(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬組成物の製造法であって、第一成分を合わせ、混合し、加熱する工程と、前記第一成分を、第二の薬学的に許容される有効成分を含んでなる第二成分に添加する工程とを含んでなり、前記第一成分が重量平均分子量５，０００〜２５，０００を有する群から選択されるポリビニルピロリドンを含んでなる第一成分であって、少なくとも一種の薬学的に許容される有効成分を含んでなるトリエステルをさらに含んでなり、ここで、トリエステル：ポリビニルピロリドン比が２．０：０．５〜１．０：１．０であり、前記トリエステルが、一般式：
Ｒ1−Ｃ3Ｈ4−（ＣＯ2Ｒ2）3
（式中、Ｒ1はＨ−、ＨＯ−又はＣＨ3ＣＯＯ−であり、Ｒ2は炭素数１〜４のアルキルである）を有することを特徴とする、上記方法。
【請求項２】
前記第一成分が１０〜５０％のポリビニルピロリドンを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第一成分が１０〜５０％のトリエステルを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記トリエステルが０．０１〜５０％の少なくとも一種の薬学的に許容される有効成分を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記第二成分が、０．０１〜５０％の第二の薬学的に許容される有効成分を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記トリエステルが、トリエチルシトレート、グリセリルトリアセテート、アセチルトリエチルシトレート、アセチルトリ−ｎ−ブチルシトレート及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記薬学的に許容される有効成分が、鎮咳薬、制吐剤、強化剤、軟下剤、食欲減退剤、鎮痛剤、抗ぜんそく薬、抗ヒスタミン薬、消炎剤、キサンチン、去痰薬、制酸薬、下痢止薬、Ｈ2レセプター拮抗薬及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記薬学的に許容される有効成分が、アセトアミノフェン、アセチルサリチル酸、ケトプロフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ナプロキセン及びそれらの混合物からなる群から選択される鎮痛薬である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記医薬組成物が、さらに水又はポリエチレングリコール及びそれらの混合物を０．１〜２０％含有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記医薬組成物が、界面活性剤０．１〜１０％をさらに含有する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記医薬組成物が、鎮咳薬、制吐剤、強化剤、軟下剤、食欲減退剤、鎮痛剤、抗ぜんそく薬、抗ヒスタミン薬、消炎剤、キサンチン、去痰薬、制酸薬、下痢止薬、Ｈ2レセプター拮抗薬及びそれらの混合物からなる群から選択される追加の薬学的に許容される有効成分をさらに含有する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
追加の薬学的に許容される有効成分が、アセトアミノフェン、デキストロメトルファン、プソイドエフェドリン、ドキシラミン又はクロルフェニラミンである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記医薬組成物が軟質ゼラチンシェルでカプセル化されている、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記第一と第二成分を一緒にするときに熱を加える、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、トリエステルとポリビニルピロリドンとの混合物に少なくとも一種の薬学的に許容される有効成分を含んでなる医薬組成物並びにそのような医薬組成物の製造法に関する。さらなる実施態様は、上記医薬組成物を軟質ゼラチンシェルにカプセル化する方法に関する。得られた組成物及びカプセルは、多種多様な薬学的に許容される有効成分の経口投与に有効な手段を提供する。
発明の背景
一般的にソフトゲル及びシームレス軟質ゼラチンカプセルと称せられる軟質ゼラチンカプセルは、各々、薬学的に許容される有効成分又は他の化合物を液体又は半液体状態で含有する一個で構成されるカプセルである。これらのカプセルは、一連続操作で作成し、充填し、密封する。液体医薬組成物含有軟質ゼラチンカプセルにより、薬学的に許容される有効成分のデリバリーに優れた系が提供される。軟質ゼラチンカプセルは、液体を正確に投与するのに好ましい剤形であり、数多くの薬学的に許容される有効成分の不快な味及び香気を隠す簡単な手段である。また、軟質ゼラチンカプセルは、便利で、携帯でき、飲み込むのが容易である。
胃腸管に摂取されると、ゼラチンカプセルが破裂してその内容物が放出される。固体と異なり、液体を含有するソフトゲルは、最初に薬理学的作用を示す前に崩壊する必要がない。
