(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｍ−クロロベンズアルデヒドをＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデカ−７−エン）の存在下、ニトロメタンを処理することにより、式（１）
【化１】
0004032127.tif 000010
で表される２−ニトロ−１−（ｍ−クロロフェニル）エタノールとした後、水素添加分解することを特徴とする式（２）
【化２】
0004032127.tif 000011
で表される、２−アミノ−１−（ｍ−クロロフェニル）エタノールの製造方法。
【請求項２】
式（２）
【化３】
0004032127.tif 000012
で表される、２−アミノ−１−（ｍ−クロロフェニル）エタノールに（Ｓ）−３−フェニル酪酸を作用させ、式（３）
【化４】
0004032127.tif 000013
で表される、（Ｒ）−２−アミノ−１−（ｍ−クロロフェニル）エタノールを得ることを特徴とする、２−アミノ−１−（ｍ−クロロフェニル）エタノールの光学分割法。
【請求項３】
ｍ−クロロベンズアルデヒドをＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデカ−７−エン）の存在下、ニトロメタンを処理することにより、式（１）
【化５】
0004032127.tif 000014
で表される２−ニトロ−１−（ｍ−クロロフェニル）エタノールとした後、水素添加分解し、式（２）
【化６】
0004032127.tif 000015
で表される、２−アミノ−１−（ｍ−クロロフェニル）エタノールとし、更に、（Ｓ）−３−フェニル酪酸を作用させ、光学分割することを特徴とする、式（３）
【化７】
0004032127.tif 000016
で表される、（Ｒ）−２−アミノ−１−（ｍ−クロロフェニル）エタノールの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、医農薬及びその中間体として有用な（Ｒ）−２−アミノ−１−（ｍ−クロロフェニル）エタノールの製造方法に関する。
【０００２】
更に詳細には、効率よくラセミの２−アミノ−１−（ｍ−クロロフェニル）エタノールを製造する方法及びラセミの２−アミノ−１−（ｍ−クロロフェニル）エタノールを光学分割することにより、効率的に（Ｒ）−２−アミノ−１−（ｍ−クロロフェニル）エタノールを得る方法に関する。
【０００３】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
２−アミノ−１−（ｍ−クロロフェニル）エタノールの工業的な製造法としては、対応するスチレンオキサイドとアンモニアを反応させる際に、特定量の水を加えることにより副生物の生成を抑えた特開平１０−７６２８号公報記載の方法がある。
【０００４】
しかし、上記方法では、反応を行う際に、オートクレーブ等の装置を用いる必要があることや、分離精製が困難な異性体の混入を完全に抑えることができておらず、又、光学活性体である（Ｒ）−２−アミノ−１−（ｍ−クロロフェニル）エタノールを得るためには、原料として光学活性スチレンオキサイドを使用することになるが、該化合物は、入手が必ずしも容易ではない等の問題があった。
【０００５】
別ルートの製造法としては、対応するアセタールスルホネート誘導体をフタルイミドカリウムと反応させ、得られたフェニルフタルイミド誘導体をヒドラジンと反応させることによる、特開２００１−１５１７３８号公報記載の方法がある。
【０００６】
しかし、上記方法では、工程数が多く、操作が煩雑である事、又、光学活性体である（Ｒ）−２−アミノ−１−（ｍ−クロロフェニル）エタノールを得るためには、原料として光学活性なアセタールスルホネート誘導体を使用することになるが、該化合物は、入手が必ずしも容易ではない等の問題があった。
【０００７】
一方、アミノエタノール誘導体を得る一般的な方法として、アルデヒドやケトンとニトロメタンを反応させてニトロエタノールとした後、ニトロを還元することによる製造方法が知られている。
【０００８】
しかし上記の製造法は、ニトロメタンを反応させる際、通常アルコール溶媒中で、塩基としてアルコラートを使用するが、反応途中で、急激な固体の析出があり、攪拌が困難になる等の問題があった。
