。
【請求項１４】
治療に用いるための請求項２〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
本発明は、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、それらの製造法、それらを含有する医薬組成物、およびそれらの薬剤における使用に関する。特に、本発明は、興奮性アミノ酸の有効かつ特異的なアンタゴニストである１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体に関する。
ＥＰＡ ０３８６８３９には、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）レセプターの特異的アンタゴニストである、４位置に少なくとも１つの置換基および２位置に酸性基を有する１，２，３，４−テトラヒドロキノリンが記載されている。
カーリング等，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters Vol．１３，pp.６５−７０，１９９３は、４−置換−２−カルボキシテトラヒドロキノリンの、ＮＭＤＡレセプター複合体のグリシン調整部位に対する試験管内親和性は良好であるが、生体内活性はよくてもほんのわずかであることを教示している。さらに詳しくは、４位置に基ＣＨ2ＣＯ2ＨまたはＣＨ2ＣＯＮＨＰｈが置換されているそのような誘導体は、全身（ip)投与したとき、生体内活性がほとんどあるいは全くないことを教示している。
我々は、全身投与、例えば静脈内（iv）投与したとき、ＮＭＤＡレセプター複合体と結合したストリキニーネ不感性グリシン結合部位に対して、試験管内親和性が良好であるばかりでなく、生体内親和性も良好である、４−置換−２−カルボキシテトラヒドロキノリン誘導体の新規なグループを見いだした。
すなわち、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの塩もしくは代謝的に不安定なエステルを提供するものである：
0004108129.tif 000002
（式中、
Ｒは、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、ＳＯ2Ｒ2またはＣＯＲ2から選択される基を表し、ここで、Ｒ2はヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノを表し；
ｍは０または１もしくは２の整数であり；
Ｒ1は、基（ＣＨ2）nＣＮ、−ＣＮ＝ＣＨＲ3、（ＣＨ2）nＮＨＣＯＣＨ2Ｒ4またはＯ（ＣＨ2）pＮＲ5Ｒ6を表し；
Ｒ3は、シアノまたは基ＣＯＲ7を表し；
Ｒ4は、アルコキシまたは基ＮＨＣＯＲ8を表し；
Ｒ5およびＲ6は、各々独立して、水素またはアルキルを表すか、あるいはＲ5およびＲ6は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環式基を表すか、あるいはＲ5は水素、Ｒ6は基ＣＯＲ9であり；
Ｒ7は、アルコキシ、アミノまたはヒドロキシル基を表し；
Ｒ8は、水素原子または置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、フェニル、ヘテロアリールまたは複素環式基を表し；
Ｒ9は、基Ｒ8または基ＮＲ10Ｒ11を表し、ここで
Ｒ10は、水素またはアルキル基を表し；
Ｒ11は、置換されていてもよいアルキル、フェニル、ヘテロアリール、複素環式基またはシクロアルキル基を表し；
ｎは０または１〜４の整数であり；
ｐは２〜４の整数である）。
式（Ｉ）の化合物において、エキソ環式二重結合はトランス（Ｅ）配置である。
薬剤に用いる場合、式（Ｉ）の化合物の塩はそれらの生理学的に許容される塩である。他の塩は，しかしながら、式（Ｉ）の化合物またはそれらの生理学的に許容される塩の製造に有用である。従って、特に断りがなければ、塩には、式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容される塩および非生理学的に許容される塩の両方が含まれる。
本発明の化合物の適した生理学的に許容される塩には、塩基付加塩、および適切ならば酸付加塩が含まれる。
式（Ｉ）の化合物の適した生理学的に許容される塩基付加塩には、アミノ酸（例えば、リシンおよびアルギニン）および有機塩基（例えば、プロカイン、フェニルベンジルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルコサミン）と共に形成される、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、およびアンモニウム塩が含まれる。
式（Ｉ）の化合物および／またはそれらの塩は溶媒和物（例えば、水和物）を形成してもよく、本発明はそのような溶媒和物の全てを包含するものである。
式（Ｉ）の化合物および特にそれらの塩基付加塩、例えばナトリウム塩は、水における溶解度に有利な特徴を有することを見いだした。
基または基の一部としてここで用いられるアルキルという用語は、１〜４の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキル基を意味し、そのような基のは例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔ−ブチルである。
ここで用いられる置換されていてもよいアルキルという用語は、１つ以上のヒドロキシ、カルボキシルおよびアミノ基で置換されている上記定義通りのアルキル基を意味する。
ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。
ヘテロアリールという用語は、５員へテロアリール基が酸素、硫黄または窒素から選択される１または２個の複素原子を含み、６員へテロアリール基が１または２個の窒素原子を含む、５または６員へテロアリール基を意味する。
適したヘテロアリール基の例は、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、およびピリミジニルである。
置換されていてもよいフェニルという用語は、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、カルボキシルまたはメトキシカルボニルから選択される３個以下の置換基で置換されているフェニル基を意味する。
シクロアルキルという用語は、１または２個のＣ1-4アルキルで置換されていてもよいＣ3-7シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチルまたは２−メチルシクロヘキシルを意味する。
置換されていてもよい複素環式基という用語は、酸素、硫黄または窒素から選択される１または２個の複素原子を含む５〜７員飽和複素環式基を意味する。単一複素原子を含む適した基の例は、テトラヒドロピラニル、例えば４−テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、例えば２−または３−ピロリジニル、ピペリジニル、例えば４−または３−ピペリジニル、およびそれらのＮ−置換誘導体（例えば、Ｎ−アルキル、例えばメチル、またはＮ−アシル、例えばアセチルのようなＮ−アルカノイル、またはＮ−アルコキシカルボニル、例えばエトキシカルボニル）、ピペリジノまたはピロリジノである。２個の複素原子を含む適した基の例は、モルホリノ、チオモルホリノまたはピペラジノである。
Ｒ5およびＲ6が、これらが結合している窒素原子と一緒になって複素環式基を表すとき、これは、酸素、硫黄または窒素から選択される複素原子をさらに含んでいてもよい飽和５〜７員環である。
そのような基の例は、モルホリノ、２，６−ジメチルモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピペラジノまたはＮ−メチルピペラジノである。
式（Ｉ）の化合物は少なくとも１つの非対称炭素原子（すなわち、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン環系の２位置を占めている炭素原子）を有し、そして他の非対称炭素原子は基ＲおよびＲ1にある可能性がある。また、Ｒ1が基ＣＨ＝ＣＨＲ3であるとき、この基はシスまたはトランス配置あるいはこれらの混ざった配置で存在してもよい。光学的対掌体、ジアステレオマーおよび幾何学的異性体並びにこれらの混合物を含めた全ての立体異性体が、本発明の範囲に入ることは無論のことである。
式（Ｉ）の化合物が適当なプロドラッグの代謝によって生体内で生成されうることは明らかなことである。そのようなプロドラッグは、例えば、一般式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容される代謝的に不安定なエステルである。これらは、例えば一般式（Ｉ）の親化合物中のカルボン酸基のいずれかをエステル化することによって形成してもよく、適切ならば、分子中に存在する他の反応性基の保護を先に行い、必要ならば後で脱保護を行う。そのような代謝的に不安定なエステルの例は、Ｃ1-4アルキルエステル、例えばメチルもしくはエチルエステル、置換もしくは非置換アミノアルキルエステル（例えば、アミノエチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルまたは２−（４−モルホリノ）エチルエステル）、またはアシルオキシアルキルエステル、例えばアシルオキシメチルもしくは１−アシルオキシエチル、例えばピバロイルオキシメル、１−ピバロイルオキシエチル、アセトキシメチル、１−アセトキシエチル、１−（１−メトキシ−１−メチル）エチルカルボニルオキシエチル、１−ベンゾイルオキシエチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、１−イソプロポキシカルボニルオキシエチル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル、１−（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシエチルまたは１−（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシエチルである。
式（Ｉ）の化合物の場合、ｍは１または２であるのが好都合であり、これらの化合物の中で、Ｒが５および／または７位置にあるものが好ましい。
基Ｒはハロゲン原子、例えば臭素または塩素、好ましくは塩素原子であるのが好都合である。
式（Ｉ）の化合物の好ましいグループは、ｍが２であり、５および７位置にあるＲが臭素、より好ましくは塩素であるものである。
Ｒ3が基ＣＯＲ7であるとき、Ｒ7は、ヒドロキシ、アミノまたはＣ1-4アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびｔ−ブトキシであるのが好都合である。