軟質ゼラチンカプセルは、薬学的に許容される有効成分の一単位投与量を正確かつ均一に投与でき、これは、比較的少量の薬学的に許容できる有効成分を投与する時にとりわけ重要となる利点である。また、軟質ゼラチンカプセルは、とりわけ透明液体を充填した時に、美観にも優れている。
しかしながら、これらの利点にもかかわらず、所望の薬学的に許容される有効成分の液体組成物を調製することは必ずしも可能ではない。軟質ゼラチンカプセルは、毒性及びカプセル容積の考慮から、薬学的に許容される有効成分を可溶化し懸濁するのに利用できる溶媒の選択により制限される。
この欠点を克服するのに、種々の方法が用いられた。米国特許第４，７９４，１１７号（Ｃｏｒｂｉｅｒｅ；１９８８年１２月２７日発行）；米国特許第４，６９０，８２３号（Ｌｏｈｎｅｒ等；１９８７年９月１日発行）；米国特許第３，７８４，６８４号（Ｂｏｓｓｅｒｔ等；１９７４年１月８日発行）；ＰＣＴ出願第ＷＯ８８／０２６２５号（Ｙｕ等；１９８８年４月２１日発行）；ヨーロッパ特許出願第１５２，２９２号（Ｒｏｇｅｒｓ；１９８５年８月２１日発行）；米国特許第３，８６５，６０３号（Ｓｚｙｍａｎｓｋｉ等；１９７５年２月１１日発行）；米国特許第２，５８０，６８３号（Ｋｒｅｕｇｅｒ；１９５２年１月１日発行）；日本国特許第８４０４４０９６号（森下；１９８４年１月２６日発行）及び米国特許第５，１４１，９６１号（Ｃｏａｐｍａｎ；１９９２年８月２５日発行）参照。
本発明の溶媒系は、比較的多量の薬学的に許容される有効成分を溶解できる顕著な溶媒和特性を有し、濃厚溶媒活性混合物を生成する。以前の溶媒系ではプロピレングリコール及びポリエチレングリコール等の普通溶媒が利用され、これらは、各々優れた溶解作用を提供するが、どちらも重要な薬学的に許容される活性剤である非ステロイド抗炎症化合物にとっては完全には適当ではない。以下の理論に拘束されることを意図するものではないが、数多くの非ステロイド抗炎症化合物は、極めて多数の他の薬学的に許容される有効成分と同様、ヒドロキシル化及びポリヒドロキシル化溶媒並びに活性化合物のプロドラッグエステルを形成するプロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びグリセリン等の可塑剤種と反応する強力な酸であると思われる。本発明者は、トリエステルをポリビニルピロリドンと組み合わせると、優れた溶媒系となり、反応性ヒドロキシル基を含む溶媒の欠点のない非ステロイド抗炎症化合物及び他の薬学的に許容される有効成分用（これらには限定されない）溶媒系となることを見出だした。さらに、これらのトリエステル−ポリビニルピロリドン系は、グリセリン及びおそらく軟質ゼラチンカプセル製造に一般的に使用される他の可塑剤に対して非溶媒であり、可塑剤の選択が容易となる。非溶媒であることにより、トリエステル−ポリビニルピロリドン系は、可塑剤が軟質ゼラチンシェルから薬学的に許容される有効成分／溶媒フィルに移行するのを防止するバリヤーを形成する。
本発明のトリエステル−ポリビニルピロリドン溶媒系の別の利点は、トリエステルの水許容性である。この低い水許容性により、追加の水溶性の薬学的に許容される有効成分を包含でき、単一組成物の活性範囲が広がる。
本発明の目的は、トリエステルとポリビニルピロリドンとの混合物に少なくとも一種の薬学的に許容される有効成分を含有する医薬組成物を提供することである。本発明の別の目的は、トリエステルとポリビニルピロリドンとの混合物に少なくとも一種の薬学的に許容される有効成分を可溶化又は懸濁する方法を提供することである。本発明の別の目的は、トリエステルとポリビニルピロリドンとの混合物に少なくとも一種の薬学的に許容される有効成分を含んでなる組成物を含有する軟質ゼラチンカプセルであって、軟質ゼラチン外皮が場合によって透明である軟質ゼラチンカプセルの製造方法を開示することである。本発明のさらなる目的は、軟質ゼラチンシェル（ゼラチン外皮）が場合によって透明である、トリエステルとポリビニルピロリドンとの混合物に少なくとも一種の薬学的に許容される有効成分を含有する軟質ゼラチンカプセルを提供することである。
本発明の上記及び他の目的は、以下の開示により明かになるであろう。
発明の概要
本発明は、
（ｉ）安全かつ有効な量のトリエステルと、
（ｉｉ）約２．０：約０．５〜約１．０：約１．０の安全かつ有効な量のポリビニルピロリドンと、
（ｉｉｉ）安全かつ有効な量の少なくとも一種の薬学的に許容される有効成分と、
を含んでなる医薬組成物に関する。
また、本発明は、上記組成物の製造方法及び上記発明による医薬組成物を含有する軟質ゼラチンカプセルの製造方法に関する。
特記のない限り、本明細書で使用される全ての％及び比は重量基準であり、全ての測定値は２５℃での値である。
本明細書で使用される用語「薬学的に許容される有効成分」とは、投与するのに適当でありかつ薬理学的作用を有するいずれの化学物質又は化合物をも示す。
本発明に使用するのに有用な活性物質又は化合物は、互いに、そして本発明による組成物の他の成分と適合しなければならない。
発明の具体的説明
医薬組成物
本発明の医薬組成物は、以下の必須成分及び任意成分を含んでなる。
トリエステル
本発明の必須成分は、トリエステルである。トリエステルは、一般的に苦味があり低毒性な透明粘性液体である。本発明のトリエステルは、一般式：
Ｒ1−Ｃ3Ｈ4−（ＣＯ2Ｒ2）3
（式中、Ｒ1はＨ−、ＨＯ−又はＣＨ3ＣＯＯ−であり、Ｒ2は炭素数１〜４のアルキルである）で表される。
