(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式：
【化１】
0004173736.tif 000170
[式中、R1は、H, 低級アルキル（OR6, シクロアルキル及びNR7R8から選択された基により任意に置換され得る）、シクロアルキル、COR9及びSO2R10から成る基から選択され：
R2は、H, F, Cl及びCH3から成る群から選択され；
R3, R4及びR5は、H, 低級アルキル（OR6及びNR7R8から選択された基により任意に置換され得る）、OR11, NR12R13, ハロゲン、NO2, CONR6R9, NHSO2R14, CN, S−低級アルキル、OCF3、及びOCHF2から成る群からそれぞれ独立して選択されるか、又は
上記に代って、R3及びR4は、R3及びR4が結合しているベンゼン環（D）からの２個の炭素及びそれらの間の結合と一緒になって、２個までの追加の環を有する環系を形成することができ、これらの環の個々は５〜７個の原子を有し、そして前記ベンゼン環（D）に結合される環は任意には、１又は複数のヘテロ原子を含み、そして低級アルキルにより任意に置換され、但しR3及びR4は、同時にOCH3ではなく、そしてさらに、R3が−NO2である場合、R4は−Clではなく；
R6及びR9は、H，及び低級アルキル（OH及びハロゲンにより任意に置換され得る）から成る群から独立して選択され；
R7及びR8は、H，及び低級アルキル（OR6により任意に置換され得る）から成る群から独立して選択されるか、あるいは、R7はHであり、そしてR8はOHであり、あるいは、NR7R8は、５〜６個の原子を有する環を任意に形成することができ、この環は任意には、１又は複数の追加のヘテロ原子を含み、そして１又は複数のOR6及び任意には、OHによりそれ自体、置換され得る低級アルキルから成る群により置換され；
R10は、１又は複数の塩素又は弗素により任意に置換され得る低級アルキル、及びNH2から成る群から選択され；
R11は、H, 及び低級アルキル（OR6, COOH, ハロゲン及びNR15R16により任意に置換され得る）から成る群から選択され；
R12及びR13は、H, 低級アルキル（OR6, COOH及びNR15R16から選択された基により任意に置換され得る）、COR17及びSO2R18から成る群から独立して選択され、但しR12及びR13の１つのみがCOR17又はSO2R18であり、あるいは、NR12R13は、５〜６個の原子を有する環を任意に形成することができ、この環は任意には、１又は複数の追加のヘテロ原子を含み、そして任意に１又は複数のOR6及び低級アルキル（任意には、OHによりそれ自体、置換され得る）から成る群により置換されていてもよく；
R14は、低級アルキルであり；
R15及びR16は、H，及び低級アルキル（OHにより任意に置換され得る）から成る群から独立して選択され、あるいは、NR15R16は、５〜６個の原子を有する環を任意に形成することができ、この環は任意には、１又は複数の追加のヘテロ原子を含み、そして任意に１又は複数のOR6及び低級アルキル（任意には、OHによりそれ自体、置換され得る）から成る群により置換されていてもよく；
R17は、H，及び低級アルキル（OH, COOH及びNR15R16から選択された基により任意に置換され得る）から成る群から選択され；そして
R18は、低級アルキルである]
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項２】
R1が、H，メチル、CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, CH3CO-，CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, シクロプロピルメチル及びCH3から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R2が、H及び弗素から成る群から選択される請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
R3が、OR11、低級アルキル、NH2，Cl，F，H，OCHF2及びNO2から成る群から選択される請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
R4が、アセトアミド、クロロ、ジエチルアミノ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシエチルアミノ、[１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル] アミノ、１−（３−ヒドロキシメチル）ピペリジニル、４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル、メトキシ、２−メトキシエチルアミノ、２−メチル−１−ピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニル及びピロリジニルから成る群から選択される請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
R3及びR4は、それらが結合しているベンゼン環と一緒になって、多環式環系を形成する請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
前記環系が、２−ジベンゾフラニル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル及び３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾジオキセピン−７−イルから成る群から選択される請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
ａ）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メタノン、
ｂ）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メタノン、
ｃ）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３，４−ジヒドロ−２H−１，５−ベンゾジオキセピン−７−イル）メタノン、
ｄ）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（２−ジベンゾフラニル）メタノン、
ｅ）［４−アミノ−２−［［３−フルオロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メタノン、
ｆ）［４−アミノ−２−［［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メタノン、
ｇ）［４−アミノ−２−［［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メタノン、
ｈ）１−アセチル−４−［４−［［４−アミノ−５−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）カルボニル］−２−チアゾリル］アミノ］フェニル］ピペラジン、
ｉ）［４−アミノ−２−［［４−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メタノン、
ｊ）［４−アミノ−２−［［３−フルオロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）メタノン、
ｋ）（４−アミノ−２−｛４−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−1−イル］−フェニルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−メタノン、
ｌ）４−アミノ−２−｛４−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−1−イル］−フェニルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−メタノン、
ｍ）｛４−アミノ−２−［４−（４−sec−ブチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−メタノン、
ｎ）｛４−アミノ−２−［４−（４−sec−ブチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−メタノン、
ｏ）｛４−アミノ−２−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−メタノン、
ｐ）｛４−アミノ−２−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−メタノン、
ｑ）｛４−アミノ−２−［４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−メタノン、及び
ｒ）｛４−アミノ−２−［４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−メタノンから成る群から選択される請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
R5が、H及びFから成る群から選択される請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
ａ）［４−アミノ−２−［［４−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３，５−ジフルオロフェニル）メタノン、
ｂ）｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メタノン、
ｃ）（４−アミノ−２−｛４−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−1−イル］−フェニルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メタノン、
ｄ）｛４−アミノ−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メタノン、及び
ｅ）［４−アミノ−２−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（３，４，５−トリフルオロフェニル）メタノンから成る群から選択される請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
R5がHである請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
R3、R4及びR5の少なくとも１つがハロゲンである請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
ａ）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３，４−ジクロロフェニル）メタノン、
ｂ）［４−アミノ−２−［［４−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３−フルオロフェニル）メタノン、
ｃ）［４−アミノ−２−［［４−（１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３−フルオロフェニル）メタノン、
ｄ）（４−アミノ−２−｛４−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−1−イル］−フェニルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（３−フルオロ−フェニル）−メタノン、
ｅ）｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−フルオロ−フェニル）−メタノン、
ｆ）｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−メタノン、
ｇ）（４−アミノ−２−｛４−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−1−イル］−フェニルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−メタノン、
ｈ）（４−アミノ−２−｛４−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−1−イル］−フェニルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（３−フルオロ−フェニル）−メタノン、
ｉ）｛４−アミノ−２−［４−（４−sec−ブチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−フルオロ−フェニル）−メタノン、
ｊ）｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−フルオロ−フェニル）−メタノン、及び
ｋ）｛４−アミノ−２−［４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−フルオロ−フェニル）−メタノンから成る群から選択される請求項11又は12記載の化合物。
【請求項１４】
R3、R4及びR5の少なくとも１つが、OR11、OCF3及びOCHF2から成る群から選択される請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
ａ）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（４−ヒドロキシフェニル）メタノン、
ｂ）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（４−メトキシフェニル）メタノン、
ｃ）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）メタノン、
ｄ）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３−メトキシフェニル）メタノン、
ｅ）［４−アミノ−２−［［３−フルオロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３，５−ジメトキシフェニル）メタノン、
ｆ）［４−アミノ−２−［［３−フルオロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３−メトキシフェニル）メタノン、
ｇ）［４−アミノ−２−［［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３−メトキシフェニル）メタノン、
ｈ）［４−アミノ−２−［［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３，５−ジメトキシフェニル）メタノン、
ｉ）［４−アミノ−２−［［４−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３−メトキシフェニル）メタノン、
ｊ）［４−アミノ−２−［［４−（１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）メタノン、
ｋ）｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン、
ｌ）（４−アミノ−２−｛４−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−1−イル］−フェニルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン、
ｍ）４−アミノ−２−｛４−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−1−イル］−フェニルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノン、
ｎ）｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−メタノン、
ｏ）｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノン、
ｐ）｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン、
ｑ）｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン、
ｒ）（４−アミノ−２−｛４−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−1−イル］−フェニルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン、
ｓ）｛４−アミノ−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノン、
ｔ）｛４−アミノ−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−メタノン、
ｕ）｛４−アミノ−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン、
ｖ）［４−アミノ−２−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノン、
ｗ）［４−アミノ−２−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−メタノン、
ｘ）［４−アミノ−２−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン、
ｙ）｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン、
ｚ）｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン、
aa）｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン、
bb）｛４−アミノ−２−［４−（４−イソブチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン、
cc）［４−アミノ−２−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン、
dd）｛４−アミノ−２−［４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン、
ee）｛４−アミノ−２−［４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン、
ff）｛４−アミノ−２−［４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン、
gg）｛４−アミノ−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン、
hh）｛４−アミノ−２−［４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノン、及び
ii）｛４−アミノ−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メタノンから成る群から選択される請求項１〜14のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
R3、R4及びR5の個々が、NO2、NHSO2R4及びNR12R13から独立して選択される請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
ａ）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［４−（１−ピロリジニル）フェニル］メタノン、
ｂ）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［４−（１−ピペリジニル）フェニル］メタノン、
ｃ）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［４−（４−モルホリニル）フェニル］メタノン、及びその酢酸塩、
ｄ）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３−ニトロフェニル）メタノン、
ｅ）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［４−（ジエチルアミノ）フェニル］メタノン、
ｆ）N−［４−［［４−アミノ−２−［［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］カルボニル］フェニル］アセトアミド、
ｇ）［４−アミノ−２−［［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［４−（ジエチルアミノ）フェニル］メタノン、
ｈ）１−アセチル−４−［４−［［４−アミノ−５−［４−（ジエチルアミノ）ベンゾイル］−２−チアゾリル］アミノ］フェニル］ピペラジン、及びそのトリフルオロ酢酸塩、
ｉ）［４−アミノ−２−［［４−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［４−（１−ピロリジニル）フェニル］メタノン、
ｊ）［４−アミノ−２−［［４−（１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［４−（１−ピロリジニル）フェニル］メタノン、
ｋ）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［４−（２−ヒドロキシエチル）アミノ−３−ニトロフェニル］メタノン、
ｌ）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［３−ニトロ−４−（１−ピロリジニル）フェニル］メタノン、
ｍ）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［３−ニトロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］メタノン、
ｎ）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［３−ニトロ−４−［（２−メトキシエチル）アミノ］フェニル］メタノン、
ｏ）ラセミ体［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［３−ニトロ−４−［３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］フェニル］メタノン、
ｐ）ラセミ体［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［３−ニトロ−４−（２−メチル−１−ピロリジニル）フェニル］メタノン、
ｑ）（R）−［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［３−ニトロ−４−［[１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル]アミノ］フェニル］メタノン、
ｒ）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［３−ニトロ−４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）フェニル］メタノン、
ｓ）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［３−アミノ−４−（４−ピロリジニル）フェニル］メタノン、
ｔ）（R）−［３−アミノ−４−［［１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ］フェニル］［４−アミノ−２−［[４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル]アミノ］−５−チアゾリル］メタノン、
ｕ）［４−アミノ−２−［［３−フルオロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［４−（１−ピロリジニル）フェニル］メタノン、
ｖ）（４−アミノ−２−｛４−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（３−ニトロ−フェニル）−メタノン、
ｗ）｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−メタノン、及び
ｘ）｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−メタノンから成る群から選択される請求項16記載の化合物。
【請求項１８】
１又は複数のR3、R4及びR5のいずれかが、CNである請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
ａ）３−（４−アミノ−２−｛４−[４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イル]−フェニルアミノ｝−チアゾール−５−カルボニル）−ベンゾニトリル、
ｂ）３−｛４−アミノ−２− [４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−カルボニル｝−ベンゾニトリル、及び
ｃ）３−｛４−アミノ−２− [４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−カルボニル｝−ベンゾニトリルから成る群から選択される請求項18記載の化合物。
【請求項２０】
R3、R4及びR5の個々の１つが、H及び低級アルキルから独立して選択される請求項１〜19のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２１】
ａ）（４−アミノ−２−｛４−[４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イル]−フェニルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−ｍ−トリル−メタノン、
ｂ）（４−アミノ−２−｛４−[４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イル]−フェニルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（３−エチル−フェニル）−メタノン、
ｃ）｛４−アミノ−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−エチル−フェニル）−メタノン、及び
ｄ）｛４−アミノ−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−ｍ−トリル−メタノンから成る群から選択される請求項20記載の化合物。
【請求項２２】
R3、R4及びR5の少なくとも１つが、S−低級アルキルから選択される請求項１〜21のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２３】
ａ）｛４−アミノ−２−[４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル｝（３−メチルスルファニル−フェニル）−メタノン、
ｂ）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メタノン、及び
ｃ）［４−アミノ−２−［［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３−メトキシフェニル）メタノンから成る群から選択される請求項22記載の化合物。
【請求項２４】
有効量の請求項１〜23のいずれか１項記載の化合物を活性成分として、及び医薬的に許容できるキャリヤー又は賦形剤を含んで成る医薬組成物。
【請求項２５】
医薬の調製のための請求項１〜23のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２６】
癌の処理のための医薬の調製のための請求項25記載の使用。
【請求項２７】
