(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式の化合物またはその薬学的に受容可能な塩：
0004173912.tif 000155
ｍは、１であり、そしそｙは１〜３であるか；またはｍは２であり、そしてｙは０であり；
ただし、以下の部分中のＲcの１個以下が、Ｈ以外であるという条件で；
0004173912.tif 000156
各Ｒcは、独立してＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、-（CH2）n1-R4であり、ここで、n1は１〜６であり；
Ｒ4は、-ＯＲa、
0004173912.tif 000157
であり；
各ＲaおよびＲbは、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル、Ｒ1、Ｒ2および／またはＲ3によって置換されたフェニル；ベンジル、Ｒ1、Ｒ2および／またはＲ3によって置換されたベンジル、アリルからなる群から選択され；あるいはＲaおよびＲbが同一の窒素に結合する場合、ＲaおよびＲbはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、４員〜７員環を形成し；
ここで、各Ｒ1およびＲ2は独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ2、ＯＲa、ＣＮ、ＮＲaＲb、
0004173912.tif 000158
であり；
そしてここで、Ｒaは以下の基中でＨではなく、
0004173912.tif 000159
あるいは、Ｒ1およびＲ2が環上の隣接する炭素上にある場合、それらは
0004173912.tif 000160
を形成し得、ここで、ｎ’は１または２であり；
そして、各Ｒ3は独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、
0004173912.tif 000161
Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＦ、ＯＲa、ＯＣＦ3、またはフェニルであり；
Ａｒ1は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3−置換ヘテロアリール、
0004173912.tif 000162
であり、ここで、ヘテロアリールは、ピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、インドリルまたはキノリルから選択され；
Ａｒ2は、
0004173912.tif 000163
であり；
Ｚは、
0004173912.tif 000164
であり；
ｎは、０〜２であり；
ｎ5は、１または２であり：
ｎ5が１である場合、Ｒ5は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒa、Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり；
そしてｎ5が２である場合、各Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルからなる群より独立して選択され、そして該２個のＲ5基およびこれらが結合する該窒素は、ハロゲン原子との第４級塩を形成し；そしてｍ1は０または１であり；
ｐ1およびｐ2は、各々独立して１〜４であり、ただし、ｐ1およびｐ2を足すと、２〜６であり；
Ｒ6は、チエニル、フラニル、ピリジル、テトラゾリル、イミダゾリル、
0004173912.tif 000165
である。
【請求項２】
以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
0004173912.tif 000166
0004173912.tif 000167
0004173912.tif 000168
0004173912.tif 000169
0004173912.tif 000170
0004173912.tif 000171
0004173912.tif 000172
0004173912.tif 000173
0004173912.tif 000174
0004173912.tif 000175
あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
本発明は、ニューロキニンレセプターのアンタゴニストとして有用な化合物の種類に関する。より詳細には、これらは、ニューロキニン-1レセプター（ＮＫ1）アンタゴニストであり得る。いくつかは、また、ニューロキニン-1レセプター（ＮＫ1）アンタゴニストかつニューロキニン-2レセプター（ＮＫ2）アンタゴニスト、すなわち、ＮＫ1/ＮＫ2二元的レセプターアンタゴニストであり得る。いくつかは、また、ニューロキニン-2レセプター（ＮＫ2）アンタゴニストであり得る。いくつかは、また、ニューロキニン-3レセプター（ＮＫ3）アンタゴニストであり得る。
ニューロキニンレセプターは、哺乳動物の神経系、循環系、および末梢組織において見出され、そしてそれゆえに種々の生物学的プロセスに関与する。従ってニューロキニンレセプターアンタゴニストは、種々の哺乳類の疾患状態（例えば、喘息、咳、気管支痙攣、炎症性疾患（例えば、関節炎、片頭痛、侵害知覚）、CNS疾患（例えば、不安）、および種々の消化管障害（例えば、クローン病））の処置または予防に有用であることが期待されている。
詳細には、ＮＫ1レセプターは、微小血管の漏れおよび粘液分泌に関与することが報告されており、そして、ＮＫ2レセプターは、平滑筋収縮に関連し、このことはＮＫ1レセプターおよびＮＫ1レセプターのアンタゴニストを、喘息の処置および予防に特に有用にする。
発明の要旨
本発明は、以下の式の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する：
0004173912.tif 000002
各Ｘは、独立して、Ｏ、（Ｈ、Ｈ）、ＮＲd、またはＳであり；
ｎは、０〜２であり、ｕは、０〜２であり、ｌは、０〜２であり；
ｍは、１であり、そしてｙは１〜３であるか；またはｍは２でありそしてｙは０であり；
ただし、以下の部分中のＲcの１個だけは、Ｈ以外であるという条件で；
0004173912.tif 000003
各Ｒcは、独立してＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、-（CH2）n1-R4であり、ここで、n1は１〜６であり；
0004173912.tif 000004
であり；
Ｒc’は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたは（CH2）nORaであり、ただし、Ｒc’の１個のみがＨ以外であり；
各ＲaおよびＲbは、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フェニル、置換フェニル；ベンジル、置換ベンジル、アリルからなる群から選択され；あるいはＲaおよびＲbが同一の窒素に結合する場合、ＲaおよびＲbはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、４員〜７員環を形成し；
Ｒdは、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＣＮ、ＯＲa、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、またはアリルからなる群から選択され；
ここで、各Ｒ1およびＲ2は独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、ＮＯ2、ＯＲa、ＣＮ、ＮＲaＲb、
0004173912.tif 000005
であり；そしてここで、Ｒaは以下の基中でＨではなく、
0004173912.tif 000006
あるいは、Ｒ1およびＲ2が環上の隣接する炭素上にある場合、それらは
0004173912.tif 000007
を形成し得、ここで、ｎ’は１または２であり；
そして、各Ｒ3は独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、
0004173912.tif 000008
Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＦ、ＯＲa、ＯＣＦ3、またはフェニルであり；
Ａｒ1は、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール、
0004173912.tif 000009
であり；
Ａｒ2は、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール、
0004173912.tif 000010
であり；
Ｚは、
0004173912.tif 000011
であり；
各Ｒ5は、独立して、Ｈ、ＯＨ、
0004173912.tif 000012
Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（CH2）n1-Ｒ4から選択され、ここで、n1は１〜６であり、ただし、n1が１である場合、Ｒ4はＯＨまたはNRaRbではなく；ただしまた、Ｒ5が、Ｃ1〜Ｃ6アルキルである場合、２個のＲ5は、窒素に結合して第４級塩を形成し得；そして、ｎ5は１であり、またはｎ5は２であり、ただし、各ｎ5は、独立してＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
ｐ1およびｐ2は、各々独立して１〜４であり、ただし、ｐ1およびｐ2を互いに加えると、２〜６であり；
Ｒ6は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、
0004173912.tif 000013
であり、
Ｘ3は、Ｏ、ＮＲd、またはＳである。
上記の式におけるすべての変数（例えば、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3）は、他に特定されない限り、明細書全体にわたって同じ意味を有する。
本発明の好ましい化合物は、各Ｘが、Ｏまたは（Ｈ、Ｈ）であり、そして少なくとも１個のＸがＯである、式Ｉの化合物である。
両方のＸ’がＯである、式Ｉの化合物もまた好ましい。
ｌが０であり、ｍが１であり、そしてｙが１である、式Ｉの化合物もまた好ましい。
ｎが１であり、そしてｕが０である、式Ｉの化合物もまた好ましい。
Ar1が
0004173912.tif 000014
であり、
ここで、ＱはＮまたはＣＨであり；
各Ｘ1は、独立して、Ｏ、Ｓ、またはＮＲaであり；
各Ｘ2は、独立して、ＣＨまたはＮであり；そして
ｎ4は、０または１である、
式Ｉの化合物もまた好ましい。
Ａｒ2が以下の式である、式Ｉの化合物もまた好ましい：
0004173912.tif 000015
Ｚが以下の式である、式Ｉの化合物もまた好ましい：
0004173912.tif 000016
Ｚが以下の式である、式Ｉの化合物もまた好ましい：
0004173912.tif 000017
Ｚが以下の式である、式Ｉの化合物もまた好ましい：
0004173912.tif 000018
両方のＸ’がＯであり、ｌが０であり、ｍが１であり、ｙが１であり、ｎが１であり、ｕが０であり、そしてAr1が以下の式である、式Ｉの化合物もまた好ましい：
0004173912.tif 000019
Ａｒ2が以下の式であり、ここでｎ4が０または１である、式Ｉの化合物もまた好ましい：
0004173912.tif 000020
Ｚが以下の式である、式Ｉの化合物もまた好ましい：
0004173912.tif 000021
Ｚが以下の式である、式Ｉの化合物もまた好ましい：
0004173912.tif 000022
Ｚが以下の式である、式Ｉの化合物もまた好ましい：
0004173912.tif 000023
Ｒ6が以下の式である、式Ｉの化合物もまた好ましい：
0004173912.tif 000024
以下の式を有する、式Ｉの化合物もまた好ましい：
0004173912.tif 000025
ＲcがＨであり、ｐ1およびｐ2が２であり、Ａｒ1およびＡｒ2が両方とも以下の式である、式Ｉ’の化合物もまた好ましい：
0004173912.tif 000026
Ｒ6が以下の式である、式Ｉ’の化合物もまた好ましい：
0004173912.tif 000027
Ｚが以下の式であり：
0004173912.tif 000028
そして、Ｒ6が以下の式である、式Ｉの化合物もまた好ましい：
0004173912.tif 000029
本発明の化合物の例は、以下の式の化合物であり：
0004173912.tif 000030
または、以下の群から選択される化合物であり；
0004173912.tif 000031
または、以下からなる群から選択される化合物であり：
0004173912.tif 000032
ここで、Ｚは、以下の式であり
0004173912.tif 000033
あるいは以下からなる群から選択される化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩である：
0004173912.tif 000034
0004173912.tif 000035
0004173912.tif 000036
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0004173912.tif 000040
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0004173912.tif 000044
0004173912.tif 000045
本発明はまた、式Ｉの化合物の治療的有効量を、薬学的に受容可能なキャリア材料と組み合わせて含有する薬学的組成物に関する。
本発明はまた、ニューロキニン拮抗作用を誘発する方法に関する。この方法は、ニューロキニンアンタゴニスト的に有効な量の式Ｉの化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与する工程を包含する。
本発明はまた、以下を処置する方法に関する：慢性の気道疾患（例えば、喘息およびアレルギー）；炎症性疾患（例えば、炎症性腸疾患、乾癬、結合組織炎（fibrositos）、骨関節炎（変形性関節症）、およびリウマチ性関節炎）；片頭痛；中枢神経系障害（例えば、うつ病、精神病、痴呆、およびアルツハイマー病）；ダウン症候群；神経障害；多発性硬化症；眼疾患；結膜炎；自己免疫疾患；移植拒絶；全身性エリテマトーデス；ＧＩ疾患（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）；膀胱機能の疾患；循環器疾患（例えば、アンギナ）；レイノー病；咳および疼痛。特に、本発明はまた、喘息を処置する方法に関し、この方法は、このような処置が必要な哺乳動物に、このような目的のための化合物Ｉの抗喘息に有効な量を投与する工程を包含する。
発明の詳細な説明