トリエステルの効果及び用途は、さらに、シトレートエステル、Ｍｏｒｆｌｅｘ（商標）Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  １０１；発行番号ＥＦＣ−２１４、１９９１年５月、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ（商標）；Ｂｒｕｎｓ、Ｆ．Ｈ．ｕ．Ｗｅｒｎｅｒｓ、Ｈ．Ｐ．（１９６２）、Ｚｕｍ  Ｓｔｏｆｆｗｅｃｈｓｅｌ  ｖｏｎ  Ｔｒｉａｔｈｙｌｃｉｔｒａｔ  ｕｎｄ  Ａｃｅｔｙｌｔｒａｔｈｙｌｃｉｔｒａｔ．Ｋｌｎ．Ｗｓｃｈｒ．  ４０、１１６９；Ｇｏｌａｚ、Ｍ．、Ｇｕｅｓｓ、Ｗ．Ｌ．＆  Ａｕｔｉａｎ、Ｊ．（１９６７）、Ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ  ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｒｉｅｔｈｙｌ  ｃｉｔｒａｔｅ  ｉｎ  ｍｏｕｓｅ  ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｃｅｌｌｓ  ｂｙ  ｌｉｑｕｉｄ  ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．５６、１２５２；Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ、Ｅｌｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、ｅｎｔｒｙ  ２３２８、９５０４、第３６２頁、１５１０（１９８９）により記載されている。これらに記載の内容は、引用することにより、本明細書の開示の一部とされる。
本発明で有用なトリエステルとしては、トリエチルシトレートＣ3Ｈ5Ｏ（ＣＯＯＣ2Ｈ5）3；グリセリルトリアセテートＣ3Ｈ5（ＯＣＯＣＨ3）3；アセチルトリエチルシトレートＣＨ3ＣＯＯＣ3Ｈ4（ＣＯＯＣ2Ｈ5）3；及びアセチルトリ−ｎ−ブチルシトレートＣＨ3ＣＯＯＣ3Ｈ4（ＣＯＯＣ4Ｈ9）3が例示される。好ましいトリエステルは、トリエチルシトレート及びグリセリルトリアセテートである。トリエチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、及びアセチルトリエチルシトレートは、２７４０３ノースカロライナ州グリーンスボロにあるＭｏｒｆｌｅｘ（商標）Ｉｎｃ．から入手できる。グリセリルトリアセテートは、３７６６２テネシー州キングスポートにあるＥａｓｔｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｉｎｃ．からＴｒｉａｃｅｔｉｎ（商標）の商品名で入手できる。
本発明の医薬組成物は、トリエチルシトレート、グリセリルトリアセテート、アセチルトリエチルシトレート及びアセチルトリエチルシトレート並びにそれらの混合物からなる群から選択されるトリエステルを約１０％〜約５０％、さらに好ましくは約２０％〜約４０％、最も好ましくは約３０％〜約４０％含んでなる。
ポリビニルピロリドン
本発明の別の必須成分は、下式で表されるＮ−ビニル−２−ピロリドンのポリマーであるポリビニルピロリドンである。
0004049805.tif 000002
ポリビニルピロリドンは、Ｌ．Ｂｌｅｃｈｅｒ等、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｗａｔｅｒ−Ｓｏｌｕｂｌｅ  Ｇｕｍｓ  ＆  Ｒｅｓｉｎｓ、Ｒ．Ｌ．  Ｄａｖｉｄｓｏｎ，編集．（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ニューヨーク、１９８０）第２１／１〜２１／２１頁（引用することにより本明細書の開示の一部とされる）に開示されている。ポリビニルピロリドンは、そのポリマー構造により異なる溶解度特性を有する。ポビドンとしても知られている長鎖ポリビニルピロリドンは、水及び多数の有機溶媒に対して良好な溶解度を有する。クロスポビドン（crospovidone）としても知られている架橋ポリビニルピロリドンは、ほとんど全ての一般溶媒に不溶である。可溶性及び不溶性形態のポリビニルピロリドンは、ニュージャージー州、Ｂｏｕｎｄ  Ｂｒｏｏｋ，Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ  １００６のＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  ＰｒｏｄｕｃｔｓからそれぞれＰｌａｓｄｏｎｅ（商標）及びＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（商標）並びにドイツ、ＬｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎにあるＢＡＳＦ  ＡｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔからＫｏｌｌｉｄｏｎ（商標）の商品名で市販されている。