(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）［化１］
【化１】
0004173335.tif 000017
（式中、Ｒ１は置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよいヘテロ環を示し、Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立して、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアリール基を示し、＊は不斉炭素を表す。）で表されるアミノ酸誘導体と、一般式（２）［化２］
【化２】
0004173335.tif 000018
（式中Ｒ４は水素、低級アルキル基、アルカリ金属を示し、Ｙは炭素原子または窒素原子を示す。）で表されるアゾール酢酸誘導体を塩基性条件下反応させ、一般式（３）［化３］
【化３】
0004173335.tif 000019
（式中Ｒ１、Ｒ２、＊およびＹは前記と同義である。）で表されるアゾールメチルケトン誘導体を合成し、さらに一般式（４）［化４］
【化４】
0004173335.tif 000020
（式中Ｒ５およびＲ６は互いに独立してハロゲン原子、アルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミド基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルキルオキシ基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアラルキルオキシ基、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいフェニルオキシ基、置換されてもよいヘテロ環または置換されてもよいヘテロ環オキシ基を示し、ＡはＬｉ、ＭｇＸ、ＺｎＸ、ＴｉＸ３、Ｔｉ（ＯＲ７）３、ＣｕＸまたはＣｕＬｉを示す。ただし、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ７は低級アルキル基を示す。）で表されるフェニル金属試薬をジアステレオ選択的に反応させ、一般式（５）［化５］
【化５】
0004173335.tif 000021
（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、＊およびＹは前記と同義である。）で表されるアゾールメチルアルコールを合成し、さらに環化することで一般式（６）［化６］
【化６】
0004173335.tif 000022
（式中Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、＊およびＹは前記と同義である。）で表される光学活性２，３−エポキシプロパン誘導体を製造する方法。
【請求項２】
一般式（１）［化１］
【化１】
0004173335.tif 000023
（式中、Ｒ１は置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよいヘテロ環を示し、Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立して、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアリール基を示し、＊は不斉炭素を表す。）で表されるアミノ酸誘導体と、一般式（２）［化２］
【化２】
0004173335.tif 000024
（式中Ｒ４は水素、低級アルキル基、アルカリ金属を示し、Ｙは炭素原子または窒素原子を示す。）で表されるアゾール酢酸誘導体を塩基性条件下反応させ、一般式（３）［化３］
【化３】
0004173335.tif 000025
（式中Ｒ１、Ｒ２、＊およびＹは前記と同義である。）で表されるアゾールメチルケトン誘導体を合成し、さらに一般式（４）［化４］
【化４】
0004173335.tif 000026
（式中Ｒ５およびＲ６は互いに独立してハロゲン原子、アルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミド基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルキルオキシ基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアラルキルオキシ基、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいフェニルオキシ基、置換されてもよいヘテロ環または置換されてもよいヘテロ環オキシ基を示し、ＡはＬｉ、ＭｇＸ、ＺｎＸ、ＴｉＸ３、Ｔｉ（ＯＲ７）３、ＣｕＸまたはＣｕＬｉを示す。ただし、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ７は低級アルキル基を示す。）で表されるフェニル金属試薬をジアステレオ選択的に反応させ、一般式（５）［化５］
【化５】
0004173335.tif 000027
（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、＊およびＹは前記と同義である。）で表されるアゾールメチルアルコール誘導体を合成し、一般式（５）で表される前記アゾールメチルアルコール誘導体の窒素原子上の保護基を脱保護することで、一般式（７）［化７］
【化７】
0004173335.tif 000028
（式中Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、＊およびＹは前記と同義である。）で表されるアゾールメチルアミン誘導体を製造する方法。
