(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
油脂を乳化剤を用いて乳化した脂肪乳剤および糖を含有する溶液（Ａ）ならびに電解質およびアミノ酸を含有する溶液（Ｂ）からなる末梢静脈投与用栄養輸液製剤であって、溶液（Ａ）がｐＨ５．０〜６．０、溶液（Ｂ）がｐＨ７．０〜７．５に調整され、混合時のｐＨが７．０〜７．５、滴定酸度が５ｍＥｑ／Ｌ以下、浸透圧比が１〜２．７および油脂濃度が１５〜２５ｇ／Ｌであり、かつ乳化剤の添加量が油脂１重量部に対して、０．０５〜０．１０重量部であることを特徴とする末梢静脈投与用栄養輸液製剤。
【請求項２】
２つの室を有する容器であって、該室と室との隔離壁が隔離開放可能である輸液容器の一室に、油脂を乳化剤を用いて乳化した脂肪乳剤および糖を含有する溶液（Ａ）を収容し、他の室に電解質およびアミノ酸を含有する溶液（Ｂ）を収容してなる、請求項１記載の末梢静脈投与用栄養輸液製剤を収容した輸液容器。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、脂肪、糖、アミノ酸及び電解質を含む末梢静脈栄養輸液製剤に関する。より詳細には、静脈炎及び血管痛の発生が少ない末梢静脈栄養輸液製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
消化器手術の術後患者は経口摂取が不可能なことが多く、人体に必要なすべての栄養素を直接静脈内に注入することにより、患者の栄養管理が行われている。経静脈栄養法には中心静脈栄養と末梢静脈栄養がある。中心静脈栄養は、非経口的に人体に必要な全ての栄養を長期間に亘り投与可能であるという利点を有する。しかし、中心静脈にカテーテルを挿入する手術が必要となり、気胸、動脈穿刺、静脈壁穿孔などの医療事故やカテーテル留置に伴う敗血症などの合併症を伴うおそれがある。一方、末梢静脈栄養は末梢静脈から投与可能な栄養輸液を一般の点滴とほぼ同様に行うため、手技が簡単であり医療事故などの危険性が少ない。しかし、従来の末梢静脈栄養輸液は補給カロリーを糖質に依存しているため、輸液の浸透圧は高張となり、血管痛および静脈炎発生の主要な原因となっている。このため、カロリー補給源として糖質の代わりに、脂肪を含有した末梢静脈栄養輸液の検討が行われ、既に提案されている（特開平６−３１２９２３号公報、特開平９−２０６５０号公報）。
しかしながら特開平６−３１２９２３号公報に開示される末梢静脈栄養輸液製剤は、脂肪含有量が多く、滴定酸度も高く、また乳化剤として添加しているレシチン量も多いため、血管痛および静脈炎の発生の頻度が高い。また、特開平９−２０６５０号公報に開示される末梢静脈栄養輸液製剤は、ｐＨ、浸透圧比などを一定の範囲とすることが開示されるが、血管痛および静脈炎の発生率から見ると十分ではない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上述の状況に鑑みてなされたもので、血管痛および静脈炎の発生が可及的に起こらない、脂肪、糖、アミノ酸および電解質を配合した末梢静脈栄養輸液製剤を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、上記の課題を達成するために、種々鋭意検討した結果、糖、脂肪、アミノ酸および電解質を配合した末梢栄養輸液製剤において、油脂濃度を低く抑え、乳化剤を少なく配合し、かつ前記成分混合時のｐＨを中性付近とし、滴定酸度および浸透圧比を適切に調整することにより、混合溶液の安定性も確保でき、かつ、従来よりも確実に、静脈炎および血管痛の発生を抑えることが可能な末梢静脈栄養輸液製剤が提供できることを見出した。また、２室容器の一室に糖および脂肪を含有する溶液（Ａ）および他の室に電解質およびアミノ酸を含有する溶液（Ｂ）を収納し、各室の溶液のｐＨを特定範囲に調整することにより、前記末梢静脈輸液製剤を安定に供給することができることを見出し、本発明に到達した。
【０００５】
