(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）で表されるグリシジルエステル誘導体に酸触媒を作用させてオキシラン環を開裂し異性化させて下記式（２）で表される３，４−不飽和−２−ヒドロキシエステル誘導体を得る下記第１工程を含み、下記反応式Ａ（化１）の経路により製造される２−置換テトラヒドロチオフェン−３−オン誘導体（８）の製造法。
【化１】
0004198278.tif 000012
（式中、Ｘは塩素原子、臭素原子もしくはメタンスルホニルオキシ基を表す）
【請求項２】
２−置換−３−アミノチオフェンの合成中間体である２−置換テトラヒドロチオフェン−３−オンの合成に用いられ、式（２）（化２）で表される３，４−不飽和−２−ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体。
【化２】
0004198278.tif 000013
【請求項３】
２−置換−３−アミノチオフェンの合成中間体である２−置換テトラヒドロチオフェン−３−オンの合成に用いられ、式（３）（化３）で表される２−ヒドロキシエステル誘導体。
【化３】
0004198278.tif 000014
【請求項４】
２−置換−３−アミノチオフェンの合成中間体である２−置換テトラヒドロチオフェン−３−オンの合成に用いられ、式（４）（化４）で表されるα−置換カルボン酸エステル。
【化４】
0004198278.tif 000015
（式中Ｘは塩素原子、臭素原子もしくはメタンスルホニルオキシ基を表す）
【請求項５】
２−置換−３−アミノチオフェンの合成中間体である２−置換テトラヒドロチオフェン−３−オンの合成に用いられ、式（６）（化５）で表されるチオエーテル誘導体。
【化５】
0004198278.tif 000016
【請求項６】
２−置換−３−アミノチオフェンの合成中間体である２−置換テトラヒドロチオフェン−３−オンの合成に用いられ、式（７）（化６）で表される２−置換テトラヒドロチオフェン−３−オン−４−エステル誘導体。
【化６】
0004198278.tif 000017
【請求項７】
２−置換−３−アミノチオフェンの合成中間体として用いられ、式（８）（化７）で表される２−置換テトラヒドロチオフェン−３−オン。
【化７】
0004198278.tif 000018
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は農園芸用殺菌剤の合成中間体として有用な２−置換テトラヒドロチオフェン−３−オンの製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
本発明者らは既にある種の３−チオフェンアミン誘導体に各種作物の病原菌に対する強い防除活性を見いだしている（特開平９−２３５２８２）。特開平９−２３５２８２において、本発明に関わる２−置換−３−アミノチオフェンの合成法として以下の反応スキーム（１）（化２２）が例示されている。
【０００３】
【化２２】
0004198278.tif 000002
しかしながらこれらの方法にはいずれも工業的なスケールでの製造において更なる検討の余地がある。以下に各方法における課題点を列挙する。
【０００４】
（Ａ法）：  米国特許４３１７９１５、特公昭４４−１２８９５に記載された方法であるが、米国特許４３１７９１５ではＲとしては低級アルキル基と記載がされており、更にテトラヒドロチオフェン−３−オンの４位にアルコキシカルボニル基を有している。また実施例と化合物の一覧のいずれにも本発明で扱っている化合物は触れられていない。特公昭４４−１２８９５では２位の置換基は低級アルキル基と定義されており、実施例はメチル基についてのみ記載があった。メチル基以４外のアルキル基が入ったテトラヒドロチオフェン−３−オン誘導体については物性、合成法いずれも記載がない。これらの２つの技術はいずれも、本発明者らが求める２−置換テトラヒドロチオフェン−３−オンの製造において原料供給の面から課題を残している。
【０００５】
（Ｂ法）〜（Ｄ法）：いずれも原料、もしくは中間体を供給する課程でGrignard試薬などのアルキル化剤を用いており、大量スケールの合成には反応操作上、コスト上若干の困難が予想される。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
