(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（ＩＩＩ）：
0004176150.tif 000047
［式中、Ｒ18およびＲ19は同一または異なって低級アルキル、Ｈａｌはハロゲン、Ａは式：
0004176150.tif 000048
｛式中、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、およびＲ15は同一または異なって水素原子またはハロゲン、Ｘは酸素原子、硫黄原子または式：
0004176150.tif 000049
（式中、Ｒ16は水素原子または式：
0004176150.tif 000050
（式中、ｒは０〜３の整数を示し、Ｒ17は水素原子または低級アルキル））で表わされる基｝を示す］で表わされる化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物。
【請求項２】
一般式（ＩＩＩ）：
0004176150.tif 000051
［式中、Ｒ18およびＲ19は同一または異なって低級アルキル、Ｈａｌはハロゲン、Ａは式：
0004176150.tif 000052
｛式中、Ｒ11、Ｒ12、およびＲ13は同一または異なって水素原子またはハロゲン、Ｘは酸素原子、硫黄原子または式：
0004176150.tif 000053
（式中、Ｒ16は水素原子または式：
0004176150.tif 000054
（式中、ｒは０〜３の整数を示し、Ｒ17は水素原子または低級アルキル））で表わされる基｝を示す］で表わされる化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物。
【請求項３】
一般式（ＩＩ）：
0004176150.tif 000055
［式中、Ｒ18は低級アルキルまたは式：
0004176150.tif 000056
（式中、ｔは１〜３の整数、Ｒ20は水素原子または低級アルキル、ｖは１〜３の整数、Ｒ22およびＲ23は同一または異なって水素原子または低級アルキル）で表わされる基、Ｒ2およびＲ3は一方がハロゲン、他方が水素原子またはハロゲン、Ｒ19は式：
0004176150.tif 000057
（式中、ｕは１〜３の整数、Ｒ21は水素原子または低級アルキル、ｗは１〜３の整数、Ｒ24およびＲ25は同一または異なって水素原子または低級アルキル）で表わされる基、Ａは式：
0004176150.tif 000058
｛式中、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、およびＲ15は同一または異なって水素原子またはハロゲン、Ｘは酸素原子、硫黄原子または式：
0004176150.tif 000059
（式中、Ｒ16は水素原子または式：
0004176150.tif 000060
（式中、ｒは０〜３の整数、Ｒ17は水素原子または低級アルキル））で表わされる基｝を示す］で表わされる化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物。
【請求項４】
一般式（ＩＩ）：
0004176150.tif 000061
［式中、Ｒ18は低級アルキルまたは式：
0004176150.tif 000062
（式中、ｔは１〜３の整数、Ｒ20は水素原子または低級アルキル）で表わされる基、Ｒ2およびＲ3は一方がハロゲン、他方が水素原子またはハロゲン、Ｒ19は式：
0004176150.tif 000063
（式中、ｕは１〜３の整数、Ｒ21は水素原子または低級アルキル）で表わされる基、Ａは式：
0004176150.tif 000064
｛式中、Ｒ11、Ｒ12、およびＲ13は同一または異なって水素原子またはハロゲン、Ｘは酸素原子、硫黄原子または式：
0004176150.tif 000065
（式中、Ｒ16は水素原子または式：
0004176150.tif 000066
（式中、ｒは０〜３の整数、Ｒ17は水素原子または低級アルキル））で表わされる基｝を示す］で表わされる化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有するグルタミン酸放出阻害剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、医薬組成物、特に神経伝達物質の中で興奮性アミノ酸に分類されているグルタミン酸の放出阻害剤に関する。さらに詳しくは、細胞内のグルタミン酸が細胞外へ放出されることを阻害することにより、グルタミン酸の過剰放出による神経細胞障害を防ぐ作用を有する芳香族ケトン誘導体に関する。
背景技術
グルタミン酸は中枢神経系に高濃度に存在し、ニューロン活動に興奮作用を起こすアミノ酸で興奮性伝達物質として知られている。すなわち、シナプス前部より刺激によって放出されたグルタミン酸が、シナプス後部のＮ−メチル−D−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体等に結合することにより、神経細胞の興奮を伝達している。
細胞外に放出されたグルタミン酸は、シナプス後細胞やグリア細胞の細胞膜に存在するグルタミン酸輸送体により細胞外から取り除かれ、細胞外のグルタミン酸濃度は低濃度に維持されている。
しかし、脳虚血時においては細胞外のカリウムイオン濃度が上昇し、ナトリウムイオン濃度が低下することから膜が脱分極し、グルタミン酸の逆向きの輸送が起こり、グルタミン酸が細胞内から細胞外へと放出される（グルタミン酸輸送体の逆転）。この逆向きの輸送は、細胞外のグルタミン酸濃度を神経細胞が興奮毒性を発揮するのに十分な濃度まで引き上げる。そのことが、脳虚血後の神経細胞障害の一つの要因と考えられている。
従来より、脳虚血時の神経細胞障害を防ぐために二種類のアプローチがされてきた。すなわち、過剰放出されたグルタミン酸に対し、ＮＭＤＡ受容体等のグルタミン酸受容体の拮抗薬等を用いて興奮の伝達を阻害する方法と、グルタミン酸の過剰放出自体を阻害する方法である。
グルタミン酸の放出を阻害する方法としては、現在、ナトリウムチャンネルブロッカー、カルシウムチャンネルブロッカー、抗酸化剤などが使用が挙げられる。しかし、これらの薬剤の使用は結果的にグルタミン酸の放出を阻害しているが、それぞれのチャンネルがブロックされることにより、一次的にグルタミン酸の放出を阻害するのではなく、二次的あるいは三次的に阻害するため、他の個所に悪影響を及ぼす可能性を有している。
このように、従来の方法では脳虚血による神経細胞障害を引き起こす一因であるグルタミン酸の過剰放出において、最も直接的に抑制すべきグルタミン酸放出のみを押さえることができなかった。
発明の開示
