(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の成分（１）乃至（４）を含有してなる混合物を圧縮成型し、当該成型物をアルコール処理後、アルコールを除去することにより製造される口腔内速崩壊性錠：
(１)下記一般式(Ｉ)：
【化１】
0004179784.tif 000028
(式中、環Ａは低級アルキル基、水酸基置換低級アルキル基、ホルミル基、オキソ基、アミノ基、水酸基、低級アルコキシカルボニル基、並びに (ｉ)ハロゲン原子と低級アルコキシ基とで置換されたベンジルアミノ基および(ｉｉ)水酸基置換シクロアルキルカルバモイル基で置換されたピリミジニル基から選ばれる基で置換されていてもよい含窒素複素環式基、Ｒ1は式：−ＮＨ−Ｑ−Ｒ3(式中、Ｒ3は低級アルキル基、水酸基置換低級アルキル基、オキソ基、アミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイル基およびシアノ基置換低級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよい含窒素複素環式基、Ｑは低級アルキレン基または単結合を表す)で示される基または式：−ＮＨ−Ｒ4(式中、Ｒ4は低級アルコキシ基、水酸基およびモルホリニル基から選ばれる基で置換されていてもよいシクロアルキル基を表す)で示される基、Ｒ2は低級アルコキシ基、ハロゲン原子およびシアノ基から選ばれる基で置換されていてもよいアリール基、ＹおよびＺは一方が式：＝ＣＨ−であり、他方が式：＝Ｎ−を表す)で示される芳香族含窒素六員環化合物、(２)水溶性酸性物質、(３)アルコール系溶媒に溶解性の水溶性結合剤、および(４)水溶性糖類、但し、(１)および(２)の成分の少なくとも一方がアルコール系溶媒に不溶な水溶性コーティング剤によってコーティングされている。
【請求項２】
水溶性酸性物質のみがアルコール系溶媒に不溶な水溶性コーティング剤によってコーティングされている、請求項１に記載の口腔内速崩壊性錠。
【請求項３】
一般式（Ｉ）で示される芳香族含窒素六員環化合物が１〜７０重量％、水溶性酸性物質が０.１〜５０重量％、水溶性コーティング剤が０.０２〜１０重量％、水溶性結合剤が０.１〜３０重量％、および水溶性糖類が５〜９５重量％の範囲で含有されている、請求項１または２に記載の口腔内速崩壊性錠。
【請求項４】
水溶性酸性物質が有機酸であり、水溶性コーティング剤がセルロース系、多糖類系、ポリビニル系、ポリアルキレンオキサイド系またはペプチド系コーティング剤から選ばれ、水溶性結合剤がセルロース系またはポリビニル系結合剤である、請求項１〜３のいずれか１つに記載の口腔内速崩壊性錠。
【請求項５】
水溶性酸性物質がフマル酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸およびアスパラギン酸から選ばれる１または２以上の有機酸、水溶性コーティング剤がヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、デキストラン、プルラン、寒天、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、およびゼラチンから選ばれる１種、水溶性結合剤がポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルセルロース、水溶性糖類がマンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、ソルビトールまたは乳糖から選ばれるものである、請求項４に記載の口腔内速崩壊性錠。
【請求項６】
一般式（Ｉ）で示される芳香族含窒素六員環化合物が次の化合物群：
(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(２−ピリミジニルメチル)カルバモイル]ピリミジン；
(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(２−モルホリノエチル)カルバモイル]ピリミジン；
２−(５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−７−イル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(２−ピリミジニルメチル)カルバモイル]ピリミジン；
２−(５,６,７,８−テトラヒドロ−１,７−ナフチリジン−７−イル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(２−モルホリノエチル)カルバモイル]ピリミジン；
(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(５−ピリミジニルメチル)カルバモイル]ピリミジン；
(Ｓ)−２−[Ｎ−(２−ピリミジニルメチル)カルバモイル]−３−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−[２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル]ピラジン；
(Ｓ)−２−[Ｎ−(２−モルホリノエチル)カルバモイル]−３−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)ピラジン；および
(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(１,３,５−トリメチル−４−ピラゾリル)カルバモイル]ピリミジン；
から選ばれる１または２以上のものである、請求項１〜５のいずれか１つに記載の口腔内速崩壊性錠。
【請求項７】
１以上の薬理的に許容し得る製剤用添加剤を更に含有してなる、請求項１記載の口腔内速崩壊性錠。
【請求項８】
製剤用添加剤がステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、軽質無水ケイ酸および含水二酸化ケイ素からなる群から選ばれる滑沢剤および／またはサッカリン、アスパルテームおよびステビアからなる群から選ばれる甘味料である、請求項７記載の口腔内速崩壊性錠。
【請求項９】
下記(Ａ)〜(Ｃ)：
(Ａ)下記の成分を含有する均質な混合物を調製する
(１)下記一般式(Ｉ)：
【化２】
0004179784.tif 000029
(式中、環Ａは低級アルキル基、水酸基置換低級アルキル基、ホルミル基、オキソ基、アミノ基、水酸基、低級アルコキシカルボニル基、並びに (ｉ)ハロゲン原子と低級アルコキシ基とで置換されたベンジルアミノ基および(ｉｉ)水酸基置換シクロアルキルカルバモイル基で置換されたピリミジニル基から選ばれる基で置換されていてもよい含窒素複素環式基、Ｒ1は式：−ＮＨ−Ｑ−Ｒ3(式中、Ｒ3は低級アルキル基、水酸基置換低級アルキル基、オキソ基、アミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイル基およびシアノ基置換低級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよい含窒素複素環式基、Ｑは低級アルキレン基または単結合を表す)で示される基または式：−ＮＨ−Ｒ4(式中、Ｒ4は低級アルコキシ基、水酸基およびモルホリニル基から選ばれる基で置換されていてもよいシクロアルキル基を表す)で示される基、Ｒ2は低級アルコキシ基、ハロゲン原子およびシアノ基から選ばれる基で置換されていてもよいアリール基、ＹおよびＺは一方が式：＝ＣＨ−であり、他方が式：＝Ｎ−を表す)で示される芳香族含窒素六員環化合物、
(２)水溶性酸性物質、
(３)アルコール系溶媒に溶解性の水溶性結合剤、および
(４)水溶性糖類、
但し(１)および(２)の成分の少なくとも一方がアルコール系溶媒に不溶な水溶性コーティング剤によってコーティングされている、
(Ｂ)上記(Ａ)の混合物を低圧で加圧成型する、
(Ｃ)上記(Ｂ)の加圧成型で得られた錠剤をアルコール系溶媒で処理後、乾燥する、
の工程からなることを特徴とする、服用時の味覚が改善された口腔内速崩壊性錠の製法。
【請求項１０】
該工程(Ｂ)において加圧成型を５〜３０ＭＰａで行う、請求項９に記載の製法。
【請求項１１】
該工程(Ｂ)の加圧成型を次のいずれかの方法：
(ｂ１)滑沢剤と流動化剤を含む混合物の打錠と、(Ａ)の混合物の打錠とを交互に行う、
(ｂ２)滑沢剤の粉末を噴霧しながら打錠する、または
(ｂ３)張り付き防止フィルムを介して面取り成型する、
で行う、請求項１０に記載の製法。
【請求項１２】
アルコール系溶媒がエタノールである、請求項９〜１１のいずれか１つに記載の製法。
【請求項１３】
薬物が次の化合物群：
(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(２−ピリミジニルメチル)カルバモイル]ピリミジン；
(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(２−モルホリノエチル)カルバモイル]ピリミジン；
２−(５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−７−イル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(２−ピリミジニルメチル)カルバモイル]ピリミジン；
