(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
コンピュータを用いて、薬物の体内分布に関する経時的薬物分布画像データ及び経時的血中薬物濃度データをもとにコンパートメントモデル解析を行って、画素毎に各コンパートメント間の速度定数を求める薬物の体内動態解析方法において、
前記コンピュータの中央処理装置が、所定数のコンパートメント間の結合様式としてコンパートメント間の薬物移動がない状態、コンパートメント間の薬物移動があり速度定数が可変の状態、コンパートメント間の薬物移動があり速度定数が固定の状態を表す行列形式のテキストデータによって入力されたコンパートメントモデル構成を取得する第１の工程と、
前記中央処理装置が、行列形式のテキストデータによって入力された各コンパートメント間の速度定数初期値を取得する第２の工程と、
前記中央処理装置が、入力された経時的薬物分布実測画像データと経時的血中薬物濃度データを取得する第３の工程と、
前記中央処理装置が、前記第１の工程で行列形式により入力されたコンパートメントモデル構成、前記第２の工程で入力された各コンパートメント間の速度定数初期値、及び前記第３の工程で入力された経時的血中薬物濃度データから、前記コンパートメント間に薬物移動があるコンパートメント間において、１のコンパートメントの濃度と他の１のコンパートメントへの速度定数の積である薬物流出速度と前記他の１のコンパートメントの薬物濃度と前記１のコンパートメントへの速度定数の積である薬物流入速度との差により求められる薬物濃度移動速度を表す微分方程式を解くことにより得られる各コンパートメント毎の薬物濃度を微小時間毎に逐次計算し、全てのコンパートメントにおける薬物濃度の総和を微小時間毎に逐次計算し、この総和に対して所定時間間隔で積分演算をすることにより、経時的薬物分布理論画像データを計算する第４の工程と、
前記中央処理装置が、前記第３の工程で入力された経時的薬物分布実測画像データと前記第４の工程により求められた経時的薬物分布理論画像データ間の差を求める第５の工程と、
前記中央処理装置が、前記経時的薬物分布実測画像データと前記経時的薬物分布理論画像データの差が小さくなるように、前記コンパートメント間の薬物移動があり速度定数が可変の状態にある各コンパートメント間の速度定数を、非線形最適化法によって調節する第６の工程と、を含み、
前記経時的薬物分布実測画像データと前記経時的薬物分布理論画像データの差が指定値以下に収束するまで前記第４の工程から第６の工程を反復することを特徴とする薬物の体内動態解析方法。
【請求項２】
請求項１に記載の薬物の体内動態解析方法を、コンピュータに実行させるためのプログラムを記録したコンピュータ読み取り可能な記録媒体。
【請求項３】
請求項１に記載の薬物の体内動態解析方法を、コンピュータに実行させるためのプログラム。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ＰＥＴ（Positron Emission Tomography；陽電子放出断層撮影法）、ＳＰＥＣＴ（Single Photon Emission Computed Tomography；単一光子放出断層撮影法）、ＭＲＩ（Magnetic Resonance Imaging；核磁気共鳴画像法）、オートラジオグラフィー法など、薬物の体内分布を経時的に測定し薬物の体内動態を画像化することが可能な技術を用いて得られた薬物の体内分布に関する経時的薬物分布画像データをもとに、コンパートメントモデル解析を行って目的とする速度定数画像データを得る方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
薬物の体内動態は、吸収、分布、代謝、排泄という過程があり、この４つの過程はまた複雑にからみあった過程から成っていて、色々な因子によって影響される。さらに、この４つの過程に影響する諸因子は単に１つの過程に影響するのみではなく、他の過程にも影響を及ぼすとともに、この４つの過程はお互いに影響を及ぼしあっている。これらの過程を定量的に解明する手法の代表的なものがコンパートメントモデル解析である。実際の生体の中で注目する部分を単純なコンパートメントモデルによって近似して、各過程における吸収速度、代謝速度などを求める。
【０００３】
