(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
有機性値が５０〜８００、無機性値が５０〜３００であって、全油性成分に対して６０質量％〜９５質量％含有される常温（２５℃）で液状の高級アルコール、芳香族アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステルから選ばれる１種又は２種以上の高極性油と、ケトプロフェン、ピロキシカム、インドメタシン、フェルビナク、グリチルレチン酸、メフェナム酸、アラントイン、及び、ジフェンヒドラミンから選ばれる少なくとも1種の水難溶性薬物と、親油性非イオン界面活性剤と、を含有する油性成分と、
組成物全体に対して０．２〜２質量％含有されるアクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体と、親水性非イオン界面活性剤と、を含有する水相と、
からなる乳化組成物であることを特徴とする皮膚外用剤。
【請求項２】
親油性非イオン界面活性剤及び親水性非イオン界面活性剤の少なくともいずれかが、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、及び、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油脂肪酸エステルより選ばれる少なくとも１種である請求項１に記載の皮膚外用剤。
【請求項３】
組成全体に対する含水率が、６０〜９０％である請求項１から２のいずれかに記載の皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、高極性の液状油をベースに用いた乳化組成物に関し、より詳しくは、長期乳化安定性及び薬物等の速効的経皮吸収性に優れ、使用感に優れる皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、高極性液状油は、べたつきがなく展延性に優れる基剤として知られている。しかし、界面活性剤との親和性に欠けるため、乳化系の長期安定化が非常に困難であるという問題があった。カルボキシビニルポリマーや固形油等で増粘する方法も知られているが、このような方法では塗布時のべたつきを引き起こし、高極性液状油本来の使用感が損われるという問題があった。そのため、優れた使用感を有するにもかかわらず、高極性液状油を乳化製剤でベースオイルとしてに用いることは出来ず、エタノール、イソプロピルアルコールなどの低級アルコールを多量に含有するローション剤・ゲル剤等に溶解して使用されていた。
【０００３】
また、難溶性薬物には、極性が高いものが多く、これを溶解させた油相は、その極性が高くなり、乳化安定性が悪くなるため、難溶性薬物の多くは乳化組成物中に結晶のまま分散させて配合していた。このため、難溶性薬物の薬効が充分でないという問題があった。従って、高極性液状油をベースとする乳化系の長期安定化と薬効（特に、難溶性薬物）の改善が望まれていた。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、前記従来における諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、長期安定性及び使用感が良好で、更に、含有される薬物等の有効性に優れた乳化組成物を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
＜１＞有機性値が５０〜８００、無機性値が５０〜３００であって、全油性成分に対して６０質量％〜９５質量％含有される常温（２５℃）で液状の高級アルコール、芳香族アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステルから選ばれる１種又は２種以上の高極性油と、ケトプロフェン、ピロキシカム、インドメタシン、フェルビナク、グリチルレチン酸、メフェナム酸、アラントイン、及び、ジフェンヒドラミンから選ばれる少なくとも1種の水難溶性薬物と、親油性非イオン界面活性剤と、を含有する油性成分と、組成物全体に対して０．２〜２質量％含有されるアクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体と、親水性非イオン界面活性剤と、を含有する水相と、からなる乳化組成物であることを特徴とする皮膚外用剤である。
＜２＞親油性非イオン界面活性剤及び親水性非イオン界面活性剤の少なくともいずれかが、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、及び、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油脂肪酸エステルより選ばれる少なくとも１種である前記＜１＞に記載の皮膚外用剤である。
＜３＞組成全体に対する含水率が、６０〜９０％である前記＜１＞から＜２＞のいずれかに記載の皮膚外用剤である。
【０００６】
【実施の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の乳化組成物は、特定の高極性油を６０質量％以上含有する油性成分と、アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体と、親油性非イオン界面活性剤と、親水性非イオン界面活性剤とを、含有し、必要に応じてその他の成分を含有する。