Ｒ4が基ＮＨＣＯＲ8であるとき、Ｒ8は、水素、またはＣ1-4アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピル、ブチルまたはイソブチルであるのが好都合である。Ｒ1が基Ｏ（ＣＨ2）pＮＲ5Ｒ6であるとき、Ｒ5およびＲ6は各々水素を表すか、あるいはＮＲ5Ｒ6はモルホリノ基を表すか、あるいはＲ5は水素を表し、Ｒ6はＣＯＲ9（Ｒ9は水素またはＣ1-4アルキルまたは基ＮＨ2である）を表すのが好都合であり、ここで、ｎは０、１または２であるのが好都合であり、ｐは２であるのが好都合である。
基Ｒ1は、フェニル環の２、３または４位置にあり、３または４位置にあるのが好都合である。Ｒ1は４位置にあるのが好ましい。
好ましい種類の化合物は、Ｒ1が、基（ＣＨ2）nＣＮ（例えば、ＣＨ2ＣＮ）；Ｒ3がシアノまたはＣＯＲ7（Ｒ7はＣ1-4アルコキシ（例えば、ｔ−ブトキシ）またはアミノである）である−ＣＨ＝ＣＨＲ3；Ｒ4がアルコキシ（例えばメトキシ）またはＮＨＣＯＲ8（Ｒ8は水素またはＣ1-4アルキル（例えば、イソプロピル）である）である（ＣＨ2）nＮＨＣＯＣＨ2Ｒ4；Ｒ5およびＲ6が水素である（例えば、アミノエトキシ）か、またはＮＲ5Ｒ6がモルホリノを表す（例えば、モルホリノエトキシ）か、またはＲ5が水素を表し、Ｒ6がＣＯＲ9（Ｒ9は水素またはＣ1-4アルキル（例えば、イソプロピル）であるＯ（ＣＨ2）pＮＲ5Ｒ6である化合物である。この種類の化合物において、ｎは０、１または２、より好ましくは１であり、ｐは２、３または４、より好ましくは２である。
特に好ましい種類の化合物は、Ｒ1が基ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ＝ＣＨＲ3（Ｒ3は、Ｃ1-4アルコキシカルボニル（例えばブトキシカルボニル）、カルバモイルまたはシアノである）、（ＣＨ2）nＮＨＣＯＣＨ2Ｒ4（ｎは０であり、Ｒ4はＣ1-4アルコキシ（例えばメトキシ）またはＲ8がＣ1-4アルキル（例えば、イソプロピル）であるＮＨＣＯＲ8である）（例えば、Ｒ1は２−メトキシアセチルアミノまたはイソブチリルアミノ−メチルカルボニルアミノとなる）、あるいはＯ（ＣＨ2）pＮＲ5Ｒ6（ｐは２であり、Ｒ5は水素であり、Ｒ6はＣＯＲ9（Ｒ9はＣ1-4アルキル（例えば、イソプロピル）であるか、またはＮＲ5Ｒ6はモルホリノ基を表す）、（例えばＲ1は２−イソブチリルアミノエトキシまたは２−モルホリノ−４−イルエトキシとなる）である化合物である。
本発明の具体的な好ましい化合物には次のものが含まれる：
（±）（Ｅ）５，７−ジクロロ−４−［４−（２−メトキシ−アセチルアミノ）−フェニルカルバモイルメチレン］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−カルボン酸；
（±）（＋，−）（Ｅ）５，７−ジクロロ−４−［４−（２−イソブチリルアミノ−メチルカルボニルアミノ）−フェニルカルバモイルメチレン］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−カルボン酸；
およびそれらのナトリウム塩のような生理学的に許容される塩、代謝的に不安定なエステルまたは光学的対掌体。
さらに具体的な好ましい化合物には次のものが含まれる：
（±）（Ｅ）５，７−ジクロロ−４−（４−シアノメチル−フェニルカルバモイルメチレン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−カルボン酸；
（±）（Ｅ，Ｅ）５，７−ジクロロ−４−［４−（２−シアノ−ビニル）−フェニルカルバモイルメチレン］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−カルボン酸；
（±）（Ｅ，Ｅ）−４−［４−（２−ｔ−ブトキシカルボニル−ビニル）−フェニルカルバモイルメチレン］−５，７−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−カルボン酸；
（±）（Ｅ，Ｅ）−４−［４−（２−カルバモイル−ビニル）−フェニルカルバモイルメチレン］−５，７−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−カルボン酸；
（±）（Ｅ）５，７−ジクロロ−４−［４−（２−イソブチリルアミノ−エトキシ）−フェニルカルバモイルメチレン］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−カルボン酸；
（±）（Ｅ）５，７−ジクロロ−４−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルカルバモイルメチレン］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−カルボン酸；
およびそれらのナトリウム塩のような生理学的に許容される塩、代謝的に不安定なエステルまたは光学的対掌体。
式（Ｉ）の化合物および／またはそれらの生理学的に許容される塩は、興奮性アミノ酸アンタゴニストである。さらに詳しくは、それらはＮＭＤＡレセプター複合体と結合したストリキニーネ不感症グリシン結合部位における有効なアンタゴニストである。それ故、それらはＮＭＤＡレセプター複合体の有効なアンタゴニストである。これらの化合物は、従って、神経毒性障害もしくは神経変性疾患の治療または予防に有用である。すなわち、化合物は大脳発作、血栓塞栓性発作、出血性発作、大脳虚血、大脳血管痙攣、低血糖症、貧血症、低酸素症、無酸素症、周産期仮死心停止を伴う神経毒性損傷の治療に有用である。化合物はまた、次のような慢性神経変性疾患の治療にも有用である：ハンチントン病、アルツハイマー老年痴呆、筋萎縮性側索硬化症、グルタル酸血症タイプ、多梗塞痴呆、てんかん重積持続状態、挫傷損傷、（例えば、脊髄損傷および頭部損傷）、ウイルス感染誘導神経変性（例えば、エイズ、脳障害）、ダウン症候群、てんかん、精神分裂病、うつ病、不安、痛み、片頭痛、群発性頭痛および／または緊張性頭痛を含めた頭痛、神経因性膀胱障害、刺激性膀胱障害、アルコール、コカイン、アヘン、ニコチンおよびベンゾジアゼピンを含めた薬物依存症、並びに嘔吐。
ＮＭＤＡレセプター複合体上に存在するストリキニーネ不感症グリシン結合部位における本発明の化合物の有効かつ選択的作用は、一般的な試験法を用いて容易に測定しうる。すなわち、ストリキニーネ不感症グリシン結合部位で結合する能力は、Kishimoto H et al.,J．Neurochem １９８１，３７，１０１５−１０２４の方法を用いて測定した。ストリキニーネ不感症グリシン結合部位に対する本発明の化合物の作用の選択性は、イオノトロピー性の他の公知の興奮性アミノ酸レセプターにおける研究で確認された。すなわち、本発明の化合物は、カイニン酸(カイネート)レセプター、ａ−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾール−プロピオン酸（ＡＭＰＡ）レセプターに対してまたはＮＭＤＡ結合部位において、親和性をほとんどまたは全く示さないことが分かった。
本発明の化合物はまた、マウスにおけるＮＭＤＡ誘導けいれんを抑制することも、Chiamulera Ｃ 等，Psychopharmacology（１９９０）１０２，５５１−５５２の方法を用いて分かった。
痛みを抑制する本発明の化合物の能力は、J．J．Bennett および J．K．Xue、Pain，１９８８，４１，８７−１０７に記載のような一般的な鎮痛薬スクリーンで示しうる。
従って、本発明は、式（Ｉ）の化合物および／またはその生理学的に許容される塩もしくは代謝的に不安定なエステルの治療における使用、特にＮＭＤＡレセプター複合体上に興奮性アミノ酸の効果に拮抗する薬剤としての使用を提供する。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物および／またはその生理学的に許容される塩もしくは代謝的に不安定なエステルの、ＮＭＤＡレセプター複合体上の興奮性アミノ酸の効果に拮抗する薬剤製造への使用を提供する。
さらなる側面によると、本発明または、ＮＭＤＡレセプター複合体上の興奮性アミノ酸の効果に対して拮抗する方法であって、拮抗量の式（Ｉ）の化合物および／またはその生理学的に許容される塩もしくは代謝的に不安定なエステルをそれを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
治療とはここでは、認められた疾患または症状の予防並びに治療にまで及ぶことは当業者にとって明らかなことである。
さらに、治療に用いるのに必要な本発明の化合物の量が、治療する症状の特徴、投与ルート、並びに患者の年令および状態で変わり、最終的には担当医の裁量によることも明らかなことである。しかしながら、一般に、成人の治療に用いられる投与量は、投与ルートに基づいて、２〜８００mg／日である。
従って、非経口投与の場合、１日当たりの投与量は２０〜１００mg／日、好ましくは６０〜８０mg／日である。経口投与の場合、１日当たりの投与量は２００〜８００mg／日、例えば４００〜６００mg／日である。
望ましい投与量は、単一投与量、または適当な間隔で投与される分割投与量、例えば１日当たり２、３または４つ以上に小分けした投与量として提供すると好都合である。
治療に用いるには、本発明の化合物を未加工の化学物質として投与してもよいが、活性成分を医薬配合物として提供するのが好ましい。
従って、本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に許容される塩もしくは代謝的に不安定なエステルと、１種以上の薬学的に許容されるその担体、および、任意に、他の治療および／または予防成分とを含む、医薬配合物を提供するものである。担体は、配合物の他の成分と適合性であるという意味で”許容される”ものでなければならず、かつその受容者に有害なものであってはいけない。
本発明の組成物には、経口、口内、非経口、吸入もしくは注入、インプラント、または直腸投与の形のものが含まれる。非経口投与が好ましい。
