(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
テトラヒドロピラニル−４−スルホネートと一般式（１）
【化１】
0004032593.tif 000004
（式中、Ｒ１及びＲ２は、同一或いは異なっていても良く、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基又はアリール基を示す。なお、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基又はアリール基は、炭素原子を介して出来るアルキル基、アラルキル基、アリール基、シアノ基、酸素原子を介して出来るアルコキシ基、アリールオキシ基、アシルオキシ基、窒素原子を介して出来るニトロ基、アミノ基、およびハロゲン原子からなる置換基群の少なくとも１置換基を有していても良い。また、Ｒ１およびＲ２は結合して環を形成していても良い。）
で示されるアミンとを反応させることを特徴とする、一般式（２）
【化２】
0004032593.tif 000005
（式中、Ｒ１及びＲ２は、前記と同義である。）
で示される４−アミノテトラヒドロピラン誘導体の製法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、テトラヒドロピラニル-4-スルホネートから4-アミノテトラヒドロピラン誘導体を製造する方法に関する。4-アミノテトラヒドロピラン誘導体は、医薬や農薬等の合成中間体又は原料として有用な化合物である。
【０００２】
【従来の技術】
従来、4-アミノテトラヒドロピラン誘導体を製造する方法としては、例えば、ラネーニッケルの存在下、テトラヒドロピラニル-4-オンにアンモニアガスと水素ガスを接触させる方法（Helv.Chim.Acta.,47,2145(1964)）、シアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下でテトラヒドロピラニル-4-オンとアミンとを反応させる方法（J.Med.Chem.,37,565(1994)）、テトラヒドロピラニル-4-オンを水、N,N-ジメチルホルムアミド及びギ酸の混合液中で加熱させる方法（特開平11-263764号公報）が知られている。しかしながら、テトラヒドロピラニル-4-オンは、合成が比較的困難な化合物である上に、塩基に対して非常に不安定な化合物であり、容易に開環して重合するために取り扱いが煩雑となり、又目的とする4-アミノテトラヒドロピラン誘導体の収率はいずれの方法の場合も低かった。
一方、J.Org.Chem.,36,522(1971)には、4-クロロテトラヒドロピランとアンモニウムとを、オートクレーブ中、200℃で反応させる方法が開示されているが、反応条件が厳しく、又収率が極めて低いという問題があった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、即ち、温和な条件で、簡便な方法によって4-アミノテトラヒドロピラン誘導体を高収率で製造出来る、工業的に好適な4-アミノテトラヒドロピラン誘導体の製法を提供するものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明の課題は、テトラヒドロピラニル-4-スルホネートと一般式（１）
【０００５】
【化３】
0004032593.tif 000002
【０００６】
（式中、Ｒ１及びＲ２は、同一或いは異なっていても良く、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基又はアリール基を示す。なお、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基又はアリール基は、炭素原子を介して出来るアルキル基、アラルキル基、アリール基、シアノ基、酸素原子を介して出来るアルコキシ基、アリールオキシ基、アシルオキシ基、窒素原子を介して出来るニトロ基、アミノ基、およびハロゲン原子からなる置換基群の少なくとも１置換基を有していても良い。また、Ｒ１およびＲ２は結合して環を形成していても良い。）
で示されるアミンとを反応させることを特徴とする、一般式（２）
【０００７】
【化４】
0004032593.tif 000003
【０００８】
（式中、Ｒ1及びＲ2は、前記と同義である。）
で示される4-アミノテトラヒドロピラン誘導体の製法によって解決される。
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明の反応において使用する原料のテトラヒドロピラニル-4-スルホネートは、例えば、3-ブテン-1-オールに、ホルムアルデヒド誘導体（例えば、ホルマリン）及び有機スルホン酸を反応させることによって、容易に合成が可能な化合物である。
【００１０】
