(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（２）
【化１】
0004179649.tif 000007
〔式中、Ｒ1は炭素数１〜１２のアルキル基を示し、Ｒ2及びＲ3は、ハロゲン原子若しくは炭素数１〜１２のアルコキシル基が置換していてもよい炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数１〜１２のアルコキシル基が置換していてもよい炭素数１〜１２のアルコキシル基、水素原子、水酸基、シアノ基又はハロゲン原子を示す。〕
で表わされる３−アルキルフラバノン誘導体に、該３−アルキルフラバノン誘導体に対して０．８〜１．４当量の塩基の存在下で有機過酸化物を反応させることを特徴とする、次の一般式（１）
【化２】
0004179649.tif 000008
〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記と同じものを示す〕
で表わされる３−アルキルフラバノノール誘導体の製造方法。
【請求項２】
３−アルキルフラバノン誘導体が３，４′−ジメチルフラバノン（一般式（２）中、Ｒ1及びＲ3がメチル基であり、Ｒ2が水素原子である３−アルキルフラバノン誘導体）である請求項１記載の３−アルキルフラバノノール誘導体の製造方法。
【請求項３】
有機過酸化物がヒドロパーオキシド類である請求項１又は２記載の３−アルキルフラバノノール誘導体の製造方法。
【請求項４】
有機過酸化物がｔ−ブチルヒドロパーオキシドである請求項１又は２記載の３−アルキルフラバノノール誘導体の製造方法。
【請求項５】
有機過酸化物が、６０〜８０％ｔ−ブチルヒドロパーオキシド水溶液である請求項１又は２記載の３−アルキルフラバノノール誘導体の製造方法。
【請求項６】
有機過酸化物の使用量が、３−アルキルフラバノン誘導体に対して１〜３当量である請求項１〜５のいずれか１項記載の３−アルキルフラバノノール誘導体の製造方法。
【請求項７】
塩基がアルカリ金属水酸化物である請求項１〜６のいずれか１項記載の３−アルキルフラバノノール誘導体の製造方法。
【請求項８】
塩基が水酸化カリウムである請求項１〜６のいずれか１項記載の３−アルキルフラバノノール誘導体の製造方法。
【請求項９】
塩基が水酸化カリウム水溶液である請求項１〜６のいずれか１項記載の３−アルキルフラバノノール誘導体の製造方法。
【請求項１０】
塩基が２０〜５０％水酸化カリウム水溶液である請求項１〜６のいずれか１項記載の３−アルキルフラバノノール誘導体の製造方法。
【請求項１１】
反応溶媒としてアルコール類を用いる請求項１〜１０のいずれか１項記載の３−アルキルフラバノノール誘導体の製造方法。
【請求項１２】
反応溶媒としてイソプロピルアルコールを用いる請求項１〜１０のいずれか１項記載の３−アルキルフラバノノール誘導体の製造方法。
【請求項１３】
反応溶媒の使用量が、３−アルキルフラバノン誘導体に対して１〜８重量倍である請求項１〜１２のいずれか１項記載の３−アルキルフラバノノール誘導体の製造方法。
【請求項１４】
反応を３０〜６０℃の温度範囲で行う請求項１〜１３のいずれか１項記載の３−アルキルフラバノノール誘導体の製造方法。
【請求項１５】
製造工程が、（ｉ）原料の３−アルキルフラバノン誘導体及び反応溶媒を反応容器に仕込んだ後、（ii）全添加量の６０〜９０％の塩基を仕込み、（iii）有機過酸化物を滴下した後、更に（iv）残りの塩基を添加するものである請求項１〜１４のいずれか１項記載の３−アルキルフラバノノール誘導体の製造方法。
【請求項１６】
反応をステンレス製反応槽内で行う請求項１〜１５のいずれか１項記載の３−アルキルフラバノノール誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、養毛・育毛剤として有用な次の一般式（１）
【０００２】
【化３】
0004179649.tif 000002
【０００３】
