(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（II）
【化１】
0004148672.tif 000022
［式中、  Ｒ１ａは、水素原子であり；
Ｒ２ａは、
１）ハロゲン原子、
２）１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素数１〜６のアルキル基、
３）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素数１〜６のアルコキシ基、
４）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素数１〜６のアルキルチオ基、
５）ニトロ基、
６）シアノ基、
７）Ｃ１−３アルキレンジオキシ基、
８）炭素数６〜１４のアリール基、
９）炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基、および
１０）炭素数１〜６のアルキルスルホニル基
から選ばれる１〜３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基、５〜７員の単環式芳香族複素環基、または、５〜７員の単環式芳香族複素環基と、１ないし２個の窒素原子を含む６員環、ベンゼン環もしくは１個の硫黄原子を含む５員環とが縮合した基であり；
Ｗａは、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−または−（ＣＨ２）４−であり；
Ｙは、
１）−ＯＲ３（Ｒ３は、水素原子または炭素数１〜１０のアルキル基を示す）で表される基、
２）カルボキシル基、
３）炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、
４）カルバモイル基、
５）（環を形成していてもよいモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−ホスホノ）−Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよい、Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基、
６）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を１〜２個有していてもよいＣ７−１３アラルキル−カルバモイル基、または
７）Ｃ７−１４アラルキル基から選ばれる置換基を１〜２個有していてもよい５〜７員の単環式非芳香族複素環カルバモイ基
を示す。）またはその塩。
【請求項２】
３−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オール；
３−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸；
３−［５−（４−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オール；
３−［５−（４−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸；
３−［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オール；
３−［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸；
Ｎ−［４−（ジエチルホスホノメチル）フェニル］−３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオンアミド；
Ｎ−［４−（ジエチルホスホノメチル）フェニル］−３−［５−（４−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオンアミド；
Ｎ−[４−（ジメチルホスホノメチル）フェニル]−３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオンアミド；
Ｎ−{４−［（２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル）メチル］フェニル}−３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオンアミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−［５−（４−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオンアミド；または
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１−ベンジル−３−ピロリジニル）−３−［５−（４−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオンアミド；
あるいはそれらの塩。
【請求項３】
請求項１記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
【請求項４】
糖尿病の予防・治療剤である、請求項３記載の医薬。
【請求項５】
耐糖能不全の予防・治療剤である、請求項３記載の医薬。
【請求項６】
インスリン分泌促進剤である、請求項３記載の医薬。
【請求項７】
糖尿病性合併症の予防・治療剤である、請求項３記載の医薬。
【請求項８】
糖尿病性合併症が神経障害である、請求項７記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、イソオキサゾール誘導体を含有してなる、糖尿病、耐糖能不全または糖尿性合併症の予防・治療剤に関する。
【０００２】
また、本発明は、イソオキサゾール誘導体を含有してなる、インスリン分泌促進剤に関する。
【０００３】
さらに、本発明は、優れた血糖低下作用を有し、糖尿病、耐糖能不全、糖尿病性合併症などの予防・治療剤として有用な新規イソオキサゾール誘導体、および該新規イソオキサゾール誘導体を哺乳動物に投与することからなる糖尿病または糖尿病性合併症の予防・治療方法、ならびに、糖尿病の予防・治療剤または糖尿病性合併症の予防・治療剤製造のための該新規イソオキサゾール誘導体の使用に関する。
【０００４】
【従来の技術】
現在、糖尿病の治療剤としては、スルホニルウレア剤、ビグアナイド剤およびα−グルコシダーゼ阻害剤などが用いられている。しかし、スルホニルウレア剤は強力な血糖低下作用を有するが、しばしば重篤な低血糖を引き起こし、使用上の注意が必要である。ビグアナイド剤は、副作用として比較的重篤な乳酸アシドーシスを引き起こしやすい。また、α−グルコシダーゼ阻害剤は消化管における糖質の消化・吸収を遅延させ食後の血糖上昇を抑制するが、膨満感あるいは下痢などの副作用が問題となっている(JOSLIN'S DIABETES MELLITUS 13Th Edition 521-522)。
【０００５】
一方、イソオキサゾール誘導体としては、例えば以下の化合物が知られている。
（１）特公昭４４−２９６５６には、式
【０００６】
【化１４】
0004148672.tif 000002
【０００７】
［式中、Ｒはフェニル基、Ｒ’は水素または低級アルキル基、Ａは炭素数２〜５の直鎖または有枝の２価炭化水素基、Ｑ’はヒドロキシ基、アミノ基またはアシルアミノ基を示す］で表される化合物が鎮痛作用、鎮咳作用、解熱作用および抗炎症作用を有することが記載されている。
（２）特表平９−５０９９５１には、式
【０００８】
【化１５】
0004148672.tif 000003
【０００９】
［式中、一方のＲ1またはＲ2は、３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニルを、他方のＲ1またはＲ2は、ピリジル等；Ａは二重結合等；Ｒ4は、水素原子等；Ｒ3は、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたはヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルを示す］で表される化合物が炎症、喘息、リウマチ性疾患および自己免疫疾患の治療に有用であることが記載されている。
（３）ＷＯ００／０８００１には、式
【００１０】
【化１６】
0004148672.tif 000004
【００１１】
［式中、Ｒ1およびＲ3は、置換されていてもよい低級アルキル、アリール等を、Ｒ2は水素原子等を示す］で表される化合物がエストロゲン・レセプター・モジュレーターとして有用であることが記載されている。
（４）ＷＯ９８／２８２８２には、式
【００１２】
【化１７】
0004148672.tif 000005
【００１３】
［環ＭはＪの他に０−２個のＮ原子を含んでいてよく；ＪはＯまたはＳを；ＤはＣＮなどを；Ｅはフェニル等を；Ｇは存在しないかＮＨＣＨ2等を；ＺはＣ1-4アルキレン等を；Ｒ1aおよびＲ1bは、独立して存在しないか、−（ＣＨ2）r−Ｒ１’（ｒは０、１、２または３を、Ｒ１’は水素原子等を示す）等を；ＡはＣ3-10炭素環残基等を；ＢはＣ3-10炭素環残基等を；ｓは０、１または２を示す］で表される化合物がＸａ因子阻害剤として有用であることが記載されている。
【００１４】
しかしながら、上記したイソオキサゾール誘導体が糖尿病または耐糖能不全の予防・治療剤、インスリン分泌促進剤などとして有用であることは知られていない。
【００１５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、優れたインスリン分泌促進作用および血糖低下作用を有し、糖尿病治療剤等として有用であり、かつ低毒性であるイソオキサゾール誘導体の提供を目的とする。
【００１６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、イソオキサゾール環の４位に式：−Ｗ−Ｙ［Ｗは結合手または２価の脂肪族炭化水素基を；Ｙは式：−ＯＲ3（Ｒ3は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいアシル基を示す）で示される基またはエステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基を示す。］で示される基が結合している点に構造上の特徴を有する、一般式（Ｉａ）
【００１７】
【化１８】
0004148672.tif 000006
【００１８】
［式中、Ｒ1およびＲ2の一方は水素原子または置換基を、他方は置換されていてもよい環状基を；
ＷおよびＹは前記と同意義を示す。ただし、Ｒ1またはＲ2が３，５−ジtert−ブチル−４−ヒドロキシフェニル、ＷがＣ1-4アルキレンであるとき、ＹはＯＨでない。］で表される化合物が、その特徴的な化学構造に基づいて、予想外にも優れたインスリン分泌促進作用および血糖低下作用を有し、糖尿病、耐糖能不全、糖尿病性合併症などの予防・治療剤として有用であることを初めて見出し、この知見に基づいて本発明を完成した。
【００１９】
すなわち、本発明は、
１）一般式（Ｉａ）で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる糖尿病の予防・治療剤；
２）一般式（Ｉ）
【００２０】
【化１９】
0004148672.tif 000007
【００２１】
［式中、Ｒ1およびＲ2の一方は水素原子または置換基を、他方は置換されていてもよい環状基を；
Ｗは結合手または２価の脂肪族炭化水素基を；
Ｙは式：−ＯＲ3（Ｒ3は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいアシル基を示す）で示される基またはエステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基を示す。］で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる耐糖能不全の予防・治療剤；
３）一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなるインスリン分泌促進剤；
４）一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる糖尿病性合併症の予防・治療剤；
５）糖尿病性合併症が神経障害である前記４）記載の予防・治療剤；
６）一般式（II）
【００２２】
【化２０】
0004148672.tif 000008
【００２３】
［式中、Ｒ1aおよびＲ2aの一方は水素原子を、他方は置換されていてもよい環状基を；
Ｗａは２価の脂肪族炭化水素基を；
Ｙは式：−ＯＲ3（Ｒ3は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいアシル基を示す）で示される基またはエステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基を示す。ただし、ＷａがＣ1-3アルキレンかつＹが式：−ＯＲ3（Ｒ3は、前記と同意義を示す）で示される基またはメチルエステル化されていてもよいカルボキシル基であるとき、Ｒ1aは水素原子、Ｒ2aは置換されていてもよい環状基である］で表される化合物（ただし、５−フェニル−4−イソオキサゾリルメタノールおよび５−フェニル−4−イソオキサゾリル酢酸を除く）またはその塩；
７）Ｒ1aまたはＲ2aで示される置換されていてもよい環状基が置換されていてもよい芳香族基である前記６）記載の化合物；
８）Ｒ1aが水素原子、Ｒ2aが置換されていてもよい環状基である前記６）記載の化合物；
９）Ｒ2aが置換されていてもよい芳香族基である前記８）記載の化合物；
１０）Ｗａが炭素数１〜４の２価の脂肪族炭化水素基である前記６）記載の化合物；
１１）Ｙがアミド化されていてもよいカルボキシル基である前記６）記載の化合物；
１２）前記６）記載の化合物のプロドラッグ；
１３）３−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オール；
３−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸もしくはその塩；
３−［５−（４−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オール；
３−［５−（４−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸もしくはその塩；
３−［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オール；
３−［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸もしくはその塩；
Ｎ−［４−（ジエチルホスホノメチル）フェニル］−３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオンアミド；
Ｎ−［４−（ジエチルホスホノメチル）フェニル］−３−［５−（４−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオンアミド；
Ｎ−［４−（ジメチルホスホノメチル）フェニル］−３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオンアミド；
Ｎ−{４−[(２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル)メチル]フェニル}−３−(５−フェニル−４−イソオキサゾリル)プロピオンアミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−[２−（ジメチルアミノ）エチル]−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド；または
Ｎ−ベンジル−Ｎ−(１−ベンジル−３−ピロリジニル)−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミドである前記６）記載の化合物；
１４）前記６）記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬；
１５）イソオキサゾール誘導体を含有してなるグルコース依存性インスリン分泌促進剤；
１６）哺乳動物に一般式（Ｉａ）で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病の予防・治療方法；
１７）哺乳動物に一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病性合併症の予防・治療方法；
１８）哺乳動物に一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における耐糖能不全の予防・治療方法。
１９）哺乳動物に一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるインスリン分泌を促進する方法。
２０）糖尿病の予防・治療剤製造のための、一般式（Ｉａ）で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用；
２１）糖尿病性合併症の予防・治療剤製造のための、一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用；
２２）耐糖能不全の予防・治療剤製造のための、一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用；
２３）インスリン分泌促進剤製造のための、一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用；
２４）前記１）記載の糖尿病の予防・治療剤、および当該薬剤を糖尿病の予防・治療に使用しうるかまたは使用すべきであることを記載した書類を含む商業的パッケージ；
２５）前記２）記載の耐糖能不全の予防・治療剤、および当該薬剤を耐糖能不全の予防・治療に使用しうるかまたは使用すべきであることを記載した書類を含む商業的パッケージ；
２６）前記３）記載のインスリン分泌促進剤、および当該薬剤をインスリン分泌を促進するために使用しうるかまたは使用すべきであることを記載した書類を含む商業的パッケージ；
２７）前記４）記載の糖尿病合併症の予防・治療剤、および当該薬剤を糖尿病合併症の予防・治療に使用しうるかまたは使用すべきであることを記載した書類を含む商業的パッケージ；などに関する。
【００２４】
以下に、一般式（Ｉ）、（Ｉａ）または（II）で表される化合物について詳述する。
（１）Ｒ1およびＲ2の定義
一般式（Ｉ）および（Ｉａ）中、Ｒ1またはＲ2で示される「置換されていてもよい環状基」における「環状基」としては、例えば脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基などが挙げられる。
【００２５】
脂環式炭化水素基としては、炭素数３〜１２の飽和または不飽和の脂環式炭化水素基、例えばシクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカジエニル基などが挙げられる。
【００２６】
シクロアルキル基の好適な例としては、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．１］デシルなどが挙げられる。
【００２７】
シクロアルケニル基の好適な例としては、炭素数３〜１０のシクロアルケニル基、例えば２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イルなどが挙げられる。
【００２８】
シクロアルカジエニル基の好適な例としては、炭素数４〜１０のシクロアルカジエニル基、例えば２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イルなどが挙げられる。
【００２９】
芳香族炭化水素基としては、例えば炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基（例、アリール基等）が挙げられる。該芳香族炭化水素基の好適な例としては、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル、インデニルなどが挙げられ、なかでもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどが好ましい。該芳香族炭化水素基は、部分的に飽和されていてもよく、部分的に飽和された芳香族炭化水素基（炭素数６〜１４のアリール基）としては、例えばジヒドロインデニルなどが挙げられる。
【００３０】
非芳香族複素環基としては、例えば環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５〜７員の単環式非芳香族複素環基または縮合非芳香族複素環基が挙げられる。該非芳香族縮合複素環基としては、例えばこれら５〜７員の単環式非芳香族複素環基と、１ないし２個の窒素原子を含む６員環、ベンゼン環または１個の硫黄原子を含む５員環とが縮合した基等が挙げられる。
【００３１】
非芳香族複素環基の好適な例としては、ピロリジニル（例、１−ピロリジニル）、ピペリジニル（例、ピペリジノ）、モルホリニル（例、モルホリノ）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル）、ヘキサメチレンイミニル（例、ヘキサメチレンイミン−１−イル）、オキサゾリジニル（例、オキサゾリジン−３−イル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン−３−イル）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン−３−イル）、オキソイミダゾリジニル（例、２−オキソイミダゾリジン−１−イル）、ジオキソイミダゾリジニル（例、２，４−ジオキソイミダゾリジン−３−イル）、ジオキソオキサゾリジニル（例、２，４−ジオキソオキサゾリジン−３−イル）、ジオキソチアゾリジニル（例、２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）、テトラヒドロフラニル、アゼパニル、テトラヒドロピリジニル(例、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル)などが挙げられる。
【００３２】
芳香族複素環基としては、例えば環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５〜７員の単環式芳香族複素環基または縮合芳香族複素環基が挙げられる。該縮合芳香族複素環基としては、例えばこれら５〜７員の単環式芳香族複素環基と、１ないし２個の窒素原子を含む６員環、ベンゼン環または１個の硫黄原子を含む５員環とが縮合した基等が挙げられる。
【００３３】
芳香族複素環基の好適な例としては、フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル）、キナゾリル（例、２−キナゾリル、４−キナゾリル）、キノキサリル（例、２−キノキサリル）、ベンゾフリル（例２−ベンゾフリル、３−ベンゾフリル）、ベンゾチエニル（例、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル）、ベンゾオキサゾリル（例、２−ベンゾオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−３−イル）、１Ｈ−インダゾリル（例、１Ｈ−インダゾール−３−イル）、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）、１Ｈ−ピロロピリジニル（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）、１Ｈ−イミダゾピリジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）、１Ｈ−イミダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）、トリアジニル、イソキノリル、ベンゾチアジアゾリルなどが挙げられる。
【００３４】
芳香族複素環基は、好ましくはベンゼン環と縮合していてもよい５または６員芳香族複素環基（好ましくはフリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル）などである。「環状基」は、好ましくは芳香族炭化水素基および芳香族複素環基などの芳香族基であり、さらに好ましくは炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基（例、アリール基等）である。とりわけフェニルが好ましい。
【００３５】
一般式（Ｉ）および（Ｉａ）中、Ｒ1またはＲ2で示される「環状基」は、環状基上の置換可能な位置に、１〜５個、好ましくは１〜３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば「ハロゲン原子」、「ニトロ基」、「シアノ基」、「Ｃ1-3アルキレンジオキシ基」、「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」、「置換されていてもよい脂環式炭化水素基」、「置換されていてもよい芳香族炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよいアシル基」、「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよいヒドロキシ基」、「置換されていてもよいチオール基」、「エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」などが挙げられる。
【００３６】
「ハロゲン原子」としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられ、なかでもフッ素および塩素が好ましい。
【００３７】
「Ｃ1-3アルキレンジオキシ基」としては、例えばメチレンジオキシ、エチレンジオキシが挙げられる。
【００３８】
「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」における脂肪族炭化水素基としては、炭素数１〜１５の直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基、例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基等が挙げられる。
【００３９】
アルキル基の好適な例としては、炭素数１〜１０のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec.-ブチル、t.-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられる。
【００４０】
アルケニル基の好適な例としては、炭素数２〜１０のアルケニル基、例えばエテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチルー２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニルなどが挙げられる。
【００４１】
アルキニル基の好適な例としては炭素数２〜１０のアルキニル基、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニルなどが挙げられる。
【００４２】
「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」における置換基としては、例えば炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数６〜１４のアリール基（例、フェニル、ナフチルなど）、芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリルなど）、非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジニル、ピペラジニルなど）、炭素数７〜１３のアラルキル基、アミノ基、炭素数１〜４のアルキル基あるいは炭素数２〜８のアシル基（例、アルカノイル基など）でモノあるいはジ置換されたアミノ基、アミジノ基、炭素数２〜８のアシル基（例、アルカノイル基など）、カルバモイル基、炭素数１〜４のアルキル基でモノあるいはジ置換されたカルバモイル基、スルファモイル基、炭素数１〜４のアルキル基でモノあるいはジ置換されたスルファモイル基、カルボキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数２〜５のアルケニルオキシ基、炭素数３〜７のシクロアルキルオキシ基、炭素数７〜１３のアラルキルオキシ基、炭素数６〜１４のアリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシなど）、チオール基、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数７〜１３のアラルキルチオ基、炭素数６〜１４のアリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオなど）、スルホ基、シアノ基、アジド基、ニトロ基、ニトロソ基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）などが挙げられる。置換基の数は、例えば１〜３個である。
【００４３】
「置換されていてもよい脂環式炭化水素基」および「置換されていてもよい芳香族炭化水素基」における脂環式炭化水素基および芳香族炭化水素基としては、Ｒ1またはＲ2で示される「環状基」として例示したものがそれぞれ挙げられる。
【００４４】
「置換されていてもよい複素環基」における複素環基としては、Ｒ1またはＲ2で示される「環状基」として例示した芳香族複素環基および非芳香族複素環基が挙げられる。
【００４５】
前記「置換されていてもよい脂環式炭化水素基」、「置換されていてもよい芳香族炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における置換基としては、例えば１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数６〜１４のアリール基（例、フェニル、ナフチルなど）、芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリルなど）、非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジニル、ピペラジニルなど）、炭素数７〜１３のアラルキル基、アミノ基、炭素数１〜４のアルキル基あるいは炭素数２〜８のアシル基（例、アルカノイル基など）でモノあるいはジ置換されたアミノ基、アミジノ基、炭素数２〜８のアシル基（例、アルカノイル基など）、カルバモイル基、炭素数１〜４のアルキル基でモノあるいはジ置換されたカルバモイル基、スルファモイル基、炭素数１〜４のアルキル基でモノあるいはジ置換されたスルファモイル基、カルボキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数２〜５のアルケニルオキシ基、炭素数３〜７のシクロアルキルオキシ基、炭素数７〜１３のアラルキルオキシ基、炭素数６〜１４のアリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシなど）、チオール基、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数７〜１３のアラルキルチオ基、炭素数６〜１４のアリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオなど）、スルホ基、シアノ基、アジド基、ニトロ基、ニトロソ基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）などが挙げられる。置換基の数は、例えば１〜３個である。
【００４６】
「置換されていてもよいアシル基」におけるアシル基としては、炭素数１〜１３のアシル基、具体的にはホルミルの他、式：−ＣＯＲ4，−ＳＯ2Ｒ4，−ＳＯＲ4または−ＰＯ3Ｒ4Ｒ5  [式中、Ｒ4およびＲ5は、同一または異なって炭化水素基または芳香族複素環基を示す。また、Ｒ4およびＲ5は、隣接するオキソ置換リン原子および２個の酸素原子とともに複素環を形成していてもよい]で表される基などが挙げられる。
【００４７】
Ｒ4またはＲ5で示される炭化水素基としては、例えば脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、芳香脂肪族炭化水素基などが挙げられる。
【００４８】
該脂肪族炭化水素基としては、例えばＲ1またはＲ2で示される「環状基」における置換基として例示した「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」が挙げられる。
【００４９】
該脂環式炭化水素基および芳香族炭化水素基としては、例えばＲ1またはＲ2で示される「環状基」としてそれぞれ例示したものが挙げられる。
【００５０】
芳香脂肪族炭化水素基としては、例えば炭素数７〜１３の芳香脂肪族炭化水素基、例えばアラルキル基、アリールアルケニル基などが挙げられる。
【００５１】
アラルキル基の好適な例としては、炭素数７〜１３のアラルキル基、例えばベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、ベンズヒドリルなどが挙げられる。
【００５２】
アリールアルケニル基の好適な例としては、炭素数８〜１３のアリールアルケニル基、例えばスチリルなどが挙げられる。
【００５３】
炭化水素基は、好ましくは炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルケニル基、炭素数６〜１２のアリール基、炭素数７〜１３のアラルキル基などである。
【００５４】
Ｒ4またはＲ5で示される芳香族複素環基としては、例えばＲ1またはＲ2で示される「環状基」としてそれぞれ例示したものが挙げられる。なかでも、例えばチエニル、フリル、ピリジルなどが好ましい。
【００５５】
Ｒ4およびＲ5が隣接するオキソ置換リン原子および２個の酸素原子とともに形成する複素環としては、例えば環構成原子として炭素原子以外にオキソ置換リン原子および２個の酸素原子を含み、さらに酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし２個含有していてもよい４ないし７員の複素環などが挙げられる。このような複素環の具体例としては、２−オキシド−１,３,２−ジオキサホスフィナン；２−オキシド−１,３,２−ジオキサホスフォランなどが挙げられる。
【００５６】
アシル基の好適な例としては、炭素数２〜１０のアルカノイル基（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル）、炭素数３〜１０のアルケノイル基（例、クロトニル）、炭素数４〜１０のシクロアルカノイル基（例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル）、炭素数４〜１０のシクロアルカノイル基（例、２−シクロヘキセンカルボニル）、炭素数７〜１３のアリールカルボニル基（例、ベンゾイル）、芳香族複素環カルボニル（例、ニコチノイル、イソニコチノイル）、炭素数１〜１０のアルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、炭素数１〜１０のアルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル）、環を形成していてもよい（モノ−もしくはジ−炭素数１〜１０のアルキル）ホスホスノ基（例、ジメチルホスホノ；ジエチルホスホノ；ジイソプロピルホスホノ；ジブチルホスホノ；２−オキシド−１,３,２−ジオキサホスフィナニル）などが挙げられる。
【００５７】
該アシル基は、置換可能な位置に１〜３個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えば１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、ヨウ素など）で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチルなど）、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシなど）、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ等が挙げられる。
【００５８】
「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルケニル基、炭素数６〜１４のアリール基、炭素数１〜１３のアシル基または等でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。
【００５９】
ここで、炭素数１〜１０のアルキル基および炭素数２〜１０のアルケニル基としては、Ｒ1またはＲ2で示される「環状基」における置換基として例示したものがそれぞれ挙げられる。
【００６０】
炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルケニル基および炭素数６〜１４のアリール基としては、Ｒ1またはＲ2で示される「環状基」としてそれぞれ例示したものが挙げられる。
【００６１】
炭素数１〜１３のアシル基としては、前記「置換されていてもよいアシル基」におけるアシル基として例示したものが挙げられ、好ましくは炭素数２〜１０のアルカノイル基、炭素数７〜１３のアリールカルボニル基等である。
【００６２】
置換されたアミノ基としては、例えばモノ−またはジ−Ｃ1-10アルキルアミノ（例、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ2-10アルケニルアミノ（例、ジアリルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ3-10シクロアルキルアミノ（例、シクロヘキシルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ2-10アルカノイルアミノ（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）、炭素数７〜１３のアリールカルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、炭素数６〜１４のアリールアミノ（例、フェニルアミノ）、Ｎ−Ｃ1-10アルキル−Ｎ−Ｃ6-14アリールアミノ（例、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）等が挙げられる。
【００６３】
「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えばそれぞれ置換されていてもよい「炭素数１〜１０のアルキル基」、「炭素数２〜１０のアルケニル基」、「炭素数３〜１０のシクロアルキル基」、「炭素数３〜１０のシクロアルケニル基」、「炭素数６〜１４のアリール基」、「炭素数７〜１３のアラルキル」、「炭素数１〜１３のアシル基」または「ヘテロアリール基」で置換されていてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
【００６４】
ここで、「炭素数１〜１０のアルキル基」、「炭素数２〜１０のアルケニル基」、「炭素数１〜１３のアシル基」としては、Ｒ1またはＲ2で示される「環状基」における置換基として例示したものがそれぞれ挙げられる。
【００６５】
「炭素数３〜１０のシクロアルキル基」、「炭素数３〜１０のシクロアルケニル基」および「炭素数６〜１４のアリール基」としては、Ｒ1またはＲ2で示される「環状基」として例示したものが挙げられる。
【００６６】
「炭素数７〜１３のアラルキル」としては、例えばベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、ナフチルエチルなどが挙げられる。
【００６７】
これら「炭素数１〜１０のアルキル基」、「炭素数２〜１０のアルケニル基」、「炭素数３〜１０のシクロアルキル基」、「炭素数３〜１０のシクロアルケニル基」、「炭素数６〜１４のアリール基」、「炭素数７〜１３のアラルキル」および「炭素数１〜１３のアシル基」は、置換可能な位置に１〜２個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、炭素数１〜３のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシなど）等が挙げられる。
【００６８】
「ヘテロアリール基」としては、例えばＲ1またはＲ2で示される「置換されていてもよい環状基」として例示した芳香族複素環基が挙げられる。なかでも、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリルなどが好ましい。
【００６９】
置換されたヒドロキシ基としては、例えばそれぞれ置換されていてもよいアルコキシ基、アルケニルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、アシルオキシ基、ヘテロアリールオキシ基等が挙げられる。
【００７０】
アルコキシ基の好適な例としては、炭素数１〜１０のアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec.−ブトキシ、t.−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、ノニルオキシなどが挙げられる。
【００７１】
アルケニルオキシ基の好適な例としては、炭素数２〜１０のアルケニルオキシ基、例えばアリル（allyl）オキシ、クロチルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキシなどが挙げられる。
【００７２】
シクロアルキルオキシ基の好適な例としては、炭素数３〜１０のシクロアルキルオキシ基、例えばシクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。
【００７３】
シクロアルケニルオキシ基の好適な例としては、炭素数３〜１０のシクロアルケニルオキシ基、例えば２−シクロペンテニルオキシ、２−シクロヘキセニルオキシなどが挙げられる。
【００７４】
アリールオキシ基の好適な例としては、炭素数６〜１４のアリールオキシ基、例えばフェノキシ、ナフチルオキシ等が挙げられる。
【００７５】
アラルキルオキシ基の好適な例としては、炭素数７〜１３のアラルキルオキシ基、例えばベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ナフチルメチルオキシ等が挙げられる。
【００７６】
アシルオキシ基の好適な例としては、炭素数２〜１３のアシルオキシ基、例えば炭素数２〜４のアルカノイルオキシ（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシなど）等が挙げられる。
【００７７】
ヘテロアリールオキシ基の好適な例としては、５〜７員の単環式ヘテロアリールオキシ基、例えば２−ピリジルオキシ、３−ピリジルオキシ、２−イミダゾリルオキシ、１，２，４−トリアゾール−５−イルオキシ等が挙げられる。
【００７８】
上記したアルコキシ基、アルケニルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、アシルオキシ基およびヘテロアリールオキシ基は、置換可能な位置に１ないし２個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシなど）、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ等が挙げられる。例えば置換されたアリールオキシ基としては、例えば４−クロロフェノキシ、２−メトキシフェノキシ等が挙げられる。
【００７９】
置換されていてもよいチオール基としては、例えば「炭素数１〜１０のアルキル基」、「炭素数２〜１０のアルケニル基」、「炭素数３〜１０のシクロアルキル基」、「炭素数３〜１０のシクロアルケニル基」、「炭素数６〜１４のアリール基」、「炭素数７〜１３のアラルキル」、「炭素数１〜１３のアシル基」または「ヘテロアリール基」などで置換されていてもよいチオール基が挙げられる。
【００８０】
ここで、「炭素数１〜１０のアルキル基」、「炭素数２〜１０のアルケニル基」、「炭素数３〜１０のシクロアルキル基」、「炭素数３〜１０のシクロアルケニル基」、「炭素数６〜１４のアリール基」、「炭素数７〜１３のアラルキル」、「炭素数１〜１３のアシル基」および「ヘテロアリール基」としては、前記「置換されていてもよいヒドロキシ基」において例示したものがそれぞれ挙げられる。
【００８１】
置換されたチオール基としては、例えばアルキルチオ、アルケニルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、アシルチオ、ヘテロアリールチオなどが挙げられる。
【００８２】
アルキルチオ基の好適な例としては、炭素数１〜１０のアルキルチオ基、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec.−ブチルチオ、t.−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、ノニルチオ等が挙げられる。
【００８３】
アルケニルチオ基の好適な例としては、炭素数２〜１０のアルケニルチオ基、例えばアリル（allyl）チオ、クロチルチオ、２−ペンテニルチオ、３−ヘキセニルチオなどが挙げられる。
【００８４】
シクロアルキルチオ基の好適な例としては、炭素数３〜１０のシクロアルキルチオ基、例えばシクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ等が挙げられる。
【００８５】
シクロアルケニルチオ基の好適な例としては、炭素数３〜１０のシクロアルケニルチオ基、例えば２−シクロペンテニルチオ、２−シクロヘキセニルチオなどが挙げられる。
【００８６】
アリールチオ基の好適な例としては、炭素数６〜１４のアリールチオ基、例えばフェニルチオ、ナフチルチオ等が挙げられる。
【００８７】
アラルキルチオ基の好適な例としては、炭素数７〜１３のアラルキルチオ基、例えばベンジルチオ、フェネチルチオ、ナフチルメチルチオ等が挙げられる。
【００８８】
アシルチオ基の好適な例としては、炭素数２〜１３のアシルチオ基、例えば炭素数２〜４のアルカノイルチオ基（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオなど）等が挙げられる。
【００８９】
ヘテロアリールチオ基の好適な例としては、５〜７員の単環式ヘテロアリールチオ基、例えば２−ピリジルチオ、３−ピリジルチオ、２−イミダゾリルチオ、１，２，４−トリアゾール−５−イルチオ等が挙げられる。
【００９０】
エステル化されていてもよいカルボキシル基において、エステル化されたカルボキシル基としては、例えば炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルなど）、炭素数８〜１４のアラルキルオキシカルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニルなど）、１ないし２個の炭素数１〜３のアルキル基で置換されていてもよい炭素数７〜１５のアリールオキシカルボニル基（例、フェノキシカルボニル、p−トリルオキシカルボニルなど）等が挙げられる。
【００９１】
アミド化されていてもよいカルボキシル基において、アミド化されたカルボキシル基としては、式：−ＣＯＮ（Ｒ6）（Ｒ7）
（式中、Ｒ6およびＲ7は同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。Ｒ6およびＲ7は、隣接する窒素原子とともに、置換されていてもよい含窒素複素環を形成していてもよい。）で表される基が挙げられる。
【００９２】
ここで、Ｒ6およびＲ7で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における炭化水素基としては、前記Ｒ4として例示した炭化水素基が挙げられる。該炭化水素基は、好ましくは、炭素数１〜１０のアルキル基（好ましくはメチル、エチル、プロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、１−エチルプロピル、２,２−ジメチルプロピル）；炭素数２〜１０のアルキニル基（好ましくは２−プロピニル）；ベンゼン環と縮合していてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基（好ましくはシクロプロピル、シクロヘキシル）；炭素数３〜１０のシクロアルカン（好ましくはシクロペンタン）と縮合していてもよい炭素数６〜１４のアリール基（好ましくはフェニル、ジヒドロインデニル、ビフェニリル）；炭素数７〜１３のアラルキル基（好ましくはベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、ナフチルメチル、ベンズヒドリル）などである。
【００９３】
また、Ｒ6およびＲ7で示される「置換されていてもよい複素環基」における複素環基としては、Ｒ1またはＲ2で示される「環状基」として例示した芳香族複素環基および非芳香族複素環基が挙げられる。該複素環基は、好ましくは、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、トリアジニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニルなどである。
【００９４】
該炭化水素基および複素環基は、置換可能な位置に１〜４個（好ましくは１〜３個）の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）；１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチルなど）；１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基（例、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシなど）；ニトロ；ヒドロキシ；アミノ；カルバモイル基；（環を形成していてもよいモノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−ホスホノ）−Ｃ1-6アルキル基［例、ジメチルホスホノメチル、ジエチルホスホノメチル、ジイソプロピルホスホノメチル、ジブチルホスホノメチル、ジエチルホスホノエチル、（２−オキシド−１,３,２−ジオキサホスフィナニル）メチル、（メチル−２−オキシド−１,３,２−ジオキサホスフィナニル）メチル、（ジメチル−２−オキシド−１,３,２−ジオキサホスフィナニル）メチル、（ジエチル−２−オキシド−１,３,２−ジオキサホスフィナニル）メチル、（５−ブチル−５−エチル−２−オキシド−１,３,２−ジオキサホスフィナニル）メチル、（５−エチル−５−メチル−２−オキシド−１,３,２−ジオキサホスフィナニル）メチルなど］；ホスホノ−Ｃ1-6アルキル基（例、ホスホノメチルなど）；Ｃ2-5アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど）；Ｃ2-5アルコキシカルボニル−Ｃ1-6アルキル基（例、エトキシカルボニルメチルなど）；１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ1-6アルコキシ基またはカルバモイル基で置換されていてもよいＣ6-10アリール基（例、フェニルなど）；Ｃ1-6アルキル基（例、メチルなど）またはオキソ基で置換されていてもよい複素環基（例、インドリル、イミダゾリル、ピリジル、モルホリノ、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルなど）；Ｃ1-6アルキル−複素環−Ｃ1-6アルコキシ基（例、エチルトリアゾリルエトキシなど）；ヒドロキシ基、Ｃ6-10アリール基（例、フェニルなど）またはＣ1-6アルキル−Ｃ6-10アリール基（例、メチルフェニルなど）で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ、ジ−ヒドロキシエチル−アミノなど）；Ｃ6-10アリールアミノ基（例、フェニルアミノなど）；Ｃ3-10シクロアルキル基（例、シクロヘキシルなど）；Ｃ1-3アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど）；１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよいＣ1-6アルキルチオ基（例、メチルチオなど）；Ｃ7-13アラルキル基（例、ベンジルなど）；ニトロ基で置換されていてもよい芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノなど）；Ｃ6-10アリールオキシ基（例、フェノキシなど）；モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−ホスホノ基（例、ジエチルホスホノなど）；Ｃ2-5アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど��で置換されていてもよいモノ−またはジ−（モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−ホスホノ）−Ｃ2-6アルケニル基［例、ビス（ジエチルホスホノ）エテニル、２−ジエチルホスホノ−２−エトキシカルボニルエテニルなど］；ビス（モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ）−ホスホリル−Ｃ1-6アルキル基［例、ビス（エチルアミノ）ホスホリルメチルなど］；オキソ基などが挙げられる。
【００９５】
Ｒ6およびＲ7が隣接する窒素原子とともに形成する含窒素複素環としては、例えば環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし２個含有していてもよい５〜８員（好ましくは５〜７員）の含窒素（好ましくは飽和）複素環基が挙げられる。該含窒素複素環基の好適な例としては、１−ピロリジニル、１−イミダゾリジニル、１−ピラゾリジニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、１−アゼパニル、１−アゾカニルなどが挙げられる。また、該含窒素複素環基は、ベンゼン環またはＣ3-10シクロアルカン（例、シクロヘキサン）と縮合環基を形成していてもよく、このような縮合環基としては、例えばテトラヒドロイソキノリン−２−イル、デカヒドロイソキノリン−２−イルなどが挙げられる。
【００９６】
該含窒素複素環基は、置換可能な位置に１〜２個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ヒドロキシ基、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基（例、エトキシカルボニル）または５ないし６員含窒素複素環基（例、ピロリジニルなど）で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチルなど）；Ｃ1-3アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシなど）で置換されていてもよいＣ7-14アラルキル基（例、ベンジル、ジフェニルメチル、ベンズヒドリルなど）；１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチルなど）、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシなど）またはＣ2-10アルカノイル基（例、アセチルなど）で置換されていてもよいＣ6-14アリール基（例、フェニルなど）；Ｃ6-14アリール−Ｃ2-6アルケニル基（例、フェニルプロペニルなど）；Ｃ1-6アルキル基（例、メチルなど）で置換されていてもよいＣ6-14アリールアミノ−Ｃ1-6アルキル基（例、フェニルアミノメチルなど）；シアノ基；オキソ基；ヒドロキシ基；１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）またはＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチルなど）で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ2-10アルカノイルアミノ基（例、アセチルアミノ、トリフルオロアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、Ｎ−アセチル−Ｎ−エチルアミノなど）；Ｃ2-7アルコキシカルボニルアミノ基（例、tert-ブトキシカルボニルアミノなど）；５ないし６員含窒素複素環基（例、ピリジル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピロリジニルなど）；芳香族複素環カルボニル基（例、フロイルなど）；カルバモイル基；Ｃ2-10アルカノイル基（例、アセチルなど）；Ｃ2-7アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど）などが挙げられる。
【００９７】
Ｒ1またはＲ2で示される「置換されていてもよい環状基」における「置換基」は、好ましくは
１）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）；
２）１〜５個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル、トリフルオロメチルなど）；
３）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシなど）；
４）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキルチオ基（例、メチルチオなど）；
５）ニトロ基；
６）シアノ基；
７）Ｃ1-3アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシなど）；
８）炭素数６〜１４のアリール基（例、フェニルなど）；
９）炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニルなど）；
１０）炭素数１〜６のアルキルスルホニル基（例、メチルスルホニルなど）などである。置換基の数は、好ましくは１〜３個、さらに好ましくは１または２個である。
【００９８】
「置換基」は、さらに好ましくは
１）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）；
２）１〜５個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル、トリフルオロメチルなど）；
３）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシなど）；
４）ニトロ基；
５）シアノ基；などから選ばれる１または２個である。
【００９９】
Ｒ1またはＲ2で示される「置換されていてもよい環状基」は、好ましくは置換されていてもよい芳香族基であり、さらに好ましくは
１）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）；
２）１〜５個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル、エチル、トリフルオロメチル）；
３）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ）；
４）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキルチオ基（例、メチルチオ）；
５）ニトロ基；
６）シアノ基；
７）Ｃ1-3アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ）；
８）炭素数６〜１４のアリール基（例、フェニル）；
９）炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル）；および
１０）炭素数１〜６のアルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）から選ばれる１〜３個の置換基をそれぞれ有していてもよい芳香族炭化水素基（好ましくはフェニル、ナフチル）または芳香族複素環基（好ましくはフリル、チエニル、ピリジル、キノリル、さらに好ましくはチエニル、ピリジル）である。
【０１００】
Ｒ1またはＲ2で示される「置換されていてもよい環状基」は、特に好ましくは１〜３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素、塩素、臭素）を有していてもよいＣ6-14アリール基（好ましくはフェニル）である。
【０１０１】
一般式（Ｉ）および（Ｉａ）中、Ｒ1またはＲ2で示される「置換基」としては、Ｒ1またはＲ2で示される「置換されていてもよい環状基」における「置換基」として例示したものが挙げられる。
【０１０２】
該置換基は、好ましくは
１）１〜５個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル、エチル、トリフルオロメチル）；
２）ヒドロキシ基；
３）炭素数６〜１４のアリール基（例、フェニル）；などである。
【０１０３】
一般式（Ｉ）および（Ｉａ）中、Ｒ1が水素原子または置換基であり、Ｒ2が置換されていてもよい環状基であることが好ましい。さらに、Ｒ1が水素原子であり、Ｒ2が置換されていてもよい環状基であることが好ましい。
【０１０４】
（２）Ｒ1aおよびＲ2aの定義
一般式（II）中、Ｒ1aまたはＲ2aで示される「置換されていてもよい環状基」としては、一般式（Ｉ）および（Ｉａ）におけるＲ1またはＲ2として例示したものが挙げられる。
【０１０５】
一般式（II）中、Ｒ1aが水素原子であり、Ｒ2aが置換されていてもよい環状基であることが好ましい。さらに、Ｒ2aは置換されていてもよい芳香族基であることが好ましく、とりわけ１〜３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素、塩素、臭素）を有していてもよいＣ6-14アリール基（好ましくはフェニル）であることが好ましい。
【０１０６】
（３）ＷおよびＷａの定義
一般式（Ｉ）、（Ｉａ）および（II）中、ＷまたはＷａで示される「２価の脂肪族炭化水素基」は、直鎖状，分枝状のどちらでもよく、また飽和、不飽和のいずれでもよい。
【０１０７】
該「２価の脂肪族炭化水素基」は、好ましくは炭素数１ないし８の２価の脂肪族炭化水素基であり、その具体例としては、
(1)C1-8アルキレン(例えば、−CH2−、−(CH2)2−、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−(CH2)5−、−(CH2)6−、−(CH2)7−、−(CH2)8−、−CH(CH3)−、−C(CH3)2−、−(CH(CH3))2−、−(CH2)2C(CH3)2−、−(CH2)3C(CH3)2−など)；
(2)C2-8アルケニレン(例えば、−CH＝CH−、−CH2−CH＝CH−、−C(CH3)2−CH＝CH−、−CH2−CH＝CH−CH2−、−CH2−CH2−CH＝CH−、−CH＝CH−CH＝CH−、−CH＝CH−CH2−CH2−CH2−など)などが挙げられる。
【０１０８】
「２価の脂肪族炭化水素基」は、さらに好ましくは炭素数１ないし４の２価の脂肪族炭化水素基であり、さらに飽和であることが好ましい。なかでも、−CH2−、−(CH2)2−、−(CH2)3−、−(CH2)4−などが好ましく、とりわけ、−(CH2)2−、−(CH2)3−、−(CH2)4−などが好ましい。
【０１０９】
一般式（Ｉ）および（Ｉａ）中、Ｗが「２価の脂肪族炭化水素基」である化合物は、Ｗが結合手である化合物に比べて、優れた血糖低下作用を有する。したがって、Ｗは２価の脂肪族炭化水素基であることが好ましい。
【０１１０】
ＷおよびＷａは、好ましくは炭素数１ないし４の２価の脂肪族炭化水素基、さらに好ましくは−CH2−、−(CH2)2−、−(CH2)3−、−(CH2)4−である。なかでも、−(CH2)2−、−(CH2)3−、−(CH2)4−などが好ましい。
【０１１１】
一般式（Ｉ）、（Ｉａ）および（II）中、Ｙが式：−ＯＲ3（Ｒ3は前記と同意義を示す）で示される基である場合、ＷおよびＷａは特に好ましくは−(CH2)3−である。
【０１１２】
また、一般式（Ｉ）、（Ｉａ）および（II）中、Ｙがエステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基である場合、ＷおよびＷａは特に好ましくは−(CH2)2−である。
（４）Ｙの定義
一般式（Ｉ）、（Ｉａ）および（II）中、Ｙは、式：−ＯＲ3（Ｒ3は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいアシル基を示す）で示される基またはエステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基を示す。
【０１１３】
ここで、Ｒ3で示される「置換されていてもよい複素環基」および「置換されていてもよいアシル基」としては、Ｒ1またはＲ2で示される「置換されていてもよい環状基」における「置換基」としてそれぞれ例示したものが挙げられる。
【０１１４】
ここで、Ｒ3で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、Ｒ1またはＲ2で示される「置換されていてもよい環状基」における「置換基」として例示した「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」、「置換されていてもよい脂環式炭化水素基」および「置換されていてもよい芳香族炭化水素基」が挙げられる。
【０１１５】
Ｒ3は、好ましくは、水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基などであり、なかでも水素原子が好ましい。
【０１１６】
Ｙで示される「エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」としては、Ｒ1またはＲ2で示される「置換されていてもよい環状基」における「置換基」として例示したものが挙げられる。
【０１１７】
該「エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」の具体例としては、
１）カルボキシル基；
２）炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど）；
３）Ｃ1-6アルキル基で置換されていてもよい複素環基を１〜２個有していてもよいＣ1-6アルキル基でモノ−またはジ−置換されていてもよいカルバモイル基（例、カルバモイル、エチルカルバモイル、インドリルエチルカルバモイル、メチルピラジルメチルカルバモイルなど）；
４）（モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル）−ホスホノ−Ｃ1-6アルキル基；Ｃ2-5アルコキシカルボニル基；カルバモイル基；Ｃ2-5アルコキシカルボニル−Ｃ1-6アルキル基；複素環基；およびＣ1-6アルキル基で置換されていてもよい複素環−Ｃ1-6アルコキシ基；から選ばれる置換基を１〜２個有していてもよいＣ6-10アリール−カルバモイル基（例、ジエチルホスホノメチルフェニルカルバモイル、メトキシカルボニルフェニルカルバモイル、カルバモイルフェニルカルバモイル、エトキシカルボニルメチルフェニルカルバモイル、イミダゾリルフェニルカルバモイル、モルホリノフェニルカルバモイル、エチルトリアゾリルエトキシフェニルカルバモイルなど）；
５）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基；およびＣ1-6アルコキシ−Ｃ7-13アラルキル基；から選ばれる置換基を１〜２個有していてもよいＣ7-13アラルキル−カルバモイル基（例、トリフルオロメチルベンジルカルバモイル、メトキシフェニルエチルカルバモイルなど）；
６）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよいＣ6-10アリール基；Ｃ1-6アルキル；およびＣ1-6アルキルで置換されていてもよい複素環基；から選ばれる置換基を１〜２個有していてもよい複素環カルバモイル基（例、４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル−カルバモイル、５−メチル−３−フェニルチアゾール−２−イル−カルバモイル、キノリルカルバモイル、ピリジルカルバモイル、（２−メチル−１−イミダゾリル）ピリジルカルバモイル、ピラジルカルバモイル、モルホリノピリジルカルバモイルなど）；
７）Ｃ7-14アラルキル−含窒素（好ましくは飽和）複素環カルボニル基（例、４−ジフェニルメチルピペラジン−１−イルカルボニルなど）等が挙げられる。
【０１１８】
これらのなかでもカルボキシル基；炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど）などが好ましい。
【０１１９】
Ｙは、好ましくは「アミド化されていてもよいカルボキシル基」であり、さらに好ましくは、以下のａ）〜ｇ）などの「アミド化されたカルボキシル基」である。
ａ）Ｃ1-6アルコキシ基（例、メトキシ、イソプロポキシなど）；Ｃ1-6アルキル基（例、メチルなど）またはオキソ基で置換されていてもよい複素環基（例、インドリル、イミダゾリル、ピリジル、モルホリノ、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルなど）；Ｃ1-6アルキルチオ基（例、メチルチオなど）；ヒドロキシ基、Ｃ6-10アリール基（例、フェニルなど）またはＣ1-6アルキル−Ｃ6-10アリール基（例、メチルフェニルなど）で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ、ジ−ヒドロキシエチル−アミノなど）；Ｃ6-10アリールアミノ基（例、フェニルアミノなど）；ニトロ基で置換されていてもよい芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノなど）；モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−ホスホノ基（例、ジエチルホスホノなど）；から選ばれる置換基を１〜２個有していてもよいＣ1-6脂肪族炭化水素基［例、アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、tert−ブチル、１−エチルプロピル、２,２−ジメチルプロピルなど）、Ｃ2-6アルキニル基（例、プロピニルなど）］でモノ−またはジ−置換されていてもよいカルバモイル基。
