(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(Ｉ)
【化１】
0004129757.tif 000013
〔式中、Ａｒ1 はフェニル基、同一又は異なっても良くC1-C10アルコキシ基から選択される１〜２個の置換基を有する置換フェニル基を示し、Ａｒ2 はフェニル基、又はハロゲン原子、C1-C10アルキル基又はC1-C10アルコキシ基から選択される１個の置換基を有する置換フェニル基、ピリジル基、ピリミジル基又はＮ−メチルイミダゾリル基を示し、Ｒ1 はC1-C10アルキル基又はＮＲ2 ( Ｒ3 ）（式中、Ｒ2 及びＲ3 は同一又は異なっても良く、水素原子又はC1-C10アルキル基を示す。）を示し、Ｘ1 は水素原子、ハロゲン原子又はC1-C5 アルキル基を示し、Ｙ1 はメチレン基又は単結合を示し、ｎは０〜２の整数を示す。〕
で表されるアリールチオアニリン誘導体又はその医薬上許容される塩。
【請求項２】
一般式(I)
【化２】
0004129757.tif 000014
〔式中、Ａｒ1 はフェニル基、同一又は異なっても良くC1-C10アルコキシ基から選択される１〜２個の置換基を有する置換フェニル基を示し、Ａｒ2 はフェニル基、又はハロゲン原子、C1-C10アルキル基又はC1-C10アルコキシ基から選択される１個の置換基を有する置換フェニル基、ピリジル基、ピリミジル基又はＮ−メチルイミダゾリル基を示し、Ｒ1 はC1-C10アルキル基又はＮＲ2 ( Ｒ3 ）（式中、Ｒ2 及びＲ3 は同一又は異なっても良く、水素原子又はC1-C10アルキル基を示す。）を示し、Ｘ1 は水素原子、ハロゲン原子又はC1-C5 アルキル基を示し、Ｙ1 はメチレン基又は単結合を示し、ｎは０〜２の整数を示す。〕
で表されるアリールチオアニリン誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする医薬。
【請求項３】
医薬がＭＤＲのリガンドである請求項２記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬並びに不安及びその関連疾患、うつ病、てんかん、睡眠障害、認知学習障害、精神分裂病などの中枢性疾患、筋硬直に伴う運動障害、摂食障害、循環障害、薬物依存症、癌、脂質代謝障害、脳梗塞、ＡＩＤＳ、アルツハイマー病及びハンチントン舞踏病などの治療効果及び予防効果を示すＭＤＲに高い親和性を有する薬物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来の抗不安薬は、ベンゾジアゼピン（ＢＺ）受容体あるいはセロトニン（５−ＨＴ）受容体サブタイプ（５−ＨＴ1A、５−ＨＴ1B、５−ＨＴ1C、５−ＨＴ1D、５−ＨＴ2A、５−ＨＴ2C、５−ＨＴ5A、５−ＨＴ5B）（Psychopharmacol.,4thGeneration of Progress, edited by Floyd E. Bloom and David J. Kupfer. Raven Press, Ltd., New York, pp415-429, 1995) に結合することによりその薬理作用が発現する。
ジアゼパムに代表されるＧＡＢＡA 受容体／ＢＺ受容体／イオンチャンネル複合体に作用するＢＺ受容体アゴニストは、抗不安作用を有するが、同時に過度の鎮静、精神依存性、薬剤耐性形成も発現し、社会的な問題を引き起こしている（日本では麻薬・向精神薬取り締まり法により規制されている）。さらに、ＢＺ受容体アゴニストは不安・神経症の中の強迫性障害（Arch. Gen. Psychiatry, 45,1094, 1988) あるいはパニック障害（Drugs, 27, 132-147, 1984) には満足できる治療効果が得られていない。ＢＺ受容体アゴニストの副作用軽減を目的としたＢＺ受容体のパーシャルアゴニストの開発が行われているが、十分な治療効果は得られず、少数例ではあるが痙攣発現の報告がある（Trends Pharmacol.Sci.,11, 452-456, 1990)。
【０００３】
過度の鎮静及び依存性のない抗不安薬として、５−ＨＴ1A受容体アゴニストが開発され市場にでたが（米国）、ＢＺ類と比較すると明らかに治療効果は劣っている（Psychopharmacol., 4th Generation of Progress, edited by Floyd E. Bloom and David J. Kupfer.  Raven Press, Ltd., New York, pp415-429, 1995 ) 。その後、抗不安効果の増強を目指して５−ＨＴ受容体サブタイプに選択的に作用する化合物の研究開発が盛んに行われているが、現状ではＢＺ受容体アゴニストに匹敵する抗不安作用を有する５−ＨＴ関連化合物は見出されていない（Psychopharmacol., 4th Generation of Progress, edited by Floyd E. Bloom andDavid J. Kupfer.  Raven Press, Ltd., New York, pp415-429, 1995) 。
【０００４】
