(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の工程を含む、エピルビシンまたはその酸付加塩をダウノマイシン（ダウノルビシン）から製造する方法であって、
ａ）ダウノマイシン（ダウノルビシン）またはその酸付加塩（１）をメタノリシスに付して、ダウノマイシノン（２）およびダウノサミン  メチル  エーテルまたはその酸付加塩（３）とし、
【化１】
0004176845.tif 000018
２および３を単離し、
ｂ）臭素化およびアセトキシル化によって２を１４−アセトキシダウノマイシノン４に変換し、
【化２】
0004176845.tif 000019
ｃ）３のアミノ基をトリフルオロアセチル基またはアリルオキシカルボニル基のいずれかで保護し、それぞれ化合物５ａまたは５ｂ〔式中、Ｘはトリフルオロアセチル（ＴＦＡ）（５ａ）またはアリルオキシカルボニル（Ａｌｏｃ）（５ｂ）である〕を得て、
【化３】
0004176845.tif 000020
ｄ）化合物５ａまたは５ｂを酸化して、それぞれ化合物６ａまたは６ｂを得て、
【化４】
0004176845.tif 000021
〔式中、ＸはＴＦＡ（６ａ）またはＡｌｏｃ（６ｂ）である〕
ｅ）化合物６ａまたは６ｂを還元して、それぞれ化合物７ａまたは７ｂを得て、
【化５】
0004176845.tif 000022
〔式中、ＸはＴＦＡ（７ａ）またはＡｌｏｃ（７ｂ）である〕
ｆ）化合物７ａまたは７ｂを保護された化合物９ａ〜ｄまたは９ｅ〜ｈにそれぞれ変換して、
【化６】
0004176845.tif 000023
〔式中、ＸはＴＦＡ、ＹはＯＴＦＡ、ＺはＯＴＦＡ（９ａ）、
ＸはＴＦＡ、ＹはＯＴＦＡ、Ｚはハロゲン原子（９ｂ）、
ＸはＴＦＡ、ＹはＯＣ（Ｏ）ＰｈＮＯ2、ＺはＯＣ（Ｏ）ＰｈＮＯ2（９ｃ）、
ＸはＴＦＡ、ＹはＯＣ（Ｏ）ＰｈＮＯ2、Ｚはハロゲン原子（９ｄ）、
ＸはＡｌｏｃ、ＹはＯＴＦＡ、ＺはＯＴＦＡ（９ｅ）、
ＸはＡｌｏｃ、ＹはＯＴＦＡ、Ｚはハロゲン原子（９ｆ）、
ＸはＡｌｏｃ、ＹはＯＣ（Ｏ）ＰｈＮＯ2、ＺはＯＣ（Ｏ）ＰｈＮＯ2（９ｇ）、または
ＸはＡｌｏｃ、ＹはＯＣ（Ｏ）ＰｈＮＯ2、Ｚはハロゲン原子（９ｈ）である〕
ｇ）化合物４を化合物９ａ〜ｄまたは９ｅ〜ｈと反応させて、化合物１０ａまたは１０ｂを得て、
【化７】
0004176845.tif 000024
〔式中、ＸはＴＦＡ（１０ａ）またはＡｌｏｃ（１０ｂ）である〕
その後、
ｈa）化合物１０ａを温和な塩基性条件下で反応させて化合物１１ａを得て、
【化８】
0004176845.tif 000025
ｉa ）化合物１１ａを保護して化合物１２を得て、
【化９】
0004176845.tif 000026
〔式中、ＲはＣ1 〜Ｃ4 アルキルである〕
ｊa）化合物１２から強塩基性条件下でトリフルオロアセチル基を除去し、続いて酸性条件下でアセタール保護基を除去し、エピルビシンに中和して、任意に酸性化してエピルビシンの酸付加塩を製造するか、あるいは
ｈb）化合物１０ｂを塩基性条件下でＣ14−アセトキシ基の加水分解に付して、化合物１１ｂを得て、
【化１０】
0004176845.tif 000027
ｉb）パラジウム触媒を用いて触媒的にアリルオキシカルボニル保護基を除去してエピルビシンを得て、任意に得られたエピルビシンをその酸付加塩に変換する、
ここで、工程ｄ）において酸化をクロロクロム酸ピリジニウムを用いて行い、工程ｅ）において還元をＢＨ3・ＴＨＦを用いて行うことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はエピルビシン(epirubicin)またはその酸付加塩、特に塩酸塩をダウノルビシン(daunorubicin)から化学的に製造する新規な方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ドキソルビシン(doxorubicin) およびエピルビシンは、それぞれダウノルビシンおよび４’−エピダウノルビシン(4'-epidaunorubicin)からＣ−１４位の官能基化(functionalization) により製造されている (S. Penco, Chim. In. (Milan), (1993), 369; 米国特許第3,803,124 号明細書（1974年）；F. Arcamone ら, Cancer Chemother. Rep., 6  (1975), 123) 。この官能基化には、臭素化に続いて、直接またはカルボン酸エステル（ギ酸エステルまたは酢酸エステル）を経由する加水分解が含まれる。
【０００３】
【化１１】
0004176845.tif 000002
【０００４】
Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｈ，Ｒ3 ＝ＯＨ  ダウノルビシン
Ｒ1 ＝Ｒ3 ＝Ｈ，Ｒ2 ＝ＯＨ  エピダウノルビシン
Ｒ1 ＝Ｒ3 ＝ＯＨ，Ｒ2 ＝Ｈ  ドキソルビシン
Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝ＯＨ，Ｒ3 ＝Ｈ  エピルビシン
【０００５】
臭素化をＣ−１３アセタールを経由して行うとき、より良好な結果が得られると言われている（J. Balint ら, ヨーロッパ特許 0 183 691 (1986年）；Y. Kimura ら, Bull. Chem. Soc. Japan, 59, (1986), 423)。
【０００６】
しかしながら、これらの製造方法には幾つかの不利な点がある。ケトンまたはアセタールのいずれかの臭素化は酸性条件下で行われるので、分子が糖とアンスラサイクリノンに部分的に分解することが避けられない。Ｃ−１４臭素原子をＯＨ- でＣ−１３水酸基に直接変換すると、ドキソルビシンが塩基性条件下で不安定なために副生成物が形成される（J. Balint ら, ヨーロッパ特許 0 183 691, 1986年）。副生成物の形成は、まず臭素原子をギ酸エステルに変換し、続いて弱塩基性条件下で加水分解することにより少なくすることができる。
【０００７】
さらにまた、ダウノマイシン(daunomycin)の糖部分の４’位の酸化的および還元的変換は、アグリコンとの副反応、例えば、Ｃ−１３カルボニルの還元を引き起こすかもしれない（ヨーロッパ特許 0 253 654, 1987年）。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、これらの不利な点が解決された、エピルビシンまたはその酸付加塩、特に塩酸塩をダウノマイシンから製造する方法を提供する。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明の方法は次の工程を含む。
ａ）ダウノマイシン（ダウノルビシン）またはその酸付加塩（１）をメタノリシスに付して、ダウノマイシノン（２）およびダウノサミン  メチル  エーテルまたはその酸付加塩（３）とし、
【００１０】
【化１２】
0004176845.tif 000003
【００１１】
２および３を単離し、
ｂ）臭素化およびアセトキシル化によって２を１４−アセトキシダウノマイシノン４に変換し、
【００１２】
【化１３】
0004176845.tif 000004
