(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
0004108127.tif 000012
〔式中、Ｒ’は水素または（Ｃ1-4）アルキル；
ＡはＮ、ＳまたはＯからなる群から選ばれる１つ以上のヘテロ原子を含有することができ、かつ必要に応じてヒドロキシ、アルカノイルオキシ、第一，第二もしくは第三アミノ、アミノ（Ｃ1-4）アルキル、モノもしくはジ（Ｃ1-4）アルキル−アミノ（Ｃ1-4）アルキル、ハロゲン、（Ｃ1-4）アルキル、トリ（Ｃ1-4）アルキルアンモニウム（Ｃ1-4）アルキルで置換されてよい、アダマンチルまたは必要に応じて一部もしくは全部不飽和のモノ，ジもしくはトリ環式残基；
0004108127.tif 000013
は必要に応じて二重結合またはＮＲ’基（ここで、Ｒ’は前記と同意義）を有してよい炭素数１〜５の鎖；
Ｒは水素またはフェニル；
Ｘは酸素原子またはＮＲ’基（ここで、Ｒ’は前記と同意義）、あるいは非存在；
ｒおよびｍは独立して０、１または２；
Ｂは１，４−フェニレンまたはシクロヘキシレン環；
Ｙはヒドロキシ
であって、但し、式（Ｉ）の化合物はトランス−４−カルボベンゾキシアミノメチルシクロヘキサンヒドロオキサム酸ではない〕
で示される化合物。
【請求項２】
Ｒ’が水素；Ａが必要に応じて請求の範囲１に記載の如く置換されたフェニル、１−もしくは２−ナフチル、シクロヘキシル、１−もしくは２−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、アダマンチル、キノリニル、イソキノリニル、１−もしくは２−インデニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル；
0004108127.tif 000014
がＣ1-Ｃ5鎖；ＹがＯＨ；およびＲ，Ｂ，ｍおよびｒが請求の範囲１の記載と同意義である請求の範囲１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ’が水素；Ａが必要に応じて置換されたフェニルまたは１−もしくは２−ナフチル；ＡがフェニルのときＲがフェニル、またはＡが１−もしくは２−ナフチルのときＲが水素；Ｒ，Ｂ，ｍおよびｒが請求の範囲１の記載と同意義；ＹがＯＨおよびＣ1-Ｃ5アルキレン鎖が請求の範囲２の記載と同意義である請求の範囲１に記載の化合物。
【請求項４】
活性成分として請求の範囲１に記載の化合物の少なくとも１種と、医薬的に許容しうる賦形剤を共に含有する医薬組成物。
【請求項５】
抗炎症剤としての請求の範囲４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
免疫抑制剤としての請求の範囲４に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規な化合物およびその抗炎症剤および免疫抑制剤としての用途に関する。
炎症性反応の発生におけるシトキン（ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ）（たとえばＩＬ−１βおよびα，ＴＮＦαおよびＩＬ−６）の役割は周知である〔ディナレロ・Ｃ．Ａ．およびウルフ・Ｓ．Ｍ．の「New Eng. J. Med.」（３２８（２）：１０６１１３、１９９３年）；トレーシイ・Ｋ．Ｊ．およびセラミ・Ａ．の「Crit. Care Med.」（２１：Ｓ４１５、１９９３年）；メリ・Ｍ．およびパレンテ・Ｌ．の「Cytokines and lipocortins in inflammation and differentiation（炎症および分化におけるシトキンおよびリポコルチン）」（ウイリィーリス、ニューヨーク、１９９０年）；ダウソン・Ｍ．Ｍ．の「Lymphokines and Interleukins（リンフォカインおよびインターロイキン）（ＣＲＣプレス、ボカ・ラトン、ＦＬ、１９９１年）参照〕。前駆炎症性シトキン、特にＩＬ−１βおよびＴＮＦαの産生に対する抑制効果を及ぼす化合物、命名：シトキニン抑制抗炎症薬（ＣＳＡＩＤ）を見出すために、数多くの探索がなされており〔リー・Ｊ．Ｃ．らの「Nature」（３７２：７３９、１９９４年）；デービッドセン・Ｓ．Ｋ．およびサマーズ・Ｊ．Ｂ．の「Exp. Opin. Ther. Patents.」（５（１０）：１０８７、１９９５年）参照〕、そして最近では、ワイド−スペクトル作用物質、命名：非伝統的非ステロイド抗炎症薬が開示されている〔Ｃｈｉｏｕ Ｇ．Ｃ．Ｙ．およびＬｉｕ Ｓ．Ｘ．Ｌ．の「Exp. Opin. Ther. Patents.」（６（１）：４１、１９９６年）参照〕。
タナカらの「Chem. Pharm. Bull.」（３１（８）、２８１０−２８１９、１９８３年）に、抗炎症活性に対するヒドロキサム酸基の重要性が報告され、メトキシなどの基では炎症能力を増大するのに対し、他の基、たとえばアセトアミドは活性の減少を起す、分子の他の部分を暗くする（ｏｖｅｒｓｈａｄｏｗ）といった卓絶した役割を持つとされている。
そこで、本発明者は驚くべきことに、アミド安息香酸成分を含有するヒドロキサム酸誘導体が、従来技術の報告に反して、顕著な抗炎症活性と免疫抑制活性を合せもって機能することを見出した。
すなわち、本発明は下記式（Ｉ）の化合物に関連する。
0004108127.tif 000002
〔式中、Ｒ’は水素または（Ｃ1-4）アルキル；
ＡはＮ、ＳまたはＯからなる群から選ばれる１つ以上のヘテロ原子を含有することができ、かつ必要に応じてヒドロキシ、アルカノイルオキシ、第一，第二もしくは第三アミノ、アミノ（Ｃ1-4）アルキル、モノもしくはジ（Ｃ1-4）アルキル−アミノ（Ｃ1-4）アルキル、ハロゲン、（Ｃ1-4）アルキル、トリ（Ｃ1-4）アルキルアンモニウム（Ｃ1-4）アルキルで置換されてよい、アダマンチルまたは必要に応じて一部もしくは全部不飽和のモノ，ジもしくはトリ環式残基；
0004108127.tif 000003
は必要に応じて二重結合またはＮＲ’基（ここで、Ｒ’は前記と同意義）を有してよい炭素数１〜５の鎖；
Ｒは水素またはフェニル；
Ｘは酸素原子またはＮＲ’基（ここで、Ｒ’は前記と同意義）、あるいは非存在（単結合）；
ｒおよびｍは独立して０、１または２；
Ｂはフェニレンまたはシクロヘキシレン環；
Ｙはヒドロキシまたは必要に応じて酸素原子を介したアミノ（Ｃ1-4）アルキル鎖
であって、但し、上記Ａの場合に定義するトリ環式基は、ＸがＯでなく同時にＹがヒドロキシでないときのみ、トリ（Ｃ1-4）アルキルアンモニウム（Ｃ1-4）アルキル基で置換されていないことを条件にフルオレニルである〕
本明細書において、上記アルキル基はたとえば、メチル、エチル、２−メチルエチル、１，３−プロピル、１，４−ブチル、２−エチルエチル、３−メチルプロピル、１，５−ペンチル、２−エチルプロピル、２−メチルブチルおよびこれらの類縁体であるのに対し、上記モノ，ジもしくはトリ環式基は、フェニル、シクロヘキシル、ピリジル、ピペリジル、ピリミジル、ピリダジル、ナフチル、インデニル、アントラニル、フェナントリル、フルオレニル、フラニル、ピラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、キサンチル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、フェノチアジル、フェノキサジル、モルホリル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル等であってよい。ハロゲン原子は塩素、臭素または弗素であってよい。最後にアルカノイルオキシ基としては、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、イソプロピオニルオキシ、ブタノイルオキシが含まれる。
式Ｉの好ましい化合物の第１グループは、Ｒ’が水素、Ａが必要に応じて上述の如く置換されたフェニル、１−もしくは２−ナフチル、シクロヘキシル、１−もしくは２−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、アダマンチル、キノリニル、イソキノリニル、１−もしくは２−インデニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル；
0004108127.tif 000004
がＣ1−Ｃ5、好ましくはＣ1-3鎖（たとえばメチレン、エチレン、プロピレンまたはプロペニル基）；ＹがＯＨ；およびＲ，Ｂ，ｍおよびｒが前記と同意義であるものである。
さらに好ましい化合物の第２グループは、Ｒ’が水素；Ａが必要に応じて置換されたフェニルまたは１−もしくは２−ナフチル、より好ましくは１−もしくは２−ナフチル；ＡがフェニルのときＲがフェニル、またはＡが１−もしくは２−ナフチルのときＲが水素；Ｒ，Ｂ，ｍおよびｒが前記と同意義；ＹがＯＨおよびＣ1-Ｃ3アルキレン鎖が上記第１グループの場合と同意義であるものである。
Ａ基は、（Ｃ1-Ｃ4）アルキルアミノ（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基で置換されているのが好ましい。
本発明の他の目的は、化合物（Ｉ）の、抗炎症剤および免疫抑制剤としての用途、および医薬的に許容しうる賦形剤を有する医薬組成物への配合に関する。
本発明化合物は、当業者にとって公知の手順に従って製造される。この製造で用いる出発化合物は、商業上入手可能な化合物であるか、あるいは文献の記載に従って製造することができる。Ｘが存在する化合物（Ｉ）は、出発化合物として下記式（ＩＩ）、の化合物を用いて製造される。
0004108127.tif 000005
〔式中、ＲおよびＡは前記と同意義；およびＸ’は酸素原子またはＮＲ’基（ここで、Ｒ’は前記と同意義）である〕