経口投与用の錠剤およびカプセルは、一般的な賦形剤、例えば、結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、デンプンの粘滑薬、またはポリビニルピロリドン；充填剤、例えばラクース、糖、微晶質セルロース、トウモロコシ−デンプン、リン酸カルシウム、またはソルビトール；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコール、またはシリカ；崩壊剤、例えばジャガイモデンプン、またはデンプングリコール酸ナトリウム、あるいは湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを含有しうる。錠剤は当業界で周知の方法により被覆してもよい。経口液体製剤は、例えば水性もしくは油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ、またはエリキシルの形でもよく、あるいは使用前に水または他の適当な賦形剤と共に構成するための乾燥製品として提供してもよい。そのような液体製剤は一般的な添加剤、例えば、懸濁剤、例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、または水素添加食用脂；乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノ−オレエート、またはアカシア；非水性賦形剤（食用油を含んでいてもよい）、例えばアーモンド油、分別ココナッツ油、油性エステル、プロピレングリコール、またはエチルアルコール；可溶化剤、例えば、表面活性剤、例えばポリソルベート、またはシクロデキストリンのような他の薬剤；および防腐剤、例えばメチルもしくはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、またはアスコルビン酸を含有していてもよい。組成物はまた、例えばココアバターまたは他のグリセリドのような一般的な座薬基剤を含有する、座薬として配合してもよい。
口内投与の場合、組成物は一般的な方法で配合された錠剤またはロゼンジの形をとってもよい。
本発明の組成物は、注射または連続注入による非経口投与用に配合してもよい。注射用配合物は、防腐剤を加えたアンプル中のまたは多投与量容器中の単位投与量の形で提供してもよい。組成物は、懸濁液、溶液、または油性もしくは水性賦形剤中のエマルジョンのような形をとってもよく、そして懸濁剤、安定剤および／または分散剤のような配合性剤を含有していてもよい。あるいは、活性成分は、使用前は、発熱物質を含まない滅菌水のような適した賦形剤と共に構成するための粉末形でもよい。
吸入による投与の場合、本発明の化合物は、適当な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適当なガスを用いる加圧パックからの、あるいは噴霧器からの、エーロゾルスプレーの形で放出すると好都合である。加圧エーロゾルの場合、投与量単位は、計量した量を放出するバルブを設けることによって測定することができる。
あるいは、吸入または注入による投与の場合、本発明の組成物は乾燥粉末組成物、例えば化合物とラクトースまたはデンプンのような適当な担体との粉末混合物の形をとってもよい。粉末組成物は、例えば、粉末を吸入器または注入器の助けで投与しうるゼラチンのようなカプセルもしくはカートリッジ、またはブリスターパック中の、単位投与量の形で提供してもよい。
本発明の組成物は貯蔵製剤として配合してもよい。そのような長期作用性配合物は、植え込み（例えば、皮下または筋肉内）によって、あるいは筋肉内注射によって投与しうる。従って、例えば、本発明の化合物は適当なポリマーまたは疎水性物質（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂と共に、あるいは難溶性誘導体として、例えば難溶性塩として配合してもよい。
本発明の組成物は、錠剤およびカプセルの場合は０．１〜９９重量％、好都合なのは３０〜９５％、液体製剤の場合は３〜５０％の活性成分を含有しうる。
一般式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩は、後に略記する一般的な方法によって製造しうる。下記において、基Ｒ、ｍ、Ｒ1は、特に断りがなければ、式（Ｉ）の化合物に対して定義した通りである。
式（Ｉ）の化合物は、Ｒ12がカルボキシル保護基であり、Ｒ13が臭素またはヨウ素原子を表し、Ｒ14が水素または窒素保護基を表し、そしてＲ1が式（Ｉ）で定義した意味をもつか、またはその保護された基である式（II）の化合物の環化によって製造しうる。
0004108129.tif 000003
この方法の１つの態様では、反応は、触媒量のパラジウム（０）複合体、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、およびトリアルキルアミンのような適当な有機塩基、例えばトリエチルアミン、または無機塩基、例えば炭酸カリウムを用いて行いうる。反応は、６０〜１５０℃の温度で、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドのような適当な非プロトン溶媒中で行うと好都合であり、必要または望ましいならば、その後、カルボキシル保護基Ｒ12および保護基Ｒ14を除去する。
本方法の別の態様では、反応は適当な有機塩基、例えばトリエチルアミンのようなトリアルキルアミン、およびトリフェニルホスフィンのようなトリアリールホスフィンの存在下、触媒量のＰｄ（II）塩、例えば酢酸パラジウムを用いて行う。
反応は、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドのような適当な非プロトン溶媒中、好ましくは加熱しながら行い、必要または望ましいならば、その後、カルボキシル保護基Ｒ12および保護基Ｒ14を除去する。
この反応に用いるのに適したカルボキシル保護基Ｒ12には、アルキル、トリクロロアルキル、トリアルキルシリルアルキル、あるいはアリールメチル基、例えばベンジル、ニトロベンジルまたはトリチルが含まれる。
Ｒ14が窒素を保護しているとき、適当な基の例は、アルコキシカルボニル、例えばｔ−ブトキシカルボニル、アリールスルホニル、例えばフェニルスルホニル、または２−トリメチルシリルエトキシメチルである。
本発明の別の方法では、式（Ｉ）の化合物は、式（II）で定義した通りＲ12がカルボキシル保護基、Ｒ14が水素または窒素保護基であるカルボン酸（III）の活性誘導体と、
0004108129.tif 000004
Ｒ1が式（Ｉ）で定義した意味を有するか、あるいはその保護された誘導体であるアミン（IV）
0004108129.tif 000005
とを反応させ、その後、必要ならば、カルボキシル保護基Ｒ12および窒素保護基Ｒ14を除去することによって製造しうる。
カルボキシル基の適した活性誘導体には、相当するアシルハライド、混合無水物、活性エステル、例えばチオエステル、またはカルボン酸基と、ペプチド化学で用いられるようなカップリング剤、例えばカルボニルジイミダゾール、またはジシクロヘキシルカルボジイミドのようなジイミドとの間で形成される誘導体が含まれる。
反応は、非プロトン溶媒、例えば、炭化水素、ハロ炭化水素、例えばジクロロメタン、またはエーテル、例えばテトラヒドロフラン中で行うのが好ましい。
この反応に用いるのに適したカルボキシル保護基Ｒ12には、アルキル、トリクロロアルキル、トリアルキルシリルアルキル、あるいはアリールメチル基、例えばベンジル、ニトロベンジルまたはトリチルが含まれる。
Ｒ14が窒素を保護しているとき、適当な基の例はアルコキシカルボニル、例えばｔ−ブトキシカルボニル、アリールスルホニル、例えばフェニルスルホニル、または２−トリメチルシリルエトキシメチルである。
カルボン酸（III）の活性誘導体は、一般的な方法によって製造しうる。この反応に用いるのに特に適した活性誘導体は、チオエステル、例えばピリジン−２−チオールから誘導されるものである。これらのエステルは、適当な非プロトン溶媒、例えば、テトラヒドロフランのようなエーテル、ジクロロメタンのようなハロ炭化水素、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミド、またはアセトニトリル中、カルボン酸（III）を２，２′−ジチオピリジンおよびトリフェニルホスフィンで処理することによって都合よく製造しうる。
式（II）の化合物は、式（II）で定義したように、Ｒ12がカルボキシル保護基、Ｒ14が水素または窒素保護基であり、Ｒ13が臭素またはヨウ素原子である式（Ｖ）：
0004108129.tif 000006
の化合物から、基ＣＨＯを基：
0004108129.tif 000007
に変換することができる適当なリン試薬と反応させ、その後、必要または望ましいならば、カルボキシル保護基Ｒ12および窒素保護基Ｒ14を除去することによって製造しうる。
この方法の１つの態様では、反応は式（VI）：
0004108129.tif 000008
（式中、Ｒ15はアルキルまたはフェニル基であり、Ｒ1は式（Ｉ）で定義した意味をもつか、またはその保護誘導体であり）
のリンイリドを用いて行いうる。
反応は、−１０℃ないし溶媒の還流温度で、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドのような非プロトン溶媒中で行う。
式（Ｖ）の化合物は、上で定義したように、Ｒ12がカルボキシル保護基、Ｒ14が水素または窒素保護基であり、そしてＲ13が臭素またはヨウ素原子である式（VII）のアリル化合物のオゾン化によって製造しうる。
0004108129.tif 000009
反応は、ジメチルスルフィドまたはトリフェニルホスフィンの存在下、ハロ炭化水素のような適当な溶媒、例えばジクロロメタン中、−７８℃のような低い温度で、オゾンの流れを式（VII）の化合物の溶液に通すことによって行いうる。
上で定義したように、Ｒ14が水素原子、Ｒ12がカルボキシル保護基である式（VII）の化合物は、Ｒ13が臭素またはヨウ素原子を表すアミン（VIII）と、Ｒ12がカルボキシル保護基であるアルデヒド（IX）とを反応させ、
0004108129.tif 000010
その後、ルイス酸、例えば塩化チタン（IV）または三フッ化硼素エーテル錯化合物の存在下でアリルトリブチルスズを加えることによって製造しうる。反応は、溶媒、例えば、トルエンのような炭化水素、またはジクロロメタンのようなハロ炭化水素中、−７８℃ないし室温で行うのが好都合である。
上で定義したように、Ｒ14が窒素保護基、Ｒ12がカルボキシル保護基である式（VII）の化合物は、Ｒ14が水素原子を表す式（VII）の化合物から、そのような保護された窒素原子をつくる一般的な方法を用いて製造しうる。
式（III）の化合物は、式（II）の化合物の反応について記したのと類似の反応条件を用いて、上で定義したように、Ｒ12がカルボキシル保護基であり、Ｒ13が臭素またはヨウ素原子、Ｒ14が水素または窒素保護基を表し、そしてＲ16がｔ−ブチル基のような適当なカルボキシル保護基を表す式（Ｘ）の化合物を環化し、
0004108129.tif 000011
その後、カルボキシル保護基Ｒ16を除去し、そして必要または望ましいならば、窒素保護基Ｒ14を除去することによって製造しうる。カルボキシル保護基は一般的な方法によって除去しうる。従って、Ｒ16がｔ−ブチル基であるとき、これはギ酸との反応によって除去しうる。
式（Ｘ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物、およびＲ15が式（VI）で定義した意味をもち、Ｒ16が上で定義した通りであるリンイリド（Ｒ15）3Ｐ＝ＣＨＣＯ2Ｒ16から、式（Ｖ）の化合物と式（VI）の化合物との反応について上に記したのと類似の反応条件を用いて製造しうる。
