(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
0004135809.tif 000027
〔式中、Ｒはシアノ、C（=NH）-O-（C1〜C6）−アルキル、C（=NH）-NH-X、CH2-NH-XまたはNH-X1であり；
Ｘは水素、（C1〜C6）−アルキル、（C1〜C6）−アルキルカルボニル、（C1〜C6）−アルコキシカルボニル、（C1〜C18）−アルキルカルボニルオキシ−（C1〜C6）−アルコキシカルボニル、場合により置換される（C6〜C14）−アリールカルボニル、場合により置換される（C6〜C14）−アリールオキシカルボニル、アリール基が置換されうる（C6〜C14）−アリール−（C1〜C6）−アルコキシカルボニル、（R5O）2P（O）、シアノ、ヒドロキシル、（C1〜C6）−アルコキシ、アリール基が置換されうる（C6〜C14）−アリール−（C1〜C6）−アルコキシ、またはアミノであり；
X1はＸの何れかの意味を有するか、またはR′-NH-C（=N-R″）（ここで、R′およびR″は互いに独立してＸの意味を有する）であり；
R1は（C1〜C8）−アルキル、場合によりアリール基が置換される（C6〜C14）−アリール−（C1〜C8）−アルキル、または（C3〜C8）−シクロアルキルであり；
R2は水素、（C1〜C8）−アルキル、場合により置換される（C6〜C14）−アリール、場合によりアリール基が置換される（C6〜C14）−アリール−（C1〜C8）−アルキル、または（C3〜C8）−シクロアルキルであり；
R3は水素またはCH2-CO-OR4であり；
R4は水素、（C1〜C6）−アルキル、場合によりアリール基が置換される（C6〜C14）−アリール−（C1〜C6）−アルキル、または場合により置換される（C6〜C14）−アリールであり；
R5は水素、（C1〜C8）−アルキル、場合により置換される（C6〜C14）−アリール、またはアリール基が置換されうる（C6〜C14）−アリール−（C1〜C8）−アルキルであり；
ここで、R3が水素である場合、ＲはCN、NH2またはCH2-NH2ではなく；
式Ｉの化合物がヒダントイン環の不斉中心に関してラセミ形態で存在し、同時にR3がメトキシカルボニルメチルであり、R1がメチルであり、そしてR2が水素またはメチルである場合、ＲはCNまたはC（=NH）-OC2H5ではなく；
式Ｉの化合物がヒダントイン環の不斉中心に関してラセミ形態で存在し、同時にR3がメトキシカルボニルメチルまたはヒドロキシカルボニルメチルであり、R1がメチルであり、そしてR2が水素またはメチルである場合、ＲはNH2、CH2-NH2、C（=NH）-NH2、ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルまたはベンジルオキシカルボニルグアニジノではなく；5-p-アセチルアミノフェニル-5-メチルヒダントインを除く〕のヒダントイン誘導体またはその塩。
【請求項２】
ＲはシアノまたはC（=NH）-NH-Xであり；
Ｘは水素、（C1〜C6）−アルキルカルボニル、（C1〜C6）−アルコキシカルボニル、または場合により置換される（C6〜C14）−アリール−（C1〜C6）−アルコキシカルボニルであり；
R1は（C1〜C8）−アルキル、場合によりアリール基が置換される（C6〜C14）−アリール−（C1〜C8）−アルキル、または（C3〜C8）−シクロアルキルであり；
R2は水素、（C1〜C8）−アルキル、場合により置換されるフェニル、場合によりフェニル基が置換されるフェニル−（C1〜C8）−アルキル、または（C3〜C8）−シクロアルキルであり；
R3はCH2-CO-OR4であり；
R4は水素、（C1〜C6）−アルキル、場合によりアリール基が置換される（C6〜C14）−アリール−（C1〜C6）−アルキル、または場合により置換される（C6〜C14）−アリールであり；
式Ｉの化合物がヒダントイン環の不斉中心に関してラセミ形態で存在し、同時にR3がメトキシカルボニルメチルであり、R1がメチルであり、そしてR2が水素またはメチルである場合、ＲはCNではなく；
式Ｉの化合物がヒダントイン環の不斉中心に関してラセミ形態で存在し、同時にR3がメトキシカルボニルメチルまたはヒドロキシカルボニルメチルであり、R1がメチルであり、そしてR2が水素またはメチルである場合、ＲはC（=NH）-NH2ではない請求項１記載の式Ｉのヒダントイン誘導体。
【請求項３】
ＲはシアノまたはC（=NH）-NH2であり；
R1は（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピルまたはベンジルであり；
R2は水素または（C1〜C4）−アルキルであり；
R3はCH2-COOHまたはCH2-COO-（C1〜C4）−アルキルであり；
式Ｉの化合物がヒダントイン環の不斉中心に関してラセミ形態で存在し、同時にR3がメトキシカルボニルメチルであり、R1がメチルであり、そしてR2が水素またはメチルである場合、ＲはCNではなく；
式Ｉの化合物がヒダントイン環の不斉中心に関してラセミ形態で存在し、同時にR3がメトキシカルボニルメチルまたはヒドロキシカルボニルメチルであり、R1がメチルであり、そしてR2が水素またはメチルである場合、ＲはC（=NH）-NH2ではない請求項１および／または２記載の式Ｉのヒダントイン誘導体。
【請求項４】
ヒダントイン環の不斉中心に関してエナンチオマー的に純粋な形態で存在する請求項１〜３の何れかの項記載の式Ｉのヒダントイン誘導体。
【請求項５】
式Ｖ
0004135809.tif 000028
（式中、A1はハロゲン、またはニトロであり、R1は請求項１で定義された意味を有し、そしてR4′は請求項１でR4について定義された意味を有するが、水素ではない）のアミノ酸エステルをイソシアナト酢酸エステルと反応させ、得られる生成物を環化して式VIII
0004135809.tif 000029
のヒダントイン酢酸を得、A1基をＲ基、NH基をN-R2基、またCOOH基をCOOR4基に変換することにより式Ｉの化合物に変換し、またはR3が水素である式Ｉの化合物が製造される場合、式Ｖの化合物を式III
0004135809.tif 000030
のヒダントインに変換し、そしてこれらのA1基およびN3H基を変換することからなる請求項１〜４の何れかの項記載の式Ｉのヒダントイン誘導体の製造法。
【請求項６】
ヒダントイン環の不斉中心に関してエナンチオマー的に純粋である式Ｉのヒダントインが製造される請求項５記載の方法。
【請求項７】
式XI
0004135809.tif 000031
（式中、A2はハロゲン、ニトロまたはシアノであり、そしてR1は請求項１で定義された意味を有する）のアミノ酸アミドをイソシアナト酢酸エステルと反応させ、得られる生成物を環化して式ＸIII
0004135809.tif 000032
のヒダントイン酢酸を得、A2基をＲ基、NH基をN-R2基、またCOOH基をCOOR4基に変換することにより式Ｉの化合物に変換し、またはR3が水素である式Ｉの化合物が製造される場合、式XIの化合物を式ＸIV
0004135809.tif 000033
のヒダントインに変換し、そしてこれらのA2基およびN3H基を変換することからなる請求項１〜４の何れかの項記載の式Ｉのヒダントイン誘導体の製造法。
【請求項８】
ヒダントイン環の不斉中心に関してエナンチオマー的に純粋である式Ｉのヒダントインが製造される請求項７記載の方法。
【請求項９】
式ＸVIII
0004135809.tif 000034
〔式中、R1は（C1〜C8）−アルキル、場合によりアリール基が置換される（C6〜C14）−アリール−（C1〜C8）−アルキル、または（C3〜C8）−シクロアルキルであり；
R2、R10およびR11は互いに独立して水素、（C1〜C8）−アルキル、場合により置換される（C6〜C14）−アリール、場合によりアリール基が置換される（C6〜C14）−アリール−（C1〜C8）−アルキル、または（C3〜C8）−シクロアルキルであり；
R12は水素、（C1〜C8）−アルキル、場合により置換される（C6〜C14）−アリール、場合によりアリール基が置換される（C6〜C14）−アリール−（C1〜C8）−アルキル、（C3〜C8）−シクロアルキル、または２−、３−もしくは４−ピリジルであり；
R13はヒドロキシル、（C1〜C18）−アルコキシ、アリール基が置換されうる（C6〜C14）−アリール−（C1〜C8）−アルコキシ、場合により置換される（C6〜C14）−アリールオキシ、アミノ、またはモノ−もしくはジ（（C1〜C18）−アルキル）アミノであり；
ｎは０〜６の整数である〕のヒダントイン誘導体またはその塩。
【請求項１０】
R1は（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピルまたはベンジルであり；
R2は水素または（C1〜C4）−アルキルであり；
R10は水素、（C1〜C6）−アルキルまたはベンジルであり；
R11は水素または（C1〜C8）−アルキルであり；
R12は場合により置換される（C6〜C14）−アリールまたはピリジルであり；
R13はヒドロキシルまたは（C1〜C8）−アルコキシであり；
ｎは０〜３の整数である請求項９記載の式ＸVIIIのヒダントイン誘導体。
【請求項１１】
式Ｉｂ
0004135809.tif 000035
（式中、R1およびR2は請求項９で定義された意味を有し、そしてR3は請求項１で定義された意味を有するが、水素ではない）の化合物を式ＸVII
0004135809.tif 000036
（式中、R10〜R13およびｎは請求項９で定義された意味を有する）の化合物と反応させることからなる請求項９および／または10記載の式ＸVIIIのヒダントイン誘導体の製造法。
【請求項１２】
薬学的に活性な化合物の製造における中間体としての請求項９および／または10記載の式ＸVIIIの化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
本発明は薬学的に活性な化合物の製造において有用な中間体である式Ｉ
0004135809.tif 000002
のヒダントイン誘導体、それらの製造、および活性化合物の製造におけるそれらの使用に関する。
ドイツ特許出願Ｐ 43 38 944およびＰ 44 27 979、並びにPCT出願PCT／EP 94／03491において、細胞−細胞接着、特に例えば血小板の凝集を阻害する置換された５員環の複素環が開示されている。これらの活性化合物は二価の基、例えばアルキレン基または様々な他の基を介して未置換または置換アミノ、アミジノまたはグアニジノ基に結合された多置換イミダゾリジン、オキサゾリジン、チアゾリジンまたはピロリジン環を含有する。複素環式５員環は不斉中心を有する。特に、1,4−フェニレン単位を介してアミノ、アミノメチル、アミジノまたはグアニジノ基に結合された2,5−ジオキソイミダゾリジン環、すなわちヒダントイン環を含有するこれらの活性化合物に関して、その相当する式Ｉのヒダントインを中間体として出発することが５員環の不斉中心で一定の配置を有する活性化合物の製造において特に有利であることがわかった。
したがって、本発明は式Ｉ
0004135809.tif 000003
〔式中、Ｒはシアノ、C（=NH）-O-（C1〜C6）−アルキル、C（=NH）-NH-X、CH2-NH-XまたはNH-X1であり；
