(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
キサンタンガム、カラギーナン、寒天、トラガカントガム、グアーガム、カルバガムおよびカラヤガムからなる群より選択される１種類以上の増粘剤およびカルボキシメチルセルロースカルシウム塩、コロイド二酸化ケイ素、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび微結晶セルロースからなる群より選択される１種類以上の崩壊剤から成る薬物不含の混合物を湿潤剤としての水性媒体と一緒に湿式造粒法に付すか、または、乾式造粒法に付す工程を含む、水性媒体に迅速に懸濁する医薬組成物を調製するためのベース顆粒生成物の製造方法であって、その増粘剤および崩壊剤の合計がベース顆粒生成物の少なくとも７０重量％の量であるところの、方法。
【請求項２】
増粘剤がキサンタンガムおよびカラギーナンからなる群より選択され、崩壊剤が架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、微結晶セルロースおよびデンプングリコール酸ナトリウムからなる群より選択されるところの、請求項１記載の方法。
【請求項３】
混合物が１種類の増粘剤および２種類以上の崩壊剤を含む、請求項１記載の方法。
【請求項４】
請求項１〜３いずれか一項に記載の方法により得られ、キサンタンガム、カラギーナン、寒天、トラガカントガム、グアーガム、カルバガムおよびカラヤガムからなる群より選択される１種類以上の増粘剤およびカルボキシメチルセルロースカルシウム塩、コロイド二酸化ケイ素、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび微結晶セルロースからなる群より選択される１種類以上の崩壊剤を少なくとも７０重量％の量にて含有する、水性媒体に迅速に懸濁する医薬組成物を調製するための薬物不含のベース顆粒生成物。
【請求項５】
粒度が２００μｍ〜８５０μｍの範囲内である、請求項４記載の顆粒生成物。
【請求項６】
粒度が２００μｍ〜７５０μｍの範囲内である、請求項４記載の顆粒生成物。
【請求項７】
２種類以上の崩壊剤を含有する、請求項４〜６のいずれか一項記載の顆粒生成物。
【請求項８】
崩壊剤９５〜３５重量部につき増粘剤５〜６５重量部を含有する請求項４〜７のいずれか１項記載の顆粒生成物。
【請求項９】
崩壊剤８５〜４５重量部につき増粘剤１５〜５５重量部を含有する請求項８記載の顆粒生成物。
【請求項１０】
結合剤、充填剤、滑沢剤、流動化剤ならびに医薬上許容される酸、塩基および緩衝剤から選択される少なくとも１種類の他の成分を３０重量％まで含有する請求項４〜９のいずれか１項記載の顆粒生成物。
【請求項１１】
請求項４記載のベース顆粒生成物および水溶性不活性賦形剤の均質混合物を含有してなる懸濁顆粒生成物。
【請求項１２】
賦形剤が甘味剤である請求項１１記載の懸濁顆粒生成物。
【請求項１３】
賦形剤が無水ソルビトール、マンニトール、スクロース、ラクトース、フルクトース、マルトデキストリン、アラニンおよびペンタエリスリットから選択される請求項１１記載の懸濁顆粒生成物。
【請求項１４】
請求項４記載のベース顆粒生成物を水溶性不活性賦形剤と混合することからなる請求項１１記載の懸濁顆粒生成物の製造方法。
【請求項１５】
（ａ）請求項４〜１０のいずれか１項記載のベース顆粒生成物または請求項１１〜１３のいずれか１項記載の懸濁顆粒生成物、および
（ｂ）本質的に水不溶性であるかまたは水不溶性コーティングで被覆されたかもしくはマイクロカプセル化された薬物
を含有してなる水性媒体に迅速に懸濁する医薬組成物。
【請求項１６】
１用量を攪拌しながら水に添加して２０秒以内に均質な水性懸濁液を形成する、請求項１５記載の医薬組成物。
【請求項１７】
以下の医薬有効物質の少なくとも１つを含有する請求項１５または１６記載の医薬組成物：
アセチルシステイン、          フルクロキサシリン、
アセチルサリチル酸、          グラフェニン、
アミトリプチリン、            ジェムフィブロジル、
ニカルジピン、                グアイフェネシン、
