(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロ−５−イソキノリンスルフォニル）−２−メチルホモピペラジン又はその塩及びリン酸又はその塩を含有する緑内障予防又は治療剤。
【請求項２】
（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロ−５−イソキノリンスルフォニル）−２−メチルホモピペラジン又はその塩及びリン酸又はその塩を含有する高眼圧症予防又は治療剤。
【請求項３】
点眼剤である請求項１記載の緑内障予防又は治療剤、又は請求項２記載の高眼圧症予防又は治療剤。
【請求項４】
緑内障予防又は治療剤を製造するための（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロ−５−イソキノリンスルフォニル）−２−メチルホモピペラジン又はその塩及びリン酸又はその塩の使用。
【請求項５】
高眼圧症予防又は治療剤を製造するための（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロ−５−イソキノリンスルフォニル）−２−メチルホモピペラジン又はその塩及びリン酸又はその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロ−５−イソキノリンスルフォニル）−２−メチルホモピペラジン又はその塩を含有する緑内障予防又は治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
通常、眼球中では眼房水が絶えず循環し、一定の眼圧を維持している。しかし、房水の出口である線維柱帯における流量が徐々に減少したり、隅角が狭くなったり、房水の流れが妨げられると眼球中の眼圧が上昇し、その結果、視神経が圧迫され視野異常を来たす緑内障や、視野異常を伴わないが長期的に緑内障に発展する可能性が高い高眼圧症等が発症する。この緑内障や高眼圧症の治療には、上昇した眼圧を低下させる必要があり、実際の医療現場では、エピネフリン等の交感神経興奮薬、塩酸ピロカルピン等の副交感神経興奮薬、チモロール等のβ遮断薬、イソプロピルウノプロストン等のプロスタグランジン薬、ドルゾラミド等の炭酸脱水酵素阻害剤等が使用されているが、いずれの治療薬も眼圧低下作用は十分であるとは言えない。【０００３】
また近年、眼圧低下作用を増強させる目的で、β遮断薬、プロスタグランジン薬、炭酸脱水酵素阻害剤を組み合わせた治療や（非特許文献１）、β遮断薬にアルギン酸を組み合わせて眼圧低下作用を持続させる方法（特許文献１）も報告されている。更に最近では、Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物が緑内障の予防・治療効果に優れており、強い眼圧低下作用を有しているとの報告がある（特許文献２）。【０００４】
また、緑内障の中には眼圧の上昇を伴わずに緑内障（正常眼圧緑内障）を発症する患者も多数存在し、その治療には正常である眼圧を更に低下させなければならない。しかし、正常眼圧を低下させることは、上昇した眼圧を低下させるより困難であって、上記の既存薬やそれらの組み合わせでは正常眼圧緑内障の治療には限界があり、医療現場からはさらなる眼圧低下作用の増強が求められている。
【非特許文献１】眼科診療プラクティス４（５）：２−６，２００１
【特許文献１】特表２００２−５１１４３０号公報
【特許文献２】国際特許公開第００／９１６２号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、眼圧低下作用が強力で、正常な眼圧からでも十分な眼圧低下作用を有する緑内障予防又は治療剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、サブスタンスＰ拮抗作用、ロイコトリエンＤ４拮抗作用及びＲｈｏキナーゼ阻害作用を有し、喘息の予防又は治療剤として知られている（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロ−５−イソキノリンスルフォニル）−２−メチルホモピペラジン又はその塩と、リン酸又はその塩とを組み合せて使用した場合に、強力な眼圧低下作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。【０００７】
すなわち、本発明は（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロ−５−イソキノリンスルフォニル）−２−メチルホモピペラジン又はその塩及びリン酸又はその塩を含有する緑内障予防又は治療剤に係るものである。【０００８】
また、本発明は（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロ−５−イソキノリンスルフォニル）−２−メチルホモピペラジン又はその塩及びリン酸又はその塩を含有する高眼圧症予防又は治療剤に係るものである。【０００９】
また、本発明は、（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロ−５−イソキノリンスルフォニル）−２−メチルホモピペラジン又はその塩及びリン酸又はその塩を含有する点眼剤に係るものである。【００１０】
また、本発明は、緑内障予防又は治療剤を製造するための（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロ−５−イソキノリンスルフォニル）−２−メチルホモピペラジン又はその塩及びリン酸又はその塩の使用に係るものである。【００１１】
