(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）式：
【化１】
0004173568.tif 000018
式中、
XおよびYが各々独立してCl、BrまたはCF3であり；
WがCNであり；
AがC1-C4アルコキシメチルであり；
LがHまたはFであり；
MがH、F、ClまたはBrであり、そして
RがF、Cl、Br、CF3またはOCF3である、
により表されるアリールピロール粒子、分散剤および水を含んで成る第一混合物を提供し；
ｂ）第一混合物を25℃−80℃の温度範囲に維持して、熟成した混合物を得；そして
ｃ）熟成した混合物を微粉砕して、安定化したアリールピロール粒子を得る、
工程を含んで成る、安定なアリールピロール粒子の調製法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法により調製された、安定なアリールピロール粒子。
【請求項３】
10％−50重量％の請求項１の方法により調製された安定なアリールピロール粒子、0.1％−2重量％の分散剤、0.5％−5重量％の立体安定化剤、0.1％−1重量％の懸濁剤、0.01％−0.5重量％の増粘剤、5％−15重量％の凍結防止剤、最高1重量％の消泡剤、最高0.5重量％の保存剤および水を含んで成る、懸濁濃縮組成物。
【請求項４】
少なくとも２つの異なる多形で存在することができ、その少なくとも１つが室温で懸濁液として保存する間、粒子サイズが安定であるアリールピロールを含んで成る安定なアリールピロール粒子であり、該粒子中の安定な多形対不安定な多形の比率が、１：４より大きく、該アリールピロールが式：
【化１】
0004173568.tif 000019
式中、
XおよびYが各々独立してCl、BrまたはCF3であり；
WがCNであり；
AがC1-C4アルコキシメチルであり；
LがHまたはFであり；
MがH、F、ClまたはBrであり、そして
RがF、Cl、Br、CF3またはOCF3である、
により表される、上記の安定なアリールピロール粒子。
【請求項５】
アリールピロールがクロルフェナピルである、請求項４に記載のアリールピロール粒子。
【請求項６】
請求項４または５のいずれか１項に記載のアリールピロール粒子を含んで成る組成物。
【請求項７】
10％−50重量％の請求項４または５のいずれか１項に記載のアリールピロール粒子、0.1％−2重量％の分散剤、0.5％−5重量％の立体安定化剤、0.1％−1重量％の懸濁剤、0.01％−0.5重量％の増粘剤、5％−15重量％の凍結防止剤、最高1重量％の消泡剤、最高0.5重量％の保存剤および水を含んで成る組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術】
昆虫およびダニのような有害生物は、作物収量を減少させ、そして作物の品質を低下させることにより甚大な世界的経済損失を引き起こす。アリールピロール化合物は、昆虫およびダニの有害生物を防除するために有用である。しかし、懸濁濃縮物中のアリールピロール粒子は、安定な粒子サイズを維持できないことが分かった。特に、ある種のアリールピロール粒子は保存中に許容できない大きさに成長することが判明した。
【０００２】
【従来の技術】
ある種の有害生物防除性アリールピロール化合物、ならびにその製造法および使用は、米国特許第5,010,098号および同第5,233,051号明細書；ならびにカナダ国特許出願番号第2,076,937号明細書に記載されている。クロルフェナピル（4-ブロモ-2-(p-クロロフェニル)-1-(エトキシメチル)-5-(トリフルオロメチル)ピロール-3-カルボニトリル)は、商業化された初めてのアリールピロール有害生物防除剤である。クロルフェナピルならびにその製造法および使用は、米国特許第5,010,098号明細書に記載されている。
【０００３】
アリールピロール粒子を含んで成る懸濁濃縮組成物は、米国特許第5,496,845号明細書に記載されている。しかし、関連組成物中のアリールピロール化合物の粒子サイズの安定性が変動することが判明した。通常、当該技術分野で周知のアリールピロール粒子は、保存中にサイズが増加し、すなわち初期の比較的小さな粒子の数が、より大きな粒子のより小さい数になる。これらの粒子を含む組成物の特徴である、望ましくない変動を避けるために、サイズが時間経過に伴い予知できる安定な粒子を有することが望ましい。
【０００４】
【発明の構成】
本発明は、約20％より多いアリールピロールがその安定な結晶形である、安定なアリールピロール粒子を提供する。
【０００５】
本発明はさらに、安定なアリールピロール粒子の調製法を提供し、該調製法は、
ａ）アリールピロール粒子、分散剤および水を含んで成る第一混合物を提供し；
ｂ）第一混合物を約25℃−80℃の温度範囲に維持して、熟成した混合物を得；そして
ｃ）熟成した混合物を微粉砕して、安定化したアリールピロール粒子を得る、
工程を含んで成る。
【０００６】
また本発明は、本発明の方法により調製された安定なアリールピロール粒子、および本発明のアリールピロール粒子を含んで成る懸濁濃縮組成物を提供する。
したがって本発明の目的は、アリールピロール粒子の安定化法を提供することである。
【０００７】
本発明の別の目的は、安定なアリールピロール粒子を提供することである。
【０００８】
さらに本発明の目的は、安定なアリールピロール粒子を含んで成る懸濁濃縮組成物を提供することである。
【０００９】