【請求項３】
一般式（３）で表されるアゾールメチルケトン誘導体。
【化３】
0004173335.tif 000029
（式中、Ｒ１は置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよいヘテロ環を示し、Ｒ２はそれぞれ独立して、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアリール基を示し、Ｙは炭素原子または窒素原子を示し、＊は不斉炭素を表す。）
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医農薬分野をはじめ多方面において製造上の重要な化合物である光学活性２，３−エポキシプロパン誘導体の短工程な新規製造法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
近年、ＡＩＤＳ等の感染による免疫不全患者の増加や高度医療の進展または高齢者の増加等による免疫力低下患者の増大によって、いわゆる日和見感染症に代表される真菌感染症が問題となっている。特に免疫低下者にとって、カンジタ症やアスペルギルス症などの深在性の真菌感染症は、生命にも拘わる重篤な場合も少なくなく、医療現場においては注意すべき感染症の一つである。  従来、これら感染症にたいしてはフルコナゾールに代表されるアゾール系の抗真菌剤が多用されてきたが、近年、耐性菌の出現や基本的な作用不足が指摘されるようになり、より広範囲な菌種に有効でより強力な治療薬の開発が望まれている（医薬ジャーナル, vol37(7), 115-119）。
【０００３】
一方、近年開発中のアゾール系の抗真菌剤は、構造がより複雑化する傾向にあり、特にアゾールメチル基が結合する不斉炭素およびそれに連続して存在する不斉炭素部位をいかに効率よく構築するかが大きな技術上の問題点となっている（J.Med.Chem., 41, 1869-1882, 1998）。しかし現在に至るまで、工業的な観点から、安価でかつ安定的な製造方法は確立されていない。
【０００４】
従来の製造技術に関して述べる。
連続する不斉部位の構築方法として、いずれの場合もα−ヒドロキシフェニルケトン誘導体を経由して、ケトン基に対するジアステレオ選択的な増炭エポキシ化を行なうことで構築している（Chem.Pharm.Bull., 41(6), 1035-1042, 1993）。しかし従来製造法は、（１）ジアステレオ選択性が約４：１と悪く、（２）目的とする異性体のみ単離しようとすると低収率であり、（３）工程数および単離、精製工程が極めて煩雑である等、工業的に見て極めて問題のある製造方法であった。加えて、α−ヒドロキシフェニルケトン誘導体自体の製造方法も多工程（Bioorg.Med.Chem.Lett., vol1(7), 349-352, 1991）またはD-乳酸などの高価な出発原料（Chem.Pharm.Bull., 41(6), 1035-1042, 1993）ならびに不斉触媒等の高価な反応試薬（Tetrahedron Letters, vol37(36), 6531-6534, 1996）を必要とし、工業的な製造方法としては十分満足するものではなかった。近年、これらの既存法を改良したL-アラニンを出発原料とする新規な製造法も報告されているが（US6300522）、α−ヒドロキシフェニルケトン誘導体を経由する点において根本的な問題の解決には至っておらず、必ずしも工業的に満足する製造方法ではなかった。
【０００５】
このように、より有用な新規アゾール系の抗真菌剤の開発が望まれているにも拘わらず、２つの不斉炭素を有する光学活性な化合物であるため、従来の製造技術では、工業的な観点から安価でかつ安定的な製造方法は確立されておらず、これら中間体化合物に関して、より効率的な新規製造法の早急な開発が望まれている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、医農薬分野における有用な化合物であり、特に光学活性なアゾール系抗真菌剤の製造過程において極めて重要な中間体となる、光学活性２，３−エポキシプロパン誘導体の製造に関して、工業的な観点から、短工程で安価にかつ安定的に製造する方法を提供することである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決する為に鋭意検討を重ねた結果、アミノ酸誘導体を出発原料とし、光学活性なアゾールアルキルケトン誘導体を経由し、高ジアステレオ選択的なアルキル化を行う製造ルートを見出した。また、反応に伴なうラセミ化等の問題も無く、光学純度良く、望む立体配置を有する化合物を選択的に製造できることを見出した。すなわち、光学活性なα−ヒドロキシカルボン酸誘導体として安価な乳酸誘導体を利用することで、光学活性なアゾール系抗真菌剤の製造過程において極めて重要な中間体となる光学活性２，３−エポキシプロパン誘導体の製造に関して、工業的な観点から短工程で安価にかつ安定的に製造する方法を見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
すなわち、本発明は以下の[1]〜[２]に記載のとおりである。
[１]  一般式（１）[化８]
【０００９】
【化８】
0004173335.tif 000002
【００１０】
（式中Ｒ１は置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよいヘテロ環を示し、Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立して、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアリール基を示し、＊は不斉炭素を表す。）で表されるアミノ酸誘導体と、一般式（２）[化９]