本発明の別の方法では、式（Ｘ）の化合物は、塩化第２スズまたは臭化第２スズのようなルイス酸の存在下、Ｒ12がカルボキシル保護基であり、Ｒ13が臭素またはヨウ素原子を表すイミノ化合物（XI）と、Ｒ16がｔ−ブチル基のような適した保護基であり、Ｒ17がトリ（Ｃ1-4）アルキル基のようなトリアルキルシリル基であるシラン誘導体（XII）との反応によって製造しうる。
0004108129.tif 000012
適したトリアルキルシリル基の例は、トリメチルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリルである。
反応は、−７８℃ないし室温にて、非プロトン溶媒、例えば、ハロ炭化水素、例えばジクロロメタン、または芳香族炭化水素、例えばトルエン、クロロベンゼンもしくはフルオロベンゼン中で行うのが好都合である。
式（XI）の化合物は、Ｒ13が臭素またはヨウ素原子を表す式（VIII）および（IX）の化合物と、Ｒ12がカルボキシル保護基であるアルデヒド（IX）との反応によって製造しうる。
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反応は、硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウムのような乾燥剤の存在下、還流温度で、炭化水素のような溶媒、例えばトルエン中で行うのが好都合である。
式（IV）、（VI）、（VIII）、（IX）および（XII）の化合物はいずれも公知化合物であり、公知の化合物に用いられるのと同様な方法によって製造しうる。
式（Ｉ）の化合物の具体的な光学的対掌体は、適宜光学活性なアミン、すなわち、（Ｒ）−α−フェニルエチルアミン、（Ｓ）−α−フェニルエチルアミン、ブルシン、シンコニジン、キニーネとの塩を形成し、その後、得られた２種のジアステレオマー塩を分離し、そして遊離酸を再生成するような一般的な方法を用いる、ラセミ化合物の分割によって得てもよい。２種のジアステレオマー塩は分別結晶のような一般的な方法によって都合よく分離しうる。
あるいは、必要とされる光学的対掌体は、キラルＨＰＬＣ法を用いることによって式（Ｉ）のラセミ化合物から得てもよい。
本発明の別の方法では、必要とされる光学的対掌体は、式（Ｉ）の化合物を適当なキラルアルコールでエステル化し、得られるジアステレオマーエステルを一般的な方法、例えばクロマトグラフィーによって分離し、その後、必要な単一ジアステレオマーエステルを加水分解することによって製造してもよい。
この方法に用いるのに適したキラルアルコールには、Ｓ（＋）−インダノール、Ｓ（＋）−メチルマンデレート、Ｓ（−）−メチルラクテートまたはＲ（＋）−ｔ−ブチルラクテートが含まれる。
式（Ｉ）の化合物のジアステレオマーエステルは、一般的な方法、例えば、エーテルのような非プロトン溶媒、例えばテトラヒドロフラン中でのキラルアルコールと式（Ｉ）の化合物の活性誘導体との反応によって製造しうる。
式（Ｉ）の化合物の活性誘導体は、カルボン酸基の活性誘導体、例えばペプチド合成に用いるのが好都合な化合物を製造する一般的な方法を用いて、式（Ｉ）の化合物から製造しうる。
式（Ｉ）の化合物のジアステレオマーエステルの好都合な製造法は、キラルアルコールの存在下で式（Ｉ）の化合物の活性誘導体を製造することである。
例えば、式（Ｉ）の化合物を、キラルアルコールの存在下、ミツノブの試薬の組合わせ、すなわち、ジアルキルアゾ−ジカルボキシレート、例えばジエチルアゾジカルボキシレート、およびトリアリールホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンで処理してもよい。
反応は、適当な溶媒、例えばエーテル（例えば、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン）、ハロ炭化水素（例えば、ジクロロメタン）もしくはニトリル（例えば、アセトニトリル）またはこれらの混合物の存在下、０〜３０℃で行うのが好都合である。
他のジアステレオマーを実質的に含有しない式（Ｉ）の化合物の必要な単一ジアステレオマーエステルは、一般的な方法、例えば分取ｈｐｌｃのような一般的なクロマトグラフィー法、あるいは分別結晶によって、それらの混合物から得てもよい。
必要な光学的対掌体は、加水分解、例えばアルカリ加水分解によって、式（Ｉ）の化合物の単一ジアステレオマーエステルから製造しうる。例えば、加水分解は、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムを用いて、エーテルのような溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で行いうる。
上記のいずれの反応においても、カルボキシル保護基は、そのような基を除去するための公知の一般的な方法によって除去しうる。従って、Ｒ12がベンジル基である化合物の場合、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムを用いて、適当な溶媒、例えばエタノールもしくはイソプロパノール、水またはこれらの混合物中で加水分解し、その後、望ましいまたは必要ならば、塩酸のような適当な酸を加えて相当する遊離カルボン酸を得ることによって、除去しうる。
上記のいずれの反応においても、窒素保護基は、酸または塩基加水分解によるようなそのような基を除去するための公知の一般的な方法によって除去しうる。従って、Ｒ14がアルコキシカルボニル、例えばｔ−ブトキシカルボニルまたはフェニルスルホニルの場合、例えば水酸化リチウムを用いて、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、またはイソプロパノールのようなアルカノール中でアルカリ加水分解することによって除去しうる。あるいは、アルコキシカルボニル基は酸加水分解によって除去しうる。Ｒ16がｔ−ブチル基であるとき、これは、ギ酸のような有機酸を用いる加水分解によって除去しうる。
式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容される塩は、適した溶媒中で相当する酸を適切な塩基で処理することによって製造しうる。例えば、アルカリ金属塩は、アルカリ金属水酸化物、あるいはそれらの相当する炭酸塩または炭酸水素塩から製造しうる。あるいはアルカリ金属塩は、式（Ｉ）の化合物のカルボキシル保護誘導体の適当なアルカリ金属水酸化物での直接加水分解によって製造しうる。
式（Ｉ）の化合物の代謝的に不安定なエステルは、一般的な方法を用いるカルボン酸基またはその塩のエステル化によってあるいはエステル交換によって製造しうる。例えば、アシルオキシアルキルエステルは、遊離カルボン酸またはその塩と適当なアシルオキシアルキルハライドとのジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中での反応によって製造しうる。遊離カルボキシル基のエステル化の場合、この反応は第４アンモニウムハライド、例えば塩化テトラブチルアンモニウムまたは塩化ベンジルトリエチルアンモニウムの存在下で行うのが好ましい。
アミノアルキルエステルは、相当するアミノアルカノールとの５０〜１５０℃のような高温での反応による、相当するアルキルエステル、例えばメチルまたはエチルエステルのエステル交換によって製造しうる。
本発明がさらに十分に理解されるために、次に実施例を示すが、これらは説明のためのものにすぎない。
中間体および実施例において、特に断りがなければ以下の通りである：
融点はガレンカンプ融点装置で測定し、未補正である。温度は全て℃で示す。赤外スペクトルはＦＴ−ＩＲ装置で測定した。プロトン磁気共鳴（1Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルは４００ＭＨｚで記録し、化学シフトは内部標準として用いたＭｅ4Ｓｉからのダウンフィールド（ｄ）をppmで記録し、一重線（ｓ）、二重線（ｄ）、二重線の二重線（ｄｄ），三重線（ｔ）、四重線（ｑ）または多重線（ｍ）として割り当てた。カラムクロマトグラフィーはシリカゲル（メルク ＡＧ ダルムスタート社、ドイツ）上で行った。ここでは次の略号を用いる：ＥＡ＝酢酸エチル、ＣＨ＝シクロヘキサン、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、Ｔｌｃはシリカプレート上での薄層クロマトグラフィーを意味する。溶液は無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ｒ.ｔ.は室温を意味する。
中間体１
４，６−クロロ−１−ヨード−２−ニトロベンゼン
２−ニトロ−４，６−ジクロロアニリン（５ｇ）を、Ｈ2ＳＯ4（２０ml）の１２Ｎ溶液に溶解し、０℃に冷却した。その後、Ｈ2ＳＯ4（５ml）中のＮａＮＯ2（２．１５ｇ）の溶液を、次いでポリリン酸（４０ml）を注意深く加えた。反応混合物を室温に温め、３時間撹拌した。その後、溶液を砕いた氷に注ぎ、ガスの発生が止むまで尿素を加えた。得られた混合物をヨウ化カリウム（５．６ｇ）の水溶液で処理し、７０℃で２時間加熱した。反応混合物を水酸化ナトリウムの１０％溶液（４０ml）で希釈し、酢酸エチル（３×４０ml）で抽出し、ブライン（３×２５ml）で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮した。表題化合物は赤色油状物（７．５ｇ）として得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．６７（１Ｈ，ｄ）；７．５４（１Ｈ，ｄ）。
ＩＲ（ヌジョール）：１４５１cm-1，１３５０cm-1。
中間体２
２−ヨード−３，５−ジクロロアニリン
９５％エタノール（３５ml）中の中間体１（４ｇ）の溶液に、氷酢酸（３５ml）および鉄（２．８ｇ）を加えた。反応混合物を１００℃で１時間加熱し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で希釈し、酢酸エチル（３×２０ml）で抽出した。有機層をブライン（２×２０ml）で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物を褐色固体（２．９ｇ）として得た。
ＩＲ（ヌジョール）：νmax（cm-1）＝３４９１（ＮＨ2）；３１０３（ＮＨ2）；１６１４（Ｃ＝Ｃ）。
中間体３
（＋／−）２−（３，５−ジクロロ−２−ヨード−フェニルアミノ）−ペント−４−エノイックアシッドベンジルエステル
