(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
0004193198.tif 000009
［式中、Ｒは置換基を有していてもよいアリール基もしくは低級アルキル基、又は水素原子を示し、Ａは置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１５のアリール基もしくは炭素数７〜２０のアラルキル基、又はこれらの炭素骨格中にヘテロ原子を含む基を示し、Ｂ１はアミノ基の保護基を示す。］
で表される３−オキサゾリジン−５−オン誘導体を、ハロメチルリチウムの存在下に反応させ、次いでこれを酸処理することを特徴とする一般式（３）
0004193198.tif 000010
［式中、Ａ及びＢ１は前記と同じ意味を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。］
で表されるＮ−保護α−アミノハロメチルケトン、又は一般式（４）
0004193198.tif 000011
［式中、Ａ及びＸは前記と同じ意味を示す。］
で表されるα−アミノハロメチルケトンもしくはその塩の製造方法。
【請求項２】
Ａがベンジル基又はフェニルチオメチル基である請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
Ｂ１がカルバメート型保護基であり、ハロメチルリチウムが、低級アルキルリチウム及びブロモクロロメタンもしくはクロロヨードメタンから生成されるものである請求項１記載の製造方法。
【請求項４】
一般式（１）
0004193198.tif 000012
［式中、Ｒは置換基を有していてもよいアリール基もしくは低級アルキル基、又は水素原子を示し、Ａは置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１５のアリール基もしくは炭素数７〜２０のアラルキル基、又はこれらの炭素骨格中にヘテロ原子を含む基を示し、Ｂ１はアミノ基の保護基を示す。］
で表される３−オキサゾリジン−５−オン誘導体を、ハロメチルリチウムの存在下に反応させ、一般式（２）
0004193198.tif 000013
［式中、Ｘはハロゲン原子、Ｒ、Ａ、Ｂ１は前記と同じ意味を示す。］
で表される５−ハロメチル−５−ヒドロキシ−３−オキサゾリジン誘導体とし、これを酸処理することを特徴とする一般式（３）
0004193198.tif 000014
［式中、Ａ、Ｂ１及びＸは前記と同じ意味を示す。］
で表されるＮ−保護α−アミノハロメチルケトン、又は一般式（４）
0004193198.tif 000015
［式中、Ａ及びＸは前記と同じ意味を示す。］
で表されるα−アミノハロメチルケトンもしくはその塩の製造方法。
【請求項５】
Ａがベンジル基又はフェニルチオメチル基である請求項４記載の製造方法。
【請求項６】
Ｂ１がカルバメート型保護基であり、ハロメチルリチウムが、低級アルキルリチウム及びブロモクロロメタンもしくはクロロヨードメタンから生成されるものである請求項４記載の製造方法。
【請求項７】
一般式（１）
0004193198.tif 000016
［式中、Ｒは置換基を有していてもよいアリール基もしくは低級アルキル基、又は水素原子を示し、Ａは置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１５のアリール基もしくは炭素数７〜２０のアラルキル基、又はこれらの炭素骨格中にヘテロ原子を含む基を示し、Ｂ１はアミノ基の保護基を示す。］
で表される３−オキサゾリジン−５−オン誘導体を、ハロメチルリチウムの存在下に反応させることを特徴とする、一般式（２）
0004193198.tif 000017
［式中、Ｘはハロゲン原子、Ｒ、Ａ、Ｂ１は前記と同じ意味を示す。］
で表される５−ハロメチル−５−ヒドロキシ−３−オキサゾリジン誘導体の製造方法。
【請求項８】
Ａがベンジル基又はフェニルチオメチル基である請求項７記載の製造方法。
【請求項９】
Ｂ１がカルバメート型保護基であり、ハロメチルリチウムが、低級アルキルリチウム及びブロモクロロメタンもしくはクロロヨードメタンから生成されるものである請求項７記載の製造方法。
【請求項１０】
一般式（２）
0004193198.tif 000018
［式中、Ｒは置換基を有していてもよいアリール基もしくは低級アルキル基、又は水素原子を示し、Ａは置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１５のアリール基もしくは炭素数７〜２０のアラルキル基、又はこれらの炭素骨格中にヘテロ原子を含む基を示し、Ｂ１はアミノ基の保護基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。］
で表される５−ハロメチル−５−ヒドロキシ−３−オキサゾリジン誘導体を酸処理することを特徴とする一般式（３）
0004193198.tif 000019
［式中、Ａ、Ｂ１及びＸは前記と同じ意味を示す。］
で表されるＮ−保護α−アミノハロメチルケトン、又は一般式（４）
0004193198.tif 000020
［式中、Ａ及びＸは前記と同じ意味を示す。］
で表されるα−アミノハロメチルケトンもしくはその塩の製造方法。
【請求項１１】
Ａがベンジル基又はフェニルチオメチル基である請求項１０記載の製造方法。
【請求項１２】
Ｂ１がカルバメート型保護基である請求項１０記載の製造方法。
【請求項１３】
請求項１記載の製造方法により一般式（３）で表されるＮ−保護α−アミノハロメチルケトンを製造した後、これを還元することを特徴とする一般式（８）
0004193198.tif 000021
［式中、Ａは置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１５のアリール基もしくは炭素数７〜２０のアラルキル基、又はこれらの炭素骨格中にヘテロ原子を含む基を示し、Ｂ１はアミノ基の保護基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。］
で表されるＮ−保護β−アミノアルコールの製造方法。
【請求項１４】
請求項１３記載の製造方法により一般式（８）で表されるＮ−保護β−アミノアルコールを得た後、これを塩基処理することを特徴とする一般式（９）
0004193198.tif 000022
［式中、Ａは置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１５のアリール基もしくは炭素数７〜２０のアラルキル基、又はこれらの炭素骨格中にヘテロ原子を含む基を示し、Ｂ１はアミノ基の保護基を示す。］
で表されるＮ−保護β−アミノエポキシドの製造方法。
【請求項１５】
請求項１記載の製造方法により一般式（４）で表されるα−アミノハロメチルケトンを得た後、そのアミノ基を保護することを特徴とする一般式（１０）
0004193198.tif 000023
［式中、Ａは置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１５のアリール基もしくは炭素数７〜２０のアラルキル基、又はこれらの炭素骨格中にヘテロ原子を含む基を示し、Ｂ２はアミノ基の保護基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。］
で表されるＮ−保護α−アミノハロメチルケトンの製造方法。
【請求項１６】
請求項１５記載の方法により一般式（１０）で表されるＮ−保護α−アミノハロメチルケトンを得た後、これを還元することを特徴とする一般式（１１）
0004193198.tif 000024
［式中、Ａは置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１５のアリール基もしくは炭素数７〜２０のアラルキル基、又はこれらの炭素骨格中にヘテロ原子を含む基を示し、Ｂ２はアミノ基の保護基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。］
で表される、Ｎ−保護β−アミノアルコールの製造方法。
【請求項１７】
請求項１６記載の方法により一般式（１１）で表されるＮ−保護β−アミノアルコールを得た後、これを塩基処理することを特徴とする一般式（１２）
0004193198.tif 000025
［式中、Ａは置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１５のアリール基もしくは炭素数７〜２０のアラルキル基、又はこれらの炭素骨格中にヘテロ原子を含む基を示し、Ｂ２はアミノ基の保護基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。］
で表されるＮ−保護β−アミノエポキシドの製造方法。
【請求項１８】
請求項１記載の方法により、一般式（４）
0004193198.tif 000026
［式中、Ａは置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１５のアリール基もしくは炭素数７〜２０のアラルキル基、又はこれらの炭素骨格中にヘテロ原子を含む基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。］
で表されるα−アミノハロメチルケトン又はその塩を得た後、これを還元することを特徴とする、一般式（１３）
0004193198.tif 000027
［式中、Ａは置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１５のアリール基もしくは炭素数７〜２０のアラルキル基、又はこれらの炭素骨格中にヘテロ原子を含む基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。］
