(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式
0004179724.tif 000040
（式中、ＭＯＭＯはメトキシメチルエーテル基を示し、Ｂｎはベンジル基を示し、ＴＢＳはtert-ブチルジメチルシリル基を示す。）で表されるアルキルボランと、下記式
0004179724.tif 000041
（式中、Ｂｎはベンジル基を示す。）で表される環状エノールホスフェートとを、塩基性水溶液中で、ホスフィン配位子を有するパラジウム(0)化合物を触媒としてクロスカップリングして、下記式
0004179724.tif 000042
（式中、ＭＯＭＯはメトキシメチルエーテル基を示し、Ｂｎはベンジル基を示し、ＴＢＳはtert-ブチルジメチルシリル基を示す。）で表される環状ポリエーテル化合物を得ることを特徴とする環状ポリエーテル化合物の製造方法。
【請求項２】
下記式
0004179724.tif 000043
（式中、ＭＯＭＯはメトキシメチルエーテル基を示し、Ｂｎはベンジル基を示し、ＴＢＳはtert-ブチルジメチルシリル基を示す。）で表されるアルキルボランと、下記式
0004179724.tif 000044
（式中、Ｂｎはベンジル基を示す。）で表される環状エノールホスフェートとを、塩基性水溶液中で、ホスフィン配位子を有するパラジウム(0)化合物を触媒としてクロスカップリングして、下記式
0004179724.tif 000045
（式中、ＭＯＭＯはメトキシメチルエーテル基を示し、Ｂｎはベンジル基を示し、ＴＢＳはtert-ブチルジメチルシリル基を示す。）で表される環状ポリエーテル化合物を得ることを特徴とする環状ポリエーテル化合物の製造方法。
【請求項３】
下記式
0004179724.tif 000046
（式中、ＭＯＭＯはメトキシメチルエーテル基を示し、Ｂｎはベンジル基を示し、ＴＢＳはtert-ブチルジメチルシリル基を示す。）で表されるアルキルボランと、下記式
0004179724.tif 000047
（式中、Ｂｎはベンジル基を示す。）で表される環状エノールホスフェートとを、塩基性水溶液中で、ホスフィン配位子を有するパラジウム(0)化合物を触媒としてクロスカップリングして、下記式
0004179724.tif 000048
（式中、ＭＯＭＯはメトキシメチルエーテル基を示し、Ｂｎはベンジル基を示し、ＴＢＳはtert-ブチルジメチルシリル基を示す。）で表される環状ポリエーテル化合物を得ることを特徴とする環状ポリエーテル化合物の製造方法。
【請求項４】
下記式
0004179724.tif 000049
（式中、ＭＯＭＯはメトキシメチルエーテル基を示し、Ｂｎはベンジル基を示し、ＴＢＳはtert-ブチルジメチルシリル基を示す。）で表されるアルキルボランと、下記式
0004179724.tif 000050
（式中、Ｂｎはベンジル基を示す。）で表される環状エノールホスフェートとを、塩基性水溶液中で、ホスフィン配位子を有するパラジウム(0)化合物を触媒としてクロスカップリングして、下記式
0004179724.tif 000051
（式中、ＭＯＭＯはメトキシメチルエーテル基を示し、Ｂｎはベンジル基を示し、ＴＢＳはtert-ブチルジメチルシリル基を示す。）で表される環状ポリエーテル化合物を得ることを特徴とする環状ポリエーテル化合物の製造方法。
【請求項５】
下記式
0004179724.tif 000052
（式中、ＭＯＭＯはメトキシメチルエーテル基を示し、Ｂｎはベンジル基を示し、ＴＢＳはtert-ブチルジメチルシリル基を示す。）で表されるアルキルボランと、下記式
0004179724.tif 000053
（式中、Ｂｎはベンジル基を示す。）で表される環状エノールホスフェートとを、塩基性水溶液中で、ホスフィン配位子を有するパラジウム(0)化合物を触媒としてクロスカップリングして、下記式
0004179724.tif 000054
（式中、ＭＯＭＯはメトキシメチルエーテル基を示し、Ｂｎはベンジル基を示し、ＴＢＳはtert-ブチルジメチルシリル基を示す。）で表される環状ポリエーテル化合物を得ることを特徴とする環状ポリエーテル化合物の製造方法。
【請求項６】
下記式
0004179724.tif 000055
