(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ、すなわち
0004049207.tif 000101
［式中、
Ａｒは、フェニルまたは一つ以上のハロゲンおよび／またはトリフルオロメチル基で置換されたフェニルを表し、
Ｒ1は、Ｃ1-4アルキルであり、
Ｒ2は、水素またはＣ1-4アルキルであるか、
またはＲ1とＲ2は合一してＣ2-4ポリメチレン鎖を形成し、
Ｒ3は、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、またはシクロプロピルであり、
Ａは、ベンゼン環、または一つ以上の環骨格原子をＮ、ＯおよびＳからなるグループから選択した複素５または６員環を表し、その環はベンゼン環またはＮ、ＯおよびＳから選択された一つ以上の異種原子を含む５または６員環と任意に縮合することができ、Ａは置換されないかまたはいずれかの環において１、２、３または４個の置換基Ｗを有することができ、
Ｗ基は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシメチル、−ＮＲ4Ｒ5基、−ＣＯＮＲ4Ｒ5基、−ＣＨ2−ＯＣＯ−Ｒ4基、−ＣＯ−Ｒ4基、−ＣＯＯ−Ｒ4基、−ＳＯzＲ6基、−Ｃ（＝ＮＲ4）ＮＨＲ7基、−Ｃ（＝ＮＲ7）ＯＲ4基を表し、さらにＷ基の一つはまた、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル、５−テトラゾリル（任意にＣ1-4アルキルで置換される）、１−ピロリジニル、４−モルホリニル、４−モルホリニル−Ｎ−オキシド、−Ｘ−Ｒ8基、または一般式（ｉ）−（ｉｖ）の原子団を表し、
0004049207.tif 000102
式中、
Ｒ4は、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルまたはアリールＣ1-4アルキルを表し、ここでアリールはフェニルまたは一つ以上のＣ1-4アルキル、ハロゲン、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシまたはＣ1-4ハロアルコキシ基で置換したフェニルを表し、
Ｒ5は水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、−ＣＯＲ4基または−ＣＯＣＦ3基を表し、
Ｒ6は、Ｃ1-4アルキルを表し、
ｚは、０、１または２を表し、
Ｒ7は、水素、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＭｅ、−ＣＮ、−ＳＯ2ＮＨＲ4、−ＳＯ2Ｒ4、−ＯＲ4、−ＯＣＯＲ4または−（Ｃ1-4アルキル）−ＮＨ2を表し、
Ｘは、単結合、−Ｏ−、ＳＯz−、ＮＲ4−、または−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、
Ｒ8は、一つ以上のＲ9基で任意に置換されたフェニル基を表し、
Ｒ9は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＮＲ4Ｒ5基、−ＣＯＮＲ4Ｒ5基、−ＣＨ2−ＯＣＯ−Ｒ4基、−ＣＯ−Ｒ4基、−ＣＯＯ−Ｒ4基、−ＳＯzＲ6基、−Ｃ（＝ＮＲ4）ＮＨＲ7基、−Ｃ（＝ＮＲ7）ＯＲ4基、一般式（ｉｖ）の基、またはＲ9は、フェニル基（任意にＣ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはシアノ基で置換される）を表し、
Ｒ10は、水素またはメチルを表し、
Ｒ11は、水素、イソプロピル、シクロペンチル、シクロプロピル、２−ブチル、３−ペンチル、３−ヒドロキシ−２−ブチルまたは２−ヒドロキシ−３−ペンチルを表し、
ｍは、０または１を表し、
Ｒ12は、ハロゲン、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4ハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、または一般式（ｉ）の基を表し、
Ｙは、−ＣＨ2−または−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、
Ｚは、ＮＨまたはＯを表す］
のラセミ体、ジアステレオマー混合物または純粋な対掌体としての化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ1がＣ1-4アルキルを表し、Ｒ2が水素を表す、請求項１に記載の化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ1がメチルを表す請求項２に記載の化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ3が水素、メチル、トリフルオロメチルまたはシクロプロピルを表す請求項１、２または３に記載の化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
Ａｒが２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２、４−クロロフェニル、２、４−ジフルオロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニルまたは４−クロロフェニルを表す請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
Ａが、ベンゼン環、またはＮ、ＯおよびＳから選択された１個以上の異種原子を含む複素５または６員環と任意に縮合し得るベンゼン環を表すか、またはＡが、１個以上の該環原子がＮ、ＯおよびＳからなる群から選択され、その複素環が任意にベンゼン環と縮合することができる複素５または６員環を表し、Ａが置換されないかまたは１、２、３または４個のＷ基を有し得ることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
Ａが、ベンゼン環、またはＮ、ＯおよびＳから選択された１個以上の異種原子を含む複素５または６員環を表し、Ａが置換されないかまたは１、２、３または４個のＷ基を有し得ることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
Ａが、ベンゼン環、またはＮ、ＯおよびＳから選択された１個の異種原子またはＮ／Ｎ、Ｎ／ＯおよびＮ／Ｓの対から選択された２個の異種原子を含む複素５員環を表し、Ａが置換されないかまたは１、２、３または４個のＷ基を有し得る請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
Ａがベンゼン、チオフェンまたはチアゾール環を表し、Ａが置換されないかまたは１、２、３または４個のＷ基を有し得る請求項８に記載の化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
Ａが、置換されないかまたは１、２、３または４個のＷ基を有し得るベンゼン環を表す請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
Ａが、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１個以上の異種原子を含む複素５または６員環を表し、置換されないかまたは１、２、３または４個のＷ基を有し得ることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
化合物の立体化学が（１Ｒ、２Ｒ）である請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
以下から選択される請求項１に記載の化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物。
（ａ）（１Ｒ、２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
（ｂ）（１Ｒ、２Ｒ）−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−７−トリフルオロメチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
（ｃ）（１Ｒ、２Ｒ）−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−７−（２、２、２−トリフルオロエトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
（ｄ）（１Ｒ、２Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］チエノ［３、２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（ｅ）（１Ｒ、２Ｒ）−４−［３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−オキソ−３、４−ジヒドロチエノ［３、２−ｄ］ピリミジン−６−イル］ベンゾニトリル、
（ｆ）（１Ｒ、２Ｒ）−７−（４−クロロフェノキシ）−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
（ｇ）（１Ｒ、２Ｒ）−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−６−［４−［イミノ（メトキシアミノ）メチル］フェニル］チエノ［３、２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（ｈ）（１Ｒ、２Ｒ）−７−ブロモ−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
（ｉ）（１Ｒ、２Ｒ）−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−７−ヨードキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
（ｊ）（１Ｒ、２Ｒ）−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［３、２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（ｋ）（１Ｒ、２Ｒ）−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］チエノ［３、２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（１）（１Ｒ、２Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］チエノ［３、２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
（ｍ）（１Ｒ、２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン。
【請求項１４】
請求項１に定義の一般式Ｉの化合物の調製法であって、
（ａ）一般式ＩＩ、すなわち
0004049207.tif 000103
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＡｒは請求項１に定義の通りである］
の化合物をまず、一般式ＩＩＩ、すなわち
0004049207.tif 000104
［式中、Ａは請求項１に定義の通りである］
の酸と、縮合剤の存在下で反応させて、次いで酸Ｒ3ＣＯＯＨ（式中、Ｒ3は請求項１に定義の通りである）またはアルキルイミダート、アミジン、酸塩化物、無水物またはオルトエステルなどのその反応性誘導体と反応させるか、または
（ｂ）一般式ＩＩの化合物を一般式ＩＶ、すなわち
0004049207.tif 000105
［式中、Ｒ3およびＡは請求項１に定義の通りである］
の化合物と反応させるか、または
（ｃ）一つまたは複数のステップにおいて一般式Ｉの化合物を一般式Ｉの他の化合物に変換させて、
（ｄ）必要であれば、ステップ（ａ）、（ｂ）または（ｃ）の後に、一般式Ｉの化合物を酸と反応させて対応する酸付加塩を形成することからなる調製法。
【請求項１５】
請求項１に記載の一般式Ｉの化合物または薬剤学的に容認し得るその塩または溶媒和物の有効量を薬剤学的に容認し得る一つ以上の賦形剤との混合物として含んでなる薬剤組成物。
【請求項１６】
請求項１に記載の一般式Ｉの化合物または薬剤学的に容認し得るその塩または溶媒和物の、ヒトを含む動物の真菌性感染症の治療または予防のための医薬物の製造のための使用。
【請求項１７】
請求項１に記載の一般式Ｉの化合物またはその塩または溶媒和物の有効量を農芸化学的に容認し得る一つ以上の賦形剤との混合物として含んでなる薬剤組成物。
【請求項１８】
請求項１に記載の一般式Ｉの化合物またはその塩または溶媒和物の、植物の真菌性感染症の治療または予防のための使用。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は、有効な抗真菌活性を有する一般式Ｉの新規な一連のピリミドン誘導体に関する。本発明はまた、それらの調製法、それらを含む薬剤組成物および真菌性疾患の治療のためのそれらの使用に関する。
従来技術の記述
本発明の化合物は、アゾール類に属する抗真菌剤であって、その作用機序は真菌膜に存在する主要ステロールであるエルゴステロールの生合成の阻害に基づく。この作用機序を有する他の抗真菌剤は文献中に報告されており、それらのあるものは既に治療に使用されている。それらのあるものは、皮膚、膣および爪における真菌性感染の治療において局所的に使用される。より近年に発見された化合物は、全身性カンジダ症、アスペルギルス症、クリプトコッカス髄膜炎、コクシジオイデス症、パラコクシジオイデス症、ヒストプラズマ症、クロモブラストミセス症、スポロトリクム症およびブラストミセス症などの全身性および器官性真菌症の治療において経口的に使用されている。
しかし、真菌性感染の懸念される増加、とくに免疫機能の損なわれた患者（例えばエイズ患者または化学療法を受けている癌患者など）における感染、およびいくつかの常用抗真菌剤に対して耐性の病原性菌の出現を考えると、現在の医療情勢は決して満足できるものではなく、より有効で、より広い抗真菌活性スペクトルを有し、現在効果的治療法がない真菌症（例えばアスペルギルス症）に対して有効な新経口活性生成物が緊急に必要とされている。
発明の記述
本発明は一般式Ｉ、すなわち
0004049207.tif 000002
［式中、
Ａｒは、フェニルまたは一つ以上のハロゲンおよび／またはトリフルオロメチル基で置換されたフェニルを表し、
Ｒ1は、Ｃ1-4アルキルであり、
Ｒ2は、水素またはＣ1-4アルキルであるか、
またはＲ1とＲ2は合一してＣ2-4ポリメチレン鎖を形成し、
Ｒ3は、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、またはシクロプロピルであり、