〔式中、Ｒ1 は炭素数１〜１２のアルキル基を示し、Ｒ2 及びＲ3 は、ハロゲン原子若しくは炭素数１〜１２のアルコキシル基が置換していてもよい炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数１〜１２のアルコキシル基が置換していてもよい炭素数１〜１２のアルコキシル基、水素原子、水酸基、シアノ基又はハロゲン原子を示す。〕
で表わされる３−アルキルフラバノノール誘導体の製造方法に関する。
【０００４】
【従来の技術】
養毛・育毛剤として有用な化合物である上記一般式（１）で表わされる３−アルキルフラバノノール誘導体の製造方法としては、例えば特開平８−１５７４６４号公報に記載の如く、次の反応式に従って反応を行う方法が挙げられる。
【０００５】
【化４】
0004179649.tif 000003
【０００６】
〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は前記と同じものを示す〕
【０００７】
すなわち、ｏ−ヒドロキシアシルベンゼン類（４）にベンズアルデヒド類（３）を反応させて、３−アルキルフラバノン類（２）を得、次いでこれを過酸化水素で酸化することにより、目的とする３−アルキルフラバノノール誘導体（１）を得る方法が開示されている。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、上記製造方法では、最終工程である３−アルキルフラバノン類（２）の酸化において、反応系（強塩基性条件下）での安定性に難のある過酸化水素を酸化剤として用いているために、これを３−アルキルフラバノン類（２）に対して大過剰用いなければならない。また、過酸化水素は、高温で自己分解するため、酸化を比較的低温で行わなければならず、反応時間が長くなるという欠点を有するとともに、低温では３−アルキルフラバノン類の溶媒への溶解度が低いために、反応溶媒を大量に使用しなければならないという欠点も有していた。更に、上記酸化反応を工業的に行う場合、工業的に一般に用いられているステンレス製反応槽を反応容器として用いると、反応中に過酸化水素が顕著に分解するとともに、ステンレス反応槽の腐食がおこるという問題が有り、そのため反応には、強塩基性条件に耐えうる高価な耐アルカリグラスライニング反応槽等を用いなければならなかった。このように、上記製造方法は工業的に実施するにあたり、多くの問題点を抱えていた。
【０００９】
従って本発明の目的は、このような問題点がなく、工業的に有利に３−アルキルフラバノノール誘導体（１）を製造する方法を提供することにある。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
斯かる実情に鑑み本発明者は鋭意研究を行った結果、上記３−アルキルフラバノン誘導体（２）に、３−アルキルフラバノン誘導体に対して０．８〜１．４当量の塩基の存在下で有機過酸化物を反応させることにより、目的とする３−アルキルフラバノノール誘導体（１）を工業的に有利に製造できることを見出し、本発明を完成した。
【００１１】
すなわち、本発明は、次の一般式（２）
【００１２】
【化５】
0004179649.tif 000004
【００１３】
〔式中、Ｒ1 は炭素数１〜１２のアルキル基を示し、Ｒ2 及びＲ3 は、ハロゲン原子若しくは炭素数１〜１２のアルコキシル基が置換していてもよい炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数１〜１２のアルコキシル基が置換していてもよい炭素数１〜１２のアルコキシル基、水素原子、水酸基、シアノ基又はハロゲン原子を示す。〕
で表わされる３−アルキルフラバノン誘導体に、該３−アルキルフラバノン誘導体に対して０．８〜１．４当量の塩基の存在下で有機過酸化物を反応させることを特徴とする、次の一般式（１）
【００１４】
【化６】
0004179649.tif 000005
【００１５】
〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は前記と同じものを示す〕
で表わされる３−アルキルフラバノノール誘導体の製造方法を提供するものである。
【００１６】
【発明の実施の形態】