従来から、ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴ、ＭＲＩなどにより得られた経時的薬物分布画像データから、コンパートメントモデル解析を用いて速度定数画像データを得ることが行われている。これは経時的薬物分布画像データ自体が体内局所における薬物の吸収、分布、代謝、排泄の総合的な結果でしかなく、それよりも個々の過程を構成している、組織での吸収速度や代謝速度などの機能的変化を見たいという場合が多いからである。どの機能的変化が必要になるかというのは注目する部位や生体内反応など目的によって異なり、適用するコンパートメントモデルも異なってくる。適切なコンパートメントモデルでの解析によって、目的とする薬物の代謝酵素や薬物受容体などの活性について検討することができる。これまでコンパートメントモデル解析を行う場合には、コンパートメントモデル構成を自由に記述する方法及びそれに従って計算を行うプログラムが存在せず、比較的よく使われる２ないし３コンパートメントモデルに限定したプログラムが使用されてきた。これらのプログラムでは、例えば、３コンパートメントモデルでは４つのパラメータの入力を想定するのみで、より複雑なコンパートメントモデル構成に対応することができなかった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
コンパートメントモデル解析はコンピュータの未発達であった時代から作図的な方法で行われていたが、最近ではコンピュータの発達によって複雑な計算が可能となり、これまでのような単純なコンパートメントモデルだけでなく、生体内における実態により近いコンパートメントモデルであっても現実的に計算が可能な環境になっている。しかし、この分野におけるコンピュータの利用はまだ十分進んでおらず、よく用いられる２ないし３コンパートメントモデルでの計算が通常行われている。しかし２ないしは３コンパートメントに限定した解析プログラムを用いた解析では、ＰＥＴ等を利用した高度な薬物体内動態画像化技術の進歩に対応できず、この分野での研究においてコンパートメントモデル解析がネックとなっている面があった。
【０００５】
従来の２又は３コンパートメントモデルに限定された解析プログラムを用いた解析では、そのプログラムにおいて規定された単純なモデルから逸脱するような体内動態を示す薬物では良好な結果を得られない場合がある。例えば、薬物が複数の経路から吸収される場合、薬物が複数の代謝過程によって代謝される場合、薬物が複数の薬物受容体に結合する場合、薬物が複数の排泄経路から消失する場合など、薬物が体内において同時に複数の経路をたどって移動又は代謝されていく場合には、従来の解析プログラムでは良好な結果が得られない。そのため従来技術ではそのような薬物の体内動態のコンパートメントモデル解析を行うことができず、体内動態の詳細な検討を行うことができなかった。
本発明は、このようなコンパートメントモデル解析の現状に鑑み、コンパートメントモデルを自由に構成して薬物の体内動態のコンパートメントモデル解析を行うことを可能にする方法を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
コンパートメントモデルを一般的に記述するのに作図的方法を用いた場合、これを作図し解釈するプログラムが必要となる。コンピュータ上で作図を行うプログラムは、それ自身が個々のコンピュータシステムに依存したものを必要として汎用性が乏しいものとなる欠点がある。またそれを解釈しコンパートメントモデル計算を行うのに、あらゆる組み合わせを想定したプログラムを作成するのは困難である。
【０００７】
そこで、前記目的を達成するために本発明者は、テキストデータのみによるコンパートメントモデルの一般的記述方法及びその方法によって経時的薬物分布画像データからコンパートメントモデル解析を行い速度定数画像データを得る方法を開発した。
【０００８】