【００１３】
ｃ）３のアミノ基をトリフルオロアセチル基またはアリルオキシカルボニル基のいずれかで保護し、それぞれ化合物５ａまたは５ｂ〔式中、Ｘはトリフルオロアセチル（ＴＦＡ）（５ａ）またはアリルオキシカルボニル（Ａｌｏｃ）（５ｂ）である〕を得て、
【００１４】
【化１４】
0004176845.tif 000005
【００１５】
ｄ）化合物５ａまたは５ｂを酸化して、それぞれ化合物６ａまたは６ｂを得て、
【００１６】
【化１５】
0004176845.tif 000006
【００１７】
〔式中、ＸはＴＦＡ（６ａ）またはＡｌｏｃ（６ｂ）である〕
ｅ）化合物６ａまたは６ｂを還元して、それぞれ化合物７ａまたは７ｂを得て、
【００１８】
【化１６】
0004176845.tif 000007
【００１９】
〔式中、ＸはＴＦＡ（７ａ）またはＡｌｏｃ（７ｂ）である〕
ｆ）化合物７ａまたは７ｂを保護された化合物９ａ〜ｄまたは９ｅ〜ｈにそれぞれ変換して
【００２０】
【化１７】
0004176845.tif 000008
【００２１】
〔式中、ＸはＴＦＡ、ＹはＯＴＦＡ、ＺはＯＴＦＡ（９ａ）、
ＸはＴＦＡ、ＹはＯＴＦＡ、Ｚはハロゲン原子（９ｂ）、
ＸはＴＦＡ、ＹはＯＣ（Ｏ）ＰｈＮＯ2 、ＺはＯＣ（Ｏ）ＰｈＮＯ2 （９ｃ）、
ＸはＴＦＡ、ＹはＯＣ（Ｏ）ＰｈＮＯ2 、Ｚはハロゲン原子（９ｄ）、
ＸはＡｌｏｃ、ＹはＯＴＦＡ、ＺはＯＴＦＡ（９ｅ）、
ＸはＡｌｏｃ、ＹはＯＴＦＡ、Ｚはハロゲン原子（９ｆ）、
ＸはＡｌｏｃ、ＹはＯＣ（Ｏ）ＰｈＮＯ2 、ＺはＯＣ（Ｏ）ＰｈＮＯ2 （９ｇ）、または
ＸはＡｌｏｃ、ＹはＯＣ（Ｏ）ＰｈＮＯ2 、Ｚはハロゲン原子（９ｈ）である〕
ｇ）化合物４を化合物９ａ〜ｄまたは９ｅ〜ｈと反応させて、化合物１０ａまたは１０ｂを得て、
【００２２】
【化１８】
0004176845.tif 000009
【００２３】
〔式中、ＸはＴＦＡ（１０ａ）またはＡｌｏｃ（１０ｂ）である〕
その後、
ｈa ）化合物１０ａを温和な塩基性条件下で反応させて化合物１１ａを得て、
【００２４】
【化１９】
0004176845.tif 000010
【００２５】
ｉa ）化合物１１ａを保護して化合物１２を得て、
【００２６】
【化２０】
0004176845.tif 000011
【００２７】
〔式中、ＲはＣ1 〜Ｃ4 アルキルである〕
ｊa ）化合物１２から強塩基性条件下でトリフルオロアセチル基を除去し、続いて酸性条件下でアセタール保護基を除去し、エピルビシンに中和して、任意に酸性化してエピルビシンの酸付加塩、特に塩酸塩を製造するか、あるいは
ｈb ）化合物１０ｂを温和な塩基性条件下でＣ14−アセトキシ基の加水分解に付して、化合物１１ｂを得て、
【００２８】
【化２１】
0004176845.tif 000012
【００２９】
ｉb ）パラジウム触媒を用いて触媒的にアリルオキシカルボニル保護基を除去してエピルビシンを得て、任意に得られたエピルビシンをその酸付加塩、特に塩酸塩に変換する。
【００３０】
【発明の実施の形態】
本発明の方法を以下の工程図およびその説明によりさらに詳細に説明する。
【００３１】
【化２２】
0004176845.tif 000013
【００３２】
【化２３】
0004176845.tif 000014
【００３３】
【化２４】
0004176845.tif 000015
【００３４】
この反応経路では、最初にダウノマイシン（１）をメタノリシスに付して、ダウノマイシノン（２）およびダウノサミン  メチル  エーテル（３）を非常に高い収率で得る。２と３は共にクロマトグラフィー工程を用いることなく容易に単離することができる。臭素化およびアセトキシル化によってダウノマイシノン（２）を１４−アセトキシダウノマイシノン（４）にほぼ定量的収率で変換する。ダウノサミン  メチル  エーテル（３）を、反応経路３〜９を経由してＮ−保護された４’−エピ  ダウノサミンに変換する。まず３のアミノ基を保護する。この保護基は糖をアグリコンにカップリングした後、アグリコン部分の副反応を生じさせることなく除去する必要があるので、その選択は重要である。２つの保護基が選択された。塩基性条件下で除去されるトリフルオロアセチル基、および中性条件下で除去することのできるアリルオキシカルボニル基である。保護された糖５ａ，ｂをクロロクロム酸ピリジニウムを用いて高収率でケト糖６ａ，ｂに酸化した。エピ糖７ａ，ｂの選択的還元には、従来技術の方法（S. Penco, Chim. In. (Milan), (1993), 369) で用いられた水素化ホウ素ナトリウムよりもボラン／ＴＨＦが、より良好な収率とより良好な選択性をもたらすことを我々は見出した。
【００３５】
常法により化合物７ａ，ｂを保護された糖９ａ〜ｈに変換した後、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルを触媒として用いるY. Kimura らの方法により（Y. Kimura ら, Chem. Letters, (1984), 501) 、またはトリフルオロメタンスルホン酸銀を用いるJ.M. Broadhurst らの方法により（J.M. Broadhurst ら, J. Chem. Soc. Perkin I, (1982), 2249) 、９ａ〜ｈを１４−アセトキシダウノマイシノンにカップリングした。
【００３６】
その後の１０ａ，ｂのエピルビシンへの変換はアミノ保護基により変わる。化合物１０ａの場合、工程図２に記載した反応経路を以下に示す。
【００３７】
【化２５】
0004176845.tif 000016
【００３８】
温和な塩基性条件下で（例えば、炭酸水素ナトリウムを用いる）化合物１０ａを処理することにより、１１ａを良好な収率で得る。トリフルオロアセチル基の除去は強塩基性条件を必要とするが、このような条件はアグリコン部分の部分的分解を生じさせる（G. Turci, V. Carlo, ヨーロッパ特許 0,253,654, 1987年）。そのため、アグリコンの場合に報告された類似の方法（F. Arcamone ら, オランダ特許出願7502934, 1974 年) に従って、まず塩基に不安定な位置をアセトニドとして、例えば、２，２−ジメトキシプロパン〔一般に、２，２−ジ（Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ）プロパン〕で保護して化合物１２を得る。こうして、より強い塩基性条件下（ＮａＯＨ）でのトリフルオロアセタート基の除去が可能となる。アセトニドの加水分解、および塩酸を用いる酸性化の後、エピルビシン塩酸塩（１３）を単離する。
【００３９】
化合物１０ｂの場合、工程図３に略述するように、エピルビシン（１３）へのより短いルートが開発された。
【００４０】
【化２６】
0004176845.tif 000017
【００４１】
塩基性条件下（例えば、炭酸水素ナトリウムを用いる）でのＣ１４−アセトキシ基の加水分解の後、弱塩基性条件下でパラジウム触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を用い、アリルオキシカルボニル基を除去する。
【００４２】
【実施例】
実施例１
