(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性剤を動物の皮下または体腔内の流体使用環境に投与するための流体吸収性デバイスであって、不透性溜めの１端部の内面とシール関係に置かれる水膨潤性半透性物質と、水膨潤性物質が膨潤するときにデバイスから押し出される活性剤とを含む上記デバイス。
【請求項２】
プラグのアスペクト比が１：１０から１０：１までの長さ対直径である、請求項１記載のデバイス。
【請求項３】
半透性物質が溜めの開放端部に組合わされる、請求項１記載のデバイス。
【請求項４】
半透性物質が前記溜め中のキャビティに組合わされる、請求項１記載のデバイス。
【請求項５】
キャビティが円筒形状、段付き形状、ヘリカルねじ付き形状、及び間隔を空けた形状から成る群から選択された形状である、請求項４記載のデバイス。
【請求項６】
かみ合わせ関係にある溜めと逆拡散調節出口とを含む、活性剤を動物の皮下または体腔内の流体使用環境に投与するための移植可能なデバイスであって、活性剤のための流路が溜めと逆拡散調節出口とのかみ合わせ面の間に形成された経路である上記デバイス。
【請求項７】
活性剤が０．０２〜５０μｌ／日の速度で投与される、請求項６記載のデバイス。
【請求項８】
所定投与期間中に動物の皮下または体腔内の流体使用環境に活性剤を貯蔵するためのデバイスであって、活性剤を含有する溜めを含み、前記溜めの少なくとも一部が金属材料から形成され、前記活性剤を含有する前記溜め部分が活性剤に対して非反応性であり、活性剤と接触する前記金属材料がチタンとその合金とから成る群から選択される物質から形成される上記デバイス。
【請求項９】
チタン合金が少なくとも６０％チタンである、請求項８記載のデバイス。
【請求項１０】
不透性溜めを含み、溜めを活性剤含有室と水膨潤剤含有室とに分割するピストンを含有する移植可能な流体吸収性活性剤投与系であって、活性剤含有室に逆拡散調節出口が備えられ、水膨潤剤含有室の端部に半透性プラグが備えられ；水膨潤剤によって生じる最大浸透圧よりも低い内圧においてプラグが溜めから放出可能である上記系。
【請求項１１】
不透性溜めを含み、溜めを活性剤含有室と水膨潤剤含有室とに分割するピストンを含有する移植可能な流体吸収性活性剤投与系であって、活性剤含有室の端部に逆拡散調節出口が備えられ、水膨潤剤含有室に半透性プラグが備えられ；水膨潤剤によって生じる最大浸透圧よりも低い内圧において逆拡散調節出口構成要素が溜めから放出可能である上記系。
【請求項１２】
所定投与期間にわたって動物の皮下または体腔内の流体使用環境に活性剤を投与するための流体吸収性の移植可能な活性剤投与系であって、始動までの時間が所定投与期間の１０％未満である上記系。
【請求項１３】
所定投与期間にわたって動物の皮下または体腔内の流体使用環境に活性剤を投与するための流体吸収性の移植可能な活性剤投与系の製造方法であって、半透性プラグが溜めによって保護されるように、半透性プラグを不透性溜めの端部中に射出成形することを含む上記方法。
【請求項１４】
投与前に流体使用環境に暴露される場合に分解されやすい活性剤を動物の皮下または体腔内の流体使用環境に投与するための移植可能な活性剤投与系であって、下記要素：
（ａ）系をそれぞれ開放端部を有する第１室と第２室とに分割するピストンと；
（ｂ）第１室中の水膨潤剤製剤と；
（ｃ）第２室中の活性剤製剤と；
（ｄ）第１室の開放端部中の半透性プラグと；
（ｅ）第２室の開放端部中の逆拡散調節出口と
を含み、
前記活性剤投与系は、活性剤室を効果的にシールし、活性剤室を使用環境から単離する
活性剤投与系。
【請求項１５】
活性剤を動物の皮下または体腔内の流体使用環境に投与するための活性剤投与系に有用な逆拡散調節出口であって、長さ、内部断面の形状及び面積が流体使用環境の内側に向かう線流動よりも大きい活性剤の平均線速度を与える流路を画定する上記出口。
【請求項１６】
流路がヘリカル形状である、請求項１５記載の出口。
【請求項１７】
活性剤を動物の皮下または体腔内の流体使用環境に投与するための活性剤投与系に有用な半透性プラグであって、水膨潤性であり、流体使用環境に投与系を挿入したときに、前記投与系において線状に膨張して、活性剤のポンピングを開始させる上記プラグ。
【請求項１８】
半透性材料が可塑化セルロース物質、ポリウレタン及びポリアミドから成る群から選択される、請求項１〜９のいずれかに記載のデバイス。
【請求項１９】
活性剤がタンパク質、ペプチド又は遺伝子療法剤から成る群から選択される、請求項１、６又は８のいずれかに記載のデバイス。
【請求項２０】
活性剤がＬＨＲＨアゴニスト又はアンタゴニストである、請求項１９記載のデバイス。
【請求項２１】
活性剤がロイプロリドである、請求項１９記載のデバイス。
【請求項２２】
活性剤がＶＩＩＩ因子とＩＸ因子とから成る群から選択される、請求項１９記載のデバイス。
【請求項２３】
活性剤が動物の皮下の流体使用環境に投与される、請求項１、６又は８のいずれかに記載のデバイス。
【請求項２４】
下記要素：
不透性溜めと；
溜めを、それぞれ開放端部を有する第１室と第２室とに分割する、溜め内のピストンと；
第１室内の水膨潤剤製剤と；
第２室内のロイプロリド製剤と；
第１室の開放端部の内面とシール関係に置かれた半透性プラグと；
第２室の開放端部の内面とかみ合わせ関係に置かれた逆拡散調節出口と
を含む移植可能なロイプロリド投与デバイスであって、
前記ロイプロリド投与デバイスは、第２室を効果的にシールし、そしてロイプロリド製剤を使用環境から単離するロイプロリド投与デバイス。
【請求項２５】
溜めがチタン又はチタン合金である、請求項２４記載のデバイス。
【請求項２６】
ピストンがＣ−Ｆｌｅｘ（登録商標）ＴＰＥから形成される、請求項２４記載のデバイス。
【請求項２７】
水膨潤剤製剤が少なくとも６４ｍｇのＮａＣｌを含有する、請求項２４記載のデバイス。
【請求項２８】
水膨潤剤製剤がＮａＣｌと、ゲル化オスモポリマーと、造粒及び加工助剤とを含有する、請求項２４記載のデバイス。
【請求項２９】
第１室中に添加剤をさらに含む、請求項２４記載のデバイス。
【請求項３０】
添加剤がＰＥＧ４００である、請求項２９記載のデバイス。
【請求項３１】
ロイプロリド製剤が３７％ロイプロリドの分析含量でＤＭＳＯ中に溶解したロイプロリド酢酸である、請求項２４記載のデバイス。
【請求項３２】
６５ｍｇのロイプロリドを含有する、請求項２４記載のデバイス。
【請求項３３】
半透性プラグが２０％吸水度を有するポリウレタン物質から形成される、請求項２４記載のデバイス。
【請求項３４】
