(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式（Ｉ）；
【化１】
0004173678.tif 000008
（式中、Ｘは塩素原子および臭素原子から選ばれるハロゲン原子を示し、Ｒ1はアルキル基、アルコキシ基で置換されたアルキル基、アラルキル基または置換アラルキル基を示し、Ｒ2は低級アルキル基を示し、＊は不斉炭素であることを示す。）
で表される光学活性３−ハロゲノカルボン酸エステルを、水単独からなるかまたは水と水溶性多価アルコールの混合液からなる水性溶媒中で、一般式：ＭＮ3（式中Ｍはアルカリ金属を示す）で表されるアジド塩と反応させることを特徴とする下記の一般式（II）；
【化２】
0004173678.tif 000009
（式中、Ｒ1、Ｒ2および＊は前記と同じ。）
で表される光学活性３−アジドカルボン酸エステルの製造方法。
【請求項２】
下記の一般式（Ｉ）；
【化３】
0004173678.tif 000010
（式中、Ｘは塩素原子および臭素原子から選ばれるハロゲン原子を示し、Ｒ1はアルキル基、アルコキシ基で置換されたアルキル基、アラルキル基または置換アラルキル基を示し、Ｒ2は低級アルキル基を示し、＊は不斉炭素であることを示す。）
で表される光学活性３−ハロゲノカルボン酸エステルを、水単独からなるかまたは水と水溶性多価アルコールの混合液からなる水性溶媒中で、一般式：ＭＮ3（式中Ｍはアルカリ金属を示す）で表されるアジド塩と反応させて、下記の一般式(II)；
【化４】
0004173678.tif 000011
（式中、Ｒ1、Ｒ2および＊は前記と同じ。）
で表される光学活性３−アジドカルボン酸エステルを製造し、次いで水素化触媒の存在下に該光学活性３−アジドカルボン酸エステルを水素化することを特徴とする、下記の一般式（III）；
【化５】
0004173678.tif 000012
（式中、Ｒ1、Ｒ2および＊は前記と同じ。）
で表される光学活性３−アミノカルボン酸エステルの製造方法。
【請求項３】
一般式（II）で表される光学活性３−アジドカルボン酸エステルの製造に用いたアジド塩を、生成した光学活性３−アジドカルボン酸エステルを含む反応混合物から回収する、請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
一般式（II）で表される光学活性３−アジドカルボン酸エステルの製造に用いたアジド塩を、生成した光学活性３−アジドカルボン酸エステルを含む反応混合物から回収し、一般式（Ｉ）で表される光学活性３−ハロゲノカルボン酸エステルとの反応に再利用する請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項５】
アジド塩を、水性溶媒と共に水性相として回収する請求項３または４に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬中間体、甘味剤中間体、液晶材料などとして有用な光学活性３−アジドカルボン酸エステルおよび光学活性３−アミノカルボン酸エステルの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、光学活性化合物の用途は広く、医薬品、農薬、甘味剤、液晶材料などとして利用されている。光学活性化合物の製造に当たっては、種々の方法が検討されており、例えば、特殊な触媒の開発、不要な異性体の分離や処分などの検討が行われている。
そのような光学活性化合物に属するものとして、カルボン酸のβ位がアジド化された光学活性３−アジドカルボン酸誘導体およびそれを水素化した光学活性３−アミノカルボン酸エステルが知られている。
光学活性３−アジドカルボン酸エステルの製法としては、従来、光学活性３−ヒドロキシブタン酸メチルエステルをピリジン中でｐ−トルエンスルホニルクロリドと反応させて光学活性３−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）ブタン酸メチルエステルを製造した後、その光学活性３−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）ブタン酸メチルエステルにアジ化ナトリウムを反応させて、光学活性３−アジドブタン酸メチルエステルを製造する方法が知られている［“Ｔetrahedron Ｌett.”,２８，３１０３（１９８７）および「次世代化学プロセス技術開発  多相系触媒反応プロセス技術の開発  平成１２年度成果報告」３３〜４５頁（財団法人化学技術戦略推進機構）（平成１３年６月発行）］。そして、前記“Ｔetrahedron Ｌett.”,２８，３１０３（１９８７）には、前記方法で製造した光学活性３−アジドブタン酸メチルエステルを水素化して光学活性３−アミノブタン酸メチルエステルを製造する方法が記載されている。
【０００３】
しかしながら、前記した従来法による場合は、光学活性３−アジドブタン酸メチルエステルの原料として用いられる光学活性３−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）ブタン酸メチルエステルの製造に際して、光学活性３−ヒドロキシブタン酸メチルエステルとｐ−トルエンスルホニルクロリドとの反応を過剰のピリジンの存在下に行う必要があり、しかもアジド化で副生したｐ−トルエンスルホン酸ナトリウムを廃物として処理する必要があるなどの問題がある。
【０００４】
また、前記「次世代化学プロセス技術開発  多相系触媒反応プロセス技術の開発  平成１２年度成果報告」には、前記方法を行うに当たって、光学活性３−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）ブタン酸メチルエステルとアジ化ナトリウムとの反応を、（ａ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、（ｂ）水−トルエン系中、または（ｃ）水−ポリエチレングリコール（相間移動触媒相）−トルエン系中でそれぞれ行うことが記載されている。しかしながら、前記（ａ）による場合は、溶媒として用いられるＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの沸点が高く、そのため生成した光学活性３−アジドカルボン酸エステルからＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを分離しにくいという問題がある。しかも、アジ化ナトリウムがＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒中に溶解しないために固体状態で光学活性３−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）ブタン酸メチルエステルと反応させなければならず、反応が円滑に進行しにくいという問題がある。また、前記（ｂ）による場合は、光学活性３−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）ブタン酸メチルエステルのアジド化物への変換率が低く、しかも得られる光学活性３−アジドブタン酸メチルエステルの光学純度の点で十分ではない。また、前記（ｃ）による場合は、水およびトルエンと共にポリエチレングリコール（相間移動触媒相）を用いることによって、前記（ｂ）の場合よりも変換率は向上するが、得られる光学活性３−アジドブタン酸メチルエステルの光学純度がやはり十分に高いものではない。
【０００５】
また、特許第２９１２３７５号公報には、β位ではなくα位がヒドロキシル化された光学活性α−ヒドロキシカルボン酸エステル（光学活性２−ヒドロキシカルボン酸エステル）を用い、そのヒドロキシ基をｐ−トルエンスルホニルオキシ基に変換した後にアジ化ナトリウムと反応させてα−アジドカルボン酸エステル［具体的には（Ｒ）−エチル−２−アジドプロピオネート］を製造する方法が記載されている。しかしながら、この方法による場合も、アジド化で副生するｐ−トルエンスルホン酸ナトリウムを廃物として処理する必要があり、しかも光学純度の高いα−アジドカルボン酸エステルが得られるという保証がない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、処理すべき廃物が少なく、しかも目的とする光学活性３−アジドカルボン酸エステルおよび光学活性３−アミノカルボン酸エステルを、高い収率で且つ高い光学純度で、効率よく製造することのできる方法を提供することである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の目的を達成すべく鋭意研究を行ってきた。その結果、光学活性３−アジドカルボン酸エステルを製造するに当たって、原料化合物として、光学活性３−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）カルボン酸エステルを用いる代わりに、光学活性３−ハロゲノカルボン酸エステルを用いてアジド塩（アジ化ナトリウムなど）によりアジド化し、その際に光学活性３−ハロゲノカルボン酸エステルとアジド塩との反応を水中で行うと、上記した従来技術におけるようなｐ−トルエンスルホン酸ナトリウムの副生の問題がなくなり、しかも目的とする光学活性３−アジドカルボン酸エステルが高い収率および高い光学純度で得られることを見出した。
