(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0004173195.tif 000012
（式中、Ｒは水素、Ｃ1-6アルキルまたはハロゲンであり、Ｙはヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-6アルコキシまたはＯＲ1であり、Ｒ1は（ｄ）−メンチル、（ｌ）−メンチル、（ｄ）−８−フェニルメンチル、（ｌ）−８−フェニルメンチル、（＋）−ノルエフェドリンまたは（−）−ノルエフェドリンである）
の化合物の製造方法であって、式（II）
【化２】
0004173195.tif 000013
（式中、ＲおよびＹは上記定義通りであり、Ｒ2は水素、Ｃ1-6アシル、Ｃ1-6アルキルまたはハロゲンである）
の化合物を、基ＯＲ2を脱離基に変換するのに適した適当なルイス酸または試薬で処理することを含む方法。
【請求項２】
式（Ｉａ）
【化３】
0004173195.tif 000014
（式中、Ｒは水素、Ｃ1-6アルキルまたはハロゲンであり、Ｙはヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-6アルコキシまたはＯＲ1であり、Ｒ1は（ｄ）−メンチル、（ｌ）−メンチル、（ｄ）−８−フェニルメンチル、（ｌ）−８−フェニルメンチル、（＋）−ノルエフェドリンまたは（−）−ノルエフェドリンである）
の化合物の製造方法であって、式（IIａ）
【化４】
0004173195.tif 000015
（式中、ＲおよびＹは上記定義通りであり、Ｒ2は水素、Ｃ1-6アシル、Ｃ1-6アルキルまたはハロゲンである）
の化合物を、基ＯＲ2を脱離基に変えるのに適した適当なルイス酸または試薬で処理することを含む方法。
【請求項３】
ルイス酸が塩化第二スズまたはトリメチルシリルトリフレートである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
ルイス酸が塩化第二スズであり、処理を極性非プロトン性溶媒中、低温で行う、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
式（II）の化合物を、式（III）
【化５】
0004173195.tif 000016
（式中、Ｒは水素、Ｃ1-6アルキルまたはハロゲンであり、Ｙはヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-6アルコキシまたはＯＲ1であり、Ｒ1は（ｄ）−メンチル、（ｌ）−メンチル、（ｄ）−８−フェニルメンチル、（ｌ）−８−フェニルメンチル、（＋）−ノルエフェドリンまたは（−）−ノルエフェドリンである）
の化合物と、１，４−ジチアン−２，５−ジオールとを反応させ、そして必要または望ましいならば、誘導体化することによって製造する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
１，４−ジチアン−２，５−ジオールとの反応を、非極性非プロトン性溶媒中、高温で行う、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
１，４−ジチアン−２，５−ジオールとの反応を、無水トルエン中、約１００℃で行う、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
式（IV）
【化６】
0004173195.tif 000017
（式中、Ｒ（同一でも異なっていてもよい）は水素、Ｃ1-6アルキルまたはハロゲンであり、Ｙはヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-6アルコキシまたはＯＲ1であり、Ｒ1は（ｄ）−メンチル、（ｌ）−メンチル、（ｄ）−８−フェニルメンチル、（ｌ）−８−フェニルメンチル、（＋）−ノルエフェドリンまたは（−）−ノルエフェドリンである）
の化合物であって、２−（２，２−ジメトキシエトキシ）−４−エトキシ−５−フルオロピリミジンおよび２−（２，２−ジメトキシエトキシ）−４−エトキシ−５−ピリミジンから選択される化合物。
【請求項９】
請求項５で定義した式（III）
【化７】
0004173195.tif 000018
の化合物であって、２−［（４−エトキシ−５−フルオロ−２−ピリミジニル）オキシ］アセトアルデヒドおよび２−［（４−エトキシ−２−ピリミジニル）オキシ］アセトアルデヒドから選択される化合物。
【請求項１０】
請求項１で定義した式（II）
【化８】
0004173195.tif 000019
の化合物であって、２−｛［（４−エトキシ−５−フルオロ−２−ピリミジニル）オキシ］メチル｝−１，３−オキサチオラン−５−オール、２−｛［（４−エトキシ−２−ピリミジニル）オキシ］メチル｝−１，３−オキサチオラン−５−オール、２−｛［（４−エトキシ−５−フルオロ−２−ピリミジニル）オキシ］メチル｝−１，３−オキサチオラン−５−イル  アセテートおよび２−｛［（４−エトキシ−２−ピリミジニル）オキシ］メチル｝−１，３−オキサチオラン−５−イル  アセテートから選択される化合物。
【請求項１１】
請求項１で定義した式（Ｉ）
【化９】
0004173195.tif 000020
の化合物であって、（２Ｓ*，５Ｒ*）−４−エトキシ−５−フルオロ−１−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］ピリミジン−２−オンおよび（２Ｓ*，５Ｒ*）−４−エトキシ−１−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］ピリミジン−２−オンから選択される化合物。
【請求項１２】
式（VIII）
【化１０】
0004173195.tif 000021
（式中、Ｒ（同一でも異なっていてもよい）は水素、Ｃ1-6アルキルまたはハロゲンであり、Ｙはヒドロキシ、アミノまたはＣ1-6アルコキシである）
の化合物であって、（２Ｓ*，５Ｒ*）−４−エトキシ−５−フルオロ−１−［２−（ブタノイルオキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］ピリミジン−２−オンおよび（２Ｓ*，５Ｒ*）−４−エトキシ−１−［２−（ブタノイルオキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］ピリミジン−２−オンから選択される化合物。
【請求項１３】
式（IX）
【化１１】
0004173195.tif 000022
（式中、Ｒは水素、Ｃ1-6アルキルまたはハロゲンであり、Ｙはヒドロキシ、アミノまたはＣ1-6アルコキシである）
の化合物であって、（２Ｓ，５Ｒ）−４−エトキシ−５−フルオロ−１−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］ピリミジン−２−オンおよび（２Ｓ，５Ｒ）−４−エトキシ−１−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］ピリミジン−２−オンから選択される化合物。