３’−アミノ基保護にトリフルオロアセチル基を用いるダウノルビシン−ＨＣｌ  １の４’−エピ  ドキソルビシン−ＨＣｌ  １３への変換
メタノリシス
ダウノルビシン−ＨＣｌ  １（８ｇ，１４ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（５００ｍｌ）溶液に塩化アセチル（５．９ｍｌ，７９ｍｍｏｌ，５．６当量）を添加した。１時間還流した後、溶媒を減圧留去した。残渣にＣＨＣｌ3 を添加すると、ダウノサミン３の沈殿が生じた。アミノ糖を濾取した後、濾液から溶媒を減圧留去した。残った固体にジイソプロピルエーテルを添加し、混合物を１５分間超音波処理してダウノマイシノン２を得た。総計で、ダウノサミン３を２．５５ｇ（９１％）およびダウノマイシノン２を５．５ｇ（９９％）得た。融点：２０９〜２３３℃（分解）
【００４３】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ２．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｈ8 ）；２．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，Ｈ8 ）；２．４３（ｓ，３Ｈ，Ｈ14）；３．０９（ＡＢ，２Ｈ，ＪAB＝１８．６Ｈｚ，Ｈ10）；３．７５（ｂｒｓ，１Ｈ，７−ＯＨ）；４．０９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3 ）；４．５７（ｓ，１Ｈ，９−ＯＨ）；５．３２（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｈ7 ）；７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ3 ）；７．７９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｈ2 ）；８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｈ1 ）；１３．２６（ｓ，１Ｈ，ＡｒＯＨ）；１３．９６（ｓ，１Ｈ，ＡｒＯＨ）．
【００４４】
アグリコンの改変
アルゴン雰囲気下、Ｂｒ2 （１．２４ｍｌ，２．５当量）のＣＨＣｌ3 （７２．８ｍｌ）溶液を、ダウノマイシノン２（３．９０ｇ，９．８ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3 （３９０ｍｌ）溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌すると、純粋な臭化物４が沈殿したので、これを濾取した。収量４．１ｇ（８８％）。臭化物４をアセトン（１．１７Ｌ）に溶解し、この混合物に酢酸カリウム（ＫＯＡｃ）（１６．７ｇ）を添加し、これを５分間還流した。その後、溶媒を減圧留去した。残渣をＣＨＣｌ3 に溶解し、水および食塩水で洗浄した。合わせた有機抽出液をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ジイソプロピルエーテルを添加し、混合物を超音波処理し、濾過してドキソルビシノン  アセタート４（３．８ｇ，９７％）を得た。融点：２２６〜２２９℃（分解）
【００４５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ２．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，Ｈ8 ）；２．２１（ｓ，３Ｈ，Ａｃ）；２．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，Ｈ8 ）；３．０６（ＡＢ，２Ｈ，ＪAB＝１８．８Ｈｚ，Ｈ10）；３．４６（ｓ，１Ｈ，７−ＯＨ）；４．０９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3 ）；４．７４（ｓ，１Ｈ，９−ＯＨ）；５．２４（ＡＢ，２Ｈ，ＪAB＝１８．３Ｈｚ，Ｈ14）；５．３４（ｓ，１Ｈ，Ｈ7 ）；７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ3 ）；７．７９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｈ2 ）；８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ｈ1 ）；１３．１４（ｓ，１Ｈ，ＡｒＯＨ）；１３．８８（ｓ，１Ｈ，ＡｒＯＨ）．
【００４６】
アミノ糖の改変
アルゴン雰囲気下、３（２．５５ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）の乾燥ジエチルエーテル（６４ｍｌ）溶液にピリジン（５ｍｌ，４．８当量）を添加した。反応混合物を−２０℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸無水物（３．６３ｍｌ）を添加した。室温で一晩攪拌した後、混合物を濾過し、濾液をジエチルエーテルで洗浄した。続いて濾液を１０％クエン酸溶液、飽和ＮａＨＣＯ3 および食塩水で洗浄した。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー〔５％ＭｅＯＨ（ＣＨＣｌ3 溶液）〕により精製して化合物５ａ（２．６９ｇ，８１％）を得た。融点：１３７〜１５２℃
【００４７】
1Ｈ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，アセトン−ｄ6 ）：δ１．２２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，５−ＣＨ3 ）；１．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｈ2ax ）；２．８０−３．２０（ｂｒｓ，１Ｈ，４−ＯＨ）；３．３３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3 ）；３．６８（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｈ4 ）；３．９４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，Ｈ3 ）；４．１９−４．５２（ｍ，１Ｈ，Ｈ5 ）；４．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，Ｈ1 ）；７．９４−８．２７（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
【００４８】
