(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
相当するアミノ−フェニル−カルボン酸（またはカルボン酸誘導体）の液相アシル化および次のＮ−アルキル化によってＮ−アルキル−アシルアミノ−フェニル−カルボン酸またはカルボン酸誘導体を製造する方法において、アルキル化剤をアシル化の反応生成物を含有する溶液に加えてＮ−アルキル化を行うことを改良点とする方法。
【請求項２】
相当するアミノ−フェニルカルボン酸（またはカルボン酸誘導体）がフェニル環上に合計３個のアミノおよびカルボキシル基を有する化合物である請求項１記載の方法。
【請求項３】
相当するアミノ−フェニル−カルボン酸（またはカルボン酸誘導体）がトリヨードフェニル化合物である請求項１記載の方法。
【請求項４】
相当するアミノ−フェニル−カルボン酸（またはカルボン酸誘導体）がアルキルアミノ−カルボニル−トリヨードフェニル化合物である請求項１記載の方法。
【請求項５】
相当するアミノ−フェニル−カルボン酸（またはカルボン酸誘導体）が２，４，６−トリヨード−３，５−ビス（アルキルアミノ−カルボニル）−アニリンである請求項１記載の方法。
【請求項６】
相当するアミノ−フェニル−カルボン酸（またはカルボン酸誘導体）が５−アミノ−Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミドである請求項１記載の方法。
【請求項７】
相当するアミノ−フェニル−カルボン酸（またはカルボン酸誘導体）が、１個または２個以上のヒドロキシル基を有しそして６個までの炭素原子を含有するアルキルアミノカルボニル基を含有する請求項１記載の方法。
【請求項８】
アシル化を酸ハロゲン化物または無水酢酸を使用して行なう請求項１記載の方法。
【請求項９】
アルキル化剤が、１−ハロ−２，３−プロパンジオール、グリシドール、１−ハロ−３−メトキシ−２−プロパノール、１，３−ハロ−２−プロパノールおよびエピクロロヒドリンからなる群から選択されたものである請求項１記載の方法。
【請求項１０】
前記アシル化の反応生成物を塩基加水分解してＮ−アシル−アミノ中間体からＯ−アシル基を除去し、そして液相を塩基性のｐＨに維持し、該アシルアミノ中間体をＮ−アルキル化する、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
イオメプロール、イオベルソール、イオキシラン、イオトロラン、イオキサグレート、イオデシモール、２−イオピロール、２−イオピペリドール、イオヘキソール、イオペントールおよびイオジキサノールからなる群からの選択された造影剤の製法である請求項１または１０記載の方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、ヨードＸ−線造影剤、特にイオヘキソール、イオジキサノール、イオペントールおよびイオキシランのような非イオン性のＮ−アルキル化−アシルアミノ−トリヨードフェニル化合物の製法に関するものである。
非イオン性のヨードＸ−線造影剤は、この20年間にわたって大なる商業的成功を達成しておりそしてしたがって、これらの製造効率の改善が非常に重要である。
非イオン性造影剤の製造は、化学的薬剤物質の製造（第一の製造）次いで薬剤製品への処方（第二の製造）を包含する。薬剤物質は、普通多数の工程からなる化学的合成において製造されそして処方の前に十分に精製される。商業的薬剤の製造に関しては、収率、製法の時間および費用のかかる装置に対する要求を最善の状態にすることが重要である。すべてのこれらのパラメーターは、化学的反応条件およびそれぞれの工程の間の処理に依存する。全体の合成における工程の数は、勿論非常に重要であり、そして、十分な品質および収率が最終生成物に対して維持されることを条件として、個々の方法の工程の間の処理を省略することができる場合は、効率における有意な改善を得ることができる。
２つの方法工程の間の処理の省略は、次の工程が、前の工程から得られた粗製の反応溶液中で行われるということを意味する。可能な主な利点は、
-高い収率（処理における中間体の損失の回避による）；
-中間体の単離、精製、乾燥および分析の除去；
-要求される装置（例えば反応器、濾過器、乾燥器など）の有意な減少；
および
-製法の時間の有意な減少
を包含する。
