(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0004049415.tif 000009
［式中、
Ｒ1はＣ1−Ｃ6−アルキルを示す］
のニトロピラゾールエステル。
【請求項２】
式
【化２】
0004049415.tif 000010
［式中、
Ｒ1は請求項１において式（ＩＩ）の下に示されている意味を有する］
のピラゾールエステルをニトロ化することを特徴とする請求項１のニトロピラゾールエステルの製造法。
【請求項３】
請求項１のニトロピラゾールエステルをアンモニアと反応させることを特徴とする式
【化３】
0004049415.tif 000011
のニトロピラゾールアミドの製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は新規なニトロピラゾールエステル、対応するピラゾールエステルのニトロ化によるその製造法、ならびにそれ自身が製薬学的活性化合物の製造のための中間体である既知のニトロピラゾールアミドの製造のための中間体としてのその利用に関する。
【０００２】
本発明のニトロピラゾールエステルと異なるアルキル−置換ニトロピラゾールエステルを対応する酸のエステル化により、及び非−アルキル化ニトロピラゾールエステルのアルキル化により製造できることは既知である（ＤＥ−Ａ  ３０  ２９  ２８１、Ｇａｚｚ／Ｃｈｉｍ  Ｉｔａｌ．７５，１２１〜１３０（１９４５）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７，４３２９〜４３３７（１９９４）及びＡｃｔａ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｏｌ．２７，３５〜５６（１９８０）を参照されたい）。
【０００３】
これらの方法の欠点は回りくどい経路によってのみ目的化合物を与えることであり、最初にピラゾールカルボン酸を製造して単離し、次いでエステル化及びニトロ化をするか、又は逆の順序で処理しなければならない。
【０００４】
さらに、対応するピラゾールカルボン酸からニトロ化、酸クロリドの製造及びアンモニアとの反応により式（Ｉ）
【０００５】
【化４】
0004049415.tif 000002
【０００６】
のニトロピラゾールアミドを製造できることは既知である（ＥＰ−Ａ  ０  ４６３  ７５６を参照されたい）。ピラゾールカルボン酸自体は、中間体として存在する対応するエステルの加水分解により得られる。
【０００７】
この方法も多段階であり、複雑である。
【０００８】
今回、式（ＩＩ）
【０００９】
【化５】
0004049415.tif 000003
【００１０】
［式中、
Ｒ1はＣ1−Ｃ6−アルキルを示す］
のニトロピラゾールエステルが見いだされた。
【００１１】
式（ＩＩ）において、Ｒ1はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル又はｓｅｃ−ブチルを示すのが好ましい。
【００１２】
本発明は、２種又はそれ以上の式（ＩＩ）のニトロピラゾールエステルの混合物にも関しており、各成分は互いに任意の所望の割合で存在することができる。
【００１３】
本発明はさらに、式
【００１４】
【化６】
0004049415.tif 000004
【００１５】
［式中、
Ｒ1は式（ＩＩ）の下に示されている意味を有する］
のピラゾールエステルをニトロ化することを含む式（ＩＩ）のニトロピラゾールエステルの製造法に関する。
【００１６】
式（ＩＩＩ）のピラゾールエステルは既知であり、既知の方法で又はそれと同様にして得ることができる（例えばＥＰ−Ａ  ４６３  ７５６、Ｃ．Ａ．１２３，１９８  ７９１（１９９５）、Ｃ．Ａ．１１４，１８５  ４９７（１９９１）、ＥＰ−Ａ  ５２６  ００４及びＣＡＳ−Ｎｏ．１３３  ２６１−０７−１を参照されたい）。
【００１７】
ニトロ化は、例えば、ニトロ化作用を有する硝酸及び硫酸の混合物を用いて、硝酸のみを用いて、又は硫酸中に無機硝酸塩を導入することにより行うことができる。硝酸及び硫酸の混合物を用いる場合、これらは例えば９９．９：０．１〜１：９９、好ましくは９０：１０〜１０：９０の硝酸対硫酸の重量比で存在することができる。