さらに、本発明者らは、光学活性３−ハロゲノカルボン酸エステルとアジド塩との前記反応を水と水溶性多価アルコールとの混合液よりなる水性溶媒中で行った場合にも、上記した従来技術におけるようなｐ−トルエンスルホン酸ナトリウムの副生の問題がなくなり、しかも目的とする光学活性３−アジドカルボン酸エステルが高い収率および高い光学純度で得られることを見出した。
また、本発明者らは、光学活性３−ハロゲノカルボン酸エステルとアジド塩を水または水と水溶性多価アルコールとの混合液よりなる水性溶媒中で反応させて光学活性３−アジドカルボン酸エステルを製造する上記した方法に続いて、それにより得られた光学活性３−アジドカルボン酸エステルを水素化することで、光学活性３−アミノカルボン酸エステルがやはり高収率で且つ高光学純度で得られることを見出した。
【０００８】
さらに、本発明者らは、光学活性３−ハロゲノカルボン酸エステルとアジド塩との反応を水または水と水溶性多価アルコールとの混合液からなる水性溶媒中で行う本発明者らの見出した前記方法による場合は、生成した光学活性３−アジドカルボン酸エステルを含む混合物から、未反応のアジド塩が前記水性溶媒中に溶解した水性相として容易に且つ効率よく分離回収できること、しかも分離回収したアジド塩を含む水性相は、光学活性３−アジドカルボン酸エステルを製造するための光学活性３−ハロゲノカルボン酸エステルのアジド化反応に有効に再利用でき、しかもそのような再利用を行った場合にも、光学活性３−アジドカルボン酸エステルが高収率で且つ高光学純度で得られることを見出し、それらの種々の知見に基づいて本発明を完成した。
【０００９】
すなわち、本発明は、
（１）  下記の一般式（Ｉ）；
【００１０】
【化６】
0004173678.tif 000002
（式中、Ｘは塩素原子および臭素原子から選ばれるハロゲン原子を示し、Ｒ1はアルキル基、アルコキシ基で置換されたアルキル基、アラルキル基または置換アラルキル基を示し、Ｒ2は低級アルキル基を示し、＊は不斉炭素であることを示す。）
で表される光学活性３−ハロゲノカルボン酸エステルを、水単独からなるかまたは水と水溶性多価アルコールの混合液からなる水性溶媒中で、一般式：ＭＮ3（式中Ｍはアルカリ金属を示す）で表されるアジド塩と反応させることを特徴とする下記の一般式（II）；
【００１１】
【化７】
0004173678.tif 000003
（式中、Ｒ1、Ｒ2および＊は前記と同じ。）
で表される光学活性３−アジドカルボン酸エステルの製造方法である。
【００１２】
そして、本発明は、
（２）  下記の一般式（Ｉ）；
【００１３】
【化８】
0004173678.tif 000004
（式中、Ｘは塩素原子および臭素原子から選ばれるハロゲン原子を示し、Ｒ1はアルキル基、アルコキシ基で置換されたアルキル基、アラルキル基または置換アラルキル基を示し、Ｒ2は低級アルキル基を示し、＊は不斉炭素であることを示す。）
で表される光学活性３−ハロゲノカルボン酸エステルを、水単独からなるかまたは水と水溶性多価アルコールの混合液からなる水性溶媒中で、一般式：ＭＮ3（式中Ｍはアルカリ金属を示す）で表されるアジド塩と反応させて、下記の一般式(II)；
【００１４】
【化９】
0004173678.tif 000005
（式中、Ｒ1、Ｒ2および＊は前記と同じ。）
で表される光学活性３−アジドカルボン酸エステルを製造し、次いで水素化触媒の存在下に該光学活性３−アジドカルボン酸エステルを水素化することを特徴とする、下記の一般式（III）；
【００１５】
【化１０】
0004173678.tif 000006
（式中、Ｒ1、Ｒ2および＊は前記と同じ。）
で表される光学活性３−アミノカルボン酸エステルの製造方法である。
【００１６】
また、本発明は、
（３）  一般式（II）で表される光学活性３−アジドカルボン酸エステルの製造に用いたアジド塩を、生成した光学活性３−アジドカルボン酸エステルを含む反応混合物から回収する前記（１）または（２）の製造方法である。
【００１７】
さらに、
（４）  一般式（II）で表される光学活性３−アジドカルボン酸エステルの製造に用いたアジド塩を、生成した光学活性３−アジドカルボン酸エステルを含む反応混合物から回収し、一般式（Ｉ）で表される光学活性３−ハロゲノカルボン酸エステルとの反応に再利用する前記（１）〜（３）のいずれかの製造方法；および
（５）  アジド塩を、水性溶媒と共に水性相として回収する前記（３）または（４）の製造方法；
である。
【００１８】
【発明の実施の形態】
以下に本発明について詳細に説明する。
本発明の製造方法で原料化合物として用いる上記の一般式（Ｉ）で表される光学活性３−ハロゲノカルボン酸エステル［以下これを「光学活性３−ハロゲノカルボン酸エステル（Ｉ）」ということがある］において、Ｒ1はアルキル基、アルコキシ基で置換されたアルキル基、アラルキル基または置換アラルキル基であり、Ｒ2は低級アルキル基である。
【００１９】
Ｒ1がアルキル基である場合は、該アルキル基は直鎖状、分岐状または環状アルキル基のいずれでもよく、例えば炭素数１〜１０の直鎖状アルキル基、分岐状アルキル基または環状アルキル基を挙げることができる。Ｒ1がアルキル基である場合の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、２−プロピル基、ｎ−ブチル基、２−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、２−ペンチル基、ｔ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、２−ヘキシル基、３−ヘキシル基、ｔ−ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、２−エチルヘキシル基、ノニル基、デシル基、シクロプロピル基、シクロヘキシル基などを挙げることができる。
【００２０】
また、Ｒ1が置換アルキル基である場合は、上記したアルキル基の水素原子の少なくとも１個がアルコキシ基で置換されたアルキル基が挙げられる。置換基をなす前記アルコキシ基は、直鎖状アルコキシ基または分岐状アルコキシ基のいずれでもよく、例えば炭素数１〜１０の直鎖状アルコキシ基または分岐状アルコキシ基を挙げることができる。Ｒ1がアルコキシ基で置換されたアルキル基である場合の具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、ノニルオキシ基、デシルオキシ基、２−プロポキシ基、ｔ−ブトキシ基、２−エチルヘキシルオキシ基などのアルコキシ基で置換された炭素数１〜１０の直鎖状アルキル基または分岐状アルキル基を挙げることができる。
【００２１】
Ｒ1がアラルキル基である場合は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、２−プロピル基、ｎ−ブチル基、２−ブチル基、ｔ−ブチル基などの炭素数１〜４の低級アルキル基中の少なくとも１個の水素原子がアリール基で置換されたアラルキル基を挙げることができる。その際に置換基をなす前記アリール基としては、フェニル基、ナフチル基などの炭素数６〜１４のアリール基が挙げられる。Ｒ1がアラルキル基である場合の具体例としては、例えばベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基などを挙げることができる。
【００２２】
Ｒ1が置換アラルキル基である場合は、前記したアラルキル基中のアリール基の少なくとも１個の水素原子が置換基で置換された基が挙げられる。その際の置換基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、２−プロピル基、ｎ−ブチル基、２−ブチル基、ｔ−ブチル基などの直鎖状または分岐状の炭素数１〜４のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、２−プロポキシ基などの直鎖状または分岐状の炭素数１〜４のアルコキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子などが挙げられる。Ｒ1が置換アラルキル基である場合の具体例としては、メチルベンジル基、メチルフェネチル基、メトキシベンジル基、メトキシフェネチル基、クロロベンジル基、クロロフェネチル基などが挙げられる。
【００２３】
Ｒ2で示される低級アルキル基は、直鎖状でも分岐状でもよく、例えば炭素数１〜４のアルキル基が挙げられ、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、２−プロピル基、ｎ−ブチル基、２−ブチル基、ｔ−ブチル基などを挙げることができる。
【００２４】
