(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式IV：
【化１】
0004202649.tif 000060
〔式中、
ＸはＳである；
Ｒ1はＣ１−Ｃ６アルキルである；
Ｒ2はＣ１−Ｃ６アルキルである；
Ｒ3は水素である；
Ｒ4は水素である；
Ｒ5はＣ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ38である；
Ｒ6はＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ38、または１,３−オキサゾール−２−イルである；
Ｒ7は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、(シクロアルキル)アルコキシ、ヒドロキシまたはＯＳ(Ｏ)2ＮＲ38Ｒ39である；
ここで、Ｒ38およびＲ39は各々Ｃ１−Ｃ６アルキルである；
ＹはＯである；
Ｒ8はＣＯＮＲ38Ｒ39、−Ｃ(Ｏ)Ｒ38、ＣＮ、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、ハライド、ヒドロキシアルキル、２−(Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル)アセチル、Ｃ(Ｒ３８)(＝Ｎ−ＯＲ38)または１,３−オキサゾール−２−イルである；
Ｒ9はＨである；
Ｙ1およびＹ2は各々独立して炭素または窒素である；
ａは、Ｙ2が炭素である場合、１である；ａは、Ｙ2が窒素である場合、０である；
ｂは、Ｙ1が炭素である場合、１である；ｂは、Ｙ1が窒素である場合、０である；そして
ＷはＮＨである〕
を有する化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項２】
式中、ＸがＳである；Ｒ3およびＲ4が各々Ｈである；Ｙ1およびＹ2が各々炭素である；そしてａおよびｂが各々１である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
化合物が、式Ｖ：
【化２】
0004202649.tif 000061
〔式中、
ＸはＳである；
Ｒ1はＣ１−Ｃ６アルキルである；
Ｒ2はＣ１−Ｃ６アルキルである；
Ｒ3は水素である；
Ｒ4は水素である；
Ｒ5はＣ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ38である；
Ｒ6はＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ38、または１,３−オキサゾール−２−イルである；
Ｒ38およびＲ39は各々Ｃ１−Ｃ６アルキルである；
ＹはＯである；
Ｒ8はＣＯＮＲ38Ｒ39、−Ｃ(Ｏ)Ｒ38、ＣＮ、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、ハライド、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、２−(Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル)アセチル、Ｃ(Ｒ３８)(＝Ｎ−ＯＲ38)または１,３−オキサゾール−２−イルである；
Ｒ9はＨである；
Ｙ1およびＹ2は各々独立して炭素または窒素である；
ａは、Ｙ2が炭素である場合、１である；ａはＹ2が窒素である場合、０である；
ｂは、Ｙ1が炭素である場合、１である；Ｙ1が窒素である場合、０である；そして
ＷはＮＨである〕
を有する、およびそれらの薬学的に許容される塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
式中、Ｒ1がＭｅである；およびＲ2がＭｅである、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
式中：
Ｒ5がＭｅまたはアセチルである；
Ｒ6がＭｅ、アセチルまたは１,３−オキサゾール−２−イルである；
Ｒ7がＨ、Ｍｅ、ＯＣＨ2−シクロプロピルまたはヒドロキシである；
ＹがＯである；
Ｒ8がＣ(Ｏ)ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ3、Ｃ(Ｏ)Ｍｅ、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｍｅ)(ＣＨ2−ｔ−Ｂｕ)、ＳＯ2Ｍｅ、１,３−オキサゾール−２−イル、ＳＯ2−イソプロピル、ＳＯ2−ｎ−プロピル、ＣＨ(ＯＨ)Ｍｅ、Ｃ(Ｏ)ＮＭｅ2、Ｃ(＝Ｎ−ＯＭｅ)Ｍｅ、Ｃ(Ｏ)ＥｔまたはＣｌである；
Ｒ9がＨである；
Ｙ1およびＹ2は各々独立して炭素または窒素である；
ａは、Ｙ2が炭素である場合、１である；ａは、Ｙ2が窒素である場合、０である；
ｂは、Ｙ1が炭素である場合、１である；ｂは、Ｙ1が窒素である場合、０である；そして
ＷがＮＨである、請求項３記載の化合物。
【請求項６】
式中：
ＸがＳである；
Ｒ1がＭｅである；
Ｒ2がＭｅである；
Ｒ3、Ｒ4およびＲ9がＨである；
ＹがＯである；
ＷがＮＨである；そして
Ｙ1およびＹ2が各々炭素である、請求項３記載の化合物。
【請求項７】
化合物が式VI：
【化３】
0004202649.tif 000062
〔式中、
Ｒ1はＭｅである；
Ｒ5はＭｅまたはアセチルである；
Ｒ6はＭｅ、アセチルまたは１,３−オキサゾール−２−イルである；
Ｒ7はＨ、Ｍｅ、ＯＳＯ2ＮＭｅ2、ＯＣＨ2−シクロプロピルまたはヒドロキシである；そして
Ｒ8はＣ(Ｏ)ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ3、Ｃ(Ｏ)Ｍｅ、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｍｅ)(ＣＨ2−ｔ−Ｂｕ)、ＳＯ2Ｍｅ、１,３−オキサゾール−２−イル、ＳＯ2−イソプロピル、ＳＯ2−ｎ−プロピル、ＣＨ(ＯＨ)Ｍｅ、Ｃ(Ｏ)ＮＭｅ2、Ｃ(＝Ｎ−ＯＭｅ)Ｍｅ、Ｃ(Ｏ)ＥｔまたはＣｌである〕
を有する、または薬学的に許容されるそれらの塩である、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
式中、Ｒ1、Ｒ5およびＲ6がＭｅである；そしてＲ7が水素である、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｎ−(２−アセチル−４,６−ジメチルフェニル)−３−{[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル}−２−チオフェンカルボキサミド、Ｎ−(２−シアノ−３,４,６−トリメチルフェニル)−３−{[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル}−２−チオフェンカルボキサミド、または薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
式中、Ｙ1およびＹ2が各々窒素である、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
ａおよびｂが各々０である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ5およびＲ6がＣ１−Ｃ６アルキルである；ＹがＯである；そしてＷがＮＨである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１３】
有効量の請求項１記載の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩を薬学的に許容される担体中に含み、該量はエンドセリン介在疾患の症状の改善に有効である、医薬組成物。
【請求項１４】
１回または複数回投与用に製剤される、請求項１３記載の組成物。
【請求項１５】
薬学的に許容される担体が糖含有リン酸ナトリウム緩衝溶液を含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
有効量の請求項９記載の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩を薬学的に許容される担体中に含み、該量はエンドセリン介在疾患の症状の改善に有効である、医薬組成物。
【請求項１７】
１回または複数回投与用に製剤される、請求項１６記載の組成物。
【請求項１８】
高血圧、心臓血管疾患、心筋梗塞を含む心臓病、肺性高血圧、新生児肺性高血圧、エリスロポエチン介在高血圧、喘息を含む呼吸器疾患および炎症性疾患、気管支収縮、緑内障および不適当な網膜潅流を含む眼疾患、胃腸疾患、腎不全、内毒素ショック、月経疾患、産科状態、創傷、蹄葉炎、勃起不全、更年期、骨粗鬆症および代謝性骨疾患、のぼせ、異常凝血パターン、尿性器不快感および心臓血管疾患の増加した発症、および中年女性の卵巣機能の低下に伴う他の障害を含む更年期障害、子癇前症、妊娠中の陣痛の制御および管理、一酸化窒素減弱疾患、アナフィラキシーショック、出血性ショックおよび免疫抑制剤介在腎臓血管収縮からなる群から選択される疾患の処置用薬剤の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
請求項１記載の化合物の塩を含む、凍結乾燥粉末。
【請求項２０】
(ａ)スルホンアミド化合物の薬学的許容される塩を、糖または炭水化物含有リン酸ナトリウム緩衝溶液に溶解する；
(ｂ)得られた溶液を滅菌濾過する；そして
(ｃ)濾過溶液を標準条件下で凍結乾燥して、滅菌粉末を製造する：
段階を含む工程により製造された、請求項１９記載の凍結乾燥粉末。
【請求項２１】
糖または炭水化物がデキストロースを含む、請求項２０記載の粉末。
【請求項２２】
滅菌バイアル中に入れられている、請求項１９記載の凍結乾燥粉末。
【請求項２３】
該滅菌バイアルが１回投与用である一定量の粉末を含む、請求項２２記載の凍結乾燥粉末。
【請求項２４】
該滅菌バイアルがまた注射用の一定量の滅菌水を含む；およびスルホンアミドナトリウム塩の最終濃度が約１から２５０ｍｇ／ｍＬの間である、請求項２３記載の凍結乾燥粉末。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
(関連出願)
優先権主張は、Wu et al.らの１９９９年１２月３１日に出願された、“エンドセリンの活性を調節するスルホンアミドおよびそれらの誘導体”なる発明の名称の仮出願番号６０／１７４,１０４に対して行なっている。米国目的および適当な任意の国に関して、本仮出願の内容をその全体を明細書に包含させる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、ペプチドのエンドセリンファミリーの活性の調節をする化合物に関する。特に、本発明はスルホンアミドおよびスルホンアミド誘導体のエンドセリンアゴニストおよびアンタゴニストとしての使用に関する。
【０００３】
発明の背景
血管内皮は、内皮−由来血管収縮剤ペプチド、エンドセリン(ＥＴ)を含む、種々の血管活性物質を放出する(例えば、Vanhoutte et al. (1986) Annual Rev. Physiol. 48: 307-320；Furchgott and Zawadski (1980) Nature 288: 373-376参照)。ブタ大動脈内皮細胞の培養上清からもともと同定されたエンドセリン(Yanagisawa et al. (1988) Nature 332: 411-415参照)は、強力な２１アミノ酸ペプチド血管収縮剤である。それは非常に強力な昇圧剤として既知であり、内皮、気管、腎臓および脳の細胞を含む多くの細胞タイプにより生成される。エンドセリンは、エンドセリンプロテアーゼにより開裂されて３８(ヒト)または３９(ブタ)アミノ酸ペプチドを作るシグナル配列を含む２０３アミノ酸前駆体プレプロエンドセリンとして合成される。大エンドセリンと呼ばれるこの中間体は、インビボで、成熟した生理学的に活性な形に、金属依存的中性プロテアーゼであるように見える推定エンドセリン変換抗酵素(ＥＣＥ)により加工されされる(例えば、Kashiwabara et al. (1989) FEBS Lttrs. 247: 337-340参照)。開裂は、生理学的応答の誘導に必要である(例えば、ｖon Geldern et al. (1991)Peptide Res. 4: 32-35参照)。ブタ大動脈内皮細胞において、３９アミノ酸中間体、大エンドセリンはＴｒｐ21−Ｖａｌ22結合で加水分解されてエンドセリン−１およびＣ−末端フラグメントとなる。類似の開裂がヒト細胞で、３８アミノ酸中間体から起こる。強力な血管収縮剤活性を示す３つの異なるエンドセリンイソペプチド、エンドセリン−１、エンドセリン−２およびエンドセリン−３が同定されている。
【０００４】
３つのイソペプチドエンドセリン−１、エンドセリン−２およびエンドセリン−３は、３つの遺伝子のファミリーによりコードされる(Inoue et al. (1989) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86: 2863-2867参照；またSaida et al. (1989)J. Biol. Chem. 264: 14613-14616参照)。３つのヒト遺伝子のヌクレオチド配列は、成熟２１アミノ酸ペプチドをコードする領域で非常に保存的であり、このペプチドＣ−末端部分は同一である。エンドセリン−２は(Ｔｒｐ6,Ｌｅｕ7)エンドセリン−１およびエンドセリン−３は(Ｔｈｒ2,Ｐｈｅ4,Ｔｈｒ5,Ｔｙｒ6,Ｌｙｓ7,Ｔｙｒ14)エンドセリン−１である。これらのペプチドは、したがって、Ｃ−末端で非常に保存的である。エンドセリンの内皮細胞からの放出は、種々の化学的および物理的刺激により調節され、転写および／または翻訳のレベルで制御されるように見える。遺伝子コードエンドセリン−１の発現は、アドレナリン、トロンビンおよびＣａ2+イオノフォアを含む化学的刺激により増加する。内皮からのエンドセリンの放出は、アンギオテンシンII、バソプレッシン、エンドトキシン、シクロスポリンおよび他の因子により刺激され(Brooks et al. (1991) Eur. J. Pharm. 194:115-117参照)、硝酸により阻害される。内皮細胞は、アセチルコリンおよびブラジキニンのような血管作用薬で刺激したとき、硝酸または関連物質を含む生存期間が短い内皮−由来弛緩因子(ＥＤＲＦ)を分泌するように見え(Palmer et al. (1987) Nature 327: 524-526)。エンドセリン−誘導血管収縮はまた心房性ナトリウム利尿因ペプチド(ＡＮＰ)により減弱される。
【０００５】
エンドセリンペプチドは、多くの生物学的活性をインビトロおよびインビボで示す。エンドセリンは、強く、持続した血管収縮をラットにおいておよび単離血管平滑筋調製物でインビボで惹き起こす；またエイコサノイドおよび内皮−由来弛緩因子(ＥＤＲＦ)の潅流血管床からの放出を惹き起こす。エンドセリン−１の静脈内注射ならびに血管および他の平滑筋組織へのインビトロ投与は、長く持続する昇圧効果および収縮を各々作る(例えば、Bolger et al. (1991) Can. J. Physiol. Pharmacol. 69: 406-413参照)。単離血管ストリップにおいて、例えば、エンドセリン−１は強力(ＥＣ50＝４×１０-10Ｍ)な、ゆっくり作用するが、永続する、収縮剤である。インビボで、１回投与は血圧を約２０から３０分上昇させる。エンドセリン−誘導血管収縮は、既知の神経物質またはホルモン因子のアンタゴニストでは影響を受けないが、カルシウムチャンネルアンタゴニストによりなくなる。カルシウムチャンネルアンタゴニストは、しかし、カルシウム流入は、エンドセリンに対する長く続く収縮応答に必要であるように見えるため、カルシウム流入の阻害をもたらすことが最もありそうである。
【０００６】
エンドセリンはモルモット心房でまたレニン放出を介在し、ＡＮＰ放出を刺激し、そして、陽性変力作用を誘導する。肺で、エンドセリン−１は強力な気管支収縮剤として作用する(Maggi et al. (1989) Eur. J. Pharmacol. 160: 179-182)。エンドセリンは腎臓血管抵抗を増加し、腎臓血流を低下し、糸球濾過速度を低下させる。それは糸球メサンギウム細胞の強力なマイトージェンであり、このような細胞でホスホイノスチドカスケードを発動する(Simonson et al. (1990) J. Clin. Invest. 85: 790-797)。
【０００７】
エンドセリンに対して特異的に高い親和性結合部位(２−６×１０-10Ｍの範囲の解離定数)が、血管系、および腸、心臓、肺、腎臓、脾臓、副腎および脳を含む他の組織にある。結合はカテコールアミン、血管作用ペプチド、神経毒またはカルシウムチャンネルアンタゴニストで阻害されない。エンドセリンは、他の自律神経レセプターと区別され、カルシウムチャンネルのボルト数依存性であるレセプター部位に結合し、相互作用する。競合的結合試験は、エンドセリンイソペプチドに対して異なる親和性を有する複数のクラスのレセプターが存在することを示す。ヘビにかまれた被害者の重篤な冠状動脈の血管痙攣をもたらすヘビAtractaspis eingadensisの毒液由来のペプチド毒素のグループであるサラフォトキシンは、エンドセリン−１に構造的および機能的相同性を有し、同じ心臓膜レセプターに競合的に結合する(Kloog et al. (1989) Trends Pharmacol. Sci. 10: 212-214)。
【０００８】
ＥＴAおよびＥＴBと名付けられている２つの別のエンドセリンレセプターが同定されており、各レセプターをコードするＤＮＡクローンが同定されている(Arai et al. (1990) Nature 348: 730-732；Sakurai et al. (1990) Nature 348: 732-735)。クローン化ＤＮＡによりコードされるタンパク質のアミノ酸配列に基づいて、各レセプターが７つの膜を貫通して広がるドメインを含み、Ｇプロテイン結合膜タンパク質と構造的類似性を示すと考えられる。両方のレセプターをコードするメッセンジャーＲＮＡは、心臓、肺、腎臓および脳を含む種々の組織で検出されている。レセプターサブタイプの分布は組織特異的である(Martin et al. (1989) Biochem. Biophys. Res. Commun. 162: 130-137)。ＥＴAレセプターは、エンドセリン−１に特異的であるように見え、心臓血管組織に優勢である。ＥＴBレセプターは、中枢神経系および腎臓を含む非血管心臓組織に優勢であり、３つのエンドセリンイソペプチドと相互作用する(Sakurai et al. (1990) Nature 348: 732-734)。加えて、血管平滑筋上に発生するＥＴAレセプターは、血管収縮と連結し、血管痙攣、腎臓および中枢神経系膝窩と関連している；一方、ＥＴBレセプターは血管内皮に局在し、血管拡張と連結し(Takayanagi et al. (1991) FEBS Lttrs. 282: 103-106)、気管支収縮疾患と関連している。
【０００９】
レセプタータイプの分布および各レセプタータイプに対する各イソペプチドの異なる親和性の力で、エンドセリンイソペプチドの活性は異なる組織で変化する。例えば、エンドセリン−１は125Ｉ−標識エンドセリン−１の結合を、心臓血管組織で、エンドセリン−３よりも４０〜７００倍より強力に阻害する。腎臓、副腎および小脳のような非心臓血管組織における125Ｉ−標識エンドセリン−１結合は、エンドセリン−１とエンドセリン−３で同程度阻害され、これはＥＴAレセプターが心臓血管組織で優勢であり、ＥＴBレセプターが非心臓血管組織で優勢であることを示す。
【００１０】
エンドセリン血漿レベルは、ある種の疾患状態で上昇する(例えば、その記載の全体を引用して本明細書に包含させる国際ＰＣＴ出願ＷＯ９４／２７９７９およびＵＳ特許５,３８２,５６９参照)。健康個体のエンドセリン−１血漿レベルは、ラジオイムノアッセイ(ＲＩＡ)で測定して、約０.２６−５ｐｇ／ｍｌである。エンドセリン−１およびその前駆体、大エンドセリンの血中レベルは、ショック、心筋梗塞、血管痙攣性アンギナ(vasospastic angina)、腎不全および種々の結合組織疾患で上昇する。血液透析または腎臓移植に付されている患者、または心臓性ショック、心筋梗塞または肺性高血圧の患者では、３５ｐｇ／ｍｌほど高いレベルが観察されている(Stewart et al. (1991) Annals Internal Med. 114: 464-469参照)。エンドセリンが全身性よりむしろ局所的調節因子であるゆに見えるため、内皮／平滑筋界面でのエンドセリンのレベルが循環レベルより高いことはありそうである。
【００１１】
上昇したレベルのエンドセリンはまた虚血性心臓疾患に罹患している患者で測定されている(Yasuda et al. (1990) Amer. Heart J. 119:801-806, Ray et al. (1992) Br. Heart J. 67:383-386)。循環および組織エンドセリン免疫反応性は、進行したアテローム性動脈硬化の患者で２倍以上に増加する(Lerman et al. (1991) New Engl. J. Med. 325:997-1001)。増加したエンドセリン免疫反応性は、バーガー病(Kanno et al. (1990) J. Amer. Med. Assoc. 264:2868)およびレイノー現象(Zamora et al. (1990) Lancet 336 1144-1147)にも関連する。増加した循環エンドセリンはまた経皮的冠動脈形成術(ＰＴＣＡ)を経験した患者(Tahara et al. (1991) Metab. Clin. Exp. 40:1235-1237；Sanjay et al. (1991) Circulation 84(Suppl. 4):726)、および肺性高血圧の個体(Miyauchi et al. (1992) Jpn. J. Pharmacol.58:279P；Stewart et al. (1991) Ann.Internal Medicine 114:464-469)で観察された。したがって、増加したエンドセリンレベルと多くの疾患状態の間の相関を支持する臨床的ヒトでのデータがある。
【００１２】
エンドセリンアゴニストおよびアンタゴニスト
エンドセリンがある種の疾患状態と関連し、多くの生理学的効果に関連しているため、エンドセリン−レセプター相互作用および血管収縮剤活性のようなエンドセリン−関連活性を妨害するまたは増強する化合物が目的のものである。エンドセリン拮抗活性を示す化合物は同定されている。例えば、ＢＥ−１８２５７Ｂと命名されたStreptomyces misakiensisは、ＥＴAレセプターアンタゴニストとして同定されている。ＢＥ−１８２５７Ｂは環式ペンタペプチド、シクロ(Ｄ−Ｇｌｕ−Ｌ−Ａｌａ−ａｌｌｏ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ)であり、これは125Ｉ−標識エンドセリン−１結合を、心臓血管組織で濃度依存的方法で阻害するが(大動脈平滑筋でＩＣ50  １.４μＭ、心室膜で０.８μＭおよび培養大動脈平滑筋細胞で０.５μＭ)、ＥＴBレセプターが優勢である組織においては１００μＭまでの濃度でレセプターへの結合の阻害をしない。シクロ(Ｄ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ)(ＢＱ−１２３)のようなＢＥ−１８２５７Ｂに関連する環式ペンタペプチドは合成され、ＥＴAレセプターアンタゴニストとしての活性を示すことが示されている(Ishikawa et al.らの米国特許５,１１４,９１８参照；またBANYU PHARMACEUTICAL CO., LTDのＥＰＡ１  ０４３６１８９も参照(１９９１年１０月７日))。これらの環式ペプチドによるエンドセリン−１のエンドセリン−特異的レセプターへの結合の阻害を測定する試験は、これらの環式ペプチドは優勢にＥＴAレセプターに結合することを示す。他のペプチドおよび非ペプチド性ＥＴAアンタゴニストが同定されている(例えば、５,３５２,８００、５,３３４,５９８、５,３５２,６５９、５,２４８,８０７、５,２４０,９１０、５,１９８,５４８、５,１８７,１９５、５,０８２,８３８参照)。これらは、他の環式ペンタペプチド、アクリトリペプチド、ヘキサペプチドアナログ、ある種のアントラキノン誘導体、インダカルボン酸、ある種Ｎ−ピリミニルベンゼンスルホンアミド、ある種のベンゼンスルホンアミド、およびある種のナフタレンスルホンアミド(Nakajima et al. (1991) J. Antibiot. 44:1348-1356；Miyata et al. (1992) J. Antibiot. 45:74-8；Ishikawa et al. (1992) J.Med. Chem. 35:2139-2142；Ishikawa et al.らの米国特許５,１１４,９１８；ＥＰ  Ａ１  ０５６９１９３；ＥＰ  Ａ１  ０５５８２５８；BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTDらのＥＰ  Ａ１  ０４３６１８９(１９９１年１０月７日)；カナダ特許出願２,０６７,２８８；カナダ特許出願２,０７１,１９３；米国特許５,２０８,２４３；米国特許５,２７０,３１３；米国特許５,６１２,３５９、米国特許５,５１４,６９６、米国特許５,３７８,７１５；Cody et al. (1993) Med. Chem. Res. 3:154-162；Miyata et al. (1992) J. Antibiot 45:1041-1046；Miyata et al. (1992) J. Antibiot 45:1029-1040, Fujimoto et al. (1992) FEBS Lett. 305:41-44；Oshashi et al. (1002) J. Antibiot 45:1684-1685；ＥＰ  Ａ１  ０４９６４５２；Clozel et al. (1993) Nature 365:759-761；国際特許出願ＷＯ９３／０８７９９；Nishikibe et al. (1993) Life Sci. 52:717-724；およびBenigni et al. (1993) Kidney Int. 44:440-444)。エンドセリンペプチドアンタゴニストであるスルホンアミドは、米国特許５,４６４,８５３、５,５９４,０２１、５,５９１,７６１、５,５７１,８２１、５,５１４,６９１、国際ＰＣＴ出願９６／３１４９２および国際ＰＣＴ出願ＷＯ９７／２７９７９。一般に、同定化合物はインビトロア���セイで、ＥＴAアンタゴニストとして約５０−１００μＭまたはそれ以下の濃度で活性を有する。多くのこのような化合物が、インビボ動物モデルで活性を有することがまた示されている。
【００１３】
治療剤としてのエンドセリンアンタゴニストおよびアゴニスト
エンドセリンアンタゴニストまたはアゴニスト活性を評価する標準インビトロアッセイで、１０-4以下の桁のＩＣ50またはＥＣ50濃度の活性を示す化合物が、薬理学的有用性を有すると認識されている(例えば、米国特許５,３５２,８００、５,３３４,５９８、５,３５２,６５９、５,２４８,８０７、５,２４０,９１０、５,１９８,５４８、５,１８７,１９５および５,０８２,８３８参照)。この活性のおかげで、これらの化合物は末端循環不全のような高血圧、狭心症、心筋症、動脈硬化、心筋梗塞、肺性高血圧、血管痙攣、血管再狭窄、レイノー病のような心臓疾患、脳大動脈痙攣、脳虚血、くも膜下出血後の後期脳痙攣のような脳卒中、喘息、気管支収縮、腎不全、特に虚血後腎不全、急性腎不全のようなシクロスポリン腎毒性、大腸炎、ならびに他の炎症性疾患、エンドセリンに起因するまたは関連する内毒素ショック、およびエンドセリンが関与している他の疾患の処置に有用であると考えられる。
【００１４】
エンドセリンおよびその関連物のある種の疾患への多くの生理学的作用の観点から、エンドセリンはこれらの異常生理学的状態に重要な役割を担うと考えられる(例えば、Saito et al. (1990) Hypertension 15: 734-738；Tomita et al. (1989) N. Engl. J. Med. 321: 1127；Kurihara et al. (1989) J. Cardiovasc. Pharmacol. 13(Suppl. 5): S13-S17；Doherty (1992) J. Med. Chem. 35: 1493-1508；Morel et al. (1989) Eur. J. Pharmacol. 167: 427-428参照)。エンドセリンペプチドファミリーの機能および構造のより詳細な知識が、このような状態の進行および処置における病識を提供するであろう。
【００１５】
エンドセリン介在または関連疾患の更なる理解を得るおよび処置を開発する助けのために、エンドセリン活性を調節または変容させる化合物の同定が必要である。特異的アンタゴニストまたはアゴニストとして働くもののようなエンドセリン活性を調節する化合物の同定は、エンドセリンの機能の解明の助けとなるだけでなく、治療的に有用な化合物の産生もし得るであろう。特に、エンドセリンペプチドのＥＴAまたはＥＴBレセプターとの相互作用を特異的に干渉する化合物が、エンドセリンペプチドの必須の特徴の同定に有用であり、治療剤の設計を助け、そして疾病特異的治療剤として有用であり得るはずである。上記のように、多くの化合物、特にスルホンアミド化合物が強力なエンドセリンアンタゴニストであり、したがって、理想的な臨床的な候補物である。臨床的使用のために、強力な化合物をインビボ活性のために最適化し、種々の投与経路のための安定製剤および適当な製剤が必要である。
【００１６】
したがって、１個以上のエンドセリンイソペプチドの生物学的を調節する能力を有し、インビボ活性を示す化合物を提供することが本明細書の目的である。インビボで特異的エンドセリンアンタゴニストとしての使用を有する化合物の提供が別オン目的である。エンドセリンペプチドとＥＴAレセプターの相互作用と特異的に相互作用するまたは阻害する化合物の使用も目的である。エンドセリン介在疾患の処置に有用なこのような化合物の製剤の提供も目的である。これらの化合物は、エンドセリン介在疾患および障害の処置に有用な治療剤として有用であるべきである。
【００１７】
発明の要約
スルホンアミド、スルホンアミドの製剤およびエンドセリンペプチドとＥＴAおよび／またはＥＴBレセプターの相互作用を調節する方法を提供する。特に、スルホンアミド、スルホンアミドの製剤およびエンドセリンペプチドのＥＴAまたはＥＴBレセプターへの結合を阻害する方法を提供する。スルホンアミドは置換または非置換チエニル、フリル、ピロリルおよびフェニルスルホンアミドである。
【００１８】
特に好ましいスルホンアミドは、Ｎ−イソキサゾリルチエニル、フリル、ピロリルおよびフェニルスルホンアミドであり、ここでチオフェン、フラン、ピロールまたはベンゼン環は、１個または２個の水素置換基のみしか有しないアリール基、好ましくはフェニル基置換で置換される。これらの化合物は、アリール基が２個以上の水素置換基を有する化合物と比較して、疎水性に付随する毒性を回避しながら、優れた効果、選択性、効力、バイオアベイラビリティー、インビボ半減期および／または安定性を有する。加えて、これらの化合物は標準インビトロおよびインビボ毒性試験で良好なプロフィールを示す。
【００１９】
インビボ投与のために、化合物の可能性のある溶血性特性を減少させるために、本明細書に記載のスルホンアミドに適当な程度の親水性を達成することが望ましいことが示されている。これは、例えば、チオフェン、フラン、ピロールまたはベンゼン環を置換するアリール基がテトラ−、ペンタ−またはヘキサ置換、好ましくはテトラ−またはペンタ−置換である化合物において達成される。アリール基がテトラ置換である場合、好ましくは１、２、４および６位を置換する。１−位の置換基がチオフェン、フラン、ピロールまたはベンゼン環への架橋である。２、４または６位の置換基の一つは好ましくはヒドロキシル、アセトキシ、カルボキシル、スルホニル、アシル、ヘテロアリール、オキシム、ハライド、擬ハライドおよびカルボキサミドのような極性基である。このような置換基は、エンドセリンアンタゴニスト活性および化合物の親水性を増強する。
【００２０】
アリール基がアルキル基、より特異的アリルメチル基のような３つの非極性基で置換されている場合、アリール基は好ましくはペンタ−またはヘキサ置換である。このようなペンタ置換アリール基において、４番目の置換基はチオフェン、フラン、ピロールまたはベンゼン環への架橋であり、５番目の置換基は好ましくはヒドロキシル、アセトキシ、カルボキシル、スルホニル、アシル、ヘテロアリール、オキシム、ハライド、擬ハライドおよびカルボキサミドのような極性基である。このような置換は、治療的使用のための最高レベルの活性の達成のために好ましい。
