(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
標的物質又は標的細胞を特異的に標的することができるタンパク質、薬剤、又は化合物から選択される放射性トレーサーを注射し、前記注射された放射性トレーサーについての放射線水準を測定することを含む、患者の身体からのトレーサー適用量のクリアランスの速度を定める手段、
複数の時間間隔で、患者の身体に残存する注入放射能の割合（百分率−注入放射能）をプロットすることによって測定される図形又は数値出力を含む、クリアランスの前記速度に基づいて患者における前記トレーサー適用量の有効な半減期値を確認する手段、
前記有効な半減期値を患者の体重又は患者の全体の体重又は患者の除脂肪体重と相互参照することにより、前記トレーサーの有効な半減期に基づいてｃＧｙ当たりの治療に有効なｍＣｉの実際の量を決定する手段、及び
ｃＧｙ当たりの治療に有効なｍＣｉの前記実際の量を、適用されるべき所望のｃＧｙの量で掛算する手段
を包含する、患者の病気の治療のためのｍＣｉでの最適有効放射線線量を定めるための装置。
【請求項２】
治療に有効なｍＣｉの実際の量を決定する前記手段は、前記有効な半減期値を、全体の身体適用量のために、患者の全体の体重と相互参照することが可能である図形又は表形出力を含む、請求項１の装置。
【請求項３】
治療に有効なｍＣｉの実際の量を決定する前記手段は、前記有効な半減期値を、全体の身体適用量−除脂肪のために、患者の除脂肪体重と相互参照することが可能である図形又は表形出力を含む、請求項１の装置。
【請求項４】
トレーサー適用量のクリアランスの速度を定める前記手段は、前記測定された放射線水準に基づく幾何平均を有する図形又は数値出力を含む、請求項１の装置。
【請求項５】
前記幾何平均を有する図形又は数値出力が少なくとも一つの放射線検出プローブ測定に基づいている、請求項４の装置。
【請求項６】
前記幾何平均を有する図形又は数値出力が前方又は後方共役視界ガンマカメラ画像形成データに基づいている、請求項４の装置。
【請求項７】
トレーサー量の注入から計算された消去時間に対して前記注入放射能の割合（百分率−注入放射能）をプロットして対数−線形グラフの上に最もよく適合する線を提供することによって得られる図形又は数値出力を更に含む、請求項１の装置。
【請求項８】
放射性医薬品の有効半減期を同定することが可能である図形又は数値出力を更に含み、前記出力は５０％注入放射能線を有し、前期有効半減期は、最も良く適合する線の該５０％注入放射能線との交点を同定することによる前記対数−線形グラフからのものである、請求項７の装置。
【請求項９】
前記トレーサーの有効な半減期に基づいてｃＧｙ当たりの治療に有効なｍＣｉの実際の量を決定する手段は、第１軸及び前記第１軸に実質的に垂直な第２軸を有するグラフの上で、前記有効な半減期を患者の体重と相互参照することにより、治療に有効なｍＣｉの実際の量を確認することが可能である図形又は表形出力を含み、治療に有効なｍＣｉの実際の量を確認するために、前記第１軸はｃＧｙ当たりの治療に有効なｍＣｉの実際の量の増分を有し、そして前記第２軸は体重の増分を有する、請求項１の装置。
【請求項１０】
前記トレーサーの有効な半減期に基づいてｃＧｙ当たりの治療に有効なｍＣｉの実際の量を決定する手段は、第１軸及び前記第１軸に実質的に垂直な第２軸を有する表の上で、前記有効な半減期を患者の体重と相互参照することにより、治療に有効なｍＣｉの実際の量を決定することが可能である図形又は表形出力を更に含み、治療に有効なｍＣｉの実際の量を確認するために、前記第１軸は体重の増分を有し、そして前記第２軸は有効な半減期値の増分を有する、請求項１の装置。
【請求項１１】
標的物質又は標的細胞を特異的に標的することができるタンパク質、薬剤、又は化合物から選択される放射性トレーサーを注射し、前記注射された放射性トレーサーについての放射線水準を測定することを含む、患者の身体からのトレーサー適用量のクリアランスの速度を定める手段、
複数の時間間隔で、患者の身体に残存する注入放射能の割合（百分率−注入放射能）をプロットすることによって測定される図形又は数値出力を含む、クリアランスの前記速度に基づく数値を確認する手段、
前記数値を患者の体重と相互参照することにより前記数値に基づくｃＧｙ当たりの治療に有効なｍＣｉの実際の量を決定する手段、そして
ｃＧｙ当たりの治療に有効なｍＣｉの前記実際の量を、適用されるべきｃＧｙの所望の量で掛算する手段
を包含する、患者の病気の治療のための最適有効放射線線量を定めるための装置。
【請求項１２】
前記トレーサー適用量の有効な半減期値を確認することが可能である図形又は数値出力を更に含み、前記出力は５０％注入放射能線を有し、クリアランスの前記速度に基づく患者における５０％注入放射能線と、最もよく適合する線との交点を確認することにより得られる、請求項１１の装置。
【請求項１３】
第１軸及び前記第１軸に実質的に垂直な第２軸を有する表の上で、前記有効な半減期値を患者の体重と相互参照することにより治療に有効なｍＣｉの前記実際の量を確認することが可能な図形又は表形出力を更に含み、治療に有効なｍＣｉの実際の量を確認するために、前記第１軸は体重の増分を有し、そして前記第２軸は有効な半減期値の増分を有する、請求項１２の装置。
【請求項１４】
第１軸及び前記第１軸に実質的に垂直な第２軸を有する表の上で、前記有効な半減期値を患者の全体の体重と相互参照することにより治療に有効なｍＣｉの前記実際の量を確認することが可能な図形又は表形出力を更に含み、患者の全体の身体適用量を確認するために、前記第１軸は体重の増分を有し、そして前記第２軸は有効な半減期値の増分を有する、請求項１３の装置。
【請求項１５】
第１軸及び前記第１軸に実質的に垂直な第２軸を有する表の上で、前記有効な半減期値を患者の除脂肪体重と相互参照することにより治療に有効なｍＣｉの前記実際の量を確認することが可能な図形又は表形出力を更に含み、患者の全体の身体適用量−除脂肪を確認するために、前記第１軸は除脂肪体重の増分を有し、そして前記第２軸は有効な半減期値の増分を有する、請求項１４の装置。
【請求項１６】
複数の時間間隔で、患者の身体に残存する注入放射能の割合（百分率−注入放射能）をプロットすることによって測定される図形又は数値出力を含む、患者におけるトレーサーの有効な半減期値を確認する手段、及び