【請求項１４】
式（Ｘ）
【化１２】
0004173195.tif 000023
（式中、Ｒ（同一でも異なっていてもよい）は水素、Ｃ1-6アルキルまたはハロゲンであり、Ｙはヒドロキシ、アミノまたはＣ1-6アルコキシである）
の化合物であって、（２Ｒ，５Ｓ）−４−エトキシ−５−フルオロ−１−［２−（ブタノイルオキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］ピリミジン−２−オンおよび（２Ｒ，５Ｓ）−４−エトキシ−１−［２−（ブタノイルオキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］ピリミジン−２−オンから選択される化合物。
【発明の詳細な説明】
本発明は、分子内グリコシル化を用いてβ−ジアステレオマーのみを生成する、抗ウイルス性の１，３−オキサチオランヌクレオシドの製造方法に関する。本発明はまた、本方法によって得られる新規な中間体にも関する。
１，３−ジオキサチオランヌクレオシドは２つのキラル中心（フラノースナンバリングシステムによるＣ１′−およびＣ４′−位置）を有し、一般にα−およびβ−形のジアステレオマー対として存在し、各形は２つの光学的対掌体を含む。α−およびβ−ジアステレオマーは異なる抗ウイルス活性を有する傾向があり、β−形の方が一般により有効である。同様に、各ジアステレオマーの光学的対掌体対は異なる性質を有する傾向がある。
β−ジアステレオマーはこれまで、ジアステレオマー混合物を製造し、その後、溶解度差またはクロマトグラフィーのような物理的方法によるβ−形の煩雑な分離によって得られてきた。β−異性体の全体収率は一般に５０％未満である。
国際特許出願ＷＯ９１／１１１８６には、特定のルイス酸、一般に塩化第二スズの存在下、炭水化物または炭水化物類似成分と複素環式塩基とを縮合することによって１，３−オキサチオランヌクレオシドを高いβ−ジアステレオマー選択性で得る方法が記載されている。この方法はまた国際特許出願ＷＯ９２／１４７４３にも例示されている。
炭水化物または類似成分とプリンまたはピリミジン塩基との縮合にかかわるヌクレオシド類似体の別のジアステレオ選択的製造方法は、ＷＯ９２／２０６６９およびＷＯ９５／２９１７４に記載されている。
我々はこのたび、α−汚染物質を含まない１，３−オキサチオランピリミジンヌクレオシドのβ−ジアステレオマーのみを生成する効率的で新規な方法を開発した。合成にかかわる重要な工程は、適当な複素環式アセトアルデヒドを１，４−ジチアン−２，５−ジオールで環化して”５′−テザード（tethered）”１，３−オキサチオランヌクレオシド類似体を得、その後、炭水化物環の同じ面で分子内グリコシル化して（１′−テザード）β−ジアステレオマーのみを得るものである。５′−テザードフラノースヌクレオシドの分子内グリコシル化は、特に日本国特許第０６２６３７９２−Ａ号から公知であるが、これにはそのような方法を抗ウイルス性１，３−オキサチオランヌクレオシドの製造に適用する記載はない。得られるβ−ジアステレオマーは、相当するシチジン類似体に加水分解しても、あるいは当業者に公知の適当な技術によって、例えばエステル化し、その後、酵素による選択的加水分解をし、”不所望な”光学的対掌体を除去し、そして所望の光学的対掌体形のエステルの加水分解を行うことによって分割してもよい。あるいは、例えば、キラル補助体を用いることによって実質的に光学対掌的に純粋な中間体を得ることも可能であり、この中間体を用いて所望の光学対掌的に純粋な生成物を得ることができる。
本発明の１つの態様は、式（Ｉ）
0004173195.tif 000002
（式中、Ｒは水素、Ｃ1-6アルキルまたはハロゲンであり、Ｙはヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-6アルコキシまたはＯＲ1であり、Ｒ1はキラル補助基である）
の化合物の製造方法であって、式（II）
0004173195.tif 000003
（式中、ＲおよびＹは上記定義通りであり、Ｒ2は水素、Ｃ1-6アシル、Ｃ1-6アルキルまたはハロゲンである）
の化合物を、基ＯＲ2を脱離基に変換するのに適した適当なルイス酸または試薬で処理することを含む方法を提供するものである。
適当なルイス酸には、例えば、塩化第二スズまたはトリメチルシリルトリフレートが含まれる。ルイス酸との反応は極性非プロトン性溶媒中、低温（例えば、０〜−２０℃）で行うのが適しており、その後、塩基で処理する。
Ｒ2がＨである場合、基ＯＲ2をハロゲン化剤、例えばチエニルハライドもしくはオキサリルハライド、またはトシルもしくはメシルハライドとの反応によって脱離基に変えると好都合である。ＯＲ2を脱離基（すなわち、環窒素原子が容易に置換しうる基）へ変える別の方法は、当業者にとって明らかなことである。
変化しうるＲが一般式において２回以上生じる場合、各々の位置の基が同じでも異なっていてもよいことは、無論のことである。
ここで用いるように、ハロゲンは臭素、塩素、フッ素またはヨウ素、特に塩素またはフッ素、とりわけフッ素を意味する。
”キラル補助体（chiral auxiliary）”は、ラセミ混合物の化学分割に用いる非対称分子を意味する。そのようなキラル補助体は、α−メチルベンジルアミンのように１つのキラル中心またはメタノールのようにいくつかのキラル中心を有していてもよい。キラル補助体の目的は、出発物質に組み込んで、得られるジアステレオマー混合物の分離を容易にすることである。例えば、J．Jacques et al．，Enantiomers，Racemates and Resolutions，pp．251-369，John Wiley & Sons，New York（1981）参照。Ｒ1がキラル補助基である場合、これは（ｄ）−メンチル、（ｌ）−メンチル、（ｄ）−８−フェニルメンチル、（ｌ）−８−フェニルメンチル、（＋）−ノルエフェドリンおよび（−）−ノルエフェドリンから選択するのが好ましい。さらに好ましくは、Ｒ1は（ｌ）−メンチルまたは（ｄ）−メンチルであり、最も好ましくは（ｌ）−メンチルである。
本発明の別の態様は、式（Ｉａ）
0004173195.tif 000004
（式中、ＲおよびＹは前記定義通りである）
の化合物の製造方法であって、式（IIａ）
0004173195.tif 000005
（式中、Ｒ、ＹおよびＲ2は上記定義通りである）
の化合物を、基ＯＲ2を脱離基に変えるのに適した適当なルイス酸または試薬で処理することを含む方法を提供するものである。
本発明の別の態様は、式（III）
0004173195.tif 000006
（式中、ＲおよびＹは上記定義通りである）
の化合物を、１，４−ジチアン−２，５−ジオールと、非極性非プロトン性溶媒中、高温（例えば、１００℃）で反応させて、Ｒ2がＨである式（II）の化合物得ることを含む、式（II）の化合物の製造方法を提供するものである。Ｒ2がＨ以外である式（II）の化合物は相当するヒドロキシ化合物から、標準的な方法を用いる、例えばアルカノイルハライド／塩基または無水カルボン酸／塩基で処理する誘導化によって製造しうる。
