(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
組織部位内に配置可能な１本以上のカテーテルと、
前記カテーテルを使用することにより治療効果を達成する如く組織部分もしくは近傍組織の内部または組織部分もしくは近傍組織の間において体液および／または活性液成分移動を制御する供給／回収機構と、を備え、
前記カテーテルは、１個以上の半透膜を備えるマイクロ・カテーテル・アセンブリの形態であり、
前記マイクロ・カテーテル・アセンブリは、中央ガイドワイヤを有する単独マイクロ・カテーテルを含み、前記マイクロ・カテーテルおよびガイドワイヤは先端で一緒に結合され、
前記マイクロ・カテーテル・アセンブリは、約１ｃｍ未満の外径を有し、
前記供給／回収機構は、水腫、脳水腫または隔壁腔症候群等の腫脹を減少するように組織部位から半透膜マイクロ・カテーテル・アセンブリを介して体液および／または活性液成分を回収するように構成された流体静力学的負圧源を含む、
腫脹を呈する組織部位の部位特定療法を実施するシステム。
【請求項２】
前記組織部位は、潜在的にまたは実際に液体連通する一種以上の液体を含む身体内の解剖学的部位から成り、各液体は、生体的活性分子および浸透圧的活性分子から成る群から選択された一種以上の活性液成分を含む、請求項１記載のシステム。
【請求項３】
液体移動は、遠隔第１液体と浸透連通する第２液体の浸透性を変更することにより前記第１液体の浸透性に変化をもたらすべく使用される、請求項１記載のシステム。
【請求項４】
液体移動は、同一組織の隣接する健康部分および疾病部分の間で生体的活性分子の移動を行うべく使用される、請求項１記載のシステム。
【請求項５】
前記カテーテルは、組織部位内におけるマイクロ透析により前記組織部位内の液体または液体成分の移動を行い得る、請求項２記載のシステム。
【請求項６】
浸透圧障壁により分離された第１および第２液体を有すると共に、前記第１液体の蓄積により引起こされた水腫を呈する組織部位における部位特定療法のためのシステムであって、
a)前記第２液体と液体連通すべく配置可能な１または複数のカテーテルと、
b)水腫を減少すべく前記第１および／または第２液体のオスモル濃度に変化をもたらすべく、前記組織部位に対して／前記組織部位から、液体または液体成分を供給し且つ／または回収する液体供給／回収機構と、を含み、
前記カテーテルは、半透膜を備えるマイクロ・カテーテル・アセンブリの形態であり、
前記マイクロ・カテーテル・アセンブリは、中央ガイドワイヤを有する単独マイクロ・カテーテルを含み、前記マイクロ・カテーテルおよびガイドワイヤは先端で一緒に結合され、
前記マイクロ・カテーテル・アセンブリは、約１ｃｍ未満の外径を有し、
前記供給／回収機構は、水腫を減少するように組織部位から半透膜マイクロ・カテーテル・アセンブリを介して体液または液体成分を回収するように構成された流体静力学的負圧源を含む、部位特定療法システム。
【請求項７】
前記システムは前記第２液体から水分および透過性溶質を回収し得る、請求項６記載のシステム。
【請求項８】
前記システムは前記第２液体に対して不透過性溶質を供給し得る、請求項６記載のシステム。
【請求項９】
前記システムは、脳水腫に伴う脳圧を治療処理し得るものであり、前記カテーテルは、脳室内の脳脊髄液と液体連通すべく配置可能である、請求項６記載のシステム。
【請求項１０】
前記システムは、脳内における、細胞組織間および／または細胞内の液体から成る第１液体の蓄積により引起こされた圧力増大を伴う水腫の治療処理に適し、前記カテーテルは、脳室内における脳脊髄液から成る第２液体と液体連通すべく位置し得る、請求項６記載のシステム。
【請求項１１】
前記マイクロ・カテーテルは、前記液体から水分および透過性溶質を選択的に回収すべく使用され得る、請求項６記載のシステム。
【請求項１２】
前記マイクロ・カテーテルは、不透過性溶質を含む溶液を前記液体に対して供給する１個以上の内孔を更に有する、請求項１１記載のシステム。
【請求項１３】
前記マイクロ・カテーテルは前記カテーテル内で液体を再循環させる機構を更に含む、請求項１２記載のシステム。
【請求項１４】
前記マイクロ・カテーテルは、前記カテーテルにより回収された液体の外部透析を提供すると共に透析された液体を前記組織部位に戻す機構を更に含む、請求項１３記載のシステム。
【請求項１５】
前記マイクロ・カテーテルを孔内的に受容すると共に前記マイクロ・カテーテルを脳室内に位置せしめ得る脳室フィステル形成術用カテーテルに組合わせた、請求項１１記載のマイクロ・カテーテルを含むシステム。
【請求項１６】
前記脳室フィステル形成術用カテーテルと前記マイクロ・カテーテルとの間で液体流を選択的に制御すべく使用されるＹアダプタを更に含む、請求項１５記載のシステム。
【請求項１７】
組織部位内に配置可能な１本以上のカテーテル、および供給／回収機構を含む組織部位内の水腫の部位特定減少を実施するシステムにおいて、
前記カテーテルは１つまたはそれ以上の半透膜を備えたマイクロ・カテーテル・アセンブリの形態であり、かつ
前記供給／回収機構は、水腫を減少するように組織部位からマイクロ・カテーテル・アセンブリを介して流体および／または溶質を回収するように構成された流体静力学的負圧源を含み、
前記マイクロ・カテーテル・アセンブリは中央ガイドワイヤを有する単独マイクロ・カテーテルを含み、前記マイクロ・カテーテルおよびガイドワイヤは先端で一緒に結合され、
前記マイクロ・カテーテル・アセンブリは、約１ｃｍ未満の外径を有する毛管形態を有する、ことを特徴とする、組織部位内の水腫の部位特定減少を実施するシステム。
【請求項１８】
前記流体静力学的負圧源は真空を含む、請求項１７記載のシステム。
【請求項１９】
前記マイクロ・カテーテルは、物質移動特性、生体適合性、表面／体積比、処理性、疎水性／親水性、強度、搬送速度、および多孔性を好適に組合わせた性質を有する、請求項１７記載のシステム。
【請求項２０】
前記外径は約３ｍｍ未満である、請求項１７記載のシステム。
【請求項２１】
脳の柔組織部分内に位置決めされ得ると共に、脳圧を軽減すべく脳から液体を除去するに十分な負圧源に通流可能的に接続され得る複数本のカテーテルを備え、
前記カテーテルは半透膜を備えたマイクロ・カテーテル・アセンブリの形態であり、
前記マイクロ・カテーテル・アセンブリは、中央ガイドワイヤを有する単独マイクロ・カテーテルを含み、前記マイクロ・カテーテルおよびガイドワイヤは先端で一緒に結合され、
前記マイクロ・カテーテル・アセンブリは、約１ｃｍ未満の外径を有する毛管形態を有し、かつ
前記負圧源は、水腫を減少するように半透膜マイクロ・カテーテル・アセンブリを介して脳から液体を除去する構成の流体供給／回収機構から成る、脳水腫の場合において部位特定療法を実施する装置。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
ひとつの側面において本発明は、微小循環系(microcirculation)に対する組織損傷を伴わない過渡的かつ可逆的な疾患(conditions)、ならびに、その組織損傷を伴う永続的または慢性的な疾患などの微小循環系の問題を治療処理(treat) する方法および装置に関する。別の側面において本発明は、通常の微小循環系を増強する方法および装置に関する。関連する側面において本発明は、骨壊死、隔壁腔症候群(compartment syndrome)、水腫(edema) 及び皮膚弁(skin flap) 生存などの疾患を治療処理する方法および装置に関する。
更に別の側面において本発明は、脳水腫に対処する方法及び装置、および、組織及び組織疾患の部位特定療法に使用される( 脳室フィステル形成術用カテーテル[ventriculostomy catheter]などの) カテーテル及び半透膜などの器具に関する。
【０００２】
多数の臨床的疾患( 引き起こされるもの、および／または、それら自体が原因であるもの) としては、障害性血行、特に細胞組織間空間(interstitial space)内および独立した局所的組織内における血行が挙げられる。斯かる血行苦悩の更に深刻な例は、骨壊死( 例えば、虚血壊死) 、隔壁腔症候群および水腫( 特に、脳水腫) である。
【０００３】
多数の疾患としては、骨組織(bone)の壊死に通ずる骨組織への不十分な血液供給が挙げられる。例えば基部大腿骨の虚血壊死は、全ての年齢の患者に影響して不具とし得る種々の疾病プロセスの最終結果である。上記疾患の自然発達を予測的に変化させ得る治療処理は現在では利用できない。臨床データおよびレントゲンに依れば、大腿骨骨頭衰退への進行は症例の約80％で生じ、50％は3 年以内に完全な股関節交換を受ける。関節悪化の通常プロセスを逆転することを目的とし、大腿骨骨頭の早期の血管再生を促進することを企図した多くの技術が試行された。これらの手法としては、筋肉茎移植および導管化骨移植片が挙げられる。
【０００４】
骨組織改造および骨折修復などの他の方法は細胞レベルにて類似すると共に、形質転換増殖因子ベータ(TGF- ベータ) 、繊維芽細胞増殖因子(FGF) および骨組織形態形成タンパク質などの増殖因子の如き種々の細胞要素の調整投与が挙げられる。大腿骨骨頭および大腿骨頚部のAVN の治療処理に対する幾つかの技術的な障害としては、当該部位の制限された血液供給、困難な外科手術アクセス、および、股関節に対する歩行の生体力学的要求に依る疾病の速い進行速度が挙げられる。
【０００５】
急性の隔壁腔症候群は一般的に、囲繞された筋膜空間内における障害性血行を含み、組織圧力の増大と筋肉および神経の壊死に繋がる。下腿の軟組織は、各々が重量筋膜により境界を定められた４個の隔壁腔内に収納され−それらは、前部隔壁腔、側部隔壁腔、表層後部隔壁腔および深層後部隔壁腔である。前部隔壁腔は、足首の背屈および足ならびに伸張に対する主要構造を保持する。直接的な外傷、虚血、または、通常的でない過剰な運動は、前部隔壁腔内における出血および腫張(swelling)に帰着し得る。この腫張は、隔壁腔内における神経、静脈(vein)および動脈(artery)に対する圧力を増大する。これに加え、神経を長時間に亙り圧迫すると、それらの機能を損ない得る。
【０００６】
神経血管圧縮は、次の症状を悪化させる：足の背屈または母趾の伸張の衰弱もしくは不能、足を外反する腓骨腱の機能低下、および、第１趾および第２趾の間の膜、または、足の背面領域全体に亙る著しい痒み感または穿痛感。これらの症状は直ちに識別されねばならない、と言うのも、誤診は永続的な神経筋損傷および身体的不具に繋がり得るからである。
【０００７】
診断法としては、痛みおよび腫張などの臨床的症状、および、受動的ストレッチ時の緊張隔壁腔の痛み、パラセシア(parathesia)、および、脈拍低下ならびに隔壁腔内圧力の増大が挙げられる。一旦診断されたなら、当該領域を覆う筋膜を手術により開放して直ちに損傷を除圧する必要がある。他に示唆される治療処理手段としては、交感神経遮断、高圧酸素療法、および、マンニトールおよび／またはアロペリノール(alloperinol) による治療処理の使用が挙げられる。
【０００８】
急性の組織水腫の特性は公知であり、その状態は依然として臨床的問題である、と言うのも、特に水腫は微小循環系の分断の結果として組織に対して不都合だからである。組織の腫張は拡散距離の増加に帰着し、これは細胞組織間の栄養受渡しを減少する。微小循環系の非可逆的な分断は、未解消の急性損傷の結果として生じ得る。組織水腫(tissue edema)の解消は問題である、と言うのも、水腫が解消する本来のメカニズムもまた水腫により影響されるからである。水腫は細静脈およびリンパ管を圧縮すると共に、炎症はリンパ管を過浸透性とする。薬理学的な治療処理は有効でないことが多い、と言うのも、血液搬送式作用物質はそれらのターゲット組織に到達しにくいからである。
【０００９】
( 脳腫脹としても公知の) 脳水腫は血管原性脳水腫( 水腫の最も一般的な形態) を含むが、これは、小血管の透過性の増大( 血液脳関門の破壊) 、および、タンパク質および液体、特に脳白質の細胞外空間への流出の形態で明らかとなる。脳水腫の他の形態としては、細胞障害性脳水腫( 細胞脳水腫) および細胞組織間水腫が挙げられる。
【００１０】
脳水腫は、虚血、酸素の喪失、または、巣状分断(focal disruption)もしくは発作(stroke)などの血液供給の喪失により引き起こされ得る。発作の場合、更なる損傷を防止すべく特定領域が早期に治療処理されねばならない。脳水腫の診断は、精神状態、撮像、および脳圧の測定に基づくものである。脳水腫に対する従来の治療処理は、異論の多いものである。或る実務医は血圧を高く維持して高い脳圧を克服することを主張し、他のものは血圧を低く維持して脳圧の制限を期待する。而して、圧力を軽減すべく頭蓋骨を開くことは一般的に為され得ない、と言うのも、脳組織が開口からヘルニア様に出て、相当の組織損傷を引き起こすからである。脳室内の治療処理を与えることも有効でない、と言うのも、脳の微小循環系が分断されて脳への受渡しが阻害されるからである。
【００１１】
外傷性脳損傷(TBI) により開始された神経損傷は損傷に続き数時間ないし数日に亙り進展するが、これは、不都合な遅延性もしくは二次的傷害に依るものである。脳水腫の形成は脳圧(ICP) の上昇に繋がり得るが、これはTBI 以後における患者の罹患率(morbidity) および死亡率(mortality) を増大する最も一般的な二次的傷害のひとつである。頭蓋骨は堅固であり比較的に非可撓性であることから、僅かな頭蓋内液体の体積を付加するとICP は急速に上昇する。複雑な要因としては、頭蓋脊椎硬膜内空間内における脳組織、血液および脳脊髄液(CSF) の比較的非圧縮可能性および一定の体積が挙げられる。危険なほど高いICP に繋がる脳腫脹は、8 以下のグラスゴー昏睡尺度(GCS) を有するTBI 患者の40〜50％で発生し、これより高いICP レベルは不十分な予後もしくは結果に繋がることが反復的に示されて来た。
【００１２】
過酷なTBI を有する全ての患者に対し、ICP を監視することは適切であると思われる。ICP モニタの載置は侵襲的であるが、ICP を監視することの利益は、この要因を相殺し、併発症( 例えば、感染症、出血、機能不全、閉塞症もしくは位置異常など) のリスクを比較的に小さくし、且つ、患者の罹患率が大きくなることは希である。ICP モニタを監視すべく使用される( 例えば脳室フィステル形成術用カテーテルなどの) 経皮的デバイスは、多数の供給元から種々の形式で市販されている。斯かるデバイスは一般的に脳室内に載置され、其処でそれらは脳室内圧の正確で信頼性の高い監視を可能とすると共に、CSF の治療的対流排出に使用され得る。
【００１３】
CSF 排出は、特に脳室サイズが危険に晒されていないときには、ICP を低下させる可能的に有効な方法であると記述される。CSF 排出は典型的に、脳室フィステル形成術用カテーテルによる脳柔組織の貫通を必要とする。斯かる目的のために例えばCNS 社の"MoniTorr"の如く種々の脳室フィステル形成術用カテーテルが入手可能である。但し液体が除去されるときに、脳腫脹は脳室系が圧縮される箇所に進行することが多く、CSF を排出する機能が悪化せしめられ得る。これは過剰排出により更に深刻となり、脳室壁または脈絡膜叢がカテーテルのオリフィスを閉塞する如く実際に陥没することになる。
【００１４】
故に、従来の脳室フィステル形成術用カテーテルに依る対流的CSF 排出の治療効力は限られる。一方、全体的な頭蓋内体積を、故に脳圧を、減少する如くして脳室からCSF が除去され得ることが示されている。但し液体は、水腫のある脳組織からでは無く、脳室から除去される。脳室液が一旦除去されたなら、典型的にはICP の更なる減少は無い。同様に、脳室フィステル形成術用カテーテルは、対流的な液体除去の間に壊死組織片および血塊により閉塞され得る。
【００１５】
脳室フィステル形成術用カテーテルを介してのCSF の臨時的な治療排出に加え、過酷なTBI を有する患者において脳水腫により上昇せしめられたICP を抑制すべく、３つの主な内科的治療方策が在る。以下に簡潔に概略化される如く、これらの３つの治療方策の各々は" 両刃の剣" である、と言うのも、各治療処理には典型的に可能的逆効果が伴うと共に効力も限られているからである。
【００１６】
・換気亢進：TBI 患者の予防的な換気亢進は現在では疑わしいものとされている、と言うのも、それは結果を悪化させることが報告されており、ICP を一貫して減少するものでなく、且つ、脳の血流を減少する作用に依り自律調節の喪失を引き起こして二次的虚血を増大し得るからである。
【００１７】
・マンニトール：この浸透圧性利尿薬は現在において最も広く使用されており、おそらくは、TBI に依る患者における上昇ICP の短期間抑制に対する最も安全な治療処理である。マンニトールは激しいTBI の後における上昇ICP を抑制する礎となって来たが、マンニトール投与にリスクが無い訳ではない。急性の腎不全のリスクを減少するためには注意深く監視して320m Osm未満の血清オスモル濃度を維持することが必要であり、そのリスクは敗血症もしくは既往の腎臓疾患を有する患者において大きくなる。マンニトールの使用は該当部位のオスモル濃度に影響するが、この手法は部位特定的でなく、寧ろ系統的に投与される。この手法もデバイス的でなく化学的であることから、それ自体が浸透圧障壁を与えるデバイスを採用しない。
【００１８】
・バルビツル酸系催眠薬：現在においてはバルビツル酸系催眠薬による予防的治療は沈滞しているが、これはICP に対する確かな効果が可変的で予測不能だからである。現在、バルビツル酸系催眠薬は、全ての他の治療的干渉物に対して治療抵抗性を示す頭蓋内の緊張亢進性／上昇ICP を有すると共に血行力学的に安定した患者に対してのみ使用される。
【００１９】
今日まで、TBI の間における浸透性液体シフト(osmotic fluid shift) に対し、文献中では比較的に注意が払われてこなかった。最近の動物研究としては、CSF のオスモル濃度に関するもの、および、脳組織のオスモル濃度に関する他のものが挙げられる(C. Onal, et al. Acta Neurochir ( ウィーン)139；661 〜669 頁(1997 年) を参照) 。CSF オスモル濃度は、ラットにおける集中凍傷(focal freeze injury) の後に増加することが見出された。また、損傷の6 時間後にCSF オスモル濃度は277 ミリモル／kgから348 ミリモル／kgｍで増加することが見出された。損傷の24時間後にCSF オスモル濃度は270 ミリモル／kgに戻った。興味深いことに、脳水(cerebral water)の含有量もまた6 時間後に増加し、24時間後にも上昇したままであった。血液脳関門の浸透性もまた6 時間後に顕著に増加して改良されたが、24時間後にも維持された。この研究における研究者は次に、水腫を減少すべく脳室内アルブミンを与え続けた。
【００２０】
Mori et al. J. Neurotrama 15:30 (1998)による脳組織の研究においては、オスモル濃度はラット・モデルにおける脳挫傷の後で増加することが見出された。彼らは、通常の脳組織のオスモル濃度が310 ミリモル／kgであることを見出した。損傷の30分後、組織オスモル濃度は367 ミリモル／kgへと増加し、6 時間後には更に402 ミリモル／kgへと増加した。上記研究者はまた、合計オスモル濃度に対してイオン濃度を比較した。別の題目に関してJanese( 米国特許第4,904,237 号) は、脳水腫( すなわち脳組織における水分蓄積) が人間における外傷性脳損傷(TBI) の後で生ずる最も過酷で生命を脅かす状況のひとつを構成する様式を記述している。多くの患者において水腫は薬物療法を使用して抑制され得るが、斯かる治療処理が有効でない患者も多い。
