(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0004202647.tif 000041
式中、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＯＣＨ3またはＯＨ；
Ｒ２は、
【化２】
0004202647.tif 000042
−Ｙ−（ＣＨ2）nＣＨ2−Ｏ−Ｒ６、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、２−メチルスルファニルエトキシ、２−クロロエトキシ、１−エチル−２−ヒドロキシエトキシ、２，２−ジエチル−２−ヒドロキシエトキシおよびカルボキシメトキシからなる群より選択され；
式中、ＸはＮＨまたはＳ；
Ｒ４およびＲ５は同一または異なっていて、炭素数１〜４のアルキル；
ＹはＯ、ＮＨまたはＳ；ｎは１または２；
Ｒ６はＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨまたは−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ；および
Ｒ３はＨ、ハロゲンまたはＯＨ；
である化合物；または立体異性体；またはそれらの無毒性の薬学的に許容し得る塩またはエチルエステルまたはそれらの混合物であって、
Ｒ２がフェニル基の４位で−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＨまたは−Ｏ−ＣＨ2ＣＯＯＨ
である場合、Ｒ１およびＲ３はフェニル基の４位で同時にＨまたはＯＨとはなり得ず、およびＲ１がフェニル基の４位でＯＨの場合、Ｒ３はＨとはなり得ない化合物、または立体異性体、またはそれらの無毒性の薬学的に許容し得る塩またはエチルエステルまたはそれらの混合物。
【請求項２】
請求項１記載の化合物であって、
式中、Ｒ１はＨ、ハロゲン、ＯＣＨ3またはＯＨ；および
Ｒ２は、
【化３】
0004202647.tif 000043
式中、ＸはＮＨまたはＳ；およびＲ４およびＲ５は同じかまたは異なっていて、炭素数１〜４のアルキル基
である化合物。
【請求項３】
ＸがＳである請求項２記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＮＨである請求項２記載の化合物。
【請求項５】
１−［４−（２−ジメチルアミノエチルスルファニル）フェニル］−１，２−ジフェニル−４−クロロ−ブト−１−エンである請求項３記載の化合物、または立体異性体、またはその無毒性の薬学的に許容し得る塩。
【請求項６】
Ｎ−［４−（４−クロロ−１，２−ジフェニルブト−１−エニル）フェニル］−Ｎ′，Ｎ′−ジメチルエタン−１，２−ジアミンである請求項４記載の化合物、または立体異性体、またはその無毒性の薬学的に許容し得る塩。
【請求項７】
請求項１記載の化合物であって、Ｒ１はＨ、ハロゲン、ＯＣＨ3またはＯＨ；および
Ｒ２は−Ｙ−（ＣＨ2）nＣＨ2−Ｏ−Ｒ６
式中、ＹはＯ、ＮＨまたはＳ、ｎは１または２；およびＲ６はＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨまたは−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌである化合物。
【請求項８】
式中、ＹがＯである請求項７記載の化合物。
【請求項９】
式中、ＹがＳである請求項７記載の化合物。
【請求項１０】
式中、ＹがＮＨである請求項７記載の化合物。
【請求項１１】
請求項８記載の化合物であって、
２−｛４−［４−クロロ−２−フェニル−１−（４−フルオロフェニル）ブト−１−エニル］フェノキシ｝エタノール、
２−｛４−［４−クロロ−２−フェニル−１−（４−クロロフェニル）ブト−１−エニル］フェノキシ｝エタノール、
３−｛４−クロロ−１−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−２−フェニル−ブト−１−エニル｝フェノール、
４−｛１−（２−クロロエチル）−２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−２−フェニルビニル｝フェノール、
２−｛４−［４−クロロ−１，２−ビス（４−クロロフェニル）ブト−１−エニル］フェノキシ｝エタノール、
２−｛４−［４−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）ブト−１−エニル］フェノキシ｝エタノール、
２−［３−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−ブト−１−エニル）フェノキシ］エタノール、
３−［４−（４−クロロ−１，２−ジフェニルブト−１−エニル）フェノキシ］プロパン−１−オール、
２−｛２−［４−（４−クロロ−１，２−ジフェニルブト−１−エニル）フェノキシ］エトキシ｝エタノール、
３−［４−（４−クロロ−１，２−ジフェニルブト−１−エニル）フェノキシメチル］ペンタン−３−オール、
１−（４−｛２−［２−クロロエトキシ］エトキシ｝フェニル）−４−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−ブト−１−エンおよび
１−（４−｛２−［２−クロロエトキシ］エトキシ｝フェニル）−４−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニル−ブト−１−エンからなる群より選択される化合物、または立体異性体、またはそれらの無毒性の薬学的に許容し得る塩。
【請求項１２】
２−［４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−ブト−１−エニル）−フェニルスルファニル］エタノールである請求項９記載の化合物、または立体異性体、またはその無毒性の薬学的に許容し得る塩。
【請求項１３】
２−［４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−ブト−１−エニル）フェニルアミノ］エタノールである請求項１０記載の化合物、または立体異性体、またはその無毒性の薬学的に許容し得る塩。
【請求項１４】
請求項１記載の化合物であって、
３−［４−（４−クロロ−１，２−ジフェニルブト−１−エニル）フェノキシメチル］ペンタン−３−オール、
２−［４−（４−クロロ−１，２−ジフェニルブト−１−エニル）フェノキシ］ブタン−１−オール、
３−［４−（４−クロロ−１，２−ジフェニルブト−１−エニル）フェノキシ］プロパン−１，２−ジオール、
３−｛４−［４−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−２−フェニルブト−１−エニル］フェノキシ｝プロパン−１，２−ジオール、
４−クロロ−１−［４−（２−メチルスルファニル−エトキシ）フェニル］−１，２−ジフェニル−ブト−１−エン、
４−クロロ−１−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］−１，２−ビス（４−クロロフェニル）−ブト−１−エンおよび
｛４−［４−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−２−フェニルブト−１−エニル］フェノキシ｝酢酸からなる群より選択される化合物、または立体異性体、またはそれらの無毒性の薬学的に許容し得る塩。
【請求項１５】
３−（４−クロロ−１−｛４−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ]フェニル｝−２−フェニルブト−１−エニル）フェノールである請求項１記載の化合物、または立体異性体、またはその無毒性の薬学的に許容し得る塩。
【請求項１６】
Ｒ６が−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨである請求項７記載の化合物。
【請求項１７】
ＹがＮＨまたはＳである請求項７記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２が２，３−ジヒドロキシプロポキシ、２−メチルスルファニルエトキシ、２−クロロエトキシ、１−エチル−２−ヒドロキシエトキシ、２，２−ジエチル−２−ヒドロキシエトキシまたはカルボキシメトキシである請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
２−｛２−［４−（４−クロロ−１，２−ジフェニルブト−１−エニル）フェノキシ］エトキシ｝エタノールである化合物、または立体異性体、またはその無毒性の薬学的に許容し得る塩。
【請求項２０】
組織特異的エストロゲンおよび／または抗エストロゲン効果を引き起こすための有効量の、請求項５、６、１１〜１５または１９記載の選択的エストロゲン受容体モジュレーター化合物、または立体異性体、またはその無毒性の薬学的に許容し得る塩、およびそれらと薬学的に適合し、許容し得る担体からなる医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［技術分野］
本発明は、トリフェニルアルケン誘導体、および選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭｓ）としてのその用途に関する。
【０００２】
［発明の背景］
本発明の背景を説明するために、本明細書で使用される刊行物およびそのほかの文献は、とくに実施に関するさらなる詳説を提供するための場合、参考として組み込まれる。
【０００３】
エストロゲンは、女性ホルモンとして知られている。しかしながら、最近、エストロゲンに関して多くの組織特異的特性が、古典的にエストロゲン感受性またはエストロゲン応答性であるとみなされていない器官において述べられている。閉経中、エストロゲンの分泌は劇的に減少する。そののち、年配の婦人は一般的に、ほてり、のぼせ、不眠、鬱、頭痛、膣乾燥、心血管症状、尿失禁、スウェリング  フィーリング（swelling feeling）、胸部圧痛および疲労などの更年期症状を発症する。長期間のエストロゲン不足は、心不全や、社会的に非常に費用のかかる骨折や入院の危険性を増大させる骨粗鬆症を誘導する。
【０００４】
エストロゲンは、徐々に更年期症状の治療に使用されているが、その反面、エストロゲンの使用は、子宮および乳がんの危険性を増大させる（Lobo, 1995）。エストロゲンは、アルツハイマー病の予防（Henderson, 1997）や、ＬＤＬ−コレステロール値を低下させること、つまりは心臓血管性疾患の予防においても有益であることが示されている（Grodstein & Stampfer, 1998）。エストロゲンの利益を有し、発癌の危険のない新規な治療が求められている。選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭｓ）がこれらの要求を満たすため開発されている（Macgregor & Jordan, 1998）。しかしながら、現在使用されているＳＥＲＭｓは、最良のものからはほど遠い性質を有している。たとえば、ラロキシフェンの使用は、骨に対する効果は有益であるが、更年期症状を引き起こしさらに悪化させる強い抗エストロゲン様の性質のため制限されている（Khovidhunkit & Shoback, 1999）。更年期症状、骨粗鬆症、アルツハイマー病および／または心臓血管性疾患の治療に、発癌の危険なく女性に使用できる組織特異的エストロゲンを開発することが最も望ましい。最も良くて、新しいＳＥＲＭｓは、エストロゲンの有害作用（女性化乳房や性欲減退など）なしに骨粗鬆症、心臓血管性疾患およびアルツハイマー病を防ぐために男性に投与できる。
【０００５】
［発明の目的と要旨］
本発明の１つの目的は、新規な選択的エストロゲン受容体モジュレーターを提供することである。
【０００６】
本発明のもう１つの目的は、組織特異的エストロゲンおよび／または抗エストロゲン効果を引き起こすのに有効量の前記新規な選択的エストロゲン受容体モジュレーター化合物またはその無毒性の薬学的に許容し得る塩、および薬学的にそれらに適合し許容し得る担体からなる医薬組成物を提供することである。
【０００７】
本発明のさらなる目的は、組織特異的エストロゲンおよび／または抗エストロゲン効果を、そのような効果を所望する被験体において引き起こす方法であって、該被験体に前記新規な選択的エストロゲン受容体モジュレーター化合物またはその無毒性の薬学的に許容し得る塩を、所望の効果を引き起こすのに充分な量投与することからなる方法を提供することである。
【０００８】
したがって、ある側面によれば、本発明は、一般式：
【０００９】
【化６】
0004202647.tif 000002
【００１０】
式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なっていて、
ａ）Ｈ、ハロゲン、ＯＣＨ3、ＯＨ；または
ｂ）
【００１１】
【化７】
0004202647.tif 000003
【００１２】
式中、ＸはＯ、ＮＨまたはＳ；およびｎは１〜４の整数；および
Ｒ４およびＲ５は同一または異なっていて、炭素数１〜４のアルキル、Ｈ、−ＣＨ2Ｃ≡ＣＨまたは−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ；または
Ｒ４およびＲ５はＮ含有５または６員環またはヘテロ芳香族環を形成；または
ｃ）−Ｙ−（ＣＨ2）nＣＨ2−Ｏ−Ｒ６
式中、ＹはＯ、ＮＨまたはＳ、およびｎは１〜４の整数；およびＲ６はＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨまたは−ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ；または
ｄ）２，３−ジヒドロキシプロポキシ、２−メチルスルファニルエトキシ、２−クロロエトキシ、１−エチル−２−ヒドロキシエトキシ、２，２−ジエチル−２−ヒドロキシエトキシまたはカルボキシメトキシ；および
Ｒ３はＨ、ハロゲン、ＯＨまたは−ＯＣＨ3；
である新規な選択的エストロゲン受容体モジュレーター化合物；およびそれらの無毒性の薬学的に許容し得る塩およびエステルおよびそれらの混合物に関する。このとき、
ａ）Ｒ２がフェニル基の４位で
【００１３】
【化８】
0004202647.tif 000004
【００１４】
式中、Ｒ４およびＲ５は
ｉ）同じでメチルかエチルのどちらか；または
ｉｉ）Ｎ含有５員環を形成
である場合、Ｒ１およびＲ３は同時にＨとはなり得ず；
ｂ）Ｒ２がフェニル基の４位で
【００１５】
【化９】
0004202647.tif 000005
【００１６】
式中、Ｒ４およびＲ５は同じまたは異なっていてメチルまたはＨ；または
Ｒ２がフェニル基の４位で−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＨまたは−Ｏ−ＣＨ2ＣＯＯＨである場合、Ｒ１およびＲ３はフェニル基の４位で同時にＨまたはＯＨとはなり得ず、およびＲ１がフェニル基の４位でＯＨの場合、Ｒ３はＨとはなり得ない。
【００１７】
もう１つの側面によると、本発明は、組織特異的エストロゲンおよび／または抗エストロゲン効果を引き起こすのに有効量の前記新規な選択的エストロゲン受容体モジュレーター化合物またはその無毒性の薬学的に許容し得る塩、および薬学的にそれらに適合し許容し得る担体からなる医薬組成物に関する。
【００１８】
さらなる側面によると、本発明は、組織特異的エストロゲンおよび／または抗エストロゲン効果を、そのような効果を所望する被験体において引き起こす方法であって、該被験体に前記新規な選択的エストロゲン受容体モジュレーター化合物またはその無毒性の薬学的に許容し得る塩を、所望の効果を引き起こすのに充分な量投与することからなる方法に関する。
【００１９】
［発明の詳細な説明］
本発明は、新規な選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭｓ）およびそれらの医薬製剤の男性および女性におけるエストロゲン不足による変性疾患および症状の治療のための用途に関する。通常、ＳＥＲＭｓは、骨および心臓血管系においてエストロゲンとして作用する一方、それらは胸部組織においては抗エストロゲン様である。ＳＥＲＭｓは、ほかの組織においてもアゴニスト効果とアンタゴニスト効果とを有し得る。それらの化学的構造およびホルモン特性によって、ある化合物はとくに骨粗鬆症の予防用に高齢の女性に適し得、それに対し、ほかの化合物（エストロゲンを女性化しない）はまた、男性において骨粗鬆症、心臓血管性疾患およびアルツハイマー病の予防に使用し得る。ある化合物は特異的に、更年期の女性の更年期症状の治療に適している。前記新規化合物の共通の特徴は、それらは乳房において抗エストロゲンであり、乳がん細胞の増殖を阻害するということである。それらはまた、子宮においても弱いエストロゲンであり、よく知られたＳＥＲＭであるタモキシフェンの副作用である子宮ガンを誘発しない。
【００２０】
したがって、本発明の新規ＳＥＲＭｓは、インビトロおよびインビボにおいて組織特異的エストロゲンおよび／または抗エストロゲン効果を有し、女性における更年期症状および乳がんの治療のみならず、男性および女性における骨粗鬆症、心臓血管性疾患およびアルツハイマー病の予防および治療に有用である。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物は、式
【００２２】
【化１０】
0004202647.tif 000006
【００２３】
式中、Ｒ７は前に定義したＲ１またはＲ２と同じ、または保護されたそれらの基、Ｒ３′は前に定義したＲ３または保護されたＯＨ、Ｒ８はベンジルまたはテトラヒドロピラニルである化合物と、式
【００２４】
【化１１】
0004202647.tif 000007
【００２５】
式中、Ｒ９は前に定義したＲ１またはＲ２と同じ、または保護されたそれらの基、およびＭは−Ｍｇ−ハロゲンまたはＬｉである有機金属化合物と反応させ、式
【００２６】
【化１２】
0004202647.tif 000008
【００２７】