すなわち、本発明による薬物の体内動態解析方法は、薬物の体内分布に関する経時的薬物分布画像データ及び経時的血中薬物濃度データをもとにコンパートメントモデル解析を行って、画素毎に各コンパートメント間の速度定数を求める薬物の体内動態解析方法において、所定数のコンパートメント間の結合様式を表す行列形式のテキストデータによってコンパートメントモデル構成を入力する第１の工程と、行列形式のテキストデータによって各コンパートメント間の速度定数初期値を入力する第２の工程と、経時的薬物分布画像データと経時的血中薬物濃度データを入力する第３の工程と、入力されたコンパートメントモデル構成からコンパートメント間の結合がある組み合わせを抽出し記憶する第４の工程と、入力されたコンパートメントモデル構成、各コンパートメント間の速度定数初期値、経時的薬物分布画像データ及び経時的血中薬物濃度データから、前記記憶した結合があるコンパートメント間の薬物濃度移動量を微小時間毎に逐次計算し、コンパートメントモデルシミュレーションによる経時的薬物分布画像データを計算する第５の工程と、入力された経時的薬物分布画像データとコンパートメントモデルシミュレーションにより求められた経時的薬物分布画像データ間の差（例えば、残差平方和）を求める第６の工程と、前記２つの経時的薬物分布画像データ間の差が小さくなるように非線形最適化法によって各コンパートメント間の速度定数を調節する第７の工程とを含み、前記２つの経時的薬物分布画像データ間の差が指定値以下に収束するまで前記第５の工程から第７の工程を反復することを特徴とする。
【０００９】
ここで、第４の工程は第５から第７の工程における膨大な繰り返し計算から無駄な処理を省く目的で加えられているが、省略することもできる。その場合第５の工程においては全てのコンパートメント間の薬物濃度移動量を計算することになる。また、第１から第３の工程は第５の工程の前に実行すればよく、実行順序は問わない。第４の工程も第１の工程の後、第５の工程の前に実行すればよく、実行順序は固定されない。
【００１０】
第1から第３の工程および／または第４の工程の実行順序を、本願発明の目的の範囲内で変更した実施態様、および、第４の工程を省略した実施態様も本願発明の範囲内に含まれる。
コンパートメント間の結合様式は、流れが無い、流れがあり速度定数の値が可変、流れがあり速度定数の値が固定のうちの一つによって指定することができる。
また、第７の工程における速度定数の調節は、値が可変と指定された速度定数についてのみ行う。
【００１１】
本発明によるコンピュータ読み取り可能な記録媒体は、薬物の体内分布に関する経時的薬物分布画像データ及び経時的血中薬物濃度データをもとにコンパートメントモデル解析を行って、画素毎に各コンパートメント間の速度定数を求める薬物の体内動態解析方法であって、所定数のコンパートメント間の結合様式を表す行列形式のテキストデータによってコンパートメントモデル構成を入力する第１の工程と、行列形式のテキストデータによって各コンパートメント間の速度定数初期値を入力する第２の工程と、経時的薬物分布画像データと経時的血中薬物濃度データを入力する第３の工程と、入力されたコンパートメントモデル構成からコンパートメント間の結合がある組み合わせを抽出し記憶する第４の工程と、入力されたコンパートメントモデル構成、各コンパートメント間の速度定数初期値、経時的薬物分布画像データ及び経時的血中薬物濃度データから、前記記憶した結合があるコンパートメント間の薬物濃度移動量を微小時間毎に逐次計算し、コンパートメントモデルシミュレーションによる経時的薬物分布画像データを計算する第５の工程と、入力された経時的薬物分布画像データとコンパートメントモデルシミュレーションにより求められた経時的薬物分布画像データ間の差を求める第６の工程と、前記前記２つの経時的薬物分布画像データ間の差が小さくなるように非線形最適化法によって各コンパートメント間の速度定数を調節する第７の工程とを含み、前記２つの経時的薬物分布画像データ間の差が指定値以下に収束するまで前記第５の工程から第７の工程を反復する薬物の体内動態解析方法を、コンピュータに実行させるためのプログラムを記録したものである。
【００１２】
本発明によると、コンパートメントをその並び順に関係無く全て同等と見なし、全てのコンパートメントの組み合わせについて記述することで、あらゆる組み合わせのコンパートメントモデルを記述することが可能となる。また、それをテキストデータのみで記述することで、本発明によるコンパートメントモデルの記述データはいかなるコンピュータシステム上でも使用可能な高い汎用性を有している。本発明におけるプログラムではその記述方法からコンパートメントモデルを解釈し、ＰＥＴなどの薬物体内動態画像化技術を用いて得られた経時的薬物分布画像データ及び動脈採血などにより得られた経時的血中薬物濃度データから、目的とする速度定数画像データを計算して出力する。