すなわち、本発明は、油脂を乳化剤を用いて乳化した脂肪乳剤、糖、アミノ酸および電解質を含有する末梢栄養輸液製剤であって、該末梢栄養輸液製剤のｐＨが７．０〜７．５で、滴定酸度が５mEq/L以下、浸透圧比が１〜２．７および油脂濃度が１５〜２５ g/Lであり、かつ乳化剤の添加量が油脂１重量部に対して、０．０５〜０．１０重量部であることを特徴とする末梢静脈栄養輸液剤である。
【０００６】
また、本発明は、油脂を乳化剤を用いて乳化した脂肪乳剤および糖を含有し、ｐＨが５．０〜６．５に調整された溶液（Ａ）ならびに電解質およびアミノ酸を含有し、ｐＨ７．０〜７．５に調整された溶液（Ｂ）からなる栄養輸液製剤であって、混合時のｐＨが７．０〜７．５、滴定酸度が５mEq/L以下、浸透圧比が１〜２．７および油脂濃度が１５〜２５ g/Lであり、かつ前記脂肪乳剤が油脂１重量部に対して、０．０５〜０．１０重量部の乳化剤により乳化されてなることを特徴とする末梢静脈栄養輸液製剤である。
【０００７】
さらに、本発明は複数の室を有する容器であって、該室と他室との隔離壁が隔離開放可能である輸液容器の一室に、油脂を乳化剤を用いて乳化した脂肪乳剤および糖を含有し、かつｐＨが５．０〜６．５に調整された溶液（Ａ）を収容し、他室に電解質およびアミノ酸を含有し、かつｐＨ７．０〜７．５に調整された溶液（Ｂ）を収容したことを特徴とする末梢静脈栄養輸液製剤を収容した輸液容器である。
【０００８】
また、油脂を乳化剤を用いて乳化させた後、糖を添加して溶液（Ａ）を調製することを特徴とする糖および脂肪乳剤を含有する溶液（Ａ）の製造方法である。
【０００９】
【発明の実施の態様】
本発明において使用する溶液（Ａ）は、脂肪乳剤及び糖を含有する。本発明の脂肪乳剤は、油脂を乳化剤を用いて乳化し、一般的には、平均粒子径が２００ 〜３００ｎｍ、より好ましくは、２３０〜２７０ｎｍの脂肪粒子を含有する。
油脂としては、植物油、魚油、中鎖脂肪酸トリグリセリドまたは化学合成トリグリセリドなどが挙げられる。具体的には、ダイズ油、サフラワー油、オリーブ油、綿実油、トウモロコシ油、ヤシ油、シソ油、エゴマ油等の植物油、鯨油、中鎖、長鎖脂肪酸の合成トリグリセライド等が挙げられる。
なお、これらの油脂は２種類以上を配合してもよい。溶液（Ａ）中の油脂の濃度は、２０〜３３g/Lである。
【００１０】
本発明において使用する乳化剤としては、卵黄リン脂質、水素添加卵黄リン脂質、大豆リン脂質、水素添加大豆リン脂質または非イオン界面活性剤などが挙げられる。具体的には、精製卵黄レシチン、精製ダイズレシチンやその水素添加物、非イオン界面活性剤、例えばポリソルベート８０やＨＣＯ−６０（いずれも商品名）等が挙げられる。なお、これらの乳化剤は２種類以上を配合してもよい。乳化剤の添加濃度は、油脂１重量部に対して、０．０５〜０．１０重量部、好ましくは０．０５〜０．０７重量部である。
【００１１】
本発明で使用する糖としては、従来から、各種輸液に慣用されるものでよく、グルコース、フルクトースなどの単糖類、マルトース等の二糖類が例示される。その中でもグルコース、フルクトース、マルトース等の還元糖が特に好ましい。また、本発明において調製される溶液（Ａ）には、グリセロールまたは糖アルコールなどの多価アルコールを含有してもよい。糖アルコールとしては、ソルビトール、キシリトール、マンニトール等が挙げられる。これらの糖および多価アルコールは、２種類以上配合しても良い。溶液（Ａ）中の糖および／または多価アルコールの濃度は２５〜８０g/L、好ましくは４５〜６５g/Lである。
【００１２】
本発明において使用する溶液（Ａ）は、ｐＨ調整剤として、塩酸、酢酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸などが挙げられる。これらのｐＨ調整剤を適宜添加して溶液（Ａ）中のｐＨを５．０〜６．５、好ましくはｐＨを５．０〜６．０に調整する。ｐＨが５．０より低くなると、油脂の分解が生じやすく、ｐＨが６．５より高くなると還元糖の分解が生じやすくなる。
【００１３】
