(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式化１で示されることを特徴とするピロリジン誘導体又はその塩。
【化１】
0004113602.tif 000039
（化１中、Ｒ１は二重結合が１つ以上含まれる炭素数２〜２０の直鎖又は分岐状のアルケニル基であり、Ｒ２は炭素数１〜６のアルコキシ基又はハロゲン原子である。Ｒ３は炭素数１〜６のアルキル基である。Ｘは−Ｏ−又は−Ｓ−で示される基であり、Ｙは炭素原子又は窒素原子である。ｍは１〜３の整数、ｎは０〜２の整数である。）
【請求項２】
請求項１記載の化合物において、下記一般式化２で示されることを特徴とするピロリジン誘導体又はその塩。
【化２】
0004113602.tif 000040
（化２中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ｍ及びｎは前記化１の定義と同じである。）
【請求項３】
請求項１又は２記載の化合物において、ｎが０であることを特徴とするピロリジン誘導体又はその塩。
【請求項４】
請求項１又は２記載の化合物において、ｎが１又は２であることを特徴とするピロリジン誘導体又はその塩。
【請求項５】
請求項４記載の化合物において、ｍが１であることを特徴とするピロリジン誘導体又はその塩。
【請求項６】
請求項１〜５の何れかに記載の化合物において、Ｘが−Ｏ−であることを特徴とするピロリジン誘導体又はその塩。
【請求項７】
請求項１記載の化合物において、下記一般式化３で示されることを特徴とするピロリジン誘導体又はその塩。
【化３】
0004113602.tif 000041
（化３中、Ｒ１、Ｒ３は前記化１の定義と同じである。）
【請求項８】
請求項１〜７の何れかに記載の化合物において、Ｒ１がプレニル基、ゲラニル基、ネリル基又はファルネシル基であることを特徴とするピロリジン誘導体又はその塩。
【請求項９】
請求項１〜８の何れかに記載の化合物において、Ｒ３がエチル基であることを特徴とするピロリジン誘導体又はその塩。
【請求項１０】
請求項１〜９何れかに記載のピロリジン誘導体ないしその薬理的に許容できる塩を有効成分とする抗潰瘍剤。
【請求項１１】
下記化３ａで示されるピロリジン誘導体ないしその薬理的に許容できる塩を有効成分とするヘリコバクター・ピロリに対する抗菌剤。
【化３ａ】
0004113602.tif 000042
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明はピロリジン誘導体、特にヘリコバクター・ピロリに対する抗菌作用ないし抗潰瘍作用を有するピロリジン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
人間における潰瘍の発生原因としては各種の説が考えられている。特にストレス、及びリウマチ疾患などの治療のための非ステロイド性抗炎症剤の服用などが潰瘍の発生に密接に関連していることが解明されており、これらは胃や十二指腸への過剰な酸分泌を誘発することが大きな原因といわれている。このため、酸分泌を抑制することで、潰瘍の発生予防及び治療を行うことが重要である。
【０００３】
一方、胃に常在する桿菌であるヘリコバクター・ピロリは、これが持つ強いウレアーゼ活性によりアンモニアを発生し、潰瘍を誘発するとともに、粘液や粘膜内にしつこく生存するために潰瘍再発の最大の要因と考えられるようになってきた。従って、この菌を殺菌することができれば、潰瘍の再発を防止できると考えられている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
従来より各種潰瘍治療薬が開発されているが、ストレス性潰瘍の発生防止効果あるいはヘリコバクター・ピロリに対する抗菌作用を持つ薬剤は少ない。
本発明は前記従来技術の課題に鑑みなされたものであり、その目的は潰瘍の発生防止効果に優れたピロリジン誘導体及びそれを主成分とするヘリコバクター・ピロリに対する抗菌剤、抗潰瘍剤を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
前記目的を達成するために本発明者らが鋭意検討を行った結果、特定のピロリジン誘導体が、ヘリコバクター・ピロリに対する抗菌性ないし酸分泌抑制を主作用機序として各種潰瘍に有効であることを見いだし、本発明を完成するにいたった。
すなわち、本発明にかかるピロリジン誘導体及びその塩は、下記一般式化４で示されることを特徴とする。
【０００６】
【化４】
0004113602.tif 000002
（化４中、Ｒ１は二重結合が１つ以上含まれる炭素数２〜２０の直鎖又は分岐状のアルケニル基であり、Ｒ２は炭素数１〜６のアルコキシ基又はハロゲン原子である。Ｒ３は炭素数１〜６のアルキル基である。Ｘは−Ｏ−又は−Ｓ−で示される基であり、Ｙは炭素原子又は窒素原子である。ｍは１〜３の整数、ｎは０〜２の整数である。）
また、本発明の化合物において、下記一般式化５で示されるピロリジン誘導体及びその塩が好適である。
【０００７】
【化５】
0004113602.tif 000003
（化５中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、ｍ及びｎは前記化４の定義と同じである。）
また、前記化４又は化５において、ｎが０であることが好適である。
また、前記化４又は化５において、ｎが１又は２であることが好適であり、さらには、ｎが１又は２で且つｍが１であることが好適である。
また、前記化４又は化５において、Ｘが−Ｏ−であることが好適である。
また、本発明の化合物において、下記一般式化６で示されるピロリジン誘導体及びその塩が好適である。
【０００８】
【化６】
0004113602.tif 000004
（化６中、Ｒ１、Ｒ３は前記化４の定義と同じである。）
また、本発明にかかる化合物において、Ｒ１がプレニル基、ゲラニル基、ネリル基又はファルネシル基であることが好適である。
また、本発明にかかる化合物において、Ｒ３がエチル基であることが好適である。
また、本発明にかかる抗潰瘍剤は、前記ピロリジン誘導体ないしその薬理的に許容できる塩を有効成分とすることを特徴とする。
また、本発明にかかるヘリコバクター・ピロリに対する抗菌剤は、下記化６ａで示されるピロリジン誘導体ないしその薬理的に許容できる塩を有効成分とすることを特徴する。
【化６ａ】
0004113602.tif 000005
【０００９】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の実施の形態について説明する。
本発明化合物において、Ｒ1に見られるアルケニル基とは、二重結合が１つ以上含まれる炭素数２〜２０の直鎖又は分岐状のアルケニル基を意味する。なお、二重結合の立体配置についてはシス（ｃｉｓ）、トランス（ｔｒａｎｓ）の二種が存在するが、アルケニル基中のそれぞれの二重結合の立体配置はこの何れであってもよい。このようなアルケニル基のうち、好ましくは分岐アルケニル基であり、特に好ましくはプレニル基、ゲラニル基、ネリル基、ファルネシル基である。
本発明化合物において、Ｒ2は低級アルコキシ基又はハロゲン原子を意味する。このような低級アルコキシ基とは、後述するＲ3の低級アルキル基から誘導されるアルコキシ基を意味するが、好ましい例はメトキシ基である。また、ハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられるが、好ましくはフッ素原子である。
Ｒ3に見られる低級アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐状のアルキル基を意味し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル、イソブチル、１−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−エチルプロピル、イソアミル、ｎ−ヘキシルなどを挙げることができるが、好ましくはエチル基である。
【００１０】
本発明化合物において、Ｘは−Ｏ−又は−Ｓ−で示される基を意味するが、好ましくは−Ｏ−である。
以下、本発明化合物の一般的な製法を説明するが、特にこれに限定されるものではない
【００１１】
まず、前記化４で示される本発明化合物（I）は、図１に示す反応式Ａによって製造することができる。
反応式Ａにおいて、カルボン酸(II)とアミン(III) から、混合酸無水物法、酸塩化物法、ＤＣＣ法、ＣＤＩ法あるいはアジド法等の公知のアミド結合形成反応を用いることにより、本発明化合物であるピロリジン誘導体(I)が得られる。なお、反応式Ａ中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｙ、ｍ及びｎは上記化４の定義のとおりである。
【００１２】
混合酸無水物法の場合には、活性化剤として例えば、ジフェニルホスフィニッククロライド、エチルクロロホルメート、イソブチルクロロホルメート、ピバロイルクロライド等を用いて、カルボン酸 (II) をその対応する酸無水物へと変換した後、アミン(III) と反応させる。添加剤として例えば、有機塩基であるトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等が用いられる。溶媒として例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類等が用いられる。反応温度、反応時間は使用する原料化合物に応じて変化させれば良いが通常、−１５℃から溶媒の還流温度の範囲で行われる。
