(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
連通可能な隔離手段により２室に区画された可撓性容器の第１室にグルコース及びビタミンＢ1を含有する輸液が収容され、第２室にアミノ酸を含有する輸液が収容され、その第１室及び第２室に収容されている輸液の一方又は両方に電解質が配合された輸液入り容器において、第１室の輸液にビタミンＢ1として塩酸チアミン又は硝酸チアミン１.２５〜１５.０ｍｇ／Ｌを含有し、メンブランフィルターで濾過して充填し、且つ第２室の輸液に安定剤として亜硫酸塩０.０５〜０.２ｇ／Ｌを含有し、メンブランフィルターで濾過して充填し、更に２室を開通し混合したときの亜硫酸塩の濃度が０.０１３６〜０.０７ｇ／Ｌであり、混合後、４８時間後のビタミンＢ1の残存率が９０％以上であることを特徴とする２室容器入り経静脈用総合栄養輸液製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ビタミンＢ1を含有する２室容器入り経静脈用総合栄養輸液製剤、より詳しくは連通可能な隔離手段で２室に区画された可撓性容器の第１室にグルコースとビタミンＢ1を含有する輸液を収容し、第２室にアミノ酸を含有する輸液を収容した２室容器入り経静脈用総合栄養輸液製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、経静脈栄養療法は著しい進歩を遂げ、経口摂取の不足分を補うための栄養管理や、あまり重篤でない上部消化管手術、さらには悪性腫瘍の根治手術、重度の感染症例、肝機能障害等の重症例にも適用されるようになった。このような重症例の患者に経静脈栄養療法を施行し、大量の糖による負荷がかかると、糖代謝に大きな異常をきたし、乳酸性アシドーシスを引き起こすことがある（岡田正，Annual Report 1991：高カロリー輸液の投与とアシドーシス，中外医学社，東京，，991，P83）。乳酸性アシドーシスは呼吸不全、血圧低下等の循環不全の症状出現によりはじめて疑われ、血中乳酸濃度の測定により診断される。しかし、臨床上迅速な血中乳酸値の測定は、しばしば困難を伴うことが多い。乳酸性アシドーシスの治療においては、循環動態及び低酸素血症の改善が必要とされ、症例に応じて昇圧剤、重炭酸ナトリウム等のアルカリ化剤が使用されている。ところが、これらの対処法では根本的治療とはならず、これらの処置のみでは重症の乳酸性アシドーシスの場合、症状がさらに悪化する場合が多い（石田尚志ら，輸液ガイド：乳酸アシドーシスの輸液療法，文光堂，東京，1992，p214）。そのため、経静脈栄養療法施行時に、糖代謝異常による乳酸性アシドーシスの発症に留意することは非常に重要である。
【０００３】
一方、経静脈栄養療法施行時に発症した乳酸性アシドーシスに対して、ビタミンＢ1（３００ｍｇ／日）が著しい効果を示したとの臨床報告もなされている（S.Mattiol et al.，JPEN：Wernicke's Encephalopathy during total parenteral nutrition，12，626 (1988)）。ところが、ビタミンＢ1が糖代謝と深い関係があり、糖負荷によりビタミンＢ1欠乏症をおこすことは古くから知られてはいるものの、神経症状を主徴とするものから循環器障害を中心にもつもの、さらには急性型から慢性型まで、様々な臨床像を呈する（J.Zak et al.，JPEN：Dry beriberi:unusual complication of prolonged parenteral nutrition，15，200 (1991)等多数）ため、臨床上的確な診断を下すには困難な場合が多い。また、経静脈栄養療法施行時に発症する乳酸性アシドーシスを実質的に予防するためのビタミン投与量に関しても充分な知見が得られていない。さらに、ビタミンを添加するとしても、輸液調製ごとにビタミン注射液アンプルをあけ注射器により輸液中に混注する必要があり、繁雑なばかりか誤投薬、微生物汚染、ガラス微細片の混入等の危険性が避けられない（高松英夫ら，日本臨床，静脈経腸栄養：ビタミン製剤，629，1991年特別号，P130）。そのため臨床においては、乳酸性アシドーシスに対して実質的な予防効果があるビタミンを、簡便な操作で迅速に投与することは、乳酸性アシドーシスの複雑な要因を少なからず排除できる点からも非常に重要である。このような問題により、ビタミンを予め混合した輸液剤の開発が進められているが、これらのビタミン群は非常に不安定である（斉藤和好ら，日本臨床，静脈経腸栄養：静脈・経腸栄養と必須ビタミン，629，1991年特別号，P27)等多数）。これを、加熱滅菌した保存安定性に優れた経静脈用総合栄養輸液製剤の調製は、なお困難な状況にある。