現在まで精神疾患領域においては、疾患に有効な化合物がまず見出され、その化合物から病態解析が行われている。しかしながら、今後は、不安発症機序に基づく新しい観点からの創薬が必要である。最新の病態生理学の進歩により、不安・神経症の発症原因にはストレスが深く関与していることが示唆され、ストレス等をトリガーとして、内因性に生成（若しくは生成抑制）される不安惹起（若しくは抑制）物質に関する研究が進められている（Psychoneuroendocrinol., 18, 3-22, 1993) 。その中で、不安症状発現に深く関与することが示唆されている内因性物質として、Diazepam Binding Inhibitor（ＤＢＩ）（Neuropharmacol.,30, 1425-1433, 1991)  及びニューロステロイド（内因性の抗不安物質と不安惹起物質が報告されている）（Prog. Neurobiol., 38, 379-395, 1992)  が挙げられる。ＤＢＩは内因性リガンドとしてＢＺ受容体に作用し不安を惹起させる（Pschoneuroendocrinol.,18, 3-22, 1993) 。
【０００５】
現在、ＢＺ受容体には２種類のサブタイプが存在する。ＧＡＢＡA 受容体／イオンチャンネル複合体上に存在する Central Benzodiazepine Receptor  （ＣＢＲ）と、中枢神経系（グリア細胞）や副腎などに存在し、これらの組織でステロイド（ニューロステロイド）の合成に関与する Mitochondrial DBI Receptor （ＭＤＲ）とに分類されている(Clin. Neuropharmacol., 16, 401-417, 1993)。ジアゼパムに代表されるＣＢＲアゴニストは、抗不安作用と同時に副作用である過度の鎮静、精神依存性、耐性形成も発現する。一方、ＭＤＲのアゴニストは内因性のニューロアクティブステロイド（内因性抗不安物質）であるニューロステロイドの合成を介して間接的にＧＡＢＡA 受容体／イオンチャンネルに作用し、抗不安作用を発現させるが、過度の鎮静は発現しない（J. Pharmacol. Exp. Ther., 267, 462-471, 1993; ibid., 265, 649-656, 1993)。
【０００６】
以上、ＭＤＲのアゴニストは内因性ニューロステロイドを介して間接的にＧＡＢＡA ／イオンチャンネル複合体に作用し、抗不安作用を発現させるため、従来のＢＺ類では満足できる治療効果が得られていない症状（強迫性障害、パニック障害）に対し有効な可能性及びＢＺ類で認められる過度の鎮静あるいは精神依存性などの副作用を軽減させる可能性がある。また、ＭＤＲのリガンドは、間接的にＧＡＢＡA 受容体を介することにより、睡眠障害、てんかん、筋硬直に伴う運動障害、摂食障害、循環障害、認知学習障害、薬物依存症の治療薬になる可能性がある（Progress in Neurobiology, 38, 379-395, 1992; ibid, 49, 73-97, 1996, J. Neurochem. 58, 1589-1601; Neuropharmacol. 30,1435-1440, 1991)。さらに、ＭＤＲの生理機能からＭＤＲのリガンドは、癌（Biochimica et Biophisica Acta, 1241, 453-470, 1995) 、脂質代謝障害（Eur.J.Pharmacol., 294,601-607, 1995)、精神分裂病(Neuropharmacol. 35,1075-1079,1996) 、脳梗塞(J.Neurosci.,15,5263-5274,1995) 、ＡＩＤＳ(Abstracts of the fifth international conference on AIDS, P458,1989)、アルツハイマー病(Alzheimer Dis.Assoc. Disotd. 2,331-336,1988) 、ハンチントン舞踏病(Brain Res.,248,396-401,1982) などの治療薬になる可能性がある。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、従来のＢＺ類では満足できる治療効果が得られていない症状（強迫性障害、パニック障害）に対し有効で、かつＢＺ類で認められる過度の鎮静あるいは精神依存性などの副作用を示さない不安及びその関連疾患、うつ病、てんかんなどの中枢性疾患の治療作用及び予防効果を示すＭＤＲに高い親和性を有する薬物を提供することにある。さらに、ＭＤＲの生理機能より、睡眠障害、筋硬直に伴う運動障害、摂食障害、循環障害、認知学習障害、薬物依存症、癌、脂質代謝障害、精神分裂病、脳梗塞、ＡＩＤＳ、アルツハイマー病及びハンチントン舞踏病などの治療薬を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らはアリールチオアニリン誘導体について鋭意検討した結果、一般式(I)
【化３】
0004129757.tif 000002
