(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物4-ニトロテトラゾロ[1,5-a]キノリン-5-オール。
【請求項２】
式VI、
0004139915.tif 000011
（式中、R1は、水素と、1〜6個の炭素原子を有するアルキルと、アルキル部分が1〜6個の炭素原子を含有するヒドロキシアルキルと、アルキル部分が1〜3個の炭素原子を含有するアリールアルキルとからなる群より選択され、R2は、水素と、1〜4個の炭素原子を有するアルキルと、アルコキシ部分が1〜4個の炭素原子を含有し、アルキル部分が1〜4個の炭素原子を含有するアルコキシアルキルと、アルキル部分が1〜4個の炭素原子を含有するヒドロキシルアルキルと、アルキル部分が1〜4個の炭素原子を含有するハロアルキルと、アリールオキシメチルと、ベンジルとからなる群より選択され、Rは、水素と、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルコキシと、ハロゲンと、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキルとからなる群より選択される。）を有する化合物。
【請求項３】
R1が、水素、2-メチルプロピル、2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル、ベンジルおよびフェニルエチルからなる群より選択される請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
R2が、水素、メチル、エトキシメチル、およびベンジルからなる群より選択される請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
R1が2-メチルプロピルであり、R2が水素である請求項２に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
技術分野
この発明は、1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミンの調製方法、および1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミンの調製に使用する中間体に関する。
関連技術の説明
特定の抗ウイルス免疫調節物質1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミンおよびそれらの調製方法は、既知であり開示されている。例えば米国特許番号第4,689,338号および第4,929,624号（Gerster）では、加圧下、水酸化アンモニウムまたはアンモニア存在下で、対応する4-クロロ化合物を加熱して4-アミノ化合物を提供するステップを伴う方法が開示されている。米国特許番号第4,988,815号（Andre）では、3-ニトロ-1,4-ジクロロキノリンの4-位のアミノ化を伴う方法が開示されている。この方法もまた最終ステップとして、アンモニアと4-クロロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンの反応を伴う。
1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミンの4-アミノ基を添加するために、より温和な方法が使用されている。米国特許番号第5,175,296（Gerster）号では、1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン5N-オキシドと有機イソシアン酸エステルを反応させて、生成物を加水分解し、4-アミノ化合物を提供する方法が開示されている。米国特許番号第5,367,076号（Gerster）では、1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン5N-オキシドとアシル化剤を反応させて、生成物をアミノ化剤と反応させ、4-アミノ化合物を提供する方法が開示されている。米国特許番号第5,395,937号（Nikolaides）では、置換アミンによる3-ニトロキノリン-2,4-ジスルホネートの4-位のアミノ化を伴う方法が開示されている。方法の最終ステップでは、水素化分解から4-アミノ化合物が提供される。
発明の要約
この発明は、
（i）  テトラゾロ[1,5-a]キノリン-5-オールを提供するステップと、
（ii）  ステップ（i）からの化合物をニトロ化して、4-ニトロテトラゾロ[1,5-a]キノリン-5-オールを提供するステップと、
（iii）  ステップ（ii）からの化合物をスルホニル化して、4-ニトロテトラゾロ[1,5-a]キノリン-5-スルホネートを提供するステップと、
（iv）  ステップ（iii）からの化合物をアミンと反応させて、（5-置換）-4-ニトロテトラゾロ[1,5-a]キノリン-5-アミンを提供するステップと、
（v）  ステップ（iv）からの化合物を反応させて、（5-置換）テトラゾロ[1,5-a]キノリン-4,5-ジアミンを提供するステップと、
（vi）  ステップ（v）からの化合物をカルボン酸またはその相当物と反応させて、（5-置換）（6-置換）6H-イミダゾ[4,5-c]テトラゾロ[1,5-a]キノリンを提供するステップと、
（vii）  ステップ（vi）からの化合物をトリフェニルホスフィンと反応させて、（1-置換）（2-置換）N-トリフェニルホスフィニル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミンを提供するステップと、
（viii）  ステップ（vii）からの化合物を加水分解して、（1-置換）（2-置換）1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミンを提供するステップと、
（xi）  （1-置換）（2-置換）1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、または薬理学的に認容できるその付加塩を分離するステップと
を含む1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミンを調製する方法を提供する。
この発明は、
（i）  （4-置換）アミノ-2-クロロ-3-ニトロキノリンを提供するステップと、
（ii）  ステップ（i）からの化合物をアジ化ナトリウムと反応させて、（5-置換）-4-ニトロテトラゾロ[1,5-a]キノリン-5-アミンを提供するステップと、
（iii）  ステップ（ii）からの化合物を還元して、（5-置換）テトラゾロ[1,5-a]キノリン-4,5-ジアミンを提供するステップと、
（iv）  ステップ（iii）からの化合物をカルボン酸またはその相当物と反応させて、（5-置換）（6-置換）6H-イミダゾ[4,5-c]テトラゾロ[1,5-a]キノリンを提供するステップと、
（v）  ステップ（iv）からの化合物をトリフェニルホスフィンと反応させて、（1-置換）（2-置換）N-トリフェニルホスフィニル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミンを提供するステップと、