式中、Ｒ３′、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は前記に定義されたものである化合物を得ることからなる方法によって製造され得る。Ｒ７またはＲ９が−Ｘ−（ＣＨ2）nＣＨ2−ＯＲ６（式中Ｘおよびｎは（Ｉ）に定義されている）である場合、Ｒ８はテトラヒドロキシピラニルである。化合物（ＩＶ）は適当な酸触媒、好ましくは無水酢酸／アセチルクロライドで脱水され、式
【００２８】
【化１３】
0004202647.tif 000009
【００２９】
式中、Ｒ８′はＨまたはベンジル、Ｒ７′およびＲ９′はＲ１およびＲ２またはベンジル基で保護されたＯＨまたはベンジル基で保護された−ＸＣＨ2ＣＨ2ＯＲ６であるトリフェニルエチレン誘導体が得られる。Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９における可能な保護テトラヒドロピラニル基は、この工程で除去され、遊離のＲ３、Ｒ７′、Ｒ８′およびＲ９′が得られる。
【００３０】
可能なベンジルＲ８′の除去は、トルエン中Ｚｎおよびアセチルクロライドで処理することによって行なうことができ、式
【００３１】
【化１４】
0004202647.tif 000010
【００３２】
のトリフェニルブテノールが得られる。
【００３３】
ヒドロキシ化合物（ＶＩ）は、有機溶媒中、チオニルクロライドまたはトリフェニルホスフィン−四塩化炭素で処理することによって対応する塩化物に変換され、式
【００３４】
【化１５】
0004202647.tif 000011
【００３５】
の化合物が得られる。
【００３６】
クレームした化合物（Ｉ）は式（VII）（式中、Ｒ７′および／またはＲ９′はベンジル保護された−ＸＣＨ2ＣＨ2ＯＲ６）の化合物から、有機溶媒中、Ｚｎおよびアセチルクロライドで処理することまたは触媒的水素添加により製造される。
【００３７】
式（ＩＶ）の化合物を製造するほかの方法は、式
【００３８】
【化１６】
0004202647.tif 000012
【００３９】
式中、Ｒ１０は−ＣＨＯ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯＯＨまたは対応するエステル、Ｒ３は前記と同じである「スチレン」誘導体の、式
【００４０】
【化１７】
0004202647.tif 000013
【００４１】
のベンゾフェノン誘導体とのヒドロアルミ化反応である。
【００４２】
さらにもうひとつ本発明の化合物の製造方法は、式（Ｖ）の化合物（式中、Ｒ７′および／またはＲ９′はＯＨ）を、式
Ｒ１１−（ＣＨ2）m−ハロゲン          （Ｘ）
式中、ｍは１から５の整数およびＲ１１はハロゲン、
【００４３】
【化１８】
0004202647.tif 000014
【００４４】
または−ＯＲ６′（式中、Ｒ６′はＲ６または保護されたＲ６）または−ＣＯＯＲであるアルキルハライド誘導体によりＯ−アルキル化して、式
【００４５】
【化１９】
0004202647.tif 000015
【００４６】
の化合物を得ることからなる。
【００４７】
式（ＸＩ）のＲ１１がハロゲンである化合物は、式
【００４８】
【化２０】
0004202647.tif 000016
【００４９】
のアミンと反応し、式
【００５０】
【化２１】
0004202647.tif 000017
【００５１】
の化合物が得られる。
【００５２】
さらに、式（ＶＩＩ）の化合物のほかの製造方法は、式
【００５３】
【化２２】
0004202647.tif 000018
【００５４】
式中、Ｒ７′およびＲ９′は前記と同じであるベンゾフェノン誘導体の、式
【００５５】
【化２３】
0004202647.tif 000019
【００５６】
式中、Ｒ３は前記と同じである３−クロロプロピオフェノン誘導体とのマクマリー反応からなる。
【００５７】
式中、Ｒ１またはＲ２は２，２−ジエチル−２−ヒドロキシエトキシである式（Ｉ）のクレームした化合物は、式中ｍは１、Ｒ１１は−ＣＯＯＲである式（XI）の化合物と、臭化エチルマグネシウムとの反応によって製造され得る。
【００５８】
式中、Ｒ１またはＲ２は１−エチル−２−ヒドロキシエトキシである式（Ｉ）のクレームした化合物は、式中、Ｒ７′またはＲ９′がＯＨである式（Ｖ）の化合物の、エチルα−ブロモブチレートによるＯ−アルキル化、および水素化リチウムアルミニウムにより形成されたエステルの還元によって製造され得る。
【００５９】
実験部
方法
インビトロにおけるＭＣＦ−７細胞増殖実験での化合物のエストロゲンおよび抗エストロゲン特性の評価
エストロゲン選択的ヒト乳がん細胞、ＭＣＦ−７（ＭｃＧｒａｔｈ  ｃｌｏｎｅ）を、１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１０μｇ／ｍｌインシュリンおよび１０μｇ／ｍｌゲンタマイシンを補足したＲＰＭＩ−１６４０培地に保持された。細胞は、単層培養物として７５ｃｍ2のプラスティックの組織培養フラスコ（Ｎｕｎｃ、Ｒｏｓｋｉｌｄｅ、デンマーク）に培地２５ｍｌ、３７℃、９５％大気、５％二酸化炭素の雰囲気下で増殖させ、１週間に２回継代培養した。
【００６０】
ホルモンまたは抗−ホルモン処置を含む実験のため、指数関数的増殖期の細胞をエストラジオールのない状態で１日前培養した。細胞は３．５×１０3細胞／穴の密度で９６穴マイクロタイタープレート（Ｎｕｎｃ、Ｒｏｓｋｉｌｄｅ、デンマーク）に播種し、２４時間、３７℃、９５％大気、５％ＣＯ2の雰囲気下で、５％ストリップト（stripped）ウシ胎仔血清（ステロイドを除くためデキストランコートした活性炭で２回ストリップトされた）を含みフェノールレッドを含まないＲＰＭＩ−１６４０培地（Ｌ−グルタミンおよびゲンタマイシンは前記と同様）でインキュベートした。インキュベーション期間ののち、培地を除去した。試験薬物への暴露は５％ストリップト血清含有新鮮培地を添加することによって直ちに開始した。半分の細胞をエストラジオールとともに増殖させ、もう半分はエストラジオールなしで増殖させた。試験化合物（０．０１Ｍの濃度でエタノールに溶解し、適宜増殖培地で希釈したもの）を添加した。化合物の最終濃度は１、１０および１００ｎＭ、ならびに１および１０μＭであった。細胞は４日間インキュベートされた。
【００６１】
生細胞数は４日後、Kangas et al, 1984に記載されたようにＡＴＰの量とルシフェラーゼ反応に基づきルミノメーターにより測定した。この方法により、エストラジオールなしでエストロゲン依存的細胞増殖を刺激する化合物の能力に基づくエストロゲン原性の評価ができる。エストロゲン原性は、試験化合物の最大増殖刺激（すべての濃度で）を、エストラジオールの増殖刺激（１００％刺激）に対する百分率として評価した。本試験において、アンタゴニズムは、１μｍｏｌ／ｌの濃度で、エストラジオール刺激の完全な阻害を意味する理論的な完全アンタゴニズム（１００％）に対する百分率で評価した。高濃度において、分子はまた毒性を示し得る。毒性は死細胞の割合として評価した（すなわち、１００％は全細胞が暴露中に死んでしまうことを意味する）。結果を表２に示す。
【００６２】
インビボにおけるエストロゲン原性および抗エストロゲン原性の評価
エストロゲンおよび抗エストロゲン効果を評価するための古典的方法は、未熟なマウスまたはラットの子宮を用いる（Terenius, 1971）。動物は、１８日齢で３日間調査すべき化合物に曝された。４日目に動物をＣＯ2で窒息させ、体重と子宮重量を記録した。エストロゲンは子宮のサイズおよび重量を増加させ（子宮向性効果）、一方抗エストロゲンはこの作用を阻害する。したがって化合物は、アゴニストおよびアンタゴニスト効果の両方を評価するために単独で、およびエストラジオールとともに投与された。結果をエストロゲン刺激（１００％）の百分率として、またエストロゲン作用の阻害（完全阻害が１００％）としての両方で表３に示した。評価は、３〜５ｍｇ／ｋｇの低レベル、および１０〜５０ｍｇ／ｋｇの高レベルの２つの用量レベルで得られた。エストロゲン活性はまた、卵巣切除したラットを４週間処置したのち子宮サイズに基づき評価することもできる。このアッセイは表４に示す選択された分子で行なわれた。
【００６３】
コレステロールおよび骨に対する効果の評価
化合物を雌性ラットに毎日４週間または５週間ｐ.ｏ.で与えた。終了時に血液試料を採取した。血清を遠心分離で分離し、コレステロールの総量の分析まで凍結した。骨の試料は脊椎および脛骨から採取した。骨の物理的強度はPeng et al, 1994に記載されたように調べた。骨の評価は以下のとおりである。
【００６４】
脛骨骨端の灰重量
１つの脛骨の骨端を注意深く調製し燃やした。試料は水および有機物質を取り除くために燃やされた。灰重量は骨の無機物含量に関連づけられる。さらに、骨試料を組織形態計測用に採取した。場合によっては、骨形成がテトラサイクリン（５０ｍｇ／ｋｇ、ｉ.ｐ.、死体解剖１０日前）およびカルセイン（２０ｍｇ／ｋｇ、ｉ.ｐ.、死体解剖３日前）を注入することによって調べられた。その方法はテトラサイクリンの成長骨への永久結合と蛍光によるその検出とに基づいている（Peng et al, 1994）。
【００６５】
骨の機械的試験
骨の機械的試験は、オール（Ｏｕｌｕ）大学（医学部の技術サービス学科）で、構内に組み立てられた物質試験機（material testing machine）によって行なわれた。試験機はレバーアーム原理に基づいている。スチールレバーの一端が固定されている。加圧ロッドおよび駆動モーターは、レバーアームにモーメント率１２．５ｃｍ／５０ｃｍ＝１／４で接続されている。駆動モーターとしては、リニアアクチュエーター（ＳＥＹ１０マグネティック  エレクトロモートレン  ＡＧ（Magnetic Elektromotoren AG）、スイス）を、一定の垂直運動（０．６２ｃｍ／ｓ）を得るために使用した。交換可能な圧縮ヘッドが、試料に圧縮力を伝達し、また１２００Ｎの最大載積量まで０．１５５ｍｍ／ｓの定速で移動する、様々な試験用の加圧ロッド上に取り付けられている。加圧ロッドは軸方向ボールベアリングを通して、運動を垂直に保つよう誘導される。圧縮力は、圧縮台の静止部分に取り付けられた温度補正型力センサーによって測定される。計量用のエレクトロニクスはセンサーの校正および調整を含む。
【００６６】
大腿骨頸の強度
大腿骨頸への最大積載量は、カンチレバー曲げ試験によって測定された。骨の支持体は、様々な大きさの複数の穴が開けられた厚いポリメチルメタクリレートプレートであった。各穴の片側には、大腿骨の第３転子用の溝が彫り込まれていた。大腿骨は正確に幹の中央と下から３分の１との間を切り取った。骨は、垂直にきっちりと支持体の適当な穴にはめ込まれた。各骨の小転子はプレートの表面に接していた。この手法は、いかなる付加的な埋め込み材料を使用しなくても骨を急速に安定して固定することができる。直径２．５ｍｍのくぼんだ圧縮ヘッドはアルミニウム製であった。大腿骨頭−大腿骨頸複合体は、幹に平行に力を頭にかけることによって破壊するまで試験された。
【００６７】
インビボにおける抗腫瘍活性の評価
抗腫瘍活性はＤＭＢＡ（ジメチルベンゾ[a]アントラセン）モデルを用いて評価した。ＤＭＢＡ（１２ｍｇ）の単回経口投与で乳腺に発癌を起す。新規化合物を、触診できる腫瘍が現れた５週間投与した。腫瘍の大きさと新しい腫瘍の数を、終了まで週に１回注意深く評価した。モデルはKangas et al,1986に詳細に記載されている。腫瘍の成長を週に１回測定した。全腫瘍をそれらの成長特性にしたがって、進行、安定および後退に分類した。消失した腫瘍は別に計算した。腫瘍体積が５週間の投与期間で８倍より大きく成長した場合、その腫瘍を進行しているとみなし、腫瘍体積が初めの体積から４分の１以下に減少した場合、その腫瘍を後退しているとみなした。腫瘍体積がわずかに変化したか、変化しなかった場合、その腫瘍を安定とみなした。
【００６８】
結果
全体で４６種類の、表１に番号を付けられ、記載された実施例化合物一覧に含まれる化合物を、前記方法によって評価された。
【００６９】
【表１】
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0004202647.tif 000021
0004202647.tif 000022
【００７０】
実施例の化合物の構造を以下にまとめる。
【００７１】
ジメチルアミノエトキシ尾部を有する化合物。
【００７２】
【外１】
0004202647.tif 000023
【００７３】
【化２４】
0004202647.tif 000024
【００７４】
【化２５】
0004202647.tif 000025
【００７５】
【化２６】
0004202647.tif 000026
【００７６】
ジメチルアミノエトキシ尾部を有する化合物。
【００７７】
【外２】
0004202647.tif 000027
【００７８】
アルコール。
【００７９】
【外３】
0004202647.tif 000028
【００８０】
【化２７】
0004202647.tif 000029
【００８１】
【外４】
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【００８２】
【化２８】
0004202647.tif 000031
【００８３】
【化２９】
0004202647.tif 000032
【００８４】
インビトロにおける、いくつかの化合物の細胞毒性のみならず、エストロゲンおよび抗エストロゲン効果を表２に示す。化合物のホルモン活性のスペクトルは変化し、したがって様々な臨床条件において化合物を使用する可能性が与えられると思われ得る。
【００８５】
最も高い調査濃度（１０μＭ）でＭＣＦ−７細胞（ヒト乳がん細胞）を効果的に殺す、弱いホルモン活性を有する化合物は乳がんの治療に好ましく用いられ得る。このような化合物としては、なかでも化合物番号１、３、１６、１９、２６、２７、３９および４０（表２）があげられる。これらの化合物といくつかのほかの化合物とは乳がん薬として周知のタモキシフェンやトレミフェンよりもエストロゲンおよび抗エストロゲン効果がより少ない（表３）。臨床使用されるタモキシフェンやトレミフェンより非常に低用量でさえも、インビトロにおいてＤＭＢＡ−誘導ラット乳腫瘍モデルにおいてより効果的な抗癌剤であるため、とくに、化合物番号１９は興味深い（表６）。
【００８６】
弱いエストロゲン効果を有し、抗エストロゲン作用を有しない化合物は、とくに骨粗鬆症および更年期症状の予防および治療に好適であり得る。このような化合物としては、なかでも化合物番号３、１０、１１、１８、１９、２０、２５、３２、３６および４４があげられる（表２、３および４）。
【００８７】
コレステロールを減少させる化合物は心臓血管薬として有用であり得る。女性にとって、このような化合物に対するあるエストロゲン原性は認められ得る。しかし、エストロゲンでない、または非常に弱いエストロゲンであり、コレステロールを減少させる化合物は、男性において心臓血管病の予防および治療にも有用である。このような化合物としては、化合物番号３、１９、２０（男性に対しても）および３３（女性に対して）があげられる（表４）。同じ化合物はアルツハイマー病の治療または予防にも有用であると予想される。後者の場合、たとえば化合物番号３３のように化合物の細胞毒性作用は弱い（表２）。化合物番号１９は、ＤＭＢＡ誘導乳腫瘍モデルに活性である用量で、前立腺の重量に対してエストロゲン作用を一切示さない（表６および７）。したがって、男性においてとくに有益であり得、前記症状に加えて前立腺癌の治療においても有益であり得る。
【００８８】
化合物のホルモンプロフィールは、ある場合において、インビトロとインビボで異なる可能性がある。たとえば化合物番号１はインビトロにおいてエストロゲン作用を示さず（表２）、インビボにおいて弱いエストロゲンであり得る（表３）。したがって、前記の例は様々な条件における有効性の例として理解されるべきである。それらは、様々な臨床表示におけるそれらの可能な用途に対する限定として理解されるべきではない。
【００８９】
表２  ＭＣＦ−７細胞における、試験化合物のエストロゲン様、抗エストロゲン様、および細胞毒性効果。評価の詳細は、本文中に記載する。エストラジオールがない場合の最大エストロゲンアゴニズムは、エストラジオール−刺激（１００％）に対する百分率で計算された。抗エストロゲン特性は、１００％として理論的完全アンタゴニズムを考慮して１μｍｏｌ／ｌの濃度で評価した。１０μｍｏｌ／ｌの濃度における毒性は、対照と比較した場合の死細胞の割合として評価した（すなわち、１００は全ての細胞の死を意味する）。既知の抗エストロゲンを参考として用いた。
【００９０】
【表２】
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0004202647.tif 000034
【００９１】
表３  未成熟の雌性ラットにおける３日間の子宮向性アッセイでの、試験化合物の子宮向性（たとえばエストロゲン様）およびエストロゲンアンタゴニスト効果。エストロゲン様効果は、最大エストロゲン誘導作用の百分率として評価した。抗エストロゲン効果は、エストロゲン作用の理論的完全阻害（１００％）に対する百分率で評価した。
【００９２】
【表３】
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【００９３】
表４  ４週間投与後、卵巣切除（ＯＶＸ）したラットにおけるラットの血清中コレステロール濃度に対する化合物番号３、１９および２０の効果。エストラジオールは比較のため１群に投与した。結果は卵巣切除がコレステロール濃度の増加を引き起こすということを示す。エストラジオール、化合物番号３、１９、２０は、非常に低い濃度でさえもこの増加を妨げ、偽操作のレベル以下までその濃度を減少させた。動物の数は各群８匹であった。
【００９４】
【表４】
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【００９５】
表５  ４週間投与後、卵巣切除（ＯＶＸ）したラットにおける骨に対する化合物番号３、１９および２０の効果。ラットは卵巣を切除された（対照は偽操作）。化合物を、卵巣切除の１週間後から、表に示した用量（ｍｇ／ｋｇ）で、ｐ.ｏ.で４週間投与した。脛骨骨端および大腿骨頸を骨の質を評価するために調製した。
【００９６】
【表５】