乳腫瘍、結腸腫瘍、肺腫瘍又は前立腺腫瘍の処理のための医薬の調製のための請求項25又は26の記載の使用。
【請求項２８】
下記式4A：
【化３】
0004173736.tif 000171
（式中、R1及びR2は、それぞれ、請求項１に記載のR1及びR2と同じ意味を有する）
で表されるチオ尿素誘導体のブロモメチルケトンのようなハロメチルケトンによるアルキル化及び環化による請求項１〜23のいずれか１項記載の化合物の調製方法。
【請求項２９】
請求項28記載の方法により得られる請求項１〜23のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３０】
請求項25〜27のいずれか１項記載の使用のためへの請求項１〜23のいずれか１項記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記式：
【化１】
0004173736.tif 000002
で表される新規ジアミノチアゾールに向けられる。
【０００２】
それらの化合物は、サイクリン−依存性キナーゼ４（Cdk4）を阻害し、そしてCdk2及びCdk1に対して選択的である。それらの化合物及びそれらの医薬的に許容できる塩及びエステルは、抗増殖活性を有し、そして癌、特に固形癌の処理又は制御において有用である。本発明はまた、そのような化合物を含む医薬組成物、及び癌の処理又は制御方法、最も特定には、乳腫瘍、肺腫瘍、結腸腫瘍及び前立腺腫瘍の処理又は制御方法にも向けられる。最終的に、本発明はまた、式Iの化合物の調製において有用な新規中間体化合物にも向けられる。
【０００３】
制御されない細胞増殖は、癌の顕著な特徴である。癌性腫瘍細胞は典型的には、細胞分裂周期を直接的に又は間接的に調節する遺伝子へのいくつかの損傷形を有する。
細胞周期の種々の期を通しての細胞の進行は、調節タンパク質、サイクリン及びキナーゼから成る一連の多酵素複合体により調節される。それらのキナーゼは、サイクリン−依存性キナーゼ（Cdks）と呼ばれる。Cdkは細胞周期を通して発現され、そしてサイクリンのレベルは、細胞周期の段階に依存して変化する。
【０００４】
G1期からS期への転移は、Cdk4とサイクリンDとの複合体により調節される。この複合体は、腫瘍サプレッサータンパク質網膜腫（pRb）をリン酸化し、転写因子E2Fを放出し、そしてS期において必要とされる遺伝子の発現を可能にする（Nevins, J. R. Science 1992, 258, 424-429）。Cdk4/サイクリンD複合体の活性の阻止は、G1基における細胞周期を阻止する。例えば、Cdk4/サイクリンD複合体のキナーゼ活性を阻止する、p16INK4aを包含するINK4ファミリーのタンパク質は、G1における阻止を引き起こす（Sherr, C. J. Science 1996, 274, 1672-1677）。
【０００５】
最近の実験は、サイクリンD3とCdk4との複合体がまた、G2期を通して細胞周期進行において役割を演じることを示す。p16による又は優性の陰性Cdk4を用いてのこの複合体の阻害は、pRbを発現しない細胞におけるG2期における阻止をもたらす（Gabrielli B. G. など., J. Biol. Chem. 1999, 274, 13961-13969）。
【０００６】
pRb経路における多くの欠点が、種々の癌に包含されることが示されている。例えば、Cdk4の過剰発現が遺伝性メラノーマの患者において観察されており（Webster, K. R. Exp. Opin. Invest. Drugs 1998, 7, 865-887）; サイクリンDは多くのヒト癌において過剰発現され（Sherr, C. J. Science 1996, 274, 1672-1677）; p16は多くの腫瘍において突然変異誘発されるか又は欠失され（Webster, K. R. Exp. Opin. Invest. Drugs 1998, 7, 865-887）；そしてpRb機能は、多くのヒト癌において突然変異又は欠失を通して失われる（Weinberg, R. A. Cell 1995, 81, 323-330）。この経路における欠点はまた、予後に対する効果を有することが示されている。例えば、p16の損失は、非−小−細胞肺癌（NSCLC）及び悪性メラノーマにおける良好でない予後と相互関係する（Tsihlias, J. など. Annu. Rev. Med. 1999, 50, 401-423）。
【０００７】
G1からS期への細胞周期の予後の調節におけるその役割を通してのヒト癌へのCdk4/サイクリンD/pRb経路の関与、及びこの経路からの可能性ある治療有益性のために、この経路の要素を阻害するか又は促進する剤への相当の興味が存在する。例えば、癌細胞に対する効果は、前記経路に関与する抗体、アンチセンスオリゴヌクレオチド、及びタンパク質の過剰発現又は付加を用いて示されて来た。例えば、Lukas, J. など., Nature 1995, 79, 573-582; Nevins, J. R. Science 1992, 258, 424-429; Lim, I. K. など., Molecular Carcinogenesis 1998, 23, 25-35; Tam, S. W. など., oncogene 1994, 9, 2663-2674; Driscoll, B. など., Am. J. Physiol. 1997, 273 (Lung Cell. Mol. Physiol.), L941-L949; 及びSang, J. など., Clin. Sci. Bull. 1999, 44, 541-544) を参照のこと。従って、抗−増殖治療剤としてのCdk4経路における標的物を阻害する化合物の使用を確認する多くの文献が存在する。
【０００８】
従って、Cdk4キナーゼ活性の化学的インヒビターを同定することが所望される。１又は複数の型の腫瘍を処理するために、容易に合成され得、そしてCdk4又はCdk4/サイクリン複合体の阻害において効果的である小分子化合物を同定することが特に所望される。
サイクリン−依存性キナーゼ、例えばCdk4の小分子インヒビターのいくつかの例が存在する（Rosania, G. R. など., Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 215-230）。それらの化合物のいくつかは、複数の標的物を阻害する。
【０００９】
例えば、下記式：
【化２】
0004173736.tif 000003
【００１０】
で表されるフラボピリドール（Aventis）が、リンパ腫及び多発生骨髄腫のための及びまた、固形腫瘍の処理のための第II期臨床試験に存在する。それは、Cdk1、Cdk2及びCdk4を阻害し、そしてそれはG1及びG2期において細胞を阻止する。それはまた、PKC及びEGFRの弱いインヒビターでもある（Senderowicz, A. M. など., J. Natl. Cancer Inst. 2999, 92, 376-387）。
WO9716447号（Mitotix）は、下記式：
【００１１】
【化３】
0004173736.tif 000004
【００１２】
で表されるフラボピリドールに関連する化合物を開示する。それらの化合物のいくつかは、Cdk4を阻害することが言及されている。
WO9943675号及びWO9943676号（Hoechst）は、Cdk2及びCdk4を阻害することが言及されている下記式：
【００１３】
【化４】
0004173736.tif 000005
で表されるプリン誘導体を開示する。
【００１４】
WO9833798号（Warner−Lambert）は、下記式：
【化５】
0004173736.tif 000006
で表されるピリドピリミジンを開示する。
【００１５】
それらの化合物は、サイクリン依存性キナーゼCdk1、Cdk2及びCdk4を阻害することが言及されている。それらの化合物のいくつかはまた、受容体チロシンキナーゼPDGFR及びEGFR、及び細胞Srcタンパク質キナーゼc-Srcを阻害する。
WO9909030号（Warner−Lambert）は、PDGFR, FGFR, C-Src, 及びサイクリン依存性キナーゼCdk1, Cdk2及びCdk4を阻害する下記式：
【００１６】
【化６】
0004173736.tif 000007
で表されるナフチリジノンを開示する。
【００１７】
WO0039101号（AstraZeneca）は、Cdk4及びFAK3を阻害する下記式：
【化７】
0004173736.tif 000008
で表されるジアミノピリジンを開示する。
【００１８】
WO0012485号（Zeneca）は、Cdk4及びFAK3を阻害する下記式：
【化８】
0004173736.tif 000009
で表されるジアミノピリミジンを開示する。
【００１９】
WO9924416号（Bristol−Mayers Squibb）は、下記式：
【化９】
0004173736.tif 000010
で表されるアミノチアゾールインヒビターを開示する。前記化号物は、Cdk1, Cdk2及びCdk4を阻害する。
【００２０】
WO9921845号（Agouron）は、下記構造式：
【化１０】
0004173736.tif 000011
【００２１】
［式中、R1及びR2は環システムである］を有する。Cdk1, Cdk2及びCdk4のジアミノチアゾールインヒビターを開示する。この特許出願は、R2環システムがオルト置換を担持しない場合、化合物はCdk4のインヒビターのような有効性及び選択性を欠いていることを示す。
【００２２】
最終的に、WO0075120号（Agouron）は、下記構造式：
【化１１】
0004173736.tif 000012
を有するタンパク質キナーゼ、例えばVEGF-R, FGF-R, CDR複合体、TED, CHK1, LCK及びFAKのジアミノチアゾールインヒビターを開示する。
【００２３】
他のCdkに対する選択性である、Cdk4の小分子インヒビターを供給することが所望される。すなわち、前記小分子は、Cdk1及びCdk2よりもCdk4の有意により阻害性である（少なくとも、10倍、好ましくは100倍）。このパラメーターは、可能性ある付随する毒性、及び複数標的物を阻害することから付随する他の所望しない合併症のために、所望である。従って、本発明のためには、Cdk2及びCdk1の阻害は、Cdk4の阻害の選択性を決定するためにモニターされる。Cdk2及びCdk1に対する選択性を示す化合物は、Cdk4, Cdk2及びCdk1間で選択的でない化合物よりも安全なプロフィールを有することが予測される。
【００２４】
１又は複数の型の固形腫瘍の処理又は制御のためにCdk4の特異的インヒビターである、容易に合成される小分子化合物についての必要性がある。そのような化合物、そのような化合物を含む組成物、及び乳腫瘍、結腸腫瘍、肺腫瘍及び前立腺腫瘍の処理又は制御へのそのような化合物の使用方法を提供することが、本発明の目的である。
【００２５】
本発明は、Cdk4の活性を選択的に阻害することができる新規ジアミノチアゾールに向けられる。それらの化合物は、癌の処理又は制御、特に固形腫瘍の処理又は制御において有用である。特に、本発明は、下記式：
【００２６】
【化１２】
0004173736.tif 000013
【００２７】
[式中、R1は、H, 低級アルキル（OR6, シクロアルキル及びNR7R8から選択された基により任意に置換され得る）、シクロアルキル、COR9及びSO2R10から成る群から選択され：
R2は、H, F, Cl及びCH3から成る群から選択され；
【００２８】
R3, R4及びR5は、H, 低級アルキル（OR6及びNR7R8から選択された基により任意に置換され得る）、OR11, NR12R13, ハロゲン、NO2, CONR6R9, NHSO2R14, CN, S−低級アルキル、OCF3、及びOCHF2から成る群からそれぞれ独立して選択されるか、又は
上記に代って、R3及びR4は、R3及びR4が結合しているベンゼン環（D）からの２個の炭素及びそれらの間の結合と一緒になって、２個までの追加の環を有する環系を形成することができ、これらの個々は５〜７個の原子を有し、そして前記ベンゼン環（D）に結合される環は任意には、１又は複数のヘテロ原子を含み、そして低級アルキルにより任意に置換され、但しR3及びR4は、同時にOCH3ではなく、そしてさらに、R3が−NO2である場合、−Clではなく；
【００２９】
R6及びR9は、H，及び低級アルキル（OH及びハロゲンにより任意に置換され得る）から成る群から独立して選択され；
R7及びR8は、H，及び低級アルキル（OR6により任意に置換され得る）から成る群から独立して選択されるか、あるいは、R7はHであり、そしてR8はOHであり、あるいは、NR7R9は、５〜６個の原子を有する環を任意に形成することができ、この環は任意には、１又は複数の追加のヘテロ原子を含み、そして１又は複数のOR6及び任意には、OHによりそれ自体、置換され得る低級アルキルから成る群により置換され；
【００３０】
R10は、１又は複数の塩素又は弗素により任意に置換され得る低級アルキル、及びNH2から成る群から選択され；
R11は、H, 及び低級アルキル（OR6, COOH, ハロゲン及びNR15R16により任意に置換され得る）から成る群から選択され；
R12及びR13は、H, 低級アルキル（OR6, COOH及びNR15R16から選択された基により任意に置換され得る）、COR17及びSO2R18から成る群から独立して選択され、但しR12及びR13の１つのみがCOR17又はSO2R18であり、あるいは、NR12R13は、５〜６個の原子を有する環を任意に形成することができ、この環は任意には、１又は複数の追加のヘテロ原子を含み、そして任意に１又は複数のOR6及び低級アルキル（任意には、OHによりそれ自体、置換され得る）から成る群により置換され；
【００３１】
R14は、低級アルキルであり；
R15及びR16は、H，及び低級アルキル（OHにより任意に置換され得る）から成る群から独立して選択され、あるいは、NR15R16は、５〜６個の原子を有する環を任意に形成することができ、この環は任意には、１又は複数の追加のヘテロ原子を含み、そして任意に１又は複数のOR6及び低級アルキル（任意には、OHによりそれ自体、置換され得る）から成る群により置換されていてもよく；
R17は、H，及び低級アルキル（OH, COOH及びNR15R16から選択された基により任意に置換され得る）から成る群から選択され；そして
R18は、低級アルキルである] 
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩又はエステルに関する。
【００３２】
本発明は又、医薬的に有効量の式Iの１又は複数の化合物、及び医薬的に許容できるキャリヤー又は賦形剤を含んで成る医薬組成物にも関する。
本発明はさらに、有効量の式Iの化合物、その塩及び/又はエステルを、固形腫瘍、特に乳腫瘍又は結腸腫瘍の治療の必要なヒト患者に投与することによって、そのような腫瘍を処理するための方法に向けられる。
本発明はまた、式Iの化合物の調製において有用な新規中間体化合物にも向けられる。
【００３３】
本明細書において使用される場合、次の用語は、次の定義を有するであろう。
“シクロアルキル”とは、３〜８個の炭素原子を含む、非芳香族の部分的に又は完全に飽和された環状脂肪族炭化水素基を意味する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを包含する。
“有効量”とは、疾病の症状を妨げるか、軽減するか又は改善するか、又は処理される対象の生存性を延長するために効果的である量を意味する。
“ハロゲン”とは、弗素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
“ヘテロ原子”とは、N, O及びSから選択された原子を意味する。
【００３４】
“IC50”とは、測定される比活性の50％を阻害するのに必要とされる本発明の特定の化合物の濃度を言及する。IC50は、中でも、下記例125に記載されるようにして、測定され得る。
“低級アルキル”とは、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する、直鎖又は枝分かれ鎖の飽和脂肪族炭化水素を意味する。典型的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、２−ブチル、ペンチル、ヘキシル及び同様のものを包含する。
【００３５】
“医薬的に許容できるエステル”とは、カルボキシル基を有する式Iの従来通りにエステル化された化合物を言及し、ここで前記エステルが、式Iの化合物の生物学的有効性及び性質を保持し、そしてその対応する活性カルボン酸にインビボで（生物において）、分解される。
【００３６】
その対応するカルボン酸（R24C(＝O)OH）にインビボで分解される（この場合、加水分解される）エステル基の例は、NR25R26（ここでR25及びR26は、低級アルキルであり、又はNR25R26が一緒に考慮される場合、単環の脂肪族複素環式化合物、例えばピロリジン、ピペリジン、モルホリン、N−メチルピペラジン、等を形成する）により置換される低級アルキルエステル；式R24C(＝O)OCHR27OC（＝O）R28（ここで、R27は水素又はメチルであり、そしてR28は低級アルキル又はシクロアルキルである）で表されるアシルオキシアルキルエステル；
【００３７】
式R24C（＝O）OCHR27OC（＝O）OR29（ここで、R27は水素又はメチルであり、そしてR29は低級アルキル又はシクロアルキルである）で表されるカーボネートエステル；又は式R24C（＝O）OCH2C（＝O）NR25R26（ここで、R25及びR26は水素又は低級アルキルであり、又はNR25R26が一緒に考慮される場合、単環の脂肪族複素環式化合物、例えばピロリジン、ピペリジン、モルホリン、N−メチルピペラジン、等を形成する）で表されるアミノカルボニルメチルエステルである。
【００３８】
低級アルキルエステルの例は、メチル、エチル及びｎ−プロピルエステル、及び同様のものである。NR19R20により置換された低級アルキルエステルの例は、ジエチルアミノエチル、２−（４−モルホリニル）エチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルエステル、及び同様のものである。アシルオキシアルキルエステルの例は、ピバロキシメチル、１−アセトキシエチル及びアセトキシメチルエステルである。カーボネートエステルの例は、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル及び１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルエステルである。アミノカルボニルメチルエステルの例は、N, N−ジメチルカルバモイルメチル及びカルボモイルメチルエステルである。
【００３９】
医薬化合物の供給のためのエステルの例及び使用に関するさらなる情報は、Design of Prodrugs. Bundgaard H ed. (Elsevier, 1985) から入手できる、また、H. Anselなど., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995), pp. 108-109; Krogsgaard-Larsenなど., Textbook of Drug Design and Development (2nd Ed. 1996), pp. 152-191を参照のこと。
【００４０】
“医薬的に許容できる塩”とは、式Iの化合物の生物学的有効性及び性質を保持し、そして適切な非毒性有機又は無機酸又は有機又は無機塩基から形成される従来の酸付加塩又は塩基付加塩を言及する。酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、臭酸、ヨウ酸、硫酸、スルファミド酸、リン酸及び硝酸由来のそれら、及び有機酸、例えばp−トルエンスルホンサン、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、琥珀酸、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸及び同様のもの由来のそれらを包含する。
【００４１】
塩基付加塩は、水酸化アンモニウム、カリウム、ナトリウム及び第IIIアンモニウム、例えばテトラメチルアンモニウム由来のそれらを包含する。医薬化合物（すなわち、薬物）の塩への化学的変性は、化合物の改良された物理的及び化合的安定性、吸湿性、流動性及び溶解性を得るために医薬化学者に良く知れれている技法である。例えば、H. Anselなど., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Dilivery Systems (6th Ed. 1995), pp. 196 and 1456-1457を参照のこと。
【００４２】
“医薬的に許容できる”、例えば医薬的に許容できるキャリヤー、賦形剤、等とは、特定の化合物が投与される対象に対して薬理学的に許容でき且つ実質的に非毒性であることを意味する。
置換されたアルキルにおけるような“置換された”とは、置換が１又は複数の位置で生じ、そして特にことわらない限り、個々の置換での置換基が特定の選択から独立して選択されることを意味する。
“治療的有効量とは、ヒト腫瘍細胞、例えばヒト腫瘍細胞系の増殖を有意に阻害し、そして/又はその分化を妨げる、式Iの少なくとも１つの化合物又は医薬的に許容できるその塩又はエステルの量を意味する。
【００４３】
１つの態様においては、本発明は、下記式：
【化１３】
0004173736.tif 000014
【００４４】
[式中、R1は、H, 低級アルキル（OR6, シクロアルキル及びNR7R8から選択された基により任意に置換され得る）、シクロアルキル、COR9及びSO2R10から成る群から選択され：
R2は、H, F, Cl及びCH3から成る群から選択され；
R3, R4及びR5は、H, 低級アルキル（OR6及びNR7R8から選択された基により任意に置換され得る）、OR11, NR12R13, ハロゲン、NO2, CONR6R9, NHSO2R14, CN, S−低級アルキル、OCF3、及びOCHF2から成る群からそれぞれ独立して選択されるか、又は
【００４５】
あるいは、R3及びR4は、R3及びR4が結合されるベンゼン環（D）からの２個の炭素及びそれらの間の結合と一緒になって、２個までの追加の環を有する環系を形成することができ、この環の個々は５〜７個の原子を有し、そして前記ベンゼン環（D）に結合される環は任意には、１又は複数のヘテロ原子を含み、そして低級アルキルにより任意に置換され、但しR3及びR4は、同時にOCH3ではなく、そしてさらに、R3が−NO2である場合、−Clではなく；
R6及びR9は、H，及び低級アルキル（OH及びハロゲンにより任意に置換され得る）から成る群から独立して選択され；
【００４６】
R7及びR8は、H，及び低級アルキル（OR6により任意に置換され得る）から成る群から独立して選択されるか、あるいは、R7はHであり、そしてR8はOHであり、あるいは、NR7R9は、５〜６個の原子を有する環を任意に形成することができ、この環は任意には、１又は複数の追加のヘテロ原子を含み、そして任意に１又は複数のOR6及び低級アルキル（任意には、OHによりそれ自体、置換され得る）から成る群の基により置換されていてもよく；
R10は、１又は複数の塩素又は弗素により任意に置換され得る低級アルキル、及びNH2から成る群から選択され；
【００４７】
R11は、H, 及び低級アルキル（OR6, COOH, ハロゲン及びNR15R16により任意に置換され得る）から成る群から選択され；
R12及びR13は、H, 低級アルキル（OR6, COOH及びNR15R16から選択された基により任意に置換され得る）、COR17及びSO2R18から成る群から独立して選択され、但しR12及びR13の１つにみがCOR17又はSO2R18であり、あるいは、NR12R13は、５〜６個の原子を有する環を任意に形成することができ、この環は任意には、１又は複数の追加のヘテロ原子を含み、そして任意に１又は複数のOR6及び低級アルキル（任意には、OHによりそれ自体、置換され得る）から成る群により置換されていてもよく；
【００４８】
R14は、低級アルキルであり；
R15及びR16は、H，及び低級アルキル（OHにより任意に置換され得る）から成る群から独立して選択され、あるいは、NR15R16は、５〜６個の原子を有する環を任意に形成することができ、この環は任意には、１又は複数の追加のヘテロ原子を含み、そして任意に１又は複数のOR6及び低級アルキル（任意には、OHによりそれ自体、置換され得る）から成る群により置換され；
R17は、H，及び低級アルキル（OH, COOH及びNR15R16から選択された基により任意に置換され得る）から成る群から選択され；そして
R18は、低級アルキルである] 
で表される化合物、又は医薬的に許容できるその塩又はエステルに向けられる。
【００４９】
式Iの化合物の好ましい態様においては、R1は、H，メチル、CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, CH3CO-，CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, シクロプロピルメチル及びCH3から成る群から選択される。より好ましくは、R1は、H，メチル、CH2CH2CH2OH、又はCH(CH3)2である。
式Iの化合物のもう１つの好ましい態様においては、R2は、H及び弗素から成る群から選択され、最も好ましくはHである。
【００５０】
式Iの化合物のもう１つの好ましい態様においては、R3は、OR11、低級アルキル、NH2，Cl，F，H，OCHF2及びNO2から成る群から選択される。より好ましくは、R3は、OCH3、F、低級アルキル、又はOCHF2である。最も好ましくは、F、OCH3、又はCH2CH3である。
【００５１】
式Iの化合物のもう１つの好ましい態様においては、R4は、アセトアミド、クロロ、ジエチルアミノ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシエチルアミノ、[１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル] アミノ、１−（３−ヒドロキシメチル）ピペリジニル、４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル、メトキシ、２−メトキシエチルアミノ、２−メチル−１−ピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニル及びピロリジニルから成る群から選択される。より好ましくは、R4は、H又はCH3O-から成る群から選択される。
【００５２】
R3又はR4が、それらが結合されるベンゼン環と共に考慮される場合、環系、好ましくは複数の環系は、２−ジベンゾフラニル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル又は３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾジオキセピン−７−イル、より好ましくは、，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルである。
式Iの化合物のもう１つの好ましい態様においては、R5は、H，OR11及びFから成る群から選択され、最も好ましくは、Hである。
【００５３】
式Iの化合物のもう１つの好ましい態様においては、
R1は、H, 低級アルキル（OR6により任意に置換され得る）から成る群から選択され：
R2は、H, 及びFから成る群から選択され；
R3は、H,低級アルキル、ハロゲン、NR12R13, NO2, OCHF2及びOR11から成る群から選択され；
R4は、H, 低級アルキル（OR6により任意に置換され得る）、ハロゲン、及びNR12R13,から成る群から選択されるか、又は
【００５４】
あるいは、R3及びR4は、R3及びR4が結合しているベンゼン環（D）からの２個の炭素及びそれらの間の結合と一緒になって、２個までの追加の環を有する環系を形成することができ、この環の個々は５〜７個の原子を有し、そして前記ベンゼン環（D）に結合される環は任意には、１又は複数のヘテロ原子を含み、そして低級アルキルにより任意に置換され、但しR4は、R3が−NO2である場合、−Clではなく；
R6は、H，及びメチル選択され；
R11は、H, 及び低級アルキル（OR6, COOH, ハロゲン及びNR15R16により任意に置換され得る）から成る群から選択され；
【００５５】