【００１３】
酸塩化物法の場合には、活性化剤として例えば、五塩化リン、三塩化リン、塩化チオニル等を用いて、カルボン酸 (II) をその対応する酸塩化物へと変換した後、アミン(III) と反応させる。添加剤として例えば、有機塩基であるトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等が用いられる。溶媒として例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類等が用いられる。反応温度、反応時間は使用する原料化合物に応じて変化させれば良いが通常、０℃から溶媒の還流温度の範囲で行われる。
【００１４】
ＤＣＣ法の場合には、縮合剤として例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＩ）等が用いられる。溶媒として例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類等が用いられる。本反応は必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）やＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）を添加して行っても良い。反応温度、反応時間は使用する原料化合物に応じて変化させれば良いが通常、０℃から溶媒の還流温度の範囲で行われる。
【００１５】
ＣＤＩ法の場合には、活性化剤として例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール等を用いてカルボン酸 (II) をその対応するＮ−アシル誘導体へと変換した後、アミン(III) と反応させる。添加剤として例えば、有機塩基であるトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等が、無機塩基である水素化ナトリウム、水素化カリウム等が用いられる。溶媒として例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類等が用いられる。反応温度、反応時間は使用する原料化合物に応じて変化させれば良いが通常、０℃から溶媒の還流温度の範囲で行われる。
【００１６】
アジド法の場合には、活性化剤として例えば、ジフェニルホスホリルアジド等を用いてカルボン酸 (II) をその対応するアジドへと変換した後、アミン(III)と反応させる。添加剤として例えば、有機塩基であるトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等が用いられる。溶媒として例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類等が用いられる。反応温度、反応時間は使用する原料化合物に応じて変化させれば良いが通常、０℃から溶媒の還流温度の範囲で行われる。
【００１７】
具体的には、例えば混合酸無水物法の活性化剤として、ジフェニルホスフィニッククロライド、ピバロイルクロライド等を用い、添加剤としてはトリエチルアミンを用いてクロロホルムまたはジメチルホルムアミド等の溶媒中にて、−１５℃から室温の範囲で反応を行なうことにより目的を達する。
【００１８】
前記反応式Ａで用いる原料化合物（II）は、例えば図２に示す反応式Ｂのようにして合成することができる。反応式Ｂ中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ、ｍ及びｎは上記化４の定義のとおりである。Ｒaはカルボキシル保護基を表し、以後の反応において問題を起こさない限りメチル基、エチル基、第３ブチル基等の低級アルキル基、フェナシル基あるいはトリクロロエチル基等を用いることができる。Ｚはハロゲン原子を表す。
【００１９】
反応式Ｂにおいて、アルケニルハライド(V)を、塩基存在下で化合物（IV）と反応させ、ついで加水分解することによりカルボン酸（II）を合成することができる。
本反応の一段階めは塩基の存在下に行うことができ、ナトリウムアミド、トリエチルアミン、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、酸化バリウム、酸化銀などが用いられる。また、触媒量のヨウ化カリウムを加えることもできる。溶媒としては例えば、メタノール、エタノール、ブタノールなどのアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジンなどの芳香族化合物、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシド、アセトンなどのケトン類などが使用される。反応温度、反応時間は使用する原料化合物に応じて変化させれば良いが、通常０℃から溶媒の還流温度の範囲で行われる。
【００２０】
具体的には例えば化合物（IV）をテトラヒドロフラン、N,N'−ジメチルホルムアミド等に溶解し、塩基として水素化ナトリウム等を加えて攪拌した後、アルケニルハライド(V)を加えて室温から溶媒の還流温度の範囲で反応を行なうことにより目的を達する。
【００２１】
また、２段階めの反応では、エステル化合物（VI）を酸あるいは塩基の存在下で加水分解することにより、カルボン酸（II）を合成することができる。酸としては塩酸、硫酸、p-トルエンスルホン酸など、塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔ−ブトキシドなどが用いられる。溶媒としてはギ酸、酢酸などのカルボン酸類、メタノール、エタノールなどのアルコール類、水あるいはこれらの混合溶媒などが使用される。反応温度、反応時間は使用する原料化合物に応じて変化させれば良いが、通常０℃から溶媒の還流温度の範囲で行われる。
【００２２】
具体的には、例えばエステル化合物（VI）をメタノール、エタノールなどのアルコール類に溶解し、水酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウム水溶液を加え、室温から還流温度で反応を行うことにより目的を達する。
【００２３】
なお、反応式Ｂで用いた原料化合物（V）は、例えば図３に示す反応式Ｃのようにして合成することができる。
反応式Ｃ中、Ｒ1及びＺは上記反応式Ｂにおける定義のとおりである。本反応においてアルコール(VII)をハロゲン化することによりアルケニルハライド(V)を得ることができる。
【００２４】
本反応は水酸基のハロゲン化反応として一般的な方法を用いることができる。例えば、ハロゲン化の試薬として塩酸や臭化水素酸などの強酸、三臭化リン、三塩化リン、五塩化リンなどのリン化合物、塩化チオニル、N-ハロゲノスクシンイミドとジメチルスルフィド、トリフェニルホスフィンとハロゲン化炭化水素、塩化メタンスルホニルとリチウムハライドなどを用いて実施することができる。溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジンなどの芳香族類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドなどのアミド類が用いられる。反応温度、反応時間は使用する原料化合物に応じて変化させれば良いが、通常0℃から溶媒の還流温度の範囲で行われる。
【００２５】
具体的には例えば塩化リチウムとトリエチルアミンの存在下でメタンスルホニルクロリド等を用い、アセトン等の溶媒中において0℃から室温の範囲で反応を行うことにより目的を達する。
なお、上記の各反応式において用いられている原料化合物で、製造法を記述していない化合物は商業上入手可能であるか、あるいは公知の方法を用いて容易に合成することができる。
【００２６】
また、本発明のピロリジン誘導体（I）の酸付加塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。これらの塩は通常の方法により容易に製造することができる。
【００２７】
本発明にかかるピロリジン誘導体は、強力な抗ストレス性潰瘍作用や優れた胃酸分泌抑制作用を有し、さらに潰瘍再発の原因とされるヘリコバクター・ピロリに対する抗菌作用を有し、しかも安全性が高い。このため、人または動物の消化性潰瘍の治療・予防剤として有用である。このように、胃酸分泌抑制作用及びヘリコバクター・ピロリに対する抗菌作用を共に有する化合物は従来殆ど認められておらず、本発明化合物が潰瘍の予防、治療のみならず、再発防止にも有効であることが示される。
【００２８】
本発明化合物を消化性潰瘍の治療・予防剤として投与する場合、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤などとして経口的に投与してもよいし、また坐剤、注射剤、外用剤、点滴剤として非経口的に投与してもよい。投与量は症状の程度、個人差、年齢、潰瘍の種類などにより下記範囲外の量を投与することもあり得るが、勿論それぞれの特定の場合における個々の状況に適合するように調節しなければならない。通常成人１日あたり約０．０１〜２００mg/kg、好ましくは０．０５〜５０mg/kg、さらに好ましくは０．１〜１０mg/kgを１日１〜数回に分けて投与する。
【００２９】
製剤化の際は、通常の製剤担体を用い、常法により製造するが、必要により薬理学的、製剤学的に許容しうる添加物を加えてもよい。