本発明において原料となる３−アルキルフラバノン誘導体（２）及び目的化合物である３−アルキルフラバノノール誘導体（１）は、それぞれ一般式（２）及び（１）で表わされるものであるが、式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 で示される炭素数１〜１２のアルキル基としては、炭素数１〜１２の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基等が挙げられる。中でも、炭素数１〜５の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が好ましく、特にメチル基が好ましい。またＲ2 及びＲ3 で示される基において炭素数１〜１２のアルコキシル基としては、炭素数１〜１２の直鎖又は分岐鎖のアルコキシル基、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、ｓｅｃ−ブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、ノニルオキシ基、デシルオキシ基、ウンデシルオキシ基、ドデシルオキシ基等が挙げられる。Ｒ2 及びＲ3 において、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。ハロゲン原子が置換したアルキル基としては、トリフルオロメチル基が挙げられ、アルコキシル基が置換したアルキル基としては、メトキシメチル基が挙げられる。またアルコキシル基が置換したアルコキシル基としては、メトキシメトキシ基、２−エトキシエトキシ基、２−メトキシエトキシ基等が挙げられる。
【００１７】
３−アルキルフラバノン誘導体（２）及び３−アルキルフラバノノール誘導体（１）として、最も好ましいものは、式中のＲ1 及びＲ3 がそれぞれメチル基であり、Ｒ2 が水素原子である、３，４′−ジメチルフラバノン、及び、３，４′−ジメチル−３−ヒドロキシフラバノンである。
【００１８】
なお、本発明において原料となる３−アルキルフラバノン誘導体（２）には、ｔｒａｎｓ体とｃｉｓ体の立体異性体が存在し、また、ｔｒａｎｓ体とｃｉｓ体のそれぞれについて光学異性体が存在するが、本発明の製造法では、これらの異性体のいずれを用いてもよく、これらの混合物を用いてもよい。
【００１９】
本発明方法において、原料となる３−アルキルフラバノン誘導体（２）の製造方法は特に限定されないが、例えば、前記したように、特開平８−１５７４６４号公報又はJ. Med. Chem.（ジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー）３３巻１９４８頁（１９９０年）に記載の方法が挙げられる。すなわち、前記反応式に従ってｏ−ヒドロキシアシルベンゼン類（４）とベンズアルデヒド類（３）を有機酸とアミンの存在下で縮合するか、無機塩基の存在下で縮合させる方法が挙げられる。
【００２０】
このうち、有機酸とアミンの存在下に縮合反応を行う方法において用いる有機酸は、適当な酸性度を持つ酸であればいずれも用いることができるが、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸等のカルボン酸が好んで用いられ、特に酢酸が好ましい。またアミンとしては、アルキルアミン類であればいずれも用いることができるが、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、ジエチルアミン等の２級アミンが好んで用いられ、特にピペリジンが好ましい。ｏ−ヒドロキシアシルベンゼン類（４）とベンズアルデヒド類（３）の仕込比は、ｏ−ヒドロキシアシルベンゼン類（４）１モルに対して、ベンズアルデヒド類（３）を０．１〜１０モル程度とすることが好ましく、特に１．０〜１．１モル程度用いるのが好ましい。カルボン酸及びアミンの量は、ｏ−ヒドロキシアシルベンゼン類（４）１モルに対して、それぞれ、０．０１〜２０モル程度用いることが好ましく、特に０．９〜１．１モル程度用いるのが好ましい。反応溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り特に限定されないが、トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水、及びこれらの混合溶媒が好んで用いられ、また、無溶媒でも反応を行うことができるが、特にエタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒を用いるのが好ましい。反応温度は０〜２００℃、好ましくは６０〜１００℃程度で、反応時間は１〜４８時間程度である。