前記有効な半減期値を患者の体重又は患者の全体の体重又は患者の除脂肪体重と相互参照することにより、前記トレーサーの有効な半減期に基づいて治療に有効なｍＣｉの実際の量を決定する手段を包含する、患者の病気の治療のための最適有効放射線線量を定めるための装置。
【請求項１７】
ｃＧｙ当たりの治療に有効なｍＣｉの前記実際の量を、適用されるべき所望のｃＧｙの量で掛算することによって得られる病気の治療のための最適の放射線量を計算するプロセッサーを含む、請求項１６の装置。
【請求項１８】
標的物質又は標的細胞を特異的に標的することができるタンパク質、薬剤、又は化合物から選択される放射性トレーサーを注射し、前記注射された放射性トレーサーについての放射線水準を測定することを含む、患者の身体からのトレーサー適用量のクリアランスの速度を定める手段、
複数の時間間隔で、患者の身体に残存する注入放射能の割合（百分率−注入放射能）をプロットすることによって測定される図形又は数値出力を含む、クリアランスの前記速度に基づいて患者の前記トレーサー適用量の有効な半減期値を確認する手段、
前記有効な半減期値を患者の体重又は患者の全体の体重又は患者の除脂肪体重と相互参照することにより、前記トレーサーの有効な半減期に基づいてｃＧｙ当たりの治療に有効なｍＣｉの実際の量を決定する手段、
ｃＧｙ当たりの治療に有効なｍＣｉの前記実際の量を、適用されるべき所望のｃＧｙの量で掛算する手段、そして
放射線線量を適用することを包含する、患者の病気の治療のためのｍＣｉでの最適有効放射線線量を定めるための装置。
【請求項１９】
標的物質又は標的細胞を特異的に標的することができるタンパク質、薬剤、又は化合物から選択される放射性トレーサーを注射し、前記注射された放射性トレーサーについての放射線水準を測定することを含む、患者の身体からのトレーサー適用量のクリアランスの速度を定めるための手段；
複数の時間間隔で、患者の身体に残存する注入放射能の割合（百分率−注入放射能）をプロットすることによって測定される図形又は数値出力を含む、クリアランスの前記速度に基づいて患者における前記トレーサー適用量の有効な半減期値を確認するための手段；
前記有効な半減期値を患者の体重又は患者の全体の体重又は患者の除脂肪体重と相互参照することにより、前記トレーサーの有効な半減期に基づくｃＧｙ当たりの治療に有効なｍＣｉの実際の量を決定するための手段；及び
ｃＧｙ当たりの治療に有効なｍＣｉの前記実際の量を、適用されるべき所望のｃＧｙの量で掛算するための手段；そして
前記トレーサー適用量を投与する手段
を含む、患者における病気の治療のためのｍＣｉでの最適有効放射線線量を定めるための装置。
【請求項２０】
前記トレーサー適用量を投与する手段が、トレーサー適用量の、静脈内注射用の液体、吸入用のエアロゾル、又は経口投与用の固体、液体若しくはゲルの錠剤処方を患者に投与するためのものである、請求項１９の装置。
【請求項２１】
前記検出プローブは、ＮａＩプローブ、ガンマカメラ、ガイガーカウンター、全身カウンターのいずれか１つ以上を含む、請求項５の装置。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
１．発明の分野
本発明は、癌などの疾病の治療のための放射性医薬化合物の投与に関する。更に詳細には、本発明は、疾病の治療のための最適有効放射線量の設定法、治療活性を保ちながら毒性を最小限にする方法に関する。
２．関連技術の説明
放射性医薬品は、他の分子に結合していることが多い放射性同位体を含んでなる化合物である。これらの放射性医薬品は、患者の器官又は組織の存在、外形、大きさ、位置又は生理学を評価するのに用いられる。本発明にとって更に重要なことは、放射性医薬品が疾病の治療に普通に用いられていることである。例えば、放射性ヨウ素（Ｉ−１３１）は、甲状腺癌又は甲状腺機能亢進（グレーブズ病）の治療に用いられる。放射性標識を結合したモノクローナル抗体の開発が、かなり重要である。特定の疾病に冒された組織に比較的特異的な抗体と結合すると、このような抗原特異性モノクローナル抗体は、特異的な疾病部位に比較的多量の放射線を選択的に向けることができる。このような治療は、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、肝癌、結直腸癌、脳腫瘍及び多くの他の形態の癌の治療に応用されている。また、この治療法は、例えば全身性狼瘡及び慢性関節リウマチのような自己免疫症状などの他の種類の疾病を治療する可能性も有している。標的を定めた放射性医薬品療法は、最終的には多種多様な悪性及び良性疾病に広く応用できることが見出だされることがある。
現在では、放射性医薬品は、普通は静脈内、吸入又は経口投与のような従来から知られている方法によって血中に導入されて、最終的に内部分布が行われる。通常の単位又は放射能は、ミリキューリー又はｍＣｉである。
治療目的での放射性医薬品の投与が一般的に困難であることは、患者が過度に多量の放射能、毒性の影響を受ける点にある。一方、放射性医薬品を十分に投与して疾病をうまく治療するようにすることが必要である。放射性医薬品治療の最も普通に見られる独特な副作用は、骨髄抑制又は剥離である。これは、放射性医薬品（又は放射性標識）の骨又は骨髄への標的設定又は放射性抗体の（骨髄を含む）血管中の循環によって引き起こされる。一般に、この状況は、出血、感染又は死へと至ることがある。この副作用（並びに他の望ましくない副作用）は、個個の患者に対する放射線量を決定するのに用いられる既知の方法が不正確であることによって引き起こされる。例えば、放射線を照射される血液、骨髄又は身体／投与される特定の放射性抗体の放射線量には、患者によって５倍間での差があることがある。（放射線量は、放射性崩壊の結果として個人に沈積した単位質量当たりの総エネルギー量として定義される。）これらの差は、個人が生理学的に異なっていることと関連している。個人は大きさ及び幾分かは密度が異なるだけでなく、放射性医薬品を代謝し且つ浄化する能力でも異なっている。例えば、放射能をモノクローナル抗体に付着させると、放射能は様々な患者から除去され、第一の患者では放射能の浄化の半減期は３日と同定され、第二の患者では放射能の浄化の半減期は６日と同定されることがある。