【０００９】
又、上記方法で、ラセミの２−アミノ−１−（ｍ−クロロフェニル）エタノールを製造しても、効果的な光学分割法が知られていなかった。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、効率的な（Ｒ）−２−アミノ−１−（ｍ−クロロフェニル）エタノールの製造法を鋭意検討した結果、アルデヒドとニトロメタンを反応させる際に、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデカ−７−エン）を用いると急激な固体の析出が起きないこと、及び、（Ｓ）−３−フェニル酪酸が２−アミノ−１−（ｍ−クロロフェニル）エタノールの光学分割剤として有用であることを見出し、本発明を完成した。
【００１１】
即ち、本発明は、ｍ−クロロベンズアルデヒドをＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデカ−７−エン）の存在下、ニトロメタンを処理することにより、式（１）
【００１２】
【化８】
0004032127.tif 000002
【００１３】
で表される２−ニトロ−１−（ｍ−クロロフェニル）エタノールとした後、水素添加分解することを特徴とする式（２）
【００１４】
【化９】
0004032127.tif 000003
【００１５】
で表される、２−アミノ−１−（ｍ−クロロフェニル）エタノールの製造方法に関するものであり、更に、式（２）
【００１６】
【化１０】
0004032127.tif 000004
【００１７】
で表される、２−アミノ−１−（ｍ−クロロフェニル）エタノールに（Ｓ）−３−フェニル酪酸を作用させ、式（３）
【００１８】
【化１１】
0004032127.tif 000005
【００１９】
で表される、（Ｒ）−２−アミノ−１−（ｍ−クロロフェニル）エタノールを得ることを特徴とする、２−アミノ−１−（ｍ−クロロフェニル）エタノールの光学分割法に関するものであり、更に、ｍ−クロロベンズアルデヒドをＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデカ−７−エン）の存在下、ニトロメタンを処理することにより、式（１）
【００２０】
【化１２】
0004032127.tif 000006
【００２１】
で表される２−ニトロ−１−（ｍ−クロロフェニル）エタノールとした後、水素添加分解し、式（２）
【００２２】
【化１３】
0004032127.tif 000007
【００２３】
で表される、２−アミノ−１−（ｍ−クロロフェニル）エタノールとし、更に、（Ｓ）−３−フェニル酪酸を作用させ、光学分割することを特徴とする、式（３）
【００２４】
【化１４】
0004032127.tif 000008
【００２５】
で表される（Ｒ）−２−アミノ−１−（ｍ−クロロフェニル）エタノールの製造方法に関するものである。
【００２６】
【発明の実施の形態】
以下、本発明に関して詳細に説明する。
【００２７】
ラセミの２−アミノ−１−（ｍ−クロロフェニル）エタノールは、以下に示す方法により製造することができる。
【００２８】
【化１５】
0004032127.tif 000009
【００２９】
即ち、溶媒中、ｍ−クロロベンズアルデヒドとニトロメタンをＤＢＵの存在下縮合させることにより、２−ニトロ−１−（ｍ−クロロフェニル）エタノール（１）とした後、溶媒中、金属触媒の存在下水素を反応させることにより、ラセミの２−アミノ−１−（ｍ−クロロフェニル）エタノール（２）を製造することができる。
【００３０】
ｍ−クロロベンズアルデヒドとニトロメタンを縮合させ、２−ニトロ−１−（ｍ−クロロフェニル）エタノール（１）を製造する工程につき説明する。
【００３１】
使用する溶媒としては、反応に関与しないものであれば何でもよく、ベンゼン、トルエン等の芳香族系溶媒、ホルムアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン等のアミド系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、塩化メチレン、エチレンジクロリド等の塩素系溶媒、或いはこれらの混合溶媒を挙げることができ、好ましくは、トルエンが挙げられる。