で表されるβ−アミノアルコール又はその塩の製造方法。
【請求項１９】
請求項１８記載の方法により一般式（１３）で表されるβ−アミノアルコール又はその塩を得た後、そのアミノ基を保護基で保護することを特徴とする、一般式（１４）
0004193198.tif 000028
［式中、Ａは置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１５のアリール基もしくは炭素数７〜２０のアラルキル基、又はこれらの炭素骨格中にヘテロ原子を含む基を示し、Ｂ３はアミノ基の保護基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。］
で表されるＮ−保護β−アミノアルコールの製造方法。
【請求項２０】
請求項１９記載の方法により一般式（１４）で表されるＮ−保護β−アミノアルコールを得た後、これを塩基処理することを特徴とする、一般式（１５）
0004193198.tif 000029
［式中、Ａは置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１５のアリール基もしくは炭素数７〜２０のアラルキル基、又はこれらの炭素骨格中にヘテロ原子を含む基を示し、Ｂ３はアミノ基の保護基を示す。］
で表されるＮ−保護β−アミノエポキシドの製造方法。
【請求項２１】
一般式（２）
0004193198.tif 000030
［式中、Ｒは置換基を有していてもよいアリール基もしくは低級アルキル基、又は水素原子を示し、Ａは置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１５のアリール基もしくは炭素数７〜２０のアラルキル基、又はこれらの炭素骨格中にヘテロ原子を含む基を示し、Ｂ１はアミノ基の保護基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。］
で表される５−ハロメチル−５−ヒドロキシ−３−オキサゾリジン誘導体。
【請求項２２】
一般式（１６）
0004193198.tif 000031
［式中、Ｒは置換基を有していてもよいアリール基もしくは低級アルキル基、又は水素原子を示し、Ｂ１はアミノ基の保護基を示す。］
で表される３−オキサゾリジン−５−オン誘導体。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
本発明は特定の３−オキサゾリジン−５−オン誘導体から、５−ハロメチル−５−ヒドロキシ−３−オキサゾリジン誘導体を経て、α−アミノハロメチルケトン又はＮ−保護α−アミノハロメチルケトンを製造する方法に関する。
更に本発明は、該α−アミノハロメチルケトン又はＮ−保護α−アミノハロメチルケトンから導かれる、β−アミノアルコール、Ｎ−保護β−アミノアルコール、又はＮ−保護β−アミノエポキシドを製造する方法に関する。
α−アミノハロメチルケトン及びその塩は、ペプチド合成で通常用いられる手法によってペプチジルハロメチルケトンへと誘導することが可能であり、セリンプロテアーゼ阻害剤として知られている各種のペプチジルハロメチルケトンの合成中間体として有用な化合物である（例えばＷ．Ｂｒａｎｄｔら、インターナショナル・ジャーナル・オブ・ペプチド・プロテイン・リサーチ  ４６巻、７３頁、１９９５年（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓ．４６，１９９５，７３．）参照）。
また、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の合成中間体としても有用であることが報告されている（例えば、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー  ３３巻、１２８５頁、１９９０年（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０，３３，１２８５．）参照）。
更に、Ｎ−保護α−アミノハロメチルケトン、β−アミノアルコール、及びそれらから誘導されるＮ−保護β−アミノアルコール、Ｎ−保護β−アミノエポキシドも同様に、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤等の中間体として重要な化合物であることが知られている。
従来、α−アミノハロメチルケトンは、Ｎ−保護α−アミノハロメチルケトンの脱保護によって製造されている（例えばＳ．Ｆｉｔｔｋａｕら、ジャーナル・オブ・プラクティカル・ケミストリー  ５２９頁、１９８６年（Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．１９８６，５２９．）参照）。
Ｎ−保護α−アミノハロメチルケトン類の製造方法としては、例えばアミノ基を保護したアミノ酸エステルを、α−ハロ酢酸から調製される金属エノラートと反応させ、脱炭酸することにより製造する方法（国際出願ＷＯ９６／２３７５６参照）が知られている。
しかしながら、この方法では、ＷＯ９６／２３７５６の実施例に記載の通り、Ｎ−保護アミノ酸エステルに対して高価なグリニャール試薬又は有機リチウム試薬を約４当量以上を用いる必要があった。
また、アミノ基をジベンジル基で保護したアラニンエステルをハロメチルリチウムと反応させて製造する方法（Ｊ．Ｂａｒｌｕｅｎｇａら、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエティー、ケミカル・コミニュケーション  ９６９頁、１９９４年（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９４，９６９．）参照）も知られている。
しかしながら、この方法は、アミノ基の保護基としてジベンジル基以外は検討されておらず他の保護基については未知である。またハロゲン化ケトン部分を保持したままジベンジル基の脱保護を行う方法が知られていない為、α−アミノハロメチルケトンの製造法としては利用することができない。
また、アミノ基をカルバメート基で保護したアミノ酸エステルのカルバメート部位をさらにトリアルキルシリル基で保護し、しかる後にハロメチルリチウムと反応させて製造する方法（特開平８−９９９４７号公報及び特開平８−９９９５９号公報参照）も知られている。
しかしながら、この方法においても、特開平８−９９９４７号公報及び特開平８−９９９５９号公報の実施例の記載の通り、Ｎ−保護アミノ酸エステルに対し、高価な有機リチウム試薬を約２．２当量必要としている。また、同実施例で用いられているアミノ基の保護基はメトキシカルボニル基のみであるが、ハロゲン化ケトン部分を保持したままメトキシカルボニル基の脱保護を行う方法は知られておらず、α−アミノハロメチルケトンの製造法へ利用できるか明らかでない。
発明の開示
本発明は、工業的生産に適した、経済的かつ効率的なα−アミノハロメチルケトン及びそれに関連する化合物の製造方法を提供することを目的とする。
本発明者らは前記の課題を解決すべく鋭意検討した結果、３−オキサゾリジン−５−オン誘導体をハロメチルリチウムと反応させて５−ハロメチル−５−ヒドロキシ−３−オキサゾリジン誘導体とし、さらにこれを酸処理することによって、α−アミノハロメチルケトン又はＮ−保護α−アミノハロメチルケトンが高収率で得られることを見いだし本発明を完成させた。
すなわち、本発明は  一般式（１）
0004193198.tif 000002
［式中、Ｒは置換基を有していてもよいアリール基もしくは低級アルキル基、又は水素原子を示し、Ａは置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１５のアリール基もしくは炭素数７〜２０のアラルキル基、又はこれらの炭素骨格中にヘテロ原子を含む基を示し、Ｂ１はアミノ基の保護基を示す。］
で表される３−オキサゾリジン−５−オン誘導体を、ハロメチルリチウムの存在下に反応させ、次いでこれを酸処理することを特徴とする一般式（３）
0004193198.tif 000003
［式中、Ａ、Ｂ１及びＸは前記と同じ意味を示す。］
で表されるＮ−保護α−アミノハロメチルケトン、又は一般式（４）
0004193198.tif 000004
［式中、Ａは前記と同じ意味を示す。］
で表されるα−アミノハロメチルケトンもしくはその塩の製造方法を提供する。
本発明は、又、一般式（２）
0004193198.tif 000005
［式中、Ｒは置換基を有していてもよいアリール基もしくは低級アルキル基、又は水素原子を示し、Ａは置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１５のアリール基もしくは炭素数７〜２０のアラルキル基、又はこれらの炭素骨格中にヘテロ原子を含む基を示し、Ｂ１はアミノ基の保護基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。］
で表される５−ハロメチル−５−ヒドロキシ−３−オキサゾリジン誘導体を提供する。
本発明は、又、一般式（１６）
0004193198.tif 000006
［式中、Ｒは置換基を有していてもよいアリール基もしくは低級アルキル基、又は水素原子を示し、Ｂ１はアミノ基の保護基を示す。］
で表される３−オキサゾリジン−５−オン誘導体を提供する。
発明を実施するための最良の形態
本発明における式中、Ｒは置換基を有していてもよいアリール基もしくは低級アルキル基、又は水素原子を示す。置換基を有する場合の置換基としては、アルコキシ基、ニトロ基、アルキル基、ハロゲン原子等が挙げられる。アリール基としては置換基を有していてもよいフェニル基が好ましい。低級アルキル基としては、好ましいものとして炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖の飽和アルキル基が挙げられる。