式（III）の化合物と１，４−ジチアン−２，５−ジオールとの反応で、Ｒ2がＨである式（II）の化合物の異性体混合物が得られる。ＹがＯＲ1である場合、式（IIａ）の化合物はジアステレオマー混合物から選択的に結晶化しうる。本発明のさらに別の態様は、ＲがＨであり、ＹがＯＲ1である式（IIａ）の化合物を異性体混合物から、少なくとも一部が溶液中の異性体混合物を、ＲがＨであり、ＹがＯＲ1である所望の単一の光学的対掌体（IIａ）の結晶化を完全に抑制することなく異性体の相互変換を行うことができる薬剤で処理することによって得る方法を提供するものである。式（IIａ）の他の化合物は、ＲがＨであり、ＹがＯＲ1である式（IIａ）の化合物から、一般的な方法によって製造しうる。
トランス異性体の結晶化を完全に抑制することなく異性体の相互変換を行うことができる薬剤は、例えば、アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｔ−ブタノール、および有機塩基、特にｔ−アミン、例えばピリジンおよびトリエチルアミン並びにＨｕｎｉｇ塩基である。好ましい薬剤はトリエチルアミンである。
異性体の相互変換は、所望の異性体または異性体混合物の結晶化を可能にし、かつ所望の異性体または異性体混合物の有意な分解を生じない濃度および温度条件下で、式（II）のアルコールと反応しない適当な溶媒または溶媒混合物中で行いうる。適した溶媒は、例えば、脂肪族または芳香族炭化水素、エーテル、エステルおよび塩素化炭化水素である。相互変換は約−２０〜１２０℃、より好ましくは約−１０〜８０℃、例えば約０〜５０℃で行うのが好ましい。
溶媒、温度、相互変換剤、および特に相互変換剤の量の選択は、異性体中に存在する基Ｒ、Ｒ1およびＲ2の性質に基づく実験の積み重ねとして行うのがベストであることは、当業者にとって明らかなことである。しかしながら、有機塩基を相互変換剤として用いるとき、好ましい量は一般に、存在する（II）の全ての異性体の合計に基づいて２モル当量未満である。
異性体の相互変換は異性体混合物の製造とは別に行ってもよい；しかしながら、製造と同時に行うと好都合である。
相互変換法は、単離された（IIａ）の異性体純度を高めるのにも用いうる。
相互変換法により、所望の異性体（IIａ）の単離収率は理論値の５０％以上に（全ての立体異性体の形成に基づいて）、一般には理論値の約６０〜約９０％に高めうる；しかし、理論値の１００％に近い収率が得られることもある。
式（III）の化合物は、式（IV）
0004173195.tif 000007
（式中、Ｒ（同一でも異なるものでもよい）およびＹは上記定義通りである）の化合物を水性トリフルオロ酢酸（９０％）と高温で反応させることによって製造しうる。
式（IV）の化合物は、式（Ｖ）
0004173195.tif 000008
（式中、ＲおよびＹは上記定義通りであり、Ｚは適当な脱離基、例えば塩素である）
の化合物を、式（VI）
0004173195.tif 000009
（式中、Ｒ（同一でも異なるものでもよい）は上記定義通りである）
の化合物と、低温にて、極性非プロトン性溶媒中、塩基の存在下で反応させることによって製造しうる。
式（Ｖ）の化合物は、式（VII）
0004173195.tif 000010
（式中、ＲおよびＺ（同一でも異なるものでもよい）は上記定義通りである）の化合物を適当な求核試薬、例えば、式（Ｖ）の化合物中のＹがエトキシである場合、ＥｔＯ-（ＮａＯＥｔ／ＥｔＯＨ）と反応させることによって製造しうる。
式（VI）および（VII）の化合物は商業的に得ても、あるいは商業的に入手しうる出発物質から当業者に公知の方法、例えば、式（VII）の化合物中のＲがフッ素であり、Ｚが塩素である場合、５−フルオロウラシルとオキシ塩化リンとを塩基の存在下、高温で処理することによって製造してもよい。
上述のように、Ｃ４−位置のＹがＣ1-6アルコキシまたはＯＲ1である式（Ｉ）の化合物は、アンモニア性メタノールと共に加熱することによって、シチジン類似体（Ｙ＝ＮＨ2）に変換でき、あるいはラセミの場合、当業者に公知の適当な技術、例えば国際特許ＷＯ９２／１４７４３に記載の酵素法の１つによって分割してもよい。
そのような方法によると、ラセミβ−ジアステレオマー（Ｉ）を、例えば無水酪酸を用いて、Ｃ５′−位置でエステル化し、そしてラセミエステル（VIII）を適当な酵素、一般にはブタの肝臓のエステラーゼで処理して”不所望の”光学的対掌体を選択的に加水分解し、水溶性でありかつ所望の（非加水分解）光学的対掌体（Ｘ）から分離することができる５′−ＯＨ化合物（IX）に戻す。光学的対掌体（Ｘ）は、アンモニア性メタノールと共に加熱することによって、所望の光学的対掌体形の４−ＮＨ2，５′−ＯＨ化合物に変換する。
0004173195.tif 000011
本発明の方法は特に、（２Ｒ，５Ｓ）−５−フルオロ−１−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］シトシン、（２Ｒ，５Ｓ）−１−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］シトシン、（±）−シス−５−フルオロ−１−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］シトシンおよび（±）−シス−１−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］シトシンの製造に適用しうる：
本発明の別の態様は、式（IV）、（III）、（II）および（Ｉ）の新規な化合物（後者には、ラセミ化合物、（２Ｓ，５Ｒ）−光学的対掌体（IX）、エステル化ラセミ化合物（VIII）およびエステル化（２Ｒ，５Ｓ）−光学的対掌体（X）が含まれる）を提供するものである。（２Ｒ，５Ｓ）−５−フルオロ−１−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］シトシン、（２Ｒ，５Ｓ）−１−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］シトシン、（±）−シス−５−フルオロ−１−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］シトシンおよび（±）−シス−１−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］シトシンの製造から生じる具体的な中間体化合物の例を以下に示す：
２−（２，２−ジメトキシエトキシ）−４−エトキシ−５−フルオロピリミジン
２−（２，２−ジメトキシエトキシ）−４−エトキシ−ピリミジン
２−［（４−エトキシ−５−フルオロ−２−ピリミジニル）オキシ］アセトアルデヒド
２−［（４−エトキシ−２−ピリミジニル）オキシ］アセトアルデヒド
