(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
0004099237.tif 000067
［式中、
Ｒ1は、フェニル、ナフチル、キノリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、キナゾリル、キノキサリル、チエニル、ベンゾチエニル、べンゾフリル、ベンズイミダゾリル、フラニル、インドリル、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリンまたはテトラヒドロキノリンであり、その際、芳香環およびヘテロ芳香環は、更に、１、２または３個のＲ5基によって置換されていてもよい、
Ｒ2は、塩素、臭素、フッ素、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルフェニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルフェニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルフェニル、フェニル、ＮＨＣＯ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ＮＨＣＯ−フェニル、−ＮＨＣＯ−ナフチル、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−、ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ＮＯ2またはＮＨ2であり、
Ｒ3は、部分的に１または２個のＲ5基によって置換されていてもよいフェニル環、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、シクロヘキシル環、シクロヘプチル環、インドリル環、ピリジル環またはナフチル環を有していてもよいＣ1〜Ｃ6−アルキルであり、
Ｘは、結合、−（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）m−Ｏ−（ＣＨ2）o−、−（ＣＨ2）n−Ｓ−（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）n−ＳＯ−（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）n−ＳＯ2−（ＣＨ2）m−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、ＣＯ−（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣＯ−（ＣＨ2）o−、−（ＣＨ2）m−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）o−、−（ＣＨ2）m−ＮＨＳＯ2−（ＣＨ2）o−、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−（ＣＨ2）m−ＳＯ2ＮＨ−（ＣＨ2）o−または
0004099237.tif 000068
であり、
Ｒ4は、ＯＲ6、ＮＲ7Ｒ8
0004099237.tif 000069
であり、
Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ＮＨＣＯ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ＮＨＣＯ−フェニル、−ＮＨＳＯ2−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ＮＨＳＯ2−フェニル、−ＳＯ2−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたは−ＳＯ2−フェニルであり、
Ｒ6は、水素、１または２個のＲ9基によって置換されていてもよいフェニル環によって置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6−アルキルであり、
Ｒ7は、水素またはＣ1〜Ｃ6−アルキルであり、
Ｒ8は、水素または、１もしくは２個のＲ9基を有していてもよいフェニル環または基：
0004099237.tif 000070
の１個によって置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6−アルキル基であり、
Ｒ9は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ＮＨＣＯ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ＮＨＣＯ−フェニル、−ＮＨＳＯ2−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ＮＨＳＯ2−フェニル、−ＳＯ2−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたは−ＳＯ2−フェニルであり、
Ｒ10は、水素または、１もしくは２個のＲ9基によって置換されていてもよいフェニル環によって置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6−アルキルであり、
ｎは、０、１または２であり、
ｍは、０、１、２、３または４であり、
ｏは、０、１、２、３または４である］のケトベンズアミドもしくはその互変異性体形もしくは異性体形、またはその生理学的に認容性の塩。
【請求項２】
Ｒ2が、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、フッ素または塩素であり、
Ｒ3は、Ｒ5基によってそれぞれ置換されていてもよい−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2−シクロヘキシル、ｎ−ブタニルまたはｎ−ペンタニルであり、
Ｒ4は、−ＮＲ8であり、
Ｒ1、Ｘおよびｎは請求項１記載のものである、請求項１記載の式Ｉのケトベンズアミド。
【請求項３】
疾患の抑制に使用するための、請求項１記載の式Ｉのケトベンズアミド。
【請求項４】
システインプロテアーゼのインヒビターとして使用される薬剤を製造するための、請求項１記載の式Ｉのケトベンズアミドの使用。
【請求項５】
高められたカルパイン活性が生じる疾患を治療するための薬剤を製造するための、請求項１記載の式Ｉのケトベンズアミドの使用。
【請求項６】
神経変性疾患および神経障害を治療するための薬剤を製造するための、請求項１記載の式Ｉのケトベンズアミドの使用。
【請求項７】
虚血、外傷または激しい出血によって誘発される疾患およびニューロンの損傷を治療するための薬剤を製造するための、請求項１記載の式Ｉのケトベンズアミドの使用。
【請求項８】
脳卒中および頭蓋／脳の外傷を治療するための薬剤を製造するための、請求項１記載の式Ｉのケトベンズアミドの使用。
【請求項９】
アルツハイマー病およびハンチントン病を治療するための薬剤を製造するための、請求項１記載の式Ｉのケトベンズアミドの使用。
【請求項１０】
てんかんを治療するための薬剤を製造するための、請求項１記載の式Ｉのケトベンズアミドの使用。
【請求項１１】
心臓の虚血後の心臓への損傷、腎臓の虚血後の腎臓への損傷、骨格筋の損傷、筋ジストロフィー、平滑筋細胞の増殖のために起こる損傷、冠状血管麻痺、脳血管麻痺、眼の白内障および血管形成後の血管の再狭窄を治療するための薬剤を製造するための、請求項１記載の式Ｉのケトベンズアミドの使用。
【請求項１２】
腫瘍およびその転移を治療するための薬剤を製造するための請求項１記載の式Ｉのケトベンズアミドの使用。
【請求項１３】
高められたインターロイキン１濃度が生じる疾患の治療のための薬剤を製造するための、請求項１記載の式Ｉのケトベンズアミドの使用。
【請求項１４】
少なくとも１種の請求項１記載の式Ｉのケトベンズアミドを含有する薬物調剤。
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規のケトベンズアミド、その製造方法および疾患を抑制するためのその使用に関する。
カルパインは、システインプロテアーゼ族からの細胞内のタンパク質分解酵素であり、多くの細胞内に見られる。カルパインは、高められカルシウム濃度によって活性化され、その際、カルパインＩまたはμ−カルパインは、μＭのカルシウムイオン濃度で活性化され、かつカルパインＩＩまたはｍ−カルパインは、ｍＭのカルシウムイオン濃度で活性化されることで区別されている（P.Johnson，Int.J.Biochem.1990，22（8），811-22）。最近では、更なるカルパインのイソ酵素が仮定されている（K.Suzuki et al.，Biol.Chem.Hoppe-Seyler，1995，376（9），523-9）。
