(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
0004086316.tif 000081
［式中、
−Ｒ1は、当該環状部が非置換またはＲ10で１回以上置換されているフェニル，ナフチル、テトラヒドロナフチル，キノリルまたはイソキノリル；
−Ｒ2は、非置換またはＲ11で１回以上置換されているフェニル，フェニル環が非置換またはＲ11で１回以上置換されているフェニル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、非置換またはＲ11で１回以上置換されているナフチル、非置換またはＲ11で１回以上置換されているシクロヘキシル；
−あるいは、Ｒ2およびＲ9は、一緒に連結されて、非置換またはＲ12で置換されている（Ｃ3−Ｃ5）アルキレンあるいは酸素原子またはイオウ原子に割り込まれ、かつ非置換またはＲ12で置換されている（Ｃ2−Ｃ4）アルキレンを構成し；
−あるいは、Ｒ2およびＲ9は、それらが結合している炭素原子および窒素原子と一緒になって、非置換またはハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシまたはベンジルオキシで１回以上置換されているテトラヒドロイソキノリンを構成し；
−Ｒ3は、水素またはヒドロキシル；
−Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して、水素または（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；
−あるいは、Ｒ4およびＲ5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、当該環状部が非置換またはＲ13で１回以上置換されている１−ピロリジニル、１−ピペリジル，ペルヒドロ−１−アゼピニル、４−モルホリニル、４−オキソ−１−ピペリジル、ジヒドロ−１−ピロリルまたはジヒドロ−２−イミダゾリルから選択される複素環基を構成し；
−Ｒ6は、水素であって、Ｒ7が水素である場合、Ｒ6はＲ8でもあり得；
−Ｒ7は、水素または（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；
−Ｒ8は、水素、フェニル環が非置換またはＲ13で１回以上置換されているベンジル、または基ＺＲ14；
−あるいは、Ｒ7およびＲ8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１−ピロリジニル、１−ピペリジル，１−ペルヒドロ−１−アゼピニル、４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−ピリミジニル、１−ピペラジニル、または４位が（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたはベンジルで置換されている１−ピペラジニルから選択される複素環基を構成し；
−あるいは、Ｒ7が水素である場合、Ｒ6およびＲ8は、一緒に連結されて、非置換または（Ｃ1−Ｃ4）アルキルで１回以上置換されている（Ｃ2−Ｃ4）アルキレンを形成し；
−Ｒ9は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたはフェニル環が非置換またはＲ11で１回以上置換されているフェニル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；
−Ｒ10は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ，ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、またはジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ；
−Ｒ11は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、トリフルオロメチル、フェニル，ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシまたはベンジルオキシ；
−あるいは、Ｒ11は、Ｒ2を代表するフェニル環に対してオルト位にあって、かつＲ3とでメチレン基またはエチレン基を形成し；
−あるいは、Ｒ11は、Ｒ2を代表するフェニル環に対してオルト位にあって、かつＲ9とでメチレン基またはエチレン基を形成し；
−Ｒ12は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ベンジルオキシ、オキソ、フェニル、アセチルオキシまたはトリフルオロアセチルオキシ；
−Ｒ13は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル，ハロゲンまたはヒドロキシル；
−Ｒ14は、メチル，アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、トリ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアンモニウム、アミジノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミジノ、グアニジノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルグアニジノ、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル、基−ＡｌｋＮ（Ｒ15）Ａｌｋ’Ｎ（Ｒ’15）2、あるいは１−ピロリジニル、１−ピペリジル、ペルヒドロ−１−アゼピニル、ピリジル、イミダゾリル、ジヒドロイミダゾリル、イミダゾリジニル、ピリミジニルおよびインドリルから選択された複素環基；
−Ｒ15およびＲ’15は、お互い独立して水素または（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；
−Ｒ16は、水素またはメチル、あるいはＲ16はＲ9とメチレン基を形成し；
−Ｒ17は、水素またはメチル；
−ＡｌｋおよびＡｌｋ’はお互い独立して（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン；
−Ｚは、（Ｃ2−Ｃ12）アルキレンあるいは（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルキルでまたはフェニルで割込みまたは置換されている（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン；
−Ｃ*は、不斉炭素原子］
の化合物または無機もしくは有機酸とのそれらの塩。
【請求項２】
−Ｒ1が、当該環状部が非置換またはＲ10で１回以上置換されているフェニル，ナフチル、テトラヒドロナフチル，キノリルまたはイソキノリル；
−Ｒ2が、非置換またはＲ11で１回以上置換されているフェニル，フェニル環が非置換またはＲ11で１回以上置換されているフェニル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、または非置換またはＲ11で１回以上置換されているナフチル；
−あるいは、Ｒ2およびＲ9が、一緒に連結されて、非置換またはＲ12で置換されている（Ｃ3−Ｃ5）アルキレンまたは酸素原子あるいはイオウ原子に割り込まれ、かつ非置換またはＲ12で置換されている（Ｃ2−Ｃ4）アルキレンを構成し；
−あるいは、Ｒ2およびＲ9が、それらが結合している炭素原子および窒素原子と一緒になって、非置換またはハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシまたはベンジルオキシで１回以上置換されているテトラヒドロイソキノリン；
−Ｒ3が、水素またはヒドロキシル；
−Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立して、水素または（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；
−あるいは、Ｒ4およびＲ5が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、当該環状部が非置換またはＲ13で１回以上置換されている１−ピロリジニル、１−ピペリジル，ペルヒドロ−１−アゼピニル、４−モルホリニルまたは４−オキソ−１−ピペリジルから選択される複素環基を構成し；
−Ｒ6が、水素であって、Ｒ7が水素である場合、Ｒ6がＲ8でもあり得；
−Ｒ7が、水素または（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；
−Ｒ8が、水素、フェニル環が非置換またはＲ13で１回以上置換されているベンジル、または基ＺＲ14；
−あるいは、Ｒ7およびＲ8が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１−ピロリジニル、１−ピペリジル、１−ペルヒドロ−１−アゼピニル、４−モルホリニル、１−ピペラジニル、または４位が（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたはベンジルで置換されている１−ピペラジニルから選択される複素環基を構成し；
−あるいは、Ｒ7が水素である場合、Ｒ6およびＲ8が一緒に連結されて、非置換または（Ｃ1−Ｃ4）アルキルで１回以上置換されている（Ｃ2−Ｃ4）アルキレンを形成し；
−Ｒ9が、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたはフェニル環が非置換またはＲ11で１回以上置換されているフェニル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；
−Ｒ10が、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ，ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、またはジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ；
−Ｒ11が、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシまたはベンジルオキシ；
−Ｒ12が、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ベンジルオキシ、オキソ、またはフェニル；
−Ｒ13が、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル，ハロゲンまたはヒドロキシル；
−Ｒ14が、メチル，アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、トリ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアンモニウム、アミジノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミジノ、グアニジノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルグアニジノ、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル、基−ＡｌｋＮ（Ｒ15）ＡｌＫ’Ｎ（Ｒ’15）2、あるいは１−ピロリジニル、１−ピペリジル，ペルヒドロ−１−アゼピニル、ピリジル、イミダゾリル、ジヒドロイミダゾリル、イミダゾリジニル、ピリミジニルおよびインドリルから選択された複素環基；
−Ｒ15およびＲ’15が、お互い独立して水素または（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；
−Ｒ16が、水素；
−Ｒ17が、水素；
−ＡｌｋおよびＡｌｋ’が、お互い独立して（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン；
−Ｚが、（Ｃ2−Ｃ12）アルキレンあるいは、（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルキルでまたはフェニルで割込みまたは置換されている（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン
である請求項１記載の式（Ｉ）の化合物または無機もしくは有機酸とのそれらの塩。
【請求項３】
以下の条件：
［ａ  −Ｒ1はナフチル、キノリルまたはトリクロロフェニルであって、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ16およびＲ17は請求項１で定義されたもの；
ｂ  −Ｒ2は非置換またはＲ11で置換されているフェニルであって、
Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ16およびＲ17は請求項１で定義されたもの；
ｃ  −ＮＲ4Ｒ5は１−ピロリジニル基であって、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ16およびＲ17は請求項１で定義されたもの；
ｄ  −Ｃ（ＮＲ6）ＮＲ7Ｒ8は４，５−ジヒドロ−２−イミダゾリル基であって、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ9、Ｒ16およびＲ17は請求項１で定義されたもの：
ｅ  −Ｒ3＝Ｒ9＝Ｒ16＝Ｒ17＝Ｈであって、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は請求項１で定義されたもの］
のうち少なくとも１を満たすことを特徴とする請求項１または２いずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物または無機もしくは有機酸とのそれらの塩。
【請求項４】
式：
0004086316.tif 000082
［式中、
−Ｒ2aは非置換またはメタ位あるいはパラ位がＲ11で置換されているフェニル；１−ナフチルまたは２−ナフチルであって、
−Ｒ1、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ11は（Ｉ）に関して請求項１で定義されたもの］
で示される請求項１、２または３いずれか１項記載の化合物または無機もしくは有機酸とのそれらの塩。
【請求項５】
式：
0004086316.tif 000083
［式中、
−Ｒ1aは１−ナフチル，２−ナフチル、２，４，６−トリクロロフェニルまたは２−キノリル；
−Ｒ2aは（Ｉａ）に関して請求項４で定義されたもの］
で示される請求項１、２、３または４いずれか１項記載の化合物または無機もしくは有機酸とのそれらの塩。
【請求項６】
Ｒ2aが非置換またはメタ位あるいはパラ位がＲ11で置換されているフェニルである請求項５記載の式（Ｉ’ａ）の化合物。
【請求項７】
Ｃ*標識炭素原子上に（Ｒ，Ｒ）不斉を有する請求項１、２、３、４、５または６いずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
ａ１）式：
0004086316.tif 000084
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ9、Ｒ16、Ｒ17およびＣ*は（Ｉ）に関して請求項１で与えられた定義を有する］
の純粋なエナンチオマーの形態の化合物またはいずれかの割合の異性体の混合物を、酸性媒体中、Ｒが（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである式Ｒ−ＯＨのアルコールで処理して、中間体イミダートを形成させ、これを式ＨＮＲ7Ｒ8（ＩＩＩ）のアミンあるいは式Ｈ2Ｎ-Ｒ6-Ｒ8-ＮＨ2（ＩＶ）のジアミン（ここに、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8が（Ｉ）に関して請求項１で与えられた定義を有する）と反応させ、
ｂ１）かくして得られた式（Ｉ）の該化合物を塩基形態または塩の形態で単離し、
ｃ１）適当であれば、式（Ｉ）の該化合物の他の塩を調製することを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）（ここに、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ16、Ｒ17およびＣ*は式（Ｉ）に関して請求項１で与えられた定義を有する）の該化合物の製法。
【請求項９】
ａ２）式：
0004086316.tif 000085
［式中、Ｘは水素またはＢｏｃ基であって、かつＲ4、Ｒ5およびＣ*は（Ｉ）に関して請求項１で定義されたもの］
の純粋なエナンチオマーの形態の化合物またはいずれかの割合の異性体の混合物を、酸性媒質中にて、中間体イミダートを形成するために、Ｒが（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである式Ｒ−ＯＨのアルコールで処理して、式ＨＮＲ7Ｒ8（ＩＩＩ）のアミンまたは式Ｈ2Ｎ-Ｒ6-Ｒ8-ＮＨ2（ＩＶ）のジアミン（ここに、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8が（Ｉ）に関して請求項１で与えられた定義を有する）と反応させ、
ｂ２）式：
0004086316.tif 000086
のかくして得られた該化合物を、
式：
0004086316.tif 000087
［式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ9が（Ｉ）に関して請求項１で定義されたものであって、Ｐｒが保護基である］
の化合物とカップリングさせる、次いで、酸性媒体中での該アミンの脱保護後、Ｒ1が（Ｉ）に関して請求項１で定義されたものであって、Ｈａｌがハロゲンである式Ｒ1ＳＯ2Ｈａｌのスルホニルハロゲン化物を反応させるか、あるいは
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ9が（Ｉ）に関して定義されたものである式：
0004086316.tif 000088
の化合物とカップリングさせ、
ｃ２）かくして得られた式（Ｉ）の該化合物を塩基形態または塩の形態で単離し、
ｄ２）適当であれば、式（Ｉ）の該化合物の他の塩を調製することを特徴とする請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製法。
【請求項１０】
式：
0004086316.tif 000089
［式中、Ｒ1は、当該環状部が非置換またはＲ10で１回以上置換されているフェニル，ナフチル、テトラヒドロナフチル，キノリルまたはイソキノリル；
Ｒ10は、ハロゲン、（Ｃ2−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、またはジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ9およびＣ*は（Ｉ）に関して請求項１で定義されたものであり、
−Ｒ1がフェニルであってＲ3が水素である場合、Ｒ2およびＲ9は、それらが結合している炭素および窒素原子と一緒になって、ピロリジニルまたは６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリルとはならない］
の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1がナフチル、キノリルまたはトリクロロフェニルであって、Ｒ3が水素を表し、Ｒ2およびＲ9ならびにＣ*が請求項１０で定義されたものである請求項１０記載の式Ｖの化合物。
【請求項１２】
式：
0004086316.tif 000090
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ9、Ｒ16、Ｒ17およびＣ*は（Ｉ）に関して請求項１で与えられたもの］
の化合物。
【請求項１３】
Ｈａｌが、塩素であることを特徴とする請求項９記載の製法。
【発明の詳細な説明】
本発明は，新規Ｎ−（アリールスルホニル）アミノ酸誘導体、それらの調製およびそれらを含有する医薬組成物に関する。
これらの組成物はブラジキニン（ＢＫ）受容体に対する親和性を有する。ブラジキニンは、デカペプチドカリジンのごとく、キニン類に属するノナペプチドであり、心血管野においておよび炎症ならびに疼痛の媒体として生理活性を示す。いくつかのブラディキン受容体が識別されている。Ｂ1およびＢ2である［Ｄ．Ｒｅｇｏｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，１９８０，３２，１−４６．］。より正確には、Ｂ2受容体はブラジキニンおよびカリジン受容体であり、それらは支配的で通常ほとんどの組織で見られる。Ｂ1受容体は、［ｄｅｓ−Ａｒｇ9］ブラジキニンおよび［ｄｅｓ−Ａｒｇ10］カリジンに対して特異的な受容体であり、それらは炎症過程で誘発される。
ブラディキン受容体は異なる種，特にヒト種に関してクローン化されている（Ｂ1受容体、［Ｊ．Ｇ．Ｍｅｎｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，２６９（３４）２１５８３−２１５８６．］；Ｂ2受容体、［Ｊ．Ｆ．Ｈｅｓｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９２，１８４，２６０−２６８．］）。
レビュー［Ｄｒｕｇ  Ｎｅｗｓ  ａｎｄ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ，１９９４，７（１０），６０３−６１１およびＥｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１９９５，５（４），３３１−３４０．］がブラジキニン受容体拮抗剤に関して報告している。記載されている多くの拮抗剤はペプチド構造を有する。ブラジキニン受容体拮抗剤として、特に、Ｂ2受容体に関してＨＯＥ−１４０［Ｆ．Ｊ．Ｈｏｃｋ，Ｂｒｉｔ．Ｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９１，１０２，７６９−７７３．］が，Ｂ1受容体に関して［ｄｅｓ−Ａｒｇ9，Ｌｅｕ8］ブラジキニン［Ｍ．Ｎ．Ｐｅｒｋｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ，１９９３，５３，１９１−１９７］が言及されるであろう。近年、非ペプチド構造のＢ2受容体拮抗剤、ＳＲ１７３６５７が，［Ａｒｃｈｉｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９６，Ｓｕｐｐｌ，１，３５４（４），Ｒ6．］に記載された。
本発明により、ブラディキン受容体に対する親和性を有する化合物の新規の系統群が，今や明らかとなり、これらの化合物はＮ−（アリールスルホニル）アミノ酸誘導体である。
Ｎ−（アリールスルホニル）アミノ酸誘導体の中で、いくつかは公知であって，種々の生理活性を有する。かくして、抗血栓活性を持つ化合物が欧州，ドイツ国および国際特許または特許出願、ＥＰ５５８，９６１、ＥＰ２３６，１６３、ＥＰ２３６，１６４、ＤＤ１５５，９５４、ＤＥ４，１１５，４６８およびＷＯ９２／１６５４９に記載されている。この活動の分野において、式：
0004086316.tif 000002
のＮ−（ナフタレンスルホニル）グリシンからの誘導体、ＮＡＰＡＰが［Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，１９８７，４２（５），３４６．］に記載されている。
0004086316.tif 000003