Ａは、ベンゼン環、または一つ以上の環骨格原子をＮ、ＯおよびＳからなるグループから選択した複素５または６員環を表し、その環はベンゼン環またはＮ、ＯおよびＳから選択された一つ以上の異種原子を含む５または６員環と任意に縮合することができ、Ａは置換されないかまたはいずれかの環において１、２、３または４個の置換基Ｗを有することができ、
Ｗ基は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシメチル、−ＮＲ4Ｒ5基、−ＣＯＮＲ4Ｒ5基、−ＣＨ2−ＯＣＯ−Ｒ4基、−ＣＯ−Ｒ4基、−ＣＯＯ−Ｒ4基、−ＳＯzＲ6基、−Ｃ（＝ＮＲ4）ＮＨＲ7基、−Ｃ（＝ＮＲ7）ＯＲ4基を表し、さらにＷ基の一つはまた、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル、５−テトラゾリル（任意にＣ1-4アルキルで置換される）、１−ピロリジニル、４−モルホリニル、４−モルホリニル−Ｎ−オキシド、−Ｘ−Ｒ8基、または一般式（ｉ）−（iv）の原子団を表し、
0004049207.tif 000003
0004049207.tif 000004
式中、
Ｒ4は、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルまたはアリールＣ1-4アルキルを表し、ここでアリールはフェニルまたは一つ以上のＣ1-4アルキル、ハロゲン、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシまたはＣ1-4ハロアルコキシ基で置換したフェニルを表し、
Ｒ5は水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、−ＣＯＲ4基または−ＣＯＣＦ3基を表し、
Ｒ6は、Ｃ1-4アルキルを表し、
ｚは、０、１または２を表し、
Ｒ7は、水素、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＭｅ、−ＣＮ、−ＳＯ2ＮＨＲ4、−ＳＯ2Ｒ4、−ＯＲ4、−ＯＣＯＲ4または−（Ｃ1-4アルキル）−ＮＨ2を表し、
Ｘは、単結合、−Ｏ−、−ＳＯz−、−ＮＲ4−、または−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、
Ｒ8は、一つ以上のＲ9基で任意に置換されたフェニル基を表し、
Ｒ9は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＮＲ4Ｒ5基、−ＣＯＮＲ4Ｒ5基、−ＣＨ2−ＯＣＯ−Ｒ4基、−ＣＯ−Ｒ4基、−ＣＯＯ−Ｒ4基、−ＳＯzＲ6基、−Ｃ（＝ＮＲ4）ＮＨＲ7基、−Ｃ（＝ＮＲ7）ＯＲ4基、一般式（iv）の基、またはＲ9は、フェニル基（任意にＣ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロまたはシアノ基で置換される）を表し、
Ｒ10は、水素またはメチルを表し、
Ｒ11は、水素、イソプロピル、シクロペンチル、シクロプロピル、２−ブチル、３−ペンチル、３−ヒドロキシ−２−ブチルまたは２−ヒドロキシ−３−ペンチルを表し、
ｍは、０または１を表し、
Ｒ12は、ハロゲン、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4ハロアルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、または一般式（ｉ）の基を表し、
Ｙは、−ＣＨ2−または−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、
Ｚは、ＮＨまたはＯを表す］
のラセミ体、ジアステレオマー混合物または純粋な対掌体としての新ピリミドン誘導体、およびそれらの塩および溶媒和物に関する。
本発明はまた、有効量の一般式Ｉの化合物または薬剤学的に容認し得るそれらの塩または溶媒和物を一つ以上の薬剤学的に容認し得る賦形剤と混合して含んでなる薬剤組成物を提供する。
本発明はさらに、一般式Ｉの化合物または薬剤学的に容認し得るそれらの塩または溶媒和物の、ヒトを含む動物の真菌性感染の治療または予防のための医薬物の製造のための使用を提供する。
本発明はさらに、一般式Ｉの化合物または薬剤学的に容認し得るそれらの塩または溶媒和物の、ヒトを含む動物の真菌性感染の治療または予防のための使用を提供する。
本発明はまた、ヒトを含む動物の真菌性感染の治療または予防の方法を提供し、その方法は、要処置患者に有効量の一般式Ｉの化合物または薬剤学的に容認し得るそれらの塩または溶媒和物を投与することからなる。
動物の真菌性感染の治療に有用であるのに加えて、本発明の化合物は植物の真菌性感染の撃退または予防のために有用であり得る抗真菌的性質を有する。したがって本発明は、一般式Ｉの化合物または薬剤学的に容認し得るそれらの塩または溶媒和物の、植物における真菌性感染の治療または予防のための使用を提供する。
本発明はさらに、有効量の一般式Ｉの化合物またはそれらの塩または溶媒和物を一つ以上の薬剤学的に容認し得る賦形剤と混合して含んでなる農薬組成物を提供する。
本発明はまた、一般式Ｉの化合物の調製法を提供し、その方法は、
（ａ）一般式II、すなわち
0004049207.tif 000005
［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＡｒは上記に定義の通りである］
の化合物をまず、一般式III、すなわち
0004049207.tif 000006
［式中、Ａは上記の定義の通りである］
の酸と、縮合剤の存在下で反応させて、次いで酸Ｒ3ＣＯＯＨ（式中、Ｒ3は上記の定義の通りである）またはアルキルイミダート、アミジン、酸塩化物、無水物またはオルトエステルなどのその反応性誘導体と反応させるか、または
（ｂ）一般式IIの化合物を一般式IV、すなわち
0004049207.tif 000007
［式中、Ｒ3およびＡは上記の定義の通りである］
の化合物と反応させるか、または
（ｃ）一つまたは複数のステップにおいて一般式Ｉの化合物を一般式Ｉの他の化合物に変換させて、
（ｄ）必要であれば、ステップ（ａ）、（ｂ）または（ｃ）の後に、一般式Ｉの化合物を酸と反応させて対応する酸付加塩を形成することからなる調製法である。
上記の定義中、基（原子団）または基の一部としてのＣ1-4アルキルは、１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分枝アルキル鎖を意味する。したがって、これにはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルが含まれる。
Ｃ2-4ポリメチレン鎖は、エチレン、プロピレンまたはブチレンを意味する。
Ｃ1-4ハロアルキル基は、Ｃ1-4アルキル基の一つ以上の水素原子を同一または異なる一つ以上のハロゲン原子（すなわち、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）で置換して得られる基を意味する。例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、２−クロロエチル、２、２−ジクロロエチル、２、２、２−トリクロロエチル、ペンタクロロエチル、２−フルオロエチル、２、２−ジフルオロエチル、２、２、２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３−クロロプロピル、３、３−ジクロロプロピル、３、３、３−トリクロロプロピル、２、２、３、３、３−ペンタクロロプロピル、３−フルオロプロピル、３、３−ジフルオロプロピル、３、３、３−トリフルオロプロピル、２、２、３、３−テトラフルオロプロピル、２、２、３、３、３−ペンタフルオロプロピル、ヘプタフルオロプロピル、４−クロロブチル、４−フルオロブチル、４−ヨードブチルおよび４−ブロモブチルが含まれる。
Ｃ3-6シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表す。
Ｃ1-4アルコキシ基は、Ｃ1-4アルキル基とエーテル官能基の酸素原子との結合に由来する基を意味する。例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシおよびtert-ブトキシなどがあげられる。
Ｃ1-4ハロアルコキシ基は、Ｃ1-4アルコキシ基の一つ以上の水素原子を同一または異なる一つ以上のハロゲン原子で置換して得られる基を意味する。例えば、トリフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、２−クロロエトキシ、２−フルオロエトキシ、２−ヨードエトキシ、２、２−ジフルオロエトキシ、２、２、２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、３−フルオロプロポキシ、３−クロロプロポキシ、２、２、３、３−テトラフルオロプロポキシ、２、２、３、３、３−ペンタフルオロプロポキシ、ヘプタフルオロプロポキシ、４−フルオロブトキシおよび４−クロロブトキシが含まれる。
本発明の化合物において、Ａｒはフェニル基または一つ以上のハロゲンおよび／またはトリフルオロメチル基によって置換されたフェニル基を表す。ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子のいずれでもよいが、フッ素および塩素原子が好ましい。フェニル基に一つ以上の置換があってもよいが、一つを超える場合の置換は相互に同一でも異なっていてもよい。フェニル基が置換されている場合は、フェニル環のいずれの可能な位置上でもよいが、２および／または４位が好ましい。置換されたフェニル基の例としては、４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、４−ブロモフェニル、２−フルオロ−４−ヨードフェニル、２、４−ジクロロフェニル、２、４−ジフルオロフェニル、４−クロロフェニルおよび２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルがあげられるが、なかでも２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２、４−ジクロロフェニル、２、４−ジフルオロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニルおよびクロロフェニルが好ましく、２−フルオロフェニル、２、４−ジクロロフェニル、２、４−ジフルオロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニルおよび４−クロロフェニルがより好ましい。
本発明の化合物において、Ｒ1はＣ1-4アルキル基を表すかまたは、Ｒ2と合一してＣ2-4ポリメチレン鎖を形成するが、好ましくはＲ1はＣ1-4アルキル、より好ましくはＲ1はメチルである。
Ｒ2が水素またはＣ1-4アルキルであるかまたはＲ1と合一してＣ2-4ポリメチレン鎖を形成するような化合物の場合、Ｒ2が水素またはメチルである化合物が好ましく、Ｒ2が水素である化合物がより好ましい。
置換基Ｒ3については、Ｒ3が水素、メチル、トリフルオロメチルまたはシクロプロピルを表す化合物が好ましく、Ｒ3が水素である化合物がより好ましい。
本発明の化合物において、Ａはベンゼン環または複素５または６員環を構成するが、この環はいずれもベンゼン環または複素５または６員環と任意に縮合することができる。ここで、複素５または６員環とは、１個以上、好ましくは１〜３個の該環原子がＮ、ＯおよびＳからなる群から選択された異種原子である環中に５〜６個の原子を有するような環を意味する。したがって、可能な複素環としては、窒素、酸素またはイオウ原子のいずれか一つを含む環、または２個の窒素原子を含む環、１個の窒素および１個の酸素原子を含む環、１個の窒素および１個のイオウ原子を含む環、２個の窒素原子および１個の酸素原子を含む環、２個の窒素原子および１個のイオウ原子を含む環、または３個の窒素原子を含む環があげられる。さらに、系Ａは、上記に定義したように置換されないか、１、２、３または４個の置換基Ｗを有することができ、それはいずれの環のどの位置でもよい。環Ａ上の置換基Ｗが一つを越える場合、それらは同一でも異なっていてもよい。ただし、一般式ＩにおけるＷの定義で上記したように、ある意味のＷについてはそのような基は、一つを越えて環Ａ上にあり得ない。
Ａがベンゼン環である化合物においては、これは置換されないか、または上記したように、１、２、３または４個のＷ基で置換されていてもよい。次の一般式、すなわち
0004049207.tif 000008
に示した環の位置番号に従って、ベンゼン環の好ましい置換基の例として次の基があげられる。すなわち、５−クロロ、６−クロロ、７−クロロ、８−クロロ、５−フルオロ、６−フルオロ、７−フルオロ、８−フルオロ、６−ブロモ、７−ブロモ、５−トリフルオロメチル、６−トリフルオロメチル、７−トリフルオロメチル、８−トリフルオロメチル、６、８−ジクロロ、６、８−ジフルオロ、５、７−ジクロロ、５、７−ジフルオロ、６、７−ジクロロ、６、７−ジフルオロ、６−クロロ−７−フルオロ、７、８−ジクロロ、７、８−ジフルオロ、７−ブロモ−６−フルオロ、７−ブロモ−６−クロロ、７−メチル、７−イソプロピル、７−tert-ブチル、７−（Ｎ、Ｎ−ジメチル）アミノ、７−（１−メチル−４−ピペラジニル）、７−（１−ピロリル）、７−（１−イミダゾリル）、７−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾリル）、７−（１−ピロリジニル）、７−（４−モルホリニル）、７−（４−モルホリニル−Ｎ−オキシド）、７−ニトロ、７−メトキシ、７−トリフルオロメトキシ、７−（２−フルオロエトキシ）、７−（２、２−ジフルオロエトキシ
