(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）（化１）
【化１】
0004067226.tif 000004
（式中、Ｒ1はハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１から４のアルキル基を表し、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立に、炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいベンジル基、炭素数２から４の脂肪族アシル基、炭素数１から４のアルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよい芳香族アシル基を表す。）で示される２−デオキシリボフラノース誘導体を、非プロトン性溶媒中においてハロゲン化水素ガスと反応させたのち、アシルハライドもしくはチオニルハライドと反応させることを特徴とする下記一般式（２）（化２）
【化２】
0004067226.tif 000005
（式中、Ｒ2およびＲ3は一般式（１）の場合と同義であり、Ｘはハロゲン原子を表す。）で示される１―ハロゲノ−２−デオキシリボフラノース誘導体の製造方法。
【請求項２】
Ｒ1がハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１から３のアルキル基、Ｒ2およびＲ3がそれぞれ独立に炭素数１から４のアルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよい芳香族アシル基である請求項１に記載の１―ハロゲノ−２−デオキシリボフラノース誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、２’−デオキシヌクレオシド誘導体の原料として有用である１―ハロゲノ−２−デオキシリボフラノース誘導体の製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
１―ハロゲノ−２−デオキシリボフラノース誘導体の製造法として、以下の方法が知られている。
（１）３，５−ジアシル−２−デオキシ−１−メチルリボフラノース誘導体を、アルコールの存在下において、ハロゲン化アセチルと反応させる方法（特開平７−２２４０８１号公報）。
（２）３，５−ビス（４−クロロベンゾイル）−２−デオキシ−１−メチルリボフラノースを塩化水素ガスと反応させる方法（Journal of Organic  Chemistry,３４, ３８０６（１９６９））。
（３）３，５−ジアシル−２−デオキシ−１−メチルリボフラノース誘導体を、酢酸溶媒中において、ハロゲン化アセチルと反応させる方法（特開昭６２−１２７９０号公報）。
【０００３】
上記の１―ハロゲノ−２−デオキシリボフラノース誘導体の製造法のうち、（１）のアルコール存在下においてハロゲン化アセチルと反応させる方法は、リボースの保護基が脱離して副生物が生成する。この副生物を目的物から分離し除去することは困難であり、目的物の単離収率の低下と工数の増加を必要とし、工業的製法として適さない。また（２）の塩化水素ガスを作用させる方法は、原料を全て反応させることが困難である。このため反応収率が低く、さらに原料を目的物から分離することが困難であり、その精製によって目的物の単離収率のさらなる低下と工数の増加を伴い、効率的な工業的製法ではない。さらに（３）の酢酸溶媒中においてハロゲン化アセチルと反応させる方法は、多量の酸ハロゲン化物を使用するため作業環境中に好ましくない酸ハロゲン化物のミストが散乱する問題がある。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、分離が困難な副生物が生成すること、反応が未完結で分離困難な原料が残存すること、作業環境上好ましくない多量の酸ハロゲン化物を使用することなどの従来の問題点を解消した１―ハロゲノ−２−デオキシリボフラノース誘導体の製造法を提供するものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは前記課題を解決すべく、１―ハロゲノ−２−デオキシリボフラノース誘導体を高収率かつ高純度で工業的に容易に製造できる方法について検討を重ねた。
【０００６】
