(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（II）で表されるＮ−（４−置換-ベンゾ)−３−クロロプロピオニルアミドをデカヒドロナフタレンの存在下で塩化アルミニウムと反応させる工程を含む、一般式（I）で表される６−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの製造方法。
【化１】
0004173599.tif 000011
【化２】
0004173599.tif 000012
（式中、Ｒは水素原子、メチル基またはエチル基である。）
【請求項２】
一般式（II）で表されるＮ−（４−置換−ベンゾ）−３−クロロプロピオニルアミドが溶媒中で一般式（III）で表される４−置換−アニリンと一般式（IV）で表される３−クロロプロピオニルクロリドを反応させて得られる、請求項１に記載の６−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの製造方法。
【化３】
0004173599.tif 000013
（式中、Ｒは水素原子、メチル基またはエチル基である。）
【化４】
0004173599.tif 000014
【請求項３】
反応が0℃〜200℃で、2〜18時間行われる、請求項１に記載の６−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの製造方法。
【請求項４】
一般式（III）で表される４−置換−アニリンと一般式（IV）で表される３−クロロプロピオニルクロリドとの反応において、溶媒が酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサン及びベンゼンよりなる群から選択される請求項２に記載の６−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの製造方法。
【請求項５】
一般式（III）で表される４−置換−アニリンと一般式（IV）で表される３−クロロプロピオニルクロリドとの反応が5℃〜100℃で行われる、請求項２に記載の６−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの製造方法。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載の方法により６−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを製造する工程及び得られた６−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを５−ハロブチル−１−シクロヘキシルテトラゾルと反応させる工程を含む、シロスタゾルの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はシロスタゾル（Cilostazol)の合成中間体として有用な６−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
シロスタゾルは血栓治療剤として使われており、その化学名は６−［４−（１−シクロヘキシル−５−テトラゾリル)ブトキシ]−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソキノリンであり、構造式は下記一般式（V）で表される。
【化５】
0004173599.tif 000002
【０００３】
上記の一般式（V）のシロスタゾルは、合成中間体である一般式（I）で表される６−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンと５−ハロブチル−１−シクロヘキシルテトラゾルを反応させることにより製造できる（Chem. Pharm. Bull. 31, 1151-1157（1983)）。
【０００４】
一般式（I）の化合物と構造が類似している一般式（VII）の化合物を製造する方法が報告されている（Ber. 60, 858-864（1927)）。この方法によれば、下記反応式に示すように、一般式（VII）で表される化合物は一般式（VI）のＮ−（４−置換−ベンゾ）−３−クロロプロピオニルアミドを酸触媒である塩化アルミニウムの存在下、溶融状態で環化させることにより製造される。
【化６】
0004173599.tif 000003
（式中、Xは水素原子、塩素原子、アミノ基、フェニル基、メチル基、またはエトキシ基である。）
【０００５】
この方法は、溶媒を使わず、塩化アルミニウムと一般式（VI）の化合物をかなりの高温(200〜240℃)で反応させるために、特殊な装置を必要とする。また、均等に反応させることが難しいため、収率が低く不経済であり、危険性を伴うという欠点を有する。
【０００６】
一般式（I）の化合物は、ニトロケイ皮酸誘導体を経由して製造することもできる（Journal  of  the  American  Chemical  Society, 66，1442-1443 (1944)）。具体的には、下記反応式に示すように、一般式（X）で表される５−ヒドロキシ−２−ニトロケイ皮酸アルキルを還元及び環化することによって一般式（I）の化合物が得られる。
【化７】
0004173599.tif 000004
（式中、Ｒは水素原子、メチル基、またはエチル基である。）
【０００７】
