(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
パーキンソン病；パーキンソン症候群；スチール・ライカードソン・オルゼウスキー症候群、皮質−基底核変性、多系萎縮、ウィルソン病、ハレルフォルデン・スパッツ病、ハンチントン病および神経有棘赤血球症よりなる群からえらばれる錘体外路症候群；強迫反応障害；または前頭および皮質下部痴呆の処置のための薬物を製造するためのゾルピデム（ｚｏｌｐｉｄｅｍ）の使用。
【請求項２】
ゾルピデム（ｚｏｌｐｉｄｅｍ）を有効成分として含有することを特徴とする、パーキンソン病；パーキンソン症候群；スチール・ライカードソン・オルゼウスキー症候群、皮質−基底核変性、多系萎縮、ウィルソン病、ハレルフォルデン・スパッツ病、ハンチントン病および神経有棘赤血球症よりなる群からえらばれる錘体外路症候群；強迫反応障害；または前頭および皮質下部痴呆の処置剤。
【発明の詳細な説明】
本発明は、パーキンソン病、パーキンソン症候群、他の錐体外路症候群（「パーキンソン症プラス」）、強迫反応障害および他の強迫反応症候群、ならびに前頭および皮質下部痴呆の治療におけるイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド誘導体の新規な治療上の使用に関する。
そのようなイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド誘導体は、欧州特許第0 050 563号に開示されており、そして一般式（Ｉ）で表される。
0004049390.tif 000002
式中、Ｙは、水素もしくはハロゲン原子、またはＣ1-4アルキル基を表し、
Ａは、ナフチル基、あるいはＸ1およびＸ2の各々が、互いに独立して、水素もしくはハロゲン原子、Ｃ1-4アルコキシ基、Ｃ1-6アルキル基、またはＣＦ3、ＣＨ3Ｓ−、ＣＨ3ＳＯ2−もしくは−ＮＯ2である基
0004049390.tif 000003
を表し、そしてＲ1およびＲ2の各々は、互いに独立して、水素原子か、１個以上のハロゲン原子、ヒドロキシル、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、カルバモイルもしくはＣ1-4アルコキシ基によって置換されるか置換されない直鎖もしくは分枝Ｃ1-5アルキル基か、アリル基か、プロパルギル基か、Ｃ3-6シクロアルキル基か、ベンジル基か、またはフェニル基のいずれかを表すが、Ｒ1およびＲ2は同時に水素とはならず、あるいは−ＮＲ1Ｒ2は、炭素原子３〜６個を含有する複素環か、または式
0004049390.tif 000004
［式中、ＸがＯ，Ｓ，ＣＨＯＲ’もしくはＮ−Ｒである］の複素環を表すが、Ｒ’は、水素もしくはベンジルであり、そしてＲは、水素、Ｃ1-4アルキル基、またはメトキシもしくはハロゲン原子によって置換されるか置換されないフェニルであるが、もし、Ｙが６−クロロであれば、Ａは４−クロロフェニルではないという条件がつく。
これらのイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド誘導体の中で、次の式（ＩＩ）
0004049390.tif 000005
［式中、Ｒ3は、ハロゲン、好ましくは塩素、またはＣ1-4アルキル基であり；Ｙは、ハロゲン、好ましくは塩素、またはＣ1-4アルキル基であり；そしてＲ1およびＲ2は、同じか異なっていて、水素もしくはＣ1-4アルキル基であるが、もし、Ｙが６−クロロであれば、Ｒ3は４−クロロ−ではないという条件がつく］
のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミドは、特に好適であり、そして具体的には、ゾルピデム（ｚｏｌｐｉｄｅｍ）［Ｎ，Ｎ，６−トリメチル−２−（４−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド半酒石酸塩］が好適である。
また、本発明は、前記有効成分および少なくとも１種の薬理学的に許容できる添加剤を含んでなる医薬組成物に関する。組成物は、単位用量剤形では、好ましくは、有効成分５〜２０ｍｇを含む。
ゾルピデム［Ｎ，Ｎ，６−トリメチル−２−（４−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド半酒石酸塩］は、これまで、睡眠薬としては全く使用されなかった。不眠症の治療では、ゾルピデム５〜２０ｍｇが、就寝時に摂取される。
ゾルピデムは、たとえ経口的に投与されても、急速にそして完全に吸収される。ヒトにおける絶対生物学的利用能は、約７０％である。ゾルピデム１０ｍｇが、健康なボランティアに対して経口的に投与される場合には、ピークの血漿レベルは、０．５〜３時間後に達せられ、そして血漿半減期は、０．７〜３．５時間である。血漿タンパク質に結合されずに残るフラクションは、約８％である（Thenot et al., Pharmacokinetics and metabolism of zolpidem in various animal species and in humans, in: Sauvanet, Langer and Morselli, Imidazo-pyridines in sleep disorders, Raven Press, NY, 1988; Depoortere et al., Zolpidem, a novel non-benzodiazepine hypnotic, I. Neuropharmacological and behavioural effects, J. Pharmacol. Exp. Ther., 237:649-60, 1986）。
ゾルピデムは、ベンゾジアゼピンに特徴的な作用をもつけれども、用量が増加されるに従って、別の作用が現われてくる。鎮静および催眠作用は、その他の作用（抗痙攣、抗不安および筋弛緩）を生むのに要するよりもずっと低い用量によって生じる（Zivkovic et al., P. Barthouil（Ed.）, Insomnie et Imidazopyridines, Excerpta Medica, 1990）。ゾルピデムは、睡眠に入る潜伏期および夜間の覚醒回数を減少し、それによって、全睡眠時間を増加する。フルマゼニル（flumazenil）は、ベンゾジアゼピンの作用に拮抗するのと同様にゾルピデムの作用のすべてと拮抗する（Depoortere et al., Zolpidem, a novel non-benzodiazepine hypnotic, I. Neuropharmacological and behavioural effects, J. Pharmacol. Exp. Ther., 237:649-60, 1986）。ゾルピデムの急性、亜急性および慢性毒性は最小である（J.C. Friedmann, A. Prenez, Safty evaluation of zolpidem, in: Sauvanet, Langer and Morselli, Imidazo-pyridines in sleep disorders, Raven Press, NY, 1988）。
