(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
メロキシカムと医薬上許容しうるキャリアを含んでなる痔疾用医薬組成物。
【請求項２】
肛門または直腸投与用である請求項１記載の痔疾用医薬組成物。
【請求項３】
経口投与用である請求項１記載の痔疾用医薬組成物。
【請求項４】
更に、局所麻酔剤、鎮痒・創傷治癒剤、ビタミン剤、サルファ剤、殺菌剤、血管収縮剤、抗ヒスタミン剤、止瀉・整腸剤の１種または２種以上を含んでなる請求項１〜３のいずれかに記載の痔疾用医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はメロキシカムを含有する痔疾用医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
痔疾はヒトの肛門部又は直腸内に発生するヒト特有の疾患であるが、大きく分けて痔核、裂肛、痔瘻があり、その症状は出血、疼痛、腫れ、痒み等を伴う難治の病である。痔疾については、解剖学的にはその病態が明らかになっているが、発生の原因や機構については今なお定説がなく、その治療や予防についても決め手となるようなものは見出されてはいない。
これまで痔疾治療剤としては、プレドニゾロンなどのステロイド系消炎剤、リドカインなどの局所麻酔剤を主成分とし、それに血管収縮剤、収斂剤などを配合したものが主として提供されてきたが、必ずしも満足な結果が得られてはいない。
解熱・鎮痛剤として、インドメタシンなどの非ステロイド系抗炎症薬も数多く報告され、また実用にも供されている。しかし、これらは消化管に潰瘍をもたらすものが多く、従って消化管の一部である直腸や肛門部に発症している痔疾患者にたとえば、インドメタシンを投与すると却って病状を悪化させることになることから、痔疾治療剤へのインドメタシンの配合は禁忌とされている。
また、内肛門括約筋の痙攣が加わると病状が悪化する疾病として、裂肛、血栓性外痔核、嵌頓痔核、肛門痛等があり、これらの疾患は慢性化、難治性となる。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
このような事情の下、従来のものより確かな効果を有し、消化管障害といった副作用の少ない痔疾用剤の開発が強く求められている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
そこで本発明者らは、従来から抗炎症、鎮痛、解熱作用を有するとして知られた数多くの化合物について、改めて痔疾用剤としての適用性を個々に検討した結果、メロキシカムが良好な効果を奏し副作用も殆どないことを見出した。この知見を基に更に研究を重ねて本発明を完成した。
【０００５】
すなわち、本発明は、
（１）メロキシカムと医薬上許容しうるキャリアを含んでなる痔疾用医薬組成物、
（２）肛門または直腸投与用である（１）記載の痔疾用医薬組成物、
（３）経口投与用である（１）記載の痔疾用医薬組成物、および
（４）更に、局所麻酔剤、鎮痒・創傷治癒剤、ビタミン剤、サルファ剤、殺菌剤、血管収縮剤、抗ヒスタミン剤、止瀉・整腸剤の１種または２種以上を含んでなる（１）〜（３）のいずれかに記載の痔疾用医薬組成物、
である。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明にはメロキシカムが用いられる。そのメロキシカムの成人への一回投与量は０．１〜２０ｍｇ、好ましくは、１〜１０ｍｇであり、１日１〜数回内服または患部に局所投与する。
【０００７】
本発明の痔疾用医薬組成物の投与形態としては、肛門、直腸といった局所への投与や経口投与が挙げられる。
また、用いられる剤形は、錠剤、顆粒剤、粉剤、丸剤、カプセル剤、内服用液剤などの内服用剤、坐剤、軟膏剤、エアゾール剤、外用液剤、懸濁剤、乳剤、貼付剤、パップ剤、リニメント剤、ローション剤などの局所投与剤のいずれでも良いが、坐剤、軟膏剤のような患部に的確に投与できる剤形がより好ましい。
【０００８】
医薬上許容しうるキャリアとしては、局所投与剤の場合、油脂性基剤又は水性基剤のいずれでもよい。油脂性基剤としては、たとえば、カカオ脂、ラウリン脂、牛脂、若しくは半合成品由来のハードファットの常温で固形状である基剤、或いは常温で液状であるヤシ油、パーム核油、ツバキ油、オリーブ油、大豆油、ゴマ油、トウモロコシ油、中鎖脂肪酸トリグリセライド、流動パラフィン、白色ワセリン、精製ラノリン若しくはミリスチン酸イソプロピル又はモノステアリン酸グリセリン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、デキストリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル等の界面活性剤やステアリルアルコールやセタノール等の高級アルコールの１種または２種以上の組みが考えられるが、これらに限定されるものではなく医薬品に許容されるものであれば良い。