【００２１】
別の主題に関し、Kanthan et al., J. Neuroscience Meth. 60:151-155 (1995) は、人間の脳の生体内マイクロ透析方法を記述しているが、この方法は、Codmanボルトを介してマイクロ透析用プローブおよび鞘体が貫通せしめられる" 閉鎖式(closed)" 技術を含んでいる。透析物は定期的分析のために吸引される。同様に、Lehman et al., Acta Neurochir.[Suppl.], 67:66-69 (1996) は、脳における種々の生成物および代謝物質を最小侵襲的に測定するマイクロ透析用プローブを記述している。他の多数の文献は、脳液体(brain fluid) の浸透性性質に関する種々の側面および観察を記述している。例えば、" 脳水腫の力学(Dynamics of Brain Edema)"、Pappius, et al. 編(1976)におけるHossrnan, pp. 219-227 ；" 脳圧(Intracranial Pressure)VII" 、Hoff et al. 編におけるHatashita, et al., pp. 969- 974;および、" 脳脊髄液の流出(Outflow of Cerebrospinal Fluid)" (1989)におけるHoff et al., pp 295-301 を参照されたい。
【００２２】
更に、細胞組織間液体(ISF) において急速に進行する変化を監視すべく" 脳内マイクロ透析(intracerebral microdialysis)"に現在使用される如き、一時的埋設用の半透膜を使用する別の医療装置も記述されている。斯かるデバイスは、神経疾患を有する患者の脳における神経化学的な変化を検査すべく可能的に有用であると記述されている。この様な脳ISF の分析は依然として侵襲的な処置と思われるが、研究者は今や臨床的状況における上記技術の効力および安全性を例証している。過去数年間において幾つかの医療調査センターはISF を監視すべく脳内マイクロ透析を使用し始めており、斯かる監視はTBI による患者で採用されて来た。但し本出願人は今日まで、脳水腫またはICP の治療処理における斯かる透析技術もしくは装置の使用に関する記述を知り得ない。
【００２３】
患者の神経化学的変化を監視すべく脳柔組織内へマイクロ透析用プローブを挿入する過程では、脳組織に対する外傷は最小であると共に併発症は極めて稀であることが見出されている。しかし乍ら、全てでは無いとしても殆どの現在のマイクロ透析処置は、低速で、ポンプ駆動された透析液体の注入に頼っており、この液体は取入ラインを介して透析繊維(dialysis fiber)を通過してから吐出ライン内を進行し、透析物の収集を可能としている。斯かる処置に使用される透析プローブは一般的に、脳組織内への貫通を可能とすべく堅固な構造である。上記処置自体は典型的に、評価分析用に僅かな割合の神経化学的なまたは他の分子的な構成要素の" 回収(recovery)" に帰着する、と言うのも、上記処置は透析液体に対するISF からの化学物質の拡散に依存するからである。
【００２４】
研究者はまた一般的に、種々の理由に依り脳室内に装置を挿入する。例えばOsterholm(米国特許第4,378,797 号、第4,445,500 号、第4,445,886 、第4,758,431 号および第4,840,617 号) は、虚血( 発作) に苦しむと見做される患者のCSF に対して含酸素栄養を投与する脳カテーテル装置を記述している。該装置は、脳室に対して合成CSF の形態で含酸素栄養を提供するカテーテルを含んでいる。発作の後で早急に斯かる栄養を投与( 例えば潅流[perfuse])する必要性に鑑み、この特定の特許は、患者の左右の側部脳室内に脳潅流カテーテルを挿入すべく医療補助員および救急処置室要員により使用されることを意図したカテーテル装置に関している。
【００２５】
皮膚弁(skin flap) の使用は、復元および他の形態の手術の過程において大いに是認されている。但しこれらの技術は皮膚弁の生存を必要とすべきことが依然として問題であり、これは少なくとも部分的に該当部位の有効な血管再生に依存するものと確信される。皮膚弁の生存を改良する多くの手法が考慮もしくは評価されて来た。例えばWaters, et al.を参照されたいが、これは、皮膚弁の研究を標準化すべく、種々のモデルおよび種において皮膚弁生存を増強する５種類の薬理学的作用物質の機能を比較分析している( 形成外科年報[Annals of Plastic Surgery.]23(2):1 17-22, 1989 ８月) 。
【００２６】
別の主題に関し、組織のマイクロ透析に対する方法および装置の開発は、Gaddum等の研究により少なくとも1960年代早期に始まった。今日までマイクロ透析は、細胞組織間空間を評価分析する手段として神経科学において主要なものとして頻繁に使用されて来た。斯かる用途において、投与された溶液は典型的に、浸透勾配を生成して結果的な液体シフト(fluid shift) を生成するのを回避すべく等張性である。概略的には、1990年5 月のLonrath, et al. , J. Intern. Med. の227(5):295-300、" マイクロ透析−−臨床的研究の新規な技術(Microdialysis--A Novel Technique for Clinical Investigations)" ；Johansen, et al.の薬物療法(Pharmacotherapy) 、1997 May、17(3):464-481 、 "薬物速度論および薬力学におけるマイクロ透析の使用(The Use of Microdialysis in Pharmacokinetics and Pharmacodynamics)"；および、Cimmino et al.の糖尿病代謝物質(Diabetes Metab.) 、1997年4 月;23(2):164-170における" 組織マイクロ透析：実地および理論的側面(Tissue Microdialysis: Practical and Theoretical Aspects)"を参照されたい。
【００２７】
限られた数の文献は、治療作用物質などの物質を投与すべくマイクロ透析を使用することを記述している。而して、Lehmann et al.の公式記録、神経循環系、補遺(Acta Neurochir. Suppl.)67:66- 69 (1996)は、種々の分析対象物を測定すべく柔組織内に進入し得るマイクロ透析プローブを記述しており、該プローブは可能的" 治療用途" に対して有用であると記述されている。同様に、Yadid, et al. 、米国雑誌" 生理学"(Am . J. Physiol.) 、265:R1205- R121 1(1993) は、生体内における神経伝達物質の局所的放出および代謝物質を研究すべく細胞外液体をサンプリングすると共に薬物の投与に使用される改変マイクロ透析用プローブを記述している。
【００２８】
限られた数の他の文献は、例えばLinhares et al. により分析化学(Anal. Chem.)64:2831-2835 (1992)に記述された如く、診断目的で細胞組織間液体を除去すべくマイクロ透析を使用することを記述している。而して、最近の論文は、液体シフトを意図的に生成して組織水腫を減少すべく高張液(hypertonic solution) によりカテーテルを潅流する中空ファイバ・カテーテルの使用を記述している。例えば、Odland, et al.の" マイクロ透析による組織水腫の減少(Reduction of Tissue Edema by Microdialysis)" Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg,第121 巻、pp.662-666(1995)を参照されたいが、これは、塩水中のイヌリンの高張液を提供する注入ポンプに対して求心性の管セグメントにより接続されたカテーテルを有する試験装置の使用を記述している。
【００２９】
但し本出願人の知見に依れば、部位特定療法における組織マイクロ透析の応用に対して臨床的に容認可能な手法、または特に長期間に亙り困難な部位で臨床的設定に有用なマイクロ透析装置はおろか、何らの教示すら存在していない。
【００３０】
その結果、過酷な外傷性脳損傷を有する人間において上昇ICP および脳水腫を治療処理する現在の療法は、効力が制限されると共に、( 特に長期使用により) 依然として深刻なリスクを伴うものである。患者に依っては、脳水腫は完全に治療処理不能であり、もしくは、治療処理に対して非応答のままである。明らかに必要とされるものは、全体的な患者の結果を改善すべく新規で異なる組合せにより、特に従来の技術および装置を採用する機能を最適化する様式により、ICP を軽減すべく使用される方法および関連装置ならびにシステムである。
【００３１】
本発明は、組織部位の部位特定療法に使用される方法および関連システムを提供する。好適実施例において本発明は、組織部位内に配置可能な１または複数のカテーテルと、該カテーテルを使用することにより治療効果を達成する如く組織部分もしくは近傍組織の内部または組織部分もしくは近傍組織の間において体液(bulk fluid)および／または活性液(active fluid)成分移動を制御する供給／回収機構とを備えたシステムを提供する。更に好適には、上記組織部位は、潜在的にまたは実際に液体連通する一種以上の液体を含む身体内の解剖学的部位から成り、各液体は、生体的活性分子および浸透圧的活性分子から成る群から選択された一種以上の活性液成分を含む。
【００３２】
対応方法においては、液体移動は、遠隔第１液体と浸透連通する第２液体の浸透性性質を変更することにより該第１液体の浸透性性質に変化をもたらすべく使用され得、且つ／または、それは、同一組織の隣接する健康部分および疾病部分の間で生体的活性分子の移動を行うべく使用され得る。特に好適な実施例において上記カテーテルは、組織部位内におけるマイクロ透析により該組織部位内の液体または液体成分の移動を行い得る１本以上の半透マイクロ・カテーテルを備える。
【００３３】
この点に関して使用される" 組織部位(tissue site)"という語句は、潜在的にまたは実際に液体連通する一種以上の液体を含む身体内の解剖学的部位に言及しており、各液体は、生体的活性分子もしくは浸透圧的活性分子などの一種以上の成分を含んでいる。上記方法およびシステムは、組織部分もしくは近傍組織の内部または組織部分もしくは近傍組織の間において直接的にもしくは間接的に液体および／または活性液成分の、意図的に制御されると共に任意に選択的な移動を伴う。斯かる液体移動は、例えば、遠隔第１液体と浸透連通する第２液体の浸透性性質を変更することにより該第１液体の浸透性性質に変化をもたらすべく使用され得る。斯かる液体移動はまた、例えば、同一組織の近傍の健康部分および疾病部分の間における作用物質の移動を行うべく使用され得る。
【００３４】
一方、上記カテーテル・アセンブリは、１本以上の別体のカテーテルなどの任意の適切な形態で提供され得る。一定の用途においては、アセンブリ内の１または複数のカテーテルは好適に、組織部位内において透析が実行されるのを許容し得る半透マイクロ・カテーテルの形態で提供される。
【００３５】
故に本発明は、部位特定マイクロ療法を実行する装置および方法を提供するものであり、該装置の好適実施例は、組織部位内に位置せしめられるべく寸法決めされた１または複数のカテーテル( 任意に半透マイクロ・カテーテルを含む) であって、組織部位に対して液体を供給する一個以上の表面と、上記組織部位から液体を除去する一個以上の表面とを備え、液体もしくは液体成分の供給および／または回収のためのポンプ・リザーバまたは他の機構と液体連通し得る、カテーテルを備えて成る。任意に且つ好適に、上記装置は構成部分として斯かるポンプ・リザーバを含んでいる。
【００３６】
更なる好適実施例において上記装置は、組織部位へ液体( および／または溶質) を供給する流出回路と、上記組織部位から液体( および／または溶質) を除去する流入回路とを、上記カテーテル内において液体の流れを制御かつ導向するマニフォルドおよび協働ポンプ・システムと組合せて提供する。ひとつの斯かる実施例において、上記流出および流入回路は各々、健康組織および疾病組織または損傷組織の部位の間で液体( 任意に生物学的作用物質などの溶質を含むもの) を回収かつ供給する１または複数のカテーテルを使用する。別の好適実施例において上記流出および流入回路は、別体的であると共に実質的に平行な回収／供給カテーテルの形態で提供され、それらは協働して組織部位内に対流的な細胞組織間流れを提供する。
【００３７】
本出願人は、液体および該液体内に含まれる任意の溶質の供給などの、組織部分内もしくは組織部分間への液体の散布は、微小循環系の液体静力学的力および／または溶質受渡特性を人為的に復元すべく作用し得る本発明の装置により相当に強化され得ることを見出した。斯かる好適実施例において本発明は、組織空間に対するまたは組織空間からの液体、溶質または特定の作用物質の供給および／または除去を行うべく微小繊維テクノロジを使用する。上記装置は特に、生理学的パラメータを同時に監視し得る選択的機能に依り、液体および／または治療作用物質の注入、および、組織液体(tissue fluid)および／または生物学的因子の対応除去を許容する。
【００３８】
本発明の装置および方法は、例えば身体内部もしくは身体外側における血行の復元、修復または増強などの人為的微小循環を提供する上で種々の目的に使用され得る。本発明はまた、再灌流障害の治療処理もしくは組織部位に対する直接的な毒剤の投与( 特に、組織有毒性を回避するため) などの種々の用途、および、拡散しにくい分子を細胞組織間(interstitum) に対して供給すべく使用され得る。特に好適な実施例において本発明の装置および方法は、固定空間内における脳水腫、発作、骨壊死、虚血性骨壊死( 例えば、大腿骨骨頭の虚血壊死("AVN"))、隔壁腔症候群、皮膚弁損傷、再灌流障害、および炎症などの臨床的疾患を治療処理すべく使用される。本発明の装置および方法はまた、骨組織および軟組織移植片の調製にも使用され得る。
【００３９】
好適装置は、適切に載置かつ配置構成された１または複数のカテーテルを使用して確立された液体静力学的なまたは浸透圧性の勾配を使用して、大寸もしくは小寸部位における組織代謝または液体流に変化をもたらす。上記マイクロ透析システムは、a)組織に対して潅流を行う上で不適切な局所的組織微小循環系があり、b)作用物質の組織有毒性が因子であり、c)投与または除去されるべき作用物質が大寸であり、および、d)以上の組合せ、であるときに巣状組織部位(focal tisue site)を治療処理する問題を解決する。上記装置は、拡散、浸透圧または液体静力学的な力のいずれかを利用した単一のカテーテル、または、同様の力を利用した１本以上の専用の供給および回収カテーテルもしくはその部分を有する複数本のカテーテルとして提供され得る。
【００４０】
別の好適実施例において本発明は、浸透圧障壁により分離された第１および第２液体を有すると共に、上記第１液体の蓄積により引起こされた水腫を呈する組織部位にて部位特定療法を実行するカテーテル装置を含むシステム、および、関連方法を提供する。上記システムは、
a)上記組織部位の上記第２液体と液体連通すべく配置可能な１または複数のカテーテルと、
b)水腫を減少すべく上記第１および／または第２液体のオスモル濃度に変化をもたらすべく、上記組織部位に対して／上記組織部位から、液体成分( 例えば、水分および浸透性溶質もしくは非浸透性溶質成分を含む成分) を供給し且つ／または回収する液体供給／回収機構と、
を備えた装置を備えて成る。
【００４１】
特定の好適実施例においては、上記システムおよび関連方法は、脳水腫に伴うICP を治療処理し得るものであり、該システムは、
a)脳室内の脳脊髄液と液体連通すべく配置可能な１または複数のカテーテルと、
b)水腫を減少すべく一方もしくは両方の液体のオスモル濃度に変化をもたらすべく、組織部位に対して／組織部位から液体成分を供給し且つ／または回収する液体供給／回収機構と、
を備えた装置を備えて成る。
【００４２】
更なる好適実施例は、水腫が第１液体( 脳内における、細胞組織間および／または細胞内の液体) の蓄積により引起こされた圧力増大を伴う状況に適しており、上記システムは、
a)脳室内における脳脊髄液と液体連通すべく位置せしめら得る１本以上の半透マイクロ・カテーテルと、
b)水腫を減少する如くCSF または対応脳液体のいずれかのオスモル濃度に変化をもたらすべく液体成分および／またはCSF を供給且つ／または回収する液体供給／回収機構と、を備えた装置を備えて成る。特定の好適実施例において、上記システムは、結果的に水腫の減少に繋がる一連の事象を開始すべく非浸透性( すなわち浸透的に活性) の溶質をCSF に対して供給しもしくはCSF から除去する段階を含む方法で使用され得る。
【００４３】
本発明の対応方法は、
a)上述の装置を備えるシステムを配備する段階と、
b)上記装置を、水腫を呈する組織部位の第２液体内に位置せしめる段階と、
c)水腫を減少すべく第１液体のオスモル濃度を実質的に変更する如く上記第２液体に対して／から液体成分を供給／回収する液体供給／回収システムを採用する段階と、を含んでいる。
【００４４】
理論に拘泥されることを意図しなければ、本発明のシステムは少なくとも部分的に、水腫を呈する一定の組織部位は、当該２種の別個の液体間の浸透性不一致の可能性を有する２種の別個の液体と見做され得るという本出願人の前提に基づいている。その不一致は、治療介入(therapeutic intervention)の機会を提供する。上記第１および第２液体は、相互に関して且つ／またはそれらの元の非水腫状態に関して個別に、高浸透圧性、低浸透圧性または等浸透圧性であり得る。例えば水腫において上記第１および第２液体は、例えば第１液体の体積が増加したままで組織部位にて水腫を引き起こし乍らも両者間における溶媒の正味流れが無い、という相互に関する浸透平衡を確立し得る。
【００４５】
故に本発明は、水腫を軽減すべく上記第１液体の体積が減少される如く上記浸透性不一致に変化をもたらす手段を提供する。これに関して使用される" 変化をもたらす(affect)" という語句は、例えば、第１液体または第２液体の一方または両方の浸透性性質を積極的に変更することによる、または、それらが変化する傾向を有する状態下に両液体を変化無し(static)に維持することによる、第１液体または第２液体の絶対的なもしくは相対的な浸透状態に対する一切の影響または制御を指している。ひとつの見地において本発明は、第２液体の浸透性性質を変更することにより第１液体における所望の結果が間接的に達成され得る如く２種の液体の浸透圧関係を変更する方法を提供する。障壁( すなわち第２液体から第１液体を分離している膜) 自体の特性を変更することにより、２種類の液体の間の浸透圧関係は変更されまたは変化無しに維持され、同一のもしくは類似の効果を提供する。例えば上記障壁は、その実効分子量遮断を変更し、これにより、変化をもたらされた液体の各々における非浸透性溶質の精細度(definition)( 故に個数) を変更すべく( 界面活性物質の供給により、または、物理的に) 最小侵襲的手法で治療処理され得る。