この方法において、出発物質である一般式（VIII）の５−ヒドロキシ−２−ニトロベンズアルデヒド及び一般式（IX）の３−ヒドロキシケイ皮酸アルキルが非常に高価であり、また、加圧条件で反応させるので爆発の危険性がある。さらに、加水素反応では圧縮された気体を扱うため、特殊な装置が必要であり、発火の危険性が非常に大きい水素を用いるため、工業化が難しいという欠点がある。。
【０００８】
また、ケイ皮酸誘導体を用いて一般式（I）の化合物を製造する方法が知られている（Journal  of  the  American  Chemical  Society, 89，7131-7132 (1962)）。この方法においては、下記反応式に示すように、一般式（I）の化合物は一般式（XIII）の３−ヒドロキシシンナモヒドロキサム酸を環化することによって製造される。
【化８】
0004173599.tif 000005
【０００９】
この方法は、出発物質である一般式（XI）の３−（３−ヒドロキシフェニル)プロピオン酸が非常に高価であること及び出発物質から三段階の反応工程が必要であるため非効率的であり、最終生産物の収率が52％と低いことが欠点である。
【００１０】
また、一般式（I）の化合物と構造が類似している一般式（XVI）で表される化合物を下記反応式に従って製造する方法が知られている（Journal  of  the  Organic  Chemistry, 36, 3975-3979 (1971)）。この方法においては、一般式（XIV）の４−置換−アクリルアニリドを環化して一般式（XV）の化合物を合成し、これを脱アルキル化することによって一般式（XVI）で表される６−ヒドロキシ−３−置換−４−ヒドロカルボスチリルが製造される。
【化９】
0004173599.tif 000006
（式中、Ｒは水素原子、メチル基またはエチル基であり、Ｒ１はアルキル基または電子供与基である。）
【００１１】
この方法は、一般式（XV）の化合物を製造する際、工業的に不適切な光反応を行うこと及びその収率が13％と非常に低い点で問題がある。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、工業的に安全かつ簡便で、安価に、収率よく６−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを製造する方法を提供することを目的とする。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記の従来の製造方法における問題点を解決するために研究を重ねた結果、安全で簡単に収率よく６−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを製造する方法を見い出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、下記一般式（II）で表されるＮ−（４−置換-ベンゾ）−３−クロロプロピオニルアミドを均一化剤の存在下でルイス酸と反応させる工程を含む一般式（I）で表される６−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの製造方法を提供する。
【化１０】
0004173599.tif 000007
【化１１】
0004173599.tif 000008
（式中、Ｒは水素原子、メチル基またはエチル基である。）
【発明の実施の形態】
【００１４】
本発明の製造方法における反応工程は下記反応式で表される。
【化１２】
0004173599.tif 000009
（式中、Ｒは水素原子、メチル基またはエチル基である。）
【００１５】
本発明における「均一化剤」とは、２種類以上の反応物質を均一に混濁させ、溶融状態での反応時の問題点である不均一な反応進行を改善し、熱伝達の減少を緩和させる物質である。換言すれば、未反応物をなくし、より低い温度で均一に反応を進行させる溶剤である。本発明の製造方法において用いられる均一化剤としては、デカヒドロナフタレン；ジフェニルエーテル，イソアミルエーテル、ベンジルエチルエーテル，ジグリム，トリグリムなどの高沸点のエーテル化合物；またはβ-ピネン、リモネン，テトラリンなどの炭化水素化合物が挙げられる。これらのうち、デカヒドロナフタレンが最も好ましい。
【００１６】
本発明の製造方法において用いられるルイス酸触媒としては、塩化アルミニウム、塩化亜鉛または四塩化チタニウムが挙げられ、特に塩化アルミニウムが好ましく用いられる。
反応は、一般式（II）の化合物に対して、ルイス酸を2〜10モル、好ましくは3〜5モル、均一化剤を1〜20ml/g、好ましくは1〜5ml/g使用し、0〜200℃、好ましくは120〜150℃で、2〜18時間、好ましくは6〜10時間行なわれる。
【００１７】
反応生成物である一般式（I）の化合物は、公知の方法、例えば、メタノールからの再結晶等により精製することができる。
【００１８】
出発物質である一般式（II）で表される化合物は、一般式（III）の４−置換−アニリンを一般式（IV）で表される３−クロロプロピオニルクロリドと反応させることにより、高収率(97％)で得ることができる。
【化１３】
0004173599.tif 000010
（式中、Ｒは水素原子、メチル基またはエチル基である。）
【００１９】
この反応は、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド及びジメチルスルホキシドのような極性有機溶媒、またはヘキサン、ベンゼンのような非極性有機溶媒中、10〜30℃で1〜3時間行われる。この時、４−置換−アニリンに対して、３−クロロプロピオニルクロリドを1〜5モル、好ましくは1.2〜2モル、上記溶媒を5〜20ml/g使用する。
【００２０】