【０００７】
［油性成分］
前記油性成分は、有機性値が５０〜８００、無機性値が５０〜３００であって、常温（２５℃）で液状の高極性油を６０質量％以上含有し、必要に応じてその他の油、水難溶性薬物等の各種その他の油性成分等を含有する。
【０００８】
−高極性油−
前記高極性油としては、有機性値が５０〜８００、無機性値が５０〜３００であって、常温（２５℃）で液状の油類であれば特に制限はない。
前記高極性油における有機性値としては、１００〜７５０であるのが好ましく、１３０〜６５０であるのがより好ましい。また前記無機性値としては、５５〜２５０であるのが好ましく、６０〜２００であるのがより好ましい。
前記有機性値・無機性値が、前記数値範囲に満たないと、水難溶性薬物の経皮吸収性等が悪く、結晶析出等が生じてしまい、一方前記数値範囲を超えると、乳化組成物の使用感を損なってしまう。
前記高極性油の極性値としては、ＩＯＢ値で０．１以上であるのが好ましく、０．１〜１．５であるのがより好ましい。
本発明においては、このような極性の高い油性成分を多量に含む場合であっても、長期に亘って安定性に優れる。
【０００９】
前記高極性油としては、高級アルコールや芳香族アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステル等が挙げられる。具体的には、リノール酸エチル、イソステアリルアルコール、ラウリン酸ヘキシル、ミルスチン酸ブチル、オレイン酸、ミリスチン酸イソセチル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ベンジルアルコール、オレイルアルコール、パルミチン酸イソステアリル、フェノキシエタノール、イソステアリン酸、パルミチン酸イソプロピル、サリチル酸メチル、パルミチン酸オクチル、乳酸オクチルドデシル、乳酸オレイル、乳酸セチル、乳酸セチル、乳酸ミリスチル、乳酸ラウリル、トリカプリル酸グリセリル、トリ（カプリル・カプリン酸）グリセリン、トリオクタン酸グリセリル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、ステアリン酸ブチル、ジメチルオクタン酸ヘキシルデシル、ジノナン酸プロピレングリコール、ジカプリン酸プロピレングリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジカプリル酸プロピレングリコール、ジ（カプリル・カプリン酸）プロピレングリコール、ジイソステアリン酸プロピレングリコール、オレイン酸オレイル、オレイン酸デシル、オレイン酸オクチルドデシル、オレイン酸エチル、オクチルドデカノール、オクタン酸セトステアリル、オクタン酸ステアリル、オクタン酸イソセチル、オクタン酸イソステアリル、イソノナン酸イソノニル、イソノナン酸イソトリデシル、イソステアリン酸イソプロピル、アジピン酸ジオクチル、アジピン酸ジイソプロピル、及び、アジピン酸ジイソブチル等が挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
【００１０】
前記高極性油の、全油性成分における含有量としては、６０質量％以上である必要があり、６０〜９５質量％が好ましく、６３〜９０質量％がより好ましく、６５〜８５質量％が更に好ましい。
前記高極性油の含有量が、６０質量％に満たないと、高極性の油性成分をベースとして含有させることによる効果が得られない。
尚、前記高極性油の前記油性成分における含有量は、本発明の乳化組成物において、水及び水性成分を除いた残量における濃度（質量％）として測定することができる。
【００１１】
前記高極性油の、前記乳化組成物全体における含有量としては、４〜３０質量％が好ましく、６〜２５質量％がより好ましく、８〜２２質量％が更に好ましい。
前記含有量が、前記好ましい数値範囲外であると、乳化安定性が得られなかったり、薬物等を含有させる場合、該薬物の吸収性が低下し、本発明の効果が充分に発揮されないことがある。
【００１２】
−各種その他の油性成分等−
前記高極性油以外のその他の油性成分としては、スクワランやパラフィン等の、前記高極性油以外の油性基剤成分等が挙げられる。前記高極性油を含有する油性成分には、特に、水難溶性薬物を含有させるのが好ましい。
前記水難溶性薬物としては、消炎鎮痛成分、抗炎症剤等、医薬品、医薬部外品、及び、化粧品等の外用剤に配合される薬物であれば特に制限はないが、例えば下記成分等が挙げられる。該水難溶性薬物を、前記油性成分（特に油性基剤中）に均一に溶解させることにより、該水難溶性薬物の分散性が優れ、速効的な薬物吸収性が得られるため特に好ましい。
【００１３】
消炎鎮痛成分として、例えば、トルフェナム酸、メフェナム酸、フルフェナム酸、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、サリチル酸、アスピリン、サザピリン、アルクロフェナク、スプロフェン、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、フェンブフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、インドメタシン、アセメタシン、メチアジン酸、プロチジン酸、スリンダク、プラノプロフェン、フェンチアザク、ジフルニサル、チアプロフェン酸、オキサプロジン、ジクロフェナク、オキシフェンブタゾン、ピロキシカム、フェルビナク、ブフェキサマク、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、プレドニゾロン、及び、アラントイン等が挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