従って、医師が今日直面している問題は、特定の疾病の進展の特定の段階においてこの疾病を有する特定の患者に投与される精確なミリキューリー数を決定することである。投与するミリキューリー数は、患者の「全身」に投与される放射線量の処方に基づいており、これは、患者の大きさ、及びガンマーカメラ、プローブ検出装置及び他の放射能検出装置を用いてトレーサー線量（少量の非治療量）の生体内分布の直接測定によって決定される身体からの放射能の消失速度などの幾つかの要因によって変化する。このような方法を用いれば、「全身放射線量」をトレーサー線量から計算することができ、これを用いて続いて放射性医薬品療法から「全身」が受け取る放射線量を予測することができ、放射線量を効果的に投与することができる。抗−Ｂ−１抗体を用いるこの方法での初期の結果は、優れた治療効果と余り高くない毒性とを示した。この方法による臨床研究の結果は、NEJM  ７：３２９，pp．４５９−４６５，１９３３（Kaminski et al．）、J．Nucl．Med．３５（５），２３３Ｐ，１９９４（Wahl et al．）、及びJ．Nucl．Med．３５（５），１０１Ｐ，１９９４（Wahl et al．）に詳記されている。
「全身」放射線量を計算するこの方法は、患者の個々の薬理学に対して個々に述べられていない他の方法と比較して大きな改良点が見られるが、放射能感受性腫瘍を治療するのに最適な放射線量の精確な計算に関連した問題点を完全に解決するに至ってはいない。この方法に固有の欠点は、「全身」線量の単純な仮定はヒト患者の生理学に関して完全には成り立たないという点にある。従って、放射線毒性は減少するが、これは完全になくなりも極めて少なくなりもしない。この欠点の理由の一部は、「全身」線量の方法が、放射性医薬品が身体中に均一に分布することを前提としていることである。身体が均一であり、身体における薬品の分布も同様に均一であるというこの考えの基礎となっている仮定がある。これは、ほとんどの医薬品、特に完全なモノクローナル抗体は、除脂肪体組織（骨髄を含む）にかなり多量に蓄積されるのと比較して太った組織にはごく僅かしか蓄積されないので、当てはまらない。
放射性医薬品のｍＣｉ線量の精確さを向上させようとして、「全身線量−除脂肪」（ＴＢＤ−除脂肪）に関するパラメーターを用いて、個人を骨髄を含む活性の高い除脂肪身体マスの回りの脂肪の外殻（放射性抗体又は放射性医薬品の蓄積がほとんど起こらない）のモデルとすることができることを説明する方法が開発された。
ヒトには、「脂肪外殻」の中に「除脂肪身体」があるということを理解することによって、式を用いてヒトの何％が太っており、ヒトの何％が痩せているかを計算することができる。その後、放射能を、本質的に痩せた成分中に均一且つ全体的に分布しているものとしてトレースする。まず身体のどの部分が痩せているかを計算し、次に所定の除脂肪容積内の放射能分布を計算することによって、過度の毒性のない治療用の放射性医薬品の適正な用量を個々にケースバイケースで投与することができる。
放射線量の有効量の処方に関する問題点の多くを解決しながら、従来技術を改良することもできる。
発明の概要
本発明は患者の除脂肪身体又は患者の全身体への所与のセンチグレー（ｃＧｙ）線量を定めるための、患者に投与する放射能のミリキュリー数測定法である。
本発明の全般的な方法では、「全身体の線量−除脂肪分」（ＴＢＡ−除脂肪分）を示すパラメーターを用いて、骨髄を含む活性の除脂肪体を取巻く脂肪の外殻（ここでは放射性抗体又は診療用放射性同位元素の蓄積は殆んど起らない）としてヒトをモデル化できることを示すことにある。ヒトの場合では、脂肪外殻内に除脂肪体が存在するということの認識にもとずいて、公式を用いて身体の何％が脂肪であり、身体の何％が除脂肪分であるかを推定する。このあと、除脂肪分全体に本質的に均一に分布されたものとして放射能を追跡する。まず、身体の何割が除脂肪分であるかを推定し、次いで所与の除脂肪分体積内での放射能分布を計算することにより、不当な毒性の恐れなく治療上の診断用放射性同位元素の適切な線量がケース・バイ・ケースにヒトに投与できる。
本発明の改変方法では、下記の工程を行う。
まず、放射線検知器（例えばＮａｌ消息子又はシンチレーション・カメラ）を用いて多数の時点での直接測定により患者の放射能クリヤランス又は消失速度を求める。この工程では所与の期間での特定の患者の放射線濃度の変化が求められる。例えば、一連の測定を（通常７回又は８回）１週間にわたって行い、第１回目の測定は診断用放射性同位元素の追跡子注射直後に行う。追跡子注射の終了後からの各測定時刻（時間）を決めて、測定値が数多く得られるようにする。患者の前面からの放射性崩壊量の測定（前面測定）および／又は患者の背面から測定（背面測定）を適切に行う。
これらの読み取り値にもとずき、幾何学的平均値を計算する。幾何学的平均値は、日毎のＮａｌ消息子測定値にもとずいてもよいが、前面と背面の共同観察シンチレーション・カメラ画像データ又はその他の放射線検知法にもとずいてもよい。共同観察法では、幾何学的平均値は、前面と背面の読み取り値を掛算し、全数の平方根を求めて各時点毎に計算する。この平均値は計数の平均値を表わす。バックグラウンド計数を控除して正確な平均値を求める。このあと、各時点毎の身体中の残留注射放射能％は、所与の時点での計数を追跡子注射直後の計数で割算して求める。このあと、注射後の計算時間に対する注射放射能％を対数１次グラフ上にプロットする。対数１次グラフ上の点を点綴する直線を引き、最適直線と５０％注射放射能直線との交点を求めて有効半減期又は１／２有効Ｔを求める。
このようにして求めた１／２有効Ｔと既知の患者体重を用いて、これらの数値をグラフ（図形式法）又は表（表形式法）で相互参照してセンチグレー当りの好ましい投与ミリキュリー（ｍＣｉ／ｃＧｙ）（単位ＴＢＤ又はＴＢＤ−除脂肪分当りの放射能）を求める。（図形式法と表形式法の両方は全体重又は除脂肪体重と１／２有効Ｔの関数としての全身体線量〔ＴＢＤ〕又は全身体線量−除脂肪分〔ＴＢＤ−除脂肪分〕の単位当りの放射能を表わす）この図形式法と数値形式法の両方（およびそれらの表示量）は本発明の特徴である。
次いで、この好ましいｍＣｉ／ｃＧｙに所要投与センチグレー量を掛算して治療上の実際のミリキュリー量を求める。
本発明は全身体線量と全身体線量−除脂肪分への応用として記載してきたが、本発明の方法は血液、骨髄、その他の器官と組織、例えば肺、肝臓、腎臓への線量測定にも応用できる。
本発明のこれら又はこのほかの特徴は以下の明細書、図面、実施例の記載から充分に理解されよう。