得られた一般式（II）の化合物はイソプロパノールと水の混合液からの再結晶等公知の方法により精製することができる。
【００２１】
本発明の工程に従って製造された一般式（I）の６−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンは血栓治療剤であるシロスタゾルの合成中間体として有用である。
【００２２】
【実施例】
以下、本発明を実施例によりさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２３】
［実施例１］  Ｎ−（４−ヒドロキシベンゾ)−３−クロロプロピオニルアミド（II）の製造
窒素気流下でマグネティックスタ−ラーを入れたフラスコ内に酢酸エチル1000ml及び４−ヒドロキシアニリン109.1g(1mol)を加えた。室温で酢酸エチル500mlで希釈した3-クロロプロピオニルクロリド190.5g(1.5mol)をフラスコ内にゆっくり滴下した後、反応液を1時間激しく撹拌した。この反応液に飽和炭酸ナトリウム1000mlを加え塩を完全に溶解させ、有機層を分離し、水500mlで洗浄した。分離した有機層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧蒸留により溶媒を除去した。残査をイソプロパノールと水の混合液で結晶化させ、薄紫色のＮ−（４−ヒドロキシベンゾ）−３−クロロプロピオニルアミド189.7g(95％)を得た。
融点：127℃〜129℃(実測：128℃〜129℃)。
IR:νmax(cm-1) 3300 (N-H strech), 3200 (O-H strech), 1655 (C=O strech),&#9;1561, 1508, 1412, 1264, 1200, 980, 839。
1H NMR: δ  2.75 (2H, t, ClCH2CH2CO-), 3.86 (2H, t, ClCH2CH2CO-),  6.67〜7.38 (4H, q, Aromatic CH-), 9.17 (1H, s, HOPh-), 9.79 (1H, s, ClCH2CH2CONH-)。
【００２４】
［実施例２］  Ｎ−（４−メトキシベンゾ）−３−クロロプロピオニルアミド（II）の製造
窒素気流下でマグネティックスタ−ラーを入れたフラスコ内に酢酸エチル1000ml及び４−メトキシアニリン123.2g(1mol)を加えた。酢酸エチル500mlで希釈した3-クロロプロピオニルクロリド190.5g(1.5mol)を室温でフラスコ内にゆっくり滴下した後、反応液を1時間激しく撹拌した。この反応液に飽和炭酸ナトリウム1000mlを加え塩を完全に溶解させ、有機層を分離し、水500mlで洗浄した。分離した有機層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、減圧蒸留により溶媒を除去した。残査をイソプロパノールと水の混合液で結晶化させ、薄紫色のＮ−（４−メトキシベンズ）−３−クロロプロピオニルアミド207．3g(97％)を得た。
融点：120℃〜122℃(実測：121℃〜122℃)。
IR:νmax(cm-1)   3275 (N-H strech), 1653 (C=O strech), 1605, 1549, 1512, 1301, 1244, 1030, 929, 829。
1H NMR: δ  2.79 (2H, t, ClCH2CH2CO-), 3.79 (3H, s, CH3OPh-), 3.88 (2H, t, ClCH2CH2CO-),  6.85〜7.43 (4H, q, Aromatic CH-), 7.43 (1H, s, ClCH2CH2CONH-)。
【００２５】
［実施例３］  Ｎ−（４−エトキシベンゾ）−３−クロロプロピオニルアミド（II）の製造
窒素気流下でマグネティックスタ−ラーを入れたフラスコ内に酢酸エチル1000ml及び４−エトキシアニリン137.2g(1mol)を加えた。酢酸エチル500mlで希釈した３−クロロプロピオニルクロリド190.5g(1.5mol)を室温でフラスコ内にゆっくり滴下した後、反応液を1時間激しく撹拌した。この反応液に飽和炭酸ナトリウム1000mlを加え塩を完全に溶解させた後、有機層を分離し、水500mlで洗浄した。分離した有機層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、減圧蒸留により溶媒を除去した。残査をイソプロパノールと水の混合液中で結晶化させ、薄紫色のＮ−（４−エトキシベンゾ）−３−クロロプロピオニルアミド214.0g(94％)を得た。
融点：117℃〜119℃(実測：118℃〜119℃)。
IR:  νmax  (cm-1) 3280 (N-H strech), 1653 (C=O strech), 1605, 1548, 1511, 1308, 1241, 1047, 931, 830。
1H NMR: δ1.40 (3H, t, CH3CH2OPh-),  2.77 (2H, t, ClCH2CH2CO-),  3.86 (2H, t, ClCH2CH2CO-),  4.01 (2H, q, CH3CH2OPh-),  6.82〜7.40 (4H, q, Aromatic CH-),  7.56 (1H, s, ClCH2CH2CONH-)。
【００２６】
［実施例４］  ６−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（I）の製造