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【００９７】
表６  化合物番号１９のＤＭＢＡ誘導ラット乳腺がんに対する抗腫瘍効果。化合物番号１９をｐ.ｏ.で５週間毎日表に示した用量投与した。腫瘍は本文中に記載したように、増大、安定、後退および消失に分類した。各群における腫瘍の数が数えられ、総腫瘍数に対する百分率として計算された。動物の数は各群７匹であった。化合物番号１９は対照と比較して、動物の体重に影響を及ぼさなかった。
【００９８】
【表６】
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【００９９】
表７  ２種類の用量で４週間毎日治療したのちの、正常および去勢した雄性ラットにおける前立腺重量に対する化合物番号１９の効果。去勢は顕著に前立腺重量を減少させ、エストロゲンも同じ効果が知られている。化合物番号１９は、０．５ｍｇ／ｋｇ用量ではエストロゲン様の効果を有さず、５．０ｍｇ／ｋｇ用量で弱いエストロゲン効果を有する。この化合物は、ＤＭＢＡ誘導乳がんモデルにおいて、０．５ｍｇ／ｋｇ投与量で有意な抗腫瘍作用を有することに注目すべきである。
【０１００】
【表７】
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【０１０１】
本発明の目的のために、新規なＳＥＲＭｓまたはそれらの薬学的に許容し得る塩は、様々な経路で投与され得る。好適な投与形態としては、たとえば経口処方、静脈注射、筋肉内注射、皮内注射、皮下注射を含む非経口注射剤、および経皮または直腸処方があげられる。好適な経口処方としては、たとえば従来のまたは徐放の錠剤およびゼラチンカプセルがあげられる。
【０１０２】
新規ＳＥＲＭｓの必要容量は、治療されるべき特定の状態、状態の重篤度、治療期間、投与経路および用いられる特定の化合物によって変化し得る。通常、成人に対する日用量は５〜２００ｍｇ、好ましくは２０〜１００ｍｇである。ＳＥＲＭｓは、錠剤またはゼラチンカプセルのようなほかの処方で、単独または製剤業界において用いられる臨床的に許容し得る非活性の成分と混合して投与され得る。
【０１０３】
［実施例］
実施例１
ａ）４−ヒドロキシベンゾフェノン誘導体のＯ−アルキル化
相間移動触媒作用（ＰＴＣ）条件
［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］−（４−フルオロフェニル）メタノン
４−ヒドロキシベンゾフェノン（２８．１ｇ、０．１３ｍｏｌ）をトルエン（１４０ｍｌ）に溶解する。臭化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢｒ）（２．１ｇ）を添加する。４８％水酸化ナトリウム水溶液（１４０ｍｌ）を５０〜５５℃で添加する。混合物を８０℃まで加熱し、２−クロロエチルジメチルアミン  ヒドロクロライド（全量２０．０ｇ、０．１４ｍｏｌ）を少量ずつ滴下し、反応混合物を９７〜１００℃で３時間撹拌する。層を分離し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、乾固するまで蒸発させる。収率３３．０ｇ、８８％。生成物はそれ以上精製せず次の工程に用いる。
1H NMR(CDCl3): 2.36(s, 6H), 2.77(t, 2H), 4.15(t, 2H), 6.99(d, 2H), 7.15(t, 2H), 7.27-7.83(m, 4H)
同じ方法を用いて以下の化合物を製造する。
【０１０４】
（４−クロロフェニル）−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］メタノン
1H NMR(CDCl3): 2.36(s, 6H), 2.77(t, 2H), 4.15(t, 2H), 6.98(d, 2H), 7.45(2H), 7.71(d, 2H), 7.79(d, 2H)
【０１０５】
［４−（２−ベンジルオキシエトキシ）フェニル］−（４−フルオロフェニル）メタノン
1H NMR(CDCl3): 3.87(dist.t, 2H), 4.24(dist.t, 2H), 4.65(s, 2H), 6.99(d, 2H), 7.15(t, 2H), 7.32-7.39(m, 5H), 7.76-7.83(m, 4H)
【０１０６】
［４−（２−ベンジルオキシエトキシ）フェニル］−（４−クロロフェニル）メタノン
1H NMR(CDCl3): 3.86(t, 2H), 4.24(t, 2H), 4.65(s, 2H), 6.99(d, 2H), 7.3-7.4(m, 5H), 7.45(d, 2H), 7.70(d, 2H), 7.78(d, 2H)
【０１０７】
酸触媒作用によって
（４−クロロフェニル）−［４−（テトラヒドロピラニルオキシ）フェニル］メタノン
４−クロロ−４′−ヒドロキシベンゾフェノン（５０ｇ、０．２１５ｍｏｌ）をジクロロメタン（４００ｍｌ）に溶解する。３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２１．７ｇ、０．２５７ｍｏｌ）および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸をその溶液に添加する。溶液を室温で６時間撹拌し、そののち一晩静置する。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を反応混合物に添加し１５分間撹拌する。有機層を分離し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、水で１回洗浄する。
ジクロロメタン溶液を乾燥し、乾固するまで蒸発させる。収率６８．６ｇ。
1H NMR(CDCl3): 1.52-2.20(m, 6H), 3.60-3.67(m, 1H), 3.8-3.94(m, 1H), 5.5-5.6(m, 1H), 7.10(d, 2H), 7.45(d, 2H), 7.72(d, 2H), 7.78(d, 2H)
【０１０８】
同じ方法を用いて以下の化合物を製造する。
ビス[４−（テトラヒドロピラニルオキシ）フェニル］メタノン
1H NMR(CDCl3): 1.55-2.20(m, 12H), 3.6-3.7(m, 2H), 3.8-4.0(m, 2H), 5.5-5.6(m, 2H), 7.11(d, 4H), 7.78(d, 4H)
【０１０９】
塩基としてＮａＨ
（４−クロロフェニル）−［４−（２，２−ジメチル−[１，３]ジオキソラン−４−イルメトキシ）−フェニル］−メタノン
油中水素化ナトリウム（３．４ｇ、０．０７２ｍｏｌ）をヘプタンで洗浄し、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１２０ｍｌ）と混合する。ＤＭＦに溶かした４−クロロ−４′−ヒドロキシベンゾフェノン（１２ｇ、０．０５２ｍｏｌ）をその溶液に滴下し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ついで、ＤＭＦにとかしたトルエン−４−硫酸２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチルエステル（１７．７ｇ、０．０６１８ｍｏｌ、Ｓ−１，２−Ｏ−イソプロピルグリセロールおよびｐ−トルエンスルホニルクロライドから製造される）をその溶液に１時間かけて滴下する。混合物を６０℃まで加熱し、その温度で２日間撹拌する。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）を反応混合物に滴下し、溶液をトルエン（６０ｍｌ）で３回抽出する。トルエン層をあわせ、水（６０ｍｌ）で２回洗浄し、乾固するまで乾燥し蒸発させる。残渣をメタノールから結晶化する。収率１３．７ｇ、７６．７％。
1H NMR(CDCl3): 1.42(s, 3H), 1.48(s, 3H), 3.90-4.24(m, 4H), 4.52(quintet, 1H), 6.99(d, 2H), 7.46(d, 2H), 7.71(d, 2H), 7.79(d, 2H)
【０１１０】
ｂ）シンナムアルデヒドまたはケイ皮酸メチルによるベンゾフェノン誘導体のヒドロアルミニウム化反応
１−［４−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルブタン−１，４−ジオール
水素化リチウムアルミニウム（２．６ｇ、０．０６８ｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）に、窒素雰囲気下で添加する。無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶かしたシンアンムアルデヒド（１３．８ｇ、０．１ｍｏｌ）を２４〜２８℃で添加する。反応混合物を周囲の温度で１時間撹拌する。無水テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）に溶かした［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］−（４−フルオロフェニル）−メタノン（２９．６ｇ、０．１０３ｍｏｌ）を５０〜５５℃で添加する。反応混合物を６０℃で３時間撹拌する。ほとんどのテトラヒドロフランを蒸発する。トルエン（３００ｍｌ）、４８％水酸化ナトリウム水溶液（１１８ｍｌ）および水（３０ｍｌ）を添加する。混合物を１０分間還流し、水層を温かい状態で分離する。ＮａＯＨ処理を繰り返す。トルエン層を熱水で２回洗浄する。生成物はトルエンから立体異性体の混合物として結晶化される（２６．４ｇ、６２％）。
1H NMR(CDCl3+MeOH-d4): 1.95-2.12(m, 2H), 2.30 and 2.37(2s, together 6H), 2.68 and 2.77(2t, together 2H), 3.31-3.48(m, 2H),他のジアステレオ異性体の CHCH2 のシグナルで, 3.80(dd, CHCH2 他のジアステレオ異性体), 3.95 and 4.08(2t, together 2H), 6.62 and 6.91(2d, together 2H), 7.03 and 6.72(2t, together 2H), 7.05-7.20(m, 7H), 7.51(m, 2H)
【０１１１】
同じ方法を用いて以下の化合物を製造する：
１−（４−クロロフェニル）−１−［４−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］−２−フェニルブタン−１，４−ジオールの立体異性体の混合物
1H NMR(CDCl3+MeOH-d4): 1.85-2.10(m, 2H), 2.27 and 2.33(2s, together 6H), 2.66 and 2.75(2t, together 2H), 3.25-3.50(m, 2H), 3.62 and 3.84(t and dd, together 1H), 3.93 and 4.04(2t, together 2H), 6.6-7.6(13H)
【０１１２】
１−[４−（２−ベンジルオキシエトキシ）フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルブタン−１，４−ジオールの立体異性体の混合物
1H NMR(CDCl3): 1.92-2.15(m, 2H), 3.30-3.48 and 3.48-3.66(2m, together 2H), 3.74 and 3.83(2 dist.t, together 2H), 4.02 and 4.15(2 dist.t, together 2H), ２つの最終シグナル基CHCH2で, 4.58 and 4.63(2s, together 2H), 6.6-7.6(18H)
【０１１３】
１−[４−（２−ベンジルオキシエトキシ）フェニル］−１，２−ビス（４−クロロフェニル）ブタン−１，４−ジオールの立体異性体の混合物
４−クロロキナ皮酸メチルエステルをシンナムアルデヒドの代わりに用いる。
1H NMR(CDCl3): 1.80-2.15(m, 2H), 3.2-3.4 and 3.4-3.6(2m, together 2H), 3.75 and 3.82(2 t, together 2H), 3.95 (dist. t, 1H), 4.00 and 4.14(2 t, together 2H), 4.59 and 4.63(2s, together 2H), 6.80-7.55(17H)
【０１１４】
１，２−ビス（４−クロロフェニル）−１−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］ブタン−１，４−ジオールの立体異性体の混合物
４−クロロキナ皮酸メチルエステルをシンナムアルデヒドの代わりに用いる。
1H NMR(CDCl3+MeOH-d4): 1.85-2.20(m, 2H), 2.35 and 2.37(2s, together 6H), 2.77 and 2.82(2t, together 2H), 3.20-3.45(m, together 2H), 3.81 and 3.85(2 dist. t, together 1H), 4.10 and 4.21(2 t, together 2H), 6.9-7.8(m, 12H)
【０１１５】
１，１−ビス[４−（テトラヒドロピラニルオキシ）フェニル］−２−フェニルブタン−１，４−ジオール
1H NMR(CDCl3): 1.5-2.1(m, 14H), 3.3-4.1(m, 7H), 5.25-5.28(m, 1H), 6.77(d, 2H), 7.00(d, 2H), 7.1-7.2(m, 9H), 7.47(d, 2H)
【０１１６】
１−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−１−［４−（テトラヒドロピラニルオキシ）フェニル］−ブタン−１，４−ジオール
1H NMR(CDCl3): 1.5-2.1(m, 8H), 3.2-4.0(m, 5H), 5.27(m, 1H), 6.79(d, 2H), 6.9-7.32(m, 9H), 7.5(d, 2H)
【０１１７】
１−（４−クロロフェニル）−［４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−フェニルブタン−１，４−ジオール
1H NMR(CDCl3): 1.37 and 1.40 and 1.42 and 1.46(4s, together 6H), 1.9-2.1(m, 2H), 3.2-4.5(m, 8H), 6.6-7.55(m, 13H)
【０１１８】
１，２−ジフェニル−１−[３−(テトラヒドロピラニルオキシ)フェニル]−ブタン−１，４−ジオール
は、フェニル−［３−（テトラヒドロピラニルオキシ）フェニル］メタノンおよびシンナムアルデヒドから開始して製造する。化合物はそれ以上精製しないで次の反応工程に用いる。
【０１１９】
ｃ）１，１，２−トリアリールブタン−１，４−ジオール誘導体の脱水
４−[４−(２−ジメチルアミノエトキシ)フェニル]−４−(４−フルオロフェニル)−３−フェニルブト−３−エン−１−オール
１−［４−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］−１−（４−フルオロフェニル−２−フェニルブタン−１，４−ジオール（８．４６ｇ、０．０２ｍｏｌ）を、無水酢酸８０ｍｌで３時間還流する。混合物を６０℃まで冷却し、アセチルクロライド（７．８５ｇ、０．１ｍｏｌ）を添加する。混合物を８０〜９０℃で４時間撹拌する。溶媒を蒸発させる。５％水酸化ナトリウムを含有する８０％メタノール水溶液を添加し、混合物を室温で２時間撹拌する。メタノールを蒸発させる。水を添加し、生成物を酢酸エチル中に抽出する。有機層を水で洗浄し、蒸発乾燥させる。残渣（９．５ｇ）は生成物のＥ−およびＺ−異性体の混合物である。異性体はフラッシュクロマトグラフィーにより分離する（溶離液：トルエン：トリエチルアミン９：１）。
Ｅ−異性体、1H NMR(CDCl3): 2.27(s, 6H), 2.64(t, 2H), 2.74(t, 2H), 3.57(t, 2H), 3.92(t, 2H), 6.57(d, 2H), 6.75(d, 2H), 7.03(t. 2H), 7.10-7.18(m, 5H), 7.27(dd, 2H)
Ｚ−異性体、1H NMR(CDCl3): 2.34(s, 6H), 2.74(t, 2H), 2.79(t, 2H), 3.60(t, 2H), 4.05(t, 2H), 6.69(t, 2H), 6.84(dd, 2H), 6.91(d. 2H), 7.09-7.17(m, 5H), 7.20(d, 2H)
【０１２０】
同じ方法を用いて以下の化合物を製造する。
４−（４−クロロフェニル）−４−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］−３−フェニルブト−３−エン−１−オール
Ｅ−異性体、1H NMR(CDCl3): 2.27(s, 6H), 2.64(t, 2H), 2.73(t, 2H), 3.56(t, 2H), 3.91(t, 2H), 6.56(d, 2H), 6.74(d, 2H), 7.10-7.34(m, 9H)
【０１２１】
４−[４−（２−ベンジルオキシエトキシ）フェニル］−４−(４−フルオロフェニル)−３−フェニルブト−３−エン−１−オール
Ｅ−異性体、1H NMR(CDCl3): 2.74(t, 2H), 3.57(m, 2H), 3.74(dist. t, 2H), 4.01(dist. t, 2H), 4.58(s, 2H), 6.57(d, 2H), 6.75(d, 2H), 7.00-7.40(m, 14H)から7.03(t, 2H)が同定され得る.
Ｚ−異性体、1H NMR(CDCl3): 2.79(t, 2H), 3.60(m, 2H), 3.84(dist. t, 2H), 4.17(dist. t, 2H), 4.65(s, 2H), 6.69(t, 2H), 6.83(dd, 2H), 6.91(d. 2H), 7.00-7.45(m, 14H)から7.20(d, 2H)が同定され得る.