２−｛［（４−エトキシ−５−フルオロ−２−ピリミジニル）オキシ］メチル｝−１，３−オキサチオラン−５−オール
２−｛［（４−エトキシ−２−ピリミジニル）オキシ］メチル｝−１，３−オキサチオラン−５−オール
２−｛［（４−エトキシ−５−フルオロ−２−ピリミジニル）オキシ］メチル｝−１，３−オキサチオラン−５−イル  アセテート
２−｛［（４−エトキシ−２−ピリミジニル）オキシ］メチル｝−１，３−オキサチオラン−５−イル  アセテート
（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−４−エトキシ−５−フルオロ−１−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］ピリミジン−２−オン
（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−４−エトキシ−１−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］ピリミジン−２−オン
（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−４−エトキシ−５−フルオロ−１−［２−（ブタノイルオキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］ピリミジン−２−オン
（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−４−エトキシ−１−［２−（ブタノイルオキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］ピリミジン−２−オン
（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−４−エトキシ−５−フルオロ−１−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］ピリミジン−２−オン
（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−４−エトキシ−１−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］ピリミジン−２−オン
（２Ｒ＊，５Ｓ＊）−４−エトキシ−５−フルオロ−１−［２−（ブタノイルオキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］ピリミジン−２−オン
（２Ｒ＊，５Ｓ＊）−４−エトキシ−１−［２−（ブタノイルオキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］ピリミジン−２−オン
本発明の方法の次の実施例は説明のためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。全ての場合において、1Ｈ  ＮＭＲおよびＣ，Ｈ，Ｎ元素分析は表示構造と一致した。
実施例１
（２Ｒ，５Ｓ）−５−フルオロ−１−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］シトシンの製造
（ａ）  ２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン
５−フルオロウラシル（アルドリッチ、８．００ｇ、６１．５mmol）のオキシ塩化リン（２５．０ｍＬ、４１．１２ｇ、２６８mmol）中の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン（１２．６ｍＬ、１１．８１ｇ、８０mmol）を加え、混合物を１００℃で１．５時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をＨ2Ｏ／Ｅｔ2Ｏ（４００ｍＬ、１：１）に注ぎ入れた。水性相をＥｔ2Ｏで抽出し、一緒にした有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させて（水流ポンプ、３５℃）、所望の生成物（１０．２ｇ、９９％）を黄色がかった固体として得た：融点３４〜３６℃（文献によると３５〜３６℃）。
（ｂ）  ２−クロロ−４−エトキシ−５−フルオロピリミジン
工程（ａ）からの生成物（１０．０ｇ、５９．９mmol）の無水ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の溶液に、０℃、窒素雰囲気下で、１Ｍ  ＮａＯＥｔ／ＥｔＯＨ（６１ｍＬ、６１mmol）を加え、混合物を１時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をＨ2ＯとＥｔ2Ｏとの間で分配した。水性相をＥｔ2Ｏで抽出し、一緒にした有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させて（水流ポンプ、３５℃）、所望の生成物（８．７４ｇ、８３％）を黄色がかった固体として得た：融点３０〜３２℃（文献によると３１〜３２℃）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），４．５３（４重線，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  １７９（Ｍ＋３，１７％），１７７（Ｍ＋１，５０％），１４９（１００％）。分析値：Ｃ6Ｈ6ＣｌＦＮ2Ｏとして計算した理論値Ｃ，４０．８１；Ｈ，３．４２；Ｎ，１５．８６。実測値Ｃ，４０．９０；Ｈ，３．４５；Ｎ，１５．８１。
（ｃ）  ２−（２，２−ジメトキシエトキシ）−４−エトキシ−５−フルオロピリミジン
無水ＤＭＦ（７０ｍＬ）中の６０％ＮａＨ／鉱油（２．８８ｇ、７２．２mmol）の懸濁液に、０℃、窒素雰囲気下で、グリコールアルデヒドジメチルアセタール（ランカスター、６．１３ｇ、５７．７mmol）を加えた。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次に、工程（ｂ）からの生成物（８．５ｇ、４８．１mmol）の無水ＤＭＦ（７０ｍＬ）中の溶液に、−５５℃で１５分かけて移した。混合物を２時間かけて−２０℃に温め、次に、ＡｃＯＨで中和した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をＨ2ＯとＣＨ2Ｃｌ2との間で分配した。水性相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、一緒にした有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：５）にかけ、所望の生成物（９．７５ｇ、８２％）を油状物として得た；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．４３（ｓ，６Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（４重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１５（Ｍ−ＯＣＨ3、１００％）。分析値：Ｃ10Ｈ15ＦＮ2Ｏ4として計算した理論値Ｃ，４８．７８；Ｈ，６．１４；Ｎ，１１．３８。実測値Ｃ，４８．８４；Ｈ，６．０６；Ｎ，１１．３６。