上記に鑑み、本発明者らは神経細胞壊死の原因の一つであるグルタミン酸の過剰放出を、より直接的に抑制するグルタミン酸放出阻害剤について研究を行ってきた。
本発明者らは鋭意研究の結果、従来から知られているナトリウムチャンネルブロッカーやカルシウムチャンネルブロッカーの作用を全く有さない、グルタミン酸放出阻害作用を有する芳香族ケトン誘導体化合物を見出した。これらの化合物は、グルタミン酸輸送体の逆転を阻害していると考えられる。
すなわち本発明は、一般式（Ｉ）：
0004176150.tif 000002
（式中、Ｒ1およびＲ4は同一または異なって水素原子、ヒドロキシ、または置換されていてもよい低級アルコキシ、Ｒ2およびＲ3は同一または異なって水素原子またはハロゲン、Ａは置換されていてもよいヘテロアリールを示す）
からなる医薬に関する。
さらに詳しくは、
ａ）一般式（Ｉ）において、Ｒ1は水素原子、ヒドロキシ、低級アルコキシまたは式：
0004176150.tif 000003
（式中、ｍは１〜３の整数、Ｒ5は水素原子または低級アルキル、ｎは１〜３の整数、Ｒ6およびＲ7は同一または異なって水素原子または低級アルキル）で表わされる基、Ｒ2およびＲ3は同一または異なって水素原子またはハロゲン、Ｒ4は低級アルコキシまたは式：
0004176150.tif 000004
（式中、ｐは１〜３の整数、Ｒ8は水素原子または低級アルキル、ｑは１〜３の整数、Ｒ9およびＲ10は同一または異なって水素原子または低級アルキル）で表わされる基、Ａは式：
0004176150.tif 000005
（式中、Ｒ11、Ｒ12、およびＲ13は同一または異なって水素原子またはハロゲン、Ｘは酸素原子、硫黄原子または式：
0004176150.tif 000006
（式中、Ｒ16は水素原子、低級アルキルまたは式：
0004176150.tif 000007
（式中、ｒは０〜３の整数、Ｒ17は水素原子または低級アルキル））で表わされる基、Ｒ14およびＲ15は同一または異なって水素原子またはハロゲン）で表わされる基）で表わされる化合物からなる医薬。
ｂ）一般式（ＩＩ）：
0004176150.tif 000008
［式中、Ｒ18は水素原子、低級アルキルまたは式：
0004176150.tif 000009
（式中、ｔは１〜３の整数、Ｒ20は水素原子または低級アルキル）で表わされる基、Ｒ2およびＲ3は一方がハロゲン、他方が水素原子またはハロゲン、Ｒ19は低級アルキルまたは式：
0004176150.tif 000010
（式中、ｕは１〜３の整数、Ｒ21は水素原子または低級アルキル）で表わされる基、Ａは式：
0004176150.tif 000011
（式中、Ｒ11、Ｒ12、およびＲ13は同一または異なって水素原子またはハロゲン、Ｘは酸素原子、硫黄原子または式：
0004176150.tif 000012
（式中、Ｒ16は水素原子または式：
0004176150.tif 000013
（式中、ｒは０〜３の整数、Ｒ17は水素原子または低級アルキル））で表わされる基）を示す］で表わされる化合物からなる医薬。
ｃ）前記の一般式で表わされる化合物を有効成分として含有するグルタミン酸放出阻害剤。
ｄ）一般式（ＩＩＩ）：
0004176150.tif 000014
［式中、Ｒ18およびＲ19は同一または異なって低級アルキル、Ｈａｌはハロゲン、Ａは式：
0004176150.tif 000015
｛式中、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、およびＲ15は同一または異なって水素原子またはハロゲン、Ｘは酸素原子、硫黄原子または式：
0004176150.tif 000016
（式中、Ｒ16は水素原子または式：
0004176150.tif 000017
（式中、ｒは０〜３の整数を示し、Ｒ17は水素原子または低級アルキル））で表わされる基｝を示す］で表わされる化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物。
ｅ）一般式（ＩＩＩ）：
0004176150.tif 000018
［式中、Ｒ18およびＲ19は同一または異なって低級アルキル、Ｈａｌはハロゲン、Ａは式：
0004176150.tif 000019
｛式中、Ｒ11、Ｒ12、およびＲ13は同一または異なって水素原子またはハロゲン、Ｘは酸素原子、硫黄原子または式：
0004176150.tif 000020
（式中、Ｒ16は水素原子または式：
0004176150.tif 000021
（式中、ｒは０〜３の整数を示し、Ｒ17は水素原子または低級アルキル））で表わされる基｝を示す］で表わされる化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物。
ｆ）一般式（ＩＩ）：
0004176150.tif 000022
［式中、Ｒ18は低級アルキルまたは式：
0004176150.tif 000023
（式中、ｔは１〜３の整数、Ｒ20は水素原子または低級アルキル、ｖは１〜３の整数、Ｒ22およびＲ23は同一または異なって水素原子または低級アルキル）で表わされる基、Ｒ2およびＲ3は一方がハロゲン、他方が水素原子またはハロゲン、Ｒ19は式：
0004176150.tif 000024
（式中、ｕは１〜３の整数、Ｒ21は水素原子または低級アルキル、ｗは１〜３の整数、Ｒ24およびＲ25は同一または異なって水素原子または低級アルキル）で表わされる基、Ａは式：
0004176150.tif 000025
｛式中、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、およびＲ15は同一または異なって水素原子またはハロゲン、Ｘは酸素原子、硫黄原子または式：
0004176150.tif 000026
（式中、Ｒ16は水素原子または式：
0004176150.tif 000027
（式中、ｒは０〜３の整数、Ｒ17は水素原子または低級アルキル））で表わされる基｝を示す］で表わされる化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの水和物。
ｇ）一般式（ＩＩ）：
0004176150.tif 000028
［式中、Ｒ18は低級アルキルまたは式：
0004176150.tif 000029
（式中、ｔは１〜３の整数、Ｒ20は水素原子または低級アルキル）で表わされる基、Ｒ2およびＲ3は一方がハロゲン、他方が水素原子またはハロゲン、Ｒ19は式：
0004176150.tif 000030
（式中、ｕは１〜３の整数、Ｒ21は水素原子または低級アルキル）で表わされる基、Ａは式：
0004176150.tif 000031
｛式中、Ｒ11、Ｒ12、およびＲ13は同一または異なって水素原子またはハロゲン、Ｘは酸素原子、硫黄原子または式：