（式中、ＭＯＭＯはメトキシメチルエーテル基を示し、Ｂｎはベンジル基を示し、ＴＢＳはtert-ブチルジメチルシリル基を示す。）で表されるアルキルボランと、下記式
0004179724.tif 000056
（式中、Ｂｎはベンジル基を示す。）で表される環状エノールホスフェートとを、塩基性水溶液中で、ホスフィン配位子を有するパラジウム(0)化合物を触媒としてクロスカップリングして、下記式
0004179724.tif 000057
（式中、ＭＯＭＯはメトキシメチルエーテル基を示し、Ｂｎはベンジル基を示し、ＴＢＳはtert-ブチルジメチルシリル基を示す。）で表される環状ポリエーテル化合物を得ることを特徴とする環状ポリエーテル化合物の製造方法。
【請求項７】
塩基性水溶液がＫ3ＰＯ4 およびＮａＨＣＯ3から成る群より選択されることを特徴とする請求項１から６のいずれかに記載の環状ポリエーテル化合物の製造方法。
【請求項８】
ホスフィン配位子を有するパラジウム(0)化合物がＰｄ（ＰＰｈ3）4であることを特徴とする請求項１から７のいずれかに記載の環状ポリエーテル化合物の製造方法。
【請求項９】
アルキルボラン１当量に対して環状エノールホスフェートが１当量以上添加されることを特徴とする請求項１から８のいずれかに記載の環状ポリエーテル化合物の製造方法。
【請求項１０】
アルキルボラン１当量に対して塩基性水溶液が１〜５当量添加されることを特徴とする請求項１から９のいずれかに記載の環状ポリエーテル化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この出願の発明は、環状ポリエーテル化合物の合成方法に関するものである。さらに詳しくは、この出願の発明は、シガトキシン等の天然物質を合成するための出発物質となる環状ポリエーテルを製造する方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術とその課題】
珊瑚礁海域で頻発する食中毒シガテラの主要原因毒であるシガトキシン（化合物Ｉ）を始めとする海洋多環エーテル類は、神経、心臓、筋肉などの細胞膜の電位依存性Ｎａ+ チャンネルに特異的に結合し、チャンネルのコンホメーションを変化させることによって、Ｎａ+ を常時活性状態にする。これにより、これらの海洋多環エーテル類は、神経毒として作用する。このような天然物質は、大量の魚介類を死滅させる赤潮や、食中毒を引き起こす魚介類に含まれる原因毒素であることが知られている。
【０００３】
【化１】
0004179724.tif 000002
【０００４】
しかし、これらの天然物質は、調達、分離が非常に困難であるために、これまでのところ、分子レベルでの詳細な作用機構が解明されていないのが実状である。
【０００５】
したがって、作用機構の解明や、微量検出方法の開発のために、実践的な化学合成による量的供給が不可欠と考えられており、これらの化合物の合成方法について、様々な研究がなされている（Chem. Rev., 1995, Vol.95, No.6）。しかし、このような複雑な構造と１０００を超す分子量を有する巨大な化合物であるため、これまで検討されてきた種々の方法では、合成に要する工程数が多く、非常に困難であるという点が問題であった。
【０００６】
そこで、発明者らは、パラジウム(0) 触媒を用いて、アルキルボランを環状エノールトリフラートとクロスカップリングさせる方法を見出し、報告した（Tetrahedron Letters 39, 1998, 9027）。しかしながら、この方法は、六員環をtrans-縮合し、テトラヒドロピラン環構造体を製造する上では、極めて効果的であるが、七員環以上の大きな環状エノールトリフラートは、塩基性水溶液中での安定性が悪いため、この方法でカップリングすることが不可能であった。
【０００７】
この出願の発明は、以上の通りの事情に鑑みてなされたものであり、従来技術の問題点を解消し、シガトキシン合成への応用が可能で、六員環よりも大きな環状化合物にも適用が可能な、収束的環状ポリエーテル骨格を合成する方法を提供することを目的としている。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
そこで、この出願の発明は、以下の通りの発明を提供する。すなわち、まず第１には、この出願の発明は、下記式
0004179724.tif 000003