【００４６】
斯かるシステムは、半透障壁を自由に通過する第２液体の溶媒成分、すなわち水分および溶質( 本明細書中では代替的に、" 透過性溶質" もしくは" 非活性浸透圧物質[inactive osmole]"と称される) を回収すべく使用され得る。この溶媒成分は、上記第２液体において残存する非透過性溶質の濃度を実効的に上昇せしめるに十分な量で除去され得る。上記第２液体( 例えば脳室CSF)の増加した非透過性溶質の濃度は、上記第１液体からの溶媒を上記浸透圧障壁を介して第２液体へと横断させる。第１液体からの溶媒の喪失は残存する細胞組織間液体のオスモル濃度を実効的に増加し、これはまた、周囲組織における腫張( 水腫) を縮小し且つ／または他の組織により上記組織に加えられていた圧力を減少するに十分な量の補償水分／電解質を周囲細胞から吸引せしめる。CSF の透過性成分は、最終的に血液内に吸収されるクモ膜顆粒による自然手段により脳室から除去され且つ／または排出が許容され得る。
【００４７】
ラット・モデルおよび類似のシステムを使用して本出願人は、例えば頭部外傷の後でCSF オスモル濃度が増加することを見出したが、これは、損傷の後では各液体間の浸透圧関係が異なるという考えと一致している。本出願人は更に、( 塩水から人為的CSF までの範囲に亙る) 種々の液体溶液において試験されたときにマイクロ透析ファイバは、実際にオスモル濃度を変更する様式で溶媒成分を抽出可能である、ということを見出した。本出願人はまた、TBI 患者から保存されたCSF により、種々のタイプのマイクロ透析ファイバの用途を評価した。
【００４８】
好適実施例において上記方法およびシステムは部位特定的である、と言うのも、それらは特定組織部位内における各液体間の浸透圧関係を変更すべく使用され得るからである。上記方法およびシステムはまた任意に高度に選択的でもある( 例えば、特定サイズまたは濃度のオスモルの選択および使用による) 。
【００４９】
一方、上記好適方法およびシステムは間接的効果を有する、と言うのも、例えばそれらは遠隔( 第１) 液体の体積を縮小してその圧力を減少することにより成果を達成すべく使用され得るからである。この間接的効果は、浸透圧障壁により上記第１液体から直接的にまたは間接的に分離された第２液体( の積極的な操作およびこれ) に対する直接的接触により達成される。上記方法およびシステムは斯かる成果を任意の適切な手法、例えば、一種以上の液体の絶対的および／または相対的な体積もしくはオスモル濃度を変更することにより、且つ／または、更なる水腫を防止すべく体積および／またはオスモル濃度を単に制御もしくは維持することにより、達成され得る。
【００５０】
一例として、上記供給／回収段階は、第１および／または第２液体に対する液体および／または浸透圧剤(osmotic agent) を供給する段階を含み得る。概略的に、一方もしくは両方の液体が組織部位内でアクセスされ得ると共に水腫が第１液体の増加体積に依るものである状況においては、部位特定療法の選択肢として、1)第２液体から溶媒を回収する；2)第２液体に対して浸透圧物質(osmole)を供給する；3)第１液体から浸透圧物質を回収する；且つ／または、4)第１液体に対して溶媒を供給する段階が挙げられる。
【００５１】
但し脳水腫の場合に本発明は、組織部位を構築する２個の隔壁腔のいずれか( および２種類の液体のいずれか) に対してアクセスすべく使用され得る装置、すなわち、第１液体にアクセスする柔組織用プローブと、脳室CSF にアクセスする脳室用装置とを提供する。後者の実施例において本発明の方法およびシステムは典型的に、第２液体から溶媒を除去しまたは第２液体に対して浸透圧物質を供給する段階を含む。いずれの場合にも、正味効果は第２液体のオスモル濃度の増加であり、第１液体から第２液体への溶媒の拡散などの、本明細書中に記述された一連の事象が追随する。
【００５２】
本明細書中で使用される語句は、以下の如く割り当てられた意味を有するものとする：
本発明に対して適用されたときに、" 装置(apparatus)"という単語は、ポンプ・リザーバなどの液体供給／回収機構と、組織部位内に位置せしめられると共に上記液体供給／回収機構により制御され得る１または複数のカテーテルとの機能的組合せを指している。一方、" マイクロ・カテーテル(microcatheter)"という単語は一個以上の内孔(lumen) および半透性の壁もしくは壁部分を有する毛細管を記述すべく使用され、また、" ポンプ・リザーバ(pump reservoir)" という語句は、浸透勾配、静水圧もしくは拡散、または、それらの適切な組合せのいずれに依るかを問わずマイクロ・カテーテルに対して液体を供給および回収することにより組織部位に対して液体および／または溶質を供給する役割を果たす装置の部分を指している。ポンプ・リザーバは好適には、( マイクロ・カテーテルなどの) カテーテルに対して供給されるべき液体を保持する一個以上のリザーバ区画室と、カテーテルから回収された液体を保持する一個以上のリザーバ区画室とを、それらの間における液体流をもたらす機構と組合せて有している。
【００５３】
" 供給(delivery)" という単語は、ポンプ・リザーバから、および、カテーテルの内孔( および選択的に周囲組織) 内への、液体および／または溶質( 例えば生体分子) の流れを指す一方、" 回収(recovery)" は、カテーテルの内孔( および選択的に周囲組織) からポンプ・リザーバへ戻る液体および／または溶質の流れを指している。本発明の装置内においてカテーテルは、供給もしくは除去のいずれかのためのマイクロ交換処理カテーテルなどとして種々の目的で使用され得る。マイクロ・カテーテルは好適には微細多孔質性(microporous) であり、例えば半透性もしくはマイクロ多孔性(microperforated) である。
【００５４】
駆動力が関連する限りにおいて、" 液体静力学的(hydrostatic)"という単語は、マイクロ透析ポンプまたは真空の付与によりカテーテル内の液体に対して正圧または負圧を加えることにより引起こされる液体力学(fluid dynamics)を指す一方、" 高浸透圧(hyperosmolar)" とは、周囲組織からの、且つ、カテーテル内へのまたはカテーテルからの、液体の浸透圧性流れを引き起こすべくカテーテル内で十分なサイズおよび濃度の溶質を使用することで引起こされる液体力学を指している。対照的に、" 拡散(diffusion)"という単語は、分子移動によるり物質( 液体および／または溶質) の分散または相互混合を指している。
【００５５】
当業者であれば、本記述が与えられたなら、本明細書中に提供された様にカテーテルを使用して液体および／または溶質を供給かつ回収すべく、液体静力学的、高浸透圧的および拡散的な力が任意に適切に組合されて使用され得ることを理解し得よう。概略的に、本発明の方法および装置は、過剰液体を除去( することにより細胞組織間圧力を減少して微小循環系を改善) すると共に、身体の種々の部分に対して作用物質を供給且つ／または回収するなどの多くの目的の任意のものを達成すべく部位特定的な手法で使用され得る。
【００５６】
本発明の浸透圧( 例えば高浸透圧) マイクロ・カテーテル装置の例としては同軸的マイクロ・カテーテルが挙げられるが、該カテーテルにおいては高浸透圧潅流液が液体静力学的( すなわち圧力) 手段により同軸的マイクロ・カテーテル・アセンブリの末端へと供給され、その後にそれは、浸透性により上記アセンブリの半透性外側膜を介して回収された組織液体と共に上記ポンプ・リザーバへと帰還する。選択的に且つ好適に、上記高浸透圧潅流液自体は一種以上の作用物質を十分に高濃度で含むことにより、該作用物質が拡散または他の力により上記半透膜を介して組織内に供給されるのを許容する。液体静力学的マイクロ・カテーテルおよび拡散式マイクロ・カテーテルを使用する例は、夫々、以下に記述される二重カテーテルおよびトランス透析の実施例が挙げられる。
【００５７】
骨壊死(osteonecrosis) は、例えば血流の不足に依るもしくは血流の不足に帰着する骨組織セグメント内の細胞の原位置死滅を指している。例えば大腿骨骨頭の血行は、大腿骨頚部内を逆行して通過する血管により供給される。これは特に、この血液供給を中断する種々のプロセスからのAVN に対して大腿骨骨頭を易損性としている。幼児および子供においてAVN は、外傷、または、発育途上股関節形成異常もしくは大腿骨頭すべり症の治療処理の結果と思われる。子供の大腿骨骨頭の自然発生的AVN は、レッグ- カルヴェ- ペルテス病(Legg-Calve-Perthes disease)として公知である。成人においてAVN は、外傷の結果として、または、血液もしくは自己抗体による疾患、コルチコステロイド治療、凝結障害、アルコール中毒、気圧外傷、および、脂質代謝の障害に伴うものである。
【００５８】
図面を参照して本発明を更に記述するが、図１から図３は、トランス透析を実行すべく単一カテーテルの異なる部分を使用して骨壊死を治療処理する装置を提供しており、患者自身の内因性因子且つ／または仲介物質( 自己由来作用物質[autologous agent]) および他の可溶性因子は、影響を受けた領域における治癒または成長を促進すべく使用される。本出願人は例えば、細胞組織間水腫を減少すると共に増殖因子を継続的に供給すべく本発明の装置により現在の初期治療処理( 例えば核減圧(core deceompression))を増強することにより早期段階AVN は処理され得ることを発見した。生物学的作用物質は、内因性( トランス透析) または外因性( 例えば潅流液内から拡散により供給されたもの) のいずれかとされ得る。
【００５９】
本発明の方法およびシステムはまた、同一組織部位の部分間における" トランス透析" に対しても使用され得る。同軸的トランス透析は、界面の表面積を実効的に増加する。低い流速にては半透膜の各側に在る各液体が平衡になる一方、高い流速にては相対交換は殆ど無いことは知られている。同軸的トランス透析は自己由来因子の双方向搬送を許容し、これは次の如く図解され得る：
0004202594.tif 000002
【００６０】
同軸的トランス透析を実行する本発明の装置は典型的に、同軸配置された２本以上の中空管の使用を含んでいる。外側管は好適には( 浸透性の性質が疾患状態により決定される) 半透マイクロ・カテーテルにより形成されると共に両端がシールされる。内側管は好適には両端において開成されると共に、配管を介して液体を圧送する手段を有している。内側管は、中央部においていずれかの端部よりも大きな直径を有している。これは液体移動に対する小さな断面積に帰着し、故に高速流に帰着する。半透性システムにおける高速流により、膜を横断する交換は少なくなる。トランス透析カテーテルのいずれかの端部は、低速流を許容して外部環境と略々平衡となる大きな断面積である。
【００６１】
バイオリアクタ(bioreactor)の機能低下部分における生存細胞分布を測定することにより、上記装置は機能低下領域における細胞カウントにおいて少なくとも相当の増加を提供することが期待される。更に、本出願人が理解した限りでは、本明細書中に記述された如き自己由来トランス透析(autologous transdialysis)またはマイクロ透析はいずれも、生体外モデルとして記述されまたは使用されていない。自己由来トランス透析は、十分な因子を吸収してそれらを虚血壊死の生体内モデルにおける機能低下部位へと搬送すべく使用されるという条件下では、特別の価値がある。
【００６２】
特に、上記装置は、生物学的仲介物質などの因子と、組織の異なる部分( 例えば、健康および損傷部分) の間の刺激因子(stimulating factor)とを回収および供給することにより" トランス透析(transdialysis)"を実行する微小循環を使用すべく設計される。図１は、マイクロ・カテーテル構成要素(12)および供給ポンプ・リザーバ(14)の両者を有する装置(10)を示している。図１Ａおよび図２の断面図および拡大図は、夫々、供給内孔(16)および回収内孔(18)が非浸透性障壁(20)により分離されると共に半透膜(22)により囲繞されているのを示している。選択的に、( 管路または通路の形態である) 上記供給内孔および回収内孔は、両者を分離して両者間の直接接触を防止する障壁により分離された別体の微細多孔質性カテーテルの形態などの、任意の適切な形態で提供され得る。
【００６３】
斯かる実施例は、例えば虚血壊死により引起こされた壊死骨組織の修復などの種々の用途に使用され得る。例えば図１に示された如く、骨組織の基部領域は健康骨組織であるが、末端部分は疾患している。骨組織内において上記マイクロ・カテーテルは、末端表面を損傷領域にかつ基部表面を健康骨組織に位置せしめられる。所定位置に置かれたなら、マイクロ・カテーテル(12)の表面は、組織( 例えば骨組織) 内の位置と、供給液体の流路に沿った位置とにより決定される如く、種々の役割を果たす。順に述べると、これらの役割は：損傷骨組織の領域から生物学的刺激因子( ○により識別される) を蓄積して除去すると共にそれらを表面(22b) へと搬送し、その後に上記因子は健康骨組織内に放出され、其処でそれらは治癒因子( △により識別される) の自然生成を刺激する役割を果たす、表面(22a) ；を含む。一方、治癒因子は次に蓄積されると共に部分(22c) により除去され、損傷骨組織の領域へと戻し搬送され、其処でそれら自体はマイクロ・カテーテル表面の部分(22d) から外方へと拡散され得る。
【００６４】
斯かる実施例において、供給および除去機能は任意の適切な手段により達成され得る。好適には上記供給機能は液体静力学的流れにより引起こされる拡散により達成される一方、除去機能は液体静力学的力もしくは高浸透圧力により達成される。選択的に且つ特に、両機能( 供給および回収) が液体静力学的力により達成される場合には、これらの力を生成すべく使用されるポンプは別体的に制御可能として、一方または他方のポンプが完全に停止されて単一のカテーテルの供給または除去のみを許容する点まで、両者の間の流れが、均衡しもしくは調節され得る。
【００６５】
図３は、図１のマイクロ・カテーテルにより使用される好適なポンプ形状を示している。上記ポンプ(14)は、実質的に堅固な外側球部(24)と、組織に供給されるべき液体(28)を含むエラストマー製内側球部(26)との両者を含むことが理解され得る。上記液体は例えば、薬剤または他の治療作用物質を選択的に含む、標準塩水、リンゲル乳酸塩(Ringer's Lactate)などの任意の適切なタイプとされ得る。
【００６６】
外側球部(24)と内側球部(26)との間のキャビティ内には高張液(30)が位置せしめられるが、内側球部(26)は部分的に、高張液(30)と回収内孔(18)との間に位置せしめらた半透障壁(32)により所定位置に保持される。選択的に且つ好適に、流れを制御すべく上記液体リザーバと供給内孔(16)との間には液体抵抗器(34)が配置可能である。使用時には、液体(28)は静水圧により内孔(16)を介してマイクロ・カテーテルへと供給されるが、これは最初は回収内孔(18)から高張液(30)を含む上記チャンバ内へと流れる液体の浸透圧により引き起こされる。より好適には、上記装置は流れの開始を制御する起動機構を備える。使用の過程において、内孔(18)を介してマイクロ・カテーテルから帰還した液体は、高張液により占有された空間に進入し、それを膨張させる。この膨張はエラストマー製球部(26)を更に圧縮し、付加的な液体の供給に帰着する。いずれかのまたは両方のチャンバの内容物には( 例えばニードル・ポートなどの) 外部アクセス手段を配備し、それらの内容物を補充または除去して装置をその場で再充填し得る。
【００６７】
各図面を参照して隔壁腔症候群を治療処理かつ監視する装置を記述するが、図４から図９は斯かる目的に対する好適な装置(40)を示している。装置(40)自体は、部位を監視すべく使用される実施例および部位を治療処理すべく使用される実施例を含め、例えば使用されるリザーバのタイプに依存して多数の選択的実施例にて提供され得る。
【００６８】
特に図４は、隔壁腔症候群を呈するものとされた部位に皮下的に位置せしめられた供給鞘体(42)内に位置せしめらられた装置(40)を示している。図６は装置(40)のマイクロ・カテーテル部分(44)の分解図を示す一方、図５および図５Ａは部位を監視する好適なリザーバ(46)の斜視図および断面図を夫々示している。図７は供給鞘体(42)自体の分離図を示すと共に、図９は部位に対して高張液を供給することで該部位を治療処理する好適なリザーバ(60)を示している。図８は、マニフォルドおよび負圧減に接続された図７の複数の鞘体を含む、部位内の圧力を減少すべく使用される選択的な装置(70)を示している。
【００６９】
使用に際し、供給鞘体(42)は皮下的に所望の位置へと挿入され、その後、装置(40)アセンブリが鞘体内に挿入される。図７に示された如く上記鞘体は好適に、身体内に挿入され得ると共に組織内におけるおよび組織とマイクロ・カテーテルとの間における液体の所望の( 例えば無束縛の) 流れを許容する十分に透過性の壁( 例えば長手溝(43)を有するものとして示される) を有するサイズおよび形状である。上記鞘体は所定位置において、最初に隔壁腔症候群を診断してから圧力の減少によりその部位を治療処理すると共に選択的に薬剤または他の作用物質を供給するなどの種々の逐次的段階に対して使用され得る。
【００７０】
図６に示された如く、斯かる用途に対する好適なマイクロ・カテーテル(44)は、外側内孔(52)により囲繞された内側内孔(50)を含む同軸的内孔の形態で示される。内側内孔(50)は、末端チャンバ(54)にて両内孔間の液体連通を提供すべく外側内孔(52)よりも十分に短寸である。内側内孔(50)は好適に、供給液体( およびその中の一切の溶質) が該内孔の全長を縦走するのを確かなものとすべく、非浸透性物質で形成される。対照的に、外側内孔(52)は半透性物質で形成されることにより本明細書中に記述されるタイプのマイクロ・カテーテルを提供する。
【００７１】
選択的に且つ好適に、この( および他の適切な) タイプのマイクロ・カテーテルは、部位を監視かつ治療処理する用途に適したリザーバ部分により、部位を監視かつ治療処理すべく使用され得る。例えば装置(40)は先ず、細胞組織間液体をサンプリングすることにより部位を監視すべく使用され得る、と言うのも、虚血は影響を受けた組織内における圧力増大またはpHの低下のいずれかを伴うのが一般的だからである。図５に示された如く、好適な監視リザーバは、化学もしくは代謝性( 例えばpH) インジケータ部分(56)および圧力インジケータ(58)などの多数の選択的特徴を含み得る。
【００７２】