（ｄ）  ２−［（４−エトキシ−５−フルオロピリミジニル）オキシ］アセトアルデヒド
工程（ｃ）からの生成物（６．０ｇ、２４．４mmol）と９０％ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）との混合物を５０℃で２．５時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をＣＨＣｌ3と飽和ＮａＨＣＯ3／Ｈ2Ｏとの間で分配した。水性相をＣＨＣｌ3（×２）で抽出し、一緒にした抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させて、所望の生成物（４．８２ｇ、９９％）を無色油状物として得た。これはそれ以上精製することなく次の工程で用いた。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：２）で分析的に純粋な物質を無色油状物として得た：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），４．４０（４重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），９．７４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０１（Ｍ＋１，１００％）。分析値：Ｃ8Ｈ9ＦＮ2Ｏ3・０．２５Ｈ2Ｏとして計算した理論値Ｃ，４６．９５；Ｈ，４．６８；Ｎ，１３．６９。実測値Ｃ，４６．８１；Ｈ，４．６１；Ｎ，１３．６４。
（ｅ）  ２−｛［（４−エトキシ−５−フルオロ−２−ピリミジニル）オキシ］メチル｝−１，３−オキサチオラン−５−オール
工程（ｄ）からの生成物（４．６ｇ、２３．０mmol）と１，４−ジチアン−２，５−ジオール（アルドリッチ、１．９２ｇ、１２．６５mmol）の無水トルエン（９０ｍＬ）中の混合物を１００℃で２時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、真空中で乾燥して、所望の生成物（６．２７ｇ、９９％）をワックス状の薄い黄色の固体として得た。これはそれ以上精製することなく次の工程で用いた（1Ｈ  ＮＭＲ分光分析によるジアステレオマー比〜１：１）。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：２）で分析的に純粋な物質を白色固体として得た：融点８５〜８７℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（４重線、Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７７（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．０，３．５Ｈｚ，２Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；他のジアステレオマーに見られるのと同様な組の信号；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０１（Ｍ−Ｃ2Ｈ3ＯＳ，１００％）。分析値：Ｃ10Ｈ13ＦＮ2Ｏ4Ｓとして計算した理論値Ｃ，４３．４７；Ｈ，４．７４；Ｎ，１０．１４；Ｓ，１１．６１。実測値Ｃ，４３．５６；Ｈ，４．７８；Ｎ，１０．０４；Ｓ，１１．６６。
（ｆ）  ２−｛［（４−エトキシ−５−フルオロ−２−ピリミジニル）オキシ］メチル｝−１，３−オキサチオラン−５−イル  アセテート
工程（ｅ）からの生成物（１．０ｇ、３．６２mmol）とピリジン（０．８ｍＬ、０．７８ｇ、９．８８mmol）のＣＨ2Ｃｌ2（１２ｍＬ）中の溶液に０℃で、ＡｃＣｌ（０．３５ｍＬ、０．３７ｇ、４．７mmol）を加えた。周囲温度で１時間後、飽和ＮａＨＣＯ3／Ｈ2Ｏを加え、水性相をＣＨＣｌ3で抽出した。一緒にした有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させ、真空中で乾燥して、所望の生成物（１．１３ｇ、９９％）を黄色油状物として得た。これはそれ以上精製することなく次の工程で用いた（1Ｈ  ＮＭＲ分光分析によるジアステレオマー比〜２：１）。フラッシュクロマトグラフィー（アセトン／ＣＨ2Ｃｌ2、１：２４）で分析的に純粋な物質を無色油状物として得た：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．６０（ｍ，４Ｈ），５．７３（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；他のジアステレオマーに見られるのと同様な組の信号；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５９（Ｍ−ＯＡｃ，９％），１５９（１００％）。分析値：Ｃ12Ｈ15ＦＮ2Ｏ5Ｓとして計算した理論値Ｃ，４５．２８；Ｈ，４．７５；Ｎ，８．８０；Ｓ，１０．０７。実測値Ｃ，４５．３５；Ｈ，４．７６；Ｎ，８．８３；Ｓ，１０．１１。
（ｇ）  （２Ｓ＊，５Ｒ＊）−４−エトキシ−５−フルオロ−１−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］ピリミジン−２−オン
工程（ｆ）からの生成物（０．２１ｇ、０．６６mmol）と４オングストローム分子ふるい（０．３ｇ）の無水ＣＨ3ＣＮ（２０ｍＬ）中の混合物へ、窒素雰囲気下、−２０℃で、トリメチルシリルトリフレート（アルドリッチ、０．１４ｍＬ、０．１６ｇ、０．７３mmol）をゆっくり加えた。混合物を２時間−２０℃で撹拌した後、１Ｍ  ＮａＯＨ／Ｈ2Ｏ（２．０ｍＬ、２．０mmol）を加えた。０℃で２時間後、混合物をＡｃＯＨで中和した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、９：１）で所望の生成物（０．１１ｇ、６０％）を白色固体として得た：融点１６２〜１６４℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．３９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝１２．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，５．４，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，５．４，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（４重線、Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），５．３１（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｍ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７７（Ｍ＋１，４％），１５９（１００％）。分析値：Ｃ10Ｈ13ＦＮ2Ｏ4Ｓとして計算した理論値Ｃ，４３．４７；Ｈ，４．７４；Ｎ，１０．１４；Ｓ，１１．６１。実測値Ｃ，４３．５４；Ｈ，４．７６；Ｎ，１０．１８；Ｓ，１１．５２。