【０１２２】
４−[４−（２−ベンジルオキシエトキシ）フェニル］−３，４−ビス(４−クロロフェニル)−ブト−３−エン−１−オール
Ｅ−異性体、1H NMR(CDCl3): 2.70(t, 2H), 3.50-3.65(m, 2H), 3.75(dist. t, 2H), 4.03(dist. t, 2H), 4.59(s, 2H), 6.59(d, 2H), 6.73(d, 2H), 7.00-7.40(m, 13H)
【０１２３】
３，４−ビス（４−クロロフェニル）−４−[４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ブト−３−エン−１−オール
は、１−［４−（２−ベンジルオキシエトキシ）フェニル］−１，２−ビス（４−クロロフェニル）ブタン−１，４−ジオールの脱水反応における副生成物として生成される。
Ｅ−異性体、1H NMR(CDCl3): 2.72(t, 2H), 3.50-3.65(m, 2H), 3.80-3.96(m, 4H), 6.59(d, 2H), 6.75(d, 2H), 7.00-7.40(m, 8H)
Ｚ−異性体、1H NMR(CDCl3+MeOH-d4): 2.75(t, 2H), 3.56(t, 2H), 3.95(t, 2H), 4.09(t, 2H), 6.79(d, 2H), 6.91(d, 2H), 7.01(d, 2H), 7.05(d. 2H), 7.16(d, 2H), 7.19(d, 2H)
【０１２４】
３，４−ビス（４−クロロフェニル）−４−[４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］ブト−３−エン−１−オール
Ｅ−異性体、1H NMR(CDCl3): 2.29(s, 6H), 2.66(t, 2H), 2.72(t, 2H), 3.57(t, 2H), 3.94(t, 2H), 6.60(d, 2H), 6.73(d, 2H), 7.06(d, 2H), 7.15(d, 2H), 7.23(d, 2H), 7.32(d, 2H)
Ｚ−異性体、塩酸塩、1H NMR(MeOH-d4):), 2.77(t, 2H), 3.03(s, 6H), 3.53(t, 2H), 3.65(t, 2H), 4.42(t, 2H), 6.89(d, 2H), 7.08(d, 2H), 7.10(d. 2H), 7.16(d, 2H), 7.23(d, 2H), 7.31(d, 2H)
【０１２５】
４，４−ビス(４−ヒドロキシフェニル)−３−フェニルブト−３−エン−１−オール
保護テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基は脱水反応で除去される。
1H NMR(CDCl3): 2.76(t, 2H), 3.54(m, 2H), 6.46(d, 2H), 6.70(d, 2H), 6.80(d, 2H), 7.0-7.2(m, 7H)
【０１２６】
４−（４−クロロフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルブト−３−エン−１−オール
保護ＴＨＰ基は脱水反応で除去される。
Ｅ−異性体、1H NMR(CDCl3): 2.65(t, 2H), 3.45(t, 2H), 6.29(d, 2H), 6.49(d, 2H), 7.00-7.15(m, 5H), 7.24(d, 2H), 7.33(d, 2H)
Ｚ−異性体、1H NMR(CDCl3): 2.79(t, 2H), 3.58(t, 2H), 6.80(d, 2H), 6.81(d, 2H), 6.97(d, 2H), 7.1-7.2(m, 7H)
【０１２７】
４−(４−クロロフェニル) −４−[４−（２，３−（ジヒドロキシプロピルオキシ）フェニル］−３−フェニルブト−３−エン−１−オール
２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン環は、その反応で開裂する。
Ｅ−異性体、1H NMR(CDCl3): 2.73(t, 2H), 3.55(t, 2H), 3.60-3.77(m, 2H), 3.87-4.05(m, 3H), 6.56(d, 2H), 6.76(d, 2H), 7.1-7.35(m, 9H)
【０１２８】
３−（４−ヒドロキシ−１，２−ジフェニルブト−１−エニル）フェノール
保護ＴＨＰ−基は、脱水反応で除去される。
Ｚ−異性体、1H NMR(CDCl3): 2.73(t, 2H), 3.55(t, 2H), 6.4-7.4(m, 12H)
【０１２９】
ｄ）３，３，４−トリアリールブト−３−エン−１−オールの水酸基の塩素への変換
チオニルクロライドを用いて
（Ｅ）−（２−｛４−［４−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルブト−１−エニル］フェノキシ｝エチルジメチルアミン（Ｎｏ．１）
（Ｅ）−４−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］−４−（４−フルオロフェニル）−３−フェニルブト−３−エン−１−オール（０．８ｇ、２ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍｌ）に溶解し、ついでチオニルクロライド（０．７ｇ、６ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１時間還流する。トルエンを一部蒸発させる。生成物の結晶化した塩酸塩を濾過し、沈殿物をトルエンで洗浄した。収率は０．７９ｇ、８６％である。
1H NMR (塩酸塩, MeOH-d4): 2.90(t, 2H), 2.92(s, 6H), 3.40(t, 2H), 3.49(dist. t, 2H), 4.21(dist. t, 2H), 6.70(d, 2H), 6.85(d, 2H), 7.11(t. 2H), 7.12-7.22(m, 5H), 7.32(dd, 2H)
【０１３０】
同じ方法を用いて以下の化合物を製造する。
（Ｚ）−（２−｛４−［４−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルブト−１−エニル］フェノキシ｝エチルジメチルアミン（Ｎｏ．２）
1H NMR (塩酸塩, MeOH-d4): 2.93(t, 2H), 2.99(s, 6H), 3.42(t, 2H), 3.61(dist. t, 2H), 4.39(dist. t, 2H), 6.73(t, 2H), 6.88(dd, 2H), 7.07(d. 2H), 7.12-7.22(m, 5H), 7.29(d, 2H)
【０１３１】
（Ｅ）−（２−｛４−［４−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−２−フェニルブト−１−エニル］フェノキシ｝エチル）ジメチルアミン（Ｎｏ．３）
1H NMR (CDCl3): 2.30(s, 6H), 2.66(t, 2H), 2.91(t, 2H), 3.40(t, 2H), 3.94(t, 2H), 6.57(d, 2H), 6.75(d, 2H), 7.1-7.4(m, 9H)
【０１３２】
（２−｛４−［４−クロロ−１，２−ビス（４−クロロフェニル）ブト−１−エニル］フェノキシ｝エチル）ジメチルアミン（Ｎｏ．４およびＮｏ．５）
Ｅ−異性体(No. 4), 塩酸塩, 1H NMR (CDCl3): 2.90(s, 6H), 2.94(t, 2H), 3.40(t, 4H), 4.38(t, 2H), 6.59(d, 2H), 6.78(d, 2H), 7.06(d. 2H), 7.19(d, 2H), 7.23(d, 2H), 7.35(d, 2H)
Ｚ−異性体(No. 5), 塩酸塩, 1H NMR(MeOH-d4):), 2.95(t, 2H), 3.41(s, 6H), 3.41(t, 2H), 3.48-3.58(m, 2H), 4.56-4.65(m, 2H), 6.79(d, 2H), 6.92(d, 2H), 7.02(d. 2H), 7.05(d, 2H), 7.19(d, 2H), 7.22(d, 2H)
【０１３３】
（Ｅ）−１−[４−(２−ベンジルオキシエトキシ)フェニル]−４−クロロ−１−(４−フルオロフェニル)−２−フェニルブト−１−エン
1H NMR (CDCl3): 2.92(t, 2H), 3.41(t, 2H), 3.74(dist, t, 2H), 4.01(dist. t, 2H), 4.59(s, 2H), 6.58(d, 2H), 6.76(d, 2H), 7.06(t, 2H), 7.10-7.40(m, 12H)
【０１３４】
（Ｅ）−１−[４−(２−ベンジルオキシエトキシ)フェニル]−４−クロロ−１，２−ビス(４−クロロフェニル)−ブト−１−エン
1H NMR (CDCl3): 2.90(t, 2H), 3.39(t, 2H), 3.76(dist. t, 2H), 4.04(dist. t, 2H), 4.60(s, 2H), 6.60 (d, 2H), 6.74(d, 2H), 7.06(d, 2H), 7.17(d, 2H), 7.23(d, 2H), 7.25-7.4(m, 7H)
【０１３５】
４−クロロ−１−[４−(２−クロロエトキシ)フェニル]−１，２−ビス(４−クロロフェニル)−ブト−１−エン（Ｎｏ．６およびＮｏ．７）
は、３，４−ビス（４−クロロフェニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ブト−３−エン−１−オールから製造される。
Ｅ−異性体(No. 6), 1H NMR (CDCl3): 2.90(t, 2H), 3.39(m, 2H), 3.73(t, 2H), 4.10(t, 2H), 6.59(d, 2H), 6.76(d, 2H), 7.10(d, 2H), 7.17(d, 2H), 7.23(d, 2H), 7.33(d, 2H)
Ｚ−異性体(No. 7), 1H NMR(CDCl3): 2.94(t, 2H), 3.40(t, 2H), 3.83(t, 2H), 4.25(t, 2H), 6.79(d, 2H), 6.92(d, 2H), 7.02(d. 2H), 7.05(d, 2H), 7.18(d, 2H), 7.20(d, 2H)
【０１３６】
トリフェニルホスフィン−四塩化炭素を用いて
１−(２，２−ジメチル−[１，３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)フェニル−４−クロロ−１−(４−クロロフェニル)−２−フェニル−ブト−１−エン
トリフェニルホスフィン（０．１９ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍｌ）に溶解する。四塩化炭素（０．２３７ｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０４３ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をその溶液に添加し、混合物を３０分周囲の温度で攪拌する。４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）フェニル−４−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−ブト−３−エン−１−オール（０．２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、４−（４−クロロフェニル）−４−［４−（２，３−ジヒドロキシプロピルオキシ）フェニル］−３−フェニルブト−３−ｎ−１−オールからアセトナイドとしてジオール基を保護することによって製造される）をアセトニトリルに溶解し、反応混合物に添加し、さらに２時間攪拌を続ける。ついで、溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール−水溶液（８：２）２０ｍｌに溶解する。溶液を沸点で石油エーテル（２０ｍｌ）で２回抽出する。石油エーテル層をあわせ、再度熱メタノール−水溶液で１回洗浄する。収率０．０７ｇ。
Ｅ−異性体1H NMR (CDCl3): 1.37 and 1.41(2s, together 6H), 2.91(t, 2H), 3.40(t, 2H), 3.70-4.14(m, 4H), 4.39(quintet, 1H), 6.56(d, 2H), 6.76(d, 2H), 7.05-7.4(m, 9H)
【０１３７】
ｅ）保護基の除去
（Ｅ）−２−｛４−［４−クロロ−２−フェニル−１−（４−フルオロフェニル）ブト−１−エニル］フェノキシ｝エタノール（Ｎｏ．８）
（Ｅ）−１−［４−（２−ベンジルオキシエトキシ）フェニル］−４−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニルブト−１−エン（４００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）をトルエンに溶解する。Ｚｎ（１０６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびアセチルクロライド（１２６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下添加する。混合物を６時間室温で撹拌する。混合物を濾過し溶媒を蒸発させる。残渣を５％水酸化ナトリウム含有８０％メタノール水溶液に溶解する。混合物を室温で２時間撹拌し、メタノールを蒸発させる。いくらかの水を添加し、生成物を酢酸エチルに抽出する。混合物を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液  トルエン：メタノール９：１）で精製する。
1H NMR (CDCl3): 2.92(t, 2H, ), 3.41(t, 2H), 3.87-3.95(m, 4H), 6.57(d, 2H), 6.78(d, 2H), 7.06(t, 2H), 7.10-7.31(m, 7H)
【０１３８】
同じ方法を用いて本発明に含まれる以下の化合物を製造する。
（Ｅ）−２−｛４−［（Ｚ）−４−クロロ−１，２−ビス（４−クロロフェニル）ブト−１−エニル］フェノキシ｝エタノール（Ｎｏ．９）
1H NMR (CDCl3): 2.90(t, 2H), 3.39(t, 2H), 3.85-4.05(m, 4H), 6.61(d, 2H), 6.77(d, 2H), 7.07(d. 2H), 7.1-7.26(m, 4H), 7.35(d, 2H)
【０１３９】
（Ｅ）−３−｛４−［（Ｚ）−４−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−ブト−１−エニル］フェノキシ｝プロパン−１，２−ジオール（Ｎｏ．１０）
１−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）フェニル−４−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−ブト−１−エン（０．５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をエタノールに溶解し、２Ｎの塩酸水溶液（５ｍｌ）をその溶液に添加する。混合物を４０℃まで加熱し、１時間撹拌を続ける。ついで、エタノールを蒸発させ、生成物をトルエンに抽出し、水で洗浄し、乾燥させ、乾固するまで蒸発させる。収率０．４５ｇ。
1H NMR (CDCl3): 2.91(t, 2H), 3.41(t, 2H), 3.60-4.15(m, 5H), 6.56(d, 2H), 6.77(d, 2H), 7.1-7.4(m, 9H)
【０１４０】
実施例２
ａ）４−（１，２−ジアリール−４−ヒドロキシブト−１−エニル）フェノール誘導体のＯ−アルキル化
４，４−ビス[４−(２−ベンジルオキシエトキシ)フェニル]−３−フェニルブト−３−エン−１−オール
は、４，４−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルブト−３−エン−１−オール（実施例１ｃ）とベンジル２−ブロモエチルエーテルから、実施例１ａ記載の方法にしたがってＰＴＣ反応によって製造される。
1H NMR (CDCl3): 2.78(t, 2H), 3.59(q, 2H), 3.74, 3.84, 4.02 and 4.17(4 dist. t, together 8H), 4.59(s, 2H), 4.65(s, 2H), 6.56(d, 2H), 6.76(d, 2H), 6.91(d, 2H), 7.09-7.40(m, 17H)
【０１４１】
同じ方法を用いて以下の化合物を製造する。
（Ｅ）−４−[４−(２−ベンジルオキシエトキシ)フェニル]−４−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−ブト−３−エン−１−オール
1H NMR (CDCl3): 2.74(t, 2H), 3.56(t, 2H), 3.71-3.76(m, 2H), 3.98-4.03(m, 2H), 4.60(s, 2H), 6.57(d, 2H), 6.75(d, 2H), 7.10-7.40(m, 14H)
【０１４２】
（Ｚ）−４−[３−(２−ベンジルオキシエトキシ)フェニル]−３，４−ジフェニル−ブト−３−エン−１−オール
1H NMR (CDCl3): 2.75(t, 2H), 3.58(t, 2H), 3.63-3.66(m, 2H), 3.81-3.85(m, 2H), 4.55(s, 2H), 6.47-7.40(m, 19H)
【０１４３】
（Ｚ）−４−[４−(２−メチルスルファニルエトキシ)フェニル]−３，４−ジフェニル−ブト−３−エン−１−オール
化合物は、４−（４−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジフェニル−ブト−３−エン−１−オール（米国特許番号４，９９６，２２５号に記載された製造物）および２−クロロエチルメチルスルフィドから開始し、実施例１ａ記載の方法を用いて製造される。
1H NMR (CDCl3): 2.16(s, 3H), 2.75(t, 2H), 2.79(t, 2H), 3.59(q, 2H), 4.02(t, 2H), 6.55(d, 2H), 6.79(d, 2H), 7.05-7.40(m, 10H)
【０１４４】
（Ｚ）−４−[４−(３−ベンジルオキシプロポキシ)フェニル]−３，４−ジフェニル−ブト−３−エン−１−オール
は、試薬としてベンジル３−ブロモプロピルエーテルを用いて同様の方法によって製造する。
1H NMR (CDCl3): 2.00(quint., 2H), 2.75(t, 2H), 3.59(2x t, 4H), 3.95(t, 2H), 4.48(s, 2H), 6.54(d, 2H), 6.78(d, 2H), 7.11-7.40(m, 15H)
【０１４５】
（Ｅ）−４−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−４−（４−｛２−［２−（テトラヒドロピラニルオキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ブト−３−エン−１−オール
ＮａＨ（０．０９ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３０ｍｌ）と混合する。（Ｅ）−４−（４−クロロフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルブト−３−エン−１−オールをその溶液に溶解し、混合物を６０℃まで加熱し、３０分撹拌する。ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した２−［（２−テトラヒドロピラニルオキシ）エトキシ］エチルクロライド（０．８３ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、３時間加熱し続ける。飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍｌ）およびトルエン（３０ｍｌ）を冷却した反応混合物に添加し、１０分間撹拌を続ける。層を分離し、水層をトルエン（３０ｍｌ）で抽出する。トルエン層をあわせ、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、水で３回洗浄する。有機層を乾燥させ、乾固するまで蒸発させる。収率１．４ｇ、９９％。
1H NMR (CDCl3): 1.40-1.90(m, 6H), 2.70(t, 2H), 3.4-3.94(m, 10H), 3.95-4.05(m, 2H), 4.55(m, 1H), 6.56(d, 2H), 6.74(d, 2H), 7.05-7.35(m, 9H)
【０１４６】
同じ方法を用いて以下の化合物を製造する。
（Ｚ）−３，４−ジフェニル−４−（４−｛２−［２−（テトラヒドロピラニルオキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ブト−３−エン−１−オール
は、４−（４−ヒドロキシフェニル）−３，４−ジフェニル−ブト−３−エン−１−オール（米国特許番号４，９９６，２２５号に記載された製造物）と２−[２−（テトラヒドロピラニルオキシ）エトキシ]エチルクロライドとから開始し、前記化合物と同じ方法で製造する。
1H NMR (CDCl3): 1.40-1.91(m, 6H), 2.74(t, 2H), 3.4-4.0(m, 12H), 4.61(m, 1H), 6.55(d, 2H), 6.77(d, 2H), 7.05-7.35(m, 10H)
【０１４７】
４−（４−フルオロフェニル）−３−フェニル−４−（４−｛２−［２−（テトラヒドロピラニルオキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ブト−３−エン−１−オール
Ｅ−異性体、1H NMR (CDCl3): 1.38-1.90(m, 6H), 2.75(t, 2H), 3.32-4.03(m, 10H), 4.00(m, 2H), 4.62(m, 1H), 6.56(d, 2H), 6.75(d, 2H), 7.04(t, 2H), 7.00-7.20(m, 5H), 7.27(dd, 2H)
Ｚ−異性体、1H NMR(CDCl3): 1.40-1.90(m, 6H), 2.79(t, 2H), 3.43-4.03(m, 10H), 4.15(m, 2H), 4.65(m, 1H), 6.69(t, 2H), 6.83(dd. 2H), 6.90(d, 2H), 7.05-7.20(m, 5H), 7.19(d, 2H)