隔壁腔症候群が示されたなら、部位に高張液を供給して圧力を減少すべく、新たなマイクロ・カテーテル／リザーバ・アセンブリが鞘体内に位置せしめられる。図９に示された如く、治療用リザーバ(60)は、エラストマー製外側バルーン(62)と、治療作用物質を選択的に含む高張液(66)を含む非浸透性エラストマー製内側バルーン(64)と、を有すべく作製される。バルーン(62)および(64)の間には、液体リザーバ(68)が位置せしめられる。同軸的マイクロ・カテーテルを介して内側バルーンから溶液(66)が液体リザーバ(68)へと戻って流れるとき、内側バルーンはその本来の弾性により( および液体静力学的手段を介した更なる液体の供給により) 収縮し得る、と言うのも、外側バルーンは回収された液体の増加体積を収容すべく膨張するからである。選択的に且つ図９に示された如く上記外側バルーンは、外側バルーン(68)の内容物のサンプリングもしくは除去をユーザに許容する一個以上のニードル・ポート(70)も含んでいる。
【００７３】
ここで図８に戻ると、負圧減と接続すべく使用される装置が示されている。上記装置(70)は、管路(74)を介して( 不図示の) 負圧減に作用接続されると共に、複数のマイクロ・カテーテルもしくは他の回収管路に作用接続されるマニフォルド／液体収集リザーバ(72)を含んでいる。好適には上記マイクロ・カテーテルは、マイクロ・カテーテル・アセンブリの載置に関し、図７に示された鞘体の如き多孔質性もしくは開放式の鞘体の形態で提供される。
【００７４】
次に図１０から図１３を参照すると、脳柔組織内に直接的に１または複数のカテーテル・プローブを載置することにより脳水腫を治療処理すべく使用される装置(80)の代替的好適実施例が示されている。上記プローブは、例えば柔組織からの体液の回収などの任意の適切な目的に対して使用され得る。装置(80)は、軟組織および頭蓋骨を夫々貫通する段付部分(84)および(86)を備える略々中空で円筒状の堅固部分(82)を含んでいる。部分(82)内には、複数本のマイクロ・カテーテル(90)を保持すべく寸法決めされた入れ子部分(88)が位置せしめられる。使用に際し、堅固部分(82)は周囲組織を貫通して頭蓋骨内に載置され、その後、入れ子部分(88)が脳内で所望箇所に位置せしめられる。
【００７５】
所定位置に置かれたなら、マイクロ・カテーテル部分(90)自体が入れ子部分(88)の末端から脳内の最終位置へと位置せしめられる( 例えば、拡開される) 。而して、各マイクロ・カテーテルは本明細書中に記述された任意の適切なタイプとされ得る。例えば図１２は、載置を促進すべく溝付きもしくは他の形状とされたポリマ製中実尖端(94)と共に内側内孔(93)および微細多孔質性外側内孔(95)を有する回収用同軸的マイクロ・カテーテル(92)が配備された好適実施例を示している。斯かるマイクロ・カテーテルは、上述した如き手法により高張液を供給( 例えば潅流もしくは循環) すべく使用され得る。図１３は、載置および使用を促進する中央ガイドワイヤ(98)およびポリマ製中実尖端(100) を有する１本以上の回収用マイクロ・カテーテルが使用される代替実施例(96)を示している。
【００７６】
図１４から図１７は、例えば皮膚弁および固型腫瘍の治療処理などの生体内使用と、例えば組織培養および再生などの試験管内使用の両方に対する、二重および高次のカテーテル配置構成の種々の好適実施例を示している。図１４は例えば、供給ポンプ・リザーバに対して接続された複数の供給ファイバ(114) と平行に載置されると共に( 不図示の) 回収ポンプ・リザーバに接続された複数の回収カテーテル(112) を有する二重カテーテル・アセンブリ(110) の好適実施例を示している。各カテーテル自体は、中空( で選択的に開放端の) 微細多孔質性カテーテル( 選択的に中央ガイドワイヤを有する図１３に示されたタイプ) の形態などの任意の適切な形態を取り得る。好適には、単一所望方向において各々が液体流を提供することにより供給および回収ファイバの間における対流的流れの確立を促進すべく、上記供給カテーテルの１本以上は図１２に示されたタイプの同軸的カテーテルで提供される。
【００７７】
一方、図１５は、例えば図１１に示された同軸的マイクロ・カテーテル・アセンブリと組合せて使用される供給および回収液体チャンバの関係を示す代表的装置(120) を示している。斯かる装置は、本明細書中に記述された同軸的タイプの複数の多孔質性マイクロ・カテーテル(122) を使用すると共に本体(124) から拡開されて組織内に位置せしめらる如き他の用途にも使用され得る。本体(124) は、供給および回収液体を夫々収納する液体チャンバ(126) および(128) を支持する。液体供給チャンバ(126) 自体は、供給されるべき液体を収納する( 不図示の) ポンプ・リザーバに取付可能なものとして示されている。一方、液体回収チャンバ(128) は、回収された液体を収納もしくは除去する( 不図示の) リザーバに取付可能に示されている。各カテーテルの内側通路(130) は液体供給チャンバ(126) 内に位置せしめられたマニフォルドに取付可能である一方、外側通路は液体回収チャンバ(128) 内に位置せしめられる。
【００７８】
使用に際し、上記拡開された同軸的マイクロ・カテーテルは適切な組織もしくは物質に対して位置せしめられ、其処で、内側通路を介して液体を供給すると共に、外側通路と外壁の半透性性質とにより周囲媒体から液体を回収すべく使用される。選択的に且つ好適に、本発明で使用されるマイクロ・カテーテルは、例えば連続するもしくは近傍の間でまたは適切に離間された長手部分でまたは任意の他の適切なパターンで変化する多孔性、剛性などの、特性が変化する領域を有し得る。斯かる変更は例えば、寸法は除外した形で使用されることにより、所定手法にて種々のサイズの溶質の通過を保持もしくは許容する機能を改善もしくは提供し得る。斯かる変更はまた、大きな剛性もしくは変化構造( 例えば溝付き) の領域を提供することにより、組織内への載置を促進すべく使用され得る。斯かる変更は更に、埋設(implant) されたカテーテルの視覚化を促進する手段( 例えば放射線不透性物質など) を含み得る。
【００７９】
図１６および図１６Ａは、組織を治療処理する本発明の装置(140) の代表的実施例を示している。ディスク部分(142) は、マイクロ・カテーテル形態の、一個以上の供給管路(144) と、一個以上の( 好適には複数の) 回収管路(146) とを保持すべく使用される。上記回収用マイクロ・カテーテルは、( 不図示の、但し好適にはディスク部分(142) 内に位置せしめらた) マニフォルド配置構成に接続され得ると共に、最終的に回収管路(148) を介して除去される。図１６Ａは図１６の装置の上面図を示すことにより、複数( 例えば所望の六角形状を提供すべく、例えば6 個) の回収管路が単一供給管路から等距離で位置せしめられた好適配置構成を示している。
【００８０】
使用に際し、図１６の装置は好適には、その回収用マイクロ・カテーテルを組織などの所望部位に位置せしめると共にディスク部分および／または供給管路は身体内もしくは身体外に位置せしめられる。斯かる実施例は、治療作用物質を含む液体を部位に供給すると共に部位から液体の回収も行うべく、腫瘍などの３次元領域を治療処理するのに特に適切である。
最後に図１７は、組織培養および組織エンジニアリングに使用される代表的な二重カテーテル実施例を示している。装置(150) は、細胞もしくは組織の成長に対する枠組[framework](例えば細胞の基礎材料[scaffold]) を提供するに適切な材料ブロック(152) を含む。斯かる材料の例としては、ヒドロキシアパタイト、ポリマ・マトリクス、および、生物学的に受け入れ可能なセラミクスが挙げられる。上記ブロック内には、１本以上の供給用マイクロ・カテーテル(154) および１本以上の回収用マイクロ・カテーテル(156) が在る。使用に際して上記ブロックは、細胞が播種されると共に斯かる細胞もしくは組織の成長を促進するに適切な条件下で温置され得る。温置の過程においては、細胞に対して必要な栄養を提供して老廃物および他の生成物を除去すべく供給および回収システムが採用され得る。各細胞は試験管内で温置され得るものであり、または、カテーテルを取付けた上記装置を組織内に埋設して温置を生体内で進展することも可能である。細胞または組織が所望程度( 例えば交会[confluence]) まで成長したなら、試験管内で温置されていたブロックは組織代替物とし身体内に埋設され得る。選択的に且つ好適に、上記ブロックはその所期目的に対して( 細胞成長の前もしくは後に) 成形される。
【００８１】
本発明の方法は、以下において相当に詳述される種々のカテーテルを使用して達成され得る。好適実施例においてカテーテルは、組織マイクロ透析を実行すべく使用される１本以上の半透マイクロ・カテーテルを含む。( 公知であると共に、本明細書中においては場合に応じてマイクロ透析カテーテル、マイクロ透析ファイバ、中空ファイバ、ミクロフィブリル、微小管、または、微小繊維と称される) 半透マイクロ・カテーテルは、組織と、マイクロ・カテーテルの壁を形成する半透膜との間の選択的交換を目的として組織または液体の空間内に埋設される。本出願人により記述される治療的組織マイクロ透析は、微小循環系の拡散および対流力を復元することにより直接的な細胞組織間治療が達成される、という部位特定療法を提供すべく使用され得る。
【００８２】
これまでマイクロ透析は診断目的で脳内で実行されて来たが、これと比較して治療的マイクロ透析は概略的に、脳室へのアクセスによる間接的治療処理を含め、細胞組織間空間の治療処理のために使用される。影響を受ける微小循環系としては典型的に、身体の小動脈系、毛細血管、小静脈およびリンパ管が挙げられと共に、細胞栄養および細胞生存度の維持を行う過程の最終段階と、細胞レベルでの疾患の治療処理に対する最終的障害とを呈するものである。治療的マイクロ透析は四種の臨床的疾患、すなわち、微小循環系分断、組織有毒性、大寸で拡散性が低い分子の除去、および、過剰な組織液体、溶質または毒素の除去、の内の一つ以上に対して適用されるときに特に有用である。
【００８３】
本明細書中に記述された如く治療的マイクロ透析は、血液循環系に依存すること無く組織部位を治療処理する機能などの多数の利点を提供する。特に各プローブは、組織または液体空間内に直接的に配置可能である。半透マイクロ・カテーテルは、半透性壁を有する極めて小寸のサイズで提供され得る。故に上記装置は所定度合の力勾配、複数ファイバ配列、および、制御可能な搬送機能( トランス透析) を採用する機能などの、独特の特徴の組合せを提供する。小寸の半透マイクロ・カテーテルを使用することにより、極小の組織領域をターゲットとする機能である、交換処理用の大きな表面積が提供される。
半透マイクロ・カテーテルを使用した治療的マイクロ透析は、独特の特徴および機会の組合せを提供する。これらには、(1) 力勾配の大きさ( 例えば液体静力学的かつ拡散的な力の大きさ) を制御する機能、(2)(例えば、半透マイクロ・カテーテル内外への) 流れの方向を制御する機能、(3) 複数のファイバ配列( 除去、供給、および／または、監視) の選択的使用、および、(4) 自己由来因子( 例えばトランス透析におけるもの) を搬送する機能、が含まれる。
【００８４】
水腫に関して本明細書中で使用される如く、次の単語および語句は以下に割り当てられた意味を有する：
" 組織部位(tissue site)"という語句は、浸透圧障壁( すなわち、各液体間において水分( 溶媒) および透過性溶質の無制限の流れ／相互交換を実質的に許容する一方で、非透過性溶質の無制限の流れを防止することにより、各液体が異なるオスモル濃度を維持するのを許容する障壁) により分離されると共に、いずれかもしくは両方の液体が、周囲液体に関して更なる浸透性考察を提供する細胞を選択的に含む、第１および第２液体を備えた身体内の部位を指しており；
" 脳の(cerebrum)" とは、第１液体が脳の細胞組織間および細胞内の液体を含むと共に、第２液体はCSF であり、浸透圧障壁は脳室上衣であるという組織部位を指しており；
" 水腫(edema)"という単語は、第１液体の蓄積により組織部位に引起こされた過剰な体積および／または圧力を意味すべく使用される一方、" 脳水腫(cerebral edema)" は、細胞組織間および／または細胞内の液体の蓄積により引起こされた脳隔壁腔(brain compartment) 内における腫張を指し；
【００８５】
" 液体(fluid)"は、浸透圧障壁に接触して維持されると共に、1)( 電解質、もしくは、それらが特定の浸透圧障壁を自由に通過し得ることから" 透過性溶質" として集合的に記述され得る他の溶質と共に、水分をも含む) 透過性成分、および、2)( 典型的には、採用された条件下で特定の浸透圧障壁を通過し得ない大きな分子量の溶質である)"非透過性溶質" 成分、の２種の成分を含む身体的物質を指し；
" 高浸透圧(hyperosmolality)"は( 単位液体重量当たりの非透過性溶質の絶対数に関して) 増加された溶液濃度を指す一方、" 高浸透圧(hyperosmolarity)"は、組織部位の通常液体または他の液体のいずれかと比較して( 単位液体体積当たりの非透過性溶質の個数に関して) 増加された浸透圧濃度を指しており；且つ、最後に、
" 高浸透圧性の(hyperosmotic)" とは、他の液体よりも高いオスモル濃度を有する液体を指している。
【００８６】
例えば、John Wiley & Sons (1978)による化学および生物学に関する介在物理(Intermediate Physics for Chemistry and Biology)、R.K. Hobbie における" 膜を介した搬送(Transport Through Membranes)"の第5 章を参照されたく、その開示内容は言及したことにより本明細書中に援用する。
【００８７】
特定好適実施例において本出願人は、脳室内空間内におけるCSF から直接的にサンプリングを行う部位特定的マイクロ透析の使用などの、部位特定療法を使用することにより脳水腫を治療処理する方法およびシステムを開発した。上記方法は、生命を脅かす脳水腫の発展を防止し、且つ／または、既に存在する脳水腫を改善すべく使用され得る。
【００８８】
本出願人は更に、細胞組織間液体(ISF) における急速で進行中の化学的変化を監視すべく現在において使用されている如き従来の装置の構成要素を使用すると共に、TBI 患者の臨床的診断監視の過程において治療的価値を有するという細胞組織間マイクロ透析が実行され得ることを見出した。斯かるひとつの実施例においては１本以上の半透マイクロ・カテーテルは、一般的に過酷なTBI を有する患者内に載置されることによりCSF の排出およびICP の監視を可能とするタイプの従来の脳室フィステル形成術用カテーテルの内孔内に通過せしめられ得る。斯かるマイクロ透析ファイバ・システムは、脳水腫を治療処理する上で治療的( および選択的に診断的) な用途に適合され得る。
【００８９】
上記ファイバは、例えば透析物収集を推進する駆動力として負の静水圧(NHP) または吸引を使用することにより、特定の透析ファイバの分子カットオフよりも小さな化学物質を回収すべく使用される。斯かる一実施例においてファイバは、標準的な脳室フィステル形成術用カテーテル内に通過せしめられて、( 例えば、Y 管アダプタにより) 脳室フィステル形成術用カテーテルの従来の目的との共存的な使用が許容される。治療的マイクロ透析は、1)臨床的な診断監視、2)治療介入、および選択的に、3)ICP 且つ／または脳水腫を減少するための細胞組織間液体の除去、のひとつ以上を達成すべく、脳室隔壁腔(ventricular compartment) からの調節的かつ監視的なCSF の除去と組合せて使用され得る。本発明の方法およびシステムの実効性は例えば、( 例えば磁気共鳴撮像法(MRI) スキャン技術を使用するなどして決定される) 水腫の減少、且つ／または、ICP の低下などの任意の適宜な手段により決定され得る。
【００９０】
例えば一時的なICP の減少と対照的に主要な関心事は水腫の永続的な減少であるのが典型的であることから、好適な技術は典型的には組織水分含有量の評価を提供する。ICP 減少が重要なことは通常的であるが、組織水分含有量を監視することも好適である、と言うのも、この点に関しては検出可能なICP 低下が無くとも臨床的に有用な効果が達成され得るからである。一方、ICP 低下はそれ自体、水腫に関する臨床治療的効果の決定的証拠では無い。損傷により、脳組織内の細胞は液体の蓄積により膨張する傾向がある。本発明の方法およびシステムは、細胞から細胞組織間液体へと、そして最終的には第１液体部位全体から水分を流し出すことにより、斯かる膨張を縮小しまたは減少さえすべく設計される。
【００９１】
半透マイクロ・カテーテル・アセンブリは、例えば、長さが約10cmから約30cm程度( 且つ好適には約15cmから約25cm) であると共に、選択的に例えば細径の可撓ワイヤと共に束ねられた複数本のファイバを備えた、１本以上の個別のマイクロ透析用ファイバの形態で提供され得る。この様にファイバを束ねることにより、この束は、例えば脳室フィステル形成術およびCSF 排出用配管の間に挿入されたY コネクタにより脳室用カテーテルの内孔を通して挿入され得る。任意の特定のカテーテル設計態様におけるファイバの本数は、例えば所望の分子カットオフに依存して変更され得る。但し好適に上記半透マイクロ・カテーテル・アセンブリは、従来の脳室フィステル形成術用カテーテルが所期目的に対して使用され得る如く、すなわち、その使用を排除する点まで溶媒もしくは非透過性溶質の流れを閉塞しない様に、脳室フィステル形成術用カテーテルの内側内孔内に載置される。使用に際し、マイクロ透析カテーテルはVCカテーテル内に孔内的に位置せしめられ、組合されたカテーテルの基部管部分は吸引に対して制御可能に別個に取付けられて液体の抜き取りおよび収集を行い得る。液体除去の速度は、組合せシステムに対して付与される負圧を調節することで容易に変更され得る。
【００９２】
脳室フィステル形成術用カテーテルおよび孔内的マイクロ・カテーテルを含むシステムは、次のことを行うべく使用され得る：
1)脳室フィステル排出配管の各ポートからCSF を反復的に吸引したり、CSF 排出収集瓶からサンプルを獲得することを必要とせずに、CSF の継続的なもしくは逐次のサンプリングにより、臨床的診断監視を行うこと。この機能は、問題となる分子／化学的構成要素が光および／または熱への露出により劣化され得る場合に特に有用である。
【００９３】
2)脳室隔壁腔からCSF を調節かつ監視して除去する一方、脳室フィステル形成術用カテーテルによりICP の継続的監視を可能とすることにより、上昇ICP の処理における受動的対流CSF 排出( この場合にCSF 排出とICP の監視が共存的に生じ得ない) に成り代わりまたは代替すること。上記システムのこの機能は、改善された臨床的診断監視を可能とすると共に、治療介入も提供する。対流的排出に完全に成り代わるべくCSF の適切な体積をカテーテルが除去し得ないとしても、使用に際して上記＃１で概説された目的は依然として達成され得る。
【００９４】
3)細胞組織間液体を除去することによりICP および／または脳水腫を減少することで治療効果を提供すること。この効果は、最小限の侵襲的なマイクロ透析システムを使用して達成されるときに非常に望ましい、と言うのも、斯かる治療は２次的損傷( 例えば、圧迫壊死、虚血の発生率／発病度) 、患者の罹患率および死亡率を減少し得るからである。脳水腫の効果的な減少は、TBI 患者の入院の期間を短縮すると共に、最終的なリハビリ治療の時間および費用の減少に繋がる。
【００９５】