乾燥トルエン（２０ml）中の中間体２（１．５ｇ）の溶液に、ベンジルグリオキシレート（１．０７０ｇ）およびＮａ2ＳＯ4（２．５ｇ）を加えた。混合物を一晩還流させた。濾過後、得られた溶液を真空下で濃縮して褐色油状物を得た。これをその後、乾燥ジクロロメタン（４０ml）に取った。−７８℃に冷却した後、ＴｉＣｌ4（０．５７ml）を注射器で徐々に加え、５分間撹拌し続けた。次に、ドライアイス／アセトン浴を取り除くことによって、溶液を３０分にわたって室温に温め、その後、再び−７８℃に冷却し、そしてトリブチルアリルスズ（１．９４ml）を加えた。１時間後、これをＮＨ4Ｃｌの飽和溶液（１００ml）に注ぐことによって反応を停止させた。水性相を酢酸エチル（２×２００ml）で抽出し、一緒にした有機フラクションをＨＣｌ（３Ｎ、２×７０ml）、ブライン（５０ml）で洗浄し、乾燥した。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ／ＥＡ ９５／５）による最終精製で、表題化合物（１．０５ｇ）を黄色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．４−７．３（３Ｈ，ｍ）；６．８７（１Ｈ，ｄ）６．２７（１Ｈ，ｄ）；５．７２（１Ｈ，ｍ）；５．２２−５．１６（２Ｈ，ｍ）；５．１９（２Ｈ，ｓ）；５．１４（１Ｈ，ｄ）；４．１６（１Ｈ，ｔ）；２．６５（２Ｈ，ｍ）。
ＩＲ(ニート)：３３７１cm-1；１７４４cm-1；１５７２cm-1。
中間体４
（＋／−）２−（３，５−ジクロロ−２−ヨード−フェニルアミノ）−４−オキソ−酪酸ベンジルエステル
中間体３（１．０ｇ）を乾燥ジクロロメタン（４０ml）に溶解し、得られた溶液をドライアイス／アセトン浴で−７８℃に冷却した。赤レンガ色が出現する（約２０分）まで、オゾンをこれに通して泡立て、その後、トリフェニルホスフィン（０．８２ｇ）を加え、冷却浴を取り除いた。温まった後、溶液を濃縮して乾燥し、その後、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ／ＥＡ ８０／２０）によって精製して、表題化合物（０．７４５ｇ）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：９．７７（１Ｈ，ｓ）；７．３６−７．２８（５Ｈ，ｍ）；６．９１（１Ｈ，ｄ）；６．４０（１Ｈ，ｄ）；５．３４（１Ｈ，ｄ）；５．２０（２Ｈ，ｓ）；４．５０（１Ｈ，ｄｔ）；３．０９（２Ｈ，ｄ）。
ＩＲ(ヌジョール)：３３７１cm-1；１７３８cm-1；１７３２cm-1。
中間体５
（＋／−）（Ｅ）−２−（３，５−ジクロロ−２−ヨード−フェニルアミノ）−ヘキシ−２−エンジオイックアシッド−６−ベンジル−１−ｔ−ブチルエステル
中間体４（８．２ｇ）を乾燥トルエン（２００ml）に溶解し、次に（ｔ−ブトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホランを加え、混合物を１００℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＥＡ ９５／５）によって精製して、表題化合物（６．００ｇ）を白色固体として得た。融点９５〜９６℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−アセトン）：７．４−７．３（ｍ，５Ｈ）；６．９２（ｄ，１Ｈ）；６．８２（ｄｔ，１Ｈ）；６．６７（ｄ，１Ｈ）；５．８８（ｄｔ，１Ｈ）；５．４０（ｄ，１Ｈ）；５．２４（ｓ，２Ｈ）；４．６６（ｄｔ，１Ｈ）；３．０−２．８（ｍ，２Ｈ）；１．５（ｓ，９Ｈ）。
中間体６
（＋／−）（Ｅ）−５−（３，５−ジクロロ−２−ヨード−フェニルアミノ）−ヘキシ−２−エンジオイックアシッド−６−ベンジルエステル
中間体５（０．２ｇ）をギ酸（５ml）に溶解し、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾燥して、表題化合物（０．１８０ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１２．３（ｂｓ，１Ｈ）；７．４−７．３（ｍ，５Ｈ）；７．０１（ｄ，１Ｈ）；６．７３（ｄｔ，１Ｈ）；６．６６（ｄ，１Ｈ）；５．８７（ｄ，１Ｈ）；５．３７（ｄ，１Ｈ）；５．１８（ｓ，２Ｈ）；４．７３（ｄｔ，１Ｈ）；２．８１（ｔ，１Ｈ）。
中間体７
（＋／−）（Ｅ，Ｅ）−５−［４−（２−シアノ−ビニル）−フェニルカルバモイル］−２−（３，５−ジクロロ−２−ヨード−フェニルアミノ）−ペンテン−４−エノイックアシッドベンジルエステル
中間体６（０．２ｇ）を乾燥ＴＨＦ（３ml）に−２０℃で溶解し、ＰＣｌ5（０．１ｇ）を分けて加えた。混合物を１時間、−２０℃で撹拌し、次に、ピリジン（０．０４６ml）および３−（４−アミノ−フェニル）−アクリルアミド（０．０７４ｇ）を加えた。温度を２時間かけて室温に徐々に上げた。さらに２時間後に、溶液を酢酸エチルに取り、３Ｎ ＨＣｌで２回、次いで水およびブラインで洗浄した。乾燥および濾過の後、溶液を濃縮して粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（ＣＨ／ＥＡ ７／３）によって精製して、表題化合物（０．０９ｇ）を、２つの二重結合の一方で同一と見なすことができない異性体の８／２混合物として得た。融点１３２〜１３４℃。
ＮＭＲ：1Ｈ ｄ（ＣＤＣｌ3）９．４６（１Ｈ，ｂｓ），７．７９（２Ｈ，ｄ），７．６２（２Ｈ，ｄ），７．５０（１Ｈ，ｄ），７．５−７．３（５Ｈ，ｍ），７．０−６．９（２Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｄ），６．２５（１Ｈ，ｄ），６．１７（１Ｈ，ｄ），５．４３（１Ｈ，ｄ），５．２６（２Ｈ，ｓ），４．６９（１Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｍ）。
ＩＲ：（ＣＤＣｌ3）Ｖmax（cm-1）２２１０，１７３８。
中間体８
（＋／−）（Ｅ）−５，７−ジクロロ−４−ｔ−ブトキシカルボニルメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−カルボン酸ベンジルエステル
中間体５（６．５ｇ）を乾燥ジメチルホルムアミド（１５０ml）に溶解した。この溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．６５ｇ）およびトリエチルアミン（９．１５ml）を加え、反応混合物を窒素雰囲気下、１００℃に１時間加熱した。次に、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２５０ml）で希釈し、水性ＮＨ4Ｃｌの飽和溶液（１００ml）で、そしてブライン（３×１００ml）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、そして真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ／ＣＨ １／９）によって精製して、表題化合物（４ｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．４４−７．３（ｍ，５Ｈ）；６．７７（ｄ，１Ｈ）；６．７０（ｄ，１Ｈ）；６．４７（ｂｓ，１Ｈ）；６．４５（ｓ，１Ｈ）；５．２１（ｄ，１Ｈ）；５．０２（ｄ，１Ｈ）；４．４０（ｔｄ，１Ｈ）；３．９８（ｄｄ，１Ｈ）；３．１１（ｄｄｄ，１Ｈ）；１．５（ｓ，９Ｈ）。
中間体９
（＋／−）（Ｅ）−５，７−ジクロロ−４−カルボキシメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−カルボン酸ベンジルエステル
中間体８（０．９６ｇ）をギ酸（４０ml）に懸濁し、室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、固体をエーテルに懸濁し、そして再び濃縮乾燥して、表題化合物（０．８６ｇ）を白色固体として得た。融点２１０〜２１２℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−アセトン）：１１．２−１０．６（ｂｓ，１Ｈ）；７．４−７．３（ｍ，５Ｈ）；６．７８（ｄ，１Ｈ）；６．７１（ｄ，１Ｈ）；６．５７（ｓ，１Ｈ）；６．４９（ｂｓ，１Ｈ），５．１８（ｄ，１Ｈ）；５．０３（ｄ，１Ｈ）；４．４１（ｔ，１Ｈ）；４．０５−４（ｍ，１Ｈ）；３．１４（ｄｄｄ，１Ｈ）。
ＩＲ（ヌジョール）：３３７３cm-1；１７２６cm-1；１６８８cm-1；１６１４cm-1。
中間体１０
（＋／−）（Ｅ）−５，７−ジクロロ−４−［２−（ピリジル）チオカルボニルメチレン］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−カルボン酸ベンジルエステル
中間体９（３．７ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（５０ml）に溶解した。この溶液に、トリフェニルホスフィン（６．１７ｇ）および２，２′−ジチオピリジン（５．２ｇ）を加え、反応混合物を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ml）で希釈し、次に、１Ｎ ＨＣｌ（５０ml）、２Ｍ ＮａＯＨ（５０ml）およびブライン（２×５０ml）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、そして真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ／ＣＨ ３／７）によって精製して、表題化合物（３．５ｇ）を黄色泡状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：８．５９（ｍ，１Ｈ）；７．７８（ｄｔ，１Ｈ）；７．６２（ｍ，２Ｈ）；７．４５−７．２７（ｍ，５Ｈ）；６．８４−６．７６（ｓ，３Ｈ）；５．１５（ｄ，１Ｈ）；４．９７（ｄ，１Ｈ）；４．４０（ｍ，１Ｈ）；３．９２（ｄｄ，１Ｈ）；２．８０（ｍ，１Ｈ）。
中間体１１
（＋／−）（Ｅ，Ｅ）−５，７−ジクロロ−４−［４−（２−シアノ−ビニル）−フェニルカルバモイルメチレン］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−カルボン酸ベンジルエステル
中間体７（０．０８ｇ）をアセトニトリル（３ml）に溶解し、溶液を乾燥窒素の流れで５分間、脱酸素した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２１ｇ）を加え、不均質混合物を８０℃に加熱した。３時間後、混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして３Ｎ ＨＣｌで２回、次いで水およびブラインで洗浄した。乾燥および濾過後、溶液を濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＥＡ ７．５／２．５）によって精製して、表題化合物（０．０４ｇ）を白色固体として得た。融点１４６〜１４８℃。
ＮＭＲ：1Ｈ ｄ（ＣＤＣｌ3）１０．４２（１Ｈ，ｂｓ），７．７１（２Ｈ，ｄ），７．６０（２Ｈ，ｄ），７．５７（１Ｈ，ｄ），７．２７（１Ｈ，ｄ），７．２３（６Ｈ，ｍ），６．７（２Ｈ，ｍ），６．３２（１Ｈ，ｄ），５．０４（１Ｈ，ｄ），４．８６（１Ｈ，ｄ），４．３８（１Ｈ，ｍ），４．２４（１Ｈ，ｄｄ），２．８１（１Ｈ，ｄｄ）。