（式中、ＭＯＭＯはメトキシメチルエーテル基を示し、Ｂｎはベンジル基を示し、ＴＢＳはtert-ブチルジメチルシリル基を示す。）で表されるアルキルボランと、下記式
0004179724.tif 000004
（式中、Ｂｎはベンジル基を示す。）で表される環状エノールホスフェートとを、塩基性水溶液中で、ホスフィン配位子を有するパラジウム(0)化合物を触媒としてクロスカップリングして、下記式
0004179724.tif 000005
（式中、ＭＯＭＯはメトキシメチルエーテル基を示し、Ｂｎはベンジル基を示し、ＴＢＳはtert-ブチルジメチルシリル基を示す。）で表される環状ポリエーテル化合物を得ることを特徴とする環状ポリエーテル化合物の製造方法を提供する。
また、この出願の発明は、第２には、下記式
0004179724.tif 000006
（式中、ＭＯＭＯはメトキシメチルエーテル基を示し、Ｂｎはベンジル基を示し、ＴＢＳはtert-ブチルジメチルシリル基を示す。）で表されるアルキルボランと、下記式
0004179724.tif 000007
（式中、Ｂｎはベンジル基を示す。）で表される環状エノールホスフェートとを、塩基性水溶液中で、ホスフィン配位子を有するパラジウム(0)化合物を触媒としてクロスカップリングして、下記式
0004179724.tif 000008
（式中、ＭＯＭＯはメトキシメチルエーテル基を示し、Ｂｎはベンジル基を示し、ＴＢＳはtert-ブチルジメチルシリル基を示す。）で表される環状ポリエーテル化合物を得ることを特徴とする環状ポリエーテル化合物の製造方法を提供する。
また、この出願の発明は、第３には、下記式
0004179724.tif 000009
（式中、ＭＯＭＯはメトキシメチルエーテル基を示し、Ｂｎはベンジル基を示し、ＴＢＳはtert-ブチルジメチルシリル基を示す。）で表されるアルキルボランと、下記式
0004179724.tif 000010
（式中、Ｂｎはベンジル基を示す。）で表される環状エノールホスフェートとを、塩基性水溶液中で、ホスフィン配位子を有するパラジウム(0)化合物を触媒としてクロスカップリングして、下記式
0004179724.tif 000011
（式中、ＭＯＭＯはメトキシメチルエーテル基を示し、Ｂｎはベンジル基を示し、ＴＢＳはtert-ブチルジメチルシリル基を示す。）で表される環状ポリエーテル化合物を得ることを特徴とする環状ポリエーテル化合物の製造方法を提供する。
また、この出願の発明は、第４には、下記式
0004179724.tif 000012
（式中、ＭＯＭＯはメトキシメチルエーテル基を示し、Ｂｎはベンジル基を示し、ＴＢＳはtert-ブチルジメチルシリル基を示す。）で表されるアルキルボランと、下記式
0004179724.tif 000013
（式中、Ｂｎはベンジル基を示す。）で表される環状エノールホスフェートとを、塩基性水溶液中で、ホスフィン配位子を有するパラジウム(0)化合物を触媒としてクロスカップリングして、下記式
0004179724.tif 000014
（式中、ＭＯＭＯはメトキシメチルエーテル基を示し、Ｂｎはベンジル基を示し、ＴＢＳはtert-ブチルジメチルシリル基を示す。）で表される環状ポリエーテル化合物を得ることを特徴とする環状ポリエーテル化合物の製造方法を提供する。
また、この出願の発明は、第５には、下記式
0004179724.tif 000015
（式中、ＭＯＭＯはメトキシメチルエーテル基を示し、Ｂｎはベンジル基を示し、ＴＢＳはtert-ブチルジメチルシリル基を示す。）で表されるアルキルボランと、下記式
0004179724.tif 000016
（式中、Ｂｎはベンジル基を示す。）で表される環状エノールホスフェートとを、塩基性水溶液中で、ホスフィン配位子を有するパラジウム(0)化合物を触媒としてクロスカップリングして、下記式
0004179724.tif 000017
（式中、ＭＯＭＯはメトキシメチルエーテル基を示し、Ｂｎはベンジル基を示し、ＴＢＳはtert-ブチルジメチルシリル基を示す。）で表される環状ポリエーテル化合物を得ることを特徴とする環状ポリエーテル化合物の製造方法を提供する。
また、この出願の発明は、第６には、下記式
0004179724.tif 000018
（式中、ＭＯＭＯはメトキシメチルエーテル基を示し、Ｂｎはベンジル基を示し、ＴＢＳはtert-ブチルジメチルシリル基を示す。）で表されるアルキルボランと、下記式