患者における安全性の研究は、ゾルピデムが、通常には、用量に依存する悪い兆候を誘導し、そしてその薬理学的特性を拡張するとみなされるかも知れないが、安全な薬物であることを示している（R. Palminteri, G. Narbonne, Safty profile of zolpidem, in: Sauvanet, Langer and Morselli, Imidazo-pyridines in sleep disorders, Raven Press, NY, 1988）。
ゾルピデムは、ω受容体部位との結合性において異型のプロフィルをもつ点でベンゾジアゼピンとは異なる。ＧＡＢＡ−Ａ受容体複合体は、ＧＡＢＡ−Ａに対する受容体、Ｃｌイオン用チャンネルおよびω部位（ベンゾジアゼピン、イミダゾピリジン、シクロピロロンに対する認識部位）を含む。ゾルピデムは、ω部位と相互作用し、そしてベンゾジアゼピンのように、ＣｌチャンネルがＧＡＢＡに応じて開かれる頻度を増大することによってＧＡＢＡへの受容体の応答を可能にする。ベンゾジアゼピンの大部分は、種々のω受容体サブタイプ（ω1、ω2およびω3）に対する選択性は乏しい。
反対に、多くのイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセトアミド（ゾルピデムおよびアルピデムを含む）が、ω1（ＢＺ1）受容体サブタイプに対して高い選択性を示すことを指摘することは重要である（Langer et al., zolpidem and alpidem: two imidazopyridines with selectivity for ω1-and ω3-receptor subtypes, in: G. Biggio, E. Costa（Eds.）, GABA and Benzodiazepine receptor subtypes, Raven Press, NY, 1990）。
ラットおよびサルにおけるイン・ビトロ研究およびイン・ビボ研究は、ゾルピデムが、ベンゾジアゼピン受容体のサブタイプＢＺ1（ω1）に選択的に結合することを示している。イン・ビトロ（Arbilla et al., Pharmacolgical profile of the imidazopyridine zolpidem at benzodiazepine receptors and electrocorticogram in rats, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 330:248-251, 1985）およびイン・ビボ（Zivkovic et al., P. Bathouil（Ed）, Insonie et Imidazopyridines, Excerpta Medica, 1990）での研究は、ゾルピデムが、ＧＡＢＡ作用機構によって仲介される作用を誘導することでは、ベンゾジアゼピンよりも効果的であることが示されている。
ＢＺ1受容体の最高密度は、腹側淡蒼球および黒質部網様体（Langer et al., Receptors involved in the mechanism of action of zolpidem, in: Sauvanet, Langer and Morselli, Imidazopyridines in sleep disorders, Raven Press, NY, 1988）、基底核の２種の出力構造物内に発見される。一方、中枢神経系（ＣＮＳ）の他の構造物には、ＢＺ2受容体が主である（尾状核、被殻）か、またはＢＺ1およびＢＺ2の両受容体が存在している（前頭頂骨皮質、視床）。
しかしながら、催眠薬としてのゾルピデムの既知の治療上の使用と本発明の主題を構成する使用の間には、相関はない。
ゾルピデムが、パーキンソン病、パーキンソン症候群、他の錐体外路症候群（「パーキンソン症プラス」）、強迫反応障害および他の強迫反応症候群、ならびに前頭および皮質下部痴呆の治療に有効であることがここに発見された。
パーキンソン病（ＰＤ）は、黒質部緻密体およびその線条体（尾状核および被殻）内へのドーパミン作用性突起における変性病変の出現を特徴とする。臨床的には、その疾病は、次の３つの主要徴候：運動緩徐、硬縮、振顫の少なくとも２つの存在を特徴とする。コーカサス人の集団では、ＰＤの罹患は、１００，０００人当たり８４〜１８７症例にわたる。
ＰＤにおいて、線条体の低下したドーパミン作用性神経支配は、２種の別々の回路（直接および間接の）を介して、淡蒼球の内側セグメントの過度の活性を引き起こす（Vitek et al., Soc. Neurosci. Abstracts, 19:1584, 1993）が、その活性が次の２つの構造に対して阻害効果を及ぼす：
（ａ）視床の腹側外側核に働いて、大脳皮質のいくつかの領域、特に補足の運動性領域の視床による興奮低下をもたらす
0004049390.tif 000006
（ｂ）橋脚核に働いて、脊髄前庭および脊髄細網の下降経路の興奮低下をもたらす。
ＰＤにおいて見られる淡蒼球の内側セグメントのこの阻害的機能亢進は、次の２つの回路を介して達成される：（１）「直接」回路：この回路では、ドーパミンは、Ｄ１受容体によって仲介される興奮作用をもつ。したがって、ＰＤでは、淡蒼球の内側セグメント内へ突起する被殻ニューロンの低下したドーパミン作用性黒質線条体の興奮が、内側淡蒼球の被殻による阻害を減少し、それによって亢進される：（２）「間接」回路：この回路では、ドーパミンは、Ｄ２受容体によって仲介される興奮作用をもつ。したがって、ＰＤでは、淡蒼球の内側セグメント内へ突起する被殻ニューロンの低下したドーパミン作用性黒質線条体の阻害が、外側淡蒼球の被殻による阻害増進を起こし、それによって、視床腹側核に対して外側淡蒼球の阻害効果を減少する；その結果、視床腹側核は興奮され、そして順に、淡蒼球の内側セグメントを興奮させる。