【００１１】
【化９】
0004173335.tif 000003
【００１２】
（式中Ｒ４は水素、低級アルキル基、アルカリ金属を示し、Ｙは炭素原子または窒素原子を示す。）で表されるアゾール酢酸誘導体を塩基性条件下反応させ、一般式（３）[化１０]
【００１３】
【化１０】
0004173335.tif 000004
【００１４】
（式中Ｒ１、Ｒ２、＊およびＹは前記と同義である。）で表されるアゾールメチルケトン誘導体を合成し、さらに一般式（４）[化１１]
【００１５】
【化１１】
0004173335.tif 000005
【００１６】
（式中Ｒ５およびＲ６は互いに独立してハロゲン原子、アルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミド基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルキルオキシ基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアラルキルオキシ基、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいフェニルオキシ基、置換されてもよいヘテロ環または置換されてもよいヘテロ環オキシ基を示し、ＡはＬｉ、ＭｇＸ、ＺｎＸ、ＴｉＸ３、Ｔｉ（ＯＲ７）３、ＣｕＸまたはＣｕＬｉを示す。ただし、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ７は低級アルキル基を示す。）で表されるフェニル金属試薬をジアステレオ選択的に反応させ、一般式（５）[化１２]
【００１７】
【化１２】
0004173335.tif 000006
【００１８】
（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、＊およびＹは前記と同義である。）で表されるアゾールメチルアルコールを合成し、さらに環化することで一般式（６）[化１３]
【００１９】
【化１３】
0004173335.tif 000007
【００２０】
（式中Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、＊およびＹは前記と同義である。）で表される光学活性２，３−エポキシプロパン誘導体を製造する方法であり、
［２］一般式（１）［化１］
【化１】
0004173335.tif 000008
（式中、Ｒ１は置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよいヘテロ環を示し、Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立して、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアリール基を示し、＊は不斉炭素を表す。）で表されるアミノ酸誘導体と、一般式（２）［化２］
【化２】
0004173335.tif 000009
（式中Ｒ４は水素、低級アルキル基、アルカリ金属を示し、Ｙは炭素原子または窒素原子を示す。）で表されるアゾール酢酸誘導体を塩基性条件下反応させ、一般式（３）［化３］
【化３】
0004173335.tif 000010
（式中Ｒ１、Ｒ２、＊およびＹは前記と同義である。）で表されるアゾールメチルケトン誘導体を合成し、さらに一般式（４）［化４］
【化４】
0004173335.tif 000011
（式中Ｒ５およびＲ６は互いに独立してハロゲン原子、アルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミド基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルキルオキシ基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアラルキルオキシ基、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいフェニルオキシ基、置換されてもよいヘテロ環または置換されてもよいヘテロ環オキシ基を示し、ＡはＬｉ、ＭｇＸ、ＺｎＸ、ＴｉＸ３、Ｔｉ（ＯＲ７）３、ＣｕＸまたはＣｕＬｉを示す。ただし、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ７は低級アルキル基を示す。）で表されるフェニル金属試薬をジアステレオ選択的に反応させ、一般式（５）［化５］
【化５】
0004173335.tif 000012
（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、＊およびＹは前記と同義である。）で表されるアゾールメチルアルコールを合成し、一般式（５）で表されるアゾールメチルアルコール誘導体の窒素原子上の保護基を脱保護することで、一般式（７）［化７］
【化７】
0004173335.tif 000013
（式中Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、＊およびＹは前記と同義である。）で表されるアゾールメチルアミン誘導体を製造する方法であり、
【００２２】
［３］一般式（３）で表されるアゾールメチルケトン誘導体である。
【化３】
0004173335.tif 000014
（式中、Ｒ１は置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよいヘテロ環を示し、Ｒ２はそれぞれ独立して、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアリール基を示し、Ｙは炭素原子または窒素原子を示し、＊は不斉炭素を表す。）