本明細書中で使用する用語「アルキル」とは、直鎖または分枝の、１個から６個の炭素原子を有する飽和炭化水素鎖を意味する。炭素原子の数が示され得る。例えば、「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」とは、直鎖または分枝の、１個から６個の炭素原子を有する飽和炭化水素鎖を意味する。
用語「アルケニル」とは、直鎖または分枝の、２個から６個の炭素原子を有する飽和アルケニルを意味する。炭素原子の数が示され得る。例えば、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニル」とは、直鎖または分枝の、１個から６個の炭素原子を有するアルケニルを意味する。
用語「アルキニル」とは、直鎖または分枝の、２個から６個の炭素原子を有するアルキニルを意味する。炭素原子の数が示され得る。例えば、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニル」とは、直鎖または分枝の、２個から６個の炭素原子を有するアルキニルを意味する。
本明細書で用いる、太く黒い線
0004173912.tif 000046
は、ページの面の上方向へ向かう化学結合を示す。点線
0004173912.tif 000047
は、ページの面の下方向へ向かう化学結合を示す。
本明細書中で用いる、
0004173912.tif 000048
は、例えば、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3が上記ナフチル部分の環のいずれかにあり得ることを意味する。
本発明の式Ｉの化合物に不斉中心が存在する。従って、式Ｉの化合物は立体異性体を含む。
このような異性体形態およびその混合物は、本発明の範囲内である。他に示されていなければ、本明細書中に開示される調製方法は、生成物の分布（これは、すべての可能な構造異性体を含む）をもたらし得る。しかし、生理学的な応答は、立体化学的構造に従って変化し得ることが理解される。異性体は従来の手段（例えば、分画結晶化、シリカ、アルミナ、または逆相担体上の分取プレート（preparative plate）またはカラムクロマトグラフィー、あるいはHPLC（高速液体クロマトグラフィー））によって分離され得る。
エナンチオマーは、適切であれば、光学的に純粋な試薬による誘導または塩形成に続いての前述した方法の１つによる分離により、分離され得る。あるいは、エナンチオマーは、キラルな担体上のクロマトグラフィーにより分離され得る。
式Ｉの化合物は、溶媒化されずに、ならびに溶媒化された形態（水和形態（例えば、半（hemi）水和形態）を含む）で、存在し得る。一般的に、薬学的に受容可能な溶媒（例えば、水、エタノールなど）で溶媒化された形態は、本発明の目的において、溶媒化されない形態と、等価である。
塩基性基（例えば、-CH2NH2）を含むこれらの式Ｉの化合物は、薬学的に受容可能な塩を形成する。好ましい薬学的に受容可能な塩は、化学量論的な量の無機酸（例えばHCl、HBr、H2SO4、またはH3PO4）または有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、吉草酸、オレイン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ラウリン酸、安息香酸、乳酸、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸など）の、それぞれの本発明の適切な化合物への付加により形成された無毒性酸付加塩である。
調製の一般的方法
本発明の化合物は、以下の一般的方法の１つにより調製され得る。本明細書中で用いるＲＴは、室温を意味する。別に示されていなければ、以下の構造式中の変数は、上記に定義した通りである。以下の方法および実施例に使用される出発物質および試薬は、公知であり、または公知の方法に従って調製され得る。
本明細書中で用いる用語「置換フェニル」とは、
0004173912.tif 000049
を意味する。
ここで、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は、本明細書中に記載の通りである。
「置換」とは、本明細書中に記載するように、Ｒ1、Ｒ2、および／またはＲ3により置換されることを意味する。
「アリール」とは、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、アントラセニル、またはフルオレニルを意味する。
「ハロゲノ」とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子をいう。
「ヘテロシクロアルキル」とは、-Ｏ-、-Ｓ-、および-Ｎ（Ｒ6）-、からなる群から独立して選択される、１〜３個のヘテロ原子を含み、残りの環構成メンバーが炭素である、４員環〜６員環をいう。ヘテロシクロアルキル環の例は、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、およびピペラジニルがある。
「ヘテロアリール」とは、-Ｏ-、-Ｓ-、および-Ｎ=からなる群から独立して選択される、１〜３個のヘテロ原子を含む、５〜10個のメンバーの、単一またはベンゼン縮合（benzofused）芳香環をいう。単一環ヘテロアリール基の例は、ピリジル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびトリアゾリルがある。ベンゼン縮合したヘテロアリール基の例は、キノリニル、チアナフテニル、およびベンゾフラザニルがある。窒素含有ヘテロアリール基のＮ-酸化物もまた含まれる。すべての位置異性体（positional isomer）（例えば、1-ピリジル、2-ピリジル、3-ピリジル、および4-ピリジル）が意図される。
Ｒ2およびＲ3置換基が環を形成し、そしてさらなるヘテロ原子が存在する場合には、環は、隣接酸素および／または硫黄原子あるいは３種の隣接するヘテロ原子を含まない。このように形成される代表的な環は、モルホリニル、ピペラジニル、およびピペリジニルである。
本明細書中で用いる用語「ＢＯＣ」は、ｔ-ブトキシカルボニルを意味する。
本明細書中で用いる用語「Ｐｈ」は、フェニルを意味する。
本明細書中で用いる用語「ＲＴ」は、室温を意味する。
本明細書中で用いる用語「平行合成（parallel synthesis）」は、例えば、通常単一の基材上で、しかし各容器中に異なる試薬を使用して、20、30、または100でさえもの同じ反応のバッチ式の調製としての、個々の化学的化合物の調製を意味する。このような試薬は、この場合、常に、平行反応の任意のセット中のカルボン酸もしくは有機アミンのいずれかの同じ一般的クラスである。各反応に用いられる条件は、単純化された後処理（work-up）（一般的には、適切であれば、酸または塩基のいずれか、次いで水による簡単な洗浄）が用いられる以外は、実施例において記載されるものと同じである。生成物の存在は、公知の生成物を代表的な標準として用いる薄層クロマトグラフィー（TLC）により検出される。HPLC/MSの組合せによるさらなるキャラクタリゼーションが一般的に行われる。生物学的アッセイに供する前には、これらの材料についてのさらなる精製は行わない。
本明細書中で用いる、各ＲcおよびＲc’は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、非置換もしくは置換フェニル、および非置換もしくは置換ベンジルからなる群から、独立して選択される。
以下の方法の出発物質は、公知であるか、公知の方法に従って調製され得るかのいずれかである。特に、以下の化合物が、公知であるか、または公知の方法に従って調製され得る：ジアミンＡ、式Ａ、VI、VIII、Ｘ、XI、XIV、XVIII、XIX、XXa、Ａ’、XXV、およびZ-Hの化合物、ならびに式XIのエステル、および式
0004173912.tif 000050
の化合物。
方法１．Ar2基がＩ置換基もBr置換基も有さない芳香族基である場合には、有用な中間体（IV）を調製するのに以下の方法が用いられ得る：
0004173912.tif 000051
遷移金属で触媒された、2-クロロピラジンと芳香族グリニャール試薬との乾燥エーテル溶媒（例えば、THF）中でのカップリングにより、式II’のアリール置換ピラジンが得られる。示される触媒（［1,2-ビス-（ジフェニルホスフィノ）エタン］ニッケルIIクロリド）が、この変換についての好ましい試薬である。Ar2がハロ置換基を有さない場合には、例えば酢酸パラジウムを用いた（好ましくは酢酸溶媒中での）触媒的水素化により式II’の化合物を還元することにより、ピラジン環が優先的に還元され、芳香族環は還元されないままである。すなわち、式IIの化合物が得られる。同様に、10%パラジウム炭素（Pd-C）が、少量（１〜５当量）の酢酸を加えて、または加えることなく、アルコール溶媒（好ましくは、メタノール）中で用いられ得る。一般に、この反応には１〜24時間の反応時間で十分である。この反応は、室温またはわずかに高温（約50℃まで）で、１〜約６気圧の水素を用いて優先的に行われる。
0004173912.tif 000052
仮にAr2基がハロゲン原子を含んでいたとしても、式IIの中間体はまた、強水素化物イオンドナー（好ましくは、水素化アルミニウムリチウム（LAH）またはジイソブチルアルミニウムハイドライド（DIBAL-H））を用いるエーテル溶媒（例えば、エーテル、THFまたはジメトキシエタン（DME））中での反応により、式II’の化合物からも調製され得る。
式IIの化合物の選択的アルキル化は、低温条件を用いることができる。従って、式IIの化合物と式III（ｌが０〜２である）の置換アリール-アルキルハライドとの反応により、式IVの4-置換誘導体が形成される。適切な条件は、低温でハロゲン化溶媒（例えば、CH2Cl2）を使用することを包含する。適切な温度は、初期が-78℃であり、数時間後に反応が完了しない場合には反応混合物が室温まで徐々に加温され得る。反応は、当量の有機塩基
0004173912.tif 000053
を添加することにより触媒される。
0004173912.tif 000054
方法２．Ar2基が芳香族環上に１つ以上のハロゲン原子を含み、他の基が方法１と同様である場合には、式IVの化合物への別の経路が好ましい。さらに、この方法は、１が０〜２である化合物を調製するのに用いられ得る。アルコール溶媒（例えば、メタノール）中、好ましくは約-10℃での、式（A）のジアミンのモノ保護（好ましくは、無水BOC、またはt-ブトキシカルボニル保護基を導入することが知られている他の試薬による保護）により、式Ｖの化合物が得られる。
0004173912.tif 000055
これらの化合物は、式VIのアルデヒドとの還元的アミノ化反応を行うのに用いられ、式VIIのアミンが得られる。（ここで、構造（A）、（V）、（VII）および（IX）において、Rcは、２つの窒素の間の任意の位置に結合され得る。下記の（IVA）のような環構造において、Rcは、炭素によって占められ、かつ２つの窒素の間である任意の利用可能な環位置に結合され得る。）
このタイプの反応に適切な条件は、弱有機酸（例えば、酢酸）によってわずかに酸性にされたアルコール溶媒（好ましくは、メタノール）、および還元的アミノ化反応を促進することが知られている還元剤（好ましくは、シアノホウ水素化ナトリウム、NaBH3CN）を使用することを包含する。
0004173912.tif 000056
有機塩基
0004173912.tif 000057
の存在下、エーテル溶媒（例えば、THF）中での式VIIの化合物と式VIIIのフェナシルハライド誘導体（ここで、Ar2は、好ましくはハロゲン化芳香族環を表すが、任意の本発明の芳香族環であり得る）との反応により、式IXの中間体が形成される。
0004173912.tif 000058
適切な酸性触媒（例えば、トリフルオロ酢酸）を用いてBOC保護基を除去し、次いで、式VIIの化合物の調製について上述したような条件下で分子内還元的アミノ化を行うことにより、式IVAの化合物が形成される。
0004173912.tif 000059
方法３．ｌが０〜２である本発明の化合物への別の経路は、以下の通りである。式Ｘ（ここで、Ar2は上記の通りである）のN-保護アミノ酸（例えば、Ar2-CH（NHProt）CO2H）とグリシンエステルとの標準的なカップリングにより、あるいは、アミノ酸エステル誘導体と
0004173912.tif 000060
（R’はC2-C4アルキルである（例えば、式XI（式中のEtはエチルを意味する）のエチルエステルである。））との標準的なカップリングにより、式XIIのジペプチドが得られる。適切な保護基はBOCであるが、他の多くの保護基もまた用いられ得る。グリシンの他のエステルもまた用いられ得る。標準的なカップリング技術が適用され得る。例えば、N-ヒドロキシベンズトリアゾール（HOBT）および水溶性カルボジイミド（例えば、1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド（DEC））が、非ヒドロキシル性溶媒（例えば、CH2Cl2、DMF、またはこれら２つの溶媒の混合物）中で用いられる。反応は、好ましくは室温またはそれ以下で行われ、基質に依存して１〜40時間で完了する。
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標準的な条件下で保護基を除去し、次いで、生成物を塩基で処理することにより、環化が行われ、式XIIIのジケトピペラジンが得られる。例示されたBOC基の除去についての適切な条件は当該分野で周知であり、トリフルオロ酢酸（TFA）による触媒を包含する。環化に適切な塩基は、それ自身が溶媒として用いられるアルコール中の、アルコールのアルカリ金属塩である。例えば、エタノール中のナトリウムエトキシド溶液が用いられ得る。温度は、好ましくは室温付近であるが、わずかに高くても低くてもよく、０℃〜約40℃の範囲であり得る。一般に、反応は、数時間以内に完了する。適切な反応時間は、１〜24時間である。
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式XIIIのジケトピペラジンから式IIの化合物への還元は、強水素化物還元剤（例えば、LAH、またはトルエン中のビス（2-メトキシエトキシ）水素化アルミニウムナトリウム溶液（Red-Al▲Ｒ▼としても知られる）、またはBH3S（CH3）2複合体）を用いて優先的に達成され得る。この反応に適切な溶媒は、DMEおよび他の高沸点エーテルである。なぜなら、反応が高温（約50〜約110℃、好ましくは約90℃）で行われるからである。
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あるいは、式IIの化合物は、下記のスキームによって調製され得る（J.Med.Chem.,9,191（1966））。本明細書で用いられるように、Ｌは、容易に利用可能な任意のエステル残基（例えば、C1-C7アルキル、より好ましくはメチルまたはエチル）である。
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式IIの化合物は、上記方法１または下記方法６に記載のプロセスによって、式IVの化合物に変換され得る。