【００２１】
一方、上記縮合反応を無機塩基存在下において行う場合は、無機塩基として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化バリウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物等をｏ−ヒドロキシアシルベンゼン類（４）に対して０．０１〜２０モル程度用い、その他は有機酸とアミン存在下の反応と同様に行えばよい。
【００２２】
このようにして、得られた３−アルキルフラバノン誘導体（２）は、晶析、蒸留等の通常の精製方法により精製した後、又は、精製することなく本発明の製造方法に用いることができる。
【００２３】
本発明の製造方法は、３−アルキルフラバノン誘導体（２）に、３−アルキルフラバノン誘導体に対して０．８〜１．４当量の塩基の存在下で有機過酸化物を反応させることに特徴がある。ここで用いる有機過酸化物としては、ヒドロパーオキシド類、ジオキシラン類が好ましいものとして挙げられる。ここでヒドロパーオキシド類としては、ヒドロパーオキシド結合を有する化合物であれば、いずれも用いることができるが、ｔ−ブチルヒドロパーオキシド、クメンヒドロパーオキシド、ジイソプロピルベンゼンヒドロパーオキシド、ｐ−メンタンヒドロパーオキシド、２，５−ジメチルヘキサン−２，５−ジヒドロパーオキシド、１，１，３，３−テトラメチルブチルヒドロパーオキシド等が好ましく、特にｔ−ブチルヒドロパーオキシドが好ましい。ｔ−ブチルヒドロパーオキシド等のヒドロパーオキシド類は、無水物及び含水物（ｔ−ブチルヒドロパーオキシドの場合は、６０〜８０％程度の水溶液）の何れの形態のものでも使用できる。
【００２４】
一方、ジオキシラン類としては、ジメチルジオキシラン、１，１，１−トリフルオロジメチルジオキシラン等が好ましく、また、アセトン、トリフルオロアセトン等のケトンとKHSO5 等の酸化剤との反応により反応系内で発生させたものでも良い。
【００２５】
有機過酸化物の使用量は、３−アルキルフラバノン誘導体（２）１モルに対して、好ましくは０．１〜１０当量、より好ましくは１〜３当量である。
【００２６】
本発明の製造方法では、反応系に塩基を存在させることが必須である。ここで用いる塩基としては、３−アルキルフラバノン誘導体（２）の３位の水素を引き抜くことができる塩基であれば特に限定されず、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化バリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等のアルカリ土類金属水酸化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド；水酸化テトラブチルアンモニウム、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム、水酸化ベンジルトリブチルアンモニウム等の水酸化テトラアルキルアンモニウム；水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等の金属水素化物；ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属等、及びこれらの混合物を反応に用いることができる。これらの中でも、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物が好ましく、特に水酸化カリウムを用いた場合には、３−アルキルフラバノン誘導体（２）の反応溶媒中での溶解度が向上して、溶媒の使用量を少なくできることから、最も好ましい。なお、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物は、フレーク、ペレット等の固形物の形態で用いても、また、水溶液の形態（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムの場合は２０〜５０％程度の水溶液が市販されている）で用いてもよい。