２−(５,６,７,８−テトラヒドロ−１,７−ナフチリジン−７−イル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(２−モルホリノエチル)カルバモイル]ピリミジン；
(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(５−ピリミジニルメチル)カルバモイル]ピリミジン；
(Ｓ)−２−[Ｎ−(２−ピリミジニルメチル)カルバモイル]−３−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−[２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル]ピラジン；
(Ｓ)−２−[Ｎ−(２−モルホリノエチル)カルバモイル]−３−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)ピラジン；および
(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(１,３,５−トリメチル−４−ピラゾリル)カルバモイル]ピリミジン；
から選ばれる１または２以上のものである、請求項９〜１２のいずれか１つに記載の製法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、口腔内速崩壊性錠、さらに詳しくは、中性またはアルカリ性条件で水に難溶性であり、酸性条件では水溶性は高いが不快な味覚を生じるような薬物および水溶性酸性物質を含有する口腔内速崩壊性錠剤であって、該薬物または水溶性酸性物質の少なくとも一方をアルコール系溶媒に不溶な水溶性コーティング剤でコーティングすることにより、口腔内での崩壊過程においては薬物の不快な味覚を生じることなく、かつ服用後速やかに薬効を発現し得る口腔内速崩壊性錠に関する。
【０００２】
【従来の技術】
塩基性薬物は遊離の化合物のままでは、一般に中性、アルカリ性領域での水溶性が低く、摂食後直ちに服用した場合、特に無酸症患者の場合には、服用した薬物が十分に溶解せず、薬効発現に時間を要し、バイオアベイラビリティーの低下を招くなどの問題を生じる。
このような場合、従来、速やかな薬物の溶解、薬物の吸収性向上を図り、速やかに薬効を発現させることを目的として、中性・アルカリ性領域で水溶性が低い薬物は酸付加塩に変換されている。
【０００３】
また、最近、速効性、易服用性のために、口腔内速崩壊性錠や顆粒剤が用いられるようになってきているが、これら製剤の場合には、口腔内で薬物が溶解し始めるため、薬物の酸付加塩の水溶性が高くても、これが不快な味覚を生じる場合には、そのままでは口腔内速崩壊性錠、顆粒剤として患者に服用させることが困難となる。
このため、薬物の酸付加塩を含有する粒子を予め、低ｐＨ溶解性ポリマーでコーティングする等の味のマスキング法が取られており、例えば、ＷＯ９８／３０２０９にはシルデナフィル・クエン酸塩にヒドロキシプロピルメチルセルロース、オイドラギットＥ１００(胃溶性ポリマー)で順次被覆した顆粒剤が開示されている。しかしながら、この場合には、胃溶性ポリマーのコーティングを施しているため、摂食後の服用、とくに無酸症患者に投与した場合には、薬物の溶出速度、薬物吸収性(バイオアベイラビリティ)が影響され、薬効発現に難点が生じる。
【０００４】
薬物の中には、服用後直ぐに薬効発現することが必要となる薬物も数多く知られている。例えば、クオリティ・オブ・ライフ(ＱＯＬ)向上を目的とした勃起機能不全症の治療薬としてサイクリックＧＭＰ(ｃＧＭＰ)特異的ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)阻害剤、とりわけ、ＰＤＥ５阻害剤が使用されており、かかる薬物では要求に応じて性的応答を調節するため、服用後の速やかな薬効発現が望まれている。
【０００５】
しかし、ＰＤＥ５阻害剤として臨床的に使用されているシルデナフィル・クエン酸塩の速放錠(バイアグラ錠)では、薬効発現を希望する約１時間前に服用する必要があるとされており(ＷＯ００／２４３８３第２頁)、また、シルデナフィル・クエン酸塩および結合性崩壊剤を含む混合物を湿式造粒し、これを圧縮成型した口腔内速崩壊性錠も知られている(特開平１０−２９８０６２号)が、この製剤では薬物の苦味が充分に遮断されないため製品化には至っていない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
中性またはアルカリ性条件で水に難溶性であり、かつ、酸性条件では水溶性は高いが不快な味覚を生じる薬物を含有する製剤であって、口腔内で不快な味覚を生じることなく速やかに崩壊し、消化管で薬物の速やかな溶出、吸収が行われ、薬効の早期発現をもたらす製剤の開発が望まれる。
すなわち、本発明は、中性またはアルカリ性条件で水に難溶性であり、酸性条件では水溶性は高いが不快な味覚を生じる薬物を含有する口腔内速崩壊性錠およびその製法を提供するものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らの研究によれば、中性またはアルカリ性条件で水に難溶性であり、酸性条件では水溶性は高いが不快な味覚を生じる薬物に、水溶性酸性物質を配合し、かつ、これらの薬物または水溶性酸性物質の少なくとも一方をアルコール系溶媒に不溶な水溶性コーティング剤でコーティングすることにより、口腔内速崩壊性でありながら、なお口腔内では薬物の不快な味覚が生じることなく、消化管での薬物の溶出、吸収が図れる口腔内速崩壊性錠が得られることを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち、本発明は、下記(１)〜(４)の成分：
(１)中性またはアルカリ性条件で水に難溶性であり、酸性条件では、水溶性は高いが不快な味覚を生じる薬物、
(２)水溶性酸性物質、
(３)アルコール系溶媒に溶解性の水溶性結合剤、および
(４)水溶性糖類、
但し、(１)および(２)の成分の少なくとも一方がアルコール系溶媒に不溶な水溶性コーティング剤でコーティングされている、
を含有し、硬度が２０Ｎ以上、空隙率が２５〜５０％である口腔内速崩壊性錠を提供するものである。
【０００９】
本発明は、また、上記口腔内速崩壊性錠の製法、すなわち、下記(Ａ)〜(Ｃ)：
(Ａ)口腔内速崩壊性錠の成分を含有する実質的に均質な混合物を調製する、
(Ｂ)上記(Ａ)の混合物を低圧で加圧成型する、
(Ｃ)上記(Ｂ)の加圧成型で得られた錠剤をアルコール系溶媒で処理後、アルコール系溶媒を除去する、
工程からなることを特徴とする、上記口腔内速崩壊性錠の製法を提供するものである。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明の口腔内速崩壊性錠は、中性またはアルカリ性条件で水に難溶性であり、酸性条件では、水溶性は高いが不快な味覚を生じる薬物(１)に、とくに無酸症の患者や摂食後すぐに服用を望む者に用いた場合に、服用された薬物の溶解性を増大させるために、水溶性酸性物質(２)を配合し、さらに圧縮成型後のアルコール系溶媒処理により錠剤の強度を高めるために必要なアルコール系溶媒に溶解性の水溶性結合剤(３)、および錠剤に良好な溶解性と共に甘味を与えるための水溶性糖類(４)を配合し、かつ、該薬物(１)および水溶性酸性物質(２)の少なくとも一方がアルコール系溶媒に不溶な水溶性コーティング剤でコーティングされていることを特徴とする。かかるコーティング処理により、該口腔内速崩壊性錠の製造における混合工程(Ａ)および加圧成型工程(Ｂ)のみならず、結合剤の溶解・固化によって硬度を向上させる工程(Ｃ)においても、不快味の発生要因である薬物と水溶性酸性物質との接触を防ぐことができる。
【００１１】
また、本発明の口腔内速崩壊性錠は、口腔内で迅速に崩壊するが、酸性物質と薬物との相互作用が生じる前に口腔内を通過し得るため、口腔内では不快な味覚を生じにくい。加えて、本錠剤は口腔内の少量の唾液で崩壊するため、服用時に必ずしも水を必要とせず、かつ、服用後は消化管上部(食道〜胃)で薬物が素早く溶解することから、消化管内での薬物濃度を高くすることができ、薬物吸収性が向上し、薬物の薬効発現時間を短縮させ得るという特長を有する。
【００１２】
本発明の製剤に用いられる水溶性酸性物質としては、ｐＫａが５以下、好ましくは４以下であって、水溶性(２５℃)が５ｍｇ／ｍｌ以上のものであり、好ましくは有機酸、具体的にはフマル酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、またはアスパラギン酸が挙げられる。これら有機酸は単独で、または２種以上を組合せて用いられる。
【００１３】
アルコール系溶媒に溶解性の水溶性結合剤としては、水およびアルコール系溶媒への溶解性(２５℃)がいずれも２０ｍｇ／ｍｌ以上、好ましくは５０ｍｇ／ｍｌ以上のものであり、具体的には、ポリビニルピロリドン(ＰＶＰ)等のポリビニル系結合剤、ヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ)等のセルロース系結合剤が挙げられ、これらの１種または２種以上が用いられる。これら水溶性結合剤は平均粒子径が１〜１００μｍ、好ましくは２０〜８０μｍのものが用いられる。