（vi）  ステップ（v）からの化合物を加水分解して、（1-置換）（2-置換）1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミンを提供するステップと、
（vii）  （1-置換）（2-置換）1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、または薬理学的に認容できるその付加塩を分離するステップと
を含む1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミンを調製する方法も提供する。
この発明は、
（i）  （1-置換）（2-置換）4-クロロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンを提供するステップと、
（ii）  ステップ（i）からの化合物をヒドラジンと反応させて、（1-置換）（2-置換）4-ヒドラジノ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンを提供するステップと、
（iii）  ステップ（ii）からの化合物を亜硝酸ナトリウムと反応させて、（5-置換）（6-置換）6H-イミダゾ[4,5-c]テトラゾロ[1,5-a]キノリンを提供するステップと、
（iv）  ステップ（iii）からの化合物をトリフェニルホスフィンと反応させて、（1-置換）（2-置換）N-トリフェニルホスフィニル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミンを提供するステップと、
（v）  ステップ（iv）からの化合物を加水分解して、（1-置換）（2-置換）1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミンを提供するステップと、
（vi）  （1-置換）（2-置換）1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、または薬理学的に認容できるその付加塩を分離するステップと
を含む1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミンを調製する方法も提供する。
この発明は、上述した特定の様々な個々のステップ、およびこのようなステップの組み合わせを伴う方法も提供する。
別の側面では、この発明は、4-ニトロテトラゾロ[1,5-a]キノリン-5-オール、4-ニトロテトラゾロ[1,5-a]キノリン-5-スルホネート、（5-置換）-4-ニトロテトラゾロ[1,5-a]キノリン-5-アミン、（5-置換）テトラゾロ[1,5-a]キノリン-4,5-ジアミン、（5-置換）（6-置換）6H-イミダゾ[4,5-c]テトラゾロ[1,5-a]キノリン、（1-置換）（2-置換）4-ヒドラジノ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン、および（1-置換）（2-置換）N-トリフェニルホスフィニル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミンも提供する。
発明の詳細な説明
ここで括弧内に示した置換基は、要すれば置換基が存在することを表し、例えば4-（置換）アミノ化合物は、非置換4-アミノ基または置換4-アミノ基のどちらかを含む。
反応スキームIは、発明の方法および発明の化合物の調製を示す。式Iの非置換化合物は既知の化合物であり、式Iの他の化合物は、例えばChemistry of Heterocyclic Compounds（英語版）、1981、16、（12）、1286-1288（Zyryanov）で開示された、当業者には既知の方法によって調製できる。
0004139915.tif 000002
反応スキームIのステップ（1）では、式Iのテトラゾロ[1,5-a]キノリン-5-オールがニトロ化されて、式IIの4-ニトロテトラゾロ[1,5-a]キノリン-5-オールが提供される。このような反応の従来条件は、周知である。Rが水素である場合の好ましい条件は、硝酸存在下における酢酸中での加熱を伴う。その他の場合の好ましい条件は、使用する特定のテトラゾロ[1,5-a]キノリン-5-オールに左右され、当業者は適切な条件を選択することができる。生成物は、従来の方法を使用して反応混合物から分離できる。
反応スキームIのステップ（2）では、式IIの4-ニトロテトラゾロ[1,5-a]キノリン-5-オールをハロゲン化スルホニルまたは好ましくは無水スルホン酸と反応させて、式IIIの4-ニトロテトラゾロ[1,5-a]キノリン-5-スルホネートが提供される。適切なハロゲン化スルホニルとしては、塩化メタンスルホニルおよび塩化トリフルオロメタンスルホニルなどのハロゲン化アルキルスルホニルと、塩化ベンゼンスルホニル、塩化p-ブロモベンゼンスルホニル、および塩化p-トルエンスルホニルなどのハロゲン化アリールスルホニルとが挙げられる。適切な無水スルホン酸としては、上述のハロゲン化スルホニルに対応するものが挙げられる。反応副産物として生成するスルホン酸陰イオンは、求核性に比較的劣るため、ニトロ基が置換されたものなどの望ましくない副産物が生じない事実から考えて、無水スルホン酸が好ましい。特に好ましい無水スルホン酸は、トリフルオロメタン無水スルホン酸である。
反応は、好ましくはジクロロメタンなどの適切な溶剤中で、式IIの化合物を塩基、好ましくは過剰な三級アミン塩基（例えばトリエチルアミンなどのトリアルキルアミン塩基）と混合し、次にハロゲン化スルホニルまたは無水スルホン酸を添加して実施される。添加は好ましくは制御された方法によって（例えば滴下しながら）、低温で実施される（例えば約0℃）。生成物は従来の方法によって分離でき、あるいはステップ（3）に関して以下で述べるように分離させずに進行できる。
反応スキームIのステップ（3）では、好ましくはジクロロメタンなどの溶剤中の過剰なアミン塩基の存在下、式IIIの4-ニトロテトラゾロ[1,5-a]キノリン-5-スルホネートをアミンと反応させて、式IVの（5-置換）4-ニトロテトラゾロ[1,5-a]キノリン-5-アミンが提供される。適切なアミンとしてはアンモニア、好ましくは一級アミンが挙げられる。一級アミンは、アミノ置換基がR1で表される式IVの5-置換アミノ化合物を提供する。特に好ましいアミンとしては、イソブチルアミンおよび2-アミノメチル-2-プロパノールが挙げられる。
反応は、ステップ（2）から得られた反応混合物に、過剰なアミンを添加して実施できる。反応はジクロロメタンなどの溶剤中の式IIIの化合物溶液に、過剰なアミンを添加しても実施できる。スルホネートは、比較的容易に離れる基であるので、反応は周囲温度で行える。生成物は従来の方法を使用して、反応混合物から分離できる。
反応スキームIのステップ（4）では、式IVの（5-置換）4-ニトロテトラゾロ[1,5-a]キノリン-5-アミンを還元して、式Vの（5-置換）テトラゾロ[1,5-a]キノリン-4,5-ジアミンが提供される。このような還元方法は、当業者には周知である。好ましくは還元は、炭素上の白金または炭素上のパラジウムなど、従来の不均一水素付加触媒を使用して実施される。還元は、エタノールなどの溶剤中のパールの装置上で都合良く実施できる。生成物は従来の方法を使用して、反応混合物から分離できる。