逆拡散調節出口がポリエチレンから製造され、０．００３〜０．０２０インチの直径と２〜７ｃｍの長さとを有するヘリカル形状の流路を有する、請求項２４記載のデバイス。
【請求項３５】
０．３５μｌロイプロリド製剤／日を投与する、請求項２４記載のデバイス系。
【請求項３６】
ロイプロリド製剤を１年間連続投与する、請求項３５記載のデバイス。
【請求項３７】
１４日目までに少なくとも７０％定常状態投与に達する、請求項２４記載のデバイス。
【請求項３８】
１５０μｇロイプロリド／日を投与する、請求項２４記載のデバイス。
【請求項３９】
下記要素：
チタン合金溜めと；
溜めを、それぞれ開放端部を有する第１室と第２室とに分割する、溜め内のＣ−Ｆｌｅｘ（登録商標）ＴＰＥピストンと；
第１室内の、圧縮されたＮａＣｌに基づく浸透圧エンジン及びＰＥＧ添加剤と；
第２室内の、ＤＭＳＯ中のロイプロリド酢酸溶液としての６５ｍｇロイプロリドと；
第１室の開放端部の内面とシール関係に置かれた、２０％吸水度を有する半透性ポリウレタンプラグと；
第２室の開放端部の内面とかみ合わせ関係に置かれた、ヘリカル流路を有するポリエチレン逆拡散調節出口と
を含む移植可能なロイプロリド投与デバイスであって、
前記ロイプロリド投与デバイスは、皮下移植後に１年間にわたって１５０μｇロイプロリド／日を連続的に投与するロイプロリド投与デバイス。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は生物学的活性剤の持続投与に関する。より詳しくは、本発明は自然の又は人工的な体腔内の流体環境に活性剤を持続投与するための移植可能な投与系に関する。
発明の背景
制御された速度での活性剤の持続投与による疾患の治療は、薬物投与分野における目標であった。活性剤の投与のために種々なアプローチがおこなわれてきた。
１つのアプローチは移植可能な拡散系の使用を含む。例えば、避妊のための皮下インプラントがＰｈｉｌｉｐ  Ｄ．ＤａｒｎｅｙによってＣｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎＯｂｓｔｅｔｒｉｃｓ  ａｎｄ  Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ  １９９１，３：４７０〜４７６に述べられている。Ｎｏｒｐｌａｎｔ（登録商標）は６個のレボノルゲストレル充填シラスティックカプセルを皮膚下に配置することを必要とする。５年間までの受胎からの防護が達成される。これらのインプラントは単純な拡散によって作用する、即ち、活性剤は活性剤製剤（formulation）とポリマー物質との特徴によって制御される速度でポリマー物質を通って拡散する。Ｄａｒｎｅｙはさらに、生分解性インプラント、即ち、ＣａｐｒａｎｏｒTMとノルエチンドロン（norethindrone）ペレットを述べている。これらの系は避妊薬を約１年間投与し、その後溶解するように設計されている。ＣａｐｒａｎｏｒTM系はレボノルゲストレルを充填されたポリ（ε−カプロラクトン）カプセルから成り、ペレットは９０％ノルエチンドロンを含む１０％純度コレステロールである。
静脈内、動脈内、鞘内、腹腔内、脊椎内及び硬膜外経路によって薬物を投与するための移植可能な注入ポンプも述べられている。これらのポンプは通常、下腹部内の組織の皮下ポケット中に手術によって挿入される。疼痛処置、化学療法及びインシュリン投与のための系もＢＢＩ  Ｎｅｗｓｌｅｔｔｅｒ，１７巻，１２号，２０９〜２１１頁，１９９４年１２月に述べられている。これらの系は単純な拡散系よりも正確に制御された投与を配慮する。
特に有望な１つのアプローチは、例えば米国特許第３，９８７，７９０号、第４，８６５，８４５号、第５，０５７，３１８号、第５，０５９，４２３号、第５，１１２，６１４号、第５，１３７，７２７号、第５，２３４，６９２号及び第５，２３４，６９３号に述べられているような、浸透圧駆動デバイスを含み、これらの特許は本明細書に援用される。これらのデバイスは動物に移植されて、所定の投与期間にわたって制御された形式で活性剤を放出することができる。一般に、これらのデバイスは外部環境から流体を吸収して、対応する量の活性剤を放出することによって作用する。
上記デバイスは流体の使用環境に活性剤を投与するために有用であった。これらのデバイスはヒトのため及び獣医学のために用途を見いだしているが、活性剤、特に強力で不安定な作用剤を長期間にわたって制御された速度でヒトに確実に、投与することができるデバイスの必要性が依然として存在する。
発明の概要
活性剤を動物に投与するための移植可能な浸透圧系（osmotic system）は周知である。これらの系をヒトに用いるために適用することは多くの困難な問題を惹起する。デバイスのサイズはヒトに移植するために縮小する必要があると考えられる。デバイスの強度は丈夫な系を保証するために充分でなければならない。正確で、再現可能な投与速度及び投与期間が保証されなければ成らず、移植から投与始動までの期間は最小にされなければならない。活性剤は体腔中で経験される高温において長期間にわたってその純度及び活性を回復（return）しなければならない。
したがって、１態様において、本発明は活性剤製剤を流体使用環境に投与するための流体吸収性デバイスである。このデバイスは、不透性溜めの１端部において内面とシール関係に置かれる水膨潤性、半透性物質を含む。このデバイスはさらに、水膨潤性物質が膨潤するときにデバイスから押し出される活性剤を含有する。
他の態様では、本発明は活性剤を流体使用環境に投与するための移植可能なデバイスに関する。このデバイスは溜めと逆拡散調節出口（back diffusion regulating outlet）とをかみ合わせ関係で（in a mating relationship）含む。活性剤の流路は逆拡散調節出口と溜めとのかみ合わせ面の間に形成される通路を含む。
さらに他の態様では、本発明は所定の投与期間中に流体使用環境に活性剤を保存するためのデバイスであって、活性剤を含有する溜めを含むデバイスに関する。溜めは不透性であり、少なくとも一部は金属材料から形成される。活性剤を含有する溜め部分は活性剤と非反応性であり、チタンとその合金から成る群から選択される材料から形成される。
他の態様では、本発明は、不透性溜めを含む、移植可能な流体吸収性活性剤投与系である。溜めはピストンを含み、このピストンが溜めを活性剤含有室と水膨潤剤含有室とに分割する。活性剤含有室には逆拡散調節出口が備えられる。水膨潤剤含有室には、半透性（semipermeable）プラグが備えられる。プラグ又は出口は、水膨潤剤によって発生する最大浸透圧よりも低い内圧において溜めから放出される。
