(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）  酢酸エチル、ジグライム、ジクロロエタンおよびベンゼンよりなる群から選ばれる溶剤の混合物中で触媒を用いてホルムアルデヒドをシアノ醋酸アルキルエステルと反応させてオリゴ（２−シアノアクリル酸アルキル）を得；
ｂ）  （ａ）の生成物を固体の形で分離し；
ｃ）  （ｂ）の生成物を他の重合防止剤を含まない二酸化硫黄雰囲気下で解重合して９８−１００％の純度をもつ２−シアノアクリル酸アルキルを得る、
ことを特徴とする、
アルキルが１−１０の炭素原子を有する高純度２−シアノアクリル酸アルキルを製造する方法。
【請求項２】
ホルムアルデヒドとシアノ醋酸アルキルエステルの重合反応を３０℃と１２０℃の間の温度で行う、請求項１記載の方法。
【請求項３】
解重合を１００℃と２５０℃の間の温度で行う、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
解重合を１０Ｐａから１３ｋＰａの範囲の圧力で行う、請求項１−３のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は医療用接着剤などとして非常に興味のある、高度に純粋なシアノアクリル酸アルキルを製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
１９５１年に、シアノアクリル酸エステルは良好な接着性をもつことがわかった。シアノアクリル酸メチルはイーストマン９１０（Eastman 910）の商品名で１９５８年に接着剤として市販された最初のシアノアクリル酸エステルであった。他のシアノアクリル酸エステル、例えばスーパーグルー（Super glue）、クラジイグルー（krazy glue）またはヒストアクリルブルー（Histoacryl Blue）（２−シアノアクリル酸ブチル）などが現れた。
【０００３】
シアノアクリル酸アルキルを製造する方法は知られている。ポリ−α−シアノアクリル酸アルキルを解重合し続いて特別な蒸留塔を用いてモノマーを蒸留する方法がDE 36 38 171に記載されている。Ｐ2Ｏ5、ヒドロキノン、および燐酸トリクレシルのような他の添加剤の存在下にポリ（シアノアクリル酸アルキル）を解重合することはDE 34 09 716に記載されている。ポリ（α−シアノアクリル酸アルキル）の合成と分解は F. Leonardら、J. Appl. Polymer Science, 10(1996), 259-272によって公知である。Leonardはホルムアルデヒドとシアノ醋酸アルキルエステルを反応させる溶媒としてメタノールを用いる。
【０００４】
シアノアクリル酸アルキルはたいていの表面にかたく付着する能力があるので少なからぬ医学的興味を引き起こした。口腔外科（歯科）ではシアノアクリル酸エステルは合金の接着剤としてあるいは歯科用セメントのような接着剤として用いることができる。さらにまたシアノアクリル酸エステルは骨折の場合に用いることができる。
【０００５】
イーストマン９１０およびヒストアクリルブルーは、それぞれシアノアクリル酸メチルおよびシアノアクリル酸ｎ−ブチルをベースとしており、鼻、耳、目および皮膚の手術に用いられた。これら化合物は生物組織の表面に施されると急速に重合する。しかし、これらの目的に用いられるシアノアクリル酸アルキルは多少の毒性がある。このことが今日これらの手術用接着剤がだだ縫合を補強するためのみにまた止血剤としてスプレー中で用いられる理由である。
【０００６】
ヒストアクリルブルーは商品化された接着剤である。生体外の研究によってこの化合物はその施用後に多少の毒性を示すことが指摘されているので、もはや手術において縫合のかわりに用いられることはない。したがって外科医らは今日この化合物を用いることに消極的である。（M. ForsethとK. O'Gray、シアノアクリル酸エステルとフイブリン組織接着剤の現状、J. of Long-term Effects of Medical Implants, 1992, 2(4), 221-233; F. Leonard, α−シアノアクリル酸ｎ−アルキル組織接着剤、Annales New York Academy of Sciences, 1985, 203-213; ２−シアノアクリル酸アルキルの毒性：I. Pheriphal nerve, Arch, Surg., 1966, 93, 441-446）。