可溶形態のポリビニルピロリドンには、Ｐｌａｓｄｏｎｅ（商標）Ｋ−２５、Ｐｌａｓｄｏｎｅ（商標）Ｋ−２６／２８、Ｐｌａｓｄｏｎｅ（商標）Ｋ−２９／３２、Ｐｌａｓｄｏｎｅ（商標）Ｃ−１５、Ｐｌａｓｄｏｎｅ（商標）Ｃ−３０、Ｐｌａｓｄｏｎｅ（商標）Ｃ−９０、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（商標）１２  ＰＦ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（商標）１７  ＰＦ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（商標）２５、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（商標）３０及びＫｏｌｌｉｄｏｎ（商標）９０が含まれる。不溶性形態のポリビニルピロリドンには、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＸＬＲ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＸＬＲ１０、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（商標）ＣＬ及びＫｏｌｌｉｄｏｎ（商標）ＣＬ−Ｍが含まれる。「Ｔａｂｌｅｔｉｎｇ  Ｗｉｔｈ  Ｐｌａｓｄｏｎｅ（商標）」、ＧＡＦ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ２３０２−１１０Ｒｌ（１９８６）；「Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＸＬＲ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＸＬＲ１０」、ＧＡＦ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ２３０２−０９９  Ｒ２（１９８４）；及び「Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（商標）グレード、Ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ」、ＢＡＳＦ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ＭＥＦ  １２９ｅ、１９８６年５月、レジスタ−２（Ｂｎ）（引用することにより本明細書の開示の一部とされる）。
可溶性形態のポリビニルピロリドンは、本発明で使用するのに好ましい。好ましくは平均分子量が約２，９００〜約１，１００，０００、さらに好ましくは平均分子量が約２，９００〜約４５，０００、最も好ましくは平均分子量が約２，９００〜約９，０００である可溶性ポリビニルピロリドンである。さらに、平均分子量が異なる２種以上の可溶性ポリビニルピロリドンの混合物を用いることができる。
本発明の医薬組成物は、ポリビニルピロリドン約１０％〜約５０％、より好ましくは約２０％〜約４０％、最も好ましくは２５％〜約３０％を含んでなる。
本発明の医薬組成物の重要な要件は、トリエステル成分とポリビニルピロリドン成分が、適切な比で存在することである。トリエステルのポリビニルピロリドンに対する総量比は、約２．０：約０．５〜約１．０：約１．０の範囲でなければならない。
以下の理論に拘束されることを意図するものではないが、可溶化又は懸濁系としてトリエステルとポリビニルピロリドンとの組み合わせを使用することにより得られる利点は、系が可塑剤混和性を欠くことである。グリセリン及び他のポリオール可塑剤の、トリエステルとポリビニルピロリドンとの組み合わせへの溶解度は極めて小さい。グリセリン及びおそらく数多くの軟質ゲルカプセルに利用される他のポリオール可塑剤は、溶媒−有効成分充填物に移行して、カプセルが経時的に脆くかつ展性が小さくなる傾向がある。これにより、組成物のバイオアベイラビリテープロフィールが変化しかつ保存寿命が短くなることがある。さらに、カルボン酸成分を含有する薬学的に許容される有効成分を利用する時、ゼラチン外皮から移行しているグリセリン又は反応性アルコール基を有する他の可塑剤が、プロドラグエステルを形成しているカルボン酸−有効成分と反応して、おそらく薬学的に許容される有効成分又は組成物の安定性が変化してしまう。同様に、グリセリン又はポリエチレングリコールを充填物に添加して移行を防止しようとすることは、プロドラグエステルとして強酸有効成分が形成されるので不適当である。しかしながら、トリエステル−ポリビニルピロリドン溶媒系を使用すると、フィルに可塑剤を添加する必要性がなくなり、薬学的に許容される有効成分フィル有効容積の使用が向上する。
薬学的に許容される有効成分
本発明の組成物は、少なくとも一種の薬学的に許容される有効成分を必須成分として含有している。本発明の組成物に配合できる有用な種類の薬学的に許容される活性化合物には、鎮痛剤、抗炎症剤、解熱薬、カルシウムチャネル遮断薬、β−遮断薬、抗菌剤、抗うつ薬、抗糖尿病剤、制吐剤、抗ヒスタミン薬、脳興奮剤、鎮静剤、駆虫剤、去痰薬、利尿薬、消炎剤、鎮咳剤、筋弛緩薬、抗パーキンソン薬、気管支拡張薬、強心薬、抗生物質、抗ウィルス剤、強化剤（ビタミン、ミネラル、脂肪酸、アミノ酸等）、それらの薬学的に許容される塩並びにそれらの適合混合物が含まれるが、これらには限定されない。また、非麻酔性鎮痛薬／非ステロイド抗炎症薬から選択される薬学的に許容される有効成分も、本発明には有用である。このような薬剤は、例えば、米国特許第４，５２２、８２８号（Ｓｕｎｓｈｉｎｅ等；１９８５年６月１１日発行）；米国特許第４、６１９、９３４号（Ｓｕｎｓｈｉｎｅ等；１９８６年１０月２８日発行）及び米国特許第４，７８３，４６５号（Ｓｕｎｓｈｉｎｅ等；１９８８年１１月８日発行）（これら全ては、引用することにより本明細書の開示の一部とされる）に開示されている。