本発明はさらに、投与始動までの期間が所定投与期間の１０％未満である流体吸収性の移植可能な活性剤投与系に関する。
他の態様では、本発明は、流体吸収性の移植可能な活性剤投与系の製造方法に関する。この方法は、プラグが溜めによって保護されるように、プラグを不透性溜めの端部に射出成形することを含む。
さらに他の態様では、本発明は、分解されやすい活性剤を投与するための不透性活性剤投与系に関する。溜めはピストンを含み、このピストンが溜めを水膨潤剤室と活性剤室とに分割する。水膨潤剤室の開放端部は半透膜を含有し、活性剤室の開放端部は逆拡散調節出口を含有する。この系は活性剤室を効果的にシールして、活性剤室を使用環境から単離する。
他の態様では、本発明は、活性剤投与系に有用な逆拡散調節出口に関する。この出口は、長さと、内側断面形状と面積とが使用環境における流体の内側に向かう線流動（linear inward flow）よりも大きい、活性剤の平均線速度を生じる流路を画定する。
本発明はまた、活性剤投与系に有用な半透性プラグにも関する。このプラグは水膨潤性であり、系を流体使用環境に挿入したときにポンピング（pumping）を始動させるために投与系中で直線的に膨張しなければならない。
本発明はさらに、ロイプロリドを投与するために有用な移植可能な投与系に関する。
図面の説明
図面は正確な縮尺で描かれていないが、本発明の種々な実施態様を説明するように展示される。同様な数字は同様な構造を意味する。
図１と２は、本発明の投与デバイスの２実施態様の部分的断面図である。
図３は、図１の逆拡散調節出口の拡大断面図である。
図４は、薬物拡散に対するオリフィス直径と長さとの影響を示すグラフである。
図５、６、７及び８は、本発明による溜めの半透性プラグ端部の他の実施態様の拡大断面図である。
図９、１０及び１１は、ロイプロリドを含む系（図９）、青色染料を含む系及び異なる膜を有する系（図１０及び１１）の放出速度のグラフである。
発明の詳細な説明
本発明は、活性剤が投与されるまで流体環境から保護されなければならない、流体使用環境に活性剤を投与するためのデバイスを提供する。長期間にわたる制御された投与が達成される。
定  義
“活性剤”なる用語は、薬剤学的に受容されるキャリヤーと、例えば酸化防止剤、安定剤、透過促進剤等のような、任意の付加的成分と任意に組み合わされた活性剤を意味する。
“所定投与期間”とは、７日間より長い期間、しばしば約３０日間〜２年間の期間、好ましくは約１か月間より長い期間、通常は約１か月間〜１２か月間の期間を意味する。
投与の“始動”までの時間とは、流体使用環境中への挿入から活性剤が予定定常状態速度の約７０％以上の速度で実際に投与されるまでの時間を意味する。
“不透性”なる用語は、物質が環境流体に対して並びに分配デバイス内に含有される成分に対して、不透性デバイスを通してのデバイス中へ又はデバイスからのこのような物質の移動が投与期間中にデバイスの機能に不利な影響を実質的に及ぼさないほど低いように、充分に不透性であることを意味する。
“半透性”なる用語は、物質が外部流体に対して透過性であるが、分配デバイスと使用環境とに含有される他の成分に対しては実質的に不透性であることを意味する。
本明細書で用いるかぎり、“治療有効量”又は“治療有効速度”なる用語は、所望の生物学的又は薬理学的効果を及ぼすために必要な活性剤の量又は速度を意味する。
本発明の活性剤投与デバイスは、活性剤の長期間にわたる制御された投与が望ましい場合に用途を見いだす。多くの場合に、活性剤は投与前に使用環境に暴露されるならば分解されやすく、投与デバイスはこのような暴露から活性剤を保護する。
図１は本発明によるデバイスの１実施態様を示す。図１では、不透性溜め１２を含む流体吸収性系１０が示される。溜め１２はピストン１６によって２室に分割される。第１室１８は活性剤を含有するのに適合し、第２室２０は流体吸収剤を含有するのに適合する。逆拡散調節出口２２は第１区画１８の開放端部に挿入され、水膨潤性の半透性プラグ２４は第２室２０の開放端部に挿入される。図１において、逆拡散調節出口２２は溜め１２の平滑な内面とかみ合わせ関係にある雄ねじ込み（male threaded）要素として示され、それによってそれらの間にヘリカル流路３４が形成される。図３に示すような、逆拡散調節出口２２と溜め１２とのかみ合わせ面間に形成されるヘリカル流路３４のピッチ（ｘ）、振幅（amplitude）（ｙ）、断面積及び形状が、室１８中への外部流体の逆拡散を防止する流路３４の効率と、デバイス中の背圧とに影響を与えるファクターである。出口２２の形状（geometry）は溜め中への水拡散を防止する。一般に、これらの特徴を、ヘリカル流路３４の長さとそれを通る活性剤の流速度とが背圧を有意に高めずに流路３４を通る外部流体の逆拡散を防止するために充分であるように選択して、始動後に、活性剤の放出速度が浸透圧ポンピング速度（osmotic pumping rate）によって支配されるようにすることが望ましい。
図２は、溜め１２と、ピストン１６と、プラグ２６とを有する本発明のデバイスの第２実施態様である。この実施態様では、ねじ込み逆拡散調節出口４０と溜め１２の内面上に形成されたねじ３８との間に流路が形成される。逆拡散調節出口４０と溜め１２とのねじ込み部分の振幅は異なるので、溜め１２と逆拡散調節出口４０との間に流路３６が形成される。
図１と２にそれぞれ示した水膨潤性半透性プラグ２４と２６は、溜めの壁が同心的にプラグを囲み、保護するように、溜めに挿入される。図１において、プラグ２４の頂部５０は使用環境に暴露され、溜め１２の端部を覆うフランジ付き末端キャップ部分５６を形成しうる。半透性プラグ２４は弾力的に溜め１２の内面と係合し、図１では、半透性プラグ２４を溜め１２の内側と摩擦的に係合させるために役立つリッジ（ridges）６０を有することが示される。さらに、リッジ６０は、半透性プラグ２４が水和のために膨張する前に機能する冗長な（redundant）円周シールを生じるために役立つ。リッジ６０と溜め１２の内面との間の隙間は、水和膨潤が溜め１２に応力を及ぼして、結果として溜め１２の引張り破損又はプラグ２４の圧縮若しくは剪断破壊を生じうることを防止する。図２は半透性プラグ２６の第２実施態様を示す、この実施態様ではプラグが溜めの頂部中に射出成形され、プラグ２６の頂部が溜め１２の頂部６２と同じ高さである。この実施態様では、プラグの直径は溜め１２の直径より実質的に小さい。両実施態様において、プラグ２４と２６は体腔中の流体に暴露されると膨潤して、溜め１２と一様な緊密なシールを形成する。