ｂ）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）；１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）；１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ）；カルバモイル基；（環を形成していてもよいモノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−ホスホノ）−Ｃ1-6アルキル基［例、メチルホスホノメチル、エチルホスホノメチル、ジメチルホスホノメチル、ジエチルホスホノメチル、エチルメチルホスホノメチル、ジイソプロピルホスホノメチル、ジブチルホスホノメチル、ジエチルホスホノエチル、（２−オキシド−１,３,２−ジオキサホスフィナニル）メチル、（メチル−２−オキシド−１,３,２−ジオキサホスフィナニル）メチル、（ジメチル−２−オキシド−１,３,２−ジオキサホスフィナニル）メチル、（ジエチル−２−オキシド−１,３,２−ジオキサホスフィナニル）メチル、（５−ブチル−５−エチル−２−オキシド−１,３,２−ジオキサホスフィナニル）メチル、（５−エチル−５−メチル−２−オキシド−１,３,２−ジオキサホスフィナニル）メチルなど］；ホスホノ−Ｃ1-6アルキル基（例、ホスホノメチルなど）；Ｃ2-5アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど）；Ｃ2-5アルコキシカルボニル−Ｃ1-6アルキル基（例、エトキシカルボニルメチルなど）；複素環基（例、イミダゾリル、モルホリノ）；Ｃ1-6アルキル基（例、メチル、エチル）で置換されていてもよい複素環−Ｃ1-6アルコキシ基（例、トリアゾリルエトキシ）；Ｃ1-3アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど）；Ｃ7-14アラルキル基（例、ベンジル）；Ｃ6-10アリールオキシ基（例、フェノキシなど）；モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−ホスホノ基（例、ジエチルホスホノなど）；Ｃ2-5アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど）で置換されていてもよいモノ−またはジ−（モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−ホスホノ）−Ｃ2-6アルケニル基［例、ビス（ジエチルホスホノ）エテニル、２-ジエチルホスホノ−２−エトキシカルボニルエテニルなど］；から選ばれる置換基を１〜２個有していてもよく、Ｃ3-10シクロアルカン（例、シクロペンタン）と縮合していてもよいＣ6-14アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイル、ジヒドロインデニルカルバモイル、ビフェニリルカルバモイル）。
ｃ）１〜２個のＣ1-6アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよいＣ3-10シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル、ジヒドロインデニルカルバモイル）。
ｄ）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）またはモノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノで置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノエチル）；Ｃ1-6アルコキシ基（例、メトキシ）；Ｃ1-3アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシなど）；Ｃ6-14アリール基（例、フェニル）；Ｃ2-5アルコキシカルボニル−Ｃ1-6アルキル基（例、エトキシカルボニルエチル）；から選ばれる置換基を１〜２個有していてもよいＣ7-13アラルキル−カルバモイル基（例、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイル、フェニルプロピルカルバモイル、ベンズヒドリルカルバモイル）。
ｅ）Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基（例、シクロヘキシルメチルカルバモイル）。
ｆ）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよいＣ6-10アリール基（例、フェニルなど）；１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよいＣ1-6アルキル（例、メチル）；Ｃ1-6アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい複素環基（例、イミダゾリル、モルホリノ）；Ｃ7-14アラルキル基（例、ベンジル）；オキソ基；から選ばれる置換基を１〜４個（好ましくは１〜２個）有していてもよい複素環カルバモイル基（例、ピペリジニルカルバモイル、アゼパニルカルバモイル、ピロリジニルカルバモイル、オキサゾリルカルバモイル、チアゾリルカルバモイル、ピリジルカルバモイル、トリアジニルカルバモイル、キノリルカルバモイル、イソキノリルカルバモイル、ベンゾチアゾリルカルバモイル、ピラゾリルカルバモイル、ピペラジニルカルバモイル、ベンゾチアジアゾリルカルバモイル、ピラジニルカルバモイル）。
ｇ）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ヒドロキシ基、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基（例、エトキシカルボニル）または５ないし６員含窒素複素環基（例、ピロリジニルなど）で置換されていてもよいＣ1-6アルキル（例、メチル、エチルなど）；Ｃ1-3アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシなど）で置換されていてもよいＣ7-14アラルキル基（例、ベンジル、ベンズヒドリルなど）；１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチルなど）、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシなど）またはＣ2-10アルカノイル基（例、アセチルなど）で置換されていてもよいＣ6-14アリール基（例、フェニルなど）；Ｃ6-14アリール−Ｃ2-6アルケニル基（例、フェニルプロペニルなど）；Ｃ1-6アルキル基（例、メチルなど）で置換されていてもよいＣ6-14アリールアミノ−Ｃ1-6アルキル基（例、フェニルアミノメチルなど）；シアノ基；オキソ基；ヒドロキシ基；１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）またはＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチルなど）で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ2-10アルカノイルアミノ基（例、アセチルアミノ、トリフルオロアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、Ｎ−アセチル−Ｎ−エチルアミノなど）；Ｃ2-7アルコキシカルボニルアミノ基（例、tert-ブトキシカルボニルアミノなど）；５ないし６員含窒素複素環基（例、ピリジル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピロリジニルなど）；芳香族複素環カルボニル基（例、フロイルなど）；カルバモイル基；Ｃ2-10アルカノイル基（例、アセチルなど）；Ｃ2-7アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど）；から選ばれる置換基を１〜２個有していてもよく、ベンゼン環またはＣ3-10シクロアルカン（例、シクロヘキサンなど）と縮合していてもよい含窒素複素環カルボニル基（例、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ピペラジニルカルボニル、テトラヒドロイソキノリンカルボニル、デカヒドロイソキノリンカルボニル、アゼパンカルボニル、アゾカンカルボニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジンカルボニルなど）。
【０１２０】
これらのうち、ｂ）、ｄ）およびｆ）が好ましい。とりわけ、（環を形成していてもよいモノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−ホスホノ）−Ｃ1-6アルキル基［例、ジメチルホスホノメチル、ジエチルホスホノメチル、ジイソプロピルホスホノメチル、ジブチルホスホノメチル、ジエチルホスホノエチル、（２−オキシド−１,３,２−ジオキサホスフィナニル）メチル、（メチル−２−オキシド−１,３,２−ジオキサホスフィナニル）メチル、（ジメチル−２−オキシド−１,３,２−ジオキサホスフィナニル）メチル、（ジエチル−２−オキシド−１,３,２−ジオキサホスフィナニル）メチル、（５−ブチル−５−エチル−２−オキシド−１,３,２−ジオキサホスフィナニル）メチル、（５−エチル−５−メチル−２−オキシド−１,３,２−ジオキサホスフィナニル）メチルなど］で置換されていてもよいＣ6-14アリール−カルバモイル基（好ましくは、フェニルカルバモイル）が好ましい。
【０１２１】
（５）好ましい化合物
一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩のうち、一般式（II）で表される化合物（ただし、５−フェニル−４−イソオキサゾリルメタノールおよび５−フェニル−４−イソオキサゾリル酢酸を除く）またはその塩は新規化合物である。
【０１２２】
一般式（II）で表される化合物の好適な例としては、以下の化合物（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）などが挙げられる。
【０１２３】
化合物（Ａ）
Ｒ1aが水素原子；
Ｒ2aが
１）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）；
２）１〜５個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル、エチル、トリフルオロメチル）；
３）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ）；
４）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキルチオ基（例、メチルチオ）；
５）ニトロ基；
６）シアノ基；
７）Ｃ1-3アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ）；
８）炭素数６〜１４のアリール基（例、フェニル）；
９）炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル）；および
１０）炭素数１〜６のアルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）から選ばれる１〜３個の置換基をそれぞれ有していてもよい芳香族炭化水素基（好ましくはフェニル、ナフチル）または芳香族複素環基（好ましくはフリル、チエニル、ピリジル、キノリル、さらに好ましくはチエニル、ピリジル）；
Ｗａが炭素数１ないし４の２価の脂肪族炭化水素基（好ましくは−CH2−、−(CH2)2−、−(CH2)3−、−(CH2)4−；さらに好ましくは−(CH2)2−、−(CH2)3−、−(CH2)4−；特に好ましくは−(CH2)3−）；
Ｙが、式：−ＯＲ3で示される基であり、かつＲ3が水素原子または炭素数１〜１０のアルキル基である化合物。
【０１２４】
化合物（Ｂ）
Ｒ1aが水素原子；
Ｒ2aが
１）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）；
２）１〜５個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル、エチル、トリフルオロメチル）；
３）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ）；
４）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキルチオ基（例、メチルチオ）；
５）ニトロ基；
６）シアノ基；
７）Ｃ1-3アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ）；
８）炭素数６〜１４のアリール基（例、フェニル）；
９）炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル）；および
１０）炭素数１〜６のアルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）から選ばれる１〜３個の置換基をそれぞれ有していてもよい芳香族炭化水素基（好ましくはフェニル、ナフチル）または芳香族複素環基（好ましくはフリル、チエニル、ピリジル、キノリル、さらに好ましくはチエニル、ピリジル）；
Ｗａが炭素数１ないし４の２価の脂肪族炭化水素基（好ましくは−CH2−、−(CH2)2−、−(CH2)3−、−(CH2)4−；さらに好ましくは−(CH2)2−、−(CH2)3−、−(CH2)4−；特に好ましくは−(CH2)2−）；
Ｙがカルボキシル基または炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど）である化合物。
【０１２５】
化合物（Ｃ）
Ｒ1aが水素原子；
Ｒ2aが
１）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）；
２）１〜５個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル、エチル、トリフルオロメチル）；
３）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ）；
４）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキルチオ基（例、メチルチオ）；
５）ニトロ基；
６）シアノ基；
７）Ｃ1-3アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ）；
８）炭素数６〜１４のアリール基（例、フェニル）；
９）炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル）；および
１０）炭素数１〜６のアルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）から選ばれる１〜３個の置換基をそれぞれ有していてもよい芳香族炭化水素基（好ましくはフェニル、ナフチル）または芳香族複素環基（好ましくはフリル、チエニル、ピリジル、キノリル、さらに好ましくはチエニル、ピリジル）；
Ｗａが炭素数１ないし４の２価の脂肪族炭化水素基（好ましくは−CH2−、−(CH2)2−、−(CH2)3−、−(CH2)4−；さらに好ましくは−(CH2)2−、−(CH2)3−、−(CH2)4−；特に好ましくは−(CH2)2−）；
Ｙがａ）Ｃ1-6アルコキシ基（例、メトキシ、イソプロポキシなど）；Ｃ1-6アルキル基（例、メチルなど）またはオキソ基で置換されていてもよい複素環基（例、インドリル、イミダゾリル、ピリジル、モルホリノ、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルなど）；Ｃ1-6アルキルチオ基（例、メチルチオなど）；ヒドロキシ基、Ｃ6-10アリール基（例、フェニルなど）またはＣ1-6アルキル−Ｃ6-10アリール基（例、メチルフェニルなど）で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ、ジ−ヒドロキシエチル−アミノなど）；Ｃ6-10アリールアミノ基（例、フェニルアミノなど）；ニトロ基で置換されていてもよい芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノなど）；モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−ホスホノ基（例、ジエチルホスホノなど）；から選ばれる置換基を１〜２個有していてもよいＣ1-6脂肪族炭化水素基［例、アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、tert−ブチル、１−エチルプロピル、２,２−ジメチルプロピルなど）、Ｃ2-6アルキニル基（例、プロピニルなど）］でモノ−またはジ−置換されていてもよいカルバモイル基；
ｂ）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）；１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）；１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ）；カルバモイル基；（環を形成していてもよいモノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−ホスホノ）−Ｃ1-6アルキル基［例、メチルホスホノメチル、エチルホスホノメチル、ジメチルホスホノメチル、ジエチルホスホノメチル、エチルメチルホスホノメチル、ジイソプロピルホスホノメチル、ジブチルホスホノメチル、ジエチルホスホノエチル、（２−オキシド−１,３,２−ジオキサホスフィナニル）メチル、（メチル−２−オキシド−１,３,２−ジオキサホスフィナニル）メチル、（ジメチル−２−オキシド−１,３,２−ジオキサホスフィナニル）メチル、（ジエチル−２−オキシド−１,３,２−ジオキサホスフィナニル）メチル、（５−ブチル−５−エチル−２−オキシド−１,３,２−ジオキサホスフィナニル）メチル、（５−エチル−５−メチル−２−オキシド−１,３,２−ジオキサホスフィナニル）メチルなど］；Ｃ2-5アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど）；Ｃ2-5アルコキシカルボニル−Ｃ1-6アルキル基（例、エトキシカルボニルメチルなど）；ホスホノ−Ｃ1-6アルキル基（例、ホスホノメチルなど）；複素環基（例、イミダゾリル、モルホリノ）；Ｃ1-6アルキル基（例、メチル、エチル）で置換されていてもよい複素環−Ｃ1-6アルコキシ基（例、トリアゾリルエトキシ）；Ｃ1-3アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど）；Ｃ7-14アラルキル基（例、ベンジル）；Ｃ6-10アリールオキシ基（例、フェノキシなど）；モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−ホスホノ基（例、ジエチルホスホノなど）；Ｃ2-5アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど）で置換されていてもよいモノ−またはジ−（モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−ホスホノ）−Ｃ2-6アルケニル基［例、ビス（ジエチルホスホノ）エテニル、２-ジエチルホスホノ−２−エトキシカルボニルエテニルなど］；から選ばれる置換基を１〜２個有していてもよく、Ｃ3-10シクロアルカン（例、シクロペンタン）と縮合していてもよいＣ6-14アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイル、ジヒドロインデニルカルバモイル、ビフェニリルカルバモイル）；
ｃ）１〜２個のＣ1-6アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよいＣ3-10シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル、ジヒドロインデニルカルバモイル）；
ｄ）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）またはモノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノで置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノエチル）；Ｃ1-6アルコキシ基（例、メトキシ）；Ｃ1-3アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシなど）；Ｃ6-14アリール基（例、フェニル）；Ｃ2-5アルコキシカルボニル−Ｃ1-6アルキル基（例、エトキシカルボニルエチル）；から選ばれる置換基を１〜２個有していてもよいＣ7-13アラルキル−カルバモイル基（例、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイル、フェニルプロピルカルバモイル、ベンズヒドリルカルバモイル）；
ｅ）Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基（例、シクロヘキシルメチルカルバモイル）；
ｆ）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよいＣ6-10アリール基（例、フェニルなど）；１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよいＣ1-6アルキル（例、メチル）；Ｃ1-6アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい複素環基（例、イミダゾリル、モルホリノ）；Ｃ7-14アラルキル基（例、ベンジル）；オキソ基；から選ばれる置換基を１〜４個（好ましくは１〜２個）有していてもよい複素環カルバモイル基（例、ピペリジニルカルバモイル、アゼパニルカルバモイル、ピロリジニルカルバモイル、オキサゾリルカルバモイル、チアゾリルカルバモイル、ピリジルカルバモイル、トリアジニルカルバモイル、キノリルカルバモイル、イソキノリルカルバモイル、ベンゾチアゾリルカルバモイル、ピラゾリルカルバモイル、ピペラジニルカルバモイル、ベンゾチアジアゾリルカルバモイル、ピラジニルカルバモイル）；または
ｇ）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ヒドロキシ基、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基（例、エトキシカルボニル）または５ないし６員含窒素複素環基（例、ピロリジニルなど）で置換されていてもよいＣ1-6アルキル（例、メチル、エチルなど）；Ｃ1-3アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシなど）で置換されていてもよいＣ7-14アラルキル基（例、ベンジル、ベンズヒドリルなど）；１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチルなど）、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシなど）またはＣ2-10アルカノイル基（例、アセチルなど）で置換されていてもよいＣ6-14アリール基（例、フェニルなど）；Ｃ6-14アリール−Ｃ2-6アルケニル基（例、フェニルプロペニルなど）；Ｃ1-6アルキル基（例、メチルなど）で置換されていてもよいＣ6-14アリールアミノ−Ｃ1-6アルキル基（例、フェニルアミノメチルなど）；シアノ基；オキソ基；ヒドロキシ基；１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）またはＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチルなど）で置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ2-10アルカノイルアミノ基（例、アセチルアミノ、トリフルオロアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、Ｎ−アセチル−Ｎ−エチルアミノなど）；Ｃ2-7アルコキシカルボニルアミノ基（例、tert-ブトキシカルボニルアミノなど）；５ないし６員含窒素複素環基（例、ピリジル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピロリジニルなど）；芳香族複素環カルボニル基（例、フロイルなど）；カルバモイル基；Ｃ2-10アルカノイル基（例、アセチルなど）；Ｃ2-7アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど）；から選ばれる置換基を１〜２個有していてもよく、ベンゼン環またはＣ3-10シクロアルカン（例、シクロヘキサンなど）と縮合していてもよい含窒素複素環カルボニル基（例、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ピペラジニルカルボニル、テトラヒドロイソキノリンカルボニル、デカヒドロイソキノリンカルボニル、アゼパンカルボニル、アゾカンカルボニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジンカルボニルなど）；である化合物。
【０１２６】
前記した化合物（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）のなかでも、とりわけ以下の化合物などが好ましい。
３−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オール；
３−［５−（３，４−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸；
３−［５−（４−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オール；
３−［５−（４−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸；
３−［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オール；
３−［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸；
Ｎ−[４−(ジエチルホスホノメチル)フェニル]−３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオンアミド；
Ｎ−[４−(ジエチルホスホノメチル)フェニル]−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド；
Ｎ−[４−(ジメチルホスホノメチル)フェニル]−３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオンアミド；
Ｎ−{４−[(２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル)メチル]フェニル}−３−(５−フェニル−４−イソオキサゾリル)プロピオンアミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−[２−（ジメチルアミノ）エチル]−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−(１−ベンジル−３−ピロリジニル)−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド。
【０１２７】
（６）塩
一般式（Ｉ）、（Ｉａ）または（II）で表される化合物（以下、それぞれ化合物（Ｉ）、（Ｉａ）または（II）と略記することがある）の塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、このような塩としては、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
【０１２８】
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。
【０１２９】
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
【０１３０】
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
【０１３１】
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
【０１３２】
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
【０１３３】
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
【０１３４】
上記した塩の中でもナトリウム塩、カリウム塩、塩酸塩などが好ましい。
【０１３５】
（７）プロドラッグなど
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）；化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
【０１３６】
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
【０１３７】
化合物（Ｉａ）および（II）のプロドラッグとしては、前記した化合物（Ｉ）のプロドラッグと同様のものが挙げられる。
【０１３８】
また、化合物（Ｉ）、（Ｉａ）および化合物（II）は、同位元素（例、3H, 14C, 35S, 125Iなど）などで標識されていてもよい。
【０１３９】
さらに、化合物（Ｉ）、（Ｉａ）および化合物（II）は、無水物であっても、水和物であってもよい。
【０１４０】
（８）処方
化合物（Ｉ）、（Ｉａ）、（II）およびこれらの塩（以下、単に本発明化合物と略記することがある）は、毒性が低く、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体などと混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル等）に対して、後述する各種疾患の予防・治療剤として用いることができる。
【０１４１】
ここにおいて、薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
【０１４２】
賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、デキストリン、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。
【０１４３】
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
【０１４４】
結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
【０１４５】
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
【０１４６】
溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油などが挙げられる。
【０１４７】
溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどが挙げられる。
【０１４８】
懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。
【０１４９】
等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖などが挙げられる。
【０１５０】
緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
【０１５１】
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールなどが挙げられる。
【０１５２】
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
【０１５３】
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩などが挙げられる。
【０１５４】
着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号などの食用色素、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩など）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラなど）などが挙げられる。
【０１５５】
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビアなどが挙げられる。
（９）投与形態
前記医薬組成物の剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などの経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤など）、外用剤（例、経鼻投与製剤、経皮製剤、軟膏剤など）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤など）、ペレット、点滴剤、徐放性製剤（例、徐放性マイクロカプセルなど）等の非経口剤が挙げられ、これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的に安全に投与できる。
【０１５６】
医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。以下に、製剤の具体的な製造法について詳述する。医薬組成物中の本発明化合物の含量は、剤形、本発明化合物の投与量などにより異なるが、例えば約０．１〜１００重量％である。
【０１５７】
例えば、経口剤は、有効成分に、賦形剤（例、乳糖，白糖，デンプン，Ｄ−マンニトールなど）、崩壊剤（例、カルボキシメチルセルロースカルシウムなど）、結合剤（例、α化デンプン，アラビアゴム，カルボキシメチルセルロース，ヒドロキシプロピルセルロース，ポリビニルピロリドンなど）または滑沢剤（例、タルク，ステアリン酸マグネシウム，ポリエチレングリコール６０００など）などを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を目的として、コーティング基剤を用いて自体公知の方法でコーティングすることにより製造される。
【０１５８】
該コーティング基剤としては、例えば糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などが挙げられる。
【０１５９】
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウなどから選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。
【０１６０】
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）、ロームファルマ社〕、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子；プルランなどの多糖類などが挙げられる。
【０１６１】
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース  フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子；セラックなどの天然物などが挙げられる。
【０１６２】
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えばエチルセルロースなどのセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）、ロームファルマ社〕、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子などが挙げられる。
【０１６３】
上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。
【０１６４】
注射剤は、有効成分を分散剤（例、ポリソルベート８０，ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０など，ポリエチレングリコール，カルボキシメチルセルロース，アルギン酸ナトリウムなど）、保存剤（例、メチルパラベン，プロピルパラベン，ベンジルアルコール，クロロブタノール，フェノールなど）、等張化剤（例、塩化ナトリウム，グリセリン，Ｄ−マンニトール，Ｄ−ソルビトール，ブドウ糖など）などと共に水性溶剤（例、蒸留水，生理的食塩水，リンゲル液等）あるいは油性溶剤（例、オリーブ油，ゴマ油，綿実油，トウモロコシ油などの植物油、プロピレングリコール等）などに溶解、懸濁あるいは乳化することにより製造される。この際、所望により溶解補助剤（例、サリチル酸ナトリウム，酢酸ナトリウム等）、安定剤（例、ヒト血清アルブミン等）、無痛化剤（例、ベンジルアルコール等）等の添加物を用いてもよい。
（１０）対象疾患
本発明化合物および本発明の医薬は、例えば糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病等）の予防・治療剤；高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血症等）の予防・治療剤；動脈硬化の予防・治療剤；耐糖能不全［ＩＧＴ（Impaired  Glucose  Tolerance）］の予防・治療剤；インスリン分泌促進剤；および耐糖能不全から糖尿病への移行抑制剤として用いることができる。
【０１６５】
糖尿病の判定基準については、１９９９年に日本糖尿病学会から新たな判定基準が報告されている。
【０１６６】
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ未満または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態」（正常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。
【０１６７】
また、糖尿病の判定基準については、１９９７年にＡＤＡ（米国糖尿病学会）から、１９９８年にＷＨＯから、新たな判定基準が報告されている。
【０１６８】
これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上を示す状態である。
【０１６９】
また、上記報告によれば、耐糖能不全とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ未満であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態である。さらに、ＡＤＡの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態をＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glucose）と呼ぶ。一方、ＷＨＯの報告によれば、該ＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glucose）のうち、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満である状態をＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glycemia）と呼ぶ。
【０１７０】
本発明化合物および本発明の医薬は、上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能異常、ＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glucose）およびＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glycemia）の予防・治療剤としても用いられる。さらに、本発明化合物および本発明の医薬組成物は、境界型、耐糖能異常、ＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glucose）またはＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glycemia）から糖尿病への進展を防止することもできる。
【０１７１】
本発明化合物および本発明の医薬は、例えば糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症等）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害等］、肥満、骨粗鬆症、悪液質（例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質）、脂肪肝、高血圧、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患（例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患等）、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中）、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、腫瘍（例、白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌等）、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、炎症性疾患（例、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術外傷後の炎症、腫脹の緩解、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、膵炎、炎症性大腸疾患、潰瘍性大腸炎、胃粘膜損傷（アスピリンにより引き起こされた胃粘膜損傷を含む）等）、内臓肥満症候群などの予防・治療剤としても用いることができる。
【０１７２】
本発明化合物および本発明の医薬は、内臓脂肪の減少、内臓脂肪蓄積の抑制、糖代謝改善、脂質代謝改善、酸化ＬＤＬ産生抑制、リポタンパク代謝改善、冠動脈代謝改善、心血管合併症の予防・治療、心不全合併症の予防・治療、血中レムナント低下、無排卵症の予防・治療、多毛症の予防・治療、高アンドロゲン血症の予防・治療などにも用いられる。
【０１７３】
本発明化合物および本発明の医薬は、上記した各種疾患（例、心筋梗塞などの心血管イベント）の２次予防および進展抑制にも用いられる。
【０１７４】
とりわけ、本発明化合物および本発明の医薬は、高濃度グルコースの存在下（例えば、空腹時血糖値が１２６ｍｇ／ｄｌ以上または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値が１４０ｍｇ／ｄｌ以上である患者など）でのみ選択的にインスリン分泌促進作用を発揮する、グルコース依存性インスリン分泌促進剤として有用である。したがって、本発明化合物および本発明の医薬は、インスリンの弊害である血管合併症や低血糖誘発などの危険性の低い、安全な糖尿病の予防・治療剤などとして特に有用である。
【０１７５】
本発明化合物および本発明の医薬の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状などによっても異なるが、例えば成人の糖尿病患者に経口投与する場合、有効成分である本発明化合物を通常１回量として約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０５〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは０．１〜２ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回〜３回投与するのが望ましい。
【０１７６】
（１１）薬剤の併用
本発明化合物は、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗血栓剤、骨粗鬆症治療剤、抗痴呆剤、勃起不全改善剤、尿失禁・頻尿治療剤などの薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。この際、本発明化合物および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
【０１７７】
なお、糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、ＩＮＳ−１等）など）、インスリン抵抗性改善剤（例、塩酸ピオグリタゾン、（マレイン酸）ロシグリタゾン、ＧＩ−２６２５７０、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＹＭ−４４０、ＫＲＰ−２９７、ＣＳ−０１１、ＦＫ−６１４、ＷＯ９９／５８５１０に記載の化合物（例えば（Ｅ）−４−［４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンジルオキシイミノ］−４−フェニル酪酸）、ＮＮ-６２２、ＡＲ−Ｈ−０３９２４２、ＢＭＳ−２９８５８５、ＥＭＬ−１６３３６等）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン等）、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール等）、レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物等］、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト［例、ＧＬＰ−１、ＮＮ−2211、ＡＣ−2993（exendin−4）、ＢＩＭ−51077、Ａｉｂ（8,35）ｈＧＬＰ−1（7,37）ＮＨ2等］、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド等）、フォスフォチロシンフォスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ＮＶＰ−ＤＰＰ−２７８、ＰＴ−１００、Ｐ３２／９８等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＳＢ−２２６５５２，ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−１９６０８５、ＡＺ４０１４０等）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等）、ＳＧＬＴ（sodium-glucose  cotransporter）阻害剤（例、Ｔ−１０９５等）等が挙げられる。
【０１７８】
糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、ＳＮＫ−８６０、ＣＴ−１１２等）、神経栄養因子およびその増加薬（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ、ＷＯ０１／１４３７２に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例えば４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾールなど）等）、神経再生促進薬（例、Ｙ−１２８等）、ＰＫＣ阻害剤（例、ＬＹ−３３３５３１等）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウム  ブロマイド（ＡＬＴ７６６）、ＥＸＯ−２２６等）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン等）等が挙げられる。
【０１７９】
抗高脂血症剤としては、コレステロール合成阻害剤であるスタチン系化合物（例、セリバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩）等）、スクアレン合成酵素阻害剤（例、ＷＯ９７／１０２２４に記載の化合物、例えばＮ−［［(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル］アセチル］ピペリジン-4-酢酸など）あるいはトリグリセリド低下作用を有するフィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート等）等が挙げられる。
【０１８０】
降圧剤としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル等）あるいはアンジオテンシンII拮抗剤（例、カンデサルタン  シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサンタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン等）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン等）、クロニジン等が挙げられる。
【０１８１】
抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス等）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＳＢ−２２６５５２、ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−１９６０８５、ＡＺ４０１４０等）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９等）等が挙げられる。
【０１８２】
利尿剤としては、例えばキサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
【０１８３】
化学療法剤としては、例えばアルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド等）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５−フルオロウラシル等）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン等）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール等）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポキシドなどが挙げられる。なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロンなどが好ましい。
【０１８４】
免疫療法剤としては、例えば微生物または細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール等）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン等）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ）等）、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン等）などが挙げられ、中でもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２などが好ましい。
【０１８５】
抗血栓剤としては、例えばヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム(dalteparin  sodium)など）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウムなど）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(aragatroban)など）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)など）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)など）などが挙げられる。
【０１８６】
骨粗鬆症治療剤としては、例えばアルファカルシドール（alfacalcidol）、カルシトリオール（calcitriol）、エルカルトニン（elcaltonin）、サケカルシトニン（calcitonin  salmon）、エストリオール（estriol）、イプリフラボン（ipriflavone）、パミドロン酸二ナトリウム（pamidronate  disodium）、アレンドロン酸ナトリウム水和物（alendronate  sodium  hydrate）、インカドロン酸二ナトリウム（incadronate  disodium）等が挙げられる。
【０１８７】
抗痴呆剤としては、例えばタクリン（tacrine）、ドネペジル（donepezil）、リバスチグミン（rivastigmine）、ガランタミン（galantamine）等が挙げられる。
【０１８８】
勃起不全改善剤としては、例えばアポモルフィン（apomorphine）、クエン酸シルデナフィル（sildenafil  citrate）等が挙げられる。
【０１８９】
尿失禁・頻尿治療剤としては、例えば塩酸フラボキサート（flavoxate  hydrochloride）、塩酸オキシブチニン（oxybutynin  hydrochloride）、塩酸プロピベリン（propiverine  hydrochloride）等が挙げられる。
【０１９０】
さらに、動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、すなわち、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン等）〔キャンサー・リサーチ（Cancer Reseach）、第４９巻、５９３５〜５９３９頁、１９８９年〕、プロゲステロン誘導体（例、メゲステロールアセテート）〔ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー（Journal of Clinical Oncology）、第１２巻、２１３〜２２５頁、１９９４年〕、糖質ステロイド（例、デキサメサゾン等）、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤（文献はいずれも上記と同様）、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸等）〔ブリティシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー（British Journal of Cancer）、第６８巻、３１４〜３１８頁、１９９３年〕、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する抗体なども本発明化合物と併用することができる。
【０１９１】
併用薬剤は、好ましくはインスリン製剤、インスリン抵抗性改善剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤（好ましくはスルホニルウレア剤）などである。
【０１９２】
上記併用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。２種以上の併用薬剤を用いる場合の好ましい組み合わせとしては、例えば以下のものが挙げられる。
１）インスリン分泌促進剤（好ましくはスルホニルウレア剤）およびα−グルコシダーゼ阻害剤；
２）インスリン分泌促進剤（好ましくはスルホニルウレア剤）およびビグアナイド剤；
３）インスリン分泌促進剤（好ましくはスルホニルウレア剤）、ビグアナイド剤およびα−グルコシダーゼ阻害剤；
４）インスリン抵抗性改善剤およびα−グルコシダーゼ阻害剤；
５）インスリン抵抗性改善剤およびビグアナイド剤；
６）インスリン抵抗性改善剤、ビグアナイド剤およびα−グルコシダーゼ阻害剤。
【０１９３】
本発明化合物または本発明の医薬が併用薬剤と組み合わせて使用される場合には、お互いの剤の量は、それらの剤の反対効果を考えて安全な範囲内で低減できる。特に、インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進剤（好ましくはスルホニルウレア剤）およびビグアナイド剤は通常の投与量よりも低減できる。したがって、これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は安全に防止できる。それに加えて、糖尿病合併症剤、抗高脂血剤、降圧剤の投与量は低減でき、その結果これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は効果的に防止できる。（１２）製造法
以下、本発明化合物の製造法について説明する。なお、化合物（Ｉａ）および（II）は、化合物（Ｉ）に含まれるので、化合物（Ｉ）の製造法について説明する。
【０１９４】
化合物（Ｉ）は、自体公知の方法、例えば以下に示すＡ法〜Ｉ法あるいはこれに準ずる方法により製造することができる。
【０１９５】
一般式（Ｉ）中、Ｙがカルボキシル基である化合物（Ｉ−２）は、例えば以下のＡ法によって製造される。
［Ａ法］
【０１９６】
【化２１】
0004148672.tif 000009
【０１９７】
［式中、Ｒ3aは、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいアシル基を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
Ｒ3aで示される「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」および「置換されていてもよいアシル基」としては、それぞれＲ3として例示したものが挙げられる。
【０１９８】
本法では、化合物（Ｉ−１）を加水分解反応に付すことにより、化合物（Ｉ−２）を製造する。
【０１９９】
本加水分解反応は、常法に従い、酸または塩基の存在下、含水溶媒中で行われる。
【０２００】
酸としては、例えば塩酸、硫酸、酢酸、臭化水素酸などが挙げられる。
【０２０１】
塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩；炭酸バリウム、炭酸カルシウムなどのアルカリ土類金属炭酸塩；ナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどの水酸化アルカリ金属；水酸化バリウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属などが挙げられる。
【０２０２】
酸または塩基の使用量は、通常、化合物（Ｉ−１）に対して過剰量である。好ましくは、酸の使用量は、化合物（Ｉ−１）に対し、約２〜約５０当量、塩基の使用量は、化合物（Ｉ−１）に対し、約１．２〜約５当量である。
【０２０３】
含水溶媒としては、例えばメタノール、エタノールなどのアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；ジメチルスルホキシドおよびアセトンなどから選ばれる１種以上の溶媒と水との混合溶媒などが挙げられる。また、酸性条件下で反応を行う場合、過剰の酸を溶媒として用いてもよい。
【０２０４】
反応温度は、通常、約−２０〜約１５０℃、好ましくは約−１０〜約１００℃である。
【０２０５】
反応時間は、通常、約０．１〜約２０時間である。
【０２０６】
このようにして得られる化合物（Ｉ−２）は，公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【０２０７】
なお、上記Ａ法で原料化合物として用いられる化合物（Ｉ−１）は、例えばジャーナル  オブ  ヘテロサイクリック  ケミストリー（Journal of Heterocyclic Chemistry）、２８巻、４５３頁（１９９１年）；ジャーナル  オブ  オーガニック  ケミストリー（Journal of Organic Chemistry）、４９巻、４４１９頁（１９８４年）；テトラヘドロン  レターズ（Tetrahedron Letters）、３４巻、４８５頁（１９９３年）などに記載されている方法、あるいはこれに準じた方法によって製造することができる。
【０２０８】
一般式（Ｉ）中、Ｙがアミド化されたカルボキシル基である化合物（Ｉ−３）は、例えば以下のＢ法によって製造される。
［Ｂ法］
【０２０９】
【化２２】
0004148672.tif 000010
【０２１０】
［式中の記号は前記と同意義を示す。］
本法では、化合物（Ｉ−２）をアミド化反応に付すことにより、化合物（Ｉ−３）を製造する。本反応は、自体公知の方法、例えば、化合物（Ｉ−２）と化合物（VI）とを縮合剤を用いて直接縮合させる方法、あるいは、化合物（Ｉ−２）の反応性誘導体と、化合物（VI）とを適宜反応させる方法などを用いて行われる。該縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド及びその塩酸塩などのカルボジイミド系縮合試薬；シアノりん酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリルなどのりん酸系縮合試薬；カルボニルジイミダゾール、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリウムテトラフルオロボレートなど一般に知られている縮合剤が挙げられる。
【０２１１】
縮合剤を用いる反応に用いられる溶媒としては、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドなどのアミド類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；酢酸エチル、水などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
【０２１２】
化合物（VI）の使用量は、化合物（Ｉ−２）に対して、０．１〜１０モル当量、好ましくは０．３〜３モル当量である。
【０２１３】
縮合剤の使用量は、化合物（Ｉ−２）に対して、０．１〜１０モル当量、好ましくは０．３〜３モル当量である。
【０２１４】
縮合剤として、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド及びその塩酸塩などのカルボジイミド系縮合試薬を用いる場合、必要に応じて適当な縮合促進剤（例、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、N-ヒドロキシこはく酸イミド、N-ヒドロキシフタルイミドなど）を用いることにより反応効率を向上させることができる。また、縮合剤として、シアノりん酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリルなどのりん酸系縮合試薬を用いる場合、通常トリエチルアミンなどの有機アミン性塩基を添加することにより反応効率を向上させることができる。
【０２１５】
上記した縮合促進剤や有機アミン性塩基の使用量は、化合物（Ｉ−２）に対して、０．１〜１０モル当量、好ましくは０．３〜３モル当量である。
【０２１６】
反応温度は、通常、−３０℃〜１００℃である。
【０２１７】
反応時間は、通常、０．５〜６０時間である。
【０２１８】
化合物（Ｉ−２）の反応性誘導体を用いる方法において化合物（Ｉ−２）の反応性誘導体としては、例えば、酸無水物、酸ハライド（酸クロリド、酸ブロミド）、イミダゾリド、あるいは混合酸無水物（例えばメチル炭酸、エチル炭酸、イソブチル炭酸との無水物など）などが挙げられる。
【０２１９】
例えば、酸無水物または酸ハライドを用いる場合、反応は、通常、塩基の存在下、反応に影響をおよぼさない溶媒中で行われる。
【０２２０】
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジン、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどが挙げられる。
【０２２１】
反応に影響をおよぼさない溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；酢酸エチル、水などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。なお、反応に影響をおよぼさない溶媒として、上記アミド類を用いる場合、塩基の非存在下に反応を行うこともできる。
【０２２２】
化合物（VI）の使用量は、化合物（Ｉ−２）に対して、０．１〜１０モル当量、好ましくは０．３〜３モル当量である。塩基の使用量は、化合物（Ｉ−２）に対して、０．１〜１０モル当量、好ましくは０．３〜３モル当量である。
【０２２３】
反応温度は、通常、−３０℃〜１００℃である。
【０２２４】
反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。
【０２２５】
また、混合酸無水物を用いる場合、化合物（Ｉ−２）とクロロ炭酸エステル（例、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチルなど）を塩基（例、トリエチルアミン、アニリン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等）の存在下に反応させ、さらに化合物（VI）と反応させる。
【０２２６】
化合物（VI）の使用量は、化合物（Ｉ−２）に対して、通常０．１〜１０モル当量、好ましくは０．３〜３モル当量である。
【０２２７】
反応温度は、通常、−３０℃〜１００℃である。
【０２２８】
反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。
【０２２９】
このようにして得られる化合物（Ｉ−３）は，公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【０２３０】
なお、上記Ｂ法で原料化合物として用いられる化合物（Ｉ−２）は、例えば上記Ａ法により製造される。
【０２３１】
また、上記Ｂ法で原料化合物として用いられる化合物（VI）は、自体公知の方法により製造することができる。
【０２３２】
一般式（Ｉ）中、Ｙがヒドロキシ基である化合物（Ｉ−４）は、例えば以下のＣ法によって製造される。
［Ｃ法］
【０２３３】
【化２３】
0004148672.tif 000011
【０２３４】
［式中、Ｗｂは結合手または２価の脂肪族炭化水素基を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
Ｗｂで示される「２価の脂肪族炭化水素基」としては、前記Ｗとして例示したものが挙げられる。
【０２３５】
本法では、化合物（Ｉ−１）を還元反応に付すことにより化合物（Ｉ−４）を製造する。
【０２３６】
本反応は、自体公知の方法に従い、還元剤の存在下、反応に影響をおよぼさない溶媒中で行われる。
【０２３７】
還元剤としては、例えば水素化ほう素ナトリウム、水素化ほう素リチウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ジヒドロビス(２−メトキシエトキシ)アルミン酸ナトリウム、ボラン及びその錯体（例、ボラン-テトラヒドロフラン、ピリジンボラン、ボラン-ジメチルスルフィドなど）などが挙げられる。
【０２３８】
還元剤の使用量は、化合物（Ｉ−１）に対し、好ましくは約０．５〜約１０モル当量である。
【０２３９】
反応に悪影響をおよぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；水、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
【０２４０】
反応温度は、通常、約−５０〜約１５０℃、好ましくは約−１０〜約１００℃である。
【０２４１】
反応時間は、通常、約０．５〜約２０時間である。
【０２４２】
このようにして得られる化合物（Ｉ−４）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【０２４３】
一般式（Ｉ）中、Ｙが式：−ＯＣＯＲ4  （Ｒ4は前記と同意義を示す）で示される基である化合物（Ｉ−５）は、例えば以下のＤ法によって製造される。
［Ｄ法］
【０２４４】
【化２４】
0004148672.tif 000012
【０２４５】
［式中の記号は前記と同意義を示す。］
本法では、化合物（Ｉ−４）をアシル化反応に付すことにより、化合物（Ｉ−５）を製造する。本反応は、自体公知の方法により行うことができる。このような方法としては、例えば化合物（Ｉ−４）とカルボン酸誘導体（Ｒ4ＣＯ2Ｈ）とを縮合剤を用いて直接縮合させる方法、あるいは、カルボン酸誘導体（Ｒ4ＣＯ2Ｈ）の反応性誘導体と、化合物（Ｉ−４）とを適宜反応させる方法などが挙げられる。ここで、化合物（Ｉ−４）とカルボン酸誘導体（Ｒ4ＣＯ2Ｈ）とを縮合剤を用いて直接縮合させる方法は、前記した「化合物（Ｉ−２）と化合物（VI）とを縮合剤を用いて直接縮合させる方法」と同様にして行われる。
【０２４６】
カルボン酸誘導体の反応性誘導体を用いる方法において、カルボン酸誘導体の反応性誘導体としては、例えば、酸無水物、酸ハライド（酸クロリド、酸ブロミド）、イミダゾリド、あるいは混合酸無水物（例えばメチル炭酸、エチル炭酸、イソブチル炭酸との無水物など）などが挙げられる。
【０２４７】
例えば酸無水物または酸ハライドを用いる場合、反応は、通常、塩基の存在下、反応に影響をおよぼさない溶媒中で行われる。
【０２４８】
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジン、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどが挙げられる。
【０２４９】
反応に影響をおよぼさない溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；酢酸エチル、水などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。なお、反応に影響をおよぼさない溶媒として、上記アミド類を用いる場合、塩基の非存在下に反応を行うこともできる。
【０２５０】
カルボン酸の反応性誘導体の使用量は、化合物（Ｉ−４）に対して０．１〜１０モル当量、好ましくは０．３〜３モル当量である。塩基の使用量は、化合物（Ｉ−４）に対して、０．１〜１０モル当量、好ましくは０．３〜３モル当量である。
【０２５１】
反応温度は、通常、−３０℃〜１００℃である。
【０２５２】
反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。
【０２５３】
また、混合酸無水物を用いる場合、カルボン酸誘導体（Ｒ4ＣＯ2Ｈ）とクロロ炭酸エステル（例、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチルなど）を塩基（例、トリエチルアミン、アニリン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジン、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど）の存在下に反応させ、さらに化合物（Ｉ−４）と反応させる。
【０２５４】
カルボン酸誘導体の使用量は、化合物（Ｉ−４）に対して、通常０．１〜１０モル当量、好ましくは０．３〜３モル当量である。
【０２５５】
反応温度は、通常、−３０℃〜１００℃である。
【０２５６】
反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。
【０２５７】
このようにして得られる化合物（Ｉ−５）は，公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【０２５８】