本発明における式中、Ａは水素原子、それぞれ置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１５のアリール基もしくは炭素数７〜２０のアラルキル基、又はこれらの炭素骨格中にヘテロ原子を含む基を示す。置換基を有する場合の置換基としては、アルコキシ基、ニトロ基、アルキル基、ハロゲン原子等が挙げられる。
このような基は例えばアミノ酸を原料として導入することができる。例えば、Ａが水素原子であればグリシン、メチル基であればアラニン、イソプロピル基であればバリン、２−メチルプロピル基であればロイシン、１−メチルプロピル基であればイソロイシン、ベンジル基であればフェニルアラニン、メチルチオエチル基であればメチオニンを原料として用いることにより導入できる。
また、Ａはアミノ酸側鎖の官能基が保護されたアミノ酸、例えば、Ｓ−ｔ−ブチルシステイン、Ｓ−トリチルシステイン、Ｓ−（ｐ−メチルベンジル）システイン、Ｓ−（ｐ−メトキシベンジル）システイン、Ｏ−ｔ−ブチルセリン、Ｏ−ベンジルセリン、Ｏ−ｔ−ブチルスレオニン、Ｏ−ベンジルスレオニン、Ｏ−ｔ−ブチルチロシン、Ｏ−ベンジルチロシン等を原料として導入される基でもよい。
また、Ａは天然アミノ酸由来の原料から導入される基に限定されず、非天然アミノ酸由来の原料から導入される基（例えばフェニルチオメチル基等）でもよい。Ａはベンジル基又はフェニルチオメチル基であるのが好ましい。
本発明における式中、Ｘはハロゲン原子を示す。ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられるが、塩素原子もしくは臭素原子が好ましく、特に塩素原子が好ましい。
本発明における式中、Ｂ１、Ｂ２及びＢ３は各々独立してアミノ基の保護基を示す。アミノ基の保護基としては特に限定されず、例えば、プロテクティング・グループス・イン・オーガニック・ケミストリー  第２版、ジョン・ウィリー・アンド・ソンズ社、１９９１年（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９１）に記載されている保護基等を用いることが出来る。その中でも特にカルバメート型の保護基は、その除去が容易であることから好んで用いられる。カルバメート型保護基の例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、フルオレニルメトキシカルボニル基、テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボニル基等が挙げられる。これらの保護基は必ずしも脱保護されるわけでなく、その後の工程や目的化合物に応じて、脱保護せずに用いられる場合がある。このような例としては、テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボニル基（欧州特許ＥＰ７７４４５３参照）や３−保護ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル基等の例が挙げられる。
本発明における一般式（１）で表される３−オキサゾリジン−５−オン誘導体は、公知の方法、すなわち、ｉ）Ｎ−保護アミノ酸とアルデヒドを酸の存在下反応させる方法（例えばＳ．Ｉ．Ｈｙｕｎら、テトラヘドロン・レターズ  ３９巻、４２９９頁、１９８４年（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９８．３９．４２９９．）及びＳ．Ｋａｒａｄｙら、テトラヘドロン・レターズ  ２５巻、３９号、４３３７頁、１９８４年（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８４．２５．３９．４３３７．）参照）や、ｉｉ）α−アミノ酸及びその塩をアルデヒドと反応させ、次いでアミノ基の保護化試薬を作用させる方法（例えばＭ．Ｗ．Ｗａｌｔｅｒら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８，６３，５１７９．）及びＭ．Ｗ．Ｗａｌｔｅｒら、テトラヘドロン  レターズ  ３６巻４２号７７６１頁１９９５年（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９５．３６．４２．７７６１）参照）等に従って容易に製造することができる。
アルデヒドとしては例えば下記一般式（６）で表されるアルデヒドを挙げることができる。
Ｒ−ＣＨＯ    （６）
（Ｒは水素原子、炭素原子数１〜６の低級アルキル基又は炭素数６〜１５のアリール基を示す。）
ｉ）の方法において好ましく用いられるアルデヒドとしては、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド等の低級アルキルアルデヒド、又はベンズアルデヒド、アニスアルデヒド等のアリールアルデヒドが挙げられるが、特にホルムアルデヒドが好ましい。反応に用いる酸としては、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジン塩（ＰＰＴＳ）等の有機酸が好ましい。反応溶媒としては、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロエタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等の非プロトン性溶媒が好ましく、特にベンゼン又はトルエンが好ましい。
また、ｉｉ）の方法において好ましく用いられるアルデヒドとしては、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、トリメチルアセトアルデヒド等の低級アルキルアルデヒド、又はベンズアルデヒド、アニスアルデヒド等のアリールアルデヒドが挙げられる。
アミノ基の保護化試薬の例としては、塩化メトキシカルボニル、塩化エトキシカルボニル、塩化イソプロポキシカルボニル、塩化ｔ−ブトキシカルボニル、塩化ベンジルオキシカルボニル、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート、塩化テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボニル等のアルコキシカルボニル化試薬や、無水酢酸、塩化アセチル、塩化ベンゾイル、塩化  ３−保護ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル等のアシル化試薬、塩化メタンスルホニル、塩化トリフルオロメタンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化  ｐ−トルエンスルホニル等のスルホニル化試薬などを挙げることができる。
本発明の製造方法は、光学活性なα−アミノ酸又はＮ−保護α−アミノ酸を用いることにより、光学活性を有する化合物の合成に適用できる。光学活性アミノ酸は医薬用途において重要である。すなわち、α−アミノ酸又はＮ−保護α−アミノ酸としては光学活性体（Ｌ体またはＤ体）が好ましく用いられ、特に光学活性フェニルアラニン及び光学活性フェニルチオアラニン、もしくはそれらのＮ−保護化物は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の出発原料として重要である。
次に一般式（１）で表される３−オキサゾリジン−５−オン誘導体を低級アルキルリチウム及び、ブロモクロロメタンもしくはクロロヨードメタンの存在下に反応させ、一般式（２）で表される５−クロロメチル−５−ヒドロキシ−３−オキサゾリジン誘導体を製造する方法について説明する。
本発明におけるハロメチルリチウムは一般式（１７）で表すことができる。
Ｌｉ−ＣＨ２−Ｘ        （１７）
［Ｘは前記と同じ意味を示す。］
このようなハロメチルリチウムは、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム等の有機リチウム化合物とブロモクロロメタン、クロロヨードメタン、ジブロモメタン等のジハロメタンとの反応により生成ささせることができる（例えばエンサイクロペディア・オブ・リージェンツ・フォー・オーガニック・シンセシス、ジョン・ウィリー・アンド・ソンズ社、１９９５年（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９５）参照）。このようにして生じたハロメチルリチウムをエステルと反応させることによって、ハロメチルケトンを得ることが出来る（例えばＲ．Ｔａｒｈｏｕｎｉら、テトラヘドロン・レターズ  ２５巻、８３５頁、１９８４年（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８４，２５，８３５．）、Ｊ．Ｂａｒｌｕｅｎｇａら、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエティー、ケミカル・コミニュケーション  ９６９頁、１９９４年（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９４，９６９．）参照）。本発明においても反応溶媒中に、有機リチウム化合物とジハロメタンを添加し、反応系内でハロメチルリチウムを生成させればよい。
ハロメチルリチウムとしてはクロロメチルリチウム、ブロモメチルリチウムが好ましく、特にクロロメチルリチウムが好ましい。α−アミノクロロメチルケトン（一般式（３）又は（４）中、Ｘが塩素原子）を製造する場合、クロロメチルリチウムを生成させ、α−アミノブロモメチルケトン（一般式（３）又は（４）中、Ｘが臭素原子）を製造する場合、ブロモメチルリチウムを生成させる。