さらに、ａおよびｂが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジンまたはモルホリンのごとき環を構成する式：
のＮ−トシル−β−アラニン誘導体が、［Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，１９８４，３９（５），３１５−３１７．］に記載されている。
同様に、Ｎ−（アリールスルホニル）プロリン誘導体が、トロンビン阻害剤として［Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，１９８６，４１（４），２３３−２３５およびＰｈａｒｍａｚｉｅ，１９８７，４２（２），１１４−１１６．］に引用されている。
さらに、特許出願ＥＰ６１４，９１１は、式：
0004086316.tif 000004
［式中、特に、
−ＡｒIは、所望により置換されていてもよいナフチル，フェニル、キノリルまたはイソキノリル；
−ＡｒIIは、所望により置換されていてもよいフェニルまたはチエニル；
−ＲI、ＲIIおよびＲ’IIは、お互い独立して、Ｈまたは（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；
−あるいは、ＲIは存在しなくて、ＮはＡｒIIと連結されて、所望により、ＲIIおよびＲ’IIは二重結合を形成してもよく；
−あるいは、ＲIまたはＲIIは、ＡｒIIに連結されて（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン；
−ＲIIIおよびＲIVは、同一でも異なってもよく、Ｈ，（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたはそれらが結合する窒素原子と一緒になって（Ｃ5−Ｃ7）複素環を形成し；
−Ｚ1は（Ｃ1−Ｃ12）アルキレン；
−Ｑ1は、所望により置換されていてもよいメチル，アミノ，（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジノ，モルホリノ、ピペラジニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−４−ピペラジニル、アミジノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミジノ、グアニジノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルグアニジノ、ピリジル、イミダゾリル、ピリミジニル、インドリル、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ2−Ｃ8）アルコキシカルボニル、アミノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、カルバモイルまたはフェニル；
−Ｑ2はＨまたは（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；
−Ｑ3はＨまたは（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、あるいはＱ1およびＱ3は連結されて、複素環を形成し、Ｚ1が存在しない場合、一緒になって（Ｃ2−Ｃ3）アルキレンである］
で示される純粋なエナンチオマーの形態の化合物またはいずれかの割合のそれらの混合物ならびに酸とのそれらの塩を記載する。
これらの化合物は、神経ペプチドＹの生体受容体に対する親和性を有する。
本発明により、予期せぬことに、ブラジキニン受容体に対する親和性を有する新規化合物が、今や明らかとなった。
本発明の主題は、式：
0004086316.tif 000005
［式中、
−Ｒ1は、当該環状部が非置換またはＲ10で１回以上置換されているフェニル，ナフチル、テトラヒドロナフチル，キノリルまたはイソキノリル；
−Ｒ2は、非置換またはＲ11で１回以上置換されているフェニル，フェニル環が非置換またはＲ11で１回以上置換されているフェニル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、非置換またはＲ11で１回以上置換されているナフチル、非置換またはＲ11で１回以上置換されているシクロヘキシル；
−あるいは、Ｒ2およびＲ9は、一緒に連結されて、非置換またはＲ12で置換されている（Ｃ3−Ｃ5）アルキレンあるいは酸素原子またはイオウ原子に割り込まれ、かつ非置換またはＲ12で置換されている（Ｃ2−Ｃ4）アルキレンを構成し；
−あるいは、Ｒ2およびＲ9は、それらが結合している炭素原子および窒素原子と一緒になって、非置換またはハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシまたはベンジルオキシで１回以上置換されているテトラヒドロイソキノリンを構成し；
−Ｒ3は、水素またはヒドロキシル；
−Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して、水素または（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；
−あるいは、Ｒ4およびＲ5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１−ピロリジニル、１−ピペリジル，ペルヒドロ−１−アゼピニル、４−モルホリニル、４−オキソ−１−ピペリジル、ジヒドロ−２−ピロリルまたはジヒドロ−２−イミダゾリルから選択され、当該複素環基が非置換またはＲ13で１回以上置換されている複素環基を構成し；
−Ｒ6は、水素であって、Ｒ7が水素である場合、Ｒ6はＲ8でもあり得；
−Ｒ7は、水素または（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；
−Ｒ8は、水素、フェニル環が非置換またはＲ13で１回以上置換されているベンジル、または基ＺＲ14；
−あるいは、Ｒ7およびＲ8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１−ピロリジニル、１−ピペリジル，１−ペルヒドロ−１−アゼピニル、４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−ピリミジニル、１−ピペラジニルまたは４位が（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたはベンジルで置換されている１−ピペラジニルから選択される複素環基を構成し；
−あるいは、Ｒ7が水素である場合、Ｒ6およびＲ8は、一緒に連結されて、非置換または（Ｃ1−Ｃ4）アルキルで１回以上置換されている（Ｃ2−Ｃ4）アルキレンを形成し；
−Ｒ9は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたはフェニル環が非置換またはＲ11で１回以上置換されているフェニル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；
−Ｒ10は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ，ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、またはジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ；
−Ｒ11は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、トリフルオロメチル、フェニル，ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシまたはベンジルオキシ；
−あるいは、Ｒ11は、Ｒ2を代表するフェニル環に対してオルト位にあって、かつＲ3とでメチレン基またはエチレン基を形成し；
−あるいは、Ｒ11は、Ｒ2を代表するフェニル環に対してオルト位にあって、かつＲ9とでメチレン基またはエチレン基を形成し；
−Ｒ12は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ベンジルオキシ、オキソ、フェニル、アセチルオキシまたはトリフルオロアセチルオキシ；
−Ｒ13は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル，ハロゲンまたはヒドロキシル；
−Ｒ14は、メチル，アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、トリ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアンモニウム、アミジノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミジノ、グアニジノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルグアニジノ、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル、基−ＡｌｋＮ（Ｒ15）Ａｌｋ’Ｎ（Ｒ’15）2、または１−ピロリジニル、１−ピペリジル，ペルヒドロ−１−アゼピニル、ピリジル、イミダゾリル、ジヒドロイミダゾリル、イミダゾリジニル、ピリミジニルおよびインドリルから選択された複素環基；
−Ｒ15およびＲ’15は、お互い独立して水素または（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；
−Ｒ16は、水素またはメチル、あるいはＲ16はＲ9とでメチレン基を形成し；
−Ｒ17は、水素またはメチル；
−ＡｌｋおよびＡｌｋ’はお互い独立して（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン；
−Ｚは、（Ｃ2−Ｃ12）アルキレンまたは、（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルキルであるいはフェニルで割込みまたは置換されている（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン；
−Ｃ*は、不斉炭素子］
の化合物ならびに無機または有機酸とのそれらの塩である。
該塩は一般に、医薬上許容される酸でもって調製されるが、式（Ｉ）の該化合物の精製または単離に有用な他の酸との塩も本発明の一部を形成する。式（Ｉ）の該化合物の医薬上許容される塩は、例えば，塩酸塩，臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩，ナフタレンスルホン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、グルコン酸塩、ドベシラート（ｄｏｂｅｓｉｌａｔｅ）、またはサルトシラート（ｓｕｌｔｏｓｉｌａｔｅ）である。
式（Ｉ）の該化合物は２つ（または可能であればそれより多く）の不斉炭素原子を含み、４種（または可能であればそれより多く）の純粋なエナンチオマーならびにいずれかの割合のそれらの混合物も本発明の主題である。
ハロゲンなる語は、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素を意味すると解され、フッ素が好ましい。
アルキル，アルキレン、アルコキシなる語は、それぞれ、直鎖状または分枝したアルキル基、アルキレン基、またはアルコキシ基を意味すると解される。
式（Ｉ）：
［式中、
−Ｒ1は、当該環状部が非置換またはＲ10で１回以上置換されているフェニル，ナフチル、テトラヒドロナフチル，キノリルまたはイソキノリル；
−Ｒ2は、非置換またはＲ11で１回以上置換されているフェニル，フェニル環が非置換またはＲ11で１回以上置換されているフェニル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、または非置換またはＲ11で１回以上置換されているナフチル；
−あるいは、Ｒ2およびＲ9は、一緒に連結されて、非置換またはＲ12で置換されている（Ｃ3−Ｃ5）アルキレンあるいは酸素原子またはイオウ原子に割り込まれ、かつ非置換またはＲ12で置換されている（Ｃ2−Ｃ4）アルキレンを構成し；
−あるいは、Ｒ2およびＲ9は、それらが結合している炭素原子および窒素原子と一緒になって、非置換またはハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシまたはベンジルオキシで１回以上置換されているテトラヒドロイソキノリンを構成し；
−Ｒ3は、水素またはヒドロキシル；
−Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して、水素または（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；
−あるいは、Ｒ4およびＲ5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１−ピロリジニル、１−ピペリジル，ペルヒドロ−１−アゼピニル、４−モルホリニルまたは４−オキソ−１−ピペリジルから選択され、当該複素環基が非置換またはＲ13で１回以上置換されている複素環基を構成し；
−Ｒ6は、水素であって、Ｒ7が水素である場合、Ｒ6はＲ8でも可能であり；
−Ｒ7は、水素または（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；
−Ｒ8は、水素、フェニル環が非置換またはＲ13で１回以上置換されているベンジル、または基ＺＲ14；
−あるいは、Ｒ7およびＲ8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１−ピロリジニル、１−ピペリジル，ペルヒドロ−１−アゼピニル、４−モルホリニル、１−ピペラジニルまたは４位が（Ｃ1−Ｃ4）アルキルあるいはベンジルで置換されている１−ピペラジニルから選択される複素環基を構成し；
−あるいは、Ｒ7が水素である場合、Ｒ6およびＲ8は、一緒に連結されて、非置換または（Ｃ1−Ｃ4）アルキルで１回以上置換されている（Ｃ2−Ｃ4）アルキレンを形成し；
−Ｒ9は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルまたはフェニル環が非置換またはＲ11で１回以上置換されているフェニル（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；
−Ｒ10は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ，ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、またはジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ；
−Ｒ11は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシまたはベンジルオキシ；
−Ｒ12は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ベンジルオキシ、オキソ、フェニル；
−Ｒ13は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル，ハロゲンまたはヒドロキシル；
−Ｒ14は、メチル，アミノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ、トリ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアンモニウム、アミジノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミジノ、グアニジノ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルグアニジノ、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシカルボニル、基−ＡｌｋＮ（Ｒ15）Ａｌｋ’Ｎ（Ｒ’15）2、または１−ピロリジニル、１−ピペリジル，ペルヒドロ−１−アゼピニル、ピリジル、イミダゾリル、ジヒドロイミダゾリル、イミダゾリジニル、ピリミジニルおよびインドリルから選択された複素環基；
−Ｒ15およびＲ’15は、お互い独立して水素または（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；
−Ｒ16は、水素；
−Ｒ17は、水素；
−ＡｌｋおよびＡｌｋ’はお互い独立して（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン；
−Ｚは、（Ｃ2−Ｃ12）アルキレンまたは（Ｃ5−Ｃ7）シクロアルキルであるいはフェニルで割込みまたは置換されている（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン］
の化合物ならびに無機または有機酸とのそれらの塩が好ましい。
置換基に対する特定の値が好ましい。かくして、式（Ｉ）の好ましい化合物は以下の条件：
ａ  −Ｒ1はナフチル、キノリルまたはトリクロロフェニルであって、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ16およびＲ17は式Ｉに関して前記にて定義されたもの；
ｂ  −Ｒ2は非置換またはＲ11で置換されているフェニルであって、
Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ16およびＲ17は式Ｉに関して前記にて定義されたもの；
ｃ  −ＮＲ4Ｒ5は１−ピロリジニル基であって、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ16およびＲ17は式Ｉに関して前記にて定義されもの；
ｄ  −Ｃ（ＮＲ6）ＮＲ7Ｒ8は４，５−ジヒドロ−２−イミダゾリル基であって、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ9、Ｒ16およびＲ17は式Ｉに関して前記にて定義されたもの；
ｅ  −Ｒ3＝Ｒ9＝Ｒ16＝Ｒ17＝Ｈであって、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は式Ｉに関して前記にて定義されたもの；
のうち少なくとも１を満たす化合物ならびに無機および有機酸とのそれらの塩である。
本発明によると、好ましい化合物は式：
0004086316.tif 000006
［式中、
−Ｒ2aは非置換またはメタ位あるいはパラ位がＲ11で置換されているフェニル、
１−ナフチルまたは２−ナフチル；
−Ｒ1、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ11は（Ｉ）にに関して前記にて定義したもの］
の化合物ならびに無機または有機酸とのそれらの塩である。
最も詳しくは、好ましい化合物は式：
0004086316.tif 000007
［式中、
−Ｒ1aは１−ナフチル，２−ナフチル、２，４，６−トリクロロフェニルまたは２−キノリル；
−Ｒ2aは（Ｉａ）に関して前記にて定義したもの］
の化合物および無機または有機酸との塩である。
より詳しくは、好ましい化合物は、式（Ｉ’ａ）の化合物であって，式中Ｒ2aは非置換またはメタ位あるいはパラ位がＲ11で置換されているフェニルである。
最も詳しくは、好ましい化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）またはＣ*標識炭素原子上に（Ｒ，Ｒ）異性を有する（Ｉ’ａ）の化合物である。
以下の略語が本記載および本特許請求に用いられる：
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
ｉＰｒ：イソプロピル
ｎＢｕＯＨ：ｎ−ブタノール
ｉＰｒＯＨ：イソプロパノール
ＥｔＯＨ：エタノール
ＭｅＯＨ：メタノール
Ｅｔ2Ｏ：エーテル：ジエチルエーテル
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＡｃＯＨ：酢酸
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＣＣ：１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＵ：ジシクロヘキシル尿酸
ＮＳｕＯＨ：Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド
ＮＳｕ：スクシンイミド
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
Ｆｍｏｃ：フルオレニルメトキシカルボニル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
（Ｂｏｃ）2Ｏ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル二カルボン酸
Ｅｔ3Ｎ：トリエチルアミン
Ｂｎ：ベンジル（ｂｅｎｚｙｌ）
Ｐｄ／Ｃ：炭素上パラジウム
セファデックス▲Ｒ▼ＬＨ２０：Ｐｈａｒｍａｃｉａで販売
セファデックス▲Ｒ▼Ｇ２５：Ｐｈａｒｍａｃｉａで販売
アルカラーゼ▲Ｒ▼：カールスベルグズブチリシン、Ｎｏｖｏ（デンマーク）で販売
ペニシリンアミダーゼ：ペニシリンアミドヒドロラーゼ、Ｓｉｇｍａで販売
ＢＯＰ：ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム
Ｋ2ＣＯ3：炭酸カリウム
Ｋ2ＳＯ4：硫酸カリウム
ＫＨＳＯ4：硫酸水素カリウム
ＫＨＳＯ4／Ｋ2ＳＯ4：水１Ｌ中、１６．６６ｇのＫＨＳＯ4および３２．３２ｇＫ2ＳＯ4の溶液
ＮａＣｌ：塩化ナトリウム
Ｎａ2ＳＯ4：硫酸ナトリウム
ＭｇＳＯ4：硫酸マグネシウム
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
ＮＨ4ＯＨ：アンモニア水
ＨＣｌ：塩酸
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
塩酸エーテル：ジエチルエーテルの塩化水素ガス飽和溶液
ｍＰａ．ｓ：ミリパスカル／秒
ｍ．ｐ．：融点
ＲＴ：室温
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
δ：ケミカルシフト
ｓ：一重線；ｂｓ：ブロードな一重線；ｄｓ：二重一重線；ｄ：二重線；ｄｄ：ニ重ニ重線；ｔ：三重線；ｂｔ：ブロードな三重線；ｑ：四重線；ｑｕｉｎｔ：五重線；ｍｔ：多重線；ｍ：非分離多重線
本発明の主題は、式（Ｉ）の該化合物およびそれらの塩の製法でもある。この製法（製法１と呼ぶ）は、
ａ１）式：
0004086316.tif 000008
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ9、Ｒ16、Ｒ17およびＣ*は（Ｉ）に関して前記にて与えられた定義を有する］
の純粋なエナンチオマーの形態の化合物またはいずれかの割合の異性体の混合物を、酸性媒体中にて、Ｒが（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである式Ｒ−ＯＨのアルコールで処理して、中間体イミダートを形成させ、これを式ＨＮＲ7Ｒ8（ＩＩＩ）のアミンまたはＲ6、Ｒ7およびＲ8が（Ｉ）に関して前記にて与えられた定義を有する式Ｈ2ＮＲ6Ｒ8ＮＨ2（ＩＶ）のジアミンと反応させられるし；
ｂ１）かくして得られた式（Ｉ）の該化合物を塩基形態または塩の形態で単離して、
ｃ１）適当であれば、式（Ｉ）の該化合物の他の塩を調製すること
を特徴とする。
アミジンの合成に関して多くの製法が、書物
0004086316.tif 000009
に記載されている。特定のアミジンの調製は特許出願ＥＰ６１４，９１１  Ａに正確に記載されている。