【００２１】
上記置換パターンは、良好なバイオアベイラビリティー、長いインビボ半減期、および／または良好なインビボ効力の化合物を提供する。本明細書の記載の観点から、他のこのような最適な置換パターンおよび置換基は、経験的に、適当な動物モデルを使用して経験的に決定できる。
【００２２】
本明細書で提供される製剤および方法で使用する化合物は、式Ｉ：
【化６】
0004202649.tif 000002
を有するスルホンアミドおよびそれらの薬学的に許容される誘導体であり、ここでＡｒ1はアリールまたはヘテロアリール基、非置換またはアルキル基、アリール基、置換アリール基、ニトロ基、アミノ基またはハライドを含む１個以上の置換基で置換されている；またはアルキル基である。特に、Ａｒ1はアルキルまたは５もしくは６員置換または非置換芳香族またはヘテロ芳香族環、特に３−または５−イソキサゾリル、ピリダジニル、２−ピラジニルを含むピラジニル、２−チアゾリルを含むチアゾリル、２,１,３−ベンゾチアジアゾール−５−イルを含むベンゾチアジアゾリル、２,１,３−ベンズオキサジアゾール−５−イルを含むベンズオキサジアゾリル、２−ピリミジニルを含むピリミジニル、またはアリールオキシ置換ベンゼン基を含む置換ベンゼン基または２環式または３環式炭素またはヘテロ環式環である。
【００２３】
Ａｒ1のより好ましい基は、３−または５−イソキサゾリルである。これらの実施態様において、化合物は式II：
【化７】
0004202649.tif 000003
〔式中、Ｒ1およびＲ2は下記の(ｉ)、(ii)または(iii)のいずれかである：
(ｉ)Ｒ1およびＲ2は各々独立してＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、ハライド、擬ハライド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ハロアルキル、ハロアリール、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、ホルミル、置換または非置換アミド、および置換または非置換ウレイドから選択され、ここでアルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は約１４炭素原子を有し、直鎖または分枝鎖または環状のいずれかであり、アリール部分は約４から約１６炭素を含むが、Ｒ2はハライドまたは擬ハライドではない場合を除く；または
(ii)Ｒ1とＲ2は一緒に−(ＣＨ2)n−を形成し、ｎは３から６である；または
(iii)Ｒ1とＲ2は一緒に１,３−ブタジエニル(−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−)を形成する〕
を有する。
【００２４】
本明細書の好ましい実施態様において、Ｒ1およびＲ2は各々独立してアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、ハライド、擬ハライドまたはＨから選択されるが、Ｒ2はハライドではない場合を除く。
【００２５】
本明細書で提供される組成物および方法で使用するための化合物において、Ａｒ２は式：
【化８】
0004202649.tif 000004
〔式中、
Ｍは−Ｃ(Ｙ)−Ｗ−、(ＣＨ２)ｍＣ(Ｙ)(ＣＨ２)ｒ、(ＣＨ２)ｍＣ(Ｙ)ＮＨ(ＣＨ２)ｒ、(ＣＨ２)ｍ(ＣＨ＝ＣＨ)(ＣＨ２)ｒ、(ＣＨ２)ｍＣ(Ｙ)(ＣＨ２)ｓＮＨ(ＣＨ２)ｒ、Ｃ＝Ｎ(ＯＨ)(ＣＨ２)ｒ、(ＣＨ２)ｍＣ(Ｙ)(ＣＨ＝ＣＨ)ｓＮＨ(ＣＨ２)ｒ、ＣＨ(ＯＨ)(ＣＨ２)ｒ、ＣＨ(ＣＨ３)Ｃ(Ｙ)(ＣＨ２)ｒ、ＣＨ(ＣＨ３)Ｃ(Ｙ)(ＣＨ２)ｍ(ＣＨ＝ＣＨ)(ＣＨ２)ｒ、(ＣＨ２)ｒ、(ＣＨ２)ｒＯ、または(ＣＨ２)Ｓ(Ｏ)ｎである；ここでｎは０−２である；ｍ、ｓおよびｒは各々独立して０から６、好ましくは０から３である；ＷはＯ、ＮＨまたは(ＣＨ２)ｚであり、ここでｚは０から６、好ましくは０から３、より好ましくは１である；そしてＹはＯ、Ｓ、またはＲ８およびそれらが結合している原子と一緒に、３から１６員非置換または置換環式またはヘテロ環式環、好ましくは５または６員非置換または置換環式またはヘテロ環式環、より好ましくは６員非置換または置換ヘテロ環式環を形成する；Ｍは好ましくは−Ｃ(Ｙ)−Ｗ−または(ＣＨ２)ｚである；
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、ハロ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ(Ｏ)Ｒ４１、アルキル、アルケニル、シクロアルキルおよびアリールから選択され、または一緒にアルキレンまたはアルケニレンを形成し、ここでＲ４１はアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアルキルアミノ、アルキルスルホニルアリールアミノ、アリールスルホニルアルキルアミノまたはアリールスルホニルアリールアミノである；
Ｙ１およびＹ２は各々独立して炭素または窒素である；ａおよびｂは各々独立して０または１である；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は各々独立して下記の(ｉ)または(ii)から選択される：
(ｉ)Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は各々独立してＨ、ＯＨ、ＮＨＲ３８、ＣＯＮＲ３８Ｒ３９、ＮＯ２、シアノ、ハライド、擬ハライド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルケニルチオ、アルケニルアミノ、アルケニルオキシ、アルケニルスルフィニル、アルケニルスルホニル、アルコキシカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、(アルキル−アミノカルボニル)アルキル、アセトキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、アルキルスルホニルアミノアルキル、シアノアルキル、アセチル、アセトキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、(アセトキシ)アルコキシ、(ヒドロキシ)アルコキシ、ホルミル、スルホニルクロライド、アミノ酸、ヘキソース、Ｏ−グリコシド、リボース、低級アルキル、ＣＮ、−(ＣＨ２)ｘＣ(Ｏ)(ＣＨ２)ｙＣＨ３、−(ＣＨ２)ｘＣＨ３、(ＣＨ２)ｘＮＨ−低級アルキル、−(ＣＨ２)ｘＣ(Ｏ)ＮＨ２、Ｄ−、Ｌ−またはラセミ体アミノ酸、１級または２級アミド、Ｏ−グリコシド、ヘキソースまたはリボース、−Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アセトキシアルキル、−(ＣＨ２)ｘＣＯＯＨ、−(ＣＨ２)ｘＣＨ(ＣＯＯＨ)(ＣＨ２)ｙＣＨ３、ＣＯ２−低級アルキル、ＣＮ、ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)(ＣＨ２)ｘＳ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｙＣＨ３、Ｃ(＝Ｎ−ＯＲ３８)(ＣＨ２)ｙＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)(ＣＨ２)ｙＣＨ３、−(ＣＨ２)ｘＮ(ＣＨ３)２、スルホニルクロライド、Ｓ(Ｏ)２ＮＨＲ５０、ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ３８Ｒ３９、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ５０、−(ＣＨ２)ｘＯＨ、および−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｎ(Ｈ)Ｒ５０から選択される；
ここで、Ｒ３８およびＲ３９は各々独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロアルキル、アルキルアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルから選択され、各々好ましくは水素、低級アルキル、低級アルコキシおよび低級ハロアルキルから選択される；ｘおよびｙは各々独立して０から１４である；そしてＲ５０は水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはヘテロアリールのような置換基である；または
(ii)環上の隣接炭素を置換するＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の少なくとも２個が、アルキレンジオキシ、アルキレンチオキシオキシまたはアルキレンジチオキシ(即ち−Ｏ−(ＣＨ２)ｎ−Ｏ−、−Ｓ−(ＣＨ２)ｎ−Ｏ−、−Ｓ−(ＣＨ２)ｎ−Ｓ−であり、ここでｎは１から４、好ましくは１または２)を形成し、これは非置換または１個以上の水素をハライド、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロ低級アルキルで置き換えることにより置換され、他のＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は(ｉ)のように選択される；そして
Ｘは−Ｃ(Ｒ３)＝Ｃ(Ｒ４)−、Ｓ、ＯまたはＮＲ１１であり、ここでＲ１１は水素または約３０までの、好ましくは１から１０、より好ましくは１から６炭素原子を含み、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、Ｃ(Ｏ)Ｒ１５およびＳ(Ｏ)ｎＲ１５から選択され、ここでｎは０−２である；Ｒ１５は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルである；Ｒ１１およびＲ１５は非置換または、各々独立して水素、ハライド、擬ハライド、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アミノ酸、１級および２級アミド、Ｏ−グリコシド、ヘキソース、リボース、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、ＯＣ(Ｏ)Ｒ１６、ＣＯ２Ｒ１６、ＯＣＯ２Ｒ１６、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)ｎＲ１６｛ここでｎは０−２｝、ＮＨＯＨ、ＮＲ１２Ｒ１６、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＲ１６、Ｒ１２ＮＣＯＲ１６およびＣＯＮＲ１２Ｒ１６を含むと定義される、Ｚから選択される１個以上の置換基で置換される；Ｒ１６は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、クロライド、ＮＨＲ５０、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールまたは−(ＣＨ２)ｘＯＨである；Ｒ５０は水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはヘテロアリールのような置換基である；ｘは０から１４である；Ｒ１１およびＺから独立して選択されるＲ１２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、Ｃ(Ｏ)Ｒ１７およびＳ(Ｏ)ｎＲ１７｛ここでｎは０−２｝から選択される；Ｒ１７は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルである；Ｒ１２およびＲ１６は、一緒にアルキレンを形成し得る；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５およびＲ１６の各々は、Ｚに関して記載の適当な基で更に置換し得る〕
を有するチオフェン、フラン、ピロールまたはフェニル基である。
【００２６】
本明細書の全実施態様において、Ｘは好ましくはＳまたは−ＣＨ＝ＣＨ−、より好ましくはＳである。
【００２７】
ある種の実施態様において、化合物はＲ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9の最大２個が水素である但し書きを含んで選択される。他の実施態様において、化合物はＲ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9の最大１個が水素である但し書きを含んで選択される。
【００２８】
他の実施態様において、化合物は式ＩまたはIIであり、但し、化合物はその記載を本明細書に包含させる国際特許出願公開ＷＯ９４／２７９７９、ＷＯ９６／３１４９２、ＷＯ９８／１３３６６およびＷＯ９８／４９１６２に記載の特異的アリルではない。
【００２９】
他の実施態様において、化合物はＲ8はＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2またはフェニルではないという但し書きを含んで選択される。
【００３０】
本明細書に記載の化合物の中で、約１０μＭ以下の濃度でエンドセリン介在活性を約５０％阻害または増加する化合物が好ましい。より好ましいのは、約１μＭ以下、より好ましくは約０.１μＭ以下、より更に好ましくは約０.０１μＭ、および最も好ましくは約０.００１μＭ以下の濃度でエンドセリン介在活性を約５０％阻害または増加するものである。下記のように、インビトロアッセイで即知恵したＩＣ50濃度は、インキュベーション温度の非直線的関数である。該アッセイに関する本明細書に記載の好ましい値は、４℃で行なうものである。アッセイを２４℃で行なった場合、幾分高い(表１参照)ＩＣ50濃度が観察される。したがって、好ましいＩＣ50濃度は、約１０−倍高い。更に、これらの化合物の中で、標準動物モデルを使用して決定して、最も優れたバイオアベイラビリティーおよび安定性を示すものがより好ましい。
【００３１】
また本明細書で提供される方法において使用するための最も好ましい化合物は、ＥＴA選択的であるものであり、即ち、ＥＴAレセプターとＥＴBレセプターと相互作用するよりも実質的に低い濃度(少なくとも約１０−倍低い、好ましくは１００−倍低いＩＣ50で)相互作用する。特に、ＥＴAと約１０μＭ以下、好ましくは１μＭ以下、より好ましくは０.１μＭ以下のＩＣ50で相互作用するが、ＥＴBと約１０μＭ以上のＩＣ50で相互作用する化合物、またはＥＴBと約１０μＭ以下、好ましくは１μＭ以下、より好ましくは０.１μＭ以下のＩＣ50で相互作用するが、ＥＴAと約１０μＭ以上のＩＣ50で相互作用する化合物が好ましい。
【００３２】
また興味深いのは、スルホンアミドの塩、エステル、酸および塩基、溶媒和物、水和物およびプロドラッグを含む薬学的に許容される誘導体である。好ましいのは、薬学的許容される塩、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミンおよび他のヒドロキシアルキルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−パラ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１'−イルメチルベンズイミダゾール、ジエチルアミンおよび他のアルキルアミン、ピペラジン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンのような、しかしこれらに限定されないアミン塩、リチウム、カリウムおよびナトリウムのような、しかしこれらに限定されないアルカリ金属塩、バリウム、カルシウムおよびマグネシウムのような、しかしこれらに限定されないアルカリ土類金属塩、亜鉛のような、しかしこれに限定されない遷移金属塩およびリン酸水素ナトリウムおよびリン酸二ナトリウムのような、しかしこれらに限定されない他の金属塩、好ましくはナトリウム塩類、より好ましくはナトリウム塩、およびまた、塩酸塩および硫酸塩のような、しかしこれらに限定されない無機酸の塩、酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、酪酸塩、吉草酸塩およびフマル酸塩のような、しかしこれらに限定されない有機酸の塩を含むが、これらに限定されない。アルカリ金属塩、特にナトリウム塩が本明細書では好ましい。最も好ましい塩はナトリウム塩である。
【００３３】
高血圧、卒中、心臓血管疾患、心筋梗塞を含む心臓病、肺性高血圧、新生児肺性高血圧、エリスロポエチン介在高血圧、呼吸器疾患、喘息を含む炎症性疾患、気管支収縮、緑内障および不適当な網膜潅流を含む眼疾患、胃腸疾患、腎不全、内毒素ショック、月経疾患、産科状態、創傷、蹄葉炎、勃起不全、更年期、骨粗鬆症および代謝性骨疾患、のぼせ、異常凝血パターン、尿性器不快感および心臓血管疾患の増加した発症、および中年女性の卵巣機能の低下に伴う他の障害を含む更年期障害、子癇前症、妊娠中の陣痛の制御および管理、アナフィラキシーショック、出血性ショック、一酸化窒素減弱疾患、およびエンドセリン介在生理学的応答が関与する、または血管収縮が関与する、またはその症状がエンドセリンアンタゴニストまたはアゴニストの投与により軽減できる他の疾患の処置に有効な量を送達するための、１個以上の本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるスルホンアミドの塩、エステル、酸および塩基、溶媒和物、水和物およびプロドラッグのようなそれらの誘導体、好ましくは塩、より好ましくはナトリウム塩およびリン酸水素ナトリウム塩を含むが、これらに限定されないナトリウム塩、最も好ましくはナトリウム塩を含む、適当な経路および手段で投与するための医薬製剤も提供する。
【００３４】
製剤は任意の所望の経路により投与され、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、分散可能錠剤、ピル、カプセル、粉末、吸入用乾燥粉末、徐放性製剤、経鼻および呼吸器送達のためのエアロゾル、経皮送達のためのパッチおよび任意の他の適当な経路での投与に適当な組成物である。組成物は、経口投与、注射可能水性または油性溶液またはエマルジョンとしての皮下、筋肉内または静脈内を含む注射による非経腸投与、経皮投与および他の選択経路に適すべきである。
【００３５】
スルホンアミド誘導体の凍結乾燥粉末、その製造法および凍結乾燥粉末の再構築形を含む製剤も提供する。粉末を含むバイアルおよびアンプルおよびシリンジおよび他の適当な容器も提供する。
【００３６】
好ましい製剤は、スルホンアミドの薬学的許容される塩、好ましくはナトリウム塩、より好ましくはナトリウム塩、を含む滅菌凍結乾燥粉末を含み、またカプセルおよび錠剤を含む。有効量および濃度は、任意の障害の任意の症状を改善するのに有効である。
【００３７】
一つの実施態様において、製剤は、１個以上の式Ｉのスルホンアミド化合物の１個以上の塩、好ましくはリン酸水素ナトリウムまたはナトリウム塩、より好ましくはナトリウム塩を含み、また１個以上の下記のものを含む：リン酸ナトリウムまたはリン酸カリウム、またはシトレートのような緩衝液；ＬＡＢＲＡＳＯＬ  ポリエチレングリコール−８  カプリリック  カプリック  グリセリドである、Gattefosse SA、Franceが販売)、ＤＭＳＯ、ビス(トリメチルシリル)アセトアミド、エタノール、プロピレングリコール(ＰＧ)、またはポリビニルピロリジン(ＰＶＰ)；およびソルビトールまたはデキストロースのような糖または他の炭水化物。
【００３８】
他の実施態様において、製剤は固体投与形、好ましくはカプセルまたは錠剤である。好ましい実施態様において、製剤は、１個以上の式Ｉのスルホンアミド化合物の１個以上の塩、好ましくはリン酸水素ナトリウムまたはナトリウム塩、より好ましくはナトリウム塩を重量で１０−１００％、好ましくは５０−９５％、より好ましくは７５−８５％、最も好ましくは８０−８５％；ラクトースまたは微結晶性セルロースのような賦形剤または結合剤を約０−２５％、好ましくは８−１５％；修飾澱粉またはセルロースポリマーのような、特にクロスカーメロースナトリウム(クロースカーメロースナトリウム  ＮＦは、ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬの商品名で商品として入手可能、FMC Corporation、Philadelphia、PA)またはグリコール酸ナトリウム澱粉のような架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロースのような崩壊剤を約０から１０％、好ましくは約３−７％；およびステアリン酸マグネシウム、タルクおよびステアリン酸カルシウムのような滑沢剤を０−２％含む、固体投与形、好ましくはカプセルまたは錠剤である。クロスカーメロースナトリウムまたはグリコール酸ナトリウム澱粉のような崩壊剤は、コーティーングポリマーの溶解に続く活性剤のすぐの放出のためのセルロース製マトリックスオン急速な破壊を提供する。全ての実施態様において、活性成分および補助成分の正確な量は経験的に決定でき、投与の経路および処置する疾患の関数である。
【００３９】
錠剤として投与するための固体形も考慮される。それらの正確な量および組成は、当業者により経験的に決定できる。
このような化合物および製剤の、エンドセリンペプチドとＥＴAおよび／またはＥＴBレセプターとの相互作用を調節するための使用が提供される。方法は、レセプターと１個以上のスルホンアミド、または薬学的に許容されるそれらの誘導体、特にそれらの塩を、レセプターとエンドセリンペプチドを接触させる前、同時または後に接触させることにより行なう。
【００４０】
エンドセリンペプチドのエンドセリンレセプターへの結合を阻害する方法を提供する。これらの方法は、レセプターと１個以上の化合物、または薬学的に許容されるそれらの誘導体、特にそれらの塩を、レセプターとエンドセリンペプチドを接触させることにより実施する。
高血圧、喘息、ショック、高眼圧症、緑内障、不適当な網膜潅流およびある方法でエンドセリンペプチドにより介在される他の状態を含むが、これらに限定されない、エンドセリン介在障害の処置、または血管収縮が関与するまたはエンドセリンアンタゴニストまたはアゴニストの投与により軽減される障害の処置のための方法を提供する。
【００４１】
特に、有効量のスルホンアミド、またはスルホンアミ薬学的に許容される誘導体を投与することによる、エンドセリン介在障害の処置法を提供する。特に、高血圧、心臓血管疾患、心筋梗塞を含む心臓病、肺性高血圧、新生児肺性高血圧、エリスロポエチン介在高血圧、喘息を含む呼吸器疾患および炎症性疾患、気管支収縮、緑内障および不適当な網膜潅流を含む眼疾患、胃腸疾患、腎不全、内毒素ショック、月経疾患、産科状態、創傷、蹄葉炎、勃起不全、更年期、骨粗鬆症および代謝性骨疾患、のぼせ、異常凝血パターン、尿性器不快感および心臓血管疾患の増加した発症、および中年女性の卵巣機能の低下に伴う他の障害を含む更年期障害、子癇前症、妊娠中の陣痛の制御および管理、一酸化窒素減弱疾患、アナフィラキシーショック、出血性ショック、およびエンドセリン介在生理学的応答が関与する他の疾患を含むエンドセリン介在障害の、薬学的に許容される担体中の１個以上の本明細書の化合物を投与することによる処置法を提供する。好ましい処置法は、高血圧および腎不全の処置法である。
【００４２】
より好ましい処置法は、約１０μＭ以下、および好ましくは約５μＭ以下、より好ましくは約１μＭ以下、より更に好ましくは０.１μＭ以下、および最も好ましくは０.０５μＭ以下のＩＣ50で、エンドセリン−１とＥＴAレセプターの相互作用を阻害する少なくとも１つの化合物を使用するものである。他の好ましい方法は、ＥＴA選択的である１個以上の化合物の薬学的許容される塩またはＥＴB選択的である１個以上の化合物の薬学的許容される塩を含む製剤の使用である。化合物がＥＴA選択的である方法は、血管拡張が必要である、高血圧のような障害；および化合物がＥＴB選択的である方法は、気管支拡張を必要とする、喘息のような障害のためである。
【００４３】
方法の実施に際して、高血圧、心臓血管疾患、心筋梗塞を含む心臓疾患、喘息を含む呼吸器疾患、炎症性疾患、緑内障および不適当な網膜潅流を含む眼疾患、胃腸疾患、腎不全、免疫抑制剤介在腎臓血管収縮、エリスロポエチン介在血管収縮、内毒素ショック、アナフィラキシーショック、出血性ショック、肺性高血圧、新生児肺性高血圧、蹄葉炎、勃起不全、一酸化窒素減弱疾患、更年期、骨粗鬆症および代謝性骨疾患、のぼせ、異常凝血パターン、尿性器不快感および心臓血管疾患の増加した発症、および中年女性の卵巣機能の低下に伴う他の障害を含む更年期障害、子癇前症、妊娠中の陣痛の制御および管理、およびエンドセリン介在生理学的応答が関与する他の疾患の処置のための、経口、静脈内、局所(local and  topical)投与のために製剤された治療的有効濃度の化合物を含む、有効量の製剤を、これらの障害の１個以上の症状を示す個体に投与する。量は、障害の１個以上の症状の軽減または解消に有効である。
【００４４】
エンドセリンレセプターサブタイプの同定および単離のための方法も提供する。特に、記載の化合物を使用したエンドセリンレセプターの検出、識別および単離法を提供する。特に、方法は、本明細書で提供される化合物を使用したエンドセリンレセプターの検出、識別および単離法を提供する。
【００４５】
加えて、その特定のエンドセリンレセプターサブタイプに対する優勢な親和性に基づいた特定の疾患の処置における使用に適した化合物の同定法も提供する。
【００４６】
パッケージング物質、パッケージング物質内にエンドセリン介在障害の症状を改善する、エンドセリンの作用に拮抗する、またはエンドセリンペプチドのＥＴレセプターへの結合を約１０μＭ未満のＩＣ50で阻害するのに有効である本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるそれらの誘導体、および該化合物、または薬学的に許容される誘導体がエンドセリン介在障害の症状を改善する、エンドセリンの作用に拮抗する、またはエンドセリンペプチドのＥＴレセプターへの結合を阻害するするために使用されることを示すラベルを含む、工業製品を提供する。
【００４７】
好ましい実施態様の詳細な説明
定義
特記しない限り、本明細書で使用される全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者に共通に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書に言及する全ての特許および刊行物は、出典明示により本明細書に包含する。
【００４８】
本明細書で使用する限り、エンドセリン(ＥＴ)ペプチドは、実質的にエンドセリン−１、エンドセリン−２またはエンドセリン−３ペプチドのアミノ酸配列を有し、強力な血管収縮剤ペプチドとして作用するペプチドを含む。
本明細書で使用する限り、エンドセリン−介在状態は、異常エンドセリン活性によりもたらされる状態または、エンドセリン活性を阻害する化合物が治療的使用を有するものである。このような疾患は、高血圧、心臓血管疾患、喘息、炎症性疾患、眼疾患、月経疾患、産科状態、胃腸疾患、腎不全、肺性高血圧、内毒素ショック、アナフィラキシーショック、または出血性ショックを含むが、これらに限定されない。エンドセリン−介在状態はまたエンドセリンレベルを増加させる、エリスロポエチンおよび免疫抑制剤のような薬剤での治療によりもたらされる状態も含む。
【００４９】
本明細書で使用する限り、特定の疾患の処置のための有効量の化合物は、疾患に関連する症状を軽減する、またはある場合、減少させるのに十分な量である。このような量は、１回投与で投与し得、または有効であるレジメにしたがって投与し得る。量は、疾患を治癒し得るが、典型的に、疾患の症状を軽減するために投与する。典型的に、反復投与が、症状の所望の軽減をするために必要である。
【００５０】
本明細書で使用する限り、エンドセリンアゴニストは、エンドセリンペプチドに付随するまたはそれが有する生物学的活性を増強するまたは発現する化合物である。
【００５１】
本明細書で使用する限り、エンドセリンアンタゴニストは、エンドセリン−刺激血管収縮、萎縮および他のエンドセリン−介在生理学的応答を阻害する医薬または抗体のような化合物である。アンタゴニストは、エンドセリンとエンドセリン−特異的レセプターの相互作用を妨害することにより、または血管収縮のようなエンドセリンイソペプチドに対する生理学的応答活性またはその生物活性を妨害することにより、作用し得る。したがって、本明細書で使用する限り、エンドセリンアンタゴニストはエンドセリン−刺激血管収縮または他の応答を妨害する、またはエンドセリンとＥＴAレセプターのようなエンドセリン−特異的レセプターの相互作用を、当業者に既知のアッセイで評価して妨害する。
【００５２】
可能性のあるアゴニストおよびアンタゴニストの効果は、当業者に既知の方法を使用して評価できる。例えば、エンドセリンアゴニスト活性は、ラット胸部大動脈または門脈環状セグメントの単離ラット血管収縮を刺激する能力により同定できる(Borges et al. (1989) “組織 selectivity of endothelin” Eur. J. Pharmacol. 165: 223-230)。エンドセリンアンタゴニスト活性は、エンドセリン−誘導血管収縮を妨害する能力により評価できる。例示的アッセイは、実施例に明示する。上記のように、好ましいＩＣ50濃度範囲は、試験化合物をＥＴレセプター−担持細胞と４℃でインキュベートするアッセイを参照して示す。インキュベーション段階を、あまり好ましくない２４℃で行なっているアッセイのデータを同定する。比較の目的のために、これらの濃度は、４℃で測定する濃度より幾分高いことが理解される。
【００５３】
本明細書で使用する限り、バイオアベイラビリティーまたは経口アベイラビリティーは、吸収の速度および程度を言う。バイオアベイラビリティーまたは経口アベイラビリティーを測定する方法は、当業者に既知である。例えば、本明細書に記載の任意の化合物のバイオアベイラビリティーまたは経口アベイラビリティーは、化合物の動物への投与、続く一定時間にわたる血液サンプルの採取および化合物の血中濃度の測定により、経験的に決定できる。インビボ半減期(ｔ1/2)は、血中の化合物の濃度が２分の１に減少する時間として定義する。静脈内投与に関する曲線下面積の概算は、経口投与に関する曲線下面積の概算に使用でき、バイオアベイラビリティーデータを作る。例えば、Milo Gibal (1991) BiopharmaceuticsおよびPharmacology、4th edition (LeaおよびSediger)参照。
【００５４】
本明細書で使用する限り、効力は、化合物により産生される最大効果を意味する。効力は、当業者に既知の方法により測定できる。例えば、化合物およびそのレセプター−エフェクターシステムの特性により決定でき、および濃度−効果曲線のプラトーを反映する。インビボ効力は、動物モデルで測定される効力を言う。例えば、本明細書に記載の化合物のインビボ効力は、ラットにおける低酸素症−誘導肺性高血圧により測定できる。例えば、DiCarlo et al. (1995) Am. J. Physiol. 269:L690-L697参照。
【００５５】
本明細書で使用する限り、標準インビトロまたはインビボ毒性試験において、良好なプロフィールを示す化合物の詳説は、化合物が既知のエンドセリンアンタゴニストに対して改善された耐容性を証明することを意味する。特に、本明細書に記載する限り、Ｐ４５０酵素、特に、ＣＰ４５０２Ｃ９、２Ｃ１９および３Ａ４酵素の阻害に関して高いＩＣ50値を示す化合物は、標準インビトロ毒性試験で良好なプロフィールを示す。低い投与量が必要な化合物は、インビボで良好なプロフィールを示す標準インビボ急性低酸素症モデルで増加する、平均肺性動脈圧(ＭＰＡＰ)の５０％阻害を達成する。
【００５６】
本明細書で使用する限り、エンドセリンの生物学的活性または生物活性は、エンドセリンによりインビボで誘導される、増強されるまたは影響される人イオン活性を含む。特定のレセプターに結合する、および血管収縮のような機能的応答を誘導する能力も含む。これらは、本明細書に例示のような、インビボアッセイまたはインビトロアッセイにより評価し得る。関連する活性は、血管収縮、血管緊張低下および気管支拡張を含むが、これらに限定されない。例えば、ＥＴBレセプターは、血管内皮細胞に発現され、血管拡張および他のこのような応答を誘導し得るように見える；一方、エンドセリン−１−特異的であるＥＴAレセプターは、平滑筋上に発生し、血管収縮に連結する。このような活性を測定または検出するために当業者に既知の任意のアッセイを、このような活性の評価に使用し得る(例えば、Spokes et al. (1989) J. Cardiovasc. Pharmacol. 13(Suppl. 5):S191-S192；Spinella et al. (1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88: 7443-7446；Cardell et al. (1991) Neurochem. Int. 18:571-574)；および本明細書オン実施例参照)。