【００１４】
局所刺激成分として、例えば、ｌ−メントール、ｄｌ−カンフル、ノニル酸ワニリルアミド、及び、ハッカ油等が挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
抗炎症成分として、例えば、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸、グリチルリチン、及び、グアイアズレン等が挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
血行促進剤として、例えば、ニコチン酸ベンジル、ニコチン酸ベンジルエステル、トウガラシ、及び、塩化カルプロニウム等が挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
抗ヒスタミン剤として、例えば、ジフェンヒドラミン、及び、マレイン酸クロルフェニラミン等が挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
生薬成分として、例えば、ユーカリ油、及び、オウバク等が挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
局所麻酔成分として、例えば、アミノ安息香酸エチル、リドカイン、及び、ジブカイン等が挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
殺菌成分として、例えば、ヒノキチオール、アクリノール、イソプロピルメチルフェノール、フェノキシエタノール、レゾルシン、及び、イオウ等が挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
抗菌剤（サルファ剤）として、例えば、スルファジアジン、及び、スルフイソミジン等が挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
抗真菌剤として、例えば、クロトリマゾール、硝酸ミコナゾール、硝酸エコナゾール、硝酸オキシコナゾール、硝酸スルコナゾール、ビホナゾール、チオコナゾール、トルナフタート、トルシクラート、シクロピロクスオラミン、エキサラミド、シッカニン、ウンデシレン酸、ウンデシレン酸亜鉛、及び、ピロールニトリン等が挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
鎮痛剤として、例えば、サリチル酸メチル、アスピリン、アミノピリン、アセトアミノフェン、及び、エテンザミド等が挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
ビタミン類として、例えば、パントテン酸、トコフェロール、酢酸トコフェロール、ビタミンＥ、ビタミンＥ酢酸エステル、レチノール、及び、ビタミンＡ等が挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
【００１５】
［アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体］
前記アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体は、アクリル酸及び炭素数８〜３４のアルキル基を有するメタクリル酸アルキルの共重合体であって、化粧品配合規格収載のアクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体が好ましく、組成が合致する限り、全て好適に用いることができる。前記アルキル基の炭素数としては、１０〜３２が好ましく、１０〜３０がより好ましい。
【００１６】
前記アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体の市販されている具体例としては、例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ１３８２（ＢＦＧｏｏｄｒｉｃｈ社製）、Ｃａｒｂｏｐｏｌ１３４２（ＢＦＧｏｏｄｒｉｃｈ社製）、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ＥＴＤ２０２０（ＢＦＧｏｏｄｒｉｃｈ社製）、ＰＥＭＵＬＥＮ  ＴＲ−１（ＢＦＧｏｏｄｒｉｃｈ社製）、ＰＥＭＵＬＥＮ  ＴＲ−２（ＢＦＧｏｏｄｒｉｃｈ社製）、ＡＱＵＰＥＣ  ＨＶ−５０１ＥＲ（住友精化（株）製）等が挙げられる。
尚、アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体以外の化合物、例えば、カルボキシビニルポリマー（カーボポール９８０、９８１、９４０、９４１）や、ポリアクリル酸等は、充分な長期乳化安定性が得られないため好ましくない。
【００１７】
前記アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体の、前記乳化組成物における含有量としては、０．２〜２質量％が好ましく、０．３〜１．８質量％がより好ましく、０．４〜１．５質量％が更に好ましい。