〔式中、Ａｒ1 及びＡｒ2 は同一又は異なっても良く、フェニル基、同一又は異なっても良く、ハロゲン原子、C1-C10アルキル基、C1-C10アルコキシ基、C3-C10シクロアルキル基又はC3-C10シクロアルキルオキシ基から選択される１〜３個の置換基を有する置換フェニル基、ピリジル基、ピリミジル基又はＮ−メチルイミダゾリル基を示し、Ｒ1 は水素原子、C1-C10アルキル基、C3-C10シクロアルキル基、C3-C10シクロアルキルC1-C6 アルキル基又はＮＲ2 ( Ｒ3 ）（式中、Ｒ2 及びＲ3 は同一又は異なっても良く、水素原子、C1-C10アルキル基、C3-C10シクロアルキル基又はC3-C10シクロアルキルC1-C6 アルキル基を示す。又、Ｒ2 及びＲ3 は隣接する窒素原子と一緒になって、酸素原子又は窒素原子で中断されても良い４〜１０員環の環状アミノ基を示すこともできる。）を示し、Ｘ1 は水素原子、ハロゲン原子、C1-C5 アルキル基、C3-C6 シクロアルキル基又はC3-C6 シクロアルキルC1-C6 アルキル基を示し、Ｙ1 は直鎖状又は分岐鎖状のC1-C6 アルキレン基又は単結合を示し、ｎは０〜２の整数を示す。〕
で表されるアリールチオアニリン誘導体又はその医薬上許容される塩が文献未記載の新規化合物（但し、Ｙ１  が単結合を示す場合を除く。）であり、且つ一部公知の化合物を含む該アリールチオアニリン誘導体又はその医薬上許容される塩がＭＤＲに高い親和性を示すことを見出し、本発明を完成させたものである。
【０００９】
本発明の一般式(I) において、ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示し、C1-C10アルキル基とは、炭素原子数１〜１０の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を示し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−エチルブチル基、ヘプチル基、イソヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等であり、C1-C10アルコキシ基とは、炭素原子数１〜１０の直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基を示し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、１−エチルプロポキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、１−エチルブトキシ基、ヘプチルオキシ基、イソヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、ノニルオキシ基、デシルオキシ基等である。
【００１０】
C3-C10シクロアルキル基とは、炭素原子数３〜１０のシクロアルキル基を示し、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基等であり、C3-C10シクロアルキルオキシ基とは、炭素原子数３〜１０のシクロアルキルオキシ基を示し、例えばシクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、シクロオクチルオキシ基、シクロノニルオキシ基、シクロデシルオキシ基等である。
これらの置換基から選択される１〜３個の置換基を有する置換フェニル基としては、例えば２−メチルフェニル基、２−プロピルフェニル基、２−イソプロピルフェニル基、２−シクロペンチルフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−エトキシフェニル基、２−ヘキシルオキシフェニル基、２−イソプロポキシフェニル基、２−シクロペンチルオキシフェニル基、２，５−ジメトキシフェニル基、２，４，６−トリメトキシフェニル基、４−メチルフェニル基、２−イソプロピルフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−ブロモフェニル基、３−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基等である。
【００１１】
C3-C10シクロアルキルC1-C6 アルキル基とは、（炭素原子数３〜１０）シクロアルキル（炭素原子数１〜６）アルキル基を示し、例えばシクロプロピルメチル基、２−シクロブチルエチル基、３−シクロブチルプロピル基、シクロペンチルメチル基、２−シクロペンチルエチル基、３−シクロペンチルプロピル基、シクロヘキシルメチル基、４−シクロヘキシルブチル基、２−シクロヘプチルエチル基、３−シクロオクチルプロピル基、５−シクロノニルペンチル基、６−シクロデシルヘキシル基等を示す。
【００１２】
