(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
0004032861.tif 000005
（式中、Ｒ１及びＲ２は、反応に関与しない基（但し、Ｒ２は、水素原子を除く）を示す。）で示されるカルボン酸エステル、一般式（２）
【化２】
0004032861.tif 000006
（式中、Ｒ３は、アルキル基を示す。）で示されるニトリル化合物及びアルカリ金属塩基を、145〜300℃にて密閉された反応器内で反応させて、
一般式（３）
【化３】
0004032861.tif 000007
（式中、Ｒ１及びＲ３は、前記と同義である。）で示されるβ−オキソニトリル誘導体のアルカリ金属塩の製法。
【請求項２】
反応時の圧力が0.12〜10MPaである請求項１記載のβ-オキソニトリル誘導体のアルカリ金属塩の製法。
【請求項３】
請求項１に記載の製法で得られたβ-オキソニトリル誘導体のアルカリ金属塩を酸で中和することを特徴とする、β-オキソニトリル誘導体の製法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬・農薬等の合成原料として有用なβ-オキソニトリル誘導体又はそのアルカリ金属塩の製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、カルボン酸エステルにニトリル化合物を反応させて、β-オキソニトリル誘導体又はそのアルカリ金属塩を製造する方法としては、例えば、RO 71248には、ナトリウムブトキシドの存在下、キシレン中で酢酸ブチルとプロピオニトリルを125〜128℃で反応させて、純度85〜87％、収率70〜75％でα-アセチルプロピオニトリルのアルカリ金属塩を得、又、それを中和・精製することで、収率50％でα-アセチルプロピオニトリルを得る方法が開示されている。又、Chem.Ber.,115,355(1982)には、水素化ナトリウムの存在下、ベンゼン中で酢酸エチルとプロピオニトリルとを反応させて、収率34％で2-メチル-3-オキソブタンニトリルを得る方法が、更に、J.Am.Chem.Soc.,79,723(1957)には、ナトリウムアミドの存在下、液体アンモニア中で酢酸メチルとプロピオニトリルを反応させて収率63％で2-メチル-3-オキソブタンニトリルを得る方法が開示されている。
しかしながら、いずれの方法も収率が低く、工業的製法としては満足するものではなかった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、即ち、上記問題点を解決し、高収率でβ-オキソニトリル誘導体又はそのアルカリ金属塩を得る、工業的に好適なβ-オキソニトリル誘導体又はそのアルカリ金属塩の製法を提供するものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明の課題は、一般式（１）
【０００５】
【化４】
0004032861.tif 000002
【０００６】
（式中、Ｒ１及びＲ２は、反応に関与しない基（但し、Ｒ２は、水素原子を除く）を示す。）
で示されるカルボン酸エステル、一般式（２）
【０００７】
【化５】
0004032861.tif 000003
【０００８】
（式中、Ｒ３は、アルキル基を示す。）で示されるニトリル化合物及びアルカリ金属塩基を、145〜300℃にて密閉された反応器内で反応させて、
一般式（３）
【０００９】
【化６】
0004032861.tif 000004
【００１０】
（式中、Ｒ１及びＲ３は、前記と同義である。）で示されるβ−オキソニトリル誘導体のアルカリ金属塩の製法によって解決される。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明の反応において使用されるカルボン酸エステルは、前記の一般式（１）で示される。その一般式（１）において、Ｒ１は、反応に関与しない基であるが、特に、水素原子、置換基を有していても良いアルキル基又はアリール基であり、具体的には、例えば、水素原子；メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等のアルキル基；フェニル基、ナフチル基、アントリル基等のアリール基が挙げられる。なお、これらの基は各種異性体を含む。
【００１２】
前記の置換基としては、メトキシル基、エトキシル基、プロポキシル基、ブトキシル基等のアルコキシル基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子が挙げられる。なお、置換基の数や位置は特に限定されない。
【００１３】