光学活性３−ハロゲノカルボン酸エステル（Ｉ）において、Ｘは、塩素原子および臭素原子から選ばれるハロゲン原子である。そのうちでも、Ｘが塩素原子である光学活性３−クロロカルボン酸エステルは、アジ化ナトリウムなどのアジド塩との反応性に優れていて、目的とする上記の一般式（II）で表される光学活性３−アジドカルボン酸エステル［以下これを「光学活性３−アジドカルボン酸エステル（II）」ということがある］を高収率で得ることができ、しかも安価であることから好ましく用いられる。
【００２５】
原料化合物として用いる光学活性３−ハロゲノカルボン酸エステル（Ｉ）の具体例としては、３−クロロブタン酸、３−クロロペンタン酸、３−クロロ−４−メチルペンタン酸、３−クロロ−４，４−ジメチルペンタン酸、３−クロロへキサン酸、３−クロロ−４−メチルへキサン酸、３−クロロ−５−メチルへキサン酸、３−クロロ−５，５−ジメチルへキサン酸、３−クロロ−４，４，５−トリメチルへキサン酸、３−クロロヘプタン酸、３−クロロ−４−メチルヘプタン酸、３−クロロ−６−メチルヘプタン酸、３−クロロ−６，６−ジメチルヘプタン酸、３−クロロオクタン酸、３−クロロ−７−メチルオクタン酸、３−クロロノナン酸、３−クロロ−８−メチルノナン酸、３−クロロデカン酸、３−クロロ−９−メチルデカン酸、３−クロロウンデカン酸、３−クロロ−１０−メチルウンデカン酸、３−クロロ−１１−メチルドデカン酸、３−クロロ−１２−メチルトリデカン酸、３−クロロ−４−フェニルブタン酸、３−クロロ−５−フェニルペンタン酸、３−クロロ−６−フェニルヘキサン酸、３−クロロ−７−フェニルヘプタン酸、３−クロロ−４−（ｐ−メチルフェニル）ブタン酸、３−クロロ−５−（ｐ−メチルフェニル）ペンタン酸、３−クロロ−４−（ｐ−メトキシフェニル）ブタン酸、３−クロロ−５−（ｐ−メトキシフェニル）ペンタン酸、３−クロロ−４−（ｐ−クロロフェニル）ブタン酸、３−クロロ−５−（ｐ−クロロフェニル）ペンタン酸、３−ブロモブタン酸、３−ブロモペンタン酸、３−ブロモ−４−メチルペンタン酸、３−ブロモ−４，４−ジメチルペンタン酸、３−ブロモへキサン酸、３−ブロモ−４−メチルへキサン酸、３−ブロモ−５−メチルへキサン酸、３−ブロモ−５，５−ジメチルへキサン酸、３−ブロモ−４，４，５−トリメチルへキサン酸、３−ブロモヘプタン酸、３−ブロモ−４−メチルヘプタン酸、３−ブロモ−６−メチルヘプタン酸、３−ブロモ−６，６−ジメチルヘプタン酸、３−ブロモオクタン酸、３−ブロモ−７−メチルオクタン酸、３−ブロモノナン酸、３−ブロモ−８−メチルノナン酸、３−ブロモデカン酸、３−ブロモ−９−メチルデカン酸、３−ブロモウンデカン酸、３−ブロモ−１０−メチルウンデカン酸、３−ブロモ−１１−メチルドデカン酸、３−ブロモ−１２−メチルトリデカン酸、３−ブロモ−４−フェニルブタン酸、３−ブロモ−５−フェニルペンタン酸、３−ブロモ−６−フェニルヘキサン酸、３−ブロモ−７−フェニルヘプタン酸、３−ブロモ−４−（ｐ−メチルフェニル）ブタン酸、３−ブロモ−５−（ｐ−メチルフェニル）ペンタン酸、３−ブロモ−４−（ｐ−メトキシフェニル）ブタン酸、３−ブロモ−５−（ｐ−メトキシフェニル）ペンタン酸、３−ブロモ−４−（ｐ−クロロフェニル）ブタン酸、３−ブロモ−５−（ｐ−クロロフェニル）ペンタン酸などのカルボン酸のメチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、２−プロピルエステル、ｎ−ブチルエステル、２−ブチルエステル、ｔ−ブチルエステルなどを挙げることができる。
【００２６】
本発明で用いる光学活性３−ハロゲノカルボン酸エステル（Ｉ）には、（３Ｓ）体と（３Ｒ）体とがあり、ラセミ体になっていない限りは、（３Ｓ）体または（３Ｒ）体のいずれを用いてもよい。原料化合物である光学活性３−ハロゲノカルボン酸エステル（Ｉ）として（３Ｒ）体を用いると、アジド塩との反応によって得られる光学活性３−アジドカルボン酸エステルは（３Ｓ）体である。また、原料化合物である光学活性３−ハロゲノカルボン酸エステル（Ｉ）として（３Ｓ）体を用いると、アジド塩との反応によって得られる光学活性３−アジドカルボン酸エステルは（３Ｒ）体である。
【００２７】
本発明で原料化合物として用いる光学活性３−ハロゲノカルボン酸エステル（Ｉ）は、公知の化合物であり、例えば、Ｊ．Ｏrg．Ｃhem.，５５，５６４（１９９０）、特開昭６３−２２２１４８号公報（特に実施例４）などに記載されている従来既知の方法で製造することができる。
さらに、原料化合物である光学活性３−ハロゲノカルボン酸エステル（Ｉ）は、本発明者らによる先の出願（特願２００２−６５７２８号）の明細書に記載した方法で製造することができる。
より具体的には、本発明者らによる前記特願２００２−６５７２８号の方法は、下記の一般式（IV）；
【００２８】
【化１１】
0004173678.tif 000007
（式中、Ｒ1、Ｒ2および＊は前記と同じ。）
で表される光学活性３−ヒドロキシカルボン酸エステルと、ハロゲン化チオニルを、塩基性物質の存在下に有機溶媒中で反応させて光学活性３−ハロゲノカルボン酸エステル（Ｉ）を製造する方法である。
本発明者らによるこの方法による場合は、原料化合物である光学活性３−ハロゲノカルボン酸エステル（Ｉ）を、高収率かつ高光学純度で円滑に製造することができる。
【００２９】
本発明の製造方法において、一般式：ＭＮ3で表されるアジド塩において、Ｍで表されるアルカリ金属としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウムなどが挙げられる。そのため、光学活性３−ハロゲノカルボン酸エステル（Ｉ）と反応させるアジド塩としては、アジ化リチウム、アジ化ナトリウム、アジ化カリウム、アジ化ルビジウム、アジ化セシウムなどのアジ化塩などを挙げることができ、そのうちでもアジ化ナトリウムが、光学活性３−ハロゲノカルボン酸エステル（Ｉ）と反応性に優れ、安価であるなどの点から好ましく用いられる。
【００３０】
アジド塩の使用量は、光学活性３−ハロゲノカルボン酸エステル（Ｉ）１モルに対して、通常１〜２０モル比であることが好ましく、３〜１５モルであることがより好ましい。アジド塩の使用量が、光学活性３−ハロゲノカルボン酸エステル（Ｉ）１モルに対して、１モル未満であると目的化合物である光学活性３−アジドカルボン酸エステル（II）が円滑に得られにくくなり、一方２０モルを超すと、アジド塩を回収しない場合に作業上が好ましくない。
【００３１】
本発明では、光学活性３−ハロゲノカルボン酸エステル（Ｉ）とアジド塩との反応を、水単独からなるかまたは水と水溶性多価アルコールの混合液からなる水性溶媒中で行う。光学活性３−ハロゲノカルボン酸エステル（Ｉ）とアジド塩の反応を水単独または水と水溶性多価アルコールの混合液からなる水性溶媒中で行う本発明の方法によって、目的とする光学活性３−アジドカルボン酸エステル（II）を従来よりも格段に高い収率および高い光学純度で得ることができる。
本発明において、光学活性３−ハロゲノカルボン酸エステル（Ｉ）とアジド塩の反応を、水性溶媒として水を単独で用いて行った場合には、特に光学純度の点で優れた効果が得られ、また水と水溶性多価アルコールの混合液を用いた場合には、特に反応速度の点で優れた効果が得られる。
光学活性３−ハロゲノカルボン酸エステル（Ｉ）とアジド塩の反応を水中または水と水溶性多価アルコールの混合液中で行わずに、例えば、非水溶性有機溶媒を用いて行ったり、水を含有しない水溶性有機溶媒のみを用いて行ったり、または水と非水溶性有機溶媒との混合溶媒を用いて行うと、目的とする光学活性３−アジドカルボン酸エステル（II）の収率が低くなったり、得られる光学活性３−アジドカルボン酸エステル（II）の光学純度が低いものとなり、本発明の目的を達成することができない。
【００３２】
水性溶媒として水と水溶性多価アルコールの混合液を用いる場合は、通常の水溶性多価アルコールを用いることができ、具体例としては、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，２−プロパンジオール、グリセリン、ジエチレングリコールなどの多価アルコール類などを挙げることができ、これらの１種または２種以上を水と組み合わせて用いることができる。そのうちでも、水と併用する水溶性多価アルコールとしては、分子量が２００以下の多価アルコール、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，２−プロパンジオール、ジエチレングリコールなどが好ましく用いられる。
水性溶媒として水と水溶性多価アルコールの混合液を用いる場合は、アジド塩の溶解度などの点から、両者の混合割合が、容量比で、水：水溶性多価アルコール＝２０：８０〜８０：２０であることが好ましく、４０：６０〜６０：４０であることがより好ましく、４５：５５〜５５：４５であることがさらに好ましい。
【００３３】
水性溶媒の使用量は、目的とする光学活性３−アジドカルボン酸エステル（II）の収率、工業的な効率などを考慮すると、光学活性３−ハロゲノカルボン酸エステル（Ｉ）１００ｇに対して、５００〜５０００ｍｌ程度であることが好ましく、８００〜３５００ｍｌ程度であることより好ましい。
【００３４】
水または水と水溶性多価アルコールとの混合液からなる水性溶媒中での光学活性３−ハロゲノカルボン酸エステル（Ｉ）とアジド塩との反応は、反応を円滑に進行させて、目的とする光学活性３−アジドカルボン酸エステル（II）を高い収率で得るために、通常２０〜１２０℃、特に５０〜１１０℃の温度で行うことが好ましい。
