(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式（１）の構造を有するポリオール、マクロポリオール、鎖延長剤、脂肪族系ジイソシアネートおよび芳香族系ジイソシアネートを少なくとも原料の一部として得られるポリウレタンおよび／又はポリウレタンウレアであって、化学式（１）で示される構造を有するポリオールが脂肪族系ジイソシアネートと専ら付加した成分がドメイン構造を形成していることを特徴とするポリウレタンおよび／又はポリウレタンウレア。
【化１】
0004058676.tif 000009
［上記化学式（１）において、Rはエチレン基である。］
【請求項２】
化学式（１）の構造を有するポリオールと脂肪族系ジイソシアネートを反応させて得られる成分に、芳香族系ジイソシアネートおよびマクロポリオールを付加させ、さらに鎖延長剤によって鎖延長させることで得られる請求項1記載のポリウレタンおよび／又はポリウレタンウレア。
【化２】
0004058676.tif 000010
［上記化学式（１）において、Rはエチレン基である。］
【請求項３】
化学式（１）の構造を有するポリオールと脂肪族系ジイソシアネートの反応が、ポリオールと脂肪族系ジイソシアネートの反応生成物に芳香族系ジイソシアネートおよびマクロポリオールを付加させる反応よりも高温で行われることを特徴とする請求項2記載のポリウレタンおよび／又はポリウレタンウレア。
【化３】
0004058676.tif 000011
［上記化学式（１）において、Rはエチレン基である。］
【請求項４】
化学式（１）で示される構造を有するポリオールが下記化学式（２）もしくは化学式（３）の構造を有する請求項３記載のポリウレタンおよび／又はポリウレタンウレア。
【化４】
0004058676.tif 000012
［上記化学式（１）において、Rはエチレン基である。］
【化５】
0004058676.tif 000013
【化６】
0004058676.tif 000014
［上記化学式（２）および化学式（３）において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は炭素数１〜１０のアルキレン基、炭素数６〜１２のアリーレン基、または炭素数７〜１５のアラルキレン基であり、それぞれ同じでも異なっていてもよく、水素原子は他の原子や官能基で置換されていてもよい。Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、または炭素数７〜１５のアラルキル基であり、それぞれ同じでもよく、異なっていてもよく、各基の水素原子は他の原子や官能基で置換されていてもよい。Ｒ6はエチレン基である。Ｒ7は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、炭素数７〜１５のアラルキル基、または下記化学式（４）の構造を有する基である。ＸはＮ、Ｈ−Ｃもしくは下記の化学式（５）の構造を有する基である。]
【化７】
0004058676.tif 000015
【化８】
0004058676.tif 000016
[式中、Ａは炭素数２〜１０のオキシアルキレン基であり、１種または２種以上のオキシアルキレン基が混在してもよく、それらの結合順はブロックでもランダムでもよい。また、ｎは１〜３０の整数である。Ｒ9、Ｒ10は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、または炭素数７〜１５のアラルキル基であり、各基の水素原子は他の原子や官能基で置換されていてもよい。]
【請求項５】
請求項１〜４いずれかに記載のポリウレタンおよび／又はポリウレタンウレアを含有する医療用材料。
【請求項６】
請求項１〜５いずれかに記載のポリウレタンおよび／又はポリウレタンウレアを主成分とする医療用材料。
【請求項７】
化学式（１）の構造を有するポリオールと脂肪族系ジイソシアネートを反応させて得られる成分に、芳香族系ジイソシアネートおよびマクロポリオールを付加させ、さらに鎖延長剤によって鎖延長させることを特徴とするポリウレタンおよび／又はポリウレタンウレアの製造方法。
【化９】
0004058676.tif 000017
［上記化学式（１）において、Rはエチレン基である。］
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、特定の構成成分からなる機能性ポリウレタンおよび／又はポリウレタンウレアとその製造方法に関するものである。本発明のポリウレタンおよび／又はポリウレタンウレアは、特に医療用材料への応用に好適である。
【０００２】
【従来の技術】
種々の用途に利用される材料はその用途に応じた特性を要求されるが、一般的には共通して機械的特性すなわち、強度や耐久性に優れたものが好適である。優れた機械的特性を得るために研究・開発された材料は、その優れた特性から医療用材料にも応用されている。
【０００３】
同時に、医療用材料は複雑な防御システムを持つ生体に直接接触して使用されることから、他の用途には通常要求されない特性である生体適合性を満たしている必要がある。材料に生体適合性を付与する方法は、例えば、（１）生体に対してもともと不活性な材料を使用する方法、（２）材料表面を修飾して陰電荷や親水性、生体成分模倣構造などを付与する方法、（３）材料表面にヘパリン等のムコ多糖類やウロキナーゼ等、生体適合性を向上することの可能な生理活性物質を固定化する方法、などがある。このうち（３）の方法はさらに、（Ａ）生理活性物質をコーティングする方法、（Ｂ）生理活性物質をイオン結合により固定化する方法、（Ｃ）生理活性物質を共有結合により固定化する方法に分けられる。