窒素気流下でマグネティックスタ−ラーを入れたフラスコ内にデカヒドロナフタレン500ml、Ｎ−（４−ヒドロキシベンゾ）−３−クロロプロピオニルアミド199.1g(1mol)及び塩化アルミニウム667g(5mol)を加え、室温よりゆっくり温度を上昇させ150℃で8時間撹拌し反応させた。生成した固体を5℃に冷却し、水(1000ml)とクロロホルム(1000ml)を加え激しく撹拌し、粉砕した。生成物を濾取し、水及びクロロホルムで洗浄した。濾取した生成物を真空乾燥させ、６−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン146.9g(90％)を得た。
融点：235℃〜237℃(実測：236℃〜237℃)。
IR:  νmax(cm-1)  3315 (N-H strech), 3200 (O-H strech), 1649 (C=O strech), 1502, 1392, 1287, 1252, 1151, 1116, 963, 813, 777。
1H NMR: δ2.35 (2H, t, -CH2CH2CO-), 2.76 (2H, t, -CH2CH2CO-), 6.51〜6.66 (3H, m, Aromatic CH-), 9.00 (1H, s, HOPh-), 9.79 (1H, s, -CH2CH2CONH-)。
【００２７】
［実施例５］  ６−ヒドロキシベンゾ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（I）の製造
窒素気流下でマグネティックスタ−ラーを入れたフラスコ内にデカヒドロナフタレン500ml、Ｎ−（４−メトキシベンゾ）−３−クロロプロピオニルアミド213.7g(1mol)及び塩化アルミニウム667g(5mol)を加えた。室温よりゆっくり温度を上昇させ反応液を150℃で8時間撹拌し反応させた。生成した固体を5℃に冷却し、水(1000ml)とクロロホルム(1000ml)を加えて激しく撹拌し粉砕した。生成物を濾取し、水及びクロロホルムで洗浄した。濾取した生成物を真空乾燥させ、６−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン155.0g(95％)を得た。
融点、IR及び1H NMRのデータは実施例４と同様である。
【００２８】
［実施例６］  ６−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（I）の製造
窒素気流下でマグネティックスタ−ラーを入れたフラスコ内にデカヒドロナフタレン500ml、Ｎ−（４−メトキシベンゾ）−３−クロロプロピオニルアミド227.7g(1mol)及び塩化アルミニウム667g(5mol)を加えた後、室温よりゆっくり温度を上昇させ150℃で8時間撹拌し反応させた。生成した固体を5℃に冷却し、水(1000ml)とクロロホルム(1000ml)を加え、激しく撹拌し、粉砕した。生成物を濾取し、水及びクロロホルムで洗浄した。濾取した生成物を真空乾燥させ、６−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン145.2g(89％)を得た。
融点、IR及び1H NMRのデータは実施例４と同様である。
【００２９】
［実施例７］  ６−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（I）の製造
窒素気流下でマグネティックスタ−ラーを入れたフラスコ内にデカヒドロナフタレン500ml、Ｎ−（４−メトキシベンゾ）−３−クロロプロピオニルアミド213.7g(1mol)及び塩化亜鉛681.5g(5mol)を加えた。室温よりゆっくり温度を上昇させ、150℃で12時間反応液を撹拌し反応させた。生成した固体を5℃に冷却し、水(1000ml)とクロロホルム(1000ml)を加えて激しく撹拌し粉砕した。生成物を濾取し、水及びクロロホルムで洗浄した。濾取した生成物を真空乾燥させ、６−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン143.6g(88％)を得た。
融点、IR及び1H NMRのデータは実施例４と同様である。
【００３０】
［実施例８］  ６−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（I）の製造
窒素気流下でマグネティックスタ−ラーを入れたフラスコ内にデカヒドロナフタレン500ml、N-(4-メトキシベンゾ)-3-クロロプロピオニルアミド213.7g(1mol)及び四塩化チタニウム948.5g(5mol)を加えた。室温よりゆっくり温度を上昇させ、反応液を150℃で16時間撹拌し反応させた。生成した固体を5℃に冷却し、水(1000ml)とクロロホルム(1000ml)を加えて激しく撹拌し粉砕した。生成物を濾取し、水及びクロロホルムで洗浄した。濾取した生成物を真空乾燥させ、６−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン133.8g(82％)を得た。
融点、IR及び1H NMRのデータは実施例４と同様である。
【００３１】
【発明の効果】
本発明によれば、６−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを簡単に、収率よく製造することができる。また、危険な副産物を生じることがないので、工業的な生産に容易に応用することができる。本発明によって得られる６−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンは血栓治療剤であるシロスタゾルの合成中間体として有用である。