【図面の簡単な説明】
図１は個人の脂肪分の同一個人の除脂肪分との関係を示す、即ち、本発明の「脂肪身体内での除脂肪体」理論を定義するグラフである。
図２はヒトでの放射性元素の時間経過による除去を示すグラフであり、物質量をＹ軸に、時間をＸ軸に示す。
図３は本発明の別の方法での身体からの追跡子のクリアランス観察にもとずく全必要仲介値を記入する白紙の作業表である。
図４は第０日目、第３日目、第７日目に得たデータ対第０日目、第１日目、第２日目、第３日目、第４日目、第５日目、第６日目、第７日目に得たデータから計算した単位線量当りの治療放射能を示すグラフでの曲線を示す。
図５は関係除去値を異なる時間間隔で記入する対数１次グラフからなる白紙のグラフである。
図６は図４のグラフと類似のものであるが、２名の被験患者の除去値を２系列に示すものである。
図７は放射性標識抵抗投与後の１名の被験患者の中央身体部の横断面の融合画像である。
図８はヒトでの脂肪分と、同じヒトでの除脂肪分との関係を示すグラフである。
図９ａ〜図９ｐは既知の１／２有効Ｔと、患者体重（kg）、ＴＢＤとしての全体重（kg）、ＴＢＤ−除脂肪分としての除脂肪分体重（kg）にもとずいて投与する治療用ｍＣｉ／ｃＧｙを求めるのに用いた一連のグラフである。
図１０ａ〜図１０ｈは１／２有効Ｔと患者体重（kg）、ＴＢＤとしての全体重（kg）、ＴＢＤ−除脂肪分としての除脂肪分体重（kg）にもとずき投与する治療用ｍＣｉ／ｃＧｙを求めるのに用いた一連の表である。
図１１は図９ａ〜図９ｐのグラフにもとずく３次元グラフである。
図１２は２１名の被験患者の入力、出力データの総括図である。
図１３は図１２の２１名の被験患者のデータ点を用いた毒性対ｍＣｉ／kgのグラフである。
図１４は図１２の２１名の被験患者のデータ点を用いた毒性対全身線量〔ｃＧｙ〕のグラフである。
図１５は図１２の２１名の被験患者のデータ点を用いた毒性対全身線量−除脂肪分〔ｃＧｙ〕のグラフである。
好ましい態様の詳細な説明
本発明の全般的な方法の基礎となる理論によれば、身体は２主要部分から成る。即ち、「脂肪」部分と「除脂肪」部分であり、「除脂肪」身体は「脂肪」の外殻内にある。これらの関連理論は別の線量測定法からの主要な相異点である。従って、「除脂肪体重」となる患者の重量計算を行う。この体重と形状についての新理論から、「除脂肪分身体」の新しく、より正確な放射線線量が、動的放射性抗体の最小二乗適合法又は診断用放射性同位元素のクリヤランス・データと、この２つの身体部分間の放射能の不均一分布仮定とを用いて求められる。全放射能は「除脂肪部分」に存在するが、この「除脂肪部分」を包含する脂肪部分には存在しないという単純な仮定がこれから得られる。骨髄は自由接近可能な「除脂肪」部分の１部であるというもう１つの仮定から、「除脂肪部分」へのベータ粒子と光子の線量が求められる。「脂肪」層の照射は骨髄機能に何等又は殆んど顕著な悪効果を及ぼさないものとする仮定が更に本方法では用いられる。
1.  全般的な方法
図１はヒトの脂肪分と除脂肪分との関係を示す。ヒトは長軸ｘ−１又はｘ−２、短軸ｙ−１又はｙ−２を有する２つの楕円体と考えることができる。ＯＥで表示される外側の楕円体はｘ，ｙ寸法が大きく、脂肪分＋除脂肪分体重を表わし、体積（l）は患者の体重（kg）にほぼ等しい。ＩＥで表示される内側楕円体はアスペクト比は同じであるが下記の式によりリットル単位で定義される。
４５．５＋０．９１（身長−１５２）＝除脂肪分体重（女性）
４８．０＋１．０６（身長−１５２）＝除脂肪分体重（男性）
（身長はセンチメーター単位）
全除脂肪分体重は直接ＣＴ、Ｘ線吸収測定法、液浸体重測定、その他の公知の方法で測定できる。全身吸収線量を次いで在来の計算にもとずいて除脂肪分身体楕円体について求める。脂肪部分からの光子のコンプトン散乱と、脂肪部分でのある種の痕跡量の蓄積に対する補正も可能であるが、本発明の方法の一番簡単な応用ではこれを行う必要はない。
本発明の方法の工程は次のとおりでる。下記する実施例１への参照は以下の説明全体について行われる。
「本方法での除脂肪分身体の放射線線量」を求める。これは変数であり、広範囲の可能性の中から選択される。実施例１の「データ項目」中に示す本方法の除脂肪分身体の線量は７５であり、特定の使用抗体にもとずく。この値７５は代表的範囲として理解する必要がある。（実施例１は抗体の使用例であるが、本発明の方法は、若し目標の細胞又は目標の物質に対して特異性がある蛋白質又は化合物が放射性標識又はラベル担持性であるときは、この任意の蛋白質又は化合物を使用してより全般的に適用しうるものである。例えば、癌細胞特異性がある新しく開発したホスホリピド・エーテルに放射性標識を行って本発明の方法で使用できる）。
このあと、上記の公式又はその他の方法で「患者除脂肪分体重」を求める。実施例１では、被験者は１名の男性患者であり、数値（kg）は６５．００であった。
追跡子線量（ｍＣｉ）は患者への初投与の放射能量（追跡子線量）を表わす。このあと、追跡子線量除去工程と計時を行う。除去工程は実施例１の「全身消息子データ」の項目に示す。記載のように、「追跡子線量」は３０分かけて注射した（注射開始：３．５０ＰＭ、注射終了：４．２０ＰＭ）。このあと、全身放射能消息子を用いて、一定の時間間隔後の身体残留放射性物質の量を求める。（全身消息子は患者の放射能を測定することができるいくつかの方法の１つであり、他の可能な方法としてはシンチレーション・カメラ、ガイガー計数管、全身計数管、等がある）。
実施例１では、時間間隔は「データ点」１〜８への参照から判るように、約２４時間の間隔である。特に、同一の放射線探知器を用いて前面と背面の両面から計数する。これは云わゆる「共同観察法」であり、患者の前面と背面の両面観察と、計数の幾何学的平均値の計算を行う。（Pintvは計数の長さ（秒）を示し、Bkgはバックグラウンド計数を示す）。
このあと、実施例１の「データ分析」に関して消息子で求めた患者からの放射線の消失を示す点綴をグラフにする。実施例１の点綴を図２に示す。Ｘ軸は時間間隔（時）、Ｙ軸は残留量を示す。「データ分析」については、計算して所与の時間での患者に残留する放射性物質（この場合、放射性ヨウ素）の％を求める。試験開始時の線量は１００％であるとすると、この量は時間経過で消失して行くことが判る。
