(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
エチレンオキシドにより滅菌されたコラーゲン蛋白部分加水分解物質および多価フェノール化合物を主成分とする糊剤成分およびアルデヒド類を主成分とする硬化成分が別々の容器に充填され、かつ滅菌袋に封入されており、さらに脱酸素剤とともに、酸素不透過性材料からなる包装材料に密閉されたことを特徴とする生体用止血乃至組織接着剤。
【請求項２】
コラーゲン蛋白部分加水分解物質がゼラチンまたは膠である請求項１記載の生体用止血乃至組織接着剤。
【請求項３】
多価フェノール化合物がレゾルシンである請求項１または２に記載の生体用止血乃至組織接着剤。
【請求項４】
脱酸素剤が活性酸化鉄を主成分とするものである請求項１〜３のいずれかに記載の生体用止血乃至組織接着剤。
【請求項５】
充填される容器がポリエチレン、ポリプロピレンおよびポリエステルよりなる群から選ばれる少なくとも１種を成分として含有される請求項１〜４のいずれかに記載の生体用止血乃至組織接着剤。
【請求項６】
酸素不透過性材料がポリエステル／アルミニウム／ポリエチレンのラミネートである請求項１〜５のいずれかに記載の生体用止血乃至組織接着剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は使用時に有用で、且つ保存時の色調の安定な生体用止血乃至組織接着剤に関するものである。より詳細には、ゼラチン、膠等のコラーゲン蛋白部分加水分解物質および多価フェノール化合物を主成分とする糊剤成分とアルデヒド類からなる硬化成分とからなる、使用時に有用で、しかも保存時の色調が安定で、且つ生体適合性の良好な生体用止血乃至組織接着剤を関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
近年、コラーゲン蛋白部分加水分解物質および多価フェノール化合物を主成分とする水性糊剤成分とホルムアルデヒドを主成分とする硬化成分とからなる生体用止血乃至組織接着剤が開発され、既に臨床応用されている。しかし、これまで緊急を要する際の接着剤の使い易さの点については、特に注意が払われていないのが現状である。
【０００３】
上記のようなコラーゲン蛋白部分加水分解物質および多価フェノール化合物を主成分とする糊剤がガス透過性のプラスティック容器に充填された場合、その構成成分であるコラーゲン蛋白部分加水分解物質および多価フェノール化合物がそれぞれ単独で存在する場合には問題となるような着色の増大が認められないにもかかわらず、両者が混合された糊剤では調製後にエチレンオキシド滅菌および脱エチレンオキシド処理を行うと顕著な褐色の着色の増大をもたらす。その詳細なメカニズムは明らかではないが、その着色の度合いは保存中に更に増大することがしばしば起こる。
【０００４】
上述したような着色が生ずると、架橋化により粘度が増大したり、あるいは糸を引いたりすることにより接着剤としての取扱いが困難になるばかりでなく、酸化物等の着色原因物質の影響による生体に対する安全性の点からも問題がある。このような着色の増大を来さない、緊急時に対応可能な糊剤の開発が重要な課題である。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、使用時における操作性に優れており、しかも保存による色調の安定している、生体適合性に関しても優れた生体用止血乃至組織接着剤を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題に鑑み鋭意研究の結果、ガス透過性のプラスティック製容器に糊剤成分および硬化剤成分を別々に充填して、脱酸素剤と共に包装することにより、緊急時に即時に対応可能となり、またガス滅菌および脱ガス処理を行なった後にも着色が生じないことを見出し、本発明に到達した。