0004176150.tif 000032
（式中、Ｒ16は水素原子または式：
0004176150.tif 000033
（式中、ｒは０〜３の整数、Ｒ17は水素原子または低級アルキル））で表わされる基｝を示す］で表わされる化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またてはそれらの水和物。
ｈ）請求項ｄ）〜ｇ）のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
ｉ）請求項ｄ）〜ｇ）のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有するグルタミン酸放出阻害剤、に関する。
本明細書中、「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を意味する。
本明細書中、「低級アルキル」とは、直鎖状または分枝状のＣ1〜Ｃ6アルキルを意味する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。
本明細書中、「低級アルコキシ」とは、アルキル部分が前記「低級アルキル」であるアルコキシを意味する。例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい低級アルコキシ」とは、アルキル部分が低級アルコキシ、低級アルキルオキシカルボニル、カルボキシ、モノ低級アルキル置換アミノ、ジアルキル置換アミノ等で置換されていてもよい前記「低級アルキル」であるアルコキシを意味する。例えば、メトキシカルボニルメトキシ、メトキシカルボニルエトキシ、エトキシカルボニルメトキシ、エトキシカルボニルエトキシ、ジメチルアミノメトキシ、ジメチルアミノエトキシ等が挙げられる。
本明細書中、「アシル」とは、アルキル部分が前記「低級アルキル」であるアルカノイル、アリール部分がフェニルであり、さらに低級アルキル、ハロゲン等で置換されていてもよいアロイルを意味する。例えば、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、トルオイル等が挙げられる。
本明細書中、「ヘテロアリール」とは、５〜６員環でＮ、ＯまたはＳ原子を環内に１個以上含む単環のヘテロ芳香族を意味する。例えば、ピロール、ピロリル、ピリジル、チエニル、フリル等が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいヘテロアリール」における炭素上の置換基としては、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル等が挙げられる。ただし、ヘテロ原子がＮである場合は、そのＮ原子が低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、モノアルキル置換アミノ、ジアルキル置換アミノ等で置換されていてもよい「低級アルキル」、または「アシル」等で置換されていてもよい。
【図面の簡単な説明】
第１図は、化合物（１８）、（１９）の培養小脳細胞に対するグルタミン酸放出容量依存性を示すグラフである。
第２図は、化合物（１８）、（１９）の海馬スライスに対するグルタミン酸放出容量依存性を示すグラフである。
第３図は、正常ラット、虚血ラット、および化合物（１８）を投与後虚血にしたラットについて、右前大脳動脈灌流域大脳皮質、右大脳動脈灌流域大脳皮質、および右線状体における脳虚血障害の指標としての水分含有量を示すグラフである。
発明を実施するための最良の形態
本発明化合物において、一般式（Ｉ）のＲ1およびＲ4が同一または異なってヒドロキシまたは置換されていてもよい低級アルコキシであり、Ａがピロール誘導体である化合物は、例えば、下式で示す２種類の方法で合成される。
0004176150.tif 000034
（式中、Ｒは低級アルキル、Ｒ’は置換されていてもよい低級アルキルまたはアルコキシカルボニル、Ｒ’’は置換されていてもよい低級アルキル、または置換されていてもよいアシルを示す）
0004176150.tif 000035
（式中、Ｒは低級アルキル、Ｒ’は置換されていてもよい低級アルキルまたはアルコキシカルボニル、Ｒ’’は置換されていてもよい低級アルキル、または置換されていてもよいアシル、Ｒ’’’はＲ’あるいはＲ’’の置換基にアルコキシカルボニルが存在する場合、そのカルボキシを示す）
上記式中、第１工程（（ＩＶ）→（Ｖ），（ＶＩ）および（ＸＩＶ）→（ＸＶ），（ＸＶＩ））はピロール等のヘテロアリール誘導体とハロゲン化ベンゾイル誘導体とのフリーデル−クラフト反応により、芳香族ケトン誘導体へと導く反応である。ハロゲン化ベンゾイル誘導体およびヘテロアリール誘導体を塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等の溶媒に溶解し、−３０〜８０℃、好ましくは氷冷下にて塩化アルミニウム等のルイス酸を加え、氷冷下〜８０℃、好ましくは室温で３０分〜５時間、好ましくは１〜３時間攪拌する。反応液に氷水を加え有機溶媒で抽出後、有機層を飽和食塩水等で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム等で乾燥する。減圧下溶媒を留去し、必要に応じて残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより目的物を得る。
上記式中、「ハロゲン化」（（Ｖ）→（ＶＩＩ）、（ＸＶ）→（ＸＩＸ）、および（ＸＶＩＩ），（ＸＶＩＩＩ）→（ＸＩＸ））は通常用いられる芳香族のハロゲン化により行うことができる。例えば、出発原料を塩化メチレン、クロロホルム等の溶媒に溶解し、−３０〜５０℃、好ましくは氷冷下にてＮ−クロロサクシンイミド、Ｎ−ブロモサクシンイミド等のハロゲン化剤を加え、氷冷下〜５０℃、好ましくは室温にて１〜６時間、好ましくは２〜４時間攪拌する。反応液に重亜硫酸ナトリウム水溶液を加え５〜３０分間攪拌し、有機溶媒で抽出後、有機層を飽和食塩水等で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム等で乾燥する。減圧下溶媒を留去し、必要に応じて残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより目的物を得る。