５ａ（２．５ｇ，９．７ｍｍｏｌ）のＣＨ2 Ｃｌ2 （１００ｍｌ）溶液に、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）（２．４５ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）を添加した。還流２時間後および４時間後、ＰＣＣ（１．０８ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を添加した。再び反応混合物を８時間還流した後、ＰＣＣ（１．５ｇ，７．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩攪拌した。混合物をジエチルエーテル（４３６ｍｌ）に注ぎ、ハイフロー（ｈｙｆｌｏ）で濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー〔２％アセトン（ＣＨ2 Ｃｌ2 溶液）〕により精製して化合物６ａ（２．１０ｇ，８５％）を得た。融点：７４〜９８℃
【００４９】
1Ｈ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ１．３４−１．５１（ｍ，３Ｈ，５−ＣＨ3 ）；１．６１−２．０８（ｍ，１Ｈ，Ｈ2ax ）；２．８１−３．０７（ｍ，１Ｈ，Ｈ2eq ）；３．４７および３．４９（ｄｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3 ）；４．２５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｈ5 ）；４．５７−４．８６（ｍ，１Ｈ，Ｈ1 ）；４．９５−５．０６（ｍ，１Ｈ，Ｈ3 ）；６．９４−７．２４（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
【００５０】
ケトン６ａ（２．６ｇ，１０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２００ｍｌ）と乾燥ＭｅＯＨ（１２５ｍｌ）の混合物に溶解した溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で１Ｍ  ＢＨ3 ・ＴＨＦ（１０ｍｌ）を滴下した。１０分間攪拌した後、Ｈ2 Ｏ（１ｍｌ）を添加し、溶媒を減圧留去した。残った油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー〔３％ＭｅＯＨ（ＣＨ2 Ｃｌ2 溶液）〕により精製して４’−エピダウノサミン誘導体７ａ（２．０８ｇ，８０％）を白色固体として得た。融点：１６５〜１６７℃
【００５１】
1Ｈ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，アセトン−ｄ6 ）：δ１．２４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，５−ＣＨ3 ）；１．６５−２．００（ｍ，１Ｈ，Ｈ2ax ）；２．６９（ｂｒｓ，１Ｈ，４−ＯＨ）；３．３１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3 ）；３．１１−３．３８（ｍ，１Ｈ，Ｈ4 ）；３．５３−３．８１（ｍ，１Ｈ，Ｈ3 ）；４．００−４．３６（ｍ，１Ｈ，Ｈ5 ）；４．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，Ｈ1 ）；８．１１−８．４３（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
【００５２】
エピ糖７ａ（２．０８ｇ，８．１ｍｍｏｌ）を２０％酢酸（ＡｃＯＨ）に溶解した溶液を９０℃で３時間還流した。この溶液を凍結乾燥し、フラッシュカラムクロマトグラフィー〔１０％ＭｅＯＨ（ＣＨ2 Ｃｌ2 溶液）〕により精製してヘミアセタール８ａ（１．３８ｇ，７０％）を得た。融点：１８０〜１８５℃
【００５３】
1Ｈ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，アセトン−ｄ6 ）：δ１．１７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，５−ＣＨ3 ）；１．５５−１．８４（ｍ，１Ｈ，Ｈ2ax ）；３．０６−３．４０（ｍ，１Ｈ，Ｈ4 ）；３．７８−４．１０（ｍ，１Ｈ，Ｈ3 ）；４．１７−４．４４（ｍ，１Ｈ，Ｈ5 ）；５．１４−５．３２（ｄ，１Ｈ，Ｈ1 ）；８．１５−８．４２（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
【００５４】
４’−エピ  ダウノサミン誘導体９ａのドキソルビシノン誘導体４とのカップリング
８ａ（２７２ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）の乾燥ジエチルエーテル（１０ｍｌ）懸濁液をアルゴン雰囲気下、０℃で攪拌しているところへ、トリフルオロ酢酸無水物（３．３ｍｌ，２３．５ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液が透明になった後、さらに室温で１時間攪拌し、その後、溶媒を慎重に減圧下除去した。この残渣に、アルゴン雰囲気下、０℃にて乾燥ＣＨ2 Ｃｌ2 （５０ｍｌ）、４Åモレキュラーシーブ（１０ｇ）およびトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（０．２７ｍｌ，１．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、ドキソルビシノン誘導体４（０．５０ｇ，１．１１ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ2 Ｃｌ2 （１００ｍｌ）溶液を添加した。室温で２時間攪拌した後、赤色懸濁液を激しく攪拌している飽和ＮａＨＣＯ3 溶液に注ぎ入れ、水層をＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出した。合わせた有機抽出液を食塩水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧留去した。残った赤色固体をアルゴン雰囲気下、ＣＨ2 Ｃｌ2 （２０ｍｌ）とＭｅＯＨ（１７５ｍｌ）との混合物中で一晩攪拌し、溶媒を減圧留去した。残った赤色固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー〔４％ＭｅＯＨ（ＣＨ2 Ｃｌ2 溶液）〕により精製して４’−エピ  ドキソルビシン誘導体１０ａ（３４５ｍｇ，４７％）を得た〔未反応アグリコン４（１２２ｍｇ，２４％）も得た〕。融点：１１４〜１２６℃