カルパインは、種々の生理学的プロセスにおいて大きな役割を果たしていると考えられている。これらのプロセスとは、調節タンパク質、例えばプロテインキナーゼＣ、細胞骨格タンパク質、例えばＭＡＰ２およびスペクトリンおよび筋タンパク質の分解、リウマチ様関節炎におけるタンパク質分解、血小板の活性化におけるタンパク質、神経ペプチド代謝、有糸分裂におけるタンパク質であり、更なる例は、パレット他（M.J.Barrett et al.，Life Sci.1991，48，1659-69）およびワン他（K.K.Wang et al.，Trends in Phamacol.Sci.，1994，15，412-9）に記載されている。
種々の病態生理学的プロセス、例えば心臓の虚血（例えば心筋梗塞）、腎臓の虚血または中枢神経系の虚血（例えば発作）、炎症、筋ジストロフィー、眼の白内障、中枢神経系への損傷（例えば外傷）、アルツハイマー病、等において、高められたカルパイン濃度が測定されることがある（前記のＫ．Ｋ．ワン参照）。これらの疾患と持続的に高められた細胞内のカルシウム濃度との間に関連があると考えられている。このことにより、カルシウム依存性プロセスが過剰に活性化した状態になり、最早生理学的制御が行われなくなるという結果を招く。また、カルパインの相応の過剰な活性化が、病態生理学的プロセスを誘発することもある。
このために、カルパイン酵素のインヒビターを、前記の疾患の治療のための使用が可能であると仮定した。この仮定は、種々の調査によって立証されている。このように、スーン−チュル  ホン他（Seung-Chyul Hong et al.，Stroke 1994，25（3），663-9）およびバルツス他（R.T.Bartus et al.，Neurological Res.1995，17，249-58）によって、カルパインインヒビターが、例えば脳卒中後に起こる急性の神経変性障害または虚血における神経保護効果を有すると証明している。実験的な脳の損傷の後に、カルパインインヒビターにより、引き起こされる記憶喪失（memory deficit）および神経運動障害（neuromotor disturbance）からの回復が促される（K.E.Saatman et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1996 93，3428-3433）。エーデルシュタイン他（C.L.Edelstein et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，92，1995，7662-7666）は、低酸素損傷を受けた腎臓に対するカルパインインヒビターの保護効果を見出した。ヨシダ他（Yoshida Ken.Ischi.et al.，Jap.Circ.J.1995，59（1），40-48）は、虚血または再潅流によって引き起こされた心臓の損傷後に有用なカルパインインヒビターの効果を示した。カルパインインヒビターは、β−ＡＰ４タンパク質の放出を阻害するので、アルツハイマー病の治療剤としての使用可能性が提案された（J.Higaki et al.，Neuron，1995 14，651-659）。インターロイキン−１αの放出もカルパインインヒビターによって阻害される（N.Watanabe et al.，Cytokine，1994 6（6），597-601）。更に、カルパインインヒビターは、腫瘍細胞に対する細胞毒効果を有することが判明した（Shiba E.et al.，20th Meeting Int.Ass.Breast Cancer Res.，Sendai Jp，1994，25.-28.Sept.，Int.J.Onco.5（Suppl.），1994，381）。
他の可能な使用は、ワンによる薬理学の動向（K.K.Wang，Trend in Pharmacol.Sci.，1994，15，412-8）に記載されている。
カルパインインヒビターは、既に文献に記載されている。しかしながら、これらは、大部分が不可逆インヒビターかまたはペプチドインヒビターのどちらかである。一般に、不可逆インヒビターは、アルキル化物質であるが、これらが生物において非選択的に反応するかまたは不安定であるという欠点がある。従って、これらのインヒビターは、屡々毒性のような望ましくない副作用を示し、そのため、使用が制限されるかまたは全く使用することができない。例えばエポキシドＥ６４（E.B.McGowan et al.，Biochem.Biophys.Res.Commun.1989，158，432-5）、α−ハロケトン（H.Angliker et al.，J.Med.Chem.1992，35，216-20）およびジスルフィド（R.Matsueda et al.，Chem.Lett.1990，191-194）が、不可逆インヒビターである。
カルパインのようなシステインプロテアーゼの公知の可逆インヒビターの多くは、ペプチドアルデヒド、特にジペプチドアルデヒドまたはトリペプチドアルデヒド、例えばＺ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｈ（ＭＤＬ２８１７０）（S.Mehdi，Trends in Biol.Sci.1991，16，150-3）およびＥＰ５２０３３６号からの化合物である。生理学的条件下で、ペプチドアルデヒドは、屡々これらがその高レベルの反応性のため不安定であり、迅速に代謝されることがあり、かつ毒性作用の原因となりうる非特異的な反応が起きやすいという欠点を有する（J.A.Fehrentz and B.Castro，Synthesis 1983，676-78）。従って、ペプチドアルデヒドは、疾患の治療において僅かな限られた有用性を有するかまたは全く役に立たない。
一定のペプチドケトン誘導体も、システインプロテアーゼ、特にカルパインのインヒビターであるという発見は進歩性を示している。従って、ケト基が電子求引性基、例えばＣＦ3によって活性化されるケトン誘導体は、例えばセリンプロテアーゼの場合においてはインヒビターであることが知られている。ＣＦ3または類似の基によって活性化されるケトンを有する誘導体は、システインプロテアーゼの場合には、ほんの僅かに有効であるか、または全く有効でない（M.R.Angelastro et al.，J.Med.Chem.1990，33，11-13）。意想外にも、一方ではα−末端離脱基が不可逆阻害を引き起こし、他方ではケト基がカルボン酸誘導体によって活性化されるケトン誘導体だけが、従来カルパインの場合における有効なインヒビターであると判明している（M.R.Angelastro et al.，前記参照；ＷＯ９２／１１８５０号；ＷＯ９２／１２１４０号；ＷＯ９４／０００９５号およびＷＯ９５／００５３５号）。しかしながら、これは、今まで有効であると報告されているケトアミドおよびケトエステルのペプチド誘導体だけである（Zhao Zhao Li et al.，J.Med.Chem.1993，36，3472-80；S.L.Harbenson et al.，J.Med.Chem.1994，37，2918-29および前記のM.R.Angelastro et al参照）。
更に、ケトベンズアミドは、文献から公知である。このように、ケトエステルＰｈＣＯ−Ａｂｕ−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3は、ＷＯ９１／０９８０１号、ＷＯ９４／０００９５号およびＷＯ９２／１１８５０号に記載されている。しかしながら、アンジェラストロ他（Angelastro et al.，J.Med.Chem.1990，33，11-13）は、類似のフェニル誘導体Ｐｈ−ＣＯＮＨ−ＣＨ（ＣＨ2Ｐｈ）−ＣＯ−ＣＯＯＣＨ3が非常に弱いカルパインのインヒビターになることを見出した。また、この誘導体は、Ｊ．Ｐ．Ｂｕｒｋｈａｒｄｔ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９８８，３４３３−３６に記載されている。しかしながら、置換ベンズアミドの重要性は、今まで調査されていなかった。
改善された効果を有する置換された非ペプチドケトベンズアミドが、現在知られている。
本発明は、式Ｉ：
0004099237.tif 000002
［式中、
