(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
イコサペント酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする横紋筋融解症治療剤。
【請求項２】
イコサペント酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする薬物誘発横紋筋融解症治療剤。
【請求項３】
前記薬物が高脂血症治療剤である請求項２記載の横紋筋融解症治療剤。
【請求項４】
前記薬物がヒドロキシメチルグルタリル−ＣｏＡ還元酵素阻害剤である請求項２記載の横紋筋融解症治療剤。
【請求項５】
イコサペント酸エチルエステルを有効成分として含有することを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の横紋筋融解症治療剤。
【請求項６】
イコサペント酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とするヒドロキシメチルグルタリル−ＣｏＡ還元酵素阻害剤副作用軽減剤であって、該副作用が横紋筋融解症であるヒドロキシメチルグルタリル−ＣｏＡ還元酵素阻害剤副作用軽減剤。
【請求項７】
イコサペント酸、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とするヒドロキシメチルグルタリル−ＣｏＡ還元酵素阻害剤副作用軽減剤であって、該副作用が血中クレアチンホスホキナーゼ上昇であるヒドロキシメチルグルタリル−ＣｏＡ還元酵素阻害剤副作用軽減剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は新規な横紋筋融解症治療剤、詳細には、イコサペント酸（以下ＥＰＡと略称する）、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする横紋筋融解症治療剤に関する。
また、本発明は、ＥＰＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする薬物誘発横紋筋融解症治療剤であり、該薬物が高脂血症治療剤特にヒドロキシメチルグルタリル−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（以下ＨＭＧ−ＲＩと略称する）誘発横紋筋融解症治療剤に関する。
また、本発明は、ＥＰＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とするＨＭＧ−ＲＩ副作用軽減剤、特に該副作用横紋筋融解症あるいは血中クレアチンホスホキナーゼ（以下ＣＰＫと略称する）に関する。
本発明におけるイコサペント酸（以下ＥＰＡと略称する）は、全−シス−５，８，１１，１４，１７−イコサペント酸（ａｌｌ−ｃｉｓ−５，８，１１，１４，１７−ｉｃｏｓａｐｅｎｔａｅｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）である。
【０００２】
【従来技術】
横紋筋融解症は、「筋細胞含有物の血漿への放出を伴う骨格筋障害」の結果生ずる臨床的および特徴的な検査所見を伴う症候群として定義される（ガボウ  ピーエーら（Ｇａｂｏｗ  ＰＡ  ｅｔ  ａｌ）、メディシン（Ｍｅｄｉｃｉｎｅ），６１巻，３５６−３５７頁，１９８４年）。臨床症状としては、四肢の脱力（全身倦怠感）、しびれ、筋肉痛、筋力低下、硬直、腫脹、赤褐色尿などがあり、検査所見では血中のミオグロビン、ＣＰＫ、ＧＯＴ、ＧＰＴ、ＬＤＨ、アルドラーゼなどの筋逸脱酵素群の急激な上昇および筋変性が認められる。
【０００３】
原因としては、外因性（クラッシュシンドローム）、過度の筋の活動、筋肉の虚血、代謝疾患、薬物、中毒、感染症、遺伝疾患、熱射病などがある。原因薬物としては、ハロペリドール、ジアゼパムなどの抗精神薬、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン等のＨＭＧ−ＲＩやクロフィブレート、ベザフィブレート等のフィブレート系薬剤、ニコチン酸薬剤などの高脂血症治療薬、アルコール、バルビツレート、ヘロイン等が知られている。