方法４．任意の従来の方法により形成される式IVまたはIVAの中間体は、以下のようにしてさらに加工され得る。式IVAの化合物は、スキームに記載のように用いられる。式IVAの化合物と活性化ハロ-酸（一般的には、式XIVの酸ハライド（ここで、Halは、Cl、BrまたはＩを表す））との反応により、式XVのアシル化誘導体（すなわち、式Ｉにおいてｍが１である）が得られる。反応で形成されたハロゲン化水素をとりこむために、有機塩基が用いられる。適切な塩基は、トリエチルアミン（TEA）および
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塩基である。適切な反応媒体としては、ハロゲン化溶媒（例えば、塩化メチレンおよびクロロホルム）が挙げられる。反応は、好ましくは（少なくとも初期は）低温で行われる。適切な温度は、-50℃〜-80℃の範囲である。反応後期には、混合物をほぼ室温まで加温し反応を確実に完了させるのが望ましい。
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式XVのハロゲン化アミドと式Z-Hのアミンとの反応により、式XVIの生成物が形成される。これらは、ＸがＯでありｍが１である本発明の化合物である。式XVIの化合物は変性され、これらの化合物が式IVAおよび式IVの化合物から調製することができたという事実を示している。この反応に適切な溶媒は、ハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレン）であり、そして、有機塩基が存在して、形成されたH-Halを吸収する。適切な塩基としては、
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塩基が挙げられる。反応は室温または室温付近で行われ、一般に、適切な温度は０℃〜40℃の範囲である。反応は、１〜48時間以内で完了する。
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方法５．式XVI（ｙは０でない）の化合物は、制御された条件下での還元により、式XVIIの他の本発明の化合物に変換され得る。
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この変換を行うに適切な還元剤としては、ボラン−ジメチルスルフィド複合体、および他の低選択性試薬（例えば、LAH）、（LAHに対して反応性の他の基が存在しないと仮定すると）Red-Al▲Ｒ▼、およびエーテル中のジボランが挙げられる。ボラン−ジメチルスルフィド複合体について、式XVIの化合物を還元するに有効な温度は、室温からTHF中の試薬溶液の還流温度（約80℃）の範囲である。
方法６．式XVIIIの中間体は、式XIXの酸とのカップリングにより、選択的にアシル化され得る。標準的なカップリング技術が適用され得る。例えば、HOBT、水溶性カルボジイミド（例えば、DEC）、および有機塩基（例えば、トリエチルアミン）が、非ヒドロキシル性溶媒（例えば、CH2Cl2）中、約-20℃の初期温度で用いられる。混合物は、反応を完了させるために室温まで加温され得る。反応生成物は、式XXのアミドである。
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式XXの化合物は、式XXaの酸ハライドを用いて、さらにアシル化され得る。反応は、好ましくは約-78℃で、１〜12時間にわたって、ハロゲン化溶媒（例えば、塩化メチレンまたは類似の溶媒）中で行われる。有機第３級アミンが用いられ、反応で生成したH-Halを吸収する。適切なアミンとしては、トリエチルアミンおよび
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塩基が挙げられる。本明細書で用いられるように、Halは、Cl、BrまたはＩを意味する。
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式XXIの化合物（すなわち、式Ｉにおいてｍが１である）（ｙは１〜３であり、ｌは０〜２である）は、単離することなくさらなる反応に用いられ得る。さらなる有機塩基
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次いでZ-Hが、-78℃またはその付近で混合物に加えられる。混合物を一晩室温に加温することにより、この反応は完了し、標準的方法による後処理および精製の後、式XXIIの化合物を得る。
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式XXIIの化合物（ここで、ｙは１〜３である）は、制御された条件下での還元により、式XXIIIの他の生成物に変換され得る。
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この変換を行うに適切な還元剤としては、ボラン−メチルスルフィド複合体、および他の低選択性試薬（例えば、LAH、Red-Al▲Ｒ▼）、ならびにエーテル中のジボランまたは他の非反応性溶媒（例えば、THF）が挙げられる。THF中でボラン−メチルスルフィド複合体を用いると、溶液の還流温度（約80℃である）で、反応は、基質に明確に依存して約２時間〜48時間で完了する。
アルキル化反応のための基質Ｚ-Ｈのいくつかは、4-アミノ-1-ベンジルピペリジン（Ａ）を最初にt-BOC保護された誘導体（Ｂ）に転換し、次いで適切な触媒（例えば、Pd（OH）2）での水素化分解によるベンジル基の脱離によりt-BOC保護されたピペリジン（Ｃ）を得ることにより、合成された。後に続くこのピペリジンの処理は、これらの反応に対する試薬の有用性に依存して、アルキル化または還元アルキル化のいずれかにより達成され得る。
還元アルキル化条件下（例えば、メタノール中で、かつ反応を適切な速度で進行させるために存在する十分なAcOH（酢酸）を有するNaBH3CNの存在下）における、中間体（Ｃ）とアルデヒドまたはケトン（Ｄ）との反応は、アミン（Ｅ）を生成し、このアミンから、例えば、ジオキサン中で4N-HClを用いて、t-BOCを脱離し得、続いて例えばNaOH水溶液で塩基性化して、式（Ｆ）の化合物を生成する。同じ生成物（Ｅ）は、ハロゲン化物誘導体（Ｇ）を用いてアルキル化することにより、（Ｃ）から調製され得る。ここで、「Hal」は、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。他の活性化された脱離基（例えば、メシレートまたはトシレート）もまたこの試薬として作用し得る。この試薬は、好ましくは第１級であるが、この反応はまた、しばしば第２級誘導体についても受容可能になされ得る。
アルキル化生成物（Ｅ）は、上記の通りに処理されて、4-アミノピペリジン（Ｆ）を生成し得、これは、式XXIの化合物を、式XXIIの化合物に転換するのに使用され得る、Ｚの好ましい形態の１つである。
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方法７．方法６の式XXのアシル化誘導体を、式XXIVの飽和アルキル鎖誘導体に還元し得る。
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この転換を行う方法は、式XXIIの化合物を式XXIIIの化合物に転換する方法６に記載される方法と同じである。好ましい試薬は、ボラン−メチルスルフィド錯体である。
約-78℃の温度における、式XXIVの中間体と式XXVのアシルハロゲン化物との反応は、式XXVIのアミドを生成する。この反応は、好ましくはハロゲン化溶媒（例えば、塩化メチレン）中で、生成したＨ-Halを溶解するための有機塩基の存在下で行われる。適切な塩基は、
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塩基である。生成物である式XXVIの化合物を、単離することなく、次の工程で使用し得る。
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式XXVIのハロゲン誘導体を、単離することなく、式Ｚ-Ｈのアミン化合物との反応に使用し得る。適切な有機塩基
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の等量をさらに混合物に添加して、Ｈ-Halを消費する。最初は反応を約-78℃で行うが、穏やかに室温まで加温して、反応を完結させる。生成物である式XXVIIの化合物を、従来の技術で単離して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し得る。
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構造（XXII）の化合物への別の経路もまた、化合物（XVIII）から開始する。アミン保護基試薬（好ましくは、BOC無水物）との最初の反応は、式XXVIIIのN-t-ブチルオキシカルボニル誘導体を生成する。
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前述のように、反応は、Ａｒ2基から遠く離れた窒素原子で優先的に起こる。この中間体と構造（XXa）の試薬との反応は、上記のように、ハロゲン誘導体（XXIX）を生じる。（XXIX）とＺ-Ｈとの反応は、また上記のように、中間体（XXX）を生成し、これは脱保護されて（XXXI）を生成し得る。適切な試薬には、トリフルオロ酢酸およびHClが挙げられる。
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上記のようなカップリング条件化での（XXXI）とカルボン酸（XIX）との反応は、式（XXII）の生成物を生じる。
方法７ａ．
ペンダント芳香族基Ａｒ2、またはペンダント芳香族基Ａｒ2およびその側鎖が、式XXIIの化合物（すなわち、下記の式Ｃの化合物）の別の環位置に配置される、本発明の化合物の合成は、方法７の式XXVIIIの化合物を出発物質として用いて、調製され得る。式XXVIIIの化合物のカップリングは、本発明の酸
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のいずれかを、標準的なカップリング条件下（例えば、CH2Cl2中のHOBT、Et3N、およびDEC）で用いて、中間体（Ａ）を生成する。標準的条件下におけるt-BOCまたは他の保護基の脱離は、遊離のアミン（Ｂ）を放出する。（Ｂ）のアシル化およびＺ-Ｈとのさらなる反応は、方法６（（XX）が（XXI）を経由して（XXII）に転換し、本発明の化合物（Ｃ）を生成する）に記載の通りに進行する。
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方法８．
基Ｒcを本発明の化合物の側鎖に導入する方法は、先に調製された式（XX）の化合物から開始する。これを、適切に保護された式（XXXII）のアミノ酸誘導体とカップリングさせ得る。ここで、t-BOC基を代表的な保護基として用いる。比較的反応性であるカップリング試薬（例えば、式（XXXIII）のBOP-Cl）を使用することが好ましく、そして、反応を当業者に周知である標準的なカップリング条件下で行う。適切な条件には、トリエチルアミンまたは
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塩基と共に、溶媒としてCH2Cl2および/またはDMFを用いること、および０℃（最初）と室温との間の温度が挙げられる。通常の処理条件は、式（XXXIV）の保護された中間体を生じる。
N-保護基がt-BOCである（XXXIV）の場合、このような基を除去するための通常の条件は、アミン官能基を遊離させるのに用いられ得る。CH2Cl2中のCF3CO2Hの種々の濃度は、通常は満足するものである。いくつかの基質においては、かなり薄い溶液（例えば、２Ｎ）で十分であるが、他の場合では、ニートなTFAまでのより濃縮された溶液が必要であり得る。さらに、他のN-保護基が用いられ、そして当該分野で周知の方法により除去され得る。この例はN-Cbzの使用であり、これは、酸性または水素化分解のいずれかの条件下で除去され得る。脱保護の結果として、式（XXXV）のアミン中間体が生じる。
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次いで、式（XXXV）の中間体の、本発明の化合物への転換を、還元アルキル化方法により行う。
基Ｚを、アルデヒドまたはケトン（これは、上記の基が、式（XXXV）のアミノ基に結合すべき炭素原子に存在する）を用いて分子に導入する。このような中間体の例は、式（XXXVI）の化合物である。
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この反応の後、この基は、本発明の化合物のＺ基になる。すなわち、すぐ下に示す式（XXXVII）の化合物中に示される「Y-NH」基：
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は、発明の要旨に示される「Ｚ」基と等価である。この還元アミノ化の手順のための条件は、当該分野で公知であり、そして、これは数等量の酢酸を添加したMeOH中のNaBH3CNの使用により例示される。一般に、この反応は室温で行われ、かつ一晩放置して反応させる。生成物を、標準的手段（例えば、水による過剰の試薬の分解および生成物の有機溶媒（例えば、CH2Cl2、またはEt2OとCH2Cl2との混合物）への抽出）により単離する。
上記の手順と同様な手順を使用して、または当業者に公知の手順を使用して、本発明の式Ｉのすべての化合物を作成し得る。例えば、Rc部分がピペラジン環の種々の炭素上にある、本発明の式Ｉの化合物を入手し得る。
式１の化合物のインビトロおよびインビボ活性は、以下の手順により測定され得る。
NK1活性を同定するためのインビトロ手順
試験化合物を、単離したモルモット精管でNK1アゴニストのサブスタンスＰの活性を阻害する能力について評価する。新しく切断した精管を雄性Hartleyモルモット（230〜350g）から摘出し、37℃まで加温したKreb’s Henseleit溶液を含む25ml組織バス中に浮遊し、95％O2および５％CO2を絶えず供給する。組織を0.5gに調整し、30分間平衡化させる。精管を、60秒ごとに、その組織にその最大能力の80％の収縮を引き起こさせる強度の電場刺激（Grass S48 Stimulator）に曝す。すべての応答を、Grass力変位トランスデューサ（FT03）およびHarvard電気レコーダにより等長的に記録する。サブスタンスＰは、モルモット精管の電場刺激により誘導される収縮を阻害する。対応させない研究において、すべての組織（コントロールまたは薬物処置）を、累積する濃度のサブスタンスＰ（１×10-10M〜７×10-7M）に曝す。単一の対数濃度の試験化合物を別々の組織に与え、そして30分間平衡化させた後、サブスタンスＰ濃度−応答曲線を作成する。少なくとも５つの異なる組織を、すべての薬物アッセイについて各コントロールおよび個々の薬物濃度について使用する。