本発明の溶液（Ａ）の調製方法としては、油脂を乳化剤を用いて乳化させ、脂肪粒子の平均粒子径を ２００〜３００ｎｍに調製した後、糖を添加して溶液（Ａ）を得ればよい。具体例としては、油脂に乳化剤を加えた溶液を、ポリトロンホモジナイザー（ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡ社製）を使用して、粗乳化処理を行う。そして、得られた粗乳化液をゴーリンホモジナイザー（ＡＰＶ−Ｒａｎｉｅ社製）を用い、平均粒子径が２００ 〜３００ｎｍになるまで精乳化処理を行う。次に、得られた精乳化液に糖を含む溶液を混合し、ｐＨ調整液を加え溶液のｐＨを５．０〜６．５に調整する。こうして得られた溶液を孔径１．２μｍのフィルター（富士フィルム社製）で濾過して、溶液（Ａ）を調製する。
【００１４】
本発明において使用する溶液（Ｂ）は、アミノ酸及び電解質を含有する。アミノ酸としては、必須アミノ酸、非必須アミノ酸および／またはこれらのアミノ酸の塩、エステルまたはＮ−アシル体などがある。具体的には、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−バリン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、Ｌ−チロシン、アミノ酢酸などのアミノ酸が挙げられる。また、これらアミノ酸はＬ−アルギニン塩酸塩、Ｌ−システイン塩酸塩、Ｌ−グルタミン酸塩酸塩、Ｌ−ヒスチジン塩酸塩、Ｌ−リジン塩酸塩等の無機酸塩や、Ｌ−リジン酢酸塩、Ｌ−リジンリンゴ酸塩等の有機酸塩、Ｌ−チロシンメチルエステル、Ｌ−メチオノンメチルエステル等のエステル体、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、Ｎ−アセチル−Ｌ−トリプトファン、Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリン等のＮ−置換体、Ｌ−チロシル−Ｌ−チロシン、Ｌ−アラニル−Ｌ−チロシン、Ｌ−アルギル−Ｌ−チロシン、Ｌ−チロシル−Ｌ−アルギニン等のペプチド類の形態でも良い。
【００１５】
本発明において使用する電解質としては、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、鉄、銅、マンガン、ヨウ素、リン等の無機成分の水溶性塩、例えば、塩化ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、塩化カリウム、ヨウ化カリウム、クエン酸カリウム、グリセロリン酸カリウム、酢酸カリウム、クエン酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム等が挙げられる。
【００１６】
本発明において使用する溶液（Ｂ）は、ｐＨ調整剤として、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、グルコン酸などを添加するとよい。これらのｐＨ調整剤を適量添加して溶液（Ｂ）中のｐＨを７．０〜７．５、好ましくはｐＨを７．１〜７．３に調整する。ｐＨが７．０より低くなると、混合製剤のｐＨが適正範囲に調整されなくなり、一方、ｐＨが７．５より高くなると溶液（Ｂ）の着色が生じやすくなる。
【００１７】
本発明において、末梢静脈輸液製剤は、例えば、下記表１に示される成分を含む。これらの調製法は常法に従う。
【表１】
0004148632.tif 000002
【００１８】
本発明における輸液容器は、少なくとも２つの室を有する容器であって、室と室の間の隔離壁が隔離開放可能なプラスチック製容器である。例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン及びポリ塩化ビニルなどの軟質合成樹脂材料からなる輸液容器であって、室と室との隔離壁が外からの圧力によって、該隔離壁の全部または一部が開放され、該室と室が連通可能な容器がある。このような容器の一方の室に糖および脂肪乳剤を含有し、ｐＨが５．０〜６．５に調製された溶液（Ａ）を収容し、他の室に電解質およびアミノ酸を含有し、ｐＨ７．０〜７．５に調製された溶液（Ｂ）を収容してなる輸液容器である。