すなわち、経口用固形製剤を調製する場合には、主薬に賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被服錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとする。
【００３０】
賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素等が、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン等が、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油などが、着色剤としては医薬品に添加することが許されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、龍脳、桂皮末などが用いられる。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることが可能である。
【００３１】
注射剤を調製する場合には、必要により主薬にｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内用注射剤とする。
以下、具体例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
まず、各実施例の抗潰瘍剤としての評価に用いた試験方法について説明する。
【００３２】
ＷＩＳ：水浸拘束ストレス潰瘍抑制試験
＜意義＞
ストレスによる潰瘍発生の抑制度を検証する。
＜方法＞
６〜７週齢Ｃｒｊ：ＳＤ系雄性ラットまたはＳｌｃ：ＳＤ系雄性ラットを一晩絶食し（摂水は自由）、一群あたり５〜８匹として０．３％カルボキシメチルセルロースナトリウムまたは０．０５％Tween80水溶液に溶解または懸濁した被験薬物（１００mg/10ml/kg）を経口投与した。なお、対象には基剤のみを投与した。１０分後にラットをストレスケージに入れ、２１℃の恒温水槽内に剣状突起まで浸した。水浸開始より７時間後にラットを水槽より引き上げ、直ちにエーテルまたは炭酸ガスで屠殺して胃を摘出した。５％中性ホルマリン緩衝液１０mlを胃内に注入し、そのまま１％中性ホルマリン緩衝液中に３０分以上浸して固定したのち、胃の大彎に沿って切開し腺胃部に発生している糜爛の長さを解剖顕微鏡下で測定した。胃一つあたりの糜爛の長さの総和を潰瘍係数とした。
【００３３】
＜判定基準＞
被験薬物１００mg/kg投与時の効果を、潰瘍発生抑制率（％）として表した。
潰瘍発生抑制率(%)=(1-(被験薬物群の潰瘍係数/対象群の潰瘍係数))×100
【００３４】
ＣＡＰ：酸分泌抑制試験（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）
＜意義＞
細胞レベルでの酸分泌抑制能を検討する。また作用機序の検討に用いることができる。
＜方法＞
まず遊離胃底腺膜標本を作製した。雄性日本白色種家兎（２．５−３Ｋｇ）をネンブタールTMで麻酔死させ、正中切開して直ちに胃を摘出し、幽門・噴門部を切除して大彎部に沿って切開して２枚に分けた。粘膜面に付着している胃内容物を氷冷ＰＢＳ（−）で洗い流したのち、氷冷ＰＢＳ（−）中で丁寧に洗い去った。胃壁を粘膜面を上にしてコルク板上に広げ、滅菌ガーゼで餌・粘液を完全に除去した。スパチラで粘膜を剥離し、氷冷ＰＢＳ（−）に集めた。ＰＢＳ（−）で２回洗浄後、はさみで２〜３mm3に細切した。さらに栄養液で２回洗浄した。栄養液の組成は、ＮａＣｌ  １３２．４ｍＭ，ＫＣｌ  ５．４ｍＭ，Ｎａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ   ５ｍＭ，ＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ  １ｍＭ，ＭｇＳＯ4  １．２ｍＭ，ＣａＣｌ2   １ｍＭ，ＨＥＰＥＳ  ２５ｍＭ，ｇｌｕｃｏｓｅ  ２ｍｇ／ｍｌ，ＢＳＡ  １ｍｇ／ｍｌである。コラゲナーゼ  １ｍｇ／ｍｌを含む栄養液７０ｍｌに細切した粘膜片を分散させ、三角フラスコに入れて３７℃で４０−６０分間スターラーで激しく撹拌した。この間、１００％Ｏ2を栄養液表面に吹き付けておき、またｐＨを適 宜測定して、低下していたら直ちにアルカリでｐＨ７．４に調整した。反応液に栄養液を加えて約２００ｍｌとし、メッシュでろ過して５０ｍｌの遠沈管に分注し、１５分間静置して胃底腺を沈殿させた。上清をアスピレーターで除去・栄養液に分散・静置、を繰り返して胃底腺を３回洗浄した。この時、ピペッティングではなく、遠沈管２本に交互に繰り返し注ぎ入れるかたちで分散させた。顕微鏡下で細胞数をカウントし、１．６×１０6ｃｅｌｌｓ／ｍｌに調整した。
【００３５】
次に［１４Ｃ］−アミノピリンの取り込み実験を行なった。エッペンドルフチューブを秤量したのち、上述した栄養液に溶解したヒスタミン１０μｌ（最終濃度１０−５Ｍ）、ＤＭＳＯに溶解した被験薬物１０μｌ（最終濃度１０−５Ｍ）、栄養液で希釈した［１４Ｃ］−アミノピリン１０μｌ（最終濃度０．０５μＣｉ／ｍｌ）を入れ、上で調製した遊離胃底腺分散液９７０μｌを加え、３７℃で４０分間１２５回／分で振盪させた。３０秒間遠心し、上清２００μｌをミニバイアルにとり、残りはアスピレーターで除去した。沈澱はチューブの蓋を開けた状態で８０℃の乾燥機に一晩入れて完全に乾固させたのち、蓋を閉めて室温に戻して秤量した。次いで１Ｎ  ＫＯＨ  １００μｌを加え、蓋をして６０℃で１−２時間処理して溶解し、ミニバイアルに移した。上清または沈澱の入ったミニバイアルにアトムライトＴＭ４ｍｌを加え、液体シンチレーションカウンターで放射活性を測定した。なお、２０ｍＭ  ＮａＳＣＮを加えて水素イオン濃度勾配をキャンセルさせたものを用いて沈澱の放射活性の補正を行なったのち、沈澱に特異的にトラップされたアミノピリンの集積率を算出した。なお、本実験はｄｕｐｌｉｃａｔｅで実施した。
【００３６】
ここで、原理について簡単に説明する。遊離胃底腺では酸は分泌小管から腺腔にかけての空間に蓄積する。アミノピリンは弱塩基（ｐＫａ＝５．０）で中性溶液中では非イオン型で細胞膜を自由に通過し、酸性溶液中ではイオン化して電荷のため細胞膜を通過できなくなることから、遊離胃底腺の閉じられた酸性空間にアミノピリンが蓄積する性質を利用している。アミノピリンの集積率（Ｒ）は以下の式で算出される。
Ｒ＝（（補正した沈澱の放射活性）／（上清の放射活性））×（２００／（沈澱のｍｇ乾燥重量））
＜判定基準＞
最終濃度１０-5Ｍにおける被験薬物の効果は、酸分泌抑制率（％）で表した。
酸分泌抑制率（％）＝（１−（被験薬物のＲ／対照群のＲ））×１００
【００３７】
ＡＨＰ：ヘリコバクター・ピロリに対する抗菌性試験
＜意義＞
潰瘍の発生及び再燃・再発に深く関与するといわれているヘリコバクター・ピロリ（微好気性のグラム陰性菌；以下、ＨＰ）に対する最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を測定し、抗ヘリコバクター・ピロリ作用を有する化合物を見出す。
【００３８】
＜方法＞
ＭＩＣは寒天希釈法にて測定した。すなわち、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ  ＮＣＴＣ１１６３７株の凍結菌株（−８０℃）を市販の５％羊血液加トリブチケースソイ寒天培地で復元させ、さらに同培地で継代し、３日間前培養した。なお、培養条件は、３７℃，５％Ｏ2・１０％ＣＯ2・８５％Ｎ2で行った。
【００３９】
次に被験薬物の１０００μｇ／ｍｌ溶液を２５％以下のＤＭＳＯ溶液にて調製し、これを減菌清製水で種々の濃度となるように希釈し、各濃度の溶液各々１００μｌを２４ウエルプレートにとり、５％馬血液加ブルセラ寒天培地９００μｌを加えて混合し固化させ、ＭＩＣ測定用培地を調製した。
前培養で生育したコロニーは適当量とり、Ｍｕｅｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｏｎ  Ｂｒｏｔｈに、肉眼で濁りが確認できる程度まで懸濁し、約１０７ｃｆｕ／ｍｌの菌懸濁原液とした。この菌懸濁原液をＭｕｅｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｏｎ  Ｂｒｏｔｈで１０２希釈し、接種用菌液（１０５ｃｆｕ／ｍｌ）とした。菌の接種は、接種用菌液１０μｌ（約１０３ｃｆｕ）を分注器にてＭＩＣ測定用培地上に滴下して行った。菌を接種したＭＩＣ測定用培地は、前培養と同条件下で７日間培養し、培養終了後に菌の生育の無有を判定した。
【００４０】
＜判定基準＞
ＨＰのコロニーを認めないか、認めても数個（５個以内）の被験薬物の最小濃度をＭＩＣ値（μｇ／ｍｌ）として数値で表示した。
【００４１】
ＡＴ：単回投与毒性予備試験
＜方法＞
５週齢のＳｌｃ：ＩＣＲ系雄性マウスを一群３〜５匹で用いた。試験当日朝９時より４〜５時間絶食（摂水は自由）し、０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム水溶液に溶解または懸濁した被験薬物２０００mg/10ml/kgを経口投与した。なお、対照には基剤のみを投与した。投与後１５分、３０分、１時間、２時間、３時間の各時点で行動・症状観察を行い、一週間後まで毎日経過観察した。体重は、絶食前・絶食後毎日同じ時刻に測定した。死亡例については直ちに剖検し、臓器の肉眼的観察を行った。生存例についても、投与一週間後にエーテルまたは炭酸ガスで屠殺し、臓器の肉眼的観察を行った。
【００４２】
＜判定基準＞
被験薬物２０００mg/kg単回投与時の毒性を５段階に分類して表した。
