(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の工程を含む注入可能な造影剤溶液の発熱因子除去の方法であって、
ａ）直列に接続された孔径の減少する一以上のろ過カートリッジを含むプレフィルターにより前記溶液を予備ろ過する工程、
ｂ）１以上のろ過モジュールを含み、同時または個々に操作することができ、該モジュールは造影剤の組成を損傷することなく細菌内毒素の通過を拒絶する平均カットオフが１００００ドルトンを有するセルロース系分岐限外ろ過膜を備え、そこでの保持物は工程ａ）からの溶液に直接戻され、一方、発熱因子含量についての薬局方により設定された限界に従う透過物は収集器に収集されて仕上げ前に撹拌下に均質化される限外ろ過ユニットに前記工程ａ）からの溶液を送る工程、を含む方法。
【請求項２】
前記注入可能な溶液が１〜３ａｔｍの圧力下でプレフィルターを通過する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記注入可能な溶液が１．５〜２．５ａｔｍの圧力下でプレフィルターを通過する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記プレフィルターがそれぞれ１μ〜０．２２μの直列に接続された二つのろ過カートリッジを含む請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記プレフィルターが平均孔径が０．５μの減少する単一のろ過カートリッジを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記限外ろ過膜が再生セルロースである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
限外ろ過ユニットにかけられる膜通過圧が、１ｍ2当たり４〜７０Ｌ／ｈで変わる透過物の流出速度を可能とする、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記透過物の流出速度が１ｍ2当たり６〜５５Ｌ／ｈである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記膜通過圧が１〜５ａｔｍの間を変化する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記操作温度が全工程を通して２０℃〜５５℃の間で変りうる、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記造影剤が、有効成分として少なくとも一つの非イオン性含ヨーソ放射隠蔽剤を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記放射隠蔽剤がヨーパミドールである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記放射隠蔽剤がヨーメプロールである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記造影剤が、非イオン性含ヨーソ放射隠蔽剤の単量体および二量体の混合物を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記造影剤が、有効成分として少なくとも一つのＮＭＲ像形成用の造影剤（constractographic agent）を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記造影剤が常磁性金属のイオンのキレートである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記常磁性キレートがＧｄ3+と４−カルボキシ−５，８，１１−トリス（メルボキシメチル）−１−フェニル−２−オキサ−５，８，１１−トリアザトリデカン−１３−酸とのキレート（Ｇｄ−ＢＯＰＴＡ）、Ｇｄ3+と［１０−（２−ヒドロキシプロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロデカン−１，４，７−三酢酸とのキレート（Ｇｄ−ＨＰＤ０３Ａ）およびそれらの塩から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
注入可能な造影剤溶液の発熱因子除去の設備であって、
前記溶液を含む供給タンクＡ、
Ａからの前記溶液を送るプレフィルターＣ、
Ｃから取り出される溶液を限外ろ過装置Ｅにくみ上げるポンプ手段、
１以上のろ過モジュールを含み、同時または個々に操作することができ、該モジュールは造影剤の組成を損傷することなく細菌内毒素の通過を拒絶する平均カットオフが１００００ドルトンを有するセルロース系分岐限外ろ過膜を備え、よって保持物および発熱因子除去透過物が得られる、限外ろ過ユニットＥ、