又、一般式（１）において、Ｒ２は、水素原子を除く、反応に関与しない基であるが、特に、置換基を有していても良いアルキル基又はアリール基であり、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等のアルキル基；フェニル基、ナフチル基、アントリル基等のアリール基が挙げられる。なお、これらの基は各種異性体を含む。
【００１４】
前記の置換基としては、メトキシル基、エトキシル基、プロポキシル基、ブトキシル基等のアルコキシル基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子が挙げられる。なお、置換基の数や位置は特に限定されない。
【００１５】
本発明の反応において使用されるニトリル化合物は、前記の一般式（２）で示される。その一般式（２）において、Ｒ３は、アルキル基であるが、特に、炭素数１〜１０のアルキル基であり、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等が挙げられる。なお、これらの基は各種異性体を含む。
【００１６】
前記ニトリル化合物の使用量は、カルボン酸エステル1molに対して、好ましくは0.05〜20mol、更に好ましくは0.1〜10molである。
【００１７】
本発明の反応において使用される塩基としては、例えば、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、リチウムn-ブトキシド、ナトリウムn-ブトキシド、カリウムn-ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属水素化物が挙げられるが、好ましくは、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、特に好ましくはナトリウムメトキシドが使用される。なお、これらの塩基は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００１８】
前記塩基の使用量は、カルボン酸エステル1molに対して、好ましくは0.05〜10mol、更に好ましくは0.1〜5molである。
【００１９】
本発明の反応は、密閉された反応器内で行われ、使用される反応器の具体例としては、例えば、オートクレーブ等が挙げられる。
【００２０】
本発明の反応は、溶媒の存在下又は非存在下で行われる。使用される溶媒は、反応に関与しないものならば特に限定されず、例えば、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等の環状脂肪族炭化水素類；1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；トルエン、キシレン、クメン等の芳香族炭化水素類；クロロベンゼン、ブロモベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素類；ニトロベンゼン等のニトロ化芳香族炭化水素類；メタノール、エタノール、n-プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、n-ブチルアルコール、イソブチルアルコール、t-ブチルアルコール等のアルコール類が挙げられるが、好ましくは環状脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類が使用される。なお、これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００２１】
前記溶媒の使用量は、溶液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、カルボン酸エステル1gに対して、好ましくは0〜100ml、更に好ましくは0〜20mlである。
【００２２】
本発明の反応は、例えば、不活性ガスの雰囲気にて、カルボン酸エステル、ニトリル化合物、塩基及び溶媒を混合し、145〜300℃にて密閉された反応器内において、自己圧力下で攪拌する等の方法によって行われる。
【００２３】
なお、本発明における自己圧力とは、反応中に反応混合物又はその一部が気化することによって発現する密閉された反応器内の圧力のことで、通常、常圧よりも高い圧力であり、好ましくは0.12〜10MPaである。
【００２４】
本発明の反応によってβ-オキソニトリル誘導体のアルカリ金属塩が得られるが、これは、反応終了後、例えば、濃縮、濾過等をすることによって取得することが出来る。又、該アルカリ金属塩を水溶液中で、無機酸（塩酸、硫酸、硝酸等）又は有機酸（酢酸、安息香酸等）を加えて中和することによって、遊離のβ-オキソニトリル誘導体としても得ることが出来る。又、これらは、再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー等による一般的な方法によって、更に精製することも出来る。
【００２５】