サブスタンスＰの阻害は、濃度−応答曲線の右方向へのシフトにより示される。これらのシフトはpA2値を決定するために使用される。pA2値は、決められた応答を誘発するために２倍ものアゴニストを使用することを要求する、インヒビターのモル濃度の負の対数として定義される。この値は、相対的なアンタゴニストの効力を決定するために使用される。
単離ハムスター気管NK2アッセイ
NK2モノレセプターアッセイを提供する場合のニューロキニンアゴニストに対するハムスター気管の応答の一般的な方法論および特徴付けは、C.A.Maggiら、Eur.J.Pharmacol.166（1989）435およびJ.L.Ellisら、J.Pharm.Exp.Ther.267（1993）95に見出される。
連続的な等長性張力のモニターを、Graphtec Linearcorder Model WR 3310に組み込んだBuxco Electronicsプリアンプに接続したGrass FT-03力変位トランスデューサを用いて行う。
雄性Charles River LAK:LVG（SYR）ハムスター（100〜200g給餌体重（fed weight））を頭部への強い打撃により気絶させる。角膜反射の消失を確認する。ハムスターを、開胸して心臓を切り取ることによって屠殺する。頸部気管セグメントを、95％O2-５％CO2ガスで通気した室温のKrebs緩衝液（pH7.4）に摘出し、そして付着している組織を除去する。このセグメントを、２つの３〜４mm長のリング状セグメントに切断する。気管リングをトランスデューサから吊り下げ、そしてステンレス鋼のフックおよび6-0絹糸により15.0ml水ジャケット器官バス中に繋ぎ留める。バスをKrebs緩衝液（pH7.4）で満たし、37℃で維持し、そして95％O2−５％CO2ガスで絶えず通気する。気管リングを1.0gの初期張力下に置き、そして20分間隔での、１μM NKA投与（challenge）、洗浄、および回復のサイクルの４サイクルを用いて90分間平衡化させる。30分間のビヒクル前処理の後、上昇用量のNKAを累積添加する（３nM〜１μM最終濃度、添加の間隔５分）。最終のNKA応答に続いて、15分間の洗浄および回復期間を設ける。試験化合物またはそのビヒクルでの30分間の前処理の後、上昇用量のNKAを累積添加する（必要であれば３nM〜10μM最終濃度、添加の間隔５分）。最終のNKA応答の後、１mMカルバコールを投与して各組織における最大張力応答を得る。
NKAに対する組織応答を、ベースラインに対する正方向へのペンの変位として記録し、そして標準分銅との比較によりグラム張力に変換する。応答を、最大組織張力の％として規格化する。ED50を、コントロールおよび処理NKA用量の応答からのNKAについて計算し、そして比較する。１μMのスクリーニング濃度でアゴニスト用量比≧２（すなわち、pA2≧＝6.0）を生じる試験化合物を活性体と考える。見かけのpA2推定値を計算し得るように、活性体についてさらなる用量応答データを得る。Furchgottにより記載されたようにKiの推定（ここで、pA2＝−Log Ki、R.F.Furchgott、Pharm.Rev.7［1995］183）、またはデータが十分な場合にはShild Plot Analysis（O.Arunlakshana & H.O.Shild、Br.J.Pharmacol.14［1959］48）のいずれかによりpA2を計算する。
モルモットにおけるサブスタンスＰにより誘導される気道の微小血管からの漏出に対するNK1アンタゴニストの効果
体重が400〜650gの範囲の雄性Hartleyモルモットにおいて研究を行う。動物は、餌および水を自由に摂取する。動物をジアルレタン（dialurethane；0.1g/mlのジアリルバルビツール酸、0.4g/mlのエチル尿素および0.4g/mlのウレタンを含有する）を腹腔内注射することにより麻酔する。喉頭の直ぐ下で気管にカニューレを挿入し、そしてHarvardの齧歯類用の人工呼吸器を用いて動物を換気する（VT＝４ml、ｆ＝45呼吸/分）。薬物投与用に頸静脈にカニューレを挿入する。
エバンスブルー色素技法（Danko,G.ら、Pharmacol.Commun.,1,203-209,1992）を使用して気道の微小血管漏出を（AML）を測定する。エバンスブルー（30mg/kg）を静脈内に注射し、続いて１分後、サブスタンスＰ（10μg/kg）を静脈内注射する。５分後、胸郭を開き、そして大動脈中に先が平端な13ゲージの注射針を通す。右心房を切込みを入れ、そして大動脈カテーテルを通じて100mlの生理食塩水をフラッシュすることによって血液を追い出す。肺および気管をひとまとめに摘出し、次いで気管および気管支から漉紙を用いて水気を吸い取り、これを秤量する。組織を、栓をしたチューブにおいて２mlのホルムアミド中で37℃にて18時間インキュベートすることによってエバンスブルーを抽出する。色素のホルムアミド抽出物の吸光度を620nmで測定する。ホルムアミド中で0.5〜10μg/mlの範囲でのエバンスブルーの標準曲線から内挿することによって色素の量を計算する。色素濃度を、湿重量１mgの組織あたりのng色素として表す。試験化合物をシクロデキストランビヒクルに懸濁し、そしてサブスタンスＰの５分前に静脈内に与えた。
インビボにおけるNK2活性の測定
自由に食餌および水を摂取させた雄性Hartleyモルモット（400〜500gm）を、0.9ml/kgのジアルレタン（0.1g/mlのジアリルバルビツール酸、0.4g/mlのエチル尿素および0.4g/mlのウレタンを含有する）を腹腔内注射することにより麻酔する。麻酔が手術可能な段階に至った後、人工呼吸、食道圧の測定および薬物の投与を容易にするために、それぞれ、気管カニューレ、食道カニューレおよび頸静脈カニューレを埋め込む。
モルモットを全身プレチスモグラフ内に置き、そしてカテーテルをプレチスモグラフの壁のアウトレットポート（outlet port）に接続する。差圧トランスデューサ（Validyne、Northridge CA、model MP45-1、範囲±２cm H2O）を使用して空気流量を測定する。このトランスデューサは、プレチスモグラフの壁の１インチの穴を覆うワイアメッシュスクリーンを横切る圧を測定する。空気流量信号を電気的に積分して、体積に比例する信号とする。差圧トランスデューサ（Validyne、Northridge CA、model MP45-1、範囲±20cm H2O）を使用して、気管と食道との間の圧力差として経肺圧を測定する。体積信号、空気流量信号および経肺圧信号を、肺分析コンピュータ（pulmonary analysisi computer；Buxco Electronics,Sharon,CT,model 6）によりモニターし、そして肺抵抗（RL）および肺の動的コンプライアンス（CDyn）を導出するために使用する。
NKAによる気管支収縮
NKAの静脈内用量を増加させながら、各投薬間にベースラインの肺力学（pulmonary mechanics）まで回復する半対数（half log；0.O1〜３μg/kg）の間隔で投与する。ピークの気管支収縮は、アゴニストの各投薬後の30秒以内に生じる。CDynがベースラインから80〜90％減少した場合、用量応答を中止する。各動物において、NKAに対する１つの用量−応答を実施する。試験化合物をシクロデキストランビヒクルに懸濁し、そしてNKA用量応答の開始５分前に静脈内に与える。
各動物について、アゴニストの対数用量に対してRLのパーセント増加またはCDynのパーセント減少をプロットすることにより、NKAに対する用量応答曲線を構築する。RLをベースラインの値から100％増大させるNKAの用量（RL100）またはCDynをベースラインの値から40％減少させるNKAの用量（CDyn40）は、用量応答曲線の対数−直線内挿により得られる。
ニューロキニンレセプター結合アッセイ
ヒトニューロキニン１（NK1）レセプターまたはヒトニューロキニン２（NK2）レセプターをコードする領域でトランスフェクトしたチャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞を、10％ウシ胎児血清、0.1mM非必須アミノ酸、２mMグルタミン、100単位/mlのペニシリンおよびストレプトマイシン、ならびに0.8mgのG418/mlを補充したDulbeccoの最少必須培地において、５％CO2を含む加湿した雰囲気中で37℃にて増殖させる。
リン酸緩衝化生理食塩水中に５mM EDTAを含む滅菌溶液を用いて、細胞をT-175フラスコから脱離させる。遠心分離により細胞を回収し、そしてRPMI培地中で40℃にて５分間洗浄する。ペレットを、１μMのホスホラミドンおよび４μg/mlのキモスタチンを含むTris-HCl（pH7.4）中に、30×106細胞/mlの細胞密度で再懸濁する。次いで、Brinkman Polytron（設定５）において、懸濁液を30〜45秒間ホモジナイズする。ホモジネートを、800×ｇで５分間４℃にて遠心分離して、破壊されなかった細胞および核を回収する。上清を、Sorvall RC5Cにおいて19,000rpm（44,00×ｇ）で30分間４℃にて遠心分離する。ペレットを再懸濁し、タンパク質測定（BCA）用にアリコートを取り出し、そして再度洗浄する。得られたペレットを−80℃にて保存する。
レセプター結合をアッセイするために、50μlの［3H］-サブスタンスＰ（9-Sar,11-Met［02］）（比活性41Ci/mmol）（Dupont-NEN）（NK-1アッセイ用に0.8nM）または［3H］-ニューロキニンＡ（比活性114Ci/mmol）（Zenca）（NK-2アッセイ用に1.0nM）を、緩衝液（１mM MnCl2および0.2％ウシ血清アルブミンを含む50mM Tris-HCl（pH7.4））およびDMSOまたは試験化合物のいずれかを含むチューブに加える。最終容量200μlで、ヒトNK-1またはNK-2レセプターを含む100μlの膜（10〜20μg）を添加することにより結合を開始させる。室温にて40分後、0.3％ポリエチレンイミンに予め浸漬させたWhatman GF/Cフィルター上で迅速に濾過することによって、反応を停止させる。フィルターを３mlの50mM Tris-HCl（pH7.4）で２回洗浄する。フィルターを６mlのReady-Safe液体シンチレーションカクテルに加え、そしてLKB 1219 RackBetaカウンターにおいて液体シンチレーション分光法により定量する。１μMのCP-99994（NK-1）または１μM SR-48968（NK-2）（両者ともSchering-Plough Research Instituteの化学部門で合成された）のいずれかを添加することによって、非特異的結合を決定する。競合結合曲線からIC50値を決定し、そしてKi値を、NK-1レセプターについて実験的に決定された値0.8nMおよびNK-2レセプターについて実験的に決定された値2.4nMを使用して、ChengおよびPrusoffに従って決定する。
本発明のすべての化合物について、NK1結合は、１μMの濃度で約０〜100％阻害の範囲である。本発明のすべての化合物について、NK2結合は、１μM準度変約０〜100％阻害の範囲である。本発明の特定の化合物についてのNK結合が、１μM濃度で０％程度であるが、より高濃度でこれらの化合物はNK結合阻害活性を有し得ることは、理解されるべきである。
化合物のKiは、その化合物が、NK1またはNK2のいずれかの50％阻害を引き起こした濃度である。NK1の50％より高い阻害を有する本発明の化合物について、NK1に対するKiを決定した。このような化合物のNK1に対するKiは、約0.1nM〜約１μMの範囲内であった。
50％を超えるNK2の阻害を有する本発明の化合物について、NK2に対するKiを決定した。このような化合物についてのNK2に対するKiは、約0.1nM〜約１μMの範囲内にあった。
式Ｉの化合物は、様々な程度で、NK1およびNK2アンタゴニスト活性を示す。すなわち、ある化合物は、強力なNK1アンタゴニスト活性を有するが、より弱いNK2アンタゴニスト活性を有する。別の化合物は、強力なNK2アンタゴニストであるが、より弱いNK1アゴニストである。ほぼ等しい効力を有する化合物が好ましいが、臨床上適切であれば、同等でないNK1/NK2アンタゴニスト活性を有する化合物の使用もまた本発明の範囲内にある。
式Ｉの特定の化合物は、NK1レセプターおよびNK2レセプターの両方のアンタゴニストであることが見出されており、従ってNK1レセプターおよびNK2レセプターの活性によって引き起こされるかまたは悪化する病的状態の処置に有用である。
本発明はまた、式Ｉの化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。本発明の化合物は従来の経口投薬形態（例えば、カプセル剤、錠剤、粉剤、カシェ剤、懸濁剤または溶液剤）で、または注射可能投薬形態（例えば、溶液剤、懸濁剤または再構成用の粉剤）で投与され得る。薬学的組成物は、従来の賦形剤および添加剤を用いて、周知の処方技法を使用して調製され得る。薬学的に受容可能な賦形剤および添加剤には、非毒性で化学的に混和性の充填剤、結合剤、崩壊剤、緩衝剤、保存剤、抗酸化剤、潤滑剤、調味剤（flavorings）、増粘剤、着色剤、乳化剤などが含まれる。
喘息、咳、気管支痙攣、炎症性疾患、片頭痛、痛覚および胃腸疾患を処置するための式Ｉの化合物の日用量は、１日あたり約0.1mg/kg体重〜約20mg/kg体重、好ましくは約0.5〜約15mg/kg、より好ましくは0.5〜約５mg/kgである。従って、平均体重70kgに対して、投薬範囲は、１日あたり約１〜約1500mgの薬物、好ましくは約50〜約100mgであり、これを単回用量または２〜４回に分けた用量で与える。しかし、正確な用量は主治医により決定され、そして投与される化合物の効力、患者の年齢、体重、状態および応答に依存する。
本明細書中で開示した発明は、以下の実施例により例示される。以下の実施例は、開示の範囲を限定するためと解釈されるべきではない。本発明の範囲内の別の機械的経路および同様な構造は、当業者に明らかである。
実施例  １
（+/-）-1-［［3,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］-3-フェニル-ピペラジン,二塩酸塩,４分の１（quarter）水和物の調製。
0004173912.tif 000090
乾燥THF（1.5リットル）中のクロロピラジン（20.68グラム、177mmol）および［1,2-ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］ニッケル（II）クロリド（41.08グラム、77.8mmol）を、窒素下においてフラスコ（水浴で冷却された）中で、80分間混合および撹拌した。フェニルマグネシウムブロミド溶液（Et2O中で３Ｍ）（103ml、309mmol）を、滴下漏斗を通してゆっくりと、冷却した煉瓦赤色のスラリーに、室温で窒素下において、3.5時間かけて添加した。室温で一晩撹拌したのち、TLCは反応が完了したことを示した。３Ｎ HCl（100ml）を、ゆっくりと滴下漏斗を通して窒素下で添加し、その混合物を１時間撹拌した。THF層を、水層から分離した。水層を、６Ｎ NaOHでpH12に調整し、EtOAc（100ml、3×）で抽出した。有機画分（THFおよびEtOAc）を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して固体を得た。生成物を、2.5％EtOAc/CH2Cl2中の300gのフラッシュグレードのシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、10.79グラム（69mmol、39％）の2-フェニルピラジン（融点69〜70℃；FAB質量［M+1］+157を得た；