前記限外ろ過ユニットＥからの発熱因子除去透過物が収集されさらに仕上げ前に均質化される撹拌手段を供える収集器、を含む装置。
【請求項１９】
前記タンクＡからの溶液が１〜３ａｔｍの圧力でプレフィルターＣを通過する、請求項１８に記載の装置。
【請求項２０】
前記圧力が１．５〜２．５ａｔｍである請求項１９に記載の装置。
【請求項２１】
前記プレフィルターＣが直列に接続された孔径の減少する一以上の濾過カートリッジを含む請求項１８に記載の装置。
【請求項２２】
前記プレフィルターＣがそれぞれ１μ〜０．２２μの直列に接続された二つのろ過カートリッジを含む請求項２１に記載の装置。
【請求項２３】
前記プレフィルターＣが平均孔径が０．５μの減少する単一のろ過カートリッジを含む請求項２１に記載の装置。
【請求項２４】
前記限外ろ過ユニットＥの前記分岐限外ろ過膜が再生セルロースである、請求項１８に記載の装置。
【請求項２５】
孔径が０．２μ未満の無菌フィルターＦが前記収集器の下流部に位置し、仕上げ前に発熱因子除去および均質化された前記注入可能な溶液を無菌化する、請求項１８に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
本発明は、細菌内毒素の低含量と係わる非常に高い純度を特徴とする、薬剤製品および／または診断薬の注入可能な溶液の調製に関する。
薬剤産物または診断薬の注入可能な製剤は、許容できる安全限界で患者に投与され得るように、無菌および非発熱性の厳しい基準を満たさなければならないことが知られている。従って、身体の毒性物質への望ましくなく危険であることの多い反応を避けるために、仕上げ前に有効成分の最終製剤から全ての病原体および細菌内毒素をも、できるだけ完全に除去することが基本的に重要なことである。
この要求は、高濃縮製剤溶液を患者に多量に投与することがしばしば必要とされる、造影剤の調製においていっそう理解される。
種々の診断用画像技術（Ｘ線、ＮＭＲ、超音波検査）のうちで、隠蔽性造影剤（constrastographic agent）が非イオン性含ヨード芳香族化合物により好ましく代表されるＸ線技術が例として挙げるに値する。
充分な対比性を提供するために、これらの化合物の注入可能な溶液は通常、約80％w/vの値に達する非常に濃縮されたものであり、例えば静脈内経路により一回当たり250mL以上に達し得る体積で投与される。
これらの化合物のために採用される別の投与経路は、例えば、神経組織に関する試験のための鞘内経路であり、これに関して、このタイプの組織は毒性物質に対して他のものよりも非常に感受性（1000倍まで、より感受性）であることがわかることが良く知られている。
従って、特にこれらの化合物の注入可能な溶液において、細菌内毒素の存在ができるだけ低くなくてはならないことが明らかである。
産業的に一般に使用されている液体の発熱因子除去のための技術のうちで、微孔性フィルターおよび限外濾過膜の使用が現在まで広まっている。
そのような膜は、水または希薄溶液の処理のためにとにかく広くしようされており、特に満足できる結果が得られている。
不運なことに、特に、非常に濃縮され粘性である非イオン性含ヨーソ化合物のような対比性媒体の限外濾過溶液に用いられる場合は、状況が大きく異なることがわかる。
問題は、これらの溶液の特徴故に、産業的に許容できる実用的製造回数の範囲内に維持するために、非常に大きな濾過面積を必要とすることである。これに対して、より小さい面積は濾過回数を過剰に増やす。
従って、必要な設備は嵩が大きく、また、各作業サイクルの最後に適当なより小さい設備において廃棄または回収され別途処理されなくてはならない非濾過溶液が無視できない量でよどんでいる意味の無い大きな体積により特徴付けられる。このこと全体が、全製造コストにかなり好ましくない影響を与え、産物の最終的量にも影響を及ぼす可能性がある。
この困難を解決するための明確な試みは、比較的制限された寸法のカートリッジ内に収容され加圧下に作動することのできる分岐限外濾過手段（細菌内毒素の通過を阻止することのできる適当な孔径を有するもの；例えば平均カットオフ10000ドルトン）に螺旋巻き膜を使用することにあるが、この分野で産業的使用される例えば所謂紐フィルターにより形成されるもののような他の濾過システムには技術的理由から適用できない可能性がある。このように、空間および加工速度の両方において実質的改良を得ることが可能であったはずである。