長年の間、ＰＤ治療に最も広く使用された薬物は、レボドーパ（Ｌ−ドーパ）、ドーパミンの代謝前駆物質であったが、それは、血液−脳関門を通過することは出来ない。殆どのＬ−ドーパは、それがＣＮＳ中の作用部位に達する前に、末梢で代謝される。それ故、単独で使用されるＬ−ドーパは、しばしば、重篤な副作用（食欲喪失、悪心および嘔吐、直立性血圧降下症など）を引き起こす非常に高い用量においてのみ抗パーキンソン症作用をもつ。
したがって、酵素ドーパ・デカルボキシラーゼの末梢阻害を起こす薬物とＬ−ドーパを組み合わせることは、得策である。これらの薬物（ベンセラジドおよびカルビドーパ）は、Ｌ−ドーパが末梢において（すなわちＣＮＳに達する前に）代謝されるのを防ぎ、それ故、必要なＬ−ドーパの用量を低下して、治療効果を達成させ、それによって、また、上記副作用を減少させる。
ＰＤを患っている患者において、Ｌ−ドーパによる長い間の治療（たとえ、末梢ドーパ・デカルボキシラーゼ阻害剤と組み合わせて投与されても）は、しばしば、他の不快な副作用、例えばＬ−ドーパへの過敏症によって生じる通常見られる運動障害（頭、胴および肢の舞踏病状の動き）を起こす。
Ｌ−ドーパによる治療の主な欠点は、この薬物が、時とともに、ＰＤをもつ患者においてその初期の効果を失うことである。ＰＤによる数年間の連続治療の後、パーキンソン症の症状は、次第に、この薬物によってコントロールできなくなりがちである。また、運動動作における変動の開始（断続変動）は、普通のことである：Ｌ−ドーパの投与後、数時間続く良好な運動動作を特徴とする「続（ｏｎ）」期が起こり、そして運動性症候の悪化を特徴とする「断（ｏｆｆ）」期の日へと変わる。これらの断続効果は、Ｌ−ドーパによる治療の開始前には観察されない。
ＰＤ患者におけるＬ−ドーパの効力の進行性の消失は、多くの複雑な治療問題を提起する。できるだけ最低用量でこの薬物を投与することから始めることが好ましいと示唆されてきた。しかしながら、病気の初期段階で全てにＬ−ドーパを使用することが得策であるかの議論がここにある。
ドーパミン作用薬（ブロモクリプチン、リスリド、ペルゴリド）は、ドーパミン作用性受容体に直接働き、そしてそれらが、また組み合わせて使用できるＬ−ドーパに対してひとつの選択を可能にする。しかしながら、また、ドーパミン作用薬は、大きな副作用を引き起こす（精神病性錯乱、悪心、嘔吐、血圧降下、皮膚紅痛症）。Ｌ−ドーパの作用に似てこれらの作用は、治療を中断する必要があるほど重篤でもある。
ＰＤの薬物療法に関する研究は、最近、次の種類の薬物について試験されている：新しいドーパミン作用薬、カテコール−Ｏ−メチル−トランスフェラーゼ阻害剤、グルタミン酸作用性ＮＭＤＡ受容体の拮抗薬、グルタミン酸放出阻害剤（D.B. Calne, Treatment of Parkinson's Disease, N. Engl. J. Med., 329:1021-1027, 1993）。
近年、理論上、ＧＡＢＡ作用系に働く薬物が、ＰＤにおいて価値をもつであろうと示唆されている（J. Jankovich, C.D. Marsden, Therapeutic strategies in Parkinson's disease, in: J. Jakovich, E. Tolosa（Eds.）, Parkinson's disease and movement disorders, Urban & Schwarzenberg, 1988）。しかしながら、これらの薬物が、実際に有効であることを示す実験的証拠は、ほとんど存在しない。「消耗（ｗｅａｒｉｎｇ  ｏｆｆ）」作用を低下すると考えられるプロガビド、ＧＡＢＡ作用薬の投与によって、ＰＤ患者においてわずかな有効性を示す報告があった（K.J. Bergman, Progabide: a new GABA-mimetic agent clinical use, Clin. Neuropharmacol., 8:6-13, 1985）。
最近、また、後腹側淡蒼球の向着性病変の誘導になる新しい神経外科的アプローチが、ＰＤ患者に有効であるとの報告があった（Laitinen et al., Leksell's posteroventral pallidotomy in the treatment of Parkinson's disease, J. Neurosurg., 76:53-61, 1992;Iacono and Lonser, Reversal of Parkinson's akinesia by pallidotomy, Lancet 343:418-419, 1994）。このアプローチは、胎児組織の移植物よりも明らかに効果的であり、そして病気のすべて３つの主要症候（無動症、硬縮、振顫）を改善することができる。
この方法の治療効果は、淡蒼球の内側セグメントから生じる突起の中断によるものであり、そして（ａ）一方では視床（腹側外側核）に、そして（ｂ）他方では橋脚核に対向される（J.E. Hoover, P.L. Strick, Multiple output chnnels in the basal ganglia, Science 259:819-821, 1993）。
パーキンソン病の治療におけるゾルピデムの効力の本発明者による最初の観察は、睡眠剤としてゾルピデムを指示された６２才の女性患者においてなされた。この患者は、長年の間パーキンソン病を患っており、そしてまた、左脳半球の被殻における皮質下部の虚血性脳血管病変の結果として、約２年前に強迫反応行為と痴呆を発症した。患者によって示される精神的荒廃は、前頭痴呆のそれに類似する特徴をもつ皮質下部痴呆として定義できるであろう（M.A. Albert et al., The "subcortical dementia" of progressive supranuclear palsy, J. Neurol. Neurosur. Psychiat. 37:121-130, 1974; R. D'Antona et al., Subcortical dementia. Frontal cortex hypometabolism detected by positron tomography in patients with progressive supranuclear palsy, Brain 108:785-799, 1985）。強迫反応行為は、基本的に、恒常的言語反復（殆ど一日中、単語もしくは語句を強迫反復する）を特徴とする。