0004173912.tif 000091
酢酸中（58.2ml）の2-フェニルピラジン（11.64グラム、74.53mmol）溶液に、パラジウムアセテートPd（OAc）2（2.33グラム、9.94mmol）を添加した。この混合物を、50psiで４時間水素添化した。この反応の完了後、触媒を濾過し、そして少量の酢酸でリンスした。その濾液を、ハウス（house）真空下で濃縮して焦げ茶色の固体を得、これを脱イオン水（300ml）中で懸濁し、そして20％NaOH溶液でpH13に調整した。この生成物を、水溶液からEtOAc（200ml、3×）で抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして乾燥するまでエバポレートして2-フェニルピペラジン（7.2グラム）を得た。さらなる1.6gの2-フェニルピペラジンを、水性の画分を固体までエバポレートし、そしてCH2Cl2でこの固体を粉末化することによって得た。2-フェニルピペラジンの全収率は73％であった。その粗物質を、キャラクタリゼーションのためEtOAcおよびヘキサンから結晶化した。融点86〜88℃；FAB質量［M+1］+163；
0004173912.tif 000092
-78℃、窒素下における乾燥CH2Cl2（200ml）中の2-フェニルピペラジン溶液（4.0グラム、24.65mmol）に、Et3N（5.15ml、36.97mmol）を添加し、続いてビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（4.66ml、24.65mmol）のCH2Cl2溶液（46.60ml）を滴下した。このフラスコを-78℃に保ち、次いで、一晩徐々に室温まで加温した。TLCが反応の完了を示した後、この物質をブライン（150ml、2×）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空下でエバポレートして黄褐色の固体を得た。この粗生成物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（150g）で2.5％MeOH/CH2Cl2で溶出することによって精製し、（+,-）1-［3,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］-３-フェニル-ピペラジシ（6.96グラム、17.92mmol、72.7％）をオイルとして得た。このオイルの一部（0.5グラム、1.287mmol）を、CH2Cl2（20ml）に溶解し、そして2.3Ｍ HCl-EtOH（1.3ml、2.99mmol）で処理することによって、塩酸塩に変換した。室温における10分間の撹拌の後、高真空下で、全ての溶媒を除去し、そしてその残渣を一晩乾燥させた。融点229〜233℃；FAB質量［M+1］+389；
0004173912.tif 000093
実施例  ２
（+,-）-4-［［3,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］-2-フェニル-1-［［［1-（フェニルメチル）-4-ピペリジニル］アミノ］アセチル］ピペラジン、三塩酸塩、二水和物の調製
0004173912.tif 000094
-78℃の乾燥CH2Cl2（15.2ml）中の（+,-）1-［［3,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］-3-フェニル-ピペラジン（0.76グラム、1.975mmol）溶液に、Et3N（0.286ml、2.055mmol）を添加し、続いてブロモアセチルブロミド（0.179ml、2.055mmol）を滴下した。-78℃で４時間撹拌した後、CH2Cl2（200ｍｌ）でこの反応物を希釈し、ブライン（100ml、2×）で洗浄し、そしてMgSO4上で乾燥した。濾過後、溶媒を除去し、薄黄色の固体を得、それをさらなる精製をせずに用いた。FAB質量［M+1］+509.2（79Br）。
前述の反応の生成物（1.067グラム、2.096mmol）を、乾燥CH2Cl2（10.67ml）中に溶解し、窒素下で-78℃まで冷却した。この冷却溶液に、4-アミノ-1-ベンジルピペリジン（0.44ml、2.11mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（0.402ml、2.3mmol）を添加した。この反応物を、窒素下で一晩徐々に室温まで加温した。完了後、CH2Cl2（300ml）を添加し、そして有機層をブライン（100ml、2×）で洗浄し、MgSO4で乾燥しそして濾過した。濾液を真空下でエバポレートし、粗オイルを得、これをフラッシュクロマトグラフィーを用いてフラッシュグレードシリカゲル（100g）上で、2.5％NH3-MeOH-2.5％EtOH/CH2Cl2で溶出することによって精製し、薄黄色のオイル（0.76g、1.229mmol、59％）を得た。このオイルの一部（0.27グラム、0.436mmol）を、CH2Cl2（13.5ml）に溶解し、2.3Ｍ HCl-EtOH（0.938ml、2.182mmol）で処理することにより塩酸塩に変換した。室温での40分間の撹拌の後、溶媒をエバポレートし、そして残渣を一晩真空乾燥した。融点199〜202℃；FAB質量［M+1］+619.5；
0004173912.tif 000095
実施例  ３
実施例２に記載される方法に類似の方法によって、（1S,4S）-ベンジル-2,5-ジアゾビシクロ［2.2.1］ヘプタンジヒドロブロミドを4-アミノ-1-ベンジルピペリジンの代わりに用いることによって、以下の化合物を調製した。
0004173912.tif 000096
実施例  ４
（+,-）-4-［3,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］-2-フェニル-Ｎ-［1-（フェニルメチル）-4-ピペリジニル］-1-ピペラジンエタンアミン、四塩酸塩、一水和物の調製。
0004173912.tif 000097
THF（12ml）中の（+,-）-4-［［3,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］-2-フェニル-1-［［［1-（フェニルメチル）-4-ピペリジニル］アミノ］アセチル］ピペラジン（0.48g、0.776mmol）の溶液に、10Ｍ BH3・S（CH3）2（0.388ml、3.88mmol）を添加した。この混合物を、油浴中で80℃において窒素下で一晩加熱した。完了後、過剰のBH3を、窒素下、冷却した溶液にMeOHを滴下することによって分解した。MeOHをエバポレートし、そして残渣をEtOH（14.4ml）に再溶解した。K2CO3（0.235グラム、1.707mmol）を添加し、そして混合物を80℃で５時間還流した。TLCが反応完了を示した後、固体を濾過して除き、そして濾液を真空下でエバポレートした。残渣をEtOAc（300ml）に再溶解し、ブライン（100ml）で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。それを濾過し、真空下でエバポレートしてオイルを得、これをフラッシュクロマトグラフィーを用いてフラッシュグレードシリカゲル（80g）上で３％ NH3-MeOH/CH2Cl2で溶出することによって精製し、所望の物質をオイル（0.373グラム、0.615mmol、79％）として得た。このオイルの一部（0.36グラム）を、乾燥CH2Cl2（18ml）に溶解し、続いて2.3Ｍ HCl-EtOH（1.3ml）を添加することによって塩酸塩に変換した。溶媒を室温において0.5時間撹拌した後除去し、そして残渣を真空乾燥した。融点238〜241℃；FAB質量［M+1］+605.6；
0004173912.tif 000098
実施例  ５
2-（3,4-ジクロロフェニル）ピペラジンの調製
方法１
0004173912.tif 000099
2-（3,4-ジクロロフェニル）ピラジンを、実施例１に記載と類似の方法に従い調製した。融点118〜119℃；FAB質量［M+1］+35Cl 225。
乾燥THF（150ml）中の2-（3,4-ジクロロフェニル）ピラジン（10g、44.43mmol）溶液に、DIBAL-H（THF中で1Ｍ、444.3ml）溶液を、滴下漏斗を用いて、10℃にて窒素下で、ゆっくり添加した。溶液の色が、添加終了時に赤ワイン色になった。この溶液を、一晩徐々に室温まで加温した。完了後（TLCで確認）、この反応を、飽和Na2SO4溶液をH2の発生が終わるまで添加することによって、ゆっくりクエンチした。1.0時間撹拌の後、白い沈澱が形成した。この沈殿物を濾過して除き、THFでリンスし、MgSO4で乾燥し、そしてエバポレートして乾燥させた。この粗物質（10g）を、フラッシュクロマトグラフィーを用いて300gのフラッシュグレードシリカゲル上で7.5％NH3-MeOH/CH2Cl2中で精製し、4.11g（17.77mmol、40％）の2-（3,4-ジクロロ-フェニル）ピペラジンを得た。融点74〜76℃；FAB質量「M+1］+35Cl 231。
方法  ２
2-（3,4-ジクロロフェニル）ピラジンもまた、J.Med.Chem.9,191,1966に公開された方法に従い合成した。
2-アリール-ピペラジン誘導体の合成のための一般的な方法。
0004173912.tif 000100
2-（3,4-ジクロロフェニル）-ピペラジンの分解能
工程１
メタノール中（130mL）のピペラジン（10.6g、45.8mmol）溶液を、２当量のN-アセチル-Ｌ-ロイシン（15.9g、91.5mmol）で処理し、そしてすべての物質が溶解するまで加熱する。EtOAc（660mL）をこの溶液に添加し、そして一晩室温で放置する。溶媒相を沈澱した塩からデカントし、そして真空で濃縮して、エナンチオマーＡとＢとを3.0:1.0で含むピペラジンを含有する18.5gの塩を得る。この沈澱した塩を濃縮し、エナンチオマーＡとＢとを1.0:7.1で含むピペラジンを含有する12.3gの無色の固体を得る。
工程２
工程１からの沈澱した塩を、0.5Ｎ NaOH（400mL）に溶解し、そしてCH2Cl2（4×150mL）で抽出する。有機層を合わせ、乾燥し（MgSO4）し、そして濃縮して3.8gのピペラジンの遊離塩基を得る。遊離塩基をヘキサン（100および70mL））中で２度再結晶し、無色の結晶として2.5gのピペラジン（98％eeのエナンチオマーＢ）を生じる。
工程３
工程１の溶媒相からの塩を350mLのEtOAc:メタノール（5:1）で再結晶し、溶媒相から15.3gの塩を得る。この塩を250mLのEtAOc:メタノール（5:1）で再結晶し、ピペラジンＡとＢとを5.5:1.0で含む溶媒相から9.9gの塩を生じた。この塩を0.5Ｎ NaOH（250mL）に添加し、そしてCH2Cl2（３×100mL）で抽出する。有機層を合わせ、乾燥し（MgSO4）、そして濃縮して2.8gの粗遊離塩基を得る。ヘキサン（65mL）から再結晶して、1.0gのピペラジン（98％eeのエナンチオマーＡ）を得る。
ピペラジンエナンチオマーの純度を測定する分析的手順。
ピペラジンのエナンチオマーの純度を、di-tert-ブトキシカルボニルピペラジン誘導体のキラルHPLC分析によって測定する。di-tert-ブトキシカルボニル誘導体を、少量のピペラジンサンプル（遊離の塩基または塩）（約.2mg）をdi-tert-ブチルジカルボネート（約１mg）およびメタノール（0.5mL）に添加し、80℃で１時間加熱することによって調製する。ピペラジンサンプルが塩の場合、トリエチルアミン（20μL）もまた添加する。誘導体を、ChiralPak ADカラムを用いるHPLCで95:5ヘキサン-イソプロピルアルコールで溶出することによって分析する。
実施例  ６
（+,-）-4-［［3,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］-2-（3,4-ジクロロフェニル）-1-［［［1-（フェニルメチル）-4-ピペリジニル］アミノ］アセチル］-ピペラジンの調製。
0004173912.tif 000101
実施例２の第一部に記載した手順と類似の手順で、（+,-）-1-［［3,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル］-メチル］-3-（3,4-ジクロロフェニル）-ピペラジン（実施例５）を、（+,-）-1-［［3,5-ビス-（トリフルオロメチル）-フェニル］-メチル］-3-フェニル-ピペラジンの代わりに用いて、ブロモアセチル誘導体を、その出発物質から78％で固体として得た。融点146〜148℃；FAB質量［M+1］+35Cl 577.579。
実施例２の第二部に記載した手順と類似の手順で、表題化合物を、フラッシュクロマトグラフィーを用いて、フラッシュグレードシリカゲル（70g）上で、４％MeOH/CH2Cl2で溶出することによって精製した後、固体（48％）として得た。融点53〜55℃；FAB質量［M+1］+35Cl 687；
0004173912.tif 000102
実施例  ７
実施例２に記載の手順と類似の手順によるが、（+,-）-1-［［3,5-ビス（トリフルオロメチル）-フェニル］メチル］-3-（3,4-ジクロロフェニル）-ピペラジンを（+,-）-1-［［3,5-ビス（トリフルオロメチル）-フェニル］メチル］-3-フェニル-ピペラジンの代わりに用いて、そして（1S,4S）-2-ベンジル-2,5-ジアザビシクロ［2.2.1］ヘプタンジヒドロブロミドを4-アミノ-1-ベンジル-ピペリジンの代わりに用いて、以下の化合物を調製した。
0004173912.tif 000103
実施例  ８
（+,-）-4-［［3,5-ビス（トリフルオロメチル）-フェニル］アセチル］-2-フェニル-1-［［［1-（フェニルメチル）-4-ピペリジニル］アミノ］アセチル］ピペラジンの調製。
0004173912.tif 000104
2-フェニル-ピペラジン（実施例１、1.0グラム、6.164mmol）を含む冷却したCH2Cl2（127ml）、3,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル酢酸（1.797g、6.472mmol）、およびＮ-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（0.874g、6.472mmol）に、-20℃で、Et3N（0.9ml、6.472mmol）およびN,N-ジメチルアミノプロピルエチルカルボジイミド（carbodimide）（DEC）を窒素下で添加した。この反応物を１時間、-20℃に保ち、そして一晩徐々に室温まで加温した。20時間の撹拌の後、反応は完了し、そしてCH2Cl2（200ml）を添加した。この有機溶液を５％NaHCO3（100ml）およびブライン（100ml、3×）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し2.5gの粗生成物を得た。この生成物をフラッシュクロマトグラフィーを用いて、フラッシュグレードのシリカゲル（120g）上で、３％NH3-MeOH/CH2Cl2で溶出することにより精製し、ゴム状の固体（2.08g、4.996mmol、81％）を得た。この固体の一部（1.0g）をヘキサンから結晶化し、そして固体を生じたことを特徴づけた。融点80〜82℃；FAB質量［M+1］+417.2；