【００１３】
【発明の実施の形態】
以下、図面を参照して本発明の実施の形態を説明する。本発明で用いることのできる薬物の体内分布に関する経時的薬物分布画像データおよび経時的血中薬物濃度データの取得方法は特に限定されないが、以下の説明では、ＰＥＴを用いて得られた薬物の体内分布に関する経時的薬物分布画像データおよび動脈採血により得られた経時的血中薬物濃度データを例にとって、本発明の処理方法について説明する。
【００１４】
ＰＥＴ測定の開始から終了までの時間を予め定められた時間間隔でnf［フレーム］に分割し、各フレーム時間中に測定された体内局所組織内の薬物から放出された放射線をカウントして、各フレーム時間内における体内局所組織中薬物濃度の時間積分平均の値を画像化し、nf組の経時的薬物分布画像データとして得る。またＰＥＴ測定の開始から終了までの時間内において、予め定められた時間間隔で動脈から採血を行って血中薬物濃度を測定し、体内局所組織中へ流入する薬物濃度の経時変化すなわち経時的血中薬物濃度データIF(t)を得る。
【００１５】
図１は、本発明によるコンパートメントモデル解析システムの概略構成図である。入力装置１１としてはキーボードを備えている。中央処理装置１０のメインメモリには本発明によるコンパートメントモデル解析プログラム１４がロードされている。中央処理装置１０にはさらに、本プログラム１４の入力となる経時的薬物分布画像データを予め保存しておき、また本プログラム１４の出力となる速度定数画像データを保存するための補助記憶装置１２を備えている。出力装置１３としては文字出力が可能なディスプレイ装置を備えている。コンパートメントモデル解析プログラムは、フロッピーディスク、ＣＤ−ＲＯＭ等の記録媒体に記録されており、本システムは、そのコンパートメントモデル解析プログラムをロードしたパーソナルコンピュータ等によって実現可能である。
【００１６】
一例として、薬物としてＦＤＧ（２−フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース）を用い、ＰＥＴにより脳における経時的薬物分布画像データを得て、脳内グルコース代謝過程のコンパートメントモデル解析を行う場合を例にしてコンパートメントモデル構成及びその記述方法を説明する。
【００１７】
図２は、薬物がＦＤＧである場合のコンパートメントモデル構成の例を示す図である。コンパートメント１は血管内の血漿中ＦＤＧを、コンパートメント２は脳組織中へ移行したＦＤＧを、コンパートメント３は脳組織中においてヘキソキナーゼによって６位リン酸化を受けたＦＤＧ（ＦＤＧ−６−Ｐ：２−フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース−６−リン酸）を表し、それぞれの濃度を値として持っている。またk12，k21はそれぞれ血漿中から脳組織内、脳組織内から血漿中へのＦＤＧの移行速度定数を示す。k23は、脳組織内のヘキソキナーゼによる６位リン酸化によるＦＤＧからＦＤＧ−６−Ｐの生成速度定数を示す。k32はヘキソキナーゼによる６位脱リン酸化によるＦＤＧ−６−ＰからＦＤＧが生成する際の脱リン酸化速度定数を示す。コンパートメント解析プログラムに対するコンパートメントモデル構成の指示は、コンパートメントの結合様式を決定する「コンパートメント構成行列」と、各速度定数の推定を非線形最適化法により行うための初期値を記述した「速度定数初期値行列」により行う。
【００１８】
図３は、コンパートメント構成行列の例を示す図である。図３に示すように、コンパートメント構成行列はコンパートメントｉとコンパートメントｊの結合状態をｉ行ｊ列の成分に持っている。コンパートメント構成行列のｉ行ｊ列の値がコンパートメントｉからコンパートメントｊへの薬物の流れの有無を表し、”０”は「流れない」、”１”は「流れる（値可変）」、”２”は「流れる（値固定）」をそれぞれ表す。コンパートメント間に薬物が流れる場合はコンパートメント間に結合があり、コンパートメント間に薬物が流れない場合はコンパートメント間に結合がないことになる。また、コンパートメント１はＦＤＧの例では血管内の血漿中ＦＤＧ濃度が相当する、経時的血中薬物濃度データが入力されるコンパートメント固定とする。
【００１９】