パーキンソン病に似た強迫反応障害がまた、基底核の神経回路の不機能化に基づくとみなせることを強調しなければならない（J.L. Cummings, K. Cunningham, Obsessive-compulsive disorder in Huntington's disease, Biol. Psychiatry 31:263-270, 1992; Laplane et al., Obsessive-compulsive and other behavioural changes with bilateral basal ganglia lesions, Brain 112:699-725, 1989）。
眠気の徴候が見られない患者に、ゾルピデム１０ｍｇを投与した後に、患者は、パーキンソン症候（無動症および硬縮）および強迫反応症候（言語反復の中止）の両方には、顕著な改善を示さなかった。また、その患者は、痴呆の症候の驚くべき寛解とともに若干の認識の改善を示すようであった。
偽薬投与による二重盲検試験が、この患者に導入されて、パーキンソン症および強迫反応症候に及ぼす種々の物質の効果の可能性を評価した。
ゾルピデムは、２つの別々な場合に投与され、そしてＬ−ドーパと同等の抗パーキンソン症効果をもたらした。ＢＺ部位の作用薬であるが、トリアゾラム（短い半減期をもつベンゾジアゼピン）やゾピクロン（シクロピロロン）のようなＢＺ1受容体に対する選択性をもたない薬物は、パーキンソン症候には効果をもたなかった。
また、２つの別々な場合に投与されたゾルピデムは、強迫反応症候を除去し、そして痴呆の殆ど完全な寛解とともに、神経心理学試験における認識行為での顕著な改善を生んだ。
これに対して、Ｌ−ドーパもしくはゾピクロンはいずれも、強迫行動もしくは認識行為においてなんら効果をもたなかった。トリアゾラムのみが、強迫行動および認識行為において若干の効果をもっていた。
この最初の観察結果のように、偽薬投与による二重盲検試験が、ＷａｒｄとＧｉｂｂの基準を用いて、ＰＤを患っているとして臨床的に診断された患者１０人に導入された（C.D. Ward, W.R.G. Gibb, Research diagnostic criteria for Parkinson's disease. Adv. Neurol., 53:245-249, 1990）。
ＰＤをもつ患者群の人口学的および臨床学的特徴が、表１に示される。
0004049390.tif 000007
運動性徴候の重篤度は、ザ・ユニファイド・パーキンソンズ・ディジーズ・レーティング・スケール（the Unified Parkinson's Disease Rating Scale）（ＵＰＤＲＳ−ＩＩＩ）の運動性試験部分を用いて評価された（S. Fahn, R.L. Elton, United Parkinson's Disease Rating Scale Developmental Commitee, United Parkinson's Disease Rating Scale, in: S. Fahn et al., Recent developments in Parkinson's disease, MacMillan, 1987）。この文献の現基準にしたがえば、ＵＰＤＲＳ−ＩＩＩにおける数値において、カットオフ値２０％減少に等しい運動性改善が、有意と考えられた（T. Gasser et al., Apomorphine test for dopaminergic responsiveness in patients with previously untreated Parkinson's disease, Arch. Neurol. 49:1131-1134, 1992）。
ゾルピデムは、単回の経口投与１０ｍｇで投薬された。その効果は、投薬後１時間に評価された。結果が表２に示される。
偽薬とは異なりゾルピデムは、ＰＤをもつ患者群全体として、運動性徴候における有意な改善を生むことが分かった。
0004049390.tif 000008
特に、この結果は、ゾルピデムが、患者１０人中６人について、パーキンソン症候における≧２０％の有意な改善を生んだことを示している。改善パーセントは、応答者について２１％〜６５％にわたった。
ゾルピデムに対して好ましい応答を示した患者では、体位および歩行にポジティブ効果を及ぼして、硬縮、無動症および運動緩徐における改善があった。また、顔の表現と静止および姿勢の振顫においても改善があった。
この点で、発明者らは、ＰＤをもつ患者の２つのサブグループ、すなわちゾルピデムに対して応答した者と無応答の者の成績を別々に解析した（表３）。
0004049390.tif 000009
この解析の結果は、運動性改善の平均パーセントが、応答者サブグループで３１．９％、そして無応答者で０．６％であることを示している。
患者の２つのサブグループは、年令、疾病期間もしくはＰＤの重篤度に有意な差はなかった（表４）。
0004049390.tif 000010
これにもかかわらず、差は有意ではないけれども、応答者では、疾病の平均期間は、より長く、そして重篤度は、より大きいようであった。２つのグループ間の疾病期間の差は、平均で２５％であった。重篤度の差は、Ｈｏｅｈｎ−Ｙａｈｒスケールを用いて計算した場合は１０％であったが、基準条件（すなわち治療なしで）においてＵＰＤＲＳ−ＩＩＩに基づいて得られた数値を基礎に計算した場合は１４．５〜１６．６％であった。
このサンプルにおける限定されたＰＤ患者数では、多分、ＰＤ患者の２サブグループ（ゾルピデムに対する応答者および無応答者）の異なる臨床的もしくは人口学的特徴を同定する可能性について、明確な結論を引き出すことはできないであろう。
しかしながら、もっとも重篤な患者４人のうち３人（患者Ｎｏ．１，２，１０）と比較的軽い患者６人のうち３人（Ｎｏ．３，４，７）では、ＰＤの運動性症候に有意な改善があったことを注目するのは興味深い。有意な改善を示さなかった患者４人のうち、３人（患者Ｎｏ．５，６，８）は、軽いＰＤを患っており、そして１人（患者Ｎｏ．９）は、重いＰＤであった。
また、２人の重篤な患者（Ｎｏ．１と２）が、二重盲検条件下でＬ−ドーパを与えられた。ゾルピデムの抗パーキンソン症効果は、両場合においてＬ−ドーパのそれに実質的に匹敵した（患者Ｎｏ．１で観察された改善：ゾルピデム＝＋２９．５％、Ｌ−ドーパ＝＋２６．６％；患者Ｎｏ．２で観察された改善：ゾルピデム＝＋６５．２％、Ｌ−ドーパ＝＋６９％）。また、患者Ｎｏ．１，２および７は、長期間ベース（４年までの間）でゾルピデムにより治療された；これは、ＵＰＤＲＳ数値範囲２７％〜５２％の改善をもつ満足できる結果を生んだ。これらの患者は、１日３〜４回投与に分割されて、５０〜６０ｍｇ／ｄａｙまでの用量で経口的に薬物を摂取した。かくして、本薬物は、これらの条件下で、有意な副作用なし（特に、眠気なし）に効果的な抗パーキンソン症作用を有した。