0004173912.tif 000105
-78℃で、CH2Cl2（22.2ml）中の上記化合物の溶液（1.11g、2.642mmol）に、ジイソプロピルエチルアミン（0.483ml,2.774mmol）を添加し、続いてブロモアセチルブロミド（0.246ml、2.774mmol）を滴下した。-78℃で７時間、窒素下で撹拌した後、さらなるジイソプロピルエチルアミン（0.51ml、2.9mmol）および4-アミノ-1-ベンジルピペリジン（0.605ml、2.9mmol）を-78℃で添加した。この反応物を、一晩徐々に室温まで加温した。反応完了後、この反応物をCH2Cl2（150ml）で希釈し、ブライン（50ml、３×）で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。濾過後、溶媒を真空下で除去して、薄黄色の固体を得た。これをフラッシュクロマトグラフィーを用いてフラッシュグレードシリカゲル（150g）上で、５％NH3-MeOH/CH2Cl2で溶出することにより精製し、表題化合物を白色固体（0.94g、1.453mmol、55％）として得た。融点49〜52℃；FAB質量［M+1］+647.3；
0004173912.tif 000106
実施例９
（+,-）-4-［2-［3,5ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］-2-フェニル-N-［1-（フェニルメチル）-4-ピペリジニル］-1-ピペラジンエタンアミン、４塩酸塩、半水和物の調製。
0004173912.tif 000107
乾燥THF（21.6ml）中の実施例１６の生成物（0.463g、0.72mmol）の溶液に、室温で、窒素下、室温で、10MのBH3・S（CH3）2（0.716ml、7.16mmol）の溶液を添加した。溶液を窒素下で24時間、80℃で加熱した。室温まで冷却した後、MeOH（5ml）をゆっくり添加し、過剰のBH3・S（CH3）2を分解した。全溶媒を真空下で除去し、そして残査を無水EtOH（14.1ml）中で再溶解した。続いて、K2CO3（0.22g、1.58mmol）を添加した。混合物を窒素下で、80℃で6.5時間加熱した。冷却後、K2CO3を濾過し、そしてEtOHを除去して残査を得、これをEtOAc（150ml）に再溶解し、そしてブライン（50ml、2X）で洗浄した。これをMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下でエバポレートして固体（0.42g）を得、これをフラッシュグレードシリカゲル（80g）上でフラッシュクロマトグラフィー（４％のNH3-ＭeOH/CH2Cl2で溶出）によって精製し、白色の固体（0.14g、0.227mmol、49％）を得た。
上記の物質（0.14g、0.227mmol）をCH2Cl2（6.8ml）および2.3MのHCl-EtOH（0.592ml、1.362mmol）で処理した。室温で10分間攪拌した後、溶液を高真空下でエバポレートして、白色固体を得た。
0004173912.tif 000108
実施例１０
（+,-）-2-フェニル-1-［［［（1-フェニルメチル）-4-ピペリジニル］アミノ］アセチル］-4-［（3,4,5-トリメトキシフェニル）アセチル］ピペラジン、半水和物の調製。
実施例８に記載する手順と類似した手順により、3,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル酢酸の代わりに、3,4,5-トリメトキシフェニル酢酸を使用して、表題化合物を、固体として調製した。
0004173912.tif 000109
実施例１１
（+,-）-2-フェニル-N-［1-（フェニルメチル）-4-ピペリジニル］-4-［2-（3,4,5-トリメトキシフェニル）エチル］-1-ピペラジンエタンアミン、４塩酸塩、１水和物の調製。
実施例９に記載される工程と実質的に同一の工程により、実施例８の生成物の代わりに実施例１０の生成物を使用して、表題化合物を固体として調製した。
0004173912.tif 000110
実施例１２
（+/-）-4-［2-［3,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル］-2-フェニル-1-［［［1-（フェニルメチル）-4-ピペリジニル］アミノ］アセチル］ピペラジン、３塩酸塩の調製。
実施例９の最初の部分で記載した還元工程と類似する工程によって、出発物質として（+,-）-［［3,5-ビス-（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル］-3-フェニルピペラジン（実施例８の最初の部分で記載した）を使用して、（+,-）-4-［2-［ビス（トリフルオロメチル）-フェニル］エチル］-2-フェニルピペラジンをフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後、固体として調製した。融点193℃〜195℃、FAB mass［M+1］+403.3。この物質（0.38g、0.94mmol）を、実施例８の第２の工程に記載の手順と同一の手順に従って、そのブロモアセチル誘導体に転化した。反応完了後、この物質を、実施例１６の第３の工程に記載の手順と同一の手順を使用して、4-アミノ-1-ベンジルピペリジンを用いて単離することなくアルキル化した。表題化合物を、フラッシュクロマトグラフィーによって、固体として得、次いでHCl/MeOH溶液で処理することによってそのHCl塩に転化した。
0004173912.tif 000111
実施例１３
（+,-）-2-フェニル-1-［［［（1-フェニルメチル）-4-ピペリジニル］アミノ］アセチル］-4-［2-（3,4,5-トリメトキシフェニル）エチル］ピペラジンの調製。
実施例９の最初の部分に記載の還元工程に類似した工程によって、出発物質として（+,-）-3-フェニル-1-［（3,4,5,-トリメトキシフェニル）アセチル］ピペラジンを使用して、還元生成物である（+,-）-2-フェニル-4-［［2-（3,4,5,-トリメトキシ）フェニル］-エチル］ピペラジンを、フラッシュクロマトグラフィーによる精製後に、固体として調製した。融点160℃〜162℃、FAB mass［M+1］+357.4。この物質（0.53g、1.48mmol）を、実施例８の第２の工程に記載の手順と同一の手順に従って、そのブロモアセチル誘導体に転化した。反応完了後、ブロモアセチル誘導体を、実施例８の第３の工程に記載の手順と同一の手順を使用して、4-アミノ-1-ベンジルピペリジンを用いてインサイチュでアルキル化した。
表題化合物が得られ得、そしてフラッシュクロマトグラフィーで精製され得る。
実施例１４
（+,-）-［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］-3-（3,4-ジクロロフェニル）-ピペリジンの調製。
0004173912.tif 000112
2-（3,4-ジクロロフェニル）ピペラジン（1.15g、5.0mmol）、3,5-ビス-（トリフルオロメチル）安息香酸（1.34g、5.09mmol）、およびN-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（0.688g、5.09mmol）を含む冷却されたCH2Cl2（103ml）の溶液に、-20℃、窒素下で、Et3N（0.711ml、5.09mmol）およびN,N-ジメチルアミノプロピル-エチルカルボジイミド（DEC）（0.967g、5.09mmol）を添加した。反応物を、１時間の間-20℃に保ち、そして１晩で徐々に室温に温めた。20時間攪拌した後、反応を完了させ、そしてCH2Cl2（200ml）を添加した。有機溶媒を５％ NaHCO3（80ml）およびブライン（80ml、２X）で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、2.1gの粗生成物を得た。生成物を、フラッシュグレードシリカゲル（120g）上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、２％ NH3-MeOH/CH2Cl2で溶出して、泡状の固体（1.25g、2.65mmol、53％）を得た。
0004173912.tif 000113
実施例１５
（+,-）-4-［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］-2-（3,4-ジクロロフェニル）-1-［［［1-（フェニルメチル）-4-ピペリジニル］アミノ］アセチル］ピペラジンの調製。
0004173912.tif 000114
乾燥CH2Cl2（12.0ml）中の（+,-）-［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］-3-（3,4-ジクロロフェニル）ピペラジン（0.6g、1.274mmol）溶液に、-78℃で、ジイソプロピルエチルアミン（0.266ml、1.53mmol）を添加し、続いて、ブロモアセチルブロミド（0.124ml、1.40mmol）を滴下した。窒素下で-78℃で3.5時間攪拌した後、さらなるジイソプロピル-エチルアミン（0.234ml、1.342mmol）および4-アミノ-1-ベンジルピペリジン（0.279ml、1.342mmol）を-78℃で添加した。反応物を、１晩で徐々に室温に温めた。反応完了後、反応物をCH2Cl2（200ml）で希釈し、ブライン（80ml、３X）で洗浄して、そしてMgSO4で乾燥させた。濾過後、溶媒を真空下で除去し、明るい黄色の固体を得た。この固体を、フラッシュグレードシリカゲル（150g）上でフラッシュクロマトグラフィー（５％ NH3-MeOH/CH2Cl2で溶出）によって精製し、白色固体（0.55g、1.274mmol、62％）として表題化合物を得た。
0004173912.tif 000115
実施例１６
実施例１４および実施例１５に記載の方法に類似する方法を使用することによって、適切なアミノ試薬を使用して、そして同様の合成方法を使用して、以下の化合物を得た。
0004173912.tif 000116
実施例１７
（+）-4-［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］-2-（3,4-ジクロロフェニル）-1-［［［1-（フェニルメチル）-4-ピペリジニル］アミノ］アセチル］ピペラジンジヒドロクロライド２水和物の調製。
0004173912.tif 000117
実施例１５の化合物（100mg）をChiral Pak ADカラム（５×50cm）上で分離し、ヘキサン：イソプロパノール（80:20）で溶出した。最初の画分をエバポレートして37mgのエナンチオマーＡを得、これをMeOHに溶解し、そして３当量のHCl/MeOH無水物で20分間処理することによって、その塩酸塩に転化した。溶媒をエバポレートした後、白色固体を得た。
0004173912.tif 000118
実施例１８
（-）-4-［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］-2-（3,4-ジクロロフェニル）-1-［［［1-（フェニルメチル）-4-ピペリジニル］アミノ］アセチル］ピペラジンジヒドロクロリド２水和物の調製。
実施例１５の化合物（100mg）をChiral Pak ADカラム（５×50cm）上で分離し、ヘキサン：イソプロパノール（80:20）で溶出した。第２の画分をエバポレートして、45mgのエナンチオマーＢを得、これをMeOHに溶解し、そして３当量のHCl/MeOH無水物で20分間処理することによって、その塩酸塩に転化した。溶媒をエバポレートした後、白色固体を得た。
0004173912.tif 000119
実施例１９
（+,-）-2-（3,4-ジクロロフェニル）-1-［［［1-（フェニルメチル）-4-ピペリジニル］アミノ］アセチル］-4-（3,4,5-トリメトキシベンゾイル）ピペラジンの調製。
実施例１４および実施例１５に記載の方法と類似する方法を使用することによって、そして、カップリング反応において、3,5-ビス-（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに3,4,5-トリメトキシ安息香酸を使用して、表題化合物を60％の収率で得た。
0004173912.tif 000120
実施例２０
（+,-）-2-（3,4-ジクロロフェニル）-4-［3-（1-メチルエトキシ）ベンゾイル］-1-［［［1-（フェニルメチル）-4-ピペリジニル］アミノ］アセチル］ピペラジン、半水和物の調製。
実施例１４および実施例１５に記載の方法と類似する方法を使用することによって、そして、カップリング反応において、3,5-ビス-（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに、3-（1-メチルエトキシ）安息香酸を使用して、表題化合物を49.5％の収率で得た。
0004173912.tif 000121
実施例２１
（+,-）-2-（3,4-ジクロロフェニル）-4-［2-メトキシベンゾイル］-1-［［［1-（フェニルメチル）-4-ピペリジニル］アミノ］アセチル］ピペラジンの調製。
実施例１４および実施例１５に記載の方法と類似する方法を使用することによって、そして、カップリング反応において、3,5-ビス-（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに2-メトキシ安息香酸を使用して、表題化合物を42.0％の収率で得た。
0004173912.tif 000122
実施例２２
（+,-）-4-［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］-2-（3,4-ジクロロフェニル）-1-［［5-（フェニルメチル）-2,5-ジアザビシクロ［2.2.1］ヘプタン-2-イル］アセチル］ピペラジンの調製。
実施例１４および実施例１５に記載の方法と類似する方法を使用することによって、そして、1-アミノ-4-ベンジルピペリジンの代わりに、5-フェニルメチル-2,5-ジアザビシクロ［2.2.1］ヘプタンをアルキル化剤として使用して、表題化合物を75％の収率で得た。
0004173912.tif 000123
0004173912.tif 000124
実施例２３
（+,-）-4-［［3,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル］-2-フェニル-1-［［［1-（フェニルメチル）-4-ピペリジニル］アミノ］アセチル］ピペラジンの調製。