しかしながら、予想外に、例えばポリスルホン系のもののように特に強度および有用寿命の特徴に関して理論的に最良であった膜が、濾過すべき薬品製剤の特徴により多少ではあれ短時間内に閉塞するのみならず、さらに対比媒体の製剤の実際の組成物を損なう性質を示すことがわかった。実際、その膜は、塩水賦形剤（特にその賦形剤がEDTA. Ca ２ Naである場合）を部分的に拒絶し、選択的に非イオン性含ヨーソ剤を通す。全く予想されず、その膜の実際の供給者によってこのタイプの薬剤溶液について予期できなかったこの現象のために、この技術を所望の目的に適用することができなかった。
また、前記現象が数百リッターの溶液の通過後に既に示されていたので、例えば各作業サイクルの後に、洗剤を頻繁に用いることによって膜の性能を回復することができなかった。また、濾過材料のタイプを変えることにより問題を許容できるように解決することはできなかった。最後に、製剤の組成を実質的な程度に損なうことなく所望の発熱物質を保持させる実質的にセルロース系である一連の膜が、複雑な実験により確認された。しかしながら、その膜が短時間で閉塞することは防止できなかった。
限外濾過ユニットの上流にプレフィルターを挿入することは、当該溶液に含まれる非常に細かい不純物に加えて当該溶液の高い濃度および粘度の特別の特徴故に、同等に失望するものであり、前記プレフィルターは、許容できる予備濾過時間を得るのに必要な圧力条件下に早期に閉塞することによりその効果を失った。閉塞した予備濾過カートリッジを取り替えるためにプロセスを各場合に中断する必要なく発熱因子除去すべき溶液を一つのプレフィルターから次のものに切り替える機能を有する複合バイパスシステムによりフィルターが互いに接合されている平行に接続された一連のプレフィルターを並べるだけで、この欠点を除去することが可能であった。この全てが、複雑で大きな設備の構造を含んでおり、その操作は高級で費用がかかる。さらに、このプロセスの最終収率は、全ての場合に、予備濾過システムによる非有用空間のために、最良を下回ることがわかった。状態を明確に示すために、設備の表示図面を図1に示す。
そこに示されるように、使用されるプレフィルターに係わらず1200/1500およびさらにL/hの全流量（実質的に低い流量は、過剰に長い全濾過時間を含み、プロセスの一般的経済性において許容されない）を確保するような圧力条件下に、発熱因子除去すべき溶液が、供給タンクＡからプレフィルターを通して収集タンクＤに誘導される。
特に高粘性溶液についてこれらの高圧条件は、多くの場合に各作業サイクルについて交換される必要のあるプレフィルターの迅速な閉塞を引き起こす。その結果、合計時間の延長、産物の損失、および汚染の可能性がある。
Ａから来る溶液を一つのフィルターから次のフィルターに送るバイパス（Ｂ）により制御され平行に接続された一連のプレフィルター（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３）を採用することにより、プロセスを中断する必要なく、望ましい作業条件下にある各回の作業サイクルを完了させることができる。
もちろん、このプロセスの不利益面は予備濾過システムの複雑さ、それを収容するのに必要な空間、および消耗したフィルターを除去し新しいものと交換しなくてはならないことを留意した高い維持コストに関係する。各サイクルについて使用されるカートリッジの数は作業条件（例えば、適用される圧力および温度）に、および処理すべき溶液の全体積にも依存するので、前記問題でより実質的な非常に重要なものは精製すべきバッチである。
一方、可能な別手段は、非常に大きく嵩張るプレフィルターまたは実質的に低い圧力の採用にあり、いずれのパラメーターも、少なくとも800〜1500Lの製造のバッチを含む産業的プロセスには適用することができない。
濾過された溶液は第2のタンクＤに収集され、そこから続いて取り出されてポンプにより、限外濾過において通常用いられる手順に従って濾過ユニットＥに送られる。発熱因子除去濾液は、適当な収集器に到達し、そこで、仕上げ前に、攪拌下に再び均質化され、また、発熱因子が次第に増加した残留物は、タンクＤに戻されて、希釈され、全プロセスが完了する時間までにフィルターＥに戻される。
経済的方式で操作することができ質および量の両方において高い全収率を提供することのできる寸法の小さな非常に単純な濾過設備により実施することのできるプロセスにより前記問題を最良の方式で解決できることが予想に反してわかった。
本発明の方法は、以下の工程を有する：
微小濾過ユニットにより溶液を予備濾過する工程、および
細菌内毒素の通過を拒絶するような孔径を有する分岐限外濾過膜が備えられ、そこでの保持物はプレフィルターからの溶液に直接戻され、一方、発熱因子含量についての薬局方により設定された限界に従う透過物は収集器に収集されて仕上げ前に攪拌下に均質化される限外濾過ユニットに前記工程からの溶液を送る工程。