【００２３】
【発明の実施の形態】
次に本発明の化合物についてさらに詳細に説明する。
【００２４】
一般式（１）（３）（５）（６）及び（７）中に＊で表した不斉炭素は、Ｒ配置あるいはＳ配置のどちらの立体もとることができ、同様に製造を行うことができる。
【００２５】
本発明において「置換されてもよいアルキル基」とは、アルキル基の任意の位置が置換されてもよいアルキル基を意味する。アルキル基としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、tert-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、デシル基またはアリル基等を挙げることができる。置換基としては、水酸基、メトキシ基、ベンジルオキシ基またはメトキシエトキシ基等のアルコキシ基、フェノキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基あるいはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子などを挙げることができる。
【００２６】
本発明において「置換されてもよいアラルキル基」とは、アラルキル基の任意の位置が置換されてもよいアラルキル基を意味する。アラルキル基としては、ベンジル基、ナフチルメチル基、フェニルエチル基または９−フルオレニルメチル基等が挙げられる。置換基としては、メチル基、tert-ブチル基またはベンジル基等のアルキル基、シクロプロパン、シクロペンタンまたはシクロヘキサン等のシクロアルキル基、フェニル基、水酸基、メトキシ基、ベンジルオキシ基またはメトキシエトキシ基等のアルコキシ基、フェノキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基あるいはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子などを挙げることができる。
【００２７】
本発明において「置換されてもよいアリール基」とは、アリール基の任意の位置が置換されてもよいアリール基を意味する。アリール基としては、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、フルオレニル基またはフェナントレニル基等を挙げることができる。置換基としては、メチル基、tert-ブチル基またはベンジル基等のアルキル基、シクロプロパン、シクロペンタンまたはシクロヘキサン等のシクロアルキル基、フェニル基、水酸基、メトキシ基、ベンジルオキシ基またはメトキシエトキシ基等のアルコキシ基、フェノキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基あるいはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子などを挙げることができる。
【００２８】
本発明において「置換されていてもよいヘテロ環」とは、ヘテロ環の任意の位置が置換されていてもよいヘテロ環を意味する。ヘテロ環としては、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、ピペリジル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基、ピリジル基、フルフリル基、テニル基、ピリジルメチル基、ピリミジル基、ピラジル基、イミダゾイル基、イミダゾイルメチル基、インドリル基、インドリルメチル基、イソキノリル基、キノリル基またはチアゾリル基等が挙げられる。置換基としては、メチル基、tert-ブチル基またはベンジル基等のアルキル基、シクロプロパン、シクロペンタンまたはシクロヘキサン等のシクロアルキル基、フェニル基、水酸基、メトキシ基、ベンジルオキシ基またはメトキシエトキシ基等のアルコキシ基、フェノキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基あるいはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子などを挙げることができる。
【００２９】
本発明において「置換されていてもよいアシル基」とは、アシル基の任意の位置が置換されていてもよいアシル基を意味する。アシル基としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ピバロイル基、ベンゾイル基等を挙げることができる。置換基としては、メチル基、tert-ブチル基またはベンジル基等のアルキル基、シクロプロパン、シクロペンタンまたはシクロヘキサン等のシクロアルキル基、フェニル基、水酸基、メトキシ基、ベンジルオキシ基またはメトキシエトキシ基等のアルコキシ基、フェノキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基あるいはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子などを挙げることができる。
【００３０】
本発明において「置換されていてもよいカーボネート基」とは、カーボネート基の任意の位置が置換されていてもよいカーボネート基を意味する。カーボネート基としては、メチルカーボネート基、エチルカーボネート基、イソプロピルカーボネート基、ベンジルカーボネート基等を挙げることができる。置換基としては、メチル基、tert-ブチル基またはベンジル基等のアルキル基、シクロプロパン、シクロペンタンまたはシクロヘキサン等のシクロアルキル基、フェニル基、水酸基、メトキシ基、ベンジルオキシ基またはメトキシエトキシ基等のアルコキシ基、フェノキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基あるいはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子などを挙げることができる。