前記テトラヒドロピラニル-4-スルホネートとしては、テトラヒドロピラニル-4-メタンスルホネート等のテトラヒドロピラニル-4-アルキルスルホネート；テトラヒドロピラニル-4-ベンゼンスルホネート、テトラヒドロピラニル-4-p-トルエンスルホネート、テトラヒドロピラニル-4-p-ブロモベンゼンスルホネート等のテトラヒドロピラニル-4-アリールスルホネートが挙げられる。
【００１１】
本発明の反応において使用するアミンは、前記の一般式（１）で示される。その一般式（１）において、Ｒ1及びＲ2は、反応に関与しない基であり、具体的には、同一或いは異なっていても良く、水素原子；置換基を有していても良い、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基又はアリール基を示す。また、Ｒ1及びＲ2は結合して環を形成していても良い。
【００１２】
前記アルキル基としては、特に炭素数１〜１０のアルキル基が好ましく、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基（及びその異性体）、ブチル基（及びその異性体）、ペンチル基（及びその異性体）、ヘキシル基（及びその異性体）、ヘプチル基（及びその異性体）、オクチル基（及びその異性体）、ノニル基（及びその異性体）、デシル基（及びその異性体）が挙げられる。
【００１３】
前記シクロアルキル基としては、特に炭素数３〜７のシクロアルキル基が好ましく、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基が挙げられる。
【００１４】
前記アラルキル基としては、特に炭素数７〜１０のアラルキル基が好ましく、例えば、ベンジル基、フェネチル基（及びその異性体）、フェニルプロピル基（及びその異性体）、フェニルブチル基（及びその異性体）が挙げられる。
【００１５】
前記アリール基としては、特に炭素数６〜１４のアリール基が好ましく、例えば、フェニル基、p-トリル基、ナフチル基、アントラニル基が挙げられる。
【００１６】
前記のアルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基又はアリール基は置換基を有していても良い。その置換基としては、炭素原子を介して出来る置換基、酸素原子を介して出来る置換基、窒素原子を介して出来る置換基、ハロゲン原子の中から選ばれる少なくとも一つが挙げられる。
【００１７】
前記炭素原子を介して出来る置換基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基等のアルキル基；ベンジル基等のアラルキル基；フェニル基等のアリール基；シアノ基が挙げられる。
【００１８】
前記酸素原子を介して出来る置換基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ベンジルオキシ基等のアルコキシ基；フェノキシ基等のアリールオキシ基；アセチルオキシ基、ベンゾイルオキシ基等のアシルオキシ基が挙げられる。
【００１９】
前記窒素原子を介して出来る置換基としては、ニトロ基；アミノ基が挙げられる。
【００２０】
前記ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【００２１】
本発明の反応において使用するアミンとしては、アミンそのものでも良いが、常圧で沸点の低いアミンの場合には、取り扱いが容易な水溶液又はアルコール溶液として用いるのが好ましい。その濃度は、好ましくは1〜90重量％、更に好ましくは3〜60重量％である。
【００２２】
前記アミンの使用量は、原料のテトラヒドロピラニル-4-スルホネートに対して、好ましくは1〜60倍モル、更に好ましくは3〜40倍モルである。
【００２３】
本発明の反応は、溶媒の存在下又は非存在下において行われる。使用される溶媒としては、例えば、水；N,N-ジメチルホルムアミド等のアミド類；N,N'-ジメチルイミダゾリジノン等の尿素類；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、t-ブチルアルコール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類が挙げられるが、好ましくは水、アルコール類、更に好ましくは水、メタノール、エタノールが使用される。
【００２４】
前記溶媒の使用量は、原料のテトラヒドロピラニル-4-スルホネートに対して、好ましくは0〜50重量倍、更に好ましくは0〜20重量倍である。これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００２５】
本発明の反応は、テトラヒドロピラニル-4-スルホネートとアミンを液相で接触させることが好ましく、例えば、不活性ガス雰囲気にて、テトラヒドロピラニル-4-スルホネート及びアミンを混合して、加熱攪拌する等の方法によって、常圧又は加圧下で行われる。その際の反応温度は、好ましくは40〜180℃、更に好ましくは50〜130℃である。
【００２６】
また、必要に応じて、無機塩基又は有機塩基を系内に添加することによって、反応性を調節しても良い。