【００３２】
反応温度は、−１０〜５０℃までの範囲を採用することができるが、好ましい温度としては、−１０〜２０℃が挙げられる。
【００３３】
反応時間は、反応の温度等により変動するが、１０分〜１０時間、好ましくは、３０分〜２時間が挙げられる。
【００３４】
ニトロメタンの使用量は、メタクロロベンズアルデヒドに対して１〜５モル当量の範囲が挙げられ、好ましくは、１．５〜２モル当量の範囲が挙げられる。
【００３５】
ＤＢＵの使用量は、メタクロロベンズアルデヒドに対して０．１〜５０モル％の範囲が挙げられ、好ましくは、３〜２０モル％の範囲が挙げられる。
【００３６】
操作方法として、溶媒に、メタクロロベンズアルデヒド、ニトロメタン及びＤＢＵを加えれば反応は進行するが、温度制御及び反応コントロールの観点から、メタクロロベンズアルデヒド及びニトロメタンを溶媒に溶解させた溶液を調製しておき、この溶液に、ＤＢＵを滴下する又はＤＢＵ及びニトロメタンを溶媒に溶解させた溶液を調製しておき、この溶液に、メタクロロベンズアルデヒドを滴下する方が好ましい。
【００３７】
ＤＢＵ又はニトロメタンを滴下する場合の滴下時間としては、１０分〜４時間、好ましくは、１０分〜１時間が挙げられ、滴下の際の温度は、前述の反応温度で行うことができる。
【００３８】
反応後、生成する２−ニトロ−１−（ｍ−クロロフェニル）エタノール（１）は、塩基性条件下では、容易に逆アルドール反応を起こして原料へ戻ってしまうため、後処理の工程は、酸性条件下で操作を行う必要がある。
【００３９】
後処理工程は、酸性を維持しておく以外は通常の後処理工程と同様に行うことができる。
【００４０】
後処理工程の後、得られた２−ニトロ−１−（ｍ−クロロフェニル）エタノール（１）の粗物は、蒸留等で精製して次工程に用いることもできるが、通常、蒸留中に分解を伴うため、そのまま次工程へ用いる方が好ましい。
【００４１】
次に、金属触媒の存在下水素を反応させることにより、ラセミの２−アミノ−１−（ｍ−クロロフェニル）エタノール（２）を製造する工程について説明する。
【００４２】
使用する金属触媒としては、通常の水添反応に使用する触媒を用いることができるが、使用金属、担体、添加物等を組み合わせることにより、多くの触媒系を使用することができる。
【００４３】
使用金属としては、白金、パラジウム、クロム、ロジウム、ルテニウム、ニッケル、これらの金属の酸化物及びこれらの金属の合金を使用することができる。
【００４４】
担体としては、シリカゲル、アルミナ、酸化クロム、ケイソウ土、活性白土、C（活性炭）、BaSO4、CaCO3、SrCO3、軽石及び各種鋼削片等が挙げられる。
【００４５】
添加物としては、Pb(OAc)2及びキノリン等を挙げることができる。
【００４６】
具体的な触媒としてはPtO2、PtO2/C、PtS2、PtS2/C、Pt/C及びPt/ケイソウ土等の白金触媒、PdO、パラジウムブラック、Pd/C、Pd/BaSO4、Pd/CaCO3、Pd/SrCO3、Pd/シリカゲル、Pd/CaCO3-Pb(OAc)2（リンドラ触媒）及びPd/BaSO4-キノリン等のパラジウム触媒、Cu-Ba-CrO及びCu-CrO等のクロム触媒、Rh/C及びRh/アルミナ等のロジウム触媒、RuO2及びRu/C等のルテニウム触媒、ラネーNi(W1〜W8)、Ni/ケイソウ土及びNi/軽石等のニッケル触媒等が挙げられるが、上記触媒は反応の起こりやすさに従って適宜選択され、単一又は混合して用いてもよい。
【００４７】
金属触媒の使用量は触媒の種類によって異なるが、原料である２−ニトロ−１−（ｍ−クロロフェニル）エタノール（１）に対して１から１００質量％、好ましくは３から３０質量％が適当である。
【００４８】
水素の圧力は、常圧、加圧下のいずれにおいても行うことができるが、通常、常圧〜２０MPaが挙げられ、好ましくは０．１〜１０Mpaの範囲である。
【００４９】
反応は通常溶媒を必要とし、溶媒として水、ギ酸、酢酸などの有機酸類、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類、ベンゼン、o-ジクロロベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族化合物類、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の炭化水素類、メタノール、エタノール、t−ブチルアルコール、エチレングリコール、ジエチレングリコールなどのアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジグライム等のエーテル類あるいはこれらの混合物が挙げられる。