また、本発明は、高眼圧症予防又は治療剤を製造するための（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロ−５−イソキノリンスルフォニル）−２−メチルホモピペラジン又はその塩及びリン酸又はその塩の使用に係るものである。【００１２】
また、本発明は、点眼剤を製造するための（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロ−５−イソキノリンスルフォニル）−２−メチルホモピペラジン又はその塩及びリン酸又はその塩の使用に係るものである。【００１３】
また、本発明は、（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロ−５−イソキノリンスルフォニル）−２−メチルホモピペラジン又はその塩及びリン酸又はその塩を投与することを特徴とする緑内障の予防又は治療方法に係るものである。【００１４】
また、本発明は、（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロ−５−イソキノリンスルフォニル）−２−メチルホモピペラジン又はその塩及びリン酸又はその塩を投与することを特徴とする高眼圧症の予防又は治療方法に係るものである。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の緑内障予防又は治療剤等は、強力な眼圧低下作用を有し、正常な眼圧からでも十分な効果を発揮する。従って、これを用いれば、少ない投与回数で緑内障や高眼圧症に対して高い予防・治療効果が得られる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】本発明製剤の眼圧低下作用を示す図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明の緑内障予防又は治療剤、高眼圧症予防又は治療剤及び点眼剤は、（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロ−５−イソキノリンスルフォニル）−２−メチルホモピペラジン又はその塩と、リン酸又はその塩を含有してなるものである。【００１８】
（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロ−５−イソキノリンスルフォニル）−２−メチルホモピペラジンは、サブスタンスＰ拮抗作用、ロイコトリエンＤ４拮抗作用及びＲｈｏキナーゼ阻害作用を有する公知の化合物であり（特開平１１−３４９４８２号公報）、公知の方法、例えば、国際特許公開第９９／２０６２０号パンフレットに記載の方法により製造することができる。【００１９】
（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロ−５−イソキノリンスルフォニル）−２−メチルホモピペラジンの塩としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、フッ化水素酸、臭化水素酸等の無機酸の塩、又は酢酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、フマール酸、マレイン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸の塩等が挙げられ、特に塩酸塩が好ましい。【００２０】
また、（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロ−５−イソキノリンスルフォニル）−２−メチルホモピペラジン又はその塩は、未溶媒和型のみならず、水和物又は溶媒和物としても存在することができ、本発明においては、全ての結晶型及び水和若しくは溶媒和物を含むものである。【００２１】
リン酸又はその塩としては、リン酸、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム等が挙げられ、特にリン酸二水素ナトリウムが好ましい。【００２２】
本発明の緑内障予防又は治療剤、高眼圧症予防又は治療剤及び点眼剤において、（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロ−５−イソキノリンスルフォニル）−２−メチルホモピペラジン又はその塩は、当該医薬組成物の全重量に対して０．１〜５重量％含有するのが好ましく、より好ましくは０．１〜３重量％であり、特に好ましくは０．１〜２重量％である。また、リン酸又はその塩は、医薬組成物全重量に対して０．０１〜５重量％含有するのが好ましく、より好ましくは０．１〜３重量％であり、特に好ましくは０．１〜１重量％である。【００２３】
（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロ−５−イソキノリンスルフォニル）−２−メチルホモピペラジン又はその塩と、リン酸又はその塩を組み合わせて用いた場合、後記試験例に示すように、正常眼圧からでも優れた眼圧低下作用を有する。従って、これらを含有する医薬は、緑内障の予防又は治療剤、高眼圧症の予防又は治療剤として有用である。ここで、緑内障としては、例えば原発性開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障、房水産生過多緑内障、高眼圧症、急性閉塞隅角緑内障、慢性閉塞隅角緑内障、ｐｌａｔｅａｕ  ｉｒｉｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ、混合型緑内障、ステロイド緑内障、水晶体の嚢性緑内障、色素緑内障、アミロイド緑内障、血管新生緑内障、悪性緑内障等が挙げられる。【００２４】