５：死亡率０％、行動・臓器とも全く毒性を認めない。
４：死亡率０％、臓器には毒性を認めないが、行動ないし体重増加に若干の毒性を認める。
３：死亡例がある（全例死亡ではない）が臓器には毒性を認めない。
２：死亡例の有無に関わらず、臓器に毒性を認める。
１：全例死亡
【００４３】
ＭＴＴ：細胞障害・保護作用試験
＜意義＞
細胞レベルでの毒性がないことを確認する。細胞レベルでの毒性があるものも、抗潰瘍剤としては不適当である。また、他の細胞レベルの試験における被験薬物の作用が毒性によるものではないことを確認することができる。
【００４４】
＜方法＞
雄性日本白色種家兎（２．５〜３kg）をネンブタールＴＭで麻酔死させ、直ちに胃を摘出した。胃大彎を切開して胃内容物を除去し、粘膜表面をＨＢＳＳ（Hanks'balanced salt solution)で洗浄したのち、氷冷したＨＢＳＳ中で実験室へ運搬した。幽門前庭部を取り除き、胃体部粘膜をスパチラではがし、ＢＭＥ（Basal Medium Eagle）中で２〜３mm３に細切した後、ディスパーゼ２８０U/ml及びコラゲナーゼ３０〜５０U/ml（メディウム：ＢＭＥ６０ml）にて３７℃で１５分間１２０〜１３０回／分振盪した。なお、コラゲナーゼ濃度はロットが変わるごとに、細胞の状態を見て適宜変更した。１mMＥＤＴＡ含有ＥＢＳＳ（Earle's Balanced Salt Solution）で２回洗浄した後、１mMＥＤＴＡ含有ＭＥＭ（Minimum Essential Medium）で５分間３７℃で振盪した。次に、前述と同濃度のディスパーゼ・コラゲナーゼで１５分振盪させて上清を除去し、さらに５０〜６０分間、３７℃・１２０〜１３０回／分振盪した。その後、ＨＢＳＳで２回洗浄した後、２％Ｕｌｔｒｏｃｅｒ  ＧＴＭを含むＨａｍ  Ｆ１２にて１×１０６Cells/mlとし、９６穴プレートに２００μlづつ分注した。３７℃・５％ＣＯ２・９５％airで３日間インキュベートしてコンフルエントに達した状態で、ＭＴＴアッセイに用いた。
【００４５】
被験薬物は１０-2ＭとなるようにＤＭＳＯに溶解し、最終濃度１０-4Ｍとなるように２％Ｕｌｔｒｏｃｅｒ  ＧTM含有ＨＢＳＳで希釈した。８well/群とし、メディウム１００μlと交換後直ちにＭＴＴ試薬１０μlを加えた。３７℃・５％ＣＯ2・９５％airで４時間インキュベート後、遠心して上清を捨て、１００％エタノール１００μlを加えてＭＴＴホルマザンを溶解し、マイクロプレートリーダーで吸光度（ＯＤ５７０−６３０）を測定した。これは生細胞のミトコンドリアのみによってＭＴＴがＭＴＴホルマザンに変化し、色が変わる現象を利用した方法である。
【００４６】
＜判定基準＞
最終濃度１０-4Ｍにおける被験薬物の細胞障害作用または細胞保護作用を細胞障害率（％）として表した。
細胞障害率(%)=（1-（被験薬物群の吸光度／対照群の吸光度））×100
従って、数字が小さい方が好ましい。
【００４７】
以上の効果試験及び安全性試験に基づき、本発明の実施例にかかる化合物を試験した。
化合物群１
本化合物群１のピロリジン誘導体は前記化５に相当する化合物のうち、ｎ＝０の化合物である。本化合物群１のピロリジン誘導体として、下記実施例１〜１４の化合物を試験した。
【００４８】
［実施例１］
【化７】
0004113602.tif 000006
［実施例２］
【化８】
0004113602.tif 000007
［実施例３］
【化９】
0004113602.tif 000008
［実施例４］
【化１０】
0004113602.tif 000009
【００４９】
［実施例５］
【化１１】
0004113602.tif 000010
［実施例６］
【化１２】
0004113602.tif 000011
［実施例７］
【化１３】
0004113602.tif 000012
［実施例８］
【化１４】
0004113602.tif 000013
［実施例９］
【化１５】
0004113602.tif 000014
【００５０】
［実施例１０］
【化１６】
0004113602.tif 000015
［実施例１１］
【化１７】
0004113602.tif 000016
［実施例１２］
【化１８】
0004113602.tif 000017
［実施例１３］
【化１９】
0004113602.tif 000018
［実施例１４］
【化２０】
0004113602.tif 000019
【００５１】
【表１】
0004113602.tif 000020
0004113602.tif 000021
【００５２】
上記表１より明らかなように、本化合物群１の化合物は優れた抗潰瘍作用、酸分泌抑制作用を有しており、ヘリコバクター・ピコリに対する高い抗菌性を併有するものもある。また、安全性も高いことが理解される。
なお、本化合物群１において、Ｘは−Ｏ−であることが好ましいが、実施例１４のようにＸを−Ｓ−とした場合にもその効果は維持される。
【００５３】
化合物群２
本化合物群２にかかるピロリジン誘導体は、前記化５に相当する化合物のうち、ｎが１又は２である化合物である。本化合物群２のピロリジン誘導体として、下記実施例１５〜２４の化合物を試験した。
【００５４】
［実施例１５］
【化２１】
0004113602.tif 000022
［実施例１６］
【化２２】
0004113602.tif 000023
［実施例１７］
【化２３】
0004113602.tif 000024
【００５５】
［実施例１８］
【化２４】
0004113602.tif 000025
［実施例１９］
【化２５】
0004113602.tif 000026
［実施例２０］
【化２６】
0004113602.tif 000027
［実施例２１］
【化２７】
0004113602.tif 000028
【００５６】
［実施例２２］
【化２８】
0004113602.tif 000029
［実施例２３］
【化２９】
0004113602.tif 000030
［実施例２４］
【化３０】
0004113602.tif 000031
【００５７】
【表２】
0004113602.tif 000032
【００５８】
上記表２より明らかなように、前記化合物群１のピロリジン誘導体に低級アルキル基やハロゲン原子を導入した場合にも、高い抗潰瘍作用、酸分泌抑制作用が発揮される。また、安全性も高いことが理解される。
【００５９】
化合物群３
本化合物群３にかかるピロリジン誘導体は、前記化６に相当する化合物である。
本化合物群３のピロリジン誘導体として、下記実施例２５〜２７の化合物を試験した。
【００６０】
［実施例２５］
【化３１】
0004113602.tif 000033
［実施例２６］
【化３２】
0004113602.tif 000034
［実施例２７］
【化３３】
0004113602.tif 000035
【００６１】
【表３】
0004113602.tif 000036
【００６２】
上記表３より明らかなように、本化合物群３のピロリジン誘導体も高い抗潰瘍作用及び酸分泌抑制作用を有し、また、安全性も高いことが示された。
【００６３】
【実施例】
以下に本発明の実施例の製造方法を示す。
まず、本発明の化合物を合成するために用いられた原料化合物の合成法を参考例１〜２９として示す。
【００６４】
参考例１
４−ゲラニルオキシ安息香酸の合成
４−ヒドロキシ安息香酸メチル 7.61g のアセトン溶液 80ml に、ゲラニルブロマイド 10.9g および炭酸カリウム 13.8g を加えて、６時間加熱還流した。反応終了後、水 150mlを加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製して、４−ゲラニルオキシ安息香酸メチル 13.00gを得た。
４−ゲラニルオキシ安息香酸メチル 13.00g のメタノール溶液 50ml に、水酸化カリウム 3.90g の水溶液 10ml を加えた。室温で一晩攪拌した後、１時間加熱還流した。反応液に濃塩酸を加えて溶液を酸性としたのち、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた固体をヘキサン−酢酸エチルから再結晶して標題化合物 9.77g（71%）を得た。
【００６５】
参考例２
４−プレニルオキシ安息香酸の合成
参考例１と同様にして、４−ヒドロキシ安息香酸メチル 7.61g とプレニルブロマイド 7.45g から、４−プレニルオキシ安息香酸 5.86g（57%）を得た。
【００６６】
参考例３
２-ゲラニルオキシ安息香酸の合成
参考例１と同様にして、２−ヒドロキシ安息香酸メチル 7.61g とゲラニルブロマイド10.86g から、２-ゲラニルオキシ安息香酸10.23g（75%）を得た。
【００６７】
参考例４
４-ファルネシルオキシ安息香酸の合成
参考例１と同様にして、４−ヒドロキシ安息香酸メチル 5.33g とファルネシルブロマイド10.00g から、４-ファルネシルオキシ安息香酸7.58g（63%）を得た。
【００６８】
参考例５
２-ゲラニルチオ安息香酸の合成
参考例１と同様にして、２−メルカプト安息香酸メチル8.36g とゲラニルブロマイド10.86g から、２-ゲラニルチオ安息香酸10.97g（76%）を得た。
【００６９】
参考例６
２-ゲラニルオキシ-５-メトキシ安息香酸の合成