【００１４】
水溶性糖類としては、水溶性(２５℃)が２０ｍｇ／ｍｌ以上、好ましくは５０ｍｇ／ｍｌ以上であって、具体的にはマンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、ソルビトール、乳糖が挙げられ、これらの１種または２種以上が用いられる。この水溶性糖類は、平均粒子径が１〜１００μｍ、好ましくは２０〜８０μｍ、さらに好ましくは４０〜６０μｍのものが用いられる。
【００１５】
薬物および水溶性酸性物質の少なくとも一方をコーティングするための水溶性コーティング剤は、水(２５℃)１ｍｌに対して２０ｍｇが溶解し、アルコール系溶媒(２５℃)１ｍｌに対して１ｍｇ以下しか溶解しないものであり、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)、メチルセルロース(ＭＣ)、ヒドロキシエチルセルロース(ＨＥＣ)等のセルロース系コーティング剤、デキストラン、プルラン、アルギン酸ナトリウム、寒天などの多糖類系コーティング剤、ポリビニルアルコール(ＰＶＡ)などのポリビニル系コーティング剤、ゼラチンなどのペプチド系コーティング剤が挙げられ、これらの１種または２種以上が用いられる。
なお、これらコーティング剤でコーティングされた後の薬物または水溶性酸性物質は平均粒子径が３０〜５００μｍ、好ましくは５０〜３００μｍ、さらに好ましくは１００〜２００μｍとなるように調製されることが望ましい。
【００１６】
本発明が適用される薬物は、中性またはアルカリ性条件下で水に難溶性であり、酸性条件下では水溶性は高いが不快な味覚を生じる薬物である。該薬物は、例えば、ｐＨ７以上で、水(２５℃)に０.１ｍｇ／ｍｌ以下しか溶解しないが、ｐＨ２以下では、水(２５℃)に１ｍｇ／ｍｌ以上溶解する薬物であり、ｐＨ１.２の水に対する溶解度(２５℃)が、ｐＨ７の水に対する溶解度(２５℃)の１０倍以上、好ましくは１００倍以上である化合物が好ましい。
また、本発明が適用される薬物は、例えば、ｐＨ５以下、とりわけｐＨ４以下の酸性条件下で苦味、渋み、えぐ味などの不快な味覚を生じる薬物であり、例えば、本発明の製剤に用いられる水溶性酸性物質(例えば、ｐＫａが５以下、とりわけ、ｐＫａが４以下の酸)を用いて酸性にした場合に、不快な味覚を生じる薬物である。かかる酸としては、例えば、フマル酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸等の有機酸を挙げることができる。
このうち、好ましい適用対象薬物としては、服用後１時間以内の短時間に薬効発現することが望ましい薬物であり、例えば、ｃＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ阻害作用を有する薬物等が挙げられる。
【００１７】
ｃＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ阻害作用を有する薬物としては、例えば、特表平９−５１２８３５、特表平９−５０３９９６、特開２０００−１２８８８３、特開２０００−１２８８８４、特表平１１−５０５２３６、特表平１１−５０５５３９、特表２０００−５０７２５６、特表２０００−５０３９９６、特開２０００−９５７５９、特開平１０−２９８１６４、特開２０００−７２６７５、特開２０００−７２７５１、特開平９−１２４６４８、特開平８−２３１５４５、特開平８−２３１５４６、特開平８−２５３４５７、特表平１１−５０３４４５、ＷＯ９７／４５４２７、特表平１１−５０９２２１、特表平１１−５０９５１７、特表平１１−５０９５３５、ＷＯ００／２００３３、ＷＯ００／３９０９９等に記載のＰＤＥ５阻害薬が挙げられる。
【００１８】
好ましいＰＤＥ５阻害薬は、下記一般式(Ｉ)：
【化３】
0004179784.tif 000002
(式中、環Ａは置換されていてもよい含窒素複素環式基、Ｒ1は式：−ＮＨ−Ｑ−Ｒ3(式中、Ｒ3は置換されていてもよい含窒素複素環式基、Ｑは低級アルキレン基または単結合を表す)で示される基、または式：−ＮＨ−Ｒ4(式中、Ｒ4は置換されていてもよいシクロアルキル基を表す)で示される基、Ｒ2は置換されていてもよいアリール基、ＹおよびＺは一方が式：＝ＣＨ−であり、他方が式：＝Ｎ−を表す)
で示される芳香族含窒素六員環化合物である(特願２０００−２７７６５２号を参照)。
【００１９】
上記一般式(Ｉ)における環Ａで示される「置換されていてもよい含窒素複素環式基」の含窒素複素環式基としては、５〜１０員単環式もしくは二環式含窒素複素環式基、より具体的には、５〜６員の単環式含窒素複素環式基および８〜１０員の二環式含窒素複素環式基が挙げられ、さらに具体的には、式：
【化４】
0004179784.tif 000003
等で示される５〜６員の単環式含窒素複素環式基または、式：
【化５】
0004179784.tif 000004
等で示される前記５〜６員の単環式含窒素複素環式基に５〜６員の環が縮合した二環式含窒素複素環式基が挙げられる。
【００２０】
Ｒ3で示される「置換されていてもよい含窒素複素環式基」における含窒素複素環式基としては、単環式または二環式含窒素複素環式基が挙げられ、具体的には、式：
【化６】
0004179784.tif 000005
等で示される非芳香族含窒素複素環式基または、式：
【化７】
0004179784.tif 000006
等で示される芳香族含窒素複素環式基が挙げられる。
【００２１】
環Ａで示される「置換されていてもよい含窒素複素環式基」の置換基としては、(１)低級アルキル基、(２)水酸基置換低級アルキル基、(３)ホルミル基、(４)オキソ基、(５)アミノ基、(６)水酸基、(７)低級アルコキシカルボニル基、および(８)(ｉ)ハロゲン原子と低級アルコキシ基とで置換されたベンジルアミノ基および(ｉｉ)水酸基置換シクロアルキルカルバモイル基で置換されたピリミジニル基から選ばれる基が挙げられ、Ｒ1としては式：−ＮＨ−Ｑ−Ｒ3で示される基または式：−ＮＨ−Ｒ4で示される基が挙げられ、Ｒ3で示される「置換されていてもよい含窒素複素環式基」の置換基としては、低級アルキル基、水酸基置換低級アルキル基、オキソ基、アミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイル基およびシアノ基置換低級アルキル基が挙げられる。
【００２２】
Ｒ2で示される「置換されていてもよいアリール基」におけるアリール基としては、５〜１０員単環もしくは二環式芳香族炭化水素基が挙げられ、具体的には、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
【００２３】
Ｒ2で示される「置換されていてもよいアリール基」の置換基としては、例えば、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基等が挙げられる。
【００２４】
Ｒ4で示される「置換されていてもよいシクロアルキル基」の置換基としては、低級アルコキシ基、水酸基、モルホリニル基等が挙げられる。
【００２５】
本明細書を通じて、低級アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等の炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。低級アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ等の炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖アルコキシ基を意味する。シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等の炭素数３〜８のシクロアルキルを意味する。低級アルキレン基とは、メチレン、エチレン、トリメチレン等の炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖アルキレン基を意味する。
【００２６】
本発明の口腔内速崩壊性錠は遊離体の薬物に適用でき、酸付加塩にすると、味覚、安定性、操作性等の点で都合が悪くなるような薬物に好都合に用いることができる。
【００２７】
本発明で用いられるＰＤＥ５阻害薬としては、特に好ましい具体例としては、下記の化合物が挙げられる。
(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(２−ピリミジニルメチル)カルバモイル]ピリミジン；
(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(２−モルホリノエチル)カルバモイル]ピリミジン；
２−(５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−７−イル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(２−ピリミジニルメチル)カルバモイル]ピリミジン；
２−(５,６,７,８−テトラヒドロ−１,７−ナフチリジン−７−イル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(２−モルホリノエチル)カルバモイル]ピリミジン；