ブロマゼパム、                フェニルプロパノールアミン、
フルオキセチン、              イブプロフェン、
セファレキシン、              アミトリプチリン、
炭酸リチウム、                一硝酸イソソルビド、
セファロスポリン、            エトドラク、
リン酸コデイン、              二硝酸イソソルビド、
カフェイン、                  モルヒネ、
５−アミノサリチル酸、        アルカリ金属ハロゲン化物、
デキストロメトルファン、      ケトプロフェン、
ジアゼパム、                  メトクロプラミド、
ペニシリン、                  パラセタモール、
ディクロフェナク、            ラニチジン、
パンクレアチン、              プラゾシン、
ジルチアゼム、                プロカインアミド、
カプトプリル、                アモキシシリン、
ジピリダモール、              シウドエフェドリン、
カルボキシメチルシステイン、  アンブロキソール、
エリスロマイシン、            ティムズ抽出液、
エトフィブラート、            ベラパミル、
フロセミド、                  ビタミン、
シメチジン、                  テオフィリン。
【請求項１８】
個別用量の形態である請求項１５〜１７のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１９】
単一用量サシェまたは乾燥サシェの形態の、請求項１８記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
本発明は、薬物、特に内容物が水または口中の唾液などの水性媒体中で迅速に懸濁液を形成する単一用量サシェ形態の薬物のマイクロカプセルの投与に適した医薬処方の調製方法に関する。
以下、本明細書および請求の範囲において、主としてマイクロカプセルまたはマイクロカプセル化薬物なる用語を用いるが、本発明は、水または飲料用水性液（ミルク、果汁など）に溶解しないかまたはわずかに溶解し、即時に均質な懸濁液を得ることが望まれる固体薬物粒子（粉末、結晶、顆粒）に適用することもできる。
以下、本明細書および請求の範囲において、以下の用語を用いる：
「マイクロカプセル」なる語は、高分子膜で覆われた薬物顆粒、粉末、結晶、顆粒、ペレットおよび滴下点滴剤を示すために用いられる。
「マイクロカプセル化」なる語は、一般に、膜の塗布に用いられる方法である。
「パックまたは単一用量サシェ」なる語は、１回用量の薬物および該製剤の賦形剤を含有する容器である。
「増粘または沈殿防止物質」なる語は、水に溶解し、密度および粘度を増加し、固体粒子を懸濁させる物質である。
マイクロカプセル化は、以前から知られている方法であり、天然または合成ポリマーをベースとする連続皮膜で物質を被覆することからなる。
マイクロカプセル化の方法は数多くある。これらの方法および関連特許の多くが、M.H.Guttchoによる文献“Microcapsules and microencapsulation Techniques”（1976年発行）および“Microcapsules and other Capsules.Advance since 1975”（1979年発行）に引用され記載されている。好ましい方法のうち、とりわけ、適当な装置を用いて粒子の周囲に膜をスプレーすることからなる機械コーティング法を記載するD.E.Wursterによる米国特許第3,196,827号および第3,253,944号に記載されている方法、ならびに、膜を形成するポリマーをマイクロカプセル化に適した溶媒またはビヒクルに溶解し、溶解させるべき物質をこの溶液に懸濁させ、攪拌を保つ、コアセルベーションまたは相分離に基づく物理化学的コーティング法を記載する米国特許第3,415,758号、第3,155,590号および第3,341,416号に記載されている方法が挙げられる。