【００１９】
また、本発明の輸液容器は、ガスバリアー性が高い包装材料を使用することで、輸液容器に収容された輸液製剤の安定性を高めることができる。このような、輸液容器の外包装材料としては、エチレンビニルアルコール共重合体（ＥＶＯＨ）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリ塩化ビニリデン（ＰＶＤＣ）、ナイロンなどから構成包装材、またこれらの素材にシリカやアルミナなどのガスバリアー性物質を蒸着処理した包装材およびこれらの素材を組み合わせた多層フィルムから作成された包装材などが挙げられる。
【００２０】
本発明では、上記した方法によって調整した溶液（Ａ）および溶液（Ｂ）を混合した後の輸液製剤のｐＨは７．０〜７．５、滴定酸度は５mEq/L以下、浸透圧比は１〜２．７および油脂濃度は１５〜２５ g/Lであり、かつ乳化剤の添加量が油脂１重量部に対して、０．０５〜０．１０重量部に調整される。
【００２１】
【実施例】
以下に、実施例及び試験例に基づいて、本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００２２】
実施例１
溶液（Ａ）：精製ダイズ油２６．７gと精製卵黄レシチン１．６gとを均質に分散させた後に、濃グリセリン６．７gを適量の注射用水に溶解させた。該混合物を、ポリトロンホモジナイザー（ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡ社製）に加え、粗乳化液を得た。該粗乳化液に適量の注射用水を加え、全量を９６０ｍＬとした後、ゴーリンホモジナイザー（ＡＰＶ−Ｒａｎｉｅ社製）を用いて、平均粒子径が０．２８μm以下になるまで精乳化処理を行った。次に、得られた精乳化液にグルコース６６．７gおよびＬ−ヒスチジン０．２gを含む溶液を混合し、塩酸を加え溶液のｐＨを６．０に調整した。その後、注射用水を加え全量を１０００mLとした。このようにして得られた溶液を孔径１．２μmのフィルター（富士フィルム社製）に通過させ、溶液（Ａ）とした。
溶液（Ｂ）：下記表２の組成に従い、アミノ酸および一部電解質を含む溶液を調製した。次に、クエン酸を加え、溶液のｐＨを７．４に調整した。その後、注射用水を加え全量を１０００mLとした。このようにして得られた溶液を孔径０．２２μmのフィルター（富士フィルム社製）に通過させ、溶液（Ｂ）とした。
【００２３】
このようにして調製した溶液（Ａ）および溶液（Ｂ）を２つの室からなるポリプロピレン製輸液容器の各室に溶液（Ａ）：溶液（Ｂ）＝３：１の容量比で収容した。次に、各溶液を収容した輸液容器を高圧蒸気滅菌にて滅菌処理を行った。用時、２室からなる輸液容器の隔壁を外からの圧力により開封して、２つの溶液を混合した際の、輸液製剤の油脂濃度は２０．０g/Lであった。
【００２４】
実施例２
溶液（Ａ）：実施例１におけるレシチン量を１．３４gにした以外は実施例１と同一な組成および方法にて溶液を調製した。
溶液（Ｂ）：実施例１と同様な組成および方法にて溶液を調製した。
【００２５】
実施例１と同様にして、溶液（Ａ）および溶液（Ｂ）を２つの室からなるポリプロピレン製輸液容器の各室に溶液（Ａ）：溶液（Ｂ）＝３：１の容量比で収容した。次に、各溶液を収容した輸液容器を高圧蒸気滅菌にて滅菌処理を行った。用時、２室からなる輸液容器の隔壁を外からの圧力により開封して、２つの溶液を混合した際の、輸液製剤の油脂濃度は２０．０g/Lであった。
【００２６】
実施例３
溶液（Ａ）：実施例１におけるレシチン量を２．６７gにした以外は実施例１と同一な組成および方法にて溶液を調製した。
溶液（Ｂ）：実施例１と同様な組成および方法にて溶液を調製した。
【００２７】