）、７−（２、２、２−トリフルオロエトキシ）、７−（２、２、３、３−テトラフルオロプロポキシ）、７−（２、２、３、３、３−ペンタフルオロプロポキシ）、７−メチルチオ、７−シアノ、７−［アミノ（イミノ）メチル］、７−［（アミノスルホニルアミノ）（イミノ）メチル］、６−フルオロ−７−メチル、６−フルオロ−７−イソプロピル、６−フルオロ−７−tert-ブチル、７−（Ｎ、Ｎ−ジメチル）アミノ−６−フルオロ、６−フルオロ−７−（１−メチル−４−ピペラジニル）、６−フルオロ−７−（１−ピロリル）、６−フルオロ−７−（１−イミダゾリル）、６−フルオロ−７−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾリル）、６−フルオロ−７−（１−ピロリジニル）、６−フルオロ−７−（４−モルホリニル）、６−フルオロ−７−（４−モルホリニル−Ｎ−オキシド）、６−フルオロ−７−ニトロ、６−フルオロ−７−メトキシ、６−フルオロ−７−トリフルオロメトキシ、６−フルオロ−７−（２−フルオロエトキシ）、７−（２、２−ジフルオロエトキシ）−６−フルオロ、６−フルオロ−７−（２、２、２−トリフルオロエトキシ）、６−フルオロ−７−（２、２、３、３−テトラフルオロプロポキシ）、６−フルオロ−７−（２、２、３、３、３−ペンタフルオロプロポキシ）、６−フルオロ−７−メチルチオ、７−シアノ−６−フルオロ、７−［アミノ（イミノ）メチル］−６−フルオロ、７−［（アミノスルホニルアミノ）（イミノ）メチル］−６−フルオロ、６−フルオロ−７−トリフルオロメチル、７−クロロ−６−フルオロ、５、６、７、８−テトラフルオロ、５−フルオロ−７−トリフルオロメチル、５−クロロ−７−トリフルオロメチル、６−メトキシ、６、７−ジメトキシ、７−（４−クロロフェノキシ）、７−（４−クロロフェノキシ）−６−フルオロ、７−［４−（４−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］、６−フルオロ−７−［４−（４−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］、７−［４−［４−［２、４−ジヒドロ−２−（３−ペンチル）−３Ｈ−１、２、４−トリアゾール−３−オン−４−イル］フェニル］−１−ピペラジニル］、６−フルオロ−７−［４−［４−［２、４−ジヒドロ−２−（３−ペンチル）−３Ｈ−１、２、４−トリアゾール−３−オン−４−イル］フェニル］−１−ピペラジニル］、７−［４−［４−［２、４−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシ−３−ペンチル）−３Ｈ−１、２、４−トリアゾール−３−オン−４−イル］フェニル］−１−ピペラジニル］または６−フルオロ−７−［４−［４−［２、４−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシ−３−ペンチル）−３Ｈ−１、２、４−トリアゾール−３−オン−４−イル］フェニル］−１−ピペラジニル］がある。
Ａが、さらなるベンゼン環または複素５または６員環であり得る第二環と縮合したベンゼン環を表す場合、Ａの例として、ナフタレン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾールおよびベンゾフラザンがあげられる。
Ａが１個以上の環原子が窒素および／または酸素および／またはイオウである複素５または６員環を表す場合、これは置換されないかまたは１、２、３または４個のＷ基（環Ａのいずれの位置にあってもよい）を有し、縮合側が一つ以上の異種原子を含まない限りそのいずれの側でもピリミドン核と縮合することができる。さらに環Ａは、ベンゼン環またはさらなる複素５または６員環と任意に縮合できるが、その場合は置換基Ｗは縮合した環系のいずれの位置上にあってもよい。１個の窒素原子を含み、ｂ、ｃ、ｄまたはｅの任意の側でピリミドン部分と縮合した複素６員環の例としては、ピリジンおよびピペリジンがある。２個の窒素原子を含む複素６員環の例としては、その任意のｄおよびｅ側で縮合したピリミヂン、それらの任意のｂおよびｅ側で縮合したピラジンおよびピペラジン、およびそのｃ、ｄまたはｅ側で縮合したピリダジンがある。１個の異種原子を含み、ｂまたはｄ側で縮合した複素５員環の例としては、チオフェン、ピロールおよびフランがある。２個の異種原子を含み、ｄ側で縮合した複素５員環の例としては、イミダゾール、チアゾールおよびオキサゾールがある。２個の異種原子を含み、ｄまたはｃ側で融合した複素５員環の例としては、ピラゾール、イソキサゾールおよびイソチアゾールがある。第２環と縮合した複素環によって形成されたＡ系の例には、とくに、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、キノリン、チエノピリジン、チエノピリミジン、イミダゾピリジン、イミダゾピリミジン、チアゾロピリジン、チアゾロピリミジンおよびナフチリジンがあげられる。
Ａは上記の意味の全てを有し得るが、Ａがベンゼン環またはＮ、ＯまたはＳから選択された一つ以上の異種原子を含む複素５または６員環と任意に縮合し得るベンゼン環を表すもの、またはＡが複素５または６員環を表し、その環原子の１個以上がＮ、ＯおよびＳからなる群から選択され、複素環がベンゼン環と任意に縮合し得るものが好ましい。Ａがベンゼン環、またはＮ、ＯおよびＳから選択された１個以上の異種原子を含む複素５または６員環表すものがより好ましく、Ａがベンゼン環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１個の異種原子またはＮ／Ｎ、Ｎ／ＯおよびＮ／Ｓの対から選択された２個の異種原子を含む複素５または６員環を表すものがさらにより好ましく、Ａがベンゼン、チオフェンまたはチアゾール環を表すものがとくに好ましい。これらのＡ基は全て、置換されないかまたは１、２、３または４個のＷ基によって置換され得る。
本発明の好ましい化合物には、それぞれ独立して、または適合できる組み合わせで以下に定義されるような化合物が含まれる。すなわち、
Ｒ1は、Ｃ1-4アルキルを表し、
Ｒ2は、水素を表し、
Ｒ3は水素、メチル、トリフルオロメチルまたはシクロプロピルを表し、
Ａｒは、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２、４−ジクロロフェニル、２、４−ジフルオロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニルまたは４−クロロフェニルを表し、
Ａは、ベンゼン環またはＮ、ＯおよびＳから選択された１個以上の異種原子を含む複素５または６員環と任意に縮合し得るベンゼン環を表すか、またはＡは１個以上の該環原子がＮ、ＯおよびＳからなる群から選択され、その複素環が任意にベンゼン環と縮合することができ、Ａが置換されないかまたは１、２、３または４個のＷ基を有する複素５または６員環を表すものであり、
化合物の立体化学は（１Ｒ、２Ｒ）である。
本発明のとくに好ましい化合物には、それぞれ独立して、または適合できる組み合わせで以下に定義されるような化合物が含まれる。すなわち、
Ｒ1は、メチルを表し、
Ｒ2は、水素を表し、
Ｒ3は水素を表し、
Ａｒは、２−フルオロフェニル、２、４−ジクロロフェニル、２、４−ジフルオロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニルまたは４−クロロフェニルを表し、
Ａは、ベンゼン環、またはＮ、ＯおよびＳから選択された１個以上の異種原子を含む複素５または６員環を表し、Ａは置換されないかまたは１、２、３または４個のＷ基を有するものであり、
化合物の立体化学は（１Ｒ、２Ｒ）である。
したがって、一般式Ｉの、好ましいクラスの化合物は、
Ｒ1が、Ｃ1-4アルキルを表し、
Ｒ2が、水素を表し、
Ｒ3が水素、メチル、トリフルオロメチルまたはシクロプロピルを表し、
Ａｒが、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２、４−ジクロロフェニル、２、４−ジフルオロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニルまたは４−クロロフェニルを表し、
Ａが、ベンゼン環またはＮ、ＯおよびＳから選択された１個以上の異種原子を含む複素５または６員環と任意に縮合し得るベンゼン環を表すか、またはＡは１個以上の該環原子がＮ、ＯおよびＳからなる群から選択され、その複素環が任意にベンゼン環と縮合することができる複素５または６員環を表し、Ａは置換されないかまたは１、２、３または４個のＷ基を有するものであり、
化合物の立体化学は（１Ｒ、２Ｒ）である。
一般式Ｉの、より好ましいクラスの化合物は、
Ｒ1が、メチルを表し、
Ｒ2が、水素を表し、
Ｒ3が水素を表し、
Ａｒが、２−フルオロフェニル、２、４−ジクロロフェニル、２、４−ジフルオロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニルまたは４−クロロフェニルを表し、
Ａが、ベンゼン環、またはＮ、ＯおよびＳから選択された１個以上の異種原子を含む複素５または６員環を表し、Ａは置換されないかまたは１、２、３または４個のＷ基を有するものであり、
化合物の立体化学は（１Ｒ、２Ｒ）である。
一般式Ｉの、さらにより好ましいクラスの化合物は、
Ｒ1が、メチルを表し、
Ｒ2が、水素を表し、
Ｒ3が水素を表し、
Ａｒが、２−フルオロフェニル、２、４−ジクロロフェニル、２、４−ジフルオロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニルまたは４−クロロフェニルを表し、
Ａが、ベンゼン環、またはＮ、ＯおよびＳから選択された１個の異種原子またはＮ／Ｎ、Ｎ／ＯおよびＮ／Ｓの対から選択された２個の異種原子を含む複素５員環を表し、Ａは置換されないかまたは１、２、３または４個のＷ基を有することができるものであり、
化合物の立体化学は（１Ｒ、２Ｒ）である。
一般式Ｉの、とくに好ましいクラスの化合物は一般式Ｉａの化合物であって、
0004049207.tif 000009
式中、
Ａｒが、２−フルオロフェニル、２、４−ジクロロフェニル、２、４−ジフルオロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニルまたは４−クロロフェニルを表し、
Ｗ1が、水素、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（＝ＮＲ4）ＮＨＲ7基、−Ｃ（＝ＮＲ7）ＯＲ4基から独立して選択される１、２、３または４個の基を表し、さらにＷ1基の一つはまた、−Ｘ−Ｒ8基または一般式（ｉ）〜（iv）の基を表し、ここでＷ1はベンゼン環のいずれの位置上にあってもよいものであり、
化合物の立体化学は（１Ｒ、２Ｒ）である。
一般式Ｉの、他のとくに好ましいクラスの化合物は一般式Ｉｂの化合物であって、
0004049207.tif 000010
式中、
Ａｒが、２−フルオロフェニル、２、４−ジクロロフェニル、２、４−ジフルオロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニルまたは４−クロロフェニルを表し、
Ａ1が、Ｓ、ＯまたはＮＭｅであり、
Ａ2が、ＣＨ、ＣＭｅまたはＮでり、
Ｗ1が、水素、ハロゲン、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4ハロアルコキシ、シアノ、−Ｃ（＝ＮＲ4）ＮＨＲ7基、−Ｃ（＝ＮＲ7）ＯＲ4基、または−Ｒ8基を表すものであり、
化合物の立体化学は（１Ｒ、２Ｒ）である。
一般式Ｉｂの化合物中、とくに好ましいグループは次の一般式で表される化合物であって、
0004049207.tif 000011
式中、
Ａｒが、２−フルオロフェニル、２、４−ジクロロフェニル、２、４−ジフルオロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニルまたは４−クロロフェニルを表し、
Ａ2が、ＣＨ、ＣＭｅまたはＮであり、
Ｒ9が、ハロゲン、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−ＳＯzＲ6基、−Ｃ（＝ＮＲ4）ＮＨＲ7基、または−Ｃ（＝ＮＲ7）ＯＲ4基を表すものであり、
化合物の立体化学は（１Ｒ、２Ｒ）である。
一般式Ｉの化合物は１個以上の塩基性窒素原子を有し、したがってこれらは酸と塩を形成することができ、これらもまた本発明に包含される。これら塩の性質に関して制限はない。ただし、治療目的に使用される場合は、これらは薬剤学的に容認できる、すなわち当業者には公知のように、それらは遊離化合物と比較して低減された活性（すなわち容認され得ない低減された活性）または増加した毒性（すなわち容認され得ない増加毒性）を有しないものでなければならない。これら塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨー化水素酸、硝酸、過塩素酸、硫酸または燐酸などの無機酸との塩、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸などの有機酸との塩、および当業者に広く公知の他の鉱酸およびカルボン酸との塩などがあげられる。塩は、遊離塩基を充分量の所望の酸と反応させて従来の方法によって塩を生産する方法によって調製される。遊離塩基およびそれらの塩は、溶解性などいくつかの物理的性質が異なるが、本発明の目的に関しては同等である。
本発明の化合物のいくつかは、水和物を含む溶媒和物のかたちで存在し得る。一般に、水、エタノールなどの薬剤学的に容認し得る溶媒との溶媒和物は、本発明の目的に関しては非溶媒和物と同等である。
一般式Ｉの化合物は、１個以上の不斉炭素を含み、したがって、異なる立体異性体として存在し得る。本発明はそれぞれの立体異性体およびそれらの混合物の双方を包含する。Ｒ1がＣ1-4アルキルであって、Ｒ2が水素である場合、ＡｒおよびＲ1基が結合している炭素原子の絶対立体構造が（Ｒ、Ｒ）である一般式Ｉの化合物、すなわち次の一般式の化合物が好ましい。
0004049207.tif 000012
ジアステレオマーは、クロマトグラフィーまたは分別結晶などの従来技術によって分離できる。光学異性体は光学的分割の任意の従来技術を用いて分割でき、光学的に純粋な異性体を得ることができる。そのような分割は、一般式Ｉの生成物だけでなくいずれのキラル合成中間体においても行うことができる。光学的純粋異性体はまた、対称特異性合成を用いても個々に得ることができる。我々は、光学的に純粋（Ｒ、Ｒ）な異性体を、J. Org. Chem, 60, 3000-3012, 1995に記載の一般法に従って調製した光学的に純粋なアミンIIから出発して得た。上記したように、本発明は、それぞれの異性体と、合成または物理的混合のいずれかによって得られるそれらの混合物（例えば、ラセミ体混合物）を包含する。
一般式Ｉの化合物のあるものは、互変異性を示すことがある。例えば、本発明の化合物が一般式−Ｃ（＝ＮＲ4）ＮＨＲ7のアミジノ基を含む場合、次のような互変体構造が平衡状態で存在することができるが、これらは全て本発明に包含される。
0004049207.tif 000013
一般式Ｉの化合物は、下記の方法手順によって調製することができる。それぞれの化合物の調製に使用される正確な方法は、その化学構造によって異なる。
一般に、一般式Ｉの化合物は、一般式IIのアミンを、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの適当な縮合剤を単独でまたは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールと組み合わせて存在させて、置換されたアミド（例えばＮ−メチルピロリドンまたはジメチルホルムアミド）、エーテル（例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン）またはジグリムなどの極性溶媒中で、好ましくは０〜１００℃の温度で、最初に一般式IIIの酸と反応させ、次いで、酸Ｒ3ＣＯ2Ｈの反応性誘導体、例えばそのアルキルイミダート（例えばメチルまたはエチルイミダート）、そのアミジン、その酸塩化物、その無水物またはそのオルトエステルと、水、アルコールまたはアンモニア（場合に応じて）の除去に都合のよい温度、通常は５０℃以上の温度で、反応させることによって調製することができる。必要であれば、酸Ｒ3ＣＯ2Ｈを用いることも可能であるが、その場合は２等量の脱水剤の使用が必要である。