本発明の方法は、単一の予備濾過ユニットＣしか使用しないので極端にコンパクトであり、予想に反して呼び濾過液の収集のためのタンクを必要としない図2に図示される設備を用いて都合よく実施することができる。プレフィルターは、種々の形態、例えば、互いにつながって接続された孔径の減少する一以上の濾過カートリッジの形態をとることができる。例として、好ましい構造は、それぞれ１μおよび0.22μの二つの濾過カートリッジを有することができる。同等に好ましい例は、一つの複合濾過カートリジにより構成されるプレフィルター、すなわち平均孔径が0.5μである孔径の減少するものである。実質的には、発熱因子除去されるべき溶液は、外部からタンクＡに適用される弱圧（許容値は１から３atm、好ましくは1.5から2.5atm）によりプレフィルターＣを通して誘導される。
溶液は、プレフィルターから出てくると、ポンプにより直接、限外濾過ユニットに送られ：発熱因子除去された透過物は攪拌される適当な収集器に収集され、保持物は限外濾過を操作するポンプの上流に直接戻されて、プレフィルターから出てきた溶液と混合される。限外濾過ユニットは様々に構成することができる：一つの好ましい構造は、例えば、複数の濾過モジュール（ハウジング）を含み、そのために一以上の濾過カートリッジを含み、そのハウジングは濾過すべき溶液の量に依存して同時にまたは個々に操作することができる。好ましく使用される膜は、プロセス中の製剤の組成の実質的損傷を防止することができ（例えば、他のものと比べて一以上の成分を選択的に通過させる）、細菌内毒素の通過を防止するような孔径を有するものである。
この観点から、セルロース系膜、特に再生セルロースからなり平均カットオフ10000ドルトンのものが特に好ましいとわかった。これらの全く限定しない例は、再生セルロースS10Y10▲Ｒ▼および／またはS40Y10▲Ｒ▼（アミコン社製）の螺旋巻きカートリッジにより代表される。
限外濾過ユニットにかけられる膜通過圧は、使用される濾過カートリッジの種類、および濾過すべき溶液の特徴（例えば、非常に重要な因子は溶液の濃度および粘度）に依存して変化する。
概して、１より５atmの間で変化し得る膜通過圧をかけることにより完全に許容できる結果が得られる。もちろん、より粘性の低い溶液を発熱因子除去する必要がある場合、低い膜通過圧をかけるときに高い流量（および、従って、短い時間）を得ることができる。
得ることのできる流量は、通常、濾過表面積1m2当たり4L/h〜70L/h、好ましくは6L/h〜55L/hの間を変化してよい。
操作温度は、もう一つの重要なパラメーターであり、濾過すべき診断製剤の熱安定性および濾過材料により課せられる限界に依存する。セルロース系膜、特に再生セルロースからなるものの場合、例えば、20℃〜55℃で操作することができる。特に好ましくは、高い濃度および粘性の溶液の場合、操作温度は約50℃〜54℃、好ましくは52℃±２℃であり、より低い粘性の溶液の場合、約30℃の温度で操作することが好ましい。
全く限定しない例が、全濾過面積が約11m2になるようにS4010▲Ｒ▼限外濾過カートリッジ（アミコン社製）が備えられたAMICON SP150＋52062限外濾過装置においてIomeron▲Ｒ▼150（1mL当たり150mg/Iの含量に相当する濃度で非イオン性含ヨーソ対比剤ヨーメプロール（iomeprol）を含む注入可能な特製剤）の100〜200Lのバッチの濾過により代表される。45℃±５℃の温度で作業し、バッチ間で１〜４atmで変化する膜通過圧を適用するとき、0.4〜1.5hの範囲の濾過時間（200Lのバッチについて）で1m2当たり約12〜45L/hの範囲の流量が得られた。
本発明のもう一つの例が、全濾過面積が約45m2、平均カットオフが10000ドルトンになるように再生セルロースのカートリッジが備えられたAmicon SPM480ユニットにおいて実施されるIopamiro▲Ｒ▼300（1mL当たり300mg/Iの含量に相当する濃度で非イオン性含ヨーソ対比剤ヨーパミドール（iopamidol）を含む注入可能な特製剤）の1000Lの工業的バッチの発熱因子除去により代表され得る。52℃±２℃の温度で作業し、3.5atmの膜通過圧を適用するとき、約2時間の全濾過時間について１m2当たり11L/hまでの流量が得られる。
組み立てられた設備は、特に、タンクＤを除去すると驚くほど効果的であるとわかり（限外濾過プロセスの典型：一般的に、予備濾過の問題がない場合、残留物は供給タンクに直接戻されて希釈され、この状況で何か明らかに不可能である）、保持物Ｃはプレフィルターからの流れと直接混合されて、濾過すべき溶液中の毒素の濃度を殆ど直ちに増加させる。この事実は、濾過ユニットの効率を明らかに損なうにちがいない。