実施例１と同様にして、溶液（Ａ）および溶液（Ｂ）を２つの室からなるポリプロピレン製輸液容器の各室に溶液（Ａ）：溶液（Ｂ）＝３：１の容量比で収容した。次に、各溶液を収容した輸液容器を高圧蒸気滅菌にて滅菌処理を行った。用時、２室からなる輸液容器の隔壁を外からの圧力により開封して、２つの溶液を混合した際の、輸液製剤の油脂濃度は２０．０g/Lであった。
【００２８】
比較例１
溶液（Ａ）：実施例１におけるレシチン量を０．８gにした以外は実施例１と同一な組成および方法にて溶液を調製した。
溶液（Ｂ）：実施例１と同様な組成および方法にて溶液を調製した。
【００２９】
実施例１と同様にして、溶液（Ａ）および溶液（Ｂ）を２つの室からなるポリプロピレン製輸液容器の各室に溶液（Ａ）：溶液（Ｂ）＝３：１の容量比で収容した。次に、各溶液を収容した輸液容器を高圧蒸気滅菌にて滅菌処理を行った。用時、２室からなる輸液容器の隔壁を外からの圧力により開封して、２つの溶液を混合した際の、輸液製剤の油脂濃度は２０．０g/Lであった。
【００３０】
比較例２
溶液（Ａ）：実施例１におけるレシチン量を４．０１gにした以外は実施例１と同一な組成および方法にて溶液を調製した。
溶液（Ｂ）：実施例１と同様な組成および方法にて溶液を調製した。
【００３１】
実施例１と同様にして、溶液（Ａ）および溶液（Ｂ）を２つの室からなるポリプロピレン製輸液容器の各室に溶液（Ａ）：溶液（Ｂ）＝３：１の容量比で収容した。次に、各溶液を収容した輸液容器を高圧蒸気滅菌にて滅菌処理を行った。用時、２室からなる輸液容器の隔壁を外からの圧力により開封して、２つの溶液を混合した際の、輸液製剤の油脂濃度は２０．０g/Lであった。
【００３２】
比較例３
溶液（Ａ）：精製ダイズ油１６６．７gと精製卵黄レシチン２４gを均質に分散させた後に、６０％グルコース水溶液６２５mLを加え、ポリトロンホモジナイザー（ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡ社製）を用い、攪拌粗乳化した。該粗乳化液に注射用水を加え、全量を８３３mLとした後、ゴーリンホモジナイザー（ＡＰＶ−Ｒａｎｉｅ社製）を用い、平均粒子径が０．１７μm以下になるまで精乳化処理を行った。次に、得られた粗乳化液２５２．４ｍＬに、２％Ｌ−ヒスチジン水溶液５mLおよび適量の注射用水を加えて混合し、塩酸でｐＨを６．０に調整した後、注射用水を加え全量を１０００mLとした。このようにして得られた溶液を孔径１．２μmのフィルター（富士フィルム社製）に通過させ、溶液（Ａ）とした
溶液（Ｂ）：下記表２の組成に従い、各成分を加温した適量の注射用水に溶解させ、アミノ酸および一部電解質を含む溶液を調製した。次に、クエン酸を加え、溶液のｐＨを７．０に調整した後、注射用水を加え全量を１０００mLとした。このようにして得られた溶液を孔径０．２２μmのフィルター（富士フィルム社製）に通過させ、溶液（Ｂ）とした。
【００３３】
このようにして調整した溶液（Ａ）および溶液（Ｂ）を２つの室からなるポリプロピレン製輸液容器の各室に溶液（Ａ）：溶液（Ｂ）＝３３：１７の容量比で収容した。次に、各溶液を収容した輸液容器を高圧蒸気滅菌にて滅菌処理を行った。用時、２室からなる輸液容器の隔壁を外からの圧力により開封して、２つの溶液を混合した際の、輸液製剤の油脂濃度は３３．３g/Lであった。
【００３４】
比較例４
７５g/Lグルコースおよび３０g/Lアミノ酸および電解質を含有し、脂肪を含有しない市販製剤を用意した。
【００３５】
比較例５
１００g/L精製大豆油、１２g/L精製卵黄レシチンおよび２２g/L濃グリセリンを含有する１０％脂肪乳剤（市販製剤）を用意した。
【００３６】
【表２】
0004148632.tif 000003
【００３７】
試験例１
上記実施例１〜３及び比較例１〜５で得られた各混合溶液について、ｐＨ、浸透圧比、滴定酸度および平均粒子径を下記に記載する方法で測定した。この結果を表３に記載する。
（１）ｐＨ
各混合溶液のｐＨをｐＨメーター（Ｆ−２４、堀場製作所社製）を用いて測定した。
（２）浸透圧比