0004179724.tif 000019
（式中、Ｂｎはベンジル基を示す。）で表される環状エノールホスフェートとを、塩基性水溶液中で、ホスフィン配位子を有するパラジウム(0)化合物を触媒としてクロスカップリングして、下記式
0004179724.tif 000020
（式中、ＭＯＭＯはメトキシメチルエーテル基を示し、Ｂｎはベンジル基を示し、ＴＢＳはtert-ブチルジメチルシリル基を示す。）で表される環状ポリエーテル化合物を得ることを特徴とする環状ポリエーテル化合物の製造方法を提供する。
【０００９】
また、この出願の発明は、第７には、塩基性水溶液がＫ3ＰＯ4 およびＮａＨＣＯ3 から成る群より選択されること、そして第８には、ホスフィン配位子を有するパラジウム触媒がＰｄ（ＰＰｈ3 ）4 であることをその態様として提供する。
【００１０】
そしてさらに、この出願の発明は、該環状ポリエーテルの製造方法において、第９には、アルキルボラン１当量に対してエノールホスフェートが１当量以上添加されること、第１０には、アルキルボラン１当量に対して、塩基性水溶液が１〜５当量添加されることを態様として提供する。
【００１１】
【発明の実施の形態】
以下、添付した図面に沿って実施例を示し、この発明の実施の形態についてさらに詳しく説明する。
【００１２】
この出願の発明の環状ポリエーテルの合成方法は、化学式（１）に例示されるものである。
【００１３】
【化２】
0004179724.tif 000021
【００１４】
すなわち、アルキルボラン(II)とエノールホスフェート(III) を、塩基性水溶液存在下でパラジウム(0) 化合物を触媒としてクロスカップリングする。
この出願の発明の環状ポリエーテルの合成方法では、塩基性水溶液は、ＮａＯＨ、Ｃｓ2 ＣＯ3 など様々なものが例示されるが、Ｋ3 ＰＯ4 またはＮａＨＣＯ3 を用いた場合が最も生成物の収率が高くなり、好ましい。
【００１５】
出発物質のアルキルボランは、文献公知のエキソオレフィンを９−ＢＢＮでヒドロホウ素化し得られるものが好ましい。このとき合成の条件としては、通常実施される様々な方法から選択できるが、９−ＢＢＮがエキソオレフィン１当量に対して２〜５当量、より好ましくは２〜３当量添加され、溶媒がＴＨＦ、反応温度が６０℃であることなどが好適な条件として例示される。
【００１６】
また、エキソオレフィンは、後に合成する目的物質の構造や、目的物質を得るために行う反応経路に応じて選択することが可能であり、例えば、化合物(IIa) が例示される。
【００１７】
【化３】
0004179724.tif 000022
【００１８】
また、この出願の発明の環状ポリエーテルの製造方法において使用されるエノールホスフェートは、後述の実施例において例示されるように、ジヒドロピラン構造を有する様々な構造のものがあげられ、それぞれ対応するラクトンから公知の方法で合成される。例えば、以下の化学式（３）の方法があげられる。
【００１９】
【化４】
0004179724.tif 000023
【００２０】
触媒としては、ホスフィン配位子を有するパラジウム(0) 化合物であればよいが、この出願の発明の環状ポリエーテルの製造方法においては、とくにトリフェニルホスフィンを有するＰｄ（ＰＰｈ3 ）が好ましい。
【００２１】
この出願の発明の環状ポリエーテル化合物の製造方法では、反応溶媒は、反応条件において分解などを起こさないものであればどのようなものであってもよいが、中でもＤＭＦが最も好ましい。もちろん、精製工程や中間工程においては、ＴＨＦ、メタノール、アセトン、水などの種々の溶媒を用いてもよい。
【００２２】
反応温度は、出発物質や溶媒条件によっても異なり、特に限定されないが、室温〜１００℃、より好ましくは、室温〜６０℃の範囲とする。
以下に実施例を示し、この出願の発明をさらに詳しく説明する。もちろんこの出願の発明は、これらの例に限定されるものではなく、様々な態様が考えられることは、言うまでもない。
【００２３】
【実施例】
実施例１  アルキルボランとエノールホスフェートの鈴木カップリング反応