【００５５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ１．３９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，５’−ＣＨ3 ）；１．８４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，Ｈ2'ax）；２．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，Ｈ2'eq）；２．２１（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ3 ）；２．２１−２．２５（ｍ，１Ｈ，Ｈ8 ）；２．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ，Ｈ8 ）；２．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９Ｈｚ，Ｈ10）；３．２５−３．３０（ｍ，２Ｈ，Ｈ10およびＨ4'）；３．９０−４．００（ｍ，２Ｈ，Ｈ3'およびＨ5'）；４．０７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3 ）；４．５３（ｓ，１Ｈ，９−ＯＨ）；５．２３（ＡＢ，２Ｈ，ＪAB＝１８Ｈｚ，Ｈ14）；５．２６（ｓ，１Ｈ，Ｈ7 ）；６．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＮＨ）；７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｈ3 ）；７．７３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｈ2 ）；８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ｈ1 ）；１３．１９（ｓ，１Ｈ，ＡｒＯＨ）；１３．９６（ｓ，１Ｈ，ＡｒＯＨ）．
【００５６】
１０ａ（７８４ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）をアセトン（１５０ｍｌ）とメタノール（７５ｍｌ）との混合物に溶解した溶液に、アルゴン雰囲気下、飽和ＮａＨＣＯ3 （２２５ｍｌ）を添加した。室温で３時間攪拌した後、この紫色懸濁液をＨ2 Ｏ（６００ｍｌ）に注ぎ入れ、ＣＨＣｌ3 で３回抽出した。合わせた有機抽出液を食塩水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、濾過し、減圧下乾固させて化合物１１ａ（５２６ｍｇ，７２％）を得た。融点：１４７〜１６２℃（分解）
【００５７】
１１ａ（１０７ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍｌ）とＣＨＣｌ3 （２０ｍｌ）との混合物に溶解した溶液に、アルゴン雰囲気下、２，２−ジメトキシプロパン（５．１ｍｌ，４２ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（１ｍｇ）を添加した。室温で２４時間攪拌した後、ＮａＨＣＯ3 （１０ｍｇ）を添加し、この溶液を５分間攪拌した。赤色反応混合物を中性ｐＨになるまで水で洗浄した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧留去した。残った赤色固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー〔５％ＭｅＯＨ（ＣＨ2 Ｃｌ2 溶液）〕により精製して化合物１２（ジアステレオマーの混合物，８６ｍｇ，７２％）を得た。融点：１４６〜１６４℃
【００５８】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ１．２６−１．６４（ｍ，１１Ｈ，Ｈ14および２×１５−ＣＨ3 および５’−ＣＨ3 ）；２．１５−２．３８（ｍ，２Ｈ，Ｈ8 ）；３．０２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，Ｈ2'ax）；３．１９−３．３０（ｍ，１Ｈ，Ｈ2'eq）；３．４２および３．４４（２ｓ，１Ｈ，１３−ＯＣＨ3 ）；３．９８−４．１２（ｍ，２Ｈ，Ｈ3'およびＨ5'）；４．０８（ｓ，３Ｈ，４−ＯＣＨ3 ）；５．１１−５．１８（ｍ，１Ｈ，Ｈ7 ）；５．４０および５．４７（２ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，Ｈ1'）；６．２１（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＮＨ）；７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，Ｈ1 ）；７．７７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｈ2 ）；８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｈ3 ）；１３．３４および１３．３６（２ｓ，１Ｈ，６−ＯＨ）；１３．９６および１４．０２（２ｓ，１Ｈ，１１−ＯＨ）．
【００５９】
１２（３２５ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を０．１Ｍ  ＮａＯＨ（５０ｍｌ）とアセトン（１０ｍｌ）との混合物に溶解した溶液をアルゴン雰囲気下、室温で３０分間攪拌した。反応混合物のｐＨを０．１Ｍ  ＨＣｌ溶液で８．４に調整し、有機層が無色になるまでＣＨＣｌ3 で抽出した。合わせた有機抽出液をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣を０．１Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍｌ）に溶解し、室温で３９時間攪拌し、この溶液をＣＨＣｌ3 で洗浄した（アグリコンを抽出するため）。合わせた水層のｐＨを０．１Ｍ  ＮａＯＨで８．５に調整し、有機抽出液が無色になるまでＣＨＣｌ3 で抽出した。合わせた有機抽出液をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、濾過し、この溶液を濃縮した。ジエチルエーテルおよび０．６Ｍ  ＨＣｌ（ＭｅＯＨ溶液）（０．７６ｍｌ）を添加すると、４’−エピ  ドキソルビシン−ＨＣｌ  １３が沈殿し、これを濾取して１１８ｍｇ（４５％）を得た。融点：１７６〜１８５℃（分解）
【００６０】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：δ１．２０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，５’−ＣＨ3 ）；１．７０（ｂｒ  ｔ，１Ｈ，Ｈ2'ax）；２．０２（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，Ｈ2'eq）；２．１６（ｂｒｓ，２Ｈ，Ｈ8 ）；３．０４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，Ｈ10）；３．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，Ｈ3'）；３．４９（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，Ｈ4'）；３．９１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｈ5'）；３．９８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3 ）；４．５６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，Ｈ14）；４．９６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，Ｈ7 ）；５．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，Ｈ1'）；５．４５（ｓ，１Ｈ，９−ＯＨ）；５．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，４’−ＯＨ）；７．６６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｈ2 ）；７．９２（ｓ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｈ1 およびＨ3 ）．