この結果、２−デオキシリボフラノース誘導体を、非プロトン性溶媒中においてハロゲン化水素ガスと反応させたのち、アシルハライドもしくはチオニルハライドと反応させることにより、驚くべきことに、反応が定量的に進行するため、原料が残存することもなく、原料由来の副生物の生成もなく、従って単離収率も従来法に比較して格段に良く、高純度で安全かつ効率的に、１―ハロゲノ−２−デオキシリボフラノース誘導体を製造できることを見出し、当該知見に基づき本発明を完成したものである。
【０００７】
すなわち本発明は、一般式（１）（化３）
【０００８】
【化３】
0004067226.tif 000002
【０００９】
（式中、Ｒ1はハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１から４のアルキル基を表し、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立に、炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよいベンジル基、炭素数２から４の脂肪族アシル基、炭素数１から４のアルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよい芳香族アシル基を表す。）で示される２−デオキシリボフラノース誘導体を、非プロトン性溶媒中においてハロゲン化水素ガスと反応させたのち、アシルハライドもしくはチオニルハライドと反応させることを特徴とする下記一般式（２）（化４）
【００１０】
【化４】
0004067226.tif 000003
【００１１】
（式中、Ｒ2およびＲ3は一般式（１）の場合と同義であり、Ｘはハロゲン原子を表す。）で示される１―ハロゲノ−２−デオキシリボフラノース誘導体の製造方法を提供するものである。
【００１２】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
一般式（１）においてＲ１の表す炭素数１から４のアルキル基として、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基礎を例示することができ、好ましくはメチル基、エチル基、イソプロピル基である。ハロゲン原子で置換された炭素数１から４のアルキル基として、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、ブロモメチル基、ジブロモメチル基、トリブロモメチル基、１−クロロエチル基、１，２−ジクロロエチル基、１−ブロモエチル基、１，２−ジブロモエチル基、クロロイソプロピル基、クロロブチル基、クロロイソブチル基、ブロモイソプロピル基、ブロモブチル基、ブロモイソブチル基を例示することができる。
また、Ｒ２およびＲ３の示す炭素数１から４のアルキル基として、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基礎を例示することができ、好ましくはメチル基、エチル基、イソプロピル基である。
【００１３】
炭素数１から４のアルキル基で置換されたベンジル基として、２−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、４−メチルベンジル基、２−エチルベンジル基、３−エチルベンジル基、４−エチルベンジル基、プロピルベンジル基、イソプロピルベンジル基、イソブチルベンジル基、ｔ−ブチルベンジル基を例示することができる。
ハロゲン原子で置換されたベンジル基として、２−クロロベンジル基、３−クロロベンジル基、４−クロロベンジル基、２，３−ジクロロベンジル基、２，４−ジクロロベンジル基、２−ブロモベンジル基、３−ブロモベンジル基、４−ブロモベンジル基、２，３−ジブロモベンジル基、２，４−ジブロモベンジル基を例示することができる。
【００１４】
炭素数２から４の脂肪族アシル基としてはアセチル基、プロピオニル基を例示することができる。
芳香族アシル基としてはベンゾイル基、トルオイル基、４−クロロベンゾイル基、３−クロロベンゾイル基、２−クロロベンゾイル基、メトキシベンゾイル基、ブロモベンゾイル基を例示することができる。
炭素数１から４のアルキル基で置換された芳香族アシル基として、２−メチルベンゾイル基、３−メチルベンゾイル基、２−エチルベンゾイル基、２−エチルベンゾイル基、４−エチルベンゾイル基、プロピルベンゾイル基、イソプロピルベンゾイル基、ブチルベンゾイル基、ｔ−ブチルベンゾイル基を例示することができる。