この化合物（ＩＩ）を不活性溶媒、たとえばアセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、塩素化溶媒中、第三アミン（たとえばトリエチルアミン）または芳香族アミン（たとえばピリジン）の存在下で、炭酸反応性誘導体、たとえばジスクシンイミジル・カーボネートあるいはカルボニル・ジイミダゾール（ＣＤＩ）と、室温乃至溶媒の還流温度にて約１〜４８時間にわたって反応させる。
得られる式：
0004108127.tif 000006
〔式中、Ｒ，ＡおよびＸ’は前記と同意義、およびＲ1はイミダゾリルまたはヒドロキシスクシンイミジル基である〕
の化合物（ＩＩＩ）を、水と水混和性有機溶媒（たとえばテトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはアルコール類）の混合物中、水酸化アルカリ金属（たとえば水酸化ナトリウム）、炭酸もしくは重炭酸アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属（たとえば炭酸ナトリウム）などの無機塩基の存在下で、所定のアミノ酸と室温にて、約１〜４８時間にわたって反応させる。
得られる式：
0004108127.tif 000007
〔式中、Ｒ，Ａ，Ｘ’，Ｂ，ｍおよびｒは前記と同意義である〕
の酸（ＩＶ）を、室温乃至溶媒の還流温度にて約１〜１２時間にわたって、塩素化溶媒中塩化チオニルで処理するか、あるいは溶媒として塩化チオニルを用いることにより、アシルクロリドとして活性化する。
次いで、このアシルクロリドを、Ｙがヒドロキシである化合物（Ｉ）が望まれる場合はヒドロキシルアミン塩酸塩と、あるいは他の場合は適当なアルキレンジアミンと反応させる。この反応は、水と水混和性有機溶媒（たとえばテトラヒドロフラン、アセトニトリル）の混合物中、前記工程に記載の無機塩基の存在下で、室温にて約１〜４８時間にわたって行なうことにより、所望の化合物（Ｉ）を得る。
別法として、酸（ＩＶ）を不活性溶媒、たとえばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩素化溶媒中、縮合剤（たとえばＣＤＩ）および第三アミン（たとえばトリエチルアミン）の存在下で、ヒドロキシルアミン塩酸塩またはアルキレンジアミンと室温にて、約１〜２４時間にわたって反応させる。最終化合物を、通常のクロマトグラフィーまたは結晶化法に従って精製する。
Ｘが非存在の化合物（Ｉ）は、出発物質として対応する式：
0004108127.tif 000008
〔式中、ＲおよびＡは前記と同意義である〕
の酸（Ｖ）を用い、室温乃至溶媒の還流温度にて約１〜１２時間で、塩素化溶媒中の塩化チオニルによる処理あるいは溶媒として塩化チオニルの使用によって、アシルクロリドとして活性化したことから製造される。アシルクロリドを水と水混和性有機溶媒（たとえばＴＨＦまたはアセトニトリル）の混合物中、水酸化アルカリ金属（たとえば水酸化ナトリウム）または炭酸もしくは重炭酸アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属（たとえば炭酸ナトリウム）などの塩基の存在下で、所定のアミノ酸と室温にて、約１〜１２時間反応させる。
得られる式：
0004108127.tif 000009
〔式中、Ｒ，Ａ，Ｂ，ｍおよびｒは前記と同意義である〕
の化合物（ＶＩ）を上述の手順に従って、所望の化合物（Ｉ）に変換する。
以下に示す実施例において、本発明の幾つかの代表的化合物の製造の具体例を記載する。なお、1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは他に特別な指示がない限り、ＶＡＲＩＡＮ  ＧＥＭＩＮＩ  ２００スペクトロメーターを用い、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で記録した。
実施例１
４−（５−フェニルペンタンアミド）ベンゾヒドロキサム酸の製造：
Ａ．クロロホルム（１００ｍｌ）中の５−フェニルペンタン酸（５ｇ、２８ミリモル）の溶液に、塩化チオニル（２．５ｍｌ、３４ミリモル）を加える。反応混合物を４時間還流し、次いで蒸発乾固する。残渣をクロロホルムに再溶解し、３回再び蒸発乾固する。得られる５−フェニルペンタノイルクロリドをＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解し、得られる溶液を、１Ｎ水酸化ナトリウム（５６ｍｌ）中の４−アミノメチル安息香酸（３．８ｇ、２８ミリモル）の溶液にゆっくりと加える。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いでＴＨＦを冷蒸発し、水溶液をＨＣｌで酸性化する。形成した沈殿物を濾別し、ＴＨＦに再溶解し、無水塩化カルシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発除去して、６．７ｇの４−（５−フェニルペンタンアミド）安息香酸（収率８１％）を得る。ｍ．ｐ．＝２２７〜２３０℃。
1Ｈ−ＮＭＲ：ｄ１２．５（ｓ、１Ｈ，Ｄ2Ｏと交換）、１０．３（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、５Ｈ）、２．６３（ｔ、２Ｈ）、２．４１（ｔ、２Ｈ）１．６５（ｍ、４Ｈ）
Ｂ．クロロホルム（１００ｍｌ）中の上記Ａで得た化合物（６．７ｇ、２２ミリモル）の溶液に、塩化チオニル（３．３ｍｌ、４５ミリモル）および３滴のピリジンを加える。反応混合物を室温で５時間攪拌し、次いで蒸発乾固する。残渣をクロロホルムに再溶解し、３回再び蒸発乾固する。得られる４−（５−フエニルペンタンアミド）ベンゾイルクロリドをＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解し、得られる溶液を、１Ｎ水酸化ナトリウム（２７ｍｌ、２７ミリモル）およびＴＨＦ（２５ｍｌ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（１．９ｇ、２７ミリモル）および重炭酸ナトリウム（１．９ｇ、２２ミリモル）の溶液にゆっくりと加える。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで１Ｎ−ＨＣＬで酸性化し、ＴＨＦを冷蒸発する。水性相を酢酸エチルで抽出し、コンバインした有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発除去する。得られる粗生成物を温エチルエーテルで処理し、濾過して４．８ｇの標記化合物を得る（収率６９％）。ｍ．ｐ．＝１８９〜１９１℃。
1Ｈ−ＮＭＲ：ｄ１１．１２（ｓ、１Ｈ）、１０．１３（ｓ、１Ｈ）、８．９７（ｓ、１Ｈ）、７．６９１（ｍ、４Ｈ）、７．３３−７．１３（ｍ、５Ｈ）、２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．５８（ｍ、４Ｈ）
実施例２
４−〔２，２−（ジフェニル）エトキシカルバモイルメチル〕ベンゾヒドロキサム酸の製造：
Ａ．２，２−ジフェニルエタノール（６ｇ、３０ミリモル）、ＣＤＩ（４．９ｇ、３０ミリモル）／ＴＨＦ（３０ｍｌ）の混合物を室温で２時間攪拌し、次いでこれに１Ｎ水酸化ナトリウム（３０ｍｌ）中の４−アミノエチル安息香酸（４．６ｇ、３０ミリモル）の溶液を加える。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いでＨＣｌで酸性化し、ＴＨＦを冷蒸発し、次いで水溶液を酢酸エチルで抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発除去する。得られる粗生成物を温ｎ−ヘキサンで処理し、濾過して１０ｇの４−〔２，２−（ジフェニル）エトキシカルバモイル−メチル〕安息香酸を得る（収率９０％）。ｍ．ｐ．＝１０２〜１０５℃。
1Ｈ−ＮＭＲ：ｄ１２．７（ｓ、１Ｈ、Ｄ2Ｏと交換）、７．９１（ｄ、２Ｈ）、７．７８（ｔ、１Ｈ）、７．５０−７．２０（ｍ、１２Ｈ）、４．６１（ｄ、２Ｈ）、４．３８（ｔ、１Ｈ）、４．２３（ｄ、２Ｈ）
Ｂ．クロロホルム（５０ｍｌ）中の上記Ａで得た化合物（４．５ｇ、１２ミリモル）の溶液に、塩化チオニル（１．３ｍｌ、１８ミリモル）および３滴のピリジンを加える。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで蒸発乾固する。残渣をクロロホルムに再溶解し、３回再び蒸発乾固する。得られる４−〔２，２−（ジフェニル）エトキシカルバモイルメチル〕ベンゾイルクロリドをＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解し、溶液を、１Ｎ水酸化ナトリウム（１４．４ｍｌ、１４．４ミリモル）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０ｇ、１４．４ミリモル）および重炭酸ナトリウム（１ｇ、１２ミリモル）の溶液にゆっくりと加える。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで１Ｎ−ＨＣｌで酸性化し、ＴＨＦを冷蒸発する。水性相を酢酸エチルで抽出し、コンバインした有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発除去する。得られる粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン／メタノール＝１５：１）で精製し、得られる生成物を温エチルエーテルで処理し、濾過することにより１．５ｇの標記化合物を得る（収率３２％）。ｍ．ｐ．＝１６４〜１６６℃。
1Ｈ−ＮＭＲ：ｄ１１．２１（ｓ、１Ｈ）、９．０４（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｔ、１Ｈ）、７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．３８−７．２０（ｍ、１２Ｈ）、４．６０（ｄ、２Ｈ）、４．３８（ｔ、１Ｈ）、４．２０（ｄ、２Ｈ）
実施例３
４−〔２−（アダマント−１−イル）−エトキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸の製造：