生理食塩水（０．９g/dL塩化ナトリウム溶液）の浸透圧に対する各混合溶液の浸透圧比を測定した。なお、浸透圧の測定は浸透圧測定装置（オスモスタットＯＭ−６０２０、京都第一科学社製）を用いた。
（３）滴定酸度
０．０５mol/L水酸化ナトリウム溶液を各混合溶液に滴下していき、ｐＨ７．４になった時点における水酸化ナトリウム溶液の滴下量から滴定酸度を算出した。なお、滴定量の測定は自動滴定装置（ＣＯＭＴＩＴＥ９００、平沼産業社製）を用いた。
（４）平均粒子径
粒子径および粒度分布測定装置（ＮＩＣＯＭＰ３８０ＺＬＳ、Particle Sizing System社製）を用いて、動的光散乱法により、各混合溶液中の脂肪粒子の平均粒子径を測定した。
【００３８】
【表３】
0004148632.tif 000004
【００３９】
試験例２
さらに、上記実施例１〜３及び比較例１〜３で得られた各混合溶液の製品評価を行うため、２５℃、６０％ＲＨ条件下で各混合溶液を一定期間保存した。そして溶液混合直後から４８時間経過後の各混合溶液の性状を観察し、ｐＨおよび平均粒子径を試験例１と同様な方法で測定した。
【００４０】
上記実施例１〜３および比較例２〜３で得られた各混合溶液は、４８時間経過後にも油滴は形成されず、ｐＨが一定で、平均粒子径も変化がなく、安定な輸液製剤であった。一方、比較例１の製剤はレシチン添加量が少ないため乳化が不十分であり、混合前製剤より脂肪粒子は大きかった。また、混合溶液においても脂肪粒子の粒子径は不安定なものであった。
【００４１】
試験例３
各種の輸液製剤を用いて組織障害に及ぼす影響の検討を行った。
被験液として、実施例１、比較例３、比較例４、ならびに５０g/Lグルコース溶液および１２０g/Lグルコース溶液を用意した。これらの５種の被験液各５０ml/kgをＳＤ系雄性ラット（体重１５０〜２００g）に１日１回、４日間腹腔内投与した。以後は絶食とした。第５日目に、さらに被験液各１００ml/kgを腹腔内投与した。最終投与５分後に、生理食塩水に溶解した５％ポタミンスカイブルー液２ml/kgをラットの尾静脈より投与した。そして２時間５５分経過後にラットを放血致死させた後、ラットの腹水を採取した。この腹水を遠心分離処理（150×g、5分間、4℃）し、上清を採取して、分光光度計（Ｕ−３２００、日立製作所社製）を用いて吸光度を測定した。この吸光度の値からポンタミンスカイブルー色素量（漏出色素量）を算出した。この結果を下記表４に記載する。
【００４２】
【表４】
各種輸液製剤による組織障害に及ぼす影響
0004148632.tif 000005
数値は、平均値±標準誤差
*、**：50g/Lグルコース投与群と比較して、Ｐ＜0.05およびＰ＜0.01で有意差あり（多重比較検定）
【００４３】
表４の結果から、浸透圧がヒト血漿より高張である１２０g/Lグルコースは浸透圧が等張である５０g/Lグルコースと比較して漏出色素量の有意な増加を認めた。実施例１は５０g/Lグルコースと比較して漏出色素量も少なく、また、レシチン量、ｐＨ、浸透圧比、滴定酸度および平均粒子径が本発明の範囲から外れる比較例３と比較して、漏出色素量が低値であった。また、脂肪を含有しない比較例４と比較しても低値であった。以上のことから、本発明は組織に対する刺激作用がなく、また血管炎および血管痛を生じないことが示唆された。
【００４４】
試験例４
各種の輸液製剤を用いてウサギ耳介静脈での血管障害性について評価した。白色種ウサギ、雄性、１３週齢を用い、実施例１、比較例３および比較例４の３種の被験液を、毎日１回、５日間、１０ml／kg／hrの容量で、耳介後静脈内に６時間持続投与した。５日目投与後に、全例について耳介静脈血管の水腫の程度および耳介静脈血管周囲の発赤の程度を表５の評価基準に従い、肉眼的に評価し、この数値の平均値および標準誤差を求めた。この結果を表６に記載する。
【００４５】
【表５】
肉眼的検査評価基準
0004148632.tif 000006
【００４６】
【表６】
各種輸液製剤による投与部位の血管障害度
0004148632.tif 000007
数値は、平均値±標準誤差
*比較例４と比較して、Ｐ＜0.05で有意差あり（多重比較検定）