Ｘは水素、（C1〜C6）−アルキル、（C1〜C6）−アルキルカルボニル、（C1〜C6）−アルコキシカルボニル、（C1〜C18）−アルキルカルボニルオキシ−（C1〜C6）−アルコキシカルボニル、場合により置換される（C6〜C14）−アリールカルボニル、場合により置換される（C6〜C14）−アリールオキシカルボニル、アリール基が置換されうる（C6〜C14）−アリール−（C1〜C6）−アルコキシカルボニル、（R5O）2P（O）、シアノ、ヒドロキシル、（C1〜C6）−アルコキシ、アリール基が置換されうる（C6〜C14）−アリール−（C1〜C6）−アルコキシ、またはアミノであり；
X1はＸの何れかの意味を有するか、またはR′-NH-C（=N-R″）（ここで、R′およびR″は互いに独立してＸの意味を有する）であり；
R1は（C1〜C8）−アルキル、場合によりアリール基が置換される（C6〜C14）−アリール−（C1〜C8）−アルキル、または（C3〜C8）−シクロアルキルであり；
R2は水素、（C1〜C8）−アルキル、場合により置換される（C6〜C14）−アリール、場合によりアリール基が置換される（C6〜C14）−アリール−（C1〜C8）−アルキル、または（C3〜C8）−シクロアルキルであり；
R3は水素またはCH2-CO-OR4であり；
R4は水素、（C1〜C6）−アルキル、場合によりアリール基が置換される（C6〜C14）−アリール−（C1〜C6）−アルキル、または場合により置換される（C6〜C14）−アリールであり；
R5は水素、（C1〜C8）−アルキル、場合により置換される（C6〜C14）−アリール、またはアリール基が置換されうる（C6〜C14）−アリール−（C1〜C8）−アルキルであり；
ここで、R3が水素である場合、ＲはCN、NH2またはCH2-NH2ではなく；
式Ｉの化合物がヒダントイン環の不斉中心に関してラセミ形態で存在し、同時にR3がメトキシカルボニルメチルであり、R1がメチルであり、そしてR2が水素またはメチルである場合、ＲはCNまたはC（=NH）-OC2H5ではなく；
式Ｉの化合物がヒダントイン環の不斉中心に関してラセミ形態で存在し、同時にR3がメトキシカルボニルメチルまたはヒドロキシカルボニルメチルであり、R1がメチルであり、そしてR2が水素またはメチルである場合、ＲはNH2、CH2-NH2、C（=NH）-NH2、ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルまたはベンジルオキシカルボニルグアニジノではない〕のヒダントイン誘導体およびそれらの塩に関する。
本発明は式Ｉの化合物のすべての立体異性体に関する。したがって、特にヒダントイン環の不斉中心の他に光学的に活性な中心が存在しない場合、ヒダントインの炭素原子上でＲ配置を有するエナンチオマーおよびＳ配置を有するエナンチオマー、さらに純粋なエナンチオマーの他にラセミ化合物および所望の定量的比率のエナンチオマー混合物が包含される。ヒダントイン環の光学的に活性な炭素原子の他に不斉中心が例えばアルキル、シクロアルキルまたはアリールアルキル基に存在する場合、分子中の光学的に活性な原子は互いに独立してＲまたはＳ配置を有することができ、またこれらの中心はそれぞれ互いに独立して一定の配置で、あるいは１：１の比率または所望の定量的比率の立体異性体混合物として存在しうる。したがって、本発明はすべての純粋なエナンチオマーおよびエナンチオマー混合物、並びにすべてのジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物を包含する。本発明はまた、光学的に活性な酸または塩基との式Ｉの化合物の塩を包含する。
式Ｉの化合物は移動可能な水素原子を含有することができ、様々な互変異性体として存在しうる。本発明はまた、すべてのこれらの互変異性体に関する。
シクロアルキル基は特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルであるが、さらに例えば（C1〜C4）−アルキルにより置換されうる。置換シクロアルキル基の例は４−メチルシクロヘキシルおよび2,3−ジメチルシクロペンチルである。
アルキル基は直鎖状または分枝状である。これはそれらが置換基を有する場合、または他の基の置換基として存在する場合、例えばアルキルカルボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニルまたはアラルキル基にもあてはまる。
適当なC1〜C18−アルキル基の例はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、ネオペンチル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、2,3,5−トリメチルヘキシル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ｔ−ペンチルである。好ましいアルキル基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびｔ−ブチルである。
（C6〜C14）−アリール基は例えばフェニル、ナフチル、ビフェニリル、フルオレニル、１−ナフチル、２−ナフチルであり、特にフェニルが好ましい。アリール基、特にフェニル基は未置換であるか、あるいは同一または異なる基、特に（C1〜C8）−アルキル、特に（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C8）−アルコキシ、特に（C1〜C4）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メチレンジオキシ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、（R5O）2P（O）、（R5O）2P（O）-O-、テトラゾリルからなる群より選択される基により単または多置換、好ましくは単、二または三置換されうる。これは例えばアラルキルまたはアリールカルボニルのような基にもあてはまる。アラルキル基は特にベンジル、１−および２−ナフチルメチル、９−フルオレニルメチルであるが、さらに置換されうる。置換アラルキル基は例えばハロベンジルまたは（C1〜C4）−アルコキシベンジルである。
単置換フェニル基において、置換基は２−、３−または４−位にあり、３−および４−位が好ましい。フェニルが二置換される場合、その置換基は互いに1,2−、1,3−または1,4−位にある。好ましくは、二置換フェニル基において、２つの置換基は結合部位に関して３−および４−位、または３−および５−位に配置される。
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素または沃素、特にフッ素または塩素である。
式Ｉの化合物において、官能基は保護形態で存在しうる。例えばウレタン保護基またはカルボキシル保護基のような適当な保護基はHubbuch,Kontakte（Merck），第３号，第14〜23頁（1979年）および
0004135809.tif 000004
第１号，第23〜35頁（1980年）に記載されている。特に、次の保護基を挙げることができる：Aloc、Pyoc、Fmoc、Tcboc、Z、Boc、Ddz、Bpoc、Adoc、Msc、Moc、Z（NO2）、Z（Haln）、Bobz、Iboc、Adpoc、Mboc、Acm、ｔ−ブチル、OBzl、ONbzl、OMbzl、Bzl、Mob、Pic、Trt。
式Ｉの化合物の塩は式Ｉの化合物の製造または単離、それらの保存またはその後の反応において有利となりうる。酸性基、例えばカルボキシルを含有する式Ｉの化合物の場合、このような塩は例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩のようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、およびアンモニアまたは有機アミン、例えばトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ｎ−エチルモルホリン、ピリジン、または光学的に活性な塩基、例えば１−フェニルエチルアミンとの塩である。
塩基性基、例えばアミノ基、アミジノ基またはグアニジノ基を含有する式Ｉの化合物は例えば塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、テトラフルオロホウ酸、硫酸またはリン酸のような無機酸、および例えば酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、他の光学的に活性な酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸のような有機カルボン酸またはスルホン酸と塩を形成することができる。
Ｒは好ましくはシアノまたはC（=NH）-NH-Xである。
Ｘは好ましくは水素、（C1〜C6）−アルキルカルボニル、（C1〜C6）−アルコキシカルボニル、または場合によりアリール基が置換される（C6〜C14）−アリール−（C1〜C6）−アルコキシカルボニル、特に好ましくは水素である。
R1は好ましくは（C1〜C8）−アルキル、場合によりフェニル基が置換されるフェニル−（C1〜C8）−アルキル、または（C3〜C8）−シクロアルキル、特に好ましくは（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピルまたはベンジル、最も好ましくはメチルである。
R2は好ましくは水素、（C1〜C8）−アルキル、場合により置換されるフェニル、場合によりフェニル基が置換されるフェニル−（C1〜C8）−アルキル、または（C3〜C8）−シクロアルキル、特に好ましくは水素または（C1〜C4）−アルキル、最も好ましくは水素である。
R3は好ましくはCH2-CO-OR4、特に好ましくはCH2-COOHである。
R4は好ましくは水素または（C1〜C4）−アルキルである。
一定の配置が好ましくはヒダントイン環の不斉中心に存在し、特に好ましくはＳ配置である。
好ましい式Ｉの化合物は１個またはそれ以上の置換基が好ましい意味を有する化合物である。特に好ましい式Ｉの化合物は、
ＲはシアノまたはC（=NH）-NH-Xであり；
Ｘは水素、（C1〜C6）−アルキルカルボニル、（C1〜C6）−アルコキシカルボニル、または場合により置換される（C6〜C14）−アリール−（C1〜C6）−アルコキシカルボニルであり；
R1は（C1〜C8）−アルキル、場合によりアリール基が置換される（C6〜C14）−アリール−（C1〜C8）−アルキル、または（C3〜C8）−シクロアルキルであり；
R2は水素、（C1〜C8）−アルキル、場合により置換されるフェニル、場合によりフェニル基が置換されるフェニル−（C1〜C8）−アルキル、または（C3〜C8）−シクロアルキルであり；
R3はCH2-CO-OR4であり；
R4は水素、（C1〜C6）−アルキル、場合によりアリール基が置換される（C6〜C14）−アリール−（C1〜C6）−アルキル、または場合により置換される（C6〜C14）−アリールであり；
ここで、式Ｉの化合物がヒダントイン環の不斉中心に関してラセミ形態で存在し、同時にR3がメトキシカルボニルメチルであり、R1がメチルであり、そしてR2が水素またはメチルである場合、ＲはCNではなく；