【０１４８】
（Ｚ）−４−［４−（２，２−ジメチル−[１，３]−ジオキソラン−４−イルメトキシ）フェニル］−３，４−ジフェニルブト−３−エン−１−オール
1H NMR (CDCl3): 1.37 and 1.41(2s, together 6H), 2.75(t, 2H), 3.58(t, 2H), 3.70-4.10(m, 4H), 4.39(quintet, 1H), 6.56(d, 2H), 6.78(d, 2H), 7.10-7.40(m, 10H)
【０１４９】
｛４−[１−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−フェニルブト−１−エニル]フェノキシ｝酢酸エチルエステル
は、４−（４−クロロフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルブト−３−エン−１−オール（実施例１ｃ）とエチルブロモアセテートとから、ベースとしてＮａＨを用い、実施例１ａ記載の手法で製造する。
Ｅ−異性体、1H NMR (CDCl3): 1.25(t, 3H), 2.74(t, 2H), 3.57(t, 2H), 4.22(q, 2H), 4.48(s, 2H), 6.56(d, 2H), 6.77(d, 2H), 7.0-7.4(m, 9H)
Ｚ−異性体、1H NMR(CDCl3): 1.31(t, 3H), 2.78(t, 2H), 3.58(t, 2H), 4.29(q, 2H), 4.63(s, 2H), 6.79(d, 2H), 6.89(d, 2H), 6.98(d, 2H), 7.15-7.30(m, 7H)
【０１５０】
ｂ）水酸基の塩素への変換
１，１−ビス[４−(２−ベンジルオキシエトキシ)フェニル]−４−クロロ−２−フェニル−ブト−１−エン
水酸基の塩素への変換は、試薬としてチオニルクロライドを用い、実施例１ｄ記載の手法にしたがって実施される。
1H NMR (CDCl3): 2.94(t, 2H), 3.42(t, 2H), 3.73 and 3.83(2 dist. t., together 4H), 4.00 and 4.16(2 dist. t., together 4H), 4.58(s, 2H), 4.65(s, 2H), 6.56(d, 2H), 6.76(d, 2H), 6.92(d, 2H), 7.10-7.40(m, 17H)
【０１５１】
同じ方法を用いて以下の化合物を製造する。
（Ｅ）−１−[４−(２−ベンジルオキシエトキシ)フェニル]−４−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−ブト−１−エン
1H NMR (CDCl3): 2.91(t, 2H), 3.40(t, 2H), 3.71-3.76(m, 2H), 3.98-4.03(m, 2H), 4.60(s, 2H), 6.57(d, 2H), 6.75(d, 2H), 7.10-7.40(m, 14H)
【０１５２】
（Ｚ）−４−クロロ−１−[４−(２−メチルスルファニルエトキシ)フェニル]−１，２−ジフェニル−ブト−１−エン（Ｎｏ．１１）
1H NMR (CDCl3): 2.16(s, 3H), 2.79(t, 2H), 2.92(t, 2H), 3.42(t, 2H), 4.01(t, 2H), 6.55(d, 2H), 6.78(d, 2H), 7.05-7.45(m, 10H)
【０１５３】
（Ｚ）−１−[３−(２−ベンジルオキシエトキシ)フェニル]−４−クロロ−１，２−ジフェニル−ブト−１−エン
1H NMR (CDCl3): 2.92(t, 2H), 3.41(t, 2H), 3.63-3.67(m, 2H), 3.81-3.85(m, 2H), 4.55(s, 2H), 6.47-7.40(m, 19H)
【０１５４】
（Ｚ）−１−[４−(３−ベンジルオキシプロポキシ)フェニル]−４−クロロ−１，２−ジフェニル−ブト−１−エン
1H NMR (CDCl3): 2.0(quintet, 2H), 2.92(t, 2H), 3.42(t, 2H), 3.59(t, 2H), 3.94(t, 2H), 4.48(s, 2H), 6.54(d, 2H), 6.78(d, 2H), 7.11-7.40(m, 15H)
【０１５５】
｛４−［４−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−２−フェニルブト−１−エニル］フェノキシ｝酢酸エチルエステルおよびその対応する酸（Ｎｏ．１２および１３）
Ｅ−異性体、エチルエステル、1H NMR (CDCl3): 1.25(t, 3H), 2.91(t, 2H), 3.41(t, 2H), 4.21(q, 2H), 4.49(s, 2H), 6.57(d, 2H), 6.77(d, 2H), 7.0-7.4(m, 9H)
エステルは５％水酸化ナトリウム含有８０％メタノール水溶液中で対応する酸に加水分解される。
Ｅ−異性体、酸(No, 12) 1H NMR (CDCl3): 2.91(t, 2H), 3.41(t, 2H), 4.47(s, 2H), 6.58(d, 2H), 6.78(d, 2H), 7.0-7.4(m, 9H)
【０１５６】
Ｚ−異性体、エチルエステル、1H NMR (CDCl3): 1.31(t, 3H), 2.95(t, 2H), 3.42(t, 2H), 4.30(q, 2H), 4.65(s, 2H), 6.79(d, 2H), 6.91(d, 2H), 6.98(d, 2H), 7.15-7.30(m, 7H)
【０１５７】
Ｚ−異性体、酸(No, 13) 1H NMR (CDCl3): 2.95(t, 2H), 3.41(t, 2H), 4.65(s, 2H), 6.79(d, 2H), 6.94(d, 2H), 6.98(d, 2H), 7.10-7.30(m, 7H)
【０１５８】
（Ｚ）−１，２−ジフェニル−４−クロロ−４−（４−｛２−［２−（テトラヒドロピラニルオキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ブト−１−エン
水酸基の塩素への変換は、試薬としてＰｈ3ＰおよびＣＣｌ4を用い、実施例１ｄ記載の手法にしたがって実施される。
1H NMR (CDCl3): 1.30-1.90(m, 6H), 2.92(t, 2H), 3.42(t, 2H), 3.4-4.0(m, 10H), 4.62-4.65(m, 1H), 6.55(d, 2H), 6.77(d, 2H), 7.05-7.35(m, 10H)
【０１５９】
同じ方法を用いて以下の化合物を製造する。
（Ｚ）−４−［４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−ブト−１−エニル）フェノキシメチル］−２，２−ジメチル[１，３]ジオキソラン
1H NMR (CDCl3): 1.37 and 1.41(2s, together 6H), 2.91(t, 2H), 3.41(t, 2H), 3.7-4.1(m, 4H), 4.39(quintet, 1H), 6.55(d, 2H) 6.77(d, 2H), 7.10-7.41(m, 10H)
【０１６０】
（Ｅ）−１−（４−｛２−[２−クロロエトキシ］エトキシ｝フェニル）−４−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−ブト−１−エン（Ｎｏ．１４）
テトラヒドロピラニルオキシ基もその反応において塩素に変換される。
1H NMR (CDCl3): 2.94(t, 2H), 3.43(t, 2H), 3.65(dist. t, 2H), 3.8-3.85(m, 4H), 4.0-4.06(m, 2H), 6.60(d, 2H), 6.78(d, 2H), 7.10-7.40(m, 9H)
【０１６１】
（Ｅ）−１−（４−｛２−[２−クロロエトキシ］エトキシ｝フェニル）−４−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２−フェニル−ブト−１−エン（Ｎｏ．１５）
テトラヒドロピラニルオキシ基もその反応において塩素に変換される。
1H NMR (CDCl3): 2.91(t, 2H), 3.41(t, 2H), 3.62(dist. t, 2H), 3.74-3.85(m, 4H), 4.01(dist.t, 2H), 6.57(d, 2H), 6.76(d, 2H), 7.06(t, 2H), 7.09-7.22(m, 5H), 7.27(dd, 2H)
【０１６２】
ｃ）保護基の除去
２−（４−｛４−クロロ−１−[４−(２−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−２−フェニル−ブト−１−エニル｝−フェノキシ）−１−エタノール（Ｎｏ．１６）
ベンジル基は、試薬としてＺｎおよびＡｃＣｌを用い、実施例１ｅ記載の方法にしたがって除去される。
1H NMR (CDCl3): 2.95(t, 2H), 3.42(t, 2H), 3.80-4.20(m, 8H), 6.56(d, 2H), 6.78(d, 2H), 6.92(d, 2H), 7.10-7.26(m, 7H)
【０１６３】
同じ方法を用いて、本発明に含まれる以下の化合物を製造する。
（Ｅ）−２−｛４−[４−クロロ−２−フェニル−１−(４−クロロフェニル)ブト−１−エニル］フェノキシ｝エタノール（Ｎｏ．１７）
1H NMR (CDCl3): 2.92(t, 2H), 3.41(t, 2H), 3.80-4.00(m, 4H), 6.57(d, 2H), 6.77(d, 2H), 7.10-7.40(m, 9H)
【０１６４】
（Ｚ）−２−[３−(４−クロロ−１，２−ジフェニル−ブト−１−エニル)フェノキシ]エタノール（Ｎｏ．１８）
1H NMR (CDCl3): 2.93(t, 2H), 3.41(t, 2H), 3.70-3.80(m, 4H), 6.40-7.40(m, 14H)
【０１６５】
（Ｚ）−２−｛２−[４−(４−クロロ−１，２−ジフェニルブト−１−エニル)フェノキシ] エトキシ｝エタノール（Ｎｏ．１９）
テトラヒドロピラニルエーテルは、実施例１ｅ記載の方法を用いてＨ+／ＥｔＯＨで切断される。
1H NMR (CDCl3): 2.92(t, 2H), 3.41(t, 2H), 3.61, 3.68, 3.77(3 dist. t, 6H), 4.00(dist. t, 2H), 6.56(d, 2H), 6.78(d, 2H), 7.1-7.4(m, 10H)
【０１６６】
同じ方法を用いて、本発明に含まれる以下の化合物を製造する。
（Ｚ）−３−[４−(４−クロロ−１，２−ジフェニル−ブト−１−エニル)フェノキシ]プロパン−１，２−ジオール（Ｎｏ．２０）
1H NMR (CDCl3): 2.92(t, 2H), 3.41(t, 2H), 3.58-4.10(m, 5H), 6.53(d, 2H), 6.78(d, 2H), 7.10-7.41(m, 10H)
【０１６７】
実施例３
ａ）（Ｚ）−４−［４−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）フェニル］−３，４−ジフェニル−ブト−３−エン−１−オール
（Ｚ）−４−［４−（２−ブロモエトキシ）フェニル］−３，４−ジフェニルブト−３−エン−１−オール（米国特許番号４，９９６，２２５号に記載された製造物）（４．９７ｇ、０．０１１７ｍｏｌ）をメチルエチルケトン（５０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（４．８ｇ、０．０３５ｍｏｌ）およびイミダゾールナトリウム塩（２．１１ｇ、０．０２３４ｍｏｌ）をその溶液に添加する。混合物を５時間撹拌、還流する。ついで、溶液を濾過し、濾液を乾固するまで蒸発させる。残渣を酢酸エチルに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および水で洗浄し、乾固するまで乾燥蒸発させる。残渣をトルエンおよびアセトニトリルの混合液から再結晶させる。
1H NMR (CDCl3): 2.75(t, 2H), 3.59(dist. t, 2H), 4.07(dist. t, 2H), 4.23(dist. t, 2H), 6.51(d, 2H), 6.79(d, 2H), 6.97(s, 1H), 7.03(s, 1H), 7.05-7.40(m, 10H), 7.51(s, 1H)
【０１６８】
（Ｚ）−４−［４−（２−メチルアミノエトキシ）フェニル］−３，４−ジフェニルブト−３−エン−１−オール
（Ｚ）−４−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］−３，４−ジフェニルブト−３−エン−１−オール（米国特許番号４，９９６，２２５号に記載されている（Ｚ）−４−［４−（２−ブロモエトキシ）フェニル］−３，４−ジフェニルブト−３−エン−１−オールの製法と同様に製造される）（２．０ｇ、０．００５２ｍｏｌ）およびメチルアミン４０％水溶液（５ｍｌ、０．０６５ｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（８ｍｌ）と混合する。混合物を密閉した試験管内で８時間６０℃で加熱する。混合物に水６０ｍｌを添加し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を２Ｎ塩酸水溶液で洗浄する。水層を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を水で洗浄し、硫化マグネシウムで乾燥し、乾固するまで蒸発させる。収率１．５ｇ
1H NMR (CDCl3): 2.39(s, 3H), 2.70(t, 2H), 2.84(t, 2H), 3.48(t, 2H), 3.93(t, 2H), 6.59(d, 2H), 6.77(d, 2H), 7.10-7.40(m, 10H)
【０１６９】
ｂ）（Ｚ）−４−（４−｛２−［（２−ベンジルオキシエチル）メチルアミノ］エトキシ｝フェニル）−３，４−ジフェニル−ブト−３−エン−１−オール
は、試薬としてベンジル２−ブロモエチルエステルを用い、実施例１ａと同様のＰＴＣ法により製造される。
1H NMR (CDCl3): 2.35(s, 3H), 2.70, 2.75, 2.79(3 t, 6H), 3.56(t, 2H), 3.60(t, 2H), 3.94(t, 2H), 4.50(s, 2H), 6.54(d, 2H), 6.77(d, 2H), 7.10-7.20(m, 5H), 7.25-7.35(m, 10H)
【０１７０】
ｃ）（Ｚ）−１−｛２−［４−（４−クロロ−１，２−ジフェニルブト−１−エニル）フェノキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール（Ｎｏ．２１）
は、試薬としてトリフェニルホスフィンおよび四塩化炭素を用い、実施例１ｄにしたがって製造される。生成物の精製はアセトニトリルを蒸発させること、残渣を酸性メタノール−水（８：２）溶液に溶解すること、そしてトリフェニルホスフィンをトルエンで抽出（室温で３回）することによってなされる。メタノール−水−溶液をアルカリにし、生成物をトルエンで抽出した。トルエン層を水で２回洗浄し、乾固するまで蒸発させた。生成物を酢酸エチルから塩酸塩として結晶化させた。収率４６％。
1H NMR (塩酸塩, MeOH-d4): 2.89(t, 2H), 3.39(t, 2H), 4.23(t, 2H), 4.60(t, 2H), 6.60(d, 2H), 6.80(d, 2H), 7.10-7.40(m, 10H), 7.54(s, 1H), 7.67(s, 1H), 8.98(s, 1H)
【０１７１】
（Ｚ）−（２−ベンジルオキシエチル）−｛２−［４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−ブト−１−エニル）フェノキシエチル｝メチルアミン
は、試薬としてチオニルクロライドを用い、実施例１ｄにしたがって製造される。
1H NMR (CDCl3): 2.35(s, 3H), 2.70, 2.79(2 t, 4H), 2.92(t, 2H), 3.42(t, 2H), 3.56(t, 2H), 3.93(t, 2H), 4.51(s, 2H), 6.54(d, 2H), 6.77(d, 2H), 7.10-7.40(m, 15H)
【０１７２】
ｄ）（Ｚ）−２−（｛２−［４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−ブト−１−エニル）フェノキシ］エチル｝メチルアミノ）エタノール（Ｎｏ．２２）
は、試薬としてＺｎおよびアセチルクロライドを用い、実施例１ｅと同様の方法で製造される。
1H NMR (CDCl3): 2.32(s, 3H), 2.60(t, 2H), 2.78(t, 2H), 2.92(t, 2H), 3.42(t, 2H), 3.57(t, 2H), 3.91(t, 2H), 6.54(d, 2H), 6.78(d, 2H), 7.05-7.40(m, 10H)
【０１７３】
実施例４
ａ）２−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）エタノン
アニソール（１３．９ｇ、０．１３ｍｏｌ）を、トリフルオロ無水酢酸（１６．５ｍｌ、０．１２ｍｏｌ）中の４−クロロフェニル酢酸（２０．０ｇ、０．１２ｍｏｌ）の撹拌溶液に添加する。混合物を室温で２４時間撹拌する。氷水を添加し、結晶化した生成物を燒結に集め、水で洗浄する。生成物をエタノールから再結晶させる。収率は２０．４ｇ、６７％である。
1H NMR (CDCl3): 3.86(s, 3H), 4.20(s, 2H), 6.93(d, 2H), 7.20(d, 2H), 7.28(d, 2H), 7.98(d, 2H)
【０１７４】
同じ方法を用いて以下の化合物を製造する。
２−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）エタノン
1H NMR (CDCl3): 3.87(s, 3H), 4.21(s, 2H), 6.94(d, 2H), 7.01(t, 2H), 7.22(dd, 2H), 7.99(d, 2H)
【０１７５】
１−（４−メトキシフェニル）−２−フェニル−エタノン
1H NMR (CDCl3): 3.84(s, 3H), 4.23(s, 2H), 6.92(d, 2H), 7.20-7.40(m, 5H), 7.99(d, 2H)
【０１７６】
ｂ）２−（４−クロロフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノン
塩化アルミニウム（２９．８ｇ、０．２２３ｍｏｌ）を少量づつ、トルエン（３００ｍｌ）中の２−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）エタノン（１９．４ｇ、０．０７４ｍｏｌ）の撹拌溶液に添加する。混合物を６０℃まで加熱し、撹拌を２時間続ける。希塩酸を冷却した混合物に添加する。酢酸エチルを添加し、生成物を溶解する。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出する。あわせた有機層を乾燥し、溶媒を蒸発させる。生成物をトルエンから再結晶させる。収率は１７ｇ、９３％である。
1H NMR (CDCl3 +MeOH-d4): 4.19(s, 2H), 6.85(d, 2H), 7.19(d, 2H), 7.28(d, 2H), 7.90(d, 2H)
【０１７７】
同じ方法を用いて以下の化合物を製造する。
２−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノン
1H NMR (CDCl3 +MeOH-d4): 4.20(s, 2H), 6.86(d, 2H), 7.00(t, 2H), 7.22(dd, 2H), 7.91(d, 2H)
【０１７８】
１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルエタノン
1H NMR (CDCl3 +MeOH-d4): 4.20(s, 2H), 6.84(d, 2H), 7.2-7.4(m, 5H), 7.90(d, 2H)
【０１７９】
ｃ）４−ヒドロキシデゾキシベンゾイン誘導体のＯ−アルキル化
ＰＴＣ−条件において
２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］エタノン
１０％水酸化ナトリウム水溶液を、６０℃でトルエン（６０ｍｌ）中に２−（４−クロロフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノン（６．０ｇ、０．０２４ｍｏｌ）、ＴＢＡＢｒ（０．９ｇ）を含有する混合物に添加する。混合物を３０分撹拌する。Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルクロライドヒドロクロライド（３．６ｇ、０．０２５ｍｏｌ）を添加し、７０〜７５℃で３時間続ける。層を分離し、水層をトルエンで抽出する。トルエン層をあわせて蒸発させて生成物を得る（１．８５ｇ、２４％）。
1H NMR (CDCl3): 2.34(s, 6H), 2.75(t, 2H), 4.12(t, 2H), 4.20(s, 2H), 6.95(d, 2H), 7.19(d, 2H), 7.29(d, 2H), 7.97(d, 2H)
【０１８０】
同じ方法を用いて以下の化合物を製造する。
１−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）エタノン
1H NMR (CDCl3): 2.34(s, 6H), 2.75(t, 2H), 4.12(t, 2H), 4.21(s, 2H), 6.96(d, 2H), 7.01(t, 2H), 7.22(dd, 2H), 7.98(d, 2H)
【０１８１】
２−ブタノン中Ｋ2ＣＯ3を用いて
１−［４−（２−ベンジルオキシエトキシ）フェニル］−２−フェニルエタノン
１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルエタノン（１７ｇ、０．０８ｍｏｌ）を２−ブタノン（２００ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（３３．１ｇ、０．２４ｍｏｌ）および２−ベンジルオキシエチルブロマイド（２５．８ｇ、０．１２ｍｏｌ）をその溶液に添加する。混合物を３時間、撹拌、還流する。ついで、溶液を濾過し、濾液を乾固するまで蒸発させる。残渣をトルエンに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、および水で洗浄し、乾燥させ、乾固するまで蒸発させる。生成物をエタノールから結晶化する。収率２３．２ｇ、８４％。