これらの可能な利点にもかかわらず、実際には、中間体は、普通連続した方法工程の間で処理される。この理由は、しばしば、不純物が方法を通して運ばれるという事実および最初の反応に対する最適の溶剤が、普通、次の反応に対する溶剤と同じでないという事実を包含する。
ある種の非イオン性のＸ−線造影剤の現在の多数の段階からなる製造は、連続したアシル化およびＮ−アルキル化反応を必要とする。すなわち、例えば、イオヘキソールの製造（SE-7706792-4およびGulbrandsenによってKjemi No.6/90、6-8頁に記載されているような）においては、５−アミノ−N,N′−ビス（2,3−ジヒドロキシプロピル）−2,4,6−トリヨードフタルアミド（以下５−アミンと称す）をアセチル化して５−アセトアミド−N,N′−ビス（2,3−ジヒドロキシプロピル）−2,4,6−トリヨードフタルアミド（以下５−アセトアミドと称す）を生成させ、それから、この化合物をＮ−アルキル化して５−〔Ｎ−（2,3−ジヒドロキシプロピル）−アセトアミド〕−N,N′−ビス（2,3−ジヒドロキシプロピル）−2,4,6−トリヨードフタルアミド（イオヘキソール）を生成させる。
同様に、NO-160918に記載されているようなイオペントールの製造においては、５−アミンをアセチル化して５−アセトアミドを得、それから、この化合物をＮ−アルキル化して５−〔Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）アセトアミド〕−N,N′−ビス（2,3−ジヒドロキシプロピル）−2,4,6−トリヨードフタルアミド（イオペントール）を生成させる。
NO-161368に記載されたイオジキサノールの製造においては、５−アミンをアセチル化して５−アセトアミドを得、それからこの化合物を、カップリング剤である二官能性アルキル化剤と反応させて1,3−ビス（アセトアミド）−N,N′−ビス〔3,5−ビス（2,3−ジヒドロキシプロピルアミノカルボニル）−2,4,6−トリヨードフェニル〕−２−ヒドロキシプロパン（イオジキサノール）を得る。
上述したイオヘキソールの製造においては、アシル化は、触媒量の硫酸の存在下において無水酢酸中で行い次いで濃縮しそしてメタノールを添加する。その後、水および水酸化ナトリウム（pH10−11にする）を加え、塩基加水分解（Ｏ−アシル基を除去する）を４〜５時間進行させそして５−アセトアミドを、冷却および塩酸による中和によって、反応混合物から単離する。沈殿した５−アセトアミドを濾過し、水で洗浄しそして乾燥する。それから、５−アセトアミドを、ナトリウムメトキシドを添加したプロピレングリコールに溶解し、得られたメタノールを除去しそしてＮ−アルキル化剤（１−クロロ−2,3−プロパンジオール）を加える。Ｎ−アルキル化反応が完了した後、反応混合物を蒸発乾固しそしてさらに精製工程（他の溶剤のブタノールからの結晶化からなる）を行って第二の製造に使用するのに適した形態の精製されたイオヘキソールを得る。
NO-160918においてイオペントールを製造するために記載されている５−アセトアミドへの５−アミンのアシル化も、同様であって、５−アミンと、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸の存在下において無水酢酸中でアシル化する。反応混合物を冷却した後に、形成した沈殿を濾去しそしてメタノールおよび水の混合物に懸濁しそして塩基性条件（pH11.5）下で加水分解する。周囲温度に冷却し、HClで中和しそしてさらに３℃に冷却した後に、５−アセトアミド生成物を濾去する。この５−アセトアミドを、水で洗浄しそして乾燥し、その後プロピレングリコールに懸濁する。水酸化ナトリウムを加えそしてすべての固体物質が溶解したときに、Ｎ−アルキル化剤（１−クロロ−３−メトキシ−２−プロパノール）を加える。アルキル化をクエンチした後、満足な純粋なイオペントールを得る前に、数回の精製工程が再び必要である。
NO-161368に記載されているイオジキサノールの合成においては、イオペントールに対して記載したようにして５−アセトアミドを製造しそして処理する。それから、それを水に懸濁しそして水酸化ナトリウムの添加により溶解する。それから、カップリング剤であるＮ−アルキル化剤エピクロロヒドリンを加える。反応が完了した後に、それを稀塩酸でクエンチしそしてさらに精製工程を実施して、満足な純粋のイオジキサノールを得る。