【０００７】
この毒性はシアノアクリル酸アルキルを合成し調製する間に不純物の存在によって生じたものと思われる。さらに、不純物は得られたモノマーの重合を開始し、モノマーの安定性に影響を及ぼす。先行技術の方法によって得られたモノマーは９８％未満の純度をもつことがわかった。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は高度に純粋なシアノアクリル酸アルキルを製造する改良された方法を見出すことである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
上記課題は
ａ）  醋酸エチル、ジグライム、ジクロロエタンおよびベンゼンよりなる群から選ばれる溶剤の混合物中で触媒を用いてホルムアルデヒドをシアノ醋酸アルキルエステルと反応させてオリゴ（２−シアノアクリル酸アルキル）を得；
ｂ）  （ａ）の生成物を固体の形で分離し；
ｃ）  （ｂ）の生成物を他の重合防止剤を含まない二酸化硫黄雰囲気下で解重合して９８−１００％の純度をもつ２−シアノアクリル酸アルキルを得る、
ことを特徴とする、アルキルが１−１０の炭素原子を有する高純度２−シアノアクリル酸アルキルを製造する方法
を確立することによって解決された。驚くことに、本発明の方法によって得られるシアノアクリル酸アルキルは９８％より高い純度を示し、一般的に純度は９９．００％と１００％の間にあり、多くの場合９９．９８％と１００％の間にある。
【００１０】
【発明の実施の形態】
合成の図式は次のようである。
【００１１】
１．オリゴマー化
【００１２】
【化１】
0004179668.tif 000002
２．解重合
【００１３】
【化２】
0004179668.tif 000003
シアノ醋酸アルキルと（パラ）ホルムアルデヒドはよく知られた化合物である。シアノ醋酸アルキルの製造は例えば K. Tarui と S. Morimoto, Japan.3418(1956); Chem. Abstr. 51, 13910i と同様にシアノ醋酸を対応するアルコールでエステル化することによって行われる。
【００１４】
第一工程で用いるのに適した溶剤は、例えば、醋酸エチル、ジグライム、ジクロロエタンおよびベンゼンあるいはこれら溶剤の混合物である。好ましくは、醋酸エチル、ジクロロエタン、または醋酸エチル／ジグライムまたはジクロロエタン／ジグライムの混合物が重合工程で用いられる。より好ましくはベンゼ／ジグライム（１：１）または醋酸エチル／ジグライム（１：１）である。適当な触媒としてピペリジンのような塩基が好ましい。
【００１５】
反応は３０℃と１２０℃の間の温度で好適に起る；反応は４０℃と１１０℃の間で行われるのが好ましいが、７０℃と１１０℃の間が特に好ましい。
【００１６】
第一工程で固体の形で得られるオリゴマーを用いて、解重合工程は陰イオンスカベンジャーＰ2Ｏ5の添加または他のラジカル重合防止剤の添加なしに行うことができる。Ｐ2Ｏ5とヒドロキノンを用いることは Leonard らによってDE 34 09 716に記載されている。
【００１７】
先行技術(DE 34 09 716)に開示されたものと対照的に、解重合工程の間、遊離基（ラジカル）重合を防止するためにヒドロキノンのような遊離基（ラジカル）安定剤を加える必要はない。
【００１８】
解重合は１００℃と２５０℃の間の（シリコーン）浴温度でおこなわれ、１５０℃と２３０℃の間が好ましいが、１６０℃と２１０℃の間が最も好ましい。解重合は１０Ｐａから１３ｋＰａまでの範囲の圧力で行われ、２０Ｐａと７００Ｐａの間が好ましく、３０Ｐａと４００Ｐａの間がもっとも好ましいが、３０Ｐａと３００Ｐａ（０．３−３ミリバール）の間が特に好ましい。
【００１９】
本発明はまたホルムアルデヒドとシアノ醋酸アルキルエステルの重合反応が好適に１０℃と１５０℃の間、好ましくは２０℃と１３０℃の間、最も好ましくは３０℃と１２０℃の間、の温度で行われる方法に関する。
【００２０】