用語「薬学的に許容される塩」は、無機塩基及び有機塩基を含む薬学的に許容される非毒性塩基から調製される塩を指す。非有機塩基から誘導される塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、第一鉄塩、亜鉛塩、第一マンガン塩、アルミニウム塩、第二鉄塩、第二マンガン塩等が含まれる。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩には、第一、第二、第三及び第四アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミン並びにトリエチルアミン、トリプロピルアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ−エチルピペリジン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグリカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂等の塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれる。
本発明に有用な好ましい薬学的に許容される有効成分としては、例えば、アセトアミノフェン、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ロペラミド、それらの薬学的に許容される塩及びそれらの適合性混合物が挙げられるが、これらには限定されない。
本発明に有用な薬学的に許容される有効成分のさらなる例としては、プソイドエフェドリン、デキストロメトルファン、ドキシルアミン、クロルフェニラミン、エフェドリン、トリプロリジン、ジフェンヒドラミン、フェニルトキシルアミン、グアイフェネシン、フェニルプロパノールアミン、カフェイン、それらの薬学的に許容できる塩及びそれらの適合できる混合物が挙げられるが、これらには限定されない。
本発明による医薬組成物は、薬学的に許容される有効成分約０．０１〜約５０％、より好ましくは約０．１〜約４０％、最も好ましくは約１〜約３０％を含んでなる。
以下の理論に拘束されることを意図するものではないが、本発明の溶媒系における薬学的に許容される有効成分は、他の医薬製剤よりもバイオアベイラビリテーが大きくかつピーク濃度が高い。本発明の製剤は、トリエステルが非常に疎水性であるので最初は吸収率が低いが、その後、時間−濃度曲線において、ピーク濃度が高くなりかつ総面積が大きくなる。時間−濃度曲線での面積が大きいほど、組成物に関するバイオアベイラビリテーが大きい。
当業者は、本発明の組成物に包含させるのに適当な数多くの他の成分について容易に理解するであろう。本発明の組成物に含有させることのできる非必須成分には、さらなる可溶化剤、着色剤、界面活性剤、着香剤、保存剤、滑剤、流動増加剤、粘度調整剤、充填助剤、酸化防止剤、エッセンス剤並びに魅力的な最終生成物を生じる他の化合物、薬剤及び成分が含まれるが、これらには限定されない。
別の非必須成分は、結晶化抑制剤又は析出抑制剤である。結晶化抑制剤又は析出抑制剤を有する組成物は、例えば米国特許第４，９４０，７０１号（Ｄａｖｉｓ；１９９０年７月１０日発行）（引用することにより本明細書の開示の一部とされる）にみることができる。
一定の医薬有効成分を可溶化するのに使用できる任意成分は、ポリエチレングリコールである。ポリエチレングリコールは、一般的に、水及び数多くの有機溶媒に可溶な透明粘性液体又は白色固体である。これらのポリマーは、下式
Ｈ（ＯＣＨ2ＣＨ2）nＯＨ
（式中、ｎは４より大きいか等しい）で表される。ポリエチレングリコールについては、Ｇ．Ｍ．Ｐｏｗｅｌｌ、ＩＩＩ、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｗａｔｅｒ−Ｓｏｌｕｂｌｅ  Ｇｕｍｓ＆Ｒｅｓｉｎｓ」、Ｒ．Ｌ．Ｄａｖｉｄｓｏｎ編集、（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、ニューヨーク、１９８０）、第１８／１〜１８／３１頁に記載されており、引用することにより本明細書の開示の一部とされる。「ＰＥＧ」又は「ポリオキシエチレン」としても知られているポリエチレングリコールは、平均分子量範囲と、上記式におけるような平均「ｎ」値の両方により示される。例えば、ＣＴＦＡ名、ＦＥＧ−８としても知られているポリエチレングリコール４００は、平均分子量が３８０〜４２０の範囲及びｎの平均値が８．２〜９．１である。「ＣＴＦＡ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ」第３版（１９８２）、第２０１〜２０３頁及び「Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ」第１０版、ｅｎｔｒｙ７４４１、第１０９２頁（１９８３）参照。これらは、引用することにより本明細書の開示の一部とされる。