【０００４】
これらのうち、（１）の方法は既存の材料の生体適合性を調べ、好ましい材料を使用するということになるが、現在、あるいは将来において要求されるより優れた生体適合性を得るには有効な方法とは言い難い。また、新規材料を開発するとしても、この方法では極めて基本的なところから検討を開始して材料を造り上げる必要があるため、効率的ではない。従って、従来の材料にある優れた特性を利用した上で、さらなる生体適合性向上を実現するには上記（２）、もしくは（３）の方法を採ることになるが、既存材料を改質するには、改質の開始点として、材料に官能基を導入するのが有効である。ポリウレタンおよび／又はポリウレタンウレアおよび／又はポリウレア（以下ポリウレタン類と略記する）は、例えばアミノ基含有ジオールを原料のひとつとして使用することでアミノ基含有材料が調製できるなど、好ましい官能基を有する材料を調製するのが比較的容易に行える。
【０００５】
また、医療用材料は生体に直接接触して使用されることから十分な安全性が重要な要件であるが、医療用材料の安全性を含めた生物学的特性は、近年まで十分な考慮・配慮に欠けている傾向があった。特に、医療用途としての使用条件、すなわち血液などの体液と接触することで材料に含まれる分解物や未反応モノマー、副生成物、オリゴマーが溶出してくることは、医療用材料として重大な欠点である。
【０００６】
例えば、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）は可塑剤の添加量によって硬度が自由に変えられること、一般的な使用条件では比較的安定なこと、安価であることから医療用材料として非常に広く利用されている。しかしながら、ＰＶＣは、使用時にフタル酸エステルなどの可塑剤が溶出してくる可能性が有り、フタル酸エステルは多くの研究により毒性を有することが示されている点で安全性の点で問題である。
【０００７】
シリコーンもまた医療用エラストマーとして各種カテーテルやチューブとして利用され、気体透過特性から人工肺の膜素材としても応用されているが、長期間体内に留置した場合には、溶出物として放出されるシリコーンの毒性が懸念されている。
【０００８】
ポリウレタン類は、ソフトセグメントとなるマクロポリオールとハードセグメントとなるジイソシアネートや鎖延長剤の配合比を適当に設定することで、添加剤を使用することなく好ましい硬度の材料を調製することが可能である。また、セグメント化ポリウレタンはミクロ相分離構造を形成し、それによって優れた血液適合性を発揮することが知られている。また、官能基を比較的簡便に導入可能であることは既述の通りである。このような長所から、ポリウレタン類は医療用材料として好んで使われる高分子材料のひとつである。
【０００９】
機能性ポリウレタン類を得る技術については、既に多くの報告がある。例えば、リン脂質類似構造を含有するポリウレタン類としては特開昭61-207395号公報、特開平08-134085号公報、特開平08-259654号公報、特開平09-235342号公報、特開平09-241330号公報、特開平10-287687号公報などが、糖鎖残基を含有するポリウレタン類としては特開平11-071391号公報などが、不飽和結合を含有するポリウレタン類としては特開平11-315126号公報、特開2000-256426号公報、特開2001-172338号公報などが挙げられる。
【００１０】
これらのうち、特開昭61-207395号公報では、リン脂質類似構造を有するジオールとジフェニルメタンジイソシアネートから得られる、リン脂質類似構造を有するポリウレタン類について開示されているが、この材料はフィルム成型時に強度が不十分であることが、発明者自身により特開平08-134085号公報で指摘されている。特開平08-134085号公報で開示されているポリウレタン類はリン脂質類似構造を有するジオールと、ヘキサメチレンジイソシアネートもしくはトリレンジイソシアネートから得られるリン脂質類似構造含有ポリウレタン類であるが、この技術においては、本発明のポイントの一つである、２種以上のジイソシアネートを使用することで機能性、安全性、安定性を向上させるという発想は見られない。これは、特開平08-259654号公報、特開平09-235342号公報、特開平10-287687号公報に開示された技術も同様である。特開平09-241330号公報ではホスホリルコリン基含有（メタ）アクリル酸エステル、（メタ）アクリル酸誘導体の共重合体から成るプレポリマーと、ジイソシアネート化合物から得られるポリウレタン類について開示されているが、このプレポリマーは多価アルコールとなるので、得られるポリウレタン類は架橋構造を持つことになり、高分子鎖のコンフォメーションの易動性が著しく制限され、十分な機能が発揮され難い。
【００１１】