【００２７】
塩基の使用量としては、３−アルキルフラバノン誘導体（２）１モルに対して、好ましくは０．８〜１．４当量、より好ましくは１．０〜１．２当量である。塩基の使用量が１．４当量より多いと、目的化合物の３−アルキルフラバノノール誘導体（１）が反応系内で有機過酸化物及び塩基により過剰酸化反応を受けやすくなり、更に酸化・分解されてしまい、目的物の収率が低下する。一方、塩基の使用量が０．８当量より少ないと、反応は完結せず、原料の３−アルキルフラバノン誘導体（２）が多く残存し、やはり目的物の収率が低下する。
【００２８】
本発明の製造方法に用いられる反応溶媒としては、酸化反応に悪影響を及ぼさない限り、いずれの溶媒も使用できるが、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール、イソブチルアルコール、ｓｅｃ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、エチレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ヘキシレングリコール等のアルコール系溶媒；トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、水、及びこれらの混合溶媒が用いられ、また、無溶媒でも反応を行うことができる。これらのうち、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール、イソブチルアルコール、ｓｅｃ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール等のアルコール系溶媒及びこれらのアルコール系溶媒と水との混合溶媒が好ましく、特にイソプロピルアルコール又はイソプロピルアルコールと水の混合溶媒を用いた場合には、原料の３−アルキルフラバノン誘導体（２）の反応系中での溶解度が良好で、かつ、反応速度が大きいことから最も好ましい。
【００２９】
上記溶媒を用いた場合、反応系が固体相を含めて２相又は３相となる場合があるが、何れの場合でも反応を行うことができる。また、本反応では、鉄等の遷移金属イオンが存在すると、反応に悪影響を及ぼす場合があるので、水等の溶媒は、イオン交換水などの混入遷移金属イオン濃度が低いものを使用することが好ましい。本反応に添加する溶媒量は、特に制限はないが、３−アルキルフラバノン誘導体（２）に対して、０．１〜２０重量倍程度が好ましい。なお、最も好ましい溶媒種であるイソプロピルアルコール又はイソプロピルアルコールと水の混合溶媒を用いる場合には、３−アルキルフラバノン誘導体（２）に対して、溶媒は１〜８重量倍程度が好ましい。イソプロピルアルコールと水の混合溶媒を用いる場合のイソプロピルアルコールと水の比率は、２：１〜１０：１程度が好ましい。
【００３０】
本反応において、反応系が２相以上となる場合、相間移動触媒を添加剤として加えても良い。相間移動触媒としては硫酸水素テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、フッ化ブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、水酸化テトラブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム等の４級アンモニウム塩が好ましい。相間移動触媒の添加量は、３−アルキルフラバノン誘導体（２）に対して、好ましくは０．０１〜１００モル％程度である。
【００３１】