上記式中、「脱アルキル化」（（Ｖ）→（ＶＩＩＩ），（ＩＸ）、（ＸＶ）→（ＸＶＩＩ），（ＸＶＩＩＩ）、および（ＸＩＸ）→（ＸＸＩ））はエーテル結合のＯ−Ｃ結合を開裂させるのに通常用いる反応により行う。試薬としては、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、三フッ化ホウ素、トリメチルシリルクロリド等が用いられる。例えば、出発原料を塩化メチレン、クロロホルム等の溶媒に溶解し、−８０℃〜室温、好ましくは−３０℃〜氷冷下にて三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液を加え、−３０℃〜５０℃、好ましくは氷冷下〜室温にて１０〜４０時間、好ましくは、１５〜３０時間攪拌する。反応液に氷水を加え有機溶媒で抽出後、有機層を飽和食塩水等で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム等で乾燥する。減圧下溶媒を留去し、必要に応じて残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより目的物を得る。
上記式中、「Ｏ−アルキル化」（（ＶＩＩＩ），（ＩＸ）→（Ｘ），（ＸＩ））はヒドロキシル基に対して通常用いられるアルキル化反応を用いることにより行う。例えば、出発原料をテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド等の溶媒に溶解し、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの塩基を加えた後、氷冷下〜８０℃、好ましくは室温〜６０℃にて目的のアルキル化に従ってそのハロゲン化物を前記溶媒に溶解した溶液を加え、室温〜８０℃、好ましくは室温〜６０℃にて１〜１０時間、好ましくは３〜７時間攪拌する。反応液に氷水を加え、１規定塩酸で中和し、有機溶媒で抽出後、有機層を飽和食塩水等で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム等で乾燥する。減圧下溶媒を留去し、必要に応じて残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより目的物を得る。
上記式中、「Ｎ−アルキル化」（（Ｘ），（ＸＩ）→（ＸＩＩ），（ＸＩＩＩ）および（ＸＩＸ）→（ＸＸ））はイミノ基に対する通常用いられるアルキル化反応を用いることに行う。例えば、水素化ナトリウム、水素化リチウム等の塩基をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒に懸濁し、−３０℃〜６０℃、好ましくは氷冷下〜室温にて前記溶媒に溶解した出発原料の溶液を加え、さらに同温度で目的のアルキル化に従ってそのハロゲン化物を加え１〜５時間、好ましくは２〜３時間攪拌する。反応液に氷水を加え有機溶媒で抽出後、有機層を飽和食塩水等で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム等で乾燥する。減圧下溶媒を留去し、必要に応じて残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより目的物を得る。
上記式中、「Ｎ−アシル化」（（Ｘ），（ＸＩ）→（ＸＩＩ），（ＸＩＩＩ）および（ＸＩＸ）→（ＸＸ））はイミノ基に対して通常用いられるアシル化反応を用いることにより行う。例えば、「Ｎ−アルキル化」の場合と同様に塩基を調製した後、−３０℃〜６０℃、好ましくは氷冷下〜室温にて前記溶媒に溶解した出発原料の溶液を加え、さらに同温度で目的のアシル化に従ってその酸ハロゲン化物を加え１〜５時間、好ましくは２〜３時間攪拌する。反応液に氷水を加え有機溶媒で抽出後、有機層を飽和食塩水等で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム等で乾燥する。減圧下溶媒を留去し、必要に応じて残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより目的物を得る。
上記式中、「アルキル化」（（ＸＸＩ）→（ＸＸＩＩ））は前記の「Ｏ−アルキル化」と同様にして行う。
上記式中、「加水分解」（（ＸＸ）→（ＸＸＩＶ）および（ＸＸＩＩ）→（ＸＸＩＩＩ））は通常用いられるエステルのカルボン酸への加水分解反応により行う。例えば、出発原料をメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒に溶解し、氷冷下〜６０℃、好ましくは氷冷下〜室温にて１〜３規定の水酸化ナトリウム水溶液を加え、１〜５時間、好ましくは２〜３時間攪拌する。反応液に有機溶媒および水を加えた後、塩酸水を加えｐＨを約２に調製し、有機溶媒で抽出後、有機層を飽和食塩水等で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム等で乾燥する。減圧下溶媒を留去し、必要に応じて残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより目的物を得る。
一般式（Ｉ）で表わされる化合物の中で、上記の例に含まれない化合物についても上記と同様の方法を用いて合成することができる。
また、既知化合物については、J.Agric.Food.Chem.(1990),38,1260-1263、J.Org.Chem.(1974),39(24),3559-3564、J.Chem.Res.S(Synopses)(197),(7),186等に記載の方法により得ることもできる。
「本発明化合物」という場合には、薬理学的に許容される塩、またはその水和物も抱合される。例えば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウム等）、アンモニウム、有機塩基およびアミノ酸との塩、または無機酸（塩酸、臭化水素酸、りん酸、硫酸等）、および有機酸（酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）との塩が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
本発明化合物は、グルタミン酸の放出阻害作用を有しているが、従来から知られているナトリウムブロッカー、カルシウムブロッカー、抗酸化剤の作用は全く有していない。このことから、グルタミン酸輸送体の逆転を阻害している全く新規な化合物であると考えられる。
本発明化合物は、神経伝達物質の中で興奮性アミノ酸に分類されているグルタミン酸の放出を阻害する作用を有することから、痙攣、てんかん、鎮痛、片頭痛、脳機能障害等の治療薬として使用することができる。