イミダートの生成を、好ましくは、強酸媒質中で行い，一方、遊離塩基の形態または塩の形態のイミドエステルを、不活性極性溶媒（例えば，アルコール）中、０℃から該溶媒の還流温度の間の温度で、アミン（ＩＩＩ）またはジアミン（ＩＶ）と反応させる。
イミダート中間体を、得ることが所望される該化合物（Ｉ）の式に依存する式を持つアミンと反応させる。Ｒ6＝Ｈである式（Ｉ）の化合物を調製するために、アミンＨＮＲ7Ｒ8を反応させ、Ｒ6＝Ｒ8およびＲ7＝Ｈである式（Ｉ）の化合物を調製するために、式Ｈ2ＮＲ8のアミン２モルをイミダート１モルに関して反応させ、Ｒ7が水素であって、かつＲ6ならびにＲ8が一緒に連結されて、非置換またはアルキルで一回以上置換されている（Ｃ2−Ｃ4）アルキレンを形成する式（Ｉ）の化合物を調製するために、式Ｈ2ＮＲ6Ｒ8ＮＨ2のジアミンを反応させる。
ほとんどのアミン（ＩＩＩ）およびほとんどのジアミン（ＩＶ）は公知であって、当該新規生成物は、当業者に良く知られた原理および方法を適用することによって調製されうる。例えば，Ｒ14がイミダゾリルである誘導体に関して、米国特許第３，８８１，０１６および刊行物［Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎｉｃ．１９８７，１７，（２１），２２３−２２７．］が参照されるであろう。
Ｒ14がＮＨ2またはアルキルアミノである式（Ｉ）の該化合物は、Ｒ14がｔ−ブトキシカルボニルアミノ基（［Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９０，２０（１６），２５５９−２５６４．］により得られる）を含有する式（Ｉ）の該化合物の加水分解によって調製されうる。
Ｒ14が置換されているか非置換のグアニジノ基である式（Ｉ）の該化合物は、Ｒ14＝ＮＨ2である該化合物に対する、式：
0004086316.tif 000010
［式中、
ＴはＨまたは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルおよびＹはＳＯ3Ｈのごとき離核基、例えば，アミノイミノメタンスルホン酸（［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９８８，３１８３−３１８６．］に記載の条件下）またはＮ−メチル−アミノイミノメタンスルホン酸（［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，５１（１０），１８８２．］に記載のプロセスにより得られる）である。］
の化合物の作用によって調製されうる。
ＲＯＨと式（ＩＩ）の化合物との反応により生じたイミダートに対する過剰量の式Ｈ2ＮＲ8のアミン（ＩＩＩ）の作用は、式（Ｉ）の２つの化合物（ひとつは、Ｒ6＝Ｒ7＝Ｈ，および他方は、Ｒ6＝Ｒ8かつＲ7＝Ｈ）の混合物の生成をもたらす。
Ｒ6およびＲ8が一緒になって、非置換または（Ｃ1−Ｃ4）アルキルで一回以上置換されている（Ｃ2−Ｃ4）アルキレンを形成する式（Ｉ）の該化合物は、自体公知の方法で、イミドエステルに対するジアミンＨ2Ｎ−Ｒ6Ｒ8−ＮＨ2の作用によって、あるいは，所望により、同じジアミンの作用によって調製されることができ、その官能基の１つは環化前に脱離される不安定な基（例えば，ＢｏｃまたはＦｍｏｃ）によって保護される。
Ｒ14がジヒドロイミダゾールである式（Ｉ）の該化合物は、酸性媒体中で、式：
0004086316.tif 000011
の化合物に対するアルコールの作用によって調製され、中間体イミダートを形成する常法により適当なアミンと反応させられる。
式（ＩＩ）のニトリルは、ペプチド化学の標準的な方法（例えば，［Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  Ｅｄ．Ｅ．Ｇｒｏｓｓ  ａｎｄ  Ｊ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９７９，１，６５−１０４．］に記載の方法）を用いて調製される。公知の方法は、各構成要素のアミノ酸の炭素原子をラセミ化することなしにペプチドカップリングを行うことを可能とし、さらに、キラル炭素がカルボキシル基に隣接していないβ−置換β−アラニンはラセミ化を被ることがないと考えられている［Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９８６，５５，８５５−８７８．］。さらに、特許出願ＥＰ２３６，１６３は、各アミノ酸のキラリティが保持されることを可能にするプロセスを記載している。
一般に、２つのアミノ酸間のカップリング反応は、０℃から４０℃の間の温度で、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドのごとき不活性溶媒中，カップリング試薬および少なくとも１当量のトリエチルアミン，Ｎ−エチルモルホリノまたはジイソプロピレンアミンのごとき第三級アミンの存在下で行なわれる。
かくして、式（ＩＩ）のニトリルの調製は、下の合成経路の１つにより行われうる。
0004086316.tif 000012
経路１で有用な式（Ｖ）の化合物を調製するためには、式：
0004086316.tif 000013
［式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ9は（Ｉ）に関して前記にて定義した意味を有し、Ｒ’は水素または（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。］
の化合物に対する、Ｒ1が（Ｉ）に関して前記にて定義されたものであって、Ｈａｌがハロゲン，好ましくは塩素である式：Ｒ1ＳＯ2Ｈａｌのスルホニルハロゲン化物の作用による常法で、基Ｒ1ＳＯ2を導入する。
Ｒ3が水素である式（Ｖ）化合物は、２工程：
［先ず、式：
0004086316.tif 000014
［式中、ＹはＲ1ＳＯ2またはＢｏｃあるいはＦｍｏｃのごとき保護基であって、その後、炭素鎖が公知の方法を用いて、１原子づつ延長される］
の化合物
次いで、必要であれば、該保護基は脱離されて、式Ｒ1ＳＯ2Ｈａｌのスルホニル
ハロゲン化物は反応させられ、
最後に、基Ｒ’は、Ｈ以外であれば、脱離される。］
で調製することもできる。
この手法は、例えば、Ｒ2およびＲ9が一緒に連結されて、非置換またはＲ12で置換されている（Ｃ3−Ｃ5）アルキレンあるいは酸素原子またはＲ12で１回以上置換されているイオウ原子で割り込まれている（Ｃ2−Ｃ4）アルキレンであるときに適切である。
該スルホニルハロゲン化物は公知のものであるかまたは公知の方法によって調製される。
式（ＶＩ）の該化合物は，式：
0004086316.tif 000015
［式中、該アミンは、例えば，ＢｏｃまたはＦｍｏｃ基によって保護され、引き続いて保護基が脱離される］
のアミノ酸に対するアミンＨＮＲ4Ｒ5の作用によって調製される。
ルート２の一連の反応において、該アミンは酸性媒質（ＴＦＡ）中で脱保護され、Ｒ1が（Ｉ）に関して前記にて定義したもので、Ｈａｌがハロゲン、好ましくは，塩素である式Ｒ1ＳＯ2Ｈａｌのスルホニルハロゲン化物の作用による常法で、基Ｒ1ＳＯ2が導入される。
経路１において、経路２においてと同様に、基Ｒ1ＳＯ2は、塩基の存在下、所望すれば、二相媒質中、相間移動触媒の存在下で導入される。
置換基Ｒ9は、公知の方法，例えば，Ｈａｌがハロゲン原子（例えば，塩素）である式Ｒ9Ｈａｌのハロゲン化物の作用によって、Ｒ9＝Ｈである式（ＩＩ）の化合物に導入することができる。
Ｒ9およびＲ16が一緒になってメチレン基を形成する式（ＩＩ）の該化合物は、Ｒ9＝Ｒ16＝Ｈである式（ＩＩ）の化合物に対するパラ−ホルムアルデヒドの作用によって調製される。
式（ＩＩ）の化合物は新規であって、本発明のさらなる態様を構成する。
トルエンスルホンアミドまたはフェニルスルホンアミド誘導体である，式（Ｖ）の特定の化合物は、以下の刊行物に記載されている：
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９３，４９（４８），１１３２９−１１３４；
Ｃｅｎｔｒａｌｂｌａｔｔ，１９２９，ＩＩ，１３９８；
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７８，４３（２３），４４３８−４４４１；
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６６，３１（７），２３８５−２３８６．
かくして、式：
0004086316.tif 000016
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ9、Ｒ16およびＣ*は式（Ｉ）に関して定義したものであって、
−Ｒ1がフェニルまたはｐ−トリルであって、かつＲ3が水素であるとき、Ｒ2およびＲ9は、それらが結合している炭素および窒素原子と一緒になってピロリジニルまたは６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリルではなく、および
−Ｒ1がｐ−トリルであって、かつＲ9が水素であるとき、Ｒ2は非置換フェニルではない］
の該化合物は新規であって、本発明の一部を形成する。
Ｒ9およびＲ11が一緒になってメチレンまたはエチレン基を形成する式（Ｉ）の化合物を調製するためには、Ｒ9およびＲ11が一緒になってメチレンまたはエチレン基を形成する式（ＸＩＩＩ）：
0004086316.tif 000017
のベータ−アミノ酸を公知の方法（例えば，［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，５２，６１６−６２２．］に記載されている方法）を用いて調製する。
Ｒ3およびＲ11が一緒になってメチレンまたはエチレン基を形成する式（ＸＩＩＩ）のベータ−アミノ酸を調製するためには、公知の方法が使用される。かくして、１−アミノインダン−２−カルボン酸メチルが、１−インダノンから３工程で調製される。［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７０，６５０．］により、水素化ナトリウムの存在下、炭酸メチルの作用は、（１−オキソ）インダン−２−カルボン酸メチルを得ることを可能にし、次いで，［Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７４，１１，９８２．］により，１−ヒドロキシイミノインダン−２−カルボン酸メチルが調製され，最後に、ヒドロキシルアミンが，触媒存在下でアミンに還元される。
１−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸は、［Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，Ａ  １９９４，６７６，２９７−３０２．］に記載の方法により調製しうる。別法として、他の工程により、アミジン基  Ｃ（＝ＮＲ6）ＮＲ7ＮＲ8が、ペプチドカップリング条件下、次なる工程において反応し易い基を含有していないとき、アミジン基を含有するアミノ酸誘導体を、シアノ基を含有する対応する誘導体から調製することができ、本発明による化合物を得るために要求されるカップリングが，次いで、行なわれる。
かくして、さらなる態様によると、本発明の該主題は、式（Ｉ）の化合物の調製に関する他の製法（製法２と呼ぶ。）であって、
ａ２）式：
0004086316.tif 000018
［式中、Ｘは水素またはＢｏｃ基であって、かつＲ4、Ｒ5およびＣ*は（Ｉ）に関して定義されたもの］
の純粋なエナンチオマーの形態の化合物またはいずれかの割合の異性体の混合物を、酸性媒質中にて、Ｒが（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである式Ｒ−ＯＨのアルコールで処理して、中間体イミダートを形成して、式ＨＮＲ7Ｒ8（ＩＩＩ）のアミンまたはＲ6、Ｒ7およびＲ8が（Ｉ）に関して前記にて与えられた定義を有する式Ｈ2ＮＲ6Ｒ8ＮＨ2（ＩＶ）のジアミンと反応させ、
ｂ２）式：
0004086316.tif 000019
のかくして得られた該化合物を、
式：
0004086316.tif 000020
［式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ9が（Ｉ）に関して定義されたものであって、Ｐｒが保護基（例えば，ＢｏｃまたはＦｍｏｃ基）である］
の化合物とカップリングさせ、次いで、酸性媒体中での該アミンの脱保護後、Ｒ1が（Ｉ）に関して定義されたものであって、Ｈａｌがハロゲンである式Ｒ1ＳＯ2Ｈａｌのスルホニルハロゲン化物を反応させるか、あるいは
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ9が（Ｉ）に関して定義されたものである式：
0004086316.tif 000021
の化合物とカップリングさせ、
ｃ２）かくして得られた式（Ｉ）の該化合物を塩基形態または塩の形態で単離し、
ｄ２）適当であれば、式（Ｉ）の該化合物の他の塩を調製することを特徴とする。
光学的に純粋な形態の式（ＶＩ）および（ＸＩ）の該化合物は、下に記載の反応図式に従い、例えば，４−シアノフェニルアラニンのラセミ体エチルエステルのごときエステルから得ることができる：
0004086316.tif 000022
0004086316.tif 000023
４−シアノフェニルアラニンのラセミ体エチルエステルは、特許出願ＥＰ６１４，９１１  Ａに記載されている。この化合物のアミン官能基は、トリエチルアミンの存在下，（Ｂｏｃ）2Ｏの作用による常法で保護される。かくして得られた化合物４に対する酵素アルカラーゼ▲Ｒ▼の作用は、（Ｌ）配置のアミノ酸のエステル官能基を選択的に加水分解することを可能とし、かくして５および６の化合物の各々を光学的に純粋な形態で単離することを可能とする［Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８３，１０４１−１０４３．］。
（Ｌ）配置の該化合物は、酸の形態で単離される：（Ｌ）６。（Ｄ）配置の該化合物は、エチルエステルの形態で単離され：（Ｄ）５、この化合物は、水酸化ナトリウムで加水分解され酸の形態：（Ｄ）６が得られる。式６のこれらの２つの化合物の各々を、次いで、ＤＭＦまたはジオキサンのごとき不活性溶媒中、ＤＤＣのごときカップリング剤の存在下，Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドで処理して、式７の化合物を得る。アミンＨＮＲ4Ｒ5の作用、引き続いてトリフルオロ酢酸の作用は、式（Ｌ）（ＶＩ）および（Ｄ）（ＶＩ）の化合物を調製することを可能とし、上記の通常の反応を、次いで行って、式（Ｌ）（ＸＩ）および（Ｄ）（ＸＩ）の望まれるアミジンを得る。
式ＸＩＩＩ：
0004086316.tif 000024
のベータ−アミノ酸または脂肪酸エステルは公知のものであるかまたは種々の方法によって（例えば，［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．，１９３６，５８，２９９］により）調製されうる。該ベータ−アミノ酸を調製する１つの方法は、［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９４，５０，９４５７−９４７０．］によりまたは［Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎｔｒａｎｓａｃｔ，ＩＩ，１９７７，３７０］により、アルファ−アミノ酸から始めて鎖延長を行うことよりなる。
より詳しくは，式（ＸＩＶ）Ｈ2Ｎ−ＣＨ（Ｒ2）−ＣＨ2−ＣＯＯＨの特定のベータ−アミノ酸の調製は、以下の刊行物または特許に記載されている。
0004086316.tif 000025
Ｒ2およびＲ9が一緒に連結されて、非置換またはＲ12で置換されているＣ3−Ｃ5アルキレンを構成する該化合物（Ｉ）は、公知または公知の方法によって調製される式（ＸＩＩＩ）の化合物から調製される。
式（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）の光学的に純粋な化合物を得るためには、例えば，［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９８８，２９，６４６５−６４６６．］に記載の技術によりメタノールエステルを使用することが可能であり、［Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１９１０，４３，２０２０．］によると、キニンまたはキニジン塩を使用することもでき、あるいは、別法として、ペニシリンアミラーゼを用いた酵素分割に関して、ラセミ体の式（ＸＩＶ）の該化合物のフェニルアセトアミド誘導体を使用することもできる［Ｓｙｎｌｅｔｔ，１９９３，３３９］。エナンチオ選択的合成もまた行うことができる［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９４，５０，９５１７；Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ，Ａｃｔａ，１９９４，２７（１），３］。
アルファ−ヒドロキシ−ベータ−アミノ酸を調製するために、［Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．，Ｆｒａｎｃｅ，１９４０，７，５９３−６０３］に記載の方法を使用できる。
本発明のブラジキニンＢ1受容体に対する該化合物の親和性は、ＭＲＣ５細胞膜の懸濁液に関して、Ｋ．Ｈ．Ｓｃｈｎｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．による［Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９４，２６６，２２７−２８２］に記載の技術に類似した技術を用いて測定された。この試験において、［ｄｅｓ−Ａｒｇ9］ブラジキニンの親和性は、１０-6Ｍないし１０-7Ｍの間であり、［ｄｅｓ−Ａｒｇ10］カリジンのそれは２×１０-9Ｍである。そして、本発明の該化合物は１０-10Ｍまで低下した範囲の親和性を有する。
ブラジキニンＢ2受容体に対する本発明の該化合物の親和性は、ＭＲＣ５細胞膜の懸濁液に関して、Ｄ．Ｇ．Ｓａｗｕｔｚ  ｅｔ  ａｌ．による［Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９２，２２７，３０９−３１５］に記載の技術に類似した技術を用いて測定された。その試験において、ブラジキニンの親和性は、１０-9Ｍに近く、本発明の該化合物のそれは、１０-6Ｍまたは１０-7Ｍの付近で変化する。
本発明の該化合物の毒性は、それらの治療的使用に適合する。本発明の該化合物は、多くの病原，特に、炎症の病原および持続性または慢性炎症性疾患［Ｄｒｕｇ  Ｎｅｗｓ  ａｎｄ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ，１９９４，１０（７），６０３−６１１］の治療または予防に有用であろう。
例として、
神経性炎症、疼痛［Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９３，１１０，１９３−１９８］、敗血性ショック、喘息、慢性関節リウマチ，関節の炎症性疾患、やけど［Ｐａｉｎ，１９９３，５３，１９１−１９７］、負傷、例えば、ウィルス性またはアレルギー性由来の気道の疾患、系統的炎症性反応症候群、水腫［Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９５，１１４，１００５−１０１３．］、脈管形成［Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９３，１０９，１４−１７．］、Ｉ型感染性糖尿病［Ａｂｓｔ．１４ｔｈ  Ｉｎｔｅｒｎ．Ｓｙｍｐ．ｏｎ  Ｋｉｎｉｎｓ，Ｃ４９，Ｄｅｎｖｅｒ  Ｃｏｌｏｒａｄｏ，１０−１５，Ｓｅｐｔ．１９９５．］、糖尿病関連性心室肥大症、肺動脈繊維症および進行性全身性強皮症、腸炎およびより一般的ないかなるブラジキニン依存病原について言及されるであろう。
本発明の該化合物は一般に投与量単位で投与される。
本発明はまた、有効成分として、式（Ｉ）の該化合物のエナンチオマーのうちのひとつ、それらの混合物または医薬上許容される酸とのそれらの塩ならびに経口、注入、局所または経皮投与に適した賦形剤よりなる医薬組成物に関する。日用量は治療すべき病原および患者に依存する。
本発明の主題は、有効量の本発明の化合物または医薬上許容される塩および適切な賦形剤を含有する医薬組成物でもある。
該賦形剤は医薬上の形態および望まれる投与の仕方に依存して選択される。
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、気管内、鼻腔内、経皮または経直腸投与用の本発明の医薬組成物において、上記の式（Ｉ）の有効成分またはそれらの可能な塩は、標準的な医薬担体の混合物のごとき投与の単位形態で、上記の障害または疾患の予防または治療のために動物およびヒトに投与することができる。投与の適当な単位形態は、錠剤、ゼラチンカプセル、散剤、顆粒剤または経口溶液あるいは懸濁液、舌下、バッカルのごとき経口形態、気管内または鼻腔内投与形態、皮下、筋肉内または静脈内投与形態および経直腸投与形態よりなる。局所使用に関しては、本発明の該化合物は、クリーム、軟膏、ゲルまたはローションにおいて使用されうる。望ましい予防または治療効果を得るために、有効成分の用量は、ｋｇ体重当たりおよび一日当たり０．０１および５０ｍｇの間をとりうる。
各単位用量は、０．５ないし１０００ｍｇ、好ましくは、１ないし５００ｍｇの有効成分を医薬担体と組み合わせて含有することができる。この単位用量は、０．５ないし５０００ｍｇ、好ましくは、１ないし２５００ｍｇの日用量を投与するように、一日に１ないし５回投与することができる。固形組成物が錠剤の形態で調製されるとき、主要有効成分は、ゼラチン、デンプン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴム等のごとき医薬ビヒクルと混合される。錠剤はサッカロース、セルロース誘導体または他の適切な物質でコートされてよく、あるいはその代わり、それらが持続的または遅延的活性を有するように、かつそれらが予め決めた量の有効成分を継続的に放出するように処置されてよい。ゼラチンカプセルとしての製剤は、有効成分をグリコールまたはグリコールエステルのごとき希釈剤と混合することおよび得られた混合物をソフトまたはハードゼラチンカプセルに注入することによって得ることができる。
シロップまたはエリキシル剤の形態またはドロップの形態での投与用の製剤は、有効成分と一緒に甘味剤、好ましくはカロリーフリー甘味剤、抗敗血症剤としてメチルパラベンおよびプロピルパラベンならびに香味剤および適切な染料を含有してよい。
水性分散性散剤または顆粒剤は、分散剤、保湿剤またはポリビニルピロリドンのごとき懸濁剤ならびに甘味剤または香味剤との混合物として有効成分を含有することができる。
経直腸投与に関しては、直腸温度で溶解する結合剤（例えば、カカオバターまたはポリエチレングリコール）と一緒に調製される坐剤が使用される。
水性懸濁液、等張塩類溶液または薬理学上適合する分散剤および／または保湿剤（例えば、プロピレングリコールまたはブチレングリコール）を含有する滅菌および注射可能な溶液が、経口投与に関して使用される。
軟膏、ローションまたはゲルは、例えば、局所投与に関して使用されてよい。
有効成分が溶解してもよい多層のパッチまたはレザーバー形態が経皮投与に関して使用されうる。
該有効成分はマイクロカプセルの形態に、所望ならば１以上の担体または添加剤と一緒に製剤されてもよい。