被覆されるべき物質の周囲にあるポリマーのコアセルベーションは、例えば、温度変化、ビヒクルにおける別のより可溶性のポリマーの添加、膜を構成するポリマーの非溶媒の添加などの種々の方法で得られる。該膜は、硬化させることができ、そこで、マイクロカプセルは、例えば濾過または遠心分離し、最後に乾燥させることによりビヒクルから分離される。
医薬分野では、マイクロカプセル化は、不快な味を遮断するため、薬物の放出を遅くするため、薬物と胃腸粘膜との接触により生じる刺激を防止するため、薬物を分解から保護するため、相互に反応し合う薬物を分離するため、薬物をより使用し易い形態に変えるため、例えば、薬物を液状からマイクロカプセルより構成される粉末に変えるために用いられる。
薬物、特にマイクロカプセル化薬物の経口投与のための一般的な投与形態は、単一用量サシェの形態である。これは、さらにまた、薬物を高用量で投与しなければならない場合には、唯一ではないが、最も好都合な解決法の１つである。マイクロカプセルを含有する単一用量サシェは、J.R.Nixonによる文献“Microencapsulation”，Chapter 7，page 93に記載されているように、従来、しばしば工業規模でも調製されていた。
しかしながら、それらは、しばしば、特にマイクロカプセル膜を形成するポリマー（例えば、セルロースまたはワックス状物質をベースとするポリマー）のハイドロリパルジョン（hydrorepulsion）、および、マイクロカプセル化物質の、したがって、該マイクロカプセルの比重量により様々な欠点を示す。
実際、サシェの内容物を、通常のとおり、コップ１杯の水または果汁もしくは牛乳に注いだ場合、該マイクロカプセルは、コップの底に沈殿物を形成するか、または、表面に浮遊し、一部がコップの壁に付着した。これにより、服用した薬物の量が著しく不正確になり、また、浮遊している粒子を見た患者または沈殿した粒子の塊が認められるコップの底にある内容物を飲み込む場合に口もしくは喉をこする不快感を感じた患者にとってあまり好評ではなかった。
増粘物質の添加は、マイクロカプセルの分離を遅延させ、また、該分離をなくすこともありうるが、実際は、これらの物質は、水との接触で、強い機械攪拌によってのみゆっくりと溶解する塊を形成する傾向があるので、マイナスの結果をもたらした。これらの増粘物質を他の処方成分と一緒に通常の粉末ミキサーで混合することにより分散させる試みが行われた。やはり、この方法では、塊の形成を回避できず、一部減少させるだけであった。
前記問題点は、主に、
１）増粘剤を超微粉砕し；
２）該増粘剤を、結合剤を含有する有機溶液に懸濁させ、
３）この懸濁液を水に容易に溶解する物質（糖、ソルビトール）の表面にスプレーすることにより塗布し；
４）得られた生成物を乾燥させ、マイクロカプセルと一度に混合し、フレーバー剤を用いて単一用量サシェに充填すること
を特徴とする、製剤およびその調製方法に関するイタリア特許第1183574号に記載されている発明により解決された。
前記特許の実施例に記載されているようにサシェの内容物を水に注ぎ、攪拌すると、約１分で均質なマイクロカプセル懸濁液が得られる。
しかしながら、実際には、患者は、サシェの内容物を水に注いだ後、スプーンで少なくとも６０秒間も攪拌することはなく、最大２０〜３０秒後には攪拌を停止している。この時点で、増粘剤は、まだ充分には溶解しておらず、そのため均質懸濁液が得られず、前記問題点は、一部が解消されただけである。
PCT出願WO 92/00731には、混合時間を短縮させる系が記載されている。酸または塩基物質を添加した場合、一般に、１５〜２０秒間混合するだけで、液体の増粘およびマイクロカプセルの均質懸濁が得られることが見出された。水に添加して薬物の懸濁液を調製する固体医薬組成物は、
ａ）実質的に水不溶性であるか、または、マイクロカプセル化された薬物；
ｂ）増粘または沈殿防止剤；
ｃ）医薬上許容される酸；
ｄ）医薬上許容される炭酸塩または重炭酸塩
を含有してなる。ｃ＋ｄ：ｂの重量比は、１：１．５〜１：１５であり、ｃ＋ｄの量は、組成物を水と混合させた場合に薬物の均質懸濁液が３０秒以内に得られるような、増粘または沈殿防止剤ｂ）の迅速な水和を得るのに充分な量である。