上記薬物の内、ＨＭＧ−ＲＩはコレステロール合成阻害薬であり、高脂血症に対して強力な治療効果を有するため現在繁用されているが、副作用として横紋筋融解症を誘発することが知られている。ハロペリドールやクロフィブレート、ベザフィブレート等のフィブレート系薬剤においても、副作用として横紋筋融解症あるいは血中ＣＰＫの上昇が知られている。また、ＨＭＧ−ＲＩとフィブレート系薬剤、ニコチン酸あるいはシクロスポリン等の免疫抑制剤との併用により副作用の横紋筋融解症や血中ＣＰＫの上昇の発現頻度が増すことが報告されており臨床上の問題点となっている。
【０００４】
以上のような病因・病態をふまえて、現在では横紋筋融解症に対しては、原因となる因子を除外し安静を保ち、血液透析や輸液の投与により血中の筋逸脱酵素群の自然低下を待つ対処方法が行われている。このような対処療法では治療が長期間かかり、重度の横紋筋融解症においては急性腎不全へ移行する危険性があることや急性再発性横紋筋融解症が知られており、より短期間で積極的な治療方法が望まれている。しかしながら、これまでに横紋筋融解症治療剤として十分な作用を有するものは見いだされていない。
また、横紋筋融解症の原因が他の疾患治療薬による副作用の場合、原因因子の除外は該疾患治療薬の投与を中断することに他ならず、その間に他の疾患が進行してしまったり、横紋筋融解症の症状が回復した後にも該疾患治療薬の再投与ができない場合があり、患者にとってはなはだ不都合な状況となる。
一方、ＥＰＡは血清脂質低下作用、血小板凝集抑制作用等を有することが知られており、日本において閉塞性動脈硬化症および高脂血症治療剤として市販されているが、横紋筋融解症に対する作用に関する知見は現在まで一切ない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
横紋筋融解症に対して現在行われている対処療法に変わりうる、より短期間で本質的治療薬となりうる安全性の高い横紋筋融解症治療剤、特に薬物誘発横紋筋融解症治療剤を提供するのが本発明の課題である。
また、何らかの疾患治療薬の副作用による横紋筋融解症に対する治療薬は、単に横紋筋融解症を治療するだけでなく、原因治療薬と同時投与することで、副作用を軽減あるいは回避することができるため、原因治療薬の投与を再開あるいは継続させることを可能とし臨床上非常に有用である。特に高脂血症や精神症等の治療期間のきわめて長い疾患の治療薬のこのような副作用軽減剤を提供することが、本発明の重要な課題である。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、横紋筋融解症に対する安全な治療薬について鋭意研究を行ったところ、ＥＰＡが横紋筋融解症の進行の防止・改善に極めて有用であるという今まで全く知られていなかった事実を見いだし、本発明を完成した。本発明において治療とは、当該疾患の予防あるいは進行の防止も含まれる。
【０００７】
以下に本発明を詳細に説明する。
本発明の第一の態様は、ＥＰＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする横紋筋融解症治療剤である。
【０００８】
本発明の第二の態様は、ＥＰＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする薬物誘発横紋筋融解症治療剤である。該薬物がハロペリドール、ジアゼパムなどの抗精神薬、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン等のＨＭＧ−ＲＩやクロフィブレート、ベザフィブレート等のフィブレート系薬剤、ニコチン酸薬剤などの高脂血症治療薬、アルコール、バルビツレート、ヘロイン等またはこれらの同時投与により誘発される薬物誘発横紋筋融解症治療剤である。
【０００９】
本発明の第三の態様は、ＥＰＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする高脂血症治療剤、特にＨＭＧ−ＲＩ誘発横紋筋融解症治療剤である。
【００１０】