前記含有量が、前記好ましい数値範囲外であると、使用感が損われることがある。
【００１８】
［親油性非イオン界面活性剤］
前記親油性非イオン界面活性剤は、本発明の乳化組成物を長期に亘って安定に乳化する目的で配合される。
前記親油性非イオン界面活性剤としては、化粧品、医薬品、医薬部外品など一般外用剤に使用される親油性非イオン界面活性剤であれば特に制限はないが、例えば、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンソルビットミツロウ、及び、蔗糖脂肪酸エステル等が挙げられる。これらの中でも、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油脂肪酸エステル、及び、ポリグリセリン脂肪酸エステル等が好ましく、特に、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、及び、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油脂肪酸エステル等が好ましい。これらは、１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
【００１９】
前記ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキエチレンヒマシ油、及び、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油脂肪酸エステルとしては、ポリオキシエチレン付加モル数が３〜３０の親油性のものが好ましい。具体的には、ポリオキシエチレン（５）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（７）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（１０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（１５）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（２０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（３０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（３）ヒマシ油、ポリオキシエチレン（５）ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシエチレン（７）ヒマシ油、ポリオキシエチレン（１０）ヒマシ油、ポリオキシエチレン（１５）ヒマシ油、ポリオキシエチレン（２０）ヒマシ油、ポリオキシエチレン（３０）ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシエチレン（２０）硬化ヒマシ油モノラウレート、ポリオキシエチレン（３０）硬化ヒマシ油モノラウレート、ポリオキシエチレン（５）硬化ヒマシ油モノイソステアレート、ポリオキシエチレン（１０）硬化ヒマシ油モノイソステアレート、ポリオキシエチレン（１５）硬化ヒマシ油モノイソステアレート、ポリオキシエチレン（２０）硬化ヒマシ油モノイソステアレート、ポリオキシエチレン（３０）硬化ヒマシ油モノイソステアレート、ポリオキシエチレン（５）硬化ヒマシ油トリイソステアレート、ポリオキシエチレン（１０）硬化ヒマシ油トリイソステアレート、ポリオキシエチレン（１５）硬化ヒマシ油トリイソステアレート、ポリオキシエチレン（２０）硬化ヒマシ油トリイソステアレート、及び、ポリオキシエチレン（３０）硬化ヒマシ油トリイソステアレート等が挙げられる。
【００２０】
前記グリセリン脂肪酸エステルとしては、具体的には、ミリスチン酸グリセリル、親油型モノステアリン酸グリセリル、自己乳化型モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、モノイソステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、ジオレイン酸グリセリル、モノオリーブ油脂肪酸グリセリル、モノラウリン酸デカグリセリル、及び、モノウンデシレン酸グリセリル等が挙げられる。これらの中でも、親油型モノステアリン酸グリセリル、及びモノオレイン酸グリセリル等が特に好ましい。
【００２１】
［親水性非イオン界面活性剤］
前記親水性非イオン界面活性剤は、本発明の乳化組成物を長期に亘って安定に乳化する目的で配合される。
前記親水性非イオン界面活性剤としては、化粧品や医薬品、医薬部外品等、一般外用剤に使用される親水性非イオン界面活性剤であれば特に制限はないが、例えば、自己乳化型グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンラノリン、ポリオキシエチレンラノリンアルコール、ポリオキシエチレンフィトステロール、ポリオキシエチレンフィトスタノール、ポリオキシエチレンコレスタノールエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、及び、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。これらの中でも、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油脂肪酸エステル、及び、ショ糖脂肪酸エステル等が好ましく、特に、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、及び、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油脂肪酸エステル等が好ましい。