上記課題点い鑑みて、本発明の課題は２−置換−３−アミノチオフェンを工業的スケールで供給するためにの原料となる２−置換−３−チオファノン誘導体を簡便且つ安価に製造するルートを提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記課題を解決するために種々の手法を検討した結果、グリシジルエステル誘導体を原料として用いる２−置換テトラヒドロチオフェン−３−オンの製造ルートを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち、本発明は以下のとおりである。
［１］下記式（１）で表されるグリシジルエステル誘導体に酸触媒を作用させてオキシラン環を開裂し異性化させて下記式（２）で表される３，４−不飽和−２−ヒドロキシエステル誘導体を得る下記第１工程を含み、下記反応式Ａ（化２３）の経路で製造される２−置換テトラヒドロチオフェン−３−オン誘導体（８）の製造法。
【０００９】
【化２３】
0004198278.tif 000003
（式中、Ｘは塩素原子、臭素原子もしくはメタンスルホニルオキシ基を表す）。
【００２３】
［９］ 式（２）（化３８）で表される３，４−不飽和−２−ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体。
【００２４】
【化３８】
0004198278.tif 000004
［１０］  式（３）（化３９）で表される２−ヒドロキシエステル誘導体。
【００２５】
【化３９】
0004198278.tif 000005
［１１］  式（４）（化４０）
【００２６】
【化４０】
0004198278.tif 000006
（式中Ｘは塩素原子、臭素原子もしくはメタンスルホニルオキシ基を表す）で表されるα−置換カルボン酸エステル。
［１２］  式（６）（化４１）で表されるチオエーテル誘導体。
【００２７】
【化４１】
0004198278.tif 000007
［１３］  式（７）（化４２）で表される２−置換テトラヒドロチオフェン−３−オン−４−エステル誘導体。
【００２８】
【化４２】
0004198278.tif 000008
［１４］  式（８）（化４３）で表される２−置換テトラヒドロチオフェン−３−オン。
【００２９】
【化４３】
0004198278.tif 000009
【００３０】
【発明の実施の形態】
以下に本発明の製造法について詳しく説明する。
本発明の製造法は反応式（Ａ）（化４４）に示された経路により行われる。
【００３１】
【化４４】
0004198278.tif 000010
式（１）で表されるグリシジルエステルはクロロ酢酸エステルと４‐メチル−２−ペンタノンとのDarzens反応やメチルイソブチルケトンとリン酸誘導体の縮合の後、エポキシ環を形成させることにより得られる。反応式（Ｂ）（化４５）にその概要を示す。
【００３２】
【化４５】
0004198278.tif 000011
【００３３】
更に本発明の各工程について詳しく説明する。
第１工程の式（１）の化合物のオキシラン環の開裂反応は反応に不活性な溶媒中適当な酸触媒を作用させて進行させる。溶媒としてはベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル系溶媒を用いることができ、望ましくは炭化水素系溶媒さらに望ましくはトルエンである。酸触媒としては塩化アルミニウム、三臭化ホウ素、過塩素酸リチウム等のルイス酸、流酸,塩酸のような鉱酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等の有機酸を用いることが出来、酸の等量数としては基質のグリシジルエステルに対して０．１から２倍モル、望ましくは０．２から０．８倍モル、更に望ましくは０．４倍モルを使用する。反応温度は０℃付近から溶媒の沸点まで用いることが出来、望ましくは室温付近である。
【００３４】
第２工程は触媒存在下に適当な溶媒中で水素ガスを作用させて式（２）の化合物の二重結合を還元するものであり、溶媒としてはベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール,エタノール等のアルコール系溶媒を用いることが出来、望ましくはメタノールである。水素ガスは常圧もしくは加圧条件下で反応させることが出来、望ましくは１０〜２０気圧の加圧条件下である。反応温度は室温から溶媒の沸点付近の範囲までを選択することが出来、望ましくは室温である。
【００３５】
第３工程は式（３）であらわされる化合物の２位水酸基を修飾して脱離基とするものであり、塩素化剤でＸが塩素原子のものを、臭素化剤でＸが臭素のもの、メタンスルホニルクロリドを作用させてＸがメタンスルホニルオキシ基のものを得る。尚、塩素化剤としては塩化チオニル、ホスゲン等が、臭素化剤としては三臭化リン、臭化水素等が挙げられるが本発明はこれに限定されるものではない。