リン脂質類似構造を含有するポリウレタン類として例示した先行技術について上述の通り個別に考察したが、これらを含めて既存の機能性ポリウレタン類においてはいずれも、機能性ポリオールを原料の一つとして漫然と混入したに過ぎず、高分子鎖内での存在状態に対する考慮が不十分である。機能性ポリオールを原料の一つとして調製したポリウレタン類では、高分子鎖の中にあって、機能性ポリオール由来部分が十分にその機能を発揮できる環境にあるかどうかを十分に考慮しなければならない。既存の技術によって得られるポリウレタン類は、使用環境によってはこの部分が材料中に埋もれてしまい、十分な機能を発揮できない可能性が指摘される。
【００１２】
また、機能性ポリウレタン類の観点からは少々ずれるものもあるが、明確な意図を持って脂肪族系ジイソシアネートと芳香族系ジイソシアネートを併用したポリウレタン類を開示したものとしては、例えば、特開平05-295063号公報、特開平07-026096号公報、特開平07-097560号公報、特開平07-166052号公報、特開平08-052939号公報、特開平08-067814号公報、特開平09-255866号公報、特開平11-349805号公報、特開2000-034439号公報などが挙げられる。
【００１３】
これらのうち、特開平05-295063号公報、特開平07-026096号公報、特開平09-255866号公報、特開平11-349805号公報、特開2000-034439号公報ではジイソシアネートをイソシアヌレート基形成によってポリイソシアネート化し、これを用いて調製した架橋性ポリウレタンが開示されている。これらの技術ではポリウレタン類に、特殊な機能を付与するための原料が特に使用されておらず、本願の目的とする機能性ポリウレタンおよび／又はポリウレタンウレアを得ることは困難である。また、これらのポリウレタン類は架橋構造をとっているので、仮に機能性構造が導入されていたとしても、高分子鎖のコンフォメーションの易動性が著しく制限され、十分な機能が発揮され難い。また、これらの特許は、塗料や接着剤としての用途を想定しているため、本願の目的の一つである熱や加水分解に対する安定性や安全性に関する配慮はなされていない。
【００１４】
また、特開平08-052939号公報ではアロファネート基を含有するポリイソシアネートが開示され、そのポリイソシアネートは芳香族ジイソシアネート及び脂肪族ジイソシアネートから誘導されるとの記載があるが、アロファネート基を積極的に導入することは、すなわち得られる材料に架橋構造を導入することとなり、イソシアヌレート基形成によるポリイソシアネートを使用する場合と同様、仮に機能性構造が導入されていたとしても、高分子鎖のコンフォメーションの易動性が著しく制限され、十分な機能が発揮され難い。
【００１５】
さらに、特開平07-097560号公報、特開平07-166052号公報では、それぞれ接着剤としての使用、帯電部材としての使用を想定した芳香族ジイソシアネートと脂肪族ジイソシアネートを併用したポリウレタンが開示されているが、いずれも安全性に関する配慮はなされていない。
【００１６】
特開平08-067814号公報では脂肪族ジイソシアネートおよび／又は脂環式ジイソシアネートと芳香族ジイソシアネートの混合ジイソシアネートを原料にしたポリウレタン樹脂を一成分とする樹脂組成物が開示されている。これは耐黄変性、耐薬品性、溶媒への溶解性、耐スクラッチ性が改善されたポリウレタン類であり、安全性（細胞毒性、急性毒性など）向上を意図したものではなく、特に加水分解物を生成しやすいポリカプロラクトンポリオールを必須の成分としている点で、材料の安全性には問題がある。
【００１７】
本発明者らは、機能性ポリウレタン類に関し、既に特開平04-153211号公報、特開平04-235724号公報、特開平04-248826号公報、特開平04-250168号公報、特開平04-298523号公報、特開平04-325161号公報などを出願している。これらはいずれも第３級アミノ基もしくは第４級アンモニオ基を含有するポリウレタン類に関する技術である。これらにおいて開示された技術では、アミノ基またはアンモニオ基はポリエステルポリオールもしくはポリエーテルポリオールに含有され、これを原料の一つとして重合することによってポリウレタン類に導入されている。アミノ基またはアンモニオ基がソフトセグメントに含有されていることにより、高分子鎖中における易動性は比較的大きいが、アミノ基もしくはアンモニオ基導入のためにアミノポリエステルポリオールもしくはアミノポリエーテルポリオールを調製しなければならず、必ずしも簡便な方法とは言い難い。
【００１８】
また、本願発明者らは生体適合性および抗血栓性の材料としてＷＯ９８／４６６５９、特開2000-128950号公報、特開2000-126566号公報などを出願している。これらの技術においては、生体適合性、抗血栓性の向上を目的として、ホスホリルコリン構造を有するジオールを少なくともジオール成分の一部として用いて得られるポリウレタンまたはポリウレタンウレアが開示されている。特開2000-128950号公報、特開2000-126566号公報では２種以上のジイソシアネート、特に２種以上の脂肪族系ジイソシアネート（脂環族系を含む）を用いることで材料のセグメント化が促進され、ミクロ相分離構造を形成することによって著しく抗血栓性が改善されることが開示されている。しかしながら、これらの材料は医療用に使用することを主目的にしながら、溶出物が未だ多いという欠点を持っていた。
【００１９】
【発明が解決しようとする課題】