代わりに、一般式Ｉの化合物のあるものはまた、一般式IIのアミンを一般式IVの化合物と、置換されたアミド（例えばＮ−メチルピロリドンまたはジメチルホルムアミド）またはエーテル（例えばテトラヒドロフラン）などの極性溶媒中で、好ましくは室温と還流溶媒温度の間の温度で反応させて得ることができる。一般式IVの化合物は、一般式IIIの化合物を無水物（Ｒ3ＣＯ）2Ｏと反応させるかまたは、一般式IV中でＲ3が水素である場合、一般式IIIのＮ−ホルミル誘導体をジシクロヘキシルカルボジイミドまたは無水酢酸などの脱水剤と反応させることによって得ることができる。さらに、一般式Ｉの化合物のあるものはまた、一般式Ｉの他の化合物から一または複数のステップで相互変換させることによって調製できる。
このように、Ｗ基を用いて、以下にあげるような有機化学においてよく知られた反応によって他のＷ基を生じさせることが可能である。これらの反応は、本発明の化合物の相互変換に用い得るいくつか方法の説明例としてここにあげるのであって、一般式Ｉの化合物の調製の範囲の限定を意図するものではない。例えば、ニトロ基は例えばＰｄ／Ｃなどの触媒の存在下で、エタノールなどのアルコールなどの適当な溶媒中で、室温と還流溶媒の温度との間の温度で、好ましくは大気圧と１０気圧の間の圧力下で、水素添加することによってアミノ基に還元できる。チオエーテル基は、適当な酸化剤によって処理することによってスルフィニルまたはスルホニル基に酸化することができる。例えば、チオエーテル基は、ｍ−クロロ過安息香酸と、ハロゲン化炭化水素などの適当な溶媒中で、好ましくは０℃〜室温で反応させることによってスルホニル基に酸化することができる。アミノ基は、例えば、無水酢酸またはトリフルオロ酢酸無水物などの無水物を用いて、通常の条件下で処理することによってアシル化することができる。さらに、アミノ基は、フェニルクロロホルマートとの処理、得られるフェニルカルバマートのヒドラジンとの続いての反応、得られるセミカルバジドのホルムアミジンまたはアセトアミジンとの、ジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中での、室温〜還流溶媒の温度での最後の環化によって一般式（ｉ）の基に変換することができる。ニトリル基は、アジ化ナトリウムまたはアジ化アンモニウム（これはその場でアジ化ナトリウムおよび塩化アンモニウムから調製してもよい）などの適当なアジ化物とともに、例えばジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドンなどの適当な極性溶媒中で、好ましくは室温〜還流溶媒の温度で、処理することによってテトラゾール基に変換することができる。他の相互変換の例としては、対応するハロゲン化アルキルを用いて、炭酸カリウムまたはセシウムなどの塩基の存在下で、ジメチルホルムアミドなどの適当な非プロトン性溶媒中で処理することによる一般式（ｉ）の基またはテトラゾールのＮ−アルキル化がある。アミノ基はまた、亜硝酸ナトリウムを用いて、臭化水素酸、または塩酸などの酸の存在下で、水などの適当な溶媒中で、好ましくは−１５〜＋１０℃の温度で処理して対応するジアゾニウム塩を得て、次いで、ＣｕＢｒまたはＫＩとそれぞれ室温〜還流溶媒温度で処理することによって臭素またはヨウ素原子に変換できる。ニトリル基はまた、メタノールなどのアルコール中でＨＣｌガスを気泡通気することによって中間体アルキルイミダートを得て、次いでこのアルキルイミダートをＨＣｌ水溶液とともに処理することによってカルバモイル基に変換することができる。アルキルイミダート基はまた、対応するアルカノールを溶媒として用いてアミンと反応させることによってアミノ（イミノ）メチル基に変換することができる。さらに、例えば臭素またはヨウ素などのハロゲン原子は、Ｐｄ（ＯＡｃ）2またはＰｄ（ＰＰｈ3）4などのパラジウム触媒の存在下で、ジメトキシエタンなどの適当な溶媒中で、好ましくは室温〜還流溶媒温度で、対応するハロゲン誘導体とホウ素酸または一般式（ＲＯ）2Ｂ−Ｒ8（Ｒは水素またはＣ1-4アルキル���表す）のエステルの間でカップリング反応させることよって一般式−Ｒ8の芳香基に変換することができる。
さらに、Ｗがフッ素原子を表す場合、これは置換反応によるきわめて多様な新たなＷ基の導入に使用することができる。これらの反応例として次のようなものをあげることができる。すなわち、Ｎ−メチルピロリドンなどの適当な非プロトン性溶媒中で、室温〜還流溶媒温度で、対応するアルコールまたはチオールのナトリウム塩などのアルカリ金属塩で処理することによるＣ1-4アルコキシ、Ｃ1-4４ハロアルコキシ、−ＯＲ8、−ＳＲ6または−ＳＲ8基への変換、フルオロ誘導体とトリアゾールまたはイミダゾールのナトリウム塩での同実験条件下での処理によるトリアゾールまたはイミダゾール基の導入、Ｎ−メチルピロリドンなどの適当な非プロトン性溶媒中で室温〜還流溶媒温度で対応するアミンとともに処理することによるアミン（−ＮＲ4Ｒ5、１−ピロリジン、モルホリン、−ＮＲ4Ｒ8、一般式（ｉ）の原子団または一般式（iii）の原子団）への変換である。
同様の処理方法は、Ｗが−Ｘ−Ｒ8を表す場合、フェニル環Ｒ8上の置換基Ｒ9を修飾するために用いることができる。
一般式IIのアミンは、Chem. Pharm. Bull. 38（9）, 2476-2486, 1990またはJ. Org. Chem., 60, 3000-3012, 1995に記載の方法によって調製できる。
一般式IIIおよび一般式Ｒ3ＣＯＯＨまたはそれらの誘導体の酸は、市販され、文献に広く記載されており、当業者に公知の方法と同様にして調製することができる。例えば、１−アリール−５−アミノピラゾール−４−カルボン酸は、Bull. Soc. Chim. Fr., 7, 2717, 1970に記載の方法に従って、エトキシメチレンシアノ酢酸エチルを対応するアリールヒドラジンと反応させて、次いで塩基条件下で加水分解することによって調製することができる。５−アリール−３−アミノチオフェン−２−カルボン酸は、Synthesis, 275, 1984に記載の方法によって、適当なβ−クロロシンナモニトリルをエチルトリグリコラートと塩基の存在下で反応させて、次いでアルカリ加水分解することによって調製することができる。
一般式Ｉの化合物の活性によって、本発明はさらに、本発明の化合物を、賦形剤および必要であれば任意に他の補助剤をともに含んでなる組成物を提供する。本発明の化合物は、種々の薬剤調製物にして投与することができ、周知のようにその詳細な性質は選択される投与経路および治療対象疾患の病状によって異なる。
このように、経口投与用の本発明による固体組成物には、圧縮錠剤、分散粉末、顆粒およびカプセルが含まれる。錠剤では、活性成分は、乳糖、デンプン、マンニトール、微結晶セルロースまたは燐酸カルシウムなどの不活性賦形剤、コーンスターチ、ゼラチン、微結晶セルロースまたはポリビニルピロリドンなどの粒化および崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの潤滑剤の少なくとも一つと混合される。錠剤は公知の方法によって被覆して、胃腸管内における崩壊および吸収を遅延させることによって長期の薬効持続作用を提供できる。胃溶性または腸溶性被膜錠剤は、蔗糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロースまたはアクリル樹脂などを用いてつくることができる。持続性作用を有する錠剤はまた、ガラクツロン酸ポリマーなどの逆行浸透性を付与する賦形剤を用いて得ることができる。経口投与用調製物にはまた、ゼラチンなどの吸収性材料のハードカプセルなどがあり、この場合、活性成分は不活性固形賦形剤および潤滑剤またはエトキシル化飽和グリセリドなどの糊質材料と混合される。ソフトゼラチンカプセルもまた可能であり、この場合、活性成分は水またはピーナツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油などの油性媒体と混合される。
水添加による懸濁物調製に適する分散粉末および顆粒は、活性成分を分散または湿潤剤、Ｎａ-カルボキシメチルセルロール、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、キサンタンゴム、アラビアゴムなどの懸濁剤およびｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはｎ−プロピルなどの一つ以上の保存剤を付加混合して得られる。甘味剤、風味剤および着色剤などの追加の賦形剤が存在してもよい。
経口投与用の液体組成物には、乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルなどがあり、これには蒸留水、エタノール、ソルビトール、グリセロールまたはプロピレングリコールなどの通常使用される不活性希釈剤が含まれる。水溶液はまた、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンなどのβ−シクロデキストリンを用いて調製することもできる。そのような組成物はまた、湿潤剤、懸濁剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤および緩衝剤などの補助剤を含んでもよい。
経口投与用の他の組成物にはスプレー組成物があり、これは公知の方法で調製できる。スプレー組成物は、適当なプロペラントを含む。
非経口投与のための本発明による注射用調製物には、非毒性で非経口投与が容認されている希釈剤または溶媒に溶かした滅菌水性または非水性溶液、懸濁液または乳濁液などが含まれる。水性溶媒または懸濁媒体としては例えば、注射用蒸留水、リンゲル液、および塩化ナトリウム等張溶液などがある。水溶液はまた、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンなどのβ−シクロデキストリンを用いて調製することもできる。非水性溶媒または懸濁媒体の例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油またはエタノールなどのアルコールがある。これら組成物はまた、湿潤剤、保存剤、乳化剤および分散剤などの補助剤を含むことができる。これらは任意の公知の方法で滅菌するか使用直前に滅菌水または他の注入用滅菌媒体に溶解し得る滅菌固体組成物のかたちに製造することができる。全成分が滅菌されている場合は、滅菌環境下で製造することによって注射（注入）用剤の滅菌性は保持されることになる。
本発明の膣投与用の調製物には、錠剤、カプセル、ソフトゲル、成形膣座剤、クリーム、発泡剤および膣潅注剤などがある。膣錠剤は、活性成分を典型的賦形剤としての乳糖、微結晶セルロース、予めゼラチン化したデンプン、ポリビドンおよびステアリン酸マグネシウムなどとの混合物として含む。ソフトゼラチンカプセル（ソフトゲル）は、活性成分を、液体パラフィン、ジメチルポリシロキサン１０００または硬化大豆油などの油性媒体に分散させて調製することができる。成形膣座剤は、活性成分を、適当な合成または半合成基剤（SuppocireRまたはNovataR型など）との混合物として提供する。低粘性飽和Ｃ8-12脂肪酸グリセリドおよびコロイド性シリカもまた、活性成分の混和促進および沈殿防止のために添加される。膣クリームは、その性状保持および膣腔への付着に十分な粘性を有するエマルジョンとして調製される。中性脂肪、脂肪酸、鑞、鉱油および脂肪酸エステルを油相として用いることができる。水、グリセリン、ソルビトール溶液およびポリエチレングリコールは、水相のための適切な賦形剤である。ポリエチレングリコールエーテルなどの非イオン性乳化剤を使用してもよく、そのような組成物はまた、保存剤、緩衝剤および硬化剤を含んでもよい。発泡系は、溶液を泡状にできるフォーマー（ディスペンサー）を用いて作ることができる。そのような系には、水性媒体に、補助溶媒、緩衝剤、保存剤、泡安定剤および芳香剤を含むことができる。膣潅注剤は、補助溶媒、保存剤、緩衝剤および芳香剤を界面活性剤に富む水性溶液に含むことができる。
本発明の化合物はまた、薬剤の直腸投与のための座剤のかたちで、または局所使用のためのクリーム、軟膏、ペースト、ローション、ゲル、スプレー、泡沫剤、エアゾル剤、溶液、懸濁液または粉末として、投与してもよい。そのような組成物は、当業者に公知の従来法によって調製する。
本発明の化合物はまた、毛髪または身体用シャンプーとして投与することもできる。これら調製物は、ラウレス硫酸ナトリウム、ラウレス硫酸トリエタノールアミン、ココアミドプロピルベタインなどの適当なイオン性および／または両性表面活性剤、コカミドＤＥＡ、カルボマー、塩化ナトリウムおよびポリエチレングリコール６０００ジステアラートなどの濃化剤および任意に、皮膚軟化剤およびスーパーファッティング剤、緩衝剤および保存および芳香剤を用いて調製できる。
投与量および投与回数は、真菌性疾患の性質および軽重、症状、患者の年齢および体重ならびに投与ルートによって異なる。一般に、本発明の化合物は経口的または非経口的に、０．０１ｍｇ／Ｋｇ／日〜１００ｍｇ／Ｋｇ／日の投与量で、単一服用または分割服用のいずれかで投与できる。
次は、錠剤、カプセル、シロップ、エアゾル剤および注射用剤の代表的な調製物である。これらは標準的方法によって調製され、真菌性疾患の治療に有用である。
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次の実施例は、本発明の目的内容を説明するものであるが、本発明を限定するものではない。
［実施例１］
（１Ｒ、２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
（２Ｒ、３Ｒ）−３−アミノ−２−（２、４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール（２５０ｍｇ、０．９３mmol）（Bartroli et al., J. Org. Chem., 60, 3000-3012, 1995に記載のようにして得た）のＮＭＰ（５ｍｌ）溶液に、ＨＯＢＴ（１３２ｍｇ、０．９８mmol、１．０５当量）を加えた。次いで、４−クロロアントラニル酸（１６０ｍｇ、０．９３mmol、１当量）およびＤＣＣ（２０２ｍｇ、０．９８mmol、１．０５当量）を加えて、混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、酢酸ホルムアミジン（４３７ｍｇ、４．１９mmol、４．５当量）を加えて、混合物を１３０℃で２４時間加熱した。水（７５ｍｌ）を加えて、形成された固体を濾過によって集めてから１Ｎ ＮａＯＨ水溶液とＥｔＯＡｃ間で分配した。水相をすてて、有機相をブラインで洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥して、濾過して、濃縮してから、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １：５）によって精製して、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：エーテル混合物から再結晶させて、表題化合物を白色固体として得た（２６８ｍｇ、６７％）。融点１１６〜１２２℃。