（ｈ）  （２Ｓ＊，５Ｒ＊）−４−エトキシ−５−フルオロ−１−［２−（ブタノイルオキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］ピリミジン−２−オン
工程（ｇ）からの生成物（９０ｍｇ）のピリジン（０．２ｍＬ）中の溶液へ、無水酪酸（１．０ｍＬ）を加え、得られた混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。氷水を加え、水溶液を１Ｎ  ＨＣｌ／Ｈ2ＯでｐＨ２に調整し、ＣＨＣｌ3（×３）で抽出した。一緒にした有機相をＮａＨＣＯ3／Ｈ2Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で濃縮した。得られた油状物を真空中、５０℃で１８時間，窒素流下で乾燥して、所望の生成物（１００ｍｇ）を無色固体として得た：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．９９（ｔ，３Ｈ），１．４２（ｔ，３Ｈ），１．７０（６重線，２Ｈ），２．４２（ｔ，２Ｈ），３．２３（ｄ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，１Ｈ），４．４５（ｄｄ，１Ｈ），４．５０（４重線、２Ｈ），４．６５（ｄｄ，１Ｈ），５．４０（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４７（Ｍ＋１，２５％），１５９（１００％）。
（ｉ）  （２Ｒ，５Ｓ）−４−エトキシ−５−フルオロ−１−［２−（ブタノイルオキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］ピリミジン−２−オン
工程（ｈ）からの生成物（１０ｍｇ）の２０％ＣＨ3ＣＮ／バッファー（３．０ｍＬ、０．０５Ｍ、ｐＨ８．０、リン酸塩）中の溶液へ、ＰＬＥ（ブタの肝臓のエステラーゼ、１．５μｌ、シグマ）を加え、混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。水溶液をヘキサン（２×）で抽出し、一緒にした抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で濃縮した。有機抽出物のＨＰＬＣ分析（キラル  パック  ＡＳ；ＥｔＯＨ；１．５ｍｌ／分）は、単一の光学的対掌酪酸エステル（４ｍｇ）の存在を示した。光学的対掌アルコールは水性相で検出された。エステル：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．６７（６重線，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（４重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）。
（ｊ）  （２Ｒ，５Ｓ）−５−フルオロ−１−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］シトシン
工程（ｉ）からのエステル（４ｍｇ）のＮＨ3／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の溶液をテフロンライナーを施した鋼ボンベに装填し、密閉し、７０℃で１８時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させて、所望の生成物（２ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ，1Ｈ  ＮＭＲおよびＭＳ特性は確実な試料のものと同一であった。
実施例２
（２Ｒ，５Ｓ）−１−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］シトシンの製造
（ａ）  ２−クロロ−４−エトキシピリミジン
２，４−ジクロロピリミジン（アルドリッチ１０．０ｇ、６７．１２mmol）の無水ＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）中の溶液に、窒素雰囲気下、−３℃で、１Ｍ  ＮａＯＥｔ／ＥｔＯＨ（６８ｍＬ、６８mmol）をゆっくり（２時間かけて）加え、得られた混合物を１時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をＨ2ＯとＥｔ2Ｏとの間で分配した。水性相Ｅｔ2Ｏで抽出し、一緒にした有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた（水流ポンプ、３５℃）。得られた残留物を濾過し、石油エーテルで洗浄して、所望の生成物（８．０５ｇ、７５％）を黄色がかった固体として得た：融点３０〜３１℃（文献によると３５℃）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），４．４４（４重線，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  １６１（Ｍ＋３，３４％），１５９（Ｍ＋１，１００％）。分析値：Ｃ6Ｈ7ＣｌＮ2Ｏとして計算した理論値Ｃ，４５．４４；Ｈ，４．４５；Ｎ，１７．６６；Ｃｌ，２２．３６。実測値Ｃ，４５．３２；Ｈ，４．４１；Ｎ，１７．６０；Ｃｌ，２２．４３。
（ｂ）  ２−（２，２−ジメトキシエトキシ）−４−エトキシピリミジン
６０％ＮａＨ／鉱油（２．５５ｇ、６３．９６mmol）の無水ＤＭＦ（７０ｍＬ）中の懸濁液に、０℃、窒素雰囲気下で、グリコールアルデヒドジメチルアセタール（アルドリッチ、５．６５ｇ、５３．３mmol）をゆっくり加えた。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次に、工程（ａ）からの生成物（８．０５ｇ、５０．７６mmol）の無水ＤＭＦ（７０ｍＬ）中の溶液に、−５５℃で１５分かけて移した。混合物を−２０℃に２時間かけて温め、次いで、ＡｃＯＨで中和した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をＨ2ＯとＣＨ2Ｃｌ2との間で分配した。水性相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、一緒にした有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：４）にかけて、所望の生成物（７．９２ｇ、６９％）を無色の油状物として得た：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．３７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．４４（ｓ，６Ｈ），４．３６−４．４３（ｍ，４Ｈ），４．７８（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２９（Ｍ＝１，１３％），１９７（１００％）。分析値：Ｃ10Ｈ16Ｎ2Ｏ4として計算した理論値Ｃ，５２．６２；Ｈ，７．０７；Ｎ，１２．２７。実測値Ｃ，５２．４５；Ｈ，７．０１；Ｎ，１２．２６。