ＩＲ：（ＣＤＣｌ3）Ｖmax（cm-1）３３７５，３３２５，２２１６，１７３０，１７１７，１６１６，１５８９。
中間体１２
（＋／−）（Ｅ，Ｅ）−４−［４−（２−ｔ−ブトキシカルボニル−ビニル）−フェニルカルバモイルメチレン］−５，７−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−カルボン酸ベンジルエステル
中間体９（０．１０ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（８．５ml）に溶解し、溶液を−２０℃に冷却した。同じ温度で、ＰＣｌ5（０．０６６ｇ）を加え、反応混合物を０℃に温め、窒素雰囲気下で１時間撹拌した。ピリジン（０．０３１ml）および４−（４−ニトロ−フェニル）−ブト−３−エノイックアシッド−ｔ−ブチルエステル（０．０６１ｇ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に、反応混合物をＮＨ4Ｃｌの飽和溶液（５ml）の飽和溶液で希釈し、酢酸エチル（５０ml）で抽出し、次いで有機相を１Ｎ ＨＣｌ（５０ml）で、そしてブライン（５０ml）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、そして真空下で蒸発させて粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ／ＣＨ ８／２）によって精製して、表題化合物（０．１０ｇ）を黄色固体として得た。融点８５℃。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１０．３４（ｓ，１Ｈ）；７．６９（ｄ，２Ｈ）；７．４９（ｄ，２Ｈ）；７．４８（ｂｓ，１Ｈ）；７．３４（ｄ，１Ｈ）；７．２７（ｄ，１Ｈ）；７．２３（ｍ，５Ｈ）；７．０３（ｂｓ，１Ｈ）；６．７３−６．７１（ｍ，３Ｈ）；６．５０（ｄ，１Ｈ）；５．０５（ｄ，１Ｈ）；４．８５（ｄ，１Ｈ）；４．４（ｍ，１Ｈ）；４．２５（ｍ，１Ｈ）；２．８０（ｍ，１Ｈ）。
中間体１３
（＋／−）（Ｅ，Ｅ）−４−［４−（２−カルバモイル−ビニル）−フェニルカルバモイルメチレン］−５，７−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−カルボン酸ベンジルエステル
中間体１０（０．３ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（１６ml）に溶解した。この溶液に、４−（４−アミノ−フェニル）ブト−３−エノイックアシッドアミド（０．０２９ｇ）を加え、反応混合物を３６時間還流した。反応混合物を酢酸エチル（８ml）で希釈し、その後、３Ｎ ＨＣｌ（１０ml）、５％ＮａＯＨ（１０ml）およびブライン（１０ml）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、そして真空下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ）によって精製して、表題化合物（０．０３５ｇ）を黄色固体として得た。融点＞２５０℃。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１０．１２（ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，２Ｈ）；７．２４（ｍ，５Ｈ）；７．１０（ｄ，２Ｈ）；６．８５（ｔ、１Ｈ）；６．７０（ｍ，３Ｈ）；５．０４−４．８４（ｄ，ｄ，２Ｈ）；４．３５（ｍ，１Ｈ）；４．２５（ｍ，１Ｈ）；３．１０（ｍ，２Ｈ）；２．７９（ｍ，１Ｈ）；２．６２（ｔ，２Ｈ）；１．３４（ｓ，９Ｈ）。
ＩＲ(ヌジョール)：３３６８，３２９８，１７００，１６８６。
中間体１４
（＋／−）（Ｅ）−５，７−ジクロロ−４−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルカルバモイルメチレン］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−カルボン酸ベンジルエステル
中間体１０（０．０９７ｇ）を乾燥トルエン（１０ml）に溶解した。この溶液に、４−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］−ベンゼンアミン（０．０５３ｇ）を加え、反応混合物を１時間還流した。次いで、反応混合物を冷却し、形成した沈殿を濾過し、イソプロパノール中で粉砕して、表題化合物（０．０７５ｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１０．０５（ｓ，１Ｈ）；７．５６（ｄ，２Ｈ）；７．２５（ｍ，６Ｈ）；６．８７（ｄ，２Ｈ）；６．７１（ｄ，１Ｈ）；６．７０（ｄ，１Ｈ）；６．６８（ｓ，１Ｈ）；５．０５（ｄ，１Ｈ）；４．８５（ｄ，１Ｈ）；４．３５（ｍ，１Ｈ）；４．２４（ｄｄ，１Ｈ）；４．０３（ｔ，２Ｈ）；３．７５（ｔ，４Ｈ）；２．８（ｄｄ，１Ｈ），２．６５（ｔ，２Ｈ）；２．４３（ｍ，４Ｈ）。
ＩＲ(ヌジョール)：３３３５，１７２２，１６４３。
中間体１５
Ｎ−［２−（４−ニトロ−フェノキシ）−エチル］−イソブチルアミド
２−（４−ニトロ−フェノキシ）−エチルアミン（０．２７ｇ）を乾燥ＤＣＭ（８．５ml）に溶解し、そして乾燥ピリジン（０．１５ml）および塩化イソブチリル（０．１２ml）を加えた。１時間室温で撹拌した後、反応混合物を３Ｎ ＨＣｌ（５０ml）で希釈し、酢酸エチル（５０ml）で抽出し、有機相をブライン（５０ml）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、そして真空下で蒸発させて粗生成物を得た。これを結晶化（ジエチルエーテル、７ml）して、表題化合物（０．１１ｇ）を黄色固体として得た。融点１０２〜１０３℃。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．２２（ｄ，２Ｈ）；６．９８（ｄ，２Ｈ）；５．８８（ｂｓ，１Ｈ）；４．１５（ｔ，２Ｈ）；３．７２（ｍ，２Ｈ）；２．３９（ｍ，１Ｈ）；１．１８（ｄ，６Ｈ）。
ＩＲ(ヌジョール)：３３１９，１６４７，１５９３，１３４０，１１７５。
中間体１６
Ｎ−［２−（４−アミノ−フェノキシ）−エチル］−イソブチルアミド
中間体１５（０．１９ｇ）をメタノール（５ml）に溶解し、そして５％Ｐｄ担持炭素（０．１９ｇ）を加えた。水素下（１気圧）、室温で１時間３０分撹拌した後、反応混合物をセライト上で濾過し、真空下で蒸発させて、表題化合物（０．１５ｇ）をオレンジ色の固体として得た。融点９９〜１００℃。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：６．７３（ｍ，２Ｈ）；６．６５（ｍ，２Ｈ）；５．９２（ｂｓ，１Ｈ）；３．９６（ｔ，２Ｈ）；３．６２（ｍ，２Ｈ）；３．４６（ｂｓ，２Ｈ）；２．３７（ｍ，１Ｈ）；１．１５（ｄ，６Ｈ）。
ＩＲ(ヌジョール)：３３００，１６６３。
中間体１７
（＋／−）（Ｅ）−５，７−ジクロロ−４−［４−（２−イソブチリルアミノ−エトキシ）−フェニルカルバモイルメチレン］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−カルボン酸ベンジルエステル
中間体１０（０．０７８ｇ）を乾燥トルエン（８ml）に溶解した。この溶液に、中間体１６（０．０４４ｇ）を加え、反応混合物を４５分間還流した。次いで、反応混合物を冷却し、形成した沈殿を濾過し、イソプロパノール中で粉砕して、表題化合物（０．０８０ｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１０．０６（ｓ，１Ｈ）；７．９５（ｔ，１Ｈ）；７．５６（ｄ，２Ｈ）；７．２６−７．２（ｍ，６Ｈ）；６．８７（ｄ，２Ｈ）；６．７１（ｄ，１Ｈ）；６．６９（ｄ，１Ｈ）；６．６８（ｓ，１Ｈ）；５．０５（ｄ，１Ｈ）；４．８４（ｄ，１Ｈ）；４．３５（ｍ，１Ｈ）；４．２４（ｄｄ，１Ｈ）；３．９２（ｔ，２Ｈ）；３．３６（ｍ，２Ｈ）；２．８０（ｄｄ，１Ｈ）；２．３６（ｍ，１Ｈ）；０．９７（ｄ，６Ｈ）。
ＩＲ(ヌジョール)：３３１５，３２９２，１７２２，１６４９。
中間体１８
Ｎ−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミド
乾燥テトラヒドロフラン（２０ml）中のＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−１，４−フェニレンジアミン（０．２５ｇ）の撹拌溶液に、ピリジン（０．１２ml）およびメトキシアセチルクロリド（０．１５ｇ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（５０ml）で希釈し、塩酸の３Ｎ溶液（３０ml）およびブライン（３０ml）で洗浄し、乾燥し、そして真空下で濃縮して表題化合物（０．３５ｇ）を得た。T,l.c. ＣＨ／ＥＡアセテート １／１、Ｒf＝０．３３。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．１８（ｂｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），６．４４（ｂｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ）３．４９（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）。
中間体１９
Ｎ−（４−アミノ−フェニル）−２−メトキシ−アセトアミド
ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（１０ml／１０ml）中の中間体１８（０．３５ｇ）の溶液を２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を水酸化ナトリウムの２Ｎ溶液で希釈し、酢酸エチル（４×５０ml）およびジクロロメタン（５０ml）で抽出した。集めた有機層を乾燥し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．１６ｇ）を得た。T,l.c．酢酸エチル、Ｒf＝０．４３。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．０５（ｂｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），６．６６（ｄ，２Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｂｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ）。
中間体２０