Ｒ1は、フェニル、ナフチル、キノリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、キナゾリル、キノキサリル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、フラニル、インドリル、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリンまたはテトラヒドロキノリンであり、その際、芳香環およびヘテロ芳香環は、更に、１、２または３個のＲ5基によって置換されていてもよい、
Ｒ2は、塩素、臭素、フッ素、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルフェニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルフェニル、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルフェニル、フェニル、ＮＨＣＯ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ＮＨＣＯ−フェニル、−ＮＨＣＯ−ナフチル、Ｈ2Ｎ−ＳＯ2−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−、ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ＮＯ2またはＮＨ2であり、
Ｒ3は、部分的に１または２個のＲ5基によって置換されていてもよいフェニル環、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、シクロヘキシル環、シクロヘプチル環、インドリル環、ピリジル環またはナフチル環を有していてもよいＣ1〜Ｃ6−アルキルであり、
Ｘは、結合、−（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）m−Ｏ−（ＣＨ2）o−、−（ＣＨ2）n−Ｓ−（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）n−ＳＯ−（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）n−ＳＯ2−（ＣＨ2）m−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、ＣＯ−（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）m−ＮＨＣＯ−（ＣＨ2）o−、−（ＣＨ2）m−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）o−、−（ＣＨ2）m−ＮＨＳＯ2−（ＣＨ2）o−、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−（ＣＨ2）m−ＳＯ2ＮＨ−（ＣＨ2）o−または
0004099237.tif 000003
であり、
Ｒ4は、ＯＲ6、ＮＲ7Ｒ8
0004099237.tif 000004
であり、
Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ＮＨＣＯ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ＮＨＣＯ−フェニル、−ＮＨＳＯ2−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ＮＨＳＯ2−フェニル、−ＳＯ2−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたは−ＳＯ2−フェニルであり、
Ｒ6は、水素または、１もしくは２個のＲ9基によって置換されていてもよいフェニル環によって置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6−アルキルであり、
Ｒ7は、水素またはＣ1〜Ｃ6−アルキルであり、
Ｒ8は、水素または、１もしくは２個のＲ9基を有していてもよいフェニル環または基：
0004099237.tif 000005
の１個によって置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6−アルキル基であり、
Ｒ9は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ＮＨＣＯ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ＮＨＣＯ−フェニル、−ＮＨＳＯ2−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ＮＨＳＯ2−フェニル、−ＳＯ2−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたは−ＳＯ2−フェニルであり、
Ｒ10は、水素または、１または２個のＲ9基によって置換されていてもよいフェニル環によって置換されていてもよいＣ1〜Ｃ6−アルキルであり、
ｎは、０、１または２であり、
ｍは、０、１、２、３または４であり、
ｏは、０、１、２、３または４である］のケトベンズアミドならびにその互変異性形および異性形、ならびに場合によりその生理学的に認容性の塩に関する。
式Ｉの化合物は、ラセミ体または純エナンチオマー化合物またはジアステレオマーとして使用することができる。純エナンチオマー化合物を望むのであれば、これらは、例えば式Ｉの化合物またはその中間体に対し、適当な光学活性塩基または光学活性酸を使用して慣用のラセミ分割を実施することによって得ることができる。エナンチオマー化合物は、市販の化合物、例えば光学活性アミノ酸、例えばフェニルアラニン、トリプトファンおよびチロシンを使用することによって製造してもよい。
また、本発明は、式Ｉの化合物に関してメソメリーであるかまたは互変異性である化合物、例えば式Ｉのケト基がエノール互変異性体として存在している化合物に関する。
新規化合物Ｉの幾つかは、塩基性基または酸性基を有していてもよい。これらの場合には、化合物Ｉは、その生理学的に認容性の塩の形で存在してもよく、これらは、化合物Ｉと適当な酸または塩基とを反応させることによって得ることができる。
塩基性基を有する新規化合物Ｉと塩を形成させるための適当な酸の例は、塩酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、マロン酸および硫酸である。適当な塩基の例は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、トリエチルアミン、α，α，α−トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンおよび他のアミンである。
本発明によるケトベンズアミドＩは、別の経路で製造することができ、これを合成スキーム１および２に概説する。
カルボン酸エステルＩＩを、酸または塩基、例えば塩酸、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを使用して、水性媒体または水と有機溶剤、例えばアルコールまたはテトラヒドロフランとの混合物中で、室温または高めた温度、例えば２５〜１００℃で、酸ＩＩＩに変換する。酸ＩＩＩを、例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ［Methods of organic chemistry]，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ５，Ｃｈ．Ｖ，およびＣ．Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ  ＶＣＨ，１９８９，ｃｈ．９に記載されている慣用の条件を使用してα−アミノ酸誘導体に結合させる。
カルボン酸ＩＩＩを、ＬがＣｌ、イミダゾールおよびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールのような離脱基である“活性化”酸誘導体Ｒ1−Ｌに変換し、かつアミノ酸誘導体：Ｈ2Ｎ−ＣＨＲ3−ＣＯＯＲとの反応によって、誘導体ＩＶに変換する。この反応は、無水の不活性溶剤、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミド中において−２０〜＋２５℃で実施する。
スキーム１：
0004099237.tif 000006
