(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
0004086326.tif 000012
｛式中、
Ｒ1は、ＯまたはＳを表し；
Ｒ2は、
Ｃ1−Ｃ10のアルキル、
フェニル、
ナフチル、または
１つもしくは２つの置換基で置換されているフェニル
を表し、この置換基は各々独立して、ハロ、Ｃ1−Ｃ4の低級アルキル、Ｃ1−Ｃ4の低級アルコキシ、ベンジルオキシ、ニトロ、または
0004086326.tif 000013
［式中、Ｒ2aは各々独立して、Ｃ1−Ｃ4の低級アルキルである。］
であり；および
Ｒ3は、水素または−ＣＨ2−Ｒ3a［式中、Ｒ3aは、
Ｃ1−Ｃ11のアルキル、
Ｃ1−Ｃ11−Ｒ4のアルキル、または
Ｒ4−（Ｏ(0または1)−Ｒ4）0または1
（式中、Ｒ4は各々独立して、フェニルまたは１つもしくは２つの置換基で置換されているフェニルであり、この置換基は各々独立して、ハロ、Ｃ1−Ｃ4の低級アルキル、Ｃ1−Ｃ4の低級アルコキシ、またはＣ1−Ｃ4の低級アルキルチオである。）を表す。］
を表す。｝
の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ｒ1がＳである、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ2がフェニルである、請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒ3が−ＣＨ2−Ｒ3aである、請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｒ3がp−（p−クロロフェニル）ベンジルである、請求項１の化合物。
【請求項６】
医薬的に許容され得る希釈剤または担体と組み合わせて、請求項１の化合物を含んでなる医薬品製剤。
【請求項７】
宿主における細菌感染を処置するのに用いる医薬であって、請求項６の製剤の有効量を含んでなる医薬。
【請求項８】
宿主における細菌感染を処置するのに用いる医薬であって、細菌感染がバンコマイシン耐性エンテロコッカスに起因し、その医薬は請求項６の製剤の有効量を含む医薬。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物の製造方法であって、式：
0004086326.tif 000014
［式中、Ｒ3は、請求項１に定義した通りである。］
の親グリコペプチドを式Ｒ1ＣＮ−Ｒ2［式中、Ｒ1およびＲ2は、請求項１に定義した通りである。］のイソシアネートまたはイソチオシアネートと反応させることを含んでなる方法。
【請求項１０】
製造した化合物の医薬的に許容され得る塩を更に形成することを含んでなる請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、Ａ８２８４６ＢのＮLEU−カルバモイルおよびチオカルバモイル誘導体、並びにそのＮDISACC変化体（variations）に関する。これらの誘導体は、抗菌物質として有用であり、さらなる抗菌化合物を製造する出発物質としてもまた有用である。
発明の詳細な説明
本発明は、式：
0004086326.tif 000002
｛式中、
Ｒ1は、ＯまたはＳを表し；
Ｒ2は、
Ｃ1−Ｃ10のアルキル、
フェニル、
ナフチル、または
１つもしくは２つの置換基で置換されているフェニル
を表し、この置換基は各々独立して、ハロ、Ｃ1−Ｃ4の低級アルキル、Ｃ1−Ｃ4の低級アルコキシ、ベンジルオキシ、ニトロ、または
0004086326.tif 000003
［式中、Ｒ2aは各々独立して、Ｃ1−Ｃ4の低級アルキルである。］
であり；および
Ｒ3は、水素または−ＣＨ2−Ｒ3a［式中、Ｒ3aは、
Ｃ1−Ｃ11のアルキル、
Ｃ1−Ｃ11−Ｒ4のアルキル、または
Ｒ4−（Ｏ(0または1)−Ｒ4）0または1
（式中、Ｒ4は各々独立して、フェニルまたは１つもしくは２つの置換基で置換されているフェニルであり、この置換基は各々独立して、ハロ、Ｃ1−Ｃ4の低級アルキル、Ｃ1−Ｃ4の低級アルコキシ、またはＣ1−Ｃ4の低級アルキルチオである。）を表す。］