ハロゲン原子で置換された芳香族アシル基として、２−クロルベンゾイル基、３−クロロベンゾイル基、４−クロロベンゾイル基、２，３−ジクロロベンゾイル基、２，４−ジクロロベンゾイル基、２−ブロモベンゾイル基、３−ブロモベンゾイル基、４−ブロモベンゾイル基、２，３−ジブロモベンゾイル基、２，４−ジブロモベンゾイル基を例示することができる。
【００１５】
本発明で使用するハロゲン化水素ガスとしては、塩化水素ガス、臭化水素ガス、ヨウ化水素ガスなどが使用可能であり、水分含有量が少ないものほど好ましい。
ハロゲン化水素の使用量は、出発物質である２−デオキシリボフラノース誘導体１モルに対して１モルから１０モルを用いることが好ましい。
【００１６】
アシルハライドもしくはチオニルハライドとしては、上記で使用したハロゲン化水素ガスと同じ種類のハロゲンを含むものを使用する。この条件を満たすものであれば、脂肪族アシルハライド、芳香族アシルハライド、チオニルハライドともに使用可能であるが、反応後の除去のしやすさから脂肪族アシルハライドが好ましい。より具体的には、ハロゲン化水素として塩化水素ガスを用いた場合には塩化アセチル、塩化プロピオニル、塩化チオニルなどが好ましい。また臭化水素ガスを用いた場合には、臭化アセチル、臭化プロピオニル、臭化チオニルが好ましい。またヨウ化水素ガスを用いた場合には、ヨウ化アセチル、ヨウ化プロピオニル、ヨウ化チオニルが好ましい。
アシルハライドもしくはチオニルハライドの使用量は、出発物質である２−デオキシリボフラノース誘導体１モルに対して０．５モルから１モルが好ましく、さらには０．８モルから０．９９モル用いることが好ましい。
【００１７】
本反応に使用する非プロトン性溶媒は、本反応に不活性な溶媒ならばいずれも使用することができる。具体的には、ヘキサン、シクロヘキサン、およびトルエンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、臭化イソプロピル、ｎ−ブチルクロライド、およびクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、および１，４−ジオキサンなどのエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、およびメチルイソブチルケトンなどのケトン類、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類を、使用することができる。これらの溶媒は、単独で使用することができると共に、適当な比率で混合して用いることもできる。
非プロトン性溶媒の使用量は、出発物質である２−デオキシリボフラノース誘導体の反応前の濃度が１０重量％から２０重量％となるようにすることが好ましい。
【００１８】
反応はハロゲン化水素ガスの装入工程とアシルハライドもしくはチオニルハライドによる反応の連続した工程からなる。
ハロゲン化水素ガスの装入工程では、反応温度は０℃から３０℃が好ましい。装入に要する時間は０．５時間から１０時間が好ましく、更には０．５時間から３時間が好ましい。
ハロゲン化水素ガス装入後の熟成反応は、反応温度は０℃から３０℃が好ましく、反応時間は０．１時間から１８時間が好ましく、更には０．５時間から２時間が好ましい。
【００１９】
続く第二段階のアシルハライドもしくはチオニルハライドによる反応は、反応温度は０℃から３０℃が好ましい。装入に要する時間は通常０．１時間から５時間であり、更には０．５時間から３時間が好ましい。アシルハライドもしくはチオニルハライド装入後の熟成反応は、反応温度は０℃から３０℃が好ましく、反応時間は０．５時間から５時間が好ましく、更には０．５時間から２時間が好ましい。
【００２０】
上記反応によって目的物の１―ハロゲノ−２−デオキシリボフラノース誘導体が生成し、結晶として析出する。この結晶を濾過により分離し、乾燥することにより単離することができる。また溶媒を減圧下除去して単離することもできるが、これらの方法に限定されるものではない。
以上の操作によって得られた１―ハロゲノ−２−デオキシリボフラノース誘導体はそのまま次反応に使用することも可能であるが、再結晶などにより生成することもできる。
【００２１】
【実施例】
以下において、実施例と比較例を挙げて本発明を説明する。
【００２２】
実施例１
窒素置換した３００ｍＬのガラス製反応器に、２０重量％３，５−ビス（４−クロロベンゾイル）−２−デオキシ−１−メチルリボフラノースのジイソプロピルエーテル溶液１００ｇ（４８．６ミリモル）を仕込み、氷冷下で攪拌しながら、乾燥塩化水素ガス１８ｇを１時間かけて３℃から１３℃にて吹き込み、さらに室温（２０℃）にて０．５時間攪拌した。