本発明において好ましいポリエチレングリコールは、室温で液体であるか、融点が室温よりもわずかに高いものである。好ましいポリエチレングリコールは、分子量が約３００〜約４６００の範囲であり、対応ｎ値が約６〜約１０４のものである。より好ましいポリエチレングリコールは、分子量が約４００〜約３３５０の範囲であり、対応ｎ値が約８〜約７６のものである。最も好ましいポリエチレングリコールは、分子量が約６００〜約１０００の範囲であり、対応ｎ値が約１２〜約２２のものである。最もとりわけ好ましいポリエチレングリコールは、分子量が約６００で、対応ｎ値が約１２のものである。さらに、平均分子量範囲又はｎ値が異なる２種以上のポリエチレングリコールの混合物も、本発明に用いることができる。液体及び低融点ポリエチレングリコールは、Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ（コネチカット州Ｄｕｎｂｕｒｙ）から、Ｃａｒｂｏｗａｘ（商標）の商品名で市販されている。「Ｃａｒｂｏｗａｘ（商標）Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ＧｌｙｃｏＩｓ」、Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｆ−４７７２Ｍ−ＩＣＤ  １１／８６−２０Ｍ参照。この文献は、引用することにより本明細書の開示の一部とされる。
薬学的に許容される有効成分に応じて、異なる量のポリエチレングリコールを使用して薬学的に許容される有効成分を溶解しやすくしてもよい。ポリエチレングリコールを用いて、本発明のトリエステル成分に対して中〜低溶解度を有する高水溶性で薬学的に許容される有効成分の溶解を促進する。また、ポリエチレングリコールを粘度調整剤として使用して、薬学的に許容される有効成分の微粒子を懸濁型製剤に懸濁できるようにしてもよい。
一定の医薬有効成分を可溶化しやすくするのに使用できる別の任意成分は、かなりの量の水である。本発明に使用されるいずれの水も、好ましくは脱イオン化され、蒸留され有機不純物及びバクテリアを含有せずかつ金属イオンを実質的に含有しない。
薬学的に許容される有効成分に応じて、異なる量の水を使用して薬学的に許容される有効成分をトリエステル−ポリビニルピロリドン系に溶解しやすくしてもよい。水は、単独で使用されてもよく、また主に本発明のトリエステル成分に対して中〜低溶解度を有する高水溶性で薬学的に許容される有効成分用の他の溶媒を組み合わせて使用されてもよい。
医薬組成物の製造および方法
本発明による医薬組成物は、ある成分を混合しようとするとき、そしてその際に使用される装置において技術的に認識される原理および方法を用いて、成分を混合することにより、製造できる。製造の好ましい方法では、トリエステルとポリビニルピロリドンとを一緒にし、ポリビニルピロリドンが十分に溶解して均一溶液を形成するまで加熱し混合する。その後、薬学的に許容される有効成分（単一又は複数）を添加する。この時点で、もし溶液であることが所望であるならば、さらに加熱して薬学的に許容される有効成分を溶解しやすくすることが必要なことがある。任意成分は、最初に添加しても、必須成分を合わせた後に添加してもよい。しかしながら、もしポリエチレングリコール、水、他の追加の溶媒又は溶媒の組み合わせを用いて薬学的に許容される有効成分を溶解しやすくしようとするならば、薬学的に許容される有効成分と、水、ポリエチレングリコール、追加の溶媒又は溶媒の組み合わせを混合した後、トリエステル−ポリビニルピロリドンの組み合わせ系に添加する。この添加は、好ましくは温度を下げて行い、包含させた薬学的に許容される有効成分が熱分解する可能性を減少させる。
最終混合物を配合して後、もし溶液でならば、混合物を、薬学的に許容される有効成分を析出させることなくできるだけ中性に緩衝しなければならない。もし最終組成物を懸濁液にしようとするならば、配合物をｐＨ約７に緩衝しなければならない。ほぼ中性のｐＨに緩衝すると、本発明のエステル成分が安定化され、加水分解の傾向が減少する。
軟質ゼラチンカプセルのプロセス及び製造
また、本発明による医薬組成物の予め選択した量を、軟質ゼラチンシェルにカプセル化する。場合により軟質ゼラチンシェルは、透明でカプセルの美観を高めるようにしてもよい。軟質ゼラチンシェルは、以下の必須成分だけでなく任意成分も含んでなる。
ゼラチン
ゼラチンは、本発明による軟質ゼラチンシェルの必須成分である。軟質カプセルの製造に使用される出発ゼラチン物質は、皮膚、白結合組織又は動物の骨等のコラーゲン質物質の部分加水分解により得ることができる。ゼラチン物質は、ブタ皮膚の酸処理から得られ、等電点がｐＨ７〜ｐＨ９であるＡ型ゼラチンと、骨及び動物（ウシ）皮膚のアルカリ処理から得られ、等電点がｐＨ４．７〜５．２であるＢ型ゼラチンに分類できる。Ａ型ゼラチンとＢ型ゼラチンとの配合物を使用して、カプセルの製造に必要な粘度とブルーム強度を有するゼラチンを得ることができる。カプセルの製造に適当なゼラチンは、ウィスコンシン州ＷａｕｋｅｓｎａにあるＳａｎｏｆｉ  Ｂｉｏ−Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓから市販されている。ゼラチン及びゼラチン型カプセルの一般的な説明については、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」第１６版、Ｍｅｒｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、ペンシルバニア州Ｅａｓｔｏｎ、（１９８０）、第１２４５頁及び第１５７６〜１５８２頁及び米国特許第４，９３５，２４３号（Ｂｏｒｋａｎ等：１９９０年７月１９日発行）を参照できる。これらは、引用することにより本明細書の開示の一部とされる。