Ａ．２−（アダマント−１−イル）エタノール（２．１ｇ、１２ミリモル）、ジスクシンイミジル・カーボネート（３．３ｇ、１３ミリモル）およびピリジン（０．８６ｍｌ、１０ミリモル）／アセトニトリル（５０ｍｌ）の混合物を室温で２４時間攪拌し、次いで溶媒を冷蒸発除去し、残渣を塩化メチレン（１００ｍｌ）に溶解する。溶液を水（５０ｍｌ）、１Ｎ−ＨＣｌ（５０ｍｌ）および再度水（５０ｍｌ）で洗う。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発除去して３ｇ（９ミリモル）の粗２−（アダマント−１−イル）エチル−スクシンイミジルカーボネートを得、これをＴＨＦ（３０ｍｌ）に再溶解する。得られる溶液を、水（３０ｍｌ）中の４−アミノ安息香酸（１．３ｇ、９ミリモル）および炭酸ナトリウム（０．９８ｇ、９ミリモル）の溶液に加え、次いで室温で一夜攪拌し、ＨＣｌで酸性化する。ＴＨＦを冷蒸発し、水溶液を酢酸エチルで抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発除去する。得られる粗生成物を温ｎ−ヘキサンで処理し、濾過して３．２ｇの４−〔２−（アダマント−１−イル）エトキシカルバモイル〕安息香酸を得る（収率７７％）。ｍ．ｐ．＝１９７〜２００℃。
1Ｈ−ＮＭＲ：ｄ１２．６（ｓ、１Ｈ、Ｄ2Ｏと交換）、１０．０（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）、４．１９（ｔ、２Ｈ）、１．９３（ｍ、５Ｈ）、１．７５−１．４０（ｍ、１２Ｈ）
Ｂ．クロロホルム（５０ｍｌ）中の上記Ａで得た化合物（３ｇ、８．７ミリモル）の溶液に、塩化チオニル（１．２ｍｌ、１７．４ミリモル）および３滴のピリジンを加える。反応混合物を５時間還流し、次いで蒸発乾固する。残渣をクロロホルムに再溶解し、３回再び蒸発乾固する。得られる４−〔２−（アダマント−１−イル）エトキシカルバモイル〕ベンゾイルクロリドをＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解し、溶液を、１Ｎ水酸化ナトリウム（１０．４ｍｌ、１０．４ミリモル）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（０．７ｇ、１０．４ミリモル）および重炭酸ナトリウム（０．７ｇ、８．７ミリモル）の溶液にゆっくりと加え、次いで室温で８時間攪拌し、１Ｎ−ＨＣｌで酸性化し、ＴＨＦを冷蒸発する。水性相を酢酸エチルで抽出し、コンバインした有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発除去する。得られる粗生成物を温エチルエーテルで処理し、濾過して１．５ｇの標記化合物を得る（収率４８％）。ｍ．ｐ．＝１９８〜２００℃。
1Ｈ−ＮＭＲ：ｄ１１．０８（ｓ、１Ｈ）、９．８４（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｍ、２Ｈ）、４．１７（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｍ、３Ｈ）、１．７３−１．３７（ｍ、１４Ｈ）
実施例４
４−〔（ナフト−１−イル）メトキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸の製造：
Ａ．出発物質としてナフト−１−イル−メタノール（５ｇ、３１ミリモル）を用い、実施例３Ａに記載の手順に従って、７ｇの純粋４−〔（ナフト−１−イル）メトキシカルバモイル〕安息香酸を得る（収率８１％）。
1Ｈ−ＮＭＲ：ｄ１２．７（ｓ、１Ｈ、Ｄ2Ｏと交換）、１０．２（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）、７．９７（ｍ、４Ｈ）、７．６１（ｍ、６Ｈ）、５．６９（ｓ、２Ｈ）
Ｂ．出発物質として上記Ａで製造した化合物（６ｇ、１９ミリモル）を用い、実施例３Ｂに記載の手順に従って、１．８６ｇの標記化合物を得る（収率３０％）。ｍ．ｐ．＝１９２〜１９４℃
1Ｈ−ＮＭＲ：ｄ１１．１２（ｓ、１Ｈ）、１０．０６（ｓ、１Ｈ）、８．９８（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｍ、１Ｈ）、８．０３−７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．７６−７．５０（ｍ、８Ｈ）、５．６７（ｓ、２Ｈ）
実施例５
４−〔（１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル）メトキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸の製造：
Ａ．出発物質として（１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル）メタノール（４ｇ、２４ミリモル）を用い、実施例３Ａに記載の手順に従って、５．２ｇの純粋４−〔（１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル）メトキシカルバモイル〕安息香酸を得る（収率６７％）。ｍ．ｐ．＝２０３〜２０６℃。
1Ｈ−ＮＭＲ：ｄ１２．６（ｓ、１Ｈ、Ｄ2Ｏと交換）、１０．１（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、２Ｈ）、７．１（ｍ、４Ｈ）、４．１４（ｄ、２Ｈ）、２．８８（ｍ、３Ｈ）、２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．２５−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｍ、１Ｈ）
Ｂ．出発物質として上記Ａ化合物（５．２ｇ、１６ミリモル）を用い、実施例３Ｂに記載の手順に従って、４．１ｇの標記化合物を得る（収率７５％）。ｍ．ｐ．＝１８４〜１８６℃。
1Ｈ−ＮＭＲ：ｄ１１．１０（ｓ、１Ｈ）、９．９７（ｓ、１Ｈ）、８．９６（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｓ、４Ｈ）、４．１１（ｄ、２Ｈ）、２．９２−２．７５（ｍ、３Ｈ）、２．６１−２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．１７−１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．５６−１．３５（ｍ、１Ｈ）
実施例６
４−〔（３−フェニルプロポキシ）カルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸の製造：
Ａ．出発物質として３−フェニルプロパノール（５ｇ、３６ミリモル）を用い、実施例３Ａに記載の手順に従って、７．７ｇの純粋４−〔（３−フェニルプロポキシ）カルバモイル〕安息香酸を得る（収率７１％）。ｍ．ｐ．＝１７１〜１７３℃。
1Ｈ−ＮＭＲ：ｄ１２．６（ｓ、１Ｈ、Ｄ2Ｏと交換）、１０．１（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、５Ｈ）４．１３（ｔ、２Ｈ）、２．７２（ｔ、２Ｈ）、１．９８（ｍ、２Ｈ）
Ｂ．出発物質として上記Ａの生成物（７ｇ、２３ミリモル）を用い、実施例３Ｂに記載の手順に従って、５．８ｇの標記化合物を得る（収率８０％）。ｍ．ｐ．＝１７９〜１８１℃。
1Ｈ−ＮＭＲ：ｄ１１．０９（ｓ、１Ｈ）、９．９４（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．３６−７．１５（ｍ、５Ｈ）、４．１０（ｔ、２Ｈ）、２．７０（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）
実施例７
４−〔（ナフト−２−イル）メトキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸の製造：
Ａ．出発物質としてナフト−２−イル−メタノール（５ｇ、３１ミリモル）を用い、実施例３Ａに記載の手順に従って、６．６ｇの純粋４−〔（ナフト−２−イル）メトキシカルバモイル〕安息香酸を得る（収率６８％）。ｍ．ｐ．＝２４１〜２４３℃。
1Ｈ−ＮＭＲ：ｄ１２．７（ｓ、１Ｈ、Ｄ2Ｏと交換）、１０．２（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｍ、６Ｈ）、７．６０（ｍ、５Ｈ）、５．３９（ｓ、２Ｈ）
Ｂ．出発物質として上記Ａ化合物（６ｇ、１８．６ミリモル）を用い、実施例３Ｂに記載の手順に従って、４．５ｇの標記化合物を得る（収率７２％）。ｍ．ｐ．＝２２０〜２２２℃。
1Ｈ−ＮＭＲ：ｄ１１．１０（ｓ、１Ｈ）、１１．０１（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｓ、１Ｈ）、７．９９−７．９０（ｍ、４Ｈ）、７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．６１−７．５０（ｍ、５Ｈ）、５．３６（ｓ、２Ｈ）
実施例８
（Ｅ）−４−〔（３−フェニル−プロプ−２−エニル）カルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸の製造：
Ａ．１．７５ｇ（１３ミリモル）のトランス−シンナモールをアルゴン雰囲気下、１３０ｍｌのアセトニトリルに溶解し、次いで完全に溶解するまで加熱しながら、５ｇ（１９ミリモル）のＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネートを加え、次いで混合物を２０℃で冷却し、ピリジン（０．６５ｍｌ、１ｇ、１２ミリモル）を加える。反応混合物をアルミニウムでカバーし、室温で３０時間攪拌する。溶媒を冷蒸発除去し、残渣を酢酸エチルに溶かし、０．１Ｎ−ＨＣｌで幾度も洗い、最後に水洗する。溶液を乾燥し、次いで冷蒸発乾固して、粗生成物を得、これを２６ｍｌのジオキサンに溶解し、１．３８ｇ（１３ミリモル）の炭酸ナトリウムと共に、２６ｍｌの水中のｐ−アミノ安息香酸（１．７９ｇ、１３ミリモル）の溶液に加える。溶液を室温で６０時間攪拌し、次いでＴＨＦおよび塩水を加える。有機相を分離し、０．１Ｎ−ＨＣｌ（２回）および再度塩水で洗い、次いで乾燥し、ストリッピングする。得られる粗生成物をイソプロピルエーテルに溶かし、濾過することにより、０．７ｇの（Ｅ）−４−〔（３−フェニル−プロプ−２−エニル）カルバモイル〕安息香酸を得る（収率１８％）。ｍ．ｐ．＝１７６〜１７８℃。