【００５７】
本明細書で使用する限り、ＩＣ50は、エンドセリンの組織レセプターへの結合のような最大応答の、このような応答を測定するアッセイにおいて、５０％阻害を達成する特定の試験化合物の量、濃度または投与量を意味する。
【００５８】
本明細書で使用する限り、ＥＣ50は、特定の試験化合物により誘導され、刺激され、または増強される特定の応答の最大発現の５０％で用量依存的応答を誘発する特定の試験化合物の量、濃度または投与量を意味する。
【００５９】
本明細書で使用する限り、ＥＴA選択的であるスルホンアミドは、ＥＴBレセプターよりもＥＴAレセプターに対して、少なくとも約１０倍低いＩＣ50を示す、スルホンアミドを意味する。
本明細書で使用する限り、ＥＴB選択的であるスルホンアミドは、ＥＴAレセプターよりもＥＴBレセプターに対して、少なくとも約１０倍低いＩＣ50を示す、スルホンアミドを意味する。
【００６０】
本明細書で使用する限り、化合物の薬学的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物または他の誘導体は、このような誘導体化のための既知の方法を使用して当業者が製造し得、動物またはヒトに実質的な毒性作用なく投与し得、薬学的に活性であるかプロドラッグである、任意のこのような塩、エステルおよび他の誘導体を含む。薬学的許容される塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩を含むが、これらに限定されないアルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩；亜鉛塩、銅塩およびアルミニウム塩のような遷移金属塩；ヒドロキシアルキルアミン、およびアルキルアミンのようなアンモニウムおよび置換アンモニウム塩および有機アミン塩のような、しかしこれに限定されないポリカチオン性カウンターイオン塩；塩酸塩および硫酸塩のような、しかしこれらに限定されない無機酸の塩、酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、酪酸塩、吉草酸塩およびフマル酸塩のような、しかしこれらに限定されない有機酸の塩を含むが、これらに限定されない。また考慮されるのは対応するエステルである。
【００６１】
本明細書で使用する限り、“ナトリウム塩類”なる言及は、カウンターイオンがＮａ+を含み、ＨＰＯ42-のような他のイオンを含むことができる任意のナトリウム化合物の塩を含む；(ナトリウム塩類よりむしろ)“ナトリウム塩”なる言及は、Ｎａ+がカウンターイオンである塩を特に意味する。
【００６２】
本明細書で使用する限り、処置は、状態、障害または疾患の症状が、軽減またはされるか、またはそうでなければ有益に変容するような任意の手段を含む。処置はまた避妊薬としての使用のような、本明細書の組成物の任意の薬学的使用も含む。
【００６３】
本明細書で使用する限り、特定の医薬組成物の投与による特定の障害の症状の軽減は、組成物の投与に帰し得る、または関連し得る、永久であれ一時的であれ、永続的であれ一過性であれ、任意の減少を意味する。
【００６４】
本明細書で使用する限り、実質的に純粋は、当業者によりこのような純度を評価するために使用される、薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)、ゲル電気泳動および高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)のような、分析の標準法により測定である、容易に検出できる不純物がないように見えることを意味する。
【００６５】
本明細書で使用する限り、生物学的活性は、化合物のインビボ活性または化合物、組成物または他の混合物のインビボ投与によりもたらされる生理学的応答を意味する。したがって、生物学的活性は、このような化合物、組成物および混合物の治療効果および薬学的活性を包含する。
【００６６】
本明細書で使用する限り、製剤の増加した安定性は、製剤の調製後一定時間で、高速液体クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー等のような当業者に既知のアッセイで測定して、製剤中に存在する活性成分の割合が、製剤の調製後の同じ時間での他の製剤に存在する活性よりも有意に高いことを意味する。この場合、前者の製剤は、後者の製剤と比較して増加した安定性を有すると言える。
【００６７】
本明細書で使用する限り、プロドラッグは、インビボ投与により、代謝されるか、そうでなければ化合物の薬学的または治療的活性形に変換する化合物である。プロドラッグを作るために、薬学的に活性の化合物を、活性化合物が代謝工程により再製されるように修飾する。プロドラッグは、医薬の代謝安定性または輸送特性を変える、副作用または毒性をマスクする、医薬の香味を改善するまたは医薬の他の特徴または特性を変えるために設計し得る。インビボでの薬力学的工程および医薬代謝の知識の観点から、当業者は、薬学的に活性の化合物を知れば、化合物のプロドラッグを設計できる(例えば, Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392参照)。例えば、スクシニル−スルファチアゾールは、変えられた輸送特著うを示す４−アミノ−Ｎ−(２−チアゾイル)ベンゼンスルホンアミド(スルファチアゾール)のプロドラッグである。
【００６８】
本明細書で使用する限り、酸等量線は、生理学的ｐＨで明らかにイオン化された基を意味する。適当な酸等量線は、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイルまたはヘテロアリールスルホニルカルバモイルを含む。
【００６９】
本明細書で使用する限り,ハロまたはハライドは、ハロゲン原子；Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを意味する。
【００７０】
本明細書で使用する限り、擬ハライドは、ハライドと実質的に類似に行動する化合物である。このような化合物は、ハライド(Ｘ-、ここで、ＸはＣｌまたはＢｒのようなハロゲン)と同じ方法で使用でき、同じ方法で処理できる。擬ハライドは、シアン化物、シアネート、チオシアネート、セレノシアネートおよびアジドを含むが、これらに限定されない。
【００７１】
本明細書で使用する限り、ハロアルキルは、１個以上の水素原子がハロゲンで置換されている低級アルキルラジカルを意味し、クロロメチル、トリフルオロメチル、１−クロロ−２−フルオロエチル等を含むが、これらに限定されない。
【００７２】
本明細書で使用する限り、アルキルは、直鎖または分枝鎖であり、好ましくは鎖中に約１から１２炭素原子を有する脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に１から約６炭素原子を含むアルキルである低級アルキル基である。分枝鎖は、メチル、エチルまたはプロピルのような１個以上の低級アルキル基が、直鎖アルキル鎖に結合していることを意味する。アルキル基は、非置換または：ハロ、カルボキシ、ホルミル、スルホ、スルフイミノ、カルバモイル、アミノおよびイミノのような、しかしこれらに限定されない１個以上の基で独立して置換されていてもよい。例示的アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、メタン酸、エタン酸、プロピオン酸、エタンスルフィン酸およびエタンスルホン酸を含む。
【００７３】
本明細書で使用する限り、低級は、約６またはそれより少ない炭素原子を含むアルキル、アルケニルおよびアルキニル基を言う。これはまた環に６またはそれより少ない原子を含むアリール基またはヘテロアリール基を言うときも使用する。低級アルキル、低級アルケニル、および低級アルキニルは、約６炭素以下を有する炭素鎖を意味する。アルキル、アルケニル、またはアルキニル部分を含む、本明細書で提供される化合物の好ましい実施態様は、低級アルキル、低級アルケニル、および低級アルキニル部分を含む。
【００７４】
本明細書で使用する限り、アルケニルは、炭素−炭素２重結合を含み、鎖中に約２から約１０炭素原子を有する直鎖または分枝鎖であり得る脂肪族炭化水素を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖中に２から約４炭素原子を含む。分枝鎖は、１個以上の低級アルキルまたは低級アルケニル基が、直鎖アルケニル鎖に結合していることを意味する。アルケニル基は、非置換またはハロ、カルボキシ、ホルミル、スルホ、スルフイミノ、カルバモイル、アミノおよびイミノのような１個以上の基で独立して置換されていてもよい。例示的アルケニル基は、エテニル、プロペニル、カルボキシエテニル、カルボキシプロペニル、スルフイミノエテニルおよびスルホノエテニルを含む。
【００７５】
本明細書で使用する限り、アルキニルは、炭素−炭素３重結合を含み、鎖中に約２から１０炭素原子を有する直鎖または分枝鎖であり得る脂肪族炭化水素基を意味する。分枝鎖は、低級アルキル、アルケニルまたはアルキニル基が、直鎖アルキニル鎖に結合していることを意味する。例示的アルキニル基は、エチニルを含む。
【００７６】
本明細書で使用する限り、アリールは、３から１５または１６炭素原子、好ましくは５から１０炭素原子を含む、芳香族単環式または多環式炭化水素環系を意味する。アリール基は、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチルであり、ここで置換基が低級アルキル、ハロゲンまたは低級アルコキシであるものを含むが、これらに限定されない。好ましいアリール基は、環構造中に７未満の炭素を含む低級アリール基である。
【００７７】
本明細書で使用する限り、アルキル、アルコキシ、カルボニル等の命名は、当業者に一般的に理解されている通りに使用する。例えば、本明細書で使用する限り、アルキルは、１個以上の炭素を含む炭素鎖を意味する；鎖は直鎖または分枝鎖であり、または環状部分を含み、または環状である。本明細書で使用する限り、脂環式は、環状であるアリール基を意味する。
【００７８】
本明細書で使用する限り、シクロアルキルは、飽和環式炭素鎖を意味する；シクロアルケニルおよびシクロアルキニルは、各々少なくとも一つの不飽和２重または３重結合を含む、環式炭素鎖を意味する。炭素鎖の環式部分は、１個の環または２個以上の縮合環を含み得る。
【００７９】
本明細書で使用する限り、シクロアルケニルは、炭素−炭素２重結合を含み、約３から約１０炭素原子を有する非−芳香族単環式または多環式環系を意味する。例示的単環式シクロアルケニル環は、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニルを含む；好ましいのはシクロヘキセニルである。例示的多環式シクロアルケニル環は、ノルボロニレニルである。シクロアルケニル基は、１個以上のハロまたはアルキルで独立して置換され得る。
【００８０】
本明細書で使用する限り、“ハロアルキル”は、１個以上の水素原子がハロゲンで置換されている低級アルキルラジカルを意味し、クロロメチル、トリフルオロメチル、１−クロロ−２−フルオロエチル等を含むが、これらに限定されない。
【００８１】
本明細書で使用する限り、“ハロアルコキシ”は、ＲＯ−(式中、Ｒはハロアルキル基である)を意味する。
本明細書で使用する限り、“カルボキサミド”は、式ＲpＣＯＮＨ2(式中、Ｒはアルキルまたはアリール、好ましくは低級アルキルまたは低級アリールから選択され、そしてｐは０または１である)の基を意味する。
【００８２】
本明細書で使用する限り、“アルキルアミノカルボニル”は、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ(式中、Ｒは水素、アルキル、好ましくは低級アルキルまたはアリール、好ましくは低級アリールである)を意味する。
【００８３】
本明細書で使用する限り、“ジアルキルアミノカルボニル”は、本明細書で使用する限り−Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ(式中、Ｒ'およびＲは独立してアルキルまたはアリール、好ましくは低級アルキルまたは低級アリールから選択される)を意味する；“カルボキサミド”は、式ＮＲ'ＣＯＲを意味する。
【００８４】
本明細書で使用する限り、“アルコキシカルボニル”は、本明細書で使用する限り、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ(式中、Ｒはアルキル、好ましくは低級アルキルまたはアリール、好ましくは低級アリールである)を意味する。
【００８５】
本明細書で使用する限り、“アルコキシ”および“チオアルコキシ”は、ＲＯ−およびＲＳ−(式中、Ｒはアルキル、好ましくは低級アルキルまたはアリール、好ましくは低級アリールである)を意味する。
【００８６】
本明細書で使用する限り、“ハロアルコキシ”は、ＲＯ−(式中、Ｒはハロアルキル基である)を意味する。
本明細書で使用する限り、“アミノカルボニル”は、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2を意味する。
【００８７】
本明細書で使用する限り、“アルキルアミノカルボニル”は、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ(式中、Ｒはアルキル、好ましくは低級アルキルまたはアリール、好ましくは低級アリールである)を意味する。
本明細書で使用する限り、“アルコキシカルボニル”は、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ(式中、Ｒはアルキル、好ましくは低級アルキルである)を意味する。
【００８８】
本明細書で使用する限り、シクロアルキルは飽和環式炭素鎖を意味する；シクロアルケニルおよびシクロアルキニルは、少なくとも１個以上の不飽和３重結合を含む環式炭素を意味する。炭素鎖の環式部分は、１個の環または２個以上の縮合環を含み得る。
【００８９】
本明細書で使用する限り、アルキレンジオキシは、アルキル基が前記のような−Ｏ−アルキル−Ｏ−基を意味する。アルキレンジオキシの置換アナログは、酸素原子の１個または両方が、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、Ｓｅのような類似に行動する原子または原子の基により置換されているアルキレンジオキシを意味する。置換アルキレンジオキシ基の例は、エチレンビス(スルファンジイル)である。アルキレンチオキシオキシは、−Ｓ−アルキル−Ｏ−、−Ｏ−アルキル−Ｓ−およびアルキレンジチオキシは−Ｓ−アルキル−Ｓ−である。
【００９０】
本明細書で使用する限り、ヘテロアリールは、環系中の１個以上の炭素原子が、炭素以外の他の元素、例えば窒素、酸素または硫黄により置換されている芳香族単環式または縮合環系を意味する。好ましい環式基は、１個または２個の縮合環を含み、各環に約３から約７員を含む。“アリール基”と同様に、ヘテロアリール基は、非置換または１個以上の置換基により置換され得る。例示的ヘテロアリール基は、ピラジニル、ピラゾリル、テトラゾリル、フラニル、(２−または３−)チエニル、(２−,３−または４−)ピリジル、イミダゾイル、ピリミジニル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、インドリル、イソキノリニル、オキサゾリルおよび１,２,４−オキサジアゾリルを含む。好ましいヘテロアリール基は、ピリミジニル(pyrmidinyl)のような５から６−員窒素−含有環を含む。
【００９１】
本明細書で使用する限り、アルコキシカルボニルは、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。例示的アルコキシカルボニル基は、メトキシ−およびエトキシカルボニルを含む。
【００９２】
本明細書で使用する限り、カルバモイルは、−ＣＯＮＨ2を意味する。本明細書に記載の全ての基と同様に、これらの基は非置換または置換であり得る。置換カルバモイルは、−ＣＯＮＹ2Ｙ3(式中、Ｙ2およびＹ3は独立して水素、アルキル、シアノ(低級アルキル)、アラルキル、ヘテロアラルキル、カルボキシ(低級アルキル)、カルボキシ(アリール置換低級アルキル)、カルボキシ(カルボキシ置換低級アルキル)、カルボキシ(ヒドロキシ置換低級アルキル)、カルボキシ(ヘテロアリール置換低級アルキル)、カルバモイル(低級アルキル)、アルコキシカルボニル(低級アルキル)またはアルコキシカルボニル(アリール置換低級アルキル)であるが、但し、Ｙ2およびＹ3の一つのみが水素であり得、Ｙ2およびＹ3の一方がカルボキシ(低級アルキル)、カルボキシ(アリール置換低級アルキル)、カルバモイル(低級アルキル)、アルコキシカルボニル(低級アルキル)またはアルコキシカルボニル(アリール置換低級アルキル)である場合、Ｙ2およびＹ3の他方は水素またはアルキルである)のような基を含む。Ｙ2およびＹ3に関して好ましいものは、独立して水素、アルキル、シアノ(低級アルキル)、アラルキル、ヘテロアラルキル、カルボキシ(低級アルキル)、カルボキシ(アリール置換低級アルキル)およびカルバモイル(低級アルキル)である。
【００９３】
本明細書で使用する限り、任意の対応するＮ−(４−ハロ−３−メチル−５−イソキサゾリル)、Ｎ−(４−ハロ−５−メチル−３−イソキサゾリル)、Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)、Ｎ−(４−ハロ−５−メチル−３−イソキサゾリル)、Ｎ−(４−ハロ−３−メチル−５−イソキサゾリル)、Ｎ−(４,５−ジメチル−３−イソキサゾリル)誘導体は、Ａｒ2が具体的に明示の化合物と同様であるが、Ａｒ1がＮ−(４−ハロ−３−メチル−５−イソキサゾリル)、Ｎ−(４−ハロ−５−メチル−３−イソキサゾリル)、Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)、Ｎ−(４−ハロ−５−メチル−３−イソキサゾリル)、Ｎ−(４−ハロ−３−メチル−５−イソキサゾリル)、またはＮ−(４,５−ジメチル−３−イソキサゾリル)であり、ここでハロは任意のハライド、好ましくはＣｌまたはＢｒである化合物を意味する。
【００９４】
本明細書で使用する限り、保護基、アミノ酸および他の化合物に関する略語は、特記しない限り、それらの通常の使用、容認されている略語、またはIUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature ((1972) Biochem. 11:942-944参照)に従う。
【００９５】
Ａ.エンドセリン介在疾患を治療する際に使用する化合物。
式Ｉの化合物を用いてエンドセリン介在疾患を治療するための化合物、組成物および方法を提供する。特に、本明細書中で提供される該化合物は、アリール−置換チエニル、フラニル、ピロリルまたはフェニルスルホンアミドであり、ここでアリール基はテトラ−、ペンタ−またはヘキサ置換、好ましくはテトラ−またはペンタ置換される。特に好ましいスルホンアミドは、Ｎ−イソキサゾリルチオフェンスルホンアミドであり、このチオフェンは、１または２つのみ水素置換基を持つアリール基で置換される。アリール基がテトラ置換される場合、それは、好ましくは、１、２、４および６位で置換され、これら置換基の中の１つは、極性基、例えばヒドロキシル、アセトキシ、カルボキシル、スルホニル、アシル、ヘテロアリール、オキシム、ハライド、擬ハライドおよびカルボキサミドなどである。アリール基が、例えばアルキル基、より具体的にはメチル基などの非極性基により、２、４および６位で置換されるなら、その場合アリール基はペンタ−またはヘキサ置換されるのが好ましい。ペンタ置換アリール基では、四番目の置換基は、チオフェン、フラン、ピロールまたはベンゼン環との結合であり、五番目の置換基は、例えばヒドロキシル、アセトキシ、カルボキシル、スルホニル、アシル、ヘテロアリール、オキシム、ハライド、擬ハライドおよびカルボキサミドなどの極性基が好ましい。
【００９６】
本明細書中に記載の化合物は、インビボの動物モデルおよび他の適当なモデルにおいて、良好なバイオアベイラビリティー、比較的長いインビボでの半減期および良好な耐性能と良好な効力を示す。
【００９７】
本明細書中で詳細に記載された実施態様において、Ａｒ１は３−または５−イソキサゾリルであり、該スルホンアミドは、式III：
【化９】
0004202649.tif 000005
または薬学的に許容されるそれらの誘導体であり、式中、Ｒ１およびＲ２は、下記のような(ｉ)、(ii)または(iii)のいずれかである：
(ｉ)Ｒ１およびＲ２は、各々独立してＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ハライド、擬ハライド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ハロアルキル、ハロアリール、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、ホルミル、置換または非置換アミド、および置換または非置換ウレイドから選択されるものであり、ここで、該アルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は約１から１４個の炭素原子を有し、かつ直鎖または分枝鎖または環状のいずれかであり、該アリール部分は約４から１６個の炭素原子を有するが、Ｒ２はハライドまたは擬ハライドではない場合を除く；もしくは、
(ii)Ｒ１とＲ２は、一緒に−(ＣＨ２)ｎ−を形成し、ここでｎは３から６である；または、
(iii)Ｒ１とＲ２は、一緒に−１,３−ブタジエニル(−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−)を形成する；
Ｍは、−Ｃ(Ｙ)−Ｗ−、(ＣＨ２)ｍＣ(Ｙ)(ＣＨ２)ｒ、(ＣＨ２)ｍＣ(Ｙ)ＮＨ(ＣＨ２)ｒ、(ＣＨ２)ｍ(ＣＨ＝ＣＨ)(ＣＨ２)ｒ、(ＣＨ２)ｍＣ(Ｙ)(ＣＨ２)ｓＮＨ(ＣＨ２)ｒ、Ｃ＝Ｎ(ＯＨ)(ＣＨ２)ｒ、(ＣＨ２)ｍＣ(Ｙ)(ＣＨ＝ＣＨ)ｓＮＨ(ＣＨ２)ｒ、ＣＨ(ＯＨ)(ＣＨ２)ｒ、ＣＨ(ＣＨ３)Ｃ(Ｙ)(ＣＨ２)ｒ、ＣＨ(ＣＨ３)Ｃ(Ｙ)(ＣＨ２)ｍ(ＣＨ＝ＣＨ)(ＣＨ２)ｒ、(ＣＨ２)ｒ、(ＣＨ２)ｒＯ、(ＣＨ２)Ｓ(Ｏ)ｎであり、ここでｎは０−２であり、ここでｍ、ｓおよびｒは各々独立して０から６、好ましくは０から３であり、ＷはＯ、ＮＨまたは(ＣＨ２)ｚであり、このｚは０から６、好ましくは０から３、より好ましくは１である；およびＹは、Ｏ、ＳまたはＲ８およびそれらに結合する原子と一緒に、３から１６員非置換または置換環式またはヘテロ環式環、好ましくは５または６員非置換または置換環式またはヘテロ環式環、より好ましくは６員非置換または置換ヘテロ環式環を形成する；Ｍは−Ｃ(Ｙ)−Ｗ−または(ＣＨ２)ｚが好ましい；
Ｒ３およびＲ４は、独立して水素、ハロ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ(Ｏ)Ｒ４１、アルキル、アルケニル、シクロアルキルおよびアリールの中から選択されるかまたは、一緒にアルキレンまたはアルケニレンを形成し、ここでＲ４１はアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアルキルアミノ、アルキルスルホニルアリールアミノ、アリールスルホニルアルキルアミノまたはアリールスルホニルアリールアミノである；
Ｙ１およびＹ２は、各々独立して炭素または窒素である；ａおよびｂは各々独立して０または１である；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々独立して下記のような(ｉ)または(ii)から選択される：
(ｉ)Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々独立してＨ、ＯＨ、ＮＨＲ３８、ＣＯＮＲ３８Ｒ３９、ＮＯ２、シアノ、ハライド、擬ハライド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルケニルチオ、アルケニルアミノ、アルケニルオキシ、アルケニルスルフィニル、アルケニルスルホニル、アルコキシカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、(アルキル−アミノカルボニル)アルキル、アセトキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、アルキルスルホニルアミノアルキル、シアノアルキル、アセチル、アセトキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、(アセトキシ)アルコキシ、(ヒドロキシ)アルコキシ、ホルミル、スルホニルクロライド、アミノ酸、ヘキソース、Ｏ−グリコシド、リボース、低級アルキル、ＣＮ、−(ＣＨ２)ｘＣ(Ｏ)(ＣＨ２)ｙＣＨ３、−(ＣＨ２)ｘＣＨ３、(ＣＨ２)ｘＮＨ−低級アルキル、−(ＣＨ２)ｘＣ(Ｏ)ＮＨ２、Ｄ−、Ｌ−またはラセミ体アミノ酸、１級または２級アミド、Ｏ−グリコシド、ヘキソースまたはリボース、−Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アセトキシアルキル、−(ＣＨ２)ｘＣＯＯＨ、−(ＣＨ２)ｘＣＨ(ＣＯＯＨ)(ＣＨ２)ｙＣＨ３、ＣＯ２−低級アルキル、ＣＮ、ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)(ＣＨ２)ｘＳ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｙＣＨ３、Ｃ(＝Ｎ−ＯＲ３８)(ＣＨ２)ｙＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)(ＣＨ２)ｙＣＨ３、−(ＣＨ２)ｘＮ(ＣＨ３)２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨＲ５０、ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ３８Ｒ３９、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ５０、−(ＣＨ２)ｘＯＨおよび−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｎ(Ｈ)Ｒ５０の中から選択される；
ここで、Ｒ３８およびＲ３９は、各々独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロアルキル、アルキルアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルから選択され、各々水素、低級アルキル、低級アルコキシおよび低級ハロアルキルから選択されるのが好ましい；ｘおよびｙは各々独立して０から１４である；Ｒ５０は、例えば水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはヘテロアリールなどの置換基である；または
(ii)環上で隣接する炭素を置換する、少なくとも２つのＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、一緒に、非置換または１個以上の水素をハライド、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロ低級アルキルで置換することによって置換されるアルキレンジオキシ、アルキレンチオキシオキシまたはアルキレンジチオキシ(即ち、−Ｏ−(ＣＨ２)ｎ−Ｏ−、−Ｓ−(ＣＨ２)ｎ−Ｏ−、−Ｓ−(ＣＨ２)ｎ−Ｓ−であり、ここでｎは１から４、好ましくは１または２である)を形成し、その他のＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は(ｉ)から選択される；そして、
Ｘは、−Ｃ(Ｒ３)＝Ｃ(Ｒ４)−、Ｓ、ＯまたはＮＲ１１であり、ここでＲ１１は水素であるかまたは約３０個まで、好ましくは１から１０個、より好ましくは１から６個の炭素原子を有し、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、Ｃ(Ｏ)Ｒ１５およびＳ(Ｏ)ｎＲ１５（ここでｎは０−２である）から選択される；Ｒ１５は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルである；Ｒ１１およびＲ１５は、非置換または、本明細書中で水素、ハライド、擬ハライド、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アミノ酸、１級および２級アミド、Ｏ−グリコシド、ヘキソース、リボース、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、ＯＣ(Ｏ)Ｒ１６、ＣＯ２Ｒ１６、ＯＣＯ２Ｒ１６、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)ｎＲ１６（ｎは０−２である）、ＮＨＯＨ、ＮＲ１２Ｒ１６、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＲ１６、Ｒ１２ＮＣＯＲ１６およびＣＯＮＲ１２Ｒ１６と定義されるＺから各々独立して選択される１以上の置換基で置換される；Ｒ１６は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、クロライド、ＮＨＲ５０、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールまたは−(ＣＨ２)ｘＯＨである；Ｒ５０は、例えば水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはヘテロアリールなどの置換基である；ｘは０から１４である；Ｒ１２は、Ｒ１１および水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、Ｃ(Ｏ)Ｒ１７およびＳ(Ｏ)ｎＲ１７（ここでｎは０−２である）から選択されるＺから、独立的に選択される；Ｒ１７は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルである；Ｒ１２およびＲ１６は一緒にアルキレンを形成し得る；各Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５およびＲ１６は、Ｚとして記載された群の適当な基のいずれかによってさらに置換されてもよい。
【００９８】
本明細書に記載の全ての実施態様において、Ｘは、好ましくはＳまたは−Ｃ(Ｒ3)＝Ｃ(Ｒ4)−、より好ましくはＳまたは−ＣＨ＝ＣＨ−、最も好ましくはＳである。
【００９９】
ある実施態様において、Ｍは−Ｃ(Ｙ)−Ｗ−であるのが好ましく、本明細書で提供される該組成物および方法において使用するための該化合物は、式IV：
【化１０】
0004202649.tif 000006
または薬学的に許容されるそれらの誘導体であり、ここで、Ｒ1−Ｒ9、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｙ1、Ｙ2、ａおよびｂは上記定義したものである。
【０１００】
これらの実施態様において、好ましい該化合物は式IVである。式中、Ｘは、Ｓまたは−ＣＨ＝ＣＨ−、好ましくはＳである；Ｒ1はハロまたは低級アルキルである；Ｒ2は低級アルキル；Ｒ3およびＲ4は各々水素である；Ｒ5は低級アルキルまたは−(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)(ＣＨ2)yＣＨ3である；Ｒ6は低級アルキル、−(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)(ＣＨ2)yＣＨ3、またはヘテロアリールである；ここで、Ｒ7は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル、Ｓ(Ｏ)2ＮＨＲ50およびＯＳ(Ｏ)2ＮＲ38Ｒ39である；
【０１０１】
ここで、Ｒ３８およびＲ３９は、各々独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロアルキル、アルキルアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルから選択され、各々 水素、低級アルキル、低級アルコキシおよび低級ハロアルキルが好ましい；ｘおよびｙは、各々独立して０から１４である；Ｒ５０は水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはヘテロアリールである；