機能性ポリウレタン類は、滅菌処理や生体内での使用の際に加水分解反応などによる強度低下や溶出物の生成が問題となる可能性はあるが、機械的特性、加工の容易さ、硬度調整の容易さ、良好な生体適合性などの観点から好ましい材料である。本発明は、これらの好ましい特性を維持し、さらに機能発揮に有利な構造を持つと同時に、従来の技術において問題のあった加工時の熱に対する安定性や使用時の加水分解に対する安定性が改善された安全性の高い機能性ポリウレタン類を提供することを目的とする。
【００２０】
【課題を解決するための手段】
本願発明者らは、既に多くの機能性ポリウレタン類や、２種以上の脂肪族系（脂環族系を含む）ジイソシアネートを併用して得られる抗血栓性が改善されたポリウレタンもしくはポリウレタンウレアについて特許出願を行ったのは前述の通りであるが、更に鋭意検討を継続した結果、本発明に至った。すなわち、本発明は、機能性ポリオール、マクロポリオール、鎖延長剤、脂肪族系ジイソシアネート、芳香族系ジイソシアネートを少なくとも原料の一部として得られる機能性ポリウレタンおよび／又はポリウレタンウレアであって、機能性ポリオールは脂肪族計ジイソシアネートと専ら付加してドメイン構造を形成しているポリウレタンおよび／又はポリウレタンウレア、およびそれから成る医療用材料に関する。
【００２１】
ポリウレタン類は一般的にジイソシアネート、ソフトセグメントとなるマクロポリオール、鎖延長剤の３種類の原料から調製される。このうちジイソシアネートは芳香族系ジイソシアネート、脂肪族系ジイソシアネートに大別される。芳香族系ジイソシアネートは比較的反応性が高いので、ポリウレタンおよびポリウレタンウレア調製時には、得られるポリウレタンおよびポリウレタンウレアの分子量が向上して好ましい。しかしながら、酸化分解による着色や、加水分解によって発癌性の危険のある芳香族系アミンが生じる可能性がある。脂肪族系ジイソシアネートは着色の恐れは少なく、また加水分解されても発癌性物質が生成する可能性は低い。ところが、一方で反応性は芳香族系ジイソシアネートよりもやや劣り、ポリマー調製にはより過酷な条件や、触媒の添加が必要となる。
本発明は、機能性ポリオール、マクロポリオール、鎖延長剤、脂肪族系ジイソシアネート、芳香族系ジイソシアネートの全てが原料の一部として用いられて得られる機能性ポリウレタンおよび／又はポリウレタンウレアである。
【００２２】
本発明で言う脂肪族系ジイソシアネートは、脂環族系ジイソシアネートをも包含する。例えば、エチレンジイソシアネート、トリメチレンジイソシアネート、テトラメチレンジイソシアネート、ペンタメチレンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、オクタメチレンジイソシアネート、デカメチレンジイソシアネート、ドデカメチレンジソシアネート、３，３’−ジイソシアナトプロピルエーテル、シクロペンタンジイソシアネート、シクロヘキサンジイソシアネート、４，４’−メチレンビス（シクロヘキシルイソシアネート）などが例示されるが、これらに限定されない。また、ジイソシアネートを形成する炭化水素骨格の水素原子が他の原子や官能基などで置換されていてもよい。
【００２３】
本発明の脂肪族系ジイソシアネートとしては、両末端にイソシアナト基を有する直鎖炭化水素ジイソシアネートであることが好ましい。具体的には、例えば、エチレンジイソシアネート、トリメチレンジイソシアネート、テトラメチレンジイソシアネート、ペンタメチレンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、オクタメチレンジイソシアネート、デカメチレンジイソシアネート、ドデカメチレンジソシアネートなどが例示されるが、これらに限定されない。ジイソシアネートを形成する炭化水素骨格の水素原子が他の原子や官能基などで置換されていてもよい。これらのうち、テトラメチレンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、オクタメチレンジイソシアネートが好ましく、ヘキサメチレンジイソシアネートが特に好ましい。
【００２４】
本発明で言う芳香族系ジイソシアネートとしては、例えば、トリレンジイソシアネート、キシリレンジイソシアネート、フェニレンジイソシアネート、ナフタレンジイソシアネート、イソシアナトベンジルイソシアネート、４，４’−メチレンビス（フェニルイソシアネート）などが例示されるが、これらに限定されない。また、ジイソシアネートを形成する炭化水素骨格の水素原子が他の原子や官能基などで置換されていてもよい。これらのうち、４，４’−メチレンビス（フェニルイソシアネート）（以下ＭＤＩと略記する）が特に好ましい。本発明に使用される脂肪族系ジイソシアネート、芳香族系ジイソシアネートはそれぞれ１種のジイソシアネートを使用しても、２種類以上を混合して使用してもよい。
【００２５】