この溶液を、室温（２０℃）にて攪拌しながら、塩化アセチル３．３ｍＬ（４６ミリモル、０．９５等量）を５分間で滴下装入し、さらに室温にて反応液を１時間攪拌した。
この段階で原料はすべて消費され反応は定量的であった。
析出した結晶を濾過し、少量のジイソプロピルエーテルで洗浄した。生成物を減圧下４０℃にて４時間乾燥して、１−クロロ−３，５−ビス（４−クロロベンゾイル）−２−デオキシリボフラノース１７．７ｇを得た（単離収率８５％）。
生成物を高速液体クロマトグラフ法（逆相カラム、溶離液：水／アセトニトリル、検出波長：２５４ｎｍ）で分析した結果、目的物は９６面積％であり、未反応の原料は見出されなかった。
また、高速液体クロマトグラフ法から求めた４−クロロ安息香酸の含量は０重量％であり、保護基由来の副生物が含まれていなかった。
融点１２２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、σ（ｐｐｍ））２．７〜２．９（２Ｈ，ｍ）、４．５〜４．７（２Ｈ，ｍ）、４．７〜４．９（１Ｈ，ｍ）、        ５．５〜５．６（１Ｈ，ｍ）、６．５（１Ｈ，ｄ）、７．４〜７．５（４Ｈ，ｍ）、７．９〜８．０（４Ｈ，ｍ）。
【００２３】
比較例１
従来法（１）の方法を追試した。結果を以下に示す。
窒素置換した３００ｍＬのガラス製反応器に、３，５−ビス（４−クロロベンゾイル）−２−デオキシ−１−メチルリボフラノース１０ｇ（２５ミリモル）と乾燥シクロヘキサン１０ｍＬを装入し、窒素微加圧下に攪拌しながら室温にて塩化アセチル６．４ｇ（８１ミリモル）を約５分間で滴下装入後、続いて無水メタノール０．９６ｍＬを加えた。得られた溶液を２０℃にて４時間攪拌し反応した。反応混合物から減圧下低沸点物質を溜去し、この中に室温にて乾燥シクロヘキサン１１ｍＬを加え溶解したのち、氷冷下で２時間攪拌した。析出した結晶を濾過し、少量のシクロヘキサンで洗浄した。次に生成物を減圧下４０℃にて４時間乾燥して、１−クロロ−３，５−ビス（４−クロロベンゾイル）−２−デオキシリボフラノース８．５ｇを得た。
生成物を高速液体クロマトグラフ法（実施例と同一条件）で分析した結果９０面積％であり、未反応の原料は見出されなった。
また高速液体クロマトグラフ法にて副生物を定量した結果、４−クロロ安息香酸の含量は１２重量％含まれており、目的物の収率は７３％であった。
以上示したように、従来法（１）の方法では、原料の保護基に由来する４−クロロ安息香酸が副生し、副生物と目的物の分離が困難であった。
【００２４】
比較例２
従来法（２）の方法を追試した結果を、以下に示す。
窒素置換した３００ｍＬのガラス反応器に、２０重量％３，５−ビス（４−クロロベンゾイル）−２−デオキシ−１−メチルリボフラノースのジイソプロピルエーテル溶液１００ｇ（４８．６ミリモル）を仕込み、氷冷下で攪拌しながら乾燥塩化水素ガス３６ｇを３時間かけて３℃から１３℃にて吹き込み、さらに室温（２０℃）にて３時間攪拌した。
析出した結晶を濾取し、少量のジイソプロピルエーテルで洗浄した。生成物を４０℃にて４時間減圧乾燥して、１−クロロ−３，５−ビス（４−クロロベンゾイル）−２−デオキシリボフラノース１６．２ｇを得た。
得られた生成物を、高速液体クロマトグラフ法（実施例と同一条件）で分析した結果８６面積％であり、未反応の原料が１２面積％であった。
また高速液体クロマトグラフ法にて副生物を定量した結果、４−クロロ安息香酸の含量は０重量％であった。
以上から目的物の収率は７４％であり、生成物には原料が残存していることが判った。
以上示したように、従来法（２）による方法では、原料が残存し、このため反応収率が低く、生成物からの原料の分離は困難であった。
【００２５】
【発明の効果】
以上述べたよう、従来知られている１―ハロゲノ−２−デオキシリボフラノース誘導体の製造方法では、分離困難な原料由来のアシル化合物が副生したり、反応が完結しないため収率が低く、さらに残存する原料は目的物から分離が困難であるという、問題が存在していた。しかしながら本発明によれば、２−デオキシリボフラノース誘導体を、非プロトン性溶媒中でハロゲン化水素ガスと反応させたのち、アシルハライドと反応する方法によって、驚くべきことに反応は定量的になり、分離困難な副生物も生じずに１―ハロゲノ−２−デオキシリボフラノース誘導体を高純度、安全かつ工業的に製造することができる。さらに本方法では、製造に際し高価な触媒や取り扱いに危険の伴う原料を必要としない。