上記の反応に当たっては、必要に応じて、光学活性３−ハロゲノカルボン酸エステル（Ｉ）とアジド塩を冷却下で混合した後に、反応温度に加熱して反応させてもよい。
反応時間は、使用する原料などにより異なり得るが、通常１〜５０時間、好ましくは２〜３０時間の範囲から適宜選択される。
【００３５】
反応混合物（反応系、反応生成物）からの光学活性３−アジドカルボン酸エステル（II）の回収方法、精製方法などは特に制限されず、通常行われているのと同様の操作を採用して行うことができる。何ら限定されるものではないが、例えば、反応終了後に、反応混合物（反応系）に非水溶性有機溶媒（例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ヘプタン、デカンなどの脂肪族炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、酢酸エチルなどのエステル類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどのエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素など）を加えると、反応混合物に含まれている光学活性３−アジドカルボン酸エステル（II）は非水溶性有機溶媒中に抽出されて移行し、それと同時に水性相と非水溶性有機溶媒相に相分離するので、その分離した非水溶性有機溶媒相を回収する方法などを挙げることができる。その際に、回収した有機溶媒は、作業性などの観点から、そのまま次の反応、例えば光学活性３−アミノカルボン酸エステルの製造に用いることが好ましい。
【００３６】
反応混合物に非水溶性有機溶媒を加えて、生成した光学活性３−アジドカルボン酸エステル（II）を非水溶性有機溶媒中に抽出移行させて非水溶性有機溶媒相として分離回収する上記した操作において、非水溶性有機溶媒相を分離した後の水性相には未反応のアジド塩が残存している。未反応のアジド塩を含有する水性相は、光学活性３−ハロゲノカルボン酸エステル（Ｉ）との反応に再利用することが、原料化合物の有効利用、コスト削減などの点から好ましい。未反応のアジド塩を含有する水性相は、水性相のままで再利用することが、手間およびコストがかからず、作業性が向上するなどの点で好ましい。また、水性相中には、光学活性３−ハロゲノカルボン酸エステル（Ｉ）とアジド塩との反応で生成したハロゲン化ナトリウムなどのアルカリ金属ハロゲン塩も含まれる。水性相中に含まれるアジド塩を再利用する場合は、水性相からハロゲン化ナトリウムなどのアルカリ金属ハロゲン塩を除去せずに水性相をそのまま再利用しても、または水性相からハロゲン塩を除去してから再利用してもよい。水性相からのハロゲン塩の除去は、濾過などにより行うことができる。
水性相に残留しているアジド塩を光学活性３−ハロゲノカルボン酸エステル（Ｉ）との反応に再利用して光学活性３−アジドカルボン酸エステル（II）を製造するに当たっては、水性相に含まれるアジド塩（残留アジド塩）の量に応じて、反応系に添加する新たなアジド塩の量を調節すればよい。未反応のアジド塩を含有する水性相を、水性相からアルカリ金属ハロゲン塩を除去することなく、そのまま光学活性３−アジドカルボン酸エステル（II）の製造に再利用した場合にも、光学活性３−アジドカルボン酸エステル（II）を高収率および高光学純度で得ることができる。
【００３７】
本発明では、原料として用いる光学活性３−ハロゲノカルボン酸エステル（Ｉ）の種類に対応して、種々の光学活性３−アジドカルボン酸エステル（II）を製造することができる。
本発明の製造方法により得られる光学活性３−アジドカルボン酸エステル（II）の具体例としては、３−アジドブタン酸、３−アジドペンタン酸、３−アジド−４−メチルペンタン酸、３−アジド−４，４−ジメチルペンタン酸、３−アジドへキサン酸、３−アジド−４−メチルへキサン酸、３−アジド−５−メチルへキサン酸、３−アジド−５，５−ジメチルへキサン酸、３−アジド−４，４，５−トリメチルへキサン酸、３−アジドヘプタン酸、３−アジド−４−メチルヘプタン酸、３−アジド−６−メチルヘプタン酸、３−アジド−６，６−ジメチルヘプタン酸、３−アジドオクタン酸、３−アジド−７−メチルオクタン酸、３−アジドノナン酸、３−アジド−８−メチルノナン酸、３−アジドデカン酸、３−アジド−９−メチルデカン酸、３−アジドウンデカン酸、３−アジド−１０−メチルウンデカン酸、３−アジド−１１−メチルドデカン酸、３−アジド−１２−メチルトリデカン酸、３−アジド−４−フェニルブタン酸、３−アジド−５−フェニルペンタン酸、３−アジド−６−フェニルヘキサン酸、３−アジド−７−フェニルヘプタン酸、３−アジド−４−（ｐ−メチルフェニル）ブタン酸、３−アジド−５−（ｐ−メチルフェニル）ペンタン酸、３−アジド−４−（ｐ−メトキシフェニル）ブタン酸、３−アジド−５−（ｐ−メトキシフェニル）ペンタン酸、３−アジド−４−（ｐ−クロロフェニル）ブタン酸、３−アジド−５−（ｐ−クロロフェニル）ペンタン酸などのカルボン酸のメチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、２−プロピルエステル、ｎ−ブチルエステル、２−ブチルエステル、ｔ−ブチルエステルなどを挙げることができる。
【００３８】
本発明の方法により製造される光学活性３−アジドカルボン酸エステル（II）は、（３Ｓ）体または（３Ｒ）体のいずれかの光学活性体をなしている。前記したように、原料化合物として、（３Ｒ）体の光学活性３−ハロゲノカルボン酸エステル（Ｉ）を用いた場合には（３Ｓ）体の光学活性３−アジドカルボン酸エステル（II）が得られ、（３Ｓ）体の光学活性３−ハロゲノカルボン酸エステル（Ｉ）を用いた場合には（３Ｒ）体の光学活性３−アジドカルボン酸エステル（II）が得られる。
【００３９】
上記により得られる光学活性３−アジドカルボン酸エステル（II）は、そのままで、または他の化合物を製造する際の中間体として有効に使用することができる。特に、上記により得られる光学活性３−アジドカルボン酸エステル（II）は、水素化触媒の存在下に水素化することによって、上記の一般式（III）で表される光学活性３−アミノカルボン酸エステル［以下「光学活性３−アミノカルボン酸エステル（III）」ということがある］にすることができ、それによって高光学純度の光学活性３−アミノカルボン酸エステル（III）を高い収率で得ることができる。
【００４０】
その際の水素化触媒としては、光学活性３−アジドカルボン酸エステル（II）の水素化反応に従来から用いられている水素化触媒のいずれもが使用でき、例えば、パラジウム−カーボン、パラジウム黒、酸化白金、ロジウム−カーボンなどを挙げることができる。
水素化触媒の使用量は、光学活性３−アジドカルボン酸エステル（II）１ｇに対して、通常１／５０００〜１／５ｇであることが好ましく、１／２０００〜１／１０ｇであることがより好ましい。水素化触媒の使用量が、光学活性３−アジドカルボン酸エステル（II）１ｇに対して、１／５０００ｇ未満であると、光学活性３−アミノカルボン酸エステル（III）が円滑に得られにくくなり、一方１／５ｇを超すと、コストがかかり、環境への負担がかかる。
【００４１】
光学活性３−アジドカルボン酸エステル（II）の水素化反応は、水素化反応を円滑に進行させるために非水溶性有機溶媒中で行うと、光学活性３−アジドカルボン酸エステルを抽出する際に使用する非水溶性有機溶媒をそのまま反応溶媒として使用でき、作業性が向上するので好ましい。その際の非水溶性有機溶媒としては、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、デカンなどの脂肪族炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、酢酸エチルなどのエステル類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどのエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素などの１種または２種以上を用いることができる。
非水溶性有機溶媒の使用量は、光学活性３−アジドカルボン酸エステル（II）１００ｇに対して、１０〜１００００ｍｌ程度であることが好ましく、５０〜５０００ｍｌ程度であることがより好ましい。
【００４２】
光学活性３−アミノカルボン酸エステル（III）の製造を製造するための水素化反応は、光学活性３−ハロゲノカルボン酸エステル（Ｉ）とアジド塩との反応により生成した光学活性３−アジドカルボン酸エステル（II）は、光学活性３−アジドカルボン酸エステル（II）を含有する反応混合物を非水溶性有機溶媒を用いて抽出処理して得られる光学活性３−アジドカルボン酸エステル（II）を含有する非水溶性有機溶媒相をそのまま用いて行うことが好ましい。
光学活性３−アジドカルボン酸エステル（II）を含む非水溶性有機溶媒相をそのまま用いて水素化反応を行う場合は、反応混合物から光学活性３−アジドカルボン酸エステル（II）を抽出するのに使用した非水溶性有機溶媒中でそのまま水素化反応を行うことができる。