式Ｉの化合物がヒダントイン環の不斉中心に関してラセミ形態で存在し、同時にR3がメトキシカルボニルメチルまたはヒドロキシカルボニルメチルであり、R1がメチルであり、そしてR2が水素またはメチルである場合、ＲはC（=NH）-NH2ではない化合物である。
最も好ましい式Ｉの化合物は、
ＲはシアノまたはC（=NH）-NH2であり；
R1は（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピルまたはベンジル、特にメチルであり；
R2は水素または（C1〜C4）−アルキル、特に水素であり；
R3はCH2-COOHまたはCH2COO-（C1〜C4）−アルキル、特にCH2-COOHであり；
ここで、式Ｉの化合物がヒダントイン環の不斉中心に関してラセミ形態で存在し、同時にR3がメトキシカルボニルメチルであり、R1がメチルであり、そしてR2が水素またはメチルである場合、ＲはCNではなく；
式Ｉの化合物がヒダントイン環の不斉中心に関してラセミ形態で存在し、同時にR3がメトキシカルボニルメチルまたはヒドロキシカルボニルメチルであり、R1がメチルであり、そしてR2が水素またはメチルである場合、ＲはC（=NH）-NH2ではない化合物である。
さらに、好ましい式Ｉの化合物はヒダントイン環の不斉中心に関してエナンチオマー的に純粋な形態で存在する化合物、特にＳ配置を有する異性体である。
また、すべての好ましい式Ｉの化合物において、その塩はもちろん本発明の範囲に包含される。
本発明の式Ｉの化合物は様々なルート、例えば下記のルートＡ、ＢおよびＣにより製造することができ、しばしば個々の工程は文献で知られている方法に従って、またはそれと同様にして行うことができる。
ルートＡ：
式Ｉの化合物は式II
0004135809.tif 000005
（式中、A1はハロゲン、好ましくは臭素、またはニトロであり、そしてR1は上記の意味を有する）の化合物をブッヘラー反応の既知条件下で反応させて式III
0004135809.tif 000006
の化合物を得ることにより製造することができ、それからH.T.BuchererおよびV.A.LiebのJ.Prakt.Chem.,141,5（1934年）に記載の方法に従ってヒダントインを例えば水酸化ナトリウム溶液で加水分解することにより式IV
0004135809.tif 000007
のアミノ酸を得ることができる。これらから既知方法（例えばL.BirkhoferおよびR.ModicのLiebigs Ann.Chem.,628,168（1959年）を参照）に従って式Ｖ
0004135809.tif 000008
（式中、R4′は上記のR4の意味を有するが、水素ではない）のアミノ酸エステルが得られる。これらを式VI
O=C=N-CH2-COOR4″      （VI）
（式中、R4″は上記のR4の意味を有するが、水素ではない）のイソシアナト酢酸エステルと反応させて式VII
0004135809.tif 000009
の化合物を得ることができ、それを酸性条件下、例えば酸水溶液中で環化して式VIII
0004135809.tif 000010
のヒダントイン酢酸を得ることができる。
A1がハロゲンである式VIIIの化合物はそれ自体知られている方法（例えばG.P.EllisおよびT.M.Romney-AlexanderのChem.Rev.,87,779〜794（1987年）を参照）により、例えば臭素−シアノ置換により式Ｉａ
0004135809.tif 000011
の化合物に変換することができる。
ＲがC（=NH）-O-（C1〜C6）−アルキルである式Ｉの化合物は式Ｉaの化合物から酸性無水溶媒、例えばジオキサンまたは無水の純アルコール中で（C1〜C6）−アルカノールを加えることにより得られる。次に、イミド酸エステルのアミノリシスを例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノールのようなアルコール中、アンモニアで処理することにより行って（例えば、G.Wagner,P.RichterおよびC.GrabeのPharmazie 29,12〜15（1974年）を参照）、アミジン、すなわちＲがC（=NH）NH2である式Ｉの化合物を得る。アミジンを製造するための別法は式Ｉａの化合物のシアノ基に硫化水素を付加し、得られるチオアミドをメチル化し、次に例えばアンモニアと反応させる方法である（GDR特許第235,866号を参照）。ＲがCH2NH2である式Ｉの化合物は式Ｉａの化合物からそれ自体知られている方法によりシアノ基を還元して製造することができる。
A1がNO2である式VIIIの化合物はそれ自体知られている方法に従ってニトロ基を還元してＲがNH2である式Ｉの化合物に変換することができる。グアニジノ基はこのアミノ基から次の試薬を使用して得ることができる：
1.  Ｏ−メチルイソ尿素
（S.WeissおよびH.KrommerのChemiker-Zeitung 98,617〜618（1974年））、
2.  Ｓ−メチルイソチオ尿素
（R.E.Borne,M.L.ForresterおよびI.W.WatersのJ.Med.Chem.20,771〜776（1977年））、
3.  ニトロ−Ｓ−メチルイソチオ尿素
（L.S.HafnerおよびR.EvansのJ.Org.Chem.24,1157（1959年））、
4.  ホルムアミジ／スルホン酸
（K.Kim,Y.T.LinおよびH.S.MosherのTetrahedron Lett.29,3183〜3186（1988年））、
5.  硝酸3,5−ジメチル−１−ピラゾリルホルムアミジニウム
（F.L.Scott,D.G.O’DonovanおよびJ.ReillyのJ.Amer.Chem.Soc.75,4053〜4054（1953年））、
6.  N,H′−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｓ−メチルイソチオ尿素
（R.J.BergeronおよびJ.S.McManisのJ.Org.Chem.52,1700〜1703（1987年））、
7.  Ｎ−アルコキシカルボニル−、N,N′−ジアルコキシカルボニル−、Ｎ−アルキルカルボニル−およびN,N′−ジアルキルカルボニル−Ｓ−メチルイソチオ尿素
0004135809.tif 000012
R3がCH2-COOR4であり、そしてR4が水素以外の意味を有する式Ｉの化合物は式VIIIの化合物からそれ自体知られている方法に従ってカルボキシル基をエステル化し、次に上記のようにしてA1基をＲ基に変換することにより得ることができる。R2が水素以外の意味を有する式Ｉの化合物はカルボキシル基がエステル化された式VIIIの化合物からそれ自体知られている方法に従ってヒダントインのNH基をアルキル化し、シクロアルキル化、アリール化またはアラルキル化し、次に上記のようにしてA1基をＲ基に変換することにより得られる。R2が水素以外の意味を有し、そしてR3がCH2-COOHである式Ｉの化合物はカルボン酸エステルから繰り返し加水分解することにより得られる。
R3が水素である式Ｉの化合物はR2が水素である場合、式IIIの化合物から上記のようにしてA1基をＲ基に変換することにより得ることができる。R3が水素であり、そしてR2が水素以外の意味を有する式Ｉの化合物は式IIIの化合物からN1H基を保護し、遊離のN3H基をアルキル化、シクロアルキル化、アリール化またはアラルキル化し、N1H基を遊離し、そしてA1基をＲ基に変換することにより得ることができる。R3が水素である式Ｉのエナンチオマー的に純粋な化合物が製造される場合、またエナンチオマー分離が式Ｖの化合物の段階で行われる場合、式Ｖの化合物を文献で知られている方法に従って、例えばM.J.O.AnteunisらのBull.Soc.Chim.Belg.96,459（1987年）に従って再び反応させて式IIIのヒダントインを得ることができ、それを用いて上記の反応が次に行われる。
ＸまたはX1が水素以外の意味を有する式Ｉの化合物はアミノ、アミジノおよびグアニジノ基が未置換の化合物、または類似化合物から標準法に従って、例えば未置換化合物をアシル化またはアルキル化することにより、あるいは式VIIIの化合物を例えばアンモニアの代わりにヒドロキシルアミンと反応させることにより得られる。
ヒダントイン環の不斉中心に関してエナンチオマー的に純粋な式Ｉの化合物は例えばＲ−マンデル酸またはＳ−マンデル酸との塩の結晶化により式Ｖの化合物を分割し、そして得られるエナンチオマー的に純粋な式Ｖの化合物を上記のルートにより式Ｉの化合物に変換することにより製造することができる。他のキラルな酸もまた、分割に使用することができる。好ましくは、リンゴ酸、酒石酸、乳酸、カンファースルホン酸、ケトピン酸（例えば、「有機合成」、第45巻、第55頁を参照）またはメトキシ酢酸のような容易に実施できる、または商業的に入手できる光学的に純粋な化合物が使用される。分割が式Ｖの化合物の段階ではなく式IVのアミノ酸の段階で行われ、アミノ基が可逆的に保護された形態で存在する場合、光学的に純粋な塩基もまた分割に使用することができる。適当な光学的に純粋な塩基は例えば１−フェニルエチルアミン、エフェドリン、ブルシン、ストリキニーネまたはキニーネである。アミノ基またはカルボン酸基がブロックされているエナンチオマー的に純粋なアミノ酸誘導体もまた、エナンチオマー的に純粋な式Ｉの化合物の製造においてキラルな補助試薬として適している。適当なアミノ酸誘導体としてピログルタミン酸、Ｎ−アセチルプロリン、Ｎ−ホルミルチアゾリジンカルボン酸、フェニルグリシンｔ−ブチルエステルまたはバリンｔ−ブチルエステルを挙げることができる。
式Ｉの化合物を製造するための反応において、それ自体知られている方法（例えば、上記の文献を参照）に従って導入し、再び除去することのできる適当な慣用の保護基により官能基を一時的にブロックするのが好ましい。例えば、グアニジノ基はNO2またはMtr保護基によりブロックすることができる。反応に関与しないアミノ基は例えばBocまたはＺ誘導体として保護形態で存在しうる。生成するアミノ基がまだニトロまたはシアノ基として存在し、例えば水素化により反応後にだけ生成する場合、アミノ基の保護は不必要である。反応に関与しないカルボキシル基は好ましくは（C1〜C6）−アルキルエステル、特にｔ−ブチルエステル、またはベンジルエステルとして保護される。反応後、存在する保護基は適当な方法で除去され、例えばニトロ基（グアニジノ保護）、ベンジルオキシカルボニル基およびベンジルエステルは水素化により除去され、ｔ−ブチル型の保護基は酸により分解され、また９−フルオレニルメトキシカルボニル基は第２アミンにより除去される。
ルートＢ：
式Ｉの化合物はまた、式IX
0004135809.tif 000013
（式中、A2はハロゲン、好ましくは臭素、またはニトロまたはシアノであり、そしてR1は上記の意味を有する）の化合物をストレッカー反応の既知条件下で反応させて式Ｘ
0004135809.tif 000014
のアミノニトリルを得、それから文献で知られている方法（例えば、
0004135809.tif 000015
の「有機化学の方法」（Houben-Weyl），Thieme-Verlag,Stuttgart，第４版、E5巻、第1,024頁以降（1985年）またはF.Becke,H.Fleigおよび
0004135809.tif 000016
のLiebigs Ann.Chem.749,198（1971年）を参照）に従って、例えば濃塩酸または濃硫酸のような濃縮鉱酸、あるいは塩酸およびギ酸の混合物で脂肪族ニトリル基を加水分解した後、式XI
