(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
体腔内に導入される挿入部材に被覆層を設けてなり、その被覆層が、体温ないし体温より若干高い相転移温度を有するＮ−ビニルアセトアミド−ビニルアセテート共重合体よりなる感温性高分子と、分子鎖中にベンゾフェノン基を有し、かつ前記感温性高分子との相溶性がよい反応性高分子とを含有し、ゲル化してなることを特徴とする、感温性高分子被覆層を有するバルーンカテーテル。
【請求項２】
前記被覆層が、さらに薬剤を含有することを特徴とする、請求項１に記載の感温性高分子被覆層を有するバルーンカテーテル。
【請求項３】
前記挿入部材がバルーンカテーテルのバルーン部であることを特徴とする、請求項１に記載の感温性高分子被覆層を有するバルーンカテーテル。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、血管、胆管、腸管等の体腔内に生じる狭窄部、癌等の治療時に、感温性高分子のゲルの性質を利用して目的部位に局部的に薬剤を導入することのできる感温性高分子被覆層を有するバルーンカテーテルに関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、血管、胆管、腸管等の体腔内に生じる狭窄部、癌等の治療に際し、目的部位に薬剤を導入するため体腔内に導入される挿入部材としては、バルーンカテーテルのバルーン部、ステント等が使用されている。そして、バルーン表面に親水性ゲルを被覆したものを、血管内に導入して薬剤をバルーン拡張部位に導入する試みは、既になされている（Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｖｏｌ.２１  ｎｏ．９  ２０００、第２１２７頁、右欄１９行〜第２１２８頁、左欄８行参照）が、この試みでは、まだ十分な薬剤量を目的部位に導入するには至っていなかった。
【０００３】
そこで、本発明者は、先に、体腔内に導入されるバルーンカテーテルのバルーン部、ステント等の挿入部材に、薬剤を含浸させた、体温ないし体温より若干高い相転移温度を有する感温性高分子のゲルを被覆した薬剤注入装置を発明し、特許出願した（特願２０００−１２５３１１）。
【０００４】
ここで、感温性高分子のゲルは、溶媒中で、ある温度未満では、水分等を吸収して膨潤し、この温度を越えるとゲル中に含有する水分等を放出して収縮する体積相転移を示す。本明細書において、この温度変化により体積相転移を示すその温度を、相転移温度と称する（以下、同様）。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、この体温ないし体温より若干高い相転移温度を有する感温性高分子のみを、挿入部材の被覆に使用する場合には、感温性高分子被覆層の、薬剤注入装置（医療用具）の表面への固定化が不十分となり、その結果、十分な量の薬剤を目的部位に導入できないことも多々あった。
【０００６】
そこで、本発明の目的は、感温性高分子被覆層を不溶化し、感温性高分子被覆層の、医療用具の表面への十分な固定化を図って、十分な量の薬剤を目的部位に導入することのできる、感温性高分子被覆層を有するバルーンカテーテルを提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
そのため、請求項１に記載の感温性高分子被覆層を有するバルーンカテーテルは、体腔内に導入される挿入部材に被覆層を設けてなり、その被覆層が、体温ないし体温より若干高い相転移温度を有するＮ−ビニルアセトアミド−ビニルアセテート共重合体よりなる感温性高分子と、分子鎖中にベンゾフェノン基を有し、かつ前記感温性高分子との相溶性がよい反応性高分子とを含有し、ゲル化してなることを特徴とする。
【００１０】
請求項２に記載のものは、請求項１に記載の感温性高分子被覆層を有するバルーンカテーテルにおいて、前記被覆層が、さらに薬剤を含有することを特徴とする。
【００１１】
請求項３に記載のものは、請求項１に記載の感温性高分子被覆層を有するバルーンカテーテルにおいて、前記挿入部材がバルーンカテーテルのバルーン部であることを特徴とする。