【０００４】
ビタミンＢ1等を含む各種ビタミン剤があらかじめ配合された経静脈用栄養輸液製剤としては、特開平8−182739号公報が開示されている。しかし、この輸液製剤は各製剤を３つの室に分配して収容しなければならず、３室からなる新たな輸液容器の開発が必要である。また、２室からなる輸液容器にビタミン類を収容することを特徴とする輸液製剤も開示されている（特開平8−191873号公報）が、この輸液製剤は脂肪をカロリー源として用いたものであり、必須脂肪酸の欠乏状態を防止できるものの、脂肪の投与により臓器への蓄積や血中トリグリセリドの濃度上昇を招く危険性がある（礒野可一ら，輸液ガイド：高カロリー輸液製剤，文光堂，東京，1992，p106）。更に、脂肪乳剤とアミノ酸を同一の容器で保存すれば、脂肪粒子が粗大化して相分離を起こす。一方、水溶性ビタミンＢ類が配合された用時混合型の輸液も提案されているが（特開平8−143459号公報）、亜硫酸塩を含まないため、滅菌時又は保存時におけるアミノ酸輸液剤の着色等の品質劣化は避けられない。
【０００５】
また、ビタミンＢ1類で注射剤に用いられているものだけでも、チアミン、フルスルチアミン、シコチアミン、チアミンジスルフィド、ビスブチチアミン、プロスルチアミン、チアミン二リン酸クロリド及びその塩酸塩等が、また、経口剤として用いられているものを含めれば、ジセチアミン、オクトチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、ベンフォチアミン等多数あげることができる。更に、これらのビタミンＢ1類の製剤学的な安定性は栄養輸液に配合すると大きく異なり、注射剤の原料として用いられるように開発されたビタミンＢ1でさえ、経静脈用総合栄養輸液製剤中で安定性を維持できないのである。
【０００６】
更に、経静脈栄養療法を施行する際、体蛋白合成や窒素平衡に利用され、生体の代謝機構を正常化するために、各種のアミノ酸を投与する必要がある。しかし、アミノ酸の中には反応性の高いアミノ酸、例えばＬ−システインはビタミンＢ1に対して強い還元作用をもつことが明らかであるが、総合的な栄養効果を高めるためには、これらのアミノ酸も含有しなければならない。また、Ｌ−システインを含有するアミノ酸輸液は、Ｌ−システイン自身が分解しやすいばかりか、輸液そのものが黄褐色に着色しやすいため、従来より亜硫酸塩等の安定化剤が配合されている。そのため、臨床使用時に可撓性容器（ダブルバッグ）の隔壁を開通し、Ｌ−システインを含有するアミノ酸輸液とビタミンＢ1を含有する輸液とを混合すれば、ビタミンＢ1の安定性が充分に確保できず、必要量を投与できない等の問題点もあった。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、加熱滅菌時及び長期保存における安定性に卓越し、しかも臨床においては簡便な操作で必要量を迅速に投与でき、且つ乳酸性アシドーシスを惹起することなく連続して投与可能な２室容器入り経静脈用総合栄養輸液製剤を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記問題点について鋭意検討した結果、２室容器入り経静脈用総合栄養輸液製剤の糖源としてグルコースを用い、且つビタミンＢ1のみを至適量添加すれば、経静脈栄養療法施行による乳酸性アシドーシスの発症は実質的に予防でき、またビタミンＢ1として塩酸チアミン又は硝酸チアミンを用いれば、混合後も安定性が維持できることを見いだし、本発明の２室容器入り経静脈総合栄養輸液製剤を完成するに至った。
【０００９】
すなわち、本発明は、連通可能な隔離手段により２室に区画された可撓性容器の第１室にグルコース及びビタミンＢ1を含有する輸液が収容され、第２室にアミノ酸を含有する輸液が収容され、その第１室及び第２室に収容されている輸液の一方又は両方に電解質が配合された輸液入り容器において、第１室の輸液にビタミンＢ1として塩酸チアミン又は硝酸チアミン１．２５〜１５．０ｍｇ／Ｌを含有し、且つ第２室の輸液に安定剤として亜硫酸塩０．０５〜０．２ｇ／Ｌを含有したことを特徴とする２室容器入り経静脈用総合栄養輸液製剤である。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明の２室容器入り経静脈用総合栄養輸液製剤の第１室及び第２室に収容される輸液の容量の比は、適宜調整することができるが、第１室と第２室の容量の比は４：１〜１：１（Ｖ／Ｖ）が好ましい範囲である。更に、それぞれの個室に収容された輸液が混合された際の全容量は、０．５〜３．０Ｌが好ましい範囲である。