PCT出願WO 92/00731には、酸および塩基物質を増粘物質と非常に充分に混合させること、したがって、増粘剤を含有する懸濁液の適用に用いられる有機溶媒に、それらが可溶性であるか、または、微粉砕粉末の形態で懸濁されなければならないことが必要であると記載されている。
PCT出願WO 92/00731に記載の方法には、易燃性または汚染によりもたらされる問題を生じうる有機溶媒を用いるという欠点がある。この方法には、また、低濃度の増粘剤の欠点を伴う製造方法であるという欠点がある。したがって、均質懸濁液中にマイクロカプセルを維持するのに適する粘度を達成するために、単一用量サシェに多量の成分を充填しなければならず、これが高コストの原因ともなった。
本発明は、水不溶性であるかまたはマイクロカプセル化された薬物のための新規の医薬上有用な担体を提供するものである。該担体および薬物を含有する医薬組成物は、水または水性媒体に添加されると、例えば、攪拌しつつ水中に注がれると、迅速に分散する能力を有している。素早く、例えば一般に３０秒以内に、好ましくは２０秒以内に、分散が生じる。本発明は、多くの利点を伴っている。第１の利点は、本発明が、攪拌しつつ医薬組成物を水に添加した場合に塊の形成を回避する方法で行われることである。第２の利点は、医薬組成物の調製において有機溶媒を用いる必要がないことである。第３の利点は、医薬組成物が簡単な方法で調製されることである。第４の利点は、本発明が、高濃度の増粘剤の使用を可能にするので比較的安価に行われることである。該増粘剤により、マイクロカプセルの均質な水性懸濁液を得るのに充分な粘度が与えられる。増粘剤の高含量のために、１／２または１／３の懸濁顆粒を用いるだけで従来の組成物と同様の分散を達成することができる。したがって、本発明は、医薬組成物をより安価に製造することができる。
本発明は、医薬上許容される担体として有用な顆粒組成物を提供するものである。該担体を用いて水懸濁性医薬組成物を調製することができる。該顆粒組成物は、１種類以上の増粘剤および１種類以上の崩壊剤を含有してなる。顆粒組成物は、好ましくはスプーンで攪拌することにより攪拌しつつ医薬組成物を水に添加した場合、一般に短時間で、好ましくは３０秒以内に、有利には２０秒以内に、医薬組成物を均質な水性懸濁液に変えるのに適している。該医薬組成物は、また、それらが水性環境として唾液中で薬物の懸濁液を生じさせる口中で直接服用されてもよい。
顆粒組成物は、１種類以上の増粘剤および１種類以上の崩壊剤を含有してなる。増粘剤は、「増粘または沈殿防止物質」についての前記定義と同じである。それは、水に溶解し、医薬組成物を水に分散させた場合、水性媒体の粘度を増大させる。増粘剤の例としては、キサンタンガム、カラギーナン、アルギン酸塩、寒天、トラガカントガム、グアーガム、カルバガム（carruba gum）、カラヤガムまたは加工コーンスターチが挙げられる。顆粒組成物で用いるために選択される増粘剤の数は、重要ではない。１種類の増粘剤を選択してもよい。
本発明の顆粒組成物は、また、１種類以上の崩壊剤を含む。崩壊剤は、一般に高度に架橋された内部構造および水に対する高親和性により特徴付けられる賦形剤である。それらは、含まれる医薬製剤の水分吸収および崩壊時間に影響を及ぼすという目的を持っている。該崩壊剤は、好ましくは、本発明の顆粒組成物に水分を吸収させることにより作用し、その結果、顆粒を膨潤させ、破裂させる。かくして、水性媒体中では、それらは、塊を形成せずに迅速に水和し溶解できる増粘剤の粒子を分離させる分散剤として作用する。崩壊剤のグレードおよび／または量を調節することにより、増粘剤の粒子を分離させる際の崩壊剤の最適な効果を得、かつ、制御することができる。１種類の崩壊剤を用いることが可能であるが、２種類以上の崩壊剤を用いるのが好ましく、２種類または３種類の崩壊剤を用いるのが有利である。
崩壊剤の例としては、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム塩、コロイド二酸化ケイ素、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンおよびデンプン誘導体ならびにアルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンＣＬ（架橋）およびカルボキシメチルセルロースナトリウムＣＬ（架橋）が挙げられる。