【００３１】
本発明において「置換されてもよいアルキルオキシ基」とは、アルキルオキシ基の任意の位置が置換されてもよいアルキルオキシ基を意味する。アルキルオキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、tert-ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、オクチルオキシ基、デシルオキシ基またはアリルオキシ基等を挙げることができる。置換基としては、水酸基、メトキシ基、ベンジルオキシ基またはメトキシエトキシ基等のアルコキシ基、フェノキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基あるいはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子などを挙げることができる。
【００３２】
本発明において「置換されてもよいアラルキルオキシ基」とは、アラルキルオキシ基の任意の位置が置換されてもよいアラルキルオキシ基を意味する。アラルキルオキシ基としては、ベンジルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基、フェニルエチルオキシ基または９−フルオレニルメチルオキシ基等が挙げられる。置換基としては、メチル基、tert-ブチル基またはベンジル基等のアルキル基、シクロプロパン、シクロペンタンまたはシクロヘキサン等のシクロアルキル基、フェニル基、水酸基、メトキシ基、ベンジルオキシ基またはメトキシエトキシ基等のアルコキシ基、フェノキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基あるいはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子などを挙げることができる。
【００３３】
本発明において「置換されてもよいフェノキシ基」とは、フェノキシ基の任意の位置が置換されてもよいフェノキシ基を意味する。置換基としては、メチル基、tert-ブチル基またはベンジル基等のアルキル基、シクロプロパン、シクロペンタンまたはシクロヘキサン等のシクロアルキル基、フェニル基、水酸基、メトキシ基、ベンジルオキシ基またはメトキシエトキシ基等のアルコキシ基、フェノキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基あるいはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子などを挙げることができる。
【００３４】
本発明において「アルキルオキシカルボニル基」としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基等を挙げることができる。
【００３５】
本発明において「アリールオキシカルボニル基」としては、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル基等を挙げることができる。
【００３６】
本発明において「置換されてもよいアミノ基」とは、アミノ基の任意の位置が置換されてもよいアミノ基を意味する。置換基としては、メチル基、tert-ブチル基またはベンジル基等のアルキル基、シクロプロパン、シクロペンタンまたはシクロヘキサン等のシクロアルキル基、フェニル基等を挙げることができる。
【００３７】
本発明において「置換されてもよいアミド基」とは、アミド基の任意の位置が置換されてもよいアミノ基を意味する。置換基としては、メチル基、tert-ブチル基またはベンジル基等のアルキル基、シクロプロパン、シクロペンタンまたはシクロヘキサン等のシクロアルキル基、フェニル基等を挙げることができる。
【００３８】
本発明において「置換されていてもよいヘテロ環オキシ基」とは、ヘテロ環オキシ基の任意の位置が置換されていてもよいヘテロ環オキシ基を意味する。ヘテロ環オキシ基としては、テトラヒドロピラニルオキシ基、テトラヒドロフラニルオキシ基、テトラヒドロチエニルオキシ基、ピペリジルオキシ基、モルホリニルオキシ基、ピペラジニルオキシ基、ピロリルオキシ基、フリルオキシ基、チエニルオキシ基、ピリジルオキシ基、フルフリルオキシ基、テニルオキシ基、ピリジルメチルオキシ基、ピリミジルオキシ基、ピラジルオキシ基、イミダゾイルオキシ基、イミダゾイルメチルオキシ基、インドリルオキシ基、インドリルメチルオキシ基、イソキノリルオキシ基、キノリルオキシ基またはチアゾリルオキシ基等が挙げられる。置換基としては、メチル基、tert-ブチル基またはベンジル基等のアルキル基、シクロプロパン、シクロペンタンまたはシクロヘキサン等のシクロアルキル基、フェニル基、水酸基、メトキシ基、ベンジルオキシ基またはメトキシエトキシ基等のアルコキシ基、フェノキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基あるいはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子などを挙げることができる。
【００３９】
以下に一般式（３）および（５）に含まれる化合物を表−１[表１]〜表−２[表２]に例示する。ただし、これは本願発明化合物を制限するものではない。
【００４０】
【表１】
0004173335.tif 000015
【００４１】
【表２】