なお、上記Ｄ法で原料化合物として用いられる化合物（Ｉ−４）は、例えば上記Ｃ法により製造される。
【０２５９】
一般式（Ｉ）において、Ｙが式：−ＯＲ3a  （Ｒ3aは前記と同意義を示す）で示される基である化合物（Ｉ−６）は、例えば以下のＥ法およびＦ法によっても製造される。
［Ｅ法］
【０２６０】
【化２５】
0004148672.tif 000013
【０２６１】
［式中、Ｘはヒドロキシ基、ハロゲン原子または式：−ＯＳＯ2Ｒ8（Ｒ8は炭素数１〜４のアルキル基または炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基を示す）で示される基を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
ここで、Ｒ8で示される「炭素数１〜４のアルキル基」および「炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基」における炭素数１〜４のアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec.-ブチル、t.-ブチルなどが挙げられ、なかでもメチルが好ましい。
【０２６２】
また、Ｒ8で示される「炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基」における炭素数６〜１０のアリール基としては、フェニル、ナフチルなどが挙げられ、なかでもフェニルが好ましい。
【０２６３】
本法では、化合物（Ｉ−４）と化合物（VII）との反応により化合物（Ｉ−６）を製造する。
【０２６４】
Ｘがヒドロキシ基である場合、本反応は、自体公知の方法、例えば、シンセシス(Synthesis) １頁 （１９８１年）に記載の方法、あるいはこれに準じた方法により行われる。すなわち、本反応は、通常、有機リン化合物および親電子剤の存在下、反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で行われる。
【０２６５】
有機リン化合物としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどが挙げられる。
【０２６６】
親電子剤としては、例えばアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボニルジピペリジンなどが挙げられる。
【０２６７】
有機リン化合物および親電子剤の使用量は、化合物（Ｉ−４）に対し、好ましくは約１〜約５モル当量である。
【０２６８】
反応に悪影響をおよぼさない溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
【０２６９】
反応温度は、通常、約−５０〜約１５０℃、好ましくは約−１０〜約１００℃である。
【０２７０】
反応時間は、通常、約０．５〜約２０時間である。
【０２７１】
Ｘがハロゲン原子または式：−ＯＳＯ2Ｒ8  （Ｒ8は前記と同意義を示す）で示される基である場合、本反応は、常法に従い、塩基の存在下、反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で行われる。
【０２７２】
塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属塩；炭酸バリウム、炭酸カルシウム、水酸化バリウム、水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属塩；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどのアミン類；水素化カリウム、水素化ナトリウムなどの金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム t.-ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなどが挙げられる。
【０２７３】
これら塩基の使用量は、化合物（Ｉ−４）に対し、好ましくは約１〜約５モル当量である。
【０２７４】
反応に悪影響をおよぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；アセトン、２−ブタノンなどのケトン類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
【０２７５】
反応温度は、通常、約−５０〜約１５０℃、好ましくは約−１０〜約１００℃である。
【０２７６】
反応時間は、通常、約０．５〜約２０時間である。
【０２７７】
このようにして得られる化合物（Ｉ−６）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
［Ｆ法］
【０２７８】
【化２６】
0004148672.tif 000014
【０２７９】
［式中、Ｅはハロゲン原子または式：−ＯＳＯ2Ｒ8  （Ｒ8は前記と同意義を示す）で示される基を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
本法では、化合物（III−１）と化合物（VIII）との反応により化合物（Ｉ−６）を製造する。
【０２８０】
本反応は、常法に従い、塩基の存在下、反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で行われる。
【０２８１】
塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属塩；炭酸バリウム、炭酸カルシウム、水酸化バリウム、水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属塩；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどのアミン類；水素化カリウム、水素化ナトリウムなどの金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム t.-ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなどが挙げられる。
【０２８２】
これら塩基の使用量は、化合物（III−１）に対し、好ましくは約１〜約５モル当量である。
【０２８３】
反応に悪影響をおよぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；アセトン、２−ブタノンなどのケトン類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
【０２８４】
反応温度は、通常、約−５０〜約１５０℃、好ましくは約−１０〜約１００℃である。
【０２８５】
反応時間は、通常、約０．５〜約２０時間である。
【０２８６】
このようにして得られる化合物（Ｉ−６）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【０２８７】
一般式（Ｉ）中、Ｙがエステル化されたカルボキシル基であり、Ｗが−ＣＨ＝ＣＨ−または−（ＣＨ2）2−である化合物［それぞれ化合物（Ｉ−９）または（Ｉ−１０）］は、以下のＧ法によっても製造される。
［Ｇ法］
【０２８８】
【化２７】
0004148672.tif 000015
【０２８９】
［式中の記号は前記と同意義を示す。］
（工程１）還元反応
本反応は、常法に従い、還元剤の存在下、反応に影響をおよぼさない溶媒中で行われる。
【０２９０】
還元剤としては、例えば水素化ほう素ナトリウム、水素化ほう素リチウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ジヒドロビス(２−メトキシエトキシ)アルミン酸ナトリウム、ボラン及びその錯体（例、ボラン-テトラヒドロフラン、ピリジンボラン、ボラン-ジメチルスルフィドなど）などが挙げられる。
【０２９１】
還元剤の使用量は、化合物（Ｉ−７）に対し、好ましくは約０．５〜約１０モル当量である。
【０２９２】
反応に悪影響をおよぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；水、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
【０２９３】
反応温度は、通常、約−５０〜約１５０℃、好ましくは約−１０〜約１００℃である。
【０２９４】
反応時間は、通常、約０．５〜約２０時間である。
【０２９５】
このようにして得られる化合物（Ｉ−８）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【０２９６】
なお、上記Ｇ法の工程１において原料化合物として用いられる化合物（Ｉ−７）は、例えばジャーナル  オブ  ヘテロサイクリック  ケミストリー（Journal of Heterocyclic Chemistry）、２８巻、４５３頁（１９９１年）；ジャーナルオブ  オーガニック  ケミストリー（Journal of Organic Chemistry）、４９巻、４４１９頁（１９８４年）；テトラヘドロン  レターズ（Tetrahedron Letters）、３４巻、４８５頁（１９９３年）等に記載されている方法、あるいはこれに準じた方法によって製造することができる。
【０２９７】
（工程２）酸化反応
本反応は、常法に従い、酸化剤の存在下、反応に影響をおよぼさない溶媒中で行われる。
【０２９８】
酸化剤としては、例えば二酸化マンガン、クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウム、酸化ルテニウムなどの金属酸化剤などが挙げられる。
【０２９９】
酸化剤の使用量は、化合物（Ｉ−８）に対し、好ましくは約１〜約１０モル当量である。
【０３００】
反応に悪影響をおよぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
【０３０１】
反応温度は、通常、約−５０〜約１５０℃、好ましくは約−１０〜約１００℃である。
【０３０２】
反応時間は、通常、約０．５〜約２０時間である。
【０３０３】
また、化合物（IV）は、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類とクロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類との混合溶媒中、化合物（Ｉ−８）に、三酸化硫黄ピリジン錯体またはオキサリルクロリドなどの反応試剤を加え、さらにトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの有機塩基を反応させることによっても製造することができる。
【０３０４】
反応試剤の使用量は、化合物（Ｉ−８）に対し、好ましくは約１〜約１０モル当量である。
【０３０５】
有機塩基の使用量は、化合物（Ｉ−８）に対し、好ましくは約１〜約１０モル当量である。
【０３０６】
反応温度は、通常、約−５０〜約１５０℃、好ましくは約−１０〜約１００℃である。
【０３０７】
反応時間は、通常、約０．５〜約２０時間である。
【０３０８】
このようにして得られる化合物（IV）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【０３０９】
（工程３）増炭反応
本反応では、塩基存在下、有機リン試薬と化合物（IV）との反応により、化合物（Ｉ−９）を製造する。
【０３１０】
本法は、常法に従い、塩基の存在下、反応に影響をおよぼさない溶媒中で行われる。
【０３１１】
有機リン試薬としては、例えばジメチルホスホノ酢酸メチル、ジエチルホスホノ酢酸エチル、ジメチルホスホノ酢酸エチルなどが挙げられる。
【０３１２】
有機リン試薬の使用量は、化合物（IV）に対し、好ましくは約１〜約１０モル当量である。
【０３１３】
塩基としては、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩；炭酸バリウム、炭酸カルシウム、水酸化バリウム、水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属塩；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどのアミン類；水素化カリウム、水素化ナトリウムなどの金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム t.-ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなどが挙げられる。
【０３１４】
これら塩基の使用量は、化合物（IV）に対し、好ましくは約１〜約５モル当量である。
【０３１５】
反応に悪影響をおよぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
【０３１６】
反応温度は、通常、約−５０〜約１５０℃、好ましくは約−１０〜約１００℃である。
【０３１７】
反応時間は、通常、約０．５〜約２０時間である。
【０３１８】
このようにして得られる化合物（Ｉ−９）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【０３１９】
（工程４）水素化反応
本法は、常法に従い、水素雰囲気下あるいはギ酸などの水素源、および、金属触媒存在下、反応に影響をおよぼさない溶媒中で行われる。
【０３２０】
金属触媒としては、例えばパラジウム−炭素、パラジウム−炭酸バリウム、パラジウム黒、酸化白金、白金−炭素、ラネーニッケル、ウィルキンソン触媒などの遷移金属触媒などが挙げられる。
【０３２１】
これら遷移金属触媒の使用量は、化合物（Ｉ−９）に対し、好ましくは約０．０１〜約１０モル当量である。
【０３２２】
反応に悪影響をおよぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
【０３２３】
反応温度は、通常、約−５０〜約１５０℃、好ましくは約−１０〜約１００℃である。
【０３２４】
反応時間は、通常、約０．５〜約２０時間である。
【０３２５】
このようにして得られる化合物（Ｉ−１０）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【０３２６】
一般式（Ｉ）中、Ｙがカルボキシル基であり、Ｗが−（ＣＨ2）2−である化合物（Ｉ−１１）は、以下のＨ法によっても製造される。
［Ｈ法］
【０３２７】
【化２８】
0004148672.tif 000016
【０３２８】
［式中の記号は前記と同意義を示す。］
（工程１）増炭反応
本法では、化合物（III−２）を、マロン酸ジエステルを用いた２炭素増炭反応に付すことにより、化合物（Ｖ）を製造する。
【０３２９】
本反応は、常法に従い、マロン酸ジエステルおよび塩基の存在下、反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で行われる。
【０３３０】
塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属塩；炭酸バリウム、炭酸カルシウム、水酸化バリウム、水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属塩；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどのアミン類；水素化カリウム、水素化ナトリウムなどの金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム t.-ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなどが挙げられる。
【０３３１】
マロン酸ジエステルとしては、例えばマロン酸ジエチル、マロン酸ジメチル、マロン酸ジプロピル、マロン酸ジブチルなどが挙げられる。
【０３３２】
これら塩基およびマロン酸ジエステルの使用量は、化合物（III−２）に対し、好ましくは約１〜約５モル当量である。
【０３３３】
反応に悪影響をおよぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
【０３３４】
反応温度は、通常、約−５０〜約１５０℃、好ましくは約−１０〜約１００℃である。
【０３３５】
反応時間は、通常、約０．５〜約２０時間である。
【０３３６】
このようにして得られる化合物（Ｖ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【０３３７】
（工程２）脱炭酸反応
本法では、化合物（Ｖ）を脱炭酸反応に付すことにより、化合物（Ｉ−１１）を製造する。
【０３３８】
本脱炭酸反応は、常法に従い、酸性条件下または塩基性条件下で行われる。
【０３３９】
酸性条件下で行われる場合、本法は、常法に従い、反応に影響をおよぼさない溶媒中で行われる。
【０３４０】
酸としては、例えば塩酸、硫酸、酢酸、臭化水素酸などが挙げられる。
【０３４１】
酸の使用量は、通常、化合物（Ｖ）に対して過剰量である。好ましくは、化合物（Ｖ）に対し、約２〜約５０当量である。
【０３４２】
反応に影響をおよぼさない溶媒としては、例えばメタノール、エタノールなどのアルコール類；アセトン、２−ブタノンなどのケトン類から選ばれる１種以上の溶媒と水との混合溶媒などが挙げられる。また、過剰の酸を溶媒として用いてもよい。
【０３４３】
塩基性条件下で行われる場合、本法は、常法に従い、加水分解により化合物（Ｖ）をジカルボン酸とした後、熱分解して化合物（Ｉ−１１）を製造する。
【０３４４】
加水分解反応は、塩基存在下、常法に従い、反応に影響をおよぼさない含水溶媒中で行われる。
【０３４５】
塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属塩；炭酸バリウム、炭酸カルシウム、水酸化バリウム、水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属塩；ナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなどが挙げられる。
【０３４６】
塩基の使用量は、通常、化合物（Ｖ）に対して過剰量である。好ましくは、化合物（Ｖ）に対し、約２．５〜約２０当量である。
【０３４７】
反応に影響をおよぼさない含水溶媒としては、例えばメタノール、エタノールなどのアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；ジメチルスルホキシドおよびアセトンなどから選ばれる１種以上の溶媒と水との混合溶媒などが挙げられる。
【０３４８】
反応温度は、通常、約−２０〜約１５０℃、好ましくは約−１０〜約１００℃である。
【０３４９】
反応時間は、通常、約０．１〜約２０時間である。
【０３５０】
本熱分解反応は、常法に従い、反応に影響をおよぼさない溶媒中で行われる。
【０３５１】
反応に影響をおよぼさない溶媒としては、例えばピリジン、キノリン、コリジンなどが挙げられる。
【０３５２】
反応温度は、通常、約−２０〜約２５０℃、好ましくは約５０〜約２００℃である。
【０３５３】
反応時間は、通常、約０．１〜約２０時間である。
【０３５４】
このようにして得られる化合物（Ｉ−１１）は，公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【０３５５】
Ｆ法において原料化合物として用いられる化合物（III−１）のうち、Ｅがハロゲン原子または式：−ＯＳＯ2Ｒ8  （Ｒ8は前記と同意義を示す）で示される基である化合物は、例えば下記Ｉ法により製造することができる。なお、化合物（III−１）は、Ｈ法において原料化合物として用いられる化合物（III−２）を含む。
［Ｉ法］
【０３５６】
【化２９】
0004148672.tif 000017
【０３５７】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
Ｅがハロゲン原子である化合物（III−１）は、例えば化合物（Ｉ−４）とハロゲン化剤とを反応させることにより製造される。
【０３５８】
本法は、常法に従い、ハロゲン化剤の存在下、反応に影響をおよぼさない溶媒中で行われる。
【０３５９】
ハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニルあるいは三臭化リンなどが挙げられる。
【０３６０】
ハロゲン化剤の使用量は、化合物（Ｉ−４）に対し、好ましくは約１〜約２０モル当量である。
【０３６１】
反応に悪影響をおよぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。また、過剰のハロゲン化剤を溶媒として用いてもよい。
【０３６２】
反応温度は、通常、約−２０〜約１５０℃、好ましくは約０〜約１００℃である。
【０３６３】
反応時間は、通常、約０．１〜約２０時間である。
【０３６４】
Ｅが式：−ＯＳＯ2Ｒ8  （Ｒ8は前記と同意義を示す）で示される基である化合物（III−１）は、例えば化合物（Ｉ−４）とスルホニル化剤とを、適宜の塩基の存在下、反応させることにより製造される。
【０３６５】
本法は、常法に従い、スルホニル化剤存在下、反応に影響をおよぼさない溶媒中で行われる。
【０３６６】
スルホニル化剤としては、例えばメシルクロリド、トシルクロリドあるいはベンゼンスルホニルクロリドなどが挙げられる。この場合、Ｅがそれぞれメシルオキシ、トシルオキシおよびベンゼンスルホニルオキシである化合物（Ｉ−１）が生成する。
【０３６７】
スルホニル化剤および塩基の使用量は、化合物（Ｉ−４）に対し、好ましくは約１〜約２モル当量である。
【０３６８】
反応に悪影響をおよぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；酢酸エチル、アセトンなどが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
【０３６９】
反応温度は、通常、約−２０〜約１５０℃、好ましくは約０〜約１００℃である。
【０３７０】
反応時間は、通常、約０．１〜約２０時間である。
【０３７１】
このようにして得られる化合物（III−１）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【０３７２】
前記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、カルボニルを有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
【０３７３】
アミノの保護基としては、例えば、ホルミル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）、ベンゾイル、Ｃ7-13アラルキル−カルボニル（例、ベンジルカルボニルなど）、Ｃ7-13アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニルなど）、トリチル、フタロイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン、シリル（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリルなど）、Ｃ2-6アルケニル（例、１−アリルなど）などが挙げられる。これらの基は、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ1-6アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）またはニトロなどで置換されていてもよい。
【０３７４】
カルボキシの保護基としては、例えば、Ｃ1-6アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）、Ｃ7-13アラルキル（例、ベンジルなど）、フェニル、トリチル、シリル（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリルなど）、Ｃ2-6アルケニル（例、１−アリルなど）などが挙げられる。これらの基は、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ1-6アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）またはニトロなどで置換されていてもよい。
【０３７５】
ヒドロキシの保護基としては、例えば、Ｃ1-6アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）、フェニル、トリチル、Ｃ7-13アラルキル（例、ベンジルなど）、ホルミル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニルなど）、ベンゾイル、Ｃ7-13アラルキル−カルボニル（例、ベンジルカルボニルなど）、２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロフラニル、シリル（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリルなど）、Ｃ2-6アルケニル（例、１−アリルなど）などが挙げられる。これらの基は、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ1-6アルキル（例、メチル、エチル、プロピルなど）、Ｃ1-6アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）またはニトロなどで置換されていてもよい。
【０３７６】
カルボニルの保護基としては、例えば、環状アセタール（例、１，３−ジオキサンなど）、非環状アセタール（例、ジ−Ｃ1-6アルキルアセタールなど）などが挙げられる。
【０３７７】
また、これらの保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis），John Wiley and Sons 刊（１９８０）に記載の方法などに準じて行えばよい。例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミドなど）などを使用する方法、還元法などが用いられる。
【０３７８】
また、前記の各反応において、原料化合物が塩を形成し得る場合、該化合物を塩として用いてもよい。このような塩としては、例えば化合物（Ｉ）の塩として例示したものが用いられる。
【０３７９】
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
【０３８０】
光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。
【０３８１】
光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。
【０３８２】
１）分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物（例えば、（＋）−マンデル酸、（−）−マンデル酸、（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、（＋）−１−フェネチルアミン、（−）−１−フェネチルアミン、シンコニン、（−）−シンコニジン、ブルシンなど）と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
【０３８３】
２）キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離する方法。例えば液体クロマトグラフィーの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ−ＯＶＭ（トーソー社製）あるいは、ダイセル社製  ＣＨＩＲＡＬシリーズなどのキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液）、有機溶媒（例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミンなど）を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えばガスクロマトグラフィーの場合、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤｅＸ  ＣＢ（ジーエルサイエンス社製）などのキラルカラムを使用して分離する。
【０３８４】
３）ジアステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段（例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法等）などを経て単一物質とした後、加水分解反応などの化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物（Ｉ）が分子内にヒドロキシまたは１，２級アミノを有する場合、該化合物と光学活性な有機酸（例えば、ＭＴＰＡ〔α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（−）−メントキシ酢酸等）などとを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物（Ｉ）がカルボン酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。
【０３８５】
本発明は、さらに、イソオキサゾール誘導体を含有してなるグルコース依存性インスリン分泌促進剤に関する。
【０３８６】
ここで、イソオキサゾール誘導体は、イソオキサゾール骨格を有する化合物であれば特に限定されない。該イソオキサゾール誘導体としては、例えばイソオキサゾール骨格の４位に、式：−Ｗ−Ｙ  （ＷおよびＹは、前記と同意義を示す）で示される基を有する化合物などが挙げられる。
【０３８７】
イソオキサゾール誘導体は、好ましくは化合物（Ｉ）もしくはその塩またはそのプロドラッグであり、さらに好ましくは化合物（II）もしくはその塩またはそのプロドラッグである。
【０３８８】
グルコース依存性インスリン分泌促進剤とは、高濃度グルコースの存在下（例えば、空腹時血糖値が１２６ｍｇ／ｄｌ以上または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値が１４０ｍｇ／ｄｌ以上である患者など）でのみ選択的にインスリン分泌促進作用を発揮する薬剤を意味する。したがって、本発明のグルコース依存性インスリン分泌促進剤は、インスリンの弊害である血管合併症や低血糖誘発などの危険性の低い、安全な糖尿病の予防・治療剤などとして有用である。
【０３８９】
本発明のグルコース依存性インスリン分泌促進剤は、前記した医薬組成物と同様にして製造することができ、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル等）に対して、安全に用いることができる。
【０３９０】
また、本発明のグルコース依存性インスリン分泌促進剤の投与量、投与方法は、前記した本発明の化合物の場合と同様である。さらに、本発明のグルコース依存性インスリン分泌促進剤は、前記した併用薬剤と組み合わせて用いることもできる。
【０３９１】
以下に、試験例、参考例、実施例および製剤例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
【０３９２】
【実施例】
なお、以下の参考例および実施例において、％は特記しない限り重量パーセントを示す。また、室温とは、１〜３０℃の温度を示す。
【０３９３】
実施例において、HPLCは以下の条件により測定した。
測定機器：島津製作所  LC-10Avpシステム
カラム：CAPSEL  PAK  C18UG120  S-3  μｍ, 2.0 X 50mm
溶媒：A液；  0.1％  トリフルオロ酢酸  含有水、
B液；  0.1％  トリフルオロ酢酸  含有アセトニトリル
グラジエントサイクル: 0.00分（A液/B液＝90/10）, 4.00分（A液/B液＝5/95）, 5.50分（A液/B液＝5/95）, 5.51分（A液/B液＝90/10）, 8.00分（A液/B液＝90/10）
注入量：２μｌ、流速：0.5  ml/min、検出法：UV  220nm
実施例において、マススペクトル（MS）は以下の条件により測定した。
測定機器：マイクロマス社  プラットフォームII、ウオーターズ社  ZQ、またはウオーターズ社  ZMD
イオン化法：大気圧化学イオン化法（Atmospheric  Pressure  Chemical  Ionization：  APCI）または電子衝撃イオン化法（Electron  Spray  Ionization  ：  ESI）
分取ＨＰＬＣ機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム：YMC  Combiprep  ODS-A  S-5  μｍ, 50 X 20 mmm
溶媒：A液；  0.1％  トリフルオロ酢酸  含有水、
B液；  0.1％  トリフルオロ酢酸  含有アセトニトリル
グラジエントサイクル: 0.00分（A液/B液＝90/10）, 1.20分（A液/B液＝90/10）, 4.75分（A液/B液＝0/100）, 7.30分（A液/B液＝0/100）, 7.40分（A液/B液＝90/10）, 7.50分（A液/B液＝90/10）
流速：25  ml/min、検出法：UV  220nm
【０３９４】
試験例１
ラットにおける血糖低下作用
雄のSDラット（７週齢、１群５匹）を一晩絶食し、試験化合物投与前の血糖値を測定するため、尾静脈より採血した。ついで０．５％メチルセルロースに懸濁した試験化合物（３０ｍｇ/ｋｇ体重/１０ｍＬ（実施例８、１６、６６、６８、７９、９４、１２３の化合物）または５０ｍｇ/ｋｇ体重/１０ｍＬ（実施例５８、７０の化合物））を、胃ゾンデを用いて経口投与し、６０分後に経口グルコース負荷（２ｇ/ｋｇ体重/１０ｍＬ）を開始した。糖負荷後３０分の時点で採血し、血糖値を測定した。血糖値は自動測定装置（日立７０７０）を用いて測定した。試験化合物群の血糖値は、対照群に対する相対値（％）で表し、［表１］に示した。
【０３９５】
【表１】
0004148672.tif 000018
【０３９６】
このように、本発明化合物は、優れた血糖（血中グルコース）低下作用を有するので、糖尿病予防・治療剤として有用である。
【０３９７】
試験例２
ラットの膵ラ氏島におけるインスリン分泌促進作用
８週齢の雄性SDラットの膵をコラゲナーゼ処理し、単離したラ氏島を２４穴培養プレートで、２．８ｍｍｏｌ/Ｌグルコースを含む培地（KRB）にて１時間プレインキュベーションした後、１００μｍｏｌ/Ｌの試験化合物（表２参照）および７．５ｍｍｏｌ/Ｌグルコースを含む（対照群は試験化合物を含まない）KRBにて１時間インキュベーションした。培地を回収し、ラジオイムノアッセイキット（商品名：シオノリアインスリンキット（塩野義製薬製））を用いて、分泌されたインスリン量を測定した。ラ氏島は超音波破砕後DNA量を測定し、その値により培地中のインスリン値を補正した。試験化合物群のインスリン分泌量は、対照群に対する相対値（％）で表し、［表２］に示した。
【０３９８】
【表２】
0004148672.tif 000019
【０３９９】
このように、本発明化合物は、優れたインスリン分泌促進作用を有するので、糖尿病予防・治療剤として有用である。
【０４００】
参考例１
４'−トリフルオロメトキシアセトフェノン（６．３０ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、１．２２ｇ）および炭酸ジエチル（７０ｍｌ）の混合物を８０℃で１時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、希塩酸で水層を中和した後、室温で３０分間かき混ぜ、続いて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール（５．５４ｇ）の混合物を１．５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物をエタノール（１２０ｍｌ）に溶解した。得られた溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（４．２９ｇ）を加え、５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２，容積比）溶出部から５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（６．６０ｇ，収率７１％）を黄色油状物として得た。
NMR(CDCl3)δ：1.38(3H, t, J=7.0 Hz), 4.36(2H, q, J=7.0 Hz), 7.35(2H, d, J=8.8 Hz), 8.22(2H, d, J=8.8 Hz), 8.64(1H, s)。
参考例２
５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（６．６０ｇ）のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，５５ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で３０分間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮し、５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（５．７０ｇ，収率９９％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点４５〜４６℃。
【０４０１】
参考例３
４'−トリフルオロメチルアセトフェノン（１０．０ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、２．１３ｇ）および炭酸ジエチル（８０ｍｌ）の混合物を８０℃で９０分間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、希塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から、３−オキソ−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロピオン酸エチルを油状物として得た。この油状物およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール（９．５０ｇ）の混合物を１時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物をエタノール（８０ｍｌ）に溶解した。得られた溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（７．３９ｇ）を加え、２時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から得られた結晶をヘキサンから再結晶して、５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（８．４２ｇ，収率５６％）を無色プリズム晶として得た。融点５３〜５４℃。
参考例４
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミン塩酸塩（９．２８ｇ）、トリエチルアミン（１４ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍｌ）の混合物を室温で3０分間かき混ぜた後、５−フェニルイソオキサゾール−４−カルボン酸（１４．９５ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール・水和物（１４．０８ｇ）および塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１８．００ｇ）を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部からＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）カルボアミド（１３．９５ｇ，収率７６％）を無色油状物として得た。NMR(CDCl3)δ：3.36(3H, s), 3,57(3H, s), 7.44-7.56(3H, m), 7.86-7.98(2H, m), 8.52(1H, s)。
【０４０２】
参考例５
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）カルボアミド（１３．０１ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，１２０ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で３０分間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から５−フェニルイソオキサゾール−４−カルボアルデヒド（８．５４ｇ，収率８８％）を無色油状物として得た。NMR(CDCl3)δ：7.53-7.66(3H, m), 7.87-7.96(2H, m), 8.72(1H, s), 10.10(1H, s)。
参考例６
４'−フルオロベンゾイル酢酸メチル（１０．０２ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール（８．６３ｇ）の混合物を１．５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物をエタノール（１５０ｍｌ）に溶解した。得られた溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（６．７５ｇ）を加え、５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から５−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸メチル（９．７５ｇ，収率９１％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点９２〜９３℃。
【０４０３】
参考例７
５−（４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸メチル（７．０６ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，８０ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で３０分間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮し、５−（４−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（６．３５ｇ，収率９０％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点４１〜４２℃。
参考例８
３'，４'−ジフルオロアセトフェノン（１０．２７ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、２．６０ｇ）および炭酸ジエチル（１５０ｍｌ）の混合物を８０℃で１時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、希塩酸で水層を中和した後、室温で３０分間かき混ぜ、続いて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール（１１．８０ｇ）の混合物を１．５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物をエタノール（２００ｍｌ）に溶解した。得られた溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（９．１８ｇ）を加え、５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から５−（３，４−ジフルオロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（１１．６０ｇ，収率７０％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点６４〜６５℃。
【０４０４】
参考例９
５−（３，４−ジフルオロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（６．６８ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，７５ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で３０分間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮し、５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（６．６８ｇ，収率９２％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点７２〜７３℃。
参考例１０
４'−ブロモアセトフェノン（９．００ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、１．８０ｇ）および炭酸ジエチル（１００ｍｌ）の混合物を８０℃で１時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、希塩酸で水層を中和した後、室温で３０分間かき混ぜ、続いて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール（８．１０ｇ）の混合物を１．５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物をエタノール（１５０ｍｌ）に溶解した。得られた溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（６．３３ｇ）を加え、５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から５−（４−ブロモフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（１０．１７ｇ，収率７６％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点４７〜４８℃。
【０４０５】
参考例１１
５−（４−ブロモフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（９．５０ｇ）のテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，７０ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で３０分間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮し、５−（４−ブロモフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（８．０３ｇ，収率９８％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１０４〜１０５℃。
参考例１２
４'−ニトロベンゾイル酢酸エチル（１０．６１ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール（８．０６ｇ）の混合物を１．５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物をエタノール（２００ｍｌ）に溶解した。得られた溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（６．３３ｇ）を加え、５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から５−（４−ニトロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（９．７８ｇ，収率８３％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点７８〜７９℃。
【０４０６】
参考例１３
５−（４−ニトロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（９．０６ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，８０ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で３０分間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮し、５−（４−ニトロフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（７．１６ｇ，収率９４％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１７０〜１７１℃。
参考例１４
３'−クロロアセトフェノン（７．００ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、１．８０ｇ）および炭酸ジエチル（１００ｍｌ）の混合物を８０℃で１時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、希塩酸で水層を中和した後、室温で３０分間かき混ぜ、続いて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール（８．１５ｇ）の混合物を１．５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物をエタノール（１００ｍｌ）に溶解した。得られた溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（６．３０ｇ）を加え、５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（９．１３ｇ，収率８０％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点７７〜７８℃。
【０４０７】
参考例１５
５−（３−クロロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（８．５０ｇ）のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，８０ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で３０分間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮し、５−（３−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（６．８７ｇ，収率９７％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点８０〜８１℃。
参考例１６
５−アセチル−１，３−ベンゾジオキソール（７．４５ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、１．８０ｇ）および炭酸ジエチル（１００ｍｌ）の混合物を８０℃で１時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、希塩酸で水層を中和した後、室温で３０分間かき混ぜ、続いて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール（８．３０ｇ）の混合物を１．５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物をエタノール（１００ｍｌ）に溶解した。得られた溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（６．３３ｇ）を加え、５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（９．４９ｇ，収率８０％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点７３〜７４℃。
【０４０８】
参考例１７
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（８．５６ｇ）のテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，７０ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で３０分間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮し、５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−イソオキサゾリルメタノール（６．９７ｇ，収率９７％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点９２〜９３℃。
参考例１８
３'−クロロ−４'−フルオロアセトフェノン（９．５４ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、２．１５ｇ）および炭酸ジエチル（１００ｍｌ）の混合物を８０℃で１時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、希塩酸で水層を中和した後、室温で３０分間かき混ぜ、続いて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール（９．６３ｇ）の混合物を１．５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物をエタノール（１００ｍｌ）に溶解した。得られた溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（７．４７ｇ）を加え、５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（１０．３３ｇ，収率７１％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１０６〜１０７℃。
【０４０９】
参考例１９
５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（９．５０ｇ）のテトラヒドロフラン（７５ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，７５ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で３０分間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮し、５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（７．５８ｇ，収率９５％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１０６〜１０７℃。
参考例２０
３',４'−ジメトキシアセトフェノン（９．２０ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、１．９９ｇ）および炭酸ジエチル（１００ｍｌ）の混合物を８０℃で１時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、希塩酸で水層を中和した後、室温で３０分間かき混ぜ、続いて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール（８．９５ｇ）の混合物を１．５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物をエタノール（１００ｍｌ）に溶解した。得られた溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（６．９８ｇ）を加え、５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から５−（３,４−ジメトキシフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（１０．８１ｇ，収率７８％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１１３〜１１４℃。
【０４１０】
参考例２１
５−（３,４−ジメトキシフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（８．４０ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，６５ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で３０分間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮し、５−（３,４−ジメトキシフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（６．８５ｇ，収率９６％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点８３〜８４℃。
参考例２２
４'−クロロ−３'−フルオロアセトフェノン（１２．５０ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、２．８８ｇ）および炭酸ジエチル（１５０ｍｌ）の混合物を８０℃で１時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、希塩酸で水層を中和した後、室温で３０分間かき混ぜ、続いて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール（１２．９９ｇ）の混合物を１．５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物をエタノール（１５０ｍｌ）に溶解した。得られた溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（１０．１０ｇ）を加え、５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（１４．８６ｇ，収率７６％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点７６〜７７℃。
【０４１１】
参考例２３
５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（１２．００ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，１００ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で３０分間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮し、５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（９．７３ｇ，収率９６％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点８７〜８８℃。
参考例２４
４'−メトキシアセトフェノン（７．５２ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、２．００ｇ）および炭酸ジエチル（１００ｍｌ）の混合物を８０℃で１時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、希塩酸で水層を中和した後、室温で３０分間かき混ぜ、続いて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール（８．９３ｇ）の混合物を１．５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物をエタノール（１００ｍｌ）に溶解した。得られた溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（６．９７ｇ）を加え、５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から５−（４−メトキシフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（９．４８ｇ，収率７７％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点５４〜５５℃。
【０４１２】
参考例２５
５−（４−メトキシフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（８．５６ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，８０ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で３０分間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮し、５−（４−メトキシフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（６．８７ｇ，収率９７％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点５７〜５８℃。
参考例２６
３'−ブロモ−４'−フルオロアセトフェノン（１２．４６ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、２．３０ｇ）および炭酸ジエチル（１００ｍｌ）の混合物を８０℃で１時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、希塩酸で水層を中和した後、室温で３０分間かき混ぜ、続いて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール（１０．２９ｇ）の混合物を１．５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物をエタノール（１５０ｍｌ）に溶解した。得られた溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（１２．０６ｇ）を加え、５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から５−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（１３．５５ｇ，収率７５％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１１１〜１１２℃。
【０４１３】
参考例２７
５−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（１０．０１ｇ）のテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，７０ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で３０分間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮し、５−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（８．２６ｇ，収率９５％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１３４〜１３５℃。
参考例２８
３'−ブロモ−４'−クロロアセトフェノン（６．２７ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、１．０６ｇ）および炭酸ジエチル（９０ｍｌ）の混合物を８０℃で１時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、希塩酸で水層を中和した後、室温で３０分間かき混ぜ、続いて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール（４．８４ｇ）の混合物を１．５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物をエタノール（１００ｍｌ）に溶解した。得られた溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（３．７５ｇ）を加え、５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から５−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（６．２５ｇ，収率７０％）を無色結晶として得た。ジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶した。融点１０９〜１１０℃。
【０４１４】
参考例２９
５−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（６．１９ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，４０ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で３０分間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮し、５−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（５．１０ｇ，収率９４％）を無色油状物として得た。NMR(CDCl3)δ: 4.73(2H, d, J=4.8 Hz), 7.59(1H, d, J=8.4 Hz), 7.72(1H, dd, J=2.2, 8.4 Hz), 8.10(1H, d, J=2.2 Hz), 8.37(1H, s)。
参考例３０
３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロパン−１−オール（１５．００ｇ）およびトリエチルアミン（２１．０ｍｌ）の酢酸エチル（５００ｍｌ）溶液に、塩化メタンスルホニル（９．０ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物、シアン化ナトリウム（７．３３ｇ）、ヨウ化ナトリウム（１３．４８ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）の混合物を７０℃で５時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２，容積比）溶出部から４−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）ブチロニトリル（１３．４７ｇ，収率８６％）を無色油状物として得た。NMR(CDCl3)δ: 1.91-2.09(2H, m), 2.36-2.46(2H, m), 2.78-2.94(2H, m), 7.44-7.58(3H, m), 7.64-7.74(2H, m), 8.22(1H, s)。
【０４１５】
参考例３１
２',４'−ジクロロアセトフェノン（１７．０１ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、３．５８ｇ）および炭酸ジエチル（２００ｍｌ）の混合物を８０℃で１時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、希塩酸で水層を中和した後、室温で３０分間かき混ぜ、続いて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール（１６．２３ｇ）の混合物を１．５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物をエタノール（２００ｍｌ）に溶解した。得られた溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（１２．５３ｇ）を加え、５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から５−（２,４−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（１７．５１ｇ，収率６８％）を淡黄色油状物として得た。NMR(CDCl3)δ: 1.24(3H, t, J=7.0 Hz), 4.25(2H, q, J=7.0 Hz), 7.39(1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 7.46(1H, d, J=8.4 Hz), 7.56(1H, d, J=1.8 Hz), 8.67(1H, s)。
参考例３２
５−（２,４−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（８．６０ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，６５ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で３０分間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮し、５−（２,４−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（７．０９ｇ，収率９６％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点７６〜７７℃。
【０４１６】
参考例３３
３',４'−ジクロロアセトフェノン（８．６４ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、１．８３ｇ）および炭酸ジエチル（１００ｍｌ）の混合物を８０℃で１時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、希塩酸で水層を中和した後、室温で３０分間かき混ぜ、続いて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール（８．１５ｇ）の混合物を１．５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物をエタノール（１００ｍｌ）に溶解した。得られた溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（６．５１ｇ）を加え、５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から５−（３,４−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（１０．３３ｇ，収率７９％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１１７〜１１８℃。
参考例３４