崩壊剤に対する増粘剤の割合は、崩壊剤９５〜３５重量部、好ましくは８５〜４５重量部に対して、増粘剤５〜６５重量部、好ましくは１５〜５５重量部の範囲内であることが推奨される。本発明の顆粒組成物は、もっぱら、崩壊剤および増粘剤からなる。しかしながら、他の成分を少量、例えば０〜３０重量％、好ましくは０〜２０重量％含有してもよい。かかる他の成分の例としては、結合剤、充填剤、滑沢剤、流動化剤、医薬上許容される酸、塩基または緩衝剤が挙げられる。
１種類以上の増粘剤および１種類以上の崩壊剤を含有してなる本発明の顆粒組成物は、２００〜８５０μm、好ましくは２５０〜７５０μmの範囲内の粒度を有する。８５０μmよりも高い粒度分布は、マイクロカプセルを懸濁液中に維持するのに充分な粘度を得るのに必要な時間を延長する。他方、２００μmよりも低い粒度分布を有する顆粒の場合は、塊を形成させ得る。
以下の化合物は、本発明の医薬組成物における有効薬剤として用いられる物質である：
アセチルシステイン、              フルクロキサシリン、
アセチルサリチル酸、              グラフェニン、
アミトリプチリン、                ジェムフィブロジル、
ニカルジピン、                    グアイフェネシン、
ブロマゼパム、                    フェニルプロパノールアミン、
フルオキセチン、                  イブプロフェン、
セファレキシン、                  アミトリプチリン、
炭酸リチウム、                    一硝酸イソソルビド、
セファロスポリン、                エトドラク（Etodolac）、
リン酸コデイン、                  二硝酸イソソルビド、
カフェイン、                      モルヒネ、
５−アミノサリチル酸、            アルカリ金属ハロゲン化物、
デキストロメトルファン、          ケトプロフェン、
ジアゼパム、                      メトクロプラミド、
ペニシリン、                      パラセタモール、
ジクロフェナク、                  ラニチジン、
パンクレアチン、                  プラゾシン、
ジルチアゼム、                    プロカインアミド、
カプトプリル、                    アモキシシリン、
ジピリダモール、                  シウドエフェドリン、
カルボキシメチルシステイン、      アンブロキソール、
エリスロマイシン、                ティムズ（Timus）抽出液、
エトフィブラート（Etofibrate）、  ベラパミル、
フロセミド、                      ビタミン、
シメチジン、                      テオフィリン。
本発明は、また、１種類以上の増粘剤および１種類以上の崩壊剤を、湿潤剤として水性媒体を用いて湿式造粒法に付すか、または、乾式造粒法に付すことからなる前記顆粒組成物の製造方法を提供するものである。次いで、該顆粒生成物をふるいにかけて、所望の粒度分布に適合させる。この方法で得ることができる顆粒生成物を「ベース顆粒」と記す。
ベース顆粒生成物を水溶性不活性賦形剤、例えば、無水ソルビトール、マンニトール、スクロース、ラクトース、フルクトース、マルトデキストリン、アラニンまたはペンタエリスリットと混合て、多量の生成物を得る。賦形剤は、好ましくは、甘味特性を有する。ベース顆粒に対する不活性賦形剤の重量比は、好ましくは、０．３〜５．０の範囲内、有利には１．０〜４．０の範囲内である。
「懸濁顆粒」なる語は、本明細書では、ベース顆粒を水溶性不活性賦形剤と混合してなる生成物を表すか、または、ベース顆粒生成物（ここで、該ベース顆粒生成物は、医薬組成物を調製するために有効成分と配合されるべきである）を表すために用いられる。