【００３６】
第４工程は適当な溶媒中、塩基の存在下３−メルカプトプロピオン酸メチルと式（４）で表される化合物の縮合反応である。溶媒としてはベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール,エタノール等のアルコール系溶媒、ＤＭＦ等の極性溶媒を用いることが出来、塩基としては水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド等の強塩基、ピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基を用いることが出来,望ましくは塩基は炭酸カリウム,溶媒はトルエンもしくはメタノールである。反応温度は−３０℃付近から溶媒の沸点までを用いることができ、望ましくは０℃付近である。
【００３７】
第５工程は式（６）の化合物のDieckmann縮合であり、適当な溶媒中塩基を作用させて環化させ、式（７）の化合物を得る。溶媒としてはベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール,エタノール等のアルコール系溶媒、ＤＭＦ等の極性溶媒を用いることが出来、用いる塩基としては水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド等の強塩基、ピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基を用いることが出来る。望ましくは塩基はナトリウムメトキシド、溶媒はトルエン等の炭化水素を用いる。
【００３８】
第６工程は酸存在下、式（７）の化合物のエステル部の加水分解、脱炭酸により目的物式（８）の化合物を得るもので酸としては塩酸、硫酸等の鉱酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸を用いることができ、溶媒としてはベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、ＤＭＦ等の極性溶媒を用いることが出来る。反応は室温付近から溶媒の沸点付近の温度で進行し、望ましくは溶媒をトルエン、酸に硫酸を用いて沸点近くの温度で反応させる。
【００３９】
【実施例】
以下、実施例を挙げて本発明の製造法とその中で扱っている化合物を説明する。
実施例１  ２−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−３−ヘキセン酸メチルの合成
３−イソブチル−３−メチルオキシランカルボン酸メチル２４０ｇ（１．１５ｍｏｌ）と過塩素酸リチウム２２．２ｇ（２０９ｍｍｏｌ）にトルエン５００ｍｌを加え、８０℃で８時間加熱撹拌下反応させた。室温まで冷却し、反応混合物に水を加え、有機層を分液した。溶媒を減圧下に留去し減圧下に蒸留して目的物を無色液体として１４９ｇ（収率７１％）を得た。
b.p.100-102℃/12mmHg
NMR(CDCl3 δppm):二重結合に関するE-Z混合物でmajor体とminor体の比は約10対1
Major:0.95-1.01(6h,m) 1.59(3H,d J=1.5Hz) 2.54(1H,m) 3.15(1H,bs) 3.79(3H,s) 4.48(1H,s) 5.36(1H,d J=9.5Hz)
Minor:0.87-0.93(6H,m) 1.59(3H,d J=1.5Hz) 2.54(1H,m) 3.15(1H,bs) 3.86(3H,s) 4.48(1H,s) 5.05(1H,d J=16Hz)
【００４０】
実施例２  ２−ヒドロキシ−３，５−ジメチルヘキサン酸メチルの合成
実施例１で合成した２−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−３−ヘキセン酸メチル２０ｇ（４１ｍｍｏｌ）をメタノール８０ｍｌに溶解し、５％Ｐｄ−炭素１ｇを加えてオートクレーブ中水素ガスを２０ｋｇｆ／ｃｍ2、反応温度50℃で2時間反応させた。触媒を濾去し、溶媒を減圧下に留去し目的物を無色液体として２０ｇ（定量的）得た。
NMR(CDCl3 δppm):0.78-0.99(9H,m) 1.18(1H,m) 1.26(1H,m) 1.66(1H,m) 2.02(1H,m) 2.77(1H,m) 3.80(3H,s) 4.14(1H,m)
【００４１】
実施例３  ２−メタンスルホニルオキシ−３，５−ジメチルヘキサン酸メチルの合成