0004173335.tif 000016
【００４２】
以下に、本発明の代表的な製造法について説明する。
[１]一般式（３）で表されるアゾールメチルケトン誘導体の製造法について述べる。
一般式（１）で表されるアミノ酸誘導体に対し、一般式（２）で表されるアゾール酢酸誘導体を塩基性条件下にて反応させることで一般式（３）で表されるアゾールメチルケトン誘導体を製造することができる。本反応は、炭素−炭素結合反応の後に、あるいは同時に脱炭酸反応を進行させることで、効率良くアゾールメチル基を導入することが可能である。また本反応において、出発原料を光学活性体とした場合、反応による光学純度の低下はほとんど観察されない。使用可能な塩基としては特に制限は無いが、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロウンデセン等の有機アミン塩基、水素化リチウム、水素化ナトリウム等の金属水素化物、n-ブチルリチウム、エチルマグネシウムブロマイド、n-ブチルマグネシウムクロライド、tert-ブチルマグネシウムクロライド等の有機金属塩基、またはナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、塩化マグネシウムジイソプロピルアミド等の金属アミド塩基等を挙げることができる。使用可能な溶媒としては、反応の進行を妨げないものであれば特に制限はないが、水、メタノール、エタノール、ブタノール等のアルコール系溶媒、ヘキサン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、ジエチルエーテル、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等を挙げることができる。またこれら溶媒は単独で、あるいは２種以上の任意の比率での混合溶媒として使用可能である。反応温度に関しては、−７８℃から使用する溶媒の沸点まで実施可能であるが、好ましくは、−２０℃から溶媒の沸点の温度範囲である。反応時間は特に制限は無いが、数分から２４時間、好ましくは３０分から６時間の範囲である。
【００４３】
[２]一般式で表されるアゾールメチルアルコール誘導体の製造法について述べる。
一般式（３）で表されるアゾールメチルケトン誘導体に対し、一般式（４）で表されるフェニル金属試薬を反応させることで一般式（５）で表されるアゾールメチルアルコール誘導体を製造することができる。この反応において、Ｒ２で示される水酸基の保護基とＡで示される金属種の組み合わせにより、高いジアステレオ選択性でｓｙｎあるいはａｎｔｉの立体を作り分けることができる。
すなわち、Ｒ２Ｏ基における酸素原子と反応に関与するカルボニル基が金属の配位により立体が固定された、いわゆるキレーションモデルにしたがってアリル金属試薬が反応することで、高いｓｙｎのジアステレオ選択性で目的物を得ることができる。より具体的には、Ｓ配置の化合物からはＳ−Ｒ配置の化合物を、Ｒ配置の化合物からはＲ−Ｓ配置の化合物を選択的に製造することができる。
また、Ｒ２で示される水酸基の保護基を立体的に大きくし、配位しにくい金属試薬を選択することで、高いａｎｔｉ選択性で目的物を得ることができる。より具体的には、Ｓ配置の化合物からはＳ−Ｓ配置の化合物を、Ｒ配置の化合物からはＲ−Ｒ配置の化合物を選択的に製造することができる。
また、本反応において、出発原料を光学活性体とした場合、反応による光学純度の低下はほとんど観察されない。使用可能なフェニル金属化合物としては、フェニルリチウム誘導体、フェニルマグネシウム誘導体、フェニル亜鉛誘導体、フェニルチタン誘導体、フェニル銅誘導体またはフェニル銅リチウム誘導体等を挙げることができる。使用可能な溶媒としては、反応の進行を妨げないものであれば特に制限はないが、水、メタノール、エタノール、ブタノール等のアルコール系溶媒、ヘキサン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、ジエチルエーテル、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等を挙げることができる。またこれら溶媒は単独で、あるいは２種以上の任意の比率での混合溶媒として使用可能である。反応温度に関しては、−７８℃から使用する溶媒の沸点まで実施可能であるが、好ましくは、−４０℃から室温の範囲である。反応時間は特に制限は無いが、数分から２４時間、好ましくは３０分から６時間の範囲である。
【００４４】
[３]一般式（６）で表される光学活性２，３−エポキシプロパン誘導体の製造法について述べる。
一般式（５）で表されるアゾールメチルアルコール誘導体のアミノ基を脱離させ、隣接する水酸基部分で環化することにより、一般式（６）で表される光学活性２，３−エポキシプロパン誘導体を製造することができる。アミノ基の脱離方法は、その他の構造に変化を与えない方法であれば特に制限はない。塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、p-トルエンスルホン酸または酢酸等による酸処理やアルカリ処理、様々な金属、金属塩による処理、熱処理などによって実施可能である。さらに、ハロゲン化アルキルを加え、アミノ基を４級化することで反応性を上げることもできる。使用可能な溶媒としては、反応の進行を妨げないものであれば特に制限はないが、水、メタノール、エタノール、ブタノール等のアルコール系溶媒、ヘキサン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、ジエチルエーテル、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等を挙げることができる。またこれら溶媒は単独で、あるいは２種以上の任意の比率での混合溶媒として使用可能である。反応温度に関しては、−２０℃から使用する溶媒の沸点まで実施可能である。反応時間は特に制限は無いが、数分から２４時間、好ましくは３０分から６時間の範囲である。