ＮＲ2 ( Ｒ3 ）で表される基としては、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、シクロプロピルメチルアミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、シクロペンチルアミノ基、シクロブチルメチルアミノ基、１−エチルプロピルアミノ基、ヘキシルアミノ基、イソヘキシルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、シクロペンチルメチルアミノ基、１−エチルブチルアミノ基、ヘプチルアミノ基、イソヘプチルアミノ基、シクロヘキシルメチルアミノ基、オクチルアミノ基、ノニルアミノ基、デシルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−ヘキシルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−ブチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−ペンチルアミノ基等である。又、Ｒ2 及びＲ3 は隣接する窒素原子と一緒になって、酸素原子又は窒素原子で中断されても良い４〜１０員環の環状アミノ基を示し、例えばアゼチジノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、Ｎ−メチルピペラジノ基、モルホリノ基等である。
【００１３】
C1-C5 アルキル基とは、炭素原子数１〜５の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を示し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基等であり、C3-C6 シクロアルキル基とは、炭素原子数３〜６のシクロアルキル基を示し、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等であり、C3-C6 シクロアルキルC1-C6 アルキル基とは、（炭素原子数３〜６）シクロアルキル（炭素原子数１〜６）アルキル基を示し、例えばシクロプロピルメチル基、２−シクロプロピルエチル基、３−シクロプロピルプロピル基、シクロブチルメチル基、５−シクロブチルペンチル基、６−シクロブチルヘキシル基、シクロペンチルメチル基、２−シクロペンチルエチル基、３−シクロペンチルプロピル基、シクロヘキシルメチル基等を示す。C1-C6 アルキレン基とは、炭素原子数１〜６の直鎖状又は分岐鎖状のアルキレン基を示し、例えばメチレン基、エチレン基、トリメチレン基、メチルメチレン基、ジメチルメチレン基等を示す。又、Ｙ1 又はＹ2 の定義で単結合とは、Ｙ1 又はＹ2 を介さずに両端の基（例えばＹ1 ではＮとＡｒ1 が、Ｙ2 ではＣＨ2 とＡｒ1 ）が直接結合することを示す。
本発明における医薬上許容される塩としては、例えば硫酸、塩酸、燐酸等の鉱酸との塩、酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸との塩等である。
【００１４】
【発明の実施の形態】
一般式(I) で表されるアリールチオアニリン誘導体は、例えば以下の製造法１〜４によって製造することができる。
［製造法１］
【化４】
0004129757.tif 000003
（式中、Ａｒ1 、Ａｒ2 、Ｒ1 及びＸ1 は前記に同じくし、Ｙ2 は直鎖状又は分岐状のC1-C5 アルキレン基又は単結合を示す。）
【００１５】
アニリン誘導体（４）をアルデヒド誘導体（３）と酸触媒の存在下又は非存在下に不活性溶媒中で還元し、化合物（２）とした後、該化合物（２）をＮ−カルボニル化剤と塩基の存在下又は非存在下に不活性溶媒中で反応することにより、一般式（Ｉ−１）で表されるアリールチオアニリン誘導体を製造することができる。又、Ｎ−カルボニル化剤としてホスゲンを化合物（２）に反応させ、クロロカルボニル誘導体とした後、塩基の存在下又は非存在下にアミン類と反応することによって製造することもできる。
本反応で酸触媒としては、例えば塩化水素、臭化水素等のハロゲン化水素、塩酸、硫酸等の無機酸、酢酸、トシル酸等の有機酸、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム、ピペリジン塩酸塩等である。
【００１６】
還元反応は、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、ジボラン等のホウ素系還元剤、水素化リチウムアルミニウム等のアルミニウム系還元剤を使用して行われる。Ｎ−カルボニル化剤としては、例えばアシルハライド、有機酸無水物、イソシアネート等であり、塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機アミン類、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基類であり、不活性溶媒としては、例えばメタノール、エタノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、トルエン、ベンゼン等の炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、水又はこれらの混合溶媒等である。
【００１７】
［製造法２］
【化５】
0004129757.tif 000004
（式中、Ａｒ1 、Ａｒ2 、Ｒ1 、Ｘ1 及びＹ2 は前記に同じくし、Ｘ2 はC1-C10アシルオキシ基、塩素原子、臭素原子、水酸基又はC1-C5 アルコキシ基を示す。）