1Ｈ−ＮＭＲ：ｄ１２．７０（ｓ、１Ｈ、Ｄ2Ｏと交換）、１０．２０（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、２Ｈ）、７．５５−７．２５（ｍ、５Ｈ）、６．７８（ｄ、１Ｈ）、６．４６（ｄｔ、１Ｈ）、４．８７（ｄ、２Ｈ）
Ｂ．上記Ａ化合物（０．７ｇ、２．３ミリモル）を８ｍｌの無水ＴＨＦに溶解し、これに０℃でＣＤＩ（０．４６ｇ、２．８ミリモル）を加える。混合物を室温で一夜攪拌し、次いでこれにヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２ｇ、２．３ミリモル）を加え、さらに室温で攪拌を６０時間続ける。形成した沈殿物を濾別し、１Ｎ−ＨＣｌに懸濁し、次いで一夜攪拌する。濾過および減圧乾燥を行なって、４００ｍｇの標記化合物を得る（収率５５．６％）。ｍ．ｐ．＝１９４−１９５℃。
1Ｈ−ＮＭＲ：ｄ１１．１４（ｓ、１Ｈ、Ｄ2Ｏと交換）、１０．０７（ｓ、１Ｈ）、８．９７（ｓ、１Ｈ、Ｄ2Ｏと交換）、７．７５（ｄ、２Ｈ）、７．６５−７．２５（ｍ、７Ｈ）、６．７９（ｄ、１Ｈ）、６．４８（ｄｔ、１Ｈ）、４．８５（ｄ、２Ｈ）
実施例９
（ｚ）−４−〔（３−フェニル−プロプ−２−エニル）カルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸の製造：
Ａ．出発物質としてシス−シンナモール（２．８２ｇ、２０ミリモル）を用い、実施例８Ａに記載の手順に従って、２．４ｇの（ｚ）−４−〔（３−フェニル−プロプ−２−エニル）カルバモイル〕安息香酸を得る（収率４０％）。
1Ｈ−ＮＭＲ：ｄ１２．７２（ｓ、１Ｈ、Ｄ2Ｏと交換）、１０．２０（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）、７．５５−７．２５（ｍ、５Ｈ）、６．７３（ｄ、１Ｈ）、５．９１（ｄｔ、１Ｈ）、４．９６（ｄ、２Ｈ）
Ｂ．出発物質として上記Ａの生成物（０．７ｇ、２．３ミリモル）を用い、実施例８Ｂに記載の手順に従って、４００ｍｇの標記化合物を得る（収率５５．６％）。ｍ．ｐ．＝１６９〜１７０℃。
1Ｈ−ＮＭＲ：ｄ１１．３（ｓ、１Ｈ、Ｄ2Ｏと交換）、１０．０５（ｓ、１Ｈ）、８．９８（ｓ、１Ｈ、Ｄ2Ｏと交換）、７．７４（ｄ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、２Ｈ）、７．５０−７．２５（ｍ、５Ｈ）、６．７７（ｄ、１Ｈ）、５．９０（ｄｔ、１Ｈ）、４．９４（ｄ、２Ｈ）
実施例１０
４−〔３，３−（ジフェニル）プロポキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸の製造：
Ａ．出発物質として３，３−ジフェニルプロパノール（３ｇ、１４ミリモル）を用い、実施例３Ａに記載の手順に従って、４．２ｇの４−〔３，３−（ジフェニル）プロポキシカルバモイル〕安息香酸を得る（収率８０％）。ｍ．ｐ．＝１５６〜１５９℃。
1Ｈ−ＮＭＲ：ｄ１２．６（ｓ、１Ｈ、Ｄ2Ｏと交換）、１０．１（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）、７．４０−７．１５（ｍ、１０Ｈ）、４．１７（ｔ、１Ｈ）、４．０３（ｔ、２Ｈ）、２．４６（ｍ、２Ｈ）
Ｂ．出発物質として上記Ａで得た化合物（４．０ｇ、１０ミリモル）を用い、実施例３Ｂに記載の手順に従って、１ｇの標記化合物を得る（収率２６％）。ｍ．ｐ．＝１９６〜１９７℃。
1Ｈ−ＮＭＲ：ｄ１１．０８（ｓ、１Ｈ）、９．９３（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．３９−７．１５（ｍ、１０Ｈ）、４．１５（ｔ、１Ｈ）、３．９９（ｔ、２Ｈ）、２．４４（ｑ、２Ｈ）
実施例１１
Ｎ−（２−アミノエチル）−４−〔（フルオレン−９−イル）メトキシ−カルバモイルメチル〕ベンズアミド・ＨＣｌの製造：
Ａ．ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の９−フルオレニルメチル・クロロホルメート（５ｇ、１９ミリモル）の溶液を、４−アミノメチル安息香酸（２．９ｇ、１９ミリモル）溶液にゆっくりと加える。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで１Ｎ−ＨＣｌで酸性化し、ＴＨＦを冷蒸発する。水性相を酢酸エチルで抽出し、コンバインした有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発除去する。得られる粗生成物を温エチルエーテルで処理し、濾過して７ｇの４−〔（フルオレン−９−イル）メトキシ−カルバモイルメチル〕安息香酸を得る（収率９８％）。ｍ．ｐ．＝２３２〜２３５℃。
1Ｈ−ＮＭＲ：ｄ１２．７（ｓ、１Ｈ、Ｄ2Ｏと交換）、７．９４（ｍ、５Ｈ）、７．７７（ｄ、２Ｈ）、７．５８＋７．３０（ｍ、６Ｈ）、４．４２（ｄ、２Ｈ）、４．３０（ｍ、３Ｈ）
Ｂ．クロロホルム（１００ｍｌ）中の上記Ａで得た化合物（３．７ｇ、１０ミリモル）の溶液に、塩化チオニル（１．４６ｍｌ、２０ミリモル）を加え、反応混合物を２時間還流し、次いで蒸発乾固する。残渣をクロロホルムに溶解し、３回再び蒸発する。得られる４−〔（フルオレン−９−イル）メトキシ−カルバモイルメチル〕ベンゾイルクロリドをＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解し、溶液を、水（２０ｍｌ）およびＴＨＦ（３０ｍｌ）中の２−（ｔ−ブチルオキシイミノ）エチルアミン（１．６ｇ、１０ミリモル）および重炭酸ナトリウム（０．８ｇ、１０ミリモル）の溶液にゆっくりと加える。反応混合物を室温で１２時間攪拌し、次いでＴＨＦを冷蒸発し、水性相を１Ｎ−ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発除去する。得られる粗生成物を温エチルエーテルで処理し、濾過して３．８５ｇのＮ−（２−ｔ−ブチルオキシカルバモイルメチル）−４−〔（フルオレン−９−イル）メトキシ−カルバモイルメチル〕ベンズアミドを得る（収率７５％）。ｍ．ｐ．＝１６７〜１６９℃。
1Ｈ−ＮＭＲ：ｄ８．４５（ｔ、１Ｈ）、７．９４−７．７０（ｍ、７Ｈ）、７．５４−７．２５（ｍ、６Ｈ）、６．９６（ｔ、１Ｈ）、４．４２（ｄ、２Ｈ）、４．２７（ｍ、３Ｈ）、３．３２（ｑ、２Ｈ）、３．１３（ｑ、２Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）
Ｃ．上記Ｂの生成物（３．６ｇ、７ミリモル）を、トリフルオロ酢酸（２５ｍｌ）に０℃で少量つづ加える。混合物を室温で４時間攪拌し、次いで酸を蒸発し、残渣を温エチルエーテルに溶かし、濾過して生成物を得、これをＴＨＦおよびメタノールに溶解し、これにＨＣｌエーテル溶液を加える。溶媒を蒸発除去し、操作を４回繰返す。粗生成物を少量の水に０℃で溶かし、濾過して、２ｇの標記化合物を得る（収率６５％）。ｍ．ｐ．＝１８２〜１８４℃。
1Ｈ−ＮＭＲ：ｄ８．７９（ｔ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、３Ｈ）、７．９６−７．８６（ｍ、５Ｈ）、７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．４８−７．２９（ｍ、６Ｈ）、４．３８（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｍ、３Ｈ）、３．５５（ｑ、２Ｈ）、３．００（ｔ、２Ｈ）
実施例１２
４−〔６−（ジエチルアミノメチル）ナフト−２−イルメチルオキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸・塩酸塩の製造：
Ａ．ジメチルホルムアミド（１８００ｍｌ）中の２，６−ナフタレンジカルボン酸（２５ｇ、１１５ミリモル）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（１５．６ｇ、１１５ミリモル）の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（２２．２ｇ、１１５ミリモル）を加え、混合物を室温で２時間攪拌する。ジエチルアミン（３４．３ｍｌ、３４５ミリモル）を加え、溶液を室温で一夜攪拌する。次いで溶媒を減圧蒸発し、粗生成物を１Ｎ−ＨＣｌ（５００ｍｌ）および酢酸エチル（５００ｍｌ）で処理し、不溶化合物を濾去し、各相を分離する。有機相を５％炭酸ナトリウム（２００ｍｌ×３）で抽出し、コンバインした水溶液を濃ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（２００ｍｌ×３）で抽出する。次いで有機溶液を１Ｎ−ＨＣｌ（１００ｍｌ×６）で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧除去して、１８．５ｇ（収率６０％）の純粋６−（ジエチルアミノカルボニル）−２−ナフタレンカルボン酸を得る。ｍ．ｐ．＝１２２〜１２４℃。
1Ｈ−ＮＭＲ：ｄ８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．２５−８．００（ｍ、４Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ）、３．６０−３．２０（ｍ、４Ｈ）、１．３０−１．００（ｍ、６Ｈ）