1H NMR (CDCl3): 3.80-3.86(m, 2H), 4.20-4.22(m, 2H), 4.23(s, 2H), 4.63(s, 2H), 6.90(d, 2H), 7.20-7.40(m, 10H), 7.90(d, 2H)
【０１８２】
同じ方法を用いて以下の化合物を製造する。
１−［４−（２−ベンジルオキシエトキシ）フェニル］−２−（４−クロロフェニル）エタノン
1H NMR (CDCl3): 3.84(dist. t., 2H), 4.20(dist. t., 2H), 4.20(s, 2H), 4.63(s, 2H), 6.95(d, 2H), 7.19(d, 2H), 7.29(d, 2H), 7.30-7.45(m, 5H), 7.96(d, 2H)
【０１８３】
２−（３−メトキシフェニル）−１−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］エタノン
１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（３−メトキシフェニル）エタノンおよび１−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩を開始物質として使用する。
1H NMR (CDCl3): 1.37-1.52(m, 2H), 1.52-1.68(m, 4H), 2.50(br. t, 4H), 2.78(t, 2H), 3.77(s, 3H), 4.14(t, 2H), 4.19(s, 2H), 6.73-6.90(m, 3H), 6.90(d, 2H), 7.22(t, 1H), 7.96(d, 2H)
【０１８４】
２−（２−メトキシフェニル）−１−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］エタノン
１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）エタノンおよび１−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩を開始物質として使用する。
1H NMR (CDCl3): 1.40-1.53(m, 2H), 1.53-1.70(m, 4H), 2.51(br. t, 4H), 2.79(t, 2H), 3.79(s, 3H), 4.16(t, 2H), 4.22(s, 2H), 6.84-7.00(m, together 4H) で（under which） 6.92(d, 2H), 7.14-7.30(m, 2H), 8.00(d, 2H)
【０１８５】
ｄ）デゾキシベンゾイン誘導体のＣ−アルキル化
４−ベンジルオキシ−２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］ブタン−１−オン
トルエン（７０ｍｌ）中に２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］エタノン（６．３ｇ、０．０２０ｍｏｌ）およびＴＢＡＢｒ（０．５ｇ）を含有する混合物を７０℃まで加熱し、４８％水酸化ナトリウム水溶液（７０ｍｌ）を添加する。混合物を３０分撹拌し、（２−ブロモエトキシメチル）ベンゼン（５．５ｇ、０．０２５ｍｏｌ）を８５〜９０℃で滴下する。反応混合物を９５〜１００℃で３時間撹拌する。層を分離し、水層をトルエンで抽出する。あわせた有機層を水で洗浄し、溶媒を蒸発させる。残った生成物（９．０ｇ）を、それ以上精製することなく次の反応工程に用いる。
1H NMR (CDCl3): 1.93-2.15 and 2.38-2.58(2m, together 2H), 2.32(s, 6H), 2.72(t, 2H), 3.25-3.55(m, 2H), 4.08(t, 2H), 4.42(s, 2H), 4.82(t, 1H), 6.88(d, 2H), 7.15-7.40(m, 9H), 7.92(d, 2H)
【０１８６】
同じ方法を用いて以下の化合物を製造する。
４−ベンジルオキシ−１−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）ブタン−１−オン
1H NMR (CDCl3): 1.95-2.15 and 2.40-2.60(2m, together 2H), 2.31(s, 6H), 2.71(t, 2H), 3.25-3.55(m, 2H), 4.07(t, 2H), 4.42(s, 2H), 4.83(t, 1H), 6.88(d, 2H), 6.94(t, 2H), 7.10-7.40(m, 7H), 7.93(d, 2H)
【０１８７】
４−ベンジルオキシ−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）ブタン−１−オン
1H NMR (CDCl3): 1.95-2.15 and 2.35-2.55(2m, together 2H), 3.30-3.55(m, 2H), 3.82(s, 3H), 4.42(s, 2H), 4.82(t, 1H), 6.85(d, 2H), 7.10-7.40(m, 9H), 7.93(d, 2H)
【０１８８】
１−［４−（２−ベンジルオキシエトキシ）フェニル］−２−フェニル−４−（テトラヒドロピラニルオキシ）ブタン−１−オン
1H NMR (CDCl3): 1.4-1.9 (m, 6H), 2.0-2.2(m, 1H), 2.4-2.65(m, 1H), 3.2-4.05(m, 6H), 4.1-4.2(m, 2H), 4.45-4.5(m, 1H), 4.60(s, 2H), 4.80(t, 1H), 6.88(d, 2H), 7.1-7.4(m, 10H), 7.96(d, 2H)
【０１８９】
１−［４−（２−ベンジルオキシエトキシ）フェニル］−２−（４−クロロフェニル）−４−（テトラヒドロピラニルオキシ）ブタン−１−オン
1H NMR (CDCl3): 1.30-1.90 (m, 6H), 1.95-2.15 and 2.38-2.58(2m, together 2H), 3.20-4.05(m, 6H), 4.16(dist. t., 2H), 4.75-4.85(m, 1H), 4.61(s, 2H), 4.80(t, 1H), 6.88(d, 2H), 7.13-7.40(m, 9H), 7.94(d, 2H)
【０１９０】
１，２−ビスフェニル−４−（テトラヒドロピラニルオキシ）ブタン−１−オン1H NMR (CDCl3): 1.4-1.9 (m, 6H), 2.0-2.2(m, 1H), 2.4-2.65(m, 1H), 3.2-3.9(m, 4H), 4.45-4.5(m, 1H), 4.85(t, 1H), 7.1-7.5(m, 8H), 8.00(d, 2H)
【０１９１】
２−（３−メトキシフェニル）−１−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−４−（テトラヒドロピラニルオキシ）ブタン−１−オン
1H NMR (CDCl3): 1.40-1.90 (m, 13H), 1.95-2.2(m, 1H), 2.48(br. t., 4H), 2.75(t, 2H), 3.20-3.90(m, 4H) で（under which）3.76(s, 3H), 4.11(t, 2H), 4.49(m, 1H), 4.77(m, 1H), 6.73(dd, 2H), 6.80-6.95(m, 4H), 7.21(t, 1H), 7.96(d, 2H)
【０１９２】
２−（２−メトキシフェニル）−１−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−４−（テトラヒドロピラニルオキシ）ブタン−１−オン
1H NMR (CDCl3): 1.30-1.90 (m, 13H), 1.95-2.15(m, 1H), 2.48(m, 4H), 2.74(t, 2H), 3.20-4.00(m, 4H) で（under which）3.88(s, 3H), 4.09(t, 2H), 4.45-4.55(m, 1H), 5.22(m, 1H), 6.73-6.90(m, 4H), 7.14-7.30(m, 2H), 7.97(d, 2H)
【０１９３】
ｅ）デゾキシベンゾイン誘導体のグリニャール反応
４−ベンジルオキシ−２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］−１−フェニルブタン−１−オール
４−ベンジルオキシ−２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］ブタン−１−オン（９．４ｇ、０．０２１ｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン中でブロモベンゼン（１３．１ｇ、０．０８３ｍｏｌ）とＭｇターニング（２．０ｇ、０．０８３ｍｏｌ）とから製造されたグリニャール試薬に添加する。混合物を３時間還流する。飽和塩化アンモニウム溶液を冷却した反応混合物に添加し、ＴＨＦ層を分離し、水層をトルエンで抽出する。あわせた有機層を水で洗浄し、溶媒を蒸発させる。残った生成物（１０．７ｇ）は、それ以上精製することなく次の反応工程に使用される。
【０１９４】
同じ方法を用いて以下の化合物を製造する。
４−ベンジルオキシ−１−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］−２−（４−フルオロフェニル）−１−フェニルブタン−１−オール
は、それ以上精製することなく次の反応工程に使用される。
【０１９５】
４−ベンジルオキシ−２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］−１−（４−メトキシフェニル）ブタン−１−オール
は、それ以上精製することなく次の反応工程に使用される。
【０１９６】
１−（３−ベンジルオキシフェニル）−１−［４−（２−ベンジルオキシエトキシ）フェニル］−２−フェニル−４−（テトラヒドロピラニルオキシ）ブタン−１−オール
は、それ以上精製することなく次の反応工程に使用される。
【０１９７】
１−［４−（ベンジルオキシエトキシ）フェニル］−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−４−（テトラヒドロピラニルオキシ）ブタン−１−オール
は、それ以上精製することなく次の反応工程に使用される。
【０１９８】
２−（３−メトキシフェニル）−１−フェニル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イルオキシ）フェニル］−４−（テトラヒドロピラニルオキシ）ブタン−１−オール
は、それ以上精製することなく次の反応工程に使用される。
【０１９９】
２−（２−メトキシフェニル）−１−フェニル−１−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−４−（テトラヒドロピラニルオキシ）ブタン−１−オール
は、それ以上精製することなく次の反応工程に使用される。
【０２００】
１−［３−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］−１，２−ジフェニル−４−（テトラヒドロピラニルオキシ）ブタン−１−オール
は、それ以上精製することなく次の反応工程に使用される。
【０２０１】
１−［４−（２−ベンジルオキシエチルスルファニル）フェニル］−１，２−ジフェニル−４−（テトラヒドロピラニルオキシ）ブタン−１−オール
は、それ以上精製することなく次の反応工程に使用される。
【０２０２】
１−［４−（２−ジメチルアミノエチルスルファニル）フェニル］−１，２−ジフェニル−４−（テトラヒドロピラニルオキシ）ブタン−１−オール
は、それ以上精製することなく次の反応工程に使用される。
【０２０３】
ｆ）トリアリールブタンジオール誘導体の脱水
（２−｛４−［４−ベンジルオキシ−２−（４−クロロフェニル）−１−フェニルブト−１−エニル］フェノキシ｝エチル）ジメチルアミン
４−ベンジルオキシ−２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］−１−フェニルブタン−１−オール（１０．７ｇ）をメタノール（７０ｍｌ）に溶解し、濃塩酸を添加し溶液を酸性にする。混合物を室温で４．５時間撹拌し、ついで、５０℃で１時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液  トルエン:トリエチルアミン  ２４：１）を用いて精製する。収率は、Ｅ−異性体とＺ−異性体との混合物（１：２）として５．６ｇである。
1H NMR (Ｚ−異性体とＥ−異性体との混合物, CDCl3): 2.28 and 2.34(2s, 6H), 2.64 and 2.73(2t, 2H), 2.78 and 2.83(2t, 2H), 3.40 and 3.42(2t, 2H), 3.93 and 4.07(2t, 2H), 4.36 and 4.38(2s, 2H), 6.55-7.40(m, 18H)から同定され得る 6.58 and 6.75(2d, 4H)
【０２０４】
同じ方法を用いて以下の化合物を製造する。
（２−｛４−［４−ベンジルオキシ−２−（４−フルオロフェニル）−１−フェニルブト−１−エニル］フェノキシ｝エチル）ジメチルアミン
1H NMR (Ｚ−異性体とＥ−異性体との混合物, CDCl3): 2.28 and 2.34(2s, 6H), 2.65 and 2.74(2t, 2H), 2.78 and 2.83(2t, 2H), 3.41 and 3.43(2t, 2H), 3.93 and 4.07(2t, 2H), 4.37 and 4.39(2s, 2H), 6.50-7.40(m, 18H) から同定され得る 6.58 and 6.75(2d, 4H)
【０２０５】
（２−｛４−［４−ベンジルオキシ−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）ブト−１−エニル］フェノキシ｝エチル）ジメチルアミン
1H NMR (Ｚ−異性体とＥ−異性体との混合物, CDCl3): 2.30 and 2.35(2s, 6H), 2.67 and 2.76(2t, 2H), 2.81(t, 2H), 3.41(t, 2H), 3.69 and 3.81(2s, 3H), 4.38(s, 2H), 6.56 and 6.86(2d, 2H), 6.58 and 6.85(2d, 2H), 6.75(d, 2H), 6.76(d, 2H), 7.0-7.4(m, 11H)
【０２０６】
４−［４−（２−ベンジルオキシエトキシ）フェニル］−３−（４−クロロフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）ブト−３−エン−１−オール
は、実施例１ｃの手法にしたがって製造される。Ｚ−異性体およびＥ−異性体はフラッシュクロマトグラフィーによって、溶離液  トルエン：メタノール  ９９：１で分離される。
Ｚ−異性体、1H NMR (CDCl3): 2.76(t, 2H), 3.57(br. t, 2H), 3.75(dist. t, 2H), 3.81(s, 3H), 4.03(dist. t, 2H), 4.59(s, 2H), 6.59(d, 2H), 6.76(d, 2H), 6.87(d, 2H), 7.05(d, 2H), 7.13(d, 2H), 7.19(d, 2H), 7.27-7.40(m, 5H)Ｅ−異性体、1H NMR (CDCl3): 2.76(t, 2H), 3.58(br. t, 2H), 3.70(s, 3H), 3.84(dist. t, 2H), 4.17(dist. t, 2H), 4.65(s, 2H), 6.57(d, 2H), 6.77(d, 2H), 6.90(d, 2H), 7.06(d, 2H), 7.15(d, 2H), 7.18(d, 2H), 7.27-7.40(m, 5H)
【０２０７】
同じ方法を用いて以下の化合物を製造する。
３−（３−メトキシフェニル）−４−フェニル−４−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］ブト−３−エン−１−オール
Ｚ−異性体: 1H NMR (CDCl3): 1.33-1.50(m, 2H), 1.50-1.65(m, 4H), 2.45(br. t, 4H), 2.67(t, 2H), 2.73(t, 2H), 3.58(t, 2H), 3.65(s, 3H), 3.96(t, 2H), 6.55(d, 2H), 6.63-6.77(m, 3H), 6.79(d, 2H), 7.10(t, 1H), 7.20-7.40(m, 5H)
Ｅ−異性体: 1H NMR (CDCl3): 1.40-1.55(m, 2H), 1.55-1.70(m, 4H), 2.51(br. t, 4H), 2.77(t, 2H), 2.80(t, 2H), 3.61(s, 3H), 3.62(t, 2H), 3.94(t, 2H), 6.6-7.25(m, 13H)
【０２０８】
３−（２−メトキシフェニル）−４−フェニル−４−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］ブト−３−エン−１−オール
Ｚ−異性体: 1H NMR (CDCl3): 1.33-1.48(m, 2H), 1.48-1.65(m, 4H), 2.43(br. t, 4H), 2.20-2.50(t, 2H), 2.65(t, 2H), 3.43-3.60(t, 2H), 3.62(s, 3H), 3.93(t, 2H), 6.52(d, 2H), 6.70-6.90(m, 2H) で（under which）6.82(d, 2H), 7.05-7.43(m, 7H)
Ｅ−異性体: 1H NMR (CDCl3): 1.38-1.52(m, 2H), 1.52-1.70(m, 4H), 2.51(br. t, 4H), 2.38-2.58(t, 2H), 2.77(t, 2H), 3.59(s, 3H), 3.45-3.65(m, 2H), 4.10(t, 2H), 6.6-7.35(m, 13H)
【０２０９】
（Ｅ）−４−（３−ベンジルオキシフェニル）−４−［４−（２−ベンジルオキシエトキシ）フェニル］−３−フェニル−ブト−３−エン−１−オール
1H NMR (CDCl3): 2.73(t, 2H), 3.5-3.6(m, 2H), 3.7-3.76(m, 2H), 4.0-4.03(m, 2H), 4.60(s, 2H), 5.05(s, 2H), 6.56(d, 2H), 6.78(d, 2H), 6.8-6.95(m, 2H), 7.05-7.35(m, 17H)
【０２１０】
（Ｚ）−４−［４−（２−ベンジルオキシエチルスルファニル）フェニル］−３，４−ジフェニル−ブト−３−エン−１−オール
1H NMR (CDCl3): 2.75(t, 2H), 3.02(t, 2H), 3.56(t, 4H), 4.47(s, 2H), 6.78(d, 2H), 6.96(d, 2H), 7.1-7.4(m, 15H)
【０２１１】
（Ｚ）−４−［４−（２−ジメチルアミノエチルスルファニル）フェニル］−３，４−ジフェニル−ブト−３−エン−１−オール
MS: EI, m/e 403(M+, 1%), 322(1%), 72(12%), 58(100%)
【０２１２】
ｇ）保護ベンジル基除去
３−（４−クロロフェニル）−４−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］−４−フェニルブト−３−エン−１−オール
（２−｛４−［４−ベンジルオキシ−２−（４−クロロフェニル）−１−フェニルブト−１−エニル］フェノキシ｝エチル）ジメチルアミン（１．１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）をトルエンに溶解し、Ｚｎ粉末（０．４ｇ、６．１ｍｍｏｌ）とアセチルクロライド（０．６ｇ、７．６ｍｍｏｌ）とを添加し、混合物を４０℃で３時間撹拌する。さらにＺｎ（０．５ｇ）とアセチルクロライド（０．６ｇ）とを添加し、もう５時間撹拌し続ける。酢酸エチルを添加し、沈澱物を濾過する。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノールに溶解する。生成物の酢酸エステルは、混合物を４８％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、混合物を室温で２時間撹拌することにより加水分解される。メタノールを蒸発させ、残渣をトルエンに溶解し、水で洗浄する。トルエンを蒸発させ、生成物の異性体をフラッシュクロマトグラフィーで分離する。Ｚ−異性体の収率は０．２５ｇでＥ−異性体の収率は０．１５ｇである。
Ｚ−異性体: 1H NMR (CDCl3): 2.28(s, 6H), 2.65(t, 2H), 2.72(t, 2H), 3.57(t, 2H), 3.94(t, 2H), 6.58(d, 2H), 6.76(d, 2H), 7.07(d, 2H), 7.15(d, 2H), 7.20-7.40(m, 5H)
Ｅ−異性体: 1H NMR (CDCl3): 2.34(s, 6H), 2.74(t, 2H), 2.78(t, 2H), 3.59(t, 2H), 4.07(t, 2H), 6.80-7.30(m, 13H)
【０２１３】
同じ方法を用いて以下の化合物を製造する。
４−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］−３−（４−フルオロフェニル）−４−フェニルブト−３−エン−１−オール
Ｚ−異性体: 1H NMR (CDCl3): 2.27(s, 6H), 2.64(t, 2H), 2.72(t, 2H), 3.56(t, 2H), 3.93(t, 2H), 6.56(d, 2H), 6.76(d, 2H), 6.86(t, 2H), 7.00-7.40(m, 7H)
Ｅ−異性体: 1H NMR (Ｅ−異性体、CDCl3): 2.35(s, 6H), 2.75(t, 2H), 2.78(t, 2H), 3.60(t, 2H), 4.08(t, 2H), 6.75-7.40(m, 13H)
【０２１４】
３−（４−クロロフェニル）−４−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］−４−（４−メトキシフェニル）ブト−３−エン−１−オール