【００６１】
実施例２
３’−アミノ基保護にアリルオキシカルボニル基を用いるダウノルビシン−ＨＣｌ  １の４’−エピ  ドキソルビシン−ＨＣｌ  １３への変換
メタノリシス
実施例１で略述したようにダウノルビシン−ＨＣｌ  １を分割する。
【００６２】
アグリコンの改変
実施例１で略述したようにダウノルビシノンを変換する。
【００６３】
アミノ糖の改変
アルゴン雰囲気下、アリル  Ｎ−スクシンイミジル  カーボネート（１．４７ｇ，７．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．９ｍｌ，１６．６ｍｍｏｌ）を、３（１．３１ｇ，６．７ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（１００ｍｌ）溶液に添加した。室温で３０分間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。残った油状物をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−６０，ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／ＮＥｔ3 ＝９８／２／１，ｖ／ｖ／ｖ）により精製して化合物５ｂ（１．６１ｇ，＞９９％）を白色固体として得た。融点：５７〜６３℃
【００６４】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ１．２３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，５−ＣＨ3 ）；１．７２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，Ｈ2ax ）；１．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，Ｈ2eq ）；２．１０（ｂｒｓ，１Ｈ，４−ＯＨ）；３．３３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3 ）；３．５４−３．６７（ｍ，１Ｈ，Ｈ5 ）；３．９４−４．１０（ｍ，２Ｈ，Ｈ3 およびＨ4 ）；４．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，ＡｌｏｃのＣＨ2 ）；４．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，Ｈ1 ）；４．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＮＨ）；５．１９−５．３４（ｍ，２Ｈ，Ａｌｏｃの＝ＣＨ2 ）；５．８０−６．００（ｍ，１Ｈ，ＡｌｏｃのＣＨ＝）．
【００６５】
５ｂ（１．０ｇ，４．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ2 Ｃｌ2 （５０ｍｌ）溶液に、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）（２．０ｇ，９．２ｍｍｏｌ）を添加した。２時間還流後、ＰＣＣ（１．０ｇ，４．７ｍｍｏｌ）を添加した。３．５時間還流した後、この溶液を減圧濃縮し、ジエチルエーテルに注いだ。反応混合物を濾過し、濾液から溶媒を減圧留去した。残った固体をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−６０，ＣＨ2 Ｃｌ2 ／アセトン／ＮＥｔ3 ＝９８／２／１，ｖ／ｖ／ｖ）により精製して化合物６ｂ（０．８７ｇ，８８％）（ジアステレオマーの混合物（Ａ＝ａｘ−ＯＣＨ3 ：Ｂ＝ｅｑ−ＯＣＨ3 ，１：１））を得た。融点：４４〜７２℃
【００６６】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ１．３１（ｄ，１ 1/2Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，５−ＣＨ3 （Ａ））；１．３１（ｄ，１ 1/2Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，５−ＣＨ3 （Ｂ））；１．５５−１．７０（ｍ， 1/2Ｈ，Ｈ2ax （Ａ））；１．７７（ｄｔ， 1/2Ｈ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，Ｈ2ax （Ｂ））；２．８１（ｄｄ， 1/2Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，Ｈ2eq （Ａ））；２．９５−３．２１（ｍ， 1/2Ｈ，Ｈ2eq （Ｂ））；３．４０（ｓ，１ 1/2Ｈ，ＯＣＨ3 （Ａ））；３．４７（ｓ，１ 1/2Ｈ，ＯＣＨ3 （Ｂ））；４．３３−４．４２（ｍ，１Ｈ，Ｈ5 ）；４．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，ＡｌｏｃのＣＨ2 ）；４．７５−４．８５（ｍ， 1/2Ｈ，Ｈ3 （Ｂ））；４．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，Ｈ1 ）；５．０３（ｔ， 1/2Ｈ，Ｈ3 （Ａ））；５．２１−５．３４（ｍ，２Ｈ，Ａｌｏｃの＝ＣＨ2 ）；５．４９（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）；５．８６−５．９８（ｍ，１Ｈ，ＡｌｏｃのＣＨ＝）
【００６７】
６ｂ（２６ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）と乾燥ＭｅＯＨ（２．５ｍｌ）との混合物に溶解した溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で１Ｍ  ＢＨ3 ・ＴＨＦのＴＨＦ溶液（０．１１ｍｌ）を滴下した。１５分間攪拌した後、Ｈ2 Ｏ（０．０５ｍｌ）を添加し、溶媒を減圧留去した。残った固体をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−６０，ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン／ＮＥｔ3 ＝７／３／０．０１，ｖ／ｖ／ｖ）により精製して化合物７ｂ（１８ｍｇ，６９％）を得た。融点：５６〜８７℃