Ｂ．ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の６−（ジエチルアミノカルボニル）−２−ナフタレンカルボン酸（１８ｇ、６６ミリモル）の溶液を、ＴＨＦ（５００ｍｌ）中の水素化リチウム・アルミニウム（７．５ｇ、１９９ミリモル）の還流懸濁液にゆっくりと加える。混合物を１時間還流し、次いで室温にて冷却し、ＴＨＦ（２５ｍｌ）と水（３．５ｍｌ）の混合物、２０％水酸化ナトリウム（８．５ｍｌ）、最後に水（３３ｍｌ）で処理する。白色固体を濾去し、溶媒を減圧除去する。粗生成物をジエチルエーテル（２００ｍｌ）に溶解し、１Ｎ−ＨＣｌ（１００ｍｌ×３）で抽出する。水溶液を３２％水酸化ナトリウムで処理し、ジエチルエーテル（１００ｍｌ×３）で抽出する。有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧除去して、１２．７ｇ（収率７９％）の純粋６−（ジエチルアミノメチル）−２−ナフタレンメタノールを粘稠油状物で得る。
1Ｈ−ＮＭＲ：ｄ７．９０−７．７４（ｍ、４Ｈ）、７．４９（ｍ、２Ｈ）、５．３２（ｔ、１Ｈ、Ｄ2Ｏと交換）、４．６８（ｄ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、２Ｈ）、２．５２（ｑ、４Ｈ）、１．０１（ｔ、６Ｈ）
Ｃ．アセトニトリル（２５０ｍｌ）中の６−（ジエチルアミノメチル）−２−ナフタレンメタノール（１２．５ｇ、５１ミリモル）およびＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジル・カーボネート（１３．２ｇ、５１ミリモル）の溶液を、室温で３時間攪拌し、次いで溶媒を除去し、粗生成物をＴＨＦ（１１０ｍｌ）に溶解する。この溶液を、水（２００ｍｌ）およびＴＨＦ（１００ｍｌ）中の４−アミノ安息香酸（７．１ｇ、５１ミリモル）および炭酸ナトリウム（５．５ｇ、５１ミリモル）の溶液に加える。混合物を室温で一夜攪拌し、次いでＴＨＦを減圧除去し、溶液を１Ｎ−ＨＣｌ（１０２ｍｌ、１０２ミリモル）で処理する。沈殿物を濾別し、減圧乾燥し、ジエチルエーテルにトリチュレートし、濾過して１３．２ｇ（収率６４％）の純粋４−〔６−（ジエチルアミノメチル）ナフト−２−イルメチルオキシカルバモイル〕安息香酸を得る。ｍ．ｐ．＝２０１〜２０５℃（分解）。
1Ｈ−ＮＭＲ：ｄ１０．２６（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．０５−７．７５（ｍ、６Ｈ）、７．６３（ｍ、３Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）、４．３２（ｓ、２Ｈ）、２．９８（ｑ、４Ｈ）、１．２４（ｔ、６Ｈ）
Ｄ．クロロホルム（３００ｍｌ）中の４−〔６−（ジエチルアミノメチル）ナフト−２−イルメチルオキシカルバモイル〕安息香酸（１３．１ｇ、３２ミリモル）および塩化チオニル（７ｍｌ、９６ミリモル）の溶液を、４時間還流し、次いで溶媒と塩化チオニルを蒸発する。粗生成物をクロロホルム（１００ｍｌ）に溶解し、３回蒸発乾固する。固体の粗生成物を、水（１５０ｍｌ）およびＴＨＦ（５０ｍｌ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（２．７ｇ、３９ミリモル）および重炭酸ナトリウム（５．４ｇ、６４ミリモル）の溶液に加える。混合物を室温で一夜攪拌し、次いでＴＨＦを減圧除去し、水性相を酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出する。コンバインした有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧除去する。粗生成物をＴＨＦに溶解し、ＨＣｌの１．５Ｎエーテル溶液で処理する。固体生成物を濾別し、乾燥して６ｇ（収率４１％）の純粋４−〔６−（ジエチルアミノメチル）ナフト−２−イルメチルオキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸・塩酸塩を白色固体で得る。ｍ．ｐ．＝１６２〜１６５℃（分解）。
1Ｈ−ＮＭＲ：ｄ１１．２４（ｓ、１Ｈ，Ｄ2Ｏと交換）、１０．８８（ｓ、１Ｈ，Ｄ2Ｏと交換）、１０．１６（ｓ、１Ｈ）、８．９８（ｂｓ、１Ｈ、Ｄ2Ｏと交換）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．１０−７．９７（ｍ、３Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ）、７．８０−７．５５（ｍ、５Ｈ）、５．３９（ｓ、２Ｈ）、４．４８（ｄ、２Ｈ）、３．０９（ｍ、４Ｈ）、１．３０（ｔ、６Ｈ）
実施例１３
４−〔６−（ジプロピルアミノメチル）ナフト−２−イルメチルオキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸・塩酸塩の製造：
出発物質として２，６−ナフタレンジカルボン酸（５ｇ）およびジプロピルアミン（９．６ｍｌ）を用い、実施例１２に記載の同じ手順に従って、１ｇの純粋４−〔６−（ジプロピルアミノメチル）ナフト−２−イルメチルオキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸・塩酸塩を白色固体で得る。ｍ．ｐ．＝１４０〜１４２℃（分解）。
1Ｈ−ＮＭＲ：ｄ１１．１５（ｓ、１Ｈ、Ｄ2Ｏと交換）、１０．９５（ｓ、１Ｈ、Ｄ2Ｏと交換）、１０．１６（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．１０−７．９７（ｍ、３Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ）、７．８０−７．５５（ｍ、５Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）、４．５０（ｄ、２Ｈ）、２．９８（ｍ、４Ｈ）、１．７９（ｍ、４Ｈ）、０．８８（ｔ、６Ｈ）
実施例１４
４−〔６−（ジブチルアミノメチル）ナフト−２−イルメチルオキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸・塩酸塩の製造：
出発物質として２，６−ナフタレンジカルボン酸（５ｇ）およびジブチルアミン（１１．８ｍｌ）を用い、実施例１２に記載の同じ手順に従って、１．２ｇの純粋４−〔６−（ジブチルアミノメチル）ナフト−２−イルメチルオキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸・塩酸塩を白色固体で得る。ｍ．ｐ．＝１３７〜１４１℃（分解）。
1Ｈ−ＮＭＲ：ｄ１１．１９（ｓ、１Ｈ、Ｄ2Ｏと交換）、１０．９１（ｓ、１Ｈ、Ｄ2Ｏと交換）、１０．１６（ｓ、１Ｈ）、８．９６（ｂｓ、１Ｈ、Ｄ2Ｏと交換）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．１０−７．９８（ｍ、３Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、７．８０−７．５５（ｍ、５Ｈ）、５．３８（ｓ、２Ｈ）、４．５２（ｄ、２Ｈ）、３．０２（ｍ、４Ｈ）、１．７７（ｍ、４Ｈ）、１．３０（ｍ、４Ｈ）、０．８９（ｔ、６Ｈ）
実施例１５
４−〔４−（ジエチルアミノメチル）ナフト−１−イルメチルオキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸・塩酸塩の製造：
出発物質として１，４−ナフタレンジカルボン酸（５ｇ）およびジエチルアミン（７．３ｍｌ）を用い、実施例１２に記載の同じ手順に従って、１．１ｇの純粋４−〔４−（ジエチルアミノメチル）ナフト−１−イルメチルオキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸・塩酸塩を白色固体で得る。ｍ．ｐ．＝１６２〜１６５℃（分解）。
1Ｈ−ＮＭＲ：ｄ１１．２４（ｓ、１Ｈ、Ｄ2Ｏと交換）、１０．４８（ｓ、１Ｈ、Ｄ2Ｏと交換）、１０．１３（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｍ、１Ｈ）、８．２６（ｍ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）、７．８２−７．７０（ｍ、５Ｈ）、７．５８（ｄ、２Ｈ）、５．７３（ｓ、２Ｈ）、４．８４（ｄ、２Ｈ）、３．１７（ｍ、４Ｈ）、１．３２（ｔ、６Ｈ）
実施例１６
４−〔６−（ジエチルアミノメチル）ナフト−２−イルメチルアミノカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸・塩酸塩の製造：
Ａ．クロロホルム（２００ｍｌ）中の６−（ジエチルアミノカルボニル）−２−ナフタレンカルボン酸（実施例１２Ａの記載に準じ製造）（１４ｇ、５２ミリモル）および塩化チオニル（３．８ｍｌ、５２ミリモル）の溶液を、３時間還流し、次いで溶媒と塩化チオニルを蒸発する。粗生成物をクロロホルム（１００ｍｌ）に溶解し、３回蒸発乾固する。粗生成物をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解し、これを０℃にて、水（５０ｍｌ）およびＴＨＦ（５０ｍｌ）中の３２％水酸化アンモニウム（１０ｍｌ）溶液に加える。混合物を室温で一夜攪拌し、次いでＴＨＦを減圧除去し、固体を濾別し、乾燥して１１．６ｇ（収率８１％）の６−（ジエチルアミノカルボニル）−２−ナフタレンカルボキサミドを得、これを精製せずに次工程に用いた。