２−ヒドロキシ-５-メトキシ安息香酸8.40ｇのエタノール溶液100mlに硫酸5mlを加え、３時間加熱還流した。反応終了後、濃縮し、水100ml及び炭酸水素ナトリウムを加えた。クロロホルムで抽出した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、２-ヒドロキシ-５-メトキシ安息香酸エチルを得た。得られた化合物9.10ｇ及びゲラニルブロマイド10.86g から、参考例１と同様にして２-ゲラニルオキシ-５-メトキシ安息香酸7.34g（48%）を得た。
【００７０】
参考例７
３，４-ジプレニルオキシ安息香酸の合成
参考例１と同様にして、３，４−ジヒドロキシ安息香酸エチル9.10g とプレニルブロマイド14.90g から、３，４-ジプレニルオキシ安息香酸11.61g（67%）を得た。
【００７１】
参考例８
３，４-ジゲラニルオキシ安息香酸の合成
参考例１と同様にして、３，４−ジヒドロキシ安息香酸エチル9.10g とゲラニルブロマイド21.70g から、３，４-ジゲラニルオキシ安息香酸13.1g（62%）を得た。
【００７２】
参考例９
２，４-ジゲラニルオキシ安息香酸の合成
参考例６と同様にして、２，４−ジヒドロキシ安息香酸9.10g とゲラニルブロマイド21.70g から、２，４-ジゲラニルオキシ安息香酸8.34g（52%）を得た。
【００７３】
参考例１０
３，４-ジメトキシ-５-ゲラニルオキシ安息香酸の合成
参考例１と同様にして、３，４−ジメトキシ−５−ヒドロキシ安息香酸メチル7.00g とゲラニルブロマイド10.30g から、３，４-ジメトキシ-５-ゲラニルオキシ安息香酸5.62g（51%）を得た。
【００７４】
参考例１１
３，５-ジメトキシ-４-ヒドロキシ安息香酸メチルの合成
参考例６と同様にしてシリンギン酸17.03g及びメタノールから３，５-ジメトキシ-４-ヒドロキシ安息香酸メチル13.85ｇ（76％）を得た。
【００７５】
参考例１２
３，５-ジメトキシ-４-プレニルオキシ安息香酸の合成
参考例１と同様にして、３，５-ジメトキシ-４-ヒドロキシ安息香酸メチル7.89g とプレニルクロライド5.73g から、３，５-ジメトキシ-４-プレニルオキシ安息香酸5.40g（55%）を得た。
【００７６】
参考例１３
３，５-ジメトキシ-４-ゲラニルオキシ安息香酸の合成
参考例１と同様にして、３，５-ジメトキシ-４-ヒドロキシ安息香酸メチル5.44g とゲラニルブロマイド8.04g から、３，５-ジメトキシ-４-ゲラニルオキシ安息香酸5.71g（67%）を得た。
【００７７】
参考例１４
４-ネリルオキシ安息香酸の合成
ネロール7.71ｇのジクロロメタン溶液200mlにＮ-クロロスクシンイミド10.01ｇ及びジメチルスルフィド6.56mlを加え氷冷中４時間攪拌した。反応終了後、飽和食塩水、水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮し、得られたネリルクロライドと４-ヒドロキシ安息香酸メチル7.61g から参考例１と同様にして４-ネリルオキシ安息香酸7.47g（54%）を得た。
【００７８】
参考例１５
３，４，５-トリプレニルオキシ安息香酸の合成
参考例１と同様にして３，４，５-トリヒドロキシ安息香酸エチル4.95ｇ及びプレニルブロマイド14.90ｇから３，４，５-トリプレニルオキシ安息香酸5.43ｇ（58％）を得た。
【００７９】
参考例１６
２-ゲラニルオキシ-４-メトキシ安息香酸の合成
参考例１と同様にして、２-ヒドロキシ-４-メトキシ安息香酸メチル9.1g 及びゲラニルブロマイド10.86ｇから２-ゲラニルオキシ-４-メトキシ安息香酸7.73g（51%）を得た。
【００８０】
参考例１７
４-ゲラニルオキシ-３-メトキシ安息香酸の合成
参考例１と同様にして、４-ヒドロキシ-３-メトキシ安息香酸メチル9.1g 及びゲラニルブロマイド10.86ｇから４-ゲラニルオキシ-３-メトキシ安息香酸7.59g（63%）を得た。
【００８１】
参考例１８
２-ゲラニルオキシ-３-メトキシ安息香酸の合成
参考例６と同様にして、２-ヒドロキシ-３-メトキシ安息香酸16.80g 及びゲラニルブロマイド10.86ｇから２-ゲラニルオキシ-３-メトキシ安息香酸11.54g（64%）を得た。
【００８２】
参考例１９
３-ゲラニルオキシ-４-メトキシ安息香酸の合成
参考例１と同様にして、３-ヒドロキシ-４-メトキシ安息香酸メチル8.40g 及びゲラニルブロマイド10.36ｇから３-ゲラニルオキシ-４-メトキシ安息香酸3.60g（24%）を得た。
【００８３】
参考例２０
３，５-ジプレニルオキシ安息香酸の合成
参考例１と同様にして、３，５-ジヒドロキシ安息香酸メチル8.40g 及びプレニルブロマイド14.90ｇから３，５-ジプレニルオキシ安息香酸10.06g（69%）を得た。
【００８４】
参考例２１
２，４-ジプレニルオキシ安息香酸の合成
参考例１と同様にして、２，４-ジヒドロキシ安息香酸メチル8.40g 及びプレニルブロマイド14.90ｇから２，４-ジプレニルオキシ安息香酸8.86g（61%）を得た。
【００８５】
参考例２２
２，５-ジプレニルオキシ安息香酸の合成
参考例６と同様にして、２，５-ジヒドロキシ安息香酸23.10g 及びプレニルブロマイド14.90ｇから２，５-ジプレニルオキシ安息香酸9.74g（84%）を得た。
【００８６】
参考例２３
３，５-ジゲラニルオキシ安息香酸の合成
参考例１と同様にして、３，５-ジヒドロキシ安息香酸メチル8.40g 及びゲラニルブロマイド21.72ｇから３，５-ジゲラニルオキシ安息香酸10.09g（47%）を得た。
【００８７】
参考例２４
２，５-ジゲラニルオキシ安息香酸の合成
参考例１と同様にして、２，５-ジヒドロキシ安息香酸メチル7.12g 及びゲラニルブロマイド21.72ｇから２，５-ジゲラニルオキシ安息香酸2.17g（10%）を得た。
【００８８】
参考例２５
３-フルオロ-６-ゲラニルオキシ安息香酸の合成
参考例６と同様にして、３-フルオロ-６-ヒドロキシ安息香酸10.00g 及びゲラニルブロマイド10.86ｇから３-フルオロ-６-ゲラニルオキシ安息香酸11.57g（79%）を得た。
【００８９】
参考例２６
３，４-ジメトキシ-５-プレニルオキシ安息香酸の合成
参考例６と同様にして３，４−ジメトキシ−５−ヒドロキシ安息香酸及びメタノールから３，４-ジメトキシ-５-ヒドロキシ安息香酸メチルを得た。
参考例１と同様にして、３，４-ジメトキシ-５-ヒドロキシ安息香酸メチルとプレニルクロライドから、３，４-ジメトキシ-５-プレニルオキシ安息香酸を得た。
【００９０】
参考例２７
６-プレニルオキシニコチン酸の合成
参考例１と同様にして、６−ヒドロキシニコチン酸6g及びプレニルブロマイド13.5ｇから６−プレニルオキシニコチン酸プレニルエステルを得た。
得られた化合物を参考例１と同様にして加水分解し、６−プレニルオキシニコチン酸3.59gを得た。
【００９１】
参考例２８
２-プレニルオキシニコチン酸の合成
参考例１と同様にして、２−ヒドロキシニコチン酸及びプレニルブロマイドから２−プレニルオキシニコチン酸プレニルエステルを得た。
得られた化合物を参考例１と同様にして加水分解し、２−プレニルオキシニコチン酸を得た。
【００９２】
参考例２９
６-ゲラニルオキシニコチン酸の合成
参考例１と同様にして、６−ヒドロキシニコチン酸及びゲラニルブロマイドから６−ゲラニルオキシニコチン酸ゲラニルエステルを得た。
得られた化合物を参考例１と同様にして加水分解し、６−ゲラニルオキシニコチン酸を得た。
【００９３】
実施例１
1-エチル-2-（4-ゲラニルオキシベンゾイルアミノメチル）ピロリジン
実施例１５と同様にして、4-ゲラニルオキシ安息香酸 1.45ｇを2-アミノメチル-1-エチルピロリジン 0.7mlとの縮合反応に付すことにより、標題化合物 1.96g（98%）を得た。
【００９４】
1H-NMR (CDCl3)δ：  7.73(2H, d, J=8.8Hz), 6.95(1H, bs), 6.91(2H, d, J=8.8Hz), 5.47(1H, t, J=6.8Hz), 5.13-5.05(1H, m), 4.57(2H, d, J=6.4Hz), 3.28-3.13(1H, m), 2.95-2.81(1H, m), 2.16-2.54(1H, m), 2.33-2.22(1H, m), 2.20-2.00(4H, m), 1.98-1.86(1H, m), 1.74(3H, s), 1.71(3H, s), 1.67(3H, s), 1.12(3H, t, J=7.3Hz).
【００９５】
実施例２
1-エチル-2-（2-ゲラニルオキシベンゾイルアミノメチル）ピロリジン
実施例１５と同様にして、2-ゲラニルオキシ安息香酸 1.37ｇを2-アミノメチル-1-エチルピロリジン 0.7mlとの縮合反応に付すことにより、標題化合物 1.53g（80%）を得た。
【００９６】
1H-NMR (CDCl3)δ：  8.34(1H, bs), 8.21(1H, dd, J=2.0Hz, 7.8Hz), 7.40(1H, dt, J=2.0Hz, 8.3Hz), 7.05(1H, t, J=7.8Hz), 6.94(1H, d, J=8.3Hz), 5.50(1H, t, J=6.4Hz), 5.11-5.02(1H, m), 4.72(2H, d, J=6.4Hz), 3.28-3.13(1H, m), 2.95-2.81(1H, m), 2.16-2.54(1H, m), 2.33-2.22(1H, m), 2.20-2.00(4H, m), 1.98-1.86(1H, m), 1.74(3H, s), 1.71(3H, s), 1.67(3H, s), 1.12(3H, t, J=7.3Hz).