ここでハロメチルリチウムは熱的に不安定であることが知られている為、ハロメチルリチウムとエステルとを反応させる際には、予めエステルとジハロメタンを溶媒に溶解させ、その後に有機リチウム化合物を添加するが好ましい。また、このとき塩化リチウム、臭化リチウム等の塩を存在させておいてもよい。
本発明において用いられる有機リチウム化合物は、例えば下記一般式（１８）で表すことができる。
Ｒ１─Ｌｉ        （１８）
［Ｒ１は低級アルキル基又はアリール基を示す。］
低級アルキル基としては炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖の飽和アルキル基を挙げることができ、アリール基としてはフェニル基、ナフチル基等を挙げることができる。Ｒ１が低級アルキル基である低級アルキルリチウムが好ましく、特にＲ１が炭素数１〜６の直鎖の飽和アルキル基、すなわちメチル基、エチル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ヘキシル基等であるものが好ましい。
本発明において用いられるジハロメタンとしてはブロモクロロメタン、クロロヨードメタン、ジブロモメタンが好ましく、特にブロモクロロメタン、クロロヨードメタンが好ましい。ここで、α−アミノクロロメチルケトン（一般式（３）中、Ｘが塩素原子）を製造する場合、（クロロメチルリチウムが生成させる場合）、ブロモクロロメタン、クロロヨードメタンが用いられ、α−アミノブロモメチルケトン（一般式（３）又は（４）中、Ｘが臭素原子）を製造する場合、（ブロモメチルリチウムを生成させる場合）、ジブロモメタンが用いられる。
有機リチウム化合物及びジハロメタンの使用量は特に限定されないが、Ｎ−保護−α−アミノ酸エステル誘導体に対して各々１〜２当量作用させればよい。もちろん２当量以上作用させても構わないが、これらの試薬は高価であり、本発明においては１〜１．５当量で用いるのが好ましく、より好ましくは１．２〜１．４当量である。
反応溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒が好ましく、トルエン、ヘキサン等の非極性溶媒と混合して用いるのも好ましい。本反応はマイナス１２０℃から０℃程度の温度で速やかに進行する。通常マイナス８０℃からマイナス５０℃で５分から６０分で反応は完結する。反応終了後、反応液を硫酸水素カリウム水溶液、塩化アンモニウム水溶液、リン酸緩衝液、水等で処理を行えばよい。また反応液を酸で処理すれば、直接的に次工程の加水分解反応を行うことも可能である。
得られた５−ハロメチル−５−ヒドロキシ−３−オキサゾリジン誘導体はカラムクロマトグラフィー等の当業者に公知の方法により精製して用いることもできるが、分離精製することなく次の反応に用いてもよい。一般式（３）もしくは（４）の製造に用いる場合、通常分離精製の必要はない。
一般式（１）で表される３−オキサゾリジン−５−オン誘導体を、ハロメチルリチウムの存在下に反応させ、一般式（２）
0004193198.tif 000007
［式中、Ｘはハロゲン原子、Ｒ、Ａ、Ｂ１は前記と同じ意味を示す。］
で表される５−クロロメチル−５−ヒドロキシ−３−オキサゾリジン誘導体を得る。
次に、一般式（２）で表される５−ハロメチル−５−ヒドロキシ−３−オキサゾリジン誘導体を酸処理して一般式（３）で表されるＮ−保護α−アミノハロメチルケトン、もしくは一般式（４）で表されるα−アミノハロメチルケトン又はその塩を製造する方法について説明する。
一般式（２）で表される５−ハロメチル−５−ヒドロキシ−３−オキサゾリジン誘導体は、酸を作用させることによって加水分解することができる。このとき反応条件とアミノ基の保護基の組み合わせにより、アミノ基の保護基が外れない場合と外れる場合がある。
用いる酸としては特に限定されないが、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸等の無機酸、又はギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸、もしくは臭化水素酸／酢酸のようにこれらを組み合わせたものを用いることができる。
溶媒としては特に制限は無く、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、ヘキサン等、もしくはこれらの混合溶媒を用いることが可能である。
アミノ基の保護基が外れない場合に得られるＮ−保護α−アミノハロメチルケトンは、カラムクロマトグラフィー等の当業者に公知の方法により精製して用いることができるが、分離精製することなく次の反応に用いてもよい。
アミノ基の保護基が外れる場合に得られるα−アミノハロメチルケトンは、溶媒を留去し、適当な条件で晶析を行うことによってα−アミノハロメチルケトンを塩として得ることができる。用いる酸に応じて各種のα−アミノハロメチルケトンの塩が調製される。これらの塩は塩のまま本発明における次の反応に用いることができる。塩に対して相当量の塩基を作用させることによってフリー体とすることもできるが、フリー体は塩に比べて不安定なため、酸性塩のまま用いる方が好ましい。
また、例えば、５−ハロメチル−５−ヒドロキシ−３−オキサゾリジン誘導体の加水分解を水又は水を含む混合溶媒にて行った場合（５−ハロメチル−５−ヒドロキシ−３−オキサゾリジン誘導体を含む反応溶液を酸で処理して直接的に加水分解反応を行った場合も含む）、次工程でα−アミノハロメチルケトンのアルコキシカルボニル化反応（例えばメトキシカルボニル化、エトキシカルボニル化、ｔ−ブトキシカルボニル化、ベンジルオキシカルボニル化等が挙げられる）、もしくはカルボニル基の還元反応等の水系の溶媒で行うことができる反応においては、晶析することなく、α−アミノハロメチルケトン溶液を直接次工程に利用することが出来る。
このようにして得られた一般式（３）で表されるＮ−保護α−アミノハロメチルケトン又は一般式（４）で表されるα−アミノハロメチルケトンは以下の（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）いずれかの反応経路により、Ｎ−保護β−アミノエポキシドに誘導することができる。
0004193198.tif 000008
［Ａ、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３及びＸは前記と同じ意味を示す。］
一般式（３）で表されるＮ−保護−α−アミノハロメチルケトンは、例えばＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の中間体として有用な公知の化合物（例えばＤ．Ｐ．Ｇｅｔｍａｎら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー  ３６巻、２８８頁、１９９３年（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，３６，２８８．）、Ｙ．Ｏｋａｄａら、ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレチン  ３６巻、４７９４頁、１９８８年（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９８８，３６，４７９４．）、欧州特許ＥＰ３４６８６７、Ｐ．Ｒａｄｄａｔｚら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー  ３４巻、３２６７頁、１９９１年（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，３４，３２６７．）参照）であり、例えば以下のような２段階の既存反応を経ることにより、より進んだ形の中間体に誘導されることが知られている（Ｄ．Ｐ．Ｇｅｔｍａｎら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー  ３６巻、２８８頁、１９９３年（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，３６，２８８．）国際出願ＷＯ９６／２３７５６、特開平８−９９９４７号公報、特開平８−９９９５９号公報参照）。
すなわち、一般式（３）で表されるＮ−保護α−アミノハロメチルケトンはカルボニル基の還元反応により、一般式（８）で表されるＮ−保護β−アミノアルコールに導かれ、さらにアルカリ条件下で容易にエポキシ化され、一般式（９）で表されるＮ−保護β−アミノエポキシドに誘導することができる。
次に一般式（４）のα−アミノハロメチルケトンのアミノ基を保護基で保護し、一般式（１０）で表されるＮ−保護α−アミノハロメチルケトンを製造する方法について説明する。
α−アミノハロメチルケトンは酸性条件下では安定であるが塩基性条件下では不安定である。従って、ペプチド合成において、アミノ基の保護化反応に通常適用される塩基性条件で反応を行うのは好ましくない。
すなわち、アルコキシカルボニル化試薬、アシル化試薬、スルホニル化試薬等のアミノ基の保護化試薬は塩基存在下に作用させる必要があるが、このとき少なからぬ量のα−アミノハロメチルケトンの分解が進行し、反応収率の低下を招く。従って、収率よく保護を行うため、以下のようにして保護化を行うのが好ましい。
操作１：アルコキシカルボニル化試薬、アシル化試薬、スルホニル化試薬等のアミノ基の保護化試薬と塩基を適当な溶媒中で混合した後、α−アミノハロメチルケトン酸性塩の溶液を添加する。