【０１０２】
ＹおよびＲ8は、下記のような(ｉ)または(ii)から選択される；
(ｉ)ＹはＯである；Ｒ8はＣＯＮＲ38Ｒ39、ＣＮ、ヘテロアリール、アルキルスルホニル、(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)(ＣＨ2)yＣＨ3、アルキル、ハライド、擬ハライド、ヒドロキシアルキル、Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)xＳ(Ｏ)2(ＣＨ2)yＣＨ3またはＣ(＝Ｎ−ＯＲ38)(ＣＨ2)yＣＨ3である；または
(ii)ＹとＲ8は、それらが結合する原子と一緒に、３から１６員非置換または置換環式またはヘテロ環式環を形成する、好ましくは５または６員非置換または置換環式またはヘテロ環式環、より好ましくは６員非置換または置換ヘテロ環式環を形成し、好ましくは、ＹとＲ8は、一緒に−ＣＯ−Ｎ＝または−ＣＯ−Ｃ(ＣＮ)＝を形成する；
Ｒ9はＨである；Ｙ1およびＹ2は各々独立して炭素または窒素である；ａは、Ｙ2が炭素である場合、１である；ａは、Ｙ2が窒素である場合、０である；ｂは、Ｙ1が炭素である場合、１である；ｂは、Ｙ1が窒素である場合、０である；ＷはＮＨである。
【０１０３】
特に好ましい実施態様において、式IVの化合物は、式Ｖ：
【化１１】
0004202649.tif 000007
[式中、Ｘは、Ｓまたは−ＣＨ＝ＣＨ−、好ましくはＳである；Ｒ１はハロまたは低級アルキルである；Ｒ２は低級アルキルである；Ｒ３およびＲ４が各々水素である；Ｒ５は低級アルキルまたは−(ＣＨ２)ｘＣ(Ｏ)(ＣＨ２)ｙＣＨ３である；Ｒ６は低級アルキル、−(ＣＨ２)ｘＣ(Ｏ)(ＣＨ２)ｙＣＨ３、またはヘテロアリールである；Ｒ７は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル、Ｓ(Ｏ)２ＮＨＲ５０およびＯＳ(Ｏ)２ＮＲ３８Ｒ３９である；
ここで、Ｒ３８およびＲ３９は、各々独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロアルキル、アルキルアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルから選択され、各々水素、低級アルキル、低級アルコキシおよび低級ハロアルキルが好ましい；ｘおよびｙは各々独立して０から１４である；そしてＲ５０は水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはヘテロアリールである；
【０１０４】
ＹおよびＲ8は、下記のような(ｉ)または(ii)から選択される：
(ｉ)ＹはＯである；Ｒ8はＣＯＮＲ38Ｒ39、ＣＮ、ヘテロアリール、アルキルスルホニル、(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)(ＣＨ2)yＣＨ3、アルキル、ハライド、擬ハライド、ヒドロキシアルキル、Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)xＳ(Ｏ)2(ＣＨ2)yＣＨ3またはＣ(＝Ｎ−ＯＲ38)(ＣＨ2)yＣＨ3である；または
(ii)ＹとＲ8は、それらが結合する原子と一緒に、３から１６員非置換または置換環式またはヘテロ環式環、好ましくは５または６員非置換または置換環式またはヘテロ環式環、より好ましくは６員非置換または置換ヘテロ環式環を形成し、好ましくはＹおよびＲ8は、一緒に−ＣＯ−Ｎ＝または−ＣＯ−Ｃ(ＣＮ)＝を形成する；
【０１０５】
Ｒ9はＨである；Ｙ1およびＹ2は各々独立して炭素または窒素である；ａは、Ｙ2が炭素である場合、１である；ａは、Ｙ2が窒素である場合、０である；ｂは、Ｙ1が炭素である場合、１である；ｂは、Ｙ1が窒素である場合、０である；ＷはＮＨである]
である２−置換−３−スルホンアミドであり、およびそれらの薬学的に許容される誘導体である。
【０１０６】
より好ましい実施態様において、該化合物は式Ｖの化合物であり、式中、Ｒ1はハライドまたは低級アルキルである；好ましくはＣｌまたはＭｅである；より好ましくはＭｅである。これらの実施態様において、Ｒ2は低級アルキル、好ましくはＭｅである；およびＲ3およびＲ4は各々Ｈである。
【０１０７】
本明細書において詳細に記載した実施態様において、該化合物は式Ｖの化合物であり、式中Ｒ5はＭｅまたはアセチル、好ましくはＭｅである；Ｒ6はＭｅ、アセチルまたは２−オキサゾリル、好ましくはＭｅである；Ｒ7はＨ、Ｍｅ、ＯＳＯ2ＮＭｅ2、ＯＣＨ2−シクロプロピル、ヒドロキシまたはＳＯ2ＮＨ−(４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル)、好ましくはＨである；
【０１０８】
ＹおよびＲ8は、下記のような(ｉ)または(ii)、好ましくは(ｉ)から選択される：
(ｉ)ＹはＯである；Ｒ8はＣ(Ｏ)ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ3、Ｃ(Ｏ)Ｍｅ、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｍｅ)(ＣＨ2−ｔ−Ｂｕ)、ＳＯ2Ｍｅ、２−オキサゾリル、ＳＯ2−イソプロピル、ＳＯ2−ｎ−プロピル、ＣＨ(ＯＨ)Ｍｅ、Ｃ(Ｏ)ＮＭｅ2、Ｃ(＝Ｎ−ＯＭｅ)Ｍｅ、Ｍｅ、Ｃ(Ｏ)Ｅｔ、Ｃｌ、ｎ−プロピルまたはエチルである；または、
(ii)ＹとＲ8と一緒に−ＣＯ−Ｎ＝または−ＣＯ−Ｃ(ＣＮ)＝を形成する；
Ｒ9はＨである；Ｙ1およびＹ2は、各々独立して炭素または窒素、好ましくは炭素である；ａは、Ｙ2が炭素である場合、１である；ａは、Ｙ2が窒素である場合、０である；ｂは、Ｙ1が炭素である場合、１である；ｂは、Ｙ1が窒素である場合、０；およびＷはＮＨである。
【０１０９】
このように、好ましい実施態様において、該化合物は式Ｖであり、式中、ＸはＳである；Ｒ1はＣｌまたはＭｅ、好ましくはＭｅである；Ｒ2はＭｅである；Ｒ3、Ｒ4およびＲ9はＨである；ＹはＯである；ＷはＮＨである；そしてＹ1およびＹ2が各々炭素である。これらの実施態様において、その化合物は、式VI：
【化１２】
0004202649.tif 000008
[式中、Ｒ1はＣｌまたはＭｅであり、好ましくはＭｅである；Ｒ5はＭｅまたはアセチル、好ましくはＭｅである；Ｒ6はＭｅ、アセチルまたは２−オキサゾリル、好ましくはＭｅである；Ｒ7はＨ、Ｍｅ、ＯＳＯ2ＮＭｅ2、ＯＣＨ2−シクロプロピル、ヒドロキシまたはＳＯ2ＮＨ−(４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル)、好ましくはＨである；そしてＲ8はＣ(Ｏ)ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ3、Ｃ(Ｏ)Ｍｅ、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｍｅ)(ＣＨ2−ｔ−Ｂｕ)、ＳＯ2Ｍｅ、２−オキサゾリル、ＳＯ2−イソプロピル、ＳＯ2−ｎ−プロピル、ＣＨ(ＯＨ)Ｍｅ、Ｃ(Ｏ)ＮＭｅ2、Ｃ(＝Ｎ−ＯＭｅ)Ｍｅ、Ｍｅ、Ｃ(Ｏ)Ｅｔ、Ｃｌ、ｎ−プロピルまたはエチルである]
であるチオフェンスルホンアミド、または薬学的に許容されるそれらの誘導体である。
【０１１０】
本明細書中で最も好ましい実施態様において、Ｒ1、Ｒ5およびＲ6はＭｅである；Ｒ7は水素である；そしてＲ8はＣ(Ｏ)Ｍｅである。
【０１１１】
他の実施態様において、該化合物は式Ｉであり、式中、Ｙ1およびＹ2は各々窒素である。この実施態様において、ａおよびｂは各々好ましくは０である；他の変型は上記に記載する。好ましい実施態様において、Ｒ5、Ｒ6およびＲ8はアルキル、好ましくは低級アルキル、より好ましくはＭｅである；ＹはＯである；ＷはＮＨである。より好ましい実施態様において、Ｒ3およびＲ4は各々Ｈである；ＸはＳである。即ち、実施態様の化合物は、Ｎ−(５−イソキサゾリル)−２−または３−(５−ピリミジニルアミノカルボニル)チオフェンスルホンアミドである。
【０１１２】
上記実施態様の好ましい化合物は、Ｎ−(２−アセチル−４,６−ジメチルフェニル)−３−{[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル}−２−チオフェンカルボキサミド、Ｎ−(２−シアノ−３,４,６−トリメチルフェニル)−３−{[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル}−２−チオフェンカルボキサミド、３−{[(４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル}−Ｎ−(３,４,６−トリメチル−２−プロパノイルフェニル)−２−チオフェンカルボキサミド、３−{[(４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル}−Ｎ−[２−(１−ヒドロキシエチル)−４,６−ジメチルフェニル]−２−チオフェンカルボキサミド、３−{[(４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル}−Ｎ−{２−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−４,６−ジメチルフェニル)−２−チオフェンカルボキサミド、３−{[(４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル}−Ｎ−{２,４−ジメチル−６−[(メチルオキシ)エタンイミドイル]フェニル}−２−チオフェンカルボキサミド、３−{[(３−{[(４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル}−２−チオフェニル)カルボニル]アミノ}−２,４,６−トリメチルフェニル−Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファメート、３−{[(４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル}−Ｎ−{３−[(シクロプロピルメチル)オキシ]−２,４,６−トリメチルフェニル}−２−チオフェンカルボキサミド、３−{[(４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル}−Ｎ−(２,４,６−トリメチル−５−ピリミジニル)−２−チオフェンカルボキサミド、Ｎ−(２−アセチル−３,４,６−トリメチルフェニル)−３−{[(４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル}−２−チオフェンカルボキサミド、３−{[(４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル}−Ｎ−(２−シアノ−３,４,６−トリメチルフェニル)−２−チオフェンカルボキサミド、Ｎ−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−３−{[(４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル}−２−チオフェンカルボキサミド、３−{[(４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル}−Ｎ−(４,６−ジアセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェニル−２−チオフェンカルボキサミド、３−{[(４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル}−Ｎ−(２,４−ジメチル−６−[２−(メチルスルホニル)アセチル]フェニル}−２−チオフェンカルボキサミド、３−{[(４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル}−Ｎ−(２,４−ジメチル−６−{[メチル(２,２−ジメチルプロピル)アミノ]カルボニル}フェニル)−２−チオフェンカルボキサミド、３−{[(４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル)−Ｎ−[２,４−ジメチル−６−(メチルスルホニル)フェニル]−２−チオフェンカルボキサミド、３−{[(４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル}−Ｎ−[２,４−ジメチル−６−(１,３−オキサゾール−２−イル)フェニル]−２−チオフェンカルボキサミド、３−{[(４−クロロ−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル}−Ｎ−[���−(２−プロピルスルホニル)−４,６−ジメチルフェニル]−２−チオフェンカルボキサミド、３−{[(４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル)−Ｎ−[２,４−ジメチル−６−(プロピルスルホニル)フェニル]−２−チオフェンカルボキサミド、３−{[(４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル}−Ｎ−(２−エチル−４,６−ジメチルフェニル)−２−チオフェンカルボキサミド、３−{[(４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル}−Ｎ−[２,６−ジメチル−４−(１,３−オキサゾール−２−イル)フェニル]−２−チオフェンカルボキサミド、Ｎ−(４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル)−２−(６,８−ジメチル−４−ヒドロキシ−２−ベンゾピリミジニル)チオフェン−３−スルホンアミドおよびＮ−(４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル)−２−(３−シアノ−４−ヒドロキシ−６,８−ジメチルベンゾ[ｂ]ピリジン−２−イル)チオフェン−３−スルホンアミドを包含する。
【０１１３】
他の実施態様、Ｘは−Ｃ(Ｒ３)＝Ｃ(Ｒ４)−であり、該化合物は式VII：
【化１３】
0004202649.tif 000009
のベンゼンスルホンアミド およびそれらの薬学的に許容される誘導体である。式中、Ｒ１およびＲ２は、下記のような(ｉ)、(ii)または(iii）のいずれかである：
【０１１４】
(ｉ)Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、ＮＨ２、ＮＯ２、ハライド、擬ハライド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ハロアルキル、ハロアリール、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、ホルミル、置換または非置換アミド、および置換または非置換ウレイドから選択され、ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は約１から１４個の炭素原子を有し、直鎖または分枝鎖または環状のいずれかであり、アリール部分は約４から約１６個の炭素原子を含むが、Ｒ２はハライドまたは擬ハライドではない場合を除く；または、
(ii)Ｒ１とＲ２は、一緒に−(ＣＨ２)ｎ−を形成し、ここでｎは３から６である；または、
(iii)Ｒ１とＲ２は、一緒に１,３−ブタジエニル(−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−)を形成する；
【０１１５】
Ｗは、Ｏ、ＮＨまたは(ＣＨ2)zであり、式中ｚは０から６、好ましくは０から３、より好ましくは１である；そしてＹは、Ｏ、Ｓであり、またはＲ8およびそれが結合する原子と一緒に、３から１６員非置換または置換環式またはヘテロ環式環、好ましくは５または６員非置換または置換環式またはヘテロ環式環、より好ましくは６員非置換または置換ヘテロ環式環を形成する；Ｍは、好ましくは−Ｃ(Ｙ)−Ｗ−または(ＣＨ2)zである；
【０１１６】
Ｒ3とＲ4は、独立して水素、ハロ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ(Ｏ)Ｒ41、アルキル、アルケニル、シクロアルキルおよびアリールから選択されるか、または一緒にアルキレンまたはアルケニレンを形成し、ここでＲ41はアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアルキルアミノ、アルキルスルホニルアリールアミノ、アリールスルホニルアルキルアミノまたはアリールスルホニルアリールアミノである；
Ｙ1およびＹ2は、各々独立して、炭素または窒素である；ａおよびｂは各々独立して０または１である；
【０１１７】
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、各々独立して下記のような(ｉ)または(ii）から選択される：
(ｉ)Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、各々独立してＨ、ＯＨ、ＮＨＲ38、ＣＯＮＲ38Ｒ39、ＮＯ2、シアノ、ハライド、擬ハライド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルケニルチオ、アルケニルアミノ、アルケニルオキシ、アルケニルスルフィニル、アルケニルスルホニル、アルコキシカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、(アルキル−アミノカルボニル)アルキル、アセトキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、アルキルスルホニルアミノアルキル、シアノアルキル、アセチル、アセトキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、(アセトキシ)アルコキシ、(ヒドロキシ)アルコキシ、ホルミル、スルホニルクロライド、アミノ酸、ヘキソース、Ｏ−グリコシド、リボース、低級アルキル、ＣＮ、−(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)(ＣＨ2)yＣＨ3、−(ＣＨ2)xＣＨ3、(ＣＨ2)xＮＨ−低級アルキル、−(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)ＮＨ2、Ｄ−、Ｌ−またはラセミ体アミノ酸、１級または２級アミド、Ｏ−グリコシド、ヘキソースまたはリボース、−Ｓ(Ｏ)2ＮＨ2、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アセトキシアルキル、−(ＣＨ2)xＣＯＯＨ、−(ＣＨ2)xＣＨ(ＣＯＯＨ)(ＣＨ2)yＣＨ3、ＣＯ2−低級アルキル、ＣＮ、ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)xＳ(Ｏ)2(ＣＨ2)yＣＨ3、Ｃ(＝Ｎ−ＯＲ38)(ＣＨ2)yＣＨ3、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)yＣＨ3、−(ＣＨ2)xＮ(ＣＨ3)2、Ｓ(Ｏ)2ＮＨＲ50、ＯＳ(Ｏ)2ＮＲ38Ｒ39、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ50、−(ＣＨ2)xＯＨおよび−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｎ(Ｈ)Ｒ50の中から選択される；
【０１１８】
ここで、Ｒ38およびＲ39は、各々独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロアルキル、アルキルアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルから選択され、各々、水素、低級アルキル、低級アルコキシおよび低級ハロアルキルから選択されるのが好ましい；ｘおよびｙは各々独立して０から１４である；Ｒ50は、例えば水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはヘテロアリールなどの置換基である；または
(ii)環上で隣接する炭素を置換する、少なくとも２つのＲ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、一緒に、非置換または１個以上の水素をハライド、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロ低級アルキルで置換することによって置換されるアルキレンジオキシ、アルキレンチオキシオキシまたはアルキレンジチオキシ(即ち、−Ｏ−(ＣＨ2)n−Ｏ−、−Ｓ−(ＣＨ2)n−Ｏ−、−Ｓ−(ＣＨ2)n−Ｓ−、ここでｎは１から４、好ましくは１または２である)を形成し、その他のＲ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は(ｉ)の中から選択される。
【０１１９】
ある実施態様において、該化合物は、式VIIであり、式中、Ｒ3、Ｒ4およびＲ9はＨである；ＹはＯである；ＷはＮＨである。Ｒ1およびＲ2は、好ましい実施態様において、各々、アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、ハライド、擬ハライドまたはＨの中から独立して選択されるが、Ｒ2がハライドでない場合を除く。Ｒ1は、好ましくは低級アルキルまたはハライドであり、より好ましくはＭｅまたはＣｌである。Ｒ2は、好ましくは低級アルキルであり、より好ましくはＭｅである。
【０１２０】
より好ましい実施態様において、化合物は式VIII：
【化１４】
0004202649.tif 000010
[式中、Ｒ1は低級アルキルまたはハライド、好ましくはＭｅまたはＣｌである；Ｒ5は低級アルキルまたは−(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)(ＣＨ2)yＣＨ3である；Ｒ6は低級アルキル、−(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)(ＣＨ2)yＣＨ3またはヘテロアリールである；Ｒ7は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル、Ｓ(Ｏ)2ＮＨＲ50またはＯＳ(Ｏ)2ＮＲ38Ｒ39である；Ｒ8はＣＯＮＲ38Ｒ39、ＣＮ、ヘテロアリール、アルキルスルホニル、(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)(ＣＨ2)yＣＨ3、アルキル、ハライド、擬ハライド、ヒドロキシアルキル、Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)xＳ(Ｏ)2(ＣＨ2)yＣＨ3またはＣ(＝Ｎ−ＯＲ38)(ＣＨ2)yＣＨ3である]
または薬学的に許容されるそれらの誘導体である。
【０１２１】
より好ましい実施態様において、該化合物は式VIIIであり、式中、Ｒ5はＭｅまたはアセチル、好ましくはＭｅである；Ｒ6はＭｅ、アセチルまたは２−オキサゾリルであり、好ましくはＭｅである；Ｒ7は、Ｈ、Ｍｅ、ＯＳＯ2ＮＭｅ2、ＯＣＨ2−シクロプロピル、ヒドロキシまたはＳＯ2ＮＨ−(４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル)であり、好ましくはＨである；Ｒ8は、Ｃ(Ｏ)ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ3、Ｃ(Ｏ)Ｍｅ、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｍｅ)(ＣＨ2−ｔ−Ｂｕ)、ＳＯ2Ｍｅ、２−オキサゾリル、ＳＯ2−イソプロピル、ＳＯ2−ｎ−プロピル、ＣＨ(ＯＨ)Ｍｅ、Ｃ(Ｏ)ＮＭｅ2、Ｃ(＝Ｎ−ＯＭｅ)Ｍｅ、Ｍｅ、Ｃ(Ｏ)Ｅｔ、Ｃｌ、ｎ−プロピルまたはエチルである。即ち、好ましい実施態様において、化合物は、式VIII（式中、Ｒ5およびＲ6はＭｅである；Ｒ7はＨである）である。これらの実施態様において、Ｒ8はＣ(Ｏ)Ｍｅが最も好ましい。
【０１２２】
本明細書中の式VIIIの好ましい化合物は、Ｎ−(４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル)−２−(２−アセチル−４,６−ジメチルフェニルアミノカルボニル)ベンゼンスルホンアミドを包含する。
【０１２３】
別の実施態様において、該化合物は式Ｉであり、式中、Ｍは(ＣＨ2)z、ｚは０から６、好ましくは０から３、より好ましくは１である。即ち、より好ましい実施態様において、式Ｉの化合物は、式IX：
【化１５】
0004202649.tif 000011
または薬学的に許容されるそれらの誘導体であり、式中、Ｒ1およびＲ2は下記のような(ｉ)、(ii)または(iii)のいずれかである：
【０１２４】
(ｉ)Ｒ1およびＲ2は、各々独立してＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、ハライド、擬ハライド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ハロアルキル、ハロアリール、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、ホルミル、置換または非置換アミド、および置換または非置換ウレイドから選択され、ここで該アルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は約１から１４個の炭素原子を有し、直鎖または分枝鎖または環状のいずれかであり、該アリール部分は約４から約１６炭素を含むが、Ｒ2はハライドまたは擬ハライドではない場合を除く；または
(ii)Ｒ1とＲ2は、一緒に−(ＣＨ2)n−を形成し、ここでｎは３から６である；または、
(iii)Ｒ1とＲ2は、一緒に１,３−ブタジエニル(−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−)を形成する；
【０１２５】
Ｒ3およびＲ4は、独立して、水素、ハロ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ(Ｏ)Ｒ41、アルキル、アルケニル、シクロアルキルおよびアリールから選択されるかまたは、一緒にアルキレンまたはアルケニレンを形成し、式中、Ｒ41は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアルキルアミノ、アルキルスルホニルアリールアミノ、アリールスルホニルアルキルアミノまたはアリールスルホニルアリールアミノである；
Ｙ1およびＹ2は各々独立して炭素または窒素である；ａおよびｂは各々独立して０または１である；
【０１２６】
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は各々独立して、下記のような(ｉ)または(ii)から選択される：
(ｉ)Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨＲ38、ＣＯＮＲ38Ｒ39、ＮＯ2、シアノ、ハライド、擬ハライド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルケニルチオ、アルケニルアミノ、アルケニルオキシ、アルケニルスルフィニル、アルケニルスルホニル、アルコキシカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、(アルキル−アミノカルボニル)アルキル、アセトキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、アルキルスルホニルアミノアルキル、シアノアルキル、アセチル、アセトキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、(アセトキシ)アルコキシ、(ヒドロキシ)アルコキシ、ホルミル、スルホニルクロライド、アミノ酸、ヘキソース、Ｏ−グリコシド、リボース、低級アルキル、ＣＮ、−(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)(ＣＨ2)yＣＨ3、−(ＣＨ2)xＣＨ3、(ＣＨ2)xＮＨ−低級アルキル、−(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)ＮＨ2、Ｄ−、Ｌ−またはラセミ体アミノ酸、１級または２級アミド、Ｏ−グリコシド、ヘキソースまたはリボース、−Ｓ(Ｏ)2ＮＨ2、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アセトキシアルキル、−(ＣＨ2)xＣＯＯＨ、−(ＣＨ2)xＣＨ(ＣＯＯＨ)(ＣＨ2)yＣＨ3、ＣＯ2−低級アルキル、ＣＮ、ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)xＳ(Ｏ)2(ＣＨ2)yＣＨ3、Ｃ(＝Ｎ−ＯＲ38)(ＣＨ2)yＣＨ3、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)yＣＨ3、−(ＣＨ2)xＮ(ＣＨ3)2、Ｓ(Ｏ)2ＮＨＲ50、ＯＳ(Ｏ)2ＮＲ38Ｒ39、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ50、−(ＣＨ2)xＯＨおよび−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｎ(Ｈ)Ｒ50の中から選択される；
【０１２７】
式中、Ｒ38およびＲ39は、各々独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロアルキル、アルキルアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルから選択され、および各々水素、低級アルキル、低級アルコキシおよび低級ハロアルキルから選択されるのが好ましい；ｘおよびｙは各々独立して０から１４である；Ｒ50は、例えば水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはヘテロアリールなどの置換基である；または、
(ii)環上で隣接する炭素を置換する、少なくとも２つのＲ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、一緒に、非置換または１個以上の水素をハライド、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロ低級アルキルで置換することによって置換されるアルキレンジオキシ、アルキレンチオキシオキシまたはアルキレンジチオキシ(即ち、−Ｏ−(ＣＨ2)n−Ｏ−、−Ｓ−(ＣＨ2)n−Ｏ−、−Ｓ−(ＣＨ2)n−Ｓ−、ここでｎは１から４、好ましくは１または２である)を形成し、その他のＲ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は(ｉ)の中から選択される；そして
【０１２８】
Ｘは、−Ｃ(Ｒ３)＝Ｃ(Ｒ４)−、Ｓ、ＯまたはＮＲ１１であり、ここでＲ１１は水素であるか、または約３０個まで、好ましくは１から１０個、より好ましくは１から６個の炭素原子を含み、かつ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、Ｃ(Ｏ)Ｒ１５およびＳ(Ｏ)ｎＲ１５（ここでｎは０−２である）から選択される；Ｒ１５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルである；Ｒ１１およびＲ１５は、非置換または、本明細書中に定義された、水素、ハライド、擬ハライド、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アミノ酸、１級および２級アミド、Ｏ−グリコシド、ヘキソース、リボース、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、ＯＣ(Ｏ)Ｒ１６、ＣＯ２Ｒ１６、ＯＣＯ２Ｒ１６、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)ｎＲ１６（式中ｎは０−２である）、ＮＨＯＨ、ＮＲ１２Ｒ１６、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＲ１６、Ｒ１２ＮＣＯＲ１６およびＣＯＮＲ１２Ｒ１６を包含するＺから各々独立して選択された１以上の置換基で置換される；Ｒ１６は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、クロライド、ＮＨＲ５０、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールまたは−(ＣＨ２)ｘＯＨである；Ｒ５０は、例えば水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはヘテロアリールなどで置換される；ｘは０から１４である；Ｒ１１およびＺから独立的に選択されたＲ１２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、Ｃ(Ｏ)Ｒ１７およびＳ(Ｏ)ｎＲ１７（ここでｎは０−２である）から選択される；Ｒ１７は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルである；Ｒ１２とＲ１６は一緒にアルキレンを形成する；各Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５およびＲ１６は、Ｚに示したような適当な基の何れかによってさらに置換されてもよい。