５−（３,４−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（８．６０ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，６５ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で３０分間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮し、５−（３,４−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（６．９７ｇ，収率９５％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１０１〜１０２℃。
【０４１７】
参考例３５
３',５'−ジクロロアセトフェノン（１２．８０ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、２．７１ｇ）および炭酸ジエチル（１５０ｍｌ）の混合物を８０℃で１時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、希塩酸で水層を中和した後、室温で３０分間かき混ぜ、続いて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール（１２．１８ｇ）の混合物を１．５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物をエタノール（２００ｍｌ）に溶解した。得られた溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（９．４９ｇ）を加え、５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から５−（３,５−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（１２．４８ｇ，収率６４％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点５０〜５１℃。
参考例３６
５−（３,５−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（１０．８２ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，１００ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で３０分間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮し、５−（３,５−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（１０．２８ｇ，収率９４％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１０４〜１０５℃。
【０４１８】
参考例３７
４'−フェニルアセトフェノン（１０．００ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、１．９６ｇ）および炭酸ジエチル（１５０ｍｌ）の混合物を８０℃で１時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、希塩酸で水層を中和した後、室温で３０分間かき混ぜ、続いて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール（８．８９ｇ）の混合物を１．５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物をエタノール（２００ｍｌ）に溶解した。得られた溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（６．８８ｇ）を加え、５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から５−（４−フェニルフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（１０．９８ｇ，収率７６％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点７３〜７５℃。
参考例３８
５−（４−フェニルフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（１０．６８ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，８３．７ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で３０分間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮し、５−（４−フェニルフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（７．５５ｇ，収率８３％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１０８〜１１０℃。
【０４１９】
参考例３９
プロピオール酸エチル（７．５０ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に、ピロリジン（６．４ｍｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を０℃でゆっくりと加えた後、０℃で３０分間かき混ぜた。得られた混合液に、３，４−ジクロロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイルクロリド（１１．４０ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液を０℃で加えた後、トリエチルアミン（１５ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を０℃でゆっくりと加えた。室温で終夜かき混ぜた後、反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から３−（３，４−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（１２．２６ｇ，収率８４％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１２９〜１３０℃。
参考例４０
３−（３，４−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（７．８０ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，６０ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で３０分間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮し、３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（６．４３ｇ，収率９６％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１０３〜１０４℃。
【０４２０】
参考例４１
プロピオール酸エチル（７．５１ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に、ピロリジン（６．４ｍｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を０℃でゆっくりと加えた後、０℃で３０分間かき混ぜた。得られた混合液に、３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイルクロリド（１０．２０ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液を０℃で加えた後、トリエチルアミン（１５ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を０℃でゆっくりと加えた。室温で終夜かき混ぜた後、反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（１０．９３ｇ，収率８３％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１０８〜１０９℃。
参考例４２
３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（９．７０ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，８０ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で３０分間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮し、３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（７．９１ｇ，収率９７％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点８７〜８８℃。
【０４２１】
参考例４３
プロピオール酸エチル（８．６１ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に、ピロリジン（７．４ｍｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を０℃でゆっくりと加えた後、０℃で３０分間かき混ぜた。得られた混合液に、４−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイルクロリド（１１．７０ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液を０℃で加えた後、トリエチルアミン（１６ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を０℃でゆっくりと加えた。室温で終夜かき混ぜた後、反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（１２．６３ｇ，収率８３％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点７７〜７８℃。
参考例４４
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（１２．００ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，１００ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で３０分間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮し、３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（９．７５ｇ，収率９６％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１２４〜１２５℃。
【０４２２】
参考例４５
プロピオール酸エチル（６．１３ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液に、ピロリジン（５．２ｍｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を０℃でゆっくりと加えた後、０℃で３０分間かき混ぜた。得られた混合液に、３−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイルクロリド（１０．１０ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液を０℃で加えた後、トリエチルアミン（１１．５ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を０℃でゆっくりと加えた。室温で終夜かき混ぜた後、反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（１３．９６ｇ，収率７１％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点９６〜９７℃。
参考例４６
３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（１０．４７ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，７５ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で３０分間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮し、３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（９．７５ｇ，収率９６％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点９３〜９４℃。
【０４２３】
参考例４７
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミン塩酸塩（４．５３ｇ）、トリエチルアミン（７．０ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）の混合物を室温で3０分間かき混ぜた後、３−メチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−カルボン酸（８．２６ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール・水和物（６．５８ｇ）および塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（８．３３ｇ）を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部からＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−（３−メチル−５−フェニル−４−イソオキサゾリル）カルボアミド（１３．９５ｇ，収率７６％）を淡黄色油状物として得た。NMR(CDCl3)δ：2.36(3H, s), 3.20-3.60(6H, m), 7.42-7.52(3H,
m), 7.72-7.84(2H, m)。
参考例４８
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−（３−メチル−５−フェニル−４−イソオキサゾリル）カルボアミド（７．５１ｇ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，７０ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で３０分間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から３−メチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−カルボアルデヒド（５．３９ｇ，収率９４％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点８７〜８８℃。
【０４２４】
参考例４９
プロピオール酸エチル（５．０１ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に、ピロリジン（４．３ｍｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を０℃でゆっくりと加えた後、０℃で３０分間かき混ぜた。得られた混合液に、４−フェニル−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイルクロリド（９．２８ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液を０℃で加えた後、トリエチルアミン（１２．０ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を０℃でゆっくりと加えた。室温で終夜かき混ぜた後、反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から３−（４−フェニルフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（１３．０４ｇ，収率８７％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点８１〜８２℃。
参考例５０
３−（４−フェニルフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（１０．００ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，８０ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で３０分間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮し、３−（４−フェニルフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（８．３２ｇ，収率９７％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１３８〜１３９℃。
【０４２５】
参考例５１
３−（４−フェニルフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（４．１６ｇ）および塩化チオニル（１０．０ｍｌ）の混合物を０℃で３０分間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、４−クロロメチル−３−（４−フェニルフェニル）イソオキサゾール（３．８４ｇ，収率９２％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１０２〜１０３℃。
参考例５２
プロピオール酸エチル（５．００ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に、ピロリジン（４．３ｍｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を０℃でゆっくりと加えた後、０℃で３０分間かき混ぜた。得られた混合液に、４−トリフルオロメチル−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイルクロリド（７．５０ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液を０℃で加えた後、トリエチルアミン（１０．０ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を０℃でゆっくりと加えた。室温で終夜かき混ぜた後、反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から３−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（８．０９ｇ，収率８５％）を無色油状物として得た。NMR(CDCl3)δ: 1.32(3H, t, J=7.0 Hz), 4.32(2H, q, J=7.0 Hz), 7.70-7.78(2H, m), 7.88-7.97(2H, m), 9.05(1H, s)。
【０４２６】
参考例５３
３−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（８．００ｇ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，６０ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で３０分間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮し、３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（６．４６ｇ，収率９５％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点７０〜７１℃。
参考例５４
３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（６．００ｇ）および塩化チオニル（１０．０ｍｌ）の混合物を０℃で３０分間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、４−クロロメチル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソオキサゾール（６．１６ｇ，収率９５％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点８４〜８５℃。
【０４２７】
参考例５５
アセト酢酸メチル（８．８８ｇ）および４−クロロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイルクロリド（９．６５ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（１５ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を０℃でゆっくりと加えた。室温で終夜かき混ぜた後、反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた無色油状物のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，１１０ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で３０分間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮し、３−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４−イソオキサゾリルメタノール（７．６９ｇ，収率６８％）を無色結晶として得た。エタノールから再結晶した。融点９４〜９５℃。
参考例５６
３−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４−イソオキサゾリルメタノール（２．２３ｇ）および塩化チオニル（５．０ｍｌ）の混合物を０℃で３０分間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、４−クロロメチル−３−（４−クロロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール（２．２０ｇ，収率９１％）を得た。ジイソプロピルエーテルから再結晶した。融点９１〜９２℃。
【０４２８】
参考例５７
アセト酢酸メチル（８．８８ｇ）および４−トリフルオロメチル−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイルクロリド（１１．３５ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（１５ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を０℃でゆっくりと加えた。室温で終夜かき混ぜた後、反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた無色油状物のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，１１０ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で３０分間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮し、５−メチル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（７．８６ｇ，収率６０％）を無色結晶として得た。ジイソプロピルエーテル−ヘキサンから再結晶した。融点７２〜７３℃。
参考例５８
５−メチル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（１．７５ｇ）および塩化チオニル（５．０ｍｌ）の混合物を０℃で３０分間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、４−クロロメチル−５−メチル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソオキサゾール（１．５０ｇ，収率８０％）を得た。ジイソプロピルエーテルから再結晶した。融点９１〜９２℃。
【０４２９】
参考例５９
５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（７．６３ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍヘキサン溶液，５９ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮し、５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（６．２９ｇ，収率９７％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色プリズム晶を得た。融点１０６〜１０７℃。
参考例６０
５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（５．６５ｇ）、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）およびトルエン（８０ｍｌ）の混合物に、塩化チオニル（４．１５ｇ）を０℃で滴下し、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して４−クロロメチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソオキサゾール（４．７０ｇ，収率７７％）を無色プリズム晶として得た。融点９９〜１００℃。
【０４３０】
参考例６１
２'，４'−ジフルオロアセトフェノン（９．５０ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、２．４４ｇ）および炭酸ジエチル（８０ｍｌ）の混合物を８０℃で１．５時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、希塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール（７．２５ｇ）の混合物を１時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物をエタノール（６０ｍｌ）に溶解した。得られた溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（６．３４ｇ）を加え、２時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から５−（２，４−ジフルオロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（３．８５ｇ，収率３５％）を油状物として得た。NMR(CDCl3)δ：1.29(3H, t, J=7.0 Hz), 4.29(2H, q, J=7.0 Hz), 6.9-7.1(2H, m), 7.6-7.75(1H, m), 8.66(1H, s)。
参考例６２
５−（２，４−ジフルオロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（３．８５ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍヘキサン溶液，３３ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から、５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（２．７０ｇ，収率８４％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色プリズム晶を得た。融点６０〜６１℃。
【０４３１】
参考例６３
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（２．５０ｇ）のトルエン（５０ｍｌ）溶液に、塩化チオニル（２．１１ｇ）を０℃で滴下し、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：５，容積比）溶出部から４−クロロメチル−５−（２，４−ジフルオロフェニル）イソオキサゾール（２．２０ｇ，収率８１％）を油状物として得た。NMR(CDCl3)δ： 4.53(2H, s), 6.95-7.15(2H, m), 7.6-7.75(1H, m), 8.43(1H, s)。
参考例６４
２−アセチル−５−クロロチオフェン（１０．０ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、２．４９ｇ）および炭酸ジエチル（８０ｍｌ）の混合物を８０℃で３０分間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、希塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：５，容積比）溶出部から、３−（５−クロロ−２−チエニル）−３−オキソプロピオン酸エチルを油状物として得た。この油状物およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール（１１．１ｇ）の混合物を１時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物をエタノール（８０ｍｌ）に溶解した。得られた溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（８．６５ｇ）を加え、２時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：５，容積比）溶出部から得られた結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、５−（５−クロロ−２−チエニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（９．３４ｇ，収率５８％）を無色プリズム晶として得た。融点７４〜７５℃。
【０４３２】
参考例６５
５−（５−クロロ−２−チエニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（９．００ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．５Ｍトルエン溶液，５２ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で１．５時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、析出した５−（５−クロロ−２−チエニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（７．００ｇ，収率９３％）をろ取した。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色針状晶を得た。融点８０〜８１℃。
参考例６６
５−（５−クロロ−２−チエニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（６．５４ｇ）、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）およびトルエン（１００ｍｌ）の混合物に、塩化チオニル（５．４１ｇ）を０℃で滴下し、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：５，容積比）溶出部から４−クロロメチル−５−（５−クロロ−２−チエニル）イソオキサゾール（６．９８ｇ，収率９８％）の結晶を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色プリズム晶として得た。融点７０〜７１℃。
【０４３３】
参考例６７
４'−クロロ−３'−メチルアセトフェノン（１０．０ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、２．３８ｇ）および炭酸ジエチル（８０ｍｌ）の混合物を８０℃で９０分間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、希塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から、３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−３−オキソプロピオン酸エチルを油状物として得た。この油状物およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール（１０．６ｇ）の混合物を１時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物をエタノール（８０ｍｌ）に溶解した。得られた溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（８．２４ｇ）を加え、２時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：５，容積比）溶出部から５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（９．２６ｇ，収率５９％）の結晶を得た。ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点５０〜５１℃。
参考例６８
５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（８．５０ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．５Ｍトルエン溶液，４７ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮し、５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（６．１３ｇ，収率８６％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色針状晶を得た。融点９２〜９３℃。
【０４３４】
参考例６９
５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（５．８０ｇ）、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）およびトルエン（８０ｍｌ）の混合物に、塩化チオニル（４．６３ｇ）を０℃で滴下し、室温で２時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して４−クロロメチル−５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）イソオキサゾール（５．４７ｇ，収率８７％）を無色プリズム晶として得た。融点８４〜８５℃。
参考例７０
２'，５'−ジクロロアセトフェノン（１０．０ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、２．１２ｇ）および炭酸ジエチル（８０ｍｌ）の混合物を８０℃で２０分間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、希塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から、３−（２，５−ジクロロフェニル）−３−オキソプロピオン酸エチルを油状物として得た。この油状物およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール（９．４６ｇ）の混合物を１時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物をエタノール（８０ｍｌ）に溶解した。得られた溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（７．３５ｇ）を加え、２時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：５，容積比）溶出部から５−（２，５−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（６．４０ｇ，収率４２％）を油状物として得た。NMR(CDCl3)δ：1.23(3H, t, J=7 Hz), 4.25(2H, q, J=7 Hz), 7.4-7.6(3H, m), 8.68(1H, s)。
【０４３５】
参考例７１
５−（２，５−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（６．４０ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．５Ｍトルエン溶液，３３ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から、５−（２，５−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（３．８６ｇ，収率７１％）を無色結晶として得た。イソプロピルエーテル−ヘキサンから再結晶し、無色プリズム晶を得た。融点５１〜５２℃。
参考例７２
５−（２，５−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（３．８０ｇ）のトルエン（６０ｍｌ）溶液に、塩化チオニル（２．７８ｇ）を０℃で滴下し、室温で２時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から、４−クロロメチル−５−（２，５−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（２．１５ｇ，収率５３％）を油状物として得た。NMR(CDCl3)δ：4.45(2H, s), 7.4-7.55(3H, m), 8.48(1H, s)。
【０４３６】
参考例７３
４'−メチルチオアセトフェノン（２０．０ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、４．８１ｇ）および炭酸ジエチル（１２０ｍｌ）の混合物を８０℃で１．５時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、希塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から、３−（４−メチルチオフェニル）−３−オキソプロピオン酸エチルを油状物として得た。この油状物およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール（２１．５ｇ）の混合物を１時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物をエタノール（８０ｍｌ）に溶解した。得られた溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（１６．７ｇ）を加え、２時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：５，容積比）溶出部から得られた結晶を、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して５−（４−メチルチオフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（１８．９ｇ，収率６０％）の結晶を得た。融点５９〜６０℃。
参考例７４
５−（４−メチルチオフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（１０．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（０．９５Ｍヘキサン溶液，９２ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。得られた結晶を、酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶して５−（４−メチルチオフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（７．５０ｇ，収率８９％）を無色プリズム晶として得た。融点１０２〜１０３℃。
【０４３７】
参考例７５
５−（４−メチルチオフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（７．３５ｇ）、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）およびトルエン（８０ｍｌ）の混合物に、塩化チオニル（５．９３ｇ）を０℃で滴下し、室温で２時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から、４−クロロメチル−５−（４−メチルチオフェニル）イソオキサゾール（７．７０ｇ，収率９７％）を結晶として得た。ジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶として得た。融点７３〜７４℃。
参考例７６
４'−メチルアセトフェノン（１５．４ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、４．５９ｇ）および炭酸ジエチル（８０ｍｌ）の混合物を８０℃で３０分間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、希塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール（２０．５ｇ）の混合物を１時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物をエタノール（１２０ｍｌ）に溶解した。得られた溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（１６．０ｇ）を加え、２時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から５−（４−メチルフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（１７．２ｇ，収率６５％）の無色結晶を得た。ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点４５〜４６℃。
【０４３８】
参考例７７
５−（４−メチルフェニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（７．７０ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍトルエン溶液，８３ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で２時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をトルエン（１００ｍｌ）に溶解し、塩化チオニル（５．９４ｇ）を０℃で滴下後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から、４−クロロメチル−５−（４−メチルフェニル）イソオキサゾール（６．４９ｇ，収率９４％）を油状物として得た。NMR(CDCl3)δ：2.44(3H, s), 4.62(2H, s), 7.34(2H, d, J=8 Hz), 7.67(2H, d, J=8 Hz), 8.35(1H, s)。
参考例７８
２−アセチル−４，５−ジクロロチオフェン（６．１０ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、１．２５ｇ）および炭酸ジエチル（６０ｍｌ）の混合物を８０℃で３０分間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、希塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から得られた油状物およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール（５．６０ｇ）の混合物を１時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物をエタノール（８０ｍｌ）に溶解した。得られた溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（４．３５ｇ）を加え、１．５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から５−（４，５−ジクロロ−２−チエニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（３．４２ｇ，収率３７％）の無色結晶を得た。酢酸エチルから再結晶して淡黄色プリズム晶を得た。融点１２０〜１２１℃。
【０４３９】
参考例７９
５−（４，５−ジクロロ−２−チエニル）イソオキサゾール−４−カルボン酸エチル（３．３０ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（０．９５Ｍヘキサン溶液，２９．７ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で２時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をトルエン（６０ｍｌ）に溶解し、塩化チオニル（２．０２ｇ）を０℃で滴下後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から、４−クロロメチル−５−（４，５−ジクロロ−２−チエニル）イソオキサゾール（２．４１ｇ，収率７９％）を結晶として得た。ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点６０〜６１℃。
参考例８０
４−ニトロベンジルブロマイド（１５.０ｇ）、亜りん酸トリイソプロピル（１５.９ｇ）の混合物を加熱還流しながら３時間かきまぜた。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−クロロホルム（１：１、ｖ／ｖ）溶出部から４−ニトロベンジルホスホン酸ジイソプロピル（１９.５ｇ）を油状物として得た。この油状物、５％パラジウム−炭素（２.３ｇ）及びエタノール（１３０ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、室温で６時間かきまぜた。触媒をろ過して除き、ろ液（エタノール溶液）を濃縮して、４−アミノベンジルホスホン酸ジイソプロピル（１７.２ｇ、収率９８％）を黄色油状物として得た。NMR(CDCl3)δ: 1.17(6H, ｄ, J = 7Hz), 1.27(6H, ｄ, J = 7Hz), 2.92（2H, brs）, 3.25 (2H, d, J = 22Hz), 4.55-4.65(2 H, m), 6.64(2H, d, J = 8 Hz), 7.09 (2H, dd, J = 3/9Hz)。
参考例１と同様にして以下の化合物を合成した。
【０４４０】
参考例８１
ジブチル  ４−アミノベンジルホスホネート
収率９８％（黄色油状物）
NMR(CDCl3)δ: 0.90(6H, t, J = 7Hz), 1.25-1.45(4H, m), 1.5-1.65(4H, m), 2.87(２Ｈ，brs), 3.04(2H, d, J = 22Hz), 3.9-4.05(4 H, m), 6.66(2H, d, J = 8 Hz), 7.08 (2H, dd, J = 3/9Hz)。
参考例８２
ジエチル  ４−アミノ−３−メチルベンジルホスホネート
収率９７％（黄色油状物）
NMR(CDCl3)δ: 1.25(6H, t, J = 7Hz), 2.16(3H, s), 3.03(2H, d, J = 21Hz), 3.18 (2Ｈ，s),  3.95-4.05(4 H, m), 6.66(2H, d, J = 8 Hz), 6.95-7.0 (2H, m)。
【０４４１】
参考例８３
四塩化チタン（２０.０ｇ）及びテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物に４−ニトロベンズアルデヒド（８.００ｇ）及びジエチルホスホノ酢酸エチル（１１. ９ｇ）を氷冷下加え、さらにＮ−メチルモルホリン（２１.４ｇ）を加えて室温で１時間かきまぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を濃縮して、４−[(E)−２−(ジエチルホスホノ)−２−エトキシカルボニルエテニル]ニトロベンゼンの結晶を得た（１５.７ｇ, 収率８３％）。ジクロロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶して無色プリズム晶を得た（１４.０ｇ）。融点６０〜６１℃。この化合物（５.００ｇ）、鉄（３.１３ｇ）、濃塩酸（７ｍｌ）及びエタノール（３０ｍｌ）の混合物を室温で３０分間かきまぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１、ｖ／ｖ）溶出部から４−[(E)−２−(ジエチルホスホノ)−２−エトキシカルボニルエテニル]アニリン（２.４０ｇ、収率５２％）の結晶を得た。アセトン−イソプロピルエーテルから再結晶して淡黄色針状晶を得た（１.７５ｇ）。
融点７９〜８０℃
元素分析：
理論値（C15H22NO5P）C, 55.04; H, 6.77; N, 4.29。
実測値  C, 55.07; H, 6.92; N, 4.25。
【０４４２】
実施例１
５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（５．６０ｇ）のトルエン（１００ｍｌ）溶液に、０℃で塩化チオニル（２．３６ｍｌ）を滴下した後、室温で３時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、マロン酸ジエチル（６．９２ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、１．７２ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に０℃で加えた後、０℃で１時間、続いて、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸により酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から、無色油状物を得た。得られた無色油状物、６規定塩酸（７０ｍｌ）および酢酸（７０ｍｌ）の混合物を５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加えた。得られた無色結晶をろ取し、３−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（３．７７ｇ，収率５８％）を得た。アセトン−ヘキサンから再結晶した。融点１１６〜１１８℃。
実施例２
３−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（３．３０ｇ）、濃硫酸（０．２ｍｌ）およびメタノール（１００ｍｌ）の混合物を４時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から３−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（２．８０ｇ，収率８１％）を無色油状物として得た。NMR(CDCl3)δ: 2.66(2H, t, J=7.4 Hz), 2.99(2H, q, J=7.4 Hz), 3.69(3H, s), 7.35(2H, dd, J=1.0, 9.2 Hz), 7.76(2H, d, J=9.2 Hz), 8.24(1H, s)。
【０４４３】
実施例３
３−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（１．６３ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍヘキサン溶液，１３．２ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１，容積比）溶出部から３−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オール（１．３６ｇ，収率９２％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点５０〜５１℃。
実施例４
３−［５−（４−ブロモフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オール（１．１０ｇ）、シアン化銅（１．４１ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１３０ｍｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（３１４ｍｇ）、シアン化テトラエチルアンモニウム（５５３ｍｇ）および１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）の混合物を３．５時間還流した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から３−［５−（４−シアノフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オール（４１８ｍｇ，収率５２％）を淡黄色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点８２〜８３℃。
【０４４４】
実施例５
プロピオール酸エチル（６．１３ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液に、ピロリジン（５．２ｍｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を０℃でゆっくりと加えた後、０℃で３０分間かき混ぜた。得られた混合液に、４−クロロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイルクロリド（７．６０ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液を０℃で加えた後、トリエチルアミン（１１．５ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を０℃でゆっくりと加えた。室温で終夜かき混ぜた後、反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた無色油状物のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍヘキサン溶液，８５ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で３０分間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮し、無色油状物を得た。得られた無色油状物のトルエン（１００ｍｌ）溶液に、０℃で塩化チオニル（４．５０ｍｌ）を滴下した後、室温で３時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、マロン酸ジエチル（１２．８１ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、３．２０ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に０℃で加えた後、０℃で１時間、続いて、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸により酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から、無色油状物を得た。得られた無色油状物、６規定塩酸（５０ｍｌ）および酢酸（５０ｍｌ）の混合物を５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加えた。得られた無色結晶をろ取し、３−［３−（４−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（４．９３ｇ，収率４９％）を得た。イソプロピルエーテルから再結晶した。融点１４９〜１５０℃。
実施例６
５−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（５．０９ｇ）のトルエン（１００ｍｌ）溶液に、０℃で塩化チオニル（１．９３ｍｌ）を滴下した後、室温で３時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解し、マロン酸ジエチル（５．６４ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、１．４１ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に０℃で加えた後、０℃で１時間、続いて、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸により酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から、無色油状物を得た。得られた無色油状物、６規定塩酸（５０ｍｌ）および酢酸（５０ｍｌ）の混合物を５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加えた。得られた無色結晶をろ取し、３−［５−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（３．２４ｇ，収率５６％）を得た。ジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶した。融点１７７〜１８０℃。
【０４４５】
実施例７
ベンゾイル酢酸エチル（１２．６５ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１１．８０ｇ）の混合物を１．５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物をエタノール（２００ｍｌ）に溶解した。得られた溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（９．１８ｇ）を加え、５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２，容積比）溶出部から黄色油状物を得た。得られた黄色油状物のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍヘキサン溶液，１００ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で３０分間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物のトルエン（１００ｍｌ）溶液に、０℃で塩化チオニル（５．０ｍｌ）を滴下した後、室温で３時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、マロン酸ジエチル（１３．５０ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、３．３３ｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に０℃で加えた後、０℃で１時間、続いて、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸により酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から、無色油状物を得た。得られた無色油状物、６規定塩酸（５０ｍｌ）および酢酸（５０ｍｌ）の混合物を５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加えた。得られた無色結晶をろ取し、３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオン酸（９．１４ｇ，収率６４％）を得た。イソプロピルエーテルから再結晶した。融点９０〜９１℃。
実施例８
４'−クロロアセトフェノン（１０．４７ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、２．７１ｇ）および炭酸ジエチル（１５０ｍｌ）の混合物を８０℃で１時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、希塩酸で水層を中和した後、室温で３０分間かき混ぜ、続いて、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール（１２．１８ｇ）の混合物を１．５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物をエタノール（２００ｍｌ）に溶解した。得られた溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（９．４９ｇ）を加え、５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２，容積比）溶出部から黄色油状物を得た。得られた黄色油状物のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍヘキサン溶液，１００ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で３０分間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物のトルエン（１００ｍｌ）溶液に、０℃で塩化チオニル（２．７ｍｌ）を滴下した後、室温で３時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、マロン酸ジエチル（７．９６ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、１．９５ｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に０℃で加えた後、０℃で１時間、続いて、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸により酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から、無色油状物を得た。得られた無色油状物、６規定塩酸（５０ｍｌ）および酢酸（５０ｍｌ）の混合物を５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加えた。得られた無色結晶をろ取し、３−［５−（４−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（７．８４ｇ，収率４６％）を得た。イソプロピルエーテルから再結晶した。融点１５５〜１５４℃。
【０４４６】
実施例９
３−［５−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（１．００ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍヘキサン溶液，６．５ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１，容積比）溶出部から３−［５−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オール（０．８５ｇ，収率９２％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点７５〜７６℃。
実施例１０
マロン酸ジエチル（４．７１ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％、油性、１．０７ｇ）を０℃で徐々に加えた。１０分間かき混ぜた後、４−クロロメチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソオキサゾール（３．５０ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液を０℃で滴下し、室温で１５時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、２規定塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物を６規定塩酸（４０ｍｌ）および酢酸（６０ｍｌ）の混合物に溶解し、８時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加えた。得られた無色結晶をろ取し、乾燥後、酢酸エチルから再結晶して３−［５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸の無色プリズム晶（３．００ｇ，収率７９％）を得た。融点１７１〜１７２℃。
【０４４７】
実施例１１
５−（４−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（５．８４ｇ）のトルエン（５０ｍｌ）溶液に、０℃で塩化チオニル（３ｍｌ）を滴下した後、室温で３時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、マロン酸ジエチル（６．９２ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、１．７０ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に０℃で加えた後、０℃で１時間、続いて、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸により酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から、無色油状物を得た。得られた無色油状物、６規定塩酸（３０ｍｌ）および酢酸（５０ｍｌ）の混合物を５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加えた。得られた無色結晶をろ取し、３−［５−（４−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（４．５３ｇ，収率７８％）を得た。イソプロピルエーテルから再結晶した。融点１２６〜１２７℃。
実施例１２
マロン酸ジエチル（１１．０ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％、油性、２．５０ｇ）を０℃で徐々に加えた。１０分間かき混ぜた後、４−クロロメチル−５−（４−メチルフェニル）イソオキサゾール（６．４８ｇ）のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）溶液を０℃で滴下し、室温で１５時間かき混ぜた。反応混合物を２規定塩酸に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を濃縮後、残留物を６規定塩酸（８０ｍｌ）および酢酸（１２０ｍｌ）の混合物に溶解し、８時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加えた。得られた無色結晶をろ取し、乾燥後、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して３−［５−（４−メチルフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸の無色プリズム晶（５．０３ｇ，収率７０％）を得た。融点１２１〜１２２℃。
【０４４８】
実施例１３
５−（４−メトキシフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（６．０９ｇ）のトルエン（１００ｍｌ）溶液に、０℃で塩化チオニル（３．３ｍｌ）を滴下した後、室温で３時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、マロン酸ジエチル（９．５１ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、２．３２ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に０℃で加えた後、０℃で１時間、続いて、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸により酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から、無色油状物を得た。得られた無色油状物、６規定塩酸（５０ｍｌ）および酢酸（５０ｍｌ）の混合物を５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加えた。得られた無色結晶をろ取し、３−［５−（４−メトキシフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（５．１６ｇ，収率７０％）を得た。イソプロピルエーテル−ジエチルエーテルから再結晶した。融点１０１〜１０２℃。
実施例１４
４−アミノベンジルホスホン酸ジエチル（０．３７ｇ）、３−［５−（４−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（０．３５ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール・水和物（０．２５ｇ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．３３ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部からＮ−（４−ジエチルホスホノメチルフェニル）−３−［５−（４−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオンアミド（０．６１ｇ，収率９２％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１３８〜１３９℃。
【０４４９】
実施例１５
３−［５−（４−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（６．５７ｇ）、濃硫酸（０．５ｍｌ）およびメタノール（１００ｍｌ）の混合物を４時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から３−［５−（４−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（６．５１ｇ，収率９４％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点５１〜５２℃。