一般に、エステルである誘導体ＩＶを、前記の加水分解と同様にケトカルボン酸Ｖに変換する。ケトエステルＩ′は、デーキン−ウエスト反応に類似の反応で、チャオチャオリー他（Zhao Zhao Li et al..J.Med.Chem.，1993，36，3472-80）によって記載された方法を使用して製造する。この反応において、Ｖのようなカルボン酸を、高めた温度（５０〜１００℃）でテトラヒドロフランのような溶剤中で、塩化オキサリルのモノエステルと反応させ、次いで生成物を、ナトリウムエトキシドのような塩基を使用してエタノール中で２５〜８０℃で、本発明によるケトエステルＩ′に変換する。ケトエステルＩ′を、前記のように加水分解し、例えば本発明によるケトカルボン酸を得ることができる。
ケトベンズアミドＩを得るための反応は、チャオチャオリーの他の方法（前記参照）と同様に実施することもできる。Ｉ′中のケト基を、ルイス酸触媒と一緒に、例えば三フッ化ホウ素エーテレートを使用して、不活性溶剤、例えば塩化メチレン中において室温で１，２−エタンジチオールを添加することによって保護し、ジチアンが得られる。これらの誘導体を極性溶剤、例えばアルコール中において温度０〜８０℃で、アミン：Ｒ4−Ｈと反応させ、ケトアミドＩ（例えばＲ4＝ＮＲ7Ｒ8）が形成する。
スキーム２：
0004099237.tif 000007
選択的な方法をスキーム２に記載する。ケトカルボン酸ＩＩＩを、慣用のペプチドカップリング法（前記のHouben-Weyl参照）を使用して、アミノヒドロキシカルボン酸誘導体ＩＶ（ＩＶの製造方法は、S.L.Harbenson et al.，J.Med.Chem.1994，37，2918-29参照）と反応させ、アミドＶＩＩが形成する。これらのアルコール誘導体ＶＩＩを酸化させ、本発明によるケトカルボン酸誘導体Ｉを得ることができる。この目的のために、種々の慣用の酸化反応（C.R.Larock，Comprehensive Organic Transformations，Publisher VCH，1989，pages 604 f参照）、例えばスベルン酸化（Swern oxidation）およびスベルン酸化と類似の酸化、有利には溶剤、例えば塩化メチレンまたはテトラヒドロフラン中において、場合によりジメチルスルホキシドを添加して室温または温度−５０〜２５℃でジメチルスルホキシド／ピリジン−三酸化硫黄を使用するか、またはナトリウムヒポクロリド／ＴＥＭＰＯ（S.L.Harbenson et al.，前記参照）を使用する酸化反応を使用することができる。
化合物ＶＩＩがα−ヒドロキシエステル（Ｘ＝Ｏ−アルキル）である場合、これらを加水分解して、前記の方法と同様であるが、有利には水／テトラヒドロフラン混合物中において室温で水酸化リチウムを使用してカルボン酸ＶＩＩＩを得ることができる。他のエステルまたはアミドＸを、既に記載したカップリング条件下にアルコールまたはアミンを反応させることによって製造する。アルコール誘導体Ｘを、再度酸化させ、本発明によるケトカルボン酸誘導体Ｉを得ることができる。
カルボン酸エステルＩＩの合成は、幾つかの場合において既に記載したか、またはこれらは慣用の化学的方法によって実施することができる。
Ｘが結合である化合物は、ホウ酸誘導体およびハロゲン化物を使用する慣用の芳香族カップリング、例えばスズキカップリング（Suzuki coupling）を実施し、パラジウムで触媒するか、または芳香族ハロゲン化物を銅で触媒するカップリングによって製造される。アルキル架橋基（Ｘ＝−（ＣＨ2）m−）は、類似のケトンを還元するかまたは有機リチウム化合物、例えばｏ−フェニルオキサゾリジンもしくは他の有機金属化合物をアルキル化することによって製造することができる（I.M.Dordor，et al.，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1984，1247-52参照）。
エーテルで架橋される誘導体は、相応のアルコールまたはフェノールをハロゲン化物を使用してアルキル化することによって製造される。
スルホキシドおよびスルホンは、相応のチオエーテルを酸化することによって得ることができる。
アルケンおよびアルキンで架橋される化合物は、例えば芳香族ハロゲン化物ならびに相応のアルケンおよびアルキンから、ヘック反応（Heck reaction）を使用して製造される（I.Sakamoto et al.，Chem.Pharm.Bull.，1986，34，2754-59参照）。
カルコンは、アセトフェノンとアルデヒドとの縮合によって製造され、かつ場合により水素添加によって類似のアルキル誘導体に変換してもよい。
アミドおよびスルホンアミドは、アミンおよび酸誘導体から前記の方法と同様に製造される。
本発明によるケトベンズアミドＩは、システインプロテアーゼ、特にカルパインＩおよびＩＩならびにカテプシンＢおよびＬのようなシステインプロテアーゼのインヒビターである。
ケトベンズアミドＩの阻害効果は、文献において慣用の酵素試験を使用して確かめられ、その際、有効性の基準として５０％の酵素活性を阻害するインヒビター濃度が測定される。この手法は、カルパインＩ、カルパインＩＩおよびカテプシンＢに対するベンズアミドＩの阻害効果を測定するために使用された。
カテプシンＢの試験
カテプシンＢの阻害を、ハスナイン他（S.Hasnain et al.，J.Biol.Chem.1993，268，235-40）によって記載された方法と同様に測定した。
インヒビターおよびＤＭＳＯから製造したインヒビター溶液２μＬ（最終濃度：１００μＭ〜０．０１μＭ）を、カテプシンＢ（ヒト肝臓カテプシン（Calbiochem）、５００μＭバッファーで５ユニットに希釈した）８８μＬに添加した。この混合物を室温で（２５℃）６０分間プレインキュベートし、次いで１０ｍＭのＺ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ｐＮＡ（１０％のＤＭＳＯを含有するバッファー中）１０μＬを添加することによって反応を開始させる。微量滴定プレートリーダー（microtitrer plate reader）において、４０５ｎｍで３０分間、反応を観察する。次いで、最大の傾きからＩＣ50を求めた。
カルパインＩおよびＩＩの試験
カルパインインヒビターの阻害特性を、５０ｍＭのトリス塩酸（ｐＨ７．５）；０．１ＭのＮａＣｌ；１ｍＭのジチオスレイトール：０．１１ｍＭのＣａＣｌ2を含有するバッファー中で、蛍光原カルパイン基質Ｓｕｃ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−ＡＭＣ（２５ｍＭ、ＤＭＳＯ中に溶解した、Ｂａｃｈｅｍ／スイス）を使用して試験する（Sasaki et al.J.Biol.Chem.1984，Vol.259，12489-12494）。ヒトμ−カルパインを、クロールおよびデマルチノ（Croall and DeMartino（BBA 1984，Vol.788，348-355））およびグレイビル他（Graybill et al.（Bioorg.& Med.Lett.1995，Vol.5，387-392）の方法に従って赤血球から単離する。幾つかのクロマトグラフィー工程（ＤＥＡＥセファロース、フェニルセファロース、スーパーデックス２００（Superdex）およびブルーセファロース）の後に、酵素が＜９５％の純度で得られ、これをＳＤＳ−ＰＡＧＥ、ウエスタンブロット分析およびＮ末端配列決定で評価した。分解生成物７−アミノ−４−メチルクマリン（ＡＭＣ）の蛍光を、スペックス−フルオロログ（Spex-fluorolog）蛍光計においてλex＝３８０ｎｍおよびλex＝４６０ｎｍで追跡する。実験を温度１２℃で実施する際、６０分間の測定時間にわたって、基質の分解は直線的であり、かつカルパインの自己触媒活性は低い（Chatterjee et al.1996，Bioorg.& Med.Chem.Lett.，Vol.6，1619-1622）。インヒビターおよびカルパインの基質を、ＤＭＳＯの最終濃度が２％を越えるべきでないＤＭＳＯ溶液として実験混合物に添加する。
典型的な実験混合物においては、基質（最終濃度２５０μＭ）１０μｌおよび次いでμ−カルパイン（最終濃度２μｇ／ｍｌ、すなわち１８ｎＭ）１０μｌを、バッファーを含有する１ｍｌキュベットに添加する。カルパインによって介在される基質の分解を、１５〜２０分間測定する。次いで、インヒビター（ＤＳＭＯ中５０または１００μＭの溶液）１０μｌを添加し、かつ分解の阻害を更に４０分間測定する。Ｋi値を、可逆阻害のための慣用の式、すなわちＫ：Ｉ（Ｖo／ｖ）−１を使用して測定する；その際、Ｉ＝インヒビター濃度、Ｖo＝インヒビターを添加する前の初期速度；Ｖi＝平衡時の反応速度である。