【００９７】
実施例３
1-エチル-2-（4-プレニルオキシベンゾイルアミノメチル）ピロリジン
実施例１５と同様にして、4-プレニルオキシ安息香酸 1.44ｇを2-アミノメチル-1-エチルピロリジン 1.0mlとの縮合反応に付すことにより、標題化合物 1.02g（46%）を得た。
【００９８】
1H-NMR (CDCl3)δ：  7.76(2H, d, J=8.8Hz), 6.97(1H, bs), 6.92(2H, d, J=8.8Hz), 5.54-5.44(1H, m), 4.55(2H, d, J=6.4Hz), 3.69-3.64(1H, m), 3.38-3.22(2H, m), 2.90-2.70(2H, m), 2.37-2.19(2H, m),1.97-1.87(1H, m), 1.80(3H, s), 1.75(3H, s), 1.69-1.63(3H, m), 1.14(3H, t, J=6.8Hz).
【００９９】
実施例４
1-エチル-2-（4-ネリルオキシベンゾイルアミノメチル）ピロリジン
実施例１５と同様にして、4-ネリルオキシ安息香酸 1.64ｇを2-アミノメチル-1-エチルピロリジン 0.84mlとの縮合反応に付すことにより、標題化合物 0.69g（30%）を得た。
【０１００】
1H-NMR (CDCl3)δ：  7.75(2H, d, J=8.8Hz), 6.29(2H, d, J=8.8Hz), 6.83(1H, bs), 5.50(1H, t, J=6.8Hz), 5.11(1H, t, J=5.8Hz), 4.54(2H, d, J=6.8Hz), 3.74-3.66(1H, m), 3.38-3.20(2H, m), 2.92-2.70(2H, m), 2.19-2.09(4H, m), 1.97-1.87(1H, m), 1.80(3H, s), 1.68(3H, s), 1.60(3H, s), 1.14(3H, t, J=6.8Hz).
【０１０１】
実施例５
1-エチル-2-（2,4-ジプレニルオキシベンゾイルアミノメチル）ピロリジン
実施例１５と同様にして、2,4-ジプレニルオキシ安息香酸 1.45ｇを2-アミノメチル-1-エチルピロリジン 0.7mlとの縮合反応に付すことにより、標題化合物 1.96g（98%）を得た。
【０１０２】
1H-NMR (CDCl3)δ：  8.19-8.15(2H, m), 6.59(1H, d, J=2.4Hz), 6.49(1H, d, J=2.2Hz), 5.52-5.48(2H, m), 4.63(2H, d, J=5.9Hz), 4.54(2H, d, J=6.3Hz), 3.28-3.13(1H, m), 2.95-2.81(1H, m), 2.16-2.54(1H, m), 2.33-2.22(1H, m), 2.20-2.00(4H, m), 1.98-1.86(1H, m), 1.80(6H, s), 1.75(6H, s), 1.12(3H, t, J=7.3Hz).
【０１０３】
実施例６
1-エチル-2-（2,5-ジプレニルオキシベンゾイルアミノメチル）ピロリジン
実施例１５と同様にして、2,5-ジプレニルオキシ安息香酸 1.45ｇを2-アミノメチル-1-エチルピロリジン 0.7mlとの縮合反応に付すことにより、標題化合物 1.40g（70%）を得た。
【０１０４】
1H-NMR (CDCl3)δ：  8.44(1H, bs), 7.77(1H, d, J=3.4Hz), 6.98(1H, dd, J=3.4Hz, 8.8Hz), 6.90(1H, d, J=8.8Hz), 5.52-4.94(2H, m), 4.63(2H, d, J=6.4Hz), 4.52(2H, d, J=6.4Hz), 3.28-3.13(1H, m), 2.95-2.81(1H, m), 2.16-2.54(1H, m), 2.33-2.22(1H, m), 2.20-2.00(4H,m), 1.98-1.86(1H, m), 1.79(6H, s), 1.74(6H, s), 1.12(3H, t, J=7.3Hz).
【０１０５】
実施例７
1-エチル-2-（3,4-ジプレニルオキシベンゾイルアミノメチル）ピロリジン
実施例１５と同様にして、3,4-ジプレニルオキシ安息香酸 1.45ｇを2-アミノメチル-1-エチルピロリジン 0.7mlとの縮合反応に付すことにより、標題化合物 1.09g（55%）を得た。
【０１０６】
m.p. 80.0-81.5℃
1H-NMR (CDCl3)δ：  7.44(1H, s), 6.86(1H, d, J=8.0Hz),5.50-5.45(1H, m), 4.64(4H, d, J=6.8Hz), 3.27-3.14(1H, m), 2.95-2.81(1H, m), 2.15-2.55(1H, m), 2.32-2.23(1H, m), 2.20-1.98(4H,m), 1.96-1.84(1H, m), 1.74(3H, s), 1.71(3H, s), 1.67(6H, s), 1.12(3H, t, J=7.3Hz).
【０１０７】
実施例８
1-エチル-2-（3,5-ジプレニルオキシベンゾイルアミノメチル）ピロリジン
実施例１５と同様にして、3,5-ジプレニルオキシ安息香酸 1.45ｇを2-アミノメチル-1-エチルピロリジン 0.7mlとの縮合反応に付すことにより、標題化合物 0.78g（39%）を得た。
【０１０８】
1H-NMR (CDCl3)δ：  6.94(2H, d, J=2.4Hz), 6.61(1H, t, J=2.4Hz), 5.49(1H, t, J=5.4Hz), 4.51(4H, d, J=6.8Hz), 3.28-3.13(1H, m), 2.95-2.81(1H, m), 2.16-2.54(1H, m), 2.33-2.22(1H, m), 2.20-2.00(4H,m), 1.98-1.86(1H, m), 1.79(6H, s), 1.74(6H, s), 1.12(3H, t, J=7.3Hz).
【０１０９】
実施例９
1-エチル-2-（2,4-ジゲラニルオキシベンゾイルアミノメチル）ピロリジン
実施例１５と同様にして、2,4-ジゲラニルオキシ安息香酸 2.13ｇを2-アミノメチル-1-エチルピロリジン 0.7mlとの縮合反応に付すことにより、標題化合物 2.03g（76%）を得た。
【０１１０】
1H-NMR (CDCl3)δ：  8.20(1H, bs), 8.15(1H, d, J=8.8Hz), 6.58(1H, dd, J=2.0Hz, 6.8Hz), 6.49(1H, d, J=2.0Hz), 5.52-5.46(2H, m), 5.09-5.07(2H, m), 4.67(2H, d, J=6.4Hz), 4.56(2H, d, J=6.4Hz), 3.28-3.13(1H, m), 2.95-2.81(1H, m), 2.16-2.54(1H, m), 2.33-2.22(1H, m), 2.20-2.00(8H,m), 1.98-1.86(1H, m), 1.74(6H, s), 1.68-1.67(6H, m), 1.12(3H, t, J=7.3Hz).
【０１１１】
実施例１０
1-エチル-2-（2,5-ジゲラニルオキシベンゾイルアミノメチル）ピロリジン
実施例１５と同様にして、2,5-ジゲラニルオキシ安息香酸 2.13ｇを2-アミノメチル-1-エチルピロリジン 0.7mlとの縮合反応に付すことにより、標題化合物 1.47g（55%）を得た。
【０１１２】
1H-NMR (CDCl3)δ：  8.44(1H, bs), 7.77(1H, d, J=3.4Hz), 6.98(1H, dd, J=3.4Hz, 8.8Hz), 6.90(1H, d, J=8.8Hz), 5.53-5.42(2H, m), 5.11-5.02(2H, m), 4.63(2H, d, J=6.4Hz), 4.52(2H, d, J=6.4Hz), 3.28-3.13(1H, m), 2.95-2.81(1H, m), 2.16-2.54(1H, m), 2.33-2.22(1H, m), 2.20-2.00(4H,m), 1.98-1.86(1H, m), 1.72(6H, s), 1.67(6H, s), 1.60(6H, s), 1.12(3H, t, J=7.3Hz).
【０１１３】
実施例１１
1-エチル-2-（3,4-ジゲラニルオキシベンゾイルアミノメチル）ピロリジン
実施例１５と同様にして、3,4-ジゲラニルオキシ安息香酸 2.13ｇを2-アミノメチル-1-エチルピロリジン 0.7mlとの縮合反応に付すことにより、標題化合物 1.93g（72%）を得た。
【０１１４】
1H-NMR (CDCl3)δ：  8.46(1H, bs), 7.76(1H, d, J=3.0Hz), 7.06-6.82(2H, m), 5.50-5.45(2H, m), 5.08-5.02(2H, m), 4.64(4H, d, J=6.8Hz), 3.27-3.14(1H, m), 2.95-2.81(1H, m), 2.15-2.55(1H, m), 2.32-2.23(1H, m), 2.20-1.98(4H,m), 1.96-1.84(1H, m), 1.74(3H, s), 1.71(3H, s), 1.67(6H, s), 1.59(6H, s), 1.12(3H, t, J=7.3Hz).