【００４３】
光学活性３−アジドカルボン酸エステル（II）の水素化反応は、反応を円滑に進行させて、光学活性３−アミノカルボン酸エステル（III）を高い収率および高い光学純度で得るために、通常０〜４０℃、特に５〜３５℃の温度で行うことが好ましい。反応時間は、通常３０分〜３０時間、好ましくは１〜２５時間の範囲から適宜選択される。
【００４４】
上記で生成した光学活性３−アミノカルボン酸エステル（III）を反応混合物（反応系、反応生成物）から回収する方法、回収した光学活性３−アミノカルボン酸エステル（III）を精製する方法などは特に制限されず、通常行われているのと同様の操作を採用して行うことができる。
【００４５】
本発明の製造方法により得られる光学活性３−アミノカルボン酸エステル（III）の具体例としては、３−アミノブタン酸、３−アミノペンタン酸、３−アミノ−４−メチルペンタン酸、３−アミノ−４，４−ジメチルペンタン酸、３−アミノへキサン酸、３−アミノ−４−メチルへキサン酸、３−アミノ−５−メチルへキサン酸、３−アミノ−５，５−ジメチルへキサン酸、３−アミノ−４，４，５−トリメチルへキサン酸、３−アミノヘプタン酸、３−アミノ−４−メチルヘプタン酸、３−アミノ−６−メチルヘプタン酸、３−アミノ−６，６−ジメチルヘプタン酸、３−アミノオクタン酸、３−アミノ−７−メチルオクタン酸、３−アミノノナン酸、３−アミノ−８−メチルノナン酸、３−アミノデカン酸、３−アミノ−９−メチルデカン酸、３−アミノウンデカン酸、３−アミノ−１０−メチルウンデカン酸、３−アミノ−１１−メチルドデカン酸、３−アミノ−１２−メチルトリデカン酸、３−アミノ−４−フェニルブタン酸、３−アミノ−５−フェニルペンタン酸、３−アミノ−６−フェニルヘキサン酸、３−アミノ−７−フェニルヘプタン酸、３−アミノ−４−（ｐ−メチルフェニル）ブタン酸、３−アミノ−５−（ｐ−メチルフェニル）ペンタン酸、３−アミノ−４−（ｐ−メトキシフェニル）ブタン酸、３−アミノ−５−（ｐ−メトキシフェニル）ペンタン酸、３−アミノ−４−（ｐ−クロロフェニル）ブタン酸、３−アミノ−５−（ｐ−クロロフェニル）ペンタン酸などのカルボン酸のメチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、２−プロピルエステル、ｎ−ブチルエステル、２−ブチルエステル、ｔ−ブチルエステルなどを挙げることができる。
【００４６】
光学活性３−アミノカルボン酸エステル（III）のアミノ基は、安定性にやや欠けるるので、保護基で保護しておくことが好ましい。
保護基としては、「ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ  Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（ＪＯＨＮ  ＷＩＬＥＹ  ＆  ＳＯＮＳ，ＩＮＣ．）」にアミノ保護基として記載されているものを挙げることができる。代表的には、アセチル基、ベンゾイル基などのアシル型保護基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基などのウレタン型保護基などである。
【００４７】
上記した本発明の製造方法を行うことによって、光学活性３−アミノカルボン酸エステル（III）または光学活性３−アミノカルボン酸エステル（III）のアミノ基が保護基で保護された化合物を、簡単な操作で、ラセミ化を生ずることなく、高い収率および高い光学純度で円滑に得ることができる。
【００４８】
【実施例】
以下に、実施例および比較例を挙げて本発明について具体的に説明するが、本発明は以下の例によって何ら限定されるものではない。
以下の実施例および比較例において、反応の変換率、生成化合物の旋光度（［α］D20）、核磁気共鳴（1Ｈ−ＮＭＲ）、質量スペクトル（ＭＳ）、化学純度および光学純度は以下のようにして測定した。
【００４９】
（１）反応の変換率：
ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製「６８９０Ａ」）を使用して、ピーク面積比から反応の変換率を求めた。
【００５０】
（２）生成化合物の旋光度（［α］D20）：
日本分光株式会社製「ＤＩＰ−３６０」を使用して測定した。
【００５１】
（３）生成化合物の核磁気共鳴スペクトル（1Ｈ−ＮＭＲ）：
ＢＲＵＫＥＲ社製の核磁気共鳴測定装置「ＤＲＸ−５００」（５００ＭＨｚ）を使用して、生成化合物の1Ｈ−ＮＭＲの測定を行った。
【００５２】
（４）生成化合物の質量スペクトル（ＭＳ）：
株式会社日立製作所製「Ｍ２０００Ａ」を使用して、生成化合物の質量スペクトル（ＭＳ）を測定した。
【００５３】
（５）生成化合物の化学純度：
ガスクロマトグラフィー（ＧＬ ＳＣＩＥＮＣＥ社製「ＴＣ−ＷＡＸ」）を使用して、測定時の初期温度１００℃〜１５０℃、昇温速度３℃／ｍｉｎ、注入口の温度２２０℃、検出器の温度２５０℃の条件下に測定を行って、生成化合物の化学純度（％）を測定した。
【００５４】
（６）生成化合物の光学純度：
（ｉ）  以下の参考例１〜５の生成物（光学活性３−ハロゲノカルボン酸エステル）および実施例１〜８の生成物（光学活性３−アジドカルボン酸エステル）については、ガスクロマトグラフィー（ＡＳＴＥＣ社製「ＣＨＩＲＡＬ  ＤＥＸ  Ｂ−ＴＡ」）を使用して、９０℃の一定温度で、注入口の温度２００℃、検出器の温度２００℃の条件下に測定を行って、生成化合物の光学純度（％）を測定した。
（ii）  以下の実施例９〜１１の生成物（光学活性３−アセチルアミノカルボン酸エステル）については、ガスクロマトグラフィー（ＣＨＲＯＭＰＡＣＫ社製「Ｃｈｒａｓｉｌ−Ｄｅｘ  ＣＢ」）を使用して、１１５℃の一定温度で、注入口の温度２２０℃、検出器の温度２５０℃の条件下に測定を行って、生成化合物の光学純度（％）を測定した。
【００５５】
《参考例１》［（３Ｓ）−クロロブタン酸メチルの製造］
（１）  （３Ｒ）−ヒドロキシブタン酸メチル１３２．５５ｇ（１．１２２ｍｏｌ）（光学純度９９．５％ｅｅ）、ジイソプロピルエーテル２６５ｍｌおよびトリエチルアミン７．８ｍｌ（０．０５６ｍｏｌ）を混合し、次いでそれにより得られた混合溶液を−１５℃に冷却した後、塩化チオニル４０５ｍｌ（０．５６１ｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、液温を室温まで上げ、塩化チオニル４０．５ｍｌ（０．５６１ｍｏｌ）を更に滴下した。滴下終了後、７時間かけて７５℃まで徐々に加熱した後、７５℃で１０分間反応させた（反応の変換率１００％）。（２）  上記（１）の反応終了後、反応液を１０℃以下に冷却し、水８０ｍｌを加えて有機相と水性相に分液し、回収した有機相を５％炭酸水素ナトリウム水溶液１６０ｍｌおよび飽和食塩水１６０ｍｌで順次洗浄した。溶媒を留去後、減圧蒸留により精製し、目的とする（３Ｓ）−クロロブタン酸メチル１３１．９ｇ（収率８６．１％）を得た。得られた（３Ｓ）−クロロブタン酸メチルの光学純度は９８．６％ｅｅ、沸点は７０〜７２℃／４６６６Ｐａ（３５ｍｍＨｇ）、化学純度は９９．１％であった。
（３）  また、上記（２）で得られた（３Ｓ）−クロロブタン酸メチルの旋光度（［α］D20）、1Ｈ−ＮＭＲおよびＭＳの測定結果は、次のとおりであった。
・［α］D20＝＋３５．０°（ｃ＝１．０１，ＣＨＣｌ3）
・［α］D20＝＋４１．４７°（ｃ＝１．０１，ＣＨ3ＯＨ）
・1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ＝１．５６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．７４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，１６．１Ｈｚ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．３−４．５（１Ｈ，ｍ）
・ＭＳ：ｍ／ｚ  １３７（Ｍ+＋１）
【００５６】
《参考例２》［（３Ｓ）−クロロペンタン酸メチルの製造］
（１）  （３Ｒ）−ヒドロキシペンタン酸メチル１４１．８５ｇ（１．０７３ｍｏｌ）（光学純度９９．４％ｅｅ）、ジイソプロピルエーテル２８４ｍｌおよびトリエチルアミン７．５ｍｌ（０．０５４ｍｏｌ）を混合し、次いでこれにより得られた混合溶液を−１５℃に冷却した後、塩化チオニル３８．７ｍｌ（０．５３７ｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、液温を室温まで上げ、塩化チオニル３８．７ｍｌ（０．５３７ｍｏｌ）を更に滴下した。滴下終了後、６時間かけて７５℃付近まで徐々に加熱した後、７５℃で３０分間反応させた。
（２）  上記（１）の反応終了後、１０℃以下に冷却し、水８０ｍｌを加えて有機相と水性相に分液し、回収した有機相を５％炭酸水素ナトリウム水溶液１６０ｍｌおよび飽和食塩水１６０ｍｌで順次洗浄した。溶媒を留去後、減圧蒸留により精製して、目的とする（３Ｓ）−クロロペンタン酸メチル１２２．９７ｇ（収率７６．０％）を得た。得られた（３Ｓ）−クロロペンタン酸メチルの光学純度は９９．２％ｅｅ、沸点は６９−７０℃／２４００Ｐａ（１８ｍｍＨｇ）、化学純度は９８．９％であった。