【００６８】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ１．３０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，５−ＣＨ3 ）；１．６３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，Ｈ2ax ）；１．８０−２．１８（ｍ，２Ｈ，Ｈ2eq および４−ＯＨ）；３．０７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，Ｈ5 ）；３．３４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3 ）；３．５８−３．７０（ｍ，１Ｈ，Ｈ4 ）；３．８５−３．９７（ｍ，１Ｈ，Ｈ3 ）；４．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ＡｌｏｃのＣＨ2 ）；４．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｈ1 ）；４．７２−４．８０（ｍ，１Ｈ，ＮＨ）；５．２１−５．３４（ｍ，２Ｈ，Ａｌｏｃの＝ＣＨ2 ）；５．８５−５．９６（ｍ，１Ｈ，ＡｌｏｃのＣＨ＝）．
【００６９】
７ｂ（３４６ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を２０％酢酸（ＨＯＡｃ）に溶解した溶液を約９０℃で２時間還流した。この溶液を凍結乾燥して化合物８ｂ（３１８ｍｇ，９７％）を得た。融点：１４７〜１５４℃
【００７０】
1Ｈ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，アセトン−ｄ6 ）：δ１．１７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，５−ＣＨ3 ）；１．４１−１．７９（ｍ，１Ｈ，Ｈ2ax ）；２．７３−３．１１（ｍ，１Ｈ，Ｈ3 ）；３．７２−４．１４（ｍ，２Ｈ，Ｈ5 およびＨ4 ）；４．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ＡｌｏｃのＣＨ2 ）；５．０５−５．２０（ｍ，２Ｈ，Ａｌｏｃの＝ＣＨ2 ）；５．３５（ｄ，１Ｈ，Ｈ1 ）；５．７４−６．１２（ｍ，１Ｈ，ＡｌｏｃのＣＨ＝）；６．２４（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ）．
【００７１】
４’−エピ  ダウノサミン誘導体９ｂのドキソルビシノン誘導体４とのカップリング
８ｂ（７７ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の乾燥エーテル（５ｍｌ）懸濁液を０℃で攪拌しているところへ、アルゴン雰囲気下、トリフルオロ酢酸無水物（０．９６ｍｌ，６．８ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液が透明になった後、さらに室温で４５分間攪拌した。その後、溶媒を慎重に減圧下除去した。残渣に乾燥ジエチルエーテル（１０ｍｌ）を添加し、この溶液中に０℃で３０分間、ＨＣｌを通気した。溶媒を慎重に減圧下除去した。残った油状物と４（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ2 Ｃｌ2 （２５ｍｌ）に溶解した溶液に、アルゴン雰囲気下、乾燥ジエチルエーテル（２ｍｌ）に溶解したトリフルオロメタンスルホン酸銀（９３ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。２時間攪拌した後、さらにトリフルオロメタンスルホン酸銀（９３ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間攪拌した。赤色反応混合物を激しく攪拌している飽和ＮａＨＣＯ3 溶液に注ぎ入れ、水層をＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧留去した。残った赤色固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー〔ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２／１，ｖ／ｖおよび２％ＭｅＯＨ（ＣＨ2 Ｃｌ2 溶液）〕により精製して化合物１０ｂ（１６ｍｇ，２３％）を得た〔未反応アグリコン４（２４ｍｇ，５０％）も得た〕。化合物１０ｂ  融点：１１５〜１２２℃
【００７２】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ１．３８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，５’−ＣＨ3 ）；１．６９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，Ｈ2'ax）；２．０７−２．１５（ｍ，２Ｈ，Ｈ2'eqおよびＨ8 ）；２．２１（ｓ，３Ｈ，ＣＯＣＨ3 ）；２．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，Ｈ8 ）；３．１４（ｂｒｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｈ4'）；３．１８（ＡＢ，２Ｈ，ＪAB＝１９．０Ｈｚ，Ｈ10）；３．５３（ｂｒｓ，１Ｈ，４’−ＯＨ）；３．６５−３．７７（ｍ，１Ｈ，Ｈ5'）；３．８４−３．９０（ｍ，１Ｈ，Ｈ3'）；４．０９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3 ）；４．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，ＡｌｏｃのＣＨ2 ）；４．６５（ｓ，１Ｈ，９−ＯＨ）；４．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＮＨ）；５．１８−５．３０（ｍ，３Ｈ，Ｈ７およびＡｌｏｃの＝ＣＨ2 ）；５．２４（ＡＢ，２Ｈ，ＪAB＝１８．２Ｈｚ，Ｈ14）；５．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，Ｈ1'）；５．８４−５．９０（ｍ，１Ｈ，ＡｌｏｃのＣＨ＝）；７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｈ3 ）；７．７９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｈ2 ）；８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ｈ1 ）；１３．２５（ｓ，１Ｈ，ＡｒＯＨ）；１４．００（ｓ，１Ｈ，ＡｒＯＨ）．
【００７３】
１０ｂ（５０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）をアセトン（１０ｍｌ）とメタノール（５ｍｌ）との混合物に溶解した溶液に、アルゴン雰囲気下、飽和ＮａＨＣＯ3 （１５ｍｌ）を添加した。室温で４時間攪拌した後、この紫色懸濁液をＨ2 Ｏ（２５ｍｌ）に注ぎ入れ、ＣＨＣｌ3 で抽出した。合わせた有機抽出液を食塩水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧濃縮した。ｎ−ヘキサンを添加すると、純粋な化合物１１ｂが沈殿し、化合物１１ｂ（４０ｍｇ，８５％）を得た。融点：１１７〜１３１℃