【０１１５】
実施例１２
1-エチル-2-（3,5-ジゲラニルオキシベンゾイルアミノメチル）ピロリジン
実施例１５と同様にして、3,5-ジゲラニルオキシ安息香酸 2.13ｇを2-アミノメチル-1-エチルピロリジン 0.7mlとの縮合反応に付すことにより、標題化合物 2.14g（82%）を得た。
【０１１６】
1H-NMR (CDCl3)δ：  6.94(2H, d, J=2.4Hz), 6.61(1H, d, J=2.4Hz), 5.49(2H, t, J=5.4Hz), 5.12-5.04(2H, m), 4.51(4H, d, J=6.8Hz), 3.28-3.13(1H, m), 2.95-2.81(1H, m), 2.16-2.54(1H, m), 2.33-2.22(1H, m), 2.20-2.00(4H,m), 1.98-1.86(1H, m), 1.73(6H, s), 1.68(6H, s), 1.60(6H, s), 1.12(3H, t, J=7.3Hz).
【０１１７】
実施例１３
1-エチル-2-（3,4,5-トリプレニルオキシベンゾイルアミノメチル）ピロリジン実施例１５と同様にして、3,4,5-トリプレニルオキシ安息香酸 0.94ｇを2-アミノメチル-1-エチルピロリジン 0.35gとの縮合反応に付すことにより、標題化合物 1.21g（79%）を得た。
【０１１８】
1H-NMR (CDCl3)δ：  7.01(2H, s), 6.73(1H, s), 5.58-5.47(3H, m), 4.59(4H, d, J=5.9Hz), 4.54(2H, d, J=6.8Hz), 3.71-3.63(1H, m), 3.34-3.25(1H, m), 3.24-3.16(1H, m), 2.90-2.76(1H, m), 2.75-2.65(1H, m), 2.32-2.18(2H, m), 1.95-1.85(1H, m), 1.77(6H, s), 1.73(9H, s), 1.66(3H, s), 1.12(3H, t, J=7.8Hz).
【０１１９】
実施例１４
1-エチル-2-（2-ゲラニルチオベンゾイルアミノメチル）ピロリジン
実施例１５と同様にして、2-ゲラニルチオ安息香酸 2.03ｇを2-アミノメチル-1-エチルピロリジン 1.0mlとの縮合反応に付すことにより、標題化合物 1.52g（54%）を得た。
【０１２０】
1H-NMR (CDCl3)δ：  7.63(1H, d, J=7.8Hz), 7.48(1H, bs), 7.38-7.19(3H, m), 5.28(1H, t, J=7.8Hz), 5.05(1H, t, J=6.4Hz), 4.72(2H, d, J=6.4Hz), 3.80-3.74(1H, m), 3.54(2H, d, J=7.8Hz), 3.47-3.29(2H, m), 3.00-2.90(1H, m), 2.40-2.26(2H, m), 2.10-1.95(4H, m), 1.84-1.69(4H, m), 1.66(3H, s), 1.59(3H, s), 1.14(3H, t, J=6.8Hz).
【０１２１】
実施例１５
1-エチル-2-（3-ゲラニルオキシ-4-メトキシベンゾイルアミノメチル）ピロリジン
3-ゲラニルオキシ-4-メトキシ安息香酸 1.52ｇを、クロロホルム50ml、トリエチルアミン1.4mlに溶解し、氷冷下ジフェニルフォスフィニッククロライド1.0mlを加えた。１５分撹拌後、2-アミノメチル-1-エチルピロリジン 0.7mlを加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１５：１）で精製することにより、標題化合物 1.47g（71%）を得た。
【０１２２】
1H-NMR (CDCl3)δ：  7.45(1H, d, J=2.0Hz), 6.88(1H, d, J=8.3Hz), 6.66(1H, bs), 5.53(1H, t, J=6.4Hz), 5.09(1H, t, J=6.4Hz), 4.67(2H, d, J=6.4Hz), 3.91(3H, s), 3.28-3.13(1H, m), 2.95-2.81(1H, m), 2.16-2.54(1H, m), 2.33-2.22(1H, m), 2.20-2.00(4H,m), 1.98-1.86(1H, m), 1.74(3H, s), 1.71(3H, s), 1.67(3H, s), 1.12(3H, t, J=7.3Hz).
【０１２３】
実施例１６
1-エチル-2-（4-ゲラニルオキシ-3-メトキシベンゾイルアミノメチル）ピロリジン
実施例１５と同様にして、4-ゲラニルオキシ-3-メトキシ安息香酸 1.52ｇを2-アミノメチル-1-エチルピロリジン 0.7mlとの縮合反応に付すことにより、標題化合物 1.63g（79%）を得た。
【０１２４】
1H-NMR (CDCl3)δ：  7.45(1H, d, J=2.0Hz), 7.28(1H, dd, J=2.0Hz, 8.3Hz), 6.85(1H, d, J=8.3Hz), 7.09(1H, bs), 5.50(1H, t, J=6.4Hz), 5.06(1H, t, J=6.8Hz), 4.65(2H, d, J=6.4Hz), 3.91(3H, s), 3.28-3.13(1H, m), 2.95-2.81(1H, m), 2.16-2.54(1H, m), 2.33-2.22(1H, m), 2.20-2.00(4H,m), 1.98-1.86(1H, m), 1.74(3H, s), 1.71(3H, s), 1.67(3H, s), 1.12(3H, t, J=7.3Hz).
【０１２５】
実施例１７
1-エチル-2-（2-ゲラニルオキシ-3-メトキシベンゾイルアミノメチル）ピロリジン
実施例１５と同様にして、2-ゲラニルオキシ-3-メトキシ安息香酸 1.52ｇを2-アミノメチル-1-エチルピロリジン 0.7mlとの縮合反応に付すことにより、標題化合物 1.84g（89%）を得た。
【０１２６】
1H-NMR (CDCl3)δ：  8.38(1H, bs), 7.70(1H, dd, J=2.0Hz, 7.8Hz), 7.12(1H, dt, J=2.0Hz, 7.8Hz), 7.00(1H, d, J=8.3Hz), 5.53(1H, t, J=7.3Hz), 5.07-5.02(1H, m), 4.64(2H, d, J=7.3Hz), 3.91(3H, s), 3.28-3.13(1H, m), 2.95-2.81(1H, m), 2.16-2.54(1H, m), 2.33-2.22(1H, m), 2.20-2.00(4H,m), 1.98-1.86(1H, m), 1.74(3H, s), 1.71(3H, s), 1.67(3H, s), 1.12(3H, t, J=7.3Hz).
【０１２７】
実施例１８
1-エチル-2-（2-ゲラニルオキシ-4-メトキシベンゾイルアミノメチル）ピロリジン
実施例１５と同様にして、2-ゲラニルオキシ-4-メトキシ安息香酸 1.52ｇを2-アミノメチル-1-エチルピロリジン 0.7mlとの縮合反応に付すことにより、標題化合物 1.43g（69%）を得た。
【０１２８】
1H-NMR (CDCl3)δ：  8.24(1H, bs), 8.19(1H, d, J=8.8Hz), 6.57(1H, dd, J=2.0Hz, 8.8Hz), 6.47(1H, d, J=2.4Hz), 5.55-5.46(1H, m), 5.10-5.02(1H, m), 4.67(2H, d, J=6.4Hz), 3.83(3H, s), 3.28-3.13(1H, m), 2.95-2.81(1H, m), 2.16-2.54(1H, m), 2.33-2.22(1H, m), 2.20-2.00(4H,m), 1.98-1.86(1H, m), 1.74(3H, s), 1.71(3H, s), 1.67(3H, s), 1.12(3H, t, J=7.3Hz).
【０１２９】
実施例１９
1-エチル-2-（2-ゲラニルオキシ-5-メトキシベンゾイルアミノメチル）ピロリジン
実施例１５と同様にして、2-ゲラニルオキシ-5-メトキシ安息香酸 1.52ｇを2-アミノメチル-1-エチルピロリジン 0.7mlとの縮合反応に付すことにより、標題化合物 1.78g（86%）を得た。
【０１３０】
1H-NMR (CDCl3)δ：  8.46(1H, bs), 7.76(1H, dd, J=3.0Hz), 7.06-6.82(2H, m), 5.50-5.45(1H, m), 5.08-5.02(1H, m), 4.64(2H, d, J=6.8Hz), 3.82(3H, s), 3.28-3.13(1H, m), 2.95-2.81(1H, m), 2.16-2.54(1H, m), 2.33-2.22(1H, m), 2.20-2.00(4H,m), 1.98-1.86(1H, m), 1.74(3H, s), 1.71(3H, s), 1.67(3H, s), 1.12(3H, t, J=7.3Hz).