実施例１４および実施例１５に記載の方法と類似する方法を使用することによって、そして、カップリング反応において、2-（3,4-ジクロロ-フェニル）ピペラジンの代わりに2-フェニルピペラジンを、そして3,5-ビス（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに3,5-ビス（トリフルオロメチル）フェニル酢酸を使用して、表題化合物を55％の収率で得た。
0004173912.tif 000125
実施例２４
（+,-）-2-フェニル-1-［［［（1-フェニルメチル）-4-ピペリジニル］アミノ］アセチル］-4-［3,4,5-トリメトキシフェニル）アセチル］ピペラジン、半水和物の調製。
実施例１４および実施例１５に記載の方法と類似する方法を使用することによって、そして、2-（3,4-ジクロロフェニル）-ピペラジンの代わりに2-フェニルピペラジンを、そして3,5-ビス（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに3,4,5-トリメトキシフェニル酢酸を使用して、表題化合物を固体として調製した。
0004173912.tif 000126
実施例２５
（+,-）-4-［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］-2-フェニル-1-［［［1-（フェニルメチル）-4-ピペリジニル］アミノ］アセチル］ピペラジンの調製。
実施例１４および実施例１５に記載の方法と類似する方法を使用することによって、そして、2-（3,4-ジクロロフェニル）-ピペラジンの代わりに2-フェニルピペラジンを使用して、表題化合物を固体として71％の収率で調製した。
0004173912.tif 000127
実施例２６
（+,-）-4-［3,5-ジメチルベンゾイル］-2-（3,4-ジクロロフェニル）-1-［［［1-（フェニルメチル）-4-ピペリジニル］アミノ］アセチル］ピペラジンの調製。
0004173912.tif 000128
実施例１４および実施例１５に記載の方法と類似する方法を使用することによって、そして、3,5-ビス（トリフルオロメチル）-安息香酸の代わりに、3,5-ジメチル安息香酸を使用して、表題化合物を固体として調製した。
0004173912.tif 000129
このラセミ化合物を、実施例１７および実施例１８に記載の方法と類似の方法により、エナンチオマーＡおよびＢに分割した。
0004173912.tif 000130
実施例２７
実施例１４、実施例１５、実施例１６、および実施例２６に記載の方法と類似する方法を使用することによって、適切なアミノ試薬を使用して、以下の化合物を得た。
0004173912.tif 000131
実施例２８
（+,-）-2-（3,4-ジクロロフェニル）-4-（3,5-ジメチルベンゾイル）-1-［［［1-（2-フラニルメチル）-4-ピペリジニル）アミノ］アセチル］］ピペラジンの調製。
合成の一般的な方法
0004173912.tif 000132
メタノール（150ml）中の4-アミノ-1-ベンジルピペリジン（9.5ｇ、50mmol）の溶液に、−10℃で、メタノール（60ml）中のジ-t-ブチルジカルボネート（10.9ｇ、50mmol）の溶液を添加した。混合物を、徐々に、一晩で室温まで加温した。反応完了後、溶媒を除き、そして白色固体（２）を得た。FAB MASS［M+1］+ 35Cl291.3。
化合物（２）（11.6g、40mmol）をメタノール（140ml）中に溶解した。この溶液に、Pd（OH）2（20％）（炭素上）（2.4g）を添加し、そして混合物を47ポンド／平方インチで水素化分解した。反応完了後、触媒を濾過した。濾液をエバポレートして、白色固体の化合物（３）（８ｇ、40mmol）を得た。
MeOH（10ml）中の化合物（３）（0.7ｇ、35mmol）と2-フルアルデヒドとの混合物を室温で10分間撹拌した。NaBH3CN（0.5ｇ、８mmol）および酢酸（１ml）を、その後添加した。混合物を、窒素の雰囲気下で一晩、室温で撹拌した。反応完了後、CH2Cl2（50ml）を添加し、そして混合物を飽和NaHCO3溶液（30ml）およびブライン（30ml２×）で洗浄した。有機層を、MgSO4で乾燥した後、エバポレートして、粗黄褐色固体４（Ｙは2-フラニルメチルである）を得た。これを、さらに精製することなく使用した。化合物４を、乾燥CH2Cl2（２ml）に溶解し、そして４ＮHCl／ジオキサン（５ml）溶液で処理した。反応物を室温で２時間の撹拌した後、溶媒および過剰のHClをエバポレートした。化合物５を、HCl塩としての淡白色固体（0.65ｇ）として得た。
化合物５を、
0004173912.tif 000133
塩基を用いて遊離塩基にインサイチュで転換し、次いで上記のスキームの重要な（key）ブロモアセチル中間体（６）と反応して、実施例15に記載の方法に類似する表題化合物を得た。融点65〜67℃；FAB mass［M+1］+ 35Cl 583。
実施例２９
実施例28および実施例15に記載の方法と類似の手順により、以下の化合物を得た。
0004173912.tif 000134
実施例３０
（+,-）-1-［［［1-［［［1,1’-ビフェニル］-4-イル］メチル］-4-ピペリジニル］アミノ］-アセチル］-2-（3,4-ジクロロフェニル）-4-（3,5-ジメチルベンゾイル）ピペラジンの調製
実施例28に記載の方法と類似の方法により、実施例28の化合物（３）（0.69ｇ、３mmol）を、4-（クロロメチル）ビフェニル（0.61ｇ、３mmol）（Ｙ＝C6H5-C6H5）、CH2Cl2（10ml）中の
0004173912.tif 000135
塩基（0.43ｇ、３mmol）と混合し、そして室温で２日間撹拌した。完了後、反応混合物をCH2Cl2（50ml）で希釈し、そしてブライン（930ml、２×）で洗浄した。CH2Cl2層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して白色固体（１ｇ）を得た。粗生成物を２％NH4OH−MeOH／CH2Cl2系で溶出するフラッシュグレードのシリカゲルで精製して、実施例39でのように、化合物４（Ｙ＝C6H5-C6H5）を白色固体（0.7ｇ、64％）として得た。
表題化合物の合成に至る次の２つの反応は、上記の実施例28と類似している。FAB Mass［M+1］+ 35Cl 669；融点87〜89℃。
実施例３１
実施例16、28、および30に記載の方法と類似の手順により、以下の化合物を得た。
0004173912.tif 000136
0004173912.tif 000137
実施例３２
（+,-）-2-（3,4-ジクロロフェニル）-4-［（4-フルオロ-1-ナフタレニル）カルボニル］-1-［［［1-（フェニルメチル）-4-ピペリジニル］アミノ］アセチル］ピペラジンの調製
一般的方法
0004173912.tif 000138
MeOH（900ml）中の2-（3,4-ジクロロフェニル）ピペラジン（１；Ar2＝3,4,-ジクロロフェニル）（20ｇ、86.53mmol）の−78℃に冷却した溶液に、MeOH（263ml）中のt-BOC無水物（19.47ｇ、86.53mmol）の溶液をN2下で３時間かけて滴下した。溶液を、徐々に、室温まで一晩加温した。反応完了後、溶媒をエバポレートし、そして残渣を高真空下で一晩乾燥して、２を白色固体（28ｇ）として得た。（Ar2＝3,4,-ジクロロフェニル）FAB Mass［M+1］+ 35Cl 331.2。
CH2Cl2（500ml）中の化合物２（23.8ｇ、71.85mmol）の−78℃に冷却した溶液に、CH2Cl2（10ml）中のブロモアセチルブロミド（6.88ml、79.04mmol）の溶液を滴下ロートを通してN2下で10分間かけて添加した。−78℃で３時間撹拌した後、TLCは、反応が完了したことを示した。この冷溶液に、
0004173912.tif 000139
塩基（13.76ml、79mmol）および4-アミノ-1-ベンジルピペリジン（29.30ml、143.7mmol）を添加した。混合物を、−78℃で１時間保ち、次いで徐々に、室温まで一晩加温した。完了後、CH2Cl2（200ml）を添加し、そしてブライン（200ml、３×）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して化合物３の明褐色残渣（46ｇ）（Ar2＝3,4,-ジクロロフェニル）を得た。化合物３を、400ｇのフラッシュグレードのシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。3.5％NH3−MeOH／CH2Cl2で溶出することにより、24.8ｇ（44.2mmol、61.5％）の純粋な化合物３（Ar2＝3,4,-ジクロロフェニル）を得た。FAB Mass［M+1］+ 35Cl 561.3。
CH2Cl2（142.5ml）中の化合物３（Ar2＝3,4,-ジクロロフェニル）（16ｇ、28.49mmol）の０℃の溶液に、４ＮHCl−ジオキサン溶液（71.24ml、284.9mmol）を滴下ロートを通して添加した。反応物を、徐々に、室温まで加温し、そして４時間撹拌した。完了後、溶媒をエバポレートして、明黄色固体を得た。これをH2O（400ml）に溶解し、そして１ＮNaOHを用いてpH10にした。生成物を、塩基性水溶液から、CH2Cl2（200ml、４×）で抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して化合物４（Ar2＝3,4,-ジクロロフェニル）を明黄色固体として得た（12.5ｇ、27.09mmol、95％）。FAB Mass［M+1］+ 35Cl 461.1。化合物４は重要な中間体であり、これは、多くの標的化合物の合成のために、種々の芳香族酸とのカップリングに用いられた。
CH2Cl2（５ml）中の化合物４（Ar2＝3,4,-ジクロロフェニル）（200mg、0.433mmol）の溶液に、連続的に、4-フルオロ-1-ナフトエ酸（84mg、0.433mmol）、HOBT（58.5mg、0.434mmol）、Et3N（63.4ml、0.455mmol）、およびDEC（85mg、0.434mmol）を室温で添加した。反応物を、N2下で、一晩、室温で撹拌した。完了後、反応物を、EtOAc（150ml）で希釈し、そしてブライン（50ml、３×）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗生成物５（Ar2＝3,4,-ジクロロフェニル、Ar1＝4-フルオロ-1-ナフチル）を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（50ｇのフラッシュグレードのシリカゲル）により精製した。CH2Cl2中の４％飽和のNH3−MeOHで溶出することにより、表題化合物（0.21ｇ、0.331mmol、76.5％）を得た。FAB Mass［M+1］+ 35Cl 633.2；融点78〜81℃。
実施例33
以下の化合物を、実施例32の手順に従って調製した。実施例32の重要な中間体化合物４（Ar2＝3,4,-ジクロロフェニル）を適切な芳香族酸とカップリングさせて、標的化合物を得た。これらの化合物を、融点を測ることなく、平行合成により調製した。
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0004173912.tif 000141
0004173912.tif 000142
実施例３４
以下の化合物を、実施例32の手順に従って調製した。実施例32の重要な中間体化合物４（Ar2＝フェニル）を最初に調製し、次いで実施例32に記載のように、適切な芳香族酸とカップリングさせて、標的化合物を得た。これらの化合物を、融点を測ることなく、平行合成により調製した。
0004173912.tif 000143
実施例３５
（+,-）-4-（3,5-ジメチルベンゾイル）-1-［［［1-（フェニルメチル）-4-ピペリジニル］アミノ］アセチル］-2-［4-（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン,1.2水和物の調製
0004173912.tif 000144
3-（4-トリフルオロメチルフェニル）-2-ピペラジノン（１）を、J.Med.Chem.9,191,1966により刊行された手順に従って調製した。無水THF（22ml）中の化合物１（0.65ｇ、2.66mmol）の溶液に、10ＭBH3・S（CH3）、（0.798ml）を室温で滴下した。混合物を22時間還流した。混合物を、氷−水浴中で冷却し、そしてMeOH（５ml）でクエンチした。溶媒をエバポレートし、そして残渣を無水EtOH（30ml）に溶解した。この溶液に無水K2CO3（0.8ｇ）を添加し、そして混合物を１時間還流し、次いで室温で１時間撹拌し、濾過し、そして濃縮して黄橙色固体を得た。これを、フラッシュグレードのシリカゲル（24g）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。CH2Cl2中の2.5％〜４％飽和のNH3／MeOHで溶出することにより、化合物２（0.143ｇ、23.4％）を得た。化合物２を、表題化合物の調製のために、実施例14および実施例15に記載の手順に従い、上記の図のその後の３工程で実施した。FAB Mass［M+1］+ 35Cl 593.1。
実施例３６
以下の化合物を、適切な試薬を用いることにより、実施例５（方法２）、実施例14、および実施例15に記載の手順に従って調製した。
0004173912.tif 000145
実施例３７
（+,-）-4-［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］-2-（3-ヒドロキシフェニル）-1-［［［1-（フェニルメチル）4-ピペリジニル］アミノ］アセチル］ピペラジン、ジマレエート、半水和物の調製
無水1,2-ジクロロエタン（50ml）中の（+,-）-4-［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］-2-（3-メトキシフェニル）-1-［［［1-（フェニルメチル）-4-ピペリジニル］アミノ］アセチル］ピペラジン、ジマレエート（1g、1.51mmol）の撹拌溶液に、０℃にてCH2Cl2（15ml）中のBBr3・S（CH3）2の1M溶液を添加した。混合物を、０℃〜室温で１時間撹拌し、次いで80℃まで徐々に加熱し、そして80℃で１時間維持した。冷却後、溶液を氷水中に注ぎ、そしてNH4OHで塩基性化した。生成物を、CH2Cl2（100ml、３×）を用いて水溶液から抽出し、そして合わせた。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、濾過し、そして濃縮して固体（0.92g）を得た。これをMeOH-CH2Cl2-28%NH4OH（90:10:0.2）で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製して、0.62gの所望の化合物をシロップとして得た。FAB Mass［M+1］+35Cl 649.4。EtOAc（10ml）中のこのシロップ（0.61g、0.94mmol）の溶液に、EtOAc（20ml）中のマレイン酸（0.218g、1.88mol）の溶液を添加した。沈殿物を回収し、そしてMeOH-EtOAcから再結晶して表題化合物を白色固体（0.58g）として得た。