水腫を治療処理する本発明の方法およびシステムは、虚血により引き起こされる浸透性液体シフトに取り組み、これらの浸透性移動を治療的に操作する役割を果たす。疾患が進行するときの浸透性液体シフトの存在は、一貫した報告に鑑みると、多くのタイプの組織における細胞は虚血から数分以内に膨張し始める様である。本出願人は、最も早期であると共におそらくは最も重要なタイプの水腫である" 細胞傷害性水腫(cytotoxic edema)"は、浸透性液体シフトにより説明され得ると確信する。細胞膨張は先ず確実に、Na-K ATPアーゼ・ポンプを駆動するに必要なATP の喪失に関連している。細胞内オスモル濃度は約400 ミリオスモル/ リットル(mosmols/L) であると共に細胞外オスモル濃度は約300 ミリオスモル/ リットルであることから、ATP の喪失の後においては細胞内へと液体を通過せしめる浸透勾配が誘起される。細胞内に向けては細胞膜を透過する作用物質のみが通過することから、大きな浸透圧物質は細胞外空間に残される。これは細胞外空間のオスモル濃度を増大することにより、脳室から( 並びに、虚血の程度に依存して血管空間から) 細胞外空間へと脳脊髄液を吸引する。
【００９６】
本明細書中に記述された如く、第１液体の増加体積により特徴付けられた組織部位における水腫を治療処理するための幾つかの代替的手法( およびその組合せ) が在るが、本発明の手法は特に好適である、と言うのも、浸透性移動を確立すると同時に、該当部位から( 例えば" 第２" 液体などの) 液体を除去し得るからである。脳などの組織においては、外見的に少量の液体の除去であっても残存液体の圧力に関して核心的で有用な効果を有し得る。
【００９７】
本発明の方法およびシステムにおいて有用な半透マイクロ・カテーテルおよび他の構成要素は、例えば体液の流れおよびその成分に関して個別に上述した。本出願人は、特定の液体内における液体成分の移動は、例えばその液体内における細胞に対する溶媒流の出入りなどの他の側面も包含し得ることを認識した。例えば脳の場合は、第１および第２液体の間における溶媒の流れは実際は、第１液体内に含まれる細胞( それらの初期の高浸透圧性質により膨張したもの) 内から細胞組織間液体自体への溶媒の流れの事後効果であると確信される。この関係は一方では、組織部位を構成する第１および第２液体間の障壁間の流れの考察に関して補助的なものであるが、患者の健康および安寧に対しては重要である。本発明の好適実施例は、全体的な膨張を減少するだけでなく、同時に細胞生存も最大化すべく最適化される。
【００９８】
本明細書中に記述された如く脳室内マイクロ透析は多くの場合に、TBI 患者の治療に標準的である脳室フィステル形成術用カテーテルの経頭載置に関連する。TBI 患者では過酷な脳水腫が高発生率であることから、比較的に小さなリスクの脳室カテーテル載置が受け入れ可能である。しかし乍ら発作を起こした患者においては、頭蓋内における器具使用は治療の標準では無い。すなわち、発作患者における過酷な脳水腫の発生率は低いことから、これらの患者における脳室カテーテルの載置は現在の治療処理手法が与えられれば有用とは思われない。脳室マイクロ透析の治療的利益は、全ての発作患者における脳室カテーテルの好適な載置の尺度を覆し得る一方、発作患者において早期に使用されるべき侵襲の少ない手法は等しい治療的および監視的な利益を有し得る。
【００９９】
本発明の方法およびシステムは、脊髄用途に対しても使用され得る。腰椎レベルにおいて脊髄管内にニードルを載置することは安全であり、診療所および病院で行われる比較的に非侵襲的な処置であることは公知である。低い腰部脊椎レベルは安全である、と言うのも、脊髄は第１腰部脊椎にて終端し、( 馬尾と称される) 神経繊維のみがそのレベル以下の脊髄管を充填しているからである。CSF は脳室から脊髄管内を経てクモ膜下腔へと戻り循環する。他の組織および系と同様に、液体充填空間内における大きな浸透圧物質の拡散は水分の拡散より低速である。
【０１００】
脊髄マイクロ透析は、脳室マイクロ透析に関しては本明細書中に記述されたのと同様の手法により、但し、殆どの医療熟練者に知られた技術を採用した侵襲性の小さな処置により実行され得る。半透マイクロ・カテーテルを含むカテーテルは、腰部脊髄内のクモ膜下腔内に載置され得ると共に、脊髄管内において上方へと前進せしめられ得る。次に、脳室マイクロ透析と同様に、負の静水圧がマイクロ透析ファイバの内孔で吸引され得る。これはCSF 空間から液体および塩を吸引し、大寸分子を残置する。水分は大寸分子よりも高速に拡散することから、脊髄管からの水分の除去は、水分からマイクロ透析ファイバへと向かう拡散勾配に帰着する。大寸分子は脳室および中央空間(central space) に滞留する傾向がある、と言うのも、大寸分子は更に低速で拡散すると共に、マイクロ透析ファイバへの拡散勾配が無いからである。これは、脊髄管内に上記ファイバが載置されたとしても、脳組織から組織水腫を吸引する浸透勾配を生成するものである。CSF の自然流に依り、脊髄マイクロ透析は、室周水腫(periventricular edema) の減少よりも更に皮質性な水腫減少を生成する。脊髄管から皮質性組織の近傍のクモ膜下腔内へと下流に流れるCSF は、脊髄管の上流である脳室よりも僅かに高い浸透吸引を有している。故に、脳室および脊髄のマイクロ透析は同時に行われ、室周水腫および皮質性水腫の両者の減少を最大化し得る。
【０１０１】
この手法は、脊髄損傷の治療処理にも適用され得る、と言うのも、浸透勾配はCSF の全体に亙り存在するからである。水腫状の脊髄組織もまた、浸透勾配に依り細胞組織間液体を喪失し、脊髄水腫が少なくなる。
脊髄マイクロ透析を実行する上では、脳組織内におけるヘルニア形成のリスクを回避すべく、注意せねばならない。脳圧を考慮すると、従来の脊髄穿剌の間にヘルニア形成は生じ得る、と言うのも、ニードルが挿入された後で液体は急速に吸引され、脊髄管内におけるCSF の圧力を低下させるからである。脊髄マイクロ透析に依れば、CSF のニードル開放排出は無く、CSF の低速の除去のみが在る。組織液体は、液体がCSF から除去されるのと略々同じ浸透勾配にてCSF 空間内に移動し、その結果、正味体積変化は殆ど無い。
【０１０２】
本発明の装置は、回収のみ( 例えば、上記管路に接触する液体の体積の初期正味減少) により、または、供給のみ( 例えば、液体に対する体積の初期正味増大) によるなど、任意の適切な手段により液体またはその成分を回収且つ／または供給すべく使用され得る。一定の実施例において装置は回収および供給を組合せて採用し得るが、これは、体積における変化無しもしくは初期正味変化( 増大もしくは減少) のいずれかにより、逐次的もしくは同時的に達成され得る。供給且つ／または回収は管路に接触する液体の体積の正味変化なしで達成され得るが、これは例えば、管路に出入りする流れが体積の正味変化無しに直ちに達成され得る如く空隙空間が準備され( 適切な液体により充填され) た管路を使用することで行われる。一方、回収且つ／または供給は、供給／回収管路を潤す体液(bulk fluid)、または、一種以上の液体成分( 例えばマイクロ透析により、溶媒のみ、または、非透過性溶質のみ) のいずれかを含み得る。
【０１０３】
選択的に上記システムは、液体の実際の供給もしくは回収無しに、すなわち、いずれの液体の体積においても初期変化を伴うこと無く、一種以上の液体のオスモル濃度に影響を与えるべく使用され得る。斯かる手法は、２種の溶液の相対オスモル濃度を決定するものは粒子サイズ、電荷および分子構造が同様であれば典型的には浸透圧物質の絶対および相対数である、という事実に鑑みれば有用である。例えば、本発明のカテーテルは既に存在する浸透圧物質(osmole)に影響を与える一種以上の作用物質を供給すべく使用され得るが、斯かる作用物質は例えば、非透過性溶質の有効数を減少する( 例えば、コロイド、沈殿物、錯体、綿状体を形成することにより既存の浸透圧物質を凝集する) ことにより、または、非透過性溶質の有効数を増大すること( 例えば、既存の浸透圧物質の全体数を増大する如く既存の浸透圧物質を分散または分割する、化学的、機械的、電気化学的( 例えばレーザ) または熱的な手段) により、非透過性溶質の実効濃度を変更し得る拡散可能作用物質である。
【０１０４】
好適実施例において本発明の装置は、対応する第１液体の蓄積により引起こされた水腫を呈する組織部位における第２液体と液体連通すべく配置可能な１または複数のカテーテルを使用する。各カテーテルは例えば、単一の内孔もしくはファイバ、または、複数の内孔もしくはファイバ、または、それらの任意の組合せの形態などの、任意の適切な形態で提供され得る。
好適な装置は、例えば二重中空( 概略的に、流入／流出にひとつずつ) 、複数の中空ファイバの束、同軸的ファイバとして、または、ループ形状で、複数本の半透マイクロ・カテーテルを使用する。選択的に、上記装置は管路／ファイバ内またはそれらの間における( すなわち、組織部位内に位置せしめらられた) 構成要素などの他の構成要素を含み得る。斯かる構成要素としては、組織部位に対して供給するまたは管路を位置決めすべく使用されるものが挙げられる。斯かる構成要素の例としては、従来の脳室カテーテル、導入器、ガイドワイヤ( 例えば、半透マイクロ・カテーテルの束と別体的な、または、束の内部) 、および、連携コネクタおよび制御器を備えると共に一体的に且つ／または別体的に配備された付加的な内孔もしくは管、が挙げられる。
【０１０５】
上記装置はまた、該装置および他のデバイス( 例えばカテーテル) の両者の共存的使用を許容するアダプタなどの、管路／ファイバ自体に対して補助的となる如く使用され得る一個以上の構成要素も含み得る。上記装置は好適には、使用のための指示と共に斯かる選択的構成要素を含むキットの形態で提供される。
本発明は各図面を参照して更に記述されるが、次の概略的語句が使用されると共に、種々の実施例は、装置がTBI の間に脳室に対して供給されるという好適実施例に関して記述される。
【０１０６】
" 一方向(one-way)"とは、脳室外に向かうもしくは脳室内に向かうものであり得る一方向のみに液体が移動することを意味する。
" 双方向(two-way)"とは、液体が同時にまたは逐次に脳室内にまたは脳室外へ移動することを意味する。典型的には、脳室から除去された液体は廃棄される( 戻されない) 。
【０１０７】
" 再循環(recirculating)"とは、当該系内において液体が脳室内にまたは脳室外への両方に循環されることを指す。双方向と対照的に、液体は脳室に戻されると共に、再循環実施例は典型的に、再循環を制御かつ起動する機構を含んでいる。
【０１０８】
" 外部透析器(external dialyzer)"とは、患者の体外であると共に当該システムの別体部分とされ得るシステムの交換処理部分を指す。斯かる透析器はカテーテルの一部でないことから、それは殺菌および／またはその膜交換の後で再使用され得る。
" 孔内的(intralumenal)" とは、既存の脳室排出カテーテルの内側に載置され得るカテーテルを指す。
【０１０９】
" 脳室内(intraventricular)" とは、別体の脳室排出カテーテルを要さずに使用され得るカテーテルを指すが、例えばSeldinger 技術による導入器などの他の構成要素を選択的に備える。上記膜は、カテーテルの基端部分および末端部分、および、脳室自体の内部／外側に配置可能な部分などの任意の箇所でカテーテルに沿い得る。
【０１１０】
" 復式(multiple)" とは、例えば半透膜を有する脳室内カテーテルと組合された外部透析器など、カテーテルが半透膜交換箇所を有する実施例を指している。対照的に、例えば図１１( 選択的実施例) および図２１に示された如く注入もしくは吸引のいずれかのみが達成される実施例などの一定の他の実施例においては、半透膜は全く使用されない。
【０１１１】
本明細書中に記述された種々の組合せは、例えば、成分としてまたは高濃度溶液の形態でまたはスラリ被覆として、アルブミンなどの放出可能な高分子量物質を取り入れた更なる組合せで使用され得る。
【０１１２】
各実施例は多数の特徴を共有し、例えば、ひとつ以上の半透膜を採用する実施例は典型的にCSF の浸透構成(osmotic constituency)を間接的に制御すべく使用される。膜が脳室液に密接接触しなければ、これらの実施例は概略的に脳室内の拡散速度に全体的に依存する。上記膜は、生物学的または粒子の汚染に対する障壁を呈し得る。一定の図( 例えば図３６および図３８) に示された実施例は液体との密接接触を提供しないが、採用された再循環機構により脳室内拡散は強化される。
【０１１３】
再循環設計態様を採用するものを含めて種々の実施例はまた、液体を制御かつ起動する協働機構を含むのが典型的である。これらの選択肢としては、外部ポンプ、マイクロ注入ポンプ、マイクロ浸透ポンプ、負圧またはベンチュリ弁により動力供給される空気ピストン、水柱、速度を制御する摩擦パッドを有するホイール・タンブラ、粘性もしくはゼラチン質材料の変形、種々の圧力を開閉するシャッタ弁、電磁スィッチ、コンピュータ制御式サーボモータ、負圧流タービン、および、ボビン・シールが挙げられる。アクチュエータとしては、一方向バルブ( 例えばスリット・バルブまたはフラッパ・バルブなど) と組合されて内孔が圧力変化により膨張または収縮する配管が挙げられる。配管は、ハウジングの一部、専用管、または、半透性配管とされ得る。一方向バルブのシステムでは、再循環を生成する上では主要路脈動(arterial pulsatoin)で十分である。
【０１１４】
半透膜を有さない実施例( 例えば、図２１および図４１) は、脳室内拡散速度により制限されない。但し斯かる実施例は、汚染に対する障壁なしで使用されるのであれば、感染症の可能的に大きなリスクに鑑みてそれほど好適ではない。
双方向または再循環する液体流を有する実施例は、透析物もしくはCSF と接触する組織の温度を変更する可能性を提供するが、これは、脳低酸素症または化学ラジカルによる損傷の影響を緩和すべく使用され得る。斯かる実施例は内蔵ポンプ機構を含むことにより、局所的で高濃度の層を分断して除去すべく経ファイバ圧力(trans-fiber pressure)または経壁圧力(trans-mural pressure)が使用され得る。
【０１１５】
当業者であれば、本願説明が与えられれば、適宜な材料および技術を採用することにより本発明のこれらのおよび他の実施例を作成して使用できよう。例えば、本明細書中に記述された半透マイクロ・カテーテルおよび配管の種々の組合せは、現在においてカートリッジならびに中空膜ファイバ・カートリッジなどの血液透析装置の製造に対して適用される如き技術を使用して作成され得る。
【０１１６】
図１８および図１９は夫々、本発明の好適装置の斜視図および断面図であり、一方、図２０Ａおよび図２０Ｂは本発明の方法に係る部位特定的マイクロ透析を実施する装置を使用するための代替的回路図を示している。一実施例においてカテーテル200 は、単独で使用され、または、( 不図示の) 従来の脳室フィステル排出カテーテル内に配置可能である。その基端部に向けて上記カテーテルは基部シャフト管201 の部分を提供し、其処からはマイクロ透析ファイバ202 の末端束が発散している。ファイバ束は、例えば接着性尖端206 、または、( 不図示の) 薄寸で非閉塞の周縁もしくはコイル鞘体を使用することにより、該ファイバの末端にてもしくは末端近傍にて一体結合されている。上記半透マイクロ・カテーテルは、負の静水圧の基部源に対し、基部シャフト管を介して接続され得る。基部シャフトはその基端部分にてもしくはその近傍にて、半透マイクロ・カテーテルにより回収された溶媒を除去する溶媒流出ポート208 を提供する。各半透マイクロ・カテーテルはそれらの基端部において( 不図示の) 十分な距離だけ基部シャフト管内に延在し、所期用途の間においてその内部に堅固に保持されるのが許容される。例えば好適には半透マイクロ・カテーテルの束は、該ファイバを配管の末端オリフィス内に位置せしめると共に適切に流動可能な量の接着剤材料を適用することにより保持されるが、これは、接着剤がオリフィス内に浸入して各半透マイクロ・カテーテルを囲繞すると共に硬化されたときに非浸透性の末端プラグを形成してその内部に各カテーテルを保持する如くして行われる。
【０１１７】
図示された如く、ファイバ束自体は小径でステンレス鋼製の供給ガイドワイヤ204 を含み、個々のファイバは終端接着プラグ206 を使用して末端にて維持されもしくは相互に束ねられる。使用に際して上記カテーテルは、多孔形成された脳室フィステル形成術用カテーテル内に位置せしめられると共に、TBI の間において脳室内に位置され得る。上記カテーテルの基端部分に負圧を掛けることにより、水分および透過性溶質( 例えば塩および低分子量溶質) はマイクロ透析ファイバの壁を介して脳室から除去され、非透過性溶質( 例えば、高分子量物質) を残置する。透析物は廃棄され得ると共に、抜き取りは継続的である必要はない。流速は、脳室体積を間接的に制御すべく変更され得る。
【０１１８】
この実施例は、組織を潤している液体のオスモル濃度を間接的に制御する。( マイクロ透析ファイバの壁部を構成する) 半透膜が脳室フィステル排出カテーテル(ventriculostomy drainage catheter) の多孔の直近に無ければ、上記装置の効用は脳室フィステル排出カテーテルの内孔内における拡散速度の関数である。同様に、膜が組織自体の直近に無ければ、それらの機能は脳室空間内における拡散速度により影響を受ける。代替的に、一方向の脳室内マイクロ透析カテーテル自体は、標準的な脳室フィステル排出カテーテルを使用すること無く位置せしめらるのを許容すべく、十分な構造的一体性を備え得る。選択的に、斯かるカテーテルはその載置および使用を促進する導入器もしくは他の手段と組合せて使用され得る。
【０１１９】
図２０Ａは、従来の脳室フィステル形成術用カテーテル内における図１８および図１９の装置の提案使用を示す回路図を提供する。透析膜の形態のカテーテル・アセンブリ末端部分210 は、脳室内空間211 内に示されると共に、脳室フィステル形成術用カテーテル212 内に位置せしめられる。一方向回路は溶媒流出経路213 を含むが、該経路は、( 例えば真空レギュレータなどの) 流れ制御バルブ215 により制御され得る溶媒流出ポート214 を介して溶媒を脳室空間から身体外へと除去する役割を果たす。上記脳室フィステル形成術用カテーテル自体は、選択的な液体流出入経路216 および制御部217 を提供する。
図２０Ｂは、孔内的な様式と対照的に脳室フィステル形成術用カテーテルを要さない、図１８および図１９に係る装置の使用を示す回路図を提供する。透析膜210 は此処でも、脳室内空間211 内に位置せしめられると共に、協働する溶媒流出ポート214 および制御部215 を備えた溶媒流出経路213 に通流可能的に接続される。
【０１２０】
図２１および図２２は夫々、代替的な好適装置の斜視図および断面図を示す一方、図２３は、正の静水圧の下で脳室内に注入される( 例えば高浸透圧の) 溶液の供給により脳室内注入を実施する上記装置を使用するための回路図を示している。図２１および図２２は脳室内注入に使用される装置218 を示しており、高浸透圧溶液は正の静水圧により脳室内に注入されている。上記装置は、脳室内に載置され得る末端部分に位置せしめられた( 側方ポートとしても公知の) 一個以上の開孔220 を有するカテーテル・シャフト管219 を含んでいる。標準的な脳室フィステル形成術用カテーテルなどの任意の適宜なカテーテルが使用され得る。脳室体積を直接的に制御すべく、流れは継続的である必要は無く、且つ、注入速度は変更され得る。この実施例によれば、自然に生ずる脳室の浸透圧物質(osmol) に依存すること無く、脳室のオスモル濃度が直接的に制御され得る。該実施例は、組織と接触する液体のオスモル濃度および体積を直接的に制御する利点を有すると共に、脳温度を制御すべく選択的に使用され得る。