最初に製造される本発明のカプセルの軟質ゼラチンシェルは、ゼラチン約２０〜約６０％、より好ましくはゼラチン約２５〜約５０％、最も好ましくは約４０〜約５０％を含んでなる。ゼラチンは、ブルーム数が約６０〜約３００の範囲であるＡ型、Ｂ型又はそれらの混合物であることができる。
可塑剤
可塑剤は、本発明の軟質ゼラチンシェルの別の必須成分である。一種以上の可塑剤を含有させて軟質ゼラチンシェルを製造する。このようにして得られた軟質ゼラチンは、カプセル化剤として使用するのに必要な可とう性を有している。本発明に有用な可塑剤には、グリセリン、ソルビタン、ソルビトール又は同様な低分子量ポリオール及びそれらの混合物が含まれる。
最初に製造される本発明のシェルは、可塑剤約１０〜約３５％を含んでなる。本発明に有用な好ましい可塑剤は、グリセリンである。
水
また、本発明の軟質ゼラチンシェルは、必須成分として水も含んでなる。以下の理論に拘束されることを意図するものではないが、水は、軟質ゼラチンシェルが体内で遭遇する胃腸液と接触して迅速に溶解するか破壊するのを促進するものと思われる。
最初に製造される本発明のシェルは、水約１５〜５０％、より好ましくは水約２５〜約４０％、最も好ましくは水約３０〜約４０％を含んでなる。
軟質ゼラチンシェルに含有せしめることができる任意成分には、着色剤、界面活性剤、着香剤、保存剤、酸化防止剤、エッセンス剤並びに他の美観を高める成分が含まれる。
本発明による医薬組成物は、適度な時間、組成物を実質的に含有することができる、いずれの通常の軟質ゼラチンシェルにカプセル化してもよい。本発明の軟質ゼラチンシェルは、適当量のゼラチン、水、可塑剤及び任意成分を適当な容器で一緒にし、均一溶液が得られるまで６５℃に加熱しながらアジテート及び／又は攪拌後脱気することにより製造できる。次に、この軟質ゼラチンシェル製造を使用して、標準カプセル化法を用いて所望量の可溶化フィル組成物をカプセル化することにより、一個構成気密軟質ゼラチンカプセルを製造できる。ゼラチンカプセルを成形して、容易に飲み下だすことができるような形状及び大きさとする。本発明の軟質ゼラチンカプセルは、飲み下だしが容易な適当な大きさを有し、典型的に可溶化医薬有効組成物約１００〜約２０００ｍｇを含有する。軟質ゼラチンカプセル及びカプセル化法は、Ｐ．Ｋ．Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ等、「Ｓｏｆｔｇｅｌｓ：Ｍａｎｕｆａｃｔｕｉｒｎｇ  Ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ」、Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｓｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、４１（Ｓｐｅｃｉａｌｉｚｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、Ｐ．Ｔｙｌｅ編集、（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、ニューヨーク、１９９０）第４０９〜４４９頁；Ｆ．Ｓ．Ｈｏｍ等、「Ｃａｐｓｕｌｅｓ，Ｓｏｆｔ」、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、第２巻、Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ及びＪ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ編集、（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、ニューヨーク、１９９０）第２６９〜２８４頁；Ｍ．Ｓ．Ｐａｔｅｌ等、「Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｓｏｆｔｇｅｌ  Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」、Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｃｈｅｍｉｓｔ、第６０巻、第７号、第２６〜２８頁（１９８９年７月）；Ｍ．Ｓ．Ｐａｔｅｌ等、「Ｓｏｆｔｇｅｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」、Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｃｈｅｍｉｓｔ、第６０巻、第８号、第４７〜４９頁（１９８９年８月）；Ｒ．Ｆ．Ｊｉｍｅｒｓｏｎ、「Ｓｏｆｔｇｅｌ（Ｓｏｆｔ  Ｇｅｌａｔｉｎ  Ｃａｐｓｕｌｅ）Ｕｐｄａｔｅ」、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｉｎｔｅｒｐｈｅｘ  ′８６  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ）、第１２巻、第８及び９号、第１１３３〜１１４４頁（１９８６）及びＷ．