【００５０】
溶媒を使用する際の量は、反応基質に対し、通常０.１〜３０重量倍の範囲を用いる事ができるが、好ましくは１.０〜２０重量倍が挙げられる。
【００５１】
反応温度は、通常−８０℃から使用する溶媒の沸点の範囲が挙げられるが、好ましくは２５℃から使用する溶媒の沸点の範囲が挙げられる。
【００５２】
反応を行う際、副反応として脱クロル化が進行するため、反応系中に酸を添加するか又は／及び含クロル溶媒を用いるのが好ましい。
【００５３】
添加する酸としては、好ましくは、塩酸が挙げられる。
【００５４】
含クロル溶媒としては、o-ジクロロベンゼン等が挙げられる。
【００５５】
又、硫黄で被毒された金属触媒を用いれば、上記のように酸や含クロル溶媒を使用しなくとも、同様に脱クロル化を抑制することができる。
【００５６】
硫黄で被毒された金属触媒としては、PtS2/Cが挙げられる。
【００５７】
上記、PtS2/Cを用いて反応を行う際の溶媒としては、アルコール類が好ましく、更には、メタノール及びエタノールが好ましい。
【００５８】
原料である２−ニトロ−１−（ｍ−クロロフェニル）エタノール（１）は、塩基性条件下で、容易に逆アルドール反応を起こして原料へ戻ってしまうため、酢酸等の酸をあらかじめ加えておいて、反応に使用するのが好ましい。
【００５９】
次に、２−アミノ−１−（ｍ−クロロフェニル）エタノール（２）に（Ｓ）−３−フェニル酪酸を作用させ、（Ｒ）−２−アミノ−１−（ｍ−クロロフェニル）エタノール（３）を得る光学分割法について説明する。
【００６０】
２−アミノ−１−（ｍ−クロロフェニル）エタノール（２）と（Ｓ）−３−フェニル酪酸を溶媒に加熱溶解させ、冷却の後、析出した結晶を濾取し、該結晶をアルカリ水溶液で処理することにより、（Ｒ）−２−アミノ−１−（ｍ−クロロフェニル）エタノール（３）を得ることができる。
【００６１】
又、更に光学純度を上げるためには、上記方法で得られた結晶を再結晶するか、又は、上記操作で得られた（Ｒ）−２−アミノ−１−（ｍ−クロロフェニル）エタノール（３）を更に（Ｓ）−３−フェニル酪酸で同様の処理をすればよい。
【００６２】
又、同様の操作を繰り返せば更に光学純度を上げることも可能である。
【００６３】
使用する溶媒としては、水溶性の溶媒が挙げられ、具体的には、水、メタノール、エタノール、ノルマルプロパノール、イソプロパノール、ターシャリーブチルアルコール、エチレングリコール、ジエチレングリコールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類あるいはこれらの混合物が挙げられ、好ましくは、アルコール類が挙げられ、又、イソプロパノールが挙げられる。
【００６４】
溶媒を使用する際の量は、その溶媒の塩の溶解度（（Ｒ）−２−アミノ−１−（ｍ−クロロフェニル）エタノール（３）と（Ｓ）−３−フェニル酪酸の塩）により異なるため一概には決定できないが、通常、塩が４０〜６０％程度析出する量を使用するのが好ましい。
【００６５】
例えば、イソプロパノールを使用する場合、通常、ラセミの２−アミノ−１−（ｍ−クロロフェニル）エタノール（２）に対して、通常、３〜１０当量（vol/w）であり、好ましくは、５当量（vol/w）程度である。
【００６６】
（Ｓ）−３−フェニル酪酸の使用使用量は、２−アミノ−１−（ｍ−クロロフェニル）エタノール（２）に対して、０．５〜２．０モル当量であり、経済性、収率の観点から０．８〜１．０５モル当量の範囲が好ましい。
【００６７】
（Ｒ）−２−アミノ−１−（ｍ−クロロフェニル）エタノール（３）と（Ｓ）−３−フェニル酪酸の塩の結晶化及び再結晶を行う際は、あらかじめ事前に調製しておいた光学純度の高い（Ｒ）−２−アミノ−１−（ｍ−クロロフェニル）エタノール（３）と（Ｓ）−３−フェニル酪酸の塩を種晶として用いるのが、操作と結果の安定性の観点から好ましい。
【００６８】