(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(５−ピリミジニルメチル)カルバモイル]ピリミジン；
(Ｓ)−２−[Ｎ−(２−ピリミジニルメチル)カルバモイル]−３−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−[２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル]ピラジン；
(Ｓ)−２−[Ｎ−(２−モルホリノエチル)カルバモイル]−３−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)ピラジン；および
(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(１,３,５−トリメチル−４−ピラゾリル)カルバモイル]ピリミジン。
【００２８】
本発明の口腔内速崩壊性錠には、他の成分として、通常医薬用固形製剤に用いられる製剤用添加剤を配合することができる。それらの添加剤としては、例えば、クエン酸カルシウム、リン酸カルシウム、結晶セルロース、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどの賦形剤；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、部分アルファ化デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素などの滑沢剤；オレンジ油、ウイキョウ油、ケイヒ油、チョウジ油、テレピン油、ハッカ油、ユーカリ油などの香料；食用赤色２号、３号、食用黄色４号、５号、食用緑色３号、食用青色１号、２号、これらのアルミニウムレーキ、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄などの着色剤；サッカリン、アスパルテーム、ステビアなどの甘味剤；塩化ナトリウムなどの嬌味剤；シクロデキストリン、アルギニン、リジン、トリスアミノメタンなどの溶解補助剤等が挙げられる。なお、滑沢剤の配合は少なくするのが望ましい。
【００２９】
本発明の口腔内速崩壊性錠における各成分の配合量は、錠剤全量当たりの各成分の含有率(成分重量(g)÷錠剤重量(g)×１００)で示せば、薬物：１〜７０％(重量％、以下同じ)、好ましくは５〜５０％、さらに好ましくは１０〜３０％；水溶性酸性物質：０.１〜５０％、好ましくは１〜３０％；水溶性糖類：５〜９５％、好ましくは１０〜８５％、さらに好ましくは３０〜８０％；水溶性結合剤：０.１〜３０％、好ましくは１〜１０％；水溶性コーティング剤：０.０２〜１０％、好ましくは０.１〜６％である。
【００３０】
本発明の口腔内速崩壊性錠は下記のような特性を有する。
口腔内崩壊時間：６０秒以内、好ましくは４５秒以内、さらに好ましくは３０秒以内；
硬度：プレス・スルー・パッケージ(ＰＴＰ)包装から押し出せる硬度である２０Ｎ以上、好ましくは３０Ｎ(ニュートン)以上；
下記式で示される空隙率：２５〜５０％、好ましくは３０〜４５％；
【数１】
0004179784.tif 000007
薬物溶出率：日本薬局方(第１２改正)に規定された溶出試験第２法(パドル回転数：５０ｒｐｍ；３７℃)による水における薬物溶出率が溶出開始後３０分で７０％以上、好ましくは８０％以上。
【００３１】
本発明の口腔内速崩壊性は、前述のとおり、(Ａ)、(Ｂ)および(Ｃ)工程に従って製造される。以下に、各工程について詳述する。
【００３２】
(Ａ)工程：製剤成分を含有する均質な混合物を調製する。
この混合物の調製には、各成分を順次混合したのち、または同時に造粒して、加圧成型用造粒物を調製する工程までを含む。混合方法としては、製剤分野で慣用の混合方法で混合することができ、例えば、二重円錐混合機(例えば、八洲化工機製ダブルコーンミキサー)、流動層造粒機(例えば、パウレック社製マルチプレックス、フロイント社製スパイラーフロー)、高速撹拌造粒機(例えば、深江パウテック製ハイスピードミキサー、パウレック社製バーティカルグラニュレーター)、または振動篩(例えば、ダルトン社製振動篩)等を用いて行う。
【００３３】
本工程では、(１)〜(４)の各成分は順次混合されるが、混合前に、成分(１)または成分(２)のいずれか一方または双方をアルコール系溶媒に不溶な水溶性コーティング剤によって予めコーティングし、
(a)成分(１)または成分(２)の一方が水溶性コーティング剤でコーティングされている場合には、コーティングされていない成分(１)または成分(２)を予め成分(４)と混合し、これに成分(３)またはその水溶液を加えて造粒後、必要に応じて乾燥し、これに水溶性コーティング剤でコーティングされている成分(１)または成分(２)を混合する。
(b)成分(１)および成分(２)のいずれもが水溶性コーティング剤でコーティングされている場合には、まず成分(４)に成分(３)またはその水溶液を加えて造粒し、必要に応じて、乾燥後、これに、コーティングされた成分(１)および成分(２)を混合する。
【００３４】
造粒法としては、湿式造粒、レイヤリング造粒、乾式造粒等の既知の造粒法が何れも使用できる。
湿式造粒法では、上記造粒する成分(４)[および成分(１)、成分(２)のうち、コーティングされていないもの]に成分(３)の水溶液を加えて、撹拌造粒機、高速撹拌造粒機等を用いて撹拌、造粒する。別法として、造粒する成分に、該結合剤の水溶液を添加し混練した後、押出造粒機を用いて造粒、整粒する。更に、他の方法として、造粒する成分に流動層造粒機、転動撹拌流動層造粒機等を用い、流動下に該結合剤の水溶液を噴霧して造粒する。
【００３５】
レイヤリング造粒法では、遠心流動造粒機等を用い、転動させた不活性な担体に成分(３)の水溶液を噴霧しつつ、前記造粒する成分(４)[および成分(１)、成分(２)のうち、コーティングされていないもの]を添加し、担体上に付着させる。この方法で用いられる不活性な担体としては、糖類もしくは無機酸塩の結晶、例えば、結晶乳糖、結晶塩化ナトリウム等、および球形造粒物、例えば、精製白糖の球形造粒物(商品名：ノンパレル−１０３フロイント産業製)、乳糖とα化デンプンの球形造粒物等が挙げられる。
【００３６】
乾式造粒法としては、前記造粒する成分(４)[および成分(１)、成分(２)のうち、コーティングされていないもの]に成分(３)を混合し、混合物をローラーコンパクター、ロールグラニュレーター等を用いて造粒する。
【００３７】
成分(１)および／または成分(２)のアルコール系溶媒に不溶な水溶性コーティング剤によるコーティングは、該成分(１)または成分(２)に、アルコール系溶媒に不溶な水溶性コーティング剤の水溶液または水性アルコール系溶液を添加して造粒することにより、成分(１)および／または成分(２)の粒子の表面を水溶性コーティング剤で覆い、必要に応じて、さらにアルコール系溶媒に不溶な水溶性コーティング剤の水溶液を噴霧コーティングすることによって実施することができる。この際、コーティングされた粒子同士の凝集を防止し、また、口腔内での水溶性コーティング剤の溶解速度を調節するために、必要に応じて凝集防止剤(例えば、タルク)を添加するのが好ましい。
【００３８】
(Ｂ)工程：上記(Ａ)工程で得られる混合物を低圧で加圧成型する。
加圧成型方法としては、菊水製作所製ロータリー式三層打錠機  ＲＴ−３Ｌ−１４、菊水製作所製複式打錠機コレクトＤ６５ＲＣなどの通常の錠剤製造用の打錠機を用い、打錠圧：５〜４０ＭＰａ、好ましくは７〜２０ＭＰａの条件にて行う。なお、打錠に際して、スティッキング等の打錠障害を防止するために、滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム)と流動化剤(例えば、結晶セルロース)との混合物の打錠と(Ａ)の混合物の打錠とを交互に行い、打錠杵に滑沢剤を付着させながら打錠を行う方法(特開平１０−２９８０６１号)が採用し得る。別法として滑沢剤の粉末を打錠杵に噴霧しながら打錠する方法(特公昭４１−１２７３号、特公昭４８−２０１０３号)、あるいは張り付き防止フィルムを介して面取り成型する方法(特開平８−１９５８９号)なども採用され得る。
【００３９】
(Ｃ)工程：上記(Ｂ)の加圧成型で得られた錠剤をアルコール系溶媒で処理後、乾燥する。
アルコール系溶媒による処理はアルコール系溶媒の雰囲気下に錠剤を維持する方法、アルコール系溶媒の蒸気を錠剤に吹きつける方法によって行われる。アルコール系溶媒の蒸気は、液体のアルコール系溶媒を噴霧、加温することによって得ることができる。この際、薬物の安定性を考慮して、蒸気温度を６０℃以下、好ましくは４０℃以下とするのが好ましい。
アルコール系溶媒の蒸気による処理によって、錠剤に含まれる結合剤が溶解するため、一定限度迄は、処理時間を長くすると結合剤の溶解量が多くなり、次の乾燥工程で硬度上昇が大きくなる。必要な硬度が得られないか或いは崩壊時間が長くなる場合には、必要となる硬度、崩壊時間に応じて、処方中の結合剤の量、処理時間、吹き付け量等を適宜選択する。
【００４０】
上記の処理で得られる生成物からアルコール系溶媒を除去することにより、目的とする口腔内速崩壊性錠が得られる。該アルコール系溶媒の除去には、上記生成物を常温で空気中に放置してもよいが、アルコール系溶媒の除去を速めるために、減圧、加温、通風を行っても良い。