【００２２】
前記ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキエチレンヒマシ油、及び、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油脂肪酸エステルの場合、ポリオキシエチレン付加モル数が４０〜１００の親水性のものを好適に配合することができる。
【００２３】
具体的には、ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（５０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（８０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（１００）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（４０）ヒマシ油、ポリオキシエチレン（５０）ヒマシ油、ポリオキシエチレン（６０）ヒマシ油、ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油モノラウレート、ポリオキシエチレン（５０）硬化ヒマシ油モノラウレート、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油モノラウレート、ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油モノイソステアレート、ポリオキシエチレン（５０）硬化ヒマシ油モノラウレート、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油モノラウレート、ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油トリイソステアレート、ポリオキシエチレン（５０）硬化ヒマシ油トリイソステアレート、及び、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油トリイソステアレート等が挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
【００２４】
前記非イオン界面活性剤（親油性・親水性の何れも含む。）の、前記乳化組成物における含有量としては、０．５〜４質量％が好ましく、０．６〜３質量％がより好ましく、０．７〜２質量％が更に好ましい。
前記含有量が、前記数値範囲外であると、本発明の効果が充分に得られないことがある。
【００２５】
［その他の成分］
本発明の乳化組成物における、前記その他の成分としては、水等が好ましい。本発明の乳化組成物における含水率としては、６０〜９０質量％が好ましく、７０〜８７質量％がより好ましく、７５〜８５質量％が更に好ましいい。この範囲内であれば、優れた使用感及び速効的な薬物吸収性等が得られ特に好ましい。
【００２６】
尚、本発明の乳化組成物においては、エタノールやイソプロピルアルコール等の低級アルコールは、乳化系を不安定化するため配合しないのが好ましく、配合する場合であっても５質量％未満の範囲内において配合するのが好ましい。
【００２７】
本発明の乳化組成物は、特に外用剤として好適に用いられる。外用剤として用いられる場合には、前記各種の成分のほか、外用剤において通常用いられる各種成分、例えば、水溶性薬物、多価アルコール、水溶性高分子、ｐＨ調整剤、緩衝剤、キレート剤、増粘剤、防腐剤、色素、及び香料等を、本発明の効果を損なわない範囲で適宜含有させることができる。
【００２８】
＜乳化組成物の調製等＞
前記本発明の乳化組成物の調製方法としては、特に制限はないが、例えば、前記油性成分及び親油性非イオン界面活性剤等を含む油相と、アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体、水等を含む水相とを配合し、乳化する方法等が挙げられる。
前記配合の方法としては、特に制限はなく、公知の配合方法が総て好適に挙げられる。前記乳化の方法としては、予め油相及び水相中に、親油性・親水性非イオン界面活性剤を各々含有させておき、油相及び水相の配合と略同時に乳化してもよく、油相及び水相を配合した後、更に前記非イオン界面活性剤を含有させて乳化してもよいが、製造効率・乳化の均一性の点で、前者が好ましい。また後者の場合には、親油性非イオン界面活性剤及び親水性非イオン界面活性剤を同時に配合すると、より安定性の高い乳化組成物が得られるため好ましい。該乳化の際の温度としては、特に制限はないが、５０〜８０℃程度が好ましい。該乳化の際には攪拌するのが好ましく、攪拌の際の回転数としては、１０００ｒｐｍ〜６０００ｒｐｍ程度が好ましい。外乳化の際の時間としては、５分〜１時間程度が好ましい。
【００２９】
前記乳化組成物の調製において、前記アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体の、前記水相における含有量としては、０．１〜３質量％が好ましく、０．２〜２質量％がより好ましく、０．３〜１．５質量％が更に好ましい。