本発明の第四の態様はイコサペント酸エチルエステル（以下ＥＰＡ−Ｅと略称する）を有効成分として含有することを特徴とする横紋筋融解症治療剤である。本発明の第五の態様は、ＥＰＡ、その製薬学上許容しうる塩およびエステルからなる群から選ばれる少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とするＨＭＧ−ＲＩ副作用軽減剤、特に副作用が横紋筋融解症あるいは血中ＣＰＫ上昇である。ＨＭＧ−ＲＩ副作用軽減剤である。
【００１１】
本明細書において「横紋筋融解症」の語は、外因性（クラッシュシンドローム）、過度の筋の活動、筋肉の虚血、代謝疾患、薬物、中毒、感染症、遺伝疾患、熱射病などの原因による筋細胞含有物の血漿への放出を伴う骨格筋障害の結果起きる疾患であり、急性再発性横紋筋融解症、労作性横紋筋融解症、家族性発作性横紋筋融解症および特発性発作性横紋筋融解症を含む。臨床症状としては、四肢の脱力（全身倦怠感）、しびれ、筋肉痛、筋力低下、硬直、腫脹、赤褐色尿などがあり、検査所見では血中のミオグロビン、ＣＰＫ、ＧＯＴ、ＧＰＴ、ＬＤＨ、アルドラーゼなどの筋逸脱酵素群の急激な上昇および筋変性を認めるものである。また、「薬物誘発横紋筋融解症」の語は、薬物が原因である横紋筋融解症をすべて含む。すなわち、ハロペリドール、ジアゼパムなどの抗精神薬、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン等のＨＭＧ−ＲＩやクロフィブレート、ベザフィブレート等のフィブレート系薬剤、ニコチン酸薬剤などの高脂血症治療薬、アルコール、バルビツレート、ヘロインまたはこれらの同時投与やこれら以外の薬物により誘発される薬物誘発横紋筋融解症も含まれる。
【００１２】
本発明に用いるＥＰＡは市販品の他、魚油やＥＰＡ産生菌およびその培養液を公知の方法、例えば連続式蒸留法、尿素付加法、液体クロマトグラフィー法、超臨界流体クロマトグラフィー法等あるいはこれらの組み合わせで精製して得ることができ、必要によりエステル化処理してエチルエステル等のアルキルエステルやグリセリド等の製薬学上許容し得るエステルとすることができる。また、ナトリウム塩、カリウム塩等の無機塩基またはベンジルアミン塩、ジエチルアミン塩等の有機塩基あるいはアルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸との製薬学上許容し得る塩とすることができる。本発明においてＥＰＡとは、特に断らない限りは、脂肪酸の遊離体のほか上記のような製薬学上許容しうる塩およびエステルも含むものとする。
【００１３】
本発明の治療剤はＥＰＡの純品を使用できることはもちろん、有効成分にさらにＥＰＡ以外の脂肪酸を含有してもよい。これらの脂肪酸は、ドコサヘキサエン酸、ドコサペンタエン酸、ドコサモノエン酸、アラキドン酸、エイコサテトラエン酸、エイコサトリエン酸、エイコサモノエン酸オクタデカテトラエン酸、α−リノレン酸、リノール酸、オレイン酸、パルミトオレイン酸、ヘキサデカトラエン酸、ヘキサデカトリエン酸およびヘキサデカジエン酸等の不飽和脂肪酸あるいはベヘン酸、アラキジン酸、ステアリン酸、パルミチン酸およびミリスチン酸等の飽和脂肪酸等が例示される。また、上述の例の脂肪酸は遊離体のほか、それらのナトリウム塩等の無機塩基との塩またはベンジルアミン塩等の有機塩基との塩、さらにはそれらのエチルエステル等のアルキルエステルまたはグリセリド等のエステル体であってもよい。
【００１４】
本発明の治療剤の全脂肪酸中のＥＰＡ含量は５０重量％以上、好ましくは７０重量％以上、さらに好ましくは８５重量％以上のものが使用でき、アラキドン酸含量は少ないことが望まれる。また、有効成分としてはＥＰＡ−Ｅが好ましい。本発明の治療剤は、有効成分を化合物単独で投与するか、或いは一般的に用いられる適当な担体または媒体の類、例えば賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、香味剤、必要に応じて滅菌水や植物油、更には無害性有機溶媒あるいは無害性溶解補助剤（たとえばグリセリン、プロピレングリコール）、乳化剤、懸濁化剤（例えばツイーン８０、アラビアゴム溶液）などと適宜選択組み合わせて適当な医薬用製剤に調製することができる。
【００１５】
ＥＰＡは高度に不飽和であるため、上記の製剤は、さらに、抗酸化剤たとえばブチレート化ヒドロキシトルエン、ブレチート化ヒドロキシアニソール、プロピルガレート、没食子酸、医薬として許容されうるキノンおよびα−トコフェロールを含有させることが望ましい。