なお、用いられるアルコール系溶媒としては、常圧での沸点が８５℃以下のもの、例えば、メタノール、エタノール、ｉ−プロパノール等の低級アルコールが挙げられる。
本発明で得られる口腔内速崩壊性錠の形状としては、タブレット型、楕円形、球形、角型等が含まれ、またその口腔内速崩壊性錠の体積は０.０５〜１ｍｌ／錠、好ましくは０.１〜０.５ｍｌ／錠の範囲である。
【００４１】
なお、本発明において用いられる好ましい薬物のＰＤＥ５阻害薬である化合物(Ｉ)は、一般式(ＩＩ)：
【化８】
0004179784.tif 000008
(但し、Ｘ1はハロゲン原子、Ｒ5はカルボキシル基の保護基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する)
で示される化合物と一般式(ＩＩＩ)：
Ｒ2−ＣＨ2−ＮＨ2      (ＩＩＩ)
(但し、記号は前記と同一意味を有する)
で示される化合物とを反応させ、得られる一般式(ＩＶ)：
【化９】
0004179784.tif 000009
(但し、記号は前記と同一意味を有する)
で示される化合物を酸化して一般式(Ｖ)：
【化１０】
0004179784.tif 000010
(但し、ｎは１または２を表し、他の記号は前記と同一意味を有する)
で示されるメチルスルホニル(またはメチルスルフィニル)化合物とし、さらに一般式(ＶＩ)：
【化１１】
0004179784.tif 000011
(但し、記号は前記と同一意味を有する)
で示される化合物またはその塩と反応させて一般式(ＶＩＩ)：
【化１２】
0004179784.tif 000012
(但し、記号は前記と同一意味を有する)
で示される化合物としたのち、カルボキシル基の保護基Ｒ5を脱離して一般式(ＶＩＩＩ)：
【化１３】
0004179784.tif 000013
(但し、記号は前記と同一意味を有する)
で示される化合物とし、さらに一般式(ＩＸ−ａ)
Ｒ1−Ｈ      (ＩＸ−ａ)
(但し、Ｒ1は前記と同一意味を有する)
で示される化合物と反応させることにより製造することができる。
【００４２】
また、化合物(Ｉ)は、化合物(ＶＩＩＩ)をハロゲン化して一般式(Ｘ)：
【化１４】
0004179784.tif 000014
(但し、Ｘ2はハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する)
で示される化合物としたのち、化合物(ＩＸ−ａ)と反応させることによっても製造することができる。
【００４３】
なお、上記化合物(ＶＩＩ)は、一般式(ＸＩ)：
【化１５】
0004179784.tif 000015
(但し、Ｘ3およびＸ4はハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する)
で示されるジハロゲノ化合物を二酸化炭素で処理し、得られる一般式(ＸＩＩ)：
【化１６】
0004179784.tif 000016
(但し、記号は前記と同一意味を有する)
で示される化合物のカルボキシル基を保護して一般式(ＸＩＩＩ)：
【化１７】
0004179784.tif 000017
(但し、記号は前記と同一意味を有する)
で示される化合物としたのち、化合物(ＩＩＩ)と反応させて一般式(ＸＩＶ)：
【化１８】
0004179784.tif 000018
(但し、記号は前記と同一意味を有する)
で示される化合物とし、さらに化合物(ＶＩ)と反応させることによっても製造することができる。
【００４４】
また、上記化合物(ＸＩＶ)は、化合物(Ｖ)を加水分解し、得られる一般式(ＸＶ)：
【化１９】
0004179784.tif 000019
(但し、記号は前記と同一意味を有する)
で示される化合物をハロゲン化することによっても製造することができる。
【００４５】
上記方法は以下のようにして実施することができる。
化合物(ＩＩ)と化合物(ＩＩＩ)との反応は、脱酸剤の存在下または非存在下、溶媒中で実施することができる。脱酸剤としては、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等を好適に用いることができる。溶媒としては、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル、クロロホルム、ジメトキシエタン、キシレン、ジメチルホルムアミド等の該反応を阻害しない溶媒をいずれも好適に用いることができる。本反応は、−１０℃〜室温、とりわけ０℃〜室温で好適に進行する。
【００４６】
化合物(ＩＶ)を酸化してメチルスルホニル(またはメチルスルフィニル)化合物(Ｖ)に導く反応は、酸化剤の存在下、溶媒中で実施することができる。酸化剤としては、ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸等の過酸類、二酸化マンガン,過ヨウ素酸ナトリウム、過酸化水素、硝酸アシル、四酸化二窒素、ハロゲン、Ｎ−ハロゲン化合物、ヒドロペルオキシド、酢酸ヨードベンゼン、次亜塩素酸ｔ−ブチル、塩化スルフリル、オキソン等の無機酸化剤を好適に用いることができる。溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレン、ジクロロエタン、酢酸等の該反応を阻害しない溶媒を適宜用いることができる。本反応は、−７８℃〜５０℃、とりわけ−１０〜１０℃で好適に進行する。
【００４７】
化合物(Ｖ)と化合物(ＶＩ)またはその塩との反応は、脱酸剤の存在下もしくは非存在下、溶媒中で実施することができる。脱酸剤としては、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等を好適に用いることができる。化合物(ＶＩ)の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩を好適に用いることができる。溶媒としては、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド等の該反応を阻害しない溶媒をいずれも好適に用いることができる。本反応は、０〜１５０℃、とりわけ室温〜６０℃で好適に進行する。
【００４８】
化合物(ＶＩＩ)のカルボキシル基の保護基Ｒ5を脱離して化合物(ＶＩＩＩ)を得るには、カルボキシル基の保護基の種類に応じて通常用いられる方法(加水分解、接触還元等)を適宜利用することができ、加水分解によりカルボキシル基の保護基を脱離する場合には、例えば、塩基の存在下、溶媒中で実施することができる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩等を好適に用いることができる。溶媒としては、水またはメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等と水との混合溶媒を適宜用いることができる。本反応は、０〜８０℃、とりわけ５〜６０℃で好適に進行する。なお、カルボキシル基の保護基Ｒ5としては、低級アルキル基、ベンジル基等の通常一般的に用いられるカルボキシル基の保護基を用いることができる。
【００４９】
化合物(ＶＩＩＩ)と化合物(ＩＸ−ａ)との反応は、縮合剤、塩基或いは活性化剤の存在下または非存在下、適当な溶媒中で実施することができる。縮合剤としては、ペプチド合成で一般的に用いられるジシクロヘキシルカルボジイミド、１―エチル―３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、ジエチルシアノホスホネート等を好適に用いることができる。塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基を、活性化剤としては、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等を、それぞれ好適に用いることができる。溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、酢酸エチル等の該反応を阻害しない溶媒をいずれも好適に用いることができる。また、本反応は、活性化剤或いは塩基を添加することにより、好適に進行する。活性化剤としては、ヒドロキシベンゾトリアゾール等を、塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等を用いることができる。本反応は、−３０〜５０℃、とりわけ−１０〜１０℃で好適に進行する。
【００５０】
また、化合物(ＶＩＩＩ)を化合物(Ｘ)とした後、これと化合物(ＩＸ−ａ)とを反応させるに際しては、まず、該化合物(ＶＩＩＩ)を、常法により、活性化剤の存在下または非存在下、ハロゲン化剤と反応させて化合物(Ｘ)とし、ついで化合物(ＩＸ−ａ)を反応させる。化合物(ＶＩＩＩ)とハロゲン化剤との反応は、溶媒中で実施することができる。ハロゲン化剤としては、例えば、チオニルクロリド、オキザリルクロリド、五塩化リン等を好適に用いることができる。活性化剤としては、ジメチルホルムアミド等のアミド化合物を好適に用いることができる。溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジオキサン等の該反応を阻害しない溶媒をいずれも好適に用いることができる。本反応は、−３０〜１００℃、とりわけ−５〜１０℃で好適に進行する。