本発明化合物を、上記の疾患の治療あるいは予防を目的としてヒトに投与する場合は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、液剤等として経口的に、または注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等として非経口的に投与することができる。また、本化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬製剤とすることができる。注射剤の場合には、適当な担体と共に滅菌処理を行って製剤とする。
投与量は疾患の状態、投与ルート、患者の年齢、または体重によっても異なるが、成人に経口で投与する場合、通常０．１〜１００mg／kg／日であり、好ましくは１〜２０mg／kg／日である。
以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
実施例中、以下の略号を使用する。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
実施例
実施例１
（３，５−ジクロロ−２，６−ジメトキシ−フェニル）−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−メタノン（化合物（１））および（３，５−ジクロロ−２，６−ジメトキシ−フェニル）−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−メタノン（化合物（２））の調製
３，５−ジクロロ−２，６−ジメトキシ安息香酸（1.02g，4.07mmol）を塩化チオニル（3ml）に溶解し、３０分間還流撹拌した後、減圧下に溶媒を留去し、氷冷下得られた３，５−ジクロロ−２，６−ジメトキシ安息香酸クロリドにピロール（0.42ml，6.05mmol）のジクロロエタン溶液（10ml）を加えた。次いで本反応液に氷冷下塩化アルミニウム（0.60g，4.49mmol）の塩化メチレン懸濁液（10ml）を加え、室温下1.5時間撹拌した後、反応液を氷中に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層は飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルク社キーゼルゲル60，70-230メッシュ）に付し、酢酸エチル：ヘキサン＝４：１の混合溶媒で溶出し、溶出順に化合物（１）（664mg，54%）と化合物（２）（133mg，11%）を得た。
同様の手法で化合物（３）〜化合物（１１）を合成した。その結果を表１〜表２に示した。
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実施例１０
（２，６−ジメトキシ−フェニル）−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−メタノン（化合物（１２））、（２，６−ジメトキシ−フェニル）−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−メタノン（化合物（１３））の調製
ピロール（５ｍｌ，和光純薬製特級）と２，６−ジメトキシベンゾイル  クロリド（１０ｇ，アルドリッチ製）をクロロホルム（１００ｍｌ）に溶解し、氷冷下撹拌する。クロロホルム（１００ｍｌ）と無水塩化アルミニュウム（８．２９ｇ，ナカライ  テスク製特級）を加え、氷冷下１５分間撹拌する。更に室温下、２時間撹拌する。水（１００ｍｌ）を氷冷下撹拌しながら加え、クロロホルム層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去して粗生成物（１２．０ｇ）を得た。粗生成物（１２．０ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルク社、Kieselgel 60，0.040〜0.063mm，110g，クロロホルム：メタノール＝２０：１）精製し、化合物（１２）（６．０ｇ）、化合物（１３）（１．７２ｇ）をそれぞれ得た。
化合物（１２）：
EIMS，m/z：231(M)+(base peak)
IR，λmax KBr cm-1：3275,3111,2937,2837,1615,1592,1546,1473,1431,1403,1334,1305,1282,1253,1129,1112,1032,891,875,855,786,758,745,721,641,602
1H NMR（CDCl3，300MHz）δ：3.74(6H,s),6.24(1H,m),6.55(1H,m),6.61(2H,d,J=8.4Hz),7.07(1H,m),7.32(1H,t,J=8.4Hz),9.46(1H,br.s)
化合物（１３）：
EIMS，m/z：231(M)+，94(base peak)
IR，λmax KBr cm-1：3206,2958,2840,1617,1592,1539,1505,1471,1430,1403,1339,1306,1282,1252,1184,1137,1110,1051,1027,981,979,783,754,743,719,683,605
1H NMR（d6-DMSO，300MHz）δ：3.65(6H,s),6.33(1H,m),6.79(1H,m),6.70(2H,d,J=8.4Hz),6.97(1H,br.s),7.32(1H,t,J=8.4Hz),11.33(1H,br.s)
13C NMR(d6-DMSO，50MHz）δ：55.50,104.14,107.74,119.64,119.75,125.43,126.30,129.76,156.56,187.70
実施例１１
（２−ヒドロキシ−６−メトキシ−フェニル）−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−メタノン（化合物（１４））、（２，６−ジヒドロキシ−フェニル）−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−メタノン（化合物（１５））の調製
化合物（１２）（１１６ｍｇ，０．５ｍＭ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、−７０℃冷却下撹拌する。１．０Ｍ三臭化ホウ素−ジクロロメタン溶液（１．１ｍｌ，アルドリッチ製）を加え、−７０℃冷却下３時間撹拌する。更に室温下、１７．５時間撹拌する。氷水中に空け、ジクロロメタン層を除き、更にジエチルエーテルで抽出し、有機層を合わせて水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去して粗生成物（９０ｍｇ）を得た。粗生成物を薄層シリカゲルプレート（メルク社、Pre-Coated TLC Plates,SILICA GEL F-254,0.5mm，トルエン：アセトン＝５：３）精製し、化合物（１４）（１２ｍｇ）、化合物（１５）（７５ｍｇ）をそれぞれ得た。