前記含有量が、前記好ましい数値範囲外であると、乳化安定性が得られなかったり、薬物等を含有させる場合、該薬物の吸収性が低下し、本発明の効果が充分に発揮されないことがある。
【００３０】
前記親油性非イオン界面活性剤を、油相中に含有させる場合、該油相における含有量（乳化組成物から、水及び水性成分を除いた残量における濃度（質量％））で０．５〜２０質量％が好ましく、１〜１８質量％がより好ましく、２〜１５質量％が更に好ましい。
前記含有量が、前記数値範囲外であると、乳化組成物における長期安定性が悪いことがある。
【００３１】
前記親水性非イオン界面活性剤を、水相中に含有させる場合、該水相における含有量で０．３〜５質量％が好ましく、０．４〜４質量％がより好ましく、０．５〜３質量％が更に好ましい。
前記含有量が、前記数値範囲外であると、乳化組成物における長期安定性が悪いことがある。
【００３２】
【実施例】
以下、実施例及び比較例を示し、本発明を更に詳細に説明するが、本発明は、下記実施例に何ら限定されるものではない。
【００３３】
（実施例１〜８、比較例１〜２）
下記表１に示す組成の油相及び水相を、公知の方法により個別に調製し、各々を６０〜７０℃に加温攪拌して均一に溶解させた。その後、６０〜７０℃の温度で、ホモミキサーを用いて３０００ｒｐｍ〜４０００ｒｐｍにて水相を攪拌し、ここに、油相をゆっくり添加していき、１０〜１５分間乳化し、乳化組成物（Ｏ／Ｗ型エマルジョン）を調製した。
【００３４】
＜評価＞
得られた各乳化組成物について、下記評価を行った。結果を表１に示す。
＜＜使用感の評価＞＞
得られた各乳化組成物について、２０人のパネラーに対して下記使用テストを行い、使用感を評価した。
２０℃／５０％ＲＨの恒温恒湿下で１５分間安静にした後、前腕内側に所定量（０．５ｍＬ）の検体を塗布し、「塗布時ののびの良さ」、「肌へのなじみの良さ」、「塗布後のさっぱり感」、「べたつき感のなさ」、及び「総合評価」の５項目について下記評価基準により５段階で評点付けし、２０人の合計点で評価した。下記評価基準において、「◎」及び「○」が、使用感に関し、実用上問題のないレベルである。
【００３５】
−評価基準−
・８５点以上１００点以下：◎
・７０点以上８５点未満：○
・６０点以上７０点未満：△
・５０点以上６０点未満：▲
・５０点未満：×
【００３６】
＜＜薬物吸収性（速効性）の評価＞＞
得られた各乳化組成物を用い、ウィスター系雄性ラット（５〜６週齢）１０匹を一群として実験に供した。ラット背部を剃毛した後、検体０．５ｇを塗布し、検体を塗布し４時間後に血液を採取し、高速液体クロマトグラフィーで血中濃度を測定し、薬物血中濃度（μｇ／ｍＬ）を、下記評価基準により５段階で評点付けした。下記評価基準において、「◎」、「○」及び「△」が、薬物吸収性に関し、実用上問題のないレベルである。
【００３７】
−評価基準−
・薬物血中濃度が３０（μｇ／ｍＬ）以上：◎
・薬物血中濃度が２０（μｇ／ｍＬ）以上３０（μｇ／ｍＬ）未満：○
・薬物血中濃度が１０（μｇ／ｍＬ）以上２０（μｇ／ｍＬ）未満：△
・薬物血中濃度が５（μｇ／ｍＬ）以上１０（μｇ／ｍＬ）未満：▲
・薬物血中濃度が５（μｇ／ｍＬ）未満：×
【００３８】
＜＜保存安定性の評価＞＞
得られた各乳化組成物を、スクリューキャップ付きサンプル管に入れ、表１に」記載した所定条件で２ヶ月間保存後、状態を目視により観察し、下記評価基準により５段階で評点付けした。下記評価基準において、「◎」、「○」及び「△」が、保存安定性に関し、実用上問題のないレベルである。
【００３９】
−評価基準−
・外観上変化なし：◎
・外観上やや粘度が低下した：○
・外観上粘度が低下した：△
・外観上、表面に僅かに油が染み出した：▲
・外観上、相分離を起こしていた：×
【００４０】
【表１】
0004202019.tif 000002
【００４１】
尚、表１において、パルミチン酸イソプロピルにおける有機性値は３７０、無機性値は６０である。ベンジルアルコールにおける有機性値は１４０、無機性値は１１５である。トリオクタン酸グリセリルにおける有機性値は５１０、無機性値は１８０、アジピン酸ジイソプロピルにおける有機性値は２２０、無機性値は１２０である。
【００４２】
（実施例９：肩こり腰痛治療薬）
下記組成の油相及び水相を、実施例１〜８及び比較例１〜２と同様にして調製し、同様にして乳化組成物を調製した後、実施例１〜８及び比較例１〜２と同様にして各評価を行ったところ、いずれの評価においても実施例１〜８と同レベルの優れた結果が得られた。
【００４３】
組成                                      （ｇ／１００ｇ）
＜油相＞
・インドメタシン・・・・・・・・・・・・・・・１．００
・ｌ−メントール・・・・・・・・・・・・・・・３．００
・ノニル酸ワニリルアミド・・・・・・・・・・・０．０２
・ベヘニルアルコール・・・・・・・・・・・・・１．１０
・メチルポリシロキサン・・・・・・・・・・・・０．３３
・パラオキシ安息香酸メチル・・・・・・・・・・０．１０
・パラオキシ安息香酸ブチル・・・・・・・・・・０．０５
・ポリオキシエチレン（１０）硬化ヒマシ油・・・０．１５
・ベンジルアルコール・・・・・・・・・・・・・４．６０
（有機性値：１４０、無機性値：１１５）