本発明のこれらの、および他の目的ならびに利点は 、以下に説明する詳細な説明から、および上記請求項から、より明らかになるだろう。
【００１０】
１つの重要な観点では、本発明は懸濁濃縮組成物中で、保存中にほんのずかに成長する安定なアリールピロール粒子を提供する。アリールピロールは、少なくとも２つの結晶形で存在できることが見いだされた。クロルフェナピルの主な結晶形を、例えば本明細書では多形Iおよび多形IIと命名する。多形Iは、95℃の融点を持ち、そして図１に表す赤外吸収スペクトルが特徴である。多形IIは、101℃の融点を持ち、図２に表す赤外吸収スペクトルが特徴である。
さらに、ある種のアリールピロール結晶形は、他のアリールピロール結晶形よりも安定であることが見いだされた。驚くべきことには、約１：４より大きい多形I対多形IIの比率を有するクロルフェナピル粒子を含む組成物は、１：４−０：１の多形I対多形IIの比率を有する組成物よりも有意に安定である。
【００１１】
有利なことには、本発明はアリールピロールの安定な結晶形の安定化量を含んで成るアリールピロール粒子に関する。この安定な結晶形の安定化量は、アリールピロール粒子および水を含んで成る組成物中で、保存中に許容できない粒子の成長を防止する量である。許容できない粒子の成長は、アリールピロールの有害生物防除効力を減少させ、かつ／または組成物の物理特性に悪い影響を及ぼす。
今までアリールピロール粒子の安定性は、工業的な製造法では安定な結晶形の量が広く変動する粒子を提供するので予知できなかった。異なる結晶形の存在および重要性は知られず、そして考えられもせず、しかも予知可能な安定な粒子の達成法は知られていなかった。
【００１２】
今回、異なる結晶形、または多形を確認できることが見いだされた。また、１つの多形を高い割合で含んで成るアリールピロール懸濁濃縮組成物は、その多形を低い割合で含んで成る懸濁濃縮組成物よりも、より安定であることが判明した。特に、多形Iを高い割合で含むクロルフェナピル粒子を含んで成るクロルフェナピル懸濁濃縮組成物は、多形Iを低い割合で含んで成るクロルフェナピル懸濁濃縮組成物よりも安定である。各結晶形の量を測定できるので、今回、安定なアリールピロール懸濁濃縮物は、十分に安定な結晶含量を有するアリールピロール粒子から懸濁液を形成することにより、一定かつ予想可能に達成できる。
【００１３】
安定な結晶形の望ましい量を有するアリールピロール粒子を、工業的製造法により形成された種々の粒子中から選択することができる。安定な結晶形対不安定な結晶形の、異なる比率を有するアリールピロールのバッチを、当該技術分野で周知なブレンド法を使用してブレンドし、所望の比率にすることができる。クロルフェナピル粒子の特定のバッチに存在する多形の割合は、赤外線分析により測定できる。
【００１４】
本発明のクロルフェナピル粒子は、好ましくは約１：３−１：０、そしてより好ましくは約１：１−１：０の多形I対多形IIの比率を含んで成る。
【００１５】
本発明のアリールピロール粒子の体積平均直径は、好ましくは約100μm未満、より好ましくは約15μm未満、そして最も好ましくは0.5μm−10μmである。
【００１６】
本発明のアリールピロール粒子は、当該技術分野で周知の方法により、懸濁濃縮物、分散性粒末、湿潤性粉末、粉剤、粉剤濃縮物、ミクロエマルジョン等として配合できる。これらの組成物は、本発明のアリールピロール粒子および１つ以上の作物学的に許容できる固体または液体キャリアーを含む。
【００１７】
特に本発明は、約10％−50重量％の本発明のアリールピロール粒子、約0.1％−２重量％の分散剤、約0.5％−５重量％の立体安定化剤、約0.1％−１重量％の懸濁剤、約0.01％−0.5重量％の増粘剤、最高約15重量％の凍結防止剤、最高約１重量％の消泡剤、最高約0.5重量％の保存剤および水を含んで成る、安定な懸濁濃縮組成物を提供する。
本発明の安定な懸濁濃縮組成物は、好ましくは10％−40重量％のアリールピロール粒子、0.5％−1.5重量％の分散剤、1.5％−3.5重量％の立体安定化剤、0.1％−１重量％の懸濁剤、0.01％−0.5重量％の増粘剤、５％−10重量％の凍結防止剤、0.1％−１重量％の消泡剤、0.01％−0.5重量％の保存剤および水を含んで成る。
【００１８】
本発明の懸濁濃縮組成物では、分散剤および立体安定化剤の総量対アリールピロール粒子の比率は、好ましくは約１：５−１：１５、そしてより好ましくは約１：８−１：１０である。
【００１９】
本発明の懸濁濃縮組成物中に存在するアリールピロール粒子の体積平均直径は、好ましくは15μm未満、より好ましくは約0.5μm−10μm、そして最も好ましくは約0.5μm−４μmである。
【００２０】
本発明のアリールピロール化合物は、構造式I
【００２１】
【化２】
0004173568.tif 000002
【００２２】
式中、
ＸはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1-Ｃ4ハロアルキルまたはS(O)m(C1-C4ハロアルキル）であり；
ＹはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1-Ｃ4ハロアルキルまたはＣＮであり；
ＷはＣＮまたはＮＯ2であり；
Ａは１−３個のハロゲン原子、１個のシアノ、１個のヒドロキシ、１個のＣ1-Ｃ4アルコキシ、１個のＣ1-Ｃ4アルキルチオ、場合によってはＣ1-Ｃ3アルキル、Ｃ1-Ｃ3アルコキシもしくは１−３個のハロゲン原子により置換されてもよい１個のフェニル、または場合によっては１−３個のハロゲン原子により置換されてもよい１個のフェノキシ、または場合によっては１個のハロゲン原子により置換されてもよい１個のべンジルオキシにより、場合によっては置換されてもよいＣ1-Ｃ4アルキル、