本発明の顆粒生成物を医薬上有用な物質と均一に混合して、医薬組成物を調製する。該医薬上有用な物質は、本質的に水不溶性であるか、または、水不溶性コーティングで被覆されているか、または、マイクロカプセル化されている生成物である。
マイクロカプセルの膜を形成するための物質には、選択的に、あるｐＨ範囲では水不溶性であり、別のｐＨ範囲では水溶性である物質がある。したがって、本発明の顆粒組成物および本発明の医薬組成物は、膜の早期溶解を防止するためにｐＨ調節剤を含んでもよい。例えば、オイドラギット（Eudragit）Ｌは、ｐＨ５−６で溶解するが、より低いｐＨ値では溶解しない膜である。クエン酸は、ｐＨ調節剤の一例である。それを本発明の生成物中に混和させて、口中のｐＨを約４に低下させることにより膜の早期溶解を防止する。
本発明の医薬組成物を得た後、該生成物を、好ましくは、１回用量に分割する。各用量を、好ましくは、例えば単一用量サシェ中に各用量を封入することにより、別々に包装する。医薬組成物全体における有効な薬剤（存在する場合、コーティング物質またはマイクロカプセル化物質を含む）の推奨濃度は、好ましくは、重量／重量に基づいて、５％〜５０％、有利には８％〜３２％の範囲内である。
本発明の医薬組成物は、水または水性媒体中での懸濁により用いられる。それらは、コップ１杯の水に直接注ぎ込まれる製剤、例えば、実施例において「単一用量サシェ」として定義されている製剤、または、口中で直接それらを服用することにより用いられるべき製剤、例えば、実施例において「乾燥サシェ」として定義されている製剤とすることができる。
以下の工程図は、本発明の製造方法を示す：
0004129995.tif 000002
本発明は、以下の実施例により説明される。商標を用いて、実施例における主要な成分の名称を挙げた。
化学名および機能を以下に示す：
0004129995.tif 000003
ベース顆粒は、実施例１〜４の場合は湿式造粒法により、実施例５〜８の場合は乾式造粒法により調製される。
実施例１
（Ａ）ベース顆粒の調製
粒度が１５０μm未満のケルトロールＦ ６００g、Ac-di-Sol ３００g、アビセルＰＨ２００ ３００gおよびエクスプロタブ６００gをキューブミキサー中で混合した。
この混合物をローターインサートを装着した流動層中に添加した。
室温で、この混合物上にクエン酸の水溶液（２０％ｗ／ｗ）１０００gをスプレーすることにより顆粒を得た。
最後に、該生成物を４０℃で乾燥させ、ふるいにかけて、２５０μm〜８００μmの粒度分布を得た。
（Ｂ）懸濁顆粒の調製
粒度分布２５０μm〜８００μmの（Ａ）のベース顆粒１０００gをカリオン１８７５g、アスパルテーム（Aspartame）１０gおよびオレンジフレーバー１００gと均一に混合した。
（Ｃ）単一用量サシェの調製
（Ｂ）の懸濁顆粒２９８５gを、オイドラギットＳで被覆された効力８３５mg／gの５−アミノサリチル酸顆粒１４３０gと均一に混合した。
該混合物を、各々、重量４．４３７gおよび用量１．２gのサシェに分割した。
0004129995.tif 000004
各サシェが比較的高重量であるのは、著しく多量の被覆薬物を懸濁させなければならないためである。
実施例２
（Ａ）ベース顆粒の調製
実施例１に記載の方法に従って、ケルトロールＦ ３００g、Ac-di-Sol ３００g、コリドンＣＬ ３００gおよびクエン酸１００gからなる顆粒（１０００ｇ）を調製した。
（Ｂ）懸濁顆粒の調製
（Ａ）のベース顆粒１０００gを、カリオン２０００g、アスパルテーム７．０gおよびオレンジフレーバー７５gと混合した。
（Ｃ）単一用量サシェの調製
（Ｂ）の懸濁顆粒３０８２gを、酢酸フタル酸セルロース膜を有する効力９０９．１mg／gのイブプロフェン・マイクロカプセル３３９gと均一に混合した。
該混合物を、各々重量２．２２０gおよび用量２００mgを有するサシェに分割した。
0004129995.tif 000005
実施例３
（Ａ）ベース顆粒の調製
実施例１に記載の方法に従って、ケルトロールＦ ２００g、Ac-di-Sol ３００g、アビセルＰＨ２００ ２５０g、コリドンＣＬ １５０gおよびクエン酸１００gからなる顆粒（１０００g）を調製した。