（Ｓ）−Ｎ（１−エトキシカルボニル−１−オキソ−３−フェニル−２−プロパニル）−２−フェニルベンズアミド（例２４）に関するＫIは、＜１０μＭであった。従ってこの誘導体は、非常に密接に関係しているＮ（１−エトキシカルボニル−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−ベンズアミドよりも明らかに有効である（M.R.Angelastro et al.，J.Med.Chem.1990，33，11-13より）。
カルパインは、細胞内のシステインプロテアーゼである。カルパインインヒビターは、カルパインによる細胞内タンパク質の分解を防ぐために、細胞膜を透過できる必要がある。幾つかの公知のカルパインインヒビター、例えばＥ６４およびロイペプチンは、困難を伴って細胞膜を通過できるにすぎず、従って細胞内に乏しい効果を有するだけであるが、これらはカルパインの良好なインヒビターである。課題は、より良好に膜を通過できる化合物を見出すことである。カルパインの膜透過能を実証するためには、ヒト血小板が使用された。
カルパインが介在する血小板におけるチロシンキナーゼｐｐ６０ｓｒｃの分解
血小板を活性化した後に、チロシンキナーゼｐｐ６０ｓｒｃをカルパインによって分解した。これは、オダ他（Oda et al.J.Biol.Chem.，1993，Vol 268，12603-12608）によって詳細に調査された。この研究によって、ｐｐ６０ｓｒｃの分解は、カルパインのインヒビターであるカルペプチンによって妨害することができると証明された。新規の物質の細胞効能（cellularefficacy）を、この刊行物に従って試験した。新鮮なヒトのクエン酸塩処理した血液を、２００ｇで１５分間遠心分離した。高血小板血漿を、プールし、かつ血小板バッファー（血小板バッファー：６８ｍＭのＮａＣｌ、２．７ｍＭのＫＣｌ、０．５ｍＭのＭｇＣｌ2×６Ｈ2Ｏ、０．２４ｍＭのＮａＨ2ＰＯ4×Ｈ2Ｏ、１２ｍＭのＮａＨＣＯ3、５．６ｍＭのグルコース、１ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）で１：１に希釈した。遠心分離および血小板バッファーでの洗浄の後に、血小板を１０7細胞／ｍｌに調整した。ヒト血小板を室温で単離した。
試験混合物中で、単離した血小板（２×１０6）を、別々の濃度のインヒビター（ＤＭＳＯ中に溶解させた）と一緒に３７℃で５分間プレインキュベートした。次いで、血小板を、１μＭのイオノホアＡ２３１８７および５ｍＭのＣａＣｌ2を使用して活性化させた。５分間インキュベートした後に、血小板を１３０００ｒｐｍで簡単に遠心分離し、かつ沈殿をＳＤＳサンプルバッファー（ＳＤＳサンプルバッファー：２０ｍＭのトリス塩酸、５ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＤＴＴ、０．５ｍＭのＰＭＳＦ、５μｇ／ｍｌのロイペプチン、１０μｍのペプスタチン、１０％のグリセロールおよび１％のＳＤＳ）中に取り込んだ。該タンパク質を１２％ゲル中で分離し、かつウエスタンブロットによってｐｐ６０ｓｒｃならびにその５２ｋＤａと４７ｋＤａの分解産物が同定された。
使用されるウサギのポリクローナル抗Ｃｙｓ−ｓｒｃ（ｐｐ６０c-src）抗体は、ビオモール  ファインケミカリーエン（Biomol Feinchemikalien）（ハンブルク）から取得された。この１次抗体を、ヤギのＨＲＰとカップリングした２次抗体（ベーリンガーマンハイム、ＦＲＧ）を使用して検出した。公知法に従って、ウエスタンブロットを実施した。
ｐｐ６０ｓｒｃの分解は、コントロールとして非活性化血小板（コントロール１：未分解）ならびにイオノホアおよびカルシウムで処理した血小板（コントロール２：１００％の分解に相当する）を使用して光学密度により（densitometrically）定量した。ＥＤ50値は、６０ｋＤａのバンドの呈色反応の強度が値：（コントロール１＋コントロール２の強度）／２に相当するインヒビター濃度に相当する。
皮質性ニューロンのグルタミン酸塩誘発細胞死
試験は、Ｃｈｏｉ  Ｄ．Ｗ．，Ｍａｕｌｕｃｃｉ−Ｇｅｄｄｅ  Ｍ．Ａ．およびＫｒｅｉｇｓｔｅｉｎ  Ａ．Ｒ．，“Ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ｎｅｕｒｏｔｏｘｉ  ｃｉｔｙ  ｉｎ  ｃｏｒｔｉｃａｌ  ｃｅｌｌ  ｃｕｌｔｕｒｅ”．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９８９，７，３５７−３６８に記載されているように実施された。
両皮質（cortex halves）を、１５日目のマウスの胚から切除し、個々の細胞を酵素（トリプシン）によって分離した。これらの細胞（グリアおよび皮質性ニューロン）を２４ウェルのプレートに分注した。３日後（ラミニンでコーティングしたプレート）または７日後（オルニチンでコーティングしたプレート）に、ＦＤＵ（５−フルオロ−２−デオキシウリジン）を使用して有糸分裂処理（mitosis treatment）を実施する。細胞を調製してから１５日目に、グルタミン酸塩の添加によって細胞死を誘発する（１５分）。次いで、グルタミン酸塩を除去した後に、カルパインインヒビターを添加する。２４時間後、細胞障害を、細胞培養上清中の乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）を測定することによって確かめる。
カルパインは、アポトーシス性の細胞死（apoptopic cell death）においても大きな役割を担っていると考えられている（M.K.T.Squier et al.J.Cell.Physiol.1994，159，229-237;T.Patel et al.Faseb Journal 1996，590，587-597）。このため、別のモデル、すなわちヒトの細胞系列では、細胞死がカルシウムイオノホアの存在下にカルシウムで誘発された。カルパインインヒビターは、誘発されている細胞死を防ぐためには、細胞中に至り、そこでカルパインを阻害する必要がある。
ＮＴ２細胞におけるカルシウムが介在する細胞死
ヒトの細胞系列ＮＴ２においては、細胞死は、カルシウムイオノホアＡ２３１８７の存在下にカルシウムによって誘発される。実験の２０時間前に、細胞を１０5細胞／ウェルの比率で微量滴定プレートに分注する。２０時間が経過したら、細胞を、２．５μＭのイオノホアおよび５ｍＭのカルシウムの存在下に別々の濃度のインヒビターとインキュベートする。５時間後、各反応混合物にＸＴＴ（Cell Proliferation Kit II、ベーリンガーマンハイム）０．０５ｍｌを添加する。約１７時間後に、光学密度を、製造元の解説書に従ってＳＬＴ  ＥＡＳＹ  ＲＥＡＤＥＲ  ＥＡＲ  ４００において測定した。半分の細胞が死んだ際の光学密度を、インヒビターを使用せずに、イオノホアの不在および存在下にインキュベートした２回の測定から計算した。
この半最大光学密度を達成するインヒビターの濃度は、ＩＣ50である。
中枢神経系（ＣＮＳ）における過度興奮または毒作用の状態に導くグルタミン酸塩活性の増加は、多くの神経学的疾患または精神障害を引き起こす。
従って、グルタミン酸塩が介在する作用を阻害する物質は、これらの疾患を治療するために使用することができる。特にＮＭＤＡアンタゴニストまたはその修飾物質およびＡＭＰＡアンタゴニストを含むグルタミン酸塩アンタゴニストは、神経変性疾患（ハンチントン舞踏病およびパーキンソン病）、発作後に生じる低酸素症、無酸素症または虚血の後の神経毒性障害（neurotoxic disturbance）に対する薬剤として、または抗てんかん薬、抗うつ薬および抗不安薬として治療的使用に適当である（Arzneim.Forschung 1990，40，511-514;TIPS，1990，11，334-338およびDrugs of the Future 1989，14（11），1059-1071）。
興奮性アミノ酸（ＥＡＡ）の脳内投与は、過度興奮を誘発する。これは非常に強力なので動物に麻痺および死を引き起こす。これらの症状は、中枢作用性ＥＡＡアンタゴニストの全身性投与、例えば腹腔内投与によって阻害することができる。中枢神経系でのＥＡＡレセプターの過剰な活性化が、種々の神経学的疾患の病因に重要な役割を果たすので、インビボでＥＡＡ拮抗作用を示すことが証明された物質が、この類いのＣＮＳ疾患の治療において有用であろうと推定されている。これらの疾患とは、就中、局所および広域の虚血、外傷、てんかんおよび種々の神経変性疾患、就中、例えばハンチントン舞踏病、パーキンソン病である。