ゾルピデムが、１０人の患者のうち６人で眠気を生じなかったことを注目するのは興味深い。特に、眠気は、患者４人について強さに差があることが観察された：患者１人（Ｎｏ．３）は、弱い眠気を示しただけであり、一方、他の２人（Ｎｏ．４と６）は、中度の眠気を示したが、これは、ＵＰＤＲＳの運動性試験の間、彼らが協力するのを妨げなかった。最後に、重篤なＰＤに罹った患者Ｎｏ．９は、極端な眠気を示し、それは、ＵＰＤＲＳの運動性試験の間、彼女が協力するのを困難にした。
この臨床研究の結果は、少なくとも、ＰＤ患者の亜集団では、ゾルピデムが抗パーキンソン症薬として有効であることを示している。
患者Ｎｏ．５，６，８および９において観察されたゾルピデムに対する応答の欠如に関して、種々の重篤度のＰＤ患者集団において急激に投与された場合には、Ｌ−ドーパさえも、若干の患者２０％では、運動性症候における有意な改善を生むことができないことを強調しなければならない。急激投与に無応答のこのパーセンテージは、弱いＰＤをもつ患者では、より高くさえある（A.J. Hughes, A.J. Lees, G.M. Stern, Apomorphine test to predict dopaminergic responsiveness in Parkinsonian syndromes, Lancet 336（2）:32-34, 1990）。
したがって、イミダゾピリジンは、具体的には、より重篤な形の疾患をもつパーキンソン症患者の亜集団では、多分有効であろうと主張することができる。観察された副作用は、眠気のみであったが、これは、定常的ではなく、そして強さも様々であった。また、ゾルピデム、催眠薬は、たとえあっても、少なくともＰＤ患者の亜集団では、ほとんど睡眠誘導作用をもたないことは驚くべきことである。
ラットにおいて、カイネート（ｃａｉｎａｔｅ）を用いて実験的線条体病変を誘導すると、ベンゾジアゼピンの結合性の増加が、淡蒼球、黒質部網様体および内脚核において観察された（Pan et al., Chracterization of benzodiazepine recepter change in substntia nigra, globus pallidus and entopeduncular nnucleus after striatal lesiones, J. Pharmacol. Exper. Therapeutics, 230:768-775, 1984）。ＰＤでは、また、結果的に増加されるＧＡＢＡ−ＢＤＺ受容体作用薬に対する応答とともに、淡蒼球および／または黒質部網様体におけるＢＺ受容体の上方制御があるであろうと主張することができる。これらの構造は、睡眠誘導には明瞭な役割をもたないが、ＰＤの病理生理学には重要である。淡蒼球および／または黒質部網様体の内側セグメントにおける上方制御現象は、一方では、ＰＤにおけるゾルピデムの治療効果を説明でき、そして他方では、ＰＤ患者において、ゾルピデムが、睡眠誘導作用をもたないか、または少なくとも正常被験者で普通に観察されるよりも少ない催眠作用をもつという事実を説明できる。
理論的には、また、興味ある類似が、淡蒼球の内側セグメントの選択的阻害の誘導におけるゾルピデムの薬理学的効果と、後腹側淡蒼球切開術の形での神経外科の効果との間にも存在するであろう。両治療形式は、ＰＤのすべての主要症候に対して治療効果をもつことができる。明らかに、Ｌ−ドーパに対する応答を止めたＰＤ患者に対して、ゾルピデムの投与に基づく薬物療法という１つの有効な選択肢の有益性は、ある場合には、神経外科の危険と困難を回避させることができる有効な解答を表している。
また、本発明者らは、スチール・ライカードソン・オルゼウスキー（Ｓｔｅｅｌｅ−Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ−Ｏｌｓｚｅｗｓｋｉ）症候群（進行性核上麻痺）に罹っている５９才の患者において偽薬投与による二重盲検試験を導入した。この男性患者は、４年間、この疾患に罹っていた。ゾルピデム（１０ｍｇ）の経口投与が、種々の臨床徴候、例えば、どもり、核上上下左右注視麻痺、無動症および運動緩徐、体位の安定性および歩行における改善を生んだ。
ＵＰＤＲＳ−ＩＩＩ（スチール・ライカードソン・オルゼウスキー症候群の運動性症候の多くを考慮している）における患者の数値は、３９（基準値、薬物なし）〜２６（ゾルピデム投与後）に入ったが、これは有意な運動性改善（＋３３％）を示し、一方偽薬投与後のＵＰＤＲＳ−ＩＩＩ数の改善は有意ではなかった（＋５％）。
この観察の意義は、スチール・ライカードソン・オルゼウスキー症候群の患者が、薬物治療には殆ど応答しないという事実にある（A.J. Hughes, A.J. Lees, G.M. Stern, Apomorphine test to predict dopaminergic responsiveness in Parkinsonian syndromes, Lancet 336（2）:32-34, 1990）。
スチール・ライカードソン・オルゼウスキー症候群患者からの死後大脳組織の最近の研究では、線条体および淡蒼球におけるＧＡＢＡ作用性伝達の低下があることが示された（R. Levy et al., Alterations of GABAergic neurons in the basal ganglia of patients with progressive supranuclear palsy: an in situ hybridization study od GAD67 messenger RNA, Neurology 45:127-134, 1995）。同様の研究が、基底核のＧＡＢＡ作用系に特異的に働くＧＡＢＡ作用薬のスチール・ライカードソン・オルゼウスキー症候群患者における潜在的価値を確認している。本発明者らが、スチール・ライカードソン・オルゼウスキー症候群において観察した効果は、ゾルピデムが、淡蒼球および黒質部網様体の内側セグメント、すなわち基底核を伴う回路のＧＡＢＡ作用性出力構造に働くという事実の基礎を、多分説明できる。言い換えれば、これらの回路が関係している場所であり、線条体の「下流」である構造に働くことができるので、ゾルピデムは、パーキンソン症プラスにおいてＬ−ドーパよりも一層効果的であるかもしれない。