実施例２で得られた２−ヒドロキシ−３，５−ジメチルヘキサン酸メチル９９．３ｇ（０．５７ｍｏｌ）をトルエン５００ｍｌに溶解し、室温撹拌下にトリエチルアミン６４．４ｇ（０．６３ｍｏｌ）を加えた。氷で冷却し、内温を２０℃以下に保ちながらメタンスルホニルクロリド７２．２ｇ（０．６３ｍｏｌ）を滴下した。徐々に室温に戻しながら5時間撹拌の後、反応混合物を水中に注ぎ込み、有機層を水洗し、分液した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去して目的物を無色液体として１４０ｇ（収率９８％）得た。
NMR(CDCl3 δppm):ジアステレオマー混合物でその比は約2対1
Major 0.83-0.97(9H,m) 1.21(1H,m) 1.65-1.75(2H,m) 2.23(1H,m) 3.16(3H,s) 4.23(3H,s) 4.96(1H,d J=2.94)
Minor 0.83-0.97(9H,m) 1.21(1H,m) 1.65-1.75(2H,m) 2.23(1H,m) 3.15(3H,s) 4.23(3H,s) 4.93(1H,d J=3.7Hz)
【００４２】
実施例３と同じ基質を用いて水酸基を塩素もしくは臭素に変換した。以下にその物性を記す。
２−ブロム−３，５−ジメチルヘキサン酸メチル
NMR(CDCl3 δppm):ジアステレオマー混合物でその比は約２対１
Major 0.89(6H,m) 1.00(3H,d J=6.6Hz) 1.09-1.19(2H,m) 1.65(1H,m) 2.12(1H,m)3.78(3H,s) 4.12(1H,d J=6.6Hz)
Minor 0.89(6H,m) 1.03(3H,d J=6.6Hz) 1.09-1.19(2H,m) 1.65(1H,m) 2.12(1H,m)3.78(3H,s) 4.19(1H,d J=7.3Hz)
【００４３】
２−クロロ−３，５−ジメチルヘキサン酸メチル
NMR(CDCl3 δppm):0.81-1.02(9H,m) 1.22(11H,m) 1.64(1H,m) 2.22(1H,m) 4.15(1H,m)
4.23(3H,s) （約２対１のジアステレオマー混合物でMinor体はδ4.25(3H,s)のシグナルを与える）
【００４４】
実施例４  ２−（２−メトキシカルボニルエチルチオ）−３，５−ジメチルヘキサン酸メチルの合成
実施例３で得られた２−メタンスルホニルオキシ−３，５−ジメチルヘキサン酸メチル１４１ｇ（０．５６ｍｏｌ）、炭酸カリウム１０９ｇ（０．７９ｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド１８ｇ（２８ｍｍｏｌ）にトルエン６００ｍｌを加え、窒素雰囲気下水５ｍｌを加えた。室温撹拌下に３−メルカプトプロピオン酸メチル７７．１ｇ（０．６３ｍｏｌ）を滴下し、３０℃で２２時間加熱撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ込み、有機層を水洗し、分液した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去して目的物を無色液体として１２６ｇ（収率８１％）得た。
NMR(CDCl3 δppm):0.83-0.93(6h,m) 0.99(3H,m) 1.11-1.29(2H,m) 1.53-1.72(1H,m) 1.94-2.07(1H,m) 2.57-2.64(2H,m) 2.81-2.87(2H,m) 3.09(1H,d J=8.8Hz) 3.70(3H,s) 3.75(3H,s)
【００４５】
実施例５  ４−メトキシカルボニル−２−（１，３−ジメチルブチル）テトラヒドロチオフェン−３−オンの合成
実施例４で得られた２−（２−メトキシカルボニルエチルチオ）−３，５−ジメチルヘキサン酸メチル１２１ｇ（０．４４ｍｏｌ）をトルエン５００ｍｌに溶解し、ナトリウムメトキシド３６．３ｇ（０．６６ｍｏｌ）を少しずつ加えた。室温で2時間撹拌後、反応混合物を水中に注ぎ込み、有機層を水洗し、分液した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝４／１(v/v)）で精製し、目的物を８６．５ｇ（収率８１％）得た。
NMR(CDCl3 δppm):0.82-1.67(12H,m) 2.28(1H,m) 3.25(1H,m) 3.74(1H,m) 3.80(3H,m) 4.30(1H,m)
【００４６】
実施例６  ２−（１，３−ジメチルブチル）テトラヒドロチオフェン−３−オンの合成