本発明で言うマクロポリオールとしては、一般的なポリウレタン類に使用されるソフトセグメント成分となるマクロポリオールが広く利用可能である。中でも、実質的にカルボン酸エステル結合を含有しないマクロポリオールは耐加水分解性が高いため好ましい。具体的には、例えば、低分子量ジオール（例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、テトラメチレングリコール、ペンタメチレングリコール、ヘキサメチレングリコール、オクタメチレングリコール、デカメチレングリコール、２，２−ジメチルトリメチレングリコール、１，４−ジヒドロキシシクロヘキサン、１，４−ジヒドロキシメチルシクロヘキサンなど）とジカルボン酸またはそのエステル形成性誘導体（例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、セバチン酸、ドデカンジカルボン酸、テレフタル酸、イソフタル酸またはこれらの酸ハライド、活性エステル、アミドなど）を反応させて得られるポリカルボン酸エステルジオール、ε−カプロラクトンなどの開環重合によって得られるポリラクトンジオール（これも広義のポリカルボン酸エステルジオールに包含される）、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリテトラメチレングリコールなどのポリエーテルジオール、ポリブタジエンジオール、ポリイソプレンジオール、水添ポリイソプレンジオールなどのポリアルキレンジオール、各種ポリカーボネートジオールなどが例示される。これらのうちポリエーテルジオールが特に好ましい。マクロポリオールは単独で使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。
【００２６】
本発明の鎖延長剤としては、一般的なポリウレタン類に使用される鎖延長剤、および今後開発されるであろう鎖延長剤が広く利用可能であり、特に制限されない。具体的には、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、テトラメチレングリコール、ペンタメチレングリコール、ヘキサメチレングリコール、オクタメチレングリコール、デカメチレングリコール、２，２−ジメチルトリメチレングリコール、１，４−ジヒドロキシシクロヘキサン、１，４−ジヒドロキシメチルシクロヘキサン、ジエチレングリコール、トリエチレングリコールなどのジオール、エチレンジアミン、プロピレンジアミン、ブチレンジアミン、ヘキサメチレンジアミン、キシリレンジアミン、フェニレンジアミン、４，４’−メチレンビス（フェニルアミン）などのジアミン、２−アミノエタノール、３−アミノプロパノール、４−アミノブタノールなどのアミノアルコール、さらには、ジヒドラジド（例えばシュウ酸ジヒドラジド、マロン酸ジヒドラジド、コハク酸ジヒドラジド、アジピン酸ジヒドラジド、セバシン酸ジヒドラジド、イソフタル酸ジヒドラジド）など広義のジアミンなどが例示される。これらに限らず、低分子量ジオール、ジアミン、アミノアルコールとしては、公知、新規あるいはポリウレタン類への適用例の有無に関わらず全て適用することができる。これらの鎖延長剤は単独で使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。
【００２７】
本発明においては、ジイソシアネート、マクロポリオール、鎖延長剤以外の成分としてさらに、機能性ポリオールが使用される。機能性ポリオールとしては、例えば、ヘパリン固定化用の第３級アミノ基含有ポリオール、細胞膜構成成分であるホスホリルコリン類似構造を有するポリオール、材料表面に陰性荷電を導入し血小板との静電反発によって粘着を抑制することを目的とした有機酸基含有ポリオール、さらに、反応性炭素−炭素不飽和結合を含有するポリオール、気体透過性材料への応用を念頭に置いたポリジメチルシロキサンジオールなどが例示される。なお、反応性炭素−炭素不飽和結合を含有するマクロポリオールや、ポリジメチルシロキサンジオールをソフトセグメントとして得られるポリウレタン類は、機能性ポリオールが同時にマクロポリオールとしての原料となる。従って、「機能性マクロポリオール、鎖延長剤、脂肪族系ジイソシアネートおよび芳香族系ジイソシアネートを少なくとも原料の一部として得られる機能性ポリウレタンおよび／又はポリウレタンウレア」も本発明に包含される。
【００２８】
機能性ポリオールとして、特に、下記化学式（２）もしくは下記化学式（３）に示したホスホリルコリン類似構造含有ジオールは、得られる材料の血液適合性を向上させるのに有効である。
【化６】
0004058676.tif 000002
【化７】
0004058676.tif 000003
［上記化学式（２）および化学式（３）において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6は炭素数１〜１０のアルキレン基、炭素数６〜１２のアリーレン基、または炭素数７〜１５のアラルキレン基であり、それぞれ同じでも異なっていてもよく、水素原子は他の原子や官能基で置換されていてもよい。Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、または炭素数７〜１５のアラルキル基であり、それぞれ同じでもよく、異なっていてもよく、各基の水素原子は他の原子や官能基で置換されていてもよい。Ｒ7は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、炭素数７〜１５のアラルキル基、または下記化学式（４）の構造を有する基である。ＸはＮ、Ｈ−Ｃもしくは下記の化学式（５）の構造を有する基である。］
【化８】
0004058676.tif 000004
【化９】
0004058676.tif 000005