本発明の組成物は、上記の式（Ｉ）の生成物または医薬上許容される塩の１つと一緒に該障害または上記の疾患の治療に使用される他の有効成分を含有してよい。下に記載の調製例および実施例は、本発明を詳しく説明する。特記する以外は、該化合物は、ジアステレオ異性体の混合物の形態で得られる。
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、２００ＭＨｚにおいて、所望によりＴＦＡを含有してもよい重水素化ＤＭＳＯ中、テトラメチルシランを参照として使用し、測定される。ケミカルシフトはｐｐｍで示される。
質量スペクトルはＭＨ+値で示される。
調製例
調製例１．１
トリフルオロ酢酸１−［２−アミノ−３−（４−シアノフェニル）プロピオニル］ピロリジン。
４．０６ｇの２−［Ｎ−（Ｂｏｃ）アミノ］−３−（４−シアノフェニル）プロピオン酸を２０ｍｌのＤＭＦ中の１．１５ｍｌのピロリジンおよび７．５ｇのＢＯＰと混合し、混合物を２時間室温で攪拌しながら放置して、その間、Ｅｔ3Ｎの添加によってｐＨ＝７に保持する。蒸発乾固した後、残渣をクロロホルム／メタノール混合溶媒（９／０．５；ｖ／ｖ）で溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付す。溶媒を蒸発除去した後、得られた固体を２０ｍｌのＴＦＡで２０ｍｌのＤＣＭ中、３０分間室温で処理する。溶媒を蒸発除去し、残渣をエーテルに溶かして、次いで、乾燥して３．９５ｇの所望の生成物を得る。
調製例１．２
１−［２−アミノ−３−（４−（３，４−ジヒドロイミダゾール−２−イル）フェニル）プロピオニル］ピロリジン＝ジヒドロクロリド。
１８ｇの１−［２−（Ｎ−Ｂｏｃ）アミノ）−３−（４−シアノフェニル）プロピオニル］ピロリジンを９０ｍｌのＤＣＭに溶解して、９０ｍｌのＴＦＡを添加して、混合物を４０分間室温で攪拌しながら放置する。蒸発乾固した後、残渣をＤＣＭに溶解して、次いで、溶媒蒸発（２回）する。残渣を、次いで、３００ｍｌのＨＣｌ飽和無水エタノールに０℃で溶かして、混合物を１８時間、＋４℃で放置する。媒質を蒸発乾固して、エタノールに溶かして、再び溶媒蒸発して、次いで、再びＤＣＭに溶かして、溶媒蒸発（２回）する。２３ｇの中間体イミダートを得る。得られた生成物を１リットルの無水エタノールに溶解して、５０ｍｌのエタノール中の４．４１ｇのエチレンジアミンを３０分にわたって添加する。４８時間、室温で攪拌した後、溶質を濃縮して、次いで、メタノール中ＨＣｌ飽和溶液の添加によって、ｐＨ＝２に酸性化する。混合物を排出して、蒸発乾固して、次いで、エーテルに溶かして、排出および乾燥して１７．４ｇの所望の生成物を得る。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ＋ＴＦＡ）：１．５０−１．８０：ｍ：４Ｈ；２．５０−３．６０：ｍ：６Ｈ；４．００：ｓ：４Ｈ；４．３５：ｂｓ：１Ｈ；７．５０：ｄ：２Ｈ；８．１５：ｄ：２Ｈ；８．６０：ｂｓ：３Ｈ；１１．１０：ｓ：２Ｈ．
調製例１．３
１−［２−アミノ−３−（４−（Ｎ1−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミジノ）フェニル）プロピオニル］ピロリジン＝トリス（トリフルオロアセタート）
Ａ）１−［２−アミノ−３−（４−（Ｎ1−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミジノ）フェニル）プロピオニル］ピロリジン＝トリヒドロクロリド。
８０９ｍｇのトリフルオロ酢酸１−［２−アミノ−３−（４−シアノフェニル）プロピオニル］ピロリジンを５０ｍｌの塩酸飽和メタノールに０℃で溶解して、混合物を一晩冷蔵庫中で放置する。蒸発乾固した後、生成したイミダートをトルエンに溶かして、混合物を、次いで、溶媒蒸発して、残渣を水酸化カリウム上、真空下で乾燥する。得られた生成物を７５ｍｌの無水メタノールに溶解して、１５ｍｌの無水メタノールに溶解した５７０μｌのＮ−（ジメチル）プロパン−１，３−ジアミンをゆっくりと添加する。３時間、室温で攪拌した後、混合物を蒸発乾固して、残渣を、次いで、３０ｍｌのメタノールに溶解して、５ｍｌのジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌを添加して、蒸発乾固する。
Ｂ）１−［２−（Ｎ−Ｂｏｃ）アミノ−３−（４−（Ｎ1−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミジノ）フェニル）プロピオニル］ピロリジン＝ジヒドロクロリド。
上の工程で得られた粗生成物を１０ｍｌのジオキサンおよび１０ｍｌの水に溶解する。トリエチルアミンを添加してｐＨ＝８．３にして、続いて、６００ｍｇの（Ｂｏｃ）2Ｏを添加して、混合物を室温で１５時間攪拌しながら放置する。媒質を水で希釈して、エーテルで２回洗浄して、１Ｎ  ＨＣｌの添加によってｐＨ＝１．５に酸性化して、次いで、ＤＣＭで洗浄する。この混合物を１Ｎ  水酸化ナトリウムの添加によってｐＨ＝７にして、蒸発乾固する。残渣をＤＣＭに溶かして、不溶物質をろ別して、次いで、ろ液をクロロホルム／メタノール混合溶媒（８５／１５ないし８０／２０；ｖ／ｖ）で溶出するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製する。５６０ｍｇの所望の生成物を得る。
Ｃ）１−［２−アミノ−３−（４−（Ｎ1−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミジノ）フェニル）プロピオニル］ピロリジン＝トリス（トリフルオロアセタート）。
工程Ｂの化合物５５０ｍｇを１５ｍｌのＤＣＭおよび１５ｍｌのＴＦＡと混合して、混合物を４５分間、室温で攪拌しながら放置する。蒸発乾固した後、残渣をイソプロパノールに溶解して、再び蒸発乾固して、２回エーテルに溶かす。生成物をデカンテーションによって単離して、次いで、水酸化カリウムの存在下、真空下で乾燥する。３８０ｍｇの所望の化合物を得る。
調製例１．４
トリフルオロ酢酸１−［２−アミノ−３−（４−シアノフェニル）プロピオニル］−２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロピロール。
Ａ）１−［２−（Ｎ−Ｂｏｃ）アミノ−３−（４−シアノフェニル）プロピオニル］−２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロピロール。
２．１ｍｇの２−（Ｎ−Ｂｏｃ）アミノ−３−（４−シアノフェニル）プロピオン酸を１０ｍｌのＤＭＦ中で０．７５ｇの２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロピロールと混合して、３．９ｇのＢＯＰを添加して、Ｅｔ3Ｎの添加によってｐＨを７に調整する。１８時間、室温で攪拌した後、混合物を蒸発乾固して、次いで、ＥｔＯＡｃに溶かして、ＮａＨＣＯ3溶液、ＫＨＳＯ4／Ｋ2ＳＯ4およびＮａＣｌ飽和溶液で洗浄する。その結果の溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥して、次いで、溶媒蒸発する。残渣をエーテル／ヘキサン混合溶媒に溶かして、次いで、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥する。１．４ｇの所望の化合物を得る。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ＋ＴＦＡ）：１．１５−１．２５：ｍ：６Ｈ；１．３０：ｓ：９Ｈ；２．９−３．１：ｍ：２Ｈ；４．３−４．６：ｍ：１Ｈ；４．６−４．７５：ｍ：１Ｈ；４．９−５．１：ｍ；１Ｈ；５．７５−５．９：ｍ：２Ｈ；７．５：ｄ：２Ｈ；７．９：ｄ：２Ｈ．
Ｂ）トリフルオロ酢酸１−［２−アミノ−３−（４−シアノフェニル）プロピオニル］−２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロピロール。
上の工程の化合物を５ｍｌのＤＣＭに溶解して、５ｍｌのＴＦＡを添加して、混合物を４０分間、室温で攪拌しながら放置する。それを蒸発乾固して、残渣をＤＣＭに溶かして、溶媒蒸発（３回）して、次いで、エーテル／ヘキサン混合溶媒に溶かす。生成物を排出して、次いで、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥して所望の生成物を得る。
上記の調製例１．４、工程Ａと同様にして、下の表に記載した化合物を調製する。
0004086316.tif 000026
調製例１．８
トリフルオロ酢酸１−［２−Ｎ−メチルアミノ−３−（４−シアノフェニル）プロピオニル］ピロリジン。
Ａ）２−（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル）アミノ−３−（４−シアノフェニル）プロピオン酸。
１．１６ｇの２−［Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ］−３−（４−シアノフェニル）プロピオン酸を２０ｍｌのＴＨＦに溶解して、２ｍｌのヨウ化メチルを０℃で添加して、続いて、３６０ｍｇの水素化ナトリウム（油中８０％）を一部づつ添加する。混合物を一晩、室温で放置する。反応媒質をＥｔＯＡｃで希釈して、次いで、水を添加して、１Ｎ
ＨＣｌでｐＨを２．５にする。静置した後、有機層を分別して、次いで、水、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄して、次いで、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥して溶媒蒸発する。残渣をＥｔ2Ｏ／ヘキサン混合溶媒（１／１；ｖ／ｖ）に溶かす。生成した粉末をろ別して、乾燥して１．１１ｇの所望の化合物を得る。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ＋ＴＦＡ）：１．２０：ｄｓ：９Ｈ；２．５５：ｄｓ：３Ｈ；２．９０−３．２５：ｍ：２Ｈ；４．５０−４．８０：ｍ：１Ｈ；７．３０−７．７０：ｍ：４Ｈ．
Ｂ）１−［２−（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル）アミノ−３−（４−シアノフェニル）プロピオニル］ピロリジン。
上の工程の該化合物１．１０ｇ、０．３５ｍｌのピロリジンおよび１．７８ｇのＢＯＰを１５ｍｌのＤＭＦ中で攪拌により混合して、ＤＩＰＥＡの添加によってｐＨを６に調整する。２時間半、攪拌した後、混合物をＥｔＯＡＣで抽出して、次いで、有機層を０．２５Ｎ  ＮａＯＨ、０．２５Ｎ  ＨＣｌ、Ｈ2Ｏおよび次いで、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。生成した濃厚なワックスは＋４℃で数日後、固化した。１．２５ｇの所望の生成物を得る。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ＋ＴＦＡ）：１．１０：ｄｓ：９Ｈ；１．６０−１．８５：ｍ：４Ｈ；２．６０：ｄｓ：３Ｈ；２．７５−３．４０：ｍ：６Ｈ；４．８０−５．１０：ｍ：１Ｈ；７．２５−７．７０：ｍ：４Ｈ．
Ｃ）トリフルオロ酢酸１−［２−Ｎ−メチルアミノ−３−（４−シアノフェニル）プロピオニル］ピロリジン。
上の工程の該化合物０．７２ｇを１２ｍｌのＴＦＡおよび１２ｍｌのＤＣＭ中に入れる。４０分間、室温で攪拌した後、反応媒質を真空下で濃縮して、次いで、ＤＣＭと一緒に溶媒蒸発する。０．７５ｇの所望の化合物を濃厚ワックスの形態で得る。
調製例１．９
Ｎ，Ｎ−ジエチル−［２−アミノ−３−（４−（３，４−ジヒドロイミダゾール−２−イル）フェニル）］プロピオンアミド＝ジヒドロクロリド。
Ｎ，Ｎ−ジエチル−［２−（Ｎ−Ｂｏｃ）アミノ−３−（４−シアノフェニル）］プロピオンアミドを調製例１．４、工程Ａに記載の手順に従って調製する。次いで、調製例１．２に記載の手順に従い、所望の生成物を得る。
調製例１．１０
２−（Ｎ−Ｂｏｃ）アミノ−３−（４−シアノフェニル）プロピオン酸のエチルエステル。
１００ｍｌのＤＣＭに溶解した２６ｇの（Ｂｏｃ）2Ｏを徐々に、４００ｍｌのＤＣＭ中２５．５ｇの２−アミノ−３−（４−シアノフェニル）プロピオン酸エチルエステル塩酸塩および４００ｍｌのＤＣＭ中１３．９ｍｌのＥｔ３Ｎの溶液に添加する。６時間、室温で攪拌した後、反応媒質を、ＫＨＳＯ4／Ｋ2ＳＯ4溶液、飽和ＮａＨＣＯ3溶液およびＮａＣｌ飽和溶液で洗浄する。Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥して、ＤＣＭの溶媒蒸発後、残渣をヘプタンからトリチュレート（ｔｒｉｔｕｒａｔｅ）して、２９ｇの白色粉末を得る。
調製例１．１１
（Ｒ）−２−（Ｎ−Ｂｏｃ）アミノ−３−（４−シアノフェニル）プロピオン酸：化合物Ｂおよび（Ｓ）−２−（Ｎ−Ｂｏｃ）アミノ−３−（４−シアノフェニル）プロピオン酸：化合物Ａのエチルエステル。
９００ｍｌのＥｔＯＡおよび５００ｍｌのＨ2Ｏ中、前記にて得られた生成物２４ｇおよび８．４ｇのＮａＨＣＯ3の混合物を２ｍｌのアルカラーゼ▲Ｒ▼で２４時間、室温で処理する。静置した後、二層を分別する。ＥｔＯＡｃ層を１００ｍｌの１０％ＮａＨＣＯ3溶液で再洗浄して、それを初めの水層に添加して、水層を１００ｍｌのＥｔＯＡｃで再洗浄して、はじめのＥｔＯＡｃ層に添加する。かくして得られたＥｔＯＡｃ層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥して、次いで、蒸発乾固する。１２．４５ｇの化合物Ｂを得る。
α25D＝＋８．８°（ｃ＝１；ＭｅＯＨ）
水層をＥｔＯＡｃに溶かして、６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝２．５にする。静置した後、ＥｔＯＡｃを分別して、ＫＨＳＯ4／Ｋ2ＳＯ4溶液、飽和ＮａＣｌ溶液で再洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥して、蒸発乾固して、１０．１ｇの化合物Ａを得る。
α25D＝＋８．８°（ｃ＝１；ＭｅＯＨ）
調製例１．１２
トリフルオロ酢酸１−［２−アミノ−３−（４−シアノフェニル）プロピオニル］ピロリジン、（Ｓ）異性体。
Ａ）２−（Ｂｏｃ）アミノ−３−（４−シアノフェニル）プロピオン酸の２，５−ジオキソ−１−ピロリジニルエステル、（Ｓ）異性体。
９．８５ｇの２−（Ｎ−Ｂｏｃ）アミノ−３−（４−シアノフェニル）プロピオン酸（Ｓ）異性体および４．１４ｇのＮＳｕＯＨを１００ｍｌのジオキサンに溶解して、３０ｍｌのジオキサン中に溶解した８．５ｇのＤＣＣをゆっくりと室温で添加して、その後、混合物を８時間、室温で攪拌する。ＤＣＵをろ別してアセトンで洗浄する。ろ液を蒸発乾固して、残渣をアセトンに溶解して、一晩、室温で放置する。沈殿した残りのＤＣＵを除去して、次いで、ろ液を蒸発乾固して、Ｅｔ2Ｏからトリチュレートして、次いで、排出して、Ｅｔ2Ｏで洗浄して乾燥する。１１．５ｇの所望の化合物を得る。
α25D＝−２９．７°（ｃ＝１；ＭｅＯＨ）
Ｂ）１−［２−（Ｎ−Ｂｏｃ）アミノ−３−（４−シアノフェニル）プロピオニル］ピロリジン、（Ｓ）異性体。
上の工程の該化合物１１ｇを１５０ｍｌのアセトニトリルおよび２０ｍｌのＤＭＦ中に入れ、３０ｍｌアセトニトリル中２．５ｍｌのピロリドンを１０分間にわたって添加する。混合物を２時間、室温で攪拌しながら放置して、次いで、一晩、室温で放置する。それを蒸発乾固して、残渣をＥｔＯＡｃに溶かして、次いで、、ＫＨＳＯ4／Ｋ2ＳＯ4緩衝液を添加する。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出して、次いで、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で、次いで、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。それをＮａ2ＳＯ4上で乾燥して、次いで、蒸発乾固する。残渣をＥｔ2Ｏからトリチュレートして、排出して、Ｅｔ2Ｏで洗浄して乾燥する。６．９５ｇの所望の化合物を得る。
α25D＝＋２６°（ｃ＝１；ＭｅＯＨ）
Ｃ）トリフルオロ酢酸１−［２−アミノ−３−（４−シアノフェニル）プロピオニル］ピロリジン、（Ｓ）異性体。
上の工程の該化合物６．７５ｇを５０ｍｌのＤＣＭに溶解して、不溶物質をろ別する。５０ｍｌのＴＦＡを添加して、混合物を４５分間攪拌しながら放置する。それを蒸発乾固して、残渣をイソプロパノールに再溶解する。この溶液を再び蒸発乾固して、次いで、残渣をＥｔ2Ｏからトリチュレートして、排出して、Ｅｔ2Ｏで洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥する。６．１３ｇの所望の化合物を得る。ｍ．ｐ．＝１９３−１９６℃。
α25D＝＋５１°（ｃ＝１；ＭｅＯＨ）
調製例１．１３
トリフルオロ酢酸１−［２−アミノ−３−（４−シアノフェニル）プロピオニル］ピロリジン、（Ｒ）異性体。
Ａ）（Ｒ）−２−（Ｎ−Ｂｏｃ）アミノ−３−（４−シアノフェニル）プロピオン酸。
４３ｍｌの１Ｎ  ＮａＯＨ溶液を、１８０ｍｌのＭｅＯＨに溶解させた調製例１．１１の化合物Ｂ１２．１８ｇに添加して、混合物を１時間、室温で攪拌する。次いで、４３ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加して、１５０ｍｌのＭｅＯＨを蒸発除去して、その後、混合物をＥｔＯＡｃに溶かして、水で、次いで、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。１１ｇの所望の化合物をＥｔ2Ｏ／ヘプタン混合溶媒から結晶化して得る。
α25D＝−９．５°（ｃ＝１；ＭｅＯＨ）
Ｂ）２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル（Ｒ）−２−（Ｎ−Ｂｏｃ）アミノ−３−（４−シアノフェニル）プロピオン酸のエステル。
４．２ｇのＮＳｕＯＨを１０ｍｌのジオキサン中に溶解した前記にて得られた酸１０ｇに添加して、引き続き、３０ｍｌのジオキサンに溶解した８．６２ｇのＤＣＣを２０分間にわたって添加する。一晩、室温で攪拌した後、生成したＤＣＵをろ別して、ジオキサンで洗浄する。ろ液を蒸発乾固して、残渣をエーテルからトリチュレートして、ろ別して乾燥した固体を得る。１２．０９ｇの所望の化合物を得る。
α25D＝＋２７．１°（ｃ＝１；ＭｅＯＨ）
Ｃ）１−［２−（Ｎ−Ｂｏｃ）アミノ−３−（４−シアノフェニル）プロピオニル］ピロリジン、（Ｒ）異性体。
２０ｍｌのアセトニトリルに溶解した２．６ｍｌのピロリジンを、１５０ｍｌのアセトニトリルに加えて２０ｍｌのＤＭＦに溶解した上の工程で得られた該化合物１１．６ｇに添加する。一晩、室温で攪拌した後、少量の不溶物質を除去して、ろ液を真空下で濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃに溶かして、ＫＨＳＯ4／Ｋ2ＳＯ4溶液、飽和ＮａＨＣＯ3溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した後、ＥｔＯＡｃを真空下で溶媒蒸発させて、残渣をエーテルからトリチュレートして、９．３ｇの所望の化合物を白色固体の形態で得る。
α25D＝−２９．２°（ｃ＝１；ＭｅＯＨ）
Ｄ）トリフルオロ酢酸１−［２−アミノ−３−（４−シアノフェニル）プロピオニル］ピロリジン、（Ｒ）異性体。
上の工程で得られた該生成物８．７ｇを、５０ｍｌのＤＣＭおよび５０ｍｌのＴＦＡ混合溶媒中で３５分間、攪拌する。蒸発乾固した後、残渣をイソプロパノールに溶かして、再度蒸発乾固して、８．６７ｇの所望の化合物を固体の形態で得る。
α25D＝−４６°（ｃ＝１；ＭｅＯＨ）
調製例１．１４
トリフルオロ酢酸１−［２−アミノ−２−メチル−３−（４−シアノフェニル）プロピオニル］ピロリジン。
Ａ）
１００ｍｌのジクロロメタン中、７ｇの（Ｄ，Ｌ）アラニンメチルエステル、１４ｍｌのＥｔ3Ｎ，４．２ｇのＭｇＳＯ3・３Ｈ2Ｏおよび５．１ｍｌのベンズアルデヒドの混合物を１８時間、室温で攪拌する。不溶物質をろ別して、ろ液を真空下で濃縮して、残渣をエーテル／水混合溶媒に溶かす。層を静置した後、エーテルを分別して、水で、次いで、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥して溶媒蒸発する。８．３ｇの所望の化合物を油状の形態で得る。
Ｂ）
１３．２ｍｌのリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中、１Ｍ）を−７０℃で２０分間にわたって、６０ｍｌのＴＨＦに溶解した上の工程で得られた生成物２．２９ｇに添加する。３０分後、１５ｍｌのＴＨＦに溶解した２．３５ｇの４−ブロモメチルベンゾニトリルを１５分間にわたって添加して、次いで、温度をゆっくりと上昇させる。３時間半後、反応媒質をＥｔＯＡｃに溶かして、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。乾燥させて、ＥｔＯＡｃを蒸発させた後、３．６ｇの所望の化合物を油状の形態で得る。
Ｃ）
上の工程の化合物を６０ｍｌのエーテルに加えて６０ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌに溶解して、１８時間、室温で攪拌する。層を静置した後、水層を分別して、ＥｔＯＡｃに接触させて入れ、１０Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ＝１０にする。層を静置した後、ＥｔＯＡｃを分別して、水および飽和ＮａＣｌ溶液で再洗浄して、乾燥して溶媒蒸発する。２．２０ｇの所望の化合物を油状の形態で得る。
Ｄ）
１０ｍｌのジオキサンに溶解した２．４２ｇの（Ｂｏｃ）2Ｏを１０℃で１０分間にわたって、１０ｍｌのジオキサンに溶解した上の工程で得られた化合物２．１８ｇに添加する。次いで、混合物を一晩、室温で、次いで、３時間、４０℃で攪拌する。反応媒質をＥｔＯＡｃに溶かして、水で、次いで、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄して、乾燥して次いで溶媒蒸発して、続く工程で直接使用される油状物質を得る。
Ｅ）
上の工程の化合物を１０ｍｌのメタノールに溶解して、２．４ｍｌの８．３６Ｎ  ＫＯＨ溶液を添加して、混合物を一晩、攪拌する。さらに、２．４ｍｌの該ＫＯＨ溶液を添加して、混合物を１時間還流する。反応媒質を冷却して、水／エーテル混合溶媒に溶かす。層を静置した後、水層を分別して、ＥｔＯＡｃに溶かして、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝２にする。層を静置した後、ＥｔＯＡｃを分別して、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥して、次いで、溶媒蒸発する。クロロホルム／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（９４／６／０．２；ｖ／ｖ／ｖ）で溶出するクロマトグラフィーに付した後、０．９９ｇの所望の化合物を得る。
Ｆ）
０．３０ｍｌのピロリジン、１．５５ｇのＢＯＰおよびｐＨ６−７を得るためのＤＩＰＥＡを１０ｍｌのＤＭＦ中、上の工程で得られた化合物０．９８ｇに添加する。２時間半攪拌した後、反応媒質をＥｔＯＡＣに溶かして、Ｈ2Ｏ、０．２Ｎ  ＮａＯＨ、０．２Ｎ  ＨＣｌ、Ｈ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。乾燥および溶媒蒸発の後、１．１３ｇの所望の化合物を得る。ｍ．ｐ．＝８４−８７℃。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ＋ＴＦＡ）：１．２０：ｓ：３Ｈ；１．４５：ｓ：９Ｈ；１．６０−１．９０：ｍ：４Ｈ；３．００−３．５０：ｍ：６Ｈ；７．３０：ｄ：２Ｈ；７．８０：ｄ：２Ｈ．
Ｇ）