本発明の製造方法では、上記相間移動触媒の他、有機過酸化物の安定化剤、鉄等の遷移金属イオンを捕捉するための金属キレート剤等を添加しても良い。有機過酸化物の安定化剤としては、アセトアニリド、尿素、尿酸、リン酸等が用いられる。金属キレート剤としては、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）及びそのアルカリ金属塩等が用いられる。これらの添加量は、３−アルキルフラバノン誘導体（２）に対して、０．０１〜５００モル％程度が好ましい。
【００３２】
本反応における、３−アルキルフラバノン誘導体（２）、有機過酸化物、塩基及び溶媒の添加順序・方法は、特に制限はないが、一般に３−アルキルフラバノン誘導体（２）、溶媒の混合物中に、塩基及び有機過酸化物を添加していくことで反応を行う。なお、本反応の進行に伴う発熱を制御するため、塩基及び有機過酸化物の添加を０．５〜６時間程度かけてゆっくり行う、それぞれを数回に分けて添加する、塩基及び有機過酸化物を交互に添加する等の方法を取ることができるが、（ｉ）原料の３−アルキルフラバノン誘導体及び反応溶媒を反応容器に仕込んだ後、（ii）全添加量の６０〜９０％の塩基を仕込み、（iii）有機過酸化物を滴下した後、更に（iv）残りの塩基を添加する工程が特に好ましい。
【００３３】
本発明の反応では、過酸化水素を酸化剤として用いる場合と異なり、ステンレス製反応槽を用いても酸化剤の顕著な分解やステンレス反応槽の腐食が起こらないため、工業的に一般に用いられているステンレス製反応槽を用いることができる。用いうるステンレスの種類に特に制限はないが、一般的に用いられるＳＵＳ３１６、ＳＵＳ３１６Ｌ、ＳＵＳ３０４等を使用できる。
【００３４】
上記酸化反応終了後の後処理方法は、通常の過酸化物を用いた反応の後処理方法に準じて行う。すなわち、残存する有機過酸化物を水洗除去、又は、必要に応じて亜硫酸水素ナトリウム水溶液等で分解したのち、晶析、クロマト等の適当な精製を行うことにより、３−アルキルフラバノノール誘導体（１）を得ることができる。
【００３５】
本発明の製造方法により製造された３−アルキルフラバノール誘導体（１）は養毛・育毛料として有用であり、高純度であるため、皮膚外用剤として、医薬品、医薬部外品、化粧品等に有利に用いることができる。
【００３６】
３−アルキルフラバノノール誘導体（１）は単独で用いてもよいが、更に育毛効果を増強する目的で血行促進剤、抗菌剤、角質溶解剤、抗脂漏剤、局所刺激剤、抗炎症剤、保湿剤、抗男性ホルモン剤、毛包賦活剤等を併用してもよい。これらは毛に直接的に作用するものではなく、フラバノノール誘導体（１）とは異なる機作を有するものであるから、併用により育毛作用がより強く発現される。例えば血行促進剤は毛母細胞への栄養補給や毛母細胞からの代謝物の輸送を促進することにより、また抗菌剤は頭皮に対する菌の作用を抑制することにより、それぞれ間接的に毛の成長を促すものである。
【００３７】
上記３−アルキルフラバノノール誘導体（１）以外の有効成分は一種又は二種以上を混合して用いるのが好ましく、また、水又は水−低級アルコール等の溶媒に溶解して使用することが好ましい。これらの成分は、３−アルキルフラバノノール誘導体（１）との相乗効果及び頭皮に対する刺激感の観点から本発明の皮膚外用剤中に０．００１〜５重量％、特に０．０１〜３重量％配合するのが好ましい。
【００３８】
本発明の皮膚外用剤の剤型は液剤を主とし、ローションが代表的なものであるがクリームやジェルとすることもできる。液剤には更に炭酸ガスを含有せしめることが特に好ましい。
炭酸ガスは、これが溶解している溶液のpHが酸性の場合にはＣＯ2分子として存在し、血管拡張作用を示すことが知られている。従って、炭酸ガスを配合した本発明の皮膚外用剤の液性はpH７以下、特にpH４．５〜６．５に調整するのが好ましい。なお、皮膚外用剤のpHは炭酸ガスが圧入され、これが皮膚外用剤中に溶け込むと更に酸性度が強くなるが、最終pHが上記範囲になるように調節すればよい。このpH調節剤としては、例えばクエン酸、酒石酸、乳酸等の有機酸又はこれらの塩、あるいはリン酸又はその塩が好適に使用される。
【００３９】