【００５１】
引き続く、化合物(Ｘ)と化合物(ＩＸ−ａ)との反応は、脱酸剤の存在下、溶媒中で実施することができる。脱酸剤としては、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基を好適に用いることができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、ベンゼン、ジオキサン、酢酸エチル等の該反応を阻害しない溶媒をいずれも好適に用いることができる。本反応は、−３０〜１００℃、とりわけ−５〜１０℃で好適に進行する。
【００５２】
また、ジハロゲノ化合物(ＸＩ)を二酸化炭素で処理し、化合物(ＸＩＩ)を得る反応は、塩基の存在下、溶媒中で実施することができる。塩基としては、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム２,２,６,６−テトラメチルピペリジドなどの有機塩基のアルカリ金属塩等を好適に用いることができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、１,２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等の該反応を阻害しない溶媒を適宜用いることができる。本反応は、−１００℃〜−３０℃、とりわけ−１００℃〜−７０℃で好適に進行する。
【００５３】
化合物(ＸＩＩ)のカルボキシル基を保護して、化合物(ＸＩＩＩ)を得る反応は、常法により実施することができるが、例えば保護基が低級アルキル基の場合には、塩基および溶媒の存在下、アルキル化剤と反応させることにより実施することができる。アルキル化剤としては、ヨウ化メチルの如き低級アルキルハライドを好適に用いることができる。塩基としては、炭酸水素ナトリウムの如き炭酸水素アルカリ金属を、溶媒としては、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の該反応を阻害しない溶媒を好適に用いることができる。本反応は、０℃〜１００℃、とりわけ室温〜７０℃で好適に進行する。
【００５４】
化合物(ＸＩＩＩ)に化合物(ＩＩＩ)を反応させ化合物(ＸＩＶ)を得る反応は、化合物(ＩＩ)と化合物(ＩＩＩ)との反応と同様に実施することができる。
化合物(ＸＩＶ)に化合物(ＶＩ)を反応させ化合物(ＶＩＩ)を得る反応は、化合物(Ｖ)と化合物(ＶＩ)との反応と同様に実施することができる。
また、化合物(Ｖ)を加水分解して化合物(ＸＶ)を得る反応は、塩基の存在下、溶媒中で実施することができる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩等を好適に用いることができる。溶媒としては、水またはメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等と水との混合溶媒を適宜用いることができる。本反応は、−２０〜８０℃、とりわけ−５〜６０℃で好適に進行する。
【００５５】
化合物(ＸＶ)をハロゲン化して化合物(ＸＩＶ)を得る反応は、化合物(ＶＩＩＩ)をハロゲン化剤によりハロゲン化して化合物(Ｘ)を得る反応と同様に実施することができる。
【００５６】
【実施例】
実施例１
(１)ＰＤＥ５阻害作用を有する次式の化合物(平均粒子径：１０μｍ；５０ｇ)およびマンニトール(日研化成製  日局品  平均粒子径：５０μｍ；２１７.１ｇ)を流動層造粒機(パウレック社製  マルチプレックスＭＰ−０１／０３)に入れ、吸気温度を５０℃にコントロールしながら、５％(ｗ／ｗ)ＰＶＰ(ＢＡＳＦ製  ｋ−３０  日局品)水溶液９０ｇを５ｇ／分で１８分間噴霧する。噴霧終了後、吸気温度を７０℃とし、造粒物の温度が４０℃になるまで乾燥して、主薬顆粒を得る。
【化２０】
0004179784.tif 000020
【００５７】
(２)フマル酸(扶桑化学工業製  薬添規品  平均粒子径：１０μｍ；２００ｇ)を流動層造粒機(パウレック社製  マルチプレックスＭＰ−０１／０３)に入れ、吸気温度を５０℃にコントロールしながら、６％(ｗ／ｗ)ＨＰＭＣ(信越化学工業製  ＴＣ−５ＥＷ  日局品)水溶液１００ｇを５ｇ／分で２０分間噴霧する。水溶液の噴霧終了後、吸気温度を６０℃にコントロールしながら、ＨＰＭＣ(４０ｇ)、タルク(日本タルク製  日局品  ８ｇ)、エタノール(５２６.４ｇ)および水(２２５.６ｇ)の混合物を５ｇ／分で１６０分間噴霧する。噴霧終了後、吸気温度を７０℃とし、造粒物の温度が４０℃になるまで乾燥して、ＨＰＭＣでコーティングされたフマル酸顆粒を得る。
【００５８】
(３)(１)で得られる主薬顆粒(２４４.４４ｇ)、(２)で得られるフマル酸顆粒(２２.８６ｇ)およびアスパルテーム(味の素製  食添規品  化学名：Ｎ−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン；平均粒子径：１０μｍ；２.７ｇ)を二重円錐混合機(八洲化工機製  容量：２リットル)に入れ、５５ｒｐｍで３分間混合して、打錠用顆粒を得る。
【００５９】
(４)別途調製した、ステアリン酸マグネシウム(９重量部)と結晶セルロース(１重量部)との混合物を、ロータリー式三層打錠機(菊水製作所製  ＲＴ−３Ｌ−１４)の第一予備圧縮部位で打錠し、打錠杵(直径：１０ｍｍ；球面曲率半径：１３ｍｍ)の表面に、ステアリン酸マグネシウムを付着させる。錠剤を排出後、主圧縮部位にて(３)で得られる打錠用顆粒を１０ＭＰａの打錠圧で打錠することにより、錠剤(３００ｍｇ／錠)を得る。
【００６０】
(５)(４)の錠剤をエタノール蒸気で満たしたデシケーター中、２５℃で１２時間放置後、箱型乾燥機にて４５℃、５時間保持してエタノールを除去することにより、口腔内速崩壊性錠(３００ｍｇ)を得る。
【００６１】
実施例２
(１)実施例１−(１)記載の化合物(５０ｇ)およびマンニトール(日研化成製  日局品  平均粒子径：５０μｍ；２１３.４５ｇ)を高速撹拌造粒機(深江パウテック製  超小型ハイスピードミキサー)に入れ、１８％(ｗ／ｗ)ＨＰＣ(日本曹達製ＨＰＣ ＳＬ)水溶液２４.５ｇ加えて造粒する。造粒後、箱型乾燥機にて４５℃で８時間乾燥し、整粒機で整粒した後、２２号篩(目開き：７１０μｍ)で篩過して、主薬顆粒を得る。
【００６２】
(２)(１)で得られる主薬顆粒(２１４.３６ｇ)、実施例１−(２)で得られるフマル酸顆粒(１５.２４ｇ)およびアスパルテーム(味の素製  食添規品  化学名：Ｎ−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン；平均粒子径：１０μｍ；２.４ｇ)を二重円錐混合機(八洲化工機製  容量：２リットル)に入れ、５５ｒｐｍで３分間混合して、打錠用顆粒を得る。
【００６３】
(３)別途調製した、ステアリン酸マグネシウム(９重量部)と結晶セルロース(１重量部)との混合物を、ロータリー式三層打錠機(菊水製作所製  ＲＴ−３Ｌ−１４)の第一予備圧縮部位で打錠し、打錠杵(直径：１０ｍｍ；球面曲率半径：１３ｍｍ)の表面に、ステアリン酸マグネシウムを付着させる。錠剤を排出後、主圧縮部位にて(２)で得られる打錠用顆粒を１０ＭＰａの打錠圧で打錠することにより、錠剤(２９０ｍｇ／錠)を得る。
【００６４】
(４)(３)の錠剤をエタノール蒸気で満たしたデシケーター中、２５℃で１２時間放置後、箱型乾燥機にて４５℃、５時間保持してエタノールを除去することにより、口腔内速崩壊性錠(２９０ｍｇ)を得る。
【００６５】
実施例３
(１)実施例１−(１)記載の化合物(５０ｇ)およびエリスリトール(日研化学株式会社製  薬添規品  平均粒子径：６０μｍ；２１７.１ｇ)を流動層造粒機(パウレック社製  マルチプレックスＭＰ−０１／０３)に入れ、吸気温度を５０℃にコントロールしながら、５％(ｗ／ｗ)ＰＶＰ(ＢＡＳＦ製  ｋ−３０  日局品)水溶液９０ｇを５ｇ／分で１８分間噴霧する。噴霧終了後、吸気温度を７０℃とし、造粒物の温度が４０℃になるまで乾燥して、主薬顆粒を得る。
【００６６】
(２)(１)で得られる主薬顆粒(２４４.４４ｇ)、実施例１−(２)で得られるフマル酸顆粒(２２.８６ｇ)およびアスパルテーム(味の素製  食添規品  化学名：Ｎ−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン；平均粒子径：１０μｍ；２.７ｇ)を二重円錐混合機(八洲化工機製  容量：２リットル)に入れ、５５ｒｐｍで３分間混合して、打錠用顆粒を得る。
【００６７】
(３)別途調製した、ステアリン酸マグネシウム(９重量部)と結晶セルロース(１重量部)との混合物を、ロータリー式三層打錠機(菊水製作所製  ＲＴ−３Ｌ−１４)の第一予備圧縮部位で打錠し、打錠杵(直径：１０ｍｍ；球面曲率半径：１３ｍｍ)の表面に、ステアリン酸マグネシウムを付着させる。錠剤を排出後、主圧縮部位にて(２)で得られる打錠用顆粒を１０ＭＰａの打錠圧で打錠することにより、錠剤(３００ｍｇ／錠)を得る。
【００６８】
(４)(３)の錠剤をエタノール蒸気で満たしたデシケーター中、２５℃で１２時間放置後、箱型乾燥機にて４５℃、５時間保持してエタノールを除去することにより、口腔内速崩壊性錠(３００ｍｇ)を得る。
【００６９】
実施例４