反応スキームIのステップ（5）では、式Vの（5-置換）テトラゾロ[1,5-a]キノリン-4,5-ジアミンをカルボン酸またはその相当物と反応させて、式VIの（5-置換）（6-置換）6H-イミダゾ[4,5-c]テトラゾロ[1,5-a]キノリンが提供される。カルボン酸の適切な相当物としては、ハロゲン化酸、オルトエステル、および1,1-ジアルコキシアルキルアルカノエートが挙げられる。カルボン酸または相当物は、6-置換基がR2で表される式VIの化合物中で、望ましい6-置換基を生じさせるように選択される（例えば塩化アセチルからは、R2がメチルである化合物が生じる）。反応は、溶剤なしで、または好ましくは不活性溶剤中で、カルボン酸またはその相当物の存在下、反応の副産物として形成するあらゆるアルコールまたは水を追い出すのに十分な加熱を行って実施できる。生成物は従来の方法を使用して、反応混合物から分離できる。
反応スキームIのステップ（6）では、式VIの（5-置換）（6-置換）6H-イミダゾ[4,5-c]テトラゾロ[1,5-]キノリンをトリフェニルホスフィンと反応させて、式VIIの（1-置換）（2-置換）N-トリフェニルホスフィニル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミンが提供される。反応は、1,2-ジクロロベンゼンなどの適切な溶剤中で、式VIの化合物をトリフェニルホスフィンと混合し、加熱して実施される。生成物は従来の方法を使用して、反応混合物から分離できる。
反応スキームIのステップ（7）では、式VIIの（1-置換）（2-置換）N-トリフェニルホスフィニル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミンを加水分解して、式VIIIの（1-置換）（2-置換）1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミンが提供される。このような反応は、当業者には周知の一般的方法によって（例えば酸の存在下、低級アルカノール中で加熱することで）実施される。生成物は従来の方法を使用して、反応混合物から分離できる。
反応スキームIでは、R’はハロゲン化スルホニル、または無水スルホン酸に組み込めるいかなる基でも良い。アルキル（例えばメチル）と、ペルフルオロアルキル（例えばトリフルオロメチル）を含むハロアルキルと、アリール（例えばフェニル、ハロフェニルおよびトリル）は全て適切である。
反応スキームIIは、発明の方法および発明の化合物の調製を示す。式IXの化合物およびそれらの調製方法は既知であり、例えばどちらもここに参考として引用した、米国特許番号第4,988,815号（Andre）、および第5,268,376号（Gerster）に開示されている。
0004139915.tif 000003
反応スキームIIのステップ（1）では、式IXの（4-置換）アミノ-2-クロロ-3-ニトロキノリンをアジ化ナトリウムと反応させて、式IVの（5-置換）4-ニトロテトラゾロ[1,5-a]キノリン-5-アミンが提供される。反応は、N,N-ジメチルホルムアミドなどの適切な溶剤中で、式IXの化合物をアジ化ナトリウムと混合し、加熱（約50℃）して実施できる。生成物は従来の方法を使用して、反応混合物から分離できる。
反応スキームIIのステップ（2）、（3）、（4）および（5）は、それぞれ反応スキームIのステップ（4）、（5）、（6）および（7）と同様にして実施できる。
反応スキームIIIは、発明の方法および発明の化合物の調製を示す。式Xの化合物およびそれらの調製方法は既知であり、例えば全てここに参考として引用したヨーロッパ特許出願第90.301776.3号、米国特許番号第4,689,338号（Gerster）、第4,698,348号（Gerster）、第4,929,625号（Gerster）、第4,988,815号（Andre）、第5,268,376号（Gerster）、および第5,389,640号（Gerster）で開示されている。
0004139915.tif 000004
反応スキームIIIのステップ（1）では、式Xの（1-置換）（2-置換）4-クロロ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンをヒドラジンと反応させて、式XIの（1-置換）（2-置換）4-ヒドラジノ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンが提供される。反応は、式Xの化合物を過剰なヒドラジンと混合して、必要ならば加熱して実施できる。生成物は従来の方法を使用して、反応混合物から分離できる。
反応スキームIIIのステップ（2）では、式XIの（1-置換）（2-置換）4-ヒドラジノ-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンを亜硝酸ナトリウムと反応させて、式VIの（5-置換）（6-置換）6H-イミダゾ[4,5-c]テトラゾロ[1,5-a]キノリンが提供される。反応は、酸（例えば酢酸）の存在下、適切な溶剤（例えば水）中で、式XIの化合物を亜硝酸ナトリウムと混合して実施できる。生成物は従来の方法を使用して、反応混合物から分離できる。
反応スキームIIIのステップ（3）および（4）は、それぞれ反応スキームIのステップ（6）および（7）と同様にして実施できる。
式VIIIの化合物は、塩酸塩、硫酸二水素塩、リン酸三水素塩、硝酸水素塩、メタンスルホン酸塩、および薬理学的に認容できるその他の酸の塩などの酸付加塩の形態で使用できる。薬理学的に認容できる式VIIIの酸の付加塩は、一般にそれぞれの化合物と、好ましくは塩酸、硫酸またはリン酸などの無機酸、またはメタンスルホン酸などの有機酸である強酸の等モル量を、極性溶剤中で反応させて調製される。塩の分離は、その中で塩が不溶性である溶剤（例えばジエチルエーテル）を添加することで促進される。
発明の方法は、その好ましい例が式VIIIによって表される1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミンを最終生成物として提供する。
好ましくは、1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミンは、以下の式XXI〜XXVの1つによって定義される化合物である。
0004139915.tif 000005
式中、R11は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アシルオキシアルキル、ベンジル、（フェニル）エチルおよびフェニル、アルキル部分が2〜4個の炭素原子を含有するアシルアミノアルキル、アルキル部分が2〜4個の炭素原子を含有する二置換アミノアルキル、アルキル部分が2〜4個の炭素原子を含有するモルホリノアルキルからなる群より選択され、上記ベンジル、（フェニル）エチルまたはフェニル置換基は、要すればベンゼン環上で、1〜約4個の炭素原子を有するアルキル、1〜約4個の炭素原子を有するアルコキシおよびハロゲンからなる群より独立に選択される1つまたは2つの部分によって置換されるが、但し上記ベンゼン環が上記2つの部分で置換される場合、上記部分は一緒に6個以下の炭素原子を含み、R21は、水素、1〜約8個の炭素原子を有するアルキル、ベンジル、（フェニル）エチルおよびフェニルからなる群より選択され、ベンジル、（フェニル）エチルまたはフェニル置換基は、要すればベンゼン環上で、1〜約4個の炭素原子を有するアルキル、1〜約4個の炭素原子を有するアルコキシおよびハロゲンからなる群より独立に選択される1つまたは2つの部分によって置換されるが、但しベンゼン環が上記2つの部分で置換される場合、部分は一緒に6個以下の炭素原子を含有し、各RAは、1〜約4個の炭素原子を有するアルコキシ、ハロゲン、および1〜約4個の炭素原子を有するアルキルからなる群より独立に選択され、nは、0〜2の整数値であるが、但しnが2である場合、上記RA基は一緒に6個以下の炭素原子を含有する。