（ｃ）  ２−［（４−エトキシ−２−ピリミジニル）オキシ］アセトアルデヒド
工程（ｂ）からの生成物（６．０ｇ、２４．４mmol）および９０％ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ（４５ｍＬ）の混合物を５０℃で２時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をＣＨＣｌ3と飽和ＮａＨＣＯ3／Ｈ2Ｏとの間で分配した。水性相をＣＨＣｌ3（×２）で抽出し、一緒にした抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で蒸発させて、所望の生成物（４．４８ｇ、９４％）を無色の油状物として得た；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．３８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），４．３７（４重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），９．７４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  １８３（Ｍ＋１、１００％）。分析値：Ｃ8Ｈ10Ｎ2Ｏ3・０．２５Ｈ2Ｏとして計算した理論値Ｃ，５１．４７；Ｈ，５．６７；Ｎ，１５．０１。実測値Ｃ，５１．３８；Ｈ，５．６９；Ｎ，１４．７６。
（ｄ）  ２−｛［（４−エトキシ−２−ピリミジニル）オキシ］メチル｝−１，３−オキサチオラン−５−オール
工程（ｃ）からの生成物（４．０ｇ、２２．０mmol）および１，４−ジチアン−２，５−ジオール（アルドリッチ、１．６７ｇ、１１．０mmol）の無水トルエン（８０ｍＬ）中の混合物を１００℃で２時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、真空中で乾燥して、所望の生成物（６．２７ｇ、９９％）をワックス状の薄い黄色油状物として得た。これはそれ以上精製することなく次の工程で用いた（1Ｈ  ＮＭＲ分光分析によるジアステレオマー比〜１：１）。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２：３）で分析的に純粋な物質を無色油状物として得た；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．３７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄｍ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３８−４．５８（ｍ，３Ｈ），４．８５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；他のジアステレオマーに見られるのと同様な組の信号；ＭＳ  ｍ／ｚ  １９７（Ｍ−Ｃ2Ｈ5Ｏ、４１％），１３３（１００％）。分析値：Ｃ10Ｈ14Ｎ2Ｏ4Ｓとして計算した理論値Ｃ，４６．５０；Ｈ，５．４６；Ｎ，１０．８５；Ｓ，１２．４１。実測値Ｃ，４６．４０；Ｈ，５．４４；Ｎ，１０．７９；Ｓ，１２．４９。
（ｅ）  ２−｛［（４−エトキシ−２−ピリミジニル）オキシ］メチル｝−１，３−オキサチオラン−５−イル  アセテート
工程（ｄ）からの生成物（１．０ｇ、３．９mmol）、ピリジン（０．７ｍＬ、０．６８ｇ、８．６５mmol）およびＡｃ2Ｏ（２．０ｍＬ、２．２６ｇ、２１．２mmol）の混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。氷水を加え、得られた混合物を１５分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、一緒にした抽出物を飽和ＮａＨＣＯ3／Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させ、真空中で乾燥して、所望の生成物（１．１５ｇ、９９％）をオレンジ色の油状物として得た。これはそれ以上精製することなく次の工程で用いた（1Ｈ  ＮＭＲ分光分析によるジアステレオマー比〜２：１）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．４０（ｔ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｄ，１Ｈ），３．２７（ｄｄ，１Ｈ），４．４０−４．７０（ｍ，４Ｈ），５．７９（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ）；他のジアステレオマーに見られるのと同様な組の信号；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４１（Ｍ−ＯＡｃ，４％），１４１（１００％）。分析値：Ｃ12Ｈ16ＦＮ2Ｏ5Ｓとして計算した理論値Ｃ，４７．９９；Ｈ，５．３７；Ｎ，９．３３；Ｓ，１０．６８。実測値Ｃ，４７．８８；Ｈ，５．４３；Ｎ，９．２２；Ｓ，１０．６０。
（ｆ）  （２Ｓ＊，５Ｒ＊）−４−エトキシ−１−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］ピリミジン−２−オン
工程（ｅ）からの生成物（０．２０ｇ、０．６６mmol）の無水ＣＨ3ＣＮ（１２ｍＬ）中の溶液へ、窒素雰囲気下、０℃で、塩化第二スズ（アルドリッチ、０．１２ｍＬ、０．２７ｇ、１．０５mmol）をゆっくり加えた。混合物を２時間０℃で撹拌した後、１Ｍ  ＮａＯＨ／Ｈ2Ｏ（５．５ｍＬ、５．５mmol）を加えた。０℃で１時間後、混合物をＡｃＯＨで中和した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をＣＨＣｌ3と水との間で分配した。水性相をＣＨＣｌ3（×２）で抽出し、一緒にした抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２：１、次いでＥｔＯＡｃ）にかけて、所望の生成物（０．１０ｇ、６０％）を白色固体として得た：融点１１７〜１１８℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−３．８４（ｍ，２Ｈ），４．２６（４重線、Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），５．２２（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５９（Ｍ＋１，４％），１４１（１００％）。分析値：Ｃ10Ｈ14Ｎ2Ｏ4Ｓとして計算した理論値Ｃ，４６．５０；Ｈ，５．４６；Ｎ，１０．８５；Ｓ，１２．４１。実測値Ｃ，４６．５８；Ｈ，５．４９；Ｎ，１０．８４；Ｓ，１２．３４。