【０００９】
水溶性基剤としては、たとえば、グリセリン、ポリエチレングリコール、ソルビトール、１，３ブチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、精製水等が考えられるが、これらに限定されるものではない。
これらの中で坐剤に用いられるものの、好ましい例はハードファットである。また、軟膏としては白色ワセリン、中鎖脂肪酸トリグリセライド、流動パラフィンが好ましい。
その他の剤形においても、それぞれ従来知られているキャリアが適宜用いられる。
【００１０】
内服用薬の場合の医薬上許容しうるキャリアとしては、例えば、ショ糖、乳糖、セルロース糖、マニトール、マルチトール、デキストラン、デンプン類、寒天、アルギネート類、キチン類、キトサン類、ペクチン類、トラガントガム類、アラビアゴム類、ゼラチン類、、コラーゲン類、カゼイン、アルブミン、合成又は半合成のポリマー類又はグリセリド類と混合することができる。そのような剤型物はまた、さらに不活性希釈剤、マグネシウムステアレートなどの滑沢剤、アスコルビン酸、α−トコフェロール、システインなどの抗酸化剤、崩壊剤、結合化剤、甘味付与剤、フレーバー付与剤、パーフューム剤などを加えることができる。錠剤及び丸剤はさらにエンテリックコーティングされて製造することもできる。
【００１１】
本発明の痔疾用医薬組成物には、さらに局所麻酔剤、鎮痒・創傷治癒剤、ビタミン剤、サルファ剤、殺菌剤、血管収縮剤、抗ヒスタミン剤、止瀉・整腸剤で用いられる１種または２種以上の薬物を配合することが可能である。
また、前記薬物以外にも、必要により、吸収促進剤、ＰＨ調製剤、保存剤、分散剤、湿潤剤、安定化剤、防腐剤、増粘剤、界面活性剤等の添加剤を適宜配合しても良い。
【００１２】
【実施例】
以下に実施例及び試験例を上げて本発明を具体的に説明する。
実施例１
メロキシカム                    ０．１３ｇ
ハードファット                ９９．８７ｇ
ハードファットを５０℃で溶融後、これにメロキシカムを加えて分散した後、坐剤の金型に入れ、冷却して坐剤（１個、１．７５ｇ）を製造した。
【００１３】
実施例２
メロキシカム                  ０．０１３ｇ
ハードファット              ９９．８８７ｇ
ハードファットを５０℃で溶融後、これにメロキシカムを加えて分散した後、坐剤の金型に入れ、冷却して坐剤（１個  １．７５ｇ）を製造した。
【００１４】
実施例３
メロキシカム                ０．００６５ｇ
ハードファット            ９９．９９３５ｇ
ハードファットを５０℃で溶融後、これにメロキシカムを加えて分散した後、坐剤の金型に入れ、冷却して坐剤（１個  １．７５ｇ）を製造した。
【００１５】
実施例４
メロキシカム                ０．００１３ｇ
ハードファット            ９９．９９８７ｇ
ハードファットを５０℃で溶融後、これにメロキシカムを加えて分散した後、坐剤の金型に入れ、冷却して坐剤（１個  １．７５ｇ）を製造した。
【００１６】
実施例５
メロキシカム                  ０．２６ｇ
リドカイン                    ３ｇ
酢酸トコフェロール            ３ｇ
ハードファット              ９３．７４ｇ
ハードファットを６０℃で溶融後、これにリドカイント酢酸トコフェロールを溶解し、更にメロキシカムを加えて分散した後、坐剤の金型に入れ、冷却して坐剤（１個  １．７５ｇ）を製造した。
【００１７】
実施例６
メロキシカム                    ０．１３ｇ
中鎖脂肪酸トリグリセライド    １０ｇ
白色ワセリン                  ８９．８７ｇ
中鎖脂肪酸トリグリセライドと白色ワセリンを６０℃に加熱して混ぜ合わせ、更に、メロキシカムを分散して軟膏１００ｇを調製した。
【００１８】
実施例７
メロキシカム                        ３ｇ
結晶セルロース                    ３１ｇ