上記実施態様の構成要素の新規な配置は、ヒトに移植するために固有に適した移植可能なデバイスを提供し、長期間にわたって体温において不安定な製剤を蓄積することができる投与デバイスを提供することができ、これらのデバイスは投与期間の１０％未満の始動時間を有し、かつ非常に確実であり、予測可能なフェイルセーフモード（fail safe mode）を有するように設計されることができる。
溜め１２は、使用中にそれが受けるであろう応力下で、不透性でありながら、その活性剤内容物を放出するために漏出せず、亀裂が入らず、破壊せず又は歪まないことを保証するほど充分に丈夫でなければならない。特に、溜め１２は室２０内の水膨潤性物質によって発生されうる最大浸透圧に耐えるように設計されるべきである。溜め１２は化学的に不活性でかつ生体適合性でもなければならない、即ち、溜め１２は活性剤並びに身体と非反応性でなければならない。適当な物質は一般に非反応性ポリマー又は生体適合性の金属若しくは合金を含む。ポリマーは例えばアクリロニトリル−ブタジエン−スチレンターポリマー等のようなアクリロニトリルポリマー；例えばポリテトラフルオロエチレン、ポリクロロトリフルオロエチレン、テトラフルオロエチレンとヘキサフルオロプロピレンとのコポリマーのような、ハロゲン化ポリマー；ポリイミド；ポリスルホン；ポリカーボネート；ポリエチレン；ポリプロピレン；ポリ塩化ビニル−アクリルコポリマー；ポリカーボネート−アクリロニトリル−ブタジエン−スチレン；ポリスチレン等を包含する。溜めを形成するために有用な組成物を通しての水蒸気伝達速度はＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，２９巻，１６３４〜３７頁（１９７０）；Ｉｎｄ．Ｅｎｇ．Ｃｈｅｍ．，４５巻，２２９６〜２３０６頁（１９５３）；Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，５巻，３８〜４５頁（１９７２）；Ａｎｎ．Ｂｏｏｋ  ｏｆ  ＡＳＴＭ  Ｓｔｄｓ．，８．０２巻，２０８〜２１１頁と５８４〜５８７頁（１９８４）；及びＩｎｄ．ａｎｄ  Ｅｎｇ．Ｃｈｅｍ．，４９巻，１９３３〜１９３６頁（１９５７）に報告されている。これらのポリマーは、ＳｃｏｔｔとＲｏｆｆによる、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ  Ｒｕｂｂｅｒ  Ｃｏ．，オハイオ州，クリーブランドにおいて公知である。本発明に有用な金属材料はステンレス鋼、チタン、白金、タンタル、金及びこれらの合金、並びに金めっきした第１鉄合金、白金めっきした第１鉄合金、コバルト−クロム合金及び窒化チタン被覆ステンレス鋼を包含する。チタンから、又は６０％より多いチタン、しばしば８５％より多いチタンを有するチタン合金から製造された溜めが、最もサイズが重要な（the most size-critical）用途、高いペイロード性能及び長期間用途、並びに製剤が移植部位において身体化学に感受性である又は身体が製剤に対して感受性であるような用途のために好ましい。好ましい系は３７℃における１４か月間後に少なくとも７０％の活性剤を維持し、２〜８℃において少なくとも約９か月間、又はより好ましくは少なくとも約２年間の貯蔵安定性（shelf stability）を有する。最も好ましくは、系は室温において貯蔵可能である。ある一定の実施態様では及び不安定な製剤、特にタンパク質及び／又はペプチド製剤が室１８中に存在する、特に上述した流体吸収性デバイス以外の用途のためには、製剤が暴露される金属構成要素は上述したようにチタン又はその合金から形成されなければならない。
本発明のデバイスは、製剤を効果的に流体環境から単離するシールされた室１８を備える。溜め１２は硬質で不透性の丈夫な物質から製造される。水膨潤性の半透性プラグは低ジュロメーター硬度（lower durometer）物質製であり、溜めの形状に合致し、湿潤時に溜め１２の内側と液密性シール（liquid-tight seal）を形成する。流路３４は室１８を環境流体の逆拡散から単離する。ピストン１６は、半透性プラグ２４と２６から室２０に侵入することが許される環境流体から室１８を単離するので、定常状態流動で使用する場合に、半透性プラグ２４と２６を通って環境からの水が室２０中の水膨潤性物質中に流入する速度に対応する速度で、活性剤は出口２２から放出される。この結果、プラグと活性剤製剤とは損傷から保護され、それらの機能（functionality）は溜めが変形されるとしても損なわれないことになる。さらに、シーラントと接着剤との使用は回避され、生体適合性と製造の容易さとの付随する問題は解決される。
半透性プラグを製造する材料は、半透性であり、湿潤時に溜めの形状に合致することができ、溜めの硬質面に接着することができる材料である。半透性プラグは流体環境に配置される場合に水和するときに膨張するので、プラグと溜めとのかみ合わせ面の間にシールが形成される。溜め１２と出口２２との間及び溜め１２とプラグ２４、２６との間のシールの強度はデバイスによって生じる最大浸透圧に耐えるように設計されることができる。好ましい代替え手段では、プラグ２４と２６は浸透圧剤（osmotic agent）区画２０操作圧力の少なくとも１０倍（10X）に耐えるように設計されることができる。他の代替え手段では、プラグ２４と２６は、逆拡散調節出口を放出するために必要な圧力よりも低い内部圧力において溜めから放出されうる。このフェイルセーフ実施態様では、水膨潤剤（water-swellable agent）室が開放され、減圧されるので、拡散調節出口の消散とそれに付随する多量の活性剤の放出とを回避することができる。フェイル−セーフ系が水膨潤剤製剤ではなく活性剤製剤の放出を必要とする、他の場合には、半透性プラグは出口よりも高い圧力において放出可能でなければならない。
いずれの場合にも、半透性プラグは操作条件下で溜めの壁と密封可能に係合するほど充分な長さでなければならない、即ち、１：１０から１０：１までの長さ対直径、好ましくは少なくとも約１：２の長さ対直径、しばしば７：１０〜２：１のアスペクト比を有するべきである。プラグは約０．１重量％〜２００重量％の水を吸収することができなければならない。プラグの直径は、プラグが水和前に１箇所以上の円周帯においてシール接触する結果として溜めの内側にシーリングかみ合わせして、湿潤時にその場で膨張して、溜めとの一層緊密なシールを形成するような直径である。半透性プラグを製造することができるポリマー材料はポンピング速度とデバイス形状の必要条件に基づいて変化し、非限定的に、可塑化セルロース物質、例えばヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）のような強化ポリメチルメタクリレート、及び例えばポリウレタンとポリアミドのようなエラストマー物質、ポリエーテル−ポリアミドコポリマー、熱可塑性コポリエステル等を包含する。