上の工程で得られた該化合物１．１２ｇを１０ｍｌのＤＣＭおよび１２ｍｌのＴＦＡの混合溶媒中で１時間攪拌する。溶媒蒸発および乾燥後、１．１５ｇの所望の化合物を固体状の形態で得る。
調製例２．１
３−アミノ−３−（２−ナフチル）プロピオン酸塩酸。
［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９３６，５８，２９９］に記載の方法を使用する。１５．５ｇの２−ホルミルナフタレン、１０．４ｇのマロン酸および１５．４ｇの酢酸アンモニウムを１５０ｍｌのエタノール中で一緒に混合して、６時間還流する。室温まで冷却した後、生成物を排出して、ＥｔＯＨで洗浄して、乾燥する。得られた生成物を充分な量の２Ｎ  ＨＣｌに溶解して、次いで、不溶物質をろ別する。酸性溶液を真空下で溶媒蒸発によって濃縮して、かくして生成した固体を２０ｍｌのＡｃＯＨ／Ｈ2Ｏ混合溶媒（１／１；ｖ・／ｖ）から結晶化する。３．８ｇの所望の化合物を得る。下の表２の化合物を上の工程に従って調製する。
0004086316.tif 000027
調製例２．６
３−（Ｎ−Ｂｏｃ）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸。
調製例２．５の化合物から出発して、Ｎ−保護ベータ−アミノ酸を以下の方法で調製する。
１０ｇの３−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸を１００ｍｌの水に溶解して、９ｍｌのトリエチルアミンを添加して、引き続いて、１００ｍｌのジオキサン中の９．３ｇの（Ｂｏｃ）2Ｏを徐々に添加する。一晩、室温で攪拌した後、媒質を濃縮して、残渣を、次いで、水に溶かして、１Ｎ  水酸化ナトリウムの添加によってｐＨを９に調整する。この混合物をエーテルで２回洗浄して、水層を溶かして、１Ｎ  ＨＣｌの添加によってＰｈ＝３に酸性化して、ＥｔＯＡｃで抽出して、濃縮して３．９ｇの所望の化合物を得る。ｍ．ｐ．＝１２８℃。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）
１．２５ｐｐｍ：ｓ：９Ｈ；２．５０−２．６５ｐｐｍ：ｍｔ：２Ｈ；４．７５ｐｐｍ：ｑ：１Ｈ；７．２５ｐｐｍ：ｄ：１Ｈ；７．２０−７．４０ｐｐｍ：ｍ：３Ｈ．
調製例２．７
３−アミノ−３−（３−イソプロピルオキシフェニル）プロピオン酸塩酸。
Ａ）（３−イソプロピルオキシ）ベンズアルデヒド。
３．４ｇのＫ2ＣＯ3および１．５ｇの塩化ベンジルトリエチルアンモニウムを、１００ｍｌのＤＭＳＯ中の１２．２ｇの３−ヒドロキシベンズアルデヒドに添加して、引き続いて、３０分間にわたって２０ｍｌのＤＭＳＯに溶解したヨウ化イソプロピルに添加して、混合物を一晩、室温で攪拌しながら放置する。混合物を４００ｍｌの水に注ぎ込み、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出して、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄して、次いで、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥して、蒸発乾固する。得られた油状物質（１４．４ｇ）を、さらに精製することなく、次の工程で使用する。
Ｂ）３−アミノ−３−（３−イソプロピルオキシフェニル）プロピオン酸塩酸。
上の工程で得られた油状物質１４ｇ、１５０ｍｌのメトキシエタノール、８．９５ｇのマロン酸および１３．２ｇの酢酸アンモニウムを含有する混合物を一晩、８０℃で過熱する。冷却後、混合物を蒸発乾固して、生成した油状物質を、次いで、エタノールおよび５０ｍｌの２Ｎ  ＨＣｌに溶解する。分別蒸発を行って、所望の化合物を得て、それを排出して、ＥｔＯＡｃで洗浄する。４．５６ｇが得られる。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．２５：ｄ：６Ｈ；４．６５：ｓｅｐｔｅｔ：１Ｈ；７．２０−７．５５：ｍｔ：４Ｈ；９．９５：ｓ：１Ｈ．
下の表に記載の化合物を上の調製例に記載の手順に従い調製する。
0004086316.tif 000028
調製例２．１６
３−（Ｎ−Ｂｏｃ）アミノ−３−ビフェニル−４−イルプロピオン酸。
Ａ）３−アミノ−３−ビフェニル−４−イルプロピオン酸塩酸。
１８．２ｇの４−フェニルベンズアルデヒド、１０．４ｇのマロン酸および１５．４ｇの酢酸アンモニウムを１５０ｍｌのメトキシエタノール中で一緒に混合する。一晩、８０℃で加熱後、該混合物を冷却して、生成した生成物を、次いで、エタノール、エーテルで洗浄して、次いで、乾燥する。再び水で洗浄した後、生成物をメタノール／水混合溶媒と少量のＨＣｌから結晶化する。所望の生成物および３−アミノ−３−ビフェニル−４−イルプロピオン酸のメチルエステル塩酸の混合物を得て、それをさらに精製することなく、次の工程で使用する。
Ｂ）３−（Ｎ−Ｂｏｃ）アミノ−３−ビフェニル−４−イルプロピオン酸。
上の工程の生成物を２００ｍｌのジオキサンに入れて、５５ｍｌの２Ｎ  ＮａＯＨを添加して、室温で１時間４０分間、攪拌しながら放置する。１３ｇの（Ｂｏｃ）2Ｏを添加して、一晩、攪拌を続ける。不溶物質をろ別して、２００ｍｌの水で希釈を行って、混合物をＥｔ2Ｏで洗浄して、次いで、１００ｍｌのＥｔＯＡｃ存在下、２Ｎ  ＨＣｌの添加によって、ｐＨ＝２．５に酸性化する。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出して、ＫＨＳＯ4／Ｋ2ＳＯ4、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄して、次いで、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥して蒸発乾固して、１１．０３ｇの所望の化合物を得る。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．４０：ｓ：９Ｈ；２．６０−２．８５：ｍｔ：２Ｈ；５．００：ｄｑ：１Ｈ；７．３５−７．８０：ｍｔ：１０Ｈ；１２．３０：ｂｓ：１Ｈ．
調製例２．１７
３−（Ｎ−Ｂｏｃ）アミノ−３−ビフェニル−４−イルプロピオン酸２，５−ジオキソ−ピロリジニル。
上の調製例に記載の酸３．４１ｇを５０ｍｌのジオキサン中に入れて、２．５ｇのＤＣＣの存在下、１．２６ｇのヒドロキシスクシンイミドで処理する。該混合物を一晩、室温で攪拌しながら放置して、次いで、アセトンで洗浄する。ろ液を蒸発乾固して、次いで、イソプロパノールに溶かす。固体を排出して、エーテルで洗浄して、乾燥して、３．４６ｇの所望の化物を得る。ｍ．ｐ．＝１６１℃。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．３５：ｓ：９Ｈ；２．８０：ｓ：４Ｈ；３．００−３．２０：ｍｔ：２Ｈ；５．００：ｄｑ：１Ｈ；７．３０−７．７５：ｍｔ：１０Ｈ．
調製例２．１８
（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリル）酢酸。
この化合物を［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，５２，６１６−６２２］に従って調製する。
Ａ）３，４−ジヒドロイソキノリン。
９．４ｇの１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを２００ｍｌのＤＣＭに溶解して、１４．７ｇのＮＢＳを徐々に添加する。混合物を攪拌しながら放置して、若干、冷却して３０分間、４０℃より低い温度に保持して、その後、５０ｍｌの１０Ｎ  ＮａＯＨを添加した後、混合物を攪拌しながら１時間放置する。層を静置した後、有機層を分別して、１００ｍｌの水、次いで、２回、１００ｍｌの４Ｎ  ＨＣｌで洗浄する。水層をＤＣＭで洗浄して、次いで、濃ＮＨ4ＯＨの添加によって、ｐＨ＝９にする。この混合物をＤＣＭで抽出して、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥して、蒸発乾固する。得られた油状物質を蒸留して取り除く。７．１６ｇの所望の化合物を得る。ｂ．ｐ．＝５０−５４℃、０．０５ｍｂａｒ）．
Ｂ）（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリル）酢酸。
６．６２ｇの３，４−ジヒドロイソキノリンおよび５．１３ｇのマロン酸を含有する混合物を油浴中、１２０℃でトリチュレートする。該混合物は濃厚になり、完全に固体となる。それをスパチュラですり潰して粉末にする。加熱の総継続時間は約４０分間である。混合物を約６０℃に冷却して１２０ｍｌのＭｅＯＨおよび２０ｍｌの水で処理して、媒質を溶解する。第一の収穫は冷却条件下で得られ、第二の収穫は、次いで、ろ液を溶媒蒸発して、残渣をアセトンから結晶化することによって得られる。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ＋ＴＦＡ）：２．９０−３．１５：ｍｔ：４Ｈ；３．３０−３．６０：ｍｔ：２Ｈ；４．９０：ｔ：１Ｈ；７．２０−７．４０：ｍ：４Ｈ．
調製例２．１９
トリフルオロ酢酸３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸、（Ｒ）異性体。
Ａ）３−（Ｎ−Ｂｏｃ）アミノ−３−フェニルプロピオン酸（２−イソプロピル−５−メチル）シクロヘキシル、（Ｒ）異性体。
この反応を［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９８８，２９，６４６５−６４６６．］に従って行なう。１１．１ｇの３−（Ｎ−Ｂｏｃ）アミノ−３−フェニルプロピオン酸、７．５ｇのＬ（−）−メントールおよび２．１ｇのＤＭＡＰを含有する溶液を４００ｍｌのＤＣＭ中で調製する。攪拌した後、５０ｍｌのＤＣＭに溶解した１１．２ｇのＤＣＣを徐々に導入する。一晩、室温で攪拌した後、混合物をろ過して、ＤＣＵをアセトンで洗浄して、ろ液を蒸発乾固する。残渣を１５０ｍｌのヘプタンに、８０−９０℃で溶かして、不溶物質をろ別して、溶液を室温で４時間放置する。固体を排出して、ヘプタンで洗浄して、４０℃でメタノール臭が消えるまで乾燥する。４．２５ｇの所望の化合物を得る。
α25D＝−１６．５°（ｃ＝１；ＭｅＯＨ）
Ｂ）３−（Ｎ−Ｂｏｃ）アミノ−３−フェニルプロピオン酸、（Ｒ）異性体。
上の工程で得られたの化合物４．２２ｇおよび１５．７ｍｌの１Ｎ  ＮａＯＨの混合物を１００ｍｌのメタノール中で、４時間還流する。反応媒質を冷却して、１５．７ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌで処理して、次いで、蒸発乾固して、ヘプタンに溶かす。数時間室温で放置後、生成物が結晶化する。それを排出して、ヘプタンで洗浄して、次いで、４０℃でメタノール臭が消えるまで乾燥する。２．６５ｇの所望の化合物を得る。
α25D＝＋４２．１°（ｃ＝１；ＭｅＯＨ）
Ｃ）トリフルオロ酢酸３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸、（Ｒ）異性体。
上の工程で得られた化合物２．３ｇを１５ｍｌのＤＣＭに溶解して、１５ｍｌのＴＦＡを添加する。３５分間、室温で攪拌した後、溶液を蒸発乾固する。生成物をイソプロパノールに溶かして、溶媒蒸発して、次いで、Ｅｔ2Ｏから結晶化する。生成物を排出して、Ｅｔ2Ｏで洗浄して、乾燥して２．１６ｇの所望の化合物を得る。
調製例２．２０
３−アミノ−４−フェニルブチル酸塩酸、（Ｓ）異性体。
Ａ）２−（Ｎ−Ｂｏｃ）アミノ−３−フェニルプロピオン酸メチル、（ｓ）異性体。
１０．８ｇの（Ｌ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオン酸塩酸を１５０ｍｌのＤＣＭ中で７ｍｌのＥｔ3Ｎと混合して、５０ｍｌのＤＣＭ中の１３ｇの（Ｂｏｃ）2Ｏを徐々に添加する。５時間室温で攪拌した後、反応媒質をＫＨＳＯ4／Ｋ2ＳＯ4、次いで、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。その結果の溶液を乾燥して過剰な（Ｂｏｃ）2Ｏを除去して、次いで、ＤＣＭに溶解して、１．５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルプロパンジアミンを添加する。４時間攪拌した後、混合物をＫＨＳＯ4／Ｋ2ＳＯ4、次いで、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。この溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥して、次いで、蒸発乾固して、１１．９ｇの所望の化合物を得る。
Ｂ）２−（Ｎ−Ｂｏｃ）アミノ−３−フェニルプロパノール、（Ｓ）異性体。
この工程および次の２つを，［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９４，５０（３１），９４５７．］に従って行なう。上の工程の化合物１０ｇを１２０ｍｌのＴＨＦに溶解して、該溶液を氷浴上で冷却する。３．１７ｇの塩化リチウムを添加して、引き続いて、２．８ｇの水素化ホウ素ナトリウムおよび、徐々に、１７０ｍｌのＥｔＯＨを添加する。一晩、室温で攪拌した後、７０ｍｌの１Ｍ  ＫＨＳＯ4をゆっくり添加して、混合物をほとんど乾固するまで濃縮する。濃縮物をクロロホルムおよび１Ｍ  ＫＨＳＯ4で希釈して、次いで、クロロホルムで抽出する。抽出物を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥して、次いで、蒸発乾固して、８．６５ｇの所望の化合物を得る。
Ｃ）メタンスルホン酸２−アミノ−３−フェニルプロピル、（Ｓ）異性体。
上の工程の化合物７．５ｇを４０ｍｌのピリジンに溶解して、混合物を氷浴上で冷却する。３．３ｍｌの塩化メシルを１５分間にわたって添加して、混合物を、次いで、２時間室温で攪拌しながら放置する。１５ｍｌの水を５分間にわたって添加して、媒質を、次いで、エーテルで希釈して、１Ｍ  ＫＨＳＯ4で（２回）、水で、次いで、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。その結果の溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥して、次いで、蒸発乾固して、９．２ｇの所望の化合物を得る。
α25D＝−２４．３°（ｃ＝１；ＭｅＯＨ）
Ｄ）３−（Ｎ−Ｂｏｃ）アミノ−４−フェニルブチロニトリル、（Ｓ）異性体。
上の工程の化合物９．０５ｇと７．３ｇの１８−クラウン−６クラウンエーテルおよび１２０ｍｌのＤＭＳＯを含有する溶液を調製して９ｇのシアン化カリウムを氷浴中で攪拌しながら添加する。５０℃で５時間、加熱した後、混合物を冷却して、６００ｍｌのＥｔ2Ｏを、次いで、添加する。この混合物を水で（３回）、次いで、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。その結果の溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥して、次いで、蒸発乾固して、６．５８ｇの所望の化合物を得る。
Ｅ）３−アミノ−４−フェニルブチル酸塩酸、（Ｓ）異性体。
この工程を、［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９０，３１，５１５３．］に従って行なう。上の工程の化合物４．１ｇを５０ｍｌの６Ｎ  ＨＣｌに懸濁して、混合物を５時間、還流する。それを濃縮して、純粋な所望の化合物の第一の収穫を得る。蒸発乾固により、ＮＨ4Ｃｌが混ざった１．４ｇの所望の化合物の第二の収穫を得る。サンプルを（Ｂｏｃ）2Ｏで処理して、その旋光性を測定する。
α25D＝−１７°（ｃ＝１；ＭｅＯＨ）
文献値：α25D＝−１６°（ｃ＝１；ＭｅＯＨ）
調製例２．２１
トリフルオロ酢酸３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸、（Ｓ）異性体。
本調製例は２．１９に記載のものと、Ｄ（＋）−メントールを使用する以外は同一である。
調製例３．１
３−フェニル−３−（２，４，６−トリクロロベンゼンスルホンアミド）プロピオン酸。
１．１５ｇの３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸を２５ｍｌのジオキサンに溶解して、５ｍｌのジオキサン中の７ｍｌの１Ｎ  水酸化ナトリウムおよび１．９５ｇの塩化２，４，６−トリクロロベンゼンスルホニルを徐々に添加して、そして、１Ｎ  水酸化ナトリウムの添加によってｐＨを１０．５−１１に保持する。２時間、室温で攪拌した後、混合物を１００ｍｌの水で希釈して、２回ＥｔＯＡｃで抽出して、６Ｎ  ＨＣｌの添加によって、ｐＨ＝２に酸性化する。生成した固体を排出して、水で洗浄して、４０℃で乾燥する。２．０９ｇの所望の生成物を得る。ｍ．ｐ．＝２１８−２１９℃。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ＋ＴＦＡ）：２．６０−２．９５：ｍｔ：２Ｈ；４．７５：ｑ：１Ｈ；７．１０−７．３０：ｍ：５Ｈ；７．６０：ｓ：２Ｈ；８．８５：ｄ：１Ｈ．
調製例３．２
３−（ナフト−２−イルスルホンアミド）−３−フェニルプロピオン酸。
４．１３ｇの３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸を１００ｍｌのジオキサンに溶解して、５ｍｌのジオキサン中の２５ｍｌの１Ｎ  水酸化ナトリウムおよび５．６ｇの塩化２−ナフタレンスルホニルを一部づつ添加して、その間、１Ｎ  水酸化ナトリウムの添加によってｐＨを１０．５−１１に保持する。２時間、室温で攪拌した後、混合物を４００ｍｌの水で希釈して、２Ｎ  ＨＣｌの添加して、ｐＨ＝２を得る。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出して、抽出物をＫＨＳＯ4／Ｋ2ＳＯ4緩衝液で洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥して蒸発乾固する。残渣をヘプタンからトリチュレートして、生成物をデカンテーションによって単離して、次いで、真空下で乾燥する。７．３３ｇの所望の化合物を得る。ｍ．ｐ．＝１２６−１２９℃。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ＋ＴＦＡ）：２．５５−２．７０：ｍｔ：２Ｈ；４．７０：ｔ；１Ｈ；６．８５−８．１５：ｍ：１２Ｈ．
調製例３．３
２−ヒドロキシ−３−（ナフト−２−イルスルホンアミド）−３−フェニルプロピオン酸。
この化合物を［Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．，Ｆｒａｎｃｅ，１９４０，５９３−６０３］に従って調製される。
調製例３．１および３．２に記載の手順に従って、調製例２で得られた化合物および塩化２−ナフタレンスルホニルから出発して、下の表４に記載の酸を得る。
0004086316.tif 000029
上記の酸をＮ−ヒドロキシスクシンイミドの作用によって、ＤＣＣの存在下、ＤＭＦ中で転化する。
0004086316.tif 000030
調製例３．１２
３−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（ナフト−２−イルスルホンアミド）プロピオン酸。
１．１ｇの３−アミノ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸塩酸を［Ｊ．Ａｇｒｉｃ，Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍ．，１９７７，２５，９６５］に従って調製して、２５ｍｌのジオキサンに溶解して、１０ｍｌの１Ｎ  ＮａＯＨを添加する。１．１２ｇの塩化２−ナフタレンスルホニルを徐々に添加して、その間、ｐＨを１Ｎ  ＮａＯＨの添加によって１１．５−１２に保持する。２時間、室温で攪拌した後、反応媒質を水で希釈して、ＥｔＯＡｃで洗浄（２回）して、次いで、６Ｎ  ＨＣｌの添加によってｐＨ＝１．５−２に酸性化する。生成した白色沈殿を排出して、水で洗浄して、乾燥して０．８２ｇの所望す生成物を得る。ｍ．ｐ．＝１９０−２００℃。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：２．５０−３．２０：ｍｔ：２Ｈ；４．８０：ｍｔ：１Ｈ；６．９５−８．３０：ｍ：１１Ｈ；８．７５：ｓ：１Ｈ．
調製例３．１３
３−フェニル−３−（キノル−２−イルスルホンアミド）プロピオン酸。
Ａ）塩化２−キノリンスルホニル。
３．２ｇの２−メルカプトキノリンを０．１５６ｇの三塩化鉄を含有する４０ｍｌの水に懸濁する。混合物を氷浴中で冷却して、次いで、塩素を１時間、４℃で通気する。混合物を溶媒蒸発して、次いで、残渣を最小量の水に溶かして、生成物を排出して、乾燥して２．３０ｇの所望の化合物を乾燥体として得る。
Ｂ）３−フェニル−３−（キノル−２−イルスルホンアミド）プロピオン酸。
上の工程で調製した化合物１．６５ｇを４０ｍｌのジオキサンに溶解して、２０ｍｌの１Ｎ  ＮａＯＨを添加して、一緒に２．２７ｇの３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸を一部づつ添加して、その間、ｐＨを１０に保持する。混合物を１８時間、室温で攪拌しながら放置して、次いで、蒸発乾固する。残渣をＤＣＭ／Ｈ2Ｏ混合溶媒に溶かして、静置した後、層を分別して、有機層を水で抽出する。ＨＣｌの添加によって、ｐＨ＝１に酸性化を行って、次いで、生成物を排出して、ＭｇＳＯ4上で乾燥して１．９ｇの所望の化合物を得る。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ＋ＴＦＡ）：２．４−２．９：ｍ：２Ｈ；４．９：ｍｔ：１Ｈ；６．９−７．１：ｍｔ：３Ｈ；７．２：ｄ：２Ｈ；７．７−８．１：ｍ：５Ｈ；８．４：ｄ：１Ｈ；８．８：ｄ：１Ｈ．
調製例３．１４
３−フェニル−３（キノル−８−イルスルホンアミド）プロピオン酸。
この化合物を上記の手順に従って塩化８−キノリンスルホニルから出発して、調整する。
調製例３．１５
３−（３−イソプロピルオキシフェニル）−３−（ナフト−２−イルスルホンアミド）プロピオン酸。
調製例２．７の化合物１．３ｇを２０ｍｌのジオキサンに懸濁して、２Ｎ  ＮａＯＨで、次いで、１Ｎ  ＮａＯＨで処理して、混合物をｐＨ＝１２にする。１．１３ｇの塩化２−ナフタレンスルホニルを一部づつ添加して、その間、１Ｎ  ＮａＯＨの添加によってｐＨを１０．５−１１．５に保持する。混合物を２時間、室温で攪拌しながら放置して、次いで、水で希釈して、ＥｔＯＡｃで洗浄して、次いで、２Ｎ  ＨＣｌの添加によってｐＨ＝２に酸性化する。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出して、次いで、ＫＨＳＯ4／Ｋ2ＳＯ4緩衝液および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。その結果の溶液をＮａＳＯ4上で乾燥して、濃縮して９００ｍｇの所望の化合物を得る。ｍ．ｐ．＝１２６℃。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：０．９５：ｄ：６Ｈ；２．４０−２．５５：ｍｔ：２Ｈ；４．１０：ｔｑ：１Ｈ；４．６０：ｄｑ：１Ｈ；６．２０−８．０５：ｍｔ：１１Ｈ；８．３０：ｄ：１Ｈ；１２．２０：ｂｓ：１Ｈ．
上の調製例に記載の手順に従い、調製例２．８ないし２．１５の化合物を出発原料として用い、下の表６に記載の化合物を調製する。
0004086316.tif 000031
上記の酸（調製例３．１５ないし３．２３）をＮ−ヒドロキシスクシンイミドの作用によって、ＤＣＣの存在下、ジオキサン中で転化する。得られた化合物を下の表７に記載する。
0004086316.tif 000032
