(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
0004108744.tif 000007
{式中、Ｒ、がテトラゾール保護基である。}により表されるＮ−保護された４−メチル−２′−（５Ｈ−テトラゾールイル）ビフェニルの製法であって、以下の式（II）：
0004108744.tif 000008
{式中、Ｒが、テトラゾール保護基である。}により表される化合物を、以下の式（III′）：
0004108744.tif 000009
{式中、Halが、ハロゲンである。}により表される化合物と、ニッケル触媒の存在中で反応させることを特徴とする製法。
【請求項２】
前記ニッケル触媒が、還元剤により前処理され、そしてホスフィンの存在下で使用される、請求項１に記載の製法。
【請求項３】
Ni[P（C6H5）3]4が触媒として使用される、請求項１又は２に記載の製法。
【請求項４】
前記反応が、溶媒又は混合溶媒として、脂肪族又は芳香族炭化水素、又はエーテル中で行われる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製法。
【請求項５】
前記反応が、トルエンとテトラヒドロフランの混合物中で行われる、請求項４に記載の製法。
【請求項６】
式（II）の化合物１モル当り、0.5〜３リッターの溶媒が使用される、請求項５に記載の製法。
【請求項７】
前記保護基Ｒが、tert−ブチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、２−フェニル−２−プロピル、ジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、トリチル、（ｐ−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、ジフェニル（４−ピリジル）メチル、ベンジルオキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メチルチオメチル、２−テトラヒドロピラニル、アリル、又はトリメチルシリル又はトリエチルシリルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の製法。
【請求項８】
前記保護基Ｒが、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ジフェニルメチル又は２−フェニル−２−プロピルである、請求項７に記載の製法。
【請求項９】
前記保護基Ｒが、前記テトラゾール環の１位又は２−位に位置する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の製法。
【請求項１０】
使用される出発材料が、式中Halが臭素である式（III）の化合物である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の製法。
【請求項１１】
以下の式（Ｉ）：
0004108744.tif 000010
{式中、Ｒが、テトラゾール保護基である。}により表されるＮ−保護された４−メチル−２′−（５Ｈ−テトラゾールイル）ビフェニルの、請求項１〜10のいずれか１項に記載の製法であって、
（ａ）前記保護基Ｒを、以下の式（IV）：
0004108744.tif 000011
により表される化合物又はそのプロトン互変体に導入し、そして
（ｂ）以下の式（II）：
0004108744.tif 000012
{式中、Ｒが、テトラゾール保護基である。}により表される得られた化合物を、以下の式（III′）：
0004108744.tif 000013
{式中、Halが、ハロゲンである。}により表される化合物と、ニッケル触媒の存在中で反応させる前記製法。
【請求項１２】
前記出発材料が、式（IV）の化合物であり、そしてこれを、酸の存在下で２−フェニルプロペンと反応させて、式中Ｒが２−フェニル−２−プロピルである式（II）の化合物を得る、請求項11に記載の製法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、Ｎ−保護４−メチル−２′−（５Ｈ−テトラゾールイル）ビフェニルの製法、新規の標的化合物、及び新規の出発化合物に関する。
アンギオテンシンII（angiotensin II）アンタゴニストの新規物質クラスは、例えば、高血圧等の治療において、新規の治療法に門戸を開く。これらの化合物の多くは、構造要素として、以下の式：