【００１１】
従って、それぞれの個室に収容された輸液が混合された際に、好ましくは下記の組成範囲に調製される。
グルコース                    ２５      〜３５０        ｇ／Ｌ
アミノ酸総量                  １０      〜  ４５        ｇ／Ｌ
Ｌ−イソロイシン              ０．５  〜    ５．６    ｇ／Ｌ
Ｌ−ロイシン                  ０．９  〜    ７．４    ｇ／Ｌ
Ｌ−リジン                    ０．３  〜    ７．１    ｇ／Ｌ
Ｌ−メチオニン                ０．０５〜    ６．９    ｇ／Ｌ
Ｌ−フェニルアラニン          ０．０４〜    ６．９    ｇ／Ｌ
Ｌ−スレオニン                ０．２  〜    ３．３    ｇ／Ｌ
Ｌ−トリプトファン            ０．０８〜    １．９    ｇ／Ｌ
Ｌ−バリン                    ０．４  〜    ６．２    ｇ／Ｌ
Ｌ−アルギニン                ０      〜    ９．２    ｇ／Ｌ
Ｌ−ヒスチジン                ０      〜    ３．５    ｇ／Ｌ
アミノ酢酸                    ０      〜    ７．２    ｇ／Ｌ
Ｌ−アラニン                  ０      〜    ５．０    ｇ／Ｌ
Ｌ−システイン                ０．０２〜    ０．５    ｇ／Ｌ
Ｌ−アスパラギン酸            ０      〜    ２．４    ｇ／Ｌ
Ｌ−グルタミン酸              ０      〜    ２．９    ｇ／Ｌ
Ｌ−プロリン                  ０      〜    ４．６    ｇ／Ｌ
Ｌ−セリン                    ０      〜    ２．９    ｇ／Ｌ
Ｌ−チロシン                  ０      〜    ０．４    ｇ／Ｌ
ナトリウム                    ２０      〜１５０        ｍＭ
カリウム                        ０      〜  ５０        ｍＭ
カルシウム                      ０      〜  ２０        ｍＭ
マグネシウム                    ０      〜  ２０        ｍＭ
リン                            ０      〜  ２０        ｍＭ
塩素                          ２０      〜１５０        ｍＭ
亜鉛                            ０      〜１００        μＭ
ビタミンＢ1                     ０．８  〜  １２．０    ｍｇ／Ｌ
亜硫酸塩                        ０．０１〜    ０．０７  ｇ／Ｌ
【００１２】
上記輸液製剤の第２室に収容される輸液は安定剤として亜硫酸塩が含まれ、その濃度は適宜調整することができるが、好ましくは０．０５〜０．２ｇ／Ｌの範囲である。更に２室を開通し混合したときの好ましい濃度としては０．０１〜０．０７ｇ／Ｌである。使用される亜硫酸塩としては、例えば、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ロンガリット等が挙げられる。
【００１３】
また、上記第１室に収容される輸液は、塩酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、水酸化ナトリウム等のｐＨ調整剤を加えてｐＨ２．０〜６．０、好ましくは酢酸又はマレイン酸を用いてｐＨ３．０〜５．０に調整される。