R12及びR13は、H, 低級アルキル（OR6, COOH及びNR15R16から選択された基により任意に置換され得る）から成る群から独立して選択され、あるいは、NR12R13は、５〜６個の原子を有する環を任意に形成することができ、この環は任意には、１又は複数の追加のヘテロ原子を含み、そして任意に１又は複数のOR6及び低級アルキル（任意には、OHによりそれ自体、置換され得る）から成る群により置換されていてもよく；
R15及びR16は、H，及び低級アルキル（OHにより任意に置換され得る）から成る群から独立して選択され、あるいは、NR15R16は、５〜６個の原子を有する環を任意に形成することができ、この環は任意には、１又は複数の追加のヘテロ原子を含み、そして任意に１又は複数のOR6及び低級アルキル（任意には、OHによりそれ自体、置換され得る）から成る群により置換される。
【００５６】
式Iの化合物のもう１つの好ましい態様においては、
R1は、H， CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, CH3CO-，CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, シクロプロピルメチル及びCH3から成る群から選択され；
R2は、H及びFから成る群から選択され；
R3は、OR11、低級アルキル、NH2，Cl，F，H，OCHF2及びNO2から成る群から選択され；
R4は、H及びジエチルアミンから成る群から選択され；
R5は、Hであり；そして
R11は、置換されていない低級アルキルである。
【００５７】
式Iの化合物のもう１つの最も好ましい態様においては、
R1は、H、 CH2CH2CH2OH, CH(CH3)2, CH3及びシクロプロピルメチルから成る群から選択され；
R2，R4及びR5はHであり；そして
R3は、OCH3, F2及びCH2CH3から成る群から選択される。
【００５８】
次のものが、式Iの好ましい化合物の例である：
ａ）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メタノン（例24）、
ｂ）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メタノン（例25）、
c）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［４−（１−ピロリジニル）フェニル］メタノン（例26）、
d）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［４−（１−ピペリジニル）フェニル］メタノン（例27）、
e）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［４−（４−モルホリニル）フェニル］メタノン、及びその酢酸塩（例28）、
【００５９】
f）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３，４−ジヒドロ−２H−１，５−ベンゾジオキセピン−７−イル）メタノン（例29）、
g）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（例30）、
h）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３−ニトロフェニル］メタノン（例31）、
i）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（４−メトキシフェニル）メタノン（例32）、
j）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［４−（ジエチルアミノ）フェニル］メタノン（例33）、
【００６０】
k）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（２−ジベンゾフラニル）メタノン（例34）、
l）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）メタノン（例35）、
m）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３−メトキシフェニル）メタノン（例36）、
n）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３，４−ジクロロフェニル）メタノン（例37）、
o）［４−アミノ−２−［［３−フルオロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メタノン（例38）、
【００６１】
p）［４−アミノ−２−［［３−フルオロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３，５−ジメトキシフェニル）メタノン（例39）、
q）［４−アミノ−２−［［３−フルオロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３−メトキシフェニル）メタノン（例40）、
r）［４−アミノ−２−［［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メタノン（例41）、
s）［４−アミノ−２−［［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メタノン（例42）、
t）［４−アミノ−２−［［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３−メトキシフェニル）メタノン（例43）、
【００６２】
u）［４−アミノ−２−［［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３，５−ジメトキシフェニル）メタノン（例44）、
v）N−［４−［［４−アミノ−２−［［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］カルボニル］フェニル］アセトアミド（例45）、
w）［４−アミノ−２−［［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［４−（ジエチルアミノ）フェニル］メタノン（例46）、
x）１−アセチル−４−［４−［［４−アミノ−５−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）カルボニル］−２−チアゾリル］アミノ］フェニル］ピペラジン（例47）、
y）１−アセチル−４−［４−［［４−アミノ−５−［４−（ジエチルアミノ）ベンゾイル］−２−チアゾリル］アミノ］フェニル］ピペラジン、及びそのトリフルオロ酢酸塩（例48）、
【００６３】
z）［４−アミノ−２−［［４−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メタノン（例49）、
aa）［４−アミノ−２−［［４−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［４−（１−ピロリジニル）フェニル］メタノン（例50）、
bb）［４−アミノ−２−［［４−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３−フルオロフェニル）メタノン（例51）、
cc）［４−アミノ−２−［［４−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３，５−ジフルオロフェニル）メタノン（例52）、
dd）［４−アミノ−２−［［４−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３−メトキシフェニル）メタノン（例53）、
【００６４】
ee）［４−アミノ−２−［［４−（１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３−フルオロフェニル）メタノン（例54）、
ff）［４−アミノ−２−［［４−（１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［４−（１−ピロリジニル）フェニル］メタノン（例55）、
gg）［４−アミノ−２−［［４−（１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）メタノン（例56）、
hh）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［４−（２−ヒドロキシエチル）アミノ−３−ニトロフェニル］メタノン（例57）、
ii）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［３−ニトロ−４−（１−ピロリジニル）フェニル］メタノン（例58）、
【００６５】
jj）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［３−ニトロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］メタノン（例59）、
kk）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［３−ニトロ−４−［（２−メトキシエチル）アミノ］フェニル］メタノン（例60）、
ll）ラセミ体［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［３−ニトロ−４−［３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］フェニル］メタノン（例61）、
mm）ラセミ体［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［３−ニトロ−４−（２−メチル−１−ピロリジニル）フェニル］メタノン（例62）、
nn）（R）−［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［３−ニトロ−４−［[１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル]アミノ］フェニル］メタノン（例63）、
【００６６】
oo）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［３−ニトロ−４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）フェニル］メタノン（例64）、
pp）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［３−アミノ−４−（４−ピロリジニル）フェニル］メタノン（例65）、
qq）（R）−［３−アミノ−４−［［１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ］フェニル］［４−アミノ−２−［[４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル]アミノ］−５−チアゾリル］メタノン（例66）、
rr）［４−アミノ−２−［［３−フルオロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）メタノン（例67）、
ss）［４−アミノ−２−［［３−フルオロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［４−（１−ピロリジニル）フェニル］メタノン（例68）、
【００６７】
tt）｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン、リン酸（例69）、
uu）｛４−アミノ−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−メチルスルファニル−フェニル）−メタノン（例70）、
vv）（４−アミノ−２−｛４−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−チアゾール−５−イル）（３−フルオロ−フェニル）−メタノン（例71）、
ww）（４−アミノ−２−｛４−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−1−イル］−フェニルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン（例72）、
xx）３−（４−アミノ−２−{４−[４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イル]−フェニルアミノ}−チアゾール−５−カルボニル）−ベンゾニトリル（例73）、
【００６８】
yy）（４−アミノ−２−{４−[４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イル]−フェニルアミノ}−チアゾール−５−イル）−（３−ニトロ−フェニル）−メタノン（例74）、
zz）（４−アミノ−２−{４−[４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イル]−フェニルアミノ}−チアゾール−５−イル）−ｍ−トリル−メタノン（例75）、
aaa）（４−アミノ−２−{４−[４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イル]−フェニルアミノ}−チアゾール−５−イル）−（３−エチル−フェニル）−メタノン（例76）、
bbb）｛４−アミノ−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−エチル−フェニル）−メタノン（例77）、
ccc）｛４−アミノ−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−ｍ−トリル−メタノン（例78）、
【００６９】
ddd）３−｛４−アミノ−２− [４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−カルボニル｝−ベンゾニトリル（例79）、
eee）｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−フルオロ−フェニル）−メタノン、臭化水素（例80）、
fff）｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−メタノン、臭化水素（例81）、
ggg）｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メタノン、臭化水素（例82）、
hhh）４−アミノ−２−｛４−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−1−イル］−フェニルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノン、臭化水素（例83）、
【００７０】
iii）｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−メタノン、臭化水素（例84）、
jjj）｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノン、臭化水素（例85）、
kkk）｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン、臭化水素（例86）、
lll）｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン、臭化水素（例87）、
mmm）｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−メタノン、臭化水素（例88）、
【００７１】
nnn）｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−メタノン、臭化水素（例89）、
ooo）（４−アミノ−２−｛４−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−1−イル］−フェニルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メタノン、臭化水素（例90）、
ppp）（４−アミノ−２−｛４−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−1−イル］−フェニルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−メタノン、臭化水素（例91）、
qqq）（４−アミノ−２−｛４−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−1−イル］−フェニルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン、臭化水素（例92）、
rrr）（４−アミノ−２−｛４−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−1−イル］−フェニルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−メタノン、臭化水素（例93）、
【００７２】
sss）４−アミノ−２−｛４−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−1−イル］−フェニルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−メタノン、臭化水素（例94）、
ttt）｛４−アミノ−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メタノン、臭化水素（例95）、
uuu）｛４−アミノ−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノン、臭化水素（例96）、
vvv）｛４−アミノ−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−メタノン、臭化水素（例97）、
www）｛４−アミノ−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン、臭化水素（例98）、
【００７３】
xxx）（４−アミノ−２−｛４−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−1−イル］−フェニルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（３−フルオロ−フェニル）−メタノン、酢酸（例99）、
yyy）［４−アミノ−２−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（３，４，５−トリフルオロフェニル）メタノン、酢酸（例100）、
zzz）［４−アミノ−２−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノン、酢酸（例101）、
aaaa）［４−アミノ−２−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−メタノン、酢酸（例102）、
bbbb）［４−アミノ−２−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン、酢酸（例103）、
【００７４】
cccc）｛４−アミノ−２−［４−（４−sec−ブチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−フルオロ−フェニル）−メタノン（例104）、
dddd）｛４−アミノ−２−［４−（４−sec−ブチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−メタノン（例105）、
eeee）｛４−アミノ−２−［４−（４−sec−ブチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−メタノン（例106）、
ffff）｛４−アミノ−２−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−メタノン（例107）、
gggg）｛４−アミノ−２−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−メタノン（例108）、
【００７５】
hhhh）｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン（例109）、
iiii）｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−フルオロ−フェニル）−メタノン（例110）、
jjjj）｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン（例111）、
kkkk）｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン、酢酸（例112）、
llll）｛４−アミノ−２−［４−（４−イソブチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン、酢酸（例113）、
【００７６】
mmmm）［４−アミノ−２−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン（例114）、
nnnn）｛４−アミノ−２−［４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン（例115）、
oooo）｛４−アミノ−２−［４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン（例116）、
pppp）｛４−アミノ−２−［４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−メタノン（例117）、
qqqq）｛４−アミノ−２−［４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−メタノン（例118）
【００７７】
rrrr）｛４−アミノ−２−［４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン（例119）、
ssss）｛４−アミノ−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン（例120）、
tttt）｛４−アミノ−２−［４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−フルオロ−フェニル）−メタノン（例121）、
uuuu）｛４−アミノ−２−［４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノン（例122）、
vvvv）｛４−アミノ−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン（例123）、及び
wwww）３−｛４−アミノ−２− [４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−カルボニル｝−ベンゾニトリル（例124）。
【００７８】
本明細書に開示され、そして上記式Iにより包含される化合物は、互変異性又は構造的異性体を示すことができる。本明細書は、そのような化合物の互変異性又は構造的異性体形、又はそのような形の混合物を包含し、そして上記式で示されるいずれか１つの互変異性又は構造的異性体に制限されない。
本発明の化合物は、いずれかの従来の手段により調製され得る。それらの化合物を合成するための適切な方法が実施例に提供される。一般的に、式Iの化合物は、下記合成路の１つに従って調製され得る。
【００７９】
本発明の化合物は、既知反応を用いて、下記スキームIに示されるように多くのチオ尿素誘導体のアルキル化及び環化により調製され得る。使用され得るチオ尿素誘導体の中で、ニトロアミジノチオ尿素（Binu, R. など., Org. Prep. Proced. Int. 1998, 30, 93-96）; 1-[(アリールチオカルバモイル)アミノ]−３，５−ジメチルピラゾール（Jenardanan, G. C. など., Synth. Commun. 1997, 27, 3457-3462）; 及びN−（アミノイミノメチル）−N’−フェニルチオ尿素（Rajasekharan, K. N. など., Synthsis 1986, 353-355）が存在する。
【００８０】
【化１４】
0004173736.tif 000015
【００８１】
アルキル化及び環化により本発明の化合物の調製のために使用され得るもう１つのチオ尿素誘導体は、N−シアノチオ尿素である（Gewald, K. など. J. Prakt. Chem. 1967, 97-104）。例えば、下記スキームIAに従って、式４AのN−シアノチオ尿素が、温室近く〜約65℃の温度で、ハロメチルケトン、例えば式５のブロモメチルケトンと反応せしめられ、式６の化合物が得られる。
【００８２】
【化１５】
0004173736.tif 000016
【００８３】
他方では、本発明の化合物はまた、下記スキームIIに示されるように、式８の樹脂−結合され、置換された（アミノチオキソメチル）カルバムイミドチオ酸メチルエステルと式５のブロモメチルアリールケトンとの反応により便利に置換される。
【００８４】
【化１６】
0004173736.tif 000017
【００８５】
式８の樹脂−結合されたチオ尿素誘導体は、有機合成の当業者に知られているいずれかの従来の方法により製造され得る。例えば、それは、不活性溶媒、例えば極性非プロトン性溶媒（例えば、N, N−ジメチルホルムアミド）中、塩基、例えば第三アミン（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）の存在下で、式７の樹脂−結合されたチオウロニウム塩と式２のイソチオシアネートとを反応せしめることにより便利に調製され得る。この反応は便利には、室温近くの温度で行われる。次に、式８の樹脂−結合されたチオ尿素誘導体は、室温近くの温度で、適切な不活性溶媒、例えば極性非プロトン性溶媒（例えば、N, N−ジメチルホルムアミド）下でハロメチルケトン（例えば、式５のブロモメチルケトン）により処理することにより式６の生成物に転換される。
【００８６】
求核性芳香族置換：
【化１７】
0004173736.tif 000018
【００８７】
上記スキームIIIに示されるように、式I（ここで、R3はニトロを表し、R4はNR20R21（R20及びR21は、H、及びOHによりそれ自体、置換され得る低級アルキルから独立して選択され、又は他方では、NR20及びR21は、５〜６個の原子を有する環を任意には、形成し、前記環は１又は複数の追加のヘテロ原子を包含し、そしてOH、及びそれ自体、OHにより置換され得る低級アルキルにより任意に置換される）を表し、そしてR5は、水素を表す）の化合物（いわゆる、式10の化合物）は、便利には、不活性溶媒、例えば低級アルコール（例えば、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール又は同様のもの）、又は極性非プロトン性溶媒（例えば、N, N−ジメチルホルムアミド）における、追加の塩基、例えば第三アミン（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）の任意の存在下で、式HNR21R20のアミンにより、式９の化合物を処理することによって調製され得る。反応は便利には、約70〜約110℃、好ましくは溶媒の環流温度又はいずれにせよ低い約100℃で実施される。
【００８８】
C．保護基の除去：
【化１８】
0004173736.tif 000019
【００８９】
スキームIVに示されるように、式I（ここで、R1はHを表す）の化合物（すなわち、式11の化合物）は、式30（ここで、R30は第二アミノの保護のための通常使用される保護基を表す）の化合物からの保護基の除去により調製され得る。多くのそのような保護基は、有機合成の当業者に知られている。例えば、いくつかの適切な保護基が、”Protective Groups in Organic Synthesis” (Greene, T. W. and Wuts, P. G. M., 2nd Edition, John Wiley & Sons, N. Y. 1991) に列挙されている。好ましい保護基は、本発明の化合物を調製するために使用される反応条件と適合できるそれらのものである。１つのそのような保護基は、tert−ブトキシカルボニル（t-BOC）基である。tert−ブトキシカルボニル基は、式I（ここで、R1はHである）の化合物を得るために、式30（ここで、R30は、下記式：