実施例５で得られた４−メトキシカルボニル−２−（１，３−ジメチルブチル）テトラヒドロチオフェン−３−オン９０ｇ（０．３７ｍｏｌ）をトルエン５００ｍｌに溶解し、農硫酸５２３ｇ（１．６ｍｏｌ）を加え、１００℃で１２時間加熱撹拌した。室温まで放冷し、二層に分離してきた上層を分液した。下層をトルエンで抽出し、先の上層と併せて飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して減圧下に蒸留し目的物を無色液体として５６０ｇ(収率８２％)得た。
b.p.:89-93℃/1.5mmHg
NMR(CDCl3 δppm):0.83-1.07(9H,m) 1.16(1H,m) 1.21-1.35(2H,m) 1.63(1H,m) 2.58-2.70(2H,m) 2.90-2.95(2H,m) 3.48(1H,d J=3.7Hz)*
(*環構造に由来する異性体のシグナルがδ3.39(1H,d J=4.4Hz)に見られる）
実施例１で用いた式（１）の化合物の合成例を参考として以下に示す。
【００４７】
参考例１
クロロ酢酸メチル１６ｇ（０．１５ｍｏｌ）とメチルイソブチルケトン１４．８ｇ（０．１４ｍｏｌ）を窒素気流中氷冷撹拌下にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１７．２ｇ（０．１５ｍｏ）をｔｅｒｔ−ブタノール１２０ｍｌに溶解した溶液を内温を１５℃以下に保ちながら滴下していった。滴下終了後更に氷冷下に２時間撹拌した。反応容器から大部分の溶媒を減圧下に留去し、１００℃に加熱した。放冷後油状残渣にジエチルエーテルを加え、水洗した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥したのち、溶媒を減圧下に留去し減圧下に蒸留して目的物を無色液体として１４．２ｇ（収率５６％）得た。
b.p.:102-110℃/20mmHg
NMR(CDCl3 δppm):オキシラン環に関するtrans-cis混合物でMajor体とMinor体の比は約５対１。
Major:0.94-0.98(6H,m) 1.29(1H,m) 1.31(3H,s) 1.57-1.69(2H,m) 3.31(1H,s) 3.81(3H,s)
Minor:0.83(6H,dd J=6.6Hz) 1.29(1H,m) 1.40(3H,s) 1.57-1.69(2H,m) 3.33(1H,s) 3.78(3H,s)
【００４８】
本発明で得られた２−置換テトラヒドロチオフェン−３−オンを特開平９−２３５２８２に関わるチオフェンアミン誘導体へ導く反応例を以下に例示する。
参考例２  ３−ケト−２−（１，３−ジメチルブチル）テトラヒドロチオフェンオキシムの合成
実施例６で得られた２−（１，３−ジメチルブチル）テトラヒドロチオフェン−３−オン４０．０ｇ（０．２２ｍｏｌ）と塩酸ヒドロキシルアミン２０ｇ（０．２９ｍｏｌ）をエタノール２５０ｍｌに溶解し、水酸化バリウム８水和物７０ｇ（０．２２ｍｏｌ）を加えて４時間加熱還流した。冷却、ろ過後溶媒を減圧下に留去し、残渣にエチルエーテルを加え、水洗し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し目的物を38.5g(収率89.1%)得た。
NMR(CDCl3 δppm):0.81-0.98(9H,m) 1.11-1.30(2H,m) 1.63(1H,m) 2.00-2.62(1H,m) 2.73-3.09(4H,m) 3,77-4.44(1H,m) 9,99(1H,bs)
【００４９】
参考例３  ３−アミノ−２−(１,３−ジメチルブチル）チオフェンの合成
参考例２で得られた３−ケト−２−（１，３−ジメチルブチル）テトラヒドロチオフェンオキシム３８．５ｇ（０．１９ｍｏｌ）をジエチルエーテル２５０ｍｌに溶解し、６．５Ｎ塩化水素のメタノール溶液５０ｍｌを加え、室温でＲ３．５時間撹拌し、その後室温で１２時間放置した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、ジエチルエーテルで抽出し飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去し、減圧蒸留することにより目的物を無色液体として28.8g(82.0%)得た。
NMR(CDCl3 δppm):0.89(3H,d J=6.6Hz) 090(3H,d J=6.6Hz) 2.23(3H,d J=6.6Hz) 1.35-1.65(3H,m) 2.95(1H,sext J=6.6) 3.35(2H,bs) 6.55(1H,d J=5.1Hz) 6.95(1H,,d J=5.1Hz)
【００５０】
【発明の効果】
本発明で示された製造法で得られる２−置換−３−ケトテトラヒドロチオフェンは農園芸用殺菌剤製造の重要中間体である。