炭酸ガスを本発明の皮膚外用剤に配合するには、炭酸ガスを除く他の成分を耐圧容器に入れ、これに高圧炭酸ガスを封入する方法、耐圧容器に炭酸水素ナトリウム等の炭酸塩を含ませた炭酸ガスを発生する成分を入れ、これにpH調節剤を加えて炭酸ガスを発生させ、直ちに密封する方法、あるいはドライアイスペレットを容器内に入れて密封する方法等が採用されるが、特に高圧炭酸ガスを封入する方法が好ましい。
【００４０】
このようにするとき、炭酸ガスの一部は本発明の皮膚外用剤中に溶解して配合され、また一部は容器中に気体として存在する。本発明においては炭酸ガスが皮膚外用剤中に溶けて配合されていることが重要であり、この配合量は炭酸ガス濃度が６０ppm以上であることが好ましく、これより少ないと十分な炭酸ガスの添加効果は得られない。炭酸ガスの配合量の調節は、炭酸ガスの注入（圧入）量によって行なうことができ、一般には容器中の圧力が３５℃の温度で１．２〜８kg／cm2（ゲージ圧）になるようにするのが好ましい。
【００４１】
本発明の皮膚外用剤には上記成分のほかに、必要に応じ、本発明の効果を損なわない範囲で、通常の化粧料に使用される油性基剤、ゲル化剤、各種乳化剤、香料、パラヒドロキシ安息香酸エステル等の酸化防止剤、染料等の着色剤を添加配合することができる。
【００４２】
本発明の皮膚外用剤は、前記必須成分及び任意成分を、常法に従い、混合等の操作を施すことにより製造することができる。
【００４３】
【実施例】
以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが本発明は、これらに限定されるものではない。
【００４４】
参考例    トランス−３，４′−ジメチルフラバノンの製造
窒素雰囲気下、１０Ｌフラスコに２′−ヒドロキシプロピオフェノン１６８２ｇ（１１．２mol）、４−メチルベンズアルデヒド１４１３ｇ（１１．７６mol）、イソプロピルアルコール３３６４ｇ、ピペリジン９５４ｇ（１１．２mol）を仕込み、ここに酢酸６７３ｇ（１１．２mol）を約１０分間かけて滴下した。滴下終了後、更に８０〜９０℃で２４時間攪拌した。次に、得られた反応混合物を７０〜７５℃まで冷却してトランス−３，４′−ジメチルフラバノンの種晶０．２５ｇを添加し、３０〜４０℃まで冷却してイオン交換水１４００ｇを加え、更に０〜１０℃まで冷却した。析出してきた結晶をろ取し、得られた結晶を５０％イソプロピルアルコール水溶液及び水で洗浄し、減圧乾燥することにより、トランス−３，４′−ジメチルフラバノン２５０６ｇ（収率８８．７％）を得た。
【００４５】
実施例１    トランス−３，４′−ジメチル−３−ヒドロキシフラバノンの製造
１ＬＳＵＳ３１６製反応槽に、トランス−３，４′−ジメチルフラバノン１２６．１６ｇ（０．５mol）及びイソプロピルアルコール１８９．２４ｇを仕込み、次いで５０％水酸化カリウム水溶液４４．８８ｇ（ＫＯＨ：０．４mol）を添加した。次にこの混合物に、３５〜５０℃で攪拌しながら７０％ｔ−ブチルヒドロパーオキシド水溶液１２８．７４ｇ（１．０mol）を約４時間かけて滴下した。４０〜５０℃で１時間攪拌した後、５０％水酸化カリウム水溶液８．４２ｇ（ＫＯＨ：０．１５mol；初期添加分と合わせてＫＯＨ：０．５５mol）を約１時間かけて滴下した。滴下終了後、更に４０〜５０℃で８時間攪拌した。次いで、この反応混合物を約１５℃まで冷却した後、水２５２．３ｇを加え、更に約５℃まで冷却した。析出してきた結晶をろ取し、得られた結晶を水で洗浄した後、減圧乾燥することにより、トランス−３，４′−ジメチル−３−ヒドロキシフラバノン粗製物８６．３ｇ（収率６４．３％；ＨＰＬＣ純度８２．０％）を得た。次いで、このトランス−３，４′−ジメチル−３−ヒドロキシフラバノン粗製物８５．７ｇをイソプロピルアルコール、水、水酸化カリウムの混合溶媒から再結晶することにより、精製トランス−３，４′−ジメチル−３−ヒドロキシフラバノン６２．０ｇ（収率７２．３％；ＨＰＬＣ純度１００％）を得た。なお、反応に用いたＳＵＳ３１６製反応槽の表面には、腐食はまったく見られず、また、反応中のｔ−ブチルヒドロパーオキシドの発泡を伴う分解も見られなかった。