Ｂ．ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の６−（ジエチルアミノカルボニル）−２−ナフタレンカルボキサミド（１１．６ｇ、４２ミリモル）の溶液を、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の水素化リチウム・アルミニウム（４．９ｇ、１２８ミリモル）の還流懸濁液にゆっくりと加える。混合物を２時間還流し、次いで室温にて冷却し、ＴＨＦ（１６ｍｌ）と水（２．２ｍｌ）の混合物、２０％水酸化ナトリウム（５．５ｍｌ）、最後に水（２２ｍｌ）で処理する。白色固体を濾去し、溶媒を減圧除去する。粗生成物をシリカゲルにて、クロマトグラフィー〔溶離剤：クロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム＝１５：１：０．１〕で精製して、８．１ｇ（収率８０％）の純粋６−（ジエチルアミノメチル）−２−ナフチルメチルアミンをワックス状固体で得る。
1Ｈ−ＮＭＲ：ｄ７．７８（ｍ、４Ｈ）、７．４９（ｍ、２Ｈ）、、３．８９（ｓ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、２Ｈ）、２．５０（ｑ、４Ｈ）、１．００（ｔ、６Ｈ）
Ｃ．アセトニトリル（２００ｍｌ）中の６−（ジエチルアミノメチル）−２−ナフチルメチルアミン（６ｇ、２４ミリモル）およびＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジル・カーボネート（６．３ｇ、２４ミリモル）の溶液を、室温で３時間攪拌し、次いでこの溶液を、水（１００ｍｌ）およびＴＨＦ（１００ｍｌ）中の４−アミノ安息香酸（３．４ｇ、２４ミリモル）および炭酸ナトリウム（２．６ｇ、２４ミリモル）の溶液に加える。混合物を室温で４８時間攪拌し、次いで１Ｎ−ＨＣｌ（４８ｍｌ、４８ミリモル）を加え、溶媒を減圧除去する。粗生成物をシリカゲルにて、クロマトグラフィー〔溶離剤：クロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム＝７：３：０．５〕で精製して、３．５ｇ（収率３６％）の純粋４−〔６−（ジエチルアミノメチル）ナフト−２−イルメチルアミノカルバモイル〕安息香酸を得る。ｍ．ｐ．＝１７９〜１８３℃（分解）。
1Ｈ−ＮＭＲ：ｄ９．５８（ｓ、１Ｈ）、７．９５−７．７８（ｍ、６Ｈ）、７．６５−７．４５（ｍ、４Ｈ）、７．２９（ｔ、１Ｈ）、４．５１（ｄ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、２．６２（ｑ、４Ｈ）、１．０７（ｔ、６Ｈ）
Ｄ．ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中の４−〔６−（ジエチルアミノエチル）ナフト−２−イルメチルアミノカルバモイル〕安息香酸（３．１ｇ、７．６ミリモル）および塩化チオニル（１．１ｍｌ、１５．２ミリモル）の溶液を、室温で一夜攪拌し、次いで懸濁液をジエチルエーテルで希釈し、固体を濾別し、乾燥して３．２ｇの粗４−〔６−（ジエチルアミノメチル）ナフト−２−イルメチルアミノカルバモイル〕ベンゾイルクロリドを得る。固体の該化合物を、水（３０ｍｌ）およびＴＨＦ（４０ｍｌ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（０．６ｇ、８．５ミリモル）、重炭酸ナトリウム（１．２ｇ、１４ミリモル）および１Ｎ水酸化ナトリウム（８．５ｍｌ、８．５ミリモル）の溶液に加える。混合物を室温で２時間攪拌し、次いで混合物を塩化ナトリウムで飽和にし、有機相を分離し、水性相をＴＨＦで抽出する。コンバインした有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧除去する。粗生成物を温ＴＨＦ（１５０ｍｌ）に溶解し、不溶物を濾去する。溶液を室温で冷却し、ＨＣｌの１．５Ｎエーテル溶液で処理する。固体生成物を濾別し、乾燥して１．２ｇ（収率３８％）の純粋４−〔６−（ジエチルアミノメチル）ナフト−２−イルメチルアミノカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸・塩酸塩を白色固体で得る。ｍ．ｐ．＝１６７〜１６８℃（分解）。
1Ｈ−ＮＭＲ：ｄ１１．０７（ｓ、１Ｈ、Ｄ2Ｏと交換）、１０．４９（ｂｓ、１Ｈ、Ｄ2Ｏと交換）、９．４９（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｓ、１Ｈ、Ｄ2Ｏと交換）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．０５−７．８７（ｍ、３Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、２Ｈ）、７．６５−７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．２７（ｔ、１Ｈ）、４．５４（ｄ、２Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、３．１１（ｍ、４Ｈ）、１．３０（ｔ、６Ｈ）
実施例１７
４−〔（Ｎ−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−３−イル）メチルオキシカルバモイルメチル〕ベンゾヒドロキサム酸・塩酸塩の製造：
Ａ．エタノール（１７０ｍｌ）中の１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸（９ｇ、４２ミリモル）、２−ブロモプロパン（８ｍｌ、８４ミリモル）および１Ｎ−ＮａＯＨ（１６８ミリモル）の溶液を５時間還流し、次いで２−ブロモプロパン（８ｍｌ、８４ミリモル）および１Ｎ−ＮａＯＨ（１６８ｍｌ、１６８ミリモル）を加え、混合物を５時間還流する。エタノールを除去し、水溶液を６Ｎ塩酸でｐＨ７に処理する。未反応の出発物質を濾過で回収し、溶媒を減圧除去する。粗生成物をエタノールに溶解し無機塩を濾去し、有機溶液を減圧蒸発する。この操作を３回繰り返して、８．１ｇ（収率８７％）の純粋Ｎ−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸を得、これを精製せずに次工程に用いた。
1Ｈ−ＮＭＲ：δ７．１３（ｍ、４Ｈ）、４．１６（ｄ、１Ｈ）、３．８９（ｄ、１Ｈ）、３．５８（ｔ、１Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｄｄ、１Ｈ）、２．９４（ｄｄ、１Ｈ）、１．１９（ｄ、３Ｈ）、１．１１（ｄ、３Ｈ）
Ｂ．テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中のＮ−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸（８．０ｇ、３６ミリモル）の懸濁液を、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の水素化リチウム・アルミニウム（２．１ｇ、５４ミリモル）の還流懸濁液にゆっくりと加える。混合物を２時間還流し、次いで室温で冷却し、テトラヒドロフラン（７ｍｌ）と水（０．９ｍｌ）の混合物、２０％水酸化ナトリウム（２．３ｍｌ）、最後に水（９．２ｍｌ）で処理する。白色固体を濾去し、溶媒を減圧除去して、５．０ｇ（収率６８％）の純粋Ｎ−イソプロピル−１，２，３，−４−テトラヒドロイソキノール−３−イルメタノールを粘稠油状物で得る。
1Ｈ−ＮＭＲ：δ７．１２（ｍ、４Ｈ）、４．５４（ｂｓ、１Ｈ、Ｄ2Ｏと交換）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、３．５５−３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．２０−２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｄ、２Ｈ）、１．１０（ｄ、３Ｈ）、１．０１（ｄ、３Ｈ）
Ｃ．テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中のＮ−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イルメタノール（４．６ｇ、２２．４ミリモル）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（３．６３ｇ、２２．４ミリモル）の溶液を、室温で３時間攪拌する。次いでこの溶液を、水（２０ｍｌ）中の４−アミノメチル安息香酸（３．３８ｇ、２２．４ミリモル）および１Ｎ水酸化ナトリウム（２２．４ｍｌ、２２．４ミリモル）の溶液に加える。溶液を室温で一夜攪拌し、次いで１Ｎ塩酸（２２．４ｍｌ、２２．４ミリモル）を加え、溶媒を減圧除去する。粗生成物をシリカゲルにて、クロマトグラフィー〔溶離剤：クロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム＝８：２：０．５〕で精製して、３．１ｇ（収率３５％）の純粋４−〔（Ｎ−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−３−イル）メチルオキシカルバモイル〕安息香酸を白色固体で得る。ｍ．Ｐ．＝９３〜９５℃（分解）。
1Ｈ−ＮＭＲ：δ７．９２（ｄ、２Ｈ）、７．８６（ｔ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、２Ｈ）、７．１４（ｍ、４Ｈ）、４．２６（ｄ、２Ｈ）、４．０７（ｄｄ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、３．６８（ｄｄ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｄｄ、１Ｈ）、２．７２（ｄｄ、１Ｈ）、１．１０（ｄ、３Ｈ）、１．０４（ｄ、３Ｈ）