【００１８】
ニトロ化剤は、例えば化学量論的に必要な量で、又は過剰で、例えば最高５０−倍過剰で用いることができる。化学量論的に必要な量の１．１〜１０−倍を用いるのが好ましい。
【００１９】
含水量が可能な限り低いニトロ化剤を用いるのが有利である。含水量は例えば１０重量％未満、好ましくは０〜５重量％である。
【００２０】
ニトロ化は、例えば−３０〜＋１００℃の範囲内の温度で行うことができる。好ましくは−１０〜＋７０℃、特に好ましくは０〜＋６０℃で行われる。
【００２１】
反応時間は、より高い温度でより短い反応時間を選択することができるというように温度に依存する。反応時間は例えば２０分〜２４時間であることができる。１〜１０時間の反応時間が好ましい。
【００２２】
ニトロ化は溶媒を添加して、又は添加せずに行うことができる。反応混合物をより取り扱い易いという理由で、溶媒を添加するのが好ましい。適した溶媒は、用いられる条件下でニトロ化され得ない溶媒である。例は硫酸、発煙硫酸、ｏ−ジクロロベンゼン、ジニトロベンゼン、ジクロロメタン及びジクロロエタンである。
【００２３】
製造される式（ＩＩ）のニトロピラゾールエステルを単離することが望ましい場合、完全に反応したニトロ化混合物を、例えば氷及び／又は水上に排出し、次いで水−非混和性溶媒で抽出し、抽出物から溶媒を除去することができる。
【００２４】
本発明は、式（ＩＩ）のニトロピラゾールエステルをアンモニアと反応させることによる、式（Ｉ）のニトロピラゾールアミドの製造のための式（ＩＩ）のニトロピラゾールエステルの利用にも関する。この利用は、式（ＩＩ）のニトロピラゾールエステルをアンモニアと反応させることを含む式（Ｉ）のニトロピラゾールアミドの製造法としても記載されることができる。
【００２５】
アンモニアとの反応は、例えばアンモニア水溶液又はアンモニアガスを用いて、例えば０〜２５０℃において、及び例えば解放反応器において、又は例えば最高５０バールの圧力下における密閉オートクレーブ中で行うことができる。好ましい反応条件は２０〜１２０℃、特に３０〜１００℃の範囲内の温度及び常圧からそれぞれの反応温度においてオートクレーブ中で自然に確立される反応系の圧力までの圧力である。
【００２６】
アンモニアは、例えば化学量論的に必要な量からその５０−倍過剰の量で用いることができる。化学量論的に必要な量の１．２〜２０−倍量が好ましい。
【００２７】
アンモニアとの反応は溶媒を添加して、又は添加せずに行うことができる。不活性有機溶媒を添加して行うのが好ましい。これらの例は：アルコール類、例えばメタノール、エタノール、プロパノール及びブタノール類、芳香族化合物、例えばペンゼン、トルエン、クロロベンゼン及びジクロロベンゼン類、ならびにスルホキシド類、例えばジメチルスルホキシドである。溶媒混合物も用いることができる。
【００２８】
アンモニアとの反応のための触媒として、場合により塩基を、例えば０．０５〜５モル％の量で用いることができる。適しているのは、例えばアルコレート類、例えばカリウム第３ブチレート、ナトリウムメチレート、ナトリウムエチレート、ナトリウムイソペンタノエート及びナトリウムイソプロピレート、ならびに他の塩基、例えばＤＡＢＣＯ、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ＤＢＵ、ＤＢＭ及びトリエチルアミンである。
【００２９】
製造される式（Ｉ）のニトロピラゾールアミドは、例えば反応混合物の揮発性成分を真空中でとばすことにより、アンモニアとの反応の後に存在する反応混合物から単離することができる。
【００３０】
特定の実施態様の場合、式（ＩＩＩ）のピラゾールエステルをちょうど適量の、又は小過剰のニトロ化剤と反応させ、次いで中間体を単離せずにアンモニアとの反応を行う。
【００３１】
式（ＩＩ）のニトロピラゾールエステルの中間段階を介して本発明に従って製造される式（Ｉ）のニトロピラゾールアミドは、他の方法で得られる式（Ｉ）のニトロピラゾールアミドと同様に、例えば活性化合物の製造のために用いることができる（例えばＥＰ−Ａ  ４６３  ７５６を参照されたい）。
【００３２】
