(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ゲル状のソフトカプセル用基剤であって、
（Ａ）平均分子量が190 〜630 である低分子量ポリエチレングリコールを５０重量％以上、及び基剤の全重量を基準として０.５〜５重量％の平均分子量が1300〜9300である高分子量ポリエチレングリコールを含む、親水性溶媒、
（Ｂ）脂肪酸トリグリセリド及びプロピレングリコールジ脂肪酸エステルからなる群から選ばれる、親油性溶媒１〜３０重量％、及び
（Ｃ）Ｃ8 〜Ｃ18の疎水基を有し、ＨＬＢ値が１３〜２０である非イオン性界面活性剤０.５〜５重量％
を含む、前記ソフトカプセル用基剤。
【請求項２】
更に、基剤の全重量を基準として１０重量％以下の水を含む、請求項１記載のソフトカプセル用基剤。
【請求項３】
更に脂溶性薬剤を含む、請求項１又は２記載のソフトカプセル用基剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ソフトカプセルに封入可能な均一ゲル状の基剤に関する。特に、本発明は、界面活性剤の含有量が少なく、長期間に亘りゲルの品質が均一で安定なソフトカプセル用基剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、脂溶性薬剤の吸収改善を目的とするソフトカプセル製剤においては、その基剤中に約５０％程度の界面活性剤が用いられており、消化管内で良好な分散をするよう処方されている。しかしながら、自己乳化型製剤に多量の界面活性剤を使用すると、脂溶性薬剤を他剤と併用する場合には、併用薬の吸収へも影響を及ぼす可能性がある。また、多量の界面活性剤を使用することによる消化管内での乳化は、患者の胃内状態により影響を受ける可能性が大きいことから、必ずしも薬剤の吸収改善が認められるとは限らない。
脂溶性薬剤をハードゼラチンカプセルに封入することを目的に開発された基剤としては、ポリエチレングリコール400 と植物油及び界面活性剤ポリオキシエチレンセチルエーテル（１５％）、HCO-60（１５％）水素化ひまし油からなる物質が開示されている（Halbaut ら、STP Pharma Sciences 第５巻第３号208 〜215 頁（1995年））。この基剤は、HCO-60を使用せず、ポリオキシエチレンセチルエーテル（３〜５％）を低含量とすると、ゲル状で温度によりその性状が異なることから、ハードゼラチンカプセルに使用不可能となることに鑑み、HCO-60を加え、多量のポリオキシエチレンセチルエーテルを使用することとしたものであるが、半固形状態でその硬度からソフトカプセル用基剤としては使用不可能であり、また多量の界面活性剤の使用を必須とすることによる上記問題点もある。
また、ソフトカプセル製剤化を目的に水溶性薬剤、脂溶性薬剤あるいは難溶性薬剤の溶液を処方する場合には、これら薬剤の物理化学的性質を考慮し、親水性溶媒あるいは親油性溶媒のスクリーニングが必要であり、同一溶媒でのスクリーニングは不可能であった。更に、物理化学的性質の異なる薬剤をソフトカプセル封入可能な同一溶媒に同時に溶解させることは困難であった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明は、多量の界面活性剤を使用することなく消化管内での分散性が確保されており、長期間に亘りゲルの品質が均一で安定であって、様々な物理化学的性質を有する薬剤に適用可能なソフトカプセル用基剤を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明は、特定の親水性溶媒、親油性溶媒、及び界面活性剤を併用することにより、上記課題を解決することができるとの知見に基づいてなされたものである。
すなわち、本発明は、
（Ａ）平均分子量が190 〜630 である低分子量ポリエチレングリコールを５０重量％以上、及び基剤の全重量を基準として０.５〜５重量％の平均分子量が1300〜9300である高分子量ポリエチレングリコールを含む、親水性溶媒、
（Ｂ）脂肪酸トリグリセリド及びプロピレングリコールジ脂肪酸エステルからなる群から選ばれる、親油性溶媒１〜３０重量以下、及び
（Ｃ）Ｃ8 〜Ｃ18の疎水基を有し、ＨＬＢ値が１３〜２０である非イオン性界面活性剤０.５〜５重量％
を含む、ゲル状のソフトカプセル用基剤を提供する。
【０００５】
【発明の実施の形態】