0004139915.tif 000006
式中、R12は、2〜約10個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルケニル、および2〜約10個の炭素原子を含有する置換直鎖または分枝鎖アルケニルからなる群より選択され、置換基は、1〜約4個の炭素原子とを含有する直鎖または分枝鎖アルキルと、3〜約6個の炭素原子を含有するシクロアルキルと、1〜約4個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキルで置換された3〜約6個の炭素原子を含有するシクロアルキルとからなる群より選択され、
R22は、水素、1〜約8個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキル、ベンジル、（フェニル）エチルおよびフェニルからなる群より選択され、ベンジル、（フェニル）エチルまたはフェニル置換基は、要すればベンゼン環上で、1〜約4個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキル、1〜約4個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルコキシ、およびハロゲンからなる群より独立に選択される1つまたは2つの部分によって置換されるが、但しベンゼン環がこのような2つの部分で置換される場合、部分は一緒に6個以下の炭素原子を含有し、
各RBは、1〜約4個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルコキシ、ハロゲン、および1〜約4個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキルからなる群より独立に選択され、nは0〜2の整数値であるが、但しnが2の場合、上記RB基は一緒に6個以下の炭素原子を含有する。
0004139915.tif 000007
式中、R23は、水素、1〜約8個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル、ベンジル、（フェニル）エチルおよびフェニルからなる群より選択され、ベンジル、（フェニル）エチルまたはフェニル置換基は、要すればベンゼン環上で、1〜約4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル、1〜約4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシ、およびハロゲンからなる群より独立に選択される1つまたは2つの部分によって置換されるが、但しベンゼン環がこのような2つの部分で置換される場合、部分は一緒に6個以下の炭素原子を含有し、
各RCは、1〜約4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシ、ハロゲン、および1〜約4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルからなる群より独立に選択され、nは0〜2の整数値であるが、但しnが2である場合、上記RC基は一緒に6個以下の炭素原子を含有する。
0004139915.tif 000008
式中、R14は、-CHRxRy、（式中、Ryは、水素または炭素-炭素結合であるが、但しRyが水素である場合、Rxは1〜約4個の炭素原子を有するアルコキシと、1〜約4個の炭素原子を有するヒドロキシアルコキシと、2〜約10個の炭素原子を有する1-アルキニルと、テトラヒドロピラニルと、アルコキシ部分が1〜約4個の炭素原子を含有し、アルキル部分が1〜約4個の炭素原子を含有するアルコキシアルキルと、2-、3-、または4-ピリジルであり、さらにRyが炭素-炭素結合である場合、RyおよびRxは一緒に、要すればヒドロキシと、1〜約4個の炭素原子を有するヒドロキシアルキルとからなる群より独立に選択される1つまたは2つの置換基で置換された、テトラヒドロフラニル基を形成する。）であり、
R24は、水素、1〜約4個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、および置換フェニルからなる群より選択され、置換基は、1〜約4個の炭素原子を有するアルキル、1〜約4個の炭素原子を有するアルコキシ、およびハロゲンからなる群より選択され、
RDは、水素、1〜約4個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルコキシ、ハロゲン、および1〜約4個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキルからなる群より選択される。
0004139915.tif 000009
式中、R15は、水素と、1〜約10個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキルと、1〜約10個の炭素原子を含有する置換直鎖または分枝鎖アルキル（置換基は、3〜約6個の炭素原子を含有するシクロアルキルと、1〜約4個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキルで置換された3〜約6個の炭素原子を含有するシクロアルキルとからなる群より選択される）と、2〜約10個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルケニルと、2〜約10個の炭素原子を含有する置換直鎖または分枝鎖アルケニル（置換基は、3〜約6個の炭素原子を含有するシクロアルキルと、1〜約4個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキルで置換された3〜約6個の炭素原子を含有するシクロアルキルとからなる群より選択される）と、1〜約6個の炭素原子を有するヒドロキシアルキルと、アルコキシ部分が1〜約4個の炭素原子を含有し、アルキル部分が1〜約6個の炭素原子を含有するアルコキシアルキルと、アシルオキシ部分が2〜約4個の炭素原子を有するアルカノイルオキシまたはベンゾイルオキシであり、アルキル部分が1〜約6個の炭素原子を含有するアシルオキシアルキルと、ベンジルと、（フェニル）エチルと、フェニルと、アルキル部分が2〜4個の炭素原子を含有するアシルアミノアルキルと、アルキル部分が2〜4個の炭素原子を含有する二置換アミノアルキルと、アルキル部分が2〜4個の炭素原子含有するモルホリノアルキルとからなる群より選択され、上記ベンジル、（フェニル）エチルまたはフェニル置換基は、要すればベンゼン環上で、1〜約4個の炭素原子を有するアルキル、1〜約4個の炭素原子を有するアルコキシ、およびハロゲンからなる群より独立に選択される1つまたは2つの部分によって置換されるが、但し上記ベンゼン環が上記2つの部分で置換される場合、部分は一緒に6個以下の炭素原子を有し、