これらの予備臨床の知見と上記病理生理学的考察に照らして、ゾルピデムがまた、ＰＤおよび二次的パーキンソン症候群においてのみならず、他の錘体外路症候群、例えば、その１つがスチール・ライカードソン・オルゼウスキー（Ｓｔｅｅｌｅ−Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ−Ｏｌｓｚｅｗｓｋｉ）症候群である「パーキンソン症プラス」という題目で分類されるものにおいてもまた、ある程度の効果をもつであろう。用語「パーキンソン症プラス」は、錘体外路およびパーキンソン症候以外の種々の症候をもつ疾患に適用され、そして二次的には、種々の構造（基底核、黒質および他の大脳構造）の病変にも適用されるであろう。「パーキンソン症プラス」の題目で分類される症候群は、スチール・ライカードソン・オルゼウスキー症候群、皮質−基底核変性、多系萎縮、ウィルソン病、ハレルフォルデン・スパッツ病、ハンチントン病および神経−有棘赤血球症を含む。
ハンチントン病（ＨＤ）では、ＧＡＢＡ作用性ニューロン、例えば淡蒼球および黒質部網様体の内外側セグメントへの線条体阻害性突起ニューロンの選択的喪失があることが示唆されてきた。そのようなＧＡＢＡ作用性ニューロンの亜集団の選択的神経変性は、ＨＤの初期の様相である舞踏病および眼球運動異常に対するもっともらしい説明と考えられる（R.L. Albin, Selective neurodegeneration in Huntington's Disease, Ann. Neurol. 38:835-836 1995）。ＨＤ患者においてＧＡＢＡ作用性伝達を促進するという戦略は、以前から示唆されていた（R.D. Adams, M. Victor, Principles of Neurology, McGraw-Hill, 1985）。しかしながら、ＧＡＢＡ擬似薬によるＨＤの治療は、ごく限られた成功を収めただけであった。
上記病理生理学的考察およびパーキンソン症プラスに関する本発明者らの予備データによれば、イミダゾピリジン（ゾルピデムを含む）は、ＨＤの運動性と認識症候の治療に成功するかもしれない。イミダゾピリジンの中で、ゾルピデムのような選択的ω1作用薬が、実際に、基底核のＧＡＢＡ作用系に特異的なＧＡＢＡ作用薬として考えられるであろう。それ故、特異的なＧＡＢＡ作用性ニューロンの喪失に照らして、イミダゾピリジンは、ＨＤにおいて、淡蒼球および黒質部網様体の阻害の影響を回復できる実質的療法を表すであろう。
したがって、ゾルピデムは、次のものに価値を有する：
（１）種々の原因（感染性因子、毒性因子、薬物、頭部傷害、血管および腫瘍の病変など）によるＰＤおよびパーキンソン症候群の患者。ＰＤおよびパーキンソン症候群の両者において、ゾルピデムは、Ｌ−ドーパまたはドーパミン作用薬への応答を停止した患者（例えば、疾病の進行した段階での）において、そしてまた副作用のためにこれらの薬物による治療が継続されなくなった患者において、使用する（単独でも、またはＬ−ドーパもしくはドーパミン作用薬との組み合わせにおいても）ことができる；
（２）「パーキンソン症プラス」として分類される症候群、すなわち、スチール・ライカードソン・オルゼウスキー症候群（進行性核上麻痺）、皮質−基底核変性、多系萎縮（黒質線条体変性、シー・ドラガー（Ｓｈｙ−Ｄｒａｇｅｒ）症候群、オリブ橋小脳皮質変性）、ウィルソン病、ハレルフォルデン・スパッツ病、ハンチントン病および神経有棘赤血球症のような他の錘体外路症候群の患者。
前述のように、特発性起源をもつ固有のパーキンソン病とならんで、二次的に種々の原因（感染性因子、毒性因子、薬物、頭部傷害、血管および腫瘍病変など）によるであろう種々のパーキンソン症候群または種々の型のパーキンソン症が存在する。
近年、パーキンソン症の１つの型が、その不法な合成がＭＰＴＰおよびＭＰＰＰを生んだメペリジン同族体を注射された薬剤耽溺者において観察されている。
事実、１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰもしくはＮ−ＭＰＴＰ）および１−メチル−４−フェニル−４−プロポキシピペリジン（ＭＰＰＰ）は、基底核におけるドーパミン作用性ニューロンを選択的に破壊し、そしてヒトおよび他の霊長類両方で、その臨床的、病理解剖学的および生物化学的様相、そして薬物応答の点で、特発性パーキンソン病に類似するパーキンソン症候群を誘発する（Davies et al., Chronic Parkinsonism secondary to intravenous injection of meperidine analogues, Psychiatry Res. 1, 249-254（1979）;Langston etal., Chronic Parkinsonism in humans due to a product of meperidine-analog synthesis, Science 219, 979-980（1983）; Burns et al., A primate model parkinsonism: Selective destruction of dopaminergic neurons in the pars compacta of the substantia nigra by N-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 80, 4546-4550, July 1983）。
特発性パーキンソン病とＭＰＴＰ誘発パーキンソン症の間の類似性（Burns et al., The neurotoxicity of 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydoropyridine in the monkey snd man, Can. J. Neur. Sci. 11, n. 1（supplement）, 166-168, February 1984）は、パーキンソン病が毒素によって引き起こされるという仮説を生んだ。
本発明の目的のためには、パーキンソン病の治療におけるゾルピデムの効果のいずれか理論的説明を提供または指示する必要はないけれども、次の仮説が提案できる。
バンゾジアゼピンと違って、ゾルピデムは、（ａ）淡蒼球の内側セグメントおよび（ｂ）黒質部網様体の両方の選択的阻害を引き起こす。
（ａ）ゾルピデムによって誘導される淡蒼球の内側セグメントの阻害は、視床および橋脚核両方の内側淡蒼球による過度の阻害を低下する；これは、補足運動性領域および脊髄細網と脊髄前庭経路の興奮を生じる。
（ｂ）ゾルピデムによって誘導される黒質部網様体の阻害は、補足運動性領域の興奮を生じさせる視床（外側腹側核）の黒質部網様体による阻害を低下する。
また、本発明者らは、ゾルピデムが、強迫反応障害、他の強迫反応症候群および前頭と皮質下部の痴呆の治療に有効であることを発見した。