【００９０】
【化１９】
0004173736.tif 000020
【００９１】
で表される）の化合物の酸による処理により便利に除去される。この転換をもたらすために使用され得る酸の例は、良く知られており、そしてトリフルオロ酢酸、塩酸、フッ化水素酸及び塩化アルミニウムを包含する。例えば、ｔ−BOCは、不活性溶媒、例えばハロゲン化された炭化水素（例えば、ジクロロメタン）中、トリフルオロ酢酸により、式30（ここで、R30は、下記式：
【００９２】
【化２０】
0004173736.tif 000021
で表される）の化合物を処理することによって便利に除去され得る。前記反応は、約0℃〜ほぼ室温、好ましくはほぼ室温で行われ得る。
【００９３】
D. 立体異性体の混合物の光学的に純粋な立体異性体への分離（式Iの化合物がキラルである）：
式Iの異性体構造の任意の分離は、既知方法、例えば分解又はキラル高圧液体クロマトグラフィー（また、キラルHPLCとして知られている）に従って行われ得る。分解方法は、良く知られており、そして“Enantiomers, Racemates, and Resolutions” (Jacques, J. など., John Wiley and Sons, NY, 1981) に要約される。キラルHPLCのための方法は良く知られており、そして“Separation of Enantiomersby Liquid Chromatographic Methods” (Pirkle, W.H. and Fim, J. “Asymmetric Synthesis”, Vol. 1, Morrison, J. D., Ed., Academic Press, Inc., NY 1983, pp. 87-124) に要約される。
【００９４】
E．塩基性窒素を担持する式Iの化合物の医薬的に許容できる酸付加塩への転換：
塩基性窒素を担持する式Iの化合物の医薬的に許容できる酸付加塩への任意の転換が、従来の手段によりもたらされ得る。例えば、前記化合物が、無機酸、例えば塩酸、臭酸、硝酸、リン酸、又は適切な有機酸、例えば酢酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸又は同様のものにより処理され得る。
【００９５】
F．カルボン酸基を担持する式Iの化合物の医薬的に許容できるアルカリ金属塩への転換：
カルボン酸基を担持する式Iの化合物の医薬的に許容できるアルカリ金属塩への任意の転換は、従来の手段によりもたらされ得る。例えば、前記化合物は、無機塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は同様のものにより処理され得る。
【００９６】
G．カルボン酸基を担持する式Iの化合物の医薬的に許容できるエステルへの転換：
カルボン酸基を担持する式Iの化合物の医薬的に許容できるエステルへの任意の転換は、従来の手段によりもたらされ得る。エステルの形成のための条件は、反応条件に対する分子における他の官能基の安定性に依存するであろう。分子における他の成分が酸性条件に対して安定性である場合、エステルは便利には、アルコール中、鉱酸（例えば、硫酸）の溶液を加熱することによって調製され得る。分子が酸性条件に対して安定性である場合、便利であり得る、エステルを調製する他の方法は、カップリング剤の存在及び反応を促進することができる追加の剤の任意の存在下で、アルコールにより前記化合物を処理することを包含する。
【００９７】
多くのそのようなカップリング剤は、有機化学の当業者に知られている。２種の例は、ジシクロヘキシルカルボジイミド及びトリフェニルホスフィン/ジエチルアゾジカルボキシレートである。ジシクロヘキシルカルボジイミドがカップリング剤として使用される場合、反応は便利には、不活性溶媒、例えばハロゲン化された炭化水素（例えば、ジクロロメタン）下で、約0℃〜約室温、好ましくはほぼ室温で、アルコール、ジシクロヘキシルカルボジイミド及び任意に存在する触媒量（0〜10モル％）のN, N−ジメチルアミノピリジンにより前記酸を処理することによって行われ得る。
【００９８】
トリフェニルホスフィン/ジエチルアゾジカルボキシレートがカップリング剤として使用される場合、反応は便利には、不活性剤溶媒、例えばエーテル（例えば、テトラヒドロフラン）又は芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン）下で、約0℃〜ほぼ室温、好ましくは約0℃で、アルコール、トリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシレートにより前記酸を処理することによって行われ得る。
【００９９】
中間体を考慮すると、本発明の化合物を製造するために使用される式２のイソチオシアネート中間体は、いずれか従来の手段により製造され得る。例えば、それらは、下記スキームVに示される経路により製造され得る。
【０１００】
【化２１】
0004173736.tif 000022
【０１０１】
式12の化合物におけるニトロ基は、当業者に知られている多くの方法を用いて、式13のアニリンを得るために還元され得る。それらの方法は、（１）鉄/酢酸、塩化第II錫/塩酸、又は亜鉛及び塩化アンモニウムによる式12のニトロ化合物の処理；及び（２）貴金属触媒、例え炭素上パウジウムの存在下での水素添加を包含する。
【０１０２】
式２のイソチオシアネートは、式２のイソチオシアネートへの式13のアニリンの転換のために有用である、有機合成の当業者に知られている多くの試薬のいずれか１つを用いて式13のアニリンから製造され得る。それらの試薬の中で、二硫化炭素、チオホスゲン、1, 1’−チオカルボニルビス（２−ピリドン）及びチオカルボニルジイミダゾールが好ましい。反応は、適切な不活性溶媒、例えば極性非プロトン性溶媒（例えば、N, N−ジメチルホルムアミド）下で、約−20℃〜約0℃、好ましくは約−15℃で、チオカルボニルジイミダゾールにより式13のアニリンを処理することによって行われ得る。
【０１０３】
式12のニトロ化合物は、有機合成の分野において知られている種々の方法により製造され得る。例えば、それらは、下記スキームVIに従って、ニトロ基に対して位置パラで脱離基を担持するニトロベンゼン誘導体の求核性置換により製造され得る：
【０１０４】
【化２２】
0004173736.tif 000023
【０１０５】
式12の置換された生成物を得るための式15アミンと式15（ここで、又は脱離基である）のニトロベンゼンとの間の求核性置換反応は、不活性溶媒、例えばアセトニトリルの任意の存在下で、約50〜約100℃、好ましくは約80℃の温度でそれらの材料を一緒に加熱することによって便利に実施され得る（スキームVI）。式Xの適切な脱離基は、塩基及び弗素を包含する。例によれば（但し、制限的ではない）、式14の次の化合物は市販されている：
【０１０６】
【表１】
0004173736.tif 000024
【０１０７】
他方では、式12のニトロ化合物は、下記スキームVIIに従って合成され得る。
【化２３】
0004173736.tif 000025
【０１０８】
式12（ここで、R1はアルキル基を表す）の化合物を得るための式16の化合物のアルキル化は、塩基、例えば炭酸ナトリウム又はカリウムの存在下で及び触媒、例えばヨウ化カリウムの任意の存在下で、不活性溶媒、例えばアセトニトリル、低級アルキルケトン（例えば、アセトン又は２−ブタノン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、N, N−ジメチルホルムアミド）、又は芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン又はトルエン）において、式17（ここで、Xは、有機合成の当業者に良く知られている多くの脱離基の１つ、例えばハロゲン化物（例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物）又はスルホネート（例えば、メシレート、トシレート、トリフレート又は同様のものを表す）のアルキル化剤により前記化合物を処理することによって達成され得る。脱離基がトリフレートである場合を除いて、反応は便利には、約50〜約110℃、好ましくは約80℃の温度で行われ得る。脱離基がトリフレートである場合、反応は便利には、約0℃〜室温、好ましくはほぼ室温で実施される。
【０１０９】
式12（ここで、R1はアシル基を表す）の化合物は、式16の化合物のアシル化により調製され得る。反応は既知方法を用いてもたらされ得る。例えば、式16の化合物は、ペプチド化学においてそれ自体良く知られているカップリング剤の存在下で及び反応の速度を速める物質、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール又は１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールの任意の存在下で、式17（ここで、XはOHを表す）のカルボン酸により；又は式16化合物と、カルボン酸の反応性誘導体、例えばその対応する酸ハロゲン化合物（例えば、酸塩化物）、酸無水物、混合された無水物、活性化されたエステル、等との反応により処理され得る。反応は便利には、不活性溶媒、例えばハロゲン化された炭化水素（例えば、ジクロロメタン）中、塩基、例えばピリジン又は第三アミン（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）又は無機塩基、例えば炭酸ナトリウム又はカリウムの存在下で、約0℃〜ほぼ室温、好ましくはほぼ室温で式16の化合物を酸塩化物により処理することによって行われる。
【０１１０】
式12（ここで、R1はアルコキシカルボニル基を表す）の化合物は、式12（ここで、R1はアルコキシカルボニル基を表す）の化合物を得るために、式16の化合物のアルコキシカルボニル化により調製され得る。この合成は、有機化学及びペプチド化学の分野において良く知られている反応を用いてもたされ得る。それらの多くの反応についての条件は、”Protective Groups in Organic Synthesis” (Greene, T.W. and Wuts, P.G.M., 2nd Edition, John Wiley & Sons, N.Y., 1991) に存在する。好ましいアルコキシカルボニル保護基、すなわちtent-ブトキシカルボニル（t-BOC）基の場合、保護基は、不活性溶媒、例えば水及びエーテル、例えばジオキサンの混合物において、又はハロゲン化された溶媒（例えば、ジクロロメタン）において、もしくはアセトニトリルにおいて、塩基、又は触媒、例えばN, N−ジメチルアミノ−ピリジンの任意の存在下で、ジ−tert−ブチルジカーボネートと式16のアミンとを反応せしめることによって導入され得る。ジ−tert−ブチルジカーボネートに代わるものとして、次の試薬がまた使用され得る：２−（tert−ブトキシカルボニルオキシミノ）−２−フェニルアセトニトリル又はtert−ブチルアジドホルメート。
【０１１１】
式12（ここで、R1はスルホニル基を表す）の化合物は、式12（ここで、R1はスルホニル基を表す）の化合物を得るために、式16の化合物のスルホニル化により調製され得る。この合成は、有機化学の分野において良く知られている反応を用いてもたらされ得る。例えば、式12（ここで、R1はスルホニル基を表す）の化合物は、溶媒としても使用され得る適切な塩基、例えばピリミジンの存在下での塩化スルホニルと式16の化合物との反応により調製され得る。反応はまた、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はジクロロメタンの存在下で、塩基として第三アミノを用いることによって、又はアルカリ金属の水酸化物、例えば水酸化ナトリウムを塩基として用いての水溶液においても行われ得る。反応は便利には、ほぼ室温〜約80℃、好ましくはほぼ室温で行われる。
式16のサンプル化合物は、下記に示されるようにして得られる。
【０１１２】
【表２】
0004173736.tif 000026
【０１１３】
本発明の化合物を製造するために使用されるブロモメチルケトン中間体５は、市販されており、又は有機合成の当業者に知られている多くの方法の１つ、例えばアレンとブロモアセチルブロミド又はブロモアセチルクロリドとのFriedel−Craft反応；ジアゾメチルケトンとHBrとの反応；ジブロモメチルケトン（下記スキームVIIIを参照のこと）の還元；又はメチルケトンと臭素化剤（下記スキームIXを参照のこと）、例えば臭素、臭化第II銅、テトラブチルアンモニウムトリブロミド、又は５，５−ジブロモ−バルビツル酸との反応を用いて製造され得る。
【０１１４】
Diwnなど. (Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4987-4990) の反応によれば、式19のメチルケトンは、純粋な硫酸中、臭素による処理により式20のその対応するジブロモメチルケトンに転換され得る。次に、式20のジブロモメチルケトンは、ジエチルホスフィットによる還元により式５の所望するブロモメチルケトンに転換され得る。
【０１１５】
【化２４】
0004173736.tif 000027
【０１１６】
式５のブロモメチルケトンはまた、有機合成の当業者に良く知られている種々の試薬、例えば、上記に言及されるそれらの試薬を用いて、式19のメチルケトンから直接的に調製され得る。例えば、その反応は便利には、適切な不活性溶媒、例えばハロゲン化された炭化水素（例えば、四塩化炭素）において、反応を促進する他の剤、例えばBronsted又はルイス酸触媒（例えば、塩化アルミニウム又は酢酸）の任意の不在下で、臭素により式19のメチルケトンを処理することによって実施され得る。
【０１１７】
最適反応温度は、触媒が使用されるか否かに依存する。塩化アルミニウムが使用される場合、反応は便利には、約0℃で行われ得る。酢酸が添加される場合、又は触媒が使用されない場合、反応は便利には、ほぼ室温〜約80℃、好ましくはほぼ室温で行われる。他方では、式19のメチルケトンは、適切な非反応性溶媒、例えば酢酸エチル中、臭化第II銅による、好ましくは環流温度での処理により式５のブロモメチルケトンに転換され得る。
【０１１８】
【化２５】
0004173736.tif 000028
【０１１９】
組成物/配合物：
他の態様においては、本発明は、少なくとも１つの式Iの化合物、又は医薬的に許容できるその塩又はエステルを含んで成る医薬組成物に向けられる。
それらの医薬組成物は、例えば錠剤、被覆された錠剤、糖剤、硬質又は軟質ゼラチン、カプセル、溶液、エマルジョン又は懸濁液の形で経口投与され得る。それらはまた、座剤の形で直腸内、又は注射溶液の形で非経口に投与され得る。
【０１２０】
式Iの化合物及び/又はその塩又はエステルを含んで成る本発明の医薬組成物は、当業界において知られている態様で、例えば従来の混合、カプセル封入、溶媒、粒質化、乳化、閉じ込み、糖剤−製造又は凍結乾燥工程の手段により製造され得る。それらの医薬製剤は、治療的不活性の無機又は有機キャリヤーと共に配合さ得る。ラクトース、トウモロコシ澱粉又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩が、錠剤、被覆された錠剤、糖剤及び軟質ゼラチンカプセルのためのそのようなキャリヤーとして使用され得る。
【０１２１】
軟質ゼラチンカプセルのための適切なキャリヤーは、植物油、蝋及び脂肪を包含する。活性物質の性質に依存して、キャリヤーは一般的に、軟質ゼラチンカプセルの場合、必要とされない。溶液及びシロップの製造のための適切なキャリヤーは、水、ポリオール、サッカロース、転換糖及びグルコースである。注射のための適切なキャリヤーは、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油、リン脂質及び界面活性剤である。坐剤のための適切なキャリヤーは、天然の又は硬化された油、蝋、脂質及び半固体ポリオールである。
【０１２２】
医薬製剤はまた、保存剤、溶解剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、被覆剤又は酸化防止剤を含むことができる。それらはまた、他の治療的に価値ある物質、例えば式Iの活性成分以外の追加の活性成分を含むことができる。
上記で言及されたように、本発明の化合物、例えば式Iの化合物は、細胞増殖性障害、特に腫瘍学的障害の処理又は制御において有用である。それらの化合物及び前記化合物を含む配合物は、固形腫瘍、例えば乳腫瘍、結腸腫瘍、肺腫瘍及び前立腺腫瘍の処理又は制御において特に有用である。
本発明の化合物の治療的有効量とは、疾病の症状を妨げ、軽減し、又は改善するか、又は処理される対象の生存性を延長するのに有効的である、化合物の量を意味する。治療的有効量の決定は、当業者の範囲内である。
【０１２３】
本発明の化合物の治療的有効量又は投与量は、広い範囲内で変化することができ、そして当業界において知られている態様で決定され得る。そのような投与量は、個々の特定の場合における個々の必要条件、例えば投与される特定の化合物、投与路、処理される状態、及び処理される患者に従って調節されるであろう。一般的に、約70kgの体重の成人ヒトへの経口又は非経口投与の場合、約10mg〜約10,000mg、好ましくは約200mg〜約1,000mgの毎日の投与量が適切であるが、但し、その上限は、示される場合、限度を越えることができる。毎日の投与量は、一回の用量又は分割された用量として投与され得るか、又は非経口投与に関しては、それは連続注入として与えられ得る。
【０１２４】
もう１つの態様においては、本発明はまた、式Iの化合物の調製において有用な新規中間体にも向けられる。それらの新規中間体は、次の化合物を包含する：
ａ）１−（２−フルオロ−４−イソチオシアナトフェニル）−４−メチルピペラジン（例２C）、
ｂ）１−（１−メチルエチル）−４−（４−ニトロフェニルピペラジン）（例３A）、
ｃ）４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］ベンゼンアミン（例３B）、
ｄ）１−（４−イソチオシアナトフェニル）−４−（１−メチルエチル）ピペラジン（例３C）、
ｅ）４−（２−ヒドロキシエチル）−１−（４−イソチオシアナトフェニル）ピペラジン（例５B）、
ｆ）１−（４−イソチオシアナトフェニル）−４−（２−メトキシ−エチル）ピペラジン（例14B）、
ｇ）１−（４−イソチオシアナトフェニル）−４−（１−メチルプロピル）ピペラジン（例14C）、
【０１２５】
ｈ）４−シクロペンチル−１−（４−イソチオシアナトフェニル）ピペラジン（例14D）、
ｉ）１−（４−イソチオシアナトフェニル）−４−（２−メチルプロピル）ピペラジン（例14E）、
ｊ）４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−（４−イソチオシアナトフェニル）ピペラジン（例14F）、
ｋ）２−ブロモ−１−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）エタノン（例14H）、
ｌ）２−ブロモ−１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）エタノン（例14I）、
ｍ）２−ブロモ−１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）エタノン（例14K）、
ｎ）２−ブロモ−１−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）エタノン（例14L）、
【０１２６】
ｏ）［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（４−クロロ−３−ニトロフェニル）メタノン（例15）、
ｐ）カルバムイミドチオ酸、［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニルアミノ］チオキソメチル］、ポリマー結合（例18）、
ｑ）カルバムイミドチオ酸、［［３−フルオロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニルアミノ］チオキソメチル］、ポリマー結合（例19）、
ｒ）カルバムイミドチオ酸、［［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］フェニルアミノ］チオキソメチル］、ポリマー結合（例20）、
ｓ）カルバムイミドチオ酸、［［４−（４−アセチル−１−ピペラジニル）フェニルアミノ］チオキソメチル］、ポリマー結合（例21）、
ｔ）カルバムイミドチオ酸、［［４−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］フェニルアミノ］チオキソメチル］、ポリマー結合（例22）、
【０１２７】
ｕ）カルバムイミドチオ酸、［［４−［４−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−１−ピペラジニル］フェニルアミノ］チオキソメチル］、ポリマー結合（例23A）、
ｖ）カルバムイミドチオ酸、［［４−［４−（２−メトキシエチル）−１−ピペラジニル］フェニルアミノ］チオキソメチル］、ポリマー結合（例23B）、
ｗ）カルバムイミドチオ酸、［［４−［４−（１−メチルプロピル）−１−ピペラジニル］フェニルアミノ］チオキソメチル］、ポリマー結合（例23C）、
ｘ）カルバムイミドチオ酸、［［４−（４−シクロペンチル−１−ピペラジニル）フェニルアミノ］チオキソメチル］、ポリマー結合（例23D）、
ｙ）カルバムイミドチオ酸、［［４−［４−（２−メチルプロピル）−１−ピペラジニル］フェニルアミノ］チオキソメチル］、ポリマー結合（例23E）、
ｚ）カルバムイミドチオ酸、［［４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−ピペラジニル］フェニルアミノ］チオキソメチル］、ポリマー結合（例23F）、
【０１２８】
aa）４−［４−［［４−アミノ−５−（３−フルオロベンゾイル）−２−チアゾリル］アミノ］フェニル］−１−ピペラジンカルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（例54A）、
bb）４−［４−［［４−アミノ−５−［４−（１−ピロリジニル）ベンゾイル］−２−チアゾリル］アミノ］フェニル］−１−ピペラジンカルボン酸］、１，１−ジメチルエチルエステル（例55A）、及び
cc）４−［４−［［４−アミノ−５−（３−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）−２−チアゾリル］アミノ］フェニル］−１−ピペラジンカルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（例56A）。
【実施例】
【０１２９】
次の例は、本発明の化合物及び配合物を合成するための好ましい方法を例示する。
例１．１−（４−イソチオシアナトフェニル）−４−メチルピペラジン
【化２６】
0004173736.tif 000029
【０１３０】
チオカルボニルジイミダゾール（4.46g、25.0mモル）（Aldrich）及びN, N−ジメチルホルムアミド（20ml）の混合物を、約−15℃に冷却し、そして４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンゼンアミン（Chong, W.K. など., WO9921845号の方法に従って調製される；4.78g、25.9mモル）の溶液を、30分間にわたって添加した。冷却浴を除き、そして混合物を１時間、撹拌した。混合物を0℃に冷却し、そして氷−水を添加した。30分後、混合物をエーテル（３×200ml）により抽出し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、そして蒸発し、淡紫色固形物として１−（４−イソチオシアネートフェニル）−４−メチルピペラジン（4.84g、83％）を得た。
【０１３１】
例２．１−（２−フルオロ−４−イソチオシアナトフェニル）−４−メチルピペラジン
【化２７】
0004173736.tif 000030
【０１３２】
A．１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−４−メチルピペラジン：
アセトニトリル（150ml）中、３，４−ジフルオロニトロベンゼン（12.00g、75.4mモル）（Aldrich）及びN−メチルピペラジン（18.89g、188.6mモル）の溶液を、３時間、加熱還流した。その反応混合物を、室温で一晩、静置し、次に溶媒を減圧下で蒸発し、そして残留物を水と酢酸エチルとの間に分割した（それぞれ200ml）。水性層を、酢酸エチル（３×200ml）により抽出し、そして次に、組み合わされた有機層を水及びブライン（それぞれ200ml）により洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして減圧下で蒸発し、淡褐色固形物として１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−４−メチルピペラジン（17.5g、97％、mp＝68−70℃）を得た。
【０１３３】
B．３−フルオロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンゼンアミン：
酢酸エチル（100ml）及びエタノール（50ml）中、１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−４−メチルピペラジン（5.00g、20.9mモル）（上記段階Aからの）及び炭素上10％パラジウム（0.20g、0.2mモル）の溶液を、Parrシェーカーにおいて４時間、50psiで水素添加した。その混合物を、セライトTM を通して濾過した。セライトを酢酸エチル（50ml）により洗浄し、そして溶媒を蒸発し、白色固形物として３−フルオロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンゼンアミンを得た（4.05g、93％、mp89−91℃）。
【０１３４】
C．１−（２−フルオロ−４−イソチオシアナトフェニル）−４−メチルピペラジン：
チオカルボニルジイミダゾール（3.00g、3.53mモル）（Aldrich）を、N, N−ジメチルホルムアミド（10ml）に溶解し、そしてその溶液を−10℃に冷却した（氷/アセトン浴）。N, N−ジメチルホルムアミド（30ml）中、３−フルオロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンゼンアミン（2.26g、10.8mモル）の溶液を、30分間にわたって添加し、次に冷却浴を除き、そして溶液を一晩、撹拌した。次に、氷−水を添加し（100ml）、そしてその混合物をエーテル（３×200ml）により抽出した。組み合わされたエーテル層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして蒸発し、放置に基づいて固化する黄色の油状物として１−（２−フルオロ−４−イソチオ−シアネートフェニル）−４−メチルピペラジンを得た（3.88g, 92％）。
【０１３５】
例３．１−（４−イソチオシアナトフェニル）−４−（１−メチルエチル）ピペラジン
【化２８】
0004173736.tif 000031
【０１３６】
A．１−（１−メチルエチル）−４−（４−ニトロフェニルピペラジン）：
アセトニトリル（15ml）中、１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（2.00g、9.7mモル）（Acros Organics）、粉末化された炭酸カリウム（2.7g、19.3mモル）、２−ブロモプロパン（0.96ml、10.1mモル）、ヨウ化カリウム（50mg）及び触媒量の18−クラウン−６の混合物を、一晩、加熱還流した。その混合物を濾過し、そしてフィルターケークをアセトニトリルにより洗浄した。溶媒を組合された濾液から蒸発し、そして残留物を水と酢酸エチルとの間に分けた。層を分離し、そして水性層を酢酸エチルにより２度、抽出した。組合された有機層をブラインにより洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、蒸発し、そしてクロマトグラフィー処理し（０〜66％のアセトン/ジクロロメタン）、１−（１−メチルエチル）−４−（４−ニトロフェニルピペラジン）（1.7％、71％）を得た。
【０１３７】
B．４−〔４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル〕ベンゼンアミン：