カルパインインヒビターも、細胞培養においてＥＡＡ誘発細胞死に対する保護作用を示すことは、既に証明されている（H.Cauer et al.，Brain Research 1993，607，354-356;Yu Cheg and A.Y.Sun，Neurochem.Res.1994，19，1557-1564）。意想外にも、この明細書中に含まれるカルパインインヒビターは、ＥＡＡ（例えばＮＭＤＡまたはＡＭＰＡ）によって誘発される麻痺に対してでさえも効果的であり、従って、前記のＣＮＳ疾患における治療的使用を示唆している。
ケトベンズアミドＩは、システイン誘導体、例えばカルパインＩおよび／またはＩＩおよびカテプシンＢおよび／またはカテプシンＬのインヒビターであり、従って、カルパイン酵素またはカテプシン酵素の高められた活性に関与する疾患を抑制するために使用してもよい。従って、これらは、虚血、外傷、くも膜下出血および発作の後に生じ、かつ特に脳卒中および頭蓋の外傷を含む神経変性障害を治療するため、神経変性障害、例えば多発梗塞性痴呆、アルツハイマーおよびハンチントン舞踏病を治療するため、更に心臓の虚血後の心臓への損傷、腎臓の虚血後の腎臓への損傷、骨格筋の損傷、筋ジストロフィー、平滑筋の増殖のために生じる損傷、冠状血管麻痺（coronary vasospasm）、脳血管麻痺、血管形成術後の眼の白内障および血管の再狭窄のために生じる損傷を治療するために有用である。更に、ベンズアミドＩは、腫瘍およびその転移の化学療法および炎症およびリウマチ病でのようにインターロイキン１のレベルが高まる疾患の治療のために使用することができる。慣用の薬物助剤の他に、本発明による薬物調剤は、化合物Ｉの治療的有効量も含有する。
例えば粉末、軟膏またはスプレーでの局所的内用のためには、有効化合物は、慣用の濃度で存在してもよい。一般に、有効化合物は、０．００１〜１重量％、有利には０．０１〜０．１重量％の量で存在する。
内用のためには、調剤を、１回量で適用する。１回量で、体重１ｋｇあたり０．１〜１００ｍｇを適用する。調剤は、疾患の状態および重度によって毎日１回以上の適用量で適用してもよい。
本発明による薬物調剤は、所望の投与様式によって有効化合物の他に慣用のキャリヤーおよび希釈剤を含有する。医薬品助剤、例えばエタノール、イソプロパノール、エトキシル化ヒマシ油、エトキシル化硬化ヒマシ油、ポリアクリル酸、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコステアレート、エトキシル化脂肪アルコール、パラフィン油、黄色ワセリン、および羊毛脂を、局所的内用のために使用してもよい。例えばラクトース、プロピレングリコール、エタノール、デンプン、タルクおよびポリビニルピロリドンは、内部適用（internal application）のために有用である。
更に、抗酸化剤、例えばトコフェロールおよびブチル化ヒドロキシアニソール、ならびにブチル化ヒドロキシトルエン、食味改善添加剤（taste-improving additive）、安定剤、乳化剤および滑沢剤（glidant）が存在してもよい。
有効化合物の他に調剤中に存在するこれらの物質ならびに医薬品調剤の製造に使用される物質は、毒物学的に無害かつ適当な有効化合物と相溶性である。薬物調剤は、慣用の方法で、例えば有効化合物と他の慣用のキャリヤーおよび希釈剤とを混合することによって製造される。
薬物調剤は、種々の方法で、例えば経口、非経口、例えば注入によって静脈内に、皮下、腹膜内および局所的に適用することができる。従って、可能な調剤形は、錠剤、乳剤、浸剤、注入液剤（injection solution）、ペースト剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、粉末剤およびスプレー剤である。
実施例
例１
（Ｓ）−２（Ｅ−２−（ナフチ−２−イル）−エテニ−１−イル）−Ｎ（１−（Ｎ（３−モルホリノ−１−イル−プロパニ−１−イル）カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパニ−２−イル）−ベンズアミド
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ａ）２−（２−（Ｅ−ナフチ−２−イル）−エテニ−１−イル）−安息香酸エチルエステル
２−ビニルナフタリン２９．７ｇ（０．１３モル）、２−ブロム安息香酸エチルエステル２５ｇ（０．１６モル）、トリエチルアミン２２．５ｇ（０．１６モル）、二酢酸パラジウム０．５４ｇ及びトリフェニルホスフィン１．４４ｇをアセトニトリル２００ｍｌ中で１００℃に２０時間加熱した。その後、全てを水に注ぎ、かつ酢酸エチルエステルで数回抽出した。有機相を真空中で濃縮し、かつ残留物をクロマトグラフィーでシリカゲルを用いて精製した。収量：３４ｇ（７１％）。
ｂ）２−（Ｅ−２−（ナフチ−２−イル）−エテニ−１−イル）−安息香酸
中間生成物１ａ３４ｇ（１１２．５ミリモル）をテトラヒドロフラン２００ｍｌ中に溶かし、かつ水１５０ｍｌ中に溶かされた８０％濃度水酸化カリウム９．５ｇ（１６８．７ミリモル）を添加した。全てを還流下に１０時間加熱した。引き続き、反応混合物を濃塩酸を用いて酸性化し、かつ酢酸エチルエステルを用いて抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、かつ真空中で濃縮した。残留物を更に、少量の酢酸エステルで処理し、かつ吸引濾過した。収量２３．８ｇ（７８％）。
ｃ）（Ｓ）−Ｏ（ｔ−ブチル）−Ｎ（１−Ｎ（３−モルホリノ−１−イル−プロパニ−１−イル）カルバモイル−３−フェニル−プロパノ−１−オール−２−イル）−カルバメート
無水ジメチルホルムアミド５０mlのＯ（ｔ−ブチル）−２−（Ｓ）−Ｎ（１−カルボキシ−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパノ−１−オール−２−イル）−カルバメート（S.L.Harbeson et al.，J.Med.Cehm.1994，37，2918-29）２．９５ｇ（１０ミリモル）及びＮ−（３−アミノプロパニ−１−イル）モルホリン１．４ｇ（１０ミリモル）に−５℃で連続的にシアンリン酸ジエチルエステル１．６ｇ（１０ミリモル）及びトリエチルアミン１．０ｇ（１０ミリモル）を添加した。全てを−５℃で１時間、かつその後、室温で１６時間攪拌した。引き続き、全てを水に注ぎ、かつ酢酸エステルで抽出した。有機相をクエン酸水溶液で抽出した。この水相をその後、希釈水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、かつ酢酸エステルを用いて抽出した。有機相を乾燥させ、かつ真空中で濃縮した。その際、生成物２．３ｇ（５５％）が得られた。
ｄ）３（Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニル−Ｎ（−３−モルホリニ−１−イル−プロパニ−１−イル）−酪酸アミド
中間生成物１ｃ２．１ｇ（５ミリモル）を塩化メチレン６０ml中に溶かし、かつトリフルオロ酢酸６０mlを添加した。これを室温で３０分間攪拌した。その後、バッチを真空中で濃縮し、かつ残留物を塩化メチレン／エーテルから再沈殿させた。粗製生成物２．４ｇが得られた。
ｅ）２−（Ｓ）−２（Ｅ−２−（ナフチ−２−イル）−エテニ−１−イル）−Ｎ（１−（Ｎ（３−モルホリノ−１−イル−プロパニ−１−イル）カルバモイル）−１−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパニ−２−イル）−べンズアミド
無水ジメチルホルムアミド３０ｍｌ中の中間生成物１ｄ２．４ｇ（４ミリモル）及び中間生成物１ｂ１．１ｇ（４ミリモル）に、−５℃で連続的にシアンリン酸ジエチルエステル０．６５ｇ（４ミリモル）及びトリエチルアミン０．８ｇ（８ミリモル）を添加した。引き続き全てを−５℃で１時間、かつ更に室温で１６時間攪拌した。その後、水２００ｍｌを添加して、かつジエチルエーテルを用いて抽出した。水性相を希釈水酸化ナトリウム溶液で中性化し、その後、酢酸エチルエステルで抽出した。この有機相を乾燥させ、かつ真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルエステルから再結晶させた。収量：０．８ｇ（３５％）。
ｆ）２−（Ｓ）−２（Ｅ−２−（ナフチ−２−イル）−エテニ−１−イル）−Ｎ（１−（Ｎ（３−モルホリノ−１−イル−プロパニ−１−イル）カルバモイル）−１−オキソ−３−フェニル−プロパニ−２−イル）ベンズアミド