【００４５】
なお、本発明の出発原料である一般式（１）で表されるアミノ酸誘導体は、市販で容易に入手可能であるか、または一般的に広く知られた方法で合成可能である。例えば、アラニンから既知の方法（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９９年、９９号、１１２１など）で合成可能である。さらに、一般式（２）で表されるアゾール酢酸誘導体は、既知の方法(Tetrahedron Lett., 2000, 41(8), 1297等)で容易に合成可能である。また、製造方法として特に明記していない試薬および使用原料に関しては一般的に市販されており、いずれも入手は容易である。
【００４６】
【実施例】
以下に、本発明の実施例を記載するが、本発明はこれらによって制限されるものではない。
[実施例１]  (3R)-3-(Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ) -1-（1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル）-2-ブタノンの合成
2-（1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル）酢酸ナトリウム塩(1.88g)のＴＨＦ懸濁溶液にＤ−（Ｎ，Ｎ−ジベンジル)アラニン  ベンジルエステル（2.0ｇ）のＴＨＦ溶液と塩化マグネシウム1.41ｇを加え、室温で２時間撹拌した。ついで、氷冷下にt-ブチルマグネシウムブロマイドとジイソプロピルアミンから調整した臭化マグネシウム  ジイソプロピルアミドのＴＨＦ溶液を滴下した。滴下後、加熱還流を２時間行い、反応溶液を氷冷下で硫酸（18.0g）/水（150ml）/酢酸エチル(225ml)の混合溶液に注加し、室温で40分間撹拌した。この溶液を中和後、分液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離精製し、目的化合物を収率30%で得た。
【００４７】
[実施例２]  (2R,3Ｒ)-3-(Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ)-2-(2,4-ジフルオロフェニル) -1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-ブタノール
窒素雰囲気化でマグネシウム (1.5ｇ)をテトラヒドロフラン(25ｍｌ)に懸濁し、ヨウ素（50ｍｇ）を加えてから25℃〜30℃で2,4-ジフルオロブロモベンゼン（11.0ｇ）/テトラヒドロフラン（20ｍｌ）溶液を滴下した。室温で1.5時間撹拌しこれを溶液Ａ（49.2ｇ）とした。別の反応容器に実施例１で得られた化合物（例示化合物Ｒ１１１；2.45ｇ)を入れ、テトラヒドロフラン（20ｍｌ）に溶解して-20℃に冷却した。これに溶液Ａ（9.1g）を-5℃以下で滴下し、-10℃〜0℃で1時間、0℃〜10℃で2時間撹拌した。反応液を5℃に冷却し、1N塩酸（9ｍｌ）を加えてpH8に調整した。5℃〜10℃で30分撹拌した後、酢酸エチル、水を加えて抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離精製し、ジアステレオ選択性がａｎｔｉである目的化合物を収率50%で得た。
【００４８】
[実施例３]  (2R,3Ｒ)-2,3-エポキシ-2-(2,4-ジフルオロフェニル) -1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ブタン
上記にて合成の(2R,3Ｒ) -3-(Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ)-2-(2,4-ジフルオロフェニル) -1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-ブタノールとヨウ化メチルをDMF中60℃で加熱撹拌し、冷却後、水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とし、室温で1夜放置した。反応溶液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離精製し、目的化合物を収率40%で得た。
【００４９】
[実施例４]   (2R,3Ｒ)-3-アミノ-2-(2,4-ジフルオロフェニル) -1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-ブタノール
実施例２で合成した(2R,3Ｒ) -3-(Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ)-2-(2,4-ジフルオロフェニル) -1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-ブタノールをメタノールに溶解し、10%Pd/Cを触媒とし、水素添加を行った。水素の吸収が止まった後、触媒をろ過し、溶媒を減圧濃縮し、残さをシリカゲルカラムで精製し、脱ベンジル化された表記化合物を収率85%で取得した。
【００５０】
【発明の効果】
本発明の製造法によれば、医農薬分野における有用な化合物であり、特に新規アゾール系抗真菌剤の製造過程において極めて重要な中間体と成り得る光学活性２，３−エポキシプロパン誘導体の製造に関して、工業的な観点から短工程で安価にかつ安定的に製造することが可能となった。