驚くべきことには、アシル化されたＮ−アルキル化生成物の収率または純度の受け入れることのできない損失なしにおよび生成物に対する精製操作の不当な複雑さなしに、次のＮ−アルキル化の前の５−アセトアミドの処理を避けることができることが見出された。
すなわち、本発明の一見地においては、Ｎ−アルキル化を、アシル化の反応生成物を含有する溶液、すなわち、液相アシル化中の溶液中に残留する反応生成物を含有する溶液にアルキル化剤を添加することによって実施することを特徴とする、相当するアミノ−フェニル−カルボン酸（またはカルボン酸誘導体）の液相アシル化および次のＮ−アルキル化によるＮ−アルキル−アシルアミノ−フェニル−カルボン酸またはカルボン酸誘導体の製法が提供される。
他の見地においては、本発明は、アミノ−フェニル−カルボン酸（またはカルボン酸誘導体）を液相中でアシル化し、アシル化生成物を塩基加水分解してＮ−アシル−アミノ中間体からＯ−アシル基を除去し、そして液相を塩基性pHに維持し、Ｎ−アシルアミノ中間体をＮ−アルキル化することからなるＮ−アルキル−アシルアミノ−フェニル−カルボン酸またはカルボン酸誘導体の製法を提供する。
本発明の方法において、アミノフェニルカルボン酸またはカルボン酸誘導体出発物質は、好ましくはフェニル環上に合計３個のアミノおよびカルボキシル基を有する化合物、例えばアミノイソフタル酸または誘導体またはジアミノ安息香酸また誘導体である。カルボン酸誘導体なる用語は、例えば塩、エステルまたはアミド、例えばCONHR*またはCOOR*基（式中、R*は、場合によってはヒドロキシル化されたアルキル、好ましくは場合によってはヒドロキシル化されたC1-6アルキルである）を意味する。さらに、出発化合物は、好ましくはトリヨードフェニル化合物、特にアルキルアミノ−カルボニル−トリヨードフェニル化合物そしてもっとも特に、例えば５−アミンのような2,4,6−トリヨード−2,5−ビス（アルキルアミノ−カルボニル）−アニリンである。アルキルアミノカルボニル基のアルキル部分は、好ましくは１個または２個以上のヒドロキシル基を有しそして一般的に６個まで、好ましくは４個までの炭素を含有する。
出発化合物のアシル化は、普通のアシル化剤、例えばアセチル化剤、例えば酸ハロゲン化物またはより好ましくは無水酢酸を使用して行なうことができる。
有利には酸を触媒として使用するアシル化後に、生成物を、例えばpH11において塩基加水分解して、望ましいＮ−アシル基を置換することなしに望ましくないＯ−アシル基を除去する。塩基加水分解は、無機または有機塩基を使用して行うことができるけれども、好ましくは、無機塩基、例えば水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属の水酸化物を使用して行なわれる。
塩基加水分解後、溶液のpHは、必要に応じて、Ｎ−アルキル化に適当な塩基性値（一般に10−12の範囲内）に調節し、そして、必要に応じて、反応混合物に対するアルキル化剤の添加前、添加中または添加後に、さらに溶剤（例えば、場合によっては水と一緒にC1-4アルコールのような低級アルコール、例えばメタノール）を反応混合物に加え、それによって単離しない中間体が沈澱しないことを確保する。
すなわち、従来の連続的アシル化およびＮ−アルキル化反応とは違って、次のＮ−アルキル化工程の前に反応媒質を塩基性のpHに維持しそしてＮ−アシル化生成物（および副生成物）を反応混合物から単離しない。
単離しない中間体のＮ−アルキル化に使用されるＮ−アルキル化剤は、アシルアミノ窒素に望ましいアルキル基（または望ましい基に対するプレカーサー）を導入することのできる何れのアルキル化剤であってもよい。アシル化された、Ｎ−アルキル化生成物が二量体（すなわち２個のヨードフェニル基を含有する）であることを企図する場合は、アルキル化剤は二官能性のカップリング剤であることができる。
イオヘキソールの製造に対しては、１−ハロ−2,3−プロパンジオール（例えば、１−クロロ−2,3−プロパンジオール）およびグリシドールが好ましいアルキル化剤である。イオペントールの製造に対しては、１−ハロ−３−メトキシ−２−プロパノール（例えば１−クロロ−３−メトキシ−プロパノール）が好ましい。イオジキサノールの製造に対しては、1,3−ハロ−２−プロパノールまたはより好ましくはエピクロロヒドリンのようなカップリング剤を使用することができる。