0004135809.tif 000017
のカルボキサミドを得ることにより製造することができる。これらをルートＡに記載のようにして式VIのイソシアナト酢酸エステルと反応させて式XII
0004135809.tif 000018
（式中、R4″はルートＡで定義された意味を有する）の化合物を得ることができ、それからルートＡに記載の方法と同様に環化して式ＸIII
0004135809.tif 000019
の化合物が得られ、それをルートＡに記載のようにして式Ｉの化合物に変換することができる。
R3が水素である式Ｉの化合物は文献で知られている方法と同様にして、例えばEP-A-173522に記載のようにして、炭酸ジメチルを使用して式XIの化合物を環化し、または２−位のアミノ基をベンジルオキシカルボニル化し、次に塩基で処理して式ＸIV
0004135809.tif 000020
のヒダントインを得ることにより製造することができる。
所望により、ヒダントインの３−位に置換基をルートＡに記載の方法と同様にしてN1H基の保護、N3H基のアルキル化、シクロアルキル化、アリール化またはアラルキル化、およびN1H基の遊離により導入することができ、そして／またはルートＡに記載の方法と同様にしてA2基をＲ基に変換することにより式Ｉの化合物を得ることができる。
また、ルートＡについての説明は例えばアミノ、アミジノおよびグアニジノ基における置換基Ｘの導入、または反応工程における保護基の使用に関してもあてはまる。ヒダントイン環の不斉中心に関してエナンチオマー的に純粋な式Ｉの化合物はルートＢにより、例えばＤ−酒石酸またはＬ−酒石酸との塩の結晶化により式XIの化合物を分割し、そして得られるエナンチオマー的に純粋な式XIの化合物を上記のルートにより式Ｉの化合物に変換することにより製造することができる。他のキラルな酸もまた分割に使用することができ、例えば上記のルートＡで列挙したものであり、アミノ基がブロックされたアミノ酸も含まれる。
ルートＣ：
式Ｉの化合物はまた、A2およびR1が上記で定義された意味を有する式IXの化合物をブッヘラー反応条件下、ルートＡに記載のようにして反応させて式ＸIV
0004135809.tif 000021
のヒダントインを得、そして既知方法に従ってハロ酢酸エステル、例えばクロロ酢酸メチルを使用してこれらのN1H基をアルキル化することにより得ることができる。得られる式ＸＶ
0004135809.tif 000022
（式中、R4′は上記のR4の意味を有するが、水素ではない）の化合物は上記のようにして、N3H基におけるアルキル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキル置換基の導入、および／またはA2基のＲ基への変換、および／またはカルボン酸エステル基の加水分解により所望の式Ｉの化合物に変換することができる。
式Ｉの化合物は、1,4−フェニレン単位を介して置換または未置換アミノ、アミノメチル、アミジノまたはグアニジノ基に結合された2,5−ジオキソイミダゾリジン環をＮ−末端成分として含有する場合、特に製造される活性化合物がヒダントイン環の不斉中心に関してエナンチオマー的に純粋である場合、ドイツ特許出願Ｐ 43 48 944およびＰ 44 27 979、並びにPCT出願PCT／EP 94／03491に記載の細胞−細胞接着を阻害する薬学的に活性な化合物の製造において中間体として有利に適している。異性体の分離は活性化合物のＣ−末端成分に応じて活性化合物の製造の様々な段階で行うことができるが、例えば有用なＣ−末端成分から半分の物質が失われないように、式Ｉの化合物をヒダントイン環の不斉中心に関してエナンチオマー的に純粋な形態で活性化合物の合成に使用することが特に好ましい。
活性化合物のＮ−末端成分である式Ｉの化合物と活性化合物分子の他の成分または完全なＣ−末端成分との結合は慣用の方法に従って行うことができる。式Ｉの化合物が他の成分または完全なＣ−末端成分のアミノ基を介して結合される場合、例えばR3がCH2COOR4である式Ｉの化合物を当業者に知られているペプチド化学のカップリング法（例えば、Houben-Weylの「有機化学の方法」、第15／１および15／２巻、Stuttgart（1974年）を参照）に従って反応させることができる。R3がCH2COOHである式Ｉの化合物をアミノ基と縮合させる場合、一般にカルボン酸基の活性化が例えば酸塩化物、活性エステルまたは混合酸無水物への変換により、あるいはカルボジイミド、例えばDCC（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、またはTOTU（Ｏ−（シアノエトキシカルボニルメチレン）アミノ）−N,N−N′,N′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロ−ボレート）のようなカップリング試薬と反応させることにより最初に行われるが、カルボン酸基をDCCで活性化する間、実際の活性化剤の他に慣用の補助物質、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）をさらに加えることが有利である。これらの結合反応において、最初に官能基を保護基により保護することが好ましい（上記の保護基についての説明を参照）。
式Ｉの化合物が中間体として役に立つ薬学的に活性な化合物に関して、ドイツ特許出願Ｐ 43 38 944およびＰ 44 27 979、並びにPCT出願PCT／EP 94／03491を参照した。それらはこの点に関して完全に本明細書の一部である。これらの活性化合物の例として式ＸVI
0004135809.tif 000023
〔式中、R0はC（=NH）-NH-X、CH2-NH-XまたはNH-X1であり；
Ｘは水素、（C1〜C6）−アルキル、（C1〜C6）−アルキルカルボニル、（C1〜C6）−アルコキシカルボニル、（C1〜C18）−アルキルカルボニルオキシ−（C1〜C6）−アルコキシカルボニル、場合により置換される（C6〜C14）−アリールカルボニル、場合により置換される（C6〜C14）−アリールオキシカルボニル、アリール基が置換されうる（C6〜C14）−アリール−（C1〜C6）−アルコキシカルボニル、（R5O）2P（O）、シアノ、ヒドロキシル、（C1〜C6）−アルコキシ、アリール基が置換されうる（C6〜C14）−アリール−（C1〜C6）−アルコキシ、またはアミノであり；
X1はＸの何れかの意味を有するか、またはR′-NH-C（=N-R″）（ここで、R′およびR″は互いに独立してＸの意味を有する）であり；
R1は（C1〜C8）−アルキル、場合によりアリール基が置換される（C6〜C14）−アリール−（C1〜C8）−アルキル、または（C3〜C8）−シクロアルキルであり；
R2、R10およびR11は互いに独立して水素、（C1〜C8）−アルキル、場合により置換される（C6〜C14）−アリール、場合によりアリール基が置換される（C6〜C14）−アリール−（C1〜C8）−アルキル、または（C3〜C8）−シクロアルキルであり；
R5は水素、（C1〜C8）−アルキル、場合により置換される（C6〜C14）−アリール、またはアリール基が置換されうる（C6〜C14）−アリール−（C1〜C8）−アルキルであり；
R12は水素、（C1〜C8）−アルキル、場合により置換される（C6〜C14）−アリール、場合によりアリール基が置換される（C6〜C14）−アリール−（C1〜C8）−アルキル、（C3〜C8）−シクロアルキル、または２−、３−もしくは４−ピリジルであり；
R13はヒドロキシル、（C1〜C18）−アルコキシ、アリール基が置換されうる（C6〜C14）−アリール−（C1〜C8）−アルコキシ、場合により置換される（C6〜C14）−アリールオキシ、アミノ、またはモノ−もしくはジ（C1〜C18）−アルキル）アミノであり；
ｎは０〜６の整数である〕の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
好ましくは、式Ｉの化合物を中間体として使用する場合、１個以上の基が好ましい意味を有し、そして／またはヒダントイン環の不斉中心に関して一定の配置、特に好ましくはＳ配置で存在する式ＸVIの活性化合物が製造される。
R11およびR12が異なる場合、これらの基を有する炭素原子もまた不斉中心である。この中心においても、好ましくは一定の配置、特に好ましくはＳ配置が存在する。R0は好ましくはC（=NH）-NH-Xであり、そしてＸ、R1およびR2基の好ましい意味についても上記の定義があてはまる。R10は好ましくは水素、（C1〜C6）−アルキルまたはベンジル、特に好ましくは水素である。R11は好ましくは水素または（C1〜C8）−アルキル、特に好ましくは水素である。R12は好ましくは場合により置換される（C6〜C14）−アリールまたはピリジル、特に好ましくは場合により置換されるフェニル、最も好ましくは未置換フェニルである。R13は好ましくはヒドロキシルまたは（C1〜C8）−アルコキシであり、特に好ましくは（C1〜C4）−アルコキシである。ｎは好ましくは０〜３の整数であり、特に好ましくは１または２であり、最も好ましくは１である。
式Ｉの化合物、特にR3がCH2COOHである化合物からの、例として挙げられる式ＸVIの活性化合物の製造は上記のようにしてこれらを式ＸVII
0004135809.tif 000024
（式中、R10〜R13およびｎは式ＸVIで定義された意味を有する）の化合物と当業者に知られているペプチド化学のカップリング法に従って反応させることにより行うことができる。
活性化合物の製造はまた、すでに説明したように、最初にR3が水素である式Ｉの化合物をハロ酢酸エステルと反応させ、そして得られる生成物またはそれから製造される遊離酸を式ＸVIIの化合物と縮合させることにより行うことができる。式Ｉの化合物はいつも所望の活性化合物の直接の先駆物質である必要はなく、活性化合物へのルートにおいて式Ｉの化合物との反応後に１つ以上の反応工程をさらに追加することができる。活性化合物のＣ−末端部分の構造に応じて、活性化合物をＮ−末端部、すなわち式Ｉの化合物から幾つかの工程で合成することが好ましい。
Ｒが未置換または置換アミノ、アミノメチル、アミジノまたはグアニジノ基である式Ｉの化合物が活性化合物の完全なＣ−末端成分と結合される場合、活性化合物は式Ｉの化合物から一工程で得られる。しかしながら、最初にＲがシアノである式Ｉの化合物、すなわち式Ｉｂ
0004135809.tif 000025
（式中、R1、R2およびR3は上記で定義された意味を有する）の化合物を活性化合物の完全なＣ−末端成分と結合し、そして活性化合物の製造の最終工程において上記ですでに説明した既知方法に従ってシアノ基を活性化合物のアミノメチルまたはアミジノ基に変換することもまた好ましい。R0がC（=NH）-NH-XまたはCH2-NH-Xである、例として挙げられる式ＸVIの活性化合物の場合、この方法で例えばR3がCH2COOR4である式Ｉｂの化合物を式ＸVIIの化合物と反応させ、そして最初に得られる生成物をシアノ基の変換により活性化合物のアミノメチルまたはアミジノ基に変換することができる。
本発明はまた、この方法で得られ、活性化合物の中間体または直接の先駆物質でもある式ＸVIII
0004135809.tif 000026