得られた（Ｒ）−２−アミノ−１−（ｍ−クロロフェニル）エタノール（３）と（Ｓ）−３−フェニル酪酸の塩は、過剰の水酸化アルカリを用い、水に溶解しない有機溶媒で抽出することによって得ることができる。
【００６９】
（Ｒ）−２−アミノ−１−（ｍ−クロロフェニル）エタノール（３）と（Ｓ）−３−フェニル酪酸の塩の回収率が４０〜６０％で、通常、４０〜７０％e.e.の光学純度の塩が得られ、更に、この塩を再結晶することにより、回収率７０〜８５％で、通常、９０〜９８％e.e.の光学純度の塩を得ることができる。
【００７０】
【実施例】
以下、本発明について、実施例を挙げて詳述するが、本発明はこれらの実施例になんら限定されるものではない。
【００７１】
尚、２−ニトロ−１−（ｍ−クロロフェニル）エタノール（１）及びラセミの２−アミノ−１−（ｍ−クロロフェニル）エタノール（２）の収率は、以下に示す分析条件で定量することにより決定した。
ＨＰＬＣ分析（分析条件、カラム：Inertsil ODS-3,5μm,4.6φ×250mm、溶離液：H2O/MeCN=1/1(AcOH=0.2vol%)、検出器：UV(254nm)、カラム温度：４０℃）
【００７２】
又、（Ｒ）−２−アミノ−１−（ｍ−クロロフェニル）エタノール（３）と（Ｓ）−３−フェニル酪酸の塩の光学純度は、以下に示す分析条件により決定した。
ＨＰＬＣ分析（分析条件、カラム：CROWNPAC CR(+) 5μm,0.4φ×15cm、溶離液：HClO4水溶液(pH 1.00)、検出器：UV(254nm)、カラム温度：３０℃）
【００７３】
実施例１  ２−ニトロ−１−（ｍ−クロロフェニル）エタノール（１）の合成
ＤＢＵ 1.0g、ニトロメタン 8.7g及びトルエン 20gを反応容器に仕込み、０℃でm-クロロベンズアルデヒド 10gを滴下した。２時間反応後、酢酸 2.2gを加えて中和した。その後、反応溶液を水 20gで２回洗浄した後、減圧下溶媒を留去し、目的物 14.3gを無色油状物として得た。
【００７４】
実施例２  ２−アミノ−１−（ｍ−クロロフェニル）エタノール（２）の合成
２−ニトロ−１−（ｍ−クロロフェニル）エタノール（１） 10g、酢酸 1.8g及びメタノール 20gよりなる溶液にPtS2/C 1.0g(10wt%)を加え、水素圧 0.8Mpa、４０℃で水素の吸収がなくなるまで反応した。反応後、不溶物を濾去し、減圧下溶媒を留去した。残留物にトルエン 50g及び５mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液47gを加えて分液操作を行い、水層を除いた。残った有機層をさらに２回水洗後、減圧下溶媒を留去することにより、目的物を油状物として得た。ＨＰＬＣにて定量分析した結果、収率９３％であった。
【００７５】
実施例３  ２−アミノ−１−（ｍ−クロロフェニル）エタノール（２）の光学分割（（Ｒ）−２−アミノ−１−（ｍ−クロロフェニル）エタノール（３））
２−アミノ−１−（ｍ−クロロフェニル）エタノール（２） 8.1g及び（Ｓ）−３−フェニル酪酸 7.9gをイソプロパノール 40mLに加え、８０℃に加熱溶解し、３８℃に冷却後、種晶を加えた。３８℃で１時間攪拌後、３０℃に冷却し、結晶を濾取することにより、光学純度６３％e.e.の塩 4.3gを得た。
得られた結晶をイソプロパノール 21gに加え、８０℃で加熱溶解し、５４℃に冷却後、種晶を加えた。５４℃で１時間攪拌後、３０℃に冷却し、結晶を濾取することにより、光学純度９７％e.e.の塩 3.3gを得た。（融点：１３７−１３８℃）
【００７６】
比較例１  水酸化ナトリウムを用いる２−ニトロ−１−（ｍ−クロロフェニル）エタノール（１）の合成
ニトロメタン 65g及びm-クロロベンズアルデヒド 100gをメタノール 200gに加え、５℃で水酸化ナトリウムを少量加えると、激しく発熱し、反応溶液中に多量の固体が析出して攪拌不能となった。析出した固体を濾去し、減圧下溶媒を留去後、トルエン 200gを加え、水で２回洗浄した。溶液中の２−ニトロ−１−（ｍ−クロロフェニル）エタノール（１）の生成量をＨＰＬＣで定量分析したところ、収量６７％であった。
【００７７】
【発明の効果】
本発明によれば、医農薬及びその中間体として有用な（Ｒ）−２−アミノ−１−（ｍ−クロロフェニル）エタノールを効率よく製造することができる。