エタノール（30ml）中、１−（１−メチルエチル）−４−（４−ニトロフェニルピペラジン）（1.7g、6.8mモル）（上記段階Aからの）及び木炭上10％パラジウムの混合物を、室温及び大気圧下で一晩、水素添加した。触媒を濾過し、そしてフィルターケークをエタノールにより十分に洗浄した。その混合物を、減圧下で蒸発し、暗褐色の油状物として４−［４−（４−メチルエチル）−１−ピペラジニル］ベンゼンアミン（1.6g、定量的収量）を得た。
【０１３８】
C．１−（４−イソチオシアナトフェニル）−４−（１−メチルエチル）ピペラジン：
N, N−ジメチルホルムアミド（25ml）中、４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］ベンゼンアミン（1.6g、約6.8mモル）（上記段階Bからの）の溶液を、N, N−ジメチルホルムアミド（30ml）中、チオカルボニルジイミダゾール（1.4g、7.7mモル）（Aldrich）の冷却された（−15℃）溶液に、20分間にわたって滴下した。添加の完結の後、混合物を−15℃で20分間、撹拌し、次に冷却浴を除き、そして溶液を１時間、撹拌した。氷−水を添加し、そして混合物をエーテルにより抽出した。エーテル層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして蒸発し、１−（４−イソチオシアネートフェニル）−４−（１−メチルエチル）ピペラジン（1.8g、定量的収量）を得た。
【０１３９】
例４．１−（アセチル）−４−（４−イソチオシアナトフェニル）ピペラジン
【化２９】
0004173736.tif 000032
【０１４０】
この化合物は、Chang, W.K. などの方法により、又は次の通りにして調製され得る：
A．１−アセチル−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン：
粉末化された炭酸カリウム（276mg、2mモル）及び次に、塩化アセチル（0.14ml、2mモル）を、ジクロロメタン（75ml）中、１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（2.1g、１mモル）（Acros Organics）の溶液に添加した。この混合物を室温で一晩、撹拌し、そして次に、追加の量の粉末化された炭酸カリウム（500mg、3.6mモル）及び塩化アセチル（0.2ml、2.8mモル）を添加した。混合物を室温で一晩、撹拌し、次にそれを濾過し、そしてフィルターケークをジクロロメタンにより洗浄した。溶媒を濾液から蒸発し、そして残留物をクロマトグラフィー処理し（0〜66％のアセトン/ジクロロメタン）、１−アセチル−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジンを得た（1.8g、72％）。
【０１４１】
B．１−アセチル−４−（４−アミノフェニル）ピペラジン：
エタノール（50ml）中、１−アセチル−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（1.8g、7.2mモル）（上記段階Aからの）及び木炭上10％パラジウムの混合物を、室温及び大気圧下で一晩、水素添加した。触媒を濾過し、そしてフィルターケークをエタノールにより十分に洗浄した。その混合物を、減圧下で蒸発し、オフホワイトの固形物として１−アセチル−４−（４−アミノフェニル）ピペラジン（1.0g、63％）を得た。
【０１４２】
C．１−（アセチル）−４−（４−イソチオシアナトフェニル）ピペラジン：
N, N−ジメチルホルムアミド（10ml）中、１−アセチル−４−（４−アミノフェニル）ピペラジン（1.0g、約4.6mモル）（上記段階Bからの）の溶液を、N, N−ジメチルホルムアミド（10ml）中、チオカルボニルジイミダゾール（855mg、4.8mモル）の冷却された（−15℃）溶液に滴下した。添加の完結の後、混合物を−15℃で30分間、撹拌し、次に冷却浴を除き、そして溶液を１時間、撹拌した。氷−水を添加し、そして混合物をエーテル（４×50ml）により抽出した。組合されたエーテル層をブラインにより洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして蒸発し、１−（アセチル）−４−（４−イソチオシアネートフェニル）ピペラジン（1.0g、84％）を得た。
【０１４３】
例５．４−（２−ヒドロキシエチル）−１−（４−イソチオシアナトフェニル）ピペラジン
【化３０】
0004173736.tif 000033
【０１４４】
この化合物は、水素添加及び例４に使用されるイソチオシアネート形成反応を用いて、４−（４−ニトロフェニル）−１−ピペラジン−エタノール（Bionet Research Ltd.）から調製された。
【０１４５】
例６．４−（４−イソチオシアナトフェニル）−１−ピペラジンカルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル
【化３１】
0004173736.tif 000034
【０１４６】
A．４−（４−ニトロフェニル）−１−ピペラジンカルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル：
１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（20g、96.5mモル）（Acros Organics） を、ジオキサン（300ml）に溶解し、そしてジイソプロピルエチルアミン（13.7g、106mモル）（Aldrich）を添加した。その溶液に、ジ−tert−ブチルジカーボネート（21g、96.6mモル）を添加した。一晩の撹拌の後、混合物を水（１L）中に注ぎ、そして10分間、撹拌した。水性層を酢酸エチル（２×500ml）により抽出し、そして組合された有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で蒸発する。残留物を、酢酸エチル/ヘキサンの混合物から再結晶化し、４−（４−ニトロフェニル）−１−ピペラジンカルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（22.7g、77％）を得た。
【０１４７】
B．４−（４−アミノフェニル）−１−ピペラジンカルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル：
４−（４−ニトロフェニル）−１−ピペラジンカルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（20g、65mモル）を無水エタノール（250ml）に溶解し、そして10％Pd/C（1.8g）を添加した。混合物を、10psiの水素で1.5時間、撹拌し、そしてセライトパッドを通して濾過した。パッドを酢酸エチル（３×100ml）により洗浄し、そして組み合わされた溶液を真空下で蒸発し、４−（４−アミノ−フェニル）−１−ピペラジンカルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（18g、98％の収率）を得た。
【０１４８】
C．４−（４−イソチオシアナトフェニル）−１−ピペラジンカルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル：
N, N−ジメチルホルムアミド（120ml）中、４−（４−アミノ−フェニル）−１−ピペラジンカルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（15g、54.1mモル）（上記段階Bからの）の溶液を、N, N−ジメチルホルムアミド（40ml）中、1,1’-チオカルボニルジイミダゾール（9.66g、54.2mモル）の冷却された（−15℃）溶液に滴下した。添加の完結の後、冷却浴を除き、そして溶液を１時間、撹拌した。その混合物を、氷−水（１L）を添加し、30分間、撹拌し、そしてジエチルエーテルにより抽出した。組合された抽出物を、乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして蒸発し、４−（４−イソチオシアネートフェニル）−１−ピペラジンカルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（18g、94％）を得た。
【０１４９】
例７．２−ブロモ−１−［４−（１−ピペリジニル）フェニル］エタノン
【化３２】
0004173736.tif 000035
【０１５０】
A．２，２−ジブロモ−１−［４−（１−ピペリジニル）フェニル］エタノン：
Diwuなど. (Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4987-4990) の方法に従って、１−［４−（１−ピペリジニル）フェニル］エタノン（5g、24.6mモル）（Aldrich）を、濃硫酸（25ml）に溶解し、そしてその得られる溶液を0℃に冷却した。その溶液に、臭素（1.3ml、25.4mモル）を、0℃で撹拌しながら、ゆっくりと添加した。その混合物を室温に徐々に暖め、そして６時間、撹拌した。反応混合物を氷/水に注いだ。沈殿物を濾過により集め、水により洗浄し、そして真空下で乾燥し、２，２−ジブロモ−１−［４−（１−ピペリジニル）フェニル］エタノン（8.2g、93％）を得た。
【０１５１】
B．２−ブロモ−１−［４−（１−ピペリジニル）フェニル］エタノン：
２，２−ジブロモ−１−［４−（１−ピペリジニル）フェニル］エタノン（3g、8.3mモル）（上記段階Aからの）を、テトラヒドロフラン（15ml）に溶解し、そして0℃に冷却した。その得られる溶液に、テトラヒドロフラン（7ml）中、ジエチルホスフィット（1.13ml、8.7mモル）及びトリエチルアミン（1.21ml、8.7mモル）を、0℃で撹拌しながら滴下した。混合物を室温にゆっくりと暖め、そして６時間、撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして氷/水中に注いだ。沈殿物を濾過により集め、水により洗浄し、そして真空下で乾燥し、２−ブロモ−１−［４−（１−ピペリジニル）フェニル］エタノン（2.3g、100％の収率）を得た。
【０１５２】
例８．２−ブロモ−１−［４−（４−モルホリニル）フェニル］エタノン
【化３３】
0004173736.tif 000036
【０１５３】
この化合物は、２−ブロモ−１−［４−（１−ピペリジニル）フェニル］エタノン（例７）を調製するために使用されるそれらの方法に類似する方法により１−［４−（４−モルホリニル）フェニル］エタノン（Aldrich）から調製された。
【０１５４】
例９．２−ブロモ−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エタノン
【化３４】
0004173736.tif 000037
【０１５５】
酢酸エチル（35ml）中、１−（３，５−ジメトキシフェニル）エタノン（3.0g、16.6mモル）（Aldrich）及び臭化第II銅（6.2g、27.8mモル）（Aldrich）の混合物を、アルゴン下で５時間、加熱還流した。木炭を前記混合物に添加し、撹拌し、そしてセライトTMを通して濾過した。フィルターケークを、酢酸エチルにより洗浄し、そして組合された濾液を蒸発し、そして次に、フィルター漏斗におけるシリカゲル（150g）を通してジクロロメタン（500ml）による溶出により精製し、粗１−（３，５−ジメトキシフェニル）エタノン（4.9g、定量的収量）を得た。これを、さらなる精製を伴なわないで使用した。
【０１５６】
例10．N−［４−（ブロモアセチル）フェニル］アセトアミド
【化３５】
0004173736.tif 000038
【０１５７】
四塩化炭素（10ml）中、臭素（0.31ml、5.9mモル）の溶液を、四塩化炭素（20ml）中、N−（４−アセチルフェニル）アセトアミド（1g、5.6mモル）（Lancastar Synthesis）の懸濁液に添加した。反応混合物を数時間、撹拌したが、しかしTLCは出発材料のみを示した。酢酸（10ml）を添加し、そして反応混合物を一晩、撹拌した。濾過により、固形物としてN−［４−（ブロモアセチル）フェニル］アセトアミド（1.4g）を得た。HPLCは、純度が約80％であることを示した。この材料を、精製しないで続く段階に直接的に使用した。
【０１５８】
例11．１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−ブロモエタノン
【化３６】
0004173736.tif 000039
【０１５９】
ベンゼン（10ml）中、臭素（1.95g、12.2mモル）の溶液８滴を、アルミ箔により右側から保護されたフラスコにおける、ベンゼン（40ml）中、１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エタノン（2.00g、12.2mモル）（Acros Organics）の溶液に添加した。その溶液を、約30秒間、加熱還流したが、しかしそれは脱色しなかった。臭素溶液の残りを、約1mlのアリコートで添加し、そして次に、その溶液を、２時間、静置した。酢酸エチル（100ml）を添加し、そしてその溶液を水及び飽和炭素水素ナトリウム溶液（それぞれ100ml）により洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして蒸発し、放置に基づいて固化する黒色液体を得た。NMRは、それが１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２，２−ジブロモエタノン/及び１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−ブロモエタノンのほぼ１：３混合物であることを示した。この材料を、精製しないで続く段階に直接的に使用した。
【０１６０】
例12．２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノン
【化３７】
0004173736.tif 000040
【０１６１】
ジオキサン（10ml）中、４−ヒドロキシアセトフェニル（2.5g、18.3mモル）の溶液に、ジオキサン（20ml）中、臭素（3.22g、20.1mモル）の溶液を滴下した。10分間の撹拌の後、その混合物を真空下で濃縮し、そして残留物をメタノールから再結晶化し、２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノン（1.73g、44％の収率）を得た。
【０１６２】
例13．２−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）エタノン
【化３８】
0004173736.tif 000041
ジオキサン（10ml）中、3’−フルオロ−4’−メチキシアセトフェノン（1g、5.9mモル）（Aldrich）の溶液に、ジオキサン（30ml）中、臭素（1.13g、7.1mモル）の溶液を滴下した。10分間の撹拌の後、混合物を真空下で濃縮し、そして残留物を、溶離剤として10：４のヘキサン：ジクロロメタンを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色粉末として２−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）エタノン（910mg、63％の収率）を得た。
【０１６３】
例14A．２−ブロモ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エタノン
【化３９】
0004173736.tif 000042
【０１６４】
ジオキサン（30ml）中、3’，5’−ジフルオロアセトフェノン（３g、19.2mモル）（Lancaster Synthesis）の溶液に、ジオキサン（75ml）中、臭素（3.67g、23mモル）の溶液を滴下した。10分間の撹拌の後、混合物を真空下で濃縮し、そして残留物を、溶離剤として10：２のヘキサン：ジクロロメタンを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色の油状物として２−ブロモ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エタノン（2.9g、64％の収率）を得た。
【０１６５】
例14B．１−（４−イソチオシアナトフェニル）−４−（２−メトキシ−エチル）ピペラジン
【化４０】
0004173736.tif 000043
【０１６６】
A．１−（１−［２−メトキシ−エチル］）−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン）：
４−クロロニトロベンゼン（5.5g、34.9mモル）（Aldrich）及び１−（２−メトキシ−エチル）ピペラジン（5g、34.6mモル）（Chess, GmbH）の混合物を、80℃で一晩、加熱した。ジクロロメタン（100ml）を添加し、そして水（３×100ml）により洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして濃縮し、暗赤色の油状物を得た。クロマトグラフィー処理（ジクロロメタン中、４％メタノール）、続いての酢酸エチル/ヘキサンからの再結晶化により、１−（１−［２−メトキシ−エチル］−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン）（5.36g、58％）を得た。
【０１６７】
B．４−［４−（２−メトキシ−エチル）−１−ピペラジニル］ベンゼンアミン：
エタノール（250ml）中、１−（１−［２−メトキシ−エチル］−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン）（5.36g、20.2mモル）（上記段階Aからの）及び木炭上10％パラジウムの混合物を室温及び20psiで１時間、水素添加した。触媒を濾過し、そしてフィルターケークをエタノールにより十分に洗浄した。その混合物を減圧下で蒸発し、４−［４−（２−メチキシ−エチル）−１−ピペラジニル］ベンゼンアミン（4g、84％）を得た。
【０１６８】
C．１−（４−イソチオシアナトフェニル）−４−（１−［２−メトキシ−エチル］ペピラジン：
N, N−ジメチルホルムアミド（60ml）中、４−［４−（１−［２−メチキシ−エチル］）−１−ピペラジニル］ベンゼンアミン（4g、17mモル）（上記段階Bからの）の溶液を、N, N−ジメチルホルムアミド（15ml）中、チオカルボニルジイミダゾール（3g、17.03mモル）（Aldrich）の冷却された（−15℃）溶液に、20分間にわたって滴下した。添加の完結の後、混合物を−15℃で20分間、撹拌し、次に冷却浴を除き、そしてその溶液を１時間、撹拌した。氷−水（800ml）を添加し、そしてその混合物を30分間、撹拌した。固形物を濾過し、そして水により洗浄し、そして真空下で乾燥し、１−（４−イソチオシアネートフェニル）−４−（１−［２−メトキシ−エチル］ピペラジン（2.8g、67％）を得た。
【０１６９】
例14C．１−（４−イソチオシアナトフェニル）−４−（１−メチルプロピル）ピペラジン
【化４１】
0004173736.tif 000044
【０１７０】
A．１−（sec−ブチル）−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン）：
アセトニトリル（45ml）中、１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（6g、28.98mモル）（Acros Organics）、粉末化された炭酸カリウム（2.7g、30.4mモル）、２−ブロモブタン（3.32ml、30.4mモル）及び触媒量の18−クラウン−6の混合物を、一晩、加熱還流した。混合物を濾過し、そしてフィルターケークをアセトニトリルにより洗浄した。溶媒を混合された濾液から蒸発し、そして残留物を、水と酢酸エチルとの間に分けた。層を分離し、そして水性層を酢酸エチルにより２度、抽出した。組合された有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発し、そしてクロマトグラフィー処理した（ジクロロメタン中、2.5％メタノール）、１−（sec−ブチル）−４−（４−ニトロフェニルピペラジン）（4.45g、58％）を得た。
【０１７１】
B．４−［４−（sec−ブチル）−１−ピペラジニル］ベンゼンアミン：
エタノール（125ml）中、１−（sec−ブチル）−４−（４−ニトロフェニルピペラジン）（4.45g、16.9mモル）（上記段階Aからの）及び木炭上10％パラジウムの混合物を室温及び20psiで1.25時間、水素添加した。触媒を濾過し、そしてフィルターケークをエタノールにより十分に洗浄した。その混合物を減圧下で蒸発し、４−［４−（sec−ブチル）−１−ピペラジニル］ベンゼンアミン（3.55g、90％）を得た。
【０１７２】
C．１−（４−イソチオシアナトフェニル）−４−（sec−ブチル）ピペラジン：
N, N−ジメチルホルムアミド（40ml）中、４−［４−（sec−ブチル）−１−ピペラジニル］ベンゼンアミン（3.5g、15mモル）（上記段階Bからの）の溶液を、N, N−ジメチルホルムアミド（15ml）中、チオカルボニルジイミダゾール（2.68g、15.03mモル）（Aldrich）の冷却された（−15℃）溶液に、20分間にわたって滴下した。添加の完結の後、混合物を−15℃で20分間、撹拌し、次に冷却浴を除き、そしてその溶液を１時間、撹拌した。氷−水（800ml）を添加し、そしてその混合物を30分間、撹拌した。固形物を濾過し、そして水により洗浄し、そして真空下で乾燥し、１−（４−イソチオシアネートフェニル）−４−（sec−ブチル）ピペラジン（3.6g、87％）を得た。
【０１７３】
例14D．４−シクロペンチル−１−（４−イソチオシアナトフェニル）ピペラジン
【化４２】
0004173736.tif 000045
【０１７４】
A．１−シクロペンチル−４−（４−ニトロフェニルピペラジン）：
アセトニトリル（90ml）中、１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（12g、57.9mモル）（Acros Organics）、粉末化された炭酸カリウム（5.4g、39mモル）、ヨードシクロペンタン（７ml、60.8mモル）（Aldrich）及び触媒量の18−クラウン−6の混合物を、一晩、加熱還流した。混合物を濾過し、そしてフィルターケークをアセトニトリルにより洗浄した。溶媒を組合された濾液から蒸発し、そして残留物を、水と酢酸エチルとの間に分けた。層を分離し、そして水性層を酢酸エチルにより２度、抽出した。組合された有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発し、黄色の固形物を得、そして真空化で乾燥し、１−シクロペンチル−４−（４−ニトロフェニルピペラジン）（6.6g、41％）を得た。
【０１７５】
B．４−（４−シクロペンチル−１−ピペラジニル）ベンゼンアミン：
エタノール（175ml）中、１−シクロペンチル−４−（４−ニトロフェニルピペラジン）（6.6g、23.9mモル）（上記段階Aからの）及び木炭上10％パラジウムの混合物を室温及び20psiで1.25時間、水素添加した。触媒を濾過し、そしてフィルターケークをエタノールにより十分に洗浄した。その混合物を減圧下で蒸発し、４−（４−シクロペンチル−１−ピペラジニル）ベンゼンアミン（5.7g、97％）を得た。
【０１７６】
C．４−シクロペンチル−１−（４−イソチオシアナトフェニル）ピペラジン：
N, N−ジメチルホルムアミド（75ml）中、４−［４−（１−シクロペンチル）−１−ピペラジニル］ベンゼンアミン（5.7g、22.4mモル）（上記段階Bからの）の溶液を、N, N−ジメチルホルムアミド（40ml）中、チオカルボニルジイミダゾール（４g、22.5mモル）（Aldrich）の冷却された（−15℃）溶液に、20分間にわたって滴下した。添加の完結の後、混合物を−15℃で20分間、撹拌し、次に冷却浴を除き、そしてその溶液を１時間、撹拌し、次に氷−水（1500ml）を添加し、30分間、撹拌し、次に沈殿物を濾過し、そして水により洗浄し、そして真空下で乾燥し、４−シクロペンチル−１−（４−イソチオシアネートフェニル）ピペラジン（６g、93％）を得た。
【０１７７】
例14E．１−（４−イソチオシアナトフェニル）−４−（２−メチルプロピル）ピペラジン
【化４３】
0004173736.tif 000046
【０１７８】
A．１−（イソブチル）−４−（４−ニトロフェニルピペラジン）：
アセトニトリル（60ml）中、１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（８g、38.6mモル）（Acros Organics）、粉末化された炭酸カリウム（3.58g、25.98mモル）、１−ヨード−２−メチルプロパン（4.66ml、40.5mモル）及び触媒量の18−クラウン−6の混合物を、一晩、加熱還流した。混合物を濾過し、そしてフィルターケークをアセトニトリルにより洗浄した。溶媒を組合された濾液から蒸発し、そして残留物を、水と酢酸エチルとの間に分けた。層を分離し、そして水性層を酢酸エチルにより２度、抽出した。組合された有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発し、そして真空化で乾燥し、黄色の固形物として、１−（イソブチル）−４−（４−ニトロフェニルピペラジン）（9.4g、92％）を得た。
【０１７９】
B．４−［４−（イソブチル）−１−ピペラジニル］ベンゼンアミン：
エタノール（175ml）中、１−（イソブチル）−４−（４−ニトロフェニルピペラジン）（9.4g、35.7mモル）（上記段階Aからの）及び木炭上10％パラジウムの混合物を室温及び20psiで1.25時間、水素添加した。触媒を濾過し、そしてフィルターケークをエタノールにより十分に洗浄した。その混合物を減圧下で蒸発し、暗赤色の固形物として４−［４−（イソブチル）−１−ピペラジニル］ベンゼンアミン（7.8g、94％）を得た。
【０１８０】
C．１−（４−イソチオシアナトフェニル）−４−（１−イソブチル）ピペラジン：
N, N−ジメチルホルムアミド（75ml）中、４−［４−（イソブチル）−１−ピペラジニル］ベンゼンアミン（7.8g、33.4mモル）（上記段階Bからの）の溶液を、N, N−ジメチルホルムアミド（25ml）中、チオカルボニルジイミダゾール（5.97g、33.5mモル）（Aldrich）の冷却された（−15℃）溶液に、20分間にわたって滴下した。添加の完結の後、混合物を−15℃で20分間、撹拌し、次に冷却浴を除き、そしてその溶液を１時間、撹拌し、次に氷−水（700ml）を添加し、30分間、撹拌した。固形物を濾過し、そして水により洗浄し、そして真空下で乾燥し、１−（４−イソチオシアネートフェニル）−４−（１−イソブチル）ピペラジン（８g、87％）を得た。
【０１８１】
例14F．４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−（４−イソチオシアナトフェニル）ピペラジン
【化４４】
0004173736.tif 000047
【０１８２】
この化合物は、水素添加及び例４に使用されるイソチオシアネート形成反応を用いて、４−（４−ニトロフェニル）−１−ピペラジン−プロパノール（Loewe and Mieth Arzneim-Forsch, 1966, 16, 1306-1310の方法に従って調製さえ得る）から調製された。MS（ES）MH+＝277。
【０１８３】
例14G．４−シクロプロピルメチル−１−（４−イソチオシアナトフェニル）ピペラジン
【化４５】
0004173736.tif 000048
【０１８４】
A．１−（シクロプロピルメチル）−４−（４−ニトロフェニルピペラジン）：
アセトニトリル（75ml）中、１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（10g、48.3mモル）（Acros Organics）、粉末化された炭酸カリウム（4.5g、32.6mモル）、シクロプロピルメチルブロミド（4.93ml、50.7mモル）及び触媒量の18−クラウン−6の混合物を、一晩、加熱還流した。混合物を濾過し、そしてフィルターケークをアセトニトリルにより洗浄した。溶媒を組合された濾液から蒸発し、そして残留物を、水と酢酸エチルとの間に分けた。層を分離し、そして水性層を酢酸エチルにより２度、抽出した。組合された有機層をブラインにより洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発し、そしてクロマトグラフィー処理し、１−（シクロプロピルメチル）−４−（４−ニトロフェニルピペラジン）（4.27g、34％）を得た。