ピストン１６は室２０内の水膨潤剤を室１８内の活性剤から単離し、溜め１２内の圧力下で密封可能に移動することができなければならない。ピストン１６は好ましくは、溜め１２よりも低いジュロメーター硬度であり、溜めの内腔にかみ合わせするように変形して、溜め１２と液密性圧縮シールを形成する物質から製造される。ピストンを製造する材料は好ましくは、不透性であるエラストマー物質であり、非限定的に、ポリプロピレン、例えばＥＰＤＭ、シリコーンゴム、ブチルゴム等のようなゴム、例えば可塑化ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、Ｓａｎｔｏｐｒｅｎｅ（登録商標）、Ｃ−Ｆｌｅｘ（登録商標）ＴＰＥ（Ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｅｄ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．）等のような熱可塑性エラストマーを包含する。ピストンは自動装填デザイン又は加圧装填（compression-loaded）デザインのいずれでもよい。
逆拡散調節出口２２は、活性剤が室１８から、活性剤の吸収がおこなわれる移植部位に流動する投与経路を形成する。出口２２と溜め１２との間のシールはデバイス内に発生する最大浸透圧に耐えるように、又は上述した形式でフェイル−セーフするように設計することができる。好ましい実施態様では、逆拡散調節出口２２を放出するために必要な圧力は、ピストン１６を動かすために必要な圧力の少なくとも１０倍及び／又は室１８内の圧力の少なくとも１０倍である。
活性剤の出口流路は逆拡散調節出口２２と溜め１２とのかみ合わせ面間に形成される経路３４である。出口流路３４又は３６の経路長さ、内部断面形状と面積は、流出する活性剤の平均線速度が拡散又は浸透のための使用環境における物質の内側に向かう線流動の平均線速度よりも大きく、それによって逆拡散と、ポンプの内部の汚染、製剤の不安定化、希釈又は他の点での変化という逆拡散の不利な影響とを減衰又は軽減させるように選択される。活性剤の放出速度は出口経路の形状に部分変更を加えることによって調節することができ、この関係は以下に示す。出口２２からの活性剤の対流は系のポンピング速度と室２０内の活性剤濃度とによって設定され、次のように表されることができる：
Ｑca＝（Ｑ）（Ｃa）                （１）
式中、
Ｑcaは作用剤Ａのｍｇ／日での対流輸送量であり、
Ｑは作用剤とその希釈剤とのｃｍ3／日での総対流輸送量であり、
Ｃaは室２０内の製剤中のｍｇ／ｃｍ3での作用剤Ａの濃度である。
出口２２中の物質を通る作用剤Ａの拡散流は作用剤濃度、流路３４又は３６の断面形状、流路３４又は３６の作用剤拡散率（agent diffusivity）及び長さの関数であり、次のように表されることができる：
Ｑda＝Ｄπｒ2△Ｃa／Ｌ                （２）
式中、
Ｑdaは作用剤Ａのｍｇ／日での拡散輸送量であり、
Ｄは流路３４又は３６中の物質を通るｃｍ2／日の拡散率であり、
ｒはｃｍでの有効内径であり、
△Ｃaは溜め中の作用剤Ａ濃度と出口２２の外部の身体中の作用剤Ａ濃度とのｍｇ／ｃｍ3での差であり、
Ｌはｃｍでの流路の長さである。
一般に、溜め中の作用剤濃度はオリフィスの外部の身体中の作用剤濃度よりも非常に大きいので、差、△Ｃaは溜め内の作用剤濃度Ｃaによって見積もられることができる：
Ｑda＝Ｄπｒ2Ｃa／Ｌ                （３）
作用剤の拡散流速度（diffusive flux）を対流の１０％未満に維持することが一般に好ましい。これは次のように表される：
Ｑda／Ｑca＝Ｄπｒ2Ｃa／ＱＣaＬ＝Ｄπｒ2／ＱＬ≦０．１      （４）
式４は、相対的拡散流速度が体積（volumetric）流速度と流路長さの増加に伴って低下し、拡散率とチャンネル半径の増加に伴って増加し、薬物濃度に無関係であることを意味する。式４をＤ＝２ｘ１０-6ｃｍ2／秒とＱ＝０．３６μｌ／日に関して長さ（Ｌ）と直径（ｄ）の関数として図４にプロットする。
オリフィスが室１８中に開放する場合の水の拡散流速度は次のように見積もられることができる：
Ｑwd（ｒｅｓ）＝Ｃ0Ｑｅ（-QL/DwA）              （５）
式中、
Ｃ0はｍｇ／ｃｍ3での水の濃度プロフィルであり、
Ｑはｍｇ／日での質量流速度（mass flow rate）であり、
Ｌはｃｍでの流路の長さであり、
Ｄwはｃｍ2／日での流路中の物質を通る水の拡散率であり、
Ａはｃｍ2での流路の断面積である。
オリフィスを横切る流体力学的圧力低下は次のように見積もられることができる：
△Ｐ＝８ＧＬμ／πｒ4                    （６）
式（４）、（５）及び（６）を同時に解くと、表１に示す値が得られる；
表１において、
Ｑ＝０．３８μｌ／日
Ｃa＝０．４ｍｇ／μｌ
Ｌ＝５ｃｍ
Ｄa＝２．００Ｅ−０６ｃｍ2／秒
μ＝５．００Ｅ＋０２ｃｐ
Ｃw0＝０  ｍｇ／μｌ
Ｄw＝６．００Ｅ＋０６ｃｍ2／秒
0004176832.tif 000002
これらの計算は、上記操作条件を有するデバイスにとって約３〜１０ｍｉｌのオリフィス直径と２〜７ｃｍの長さとが最適であることを示す。好ましい実施態様では、オリフィスを横切る圧力低下は逆拡散調節出口２２を放出するために必要な圧力の１０％未満である。
逆拡散調節出口２２は好ましくは、接着剤又は他のシーラントを用いずに溜め中に出口を機械的に取り付けることによって長い流路を組み入れたヘリカル経路３４又は３６を形成する。逆拡散調節出口は、非限定的に、チタン、ステンレス鋼、白金及びこれらの合金並びにコバルト−クロム合金等を非限定的に包含する金属と、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリカーボネート、ポリメチルメタクリレート等を非限定的に包含するポリマーとから選択される不活性な生体適合性材料から製造される。流路は通常約０．５〜２０ｃｍ長さ、好ましくは約１〜１０ｃｍ長さであり、約０．００１〜０．０２０インチ直径、好ましくは約０．００３〜０．０１５インチ直径であり、約０．０２〜５０μｌ／日、通常０．２〜１０μｌ／日、しばしば０．２〜２．０μｌ／日の流動を可能にする。さらに、カテーテル又は他の系を逆拡散調節出口の端部に取り付けて、インプラントから取り出された、ある部位における活性剤製剤の投与を可能にすることができる。このような系は当該分野において公知であり、例えば米国特許第３，７３２，８６５号と第４，３４０，０５４号に述べられており、これらの特許は本明細書に援用される。さらに、この流路設計は特に本明細書に述べた流体吸収性デバイス以外の系に有用でありうる。