【０１２９】
これらの実施態様において、Ｒ3およびＲ4は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成するのが好ましく、およびＸはＳが好ましい。さらに好ましい実施態様において、式IXの化合物は、ベンジル基を用いて２位で置換したベンゾチオフェン−３−スルホンアミドである。即ち、さらに好ましい実施態様において、式IXの化合物は、式Ｘ：
【化１６】
0004202649.tif 000012
または薬学的に許容されるそれらの誘導体であり、式中、Ｒ1およびＲ2は下記のように(ｉ)、(ii)または(iii)のいずれかである：
【０１３０】
(ｉ)Ｒ1およびＲ2は、各々独立してＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、ハライド、擬ハライド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ハロアルキル、ハロアリール、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、ホルミル、置換または非置換アミド、および置換または非置換ウレイドから選択され、ここで該アルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は、約１から１４個の炭素原子を有し、直鎖または分枝鎖または環状のいずれかであり、該アリール部分は約４から約１６炭素を有するが、Ｒ2はハライドまたは擬ハライドではない場合を除く；または
【０１３１】
(ii)Ｒ1とＲ2は、一緒に−(ＣＨ2)n−を形成し、ここでｎは３から６である；または、
(iii)Ｒ1とＲ2は、一緒に１,３−ブタジエニル(−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−)を形成する；
Ｙ1およびＹ2は、各々独立して炭素または窒素である；ａおよびｂは各々独立して０または１である；
【０１３２】
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、各々独立して下記のような(ｉ)または(ii)から選択され：
(ｉ)Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、各々独立してＨ、ＯＨ、ＮＨＲ38、ＣＯＮＲ38Ｒ39、ＮＯ2、シアノ、ハライド、擬ハライド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルケニルチオ、アルケニルアミノ、アルケニルオキシ、アルケニルスルフィニル、アルケニルスルホニル、アルコキシカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、(アルキル−アミノカルボニル)アルキル、アセトキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、アルキルスルホニルアミノアルキル、シアノアルキル、アセチル、アセトキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、(アセトキシ)アルコキシ、(ヒドロキシ)アルコキシ、ホルミル、スルホニルクロライド、アミノ酸、ヘキソース、Ｏ−グリコシド、リボース、低級アルキル、ＣＮ、−(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)(ＣＨ2)yＣＨ3、−(ＣＨ2)xＣＨ3、(ＣＨ2)xＮＨ−低級アルキル、−(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)ＮＨ2、Ｄ−、Ｌ−またはラセミ体アミノ酸、１級または２級アミド、Ｏ−グリコシド、ヘキソースまたはリボース、−Ｓ(Ｏ)2ＮＨ2、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アセトキシアルキル、−(ＣＨ2)xＣＯＯＨ、−(ＣＨ2)xＣＨ(ＣＯＯＨ)(ＣＨ2)yＣＨ3、ＣＯ2−低級アルキル、ＣＮ、ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)xＳ(Ｏ)2(ＣＨ2)yＣＨ3、Ｃ(＝Ｎ−ＯＲ38)(ＣＨ2)yＣＨ3、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)yＣＨ3、−(ＣＨ2)xＮ(ＣＨ3)2、Ｓ(Ｏ)2ＮＨＲ50、ＯＳ(Ｏ)2ＮＲ38Ｒ39、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ50、−(ＣＨ2)xＯＨおよび−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｎ(Ｈ)Ｒ50の中から選択される；
【０１３３】
ここで、Ｒ３８およびＲ３９は、各々独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロアルキル、アルキルアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルから選択され、各々水素、低級アルキル、低級アルコキシおよび低級ハロアルキルから選択されるのが好ましい；ｘおよびｙは、各々独立して０から１４である；Ｒ５０は、例えば水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはヘテロアリールなどの置換基である；または
(ii) 環上で隣接する炭素を置換する、少なくとも２つのＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、一緒に、非置換または１個以上の水素をハライド、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロ低級アルキルで置換することによって置換されるアルキレンジオキシ、アルキレンチオキシオキシまたはアルキレンジチオキシ(即ち、−Ｏ−(ＣＨ２)ｎ−Ｏ−、−Ｓ−(ＣＨ２)ｎ−Ｏ−、−Ｓ−(ＣＨ２)ｎ−Ｓ−、ここでｎは１から４、好ましくは１または２である)を形成し、その他のＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、(ｉ)の中から選択される。
【０１３４】
より好ましい実施態様において、該化合物は式Ｘであり、式中、Ｒ1は、ハロまたは低級アルキルである；Ｒ2は低級アルキルである；Ｒ5は低級アルキルまたは−(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)(ＣＨ2)yＣＨ3である；Ｒ6は低級アルキル、−(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)(ＣＨ2)yＣＨ3、またはヘテロアリールである；Ｒ7は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル、Ｓ(Ｏ)2ＮＨＲ50およびＯＳ(Ｏ)2ＮＲ38Ｒ39である；
【０１３５】
ここで、Ｒ38およびＲ39は各々独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロアルキル、アルキルアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルから選択され、各々水素、低級アルキル、低級アルコキシおよび低級ハロアルキルから選択されるのが好ましい；ｘおよびｙは各々独立して０から１４である；Ｒ50は水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはヘテロアリールである；
【０１３６】
Ｒ8は、ＣＯＮＲ38Ｒ39、ＣＮ、ヘテロアリール、アルキルスルホニル、(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)(ＣＨ2)yＣＨ3、アルキル、ハライド、擬ハライド、ヒドロキシアルキル、Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)xＳ(Ｏ)2(ＣＨ2)yＣＨ3またはＣ(＝Ｎ−ＯＲ38)(ＣＨ2)yＣＨ3である；
Ｒ9はＨである；Ｙ1およびＹ2は各々独立して炭素または窒素である；ａは、Ｙ2が炭素である場合、１である；ａは、Ｙ2が窒素である場合、０である；ｂは、Ｙ1が炭素である場合、１である；ｂは、Ｙ1が窒素である場合、０である。
【０１３７】
これらの実施態様において、Ｙ1およびＹ2は好ましくは炭素である；ａおよびｂは、各々１である；Ｒ5、Ｒ6およびＲ8は好ましくは低級アルキル、より好ましくはＭｅである；Ｒ7は、好ましくはＨまたはＳＯ2ＮＨＲ50であり、ここでＲ50は、ヘテロアリール、より好ましくはイソキサゾリル、最も好ましくは４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリルである。
【０１３８】
この実施態様の好ましい化合物は、Ｎ−(４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル)−２−(２,４,６−トリメチルベンジル)ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−スルホンアミドおよびＮ−(４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル)−２−(３−(４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル)アミノスルホニル−２,４,６−トリメチルベンジル)ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−スルホンアミドを包含する。
【０１３９】
また、目的のものは、スルホンアミドの塩、エステル、酸および塩基、溶媒和物、水和物およびプロドラッグを包含する、任意の薬学的に許容される誘導体である。好ましくは、薬学的許容される塩、特にアルカリ金属塩、最も好ましくはナトリウム塩である。
【０１４０】
特に好ましい誘導体は、本明細書中に記載の化合物の塩であって、化合物中、Ｗはアルキレンであり、より特別にはＣＨ2である。これら誘導体の中で、好ましい塩はナトリウム塩である。
【０１４１】
全ての実施態様において、好ましい置換基は、例示的化合物を列挙した表１を参照して決定することも可能である。好ましい化合物は、最も高い活性を示す表１に記載の化合物であって、好ましい置換基は、最も高い活性(最も低濃度での活性）を有する化合物上にある置換基である。
【０１４２】
【表１】
0004202649.tif 000013
【表２】
0004202649.tif 000014
【表３】
0004202649.tif 000015
【表４】
0004202649.tif 000016
＊  Ｎ−(４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル)−２−{[３,４−(メチレンジオキシ)−６−メチルフェニル)アセチル]−チオフェン−３−スルホンアミドと比較したＥＴAアンタゴニスト活性
−−  １００μＭあたりの％阻害が、利用不能もしくは測定不能
【０１４３】
ここで提供した化合物はまた、既知のエンドセリンアンタゴニスト(下記の表２参照)と比較して、改善された薬物動力学的性質を示す。表２に示したように、ここで提供した化合物は、既知のエンドセリンアンタゴニストと比較して、増大した経口利用可能性と選択性を有する。例えば、Ｎ−(２−アセチル−４,６−ジメチルフェニル)−３−{[(３,４−ジメチル−５−イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル}−２−チオフェンカルボキサミドは、１４８.１％の経口利用可能性を示し、一方、Ｎ−(４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル)−２−{[３,４−(メチレンジオキシ)−６−メチルフェニル)アセチル]−チオフェン−３−スルホンアミドは、４３.６％の経口利用可能性を有する。さらに、Ｎ−(２−アセチル−４,６−ジメチルフェニル)−３−{[(３,４−ジメチル−５−イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル}−２−チオフェンカルボキサミドは、４４１,０００のＥＴB受容体に対するＥＴA受容体の拮抗作用選択性を示す。一方、Ｎ−(４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル)−２−{[３,４−(メチレンジオキシ)−６−メチルフェニル)アセチル]−チオフェン−３−スルホンアミドは、同じアッセイで、２０,９５０の選択性を有する。
【０１４４】
表２はまた、既知のエンドセリン受容体アンタゴニストと比較して、ここで提供する化合物のインビトロおよびインビボの両方で改善された許容限界量を示したデータを提供する。実施例２４を参照のこと。
例えば、Ｎ−(２−アセチル−４,６−ジメチルフェニル)−３−{[(３,４−ジメチル−５−イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル}−２−チオフェンカルボキサミドは、ＣＰ４５０２Ｃ９酵素、２Ｃ１９酵素、および３Ａ４酵素の阻害を測定するインビトロでのアッセイで、それぞれ７.６、１２６.３、および２８.０のＩＣ50値を有し、一方、Ｎ−(４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル)−２−{[３,４−(メチレンジオキシ)−６−メチルフェニル]アセチル}−チオフェン−３−スルホンアミドは、同じアッセイで、それぞれのＩＣ50値が０.０３、０.２、および０.０９である。さらに、Ｎ−(２−アセチル−４,６−ジメチルフェニル)−３−{[(３,４−ジメチル−５−イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル}−２−チオフェンカルボキサミドは、約１ｍｇ／ｋｇで、急性低酸素症のモデルにおいて、インビボでの平均肺動脈血圧(ＭＰＡＰ)の増大の５０％阻害を示し、一方Ｎ−(４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル)−２−{[３,４−(メチレンジオキシ)−６−メチルフェニル)アセチル]−チオフェン−３−スルホンアミドは、２.５ｍｇ／ｋｇで、同じアッセイで、ＭＰＡＰの増大の５０％阻害を示す。
表２に付加的なデータを提供した。
【０１４５】
従って、ここで提供した化合物は、既知のエンドセリン受容体アンタゴニストと比較して、インビトロおよびインビボ アッセイの両方で示されたような、改善された薬物動力学的な性質および改善された許容限界量を有する。
【表５】
0004202649.tif 000017
【表６】
0004202649.tif 000018
【表７】
0004202649.tif 000019
$  ％
+  ＥＴBのＩＣ50／ＥＴAのＩＣ50
【０１４６】
【表８】
0004202649.tif 000020
【表９】
0004202649.tif 000021
*  ＩＣ50値(μＭ)
【表１０】
0004202649.tif 000022
【表１１】
0004202649.tif 000023
# インビボモデル、すなわち平均肺動脈血圧増加(ｍｇ／ｋｇ)の５０％阻害に達する用量
【０１４７】
Ｂ.化合物の製法
必要な活性を有する、いくつかの上記の化合物およびその他の化合物の製法は、実施例に示した。その合成方法がはっきりと例示されていない化合物は、適切なすぐに利用可能な試薬を置き換えることによる、実施例で詳細に記載された、１もしくはそれ以上の方法の、常套的な修飾によって合成し得る。
ここで記載した多くの化合物は、３−スルファモイル−２−アリールアミノカルボニルチオフェン誘導体である。一般的に、これらの化合物は適切な３−スルファモイルチエニルカルボン酸と、置換または非置換アニリンのカップリングによって製造する。
【０１４８】
３−スルファモイルチエニルカルボン酸は、当業者に既知の様々な方法によって製造され得る。一般的に、合成の多くは、乾燥ピリジン中で、もしくはテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)と水酸化ナトリウム中での、塩化カルボアルコキシチエニルスルホニルと、アミノイソオキサゾールの縮合に関する。続くカルボアルコキシ基の加水分解は、望ましい酸を提供する。塩化スルホニルとアミノイソオキサゾールは、市販されているか、または実施例に記載されている方法によって製造し得るか、当業者に利用可能な他の方法を用いるか、の何れかによって得られる。(例えば、米国特許第 4,659,369 号、第 4,861,366 号、および第 4,753,672 号を参照のこと)
【０１４９】
例えば、塩化チエニルスルホニルは、下記の方法によって製造し得る。３−スルファモイルチオフェン前駆体は、例えば臭素またはＮ−ブロモスクシンイミドとの反応によって、２位を臭素化し得る。続く例えばｎ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウムとの金属−ハロゲン交換、および二酸化炭素との反応は、望ましい酸を提供する。代わって、２−チエニルカルボン酸誘導体は、例えば硫酸中で三酸化硫黄と反応させることによって、３位をスルホン化し得る。得られた硫酸を塩化スルホニルに転換し(例えば、五塩化亜リン酸、三塩化亜リン酸、オキシ塩化亜リン酸、塩化チオニル、または塩化オキサリルとの反応によって)、次に適切なアミンとの反応によって、望ましいスルファモイルチエニルカルボン酸誘導体を提供する。中間体の塩化スルホニルはまた、直接チエニルカルボン酸誘導体と、クロロスルホン酸を反応させることによって、製造し得る。
【０１５０】
Ｎ−(アルキルイソオキサゾリル)スルホンアミドは、乾燥ピリジン中で、アミノイソオキサゾールと塩化スルホニルを、触媒４−(ジメチルアミノ)ピリジンと共にもしくは無しで、縮合させることによって製造し得る。Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソオキサゾリル)スルホンアミドと、Ｎ−(４,５−ジメチル−３−イソオキサゾリル)スルホンアミドは、５−アミノ−３,４−ジメチルイソオキサゾールのような相当するアミノジメチルイソオキサゾールから製造し得る。例えば、Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソオキサゾリル)−２−(カルボメトキシ)チオフェン−３−スルホンアミドは、乾燥ピリジン中で、塩化 ２−メトキシカルボニルチオフェン−３−スルホニルと、５−アミノ−３,４−ジメチルイソオキサゾールから製造し得る。
【０１５１】
Ｎ−(４−ハロイソオキサゾリル)スルホンアミドは、塩基として水酸化ナトリウムを含むＴＨＦ中で、塩化スルホニルと、アミノ−４−ハロイソオキサゾールを縮合させることによって製造し得る。例えば、Ｎ−(４−ブロモ−３−メチル−５−イソオキサゾリル)チオフェン−２−スルホンアミドは、ＴＨＦと水酸化ナトリウム中で、５−アミノ−４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾールと、塩化チオフェン−２−スルホニルから製造し得る。
【０１５２】
これらのスルホンアミドはまた、ピリジン中で、触媒量の４−ジメチルアミノピリジン(ＤＭＡＰ)と共にまたは無しで、相当する塩化スルホニルとアミノイソオキサゾールをから製造し得る。いくつかの場合では、ビス−スルホニル化合物は、主生成物または全生成物として得られる。ビス−スルホン酸生成物は、水酸化ナトリウム水溶液と、メタノールまたはテトラヒドロフランのような適切な補助溶媒を用いて、一般的に室温で容易にスルホンアミドに加水分解し得る。
【０１５３】
置換アニリンは、適切な前駆体である置換ベンゼンと、例えば硝酸と硫酸の混合物で、もしくはテトラフルオロホウ酸 ニトロニウムでニトロ化することによって合成し得る。得られた芳香族性窒素化合物の還元は、例えば亜鉛粉末、触媒的水素化、塩化スズ、または当業者に既知の他の方法によって行い、望ましいアニリンが得られる。
【０１５４】
チエニルカルボン酸とアニリンのカップリングは、チエニルカルボン酸を、相当するアシルイミダゾールへ転換し(例えばカルボニルジイミダゾールとの反応によって)、または相当する塩化アシルへ転換し(例えば塩化オキサリルもしくは塩化チオニルとの反応によって)、次にアニリンと反応させることによって成され、望ましいアリールアミノカルボニルチオフェン化合物が得られる。
【０１５５】
ここで記載した幾つかの化合物は、３−スルファモイル−２−ベンジルアミノカルボニルチオフェン誘導体である。これらの化合物を製造する際、上記の製法において、アニリンをベンジルアミンに置きかえる。適切なベンジルアミンは、相当するベンジル ハロゲン化物とアジドを反応させ、次に得られたベンジル アジドを、例えば触媒的水素化によって、またはトリアルキル−もしくはトリアリールホスフィンによって、還元することによって製造し得る。
【０１５６】
ここで記載した他の化合物は、３−スルファモイル−２−アリールアセチルチオフェン誘導体である。これらの化合物は、適切なベンジルマグネシウムハロゲン化物を、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミドのような、３−スルファモイル−２−チエニルカルボン酸誘導体に加えることによって、生成し得る。このアミドは、酸とカルボニルジイミダゾールを反応させ、次にＮ−メチル−Ｎ−メトキシアミンと反応させることによって製造し得る。
【０１５７】
ここで記載した特定の化合物は、下記のスキームＩ：
【化１７】
0004202649.tif 000024
[式中、Ｒ1はハロゲンまたは低級アルキルの塩化物であり、メチルが好ましい]の方法によって製造し得る。
【０１５８】
式Ａの化合物において、Ｒ60はＣＯと共にカルボン酸もしくはその誘導体を形成する。この例において、Ｒ60は好ましくはＯＲ4[式中、Ｒ4は低級アルキルまたはアルコキシアルキルである]であり、メチルもしくはメトキシメチルが望ましく、またはその他の対象とする化学を満足する何れかの基である。
【０１５９】
式ＣまたはＤの化合物において、Ｒ60はＯＲ4、ＯＨ、ハロゲン、または他の対象とする化学変換を満足するカルボン酸活性基であり、特に塩素が望ましい。
【０１６０】
式ＤまたはＦの化合物において、Ｒ61は、例えばメトキシメチルなどの、対象とする化学を満足する何れかのスルホンアミド保護基である。
式Ｅの化合物において、Ａｒは、何れかの芳香族環または複素環であり、ベンゼンおよびピリミジンが望ましい。
【０１６１】
ヒトに投薬するのに適した本化合物のプロドラッグおよび他の誘導体はまた、当業者に既知の方法によって計画し、製造し得る。(例えば、Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392 参照)
【０１６２】
ここで記載した化合物を製造し、インビトロ アッセイで、幾つかの場合では、インビボ動物モデルで、活性の試験をした。核磁気共鳴スペクトル(ＮＭＲ)、マス・スペクトル、赤外吸収スペクトル、および高速液体クロマトグラフィー分析は、合成された化合物が、該化合物に期待された構造を満足する構造を有し、一般的に９５％以上純粋であることを示した。ここで例示した、または記載した全ての化合物は、エンドセリン アンタゴニストとしての活性を示した。
【０１６３】
Ｃ.本化合物の生理活性の査定
本化合物がエンドセリン・ペプチドの何れかの生理活性を有するか、またはエンドセリン・ペプチドを干渉し得るかもしくは阻害し得るかを同定するための試験を行うために、標準的な生理学的、薬理学的、および生化学的方法が利用可能である。エンドセリン受容体に結合し得る、またはエンドセリン受容体への結合において１もしくはそれ以上のエンドセリン・ペプチドと競合するなどの、インビトロ活性を示す化合物は、エンドセリン受容体を単離する方法と、エンドセリン受容体の特異性を分類する方法を用い得、そしてエンドセリン介在疾患の処置方法に用いる候補である。
【０１６４】
従って、エンドセリン アンタゴニストまたはアゴニストである、ここで特別に同定したものを加えた式ＩおよびIIの他の望ましい化合物は、該スクリーニングアッセイを用いて同定し得る。
【０１６５】
１.エンドセリン・ペプチドの活性を修飾した同定化合物
本化合物を、エンドセリン−１の活性を修飾し得るか試験する。化合物がエンドセリンの活性を修飾し得るかを査定するための、当業者に既知である非常に多くのアッセイがある。(例えば、Ishikawa らの米国特許第 5,114,918 号；BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD.らの欧州特許出願第 1 0 436 189 号(１９９１年１０月７日)；Borges らの (1989) Eur. J. Pharm. 165：223-230；Filep らの (1991) Biochem. Biophys. Res. Commun. 177：171-176 参照)インビトロの研究は、インビボの研究(例えば、Ishikawa らの米国特許第 5,114,918 号；BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD の欧州特許出願第 1 0 436 189 号(１９９１年１０月７日) 参照)と、それによって査定された薬学的活性で確証を得られる。該アッセイは、実施例に記載され、細胞表面にＥＴA受容体およびＥＴB受容体の何れかを発現するよう遺伝子操作された細胞株から単離した、膜上に存在するＥＴAおよびＥＴB受容体への結合に競合する能力を含む。
【０１６６】
アンタゴニスト候補化合物の性質は、エンドセリン誘発インビトロ活性を阻害し得る機能として、例えばラットの門脈、大動脈、子宮、気管、精管などの特定の組織を用いて評価する。(例えば、Borges, R., Von Grafenstein, H. and Knight, D.E.,“Tissue selectivity of endothelin,”Eur. J. Pharmacol 165:223-230, (1989) 参照)エンドセリン アンタゴニストとして、インビボで作用する能力は、高血圧ラット、ｄｄｙマウスまたは他の認識動物モデルで試験し得る。(Kaltenbronn ら、(1990) J. Med. Chem. 33:838-845 参照、また Ishikawa らの 米国特許第 5,114,918 号；および BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD. の 欧州特許出願第 1 0 436 189 号 (１９９１年１０月７日) 参照；またBolger ら、 (1983) J. Pharmacol. Exp. Ther. 225,291-309 参照)該動物試験の結果を用いて、薬学的効能を査定し得、薬学的に有効な用量を決定した。可能なアゴニストはまた、当業者に既知のインビトロアッセイおよびインビボアッセイを用いて査定し得る。
【０１６７】
エンドセリン活性は、試験化合物が摘出されたラットの胸部大動脈の収縮を刺激し得るかで同定し得る。(Borges ら、(1989)“Tissue selectivity of endothelin”Eur. J. Pharmacol. 165：223-230 参照)本アッセイを行うために、内皮細胞を薄く削り、組織液中、伸張下で環部分をマウントし、試験化合物の存在下でエンドセリンで処理する。エンドセリン誘発伸張の変化を記録する。用量応答曲線を作り得、そして試験化合物の関連阻害力とみなされる情報を提供するために用いる。心臓、骨格筋、腎臓、子宮、気管、精管を含む他の組織は、特定の試験化合物の組織の収縮への効果を査定するために使い得る。
【０１６８】
エンドセリンと同タイプのアンタゴニストは、試験化合物が、異なる組織への、もしくは異なるエンドセリン−受容体のサブタイプを発現する細胞への、エンドセリンの結合を妨げ得るか、またはエンドセリンもしくはエンドセリンの同タイプのアンタゴニストの生物学的効果を妨げ得るかを同定し得る。(Takayanagi ら、(1991) Reg、. Pep. 32: 23-37, Panek ら、(1992) Biochem. Biophys. Res. Commun. 183：566-571 参照)例えば、ＥＴB受容体は、おそらくプロスタシクリンの放出と内皮細胞由来弛緩因子を媒介する、血管の内皮細胞に発現する。(De Nucci ら、(1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85：9797 参照)培養された内皮細胞内では、ＥＴA受容体は検出されないが、ＥＴB受容体は発現する。
【０１６９】
化合物の結合、またはＥＴB受容体へのエンドセリンの結合の阻害は、培養された牛の大動脈の内皮細胞由来の主要な安定な代謝産物６−ケト ＰＧＦ1αによって測定される(例えば、Filep ら、(1991) Biochem. and Biophys Res. Commun. 177: 171-176 参照)ように、プロスタシクリンのエンドセリン−１−介在放出の阻害を測定することによって評価し得る。従って、異なるエンドセリン受容体における本化合物の関連親和性は、受容体のサブタイプで異なる組織を用いた、抑制用量応答曲線を決定することによって査定し得る。
【０１７０】
該アッセイを用いて、ＥＴA受容体とＥＴB受容体に対する、本化合物の関連親和性は、すでに評価され、かつ評価し得る。エンドセリン−１の結合を特異的に阻害するような、望ましい性質を有するものを選ぶ。望ましい活性を示す選ばれた化合物は、治療上有用であり、インビボの効力を査定し得る上記のアッセイを用いて、該使用の試験をする。(例えば、米国特許第 5,248,807 号；米国特許第 5,240,910 号；米国特許第 5,198,548 号；米国特許第 5,187,195 号；米国特許第 5,082,838 号；米国特許第 5,230,999 号；公開カナダ特許第2,067,288 および第 2071193 号；公開イギリス特許第 2,259,450 号；公開国際ＰＣＴ出願第 WO 93/08799 号；Benigi ら、(1993) Kidney International 44：440-444；および Nirei ら、(1993) Life Sciences 52：1869-1874 参照)インビボの効力と相関するインビトロの活性を示す化合物は、適切な医薬組成物に処方され、治療として用いられ得るであろう。
【０１７１】
本化合物はまた、エンドセリン−特異的受容体を単離しおよび同定し、かつよりよく効くエンドセリン アンタゴニストもしくはアゴニストである化合物、または特定のエンドセリン受容体に、より特異的である化合物の設計を助けるための方法に用いられ得る。
【０１７２】
２.エンドセリン受容体の単離
エンドセリン受容体の単離方法を提供する。この方法を行う際には、１もしくはそれ以上の本化合物を支持体に結合し、受容体の親和性精製の方法に用いる。特定の特異性を伴った化合物を選択することにより、異なるＥＴ受容体のサブクラスを同定し得る。
【０１７３】
１もしくはそれ以上の本化合物は、Affi-gel のような適切な樹脂に、共有結合でまたはその他の結合で、エンドセリンを該樹脂に結合させるための当業者に既知の方法によって結合し得る。(Schvartz ら、(1990) Endocrinology 126： 3218-3222 参照)結合した化合物は、ＥＴA受容体、ＥＴB受容体または他のサブクラスの受容体に特異的なものであり得る。