室温で、エキソオレフィン(IIa) に９−ＢＢＮ（2.6 equiv ）を加え、ＴＨＦ中にて６０℃に加熱した。得られたアルキルボラン(II)に、１ＭのＮａＨＣＯ3 （3 equiv ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3 ）4 （0.1 equiv ）、およびエノールホスフェート(III) （2 equiv ）を加えてＤＭＦ中で５０℃、２０時間反応させた。
【００２４】
生成物は、化合物(IV)であり、収率は９８％と高かった。
【００２５】
【化５】
0004179724.tif 000024
【００２６】
表１に化合物(IV)の同定結果を示した。
【００２７】
【表１】
0004179724.tif 000025
【００２８】
比較例１〜３
実施例１と同様の方法で、エノールホスフェート量（比較例１）、塩基種（比較例２）、触媒（比較例３）をそれぞれ変えて反応を行なった。
【００２９】
結果を表２にまとめた。
【００３０】
【表２】
0004179724.tif 000026
【００３１】
これより、エノールホスフェート量を過剰にすることによって収率が向上すること、および塩基水溶液がＮａＨＣＯ3 水溶液のとき、もっとも収率が高いことが明らかになった。また、パラジウム触媒として、ホスフィン配位子を有さないＰｄ2 （ｄｂａ）3 ＣＨＣｌ3 を用いた場合には、全く反応が起こらないことが分かった。
【００３２】
実施例２〜６
実施例１と同様の方法で、様々なエノールホスフェートを用いて、カップリング反応を行なった。
【００３３】
表３にエノールホスフェートおよび生成物の構造、収率を示す。
【００３４】
【表３】
0004179724.tif 000027
【００３５】
また、表４〜７に、化合物(XI)、(XIII)、(XIV) 、(XV)の同定結果をそれぞれ示した。
【００３６】
【表４】
0004179724.tif 000028
【００３７】
【表５】
0004179724.tif 000029
【００３８】
【表６】
0004179724.tif 000030
【００３９】
【表７】
0004179724.tif 000031
【００４０】
これより、この出願の発明の環状ポリエーテルの製造方法が、様々な構造のエノールホスフェートについて適用できることが確認された。
実施例７  ＣＴＸ３ＣのＡＢＣＤ環部の合成
化学式（４）にしたがって、ＣＴＸ３ＣのＡＢＣＤ環（化合物V ）を合成した。
【００４１】
合成は、化合物(XII) をテキシルボランでヒドロホウ素化し、得られたアルコール（XVI ：収率８６％）をSwern 条件下で酸化し、ＭｅＯＨ中で酸処理し、ＴＢＳとＭＯＭ基を除去して、ヒドロキシメチルアセタール（XVII：収率８２％）を得た。さらに、この化合物を酸化しアルデヒドとした後、Wittig反応によってオレフィン（XVIII ：収率７９％）を得た。これをEt3SiH-BF3・OEt2で還元し、立体異性体を含まない三環性エーテル（XIX ：収率８６％）を得た後、脱ベンジル化を伴うヨードエーテル化、続く亜鉛還元によりアルコール（XX) とし、これをアリル化してビスオレフィン（XXI ：収率６５％）を得た。最後にGrubbs触媒（[RuCl2(=CHPh)(PCy3)2] ）を用いたオレフィンメタシセス反応によってＡ環を閉環し、ＡＢＣＤ環構造体（XXII）を得た。
【００４２】
【化６】
0004179724.tif 000032
表８〜１４に化合物XII および化合物XVI 〜XIX 、XXI 、XXIIの同定結果をそれぞれ示した。
【００４３】
【表８】
0004179724.tif 000033
【００４４】
【表９】
0004179724.tif 000034
【００４５】
【表１０】
0004179724.tif 000035
【００４６】
【表１１】
0004179724.tif 000036
【００４７】
【表１２】
0004179724.tif 000037
【００４８】
【表１３】
0004179724.tif 000038
【００４９】
【表１４】
0004179724.tif 000039
【００５０】
ＡＢＣＤ環の化合物IIa からの収率は、３０％であり、１０ステップで合成された。
【００５１】
【発明の効果】
以上詳しく説明した通り、この発明によって、シガトキシン合成への応用が可能で、六員環よりも大きな環状化合物にも適用が可能な、収束的環状ポリエーテル骨格を合成する方法が提供される。