R25は、
0004139915.tif 000010
（式中、RSおよびRTは、水素、1〜約4個の炭素原子を有するアルキル、フェニル、および置換フェニルからなる群より独立に選択され、置換基は、1〜約4個の炭素原子を有するアルキル、1〜約4個の炭素原子を有するアルコキシ、およびハロゲンからなる群より選択される。）であり、
Xは、1〜約4個の炭素原子を含有するアルコキシと、アルコキシ部分が1〜約4個の炭素原子を含有し、アルキル部分が1〜約4個の炭素原子を含有するアルコキシアルキルと、1〜約4個の炭素原子を有するハロアルキルと、アルキル基が1〜約4個の炭素原子を含有するアルキルアミドと、アミノと、置換基が1〜約4個の炭素原子を有するアルキルまたはヒドロキシアルキルである置換アミノと、アジドと、1〜約4個の炭素原子を有するアルキルチオとからなる群より選択され、
REは、水素と、1〜約4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシと、ハロゲンと、1〜約4個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルキルと、あるいは薬理学的に認容できる前述の塩のいずれかからなる群より選択される。
上述の化合物は、上記のいくつかの特許において、発明の要約で開示され請求されており、以下で説明する。
nが0、1または2であり得る場合、nは好ましくは0または1である。
上述の置換基RA-REは、Rに包含される化学種である。好ましいR置換基は、水素である。
上述の置換基R11-R15は、R1に包含される化学種である。好ましいR1置換基は、1〜約6個の炭素原子を有するアルキルと、アルキル部分が1〜約6個の炭素原子を含むヒドロキシアルキルと、アルキル部分が1〜約3個の炭素原子を含有するアリールアルキルである。最も好ましくは、R1置換基は2-メチルプロピル、2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル、ベンジルまたはフェニルエチルである。
上述の置換基R21-R25は、R2に包含される化学種である。好ましいR2置換基は、水素と、1〜約4個の炭素原子を有するアルキルと、アルコキシ部分が1〜約4個の炭素原子を有し、アルキル部分が1〜約4個の炭素原子を有するアルコキシアルキルと、アルキル部分が1〜約4個の炭素原子を有するヒドロキシルアルキルと、アルキル部分が1〜約4個の炭素原子を含有するハロアルキルと、アリールオキシメチルである。最も好ましくは、R2置換基は水素、メチル、エトキシメチル、またはベンジルである。
特定のR置換基、R1置換基、およびR2置換基は、反応スキームに関連して上で述べた特定の反応条件とは不適合である。しかし当業者は、いくつかのステップが実施できる代案の条件、および／または官能基の保護および操作方法を選択することができ、それによって多様な構造の1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミンを調製する上で、発明の方法が使用できるようになる。
特定の1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミンは、抗ウイルス剤として開示されている（例えば全てここに参考として引用した、ヨーロッパ特許出願第90.301776.3号（Gerster）、米国特許番号第4,689,338号（Gerster）、第4,929,624号（Gerster）、第5,266,575号（Gerster）、第5,268,376号（Gerster）、および第5,389,640号（Gerster）を参照されたい。）。これらの化合物の特定のものは、ヒトおよびマウスでインターフェロン、インターロイキン、および腫瘍壊死因子などのサイトカインの生合成を誘発することも知られている。
以下の実施例は、発明の実証を意図したものである。特に断りのない限り、部および百分率は全て重量による。
実施例1
テトラゾロ[1,5-a]キノリン-5-オール
パートA
アントラニル酸（274.3g）および無水酢酸（1.1L）を混合して、次に還流しながら3.5時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をメタノール（550mL）と混合し、次に真空下で濃縮して2-メチル-4-オキソ-3,1-ベンゾオキサジンを褐色油として得た。
パートB
粗2-メチル-4-オキソ-3,1-ベンゾオキサジンを酢酸（1.9L）に溶解した。アジ化ナトリウム（130.0g）を攪拌しながら徐々に溶液に添加した。反応混合物を氷浴中で冷却し、添加中の反応温度を25〜30℃に保った。反応混合物を週末にかけて、周囲温度で攪拌し続けた。酢酸を真空下で除去して、白色固形物を得た。固形物を10%水酸化ナトリウム（1.4L）に混合し、次に蒸気浴で1時間加熱した。追加の水酸化ナトリウム（120gの50%水酸化ナトリウム）を添加した。混合物を蒸気浴でさらに1時間継続して加熱し、次に一晩かけて周囲温度に冷却した。追加の水酸化ナトリウム（120gの50%水酸化ナトリウム）を添加した。混合物を蒸気浴で2時間加熱し、次に冷却した。反応混合物を急速に攪拌しながら、濃塩酸（1.0L）と氷（3L）の混合物中に注いだ。結果的に得られた混合物を周囲温度で一晩攪拌した。沈澱物を濾過によって分離し、水ですすいで、次に水（4L）でスラリーにした。固形物を濾過によって分離し、水ですすいで、次に50℃でオーブン乾燥して、278.0gの粗2-（5-メチル-1H-テトラゾル-1-イル）安息香酸を融点157〜160℃の黄褐色固形物として得た。粗製品を10%水酸化ナトリウム（2.5L）に溶解した。結果的に得られた溶液を（95-99℃）に2.5時間加熱し、冷却して次に激しく攪拌しながら、濃塩酸（500mL）と氷（5L）の混合物に注いだ。結果的に得られた混合物を2時間攪拌した。沈澱物を濾過によって分離し、水ですすいで、次に水（3L）でスラリーにした。固形物を濾過によって分離し、水ですすいで一晩周囲温度で乾燥し、融点164〜166℃の2-（5-メチル-1H-テトラゾル-1-イル）安息香酸を228g得た。
パートC
アセトン（3.2L）および2-（5-メチル-1H-テトラゾル-1-イル）安息香酸（228g）を混合し、次に周囲温度で15分間攪拌した。炭酸カリウム（228g）を反応混合物に一度に添加した。ヨードエタン（366.8g）を反応混合物に滴下し、軽微な発熱反応を引き起こした。反応混合物を還流しながら約4時間加熱し、次に周囲温度に冷却しながら一晩攪拌した。沈澱物した塩を濾過によって除去し、次にアセトンですすいだ。濾液を一緒にして、真空下で蒸発させた。残留物をジクロロメタン（1.5L）に溶解した。ジクロロメタン溶液を水（1.5L）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次に真空下で濃縮し、227gの2-（5-メチル-1H-テトラゾル-1-イル）安息香酸エチルを融点98〜100℃の白色固形物として得た。