【０１２１】
図２３は、図２１および図２２に係る装置を使用するための回路図を提供する。使用に際し、上記装置の末端221 は脳室内空間222 内に位置せしめられると共に、供給源223 からの高浸透圧液体が液体取入経路224 を介して供給され且つ流れ制御バルブ225 により制御される。
【０１２２】
図２４および図２５、図２６および図２７、図２８および図２９は、夫々が対とされた別の好適装置の斜視図および断面図を示す一方、図３０Ａおよび図３０Ｂは双方向マイクロ透析を行うべく上記装置を使用するための回路図を示している。双方向の孔内的マイクロ透析を実施する装置226 が示される。上記装置は、基部シャフト管228 、並びに、( 例えば図２４から図２７では内側シャフトとして、且つ、図２８から図２９シャフト管の表面に沿った) 第２内孔230 を１本以上の半透膜232 と組合せて含んでいる。上記半透膜は、図２４および図２５における如く単一の外側半透膜の形態で提供され、内側シャフト230 との同軸的二重ファイバ・アセンブリを形成し得る。代替的に、上記半透膜は、半透マイクロ・カテーテルの束の形態( 図２６／図２７、および図２８／図２９) で提供され得る。
【０１２３】
図２６は、第２内孔230 が半透マイクロ・カテーテルの距離だけ延在すると共に末端接着プラグ235 を抜け出る実施例を示す一方、図２８は、シャフトが基部管の壁に沿って延在すると共に基部管228 の末端にてもしくは該末端の近傍にてオリフィス238 に終端する実施例を示している。上記第２内孔自体は、( 透析に対して) 非浸透性もしくは半透性のいずれかとされ得ると共に、基部シャフト管の壁を退出するものとして示された部分により提供される注入ポート239 にて基部終端する。注入の方向は矢印236 により示される一方、除去の方向は矢印237 により示されている。
【０１２４】
これらの実施例は図１８／図１９および図２１／図２２に示された特徴を組合せて提供すると共に、( 不図示の) 既存の脳室フィステル排出カテーテル内に載置され得る。上記装置は、( カテーテル膜自体に対して非浸透性である分子種を含む) 高浸透圧溶液が正の静水圧の下で内側シャフトを介して脳室内に直接的に注入される実施例の典型である。上記半透マイクロ・カテーテルは、脳室から水分および透過性溶質を除去して非透過性溶質を残置し得る。透析物は廃棄され得ると共に、流れは継続的である必要は無い。注入速度は、透析速度から独立して変更されることにより脳室体積を間接的に制御し得る。この実施例は、自然に生じている脳室の浸透圧物質に依存すること無く、脳室のオスモル濃度が直接的に制御されるのを許容する。この実施例は、組織と接触する液体のオスモル濃度および体積を直接的に制御するという利点を有している。上記実施例は、( 図１８と比較して) 脳室フィステル排出カテーテルの内孔内の拡散速度により制限されない様に思われる、と言うのも、同時的な注入／除去プロセスはカテーテルの内孔内と脳室自体内における混合を改善するからである。この実施例は、透析物の、故に脳温度の制御を許容する。上記実施例はまた、継続的に液体を注入する代わりに圧力を監視しもしくはCSF をサンプリングすべく上記装置が使用されるのを許容する。
【０１２５】
選択的実施例において、上記装置は標準的な脳室フィステル排出カテーテル内に載置されること無く使用され得る。非透過性溶質( カテーテル膜に対して非浸透性である種) を含む高浸透圧溶液は、正の静水圧を使用して二重もしくは同軸的なカテーテルにより脳室内に注入される。
図３０Ａおよび図３０Ｂはいずれも、図２４から図２９に示された実施例の好適な使用のための回路図を示しており、上記装置の末端部分240 は脳室内空間242 内に位置せしめられると共に、高浸透圧液体246 の流れのための注入流経路244 に通流可能的に接続されて注入流制御バルブ248 により制御される。上記末端部分240 はまた、溶媒流出ポートに通ずる溶媒流出経路250 に作用接続されると共に、( 例えば真空レギュレータなどの) 流れ制御バルブ254 により制御される。図３０Ａは依然として、それ自体の流路254 および流れ制御バルブ256 を有する従来の脳室フィステル形成術用カテーテル253 内における上記カテーテルの選択的使用を示している。
【０１２６】
図３１から図３４は、夫々が対とされた別の好適装置の斜視図および断面を示す一方、図３５Ａおよび図３５Ｂは脳室内注入／吸引装置の形態の装置260 を内部的または外部的に使用するための回路図を示している。上記装置自体には半透膜は含まれていないが、当該装置を潤す第２液体に対して遠隔( 第１) 液体から流れる水分の結果として、または、外部に載置された透析カートリッジの結果として、透析物が形成される。上記装置260 は、外側シャフト管262 と、基端にて注入ポート266 に終端する内側シャフト264 とを含んでいる。図３１／図３２は上記外側シャフト管の壁における一個以上の側部ポート268 を介して溶液の注入を提供する一方、図３３／図３４はカテーテル・アセンブリの末端にてオリフィス272 として終端するひとつ以上の注入内孔270 を介して溶液の注入を提供する。対照的に図３１／図３２の実施例の末端は、透析用流出経路のためのオリフィス以外は全て囲繞する非浸透性の端部キャップ274 の形態で提供される。
【０１２７】
図３１から図３４の装置は、脳室内の注入／吸引を実施すべく使用され得る、と言うのも、それは注入を液体の吸引と組合せるからである。( 図３１／図３２における側部ポート268 を介して、または、図３３／図３４における注入内孔270 を介して) 脳室内には外因性高浸透圧媒体が注入され、該媒体は其処で組織を潤すことにより水分を遠隔( 第１) 液体から第２液体へと通過せしめる。結果的に希釈された第２液体は脳室から除去されて廃棄される。上記流れは好適には継続的とされ、内側および外側における僅かな差を許容することにより脳室体積を制御するが、但し流れは周期的(tidal) とされ得る。この実施例は、組織と接触する液体のオスモル濃度を直接的に制御する利点を有している。このシステムは透析物の制御を与えることにより、脳温度の制御を行う。
【０１２８】
図３５Ａは、該実施例を内部様式で使用するための回路図を示している。装置の末端部分280 は脳室内空間282 内に位置されると共に液体流入経路284 に通流可能的に接続されるが、該経路284 は、高浸透圧液体源286 と、協働液体補給バルブ288 、および、選択的な吸引／サンプリング・ポート290 および協働制御バルブ293 を含む。上記末端部分280 はまた、透析物流出ポート294 に通ずる液体流出ポート292 にも通流可能的に接続される。
【０１２９】
図３５Ｂは、該実施例を外部様式で使用するための回路図を示している。カテーテルの末端部分300 は、脳室内空間302 内に位置せしめられると共に、液体戻り( 流入) 経路304 および液体流出経路306 の両者に対して通流可能的に接続される。上記液体流入経路は、透析チャンバ318 と、選択的補給リザーバ312 を備えた液体補給バルブ310 とを含む。液体流出経路306 は流れ制御バルブ／ポンプ314 を含むと共に、最終的に透析物流出ポート316 へ戻る。この回路の重要点は、以下に記述された如く使用される透析カートリッジ318 の載置である。
【０１３０】
使用に際し、上記末端カテーテル( 例えば図３１／図３２の同軸的カテーテルの形態) は脳室から体液を抽出する。該液体は外部透析カートリッジ318 を通過せしめられるが、該カートリッジは、体液を高浸透圧液体308 の対応体積から分離しているひとつ以上の膜を使用して水分を抽出( することにより高分子量物質を濃縮) する。( 今や非透過性溶質が多い) 透析物は脳室へと戻され、体液収集点から十分に離間されたカテーテル尖端内のオリフィスを介して立体的に分散される。流れは連続的であるが、脳室体積を制御すべく内方流および外方流には僅かな差がある。このシステムは、組織に接触する液体の濃度に対して( タイムラグを伴うが) 制御を行い得る。それは、存在しない種の濃度を増大し得ない。それは脳室空間内の拡散速度により制限されない。このシステムは透析物を制御することにより脳温度を制御する。上記透析液体は性質が内因性であることから典型的には、透析を継続する間、還流システムとして汚染導入および成長のための構造を提供する殺菌障壁を維持する必要がある。
【０１３１】
図３６および図３７、及び、図３８および図３９は、夫々が対とされた代替的な好適装置の斜視図および断面図を示す一方、図４０は再循環式の脳室内マイクロ透析の原理を採用した実施例の回路図を示している。装置320 には基部シャフト管部分322 が含まれるが、該部分322 は基端部にて溶媒流出ポート323 を提供すると共に、複数の半透マイクロ・カテーテル324 と、注入ポート328 に通流可能的に接続された内側内孔326 と、を内部に含んでいる。断面図に見られる如く上記装置の末端は、内側内孔のみが開口する非浸透性端部キャップ330 を提供する。図３７に見られる如く、基部シャフト管部分322 は末端にて延伸せしめらることにより半透マイクロ・カテーテル・アセンブリを収納するが、一種以上の液体( 例えばCSF)用の取入ポート332 および対応液体吐出ポート334 を備えている。図３８／図３９の実施例は類似した装置を示しており、各取入ポートは基部的に相当の距離において基部管シャフト自体内に配置される。
【０１３２】
上記装置は" 再循環" 脳室内マイクロ透析を提供すべく使用され得る、と言うのも、それは溶液および非透過性溶質と脳室空間との混合を改善すべくカテーテル内で液体を循環する機能を提供するからである。内側内孔326 は、注入および／または圧力監視に使用され得る専用の液体内孔である。高浸透圧溶液は、正の静水圧により内孔326 を介して脳室内に注入される。該実施例において取入および吐出ポート332 および334 は夫々、上記シャフト管内において但し中空ファイバの外側で囲繞液体( 例えばCSF)が循環するのを許容する。この様にして非透過性溶質( すなわち、半透マイクロ・カテーテル内に通過し得ないもの) は脳室液内に再分散され得る。透析物は廃棄されると共に、流れは継続的である必要は無い。注入速度は透析速度から独立して変更されて脳室体積を間接的に制御する。この実施例は、自然に生ずる脳室の浸透圧物質に依存すること無く脳室のオスモル濃度が直接的に制御されるのを許容する。該実施例は、組織と接触する液体のオスモル濃度および体積を直接的に制御する利点を有する。注入の対流に依り脳室内の混合は改善される。このシステムは透析物を制御することにより脳温度を制御する。高浸透圧液体が組織と接触することから、液体の殺菌性が付加的な関心事である。
【０１３３】
図４０は、図３７および図３８に示された装置の使用を示す回路図を提供する。使用に際し、装置の末端部分340 は脳室内空間内に位置せしめられると共に、注入経路342 および溶媒流出経路344 の両者に対して通流可能的に接続される。而して注入経路342 は、選択的補給用もしくは高浸透圧液体源346 と、注入流制御バルブ350 を備えたサンプリング／監視用ポート348 とを含んでいる。上記溶媒流出経路344 は、溶媒流出ポート352 および協働する流れ制御バルブ354 を提供する。
【０１３４】
図４１および図４２は、別の好適装置の斜視図および断面図を示す一方、図４３はそれを使用するための対応回路図を示している。該装置は、正圧の下で同軸的カテーテルを介して高浸透圧溶液を供給すると共に浸透圧性(osmosis) により水分を回収して非透過性溶質を残置し得る" 高浸透圧ループ" の形態で提供される。装置358 は、単一の半透膜362 と共に基部シャフト管360 を含んでいる。上記膜内には、基部の潅流ポート366 に終端する非浸透性内側シャフト364 が収納される。上記半透膜自体は、終端付着端部キャップ368 によりシールされる。図４３は斯かる装置を使用するための回路図を示しており、末端尖端370 は脳室内空間372 内に位置せしめられると共に、高浸透圧液体源376 に通じて流れ制御バルブ378 により制御される流れ流入ラインに対して通流可能的に接続されている。上記装置はまた、液体流出経路を介して選択的な流れ制御バルブ384 により透析物流出ポート382 へと通流可能的に接続される。
【０１３５】
使用に際し、カテーテル膜に対して非浸透性である種から成る高浸透圧溶液は正の静水圧により同軸的カテーテルを介して通過せしめられる。上記半透膜は脳室から浸透圧性により水分が除去されて高分子量物質を残置するのを許容する。此処でも、透析物は廃棄されると共に流れは連続的である必要は無い。流速は脳室体積を間接的に制御すべく変更され得る。上記カテーテルは既存の脳室フィステル形成術用カテーテル内に載置され得る( 孔内的使用) か、または、それ自体が脳室内カテーテルの実施例にて提供され得る。一定の他の実施例と比較して該実施例は組織と接触する液体のオスモル濃度を間接的に制御する。上記膜が組織に対して直近でなければ、該実施例は脳室内における拡散速度により影響される。該実施例は、透析物を制御することにより脳温度を制御する。該実施例はまた、継続的に液体を注入する代わりに圧力を監視しまたはCSF をサンプリングすべく使用され得る。
【０１３６】
図４４は、図３５Ｂに示されたタイプの外部透析器回路と組合されて図４１／図４２の装置を選択的に使用する回路図を示している。( 拡大図では透析ユニットとして示された) カテーテルの末端部分390 は、脳室内空間392 内に位置せしめられると共に、液体流出経路396 および液体戻り経路395 の両者に対して通流可能的に接続される。脳室内空間392 に対しては選択的液体流入経路394 も提供され、選択的補給用リザーバ402 および協働する液体補給バルブ400 を含んでいる。一方、上記液体流出経路は、上記液体戻り経路395 に通ずる外部透析カートリッジ408 に至る流れ制御バルブ404 に通じている。この透析カートリッジはまた、透析物流出406 に対する経路も提供する。該実施例は実際、上記において図３５Ｂに関して記述されたのと類似すると共に、図４１／図４２に示された脳室内透析装置と組合された回路を提供する。
【０１３７】
図４５( ＡからＣ) は、本発明の好適マイクロ・カテーテルの種々の図を示している。図４５Ａおよび図４５Ｃは、半透膜412 の末端束と、それ自体は更に堅固な歪み解放管414 の一部として基部終端する基部シャフト管414 の一部とを有するマイクロ・カテーテル装置410 を示している。示された最基端部は、Luerロック・ハブ416 の形態である。図４５Ｂは上記アセンブリの端面図を示しており、基部414 および半透膜束412 を含んでいる。この概略図からは、上記束が、脳室内空間内への載置または脳室フィステル形成術用カテーテル本体内に孔内的に載置されるのを促進する半硬ワイヤ417 を選択的に含んでいることが理解される。
【０１３８】
図４６( ＡからＥ) は、図４５のマイクロ・カテーテルと組合された従来の脳室フィステル形成術用カテーテルを含むシステムの種々の図を示している。図４６Ａは従来の脳室フィステル形成術用カテーテル420 を示しているが、該カテーテル内には本発明のマイクロ・カテーテル装置410 が位置せしめられると共に、カテーテル420 には各カテーテルの所期目的での使用を切り替えるためのY アダプタ423 が取付けられる。図４６Ｂから図４６Ｃは、上記マイクロ・カテーテルを脳室フィステル形成術用カテーテル本体内に位置せしめるために使用される選択的な探査針424 を示している。該探査針は、末端にては半球状尖端に終端すると共に基部にては把持部426 に終端する半剛本体部425 を示している。対とされた図４６Ｄの探査針424 および図４６Ｅのマイクロ・カテーテル410 の相互関係により、上記探査針は上記マイクロ・カテーテルの基部管部分内に挿入されると共に、束にされたマイクロ・カテーテルの基端部までそれらを貫通すること無く延在し得ることが理解される。
【０１３９】
図４７は、取外しキャップ435 を有するものとして示されたY アダプタ434 により脳室排出カテーテル432 内に位置せしめられたマイクロ透析カテーテル430 を含むシステムの分解図を示している。マイクロ・カテーテルの基端部に配置された上記Luerハブに対しては、その対応Luerアダプタ436 により第２Y アダプタ438 が取付けられる。第２Y アダプタは、透析物液体を収集すべく使用されるドリップ・チャンバ440 に通流可能的に接続される。上記ドリップ・チャンバ自体は、４方向活栓442 を介して( 不図示の) 真空レギュレータに対し、且つ、第２ポートを介して、対応Luer取付ハブ446 を介して収集バッグ445 に当該アセンブリを接続すべく使用される別の４方向活栓444 に対し、通流可能的に接続される。最後に、収集バッグ445 はLuer接続機構448 に依り無菌ポート450 へとアクセス可能である。
【０１４０】
図４８( ＡおよびＢ) は、Y アダプタおよび好適実施例を含む図４６のシステムの断面図および斜視図を夫々示しており、マイクロ透析カテーテル454 はY アダプタ460 を介すると共に、Touhy-Borst アダプタ458 により脳室フィステル形成術用カテーテル456 内に位置せしめられる。図４８Ａに見られる如く該アダプタは、脳室フィステル形成術用カテーテル本体内におけるマイクロ・カテーテル本体の適切な位置決めおよび着座を促進する傾斜縁部462 を有する経路を提供する。
【０１４１】
本発明における装置で使用されるに適したポンプ・リザーバなどの供給／回収機構は、本体の外部で使用されたりその内部に埋設されたものなどの任意の適切な形態を取り得る。例えば、" 注射器：高テクノロジ静脈内注入デバイス(Primer: High-technology i.v. infusion devices)"、J.S. Kwan,米国雑誌、Hosp. Pharm. 46:320- 335,(1989) を参照されたいが、その開示内容は言及したことにより本明細書中に援用する。斯かる注入デバイスは多数の基準に従って分類されるが、それは、圧力の使用、蠕動作用システム機構、シリンジ・ポンプ、カセット・システム、弾性リザーバ、供給の頻度( 例えば、継続的、プラグラマブル間欠復式速度、および、生理学的な条件もしくは状態に応答するもの) 、および、それらが入院用の設定または来院用の設定(institutional or ambulatory settings)であるか否か、などである。
【０１４２】
ポンプ構成要素を含め、本発明の埋設可能装置は、脳室内、動脈内、硬膜外、皮下、および腹腔内経路などの任意の適切な手法で埋設され得る。斯かる装置は、所望の期間に亙り所望手法( 例えば速度) で液体を供給すべく実効的に自己動力式である。マイクロ・カテーテルに取付けられたときに斯かるポンプは、骨組織などの任意の器官もしくは組織に対して注入もしくは目標供給のために使用される。斯かるポンプは、制御速度にて予定可能供給を提供する継続的注入ポンプの形態とされ得ると共に、不連続または間欠的な供給にも適合され得る。適切なポンプの例は、Alza社の商標名ALZET で入手し得るポンプシステムである。斯かるポンプは、("ソルト・スリーブ(salt sleeve)"と称される) ポンプ内の区画室と、ポンプが埋設される組織環境との間の浸透圧の差により作動される。