(１)実施例１−(１)記載の化合物(５０ｇ)およびエリスリトール(日研化学株式会社製  薬添規品  平均粒子径：６０μｍ；２１２.８ｇ)を流動層造粒機(パウレック社製  マルチプレックスＭＰ−０１／０３)に入れ、吸気温度を５０℃にコントロールしながら、５％(ｗ／ｗ)ＰＶＰ(ＢＡＳＦ製  ｋ−３０  日局品)水溶液９０ｇを５ｇ／分で１８分間噴霧する。噴霧終了後、吸気温度を７０℃とし、造粒物の温度が４０℃になるまで乾燥して、主薬顆粒を得る。
【００７０】
(２)(１)で得られる主薬顆粒(２４０.５７ｇ)および実施例１−(２)で得られるフマル酸顆粒(１１.４３ｇ)を二重円錐混合機(八洲化工機製  容量：２リットル)に入れ、５５ｒｐｍで３分間混合して、打錠用顆粒を得る。
【００７１】
(３)別途調製した、ステアリン酸マグネシウム(９重量部)と結晶セルロース(１重量部)との混合物を、ロータリー式三層打錠機(菊水製作所製  ＲＴ−３Ｌ−１４)の第一予備圧縮部位で打錠し、打錠杵(直径：８ｍｍ；球面曲率半径：１０ｍｍ)の表面に、ステアリン酸マグネシウムを付着させる。錠剤を排出後、主圧縮部位にて(２)で得られる打錠用顆粒を１０ＭＰａの打錠圧で打錠することにより、錠剤(１４０ｍｇ／錠)を得る。
【００７２】
(４)(３)の錠剤をエタノール蒸気で満たしたデシケーター中、２５℃で１２時間放置後、箱型乾燥機にて４５℃、５時間保持してエタノールを除去することにより、口腔内速崩壊性錠(１４０ｍｇ)を得る。
【００７３】
実施例５
(１)実施例１−(１)記載の化合物(平均粒子径：１０μｍ；１００ｇ)およびマンニトール(日研化成製 日局品 平均粒子径：５０μｍ；４０３.８ｇ)を流動層造粒機(パウレック社製マルチプレックスＭＰ−０１)に入れ、吸気温度を５０℃にコントロールしながら、５％(ｗ／ｗ)ＰＶＰ(ＢＡＳＦ製 ｋ−３０ 日局品)水溶液１８０ｇを９ｇ／分で２０分間噴霧する。噴霧終了後、吸気温度を７０℃とし、造粒物の温度が４０℃になるまで乾燥して、主薬顆粒を得る。
【００７４】
(２)フマル酸(扶桑化学工業製 薬添規品 平均粒子径：８０μｍ；４００ｇ)を流動層造粒機(パウレック社製マルチプレックスＭＰ−０１)に入れ、吸気温度を５０℃にコントロールしながら、６％(ｗ／ｗ)ＨＰＭＣ(信越化学工業製 ＴＣ−５ＥＷ 日局品)水溶液２００ｇを８ｇ／分で２５分間噴霧する。噴霧終了後、吸気温度を７０℃とし、造粒物の温度が４０℃になるまで乾燥して、ＨＰＭＣでコーティングされたフマル酸顆粒を得る。
【００７５】
(３)(１)で得られる主薬顆粒(４１０.２４ｇ)、(２)で得られるフマル酸顆粒(３２.９６ｇ)およびアスパルテーム(味の素製  食添規品  化学名：Ｎ−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン；平均粒子径：１０μｍ；４.８ｇ)を二重円錐混合機(八洲化工機製 容量：２リットル)に入れ、５５ｒｐｍで３分間混合して、打錠用顆粒を得る。
【００７６】
(４)別途調製したステアリン酸マグネシウム(９重量部)と結晶セルロース(１重量部)との混合物を、ロータリー式三層打錠機(菊水製作所製  ＲＴ−３Ｌ−１４)の第一予備圧縮部位で打錠し、打錠杵(直径：１０ｍｍ；球面曲率半径：１３ｍｍ)の表面に、ステアリン酸マグネシウムを付着させる。錠剤を排出後、主圧縮部位にて(３)で得られる打錠用顆粒を１０ＭＰａの打錠圧で打錠することにより、錠剤(２８０ｍｇ／錠)を得る。
【００７７】
(５)(４)の錠剤をエタノール蒸気で満たしたデシケーター中、２５℃で１２時間放置後、箱型乾燥機にて４５℃、５時間保持してエタノールを除去することにより、口腔内速崩壊性錠(２８０ｍｇ)を得る。
【００７８】
実施例６
実施例１−(１)において、ＰＤＥ５阻害薬として２−(５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−［Ｎ−(２−ピリミジニルメチル)カルバモイル］ピリミジンを用いる以外は実施例１と同様の操作を行い、口腔内速崩壊性錠を得る。
【００７９】
実施例７
実施例１−(１)において、ＰＤＥ５阻害薬として２−(５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−７−イル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−［Ｎ−(２−モルホリノエチル)カルバモイル］ピリミジンを用いる以外は実施例１と同様の操作を行い、口腔内速崩壊性錠を得る。
【００８０】
実施例８
実施例１−(１)において、ＰＤＥ５阻害薬として(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−［Ｎ−(５−ピリミジニルメチル)カルバモイル］ピリミジンを用いる以外は実施例１と同様の操作を行い、口腔内速崩壊性錠を得る。
【００８１】
比較例１(アルコール系溶媒による処理を欠く)
前記実施例１−(１)〜(４)と同様にして錠剤(３００ｍｇ／錠)を得る(実施例１−(５)のエタノール処理工程を省略)。
【００８２】
比較例２(打錠による硬度向上)
別途調製した、ステアリン酸マグネシウム(９重量部)と結晶セルロース(１重量部)との混合物を、ロータリー式三層打錠機(菊水製作所製  ＲＴ−３Ｌ−１４)の第一予備圧縮部位で打錠し、打錠杵(直径：１０ｍｍ；球面曲率半径：１３ｍｍ)の表面に、ステアリン酸マグネシウムを付着させる。錠剤を排出後、主圧縮部位にて実施例１−(３)で得られる打錠用顆粒を５０ＭＰａの打錠圧で打錠することにより、錠剤(３００ｍｇ／錠)を得る。
【００８３】
比較例３(非コーティングフマル酸添加)
(１)実施例１−(１)の化合物(平均粒子径：１０μｍ；７５ｇ)、マンニトール(日研化成製  日局品  平均粒子径：５０μｍ；３３８.２５ｇ)およびフマル酸(扶桑化学工業製  薬添規品  平均粒子径：１０μｍ；３０ｇ)を高速撹拌造粒機(深江パウテック製  超小型ハイスピードミキサー)に入れ、１５％(ｗ／ｗ)ＰＶＰ(ＢＡＳＦ製  ｋ−３０  日局品)水溶液４５ｇを添加して造粒する。造粒後、造粒物を箱型乾燥機にて４５℃で６時間乾燥し、整粒機で整粒した後、２２号篩(目開き：７１０μｍ)で篩過して打錠用顆粒とする。
【００８４】
(２)別途調製した、ステアリン酸マグネシウム(９重量部)と結晶セルロース(１重量部)との混合物を、ロータリー式三層打錠機(菊水製作所製  ＲＴ−３Ｌ−１４)の第一予備圧縮部位で打錠し、打錠杵(直径：１０ｍｍ；球面曲率半径：１３ｍｍ)の表面に、ステアリン酸マグネシウムを付着させる。錠剤を排出後、主圧縮部位にて(１)で得られる打錠用顆粒を１０ＭＰａの打錠圧で打錠することにより、錠剤(３００ｍｇ／錠)を得る。
【００８５】
比較例４(非コーティングフマル酸添加＋エタノール処理)
上記比較例３−(２)で得られた錠剤をエタノール蒸気で満たしたデシケーター中、２５℃で１２時間放置後、箱型乾燥機にて４５℃、５時間保持してエタノールを除去することにより、口腔内速崩壊性錠(３００ｍｇ)を得る。
【００８６】
比較例５(フマル酸無添加)
(１)実施例１−(１)の化合物(平均粒子径：１０μｍ；５０ｇ)およびマンニトール(日研化成製  日局品  平均粒子径：５０μｍ；２４７ｇ)を流動層造粒機(パウレック社製  マルチプレックスＭＰ−０１／０３)に入れ、吸気温度を５０℃にコントロールしながら、５％(ｗ／ｗ)ＰＶＰ(ＢＡＳＦ製  ｋ−３０  日局品)水溶液６０ｇを５ｇ／分で１２分間噴霧する。噴霧終了後、吸気温度を７０℃とし、造粒物の温度が４０℃になるまで乾燥して、主薬顆粒を得る。
【００８７】
(２)別途調製した、ステアリン酸マグネシウム(９重量部)と結晶セルロース(１重量部)との混合物を、ロータリー式三層打錠機(菊水製作所製  ＲＴ−３Ｌ−１４)の第一予備圧縮部位で打錠し、打錠杵(直径：１０ｍｍ；球面曲率半径：１３ｍｍ)の表面に、ステアリン酸マグネシウムを付着させる。錠剤を排出後、主圧縮部位にて(１)で得られる打錠用顆粒を１０ＭＰａの打錠圧で打錠することにより、錠剤(３００ｍｇ／錠)を得る。
【００８８】
比較例６(フマル酸無添加＋エタノール処理)
上記比較例５−(２)で得られた錠剤をエタノール蒸気で満たしたデシケーター中、２５℃で１２時間放置後、箱型乾燥機にて４５℃、５時間保持してエタノールを除去することにより、口腔内速崩壊性錠(３００ｍｇ)を得る。
【００８９】
試験例１(硬度測定)
実施例１〜５の口腔内速崩壊性錠および比較例１〜６の錠剤について、錠剤を破断するのに要する力を硬度計(Schleuniger社製  Tablet  Tester  ６D)で測定し、錠剤の硬度とした。測定は５回行い、平均をとった。その結果を表１に示す。
【００９０】
【表１】
0004179784.tif 000021
【００９１】
試験例２(空隙率測定)
実施例１〜５の口腔内速崩壊性錠および比較例１〜６の錠剤について、錠剤の重量(Ｍ)を測定し、マイクロメーター(ＮＳＫ製  Ｄｉｇｉｔｒｉｘ  ＩＩ)で測定した錠剤の体積(Ｖ)、ピクノメーター(Micrometeric社製  Autopycnometer Type 1320)で測定した錠剤の空隙部分以外の密度(ρ)から、次式に従って、空隙率を算出した。
【数２】
0004179784.tif 000022
その結果を表２に示す。
【００９２】
【表２】
0004179784.tif 000023
【００９３】