Ｃ1-Ｃ4カルボアルコキシメチル、
１−３個のハロゲン原子により場合によっては置換されてもよいＣ3-Ｃ4アルケニル、
シアノ、
１個のハロゲン原子により場合によっては置換されてもよいＣ3-Ｃ4アルキニ ル、
ジ-(C1-C4アルキル)アミノカルボニル、あるいは１−３個のハロゲン原子もしくは１−３個のＣ1-Ｃ4アルキル基により場合によっては置換されてもよいベンゾイルであり；
ＬはＨ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり；
ＭおよびＲは各々独立して、Ｈ、Ｃ1-Ｃ3アルキル、Ｃ1-Ｃ3アルコキシ、Ｃ1-Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1-Ｃ3アルキルスルフィニル、Ｃ1-Ｃ3アルキルスルホニル、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、Ｃ1-Ｃ3ハロアルキル、Ｒ1ＣＦ2Ｚ、Ｒ2ＣＯまたはＮＲ3Ｒ4であるか、あるいはＭおよびＲが隣接位置にあるとき、それらに結合している炭素原子と一緒に、それらはＭＲが構造：
−ＯＣＨ2Ｏ−、−ＯＣＦ2Ｏ−、−ＯＣＲ6Ｒ7ＣＲ8Ｒ9Ｏ−、
−ＯＣＨ2ＣＨ2−、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−；
を表す環を形成することができ、
ＺはS(O)nまたはＯであり；
Ｒ1はＨ、Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＨＦＣｌまたはＣＦ3であり；
Ｒ2はＣ1-Ｃ3アルキル、Ｃ1-Ｃ3アルコキシまたはＮＲ3Ｒ4であり；
Ｒ3はＨまたはＣ1-Ｃ3アルキルであり；
Ｒ4はＨ、Ｃ1-Ｃ3アルキルまたはR5COであり；
Ｒ5はＨまたはＣ1-Ｃ3アルキルであり；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は各々独立して、水素、ハロゲンまたはＣ1-Ｃ3アルキルであり；そして
ｍおよびｎは各々独立して、０、１または２の整数である、
を有するアリールピロール化合物を含む。
【００２３】
本発明での使用に適する好適なアリールピロール化合物は、構造式II
【００２４】
【化３】
0004173568.tif 000003
【００２５】
式中、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ａ、Ｌ、ＭおよびＲは上記記載の通りである、
を有するアリールピロール化合物である。
【００２６】
本発明での使用に特に適する、さらに好適なアリールピロール化合物は、
ＸおよびＹが各々独立してＣｌ、ＢｒまたはＣＦ3であり；
ＷがＣＮであり；
ＡがＣ1-Ｃ4アルコキシメチルであり；
ＬがＨまたはＦであり；
ＭがＨ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり、そして
ＲがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3またはＯＣＦ3である、
構造式IIを有するアリールピロール化合物である。
【００２７】
本発明の別の重要な観点は、安定なアリールピロール粒子の調製法であり、この方法は；
ａ）アリールピロール粒子、分散剤および水を含んで成る第一混合物を提供し；
ｂ）第一混合物を約25℃−80℃の温度範囲に維持して、熟成した混合物を得；そして
ｃ）熟成した混合物を微粉砕して、安定化したアリールピロール粒子を得る、
工程を含んで成る。
【００２８】
本発明の方法は今後、“安定化法”と呼ぶこともある。本内容では、安定化とは比較的一定の粒子サイズを維持することを言う。安定な粒子は、室温での保存中に、最高３カ月以上、懸濁濃縮組成物状態で有意に成長することはない。
【００２９】
アリールピロールの安定な多形含量が、約80重量％未満、特に約50％重量未満、そして最も特別には約25重量％である時、アリールピロール粒子の安定性は、本発明の方法により増強することができる。十分にねかせた混合物を得るために必要な時間は変動し、そしてある程度は初期の結晶形含量、粒子サイズおよび温度に依存する。本発明の方法は、特にクロルファナピル粒子を安定化するために有用である。
【００３０】
より安定性の低い多形を含むアリールピロール粒子の使用に付随する問題を克服するために、すべてのアリールピロール粒子を本発明の安定化法に供することが望ましい。本発明の安定化法は、80％未満の多形Iを含むクロルフェナピルの粒子サイズの安定性の向上に、特に有用である。
【００３１】
本発明の方法に使用するアリールピロール粒子の体積平均直径は、好ましくは約100μm未満、そしてより好ましくは約0.5μm−30μmである。安定化法により調製された安定化アリールピロール粒子の体積平均直径は、好ましくは約0.5μm−10μmであり、そしてより好ましくは約0.5μm−４μmである。
【００３２】