【００１３】
【発明の実施の形態】
以下、この発明の実施の形態について説明する。
【００１４】
本発明の感温性高分子被覆層を有するバルーンカテーテルは、体腔内に導入される挿入部材に被覆層を設けたもので、その被覆層は、体温ないし体温より若干高い相転移温度を有する感温性高分子と、分子鎖中にベンゾフェノン基を有し、かつ前記感温性高分子との相溶性がよい反応性高分子とを含有する。
【００１５】
体腔内に導入される挿入部材としては、たとえば血管、胆管、腸管等の体腔内に生じる狭窄部、癌等の治療に際して体腔内に導入されるバルーンカテーテルのバルーン部、である。
【００１６】
バルーンカテーテルとしては、たとえば経皮的経管冠動脈形成術（以下、ＰＴＣＡと称す）に使用のＰＴＣＡバル−ンカテーテル、ＰＴＡバルーンカテーテル、胆管バルーンカテーテル、脳バルーンカテーテル等がある。通常、バルーンカテーテルはシャフトの先端にバルーン部を装着してなる。
【００１７】
バルーン部は、たとえばナイロン、ナイロンエラストマー、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリフェニレンサルファイド、これらの高分子化合物からなる複合材料、これらの高分子化合物の多層成形材料等で形成されている。
【００２０】
挿入部材に設ける被覆層に含有される感温性高分子としては、体温（個人差はあるが、通常３５〜３８℃）ないし体温より若干高い温度（個人差はあるが、通常前記体温より１〜１０℃、好ましくは１〜５℃、特に好ましくは１〜３℃高い温度、即ち、約３６〜約４８℃、好ましくは約３６〜約４３℃、特に好ましくは約３６〜４１℃）の相転移温度を有するものが使用される。
【００２１】
そして、このような体温ないし体温より若干高い相転移温度を有する感温性高分子のゲルは、この相転移温度未満では、水分等を吸収して膨潤し、この相転移温度を越えると体積相転移して収縮し、ゲル中に含有する水分等を放出する。
【００２２】
本発明で使用する感温性高分子としては、Ｎ−ビニルアセトアミド−ビニルアセテート共重合体が使用される。
【００２７】
反応性高分子としては、分子鎖中にベンゾフェノン基を有し、かつ前記感温性高分子との相溶性がよいものが使用される。たとえば分子鎖中にベンゾフェノン基を有し、波長３３０〜３５０ｎｍの紫外線照射により反応性ラジカルが誘起される高分子化合物などが挙げられる。
【００２８】
感温性高分子と反応性高分子を被覆層に含有させるには、感温性高分子と反応性高分子を共に含有する溶液に浸漬・乾燥すればよい。
【００２９】
そして、感温性高分子と反応性高分子とを共に含有する被覆層を、さらにゲル化して、感温性高分子被覆層を不溶化し、挿入部材表面に固定化する。
【００３１】
本発明においては、挿入部材に設ける被覆層に、感温性高分子だけでなく、前記のような反応性高分子を含有させることにより、その感温性高分子単独では挿入部材の表面への被覆層の固定化が不十分な場合であっても、感温性高分子被覆層を不溶化し、感温性高分子被覆層の挿入部材表面への固定化を十分なものとすることができる。
【００３２】
本発明の感温性高分子被覆層を有するバルーンカテーテルは、感温性高分子と反応性高分子を含有する被覆層を挿入部材に被覆してなるもの、またはさらにこの被覆層をゲル化してなるものであるが、薬剤投与に際しては、その被覆層にさらに薬剤を含有させる。
【００３３】
本発明で使用する薬剤としては、患部の狭窄部の改善に対して有効な薬剤、たとえば、塩酸チクロピジン、オザグレルナトリウム等の血小板凝集抑制薬、ワルファリンカリウム、ヘパリン等の血液凝固阻止薬、アルガトロバン等の抗トロンビン薬などの抗血栓薬、たとえばウロキナーゼ、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ｔＰＡ）等の血栓溶解薬、たとえばカルバゾクロムスルホン酸ナトリウム等の止血薬、たとえば、塩酸プロプラノロール等のβ遮断薬、塩酸プラゾシン等のα遮断薬、塩酸ヒドラジン等の血管拡張薬、塩酸ニカルジピン等のカルシウム拮抗薬、カプトプリル等のＡＣＥ阻害薬などの降圧薬、たとえば、ベザフィブラート等のクロフィブラート系薬、ニコモール等のニコチン酸系薬、プラバスタチンナトリウム等のＨＭＧ−Ｃｏ還元酵素阻害薬、コレスチラミン等のコレステロール吸収阻害薬などの高脂血症治療薬が使用される。