操作２：アルコキシカルボニル化試薬、アシル化試薬、スルホニル化試薬等のアミノ基の保護化試薬の溶液とα−アミノハロメチルケトン酸性塩の溶液とを混合した後、塩基を添加する。
特にｔ−ブトキシカルボニル化を行う場合は、保護化試薬である塩化ｔ−ブトキシカルボニルやジ−ｔ−ブチルジカルボネートが酸に不安定なため操作１に従うのがよい。
アミノ基の保護化試薬としては特に限定されず、ペプチド合成で通常用いられている試薬はもちろん、任意の置換基を導入するために、アルコキシカルボニル基、アシル基、スルホニル基等の官能基を有する任意の化合物を用いることができる。
このようなアミノ基の保護化試薬の例としては、塩化メトキシカルボニル、塩化エトキシカルボニル、塩化イソプロポキシカルボニル、塩化ｔ−ブトキシカルボニル、塩化ベンジルオキシカルボニル、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート、塩化テトラヒドロフラン−３−イルオキシカルボニル等のアルコキシカルボニル化試薬や、無水酢酸、塩化アセチル、塩化ベンゾイル、塩化  ３−保護ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル等のアシル化試薬、塩化メタンスルホニル、塩化トリフルオロメタンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化  ｐ−トルエンスルホニル等のスルホニル化試薬などを挙げることができる。これらの保護化試薬により導入された保護基は必ずしも脱保護されるわけではなく、その後の工程や目的化合物に応じて脱保護されない場合がある。
反応溶媒としては、水、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｔ−ブタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン等、もしくはこれらの混合溶媒等、試薬に応じて適当な溶媒を用いることができる。混合溶媒を用いる場合、溶媒の組み合わせによって一層系になる場合と二層系になる場合があるが、特に二層系で撹拌下に反応を行うのが好ましい。
α−アミノハロメチルケトンは上述したように安定な酸性塩を用いるのが好ましいが、この酸性塩を溶解させるための適当な溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール等を挙げることができる。
α−アミノハロメチルケトン溶液を保護化試薬を溶解した溶媒に添加する。反応時間は用いる試薬や反応温度によっても変化するが、典型的な一例としてジ−ｔ−ブチルジカルボネートを用いてｔ−ブトキシカルボニル化を行った場合、４０℃で数分から２時間程度、室温で反応を行った場合は数分から１０時間程度で反応が完結する。
塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルメチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、４−ピコリン、Ｎ−エチルピペリジン等の有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸一水素二ナトリウム、リン酸一水素二カリウム等の無機塩基が挙げられる。
アミノ基の保護化試薬と塩基を適当な溶媒中で混合した後、α−アミノハロメチルケトン酸性塩の溶液を添加する場合（上記操作１）、塩基としては炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等を用いるのが好ましく、特にトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等を用いるのが好ましい。このとき保護化試薬の溶液に加えておく塩基の量を、α−アミノハロメチルケトン酸性塩溶液に存在する酸（塩の形成に与っている酸を含む）に対して、好ましくは０．８〜１．２当量、更に好ましくは１当量に近づけるようにする。
α−アミノハロメチルケトン溶液を保護化試薬を溶解した溶媒に添加する。反応時間は用いる試薬や反応温度によっても変化するが、例えばジ−ｔ−ブチルジカルボネートを用いてｔ−ブトキシカルボニル化を行った場合、４０℃で数分から２時間程度、室温で反応を行った場合は数分から１０時間程度で反応が完結する。
アルコキシカルボニル化試薬、アシル化試薬、スルホニル化試薬等のアミノ基の保護化試薬の溶液とα−アミノハロメチルケトン酸性塩の溶液とを混合した後、塩基を添加する場合（上記操作２）、塩基としては炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等を用いるのが好ましい。このとき添加する塩基の量を、α−アミノハロメチルケトン酸性塩溶液に存在する酸（塩の形成に与っている酸を含む）に対して、好ましくは０．８〜１．２当量、更に好ましくは１当量に近づけるようにする。
塩基を適当な溶媒に溶解して添加する。反応時間は用いる試薬や反応温度によっても変化するが、例えば塩化ベンジルオキシカルボニルを用いてベンジルオキシカルボニル化を行った場合、室温で反応を行った場合は１０分から２時間程度で反応が完結する。
その後、反応溶液を酢酸エチル、ジエチルエーテル、トルエン、酢酸イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム等の溶媒で抽出を行い、必要により溶液を濃縮（又は留去）した後に、必要によりメタノール、エタノール、２−プロパノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ヘキサン、ヘプタン、アセトン等の溶媒を加え、溶液を４０℃から８０℃程度に加温し、−２０℃から室温に冷却するなどして冷却晶析を行い、あるいはクロマトグラフィー等の手段によりＮ−保護α−アミノハロメチルケトン（７）を固体として得ることができる。また分離精製することなく次の反応に用いてもよい。
保護化試薬を溶解させた溶媒には塩基をα−アミノハロメチルケトン酸性塩溶液に存在する酸に対して好ましくは０．８〜１．２当量、更に好ましくは当量近く存在させる。
このようにして得られた一般式（１０）で表されるＮ−保護αアミノハロメチルケトンは前述したように、公知の方法に従って、カルボニル基の還元反応により一般式（１１）で表されるＮ−保護β−アミノアルコールに導かれ、さらにアルカリ条件下で容易にエポキシ化され、一般式（１２）で表されるＮ−保護β−アミノエポキシドに誘導することができる。
以下、水素化ホウ素ナトリウムを還元剤として用いた場合を例に挙げて説明する。
添加する水素化ホウ素ナトリウムの量は特に限定されないが、通常出発物質に対して０．５モル当量以上で使用される。
反応溶媒としては、水、アルコール等のプロトン性溶媒を挙げることができるが、アルコールまたはアルコールと他の溶媒の１種以上との混合溶媒が好ましく用いられる。アルコールとしてはメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、１，２−ジメチルプロパノール等が挙げられるが、特にメタノール、エタノールが好ましい。また、アルコールとしてこれらを組み合わせて用いても良い。アルコールと混合して用いられる溶媒としては、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジクロロメタン、エーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン、水等が挙げられるが、特に酢酸エチル、トルエン、水等が好ましい。
反応温度は特に限定されないが、通常室温以下であり、好ましくは−７８℃から室温、更に好ましくは−７８℃から５℃である。反応時間も特に限定されないが好ましくは１０分から１０時間程度である。
反応は通常撹拌下に行われ、反応終了後、通常、酸を加えて反応を停止させる。酸としては塩酸、硫酸、酢酸、クエン酸、硫酸水素カリウム水溶液等を好ましく用いることができる。用いる酸の使用量は特に限定されないが、水素化ホウ素ナトリウムに対して１モル当量以上用いるのが好ましい。
その後、反応溶液を酢酸エチル、ジエチルエーテル、トルエン、酢酸イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム等の溶媒で抽出を行い、必要により溶液を濃縮（又は留去）した後に、必要によりメタノール、エタノール、２−プロパノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ヘキサン、ヘプタン、アセトン等の溶媒を加え、溶液を４０℃から８０℃程度に加温し、−２０℃から室温に冷却するなどして冷却晶析を行い、あるいはクロマトグラフィー等の手段によりＮ−保護β−アミノアルコールを固体として得ることができる。また反応溶液を必要により濃縮し、必要により水を加え、直接前記のような条件で冷却晶析を行い、得られた結晶を水又は有機溶媒で洗浄することでＮ−保護β−アミノアルコールの結晶を得ることもできる。
得られた一般式（８）で表されるＮ−保護β−アミノアルコールは塩基で処理することにより、一般式（９）で表されるＮ−保護β−アミノエポキシドを製造することができる。
塩基としては水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム等が挙げられるが、特に水酸化ナトリウム、炭酸カリウムが好ましい。反応溶媒としてはメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、１，２−ジメチルプロパノール、水等のプロトン性溶媒、もしくはアセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等の非プロトン性溶媒等が、単独もしくは混合物として用いられるが、特にエタノール、２−プロパノールと水との混合溶媒、エタノールと水の混合溶媒が好ましい。