【実施例】
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００２６】
実施例１（3-シアノ-2-ブタノンのナトリウム塩の合成）
攪拌装置、温度計及び圧力ゲージを備えた内容積300mlのガラス製オートクレーブに、酢酸n-ブチル30.2g(0.26mol)、プロピオニトリル33.1g(0.60mol)、ナトリウムメトキシド10.8g(0.20mol)及びキシレン83mlを加え、アルゴン雰囲気下、150℃にて自己圧力下（0.29〜0.32MPa(ゲージ圧)）で2時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、析出物を濾過して乾燥させ、無色粉末として3-シアノ-2-ブタノンのナトリウム塩20.9gを得た(単離収率：87.7％)。
3-シアノ-2-ブタノンのナトリウム塩の物性値は以下の通りであった。
【００２７】
1H-NMR(DMSO-d6、δ(ppm))；1.45(3H,s)、1.75(3H,s)
【００２８】
比較例１（3-シアノ-2-ブタノンのナトリウム塩の合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積300mlのガラス製フラスコに、酢酸n-ブチル30.2g(0.26mol)、プロピオニトリル33.1g(0.60mol)、ナトリウムメトキシド10.8g(0.20mol)及びキシレン83mlを加え、窒素雰囲気下、還流条件（90〜94℃）にて常圧下で24時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、析出物を濾過して乾燥させ、無色粉末として3-シアノ-2-ブタノンのナトリウム塩10.1gを得た(単離収率：42.4％)。
【００２９】
実施例２（3-シアノ-2-ブタノンの合成）
内容積300mlのガラス製フラスコに、実施例１と同様な方法で合成した3-シアノ-2-ブタノンのナトリウム塩30.0g(0.25mol)、水40ml及び酢酸エチル100mlを加えた。次いで、濃塩酸21.7ml(0.26mol)をゆるやかに添加した後、有機層を取り出して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、無色液体として3-シアノ-2-ブタノン23.3gを得た(単離収率：96.0％)。
3-シアノ-2-ブタノンの物性値は以下の通りであった。
【００３０】
1H-NMR(DMSO-d6、δ(ppm))；1.50(3H,s)、2.38(3H,s)、3.60(1H,q)
【００３１】
実施例３（3-シアノ-2-ブタノンのナトリウム塩の合成）
実施例１において、反応温度を170℃にしたこと以外は、実施例１と同様に反応を行った。その結果、無色粉末として3-シアノ-2-ブタノンのナトリウム塩21.9gを得た(単離収率：92.0％)。
【００３２】
実施例４（3-シアノ-2-ブタノンのナトリウム塩の合成）
実施例１において、反応温度を200℃としたこと以外は、実施例１と同様に反応を行った。その結果、無色粉末として3-シアノ-2-ブタノンのナトリウム塩20.3gを得た(単離収率：85.2％)。
【００３３】
実施例５（3-シアノ-2-ブタノンのナトリウム塩の合成）
実施例３において、酢酸n-ブチルを酢酸エチル22.9g(0.26mol)としたこと以外は、実施例３と同様に反応を行った。その結果、無色粉末として3-シアノ-2-ブタノンのナトリウム塩21.3gを得た(単離収率：89.4％)。
【００３４】
実施例６（3-シアノ-2-ブタノンのナトリウム塩の合成）
実施例３において、プロピオニトリルの使用量を44.1g(0.80mol)としたこと以外は、実施例３と同様に反応を行った。その結果、無色粉末として3-シアノ-2-ブタノンのナトリウム塩21.2gを得た(単離収率：89.0％)。
【００３５】
実施例７（3-シアノ-2-ブタノンのナトリウム塩の合成）
実施例３において、キシレンを使用しなかったこと以外は、実施例３と同様に反応を行った。その結果、無色粉末として3-シアノ-2-ブタノンのナトリウム塩18.9gを得た(単離収率：79.3％)。
【００３６】
実施例８（2-ベンゾイルプロピオニトリルのナトリウム塩の合成）
攪拌装置、温度計及び圧力ゲージを備えた内容積100mlのガラス製オートクレーブに、安息香酸メチル17.71g(0.13mol)、プロピオニトリル8.27g(0.15mol)、ナトリウムメトキシド5.41g(0.10mol)及びトルエン40mlを加え、窒素雰囲気下、170℃にて自己圧力下（0.49MPa(ゲージ圧)）で2時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、析出物を濾過して乾燥させ、無色粉末として2-ベンゾイルプロピオニトリルのナトリウム塩15.80gを得た(単離収率：87.2％)。