調製例３．３３
３−（３，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド）−３−フェニルプロピオン酸。
Ａ）塩化３，４−ジクロロフェニルベンゼンスルホニル。
５．４ｇの（３，４−ジクロロ）チオフェノールを６０ｍｌの水に懸濁する。０．２３４ｇのＦｅＣｌ3を添加して、塩素を１時間、１０℃より下の温度で通気する。混合物を溶媒蒸発して、排出して、水で洗浄して、次いで、共沸エントレインメント（ａｚｅｏｔｒｏｐｉｃ  ｅｎｔｒａｉｎｍｅｎｔ）によって乾燥して６．７ｇの所望の化合物を得る。
Ｂ）３−（３，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド）−３−フェニルプロピオン酸。
次いで、調製例３．１の手順に従って工程を行ない、所望の化合物を得る。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：２．５−２．９：ｍ：２Ｈ；４．６−４．８：ｑ：１Ｈ；７．１：ｓ：５Ｈ；７．５−７．７：ｍｔ：３Ｈ；８．７：ｄ：１Ｈ；１２．４：ｓ：１Ｈ．
調製例３．３４
３−（５，６，７，８−テトラヒドロナフト−２−イルスルホンアミド）−３−フェニルスルホン酸。
Ａ）５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホン酸ナトリウム。
３．９ｇの１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンを１０ｍｌの無水ＣＣｌ4に０℃で溶解する。１０ｍｌのＣＣｌ4中のジオキサン、引き続いて、６．１ｍｌの無水硫酸を添加する。混合物を１８時間、室温で、次いで、３時間、８０℃で攪拌しながら放置する。水／氷混合液を添加して、その結果の混合物をエーテルで抽出する。水層を５Ｎ  ＮａＯＨの添加によってｐＨ＝６．５にする。生成物を排出して、Ｎａ2ＳＯ4上で、次いで、共沸エントレインメントによって乾燥する。１０．６ｇが得られた。
Ｂ）塩化５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホン酸。
上の工程で得られた２ｇのスルホン酸塩を５ｇの五塩化リンと混合して、混合物を６時間還流する。それを溶媒蒸発して、水／氷混合液上に注ぎ、次いで、ＤＣＭで抽出して、Ｎａ2ＳＯ4上および溶媒蒸発で乾燥して１．５ｇの所望の化合物を得る。
Ｃ）３−（５，６，７，８−テトラヒドロナフト−２−イルスルホンアミド）−３−フェニルプロピオン酸。
次いで、調製例３．１の手順に従って工程を行ない、所望の化合物を得る。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．６−１．８：ｍ：４Ｈ；２．５−２．８：ｍ：６Ｈ；４．５−４．７：ｄｄ：１Ｈ；７−７．２：ｍ：７Ｈ；７．３：ｄ：１Ｈ；８．１：ｄ：１Ｈ；１２．３：ｓ：１Ｈ．
調製例３．３５
１−（ナフト−２−イルスルホンアミド）インダン−２−カルボン酸。
Ａ）メチル（１−オキソ）インダン−２−カルボキシラート。
［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９７０，６５０］に従って、反応を行う。６．７５ｇの水素化ナトリウムを油中８０％にて懸濁した液および１２０ｍｌのベンゼン中４５ｇの炭酸メチルを一緒に混合する。１００ｍｌのベンゼンに溶解した１１．９ｇの１−インダノンを６０℃で１時間半にわたって添加して、次いで、混合物を還流する。１時間後、ベンゼンを蒸留除去する。キシレンを添加して、混合物を再び還流する。１時間後、それを冷却して、３０ｍｌのＡｃＯＨを添加して、その結果の混合物を３０ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌを含有する２００ｍｌの水／氷混合液上に注ぐ。不溶物質をろ過によって除去して、ろ液をＥｔ2Ｏで抽出する。抽出物を水、飽和ＮａＨＣＯ3、水、飽和ＮａＣｌで洗浄して次いで、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥する。生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１．３、ｖ／ｖ）で溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付して、３．０５ｇの所望の化合物を得る。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：３．２５−３．５０：ｍｔ：２Ｈ；３．７０：ｄｓ：３Ｈ；４．８５−４．９０：ｍｔ：１Ｈ；７．４０−７．８０：ｍ：４Ｈ．生成物は、部分的にエノール体であるため多重シグナルである。
注釈：ベンゼンおよびキシレンの替わりにＴＨＦを用いると、より良い収率が得られる。（３０％の替わりに６７％）
Ｂ）メチル１−ヒドロキシイミノインダン−２−カルボキシラート。
［Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７４，１１，９８２］に従って、反応を行う。９ｍｌのＭｅＯＨ中の上の工程の化合物３．０４ｇを１０分間にわたって、３ｍｌの水中の２．２１ｇの酢酸ナトリウムおよび３．１ｇのヒドロキシルアミン塩酸に添加する。次いで、混合物を１時間３０分還流して、その後、冷却してＥｔＯＡｃで抽出する。抽出物を水、３／４飽和ＮａＨＣＯ3溶液、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。ＥｔＯＡｃを蒸発除去した後、３．２８ｇの所望の化合物を固体状で得る。
Ｃ）メチル１−アミノインダン−２−カルボキシラート塩酸。
上の工程の化合物３．２７ｇを８０ｍｌのＥｔＯＨに溶解して、１．２ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ、引き続いて、２０ｍｌの１Ｍ  塩酸エタノールを添加して該混合物を水素加圧下（５バール）、室温で一晩、攪拌しながら放置する。触媒をろ別して、ろ液を真空下で濃縮して、次いで、残渣をＥｔＯＡｃおよび水に溶かす。層を静置した後、水を分別して、次いで、２Ｎ  ＮａＯＨの添加によってｐＨ＝８．５にする。この層をＥｔＯＡｃで抽出して、水、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥して溶媒蒸発する。残渣を２０ｍｌのＭｅＯＨおよび６ｍｌの２．５Ｎ  ＨＣｌに溶かす。混合物を真空下で濃縮して、次いで、残渣をＥｔ2Ｏからトリチュレートする。２．７１ｇの所望の化合物を粉末状で得る。
Ｄ）メチル１−（２−ナフタレンスルホンアミド）インダン−２−カルボキシラート。
上の化合物０．９１ｇを１０ｍｌのクロロホルムに入れ、次いで、０．９５ｇの塩化２−ナフタレンスルホニルを一部づつ添加して、引き続いて、０．６８ｍｌのＤＩＰＥＡを一部づつ添加して混合物をｐＨ＝７−８に保持する。３時間後、反応媒質をＥｔＯＡｃで抽出して、次いで、０．０５Ｎ  ＮａＯＨ、０．２５Ｎ  ＨＣｌ、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。０．９９ｇの所望の化合物を薄もも色固体で得る。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ＋ＴＦＡ）：２．８０−３．３０：ｍｔ：２Ｈ；３．４０：ｓ：３Ｈ；３．５０：ｑ：１Ｈ；５．１０：ｄ：１Ｈ；６．４０−８．５０：ｍｔ：１１Ｈ．
Ｅ）１−（ナフト−２−イルスルホンアミド）インダン−２−カルボン酸。
上の工程の化合物０．９８ｇを１０ｍｌのＭｅＯＨに入れ、１ｍｌの８．３６Ｎ  ＫＯＨを添加して、混合物を５０℃で３時間加熱して、次いで、さらに０．２５ｍｌの８．３６Ｎ  ＫＯＨを添加する。２時間後、媒質を水およびＥｔＯＡｃの添加によって希釈して、１Ｎ  ＨＣｌの添加によって、ｐＨを２．５にする。層を静置した後、有機層を分別して、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄して、次いで、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥して溶媒蒸発する。０．８０ｇの所望の化合物を泡状で得る。
調製例３．３６
［２−（２−ナフタレンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリル］酢酸。
１．９１ｇの（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−イソキノリル）酢酸（調製例２．１８）を２５ｍｌのジオキサンに懸濁して、１０ｍｌの１Ｎ  ＮａＯＨを添加して、引き続いて、２．３ｇの塩化２−ナフタレンスルホニルを一部づつ添加して、混合物を、１Ｎ  ＮａＯＨの添加によってｐＨ＝１０．５−１２に保持する。混合物を一定のｐＨで２時間、室温で攪拌し続ける。反応媒質を１００ｍｌの水で希釈して、次いで、２回、ＥｔＯＡｃで洗浄して、ＥｔＯＡｃの存在下、６Ｎ  ＨＣｌの添加によってｐＨ＝１．２にする。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出して、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥して蒸発乾固する。所望の化合物をヘプタンから結晶化して、排出して、ヘプタンで洗浄して次いで、乾燥して３．１４ｇを得る。ｍ．ｐ．＝１３２℃。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ＋ＴＦＡ）：２．４０−２．８０：ｍ：４Ｈ；３．４０−３．９０：ｍ：２Ｈ；５．４５：ｔ：１Ｈ；６．９０−７．２０：ｍ：４Ｈ；７．５０−８．４０：ｍ：７Ｈ．
調製例３．３７
上の酸の２，５−ジオキソ−１−ピロリジニルエステルをＮＳｕＯＨの作用によって、ＤＣＣの存在下、ジオキサン中で調製する。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ＋ＴＦＡ）：２．５０−２．７０：ｍ：２Ｈ；２．７５：ｓ：４Ｈ；３．１０−３．３５：ｍｔ：２Ｈ；３．５０−３．８０：ｍｔ：２Ｈ；５．５０：ｔ：１Ｈ；６．８０−８．４０：ｍ：１１Ｈ．
調製例３．３８
３−（２−ナフタレンスルホンアミド）−３−フェニルプロピオン酸、（Ｒ）異性体。
工程２．１９の化合物２ｇを７．２ｍｌの２Ｎ  ＮａＯＨ存在下、３０ｍｌのジオキサンに入れる。１．６ｇの塩化２−ナフタレンスルホニルを一部づつ添加して、その間、混合物を、１Ｎ  ＮａＯＨの添加によってｐＨ＝１０．５−１１．５に保持する。２時間、室温で攪拌後、混合物を１００ｍｌの水の添加によって希釈して、次いで、ＥｔＯＡｃで洗浄する（数回）。水層をＥｔＯＡｃで希釈して、次いで、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝２．２まで処理する。その結果の混合物をＥｔＯＡｃで抽出して、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥して蒸発乾固する。所望の化合物をヘプタンから結晶化して、排出して、ヘプタンで洗浄して次いで、乾燥する。２．２ｇを得る。ｍ．ｐ．＝１２３−１２６℃。
α25D＝＋６７．９°（ｃ＝１；ＭｅＯＨ）
調製３．３９
２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル３−（２−ナフタレンスルホンアミド）−３−フェニルプロピオナート、（Ｒ）異性体。
３５ｍｌのジオキサン中の上の化合物２ｇおよび６５７ｍｇのＮ−ヒドロキシスクシンイミドの溶液を調製して、１０ｍｌのジオキサン中の１．２４ｇのＤＣＣＩを徐々に添加する。５時間、室温で攪拌後、ＤＣＵを排出して、アセトンで洗浄して、ろ液を次いで、蒸発乾固する。残渣をイソプロパノールに溶かす。結晶化した生成物を排出して、Ｅｔ2Ｏで洗浄して、次いで、乾燥する。２．１８ｇの所望の化合物を得る。
調製例３．４０および３．４１
上記の２つの調製例と同様にして工程を行って、調製例２．２１の化合物から出発して、３−（２−ナフタレンスルホンアミド）−３−フェニルプロピオン酸、（Ｓ）異性体およびその２，５−ジオキソ−１−ピロリジニルエステルを得る。
調製例３．４２
３−（４−クロロフェニル）−３−（２−ナフタレンスルホンアミド）プロピオン酸、（Ｒ）異性体。
Ａ）３−（４−クロロフェニル）−３−（フェニルアセトアミド）プロピオン酸。
９．６ｇの３−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸を２００ｍｌのジオキサンおよびｐＨ＝１０．５−１１．５を達成するための約５０ｍｌの１Ｎ  ＮａＯＨに溶解する。媒質を＋５℃に冷却して、次いで、６．３４ｍｌの塩化フェニルアセチルを徐々に添加して、その間、混合物をｐＨ＝１０．５−１１．５および＋５℃および＋１０℃の間の温度に保持する。攪拌を１時間半続けて、次いで、媒質を半分に濃縮して５００ｍｌの水で希釈する。その結果の混合物を２回、ＥｔＯＡｃで洗浄して、次いで、６Ｎ  ＨＣｌの添加によって、ｐＨ＝１−２に酸性化する。固体を排出して、水で洗浄して、乾燥して１４ｇの所望の化合物を得る。
Ｂ）３−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸、（Ｒ）異性体。
［Ｓｙｎ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９３，３３９］に従って、この工程を行う。上の工程の化合物１６．８ｇを３００ｍｌの水に懸濁して、１Ｎ  ＮＨ4ＯＨを、ｐＨ＝７．５を得られるまで添加する。０．６ｍｌのシグマペニシルアミダーゼ▲Ｒ▼を添加して、混合物を７２時間、４０℃で攪拌しながら放置する。所望の化合物が沈殿する。それを排出して、水およびアセトンで洗浄して、次いで、４０℃で乾燥する。２．８ｇを得る。
α25D＝−５°（ｃ＝１；１Ｎ  ＨＣｌ）
Ｃ）３−（４−クロロフェニル）−３−（ナフタレンスルホンアミド）プロピオン酸、（Ｒ）異性体。上の工程で得られた化合物１ｇを１５ｍｌのジオキサンおよび５ｍｌの１Ｎ  ＮａＯＨに溶解して、ｐＨ＝１０．５−１１．５を達成する。１．１５ｇの塩化２−ナフタレンスルホニルを徐々に添加して、その間、ｐＨを一定に保持する。２時間、室温で攪拌した後、媒質を等容量の水の添加によって希釈して、次いで、２回、ＥｔＯＡｃで洗浄する。媒質を６Ｎ  ＨＣｌの添加によってｐＨ＝１．３に酸性化する。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出して、抽出物を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する（数回）。その結果の溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥して蒸発乾固して、次いで、所望の化合物をヘプタンから結晶化する。１．３１ｇを得る。
α25D＝＋９２°（ｃ＝１；ＭｅＯＨ）
調製例３．４３
上の酸の２，５−ジオキソ−１−ピロリジニルエステルを通常の技術に従って調製する。
調製例３．４４
４−フェニル−３−（２−ナフタレンスルホンアミド）ブタン酸、（Ｓ）異性体。
調製例２．２０の化合物１．０８ｇを３０ｍｌのジオキサンおよび１０ｍｌの水に溶解する。１０Ｎ  ＮａＯＨを添加してｐＨ＝１４を達成して、次いで、１．１３ｇの塩化２−ナフタレンスルホニルを一部づつ添加して、その間、混合物をｐＨ＝１０．５−１１．５に保持する。攪拌を２時間続けて、次いで、混合物を水で希釈して、ＥｔＯＡｃで洗浄する。それを再びＥｔＯＡｃで希釈して、２Ｎ  ＨＣｌの添加によってｐＨ＝２に酸性化して、ＥｔＯＡｃで抽出する。抽出物を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄（数回）して、次いで、乾燥して蒸発乾固する。ヘプタンの添加により、所望の化合物が結晶化する。１．２５ｇを得る。
α25D＝−２６．８°（ｃ＝１；ＭｅＯＨ）
調製例３．４５
上の酸の２，５−ジオキソ−１−ピロリジニルエステルを通常の技術を用いて調製する。
調製例３．４６
（２Ｓ，４Ｒ）  （４−（ベンジルオキシ）１−（２−ナフタレンスルホニル）−２−ピロリジニル）酢酸。
Ａ）４−（ヒドロキシ）−１−（２−ナフタレンスルホニル）−２−ピロリジン−２−カルボン酸。
２．６２ｇの（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシプロリンを、５．９ｇのＮａ2ＣＯ3および５．２１ｇの塩化２−ナフタレンスルホニルを含有する１５ｍｌの水に溶解する。１８時間室温で激しく攪拌した後、混合物を排出して、次いで、ろ液をｐＨ＝１
に酸性化する。その結果の混合物を再び排出して、水で洗浄して、乾燥して４．１ｇの所望の化合物を得る。
Ｂ）４−（ベンジルオキシ）−１−（２−ナフタレンスルホニル）−２−ピロリジニル酢酸
上の工程の化合物１ｇを２０ｍｌのＤＭＦに０℃で窒素雰囲気下で溶解する。０．２０４ｇの水素化ナトリウム（油中８０％）を添加して、次いで、混合物を１時間０℃で、３０分間室温で攪拌しながら放置する。混合物を０℃に冷却して、次いで、１０ｍｇの１６−クラウン−６クラウンエーテルおよび０．９２１ｍｌの臭化ベンジルを添加する。混合物を１時間、０℃で、次いで、１８時間、５０℃で攪拌しながら放置して、１０ｍｌの１Ｎ  ＮａＯＨを添加する。１８時間、室温で攪拌した後、混合物を水で希釈して、次いで、エーテルで抽出して、１Ｎ  ＨＣｌの添加によってｐＨ＝２に酸性化する。その結果の混合物をＥｔＯＡｃで抽出して、抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥して溶媒蒸発して０．８ｇの所望の化合物を得る。
Ｃ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−１−（２−ナフタレンスルホニル）ピロリジン。
上の工程の化合物２．８ｇを２０ｍｌのＴＨＦに溶解する。１．１２ｍｌのＥｔ3Ｎおよび０．９６８ｍｌのクロロギ酸メチルを３０分間にわたって室温で添加して、引き続いて、５ｍｌの水中の０．７６２ｇの水素化ホウ素ナトリウムを添加する。２０時間、室温で攪拌した後、混合物を溶媒蒸発して、残渣を２０ｍｌの水に溶かして、１Ｎ  ＨＣｌの添加によってｐＨ＝３に酸性化する。生成物を排出して、水で洗浄して、乾燥して、次いで、ＥｔＯＡＣ／ヘキサン混合溶媒から沈殿して、１．９ｇの所望の化合物を得る。
Ｄ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジルオキシ−２−メシルオキシメチル−１−（２−ナフタレンスルホニル）ピロリジン。
上の工程の化合物３ｇを１００ｍｌのＤＣＭに０℃で溶解して、１．２８ｍｌのＥｔ3Ｎ、次いで、０．７２ｍｌの塩化メシルを添加する。３０分間、０℃で攪拌した後、さらに１．２８ｍｌのＥｔ3Ｎ、次いで、０．７２ｍｌの塩化メシルを添加して、その後、混合物を３０分間、０℃で攪拌しながら放置する。それを冷却しながら、ＫＨＳＯ4／Ｋ2ＳＯ4で洗浄して、次いで、不溶物質をろ別して、ろ液を乾燥して溶媒蒸発する。残渣をＥｔ2Ｏに溶かして、さらに精製することなく、次の工程で用いる。
Ｅ）（２Ｓ，４Ｒ）  ４−ベンジルオキシ−２−シアノメチル−２−（２−ナフタレンスルホニル）ピロリジン。
上の工程の生成物を５０ｍｌのＤＭＳＯに溶解して、２ｇの１０−クラウン−６クラウンエーテルを添加して、混合物を氷浴上で冷却する。次いで、５ｇのシアン化カリウムを添加して、混合物を４時間、５０℃で加熱する。媒質を２５０ｍｌのＥｔＯＡｃで希釈して、次いで、水で洗浄して、乾燥して溶媒蒸発する。残渣をエーテルに溶かす。所望の化合物を結晶化して、１．７ｇを得る。
Ｆ）エチル（２Ｓ，４Ｒ）  （４−（ベンジルオキシ）−１−（２−ナフタレンスルホニル）−２−ピロリジニル）アセタート。
上の工程の化合物１．６ｇを５０ｍｌのＨＣｌ−飽和エタノールに０℃で溶解する。混合物を４８時間、＋４℃で攪拌しながら放置して、次いで、溶媒蒸発する。残渣をＥｔＯＨに溶かして溶媒蒸発（２回）して、次いで、Ｅｔ2Ｏに溶かして溶媒蒸発（２回）する。２０ｍｌの沸騰水を添加して、次いで、数ｍｌのジオキサン／ＥｔＯＨ混合溶媒を添加してそれを均一化する。溶液を１５分間、１００℃で加熱する。この混合物を溶媒蒸発して、残渣をジオキサンに溶かして、次いで、１Ｎ  ＮａＯＨの添加によってｐＨ＝６に中性化する。溶液をさらに精製することなく、次の工程で用いる。
Ｇ）（２Ｓ，４Ｒ）  （４−ベンジルオキシ）−１−（２−ナフタレンスルホニル）−２−ピロリジニル）酢酸。
２．４ｍｌの５Ｎ  ＮａＯＨを上の工程の溶液に添加して、混合物を５０℃で３０分間加熱する。溶媒を蒸発除去して、次いで、残渣を濃ＨＣｌの添加によってｐＨ＝３に酸性化する。生成物を排出して、水で洗浄して、乾燥して１．４４ｇの所望の化合物を得る。
調製例４．１
Ａ）Ｎ−（２−（４−（３，４−ジヒドロイミダゾル−２−イル）フェニル）−１−（（１−ピロリジニル）カルボニル）エチル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（Ｎ−Ｂｏｃ）アミドプロピオンアミド。
１．０９ｇの１−［２−アミノ−３−（４−（３，４−ジヒドロイミダゾール−２−イル）フェニルプロピオニル］ピロリジン二塩酸を１５ｍｌのＤＭＦに溶解して、３５０μｌのＥｔ3Ｎを添加して、混合物を数分間、攪拌して、８３５ｍｇの３−（（Ｎ−Ｂｏｃ）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸（調製例２．６で得た）および５１５ｍｇのＤＣＣを添加する。３時間、攪拌した後、混合物を蒸発乾固して、次いで、残渣をメタノールに溶かす。ＤＣＵを排出して、ろ液を半分に濃縮して、アセトンで希釈する。この混合物をろ過して、次いで、蒸発乾固する。残渣をクロロホルム／メタノール混合溶媒（１００／２．５ないし１００／２０；ｖ／ｖ）で溶出するクロマトグラフィーに付す。
Ｂ）Ｎ−（２−（４−（３，４−ジヒドロイミダゾール−２−イル）フェニル）−１−（（１−ピロリジニル）カルボニル）エチル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アミノプロピオンアミド。
上の工程で得られた粗生成物を、ジオキサンおよび充分量のＭｅＯＨ中の４Ｎ  ＨＣｌの溶液２０ｍｌに入れ、完全に溶解する。室温で１時間後、混合物を蒸発乾固して、残渣をエーテルから２回、トリチュレートして、次いで、排出して、エーテルで洗浄して、ＫＯＨの存在下、真空下で乾燥する。２２５ｍｇの所望の化合物を得る。
調製例４．２
トリフルオロ酢酸Ｎ−［２−（４−シアノフェニル）−１−（（１−ピロリジニル）カルボニル）エチル］−３−フェニル−３−アミノプロピオンアミド、（Ｒ，Ｒ）異性体。
Ａ）Ｎ−［２−（４−シアノフェニル）−１−（（１−ピロリジニル）カルボニル）エチル］−３−フェニル−３−（Ｎ−Ｂｏｃ）アミノプロピオンアミド、（Ｒ，Ｒ）異性体。
調製例２．１９、工程Ｂで得られた酸の２，５−ジオキソ−１−ピロリジニルエステルを調製する。この化合物８００ｍｇを、１５ｍｌのアセトニトリルおよび３８０μｌのＤＩＰＥＡ中の調製例１．１３の化合物７９０ｍｇを含有する混合物に混合する。混合物を数時間、攪拌しながら放置して、次いで、一晩、室温で放置する。媒質を蒸発乾固して、残渣をＫＨＳＯ4／Ｋ2ＳＯ4に溶かし、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄して、次いで、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥して蒸発乾固する。１．１ｇの所望の化合物が得られ、この化合物をヘプタンから結晶化する。
Ｂ）トリフルオロ酢酸Ｎ−［２−（４−シアノフェニル）−１−（（１−ピロリジニル）カルボニル）エチル］−３−フェニル−３−アミノプロピオンアミド、（Ｒ，Ｒ）異性体。