を表す。｝
の化合物、およびその医薬的に許容され得る塩に関する。
本発明の化合物は、式：
0004086326.tif 000004
［式中、Ｒ3は、上に定義した通りである。］
の親グリコペプチドを式Ｒ1ＣＮ−Ｒ2［式中、Ｒ1およびＲ2は、上に定義した通りである。］のイソシアネートまたはイソチオシアネートと反応させることにより製造する。これは、いわゆるエドマン分解の第１段階であり、このエドマン分解は、ペプチドまたはタンパク質のＮ末端残基の切断のための２段階法である。
本発明の化合物を製造するための反応は、水のような極性溶媒中、ピリジンのような有機塩基の存在下に行う。一般に、その反応は、約１５℃〜約３５℃の温度で１〜５時間行う。その反応は、塩基としてピリジンを含む水中、約２５℃から３０℃までの温度で１〜２時間行うのが好ましい。その反応は、等モル量の反応物を消費するが、僅かに過剰のイソシアネートまたはイソチオシアネートが好ましい。生成物を分離して、所望ならば、従来の方法で精製する。所望される場合、塩を標準的な方法で製造することができる。
次の実施例は、本発明の化合物の製造を説明する。
実施例２２の化合物の製造
ＮDISACC−（p−（p−クロロフェニル）ベンジル）Ａ８２８４６Ｂ三塩酸塩（１００．０mg、０．０５２６mmol）をＨ2Ｏ−ピリジン（１：１ ｖ／ｖ）１０mlに溶解して、イソチオシアン酸フェニル（０．０１０ml、０．０８３mmol）で処理した。その結果得られた混合物を室温で１時間攪拌し、この時点で、ＨＰＬＣ分析は、出発物質の完全な消費を示した。その反応混合物を減圧下に濃縮し、粗製の生成物を分取用ＨＰＬＣにより精製して、ＮLEU−（フェニルチオカルバモイル）−ＮDISACC−（p−（p−クロロフェニル）ベンジル）Ａ８２８４６Ｂ ７６．６mg（収率７６％）を得た。
Ｃ93Ｈ102Ｃl3Ｎ11Ｏ26Ｓに関するＦＡＢ−ＭＳ：
計算値：１９２５．５。
実測値：１９２８．５（Ｍ＋３）。
実施例２３の化合物の製造
Ａ８２８４６Ｂ三酢酸塩（２７０mg、０．１５７mmol）をＨ2Ｏ−ピリジン（１：１ ｖ／ｖ）３０mlに溶解して、イソシアン酸フェニル（０．０３０ml、０．２７７mmol）で処理した。その結果得られた混合物を室温で１時間攪拌し、この時点で、ＨＰＬＣ分析は、出発物質に関する完全な消費を示した。その反応混合物を減圧下に濃縮し、粗製の生成物を分取用ＨＰＬＣにより精製して、ＮLEU−（フェニルカルバモイル）Ａ８２８４６Ｂ ６２．５mg（収率２３％）を得た。
Ｃ80Ｈ93Ｃl2Ｎ11Ｏ27に関するＦＡＢ−ＭＳ：
計算値：１７０９．６。
実測値：１７１２．１（Ｍ＋３）。
これらの実施例で報告したＨＰＬＣ法は、次の通りであった。
分析用：Ｗaters Ｃ18 μＢondapakまたはＮovapak Ｃ18カラム（３．９×３００mm）および２８０nmでのＵＶ検出を使用して、反応を分析用ＨＰＬＣによりモニターした。溶出は、３０分にわたり、５％ＣＨ3ＣＮ−９５％緩衝液〜８０％ＣＨ3ＣＮ−２０％緩衝液のリニアグラジエントで成し遂げた。使用した緩衝液は、Ｈ3ＰＯ4でpＨ３に調節した、水中の０．５％トリエチルアミンであった。
分取用：Ｗaters Ｃ18 Ｎova−Ｐakカラム（４０×３００mm）および２８０nmでのＵＶ検出を使用して、粗製の反応混合物を分取用ＨＰＬＣにより精製した。溶出は、３０分にわたり、５％ＣＨ3ＣＮ−９５％緩衝液〜８０％ＣＨ3ＣＮ−２０％緩衝液のリニアグラジエントで成し遂げた。使用した緩衝液は、Ｈ3ＰＯ4でpＨ３に調節した、水中の０．５％トリエチルアミンであった。その後、所望の画分をＷaters Ｃ18 Ｓep−Ｐak（３５cc）で脱塩した後、凍結乾燥させた。
化合物を次のように脱塩した。Ｗaters Ｓep−Ｐakカートリッジをメタノール（カラム体積２−３）で予め湿らせておいた後、水（カラム体積２−３）で調整した。最少量の水に溶解した試料をＳep−Ｐakカラムに充填した後、これを水（カラム体積２−３）で洗浄して、所望ではない塩を除去した。次いで、生成物を適当な溶媒系、典型的には、１：１ ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、ＣＨ3ＣＮ、および／またはメタノールで溶出した。有機溶媒成分を減圧下に除去し、その結果得られた水溶液を凍結乾燥させて、最終生成物を得た。