塩基の使用量は用いる塩基や溶媒の組み合わせによっても異なるが１−１０当量であり、好ましくは１−５当量である。反応温度も用いる塩基や溶媒の組み合わせによっても異なるが−１０−８０℃であり、好ましくは０−６０℃である。反応時間は特に限定されないが、好ましくは１０分から５０時間程度である。
反応は通常撹拌下に行われ、反応終了後、酸を加えて反応を停止させても良い。酸としては塩酸、硫酸、酢酸、クエン酸、硫酸水素カリウム水溶液等を好ましく用いることができる。
その後、反応溶液を酢酸エチル、ジエチルエーテル、トルエン、酢酸イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム等の溶媒で抽出を行い、必要により溶液を濃縮し、必要によりメタノール、エタノール、２−プロパノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ヘキサン、ヘプタン、アセトン等の溶媒を加え、必要により室温から５０℃程度に加温し、−２０℃から室温に冷却するなどして冷却晶析を行い、あるいはクロマトグラフィー等の手段によりＮ−保護β−アミノエポキシドを固体として得ることができる。また反応溶液を必要により濃縮し、必要により水を加え、直接前記のような条件で冷却晶析を行い、得られた結晶を水又は有機溶媒等で洗浄することでＮ−保護β−アミノエポキシドの結晶を得ることもできる。
また、一般式（４）で表されるα−アミノハロメチルケトンは、カルボニル基を還元し、一般式（１３）で表されるβ−アミノアルコールへと変換することができる。以下に具体的に説明する。
還元剤を予め適当な溶媒に溶解又は懸濁させ、これにα−アミノハロメチルケトンの酸性塩の溶液を添加する。
還元剤を溶解又は懸濁させる溶媒としては、特に制限されないが、例えば水、メタノール、エタノール等のプロトン性の溶媒が好ましい。
α−アミノハロメチルケトンを溶解させる溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール等が挙げられる。α−アミノハロメチルケトンとしては酸と塩を形成したものを用いるのが好ましい。
還元剤としては限定されないが、水溶液中で反応させる場合は、特に水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。添加する還元剤の量は特に限定されないが、通常出発物質に対して０．５モル当量以上で使用される。
還元剤の酸による分解を抑制する為、予め還元剤と共に塩基を加えておくのが好ましい。このとき還元剤の溶液に加えておく塩基の量を、α−アミノハロメチルケトンの酸性塩溶液に存在する酸（塩の形成に与っている酸を含む）に対して、好ましくは１〜２当量、更に好ましくは当量に近づけるようにする。
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等が挙げられる。
反応温度は特に限定されないが、一例として水素化ホウ素ナトリウムを用いた場合は−２０℃から１００℃で反応を行うのが好ましく、特に０℃から室温で反応を行うのが好ましい。
反応は通常撹拌下に行われ、反応終了後、通常、酸を加えて反応を停止させる。酸としては塩酸、硫酸、酢酸、クエン酸、硫酸水素カリウム水溶液等を好ましく用いることができる。用いる酸の使用量は特に限定されないが、水素化ホウ素ナトリウムに対して１モル当量以上用いるのが好ましい。
反応液に水を加えた後、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン等の適当な有機溶媒で水層を洗浄することによって、加水分解の副生物であるアルデヒドやケトンを有機層へと除去することが出来る。得られた水層を濃縮し、アルコールを加えて不溶物を濾去した後、アルコール、もしくはアルコールと他の溶媒の１種以上との混合溶媒から適当な条件で晶析（例えば冷却晶析、濃縮晶析等）を行うことによって、β−アミノアルコールを塩として得ることができる。アルコールとしてはメタノール、エタノール、２−プロパノール等が好ましい。アルコールと混合して用いられる溶媒としては、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン、水等が挙げられる。
一般式（１３）で表されるβ−アミノアルコールは、例えばＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の中間体として有用な公知の化合物（例えばＰ．Ｌ．Ｂｅａｕｌｉｅｕら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、６１巻、３６３５頁、１９９６年（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，６１，３６３５．）参照）であり、以下のような２段階の既存反応を経ることにより、より進んだ形の中間体に誘導されることが知られている。
すなわち、一般式（１３）で表されるβ−アミノアルコールは常法に従ってアミノ基を保護することにより、一般式（１４）で表されるＮ−保護β−アミノアルコールに導かれ、さらにアルカリ条件下で容易にエポキシ化され、一般式（１５）で表されるＮ−保護β−アミノエポキシドに誘導することができる。
本発明における化合物としては、ラセミ体及び両光学活性体をも含有する。ここで一般式（５）で表されるＮ−保護α−アミノ酸又は一般式（７）で表されるα−アミノ酸を用いた場合、本発明の製造方法で得られる一般式（３）又は（４）の化合物はその光学活性が保持される。また、前述した一般式（３）又は（４）の化合物より製造される一般式（７）〜（１５）の化合物においても光学活性が保持される。従って、本発明の製造方法は医薬中間体化合物の合成プロセスとして極めて有用な製造方法である。
【実施例】
＜参考例１＞
（４Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−フェニルメチルオキサゾリジン−５−オンの製造方法
トルエン（２００ｍｌ）に、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン（２０．００ｇ）、パラホルムアルデヒド（６．０４ｇ）、ピリジニウム  ｐ−トルエンスルホネート（０．９５ｇ）を加え、３０分間加熱還流下で撹拌した。反応液を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、得られたトルエン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、硫酸ナトリウムを除去した。溶媒を減圧下留去し、濃縮液を室温まで冷却して晶析し、結晶を分離、乾燥して目的の（４Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−フェニルメチルオキサゾリジン−５−オン（１５．１０ｇ）を収率７２％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１．５１（９Ｈ，ｓ），３．１５（ｄ，１Ｈ），３．２０−３．５２（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｂｓ，１Ｈ），５．０６−５．３８（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．３５（ｍ，３Ｈ）
マススペクトルｍ／ｅ：２７８．２（ＭＨ＋）
［α］Ｄ２０＝＋１５３．４°（ｃ＝０．７，ＣＨ２Ｃｌ２）
＜参考例２＞
（４Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−フェニルチオメチルオキサゾリジン−５−オンの製造方法
ベンゼン（５０ｍｌ）に、（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニルチオプロピオン酸（５．００ｇ）、パラホルムアルデヒド（１．２１ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１５ｇ）を加え、１時間３０分間加熱還流下で撹拌した。反応液を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、得られたトルエン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、硫酸マグネシウムを除去した。溶媒を減圧下留去し、目的の（４Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−フェニルチオメチルオキサゾリジン−５−オン（５．１８ｇ）を収率１００％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：３．３６（ｄ，１Ｈ），３．６０−４．０２（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．６４（ｂｓ，１Ｈ），４．７８−５．５１（ｍ，４Ｈ），７．１１−７．４６（ｍ，１０Ｈ）
＜実施例１＞
（４Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−クロロメチル−５−ヒドロキシ−４−フェニルメチルオキサゾリジンの製造方法