本発明によるソフトカプセル用基剤に使用する親水性溶媒（Ａ）は、低分子量ポリエチレングリコール及び高分子量ポリエチレングリコールを含むものである。
親水性溶媒（Ａ）に使用する低分子量ポリエチレングリコールは、その平均分子量が、190 〜630 、好ましくは380 〜630 である。ここで、ポリエチレングリコールの平均分子量は、例えば日本薬局方に記載の平均分子量測定試験に従って測定することができる。低分子量ポリエチレングリコールの含有量は、本発明による基剤中多割合となるものであればよいが、基剤の全重量を基準として好ましくは５０重量％以上、更に好ましくは６０〜９０重量％である。
親水性溶媒（Ａ）に使用する高分子量ポリエチレングリコールは、その平均分子量が1300〜9300、好ましくは2600〜9300である。高分子量ポリエチレングリコールの含有量は、基剤の全重量を基準として５重量％以下であり、好ましくは0.５〜４重量％、更に好ましくは１〜３重量％である。
上記の通り、親水性溶媒（Ａ）は、低分子量ポリエチレングリコール及び高分子量ポリエチレングリコールを含むものであるが、好ましくは、親水性溶媒（Ａ）は、低分子量ポリエチレングリコール及び高分子量ポリエチレングリコールからなるものである。また、親水性溶媒（Ａ）の含有量は、基剤の全重量を基準として５０重量％以上であることが望ましく、好ましくは６０〜９０重量％、更に好ましくは７０〜９０重量％である。
【０００６】
本発明によるソフトカプセル用基剤に使用する親油性溶媒（Ｂ）は、脂肪酸トリグリセリド及びプロピレングリコールジ脂肪酸エステルからなる群から選ばれる。
親油性溶媒（Ｂ）が脂肪酸トリグリセリドである場合には、Ｃ8 〜Ｃ12の中鎖脂肪酸トリグリセリドが好ましい。好ましい中鎖脂肪酸トリグリセリドとしては、１−カプリリル−２，３−ジラウリングリセリド、トリノナノイングリセリド、トリカプリングリセリド、１−ラウロ−２，３−ジカプリングリセリド、２−ラウロ−１，３−ジカプリングリセリド、１−カプリル−２，３−ジラウリングリセリド、２−カプリル−１，３−ジラウリングリセリド、トリラウリングリセリド等を挙げることができる。
また、脂肪酸トリグリセリドとして、長鎖脂肪酸を含む植物油を使用することも可能である。植物油としては、大豆油、トウモロコシ油、サフラワー油、ヒマワリ油、アマニ油、ナタネ油、綿実油等を挙げることができる。
親油性溶媒（Ｂ）がプロピレングリコールジ脂肪酸エステルである場合には、Ｃ8 〜Ｃ16のプロピレングリコールジ脂肪酸エステルが好ましい。好ましいプロピレングリコールジ脂肪酸エステルとしては、ジカプリル酸プロピレングリコール等を挙げることができる。
親油性溶媒（Ｂ）の含有量は、基剤の全重量を基準として３０重量％以下であり、好ましくは１〜２５重量％、更に好ましくは５〜２０重量％である。
【０００７】
本発明によるソフトカプセル用基剤に使用する界面活性剤（Ｃ）は、非イオン性界面活性剤であって、Ｃ8 〜Ｃ18、好ましくはＣ10〜Ｃ18の疎水基、例えばアルキル基、フェニル基、アルキルフェニル基等を有し、ＨＬＢ値が１３〜２０、好ましくは13.5〜１９であれば、特に限定されることなく、各種の界面活性剤を使用することができる。
界面活性剤（Ｃ）がポリオキシエチレン（ＰＯＥ）系非イオン性界面活性剤である場合には、ＰＯＥアルキルエーテル、ＰＯＥアルキルフェニルエーテル、ＰＯＥ脂肪酸エステル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル等を使用することができる。この場合において、分子内のエチレンオキシド（ＯＥ）付加モル数は、ＨＬＢ値が上記範囲となるものであれば特に制限されるものではないが、好ましくは13.5〜１９、更に好ましくは１４〜１８である。特に好ましい界面活性剤としては、ＰＯＥ（２０）セチルエーテル、ＰＯＥ（２０）オクタデシルエーテル、ＰＯＥ（５０）オレイルエーテル、ＰＯＥ（３０）ドデシルエーテル、ＰＯＥ（６０）ソルビタンテトラオレエート、ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノオレエート、ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノステアレート、ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノイソステアレート、ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノパルミテート等を挙げることができる。