台形積分法（実施例１の「線量測定分析」）で除去グラフの曲線下の面積（図２の実施例として図示）を求めることができる。（これはまた一連の曲線適合係数を用いる「線量測定分析」の項目で示す「曲線適合」法を用いても行うことができる。これは患者の累積放射線照射量を表わす。この量を用いて、「長期挙動外挿」（データ分析）で放射性物質の体外排出速度の情報を得る。（３つの選択肢、即ち、「最後の２pts、最後の３pts、最後の４pts」が列挙されており、これは例えば図２に示す曲線消失末端からのものである。「最後の３pts」では、外挿１／２Ｔは６７．８５時間である）。
曲線下の面積と、本実施例での除脂肪分体重が６５kgであることから、「吸収光子照量決定照合表」をつぎに作成する（「照合表」は「線量測定分析」に続く）。これは線量のどの成分がベータ崩壊（電子）による線量以外の吸収光子によるものかどうかを決定する。照合表は光子エネルギー特定である、Ｉ−１３１の実施例を示す。
体重の大きさ（この場合、６５kg）と楕円体の寸法から、除脂肪体重への放射線線量が計算できる。実施例１では、除脂肪体重への放射線線量の６０％が電子にもとずき、４０％が光子にもとずく。従って、典型的な７５ラドを得るには、除脂肪体重への放射線線量／ｍＣｉが０．９７８５であるので、患者に７６．６ｍＣｉの線量を投与することがこの特定の場合には必要である。このｍＣｉがラド線量に近似するのは偶然の一致である。
上記から、本発明と前記工程の目的は（「線量測定分析」の「推定線量」の項で示した）推定線量（ｍＣｉ）を同定することにある。全般的にみて、「推定線量」は放射能検知器を用いた連続サンプリング（実施例１の特定の場合では８箇の時点）で求められる。必要な消息子データは台形積分式又は曲線適合式のいずれかを用いて求められる。これは累積放射線である曲線下の面積を求めるものである。次いで、身体の大きさから、吸収光子量対非吸収光子量がベータ成分と同じく求められる。
本発明の全般的方法は下記の実施例を参照することでより充分に理解できよう。
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II．一部変更された方法
上述の患者の脂肪除外体重かまたは患者の全身体重のいずれかに対して一定のセンチグレイ（ｃＧｙ）線量を送るように患者に投与されるべきミリキュリー数を決定する方法は一部変更されてもよい。次の操作段階が前記の一部変更された本発明の方法に従って含まれる。
（１）  放射性トレーサーを患者に注射する、
（２）  全身体内の放射レベルを測定する、
（３）  相乗平均を計算する、
（４）  各時点における体内に残留する百分率−注入放射能を決定する、
（５）  対数−直線グラフの上に注射から計算された時間に対して百分率−注入放射能をプロットする、
（６）  ５０％注入放射能線と最適線の交点を確認することにより対数−直線グラフから実効半減期（およびクリアランス速度）を決定する、
（７）  グラフ上かまたは数値表上のいずれかで実効半減期値と患者の体重（全身体線量について全体重または全身体線量−脂肪除外について脂肪除外体重のいずれか）と相互対照させてセンチグレイ［ｃＧｙ］（全体重または脂肪除外体重に送られた）当たりの治療力あるミリキュリーの実際量を確認する、および
（８）  測定されたセンチグレイ［ｃＧｙ］（全体重または脂肪除外体重に送られた）当たりの治療力あるミリキュリーの実際量と投与されるために望ましいセンチグレイ（全体重または脂肪除外体重に対する）を乗ずる。
これらの段階およびそれらに結びつけられる下段階は次に詳細に述べられ、そしてそれらと共に論ぜられる若干の図面と関連させて読まれるべきである。
クリアランス速度の測定
特定の放射性医薬の注入された線量のクリアランス速度を測定することは投与されるべき薬用量の決定に極めて重要である。注入された線量を速やかに浄化する人は、注入された線量を浄化することのより遅い人に比べてその特定の放射性医薬の比較的多い薬用量を受け入れることができよう。これは単に滞留時間の故であって、放射性医薬が病気の部位に近くにいることが永ければ永いほど、投与される必要量はますます少ない。速やかなクリアランスは言い換えれば放射性元素への短い露出であり、そして病気の治療の効果はより少ないことになる。（その他の要因、例えば、患者の大きさおよび望みの全センチグレイ量、が投与される放射能線量を決定する。）
本発明の一部変更された方法によるクリアランス速度は患者にある「トレーサー線量」を投与することにより測定される。このトレーサー線量は抗体に結びついた少量の放射能を表す。上述のように、本発明の方法は抗体の使用に限定されない。むしろ、標的細胞または標的物質について特異性を有するすべてのタンパク質または化合物は、もしそのタンパク質または化合物が放射性標識またはラベルを運ぶことができるならば、ここに開示されるいろいろな方法に従って使用されることができよう。
特定のタンパク質（例えば、抗体）または化合物（例えば、ホスホリピドエーテル）は標的物質（例えば、抗原）に対して、または標的細胞（例えば、がん細胞）に対するその特異性に従って選択される。抗体の既知の有用性にかんがみておよび例証として、次の議論は抗体の使用に基づくであろう。
「トレーサー線量」（ｍＣｉ単位）は始めに患者に投与される放射能の量を表す。（この線量の「トレーサー」という表現は抗体の痕跡量のことを言うのではなく、むしろ抗体に結びついた痕跡量の放射性物質のことを言う。抗体の集合体は治療におけるものと同じ量におけるクリアランス速度の推定の段階の間に発生されるが、しかし、投与される放射能の量はその系の毒性を防ぐためには低すぎる。実験は、要するに、トレーサー線量は治療薬用量の信頼できる予言者であることを示した。始めにトレーサー線量に基づいた治療の後に行われた特別の測定は、トレーサー量を含む抗体のクリアランスの動力学は、治療薬用量のクリアランスの動力学を予告することを示した。実際に、これらの結果は実質的に同一である。）
トレーサー線量の投与の後、トレーサー線量の除去の時間過程がその後追跡される。トレーサー線量はまずある時間、例えば４０分、にわたって注射される。その後、あるプローブ（probe）が事前のおよび／または事後のカウントを測定するために用いられ、かくしてある時間の間隔の後に身体の中に残っている放射能の量を定量的に明示する。測定は、ナトリウム−ヨウ素プローブ、ガンマカメラ、ガイガーカウンター、全身カウンターなどを含む数種の方法のいずれによって行われてもよい。測定は数日の過程にわたってほぼ各２４時間に一度行われる。注入の停止と開始の時間が記録され、同様に数回の２４時間周期にわたって除去のためにとられるカウントが記録される。適当な中間の数値が、図３に示されているような作業表の上に記入される。