脱水テトラヒドロフラン（１２ｍｌ）に（４Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−フェニルメチルオキサゾリジン−５−オン（０．３４ｇ）、ブロモクロロメタン（０．１０ｍｌ）を加え、−７８℃に冷却した後、１．５３Ｍ  ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（１．０３ｍｌ）を加え、１時間撹拌した。反応液に１０％硫酸水素カリウム水溶液を加え反応を停止した。室温まで反応液を昇温した後、酢酸エチルで２回抽出を行い、得られた酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、硫酸マグネシウムを除去した。溶媒を減圧下留去し、目的の（４Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−クロロメチル−５−ヒドロキシ−４−フェニルメチルオキサゾリジン（０．４０ｇ）を収率１００％で得た。
この一部を６規定塩酸にて処理し、（Ｓ）−３−アミノ−１−クロロ−４−フェニル−２−ブタノン塩酸塩とし、光学活性カラムを用いたＨＰＬＣ分析により光学純度＞９９％ｅ．ｅ．であることを確認した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１．４８（ｓ，９Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２４−３．３４（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｂｓ，１Ｈ），７．１８−７．３３（ｍ，５Ｈ）
［α］Ｄ２０＝−２２．８°（ｃ＝１．０，ＣＨ２Ｃｌ２）
＜実施例２＞
（Ｓ）−３−アミノ−１−クロロ−４−フェニル−２−ブタノン塩酸塩の製造方法
脱水テトラヒドロフラン（３６ｍｌ）に（４Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−フェニルメチルオキサゾリジン−５−オン（１．００ｇ）、ブロモクロロメタン（０．３１ｍｌ）を加え、−７８℃に冷却した後、１．５３Ｍ  ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（３．０７ｍｌ）を加え、４０分間撹拌した。反応液に６規定塩酸を加え反応を停止し、室温まで反応液を昇温した後、反応液を半量まで濃縮し、５０℃にて１時間撹拌した後、室温とし、酢酸イソプロピルを加え、水で２回抽出を行い、得られた水溶液をＨＰＬＣにて分析し、目的の（Ｓ）−３−アミノ−１−クロロ−４−フェニル−２−ブタノン塩酸塩（０．６５ｇ）が収率７７％で得られていることを確認した。ここで得られた（Ｓ）−３−アミノ−１−クロロ−４−フェニル−２−ブタノン塩酸塩の光学純度は＞９９％ｅ．ｅ．であることを光学活性カラムを用いたＨＰＬＣ分析により確認した。
また、各種スペクトルデータ採取のため、得られた水溶液の一部を減圧下濃縮後、エタノールを加え、再度減圧下にて溶媒を留去し、濾過液を濃縮後エタノール、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルより晶析し、（３Ｓ）−３−アミノ−１−クロロ−４−フェニル−２−ブタノン塩酸塩の結晶を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：３．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．４１（ｍ，５Ｈ），８．３７（ｂｓ，３Ｈ）
マススペクトルｍ／ｅ：１９８．０（ＭＨ＋）
［α］Ｄ２５＝＋３０．２°（ｃ＝０．５，Ｈ２Ｏ）
光学純度：＞９９．５％ｅ．ｅ．
＜実施例３＞
（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−４−フェニル−２−ブタノンの製造方法
５０％メタノール水溶液（２２ｍｌ）にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．３９ｇ）、炭酸水素ナトリウム（０．３４ｇ）を溶解し、そこに（３Ｓ）−３−アミノ−１−クロロ−４−フェニル−２−ブタノン塩酸塩（０．９４ｇ）の水溶液を加え、４０℃にて１．５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで２回抽出し、得られた酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、硫酸マグネシウムを除去した。溶媒を減圧下留去し、酢酸エチル、ヘキサンより結晶化を行って析出した結晶を濾取し、乾燥を行い、（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−４−フェニル−２−ブタノン（０．８４ｇ）を収率７０％で得た。
また、得られた結晶および反応液を光学活性カラムを用いたＨＰＬＣにて分析し、このものの光学純度が＞９９．５％ｅ．ｅ．であることを確認した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１．４１（ｓ，９Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１３．８Ｈｚ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｂｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３６（ｍ，３Ｈ）
マススペクトルｍ／ｅ：２９６．１（Ｍ−Ｈ−）
［α］Ｄ２５＝−５５．７°（ｃ＝１，ＥｔＯＨ）
＜実施例４＞
（２Ｓ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンの製造方法
メタノール（９ｍｌ）、塩化メチレン（９ｍｌ）の混合溶液に（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−４−フェニル−２−ブタノン（０．５７ｇ）を加え、氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム（９２ｍｇ）を分割投与し、１時間撹拌した。反応液に酢酸（０．５９ｍｌ）を加え反応を停止し、水を加え、酢酸イソプロピルで２回抽出した。得られた酢酸イソプロピル溶液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、飽和食塩水で１回洗浄を行った。
得られた酢酸イソプロピル溶液をＨＰＬＣにて分析し、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン（０．５７ｇ）が収率８３％で得られていることを確認した。目的物である（２Ｓ，３Ｓ）体とその異性体である（２Ｒ，３Ｓ）体の生成比は、（２Ｓ，３Ｓ）：（２Ｒ，３Ｓ）＝８３．２：１６．８であった。
ここで得られた（２Ｓ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンの酢酸イソプロピル溶液の一部を減圧下溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルを加え、加熱溶解し、ｎ−ヘキサンを加え、氷冷下にて晶析を行い、（２Ｓ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンの結晶を得、各種スペクトルデータの採取を行った。得られた結晶中の目的物である（２Ｓ，３Ｓ）体とその異性体である（２Ｒ，３Ｓ）体の生成比は、（２Ｓ，３Ｓ）：（２Ｒ，３Ｓ）＝９２．３：７．７であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１．３７（ｓ，９Ｈ），２．８５−２．９８（ｍ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝５．８，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｂｓ，１Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，１７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５９−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．９７（ｂｍ，２Ｈ），４．５７（ｂｓ，１Ｈ），７．１９−７．３５（ｍ，５Ｈ）
マススペクトルｍ／ｅ：３２２（Ｍ＋Ｎａ＋）
［α］Ｄ２０＝−２３．６°（ｃ＝０．５，ＣＨ２Ｃｌ２）
＜実施例５＞
（２Ｓ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，２−エポキシ−４−フェニルブタンの製造方法
メタノール（８ｍｌ）に（２Ｓ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン（０．４０ｇ）、炭酸カリウム（０．３７ｇ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応液から無機塩を濾去した後、濾過液をＨＰＬＣにて分析し、目的の（２Ｓ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，２−エポキシ−４−フェニルブタン（０．３５ｇ）が収率１００％で得られていることを確認した。この濾過液を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、塩化メチレンにて抽出し、得られた塩化メチレン層を、２０％クエン酸水溶液で洗浄した後、減圧下溶媒を留去し、残渣に酢酸エチル（２ｍｌ）を加え加熱溶解し、室温まで冷却して晶析した後、さらにｎ−ヘキサン（４ｍｌ）を加え氷冷下撹拌した。結晶を分離乾燥して、目的の（２Ｓ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，２−エポキシ−４−フェニルブタンの結晶（０．３０ｇ）を収率８５％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１．３８（ｓ，９Ｈ），２．７３−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．８４−３．０１（ｍ，３Ｈ），３．６９（ｂｓ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．３１（ｍ，５Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）δｐｐｍ：２８．３，３７．６，４６．８，５２．６，５３．２，７９．６，１２６．６，１２８．５，１２９．４，１３６．７，１５５．２