【００１４】
第１室に収容される輸液に使用されるビタミンＢ1は塩酸チアミン又は硝酸チアミンであり、好ましくは塩酸チアミンである。その好ましい濃度としては１．２５〜１５．０ｍｇ／Ｌであり、２室を開通し混合したときの濃度が０．８〜１２．０ｍｇ／Ｌである。
【００１５】
第２室に収容される輸液に使用されるアミノ酸は、遊離アミノ酸のみならずナトリウム塩等の金属塩、酢酸塩等の有機酸塩、塩酸塩等の鉱酸塩等の薬理学的に許容される塩の形態でも良く、更には一部のアミノ酸をペプチドにしてもよい。
【００１６】
本発明に用いられる電解質としては、従来使用されているものは何れも可能であり、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、塩化カリウム、ヨウ化カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、乳酸カリウム、クエン酸カリウム、酢酸カリウム、乳酸カリウム、乳酸カルシウム、グリセロリン酸ナトリウム、グリセロリン酸カリウム、グリセロリン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、酢酸マグネシウム、塩化亜鉛、硫酸亜鉛、硫酸鉄、塩化第一鉄、塩化第二鉄、グルコン酸鉄、硫酸銅、硫酸マンガン等を挙げることができる。
【００１７】
更に、本発明の２室容器入り経静脈用総合栄養輸液製剤には、必要に応じて、微量元素、その他のビタミン類等の栄養素を、一日摂取量を考慮して配合することができる。
【００１８】
本発明に用いられる輸液容器としては、例えばプラスチック製の柔軟な可撓性容器であって、その中央部が帯状に剥離可能に熱疑似溶着法により溶着され、厳密に隔離された個室のそれぞれに輸液注入口叉は排出口が設けられたものが使用できる。前記輸液容器は、輸液投与直前に隔離された個室間を連通することによって、臨床においても簡便な操作で迅速に輸液を投与できる。
【００１９】
本発明の２室容器入り経静脈用総合栄養輸液製剤は、通常用いられている製剤学的添加剤を使用し、公知の方法に準拠して製造できる。
【００２０】
【実施例】
以下、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００２１】
〔実施例１〕
下記表１に示した第１室組成物を、蒸留水に溶解して７００ｍｌとし、酢酸でｐＨを４．５に調整した後、全量を８００ｍｌとした。この溶液をメンブランフィルターで濾過し、イージーピーシールによって区画されたダブルバッグの第１室に充填し、空間部を窒素ガスで置換後密栓した。次に、下記表２に示した第２室組成物を、蒸留水に溶解して全量を３００ｍｌとした。この溶液をメンブランフィルターで濾過し、ダブルバッグの第２室に充填し、空間部を窒素ガスで置換後密栓した。調製の終わったダブルバッグは、常法にしたがって高圧蒸気滅菌を行った。冷後、脱酸素剤を封入してエバールフィルムにて外包装を行った。
【００２２】
【表１】
0004120018.tif 000002
【００２３】
【表２】
0004120018.tif 000003
【００２４】
〔実施例２〕
硝酸チアミンを用いた以外は実施例１と同様にして製造した。
【００２５】
〔実施例３〕
下記表３に示した第１室組成物を、蒸留水に溶解して７００ｍｌとし、酢酸でｐＨを４．５に調整した後、全量を８００ｍｌとした。この溶液をメンブランフィルターで濾過し、イージーピーシールによって区画されたダブルバッグの第１室に充填し、空間部を窒素ガスで置換後密栓した。次に、下記表４に示した第２室組成物を、蒸留水に溶解して３５０ｍｌとし、酢酸でｐＨを７．０に調整した後、全量を４００ｍｌとした。この溶液をメンブランフィルターで濾過し、ダブルバッグの第２室に充填し、空間部を窒素ガスで置換後密栓した。調製の終わったダブルバッグは、常法にしたがって高圧蒸気滅菌を行った。冷後、脱酸素剤を封入してエバールフィルムにて外包装を行った。
【００２６】
【表３】
0004120018.tif 000004
【００２７】
【表４】
0004120018.tif 000005
【００２８】
〔実施例４〕