上の工程の化合物１ｇを６ｍｌのＤＣＭに溶解して、次いで、６ｍｌのＴＦＡを添加して、３５分間、室温で攪拌しながら放置する。反応媒質を蒸発乾固して、残渣をイソプロパノールに再溶解して、次いで、溶媒蒸発して、残渣をＥｔ2Ｏからトリチュレートして、生成物を排出して、乾燥して０．８８ｇの所望の化合物を得る。
実施例１
0004086316.tif 000033
調製例４．１の化合物２１０ｍｇを１０ｍｌのジオキサンおよび５ｍｌの水に溶解して、１Ｎ  水酸化ナトリウムを添加して、ｐＨ＝９．５を達成する。８４ｍｇの塩化２−ナフタレンスルホニルを３回添加して、その間、０．５Ｎ  水酸化ナトリウムの添加によって、混合物をｐＨ＝９−９．５に保持する。一晩、室温で放置した後、媒質を水で希釈して、１Ｎ  ＨＣｌの添加によって、ｐＨ＝２．５に酸性化する。生成した固体をメタノールで溶出するセファデックス▲Ｒ▼ＬＨ２０上のクロマトグラフィーに付す。所望の化合物を含有する画分を濃縮して、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液で処理して、次いで、蒸発乾固する。残渣をエーテルに溶かして、排出して、乾燥する。４１ｍｇの所望の化合物を得る。
ＭＨ+：６９２：ジクロロ同位体プロファイル
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ＋ＴＦＡ）：１．４０−１．７０：ｍ：４Ｈ；２．５０−３．４０：ｍ：８Ｈ；４．００：ｄｓ：４Ｈ；４．４５−４．７０：ｍ：２Ｈ；６．６０−８．００：ｍ：１４Ｈ．
実施例２
0004086316.tif 000034
調製例１．１の化合物７１５ｍｇ、１５ｍｌのＣＨ3ＣＮ、２５０μｌのトリエチルアミン、調製例３．２の化合物７１０ｍｇおよび４５０ｍｇのＤＣＣを一緒に混合して、５時間、室温で攪拌しながら放置する。混合物を蒸発乾固して、残渣をアセトンに溶かして、ＤＣＵを排出して、次いで、ろ液を再び蒸発乾固する。残渣をエーテルからトリチュレートして、次いで、生成物をデカンテーションを数回することによって単離する。それをＰ2Ｏ5存在下、真空下で乾燥して、６１０ｍｇの所望の化合物を得る。ｍ．ｐ．＝１９５−２００℃。
ＮＭＲ（ＤＭＡＳＯ＋ＴＦＡ）：１．４０−１．７０：ｍ：４Ｈ；２．３０−３．４０：ｍ：８Ｈ；４．４０−４．６０：ｍ：および４．６０−４．７０：ｍ：２Ｈ；６．７５−８．１５：ｍ：１６Ｈ．
Ｂ）
上の工程で得られた生成物６１０ｍｇを、塩酸で飽和したエタノールの溶液２０ｍｌに、０℃で溶解する。一晩、冷蔵庫中で放置した後、混合物を蒸発乾固して、次いで、残渣をＫＯＨ存在下、真空下で乾燥する。得られ生成物を２５ｍｌの無水エタノールで希釈して、次いで、２ｍｌのＥｔＯＨ中１３４μｌのエチレンジアミンを数回添加する。一晩、室温で放置した後、混合物を蒸発乾固して、次いで、残渣をクロロホルム／メタノール混合溶媒（８５／１５；ｖ／ｖ）で溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付す。所望の化合物を含有する画分をまとめて、溶媒蒸発して、希塩酸エーテルに溶かす。排出して、ＫＯＨ存在下、真空下で乾燥した後、１８０ｍｇの所望の化合物を得る。
ＭＨ+：６２４
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ＋ＴＦＡ）：１．４０−１．８０：ｍ：４Ｈ；２．５５−３．４５：ｍ：８Ｈ；４．００：ｓ：４Ｈ；４．５５：ｂｔ：および４．７０：ｂｔ：２Ｈ；６．７０−８．２０：ｍ：１６Ｈ．
実施例３
0004086316.tif 000035
Ａ）
実施例２、工程Ａで得られた化合物８００ｍｇを無水ＥｔＯＨ中のＨＣｌ飽和溶液２０ｍｌに溶解する。一晩、冷蔵庫中で放置した後、混合物を蒸発乾固して、次いで、残渣をＫＯＨ存在下、真空下で乾燥する。残渣を３０ｍｌの無水ＥｔＯＨに溶解して、１７５μｌのＥｔ3Ｎ、引き続いて、３５０ｍｇのＮ−Ｂｏｃ−（４−アミノメチル）ベンジルアミンを添加する。室温で４８時間後、混合物を蒸発乾固して、次いで、残渣をＭｅＯＨで溶出するセファデックス▲Ｒ▼ＬＨ２０上のクロマトグラフィーに付す。２種の異なる化合物を含有する２画分を得る。１つ目（画分１、５７０ｍｇ）に関して、アミジンは、基Ｒ8＝−４（（Ｎ−Ｂｏｃ）アミノメチル）ベンジルで１置換されていて、かつＲ6およびＲ7＝Ｈであって；他方（画分２、１５０ｍｇ）に関して、アミジンはＲ6＝Ｒ8＝−４（（Ｎ−Ｂｏｃ）アミノメチル）ベンジルで２置換されていて、かつＲ7＝Ｈである。
実施例４
0004086316.tif 000036
実施例３、工程Ａで得られた画分１の化合物５３５ｍｇを８ｍｌのＤＣＭに懸濁して、８ｍｌのＴＦＡを添加して、４０分間、室温で攪拌しながら放置する。媒質を蒸発乾固した後、残渣をエーテルからトリチュレートして、次いで、水酸化カリウム存在下、真空下で乾燥する。５２０ｍｇの所望の化合物を得る。
ＭＨ+：７１７
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ＋ＴＦＡ）：１．３０−１．７０：ｍ：４Ｈ；２．２０−３．３０：ｍ：８Ｈ；３．９０：ｓ：２Ｈ；４．４０−４．７０：ｍ：４Ｈ；６．８０−８．００：ｍ：２０Ｈ．
実施例５
0004086316.tif 000037
２０ｍｌのＤＭＦ中、調製例３．８の化合物９６０ｍｇを、調製例１．２の化合物８５２ｍｇおよび２８０μｌのＥｔ3Ｎと混合して、混合物を、Ｅｔ3Ｎの添加によってｐＨ＝７−７．５に調整する。一晩。攪拌した後、混合物を蒸発乾固して、次いで、残渣をメタノールに溶かして、メタノールで溶出するセファデックス▲Ｒ▼ＬＨ２０上のクロマトグラフィーに付す。生成物を含有する画分をまとめて、溶媒蒸発して、次いで、２０ｍｌのブタノール、１０ｍｌのＨＣおよび１０ｍｌの水に溶かす。攪拌して、静置によって層を分別した後、有機層を溶媒蒸発する。残渣をメタノールで溶出するセファデックス▲Ｒ▼ＬＨ２０上のクロマトグラフィーに付して、収集した画分に上と同じ処理を施す。１８０ｍｇの所望の化合物を得る。
ＭＨ+：６７４
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ＋ＴＦＡ）：１．００−１．７０：ｍ：４Ｈ；２．３０−３．２０：ｍ：８Ｈ；４．０５：ｄｓ：４Ｈ；４．５０：ｍｔ：および４．８０：ｍｔ：２Ｈ；７．０５−８．１０：ｍ：１８Ｈ．
実施例６
0004086316.tif 000038
実施例５と同様にして、調製例３．９および１．２の化合物から出発して、この化合物を得る。
ＭＨ+：６５８：モノクロロ同異体プロファイル
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ＋ＴＦＡ）：１．４０−１．７０：ｍ：４Ｈ；２．４０−３．３０：ｍ：８Ｈ；３．９０：ｄｓ：４Ｈ；４．４０−４．６５：ｍ：２Ｈ；６．７０−８．００：ｍ：１５Ｈ．
実施例７
0004086316.tif 000039
調製例１．２の化合物８８０ｍｇを１５ｍｌのＤＭＦおよび３００μｌのＥｔ3Ｎに溶解して、調製例３．１０の化合物１．１２ｇを添加して、混合物を５時間、室温で攪拌しながら放置する。媒質を蒸発乾固して、残渣を１Ｎ  ＨＣｌおよびブタノールの混合溶媒に溶かして、次いで、静置した後、上層を分別して、蒸発乾固する。残渣をＭｅＯＨで溶出するセファデックス▲Ｒ▼ＬＨ２０上のクロマトグラフィーに付す。かくして得られた生成物をブタノール中１Ｎ  ＨＣｌの溶液に溶かして、次いで、蒸発乾固して、残渣をエーテルからトリチュレートして、排出して、エーテルで洗浄して、乾燥して３３０ｍｇの所望の化合物を得る。
ＭＨ+：７３０
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ＋ＴＦＡ）：１．４５−２．２５：ｍ：４Ｈ；２．３０−３．３０：ｍ：８Ｈ；３．８５：ｓ：および３．９５：ｓ：４Ｈ；４．５０−４．７０：ｍ：４Ｈ；６．３５−８．００：ｍ：２０Ｈ．
実施例８
0004086316.tif 000040
［Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄｕｃ．，１９８７，６４，１０６２．］に従って、脱ベンジル化反応を行う。
２０ｍｌのメタノール中実施例７の化合物４２５ｍｇを、５０％の水を含有する５００ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃの存在下、１２０ｍｇのギ酸アンモニウムと混合する。２４時間還流した後、パラジウムをろ別して、メタノールで洗浄して、ろ液を蒸発乾固する。残渣をメタノールに溶解して、次いで、メタノールで溶出するセファデックス▲Ｒ▼ＬＨ２０上のクロマトグラフィーに付す。得られた生成物を水中の２Ｎ  ＨＣｌ溶液およびブタノールの混合溶液に溶かして、攪拌後、水層をブタノールで抽出して、まとめた有機層を蒸発乾固する。残渣をエーテルに溶かして、生成物をろ別して、エーテルで洗浄して乾燥する。１７１ｍｇの所望の化合物を得る。
ＭＨ+：６４０
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ＋ＴＦＡ）：１．５０−１．８５：ｍ：４Ｈ；２．４０−３．３０：ｍ：８Ｈ；４．０５：ｄｓ：４Ｈ；４．５０−４．７０：ｍ：２Ｈ；６．４０−８．２０：ｍ：１５Ｈ．
表８に記載の化合物を上の実施例７および８と同様に調製する。
0004086316.tif 000041
実施例１２
0004086316.tif 000042
１０ｍｌのＤＭＦおよび５５０μｌのＥｔ3Ｎ中の調製例１．２の化合物９００ｍｇを調製例３．１の化合物１．０４ｇおよび１．３ｇのＢＯＰと混合して、充分な量のＥｔ3Ｎを添加してｐＨ＝６−７を達成する。Ｅｔ3Ｎの添加によって、媒質をｐＨ＝６−７に保持しながら5時間攪拌した後、媒質をエーテルで希釈して、次いで、トリチュレートして、層を静置によって分離する（2回）。油状物質をメタノールで溶出するセファデックス▲Ｒ▼ＬＨ２０上のクロマトグラフィーに付し、次いで、得られた生成物をクロロホルム／メタノール混合溶媒（９０／１０；ｖ／Ｖ）で溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに、再び付す。得られた生成物を水中のＥｔＯＡｃおよびＥｔＯＡｃで洗浄して、乾燥する。３１３ｍｇの所望の化合物を得る。
ＭＨ+：６７６  トリクロロ同位体プロファイル
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ＋ＴＦＡ）：１．５０−１．８５：ｍ：４Ｈ；２．７０−３．２０：ｍ：８Ｈ；３．９５：ｂｓ：４Ｈ；４．５０−４．７５：ｍ：２Ｈ；６．９０−８．００：ｍ：１１Ｈ．
実施例１２と同様にして、下の表に記載の化合物を調製する。
0004086316.tif 000043
実施例１５
0004086316.tif 000044
この化合物を、実施例２、工程Ａで調製した化合物から、実施例２、工程Ｂと同様にして、２−メチルプロパン−１，２−ジアミンを用いて調製する。
ＭＨ+：６５２
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ＋ＴＦＡ）：１．３０：ｓ：６Ｈ；１．３０−１．７０：ｍ：４Ｈ；２．２５−３．２０：ｍ：８Ｈ；３．６５：ｓ：２Ｈ；４．４０−４．７０：ｍ：２Ｈ；６．７０−８．０５：ｍ：１６Ｈ．
実施例１６
0004086316.tif 000045
調製例３．１３の化合物０．８１２ｇおよび調製例１．２の化合物０．８１０ｇを１０ｍｌのＤＭＦに溶解して、１．２２ｇのＢＯＰを添加して、次いで、混合物をＥｔ3Ｎの添加によってｐＨ＝７にする。１８時間、室温で攪拌した後、媒質を蒸発乾固する。残渣をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ3溶液に溶かして、次いで、水層をＥｔＯＡｃで洗浄して、有機層をＫＨＳＯ4／Ｋ2ＳＯ4緩衝溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。その結果の溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥して溶媒蒸発する。残渣をＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／濃アンモニア混合溶媒（１０／０．５／０．１；ｖ／ｖ／ｖ）で溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付す。０．３９０ｇの所望の化合物を得る。
ＭＨ+：６２５
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．５−１．８：ｍｔ：４Ｈ；２．５−３．７：ｍ：８Ｈ；４：ｓ：４Ｈ；４．４−４．６：ｍｔ：１Ｈ；４．７−４．９：ｍｔ：１Ｈ；６．８−７：ｍｔ：３Ｈ；７−７．１：ｍｔ：２Ｈ；７．４：ｄ：２Ｈ；７．７−８．１：ｍ：５Ｈ；８．３−８．４：ｍ：２Ｈ；８．７：ｄ：１Ｈ；１０．７：ｓ：１Ｈ．
実施例１７
0004086316.tif 000046
この化合物を上の実施例に従って、調製例３．１４の化合物および調製例１．２の化合物から出発して調製する。
ＭＨ+：６２５
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．４−１．７：ｍｔ：４Ｈ；２．４−３．３：ｍ：４Ｈ；４：ｍｔ：４Ｈ；４．５−４．７：ｍｔ：２Ｈ；６．７−６．９：ｍｔ：２Ｈ；７．２−８．４：ｍ：１６Ｈ；９：ｍｔ：１Ｈ；１０．７：ｓ：１Ｈ．
実施例１８
0004086316.tif 000047
調製例１．２の化合物７４０ｍｇを１０ｍｌのＤＭＦに入れ、２４０μｌのＤＩＰＥＡ、引き続いて、調製例３．２４の化合物７４０ｍｇを添加する。一晩、室温で攪拌した後、エーテルを添加して、混合物をデカンテーションして、エーテルで再び洗浄して、次いで、トリチュレートしてデカンテーションする。有機層をＭｅＯＨで溶出するセファデックス▲Ｒ▼ＬＨ２０上のクロマトグラフィーに付す。関心のある画分を５ｍｌのブタノール、５ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌおよび５ｍｌのＥｔＯＡｃを含有する混合溶媒に溶かす。有機層を５ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌで洗浄して、蒸発乾固する。残渣をメタノールに溶解して、エーテルで沈殿する。４７０ｍｇの所望の化合物を得る。
ＭＨ+：６８２
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．００：ｄ：６Ｈ；１．４５−１．８０：ｍ：４Ｈ；２．３０−３．２０：ｍ：８Ｈ；３．９５：ｄｓ：４Ｈ；４．０５−４．２０：ｍ：１Ｈ；４．５０−４．７０：ｍ：２Ｈ；６．３０−８．４０：ｍ：１７Ｈ（１５Ｈ芳香族＋２Ｈアミド）；１０．７０：ｂｓ：１Ｈ．
上記の手順に従って、下の表中の本発明の化合物を調製例３．２５ないし３．３２の化合物から調製する。
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実施例２７
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Ａ）Ｎ−（２−（４−シアノフェニル）−１−（１−ピロリジニルカルボニル）エチル−３−（４−ビフェニリル）−３−（Ｎ−Ｂｏｃ）アミノプロピオンアミド。
調製例１．１の化合物１．１９ｇを３０ｍｌのアセトニトリルおよび０．４６ｍｌのＥｔ3Ｎに入れ、調製例２．１７の化合物１．４６ｇを添加する。混合物を一晩、室温で放置して、次いで、蒸発乾固して、残渣をＫＨＳＯ4／Ｋ2ＳＯ4に溶かして、ＥｔＯＡｃで抽出する。抽出物を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥して、次いで、蒸発乾固する。所望の化合物をヘプタンから結晶化して、ろ別して、ヘプタンで洗浄して、次いで、乾燥して１．８６ｇを得る。
Ｂ）トリフルオロ酢酸Ｎ−（２−（４−シアノフェニル）−１−（１−ピロリジニルカルボニル）エチル−３−（４−ビフェニリル）−３−（Ｎ−Ｂｏｃ）アミノプロピオンアミド。
１５ｍｌのＤＣＭおよび１５ｍｌのＴＦＡ中、上の工程の化合物１．８２ｇを含有する混合物を室温で３５分間攪拌しながら放置する。混合物を蒸発乾固して、残渣をイソプロパノールに溶解して、再び蒸発乾固する。所望の化合物をＥｔ2Ｏから結晶化して、ろ別してＥｔ2Ｏで洗浄して、次いで、乾燥して１．３７ｇを得る。
Ｃ）
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上の工程の化合物１．３４ｇを２５ｍｌのＤＣＭおよび８５０μｌのＤＩＰＥＡに入れ、５ｍｌのＤＣＭ中の５２２ｍｇの塩化２−ナフタレンスルホニルを徐々に添加する。室温で２時間攪拌した後、混合物を６０ｍｌのＤＣＭで希釈して、次いで、ＫＨＳＯ4／Ｋ2ＳＯ4および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。その結果の溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥して蒸発乾固して、次いで、残渣を，１％ＭｅＯＨを含有するクロロホルムで溶出するファインシリカ上のクロマトグラフィーに付す。０．８０２ｇの所望の化合物を得る。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ＋ＴＦＡ）：１．４５−１．８５：ｍ：４Ｈ；２．４０−３．３５：ｍ：８Ｈ；４．５０−４．９０：ｍｔ：２Ｈ；７．０５−８．２０：ｍ：２０Ｈ．
Ｄ）
上の工程の化合物０．７７８ｇをＨＣｌで飽和した無水ＥｔＯＨ５０ｍｌに０℃で入れる。混合物を冷蔵庫中で溶解するまで攪拌しながら放置して、次いで、冷蔵庫中で４８時間放置する。それを蒸発乾固して、デシケータ中真空下で、水酸化カリウムの存在下、２時間乾燥する。この残渣を８０ｍｌの無水ＥｔＯＨおよび２０６μｌのＤＩＰＥＡに溶解して、９３μｌのエチレンジアミンを添加する。室温で２４時間後、混合物を蒸発乾固して、次いで、残渣をメタノールで溶出するセファデックス▲Ｒ▼ＬＨ２０上のクロマトグラフィーに付す。生成物を含有する画分を６ｍｌのブタノールおよび６ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌに溶かす。攪拌して、静置によって層を分別した後、有機層を３ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌで洗浄して、真空下で溶媒蒸発する。残渣をＥｔ2Ｏに溶かして、生成した固体をろ別して、Ｅｔ2Ｏで洗浄して、乾燥して０．４９５ｇの所望の化合物を得る。
ＭＨ+：７００
ＮＭＲ：１．４０−１．８０：ｍ：４Ｈ；２．４０−３．３０：ｍ：８Ｈ；３．８０：ｓ：２Ｈ；３．９５：ｓ：２Ｈ；４．５０−４．８０：ｍｔ：２Ｈ；７．００−８．０５：ｍ：２０Ｈ．
実施例２８
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実施例２、工程Ａで得られた化合物０．７９０ｇをＨＣｌで飽和した１０ｍｌのＥｔＯＨに０℃で溶解して、混合物を４８時間、０℃で攪拌しながら放置する。それを蒸発乾固して、次いで、残渣をＥｔＯＨに溶かして溶媒蒸発する（２回）。残渣をＤＣＭに溶かして溶媒蒸発する（２回）。その結果の残渣を２０ｍｌのＥｔＯＨに溶かして、次いで、Ｅｔ3Ｎの添加によって中和する。０．１０９ｍｌのジアミノプロパンを添加して、混合物を２４時間、室温で放置する。それを蒸発乾固して、残渣をＤＣＭに溶かして、ＫＨＳＯ4／Ｋ2ＳＯ4で洗浄する。次いで、シリカ上のクロマトグラフィーを、クロロホルム／メタノール／濃アンモニア混合溶媒（１０／１／１；ｖ／ｖ／ｖ）で溶出して行う。０．１２ｇの所望の化合物を得る。
ＭＨ+：６３８
実施例２９
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Ａ）
0004086316.tif 000053
調製例３．２の化合物０．８８８ｇおよび調製例１．４の化合物０．９５７ｇを５ｍｌのＤＭＦに溶解する。１．２２ｇのＢＯＰを添加して、次いで、媒質をＥｔ3Ｎの添加によってｐＨ＝７に調整する。１８時間、室温で攪拌した後、混合物を蒸発乾固して、次いで、残渣をＥｔＯＡｃに溶かす。溶液をＮａＨＣＯ3、ＫＨＳＯ4／Ｋ2ＳＯ4および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄して、次いで、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥して溶媒蒸発する。残渣をエーテルおよび数滴のヘキサンに溶かして、次いで、ろ過して、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥して１．１ｇの所望の化合物を得る。
Ｂ）
上の工程の化合物１ｇをＨＣｌで飽和したＥｔＯＨ２０ｍｌに０℃で溶解する。＋４℃で４８時間攪拌した後、溶液を溶媒蒸発して、残渣をＥｔＯＨに溶かして（３回）、次いで、溶解蒸発してＤＣＭに溶かす（２回）。残渣を２０ｍｌのＥｔＯＨに溶かして、次いで、Ｅｔ3Ｎの添加によってｐＨを７に調整して、０．１２２ｍｌのエチレンジアミンを添加する。１８時間、室温で攪拌した後、混合物を蒸発乾固して、次いで、ＤＣＭに溶かして、１０ｍｌのＫＨＳＯ4／Ｋ2ＳＯ4で洗浄する。この溶液をクロロホルム／メタノール／アンモニア水（１０／１／０．１；ｖ／ｖ／ｖ）で溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付して、０．６４０ｇの所望の化合物を得る。
ＭＨ+：６５０
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ＋ＴＦＡ）：０．８−１．２：ｍ：４Ｈ；２．３−３．１：ｍ：４Ｈ；４：ｓ：４Ｈ；４．３−４．７：ｍ：４Ｈ；５．４−５．７：ｍｔ：２Ｈ；６．８−７．９：ｍ：１５Ｈ；８．２：ｄ：１Ｈ．
実施例１２と同様にして、下の表１１に記載の化合物を調製する。
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実施例２、工程ＡおよびＢに従って、下の表の本発明による化合物を調製する。
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実施例３５
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Ａ）
0004086316.tif 000057
実施例２、工程Ａの化合物５８０ｍｇを２５０ｍｇのパラホルムアルデヒドおよび６０ｍｇのパラ−トルエンスルホン酸一水和物と２５ｍｌのベンゼン中で混合する。混合物をデイーン−スターク器具中、１時間還流する。次いで、反応媒質を飽和ＮａＨＣＯ3および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄して、次いで、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥して、蒸発乾固する。残渣をクロロホルムで溶出するファインシリカ上のクロマトグラフィーに付して、１６５ｍｇの所望の化合物を得る。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ＋ＴＦＡ）：１．５５−１．８５：ｍ：４Ｈ；２．４０−３．４０：ｍ：８Ｈ；４．６０−５．５０：ｍ：４Ｈ；６．９０−８．３０：ｍ：１６Ｈ．
Ｂ）
実施例２、工程Ｂと同様に工程を行って、所望の化合物を得て、それをＭｅＯＨで溶出するセファデックス▲Ｒ▼ＬＨ２０上のクロマトグラフィーによって精製する。
ＭＨ+：６３６
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ＋ＴＦＡ）：１．５０−１．８０：ｍ：４Ｈ；２．４０−３．３０：ｍ：８Ｈ；３．９５：ｓ：４Ｈ；４．９０−５．４５：ｍ：４Ｈ；６．９０−８．１０：ｍ：１６Ｈ．