【００１６】
製剤の剤形としては、錠剤、カプセル剤、マイクロカプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、経口用液体製剤、座剤、シロップ剤、吸入剤、軟膏、注射剤（乳濁性、懸濁性、非水性）、あるいは用時乳濁または懸濁して用いる固形注射剤の形で、経口または静脈内、直腸内あるいは外用を問わず患者に投与されるが、とりわけカプセルたとえば、軟質カプセルやマイクロカプセルに封入しての経口投与が好ましい。なお高純度ＥＰＡ−Ｅ軟質カプセル剤であるエパデール（持田製薬社製）は副作用の発現が少ない安全な閉塞性動脈硬化症および高脂血症治療薬として既に市販されている。
【００１７】
本発明の治療剤の投与量は対象となる横紋筋融解症を治療するのに十分な量とされるが、治療剤の剤形、投与方法、１日当たりの投与回数、症状の程度、体重、年齢等によって適宜増減することができる。一般的にはＥＰＡとして０．３〜９ｇ／日、好ましくは０．５〜６ｇ／日、さらに好ましくは１〜３ｇ／日を３回に分けて投与するが、必要に応じて全量を１回あるいは数回に分けて投与してもよい。
【００１８】
（実験例）
以下に、本発明を詳細に説明するために実験例により効果を具体的に説明するが、本発明はこれらによってなんら限定されるものではない。
（実験例１：ＥＰＡ−Ｅの横紋筋融解症誘発モデルラットにおける効果）
雌性Ｃｒｊ：ＣＤ（ＳＤ）ラット（１１週齢、体重２６９〜２８９ｇ）を以下の３群に分けて、スミス  ピーエフ（Ｓｍｉｔｈ  Ｐ．Ｆ．）らの方法（ジャーナル  オブ  ファーマコロジー  アンド  エクスペリメンタル  セラピューティクス（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、２５７巻，１２２５−１２３５頁，１９９１年）に準じて行った。すなわち、１）無処置群（３匹）：薬物無投与にて７日間飼育、２）横紋筋融解症群（７匹）：プラバスタチン３００ｍｇ／１０ｍｌ蒸留水／ｋｇを１日２回、７日間経口投与とシクロスポリン１０ｍｇ／２ｍｌ生理食塩水／ｋｇを１日１回、７日間尾静脈内投与を併用、および３）ＥＰＡ−Ｅ投与群（７匹）：横紋筋融解症群にさらにＥＰＡ−Ｅ１，５００ｍｇ（１．８４ｍｌ）／ｋｇを１日２回、７日間経口投与した（７匹）。投与前および投与７日後に体重測定および採血を行い、血漿ＣＰＫ活性の測定（酵素法、ＨＫ−Ｇ−６ＰＤ法）を行った。また、採血後に大腿部筋肉を１０％中性緩衝ホルマリン液で固定し、常法に従いヘマトキシリン・エオジン染色を施して組織学的光学顕微鏡観察に供した。
各群の投与前と投与７日後の体重および血漿ＣＰＫ活性（単位活性／１リッター：Ｕ／Ｌ）の平均値をそれぞれ表１および図１に示す。
【００１９】
0004176166.tif 000002
【００２０】
表１から明らかなように、ＥＰＡ−Ｅ投与により横紋筋融解症群に認められた体重減少は抑制された。また、図１から明らかなように、横紋筋融解症群の血漿ＣＰＫ活性は上昇し、プラバスタチンとシクロスポリン併用により横紋筋融解症が誘発された。ＥＰＡ−Ｅ投与により横紋筋融解症群で認められた血漿ＣＰＫ活性の上昇は有意に抑制された。なお、ＥＰＡ−Ｅの投与はプラバスタチンの血中濃度に影響を与えなかった。
【００２１】
また、大腿部筋肉の組織学的観察の結果、横紋筋融解症群において筋繊維の軽度及び中程度の空胞変性が７例中６例、筋繊維の軽度および中程度の壊死が７例中３例に認められた。一方、ＥＰＡ−Ｅ投与群で筋繊維の軽度の空胞変性が７例中４例、筋繊維の中程度の壊死が７例中１例にみられ、これら発現例数および変化の程度とも横紋筋融解症群に比較してＥＰＡ−Ｅ投与群の方がより弱いものであった。
【００２２】
以上の結果、本発明治療剤は横紋筋融解症における血漿ＣＰＫ活性の上昇および筋肉の組織障害を抑制し、四肢の脱力（全身倦怠感）、しびれ、筋肉痛、筋力低下、硬直、腫脹、赤褐色尿などの臨床症状の進行の防止や改善ならびに治療が期待でき、極めて有用な横紋筋融解症治療薬およびＨＭＧ−ＲＩ副作用軽減剤となることが判明した。
なお、ＥＰＡ−Ｅは安全性に優れ副作用も極めて少なく、医薬品として既に日本で使用されている。
【００２３】
【実施例】