0004108744.tif 000002
により表される２′−（５Ｈ−テトラゾールイル）−４−ビフェニルイルメチレン基を含む。５−（４′−メチルビフェニル−４−イル）テトラゾール及びそれらのＮ−保護誘導体は、対応のアンギオテンシンIIアンタゴニストの合成において重要な構築ブロックである。この構造要素の合成のためにさまざまな努力が払われてきた。
公開第253310 A2号又は同324377 A2号をもつ欧州特許出願に従えば、その合成は、例えば、複雑な双段階工程を介してのみ４′−メチル−２−シアノビフェニルから進行する。
米国特許第5,039,814号は、とりわけ、遊離又は２−トリチル化５−〔（４′−メチル）ビフェニル−４−イル〕テトラゾールの合成経路を開示している。この目的のために、例えば、２−トリチル−５−フェニルテトラゾールが、まず、オルト−リチウム化され、そして次に金属移転により４−ハロトルエンと反応し、所望により、その反応は、有利には、触媒存在下で行われる。この反応の欠点は、複雑な安全予防措置を使用して大規模においてのみ取り扱われることができる、有機リチウム化合物の使用であると考えられる。その上、これらの有機リチウム化合物の使用は、特に、金属転移が生じ、そしてその反応がホスフィン化・ニッケル又はパラジウム触媒の存在中で行われるとき、明らかに、その製造工程をより高価なものにする。さらに、保護基であってそのテトラゾール窒素原子に対してα位にある水素原子をもつものは、使用されてはならない。なぜなら、これは、好ましくは、リチウム化され、そしてこれ故、この合成変法の収率が明らかに減少されるからである。
公開第540356 A2号をもつ欧州特許出願は、５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾールがフェニルマグネシウム・ハライド、例えば、ｐ−メチルフェニルマグネシウム・ブロマイドと反応するようなグリニアール反応について記載している。この文脈中、多くの場合、フッ素化合物の使用そしてまたその製造及び廃棄は、環境的な理由によりもはや適切ではない。その上、この合成は、約３当量のグリニアール試薬を必要とし；それはさらに還流温度下で行われなければならない。
公開第550313 A1号をもつ欧州特許出願は、例えば、Ｎ−保護５−（４′−メチルビフェニル−２−イル）テトラゾールの合成経路について開示している。この方法においては、Ｎ−保護された２−ヨードフェニルテトラゾール及び２−ブロモフェニルテトラゾールが、マグネシウム又は亜鉛により４位で金属化されたトルエン誘導体、又は対応のトリルホウ酸化合物と反応する。関連する臭素及びヨウ素化合物の使用は、費用の理由により大規模使用にはあまり適したものではない。その上、廃水から生じた臭化物又はヨウ化物の再生は、ひじょうにやっかいであり、そして経済的及び環境的な理由により正当化されることはできない。適宜、亜鉛化合物又はホウ酸誘導体が有機金属化合物として使用され、同様の設備が、廃水からの金属の複雑な分離のために準備されなければならない。対応のマグネシウム化合物を使用するとき、得られる収率は満足いくものではない。
グリニアール反応を経由する２−シアノ−４′−メチルビフェニルのさらなる合成経路は、公開第556468 A2号をもつ欧州特許出願中に開示されている。この方法においては、２−ハロベンゾニトリルが、マンガン塩の存在中で４−フェニルマグネシウム・ハライドで処理される。適切なシアノ化合物から出発する対応テトラゾール誘導体の形成は、複雑であることが明らかとなっている。なぜなら、テトラゾール形成は、しばしば、立体妨害のために比較的高収率においてスズ・アジド（例えば、トリブチル・スズ・アジド）を伴ってのみ生じるからである。それらの高い環境毒性のために、これらのアジドは、複雑な安全予防措置を伴ってのみ大規模で取り扱われることができるからである。さらに、その最終製品からの不純物として得られるスズ化合物の除去は、ひじょうにやっかいであることが判明している。
本発明の目的は、Ｎ−保護された４−メチル−２′−（５Ｈ−テトラゾールイル）ビフェニルであって、その保護基の性質から独立して、高収率を除き、上記欠点をもたず、そしてその上、環境の生態学的汚染の最小値を保証し、経済的に正当化されることができ、そして高く異性体として純粋な標的製品及び高結晶性を有する製品を導く化合物の新規の合成方法の提供にある。
上記目的は本発明により達成されることができる。本発明は、以下の式（Ｉ）：
0004108744.tif 000003