パートD
カリウムエトキシド（173.5g）を攪拌しながら、2-（5-メチル-1H-テトラゾル-1-イル）安息香酸エチル（227g）とN,N-ジメチルホルムアミド（1.6L）の混合物に徐々に添加した。反応混合物を氷浴で冷却し、生じた発熱反応を調節した。反応混合物を一晩周囲温度で攪拌し、次に水（17L）で急冷した。酢酸（170mL）でpHをpH5に調節した。結果的に得られた沈澱物を濾過により分離して水ですすぎ、次に水（2.5L）で再びスラリーにした。固形物を濾過により分離して水ですすぎ、次に16時間オーブン乾燥して（55〜60℃）、169.0gの白色固形物を得た。エタノール／ジクロロメタンから3.0gのサンプルを再結晶させ、テトラゾロ[1,5-a]キノリン-5-オールを融点248℃（dec.）の白色固形物として得た。分析：C9H6N4Oの計算値：%C＝58.06、%H＝3.25、%N＝30.09。実測値：%C＝58.02、%H＝3.29、%N＝30.20。
実施例2
4-ニトロテトラゾロ[1,5-a]キノリン-5-オール水和物
テトラゾロ[1,5-a]キノリン-5-オール（10g、54mM、実施例1）を酢酸（200mL）中に懸濁し、次に40℃に加温した。硝酸（4mLの16M、59mM）を反応混合物に添加した。反応混合物を80℃に30分間加熱し、次に周囲温度に冷却した。結果的に得られた沈澱物を濾過により分離して水ですすぎ、次にイソプロパノール／水から再結晶させて、8.1gの4-ニトロテトラゾロ[1,5-a]キノリン-5-オール水和物を融点186.5〜187℃の淡黄色板状粉として得た。分析：C9H5N5O3・H2Oの計算値：%C＝43.38、%H＝2.83、%N＝28.10。実測値：%C＝43.27、%H＝2.84、%N＝28.25。
実施例3
2-メチル-[（4-ニトロ-5-テトラゾロ[1,5-a]キノリニル）アミノ]-2-プロパノール
アジ化ナトリウム（19.5g、0.3M）、2-メチル-[（2-クロロ-3-ニトロキノリン-4-イル）アミノ]-2-プロパノール（29.6g，0.10M、米国特許番号第4,988,815号の実施例12）およびN,N-ジメチルホルムアミド（100mL）を、外側部分にアセトンを入れたジャケット付き1L丸底フラスコに入れた。反応混合物を撹拌子で攪拌し、アセトンを還流させて内部反応温度を53℃に保った。18時間後、反応混合物を水（100mL）で希釈した。結果的に得られた黄色沈澱物を濾過により分離し、次に洗浄液が淡色になるまで50%N,N-ジメチルホルムアミド／水で洗浄した。次に黄色／緑色固形物を水で洗浄して圧迫乾燥し、エーテルで洗浄した。固形物を空気乾燥させて、27.2gの粗生成物を黄色／淡緑色固形物として得た。この物質をエタノール／ジクロロメタンから再結晶させて、2-メチル-[（4-ニトロ-5-テトラゾロ[1,5-a]キノリニル）アミノ]-2-プロパノールを融点204℃（dec.）の黄色結晶性固形物として得た。分析：C13H14N6O3の計算値：%C＝51.65、%H＝4.67、%N＝27.8．実測値：%C＝51.30、%H＝4.69、%N＝27.43。
実施例4
[（4-アミノ-5-テトラゾロ[1,5-c]キノリニル）アミノ]-2-メチル-2-プロパノール
2-メチル-[（4-ニトロ-5-テトラゾロ[1,5-a]キノリニル）アミノ]-2-プロパノール（30.2g、0.10M、実施例3）、エタノール（300mL）および5%のPd／C（1.0gの50%湿潤）をパールの装置内に入れた。混合物を水素化した。混合物をジクロロメタンで希釈し、次に濾過して触媒を除去した。濾液を真空下で濃縮した。粗生成物をエタノールから再結晶させて、20.5gの[（4-アミノ-5-テトラゾロ[1,5-c]キノリニル）アミノ]-2-メチル-2-プロパノールを融点164〜167℃の黄色／緑色結晶性固形物として得た。分析：C13H16N6Oの計算値：%C＝57.33、%H＝5.92、%N＝30.88。実測値：%C＝56.94、%H＝5.88、%N＝30.80。
実施例5
α,α-ジメチル-6H-イミダゾ[4,5-c]テトラゾロ[1,5-a]キノリン-6-エタノール
[（4-アミノ-5-テトラゾロ[1,5-c]キノリニル）アミノ]2-メチル-2-プロパノール（5g、0.18M、実施例4）をオルトギ酸トリエチル（17g）に溶解した。溶液を120℃に20時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次に1N塩酸で希釈した。ギ酸（20mL）を混合物に添加して、次に1時間還流して加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、次に水酸化ナトリウムで中和した。粗生成物をエタノール／酢酸エチルから再結晶させて、α,α-ジメチル-6H-イミダゾ[4,5-c]テトラゾロ[1,5-a]キノリン-6-エタノールを融点245-248℃の固形物として得た。分析：C14H14N6Oの計算値：%C＝59.55、%H＝4.99、%N＝29.77。実測値：%C＝59.44、%H＝4.93、%N＝29.65。
実施例6
α,α,5-トリメチル-6H-イミダゾ[4,5-c]テトラゾロ[1,5-a]キノリン-6-エタノール
塩化アセチル（16g、0.020M）をアセトニトリル中の[（4-アミノ-5-テトラゾロ[1,5-c]キノリニル）アミノ]-2-メチル-2-プロパノール（5g、0.18M、実施例4）溶液に滴下した。反応混合物を周囲温度で4時間攪拌した。結果的に得られた沈澱物を濾過により分離し、次に酢酸（約50mL）に溶解した。この溶液を2時間還流し、次に炭酸塩で中和した。粗生成物を濾過により分離して、次に最初ヘキサン／酢酸エチルから、次にエタノール／酢酸エチルから再結晶させて、α,α,5-トリメチル-6H-イミダゾ[4,5-c]テトラゾロ[1,5-a]キノリン-6-エタノールを融点202〜205℃の固形物として得た。分析：C15H16N6Oの計算値：%C＝60.8、%H＝5.44、%N＝28.36。実測値：%C＝60.68、%H＝5.48、%N＝28.28。
実施例7
4-ヒドラジノ-1-（2-メチルプロピル）-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン
4-クロロ-1-（2-メチルプロピル）-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン（10.0g、0.0385M、米国特許番号第4,689,338号の実施例77）をヒドラジン（30mL）に添加した。混合物を急速に加熱して還流させた。固形物は、反応熱を激しく生じて溶解し、次に反応混合物を還流させると沈澱物が生じた。反応混合物を水で希釈した。沈澱物を濾過によって分離し、次に水（100mL）に懸濁した。酢酸を添加して、固形物を溶解した。溶液を濾過して、微量の不溶固形物を除去した。水酸化アンモニウムを添加して、濾液を塩基性にした。結果的に得られた沈澱物を濾過により分離して水で洗浄し、次に乾燥して8.0gの粗生成物を白色固形物として得た。この物質のサンプルをメタノールから再結晶させて、融点202〜205℃の4-ヒドラジノ-1-（2-メチルプロピル）-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリンを得た。分析：C14H17N5の計算値：%C＝65.86、%H＝6.71、%N＝27.43。実測値：%C＝65.20、%H＝6.6、%N＝27.5。