新規な式（ＩＩ）のニトロピラゾールエステルは、式（ＩＩＩ）の対応するピラゾールエステルから１段階で得ることができ、同様に式（Ｉ）のニトロピラゾールアミドを１段階で得られるようにする。式（Ｉ）のニトロピラゾールアミドへの合成経路は先行技術と比較して短縮され、達成され得る空時収率は向上し、必要な試薬及びエネルギーの量は以前より少ない。同業者は以前、式（Ｉ）のニトロピラゾールアミドの製造に、複雑な方法しか考慮していなかったので、本発明の比較的複雑でない方法を用いてこれらの有利な効果を実現できることは驚くべきことである。
【００３３】
【実施例】
実施例１
３３．３重量％の濃硝酸及び６６．７重量％の濃硫酸の混合物の１９３．７ｇを４５℃において、３３０ｍｌの濃硫酸中の８６．１ｇの８９重量％濃度の１−メチル−３−プロピル−５−ピラゾールカルボン酸エチル（Ａ）の溶液にゆっくり滴下した。混合物をさらに３時間撹拌し、次いで室温に冷却し、２ｋｇの氷−水を加えた。次いで存在する混合物をトルエンで抽出した。５０℃において真空中でトルエン相を乾燥した後、１０２ｇの淡黄色の油が得られ、それは１−メチル−３−プロピル−４−ニトロ−５−カルボン酸エチル（Ｂ）であった。これは理論値の９７％の収率に対応する。
【００３４】
実施例２
オートクレーブにおいて４００ｍｌのエタノール中の１２０ｇの８９％重量の濃度の１−メチル−３−プロピル−４−ニトロ−５−ピラゾールカルボン酸エチルの溶液中に、５０℃において８５ｇのアンモニアガスを注入した。反応混合物をさらに３時間撹拌し、次いで溶媒をとばすことにより、１０３ｇの１−メチル−３−プロピル−４−ニトロ−５−カルボキシアミド（Ｃ）が１４０℃の融点を有する無色の針状結晶として得られた。
【００３５】
実施例３
６２ｇの硫酸、３３．７ｇの２０重量％の発煙硫酸及び６５ｇの硝酸の混合物に５０ｇの（Ａ）及び９２．５ｇの硫酸を１時間以内に滴下した。混合物をさらに６０分間撹拌し、次いで実施例１における場合と同様に仕上げた。５２．２ｇの（Ｂ）が得られた。
【００３６】
実施例４
５０ｇの（Ｂ）、１４．５ｇのアンモニア及び１１０ｇのエタノールを５０℃において２０時間撹拌し、実施例２に記載された通りに仕上げた。３７．３ｇの（Ｃ）が得られた。
【００３７】
本発明の主たる特徴及び態様は以下の通りである。
【００３８】
１．式
【００３９】
【化７】
0004049415.tif 000005
【００４０】
［式中、
Ｒ1はＣ1−Ｃ6−アルキルを示す］
のニトロピラゾールエステル。
【００４１】
２．２種又はそれ以上の式（ＩＩ）のニトロピラゾールエステルの混合物である上記１項に記載のニトロピラゾールエステル。
【００４２】
３．式
【００４３】
【化８】
0004049415.tif 000006
【００４４】
［式中、
Ｒ1は上記１項において式（ＩＩ）の下に示されている意味を有する］
のピラゾールエステルをニトロ化することを含む上記１項のニトロピラゾールエステルの製造法。
【００４５】
４．ニトロ化作用を有する硝酸及び硫酸の混合物を用いて、硝酸のみを用いて、又は硫酸中に無機硝酸塩を導入することによりニトロ化を行う上記３項に記載の方法。
【００４６】
５．ニトロ化剤を化学量論的に必要な量とその５０−倍過剰の間の量で用いる上記３項に記載の方法。
【００４７】
６．−３０〜＋１００℃の範囲内の温度で及び溶媒を添加してニトロ化を行う上記３項に記載の方法。
【００４８】
７．式（ＩＩ）のニトロピラゾールエステルをアンモニアと反応させることによる式
【００４９】
【化９】
0004049415.tif 000007
【００５０】
のニトロピラゾールアミドの製造のための上記１項のニトロピラゾールエステルの利用。
【００５１】
８．上記１項のニトロピラゾールエステルをアンモニアと反応させることを含む式
【００５２】
【化１０】
0004049415.tif 000008
【００５３】
のニトロピラゾールアミドの製造法。
【００５４】
９．アンモニアとの反応をアンモニア水溶液又はアンモニアガスを用いて、０〜２５０℃及び最高５０バールの圧力において行う上記８項に記載の方法。
【００５５】
１０．アンモニアを化学量論的に必要な量からその５０−倍過剰の量で用い、溶媒を添加する上記８項に記載の方法。