すなわち本発明は、エチレンオキシドにより滅菌されたコラーゲン蛋白部分加水分解物質および多価フェノール化合物を主成分とする糊剤成分およびアルデヒド類を主成分とする硬化成分が容器に充填され、かつ滅菌袋に封入されており、さらに脱酸素剤とともに、酸素不透過性材料からなる包装材料に密閉されたことを特徴とする生体用止血乃至組織接着剤である。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明においてコラーゲン蛋白部分加水分解物質としては、ゼラチンおよび／または膠が好適に用いられる。また、多価フェノール化合物としてはレゾルシンが好適に用いられる。糊剤成分におけるコラーゲン蛋白部分加水分解物質／多価フェノール化合物の重量比は、通常１／１〜１０／１の範囲が好ましい。固形分（コラーゲン蛋白部分加水分解物質と多価フェノール化合物との重量和）の水に対する重量比は、通常１０〜７０重量％であることが好ましい。
【０００８】
アルデヒド類としては、ホルムアルデヒド、グリオキサルおよびグルタルアルデヒド等の脂肪族ジアルデヒドが用いられるが、低毒性である点を考慮するとグルタルアルデヒドおよび／またはグリオキサルが特に好ましい。上記アルデヒド類は水溶液の状態で用いられ、その濃度は通常５〜４０重量％である。コラーゲン蛋白部分加水分解物質及び多価フェノ−ル化合物を主成分とする糊剤成分は、常法によりコラーゲン蛋白部分加水分解物質と多価フェノール化合物とを水溶液中で加温下に混合することにより調製される。
【０００９】
調製された糊剤成分および硬化剤成分は、緊急時の使用に対応できるような容器に充填されるのが好ましい。本発明において、容器とは特に限定されるものではないが、その形態としては、例えばチューブ状、バイヤル状、注射筒状、スポイド状、アンプル状等の形態が例示される。中でも、使い易さという点を考慮すると、注射筒状の容器に充填されるのが特に好ましい。
【００１０】
また容器の素材としては、プラスティック製の容器であることが好ましい。さらに、ガス透過性においても優れていることがより好ましい。ここでプラスティック製の容器としては、既存の、例えばポリプロピレン、ポリエステル、ポリエチレン、ポリカーボネート、ポリ塩化ビニル等を主素材とするものが挙げられるが、中でもポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステルが好ましい。好ましくはシリンダー部のシール材としてゴム類を使用していない注射筒状容器であり、例えばポリプロピレン筒部／ポリエチレンシリンダー部のものが挙げられる。
【００１１】
本発明において、脱酸素剤としては特に限定されるものではなく、一般の公知のものを用いることが可能であるが、医療用途に用いるものとして無毒性が要求されることは勿論、酸素の吸収時に他のガス成分が発生したりしないものが好ましい。具体的には、活性酸化鉄を主成分とするものが特に好ましい。ここで活性酸化鉄とは、酸素吸収性を有する鉄化合物もしくは化学的あるいは物理的な処理を施された鉄もしくは鉄化合物等を示す。活性酸化鉄の形状は特に限定されないが、酸素等の吸収効率の点からは粉状もしくは粒状のものが好ましい。
【００１２】
本発明において、酸素不透過性材料から得られる包装材料としては特に限定されるものではなく、一般の公知のものを用いることが可能である。包装材料の酸素透過度としては２０ml／ｍ2 ・atm ・24hr以下であることが好ましく、１０ml／ｍ2 ・atm ・24hr以下であることがより好ましい。
【００１３】