Ｄ．クロロホルム（１００ｍｌ）中の４−〔（Ｎ−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−３−イル）メチルオキシカルバモイル〕安息香酸（３．０ｇ、７．８ミリモル）および塩化チオニル（１．７ｍｌ、２３ミリモル）の溶液を、３時間還流し、次いで溶媒と塩化チオニルを蒸発する。粗生成物をクロロホルム（１００ｍｌ）に溶解し、３回蒸発乾固する。粗生成物をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解し、これを、水（３０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（０．６５ｇ、９．４ミリモル）、重炭酸ナトリウム（１．３ｇ、１５．７ミリモル）および１Ｎ水酸化ナトリウム（９．４ｍｌ、９．４ミリモル）の溶液に加える。混合物を室温で１時間攪拌し、次いでテトラヒドロフランを減圧除去し、水性相を酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出する。コンバインした有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧除去する。粗生成物をテトラヒドロフランに溶解し、塩化水素酸の１．５Ｎエーテル溶液で処理する。固体生成物を濾別し、乾燥して２．１ｇ（収率６２％）の純粋４−〔（Ｎ−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−３−イル）メチルオキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸・塩酸塩を白色固体で得る。ｍ．ｐ．＝１５４〜１５７℃（分解）。
1Ｈ−ＮＭＲ：δ１１．２４（ｓ、１Ｈ）、１０．７５（ｓ、１Ｈ）、９．０７（ｂｓ、１Ｈ）、８．０１（ｔ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．３２（ｍ、４Ｈ）、４．３８（ｄ、２Ｈ）、４．２６（ｍ、４Ｈ）、４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｄ、２Ｈ）、１．４２（ｄ、３Ｈ）、１．３０（ｄ、３Ｈ）
上述の方法と同様にして、以下に示す化合物を製造することができる。
４−〔（４−ジメチルアミノメチル−ナフト−２−イル）メトキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸
４−〔（４−ジエチルアミノエチル−ナフト−２−イル）メトキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸
４−〔（４−ジメチルアミノエチル−ナフト−２−イル）メトキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸
４−〔（６−ジメチルアミノメチル−ナフト−２−イル）メトキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸
４−〔（６−ジイソプロピルアミノメチル−ナフト−２−イル）メトキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸
４−〔（４−ジメチルアミノメチル−ナフト−２−イル）メトキシカルバモイル〕メチルベンゾヒドロキサム酸
４−〔（４−ジメチルアミノメチル−ナフト−２−イル）エトキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸
４−〔（５，６，７，８−テトラヒドロナフト−２−イル）メトキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸
４−〔Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル）グリシンアミド〕ベンゾヒドロキサム酸
４−〔（４−ジエチルアミノメチル−ナフト−２−イル）エトキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸
４−〔（６−ジメチルアミノメチル−ナフト−２−イル）エトキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸
４−〔（６−ジエチルアミノメチル−ナフト−２−イル）エトキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸
４−〔（１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル）メトキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸
４−〔（４−ジメチルアミノメチル−ナフト−１−イル）メトキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸
４−〔（４−ジメチルアミノエチル−ナフト−１−イル）メトキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸
４−〔（５−ジメチルアミノメチル−ナフト−１−イル）メトキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸
４−〔（５−ジエチルアミノメチル−ナフト−１−イル）メトキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸
４−〔（５−ジ−ｎ−プロピルアミノメチル−ナフト−１−イル）メトキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸
４−〔（５−ジイソプロピルアミノメチル−ナフト−１−イル）メトキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸
４−〔（５−ジ−ｎ−ブチルアミノメチル−ナフト−１−イル）メトキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸
４−〔（６−ジメチルアミノメチル−ナフト−１−イル）メトキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸
４−〔（６−ジエチルアミノメチル−ナフト−１−イル）メトキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸
４−〔（６−ジ−ｎ−プロピルアミノメチル−ナフト−１−イル）メトキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸
４−〔（６−ジイソプロピルアミノメチル−ナフト−１−イル）メトキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸
４−〔（６−ジ−ｎ−ブチルアミノメチル−ナフト−１−イル）メトキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸
４−〔（４−ジメチルアミノメチル−ナフト−１−イル）メトキシカルバモイル〕メチル−ベンゾヒドロキサム酸
４−〔（４−ジメチルアミノメチル−ナフト−１−イル）エトキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸
４−〔（４−ジエチルアミノメチル−ナフト−１−イル）エトキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸
４−〔（５−ジメチルアミノメチル−ナフト−１−イル）エトキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸
４−〔（５−ジエチルアミノメチル−ナフト−１−イル）エトキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸
４−〔（６−ジメチルアミノメチル−ナフト−１−イル）エトキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸
４−〔（６−ジエチルアミノメチル−ナフト−１−イル）エトキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸
４−〔Ｎ−（ナフト−１−イル−メチル）グリシンアミド〕ベンゾヒドロキサム酸
４−〔Ｎ−（ナフト−２−イル−メチル）グリシンアミド〕ベンゾヒドロキサム酸
４−〔（Ｎ−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−５−イル）メトキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸
４−〔（Ｎ−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−５−イル）メトキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸
４−〔（イソキノール−５−イル）メトキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸
４−〔（Ｎ−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−６−イル）メトキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸
４−〔（Ｎ−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−６−イル）メトキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸
４−〔（イソキノール−６−イル）メトキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸
４−〔（Ｎ−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−１−イル）メトキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸
４−〔（Ｎ−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−１−イル）メトキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸
４−〔（イソキノール−１−イル）メトキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸
４−〔（Ｎ−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−３−イル）メトキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸
４−〔（Ｎ−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−３−イル）メトキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸
４−〔（イソキノール−３−イル）メトキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸
４−〔（Ｎ−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−４−イル）メトキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸
４−〔（Ｎ−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−４−イル）メトキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸
４−〔（イソキノール−４−イル）メトキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸
４−〔３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）プロピオンアミド〕ベンゾヒドロキサム酸
４−〔（ベンゾチオフェン−４−イル）メトキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸
４−〔（ベンゾチオフェン−５−イル）メトキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸
４−〔（ベンゾフラン−４−イル）メトキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸
４−〔（ベンゾフラン−５−イル）メトキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸
４−〔４−（ジエチルアミノプロピル）ナフト−１−イルメチルオキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸・塩酸塩
４−〔３−（ジエチルアミノメチル）ナフト−１−イルメチルオキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸・塩酸塩
４−〔３−（ジエチルアミノエチル）ナフト−１−イルメチルオキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸・塩酸塩
４−〔３−（ジエチルアミノプロピル）ナフト−１−イルメチルオキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸・塩酸塩
４−〔４−（ジエチルアミノプロピル）ナフト−１−イルメチルオキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸・塩酸塩
４−〔３−（ジエチルアミノメチル）ナフト−１−イルメチルアミノカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸・塩酸塩
４−〔３−（ジエチルアミノエチル）ナフト−１−イルメチルアミノカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸・塩酸塩
４−〔３−（ジエチルアミノプロピル）ナフト−１−イルメチルアミノカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸・塩酸塩
４−〔６−（ジプロピルアミノメチル）ナフト−２−イルメチルアミノカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸・塩酸塩
４−〔６−（ジブチルアミノメチル）ナフト−２−イルメチルアミノカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸・塩酸塩
４−〔４−（ジエチルアミノメチル）ナフト−１−イルメチルアミノカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸・塩酸塩
４−〔４−（ジプロピルアミノメチル）ナフト−１−イルメチルアミノカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸・塩酸塩
４−〔４−（ジエチルアミノエチル）ナフト−１−イルメチルアミノカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸・塩酸塩
薬理学的活性
本発明化合物の抗炎症および免疫抑制活性を、インビトロおよびインビボの両方について試験した。
１．インビトロのシトキン産生試験
本発明化合物の特にヒトＩＬ−１βの産生を試験した。健康なドナーの末梢血液〔“バフィ・コート（buffy coat）”〕から、密度勾配Ｆicoll-Ｈypaque（ビオクロムＫＧ、ドイツ国ベルリン）での遠心分離によって、単核細胞（ＰＢＭＣ）を調製した。かかる細胞（２．５×１０6／ｍｌ）を９６−ウエル・プレート（wells plates）（Ｎunc）にて、５％ＣＯ2含有の湿った雰囲気下３７℃で、最終容量２００μｌで培養した。培養基は、ＲＰＭＩ  １６４０のエンド−トキシン量の低い（“低内毒素”、ビオクロムＫＧ）Ｎ−アセチル−Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミンに、１％のウシ胎児血清（ハイクローン・ラボラトリーズ・インコーポレイテッド、ユタ州ローガン）、１００ＵＩ／ｍｌのペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを加えたものである。Ｅ．coli血細型０５５：Ｂ５（シグマ・ケミカル・カンパニィー、ミズーリ州セントルイス）からの１０ｎｇ／ｍｌのＬＰＳ（リポポリサッカライド）で細胞を刺激することにより、シトキンの産生を誘発した。細胞は、本発明化合物をＤＭＳＯに溶解したもの（最終濃度：０．０５％収率）で６０分間前処理した。本発明化合物とＬＰＳは、全２０時間の培養中存在した。ネガティブ対照として、未刺激の細胞を用いた。試験の終りに、上澄み液を集め、特殊なＥＬＩＳＡアッセイでＩＬ−１β産生を試験した〔“サンドイッチ型抗原捕捉”、Ｒ＆Ｄシステム、ミネソタ州ミネアポリス、試験の全ては２回づつ行った〕。ヒトＩＬ−１βに対し特異的なヤギのポリクローン性血清を、親和力で精製して用い、９６−ウエル・ミクロ滴定プレート（Ｎunc）をカバーした。洗浄後、ウエルを緩衝食塩水中３％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）と共に２時間培養した。組換えヒトＩＬ−１βを用いて、各試験の標準カーブを得、上澄みサンプルをＰＢＳ＋０．１％のＢＳＡで１／２０および１／８０に希釈した。次いでプレートを４℃で一夜培養した。洗浄後、二次抗体、すなわち、抗ヒトＩＬ−１βネズミ・モノクローン性抗体を加えた。培養および洗浄後、ヤギの抗ネズミＩｇ−Ｇポリクローン性抗体ペルオキシダーゼ−共役（Ｚymed）を加え、次いで色素産生基質テトラメチルベンジジン・ジクロリド（シグマ）を加えた。４Ｎ−Ｈ2ＳＯ4で反応を止め、４５０ｎｍの吸光度を自動式分光光度計（パーキン−エルマー）で測定した。本発明化合物の抑制活性をＩＣ50、すなわち、対照培養と比較して、ＩＬ−１β産生を５０％抑制する生成物濃度で表示する。結果を下記表１に示す。
0004108127.tif 000010
２．インビボのＬＰＳ誘発ＴＮＦα産生
ＢＡＬＢ／Ｃ雄マウス（１８〜２０ｇ）をハーラン−ノッサン（コレッツマナ、イタリア国）から；Ｓ．enteritidis（コードＬ−６０１１）のりポポリサッカライド（ＬＰＳ）をシグマ（ミズーリ州セントルイス）から；デキサメタゾン（ソルデサム）をラボラトリオ・ファーマコロジコ・ミラネセ（キャロンノ・Ｐ．、イタリア国）から入手した。
マウスをＬＰＳ（Ｓ．enteritidis、７．５ｍｇ／ｋｇ）でｉ．ｐ．処理した。デキサメタゾンは、ＬＰＳ投与の９０分前に経口投与した。ＬＰＳ投与の２時間後に、麻酔をかけたマウスを殺し、心臓に穿刺して血液を集め、凝固させた。血清ＴＮＦαは、製造業者の指示に従いかつ標準としてマウス組換えＴＮＦαを用い、“マウス・リエーゼント・セッツ（mouse Ｒeagent Ｓets）”を持つＥＬＩＳＡで測定した。結果を下記表２に示す。
0004108127.tif 000011
得られる結果から、試験化合物はＩＬ−１βおよびＴＮＦα両方の産生を抑制するのに有効で、デキサメタゾン、対照化合物および周知の抗炎症剤と比較して同等もしくはより活性であることが認められる。
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の抗炎症剤および免疫抑制剤としての用途、並びにこれに関連する医薬組成物への配合も含め、産業上利用しうる全ての面にも関連する。かかる医薬組成物の具体例は、錠剤、糖コーティング丸剤、クリーム剤、軟膏剤およびバイアルであって、バイアルは経口投与および筋肉内もしくは静脈内投与の両方に好適である。これらの医薬組成物は、活性成分単独またはこれと混合して通常の医薬的に許容しうる担体や賦形剤を含有する。
活性成分の投与量は、治療上の要求条件に従って、１日当り１回もしくは複数回投与しうる、使用化合物の種類に基づき広い上下限範囲で変化させることができる。