【０１４３】
ソルト・スリーブの高いオスモル濃度により、水分は外側の半透膜を介してポンプ内に流入せしめられる。水分が進入すると、それはリザーバを圧縮し、溶液を制御された所定速度でリザーバから排出する。溶液供給の速度は、水分が半透膜に進入してリザーバを圧縮する速度により制御される。斯かるポンプの体積速度供給は、製造の間に固定され得る。故に、リザーバ内に収納された任意の治療作用物質もしくは他の作用物質の供給速度は、その溶液内におけるそれの濃度を変更することにより調節され得る。
【０１４４】
斯かるポンプは、内部から外方に向けて、供給口を有すると共に非浸透性のリザーバ壁により囲繞されたリザーバを含み、リザーバ壁は浸透圧剤と、水性環境に囲繞された半透膜とにより囲繞される。それらの所期用途においては、タンパク質溶液がリザーバ内に配備され、浸透圧剤を含むと共に液体を吸収して膨張する溶液の圧力により上記供給口を介して漸進的に放出される。斯かるポンプは選択的に、ポンプ自体から離れた特定箇所へ供給を向けるための注入キット( 供給口へ取付るためのカテーテル) などの付属構成要素を使用し得る。
【０１４５】
本発明の装置は一種以上のキットの形態で提供され得るが、それは例えば、装置がポンプリザーバ内における一種以上の溶液( 例えば、本明細書中に記述されたタイプ) と組合されて( 例えば、予備充填されて) 配備されるキット、または、( 例えば図８に示された) 細胞組織間液体を除去するための供給鞘体および／またはアセンブリと選択的に組合されて、一個以上の装置( 例えば、隔壁腔症候群に関して記述された監視および治療用装置9 が共に配備されたキット、である。斯かるキットの各々においては、物質量および／または構成要素寸法は特定の部位もしく状態に対する適用に関連して先決され得る。
【０１４６】
本発明の中空ファイバとして使用されるに適切な材料は、物質移動特性、生体適合性、表面／体積比、処理性、疎水性／親水性、強度、搬送速度、および多孔度などの特性の最適な組合せを提供する。適切な中空ファイバの例は、例えば、I. Cabassoの" 中空ファイバ膜(Hollow-Fiber Membranes)"pp. 598-599、カークオスマー・化学技術コンサイス百科事典(Kirk Othmer Concise Encyclopedia of Chemical Technology) に記述されている。
【０１４７】
中空ファイバの寸法は、装置の所期用途に大きく依存する。多数の好適実施例において中空ファイバは、約１センチメートル未満、好適には約３ミリメートル未満の外径を有すると共に、組織と接触する外壁は半透膜として機能する毛細管の形態で提供される。これらのファイバは単独で、または、例えば数百本から数千本を含む束にグループ化されて使用され得る。多くの場合において中空ファイバは、その壁を介して物質の選択的交換処理を許容する如く円筒状膜として使用され得る。但し一定の場合においてファイバは、該ファイバからの物質の制御的放出を行う' 容器(container)'として、または、化学的に活性化された壁を介して透過物が拡散するときに該透過物を化学的に改変する' 反応器' として選択的に( または付加的に) 使用され得る。
【０１４８】
故に本発明の中空ファイバは、内孔媒体の流れが制限されない一方でファイバ壁を気体もしくは液体が透過する' 開放型(open)' 、または、内孔自体が固定化された固体もしくは液体により充填された如き" 装荷型(loaded)" のいずれかであるとして特徴づけられ得る。
マイクロ・カテーテルは、無損傷の毛細管をマイクロ多孔性とし、または、天然もしくは合成ポリマから中空ファイバ膜を紡成することによるなど、任意の適切な手法で調製され得る。斯かるファイバは、例えば等方性( 稠密または多孔質性) および異方性( 非対称性) などの任意の所望の特性を有すべく形成され得る。本発明のマイクロ・カテーテルとして使用されるに適した材料の例としては、限定的なものとしてで無く、PE-10 (0.28mm/0.61mm、内径／外径) 、PE-20 (0.38mm/1.09mm) 、PE-50 (0.58mm/0.965mm)およびPE-90 (0.86mm/1.27mm) の名称の下でClay Adamsから入手し得るポリエチレン管などのマイクロ注入用管が挙げられる。斯かる管は、レーザなどの任意の適宜な手段によりマイクロ多孔性とされ得る。適切な材料の他の例としては、以下の表で特定された如きマイクロ透析ファイバが挙げられる：
【表１】
0004202594.tif 000003
本発明の方法および装置は多数の臨床的疾患に適用され得るが、これには次のものが含まれる：1)微小循環系が分断されることにより血液搬送式作用物質の供給が機能低下するという再灌流損傷などの疾患；2)抗生物質または代謝拮抗物質などの作用物質の組織有毒性が在ることに依り組織レベルが不適切である疾患；および、3)大寸であり拡散性の低い分子( 抗体、増殖因子、酵素群、遺伝ベクター) が細胞組織間に供給されるべき疾患。
【０１４９】
一方、本発明の装置は種々の用途に使用され得るが、それは例えば、皮膚弁生存、隔壁腔症候群、脳水腫、発作および虚血性心疾患などの部位における液体静力学的力また浸透力による水腫治療などである。同様に、上記装置は、骨組織に対して作用物質を直接的に供給すべく骨壊死に対する骨組織マイクロ透析において例えば拡散力もしくは液体静力学的力による細胞組織間治療に対し、自己由来トランス透析に対し、通常の近傍骨組織内において増殖因子を透析する間置骨移植片に対し、移植片内で拡散する増殖因子に対し、且つ、皮膚弁もしくは移植片に対して、使用され得る。更に別の実施例において上記装置は、上記カテーテルを骨髄内に載置することにより、脳室内注入の間における潅流圧力を増大すべく、または、細胞培養媒体を潅流すべく、骨髄化学防護に使用され得る。
【０１５０】
本発明の方法および装置は、無損傷の微小循環系に依存せずに、有限の組織空間内において細胞組織間の溶媒および／または溶質の供給および／または除去を許容する。当面の特定用途としては、隔壁腔症候群および脳水腫の治療処理、皮膚弁および移植片の組織壊死の防止、および、特定部位に対する大寸分子( 免疫グロブリンまたは遺伝ベクター) 、抗生物質、増殖因子および化学療法作用物質の注入、が挙げられる。他の用途としては、骨壊死( すなわち大腿骨頚部) の部位特定療法、化学療法剤の注入の間における骨髄空間の保護、および、ヒドロキシアパタイトによる足場形成に基づく大寸３次元骨移植片の展開(development) および埋設、が挙げられる。
【０１５１】
更に他の用途としては、骨組織、軟骨、および軟組織移植片の組織エンジニアリングが挙げられる。本明細書中に記述された如く設計処理されたブロックは人工器官移植片(prosthetic implant)に取付け可能な形態で作製され、組合物が身体内に埋設され得る。例えば、ブロックは骨組織代替物として設計処理されて他の人工器官構成要素に取付けられると共に、設計処理された部分が埋設された組合物は移植片と身体との間のインタフェースの役割を果たすことが可能である。
【０１５２】
固型腫瘍癌治療処理、心臓疾患および肝機能不全など、血行に依存する他の多数の疾患もまた、本発明の方法および装置の適用により利益を獲得し得る。癌に関し、化学療法により固型腫瘍を治療処理する機能は少なくとも２つの問題を呈する。第１の問題は、多くの腫瘍の老化した更に中央の領域内に存在する不十分な血行により生ずるものであり、これは、系統的に(systematically)投与された作用物質が全ての腫瘍細胞を十分に貫通または致死させないことを意味する。第２は、多くのまたは殆どの化学療法作用物質の本来的な有毒性を必要とする問題である。斯かる作用物質は概略的に細胞損傷を引き起こすことを企図するが、それらの効果は腫瘍細胞に対してのみ所望され、健康な宿主組織に対してではない。これらの問題はいずれも、化学療法剤を実効的に吸収しない不十分に潅流された中央腫瘍細胞により更に深刻となり得る。これは、多量の投与量と、並生する細胞の多大な損傷を必要とする。本発明の方法および装置は、特定の有毒性を有する作用物質に対するなどの、化学療法作用物質の部位特定的供給を提供すべく使用され得る。好適には、癌を治療処理する装置は本明細書中に記述された如く二重カテーテル配置構成とし、マイクロ交換処理カテーテルの管路および作動部分は腫瘍の箇所およびサイズに対して適合作成される。
【０１５３】
心臓疾患の治療処理においては最近、冠状動脈疾患を有する患者における心筋層のレーザ血管再生に相当の関心が寄せられている。レーザは、微小循環系機能低下に対処する。該処置の首尾の大部分は、細胞外液体の排出を必要とせねばならない。本発明者等は皮膚弁の虚血組織において水腫と共に細胞組織間オスモル濃度が増大することを示したことから、細胞組織間空間への溶質負荷は虚血組織の再灌流の重要部分である。マイクロ透析カテーテルは皮膚弁から高張廃出液を除去することにより水腫を減少するだけでなく細胞組織間空間の溶質負荷も減少する。本発明のマイクロ・カテーテルは心筋層内に最小限の危険度(exposure)もしくは罹患率で載置されることにより、レーザ治療処理と同一の利益を更に低い費用および罹患率で生み出し得る。心臓を治療処理すべく使用される本発明の好適なマイクロ・カテーテル装置は、心臓用装置が心臓の呼吸の間の組織損傷を防止すべくシリコンなどの小寸柔軟接続管を好適に採用するのであれば、( いずれも虚血の後の液体除去に対して) 脳水腫に関して上述されたものと同様である。
【０１５４】
最後に、肝機能不全は通常的な問題では無く、致命的疾患である。治療処理の選択肢は限られる。生体人工的(bioartificail) な肝臓の開発を追求する商企業が存在し、技術的に可能であることが示されているが、体外での使用に限定されている。但し本発明の方法および装置は、埋設可能な人工肝臓を生成すべく使用され得る。この試みに対する技術的問題は、意味のある肝細胞の潅流を許容すべく移植が十分な血管分布を有することである。培養された血管(cultured vessel) に対する、マイクロ透析ファイバ、血管由来増殖因子、および実際の血管吻合は、埋設可能な肝臓を可能とすることは想起される。肝臓を治療処理する好適装置は、組織エンジニアリングに関して上述した３次元装置の形態であり、好適には、再吸収可能(resorbable)なヒドロキシアパタイトなどの再吸収可能な基礎材料を使用するものでもある。糖尿病に対するランゲルハンス島細胞の成長などの他の形態の器官形成もまた、可能とされる。
【０１５５】
本発明は次の非限定的実施例に関して更に記述される：
実施例：
例１
ラット・モデル
各ラットに対して脳水腫が誘起された後、脳水腫は、損傷した脳組織内に直接的に埋設されたマイクロ透析ファイバを使用して減少された。最初の実験段階として、実験的な脳損傷が誘起された後にラットに対してアルブミンの高浸透圧溶液が注入された。上記損傷を誘起する上では従来の方法( 例えばOnal et al.)が使用されたが、次の点を除く：注入の利益が延長されるか否かを調べるために、打撲損傷を使用して長期間に亙り注入が実施された。実験的TBI が誘起されてから24時間後、側脳室内に注入カテーテルが載置された。その後、塩水中の20％(w/v) のアルブミン溶液が0.5 μl ／時間で６時間に亙り注入された。脳の水分含有量は24時間の時点で決定された。
【０１５６】
次続段階において、脳水分含有量に関する脳室内マイクロ透析の効果が決定された。脳室内には既に一定の非透過性溶質が存在していた( および大寸分子の濃度は外傷の後で増大し得る) 。脳室液のオスモル濃度は、脳室内に付加的な非透過性溶質を注入するか、または、マイクロ・カテーテルにより脳室から溶媒成分を除去して自然活性浸透圧物質(natural active osmole) を残置することにより、増大される。
【０１５７】
実験的TBI が誘起されてから２４時間後、定位器具および既発表座標を使用して側脳室内に半透性ファイバが載置された。２つの透析物回収速度が試験されると共に、治療処理は６時間または１８時間継続された。６時間のグループにおける治療処理は軽度に麻酔された動物により行われた。１８時間グループに対する治療処理は、旋回システムを使用して動物を覚醒させて動物移動を許容して行われた。治療処理期間の終点にて、オスモル濃度を決定すべく脳室液がサンプリングされた。脳水分含有量は、治療処理部分(treatment limb)に依存して、24時間、36時間および48時間にて決定された。
【０１５８】
更なる段階においては、TBI により引き起こされた脳水腫は脳室内の注入およびマイクロ透析を組合せて治療処理された。斯かる手法は、脳水腫を相当に減少すべくCSF 内で自然に生ずる活性浸透圧物質が十分に存在しない場合に好適である。第3 の手法は、上述された第２段階に示された様に実施されると共に、治療処理の持続時間および大きさを最大化せんとして段階１および段階２の治療処理を実効的に組合せるものである。
【０１５９】
同様の損傷を有する対照動物もまた研究され、プローブが載置されたが該プローブにより何らの治療処理も行われなかった。擬似損傷対照体が使用され、非損傷脳組織にプローブを載置した影響を評価した。擬似操作対照体は脳室内にプローブが埋設されたが、それらは頭蓋骨局部切除またはTBI を受けなかった。ラット・モデルは、本発明の方法およびシステムがTBI の後で脳水腫を減少すべく使用され得ることを更に確かなものとした。
【０１６０】
例２
人間の外傷性CSF のオスモル濃度
貯蔵された人間のCSF を使用して研究が実施された。( 頭部外傷の無い) 対照患者、および、閉鎖性頭部外傷を受けた３人の患者においてオスモル濃度が決定された。対照体における通常のCSF のオスモル濃度は305 ミリオスモル/ リットルであった。以下の表1 に見られる如く、TBI 患者は最初の３日間にCSF のオスモル濃度が増大すると共に、次の３日間においても同様に増大した。
【表２】
0004202594.tif 000004
【０１６１】
これらのCSF のオスモル濃度の遅延増大の発見は、本明細書中に記述された浸透性液体シフト(osmotic fluid shift) の前提と一致する。外傷患者からのCSF は以前はオスモル濃度の変化に対して検査されていないことが明らかであり、この少数に基づいて結論付けるのは困難ではあるが、CSF のオスモル濃度は頭部外傷の後で、増大する。この発見は、ラットにおける低温損傷の後でCSF のオスモル濃度が増大し、且つ、脳組織のオスモル濃度は虚血の後の数時間以内に増大する、という文献による発見と協働して、脳室内マイクロ透析による直接的な脳室浸透性治療処理の概念に対する支持を提供する。
【０１６２】
人間の外傷性CSF における試験管内透析速度：
複数の半透マイクロ・カテーテル・システム( 広範囲な分子量カットオフを有する種々の透析ファイバ種類を使用したもの) が作製されると共に、種々の液体溶液( 塩水から人工CSF に亙るもの) における多大な試験を受け、液体を抽出し且つ／またはイオン成分を変更するそれらのカテーテルの機能を評価した。これらのカテーテルは、生体内におけるカテーテル性能を最も予期し得る環境として、人間外傷性CSF を使用して評価された。TBI 患者からの貯蔵された( 凍結された後に解凍されたもの) および新鮮なCSF が、種々の溶液を使用して候補カテーテルにより試験管内で試験された。試験された各カテーテルは異なる半透膜を有しており、これは、CSF 内に残置される分子のサイズに影響を与えると共に、回収される液体の速度に影響を与える( 概略的に、孔サイズが小さいほど液体の回収は低速である) 。以下の表２には、CSF 浴に浸漬され乍ら180mmHg の負圧にて試験された場合における幾つかのカテーテル実施例の液体回収速度が提供される。該データは、ポリスルホン・カテーテルが最高の液体回収速度を有すると共にアルブミンを排除(69,000 ダルトン) し得ることを示している。最後の列は、20cm長の11本の半透性ファイバから成るカテーテルに対する概算の液体回収速度を示している。
【０１６３】
0004202594.tif 000005
【０１６４】
カテーテルのオスモル濃度の研究：
P.A.N.またはP.S.膜により調製されたマイクロ・カテーテルは最大のカテーテル液体回収を示したことから、これらの設計態様がCSF のオスモル濃度を変更すべく使用され得るかを決定すべく試験管内で評価された。各カテーテルは、90mmHgの負圧にて１８時間に亙り人間の外傷性CSF の浴に載置された。以下の表３にては、負圧の起動の前のCSF のオスモル濃度と比較して、CSF 浴のオスモル濃度はP.A.N.またはP.S.膜のいずれかによる液体の除去の１８時間後に増大したことが理解される。
【０１６５】
0004202594.tif 000006
【０１６６】
オスモル濃度と静水圧との間に関係に依れば、ミリオスモルにおけるこの僅かな増大は重要なものである。ファント・ホフの法則に依れば、1 ミリオスモルは25cm静水圧に等しい。
【０１６７】
臨床的な機能および安全性：
マイクロ・カテーテル・アセンブリの機能および安全性を試験すべく研究が為された。対象候補は、脳室フィステル形成術を所定位置に行うと共にICP における通常のまたは穏やかな上昇( ≦15mmHg) のみを有するものが選択された。これらの選択された患者において、マイクロ透析ファイバが脳室フィステル形成術用カテーテル内に載置される一方で液体回収速度および脳圧が監視された。研究は４時間に亙った。
【０１６８】
脳組織水腫の減少が最終的な治療目的であるが、４時間はこの効果を達成する上で十分でない可能性もある。また拡散走査MRI などの、組織水腫の減少を定量化する方法は、複数箇所損傷のTBI 患者においてリスク無しで獲得することは困難である。故に脳水腫は、この研究の結果的測定物(outcome measure) では無い。
【０１６９】
この研究は、斯かるカテーテルが：1)(ICP監視に干渉したり、受動的排出を提供すべく脳室フィステル形成術の機能を低下したりせずに) 安全に既存の脳室フィステル形成術用カテーテル内に載置され得ると共に、2)CSF の逐次的サンプルを収集し、且つ、カテーテル・アセンブリに使用された透析ファイバのカットオフ範囲以下の分子量のCSF 成分( 例えば、電解質、グルコース、乳酸エステル) に対する相当(100% 回収) 値を提供する。
【０１７０】
同様に、処理前および処理後のCSF 、および、カテーテル・アセンブリからの排出液におけるオスモル濃度が試験された。測定された脳室CSF のオスモル濃度は、治療処理により僅かにのみ増大し得る。測定されたオスモル濃度は、大寸の、非浸透性の、浸透的に活性な分子および小寸の透過可能な分子( 塩など) を含んでいる。小寸分子は更に濃度が高く、上記マイクロ透析ファイバにより水分と共に除去される。故に、塩濃度は治療処理に依っては殆ど変化しないのが典型的である。大寸であり浸透的に活性な作用物質が脳室内に残置される限りにおいて、液体を組織から脳室内へと移動する浸透勾配が存在する。
【０１７１】