[式中、Ａは炭素数２〜１０のオキシアルキレン基であり、１種または２種以上のオキシアルキレン基が混在してもよく、それらの結合順はブロックでもランダムでもよい。また、ｎは１〜３０の整数である。Ｒ9、Ｒ10は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、または炭素数７〜１５のアラルキル基であり、各基の水素原子は他の原子や官能基で置換されていてもよい。]
【００２９】
本発明においては、機能性ポリオールが脂肪族系ジイソシアネートと専ら付加してドメイン構造を形成していることが重要な要件である。
【００３０】
本発明のポリウレタンおよび／又はポリウレタンウレアの製造方法は特に制限されないが、段階的に反応を行うことが特に好ましい。例えば、次のような方法が例示される：機能性ジオールと脂肪族系ジイソシアネートを適当な溶媒中で混合して反応させ、これに芳香族系ジイソシアネート、続いてマクロポリオールを添加しプレポリマーを調製後、鎖延長剤を添加して高分子量のポリウレタンおよび／又はポリウレタンウレアを得る。この際、マクロポリオールと脂肪族系ジイソシアネートの反応と、それに続き芳香族系ジイソシアネートを添加してプレポリマーを得る反応とでは、一般に芳香族系ジイソシアネートは脂肪族系ジイソシアネートよりも活性が高いので、後者の反応温度を前者の反応温度よりも低く設定することが好ましい。脂肪族系ジイソシアネートの反応に好適な温度のままで芳香族系ジイソシアネートを添加するとゲル化を招く恐れがあり、芳香族系ジイソシアネートの反応に好適な温度で脂肪族系ジイソシアネートの反応を行うと反応が十分に進行せず、得られるポリウレタン類が材料として利用し難いものになってしまう可能性がある。
【００３１】
ポリウレタンおよび／又はポリウレタンウレアの製造方法を更に具体的に示す。以下の製造条件は本発明を制限するものではない。
脂肪族系ジイソシアネートと芳香族系ジイソシアネートの使用比率は、モル比で脂肪族系ジイソシアネート／芳香族系ジイソシアネート＝１／９〜９／１、好ましくは２／８〜７／３さらに好ましくは２／８〜６／４である。これよりも脂肪族系ジイソシアネートが多いと反応が進行しにくく、これよりも芳香族系ジイソシアネートが多いと得られるポリウレタンおよび／又はポリウレタンウレアが着色する恐れがある。脂肪族系ジイソシアネートを反応させる時の反応温度は５０℃〜１２０℃、好ましくは６０℃〜１００℃、芳香族ジイソシアネートを反応させる時の反応温度は３０℃〜１００℃、好ましくは４０℃〜８０℃で、脂肪族系ジイソシアネートを反応させるときの温度よりも低いことが好ましい。反応に使用される溶媒も特に制限されないが、原料に対して不活性であり、原料の溶解性に優れる溶媒が好ましい。具体的には、例えば、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、トルエンなどが例示され、中でもＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンが好ましい。溶媒は単独で使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。また、無溶媒で反応を行う方法も適用できる。
【００３２】
本発明のポリウレタンおよび／又はポリウレタンウレアを製造する際には、重合を効率的に行うため、重合触媒を添加してもよい。重合触媒としては、例えば、ジブチルジラウリン酸スズなどのスズ系触媒、テトラブトキシチタンなどのチタン系触媒などが例示される。
【００３３】
本発明のポリウレタンおよび／又はポリウレタンウレアは単独で使用してもよく、また、ブレンド、コーティング、グラフト化、共重合などの方法で他の素材に添加することも可能である。また、本発明のポリウレタンおよび／又はポリウレタンウレアを元にしてブレンド、コーティング、グラフト化、共重合などの方法により改質することも可能である。
【００３４】
ポリウレタン類は、ＰＶＣなどと異なり、特に添加剤を加えることなく望む機械的特性を実現できるのが大きな特長のひとつであるが、本発明においては、添加剤を加えても構わない。例えば、材料に抗菌性を付与する目的で、抗菌剤を練り込むことも可能である。
【００３５】
本発明のポリウレタンおよび／又はポリウレタンウレアは、機械的特性、易加工性などのポリウレタン類が本来有する特性の他、詳細な機構は明らかで無いものの、機能性ポリオールが、比較的分子鎖の自由度が高い脂肪族系ジイソシアネートと付加してドメイン構造を形成していることによると考えられる効果によって、機能性ポリオール由来の機能が十分に発揮されると同時に、脂肪族系ジイソシアネートと芳香族系ジイソシアネートの相補的、および相乗的な効果と考えられる影響によって、より優れた安定性、安全性を実現することが可能である。
【００３６】
このような利点を活かして、本発明のポリウレタンおよび／又はポリウレタンウレアは、従来ポリウレタン類が応用されていたあらゆる用途はもちろんのこと、特に医療用材料として広く利用され得る。具体的には、例えば、血液透析膜や血漿分離膜、血液中老廃物の吸着材、人工肺用膜、血管内バルーン、血液バッグ、カテーテル、カニューレ、シャント、血液回路などの医療用具の主基材、改質用添加剤、積層材、コーティング材などが例示される。
【００３７】
【実施例】
以下、実施例によって本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例によって制限されるものではない。
【００３８】