【００１８】
アニリン誘導体（４）を塩基の存在下又は非存在下に化合物（６）で示されるカルボン酸無水物類、アシルハライド類又はカルボン酸エステル類と不活性溶媒中で反応させることによりアミド化合物（５）とし、該アミド化合物（５）を酸の存在下又は非存在下に不活性溶媒中で還元することにより化合物（２）を製造することができる。化合物（２）は製造法１と同様の方法により一般式（Ｉ−１）で表されるアリールチオアニリン誘導体を製造することができる。
本反応で塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機アミン類、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基類である。酸としては、例えば塩化アルミニウム、ボロントリフルオライド・エーテルコンプレックス等のルイス酸類、硫酸等の鉱酸類等である。
還元反応は、例えば水素化リチウムアルミニウム、ジボラン、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を使用して行うことができる。不活性溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル類等である。
【００１９】
［製造法３］
【化６】
0004129757.tif 000005
（式中、Ａｒ1 、Ａｒ2 、Ｒ1 、Ｘ1 及びＹ1 は前記に同じくし、Ｘ3 は塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。）
【００２０】
アニリン誘導体（４）をＮ−カルボニル化剤と塩基の存在下又は非存在下に不活性溶媒中で反応させて化合物（８）とした後、該化合物（８）をハロゲン化物（７）と塩基の存在下、必要に応じ相間移動触媒、銅粉、ハロゲン化第一銅等を使用し、不活性溶媒中で反応することにより一般式（Ｉ−２）で表されるアリールチオアニリン誘導体を製造することができる。
又、Ｎ−カルボニル化剤としてホスゲンを化合物（４）に反応させ、クロロカルボニル誘導体とした後、塩基の存在下にアミン類と反応することによっても製造することが出来る。
本反応でＮ−カルボニル化剤としては、例えばアシルハライド類、有機酸無水物類又はイソシアナート類等であり、塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機アミン類、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩類等である。相間移動触媒としては、例えばベンジルトリエチルアンモニウムブロマイド等の４級アンモニウム塩、１８−クラウン−６−エーテル等のクラウンエーテル類等であり、不活性溶媒としては、例えばメタノール、エタノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、トルエン、ベンゼン等の炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水又はこれらの混合溶媒等である。
【００２１】
［製造法４］
【化７】
0004129757.tif 000006
（式中、Ａｒ1 、Ａｒ2 、Ｒ1 及びＹ1 は前記に同じくし、ｍは１又は２の整数を示す。）
【００２２】
一般式(I) で表されるアリールチオアニリン誘導体のうち、ｎが０を示す化合物（Ｉ−２）を酸化剤と不活性溶媒中で反応させることにより一般式（Ｉ−３）で表されるアリールチオアニリン誘導体を製造することができる。
本反応で酸化剤としては、例えば過酸化水素、過酢酸、ｍ−クロロ過安息香酸、ペルオキソ硫酸カリウム等の過酸類、臭素、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド等のハロゲン系酸化剤、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、クロム酸、過マンガン酸カリウム、二酸化マンガン、四酢酸鉛等であり、不活性溶媒としては、例えばメタノール等のアルコール類、アセトン等のケトン類、ジオキサン等のエーテル類、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、水又はこれらの混合溶媒等である。
【００２３】
【実施例】
以下に本発明の代表的な実施例及び試験例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１．Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−２−（フェニルチオ）アニリン（化合物番号１）の製造。
（１）．２−（フェニルチオ）アニリン３．２３ｇ及び無水酢酸８ｍｌの混合物に氷冷下ピリジン０．６５ｍｌを加え、室温にて終夜攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、目的物を酢酸エチルにより抽出した。抽出液を１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下に溶媒を留去し、ヘキサンより結晶化してＮ−アセチル−２−（フェニルチオ）アニリン３．１９ｇを得た。