（ｇ）  （２Ｓ＊，５Ｒ＊）−４−エトキシ−１−［２−（ブタノイルオキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］ピリミジン−２−オン
工程（ｆ）からの生成物（０．３０ｇ、１．１６mmol）のピリジン（０．１９ｍＬ、０．１８ｇ、２．３２mmol）中の溶液へ、無水酪酸（０．３７ｍＬ、０．３６ｇ、２．３２mmol）を加え、得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3／Ｈ2Ｏを加え、１時間後、混合物をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出し、一緒にした抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１）にかけて、所望の生成物（０．２１ｇ、５５％）を黄色がかった固体として得た：融点５９〜６１℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．６８（６重線、Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｍ，３Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄｄ，Ｊ＝５．２，３．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄｄ，Ｊ＝５．２，３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２９（Ｍ＝１，１１％），１４１（１００％）。分析値：Ｃ14Ｈ20Ｎ2Ｏ5Ｓとして計算した理論値Ｃ，５１．２１；Ｈ，６．１４；Ｎ，８．５３；Ｓ，９．７６。実測値Ｃ，５１．０８；Ｈ，６．１５；Ｎ，８．３９；Ｓ，９．６９。
（ｈ）  （２Ｒ，５Ｓ）−４−エトキシ−１−［２−（ブタノイルオキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］ピリミジン−２−オン
工程（ｇ）からの生成物（１０ｍｇ）の２０％ＣＨ3ＣＮ／バッファー（３．０ｍＬ、０．０５Ｍ、ｐＨ８．０、リン酸塩）中の溶液に、ＰＬＥ（ブタの肝臓のエステラーゼ）を加え、混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。水溶液をヘキサン（×２）で抽出し、一緒にした抽出物を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で濃縮して、所望の生成物を得た。有機相のＨＰＣＬ分析は、単一の光学的対掌酪酸エステルの存在を示した。光学的対掌アルコールは水性相で検出された。
（ｉ）  （２Ｒ，５Ｓ）−１−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］シトシン
工程（ｈ）からのエステル（４ｍｇ）のＮＨ3／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の溶液を、テフロンライナーを施した鋼ボンベに装填し、密閉し、７０℃で１８時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させて、所望の生成物を得た。ＨＰＣＬ、1Ｈ  ＮＭＲおよびＭＳ特性は確実な試料のものと一致した。
実施例３
（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−５−フルオロ−１−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］シトシン
工程（ｇ）からの生成物（１０ｍｇ）のＮＨ3／ＭｅＯＨ（０℃で４５分間、ＮＨ3ガスで飽和したＭｅＯＨ２ｍＬ）中の溶液を、テフロンライナーを施した鋼ボンベに装填し、密閉し、７０℃で１８時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、アセトンを加えて、所望の生成物（８．８ｍｇ、９９％）を白色固体として得た：融点１９５〜１９６℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４８（Ｍ＋１，３４％），１３０（１００％）。分析値：Ｃ8Ｈ10ＦＮ3Ｏ3Ｓとして計算した理論値Ｃ，３８．８６；Ｈ，４．０８；Ｎ，１７．００；Ｓ，１２．９７。実測値Ｃ，３８．９７；Ｈ，４．０５；Ｎ，１６．９６；Ｓ，１２．９５。
実施例４
（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−１−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］シトシン
（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−４−エトキシ−１−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］ピリミジン−２−オン（０．２１ｇ）のアンモニア／メタノール（０℃で４５分間、アンモニアガスで飽和したメタノール８ｍＬ）中の溶液を、テフロンライナーを施した鋼ボンベに装填し、密閉し、７０℃で１８時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにかけて、所望の生成物（０．１６ｇ、８９％）を白色固体として得た：融点１８４〜１８５℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ３．００（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６３−３．８０（ｍ，２Ｈ），５．１５（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｂｒｄ，２Ｈ，ＮＨ2），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２９．８（Ｍ＋１，４％），１１２（１００％）。分析値：Ｃ8Ｈ11Ｎ3Ｏ3Ｓとして計算した理論値Ｃ，４１．９１；Ｈ，４．８４；Ｎ，１８．３３；Ｓ，１３．９９。実測値Ｃ，４１．９７；Ｈ，４．８３；Ｎ，１８．２４；Ｓ，１３．９３。