本発明の緑内障或いは高眼圧症の予防又は治療剤は、眼科用製剤、特に点眼剤として用いるのが好ましく、斯かる点眼剤は、水性点眼剤、非水性点眼剤、懸濁性点眼剤、乳濁性点眼剤、眼軟膏等のいずれでもよい。【００２５】
本発明の点眼剤のｐＨ及び浸透圧は、特に限定されないが、ｐＨは通常５〜９、好ましくは５〜８、特に好ましくは５〜７であるのが好ましく、浸透圧は、通常２００〜７００ｍＯｓｍ／Ｋｇ、好ましくは２００〜６００ｍＯｓｍ／Ｋｇであり、生理食塩水に対する浸透圧比が、０．６〜３、特に０．６〜２であるのが好ましい。ｐＨ及び浸透圧をこの範囲内とすることにより、適用時に目に刺激を与えない製剤とすることができる。【００２６】
本発明の点眼剤には、必須成分である（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロ−５−イソキノリンスルフォニル）−２−メチルホモピペラジン又はその塩、及びリン酸又はその塩の他に、必要に応じて等張化剤、キレート剤、安定化剤、ｐＨ調節剤、防腐剤、抗酸化剤、溶解補助剤、粘稠化剤、他の薬効成分等を配合することができる。【００２７】
等張化剤としては、グルコース、トレハロース、ラクトース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、ソルビトール等の糖類、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等の多価アルコール類、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム等の無機塩類等が挙げられ、その配合量は、組成物全量に対して０〜５重量％が好ましい。【００２８】
キレート剤としては、エデト酸二ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、エデト酸カルシウム等のエデト酸塩類、エチレンジアミン四酢酸塩、ニトリロ三酢酸又はその塩、ヘキサメタリン酸ソーダ、クエン酸等が挙げられ、その配合量は、組成物全量に対して０〜０．２重量％が好ましい。【００２９】
安定化剤としては、亜硫酸水素ナトリウム等が挙げられ、その配合量は、組成物全量に対して０〜１重量％が好ましい。【００３０】
ｐＨ調節剤としては、塩酸、炭酸、酢酸、クエン酸等の酸が挙げられ、更に水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩又は炭酸水素塩、酢酸ナトリウムなどのアルカリ金属酢酸塩、クエン酸ナトリウムなどのアルカリ金属クエン酸塩、トロメタモール等の塩基等が挙げられ、その配合量は、組成物全量に対して０〜２０重量％が好ましい。【００３１】
防腐剤としては、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等のパラオキシ安息香酸エステル、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム等の第４級アンモニウム塩、アルキルポリアミノエチルグリシン、クロロブタノール、ポリクォード、ポリヘキサメチレンビグアニド、クロルヘキシジン等が挙げられ、その配合量は、組成物全量に対して０〜０．２重量％が好ましい。【００３２】
抗酸化剤としては、亜硫酸水素ナトリウム、乾燥亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、濃縮混合トコフェロール等が挙げられ、その配合量は、組成物全量に対して０〜０．４重量％が好ましい。【００３３】
溶解補助剤としては、安息香酸ナトリウム、グリセリン、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖、プロピレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、Ｄ−マンニトール等が挙げられ、その配合量は、組成物全量に対して０〜３重量％が好ましい。【００３４】
粘稠化剤としては、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、エチルセルロース、カルメロースナトリウム、キサンタンガム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等が挙げられ、その配合量は、組成物全量に対して０〜７０重量％が望ましい。【００３５】
他の薬効成分としては、例えば、受容体非選択性交感神経興奮薬、α２受容体選択性交感神経興奮薬等の交感神経興奮薬、非選択的β受容体遮断薬、β１受容体遮断薬、αβ受容体遮断薬、α１受容体遮断薬等の交感神経興奮薬、副交感神経興奮薬、プロスタグランジン薬、炭酸脱水素酵素阻害薬、高張浸透圧薬、ムスカリン作動薬、コリンエステラーゼ阻害薬、グルタメート拮抗薬等が挙げられる。【００３６】