Ｒ．Ｅｂｅｒｔ，「Ｓｏｆｔ  Ｅｌａｓｔｉｃ  Ｇｅｌａｔｉｎ  Ｃａｐｓｕｌｅｓ：Ａ  Ｕｎｉｑｕｅ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ」、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、第１巻、第５号、第４４〜５０頁（１９７７）に記載されている。これらの文献の記載内容全体は、引用することにより本明細書の開示の一部とされる。また、本発明の医薬組成物は、シームレス軟質ゼラチンシェルにカプセル化することもできる。シームレス軟質ゼラチンシェル及びカプセル化法は、Ｊ．Ｒａｋｕｃｅｗｉｃｚ、「Ｓｅａｍｌｅｓｓ  Ｓｏｆｔ  Ｇｅｌｓ・・・Ａｎ  Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  ｔｏ  Ｃｏｎｔｒａｃｔ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第１４巻、第２及び第３号、第３９１〜４１２頁（１９８８）に記載されている。この文献は、引用することにより本明細書の開示の一部とされる。シームレス軟質ゼラチンカプセル化を製造する時、シームレス軟質ゼラチンカプセルの形成に必要な活性フィルとゼラチンシェルとの間の臨界表面張力を生じさせるのは、本発明のトリエステルである。
得られた軟質ゼラチンカプセルは、水及び胃腸液に可溶である。カプセルを飲み下だすと、ゼラチンシェルは、胃腸管で迅速に溶解又は破壊し、それにより薬学的に許容される有効成分を生理系に導入する。
製造方法
本発明の医薬組成物は、以下の実施例に記載の方法を用いて調製できる。
実施例
以下の実施例では、本発明の範囲内の実施態様を記載し示す。実施例は、説明の目的のみに示され、本発明を限定したり制限したりするものであると解釈すべきでなく、当業者は、すぐに、数多くの変更が本発明の精神及び範囲から逸脱することなく可能であることを明確に理解するであろう。
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ポリビニルピロリドンを、適当な容器中でトリエチルシトレートに添加し、混合し、油浴中で６５〜８５℃に加熱する。ポリビニルピロリドンを溶解したらすぐ、ナプロキセンを添加し、混合を継続しながら全ての固体が完全に溶解するまで７０〜９０℃に維持する。この組成物を、６０〜８０℃に維持しながら真空下で脱気する。得られたナプロキセン組成物は、経口投与及び軟質ゼラチンシェルにカプセル化するのに適当である。
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上記成分を、適当な容器内で一緒にし、混合しながら約６５℃に加熱して、均一溶液を形成する。標準カプセル化法を用いて、得られた溶液を使用して、実施例１のナプロキセン組成物約１８７．５ｍｇを含有する軟質ゼラチンカプセルを調製する。得られた軟質ゼラチンカプセルは、経口投与に適当である。
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実施例ＩＩＩ〜Ｖを、実施例Ｉに説明した方法を用いて製造する。得られた組成物は、経口投与及び軟質ゼラチンシェルにカプセル化するのに適当である。
実施例ＶＩ
可溶化医薬組成物含有軟質ゼラチンカプセル
ゼラチン溶液を、実施例ＩＩに記載のようにして調製する。標準カプセル化法を用いて、得られた溶液を使用して、実施例Ｖのイブプロフェン組成物約２００ｍｇを含有する軟質ゼラチンカプセルを調製する。得られた軟質ゼラチンカプセルは、経口投与に適当である。
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ポリビニルピロリドンとトリエチルシトレートとを、混合しながら約６５℃に加熱する。この混合物に、混合しながら、イブプロフェン水と水酸化カリウムを添加する。カフェインを８０メッシュを通してスクリーニングした後、混合物に添加する。ポロキサマー３３８を溶融し、混合しながら添加する。得られた組成物は、経口投与及び軟質ゼラチンシェルにカプセル化するのに適当である。
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ポリビニルピロリドンとトリエチルシトレートとを、混合しながら約６５℃に加熱する。ポリエチレングリコール３３５０を添加し溶融して溶液とする。アセトアミノフェンを８０メッシュを通してスクリーニングした後、溶媒配合物に添加し、１２５℃に加熱する。これにより、薬剤の大部分が懸濁状に残存するアセトアミノフェンの過飽和溶液が得られる。得られた組成物は、経口投与及び軟質ゼラチンシェルにカプセル化するのに適当である。
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実施例ＩＩと同様にして、ゼラチン溶液を調製する。標準カプセル化法を用いて、得られた溶液を使用して、実施例ＶＩＩＩのアセトアミノフェン組成物約５００ｍｇ含有する軟質ゼラチンカプセルを調製する。得られた軟質ゼラチンアセトアミノフェンカプセルは、経口投与に適当である。