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［実施例２］
（１Ｒ、２Ｒ）−７−シアノ−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、４−シアノアントラニル酸（Chan et al., J. Am. Chem. Soc., 99, 6721, 1977に記載の方法によって調製）を用いて、表題化合物を白色固体として得た。融点１６８〜１６９℃。
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［実施例３］
（１Ｒ、２Ｒ）−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−７−ジメチルアミノキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、４−フルオロアントラニル酸および溶媒としてＤＭＦを用いて、表題化合物を白色固体として得た。融点２０１〜２０１℃。
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［実施例４］
（１Ｒ、２Ｒ）−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−７−ジメチルアミノ−６−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、４、５−ジフルオロアントラニル酸および溶媒としてＤＭＦを用いて、表題化合物を白色固体として得た。融点１９７〜１９８℃。
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［実施例５］
（１Ｒ、２Ｒ）−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、アントラニル酸を用いて、表題化合物を得た。融点１２２〜１２８℃。
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［実施例６］
（１Ｒ、２Ｒ）−８−クロロ−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、３−クロロアントラニル酸を用いて、表題化合物を白色固体として得た。融点１１０〜１１３℃。
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［実施例７］
（１Ｒ、２Ｒ）−６−クロロ−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、５−クロロアントラニル酸を用いて、表題化合物を白色固体として得た。融点１８８〜１８９℃。
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［実施例８］
（１Ｒ、２Ｒ）−５−クロロ−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、６−クロロアントラニル酸を用いて、表題化合物を白色固体として得た。融点１１４〜１１９℃。
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［実施例９］
（１Ｒ、２Ｒ）−６、８−ジクロロ−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、３、５−ジクロロアントラニル酸を用いて、表題化合物を白色固体として得た。融点１５８〜１６０℃。
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［実施例１０］
（１Ｒ、２Ｒ）−６−ブロモ−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、５−ブロモアントラニル酸を用いて、表題化合物を白色固体として得た。融点１８２〜１８３℃。
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［実施例１１］
（１Ｒ、２Ｒ）−６、８−ジブロモ−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、３、５−ジブロモアントラニル酸を用いて、表題化合物を白色固体として得た。融点１３４〜１３５℃。
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［実施例１２］
（１Ｒ、２Ｒ）−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−７−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、４−フルオロアントラニル酸を用いて、表題化合物を白色固体として得た。融点１０６〜１０７℃。
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［実施例１３］
（１Ｒ、２Ｒ）−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−５−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、６−フルオロアントラニル酸を用いて、表題化合物を白色固体として得た。融点９４〜１２２℃。
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［実施例１４］
（１Ｒ、２Ｒ）−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−６−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、５−フルオロアントラニル酸を用いて、表題化合物を白色固体として得た。融点１９２〜１９３℃。
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［実施例１５］
（１Ｒ、２Ｒ）−６、７−ジフルオロ−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、４、５−ジフルオロアントラニル酸を用いて、表題化合物を白色固体として得た。融点２１２〜２１３℃。
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［実施例１６］
（１Ｒ、２Ｒ）−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−７−トリフルオロメチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、４−トリフルオロメチルアントラニル酸（米国特許第4,307,113号に従って得られる）を用いて、最終生成物をアセトニトリルから再結晶することによって、表題化合物を白色固体として得た。融点１４２〜１４３℃。
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［実施例１７］
（１Ｒ、２Ｒ）−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−７−（２、２、３、３−テトラフルオロプロポキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
２、２、３、３−テトラフルオロプロパノール（３８１ｍｇ、２．９mmol）の無水ＮＭＰ（１０ｍｌ）溶液をＮａＨ（ヘキサン中５５％、１２６ｍｇ、２．９mmol）で室温で１０分間処理した。Ｈ2の放出が止まってから、（１Ｒ、２Ｒ）−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−７−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（４００ｍｇ、０．９６mmol、実施例１２で得られる）を加えて、混合物を１２０℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、水およびＥｔＯＡｃを加えた。水相を分離してさらなるＥｔＯＡｃで再抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄して、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥して、濾過して、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無定形白色固体として得た（２００ｍｇ、４８％）。
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［実施例１８］
（１Ｒ、２Ｒ）−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−７−（２−フルオロエトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例１７に記載の方法によって、ただし、２−フルオロエタノールを用いて、表題化合物を白色固体として得た。融点１９１〜１９４℃。
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［実施例１９］
（１Ｒ、２Ｒ）−７−（２、２−ジフルオロエトキシ）−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例１７に記載の方法によって、ただし、２、２−ジフルオロエタノールを用いて、表題化合物を白色固体として得た。融点９６〜１０２℃。
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［実施例２０］
（１Ｒ、２Ｒ）−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−７−（２、２、２−トリフルオロエトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例１７に記載の方法によって、ただし、２、２、２−トリフルオロエタノールを用いて、表題生成物を無定形白色固体として得た。
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［実施例２１］
（１Ｒ、２Ｒ）−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−８−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、３−メトキシアントラニル酸を用いて、表題化合物を白色固体として得た。融点１３８〜１３９℃。
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［実施例２２］
（１Ｒ、２Ｒ）−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−６、７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、４、５−ジメトキシアントラニル酸を用いて、表題化合物を白色固体として得た。融点１５７〜１５９℃。
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［実施例２３］
（ＩＲ、２Ｒ）−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−８−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、３−メチルアントラニル酸を用いて、表題化合物を白色固体として得た。融点１４１〜１４４℃。
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［実施例２４］
（１Ｒ、２Ｒ）−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−６−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、５−メチルアントラニル酸を用いて、表題化合物を白色固体として得た。融点１８９〜１９０℃。
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［実施例２５］
（１Ｒ、２Ｒ）−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−５−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、６−メチルアントラニル酸を用いて、表題化合物を白色固体として得た。融点８７〜８９℃。
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［実施例２６］
（１Ｒ、２Ｒ）−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−６、８−ジメチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、３、５−ジメチルアントラニル酸を用いて、表題化合物を白色固体として得た。融点１０３〜１０５℃。
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［実施例２７］
（１Ｒ、２Ｒ）−８−ブロモ−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−６−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、３−ブロモ−５−メチルアントラニル酸を用いて、表題化合物を白色固体として得た。融点１１６〜１２３℃。
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［実施例２８］
（１Ｒ、２Ｒ）−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］ピリド［２、３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、２−アミノニコチン酸を用いて、表題化合物を白色固体として得た。融点２１０〜２１１℃。
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［実施例２９］