一定の実施例において本発明のシステムは、浸透圧物質が" 活性"(脳室上衣に対して非浸透性であること) を必要とする考えに依存している。おそらく非浸透性であろう溶質の例としては、免疫グロブリン、アルブミン、タンパク質、アミノ酸、および神経伝達物質が挙げられる。アルブミンは重要な浸透圧物質である可能性が最も高く、研究に対して定量化するに良く適している。
【０１７２】
研究の特定目的としては次のものが挙げられる：
１．プロトタイプの脳室内マイクロ透析カテーテルが安全に載置され得ることを例証すること。
a.カテーテルが所定位置に置かれても、脳室内圧力は依然として監視され得る。
b.カテーテルが所定位置に置かれても、脳脊髄液はサンプリングのために依然として除去され得る。
c.カテーテルの存在および使用は感染症の増大に帰着しない。
【０１７３】
２．脳室内マイクロ透析カテーテルは液体を除去することを例証すること。
a.液体除去速度が定量化される。
b.ICP を監視すると同時に透析物が収集され得る。
c.透析物および脳室フィステル形成術用カテーテルの排出液はオスモル濃度および分子／化学的内容物に関して分析される。
【０１７４】
PS 68 膜および必要な装備を備えたカテーテルが、使用前に殺菌された。
患者包含基準：
1.  研究に対して許された患者は、18歳〜75歳の間である。
2.  元の損傷は頭部および脳である。これは、最初の閉鎖性頭部外傷を有する患者を含む。
3.  研究に取入れられる患者は、標準的な治療として脳室フィステル形成術を受けて監視されている。
【０１７５】
4.  データは、元の損傷の広がりおよび箇所、および、CTスキャンにより決定された脳室フィステル形成の位置に関して獲得可能である。
5.  脳室フィステルを介して測定されたICP は、研究進入の時点で10mmHgより低く無く、15mmHgより高く無い。
6.  脳室フィステル排出は、研究に先立つ４時間の間に少なくとも2.5ml/時間である。
【０１７６】
7.  グラスゴー昏睡尺度は4 から8 であり、少なくとも一方の瞳孔は反応を示さねばならない。
8.  研究に参加する患者の家族に対してインフォームド・コンセントが与えられねばならない。
9.  付き添いの脳神経外科医が治療処理に対する許可を与える。
【０１７７】
排除基準：
1.  GCS が3 、または、両瞳孔が固定／拡大している。
2.  脳室フィステル形成載置から任意の時点においてICP が20mmHgより高い。
3.  以前に脳損傷を受けた患者。
4.  CTまたはCSF 排出が脳室内出血の証拠を示す。
【０１７８】
標準的な規約(protocol)および記録が研究期間に亙り採用され、各患者に対する重要な臨床的特徴および特性を決定した。これには、年齢、性別、承認事項( 適切であれば、予備鎮静剤または事後蘇生術) 、GCS 、損傷の原因論、全ての医療的調整作業および治療処理、および、CTスキャンにより決定された損傷の構造的側面が含まれる。
【０１７９】
標準的なICU フローシートからの情報は研究データ・シートへと書き写され、各患者の疾患に関する４時間の基本情報が確立された。記録された測定値としては、( 付き添いの脳神経外科医により指定された指示により、) 経過した４時間の間における、平均動脈血圧(MAP) 、心拍数、コア温度、ICP 、脳潅流圧(CPP) 及びGCS 、及び、CSF 排出の体積の１時間毎の読取値が挙げられる。
【０１８０】
カテーテルの挿入の直前においてCSF のサンプルが獲得され、次の測定値を獲得すべく活用された：グルコース、乳酸エステル、オスモル濃度、細胞カウント、タンパク質、および、電解質。このサンプリングの一部は、培養試験のために臨床試験所へと送付された。同時に、MAP 、心拍数、ICP およびCPP が実験データ・シートに記録された。
【０１８１】
殺菌技術により、"Y" アダプタが脳室フィステル形成術用カテーテルのハブに対して接続された。"Y" アダプタの基端ポートは、CSF 排出機構および圧力監視装置に接続された。"Y" アダプタの側部ポートは殺菌状態で開成され、マイクロ透析カテーテルが脳室フィステル形成術用カテーテル内に載置されて低速で前進された。カテーテルが完全に前進されたなら、ハブは解除された。脳室フィステル排出機構は大気に対して閉塞されたままとし、脳室フィステル形成術用カテーテルからの圧力読取が継続された。マイクロ透析カテーテルは次に所定位置へと載置され、−180mmHg にて吸引された。脳室内カテーテルの挿入／載置の直後に、MAP 、心拍数、ICP およびCPP が実験データ・シートに再度記録された。
【０１８２】
研究の間、ICP は継続的に監視された。脳室フィステル形成術用カテーテルは排出機構に対して閉塞されたが、圧力変換器に対しては開放された。MAP 、心拍数、ICP およびCPP は、継続する４時間の治療処理期間の間に15分毎に記録された。ICU 看護婦により為されたGCS 評価並びにコア温度は1 時間毎に記録された。透析物収集速度は、この時間の間に監視された。もしCSF 透析物の回収速度が３０分以上に亙り500 μl ／分以下に低下したなら、試験は中止されてマイクロ透析カテーテルは除去された。
【０１８３】
研究は４時間継続した。IVMDカテーテルの引抜きの直前に、脳室フィステル形成術用カテーテルは排出機構へと載置され、1.2ml の液体( 廃棄されるべき約0.8ml のデッドスペース、および、分析されるべき脳室内フィステル用カテーテルの0.4ml の体積) が受動的に収集された。脳室フィステル形成術用カテーテルの内部( 但しマイクロ透析ファイバの外側) から回収されたこのCSF は、濃縮CSF 浸透圧物質を含むと共に、グルコース、乳酸エステル、オスモル濃度、細胞カウント、電解質、およびタンパク質成分の分析に使用された。次にIVMDカテーテルが除去された。脳室CSF を更に反映する第２の1 ミリリットルのCSF サンプルがIVMDカテーテルの引抜きの直後に獲得されて、グルコース、乳酸エステル、オスモル濃度、タンパク質、および電解質の治療処理後測定値を獲得すべく使用された。このサンプルの一部は、細菌培養のために臨床試験所へと送られた。
【０１８４】
もしICP の減少が一切認識されなければ、ICP が8 〜10mmHg以下に低下しないことを確かなものとすべく、IVMD圧力が調節される。CPP は厳密に監視され、もしCPP が60以下に低下しまたは80を超えたなら、カテーテルは除去された。もしICP が16mmHg以上であればICP カテーテルは直ちに開放されてCSF 排出を可能とし、カテーテルは迅速に除去されて実験が終了された。
【０１８５】
0004202594.tif 000007
【０１８６】
データセットは、IVMDの除去の直前および直後に記録された。研究の後に"Y" アダプタが被冠されて所定位置に放置されたことから、システムの中断による細菌汚染の可能性は殆どない。各患者の治療処理後の生理学的パラメータを収集すべく標準的なICU フローシートが使用されたが、これは、実験規約の中止の直後における４時間の間における、MAP 、心拍数、コア温度、ICP 、CPP 、GCS およびCSF 体積の測定値などである。
【０１８７】
この治療処理規約を適用した１日後、最終的なCSF サンプルが獲得されて培養試験のために臨床試験所へと送付された。試験の７日後にカルテはCSF 培養( 付き添い脳神経外科医により指示されたもの) に対して吟味され、感染症が無いことを確かめた。患者のカルテは治療処理の６ヶ月後に吟味され、長期結果が確認された：もし６ヶ月結果がカルテ吟味から決定され得ないのであれば、良好な回復から死亡までの５段階評価によるグラスゴー結果尺度(GOS) 、および、昏睡／植物状態から通常の意識的反応に亙る８段階評価のRancho Los Amigo認識結果尺度、を確認すべく患者および／または家族に電話連絡された。
【０１８８】
抽出された液体は収集されると共に、収集が完了した後に合計体積はグルコース、乳酸エステル、オスモル濃度、タンパク質および電解質に対して分析された。測定の前後に対して対試験が使用された。脳室フィステル形成術用カテーテルの廃出液は、ヘモグロビンおよび赤血球カウントに対して試験された。アルブミンはタンパク質評価分析に対して重視された。オスモル濃度は対試験を使用して透析の前後で比較された。培養物は、感染症の発生率が増大していないことを確かなものとすべく吟味された。
【０１８９】
この研究は次のことを例証した：
１．プロトタイプの脳室内マイクロ透析カテーテルが安全に載置され得る。
a.カテーテルが所定位置に置かれても、脳室内圧力は依然として監視され得る。
b.カテーテルが所定位置に置かれても、脳脊髄液はサンプリングのために依然として除去され得る。
c.カテーテルの存在および使用は感染症の増大に帰着しない。
【０１９０】
２．脳室内マイクロ透析カテーテルは液体を除去する。
a.液体除去速度が定量化される。
b.ICP を監視すると同時に透析物が収集され得る。
c.透析物および脳室フィステル形成術用カテーテルの排出液はオスモル濃度および分子／化学的内容物に関して分析される。
【０１９１】
例３
脊髄のマイクロ透析
本発明の方法およびシステムは、次の器具を使用して脊髄マイクロ透析を実施すべく使用される：
１．現在の脊髄穿剌ニードルと類似した３インチのニードル、18−20ゲージ。これは第3 および第4 腰部脊椎空間の間に載置された。上記ニードルの末端2mm は独特である、と言うのも、それはニードルの閉塞子(obturator) が除去されたときに50°〜70°で屈曲することを記憶しているからである。
【０１９２】
2.ニードルの閉塞子は直線的で堅固であり、内孔を有していた。
3.患者は膝関節を引き上げて側臥位姿勢を取った。L3-4空間が触診され、皮膚の殺菌浄化の後に印が付された。
4.閉塞子と共に脊髄ニードルは、ニードル尖端が後側脊髄靱帯を貫通して抵抗の僅かな減少が感じられると共に脊髄管のCSF 空間に進入するまで、前進された。
【０１９３】
5.CSF が閉塞子の内孔から滴下するのが確認されたなら、閉塞子は固定され、ニードルは更に2 〜3mm だけ前進された。これにより、ニードルの尖端が脳を向くのが許容された。
6.閉塞子は引抜かれ、マイクロ透析ファイバが脊髄ニードルを介して前進された。マイクロ透析ファイバは、脊髄管内のクモ膜下腔内を脳に向けて進行した。ファイバは数ミリメートルから20センチまで可及的に前進され得るものであった。それが更に前進されるほど、交換処理の表面積は大きくなる。但し、脊髄、血管、または神経根に対する損傷を回避すべく、強制前進を行わない様に注意せねばならなかった。
【０１９４】
7.ニードルは組織から引抜可能であり、マイクロ透析カテーテルを所定位置に残置した。マイクロ透析の間、ニードルは外部的に固定された。
8.位置せしめられたなら、脳室マイクロ透析に対するものと同様の装置によりマイクロ透析ファイバに負の静水圧が加えられる。
9.基部管、一切の( 前進されなかった) 非使用のマイクロ透析ファイバおよびニードルは、中心静脈ラインと同様に滅菌包帯で覆われた。
【０１９５】
他の選択的実施例としては、同軸的または二重内孔カテーテルを使用して大寸導入ニードルを使用することが挙げられる。マイクロ透析ファイバと共に注入ポートを組合せて複数のファイバが載置され、作用物質を注入すると同時にマイクロ透析を行い得る。他の監視ポートもしくはセンサも付加され得る。上記装置は殆どリスク無しで腰椎領域内に載置され得るが、脊髄管内で更に高位にも載置され得る。
【図面の簡単な説明】
【図１】  虚血壊死のトランス透析(transdialysis) により治療処理を行う好適装置である。
【図１Ａ】  上記装置の断面を示す図である。
【図２】  図１の装置の２−２線に沿った長手断面図である。
【図３】  図１の装置のポンプ・リザーバの拡大断面である。
【図４】  自身の載置のための鞘体を含む、隔壁腔症候群の監視または治療処理に使用される好適装置を示す図である。
【図５】  細胞組織間空間のサンプリングに使用される、図４の装置のポンプ・リザーバの斜視図である。
【図５Ａ】  上記ポンプ・リザーバの断面図である。
【図６】  図４の装置の同軸的マイクロ・カテーテル部分の一部破断拡大図である。
【図７】  上記装置を載置すべく使用される図４の供給鞘体である。
【図８】  複数の供給鞘体の使用により細胞組織間液体を回収するマニフォルドである。
【図９】  治療用途に対する図４の装置のポンプ・リザーバの拡大図である。
【図１０】  脳水腫を治療処理する好適装置である。
【図１１】  頭蓋骨および脳内の位置に在る図１０の装置である。
【図１２】  図１０の装置のマイクロ・カテーテル部分の代替的好適実施例である。
【図１３】  図１０の装置のマイクロ・カテーテル部分の代替的好適実施例である。
【図１４】  皮膚弁生存または皮下増強に使用される好適な２次元的二重カテーテル( 供給および回収) である。
【図１５】  複数の同軸的マイクロ・カテーテルを有する、図１１などにおける実施例に対する好適な液体チャンバ形状を示している。
【図１６】  無損傷組織を治療処理すべく使用される好適な３次元二重カテーテル装置の側面図である。
【図１６Ａ】  無損傷組織を治療処理すべく使用される好適な３次元二重カテーテル装置の上面図である。
【図１７】  組織培養および組織エンジニアリング(tissue engineering)に使用される好適な３次元二重カテーテル装置である。
【図１８】  本発明の好適装置の斜視図である。
【図１９】  本発明の好適装置の断面図である。
【図２０Ａ】  本発明の方法に従い部位特定マイクロ透析を実行すべく上記装置を使用するための代替的回路図である。
【図２０Ｂ】  本発明の方法に従い部位特定マイクロ透析を実行すべく上記装置を使用するための代替的回路図である。
【図２１】  代替的な好適装置の断面図である。
【図２２】  代替的な好適装置の断面図である。
【図２３】  正の静水圧の下で脳室内に溶液( 例えば高浸透圧) を供給することにより脳室内注入を実施する上記装置を使用するための回路図である。
【図２４】  別の好適装置の斜視図である。
【図２５】  上記好適装置の断面図である。
【図２６】  更に他の好適装置の斜視図である。
【図２７】  上記好適装置の断面図である。
【図２８】  更に他の好適装置の斜視図である。
【図２９】  上記好適装置の断面図である。
【図３０Ａ】  双方向マイクロ透析を行うべく上記装置を使用するための回路図である。
【図３０Ｂ】  双方向マイクロ透析を行うべく上記装置を使用するための回路図である。
【図３１】  他の好適装置の斜視図である。
【図３２】  上記好適装置の断面図である。
【図３３】  更に他の好適装置の斜視図である。
【図３４】  上記好適装置の断面図である。
【図３５Ａ】  脳室内注入／吸引装置の形態の装置を内部的または外部的に使用するための回路図である。
【図３５Ｂ】  脳室内注入／吸引装置の形態の装置を内部的または外部的に使用するための回路図である。
【図３６】  代替的な好適装置の斜視図である。
【図３７】  上記好適装置の断面図である。
【図３８】  更に他の代替的な好適装置の斜視図である。
【図３９】  上記好適装置の断面図である。
【図４０】  再循環式の脳室内マイクロ透析の原理を採用した実施例の回路図である。
【図４１】  別の好適装置の斜視図である。
【図４２】  上記好適装置の断面図である。
【図４３】  上記装置を使用するための対応回路図である。
【図４３】  図３５Ｂに示されたタイプの外部透析器回路と組合された図４１／図４２の装置の使用を示す回路図である。
【図４５Ａ】  本発明の好適マイクロ・カテーテルの種々の図である。
【図４５Ｂ】  本発明の好適マイクロ・カテーテルの種々の図である。
【図４５Ｃ】  本発明の好適マイクロ・カテーテルの種々の図である。
【図４６Ａ】  図４５のマイクロ・カテーテルと組合された従来の脳室フィステル形成術用カテーテルを含むシステム図である。
【図４６Ｂ】  図４５のマイクロ・カテーテルと組合された従来の脳室フィステル形成術用カテーテルを含むシステム図である。
【図４６Ｃ】  図４５のマイクロ・カテーテルと組合された従来の脳室フィステル形成術用カテーテルを含むシステム図である。
【図４６Ｄ】  図４５のマイクロ・カテーテルと組合された従来の脳室フィステル形成術用カテーテルを含むシステム図である。
【図４６Ｅ】  図４５のマイクロ・カテーテルと組合された従来の脳室フィステル形成術用カテーテルを含むシステム図である。
【図４７】  滴下チャンバおよび収集バッグと組合された図４６のシステムの分解図である。
【図４８Ａ】  Y アダプタを含む図４６のシステム図である。
【図４８Ｂ】  Y アダプタを含む図４６のシステム図である。
【図１】
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【図１Ａ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図５Ａ】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１６Ａ】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０Ａ】
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【図２０Ｂ】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０Ａ】
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【図３０Ｂ】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５Ａ】
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【図３５Ｂ】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５Ａ】
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【図４５Ｂ】
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【図４５Ｃ】
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【図４６Ａ】
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【図４６Ｂ】
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【図４６Ｃ】
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【図４６Ｄ】
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【図４６Ｅ】
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【図４７】
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【図４８Ａ】
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【図４８Ｂ】
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