（３）  また、上記（２）で得られた（３Ｓ）−クロロペンタン酸メチルの旋光度（［α］D20）、1Ｈ−ＮＭＲおよびＭＳの測定結果は、次のとおりであった。・［α］D20＝＋１８．３°（ｃ＝１．０１，ＣＨＣｌ3）
・1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ＝１.０４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ），１．６−１．９(２Ｈ，ｍ)，２．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．１−４．３（１Ｈ，ｍ）
・ＭＳ：ｍ／ｚ  １５１（Ｍ+＋１）
【００５７】
《参考例３》［（３Ｓ）−クロロ−５−メチルヘキサン酸メチルの製造］
（１）  （３Ｒ）−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン酸メチル１４０．００ｇ（０．８７４ｍｏｌ）（光学純度９９．６％ｅｅ）、ジイソプロピルエーテル２８０ｍｌおよびトリエチルアミン６．１ｍｌ（０．０４４ｍｏｌ）を混合し、次いでこれにより得られた混合溶液を−１５℃に冷却した後、塩化チオニル３１．５ｍｌ（０．４３７ｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、液温を室温まで上げ、塩化チオニル３１．５ｍｌ（０．４３７ｍｏｌ）を更に滴下した。滴下終了後、７時間かけて７５℃付近まで徐々に加熱した後、７５℃で１０分間反応させた。
（２）  上記（１）の反応終了後、液温を１０℃以下に冷却し、水８０ｍｌを加えて有機相と水性相に分液し、回収した有機相を５％炭酸水素ナトリウム水溶液１６０ｍｌおよび飽和食塩水１６０ｍｌで順次洗浄した。溶媒を留去後、減圧蒸留により精製して、目的とする（３Ｓ）−クロロ−５−メチルヘキサン酸メチル１０８．８６ｇ（収率６９．８％）を得た。得られた（３Ｓ）−クロロ−５−メチルヘキサン酸メチルの光学純度は９９．０％ｅｅ、沸点は４４℃／７３．３Ｐａ（０．５５ｍｍＨｇ）、化学純度は９８．４％であった。
（３）  また、上記（２）で得られた（３Ｓ）−クロロヘキサン酸メチルの旋光度（［α］D20）、1Ｈ−ＮＭＲおよびＭＳの測定結果は、次のとおりであった。・［α］D20＝−１８．８°（ｃ＝１．０２，ＣＨＣｌ3）
・1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ＝０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４−１．８（２Ｈ，ｍ），１．８−２．０（１Ｈ，ｍ），２．７３(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ)，３．７２（３Ｈ，ｓ），４．２５−４．４１（１Ｈ，ｍ）
・ＭＳ：ｍ／ｚ  １７９（Ｍ+＋１）
【００５８】
《参考例４》［（３Ｓ）−クロロヘプタン酸メチルの製造］
（１）  （３Ｒ）−ヒドロキシヘプタン酸メチル１４０．８５ｇ（０．８７９ｍｏｌ）（光学純度９９．６％ｅｅ）、ジイソプロピルエーテル２８０ｍｌおよびトリエチルアミン６．１ｍｌ（０．０４４ｍｏｌ）を混合し、次いでこれにより得られた混合溶液を−１５℃に冷却した後、塩化チオニル３１．７ｍｌ（０．４４０ｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、液温を室温まで上げ、塩化チオニル３１．７ｍｌ（０．４４０ｍｏｌ）を更に滴下した。滴下終了後、７時間かけて７５℃付近まで徐々に加熱した後、７５℃で１０分間反応させた。
（２）  上記（１）の反応終了後、１０℃以下に冷却し水８０ｍｌを加えて有機相と水性相に分液し、回収した有機相を５％炭酸水素ナトリウム水溶液１６０ｍｌおよび飽和食塩水１６０ｍｌで順次洗浄した。溶媒を留去後、減圧蒸留により精製して、目的とする（３Ｓ）−クロロヘプタン酸メチル１２３．０２ｇ（収率７８．３％）を得た。得られた（３Ｓ）−クロロヘプタン酸メチルの光学純度は９９．２％ｅｅ、化学純度は９８．６％、沸点は６５℃／５３３．３Ｐａ（４ｍｍＨｇ）であった。
（３）  また、上記（２）で得られた（３Ｓ）−クロロヘプタン酸メチルの旋光度（［α］D20）、1Ｈ−ＮＭＲおよびＭＳの測定結果は、次のとおりであった。
・［α］D20＝−０．３９°（ｃ＝１．０２，ＣＨＣｌ3）
・1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ＝０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２−１．５(４Ｈ，ｍ)，１．６５−１．８５(２Ｈ，ｍ)，２．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．２−４．４（１Ｈ，ｍ）
・ＭＳ：ｍ／ｚ  １７９（Ｍ+＋１）
【００５９】
《参考例５》［（３Ｓ）−クロロオクタン酸メチルの製造］
（１）  （３Ｒ）−ヒドロキシオクタン酸メチル１４５．００ｇ（０．８３２ｍｏｌ）（光学純度９９．６％ｅｅ）、ジイソプロピルエーテル２９０ｍｌおよびトリエチルアミン５．８ｍｌ（０．０４２ｍｏｌ）を混合し、次いでこれにより得られた混合溶液を−１５℃に冷却した後、塩化チオニル３０．０ｍｌ（０．４１６ｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、液温を室温まで上げ、塩化チオニル３０．０ｍｌ（０．４１６ｍｏｌ）を更に滴下した。滴下終了後、７時間かけて７５℃付近まで徐々に加熱した後、７５℃で１０分間反応させた。
（２）  上記（１）の反応終了後、１０℃以下に冷却し水８０ｍｌを加えて有機相と水性相に分液し、回収した有機相を５％炭酸水素ナトリウム水溶液１６０ｍｌおよび飽和食塩水１６０ｍｌで順次洗浄した。溶媒を留去後、減圧蒸留により精製して、目的とする（３Ｓ）−クロロオクタン酸メチル１２６．３４ｇ（収率７８．８％）を得た。得られた（３Ｓ）−クロロオクタン酸メチルの光学純度は９９．０％ｅｅ、沸点は５３−５５℃／４１．３Ｐａ（０．３１ｍｍＨｇ）、化学純度は９８．１％であった。
（３）  また、上記（２）で得られた（３Ｓ）−クロロオクタン酸メチルの旋光度（［α］D20）、1Ｈ−ＮＭＲおよびＭＳの測定結果は、次のとおりであった。・［α］D20＝−３．７０°（ｃ＝１．００，ＣＨＣｌ3）
・1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ＝０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２−１．６（６Ｈ，ｍ），１．６５−１．８（２Ｈ，ｍ），２．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．２−４．４（１Ｈ，ｍ）
・ＭＳ：ｍ／ｚ  １９３（Ｍ+＋１）
【００６０】
《実施例１》［（３Ｒ）−アジドブタン酸メチルの製造］
参考例１で得られた（３Ｓ）−クロロブタン酸メチル１０．０ｇ（０．０７３８ｍｏｌ）（光学純度９８．６％ｅｅ）、蒸留水２００ｍｌおよびアジ化ナトリウム４８．０ｇ（０．７３８ｍｏｌ）を混合し、９４〜９６℃で３時間撹拌反応させた。３時間後、反応液をガスクロマトグラフィーで測定して変換率が＞９９％であることを確認した後、反応液を室温まで冷却し、反応液にトルエン３０ｍｌを加えて撹拌して生成物を抽出して水性相とトルエン相に相分離させ、（３Ｒ）−アジドブタン酸メチルを含有するトルエン相（トルエン溶液）を分離・回収した。得られたトルエン溶液をガスクロマトグラフィーで測定した結果、（３Ｒ）−アジドブタン酸メチルの収率は６５．３％、光学純度は９８．０％ｅｅであった。
【００６１】
《比較例１》［（３Ｒ）−アジドブタン酸メチルの製造］
参考例１で得られた（３Ｓ）−クロロブタン酸メチル０．５０ｇ（３．６９ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム０．２６２ｇ（４．０３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．０ｍｌを混合し、８１℃で３時間後撹拌反応させた。３時間後、反応液をガスクロマトグラフィーで測定した結果、変換率は１００％であった。また、生成した（３Ｒ）−アジドブタン酸メチルの選択率は８７．７％、収率は７５％であった。得られた（３Ｒ）−アジドブタン酸メチルの光学純度は４．７％ｅｅであった。
この比較例１の結果から、（３Ｓ）−クロロブタン酸メチルとアジ化ナトリウムの反応を水または水と水溶性有機溶媒との混合液中で行わずに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で行うと、（３Ｒ）−アジドブタン酸メチルの光学純度が低いことがわかる。
【００６２】
《比較例２》［（３Ｒ）−アジドブタン酸メチルの製造］