{式中、Ｒが、テトラゾール保護基である。}により表されるＮ−保護４−メチル−２′−（５Ｈ−テトラゾールイル）−ビフェニルの製法であって、以下の式（II）：
0004108744.tif 000004
{式中、Ｒが、テトラゾール保護基である。}により表される化合物を、以下の式（III）：
0004108744.tif 000005
{式中、Meが、金属基である。}により表される化合物と、遷移金属触媒の存在中で、反応させるような方法に関する。
上記テトラゾール保護基Ｒは、使用される有機金属試薬に対し、安定性でなければならず、適切には臭素化剤に対し抵抗性でなければならず（次の段階又はアンギオテンシンIIアンタゴニストの製造のための反応シーケンスにおける以下の段階の中の１において、臭素化が行われる。）、そしてまた導入が容易であり、そして除去も容易でなければならない。好適な保護基は、例えば、低級アルキル、低級アルキルであって、（ｉ）アリールによりモノ置換又はポリ置換されたもの、又は（ii）アリール−低級アルコキシ、低級アルコキシ又は低級アルキルチオ、２−テトラヒドロピラニル、アリル及びシリルにより置換されたものである。アリールは、例えば、フェニル又はピリジルであって、その各々が、互いに独立して、非置換又は、例えば、低級アルキル又は低級アルコキシによりモノ置換又はポリ置換、例えば、ジ−又はトリ−置換されたものである。シリルは、例えば、トリ−低級アルキルシリルである。言及されることができる適切な保護基の例は、tert−ブチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、２−フェニル−２−プロピル、ジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、トリチル、（ｐ−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、ジフェニル（４−ピリジル）メチル、ベンジルオキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メチルチオメチル、２−テトラヒドロピラニル、アリル及びトリメチルシリル及びトリエチルシリルである。
好ましい保護基は、例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル及びジフェニルメチルであり；２−フェニル−２−プロピルが特に好ましい。
保護基Ｒは、そのテトラゾール環の１位又は好ましくは２位に位置する。
金属基Meは、例えば、−Mg−Halであり、Halは、ハロゲン、例えば、塩素、臭素又はヨウ素であり、Halは、好ましくは臭素である。
好適な遷移金属触媒は、例えば、好ましくは、錯体形成剤、例えば、ホスフィン、例えば、トリフェニルホスフィンの存在中、対応のマンガン、コバルト、パラジウム及び、主に、ニッケル触媒、例えば、ニッケル（II）ハライド、例えば、クロライド、又はニッケル・アセチルアセトネートである。この触媒（特にNi塩）は、有利には、還元剤、例えば、所望により錯体であるヒドリド、例えば、ジブチルアルミニウム・ヒドリド又はジイソブチルアルミニウム・ヒドリド、又はメチルマグネシウム・ハライド、例えば、メチルマグネシウム・クロライド、対応のNi（０）触媒、例えば、生じたNi〔P（C6H5）3〕4により、前処理される。好ましくは、ニッケル・アセチルアセトネート、トリフェニルホスフィン及びジイソブチルアルミニウム・ヒドリドが使用される。有利には、上記式（II）の化合物１モル当り１〜10mol％、主に、２〜７mol％の触媒が、使用される。
本発明に係るフェニル−フェニル結合は、例えば、約０℃からその溶媒又は溶媒混合物の沸点までの温度範囲内、例えば、約20℃〜約80℃の間で、不活性溶媒中で行われる。好適な不活性溶媒は、例えば、脂肪族又は芳香族炭化水素、例えば、低級アルキル・ベンゼン、又はエーテル、例えば、ヘキサン、トルエン、キシレン、ジオキサン又はテトラヒドロフラン、又はそれらの混合物である。化合物（II）対化合物（III）のモル比は、例えば、約1.5〜約0.25、主に約1.0〜約0.5である。
有利には、反応は、芳香族炭化水素、例えば、低級アルキル・ベンゼン、例えば、トルエン又はキシレン、エーテル、例えば、環状エーテル、例えば、テトラヒドロフラン、又はその混合物中で行われる。特に有利には、本発明に係る反応は、低級アルキル・ベンゼン、特にトルエン又はキシレンと環状エーテル、特にテトラヒドロフランの混合物中で進行する。有利には、上記式（III）の化合物１モル当り0.5〜３リッター、主に１〜２リッターの溶媒が、使用される。