（＋／−）（Ｅ）−５，７−ジクロロ−４−［４−（２−メトキシ−アセチルアミノ）−フェニルカルバモイルメチレン］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−カルボン酸ベンジルエステル
乾燥トルエン（１０ml）中の中間体１０（０．１２ｇ）の撹拌溶液に、中間体１９（０．０５３ｇ）を加え、反応混合物を２時間還流した。次いで、反応混合物を２４℃で冷却した。形成した沈殿を濾過して、純粋な表題化合物（０．１１８ｇ）を得た。T,l.c．酢酸エチル、Ｒf＝０．７５。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１０．１５（ｂｓ，１Ｈ），９．６４（ｂｓ，１Ｈ），７．５８（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｍ，６Ｈ），６．７２−６．７０（ｍ，３Ｈ），５．０６（ｄ，１Ｈ），４．８５（ｄ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，１Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｄｄ，１Ｈ）。
中間体２１
Ｎ−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−アセトアミド
アセトニトリル（４０ml）中のカルボベンジルオキシグリシン（０．６ｇ）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９０．４ｇ）、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１．１ｇ）および４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アニリン（０．５ｇ）を加え、反応混合物を５時間還流させながら撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、溶液を３Ｎ塩酸、ブライン、水酸化ナトリウムの５％溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、そして真空下で蒸発させて粗生成物を得た。これをジエチルエーテル（５ml）中で粉砕して表題化合物（０．５４ｇ）を淡褐色の固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．７９（ｂｓ，１Ｈ），７．４５−７．３（ｍ，９Ｈ），６．４４（ｂｓ，１Ｈ），５．４３（ｂｓ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｄ，２Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）。
ＩＲ(ヌジョール)：３４３９，１７２４。
中間体２２
Ｎ−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル）−２−アミノ−アセトアミド
メタノール（２５ml）中の中間体２１（０．５３ｇ）の懸濁液を、触媒としての５％Ｐｄ／Ｃ（０．２５ｇ）の存在下、１時間、１気圧で水素添加した。触媒をセライトのパッド上で濾去し、溶液を蒸発させて表題化合物（０．３２ｇ）を薄いピンクの固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：９．７（ｂｓ，１Ｈ）；９．２２（ｂｓ，１Ｈ）：７．４８（ｄ，２Ｈ）；７．３４（ｄ，２Ｈ）；３．２０（ｓ，２Ｈ）；２．００（ｂ，２Ｈ）；１．４５（ｓ，９Ｈ）。
ＩＲ(ヌジョール)：３３１４，１７３２，１６０３。
中間体２３
Ｎ−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルカルバモイルメチル）−イソブチルアミド
ＴＨＦ（２５ml）中の中間体２２（０．３２ｇ）の溶液に、ピリジン（０．１９ml）および塩化ブチリル（０．１５ml）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。酢酸エチルで希釈した後、溶液を３Ｎ塩酸で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、そして真空下で蒸発させて粗生成物を得た。これをジエチルエーテル（５ml）中で粉砕して、表題化合物（０．３１ｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：９．８０（ｓ，１Ｈ）；９．２２（ｓ，１Ｈ）：８．００（ｔ，１Ｈ）；７．４３（ｄ，２Ｈ）；７．３４（ｄ，２Ｈ）；３．８１（ｄ，２Ｈ）；２．４４（ｍ，１Ｈ）；１．４５（ｓ，９Ｈ）；１．０１（ｄ，６Ｈ）。
ＩＲ(ヌジョール)：１７２４，１７０５，１６３４。
中間体２４
Ｎ−４−（アミノ−フェニルカルバモイルメチル）−イソブチルアミド
ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（６ml／６ml）中の中間体２３（０．３１ｇ）の溶液を１時間撹拌した。溶液を蒸発させ、残留物をＮａＯＨの５％溶液で希釈し、酢酸エチル（４×５０ml）で抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、そして真空下で蒸発させて粗生成物を得た。これを酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．１６ｇ）を褐色泡状物として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：９．４７（ｓ，１Ｈ）；７．９６（ｔ，１Ｈ）；７．１８（ｄ，２Ｈ）；６．４８（ｄ，２Ｈ）；４．８３（ｂｓ，２Ｈ）；３．７７（ｄ，２Ｈ）；２．４４（ｍ，１Ｈ）；１．００（ｄ，６Ｈ）。
ＩＲ(ヌジョール)：３３０６，１６７８，１６５１。
中間体２５
（＋／−）（Ｅ）−５，７−ジクロロ−４−（４−イソブチリルアミノメチルカルボニルアミノ−フェニルカルバモイルメチレン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−カルボン酸ベンジルエステル
中間体１０（０．５３ｇ）をトルエン（５０ml）に溶解した。この溶液に、中間体２４（０．３１ｇ）を加え、反応混合物を２時間、１１０℃で撹拌した。沈殿した白色固体を濾過し、エチルエーテル（３０ml）で洗浄して、表題化合物（０．５８ｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１０．１４（ｓ，１Ｈ）；９．９０（ｓ，１Ｈ）；８．０４（ｔ，１Ｈ）；７．５８（ｄ，２Ｈ）；７．４９（ｄ，２Ｈ）；７．２５（ｍ，５Ｈ）；６．７２（ｄ，１Ｈ）；６．７０（ｄ，１Ｈ）；６．７０（ｓ，１Ｈ）；５．０５（ｄ，１Ｈ）；４．８６（ｄ，１Ｈ）；４．３６（ｍ，１Ｈ）；４．２５（ｄｄ，１Ｈ）；３．８３（ｄ，２Ｈ）；２．８２（ｄｄ，１Ｈ）；２．４６（ｍ，１Ｈ）；１．０１（ｄｄ，６Ｈ）。
ＩＲ(ヌジョール)：１７１７，１６４３，３２８１。
実施例１
（＋／−）（Ｅ，Ｅ）−５，７−ジクロロ−４−［４−（２−シアノ−ビニル）−フェニルカルバモイルメチレン］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−カルボン酸
中間体１１（０．０３２ｇ）を９５％エタノール（４ml）および水（１ml）に溶解し、室温にて１時間ＬｉＯＨ（０．００５ｇ）で処理した。次に、溶液を濃縮し、得られた固体を３Ｎ ＨＣｌ（２ml）中で１時間粉砕した。懸濁液を濾過して、表題化合物（０．０２５ｇ）を黄色固体として得た。融点＞２００℃。
ＮＭＲ：1Ｈ ｄ（ＣＤＣｌ3）１２．７３（１Ｈ，ｂｓ），１０．３９（１Ｈ，ｂｓ），７．７０（２Ｈ，ｄ），７．６０（２Ｈ，ｄ），７．５６（１Ｈ，ｄ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄ），６．７０（１Ｈ，ｄ），６．６８（１Ｈ，ｄ），６．３１（１Ｈ，ｄ），４．１３（１Ｈ，ｔｄ），３．９０（１Ｈ，ｄｄ），３．０３（１Ｈ，ｄｄ）。
ＩＲ：（ＣＤＣｌ3）Ｖmax（cm-1）：３３２１，２２８６，１７７０，１６９０。
実施例２
（＋／−）（Ｅ，Ｅ）−４−［４−（２−ｔ−ブトキシカルボニル−ビニル）−フェニルカルバモイルメチレン］−５，７−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−カルボン酸
中間体１２（０．０４６ｇ）をエタノール（５ml）および水（２ml）に懸濁した。この溶液に、ＬｉＯＨ（Ｈ2Ｏ）（０．００７ｇ）を加え、透明な淡黄色溶液が得られるまで、反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。次に、２Ｎ ＨＣｌ（５ml）を滴加し、得られた酸性溶液を酢酸エチル（１０ml）で希釈した。有機層を分離し、乾燥し、そして真空下で蒸発させた。粗生成物をジエチルエーテル（３ml）および石油エーテル（３ml）中で粉砕した。沈殿を濾過し、少量の石油エーテルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．０１５ｇ）を黄色固体として得た。融点１４０℃。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１２．８４（ｂｓ，１Ｈ）；１０．４０（ｂｓ，１Ｈ）；７．６８（ｄ，２Ｈ）；７．６２（ｄ，２Ｈ）；７．６１（ｄ，１Ｈ）；７．１５（ｂｓ，１Ｈ）；６．７０（ｍ，３Ｈ）；６．４０（ｄ，１Ｈ）；４．１３（ｍ，１Ｈ）；３．９４（ｄｄ，１Ｈ）；３．０１（ｄｄ，１Ｈ）；１．４７（ｄ，９Ｈ）。
実施例３
（＋／−）（Ｅ，Ｅ）−４−［４−（２−カルバモイル−ビニル）−フェニルカルバモイルメチレン］−５，７−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−カルボン酸
中間体１３（０．０９８ｇ）をエタノール（５ml）および水（２．５ml）に懸濁した。この溶液に、ＬｉＯＨ（Ｈ2Ｏ）（０．００６ｇ）を加え、透明な淡黄色溶液が得られるまで、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、２Ｎ ＨＣｌ（５ml）を滴加し、得られた酸性溶液を水（１０ml）で希釈した。このように形成した沈殿を濾過し、少量の冷水で洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．０２０ｇ）を白色固体として得た。融点＞２５０℃。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１２．７１（ｂｓ，１Ｈ）；１０．３０（ｂｓ，１Ｈ）；７．６７（ｄ，２Ｈ）；７．４９（ｄ，２Ｈ）；７．４６（ｂｓ，１Ｈ）；７．０１（ｂｓ，１Ｈ）；７．３４（ｄ，１Ｈ）；７．１４（ｄｂ，１Ｈ）；６．７０（ｍ，１Ｈ）；６．６９（ｄ，１Ｈ）；６．６８（ｄ，１Ｈ）；４．１２（ｍ，１Ｈ）；３．９０（ｄｄ，１Ｈ）；３．０３（ｄｄ，１Ｈ）。融点＞２５０℃。ＩＲ(ヌジョール)：３３１０，３４２０，１７１０，１６５７，１６１０。