下記表５に示した第１室組成物を、蒸留水に溶解して７００ｍｌとし、酢酸でｐＨを４．５に調整した後、全量を８００ｍｌとした。この溶液をメンブランフィルターで濾過し、イージーピーシールによって区画されたダブルバッグの第１室に充填し、空間部を窒素ガスで置換後密栓した。次に、下記表６に示した第２室組成物を、蒸留水に溶解して全量を４００ｍｌとした。この溶液をメンブランフィルターで濾過し、ダブルバッグの第２室に充填し、空間部を窒素ガスで置換後密栓した。調製の終わったダブルバッグは、常法にしたがって高圧蒸気滅菌を行った。冷後、脱酸素剤を封入してエバールフィルムにて外包装を行った。
【００２９】
【表５】
0004120018.tif 000006
【００３０】
【表６】
0004120018.tif 000007
【００３１】
〔実施例５〜７〕
上記表５に示した第１室組成物のうち、塩酸チアミンの添加量を２．５ｍｇ（実施例５）、６．０ｍｇ（実施例６）、１２．０ｍｇ（実施例７）とした以外は、実施例４と同様に製造した．
【００３２】
〔実施例８〕
下記表７に示した第１室組成物を、蒸留水に溶解して７００ｍｌとし、酢酸でｐＨを４．５に調整した後、全量を８００ｍｌとした。この溶液をメンブランフィルターで濾過し、イージーピーシールによって区画されたダブルバッグの第１室に充填し、空間部を窒素ガスで置換後密栓した。次に、下記表８に示した第２室組成物を、蒸留水に溶解して２５０ｍｌとし、酢酸でｐＨを７．０に調整した後、全量を３００ｍｌとした。この溶液をメンブランフィルターで濾過し、ダブルバッグの第２室に充填し、空間部を窒素ガスで置換後密栓した。調製の終わったダブルバッグは、常法にしたがって高圧蒸気滅菌を行った。冷後、脱酸素剤を封入してエバールフィルムにて外包装を行った。
【００３３】
【表７】
0004120018.tif 000008
【００３４】
【表８】
0004120018.tif 000009
【００３５】
〔実施例９，１０〕
上記表８に示した第２室組成物のうち、亜硫酸水素ナトリウムの添加量を０．０３ｇ（実施例９）、０．０６ｇ（実施例１０）とした以外は、実施例８と同様に製造した。
【００３６】
〔対照例１〜４〕
試験例１で用いた対照例１〜４の製造は、ビタミンＢ1供給源として塩酸フルスルチアミン（対照例１）、チアミンジスルフィド（対照例２）、シコチアミン（対照例３）、チアミン二リン酸クロリド（対照例４）を用いた以外は、実施例１と同様に行った。
【００３７】
〔対照例５〕
試験例２で用いた対照例５の製造は、塩酸チアミンを添加しなかった以外は実施例３と同様に行った。
【００３８】
〔対照例６，７〕
試験例３で用いた対照例６、７の製造は、塩酸チアミンの添加量を０ｍｇ（対照例６）、２４．０ｍｇ（対照例７）とした以外は実施例４と同様に行った。
【００３９】
〔対照例８〜１０〕
試験例４で用いた対照例８〜１０の製造は、亜硫酸水素ナトリウムの添加量を０ｇ（対照例８）、０．００３ｇ（対照例９）０．１５ｇ（対照例１０）とした以外は実施例８と同様に行った。
【００４０】
〔試験例１〕
実施例１、２及び対照例１〜４の第１室の保存安定性は、４０℃（７５％ＲＨ）１カ月保存後のビタミンＢ1の残存率、透過率（４３０ｎｍ）及び性状の測定により評価した（表９）。その結果、シコチアミン、チアミン二リン酸クロリドを用いた対照例３及び４では、透過率及び性状の変化は認められないものの、保存後のビタミンＢ1の安定性を維持できないことが明らかとなった。また、塩酸チアミン（実施例１）、硝酸チアミン（実施例２）、塩酸フルスルチアミン（対照例１）及びチアミンジスルフィド（対照例２）は９０％以上の残存率を維持することが示された。そこで、更にダブルバッグの第１室及び第２室を連通することによって、混合後のビタミンＢ1の残存率を測定した（表１０）。その結果、塩酸フルスルチアミン（対照例１）、チアミンジスルフィド（対照例２）は、混合直後より残存率が急激に低下し、５０％以下となった。しかし、実施例１及び２では９０％以上の残存率を維持することが明らかとなった。
以上のように、ビタミンＢ1として塩酸チアミン又は硝酸チアミンを用いた輸液が、保存安定性に卓越し、更にダブルバッグ開通後も安定性を維持できることが明らかとなった。
【００４１】
【表９】
0004120018.tif 000010
【００４２】
【表１０】
0004120018.tif 000011
【００４３】
〔試験例２〕