〔式中、R1は（C1〜C8）−アルキル、場合によりアリール基が置換される（C6〜C14）−アリール−（C1〜C8）−アルキル、または（C3〜C8）−シクロアルキルであり；
R2、R10およびR11は互いに独立して水素、（C1〜C8）−アルキル、場合により置換される（C6〜C14）−アリール、場合によりアリール基が置換される（C6〜C14）−アリール−（C1〜C8）−アルキル、または（C3〜C8）−シクロアルキルであり；
R12は水素、（C1〜C8）−アルキル、場合により置換される（C6〜C14）−アリール、場合によりアリール基が置換される（C6〜C14）−アリール−（C1〜C8）−アルキル、（C3〜C8）−シクロアルキル、または２−、３−もしくは４−ピリジルであり；
R13はヒドロキシル、（C1〜C18）−アルコキシ、アリール基が置換されうる（C6〜C14）−アリール−（C1〜C8）−アルコキシ、場合により置換される（C6〜C14）−アリールオキシ、アミノ、またはモノ−もしくはジ（（C1〜C18）−アルキル）アミノであり；
ｎは０〜６の整数である〕の化合物およびそれらの塩に関する。
アルキルおよびアリール置換基などに関しては上記の説明があてはまる。すべての立体異性体およびすべての立体異性体混合物もまた、これに包含される。ヒダントイン環の不斉中心とR11およびR12基を有する炭素原子の不斉中心はそれぞれ互いに独立してＲ配置またはＳ配置で存在しうる。
上記の説明は式ＸVIIIの置換基の好ましい意味についてもあてはまる。好ましくは、一定の配置がヒダントイン環の不斉中心、さらにR11およびR12基を有する炭素原子に存在し、特に好ましくは共にＳ配置である。好ましい式ＸVIIIの化合物は、R1は（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピルまたはベンジル、特にメチルであり；
R2は水素または（C1〜C4）−アルキル、特に水素であり；
R10は水素、（C1〜C6）−アルキルまたはベンジル、特に水素であり；
R11は水素または（C1〜C8）−アルキル、特に水素であり；
R12は場合により置換される（C6〜C14）−アリールまたはピリジル、好ましくは場合により置換されるフェニル、特に好ましくは未置換フェニルであり；
R13はヒドロキシルまたは（C1〜C8）−アルコキシ、好ましくは（C1〜C4）−アルコキシであり；
ｎは０〜３の整数、好ましくは１または２、特に好ましくは１である化合物である。
さらに、好ましい式ＸVIIIの化合物は一定の配置がヒダントイン環の不斉中心、さらにR11およびR12基を有する炭素原子に存在し、特に共にＳ配置である化合物である。
式ＸVIIIの化合物の製造は例えば上記ですでに説明したように当業者に知られているペプチド化学の慣用のカップリング法に従って、例えばカルボジイミド（例えばDCC）のような試薬、または例えばTOTUを用いて、R3がCH2-COOHである式Ｉｂの化合物を式ＸVIIの化合物とカップリングさせることにより行うことができる。また、細胞−細胞接着を阻害する、特に血小板の凝集を阻害する作用を有する活性化合物、所望ならばＸ基により置換されたその誘導体またはその塩に含まれる基、例えば特にアミジノ基へのシアノ基の変換はすでに説明したように当業者に知られているこの変換のための慣用の方法に従って行うことができ、アミジノ基の場合は例えばシアノ基をヒドロキシルアミンと反応させてアミドキシム基を得、次に水素化（例えば、Tetrahedron 42,5869（1986年）を参照）することにより、または水性溶媒中でアルコールをシアノ基に付加し、イミノエステル基を加安分解することにより行うことができる。
〔実施例〕
生成物は質量スペクトルおよび／またはNMRスペクトルにより確認した。
実施例  １
（Ｓ）−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸
１a.  （R,S）−（４−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン
49.8ｇ（0.25モル）の４−ブロモアセトフェノン、21.2ｇ（0.325モル）のシアン化カリウムおよび211.4ｇ（2.2モル）の炭酸アンモニウムを1.01のエタノール水溶液（0.51の蒸留水および0.51のエタノール）中で懸濁した。薄層クロマトグラフィーにより出発物質が検出されなくなるまで懸濁液を60℃で撹拌した（８時間）。混合物を室温まで冷却した。溶液のpHを半濃縮塩酸でpH＝6.3に調製した。生成物は白色の沈澱物として析出した。混合物を４℃で一晩放置した。白色の沈澱物を吸引濾過し、水で洗浄し、五酸化リン上で真空乾燥した。
収量：65.3ｇの白色固体（97％）
FAB-MS：269（M＋H）+
１b.  （R,S）−２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）プロピオン酸
5.3ｇ（20ミリモル）の（R,S）−４−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジンを50mlの３Ｎ水酸化ナトリウム溶液中で懸濁した。懸濁液をオートクレーブ中、10バールの圧力において窒素下、145℃で１時間加熱した。冷却した反応溶液を150mlの水で希釈し、激しく撹拌し、氷冷しながら酢酸でpHを４にした。それを０℃で２時間撹拌した。沈澱物を吸引濾過し、水で洗浄し、五酸化リン上で真空乾燥した。
収量：3.65ｇの白色固体（75％）
FAB-MS：244（M＋H）+
１c.  エチル（R,S）−２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）プロピオネート
27.3ｇ（112.3ミリモル）の（R,S）−２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）プロピオン酸を150mlの9.8Ｎエタノール性塩化水素溶液中で懸濁した。混合物を18時間還流し、再び50mlの9.8Ｎエタノール性塩化水素溶液を加え、それをさらに５時間還流した。溶液を濃縮し、残留物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗生成物（23.22ｇ）を高真空下で蒸留して精製した（沸点＝129〜130℃（２トル））。
収量：20.7ｇ（68％）
FAB-MS：272（M＋H）+
１d.  エチル（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）プロピオネート
44.3ｇ（163ミリモル）のエチル（R,S）−２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）プロピオネートおよび24.8ｇのＤ−（−）マンデル酸（163ミリモル）を室温で138mlのイソプロパノールに溶解した。414mlのジイソプロピルエーテルを加え、混合物を０℃で一晩冷却した。析出した沈澱物を吸引濾過した。得られた塩を同様にしてさらに２回再結晶した。20ｇのエナンチオマー的に純粋な塩を得た（〔α〕D＝−14°（ｃ＝１；2.15Ｎエタノール性塩化水素溶液；22℃）。塩を酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。Ｒ（−）−α−メトキシ−α−（トリフルオロ−メチル）フェニルアセチルクロライド（モッシャー試薬）で誘導した後、エナンチオマー純度をHPLCにより測定したところ、99％ee以上であった。
収量：12.5ｇ（28％）
〔α〕D＝＋52.7°（ｃ＝１；2.15Ｎエタノール性塩化水素溶液；22℃）
FAB-MS：272（M＋H）+
１e.  Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−１−（エトキシカルボニル）エチル）−N′−（エトキシカルボニルメチル）尿素
12.4ｇ（45.6ミリモル）のエチル（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）プロピオネートを70mlの塩化メチレンに溶解した。35mlの塩化メチレン中における5.11ml（45.6ミリモル）のイソシアナト酢酸エチルの溶液を０℃で15分間にわたって滴加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、濃縮した。
収量：18.1ｇ（99％）
〔α〕D＝＋10.7°（ｃ＝１；2.15Ｎエタノール性塩化水素溶液；22℃）。
FAB-MS：401（M＋H）+
１f.  （Ｓ）−（４−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸
18ｇ（44.9ミリモル）のＮ−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−１−（エトキシカルボニル）エチル）−N′−（エトキシカルボニルメチル）尿素を180mlの６Ｎ塩化水素溶液で処理した。反応混合物を10時間加熱還流して沸騰させた。それを０℃まで冷却し、沈澱した反応生成物を吸引濾過した。それを水で洗浄し、五酸化リン上で真空乾燥した。
収量：11.4ｇ（78％）
〔α〕D＝＋32.8°（ｃ＝１；2.15Ｎエタノール性塩化水素溶液；22℃）
FAB-MS：327（M＋H）+
１g.  （Ｓ）−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸
11.75ｇ（35.9ミリモル）の（Ｓ）−（４−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸を90mlのジメチルホルムアミドに溶解した。14.15g（158ミリモル）のシアン化銅（Ｉ）を加え、混合物を撹拌しながら20時間還流した。反応混合物を冷却し、次に300mlの水に注いだ。水相を濃塩酸（pH＝１〜1.5）で酸性にし、30分間撹拌し、ザイツ層を通して吸引濾過した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合一した有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。
収量：9.3ｇ（95％）
〔α〕D＝＋33.4°（ｃ＝１；2.15Ｎエタノール性塩化水素溶液；22℃）
FAB-MS：274（M＋H）+
実施例  ２
（Ｒ）−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸
（Ｒ）−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸を実施例１と同様にして得た。このために、Ｄ−（−）−マンデル酸の代わりにＬ−（＋）−マンデル酸を使用することを除けば実施例１ｄのようにしてエチル（R,S）−２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）プロピオネートの分割を行った。得られたエチル（Ｒ）−２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）プロピオネートを実施例１ｅ〜ｇと同様にしてさらに反応させた。
FAB-MS：274（M＋H）+
実施例  ３
メチル（Ｓ）−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセテート
FAB-MS：288（M＋H）+
実施例  ４