（１Ｒ、２Ｒ）−７−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］チエノ［３、２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、３−アミノ−４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］チオフェン−２−カルボン酸を用いて、表題化合物を無定形固体として同様の収量で得た。
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［実施例３０］
（１Ｒ、２Ｒ）−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−７−（プロピルスルホニル）チエノ［３、２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、３−アミノ−４−（プロピルスルホニル）チオフェン−２−カルボン酸を用いて、表題化合物を白色固体として得た。融点１１５〜１２２℃。
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［実施例３１］
（１Ｒ、２Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］チエノ［３、２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、３−アミノ−５−（４−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボン酸（Hartmann, Synthesis, 275, 1984に記載のようにして得る）を用いて、最終生成物をアセトニトリルから再結晶して、表題化合物を白色固体として得た。融点１５８〜１６０℃。
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［実施例３２］
（１Ｒ、２Ｒ）−４−［３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−オキソ−３、４−ジヒドロチエノ［３、２−ｄ］ピリミジン−６−イル］ベンゾニトリル
実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、３−アミノ−５−（４−シアノフェニル）チオフェン−２−カルボン酸を用いて、表題化合物を白色固体として得た。融点２３１〜２３２℃。
0004049207.tif 000047
［実施例３３］
（１Ｒ、２Ｒ）−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−６−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［３、２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、３−アミノ−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）チオフェン−２−カルボン酸を用いて、表題化合物を無定形自色固体として得た。
0004049207.tif 000048
［実施例３４］
（１Ｒ、２Ｒ）−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−６−［４−（２、２、３、３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル］チエノ［３、２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、３−アミノ−５−［４−（２、２、３、３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル］チオフェン−２−カルボン酸を用いて、表題化合物を無定形白色固体として得た。
0004049207.tif 000049
［実施例３５］
（１Ｒ、２Ｒ）−５−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１、５−ジヒドロピラゾロ［３、４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を用いて、表題化合物を白色固体として得た。融点２１７〜２１８℃。
0004049207.tif 000050
［実施例３６］
（１Ｒ、２Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）−５−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−１、５−ジヒドロピラゾロ［３、４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、５−アミノ−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を用いて、表題化合物を白色固体として得た。融点２３７〜２３８℃。
0004049207.tif 000051
［実施例３７］
（１Ｒ、２Ｒ）−５−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１、５−ジヒドロピラゾロ［３、４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、５−アミノ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を用いて、表題化合物を白色固体として得た。融点２１２〜２１３℃。
0004049207.tif 000052
［実施例３８］
（１Ｒ、２Ｒ）−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］ベンゾ［ｇ］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、３−アミノ−２−ナフトエ酸を用いて、表題化合物を微帯黄色固体として得た。融点２００〜１０２℃。
0004049207.tif 000053
［実施例３９］
（１Ｒ、２Ｒ）−７−（４−クロロフェノキシ）−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例１７に記載の方法と同様にして、ただし、４−クロロフェノールを用いて、表題生成物を白色固体として得た。融点１９８〜１９９℃。
0004049207.tif 000054
［実施例４０］
（１Ｒ、２Ｒ）−７−［４−（４−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
４−（４−クロロフェニル）ピペラジン（７６０ｍｇ、３．８mmol）の無水ＮＭＰ（１０ｍｌ）溶液に、（１Ｒ、２Ｒ）−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−７−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（４００ｍｇ、０．９６mmol、実施例１２で得られる）を加えた。混合物を１３０℃で一晩撹拌した。次いで実施例１７に記載の方法に従って、表題化合物を白色固体として得た。融点２１８〜２１９℃。
0004049207.tif 000055
［実施例４１］
（１Ｒ、２Ｒ）−７−［４−（４−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−６−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
前実施例に記載の方法に従って、ただし、（１Ｒ、２Ｒ）−６、７−ジフルオロ−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（実施例１５で調製）を用いて、表題化合物を白色固体として得た。融点１３０〜１３３℃。
0004049207.tif 000056
［実施例４２］
（１Ｒ、２Ｒ）−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−７−［４−（４−ニトロフェニル）−１−ピペラジニル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例４０に記載の方法と同様にして、ただし、４−（４−ニトロフェニル）ピペラジンを用いて、表題化合物を橙色固体として得た。融点２８７〜２８９℃。
0004049207.tif 000057
［実施例４３］
（１Ｒ、２Ｒ）−７−［４−（４−アミノフェニル）−１−ピペラジニル］−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例４２で得られた生成物（１．３ｇ、２．１mmol）のＥｔＯＨ（２００ｍｌ）およびＣＨＣｌ3（５ｍｌ）の溶液をＰｄ／Ｃ（５％、１ｇ）およびＨ2を用いて１気圧で２４時間処理した。触媒を濾過除去して、得られる溶液を蒸発乾燥して、表題化合物を微帯緑色固体として得た（１．２ｇ、１００％）。融点１７０〜１７３℃。
0004049207.tif 000058
［実施例４４］
（１Ｒ、２Ｒ）−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−７−［４−［４−（２、４−ジヒドロ−３Ｈ−１、２、４−トリアゾール−３−オン−４−イル）フェニル］−１−ピペラジニル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
（ａ）実施例４３で得られた生成物（１．２ｇ、２．１mmol）のピリジン（７５ｍｌ）溶液を、クロロギ酸フェニル（３９３ｍｇ、２．５mmol）とともに室温で３時間処理した。反応を１０％ＮａＨＣＯ3水溶液の添加によって止めた。次いで、ほとんどのピリジンを真空除去して、残渣をＣＨＣｌ3とＨ2Ｏとの間で分配した。層を分離して、有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥して、濾過して、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、対応するカルバミン酸フェニルを帯黄色固体として得た（１．２ｇ、８３％）。融点１３７〜１４３℃。
0004049207.tif 000059
（ｂ）上記生成物（１．２ｇ、１．７mmol）を１、２−ジメトキシエタン（２５ｍｌ）に溶解して、ヒドラジン水和物（６９３ｍｇ、１４mmol）とともに８０℃で３時間処理した。溶媒を真空除去して、得られた帯黄色残渣をＭｅＯＨ−Ｈ2Ｏから再結晶して、対応するセミカルバジドをオフホワイト固体として得た（９００ｍｇ、８４％）。融点１９０〜１９３℃。
0004049207.tif 000060
（ｃ）上記（ｂ）で得られた生成物（９００ｍｇ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解して、酢酸ホルムアミジン（６６５ｍｇ、６．３mmol）とともに８０℃で３時間処理した。生成物を上記（ｂ）と同様にして分離して、最後にフラッシュクロマトグラフィーを行って、表記生成物をオフホワイト固体として得た。
0004049207.tif 000061
［実施例４５］
（１Ｒ、２Ｒ）−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−７−［４−［４−［２、４−ジヒドロ−２−（３−ペンチル）−３Ｈ−１、２、４−トリアゾール−３−オン−４−イル）フェニル］−１−ピペラジニル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
前実施例で得られた生成物（１００ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液をＣｓ2ＣＯ3（５０ｍｇ、０．１６mmol）および３−ブロモペンタン（４７ｍｇ、０．３２mmol）とともに６５℃で１８時間処理した。混合物をＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配して、有機相を分離して、乾燥して、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をクリーム色固体（２０ｍｇ）として得た。融点２０８〜２１０℃。
0004049207.tif 000062
［実施例４６］
（１Ｒ、２Ｒ）−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例４０に記載の方法に従って、ただし、Ｎ−メチルピペラジンを用いて、表題化合物を白色固体として得た。融点１２１〜１３１℃。
0004049207.tif 000063
［実施例４７］
（１Ｒ、２Ｒ）−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−６−フルオロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例４１に記載の方法に従って、ただし、Ｎ−メチルピペラジンを用いて、表題生成物を白色固体として得た。融点１０６〜１１２℃。
0004049207.tif 000064
［実施例４８］
（１Ｒ、２Ｒ）−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−７−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例１７に記載の方法と同様にして、ただし、１、２、４−トリアゾールのナトリウム塩を用いて、反応を１２０℃で一晩加熱して、表題化合物を白色固体として得た。融点２３６〜２３７℃。
0004049207.tif 000065
［実施例４９］
（１Ｒ、２Ｒ）−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−７−（４−モルホリニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例４０に記載の方法に従って、ただし、モルホリンを用いて、表題生成物を白色固体として得た。融点１９６〜１９７℃。
0004049207.tif 000066
［実施例５０］
（１Ｒ、２Ｒ）−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−７−（メチルチオ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例１７に記載の方法に従って、ただし、メタンチオールのナトリウム塩を用いて、反応を１２０℃で一晩加熱して、表題化合物を白色固体として得た。融点１５２〜１５３℃。
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［実施例５１］