しかしながら、プロセスの効率は最良であるとわかり、セルロースフィルターの実際の寿命は驚くべきほど長いことがわかった。一方、構造的に高度に繊細なことにより、最初に、例えばＸ線診断溶液のような高粘性溶液の濾過のための連続的使用が、特にフィルターのために規定された操作限界に非常に近い温度において、強く抑制された。
方法が一工程プロセスであることから、図1のタンクＤ中の予備濾過物の収集において費やされる時間が除去される。穏やかな操作圧での操作が可能であるとさらにわかり、設備の安全性に係わる明らかな利益が得られる。
すなわち、経済的であり、最も厳しい制御標準に充分に応じ、高度に効率的で、濾過表面を清浄化し回復させるために洗剤を使用する必要が除かれるので環境に注意する必要性とも完全に一致する単一工程プロセス（これに対し、図1に示されるものは本質的に２工程プロセスである）が形成される（例えばソーダで表面を清潔化する単一工程で充分である）。これにより、環境への衝撃の観点からの劇的向上が得られる。さらに、これにより、洗剤の全ての微量残留物を除去する必要性、およびその不存在を分析的に確認する必要性も除去された。この全てのことで、同様に最終産物の費用および量に関して明らかな利益がもたらされる。
必要な場合、出口に、好ましくは濾液の収集器／ミキサー（図示せず）の下流に0.2μ以下のさらなる無菌フィルターを挿入することができ、これにより均質かつ完全に無菌で、仕上げの準備ができている最終溶液が得られる。
流量は、プロセスの全持続中に実質的に一定である。このようにして、やはり、800〜1500Lまでの製剤を収率が97〜98％までとなるように短時間（1.5〜５時間）処理することが可能であり、大部分の厳しい薬局方制限に充分に応じる産物が得られる。
図2の設備が、診断用注入可能な薬剤製剤の発熱因子除去のために特に有用であるとわかった。対比剤として、単量体または二量体である非イオン性含ヨーソ化合物または含ヨーソ化合物の混合物を含む放射隠蔽診断製剤が特に好ましいとわかった。
その注入可能な製剤が本発明の方法および設備により発熱因子除去し得る含ヨーソ放射隠蔽対比剤の全く限定しない例が、以下の単量体および二量体化合物およびそれらの混合物から選択することができる：イオパミドール（iopamidol）、ヨーメプロール（iomeprol）、ヨーヘキソール（iohexol）、ヨーベルソール（ioversol）、ヨーペントール（iopentol）、ヨープロミド（iopromide）、ヨーキシラン（ioxilan）、ヨートリシド（iotriside）、ヨービトリドール（iobitridol）、ヨーディキサノール（iodixanol）、ヨーフラトール（iofratol）、ヨートロラン（iotrolan）、ヨーデシモール（iodecimol）、ヨーピロール（iopirol）およびヨーピペリドール（iopiperidol）。
同等の好ましさは、NMR像形成のための対比剤の注入可能な製剤に起因し得ることがわかっており、通常、対比図成分として、常磁性金属イオン（例えばGd3+、Mn2+、Fe3+、Eu3+、Dy3+、等）と種々のタイプのキレート化剤（例えば、線状または環状ポリカルボンポリアミノ酸、およびその誘導体または塩、ポリアミノホスホン酸またはポリアミノホスフィン酸およびそれらの誘導体）とのキレートが含まれる。
このタイプの対比剤の全く限定しない例が以下のものから選択され得る：Gd3+とジエチレントリアミン五酢酸とのキレート（Gd-DTPA）、Gd3+と1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸とのキレート（Gd-DOPA）、Gd3+と[10-（2-ヒドロキシプロピル）-1,4,7,10-テトラアザシクロデカン-1,4,7-三酢酸とのキレート（Gd-HPD03A）、Gd3+と4-カルボキシ-5,8,11-トリス（メルボキシメチル）-1-フェニル-2-オキサ-5,8,11-トリアザトリデカン-13-酸とのキレート（Gd-BOPTA）、Gd3+とN-[2-ビス（カルボキシメチル）アミノ]-3-（4-エトキシフェニル）プロピル]-N-（2-[ビス（カルボキシメチル）アミノ]エチルグリシンとのキレート（Gd-EOB-DTPA）、Gd3+とN,N-ビス[2-[（カルボキシメチル）[（メチルカルバモイル）メチル]アミノ]エチル]-グリシンとのキレート（Gd-DTPA-BMA）、Gd3+と（α,α’,α”,α”’）-テトラメチル-1,4,7,10-テトラアゾシクロドデカン-1,4,7,10-四酢酸とのキレート（Gd-DOTMA）、Mn2+とN,N’-ビス（ピロドキサール-5-ホスフェート）エチレンジアミン-N,N’-二酢酸とのキレート（Mn-DPDP）、およびそれらの塩、またはアミドもしくはエステル型の誘導体のようなそれらの誘導体。
【図１】
0004202419.tif 000002
【図２】
0004202419.tif 000003