実施例１６
３−［５−（４−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（６．００ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍヘキサン溶液，５０ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１，容積比）溶出部から３−［５−（４−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オール（４．８９ｇ，収率９１％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点５８〜５９℃。
【０４５０】
実施例１７
４−アミノベンジルホスホン酸ジエチル（０．７６ｇ）、３−［３−（４−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（０．６６ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール・水和物（０．４９ｇ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１．４１ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部からＮ−（４−ジエチルホスホノメチルフェニル）−３−［３−（４−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオンアミド（１．１４ｇ，収率９１％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点８８〜９０℃。
実施例１８
３−［３−（４−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（１．２８ｇ）、トリエチルアミン（１．１ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物に−３０℃でクロロ炭酸エチル（０．６ｍｌ）を加えた後、−２０℃で１時間かき混ぜた。得られた混合液に、アンモニア水（１５ｍｌ）を加え、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮し、３−［３−（４−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオンアミド（０．９１ｇ，収率７１％）を無色結晶として得た。アセトン−ヘキサンから再結晶した。融点１５８〜１５９℃。
【０４５１】
実施例１９
３−［３−（４−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（４．０５ｇ）、濃硫酸（０．１ｍｌ）およびメタノール（１００ｍｌ）の混合物を４時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から３−［３−（４−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（３．９３ｇ，収率９２％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点５６〜５７℃。
実施例２０
３−トリフルオロメチルベンジルアミン（０．７５ｍｌ）、３−［３−（４−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（０．９０ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール・水和物（０．８２ｇ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１．０３ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部からＮ−（３−トリフルオロメチルベンジル）−３−［３−（４−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオンアミド（１．２７ｇ，収率８７％）を無色結晶として得た。イソプロピルエーテル−ヘキサンから再結晶した。融点８０〜８１℃。
【０４５２】
実施例２１
４−アミノベンジルホスホン酸ジエチル（１．２５ｇ）、３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオン酸（１．００ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール・水和物（０．８０ｇ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１．０８ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部からＮ−（４−ジエチルホスホノメチルフェニル）−３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオンアミド（１．８９ｇ，収率９３％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１３９〜１４０℃。
実施例２２
３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオン酸（１．０８ｇ）、トリエチルアミン（１．１ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物に−３０℃でクロロ炭酸エチル（０．６ｍｌ）を加えた後、−２０℃で１時間かき混ぜた。得られた混合液に、アンモニア水（２０ｍｌ）を加え、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮し、３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオンアミド（０．８２ｇ，収率７８％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１５１〜１５２℃。
【０４５３】
実施例２３
３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオン酸（１．００ｇ）、トリエチルアミン（１．０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に−３０℃でクロロ炭酸エチル（０．５ｍｌ）を加えた後、−２０℃で１時間かき混ぜた。得られた混合液に、エチルアミン水溶液（１０ｍｌ）を加え、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮し、Ｎ−エチル−３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオンアミド（０．９３ｇ，収率８３％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点７５〜７６℃。
実施例２４
（Ｅ）−３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロペン酸エチル（４．８９ｇ）、２規定塩酸（５０ｍｌ）および酢酸（５０ｍｌ）の混合物を３時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加えた。得られた無色結晶をろ取し、（Ｅ）−３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロペン酸（４．０２ｇ，収率９３％）を得た。アセトン−ヘキサンから再結晶した。融点１９７〜１９９℃。
【０４５４】
実施例２５
（Ｅ）−３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロペン酸（０．９７ｇ）、トリエチルアミン（１ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）の混合物に−３０℃でクロロ炭酸エチル（０．５ｍｌ）を加えた後、−２０℃で１時間かき混ぜた。得られた混合液に、アンモニア水（１ｍｌ）を加え、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮し、（Ｅ）−３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロペンアミド（０．８６ｇ，収率８９％）を無色結晶として得た。アセトン−ヘキサンから再結晶した。融点１９４〜１９６℃。
実施例２６
４−アミノベンジルホスホン酸ジエチル（０．８３ｇ）、（Ｅ）−３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロペン酸（０．６９ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール・水和物（０．５４ｇ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．６５ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から（Ｅ）−Ｎ−（４−ジエチルホスホノメチルフェニル）−３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロペンアミド（０．８６ｇ，収率６１％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１７３〜１７４℃。
【０４５５】
実施例２７
（Ｅ）−３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロペン酸（０．７６ｇ）、トリエチルアミン（０．８ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に−３０℃でクロロ炭酸エチル（０．４ｍｌ）を加えた後、−２０℃で１時間かき混ぜた。得られた混合液に、エチルアミン水溶液（１ｍｌ）を加え、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮し、（Ｅ）−Ｎ−エチル−３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロペンアミド（０．７８ｇ，収率９１％）を無色結晶として得た。アセトン−ヘキサンから再結晶した。融点１５６〜１５７℃。
実施例２８
３−（３−メチル−５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオン酸（０．９５ｇ）、トリエチルアミン（１．０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に−３０℃でクロロ炭酸エチル（０．５ｍｌ）を加えた後、−２０℃で１時間かき混ぜた。得られた混合液に、アンモニア水（５ｍｌ）を加え、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮し、３−（３−メチル−５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオンアミド（０．８６ｇ，収率９１％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１４９〜１５１℃。
【０４５６】
実施例２９
４−アミノ安息香酸メチル（０．４７ｇ）、３−（３−メチル−５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオン酸（０．６０ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール・水和物（０．５０ｇ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．６１ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部からＮ−（４−メトキシカルボニルフェニル）−３−（３−メチル−５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオンアミド（０．７５ｇ，収率７９％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１４０〜１４１℃。
実施例３０
Ｎ−ジフェニルメチルピペラジン（０．８５ｇ）、３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオン酸（０．７０ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール・水和物（０．５５ｇ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．６９ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部からＮ−ジフェニルメチル−Ｎ’−［３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオニル］ピペラジン（１．３５ｇ，収率９３％）を無色油状物として得た。NMR(CDCl3)δ: 2.26-2.42(4H, m), 2.50-2.64(2H, m), 2.94-3.08(2H, m), 3.32-3.44(2H, m), 3.56-3.68(2H, m), 4.22(1H, s), 7.12-7.54(13H, m), 7.66-7.86(2H, m), 8.21(1H, s)。
【０４５７】
実施例３１
２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）チアゾール（０．７５ｇ）、３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオン酸（０．７２ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール・水和物（０．５５ｇ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．７０ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部からＮ−［４−（４−クロロフェニル）−２−チアゾリル］−３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオンアミド（０．５８ｇ，収率４３％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１７２〜１７３℃。
実施例３２
４−アミノ安息香酸メチル（０．４６ｇ）、３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオン酸（０．６０ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール・水和物（０．４８ｇ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．６１ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部からＮ−（４−メトキシカルボニルフェニル）−３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオンアミド（０．８６ｇ，収率８９％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１１１〜１１２℃。
【０４５８】
実施例３３
２−アミノ−５−メチル−４−フェニルチアゾール（０．９５ｇ）、３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオン酸（１．０１ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール・水和物（０．７８ｇ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．９７ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部からＮ−（５−メチル−４−フェニル−２−チアゾリル）−３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオンアミド（１．７４ｇ，収率９６％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１５０〜１５１℃。
実施例３４
２−アミノキノリン（０．５５ｇ）、３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオン酸（０．８２ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール・水和物（０．６８ｇ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．９１ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部からＮ−（２−キノリル）−３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオンアミド（１．０９ｇ，収率８４％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１１２〜１１３℃。
【０４５９】
実施例３５
４−アミノベンズアミド（０．５５ｇ）、３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオン酸（０．８７ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール・水和物（０．６８ｇ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．８８ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部からＮ−（４−カルバモイルフェニル）−３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオンアミド（０．９５ｇ，収率７１％）を無色結晶として得た。テトラヒドロフラン−ヘキサンから再結晶した。融点２５０〜２５１℃。
実施例３６
３−（２−アミノエチル）インドール・塩酸塩（０．４６ｇ）、トリエチルアミン（０．６ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）の混合物を室温で１時間かき混ぜた。得られた混合液に、３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオン酸（０．４２ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール・水和物（０．３７ｇ）および塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．４５ｇ）を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部からＮ−［２−（３−インドリル）エチル］−３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオンアミド（０．６３ｇ，収率９１％）を無色油状物として得た。NMR(CDCl3)δ: 2.32-2.44(2H, m), 2.88-3.04(4H, m), 3.54-3.66(2H, m), 5.45(1H, br s), 6.93(1H, d, J=2.2 Hz), 7.04-7.28(2H, m), 7.32-7.62(5H, m), 7.64-7.74(2H, m), 8.05(1H, br s), 8.17(1H, s)。
【０４６０】
実施例３７
４−アミノベンジルホスホン酸ジエチル（１．２０ｇ）、５−フェニル−４−イソオキサゾリル酢酸（０．８４ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール・水和物（０．７５ｇ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．９７ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部からＮ−（４−ジエチルホスホノメチルフェニル）−５−フェニル−４−イソオキサゾリルアセトアミド（１．５８ｇ，収率８９％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１３２〜１３３℃。
実施例３８
２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）チアゾール（０．６５ｇ）、５−フェニル−４−イソオキサゾリル酢酸（０．６０ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール・水和物（０．５１ｇ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．５９ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部からＮ−［４−（４−クロロフェニル）−２−チアゾリル］−５−フェニル−４−イソオキサゾリルアセトアミド（０．９２ｇ，収率７９％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点２１０〜２１１℃。
【０４６１】
実施例３９
４−アミノフェニル酢酸エチル（０．３２ｇ）、３−［５−（４−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（０．３７ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール・水和物（０．２８ｇ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．３５ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部からＮ−（４−エトキシカルボニルメチルフェニル）−３−［５−（４−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオンアミド（０．５６ｇ，収率９３％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１１７〜１１８℃。
実施例４０
３−アミノピリジン（０．１８ｇ）、３−［５−（４−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（０．５０ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール・水和物（０．３５ｇ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．４５ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部からＮ−（３−ピリジル）−３−［５−（４−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオンアミド（０．６０ｇ，収率９６％）を無色結晶として得た。アセトン−ヘキサンから再結晶した。融点１９７〜１９８℃。
【０４６２】
実施例４１
５−アミノ−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）ピリジン（０．４０ｇ）、３−［５−（４−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（０．５８ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール・水和物（０．４５ｇ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．５４ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部からＮ−［６−（２−メチル−１−イミダゾリル）−３−ピリジル）−３−［５−（４−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオンアミド（０．５９ｇ，収率６３％）を無色結晶として得た。アセトン−ヘキサンから再結晶した。融点１９３〜１９４℃。
実施例４２
１−（３−メトキシフェニル）エチルアミン（０．３２ｇ）、３−［５−（４−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（０．４５ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール・水和物（０．３３ｇ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．４０ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部からＮ−［１−（３−メトキシフェニル）エチル］−３−［５−（４−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオンアミド（０．６１ｇ，収率８８％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点８９〜９０℃。
【０４６３】
実施例４３
２−アミノメチル−５−メチルピラジン（０．２５ｍｌ）、３−［５−（４−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（０．４５ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール・水和物（０．３５ｇ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．４０ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部からＮ−（５−メチル−２−ピラジニルメチル）−３−［５−（４−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオンアミド（０．５８ｇ，収率９０％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１２４〜１２５℃。
実施例４４
４−（１−イミダゾリル）アニリン（０．５１ｇ）、３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオン酸（０．７０ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール・水和物（０．６０ｇ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．７５ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部からＮ−［４−（１−イミダゾリル）フェニル］−３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオンアミド（０．９５ｇ，収率８３％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１７６〜１７７℃。
【０４６４】
実施例４５
６−アミノキノリン（０．３８ｇ）、３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオン酸（０．５６ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール・水和物（０．４６ｇ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．６０ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部からＮ−（６−キノリル）−３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオンアミド（０．７９ｇ，収率８９％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１７０〜１７１℃。
実施例４６
２−アミノピラジン（０．２６ｇ）、３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオン酸（０．５８ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール・水和物（０．４６ｇ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．６０ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部からＮ−（２−ピラジニル）−３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオンアミド（０．４６ｇ，収率５８％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１６３〜１６４℃。
【０４６５】
実施例４７
４−（１−モルホリノ）アニリン（０．９０ｇ）、３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオン酸（１．０７ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール・水和物（０．９０ｇ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１．１５ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部からＮ−［４−（１−モルホリノ）フェニル］−３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオンアミド（１．２３ｇ，収率６６％）を無色結晶として得た。アセトン−ヘキサンから再結晶した。融点１９７〜１９８℃。
実施例４８
５−アミノ−２−（１−モルホリノ）ピリジン（０．８５ｇ）、３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオン酸（１．０１ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール・水和物（０．８５ｇ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１．０９ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部からＮ−［６−（１−モルホリノ）−３−ピリジル］−３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオンアミド（０．８６ｇ，収率４９％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１４６〜１４７℃。
【０４６６】
実施例４９
４−（１−イミダゾリル）アニリン（０．８５ｇ）、４−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）ブタン酸（１．２１ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール・水和物（０．９５ｇ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１．２０ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部からＮ−［４−（１−イミダゾリル）フェニル］−４−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）ブタンアミド（１．６８ｇ，収率８６％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１３２〜１３３℃。
実施例５０
３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオン酸（１８．６２ｇ）、濃硫酸（０．２ｍｌ）およびメタノール（１００ｍｌ）の混合物を４時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオン酸メチル（１９．０３ｇ，収率９６％）を無色油状物として得た。NMR(CDCl3)δ: 2.59-2.71(2H, m), 2.95-3.06(2H, m), 3.68(3H, s), 7.42-7.56(3H, m), 7.64-7.74(2H, m), 8.22(1H, s)。
【０４６７】
実施例５１
３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオン酸メチル（１８．１３ｇ）のテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍヘキサン溶液，１６０ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１，容積比）溶出部から３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロパン−１−オール（１５．７２ｇ，収率９９％）を無色油状物として得た。NMR(CDCl3)δ: 1.82-2.00(2H, m), 2.72-2.88(2H, m), 3.66-3.78(2H, m), 7.41-7.56(3H, m), 7.68-7.78(2H, m), 8.21(1H, s)。
実施例５２
４−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）ブチロニトリル（１２．８３ｇ）および濃塩酸（１００ｍｌ）の混合物を終夜還流した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から４−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）ブタン酸（１３．０３ｇ，収率９３％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点６７〜６８℃。
【０４６８】
実施例５３
４−アミノベンジルホスホン酸ジエチル（１．７４ｇ）、４−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）ブタン酸（１．３８ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール・水和物（１．０８ｇ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１．３８ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部からＮ−（４−ジエチルホスホノメチルフェニル）−４−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）ブタンアミド（２．５６ｇ，収率９４％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１２８〜１２９℃。実施例５４
４−［２−（３−エチル−４Ｈ−トリアゾール−４−イル）エトキシ］アニリン（１．１２ｇ）、３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオン酸（１．０４ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール・水和物（０．８９ｇ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１．１１ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部からＮ−［４−［２−（３−エチル−４Ｈ−トリアゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオンアミド（１．５８ｇ，収率７６％）を無色結晶として得た。アセトン−ヘキサンから再結晶した。融点１６７〜１６８℃。
【０４６９】
実施例５５
４−［２−（３−エチル−４Ｈ−トリアゾール−４−イル）エトキシ］アニリン（０．５１ｇ）、４−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）ブタン酸（０．５１ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール・水和物（０．４０ｇ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．５０ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部からＮ−［４−［２−（３−エチル−４Ｈ−トリアゾール−４−イル）エトキシ］フェニル］−４−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）ブタンアミド（０．８３ｇ，収率８４％）を無色結晶として得た。アセトン−ヘキサンから再結晶した。融点１２５〜１２６℃。実施例５６
５−フェニルイソオキサゾール−４−カルボアルデヒド（７．１８ｇ）、ジエチルホスホノ酢酸エチル（９．３５ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）の混合物に、０℃で水素化ナトリウム（６０％、油性、１．６５ｇ）を加え、室温で３時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から（Ｅ）−３−（５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロペン酸エチル（８．８８ｇ，収率８８％）を黄色油状物として得た。NMR(CDCl3)δ: 1.33(3H, t, J=7.2 Hz), 4.27(2H, q, J=7.2 Hz), 6.34(1H, d, J=15.4 Hz), 7.48-7.82(6H, m), 8.52(1H, s)。
【０４７０】
実施例５７
４−クロロメチル−３−（４−フェニルフェニル）イソオキサゾール（３．２０ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液を、マロン酸ジエチル（５．７０ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、１．４０ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に０℃で加えた後、０℃で１時間、続いて、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸により酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から、無色油状物を得た。得られた無色油状物、６規定塩酸（３０ｍｌ）および酢酸（３０ｍｌ）の混合物を５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加えた。得られた無色結晶をろ取し、３−［３−（４−フェニルフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（２．８９ｇ，収率８３％）を得た。アセトン−ヘキサンから再結晶した。融点１６９〜１７０℃。
実施例５８
３−［５−（４−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（３．２１ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍヘキサン溶液，３０ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から３−［５−（４−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オール（２．４８ｇ，収率８７％）を淡黄色油状物として得た。NMR(CDCl3)δ: 1.38(1H, br s), 1.82-2.02(2H, m), 2.70-2.84(2H, m), 3.64-3.80(2H, m), 7.10-7.26(2H, m), 7.64-7.80(2H, m), 8.21(1H, s)。
【０４７１】
実施例５９
マロン酸ジエチル（３．３８ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％、油性、７７０ｍｇ）を０℃で徐々に加えた。１０分間かき混ぜた後、４−クロロメチル−５−（２，４−ジフルオロフェニル）イソオキサゾール（２．２０ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液を０℃で滴下し、室温で１５時間かき混ぜた。反応混合物を２規定塩酸に注いで酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を濃縮後、残留物を６規定塩酸（４０ｍｌ）および酢酸（６０ｍｌ）の混合物に溶解し、８時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加えた。得られた無色結晶をろ取し、乾燥後、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して３−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸の無色プリズム晶（２．１０ｇ，収率８７％）を得た。融点１２５〜１２６℃。
実施例６０
３−［５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（２．２０ｇ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液に濃硫酸（１ｍｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に氷水を注ぎ、析出した３−［５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチルの結晶（１．７０ｇ，収率７４％）をろ取した。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色プリズム晶を得た。融点６８〜６９℃。
【０４７２】
実施例６１
３−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（１．２５ｇ）のメタノール（４０ｍｌ）溶液に濃硫酸（１ｍｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に氷水を注ぎ、析出した結晶をろ取した。この結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から得られた結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、３−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチルの無色プリズム晶（１．１５ｇ，収率８７％）を得た。融点４０〜４１℃。
実施例６２
３−［５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（１．４０ｇ）のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍヘキサン溶液，１０．３ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を２規定塩酸に注ぎ、濃縮して析出した結晶をろ取し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して３−［５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オール（９７０ｍｇ，収率７６％）を無色針状晶として得た。融点８５〜８６℃。
【０４７３】
実施例６３
３−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（１．０５ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍヘキサン溶液，８．７ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から３−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オール（６４０ｍｇ，収率６８％）を無色油状物として得た。NMR(CDCl3)δ: 1.29(1H, br s), 1.75-1.95(2H, m), 2.55-2.65(2H, m), 3.6-3.75(2H, m), 6.9-7.1(2H, m), 7.5-7.65(1H, m), 8.25(1H, s)。
実施例６４
マロン酸ジエチル（１０．１ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％、油性、２．２９ｇ）を０℃で徐々に加えた。１０分間かき混ぜた後、４−クロロメチル−５−（５−クロロ−２−チエニル）イソオキサゾール（６．７０ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）溶液を０℃で滴下し、室温で１５時間かき混ぜた。反応混合物を２規定塩酸に注いで酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を濃縮後、残留物を６規定塩酸（８０ｍｌ）および酢酸（１２０ｍｌ）の混合物に溶解し、８時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加えた。得られた無色結晶をろ取し、乾燥後、酢酸エチルから再結晶して３−［５−（５−クロロ−２−チエニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸の無色プリズム晶（４．９５ｇ，収率６７％）を得た。融点１３８〜１３９℃。
【０４７４】
実施例６５
３−［５−（５−クロロ−２−チエニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（２．２０ｇ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液に濃硫酸（１ｍｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に氷水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から３−［５−（５−クロロ−２−チエニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチルの結晶（３．８０ｇ，収率８６％）を得た。ジエチルエーテル−イソプロピルエーテルから再結晶して、無色プリズム晶を得た。融点３４〜３５℃。
実施例６６
３−［５−（５−クロロ−２−チエニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（３．１０ｇ）のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．５Ｍトルエン溶液，１７ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から３−［５−（５−クロロ−２−チエニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オール（２．０２ｇ，収率７３％）を無色油状物として得た。NMR(CDCl3)δ: 1.41(1H, br t, J=5 Hz), 1.8-2.0(2H, m), 2.73(2H, t, J=8 Hz), 3.73(2H, td, J=6, 5 Hz), 6.98(1H, d, J=4 Hz), 7.29(1H, d, J=4 Hz), 8.17(1H, s)。
【０４７５】
実施例６７
３−［５−（２,４−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（２．００ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍヘキサン溶液，１５ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１，容積比）溶出部から３−［５−（２,４−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オール（１．６７ｇ，収率９２％）を無色油状物として得た。NMR(CDCl3)δ: 1.20-1.32(1H, br t), 1.70-1.88(2H, m), 2.44-2.60(2H, m), 3.56-3.70(2H, m), 7.35-7.39(2H, m), 7.53-7.57(1H, m), 8.27(1H, s)。
実施例６８
３−［５−（３,４−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（１．６３ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍヘキサン溶液，１３ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１，容積比）溶出部から３−［５−（３,４−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オール（１．５３ｇ，収率９７％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点６６〜６７℃。
【０４７６】
実施例６９
５−（２,４−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（５．１５ｇ）のトルエン（１００ｍｌ）溶液に、０℃で塩化チオニル（２．００ｍｌ）を滴下した後、室温で３時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、マロン酸ジエチル（５．８９ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、１．４５ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に０℃で加えた後、０℃で１時間、続いて、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸により酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から、無色油状物を得た。得られた無色油状物、６規定塩酸（５０ｍｌ）および酢酸（５０ｍｌ）の混合物を５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加えた。得られた無色結晶をろ取し、３−［５−（２,４−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（３．８５ｇ，収率７２％）を得た。アセトン−ヘキサンから再結晶した。融点１０６〜１０７℃。
実施例７０
５−（３,４−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（６．５０ｇ）のトルエン（１００ｍｌ）溶液に、０℃で塩化チオニル（３．０ｍｌ）を滴下した後、室温で３時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、マロン酸ジエチル（８．５３ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、２．０１ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に０℃で加えた後、０℃で１時間、続いて、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸により酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から、無色油状物を得た。得られた無色油状物、６規定塩酸（５０ｍｌ）および酢酸（５０ｍｌ）の混合物を５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加えた。得られた無色結晶をろ取し、３−［５−（３,４−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（５．９６ｇ，収率７８％）を得た。アセトン−ヘキサンから再結晶した。融点１７１〜１７２℃。
【０４７７】
実施例７１
３−［５−（４−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（３．６８ｇ）、濃硫酸（０．０５ｍｌ）およびメタノール（１００ｍｌ）の混合物を４時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から３−［５−（４−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（３．５０ｇ，収率９０％）を淡黄色油状物として得た。NMR(CDCl3)δ: 2.65(2H, t, J=7.4 Hz), 2.98(2H, t, J=7.4 Hz), 3.69(3H, s), 7.12-7.28(2H, m), 7.64-7.78(2H, m), 8.22(1H, s)。
実施例７２
３−［５−（２,４−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（３．００ｇ）、濃硫酸（０．１ｍｌ）およびメタノール（５０ｍｌ）の混合物を４時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から３−［５−（２,４−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（２．９６ｇ，収率９４％）を無色油状物として得た。NMR(CDCl3)δ: 2.46-2.58(2H, m), 2.71-2.81(2H, m), 3.66(3H, s), 7.35-7.42(2H, m), 7.54-7.58(1H, m), 8.28(1H, s)。
【０４７８】
実施例７３
３−［５−（３,４−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（３．２０ｇ）、濃硫酸（０．１ｍｌ）およびメタノール（５０ｍｌ）の混合物を４時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から３−［５−（３,４−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（３．２６ｇ，収率９７％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点７４〜７５℃。
実施例７４
５−（３，５−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（６．０６ｇ）のトルエン（１００ｍｌ）溶液に、０℃で塩化チオニル（２．７ｍｌ）を滴下した後、室温で３時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、マロン酸ジエチル（７．９６ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、１．９５ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に０℃で加えた後、０℃で１時間、続いて、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸により酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から、無色油状物を得た。得られた無色油状物、６規定塩酸（５０ｍｌ）および酢酸（５０ｍｌ）の混合物を５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加えた。得られた無色結晶をろ取し、３−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（５．９６ｇ，収率８４％）を得た。アセトン−ヘキサンから再結晶した。融点１４３〜１４４℃。
【０４７９】
実施例７５
３−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（３．５０ｇ）、濃硫酸（０．１ｍｌ）およびメタノール（１００ｍｌ）の混合物を４時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から３−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（３．４９ｇ，収率９９％）を淡黄色油状物として得た。NMR(CDCl3)δ: 2.62-2.72(2H, m), 2.92-3.02(2H, m), 3.70(3H, s), 7.45(1H, t, J=1.8 Hz), 7.60(1H, d, J=1.8 Hz), 8.24(1H, s)。
実施例７６
３−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（２．２５ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍヘキサン溶液，２０ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１，容積比）溶出部から３−［５−（３，５−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オール（１．６５ｇ，収率８１％）を無色油状物として得た。NMR(CDCl3)δ: 1.83-2.00(2H, m), 2.72-2.86(2H, m), 3.68-3.80(2H, m), 7.43(1H, t, J=1.8 Hz), 7.64(2H, d, J=1.8 Hz), 8.24(1H, s)。
【０４８０】
実施例７７
５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（４．８０ｇ）のトルエン（１００ｍｌ）溶液に、０℃で塩化チオニル（２．５ｍｌ）を滴下した後、室温で３時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、マロン酸ジエチル（７．２６ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、１．７９ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に０℃で加えた後、０℃で１時間、続いて、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸により酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から、無色油状物を得た。得られた無色油状物、６規定塩酸（５０ｍｌ）および酢酸（５０ｍｌ）の混合物を５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加えた。得られた無色結晶をろ取し、３−［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（４．９８ｇ，収率８７％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１０２〜１０３℃。
実施例７８
３−［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（３．４５ｇ）、濃硫酸（０．１ｍｌ）およびメタノール（１００ｍｌ）の混合物を４時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から３−［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（３．５６ｇ，収率９８％）を淡黄色油状物として得た。NMR(CDCl3)δ: 2.60-2.71(2H, m), 2.92-3.03(2H, m), 3.69(3H, s), 7.22-7.65(3H, m), 8.23(1H, s)。
【０４８１】
実施例７９
３−［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（２．２０ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍヘキサン溶液，２０ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１，容積比）溶出部から３−［５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オール（１．８８ｇ，収率９５％）を無色油状物として得た。NMR(CDCl3)δ: 1.38(1H, br s), 1.82-2.00(2H, m), 2.72-2.84(2H, m), 3.66-3.82(2H, m), 7.21-7.38(1H, m), 7.44-7.66(2H, m), 8.22(1H, s)。
実施例８０
５−（４−ニトロフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（６．５６ｇ）のトルエン（１００ｍｌ）溶液に、０℃で塩化チオニル（３．３ｍｌ）を滴下した後、室温で３時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、マロン酸ジエチル（９．５６ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、２．３５ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に０℃で加えた後、０℃で１時間、続いて、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸により酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から、無色油状物を得た。得られた無色油状物、６規定塩酸（５０ｍｌ）および酢酸（５０ｍｌ）の混合物を５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加えた。得られた無色結晶をろ取し、３−［５−（４−ニトロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（６．１９ｇ，収率７９％）を得た。アセトン−ヘキサンから再結晶した。融点２０４〜２０５℃。
【０４８２】
実施例８１
３−［５−（４−ニトロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（５．２８ｇ）、濃硫酸（０．１ｍｌ）およびメタノール（１００ｍｌ）の混合物を４時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から３−［５−（４−ニトロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（５．４５ｇ，収率９８％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１１８〜１１９℃。
実施例８２
３−［５−（４−ニトロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（１．６０ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍヘキサン溶液，２０ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１，容積比）溶出部から３−［５−（４−ニトロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オール（１．３６ｇ，収率９５％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１３２〜１３３℃。
【０４８３】
実施例８３
５−（４−ブロモフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（７．５５ｇ）のトルエン（５０ｍｌ）溶液に、０℃で塩化チオニル（３．３ｍｌ）を滴下した後、室温で３時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、マロン酸ジエチル（９．５８ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、２．３６ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に０℃で加えた後、０℃で１時間、続いて、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸により酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から、無色油状物を得た。得られた無色油状物、６規定塩酸（５０ｍｌ）および酢酸（５０ｍｌ）の混合物を５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加えた。得られた無色結晶をろ取し、３−［５−（４−ブロモフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（６．１８ｇ，収率７０％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１６４〜１６５℃。
実施例８４
３−［５−（４−ブロモフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（５．００ｇ）、濃硫酸（０．１ｍｌ）およびメタノール（１００ｍｌ）の混合物を４時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から３−［５−（４−ブロモフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（５．０３ｇ，収率９６％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点５８〜５９℃。
【０４８４】
実施例８５
３−［５−（４−ブロモフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（４．０６ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍヘキサン溶液，３０ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１，容積比）溶出部から３−［５−（４−ブロモフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オール（３．５８ｇ，収率９７％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点７２〜７３℃。
実施例８６
５−（３−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（６．８０ｇ）のトルエン（１００ｍｌ）溶液に、０℃で塩化チオニル（３．６ｍｌ）を滴下した後、室温で３時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、マロン酸ジエチル（１０．３８ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、２．５６ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に０℃で加えた後、０℃で１時間、続いて、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸により酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から、無色油状物を得た。得られた無色油状物、６規定塩酸（５０ｍｌ）および酢酸（５０ｍｌ）の混合物を５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加えた。得られた無色結晶をろ取し、３−［５−（３−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（５．９５ｇ，収率７３％）を得た。アセトン−ヘキサンから再結晶した。
融点１１０〜１１１℃。
【０４８５】
実施例８７
３−［５−（３−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（３．１０ｇ）、濃硫酸（０．１ｍｌ）およびメタノール（１００ｍｌ）の混合物を４時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から３−［５−（３−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（３．０６ｇ，収率９３％）を無色油状物として得た。NMR(CDCl3)δ: 2.59-2.71(2H, m), 2.93-3.05(2H, m), 3.69(3H, s), 7.36-7.50(2H, m), 7.54-7.65(1H, m), 7.69-7.73(1H, m), 8.23(1H, s)。
実施例８８
３−［５−（３−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（２．５０ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍヘキサン溶液，２５ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１，容積比）溶出部から３−［５−（３−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オール（２．３８ｇ，収率９５％）を無色油状物として得た。NMR(CDCl3)δ: 1.39(1H, br s), 1.84-2.00(2H, m), 2.72-2.86(2H, m), 3.66-3.80(2H, m), 7.38-7.49(2H, m), 7.56-7.68(1H, m), 7.70-7.77(1H, m), 8.23(1H, s)。
【０４８６】
実施例８９
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−イソオキサゾリルメタノール（７．９０ｇ）のトルエン（１５０ｍｌ）溶液に、０℃で塩化チオニル（４．０ｍｌ）を滴下した後、室温で３時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）に溶解し、マロン酸ジエチル（１１．５５ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、２．８５ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に０℃で加えた後、０℃で１時間、続いて、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸により酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から、無色油状物を得た。得られた無色油状物、６規定塩酸（５０ｍｌ）および酢酸（５０ｍｌ）の混合物を５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加えた。得られた無色結晶をろ取し、３−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（７．３６ｇ，収率７８％）を得た。アセトン−ヘキサンから再結晶した。融点１５０〜１５１℃。