数日間の毎日につき時点を記録する代わりとして、３（そしてことによると２）時点ほどの少ない時点が身体からの放射能のクリアランス曲線の形と傾斜を決定するために用いられることができよう。これは全部で７００mgのアンチＢ−１をそれぞれ受け入れた２８人の患者における実験を通して、グラフ−表の研究法に対して一般的方法において前述した計算方法論に従った８データ時点および本発明の一部変更法の３時点から計算された線量と比較することにより実証された。それらの比較結果が図４に示されている。その相互関係は、二つの方法の間の計算されたｍＣｉ線量において３．３３％である平均％差を含む０．９８３のγ−値を生んだ。添付の図４に示されているように、傾斜は０．９９であり、そして切片は本質的に０である。従って、このグラフ−表法を用いてそれぞれ０、３、および７日に行われた３回のプローブ測定は患者の服用量を計算するために使用されることができよう。
一度カウントが必要な期間にわたって記録されると、相乗平均が得られる。これは毎日のＮａＩプローブ測定から読みを取ることによりなされてもよいが、しかしまた事前および事後の共役ビューガンマカメラ結像からの読みに頼ることによりなされてもよい。後者の方法が用いられるとき、相乗平均は記録された事前および事後のカウント（個々の時点を表す）の各組について得られ、そして次の式により決定される。
相乗平均  ＝  √事前のカウント×事後のカウント
測定された相乗平均は放射崩壊について補正されない。一度相乗平均が知られると、正味相乗平均カウントは次の式に従ってバックグラウンドカウントを差し引くことにより計算される。
相乗平均（正味）  ＝  相乗平均−バックグラウンド
例えば、もしバックグラウンドカウントが１００cpmであり、そして患者のカウントが２０００cpmであるならば、そのとき患者に対する正味カウントは１９００cpmであろう。
その後、各時点において身体内に残っている百分率−注入放射能は始めの時点における相乗平均（再び、放射崩壊について補正されない）に対する比を次の式に従って作ることにより決定される。
0004099227.tif 000008
一度各時点について百分率−注入放射能が知られると、これらの値は全身実効半減期を決定するためグラフに記入される。図５はその上に妥当な値が記録されるべき対数−直線グラフから成るブランクグラフである。百分率−放射能はＹ−軸（対数目盛り）に沿って読まれ、そして注入からの時（時間単位）はＸ−軸（等分目盛り）に沿って読まれる。
図６はいま完成されたそして二人の患者の相当する値を示す図５のグラフである。患者“Ａ”は１６０時間の期間にわたって記録された百分率−注入放射能の測定値を表す一連の８個の白抜きの四角形により示される。患者“Ｂ”はこれまた同じ時間の期間にわたって記録された百分率−注入放射能の測定値を表す一連の８個の黒塗りの円により示される。それぞれの曲線を作るために白抜きの四角形または黒塗りの円のそれぞれの連なりを通して線が引かれる。各患者の実効半減期はそれぞれの曲線が、図５および６の両者の図表上の水平線により示された、５０％注入放射能レベルに交わる点を確認することにより測定される。この点は実効半減期、またはＴ1/2−実効、を表す。例えば、もし患者ＡのＴ1/2−実効が８８時間であり、他方患者ＢのＴ1/2−実効は４７時間であるとする。明らかに、患者Ａは注入された線量を、患者Ｂがするよりもゆっくりと浄化する。
「全身投与量」対「全身投与量−除脂肪」
本発明は、治療用放射性医薬品の投与のための最適投与量を決定する既知の技術を数通りの方法で改善するものである。一つのこのような改善は、治療用放射線の投与量は患者の体重に基づいて決定できるという従来の見解を覆すことにある。この従来の見解には、「脂肪」対「除脂肪」区画及び「全身投与量」対「全身投与量−除脂肪」の関連効果を含む種々の変数は考慮されていない。
身体は二つの主要区画、「脂肪」区画と「除脂肪」区画に分けられる。これから当然に導かれるのは「除脂肪」の身体は「脂肪」の外殻内に存するということである。これらの関連する理論は、放射線量測定に関する他の解決法からの大きな脱却を示す。これにより「除脂肪の体重のかたまり」である患者の重量の計算を行うことができる。「脂肪」から「除脂肪」を本質的に分離するこの新しい体重と新しい形状から、新しい、より正確な放射線量が、動力学的放射性抗体のクリアランスのデータの最小自乗法すなわち図形的適合及び二つの身体区画の間の放射能の不均一分布の仮定を使用して「除脂肪の身体」に対して決定できる。
図７は、「除脂肪」と「脂肪」の身体区画を区別することの重要性を証明する。図７は、放射能標識抗体の投与を続ける患者の断面の「融合」画像である。画像は、ＳＰＥＣＴ画像スライスに対応するＣＴ画像スライスを重ね合せる融合コンンピュータプログラムにより生成される。この手順とその応用の詳細は、K．F．Koral等によるリンパ腫患者のヨウ素１３１モノクローナル抗体治療における放射線量測定法を決定するためのＣＴ−ＳＰＥＣＴ図形融合プラス共役ビューという課題の論文（J．Nucl．Med．，Vol．３５，No．１０，October １９９４，pps．１７１４−１７２０）に示されている。一般に、図７は、腎臓や脾臓のような主要器官を含む中央身体区画を示す。個々の画像はコンピュータにより基準化されておるので、それらは重ね合せられたとき実質的に重なり合う。明るい領域は比較的高い放射能の領域であり、暗い領域は低い放射能の領域である。
図７に関して、腫瘍Ｔは、ＲｔＫに標識された右の腎臓に密接に関連して示される。図示された他の器官は、大動脈Ａ、左の腎臓ＬｔＫ及び脾臓Ｓｐを含む。身体の輪郭線Ｏの位置を示すために、その上に標識Ｍを有する、Ｏに標識された患者の外部ボディラインが示される。輪郭線Ｏは患者の外部境界線であって、したがって空気・皮膚界面を表わす。黒色領域は主として非除脂肪組織であり、灰色領域は中央領域すなわち除脂肪の多い身体集塊である。図示したように、抗体の存在が最大である血管や赤身成分中に可成りの量の放射能がある。黒色により示されるように、非除脂肪組織中には比較的少しの放射能しかない。図７に示された患者は、過剰量の体脂肪を有する比較的大きい人である。身体の輪郭線Ｏは、やせた人においては内部器官に密接している。