強迫反応障害（ＯＣＤ）は、強迫観念（ｏｂｓｅｓｓｉｏｎ）（繰り返す思考または観念）および強迫行為（ｃｏｍｐｕｌｓｉｏｎ）（一般に強迫観念に応答しての繰り返す行動）の反復出現を特徴とする精神病的病気である。
一般集団における１８才以上の被験者へのインタビューに基づく調査において見出だされたＯＣＤの生涯罹患率は、１．９〜３％にわたる（L.L. Judd, L.Y. Huey, in: Harrison's Principles of Internal Medicine, McGraw-Hill, 1987）。
強迫反応障害の病理生理学では、特に重要な役割は、基底核（尾状核、被殻および淡蒼球）、視床および前頭大脳皮質を伴う回路の不能によって演じられる（Hymas et al., The neurology of obsessional slowness, Brain, 114:2203-2233, 1991; J.L. Cummings, K. Cunningham, Obsessive-compulsive disorder in Huntington's disease, Biol. Psychiatry 31:263-270, 1992; D. Laplane et al., Obsessive-compulsive and other behavioural changes with bilateral basal ganglia lesions, Brain 112:699-725, 1989）。
ＯＣＤ患者では、特に前頭葉と基底核における大脳の代謝と流れにおける変化を、しばしば、単光子放射コンピューター解析断面撮影法（Ｓｉｎｇｌｅ  Ｐｈｏｔｏｎ  Ｅｍｉｓｉｏｎ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒｉｚｅｄ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）（ＳＰＥＣＴ）および陽子放射断面撮影法（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）（ＰＥＴ）によって検出することができる（L.R. Baxter et al., Local cerebral glucose metabolic rates in obsessive-compulsive disorder: a comparison with rates in unipolar depression and in normal controls, Arch. Gen. Psychiatry, 44:211-218, 1987）。
種々の研究により、ＯＣＤまたは類似の強迫反応症候群がまた、ほとんど基底核をおかされている神経学的症候群をもつ患者において現れることが示された（Laplane et al., Obsessive-compulsive and other behavioural changes with bilateral basal ganglia lesions, Brain 112:699-725, 1989; Hymas et al., The neurology of obsessional slowness, Brain, 114:2203-2233, 1991）。そのような神経学的症候群は、ジルデラツーレット症候群、毒性および非毒性脳疾患、特発性パーキンソン病、脳炎後パーキンソン症、シデナム舞踏病、ハンチントン病を含む。
セロトニン再吸収阻害剤（クロルイミプラミン、フルオキセチン）は、現在、強迫反応障害治療のためのもっとも有効な薬物であると考えられている（J. Anath, Clomipramine: an anti-obsessive drug, Can. J. Psychiatry, 31:253-258, 1986; R. Fontain, G. Chouinard, An open clinical trial of fluoxetine in the treatment of obsessive-compulsive disorder, J. Clin. Psychopharmacol., 6:98-101, 1986）。これらの薬物の効果に関する知見は、セロトニン作用系が、強迫反応障害の発病に関与しているという主な間接的証拠である（Insel et al., Obsessive-compulsive disorder and serotonin: is there a connection?, Biol. Psychiatry, 20:1174-1188, 1985）。
一般に、ベンゾジアゼピンは、ＯＣＤの主要症候にはほとんど効果をもたない（P.T. Lelliot, W.O. Monterio, Drug treatment of obsessive-compulsive disorder、Drugs, 31:75-80, 1986; T. Perse, Obsessive-compulsive disorder: a treatment view, J. Clin. Psychiatry, 49:48-55, 1988）。クロナゼパムが、少数の個々の患者に導入された研究において、ＯＣＤ患者に若干の好ましい効果をもつことが分かった（W.A. Hewlett et al., Clonazepam treatment of obsessions and compulsions, J. Clin. Psychiatry, 51:158-161, 1990）。その薬物は、数カ月間反復投与において投薬された。良好な効果が、治療開始後１〜２週間で観察された。著者らは、このベンゾジアゼピンが、セロトニン作用系に影響するのは普通にはないことであり、完全には理解できないメカニズムによって働いているという事実を強調している（Wagner et al., Clonazepam-induced up-regulation of serotonin-1 and serotonin-2 binding sites in rat frontal cortex, Adv. Neurol. 43:645-651, 1986）。
本発明者らは、"Diagnostic and statistical manual of mental disorders, third edition revised"（ＤＳＭ  ＩＩＩ−Ｒ）（Americam Psychiatric Association, Washington D.C. 1987）の基準にしたがって、ＯＣＤに罹っていると診断され、ゾルピデムが、１０ｍｇの単回投与で経口的に投薬された９人の患者を検査した。
ＯＣＤ患者群の人口学的および臨床学的特徴が表５に示される。