上述した本発明のデバイス形状は始動から定常状態流速度までの期間を最小にすることも可能にする。このことは一部は、半透性プラグ２４又は２６の形状の結果として達成される。水が半透性プラグによって吸収されると、半透性プラグは膨潤する。半径方向の膨張は硬質溜め１２によって限定されるので、膨張は直線的に生じなければならないので、室１８中の水膨潤剤を押圧し、この水膨潤剤が次にピストン１６を押圧する。これは、水が水膨潤剤に達する時間の前にポンピングの開始を可能にする、さもない場合にはポンピングが開始する前に水が水膨潤剤に達することが必要である。確実な始動を促進するために、流路３４に室１８中の活性剤を予め装填する（precharged）ことができる。さらに、出口２２の形状は出口の長さに沿った薬物の濃度勾配によって影響される初期投与を可能にする。始動期間は所定投与期間の約２５％未満、しばしば約１０％未満であり、通常は所定投与期間の約５％未満である。１年間系の好ましい実施態様では、定常状態流速度の少なくとも７０％が１４日目までに達成される。
室２０中の水膨潤剤製剤は好ましくは、半透膜によって入れられる水中の飽和溶液として残留しながら、その高い浸透圧と高い溶解性が長期間にわたって活性剤を駆動する組織許容性製剤（tissue tolerable formulation）である。水膨潤剤は、少なくともポンピング速度と仮定に基づく濃度とにおける皮下組織による許容性に関して選択され、ラベルされた期間よりも長い期間にわたって患者に残された移植デバイスからの意図されない分配を考慮することが好ましい。好ましい実施態様では、水膨潤剤は正常な操作条件下で知覚されうる量（例えば、８％未満）まで半透性プラグ２４又は２６を通って拡散又は浸透すべきではない。適当な錠剤形成剤（tabletting agent）（潤滑剤と結合剤）と、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース又はナトリウムポリアクリレートのような粘度調節剤とを含む、例えばＮａＣｌのような浸透剤（osmotic agent）が好ましい水膨潤剤である。水膨潤剤として有用な、他の浸透剤はオスモポリマー（osmopolymer）とオスマジェント（osmagent）とを包含し、例えば、米国特許第５，４１３，５７２号に述べられており、この特許は本明細書で援用される。水膨潤剤製剤はスラリー、錠剤、成形された若しくは押出成形された物質又は技術上公知の他の形態であることができる。浸透圧エンジン（osmotic engine）周囲の空隙から空気を排除するために室２０に液体若しくはゲルの添加剤又は充填剤を添加することができる。デバイスからの空気の排除は、公称外圧の変化（例えば、±７ｐ．ｓ．ｉ．（±５ａ．ｔ．ｍ．））によって投与速度があまり影響されないことを意味することになる。
本発明のデバイスは広範囲な活性剤を投与するために有用である。これらの活性剤は非限定的に薬理学的に活性なペプチドとタンパク質、遺伝子と遺伝子産物、他の遺伝子治療剤及び他の小分子を包含する。ポリペプチドは非限定的に成長ホルモン、ソマトトロピン類似体、ソマトメジン−Ｃ（somatomedin-C）、性腺刺激ホルモン放出ホルモン、濾胞刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、ＬＨＲＨ、例えばロイプロリド、ナファレリン及びゴセレリンのようなＬＨＲＨ類似体、ＬＨＲＨアゴニストとアンタゴニスト、成長ホルモン放出因子、カルシトニン、コルヒチン、例えば絨毛性性腺刺激ホルモンのような性腺刺激ホルモン、オキシトシン、オクトレオチド（octreotide）、ソマトトロピン＋アミノ酸、バソプレッシン、副腎皮質ホルモン、上皮増殖因子、プロラクチン、ソマトスタチン、ソマトトロピン＋タンパク質、コシントロピン、リプレシン、例えば甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、セクレチン、パンクレオザイミン、エンケファリン、グルカゴン、内部で分泌され、血液流によって分布される内分泌剤のようなポリペプチド等を包含する。投与されることができる他の作用剤は、α1アンチトリプシン、ＶＩＩＩ因子、ＩＸ因子及び他の凝固因子、インシュリン及び他のペプチドホルモン、副腎皮質刺激ホルモン、甲状腺刺激ホルモン及び他の下垂体ホルモン、インターフェロンα、β及びδ、エリトロポエチン、例えばＧＣＳＦ、ＧＭＣＳＦ、インシュリン様増殖因子１、組織プラスミノーゲンアクチベーター、ＣＤ４、ｄＤＡＶＰ、インターロイキン−１受容体アンタゴニスト、腫瘍壊死因子、膵臓酵素、ラクターゼ、サイトカイン、インターロイキン−１受容体アンタゴニスト、インターロイキン−２、腫瘍壊死因子受容体、腫瘍抑制タンパク質、細胞傷害性タンパク質、組み換え抗体及び抗体フラグメント等を包含する。
上記作用剤は、非限定的に血友病及び他の血液障害、成長障害、糖尿病、白血病、肝炎、腎不全、ＨＩＶ感染、例えばセレブロシダーゼ欠損症及びアデノシンデアミナーゼ欠損症のような遺伝疾患、高血圧、敗血症性ショック、例えば多発性硬化症、Ｇｒａｖｅｓ病、全身性エリテマトーデス及び慢性関節リウマチのような自己免疫疾患、ショック及び衰弱性障害（shock and wasting disorders）、のう胞性線維症、乳糖不耐症、Ｃｒｏｈｎ病、炎症性腸疾患、胃腸及びその他の癌を含めた、種々な症状の治療に有用である。
活性剤は、店頭で又は冷蔵庫中で長期間貯蔵されることができ、さらに移植された投与系中で貯蔵されることができる流動性製剤が製造されるように薬剤学的に受容されるビヒクル又はキャリヤーによる、無水溶液又は水溶液、懸濁液又は錯体であることができる。製剤は薬剤学的に受容されるキャリヤー及び付加的な不活性な成分を含有することができる。活性剤は例えば無電荷分子（uncharged molecule）、分子錯体の構成要素又は薬剤学的に受容される塩のような、種々な形であることができる。身体のｐＨ、酵素等によって容易に加水分解される作用剤の簡単な誘導体（例えば、プロドラッグ、エーテル、エステル、アミド等）も用いることができる。