除脂肪と非除脂肪区画の間の放射能標識抗体の吸収の相違を明瞭に示しているにもかかわらず、図７はまた病気の場所それ自身を標的にすることが一般に如何にできないかを証明する。特定の抗体の注意深い選択は正常な組織との交差反応を最小化するにもかかわらず、非疾病組織との相互作用（特異性の又は非特異性の）は、抗体が血管を通って腫瘍に向けられ、同じ血管は病気の場所以外の場所に抗体を自然に輸送するということを常に生じる。図７はまた、全ての（又は実質的に全ての）放射能は「除脂肪」区画中に存するが、一方「除脂肪」区画を包む「脂肪」区画中には全く（又は実質的に全く）存しないという本発明の単純な仮定を示す。骨髄は自由に接近できる「除脂肪」区画の部分であるという別の仮定に従って、「除脂肪」区画に対するベータ粒子線量と光子線量を定量できる。放射性崩壊の結果として個体中に堆積されたエネルギーの全量が、特定の個体又は組織に対する及び特定の放射性物質に対する単位重量当りに調整される「放射線量」であることで、これらの算出は重要である。具体的な例は、ベータ放射体とガンマ放射体の両方である放射性物質Ｉ−１３１である。
例えば、Ｉ−１３１で標識された抗体の注射に続いて、身体の中央「除脂肪」区画はベータ及びガンマ粒子の両方を放射する。ベータ粒子はこの区画内に多少とも閉じ込められるが、一方ガンマ粒子はほんのいくらかだけそのように閉じ込められる。ガンマ粒子が閉じ込められる程度は、「除脂肪」と「脂肪」区画の大きさ次第で決まる。若干のガンマ粒子は若干の脂肪組織に突き当って散乱し、「除脂肪」区画に戻る。したがって、「除脂肪」と「脂肪」区画の線量の正確な定量化が投与量を決定することにおける純然たる体重に関する信頼を除くだけでなく、個々の患者に関するこれらの区画についての理解もまた、大きな精度をもって、「トレーサー線量」とその離脱を定量することを手助けする。
したがって、今や全身投与量（ＴＢＤ）について、前放射能が患者の全身にあまねく均一に分布され、そして全ベータ／電子エネルギーが全身に吸収されると仮定することが理解できる。光子エネルギーの堆積に対するＴＢＤ計算は、全身に等しい質量のだ円体における放射性物質（例えば、Ｉ−１３１）の放出の吸収フラクションからなされる。逆に、全身投与量−除脂肪（ＴＢＤ−除脂肪）は、脂肪層だ円体外殻により取り囲まれた除脂肪塊だ円体としてモデル化される。ＴＢＤ−除脂肪は、少しのトレーサーしか脂肪に分布しないから、全ての放射能が患者の除脂肪塊にあまねく均一に分布すると仮定する。ＴＢＤ−除脂肪モデルにおいて、全てのベータ／電子エネルギーは除脂肪塊中に吸収され、光子エネルギーは除脂肪塊だ円体容積中に吸収される。これは、患者が肥満していればいるほど用量がＴＢＤ−除脂肪モデルに基づくことがますます重要であることを明らかであると言っている。逆に、比較的やせた個体に対する投与量はＴＢＤアプローチに確実に基づく。しかしながら、アプローチには関係なく、最適放射線量を決定する本発明の方法はＴＢＤかＴＢＤ−除脂肪モデルのいずれかによって使用でき、後者のモデルは、特に肥満した患者の場合により良い決定を提供する。
図８は除脂肪成分に関する個体の脂肪成分の関係を説明しており、したがって図７に示された実際の断面の視覚的に単純化された変形である。個体は、長さｘ−１又はｘ−２を有しかつｙ−１又はｙ−２を有する２個のだ円体と考えることができる。より大きな寸法のｘとｙを有する、ＯＥに標識された外側のだ円体は、患者の体重（kg表示の）におおよそ等しい体積（l表示の）を有する脂肪に除脂肪を加えた塊を表わす。同じアスペクト比を有する、Ｅに標識された内側のだ円体は、「除脂肪の身体集塊」（ＬＢＭ）を定量する次の式によりlで定義される：
４５．５＋０．９１×（高さ〔cm〕−１５２）＝女性に対するＬＢＭ
４８．０＋１．０６×（高さ〔cm〕−１５２）＝男性に対するＬＢＭ
全ＬＢＭは、ＣＴ、Ｘ線吸光測定法、浸漬重量測定及び他の既知の方法により直接測定できることも理解すべきである。それから全身吸収線量は、次の方法に基づいて除脂肪身体だ円体について測定される。脂肪区画からの光子のコンプトン散乱すなわち脂肪区画内の若干のトレース蓄積に対する補正もまた可能であるが、本発明の方法も最も単純な応用に包含される必要があることもまた理解すべきである。この一般的なガイドラインに続いて、上記の一般的な方法の患者のＬＢＭを決定する方法が続けられる。
全身投与量の決定
有効半減期すなわちトレーサー研究から測定された有効Ｔ１／２によって、全身投与量が計算できる。「全身投与量」により、これらの計算が全身に対して又は全身の除脂肪身体塊成分に対してなされることが意味される。
改変方法による全身投与量の計算は、放射能がトレーサーの注射に続いて患者（又は赤身身体塊区画）にあまねく均一に分布していてかつ組織は均一な水密度のものであるという仮定に基づいている。したがって、患者の体重（すなわち上記に示した除脂肪体重）を定量することは、放射線量測定法の計算に対する仮定された水分と患者の体積を決定する。
「全身滞留時間」は、注射された放射能により割られた全身に対する時間放射能曲線の積分である。
電子及び光子放射線の相対的貢献は、投与された全身放射線量（〔ｃＧｙ〕／ｍＣｉ）を生じると察知される。全身投与量は質量ｍTBを有するだ円体中に堆積した電子エネルギーと光子エネルギーの和である。：
所定の全身投与量ＤTBを与えるためにｍＣｉの全身放射能ＡTを求めるができる。
上記の計算は手動的に解くことができる。しかしながら、この計算は図９ａ〜図９ｐ（グラフ法に使用するための）及び図１０ａ〜１０ｈ（表的方法に使用するための）に示すように、グラフ及び表（数値図）様式に変化させることが好ましい。グラフ法の三次元的表現を図１１に示す。そのような転換は計算の必要性を大きく減少し、この方法を複雑な計算の必要性なしに実用化させる。
図９ａ〜９ｐのグラフを使用するために、既知の有効半減期が患者の体重と相互参照をつけられる。治療ミリキューリ／ｃＧｙの量（全身投与量か全身投与量−除脂肪のどちらかに対する）をＹ軸に沿って定め、医師はこの決定をするために左方向へグラフを読みとる。図１０ａ〜１０ｈの表を使用するために、再び既知の有効半減期が患者の体重と相互参照をつけられる。体重と有効Ｔ１／２の交点の数値が治療ミリキューリ／ｃＧｙの量である。