【０１８５】
B．４−［４−（シクロプロピルメチル）−１−ピペラジニル］ベンゼンアミン：
エタノール（125ml）中、１−（シクロプロピルメチル）−４−（４−ニトロフェニルピペラジン）（4.27g、16.3mモル）（上記段階Aからの）及び木炭上10％パラジウムの混合物を室温及び20psiで１時間、水素添加した。触媒を濾過し、そしてフィルターケークをエタノールにより十分に洗浄した。その混合物を減圧下で蒸発し、暗赤色の固形物として４−［４−（シクロプロピルメチル）−１−ピペラジニル］ベンゼンアミン（3.7g、98％）を得た。
【０１８６】
C．１−（４−イソチオシアナトフェニル）−４−（１−シクロプロピルメチル）ピペラジン：
N, N−ジメチルホルムアミド（50ml）中、４−［４−（シクロプロピルメチル）−１−ピペラジニル］ベンゼンアミン（3.7g、16mモル）（上記段階Bからの）の溶液を、N, N−ジメチルホルムアミド（25ml）中、チオカルボニルジイミダゾール（2.87g、16.1mモル）（Aldrich）の冷却された（−15℃）溶液に、20分間にわたって滴下した。添加の完結の後、混合物を−15℃で20分間、撹拌し、次に冷却浴を除き、そしてその溶液を１時間、撹拌し、次に氷−水（1000ml）を添加し、30分間、撹拌した。固形物を濾過し、そして水により洗浄し、そして真空下で乾燥し、１−（４−イソチオシアネートフェニル）−４−（１−シクロプロピルメチル）ピペラジン（４g、91％）を得た。
【０１８７】
例14H．２−ブロモ−１−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）エタノン
【化４６】
0004173736.tif 000049
この化合物は、例13に使用される方法に従って、１−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）エタノン（ABCR GmbH & Co. KG）から調製された。
【０１８８】
例14I．２−ブロモ−１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）エタノン
【化４７】
0004173736.tif 000050
この化合物は、例13に使用される方法に従って、１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）エタノン（Apin Chemicals Ltd.）から調製された。
【０１８９】
例14J．２−ブロモ−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）エタノン
【化４８】
0004173736.tif 000051
この化合物は、例13に使用される方法に従って、１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）エタノン（Aldrich）から調製された。
【０１９０】
例14K．２−ブロモ−１−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）エタノン
【化４９】
0004173736.tif 000052
この化合物は、例13に使用される方法に従って、１−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）エタノン（ABCR GmbH & Co. KG）から調製された。
【０１９１】
例14L．２−ブロモ−１−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）エタノン
【化５０】
0004173736.tif 000053
この化合物は、例13に使用される方法に従って、１−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）エタノン（ABCR GmbH & Co. KG）から調製された。
【０１９２】
例14M．２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシ−３−フルオロ−フェニル）エタノン
【化５１】
0004173736.tif 000054
この化合物は、例13に使用される方法に従って、１−（４−ヒドロキシ−３−フルオロ−フェニル）エタノン（Apin Chemicals Ltd.）から調製された。
【０１９３】
例14N．２−ブロモ−１−（３−ヒドロキシ−フェニル）エタノン
【化５２】
0004173736.tif 000055
この化合物は、例13に使用される方法に従って、１−（３−ヒドロキシ−フェニル）エタノン（Aldrich）から調製された。
【０１９４】
例14 O．２−ブロモ−１−（３−エチルフェニル）エタノン
【化５３】
0004173736.tif 000056
【０１９５】
無水１，４−ジオキサン（15ml）中、３−エチルアセトフェノン（Maybridge chemical Company Ltd.; 1.103g, 7.44mモル）の撹拌された溶液に、臭素（383μl, 7.44mモル）を添加した。その溶液を室温で30分間、撹拌し、そして次に、溶媒を回転蒸発器上で除去した。残留物を、Foxy 200機械（Isco, Inc., P.O. Box 82531, Lincoln, Nebraska 68501, USA; 溶離剤、５％CH2Cl2/ヘキサン、０〜２分、次に、20−30％CH2Cl2/ヘキサン、２〜20分）上でクロマトグラフィー処理し、透明な油状物として、２−ブロモ−１−（３−エチルフェニル）エタノン（1.15g、68％）を得た。
【０１９６】
例15．［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（４−クロロ−３−ニトロフェニル）メタノン
【化５４】
0004173736.tif 000057
【０１９７】
アセトニトリル（43ml）中、１−（４−イソチオシアナトフェニル）−４−メチルピペラジン（例１からの；1.0g, 4.3mモル）及びシアナミド（0.2g、4.8mモル）の混合物に、カリウムtert−ブトキシドの溶液（tert-BuOH中、43ml、0.1M）を添加した。室温で30分後、２−ブロモ−１−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）エタノン（1.2g、4.3mモル）（Maybridge Chemical Company Ltd.）を添加した。反応混合物を、４時間、撹拌し、そして次に、水50ml中に注いだ。生成物を、濾過により集め、水及びジエチルエーテルにより洗浄した。黄色の粉末を真空下で乾燥し、0.9g（45％の収率）の［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（４−クロロ−３−ニトロフェニル）メタノンを得た。
【０１９８】
例16．樹脂−結合されたチオウロニウム塩
【化５５】
0004173736.tif 000058
【０１９９】
Obrechtなど. (Helv. Chim. Acta. 1997, 80, 65-72) の方法に従って、ジオキサン/エタノール（4/1）（750ml）中、Merrifield樹脂（77g, 331mモル：4.3mモル/gのCl負荷）（Fluka）及びチオ尿素（126g、1650mモル）の混合物を、85℃で５日間、加熱した。反応混合物を濾過し、そして樹脂を、温エタノール（２×500ml）、エタノール（500ml）、ジオキサン（２×500ml）、ヘキサン（２×500ml）及びジエチルエーテル（２×500ml）により連続的に洗浄した。淡黄色の樹脂を、真空下で乾燥し、標的化合物115gを得た。樹脂の負荷は、窒素及び硫黄分析により決定された：N（7.78）、S（9.77）。
【０２００】
例17．樹脂−結合されたチオ尿素：一般方法
【化５６】
0004173736.tif 000059
【０２０１】
N, N−ジメチルホルムアミド（12ml）中、樹脂−結合されたチオウロニウム塩（例16の；1g、2.8mモル/g）、イソチオシアネート（R1NCS、5.6mモル）、N, N−ジイソプロピルエチルアミン（5.6mモル）（Aldrich）及び樹脂−結合されたN, N−ジイソプロピル−エチルアミン（5.6mモル、負荷能力：3.59mモル/g、Argonaut, Inc. からの）の混合物を、一晩、軽く振盪した。樹脂を濾過し、そしてN, N−ジメチルホルムアミド、THF、MeOH, CH2Cl2及びジエチルエーテルにより連続的に洗浄した。樹脂を、40℃/高い真空下で一晩、乾燥し、樹脂−結合されたチオ尿素を得た。
次の樹脂−結合されたチオ尿素を、例17に記載される一般方法を用いて、示されるイソチオシアネートから調製した。
【０２０２】
【表３】
0004173736.tif 000060
【０２０３】
【表４】
0004173736.tif 000061
【０２０４】
【表５】
0004173736.tif 000062
【０２０５】
例24．［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メタノン
【化５７】
0004173736.tif 000063
【０２０６】
tert−ブタノール（4ml）及び次に、１−（４−イソチオシアネートフェニル）−４−メチルピペラジン（例１の；219mg、1mモル）を、アセトニトリル（5ml）中、シアナミド（44mg、1.05mモル）（Aldrich）の溶液に添加した。カリウムt-ブトキシド（tert−ブタノール中、１M；1ml、1mモル）を添加し、そしてその溶液を30分間、撹拌した。２−ブロモ−１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）エタノン（257mg、1mモル）（Maybridge Chemical Company Ltd.）を添加し、そしてその溶液を室温で３日間、撹拌した。黄色の固形物を濾過し、そして冷アセトニトリル及び次に、エーテルにより洗浄し、［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メタノン（280mg、66％）を得た。
【０２０７】
例25．［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メタノン
【化５８】
0004173736.tif 000064
【０２０８】
この化合物を、例24において使用される方法に従って、シアナミド（Aldrich）、１−（４−イソチオシアネートフェニル）−４−メチルピペラジン（例１の）、及び１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−ブロモエタノン（例11の）から75％の収率で調製した。
【０２０９】
例26．［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［４−（１−ピロリジニル）フェニル］メタノン
【化５９】
0004173736.tif 000065
【０２１０】
tert−ブタノール（4ml）及び次に、１−（４−イソチオシアネートフェニル）−４−メチルピペラジン（例１の；219mg、1mモル）を、アセトニトリル（5ml）中、シアナミド（44mg、1.05mモル）の溶液に添加した。カリウムt-ブトキシド（tert−ブタノール中、１M；1ml、1mモル）を添加し、そしてその溶液を30分間、撹拌した。２−ブロモ−１−［４−（１−ピロリジニル）フェニル］エタノン（257mg、1mモル）（Lancaster）を添加し、そしてその溶液を室温で２日間、撹拌した。黄褐色の固形物を濾過し、そして冷アセトニトリル、水及び次に、冷アセトニトリルにより洗浄た（固形物の重量：271mg）。この粗生成物（50mg）の一部を、クロマトグラフィー（10％エタノール/ジクロロメタン）により精製し、［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［４−（１−ピロリジニル）フェニル］メタノン（18.5mg）を得た。
【０２１１】
例27．［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［４−（１−ピペリジニル）フェニル］メタノン
【化６０】
0004173736.tif 000066
【０２１２】
N, N−ジメチルホルムアミド（1.5ml）中、例18の樹脂−結合されたチオ尿素（57mg、0.1mモル、負荷能力：1.76mモル/g）及び２−ブロモ−１−［４−（１−ピペラジニル）フェニル］エタノン（例７の；56mg、0.2mモル）の混合物を、一晩、振盪した。その反応懸濁液を濾過し、そして樹脂を、N, N−ジメチルホルムアミド及びジクロロメタンにより洗浄した。溶媒を真空下で除去し、そして残留物を、ジエチルエーテル/ヘキサン（1/9）と共に粉砕し、［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［４−（１−ピペリジニル）フェニル］メタノンを得た。質量スペクトル（ES）MH+＝477。
【０２１３】
例28．［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［４−（４−モルホリニル）フェニル］メタノン、酢酸塩
【化６１】
0004173736.tif 000067
【０２１４】
この化合物を、例27に使用される方法により、例18の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−［４−（４−モルホリニル）フェニル］エタノン（例８の）から調製した。粗生成物を、次のグラジエント：［A（20mMのNH4OAc/H2O）, B (20mMのNH4OAc/CH3CN), A：Bのグラジエント（10分間にわたっての10：75％）、流速：20ml/分］を伴なって、Amicon C18 2×5cmカラムを用いて、HPLCにより精製した。質量スペクトル（ES）MH+＝479。
【０２１５】
例29．［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３，４−ジヒドロ−２H−１，５−ベンゾジオキセピン−７−イル）メタノン
【化６２】
0004173736.tif 000068
【０２１６】
この化合物は、例27に使用される方法により、例18の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾジオキセピン−７−イル）エタノン（Maybridge Chemical Company Ltd.）から調製された。質量スペクトル（ES）MH+＝466。
【０２１７】
例30．［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（４−ヒドロキシフェニル）メタノン
【化６３】
0004173736.tif 000069
【０２１８】
この化合物は、例27に使用される方法により、例18の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノン（例12の）から調製された。質量スペクトル（ES）MH+＝410。
【０２１９】
例31．［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３−ニトロフェニル］メタノン
【化６４】
0004173736.tif 000070
【０２２０】
この化合物は、例27に使用される方法により、例18の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３−ニトロフェニル）エタノン（Aldrich）から調製された。質量スペクトル（ES）MH+＝439 。
【０２２１】
例32．［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（４−メトキシフェニル）メタノン
【化６５】
0004173736.tif 000071
【０２２２】
この化合物は、例27に使用される方法により、例18の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノン（Aldrich）から調製された。質量スペクトル（ES）MH+＝424 。
【０２２３】
例33．［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［４−（ジエチルアミノ）フェニル］メタノン
【化６６】
0004173736.tif 000072
【０２２４】
この化合物は、例27に使用される方法により、例18の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］エタノン（Lancaster Synthesis）から調製された。質量スペクトル（ES）MH+＝465。
【０２２５】
例34．［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（２−ジベンゾフラニル）メタノン
【化６７】
0004173736.tif 000073
【０２２６】
この化合物は、例27に使用される方法により、例18の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（２−ジジベンゾフラニル）エタノン（Salor）から調製された。質量スペクトル（ES）MH+＝484。
【０２２７】
例35．［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）メタノン
【化６８】
0004173736.tif 000074
【０２２８】
この化合物は、例27に使用される方法により、例18の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）エタノン（例13からの）から調製された。質量スペクトル（ES）MH+＝442。
【０２２９】
例36．［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３−メトキシフェニル）メタノン
【化６９】
0004173736.tif 000075
【０２３０】
この化合物は、例27に使用される方法により、例18の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３−メトキシフェニル）エタノン（Aldrich）から調製された。質量スペクトル（ES）MH+＝424 。
【０２３１】
例37．［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３，４−ジクロロフェニル）メタノン
【化７０】
0004173736.tif 000076
【０２３２】
この化合物は、例27に使用される方法により、例18の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（3，4−ジクロロフェニル）エタノン（Lancaster Synthesis）から調製された。質量スペクトル（ES）MH+＝462。
【０２３３】
例38．［４−アミノ−２−［［３−フルオロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メタノン
【化７１】
0004173736.tif 000077
【０２３４】
この化合物は、例27に使用される方法により、例19の樹脂−結合されたチオ尿素及び１−（1，3−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−ブロモエタノン（例11の）から調製された。質量スペクトル（ES）MH+＝456。
【０２３５】
例39．［４−アミノ−２−［［３−フルオロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３，５−ジメトキシフェニル）メタノン
【化７２】
0004173736.tif 000078
【０２３６】
この化合物は、例27に使用される方法により、例19の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（3，5−ジメトキシフェニル）エタノン（例９の）から調製された。質量スペクトル（ES）MH+＝472。
【０２３７】
例40．［４−アミノ−２−［［３−フルオロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３−メトキシフェニル）メタノン
【化７３】
0004173736.tif 000079
【０２３８】
この化合物は、例27に使用される方法により、例19の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３−メトキシフェニル）エタノン（Aldrich）から調製された。質量スペクトル（ES）MH+＝442。
【０２３９】
例41．［４−アミノ−２−［［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メタノン
【化７４】
0004173736.tif 000080
【０２４０】
この化合物は、例27に使用される方法により、例20の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）エタノン（Maybridge Chemical Company Ltd.）から調製された。質量スペクトル（ES）MH+＝480。
【０２４１】
例42．［４−アミノ−２−［［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メタノン
【化７５】
0004173736.tif 000081
【０２４２】
この化合物は、例27に使用される方法により、例20の樹脂−結合されたチオ尿素及び１−（1，3−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−ブロモエタノン（例11の）から調製された。質量スペクトル（ES）MH+＝466。
【０２４３】
例43．［４−アミノ−２−［［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３−メトキシフェニル）メタノン
【化７６】
0004173736.tif 000082
【０２４４】
この化合物は、例27に使用される方法により、例20の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３−メトキシフェニル）エタノン（Aldrich）から調製された。質量スペクトル（ES）MH+＝452。
【０２４５】
例44．［４−アミノ−２−［［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３，５−ジメトキシフェニル）メタノン
【化７７】
0004173736.tif 000083
【０２４６】
この化合物は、例27に使用される方法により、例20の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（3，5−ジメトキシフェニル）エタノン（例９の）から調製された。質量スペクトル（ES）MH+＝482。
【０２４７】
例45．N−［４−［［４−アミノ−２−［［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］カルボニル］フェニル］アセトアミド
【化７８】
0004173736.tif 000084
【０２４８】
この化合物は、例27に使用される方法により、例20の樹脂−結合されたチオ尿素及びN−［４−（ブロモアセチル）フェニル］アセトアミド（例10の）から調製された。質量スペクトル（ES）MH+＝479。
【０２４９】
例46．［４−アミノ−２−［［４−［４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル］フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［４−（ジエチルアミノ）フェニル］メタノン
【化７９】
0004173736.tif 000085
【０２５０】
この化合物は、例27に使用される方法により、例20の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］エタノン（Lancaster Synthesis）から調製された。質量スペクトル（ES）MH+＝493。
【０２５１】
例47．１−アセチル−４−［４−［［４−アミノ−５−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）カルボニル］−２−チアゾリル］アミノ］フェニル］ピペラジン
【化８０】
0004173736.tif 000086
【０２５２】
この化合物は、例27に使用される方法により、例21の樹脂−結合されたチオ尿素及び１−（1，3−ベンゾジオキソール−５−イル）−２−ブロモエタノン（例11の）から調製された。質量スペクトル（ES）MH+＝466。
【０２５３】
例48．１−アセチル−４−［４−［［４−アミノ−５−［４−（ジエチルアミノ）ベンゾイル］−２−チアゾリル］アミノ］フェニル］ピペラジン、トリフルオロ酢酸塩
【化８１】
0004173736.tif 000087
【０２５４】
この化合物を、例27に使用される方法により、例21の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］エタノン（Lancaster Synthesis）から調製した。粗生成物を、次のグラジエント：［A（0.05％のTFA/H2O）, B (0.05%のTFA/CH3CN), A：Bのグラジエント（10分間にわたっての10：75％）、流速：20ml/分］を伴なって、Amicon C18 2×5cmカラムを用いて、HPLCにより精製した。質量スペクトル（ES）MH+＝493。
【０２５５】
例49．［４−アミノ−２−［［４−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メタノン
【化８２】
0004173736.tif 000088
【０２５６】
この化合物は、例27に使用される方法により、例22の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）エタノン（Maybridge Chemical Company Ltd.）から調製された。質量スペクトル（ES）MH+＝482。
【０２５７】
例50．［４−アミノ−２−［［４−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［４−（１−ピロリジニル）フェニル］メタノン
【化８３】
0004173736.tif 000089
【０２５８】
この化合物は、例27に使用される方法により、例22の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−［４−（１−ピロリジニル）フェニル］エタノン（Lancaster Synthesis）から調製された。質量スペクトル（ES）MH+＝493。
【０２５９】
例51．［４−アミノ−２−［［４−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３−フルオロフェニル）メタノン
【化８４】
0004173736.tif 000090
【０２６０】
この化合物は、例27に使用される方法により、例22の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３−フルオロフェニル）エタノン（Maybridge Chemical Company Ltd.）から調製された。質量スペクトル（ES）MH+＝442。
【０２６１】
例52．［４−アミノ−２−［［４−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３，５−ジフルオロフェニル）メタノン
【化８５】
0004173736.tif 000091
【０２６２】
この化合物は、例27に使用される方法により、例22の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エタノン（例14の）から調製された。質量スペクトル（ES）MH+＝460。
【０２６３】
例53．［４−アミノ−２−［［４−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３−メトキシフェニル）メタノン
【化８６】
0004173736.tif 000092
【０２６４】
この化合物は、例27に使用される方法により、例20の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３−メトキシフェニル）エタノン（Aldrich）から調製された。質量スペクトル（ES）MH+＝454。