メチル（Ｒ）−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセテート
FAB-MS：288（M＋H）+
実施例  ５
（Ｓ）−（４−（４−アミノ−イミノ−メチル）フェニル）−４−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸 塩酸塩
５a.  エチル（Ｓ）−（４−（４−（エトキシ−イミノ−メチル）フェニル）−４−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセテート塩酸塩
400mlの無水エタノール中における27.3ｇの（Ｓ）−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸（100ミリモル）の溶液を０℃まで冷却した。IRスペクトルにニトリルバンドが存在しなくなるまで、温度を常に10℃以下に維持しながら乾燥塩化水素気体を溶液に通した。エタノール性溶液を濃縮した。
収量：38.1ｇ（99％）
FAB-MS：348（M＋H）+
５b.  エチル（Ｓ）−（４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フェニル）−４−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセテート塩酸塩
38ｇのエチル（Ｓ）−（４−（４−（エトキシ−イミノ−メチル）フェニル）−４−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセテート塩酸塩（99ミリモル）を380mlのイソプロパノール中で懸濁し、イソプロパノール中におけるアンモニアの２Ｎ溶液（115ml）で処理した。反応混合物を50℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、21のジエチルエーテルで処理した。沈澱物を吸引濾過し、高真空下で乾燥した。
収量：24.8ｇ（71％）
〔α〕D＝＋33.1°（ｃ＝１；2.15Ｎエタノール性塩化水素溶液；22℃）。
FAB-MS：319（M＋H）+
５c.  （Ｓ）−（４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フェニル）−４−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸 塩酸塩24.7ｇのエチル（Ｓ）−（４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フェニル）−４−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセテート塩酸塩（69.7ミリモル）を375mlの濃塩酸に溶解した。溶液を６時間加熱して沸騰させ、濃縮した。残留物を水に溶解し、凍結乾燥した。
収量：21.65ｇ（95％）
〔α〕D＝＋42.7°（ｃ＝１；１Ｎ塩酸；22℃）。
FAB-MS：291（M＋H）+
実施例  ６
（Ｒ）−（４−（４−アミノ−イミノ−メチル）フェニル）−４−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸 塩酸塩
実施例５と同様にして、（Ｒ）−（４−（４−（シアノフェニル）−４−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸から出発して（Ｒ）−（４−（４−アミノ−イミノ−メチル）フェニル）−４−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸の製造を行った。
〔α〕D＝＋42.7°（ｃ＝１；１Ｎ塩酸；22℃）。
FAB-MS：291（M＋H）+
実施例  ７
メチル（Ｓ）−（４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フェニル）−４−メチル−2,5-ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセテート塩酸塩
FAB-MS：305（M＋H）+
実施例  ８
メチル（Ｒ）−（４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フェニル）−４−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセテート塩酸塩
FAB-MS：305（M＋H）+
実施例  ９
ベンジル（Ｓ）−（４−（４−（アミノ−イミノーメチル）フェニル）−４−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセテート塩酸塩
FAB-MS：381（M＋H）+
実施例  10
ベンジル（Ｒ）−（４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フェニル）−４−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセテート塩酸塩
FAB-MS：381（M＋H）+
実施例  11
ｔ−ブチル（Ｓ）−（４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フェニル）−４−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセテート塩酸塩
FAB-MS：347（M＋H）+
実施例  12
ｔ−ブチル（Ｒ）−（４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フェニル）−４−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセテート塩酸塩
FAB-MS：347（M＋H）+
実施例  13
（Ｓ）−（４−（４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）フェニル）−４−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸
FAB-MS：425（M＋H）+
実施例  14
（Ｒ）−（４−（４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）フェニル）−４−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸
FAB-MS：425（M＋H）+
実施例  15
（Ｓ）−４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フェニル）−４−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン塩酸塩
FAB-MS：233（M＋H）+
実施例  16
（Ｒ）−４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フェニル）−４−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン塩酸塩
FAB-MS：233（M＋H）+
実施例  17
（Ｓ）−（４−（４−（アミノメチル）フェニル）−４−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸
FAB-MS：278（M＋H）+
実施例  18
（Ｒ）−（４−（４−（アミノメチル）フェニル）−４−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸
FAB-MS：278（M＋H）+
実施例  19
（Ｓ）−（４−（４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル）−４−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸
FAB-MS：378（M＋H）+
実施例  20
（Ｒ）−（４−（４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル）−４−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸
FAB-MS：378（M＋H）+
実施例  21
（Ｓ）−（４−（４−グアニジノフェニル）−４−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸
FAB-MS：306（M＋H）+
実施例  22
（Ｒ）−（４−（４−グアニジノフェニル）−４−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸
FAB-MS：306（M＋H）+
実施例  23
（Ｓ）−（４−（４−（ベンジルオキシカルボニルグアニジノ）フェニル）−４−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸
FAB-MS：440（M＋H）+
実施例  24
（Ｒ）−（４−（４−（ベンジルオキシカルボニルグアニジノ）フェニル）−４−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸
FAB-MS：440（M＋H）+
実施例  25
（Ｓ）−（４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フェニル）−４−エチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸
FAB-MS：305（M＋H）+
実施例  26
（Ｒ）−（４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フェニル）−４−エチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸
FAB-MS：305（M＋H）+
実施例  27
（Ｓ）−（４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フェニル）−４−シクロプロピル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸
FAB-MS：317（M＋H）+
実施例  28
（Ｒ）−（４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フェニル）−４−シクロプロピル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸
FAB-MS：317（M＋H）+
実施例  29
（Ｓ）−（４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フェニル）−４−ｔ−ブチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸
FAB-MS：333（M＋H）+
実施例  30
（Ｒ）−（４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フェニル）−４−ｔ−ブチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸
FAB-MS：333（M＋H）+
実施例  31
（Ｓ）−（４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フェニル）−４−ベンジル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸
FAB-MS：367（M＋H）+
実施例  32
（Ｒ）−（４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フェニル）−４−ベンジル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸
FAB-MS：367（M＋H）+
実施例  33
（Ｓ）−（４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フェニル）−3,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸 塩酸塩
33a.  メチル（Ｓ）−（４−（４−シアノフェニル）−3,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセテート
３ｇのメチル（Ｓ）−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセテート（10.4ミリモル）をアルゴン下で15mlの無水ジメチルホルムアミドに溶解した。11.4ミリモルの水素化ナトリウム（鉱油中の分散液）をアルゴン向流中で加えた。反応混合物を室温で15分間撹拌した。次に、それを721μｌの沃化メチル（11.4ミリモル）で処理した。混合物を室温で４時間撹拌し、室温で一晩放置した。溶液を濃縮した。物質を塩化メチレン／酢酸エチル（9.5：0.5）を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。純粋な物質を含有するフラクションを濃縮した。
収量：2.14ｇの油状物（68％）
FAB-MS：302（M＋H）+
33b.  メチル（Ｓ）−（４−（４−（エトキシ−イミノ−メチル）フェニル）−3,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセテート塩酸塩
40mlの無水エタノール中における2.56ｇのメチル（Ｓ）−（４−（４−シアノフェニル）−3,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセテート（8.5ミリモル）の溶液を０℃まで冷却した。IRスペクトルにニトリルバンドが存在しなくなるまで、温度を常に10℃以下に維持しながら乾燥塩化水素気体を溶液に通した。エタノール性溶液を20mlまで濃縮し、200mlのジエチルエーテルで処理した。懸濁液を濃縮し、高真空下で乾燥した。
収量：2.27ｇ（76％）
FAB-MS：348（M＋H）+
33c.  メチル（Ｓ）−（４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フェニル）−3,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセテート塩酸塩
2.26ｇのメチル（Ｓ）−（４−（４−（エトキシ−イミノ−メチル）フェニル）−3,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセテート塩酸塩（6.4ミリモル）を25mlのイソプロパノール中で懸濁し、イソプロパノール中におけるアンモニアの２Ｎ溶液（7.2ml）で処理した。反応混合物を50℃で2.5時間撹拌した。混合物を冷却し、200mlのジエチルエーテルで処理した。沈澱物を吸引濾過し、高真空下で乾燥した。
収量：1.03ｇ（45％）
FAB-MS：319（M＋H）+
33d.  （Ｓ）−（４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フェニル）−3,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸 塩酸塩
１ｇのメチル（Ｓ）−（４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フェニル）−3,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセテート塩酸塩（2.8ミリモル）を20mlの濃塩酸に溶解した。溶液を６時間加熱して沸騰させ、濃縮した。
収量：770mg（81％）
FAB-MS：305（M＋H）+
実施例  34
（Ｒ）−（４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フェニル）−3,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸 塩酸塩
実施例33と同様にして、（Ｒ）−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸から出発して（Ｒ）−（４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フェニル）−3,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸 塩酸塩の製造を行った。
FAB-MS：305（M＋H）+
実施例  35
（Ｓ）−（４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フェニル）−３−エチル−４−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸
FAB-MS：319（M＋H）+
実施例  36
（Ｒ）−（４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フェニル）−３−エチル−４−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸
FAB-MS：319（M＋H）+
実施例  37
（Ｓ）−（４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フェニル）−３−ベンジル−４−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸
FAB-MS：381（M＋H）+
実施例  38
（Ｒ）−（４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フェニル）−３−ベンジル−４−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸
FAB-MS：381（M＋H）+
実施例  39
（Ｓ）−（４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フェニル）−３−ペンタフルオロベンジル−４−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸
FAB-MS：471（M＋H）+
実施例  40
（Ｒ）−（４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フェニル）−３−ペンタフルオロベンジル−４−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸
FAB-MS：471（M＋H）+
実施例  41
（Ｓ）−（４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フェニル）−３−（４−ｔ−ブチルベンジル）−４−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸
FAB-MS：437（M＋H）+
実施例  42
（Ｒ）−（４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フェニル）−３−（４−ｔ−ブチルベンジル）−４−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸
FAB-MS：437（M＋H）+
実施例  43
（Ｓ）−（４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フェニル）−３−（４−ニトロベンジル）−４−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸
FAB-MS：426（M＋H）+
実施例  44
（Ｒ）−（４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フェニル）−３−（４−ニトロベンジル）−４−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸
FAB-MS：426（M＋H）+
実施例  45
（Ｓ）−（４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フェニル）−３−（3,5−ジメチルベンジル）−４−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸
FAB-MS：409（M＋H）+
実施例  46
（Ｒ）−（４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フェニル）−３−（3,5−ジメチルベンジル）−４−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸
FAB-MS：409（M＋H）+
実施例  47
（Ｓ）−（４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フェニル）−３−（２−ナフチルメチル）−４−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸
FAB-MS：431（M＋H）+
実施例  48
（Ｒ）−（４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フェニル）−３−（２−ナフチルメチル）−４−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸
FAB-MS：431（M＋H）+
実施例  49
（ＲまたはＳ）−４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フェニル）−４−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン塩酸塩（エナンチオマーＩ）
49a.  （R,S）−２−アミノ−２−（４−シアノフェニル）プロピオニトリル
40mlの水中の20ｇ（400ミリモル）のシアン化ナトリウム、56mlの温水（35℃）中の23.56ｇ（440ミリモル）の塩化アンモニウム、および53.6mlの濃アンモニアを最初に１リットルの丸底フラスコに入れた。120mlの95％濃度エタノール中における58.08ｇ（400ミリモル）の４−シアノアセトフェノンを撹拌しながら加え、混合物を60℃で５時間加熱し、室温で一晩放置した。沈澱物を吸引濾過し、水で洗浄し、五酸化リン上で高真空乾燥した。