本発明のデバイスの活性剤製剤中に活性剤製剤中に２種類以上の活性剤が組み入れることができること、及び“作用剤”なる用語の使用が２種類以上のこのような作用剤の使用を決して排除しないことを理解すべきである。本発明の分配デバイスは例えばヒト又は他の動物に用いられる。使用の環境は流体環境であり、皮下位置又は、例えば腹腔若しくは子宮のような、体腔であり、活性剤製剤の最終的投与点に等しくても等しくなくてもよい。単一分配デバイス又は幾つかの分配デバイスを治療プログラム中に対象（subject）に投与することができる。デバイスは所定投与中に移植された状態で留まるように設計される。投与後にデバイスを取り出さない場合には、デバイスを水膨潤剤の最大浸透圧に耐えるように設計することができる、又はデバイス内に発生する圧力を放出するバイパスを有するように設計することができる。
本発明のデバイスを使用前に、特にこのような使用が移植である場合には、滅菌することが好ましい。これは各構成要素を例えばγ輻射線、スチーム滅菌又は滅菌濾過によって別々に滅菌し、次に最終的系を無菌で組み立てることによって達成することができる。或いは、デバイスを組み立ててから、最終的に適当な方法を用いて滅菌することができる。
本発明のデバイスの製造
溜め１２は金属ロッドの機械的切削によって又はポリマーの押出成形若しくは射出成形によって、製造することが好ましい。溜めの頂部は図１に示すように開放されていることも、図２に示すようにキャビティを有することもできる。
溜め１２が図１に示すように開放されている場合には、ピストンと水膨潤剤製剤とを挿入する前に又は挿入した後に、水膨潤性半透性プラグ２４を溜めの外部から接着剤を用いずに機械的に挿入する。溜め１２にプラグ２４上のリブ又はねじ山と係合する溝又はねじ山を備えることができる。
溜め１２が図２に示すようなキャビティを含有する場合には、キャビティは図５に示すように円筒形状であるか、又は図６に示すように段付きであるか、又は図７に示すようにヘリカルであるか、又は図８に示すように、間隔を空けた形状（in a spaced configuration）であることができる。次に、半透性プラグ２６が溜めの壁とシールを形成するように、半透性プラグ２６をキャビティ中に導入する、又は挿入する、又は他のやり方で組み立てることができる。
プラグ２６を機械的に又は溶接（welding）によって又は導入によって挿入した後に、水膨潤剤を溜めに組み入れてから、ピストンを挿入して、適当な工程をおこなって、閉じ込められた空気を発散させる。注射器又は正確な分配ポンプを用いて、活性剤をデバイス中に充填させる。通常は回転作用若しくはヘリカル作用によって又は軸方向加圧によって、拡散調節剤（diffusion moderator）をデバイス中に挿入する。
下記実施例は本発明を例示する。これらの実施例は本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。これらの実施例の変更又は同等物は、本明細書中の発明の開示、図面及び請求の範囲を考慮するならば、当業者に明らかであろう。
実施例
実施例１  ＨＤＰＥ溜めを有するデバイスの製造
前立腺癌を治療するためのロイプロリド酢酸を含有する系を下記構成要素から組み立てた：
溜め（ＨＤＰＥ）（５ｍｍ外径、３ｍｍ内径）
ピストン（Ｓａｎｔｏｐｒｅｎｅ（登録商標））
潤滑剤（シリコーンメディカル流体）
圧縮浸透圧エンジン（６０％ＮａＣｌ、４０％ナトリウムカルボキシメチルセルロース）
膜プラグ（Ｈｙｔｒｅｌポリエーテル−エステルブロックコポリマー、所望の形状に射出成形したもの）
逆拡散調節出口（ポリカーボネート）
活性剤（０．７８ｇの６０％プロピレングリコールと４０％ロイプロリド酢酸）
組み立て
ピストンと溜めの内径とをシリコーンメディカル流体によって軽度に潤滑した。ピストン１６を室２０の開放端部に挿入した。次に、２個の浸透圧エンジン錠剤（各４０ｍｇ）をピストン１６の頂部に挿入した。挿入後に、浸透圧エンジンは溜めの端部と同じ高さであった。プラグを溜めとラインアップさせ（lining up）、プラグが溜め中に完全に係合するまで穏やかに押し込むことによって、膜プラグ２４を挿入した。活性剤を注射器に装填して、次に、この注射器を用いて、室１８をその開放端部から、物質を開放管中に注入することによって、製剤が端部から〜３ｍｍになるまで充填した。充填した溜めに遠心力を作用させて（出口端部を“上にして”）、充填中に製剤内に取り込まれた気泡を除去した。出口２２を溜めの開放端部中に完全に係合するまで回してはめ込んだ。出口がはめ込まれたときに、過剰な製剤をオリフィスから出して、均一な充填を保証した。
実施例２  実施例１のデバイスの挿入
デバイスを皮膚下に位置決めするためにＮｏｒｐｌａｎｔ（登録商標）避妊薬インプラントの移植に用いられるものと同様なトロカールを用いて、無菌条件下で実施例１のデバイスを挿入する。
部位を麻酔して、皮膚を通して切開を形成する。この切開は約４ｍｍ長さである。トロカールを切開中に、トロカールの先端が切開から４〜６ｃｍの距離になるまで挿入する。次に、オブチュレーター（obturator）をトロカールから取り出して、実施例１のデバイスをトロカールに挿入する。次に、オブチュレーターを用いて、トロカールの開放端部にデバイスを進める。次に、オブチュレーターを適所に維持し、実施例１のデバイスを固定して、トロカールをデバイスとオブチュレーターの両方上を引き出す。次に、オブチュレーターを取り出して、インプラントを充分に制御された（well-controlled）位置に残す。次に、切開の縁をスキンクロージャー（skin closure）によって固定する。部位をカバーして、２〜３日間乾燥状態に維持する。
実施例３  実施例１のデバイスの取り出し
実施例１のデバイスを次のように取り出す：上腕部位の指先触診によって、デバイスの位置を確認する。次に、インプラントの１端部における部位を麻酔し、皮膚とインプラント部位を囲む線維性被膜組織（fibrous capsule tissue）とを通して、約４ｍｍの垂直な切開を形成する。切開とは反対のデバイス端部を押して、切開に近位のデバイス端部が切開から押し出されるようにする。他の線維症組織（fibrotic tissue）をメスによって切断する。取り出し後に、実施例２の方法に従って、新たなデバイスを挿入することができる。
実施例４  実施例１のデバイスの投与速度
ガラス試験管に３５ｍｌの蒸留水を充填してから、３７℃の水浴に入れた。実施例１に述べたような単一デバイスを各試験管に入れ、試験管を定期的に交換した。この系からの投与速度プロフィルを図９に示す。この系は初期の高い放出と、その後の２００日間の低い定常状態放出を示すので、始動時間を有さない。