試験例３(口腔内崩壊性試験)
健康な成人男子(１〜４人)が舌の上に、実施例１〜５の口腔内速崩壊性錠および比較例１〜６の錠剤を置き、噛む、舐める等の動作をしない状態で錠剤が完全に崩壊する迄に要する時間を測定し、平均をとった。その結果を表３に示す。
【００９４】
【表３】
0004179784.tif 000024
【００９５】
上記試験例１〜３の結果から明らかなように、本発明の実施例１〜５の口腔内速崩壊性錠は、いずれも充分な硬度、空隙率を有し、短時間の口腔内崩壊性を示し、それに対し、比較例１、３および５の錠剤は空隙率および口腔内崩壊性は満たすが硬度が低く、錠剤としては適さない。比較例２の錠剤は、強く打錠しているため硬度の条件は満たすものの、空隙率が低く、口腔内崩壊性が極めて劣る。比較例４の錠剤は硬度および空隙率の要件は満たすが、比較例４の錠剤について下記試験例４において官能試験に付したところ、本発明の口腔内速崩壊性錠に比べて味覚性において極めて劣っている。比較例６の錠剤は、硬度、空隙率および口腔内崩壊性共に本発明の実施例の製品と同様に優れているが、以下の試験例５の溶出試験に示されるように溶出性が極めて悪く、また試験例６に示されるように、インビボでの薬物吸収も極めて劣る。
【００９６】
試験例４(官能試験)
健康な成人男子(４人)が舌の上に、実施例１の口腔内速崩壊性錠および比較例４の錠剤を置き、噛む、舐める等の動作をしない状態で錠剤が崩壊した後の味を表４に示す４段階で評価し、平均をとった。その結果を表５に示す。
【００９７】
【表４】
0004179784.tif 000025
【００９８】
【表５】
0004179784.tif 000026
【００９９】
試験例５(溶出試験)
日本薬局方(第１２改正)、溶出試験法第２法(パドル法)に従い、パドル回転数５０ｒｐｍ、３７℃で、水中における実施例１の口腔内速崩壊性錠および比較例６の錠剤からの薬物溶出を検討した。
溶出開始から２、５、１０、１５、２０、２５および３０分後にサンプリングし、２９５nm、４５０nmでの吸光度を測定し、別途作成した薬物濃度と吸光度との関係を示す検量線より、サンプル中の薬物濃度を推定し、これと溶出液の量とから薬物溶出量を算出した。
それらの結果をそれぞれ図１および図２に示す。図１および図２に示されるとおり、本発明の実施例１の口腔内速崩壊性錠は短時間で高い溶出性を示すのに対し、比較例６の錠剤は極めて低い溶出性しか示さなかった。
【０１００】
試験例６(イヌでの血中濃度測定)
一夜絶食させたイヌ(雄性ビーグル犬、１〜２歳、1群：６頭)に、実施例１の口腔内速崩壊性錠1錠および比較例６の錠剤１錠をそれぞれ水(５０ｍｌ)と共に経口投与した。投与後、１５、３０、４５、６０、１２０、１８０、３００および４２０分後に、イヌの前肢静脈より２ｍｌ採血し、遠心分離後、血漿を分取して高速液体クロマトグラフィーに付し、別途作成した薬物濃度既知のサンプルから作成した検量線から血漿中の薬物量を推定し、これと採血量とから薬物の血中濃度を算出した。
その結果を図３に示す。図３に示されるように、本発明の実施例１の口腔内速崩壊性錠は短時間に高い血漿中薬物濃度を示し、高いバイオアベイラビリティを有するのに対し、比較例６の錠剤は血漿中薬物濃度が低く、充分な薬物吸収が認められなかった。
【０１０１】
製造例１
(１)４−クロロ−５−エトキシカルボニル−２−メチルチオピリミジン２５.３３ｇのＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド８５ｍｌ溶液に、氷冷下３−クロロ−４−メトキシベンジルアミン１９.６２ｇのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌの溶液およびトリエチルアミン１６.７ｍｌを加える。室温下２０分攪拌後、３−クロロ−４−メトキシベンジルアミン９４０ｍｇを加え１５分攪拌後、さらに該アミン９４０ｍｇを加え１５分攪拌する。反応混合物を氷水―クエン酸混合物に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、１０％クエン酸水溶液、水、食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去し、残渣をｎ−ヘキサンで洗浄し、４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−エトキシカルボニル−２−メチルチオピリミジン３８.３４ｇを得る。
【０１０２】
(２)上記(１)で得られる化合物５.００ｇのクロロホルム５０ｍｌ溶液に、氷冷下ｍ−クロロ過安息香酸４.００ｇのクロロホルム５０ｍｌ溶液を加え、２時間攪拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−エトキシカルボニル−２−メチルスルフィニルピリミジンの粗成物を得る。
【０１０３】
(３)上記(２)で得られる粗成物をテトラヒドロフラン４０ｍｌに溶解し、室温下Ｌ−プロリノール１.５０ｇおよびトリエチルアミン１.６０ｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液を加える。一晩攪拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒：クロロホルム)にて精製し、エーテル−n-ヘキサンより結晶化し、(Ｓ)―４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−エトキシカルボニル−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)ピリミジン４.７２ｇを得る。
【０１０４】
(４)上記(３)で得られる化合物３.４ｇ、１０％水酸化ナトリウム水溶液２３ｍｌ、およびジメチルスルホキシド３４ｍｌを室温下１５時間攪拌する。反応混合物を１０％クエン酸水溶液に注ぎ、析出物をテトラヒドロフラン−エーテルより結晶化させ、(Ｓ)―４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−カルボキシ−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)ピリミジン２.５２ｇを得る。
【０１０５】
(５)上記(４)で得られる化合物６００ｍｇ、２−アミノメチルピリミジン２１７ｍｇ、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩３２３ｍｇ、１−ヒドロキシベンズトリアゾール・一水和物２２７ｍｇ、およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１２ｍｌの混合物を室温下８時間攪拌後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぐ。酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒；クロロホルム：メタノール＝５０：１)にて精製し、(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)―４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(２−ピリミジルメチル)カルバモイル]ピリミジン６１０ｍｇを得る。
【０１０６】
製造例２〜４
対応する出発物質を製造例１と同様に処理して下記表６記載の化合物を得る。
【表６】
0004179784.tif 000027
【０１０７】
【発明の効果】
中性またはアルカリ性条件で水に難溶性であり、酸性条件では、水溶性は高いが不快な味覚を生じるような薬物を含有する本発明の口腔内速崩壊性錠は、水溶性酸性物質を配合することにより、薬物の溶解性を高め、速い溶出、生体内吸収を促進すると共に、該薬物および水溶性酸性物質のいずれか一方または双方をアルコール系溶媒に不溶な水溶性コーティング剤でコーティングすることにより、薬物と酸性物質との初期接触を抑え、口腔内での薬物の不快な味覚の発現を防ぎ、さらにアルコール系溶媒に溶解性の水溶性結合剤および水溶性糖類を配合し、それらの混合物を低圧で加圧成型し、ついでアルコール系溶媒で処理することにより、硬度、空隙率の要件を満たし、速やかな口腔内崩壊性を示し、速やかな薬物の溶出、生体内吸収をもたらし、速やかな薬効発現を達成することができる。従って、服用後１時間以内のような短時間に薬効の発現が望まれる、例えばｃＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ阻害作用を有する薬物の場合に特に適している。
【図面の簡単な説明】
【図１】  本発明の実施例１の口腔内速崩壊性錠の溶出試験結果を示すグラフである。
【図２】  比較例６の錠剤の溶出試験結果を示すグラフである。
【図３】  本発明の実施例１の口腔内速崩壊性錠および比較例６の錠剤のイヌに経口投与した場合の、薬物血中濃度を示すグラフである。
【図１】
0004179784.tif 000030
【図２】
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【図３】
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