【００２７】
なお、最終生成物である4-アミノテトラヒドロピラン誘導体は、例えば、反応終了後、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって分離・精製される。
【００２８】
【実施例】
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００２９】
参考例１
テトラヒドロピラニル-4-p-トルエンスルホネートの合成
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積200mlのガラス製フラスコに、3-ブテン-1-オール20.0g(0.28mol)、92重量％パラホルムアルデヒド（三井東圧化学社製）10.8g及びトルエン100mlを加え、窒素雰囲気下、攪拌しながらp-トルエンスルホン酸一水和物84.4g(0.44mol)をゆるやかに滴下し、55℃で3時間反応させた。反応終了後、得られた反応液に飽和食塩水50mlを加え、酢酸エチル100mlで３回抽出した。次いで、有機層を分離し、飽和炭酸カリウム水溶液50mlで２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下で濃縮し、無色固体として純度93％（ガスクロマトグラフィーによる面積百分率）のテトラヒドロピラニル-4-p-トルエンスルホネート49.4gを得た(収率64％)。
テトラヒドロピラニル-4-p-トルエンスルホネートの物性値は、
CI-MS(m/e)；257(M+1)
1H-NMR(CDCl3)；1.7〜1.9ppm(4H,m)、2.45ppm(3H,s)、3.47ppm(2H,m)、3.87ppm(2H,m)、4.69ppm(1H,m)、7.34ppm(2H,d,J=8.2Hz)、7.80ppm(2H,d,J=8.2Hz)
であった。
【００３０】
実施例１
攪拌装置及び温度計を備えた内容積10mlステンレス製オートクレーブに、参考例１で合成した純度93％のテトラヒドロピラニル-4-p-トルエンスルホネート0.57g(2.1mmol)及び50重量％ジメチルアミン水溶液（片山化学社製）5.6g(62mmol)を加え、70℃で4時間反応させた。反応終了後、得られた反応液を高速液体クロマトグラフィー（内部標準法）により分析したところ、4-ジメチルアミノテトラヒドロピランが0.18g(収率66％)生成していた。
【００３１】
参考例２
テトラヒドロピラニル-4-メタンスルホネートの合成
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積300mlガラス製フラスコに、3-ブテン-1-オール40.0g(0.55mol)、92重量％パラホルムアルデヒド（三井東圧化学社製）21.6g(0.66mol)及びトルエン200mlを加え、窒素雰囲気下、攪拌しながらメタンスルホン酸85.3g(0.89mol)をゆるやかに滴下し、55℃で2時間反応させた。反応終了後、得られた反応液に飽和食塩水100mlを加え、酢酸エチル200mlで３回抽出した。次いで、有機層を分離し、飽和炭酸カリウム水溶液50mlで２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下で濃縮し、薄黄色固体として純度86％（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）のテトラヒドロピラニル-4-メタンスルホネート84.3gを得た(収率73％)。
テトラヒドロピラニル-4-メタンスルホネートの物性値は、
CI-MS(m/e)；181(M+1)
1H-NMR(CDCl3)；1.88ppm(2H,m)、2.04ppm(2H,m)、3.04ppm(3H,s)、3.55ppm(2H,m)、3.95ppm(2H,m)、4.90ppm(1H,m)
であった。
【００３２】
実施例２
実施例１と同様な装置に、参考例２で合成した純度86％のテトラヒドロピラニル-4-メタンスルホネート1.05g(5.0mmol)及び50重量％ジメチルアミン水溶液（片山化学社製）9.0g(100mmol)を加え、90℃で5時間反応させた。反応終了後、得られた反応液をガスクロマトグラフィー（内部標準法）により分析したところ、4-ジメチルアミノテトラヒドロピランが0.38g(収率59％)生成していた。
【００３３】
実施例３