実施例５  投与速度プロフィル
ガラス試験管に３５ｍｌの蒸留水を充填してから、３７℃の水浴に入れた。試験管が温度に達した後に、以下に述べるような膜物質を有し、薬物製剤として水中１％ＦＤ＆Ｃ青色染料を含有する以外は実施例１に述べたような単一デバイスを各試験管に入れた。試験管からの水は膜を通って透過して、系に製剤（青色染料）を試験管内の周囲水中にポンピングさせた。規則的な間隔を置いて、系を新鮮な試験管に移した。各試験管中の青色染料濃度を分光光度計を用いて測定することによって、放出された染料量を判定した。染料の総放出量と、試験管中の水量と、染料の初期濃度と、系が試験管中に存在した期間とからポンピング速度を算出した。２種類の異なる試験の結果を図１０と１１に示す。図１０は異なるプラグ材料による３種類の系（Ｈｙｔｒｅｌ（登録商標）２、３及び１２か月間系）を示し、図１１は異なるプラグ材料による４種類の系を示す。これらの材料は次の通りである：
0004176832.tif 000003
これらの系は用いた膜に依存して２〜１２か月間にわたって投与することができた。
実施例６  チタン溜めを有する投与デバイスの製造
前立腺癌を治療するためのロイプロリド酢酸を含有する系を下記構成要素から組み立てた：
溜め（チタン、Ｔｉ６Ａ１４Ｖ合金）（４ｍｍ外径、３ｍｍ内径）
ピストン（Ｃ−Ｆｌｅｘ（登録商標））
潤滑剤（シリコーンメディカル流体）
圧縮浸透圧エンジン（７６．４％ＮａＣｌ、１５．５％ナトリウムカルボキシメチルセルロース、６％ポビドン、０．５％ステアリン酸Ｍｇ、１．６％水）
ＰＥＧ４００（空隙を満たすために浸透圧エンジンに８ｍｇを添加）
膜プラグ（ポリウレタンポリマー、所望の形状に射出成形したもの）
逆拡散調節出口（ポリエチレン）
薬物製剤（０．１５０ｇの６０％水と４０％ロイプロリド酢酸）
組み立て
ピストンと溜めの内径とを軽度に潤滑した。ピストンを膜端部において溜め中に〜０．５ｃｍ挿入した。ＰＥＧ４００を溜め中に加えた。次に、２個の浸透圧エンジン錠剤（各４０ｍｇ）を膜端部から溜め中に挿入した。挿入後に、浸透圧エンジンは溜めの端部と同じ高さであった。プラグを溜めとラインアップさせ、プラグの保持特徴（retaining feature）が溜め中に完全に係合するまで穏やかに押し込むことによって、膜プラグを挿入した。作用剤を注射器に装填して、次に、この注射器を用いて、溜めをその出口端部から、製剤を開放管中に注入することによって、製剤が端部から〜３ｍｍになるまで充填した。充填した溜めに遠心力を作用させて（出口端部を“上にして”）、充填中に製剤内に取り込まれた気泡を除去した。出口を溜めの開放端部中に完全に係合するまで回してはめ込んだ。出口がはめ込まれたときに、過剰な製剤をオリフィスから出して、均一な充填を保証した。
実施例７  チタン溜めを有するロイプロリド酢酸投与デバイスの製造
前立腺癌を治療するためのロイプロリド酢酸を含有する系を下記構成要素から組み立てた：
溜め（チタン、Ｔｉ６Ａ１４Ｖ合金）（４ｍｍ外径、３ｍｍ内径、４．５ｃｍ長さ）
ピストン（Ｃ−Ｆｌｅｘ（登録商標）ＴＰＥエラストマー、Ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｅｄ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．から入手可能）
潤滑剤（シリコーンメディカル流体）
圧縮浸透圧エンジン（７６．４％ＮａＣｌ、１５．５％ナトリウムカルボキシメチルセルロース、６％ポビドン、０．５％ステアリン酸Ｍｇ、１．５％水、総量５０ｍｇ）
ＰＥＧ４００（空隙を満たすために浸透圧エンジンに８ｍｇを添加）
膜プラグ（ポリウレタンポリマー２０％水吸収、所望の形状３ｍｍ直径ｘ４ｍｍ長さに射出成形したもの）
逆拡散調節出口（ポリエチレン、６ｍｉｌｘ５ｃｍチャンネル）
薬物製剤（ＤＭＳＯ中に６５ｍｇロイプロリドの測定含量になるまで溶解したロイプロリド酢酸）
組み立て
系を実施例６におけると同様に無菌方法を用いて組み立て、γ−照射済み小組み立て品を形成し、滅菌濾過済みロイプロリドＤＭＳＯ製剤を無菌充填した。
放出速度
これらの系は、１日投与量として、平均１５０μｇロイプロリドを含有する約０．３５μｌ／日のロイプロリド製剤を投与した。これらの系はこの速度で少なくとも１年間ロイプロリドを投与する。これらの系は１４日目までに約７０％の定常状態投与に達した。
移植と取り出し
進行した前立腺癌に罹った患者に、局部麻酔下で、実施例２におけると同様に切開とトロカールとを用いて系を移植する。
１年間後に、実施例３に述べたように局部麻酔下で系を取り出す。このときに、新しい系を挿入することができる。
実施例８  前立腺癌の治療
ロイプロリド酢酸、ＬＨＲＨアゴニストは、連続的に治療量で投与される場合に、性腺刺激ホルモン分泌の強力な阻害剤として作用する。動物及びヒトの研究は、初期刺激後に、ロイプロリド酢酸の持続投与が睾丸ステロイド形成の抑制を生じることを実証する。この効果は薬物療法を停止するときに可逆的である。ロイプロリド酢酸の投与はある一定のホルモン依存性腫瘍（ＮｏｂｌｅとＤｕｎｎｉｎｇ雄ラットにおける前立腺癌と、雌ラットにおけるＤＭＢＡ誘導乳房腫瘍の増殖の抑制並びに生殖器官の萎縮を生じている。ヒトにおいて、ロイプロリド酢酸の投与は黄体形成ホルモン（ＬＨ）と濾胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）との循環レベルの初期上昇を生じ、生殖腺ステロイド（雄におけるテストステロンとジヒドロテストステロン）のレベルを一時的に上昇させる。しかし、ロイプロリド酢酸の連続投与はＬＨとＦＳＨのレベル減少を生じる。雄では、テストステロンが去勢レベルにまで減少する。これらの減少は処置の開始後２〜６週間内に生じ、前立腺癌患者におけるテストステロンの去勢レベルは多年の期間にわたって実証されている。ロイプロリド酢酸は経口投与された場合は有効ではない。
実施例７におけるように系を製造し、上述したように挿入する。これらの系を用いた１年間にわたるロイプロリドの連続投与はテストステロンを去勢レベルにまで減ずる。
理解を容易にするためにのみ、上記説明を記載した。修正は当業者に自明であるので、これらによって必ずしも限定されないことを理解すべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図４】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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