界面活性剤（Ｃ）の含有量は、基剤の全重量を基準として５重量％以下であり、好ましくは0.５〜4.５重量％、更に好ましくは１〜４重量％である。
【０００８】
本発明によるソフトカプセル用基剤は、更に、基剤の全重量を基準として１０重量％以下、好ましくは１〜１０重量％、更に好ましくは５〜１０重量％の水を含んでいてよい。この場合、水は、親水性溶媒（Ａ）に混合されているのが好ましい。水としては、精製水が好ましく使用されるが、酸性又は塩基性の水溶液であってもよく、水のｐＨは１〜１４、更には2.５〜8.５の範囲にあることが好ましい。
本発明によるソフトカプセル用基剤に溶解される薬剤としては、脂溶性薬剤が好ましく使用される。脂溶性薬剤の例としては、ビタミンＫ2 、ビタミンＥ、テプレノン等を挙げることができる。脂溶性薬剤は、単独で使用することもできるし、また、２種以上の混合物として使用することができる。更に、脂溶性薬剤を、水溶性薬剤又は難溶性薬剤等の他の薬剤と併用することも可能である。水溶性薬剤の例としては、アセトアミノフェン、ビタミンＢ1 等を挙げることができ、難溶性薬剤の例としては、イブプロフェン等を挙げることができる。
本発明によるソフトカプセル用基剤は、更に、酸化防止剤としてＢＨＴ、ＢＨＡ等を含んでいてもよい。
【０００９】
本発明による基剤を封入するソフトカプセルには特に制限はなく、任意のソフトカプセルを採用することが可能である。例えば、ソフトカプセルは、ゼラチンを水に溶解又は膨潤させたものに適量のグリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール等の可塑剤、遮光剤、保湿剤、保存剤、着色剤等を混合、溶解して脱気し、ゼラチン皮膜を形成したもの等であってよい。
本発明による基剤をソフトカプセルに封入する方法は、任意の公知の方法でよく、例えばロータリーダイ方式等によることができる。
【００１０】
本発明によるソフトカプセル用基剤は、例えば、攪拌乳化法、圧力式乳化法等により製造することができる。また、製造された基剤は、均一ゲル状であって、チクソ性を有し、ソフトカプセルに封入するのに好適である。
【００１１】
【発明の効果】
本発明によるソフトカプセル用基剤は、界面活性剤の含有量が５重量％以下であり、かつ消化管内での分散性が良好であって、長期間に亘りゲルの品質が均一で安定であり、また親水性溶媒としてポリエチレングリコールを使用していることから、脂溶性薬剤のみならず、水溶性薬剤、難溶性薬剤等の物理化学的性質の異なる薬剤を同時に溶解させることも可能である。
次に実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明の範囲はこれに限定されるものではない。尚、特に断らない限り、各基剤の組成は重量％で表されている。
【００１２】
【実施例】
１．  基剤の調製
実施例１
次の組成を有する基剤を、圧力式乳化法により調製した。
ポリエチレングリコール４００                      ８４．４
ポリエチレングリコール６０００                      ２．６
ジカプリル酸プロピレングリコール                  １０．０
ＰＯＥ（２０）セチルエーテル                        ３．０
実施例２
親油性溶媒（Ｂ）として、ジカプリル酸プロピレングリコールに代えて中鎖脂肪酸トリグリセリドを使用し、更に精製水を加えたことを除き、実施例１の場合と同様にして次の組成を有する基剤を調製した。
ポリエチレングリコール４００                      ７４．７
ポリエチレングリコール６０００                      ２．３
精製水                                            １０．０
中鎖脂肪酸トリグリセリド                          １０．０
ＰＯＥ（２０）セチルエーテル                        ３．０
実施例３
親油性溶媒（Ｂ）として、ジカプリル酸プロピレングリコールに代えて中鎖脂肪酸トリグリセリドを使用し、界面活性剤（Ｃ）として、ＰＯＥ（２０）セチルエーテルに代えてＰＯＥ（６０）ソルビタンテトラオレエートを使用したことを除き、実施例１の場合と同様にして次の組成を有する基剤を調製した。