攪拌装置及び温度計を備えた内容積500mlのステンレス製オートクレーブに、参考例２で合成した純度86％のテトラヒドロピラニル-4-メタンスルホネート50.0g(0.24mol)及び50重量％ジメチルアミン水溶液（片山化学社製）400.0g(4.44mol)を加え、70℃で5時間反応させた。反応終了後、得られた反応液を、還流冷却器及び冷却トラップ（ドライアイス／エタノールにより-20℃に冷却）を備えた1000mlのガラス製フラスコに移し、反応液を昇温して50〜110℃で攪拌しながら、未反応のジメチルアミンを冷却トラップに回収した（ジメチルアミンの回収量は130gであった。）。その後、反応液を室温まで冷却し、濃塩酸25mlを加えて酸性化(pH=1)した後、クロロホルム100mlで３回洗浄した。次いで、水層に8mol/l水酸化ナトリウム水溶液30mlを加えて塩基性化(pH=11)した後、塩化メチレン100mlで３回抽出し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下で濃縮し、次いで、減圧蒸留(83〜85℃、50mmHg)によって、無色液体として純度99％（ガスクロマトグラフィーによる面積百分率）の4-ジメチルアミノテトラヒドロピラン14.6gを得た(収率47％)。
4-ジメチルアミノテトラヒドロピランの物性値は、
CI-MS(m/e)；130(M+1)
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm))；1.53(2H,dt,J=4.8,11.7Hz)、1.75(2H,dt,J=2.1,11.7Hz)、2.25〜2.31(7H,m)、3.36(2H,dt,J=2.1,11.7Hz)、4.01(2H,dt,J=4.5,11.7Hz)
であった。
【００３４】
比較例１
実施例３と同様な反応装置に、テトラヒドロピラニル-4-オン50.0g(0.5mol)、50重量％ジメチルアミン水溶液180.0g(2.0mol)及び5重量％Pd/C20g(パラジウム原子として9mmol)を加え、水素圧0.2〜0.4MPaにて、50℃で7時間、更に70℃で4時間反応させた。反応終了後、得られた反応液を室温まで冷却して触媒をセライトで濾過し、濃硫酸60mlを加えて酸性化(pH=1)した後、2-ブタノール200mlで２回、クロロホルム200mlで２回の順で洗浄した。次いで、水層に水酸化カリウム130gを加えて塩基性化(pH=11)した後、酢酸エチル300mlで３回抽出し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下で濃縮し、次いで、減圧蒸留(83〜85℃、50mmHg)によって、無色液体として純度99％（ガスクロマトグラフィーによる面積百分率）の4-ジメチルアミノテトラヒドロピラン12.4gを得た(収率19％)。
【００３５】
実施例４
実施例１と同様な装置に、参考例２で合成した純度86％のテトラヒドロピラニル-4-メタンスルホネート1.05g(5.0mmol)及びピペリジン1.28g(15.0mmol)を加え、100℃で4時間反応させた。反応終了後、得られた反応液に8mol/l水酸化ナトリウム水溶液1.0ml及び水2.0mlを加え塩基性化(pH=11)とした後、クロロホルム30mlで２回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下で濃縮して、黄色液体として純度82％（ガスクロマトグラフィーによる面積百分率）の4-ピペリジノテトラヒドロピラン0.74gを得た(収率72％)。
4-ピペリジノテトラヒドロピランの物性値は、
CI-MS(m/e)；169(M+1)
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm))；1.42〜1.77(10H,m)、2.37〜2.46(1H,m)、2.51(4H,t,J=5.7Hz)、3.36(2H,dt,J=2.4,12.0Hz)、4.01(2H,dd,J=4.5,11.1Hz)
であった。
【００３６】
実施例５
攪拌装置及び温度計を備えた内容積500mlのステンレス製オートクレーブに、参考例２で合成した純度86％のテトラヒドロピラニル-4-メタンスルホネート50.0g(0.24mol)及び40重量％メチルアミン水溶液（片山化学社製）400.0g(5.15mol)を加え、70℃で3時間反応させた。反応終了後、得られた反応液を、還流冷却器及び冷却トラップ（ドライアイス／メタノールにより-20℃に冷却）を備えた1000mlのガラス製フラスコに移し、反応液を昇温して50〜110℃で攪拌しながら、未反応のメチルアミンを冷却トラップに回収した（メチルアミンの回収量は57gであった。）。その後、反応液を室温まで冷却し、濃塩酸25mlを加えて酸性化(pH=1)した後、クロロホルム100mlで３回洗浄した。次いで、水層に8mol/l水酸化ナトリウム水溶液40mlを加えて塩基性化(pH=9)した後、クロロホルム100mlで３回抽出し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下で濃縮し、次いで、減圧蒸留(78〜85℃、50mmHg)によって、無色液体として純度90％（ガスクロマトグラフィーによる面積百分率）の4-メチルアミノテトラヒドロピラン11.0gを得た(収率36％)。
4-メチルアミノテトラヒドロピランの物性値は、
CI-MS(m/e)；115(M+1)