この例の場合、血漿中ＦＤＧが直接脳組織内ＦＤＧ−６−Ｐに変化することはありえないので、コンパートメント１から３へは流れない、即ちk13にあたるコンパートメント構成行列の１行３列成分は”０”と記述される。また、この逆の流れもありえないため、k31にあたるコンパートメント構成行列の３行１列成分は”０”と記述される。k12は、脳局所ごとにほぼ血流に従って脳組織中への移行速度定数が変化する。従って、k12にあたるコンパートメント構成行列の１行２列成分は値可変で流れる、即ち”１”と記述される。k23は、脳局所ごとにヘキソキナーゼの酵素活性に従ってＦＤＧ−６−Ｐの生成速度定数が変化する。従って、k23にあたるコンパートメント構成行列の２行３列成分は値可変で流れる、即ち”１”と記述される。k32は、脳内における脱リン酸化速度定数に相当するが、その速度は遅いのでその脳局所ごとの変化は無視できる。そのためここでは値固定で流れる、従って、k32にあたるコンパートメント構成行列の３行２列成分は”２”と記述している。
【００２０】
図４は、速度定数初期値行列の例を示す図である。図４に示すように、速度定数初期値行列もコンパートメント構成行列と同様の形式で速度定数kijの初期値を行列のｉ行ｊ列の成分に持っている。
薬物がＦＤＧである場合には図２〜図４に示したコンパートメントモデルで問題無く解析を行うことが可能であるが、例えば新たに開発されたＡという薬物の体内動態を調べるのにコンパートメントモデル解析で行いたいといったような要求が発生した場合に、その薬物Ａの特性は必ずしもＦＤＧの場合のような単純なモデルで近似しきれるとは限らない。例えば薬物の脳組織への特異的結合と同時に非特異的結合も考えなければならなくなった場合、図５に示すように脳組織内で未結合の薬物Ａ、非特異的結合した薬物Ａ、特異的結合した薬物Ａのコンパートメントを考える必要が生じる。薬物Ａの血液から脳組織への移行、脳組織内での未結合体から特異的結合、非特異的結合への移行速度定数をそれぞれk12，k23，k24、各逆方向への移行速度定数をk21，k32，k42とし、このうちk32は部位により変化せず、またk42は無視できるほど小さいと考えられるとすると、この場合のコンパートメント構成行列は図６のようになる。
【００２１】
各速度定数にはそれぞれに初期値を与える必要があるが、その決定方法には決まった方法は無く、例えばすでにデータが文献的に知られている、生体外で測定された酵素反応速度や、生体又は生体外において異なる方法論を用いて推定された全脳などでの速度定数などが用いられる。先に述べたＦＤＧの例ではSokoloffらがＦＤＧの体内動態から解析的に求めた理論式とそれに対応する実験値とから全脳において求めた値を速度定数初期値として例示した（Reivich, M., Alavi, A., Wolf, A., Fowler, J., Russell, J., Arnett, C., MacGregor, R. R., Shive, C. Y., Atkins, H., Anand, A., Dann, R., Greenberg, J. H.、Glucose metabolic rate kinetic model parameter determination in humans: the lumped constants and rate constants for [18F]fluorodeoxyglucose and [11C] deoxyglucose、J. Cereb. Blood Flow Metab.、第5巻、第179−192頁、1985年）。
【００２２】
図７は、本発明のコンパートメントモデル解析における一連の処理を示したものである。経時的薬物分布画像データに相当するＰＥＴ実測画像データ [PETf : f=1,…,nf]を予め中央処理装置１０の補助記憶装置１２に保存したのちに本発明のコンパートメントモデル解析プログラム１４を実行し、入力装置１１より図１に示したような諸条件等を入力する。
ステップＳ１において、図８に示したような行列状に書かれたコンパートメント構成を入力し、これを配列変数F(i,j)に読み込む。
【００２３】