実施例４
（＋／−）（Ｅ）−５，７−ジクロロ−４−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルカルバモイルメチレン］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−カルボン酸
中間体１４（０．０４９ｇ）をエタノール（９ml）および水（３ml）に懸濁した。この溶液に、ＬｉＯＨ（Ｈ2Ｏ）（０．０１４ｇ）を加え、透明な淡黄色溶液が得られるまで、反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。次に、ｐＨ＝３となるまで、３Ｎ ＨＣｌ（５ml）を滴加し、得られた酸性溶液を酢酸エチル（５０ml）および水（５０ml）で希釈した。有機層を分離し、乾燥し、そして真空下蒸発させた。粗生成物を水（２ml）およびジエチルエーテル／ＥＡ（１／１）と中で粉砕して、表題化合物（０．０２７ｇ）を黄色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１２．６７（ｂｓ，１Ｈ）；１０．１０（ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，２Ｈ）；７．１３（ｄ，１Ｈ）；６．８７（ｄ，２Ｈ）；６．７０（ｄ，１Ｈ）；６．６７（ｓ，１Ｈ）；６．６５（ｄ，１Ｈ）；４．１０−４．０４（ｍ，３Ｈ）；３．８５（ｍ，１Ｈ）；３．５７（ｍ，４Ｈ）；３．０５（ｄｄ，１Ｈ）；２．６（ｍ，２Ｈ）；２．４（ｍ，４Ｈ）。
ＩＲ(ヌジョール)：３３８７。
実施例５
（＋／−）（Ｅ）−５，７−ジクロロ−４−（４−シアノメチル−フェニルカルバモイルメチレン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−カルボン酸
４−シアノメチルアニリン（０．０８１ｇ）を、乾燥トルエン（１０ml）および乾燥テトラヒドロフラン（１０ml）に溶解した中間体１０（０．２ｇ）の溶液に加えた。反応混合物を１１０℃で３時間撹拌し、次に、酢酸エチル（５０ml）で希釈し、ＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液（５０ml）およびブライン（５０ml）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、そして真空下蒸発させて粗生成物を得た。これを酢酸エチル（５ml）および石油エーテル（２０ml）中で粉砕した。このようにして得た黄色固体（０．１４０ｇ）をエタノール（２０ml）および水（５ml）に溶解した。この溶液に、ＬｉＯＨ（Ｈ2Ｏ）（０．０２３ｇ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に、２Ｎ ＨＣｌ（５ml）を滴加し、得られた酸性溶液を水（３０ml）で希釈した。このようにして形成した沈殿を濾過し、少量の冷水で洗浄し、乾燥して表題化合物（０．０５７ｇ）を黄色固体として得た。融点２００〜２０２℃。
1Ｈ（ＤＭＳＯ）：１２．７（ｂｓ，１Ｈ）；１０．２（ｓ，１Ｈ）；７．５６（ｄ，２Ｈ）；７．２７（ｄ，２Ｈ）；６．７−６．６７（ｍ，３Ｈ）；４．１１（ｍ，１Ｈ）；３．９６（ｓ，２Ｈ）；３．８９（ｄｄ，１Ｈ）；３．０５（ｄｄ，１Ｈ）。
ＩＲ(ヌジョール)：３３６６；３３２１；２２７０；１７２８。
実施例６
（＋／−）（Ｅ）−５，７−ジクロロ−４−［４−（２−イソブチリルアミノ−エトキシ）−フェニルカルバモイルメチレン］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−カルボン酸
中間体１７（０．０６６ｇ）をエタノール（９ml）および水（３ml）に懸濁した。この溶液に、ＬｉＯＨ（Ｈ2Ｏ）（０．０１９ｇ）を加え、透明な淡黄色溶液が得られるまで、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、ｐＨ＝１となるまで、１Ｎ ＨＣｌを滴加し、得られた酸性溶液を水（３０ml）で希釈した。このようにして形成した沈殿を濾過し、少量の冷水で洗浄し、イソプロパノール（２ml）中で粉砕し、乾燥して、表題化合物（０．０２９ｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１２．７０（ｓ，１Ｈ）；１０．０１（ｓ，１Ｈ）；７．９５（ｔ，１Ｈ）；７．５４（ｄ，２Ｈ）；７．１０（ｄ，１Ｈ）；６．８７（ｄ，２Ｈ）；６．６９（ｄ，１Ｈ）；６．６７（ｄ，１Ｈ）；６．６６（ｂｓ，１Ｈ）；４．１０（ｍ，１Ｈ）；３．９２（ｔ，２Ｈ）；３．８８（ｄｄ，１Ｈ）；３．３６（ｍ，２Ｈ）；３．０５（ｄｄ，１Ｈ）；２．３６（ｍ，１Ｈ）；０．９７（ｄ，６Ｈ）。
ＩＲ(ヌジョール)：３３３３，１７２６，１６５０，１６２８。
実施例７
（＋／−）（Ｅ）−５，７−ジクロロ−４−［４−（２−メトキシ−アセチルアミノ）−フェニルカルバモイルメチレン］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−カルボン酸
エタノール／水（６ml／２ml）中の中間体２０（０．０６ｇ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム１水和物（０．０１８ｇ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。溶液を蒸発させ、その後、塩酸の３Ｎ溶液（５ml）で希釈した。形成した沈殿を濾過し、水で洗浄し、アセトニトリル（２ml）中で粉砕して、表題化合物（０．０３４ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１２．７２（ｓ，１Ｈ）；１０．１１（ｓ，１Ｈ）９．６８（ｓ，１Ｈ）；７．５７（ｍ，４Ｈ）；７．１１（ｄ，１Ｈ）；６．６９（ｄ，１Ｈ）；６．６８（ｄ，１Ｈ）；６．６７（ｄ，１Ｈ）；４．１１（ｍ，１Ｈ）；３．９６（ｓ，２Ｈ）；３．９（ｄｄ，１Ｈ）；３．３６（ｓ，３Ｈ）；３．０６（ｄｄ，１Ｈ）。
実施例８
（＋／−）（Ｅ）−５，７−ジクロロ−４−［４−（２−シアノ−ビニル）−フェニルカルバモイルメチレン］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−カルボン酸ナトリウム塩
実施例１の生成物（０．０４０ｇ）を水（５ml）およびメタノール（１ml）に懸濁した。１Ｍ ＮａＯＨ（０．０９３ml）を加え、透明な淡黄色溶液が得られるまで、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。次に、得られた溶液を３２時間凍結乾燥して、表題化合物（０．０３３ｇ）を黄色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１１．８６（ｂｓ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，２Ｈ）；７．５５（ｄ，１Ｈ）；７．３２（ｄ，２Ｈ）；６．７８（ｄ，１Ｈ）；６．７４（ｄ，１Ｈ）；６．５４（ｍ，１Ｈ）；６．５０（ｄ，１Ｈ）；６．３２（ｄ，１Ｈ）；３．５２（ｍ，１Ｈ）；３．１６（ｍ，１Ｈ）；２．７３（ｍ，１Ｈ）。ＩＲ(ヌジョール)：３３２６−２６７０，２２１８，１６６４，１６００。
実施例９
（＋／−）（Ｅ）−５，７−ジクロロ−４−（４−イソブチリルアミノメチルカルボニルアミノ−フェニルカルバモイルメチレン）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−カルボン酸ナトリウム塩
中間体２５（０．５８ｇ）をエタノール／メタノール溶液（各々９５：５）（０．８１ml）に懸濁した。１Ｎ ＮａＯＨ（０．９３ml）を加え、溶液を室温で１時間撹拌した。溶液は透明な黄色になる。酢酸エチル（１００ml）およびジエチルエーテル（５０ml）を順に滴加し、沈殿した黄色固体を濾過し、乾燥して、表題化合物（０．４４ｇ）を黄色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：：１１．１９（ｂｓ，１Ｈ）；９．９９（ｂｓ，１Ｈ）；８．１７（ｔ，１Ｈ）；７．６６（ｍ，２Ｈ）；７．５０（ｍ，２Ｈ）；６．７５−６．６９（ｄ＋ｂｓ，２Ｈ）；６．５３−６．５０（ｓ＋ｄ，２Ｈ）；３．８３（ｄ，２Ｈ）；３．５０−３．４１（ｍ＋ｄｄ，２Ｈ）；２．５８−２．４５（ｄｄ＋ｍ，２Ｈ）；１．０１（ｄ，６Ｈ）。
ＩＲ(ヌジョール)：３３９４，１６９１，１６５３。
薬剤例
静脈内注入液                                  ％ｗ／ｖ
式（Ｉ）のグリシンアンタゴニスト          ０．３−０．５
ポリソルベート８０                              １
トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン          ０．５４
デキストロース溶液５％ｗ／ｖ      これを加えて目的の体積にする
静脈注射剤
式（Ｉ）のグリシンアンタゴニスト        ０．３−３
ポリソルベート８０                              １
トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン          ０．５４
デキストロース溶液５％ｗ／ｖ  これを加えて目的の体積にする
グリシンアンタゴニストおよびポリソルベートを、注射に適した５％水性デキストロース溶液中のトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンの溶液に加えた。溶液を滅菌した０．２ミクロン滅菌フィルターに通して濾過し、容器に入れ、その後、加圧滅菌することにより滅菌した。
ＮＭＤＡレセプター上にあるストリキニーネ不感性グリシン結合部位に対する本発明の化合物の親和力は、キシモト Ｈ等，J．Neurochem．１９８１，３７，１０１５−１０２４の方法を用いて測定した。本発明の代表的化合物で得られたｐＫｉ値を次の表に示す。
0004108129.tif 000014
本発明の化合物がマウスのＮＭＤＡ誘導痙攣を抑制する能力は、Chiamulera C等，Psychopharmacology １９９０，１０２，５５１−５５２の方法を用いて測定した。この試験では、マウスのＮＭＤＡの脳室内注射によって誘導された全身化発作を抑制するために本発明の化合物を静脈内投与したときの化合物の能力を、０．１mg/kgの投与量で調べた。
代表的な化合物の０．１mg/kgの投与量における抑制率（％）として表した結果を以下に示す：
0004108129.tif 000015
本発明の化合物を生理学的に活性な投与量でマウスに投与したところ（静脈内または経口）、何ら特別な効果は観察されなかった。