同様の手法で化合物（１６）、化合物（１７）を合成した。その結果を表３に示した。
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実施例１３
（３−クロロ−２，６−ジメトキシ−フェニル）−（４−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−メタノン（化合物（１８））、（３−クロロ−２，６−ジメトキシ−フェニル）−（４，５−ジクロロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−メタノン（化合物（１９））の調製
化合物（１２）（０．４６ｇ，１．９９ｍＭ）のクロロホルム（１０ｍｌ）溶液を氷冷下撹拌しながら、Ｎ−クロロサクシンイミド（０．６１６ｇ，４．９８ｍＭ）を加え、１時間氷冷下撹拌する。更に室温下３時間撹拌する。１０％重亜硫酸ナトリウム水溶液（６ｍｌ）を加え、１０分間撹拌後クロロホルム層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去して粗生成物（０．６８ｇ）を得た。粗生成物（０．６８ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルク社、ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ  Ｓｉ６０，ＳｉｚｅＢ，トルエン：酢酸エチル＝１４：１〜９：１）精製し、化合物（１８）（７３ｍｇ）、化合物（１９）（２００ｍｇ）それぞれ得た。
出発原料に化合物（１）、（３）を用いて、同様の手法で化合物（２０）、化合物（２１）を合成した。その結果を表４に示した。
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実施例１６
（３−クロロ−２，６−ジヒドロキシ−フェニル）−（４−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−メタノン（化合物（２２））の調製
化合物（１８）（５０ｍｇ）をジクロロメタン（８ｍｌ）に溶解し、氷冷下撹拌する。１．０Ｍ三臭化ホウ素−ジクロロメタン溶液（０．８ｍｌ，アルドリッチ製）を加え、氷冷下２時間撹拌する。更に室温下、１６時間撹拌する。氷水中に空け、ジクロロメタン層を除き、更に酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去して残渣を酢酸エチル：ｎ−ヘキサンで再結晶し、淡黄色針状晶として化合物（２２）（４２ｍｇ）を得た。
出発原料に化合物（１９）、（３）を用いて、同様の手法で化合物（２３）、（２４）を合成した。その結果を表５に示した。
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実施例１９
（３−クロロ−２−ヒドロキシ−６−エトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−（４−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−メタノン（化合物（２５））、（３−クロロ−２，６−ジエトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−（４−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−メタノン（化合物（２６））、（３−クロロ−２，６−ジエトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−（Ｎ−エトキシカルボニルメチル−４−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−メタノン（化合物（２７））の調製
化合物（２２）（５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．７５ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（３１．８ｍｇ）、ブロモ酢酸エチル（７６．９ｍｇ）を加え、窒素気流下油浴中８０℃に加熱し、７時間撹拌する。反応液に水（２ｍｌ）を加えた後、１Ｎ塩酸を加えて中和する。次いで、酢酸エチル（５ｍｌ）で２回抽出し、酢酸エチル層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去して粗生成物（８７ｍｇ）を得た。粗生成物を薄層シリカゲルプレート（メルク社、Pre-Coated TLC Plates，SILICA GEL F-254，0.5mm，クロロホルム：メタノール＝５０：１）精製し、淡黄色プリズムとして化合物（２５）（８ｍｇ）、無色油状物として化合物（２６）（４０ｍｇ）、化合物（２７）（２８ｍｇ）をそれぞれ得た。
出発原料に化合物（２３）、（１４）、（１５）を用いて、同様の手法で化合物（２８）〜（３３）を合成した。その結果を表６〜表７に示した。
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実施例２６
（３−ブロモ−２，６−ジエトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−（４，５−ジブロモ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−メタノン（化合物（３４））の調製
化合物（３３）（78.0mg，0.208mmol）の酢酸溶液（5ml）に臭素酢酸溶液（0.64M，1ml）を加え、室温下４時間撹拌した。反応液にハイポ水を加え、クロロホルムで抽出を行い、有機層は飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルク社キーゼルゲル60，70-230メッシュ）に付し、酢酸エチル：ヘキサン＝１：２の混合溶媒で溶出し化合物（３４）（75.0mg，59%）を得た。
融点：165-166℃
元素分析（C19H18Br3NO7・1/4H2O）として
計算値：C，37.01；H，3.02；Br，38.88；N，2.27(%）
実験値：C，36.89；H，3.06；Br，38.65；N，2.30(%）
1H-NMR(CDCl3）δ：1.27(6H,t,J=7,0Hz),4.17-4.30(4H,m),4.59(2H,s),4.62(2H,s),6.55(1H,d,J=9.0Hz),6.76(1H,d,J=2.6Hz),7.56(1H,d,J=9.0Hz),9.76(1H,br s).