本発明に使用するために適する分散剤は、限定するわけではないが、ホルムアルデヒドと、多環式芳香族化合物のスルホン化生成物との縮合生成物の塩；ポリアクリル酸の塩；分子中に少なくとも約１２個の炭素原子を含む脂肪酸または脂肪族アミンまたはアミドと、エチレンオキシドおよび／またはポリプロピレンオキシドとの縮合生成物；グリセロール、ソルビタン、シュクロースまたはペンタエリスリトールの脂肪酸エステル、およびそれらとエチレンオキシドおよび／またはポリプロピレンオキシドとの縮合生成物；脂肪族アルコールまたはアルキルフェノールとエチレンオキシドおよび／またはポリプロピレンオキシドとの縮合生成物、およびそれらの硫酸塩またはスルホン酸塩；分子中に少なくとも１０個の炭素原子を含む硫酸またはスルホン酸エステルのアルカリまたはアルカリ土類金属塩、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびドデシルベンゼンスルホン酸塩。
好適な分散剤は、ホルムアルデヒドとナフタレンスルホネート、石油スルホネートおよびリグニンスルホネートとの縮合生成物の塩ような、ホルムアルデヒドと多環式芳香族化合物のスルホン化生成物との縮合生成物の塩である。より好ましくは分散剤には、MORWET(商標)D425(ウィットコ：Witco、ヒューストン、テキサス州）、LOMAR(商標)PW(ヘンケル：Henkel、シンシナティ、オハイオ州)およびDARVAN（商標）１（R.T.バンダービルト社：R.T.Vanderbilt Co.ノルオォーク、コネチカット州）のような、ナフタレンホルムアルデヒド縮合物のスルホン酸ナトリウムを含む。  本発明の好適な方法では、第一混合物を約40℃−60℃の温度範囲に維持する。本発明の別の好適な方法では、第一混合物を好ましくはこの温度範囲に約１−72時間、より好ましくは約２−48時間、そして最も好ましくは約２−24時間維持する。
【００３３】
本発明の第一混合物は、好ましくは約10％−85重量％のアリールピロール粒子、約0.1−3.5重量％の分散剤、約0.5％−8.5重量％の立体安定化剤、約0.1％−２重量％の懸濁剤、最高約25重量％の凍結防止剤、最高約２重量％の消泡剤、最高約１重量％の保存剤、最高約１重量％の増粘剤および水を含んで成る。
【００３４】
より好ましくは第一混合物は、約100μm未満の体積平均直径を有する20％−70重量％のアリールピロール粒子、0.5％−2.5重量％の分散剤、1.5％−６重量％の立体安定化剤、0.1％−２重量％の懸濁剤、５％−20重量％の凍結防止剤、0.1％−２重量％の消泡剤、0.01％−１重量％の保存剤および水を含んで成る。
【００３５】
また本発明は、約10％−50重量％の本発明の方法により調製された、安定化されたアリールピロール粒子、約0.1％−２重量％の分散剤、約0.5％−５重量％の立体安定化剤、約0.1％−１重量％の懸濁剤、約0.01％−0.5重量％の増粘剤、約５％−15重量％の凍結防止剤、最高約１重量％の消泡剤、最高約0.5重量％の保存剤および水を含んで成る、懸濁濃縮組成物を提供する。
【００３６】
本発明の懸濁濃縮組成物は、好ましくは10％−40重量％の、0.5μm−10μmの体積平均直径を有する安定化されたアリールピロール粒子、0.5％−1.5重量％の分散剤、1.5％−3.5重量％の立体安定化剤、0.1％−１重量％の懸濁剤、0.01％−0.5重量％の増粘剤、５％−10重量％の凍結防止剤、0.1％−１重量％の消泡剤、0.01％−0.5重量％の保存剤および水を含んで成る。
【００３７】
本発明の懸濁濃縮組成物、および好適な第一混合物中の、分散剤および立体安定化剤の総量 対 適切なアリールピロール粒子の比率は、好ましくは約１：５−１：15、そしてより好ましくは約１：８−１：10である。
【００３８】
本発明に使用するために適する立体安定化剤は、限定するわけではないが、エチレンオキシド／プロピレンオキシドブロックコポリマーのような、エチレンオキシドのポリマーおよびエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマーを含む。好適な立体安定化剤は、ブチル-オメガ-ヒドロキシポリ(オキシプロピレン)ブロック ポリマーであり、約2,400−3,500の平均分子量範囲を持つポリ(オキシエチレン)、TOXIMUL(商標)8320(ステパンケミカル社：Stepan Chemical Co.、ウィンダー、ジョージア州）、WITCONOL(商標)NS500LQ(ウィトコ)およびTERGITOL(商標)XD(ユニンカーバイド、ダンブリー、コネチカット州）のようなアルファ-ブチル-オメガ-ヒドロキシ-エチレン-オキシド-プロピレンオキシド ブロックコポリマーが最も好適である。
【００３９】
本発明に使用するために適する懸濁剤は、限定するわけではないが、天然および合成のクレーおよび珪酸塩、例えば珪藻土のような天然のシリカ；タルクのような珪酸マグネシウム、アタパルジャイトおよびバーミキュライトのような珪酸アルミニウムマグネシウム；ならびにカオリナイト、モンモリオナイトおよび雲母のような珪酸アルミニウムを含む。好適な懸濁剤は、珪酸マグネシウム、珪酸アルミニウムマグネシウムおよび珪酸アルミニウムであり、VANGEL(商標)ES(R.T.バンダービルト)、VEEGUM(商標)(R.T.バンダービルト)、VEEGUM(商標)T(R.T.バンダービルト)およびGELWHITE(商標)(サザンクレープロダクツ:Southern Clay Products、ゴンザレス、テキサス州）のような珪酸アルミニウムマグネシウムが最も好適である。
【００４０】