図８は、図９に示したような３コンパートメントからなるコンパートメントモデルを仮定したものであるが、コンパートメント数[nc]は任意に指定可能である。図８において、ｉ行ｊ列の値がコンパートメントｉ→ｊへの薬物の流れの有無を表し、”０”，”１”，”２”はそれぞれ流れない（薬物の移動や代謝過程等による状態の変化がない）、値可変で流れる（薬物の移動や代謝過程等による状態の変化があり、その速度が変化する）、値固定で流れる（薬物の移動や代謝過程等による状態の変化があるが、その速度は変化しない）を意味する。また、コンパートメント１は経時的血中薬物濃度データを入力するコンパートメント固定とする。
【００２４】
ステップＳ２において同様に行列状に書かれた各速度定数の初期値を配列変数k(i,j)に読み込む。各速度定数の初期値には、従来からのコンパートメントモデル解析を行う場合と同様に、全脳あるいは一部の組織サンプルから実験的に求められた値や、何らかの実験結果から推定された値など、何らかの根拠に基づいて最終的な解から大きくかけ離れていないと思われる値が用いられるのが通例であるが、基本的には利用者の判断に任せられる。
【００２５】
ステップＳ３において補助記憶装置上に保存されたnf組のＰＥＴ実測画像データ（PETf）を読み込み、主記憶上に保存する。また、入力装置より経時的血中薬物濃度データIF(t)の入力を行う。
ステップＳ４では、ステップＳ１において入力されたコンパートメント構成をもとに、全てのコンパートメントの組み合わせの中から結合がある組み合わせを抽出し、その情報を配列変数に保存する。ここで結合がある組み合わせとは、図８に示したコンパートメント構成行列で行列成分が１又は２のものに相当する。このように先に結合がある組み合わせを抽出しておくのは、ステップＳ５〜Ｓ１１における膨大な繰り返し計算から無駄な処理を省く目的がある。
【００２６】
ステップＳ６からステップＳ１０までの処理は、入力されたＰＥＴ実測画像データ上の全画素について行う。ステップＳ６においては、ステップＳ１〜Ｓ２で設定されたコンパートメント構成と速度定数初期値からなるコンパートメントモデルに、経時的血中薬物濃度データ（IF(t)）が入力された場合に、その画素の値はＰＥＴ測定時間中のnfフレームでどのような変化をたどるかということを理論的に計算する。
【００２７】
ステップＳ６のＰＥＴ理論データ計算の詳細を図１０に示す。ステップＳ６０２〜Ｓ６０９はＰＥＴ測定開始時刻（ｔ＝０）から測定終了時刻までの間の全期間又は一定期間をステップＳ６０８においてΔｔの間隔で時刻ｔを変化させて繰り返し処理を行う。ステップＳ６０３では、対応する時刻ｔにおける経時的血中薬物濃度データの値IF(t)を、コンパートメント１に入れる。
【００２８】
ステップＳ６０４〜Ｓ６０６は、ステップＳ４において抽出し配列変数に保存しておいた全ての結合コンパートメントの組み合わせについて繰り返し処理を行う。ステップＳ６０５では、時刻ｔにおけるコンパートメント間の薬物濃度移動速度を計算し、主記憶に保存しておく。コンパートメントｉからｊへの薬物濃度移動速度は、コンパートメントモデルの原理に従ってkij×Ciで表される。ここでkijはコンパートメントｉからｊへの速度定数、Ciはコンパートメントｉの薬物濃度である。
【００２９】
ステップＳ６０７では、ステップＳ６０４〜Ｓ６０６で計算された各コンパートメントにおける薬物濃度移動量の収支から、個々のコンパートメントにおける薬物濃度変化を計算する。時刻ｔにおけるコンパートメントｊからコンパートメントｉへの薬物濃度流入速度は、コンパートメントｊからコンパートメントｉへの速度定数kjiと、時刻ｔにおけるコンパートメントｊの薬物濃度Cj(t)の積、即ちkji×Cj(t)で表すことができる。従って、時刻ｔにおける各コンパートメントからのコンパートメントｉへの薬物濃度流入速度の合計は〔数１〕で表せる。
【００３０】
【数１】
0004103377.tif 000002
【００３１】
一方、時刻ｔにおけるコンパートメントｉからの薬物濃度流出速度の合計は、〔数２〕で表される。
【００３２】
【数２】
0004103377.tif 000003
【００３３】
従って、コンパートメントｉにおける薬物濃度変化の関数Ci(t)を求めるための微分方程式は次の〔数３〕で表される。これを微分方程式の数値解法により現在の時刻ｔよりΔｔ後の各コンパートメントにおける薬物濃度を求め、ステップＳ６０８で現在の時刻をΔｔだけ進めて同じようにＳ６０３〜Ｓ６０８の操作を繰り返すことで、結果として解Ci(t)が求められる。
【００３４】
【数３】
0004103377.tif 000004
【００３５】