【０１７４】
樹脂は、適切な緩衝液、一般的には生理学的なｐＨ(７から８)で、前平衡化する。選択した組織由来の可溶化した受容体を含む組成物を、化合物が結合した樹脂と混合し、受容体を選択的に溶出する。受容体は、エンドセリン・イソペプチドまたはアナログに結合するかを試験することによって、またはタンパク質を同定し特徴づけるその他の方法によって、同定し得る。受容体の製法、樹脂、および溶出方法は、当業者に既知の標準的なプロトコルの修飾によって行い得る。(例えば、Schvartz ら、(1990) Endocrinology 126: 3218-3222 参照)
【０１７５】
本明細書の任意の化合物への異なる親和性に基づく受容体のタイプを分類する、他の方法を提供する。選択した化合物のエンドセリン受容体に対する親和性を測定するための、ここで記載した何れのアッセイもまた、ここで提供した特定の化合物に対する親和性に基づく受容体のサブタイプを分類するために用いられ得る。特に、一方の受容体に対する親和性が他方の受容体に対する親和性を超えることが知られている、ここで提供した化合物に対する、未知の受容体の結合親和性を測定することによって、未知の受容体をＥＴA受容体またはＥＴB受容体として分類され得る。このような優先的な相互作用は、ここで記載したように製造した化合物で処置する特定の疾患を決定するのに有用である。例えば、ＥＴA受容体に高い親和性を持ち、かつＥＴB受容体に親和性をほとんどまたは全く持たない化合物は、高血圧用薬剤として使用する候補物である；一方、優先的にＥＴB受容体と相互作用する化合物は、抗−喘息薬として使用する候補物である。
【０１７６】
Ｄ.本組成物の処方と投薬
スルホンアミドの処方を、ここで提供する。本処方は、薬学的に許容され得る誘導体、特にここで提供されたスルホンアミド化合物の特定の塩の投薬のために設計された組成物である。塩が中性の形と比べてよりよい安定性を観測したため、該塩、特にナトリウム塩は、特に経口および非経腸の投薬に適している。該組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、分散性錠剤、丸薬、カプセル、粉末、持続性放出製剤およびその他の何れの適切な処方も含む。好ましくは本組成物は丸薬または錠剤の形態をとる。錠剤、カプセル、およびその他の該処方の製造方法は、当業者に既知である。(例えば、Ansel, H.C (1985) Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th Edition, pp. 126-163 参照)
【０１７７】
本処方において、有効濃度の１個もしくはそれ以上の薬学的に許容され得る誘導体を、適切な薬学的な担体または賦形剤と混合する。好ましくは、スルホンアミド化合物は、相当する塩、好ましくは上記で記載した処方によりよいナトリウム塩として誘導される。処方における本化合物の塩の濃度は、投薬の際に、エンドセリン−介在疾患の兆候を改善する量を送達するのに有効である。典型的に、本組成物は１回の用量の投薬に処方される。組成物を処方するために、化合物の重量フラクションを、処置した状態を軽減するまたは改善するのに有効な濃度で、選択した賦形剤中に溶解し、懸濁し、分散し、または別の方法で混合する。ここで提供した、本化合物の投薬に適した薬学的な担体または賦形剤は、当業者に既知の特定の投薬様式に適切な何れの該担体を含む。
【０１７８】
加えて、本化合物は、組成物中で唯一の薬学的に活性な成分として処方し得、または他の有効成分と併用し得る。組織−対象のリポソームを含む、リポソーム懸濁液はまた、薬学的に許容され得る担体として適切であり得る。これらは、当業者に既知の方法によって製造し得る。例えば、リポソームの処方は、米国特許第 4,522,811 号で記載されたように製造し得る。
【０１７９】
塩、好ましくはナトリウム塩としての活性な化合物は、処置される患者に、望ましくない副作用がない状態で、薬学的に許容され得る担体に、治療上有用な効果を発揮するのに十分な量含まれる。治療上有効な濃度は、既知のインビトロのおよびインビボの系内で、本化合物を試験する(例えば、Ishikawa らの米国特許第 5,114,918 号；BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD の欧州特許出願第 1 0 436 189 号 (１９９１年１０月７日); Borges らの(1989) Eur. J. Pharm. 165：223-230；：Filep らの (1991) Biochem. Biophys. Res. Commun. 177：171-176 参照)ことによって、経験的に決定し得、そしてそれからヒトの用量から外挿し得る。
【０１８０】
薬物組成物における活性な化合物のナトリウム塩の濃度は、吸収、不活性化、および活性な化合物の排出速度、化合物の生理学的特徴、投与スケジュール、投薬された量、および当業者に既知の他の要因に依存する。例えば、送達された量が高血圧の兆候を処置するのに十分である。エンドセリン介在疾患を処置するのに有効な量は、微生物感染の処置するために投薬されたスルホンアミド化合物の量より多いと予想される。
【０１８１】
典型的に、治療上有効な用量は、活性成分の血清中の濃度が０.１ｎｇ／ｍｌから約５０−１００μｇ／ｍｌとなるべきである。医薬組成物は、典型的に、１日当たり体重１キログラム当たり約０.００１ｍｇから約２０００ｍｇの化合物を提供すべきである。薬学的な単位投与形は、単位投与形あたり約１ｍｇから約１０００ｍｇ、好ましくは約１０から約５００ｍｇの主要な活性成分または併用した主要な活性成分を提供するよう製造される。
【０１８２】
活性成分は、１度に投薬され得るか、またはより少ない用量に分けて時間をあけて投薬され得る。処置の正確な用量と持続時間は、処置される疾患の関数であり、経験的に、既知の試験プロトコルを用いて、またはインビボもしくはインビトロ試験データから外挿することによって決定し得ると解される。濃度や用量の値はまた、緩和するべき状態の重症度で変化し得ることを注意すべきである。さらに、何れの特定の患者に対しても、特定の投薬療法は、時間に渡って、個人の必要性と、投薬しまたは本組成物の投薬を指示した人の専門的な判断によって調整すべきであると解され、またここで示した濃度範囲は単なる例示であり、請求された組成の範囲または実行を制限するものではないと解される。
【０１８３】
望ましい薬学的に許容され得る誘導体は、酸、塩、エステル、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグの形態を含む。本誘導体は、相当する中性の化合物より安定な形態が選ばれる。薬学的に許容され得る塩が望ましい。より望ましい塩は、アルカリ金属塩、特にナトリウム塩、リン酸水素ナトリウム塩に制限されないナトリウム塩を含む。最も好ましいのはナトリウム塩である。
【０１８４】
従って、医薬組成物を精製するために、１個もしくはそれ以上のここで記載した化合物またはその薬学的に許容され得る誘導体の有効濃度もしくは有効量は、全身のまたは局所の(topicalもしくはlocal)投薬に、適切な薬学的な担体または賦形剤と混合する。化合物は、処置をしようとしているエンドセリン−介在疾患を改善するまたは処置するのに有効な量を含む。本組成物の活性な化合物の濃度は、吸収、不活性化、活性な化合物の排出速度、投与スケジュール、投薬量、特定の処方、および当業者に既知の他の因子に依存する。
【０１８５】
本組成物は、処置すべき疾患に依存して、経口、非経腸、直腸、および局所(topically および locally)を含む適切な経路で投薬されることを意図している。例えば、緑内障のような眼病の処置のためには、眼内の処方と、また硝子体内(intravitreal)注射が予想される。経口の投薬のためには、現在は、カプセルと錠剤が望ましい。非経腸の投薬のためには、ここで記載したように製造された、凍結乾燥した粉末の再構成が望ましい。液体、半液体、または固体の形態の本化合物は、それぞれの投薬経路に適切な方法で処方される。望ましい投薬様式は、非経腸および経口の投薬様式を含む。
【０１８６】
非経腸、皮内、皮下、または局所の使用に使用される溶液もしくは懸濁液は、下記の構成要素：注射のための水、生理食塩水、固形油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたはその他の合成溶媒のような殺菌処理した希釈剤；ベンジルアルコールおよびメチルパラベンのような抗菌剤；アスコルビン酸および亜硫酸ナトリウムのような抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸(ＥＤＴＡ)のようなキレート剤；酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液のような緩衝液；および塩化ナトリウムもしくはデキストロースのような毒性調整薬を含み得る。
非経腸の製剤は、アンプル、使い捨てのシリンジ、１回または複数回の用量の、ガラス製、プラスチック製、またはその他の適切な物質で作られたバイアルに封入し得る。
【０１８７】
十分な溶解性を示す化合物の例において、化合物を可溶化する方法が用いられ得る。該方法は、当業者に既知であるか、またはジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)のような補助溶媒の使用、tween のような界面活性剤の使用、または炭酸水素ナトリウム水溶液への溶解を含み、これらに制限されない。本化合物のプロドラッグのような本化合物の誘導体はまた、有効な医薬組成物を処方する際に用いられる。
【０１８８】
スルホンアミド化合物のナトリウム塩を混合するもしくは添加する上で、得られた混合物は、溶液、懸濁液、乳化液などであり得る。得られた混合物の形態は、意図した投薬方法、および選択した担体もしくは賦形剤への本化合物の溶解性を含む幾つかの要素に依存する。有効な濃度は、処置する疾患、不調、もしくは状態の兆候を、十分に改善し、経験的に決定し得る。
【０１８９】
処方は、ヒトと動物に投薬するために、適切な量の本化合物、特にその薬学的に許容され得る塩、好ましくはナトリウム塩を含む、錠剤、カプセル、丸薬、粉末、顆粒、滅菌処理した非経腸の溶液もしくは懸濁液、経口の溶液もしくは懸濁液、油−水型乳液のような単位投与形で提供される。薬学的に治療上活性な化合物およびその誘導体は、典型的に処方され、単位投与形もしくは複数回投与形で投与される。ここで用いられる単位投与形は、ヒトと動物の患者に適切な、かつ当業界で既知のように個別に包装された物理学的に別々の単位を言う。それぞれの単位投与形は、必要な担体、賦形剤または希釈剤を組み合わせた、治療上活性な化合物の、望ましい治療効果を生むのに十分であると前もって決められた量を含む。単位投与形の実施例は、アンプル、シリンジ、個別に包装された錠剤もしくはカプセルを含む。単位投与形は、分けてもしくは複数回で投与され得る。複数回投与形は、一つに包装された、分離された単位投与形で投薬すべき、複数の同一の単位投与形である。複数回投与形の実施例は、バイアル、錠剤もしくはカプセルの瓶、パイント瓶、ガロン瓶を含む。このために、複数回投与形は、分離して包装されていない単位投与形の複数である。
【０１９０】
本組成物は、活性な成分に加えて：ラクトース、スクロース、リン酸二カルシウム、またはカルボキシメチルセルロースのような希釈剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびタルクのような潤滑剤；澱粉、アカシアゼラチンゴムのような天然ゴム、グルコース、糖蜜、ポリビニルピロリドン、セルロースおよびその誘導体、ポビドン、クロスポビドンおよび当業者に既知の他の結合剤のような、結合剤を含み得る。液体の薬学的に投薬可能な組成物は、例えば、上記で定義した活性な化合物と任意に医薬添加物を、例えば水、生理食塩水、水性のデキストロース、グリセロール、グリコール、エタノールなどの担体中で、溶解するか、分散するか、または他の方法で混合することによって、溶液または懸濁液を作ることによって製造し得る。望むなら、投薬すべき医薬組成物はまた、加湿剤、乳化剤、または可溶化剤、ｐＨ緩衝剤のような、例えば酢酸塩、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ソルビタン モノラウリン酸エステル、トリエタノールアミン、酢酸ナトリウム、オレイン酸 トリエタノールアミン、および他の該当する薬剤などの、少量の毒性のない補助剤を含み得る。該投与形を製造する実際の方法は、当業者に既知であるか、または明らかである；例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 15th Edition, 1975 参照。投薬するための本組成物または処方は、何れの場合においても、処置する患者の症状を軽減するのに十分な量の、活性な化合物を含む。
【０１９１】
無毒な担体から構成されるバランスで、０.００５％から１００％の範囲で活性成分を含む投与形または組成物を製造し得る。経口の投与形のために、薬学的に許容され得る無毒な組成物は、例えば、医薬用のマンニトール、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、セルロース誘導体、クロスカーメルロース ナトリウム、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムまたはサッカリン ナトリウムなどの、何れかの一般的に用いられる賦形剤の混合によって形成される。該組成物は溶液、懸濁液、錠剤、カプセル、粉末、およびインプラント、微小カプセル封入送達システム、およびコラーゲン、エチレンビニル 酢酸エステル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸などの生分解性、生物学的適合性ポリマーなど(これらに制限されない)の持続的放出処方を含む。これらの処方の製造方法は、当業者に既知である。意図した組成物は、０.００１％−１００％の、好ましくは０.１−８５％の、典型的には７５−９５％の活性成分を含む。
【０１９２】
活性な化合物の塩、好ましくはナトリウム塩は、時間放出処方または時間放出コーティングのような、化合物が体から素早く排出されることから保護する担体と共に製造し得る。
【０１９３】
本処方は、望ましい性質の組み合わせを得た他の活性な化合物を含み得る。ここで記載されたような式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容され得る塩および誘導体はまた、治療または予防の目的で、１もしくはそれ以上の上記の疾患または医学的状態を処置する際に価値がある、一般的に当分野で既知の他の医薬、すなわちベータ−アドレナリン作用ブロッカー(例えばアテノロル)、カルシウムチャンネルブロッカー(例えばニフェジピン)、アンギオテンシン転化酵素(ＡＣＥ)阻害剤(例えばリシノプリル)、利尿剤(例えばフロセミドまたはヒドロクロロチアジド)、エンドセリン転化酵素(ＥＣＥ)阻害剤(例えばホスホラミドン)、中間ペプチド内部加水分解酵素(ＮＥＰ)阻害剤、ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤、一酸化窒素供与体、抗酸化剤、血管拡張神経剤、ドーパミン アゴニスト、神経保護剤、ステロイド、ベータ−アゴニスト、抗凝固薬または血栓溶解剤のような医薬と共に都合よく投薬される。この組み合わせた治療は、ここで提供される組成物および処置方法のさらなる態様を構成すると解される。
【０１９４】
１.経口の投薬のための処方
経口の医薬投与形は、固体、ゲル、または液体の何れかである。固体の投与形は、錠剤、カプセル、顆粒、およびバルク粉末である。経口の錠剤のタイプは、腸溶性−コーティング、糖衣またはフィルム−コーティングし得る、圧縮されたチュアブル・トローチ剤および錠剤を含む。カプセルは、硬いもしくは柔らかいゼラチンカプセルであり、一方、顆粒および粉末は、当業界で既知の他の成分と組み合わせた非発泡性の、または発泡性の泡沫として提供される。
【０１９５】
ある具体的態様において、本処方は、固体の投与形、好ましくはカプセルまたは錠剤である。錠剤、丸薬、カプセル、トローチ剤などは、下記の何れかの成分：結合剤；希釈剤；崩壊剤；潤滑剤；滑剤；甘味料；風味剤、または似た性質の化合物を含み得る。
【０１９６】
結合剤の実施例は、微小性セルロース、トラガカントゴム、グルコース溶液、アカシアゴム、ゼラチン溶液、スクロースおよび澱粉ペーストを含む。潤滑剤は、タルク、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、石松子およびステアリン酸を含む。希釈剤は、例えばラクトース、スクロース、澱粉、カオリン、塩、マンニトールおよびリン酸二カルシウムを含む。滑剤は、コロイド状二酸化ケイ素(これに制限されない)を含む。崩壊剤は、クロスカーメロース ナトリウム、澱粉グリコール酸ナトリウム、アルギン酸、とうもろこし澱粉、じゃがいも澱粉、ベントナイト、メチルセルロース、寒天およびカルボキシメチルセルロースを含む。着色剤は、例えば何れの認可された認証付き水溶性ＦＤ染料、Ｃ染料、およびその混合物；および水和アルミナに懸濁した水溶性ＦＤ染料、Ｃ染料を含む。甘味料は、スクロース、ラクトース、マンニトール、および、シクラメート ナトリウム、サッカリン、および大多数のスプレー乾燥風味剤のような人工甘味料も含む。風味剤は、果物のような植物から抽出した天然の風味剤と、ペパーミントやサリチル酸メチル(これらに制限されない)のような快い感覚を生む合成化合物の混合を含む。加湿剤は、プロピレングリコール モノステアリン酸エステル、モノオレイン酸 ソルビタン、モノラウリン酸 エチレングリコール、およびラウリン酸 ポリオキシエチレンを含む。腸溶性(Emetic)のコーティングは、脂肪酸、脂質、ろう、セラック、アンモニア化セラックおよび酢酸 フタル酸 セルロースを含む。フィルムコーティング剤は、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００および酢酸 フタル酸 セルロースを含む。
【０１９７】
経口の投薬が望ましいならば、化合物の塩は、胃の酸性の環境から保護する組成物の中に提供し得る。例えば、本組成物は、胃の中で完全性を維持し、腸内で活性な化合物を放出する、腸溶性のコーティングの中に処方し得る。本組成物はまた、制酸剤もしくは他の該当する成分と組み合わせて処方し得る。
【０１９８】
単位投与形がカプセルである場合、カプセルは上記のタイプの物質に加えて、脂肪油のような液体の担体を含む。さらに、単位投与形は、単位投与形の物理的な形態を、例えば糖衣やほかの腸溶性の薬剤を変更した様々な他の物質を含む。本化合物はまた、エリキシル、懸濁液、シロップ、カシェ剤、スプリンクル、チューイングガムなどの構成要素として投薬し得る。シロップは、活性な化合物に加え、甘味料としてスクロース、特定の保存料、染料や着色剤、風味剤を含む。
【０１９９】
活性な物質はまた、望ましい作用を損なわない他の活性な物質、または制酸剤、Ｈ２ブロッカー、利尿剤のような望ましい作用を供給する物質と混合し得る。例えば、本化合物が喘息や高血圧を処置するために用いられても、他の気管支拡張薬や抗高血圧剤をそれぞれ用い得る。活性成分は、ここで記載した化合物やその塩である。活性成分はより高い濃度で、約９８重量％以下まで含まれ得る。
【０２００】
錠剤中に含まれる薬学的に許容され得る担体は、結合剤、潤滑剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、風味剤および加湿剤である。腸溶性のコーティングをした錠剤は、腸溶性のために、胃酸の作用に耐性があり、中性もしくはアルカリ性の腸内で溶解し、または崩壊する。糖衣錠は、薬学的に許容され得る物質の異なる層を用いた、圧縮した錠剤である。フィルムコーティングした錠剤は、ポリマーまたは他の適切なコーティングでコートした、圧縮した錠剤である。複数回圧縮した錠剤は、前述の薬学的に許容され得る物質を利用した１以上の圧縮サイクルによって作られた、圧縮された錠剤である。着色剤はまた、上記の投与形で用いられる。風味剤および甘味料は、圧縮された錠剤、糖衣錠、複数回圧縮錠、チュアブル錠中で用いられる。風味剤および甘味料は、特にチュアブルやトローチ剤の処方中で有用である。
【０２０１】
液体の経口投与形は、水溶液、乳液、懸濁液、非発泡性の顆粒から再構成した溶液および／または懸濁液、発泡性の顆粒から再構成した発泡性の製品を含む。水溶液は、例えばエリキシルやシロップを含む。乳液は、油中水型もしくは水中油型の何れかである。
【０２０２】
エリキシルは、透明で、甘味をつけた、ヒドロアルコール性の製品である。エリキシルに用いられる薬学的に許容され得る担体は、溶媒を含む。シロップは、糖類の、例えばスクロースの濃縮した水溶液を含み、保存料を含み得る。乳液は、１つの液体を他の液体中に小球体の形態で分散させた２相系である。乳液中の薬学的に許容され得る担体は、非水性液体、乳化剤および保存料である。懸濁液は、薬学的に許容され得る懸濁剤と保存料を用いる。液体の経口投与形中で再構成される、非発泡性の顆粒中に用いられる薬学的に許容され得る物質は、希釈剤、甘味料および加湿剤を含む。液体の経口投与形中で再構成される、発泡性の顆粒中に用いられる薬学的に許容され得る物質は、有機酸と二酸化炭素源を含む。着色剤と風味剤は、上記の全ての投与形で用いられる。
【０２０３】
溶媒は、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコールおよびシロップを含む。保存料の実施例は、グリセリン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウムおよびアルコールを含む。乳液に用いられる非水性液体の実施例は、無機油および綿実油を含む。乳化剤の実施例は、ゼラチン、アカシアゴム、トラガカントゴム、ベントナイト、およびポリオキシエチレン ソルビタン モノオレイン酸エステルのような界面活性剤を含む。懸濁剤は、カルボキシメチルセルロース ナトリウム、ペクチン、トラガカントゴム、ベーガム（Veegum）およびアカシアゴムを含む。希釈剤は、ラクトースおよびスクロースを含む。甘味料は、スクロース、シロップ、グリセリン、およびシクラメート ナトリウムおよびサッカリンのような人工甘味料を含む。加湿剤は、プロピレングリコール モノステアリン酸エステル、ソルビタン モノオレイン酸エステル、エチレングリコール モノラウリン酸エステル、およびポリオキシエチレン ラウリン酸エステルを含む。有機酸は、クエン酸および酒石酸を含む。二酸化炭素源は、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムを含む。着色剤は、認可された認証付き水溶性のＦＤ染料、Ｃ染料、およびその混合物を含む。風味剤は、果物のような植物から抽出された天然の風味剤、および快い味覚を生む合成化合物の混合を含む。
【０２０４】
固体の投与形のために、例えばプロピレン カーボネート、植物油もしくはトリグリセリド中の溶液もしくは懸濁液は、好ましくはゼラチンカプセルに充填される。該溶液およびそのカプセル充填法は、米国特許第 4,328,245号；第 4,409,239号；および第 4,410,545 号で公開されている。液体の投与形のために、溶液、例えばポリエチレングリコールの溶液は、処方する際に測り易いように、十分な量の、例えば水などの薬学的に許容され得る液体の担体で希釈され得る。
【０２０５】
代わって、液体もしくは半−固体の経口の処方は、活性な化合物もしくは塩を、植物油、グリコール、トリグリセリド、プロピレングリコール エステル(例えばプロピレン カーボネート)、および他の該当する担体に、溶解しもしくは分散し、これらの溶液もしくは懸濁液を、硬いもしくは柔らかいゼラチンカプセル殻内に封入することによって製造し得る。他の有用な処方は、米国特許 Nos. Re 28,819 and 4,358,603 に示されている処方を含む。
【０２０６】
ある具体的態様において、本処方は、固体の投与形、このましくはカプセルまたは錠剤である。より望ましい具体的態様において、本処方は、１０−１００重量％の、好ましくは５０−９５重量％の、より好ましくは７５−８５重量％の、最も好ましくは８０−８５重量％の、式Ｉの１個もしくはそれ以上のスルホンアミド化合物の、１個もしくはそれ以上のスルホンアミドまたはスルホンアミド塩、好ましくはリン酸水素ナトリウム塩またはナトリウム塩、より好ましくはナトリウム塩；約０−２５％、好ましくは８−１５％の、ラクトースまたは微晶性セルロースのような希釈剤または結合剤；約０から１０％の、好ましくは約０−７％の、修飾した澱粉もしくはセルロース ポリマーのような、特にクロスカーメロース ナトリウム(クロスカーメロース ナトリウムＮＦは、AC-DI-SOL の名前で、FMC Corporation, Philadelphia, PA で市販されている)のような架橋したカルボキシメチル セルロース ナトリウムや、澱粉グリコール酸ナトリウムのような崩壊剤；０−２％の、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびステアリン酸カルシウムのような潤滑剤を含む、固体の投与形、好ましくはカプセルまたは錠剤である。クロスカーメロース ナトリウムまたは澱粉グリコール酸ナトリウムのような崩壊剤は、活性成分がすぐに開放されるように、セルロースのマトリックスが素早く崩壊し、次にコーティングしたポリマーが溶解するために提供する。全ての具体的態様において、活性成分と補助剤の正確な量は、経験的に決定し得、投薬経路および処置される疾患の関数である。
【０２０７】
例示的な具体的態様において、処方は、約５０％−１００％、好ましくは約７０−９０％の、より好ましくは約８０−９０％の、最も好ましくは８３％の、１個またはそれ以上の式Ｉのスルホンアミド化合物の、１個またはそれ以上の塩；約０−１５％の、好ましくは約１１％の、ラクトースもしくは微晶性セルロースのような希釈剤または結合剤；約０−１０％の、好ましくは約５％の、クロスカーメロース ナトリウムもしくは澱粉グリコール酸ナトリウムのような崩壊剤；約０から５％の、好ましくは１％の、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤を含むカプセルである。錠剤としての固体の投薬形はまた、ここで考慮される。
【０２０８】
ある例示的な望ましい具体的態様において、処方は、８３％の、１個またはそれ以上のスルホンアミド化合物の、１個またはそれ以上のナトリウム塩；１１％の微晶性セルロース；５％のクロスカーメロース ナトリウムもしくは澱粉グリコール酸ナトリウムのような崩壊剤；および１％のステアリン酸マグネシウムを含むカプセルである。
【０２０９】
上記の具体的態様はまた、任意にコーティングし得る錠剤の形態で処方され得る。錠剤は、ここで記載した組成物を含む。
【０２１０】
全ての具体的態様において、錠剤およびカプセルの処方は、活性な成分の溶解性を変えるもしくは維持するために、当業者に既知の方法でコートし得る。従って、これらは例えば、サリチル酸フェニル、ろうおよび酢酸 フタル酸 セルロースのような、慣用の腸溶性の消化可能なコーティングでコーティングし得る。
【０２１１】
２.注射可能な物質、溶液および乳液
一般的に注射、皮下注射か、筋肉注射か、静脈注射の何れかによって特徴付けられる、非経腸の投薬はまた、ここで考慮される。注射可能な物質は、慣用の形態において、液体の溶液もしくは懸濁液、注射によりよい液体の溶液もしくは懸濁液に適した固体、乳液の何れかとして、製造し得る。適切な賦形剤は、例えば水、生理食塩水、デキストロース、グリセロールまたはエタノールである。加えて、望ましいならば、投薬するための医薬組成物はまた、例えば酢酸ナトリウム、ソルビタン モノラウリン酸エステル、オレイン酸 トリエタノールアミンおよびシクロデキストリンなどの、加湿剤、乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定剤、安定化促進剤、およびその他の薬剤のような少量の無毒な補助剤を含む。一定の用量が維持されるような、ゆっくりと放出する、もしくは持続的に放出する系のインプラント(例えば、米国特許第 3,710,795 号参照)はまた、ここで考慮される。該当する非経腸な組成物中に含まれる活性な化合物の百分率は、その組成物の特性、その化合物の活性、患者の必要性に大きく依存する。
【０２１２】
本処方の非経腸の投薬は、静脈への、皮下への、および筋肉への投薬を含む。非経腸の投薬の製法は、注射用に滅菌処理した溶液と、ここで記載した凍結乾燥した粉末のような、皮下の錠剤を含む、使用前に溶媒と合わせるために用意した、滅菌処理した乾燥可溶性製品と、注射用に滅菌処理した懸濁液と、使用前に賦形剤と合わせるために用意した、滅菌処理した乾燥不溶性製品と、滅菌処理した乳液を含む。溶液は、水性もしくは非水性の何れでもよい。
【０２１３】
静脈への投薬の際は、適切な担体は、生理学的な生理食塩水もしくはリン酸緩衝生理食塩水(ＰＢＳ)と、グルコース、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびそれらの混合物のような、濃化剤と可溶化剤を含む溶液を含む。
【０２１４】
非経腸の製品に用いられる薬学的に許容され得る担体は、水性の賦形剤、非水性の賦形剤、抗菌剤、等浸透圧剤、緩衝液、抗酸化剤、局部麻酔薬、懸濁剤、分散剤、乳化剤、沈殿防止剤もしくはキレート剤および他の薬学的に許容され得る物質を含む。
【０２１５】
水性の賦形剤の例は、塩化ナトリウム注射液、Ringers 注射液、等浸透圧デキストロース注射液、滅菌水注射液、デキストロース Ringers 注射液、ラクトース Ringers 注射液を含む。非水性の非経腸の賦形剤は、植物由来の不揮発性油、綿実油、とうもろこし油、ごま油、およびピーナッツ・オイルを含む。静細菌的もしくは静真菌的濃度の抗菌剤は、複数回服用の非経腸の製品に加えなければならず、またフェノールもしくはクレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルエステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム、および塩化ベンズチオニウムを含む。等浸透圧剤は、塩化ナトリウムおよびデキストロースを含む。緩衝液は、リン酸塩およびクエン酸塩を含む。抗酸化剤は、硫酸水素ナトリウムを含む。局部麻酔薬は、プロカイン塩酸塩を含む。懸濁剤および分散剤は、カルボキシメチルセルロース ナトリウム、ヒドロキシプロピル メチルセルロースおよびポリビニルピロリドンを含む。乳化剤は、ポリソルベート ８０ (Tween 80)を含む。金属イオンの沈殿防止剤もしくはキレート剤は、ＥＤＴＡを含む。医薬担体はまた、水と混和する賦形剤としてエチル アルコール、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを、およびｐＨ調整剤として水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、または乳酸を含む。
【０２１６】
薬学的に活性な化合物の濃度は、注射液が望ましい医薬効果を生むのに有効な量を提供するために調整される。正確な用量は、当業界で既知のように、年齢、体重および患者もしくは動物の状態に依存する。
【０２１７】
単位用量の非経腸の製品は、アンプル、バイアル、もしくはニードル付のシリンジに包装される。非経腸の投薬のための全ての製品は、当業界で既知であり、実践されているように、滅菌処理される。
【０２１８】
実例としては、活性な化合物を含む滅菌処理した水溶液の静脈への点滴もしくは動脈への点滴は、投薬の有効な方法である。他の具体的態様は、望ましい医薬効果を生むのに必要であるとして注射される活性な物質を含む滅菌処理した水性もしくは油性の、溶液もしくは懸濁液である。
【０２１９】
注射剤は、局所の投薬および全身の投薬を目的とする。典型的な治療上有効な用量は、処置される組織に、少なくとも約０.１％ｗ／ｗから約９０％ｗ／ｗ以下もしくはそれ以上、好ましくは１％ｗ／ｗ以上の活性化合物の濃度を含ませるよう処方される。活性な成分は、１回で、もしくは間隔をあけて投薬する、幾つかのより少ない用量に分け得る。処置の正確な用量と持続時間は、処置する組織の関数であり、既知の試験プロトコルを用いて、もしくはインビボのまたはインビトロの試験データから外挿することによって、経験的に決定し得ると解される。濃度と用量の値はまた、処置される個人の年齢でも変化し得る。さらに、何れかの特定の患者において、特定の用量の使用は、個人の必要と、その処方を投薬したもしくは投薬を指示した専門化の判断によって、時間を調整すべきであり、ここで示したのどの範囲は、単なる例示であって、請求した処方の範囲もしくは実践を制限することを意図したものではない。
【０２２０】