本発明に使用するために適する増粘剤は、限定するわけではないが、キサンタンガム、カラゲーナン、ペクチン、アラビアガム、グアガム等の天然の増粘剤；セルロースのメチル化生成物、カルボキシアルキル化生成物およびヒドロキシアルキル化生成物または澱粉誘導体のような半合成増粘剤；ならびにポリアクリレート、ポリマレイネートおよびポリビニルピロリドンのような合成増粘剤を含み、KELZAN(商標)(ケルコ:Kelco、サンディエゴ、カリフォルニア州）およびRHODOPOL(商標)23(ローヌ−プーラン:Rhone-Poulenc、クランべリー、ニュージャージー州）のような天然のキサンタンガムが好適な増粘剤である。
【００４１】
本発明に使用するために適する凍結防止剤は、プロピレングリコール、エチレングリコール等のようなグリコールを含み、プロピレングリコールが好適である。適当な消泡剤は、シリコーン油の乳剤、脂肪族アルコールの乳剤等を含む。本発明に使用するために適する保存剤は、1.2-ベンズイソチアゾリン-3-オン、エピクロロヒドリン、フェニルグリシジルエーテル、アリルグリシジルエーテル、ホルムアルデヒド組成物等を含み、1.2-ベンズイソチアゾリン-3-オンが好適である。
【００４２】
本発明の懸濁濃縮組成物は、アリールピロール粒子、分散剤、立体安定化剤、懸濁剤および凍結防止剤を、水と混合して第一混合物を得、本発明の方法に従い第一混合物を維持してねかせた混合物を得、ねかせた混合物を挽いて、安定化されたアリールピロール粒子を含んで成る混合物を得、そして安定化されたアリールピロール粒子を含んで成る混合物を、増粘剤およびさらに水と混合して、所望の懸濁濃縮組成物を得ることにより都合よく調製できる。
【００４３】
本発明の懸濁濃縮組成物は、好ましくは約ｐＨ５−ｐＨ９、より好ましくは約ｐＨ６−ｐＨ８のｐＨを有する。ｐＨを望ましいｐＨ範囲に調整するために、酢酸、プロピオン酸、硫酸、リン酸、塩酸等のような酸を使用できる。
【００４４】
本発明をさらに理解し易くするために、以下の実施例を与えて、本発明のより特別な詳細を説明する。本発明の範囲は説明される態様に限定されないが、請求項の全主題の範囲を包含する。
【００４５】
【実施例】
実施例１
安定化されたクロルフェナピル粒子の調製
プロピレングリコール(331g)、17％の1,2-ベンズイソチアゾリン-3-オン溶液(PROXEL(商標)GXL、ゼネカ：Zeneca)(6.35g)、30％シリコーン乳剤（AF 30 IND(商標)、ハルロスケミカル社:Harcros Chemical Co.)(29.9g)、アルファ-ブチル-オメガ-ヒドロキシル-エチレン-オキシド／プロピレンオキシド ブロックコポリマー(TOXIMUL(商標)8320、ステパンケミカル社:Stepan Chemical Co.)(132.5g)、ナフタレンホルムアルデヒド縮合物のスルホン酸ナトリウム（MORWET(商標)D425、ウィトコ)(44g)、珪酸アルミニウムマグネシウム（VANGEL(商標)ES、R.T.バンダービルト)(22.2g)、およびクロルフェナピル（1,542g、90％リアル、０％多形I）を、連続して撹拌しながら水（976g)に加えた。生成した混合物を均質になるまで撹拌し、そして湿潤ミルデバイスを通して、約1.58μmの体積平均直径を有するクロルフェナピル粒子を含んで成る、以下の組成物番号１と確認される混合物を得た。
【００４６】
0004173568.tif 000004
組成物番号１の個々の試料を、40℃、55℃および70℃で17時間撹拌し、そして湿潤ミルデバイスを通して、安定化されたクロルフェナピル粒子を含んで成る組成物番号２、３および４を得た。組成物番号１−４を、次に室温で２カ月保存し、そして各組成物中のクロルフェナピル粒子の体積平均直径を測定した。結果を表Iにまとめた。
【００４７】
表Iのデータから分かるように、組成物番号２、３および４中に存在する安定化されたクロルフェナピル粒子の体積平均直径は、組成物番号１中に存在するクロルフェナピル粒子の体積平均直径よりも増加が有意に少なかった。
【００４８】
【表１】
0004173568.tif 000005
【００４９】
実施例２
クロルフェナピル粒子の初期粒子サイズの効果
実施例１に記載した同じ方法を使用して、しかし組成物中に存在するクロルフェナピル粒子の粒子サイズを55℃で維持する前に変化させ、安定化したクロルフェナピル粒子を含んで成る組成物番号５−７を得た。これらの組成物、および実施例１からの組成物番号１と同一であるがクロルフェナピル粒子が1.44μmの体積平均直径を有する組成物番号８を、室温で３週間保存した。次に各組成物中のクロルフェナピル粒子の体積平均直径を測定し、そして結果を表IIにまとめた。
【００５０】
表IIのデータから分かるように、組成物番号５−７に存在する安定化されたクロルフェナピル粒子の体積平均直径は、組成物番号８に存在するクロルフェナピル粒子の体積平均直径よりも増加が有意に少なかった。
【００５１】
【表２】
0004173568.tif 000006
【００５２】
実施例３
種々の維持時間の効果
実施例１に記載した同じ方法を使用して、しかし組成物中に存在するクロルフェナピル粒子を種々の時間、55℃で維持する前に約４μmに挽き、安定化したクロルフェナピル粒子を含んで成る組成物番号９−１５を得た。組成物番号９−１５、および実施例１からの組成物番号１と同一であるがクロルフェナピル粒子が1.41μmの体積平均直径を有する非−安定化クロルフェナピル組成物番号１６を、室温で３ケ月保存した。各組成物中に存在するクロルフェナピル粒子の体積平均直径を、測定し、そして結果を表IIIにまとめた。
【００５３】
表IIIのデータから分かるように、組成物番号９−１５に存在する安定化されたクロルフェナピル粒子の体積平均直径は、組成物番号１６に存在するクロルフェナピル粒子の体積平均直径よりも上昇が有意に少なかった。