収量：46.1ｇの淡黄色固体
さらに5.1ｇの生成物を母液から得た。
全収量：51.2ｇ（75％）
FAB-MS：172（M＋H）+
物質をさらに精製することなく49b.に記載のようにして直接反応させた。
49b.  （R,S）−２−アミノ−２−（４−シアノフェニル）プロピオンアミド
51.2ｇ（300ミリモル）の（R,S）−２−アミノ−２−（４−シアノフェニル）プロピオニトリルを400mlの濃塩酸中、30℃で2.5時間撹拌した。次に、氷冷しながら濃水酸化ナトリウム溶液でpHを１に調製し、沈澱物を吸引濾過し、水相をそれぞれ300mlの酢酸エチルで３回抽出した。水相を濃水酸化ナトリウム溶液でpH12に調整し、それぞれ400mlのジクロロメタンで３回抽出した。合一したジクロロメタン相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残留物をメチルｔ−ブチルエーテル／メタノール（９：１）を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理した。
収量：21.2ｇ（37％）の無色固体
融点：120℃。
FAB-MS：190（M＋H）+
49c.  （ＲまたはＳ）−２−アミノ−２−（４−シアノフェニル）プロピオンアミド
10ｇ（52.8ミリモル）の（R,S）−２−アミノ−２−（４−シアノフェニル）プロピオンアミドを158mlのメタノールに溶解し、7.92ｇ（52.8ミリモル）のＬ−酒石酸を加え、混合物を透明な溶液が生成するまで加熱し、０℃で一晩結晶させた。沈澱物を吸引濾過し、少量の氷冷メタノール、次にジエチルエーテルで洗浄し、メタノールから再結晶した。
収量：5.2ｇ（29％）の無色固体
酒石酸塩から（ＲまたはＳ）−２−アミノ−２−（４−シアノフェニル）プロピオンアミドを遊離するため、その塩を水に溶解し、炭酸水素ナトリウムで中和し、遊離塩基をそれぞれ50mlの塩化メチレンで３回抽出した。
収量：2.75ｇ（95％）の（ＲまたはＳ）−２−アミノ−２−（４−シアノフェニル）プロピオンアミド、無色の固体
〔α〕D＝−13.8°（ｃ＝0.5；H2O；22℃）
FAB-MS：190（M＋H）+
Ｒ（−）−α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセチルクロライド（モッシャー試薬）で誘導した後、エナンチオマー純度をLiChrosorb（登録商標）Si60（Merck）で測定したところ96％eeであった。
49d.  （ＲまたはＳ）−４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン
EP-A-173522に記載の方法と同様にして、炭酸ジメチルを使用して（ＲまたはＳ）−２−アミノ−２−（４−シアノフェニル）プロピオンアミドから（ＲまたはＳ）−４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジンを製造した。
FAB-MS：216（M＋H）+
49e.  （ＲまたはＳ）−４−（４−アミノ−イミノ−メチル）フェニル）−４−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン塩酸塩
実施例５と同様にして、（ＲまたはＳ）−４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジンから（ＲまたはＳ）−４−（４−アミノ−イミノ−メチル）フェニル）−４−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン塩酸塩を製造した。
FAB-MS：233（M＋H）+
実施例  50
（ＳまたはＲ）−４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フェニル）−４−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン塩酸塩（エナンチオマーII；実施例49および50の化合物は互いに鏡像異性体である）
50a.  （ＳまたはＲ）−２−アミノ−２−（４−シアノフェニル）プロピオンアミド
実施例49cと同様にして、Ｄ−酒石酸を用いて（R,S）−２−アミノ−２−（４−シアノフェニル）プロピオンアミドを分割することにより（ＳまたはＲ）−２−アミノ−２−（４−シアノフェニル）プロピオンアミドを得た。
3.7ｇ（19.6ミリモル）の（R,S）−２−アミノ−２−（４−シアノフェニル）プロピオンアミド（製造については実施例49a、bを参照）から出発し、Ｄ−酒石酸との塩から塩基を遊離して1.05ｇ（28％）の（ＳまたはＲ）−２−アミノ−２−（４−シアノフェニル）プロピオンアミドを得た。
〔α〕D＝＋13.9°（ｃ＝0.5；H2O；22℃）
FAB-MS：190（M＋H）+
50b.  （ＳまたはＲ）−４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フェニル）−４−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン塩酸塩
実施例49d、eに記載のようにして、（ＳまたはＲ）−２−アミノ−２−（４−シアノフェニル）プロピオンアミドから（ＳまたはＲ）−４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フェニル）−４−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン塩酸塩を製造した。
FAB-MS：190（M＋H）+
実施例  51
（薬学的に活性な化合物を得るための反応）
エチル（Ｓ）−３−（（（Ｓ）−４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フェニル）−４−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ）−３−フェニルプロピオネート塩酸塩
440mgのジシクロヘキシルカルボジイミド（２ミリモル）を10mlのジメチルホルムアミド中における653mgの（Ｓ）−（４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フェニル）−４−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸 塩酸塩（２ミリモル）（実施例５を参照）、386mgのエチル（Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオネート（２ミリモル）および270mgのヒドロキシベンゾトリアゾールの溶液に加えた。混合物を０℃で１時間、室温で３時間撹拌し、一晩放置した。沈澱物を吸引濾過し、濾液を濃縮した。生成物を精製するため、残留物（1.8ｇ）を氷酢酸、ｎ−ブタノールおよび水の混合物を使用するセファデックスLH 20上のクロマトグラフィーにより処理した。純粋な物質を含有するフラクションを濃縮した。残留物を希塩酸に溶解し、凍結乾燥した。
収量：597mg（59.5％）
〔α〕D＝−57°（ｃ＝１；H2O；29℃）
実施例  52
（薬学的に活性な化合物を得るための反応）
エチル（Ｓ）−３−（（（Ｓ）−４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フェニル）−４−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ）−３−フェニルプロピオネート塩酸塩
52a.  エチル（Ｓ）−３−（（（Ｓ）−４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ）−３−フェニルプロピオネート
462mgのＮ−エチルモルホリン（４ミリモル）を20℃で10mlの酢酸エチル中における546mgの（Ｓ）−（４−（４−シアノフェニル）−４−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸（２ミリモル）（実施例１を参照）および459mgのエチル（Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオネート塩酸塩（２ミリモル）の溶液に加えた。混合物を20℃で15分間撹拌し、この温度で656mgのTOTU（Ｏ−（（シアノエトキシカルボニルメチレン）アミノ）−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）（２ミリモル）を加え、混合物を20℃で２時間撹拌した。10mlの水を加えた後、混合物をさらに30分間撹拌し、次に10mlのメチルｔ−ブチルエーテルを加え、それを10℃でさらに２時間撹拌し、白色の懸濁液を吸引濾過した。生成物を水およびエタノールの混合物（１：１）、次に水で洗浄し、真空下で乾燥した。
収量：762mg（85％）
FAB-MS：449（M＋H）+
融点：204〜205℃
〔α〕D＝−67.8°（ｃ＝１；CH3OH；20℃）
52b.  エチル（Ｓ）−３−（（（Ｓ）−４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フェニル）−４−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ）−３−フェニルプロピオネート塩酸塩
Tetrahedron 42,5869（1986年）に記載の方法に従って、実施例52aのシアノフェニル化合物をアミドキシムを介して（アミノ−イミノ−メチル）フェニル化合物（実施例51の活性化合物）に変換した。
実施例  53
（薬学的に活性な化合物を得るための反応）
エチル（Ｓ）−３−（（（Ｓ）−４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フェニル）−４−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセチルアミノ）−３−フェニルプロピオネート酢酸塩
10.4mlのＮ−エチルモルホリン（80ミリモル）および17.6ｇのジシクロヘキシルカルボジイミド（80モル）を０℃で400mlのジメチルホルムアミド中における26.14ｇの（Ｓ）−（４−（４−（アミノ−イミノ−メチル）フェニル）−４−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸 塩酸塩（80ミリモル）（実施例５を参照）、18.37ｇのエチル（Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオネート塩酸塩（80ミリモル）および10.8ｇのヒドロキシベンゾトリアゾールの溶液に加えた。混合物を０℃で１時間、室温で３時間撹拌し、一晩放置した。沈澱物を吸引濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物（89ｇ）を氷酢酸、ｎ−ブタノールおよび水の混合物を使用するセファデックスLH 20上のクロマトグラフィーにより処理して精製した。純粋な物質を含有するフラクションを濃縮した。残留物を水に溶解し、凍結乾燥した。
収量：35ｇ（83％）の白色粉末
〔α〕D＝−55.3°（ｃ＝１；H2O；22℃）
FAB-MS：466（M＋H）+