ジメチルスルホキシド８ｍｌ中の中間生成物１ｅ０．４６ｇ（０．８ミリモル）及びトリエチルアミン０．３ｇ（３．２ミリモル）に室温で、ジメチルスルホキシド４ml中に溶けたピリジン−三酸化硫黄−錯体０．３８ｇ（２．４ミリモル）を添加した。全てを１６時間攪拌した。この後、バッチを最初に水で希釈し、その後、塩化メチレンで抽出した。有機相を乾燥させ、かつ真空中で濃縮した。残留物をエーテルで処理すると、生成物０．３ｇ（６５％）が生じた。
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例２
（Ｓ）−２（Ｅ−２−ナフチ−２−イル）−エテニ−１−イル）−Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニルプロパニ−２−イル）−ベンズアミド
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ａ）２（Ｓ）−Ｏ（ｔ−ブチル）−Ｎ（１−カルバモイル−３−フェニル−プロパノ−１−オール−２−イル）−カルバメート
Ｏ（ｔ−ブチル）−２−（Ｓ）−Ｎ（１−カルボキシ−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパノ−１−オール−２−イル）−カルバメート（S.L.Harbeson et al.，J.Med.Cehm.1994，37，2918-29）２１７．７ｇ（６０ミリモル）を例１ｃと同様にアンモニア−エタノール溶液と反応させた。収量：１３．５ｇ（７６％）。
ｂ）３−（Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニル−酪酸アミド
中間化合物２ａ１３．４ｇ（４５．５ミリモル）を例１ｄと同様に反応させた。生成物１２．３ｇ（８８％）が得られた。
ｃ）２−（Ｓ）−２（Ｅ−２−（ナフチ−２−イル）−エテニ−１−イル）−Ｎ（１−カルバモイル−１−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピ−２−イル）−ベンズアミド
無水ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中の中間化合物２ｂ１．６５ｇ（６ミリモル）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）０．８１ｇ（６ミリモル）に−５℃で連続して、Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）１．２６ｇ（６．６ミリモル）、中間化合物１ｂ１．８５ｇ（６ミリモル）及びＮ−メチルモルホリン１．２ｇ（１２ミリモル）を添加した。その後、全てを−５℃で１時間、かつ更に室温で１６時間攪拌した。引き続き、水を添加し、かつ沈殿物を吸引濾過した。収量：生成物１．３ｇ（４８％）。
ｄ）（Ｓ）−２（２−（ナフチ−２−イル）−エテニ−１−イル）−Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパニ−２−イル）−ベンズアミド
中間化合物２ｃ０．４５ｇ（１ミリモル）を例１ｆと同様に酸化した。収量：０．２８ｇ（６２％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５８（Ｍ＋）。
例３
２−（Ｓ）−２（Ｅ−２−（３，４−ジメトキシフェニル））−エテニ−１−イル）−Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニルプロパニ−２−イル）−ベンズアミド
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ａ）２（Ｅ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エテニ−１−イル）−安息香酸エチルエステル
３，４−ジメトキシスチレン５ｇ（３０．５ミリモル）を例１ａと同様に２−ブロム安息香酸エチルエステルと、ジメチルホルムアミド中１２０℃で反応させた。生成物７．２ｇ（９４％）が得られた。
ｂ）２−（Ｅ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エテニ−１−イル）−安息香酸
中間生成物３ａ７ｇ（２２ミリモル）を例１ｂと同様に４Ｍ水酸化ナトリウム溶液でけん化した。収量：６．２ｇ（９８％）。
ｃ）２−（Ｓ）−２（２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エテニ−１−イル）−Ｎ（１−カルバモイル−１−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパニ−２−イル）−ベンズアミド
中間化合物２ｂ１．７ｇ（６ミリモル）を例２ｃと同様に化合物３ｂと反応させた。収量：生成物２．１ｇ（７６％）。
ｄ）２−（Ｓ）−２（Ｅ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エテニ−１−イル）−Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパニ−２−イル）−ベンズアミド
中間化合物３ｃ０．４５ｇ（１ミリモル）を例１ｆと同様に酸化した。生成物０．２８ｇ（６２％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７９（Ｍ＋）。
例４
（Ｓ）−４（２−ナフチルアミド）メチル−Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパニ−２−イル）−ベンズアミド
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ａ）４−（２−ナフチルアミド）メチル−安息香酸
ピリジン１５０ｍｌ中の４−アミノメチル−安息香酸１０ｇ（６６．２ミリモル）に、テトラヒドロフラン１５０ｍｌ中に溶けた塩化ナフトエ酸１２．６ｇ（６６．２ミリモル）を１０℃で滴加した。引き続き全てを室温で１６時間攪拌した。次いでバッチを真空中で濃縮し、かつ生じた残留物をクロマトグラフィーで精製（展開剤：塩化メチレン／メタノール＝１０／１）すると、生成物１１．３ｇ（５６％）が生じた。
ｂ）４（２−ナフチルアミド）メチル−Ｎ（−３（Ｓ）−１−カルバモイル−１−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパニ−２−イル）−ベンズアミド
中間化合物４ａ１．２ｇ（４ミリモル）を例２ｃと同様に３（Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニル酪酸アミド２ｂと反応させると、生成物１．７ｇ（８８％）が生じた。
ｃ）（Ｓ）−４（２−ナフチルアミド）メチル−Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニルプロパニ−２−イル）−ベンズアミド
中間化合物４ｂ０．４８ｇ（１ミリモル）を例１ｆと同様に酸化した。収量：０．３１ｇ（６５％）。
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例５
（Ｓ）−２−フェニル−Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパニ−２−イル）−ベンズアミド
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ａ）２−フェニル−Ｎ（−３（Ｓ）−１−カルバモイル−１−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパニ−２−イル）−ベンズアミド
ビフェニル−２−カルボン酸０．８ｇ（４ミリモル）及び中間化合物２ｂ１．２ｇ（４ミリモル）を例２ｃと同様に反応させた。収量：１．２ｇ（８０％）。
ｂ）（Ｓ）−２−フェニル−Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパニ−２−イル）−ベンズアミド
中間化合物５ａ０．７５ｇ（２ミリモル）を例１ｆと同様に酸化した。収量：０．３５ｇ（４７％）。
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例６
（Ｓ）−２（ナフチ−２−イルメチル）−Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパニ−２−イル）−ベンズアミド
0004099237.tif 000016