ポリエチレングリコール４００                      ８４．４
ポリエチレングリコール６０００                      ２．６
中鎖脂肪酸トリグリセリド                          １０．０
ＰＯＥ（６０）ソルビタンテトラオレエート            ３．０
実施例４
親油性溶媒（Ｂ）として、ジカプリル酸プロピレングリコールに代えて中鎖脂肪酸トリグリセリドを使用し、更に精製水及びビタミンＫを加えたことを除き、実施例１の場合と同様にして次の組成を有する基剤を調製した。
ポリエチレングリコール４００                      ７４．７
ポリエチレングリコール６０００                      ２．３
精製水                                            １０．０
中鎖脂肪酸トリグリセリド                            ５．０
ビタミンＫ                                          ５．０
ＰＯＥ（２０）セチルエーテル                        ３．０
比較例１
親水性溶媒をポリエチレングリコール４００のみとし、親油性溶媒として中鎖脂肪酸トリグリセリドを使用し、更に界面活性剤を使用しなかったことを除き、実施例１の場合と同様にして次の組成を有する基剤を調製した。
ポリエチレングリコール４００                      ９０．０
中鎖脂肪酸トリグリセリド                          １０．０
比較例２
親水性溶媒をポリエチレングリコール４００のみとし、親油性溶媒として中鎖脂肪酸トリグリセリドを使用し、更に界面活性剤としてＰＯＥ（６０）硬化ひまし油を使用したことを除き、実施例１の場合と同様にして次の組成を有する基剤を調製した。
ポリエチレングリコール４００                      ８７．０
中鎖脂肪酸トリグリセリド                          １０．０
ＰＯＥ（６０）硬化ひまし油                          ３．０
比較例３
親水性溶媒をポリエチレングリコール４００のみとし、ソフトカプセルに封入可能な粘度を得るためにポリビニルピロリドンを使用し、親油性溶媒として中鎖脂肪酸トリグリセリドを使用し、更に精製水及びビタミンＫを加えたことを除き、実施例１の場合と同様にして次の組成を有する基剤を調製した。
ポリエチレングリコール４００                      ７４．７
ポリビニルピロリドンＫ３０                          ２．３
精製水                                            １０．０
中鎖脂肪酸トリグリセリド                            ５．０
ビタミンＫ                                          ５．０
ＰＯＥ（２０）セチルエーテル                        ３．０
【００１３】
２．  基剤の安定性試験
基剤の安定性を調べるために、実施例１〜４及び比較例１〜３において調製した基剤について、調製直後、４℃で１ヶ月又は２ヶ月保存後、室温で１ヶ月又は２ヶ月保存後、及び４０℃で２週間、１ヶ月又は２ヶ月保存後の性状を観察した。結果を表１に示す。
【００１４】
【表１】
表１  安定性試験結果
0004139909.tif 000002
【００１５】
【表２】
表１  安定性試験結果（続き）
0004139909.tif 000003
比較例１
比較例２
比較例３    ２層分離
【００１６】
結果から明らかなように、本発明による基剤は、調製直後及び各条件下での保存後においてゲル状であって、高い安定性を示すことから、ソフトカプセル封入用基剤として好適であるといえる。一方、比較例１及び２の場合には、調製直後に２層分離の状態であることからソフトカプセル封入用基剤としては不適当であり、また比較例３の場合には、調製直後はゲル状であるものの、４０℃で２週間保存すると２層分離してしまうことから、安定性に欠けることがわかる。
更に、実施例１で調製した基剤中の親油性溶媒の粒度分布の経時安定性を測定したところ、４０℃で２カ月保存後も、調製直後とほぼ同様の粒度分布が観察され、本発明による基剤が高い安定性を有することが明らかとなった。