【００４７】
表６の結果から、比較例３および比較例４では、投与血管周囲にはっきりとした水腫や発赤の変化が認められたのに対し、実施例１では、ごく軽度の変化にとどまり、明らかに血管障害度の少ないことが判明した。
【００４８】
試験例５
精製ダイズ油１８０gと精製卵黄レシチン１０．８gを均質に分散させた後に、適量の蒸留水を加え、ポリトロンホモジナイザー（ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡ社製）を用い、攪拌粗乳化した。該粗乳化液に適量の注射水を加え、全量を１０００mLとした後、ゴーリンホモジナイザーを用い、平均粒子径が０．２８μm以下になるまで精乳化処理を行い、脂肪濃度１８０g/Lの脂肪乳剤を得た。次に、得られた脂肪乳剤に対し、下記表７に示す容量比で脂肪乳剤、注射用水および１００g/Lグルコース溶液を混合し、脂肪濃度が１０g/L、２０g/L、５０g/L、９０g/Lのグルコース含有脂肪乳剤を調製して、合計４種の被験液を作成した。
【００４９】
【表７】
（単位：容量部）
0004148632.tif 000008
【００５０】
上記で得た４種の被験液を用いて試験例２と同様な方法で漏出色素量を求め、脂肪濃度の違いによる組織障害に及ぼす影響の検討を行った。参考のために５０g/Lグルコース溶液を調整して同様に検討した。この結果を下記表８に記載する。
【００５１】
【表８】
脂肪濃度の違いによる組織障害に及ぼす影響
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**50/Lグルコース単独投与群と比較して、Ｐ＜0.01で有意差あり（多重比較検定）
【００５２】
表８の結果から、漏出色素量は１０g/L及び２０g/L脂肪含有輸液群では対照群と同程度であったが、５０g/L及び９０g/L脂肪含有輸液群では有意に増加した。このことから、５０及び９０g/L脂肪含有輸液群は組織刺激作用を有することが示唆される。従って、５０g/L以下の脂肪配合量が適切であると考えられた。
【００５３】
試験例６
乳化剤であるレシチン含有量の違いによる栄養学的効果について検討した。
被験液として、レシチン含有量が０．０５、０．１０および０．１５重量部／油脂１重量部である実施例２、実施例３および比較例２を用い、対照液としてレシチン含有量が０．１２重量部／油脂１重量部である比較例５を用いた。
【００５４】
ＳＤ系雄性ラット（体重２００〜２４０g）を投与前に１６時間絶食した。その後、輸液ポンプを用いて前記３種の被験液各４０ml/kg体重を１．０ml／分の速度で、ラットの尾静脈より持続投与した。また、対照液は４ml/kg体重を投与した。投与終了後４５分後にラットの尾静脈から血液を採血した。この血液を遠心分離処理（150×g、5分間、4℃）を行い、上清を採取して、リン脂質測定用試薬（リン脂質Ｃ−テストワコー、和光純薬社製）を用いて、血中のリン脂質濃度を測定した。この結果を下記表９に記載する。
【００５５】
【表９】
0004148632.tif 000010
**比較例５群と比較して、Ｐ＜0.05で有意差あり（多重比較検定）
【００５６】
表９の結果から、血中のリン脂質濃度はレシチンの含有量に依存して増加する傾向にあった。０．０５および０．１０重量部／脂肪１重量部のレシチン含有輸液製剤群では、血中のリン脂質濃度は比較例２および５と比較して、有意に低値であった。このことから、血中からリン脂質が速やかに代謝されるレシチンの添加量は０．１０重量部／脂肪１重量部以下であることが示唆される。
【００５７】
【発明の効果】
本発明の末梢栄養輸液剤は、脂肪、還元糖、アミノ酸及び電解質を配合した輸液製剤であって、油脂濃度を低く抑え、乳化剤を少なく配合し、かつ前記成分混合時のｐＨを中性付近とし、滴定酸度および浸透圧比を適切に調整することにより、静脈炎および血管痛の発生を著しく少なくさせることができ、しかも従来の末梢栄養輸液剤より安全性及び安定性の面で優れた効果を有するものである。