実施例8
6-（2-メチルプロピル）-6H-イミダゾ[4,5-c]テトラゾロ[1,5-a]キノリン
亜硝酸ナトリウム（2.0g、3mM）の水溶液（5mL）を、酢酸（5mL）および水（50mL）の混合物中の4-ヒドラジノ-1-（2-メチルプロピル）-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン（4.0g、15.7mM、実施例7）溶液に添加した。反応混合物を周囲温度で15分間攪拌した。沈澱物を濾過により分離して水で洗浄し、次に空気乾燥して4.1gの粗製品を得た。この物質をジクロロメタン／エタノールから再結晶させて、3.0gの6-（2-メチルプロピル）-6H-イミダゾ[4,5-c]テトラゾロ[1,5-a]キノリンを融点208〜212℃のクリーム色の結晶性固形物として得た。分析：C14H14N6の計算値：%C＝63.14、%H＝5.30、%N＝31.56。実測値：%C＝62.60、%H＝5.2、%N＝31.5。
実施例9
α,α-ジメチル-6H-イミダゾ[4,5-c]テトラゾロ[1,5-a]キノリン-6-エタノール
ヒドラジン（3mL、6.9mM）中の4-クロロ-α,α-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-エタノール（1.0g、3.6mM、米国特許番号第4,689,338号の実施例189パートD）懸濁液を蒸気浴で1時間加熱して、次に水で希釈した。結果的に得られた沈澱物を濾過により分離した。固形物を酢酸（2mL）と水（15mL）の混合物に溶解して、次に亜硝酸ナトリウム（0.5g）の水溶液と混合した。結果的に得られた沈澱物を濾過により分離して、水で洗浄し、乾燥して0.71gのα,α-ジメチル-6H-イミダゾ[4,5-c]テトラゾロ[1,5-a]キノリン-6-エタノールを融点246〜247℃（230℃で収縮）の白色固形物として得た。分析：C14H14N6Oの計算値：%C＝59.56、%H＝5.00、%N＝29.77。実測値：%C＝59.45、%H＝5.06、%N＝29.51。
実施例10
1-（2-メチルプロピル）-N-トリフェニルホスフィニル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン
6-（2-メチルプロピル）-6H-イミダゾ[4,5-c]テトラゾロ[1,5-a]キノリン（0.2g、0.75mM、実施例8）、トリフェニルホスフィン（0.4g、1.5mM）および1,2-ジクロロベンゼン（5mL）を混合し、一晩還流して加熱した。反応混合物を真空下で濃縮して、次にシクロヘキサン（25mL）で希釈した。結果的に得られた沈澱物を濾過により分離してシクロヘキサンで洗浄し、次に乾燥させて1-（2-メチルプロピル）-N-トリフェニルホスフィニル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミンを融点209〜210℃の固形物として得た。分析：C32H29N4Pの計算値：%C＝76.78、%H＝5.84、%N＝11.19。実測値：%C＝76.03、%H＝5.87、%N＝11.09。
実施例11
4-アミノ-α,α-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-エタノール
トリフェニルホスフィン（4.5g、17.0mM）をα,α-ジメチル-6H-イミダゾ[4,5-c]テトラゾロ[1,5-a]キノリン-6-エタノール（2.4g、8.5mM、実施例9）と1,2-ジクロロベンゼンの混合物に添加した。反応混合物を3時間還流して加熱し、次に真空下で濃縮した。残留物をメタノール（400mL）と塩酸（50mLの0.5N）に混合し、次に蒸気浴で2時間加熱した。結果的に得られた沈澱物を濾過により分離して、次にエーテルで洗浄した。固形物を水に溶解し、溶液を10%水酸化ナトリウムで塩基性にした。30分間攪拌した後、反応混合物を濾過した。採集された固形物を水とエーテルですすいで、次にN,N-ジメチルホルムアミド／エタノールから再結晶させ、約1gの4-アミノ-α,α-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-エタノールを融点271〜273℃の固形物として得た。分析：C14H16N4Oの計算値：%C＝65.6、%H＝6.29、%N＝21.86。実測値：%C＝65.37、%H＝6.26、%N＝21.61。
実施例12
1-（2-メチルプロピル）-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン
1-（2-メチルプロピル）-N-トリフェニルホスフィニル-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン（100mg、実施例10）をメタノール（3mL）と塩酸（10mLの0.5N）の混合物中で懸濁した。混合物を蒸気浴で2時間加熱して、次に周囲温度で一晩放置した。反応混合物を濾過した。濾液を10%水酸化ナトリウムで塩基性にした。結果的に得られた沈澱物を濾過により分離し、次に乾燥して1-（2-メチルプロピル）-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミンを得た。この物質の分光特性は、標品と一致した。
実施例13
4-ニトロテトラゾロ[1,5-a]キノリン-5-オール
水性水酸化ナトリウム（30gの50%）を2-メチル-[（4-ニトロ-5-テトラゾロ[1,5-a]キノリニル）アミノ]-2-プロパノール（34.0g、0.1125M、実施例3）の水中懸濁液（500mL）に添加した。混合物を蒸気浴で加熱すると、固形物は急速に溶解した。溶液を約30分間加熱して次に攪拌すると、固形物が沈澱し始めた。混合物を6N塩酸で酸性にした。結果的に得られた固形物を濾過により分離し、水、エタノールおよびエーテルで順に洗浄し、次に真空下で100℃で乾燥して、23.2gの粗生成物を黄色／緑色固形物として得た。サンプル（3.2g）を最初にメタノール／ジクロロメタンから、次にトルエンから再結晶させて4-ニトロテトラゾロ[1,5-a]キノリン-5-オールを得た。分析：C9H5N5O3の計算値：%C＝46.76、%H＝2.18、%N＝30.29。実測値：%C＝46.85、%H＝2.23、%N＝29.91。
実施例14
4-ニトロテトラゾロ[1,5-a]キノリン-5-イル]トリフルオロメタンスルホネート