以下に、本発明の製剤の実施例を示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
（実施例１）  軟質カプセル剤
軟質ゼラチンカプセル（約０．５ｍｌ容）を滅菌し、エチル化および精製した魚油、すなわちイコサペント酸エチル９０．６％、アラキドン酸エチル２．３％、オクタデカテトラエン酸エチル２．２％、ω−３イコサテトラエン酸エチル０．７％を含む組成物にビタミンＥを０．２％となるように加えて、イコサペント酸エチルとして３００ｍｇとなるように満たし、次いで封じた。
【００２４】
0004176166.tif 000003
【００２５】
上記各成分のうち、精製水以外の成分を８０℃にて加熱溶解し、これに８０℃に加熱した精製水を撹拌しながら徐々に加え、１０分間乳化させた。その後撹拌しながら３５℃まで冷却し、均一な乳化物を得た。
【００２６】
（実施例３）  マイクロカプセル剤
エチル化および精製した魚油、すなわちイコサペント酸エチル９０．６％、アラキドン酸エチル２．３％、オクタデカテトラエン酸エチル２．２％、ω−３−イコサテトラエン酸エチル０．７％を含む組成物にビタミンＥを０．２％加えた油状物を同心二重円筒式自動軟カプセル機の充填物配給タンクに入れ、一方、被覆剤供給タンクにはゼラチン３７．８重量％、グリセリン９．４重量％、Ｄ−ソルビトール５．７重量％、精製水４７．２重量％を混合して別途調製された被覆用液を入れ、該機械における内管ノズルの充填用油状物質移動速度９．７ｇ／分、外管ノズルの被覆用液移動速度２．３ｇ／分となるよう設定したのち、オリフィスの下部に２００Ｈｚの振動を与え、冷却媒体液移動速度を調製しながら、粒径約１．９ｍｍ、被覆率１９％、重量３．１ｍｇの球状シームレスマイクロカプセルを得た。窒素ガス雰囲気下で、このマイクロカプセルを４１０ｍｇずつ厚さ０．２ｍｍのラミネートアルミニウム箔（防湿セロファン＋アルミニウム箔＋ポリエチレン）に分包した。
【００２７】
（実施例４）  脂肪輸液
イコサペント酸エチル        ５０ｇ
精製大豆油                ９５０ｇ
精製卵黄レシチン          １２０ｇ
オレイン酸                    ５ｇ
濃グリセリン              ２５０ｇ
【００２８】
上記各成分を０．１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌに加えホモミキサーで分散させた後、注射用蒸留水を加えて全量を１０Ｌとした。これを高圧噴射式乳化機にて乳化し、脂肪乳液を調製した。該脂肪乳液を２００ｍｌずつプラスチックボトルに分注した後、１２１℃、２０分間オートクレーブにて滅菌して脂肪輸液とした。滅菌後、ＯＶ−フィルム（ユニチカ社製）で真空包装した。
【００２９】
【発明の効果】
ＥＰＡを有効成分として含有することを特徴とする本発明の横紋筋融解症治療剤は、血中のミオグロビン、ＣＰＫを初めとするＧＯＴ、ＧＰＴ、ＬＤＨ、アルドラーゼなどの筋逸脱酵素群の急激な上昇および筋変性を防止し、四肢の脱力（全身倦怠感）、しびれ、筋肉痛、筋力低下、硬直、腫脹、赤褐色尿などの臨床症状の進行の防止や改善および治療に有用である。また、他の疾患治療薬の副作用による横紋筋融解症あるいは血中ＣＰＫ上昇を軽減あるいは回避することにより、原因治療薬の投与を再開あるいは継続させることを可能とし臨床上きわめて有用である。特に高脂血症や精神症等の治療期間のきわめて長い疾患の治療薬、例えばプラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン等のＨＭＧ−ＲＩやクロフィブレート、ベザフィブレート等のフィブレート系薬剤あるいはハロペリドール等の副作用を軽減あるいは回避する本発明治療剤の有用性は極めて大きい。さらに、本発明の横紋筋融解症治療剤は高純度ＥＰＡを有効成分としたものであり、アラキドン酸等の不純物含有量が少なく、高い安全性を有することから横紋筋融解症治療剤として使用し得る初めての製剤である。
【図面の簡単な説明】
【図１】  図１は、本発明に用いるＥＰＡ−Ｅの血漿ＣＰＫ上昇抑制作用を示すグラフである。図中、ｔ−検定による横紋筋融解症群に対する有意差を危険率５％未満（＊）で示した。
【図１】
0004176166.tif 000004