【００３４】
また、癌等の治療に有効な薬剤、たとえば、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、血管内皮特異的増殖因子（ＶＥＧＦ）、繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）等の遺伝子治療薬、
細胞周期制御に関連する転写因子Ｅ２Ｆのデゴイ等の核酸関連代謝拮抗薬、タキソール等の抗悪性腫瘍薬、ラパマイシン等の抗生薬なども使用される。
【００３５】
これらの薬剤を被覆層に含有させるには、感温性高分子溶液中に予め薬剤を含有させた溶液に浸漬・乾燥してもよいし、また、一旦感温性高分子溶液に浸漬・乾燥して被覆層を形成後に、薬剤液に浸漬・乾燥してもよい。
【００３６】
そして、この薬剤を含有した被覆層を設けた挿入部材を体腔内に導入すると、血液、体液等の液分を吸収して被覆層のゲルが膨潤する。この際、挿入部材の表面の潤滑性が向上して目的部位に到達しやすくなる。挿入部材を目的部位に固定後、造影剤等の加温流体を挿入部材内に供給して感温性高分子の相転移温度（体温ないし体温より若干高い温度）を越えるように加温すると、ゲルが体積相転移して収縮し、ゲル中に含有する液分とともに薬剤が目的部位に放出される。
【００３７】
以下、図面を用いて、本発明の感温性高分子被覆層を有する医療用具の概略構成とその使用方法を説明する。
図１は、挿入部材がバルーンカテーテルのバルーン部の場合について、本発明のバルーンカテーテルの一例を示す概略構成説明図である。
【００３８】
バルーンカテーテル１１は、シャフト１２の先端にバルーン部１３（挿入部材）を装着してなる。バルーン部１３の外周には、被覆層１４を設ける。被覆層１４は、感温性高分子と反応性高分子を含有し、さらにゲル化されており、また被覆層１４には薬剤１５も含浸されている。
【００３９】
シャフト１２の側面からシャフト１２内およびバルーン部１３内を経て、バルーン部１３の先端に至るまで、ガイドワイヤー用チューブ１７が配置されている。ガイドワイヤー用チューブ１７の先端と後端は、それぞれ開口部１８Ｆおよび１８Ｂを有する。ガイドワイヤー用チューブ１７の内部は、バルーンカテーテル１１をこれに沿わせて体腔内の目的部位まで導くためのガイドワイヤーを通すガイドワイヤー用ルーメン１９となっている。
【００４０】
また、ガイドワイヤー用チューブ１７とシャフト１２との間は、バルーンカテーテル１１を目的部位に固定後、造影剤等の加温流体をバルーンカテーテル１１内に供給するための流体供給ルーメン１６となっている。
【００４１】
バルーン部１３の両端にはたとえば金、白金等のＸ線不透過なものでマーカー２０を形成してもよい。
【００４２】
そして、図１に示す本発明の感温性高分子被覆層を有する医療用具を使用するに際しては、まず、バルーンカテーテル１１のバルーン部１３を目的部位の内壁面２１に固定する。
【００４３】
次ぎに、バルーン部１３内に流体供給ルーメン１６を介して、体温以上に加温した造影剤等の加温流体を供給して、バルーン部１３を拡張し、被覆層１４の外周を目的部位の内壁面２１に密着させる。
【００４４】
これにより、被覆層１４中の感温性高分子のゲルが加温により収縮して薬剤１５を含む液分を放出し、その結果、薬剤１５が目的部位に局部的に、かつ短時間に集中的に十分な量で導入される。
【００４５】
図１では、モノレール型ＰＴＣＡバルーンカテーテルの場合について説明したが、オーバーザガイドワイヤー型ＰＴＣＡバルーンカテーテルの場合も同様に使用できる。
【００５３】
実施例１
Ｎ−ビニルアセトアミド１６．５ｇおよびビニルアセテート８３．５ｇを三口フラスコに仕込み、これにエタノール１５０ｍｌを添加して窒素でバブリングした後、６０℃に加温した。この反応液に、開始剤であるアゾビスイソブチロニトリル１．６ｇを添加して３５分間反応させた。