【０２６５】
例54．［４−アミノ−２−［［４−（１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３−フルオロフェニル）メタノン
【化８７】
0004173736.tif 000093
【０２６６】
A．４−［４−［［４−アミノ−５−（３−フルオロベンゾイル）−２−チアゾリル］アミノ］フェニル］−１−ピペラジン−カルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル：
この化合物は、例27に使用される方法により、例23Aの樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３−フルオロフェニル）エタノン（Maybridge Chemical Company Ltd.）から調製された。
【０２６７】
B．［４−アミノ−２−［［４−（１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３−フルオロフェニル）メタノン：
４−［４−［［４−アミノ−５−（３−フルオロベンゾイル）−２−チアゾリル］アミノ］フェニル］−１−ピペラジン−カルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル（74mg, 0.15mモル）（上記段階Aからの）及びTFA/CH2Cl2（１：１；1.5ml）の溶液の混合物を、1.5時間、軽く振盪した。その溶液を真空下で蒸発した。
【０２６８】
その残留物に、樹脂−結合されたN, N−ジイソプロピルエチルアミン（2.5g、負荷能力：3.8mモル/g、Argonaut, Inc. からの）及びCH2Cl2（15ml）を添加した。一晩の振盪の後、混合物を濾過し、そしてCH3OH及びCH2Cl2により連続的に洗浄した。溶媒を真空下で蒸発し、そして残留物をジエチルエーテル/ヘキサン（1/9）により粉砕し、［４−アミノ−２−［［４−（１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３−フルオロフェニル）メタノン（60mg、100％）を得た。
【０２６９】
例55．［４−アミノ−２−［［４−（１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［４−（１−ピロリジニル）フェニル］メタノン
【化８８】
0004173736.tif 000094
【０２７０】
この化合物は、例54に使用される方法により、例23Aの樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−［４−（１−ピロリジニル）フェニル］エタノン（Lancaster Synthesis）から調製された。質量スペクトル（ES）MH+＝449。
【０２７１】
例56．［４−アミノ−２−［［４−（１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）メタノン
【化８９】
0004173736.tif 000095
【０２７２】
この化合物は、例54に使用される方法により、例23Aの樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）エタノン（例13の）から調製された。質量スペクトル（ES）MH+＝428。
【０２７３】
例57．［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［４−（２−ヒドロキシエチル）アミノ−３−ニトロフェニル］メタノン
【化９０】
0004173736.tif 000096
【０２７４】
ｎ−ブタノール（10ml）中、［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（４−クロロ−３−ニトロフェニル）メタノン（例15の；0.24g、0.53mモル）、エタノールアミン（0.13ml、2.12mモル）、N, N−ジイソプロピルエチルアミン（Aldrich）（0.37ml、2.12mモル）の混合物を、100℃で一晩、加熱した。溶媒を真空下で蒸発し、そして残留物を、溶離剤としてMeOH/CH2Cl2（1/9）を用いて、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理し、標記化合物73mg（28％の収率）を得た。質量スペクトル（ES）MH+＝498。
【０２７５】
例58．［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［３−ニトロ−４−（１−ピロリジニル）フェニル］メタノン
【化９１】
0004173736.tif 000097
この化合物は、例57に使用される方法により、例15の化合物及びピロリジンから調製された。質量スペクトル（ES）MH+＝508。
【０２７６】
例59．［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［３−ニトロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］メタノン
【化９２】
0004173736.tif 000098
この化合物は、例57に使用される方法により、例15の化合物及びモルホリンから調製された。質量スペクトル（ES）MH+＝524。
【０２７７】
例60．［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［３−ニトロ−４−［（２−メトキシエチル）アミノ］フェニル］メタノン
【化９３】
0004173736.tif 000099
この化合物は、例57に使用される方法により、例15の化合物及び２−メトキシエタナミン（Aldrich）から調製された。質量スペクトル（ES）MH+＝512。
【０２７８】
例61．ラセミ体［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［３−ニトロ−４−［３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペラジニル］フェニル］メタノン
【化９４】
0004173736.tif 000100
【０２７９】
この化合物は、例57に使用される方法により、例15の化合物及びラセミ体３−ピペリジンメタノール（Aldrich）から調製された。質量スペクトル（ES）MH+＝552。
【０２８０】
例62．ラセミ体［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［３−ニトロ−４−（２−メチル−１−ピロリジニル）フェニル］メタノン
【化９５】
0004173736.tif 000101
【０２８１】
この化合物は、例57に使用される方法により、例15の化合物及びラセミ体２−メチルピロリジン（Aldrich）から調製された。質量スペクトル（ES）MH+＝522。
【０２８２】
例63．（R）−［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［３−ニトロ−４−［[１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル]アミノ］フェニル］メタノン
【化９６】
0004173736.tif 000102
【０２８３】
この化合物は、例57に使用される方法により、例15の化合物及び（R）−２−アミノ−４−メチル−１−ペンタノール（Aldrich）から調製された。質量スペクトル（ES）MH+＝554。
【０２８４】
例64．［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［３−ニトロ−４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）フェニル］メタノン
【化９７】
0004173736.tif 000103
この化合物は、例57に使用される方法により、例15の化合物及び４−ピペリジノール（Aldrich）から調製された。質量スペクトル（ES）MH+＝538。
【０２８５】
例65．［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［３−アミノ−４−（４−ピロリジニル）フェニル］メタノン
【化９８】
0004173736.tif 000104
【０２８６】
［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［３−ニトロ−４−（１−ピロリジニル）フェニル］メタノン（例58の；0.16g, 0.32mモル）、NH2NH2（2ml）、10％Pd/C(5mg) 及び２−プロパノール（12ml）の溶液を、１時間、加熱還流した。混合物を、セライトTMパッドを通して濾過し、そして真空下で濃縮した。ジクロロメタン/メタノール（４：１）によるフラッシュクロマトグラフィー処理は、［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［３−アミノ−４−（４−ピロリジニル）フェニル］メタノン（91mg、61％の収率）を提供した。
【０２８７】
例66．（R）−［３−アミノ−４−［［１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ］フェニル］［４−アミノ−２−［[４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル]アミノ］−５−チアゾリル］メタノン
【化９９】
0004173736.tif 000105
【０２８８】
（R）−［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［３−ニトロ−４−［[１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル]アミノ］フェニル］メタノン（例63の；30mg, 0.05mモル）、NH2NH2（0.5ml）、10％Pd/C(5mg) 及び２−プロパノール（２ml）の溶液を、１時間、加熱還流した。混合物を、セライトTMパッドを通して濾過し、そして真空下で濃縮した。ジクロロメタン/メタノール（４：１）によるフラッシュクロマトグラフィー処理は、（R）−［３−アミノ−４−［［１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル］アミノ］フェニル］［４−アミノ−２−［[４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル]アミノ］−５−チアゾリル］メタノン（15mg、53％の収率）を提供した。
【０２８９】
例67．［４−アミノ−２−［［３−フルオロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）メタノン
【化１００】
0004173736.tif 000106
【０２９０】
この化合物は、例27に使用される方法により、例19の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）エタノン（Maybridge Chemical Company Ltd.）から調製された。質量スペクトル（ES）MH+＝470。
【０２９１】
例68．［４−アミノ−２−［［３−フルオロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］［４−（１−ピロリジニル）フェニル］メタノン
【化１０１】
0004173736.tif 000107
【０２９２】
この化合物は、例27に使用される方法により、例19の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−［４−（１−ピロリジニル）フェニル］エタノン（Lancaster Synthesis）から調製された。質量スペクトル（ES）MH+＝481。
【０２９３】
例69．｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン、（リン酸）
【化１０２】
0004173736.tif 000108
【０２９４】
｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン（例43の；113mg、0.25mモル）を、熱エタノール（10ml）に溶解し、そしてこれに、エタノール（1ml）中、リン酸25mgを添加した。これを冷却し、そして結晶を集め、そして乾燥し、｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−メトキシ−フェニル）−メタノンを得た；リン酸との化合物、微量分析：C, H, N, P及びS.
【０２９５】
例70．｛４−アミノ−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝（３−メチルスルファニル−フェニル）−メタノン
【化１０３】
0004173736.tif 000109
【０２９６】
アセトニトリル（3ml）及びｔ−ブタノール（5ml）中、１−（４−イソチオシアネートフェニル）−４−メチルピペラジン（例１の；0.466g、2.0mモル）及びシアナミド（0.088g、2.0mモル）の混合物に、カリウムtert−ブトキシドの溶液（2.0ml、tert−BuOH中、1.0M）を添加した。室温で30分後、２−ブロモ−１−（３−メチルスルファニル−フェニル）エタノン（Rogers, N. H. など, EP87953号の方法により調製され得る；0.49g、2.0モル）を添加した。その反応混合物を、室温で１時間、撹拌し、そして次に、15分間、還流した。
【０２９７】
冷却された混合物を、酢酸エチルによる希釈し、そして飽和水性炭酸ナトリウム及びブラインにより洗浄した。乾燥された（硫酸ナトリウム）溶液を、蒸発し、そして残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。ジクロロメタン/メタノール（９：１）による所望する生成物の溶離及び酢酸エチル/ヘキサンからの結晶化は、0.439g（50％の収率）の［４−アミノ−２−［［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−チアゾリル］（３−メチルスルファニル−フェニル）メタノンを得た。質量スペクトル（ES）MH+＝440。
【０２９８】
例71．（４−アミノ−２−｛４−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−フェニルアミノ｝−チアゾール−５−イル）（３−フルオロ−フェニル）−メタノン
【化１０４】
0004173736.tif 000110
【０２９９】
この化合物は、例27に使用される方法により、例23Fの樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３−フルオロフェニル）エタノン（Maybridge Chemical Company Ltd.）から調製された。質量スペクトル（ES）MH+＝456。
【０３００】
例72．（４−アミノ−２−｛４−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−1−イル］−フェニルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン
【化１０５】
0004173736.tif 000111
【０３０１】
この化合物は、例27に使用される方法により、例23Fの樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３−メトキシフェニル）エタノン（Aldrich）から調製された。質量スペクトル（ES）MH+＝468。
【０３０２】
例73．３−（４−アミノ−２−{４−[４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イル]−フェニルアミノ}−チアゾール−５−カルボニル）−ベンゾニトリル
【化１０６】
0004173736.tif 000112
【０３０３】
この化合物は、例27に使用される方法により、例23Fの樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３−シアノフェニル）エタノン（Aloup,J.−C.など., WO9512594A1 19950511の方法により調製せれ得る）から調製された。質量スペクトル（ES）MH+＝463。
【０３０４】
例74．（４−アミノ−２−{４−[４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イル]−フェニルアミノ}−チアゾール−５−イル）−（３−ニトロ−フェニル）−メタノン
【化１０７】
0004173736.tif 000113
【０３０５】
この化合物は、例27に使用される方法により、例23Fの樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３−ニトロフェニル）エタノン（Aldrichから入手できる）から調製された。質量スペクトル（ES）MH+＝483。
【０３０６】
例75．（４−アミノ−２−{４−[４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イル]−フェニルアミノ}−チアゾール−５−イル）−ｍ−トリル−メタノン
【化１０８】
0004173736.tif 000114
【０３０７】
この化合物は、例27に使用される方法により、例23Fの樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３−メチルフェニル）エタノン（Itoh, T.など., EP1020426号の方法により調製せれ得る）から調製された。質量スペクトル（ES）MH+＝452。
【０３０８】
例76．（４−アミノ−２−{４−[４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イル]−フェニルアミノ}−チアゾール−５−イル）−（３−エチル−フェニル）−メタノン
【化１０９】
0004173736.tif 000115
【０３０９】
この化合物は、例27に使用される方法により、例23Fの樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３−エチルフェニル）エタノン（例14Oの）から調製された。質量スペクトル（ES）MH+＝466。
【０３１０】
例77．｛４−アミノ−２−[４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−イル｝−（３−エチル−フェニル）−メタノン
【化１１０】
0004173736.tif 000116
【０３１１】
この化合物は、例27に使用される方法により、例18の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３−エチルフェニル）エタノン（例14Oの）から調製された。質量スペクトル（ES）MH+＝422。
【０３１２】
例78．｛４−アミノ−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−ｍ−トリル−メタノン
【化１１１】
0004173736.tif 000117
【０３１３】
この化合物は、例27に使用される方法により、例18の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３−メチルフェニル）エタノン（Itoh, T.など., EP1020426号の方法により調製せれ得る）から調製された。質量スペクトル（ES）MH+＝408。
【０３１４】
例79．３−｛４−アミノ−２− [４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−カルボニル｝−ベンゾニトリル
【化１１２】
0004173736.tif 000118
【０３１５】
この化合物は、例24に使用される方法に従って、シアナミド、１−（４−イソチオシアネートフェニル）−４−イソプロピペラジン（例３の）及び３−シアノフェナンシルブロミド(Maybridge Chemical Co. Ltd.)から調製された。質量スペクトル（ES）MH+＝447 。
【０３１６】
例80．｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−フルオロ−フェニル）−メタノン、（臭化水素）
【化１１３】
0004173736.tif 000119
【０３１７】
この化合物は、例27に使用される方法により、例20の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３−フルオロ−フェニル）エタノン（Aldrich）から調製された。質量スペクトル（ES）MH+＝440。
【０３１８】
例81．｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−メタノン、（臭化水素）
【化１１４】
0004173736.tif 000120
【０３１９】
この化合物は、例27に使用される方法により、例20の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）エタノン（例14Hからの）から調製された。質量スペクトル（ES）MH+＝476。
【０３２０】
例82．｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メタノン、（臭化水素）
【化１１５】
0004173736.tif 000121
【０３２１】
この化合物は、例27に使用される方法により、例20の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）エタノン（例14Aからの）から調製された。質量スペクトル（ES）MH+＝458。
【０３２２】
例83．４−アミノ−２−｛４−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−1−イル］−フェニルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノン、（臭化水素）
【化１１６】
0004173736.tif 000122
【０３２３】
この化合物は、例27に使用される方法により、例23Bの樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）エタノン（例13からの）から調製された。質量スペクトル（ES）MH+＝486。
【０３２４】
例84．｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−メタノン、（臭化水素）
【化１１７】
0004173736.tif 000123
【０３２５】
この化合物は、例27に使用される方法により、例20の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）エタノン（例14Iからの）から調製された。質量スペクトル（ES）MH+＝470。
【０３２６】
例85．｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノン、（臭化水素）
【化１１８】
0004173736.tif 000124
【０３２７】
この化合物は、例27に使用される方法により、例20の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）エタノン（例13からの）から調製された。質量スペクトル（ES）MH+＝470。
【０３２８】
例86．｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン、（臭化水素）
【化１１９】
0004173736.tif 000125
【０３２９】
この化合物は、例27に使用される方法により、例20の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）エタノン(Maybridge Chemical Co. Ltd.)から調製された。質量スペクトル（ES）MH+＝488。
【０３３０】
例87．｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン、（臭化水素）
【化１２０】
0004173736.tif 000126
【０３３１】
この化合物は、例27に使用される方法により、例20の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）エタノン(例14J)から調製された。質量スペクトル（ES）MH+＝506。
【０３３２】
例88．｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−メタノン、（臭化水素）
【化１２１】
0004173736.tif 000127
【０３３３】
この化合物は、例27に使用される方法により、例20の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）エタノン(例７)から調製された。質量スペクトル（ES）MH+＝505。
【０３３４】
例89．｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−メタノン、（臭化水素）
【化１２２】
0004173736.tif 000128
【０３３５】
この化合物は、例27に使用される方法により、例20の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（４−モルホリン−４−フェニル）エタノン(例８)から調製された。質量スペクトル（ES）MH+＝507。
【０３３６】
例90．（４−アミノ−２−｛４−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−1−イル］−フェニルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メタノン、（臭化水素）
【化１２３】
0004173736.tif 000129
【０３３７】
この化合物は、例27に使用される方法により、例23Bの樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エタノン(例14A)から調製された。質量スペクトル（ES）MH+＝474。
【０３３８】
例91．（４−アミノ−２−｛４−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−1−イル］−フェニルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−メタノン、（臭化水素）
【化１２４】
0004173736.tif 000130
【０３３９】
この化合物は、例27に使用される方法により、例23Bの樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エタノン(Maybridge Chem Co. Ltd.)から調製された。質量スペクトル（ES）MH+＝474。
【０３４０】
例92．（４−アミノ−２−｛４−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−1−イル］−フェニルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン、（臭化水素）
【化１２５】
0004173736.tif 000131
【０３４１】
この化合物は、例27に使用される方法により、例23Bの樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３−メトキシ）エタノン(Aldrich)から調製された。質量スペクトル（ES）MH+＝468。
【０３４２】
例93．（４−アミノ−２−｛４−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−1−イル］−フェニルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−メタノン、（臭化水素）
【化１２６】
0004173736.tif 000132
【０３４３】
この化合物は、例27に使用される方法により、例23Bの樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）エタノン(例11の)から調製された。質量スペクトル（ES）MH+＝482。
【０３４４】