（１Ｒ、２Ｒ）−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−７−（メチルスルホニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例５０で得られた生成物（０．２２ｇ、０．４９mmol）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）溶液を、ＭＣＰＢＡ（５５％、０．６２ｇ、１．９８mmol）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）中の乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）溶液とともに２５℃で１８時間処理した。形成された固体を濾過して、次いで濾液を１０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液、１Ｎ ＮａＯＨおよびブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥して、濾過して、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ＥｔＯＡｃ：エーテルから再結晶して、表題生成物を白色固体として得た（１４１ｍｇ、５６％）。融点２２３〜２２４℃。
0004049207.tif 000068
［実施例５２］
（１Ｒ、２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２、４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、（２Ｒ、３Ｒ）−３−アミノ−２−（２、４−ジクロロフェニル）−１−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール（Konosu et al., Chem. Pharm. Bull., 38, 2476, 1990に記載のようにして得られる）を用いて、表題化合物を白色固体として得た。融点１４４〜１４６℃。
0004049207.tif 000069
［実施例５３］
（１Ｒ、２Ｒ）−３−［２−（２、４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−７−トリフルオロメチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例１６に記載の方法と同様にして、ただし、（２Ｒ、３Ｒ）−３−アミノ−２−（２、４−ジクロロフェニル）−１−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノールを用いて、表題化合物を白色固体として得た。融点１５８〜１６０℃。
0004049207.tif 000070
［実施例５４］
（１Ｒ、２Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−３−［２−（２、４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］チエノ［３、２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
実施例３１に記載の方法と同様にして、ただし、（２Ｒ、３Ｒ）−３−アミノ−２−（２、４−ジクロロフェニル）−１−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノールを用いて、表題化合物を白色固体として得た。融点１３２〜１３６℃。
0004049207.tif 000071
［実施例５５］
（１Ｒ、２Ｒ）−４−［３−［２−（２、４−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−オキソ−３、４−ジヒドロチエノ［３、２−ｄ］ピリミジン−６−イル］ベンゾニトリル
実施例３２に記載の方法と同様にして、ただし、（２Ｒ、３Ｒ）−３−アミノ−２−（２、４−ジクロロフェニル）−１−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノールを用いて、表題化合物をオフホワイト固体として得た。融点１３３〜１３８℃。
0004049207.tif 000072
［実施例５６］
（１Ｒ、２Ｒ）−７−アミノ−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−６−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例４０に記載の方法と同様にして、ただし、（１Ｒ、２Ｒ）−６、７−ジフルオロ−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（実施例１５で得られる）およびＮＨ4ＯＨを用いて、表題化合物を白色固体として得た。融点１２４〜１２５℃。
0004049207.tif 000073
［実施例５７］
（１Ｒ、２Ｒ）−Ｎ−［３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−６−フルオロ−４−オキソ−３、４−ジヒドロキナゾリン−７−イル］−２、２、２−トリフルオロアセトアミド
前実施例で得られた生成物（５００ｍｇ、１．１６mmol）のピリジン（５ｍｌ）溶液を、トリフルオロ酢酸無水物（４８８ｍｇ、２．３mmol）とともに０℃で１時間処理した。次いで、Ｎａ2ＣＯ3水溶液を加えて、ピリジンを真空除去して、残渣を水とＣＨＣｌ3との間で分配した。有機相を分離して、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥して、濾過して、オイルにまで濃縮して、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題生成物を白色固体（４１２ｍｇ、６７％）として得た。融点１３０〜１３２℃。
0004049207.tif 000074
［実施例５８］
（１Ｒ、２Ｒ）−７−アミノカルボニル−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
（１Ｒ、２Ｒ）−７−シアノ−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（実施例２で得られる、５００ｍｇ、１．２mmol）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）およびＣＨＣｌ3（５ｍｌ）溶液を０℃に冷却して、ＨＣｌガスを飽和になるまで気泡通気した（１．５時間）。混合物を０℃で一晩放置して、次いで濃縮して、残渣をＫ2ＣＯ3水溶液（２．５ｇ）にゆっくり加えた。形成された帯黄色沈殿を濾過して、乾燥して、メタノールに溶かし、スルファミド（３５０ｍｇ、３．６mmol）と還流で３時間反応させた。次いで反応混合物を濃縮して、水とＣＨＣｌ3との間で分配した。有機層を分離して、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥して、濾過して、濃縮した。得られる残渣は、薄層クロマトグラフィーで三つの異なる化合物の存在を示すが、それをフラッシュクロマトグラフィーに供した。溶出された最初の化合物は、メチルイミダートと同定された。溶出された第二の化合物はアミド（表題化合物）で、その物性定数は以下に示す通りである。融点２３５〜２３６℃。
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［実施例５９］
（１Ｒ、２Ｒ）−７−［（アミノスルホニルアミノ）イミノメチル］−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例５８のフラッシュクロマトグラフィーに続けて、表題化合物と同定された第三の化合物を溶出して、それを白色固体として得た（８０ｍｇ、１３％）。融点２０２〜２０６℃。
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［実施例６０］
（１Ｒ、２Ｒ）−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−７−（フェニルチオ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例５０に記載の方法に従って、ただし、チオフェノールのナトリウム塩を用いて、表題化合物を白色固体として得た。融点８４〜８７℃。
0004049207.tif 000077
［実施例６１］
（１Ｒ、２Ｒ）−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−７−フェニルスルホニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例５１に記載の方法に従って、ただし、前実施例で得られた化合物を用いて、表題化合物を白色固体として得た。融点１２５〜１３０℃。
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［実施例６２］
（１Ｒ、２Ｒ）−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−６−［４−［（ヒドロキシアミノ）イミノメチル］フェニル］チエノ［３、２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Ｎａ2ＣＯ3（０．８４ｇ、７．９２mmol）のＨ2Ｏ（８ｍｌ）およびＴＨＦ（３０ｍｌ）混合液溶液に、（１Ｒ、２Ｒ）−４−［３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−オキソ−３、４−ジヒドロチエノ［３、２−ｄ］ピリミジン−６−イル］ベンゾニトリル（０．５ｇ、０．９９mmol、実施例３２で得られる）および塩酸ヒドロキシルアミン（０．３５ｇ、１．９５mmol）を加えた。混合物を還流で一晩撹拌して、濃縮して、水性残渣をＣＨＣｌ3で抽出した。有機相を分離して、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥して、濾過して、濾液を固体に濃縮して、それをフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た（３２５ｍｇ、６１％）。融点２４６〜２４７℃。
0004049207.tif 000079
［実施例６３］
（１Ｒ、２Ｒ）−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−６−［４−［イミノ（メトキシ）メチル］フェニル］チエノ［３、２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
（１Ｒ、２Ｒ）−４−［３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−４−オキソ−３、４−ジヒドロチエノ［３、２−ｄ］ピリミジン−６−イル］ベンゾニトリル（１．０３ｇ、２．０４mmol、実施例３２で得られる）の、ＭｅＯＨ（２５ｍｌ）およびＣＨＣｌ3（５ｍｌ）の冷溶液（０℃）に、ＨＣｌガスを飽和になるまで気泡通気した。反応混合液を０℃で一晩放置して、次いで濃縮して、Ｋ2ＣＯ3水溶液に注いだ。ＣＨＣｌ3を加えて、有機相を分離して、水相をＣＨＣｌ3で再抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥して、濾過して、濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（１．０３ｇ、９４％）。融点１９４〜２０１℃。
0004049207.tif 000080
［実施例６４］
（１Ｒ、２Ｒ）−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−６−［４−［エトキシ（イミノ）メチル］フェニル］チエノ［３、２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
前実施例に記載の方法に従って、ただし、反応をＥｔＯＨ中で行って、表題化合物を白色固体として得た。融点１５８〜１６１℃。
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［実施例６５］
（１Ｒ、２Ｒ）−６−［４−［シアノアミノ（イミノ）メチル］フェニル］−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］チエノ［３、２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
（１Ｒ、２Ｒ）−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−６−［４−［イミノ（メトキシ）メチル］フェニル］チエノ［３、２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．３５ｇ、０．６５２mmol、実施例６３で得られる）およびＮＨ2ＣＮ（１４０ｍｇ、３．２６mmol）のＭｅＯＨ（１５ｍｌ）溶液を一晩還流した。溶媒を濃縮によって除去して、残渣をＣＨＣｌ3と１０％ＮａＨＣＯ3溶液間で分配した。有機相を分離して、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥して、濾過して、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た。融点２７５〜２７８℃。
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［実施例６６］
（１Ｒ、２Ｒ）−６−［４−（アミノカルボニル）フェニル］−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］チエノ［３、２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
（１Ｒ、２Ｒ）−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−６−［４−イミノ（メトキシ）メチル］フェニル］チエノ［３、２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．３５ｇ、０．６５２mmol、実施例６３で得られる）および１Ｎ ＨＣｌ（２ｍｌ）の、ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）溶液を室温で一晩反応させた。溶媒を濃縮によって除去して、残渣をＣＨＣｌ3と１０％ＮａＨＣＯ3溶液間で分配した。有機相を分離して、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥して、濾過して、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た。融点２８０〜２８５℃。
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［実施例６７］