【００５４】
反応終了後、この三口フラスコを室温に冷却し、再沈殿溶媒であるジエチルエーテル中に滴下した。沈殿ポリマーを回収後、水に再溶解して透析膜中に入れて２時間水中で透析を行い精製すると、感温性高分子であるＮ−ビニルアセトアミド−ビニルアセテート共重合体が得られた。４００ＭＨｚのＮＭＲスペクトルで同定した結果、この共重合体中のＮ−ビニルアセトアミド含有量は３７．３ｍｏｌ％であった。この共重合体の相転移温度は４０．５℃であった。
【００５５】
一方、エタノール１００ｍｌおよび水５０ｍｌの混合溶液に、上記で得られたＮ−ビニルアセトアミド−ビニルアセテート共重合体１４ｇと、分子鎖中にベンゾフェノン基を有する反応性高分子（ベンゾフェノン基を有するポリビニルピロリドン共重合体）１．２ｇおよび光反応性スルホン酸ナトリウム０．１８ｇとを溶解して被覆液を調製した。
【００５６】
得られた被覆液をＰＴＣＡバルーンカテーテルのバルーン部に塗布して、室温で一晩乾燥した後、このバルーン部に波長２６０ｎｍの紫外線を光源強度５ｍＷａ／ｃｍ２で照射して、被覆層をゲル化し、感温性高分子の被覆層を不溶化し、バルーン部の表面に固定化した。
【００５７】
次いで、このバルーン部を、２５℃のシロスタゾール（大塚製薬（社）製血小板凝集抑制薬）水溶液中に浸漬した後、ゲル表面に付着した余分のシロスタゾールを２５℃の大過剰の水中に５秒間浸漬して除去した。
【００５８】
更に、このバルーン部を５ｍｌの生理食塩水溶液中に浸漬した後、２５℃および４５℃の血管造影剤にて、それぞれバルーン部を拡張したときの、水中へのシロスタゾール放出量を液体クロマトグラフィにて測定した。
【００５９】
４５℃でバルーン部を拡張したときは、２５℃で拡張したときの約１．８倍量のシロスタゾールを放出した。
【００６０】
実施例２
バルーン部への被覆処理および紫外線照射をそれぞれ３回ずつ繰り返した以外は、実施例１と同様に処理して、バルーン部に被覆層を形成し、シロスタゾール放出量を測定した。
【００６１】
４５℃でバルーン部を拡張したときは、２５℃で拡張したときの約２．７倍量のシロスタゾールを放出した。この結果から、３層被覆すると、実施例１に示す１層被覆の場合に比して、シロスタゾール放出量が増えることが分かる。
【００６２】
【発明の効果】
本発明の感温性高分子被覆層を有するバルーンカテーテルによれば、挿入部材に設ける被覆層が、体温ないし体温より若干高い相転移温度を有するＮ−ビニルアセトアミド−ビニルアセテート共重合体よりなる感温性高分子だけでなく、分子鎖中にベンゾフェノン基を有し、かつ前記感温性高分子との相溶性がよい反応性高分子をも含有するから、この被覆層をゲル化すると、感温性高分子被覆層を不溶化し、感温性高分子被覆層の、挿入部材表面への固定化を十分なものとすることができ、その結果、被覆層に含浸させる薬剤量を多くでき、十分な量の薬剤を目的部位に導入することができる。
【００６３】
しかも、本発明のバルーンカテーテルは、目的部位に到達するまでは挿入部材の表面が潤滑であるため、血管等の体腔内での通過性が良好であり、また、目的部位に到達後はゲルが収縮して潤滑性が低下するため、バルーン拡張時に目的部位での挿入部材のスリップを確実に防止することができ、その結果、安全に治療を行うことができる。
【００６４】
更に、挿入部材に多層被覆することにより、被覆層を厚くして多量の薬剤を含浸させることができ、その結果、より多量の薬剤を目的部位へと導入することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】  本発明の医療用具の一例を示す概略構成説明図である。
【符号の説明】
１１    バルーンカテーテル
１２    シャフト
１３    バルーン部
１４    被覆層
１５    薬剤
１６    流体供給ルーメン
１７    ガイドワイヤー用チューブ
１８Ｆ、１８Ｂ    開口部
１９    ガイドワイヤー用ルーメン
２０    マーカー
２１    目的部位の内壁面
【図１】
0004198348.tif 000002