本発明の点眼剤の調製は、例えば、所望な上記成分を滅菌精製水、生理食塩水等の水性溶剤、又は綿実油、大豆油、ゴマ油、落花生油等の植物油等の非水性溶剤に溶解又は懸濁させ、所定の浸透圧に調整し、濾過滅菌等の滅菌処理を施すことにより行うことができる。尚、眼軟膏剤を調製する場合は、前記各種の成分の他に、軟膏基剤を含むことができる。前記軟膏基剤としては、特に限定されないが、ワセリン、流動パラフィン、ポリエチレン等の油性基剤；油相と水相とを界面活性剤等により乳化させた乳剤性基剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール等からなる水溶性基剤等が好ましく挙げられる。【００３７】
本発明の緑内障予防又は治療剤、高眼圧症予防又は治療剤を投与する場合、その用量は、年齢、体重等の患者の状態、投与経路、病気の性質と程度等を考慮した上で調整されるが、通常は、成人に対しての有効成分量として、１日あたり、０．０５〜１０ｍｇ、好ましくは０．１〜５ｍｇであり、１日１回又は２〜数回に分割して投与すればよく、液体点眼剤の場合は、１回に１〜数滴点眼すればよい。
【実施例】
【００３８】
以下、本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【００３９】
実施例１
（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロ−５−イソキノリンスルフォニル）−２−メチルホモピペラジン・塩酸塩１．１ｇ、無水リン酸二水素ナトリウム（太平化学産業（株）製）０．８ｇ、塩化カリウム０．５ｇに精製水を５０ｇ加え攪拌し、完全に溶解させ、精製水に溶解した水酸化ナトリウムを添加してｐＨを６．７とし、更に精製水を加えて全量を１００ｇとした。なお、浸透圧は３４８ｍＯｓｍ／Ｋｇであった。【００４０】
実施例２
無水リン酸二水素ナトリウムを０．６ｇとして、実施例１と同様に点眼剤を調製した。なお、浸透圧は３３２ｍＯｓｍ／Ｋｇであった。【００４１】
実施例３
無水リン酸二水素ナトリウムを０．４ｇとして、実施例１と同様に点眼剤を調製した。なお、浸透圧は３１５ｍＯｓｍ／Ｋｇであった。【００４２】
実施例４
無水リン酸二水素ナトリウムを０．２ｇとして、実施例１と同様に点眼剤を調製した。なお、浸透圧は３０１ｍＯｓｍ／Ｋｇであった。【００４３】
実施例５
（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロ−５−イソキノリンスルフォニル）−２−メチルホモピペラジン・塩酸塩０．５５ｇ、無水リン酸二水素ナトリウム（太平化学産業（株）製）０．４ｇ、塩化カリウム０．９６ｇに精製水を５０ｇ加え攪拌し、完全に溶解させ、精製水に溶解した水酸化ナトリウムを添加してｐＨを６．７とし、更に精製水を加えて全量を１００ｇとした。なお、浸透圧は３１３ｍＯｓｍ／Ｋｇであった。【００４４】
実施例６
（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロ−５−イソキノリンスルフォニル）−２−メチルホモピペラジン・塩酸塩０．２７５ｇ、無水リン酸二水素ナトリウム（太平化学産業（株）製）０．４ｇ、塩化カリウム０．９９ｇに精製水を５０ｇ加え攪拌し、完全に溶解させ、精製水に溶解した水酸化ナトリウムを添加してｐＨを６．７とし、更に精製水を加えて全量を１００ｇとした。なお、浸透圧は３１５ｍＯｓｍ／Ｋｇであった。【００４５】
比較例１
（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロ−５−イソキノリンスルフォニル）−２−メチルホモピペラジン・塩酸塩１．１ｇ、塩化カリウム１ｇに精製水を５０ｇ加え攪拌し、完全に溶解させ、精製水に溶解した水酸化ナトリウムを添加してｐＨを６．７とし、更に精製水を加えて全量を１００ｇとした。なお、浸透圧は３４４ｍＯｓｍ／Ｋｇであった。【００４６】
比較例２
（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロ−５−イソキノリンスルフォニル）−２−メチルホモピペラジン・塩酸塩１．１ｇ、塩化カリウム０．９ｇ、アルギン酸（ダックアシッドＡ・紀文フードケミファ（株）製）０．１ｇに精製水５０ｇ加え攪拌し、完全に溶解させ、精製水に溶解した水酸化ナトリウムを添加してｐＨを６．７とし、更に精製水を加えて全量を１００ｇとした。なお、浸透圧は３４０ｍＯｓｍ／Ｋｇであった。【００４７】
比較例３
０．５％のマレイン酸チモロール点眼液（商品名：チモプトール(R)０．５％、製造元：万有製薬、販売元：参天製薬：製造番号：９ＡＣ１９Ｐ）を使用した。なお、ｐＨは６．９、浸透圧は２７０ｍＯｓｍ／Ｋｇであった。【００４８】
試験例１
正常眼圧の雄性日本白色家兎（２．０−２．５Ｋｇ）を無麻酔で家兎固定器に固定し、ベノキシール（参天製薬）１滴点眼による眼局所麻酔を両眼に行った。その後、空圧圧平式眼圧計（Ａｌｃｏｎ  Ａｐｐｌａｎａｔｉｏｎ  ＰｎｅｕｍａｔｏｎｏｇｒａｐｈＴＭ，日本アルコン）で両眼の眼圧を測定し０時間値とした。０時間値測定後速やかに実施例１〜４及び比較例１〜３の点眼剤を家兎の左眼に５０μｌ投与し、点眼１時間後、２時間後、３時間後及び４時間後に左眼の眼圧を測定した（ｎ＝４〜６）。結果を表１及び図１（実施例１及び比較例１〜３の結果）に示す。【００４９】
【表１】
0004099201.tif 000002
【００５０】
表１及び図１から本発明の製剤（実施例１〜４）は、リン酸を配合しない製剤（比較例１）、リン酸のかわりにアルギン酸を配合した製剤（比較例２）、市販薬として汎用されているチモロール点眼剤（比較例３）と比べて、正常眼圧からでも優れた眼圧低下作用を有することがわかる。
また、実施例５及び６の点眼剤についても同様に優れた眼圧低下作用が認められた。
【図１】
0004099201.tif 000003