【００５４】
【表３】
0004173568.tif 000007
【００５５】
実施例４
クロルフェナピルの安定性に対する種々のクロルフェナピル多形比率の効果
実施例１に記載した同じ方法を使用して、しかしクロルフェナピル粒子の異なるバッチを使用し、そして55℃で17時間、維持することにより、安定化したクロルフェナピル粒子を含んで成る数種の組成物を得、そして表IVに掲げた。安定化されたクロルフェナピル粒子を含んで成る組成物、および適当な非−安定化組成物を、室温で様々な期間保存した。各組成物中に存在するクロルフェナピル粒子の体積平均直径を測定し、そして結果を表IVにまとめた。
【００５６】
表IVのデータから分かるように、約80％未満の多形Iを有するクロルフェナピル粒子を使用して調製した安定化組成物に存在するクロルフェナピル粒子は、一般的に、対応する非−安定化組成物中に存在するクロルフェナピル粒子よりも、より安定である。
【００５７】
【表４】
0004173568.tif 000008
【００５８】
【表５】
0004173568.tif 000009
【００５９】
【表６】
0004173568.tif 000010
【００６０】
実施例５
クロルフェナピル懸濁濃縮組成物の保存安定性に対する種々の多形の比率の効果プロピレングリコール（730g)、17％の1,2-ベンズイソチアゾリン-3-オン溶液(PROXEL(商標)GXL、ゼネカ)(14.0g)、30％シリコーン乳剤（AF 30 IND(商標)、ハルクロスケミカル社)(66.0g)、アルファ-ブチル-オメガ-ヒドロキシ-エチレン-オキシド／プロピレンオキシド ブロックコポリマー(TOXIMUL(商標)8320、ステパンケミカル社)(292g)、ナフタレンホルムアルデヒド縮合物のスルホン酸ナトリウム（MORWET(商標)D425、ウィトコ)(97.0g)、珪酸アルミニウムマグネシウム(VANGEL(商標)ES、R.T.バンダービルト)(49.0g)およびクロルフェナピル（3,400g、90％リアル、多形I対多形IIの比率が6.7:1）を、連続して撹拌しながら水（2,152g)に加えた。生成した混合物を均質になるまで撹拌し、そして湿潤ミルデバイスを通して、クロルフェナピル粒子が約1.5μmの体積平均直径を有するミルベースを得た。このミルベースを容器に入れ、撹拌し、そしてｐＨを酢酸（19.0g)でpH6.5−pH7.2に調製した。１％のキサンタンガムゲル（1,459g)(事前にキサンタンガム(15.0g)、17％の1,2-ベンズイソチアゾリン-3-オン溶液(PROXEL(商標)GXL、ゼネカ)(1.0g)および水(1,443g)から調製した)および水(1,453g)を、pHを調整したミルベースに加え、そして混合を続行して、以下の組成物番号３１と確認される懸濁濃縮組成物を得た。
【００６１】
0004173568.tif 000011
1多形I 対 多形IIの比率は6.7：１
同じ手法を使用して、しかし多形I 対 多形IIの比率を変動させて、表Vの組成物番号３２−３８と確認される懸濁濃縮組成物を得た。懸濁濃縮組成物の試料を、室温で様々な期間保存した。各試料中に存在するクロルフェナピル粒子の体積平均直径を測定し、そして表Vにまとめた。
【００６２】
表Vのデータから分かるように、約１：４より大きい多形I 対 多形IIの比率を含んで成るクロルフェナピル粒子（組成物番号３１−３５）は、１：４−
０：１の多形I 対 多形IIの比率を含んで成るクロルフェナピル粒子(組成物番号36-38)よりも、有意により安定である。
【００６３】
【表７】
0004173568.tif 000012
【００６４】
【表８】
0004173568.tif 000013
【００６５】
本発明の主な態様および特徴は、次の通りである。
【００６６】
１．ａ）アリールピロール粒子、分散剤および水を含んで成る第一混合物を提供し；
ｂ）第一混合物を約25℃−80℃の温度範囲に維持して、熟成した混合物を得；そして
ｃ）熟成した混合物を微粉砕して、安定化したアリールピロール粒子を得る、
工程を含んで成る、安定なアリールピロール粒子の調製法。
【００６７】
２．工程（ａ）のアリールピロール粒子が、約100μm未満の体積平均直径を有する、上記１に記載の方法。
【００６８】
３．アリールピロール粒子が約0.5μm−30μmの体積平均直径を有する、上記２に記載の方法。
【００６９】
４．第一混合物が、この温度範囲に約１時間−72時間維持される、上記１に記載の方法。
【００７０】
５．第一混合物が、この温度範囲に約２時間−48時間維持される、上記４に記載の方法。
【００７１】
６．第一混合物が、この温度範囲に約２時間−24時間維持される、上記４に記載の方法。
【００７２】
７．温度範囲が約40℃−60℃である、上記１ないし６のいずれかに記載の方法。
８．分散剤が、ホルムアルデヒドと多環式芳香族化合物のスルホン化生成物との縮合生成物の塩である、上記１に記載の方法。
【００７３】
９．分散剤がナフタレンホルムアルデヒド縮合物のスルホン酸ナトリウムである、上記１ないし８のいずれかに記載の方法。
【００７４】
１０．アリールピロールが構造式
【００７５】
【化４】
0004173568.tif 000014
【００７６】
式中、
ＸはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1-Ｃ4ハロアルキルまたはS(O)m(C1-C4ハロアルキル）であり；
ＹはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1-Ｃ4ハロアルキルまたはＣＮであり；
ＷはＣＮまたはＮＯ2であり；
Ａは１−３個のハロゲン原子、１個のシアノ、１個のヒドロキシ、１個のＣ1-Ｃ4アルコキシ、１個のＣ1-Ｃ4アルキルチオ、場合によってはＣ1-Ｃ3アルキル、Ｃ1-Ｃ3アルコキシもしくは１−３個のハロゲン原子により置換されてもよい１個のフェニル、場合によっては１−３個のハロゲン原子により置換されてもよい１個のフェノキシ、または場合によっては１個のハロゲン原子により置換されてもよい１個のべンジルオキシにより、場合によっては置換されてもよいＣ1-Ｃ4アルキル、
Ｃ1-Ｃ4カルボアルコキシメチル、
１−３個のハロゲン原子により場合によっては置換されてもよいＣ3-Ｃ4アルケニル、
シアノ、
１個のハロゲン原子により場合によっては置換されてもよいＣ3-Ｃ4アルキニル、
ジ-(C1-C4アルキル)アミノカルボニル、あるいは
１−３個のハロゲン原子もしくは１−３個のＣ1-Ｃ4アルキル基により場合によっては置換されてもよいベンゾイルであり；
ＬはＨ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり；
ＭおよびＲは各々独立して、Ｈ、Ｃ1-Ｃ3アルキル、Ｃ1-Ｃ3アルコキシ、Ｃ1-Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1-Ｃ3アルキルスルフィニル、Ｃ1-Ｃ3アルキルスルホニル、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、Ｃ1-Ｃ3ハロアルキル、Ｒ1ＣＦ2Ｚ、Ｒ2ＣＯまたはＮＲ3Ｒ4であるか、あるいはＭおよびＲが隣接位置にあるとき、それらに結合している炭素原子と一緒に、それらはＭＲが構造：
−ＯＣＨ2Ｏ−、−ＯＣＦ2Ｏ−、−ＯＣＲ6Ｒ7ＣＲ8Ｒ9Ｏ−、
−ＯＣＨ2ＣＨ2−、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−；
を表す環を形成することができ、
ＺはS(O)nまたはＯであり；
Ｒ1はＨ、Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＨＦＣｌまたはＣＦ3であり；
Ｒ2はＣ1-Ｃ3アルキル、Ｃ1-Ｃ3アルコキシまたはＮＲ3Ｒ4であり；
Ｒ3はＨまたはＣ1-Ｃ3アルキルであり；
Ｒ4はＨ、Ｃ1-Ｃ3アルキルまたはR5COであり；
Ｒ5はＨまたはＣ1-Ｃ3アルキルであり；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は各々独立して、水素、ハロゲンまたはＣ1-Ｃ3アルキルであり；そして
ｍおよびｎは各々独立して、０、１または２の整数である、
を有する、上記１ないし９のいずれかに記載の方法。
【００７７】
１１．アリールピロールが、構造式
【００７８】
【化５】
0004173568.tif 000015
【００７９】
を有する、上記１０に記載の方法。
【００８０】
１２．ＸおよびＹが各々独立してＣｌ、ＢまたはＣＦ3であり；
ＷがＣＮであり；
ＡがＣ1-Ｃ4アルコキシメチルであり；
ＬがＨまたはＦであり；
ＭがＨ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり、そして
ＲがＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3またはＯＣＦ3である、
上記１１に記載の方法。
【００８１】
１３．アリールピロールがクロルフェナピルである、上記１１に記載の方法。
【００８２】
１４．第一混合物中のクロルフェナピル粒子が、80パーセント未満の多形Iを含んで成る、上記１３に記載の方法。
【００８３】
１５．第一混合物が、約10％−85重量％のアリールピロール粒子、約0.1−3.5重量％の分散剤、約0.5％−8.5重量％の立体安定化剤、約0.1％−２重量％の懸濁剤、最高約25重量％の凍結防止剤、最高約２重量％の消泡剤、最高約１重量％の保存剤、最高約１重量％の増粘剤および水を含んで成る、上記１に記載の方法。
【００８４】
１６．第一混合物が、約100μm未満の体積平均直径を有する、20％−70重量％のアリールピロール粒子、0.5％−2.5重量％の分散剤、1.5％−６重量％の立体安定化剤、0.1％−２重量％の懸濁剤、５％−20重量％の凍結防止剤、0.1％−２重量％の消泡剤、0.01％−１重量％の保存剤および水を含んで成る、上記１５に記載の方法。
【００８５】
１７．分散剤が、ホルムアルデヒドと多環式芳香族化合物のスルホン化生成物との縮合生成物の塩であり；立体安定化剤が、エチレンオキシド／プロピレンオキシド ブロックコポリマーであり；懸濁剤が珪酸アルミニウムマグネシウム、珪酸マグネシウムおよび珪酸アルミニウムから成る群から選択され；消泡剤がグリコールであり；そして増粘剤がキサンタンガム、カラゲーナン、ペクチン、アラビアガムおよびグアガムから成る群から選択される、上記１５に記載の方法。
【００８６】
１８．分散剤が、ナフタレンホルムアルデヒド縮合物のスルホン酸ナトリウムであり、立体安定化剤が、アルファ-ブチル-オメガ−ヒドロキシ-エチレン オキシド-プロピレン オキシド ブロックコポリマーであり、懸濁剤が珪酸アルミニウムマグネシウムであり、凍結防止剤がプロピレングリコールであり、そして増粘剤がキサンタンガムである、上記１７に記載の方法。