実施例２７
（３，５−ジブロモ−２，６−ジメトキシ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−メタノン（化合物（３５））の調製
60%水素化ナトリウム（24.8mg，0.620mmol）に氷冷下化合物（３）（214mg，0.549mmol）のジメチルホルムアミド溶液（4ml）を加え１０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（244mg，1.65mmol）のジメチルホルムアミド溶液（1ml）を加え、更に室温下３時間撹拌した。反応液は氷冷下水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層は飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルク社キーゼルゲル60，70-230メッシュ）に付し、酢酸エチル：ヘキサン＝１：２の混合溶媒で溶出し化合物（３５）（218mg，99%）を得た。
出発原料に化合物（１８）を用いて、同様の手法で化合物（３６）を合成した。その結果を表８に示した。
0004176150.tif 000043
実施例２９
（３−クロロ−２，６−ジヒドロキシカルボニルメトキシ−フェニル）−（４−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−メタノン（化合物（３７））の調製
化合物（２６）（２０ｍｇ）のジオキサン（０．８ｍｌ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２ｍｌ）を加え、窒素気流下室温で２．６時間撹拌する。酢酸エチル（１０ｍｌ）水（１０ｍｌ）を加え、１Ｎ塩酸水溶液で酸性（ｐＨ２．０）に調製する。酢酸エチル層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、残査に酢酸エチル、ｎ−ヘキサンを加え、無色粉末として化合物（３７）（２０ｍｇ）を得た。
出発原料に化合物（２７）、（２８）、（３６）を用いて、同様の手法で化合物（３８）、（３９）、（４０）を合成した。その結果を表９に示した。
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実施例３３
（２，６−ジメトキシ−フェニル）−２−ピリジル−メタノン（化合物（４１））の調製
２−ブロモピリジン（８ｇ，和光純薬製特級）を−７０℃冷却下１．６６Ｍ  ｎ−ブチルリチュウム−ｎ−ヘキサン溶液（３０ｍｌ，アルドリッチ製）を加え撹拌する。２０分後、２，６−ジメトキシベンゾニトリル（６．６５ｇ，アルドリッチ製）のジエチルエーテル溶液（８０ｍｌ）を加え、−７０℃冷却下２時間撹拌する。更に室温下３時間撹拌する。氷冷下水飽和ジエチルエーテルを加え、沈殿を瀘取し、粗生成物（１１．０ｇ）を得た。粗生成物（１１．０ｇ）を酢酸エチル（３００ｍｌ）と０．５Ｎ塩酸（３００ｍｌ）で分配する。水層は更に酢酸エチル（３００ｍｌ）で抽出し、酢酸エチルは合わせて減圧下溶媒留去して残渣（２．０ｇ）を得た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルク社、Kieselgel 60，0.040〜0.063mm，150g，アセトン：ｎ−ヘキサン＝１：３）精製し、メタノールから再結晶して化合物（４１）（１．４ｇ）を得た。
物理恒数は表１０に示す。
実施例３４
（３−クロロ−２，６−ジメトキシ−フェニル）−２−ピリジル−メタノン（化合物（４２））、（３，５−ジクロロ−２，６−ジメトキシ−フェニル）−２−ピリジル−メタノン（化合物（４３））の調製
化合物（４１）（１２２ｍｇ）のクロロホルム（３ｍｌ）溶液を氷冷下撹拌しながら、Ｎ−クロロサクシイミド（２０３ｍｇ）を加え、４時間氷冷下撹拌する。更に室温下撹拌する。１２時間後Ｎ−クロロサクシイミド（１３５ｍｇ）、更に２４時間後Ｎ−クロロサクシイミド（１３５ｍｇ）を加える。室温下撹拌合計３６時間後１０％重亜硫酸ナトリウム水溶液（３ｍｌ）を加え、１０分間撹拌後クロロホルム層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去して粗生成物（２９５ｍｇ）を得た。粗生成物（０．６８ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルク社キーゼルゲル60，0.040〜0.063mm，90g，トルエン：酢酸エチル＝３：１）精製し、化合物（４２）（３２ｍｇ）、化合物（４３）（１０９ｍｇ）をそれぞれ得た。
物理恒数は表１０に示す。
0004176150.tif 000045
実施例３５
（３，５−ジブロモ−２，６−ジメトキシ−フェニル）−２−ピリジル−メタノン（化合物（４４））の調製
化合物（４１）（１２２ｍｇ）のクロロホルム（５ｍｌ）溶液を室温下撹拌しながら、Ｎ−ブロモサクシイミド（４４５ｍｇ）を加え、室温下２４時間撹拌する。１０％重亜硫酸ナトリウム水溶液（３ｍｌ）を加え、１０分間撹拌後クロロホルム層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去して粗生成物（２３９ｍｇ）を得た。粗生成物（２３９ｍｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルク社キーゼルゲル60，0.040〜0.063mm，90g，トルエン：酢酸エチル＝１９：１）精製し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから結晶化し化合物（４４）（１４４ｍｇ）を得た。
物理恒数は表１１に示す。
実施例３６
（２，６−ジメトキシ−フェニル）−３−ピリジル−メタノン（化合物（４５））の調製