アリール・ハライド及び金属化アリールから出発する遷移金属触媒の存在中でビアリールを合成することが知られている。さらに、適切なブロミド又はヨージドが、アリール・ハライドとして使用されることが知られている。なぜなら、このタイプのハライドは、対応のクロライドと比較してよりよい反応性をもつからである。例えば、EP 550313 A1中に記載されたような反応条件が、上記式（II）と（III）の出発物質に適用される場合、本法の発明に係る条件を使用するときよりもかなり低い収率が得られる。なおさら驚くべきことは、上記式（II）の化合物の本発明に係る使用が、対応のヨウ素誘導体が使用されるEP 550313に従う方法に比較して、上記式（Ｉ）のより高い収率を導くという発見である。
式（II）の化合物は、以下の式（IV）：
0004108744.tif 000006
の化合物又はそのプロトン互変体内への保護基Ｒの導入により合成されることができる。
式（IV）の化合物は、プロトン互変体として存在することができる。テトラゾール環の水素原子は、この環の異なるＮ原子に結合されることができる。対応の互変体は、互いに平衡状態にある。
Ｒ−OH（Ｖ）型の活性化されたアルコール、例えば、Ｘがハロゲン又はスルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシである式Ｒ−Ｘ（Ｖa）の化合物が、上記保護基の導入のための試薬として使用される場合、その反応は、塩基の存在中で行われることができる。式（IV）のテトラゾールは、特に好ましくは、酸の存在中式（Ｖ）のアルコールと反応される。
可能性のある塩基は、例えば、アルカリ金属ヒドロキシド、ヒドリド、アミド、アルコキシド、カーボネート、トリフェニルメチリド、ジ−低級アルキルアミド、アミノアルキルアミド又は低級アルキルシリルアミド、ナフタレンアミン、低級アルキルアミン、塩基性複素環式化合物、アンモニウム・ヒドロキシド、そしてまた炭素環式アミンである。言及されることができる例は、ナトリウム・ヒドロキシド、ヒドリド又はアミド、ナトリウム・メトキシド、ナトリウム・エトキシド、カリウムtert−ブトキシド又はカーボネート、リチウム・トリフェニルメチリド又はジイソプロピルアミド、カリウム３−アミノプロピルアミド又はビス（トリメチルシリル）アミド、ジメチルアミノナフタレン、ジ−又はトリエチルアミン、又はエチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、ベンジルトリメチルアンモニウム・ヒドロキシド、１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン（DBN）及び１，８−ジアザジシクロ〔５．４．０〕ウンデク−７−エン（DBU）である。
好適な酸は、例えば、無機酸、例えば、鉱物酸、例えば、硫酸、リン酸又はハロゲン化水素酸、又は有機酸である。有機スルホン酸、例えば、非置換又はハロゲン、〔（Ｃ1−Ｃ4）−〕アルカンにより置換されたもの、又はアリール・スルホン酸、例えば、メタン−又はトルエンスルホン酸が好ましい。
酸が、式（IV）の化合物と式（Ｖ）の化合物との反応において使用される場合、保護基Ｒは、驚ろくべきことに好ましくは、そのテトラゾール環の２位において結合され、一方、これに反し、塩基が使用されるとき、その保護基は、１位と２位の両方において結合される。この酸の使用は、予想外に、本質的に異性体として純粋な形態の形成を引き起こす。縮合剤の選択は、これ故、本質的に異性体として純粋な形態の合成にとって重要な役割を演じる。例えば、75％より高い、有利には90％より高い異性体純度をもつ製品が、このようにして得られる。
保護基は、式（Ｖ）のアルコールから誘導された対応のオレフィン誘導体の添加により導入されることもできる。例えば、２−ピラニル保護基は、ジヒドロピランとの酸触媒反応により導入され、そして２−フェニル−２−プロピル基は、２−フェニルプロペンとの反応により導入される。従って、本発明は、先に示した式（IV）の化合物の製法にも関する。
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の合成のための以下の工程シーケンスであって、
（ａ）保護基Ｒ又はそのプロトン互変体が、式（IV）の化合物に導入され、そして次に、