本化合物は、微粉末にして、または他の適切な形態で懸濁され得るか、またはより溶解性の高い活性な製品を生成するために、もしくはプロドラッグを生成するために、誘導され得る。得られた混合物の形態は、意図された投薬方法および選択した担体もしくは賦形剤中の化合物の溶解性を含む、幾つかの要素に依存する。有効な濃度は、状態の兆候を改善するのに十分であり、経験的に決定し得る。
【０２２１】
多くの例において、ナトリウム塩およびリン酸水素ナトリウム塩を含む、ナトリウム塩の溶液は、中性の化合物と比較して示す。これらの塩はまた、ある水性の処方において、リン酸水素ナトリウム塩と同じく安定であることが分かった。
【０２２２】
３.凍結乾燥した粉末
ここで特別に関心がある、凍結乾燥した粉末は、溶液、乳液、および他の混合物として投薬するために、再構成し得る。凍結乾燥した粉末はまた、固体もしくはゲルとして再構成され、処方され得る。
【０２２３】
特定の具体的態様において、中性のスルホンアミドの処方と比較してより大きな安定性を有する、スルホンアミド化合物のリン酸水素ナトリウム塩もしくはナトリウム塩、好ましくはナトリウム塩の処方を提供する。特に、滅菌処理し、凍結乾燥した粉末としてスルホンアミドのナトリウム塩の処方を提供する。これらの粉末は、中性のスルホンアミドと比較してより大きな安定性を有することが分かった。
【０２２４】
滅菌処理された、凍結乾燥した粉末は、デキストロースもしくは他の適切な賦形剤を含むリン酸ナトリウム緩衝溶液に、ナトリウム塩を溶解することによって製造される。続いて溶液を滅菌ろ過し、次に当業者に既知の標準的な条件下で凍結乾燥することによって、望ましい処方を提供する。簡単には、凍結乾燥した粉末は、約１−２０％の、好ましくは約５から１５％の、デキストロース、ソルビタール、フルクトース、とうもろこしシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スクロースもしくは他の適切な薬剤を、典型的に中性のｐＨの、クエン酸緩衝液、リン酸ナトリウムもしくはリン酸カリウム緩衝液、または当業者に既知の他の緩衝液のような、適切な緩衝液中に、溶解することによって製造する。次いで、スルホンアミドの選択した塩、好ましくはナトリウム塩(緩衝溶液１０−１００ｇｍｓ当たり塩約１ｇｍ、典型的には約１ｇｍ／３０ｇｍｓ)を、好ましくは室温で、より好ましくは約３０−３５℃で、得られた混合物に加え、溶解するまで攪拌する。得られた混合物は、さらにより多くの緩衝液を加えることによって希釈する(得られる塩の濃度は約１０−５０％、典型的には約１５−２５％減少する)。得られた混合物は、滅菌ろ過または微粒子を除去して滅菌を保証するための処置をし、凍結乾燥するためのバイアルに配分する。それぞれのバイアルは、スルホンアミド塩の１回の用量(１００−５００ｍｇ、好ましくは２５０ｍｇ)を含むか、または複数回の用量を含む。凍結乾燥した粉末は、約４℃から室温のような適切な条件下で保存し得る。例示的な製品の詳細は、実施例に示した。
【０２２５】
注射のための、この凍結乾燥した粉末の水での再構成は、スルホンアミドのナトリウム塩の、非経腸の投薬に用いるための処方を提供する。再構成のために、滅菌水もしくは他の適切な担体１ｍｌ当たり、約１−５０ｍｇ、好ましくは５−３５ｍｇ、より好ましくは約９−３０ｍｇを加える。正確な量は、処置する兆候と選択した化合物に依存する。これらの量は、経験的に決定し得る。
【０２２６】
一つの具体的態様において、本処方は、１個もしくはそれ以上のリン酸水素ナトリウムまたはナトリウム、好ましくはナトリウム、１個もしくはそれ以上の式Ｉのスルホンアミド化合物の塩、および１個もしくはそれ以上の下記の：
リン酸ナトリウムもしくはカリウム、またはクエン酸ナトリウムもしくはカリウムのような緩衝液；
ＬＡＢＲＡＳＯＬ、ＤＭＳＯ、ビス(トリメチルシリル)アセトアミド、エタノール、プロピレングリコール(ＰＧ)、またはポリビニルピロリドン(ＰＶＰ)のような可溶化試薬；および
ソルビトールまたはデキストロースのような糖類
を含む、凍結乾燥した固体を含む。
【０２２７】
より好ましい具体的態様において、処方は、１個またはそれ以上の式Ｉのスルホンアミド化合物の、１個またはそれ以上のリン酸水素ナトリウム塩もしくはナトリウム塩、好ましくはナトリウム塩；リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、またはクエン酸塩のような緩衝液；ソルビトールまたはデキストロースのような糖類を含む。
【０２２８】
最も好ましい具体的態様において、処方は、１個またはそれ以上の式Ｉのスルホンアミド化合物の、１個またはそれ以上のナトリウム塩；リン酸ナトリウム緩衝液；およびデキストロースを含む。
【０２２９】
４.局所の投薬
局所の混合物は、記載したように、局所の、および全身への投与のために製造される。得られた混合物は、溶液、懸濁液、乳液などであり、そして、クリーム、ゲル、軟膏、乳液、溶液、エリキシル、外用水薬、懸濁液、着色剤、ペーストｓ、泡沫、エアゾール、潅注、スプレー、坐薬、包帯、皮膚用パッチまたは局所の投薬に適切な他の何れの処方として処方される。
【０２３０】
本化合物のナトリウム塩および他の誘導体は、吸入によるなどの局所使用のためのエアゾールとして処方され得る(例えば、米国特許第 4,044,126 号、第 4,414,209 号、および第 4,364,923 号参照。炎症性疾患、特に喘息の処置に有用なステロイドを送達するためのエアゾールについて述べられている)。呼吸管への投薬のためのこれらの処方は、ネブライザーのためのエアゾールもしくは溶液の形態で、もしくは吸入法による治療のための微粉末として、単独でまたはラクトースのような不活性な担体と組み合わせて在り得る。この場合、処方の粒子は、典型的に径が５０ミクロン未満で、このましくは１０ミクロン未満である。
【０２３１】
本化合物のナトリウム塩は、皮膚や粘膜への局所使用か、ゲル、クリーム、および外用水薬の形態での眼への使用のような局所の(local または topical)使用、大槽内もしくは脊髄内の使用のために処方され得る。局所の投薬は、経皮の送達がまた眼もしくは粘膜への投与、または吸入治療が考慮される。活性な化合物単独で、もしくは薬学的に許容され得る他の賦形剤と組み合わせた鼻腔用溶液はまた、投薬し得る。
【０２３２】
これらの溶液、特に眼病用への使用を意図した溶液は、適切な塩を伴って約ｐＨ５−７の、０.０１％−１０％の等張液として処方される。
【０２３３】
５. 製造品
最後に、本化合物の誘導体、特に塩、酸、エステルおよびプロドラッグ、このましくはナトリウム塩は、包装材、包装材中の ここで提供した化合物の塩、酸、エステルまたはプロドラッグ、好ましくはナトリウム塩（この化合物は、エンドセリンの効果に拮抗し、エンドセリン介在疾患の兆候を改善し、またはＩＣ５０が１０μＭ以下でエンドセリン ペプチドがＥＴ受容体に結合するのを阻害するのに有効である）、および 本化合物もしくはその塩がエンドセリンの効果と拮抗し、エンドセリン−介在疾患を処置し、またはＥＴ受容体へのエンドセリン・ペプチドの結合を阻害するために使われることを記したラベルを含む製造品として包装され得る。
【０２３４】
ここで提供した製造品は、包装材を含む。医薬品を包装するのに用いる包装材は、当業界で周知である。例えば、米国特許第 5,323,907 号、第 5,052,558 号および第 5,033,352 号参照。医薬包剤の実施例は、発泡剤のパック、瓶、チューブ、吸入器、ポンプ、袋、バイアル、容器、シリンジ、瓶、および選択した処方と意図した投薬方法や処置方法に適切な何れの包剤も含み、これらに制限されない。ここで提供された化合物と組成物の、広く並べた処方は、ＰＡＩ、特にＰＡＩ−１が 兆候もしくは発作を媒介するか、または寄与することが暗示される何れの疾患への様々な処置であることが考慮される。
【０２３５】
６.他の経路の投薬のための処方
処置すべき状態に依存して、局所使用、経皮パッチ、直腸の投薬のような他の経路の投薬はまた、ここで使用される。
【０２３６】
例えば、直腸の投薬のための医薬投与形は、直腸の坐薬、全身性の効果のためのカプセルおよび錠剤のために製造する。ここで用いられる直腸の坐薬は、直腸内に挿入するための、１個またはそれ以上の薬理学的もしくは治療上活性な成分を放出する、体温で溶融するもしくは柔らかくなる固体を意味する。直腸の坐薬中に利用される薬学的に許容され得る物質は、基剤もしくは賦形剤と、融点を上げるための薬剤である。基剤の実施例は、ココアバター(ココア油)、グリセリン−ゼラチン、カルボワックス(ポリオキシエチレングリコール)と、脂肪酸のモノ−、ジ−およびトリグリセリドの適切な混合物を含む。様々な基剤の組み合わせが用いられ得る。坐薬の融点を上げるための薬剤は、鯨蝋およびろうを含む。直腸の坐薬は、圧縮法または成型のどちらかによって製造し得る。直腸の坐薬の典型的な重量は、約２から３ｇｍである。
【０２３７】
直腸の投薬のための錠剤およびカプセルは、薬学的に許容され得る物質を用いて、経口の投薬のための処方に関する限り同じ方法によって製造する。
【０２３８】
下記の実施例は、実例となる目的のみを含み、本発明の範囲を制限することを意図したもではない。
【０２３９】
実施例１
化合物７の製法：Ｎ−(２−アセチル−４,６−ジメチルフェニル)−３−{[(３,４−ジメチル−５−イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル}−２−チオフェンカルボキサミド
段階１：化合物１の製法：
【化１８】
0004202649.tif 000025
マグネチック・スターラーバーを備えた２５０ｍＬの丸底フラスコに、５−アミノ−３,４−ジメチルイソオキサゾールを２０.０ｇｍと、ピリジンを５０ｍＬと、ジメチルアミノピリジンを２.０ｇｍ(触媒量)加えた。塩化 ２−カルボキシメチル−３−チオフェンスルホニル２１.５ｇｍを一度に加える際に、混合物を氷浴で冷却した。フラスコに封をし、氷浴を除き、反応物を室温で一晩攪拌した。ピリジンの大部分をロータリーエバポレーターで除去し、残さを酢酸エチルと２Ｎ ＨＣｌの層間に分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した(２×)。合わせた抽出層を希ＨＣｌ(２×)、塩水(２×)で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、油状物として化合物１を２３.２ｇｍ得た。
【０２４０】
段階２Ａ：化合物２の製造
【化１９】
0004202649.tif 000026
マグネチック・スターラーバーと滴下ろうとを備えた１Ｌの丸底フラスコに、化合物１を２３.１ｇｍと、塩化メチレンを５００ｍＬと、ジイソプロピルアミンを２８.４ｇｍを加えた。反応物を氷浴で冷却し、ブロモメチル メチルエーテルを６.０ｍＬ滴下した。氷浴を除き、反応物を室温で一晩攪拌した。この時点で、水２００ｍＬを加え、反応物を３０分間攪拌した。層を分離し、水層を塩化メチレンで抽出した(２×)。合わせた有機層を０.５Ｎ ＨＣｌ、水、飽和炭酸水素ナトリウム、塩水で洗浄し、最後に硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過し、ロータリーエバポレーターで蒸留し、油状物を得た。油状物は、さらにシリカゲルのクロマトグラフィーによって、酢酸エチル／へキサン ２５−３０％を溶出液として用いて精製し、油状物として化合物２を２１.５ｇｍ得た。
【０２４１】
段階２Ｂ：化合物３の製法
【化２０】
0004202649.tif 000027
マグネチック・スターラーバーを備えた５００ｍＬの丸底フラスコに、化合物２を２１.４ｇｍと、テトラヒドロフランを１２０ｍＬと、１Ｎ 水酸化ナトリウムを１２０ｍＬ加えた。反応物は、反応が完了するまで(約３−４時間)速く攪拌した。テトラヒドロフランの大部分をロータリーエバポレーターで除去し、残さを水５０ｍＬと混合した。次いで１Ｎ ＨＣｌを１３０ｍＬ加えることによって、この混合物を酸性にし、酢酸エチル２００ｍＬで抽出した(２×)。合わせた有機層を水(５０ｍＬ)で、次いで塩水(５０ｍＬ)で洗浄し、最後に硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、放置しておくと固化する黄色の油状物として化合物３を２０.１ｇｍ得た。
【０２４２】
段階２Ｃ：化合物４の製法
【化２１】
0004202649.tif 000028
マグネチック・スターラーバーと滴下ろうとを備えた１Ｌの丸底フラスコに、化合物３を１９.７ｇｍと、塩化メチレンを２００ｍＬと、ピリジンを５滴加えた。塩化メチレン１００ｍＬ中の塩化オキサリル１２８ｍＬを滴下した。滴下ろうとを還流管に置き換え、反応物を穏やかに３時間還流し、その後ロータリーエバポレーターで濃縮し、褐色の固体として化合物４を２０.９ｇｍ得た。この物質をさらに精製せずに直接段階３に用いた。
【０２４３】
段階３：化合物６の製法
【化２２】
0004202649.tif 000029
マグネチック・スターラーバーと滴下ろうとを備えた１Ｌの丸底フラスコに、２−アセチル−４,６−ジメチルアニリン(５)を１８.５ｇｍと、塩化メチレンを１５０ｍＬ加えた。これに塩化メチレン３５０ｍＬに溶解した２０.７ｇｍの化合物４を滴下した。反応物を室温で３時間攪拌し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残さにエーテル２００ｍＬを加え、混合物をろ過した。フィルターケーキをエーテル３×１００ｍＬで洗浄した。合わせたろ液を３×１００ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ、次にそれぞれ１００ｍＬの水、飽和炭酸水素ナトリウムおよび塩水で洗浄した。次いで溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、半結晶性物質を得た。この物質を２００ｍＬのエーテルでトリチュレートし、白色固体として化合物６を２３.７ｇｍ得た。
【０２４４】
段階４Ａ：化合物７の製法
【化２３】
0004202649.tif 000030
マグネチック・スターラーバーと還流管を備えた５００ｍＬの丸底フラスコに、化合物６を２３.７ｇｍと、メタノールを１８０ｍＬと、濃ＨＣｌを９０ｍＬ加えた。混合物を４時間還流した。加熱を停止し、混合物を攪拌しながら氷浴で冷却した。約３０分後、混合物をろ過し、フィルターケーキを水とメタノールの混合液で洗浄し、化合物７を１８.３ｇｍ得た。この物質を、酢酸エチル／ヘキサンで再結晶し、白色固体として本物質を１６.８ｇｍ得た：融点１５８−１６０℃
【０２４５】
段階４Ｂ：化合物７のナトリウム塩の製法
【化２４】
0004202649.tif 000031
酢酸エチル８００ｍＬとテトラヒドロフラン２００ｍＬに可溶化した１６.８ｇｍの化合物７に、飽和炭酸水素ナトリウム１００ｍＬを加えた。層を分離し、有機層をさらに飽和炭酸水素ナトリウム２×１００ｍＬで洗浄した。合わせた炭酸水素ナトリウム洗浄液を酢酸エチルで逆抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、泡沫を得た。この物質を、水３００ｍＬに可溶化し、得られた溶液をろ過し、凍結乾燥し、白色固体として化合物７のナトリウム塩を１５.５ｇｍ得た。
【０２４６】
実施例２
化合物９の製法：Ｎ−(２−シアノ−３,４,６−トリメチルフェニル)−３−{[(３,４−ジメチル−５−イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル}−２−チオフェンカルボキサミド
【化２５】
0004202649.tif 000032
Ｎ−(２−シアノ−３,４,６−トリメチルフェニル)−３−{[(３,４−ジメチル−５−イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル}−２−チオフェンカルボキサミドは、段階３の２−シアノ−３,４,６−トリメチルアニリン(８)を、２−アセチル−４,６−ジメチルアニリンに置き換えた他は、実施例１の製法に従って製造した。
【０２４７】
実施例３
化合物１６の製法：３−{[(４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル)アミノ] スルホニル}−Ｎ−(３,４,６−トリメチル−２−プロパノイルフェニル)−２−チオフェンカルボキサミド
段階１：化合物１０の製法：３−{[(４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル}−２−チオフェンカルボン酸
【化２６】
0004202649.tif 000033
３−{[(４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル}−２−チオフェンカルボン酸メチルエステル４６.５ｇを含む５００ｍＬの丸底フラスコに、１Ｎ 水酸化ナトリウムを２５０ｍＬ加えた。混合物を出発物質がなくなるまで攪拌した。反応物を２Ｎ 塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した(３×１００ｍＬ)。合わせた抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ4)、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、固体として化合物１０を４２.５ｇ得た。
【０２４８】
段階２Ａ：化合物１１の製法：３−{[(４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル}−Ｎ−メトキシメチル−２−チオフェンカルボン酸メトキシメチルエステル.
【化２７】
0004202649.tif 000034
マグネチック・スターラーバーと滴下ろうとを備えた２Ｌの丸底フラスコに、化合物１０を４２.５ｇｍと、塩化メチレンを５００ｍＬと、ジイソプロピルエチルアミンを４０.１ｇｍ加えた。反応混合物を氷浴で冷却し、ブロモメチル メチルエーテルを２１.５ｍＬ滴下した。氷浴を除き、反応物を室温で一晩攪拌した。水を２００ｍＬ加え、反応混合物を３０分間攪拌した。層を分離し、水層を塩化メチレン１００ｍＬで洗浄した。合わせた有機層をそれぞれ５０ｍＬの０.５Ｎ ＨＣｌ、水、飽和炭酸水素ナトリウム、塩水で洗浄し、最後に硫酸マグネシウムで乾燥した。混合物をろ過し、ろ液をロータリーエバポレーターで濃縮し、油状物を得た。油状物は、さらにシリカゲルのクロマトグラフィーで酢酸エチル／ヘキサン ２５−３０％を溶出液として用いて精製し、油状物として化合物１１を３８.１ｇｍ得た。
【０２４９】
段階２Ｂ：化合物１２の製法
【化２８】
0004202649.tif 000035
マグネチック・スターラーバーを備えた１Ｌの丸底フラスコに、化合物１１を３８ｇｍと、テトラヒドロフランを２５０ｍＬと、１Ｎ 水酸化ナトリウムを２５０ｍＬ加えた。反応物を反応が完了するまで(約４時間)速く攪拌した。テトラヒドロフランの大部分をロータリーエバポレーターで除去し、残さを水５０ｍＬと混合した。次いで、１Ｎ ＨＣｌを２６０ｍＬ加えることによって、この溶液を酸性にした。この混合物を酢酸エチル２００ｍＬで２回抽出した。合わせた抽出液をそれぞれ５０ｍＬの水と、塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、放置によって固化する黄色の油状物として化合物１２を３０.８ｇｍ得た。
【０２５０】
段階２Ｃ：化合物１３の製法
【化２９】
0004202649.tif 000036
マグネチック・スターラーバーと滴下ろうとを備えた１Ｌの丸底フラスコに、化合物１２を３０ｇｍと、塩化メチレンを２００ｍＬと、ピリジンを５滴加えた。塩化メチレン２００ｍＬ中の、２９.２ｇｍの塩化チオニルを滴下した。.滴下ろうとを還流管に置き換え、反応物を穏やかに４時間還流した。次いで、反応物をロータリーエバポレーターで濃縮し、褐色の固体として化合物１３を３１.４ｇｍ得た。この物質は、さらに精製せずに、直接段階３に用いた。
【０２５１】
段階３：化合物１５の製法
【化３０】
0004202649.tif 000037
マグネチック・スターラーバーと滴下ろうとを備えた１Ｌの丸底フラスコに、化合物１４を１９.８ｇｍと、塩化メチレンを１５０ｍＬ加えた。これに塩化メチレン３５０ｍＬに溶解した２０.０ｇｍの化合物１３を滴下した。反応物を室温で３時間攪拌し、次いでロータリーエバポレーターで濃縮した。残さにエーテル２００ｍＬを加え、混合物をろ過した。フィルターケーキをエーテル１００ｍＬ、次に熱酢酸エチル２×２００ｍＬで洗浄した。合わせた洗浄液を１Ｎ ＨＣｌ ３×１００ｍＬで、次にそれぞれ１００ｍＬの水、飽和炭酸水素ナトリウム、塩水で洗浄した。溶液は次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、半結晶性物質を得た。この物質をエーテル１００ｍＬでトリチュレートし、白色固体として化合物１５を２０.１ｇｍ得た。
【０２５２】
段階４：化合物１６の製法
【化３１】
0004202649.tif 000038
実施例１、段階４Ａの製法に従って、化合物１５を、固体で融点１６６−１７０℃の化合物１６に転換した。
【０２５３】
実施例４
化合物１８の製造：３−{[(４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル}−Ｎ−[２−(１−ヒドロキシエチル)−４,６−ジメチルフェニル]−２−チオフェン カルボキサミド
【化３２】
0004202649.tif 000039
水中の１００ｍｇの化合物１７(ナトリウム塩)に、水素化ホウ素ナトリウム１００ｍｇを加えた。３時間後、さらに水素化ホウ素ナトリウム１００ｍｇを加え、溶液を室温で一晩攪拌した。反応物を過剰の飽和塩化アンモニウム溶液と混合し、酢酸エチル(３×５０ｍＬ)で抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、蒸留し、固体として、融点１４７−１５４℃の化合物１８(Ｎａ塩)を得た。
【０２５４】
実施例５
化合物２０の製法：３−{[(４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル)アミノ] スルホニル}−Ｎ−{２−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−４,６−ジメチルフェニル}−２−チオフェン カルボキサミド
【化３３】
0004202649.tif 000040
化合物２０は、段階３で化合物１２のところに２−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−４,６−ジメチルアニリン(１９)を用いた他は、実施例３の製法にしたがって製造した。白色固体として化合物２０を得た。
【０２５５】
実施例６
化合物２２の製法：３−{[(４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル}−Ｎ−{２,４−ジメチル−６−[(メチルオキシ)エタンイミドイル]フェニル}−２−チオフェン カルボキサミド
【化３４】
0004202649.tif 000041
化合物１７を、エタノール溶液中のメトキシアミン(２１)と反応させ、白色固体として化合物２２を得た；融点１４０−１４５℃
【０２５６】
実施例７
化合物２４の製法：３−{[(３−{[(４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル}−２−チオフェニル)カルボニル]アミノ}−２,４,６−トリメチルフェニル−Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファメート
【化３５】
0004202649.tif 000042
氷冷したジメチルホルムアミド１５ｍＬ中の７００ｍｇの３−{[(４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル}−Ｎ−{３−ヒドロキシ−２,４,６−トリメチルフェニル}−２−チオフェンカルボキサミド(２３)に、ｔ−ブトキシド カリウム２４７ｍｇを加えた。短時間の後に、塩化ジメチルアミノスルホニル３１７ｍｇを加えた。反応が完了したと判断したら、水で希釈し、１Ｎ 塩酸で酸性にした。この混合物を酢酸エチルで抽出(３×３０ｍＬ)し、合わせた抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ4)、ろ過し、蒸留し、白色固体として化合物２４を得た；融点１６９−１７４℃.
【０２５７】
実施例８
化合物２６の製法：３−{[(４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル}−Ｎ−{３−[(シクロプロピルメチル)オキシ]−２,４,６−トリメチルフェニル}−２−チオフェンカルボキサミド
【化３６】
0004202649.tif 000043
氷冷したジメチルホルムアミド１５ｍＬ中の、７００ｍｇの３−{[(４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル}−Ｎ−{３−ヒドロキシ−２,４,６−トリメチルフェニル}−２−チオフェンカルボキサミド(２３)に、ｔ−ブトキシド カリウム２４７ｍｇを加えた。すぐ後に、臭化シクロプロピルメチル(２５)を１３５ｍｇ加えた。反応が完了したと判断したら、水で希釈し、１Ｎ塩酸で酸性にした。この混合物を酢酸エチルで抽出(３×３０ｍＬ)し、合わせた抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ4)、ろ過し、蒸留し、白色固体として化合物２６を得た；融点１５５−１５８℃
【０２５８】
実施例９
化合物２８の製法：３−{[(４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル}−Ｎ−(２,４,６−トリメチル−５−ピリミジニル)−２−チオフェンカルボキサミド
【化３７】
0004202649.tif 000044
化合物２８は、段階３の化合物１２のところに５−アミノ−２,４,６−トリメチルピリミジン(２７)を用いた他は、実施例３の製法に従って製造した。白色固体として化合物２８を得た；融点１７０−１７５℃
【０２５９】
実施例１０
化合物３０の製法：Ｎ−(２−アセチル−３,４,６−トリメチルフェニル)−３−{[(４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル}−２−チオフェン カルボキサミド
【化３８】
0004202649.tif 000045
化合物３０は、段階３の化合物１２のところを２−アセチル−３,４,６−トリメチルアニリン(２９)用いた他は、実施例３の製法に従って製造した。白色固体として化合物３０を得た；融点２２３−２２５℃
【０２６０】
実施例１１
化合物３２の製法：３−{[(４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル}−Ｎ−(２−シアノ−３,４,６−トリメチルフェニル)−２−チオフェンカルボキサミド
【化３９】
0004202649.tif 000046
化合物３２は、段階３の化合物１２のところを２−シアノ−３,４,６−トリメチルアニリン(３１)を用いた他は、実施例３の製法に従って製造した。白色固体として化合物３２を得た。；融点２１８−２２０℃
【０２６１】
実施例１２
化合物３４の製造：Ｎ−(２−クロロ−４,６−ジメチルフェニル)−３−{[(４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル}−２−チオフェンカルボキサミド
【化４０】
0004202649.tif 000047
化合物３４は、段階３の化合物１２のところに２−クロロ−４,６−ジメチルアニリン(３３)を用いた他は、実施例３の製法に従って製造した。白色の固体として化合物３４を得た；融点１７４−１７６℃
【０２６２】
実施例１３
化合物３６の製法：３−{[(４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル}−Ｎ−(４,６−ジアセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェニル−２−チオフェンカルボキサミド
【化４１】
0004202649.tif 000048
化合物３６は、段階３の化合物１２のところに４,６−ジアセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルアニリン(３５)を用いた他は、実施例３の製法に従って製造した。白色固体として化合物３６を得た；融点１６３−１６７℃
【０２６３】
実施例１４
化合物３８の製法：３−{[(４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル}−Ｎ−{２,４−ジメチル−６−[２−(メチルスルホニル)アセチル]フェニル}−２−チオフェンカルボキサミド
【化４２】
0004202649.tif 000049
中間化合物５３は、段階３の化合物１２のところに２,４−ジメチル−６−(２−クロロアセチル)アニリン(３７)を用いた他は、実施例３の製法に従って製造した。
ジメチルホルムアミド１０ｍＬ中の、４００ｍｇの化合物５３と、１.２ｇのメタンスルホン酸ナトリウムを、室温で攪拌した。反応が完了したと判断したら、反応物を水で希釈し、２Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した(３×３０ｍＬ)。合わせた抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ4)、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、固体として化合物３８を得た；融点１７２−１７５℃
【０２６４】
実施例１５
化合物４０の製法：３−{[(４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル}−Ｎ−(２,４−ジメチル−６−{[メチル(２,２−ジメチルプロピル)アミノ]カルボニル}フェニル)−２−チオフェンカルボキサミド
【化４３】
0004202649.tif 000050
化合物４０は、段階３の化合物１２のところに２−{[メチル−(２,２−ジメチルプロピル)アミノ]カルボニル}−４,６−ジメチルアニリン(３９)を用いた他は、実施例３の製法に従って製造した。白色固体として化合物４０を得た；融点１７４−１７６℃
【０２６５】
実施例１６
化合物４２の製法：３−{[(４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル)−Ｎ−[２,４−ジメチル−６−(メチルスルホニル)フェニル]−２−チオフェンカルボキサミド
【化４４】
0004202649.tif 000051
化合物４２は、段階３の化合物１２のところに２,４−ジメチル−６−(メチルスルホニル)アニリン(４１)を用いた他は、実施例３の製法に従って製造した。白色固体として化合物４２を得た；融点２０８−２１０℃
【０２６６】
実施例１７
化合物４４の製法：３−{[(４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル}−Ｎ−[２,４−ジメチル−６−(１,３−オキサゾール−２−イル)フェニル]−２−チオフェンカルボキサミド
【化４５】
0004202649.tif 000052
化合物４４は、段階３の化合物１２のところを２,４−ジメチル−６−(１,３−オキサゾール−２−イル)アニリン(４３)を用いた他は、実施例３の製法に従って製造した。白色固体として化合物４４を得た；融点１７６−１７８℃
【０２６７】
実施例１８
化合物４６の製法：３−{[(４−クロロ−５−イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル}−Ｎ−[２−(２−プロピルスルホニル)−４,６−ジメチルフェニル]−２−チオフェンカルボキサミド
【化４６】
0004202649.tif 000053
化合物４６は、段階３の化合物１２のところに２−(２−プロピルスルホニル)−４,６−ジメチルアニリン(４５)を用いた他は、実施例３の製法に従って製造した。白色固体として化合物４６を得た；融点１９０−１９２℃
【０２６８】
実施例１９
化合物４８の製法：３−{[(４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル}−Ｎ−[２,４−ジメチル−６−(プロピルスルホニル)フェニル]−２−チオフェンカルボキサミド
【化４７】
0004202649.tif 000054
化合物４８は、段階３の化合物１２のところに２,４−ジメチル−６−(プロピルスルホニル)アニリン(４７)を用いた他は、実施例３の製法に従って製造した。白色固体として化合物４８を得た；融点１５２−１５５℃.