【００２４】
（２）．６３．７％ＮａＨ０．５６ｇをジメチルホルムアミド１０ｍｌに懸濁し、Ｎ−アセチル−２−（フェニルチオ）アニリン３．００ｇを室温にて加え、１時間攪拌した。続いて２−メトキシベンジルブロミド２．５９ｇのジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液を室温にて滴下し、室温にて終夜攪拌した。反応混合物を水中に加え、目的物を酢酸エチルにより抽出した。抽出液を３回水洗し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン＝１：３）により精製し、油状のＮ−アセチル−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−２−（フェニルチオ）アニリン３．０９ｇを得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表１に示す。
【００２５】
実施例２．Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−２−（フェニルスルフィニル）アニリン（化合物番号２）の製造。
Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−２−（フェニルチオ）アニリン０．５０ｇをジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸０．２８ｇのジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液をを氷冷下滴下した。室温にて更に５時間攪拌した後、反応液に水を加え、目的物を酢酸エチルにより抽出した。抽出液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン＝３：２）により精製し、エーテル−エタノールにより再結晶してＮ−アセチル−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−２−（フェニルスルフィニル）アニリン０．３９ｇを得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表１に示す。
【００２６】
実施例３．Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−２−（フェニルスルホニル）アニリン（化合物番号３）の製造。
Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−２−（フェニルチオ）アニリン０．５２ｇをジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸０．８１ｇのジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液をを氷冷下滴下した。室温にてさらに５時間攪拌した後、反応液に水を加え、目的物を酢酸エチルにより抽出した。抽出液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン＝３：２）により精製し、エタノールにより再結晶してＮ−アセチル−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−２−（フェニルスルホニル）アニリン０．４４ｇを得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表１に示す。
【００２７】
実施例４．Ｎ−アセチル−Ｎ−（２，５−ジメトキシベンジル）−４−クロロ−２−（フェニルチオ）アニリン（化合物番号２０）の製造。
（１）．４−クロロ−２−（フェニルチオ）アニリン０．７５ｇ及び２，５−ジメトキシベンズアルデヒド０．５３ｇをジクロロエタン１０ｍｌに溶解し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム０．９５ｇを室温にて加え、終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、目的物を酢酸エチルにより抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。乾燥剤を濾別後減圧下溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン＝１：９）により精製し、油状のＮ−（２，５−ジメトキシベンジル）−４−クロロ−２−（フェニルチオ）アニリン１．０３ｇを得た。
【００２８】
（２）．Ｎ−（２，５−ジメトキシベンジル）−４−クロロ−２−（フェニルチオ）アニリン０．５０ｇ、無水酢酸１ｍｌ，ピリジン０．０５ｍｌの混合物を室温にて終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、目的物を酢酸エチルにより抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン＝３：７）により精製し、油状のＮ−アセチル−Ｎ−（２，５−ジメトキシベンジル）−４−クロロ−２−（フェニルチオ）アニリン０．４８ｇを得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表１に示す。