トリエチルアミン（0.6mL、4.32mM）を4-ニトロテトラゾロ[1,5-a]キノリン-5-オール（1.0g、4.32mMs、実施例2）のジクロロメタン中懸濁液（20mL）に添加した。反応混合物を0℃に冷却した。無水トリフリック酸（0.73mL、4.32mM）を添加した。反応混合物を3時間0℃で攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（50mL）で希釈し、0.5N塩酸で洗浄して硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をヘキサン（100mL）と混合し、15分間還流して濾過した。冷却すると濾液から固形物が沈澱した。固形物を濾過により分離し、乾燥して0.2gの4-ニトロテトラゾロ[1,5-a]キノリン-5-イル]トリフルオロメタンスルホネートを融点132〜134℃の白色固形物として得た。分析：C10H14F3N5O5Sの計算値：%C＝33.07、%H＝1.11、%N＝19.28。実測値：%C＝33.19、%H＝1.28、%N＝19.61。
実施例15
N-（2-メチルプロピル）-4-ニトロテトラゾロ[1,5-a]キノリン-5-アミン
ジクロロメタン（50mL）中の4-ニトロテトラゾロ[1,5-a]キノリン-5-イル]トリフルオロメタンスルホネート（0.5g，1.37mM，実施例14）の溶液に、イソブチルアミン（1mL）を添加した。反応混合物を周囲温度で4時間攪拌し、ジクロロメタン（50mL）で希釈して、水（50mLで2回）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、次に真空下で濃縮した。シリカゲル層を通して残留物を濾過し、ジクロロメタン中の2%メタノールで溶出して精製した。結果的に得られた黄色固形物を酢酸エチルから再結晶させ、融点152〜154℃のN-（2-メチルプロピル）-4-ニトロテトラゾロ[1,5-a]キノリン-5-アミンを0.31g得た。分析：C13H14N6O2の計算値：%C＝54.54、%H＝4.93、%N＝29.35。実測値：%C＝54.45、%H＝4.73、%N＝29.47。
実施例16
N5-（2-メチルプロピル）テトラゾロ[1,5-a]キノリン-4,5-ジアミン
N-（2-メチルプロピル）-4-ニトロテトラゾロ[1,5-a]キノリン-5-アミン（1.0g、3.5mM、実施例15）、エタノール（100mL）およびPt／Cをパールの装置内に入れた。混合物を50psi（3.44X105Pa）で水素化させた。反応混合物を濾過して触媒を除去し、次に真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルから再結晶させて、0.35gのN5-（2-メチルプロピル）テトラゾロ[1,5-a]キノリン-4,5-ジアミンを融点148〜150℃のオフホワイトの針状結晶体として得た。分析：C13H16N6の計算値：%C＝60.92、%H＝6.29、%N＝32.79。実測値：%C＝60.94、%H＝6.25、%N＝32.93。
実施例17
6-（2-メチルプロピル）-6H-イミダゾ[4,5-c]テトラゾロ[1,5-a]キノリン
N5-（2-メチルプロピル）テトラゾロ[1,5-a]キノリン-4,5-ジアミン（0.2g、0.78mM、実施例16）を酢酸ジエトキシメチル（2mL）と混合し、蒸気浴で3時間加熱した。水（10mL）と10%水酸化ナトリウム（2mL）を添加して、反応混合物を蒸気浴で1時間加熱した。固形物を濾過により分離し、次にメタノール／酢酸エチルから再結晶させて、0.16gの6-（2-メチルプロピル）-6H-イミダゾ[4,5-c]テトラゾロ[1,5-a]キノリンを融点210〜212℃の白色結晶性固形物として得た。分析：C14H14N6の計算値：%C＝63.14、%H＝5.30、%N＝31.56。実測値：%C＝63.12、%H＝5.32、%N＝31.61。
実施例18
N-（1,1-ジメチルエチル）-4-ニトロテトラゾロ[1,5-a]キノリン-5-アミン
トリエチルアミン（6mL）、4-ニトロテトラゾロ[1,5-a]キノリン-5-オール（8.7g、37.6mM、実施例13）およびジクロロメタン（100mL）を混合し、溶液が得られるまで周囲温度で攪拌した。溶液を-15℃に冷却した。無水トリフリック酸（6.5mL）を冷却した溶液に徐々に添加した。反応混合物が周囲温度に暖まるまで置いて、次にシリカゲル層を通して濾過した。濾液を冷希塩酸で洗浄して、次に硫酸マグネシウム上で乾燥した。トリエチルアミン（5.25mL）をジクロロメタン溶液に添加して、結果的に得られた混合物を約10分間攪拌した。t-ブチルアミン（4.2mL）を反応混合物に滴下した。反応混合物を蒸気浴で約15分間加熱した。結果的に得られた固形物を濾過により分離して、次にシリカゲルクラマトグラフィーによって精製し、黄色固形物として粗生成物を得た。この物質をエタノール／水から再結晶させ、5gのN-（1,1-ジメチルエチル）-4-ニトロテトラゾロ[1,5-ａ]キノリン-5-アミンを得た。核磁気共鳴分析法によって構造を確認した。
実施例19
N5-（1,1-ジメチルエチル）テトラゾロ[1,5-a]キノリン-4,5-ジアミン
N-（1,1-ジメチルエチル）-4-ニトロテトラゾロ[1,5-a]キノリン-5-アミン（4.2g、実施例18）、エタノール（100mL）およびPt／C（0.5g）をパールの装置内に入れた。混合物を水素化した。反応混合物を濾過して触媒を除去し、次に乾燥するまで真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／ジクロロメタンから再結晶させて、N5-（1,1-ジメチルエチル）テトラゾロ[1,5-a]キノリン-4,5-ジアミンを薄青い結晶性固形物として得た。
実施例20
6-（1,1-ジメチルエチル）-6H-イミダゾ[4,5-c]テトラゾロ[1,5-a]キノリン
酢酸（15mL）中のN5-（1,1-ジメチルエチル）テトラゾロ[1,5-a]キノリン-4,5-ジアミン（1.5g、5.9mM、実施例19）溶液に、酢酸ジエトキシメチル（1.9mL）を滴下した。反応混合物を蒸気浴で1時間加熱し、次に水酸化ナトリウムで塩基性にした。結果的に得られた沈澱物を濾過により分離して、次にエタノールから再結晶させて、融点224〜226℃の6-（1,1-ジメチルエチル）-6H-イミダゾ[4,5-c]テトラゾロ[1,5-ａ]キノリンを得た。分析：C14H14N6の計算値：%C＝63.13、%H＝5.29、%N＝31.56。実測値：%C＝62.90、%H＝5.44、%N＝31.52。
実施例21
6H-イミダゾ[4,5-c]テトラゾロ[1,5-a]キノリン
6-（1,1-ジメチルエチル）-6H-イミダゾ[4,5-c]テトラゾロ[1,5-a]キノリン（1g、3.8mM、実施例20）を塩酸（5mL of 6N）に添加し、水（20mL）を添加して、混合物を蒸気浴で1時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却させて、次に水酸化ナトリウム溶液を添加して塩基性（pH11）にした。結果的に得られた沈澱物を濾過により分離し、乾燥して次にN,N-ジメチルホルムアミドから再結晶させて、0.65gの望ましい生成物を固形物として得た。この物質のサンプルを大量のジクロロメタン／メタノール中で還流し、濾過して分離し、次に乾燥させて6H-イミダゾ[4,5-c]テトラゾロ[1,5-a]キノリンを融点>300℃の固形物として得た。分析：C10H6N6の計算値：%C＝57.14、%H＝2.88、%N＝39.98。実測値：%C＝56.89、%H＝3.10、%N39.34。質量分析および核磁気共鳴分析法の双方により、構造を確認した。