アルキル化反応は、通常は酸、例えばHClでクエンチすることによって終了することができそしてアセチル化された、Ｎ−アルキル化生成物は、また、通常は、例えば適当な溶剤または溶剤混合物、例えば１種または２種以上のC1-6アルコールからの結晶化によって処理することもできる。
Ｎ−アルキル−アシルアミノ生成物が、イオヘキソール、イオペントールまたはイオジキサノールのような生成物である場合は、この処理は、Ｘ−線造影剤の第二の製造に対して使用することのできる生成物を与える。しかしながら、他の最終生成物においては、生成物は、例えば非イオン性のＸ−線造影剤の第一の製造における他の合成工程に対する出発物質として使用することができる。
すなわち、本発明の方法は、Ｎ−アシル化およびＮ−アルキル化をワン−ポット合成として行って、収率の不当な損失なしに装置、時間および原料の節約を達成しそして驚くべきことには、最終生成物の精製において、中間体および最終生成物を共に処理工程にうけしめたときに達成される純度レベルに匹敵するまたはより良好な純度レベルを達成することを可能にする。
本発明の方法は、特に、次のＮ−アルキル−アシルアミノフェニルＸ−線造影剤の製造に適用することができる：イオメプロール、イオベルソール、イオキシラン、イオトロラン、イオキサグレート、イオデシモール、２−イオピロール、２−イオピペリドール、イオヘキソール、イオペントール、イオジキサノールおよびシェリングプロダクトBP6およびBP8。
さらに、本発明を以下の限定するものではない実施例によって説明する。
実施例  １
５−アミノ−N,N′−ビス（2,3−ジヒドロキシプロピル）−2,4,6−トリヨードイソフタルアミド（388ｇ）、無水酢酸（838ｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸（２ｇ）を混合しそして1.5時間加熱還流し、その後減圧下で高度に粘稠な溶液に濃縮した。メタノール（44ｇ）を、それぞれの添加の間大気圧下で蒸溜しながら、数回に分けて溶液に添加し次いでメタノールの最終部分（266ｇ）を加えた。小量の蒸溜水（40ml）を加え、その後、55℃で一夜撹拌した。
上述したようにして製造した溶液の一部（490ml）を、約30℃においてジャケット付反応器に加えそして150rpmの速度で撹拌した。pHを、水酸化ナトリウム水溶液（50w／v％、190ml）によって約12に上昇させた。１−クロロ−2,3−プロパンジオール（49ｇ）を、溶液に加えそしてさらに、pHを水酸化ナトリウム（50w／v％、25ml）によって約11.5に調節した。少量の追加の１−クロロ−2,3−プロパンジオール（合計６ml）を、反応の最初の24時間の間に加えた。99時間の全反応時間の後に、溶液を、逆相HPLC（溶離剤水／アセトニトリル）により分析して次の結果を得た。
イオヘキソール      94.4％
５−アセトアミド     1.9％
５−アミン           0.6％
他の不純物           3.1％
実施例  ２
５−アミノ−N,N′−ビス（2,3−ジヒドロキシプロピル）−2,4,6−トリヨードイソフタルアミド（388ｇ）、無水酢酸（838ｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸（２ｇ）を混合しそして1.5時間加熱還流し、その後、減圧下で高度に粘稠な溶液に濃縮した。メタノール（44ｇ）を、それぞれの添加の間大気圧下で蒸溜しながら、数回に分けて溶液に加え次いでメタノールの最終部分（266ｇ）を加えた。小量の蒸溜水（40ml）を加え、その後、55℃でで一夜撹拌した。
上述したようにして製造した溶液の一部（490ml）を、約35℃においてジャケット付反応器に加えそして150rpmの速度で撹拌した。pHを、水酸化ナトリウム水溶液（50w／v％、200ml）により約12に上昇させた。追加の水酸化ナトリウム溶液（10ml）および１−クロロ−３−メトキシ−２−プロパノール（42ｇ）を加えそしてpHを少量の水酸化ナトリウム溶液によって元の約12に調節した。反応の２、３、４、５および６時間後に、さらに１−クロロ−３−メトキシ−２−プロパノール（合計21ｇ）を加えた。53時間の全反応時間の後に、混合物をHPLC（溶離剤水／アセトニトリル）によって分析して次の結果を得た。
イオペントール      91.4％
５−アセトアミド     1.6％
５−アミン           0.3％
他の不純物           6.8％