（Ｂ）懸濁顆粒の調製
（Ａ）のベース顆粒１０００gを、カリオン２０００g、アスパルテーム７．０gおよびオレンジフレーバー７５gと混合した。
（Ｃ）単一用量サシェの調製
（Ｂ）の懸濁顆粒３０８２gを、酢酸フタル酸セルロース膜を有する効力９０９．１mg／gのイブプロフェン・マイクロカプセル３３９gと均一に混合した。
該混合物を、各々重量２．２２０gおよび用量２００mgを有するサシェに分割した。
0004129995.tif 000006
実施例４
（Ａ）ベース顆粒の調製
実施例１に記載の方法に従って、ケルトロールＦ ３００g、アビセルＰＨ２００ １５０g、Ac-di-Sol １５０g、エクスプロタブ３００gおよびクエン酸１００gからなる顆粒（１０００g）を調製した。
（Ｂ）懸濁顆粒の調製
（Ａ）のベース顆粒１０００gを、カリオン１８７５g、アスパルテーム１０gおよびオレンジフレーバー１００gと混合した。
（Ｃ）単一用量サシェの調製
（Ｂ）の懸濁顆粒２９８５gを、オイドラギットＬ膜を有する効力５０．０ＵＩ／mgの、パンクレアチンの被覆ペレット１１２４．９gと均一に混合した。
該混合物を、各々重量４．１３１gおよび用量５６５３０ＵＩを有するサシェに分割した。
サシェが比較的高重量％であるのは、著しく多量の被覆薬物のためである。
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前記実施例で調製した単一用量サシェを以下の方法で試験した。各実施例のサシェ１個の内容物を、ティースプーンで攪拌しつつコップ１杯の水に注いだ。詳細および注意点を表１に示す。
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実施例５
（Ａ）ベース顆粒の調製
粒度１５０μm未満のケルトロールＦ ３３３．４g、アビセルＰＨ２００ ６６６．６g、エクスプロタブ６６６．６gおよびAc-di-Sol ２８８．８gをキューブミキサーにより混合した。
滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム４４．６gを添加した後、該混合物を大きい錠剤に圧縮し、次いで、砕き、８５０μmメッシュで造粒した。最後に、該混合物をキューブミキサー中でさらに混合した。
（Ｂ）懸濁顆粒の調製
粒度分布２１０〜８５０μmの（Ａ）のベース顆粒１０００gを、予め７００μmメッシュでふるいにかけたカリオン１３００gとキューブミキサー中で混合した。
（Ｃ）単一用量サシェの調製
キューブミキサー中、（Ｂ）の懸濁顆粒２３００gを、エチルセルロース膜を有する効力９００mg／gのテオフィリン・マイクロカプセル７００gと均一に混合した。該混合物を、各々重量３．００gおよび用量６３０mgを有するサシェに分割した。
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実施例６
（Ａ）ベース顆粒の調製
実施例５に記載の方法に従って、ケルトロールＦ １６６．７g、カリオン１６６．７g、Ac-di-Sol １４４４．４g、エクスプロタブ３３３．３g、アビセルＰＨ２００ １６６．７gおよびステアリン酸マグネシウム２２．２gからなる顆粒（１０００g）を調製した。
（Ｂ）懸濁顆粒の調製
（Ａ）のベース顆粒１０００gをカリオン１６７０gと混合した。
（Ｃ）単一用量サシェの調製
（Ｂ）の懸濁顆粒２６７０gを、エチルセルロース膜を有する効力８１６．３mg／gのシメチジン・マイクロカプセル２４５gと均一に混合した。該混合物を、各々重量２．９１５gおよび用量２００mgを有するサシェに分割した。
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実施例７
（Ａ）ベース顆粒の調製
実施例５に記載の方法に従って、ゲルカリン１６６．７g、アビセルＰＨ２００ ３３３．３g、Ac-di-Sol １４４．４g、エクスプロタブ３３３．３gおよびステアリン酸マグネシウム２２．２gからなる顆粒（１０００g）を調製した。
（Ｂ）懸濁顆粒の調製
（Ａ）のベース顆粒１０００gをカリオン１６７０gと混合した。