７週齢Crj:CD系雄性ラットを用い（１群７匹）、一夜絶食した後に、エーテル麻酔下にて、右外頸静脈よりカテーテル留置術を施行した。次いで、実施例３及び対照例５の被験液を１日目は1.0 ml/hr、２日目は2.0 ml/hr、３日目以降は2.5 ml/hrの投与速度で１４日間にわたって持続注入した（輸液は毎日交換した）。なお、対照例５の投与群では１０日目において１例、１２日目において１例の動物が乳酸性アシドーシスで死亡した。輸液投与終了後の血液ｐＨを測定したところ、対照例５の投与群では血液ｐＨも7.154±0.104（５例の平均値）と、実施例３の投与群の7.401±0.017と比べ、明らかにアシドーシスの症状を示した。また、血中乳酸値も71.3±5.12 mg/dlと、実施例３の22.1±4.35 mg/dlと比べ、明らかに高値を示した。
上記の結果から、ビタミンＢ1として塩酸チアミンのみを添加した輸液を用いれば、経静脈栄養療法施行時の乳酸性アシドーシスを防止できるので、連続して投与可能であることが明らかとなった。また、使用に際して誤投薬、微生物汚染、ガラス微細片の混入等の危険性もなく、簡便な操作で投与可能であった。
【００４４】
〔試験例３〕
５週齢Crj:CD系雄性ラットを用い（１群６匹）、ビタミンＢ1欠乏飼料及び水を１２日間自由に経口摂取させ、ビタミンＢ1欠乏ラット（７週齢）を作製した。一夜絶食したビタミンＢ1欠乏ラットをエーテル麻酔下にて、右外頸静脈よりカテーテル留置術を施行した。次いで、各被験液を１日目は1.0 ml/hr、２日目は2.0 ml/hr、３日目以降は2.5 ml/hrの投与速度で７日間にわたって持続注入した。なお、対照例６の投与群は、４日目において６例中４例の動物が乳酸性アシドーシスで死亡したため、投与を中止して解剖した。輸液投与終了後の血中ビタミンＢ1濃度及び最終日のビタミンＢ1出納測定結果を、表１１にまとめた。また、同週齢の自由摂餌群の値を測定し正常値とした。その結果、対照例６の投与群では４例が脱落し、残り２例の血中ビタミンＢ1濃度及びビタミンＢ1出納も17 ng/ml（４日目）及び−0.3 μg/dayと（３〜４日）、自由摂餌群の272.2 ng/ml（７日目）及び68.4 μg/day（６〜７日）と比べ、明らかな低値を示した。また、対照例７の投与群では333.2 ng/ml（７日目）及び96.3 μg/day（６〜７日）と、自由摂餌群に対して有意に高値を示した。一方、実施例４〜７の投与群では252.5〜271.3 ng/ml（７日目）及び67.7〜70.3 μg/day（６〜７日）と自由摂餌群と同等の値を示すことが明らかとなった。
以上のように、ビタミンＢ1の添加量には至適な範囲があり、至適量添加すれば経静脈栄養療法施行時の乳酸性アシドーシスを惹起することなく、連続して安全に投与可能であることが明らかとなった。
【００４５】
【表１１】
0004120018.tif 000012
【００４６】
〔試験例４〕
実施例８〜１０及び対照例８〜１０の第１室及び第２室を連通することによって、混合後のビタミンＢ1の残存率を測定した（表１２）。その結果、対照例１０では、２日間にわたり混合後の安定性を維持できないことが明らかとなった。一方、実施例８〜１０及び対照例８、９は９０％以上の残存率を維持することが明らかとなった。そこで更に、実施例８〜１０及び対照例８、９の第２室の保存安定性を４０℃（７５％ＲＨ）１カ月保存後の４３０ｎｍの透過率、性状及びＬ−システインの残存率の測定により評価した（表１３）。その結果、対照例８及び対照例９では、透過率及び性状に大きな変化が認められたうえに、Ｌ−システインの含量も十分に維持することができなかったのに対し、実施例８〜１０は、いずれにおいても安定であった。
以上のことから、第１室のビタミンＢ1の添加量と第２室の亜硫酸水素ナトリウムの添加量に至適な範囲があり、アミノ酸の安定性を維持しつつ、且つダブルバッグ開通後のビタミンＢ1を安定に投与できる安定性の良い添加量を見いだすことができたのは特筆すべきことである。
【００４７】
【表１２】
0004120018.tif 000013
【００４８】
【表１３】
0004120018.tif 000014
【００４９】
【発明の効果】
以上のように、本発明の２室容器入り経静脈用総合栄養輸液製剤は、ビタミンＢ1濃度と安定剤である亜硫酸塩濃度の添加量を考慮したので、加熱滅菌時及び長期保存における安定性に卓越し、また臨床においては簡便な操作で必要量を迅速に、且つ安定に投与でき、更に乳酸性アシドーシスを惹起することがないので連続して投与可能である。