Ｚ−異性体: 1H NMR (CDCl3): 2.28(s, 6H), 2.65(t, 2H), 2.75(t, 2H), 3.57(t, 2H),  3.81(s, 3H), 3.94(t, 2H), 6.58(d, 2H), 6.75(d, 2H), 6.87(d, 2H), 7.05(d, 2H), 7.13(d, 2H), 7.19(d, 2H)
Ｅ−異性体: 1H NMR (CDCl3): 2.33(s, 6H), 2.74(t, 2H), 2.75(t, 2H), 3.56(t, 2H), 3.69(s, 3H), 4.07(t, 2H), 6.56(d, 2H), 6.76(d, 2H), 6.88(d. 2H), 7.06(d, 2H), 7.13(d, 2H), 7.17(d, 2H)
【０２１５】
ｈ）水酸基の塩素への変換
（Ｚ）−（２−｛４−［４−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−１−フェニルブト−１−エニル］フェノキシ｝エチル）ジメチルアミン（Ｎｏ．２３）
（Ｚ）−３−（４−クロロフェニル）−４−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］−４−フェニルブト−３−エン−１−オール（０．２２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）をトルエンに溶解する。チオニルクロライド（０．２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４５分還流する。トルエンを一部蒸発させ、沈澱した生成物の塩酸塩を濾過する。収率は０．２ｇである。
1H NMR (塩酸塩, CDCl3): 2.88 and 2.90(s, together 6H), 2.91(t, 2H), 3.40(m, 4H), 4.40(m, 2H), 6.58(d, 2H), 6.81(d, 2H), 7.07(d, 2H), 7.19(d, 2H), 7.20-7.50(m, 5H)
【０２１６】
同じ方法を用いて以下の化合物を製造する。
（Ｅ）−（２−｛４−［４−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−１−フェニルブト−１−エニル］フェノキシ｝エチル）ジメチルアミン（Ｎｏ．２４）
1H NMR (塩酸塩, CDCl3): 2.35-3.02(m, 2H), 2.95(s, 6H), 3.35-3.55(m, 4H), 4.46-4.60(m, 2H), 6.75-7.30(m, 13H)
【０２１７】
（Ｚ）−（２−｛４−［４−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−１−フェニルブト−１−エニル］フェノキシ｝エチル）ジメチルアミン（Ｎｏ．２５）
1H NMR (塩酸塩, CDCl3): 2.88(s, 6H), 2.94(t, 2H), 3.41(m, 4H), 4.39(m, 2H), 6.56(d, 2H), 6.80(d, 2H), 6.91(t, 2H), 7.10(dd, 2H), 7.20-7.40(m, 5H)
【０２１８】
２−｛４−［４−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）ブト−１−エニル］フェノキシ｝エチル）ジメチルアミン（Ｎｏ．２６および２７）
Ｚ−異性体 (No.26): 1H NMR (塩酸塩, CDCl3 +MeOH-d4): 2.89(s, 6H), 2.94(t, 2H), 3.41(m, 4H), 3.84(s, 3H), 4.34(m, 2H), 6.59(d, 2H), 6.81(d, 2H), 6.90(d, 2H), 7.06(d, 2H), 7.18(d, 2H), 7.19(d, 2H)
Ｅ−異性体(No.27): 1H NMR (塩酸塩, CDCl3 +MeOH-d4): 2.91(t, 2H), 2.98(s, 6H), 3.41(t, H), 3.54(m, 2H), 3.71(s, 3H), 4.45(m, 2H), 6.59(d, 2H), 6.77(d, 2H), 6.94(d, 2H), 7.06(d, 2H), 7.17-7.18(d, 2H), 7.23(d, 2H)
【０２１９】
１−（２−｛４−［４−クロロ−２−（３−メトキシフェニル）−１−フェニルブト−１−エニル］フェノキシ｝エチル）ピペリジン（Ｎｏ．２８および２９）
Ｚ−異性体(No.28): 1H NMR (塩酸塩, MeOH-d4): 1.45-2.10(m, 6H), 2.92(t, 2H), 3.06(dt, 2H), 3.44(t, 2H), 3.47-3.66(m, 4H), 3.68(s, 3H), 4.27(dist. t., 2H), 6.70-6.85(m, 5H), 6.92(d, 2H), 7.15(dt, 1H), 7.30-7.50(m, 5H)Ｅ−異性体(No.29): 1H NMR (塩酸塩, MeOH-d4): 1.45-2.15(m, 6H), 2.96(t, 2H), 3.12(dt, 2H), 3.47(t, 2H), 3.58-3.75(m, 4H), 3.62(s, 3H), 4.44(dist. t, 2H), 6.65-6.83(m, 3H), 6.90-6.97(m, 2H), 7.01-7.18(m, 6H), 7.31(d, 2H)
【０２２０】
１−（２−｛４−［４−クロロ−２−（２−メトキシフェニル）−１−フェニルブト−１−エニル］フェノキシ｝エチル）ピペリジン（Ｎｏ．３０および３１）
Ｚ−異性体(No.30): 1H NMR (塩酸塩, MeOH-d4): 1.50-2.05(m, 6H), 2.88(t, 2H), 3.05(dt, 2H), 3.41(t, 2H), 3.45-3.65(m, 4H), 3.86(s, 3H), 4.25(dist. t., 2H), 6.65-6.79(m, 3H), 6.88-7.00(m, 4H), 7.20(dt, 1H), 7.30-7.50(m, 5H)
Ｅ−異性体(No.31): 1H NMR (塩酸塩, MeOH-d4): 1.55-2.20(m, 6H), 2.92(t, 2H), 3.13(dt, 2H), 3.43(t, 2H), 3.58-3.75(m, 4H), 3.84(s, 3H), 4.45(dist. t., 2H), 6.73(dt, 1H), 6.89-7.30(m, 7H), 7.08(d, 2H), 7.18(dt, 1H), 7.32(d, 2H)
【０２２１】
（Ｚ）−１−［４−（２−ベンジルオキシエチルスルファニル）フェニル］−１，２−ジフェニル−４−クロロ−ブト−１−エン
1H NMR (CDCl3): 2.92(t, 2H), 3.02(t, 2H), 3.41(t, 2H), 3.56(t, 2H), 4.47(s, 2H), 6.78(d, 2H), 6.96(d, 2H), 7.10-7.40(m, 15H)
【０２２２】
（Ｚ）−１−［４−（２−ジメチルアミノエチルスルファニル）フェニル］−１，２−ジフェニル−４−クロロ−ブト−１−エン（Ｎｏ．３２）
1H NMR (CDCl3): 2.28(s, 6H), 2.46(dist. t, 2H), 2.85-2.95(m, 4H), 3.41(dist. t, 2H), 6.79(d, 2H), 6.96(d, 2H), 7.00-7.40(m, 10H)
【０２２３】
１−［４−（２−ベンジルオキシエトキシ）フェニル］−４−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）ブト−１−エン
Ｚ−異性体、1H NMR (CDCl3): 2.93(t, 2H), 3.41(t, 2H), 3.83(s, 2H), 3.76(dist. t, 2H), 4.04(dist. t, 2H), 4.59(s, 2H), 6.59(d, 2H), 6.77(d, 2H), 6.87(d, 2H), 7.05(d, 2H), 7.15(d, 2H), 7.19(d, 2H), 7.27-7.40(m, 5H)
Ｅ−異性体、1H NMR (CDCl3): 2.93(t, 2H), 3.41(t, 2H), 3.70(s, 3H), 3.85(dist. t, 2H), 4.18(dist. t, 2H), 4.65(s, 2H), 6.57(d, 2H), 6.79(d, 2H), 6.92(2H), 7.06(d, 2H), 7.16(d, 2H), 7.18(d, 2H), 7.27-7.40(m, 5H)
【０２２４】
（Ｅ）−１−（３−ベンジルオキシフェニル）−１−［４−（２−ベンジルオキシエトキシ）フェニル］−４−クロロ−３−フェニル−ブト−１−エン
化合物は、試薬としてＰｈ3ＰおよびＣＣｌ4を用い、実施例１ｄ記載の方法によって製造される。
1H NMR (CDCl3): 2.93(t, 2H), 3.40(t, 2H), 3.71-3.76(m, 2H), 3.98-4.05(m, 2H), 4.58(s, 2H), 5.06(s, 2H), 6.60(d, 2H), 6.78(d, 2H), 6.85-7.50(m, 19H)
【０２２５】
（Ｚ）−｛２−［３−（４−クロロ−１，２−ジフェニルブト−１−エニル）フェノキシ］エチル｝ジメチルアミン（Ｎｏ．３３）
１−［３−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］−１，２−ジフェニル−４−（テトラヒドロピラニルオキシ）ブタン−１−オール（０．９３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍｌ）に溶解する。トリエチルアミン（１．９ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、混合物を−１０℃に冷却する。チオニルクロライド（５．８ｍｍｏｌ）を−１０〜±０℃で混合物に添加する。混合物を０〜５℃で１時間撹拌し、８０℃まで温め、この温度で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をトルエンに溶解し、２ＮのＮａＯＨで、および水で洗浄した。生成物のＺ−異性体を塩酸塩として酢酸エチルから結晶化した。収率０．１５ｇ。
1H NMR (塩酸塩, CDCl3): 2.79(s, 6H), 2.94(t, 2H), 3.20-3.29(m, 2H), 3.42(t, 2H), 4.12-4.20(m, 2H), 6.40(s, 1H), 6.51-6.62(m, 2H), 6.98(t, 1H), 7.10-7.45(m, 10H)
【０２２６】
ｉ）保護基の除去
（Ｅ）−３−｛４−クロロ−１−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−２−フェニル−ブト−１−エニル｝フェノール（Ｎｏ．３４）
（Ｅ）−４−（３−ベンジルオキシフェニル）−４−［４−（２−ベンジルオキシエトキシ）フェニル］−４−クロロ−３−フェニル−ブト−１−エン（１．９５ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（３．４ｍｍｏｌ）および触媒として１０％パラジウムカーボン（０．１９５ｇ）を含有するエタノール−酢酸エチル（５ｍｌ：２０ｍｌ）中で水素添加する。触媒を濾過し、溶媒を蒸発させる。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、トルエン−メタノール（９：１）から結晶化させる。収率０．２３ｇ。
1H NMR (CDCl3 +MeOH-d4): 2.95(t, 2H), 3.42(t, 2H), 3.8-4.0(m, 4H), 6.56(d, 2H), 6.75-6.82(m, 4H), 7.10-7.25(m, 7H)
【０２２７】
同じ方法を用いて、本発明に含まれる以下の化合物を製造する。
（Ｚ）−３−［４−（４−クロロ−１，２−ジフェニルブト−１−エニル）フェノキシ］プロパン−１−オール（Ｎｏ．３５）
1H NMR (CDCl3): 1.96(quint., 2H), 2.92(t, 2H), 3.42(t, 2H), 3.80(q, 2H), 3.98(t, 2H), 6.55(d, 2H), 6.78(d, 2H), 7.11-7.40(m, 10H)
【０２２８】
（Ｚ）−２−［４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−ブト−１−エニル）−フェニルスルファニル］エタノール（Ｎｏ．３６）
は、実施例２ｇの手法にしたがって製造する。
1H NMR (CDCl3): 2.93(t, 2H), 3.00(t, 2H), 3.41(t, 2H), 3.64(t, 2H), 6.81(d, 2H), 7.01(d, 2H), 7.10-7.40(m, 10H)
【０２２９】
同じ方法を用いて、本発明に含まれる以下の化合物を製造する。
（Ｚ）−２−｛４−［４−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）ブト−１−エニル］フェノキシ｝エタノール（Ｎｏ．３７）
1H NMR (CDCl3): 2.94(t, 2H), 3.41(t, 2H), 3.83(s, 2H), 3.85-4.00(m, 4H), 6.59(d, 2H), 6.78(d, 2H), 6.90(d, 2H), 7.06(d, 2H), 7.16(d, 2H), 7.19(d, 2H)
【０２３０】
実施例５
ａ）１−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）エタノン
１−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）エタノンを、開始物質として２−クロロエトキシベンゼンと２−クロロフェニル酢酸とを用い、実施例４ａ記載の方法にしたがって製造する。
1H NMR (CDCl3): 3.85(t, 2H), 4.30(t, 2H), 4.39(s, 2H), 6.98(d, 2H), 7.22-7.26(m, 3H), 7.39-7.50(m, 1H), 8.04(d, 2H)
【０２３１】
同じ方法を用いて以下の化合物を製造する。
１−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］−２−フェニルエタノン
1H NMR (CDCl3): 3.83(t, 2H), 4.24(s, 2H), 4.28(t, 2H), 6.94(d, 2H), 7.2-7.4(m, 5H), 8.00(d, 2H)
【０２３２】
ｂ）２−（２−クロロフェニル）−１−［４−（２−ピペリジニルエトキシ）フェニル］エタノン
８０％アセトン水溶液（５０ｍｌ）中の１−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］−２−（２−クロロフェニル）エタノン（４ｇ、１３ｍｍｏｌ）とピペリジン（５．８ｇ、６８ｍｍｏｌ）との混合物を１２時間還流する。さらにピペリジン０．３ｇを３回に分け４時間間隔で混合物に添加する。溶媒を蒸発させる。ジエチルエーテルを添加し、沈澱したピペリジン塩酸塩を濾過する。ジエチルエーテルを蒸発させ、残った生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液  トルエン：トリエチルアミン  ９：１）により精製する。収率は４．１ｇ、８９％である。
1H NMR (CDCl3): 1.38-1.56(m, 2H), 1.56-1.68(m, 4H), 2.45-2.62(m, 4H), 2.79(t, 2H), 4.17(t, 2H), 4.38(s, 2H), 6.96(d, 2H), 7.19-7.25 and 3.37-7.44(2m, together 4H), 8.01(d, 2H)
【０２３３】
１−［４−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）フェニル］−２−フェニルエタノン
は、ベースとして水素化ナトリウムを用い、実施例１ａ記載の手法にしたがって、ＤＭＦ中で１−［４−（２−クロロエトキシ）フェニル］−２−フェニルエタノンとイミダゾールとから製造される。
1H NMR (CDCl3): 4.22(s, 2H), 4.20-4.37(m, 4H), 6.88(d, 2H), 7.03(s, 1H), 7.07(s, 1H), 7.20-7.37(m, 5H), 7.60(s, 1H), 7.97(d, 2H)
【０２３４】
ｃ）２−（２−クロロフェニル−１−［４−（２−ピペリジニルエトキシ）フェニル］−４−（テトラヒドロピラニルオキシ）ブタン−１−オン
２−（２−クロロフェニル−１−［４−（２−ピペリジニルエトキシ）フェニル］−４−（テトラヒドロピラニルオキシ）ブタン−１−オンは、開始物質として２−（２−クロロフェニル）−１−［４−（２−ピペリジニルエトキシ）フェニル］エタノン（１．５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）と２−テトラヒドロピラニルオキシ−１−ヨードエタン（１．３ｇ、５．１ｍｍｏｌ）とを用い、実施例４ｄ記載の方法にしたがってＰＴＣ反応によって製造される。生成物（１．６ｇ）はそれ以上精製することなく次の反応工程に使用される。
1H NMR (CDCl3): 複雑なスペクトルから同定され得る 2.40-2.60(m, 4H), 2.75(t, 2H), 4.12(t, 2H), 4.50-4.62(m, 1H), 5.24-5.36(m, 1H), 6.87(d, 2H), 7.10-7.25 and 3.37-7.44(2m, together 4H), 7.98(d, 2H)
【０２３５】
同じ方法を用いて以下の化合物を製造する。
１−［４−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）フェニル］−２−フェニル−４−（テトラヒドロピラニルオキシ）ブタン−１−オン
1H NMR (CDCl3): 1.4-1.9(m, 6H), 1.95-2.2(m, 1H), 2.4-2.60(m, 1H), 3.2-3.9(m, 4H), 4.2-4.37(m, 4H), 4.45-4.55(m, 1H), 4.79(dt, 1H), 6.80(dd, 2H), 6.99(s, 1H), 7.05(s, 1H), 7.15-7.3(m, 5H), 7.55(s, 1H), 7.95(d, 2H)
【０２３６】
ｄ）２−（２−クロロフェニル−１−フェニル−１−［４−（２−ピペリジニルエトキシ）フェニル］−４−（テトラヒドロピラニルオキシ）ブタン−１−オール
は、実施例４ｅ記載の手法にしたがって製造される。生成物はそれ以上精製することなく次の反応工程に使用される。
【０２３７】
同じ方法を用いて以下の化合物を製造する。
１−［４−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）フェニル］−２−フェニル−４−（テトラヒドロ−ピラニルオキシ）−１−［３−（テトラヒドロ−ピラニルオキシ）フェニル］ブタン−１−オール
化合物はそれ以上精製することなく次の反応工程に使用される。
【０２３８】
ｅ）３−（２−クロロフェニル）−４−フェニル−４−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）フェニル］ブト−３−エン−１−オール
２−（２−クロロフェニル−１−フェニル−１−［４−（２−ピペリジニルエトキシ）フェニル］−４−（テトラヒドロピラニルオキシ）ブタノン−１−オールを実施例１ｃ記載の手法にしたがって脱水する。生成物のＺ−異性体はフラッシュクロマトグラフィー（溶離液  トルエン：トリエチルアミン  １３：１）で精製される。
Ｚ−異性体: 1H NMR (CDCl3): 1.35-1.48(m, 2H), 1.48-1.68(m, 4H), 2.38-2.48(m, 4H), 2.66(t, 2H), 2.58-2.87(m, 2H), 3.47-3.67(m, 2H), 3.94(t, 2H), 6.54(d, 2H), 6.84(d, 2H), 7.07-7.41(m, 9H)
【０２３９】
同じ方法を用いて以下の化合物を製造する。
３−｛４−ヒドロキシ−１−［４−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）フェニル］−２−フェニル−ブト−１−エニル｝フェノール
Ｅ−異性体:  1H NMR (CDCl3 +MeOH-d4): 2.83(t, 2H), 3.60(t, 2H), 4.11(dist. t, 2H), 4.20(t, 2H), 6.48(d, 2H), 6.76(d, 2H), 6.66-6.9(m, 4H), 6.92(s, 1H), 6.98(s, 1H), 7.08-7.32(m, 5H), 7.36(s, 1H)
Ｚ−異性体: 1H NMR (CDCl3 +MeOH-d4): 2.73(t, 2H), 3.54(t, 2H), 4.23-4.4(m, 4H), 6.35-7.23(m, 15H), 7.55(s, 1H)
【０２４０】
ｆ）（Ｚ）−１−（２−｛４−［４−クロロ−２−（２−クロロフェニル）−１−フェニルブト−１−エニル］フェノキシ｝エチル）ピペリジン（Ｎｏ．３８）は、実施例１ｄ記載の手法にしたがって製造される。
1H NMR (CDCl3): 1.33-1.49(m, 2H), 1.49-1.68(m, 4H), 2.40-2.50(m, 4H), 2.67(t, 2H), 2.80-3.50(m, 2H), 3.25-3.56(m, 2H), 3.95(t, 2H), 6.54(d, 2H), 6.85(d, 2H), 7.06-7.43(m, 9H)
【０２４１】
同じ方法を用いて、本発明に含まれる以下の化合物を製造する。
３−｛４−クロロ−１−［４−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）フェニル］−２−フェニル−ブト−１−エニル｝フェノール（Ｎｏ．３９およびＮｏ，４０）
Ｅ−異性体(No. 39): 1H NMR (CDCl3): 2.94(t, 2H), 3.41(t, 2H), 4.07(dist. t, 2H), 4.25(t, 2H), 6.50(d, 2H), 6.79(d, 2H), 6.70-6.81(m, 2H), 6.98(s, 2H), 7.10-7.24(m, 7H), 7.51(s, 1H)