上記〔数３〕より求められた個々のコンパートメントにおける薬物濃度変化Ci(t)より、総薬物濃度CTotal(t)が下記〔数４〕により求められる。ここでCTotal(t)を求めるのは各コンパートメントが物理的に区分された状態で存在するのではなく、生体内における薬物の状態変化を仮想的に区分しているにすぎないので、ＰＥＴなどにより測定される経時的薬物分布画像データも各コンパートメントの薬物濃度変化の総和として測定されるからである。
【００３６】
【数４】
0004103377.tif 000005
【００３７】
血管内に存在する血液の組織全体に占める割合であるCBV（脳血液量：Cerebral Blood Volume）は脳の多くの部位では小さいので、〔数４〕では血中薬物濃度変化成分C1(t)は無視しているが、脳血液量CBVの影響も含めたい場合には、適当な方法でCBVを求めるか、あるいは予め別途測定しておいてから本プログラムに与えて次の〔数５〕によりCBV補正を行った計算を行うことも可能である。〔数５〕においてC1(t)は血中薬物濃度変化であり、CBVは組織全体に占める血管内の血液の割合（０％〜１００％）であるから、血液中とそれ以外の組織中の薬物濃度の寄与をCBVで按分している。
【００３８】
【数５】
0004103377.tif 000006
【００３９】
〔数４〕（又は〔数５〕）で得られた総薬物濃度変化は時刻ｔの関数として表現されているが、実際にＰＥＴで得られる経時的薬物分布画像データは、ＰＥＴが原理的に放射線計測であるために瞬間の値というものが本質的に存在せず、予め定められた時間間隔で区切られたｎｆのフレーム時間内における総薬物濃度変化の積分平均値としてのデータが得られる。そこで〔数４〕（又は〔数５〕）より得られたCTotal(t)を、ステップＳ６１０〜Ｓ６１２においてＰＥＴの各フレームに相当する時間間隔ごとに数値積分を行い、フレームごとのＰＥＴ理論データ（PETcal(f)）を算出する。
【００４０】
図７に戻って、ステップＳ７において、得られたＰＥＴ理論データとＰＥＴ実測データPETobs(f)を比較し、両者の差を求める。この場合の計算方法は処理しようとするデータの性質や目的に応じて最適なものを使用する必要があるが、一般的には〔数６〕に示すような重み付けのある残差平方和を用いる。
【００４１】
【数６】
0004103377.tif 000007
【００４２】
ここでｋはkijの組を表している。ステップＳ８の非線形最適化法による速度定数の調節ではこのχ2(k)が小さくなるように速度定数の調節を行う。ただし、ここで調節を行うのは、図８に示すコンパートメント構成行列の値が１（値可変で流れる）の組み合わせについての速度定数のみである。速度定数の調節を繰り返し行っていくとχ2(k)の変化が小さくなるので、Ｓ９においてその変化が予め入力装置より入力された収束条件（指定値）以下になったところで非線形最適化法による速度定数の調節を中止し、Ｓ１０においてその時点のkを結果の速度定数として主記憶上に保存する。
【００４３】
また、Efには測定値PETobs(f)の標準偏差σ(f)の逆数{σ(f)}-1を用いるのが理想的であるが、ここで例に示したＰＥＴデータの場合にはPETobs (f)は各点１回の測定値であるから測定値の標準偏差は計算できない。そこで〔数７〕で表される放射線計測の理論における計数率の測定値の標準偏差で代用する。
【００４４】
【数７】
0004103377.tif 000008
【００４５】
ここで、tframe(f)はフレームfの測定時間である。この場合Efは〔数８〕で表される。
【００４６】
【数８】
0004103377.tif 000009
【００４７】
ステップＳ５〜Ｓ１１の処理を全画素について行ったのちに、Ｓ１２において主記憶上に保存されている速度定数を補助記憶装置上に画像データファイルとして保存し、プログラムを終了する。
以上までの説明に加えていくつかの補正を行うことも可能である。経時的血中薬物濃度データは本来、注目している体内組織中に流入する血液中の薬物濃度であるが、実際には抹消血管からの採血により代用するのが普通である。そのため実測された入力関数と真の経時的血中薬物濃度データには時間的なずれがある。各速度定数kに加え、この経時的血中薬物濃度データのずれを調節することで、ＰＥＴ実測データとＰＥＴ理論データの差をより小さくし、補正を行うことが可能である。また、〔数５〕で示したようにCBVの補正が可能であるが、これも同様にして画素ごとに調節して、補正を行うことが可能である。