上記の包装材料の素材としては、例えばポリエチレン、ポリエステル、延伸ポリプロピレン、エチレンビニルアルコール共重合体、延伸ポリビニルアルコール、ポリ塩化ビニリデン、延伸ナイロン、ポリアクリロニトリル等から成るフイルムシートにアルミ箔、アルミニウム蒸着層もしくはシリカ蒸着層等を構成させたものが好ましい。特に、ポリエステル／アルミニウム／ポリエチレンのラミネートシート、すなわち、外層がポリエステル、中間層がアルミニウム箔またはアルミニウム蒸着層、内層がポリエチレンのラミネートシートが酸素不透過性の点から好ましい。この場合に、外層および内層の厚みは５〜７０μｍの範囲が好ましく、１０〜５０μｍの範囲がより好ましい。中間層の厚みは３〜３０μｍの範囲が好ましく、５〜１５μｍの範囲がより好ましい。
【００１４】
本発明の生体用止血乃至組織接着剤の着色度は、標準白板を対照試料とし測定した反射光の色差値を色差計において定量化した場合に、その数値が小さい程着色の度合いが少なく好ましいが、一般には８５．０以下であることが好ましく、８０．０以下であることがさらに好ましい。なお、定量値が９０．０以上であると、糸を引く状態になり好ましくない。
【００１５】
【実施例】
以下、実施例により本発明を詳細に説明する。なお、本発明は実施例により特に限定されるものではない。
【００１６】
＜実施例１＞
試薬特級レゾルシン１４．０重量部を混合容器中で注射用蒸留水７５重量部に溶解し、次いで食品ゼラチン粉末４６．７重量部を加えた後、５０℃温浴中で６０分間攪拌混合した。得られたゼラチン／レゾルシン糊剤３mlを直径３０mm、深さ１２mmのガラス製セルにとり、日本電色工業（株）製Ｚ−３００Ａ色差計を用い、標準白板を対照試料とし測定した反射光の色差値は７５．３０であった。
【００１７】
得られたゼラチン／レゾルシン糊剤を１０ml容量のポリプロピレン／ポリエチレン注射筒に充填して、滅菌袋に封入した後、常法によりエチレンオキシド滅菌を行った後、４０℃下で７２時間かけて脱エチレンオキシド処理を行った。引き続き、これを脱酸素剤（商品名：エージレスＺ−ＰＴ２００；三菱ガス化学（株）製）の存在下にポリエステル／アルミニウム／ポリエチレンのラミネ−トシ−ト（大きさ：２２０mm×３００mm；各層の厚み：それぞれ１２μｍ、７μｍ、４０μｍ；エージレス１個／袋）から得られた包装材料へ封入した後、シールして、４℃で３０日間貯蔵した後、測定した色差の値は７８．５０（淡黄色）であった。
【００１８】
＜実施例２＞
実施例１において貯蔵温度を４０℃とした以外は、実施例１と同様の処理を行ない、３０日間貯蔵した後、測定した色差の値は８１．６９（淡茶色、物性的には実用上問題のない）であった。
【００１９】
＜比較例１＞
実施例１で調製されたゼラチン／レゾルシン糊剤を、実施例１と同様に１０ml容量のポリプロピレン／ポリエチレン注射筒に充填した後、実施例１と同様にエチレンオキシド滅菌および脱エチレンオキシド処理を行った。これを脱酸素剤およびポリエステル／アルミニウム／ポリエチレンのラミネートシートから得られた包装材料を用いることなく、そのまま４℃で３０日間貯蔵した後に測定した色差の値は８５．１６（茶褐色、粘度の上昇を認める）であった。
【００２０】
＜比較例２＞
実施例１で調製されたゼラチン／レゾルシン糊剤を、実施例１と同様に１０ml容量のポリプロピレン／ポリエチレン注射筒に充填した後、実施例１と同様にエチレンオキシド滅菌および脱エチレンオキシド処理を行った。これを脱酸素剤およびポリエステル／アルミニウム／ポリエチレンのラミネートシートから得られた包装材料を用いることなく、そのまま４０℃で３０日間貯蔵した後に測定した色差の値は９６．５０（ほぼ黒褐色、著しい粘度の上昇を認め、糸を引く状態）であった。
【００２１】
【発明の効果】
本発明によれば、ガス透過性の容器に充填され、ガス透過性の滅菌袋に封入されたコラーゲン蛋白部分加水分解物質および多価フェノール化合物を主成分とする糊剤成分およびアルデヒド類からなる硬化剤成分がエチレンオキシドにより滅菌された後、脱酸素剤とともに酸素不透過性材料から得られた包装材料に密閉することにより、使用時における操作性の点で扱いやすく、しかも保存時の着色が抑制される生体止血乃至組織接着剤を得ることができる。