ハイドロキシプロピルセルロース    ２５ｇ
ステアリン酸マグネシウム            １ｇ
全量６０ｇ（３００錠、１錠２００ｍｇ）
メロキシカム、結晶セルロース、ハイドロキシプロピルセルロースを混合し、これにステアリン酸マグネシウムをまぶして直接打錠した。
【００１９】
実施例８
メロキシカム                        ２ｇ
トウモロコシ澱粉                  ２３．５ｇ
乳糖                              ５３ｇ
ステアリン酸マグネシウム            １．５ｇ
全量８０ｇ  （４００錠、１錠２００ｍｇ）
メロキシカム、トウモロコシ澱粉の一部、乳糖を混合し、これに４％トウモロコシ澱粉溶液約１６５０ｍｌを徐々に加えて混和し、乾燥後粉砕して顆粒を調製した。得られた顆粒にステアリン酸マグネシウムをまぶして打錠した。
【００２０】
実施例９
メロキシカム                  ０．２５ｇ
キシリトール                ４０ｇ
大豆レシチン                  ５ｇ
ハードファット              ５３．７５ｇ
カルボキシビニルポリマー      １ｇ
ハードファットを５０℃で溶解し、これに残りの成分を溶解又は分散して均一にした後、金型に流し込み、チョコレート剤を得た。（１個  約２ｇ）
【００２１】
試験例１
クロトン油混合液誘発痔疾モデル
２４時間絶食した雄性ラットの直腸に起炎剤（蒸留水：ピリジン：エーテル：６％クロトン油エーテル溶液＝１：４：５：１０）を浸した綿棒を挿入して起炎させた後、直ちに実施例１、実施例２、実施例３で得た試料１５０ｍｇずつを直腸に投与して、肛門部を縫合糸を用いて閉鎖した。
また、経口投与の例として、精製水１ｍＬ中メロキシカム０．２ｍｇを含む液剤（実施例１０）および精製水１ｍＬ中メロキシカム０．０２ｍｇを含む液剤（実施例１１）を調製して、それぞれ起炎ラットに１ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ
をゾンデにより経口投与をした。
なお、無処置群は、起炎及び試料の投与を行わず、対照群は起炎を行ったが、試料の投与を行わなかった。
起炎２４時間後にラットを脱血し、直腸肛門部１５ｍｍを摘出し湿重量を測定し、次式（ａ）に従って浮腫の程度の指標である直腸肛門係数（Recto-anus-coefficent、ＲＡＣ）を算出した。更にＲＡＣから浮腫制御率を次式（ｂ）に従って算出した。
0004176358.tif 000002
これらの結果を〔表１〕に示す。
【００２２】
【表１】
0004176358.tif 000003
表１から明らかなように、実施例のような直腸投与の場合は低濃度においても抗浮腫作用を発揮し、経口投与では高濃度において効果が見られるものの、低濃度になると直腸投与の場合に比して効果が薄れる傾向にある。
【００２３】
試験例２
マグヌス装置を用いた内肛門括約筋収縮抑制作用の検討
方法
ラットを脱血致死後、直腸肛門部を肛門から２ｃｍ摘出し、氷冷下の栄養液中で脂肪を除去しコルク板上に２ｃｍの長さに貼りつけた。歯状線から口側２ｍｍの筋層部（内肛門括約筋）を切り出し、マグヌス装置に懸垂し、１ｇの負荷をかけた。筋条片は９５％O２−５％Ｃ０２混合ガス送気下の栄養液２０ｍＬを満たしたマグヌス槽に懸垂し、液温を３７℃に保った。筋条片の張力変化をＦＤピックアップおよび歪圧力アンプを介してレコーダー上に等尺性に記録した。筋張力が一定になるのを確認した後、塩化バリウムを投与し収縮を確認した。塩化バリウムは初回のみ１．５Ｘ１０−２Ｍ添加し、以後１Ｘ１０−２Ｍ添加し最大収縮が一定になるまで繰り返した。塩化バリウム収縮確認後は筋条片を３回洗浄し、筋張力が安定するまで１５分間静置し、次の塩化バリウムを添加した。最大収縮安定後、被検物質を投与し、抑制率を算出した。その結果を表２に示した。
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【００２４】
【表２】
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表２から明らかなように、メロキシカムは内肛門括約筋の収縮を抑制した。
【００２５】
【発明の効果】
本発明の痔疾用医薬組成物は、従来のステロイド系消炎剤および局所麻酔薬配合の痔疾用剤に比して消炎、鎮痛効果に優れ、且つ消化器潰瘍などの副作用も少なく、また痔疾患の悪化要因となる内肛門括約筋の痙攣（異状収縮）を抑制することができる優れた痔疾用剤である。