【００８７】
１９．上記１ないし１８のいずれかに記載の方法により調製された、安定なアリールピロール粒子。
【００８８】
２０．約10％−50重量％の上記１の方法により調製された安定なアリールピロール粒子、約0.1％−２重量％の分散剤、約0.5％−５重量％の立体安定化剤、約0.1％−１重量％の懸濁剤、約0.01％−0.5重量％の増粘剤、約５％−15重量％の凍結防止剤、最高約１重量％の消泡剤、最高約0.5重量％の保存剤および水を含んで成る、懸濁濃縮組成物。
【００８９】
２１．安定なアリールピロール粒子が、約0.5μm−10μmの体積平均直径を有する、上記２０に記載の組成物。
【００９０】
２２．少なくとも２つの異なる多形で存在することができ、その少なくとも１つが室温で懸濁液として保存する間、粒子サイズが安定であるアリールピロールを含んで成る安定なアリールピロール粒子であり、該粒子中の安定な多形 対 不安定な多形の比率が、約１：４より大きく、該アリールピロールが式：
【００９１】
【化６】
0004173568.tif 000016
【００９２】
式中、
ＸはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1-Ｃ4ハロアルキルまたはS(O)m(C1-C4ハロアルキル）であり；
ＹはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1-Ｃ4ハロアルキルまたはＣＮであり；
ＷはＣＮまたはＮＯ2であり；
Ａは１−３個のハロゲン原子、１個のシアノ、１個のヒドロキシ、１個のＣ1-Ｃ4アルコキシ、１個のＣ1-Ｃ4アルキルチオ、場合によってはＣ1-Ｃ3アルキル、Ｃ1-Ｃ3アルコキシもしくは１−３個のハロゲン原子により置換されてもよい１個のフェニル、場合によっては１−３個のハロゲン原子により置換されてもよい１個のフェノキシ、または場合によっては１個のハロゲン原子により置換されてもよい１個のべンジルオキシにより、場合によっては置換されてもよいＣ1-Ｃ4アルキル、
Ｃ1-Ｃ4カルボアルコキシメチル、
１−３個のハロゲン原子により場合によっては置換されてもよいＣ3-Ｃ4アルケニル、
シアノ、
１個のハロゲン原子により場合によっては置換されてもよいＣ3-Ｃ4アルキニル、
ジ-(C1-C4アルキル)アミノカルボニル、あるいは
１−３個のハロゲン原子もしくは１−３個のＣ1-Ｃ4アルキル基により場合によっては置換されてもよいベンゾイルであり；
ＬはＨ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり；
ＭおよびＲは各々独立して、Ｈ、Ｃ1-Ｃ3アルキル、Ｃ1-Ｃ3アルコキシ、Ｃ1-Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1-Ｃ3アルキルスルフィニル、Ｃ1-Ｃ3アルキルスルホニル、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、Ｃ1-Ｃ3ハロアルキル、Ｒ1ＣＦ2Ｚ、Ｒ2ＣＯまたはＮＲ3Ｒ4であるか、あるいはＭおよびＲが隣接位置にあり、かつそれらに結合している炭素原子を取る時、それらはＭＲが構造：
−ＯＣＨ2Ｏ−、−ＯＣＦ2Ｏ−、−ＯＣＲ6Ｒ7ＣＲ8Ｒ9Ｏ−、
−ＯＣＨ2ＣＨ2−、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−；
を表す環を形成することができ、
ＺはS(O)nまたはＯであり；
Ｒ1はＨ、Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＨＦＣｌまたはＣＦ3であり；
Ｒ2はＣ1-Ｃ3アルキル、Ｃ1-Ｃ3アルコキシまたはＮＲ3Ｒ4であり；
Ｒ3はＨまたはＣ1-Ｃ3アルキルであり；
Ｒ4はＨ、Ｃ1-Ｃ3アルキルまたはR5COであり；
Ｒ5はＨまたはＣ1-Ｃ3アルキルであり；
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は各々独立して、水素、ハロゲンまたはＣ1-Ｃ3アルキルであり；そして
ｍおよびｎは各々独立して、０、１または２の整数である、
により表される、上記の安定なアリールピロール粒子。
【００９３】
２３．上記アリールピロールが式
【００９４】
【化７】
0004173568.tif 000017
【００９５】
により表される、上記２２に記載の粒子。
【００９６】
２４．上記アリールピロールがクロルフェナピルであり、そして上記の安定な多形が多形Iである、上記２２に記載の粒子。
【００９７】
２５．上記の比率が約１：１−１：０である、上記２２に記載の粒子。
【００９８】
２６．上記２２ないし２５のいずれかに記載のアリールピロール粒子を含んで成る組成物。
【００９９】
２７．約10％−50重量％の上記２７に記載のアリールピロール粒子；約0.1％−２重量％の分散剤、約0.5％−５重量％の立体安定化剤、約0.1％−１重量％の懸濁剤、約0.01％−0.5重量％の増粘剤、約５％−15重量％の凍結防止剤、最高約１重量％の消泡剤、最高約0.5重量％の保存剤および水を含んで成る組成物。
【図面の簡単な説明】
【図１】“多形I”と命名した、クロルフェナピル多形の特徴的な赤外線吸収スペクトルである。
【図２】“多形II”と命名した、クロルフェナピル多形の特徴的な赤外線吸収スペクトルである。
【図１】
0004173568.tif 000020
【図２】
0004173568.tif 000021