マススペクトルｍ／ｅ：２８６（Ｍ＋Ｎａ＋）
［α］Ｄ２０＝−１５．４°（ｃ＝２．２，ＣＨ２Ｃｌ２）
＜実施例６＞
（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−クロロ−４−フェニル−２−ブタノンの製造方法
脱水テトラヒドロフラン（１６．８ｍｌ）に（４Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−（ｐ−メトキシフェニル）−４−フェニルメチルオキサゾリジン−５−オン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９５．３６．４２．７７６１．）（７００ｍｇ）、プロモクロロメタン（０．１４２ｍｌ）を加え、−７８℃に冷却した後、１．５４Ｍｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（１．４２ｍｌ）を加え、３３分間攪拌した。反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加え反応を停止し、室温で酢酸エチルで２回抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを除去した後、得られた酢酸エチル溶液をＨＰＬＣにて分析し、（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−クロロ−４−フェニル−２−ブタノン（３４７ｍｇ）が収率６２％で得られていることを確認した。
＜実施例７＞
（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−４−フェニル−２−ブタノンの製造方法
トルエン（８１．９ｍｌ）にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４．６４ｇ）、トリエチルアミン（５．２８ｍｌ）を溶解し、そこに（３Ｓ）−３−アミノ−１−クロロ−４−フェニル−２−ブタノン塩酸塩（３．８３ｇ）の水溶液（４５．６０ｇ）を１０分間かけて滴下した。室温にて１時間撹拌し、その後４０℃に加熱してさらに１時間反応を行った。反応液を室温まで冷却した後、水層を分離した。得られたトルエン層を２規定塩酸、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムを除去した。得られたトルエン層をＨＰＬＣにて分析し、（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−４−フェニル−２−ブタノン（３．９４ｇ）が収率８１％で得られていることを確認した。減圧下で溶媒を留去し、残渣にｎ−ヘキサン、２−プロパノールを加えた。５０℃に加熱し均一な溶液とした後、室温まで冷却して１時間攪拌し、さらに５℃に冷却して１時間攪拌した。析出した結晶を濾取し乾燥を行って、（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−４−フェニル−２−ブタノン（２．９８ｇ）を晶析率７５％で得た。
＜実施例８＞
（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−クロロ−４−フェニル−２−ブタノンの製造方法
（３Ｓ）−３−アミノ−１−クロロ−４−フェニル−２−ブタノン塩酸塩（１００ｍｇ）を水（４．３ｍｌ）に溶解し、クロロギ酸ベンジル（０．７９４ｍｌ）のトルエン溶液（５．３ｍｌ）を加えた。撹拌しながら、さらに炭酸水素ナトリウム（７１．９ｍｇ）の水溶液（１．０ｍｌ）を滴下した。室温にて５０分撹拌して反応を行った後、水層を分離した。得られたトルエン層をＨＰＬＣにて分析し、（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−クロロ−４−フェニル−２−ブタノン（１１８ｍｇ）が収率８３％で得られていることを確認した。
＜実施例９＞
（３Ｓ）−３−メトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−４−フェニル−２−ブタノンの製造方法
（３Ｓ）−３−アミノ−１−クロロ−４−フェニル−２−ブタノン塩酸塩（２．０ｇ）を水（３４ｍｌ）に溶解し、クロロギ酸メチル（０．８５８ｍｌ）のトルエン溶液（５０ｍｌ）を加えた。撹拌しながら、さらに炭酸水素ナトリウム（１．４４ｇ）の水溶液（１５ｍｌ）を滴下した。室温にて１時間撹拌して反応を行った後、トルエンで２回、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を併せて減圧下で溶媒を留去し、残渣にｎ−ヘキサン、２−プロパノールを加えた。５０℃に加熱し均一な溶液とした後、１０℃に冷却して析出した結晶を濾取した。結晶を冷２−プロパノール（６ｍｌ）で洗浄した後乾燥を行って、（３Ｓ）−３−メトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−４−フェニル−２−ブタノン（１．７０ｇ）を収率７８％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：２．９７−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｂｄ，１Ｈ），７．１２−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．３７（ｍ，３Ｈ）
＜実施例１０＞
（２Ｓ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンの製造方法
（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−４−フェニル−２−ブタノン（２．０８ｇ）に酢酸エチル（４．２ｍｌ）とエタノール（１６．７ｍｌ）を加え、−１０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１３３ｍｇ）を分割投与し、１時間４０分撹拌した。反応液に酢酸（０．４０ｍｌ）を加え反応を停止した。１時間かけて６０℃に加温し、さらに６０℃で３０分攪拌した。次いで１時間５０分かけて−１０℃に冷却し、さらに−１０℃で６時間攪拌した。得られた結晶を濾取し、０℃の水で洗浄した後、減圧下で乾燥して、目的の（２Ｓ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン（１．５２ｇ）を得た。
＜実施例１１＞
（２Ｓ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，２−エポキシ−４−フェニルブタンの製造方法
エタノール：水＝９７：３の混合溶液（３５．７ｍｌ）に（２Ｓ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン（３．５７ｇ）、炭酸カリウム（３．２９ｇ）を加え、２７℃で２２時間撹拌した後、さらに３３℃で４時間撹拌した。１１．３％クエン酸水溶液（４０．３ｇ）を加えた後−１０℃に冷却した。結晶を濾取し水（３５．７ｍｌ）で洗浄した後、減圧下で乾燥して、目的の（２Ｓ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，２−エポキシ−４−フェニルブタン（２．８８ｇ）を収率９５％で得た。
＜実施例１２＞
（２Ｓ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，２−エポキシ−４−フェニルブタンの製造方法
（２Ｓ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン（３００ｍｇ）に２−プロパノール（２．４ｍｌ）を加えた。４℃に冷却した後、４ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．３７５ｍｌ）と水（０．２２５ｍｌ）を添加し、４℃で７時間撹拌した。１３．７％クエン酸水溶液（６９５ｍｇ）を加えた後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。得られた有機層を水で洗浄しＨＰＬＣにて分析して、目的の（２Ｓ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，２−エポキシ−４−フェニルブタン（２３０ｍｇ）が収率８７％で得られていることを確認した。
本発明によれば、Ｎ−保護α−アミノ酸又はα−アミノ酸より、α−アミノハロメチルケトン、Ｎ−保護α−アミノハロメチルケトン、及びそれらの関連物質を安価に収率よく製造でき、医薬品中間体として有用な種々の化合物を製造することができる。また光学活性が保持されるので、特に光学活性なアミノ酸由来の構造を有する医薬品中間体の製造に有用である。