【００４６】
比較例１    過酸化水素を用いたトランス−３，４′−ジメチル−３−ヒドロキシフラバノンの製造
ＳＵＳ３１６製テストピース（長さ５０mm、幅１０mm、厚さ１mm）を備えた０．３Ｌガラス製反応槽に、トランス−３，４′−ジメチルフラバノン２．５２ｇ（１０mmol）、エタノール２５ｇ、及びイオン交換水６０ｇを仕込み、次いでこの混合物に、攪拌しながら３０％過酸化水素水６．８ｇ（６０mmol）を滴下し、４０℃で４８時間攪拌した。ここで反応混合物を分析したところ、原料が６０％残存し、かつ、ＫＩの過酸化物定性試験では過酸化水素が残存していなかった。そこで、この反応混合物に３０％過酸化水素水２２．７ｇ（１４０mmol）を追加滴下したところ、滴下後０．５〜２時間で、ＳＵＳ３１６製テストピースの表面付近より、発泡を伴う過酸化水素の分解が観測された。４０℃で２４時間攪拌した後、反応混合物を再度分析したところ、原料が５２％残存し、かつ、ＫＩの過酸化物定性試験では過酸化水素が残存していなかった。また、反応系に共存させたＳＵＳ３１６製テストピースの表面は腐食が起こり、黒褐色に変色していた。
【００４７】
実施例２    トランス−３，４′−ジメチル−３−ヒドロキシフラバノンの製造
ＳＵＳ３１６製テストピース（長さ５０mm、幅１０mm、厚さ１mm）を備えた１Ｌガラス製反応槽に、トランス−３，４′−ジメチルフラバノン１２６．１６ｇ（０．５mol）及びイソプロピルアルコール１８９．２４ｇを仕込み、次いで５０％水酸化カリウム水溶液５３．３ｇ（ＫＯＨ：０．５５mol）を添加した。次にこの混合物に、３５〜５０℃で攪拌しながら７０％ｔ−ブチルヒドロパーオキシド水溶液１２８．７４ｇ（１．０mol）を４分の１量ずつ約５時間で滴下し、滴下終了後、更に４０〜５０℃で７時間攪拌した。次いで、この反応混合物を約１５℃まで冷却した後、水２５２．３ｇを加え、更に約５℃まで冷却した。析出してきた結晶をろ取し、得られた結晶を水で洗浄した後、減圧乾燥することにより、トランス−３，４′−ジメチル−３−ヒドロキシフラバノン粗製物８６．３ｇ（収率６３．７％；ＨＰＬＣ純度８０．３％）を得た。以下、実施例１と同様に精製して精製トランス−３，４′−ジメチル−３−ヒドロキシフラバノンを得た。なお、反応系に共存させたＳＵＳ３１６製テストピースの表面には、腐食はまったく見られず、また、反応中のｔ−ブチルヒドロパーオキシドの発泡を伴う分解も見られなかった。
【００４８】
実施例３    トランス−３，４′−ジメチル−３−ヒドロキシフラバノンの製造
ＳＵＳ３１６製テストピース（長さ５０mm、幅１０mm、厚さ１mm）を備えた１Ｌガラス製反応槽に、トランス−３，４′−ジメチルフラバノン１２６．１６ｇ（０．５mol）及びイソプロピルアルコール１８９．２４ｇを仕込み、次いで７０％ｔ−ブチルヒドロパーオキシド水溶液１２８．７４ｇ（１．０mol）を添加した。次にこの混合物に、３５〜５０℃で攪拌しながら、５０％水酸化カリウム水溶液５３．３ｇ（ＫＯＨ：０．５５mol）を約７時間で滴下し、滴下終了後、更に４０〜５０℃で１７時間攪拌した。次いで、この反応混合物を約１５℃まで冷却した後、水２５２．３ｇを加え、更に約５℃まで冷却した。析出してきた結晶をろ取し、得られた結晶を水で洗浄した後、減圧乾燥することにより、トランス−３，４′−ジメチル−３−ヒドロキシフラバノン粗製物８６．３ｇ（収率６６．５％；ＨＰＬＣ純度７９．９％）を得た。以下、実施例１と同様に精製して精製トランス−３，４′−ジメチル−３−ヒドロキシフラバノンを得た。なお、反応系に共存させたＳＵＳ３１６製テストピースの表面には、腐食はまったく見られず、また、反応中のｔ−ブチルヒドロパーオキシドの発泡を伴う分解も見られなかった。
【００４９】
実施例４〜１７
表１に示す反応条件以外は、実施例３と同様の方法で、トランス−３，４′−ジメチル−３−ヒドロキシフラバノンを製造した。
【００５０】
【表１】
0004179649.tif 000006
【００５１】
【発明の効果】
本発明方法によれば、養毛・育毛剤として有用な化合物である３−アルキルフラバノノール誘導体（１）を工業的に有利に製造することができる。