（ｂ）得られた式（II）の化合物を、遷移金属触媒の存在中、Meが金属基である式（III）の化合物と反応させる、
ようなシーケンスにも関する。
本発明はさらに、式（Ｉ）の新規化合物が及びその式（Ｉ）の化合物の合成のために使用されることができる新規の出発材料、すなわち、特に、式（II）と（IV）の新規化合物、そして式（Ｉ）の化合物の合成のための、そしてまた、２′−（５Ｈ−テトラゾールイル）−４−ビフェニルイルメチレン基を含むアンギオテンシン（II）の合成のための式（II）と（IV）の化合物の使用に関する。従って、式（Ｉ）の化合物中のメチル基は、ハロゲン化試薬による処理によりハロゲン化されることができる。例えば、メチル基は、臭素化されることができ、慣用の臭素化剤、例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミドが、有利には、アゾ化合物、例えば、アゾビスイソブチロニトリルの存在中で使用される。このタイプのアンギオテンシン（II）アンタゴニストの合成は、例えば、公開第253310号をもつ欧州特許出願中に記載されている。
本発明のさらに好ましい対象は、以下の化合物である：
５−〔２−（４′−メチルビフェニルイル）〕−２−〔（２−フェニル）−２−プロピル〕テトラゾール；
５−〔２−（４′−メチルビフェニルイル）〕−２−（ジフェニルメチル）テトラゾール；
５−〔２−（４′−メチルビフェニルイル）〕−２−（４−メトキシベンジル）テトラゾール；
５−（２−クロロフェニル）−２−〔（２−フェニル）−２−プロピル〕テトラゾール；
５−（２−クロロフェニル）−２−（ジフェニルメチル）テトラゾール；
５−（２−クロロフェニル）−２−（４−メトキシベンジル）テトラゾール。
以下の実施例は、本発明を説明するために役立つが、いずれの方法によるかを問わずこれを制限するものではない。
実施例１：  ５−（２−クロロフェニル）−２−（４−メトキシベンジル）テトラゾール
２mlのメタンスルホン酸を、150mlのトルエン中の36ｇの５−（２−クロロフェニル）−テトラゾールの懸濁液に添加し、そして60mlのトルエン中28ｇの４−メトキシベンジル・アルコールの溶液を、水の共沸分離を用いて約110℃の温度において滴下する。この溶液を、約10分間さらに撹拌し、次に室温まで冷却し、100mlのトルエンで希釈し、まず水で、次に炭酸水素ナトリウムの溶液で洗浄し、そして蒸発乾固させる。NMRスペクトルに従えば、粗生成物（収量61ｇ；理論の100％）は、約90％の５−（２−クロロフェニル）−２−（４−メトキシベンジル）テトラゾールと約10％の１−（４−メトキシベンジル）異性体を含む。イソプロパノールからの再結晶化の後、51.2ｇ（理論の85％）の上記異性体を含まない５−（２−クロロフェニル）−２−（４−メトキシベンジル）テトラゾールを得る、融点77−79℃（非補正）。
以下のものを、例えば、類似のやり方で合成することができる：
（ａ）５−（２−クロロフェニル）−２−ベンジルテトラゾール（粗収率理論の約100％）。NMRスペクトルに従えば、その粗生成物は約75％の２−ベンジル異性体と約25％の１−ベンジル異性体を含む。油は、その状態を保ちながら結晶化される。〔薄層クロマトグラフィー（TLC）；シリカ・ゲル・プレート；移動相；ヘキサン／酢酸エチル２：１；Rf＝0.28（１−ベンジル異性体）；Rf＝0.5（２−ベンジル異性体）〕
（ｂ）５−（２−クロロフェニル）−２−〔（２−フェニル）−２−プロピル〕テトラゾール。収率約100％。油状、TLCに従えば、異性体として純粋〔シリカ・ゲル・プレート、移動相：ヘキサン／酢酸エチル２：１；Rf：約0.66〕。
（ｃ）５−（２−クロロフェニル）−２−（ジフェニルメチル）テトラゾール。粗収率約100％、油状、TLCに従えば異性体として純粋〔移動相：ヘキサン／酢酸エチル２：１；Rf：約0.59〕。
実施例２：  ５−（２−クロロフェニル）−１−ベンジルテトラゾール及び５−（２−クロロフェニル）−２−ベンジルテトラゾール
10.6ｇの臭化ベンジルを、約60℃の温度において、９ｇの５−（２−クロロフェニル）テトラゾール、30mlのトルエン、0.4ｇの硫酸水素テトラブチルアンモニウム及び30ｇの２Ｎ水性水酸化ナトリウム溶液のよく撹拌された混合液に滴下する。この溶液をさらに１時間撹拌し、次に室温まで冷却し、そしてそのトルエン相を分離し、水中希釈水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、そして蒸発乾固させる。NMRスペクトルに従えば、その粗生成物（11.1ｇ；理論の82％）は、約40％の２−ベンジル異性体及び約60％の１−ベンジル異性体を含む。油は、そのままの状態で結晶化させる。薄層クロマトグラフィー〔シリカ・ゲル・プレート；移動相：ヘキサン／酢酸エチル２：１；Rf＝0.28（１−ベンジル異性体）；Rf＝0.5（２−ベンジル異性体）〕。