さらに、本発明は解重合が１００℃と２５０℃の間の温度で行われる方法に関する。さらにまた本発明は解重合が１０Ｐａから１３ｋＰａまでの範囲の圧力で行われる方法に関する。
【００２１】
アルキルは１−１０の炭素原子を有し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第３ブチル、イソブチル、ペンチル（アミル）、イソペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルまたはデシルであることが好ましい。
【００２２】
上記および下記において、温度はすべて℃で示される。純度の測定は次のようにガスクロマトグラフィ（ＧＣ）によって行われる。
【００２３】
0004179668.tif 000004
* 試料の２−シアノアクリル酸アルキルをそのまま注入。
【００２４】
【実施例】
実施例１
ＧＣ条件の確認
２−シアノアクリル酸ｎ−ヘキシルと２−シアノアクリル酸ｎ−ブチルを Leonard らの方法に従って調製した。条件ＩでのＧＣ分析によってモノマーならびに溶剤のピークが明らかになった。これらの分析により Leonard らによって示された純度の値が９８．５と１００％の間にあることが確認された。
【００２５】
しかし同じ化合物をＧＣ条件ＩＩの下で分析すると、クロマトグラムは条件Ｉの下では溶剤のピークによってかくされていた別のピークを示す。これら別のピークを考慮すると、２−シアノアクリル酸ｎ−ヘキシルは９６．０３％の純度を示し、また２−シアノアクリル酸ｎ−ブチルは９７．６７％の値を示す。
【００２６】
上記試験により、高純度の２−シアノアクリル酸アルキルの分析には条件ＩＩによるべきことが明らかになった。また、ここで採用した調製法によるデータは次の実施例２、３の比較例としての意味ももつものである。
【００２７】
実施例２
パラホルムアルデヒド３．４８ｇ（０．１１ｇモル）とピペリジン０．３３ｍｌを約５０℃のベンゼン１２．５ｍｌとジグライム１２．５ｍｌの溶液に加える。シアノ醋酸ｎ−ブチル１９．３２ｇ（０．１１５７モル）を約９０℃（還流状態）で滴下する。水を共沸分離した後、五酸化燐を加えることなしに、溶剤を減圧（１．３３ｈＰａ（ヘクトパスカル））蒸留によって除去する。粘稠な残渣を温メタノールに溶解する。−１８℃で１２時間後固体のオリゴ（２−シアノアクリル酸ｎ−ブチル）を濾別し乾燥する。
【００２８】
解重合は完全に乾燥した装置中で二酸化硫黄雰囲気（ＳＯ2の純度＝９９％）下で行われる。固体のオリゴマーを１７０℃で減圧［５０Ｐａ（０．５ミリバール）］下に加熱する。２−シアノアクリル酸ｎ−ブチルのモノマーを、冷却した受器に集める；沸点８０°0.5ミリバール；純度（ＧＣ、条件ＩＩ）９９．５％．
次の２−シアノアクリル酸アルキルが同様に得られる。
【００２９】
２−シアノアクリル酸ｎ−ヘキシル、沸点９０°0.5ミリバール；純度（ＧＣ、条件ＩＩ）９９．９９％；
２−シアノアクリル酸イソブチル、沸点６５°0.5ミリバール；純度（ＧＣ、条件ＩＩ）９９．９９％；
２−シアノアクリル酸イソアミル、沸点７３°0.5ミリバール；純度（ＧＣ、条件ＩＩ）９９．６％；
２−シアノアクリル酸ｎ−アミル、沸点７０°0.5ミリバール；純度（ＧＣ、条件ＩＩ）９９．９９％；
２−シアノアクリル酸シクロヘキシル、沸点１００°0.5ミリバール；純度（ＧＣ、条件ＩＩ）９９．９９％．
実施例３
ベンゼンを醋酸エチルに置きかえたほかは実施例２と同様にして２−シアノアクリル酸ｎ−ブチルを得た；純度（ＧＣ、条件ＩＩ）９９．９９％．
【００３０】
【発明の効果】
本発明の方法によって得られるシアノアクリル酸アルキルは９８％より高い純度を示し、一般的に純度は９９．００％と１００％の間にあり、多くの場合９９．９８％と１００％の間にある。
【００３１】
２−シアノアクリル酸アルキルは接着剤として用いることができる。好ましくは、外科用接着剤として用いることができる。さらに２−シアノアクリル酸アルキルは、例えば C. Dubernet と J. P. Benoit, L'actualite chimique, 19-28 Decembre(1986)に記されているように、薬剤の被覆物として、例えば薬物の封入用に用いることができる。さらにまた、これらエステルは集積回路を生産する際にマイクロリトグラフィーの樹脂として用いることができる。