Ｚ−異性体(No. 40): 1H NMR (CDCl3 +MeOH-d4, 塩酸塩): 2.90(dist. t, 2H), 3.40(dist. t, 2H), 4.33(dist. t, 2H), 4.65(dist. t, 2H), 6.35-7.25(m, 13H), 7.38(s, 1H), 7.48(s, 1H), 9.20(s, 1H)
【０２４２】
実施例６
ａ）（４−アミノ−フェニル）フェニル−メタノン
４−ニトロベンゾフェノン（５．０ｇ、０．０２２ｍｏｌ）をエタノール−ジクロロメタン（４０ｍｌ：３０ｍｌ）に溶解し、室温で触媒として１０％パラジウムカーボン（０．５ｇ）を用い水素添加する。触媒を濾過し、濾液を乾固するまで蒸発させる。生成物はそれ以上精製することなく次の反応工程に使用される。収率５．２ｇ。
1H NMR (CDCl3): 6.67(d, 2H), 7.4-7.6(m, 3H), 7.7-7.6(m, 4H)
【０２４３】
ｂ）マクマリー反応
４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−ブト−１−エニル）フェニルアミン
Ｚｉｎｃ（１０．０ｇ、０．１５４ｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１２０ｍｌ）を反応容器に添加し、−１０℃に冷却する。混合物に四塩化チタン（１４．４ｇ、０．０７６ｍｏｌ）を約−１０℃で滴下する。滴下終了後、混合物を２時間還流する。ついで、それを４０℃まで冷却し、（４−アミノ−フェニル）フェニル−メタノン（５．１ｇ、０．０２５８ｍｏｌ）および３−クロロプロピオフェノン（４．３６ｇ、０．０２５８ｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解し、混合物に添加する。還流をさらに３．５時間続ける。冷却した反応混合物を炭酸カリウム水溶液（１４ｇＫ2ＣＯ3＋１４０ｍｌ水）中に注ぎ、一晩静置する。混合物を濾過し、沈澱をＴＨＦで３回洗浄する。濾液を乾固するまで蒸発させる。残渣を酢酸エチル中に溶解し、水で洗浄する。収率９．６ｇＺ−異性体が唯一の異性体である。
Ｚ−異性体: 1H NMR (CDCl3): 2.90(t, 2H), 3.41(t, 2H), 6.32(d, 2H), 6.64(d, 2H), 7.0-7.4(m, 10H)
【０２４４】
同じ方法を用いて、本発明に含まれる以下の化合物
Ｎ−［４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−ブト−１−エニル）−フェニル］−Ｎ′，Ｎ′−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（Ｎｏ．４７）
は、［４−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）フェニル］フェニルメタノン（米国特許番号５，６９３，６７４号に記載された製造物）と３−クロロプロピオフェノンとから開始されることで製造される。
Ｚ−異性体: 1H NMR (塩酸塩として, MeOH-d4): 2.95(s, 6H), 2.99(t, 2H), 3.44(t, 2H), 3.47(t, 2H), 3.68(t, 2H), 6.90-7.10(m, 4H), 7.15-7.40(m, 10H)
【０２４５】
ｃ）（Ｚ）−［４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−ブト−１−エニル）フェニルアミノ］酢酸エチルエステル
（Ｚ）−４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−ブト−１−エニル）フェニルアミン（２．０ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）、エタノール（３０ｍｌ）、エチルブロモアセテート（２．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２．４ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を反応容器に添加し、３時間還流する。ついで、溶媒を蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルに溶解する。酢酸エチル層を乾燥させ、乾固するまで蒸発させる。収率２．９ｇ。
1H NMR (CDCl3): 1.26(t, 3H), 2.90(t, 2H), 3.41(t, 2H), 4.20(q, 2H), 6.25(d, 2H), 6.68(d, 2H), 7.10-7.40(m, 10H)
【０２４６】
ｄ）（Ｚ）−２−［４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−ブト−１−エニル）フェニルアミノ］エタノール（Ｎｏ．４１）
（Ｚ）−［４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−ブト−１−エニル）フェニルアミノ］酢酸エチルエステル（２．９ｇ、６．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶解し、水素化リチウムアルミニウム（０．３４ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）を１５分間かけて少量づつ添加する。混合物を２時間室温で撹拌する。ついで、溶媒を乾固するまで蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄する。酢酸エチル層を乾固するまで蒸発させ、生成物を、溶離液としてトルエン：メタノール：トリエチルアミン溶液（１０：０．３：０．３）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。収率０．４７ｇ。
1H NMR (CDCl3): 2.89(t, 2H), 3.17(t, 2H), 3.41(t, 2H), 3.73(t, 2H), 6.29(d, 2H), 6.67(d, 2H), 7.10-7.40(m, 10H)
【０２４７】
実施例７
ａ）４−｛２−［４−（２−ベンジルオキシエトキシ）フェニル］−１−（２−クロロエチル）−２−フェニルビニル｝フェノール
は、開始物質として［（４−ベンジルオキシエトキシ）フェニル］フェニルメタノンと３−クロロ−１−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン−１−オンとを用い、実施例６ｂの方法にしたがって製造される。生成物はＺ−異性体およびＥ−異性体の混合物である。
1H NMR (CDCl3): 2.28 and 2.93(2t, 2H), 3.42 and 3.43(2t, 2H), 3.74 and 3.84(2dist. t, 2H), 4.01 and 4.16(2dist. t, 2H), 4.58 and 4.65(2s, 2H), 6.55-7.40(m, 18H)
【０２４８】
ｂ）４−｛１−（２−クロロエチル）−２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−２−フェニルビニル｝フェノール（Ｎｏ．４２および４３）
は、実施例１ｅの手法にしたがって製造される。異性体はフラッシュクロマトグラフィー（溶離液  ジクロロメタン−メタノール−トリエチルアミン  ９８：２：１）によって精製される。
Ｚ−異性体(No. 42): 1H NMR (CDCl3): 2.87(t, 2H), 3.43(t, 2H), 3.83-3.90(m, 2H), 3.90-3.97(m, 2H), 6.56(d, 2H), 6.66(d, 2H), 6.80(d, 2H), 6.96(d, 2H), 7.20-7.40(m, 5H)
Ｅ−異性体(No. 43): 1H NMR (CDCl3): 2.92(t, 2H), 3.38(t, 2H), 3.90-4.02(m, 2H), 4.03-4.14(m, 2H), 6.63(d, 2H), 6.89(d, 2H), 6.95(d, 2H), 7.20(d, 2H), 6.85-7.17(m, 5H)
【０２４９】
実施例８
｛２−［４−（４−クロロ−１，２−ジフェニルブト−１−エニル）フェノキシ］エチル｝メチルプロプ−２−イニルアミン（Ｎｏ．４４）
は、Ｚ−４−クロロ−１，２−ジフェニル−１−［４−［２−（Ｎ−メチルアミノ）エトキシ］フェニル］−１−ブテン（米国特許番号５，４９１１７３号に記載された製造物）とプロパギルブロマイドとから開始され、実施例１ａにしたがって製造される。
1H NMR (クエン酸塩, MeOH-d4): 2.74(s, 3H), 2.82 and 2.86(2s, 4H), 2.93(t, 2H), 3.06(t, 1H), 3.29(dist. t, 2H), 3.44(t, 2H), 3.85(d, 2H), 4.16(dist. t, 2H), 6.68(d, 2H), 6.86(d, 2H), 7.15-7.47(m, 10H)
【０２５０】
実施例９
ａ）（Ｚ）−［４−（４−ヒドロキシ−１，２−ジフェニルブト−１−エニル）フェニルオキシ］酢酸エチルエステル
は、（Ｚ）−（４−ヒドロキシ−１，２−ジフェニルブト−１−エニル）フェノール（米国特許番号４，９９６，２２５号に記載された製造物）とエチルブロモアセテートから、ベースとしてＮａＨを使用し、実施例１ａ記載の手法にしたがって製造される。
1H NMR (CDCl3): 1.25(t, 3H), 2.74(t, 2H), 3.57(t, 2H), 4.23(q, 2H), 4.47(s, 2H), 6.56(d, 2H), 6.79(d, 2H), 7.10-7.45(m, 10H)
【０２５１】
（Ｚ）−２−［４−（４−ヒドロキシ−１，２−ジフェニルブト−１−エニル）フェノキシ］酪酸エチルエステル
は、アルキル化剤としてエチル２−ブロモブチラートを用い、同様の手法にしたがって製造される。
1H NMR (MeOH-d4): 0.98(t, 3H), 1.17(t, 3H), 1.86(m, 2H), 2.70(t, 2H), 3.47(t, 2H), 4.12(m, 2H), 4.50(dd, 1H), 6.50(d, 2H), 6.76(d, 2H), 7.0-7.4(m, 10H)
【０２５２】
ｂ）（Ｚ）−［４−（４−クロロ−１，２−ジフェニルブト−１−エニル）フェノキシ］酢酸エチルエステル
は、試薬としてＰｈ3ＰおよびＣＣｌ4を用い、実施例１ｄ記載の手法にしたがって製造される。
1H NMR (CDCl3): 1.25(t, 3H), 2.92(t, 2H), 3.41(t, 2H), 4.23(q, 2H), 4.50(s, 2H), 6.55(d, 2H), 6.80(d, 2H), 7.10-7.45(m, 10H)
【０２５３】
同じ方法を用い以下の化合物を製造する。
（Ｚ）−２−［４−（４−クロロ−１，２−ジフェニルブト−１−エニル）フェノキシ］酪酸エチルエステル
1H NMR (MeOH-d4): 1.01(t, 3H), 1.16(t, 3H), 1.89(m, 2H), 2.91(t, 2H), 3.40(t, 2H), 4.15(m, 2H), 4.40(dd, 1H), 6.52(d, 2H), 6.76(d, 2H), 7.0-7.4(m, 10H)
【０２５４】
ｃ）（Ｚ）−３−［４−（４−クロロ−１，２−ジフェニルブト−１−エニル）フェノキシメチル］ペンタン−３−オール（Ｎｏ．４５）
グリニャール試薬を、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）中でＭｇターニング（０．２９ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびブロモエタン（１．２５ｇ、１２ｍｍｏｌ）から製造する。テトラヒドロフラン（１１ｍｌ）中の（Ｚ）−［４−（４−クロロ−１，２−ジフェニルブト−１−エニル）フェノキシ］酢酸エチルエステル（１．０ｇ、２３ｍｍｏｌ、実施例９ｂより）を室温で添加し、反応混合物を２時間還流する。飽和塩化アンモニウムを添加し、テトラヒドロフランを蒸発させる。生成物を酢酸エチルに抽出する。有機層を乾燥し、乾固するまで蒸発させる。収率１．０ｇ。
1H NMR (CDCl3): 0.87(t, 6H), 1.58(q, 4H), 2.92(t, 2H), 3.42(t, 2H), 3.68(s, 2H), 6.56(d, 2H), 6.78(d, 2H), 7.10-7.45(m, 10H)
【０２５５】
実施例１０
（Ｚ）−２−［４−（４−クロロ−１，２−ジフェニルブト−１−エニル）フェノキシ］ブタン−１−オール（Ｎｏ．４６）
（Ｚ）−２−［４−（４−クロロ−１，２−ジフェニルブト−１−エニル）フェノキシ］酪酸エチルエステル（０．９８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン中で水素化リチウムアルミニウム（０．０４１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）によって還元する。氷水を添加し、テトラヒドロフランを蒸発させる。生成物を酢酸エチルに抽出し、乾燥し、溶媒を蒸発させる。収率０．５５ｇ。
1H NMR (CDCl3): 0.89(t, 3H), 1.54-1.70(m, 2H), 2.91(t, 2H), 3.58-3.76(m, 2H), 4.10-4.20(m, 1H), 6.57(d, 2H), 6.77(d, 2H), 7.10-7.40(m, 10H)
【０２５６】
実施例１１
Ｅ−３−（４−クロロ−１−｛４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝−２−フェニルブト−１−エニル）フェノール
ａ）１−｛４−［２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝−２−フェニルエタノン
は、１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルエタノン（実施例４ａ〜ｂにしたがって製造される）（１０．０ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）と２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エチルクロライド（１１．０ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）とから開始し、実施例４ｃにしたがって製造される。生成物を温ヘプタンで３回粉砕し副生成物を除去する。収率９．６ｇ、５２％。
1H NMR (CDCl3): 3.60-3.79(m, 4H), 3.85(dist. t, 2H), 4.16(dist. t, 2H), 4.20(s, 2H), 4.56(s, 2H), 6.92(d, 2H), 7.20-7.41(m, 10H), 7.96(d, 2H)
【０２５７】
ｂ）１−｛４−［２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝−２−フェニル−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブタン−１−オンは、１−｛４−［２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝−２−フェニルエタノン（８．４ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）と２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチルヨーダイド（６．６ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）から開始し、実施例４ｄ記載の方法を用いて製造する。生成物（１１．７ｇ）は、それ以上精製することなく次の反応工程に使用される。
1H NMR (CDCl3): 1.40-1.95(m, 6H), 2.00-2.20 and 2.40-2.60(2m, together 2H), 3.60-3.80(m, 8H), 3.83(dist. t, 2H), 4.13(dist. t, 2H), 4.45-4.55(m, 1H), 4.55(s, 2H), 4.80(t, 1H), 6.86(d, 2H), 7.14-7.39(m, 10H), 7.96(d, 2H)
【０２５８】
ｃ）１−｛４−［２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝−２−フェニル−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１−［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）フェニル］ブタン−１−オール
は、１−｛４−［２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝−２−フェニル−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブタン−１−オン（１０ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）と３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）フェニルブロマイド（９．８ｇ、３８ｍｍｏｌ）とから開始し、実施例４ｅ記載の方法を用いて製造される。生成物を、溶離液としてトルエン−メタノール（５０：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。収率５．７ｇ、４３％。
1H NMR (CDCl3): 1.40-2.20(m, 10H), 3.5-4.1(m, 14H), 4.30-4.50(2m, 1H), 4.52(s, 1H), 4.53(s, 2H), 6.60(d, 2H), 6.90-7.40(m, 16H)
【０２５９】
ｄ）Ｚ，Ｅ−３−（１−｛４−［２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝−４−ヒドロキシ−２−フェニルブト−１−エニル）フェノール
は、１−｛４−［２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝−２−フェニル−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１−［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）フェニル］ブタン−１−オール（５．７ｇ、８．２ｍｍｏｌ）から、無水酢酸（３０ｍｌ）の代わりにトルエンを用い、トリエチルアミン（０．９１ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加する以外は、実施例１ｃ記載の方法を用いて製造する。生成物（３．８ｇ）は、それ以上精製することなく次の反応工程に使用される。
1H NMR (CDCl3): 2.78(t, 2H), 3.55-4.20(m, 10H), 4.55 and 4.58(2s, 2H), 6.56(d, 2H), 6.73-6.93(m, 3H), 7.1-7.4(m, 13H)
【０２６０】
ｅ）Ｚ，Ｅ−３−（１−｛４−［２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝−４−クロロ−２−フェニルブト−１−エニル）フェノール
は、Ｚ，Ｅ−３−（１−｛４−［２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝−４−ヒドロキシ−２−フェニルブト−１−エニル）フェノール（３．８ｇ、７．４ｍｍｏｌ）から、トリエチルアミン（１．６４ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加する以外は実施例４ｈ記載の方法を用いて製造される。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製する。収率２．５ｇ。
1H NMR (CDCl3): 2.92(t, 2H), 3.40(t, 2H), 3.58-4.17(m, 8H), 4.53 and 4.57(2s, 2H), 6.53(d, 2H), 6.71-6.9(m, 6H), 7.1-7.4(m, 10H)
【０２６１】
ｆ）Ｅ−３−（４−クロロ−１−｛４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝−２−フェニルブト−１−エニル）フェノール
Ｚ，Ｅ−３−（１−｛４−［２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝−４−クロロ−２−フェニルブト−１−エニル）フェノール（２．０ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解する。Ｚｎ（０．０６２ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）とアセチルクロライド（０．７４ｇ、９．５ｍｍｏｌ）とを窒素雰囲気下で添加する。混合物を５０℃で３時間撹拌する。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させる。残渣を３％水酸化ナトリウムを含有する８０％メタノール水溶液に溶解する。混合物を室温で２時間撹拌し、メタノールを蒸発させる。水（５ｍｌ）を添加し、生成物を酢酸エチル（１０ｍｌ）に抽出する。混合物を乾燥し、溶媒を蒸発させる。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液  トルエン：メタノール  ９：１）により精製し、ついでトルエンから結晶化し、トルエン−アセトンから再結晶させる。収率０．１５ｇ。
1H NMR (CDCl3): 2.94(t, 2H), 3.41(t, 2H), 3.59-3.63(m, 2H), 3.67-3.72(m, 2H), 3.78(dist. t, 2H), 4.01(dist. t, 2H), 6.56(d, 2H), 6.78(d, 2H), 6.70-6.90(m, 3H), 7.1-7.3(m, 6H)
【０２６２】
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