本発明の代表的な化合物を次の表に挙げる。
0004086326.tif 000005
0004086326.tif 000006
0004086326.tif 000007
0004086326.tif 000008
本発明の化合物は、細菌感染の処置に有用である。従って、別の態様において、本発明は、宿主動物、典型的には、温血動物における細菌感染を抑制する方法に関し、この方法は、その宿主動物に本発明の化合物の有効な抗菌量を投与することを含んでなる。この態様では、その化合物を使用して、様々な細菌、とりわけグラム陽性菌による感染を抑制して処置することができる。好ましい態様では、その化合物を使用して、実在する抗菌物質に耐性のある細菌による感染を抑制して処置する。例えば、ある細菌は、メチシリンに耐性であるが、他の細菌は、バンコマイシンおよび／またはテイコプラニンに耐性である。本発明の化合物は、そのような耐性菌種による感染を抑制して処置する技術を提供する。
本発明のこの態様を行う際には、経口経路並びに静脈内および筋肉内といったような非経口経路を含め、いずれかの従来技術により、本発明の化合物を投与することができる。使用すべき化合物の量は重要ではなく、使用する個々の化合物、投与経路、感染の重篤度、服用間隔、および当業者に知られている他の要因により変わるであろう。一般に、約０．５から約１００mg／kgまでの用量が有効であろう；そして多くの状況では、約０．５から約５０mg／kgまでのより少ない用量が有効であろう。本発明の化合物を単回用量で投与することができるが、抗菌療法の既知の方法では、本発明の化合物を、典型的には、約数日または約数週間といったようなある期間にわたり繰り返し投与して、細菌感染の抑制を確実なものとする。
既知の抗菌療法によってもまた、本発明の化合物を、典型的には、必要な用量の便利な送達のために製剤化する。従って、別の態様において、本発明は、医薬的に許容され得る担体と組み合わせて、本発明の化合物を含んでなる医薬品製剤に関する。そのような担体は、経口経路および非経口経路の両方の送達に関してよく知られている。一般に、ある製剤は、本発明の化合物を約０．１から約９０重量％まで、しばしば、約１．０〜約３％の濃度で含んでなるであろう。
本発明の化合物の抗菌効力を表IIにより説明する。標準的なブロスミクロ希釈アッセイを使用して、最小阻止濃度（ＭＩＣ）を測定した。
0004086326.tif 000009
0004086326.tif 000010
本発明のＮLEU−チオカルバモイル化合物はまた、他の抗菌化合物に対する出発物質として使用することもできる。この使用は、次の反応シークエンス：
本発明の化合物
0004086326.tif 000011
により説明される。従って、無極性溶媒中、約０℃から３５℃までの温度で、本発明の化合物を有機酸、好ましくはトリフルオロ酢酸で処理する。この処理は、エドマン分解の第２段階であり、チオカルバモイル置換を含むロイシン基の喪失を引き起こす。その結果得られた「ヘキサペプチド」は、抗菌活性を示し、本発明の化合物に関して上に記載したように使用することができる。
その後、そのヘキサペプチドを還元的にアルキル化して、前述の方法により遊離させたアミンである「Ｎ1」アミンにアルキル基を導入することができる。そのヘキサペプチドをアルデヒドと反応させて、シッフ塩基を形成した後、これを還元して、Ｎ1−アルキルヘキサペプチドを得ることにより、アルキル化を達成する。反応は両方とも、ＤＭＦのような極性溶媒中、０−１００℃、好ましくは６０−７０℃の温度で行う。好ましい還元剤は、シアノホウ水素化ナトリウムである。一態様では、その還元剤をヘキサペプチドおよびアルデヒドと同時に加える。その結果得られたＮ1−アルキル化ヘキサペプチドは、抗菌物質として有用であって、本発明の化合物に関して上に記載したように使用することができる。