〈実施例１〉
（ポリウレタンの調製）
下記化学式（６）に示す化合物（以下コリンジオールと略記する）：１０．００ｇをセパラブルフラスコに秤取し、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）：１０６ｍｌを加えて溶解させた。以下の操作はすべて窒素雰囲気下で行った。溶液を７５℃まで加熱し、ヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＤＩ）：２４．２５ｇを加え１時間撹拌した。反応温度を５５℃にまで下げて３０分撹拌し、ＭＤＩ：８４．２０ｇを加え、５５℃で１時間撹拌後、数平均分子量２０００のポリテトラメチレングリコール（ＰＴＭＧ）：２６．６５ｇをＮＭＰ：５３ｍｌに溶解して添加した。５５℃で１時間撹拌しプレポリマーを調製した。この反応混合液に１，４−ブタンジオール（ＢＤ）：３２．６０ｇを２回に分けて添加し５５℃で１時間撹拌した。ＮＭＰ１０６ｍｌを加えて反応混合液を希釈し、５５℃で１２時間撹拌して反応させた。ＢＤ３ｇを加えて末端停止を行い、５５℃から徐々に室温になるまで撹拌を継続した。反応混合液を１０ｌの水に落とし込んで生成物を回収し、７０℃の温水で２時間洗浄後減圧乾燥してポリマーＡを得た。
【化１０】
0004058676.tif 000006
【００３９】
（分子量）
臭化リチウムを０．１ｗｔ％添加したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）にポリマーＡを加えて溶解し、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）により分子量を測定した。ゲルカラムはShodex  AD−803／S、AD−804／S、AD−806／S、AD−802／Sを直列に連結して使用し、ポリエチレングリコールで作成した検量線により、温度は５０℃、移動相は臭化リチウムを０．１ｗｔ％添加したＤＭＦで測定した。結果は表１に示した。
【００４０】
（溶出物）
ＡＳＴＭ  Ｆ７５０（材料抽出液のマウス全身毒性試験）の方法に引用された抽出条件である、ＡＳＴＭ  Ｆ６１９（メディカル・プラスティックの抽出方法）に記載された抽出条件に準拠し、ポリマーＡ：４．０ｇを生理食塩水：２０ｍｌにより抽出し、抽出液中の総有機炭素量（ＴＯＣ）を測定した。結果は表１に示した。
【００４１】
（細胞毒性）
薬機第９９号（平成７年６月２７日）厚生省薬務局医療機器開発課長通知に記載された、医療用具又は材料の抽出液を用いた細胞毒性試験の方法に準拠して、Ｖ７９細胞を使用し、ポリマーＡのＩＣ５０（％）を求めた。結果は表１に示した。
【００４２】
【表１】
0004058676.tif 000007
【００４３】
（フィルムの作製）
ポリマーＡを２ｗｔ％の濃度になるようＮＭＰに溶解した。この溶液を水平に保ったスライドガラス上に乗せ、窒素雰囲気下８０℃で１２時間かけてＮＭＰを蒸発させた。その後さらに６０℃で減圧乾燥を１２時間行い、フィルムＡを得た。フィルムＡはスライドガラスから剥離せず、そのまま次の評価に使用した。
【００４４】
（抗血漿凝固性）
上記の操作で得たフィルムＡの乗ったスライドガラスを、３７℃の水浴上に置いたシャーレに乗せた。このフィルム上にクエン酸加牛血漿１００μｌを滴下し、０．０２５ｍｏｌ／ｌの塩化カルシウム水溶液を加えて穏やかに混和した。塩化カルシウム水溶液を添加した時点から血漿が凝固するまでの経過時間を測定し、同様の操作をガラス上で行った場合の血漿凝固に要した時間で割り、相対凝固時間として表した。結果は表１に示した。
【００４５】
（機能性ポリウレタンを含有した中空糸の作製）
高分子体としてポリエーテルスルホン（住友化学工業社製スミカエクセル４８００Ｐ）：５．００ｋｇ、親水化剤としてポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製コリドンＫ９０）：２５０ｇ、ポリマーＡ：１５０ｇを溶媒ＮＭＰ：１４．０４ｋｇ、非溶媒トリエチレングリコール：９．４５ｋｇに添加し、１００℃で４時間撹拌して溶解後、１時間静置脱泡した。この溶液を焼結フィルターで濾過して未溶解物を除去し、紡糸原液を得た。スリット外径３００μｍ、スリット内径２００μｍ、内液吐出孔径１００μｍのチューブインオリフィス型のノズルの外側からこの紡糸原液を、内液吐出孔からＮＭＰ２０ｗｔ％のＮＭＰと水の混合溶液の内液を吐出した。ノズルから吐出した紡糸原液は３０ｃｍの空中走行を経て、ノズル直下の凝固浴に導いた。凝固液はＮＭＰ２０ｗｔ％のＮＭＰと水の混合溶液で温度は７０℃とした。紡糸した中空糸は水洗後、巻き取り速度４５ｍ／分でワインダーで巻き取り、中空糸Ａを得た。中空糸Ａの内径は１９０μｍ、外径は２５０μｍで、膜厚は３０μｍであった。
【００４６】
（抗凝血性）
上記の操作で得られた中空糸Ａを１０本束ねて両末端をシリコンチューブに挿入し、シリコン接着剤で固めてマイクロモジュールＡを得た。このマイクロモジュールＡにクエン酸加牛全血を封入し、透析液中に沈めて一定時間経過後、封入血をシャーレに満たした生理食塩水に滴下して状態を観察した。結果は表２に示した。
【００４７】
【表２】
0004058676.tif 000008
【００４８】
〈比較例１〉
（ポリウレタンの調製）