実施例９０
３−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（４．１９ｇ）、濃硫酸（０．１ｍｌ）およびメタノール（１００ｍｌ）の混合物を４時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から３−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（４．２６ｇ，収率９７％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点８４〜８５℃。
【０４８７】
実施例９１
３−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（２．７０ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍヘキサン溶液，２５ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１，容積比）溶出部から３−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オール（２．３３ｇ，収率９６％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点４５〜４６℃。
実施例９２
５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（７．０１ｇ）のトルエン（１００ｍｌ）溶液に、０℃で塩化チオニル（３．５ｍｌ）を滴下した後、室温で３時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、マロン酸ジエチル（９．８９ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、２．４３ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に０℃で加えた後、０℃で１時間、続いて、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸により酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から、無色油状物を得た。得られた無色油状物、６規定塩酸（５０ｍｌ）および酢酸（５０ｍｌ）の混合物を５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加えた。得られた無色結晶をろ取し、３−［５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（６．６８ｇ，収率８０％）を得た。アセトン−ヘキサンから再結晶した。融点１１８〜１１９℃。
【０４８８】
実施例９３
３−［５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（３．１０ｇ）、濃硫酸（０．１ｍｌ）およびメタノール（１００ｍｌ）の混合物を４時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から３−［５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（３．１８ｇ，収率９７％）を淡黄色油状物として得た。NMR(CDCl3)δ: 2.60-2.72(2H, m), 2.91-3.03(2H, m), 3.69(3H, s), 7.22-7.33(1H, m), 7.52-7.66(1H, m), 7.74-7.82(1H, m), 8.23(1H, s)。
実施例９４
３−［５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（３．００ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍヘキサン溶液，２５ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１，容積比）溶出部から３−［５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オール（２．５９ｇ，収率９５％）を淡黄色油状物として得た。NMR(CDCl3)δ: 1.40(1H, br s), 1.82-2.00(2H, m), 2.70-2.84(2H, m), 3.66-3.78(2H, m), 7.20-7.32(1H, m), 7.55-7.67(1H, m), 7.76-7.84(1H, m), 8.22(1H, s)。
【０４８９】
実施例９５
マロン酸ジエチル（５．８２ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％、油性、１．３２ｇ）を０℃で徐々に加えた。１０分間かき混ぜた後、４−クロロメチル−５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）イソオキサゾール（４．００ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液を０℃で滴下し、室温で１５時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、２規定塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物を６規定塩酸（４０ｍｌ）および酢酸（６０ｍｌ）の混合物に溶解し、８時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加えた。得られた無色結晶をろ取し、乾燥後、酢酸エチルから再結晶して３−［５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸の無色プリズム晶（２．５６ｇ，収率５８％）を得た。融点１５８〜１５９℃。
実施例９６
３−［５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（１．８０ｇ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液に濃硫酸（１ｍｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に氷水を注ぎ、析出した３−［５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチルの結晶をろ取した。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色針状晶（１．７２ｇ，収率９１％）を得た。融点６０〜６１℃。
【０４９０】
実施例９７
３−［５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（１．２０ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍトルエン溶液，９．５ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で３時間かき混ぜた。反応混合物に注意深く水を加え、希塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から得られた結晶を、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して３−［５−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オール（７８０ｍｇ，収率７２％）の無色針状晶を得た。融点５０〜５１℃。
実施例９８
マロン酸ジエチル（２．８９ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％、油性、６５５ｍｇ）を０℃で徐々に加えた。１０分間かき混ぜた後、４−クロロメチル−５−（２，５−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（２．１５ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液を０℃で滴下し、室温で１５時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、２規定塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物を６規定塩酸（４０ｍｌ）および酢酸（６０ｍｌ）の混合物に溶解し、８時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加えた。得られた無色結晶をろ取し、乾燥後、酢酸エチルから再結晶して３−［５−（２，５−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸の無色プリズム晶（１．３５ｇ，収率５８％）を得た。融点１０３〜１０４℃。
【０４９１】
実施例９９
３−［５−（２，５−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（８００ｍｇ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液に濃硫酸（１ｍｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に氷水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から、３−［５−（２，５−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチルを無色油状物（５００ｍｇ，収率６０％）として得た。NMR(CDCl3)δ: 2.5-2.85(4H, m), 3.66(3H, s), 7.35-7.5(3H, m), 8.28(1H, s)。
実施例１００
５−（３,４−ジメトキシフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（６．６５ｇ）のトルエン（１００ｍｌ）溶液に、０℃で塩化チオニル（３．１ｍｌ）を滴下した後、室温で３時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、マロン酸ジエチル（９．１０ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、２．２５ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に０℃で加えた後、０℃で１時間、続いて、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸により酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から、無色油状物を得た。得られた無色油状物、６規定塩酸（５０ｍｌ）および酢酸（５０ｍｌ）の混合物を５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加えた。得られた無色結晶をろ取し、３−［５−（３,４−ジメトキシフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（７．３６ｇ，収率７８％）を得た。アセトン−ヘキサンから再結晶した。融点１６９〜１７０℃。
【０４９２】
実施例１０１
３−［５−（３,４−ジメトキシフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（２．５３ｇ）、濃硫酸（０．１ｍｌ）およびメタノール（１００ｍｌ）の混合物を４時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から３−［５−（３,４−ジメトキシフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（２．５８ｇ，収率９７％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点６８〜６９℃。
実施例１０２
３−［５−（３,４−ジメトキシフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（１．７０ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍヘキサン溶液，１５ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１，容積比）溶出部から３−［５−（３,４−ジメトキシフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オール（１．２６ｇ，収率８２％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点５５〜５６℃。
【０４９３】
実施例１０３
マロン酸ジエチル（１０．３ｇ）のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％、油性、２．３４ｇ）を０℃で徐々に加えた。１０分間かき混ぜた後、４−クロロメチル−５−（４−メチルチオフェニル）イソオキサゾール（７．００ｇ）のテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）溶液を０℃で滴下し、室温で８時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、２規定塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物を６規定塩酸（５０ｍｌ）および酢酸（１００ｍｌ）の混合物に溶解し、５時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、３−［５−（４−メチルチオフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸の無色結晶（４．６８ｇ，収率６１％）を得た。酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点１２４〜１２５℃。
実施例１０４
３−［５−（４−メチルチオフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（３．７０ｇ）のメタノール（１００ｍｌ）溶液に濃硫酸（１ｍｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に氷水を注ぎ、析出した３−［５−（４−メチルチオフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチルの結晶をろ取した。酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶し、無色プリズム晶（３．６０ｇ，収率９２％）を得た。融点５７〜５８℃。
【０４９４】
実施例１０５
３−［５−（４−メチルチオフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（１．６０ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（０．９５Ｍトルエン溶液，１５．２ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、アセトン−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から得られた結晶を、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、３−［５−（４−メチルチオフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オールを無色プリズム結晶（１．３６ｇ，収率９５％）として得た。融点５４〜５５℃。
実施例１０６
３−［５−（４−メチルチオフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オール（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（８７０ｍｇ）を０℃で徐々に加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、アセトン−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から、３−［５−（４−メチルスルホニルフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オールの結晶（４８０ｍｇ，収率８５％）を得た。酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶して無色針状晶を得た。融点１２５〜１２６℃。
【０４９５】
実施例１０７
３−［５−（４−メチルチオフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オール（９００ｍｇ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（７５０ｍｇ）を０℃で徐々に加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、アセトン−ヘキサン（２：１，容積比）溶出部から、３−［５−（４−メチルスルフィニルフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オールの結晶（３９０ｍｇ，収率４１％）を得た。酢酸エチル−ジエチルエーテルから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点７３〜７４℃。
実施例１０８
５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（７．８０ｇ）のトルエン（１５０ｍｌ）溶液に、０℃で塩化チオニル（４．０ｍｌ）を滴下した後、室温で３時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）に溶解し、マロン酸ジエチル（１０．９８ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、２．７１ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に０℃で加えた後、０℃で１時間、続いて、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸により酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から、無色油状物を得た。得られた無色油状物、６規定塩酸（５０ｍｌ）および酢酸（５０ｍｌ）の混合物を５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加えた。得られた無色結晶をろ取し、３−［５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（７．２０ｇ，収率７８％）を得た。アセトン−ヘキサンから再結晶した。融点１３９〜１４０℃。
【０４９６】
実施例１０９
３−［５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（５．０８ｇ）、濃硫酸（０．１ｍｌ）およびメタノール（１００ｍｌ）の混合物を４時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から３−［５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（５．２５ｇ，収率９８％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点５３〜５４℃。
実施例１１０
３−［５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（３．３０ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍヘキサン溶液，２５ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１，容積比）溶出部から３−［５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オール（２．７９ｇ，収率９４％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点５１〜５２℃。
【０４９７】
実施例１１１
３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（５．５０ｇ）のトルエン（５０ｍｌ）溶液に、０℃で塩化チオニル（２．５ｍｌ）を滴下した後、室温で３時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、マロン酸ジエチル（７．２１ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、１．７９ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に０℃で加えた後、０℃で１時間、続いて、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸により酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から、無色油状物を得た。得られた無色油状物、６規定塩酸（５０ｍｌ）および酢酸（５０ｍｌ）の混合物を５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加えた。得られた無色結晶をろ取し、３−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（５．０９ｇ，収率７９％）を得た。アセトン−ヘキサンから再結晶した。融点１８１〜１８２℃。
実施例１１２
３−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（３．０３ｇ）、濃硫酸（０．１ｍｌ）およびメタノール（１００ｍｌ）の混合物を４時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から３−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（３．１５ｇ，収率９９％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点８７〜８８℃。
【０４９８】
実施例１１３
３−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（２．４０ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍヘキサン溶液，２０ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１，容積比）溶出部から３−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オール（２．０６ｇ，収率９５％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点６２〜６３℃。実施例１１４
３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（６．６０ｇ）のトルエン（７５ｍｌ）溶液に、０℃で塩化チオニル（３．５ｍｌ）を滴下した後、室温で３時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、マロン酸ジエチル（９．３１ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、２．３０ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に０℃で加えた後、０℃で１時間、続いて、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸により酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から、無色油状物を得た。得られた無色油状物、６規定塩酸（５０ｍｌ）および酢酸（５０ｍｌ）の混合物を５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加えた。得られた無色結晶をろ取し、３−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（５．７１ｇ，収率７３％）を得た。アセトン−ヘキサンから再結晶した。融点１４０〜１４１℃。
【０４９９】
実施例１１５
３−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（４．３４ｇ）、濃硫酸（０．１ｍｌ）およびメタノール（１００ｍｌ）の混合物を４時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から３−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（４．３９ｇ，収率９６％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点３９〜４０℃。
実施例１１６
３−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（３．５０ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍヘキサン溶液，３０ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１，容積比）溶出部から３−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オール（２．８９ｇ，収率９２％）を無色油状物として得た。NMR(CDCl3)δ1.30(1H, t, J=5.2 Hz), 1.74-1.94(2H, m), 2.62-2.74(2H, m), 3.64-3.76(2H, m), 7.18-7.31(1H, m), 7.50-7.60(1H, m), 7.74(1H, dd, J=2.2, 7.0 Hz), 8.29(1H, s)。
【０５００】
実施例１１７
３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（９．０４ｇ）のトルエン（１００ｍｌ）溶液に、０℃で塩化チオニル（４．５ｍｌ）を滴下した後、室温で３時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、マロン酸ジエチル（１２．７５ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、３．１５ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に０℃で加えた後、０℃で１時間、続いて、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸により酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から、無色油状物を得た。得られた無色油状物、６規定塩酸（５０ｍｌ）および酢酸（５０ｍｌ）の混合物を５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加えた。得られた無色結晶をろ取し、３−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（７．７２ｇ，収率７２％）を得た。アセトン−ヘキサンから再結晶した。融点１４８〜１４９℃。
実施例１１８
３−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（５．００ｇ）、濃硫酸（０．１ｍｌ）およびメタノール（１００ｍｌ）の混合物を４時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から３−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（５．０１ｇ，収率９６％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点５７〜５８℃。
【０５０１】
実施例１１９
３−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（３．６９ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍヘキサン溶液，３０ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１，容積比）溶出部から３−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オール（３．０６ｇ，収率９２％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点５４〜５５℃。
実施例１２０
３−［５−（４−メトキシフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（２．７５ｇ）、濃硫酸（０．１ｍｌ）およびメタノール（１００ｍｌ）の混合物を４時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から３−［５−（４−メトキシフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（２．７６ｇ，収率９５％）を無色油状物として得た。NMR(CDCl3)δ:2.58-2.70(2H, m), 2.92-3.04(2H, m), 3.68(3H, s), 3.87(3H, s), 6.96-7.06(2H, m), 7.59-7.69(2H, m), 8.18(1H, s)。
【０５０２】
実施例１２１
３−［５−（４−メトキシフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（２．５０ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍヘキサン溶液，２０ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１，容積比）溶出部から３−［５−（４−メトキシフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オール（２．０３ｇ，収率９１％）を無色油状物として得た。NMR(CDCl3)δ：1.82-1.98(2H, m), 2.70-2.82(2H, m), 3.66-3.78(2H, m), 3.86(3H, s), 6.95-7.06(2H, m), 7.62-7.73(2H, m), 8.18(1H, s)。実施例１２２
３−［５−（４−メチルフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（４．００ｇ）、濃硫酸（２ｍｌ）およびメタノール（８０ｍｌ）の混合物を１時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：７，容積比）溶出部から３−［５−（４−メチルフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（３．３５ｇ，収率７９％）を無色油状物として得た。NMR(CDCl3)δ：2.41(3H, s), 2.63(2H, t, J=7.5 Hz), 2.99(2H, t, J=7.5 Hz), 3.68(3H, s), 7.30(2H, d, J=8 Hz), 7.59 (2H, d, J=8 Hz), 8.20(1H, s)。
【０５０３】
実施例１２３
マロン酸ジエチル（３．５５ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％、油性、７１０ｍｇ）を０℃で徐々に加えた。１０分間かき混ぜた後、４−クロロメチル−５−（４，５−ジクロロ−２−チエニル）イソオキサゾール（２．３８ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液を０℃で滴下し、室温で１５時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、２規定塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物を６規定塩酸（６０ｍｌ）および酢酸（９０ｍｌ）の混合物に溶解し、８時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、３−［５−（４，５−ジクロロ−２−チエニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸の無色結晶（２．０４ｇ，収率７９％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点１４２〜１４３℃。
実施例１２４
３−［５−（４，５−ジクロロ−２−チエニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（１．６０ｇ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液に濃硫酸（１ｍｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に氷水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：７，容積比）溶出部から３−［５−（４，５−ジクロロ−２−チエニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチルの結晶（１．３４ｇ，収率８０％）を得た。ジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶し、無色針状晶を得た。融点４９〜５０℃。
【０５０４】
実施例１２５
３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（６．７９ｇ）のトルエン（５０ｍｌ）溶液に、０℃で塩化チオニル（３．０ｍｌ）を滴下した後、室温で３時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、マロン酸ジエチル（８．１１ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、２．００ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に０℃で加えた後、０℃で１時間、続いて、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸により酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から、無色油状物を得た。得られた無色油状物、６規定塩酸（５０ｍｌ）および酢酸（５０ｍｌ）の混合物を５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加えた。得られた無色結晶をろ取し、３−［３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（６．３３ｇ，収率８１％）を得た。アセトン−ヘキサンから再結晶した。融点１５１〜１５２℃。
【０５０５】
実施例１２６
３−［３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（３．１５ｇ）、濃硫酸（０．１ｍｌ）およびメタノール（１００ｍｌ）の混合物を４時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から３−［３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（３．１１ｇ，収率９５％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点５７〜５８℃。
実施例１２７
３−［３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（１．６８ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍヘキサン溶液，１５ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１，容積比）溶出部から３−［３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オール（１．４９ｇ，収率９７％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点４０〜４１℃。
実施例１２８
５−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（６．４９ｇ）のトルエン（１００ｍｌ）溶液に、０℃で塩化チオニル（２．６ｍｌ）を滴下した後、室温で３時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、マロン酸ジエチル（７．６５ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、１．８７ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に０℃で加えた後、０℃で１時間、続いて、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸により酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から、無色油状物を得た。得られた無色油状物、６規定塩酸（５０ｍｌ）および酢酸（５０ｍｌ）の混合物を５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加えた。得られた無色結晶をろ取し、３−［５−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（５．０６ｇ，収率６７％）を得た。アセトン−ヘキサンから再結晶した。融点１３６〜１３７℃。
【０５０６】
実施例１２９
３−［５−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（２．３８ｇ）、濃硫酸（０．１ｍｌ）およびメタノール（１００ｍｌ）の混合物を４時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から３−［５−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（２．３９ｇ，収率９６％）を無色油状物として得た。NMR(CDCl3)δ:2.60-2.71(2H, m), 2.91-3.03(2H, m), 3.69(3H, s), 7.18-7.32(1H, m), 7.60-7.70(1H, m), 7.94(1H, dd,
J=2.2, 6.2 Hz), 8.23(1H, s)。
実施例１３０
３−［５−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（１．４３ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍヘキサン溶液，１０ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１，容積比）溶出部から３−［５−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オール（１．１１ｇ，収率８５％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点５７〜５８℃。
【０５０７】
実施例１３１
５−（４−フェニルフェニル）−４−イソオキサゾリルメタノール（７．１１ｇ）のトルエン（２００ｍｌ）溶液に、０℃で塩化チオニル（３．１０ｍｌ）を滴下した後、室温で３時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、マロン酸ジエチル（９．０７ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、２．２２ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に０℃で加えた後、０℃で１時間、続いて、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸により酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から、無色油状物を得た。得られた無色油状物、６規定塩酸（７０ｍｌ）および酢酸（７０ｍｌ）の混合物を５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加えた。得られた無色結晶をろ取し、３−［５−（４−フェニルフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（６．３０ｇ，収率７６％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点９４〜９５℃。
実施例１３２
３−［５−（４−フェニルフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（６．００ｇ）、濃硫酸（０．１ｍｌ）およびメタノール（１００ｍｌ）の混合物を４時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から３−［５−（４−フェニルフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（５．９１ｇ，収率９４％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１０３〜１０４℃。
【０５０８】
実施例１３３
３−［５−（４−フェニルフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（１．００ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍヘキサン溶液，８．０ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１，容積比）溶出部から３−［５−（４−フェニルフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オール（０．６５６ｇ，収率７２％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点９４〜９５℃。
実施例１３４
３−［５−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（２．７４ｇ）、濃硫酸（０．２ｍｌ）およびメタノール（１００ｍｌ）の混合物を４時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から３−［５−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（２．２２ｇ，収率７８％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点５４〜５５℃。
【０５０９】
実施例１３５
４−アミノベンジルホスホン酸ジエチル（０．５８ｇ）、３−（３−メチル−５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオン酸（０．５０ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール・水和物（０．３７ｇ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．４６ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部からＮ−（４−ジエチルホスホノメチルフェニル）−３−（３−メチル−５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロピオンアミド（０．８７ｇ，収率８８％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１１４〜１１５℃。
実施例１３６
３−メチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−カルボアルデヒド（４．９４ｇ）、ジエチルホスホノ酢酸エチル（６．５３ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）の混合物に、０℃で水素化ナトリウム（６０％、油性、１．１３ｇ）を加え、室温で３時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から黄色油状物を得た。得られた黄色油状物、２規定塩酸（５０ｍｌ）および酢酸（５０ｍｌ）の混合物を３時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加えた。得られた無色結晶をろ取し、（Ｅ）−３−（３−メチル−５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロペン酸（４．０２ｇ，収率９３％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１７３〜１７４℃。
【０５１０】
実施例１３７
４−アミノ安息香酸メチル（０．３０ｇ）、（Ｅ）−３−（３−メチル−５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロペン酸（０．３５ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール・水和物（０．２７ｇ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．３５ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から（Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシカルボニルフェニル）−３−（３−メチル−５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロペンアミド（０．５１ｇ，収率９２％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１７４〜１７５℃。
実施例１３８
４−アミノフェニル酢酸エチル（１．１１ｇ）、（Ｅ）−３−（３−メチル−５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロペン酸（０．９５ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール・水和物（０．７５ｇ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．９１ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から（Ｅ）−Ｎ−（４−エトキシカルボニルメチルフェニル）−３−（３−メチル−５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロペンアミド（１．８２ｇ，収率９７％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１６４〜１６５℃。
【０５１１】
実施例１３９
４−アミノベンジルホスホン酸ジエチル（０．４３ｇ）、（Ｅ）−３−（３−メチル−５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロペン酸（０．５０ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール・水和物（０．３８ｇ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．４５ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から（Ｅ）−Ｎ−（４−ジエチルホスホノメチルフェニル）−３−（３−メチル−５−フェニル−４−イソオキサゾリル）プロペンアミド（０．７１ｇ，収率８３％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１５５〜１５６℃。
実施例１４０
４−クロロメチル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソオキサゾール（２．９０ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液を、マロン酸ジエチル（５．３５ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、１．３０ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に０℃で加えた後、０℃で１時間、続いて、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸により酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から、無色油状物を得た。得られた無色油状物、６規定塩酸（３０ｍｌ）および酢酸（３０ｍｌ）の混合物を５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加えた。得られた無色結晶をろ取し、３−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（２．４９ｇ，収率７９％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１７３〜１７４℃。
【０５１２】
実施例１４１
４−クロロメチル−３−（４−クロロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール（１．２１ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解し、マロン酸ジエチル（１．２０ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、０．２１ｇ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の混合物に０℃で加えた後、０℃で１時間、続いて、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸により酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から、無色油状物を得た。得られた無色油状物、６規定塩酸（３０ｍｌ）および酢酸（３０ｍｌ）の混合物を５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加えた。得られた無色結晶をろ取し、３−［３−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（１．２０ｇ，収率９０％）を得た。エタノールから再結晶した。融点１８７〜１８８℃。
実施例１４２
プロピオニル酢酸メチル（９．９５ｇ）および４−クロロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイルクロリド（９．６５ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（１５ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を０℃でゆっくりと加えた。室温で終夜かき混ぜた後、反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた無色油状物のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍヘキサン溶液，１１０ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で３０分間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮し、無色油状物を得た。得られた無色油状物および塩化チオニル（１０．０ｍｌ）の混合物を０℃で３０分間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮し、無色油状物を得た。得られた無色油状物をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、マロン酸ジエチル（２．４０ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、０．４２ｇ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の混合物に０℃で加えた後、０℃で１時間、続いて、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸により酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から、無色油状物を得た。得られた無色油状物、６規定塩酸（３０ｍｌ）および酢酸（３０ｍｌ）の混合物を５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加えた。得られた無色結晶をろ取し、３−［３−（４−クロロフェニル）−５−エチル−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（４．３３ｇ，収率３０％）を得た。エタノールから再結晶した。融点１６４〜１６５℃。
【０５１３】
実施例１４３
ベンゾイル酢酸エチル（５．７６ｇ）および水素化ナトリウム（６０％、油性、０．１２ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）溶液に、アクリル酸メチル（３．２ｍｌ）を室温でゆっくりと加えた。室温で終夜かき混ぜた後、反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた無色油状物、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．６８ｇ）およびイソプロピルアルコール（６５ｍｌ）の混合物を１６時間還流した。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮し、無色油状物を得た。得られた無色油状物、２規定水酸化ナトリウム（２０ｍｌ）およびメタノール（３０ｍｌ）の混合物を室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸により酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、３−［５−ヒドロキシ−３−フェニル−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（２．４９ｇ，収率３６％）を得た。エタノールから再結晶した。融点１８３〜１８４℃。
実施例１４４
４−クロロメチル−５−メチル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）イソオキサゾール（１．３７ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液を、マロン酸ジエチル（１．２０ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、０．２１ｇ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の混合物に０℃で加えた後、０℃で１時間、続いて、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸により酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から、無色油状物を得た。得られた無色油状物、６規定塩酸（３０ｍｌ）および酢酸（３０ｍｌ）の混合物を５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加えた。得られた無色結晶をろ取し、３−［５−メチル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（１．２５ｇ，収率８４％）を得た。エタノール−ヘキサンから再結晶した。融点１３８〜１３９℃。
【０５１４】
実施例１４５
アセト酢酸メチル（８．８８ｇ）および３−トリフルオロメチル−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイルクロリド（１１．３５ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（１５ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた。室温で終夜かき混ぜた後、反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた無色油状物のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍヘキサン溶液，１１０ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で３０分間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮し、無色油状物を得た。得られた無色油状物および塩化チオニル（５．０ｍｌ）の混合物を０℃で３０分間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。得られた無色油状物のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液を、マロン酸ジエチル（１２．２０ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、３．０５ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に０℃で加えた後、０℃で１時間、続いて、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸により酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から、無色油状物を得た。得られた無色油状物、６規定塩酸（５０ｍｌ）および酢酸（５０ｍｌ）の混合物を５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加えた。得られた無色結晶をろ取し、３−［５−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（６．５４ｇ，収率４３％）を得た。エタノール−水から再結晶した。融点６３〜６４℃。
【０５１５】
実施例１４６
ジベンゾイルメタン（４．４８ｇ）、アクリル酸メチル（１．８ｍｌ）、カリウムｔ−ブトキシド（０．２３ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた無色油状物、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．００ｇ）およびイソプロピルアルコール（５０ｍｌ）の混合物を６時間還流した。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮し、無色油状物を得た。得られた無色油状物、２規定水酸化ナトリウム（２０ｍｌ）およびメタノール（３０ｍｌ）の混合物を室温で２時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸により酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、３−［３，５−ジフェニル−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（１．９１ｇ，収率３３％）を得た。エタノールから再結晶した。融点１５２〜１５３℃。
実施例１４７
アセト酢酸メチル（８．８８ｇ）および２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイルクロリド（９．６５ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（１５ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を０℃でゆっくりと加えた。室温で終夜かき混ぜた後、反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた無色油状物のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍヘキサン溶液，１１０ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で３０分間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮し、無色油状物を得た。得られた無色油状物および塩化チオニル（５．０ｍｌ）の混合物を０℃で３０分間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。得られた無色油状物のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液を、マロン酸ジエチル（１２．２０ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、３．０５ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に０℃で加えた後、０℃で１時間、続いて、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸により酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から、無色油状物を得た。得られた無色油状物、６規定塩酸（５０ｍｌ）および酢酸（５０ｍｌ）の混合物を５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加えた。得られた無色結晶をろ取し、３−［３−（２−クロロフェニル）−５−メチル−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸（５．４０ｇ，収率４０％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点７９〜８１℃。
【０５１６】
実施例１４８
３−［５−（４−メチルフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（２．００ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（０．９５Ｍヘキサン溶液，２１．５ｍｌ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物に硫酸ナトリウム１０水和物（６．５７ｇ）を加え、２時間かき混ぜた後、不溶物をろ別した。ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から３−［５−（４−メチルフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オール（１．５３ｇ，収率８６％）を無色油状物として得た。NMR(CDCl3)δ: 1.25-1.35(1H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 2.41(3H, s), 2.7-2.85 (2H, m), 3.65-3.8(2H, m), 7.29(2H, d, J=8 Hz), 7.62(2H, d, J=8 Hz), 8.19(1H, s)。
実施例１４９
３−［５−（４，５−ジクロロ−２−チエニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（１．３０ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（０．９５Ｍヘキサン溶液，１１．２ｍｌ）を室温でゆっくりと加えた後、１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から３−［５−（４，５−ジクロロ−２−チエニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オール（１．０５ｇ，収率８９％）を無色油状物として得た。NMR(CDCl3)δ: 1.35-1.5(1H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 2.65-2.8 (2H, m), 3.65-4.0(2H, m), 7.29(1H, s), 8.19(1H, s)。実施例１５０
３−［５−（２，５−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオン酸メチル（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍトルエン溶液，４．２ｍｌ）を室温でゆっくりと加えた後、１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から３−［５−（２，５−ジクロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロパン−１−オール（４２０ｍｇ，収率９３％）を無色油状物として得た。NMR(CDCl3)δ: 1.28(1H, t, J=5 Hz), 1.7-1.9 (2H, m), 2.5-2.6 (2H, m), 3.65(2H, td, J=6, 5 Hz), 7.35-7. 5(3H, m), 8.27(1H, s)。
【０５１７】
実施例１５１
４−アミノベンジルホスホン酸ジエチル（０．７３ｇ）、３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオン酸（０．４９ｇ）、１−ヒドロキシ−７−アザ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（HOAT）（０．４０ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（WSCI）（０．４５ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を１規定塩酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、１０％炭酸カリウム水溶液、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。得られた固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶してＮ−[４−(ジエチルホスホノメチル)フェニル]−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド（０．６７ｇ，収率７０％）を無色プリズム晶として得た。融点１３４〜１３５℃。
元素分析：
理論値（C23H26FN2O5P）C, 60.00; H, 5.69; N, 6.08。
実測値  C, 59.83; H, 5.52; N, 6.03。
ＨＰＬＣ分析：純度100％（保持時間：３．７３５分）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：４６１（Ｍ+Ｈ）
NMR(CDCl3)δ: 1.23(6H, t, J = 7Hz), 2.69(2H, t, J = 7Hz), 3.0-3.2(4H, m), 3.9-4.1(4H, m), 7.1-7.3(4H, m), 7.38(2H, d, J = 8.5Hz), 7.7-7.8(2H, m), 8.13 (1H, br s), 8.26(1H, s)。
実施例１５２
４−アミノベンジルホスホン酸ジエチル（７２．９ｍｇ）、３−[５−(４−トリフルオロメチルフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオン酸（５７ｍｇ）、１−ヒドロキシ−７−アザ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（４０ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（４５ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応液を直接分取ＨＰＬＣに導入し精製を行ってＮ−[４−(ジエチルホスホノメチル)フェニル]−３−[５−(４−トリフルオロメチルフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミドを得た。
収量：４０ｍｇ（収率７１％）
ＨＰＬＣ分析：純度100％（保持時間：３．８５８分）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：５１１（Ｍ+Ｈ）
実施例１５２と同様にして以下の化合物を合成した。
【０５１８】
実施例１５３
Ｎ−[４−(ジエチルホスホノメチル)フェニル]−３−［５−（４−メチルチオフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオンアミド
収量：８０ｍｇ（収率：８２％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：３．７１３分）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：４８９（Ｍ+Ｈ）
NMR(CDCl3)δ: 1.23(6H, t, J = 7Hz), 2.53(3H, s), 2.68(2H, t, J = 7Hz), 3.0-3.1(4H, m), 3.9-4.05(4H, m), 7.1-7.2(2H, m), 7.3-7.4(4H, m), 7.66(2H, d, J = 8.5Hz), 8.08 (1H, br s), 8.24(1H, s)。
実施例１５４