0004173912.tif 000146
実施例３８
（+,-）-4-［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］-2-（4-ヒドロキシフェニル）-1-［［［1-（フェニルメチル）-4-ピペリジニル］アミノ］アセチル］ピペラジン、ジマレエート、半水和物の調製
出発物質として（+,-）-4-［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］-2-（4-メトキシフェニル）-1-［［［1-（フェニルメチル）-4-ピペリジニル］アミノ］アセチル］ピペラジン、ジマレエートを用いて、実施例３７に記載される同じ手順に従って、表題化合物を白色固体のジマレエートの塩として得た。FAB Mass［M+1］+35Cl 649.3；融点175〜178℃。
実施例３９
2-（R,S）-（3,4-ジクロロフェニル）-4-（3,5-ジメチルベンゾイル）-1-［3-ヒドロキシ-1-オキソ-2（S）-［［1-（フェニルメチル）-4-ピペリジニル］アミノ］プロピル］ピペラジン、半水和物の調製
0004173912.tif 000147
CH2Cl2（10ml）中の2-（R,S）-（3,4-ジクロロフェニル）-4-（3,5-ジメチルベンゾイル）ピペラジン（1.0g、2.753mmol）の溶液に、ビス（2-オキソ-3-オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロライド（0.72g、2.753mmol）および
0004173912.tif 000148
塩基（0.48ml、2.753mmol）を添加した。混合物を室温で４日間撹拌した。反応物をCH2Cl2（200ml）で希釈し、ブライン（80ml、３×）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、濾過し、そして乾固するまでエバポレートして2.3gの粗生成物を得た。粗製物質を、CH2Cl2中の２%飽和NH3/MeOHで溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、実施例３９の化合物２（0.21g、0.38mmol、14％）を得た。化合物２のtBOC保護基をCH2Cl2中のCF3COOHで一晩処理することにより除去して化合物３を得た。
MeOH（3.2ml）中の化合物３（180mg、0.32mmol）の溶液に、室温で1-ベンジル-4-ピペリドン（60μl、0.32mmol）を添加した。室温で１時間撹拌後、NaBH3CN（26mg、0.47mmol）および酢酸（32μl）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応をH2O（100ml）添加することにより止め、そして1NのNaOHでpHを11に調整した。生成物を水層からCH2Cl2（50ml、３×）を用いて抽出し、そして合わせ、乾燥（MgSO4）し、濾過し、そして乾固するまでエバポレートした。粗製物質を４%飽和NH3-MeOH/CH2Cl2で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して白色固体として表題化合物を得た。FAB Mass［M+1］+35Cl 623；融点69〜72℃。
実施例４０
2-（R,S）-（3,4-ジクロロフェニル）-4-（3,5-ジメチルベンゾイル）-1-［4-メチル-1-オキソ-2（R,S）-［［1-（フェニルメチル）-4-ピペリジニル］アミノ］ペンチル］ピペラジンの調製
L-セリンの代わりに（D,L）-イソロイシンを使用して実施例３９に記載される方法を用いることにより、表題化合物を白色固体として得た。FAB Mass［M+1］+35Cl 649.1；融点68〜71℃。
実施例４１
（+,-）-N-［2-［2-（3,4-ジクロロフェニル）-4-（3,5-ジメチルベンゾイル）-1-（ピペラジニル］-2-オキソエチル］-N-［1-フェニルメチル）-4-ピペリジニル］アセトアミド、半水和物の調製
無水CH2Cl2（2.5ml）中の（+,-）-2-（3,4-ジクロロフェニル）-4-（3,5-ジメチルベンゾイル）-1-［［［（フェニルメチル）-4-ピペリジニル］アミノ］アセチル］ピペラジン（実施例２６）（0.26g、0.43mmol）の溶液に、-78℃にて
0004173912.tif 000149
塩基（0.1ml、0.57mmol）および塩化アセチル（32ml、0.45mmol）を添加した。混合物を窒素下にて一晩かけて室温まで徐々に加温した。反応を飽和NaCl溶液でクエンチし、そしてCH2Cl2で２回抽出し、合わせ、ブラインで２回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して固体を得た。これを、CH2Cl2中の４%の飽和NH3/MeOHで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製して、白色固体0.22g（0.35mmol、79%）を得た。FAB Mass［M+1］+35Cl 635.2；融点99〜102℃。
実施例４２
（+,-）-2-（3,4-ジクロロフェニル）-4-（3,5-ジメチルベンゾイル）-1-［［［2-ヒドロキシエチル］［1-（フェニルメチル）-4-ピペリジニル］アミノ］アセチル］ピペラジン、半水和物の調製
無水CH2Cl2（20ml）中の4-アミノ-1-ベンジルピペリジン（2.13g、11.2mmol）および2-ブロモエタノール（0.15g、4.08mmol）の混合物に、
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塩基（2.6ml、5.7mmol）を添加した。溶液を24時間還流した。CH2Cl2をエバポレートで除いた後、粗製物質をシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して2-［［1-（フェニルメチル）-4-ピペリジニル］アミノ］エタノール（0.88g、3.8mmol）を92%の収率で得た。FAB Mass［M+1］+35Cl 235。
4-アミノ-1-ベンジルピペリジンの代わりにβ-ヒドロキシエチル-4-アミノ-1-ベンジルピペリジンを用いて、実施例１５に記載される方法と同様の方法を用いることにより、シリカフラッシュクロマトグラフィーの後、表題化合物を白色固体として得た。FAB Mass［M+1］+35Cl 637；融点70〜73℃。
実施例４３
（+,-）-N-［2-［2-（3,4-ジクロロフェニル）-4-（3,5-ジメチルベンゾイル）-1-（ピペラジニル］-2-オキソエチル］-N,N-ジメチルアミノ-1-（フェニルメチル）-4-ピペリジンアミニウムブロマイド、ジメタノレートの調製
CF3CH2OH（14ml）中の4-アミノ-1-ベンジルピペリジン（1.47g、7.7mmol）の溶液に、モレキュラーシーブ４Å（5g）およびパラホルムアルデヒド（0.51g、17mmol）を添加した。室温で１時間撹拌後、NaCNBH3（2.5g、39.8mmol）を添加し、そして室温で16時間撹拌した。反応をH2Oを添加することにより止め、そして生成物を（4:1）（Et2O:CH2Cl2）で抽出した。有機画分を合わせ、そしてブライン（2×）で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗製物質を得た。これをシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して4-ジメチルアミノ-1-ベンジルピペリジン（収率80%）を得た。FAB Mass［M+1］+35Cl 219。
4-アミノ-1-ベンジルピペリジンの代わりにN,N-ジメチル-4-アミノ-1-ベンジルピペリジンを用いて、実施例１５に記載される方法と同様の方法を用いることにより、シリカフラッシュクロマトグラフィーの後、表題化合物を白色固体として得た。FAB Mass［M+1］+35Cl 621.2。
実施例４４
（+,-）-2-（3,4-ジクロロフェニル）-4-（3,5-ジメチルベンゾイル）-1-［［メチル［1-（フェニルメチル）-4-ピペリジニル］アミノ］アセチル］ピペラジンの調製
MeOH（10ml）中の1-ベンジル-4-ピペリドン（1.9g、10mmol）の溶液に、メチルアミン（8ml、16mmol）および３Åモレキュラーシーブを添加した。室温で１時間撹拌後、反応物を氷浴中で冷却し、そしてジオキサン中の4N HCl（2.5ml、10mmol）およびNaCNBH3（1.2g、20mmol）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、H2Oを添加し、50% NaOH溶液を用いてpHを10に調整した。生成物をEtOAc（100ml、３×）で水溶液から抽出し、そして合わせた。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮してオイルを得た。これを、CH2Cl2中の８%飽和NH3/MeOHで溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、4-メチルアミノ-1-ベンジルピペリジン（1.77g、8.66mmol、86%）を得た。FAB Mass［M+1］+35Cl 205。
4-アミノ-1-ベンジルピペリジンの代わりに4-メチルアミノ-1-ベンジルピペリジンを用いて、実施例１５に記載される方法と同様の方法を用いることにより、シリカフラッシュクロマトグラフィーの後、表題化合物を白色固体として得た。FAB Mass［M+1］+35Cl 607。
実施例４５
（+,-）-2-（3,4-ジクロロフェニル）-4-（3,5-ジメチルベンゾイル）-2-メチル-1-［［［1-（フェニルメチル）-4-ピペリジニル］アミノ］アセチル］ピペラジン、0.6メタノールの調製
THF中の3,4-ジクロロフェニル酢酸（5.126g、25mmol）の溶液を、窒素下、-78℃において、1.0MのLi（TMS）2/THF（55ml、55mmol）冷溶液に15分かけて滴下した。反応混合物を氷浴中で２時間撹拌し、次いで-78℃に冷却し、そしてMel（12ml）を添加した。混合物を室温まで徐々に加温した。反応が完了した後、沈殿物を濾別し、そしてTHFですすいだ。沈殿物をH2O中に溶解し、そしてpH約2.0に酸性化し、次いでEtOAc（100ml、3×）で抽出した。抽出物を合わせ、乾燥（MgSO4）し、濾過し、そして濃縮し、オイルとして1-（3,4-ジクロロフェニル）プロピオン酸（4.984g、22.7mmol）を収率91%で得た。FAB Mass［M+1］+35Cl 219。
1-（3,4-ジクロロフェニル）プロピオン酸（20.23g、99.1mmol）をMeOH（200ml）中に溶解した。この溶液に濃H2SO4（2ml）を添加し、そして溶液を１時間還流した。冷却後、溶液をNaHCO3で塩基性化し、そしてCH2Cl2で抽出した。通常の後処理を行い、メチル1-（3,4-ジクロロフェニル）プロピオネートをオイルとして得た。
J.Med,Chem.9,191,1996に記載される同様の方法を用いることにより、メチル1-（3,4-ジクロロフェニル）プロピオネートをNBS/CCl4でブロモ化して、メチル1-ブロモ-1-（3,4-ジクロロフェニル）プロピオネートを得た。
メチル1-ブロモ-1-（3,4-ジクロロフェニル）プロピオネート（3.39g、10.9mmol）およびエチレンジアミン（7ml）の混合物を室温で3.5時間撹拌した。反応が完了した後、ブライン（100ml）を添加し、そして生成物をCH2Cl2（50ml、2×）で水層から抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして濃縮して3-（3,4-ジクロロフェニル）-3-メチル-2-ピペラジノンを収率95%で得た。これを40℃にてLiAlH4/Et2Oで還元し、J.Med.Chem.9,191（1996）に記載の2-メチル-2-（3,4-ジクロロフェニル）-1-ピペリジンを得た。
表題化合物を、実施例１４および１５に記載される同様の方法に従って調製した。FAB Mass［M+1］+35Cl 607.2；融点58〜61℃。
実施例４６
（+,-）-2-（3,4-ジクロロフェニル）-4-（4-フルオロ-1-ナフタレニルカルボニル）-2-メチル-1-［［［1-（フェニルメチル）-4-ピペリジニル］アミノ］アセチル］ピペラジンの調製
実施例１４、実施例１５、および実施例４５に記載される同様の方法を用いることにより、表題化合物を白色固体として得た。FAB Mass［M+1］+35Cl 647.2；融点93〜96℃。
実施例４７
（+,-）-4-［3,5-ジメチルベンゾイル］-4-ヒドロキシメチル-2-（3,4-ジクロロフェニル）-1-［［［1-（フェニルメチル）-4-ピペリジニル］アミノ］アセチル］ピペラジンの調製
0004173912.tif 000151
α-アミノ-（3,4-ジクロロフェニル）-アセトニトリル（3）を、Tetrahedron Letters 4383（1984）の手順に従って調製した。化合物（3）を、MeOH中の塩化アセチルから生成したHCl/MeOH溶液と反応させて化合物（4）を得た。α-アミノ-（3,4-ジクロロベンゼン）酢酸メチル（5）を、pH10.5にて（4）を加水分解して得た。FAB Mass［M+1］+35Cl 243.1。
0004173912.tif 000152
α-アミノ-（3,4-ジクロロベンゼン）酢酸メチル（5）を、O-t-Bu-N-t-BOC-L-セリンとカップリングさせて化合物（6）を得た。これをCF3COOHで脱保護して化合物（7）を得た。FAB Mass［M+1］+35Cl 321。化合物（7）を、MeOH中の25% NaOMe/MeOH溶液で処理して環化し、化合物（8）を得た。FAB Mass［M+1］+35Cl 289。
0004173912.tif 000153
塩基の存在下で、化合物（8）をTHF中で2-メトキシエトキシメチルクロライド（MEMCl）と反応させて、化合物（9）を得た。これをLAHで還元して化合物（10）を得た。化合物（10）を、実施例１４に記載の手順に従って、3,5-ジメチル安息香酸とカップリングさせて化合物11を得た。実施例１５に記載される同様の手順を用いることにより、表題化合物を以下のように得る。
0004173912.tif 000154
実施例４８
（+,-）-1-［3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］-2-（3,4-ジクロロフェニル）-4-［［［1-（フェニルメチル）-4-ピペリジニル］アミノ］アセチル］ピペラジン、ジマレエート一水和物の調製
1,1-ジメチルエチル-3-（3,4-ジクロロフェニル）-1-ピペラジンカルボキシレート（すなわち、実施例３２の化合物２）を、実施例１４に記載の3,5-ジメチル安息香酸とカップリングした。t-BOC基をトリフルオロ酢酸で除去した。実施例１５に記載される同様の方法により、表題化合物を白色固体として得た。FAB Mass［M+1］+35Cl 701；融点170〜172℃。