参考例１で得られた（３Ｓ）−クロロブタン酸メチル０．５０ｇ（３．３５ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム０．２４ｇ（３．６９ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド１．０ｍｌを混合し、８１℃で３時間撹拌反応させた。３時間後、反応液をガスクロマトグラフィーで測定した結果、変換率は１００％であった。生成した（３Ｒ）−アジドブタン酸メチルの選択率は４０．６％であり、収率は３６％であった。得られた（３Ｒ）−アジドブタン酸メチルの光学純度は５．１％ｅｅであった。
この比較例２の結果から、（３Ｓ）−クロロブタン酸メチルとアジ化ナトリウムの反応を水または水と水溶性有機溶媒との混合液中で行わずに、ジメチルスルホキシド中で行うと、（３Ｒ）−アジドブタン酸メチルの光学純度が低く、しかも収率も低いことがわかる。
【００６３】
《比較例３》［（３Ｒ）−アジドブタン酸メチルの製造］
参考例１で得られた（３Ｓ）−クロロブタン酸メチル０．５０ｇ（３．６９ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム０．２６２ｇ（４．０３ｍｍｏｌ）、ポリエチレングリコール（＃２０００）０．５ｇ、水０．５ｍｌおよびトルエン１ｍｌを混合し、８１℃で３時間４０分撹拌反応させた。３時間４０分後、反応液をガスクロマトグラフィーで測定した結果、変換率は８．０７％であった。生成した（３Ｒ）−アジドブタン酸メチルの選択率は４１．８％、収率は６．５％であった。得られた（３Ｒ）−アジドブタン酸メチルの光学純度は９６％ｅｅであった。
この比較例３の結果から、（３Ｓ）−クロロブタン酸メチルとアジ化ナトリウムの反応を水または水と水溶性有機溶媒との混合液中で行わずに、ポリエチレングリコールを含有する水／トルエン混合液中で行うと、（３Ｒ）−アジドブタン酸メチルの収率が低いことがわかる。
【００６４】
《実施例２》［（３Ｒ）−アジドブタン酸メチルの製造］
（１）  参考例１で得られた（３Ｓ）−クロロブタン酸メチル２０．０ｇ（０．１４７７ｍｏｌ）（光学純度９８．６％ｅｅ）、蒸留水２００ｍｌおよびアジ化ナトリウム９６ｇ（１．４７７ｍｏｌ）を混合し、９４〜９６℃で４時間３０分撹拌反応させた。４時間３０分後、反応液をガスクロマトグラフィーで測定して反応の終了を確認した後、室温まで冷却し、反応液にトルエン６０ｍｌを加えて撹拌して生成物を抽出して水性相とトルエン相に相分離させ、（３Ｒ）−アジドブタン酸メチルを含有するトルエン溶液６６．４ｍｌを分離・回収した。その際に、分液した水性相（未反応のアジ化ナトリウムを含む水性相）は、以下の実施例３で再利用した。
（２）  上記（１）で得られたトルエン溶液をガスクロマトグラフィーで測定した結果、（３Ｒ）−アジドブタン酸メチルの収率は６１．９％であった。また、得られた（３Ｒ）−アジドブタン酸メチルの光学純度は９７．８％ｅｅであった。
【００６５】
《実施例３》［（３Ｒ）−アジドブタン酸メチルの製造：未反応のアジ化ナトリウムを含有する水性相の再利用］
（１）  参考例１で得られた（３Ｓ）−クロロブタン酸メチル２０．０ｇ（０．１４７７ｍｏｌ）（光学純度９８．６％ｅｅ）、実施例２の（１）で分液した未反応のアジ化ナトリウムを含有する水性相全量（２４５ｍｌ）および新たなアジ化ナトリウム９．６ｇ（０．１４７７ｍｏｌ）を混合し、９４〜９６℃で６時間撹拌反応させた。６時間後、反応液をガスクロマトグラフィーで測定した結果、変換率は９８．８％であった。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、反応液にトルエン６０ｍｌを加えて撹拌して生成物を抽出して水性相とトルエン相に相分離させ、（３Ｒ）−アジドブタン酸メチルを含有するトルエン溶液６７．３６ｇを分離・回収した。その際に、分液した水性相（未反応のアジ化ナトリウムを含む水溶液２５０ｍｌは、以下の実施例４で再利用した。
（２）  上記（１）で得られたトルエン溶液をガスクロマトグラフィーで測定した結果、（３Ｒ）−アジドブタン酸メチルの収率は６４．６％であった。また、得られた（３Ｒ）−アジドブタン酸メチルの光学純度は９７．８％ｅｅであった。
【００６６】
《実施例４》［（３Ｒ）−アジドブタン酸メチルの製造：未反応のアジ化ナトリウムを含有する水性相の再利用］
（１）  参考例１で得られた（３Ｓ）−クロロブタン酸メチル２０ｇ（０．１４７７ｍｏｌ）（光学純度９８．６％ｅｅ）、実施例３の（１）で分液した未反応のアジ化ナトリウムを含有する水性相全量（２５０ｍｌ）および新たなアジ化ナトリウム９．６ｇ（０．１４７７ｍｏｌ）を混合し、９４〜９６℃で６時間撹拌反応させた。６時間後、反応液をガスクロマトグラフィーで測定した結果、変換率は９８．０％であった。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、反応液にトルエン６０ｍｌを加えて撹拌して生成物を抽出して水性相とトルエン相に相分離させ、（３Ｒ）−アジドブタン酸メチルを含有するトルエン溶液６７．１ｇを分離・回収した。その際に、分液した水性相（未反応のアジ化ナトリウムを含む水性相２５５ｍｌは、以下の（２）で再利用した。ここで得られた前記トルエン溶液をガスクロマトグラフィーで測定した結果、（３Ｒ）−アジドブタン酸メチルの収率は６２．５％であった。また、得られた（３Ｒ）−アジドブタン酸メチルの光学純度は９６．２％ｅｅであった。
【００６７】
（２）  参考例１で得られた（３Ｓ）−クロロブタン酸メチル２０ｇ（０．１４７７ｍｏｌ）（光学純度９８．６％ｅｅ）、上記（１）で分液した未反応のアジ化ナトリウムを含有する水性相全量（２５５ｍｌ）および新たなアジ化ナトリウム９．６ｇ（０．１４７７ｍｏｌ）を混合し、９４〜９６℃で６時間４０分撹拌反応させた。６時間４０分後、反応液をガスクロマトグラフィーで測定した結果、変換率は９８．１％であった。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、反応液にトルエン６０ｍｌを加えて撹拌して生成物を抽出して水性相とトルエン相に相分離させ、（３Ｒ）−アジドブタン酸メチルを含有するトルエン溶液６６．０ｇを分離・回収した。その際に、分液した水性相（未反応のアジ化ナトリウムを含む水性相２６０ｍｌは、以下の（３）で再利用した。ここで得られた前記トルエン溶液をガスクロマトグラフィーで測定した結果、（３Ｒ）−アジドブタン酸メチルの収率は５７．７％であった。また、得られた（３Ｒ）−アジドブタン酸メチルの光学純度は９５．２％ｅｅであった。
【００６８】
（３）  参考例１で得られた（３Ｓ）−クロロブタン酸メチル２０ｇ（０．１４７７ｍｏｌ）（光学純度９８．６％ｅｅ）、上記（２）で分液した未反応のアジ化ナトリウムを含有する水性相全量（２６０ｍｌ）および新たなアジ化ナトリウム９．６ｇ（０．１４７７ｍｏｌ）を混合し、９４〜９６℃で７時間撹拌反応させた。７時間後、反応液をガスクロマトグラフィーで測定した結果、変換率は９８．０％であった。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、反応液にトルエン６０ｍｌを加えて撹拌して生成物を抽出して水性相とトルエン相に相分離させ、（３Ｒ）−アジドブタン酸メチルを含有するトルエン溶液６４．８ｇを分離・回収した。これにより得られた前記トルエン溶液をガスクロマトグラフィーで測定した結果、（３Ｒ）−アジドブタン酸メチルの収率は５２．８％であった。また、得られた（３Ｒ）−アジドブタン酸メチルの光学純度は９４．１％ｅｅであった。
【００６９】
《実施例５》［（３Ｒ）−アジドペンタン酸メチルの製造］
参考例２で得られた（３Ｓ）−クロロペンタン酸メチル１．００ｇ（６．６４ｍｍｏｌ）（光学純度９９．２％ｅｅ）、アジ化ナトリウム４．３２ｇ（６６．４ｍｍｏｌ）および蒸留水２０ｍｌを混合し、９４〜９６℃で９時間撹拌反応させた。２３時間後、反応液をガスクロマトグラフィーで測定した結果、変換率は１００％であった。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、反応液にヘプタン５ｍｌを加えて撹拌して生成物を抽出して水性相とヘプタン相に相分離させ、（３Ｒ）−アジドペンタン酸メチルを含有するヘプタン溶液５．１ｇを分離・回収した。これにより得られたヘプタン溶液をガスクロマトグラフィーで測定した結果、（３Ｒ）−アジドペンタン酸メチルの収率は６８．３％であった。また、得られた（３Ｒ）−アジドペンタン酸メチルの光学純度は９９．２％ｅｅであった。
【００７０】
《実施例６》［（３Ｒ）−アジド−５−メチルヘキサン酸メチルの製造］
参考例３で得られた（３Ｓ）−クロロ−５−メチルヘキサン酸メチル１．００ｇ（５．６０ｍｍｏｌ）（光学純度９９．０％ｅｅ）、アジ化ナトリウム３．６４ｇ（５６．０ｍｍｏｌ）および蒸留水２０ｍｌを混合し、９４〜９６℃で２３時間撹拌反応させた。２３時間後、反応液をガスクロマトグラフィーで測定した結果、変換率は６９．４％であった。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、反応液にヘプタン５ｍｌを加えて撹拌して生成物を抽出して水性相とヘプタン相に相分離させ、（３Ｒ）−アジド−５−メチルヘキサン酸メチルを含有するヘプタン溶液５．１ｇを分離・回収した。これにより得られたヘプタン溶液をガスクロマトグラフィーで測定した結果、得られた（３Ｒ）−アジド−５−メチルヘキサン酸メチルの光学純度は９９．０％ｅｅであった。