Ｎ−[４−(ジエチルホスホノメチル)フェニル]−３−［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオンアミド
収量：３５ｍｇ（収率：７４％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：３．５５４分）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：４７９（Ｍ+Ｈ）
【０５１９】
実施例１５５
Ｎ−[４−(ジエチルホスホノメチル)フェニル]−３−［５−（５−クロロ−２−チエニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオンアミド
収量：７１ｍｇ（収率：７３％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：３．７７９分）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：４８３（Ｍ+Ｈ）
実施例１５６
Ｎ−[４−(ジエチルホスホノメチル)フェニル]−３−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオンアミド
収量：８２ｍｇ（収率：７８％）
ＨＰＬＣ分析：純度100％（保持時間：３．９１４分）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：５２７（Ｍ+Ｈ）
NMR(CDCl3)δ: 1.23(6H, t, J = 7Hz), 2.71(2H, t, J = 7Hz), 3.0-3.1(4H, m), 3.9-4.05(4H, m), 7.1-7.2(2H, m), 7.3-7.4(4H, m), 7.79(2H, d, J = 8.5Hz), 8.29(1H, s)。
【０５２０】
実施例１５７
Ｎ−[４−(ジエチルホスホノメチル)フェニル]−３−［５−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオンアミド
収量：５３ｍｇ（収率：４８％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．６％（保持時間：３．９８５分）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：５５５（Ｍ+Ｈ）,５５７
実施例１５８
Ｎ−[４−(ジエチルホスホノメチル)フェニル]−３−［５−（４−メチルチオフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオンアミド（９８ｍｇ）、ｍ−クロロ過安息香酸（６０ｍｇ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）の混合物を室温で４時間かきまぜた。反応混合物に１０％亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、１０％炭酸カリウム水溶液、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−[４−(ジエチルホスホノメチル)フェニル]−３−［５−（４−メチルスルフィニルフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオンアミドを得た。
収量：１６ｍｇ（収率：１６％）
ＨＰＬＣ分析：純度９５．１％（保持時間：２．９０３分）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：５０５（Ｍ+Ｈ）
【０５２１】
実施例１５９
実施例１５８の実験で、分取ＨＰＬＣにおいてより後に溶出する画分から、Ｎ−[４−(ジエチルホスホノメチル)フェニル]−３−［５−（４−メチルスルフォニルフェニル）−４−イソオキサゾリル］プロピオンアミドを得た。
収量：１４ｍｇ（収率：１３％）
ＨＰＬＣ分析：純度９３．０％（保持時間：３．１６３分）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：５２１（Ｍ+Ｈ）
実施例１６０
４−ヒドロキシピペリジン（１０ｍｇ）、３−[５−(３−クロロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオン酸（２５ｍｇ）、アルゴノート社製ＰＳ−カルボジイミド（１００ｍｇ）およびジクロロメタン（１ｍｌ）の混合物を室温で終夜しんとうした。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、１−｛３−[５−(３−クロロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル｝−４−ピペリジノールを得た。
収量：１５ｍｇ（収率：４６％）
ＨＰＬＣ分析：純度９８．１％（保持時間：３．０８４分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ+）：３３５（Ｍ+Ｈ）
実施例１６０と同様にして以下の化合物を合成した。
【０５２２】
実施例１６１
３−[５−(３−クロロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）プロピオンアミド  トリフルオロ酢酸塩
収量：３６ｍｇ（収率：７５％）
ＨＰＬＣ分析：純度９８．９％（保持時間：２．６９７分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ+）：３６２（Ｍ+Ｈ）
実施例１６２
Ｎ−((３Ｓ)−１−{３−[５−(３−クロロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}ピロリジン−３−イル)−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
収量：２２ｍｇ（収率：５３％）
ＨＰＬＣ分析：純度９７．５％（保持時間：３．５７２分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ+）：４１６（Ｍ+Ｈ）
【０５２３】
実施例１６３
tert-ブチル  (３Ｓ)−１−{３−[５−(３−クロロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}ピロリジン−３−イルカルバメート
収量：３７ｍｇ（収率：８９％）
ＨＰＬＣ分析：純度９６．７％（保持時間：３．７７１分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：４１８（Ｍ−Ｈ）
実施例１６４
４−｛３−[５−(３−クロロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル｝チオモルホリン  １，１’−ジオキシド
収量：２ｍｇ（収率：７％）
ＨＰＬＣ分析：純度９５．８％（保持時間：３．３０８分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３６９（Ｍ＋Ｈ）
【０５２４】
実施例１６５
４−アミノベンジルホスホン酸ジエチル（３６ｍｇ）、３−[５−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオン酸（２７ｍｇ）、１−ヒドロキシ−７−アザ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（２０ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（３０ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を１規定塩酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を濃縮し、得られた固体を分取ＨＰＬＣで精製して３−[５−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−[４−(ジエチルホスホノメチル)フェニル]プロピオンアミドを得た。
収量：３９ｍｇ（収率：７９％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．５％（保持時間：３．８７５分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９５（Ｍ＋Ｈ）
実施例１６５と同様にして以下の化合物を合成した。
実施例１６６
３−[５−(４−ブロモフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−[４−(ジエチルホスホノメチル)フェニル]プロピオンアミド
収量：３６ｍｇ（収率：６９％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．６％（保持時間：３．８９７分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２１（Ｍ＋Ｈ），５２３
【０５２５】
実施例１６７
Ｎ−((３Ｓ)−１−{３−[５−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}ピロリジン−３−イル)−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
収量：２６ｍｇ（収率：６０％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．８％（保持時間：３．７６４分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３４（Ｍ＋Ｈ）
実施例１６８
Ｎ−((３Ｓ)−１−{３−[５−(４−ブロモフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}ピロリジン−３−イル)−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
収量：３３ｍｇ（収率：７２％）
ＨＰＬＣ分析：純度９３．６％（保持時間：３．７６８分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６０（Ｍ＋Ｈ），４６２
【０５２６】
実施例１６９
Ｎ−((３Ｓ)−１−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}ピロリジン−３−イル)−２，２，２−トリフルオロアセトアミド収量：２５ｍｇ（収率：７４％）
ＨＰＬＣ分析：純度９８．３％（保持時間：３．４８０分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４００（Ｍ＋Ｈ）
実施例１７０
３−[５−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−４−ピペリジニル)プロピオンアミド  トリフルオロ酢酸塩
収量：３６ｍｇ（収率：６９％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．７％（保持時間：２．９１０分）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：３８０（Ｍ+Ｈ）
【０５２７】
実施例１７１
３−[５−(４−ブロモフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−４−ピペリジニル)プロピオンアミド  トリフルオロ酢酸塩
収量：２０ｍｇ（収率：３８％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．２％（保持時間：２．９２５分）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：４０６（Ｍ+Ｈ），４０８
実施例１７２
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−４−ピペリジニル)プロピオンアミド  トリフルオロ酢酸塩
収量：２３ｍｇ（収率：４９％）
ＨＰＬＣ分析：純度９７．５％（保持時間：２．６５４分）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：３４６（Ｍ+Ｈ）
【０５２８】
実施例１７３
１−{３−[５−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}−４−ピペリジノール
収量：３４ｍｇ（収率：９６％）
ＨＰＬＣ分析：純度９５．５％（保持時間：３．２５５分）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：３５３（Ｍ+Ｈ）
実施例１７４
１−{３−[５−(４−ブロモフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}−４−ピペリジノール
収量：１１ｍｇ（収率：２８％）
ＨＰＬＣ分析：純度９８．５％（保持時間：３．２６４分）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：３７９（Ｍ+Ｈ），３８１
【０５２９】
実施例１７５
１−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}−４−ピペリジノール
収量：２２ｍｇ（収率：６８％）
ＨＰＬＣ分析：純度８９．５％（保持時間：２．９５２分）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：３１９（Ｍ+Ｈ）
実施例１７６
１−{３−[５−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}−４−(２−フロイル)ピペラジン
収量：３２ｍｇ（収率：７５％）
ＨＰＬＣ分析：純度９５．９％（保持時間：３．６３４分）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：４３２（Ｍ+Ｈ）
実施例１７７
１−{３−[５−(４−ブロモフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}−４−(２−フロイル)ピペラジン
収量：４１ｍｇ（収率：８９％）
ＨＰＬＣ分析：純度９６．１％（保持時間：３．６３７分）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：４５８（Ｍ+Ｈ），４６０
実施例１７８
１−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}−４−(２−フロイル)ピペラジン
収量：２０ｍｇ（収率：５０％）
ＨＰＬＣ分析：純度９８．９％（保持時間：３．３５２分）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：３９８（Ｍ+Ｈ）
【０５３０】
実施例１７９
１−{３−[５−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}−４−メチルピペラジン  トリフルオロ酢酸塩
収量：４０ｍｇ（収率：８５％）
ＨＰＬＣ分析：純度９６．６％（保持時間：２．８５７分）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：３５２（Ｍ+Ｈ）
実施例１８０
１−{３−[５−(４−ブロモフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}−４−メチルピペラジン  トリフルオロ酢酸塩
収量：４３ｍｇ（収率：８７％）
ＨＰＬＣ分析：純度９５．７％（保持時間：２．８５２分）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：３７８（Ｍ+Ｈ），３８０
【０５３１】
実施例１８１
１−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}−４−メチルピペラジン  トリフルオロ酢酸塩
収量：３２ｍｇ（収率：７４％）
ＨＰＬＣ分析：純度９３．４％（保持時間：２．５７４分）
ＭＳ（ＥＳＩ+）：３１８（Ｍ+Ｈ）
実施例１８２
Ｎ’−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（２７ｍｇ）、３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオン酸（２４ｍｇ）、１−ヒドロキシ−７−アザ−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（２０ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（２３ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応液を直接分取ＨＰＬＣに導入し精製を行って、Ｎ−ベンジル−Ｎ−[２−（ジメチルアミノ）エチル]−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド  トリフルオロ酢酸塩を得た。
収量：４７ｍｇ（収率９２％）
ＨＰＬＣ分析：純度９３．８％（保持時間：２．４８１分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ+）：３９６（Ｍ+Ｈ）
実施例１８２と同様にして以下の化合物を合成した。
【０５３２】
実施例１８３
Ｎ−ブチル−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：２１ｍｇ（収率７１％）
ＨＰＬＣ分析：純度９７．９％（保持時間：３．４６３分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ+）：２９１（Ｍ+Ｈ）
実施例１８４
Ｎ−(シクロヘキシルメチル)−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：２３ｍｇ（収率７１％）
ＨＰＬＣ分析：純度９５．２％（保持時間：３．８７０分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ+）：３３１（Ｍ+Ｈ）
NMR(CDCl3)δ: 0.8-1.8(11H, m), 2.46(2H, t, J = 7Hz), 2.95-3.1(4H, m), 5.40(1H, br s), 7.15-7.25(2H, m), 7.7-7.8(2H, m), 8.21(1H, s)。
【０５３３】
実施例１８５
Ｎ−シクロプロピル−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：２０ｍｇ（収率７３％）
ＨＰＬＣ分析：純度９７．０％（保持時間：３．０３１分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ+）：２７５（Ｍ+Ｈ）
実施例１８６
Ｎ−ベンジル−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：２３ｍｇ（収率７１％）
ＨＰＬＣ分析：純度９５．４％（保持時間：３．５６６分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ+）：３２５（Ｍ+Ｈ）
【０５３４】
実施例１８７
Ｎ−(１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル)−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：２７ｍｇ（収率７３％）
ＨＰＬＣ分析：純度９７．２％（保持時間：３．５０７分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ+）：３６９（Ｍ+Ｈ）
実施例１８８
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル] −Ｎ−(２−フェニルエチル)プロピオンアミド
収量：２５ｍｇ（収率７４％）
ＨＰＬＣ分析：純度９８．４％（保持時間：３．６８０分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ+）：３３９（Ｍ+Ｈ）
【０５３５】
実施例１８９
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−(３−フェニルプロピル)プロピオンアミド
収量：２５ｍｇ（収率７１％）
ＨＰＬＣ分析：純度９８．９％（保持時間：３．８２２分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ+）：３５３（Ｍ+Ｈ）
実施例１９０
Ｎ−ベンズヒドリル−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：２３ｍｇ（収率５７％）
ＨＰＬＣ分析：純度９８．４％（保持時間：４．０５１分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ+）：４０１（Ｍ+Ｈ）
【０５３６】
実施例１９１
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル] −Ｎ−(２-メトキシエチル)プロピオンアミド
収量：２１ｍｇ（収率７２％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．４％（保持時間：２．９０４分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ+）：２９３（Ｍ+Ｈ）
実施例１９２
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−[３−(メチルスルファニル)プロピル]プロピオンアミド
収量：２３ｍｇ（収率７０％）
ＨＰＬＣ分析：純度９７．９％（保持時間：３．３４５分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ+）：３２３（Ｍ+Ｈ）
【０５３７】
実施例１９３
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−(テトラヒドロ−２−フラニルメチル)プロピオンアミド
収量：２１ｍｇ（収率６５％）
ＨＰＬＣ分析：純度９８．１％（保持時間：３．０５７分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ+）：３１９（Ｍ+Ｈ）
実施例１９４
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]プロピオンアミド
収量：３４ｍｇ（収率８９％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．７％（保持時間：３．６５７分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ+）：３７８（Ｍ+Ｈ）
【０５３８】
実施例１９５
Ｎ−(２−エチルプロピル)−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：２２ｍｇ（収率７１％）
ＨＰＬＣ分析：純度９８．８％（保持時間：３．５６６分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ+）：３０５（Ｍ+Ｈ）
実施例１９６
Ｎ−(tert−ブチル)−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：２３ｍｇ（収率８０％）
ＨＰＬＣ分析：純度９８．７％（保持時間：３．５４８分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ+）：２９１（Ｍ+Ｈ）
【０５３９】
実施例１９７
Ｎ−シクロヘキシル−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：２４ｍｇ（収率７６％）
ＨＰＬＣ分析：純度９６．８％（保持時間：３．６７２分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ+）：３１７（Ｍ+Ｈ）
実施例１９８
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−(２−プロピニル)プロピオンアミド
収量：２０ｍｇ（収率７２％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．２％（保持時間：３．０９２分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ+）：２７３（Ｍ+Ｈ）
【０５４０】
実施例１９９
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−[４−(トリフルオロメチル)ベンジル]プロピオンアミド
収量：２８ｍｇ（収率７３％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．２％（保持時間：３．９１３分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ+）：３９３（Ｍ+Ｈ）
NMR(CDCl3)δ: 2.54(2H, t, J = 7Hz), 3.04(2H, t, J = 7Hz), 4.47(2H, d, J = 7Hz), 5.82(1H, br s), 7.1-7.4(4H, m), 7.57(2H, d, J = 8Hz), 7.65-7.8(2H, m), 8.20(1H, s)。
実施例２００
Ｎ−[２−(３，４−ジメトキシフェニル)エチル] −３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：２９ｍｇ（収率７３％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．１％（保持時間：３．４５４分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ+）：３９９（Ｍ+Ｈ）
【０５４１】
実施例２０１
Ｎ−(３，３−ジフェニルプロピル)−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：３０ｍｇ（収率７０％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．４％（保持時間：４．１７３分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ+）：４２９（Ｍ+Ｈ）
実施例２０２
Ｎ−(２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル)−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：２６ｍｇ（収率７５％）
ＨＰＬＣ分析：純度９８．９％（保持時間：３．７６３分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ+）：３５１（Ｍ+Ｈ）
【０５４２】
実施例２０３
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−(３−イソプロポキシプロピル)プロピオンアミド
収量：２４ｍｇ（収率７１％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．４％（保持時間：３．３７５分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：３３３（Ｍ−Ｈ）
実施例２０４
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−(２−オキソ−３−アゼパニル)プロピオンアミド
収量：２５ｍｇ（収率７２％）
ＨＰＬＣ分析：純度９７．５％（保持時間：２．９５３分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３４６（Ｍ＋Ｈ）
【０５４３】
実施例２０５
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−(２−フリルメチル)プロピオンアミド
収量：２３ｍｇ（収率７３％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．４％（保持時間：３．３６４分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：３１３（Ｍ−Ｈ）
実施例２０６
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−[３−(２−オキソ−１−ピロリジニル)プロピル]プロピオンアミド
収量：２９ｍｇ（収率８０％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．５％（保持時間：２．８４７分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３６０（Ｍ＋Ｈ）
【０５４４】
実施例２０７
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−ナフチルメチル)プロピオンアミド
収量：２４ｍｇ（収率６２％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．８％（保持時間：４．１６５分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３８９（Ｍ＋Ｈ）
実施例２０８
Ｎ−[２−(３，４−ジメトキシフェニル)エチル]−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−メチルプロピオンアミド
収量：２５ｍｇ（収率６１％）
ＨＰＬＣ分析：純度９８．１％（保持時間：３．６２６分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１３（Ｍ＋Ｈ）
【０５４５】
実施例２０９
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ，Ｎ−ビス(２−メトキシエチル)プロピオンアミド
収量：２３ｍｇ（収率６６％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．６％（保持時間：３．３５３分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５１（Ｍ＋Ｈ）
実施例２１０
１−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}ピペリジン
収量：２９ｍｇ（収率９６％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．６％（保持時間：３．５６６分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３０３（Ｍ＋Ｈ）
【０５４６】
実施例２１１
４−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}−２，６−ジメチルモルホリン
収量：３１ｍｇ（収率９３％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．７％（保持時間：３．４２３分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３３３（Ｍ＋Ｈ）
NMR(CDCl3)δ: 1.18(6H, t, J = 7Hz), 2.25-2.4(1H, m), 2.5-2.8(3H, m), 3.02(2H, t, J = 7Hz), 3.4-3.6(3H, m), 4.4-4.5(1H, m), 7.15-7.25(2H, m), 7.7-7.8(2H, m), 8.24(1H, s)。
実施例２１２
２−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
収量：２６ｍｇ（収率７５％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．０％（保持時間：３．９０２分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３５１（Ｍ＋Ｈ）
実施例２１３
１−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}−４−ピペリジンカルボキシアミド
収量：３９ｍｇ（収率９０％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．５％（保持時間：２．７９２分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３４６（Ｍ＋Ｈ）
実施例２１４
２−(１−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}−４−ピペリジニル)エタノール
収量：２７ｍｇ（収率７７％）
ＨＰＬＣ分析：純度９６．２％（保持時間：３．０８６分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３４７（Ｍ＋Ｈ）
実施例２１５
４−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}チオモルホリン
収量：２３ｍｇ（収率７２％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．４％（保持時間：３．４９６分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３２１（Ｍ＋Ｈ）
実施例２１６
４−ベンジル−１−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}ピペリジン
収量：８ｍｇ（収率２１％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．８％（保持時間：４．２７３分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３９３（Ｍ＋Ｈ）
【０５４７】
実施例２１７
３−アセトアミド−１−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}ピロリジン
収量：２８ｍｇ（収率８０％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．７％（保持時間：２．７７９分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３４６（Ｍ＋Ｈ）
実施例２１８
Ｎ−シクロヘキシル−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−メチルプロピオンアミド
収量：１９ｍｇ（収率５８％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．５％（保持時間：３．９６６分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３３１（Ｍ＋Ｈ）
【０５４８】
実施例２１９
Ｎ−ベンジル−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−メチルプロピオンアミド
収量：２８ｍｇ（収率８３％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．５％（保持時間：３．８３７分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３３９（Ｍ＋Ｈ）
実施例２２０
Ｎ−ベンジル−Ｎ−[２−(エトキシカルボニル)エチル]−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：２５ｍｇ（収率６０％）
ＨＰＬＣ分析：純度９８．８％（保持時間：４．０６８分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４２５（Ｍ＋Ｈ）
【０５４９】
実施例２２１
Ｎ−エチル−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−(２−メトキシエチル)プロピオンアミド
収量：３４ｍｇ（収率９０％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．５％（保持時間：３．４１０分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：３１９（Ｍ−Ｈ）
実施例２２２
１−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}モルホリン
収量：４７ｍｇ（収率９０％）
ＨＰＬＣ分析：純度９７．０％（保持時間：３．０７０分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３０５（Ｍ＋Ｈ）
NMR(CDCl3)δ: 2.60(2H, t, J = 7Hz), 3.03(2H, t, J = 7Hz), 3.35-3.45(2H, m), 3.55-3.7(6H, m), 7.15-7.25(2H, m), 7.7-7.8(2H, m), 8.23(1H, s)。
【０５５０】
実施例２２３
１−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}−３，５−ジメチルピペリジン
収量：４４ｍｇ（収率９０％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．５％（保持時間：４．０２９分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３３１（Ｍ＋Ｈ）
NMR(CDCl3)δ: 0.7-0.9(6H, m), 1.3-1.5(1H, m), 1.7-2.0(2H, m), 2.35-2.65(3H, m), 2.9-3.1(3H, m), 3.3-3.8(2H, m), 4.5-4.7(1H, m), 7.1-7.25(2H, m),
7.65-7.8(2H, m), 8.23(1H, s)。
実施例２２４
２−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}デカヒドロイソキノリン
収量：２８ｍｇ（収率７８％）
ＨＰＬＣ分析：純度９０．１％（保持時間：２．８６１分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３５７（Ｍ＋Ｈ）
【０５５１】
実施例２２５
４−(エトキシカルボニル)−１−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}ピペリジン
収量：３３ｍｇ（収率８８％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．１％（保持時間：３．６１４分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３７５（Ｍ＋Ｈ）
実施例２２６
Ｎ−(２，６−ジメチルフェニル)−Ｎ−[((２Ｓ)−１−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}ピロリジニル)メチル]アミン
収量：７ｍｇ（収率１８％）
ＨＰＬＣ分析：純度９７．８％（保持時間：３．１８６分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４２２（Ｍ＋Ｈ）
【０５５２】
実施例２２７
４−(４−クロロフェニル)−１−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}−４−ピペリジノール
収量：９ｍｇ（収率２１％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．７％（保持時間：３．８１７分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：４２７（Ｍ−Ｈ）
実施例２２８
３−(Ｎ−アセチル−Ｎ−エチルアミノ)−１−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}ピロリジン
収量：１４ｍｇ（収率３６％）
ＨＰＬＣ分析：純度９７．０％（保持時間：３．０５５分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３７４（Ｍ＋Ｈ）
【０５５３】
実施例２２９
Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−メチルプロピオンアミド  トリフルオロ酢酸塩
収量：３９ｍｇ（収率８９％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．８％（保持時間：２．４８１分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：３１８（Ｍ−Ｈ）
実施例２３０
Ｎ−(１−ベンジル−３−ピロリジニル)−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−メチルプロピオンアミド  トリフルオロ酢酸塩
収量：４９ｍｇ（収率９３％）
ＨＰＬＣ分析：純度９４．５％（保持時間：２．９８０分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４０８（Ｍ＋Ｈ）
【０５５４】
実施例２３１
Ｎ−エチル−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−(４−ピリジニルメチル)プロピオンアミド  トリフルオロ酢酸塩
収量：４３ｍｇ（収率９１％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．５％（保持時間：２．６３７分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３５４（Ｍ＋Ｈ）
実施例２３２
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ，Ｎ−ビス(３−ピリジニルメチル)プロピオンアミド  ２トリフルオロ酢酸塩
収量：５７ｍｇ（収率９０％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．７％（保持時間：２．１９３分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４１７（Ｍ＋Ｈ）
【０５５５】
実施例２３３
１−エチル−４−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}ピペラジン  トリフルオロ酢酸塩
収量：４２ｍｇ（収率９３％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．６％（保持時間：２．４７３分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３３２（Ｍ＋Ｈ）
実施例２３４
１−(エトキシカルボニルメチル)−４−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}ピペラジン  トリフルオロ酢酸塩
収量：４３ｍｇ（収率８６％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．７％（保持時間：２．６２７分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３９０（Ｍ＋Ｈ）
【０５５６】
実施例２３５
１−ベンジル−４−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}ピペラジン  トリフルオロ酢酸塩
収量：４１ｍｇ（収率８０％）
ＨＰＬＣ分析：純度９８．６％（保持時間：２．８３４分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３９４（Ｍ＋Ｈ）
実施例２３６
１−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}−４−(２−ピリジニル)ピペラジン  トリフルオロ酢酸塩
収量：４７ｍｇ（収率９６％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．６％（保持時間：２．５９８分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３８１（Ｍ＋Ｈ）
【０５５７】
実施例２３７
１−ベンズヒドリル−４−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}ピペラジン  トリフルオロ酢酸塩
収量：５９ｍｇ（収率９６％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．２％（保持時間：３．２０２分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：４６８（Ｍ−Ｈ）
実施例２３８
１−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}−４−フェニルピペラジン  トリフルオロ酢酸塩
収量：４０ｍｇ（収率８１％）
ＨＰＬＣ分析：純度９８．５％（保持時間：３．４５６分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３８０（Ｍ＋Ｈ）
【０５５８】
実施例２３９
１−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}−４−(２−メトキシフェニル)ピペラジン  トリフルオロ酢酸塩
収量：４７ｍｇ（収率８９％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．５％（保持時間：３．１４０分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４１０（Ｍ＋Ｈ）
【０５５９】
実施例２４０
１−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}−４−(１−ピペリジニル)ピペリジン  トリフルオロ酢酸塩
収量：４８ｍｇ（収率９６％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．２％（保持時間：２．５７８分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３８６（Ｍ＋Ｈ）
【０５６０】
実施例２４１
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−メチル−３−ピロリジニル)プロピオンアミド  トリフルオロ酢酸塩
収量：４０ｍｇ（収率９０％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．４％（保持時間：２．４９４分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３３２（Ｍ＋Ｈ）
実施例２４２
Ｎ−ベンジル−Ｎ−(１−ベンジル−３−ピロリジニル)−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド  トリフルオロ酢酸塩
収量：５４ｍｇ（収率９０％）
ＨＰＬＣ分析：純度９７．０％（保持時間：３．３７８分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４８４（Ｍ＋Ｈ）
【０５６１】
実施例２４３
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ，Ｎ−ビス(２−ピリジニルメチル)プロピオンアミド  ２トリフルオロ酢酸塩
収量：４８ｍｇ（収率８０％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．０％（保持時間：２．６０６分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４１７（Ｍ＋Ｈ）
実施例２４４
１−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}−４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン  トリフルオロ酢酸塩
収量：３６ｍｇ（収率７９％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．６％（保持時間：２．３９０分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３４８（Ｍ＋Ｈ）
【０５６２】
実施例２４５
１−(１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル)−４−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}ピペラジン  トリフルオロ酢酸塩
収量：５８ｍｇ（収率９５％）
ＨＰＬＣ分析：純度９８．４％（保持時間：２．８６４分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４３８（Ｍ＋Ｈ）
実施例２４６
１−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}−４−(２−ピリミジニル)ピペラジン  トリフルオロ酢酸塩
収量：４３ｍｇ（収率８６％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．１％（保持時間：３．０５４分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３８２（Ｍ＋Ｈ）
【０５６３】
実施例２４７
１−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}−４−[(Ｅ)−３−フェニル−２−プロペニル]ピペラジン  トリフルオロ酢酸塩収量：４８ｍｇ（収率９１％）
ＨＰＬＣ分析：純度９６．９％（保持時間：３．０６４分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４２０（Ｍ＋Ｈ）
実施例２４８
(２Ｓ)−１−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}−２−(１−ピロリジニルメチル)ピロリジン  トリフルオロ酢酸塩
収量：４４ｍｇ（収率９１％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．５％（保持時間：２．７０１分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３７２（Ｍ＋Ｈ）
【０５６４】
実施例２４９
１−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}−４−(１−ピロリジニル)ピペリジン  トリフルオロ酢酸塩
収量：４４ｍｇ（収率９１％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．４％（保持時間：２．５３０分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３７２（Ｍ＋Ｈ）
実施例２５０
１−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラジン  トリフルオロ酢酸塩
収量：３４ｍｇ（収率６１％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．６％（保持時間：４．２２９分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４４８（Ｍ＋Ｈ）
【０５６５】
実施例２５１
１−(４−アセチルフェニル)−４−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}ピペラジン  トリフルオロ酢酸塩
収量：３５ｍｇ（収率６５％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：３．６１９分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４２２（Ｍ＋Ｈ）
実施例２５２
１−(２−クロロフェニル)−４−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}ピペラジン  トリフルオロ酢酸塩
収量：３７ｍｇ（収率７１％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．１％（保持時間：４．１７６分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４１４（Ｍ＋Ｈ）
【０５６６】
実施例２５３
１−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}−４−(３−メトキシフェニル)ピペラジン  トリフルオロ酢酸塩
収量：５２ｍｇ（収率９８％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．６％（保持時間：３．６２５分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４１０（Ｍ＋Ｈ）
実施例２５４
１−(３−クロロフェニル)−４−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}ピペラジン  トリフルオロ酢酸塩
収量：２７ｍｇ（収率５１％）
ＨＰＬＣ分析：純度９８．８％（保持時間：４．１４９分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４１４（Ｍ＋Ｈ）
【０５６７】
実施例２５５
１−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}−４−(２−メチルフェニル)ピペラジン  トリフルオロ酢酸塩
収量：１１ｍｇ（収率２２％）
ＨＰＬＣ分析：純度９７．７％（保持時間：４．００４分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３９４（Ｍ＋Ｈ）
実施例２５６
１−(２−エトキシフェニル) −４−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}ピペラジン  トリフルオロ酢酸塩
収量：４０ｍｇ（収率７５％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．２％（保持時間：３．３３６分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４２４（Ｍ＋Ｈ）
【０５６８】
実施例２５７
１−(２−フルオロフェニル) −４−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}ピペラジン  トリフルオロ酢酸塩
収量：３４ｍｇ（収率６７％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．４％（保持時間：３．９５６分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３９８（Ｍ＋Ｈ）
実施例２５８
１−(４−クロロフェニル) −４−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}ピペラジン  トリフルオロ酢酸塩
収量：２８ｍｇ（収率５３％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．５％（保持時間：４．０８４分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４１４（Ｍ＋Ｈ）
【０５６９】
実施例２５９
１−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}−４−(４−メトキシフェニル)ピペラジン  トリフルオロ酢酸塩
収量：２４ｍｇ（収率４５％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．２％（保持時間：３．０８５分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４１０（Ｍ＋Ｈ）
実施例２６０
１−(４−フルオロフェニル) −４−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}ピペラジン  トリフルオロ酢酸塩
収量：３０ｍｇ（収率５８％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．０％（保持時間：３．６４３分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３９８（Ｍ＋Ｈ）
NMR(CDCl3)δ: 2.66(2H, t, J = 7Hz), 3.0-3.1(6H, m), 3.57(2H, m, J = 5Hz), 3.79(2H, m, J = 5Hz), 6.85-7.0(4H, m), 7.15-7.25(2H, m), 7.7-7.8(2H, m), 8.25(1H, s)。
【０５７０】
実施例２６１
１−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}−４−(３−メチルフェニル)ピペラジン  トリフルオロ酢酸塩
収量：３２ｍｇ（収率６３％）
ＨＰＬＣ分析：純度８９．６％（保持時間：３．５４５分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３９４（Ｍ＋Ｈ）
実施例２６２
２−エチル−１−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}ピペリジン
収量：２７ｍｇ（収率８０％）
ＨＰＬＣ分析：純度９８．９％（保持時間：３．９１６分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３３１（Ｍ＋Ｈ）
【０５７１】
実施例２６３
１−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}−３−ピペリジンカルボキシアミド
収量：３０ｍｇ（収率８６％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．１％（保持時間：２．８６０分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３４６（Ｍ＋Ｈ）
実施例２６４
１−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}−４−フェニル−４−ピペリジノール
収量：３２ｍｇ（収率８２％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．３％（保持時間：３．５４１分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：３９３（Ｍ−Ｈ）
【０５７２】
実施例２６５
４−(４−ブロモフェニル)−１−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}−４−ピペリジノール
収量：３７ｍｇ（収率７９％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．２％（保持時間：３．８６７分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：４７１（Ｍ−Ｈ），４７３
実施例２６６
１−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}アゼパン
収量：２５ｍｇ（収率７９％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．０％（保持時間：３．７０９分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３１７（Ｍ＋Ｈ）
【０５７３】
実施例２６７
１−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}アゾカン
収量：２７ｍｇ（収率８１％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．２％（保持時間：３．８８１分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３３１（Ｍ＋Ｈ）
実施例２６８
１−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}デカヒドロキノリン
収量：３０ｍｇ（収率８４％）
ＨＰＬＣ分析：純度９８．９％（保持時間：４．１６６分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３５７（Ｍ＋Ｈ）
【０５７４】
実施例２６９
１−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}−４−フェニル−４−ピペリジンカルボニトリル
収量：３５ｍｇ（収率８６％）
ＨＰＬＣ分析：純度９８．９％（保持時間：３．９２９分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４０４（Ｍ＋Ｈ）
実施例２７０
４−アセチル−１−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}−４−フェニルピペリジン
収量：１７ｍｇ（収率４１％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．０％（保持時間：３．８９８分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４２１（Ｍ＋Ｈ）
【０５７５】
実施例２７１
２−エトキシカルボニル−１−{３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロパノイル}ピペリジン
収量：２３ｍｇ（収率６４％）
ＨＰＬＣ分析：純度９８．３％（保持時間：３．６９３分）
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３６１（Ｍ＋Ｈ）
実施例２７２
Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド  トリフルオロ酢酸塩
収量：２０ｍｇ（収率４７％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．９％（保持時間：２．５１６分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３０６（Ｍ＋Ｈ）
【０５７６】
実施例２７３
Ｎ−[３−(ジエチルアミノ)プロピル]−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド  トリフルオロ酢酸塩
収量：３４ｍｇ（収率７５％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．８％（保持時間：２．５６７分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４８（Ｍ＋Ｈ）
実施例２７４
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−[２−(１−ピペリジニル)エチル]プロピオンアミド  トリフルオロ酢酸塩
収量：３４ｍｇ（収率７３％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．８％（保持時間：２．６２１分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４６（Ｍ＋Ｈ）
実施例２７５
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−[２−(４−モルホリニル)エチル]プロピオンアミド  トリフルオロ酢酸塩
収量：３３ｍｇ（収率７１％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．７％（保持時間：２．４９９分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４８（Ｍ＋Ｈ）
実施例２７６
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−[３−(４−メチル−１−ピペラジニル)プロピル]プロピオンアミド  ２トリフルオロ酢酸塩
収量：２７ｍｇ（収率４５％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．７％（保持時間：２．２８２分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７５（Ｍ＋Ｈ）
NMR(CDCl3)δ: 1.6-1.75(2H, m), 2.45(2H, t, J = 7Hz), 2.79(3H, s), 2.8-2.9(4H, m), 3.0-3.1(4H, m), 7.35-7.45(2H, m), 7.75-7.85(2H, m), 8.02 (1H, br s), 8.52(1H, s)。
【０５７７】
実施例２７７
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−[３−(メチルアニリノ)プロピル]プロピオンアミド  トリフルオロ酢酸塩
収量：３９ｍｇ（収率７８％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．８％（保持時間：２．８４２分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８２（Ｍ＋Ｈ）
実施例２７８
Ｎ−(１−ベンジル−４−ピペラジニル)−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド  トリフルオロ酢酸塩
収量：３９ｍｇ（収率７４％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．９％（保持時間：２．８６３分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４０８（Ｍ＋Ｈ）
【０５７８】
実施例２７９
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−(２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル)プロピオンアミド  トリフルオロ酢酸塩
収量：２３ｍｇ（収率４８％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：２．６６１分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７４（Ｍ＋Ｈ）
NMR(CDCl3)δ: 1.25-1.4(12H, m), 1.7-1.9(2H, m), 2.43(2H, t, J = 7Hz), 2.86(2H, t, J = 7Hz), 3.55-3.65(2H, m), 4.0-4.1(1H, m), 7.35-7.45(2H, m), 7.7-7.8(1H, m), 7.75-7.85(2H, m), 7.95-8.05(1H, m), 8.51(1H, s), 8.5-8.6 (1H, m)。
実施例２８０
Ｎ−(２−アニリノエチル)−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド  トリフルオロ酢酸塩
収量：３５ｍｇ（収率７６％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．７％（保持時間：３．００２分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５４（Ｍ＋Ｈ）
【０５７９】
実施例２８１
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−(２−ピリジニルメチル)プロピオンアミド  トリフルオロ酢酸塩
収量：２７ｍｇ（収率６２％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．９％（保持時間：２．４９７分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３２６（Ｍ＋Ｈ）
実施例２８２
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−[２−(４−ピリジニル)エチル]プロピオンアミド  トリフルオロ酢酸塩
収量：３２ｍｇ（収率７２％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．９％（保持時間：２．４５４分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４０（Ｍ＋Ｈ）
【０５８０】
実施例２８３
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−[３−(１−イミダゾリル)プロピル]プロピオンアミド  トリフルオロ酢酸塩
収量：３１ｍｇ（収率６８％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．９％（保持時間：２．４９６分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４３（Ｍ＋Ｈ）
実施例２８４
Ｎ−[２−(ジイソプロピルアミノ)エチル]−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド  トリフルオロ酢酸塩
収量：３３ｍｇ（収率６９％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．８％（保持時間：２．７３３分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６２（Ｍ＋Ｈ）
【０５８１】
実施例２８５
Ｎ−[３−(ジメチルアミノ)−２，２−ジメチルプロピル]−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド  トリフルオロ酢酸塩収量：３２．１ｍｇ（収率７０％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．９％（保持時間：２．５７０分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４８（Ｍ＋Ｈ）
実施例２８６
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−[３−(２−メチル−１−ピペリジニル)プロピル]プロピオンアミド  トリフルオロ酢酸塩
収量：３５ｍｇ（収率７１％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：２．６９６分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７４（Ｍ＋Ｈ）
【０５８２】
実施例２８７