いったん治療ミリキューリ／ｃＧｙの量が決定すると、この数値は特定の疾病の治療をするために投与される所望のセンチグレイの量を掛けられる。これらの量は当業者にはよく知られているが、全身投与量にとっては５０〜９０ｃＧｙの範囲内にあることは珍しくはない。
本発明の一般的及び改変方法の両方とも、次の実施例を参照してより完全に理解できる。
実施例  ２
非ホジキンリンパ腫を持つ患者の治療のためのＩ−１３１標識Ｂ１抗体のフェーズ−１投与量段階的増量試験を、全身放射線量のレベル増大を中心に設計された投与量段階的増量シェームを使用して着手した。２１名の患者に関する研究の全面的な結果を図１２の表に示す（研究は３４名の患者について始めた。したがって、患者数の左側欄の表示には数名の患者番号のはずれがある。数名の欠けた患者、すなわち、３、１１、１２、１７、１８、２０〜２３、２５、２６、３０及び３３番は、骨髄移植患者かさまざまな理由、例えば、ヒトアンチマウス抗体の発生のために引き続き治療を受けなかった患者であった）。
血液学的毒性は、放射線免疫治療を受けた２１名の患者に観察された主要毒性であった。患者はトレーサーの放射線量測定研究（ＮａＩプローブ）から計算された放射線免疫治療線量で治療されて２５〜８５ｃＧｙの範囲に及ぶ線量を全身に配付する。治療後の血液学的毒性をＮＣ１共通判定基準、等級０〜４により評価した。９名の患者は無毒性で、５名が等級１、３名が等級２、２名が等級３で２名が等級４であった（等級４が最も重い）。全身線量は、Ｉ−１３１崩壊から出た光子のエネルギー吸収フラクションを計算する目的のために、だ円体中の放射能分布が均一であるとして患者をモデル化することにより算定した。本発明のパラメータ、全身投与量除脂肪は、肥満患者は活性除脂肪身体集塊を取り囲む脂肪からなる外側の外殻（放射性抗体の蓄積が少ししかない）としてモデル化できるという事実を説明するために導入された。脂肪層の照射は、多分血液学的毒性に少ししか影響がない。血液クリアランス及び線量は、実際のトレーサー血液試料から定量した。骨髄滞留時間は、骨髄中の比放射能は血液中の比放射能の３０％であるという仮定を使用して算定した。トレーサー研究から算定された線量パラメータと血液学的毒性等級の間に得られた相関関係は次のようである：
0004099227.tif 000009
ＴＢＤ−除脂肪は、この患者群に放射線免疫治療を続けて得られた毒性と最も良く相関関係があり、血液、骨髄又はＴＢ線量の算定を越える明瞭な改善を提供する。
本発明による改善は、図１３〜１５のグラフとの関連により明瞭に観察できる。先ず図１３のグラフに関して、患者の体重kg当りの単純なｍＣｉに基づく投与量が示される。毒性レベルは、患者の全身集塊中の均一な分布に関しての仮定によりｍＣｉ／kgと不十分にしか相関関係がなく、そしてまたクリアランス動力学を考慮しない。図１４は図１３のグラフと類似したグラフを開示するが、全身線量（ＴＢＤ）〔ｃＧｙ〕に基づいている。図示されているように、投与線量からの毒性等級は、図１３のグラフを生成した正確さの小さい方法に対するよりもＴＢＤと良い相関関係がある。最後に、図１５は図１３及び１４のグラフと類似したグラフを開示するが、全身投与量−除脂肪（ＴＢＤ−除脂肪）〔ｃＧｙ〕法に対する信頼から生じた結果を図示している。投与線量からの毒性の等級は、全身投与量（図１４に示された）に基づく方法及びまたｍＣｉ／体重（図１３に示された）に単純に基づく方法に対するものよりもＴＢＤ−赤身法により最も良く予示される。
当業者は、上記の記述から本発明の広範な教示がさまざまな形で実施できることを正しく認めることができる。それゆえ、本発明は特定の実施例に関連して記述されてきたが、他の変更が図面、明細書及び特許請求の範囲の研究によって熟練技術者に明瞭になるから、本発明の真の範囲はそのように制限されるべきではない。
【図１】
0004099227.tif 000010
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
0004099227.tif 000017
【図９ａ】
0004099227.tif 000018
【図９ｂ】
0004099227.tif 000019
【図９ｃ】
0004099227.tif 000020
【図９ｄ】
0004099227.tif 000021
【図９ｅ】
0004099227.tif 000022
【図９ｆ】
0004099227.tif 000023
【図９ｇ】
0004099227.tif 000024
【図９ｈ】
0004099227.tif 000025
【図９ｉ】
0004099227.tif 000026
【図９ｊ】
0004099227.tif 000027
【図９ｋ】
0004099227.tif 000028
【図９ｌ】
0004099227.tif 000029
【図９ｍ】
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【図９ｎ】
0004099227.tif 000031
【図９ｏ】
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【図９ｐ】
0004099227.tif 000033
【図１０ａ】
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【図１０ｂ】
0004099227.tif 000035
【図１０ｃ】
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【図１０ｄ】
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【図１０ｅ】
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【図１０ｆ】
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【図１０ｇ】
0004099227.tif 000040
【図１０ｈ】
0004099227.tif 000041
【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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