【００７１】
《実施例７》［（３Ｒ）−アジドヘプタン酸メチルの製造］
参考例４で得られた（３Ｓ）−クロロヘプタン酸メチル１．００ｇ（５．６０ｍｍｏｌ）（光学純度９９．２％ｅｅ）、アジ化ナトリウム３．６４ｇ（５６．０ｍｍｏｌ）、ジエチレングリコール１０ｍｌおよび蒸留水１０ｍｌを混合し、９４〜９６℃で９時間撹拌反応させた。９時間後、反応液をガスクロマトグラフィーで測定した結果、変換率は９７．６％であった。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、反応液にトルエン５ｍｌを加えて撹拌して生成物を抽出して水性相とトルエン相に相分離させ、（３Ｒ）−アジドヘプタン酸メチルを含有するトルエン溶液５．２ｇを分離・回収した。これにより得られたトルエン溶液をガスクロマトグラフィーで測定した結果、得られた（３Ｒ）−アジドヘプタン酸メチルの光学純度は９５．４％ｅｅであった。
【００７２】
《実施例８》［（３Ｒ）−アジドオクタン酸メチルの製造］
参考例５で得られた（３Ｓ）−クロロオクタン酸メチル１．００ｇ（５．１９ｍｍｏｌ）（光学純度９９．０％ｅｅ）、アジ化ナトリウム３．３７ｇ（５１．９ｍｍｏｌ）、ジエチレングリコール１０ｍｌおよび蒸留水１０ｍｌを混合し、９４〜９６℃で２３時間撹拌反応させた。２３時間後、反応液をガスクロマトグラフィーで測定した結果、変換率は１００．０％であった。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、反応液にトルエン５ｍｌを加えて撹拌して生成物を抽出して水性相とトルエン相に相分離させ、（３Ｒ）−アジドオクタン酸メチルを含有するトルエン溶液５．３ｇを分離・回収した。これにより得られたトルエン溶液をガスクロマトグラフィーで測定した結果、得られた（３Ｒ）−アジドオクタン酸メチルの光学純度は９１．９％ｅｅであった。
【００７３】
《実施例９》［（３Ｒ）−アミノブタン酸メチルの製造とアミノ基の保護］
（１）  実施例３で得られた（３Ｒ）−アジドブタン酸メチル（光学純度９７．８％ｅｅ）のトルエン溶液６７．１ｇに０．２１ｇの５％Ｐｄ−Ｃ（パラジウム−カーボン触媒）を加え、１２０ｍｌのＳＵＳオートクレーヴを用いて室温で圧力２ＭＰａの水素ガスを通し、２４時間加圧水素化反応させた。２４時間後、反応液をガスクロマトグラフィーで測定した結果、（３Ｒ）−アミノブタン酸メチルの生成を確認し、（３Ｒ）−アジドブタン酸メチルの量が痕跡であることを確認した。
（２）  反応終了後、反応液を濾過し、濾液に無水酢酸１８．０９ｇ（０．１７７ｍｏｌ）を加えて、室温で４時間撹拌してアセチル化反応させた。反応終了後、トルエンを減圧下で回収した後、減圧蒸留して、アミノ基がアセチル基により保護された（３Ｒ）−アセチルアミノブタン酸メチル［（３Ｒ）−アセトアミドブタン酸メチル］１３．８ｇ（収率５８．６％）を得た。得られた（３Ｒ）−アセチルアミノブタン酸メチルの光学純度は９８．１％ｅｅ、化学純度は９９．６％、沸点は７９℃／２１．４Ｐａ（０．１６ｍｍＨｇ）であった。
（３）  また、上記（２）で得られた（３Ｒ）−アセチルアミノブタン酸メチルの旋光度（［α］D20）、1Ｈ−ＮＭＲおよびＭＳの測定結果は、次のとおりであった。
・［α］D20＝┼２５．４３°（ｃ＝１．０３，ＣＨ3ＯＨ）
・1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)：δ＝１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８）、１．９６（３Ｈ，ｓ）、２．５３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，５．３）、３．７（３Ｈ，ｓ）、４．５３（１Ｈ，ｍ）、６．１５（１Ｈ，ｄ）
・ＭＳ：ｍ／ｚ  １５９（Ｍ+＋１）
【００７４】
《実施例１０》［(３Ｒ)−アミノペンタン酸メチルの製造とアミノ基の保護］
（１）  参考例２で得られた（３Ｓ）−クロロペンタン酸メチル１０．００ｇ（０．０６６０ｍｏｌ）（９９．２％ｅｅ）、水２００ｍｌおよびアジ化ナトリウム４３．１７ｇ（０．６６４０ｍｏｌ）を混合し、９７℃で９時間撹拌反応させた。９時間後、反応液を室温まで冷却し、ヘプタン１０ｍｌで２回抽出した。
（２）  上記（１）抽出したヘプタン溶液を一緒にして、１００ｍｌオートクレーブに移し、１０４．４ｍｇの５％Ｐｄ−Ｃを加え、圧力１．５ＭＰａの水素ガスを通し、室温で１５時間撹拌して水素化反応させた。反応液をろ過し、ろ液に無水酢酸７．１２ｇ（０．０６９７ｍｏｌ）を加えて、２．５時間撹拌反応させた。２．５時間後、溶媒（ヘプタン）を留去し、減圧蒸留して（３Ｒ）−アセチルアミノペンタン酸メチル６．５１ｇ（収率５６．６％）を得た。得られた（３Ｒ）−アセチルアミノペンタン酸メチルの光学純度は９８．５％ｅｅ、化学純度は１００％、沸点は８５℃／１４．７Ｐａ（０．１１ｍｍＨｇ）、融点は４９．０−５０．３℃であった。
（３）  また、上記（２）で得られた（３Ｒ）−アセチルアミノペンタン酸メチルの旋光度（［α］D20）、1Ｈ−ＮＭＲおよびＭＳの測定結果は、次のとおりであった。
・［α］D20＝＋５８．５°（ｃ＝１．００，ＣＨＣｌ3）
・1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ＝０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．９７（３Ｈ，ｓ），２．５４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，５．１），３．６８（３Ｈ，ｓ），４．１−４．３（１Ｈ，ｍ），６．００（１Ｈ，ｂｒｓ）
・ＭＳ：ｍ／ｚ  １７４（Ｍ+＋１）
【００７５】
《実施例１１》［(３Ｒ)−アミノヘプタン酸メチルの製造とアミノ基の保護］
（１）  参考例３で得られた（３Ｓ）−クロロヘプタン酸メチル１０．００ｇ（０．０５６０ｍｏｌ）（９９．２％ｅｅ）、水１００ｍｌ、ジエチレングリコール１００ｍｌおよびアジ化ナトリウム４３．１７ｇ（０．６６４０ｍｏｌ）を混合し、９７℃で２３時間撹拌反応させた。２３時間後、反応液を室温まで冷却し、ヘプタン１０ｍｌで２回抽出した。
（２）  上記（１）抽出したヘプタン溶液を一緒にして、１００ｍｌオートクレーブに移し、１０３．７ｍｇの５％Ｐｄ−Ｃを加え、圧力１．５ＭＰａの水素ガスを通し、室温で１５時間撹拌反応させた。１５時間後、反応液を濾過し、濾液に無水酢酸６．００ｇ（０．０５８８ｍｏｌ）を加え、２．５時間撹拌反応させた。２．５時間後、溶媒を留去し、減圧蒸留して（３Ｒ）−アセチルアミノヘプタン酸メチル３．３４ｇ（収率２９．６％）を得た。得られた（３Ｒ）−アセチルアミノヘプタン酸メチルの光学純度は９５．０％ｅｅ、化学純度は９７．０％、沸点は１００℃／１２．０Ｐａ（０．０９ｍｍＨｇ）、融点は４９．２℃であった。
（３）  また、上記（２）で得られた（３Ｒ）−アセチルアミノヘプタン酸メチルの旋光度（［α］D20）、1Ｈ−ＮＭＲおよびＭＳの測定結果は、次のとおりであった。
・［α］D20＝＋３０．７°（ｃ＝１．００，ＣＨＣｌ3）
・1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ＝０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２−１．４（４Ｈ，ｍ），１．４−１．６（２Ｈ，ｍ），１．９６（３Ｈ，ｓ），２．５２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．１，５．１），３．６７（３Ｈ，ｓ），４．１−４．３（１Ｈ，ｍ），６．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２)・ＭＳ：ｍ／ｚ  ２０２（Ｍ+＋１）
【００７６】
【発明の効果】
本発明の方法による場合は、ラセミ化を生ずることなく、所望の光学活性３−アジドカルボン酸エステル（II）および光学活性３−アミノカルボン酸エステル（III）を、高い収率で且つ高い光学純度で円滑に製造することができる。
本発明の方法による場合は、未反応のアジド塩を、アジ化反応に用いる水または水と親水性多価アルコールとの混合液からなる水性溶媒中に溶解した状態で水性相として反応混合物から分離回収することができ、しかも未反応のアジド塩は前記水性相のままで、原料化合物である光学活性３−ハロゲノカルボン酸エステル（Ｉ）との反応に繰り返し再利用することができるため、未反応のアジ化ナトリウムを分解処理する必要がなく作業性に優れており、しかも反応試薬の有効利用およびコストの削減などの点でも極めて優れている。
本発明の方法により得られる、光学活性３−アジドカルボン酸エステル（II）および光学活性３−アミノカルボン酸エステル（III）は、医薬中間体、液晶材料などとして極めて有用である。