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偽薬投与による二重盲検試験が、患者８人に導入された；薬物は、１人の患者（Ｎｏ．９）には、オープン条件下で投与された。
障害の重篤度は、Ｙａｌｅ−Ｂｒｏｗｎスケール（範囲０〜４０）を用いて評価された（Goodmann et al., The Yale-Brown obsessive-compulsive scale, Arch. Gen. Psychiatry, 46:1006-1011, 1989）。数値において２５％改善が、有意とみなされた（Liebowitz et al., J. Clin. Psychopharmacol., 9:423, 1989）。患者４人（Ｎｏ．１，２，３，４）では、ＯＣＤは、神経的障害を伴わず、関係した被験者は、ただ精神病的徴候のみを示した。しかしながら、他の患者５人は、ＯＣＤは、神経的障害を伴なった：また患者Ｎｏ．５はＰＤを表し、患者Ｎｏ．８は緩和な痴呆を、患者Ｎｏ．６，７および９は、パーキンソン症候群と痴呆（患者Ｎｏ．６では軽く、他の２人は重い）を表した。
痴呆をもつ患者４人すべてにおいて、精神的衰退は、前頭痴呆と類似の特徴により皮質下部痴呆として分類できるであろう（M.A. Albert et al., The subcortical dementia of progressive supranuclear palsy, J. Neurol. Neurosur. Psychiatr., 37:121-130, 1974; A. J. Lees, E. Smith, Cognitive deficits in the early stages of Parkinson's Disease, Brain, 106:257-270, 1983）。より重篤な知的衰退をもつ患者３人（Ｎｏ．７，８および９）では、強迫行為（範囲０〜２０）に関係するＹａｌｅ−Ｂｒｏｗｎスケールの一部を用いて評価することだけが可能であった。効果は、薬物投与後１時間で評価された。表６は、偽薬もしくはゾルピデムの投与前後に、二重盲検条件下で試験された患者８人によるＹａｌｅ−Ｂｒｏｗｎスケールで得られた数値を示す。
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この臨床試験の結果は、ゾルピデムが、ＯＣＤ患者８人すべてにおいて、症状の有意な改善を生んだことを示している。個々の患者における改善のパーセンテージは、３３％〜９０％にわたった。患者Ｎｏ．２のみが、偽薬に対する有意な応答（３２％改善）を示した；しかしながら、この患者においてさえも、ゾルピデムにより生じた改善は、偽薬によるそれよりもずっと大きかった。重篤な痴呆を表し、そしてオープン条件下でゾルピデムを受けた患者Ｎｏ．９は、３３％改善を示した。
前頭型の皮質下部痴呆の臨床徴候を示したＯＣＤ患者４人のうち３人（患者Ｎｏ．６，７および８）では、単回経口投与１０ｍｇで投薬されたゾルピデムは、痴呆の臨床徴候における明らかな改善を生んだ。
偽薬投与による二重盲検神経心理学的試験が、重篤な知的衰退をもつ患者Ｎｏ．７に導入された。ゾルピデムの投与後、彼女は、言語の記憶、建設的行動および演繹的知性の試験ならびに前頭損傷に敏感な試験において、有意な改善を示した。Ｍｉｎｉ−Ｍｅｎｔａｌ  Ｓｔａｔｅ  Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ（M.F. Folstein et al., Mini-Mental State: a pratical method for grading the mental state of patients for clinician, J. Psychiat. Res. 12:189-198, 1975）における彼女の数値は、基準（薬物不含）条件における１０（貧しい成績）からゾルピデム投与（１０ｍｇ経口）後の２２まで増大したが、それは彼女の年令および教育レベルでの正常な限界内の成績を意味する。反対に、偽薬投与後の彼女の数値は８であった。それ故、患者Ｎｏ．７は、意外にも、痴呆の徴候のほとんど完全な寛解を示した。
弱い知的衰退を示し、そしてゾルピデムが、二重盲検条件下で偽薬と比較された患者Ｎｏ．６は、痴呆の寛解とともに認識能力および特に注意能力における臨床上の改善を示した。Ｍｉｎｉ−Ｍｅｎｔａｌ  Ｓｔａｔｅ  Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ（ＭＭＳＥ）における彼女の数値は、１７（基準の薬物不含条件）から２４（ゾルピデム１０ｍｇ経口投与後）まで増大したが、それは彼女の年令および教育レベルでの正常な限界内の成績を意味する。反対に、偽薬投与後の彼女の数値は１８であった。
中度の知的衰退を示した患者Ｎｏ．８は、痴呆の部分的寛解とともに認識能力および特に注意能力における臨床上の改善を示した。
ＯＣＤ患者９人中７人は、眠気の徴候を示さなかった。残りの２人は、弱い眠気を示した。多くのＯＣＤ患者（Ｎｏ．４，５，６，７，９）は、長期間ベースでゾルピデムを経口投与（２０〜６０ｍｇ／ｄａｙの用量で）され、そしてすべての場合に、薬物は、強迫反応症状において顕著なそして持続する改善を生んだ（３０％〜８０％の範囲のＹ−ＢＯＣＳ数の減少）。
ＯＣＤ患者において、ゾルピデムの効果は、多分、先に指摘したように、皮質−線条体−淡蒼球−視床回路における淡蒼球の内側セグメントの阻害によるものであろう（T.R. Insel, Toward a neuroanatomy of obsessive-compulsive disorder, Arch. Gen. Psychiatry, 49:739-744, 1992）。
これらの結果は、２つの観点から興味深い：（ａ）ＯＣＤ患者において、ゾルピデムは、単回投与後でさえも（効果を表す前に、数週間繰り返し投与しなければならないセロトニン作用性抗うつ薬とは違って）強迫反応症候を改善するのに有効であり；（ｂ）観察された治療効果は、皮質−線条体−淡蒼球−視床回路内のＧＡＢＡ作用系が、ＯＣＤの病理生理学における役割を演じているかもしれないことを示唆する。
ＯＣＤと視床下部痴呆（前頭痴呆と同一の特徴をもつ）をもつ患者におけるゾルピデムに対する治療上の応答は、認識能力における改善を伴うことを注目するのは興味深い。視床下部痴呆をもつある患者（Ｎｏ．６と７）では、ゾルピデムは、長期間ベースで経口的に投与（３０〜６０ｍｇ／ｄａｙの用量で）され、そして認識欠損における顕著なそして持続する改善を生んだ（４０％〜９０％の範囲のＭＭＳＥ数の増加）。