例94．４−アミノ−２−｛４−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−1−イル］−フェニルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−メタノン、（臭化水素）
【化１２７】
0004173736.tif 000133
【０３４５】
この化合物は、例27に使用される方法により、例23Bの樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）エタノン(Maybridge Chem Co. Ltd.)から調製された。質量スペクトル（ES）MH+＝496。
【０３４６】
例95．｛４−アミノ−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メタノン、（臭化水素）
【化１２８】
0004173736.tif 000134
【０３４７】
この化合物は、例27に使用される方法により、例18の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エタノン(例14Aの)から調製された。質量スペクトル（ES）MH+＝430。
【０３４８】
例96．｛４−アミノ−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノン、（臭化水素）
【化１２９】
0004173736.tif 000135
【０３４９】
この化合物は、例27に使用される方法により、例18の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）エタノン(例14Kの)から調製された。質量スペクトル（ES）MH+＝460。
【０３５０】
例97．｛４−アミノ−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−メタノン、（臭化水素）
【化１３０】
0004173736.tif 000136
【０３５１】
この化合物は、例27に使用される方法により、例18の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）エタノン(例14Iの)から調製された。質量スペクトル（ES）MH+＝442。
【０３５２】
例98．｛４−アミノ−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン、（臭化水素）
【化１３１】
0004173736.tif 000137
【０３５３】
この化合物は、例27に使用される方法により、例18の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）エタノン(例14Jの)から調製された。質量スペクトル（ES）MH+＝478。
【０３５４】
例99．（４−アミノ−２−｛４−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−1−イル］−フェニルアミノ｝−チアゾール−５−イル）−（３−フルオロ−フェニル）−メタノン、（臭化水素）
【化１３２】
0004173736.tif 000138
【０３５５】
この化合物は、例27に使用される方法により、例22の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３−フルオロ−フェニル）エタノン(Aldrich)から調製された。粗生成物を、例28に記載されるようにして、HPLCにより精製した。質量スペクトル（ES）MH+＝442。
【０３５６】
例100．［４−アミノ−２−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］（３，４，５−トリフルオロフェニル）メタノン、（酢酸）
【化１３３】
0004173736.tif 000139
【０３５７】
この化合物は、例54に使用される方法により、例23Aの樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）エタノン(例14Hの)から調製された。粗生成物を、例28に記載されるようにして、HPLCにより精製した。質量スペクトル（ES）MH+＝434。
【０３５８】
例101．［４−アミノ−２−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノン、（酢酸）
【化１３４】
0004173736.tif 000140
【０３５９】
この化合物は、例54に使用される方法により、例23Aの樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）エタノン(例14Kの)から調製された。粗生成物を、例28に記載されるようにして、HPLCにより精製した。質量スペクトル（ES）MH+＝446。
【０３６０】
例102．［４−アミノ−２−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−メタノン、（酢酸）
【化１３５】
0004173736.tif 000141
【０３６１】
この化合物は、例54に使用される方法により、例23Aの樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）エタノン(例14Iの)から調製された。粗生成物を、例28に記載されるようにして、HPLCにより精製した。質量スペクトル（ES）MH+＝428。
【０３６２】
例103．［４−アミノ−２−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン、（酢酸）
【化１３６】
0004173736.tif 000142
【０３６３】
この化合物は、例54に使用される方法により、例23Aの樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）エタノン(例14Jの)から調製された。粗生成物を、例28に記載されるようにして、HPLCにより精製した。質量スペクトル（ES）MH+＝464。
【０３６４】
例104．｛４−アミノ−２−［４−（４−sec−ブチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−フルオロ−フェニル）−メタノン
【化１３７】
0004173736.tif 000143
【０３６５】
この化合物は、例27に使用される方法により、例23Cの樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３−フルオロ−フェニル）エタノン(Aldrich)から調製された。質量スペクトル（ES）MH+＝454。
【０３６６】
例105．｛４−アミノ−２−［４−（４−sec−ブチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−メタノン
【化１３８】
0004173736.tif 000144
【０３６７】
この化合物は、例27に使用される方法により、例23Cの樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）エタノン(例11の)から調製された。質量スペクトル（ES）MH+＝480。
【０３６８】
例106．｛４−アミノ−２−［４−（４−sec−ブチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−メタノン
【化１３９】
0004173736.tif 000145
【０３６９】
この化合物は、例27に使用される方法により、例23Cの樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）エタノン(Maybridge Chem Co. Ltd.)から調製された。質量スペクトル（ES）MH+＝494。
【０３７０】
例107．｛４−アミノ−２−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−メタノン
【化１４０】
0004173736.tif 000146
【０３７１】
この化合物は、例27に使用される方法により、例23Dの樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）エタノン(例11の)から調製された。質量スペクトル（ES）MH+＝492。
【０３７２】
例108．｛４−アミノ−２−［４−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−メタノン
【化１４１】
0004173736.tif 000147
【０３７３】
この化合物は、例27に使用される方法により、例23Dの樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）エタノン(Maybridge Chem Co. Ltd.)から調製された。質量スペクトル（ES）MH+＝506。
【０３７４】
例109．｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン
【化１４２】
0004173736.tif 000148
【０３７５】
この化合物は、例27に使用される方法により、例20の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）エタノン(例14J)から調製された。質量スペクトル（ES）MH+＝506。
【０３７６】
例110．｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−フルオロ−フェニル）−メタノン
【化１４３】
0004173736.tif 000149
【０３７７】
この化合物は、例27に使用される方法により、例20の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３−フルオロ−フェニル）エタノン(Aldrich)から調製された。質量スペクトル（ES）MH+＝440。
【０３７８】
例111．｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン
【化１４４】
0004173736.tif 000150
【０３７９】
この化合物は、例27に使用される方法により、例20の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）エタノン(例14Lの)から調製された。質量スペクトル（ES）MH+＝488。
【０３８０】
例112．｛４−アミノ−２−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン、酢酸
【化１４５】
0004173736.tif 000151
【０３８１】
この化合物は、例27に使用される方法により、例20の樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３−ヒドロキシ−フェニル）エタノン(例14Nの)から調製された。粗生成物を、例28に記載されるようにして、HPLCにより精製した。質量スペクトル（ES）MH+＝438。
【０３８２】
例113．｛４−アミノ−２−［４−（４−イソブチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン、酢酸
【化１４６】
0004173736.tif 000152
【０３８３】
この化合物は、例27に使用される方法により、例23Eの樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３−ヒドロキシ−フェニル）エタノン(例14Nの)から調製された。粗生成物を、例28に記載されるようにして、HPLCにより精製した。質量スペクトル（ES）MH+＝452。
【０３８４】
例114．［４−アミノ−２−（４−ピペラジン−１−イル−フェニルアミノ）−チアゾール−５−イル］−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン
【化１４７】
0004173736.tif 000153
【０３８５】
この化合物は、例54に使用される方法により、例23Aの樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）エタノン(例14Lの)から調製された。質量スペクトル（ES）MH+＝446。
【０３８６】
例115．｛４−アミノ−２−［４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン
【化１４８】
0004173736.tif 000154
【０３８７】
この化合物は、例54に使用される方法により、シアナミド、１−（４−イソチオシアネート−フェニル）−４−シクロプロピルメテルピペラジン（例14Gの）樹脂−結合されたチオ尿素及び２−ブロモ−１−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）エタノン(例14Lの)から調製された。質量スペクトル（ES）MH+＝500。
【０３８８】
例116．｛４−アミノ−２−［４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン
【化１４９】
0004173736.tif 000155
【０３８９】
この化合物は、例24に使用される方法に従って、シアナミド、１−（４−イソチオシアネート−フェニル）−４−シクロプロピルメテルピペラジン（例14Gの）及び２−ブロモ−１−（３−メトキシフェニル）エタノン(Aldrich)から調製された。質量スペクトル（ES）MH+＝464。
【０３９０】
例117．｛４−アミノ−２−［４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−メタノン
【化１５０】
0004173736.tif 000156
【０３９１】
この化合物は、例24に使用される方法に従って、シアナミド、１−（４−イソチオシアネート−フェニル）−４−シクロプロピルメテルピペラジン（例14Gの）及び２−ブロモ−１−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）エタノン(例11の)から調製された。質量スペクトル（ES）MH+＝478。
【０３９２】
例118．｛４−アミノ−２−［４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−メタノン
【化１５１】
0004173736.tif 000157
【０３９３】
この化合物は、例24に使用される方法に従って、シアナミド、１−（４−イソチオシアネート−フェニル）−４−シクロプロピルメテルピペラジン（例14Gの）及び２−ブロモ−１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）エタノン(Maybridge Chemical Company Ltd.)から調製された。質量スペクトル（ES）MH+＝492。
【０３９４】
例119．｛４−アミノ−２−［４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン
【化１５２】
0004173736.tif 000158
【０３９５】
この化合物は、例24に使用される方法に従って、シアナミド、１−（４−イソチオシアネート−フェニル）−４−シクロプロピルメテルピペラジン（例14Gの）及び２−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）エタノン(例14Mの)から調製された。質量スペクトル（ES）MH+＝468。
【０３９６】
例120．｛４−アミノ−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン
【化１５３】
0004173736.tif 000159
【０３９７】
この化合物は、例24に使用される方法に従って、シアナミド、１−（４−イソチオシアネート−フェニル）−４−メテルピペラジン（例１の）及び２−ブロモ−１−（３−フルオロ−メトキシ−フェニル）エタノン(例14Lの)から調製された。質量スペクトル（ES）MH+＝460。
【０３９８】
例121．｛４−アミノ−２−［４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−フルオロ−フェニル）−メタノン
【化１５４】
0004173736.tif 000160
【０３９９】
この化合物は、例24に使用される方法に従って、シアナミド、１−（４−イソチオシアネートフェニル）−４−シクロプロピルメテルピペラジン（例14Gの）及び２−ブロモ−１−（３−フルオロ−フェニル）エタノン(Aldrich)から調製された。質量スペクトル（ES）MH+＝452。
【０４００】
例122．｛４−アミノ−２−［４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノン
【化１５５】
0004173736.tif 000161
【０４０１】
この化合物は、例24に使用される方法に従って、シアナミド、１−（４−イソチオシアネート−フェニル）−４−シクロプロピルメテルピペラジン（例14Gの）及び２−ブロモ−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）エタノン(例13の)から調製された。質量スペクトル（ES）MH+＝482。
【０４０２】
例123．｛４−アミノ−２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−チアゾール−５−イル｝−（３−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン
【化１５６】
0004173736.tif 000162
【０４０３】
この化合物は、例24に使用される方法に従って、シアナミド、１−（４−イソチオシアネート−フェニル）−４−シクロプロピルメテルピペラジン（例１の）及び２−ブロモ−１−（３−ヒドロキシフェニル）エタノン(例14Nの)から調製された。質量スペクトル（ES）MH+＝410。
【０４０４】
例124．３−｛４−アミノ−２− [４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ]−チアゾール−５−カルボニル｝−ベンゾニトリル
【化１５７】
0004173736.tif 000163
【０４０５】
この化合物は、例24に使用される方法に従って、シアナミド、１−（４−イソチオシアネート−フェニル）−４−シクロプロピルメテルピペラジン（例１の）及び３−シアノフェニルブロミド(Maybridge Chemical Company Ltd.)から調製された。質量スペクトル（ES）MH+＝419。
【０４０６】
例125．抗増殖活性
本発明の化合物の抗増殖活性を下記に示す。それらの活性は、本発明の化合物が、癌、特に固形腫瘍、例えば乳腫瘍及び結腸腫瘍の処理において有用であることを示す。
【０４０７】
キナーゼアッセイ：
Cdk4, Cdk2及びCdk1活性の阻害を決定するために、キナーゼアッセイを、FlashPlateTM アッセイ（NENTM−Life Science Products）を用いて行った。FlashPlateアッセイを、組換えヒトサイクリンB−CDK1、ヒトサイクリンE−CDK2又はヒトサイクリンD1−CDK4複合体を用いて行った。バキュロウィルスベクターにおけるGST−サイクリンE（GST−cycE）、CDK2, GST−サイクリンB（GST−cycB）、CDK1、GST−CDK4及びサイクリンD1（cycD1）cDNAは、Baylor College of Medicine, Houston, TXでのDr. W. Harperにより提供された。
【０４０８】
タンパク質を、High FiveTM昆虫細胞において同時発現し、そしてその複合体を、前記のようにして（Harper, J. W. など., Call 1993, 75, 805-816）、グルタチオンセファロース樹脂（Pharmacia, Piscataway, NJ）上で精製した。6x−ヒスチジン標識された、切断された形の網膜芽腫（Rb）タンパク質（アミノ酸386−928）が、cycD1−CDK4、cycB−CDK1及びcycE−CDK2アッセイのための基質として使用された（発現プラスミドは、Dr. Veronica Sullivan, Department of Molecular Virology, Roche Research Centre, Welwyn Garden City, United Kingdomにより供給された）。Rbタンパク質は、CDK4, CDK2及びCDK1によるリン酸化のための天然の基質である（Herwig and Strauss Eur. J. Biochem. Vol. 246 (1997) pp. 581-601及びそきに引用される文献を参照のこと）。
【０４０９】
62Kdのタンパク質の発現は、M15 E. コリ株におけるIPTG誘発性プロモーターの制御下に存在した。細胞を音波処理により溶解し、そして精製を、1mMのイミダゾールにより前処理されたN−キレート化されたアガロースカラムpH8.0で溶解物を結合することによって行った。次に、樹脂を、pH6まで徐々に低下するpHの緩衝液により数回、洗浄し、そして500mMのイミダゾールにより溶出した。溶出されたタンパク質を、20mMのHEPES, pH7.5, 30％グリセロール、200mMのNaCl及び1mMのDTTに対して透析した。精製されたRb融合タンパク質原液を、タンパク質濃度について定量化し、アリコートし、そして−70℃で貯蔵した。
【０４１０】
本明細書において報告されるすべての３種のキナーゼアッセイに関しては、96−ウェルのFlashPlatesを、ウェル当たり100μlを用いて、10μg/mlでRbタンパク質により被覆した。プレートを４℃で一晩、又は室温で３時間、シェーカー上でインキュベートした。非特異的リン酸化を制御するために、ウェルの１つの列を、100μl/ウェルの被覆緩衝液（20mMのHEPES, 0.2MのNaCl）により被覆した。次に、プレートを、洗浄緩衝液（リン酸緩衝溶液中、0.01％のTween 20）により２度、洗浄した。
【０４１１】
試験されるべき化合物（“試験化合物”）を、５倍の最終濃度でウェルに添加した。反応を、40μlの反応混合物（25mMのHEPES, 20mMのMgCl2, 0.002％のTween 21, 2mMのDTT, 1μMのATP, 4nMの33P−ATP）及びバックグラウンドよりも少なくとも10倍、高い計数を付与するのに十分な量の酵素の即座の添加により開始せしめた。プレートを、室温で30分間、シェーカー上でインキュベートした。プレートを、洗浄緩衝液により4度、洗浄し、密封し、そしてTopCountシンチレーションカウンター（Packard Instrument Co., Downers Grove, IL）上で計数した。CDK活性の阻害の測定である、Rbリン酸化の％阻害率を、次の式に従って決定した：
【０４１２】
100×（１−試験化合物−非特異的）/（合計―特異的）
ここで“試験化合物”とは、１分当たりの試験二重反復の平均計数を言及し、“非特的”とは、サイクリンD/Cdk4、等が添加されない場合、１分当たりの平均計数を言及し、そして“合計”とは、化合物が添加されない場合、１分当たりの平均計数を言及する。IC50値は、記載される試験条件下での放射性ラベルのタンパク質−キナーゼ誘発された組込みを50％低める試験化合物の濃度である。
前記インビボ実験の結果は、下記表１に示される。
IC50値は、下記表１に要約される。
【０４１３】
細胞に基づくアッセイ（テトラゾリウム色素増殖アッセイ）：
増殖を、Denizot and Lang (Denizot, F. and Lang, R. J. Immunol. Methods 1986, 89, 271-277) の方法に従って、テトラゾリウム色素アッセイにより評価した。使用される細胞系は、HCT116、すなわちAmerican Type Cell Culture Collection (ATCC; Rockville, MD) から得られた結腸直腸癌細胞系であった。前記細胞を、10％FCS及びL−グルタミンにより補充されたMcCy’s 5A 培地において増殖した。
【０４１４】
細胞を96−ウェル組織培養プレートにおいてアッセイの間、対数増殖を付与する適切な接種密度でプレートした。プレートを、5％CO2下で、湿潤されたインキュベーターにおいて37℃で一晩インキュベートした。試験化合物を、1.2％のDMSOを含む適切な培地において最終濃度の４倍まで連続的に希釈した。個々の希釈溶液の1/4最終体積を、細胞を含むプレートに二重反復して添加した。培地における同じ体積の1.2％DMSOを、“対照ウェル”の列に添加し、個々のウェルにおけるDMSOの最終濃度を0.3％にした。細胞が添加されないウェルは、“ブランク”として作用した。インヒビターが添加されていないウェルは、“インヒビター制御なし”として作用した。プレートを、インキュベーターに戻し、そして設定時間点（それらの増殖曲線により決定される）で、プレートを下記のようにして分析した。
【０４１５】
３−（4.5−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニル−2H−テトラゾリウムブロミド（チアゾリルブルー；MTT；Sigma）を個々のウェルに添加し、1mg/mlの最終濃度を得た。プレートを、37℃で2.5−３時間、インキュベーターに戻した。MTT含有培地を除き、そしてその得られるホルマザン代謝物を、室温で15分間、振盪しながら、100％エタノールに溶解した。吸光度読み取りは、650nmの対照と共に570nmの波長でマイクロタイタープレートリーダー（Dynatech and Molecular Devices プレートリーダーが交換可能的に使用された）において取られた。
【０４１６】
％阻害率（％INH）は、すべてのウェルからブランクウェルの吸光度を控除し、次に、1.00から対照の平均（CAVE）に対する個々の試験反復体の平均吸光度（SAVE）の役割を控除することによって計算される。次に、最終数は、100が掛け算される（％INH＝（1.00−SAVE/CAVE）×100）。細胞増殖の50％阻害（IC50）が得られる濃度は、濃度の対数対％阻害率のプロットの線状回帰から決定される。IC50値はまた、下記表６〜７にも示される。
【０４１７】
表６〜７：
この表は、CDK4、CDK2及びCDK1キナーゼアッセイにおける本発明の例の化合物のIC50及びまた、細胞に基づくアッセイ（“MTT”）アッセイにおけるIC50を示す。
【０４１８】
【表６】
0004173736.tif 000164
【０４１９】
【表７】
0004173736.tif 000165
【０４２０】
例126：
【表８】
0004173736.tif 000166
【０４２１】
製造方法：
１．適切なミキサーにおいて品目１、２及び３を15分間、混合する。
２．20％ Povidone K30溶液（品目４）と共に、段階１からの粉末混合物を粒質化する。
３．段階２からの粒質物を50℃で乾燥する。
４．適切なミル装置に段階３からの粒質物を通す。
５．段階４からの粉砕された粒質物の品目５を添加し、そして３分間、混合する。
６．段階５からの粒質物を適切なプレス上で圧縮する。
【０４２２】
例127：
【表９】
0004173736.tif 000167
【０４２３】
製造方法：
１．品目１，２及び３を適切なミキサーにおいて15分間、混合する。
２．品目４及び５を添加し、そして３分間、混合する。
３．適切なカプセル中に充填する。
【０４２４】
例128：
【表１０】
0004173736.tif 000168
【０４２５】
製造方法：
１．品目２に品目１を溶解する。
２．品目６に品目３，４及び５を添加し、そして分散されるまで混合し、次に均質化する。
３．段階２からの混合物に段階１からの溶液を添加し、そして分散液が半透明に成るまで均質化する。
４．0.2μmのフィルターを通して殺菌濾過し、そしてバイアルに充填する。
【０４２６】
例129：
【表１１】
0004173736.tif 000169
【０４２７】
製造方法：
１．品目２に品目１を溶解する。
２．品目６に品目３，４及び５を添加し、そして分散されるまで混合し、次に均質化する。
３．段階２からの混合物に段階１からの溶液を添加し、そして分散液が半透明に成るまで均質化する。
４．0.2μmのフィルターを通して殺菌濾過し、そしてバイアルに充填する。
本発明は特定の及び好ましい態様により例示されて来たが、当業者は、変更及び修飾が通常の実験及び本発明の実施を通して行われ得ることを理解するであろう。従って、本発明は前述の記載によって制限されるものではない。