コリンジオール：１０．００ｇをセパラブルフラスコに秤取し、ＮＭＰ：１０６ｍｌを加えて溶解させた。以下の操作はすべて窒素雰囲気下で行った。溶液を５５℃まで加熱し、ＭＤＩ：８４．２０ｇを加え、５５℃で１時間撹拌した。反応温度を７５℃にまで上げて３０分撹拌しＨＤＩ：２４．２５ｇを加え１時間撹拌後、数平均分子量２０００のＰＴＭＧ：２６．６５ｇをＮＭＰ：５３ｍｌに溶解して添加した。反応温度を７５℃から６０℃に徐々に下げながら１時間撹拌しプレポリマーを調製した。この反応混合液にＢＤ：３２．６０ｇを２回に分けて添加し６０℃で１時間撹拌した。ＮＭＰ：１０６ｍｌを加えて反応混合液を希釈し、６０℃で１２時間撹拌して反応させた。ＢＤ：３ｇを加えて末端停止を行い、６０℃から徐々に室温になるまで撹拌を継続した。反応混合液を１０ｌの水に落とし込んで生成物を回収し、７０℃の温水で２時間洗浄後減圧乾燥してポリマーＢを得た。
【００４９】
（分子量）（溶出物）（細胞毒性）
実施例１と同様の方法でポリマーＢの分子量、溶出物、細胞毒性を分析した。結果は表１に示した。
【００５０】
（フィルムの作製）（抗血漿凝固性）
実施例１と同様の方法でフィルムＢを作製し、実施例１と同様の方法で抗血漿凝固性を調べた。結果は表１に示した。
【００５１】
（機能性ポリウレタンブレンド中空糸の作製）（抗凝血性）
実施例１と同様の方法で中空糸Ｂを作製し、実施例１と同様の方法で抗凝血性を調べた。結果は表２に示した。
【００５２】
〈比較例２〉
（ポリウレタンの調製）
コリンジオール：１０．００ｇをセパラブルフラスコに秤取し、ＮＭＰ：１０６ｍｌを加えて溶解させた。以下の操作はすべて窒素雰囲気下で行った。溶液を６０℃まで加熱し、ＭＤＩ：８４．２０ｇとＨＤＩ：２４．２５ｇの混合物を加え、６０℃で２時間撹拌した。その後、数平均分子量２０００のＰＴＭＧ：２６．６５ｇをＮＭＰ：５３ｍｌに溶解して添加した。６０℃で１時間撹拌しプレポリマーを調製した。この反応混合液にＢＤ：３２．６０ｇを２回に分けて添加し６０℃で１時間撹拌した。ＮＭＰ：１０６ｍｌを加えて反応混合液を希釈し、６０℃で１２時間撹拌して反応させた。ＢＤ：３ｇを加えて末端停止を行い、６０℃から徐々に室温になるまで撹拌を継続した。反応混合液を１０ｌの水に落とし込んで生成物を回収し、７０℃の温水で２時間洗浄後減圧乾燥してポリマーＣを得た。
【００５３】
（分子量）（溶出物）（細胞毒性）
実施例１と同様の方法でポリマーＣの分子量、溶出物、細胞毒性を分析した。結果は表１に示した。
【００５４】
（フィルムの作製）（抗血漿凝固性）
実施例１と同様の方法でフィルムＣを作製し、実施例１と同様の方法で抗血漿凝固性を調べた。結果は表１に示した。
【００５５】
（機能性ポリウレタンブレンド中空糸の作製）（抗凝血性）
実施例１と同様の方法で中空糸Ｃを作製し、実施例１と同様の方法で抗凝血性を調べた。結果は表２に示した。
【００５６】
〈比較例３〉
（ポリウレタンの調製）
コリンジオール：１０．００ｇ、数平均分子量１３２０のＰＴＭＧ：１２．７７ｇをセパラブルフラスコに秤取し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）：３００ｍｌを加えて溶解させた。以下の操作はすべて窒素雰囲気下で行った。溶液を１００℃まで加熱し、４，４’−メチレンビス（シクロヘキシルイソシアネート）（ＨＭＤＩ）：５２．７１ｇをゆっくり加え、添加後５時間撹拌した。ＨＤＩ：１４．４８ｇをゆっくり加え、添加後１００℃で１０時間撹拌した。ＢＤ：１８．２８ｇをゆっくり添加し、さらに１００℃で５時間撹拌した。反応後、この反応混合液を１０ｌの水に落とし込んだ。得られた沈澱物を濾別し、ＴＨＦに溶解して再びメタノールに注ぎ込み、生じた沈澱物を回収、減圧乾燥してポリマーＤを得た。
【００５７】
（分子量）（溶出物）（細胞毒性）
実施例１と同様の方法でポリマーＤの分子量、溶出物、細胞毒性を分析した。結果は表１に示した。
【００５８】
（フィルムの作製）（抗血漿凝固性）
実施例１と同様の方法でフィルムＤを作製し、実施例１と同様の方法で抗血漿凝固性を調べた。結果は表１に示した。
【００５９】
（機能性ポリウレタンブレンド中空糸の作製）（抗凝血性）
実施例１と同様の方法で中空糸Ｄを作製し、実施例１と同様の方法で抗凝血性を調べた。結果は表２に示した。
【００６０】
〈比較例４〉
（中空糸の作製）（抗凝血性）
ポリマーＡを添加せず、他の条件は実施例１と同様の方法でポリエーテルスルホン製の中空糸Ｅを作製し、実施例１と同様の方法で抗凝血性を調べた。結果は表２に示した。
【００６１】
【発明の効果】
実施例と比較例の比較より明らかなように、本発明のポリウレタンは、溶出物、細胞毒性が低いと同時に、機能性ポリオール由来と考えられる機能性が十分に発揮されることがわかった（実施例、比較例においてはリン脂質類似構造含有ジオールによる抗凝血性の機能）。
詳細な機構は明らかで無いものの、脂肪族系ジイソシアネートと芳香族系ジイソシアネートの相補的、相乗的効果と考えられる影響によって、より優れた安定性、安全性が実現されると同時に、機能性ポリオールが、比較的分子鎖の自由度が高い脂肪族系ジイソシアネートと付加してドメイン構造を形成していることによる効果であると考えられる。
このような利点を活かして、本発明のポリウレタンおよび／又はポリウレタンウレアは従来ポリウレタンおよびポリウレタンウレアが応用されていたあらゆる用途はもちろんのこと、特に医療用材料として広く利用され得る。