（Ｃ）単一用量サシェの調製
（Ｂ）の懸濁顆粒２６７０gを、エチルセルロース膜を有する効力９００．０mg／gのテオフィリン・マイクロカプセル３３０gと均一に混合した。該混合物を、各々重量３．００gおよび用量２９７mgを有するサシェに分割した。
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実施例８
（Ａ）ベース顆粒の調製
実施例５に記載の方法に従って、ケルトロールＦ ３００g、Ac-di-Sol １３０g、エクスプロタブ３００g、アビセルＰＨ２００ １５０g、クエン酸１００gおよびステアリン酸マグネシウム２０gからなる顆粒（１０００g）を調製した。
（Ｂ）懸濁顆粒の調製
（Ａ）のベース顆粒１０００gをカリオン１０００gと混合した。
（Ｃ）単一用量サシェの調製
（Ｂ）の懸濁顆粒２０００gを、酢酸フタル酸セルロース膜を有する効力９０９．１mg／gのイブプロフェン８８０gと均一に混合した。
該混合物を、各々重量２．８８０gおよび用量８００mgを有するサシェに分割した。
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前記実施例で調製した単一用量サシェを以下の方法で試験した。各バッグの内容物を、ティースプーンで攪拌しつつコップ１杯の水に注いだ。詳細および注意点を表２に示す。
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前記実施例には、増粘剤の濃度が１６．７％〜３０％の範囲であるベース顆粒生成物の調製を記載している。これに対して、PCT出願WO 86/06626およびWO 92/00731の実施例には、より低い含量、すなわち、３．８〜１２．５％の範囲の増粘剤を有する顆粒生成物が示されている。
水性懸濁液中に有効成分を維持するための水性ビヒクルの能力は、粘度に左右され、したがって、用いた増粘剤の量に左右される。かくして、一般に、ベース顆粒生成物中の増粘剤の含量が高くなるほど、有効成分の単位用量当たりに必要なベース顆粒生成物の量は少なくなる。結果として、本発明の医薬組成物の個別投与の重量は低下する。したがって、前記パラグラフに記載した本発明の場合の高濃度の増粘剤は、本発明の利点である。
以下の２つの実施例は、乾燥サシェ製剤を得るための２種類の製造方法に関する。
実施例９
ベース顆粒から得られる乾燥サシェ製剤は、湿式造粒法で調製した。
（Ａ）ベース顆粒の調製
実施例１に記載の方法に従って、ケルトロールＦ ３００g、Ac-di-Sol ３００g、コリドンＣＬ ３００gおよびクエン酸１００gからなる顆粒（１０００g）を調製した。
（Ｂ）懸濁顆粒の調製
（Ａ）のベース顆粒１０００gを、カリオン４０００g、サッカリン４．０g、オレンジフレーバー６５g、タルク４５gおよびシロイド（Syloid）１．０gと混合した。
（Ｃ）乾燥サシェの調製
（Ｂ）の懸濁顆粒５１１５gを、酢酸フタル酸セルロース膜を有する効力８３５．１mg／gのイブプロフェン・マイクロカプセル１６１１gと均一に混合した。該混合物を、各々重量１．０００gおよび用量２００gを有するサシェに分割した。
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実施例１０
ベース顆粒から得られる乾燥サシェ製剤を乾式造粒法により調製した。
（Ａ）ベース顆粒の調製
実施例５に記載の方法に従って、ケルトロールＦ １６７g、Ac-di-Sol １４４g、アビセルＰＨ２００ ３３３g、エクスプロタブ３３３gおよびステアリン酸マグネシウム２３gからなる顆粒（１０００g）を調製した。
（Ｂ）懸濁顆粒の調製
（Ａ）のベース顆粒１０００gを、カリオン２１５５g、サッカリン２g、オレンジフレーバー３７gおよびタルク２５gと混合した。
（Ｃ）乾燥サシェの調製
（Ｂ）の懸濁顆粒３２１９gを、酢酸フタル酸セルロース膜を有する効力８３１．９mg／gのイブプロフェン・マイクロカプセル９００gと混合した。該混合物を、各々重量１．１００gおよび用量２００gを有するサシェに分割した。
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