【０１３１】
実施例２０
1-エチル-2-（3-フルオロ-6-ゲラニルオキシベンゾイルアミノメチル）ピロリジン
実施例１５と同様にして、3-フルオロ-6-ゲラニルオキシ安息香酸 1.46ｇを2-アミノメチル-1-エチルピロリジン 0.7mlとの縮合反応に付すことにより、標題化合物 1.68g（84%）を得た。
【０１３２】
1H-NMR (CDCl3)δ：  8.38(1H, bs), 7.91(1H, d, J=9.8Hz), 7.00-7.10(1H, m), 6.90-6.83(1H, m), 5.52-5.42(1H, m), 5.00-5.07(1H, m), 4.70(2H, d, J=6.4Hz), 3.72-3.82(1H, m), 3.30-3.12(2H, m), 2.94-2.80(1H, m), 2.65-2.54(1H, m), 2.30-1.55(10H, m), 1.74(3H, s), 1.66(3H, s), 1.59(3H, s), 1.11(3H,
t, J=6.8Hz).
【０１３３】
実施例２１
1-エチル-2-（3,5-ジメトキシ-4-ゲラニルオキシベンゾイルアミノメチル）ピロリジン
実施例１５と同様にして、3,5-ジメトキシ-4-ゲラニルオキシ安息香酸 0.80ｇを2-アミノメチル-1-エチルピロリジン 0.31gとの縮合反応に付すことにより、標題化合物 1.02g（95%）を得た。
【０１３４】
実施例２２
1-エチル-2-（3,4-ジメトキシ-5-ゲラニルオキシベンゾイルアミノメチル）ピロリジン
実施例１５と同様にして、3,4-ジメトキシ-5-ゲラニルオキシ安息香酸 0.80ｇを2-アミノメチル-1-エチルピロリジン 0.31gとの縮合反応に付すことにより、標題化合物 0.62g（58%）を得た。
【０１３５】
1H-NMR (CDCl3)δ：  7.03(1H, s), 7.02(1H, s), 6.78(1H, s), 5.55-5.48(1H, m), 5.11-5.04(1H, m), 4.63(2H, d, J=6.4Hz), 3.90(3H, s), 3.88(3H, s), 3.69-3.63(1H, m), 3.32-3.29(1H, m), 3.24-3.15(1H, m), 2.87-2.82(1H, m), 2.78-2.67(H, m), 2.32-2.20(2H, m), 2.12-2.07(4H, m), 1.95-1.87(2H, m), 1.74-1.70(5H, s), 1.66(3H, s), 1.59(3H, s), 1.13(3H, t, J=6.8Hz).
【０１３６】
実施例２３
1-エチル-2-（3,4-ジメトキシ-5-プレニルオキシベンゾイルアミノメチル）ピロリジン
実施例１５と同様にして、3,4-ジメトキシ-5-プレニルオキシ安息香酸 0.80ｇを2-アミノメチル-1-エチルピロリジン 0.39gとの縮合反応に付すことにより、標題化合物 0.78g（69%）を得た。
【０１３７】
1H-NMR (CDCl3)δ：  7.07(1H, s), 7.06(1H, s), 5.56-5.49(1H, m), 4.62(2H, d, J=6.3Hz), 3.91(3H, s), 3.89(3H, s), 3.72-3.66(1H, m), 3.38-3.34(1H, m), 3.31-3.20(1H, m), 2.93-2.81(2H, m), 2.36-2.28(2H, m), 1.98-1.81(1H, m), 1.78(3H, s), 1.75(3H, s), 1.71-1.63(2H, m), 1.16(3H, t, J=7.3Hz).
【０１３８】
実施例２４
1-エチル-2-（3,5-ジメトキシ-4-プレニルオキシベンゾイルアミノメチル）ピロリジン
実施例１５と同様にして、3,5-ジメトキシ-4-プレニルオキシ安息香酸 0.80ｇを2-アミノメチル-1-エチルピロリジン 0.39gとの縮合反応に付すことにより、標題化合物 1.01g（89%）を得た。
【０１３９】
1H-NMR (CDCl3)δ：  7.05(2H, s), 5.60-5.51(1H, m), 4.55(2H, d, J=7.3Hz), 3.90(6H, s), 3.71-3.64(1H, m), 3.37-3.34(1H, m), 3.30-3.21(1H, m), 2.92-2.84(1H, m), 2.83-2.75(1H, m), 2.35-2.28(2H, m), 2.00-1.91(1H, m), 1.82-1.76(1H, m), 1.75(3H, s), 1.67(3H, s), 1.16(3H, t, J=7.3Hz).
【０１４０】
実施例２５
1-エチル-2-（2-プレニルオキシニコチノイルアミノメチル）ピロリジン
実施例１５と同様にして、2-プレニルオキシニコチン酸 1.00ｇを2-アミノメチル-1-エチルピロリジン 0.63gとの縮合反応に付すことにより、標題化合物 1.41g（92%）を得た。
【０１４１】
1H-NMR (CDCl3)δ：  9.92(1H, s), 8.53-8.47(1H, m), 7.55-7.48(1H, m), 6.41-6.34(1H, m), 5.35-5.29(1H, m), 4.70-4.52(2H, m), 3.78-3.71(1H, m), 3.32-3.21(2H, m), 2.99-2.91(1H, m), 2.80-2.60(1H, m), 2.33(2.41(1H, m), 2.27-2.21( 1H, m), 2.02-1.92(1H, m), 1.89-1.63(9H, m), 1.16(3H, t, J=7.3Hz).
【０１４２】
実施例２６
1-エチル-2-（6-プレニルオキシニコチノイルアミノメチル）ピロリジン
実施例１５と同様にして、6-プレニルオキシニコチン酸 0.70ｇを2-アミノメチル-1-エチルピロリジン 0.90gとの縮合反応に付すことにより、標題化合物 0.73g（68%）を得た。
【０１４３】
1H-NMR (CDCl3)δ：  8.09(1H, d, J=2.9Hz), 7.58-7.50(1H, m), 6.72(1H, s), 6.54(1H, d, J=9.8Hz), 5.35-5.28(1H, m), 4.57(2H, d, J= 7.3Hz), 3.67-3.01(1H, m), 3.29-3.19(2H, m), 2.75-2.67(1H, m), 2.33-2.20(2H, m), 1.79(6H, s), 1.76-1.67(1H, m), 1.66-1.55(1H, m), 1.13(3H, t, J=7.3Hz).
【０１４４】
実施例２７
1-エチル-2-（6-ゲラニルオキシニコチノイルアミノメチル）ピロリジン
実施例１５と同様にして、6-ゲラニルオキシニコチン酸 0.75ｇを2-アミノメチル-1-エチルピロリジン 0.36gとの縮合反応に付すことにより、標題化合物 0.95g（90%）を得た。
【０１４５】
1H-NMR (CDCl3)δ：  8.12(1H, d, J=2.4Hz), 7.61-7.52(1H, m), 6.87(1H, s), 6.55(1H, d, J=9.3Hz), 5.35-5.27(1H, m), 5.10-5.01(1H, m), 4.60(2H, d, J=6.8Hz), 3.68-3.62(1H, m), 3.32-3.26(2H, m), 2.88-2.77(2H, m), 2.35-2.20(2H, m), 2.13-2.02(4H, m), 1.98-1.81(1H, m), 1.79-1.70(6H, m), 1.66(3H, s), 1.59(3H, s), 1.15(3H, t, J=6.8Hz).
【０１４６】
実施例２８
1-エチル-2-（4-ファルネシルオキシベンゾイルアミノメチル）ピロリジン
【化３４】
0004113602.tif 000037
実施例１５と同様にして、4-ファルネシルオキシ安息香酸 1.71ｇを2-アミノメチル-1-エチルピロリジン 0.7mlとの縮合反応に付すことにより、標題化合物 1.73g（77%）を得た。
【０１４７】
1H-NMR (CDCl3)δ：  7.74(2H, d, J=8.3Hz), 6.93(2H, d, J=8.8Hz), 6.83( 1H, bs), 5.48(1H, t, J-5.4Hz), 5.14-5.07(2H, m), 4.57(2H, d, J= 6.4Hz), 3.75-3.65(1H, m), 3.32-3.19(2H, m), 2.89-2.80(1H, m), 2.70(1H, bs), 2.33-1.88(12H, m), 1.74(3H, s), 1.67( 3H, s), 1.60(6H, s), 1.12(3H, t, J=7.3Hz).
【０１４８】
【発明の効果】
以上説明したように本発明にかかるピロリジン誘導体は、優れた抗潰瘍効果及びヘリコバクター・ピロリに対する抗菌作用と、高い安全性を有する。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明にかかるピロリジン誘導体の製造行程の一例を示す説明図である。
【図２】本発明にかかるピロリジン誘導体の原料化合物の製造行程の一例を示す説明図である。
【図３】本発明にかかるピロリジン誘導体の原料化合物の製造行程の一例を示す説明図である。
【化３４】0004113602.tif 000038
【図１】
0004113602.tif 000043
【図２】
0004113602.tif 000044
【図３】
0004113602.tif 000045