（１Ｒ、２Ｒ）−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−６−［４−［イミノ（メトキシアミノ）メチル］フェニル］チエノ［３、２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
実施例６５に記載の方法に従って、ただし、Ｏ−メチルヒドロキシルアミンを用いて、表題化合物を白色固体として得た。融点１２５〜１２８℃。
0004049207.tif 000084
［実施例６８］
（１Ｒ、２Ｒ）−６−［４−［アセトキシアミノ（イミノ）メチル］フェニル］−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］チエノ［３、２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
実施例６２において得られた生成物（１５０ｍｇ、０．２７mmol）のＣＨＣｌ3（１０ｍｌ）溶液をトリエチルアミン（３３μｌ、０．３３mmol）および塩化アセチル（２５μｌ、０．３２mmol）とともに２５℃で１８時間処理した。次いで、１０％ＮａＨＣＯ3水溶液を加えて水層を分離した。有機相を水で洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥して、濾過して、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題生成物を白色固体として得た。融点１４０〜１４６℃。
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［実施例６９］
（１Ｒ、２Ｒ）−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−６−［４−（４、５−ジヒドロオキサゾル−２−イル）フェニル］チエノ［３、２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
実施例６５に記載の方法に従って、ただし、２−エタノールアミンを用いて、表題生成物を白色固体として得た。融点２３５〜２３６℃。
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［実施例７０］
（１Ｒ、２Ｒ）−６−［４−（２−アミノエチルアミノ）（イミノ）メチル］フェニル］−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］チエノ［３、２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
実施例５８に記載の方法に従って、ただし、エチレンジアミンを用いて、表題生成物を帯黄色固体として得た。融点１５４〜１６１℃。
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［実施例７１］
（１Ｒ、２Ｒ）−７−ベンジルアミノ−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例４０に記載の方法に従って、ただし、ベンジルアミンを用いて、表題化合物を白色固体として得た。融点１００〜１０７℃。
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［実施例７２］
（１Ｒ、２Ｒ）−７−アミノ−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
前実施例で得られた生成物（１．４５ｇ、２．８mmol）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）およびギ酸アンモニウム（７００ｍｇ、１１．２mmol）のＨ2Ｏ（２．５ｍｌ）溶液を加えた。混合物を２４時間還流して、次いでセライトを通して濾過した。次いで濾液を濃縮して、表題生成物をオフホワイト固体として得た（１．１６ｇ、９３％）。融点１０３〜１０９℃。
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［実施例７３］
（１Ｒ、２Ｒ）−７−ブロモ−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
前実施例で得られた生成物（３００ｍｇ、０．７mmol）の４８％ＨＢｒ（３ｍｌ）冷溶液（０℃）に、ＮａＮＯ2（４８ｍｇ、０．７mmol）のＨ2Ｏ（０．５ｍｌ）溶液を加えた。混合物をＣｕＢｒ（５５ｍｇ、０．４mmol）の４８％ＨＢｒ（１ｍｌ）溶液の混合物に注いだ。次いで反応混合物を２時間還流した。次いでＨ2ＯおよびＥｔＯＡｃを加えて、層を分離して、有機相を１Ｎ ＮａＯＨおよびブラインで洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥して、濾過して、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題生成物を白色固体として得た（１４５ｍｇ、４３％）。融点１０９〜１１２℃。
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［実施例７４］
（１Ｒ、２Ｒ）−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−７−ヨードキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例７２で得られた生成物（５００ｍｇ、１．２mmol）の濃ＨＣｌ（３ｍｌ）と氷（４ｍｌ）との混合物冷溶液（０℃）に、ＮａＮＯ2（８８ｍｇ、１．３mmol）のＨ2Ｏ（０．５ｍｌ）溶液を加えた。１５分後に、得られた混合物をＫＩ（１．９ｇ、１２mmol）のＨ2Ｏ（１０ｍｌ）混合液に注いだ。反応混合物を２５℃で１５時間撹拌した。次いでＨ2ＯおよびＥｔＯＡｃを加えて、層を分離して、有機相を１Ｎ ＮａＯＨおよびブラインで洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥して、濾過して、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題生成物を白色固体として得た（２２５ｍｇ、３５％）。融点１５５〜１５６℃。
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［実施例７５］
（１Ｒ、２Ｒ）−７−ブロモ−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−６−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例７３に記載の方法に従って、ただし、（１Ｒ、２Ｒ）−７−アミノ−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−６−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（実施例５６で得られる）を用いて、表題化合物を白色固体として得た。融点１８５〜１８６℃。
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［実施例７６］
（１Ｒ、２Ｒ）−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［３、２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、３−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−カルボン酸（Hartmann, Synthesis, 275, 1984に記載のようにして得た）を用いて、表題化合物を白色固体として得た。融点１１８〜１２７℃。
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［実施例７７］
（１Ｒ、２Ｒ）−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−６−（４−ニトロフェニル）チエノ［３、２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、３−アミノ−５−（４−ニトロフェニル）チオフェン−２−カルボン酸（Hartmann, Synthesis, 275, 1984に記載のようにして得た）を用いて、最終生成物をアセトニトリルから再結晶して、表題化合物を白色固体として得た。融点２７２〜２７３℃。
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［実施例７８］
（１Ｒ、２Ｒ）−６−（４−アミノフェニル）−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］チエノ［３、２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
上記生成物（３８８ｍｇ、０．７４mmol）のＥｔＯＨ（１５ｍｌ）およびＣＨＣｌ3（１５ｍｌ）溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（８８ｍｇ）およびＨ2を用いて１気圧で激しく撹拌しながら５時間処理した。触媒をセライトを通して濾過除去して、溶媒を除去して、所望の生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって単離した（３２０ｍｇ、８７％）。融点１８４〜１８６℃。
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［実施例７９］
（１Ｒ、２Ｒ）−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−６−［４−（メチルチオ）フェニル］チエノ［３、２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
実施例１に記載の方法と同様にして、ただし、３−アミノ−５−［４−（メチルチオ）フェニル］チオフェン−２−カルボン酸（Hartmann, Synthesis, 275, 1984に記載のようにして得た）を用いて、表題化合物を白色固体として得た。融点２２３〜２２４℃。
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［実施例８０］
（１Ｒ、２Ｒ）−３−［２−（２、４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］チエノ［３、２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
実施例５１に記載の方法に従って、ただし、前実施例で得られた化合物を用いて、表題化合物を白色固体として得た。融点２８１〜２８２℃。
0004049207.tif 000097
［実施例８１］
（１Ｒ、２Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−［２−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］チエノ［３、２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
実施例７６に記載の方法と同様にして、ただし、（２Ｒ、３Ｒ）−３−アミノ−２−（２−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール（J. Org. Chem., 60, 3000-3012, 1995に記載のようにして得た）を用いて、表題化合物を白色固体として得た。融点２１３〜２２５℃。
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［実施例８２］
（１Ｒ、２Ｒ）−７−クロロ−３−［２−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）プロピル］キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
実施例１記載の方法と同様にして、ただし、（２Ｒ、３Ｒ）−３−アミノ−２−（２−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール（J. Org. Chem., 60, 3000-3012, 1995に記載のようにして得た）を用いて、表題化合物を白色固体として得た。融点１２４〜１２９℃。
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［実施例８３］
インビトロ活性
インビトロ活性を寒天稀釈法を用いてC. albicans、C. kruseiおよびAspergillus fumigatusに対して評価した。試験菌株は、臨床分離株またはＡＴＣＣから得たものを用いた。８００μｇ／ｍｌを含むストック溶液は、試験生成物を５０％エタノールに溶解して調製した。培養培地は、０．５％グリセロールを加えたキミグの寒天（K.A., E. Merck）を用いた。試験生成物の連続稀釈液（８０〜０．０２５μｇ／ｍｌ）を含むプレートに１０5コロニー形成ユニット（ｃｆｕ）／ｍｌを含む真菌接種原１０μｌを接種した。プレートをCandida菌種で４８時間、Aspergillus fumigatusで５日間、２５℃でインキューベートした。インキュベーションの後、ＭＩＣ（最小阻止濃度）を決定した。結果を次表に示す。
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［実施例８４］
インビボ活性（全身性カンジダ症）
雄マウス１０匹からなる各群のマウスに、（２〜８）×１０7ｃｆｕ／ｍｌのCandida albicansを含む懸濁液０．２ｍｌを静脈接種した。化合物を１ｍｇ／ｋｇ（または*印を付した化合物では１０ｍｇ／ｋｇ）の分量で、感染させてから１、４および２４時間後に経口投与した。このプロトコールによって、実施例１*、７、９、１０、１６、１７、１９、２０、３１、３２、３３、３４、３９、４８、５０、５１、５２、５３、５４、５５、６２、６５、６７、６９、７３*、７４、７５、７６および８１の生成物で処理した動物は当日で１００％の防御率を示した。これに対して対照群の動物は全て死亡した（２〜４日目）。
［実施例８５］
インビボ活性（全身性アスペルギルス症）
マウス全身性アスペルギルス症の同様のインビボモデルにおいて、実施例１、２、１６、３１、３２および７３の生成物で処理された動物（経口投与、２０ｍｇ／ｋｇ／日、５日間）は、感染後２５日目において６０〜１００％の防御率を示した。対照群の２５日目の死亡率は９０％であった。
上記の試験結果は、本発明の化合物が優れた抗真菌的性質を有すること、したがって種々の真菌性感染症の治療および予防に有用であることを示す。