【００７４】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）：δ１．３６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，５’−ＣＨ3 ）；２．０４−２．１２（ｍ，２Ｈ，Ｈ2'eqおよびＨ8 ）；２．４０（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，Ｈ8 ）；２．９９−３．３２（ｍ，３Ｈ，Ｈ10およびＨ4'）；３．６２−３．７５（ｍ，１Ｈ，Ｈ5'）；３．７５−３．８４（ｍ，１Ｈ，Ｈ3'）；４．０８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3 ）；４．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，ＡｌｏｃのＣＨ2 ）；４．７１−４．７９（ｍ，３Ｈ，Ｈ14および９−ＯＨ）；５．１７−５．３０（ｍ，３Ｈ，Ａｌｏｃの＝ＣＨ2 およびＨ7 ）；５．５０（ｄ，１Ｈ，Ｈ1'）；５．８０−５．９５（ｍ，１Ｈ，ＡｌｏｃのＣＨ＝）；７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｈ3 ）；７．７８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｈ2 ）；８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｈ1 ）；１３．２４（ｓ，１Ｈ，ＡｒＯＨ）；１３．９９（ｓ，１Ｈ，ＡｒＯＨ）．
【００７５】
アルゴン雰囲気下、５当量のモルホリンおよび少量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を、１１ｂ（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ2 Ｃｌ2 （５０ｍｌ）溶液に添加した。室温で２時間攪拌した後、溶媒を減圧濃縮した。残った溶液に０．６Ｍ  ＨＣｌ（ジエチルエーテル溶液）および乾燥ジエチルエーテルを添加すると、純粋な化合物１３が沈殿し、化合物１３（８３ｍｇ，９０％）を得た。融点：１７６〜１８５℃（分解）
【００７６】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１．２０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，５’−ＣＨ3 ）；１．７０（ｂｒｔ，１Ｈ，Ｈ2'ax）；２．０２（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，Ｈ2'eq）；２．１６（ｂｒｓ，２Ｈ，Ｈ8 ）；３．０４（ｂｒｓ，２Ｈ，Ｈ10）；３．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，Ｈ3'）；３．４９（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，Ｈ4'）；３．９１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｈ5'）；３．９８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3 ）；４．５６（ｂｒｓ，２Ｈ，Ｈ14）；４．９６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，Ｈ7 ）；５．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，Ｈ1'）；５．４５（ｓ，１Ｈ，９−ＯＨ）；５．６５（ｂｒｓ，１Ｈ，４’−ＯＨ）；７．６６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｈ2 ）；７．９２（ｓ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｈ1 およびＨ３）．
【００７７】
４’−エピ  ダウノサミン誘導体９ｇのドキソルビシノン誘導体４とのカップリング
８ｂ（４．９ｇ，２１．４ｍｍｏｌ）のピリジン（１２５ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で塩化ｐ−ニトロベンゾイル（１０．５ｇ，５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で６時間攪拌した後、Ｈ2 Ｏ（１３ｍｌ）を添加し、さらに１／２時間攪拌した。反応混合物をＨ2 Ｏ（３７５ｍｌ）に注ぎ入れ、水層をＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出した。合わせた有機抽出液を３Ｎ  Ｈ2 ＳＯ4 、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧留去した。結晶化（アセトン／ＣＨ2 Ｃｌ2 ＝１／１０，ｖ／ｖおよびｎ−ヘキサン）して化合物９ｇ（１０．１ｇ，９３％）を得た。
【００７８】
９ｇ（５８ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の乾燥ジエチルエーテル（１５ｍｌ）溶液中に０℃で３分間、ＨＣｌを通気した。沈殿物を濾取した後、濾液から溶媒を減圧留去した。
【００７９】
乾燥ＣＨ2 Ｃｌ2 （１５ｍｌ）に溶解した残渣を、アルゴン雰囲気下、４（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ2 Ｃｌ2 （２５ｍｌ）溶液に添加した。トリフルオロメタンスルホン酸銀（３４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）の乾燥ジエチルエーテル（２ｍｌ）溶液を添加し、２時間攪拌した後、さらにトリフルオロメタンスルホン酸銀（３４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間攪拌した。赤色反応混合物を激しく攪拌している飽和ＮａＨＣＯ3 溶液に注ぎ入れ、水層をＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出した。合わせた有機抽出液を食塩水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧留去した。残った赤色固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー〔２％ＭｅＯＨ（ＣＨ2 Ｃｌ2 溶液）〕により精製して化合物１０ｂ（４４ｍｇ，６０％）を得た。融点：１１５〜１２２℃
ＮＭＲデータは前記（化合物１０ｂのＮＭＲデータ）を参照。
化合物１０ｂから４’−エピ  ドキソルビシン−ＨＣｌ  １３への脱保護は実施例２に記載した通りである。