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm))；0.8〜1.2(1H,brs)、1.37(2H,dt,J=4.8,11.7Hz)、1.81〜1.87(2H,m)、2.44(3H,s)、2.51〜2.61(1H,m)、3.40(2H,dt,J=2.4,11.7Hz)、3.98(2H,dt,J=3.6,11.7Hz)
であった。
【００３７】
実施例６
実施例１と同様な装置に、参考例２で合成した純度86％のテトラヒドロピラニル-4-メタンスルホネート0.21g(1.0mmol)及び2mol/lメチルアミンエタノール溶液5.0ml(10mmol)を加え、100℃で5時間反応させた。反応終了後、得られた反応液をガスクロマトグラフィー（内部標準法）により分析したところ、4-メチルアミノテトラヒドロピランが0.047g(収率41％)生成していた。
【００３８】
実施例７
実施例１と同様な装置に、参考例２で合成した純度86％のテトラヒドロピラニル-4-メタンスルホネート0.21g(1.0mmol)及び2mol/lアンモニアエタノール溶液5.0ml(10mmol)を加え、130℃で10時間反応させた。反応終了後、得られた反応液をガスクロマトグラフィー（内部標準法）により分析したところ、4-アミノテトラヒドロピランが0.083g(収率83％)生成していた。次いで、減圧下で濃縮して、薄黄色液体として純度99％（ガスクロマトグラフィーによる面積百分率）の4-アミノテトラヒドロピラン0.020gを得た
4-アミノテトラヒドロピランの物性値は、
CI-MS(m/e)；102(M+1)
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm))；1.31〜1.45(4H,m)、1.74〜1.80(2H,m)、2.80〜2.90(1H,m)、3.39(2H,dt,J=2.4,12.6Hz)、3.95(2H,dt,J=3.3,11.4Hz)
であった。
【００３９】
実施例８
実施例１と同様な装置に、参考例１で合成した純度93％のテトラヒドロピラニル-4-p-トルエンスルホネート1.38g(5.0mmol)及びベンジルメチルアミン3.18g(26.0mmol)を加え、70℃で4時間、更に90℃で5時間反応させた。反応終了後、得られた反応液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填剤：ワコーゲルC-200(和光純薬社製)、展開溶媒：クロロホルム/メタノール(=9/1(容積比))）で精製して、薄黄色液体として純度90％（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）の4-ベンジルメチルアミノテトラヒドロピラン0.72gを得た(収率70％)。
4-ベンジルメチルアミノテトラヒドロピランの物性値は、
CI-MS(m/e)；206(M+1)
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm))；1.61〜1.84(4H,m)、2.20(3H,s)、2.56〜2.69(1H,m)、3.32〜3.41(2H,m)、3.58(2H,s)、4.02〜4.68(2H,m)、7.22〜7.36(5H,m)
であった。
【００４０】
実施例９
実施例１と同様な装置に、参考例２で合成した純度86％のテトラヒドロピラニル-4-メタンスルホネート1.05g(5.0mmol)及びN-メチルアニリン1.61g(15.0mmol)を加え、100℃で4時間反応させた。反応終了後、得られた反応液に8mol/l水酸化ナトリウム水溶液1.0ml及び水2.0mlを加えて塩基性化した後、クロロホルム30mlで２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填剤：ワコーゲルC-200(和光純薬社製)、展開溶媒：トルエン/酢酸エチル(=3/1(容積比))）で精製して、赤色液体として純度99％（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）の4-N-メチルアニリノテトラヒドロピラン0.16gを得た(収率17％)。
4-N-メチルアニリノテトラヒドロピランの物性値は、
CI-MS(m/e)；192(M+1)
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm))；1.66〜1.92(4H,m)、2.79(3H,s)、3.47(2H,dt,J=2.1,11.7Hz)、3.77〜3.86(1H,m)、4.06(2H,dd,J=4.8,11.7Hz)、6.73(1H,t,J=7.2Hz)、6.82(2H,d,J=8.1Hz)、7.21〜7.23(2H,m)
であった。
【００４１】
【発明の効果】
本発明により、合成が容易なテトラヒドロピラニル-4-スルホネートから、温和な条件で、簡便な方法によって4-アミノテトラヒドロピラン誘導体を高収率で製造出来る、工業的に好適な4-アミノテトラヒドロピラン誘導体の製法を提供することが出来る。