実施例３６
0004086316.tif 000058
Ａ）
0004086316.tif 000059
実施例２、工程Ａの化合物１．０５ｇを０．２６２ｇの炭酸カリウムと１２ｍｌのＤＭＦ中で混合して、４２３μｌのヨウ化メチルを添加する。次の日、混合物を蒸発乾固して、残渣を水およびＥｔＯＡｃに溶かす。有機層を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄して、次いで、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥する。０．６ｇの所望の化合物を得る。
ＭＨ+：５９５
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ＋ＴＦＡ）：１．５０−．８０：ｍ：４Ｈ；２．２０−３．３０：ｍ：８Ｈ；２．５５：ｂｓ：３Ｈ；４．３５−４．６５：ｍｔ：１Ｈ；５．４５−５．６０：ｍｔ：１Ｈ；７．１０−８．４５：ｍ：１６Ｈ．
Ｂ）
実施例２、工程Ｂと同様に工程を行って、所望の化合物を得て、それをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９３／７；ｖ／ｖ）で溶出するシリカ上のクロマトグラフフィー、次いで、メタノールで溶出するセファデックス▲Ｒ▼ＬＨ２０上の別のクロマトグラフィーによって精製する。ｍ．ｐ．＝１５４℃。
ＭＨ+：６３８
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ＋ＴＦＡ）：１．２０−１．８０：ｍ：４Ｈ；２．１０−２．４０：ｍｔ：２Ｈ；２．５０：ｂｓ：３Ｈ；２．４０−３．２０：ｍ：６Ｈ；４．００：ｓ：４Ｈ；４．４０−４．７０：ｍｔ：１Ｈ；５．３５−５．５５：ｍｔ：１Ｈ；７．０５−８．４０：ｍ：１６Ｈ．
調製例３７
0004086316.tif 000060
Ａ）
0004086316.tif 000061
調製例３．３５の化合物０．７９ｇ、調製例１．１の化合物０．７９ｇおよび１．０６ｇのＢＯＰを１０ｍｌＤＭＦ中で調製して、ＤＩＰＥＡを添加して、ｐＨ＝７を得て、混合物を２時間、室温で攪拌しながら放置する。混合物をＥｔＯＡｃで抽出して、抽出物をＨ2Ｏ、０．２５Ｎ  ＮａＯＨ溶液０．２５Ｎ  ＨＣｌ溶液、水、次いで、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。その結果の溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥して、次いで、溶媒蒸発して、残渣をクロロホルム／ＭｅＯＨ混合溶媒（９５／５：ｖ／ｖ）で溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付す。
Ｂ）
実施例２、工程Ｂと同様に行って、所望の化合物を得る。それをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３／２；ｖ／ｖ）で溶出するセファデックス▲Ｒ▼ＬＨ２０上のクロマトグラフィーによって精製する。
ＭＨ+：６３６
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ＋ＴＦＡ）：１．４０−１．８０：ｍ：４Ｈ；２．６０−３．６０：ｍｔ：９Ｈ；３．９５：ｓ：４Ｈ；４．６０−５．２０：ｍ：２Ｈ；６．２０−８．５０：ｍ：１５Ｈ．
実施例３８
0004086316.tif 000062
調製例３．３７の化合物５３３ｇを１０ｍｌのＤＭＦおよび２０５μｌのＤＩＰＥＡ中に入れ、調製例１．２の化合物５７３ｍｇを添加して、次いで、混合物一晩、室温で放置する。この混合物を１００ｍｌのＥｔ2Ｏで希釈して、次いで、生成したガムをＭｅＯＨで溶出するセファデックス▲Ｒ▼ＬＨ２０上のクロマトグラフィーに付す。関心のある画分をまとめて、ろ過して、残渣を６ｍｌのブタノールおよび６ｍｌのＨＣｌに溶かす。層を静置した後、有機層を分別して、次いで、３ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌで洗浄して、蒸発乾固する。生成物をＥｔ2Ｏから結晶化して、ろ別して、乾燥して４３０ｍｇの所望の化合物を得る。
ＭＨ+：６５０
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ＋ＴＦＡ）：１．５０−１．９０：ｍ：４Ｈ；２．５０−３．８０：ｍ：１２Ｈ；４．００：ｄｓ：４Ｈ；４．４５−４．８０：ｍ：１Ｈ；５．４０：ｄｑ：１Ｈ；６．７５−８．３５：ｍ：１５Ｈ．
実施例３９
0004086316.tif 000063
Ａ）
0004086316.tif 000064
１２ｍｌのＤＭＦ中、調製例３．２の化合物７１０ｍｇ、調製例１．８の化合物７５０ｍｇおよび０．９８ｇのＢＯＰを含有する反応媒質を攪拌して、ＤＩＰＥＡを添加して、混合物をｐＨ＝６にする。２時間室温で攪拌したあと、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。得られた粗生成物をＥｔＯＡｃ／トルエン（３／２；ｖ／ｖ）で溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付す。０．５２ｇの所望する化合物を白色固体の形態で得る。
Ｂ）
実施例２、工程Ｂと同様に行って、所望の化合物を得る。それをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３／２；ｖ／ｖ）で溶出するセファデックス▲Ｒ▼ＬＨ２０上で精製する。
ＭＨ+：６３８
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ＋ＴＦＡ）：１．４０−１．７５：ｍ：４Ｈ；２．３０−３．２０：ｍ：１１Ｈ；４．００：ｓ：４Ｈ；４．６０−５．４０：ｍｔ：２Ｈ；６．８０−７．１５：ｍ：１６Ｈ．
実施例４０
0004086316.tif 000065
Ａ）
実施例２、工程Ａの化合物０．４２ｇを１０ｍｌの飽和塩酸エタノールで−１０℃で処理する。７２時間、＋４℃で攪拌した後、混合物を蒸発乾固して、次いで、水酸化カリウムの存在下、真空下で乾燥する。０．５１ｇの未精製物を塩酸塩の形態で得る。
Ｂ）
上の工程で得られたエチルイミダートを０℃に冷却して、１０ｍｌの飽和アンモニウムエタノールを０℃で添加する。混合物を室温に戻す。次の日、混合物を蒸発乾固して、次いで、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合溶媒（９０／１０；ｖ／ｖ）で溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、次いで、ＭｅＯＨで溶出するセファデックス▲Ｒ▼ＬＨ２０上の別のクロマトグラフィーを行う。０．１５ｇの所望の化合物を得る。ｍ．ｐ．＝１８０℃。
ＭＨ+：５９８
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．４０−１．７０：ｍ：４Ｈ；２．２５−３．１０：ｍ：８Ｈ；４．４０−４．７０：ｍ：２Ｈ；６．８０−８．３０：ｍ：１８Ｈ．
実施例４１
0004086316.tif 000066
Ａ）４−アミノブチロニトリル
［Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．，１９５２，７４，１８３６．］に従って、この化合物を調製する。６．７ｍｌの４−ブロモブチロニトリルおよび３５ｍｌの液体アンモニアを−５０℃でボンベに入れる。密封後、ボンベを室温で４８時間放置する。残渣を５０％  ＮａＯＨ溶液に溶かして、次いで、エーテルで抽出する。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥して、蒸発乾固して、次いで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ（９０／１０／０．３；ｖ／ｖ／ｖ）で溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付す。１．０７ｇの所望の化合物を得る。
Ｂ）
実施例２、工程Ａの化合物０．６２ｇを１０ｍｌの飽和塩酸エタノールで−１０℃で処理する。＋４℃で２４時間後、混合物を蒸発乾固して、次いで、残渣を真空下で乾燥する。０．８ｇの未精製物を塩酸塩の形態で得る。
Ｃ）
0004086316.tif 000067
上の工程で調製した化合物０．８ｇを１０ｍｌのＥｔＯＨに溶解して、１０ｍｌのＥｔＯＨ中で希釈された１０８ｍｇの４−アミノブチロニトリルを滴下で添加する。次の日、混合物を蒸発乾固して、残渣をＭｅＯＨに溶かして、次いで、数滴の塩酸エーテルを添加する。蒸発乾固後、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９０／１０；ｖ／ｖ）で溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、０．３８ｇの所望の化合物を得る。ｍ．ｐ．＝１４４℃。
ＭＨ+：６６５
Ｄ）
−１０℃の１０ｍｌの飽和塩酸エタノールを上の工程で得られた化合物０．３５ｇに０℃で添加する。混合物を冷蔵庫中で一晩、放置する。次の日、混合物を蒸発乾固して、残渣をＫＯＨ存在下、真空下で乾燥する。得られた生成物（０．３５ｇ）を８０ｍｌのエタノールに溶解する。１０ｍｌのエタノール中の４３μｌのエチレンジアミンを滴下で添加する。一晩、攪拌後、混合物を蒸発乾固して、次いで、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５０／５０；ｖ／ｖ）で溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付す。０．０７５ｇの所望の化合物を得る。ｍ．ｐ．＝１９５℃。
ＭＨ+：７０８
ＭＮＭＲ（ＤＭＳＯ＋ＴＦＡ）：１．３５−１．５０：ｍ：４Ｈ；１．８０−２．００：ｍｔ：２Ｈ；２．４０−３．２０：ｍ：１０Ｈ；３．４０：ｍｔ：２Ｈ；３．７０：ｓ：４Ｈ；４．４０−４．７０：ｍｔ：２Ｈ；６．７０−８．０５：ｍ：１６Ｈ．
実施例４２
0004086316.tif 000068
この化合物を実施例１２に記載の手順に従って、調製例１．９および３．２の化合物から出発して調製する。
ＭＨ+：６２６
実施例４３
0004086316.tif 000069
Ａ）
0004086316.tif 000070
４０ｍｌのアセトニトリル中の調製例１．１３の化合物１．４４ｇを７００μｌのＤＩＰＥＡおよび調製例３．３９の化合物１．８１ｇと混合する。生成した沈殿物をＤＣＭに溶解して、次いで、ＫＨＳＯ4／Ｋ2ＳＯ4、飽和ＮａＨＣＯ3溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。その結果の溶液を乾燥して、蒸発乾固して、得られた生成物（１．５７ｇ）をさらに精製することなく、次の工程で用いる。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．４０−１．６０：ｍ：４Ｈ；２．２０−３．１０：ｍ：８Ｈ；４．４０：ｄｑ：１Ｈ，４．６０：ｄｑ：１Ｈ；６．８０−８．３５：ｍ：１８Ｈ．
Ｂ）
上の工程の生成物１ｇを３０ｍｌのＨＣｌ−飽和無水エタノールに０℃で溶解して、混合物を２４時間、冷蔵庫中で攪拌しながら放置する。混合物を蒸発乾固して、水酸化カリウムの存在下、デシケータ中で乾燥する。生成物を１００ｍｌの無水エタノールおよび２７３μｌのＤＩＰＥＡ中に入れ、１３６μｌのエチレンジアミンを添加する。室ｓ温で２４時間攪拌した後、混合物を蒸発乾固して、残渣をブタノール／クロロホルム／１Ｎ  ＨＣｌ混合溶媒（１／１／１；ｖ／ｖ／ｖ）に溶かす。静置した後、層を分別して、次いで、有機層を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄して、蒸発乾固する。残渣をＭｅＯＨで溶出するセファデックス▲Ｒ▼ＬＨ２０上のクロマトグラフィーに付す。得られた生成物をブタノール／クロロホルム／１Ｎ  ＨＣｌ混合溶媒（１／１／１：ｖ／ｖ／ｖ）で処理して、次いで、濃縮する。Ｅｔ2Ｏから結晶化した後、結晶をろ別して、Ｅｔ2Ｏで洗浄して、次いで、乾燥する。１９８ｍｇの所望の化合物を得る。
α25D＝＋３８．１°（ｃ＝１；ＤＭＦ）
ＭＨ+：６２４
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．５０−１．７５：ｍ：４Ｈ；２．４０−２．７０：ｍｔ：２Ｈ；２．７５−３．２５：ｍ：６Ｈ；４．０５：ｓ：４Ｈ；４．５５：ｄｑ：１Ｈ；４．７５：ｄｑ：１Ｈ；６．９５−８．２０：ｍ：１６Ｈ；８．５０：ｔ：２Ｈ；１０．８０：ｂｓ：２Ｈ．
実施例４３および対応する調製例に記載の手順を用いて、下の表に記載の種々の異性体を調製する。
0004086316.tif 000071
実施例４４のＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．５０−１．７５：ｍ：４Ｈ；２．４０−２．７０：ｍｔ：２Ｈ；２．７５−３．２５：ｍ：６Ｈ；４．０５：ｓ：４Ｈ；４．５５：ｄｑ：１Ｈ；４．７５：ｄｑ：１Ｈ；６．９５−８．２０：ｍ：１６Ｈ；８．５０：ｔ：２Ｈ；１０．８０：ｂｓ２Ｈ．
実施例４５のＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．６５−１．９０：ｍ：４Ｈ；２．４０−３．４５：ｍ：８Ｈ；４．０５：ｓ：４Ｈ；４．５５−４．８５：ｍｔ：２Ｈ；６．９５−８．２５：ｍ：１６Ｈ；８．４５：ｔ：２Ｈ；１０．８０：ｂｓ：２Ｈ．
実施例４６のＮＭＲ（ＤＭＳＯ＋ＴＦＡ）：１．５０−１．８０：ｍ：４Ｈ；２．２５−２．９５：ｍ：４Ｈ；３．００−３．４０：ｍ：４Ｈ；４．００：ｓ：４Ｈ；４．３０−４．７５：ｍｔ：２Ｈ；６．８０−８．１５：ｍ：１６Ｈ．
調製例４７
0004086316.tif 000072
実施例２７、工程ＣおよびＤに記載の手順による２つの連続した工程において、調製例４．２で得られた化合物および塩化（２，４，６−トリクロロフェニル）スルホニルから、これらの２つの化合物を調製する。
Ｉ：α25D＝−２４°（ｃ＝０．５；ＭｅＯＨ）
ＭＨ+：６７６  トリクロロ同位体プロファイル
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．５０−１．６５：ｍ：４Ｈ；２．４５−３．２０：ｍ：８Ｈ；３．９５：ｓ：４Ｈ；４．４０−４．７０：ｍｔ：２Ｈ；７．０５：ｓ：５Ｈ；７．４５：ｄ：２Ｈ；７．５０：ｓ：２Ｈ；７．９０：ｄ：２Ｈ；８．４５：ｄ：１Ｈ；８．８０：ｄ：１Ｈ；１０．７０：ｂｓ：１Ｈ．
ＩＩ．ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．５０−１．６０：ｍ：４Ｈ；２．４５−３．１５：ｍ：８Ｈ；４．４０−４．５５：ｄｑ：１Ｈ；４．６０−４．７５：ｄｑ：１Ｈ；７．０５：ｓ：５Ｈ；７．４０：ｄ：２Ｈ；７．５０：ｓ：２Ｈ；７．７０：ｄ：２Ｈ；８．４０：ｄ：１Ｈ；８．７０：ｄ：１Ｈ．
実施例４８
0004086316.tif 000073
実施例４３に記載の手順による２工程において、調製例３．４２および１．１３の化合物から出発して、この化合物を調製する。
Ｉ：α25D＝＋５７°（ｃ＝１；ＤＭＦ）
ＭＨ+：６５８および６６０
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ＋ＴＦＡ）：１．４０−１．６０：ｍ：４Ｈ；２．２５−３．１０：ｍ：８Ｈ；３．９５：ｓ：４Ｈ；４．４５−４．６５：ｍｔ：２Ｈ；６．８０−８．０５：ｍ：１５Ｈ．
ＩＩ：α25D＝＋６１°（ｃ＝１；ＤＭＦ）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．４０−１．６０：ｍ：４Ｈ；２．２５−３．１０：ｍ：８Ｈ；４．３５−４．６０：ｍｔ：２Ｈ；６．８５−８．０５：ｍ：１５Ｈ；８．２５：ｔ：２Ｈ．
実施例４９
0004086316.tif 000074
２０ｍｌのＤＭＦ中の調製例１．２の化合物８００ｍｇを２５０μｌのＤＩＰＥＡおよび調製例３．４５の化合物９３３ｍｇと混合する。室温で一晩、攪拌した後、混合物をエーテルで希釈して、次いで、生成物をデカンテーションによって単離する。生成したガムをエーテルからトリチュレートして、次いで、ＭｅＯＨで溶出するセファデックス▲Ｒ▼ＬＨ２０上のクロマトグラフィーに付す。関心のある画分を溶媒蒸発して、残渣をブタノール／ＥｔＯＡｃ／１Ｎ  ＨＣｌ混合溶媒（１／１／１；ｖ／ｖ／ｖ）に溶かす。静置した後、有機層を分別して、蒸発乾固して、残渣をＥｔ2Ｏに溶かして、生成物をろ別して、乾燥して７７０ｍｇの所望の化合物を得る。
ＭＨ+：６３８
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ＋ＴＦＡ）：１．５５−１．８５：ｍ：４Ｈ；２．０５−３．５０：ｍ：１１Ｈ；３．７５：ｓ：２Ｈ；４．００：ｓ：２Ｈ；４．４５−４．９５：ｍｔ：１Ｈ；６．７０−８．２０：ｍ：１６Ｈ．
実施例５０
0004086316.tif 000075
調製例３．４６の化合物および調製例１．２の化合物から、実施例５の手順によりこの化合物を調製する。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ＋ＴＦＡ）：１．５−１．８：ｍｔ：６Ｈ；２．７−３．６：ｍ：６Ｈ；３．６：ｍｔ：３Ｈ；３．６−３．９：ｍｔ：８Ｈ；４．６−４．８：ｍｔ：２Ｈ；６．５：ｄ：２Ｈ；６．８−７：ｍ：４Ｈ；７．４−８．１：ｍ：８Ｈ；８．４：ｄ：２Ｈ．
実施例５１
0004086316.tif 000076
上の実施例で得られた化合物０．４ｇを８ｍｌのＴＦＡおよび０．２ｍｌのチオアニソールに溶解する。２４時間、室温で攪拌した後、混合物を溶媒蒸発して、次いで、残渣をＥｔ2Ｏに溶かして、生成物をろ別する。それを数回、エーテルで洗浄して、次いで、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥して０．３８５ｇの所望の化合物を得る。
ＭＨ+：７００
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ＋ＴＦＡ）：１．７−２．１：ｍｔ：６Ｈ；２．５：ｄ：２Ｈ；２．９−３．７：ｍ：１３Ｈ；３．７−４：ｍ：１３Ｈ；４．８：ｍｔ：１Ｈ；５．３：ｍｔ：１Ｈ；７．２−８．３：ｍ：１０Ｈ；８．５：ｓ：１Ｈ．
実施例５２
0004086316.tif 000077
上の実施例で得られた化合物を０．１０６ｇのＫＯＨを含有する５０ｍｌのＭｅＯＨに溶解する。１８時間、室温で攪拌した後、媒質をジオキサン中ＨＣｌガスの飽和溶液の添加によってｐＨ＝２に酸性化する。この混合物を溶媒蒸発して、残渣を５ｍｌの水に溶かして、トリチュレートする。生成物をろ別して、水で洗浄して、次いで、乾燥して０・１６０ｇの所望の化合物を得る。
ＭＨ+：６０４
実施例５３
0004086316.tif 000078
調製例３．３８の塩化１−ナフタレンスルホニルを用いる以外は、実施例４３に記載の手順により、この化合物を調製する。
α25D＝−１８°（ｃ＝１；ＤＭＦ）
ＭＨ+：６２４
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．５０−１．７５：ｍ：４Ｈ；２．２５−３．２０：ｍ：８Ｈ；４．０５：ｓ：４Ｈ；４．５０−４．７５：ｍｔ：２Ｈ；６．８５−８．７０：ｍ：１８Ｈ（１６Ｈ芳香族＋２Ｈ）．
実施例５４
0004086316.tif 000079
実施例２について記載の手順による２工程において、調製例３．２および１．１４から得られる化合物を用いて、この化合物を調製する。
ＭＨ+：６８３
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ＋ＴＦＡ）：０．９５：ｄｓ：３Ｈ；１．３０−１．６０：ｍ：４Ｈ；２．４０−３．４０：ｍ：８Ｈ；４．００：ｄｓ：４Ｈ；４．７５：ｍｔ：１Ｈ；６．６５−８．１５：ｍ：１６Ｈ．
実施例５５
0004086316.tif 000080
実施例４３、工程Ａの手順により得られた生成物１．３０ｇを１８時間、４℃で２２ｇのＨＣｌガスを含有する４５ｍｌのメタノール中で攪拌する。反応媒質を真空化で濃縮して、ＭｅＯＨと一緒に２回再溶媒蒸発して、残渣をＫＯＨ存在下、真空下で乾燥する。この生成物を２５０ｍｌのＭｅＯＨに溶解して、１５ｍｌのメタノールに希釈した０．１８ｍｌのエチレンジアミンを９０分間にわたって添加して、その後、混合物をさらに１８時間攪拌する。反応媒質を真空下で１０ｍｌに濃縮して、Ｅｔ2Ｏ／ＨＣｌ溶液を添加して、混合物をｐＨ＝３にして、その結果の混合物を濃縮乾固する。残渣をｎＢｕＯＨ／ｉＰｒＯＨ／Ｈ2Ｏ溶媒系（４／０．２／５；ｖ／ｖ／ｖ）を用いて、セファデックス▲Ｒ▼Ｇ２５上の分配クロマトグラフィーによって精製する。初めに実施例４３に記載の環状アミジンを有する生成物（４１０ｍｇ）を、引き続いて、開環アミジンを有する所望の化合物（４１０ｍｇ）を単離する。
α25D＝＋３７．６°（ｃ＝０．５；ＤＭＦ）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ＋ＴＦＡ）：１．５０−１．７０：ｍ：４Ｈ；２．３０−３．１５：ｍ：１０Ｈ；３．７０：ｔ：２Ｈ；４．５５：ｔ：１Ｈ；４．７０：ｔ：１Ｈ；６．９０−８．１０：ｍ：１６Ｈ．
実施例５６  １０ｍｇ用量を含有するゼラチンカプセル
実施例４３の化合物（非塩形態の当量として表された重量）    １０．０ｍｇ
ラクトース一水和物２００メッシュ                                  ｑｓ
メチルヒドロキシプロピルセルロース  ６ｍＰａ・ｓ            ３．０ｍｇ
架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム                    ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                    １．５ｍｇ
湿式造粒用精製水
Ｎｏ．３サイズ１５０ｍｇ充填「白濁」ゼラチンカプセル用
実施例５７  ５０ｍｇ用量を含有する分割可能な非コーティング錠
実施例４３の化合物（非塩形態の当量として表された重量）    ５０．０ｍｇ
ラクトース一水和物２００メッシュ                                  ｑｓ
微結晶セルロース  ５０μｍ                                ２７．０ｍｇ
メチルヒドロキシプロピルセルロース  ６ｍＰａ・ｓ            ３．６ｍｇ
架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム                    ５．４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                    １．８ｍｇ
湿式造粒用精製水
１８０ｍｇ含有仕上げ分割可能非コーティング錠用
実施例５８  １ｍｇ用量を含有するゼラチンカプセル
実施例４３の化合物（非塩形態の当量として表された重量）    １．０ｍｇ
ラクトース一水和物２００メッシュ                                ｑｓ
メチルヒドロキシプロピルセルロース  ６ｍＰａ・ｓ          ３．０ｍｇ
架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム                  ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                  １．５ｍｇ
湿式造粒用精製水
Ｎｏ．３サイズ１００ｍｇ充填「白濁」ゼラチンカプセル用