【００４８】
一例として、前述した図２に示したＦＤＧを用いた脳グルコース代謝のコンパートメントモデル解析の例で本発明の方法によって得られた速度定数画像の例を示す。図１１は、ＦＤＧの場合にＰＥＴ測定により得られた経時的薬物分布画像データの例を表示したものである。同一脳断面における薬物分布画像を番号順に経時的に並べてある。スケールに示した単位は体内単位体積（１ｍｌ）当りの薬物放射能（ｋＢｑ）の濃度である。
【００４９】
図１２は、動脈採血により得られた経時的血中薬物濃度データの例をグラフに示したものである。図１３は図１１の経時的薬物分布画像データ及び図１２の経時的血中薬物濃度データから、本発明の処理手順に従って得られた速度定数画像データを表示したものである。図１３（ａ）は血漿中から脳組織内へのＦＤＧの移行速度定数k12を画像化したものであり、図１３（ｂ）は脳組織内から血漿中へのＦＤＧの移行速度定数k21を画像化したものである。図１３（ｃ）は、脳組織内のヘキソキナーゼによる６位リン酸化によるＦＤＧからＦＤＧ−６−Ｐへの移行速度定数k23を画像化したものである。スケールに示した単位は単位時間（１分）当りの薬物濃度移動速度である。
【００５０】
このようにして得られた速度定数画像データからは、様々な要因が絡み合った総和である経時的薬物分布画像データからは見えなかった情報が得られる。例えばアルツハイマー病などの病態においてＦＤＧで脳グルコース代謝を測定し、これが健常人に比べて低かったとする。ＦＤＧのデータをさらに各速度定数に分けてやることで、血流量の影響を強く受ける速度定数k12と、酵素活性を表す速度定数k23を個別に検討することが可能となるので、脳グルコース代謝が低下した部位があった場合に、これが血流の低下によるものであるのか、酵素活性の低下によるものであるのか判断することができるので、病態の解明にも役立てることができるし、このデータを蓄積していくことで判別が困難な脳変性疾患の診断にも役立てることができる。
【００５１】
なお、図７、図１０に示した処理を実現するための手順ないし計算アルゴリズムをコンピュータ等に実行させるためのプログラムは、コンピュータが読み取り可能な記録媒体、例えばフロッピーディスクやＭＯ、ＣＤ、ＤＶＤ−ＲＡＭ等に記録して保存、配布することが可能である。
【００５２】
【発明の効果】
本発明によると、あらゆるコンピュータ上でコンパートメントモデルを自由に構成してコンパートメントモデル解析を行うプログラムを開発することが可能となり、またこのプログラムを使用して自由なコンパートメントモデルでの薬物体内動態解析を行うことができるので、新規の薬物などの体内動態が不明なものについても、試行錯誤により最適なコンパートメントモデルを見出して速度定数画像データを求め、詳細な検討を行うことが可能になる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明によるコンパートメントモデル解析システムの概略構成図。
【図２】薬物がＦＤＧである場合のコンパートメントモデル構成の例を示す図。
【図３】図2の例の場合のコンパートメント構成行列の例を示す図。
【図４】図2の例の場合の速度定数初期値行列の例を示す図。
【図５】仮想薬物Ａの４コンパートメントモデル構成の例を示す図。
【図６】図５の例の場合のコンパートメント構成行列の例を示す図。
【図７】本発明のコンパートメントモデル解析における一連の処理を説明する図。
【図８】コンパートメント構成行列の入力例を示す図。
【図９】図８のコンパートメント構成行列の入力例が表すコンパートメントモデル構成を説明する図。
【図１０】図７のステップＳ６の定義済み処理を説明する図。
【図１１】ＦＤＧの場合における経時的薬物分布画像データ例を示す図。
【図１２】ＦＤＧの場合における経時的血中薬物濃度データ例を示す図。
【図１３】ＦＤＧの場合における速度定数画像データ例を示す図。
【符号の説明】
１１…入力装置、１２…補助記憶装置、１３…出力装置、１４…コンパートメントモデル解析プログラム
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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