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−[３−(４−モルホリニル)プロピル]プロピオンアミド  トリフルオロ酢酸塩
収量：３５ｍｇ（収率７４％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：２．５１２分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６２（Ｍ＋Ｈ）
実施例２８８
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−[２−(１−ピロリジニル)エチル]プロピオンアミド  トリフルオロ酢酸塩
収量：３１ｍｇ（収率６９％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．９％（保持時間：２．５４２分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３３２（Ｍ＋Ｈ）
【０５８３】
実施例２８９
Ｎ−[２−(エチル−３−メチルアニリノ)エチル]−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド  トリフルオロ酢酸塩
収量：３９ｍｇ（収率７７％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．５％（保持時間：３．０５４分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９６（Ｍ＋Ｈ）
実施例２９０
Ｎ−(１−ベンジル−３−ピロリジニル)−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド  トリフルオロ酢酸塩
収量：３８ｍｇ（収率７４％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．７％（保持時間：２．９２２分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９４（Ｍ＋Ｈ）
【０５８４】
実施例２９１
Ｎ−{３−[ビス(２−ヒドロキシエチル)アミノ]プロピル}−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド  トリフルオロ酢酸塩収量：３４ｍｇ（収率６８％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．９％（保持時間：２．４１７分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８０（Ｍ＋Ｈ）
実施例２９２
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−(４−ピリジニルメチル)プロピオンアミド  トリフルオロ酢酸塩
収量：４６ｍｇ（収率９５％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：２．４６６分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３２６（Ｍ＋Ｈ）
【０５８５】
実施例２９３
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−(３−ピリジニルメチル)プロピオンアミド  トリフルオロ酢酸塩
収量：３１ｍｇ（収率７１％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．９％（保持時間：２．４５６分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３２６（Ｍ＋Ｈ）
実施例２９４
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−[２−(３−ピリジニル)エチル]プロピオンアミド  トリフルオロ酢酸塩
収量：３５ｍｇ（収率７８％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：２．４８９分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４０（Ｍ＋Ｈ）
【０５８６】
実施例２９５
Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−３−{５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−イソオキサゾリル}プロピオンアミド  トリフルオロ酢酸塩
収量：５ｍｇ（収率２０％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：２．９３１分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５６（Ｍ＋Ｈ）
実施例２９６
Ｎ−[３−(メチルアニリノ)プロピル]−３−{５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−イソオキサゾリル}プロピオンアミド  トリフルオロ酢酸塩
収量：３ｍｇ（収率１０％）
ＨＰＬＣ分析：純度９２．９％（保持時間：３．２１２分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３２（Ｍ＋Ｈ）
【０５８７】
実施例２９７
Ｎ−(１−ベンジル−４−ピペリジニル)−３−{５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−イソオキサゾリル}プロピオンアミド  トリフルオロ酢酸塩
収量：１１ｍｇ（収率３９％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：３．２１３分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５８（Ｍ＋Ｈ）
実施例２９８
Ｎ−(２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル)−３−{５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−イソオキサゾリル}プロピオンアミド  トリフルオロ酢酸塩
収量：８ｍｇ（収率２８％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：３．０６９分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２４（Ｍ＋Ｈ）
【０５８８】
実施例２９９
Ｎ−(２−アニリノエチル)−３−{５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−イソオキサゾリル}プロピオンアミド  トリフルオロ酢酸塩
収量：７ｍｇ（収率１３％）
ＨＰＬＣ分析：純度９２．２％（保持時間：３．３８７分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４０４（Ｍ＋Ｈ）
実施例３００
Ｎ−(２−ピリジニルメチル)−３−{５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−イソオキサゾリル}プロピオンアミド  トリフルオロ酢酸塩
収量：１１ｍｇ（収率４８％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．９％（保持時間：２．９４９分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７６（Ｍ＋Ｈ）
【０５８９】
実施例３０１
Ｎ−[２−(４−ピリジニル)エチル]−３−{５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−イソオキサゾリル}プロピオンアミド  トリフルオロ酢酸塩
収量：１０ｍｇ（収率４１％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：２．８９９分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９０（Ｍ＋Ｈ）
実施例３０２
Ｎ−[３−(１−イミダゾリル)プロピル]−３−{５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−イソオキサゾリル}プロピオンアミド  トリフルオロ酢酸塩
収量：１３ｍｇ（収率５０％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：２．９２８分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９３（Ｍ＋Ｈ）
【０５９０】
実施例３０３
Ｎ−[３−(ジメチルアミノ)−２，２−ジメチルプロピル]−３−{５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−イソオキサゾリル}プロピオンアミド  トリフルオロ酢酸塩
収量：１２ｍｇ（収率４５％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：３．０２０分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９８（Ｍ＋Ｈ）
実施例３０４
Ｎ−[３−(２−メチル−１−ピペリジニル)プロピル]−３−{５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−イソオキサゾリル}プロピオンアミド  トリフルオロ酢酸塩
収量：５ｍｇ（収率２０％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：３．０８８分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２４（Ｍ＋Ｈ）
【０５９１】
実施例３０５
Ｎ−[２−(エチル−３−メチルアニリノ)エチル]−３−{５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−イソオキサゾリル}プロピオンアミド  トリフルオロ酢酸塩
収量：４ｍｇ（収率１４％）
ＨＰＬＣ分析：純度９８．９％（保持時間：３．４１１分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４６（Ｍ＋Ｈ）
実施例３０６
Ｎ−(１−ベンジル−３−ピロリジニル)−３−{５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−イソオキサゾリル}プロピオンアミド  トリフルオロ酢酸塩
収量：１０ｍｇ（収率３４％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：３．２７５分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４４（Ｍ＋Ｈ）
【０５９２】
実施例３０７
Ｎ−{３−[ビス(２−ヒドロキシエチル)アミノ]プロピル}−３−{５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−イソオキサゾリル}プロピオンアミド  トリフルオロ酢酸塩
収量：７ｍｇ（収率２５％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：２．８５４分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３０（Ｍ＋Ｈ）
実施例３０８
Ｎ−{２−[(５−ニトロ−２−ピリジニル)アミノ]エチル}−３−{５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−イソオキサゾリル}プロピオンアミド  トリフルオロ酢酸塩
収量：１５ｍｇ（収率５２％）
ＨＰＬＣ分析：純度９８．１％（保持時間：３．７３２分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５０（Ｍ＋Ｈ）
【０５９３】
実施例３０９
Ｎ−(４−ピリジニルメチル)−３−{５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−イソオキサゾリル}プロピオンアミド  トリフルオロ酢酸塩
収量：８ｍｇ（収率３１％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：２．９０７分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７６（Ｍ＋Ｈ）
実施例３１０
Ｎ−(３−ピリジニルメチル)−３−{５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−イソオキサゾリル}プロピオンアミド  トリフルオロ酢酸塩
収量：１３ｍｇ（収率５１％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：２．９０１分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７６（Ｍ＋Ｈ）
【０５９４】
実施例３１１
Ｎ−[２−(３−ピリジニル)エチル]−３−{５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−イソオキサゾリル}プロピオンアミド  トリフルオロ酢酸塩
収量：１３ｍｇ（収率５３％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：２．９１６分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９０（Ｍ＋Ｈ）
実施例３１２
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−フェニルプロピオンアミド
収量：２５ｍｇ（収率７９％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：３．７２８分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３１１（Ｍ＋Ｈ）
【０５９５】
実施例３１３
Ｎ−(２，３−ジヒドロ−５−インデニル)−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：２７ｍｇ（収率７８％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．１％（保持時間：４．１００分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５１（Ｍ＋Ｈ）
実施例３１４
Ｎ−(３，５−ジメトキシフェニル)−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：３１ｍｇ（収率８４％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．５％（保持時間：３．７８４分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７１（Ｍ＋Ｈ）
【０５９６】
実施例３１５
Ｎ−(４−ベンジルフェニル)−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：１７ｍｇ（収率４３％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．６％（保持時間：４．３０７分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４０１（Ｍ＋Ｈ）
実施例３１６
Ｎ−(１，１’−ビフェニル−３−イル)−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：３４ｍｇ（収率８７％）
ＨＰＬＣ分析：純度９７．７％（保持時間：４．３００分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８７（Ｍ＋Ｈ）
【０５９７】
実施例３１７
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−(２−チアゾリル)プロピオンアミド
収量：３４ｍｇ（収率９０％）
ＨＰＬＣ分析：純度９７．２％（保持時間：３．３４６分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３１８（Ｍ＋Ｈ）
実施例３１８
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−(４−ピリジニル)プロピオンアミド  トリフルオロ酢酸塩
収量：２７ｍｇ（収率６３％）
ＨＰＬＣ分析：純度９８．８％（保持時間：２．６４６分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３１２（Ｍ＋Ｈ）
【０５９８】
実施例３１９
Ｎ−(５，６−ジメチル−１，２，４−トリアジン−３−イル)−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：２０ｍｇ（収率５９％）
ＨＰＬＣ分析：純度９８．４％（保持時間：３．０８１分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４２（Ｍ＋Ｈ）
実施例３２０
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−(６−キノリニル)プロピオンアミド  トリフルオロ酢酸塩
収量：４０ｍｇ（収率８０％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．７％（保持時間：２．７５６分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６２（Ｍ＋Ｈ）
【０５９９】
実施例３２１
Ｎ−(２−ベンゾチアゾリル)−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：２２ｍｇ（収率６１％）
ＨＰＬＣ分析：純度９８．７％（保持時間：３．９０８分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６８（Ｍ＋Ｈ）
実施例３２２
Ｎ−(２−フルオロフェニル)−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：２６ｍｇ（収率７８％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．５％（保持時間：３．７３５分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３２９（Ｍ＋Ｈ）
【０６００】
実施例３２３
Ｎ−(２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル)−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：３０ｍｇ（収率８０％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：３．６０８分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６９（Ｍ＋Ｈ）
実施例３２４
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル] −Ｎ−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピオンアミド
収量：３３ｍｇ（収率８４％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：４．１７０分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９５（Ｍ＋Ｈ）
【０６０１】
実施例３２５
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル] −Ｎ−(２−フェノキシフェニル)プロピオンアミド
収量：３８ｍｇ（収率９３％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．１％（保持時間：４．２５８分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４０３（Ｍ＋Ｈ）
実施例３２６
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル] −Ｎ−(１−フェニル−５−ピラゾリル)プロピオンアミド
収量：１９ｍｇ（収率５１％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．５％（保持時間：３．４９０分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７７（Ｍ＋Ｈ）
【０６０２】
実施例３２７
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル] −Ｎ−(５−メチル−３−イソオキサゾリル)プロピオンアミド
収量：１０ｍｇ（収率３３％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．５％（保持時間：３．４２７分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３１６（Ｍ＋Ｈ）
実施例３２８
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル] −Ｎ−(３−キノリニル)プロピオンアミド  トリフルオロ酢酸塩
収量：４４ｍｇ（収率８５％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：２．９５９分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６２（Ｍ＋Ｈ）
【０６０３】
実施例３２９
Ｎ−フェニル−３−{５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−イソオキサゾリル}プロピオンアミド
収量：６ｍｇ（収率３５％）
ＨＰＬＣ分析：純度９８．５％（保持時間：４．１７４分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６１（Ｍ＋Ｈ）
実施例３３０
Ｎ−(２，３−ジヒドロ−５−インデニル)−３−{５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−イソオキサゾリル}プロピオンアミド
収量：７ｍｇ（収率３４％）
ＨＰＬＣ分析：純度９８．３％（保持時間：４．５１１分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４０１（Ｍ＋Ｈ）
【０６０４】
実施例３３１
Ｎ−(３，４−ジクロロフェニル)−３−{５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−イソオキサゾリル}プロピオンアミド
収量：１２ｍｇ（収率５５％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．５％（保持時間：４．６７２分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２９（Ｍ＋Ｈ）
実施例３３２
Ｎ−(３，５−ジメトキシフェニル)−３−{５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−イソオキサゾリル}プロピオンアミド
収量：１２ｍｇ（収率５５％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．５％（保持時間：４．１９５分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２１（Ｍ＋Ｈ）
【０６０５】
実施例３３３
Ｎ−(４−ベンジルフェニル)−３−{５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−イソオキサゾリル}プロピオンアミド
収量：１２ｍｇ（収率５５％）
ＨＰＬＣ分析：純度９６．７％（保持時間：４．６９８分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５１（Ｍ＋Ｈ）
実施例３３４
Ｎ−(１，１’−ビフェニル−３−イル)−３−{５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−イソオキサゾリル}プロピオンアミド
収量：１０ｍｇ（収率４６％）
ＨＰＬＣ分析：純度９８．２％（保持時間：４．６６０分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３７（Ｍ＋Ｈ）
【０６０６】
実施例３３５
Ｎ−(２−チアゾリル)−３−{５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−イソオキサゾリル}プロピオンアミド
収量：３ｍｇ（収率１４％）
ＨＰＬＣ分析：純度９７．５％（保持時間：３．８１６分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６８（Ｍ＋Ｈ）
実施例３３６
Ｎ−(４−ピリジニル)−３−{５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−イソオキサゾリル}プロピオンアミド  トリフルオロ酢酸塩
収量：１２ｍｇ（収率５２％）
ＨＰＬＣ分析：純度８０．０％（保持時間：３．１１４分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６２（Ｍ＋Ｈ）
【０６０７】
実施例３３７
Ｎ−(５，６−ジメチル−１，２，４−トリアジン−３−イル)−３−{５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−イソオキサゾリル}プロピオンアミド
収量：５ｍｇ（収率２４％）
ＨＰＬＣ分析：純度９７．４％（保持時間：３．６３４分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９２（Ｍ＋Ｈ）
実施例３３８
Ｎ−(６−キノリニル)−３−{５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−イソオキサゾリル}プロピオンアミド  トリフルオロ酢酸塩
収量：１２ｍｇ（収率６０％）
ＨＰＬＣ分析：純度９８．９％（保持時間：３．１８９分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１２（Ｍ＋Ｈ）
【０６０８】
実施例３３９
Ｎ−(２−ベンゾチアゾリル)−３−{５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−イソオキサゾリル}プロピオンアミド
収量：６ｍｇ（収率２８％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．１％（保持時間：４．３１６分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１８（Ｍ＋Ｈ）
実施例３４０
Ｎ−(２−フルオロフェニル)−３−{５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−イソオキサゾリル}プロピオンアミド
収量：８ｍｇ（収率４４％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．４％（保持時間：４．２００分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７９（Ｍ＋Ｈ）
【０６０９】
実施例３４１
Ｎ−(２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル)−３−{５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−イソオキサゾリル}プロピオンアミド
収量：１０ｍｇ（収率４７％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：４．０５６分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１９（Ｍ＋Ｈ）
実施例３４２
Ｎ−[３，５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−３−{５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−イソオキサゾリル}プロピオンアミド
収量：１３ｍｇ（収率５２％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．１％（保持時間：４．８５９分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９７（Ｍ＋Ｈ）
【０６１０】
実施例３４３
Ｎ−[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−３−{５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−イソオキサゾリル}プロピオンアミド
収量：９ｍｇ（収率４１％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．２％（保持時間：４．５６６分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４５（Ｍ＋Ｈ）
実施例３４４
Ｎ−(２−フェノキシフェニル)−３−{５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−イソオキサゾリル}プロピオンアミド
収量：１１ｍｇ（収率４８％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．３％（保持時間：４．６８０分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５３（Ｍ＋Ｈ）
【０６１１】
実施例３４５
Ｎ−(１−フェニル−５−ピラゾリル)−３−{５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−イソオキサゾリル}プロピオンアミド
収量：１１ｍｇ（収率５２％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：３．９５２分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２７（Ｍ＋Ｈ）
実施例３４６
Ｎ−(５−メチル−３−イソオキサゾリル)−３−{５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−イソオキサゾリル}プロピオンアミド
収量：７ｍｇ（収率４０％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．５％（保持時間：３．９２１分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６６（Ｍ＋Ｈ）
【０６１２】
実施例３４７
Ｎ−(３−ピリジニル)−３−{５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−イソオキサゾリル}プロピオンアミド  トリフルオロ酢酸塩
収量：１０ｍｇ（収率４１％）
ＨＰＬＣ分析：純度８６．０％（保持時間：３．０４６分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６２（Ｍ＋Ｈ）
実施例３４８
Ｎ−(２−ピラジニル)−３−{５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−イソオキサゾリル}プロピオンアミド
収量：７ｍｇ（収率３６％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．０％（保持時間：３．６５０分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６３（Ｍ＋Ｈ）
【０６１３】
実施例３４９
Ｎ−(３−キノリニル)−３−{５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−イソオキサゾリル}プロピオンアミド
収量：１４ｍｇ（収率６８％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．２％（保持時間：３．３９５分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１２（Ｍ＋Ｈ）
実施例３５０
Ｎ−(２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−イル)−３−{５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−イソオキサゾリル}プロピオンアミド
収量：１１ｍｇ（収率５２％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：４．３３４分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１９（Ｍ＋Ｈ）
【０６１４】
実施例３５１
Ｎ−[４−(ジエチルホスホノ)フェニル]−３−(５−フェニル−４−イソオキサゾリル)プロピオンアミド
収量：３６ｍｇ（収率８４％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．６％（保持時間：４．２０８分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２９（Ｍ＋Ｈ）
実施例３５２
Ｎ−[４−(ジエチルホスホノ)フェニル]−３−[５−(４−クロロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：３８ｍｇ（収率８３％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：４．４３１分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６３（Ｍ＋Ｈ）
【０６１５】
実施例３５３
Ｎ−[４−(ジエチルホスホノ)フェニル]−２−(５−フェニル−４−イソオキサゾリル)アセトアミド
収量：３８ｍｇ（収率９１％）
ＨＰＬＣ分析：純度９４．１％（保持時間：４．１３６分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１５（Ｍ＋Ｈ）
実施例３５４
Ｎ−[４−(ジエチルホスホノ)フェニル]−４−(５−フェニル−４−イソオキサゾリル)ブタナミド
収量：３４ｍｇ（収率７７％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：４．２５８分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４３（Ｍ＋Ｈ）
【０６１６】
実施例３５５
Ｎ−{４−[(２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル)メチル]フェニル}−３−(５−フェニル−４−イソオキサゾリル)プロピオンアミド
収量：３５ｍｇ（収率８２％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：３．７９６分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２７（Ｍ＋Ｈ）
実施例３５６
３−[５−(４−クロロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−{４−[(２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル)メチル]フェニル}プロピオンアミド
収量：１７ｍｇ（収率３６％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：４．０３５分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６１（Ｍ＋Ｈ）
【０６１７】
実施例３５７
Ｎ−{４−[(２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル)メチル]フェニル}−２−(５−フェニル−４−イソオキサゾリル)アセトアミド
収量：２３ｍｇ（収率５５％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：３．７１８分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１３（Ｍ＋Ｈ）
実施例３５８
Ｎ−{４−[(２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン−２−イル)メチル]フェニル}−４−(５−フェニル−４−イソオキサゾリル)ブタナミド
収量：４０ｍｇ（収率９２％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．１％（保持時間：３．８６２分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４１（Ｍ＋Ｈ）
【０６１８】
実施例３５９
Ｎ−[４−(ジメチルホスホノメチル)フェニル]−３−(５−フェニル−４−イソオキサゾリル)プロピオンアミド
収量：２６ｍｇ（収率６３％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：３．８９７分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１５（Ｍ＋Ｈ）
実施例３６０
Ｎ−[４−(ジメチルホスホノメチル)フェニル]−３−[５−(４−クロロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：２７ｍｇ（収率５９％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：４．１３５分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４９（Ｍ＋Ｈ）
【０６１９】
実施例３６１
Ｎ−[４−(ジメチルホスホノメチル)フェニル]−２−(５−フェニル−４−イソオキサゾリル)アセトアミド
収量：２６ｍｇ（収率６４％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：３．８２６分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４０１（Ｍ＋Ｈ）
実施例３６２
Ｎ−[４−(ジメチルホスホノメチル)フェニル]−４−(５−フェニル−４−イソオキサゾリル)ブタナミド
収量：２６ｍｇ（収率６１％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：３．９６０分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２９（Ｍ＋Ｈ）
【０６２０】
実施例３６３
Ｎ−[４−(ジメチルホスホノメチル)フェニル]−３−(３，５−ジフェニル−４−イソオキサゾリル)プロピオンアミド
収量：３１ｍｇ（収率６４％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．９％（保持時間：４．４１７分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９１（Ｍ＋Ｈ）
実施例３６４
Ｎ−[４−(ジメチルホスホノメチル)フェニル]−３−[５−(４−メチルフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：３０ｍｇ（収率７０％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：４．０７４分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２９（Ｍ＋Ｈ）
【０６２１】
実施例３６５
Ｎ−[４−(ジメチルホスホノメチル)フェニル]−３−(３−メチル−５−フェニル−４−イソオキサゾリル)プロピオンアミド
収量：３５ｍｇ（収率８２％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：３．９３４分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２９（Ｍ＋Ｈ）
実施例３６６
Ｎ−[４−(ジメチルホスホノメチル)フェニル]−３−[５−(４−メトキシフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：３２ｍｇ（収率７３％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：３．９１４分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４５（Ｍ＋Ｈ）
【０６２２】
実施例３６７
Ｎ−[４−(ジメチルホスホノメチル)フェニル]−３−{５−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−イソオキサゾリル}プロピオンアミド
収量：３０ｍｇ（収率６３％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９．９％（保持時間：４．２９３分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８３（Ｍ＋Ｈ）
実施例３６８
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−{４−[(２−オキシド−1,３,２−ジオキサホスフィナン−２−イル)メチル]フェニル}プロピオンアミド
収量：２７ｍｇ（収率４４％）
ＨＰＬＣ分析：純度９７.０％（保持時間：３.２７４分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４５（Ｍ＋Ｈ）
NMR(CDCl3)δ: 1.8-2.0(2H, m), 2.70(2H, t, J = 7Hz), 3.07(2H, t, J = 7Hz), 3.19(2H, d, J = 21Hz), 4.1-4.2(2H, m), 4.3-4.5(2H, m), 7.1-7.25(4H, m), 7.35-7.45(2H, m), 7.7-7.8(2H, m), 8.11 (1H, br s), 8.23(1H, s)。
【０６２３】
実施例３６９
Ｎ−[４−(ジエチルホスホノメチル)フェニル]−３−[５−(４−ニトロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：４４ｍｇ（収率７１％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９.４％（保持時間：３.７３０分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８８（Ｍ＋Ｈ）
NMR(CDCl3)δ: 1.24(6H, t, J = 7Hz), 2.75(2H, t, J = 7Hz), 3.09(2H, d, J = 22Hz), 3.15(2H, d, J = 7Hz), 3.9-4.05(4H, m), 7.1-7.2(2H, m), 7.36(2H, d, J = 8.5Hz), 7.97(2H, d, J = 8.5Hz), 8.22 (1H, br s), 8.35-8.4(3H, m)。
実施例３７０
Ｎ−[４−(ジエチルホスホノメチル)フェニル]−３−[５−(３,４−ジメトキシフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：５７ｍｇ（収率９０％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９.９％（保持時間：３.５０２分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０３（Ｍ＋Ｈ）
【０６２４】
実施例３７１
３−[５−(３−ブロモ−４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−[４−(ジエチルホスホノメチル)フェニル]プロピオンアミド
収量：５１ｍｇ（収率７５％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９.９％（保持時間：３.９７９分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５３９（Ｍ＋Ｈ）,５４１
実施例３７２
３−[５−(４−クロロ−３−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−[４−(ジエチルホスホノメチル)フェニル]プロピオンアミド
収量：４８ｍｇ（収率７７％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：３.９９０分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９５（Ｍ＋Ｈ）
【０６２５】
実施例３７３
３−[５−(３,５−ジクロロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−[４−(ジエチルホスホノメチル)フェニル]プロピオンアミド
収量：５３ｍｇ（収率８２％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９.６％（保持時間：４.１８０分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１１（Ｍ＋Ｈ）
実施例３７４
Ｎ−[４−(ジエチルホスホノメチル)フェニル]−３−[５−(３,４−ジフルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：３７ｍｇ（収率６３％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：３.８２２分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７９（Ｍ＋Ｈ）
【０６２６】
実施例３７５
Ｎ−[４−(ジメチルホスホノメチル)フェニル]−３−[５−(４−ニトロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：１０ｍｇ（収率１７％）
ＨＰＬＣ分析：純度９８.７％（保持時間：３.４７６分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６０（Ｍ＋Ｈ）
実施例３７６
３−[５−(３,４−ジメトキシフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−[４−(ジメチルホスホノメチル)フェニル]プロピオンアミド
収量：４３ｍｇ（収率７２％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９.８％（保持時間：３.２３７分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７５（Ｍ＋Ｈ）
NMR(CDCl3)δ: 2.67(2H, t, J = 7Hz), 3.11(2H,ｔ, J = 7Hz), 3.14(2H, d, J = 22Hz), 3.64(3H, s), 3.69(3H, s), 3.94(3H, s), 3.95(3H, s), 6.97(1H, d, J = 9Hz), 7.35-7.55(4H, m), 7.42(2H, d, J = 8.5Hz), 7.56(1H, br s), 8.24(1H, s)。
【０６２７】
実施例３７７
３−[５−(３−ブロモ−４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−[４−(ジメチルホスホノメチル)フェニル]プロピオンアミド
収量：３４ｍｇ（収率５３％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００.％（保持時間：３.７３２分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１１（Ｍ＋Ｈ）,５１３
実施例３７８
３−[５−(４−クロロ−３−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−[４−(ジメチルホスホノメチル)フェニル]プロピオンアミド
収量：３７ｍｇ（収率６３％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：３.７３９分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６７（Ｍ＋Ｈ）
【０６２８】
実施例３７９
３−[５−(３,５−ジクロロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−[４−(ジメチルホスホノメチル)フェニル]プロピオンアミド
収量：３８ｍｇ（収率６４％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９.８％（保持時間：３.９０９分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８３（Ｍ＋Ｈ）
実施例３８０
Ｎ−[４−(ジエチルホスホノ)フェニル]−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：４０ｍｇ（収率６４％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９.６％（保持時間：３.６８０分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４７（Ｍ＋Ｈ）
【０６２９】
実施例３８１
３−[５−(３,４−ジフルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−[４−(ジメチルホスホノメチル)フェニル]プロピオンアミド
収量：３１ｍｇ（収率５６％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９.８％（保持時間：３.５６５分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５１（Ｍ＋Ｈ）
実施例３８２
Ｎ−[４−(ジエチルホスホノ)フェニル]−３−[５−(４−ニトロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：４９ｍｇ（収率８３％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：３.７４６分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７４（Ｍ＋Ｈ）
【０６３０】
実施例３８３
Ｎ−[４−(ジエチルホスホノ)フェニル]−３−[５−(３,４−ジメトキシフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：５１ｍｇ（収率８３％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９.８％（保持時間：３.５２８分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８９（Ｍ＋Ｈ）
実施例３８４
３−[５−(３−ブロモ−４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−[４−(ジエチルホスホノ)フェニル]プロピオンアミド
収量：５２ｍｇ（収率７９％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９.７％（保持時間：４.０１１分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２５（Ｍ＋Ｈ）,５２７
【０６３１】
実施例３８５
３−[５−(４−クロロ−３−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−[４−(ジエチルホスホノ)フェニル]プロピオンアミド
収量：５１ｍｇ（収率８４％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９.９％（保持時間：４.０１９分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８１（Ｍ＋Ｈ）
NMR(CDCl3)δ: 1.32(6H, t, J = 7Hz), 2.73(2H, t, J = 7Hz), 3.10(2H, t, J = 7Hz), 4.0-4.2(4H, m), 7.5-7.8(8H, m), 8.27(1H, s)。
実施例３８６
３−[５−(３,５−ジクロロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−[４−(ジエチルホスホノ)フェニル]プロピオンアミド
収量：５３ｍｇ（収率８５％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９.８％（保持時間：４.２１５分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９７（Ｍ＋Ｈ）
【０６３２】
実施例３８７
Ｎ−[４−(ジメチルホスホノメチル)フェニル]−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：２５ｍｇ（収率４２％）
ＨＰＬＣ分析：純度９７.９％（保持時間：３.３７５分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３３（Ｍ＋Ｈ）
NMR(CDCl3)δ: 2.69(2H, t, J = 7Hz), 3.08(2H, t, J = 7Hz), 3.10(2H, d, J = 21Hz), 3.62(3H, s), 3.66(3H, s), 7.1-7.2(4H, m), 7.38(2H, d, J = 8.5Hz), 7.7-7.75(2H, m), 8.01 (1H, br s), 8.26(1H, s)。
実施例３８８
Ｎ−[４−(ジエチルホスホノ)フェニル]−３−[５−(３,４−ジフルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：３６ｍｇ（収率６２％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：３.８４９分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６５（Ｍ＋Ｈ）
【０６３３】
実施例３８９
３−[５−(４−ニトロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−{４−[(２−オキシド−１,３,２−ジオキサホスフィナン−２−イル)メチル]フェニル}プロピオンアミド
収量：１９ｍｇ（収率３３％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：３.３７５分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７２（Ｍ＋Ｈ）
実施例３９０
３−[５−(３,４−ジメトキシフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−{４−[(２−オキシド−1,３,２−ジオキサホスフィナン−２−イル)メチル]フェニル}プロピオンアミド
収量：２４ｍｇ（収率４０％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：３.１３６分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８７（Ｍ＋Ｈ）
【０６３４】
実施例３９１
３−[５−(３−ブロモ−４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−{４−[(２−オキシド−1,３,２−ジオキサホスフィナン−２−イル)メチル]フェニル}プロピオンアミド
収量：２４ｍｇ（収率３７％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９.９％（保持時間：３.６３７分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２３（Ｍ＋Ｈ）,５２５
実施例３９２
３−[５−(４−クロロ−３−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−{４−[(２−オキシド−1,３,２−ジオキサホスフィナン−２−イル)メチル]フェニル}プロピオンアミド
収量：２２ｍｇ（収率３７％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：３.６３４分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７９（Ｍ＋Ｈ）
【０６３５】
実施例３９３
３−[５−(３,５−ジクロロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−{４−[(２−オキシド−1,３,２−ジオキサホスフィナン−２−イル)メチル]フェニル}プロピオンアミド
収量：２８ｍｇ（収率４４％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：３.８０９分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４９５（Ｍ＋Ｈ）
実施例３９４
Ｎ−ベンジル−Ｎ−[２−(ジエチルアミノ)エチル]−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：３３ｍｇ（収率５７％）
ＨＰＬＣ分析：純度９８.３％（保持時間：３.１８４分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２４（Ｍ＋Ｈ）
【０６３６】
実施例３９５
３−[５−(３,４−ジフルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−{４−[(２−オキシド−1,３,２−ジオキサホスフィナン−２−イル)メチル]フェニル}プロピオンアミド
収量：２０ｍｇ（収率３５％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：３.４６２分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６３（Ｍ＋Ｈ）
実施例３９６
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−{４−[(５−メチル−２−オキシド−1,３,２−ジオキサホスフィナン−２−イル)メチル]フェニル}プロピオンアミド
収量：３３ｍｇ（収率５２％）
ＨＰＬＣ分析：純度９７.６％（保持時間：３.４１９分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５９（Ｍ＋Ｈ）
NMR(CDCl3)δ: 0.84(3H, t, J = 7Hz), 2.0-2.4(1H, m), 2.68(2H, t, J = 7Hz), 3.08(2H, t, J = 7Hz), 3.1-3.25(2H, m), 3.75-3.85(1H, m), 4.0-4.2(2H, m), 4.25-4.4(1H, m), 7.1-7.2(4H, m), 7.35-7.45(2H, m), 7.7-7.8 (2H, m), 7.95 (1H, br s), 8.27(1H, s)。
【０６３７】
実施例３９７
Ｎ−{４−[(５,５−ジメチル−２−オキシド−１,３,２−ジオキサホスフィナン−２−イル)メチル]フェニル}−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：３３ｍｇ（収率５０％）
ＨＰＬＣ分析：純度９５.８％（保持時間：３.５４６分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７３（Ｍ＋Ｈ）
NMR(CDCl3)δ: 1.23(6H, t, J = 7Hz), 2.69(2H, t, J = 7Hz), 3.0-3.2(4H, m), 4.3-4.8(4H, m), 7.1-7.25(4H, m), 7.3-7.4(2H, m), 7.7-7.8(2H, ｍ), 7.8-7.9(1H, m), 8.28(1H, s)。
実施例３９８
Ｎ−{４−[(５,５−ジエチル−２−オキシド−１,３,２−ジオキサホスフィナン−２−イル)メチル]フェニル}−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：３５ｍｇ（収率５０％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：３.８０５分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０１（Ｍ＋Ｈ）
【０６３８】
実施例３９９
Ｎ−{４−[(４,６−ジメチル−２−オキシド−１,３,２−ジオキサホスフィナン−２−イル)メチル]フェニル}−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：３４ｍｇ（収率５２％）
ＨＰＬＣ分析：純度９７.６％（保持時間：３.５０５分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７３（Ｍ＋Ｈ）
実施例４００
Ｎ−{４−[(５−ブチル−５−エチル−２−オキシド−１,３,２−ジオキサホスフィナン−２−イル)メチル]フェニル}−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：３２ｍｇ（収率４４％）
ＨＰＬＣ分析：純度９８.９％（保持時間：４.１３０分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５２９（Ｍ＋Ｈ）
NMR(CDCl3)δ: 0.7-0.95(6H, m), 1.0-1.4(8H, m), 2.68(2H, t, J = 7Hz), 3.07(2H, t, J = 7Hz), 3.18(2H, d, J = 21Hz), 3.75-3.9(2H, m), 4.05-4.2(2H, m), 7.1-7.25(4H, m), 7.35-7.45(2H, m), 7.7-7.8(2H, m), 7.9-8.0 (1H, m), 8.27(1H, s)。
【０６３９】
実施例４０１
Ｎ−{４−[２,２−ビス(ジエチルホスホノ)エテニル]フェニル}−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：３１ｍｇ（収率３７％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：３.７３０分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：６０９（Ｍ＋Ｈ）
実施例４０２
Ｎ−(４−{[ビス(エチルアミノ)ホスホリル]メチル}フェニル)−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：１３ｍｇ（収率２１％）
ＨＰＬＣ分析：純度９７.３％（保持時間：３.３６２分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５９（Ｍ＋Ｈ）
【０６４０】
実施例４０３
Ｎ−[４−(ジエチルホスホノメチル)−２−メチルフェニル]−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：３７ｍｇ（収率５６％）
ＨＰＬＣ分析：純度９８.１％（保持時間：３.６１５分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７５（Ｍ＋Ｈ）
実施例４０４
Ｎ−[３−(ジエチルホスホノメチル)フェニル]−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：３４ｍｇ（収率５３％）
ＨＰＬＣ分析：純度９９.７％（保持時間：３.６６８分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６１（Ｍ＋Ｈ）
【０６４１】
実施例４０５
Ｎ−[２−(ジエチルホスホノメチル)フェニル]−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：４４ｍｇ（収率６９％）
ＨＰＬＣ分析：純度９６.４％（保持時間：３.７８９分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４６１（Ｍ＋Ｈ）
実施例４０６
Ｎ−{４−[(５−エチル−５−メチル−２−オキシド−１,３,２−ジオキサホスフィナン−２−イル)メチル]フェニル}−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：３０ｍｇ（収率４４％）
ＨＰＬＣ分析：純度９８.４％（保持時間：３.６７２分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８７（Ｍ＋Ｈ）
【０６４２】
実施例４０７
Ｎ−[４−(ジブチルホスホノメチル)フェニル]−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：４４ｍｇ（収率６１％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：４.２９９分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５１７（Ｍ＋Ｈ）
実施例４０８
Ｎ−[４−(ジイソプロピルホスホノメチル)フェニル]−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：４８ｍｇ（収率７０％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：３.９０６分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４８９（Ｍ＋Ｈ）
【０６４３】
実施例４０９
Ｎ−{４−[２−(ジエチルホスホノ)エチル]フェニル}−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：３７ｍｇ（収率５７％）
ＨＰＬＣ分析：純度１００％（保持時間：３.７２５分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４７５（Ｍ＋Ｈ）
実施例４１０
Ｎ−{４−[(E)−２−(ジエチルホスホノ)−２−(エトキシカルボニル)エテニル]フェニル}−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：９ｍｇ（収率１２％）
ＨＰＬＣ分析：純度８０.０％（保持時間：３.９７２分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５４５（Ｍ＋Ｈ）
【０６４４】
実施例４１１
Ｎ−[２−(ジエチルホスホノ)エチル]−３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]プロピオンアミド
収量：１.２ｍｇ（収率１０％）
ＨＰＬＣ分析：純度９１.６％（保持時間：３.２１１分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３９９（Ｍ＋Ｈ）
実施例４１２
３−[５−(４−フルオロフェニル)−４−イソオキサゾリル]−Ｎ−[３−(ジエチルホスホノ)プロピル]プロピオンアミド
収量：１０ｍｇ（収率１８％）
ＨＰＬＣ分析：純度９７.４％（保持時間：３.１８２分）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１３（Ｍ＋Ｈ）
【０６４５】
実施例４１３
Ｎ−[４−(ジエチルホスホノメチル)フェニル]−３−(５−フェニル−４−イソオキサゾリル)プロピオンアミド（２２１mg）、臭化トリメチルシリル（０.１７ｍｌ）及びアセトニトリル（１０ｍｌ）の混合物を室温で１６時間かきまぜた。反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−[４−(エチルホスホノメチル)フェニル]−３−(５−フェニル−４−イソオキサゾリル)プロピオンアミド（１３９ｍｇ、６７％）を得た。融点80−82℃。
NMR(CDCl3)δ: 1.27(3H, t, J = 7Hz), 2.64(2H, t, J = 7Hz), 3.0-3.2(4H, m), 3.9-4.1(2H, m), 7.1-7.2(3H, m), 7.3-7.4(2H, m), 7.4-7.6(4H, m), 7.6-7.7(2H, m), 8.21(1H, s)。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１５（Ｍ＋Ｈ）
分取ＨＰＬＣ操作における副生成物として、３−(５−フェニル−４−イソオキサゾリル) −Ｎ−[４−(ホスホノメチル)フェニル]プロピオンアミドを得た。
収量：３９ｍｇ（収率２０％）
融点：162-164℃
NMR(DMSO)δ: 2.67(2H, t, J = 7Hz), 2.88(2H, t, J = 21Hz), 2.96(2H, t, J = 7Hz), 7.15(2H, dd, J = 8.5/2Hz), 7.45(2H, d, J = 8.5Hz), 7.5-7.65(3H, m), 7.76(2H, dd, J = 8.5/2Hz), 8.56(1H, s), 9.90(1H, s)。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：387（Ｍ＋Ｈ）
【０６４６】
製剤例１（カプセルの製造）
0004148672.tif 000020
１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例２（錠剤の製造）
0004148672.tif 000021
１）、２）、３）の全量および３０gの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４gの４）および１gの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例６８の化合物３０mgを含有する錠剤１０００錠を得る。
【０６４７】
【発明の効果】
本発明の化合物（Ｉ）、（Ｉａ）および（II）は、優れたインスリン分泌促進作用および血糖低下作用を有し、しかも低毒性であるため、糖尿病の予防・治療剤などとして用いることができる。
また、本発明のイソオキサゾール誘導体は、高濃度グルコースの存在下でのみ選択的にインスリン分泌促進作用を発揮する、グルコース依存性インスリン分泌促進剤として用いることができる。したがって、該イソオキサゾール誘導体は、インスリンの弊害である血管合併症や低血糖誘発などの危険性の低い、安全な糖尿病の予防・治療剤などとして有用である。