実施例３：  ５−（２−クロロフェニル）−２−〔（２−フェニル）−２−プロピル〕テトラゾール
１mlのメタンスルホン酸を、150mlのトルエン中の18ｇの５−（２−クロロフェニル）テトラゾールの懸濁液に添加し、そして30mlの12.2ｇの２−フェニルプロペンの溶液を、約110℃の温度において滴下する。その溶液を、さらに約10分間撹拌し、次に室温まで冷却し、100mlのトルエンで希釈し、最初に水で次に炭酸水素ナトリウムの溶液で洗浄し、そして蒸発乾固させる。粗生成物（収率27.5ｇ；理論の92％）は油状であり、そして薄層クロマトグラフィーに従えば異性体として純粋である（実施例１ｂ参照）。
実施例４：  ５−〔２−（４′−メチルビフェニルイル）〕−２−（４−メトキシベンジル）テトラゾール
４−トリルマグネシウム・ブロミドの溶液を、50mlのテトラヒドロフラン中の７ｇのマグネシウム及び90mlのトルエン中の44.6ｇの４−ブロモトルエンから、60℃において合成する。20〜30℃における49ｇの５−（２−クロロフェニル）−２−（４−メトキシベンジル）テトラゾールを、50mlのトルエン、2.3ｇのニッケル・アセチルアセトネート、8.8ｇのトリフェニルホスフィン及び17.5mlの、トルエン中のジイソブチルアルミニウム・ヒドリドの約20％溶液の混合物に添加し、そして次に先に調製した４−トリルマグネシウム・ブロミド溶液を、滴下し、次にその混合物を、約20時間さらに撹拌する。175mlのトルエン及び175mlの２Ｎ塩化水素酸を次に添加し、そしてそのトルエン相を分液し、そして濃縮する。その蒸発残渣をイソプロパノールから結晶化する。収率：45ｇ、理論の78％；融点75−77℃。さらに3.9ｇ（理論の７％）の生成物を、シリカ・ゲル上のクロマトグラフィーにより母液から得ることができる。全収率：理論の85％。
以下のものを、例えば、類似のやり方で合成することができる：
（ａ）５−〔２−（４′−メチルビフェニルイル）〕−２−ベンジルテトラゾール
粗５−（２−クロロフェニル）−２−ベンジルテトラゾールから出発する。粗収率約100％〔TLC；シリカ・ゲル・プレート；移動相：ヘキサン／酢酸エチル２：１；Rf＝0.2（１−ベンジル異性体）；Rf＝0.38（２−ベンジル異性体）〕。
NMRスペクトルに従えば、その粗生成物は、約75％の２−ベンジル異性体及び約25％の１−ベンジル異性体を含む。
（ｂ）５−（２−クロロフェニル）−２−〔（２−フェニル）−２−プロピル〕テトラゾールから出発して５−〔２−（４′−メチルビフェニルイル）〕−２−〔（２−フェニル）−２−プロピル〕テトラゾール。
収率：理論の79％；融点102〜103（uncorr.）。
（ｃ）５−（２−クロロフェニル）−２−ジフェニルメチルテトラゾールから出発して５−〔２−（４′−メチルビフェニルイル）〕−２−（ジフェニルメチル）テトラゾール。
粗収率約100％；TLC；シリカ・ゲル・プレート；移動相：トルエン；Rf＝0.3。
実施例５：  ５−〔２−（４′−メチルビフェニルイル）〕−２−（２−フェニル−２−プロピル）テトラゾール
４−トリルマグネシウム・ブロミドの溶液を、170mlのテトラヒドロフラン中の21.6ｇのマグネシウム及び300mlのトルエン中の135.5ｇの４−ブロモトルエンから60℃において調製する。
20〜30℃における164.3ｇの５−（２−クロロフェニル）−２−（２−フェニル−２−プロピル）テトラゾールを、180mlのトルエン、6.8ｇのニッケル・アセチルアセトネート、26.4ｇのトリフェニルホスフィン及び54mlの、トルエン中のジイソブチルアルミニウム・ヒドリドの溶液の混合物に添加し、そして次に先に調製した４−トリル−マグネシウム・ブロミド溶液を滴下する。次にこの混合物をさらに約20時間撹拌する。480mlのトルエンと480mlの２Ｎ塩化水素酸を添加し、そしてそのトルエン相を分液し、そして真空中で濃縮する。この蒸発残渣を、イソプロパノールから結晶化する。こうして、５−〔２−（４′−メチルビフェニルイル）〕−２−（２−フェニル−２−プロピル）テトラゾールを得る。
収率（母液の調製を伴わない）：162.8ｇ（理論の83.5％）；融点102〜103℃。