・アジピン酸ジイソプロピル・・・・・・・・・・４．６０
（有機性値：２２０、無機性値：１２０）
・ジブチルヒドロキシトルエン・・・・・・・・・０．０５
【００４４】
＜水相＞
・ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油・・・０．７０
・ジイソプロパノールアミン・・・・・・・・・・０．３５
・エテド酸ナトリウム・・・・・・・・・・・・・０．０２
・亜硫酸水素ナトリウム・・・・・・・・・・・・０．１０
・アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体・・０．３５
・  （ＢＦＧｏｏｄｒｉｃｈ社製Ｃａｒｂｏｐｏｌ１３８２）
・精製水・・・・・・・・・・・・・・・・・・・８３．４８
【００４５】
（実施例１０：関節痛治療薬）
下記組成の油相及び水相を、実施例１〜８及び比較例１〜２と同様にして調製し、同様にして乳化組成物を調製した後、実施例１〜８及び比較例１〜２と同様にして各評価を行ったところ、いずれの評価においても実施例１〜８と同レベルの優れた結果が得られた。
【００４６】
組成                                        （ｇ／１００ｇ）
＜油相＞
・ケトプロフェン・・・・・・・・・・・・・・・３．００
・ｌ−メントール・・・・・・・・・・・・・・・２．００
・セトステアリルアリコール・・・・・・・・・・１．７０
・メチルポリシロキサン・・・・・・・・・・・・０．２０
・パラオキシ安息香酸メチル・・・・・・・・・・０．２０
・パラオキシ安息香酸プロピル・・・・・・・・・０．１０
・モノステアリン酸グリセリン・・・・・・・・・０．０５
・オレイルアルコール・・・・・・・・・・・・・０．２０
（有機性値：３６０、無機性値：１０２）
・オレイン酸・・・・・・・・・・・・・・・・・０．８０
（有機性値：３６０、無機性値：１５２）
・オクタン酸イソセチル・・・・・・・・・・・・３．５０
（有機性値：４６０、無機性値：６０）
・トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリル・・・・２．５０
（有機性値：５１０、無機性値：１８０）
・パルミチン酸イソプロピル・・・・・・・・・・５．５０
（有機性値：３７０、無機性値：６０）
・ポリオキシエチレン（３）ヒマシ油・・・・・・０．２５
【００４７】
＜水相＞
・ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油・・・１．００
・ジイソプロパノールアミン・・・・・・・・・・０．３５
・アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体・・０．３５
（ＢＦＧｏｏｄｒｉｃｈ社製Ｃａｒｂｏｐｏｌ１３４２）
・精製水・・・・・・・・・・・・・・・・・・・７８．３０
【００４８】
（実施例１１：肩こり治療薬（Ｗ／Ｏ／Ｗ型））
下記組成の油相及び水相（内水相、外水相）を、実施例１〜８及び比較例１〜２と同様にして調製し、同様にして乳化組成物を調製した後、実施例１〜８及び比較例１〜２と同様にして各評価を行ったところ、いずれの評価においても実施例１〜８と同レベルの優れた結果が得られた。
【００４９】
組成                                        （ｇ／１００ｇ）
＜内水相＞
・ヘパリン類似物質・・・・・・・・・・・・・０．０５
・白糖・・・・・・・・・・・・・・・・・・・０．２５
・Ｄ−ソルビトール液（７０％液）・・・・・・１．４０
・精製水・・・・・・・・・・・・・・・・・・３３．３０
【００５０】
＜油相＞
・インドメタシン・・・・・・・・・・・・・・・１．００
・ｌ−メントール・・・・・・・・・・・・・・・１．００
・アジピン酸ジイソプロピル・・・・・・・・・・４．３０
（有機性値：２２０、無機性値：１２０）
・ベンジルアルコール・・・・・・・・・・・・・４．００
（有機性値：１４０、無機性値：１１５）
・パルミチン酸イソプロピル・・・・・・・・・・１．３０
（有機性値：３７０、無機性値：６０）
・ベヘニルアルコール・・・・・・・・・・・・・０．７０
・ステアリン酸・・・・・・・・・・・・・・・・０．５０
・メチルポリシロキサン・・・・・・・・・・・・０．１０
・ペンタオレイン酸デカグリセリル・・・・・・・１．６０
・ポリオキシエチレン（５）硬化ヒマシ油・・・・０．１０
・モノステアリン酸グリセリン・・・・・・・・・０．３０
・パラオキシ安息香酸プロピル・・・・・・・・・０．１０
【００５１】
＜外水相＞
・モノラウリン酸デカグリセリル・・・・・・・・０．５０
・ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油・・・０．５０
・ジイソプロパノールアミン・・・・・・・・・・０．１５
・アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体・・０．０５
（ＢＦＧｏｏｄｒｉｃｈ社製Ｃａｒｂｏｐｏｌ１３８２）
・キサンタンガム・・・・・・・・・・・・・・・０．１０
・精製水・・・・・・・・・・・・・・・・・・・４６．７０
【００５２】
【発明の効果】
本発明によれば、長期安定性及び使用感が良好で、更に、含有される薬物等の有効性に優れた皮膚外用剤を提供することができる。