【０２６９】
実施例２０
化合物５０の製法：３−{[(４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル}−Ｎ−(２−エチル−４,６−ジメチルフェニル)−２−チオフェンカルボキサミド
【化４８】
0004202649.tif 000055
化合物５０は、段階３の化合物１２のところに２−エチル−４,６−ジメチルアニリン(４９)を用いた他は、実施例３の製法にしたがって製造した。白色の固体として化合物５０を得た；融点１５２−１５４℃
【０２７０】
実施例２１
化合物５２の製法：３−{[(４−クロロ−３−メチル−５−イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル}−Ｎ−[２,６−ジメチル−４−(１,３−オキサゾール−２−イル)フェニル]−２−チオフェンカルボキサミド
【化４９】
0004202649.tif 000056
化合物５２は、段階３の化合物１２のところに２,６−ジメチル−４−(１,３−オキサゾール−２−イル)アニリン(５１)を用いた他は、実施例３の製法に従って製造した。白色固体として化合物５２を製造した。；融点２０５−２０７℃
【０２７１】
実施例２２
スルホンアミドのナトリウム塩の処方
Ａ.静脈の投薬のためのスルホンアミドのナトリウム塩の処方
リン酸塩緩衝液は、注射のための３２００ｍＬの滅菌水、ＵＳＰを、４Ｌの濃縮シリンダーに加えることによって製造する。リン酸一水素ナトリウム六水和物、ＵＳＰ(２１.４４ｇ)を、滅菌水に加え、混合物を５分間攪拌し、固体を溶解した。リン酸二水素ナトリウム、ＵＳＰ(１１.０４ｇ)を加え、混合物を固体が溶解するまで攪拌した。溶液を４.０Ｌに希釈し、攪拌した。３０００ｇのリン酸ナトリウム緩衝液を、８リットルビーカーに加えた。デキストロース、ＵＳＰ(２００.０ｇ)を加え、混合物を水浴で３０−３５℃に加熱し、完全な溶液が生成するまで攪拌した。スルホンアミドのナトリウム塩(１００.０ｇ)を加え、十分に混合した。この混合物を最短で１０分間、もしくは溶液が生成するまで攪拌した。ナトリウム塩が溶解した後、溶液を水浴から外した。溶液は、４０００ｇのリン酸ナトリウム緩衝液で希釈し、５分間攪拌した。この溶液を、滅菌処理した０.２２ミクロン プレ−サイズ Durapore Millipak 200 フィルターを用いて滅菌ろ過した。ろ液を滅菌処理したバイアルに満たし、標準的な条件下で凍結乾燥した。バイアルに栓をした。凍結乾燥した製品は、次いで９.４ｍＬもしくは１９.４ｍＬの何れかの注射のための水で再構成し、最終濃度をそれぞれ２５ｍｇ／ｍＬもしくは１２.５ｍｇ／ｍＬとした。
【０２７２】
Ｂ.経口の投薬のためのスルホンアミドのナトリウム塩の処方
これらの処方は、当業者に既知の方法によって製造し得る。(例えば、Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms (4th Edition) 1985 (Lea & Febiger)参照)一般的に、錠剤は、本成分の湿ったもしくは乾燥した顆粒を、後に圧縮することによって製造し得る。代わって、組み合わせた成分を直接圧縮することによって、錠剤を形成し得る。カプセルの製法において、組み合わせたスルホンアミドのナトリウム塩、賦形剤(希釈剤)、結合剤、崩壊剤および潤滑剤を、直接カプセルの殻の中に満たす。活性な成分および不活性な成分の最良の量は、当業者に既知の方法によって、経験的に決定し得る。一般的に、活性成分(すなわちスルホンアミドのナトリウム塩)の量は、治療上有効な活性成分の用量を提供するのに十分である。治療上有効な量は、既知のインビトロおよびインビボの系を試験する(例えば、Ishikawa らの米国特許第 5,114,918 号；BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD の欧州特許出願第 1 0 436 189 号(１９９１年１０月７日)；Borges らの(1989) Eur. J. Pharm. 165：223-230；：Filep らの (1991) Biochem. Biophys. Res. Commun. 177：171-176 参照)ことによって、経験的に決定し得、それからヒトのための用量を外挿し得る。
【０２７３】
実施例２３
エンドセリン アンタゴニストおよび／またはアゴニスト 活性を示す化合物を同定するためのアッセイ
エンドセリンアンタゴニストの候補化合物は、125ＩでラベルしたＥＴ−１が、細胞膜から単離されたヒトのＥＴA受容体もしくはＥＴB受容体に、結合するのと競合し得るかを試験することによって同定される。エンドセリンの、生物学的組織の応答のアンタゴニストもしくはアゴニストとしての、試験化合物の有効性はまた、摘出したラットの胸部大動脈管の、エンドセリン誘発収縮への影響を測定することによって査定し得る。本化合物のＥＴB受容体に対するアンタゴニストもしくはアゴニストとして作用する能力は、本化合物の能力が、培養された牛の大動脈の内皮細胞からのエンドセリン−１誘発プロスタシクリンの放出を阻害するかを試験することによって査定し得る。
【０２７４】
Ａ.エンドセリン結合阻害  −結合テスト＃１：ＥＴA受容体への結合の阻害
ＴＥ６７１細胞(ATCC Accession No. HTB 139)は、ＥＴA受容体を発現する。この細胞を、Ｔ−１７５フラスコ内でコンフルエンスまで成長させる。複数個のフラスコ由来の細胞を破砕することによって集め、プールし、１９０×ｇで１０分間遠心分離する。Tenbroeck ホモジェナイザーを用いて、細胞を１０ｍＭ ＥＤＴＡを含むリン酸塩緩衝生理食塩水(ＰＢＳ)に再度懸濁する。懸濁液を４℃、５７,８００×ｇで１５分間遠心分離し、ペレットを５ｍｌの緩衝液Ａ(アプロチニン(１００ＫＩＵ／ｍｌ)を含む５ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７.４)に再度懸濁し、次いで凍結し、一旦解凍する。５ｍｌの緩衝液Ｂ(１０ｍＭ ＭｎＣｌ2と、０.００１％デオキシリボヌクレアーゼ タイプ１を含む５ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７.４)を加え、懸濁液を反転によって混合し、次いで３７℃で３０分間インキュベートした。混合物を上記のように５７,８００×ｇで遠心分離し、ペレットを緩衝液Ａで２回洗浄し、次いで緩衝液Ｃ(アプロチニン(１００ＫＩＵ／ｍｌ)を含む３０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７.４)に再度懸濁し、最終タンパク質濃度２ｍｇ／ｍｌを得て、使用するまで−７０℃で保存した。
【０２７５】
膜懸濁液は、結合緩衝液(１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ2、０.５％バシトラシンを含む、３０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７.４)で、８μｇ／５０μｌの濃度に希釈した。125Ｉ−エンドセリン−１(３,０００ｃｐｍ、５０ｍＬ)を、それぞれ５０μＬの：(Ａ)エンドセリン−１(非特異的結合のため)を最終濃度８０ｎＭ)；(Ｂ)結合緩衝液(全て結合するため)；または(Ｃ)試験化合物(最終濃度１ｎＭから１００μＭ)に加えた。８μｇ以下の膜タンパク質を含む膜懸濁液(５０μＬ)を、(Ａ)、(Ｂ)、または(Ｃ)のそれぞれに加えた.混合物を振り混ぜ、４℃で１６−１８時間インキュベートし、次いで４℃で２５分間２,５００×ｇで遠心分離した。代わって、インキュベーションを２４℃で処置した。２４℃でインキュベートした時、ＩＣ50の濃度は、４℃でインキュベーションを処置した時より、２倍から１０倍高い。このことは、ここで提供された化合物の間で、ＩＣ50の濃度を比較する時、心に留めておかなければならない。
【０２７６】
非結合性放射活性なものを含む上清は、傾斜して、ペレットを Genesys multiwell gamma counter でカウントする。結合阻害の度合い(Ｄ)は、以下の式によって計算した。
【数１】
0004202649.tif 000057
それぞれの試験は、一般的に３回行われた。
【０２７７】
Ｂ.エンドセリン結合阻害  −結合試験＃２：ＥＴB受容体への結合阻害
ＣＯＳ７細胞をＥＴB受容体をコードしたＤＮＡに感染させた。ヒトのＥＴB受容体を発現する、得られた細胞は、Ｔ−１５０フラスコ内でコンフルエンスまで成長させた。膜は上記のように製造した。結合アッセイは、結合緩衝液で１μｇ／５０μｌの濃度まで希釈した膜の製品を用いて、上記のように行った。
【０２７８】
簡単には、ＥＴB受容体をコードするＤＮＡを感染させ、その表面にヒトのＥＴB受容体を発現する、上記のＣＯＳ７細胞は、Ｔ−１７５フラスコ内で、コンフルエンスまで成長させる。複数個のフラスコ由来の細胞を破砕によって集め、プールし、１９０×ｇで１０分間遠心分離した。Tenbroeck ホモジェナイザーを用いて、細胞を１０ｍＭ ＥＤＴＡを含むリン酸塩緩衝生理食塩水(ＰＢＳ)に再度懸濁した。懸濁液は、４℃、５７,８００×ｇで、１５分間遠心分離し、ペレットを５ｍｌの緩衝液Ａ(アプロチニン(１００ＫＩＵ／ｍｌ)を含む、５ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７.４)に再度懸濁し、次いで冷凍し、一旦解凍した。５ｍｌの緩衝液Ｂ(１０ｍＭ ＭｎＣｌ2と０.００１％デオキシリボヌクレアーゼ タイプ１を含む、５ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７.４)を加え、懸濁液を反転によって混合し、次いで３７℃で３０分間インキュベートした。混合物は、上記のように５７,８００×ｇで遠心分離し、ペレットを緩衝液Ａで２回洗浄し、次いで緩衝液Ｃ(アプロチニン(１００ＫＩＵ／ｍｌ)を含む、３０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７.４)で再度懸濁し、最終タンパク質濃度２ｍｇ／ｍｌとした。
【０２７９】
結合アッセイは、上記のように、１μｇ／５０μｌの結合緩衝液で希釈した膜の製品を用いて行った。
【０２８０】
Ｃ.摘出したラットの胸部大動脈管のエンドセリン−誘発収縮に対する活性試験
エンドセリンに応答する生物学的組織のアンタゴニストもしくはアゴニストとしての、試験化合物の有効性はまた、エンドセリン誘発収縮への効果を測定することによって(例えば、Borges ら、(1989) Eur. J. Pharmacol. 165:223-230 参照)、または単独で加えたときに組織を収縮することができるかを測定することによって査定する。
【０２８１】
試験された化合物は、１００μＭのストックとして製造される。溶解させる必要があれば、化合物は始めに最小量のＤＭＳＯに溶解し、１５０ｍＭ ＮａＣｌで希釈する。ＤＭＳＯが大動脈管の緩和を引き起こし得るので、ＤＭＳＯの濃度を変えたコントロール溶液で試験した。
【０２８２】
成体のラットの胸部の大動脈を摘出し、内皮細胞を穏やかに摩擦することによって剥離させ、次いで管の切片を３ｍｍに切り取った。９５％Ｏ2と５％ＣＯ2のガス混合物で飽和させた Krebs'- Henseleit 溶液(１１８ｍＭ ＮａＣｌ、４.７ｍＭ ＫＣｌ、１.２ｍＭ ＭｇＳＯ4、１.２ｍＭ ＫＨ2ＰＯ4、２５ｍＭ ＮａＨＣＯ3、２.５ｍＭ ＣａＣｌ2、１０ｍＭ Ｄ−グルコース)で満たした、２ｇ前負荷の１０ｍｌの器官槽中に、切片を懸濁した。
【０２８３】
エンドセリン誘発胸部大動脈管収縮のアンタゴニストとしての活性と、エンドセリンのエンドセリン受容体への結合の阻害剤としての活性の間には、相関関係がある。ｐＡ2は、ＩＣ50の対数の直線の関数である。
【０２８４】
Ｄ.ＥＴB受容体に対するアゴニストおよび／またはアンタゴニストの活性を有する化合物を同定するためのアッセイ
１.プロスタシクリンの放出刺激
エンドセリン−１は、培養された牛の大動脈内皮細胞由来のプロスタシクリンの放出を刺激するので、アゴニストまたはアンタゴニスト活性を有する本化合物は、(Filep ら、(1991) Biochem. Biophys. Res. Commun. 177 171-176)に記載されたように、実質的に６−ケトＰＧＦ1αを測定することによって、このような内皮細胞由来のエンドセリン−１誘発プロスタシクリン放出を阻害できるかで同定される。牛の大動脈細胞は、培養プレートに植え付けた、コラーゲン分解酵素−処理済みの牛の大動脈から得られ、１５％の熱不活性化牛胎児血清、Ｌ−グルタミン(２ｍＭ)、ペニシリン、ストレプトマイシン、およびファンギゾンを追加した Medium 199 内で成長させ、少なくとも４回二次培養した。細胞は、次いで６−ウェルプレートに同じ溶媒で植え付けた。アッセイは、８時間より前で、細胞がコンフルエンスに達した後に、溶媒を入れ替える。細胞は、次いでａ)溶媒のみ、ｂ)エンドセリン−１(１０ｎＭ)を含む溶媒、ｃ)試験化合物のみ、およびｄ)試験化合物＋エンドセリン−１(１０ｎＭ)で培養した。
【０２８５】
１５分間インキュベートした後、溶媒を各ウェルから除去し、６−ケトＰＧＦ1αの濃度を直接免疫測定法によって測定した。プロスタシクリン生成は、エンドセリン−１で抗原投与された細胞によって放出された６−ケトＰＧＦ1αの量から同様に処理された抗原投与されていない細胞の量を引いた差として計算される。６−ケトＰＧＦ1αの放出を刺激した化合物は、アゴニスト活性を有し、エンドセリン−１ ６−ケトＰＧＦ1α放出を阻害した化合物は、アンタゴニスト活性を有する。
【０２８６】
２.サラフォトキシン６ｃ誘発収縮の阻害
サラフォトキシン６ｃは、ラットの胃底腺(fundal stomach strip)を収縮する、特異的なＥＴBアンタゴニストである。サラフォトキシン６ｃ誘発ラットの胃底腺収縮を阻害する試験化合物の有効性は、ＥＴBアンタゴニスト活性測定として用いられる。２つの摘出したラットの胃底腺を、１０μＭシクロ(Ｄ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ)(BQ-123；Ishikawa らの米国特許第 5,114,918 号)と、５μＭインドメタシンを含み、かつ９５％Ｏ2／５％ＣＯ2のガスの混合物で飽和した Krebs'-Henseleit 溶液を満たした、１ｇ前負荷の１０ｍｌの器官槽内で、懸濁した。伸張の変化は、等方的に測定し、力可変器と連結した Grass Polygraphを用いて記録した。サラフォトキシン６ｃを一方の胃底腺にさらに加えた。一方、二番目の胃底腺は、サラフォトキシン６ｃをさらに添加する前に、試験化合物と共に１５分間プレインキュベートした。サラフォトキシン６ｃの収縮応答曲線への試験化合物の影響を調べる。
【０２８７】
Ｅ.選択した化合物のインビボ活性を査定するためのデオキシコルチコステロン酢酸(ＤＯＣＡ)−塩
ここで公開した選択した化合物は、デオキシコルチコステロン酢酸(ＤＯＣＡ)−塩の高血圧ラットモデルにおける活性の試験をしている。これらの試験を行うために、４７ｍｇ(ＤＯＣＡ)を含むシラスティック ＭＤＸ４−４２１０ エラストマー インプラントを、Ornmsbee ら、((1973) the J. Pharm. Sci. 62：255-257) の方法に従って製造する。簡単には、ＤＯＣＡを、持続的に放出するために、シリコン・ラバー・インプラント内に混ぜる。インプラントを製造するために、ＤＯＣＡは、ポリマー化していないシリコン・ラバーに混ぜ、触媒を加えて混合物を半月の型に注入する。
【０２８８】
Sprague Dawley ラット(７−８週)は、ケタミン麻酔下で一方の腎摘出を行い、ＤＯＣＡインプラントを左側背面の腹部に置き、ラットは３週間後に回復した。回復する間、ラットは普通のラットの食餌を自由に喫食させ、０.９％ＮａＣｌ飲料水を飲み水の代わりに与えた。ラットは３週間以内に高血圧になった。
【０２８９】
全ての動物は手術後２１から３０日の間に試験した。動脈の血圧の平均は、これらの動物で１６５−２００ｍｍＨｇの範囲であった。
【０２９０】
実験の日に、血圧を測定するために、短い麻酔下で、カテーテルを右の大腿部の動脈に挿入し、右の大腿部の静脈に選択した化合物の投薬をした。動物は、レストレイナー内に置かれ、最短で６０分間で、もしくは平均動脈血圧が安定な値を記録するまで回復させる。そのとき、選択した化合物もしくはコントロールの賦形剤は、静脈に６０分間点滴として、もしくは経口で胃管栄養法によって投薬する。血圧は連続してさらに１０時間記録した。
【０２９１】
Ｆ.意識のある、自律神経をブロックしたラットにおける、ＥＴ−１誘発血圧上昇応答への、静脈の投薬の影響；試験化合物のインビボ活性を査定するためのモデル
オスの Sprague Dawley ラット(２５０−４５０ｇ)を、麻酔にかけ(ブレビタール５０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ)、平均動脈血圧(ＭＡＰ)を測定するために、カニューレを大腿部の動脈に入れ、大腿部の静脈に、静脈薬物投薬を行った。３０分後、自律神経ブロック薬を投薬した(アトロピン メチル 硝酸 ３ｍｇ／ｋｇ、ＩＶ、次いでプロプラノロール、２ｍｇ／ｋｇ、ＩＶ)。１時間後、動物は賦形剤(０.５ｍｌ)のボラス注射を受け、さらに３０分後にＥＴ−１(コントロール、１μｇ／ｋｇ)の静脈ボラス投薬を受けた。この抗原投与から回復したら、次に試験化合物を静脈ボラス投薬(０.５ｍｌ)によって投薬し、次いで、３０分後に再度ＥＴ−１の抗原投与を受けた。その結果は、コントロールＥＴ−１抗原投与によって誘発された血圧上昇応答と比較した試験化合物投与後のＥＴ−１誘発血圧上昇応答の阻害パーセントとして明示した。幾つかの場合では、試験化合物の投薬後９０分後に、三回目のＥＴ−１抗原投与を投薬した。
【０２９２】
Ｇ.結果
１.インビトロ
先の実施例の化合物の、それぞれのＥＴA受容体およびＥＴB受容体に対するＩＣ50を測定した。ほぼ全ての化合物は、ＥＴA受容体およびＥＴB受容体の何れかもしくは両方に対する、１０μＭ未満のＩＣ50を有する。多くの化合物は、約１０μＭ未満のＩＣ50を有し、その他の化合物は、約１μＭ未満のＩＣ50を有し、幾つかの化合物は、約０.１μＭ未満のＩＣ50を有する。幾つかの化合物は、ＥＴB受容体に対するＩＣ50より実質的に小さい(１０から１００倍もしくはそれ以上)、ＥＴA受容体に対するＩＣ50を有し、従ってＥＴA受容体に対して選択的である。他の化合物は、ＥＴB受容体に対して選択的である。
【０２９３】
２.  インビボ
Ｎ−(２−アセチル−４,６−ジメチルフェニル)−３−{[(３,４−ジメチル−５−イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル}−２−チオフェンカルボキサミドのような選択した化合物は、高血圧ラットモデルで試験し、血圧を減少させるのに有効であった。
【０２９４】
実施例２４
化合物の毒性を査定するためのアッセイ
Ａ.シトクロムＰ４５０酵素アッセイ
異なるヒトのシトクロムＰ４５０酵素(2C9, 2C19, 3A4)による基質代謝の５０％阻害(ＩＣ50)に要する、ここで提供された本化合物の濃度を決定するためのインビトロアッセイは、Gentest Corporation によって開発されたヒトの組換え型シトクロムＰ４５０酵素アッセイを用いて導出した。これらのアッセイは、Gentest SupersomesTM(Ｐ４５０還元酵素と、シトクロムｂ5を同時に発現させた特定のヒトのシトクロムＰ４５０酵素)、ＮＡＤＰＨ再生系、基質、およびここで提供した化合物の濃度範囲を含む。蛍光生成物は、本アッセイのための測定終点であった。ＩＣ50は、下限を０％阻害、上限を１００％阻害に固定した４変数対数式を用いて計算した。(ｎがＩより大きい場合、変数は平均ＩＣ50±ＳＤである)
【０２９５】
ｉ.一般アッセイ状態  アッセイは、９６−ウェルマイクロタイタープレート内で、Gentest Corporation によって開発された蛍光アッセイを用いて導いた。各列の１２個のウェルは、１つの阻害曲線のために用いた。ウェル１から８は、連続的な１：３試験化合物希釈液を含む。ウェル９から１２は、阻害剤を含まず、ウェル１１と１２は、バックグラウンド吸収のためのブランクとした。(停止溶液は、酵素の前に加えた)全ての濃度曲線は、２回行った。インキュベーションは、予め温めた反応混合物への、酵素と基質の添加によって始めた。特定のインキュベーション終了後、停止溶液の添加によって反応を停止した。ウェル当たりの代謝生成物は、蛍光プレートリーダーを用いて、蛍光を測定することによって決定した。各酵素の詳細な実験の手順は、下記のリストに挙げた。一般的に、シトクロムＰ４５０阻害を測定するための高処理量方法参照。(Gentest Corporation, Technical Bulletin); Crespi, C.L.; Miller, V.P.; and Penman, B.W. (1997) Anal. Biochem. 248:188-190; and Geungerich, F.P. (1997) Adv. Pharm. 43:7-35)
【０２９６】
ii.ＣＹＰ２Ｃ９アッセイ
２５ｍＭリン酸カリウム(ｐＨ７.４)中の、２ｐｍｏｌのＣＹＰ２Ｃ９(Ｐ２５８)、１.３ｍＭのＮＡＤＰ+、３.３ｍＭのグルコース−６−リン酸、３.３ｍＭの塩化マグネシウム、０.４Ｕ／ｍｌのグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ、および７５μＭの７−メトキシ−４−トリフルオロメチルクマリンを含む０.２ｍｌ／ウェルの反応混合物を、３７℃で４５分間インキュベートした。続けて、ＣＹＰ２Ｃ９の標準的な阻害剤であるスルファフェナゾールを、最も高濃度の１０μＭから連続して希釈し、ポジティブ・コントロールとして作用させた。試験化合物を、最も高濃度の１００μＭから連続して希釈した。インキュベーション後、反応を７５μｌの停止溶液(８０％アセトニトリル／２０％ ０.５Ｍ Tris 塩基)の添加によって停止し、Spectra Fluor (Tecan) または Cytoflour 2350 (Millipore)蛍光プレートリーダーを用いて、ウェル当たりの蛍光を測定した。励起波長４０９ｎｍ(バンド幅３０ｎｍ)および放出波長５３５ｎｍ(バンド幅２５ｎｍ)、または励起波長４００ｎｍ(バンド幅３０ｎｍ)および放出波長４６０ｎｍ(バンド幅４０ｎｍ)を、それぞれ用いた。
【０２９７】
iii.ＣＹＰ２Ｃ１９アッセイ
５０ｍＭリン酸カリウム(ｐＨ７.４)中の１ｐｍｏｌのＣＹＰ２Ｃ１９(Ｐ２５９)、１.３ｍＭのＮＡＤＰ+、３.３ｍＭのグルコース−６−リン酸、３.３ｍＭの塩化マグネシウム、０.４Ｕ／ｍｌのグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ、および２５μＭの３−シアノ−７−エトキシクマリンを含む、０.２ｍｌ／ウェルの反応混合物を、３７℃で４５分間インキュベートした。ＣＹＰ２Ｃ１９の標準的な阻害剤であるトラニルシプロミンを、最高濃度５００μＭから連続して希釈し、ポジティブ・コントロールとして作用させた。試験化合物を最高濃度１００μＭから連続して希釈した。インキュベーション後、反応を７５μｌの停止溶液(８０％アセトニトリル／２０％ ０.５Ｍ Tris 塩基)の添加によって停止し、ウェル当たりの蛍光を Spectra Fluor (Tecan) 蛍光プレートリーダーを用いて測定した。励起波長４０９ｎｍ(バンド幅３０ｎｍ)および放出波長４６５ｎｍ(バンド幅２５ｎｍ)を用いた。
【０２９８】
iv.ＣＹＰ３Ａ４アッセイ
２００ｍＭのリン酸カリウム(ｐＨ７.４)中の、４ｐｍｏｌのＣＹＰ３Ａ４(Ｐ２０２)、１.３ｍＭ ＮＡＤＰ+、３.３ｍＭのグルコース−６−リン酸、３.３ｍＭの塩化マグネシウム、０.４Ｕ／ｍｌのグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ、０.０１％のプルロニックＦ６８、および５０μＭのレソルフィン ベンジルエーテルを含む、０.２ｍｌ／ウェルの反応混合物を、３７℃で３０分間インキュベートした。３Ａ４の標準的な阻害剤であるケトコナゾールを、最高濃度５μＭから連続して希釈し、ポジティブ・コントロールとして作用させた。試験化合物を、最高濃度１００μＭから連続して希釈した。インキュベーション後、反応を７５μｌの停止溶液(８０％アセトニトリル／２０％ ０.５Ｍ Tris 塩基)を添加することによって停止し、Fluor (Tecan) 蛍光プレートリーダーを用いて、１時間以内に、ウェル当たりの蛍光を測定した。励起波長５３０ｎｍ(バンド幅３０ｎｍ)および放出波長５８０ｎｍ(バンド幅４ｎｍ)を用いた。
【０２９９】
ｖ.分析
各濃度の二個のウェルと、４個の試験化合物を加えていないウェル(０％阻害である)と、４個の“停止−ブランク”ウェル(これらのウェルは、酵素添加前に反応を止めるので、バックグランドを表す)の、蛍光の値を、各化合物で平均化した。
【０３００】
“％阻害”は、以下のように計算する：
【数２】
0004202649.tif 000058
濃度 対 ％阻害曲線は、Prism (GraphPad, Inc.) で構成した。データは、“下限および上限固定”ルーチンを用いて分析した。
用いた等式は：
【数３】
0004202649.tif 000059
式中：
Ｘは濃度の対数であり、
Ｙは応答(％阻害)であり、Ｓ字状に湾曲した形をとりながら、０％で始まり１００％に行く。
この等式は、“４変数対数式”と等しい。
【０３０１】
vi.結果
異なるＣＹＰ酵素−介在代謝物生成における、試験化合物の平均ＩＣ50を、表２に示した。アッセイの値は、それぞれの分析されたＣＹＰ(ポジティブ・コントロール)における既知の阻害剤を用いて確認した。実験は、ポジティブ・コントロールのＩＣ50が、ＣＹＰの明確なコントロールにおける累積平均の標準偏差以内であれば、表２に含まれるのに妥当であると考えられた。ポジティブ・コントロールのＩＣ50が標準偏差から外れた実験は除外した。
【０３０２】
Ｂ.低酸素症プロトコル
低酸素症曝露(１０.０±０.５％ Ｏ2)は、ラットを３３０１プレキシグラスのグローブボックス (Manostat, Brooklyn, New York, USA) 内に置くことによって達成した。チャンバーは、液体窒素リザーバーからＮ2を断続的に加えることによってガスを供給した。バラライム(Allied Health Care Products, St. Louis, Missouri, USA)ＣＯ2スクラバーが、ＣＯ2濃度を＜０.２％に保った。チャンバー内の関連湿度は、無水ＣａＳＯ4で＜７０％に保った。ホウ酸を用いて、チャンバー内のＮＨ3レベルを最小に保った。Tilton ら、(2000) Pulm. Pharm. Ther. 13：87-97 参照。
【０３０３】
ｉ.急性低酸素症プロトコル
最初の実験において、試験化合物の効果は、その後急性低酸素症に持続時間９０分間曝露したラットの、平均肺動脈血圧(ＭＰＡＰ)で査定した。ペントバルビタール ナトリウム(５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内)麻酔下で、大腿部の動脈および静脈にカニューレを入れ、閉胸郭技術で右の頸静脈から肺静脈にカニューレをいれた。全てのカテーテルをポリエチレン(ＰＥ ２０)チューブに連結し、皮下をトンネルさせたステンレススチールのワイヤー(直径０.０１８インチ)によって、首の後ろで体外に出した。２日後、大腿部動脈と肺動脈のカニューレを通してポリグラフレコーダーと連結した変換機で、ＭＰＡＰを記録した。一旦安定な記録が得られたら、意識のある拘束していないラットを低酸素症(１０％Ｏ2、１ａｔｍ)に曝露し、この変数への低酸素症の効果を９０分の間記録した。試験化合物の予防プロトコル(１０分間にわたる５ｍｇ／ｋｇの静脈注射による注入。低酸素症が始まる１０分前に終わる)と、試験化合物の干渉プロトコル(１０分間にわたる５ｍｇ／ｋｇの静脈注射による注入。低酸素症の始まった５０分後に始まる)を、実験計画に組み込んだ。
【０３０４】
ii.結果
ノルモバリン低酸素症への急性曝露は、５分以内で、ＭＰＡＰにおけるベースラインレベルの１９ｍｍＨｇから２４.５ｍｍＨｇへの２相の増加と組み合わされ、次の１０分間で２１ｍｍＨｇに減少し、次いで残りの低酸素症曝露の間にピークレベルが〜２５ｍｍＨｇ戻った。このグループが実験の最後に部屋の空気に戻った際には、肺の圧力は急速にベースラインの値に戻った。表２で示したように、ここで提供された化合物は、既知のエンドセリン アンタゴニストで要求される用量より低い用量で、低酸素症誘発血管収縮を阻害するのに有効であった。
【０３０５】
修飾は当業者にとって明白であるので、本発明を付属した請求項の範囲のみに制限することを意図する。