ニコチン酸クロリド塩酸塩（３．５６ｇ，アルドリッチ製）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．９９ｇ，アルドリッチ製）、トリエチルアミン（６．０７ｇ，和光純薬工業製特級）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を３時間加熱還流する。室温下クロロホルム（５０ｍｌ）を加え３時間撹拌する。反応液中にジクロロメタン：ジエチルエーテル（１：１）溶液（１５０ｍｌ）、次いで飽和食塩水（３０ｍｌ）を加え、分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去してニコチン酸アミド誘導体（３．１８ｇ）を得た。次に、メタージメトキシベンゼン（１３８ｍｇ，アルドリッチ製）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液に、１．６６Ｍ  ｎ−ブチルリチュウム−ｎ−ヘキサン溶液（１．２ｍｌ，アルドリッチ製）を加え室温下撹拌する。１時間後、反応液中に先に調製したニコチン酸アミド誘導体（２８４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液を滴下し、１．５時間撹拌する。反応液に水飽和ジエチルエーテル（２ｍｌ）次いで水（２ｍｌ）を加え、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去して残渣（３５０ｍｇ）を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルク社キーゼルゲル60，0.040〜0.063mm，50g，アセトン：ｎ−ヘキサン＝１：３）精製し、化合物（４５）（１６０ｍｇ）を得た。
物理恒数は表１１に示す。
実施例３７
（３，５−ジクロロ−２，６−ジメトキシ−フェニル）−３−ピリジル−メタノン（化合物（４６））の調製
化合物（４５）（９７ｍｇ）のクロロホルム（４ｍｌ）溶液を室温下撹拌しながら、Ｎ−クロロサクシンイミド（５３４ｍｇ）を加える。４日間撹拌後１０％重亜硫酸ナトリウム水溶液（３ｍｌ）を加え、１０分間撹拌後クロロホルム層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去して粗生成物（２１３ｍｇ）を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルク社キーゼルゲル，0.040〜0.063mm，30g，アセトン：ｎ−ヘキサン＝１：３）精製し、化合物（４６）（７７ｍｇ）を得た。
物理恒数は表１１に示す。
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試験例１
グルタミン酸放出抑制効果（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）
８日令のSD（Sprague Dawley（日本SLC，静岡））系ラットの小脳を２０匹分摘出し、０．２５％トリプシン液および１mM EDTA・４Na液で10分間37℃で処理、ピペッティングにより細胞を分散させる。ナイロンメッシュ（Cell Strainer 70μm Nyron,FALCON）を通し、大きな組織塊を除去する。ポリ−Ｌ−リジン（poly-L-Lysine）を使用して表面をコーティングした２４穴培養皿２０枚に分散した細胞を分注する。培地はα-MEM培地に１０％ウシ血清、25mM KClを添加したものを用いる。細胞を24穴培養皿に分注後24-48時間に、終濃度10μMシトシンβ-D-アラビノフラノシド（Cytosine β-D-arabinofuranoside）を添加し、増殖性細胞を除去する。その後、３日置きに培地交換を行い、１・２週目の小脳顆粒細胞を実験に用いた（Manual of the Nervous System，pages 203-206，1989 Alan R.Liss,Inc.）。各種濃度の化合物をクレブス−リンゲル液に添加して37℃10分添加してプレインキュベーションする。さらにベラトリジンを添加して37℃10分処理することによって細胞外に放出されたグルタミン酸を測定した。測定方法としては、２４穴培養皿の細胞をクレブス−リンゲル液１mlで２回洗浄し、検体を含む500μlのクレブス−リンゲル液を添加し37℃10分間処理する。250μlを取り、既報（Life Sciences 43，pages 913-922，1988）に記載されているｏ−フタルアルデヒド（phthalaldehyde）を用いたHPLC法により、細胞から放出されたグルタミン酸の濃度を測定する方法を用いた。
試験例２
グルタミン酸放出抑制効果（ｓｌｉｃｅ）
４週令のSD系ラットの海馬を摘出し0.35mmの厚さにスライスし、酸素を負荷した24℃のグルコースを含むクレブス−リンゲル液中に1時間静置してから、実験に使用した。上記の海馬スライスを、窒素置換することにより酸素を除き、さらにグルコースを除いた37℃のクレブス−リンゲル液に入れ、一定時間インキュベーションした後、クレブス−リンゲル液中に放出されたグルタミン酸濃度を上記のHPLC法によって測定した。
試験例３
中大脳動脈結紮モデルによる脳虚血実験
SD系ラットの中大脳動脈を1時間結紮し、部分的な脳虚血モデルを作る。１時間後に結紮した血管を再開通させ、18時間後の脳を取り出し各梗塞領域に分け、標本の湿重量を測定する。更に標本の水分を完全に除去し乾燥重量を測定し、組織の水分含量を測定した。さらに詳しくは、ラットの脳内に検体化合物を5nmol/5μl(0.5%DMSO/生理食塩水）で直接投与し、その後中大脳動脈に栓子をいれて血流を止める。１時間後再開通（栓子を除去）し、24時間後ラットを断頭、脱血、血液灌流して脳を取り出す。その後脳内の各部位をとる（右前大脳動脈灌流域大脳皮質、右大脳動脈灌流域大脳皮質、右線状体）。各々の湿重量を測定後、乾燥機で完全に乾燥して重量を測定し、水分含量を計算した。
図１からわかるように、それぞれの検体は容量依存的にグルタミン酸の放出を抑制した。また、この結果からＩＣ50値を算出した。
図２からわかるように、いずれの検体化合物も実験的虚血条件下で海馬スライスから放出されるグルタミン酸の放出を抑制した。
図３からわかるように、化合物（１８）を投与した群では有意に水分含量の増加が抑制されている。虚血障害を受けた脳領域では、顕著にその組織の水分含量が増加する（浮腫）ことが知られているので、本化合物の投与により脳虚血障害が改善されていることがわかる。
製剤例
一般式（Ｉ）で表わされる化合物      １０ｍｇ
でんぷん                            ２４ｍｇ
乳糖                                １２ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース      ０．８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム          ０．４ｍｇ
産業上の利用可能性
細胞内のグルタミン酸が細胞外へ放出されることを阻害することにより、グルタミン酸の過剰放出による神経細胞障害を防ぐ作用を有する芳香族ケトン誘導体を提供する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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