2-ベンゾイルプロピオニトリルのナトリウム塩の物性値は以下の通りであった。
【００３７】
1H-NMR(DMSO-d6、δ(ppm))；1.64(3H,s)、7.10〜7.80(5H,m)
【００３８】
比較例２（2-ベンゾイルプロピオニトリルのナトリウム塩の合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積100mlのガラス製フラスコに、安息香酸メチル17.71g(0.13mol)、プロピオニトリル8.27g(0.15mol)、ナトリウムメトキシド5.41g(0.10mol)及びトルエン40mlを加え、窒素雰囲気下、還流条件（90〜94℃）にて常圧下で24時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、析出物を濾過して乾燥させ、無色粉末として2-ベンゾイルプロピオニトリルのナトリウム塩12.80gを得た(単離収率：70.6％)。
【００３９】
実施例９（2-ホルミルプロピオニトリルのナトリウム塩の合成）
攪拌装置、温度計及び圧力ゲージを備えた内容積100mlのガラス製オートクレーブに、ギ酸エチル9.63g(0.13mol)、プロピオニトリル8.27g(0.15mol)、ナトリウムメトキシド5.41g(0.10mol)及びトルエン40mlを加え、窒素雰囲気下、170℃にて自己圧力下（0.22MPa(ゲージ圧)）で2時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、析出物を濾過して乾燥させ、無色粉末として2-ホルミルプロピオニトリルのナトリウム塩7.35gを得た(単離収率：70.0％)。
2-ホルミルプロピオニトリルのナトリウム塩の物性値は以下の通りであった。
【００４０】
1H-NMR(DMSO-d6、δ(ppm))；1.42(3H,s)、8.12(1H,s)
【００４１】
比較例３（2-ホルミルプロピオニトリルのナトリウム塩の合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積200mlのガラス製フラスコに、ギ酸エチル9.63g(0.13mol)、プロピオニトリル8.27g(0.15mol)、ナトリウムメトキシド5.41g(0.10mol)及びトルエン40mlを加え、窒素雰囲気にて、常圧下、90℃で24時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、析出物を濾過して乾燥させ、無色粉末2.90gを得た。この粉末を1H-NMR(DMSO-d6)で分析したところ、2-ホルミルプロピオニトリルのナトリウム塩は全く生成していなかった。
【００４２】
実施例１０（3-シアノ-2-ペンタノンのナトリウム塩の合成）
攪拌装置、温度計及び圧力ゲージを備えた内容積300mlのガラス製オートクレーブに、酢酸n-ブチル30.2g(0.26mol)、ブチロニトリル41.7g(0.60mol)、ナトリウムメトキシド10.8g(0.20mol)及びキシレン83mlを加え、アルゴン雰囲気下、150℃にて自己圧力下（0.29MPa(ゲージ圧)）で2時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、析出物を濾過して乾燥させ、無色粉末として3-シアノ-2-ペンタノンのナトリウム塩23.4gを得た(単離収率：87.9％)。
3-シアノ-2-ペンタノンのナトリウム塩の物性値は以下の通りであった。
【００４３】
1H-NMR(DMSO-d6、δ(ppm))；0.83(3H,t)、1.73(3H,s)、1.92(2H,q)
【００４４】
実施例１１（3-シアノ-2-ペンタノンの合成）
内容積300mlのガラス製フラスコに、実施例１０と同様な方法で合成した3-シアノ-2-ペンタノンのナトリウム塩33.3g(0.25mol)、水40ml及び酢酸エチル100mlを加えた。次いで、濃塩酸21.7ml(0.26mol)をゆるやかに添加した後、有機層を取り出して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、無色液体として3-シアノ-2-ペンタノン26.4gを得た(単離収率：95.0％)。
3-シアノ-2-ペンタノンの物性値は以下の通りであった。
【００４５】
1H-NMR(DMSO-d6、δ(ppm))；0.97(3H,t)、1.95〜2.22(2H,m)、2.26(3H,s)、4.02〜4.12(1H,m)
【００４６】
【発明の効果】
本発明により、高収率でβ-オキソニトリル誘導体又はそのアルカリ金属塩を得る、工業的に好適なβ-オキソニトリル誘導体又はそのアルカリ金属塩の製法を提供することが出来る。