【００２９】
実施例５．Ｎ−（２，５−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−クロロ−２−（フェニルチオ）アニリン（化合物番号２８）の製造。
トリホスゲン０．２０ｇをジクロロメタン３ｍｌに溶解し、Ｎ−（２，５−ジメトキシベンジル）−４−クロロ−２−（フェニルチオ）アニリン０．５２ｇとジイソプロピルエチルアミン０．２６ｍｌのジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を室温にて滴下し、３０分間攪拌した。この溶液にメチルアミン塩酸塩０．１８ｇ、ジイソプロピルエチルアミン０．７８ｍｌを室温にて加え、終夜攪拌した。反応液に水を加え、目的物を酢酸エチルにより抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒：酢酸エチル−ヘキサン＝１：１）により精製し、酢酸エチル−エーテルにより再結晶してＮ−（２，５−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−クロロ−２−（フェニルチオ）アニリン０．５１ｇを得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表１に示す。
【００３０】
一般式(I)
【化８】
0004129757.tif 000007
【００３１】
【表１】
0004129757.tif 000008
【００３２】
【表２】
0004129757.tif 000009
【００３３】
表１中、略号は以下の通りである。
Ｍｅ：メチル基      ｉＰｒ：イソプロピル基      Ｐｈ：フェニル基
２−Ｐｙ：２−ピリジル基        ４−Ｐｙ：４−ピリジル基
Ｑ1 ：ピリミジン−２−イル基
Ｑ2 ：Ｎ−メチルイミダゾール−２−イル基
又、物性欄の末の＊は以下の再結晶溶媒を示す。
＊１：エタノール−エーテル        ＊２：エタノール
＊３：エーテル−ヘキサン          ＊４：エーテル
＊５：酢酸エチル−ヘキサン        ＊６：エーテル−ヘプタン
＊７：酢酸エチル−エーテル        ＊８：酢酸エチル−ヘプタン
表１中の物性が油状物の 1Ｈ−ＮＭＲデータを表２に示す。
【００３４】
【表３】
0004129757.tif 000010
【００３５】
【表４】
0004129757.tif 000011
【００３６】
試験例１．［ＭＤＲ受容体結合実験］
受容体標品としてラット大脳皮質から調製した粗ミトコンドリア画分を用いた。
［3 Ｈ］標品リガンドとして［3 Ｈ］ＰＫ１１１９５を用いた。
［3 Ｈ］標品リガンドを用いた結合実験は、Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 262, 971(1992) に記載された以下の方法で行った。
受容体標品の調製：ラット大脳皮質をテフロンホモジナイザーを用い、湿重量の１０倍容量の０．３２Ｍスクロースを含む１０ｍＭヘペス緩衝液（ｐＨ７．４）でホモジナイズした。ホモジネートを９００×ｇで１０分間遠心分離し、得られた上清を９，０００×ｇで１０分間遠心分離した。沈渣をヘペス緩衝液に、タンパク質濃度１ｍｇ／ｍｌになるように懸濁し、１２，０００×ｇで１０分間遠心分離した。得られた沈渣を５０ｍＭヘペス緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁し、粗ミトコンドリア画分とした。
【００３７】
ＭＤＲ結合実験：ミトコンドリア標品（１．０ｍｇタンパク質／ｍｌ）、［3 Ｈ］ＰＫ１１１９５（２ｎＭ）及び被験薬を、４℃で９０分間反応させた。反応終了後、０．３％ポリエチレンイミン処理したガラスフィルター（ＧＦ／Ｂ）に吸引濾過し、濾紙の放射能を液体シンチレーションスペクトロメーターにて測定した。
１０μＭＰＫ１１１９５存在下で反応させた時の結合を、［3 Ｈ］ＰＫ１１１９５の非特異結合とし、総結合と非特異結合との差を特異的結合とした。一定濃度の［3 Ｈ］ＰＫ１１１９５（２ｎＭ）と濃度を変えた被験薬を上記の条件で反応させることで抑制曲線を得、この抑制曲線から［3 Ｈ］ＰＫ１１１９５結合を５０％抑制する被験薬の濃度（ＩＣ50）を求め、結果を表３に示した。
【００３８】
【表５】
0004129757.tif 000012
【００３９】
【発明の効果】
本発明により、ＭＤＲに高い親和性を有する薬物が提供された。従ってこれらは、不安及びその関連疾患、うつ病、てんかん、睡眠障害、認知学習障害、精神分裂病などの中枢性疾患、筋硬直に伴う運動障害、摂食障害、循環障害、薬物依存症、癌、脂質代謝障害、脳梗塞、ＡＩＤＳ、アルツハイマー病並びにハンチントン舞踏病の治療剤及び予防剤として有用である。