ａ）４，４−ジメチル−２−（２−（ナフチ−２−イル−ヒドロキシメチル）フェニル）−２−オキサゾリン
無水テトラヒドロフラン４００ml中の４，４−ジメチル−２−フェニル−２−オキサゾリン２５ｇ（０．１４モル）及びトリフェニルメタン０．１ｇを−７８℃で徐々に１．６Ｍブチルリチウム−溶液１０４mlに滴加した。全てを１時間攪拌した。その後、−３０℃に加温し、かつ無水テトラヒドロフラン２００mlに溶けた２−ナフトアルデヒド２０．３ｇ（０．１３モル）からなる溶液を滴加した。更に−２０〜−３０℃で１時間攪拌した。引き続き、反応溶液を室温に加温し、かつ溶剤を真空中で除去した。残留物を氷水中に添加し、これを引き続きエーテルで抽出した。有機相を乾燥させ、かつ真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製した（展開剤：ｎ−ヘプタン／アセトン＝４０／３）。収量：２５．３ｇ（５４％）。
ｂ）３−ナフチ−２−イル−フタリド
中間生成物６ａ２２ｇ（６６ミリモル）をエタノール２５０ｍｌ及び１Ｍ塩酸１００ｍｌからなる混合物中で還流下に沸騰させた。その後、エタノールを真空中で除去し、かつ生じた沈殿物を吸引濾過した。収量：１６．４ｇ（９５％）。
ｃ）２−ナフチ−２−イル−安息香酸
中間生成物６ｂ１６ｇ（６１．５ミリモル）をテトラヒドロフラン１００ｍｌ及びエタノール２５０ｍｌからなる混合物に溶かし、その後、パラジウム／バリウム硫酸塩５ｇを添加して水素化した。その後濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をトルエン中で再結晶させると、生成物１３．６ｇが生じた。
ｄ）２（ナフチ−２−イル）メチル−Ｎ（−３（Ｓ）−１−カルバモイル−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパニ−２−イル）べンズアミド
中間生成物６ｃ１．０５ｇ（４ミリモル）を例２ｃと同様に中間生成物２ｂと反応させると、生成物１．７ｇ（９７％）が得られた。
ｅ）（Ｓ）−２（ナフチ−２−イル）メチル−Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパニ−２−イル）−ベンズアミド
中間化合物６ｄ０．８８ｇ（２ミリモル）を例１ｆと同様に酸化した。収量０．５２ｇ（６０％）。
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例７
（Ｓ）−３（２−ナフチル）スルホンアミド−Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパニ−２−イル）−ベンズアミド
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ａ）３（２−ナフチルスルホンアミド）−安息香酸エチルエステル
テトラヒドロフラン４００ｍｌ中の３−アミノ安息香酸エチルエステル２５ｇ（０．１５モル）及びトリエチルアミン６３ｍｌ（０．４５モル）に０℃で、テトラヒドロフラン２５０ｍｌ中に溶けた塩化２−ナフタリンスルホン酸３４．３ｇを滴加した。この後、全てを還流下に１時間加温した。有機溶剤を真空中で除去し、かつ残留物を酢酸エステルと水との間に分配した。酢酸エステル相を乾燥させ、かつ真空中で濃縮した。収量：５５ｇ（１００％）。
ｂ）３（２−ナフチルスルホンアミド）−安息香酸
中間化合物７ａ５５ｇ（０．１５モル）をテトラヒドロフラン４００ｍｌ中に溶かし、かつ４Ｍ水酸化ナトリウム４００ｍｌを添加した。全てを６０℃で１．５時間撹拌した。有機溶剤を真空中で除去した。残った水性相を希塩酸中に撹拌導入した。生じた沈殿物を酢酸エステル中に溶かし、水で洗浄し、乾燥させ、かつ真空中で濃縮した。残留物を更に塩化メチレンで処理した。その後、生成物３７．３ｇ（７５％）が得られた。
ｃ）３（２−ナフチル）スルホンアミド−Ｎ（−３（Ｓ）−１−カルバモイル−１−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパニ−２−イル）−ベンズアミド
中間化合物７ｂ０．５５ｇ（１．６８ミリモル）を例２ｃと同様に、化合物２ｂと反応させた。収量：０．７２ｇ（８６％）。
ｄ）（Ｓ）−３（２−ナフチル）スルホンアミド−Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパニ−２−イル）ベンズアミド
中間化合物７ｃ０．７ｇ（１．４ミリモル）を例１ｆと同様に酸化した。収量：０．６８ｇ（９８％）。
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例８
（Ｓ）−３（２−ナフチル）スルホンアミド−Ｎ（１−Ｎ（３−（イミダゾール−１−イル−プロパニ−１−イル）カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパニ−２−イル）−ベンズアミド
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ａ）３（Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エチルエステル
３（Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸２８ｇ（０．１２モル）（S.L.Harbeson et al.，J.Med.Chem.1994，37，2918-29）を３時間、１Ｍ塩化水素エタノール溶液５００ｍｌ中で還流下に沸騰させた。その後、全てを真空中で濃縮させ、かつ残留物を水と酢酸エステルとの間に分配した。酢酸エステル相を炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、その際、油状物が沈殿した。この油状物を酢酸エステル中に入れ、乾燥させ、かつ真空中で濃縮した。収量：１８ｇ
ｂ）３（ナフチ−２−イル）スルホンアミド−Ｎ（２（Ｓ）−１−エトキシ−カルボニル−１−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパニ−２−イル）−ベンズアミド
中間化合物７ｂ１６．５ｇ（５０．４ミリモル）及び化合物８ａ１１．２ｇ（５０．４ミリモル）を例２ｃと同様に反応させた。収量７．８ｇ（３０％）。
ｃ）３（２−ナフチル）スルホンアミド−Ｎ（２（Ｓ）−１−カルボキシ−１−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパニ−２−イル）−ベンズアミド
中間化合物８ｂ７．８ｇ（１４．６ミリモル）をテトラヒドロフラン１５０ｍｌ中に溶かし、かつ水２００ｍｌ中に溶けた水酸化リチウム１．１ｇ（４４ミリモル）を添加した。全てを１時間室温で撹拌した。有機溶剤をその後、真空中で除去し、かつ水性相を１Ｍ塩酸を用いて弱酸性に調節した。生じた沈殿物を吸引濾過した。収量：７．２ｇ（９８％）。
ｄ）３（ナフチ−２−イル）スルホンアミド−Ｎ（２（Ｓ）−１−Ｎ（３−（イミダゾール−１）−イル−プロパニ−１−イル）カルバモイル−１−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパニ−２−イル）−ベンズアミド
中間化合物８ｃ１ｇ（２ミリモル）を例２ｃと同様に３−アミノプロパニ−１−イル−１−イミダゾールと反応させた。収量：０．６３ｇ（５３％）。
ｅ）（Ｓ）−３（２−ナフチル）スルホンアミド−Ｎ（１−Ｎ（３−（イミダゾール−１−イル−プロパニ−１−イル）カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパニ−２−イル）ベンズアミド
中間化合物８ｄ０．６ｇ（０．９８ミリモル）を例１ｆと同様に酸化すると、生成物０．５５ｇ（９２％）が生じた。
例９
（Ｓ）−Ｎ（１−Ｎ（Ｎ−ベンジル−ピペリジニ−４−イル）−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパニ−２−イル）−３（ナフチ−２−イル）スルホンアミド）ベンズアミド
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ａ）Ｎ（２（Ｓ）−１−Ｎ（Ｎ−ベンジル−ピペリジニ−４−イル）−カルバモイル−１−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパニ−２−イル）−３（ナフチ−２−イル）スルホンアミドベンズアミド
中間化合物８ｃ１ｇ（２ミリモル）及び４−アミノ−Ｎ−ベンジルピペリジンを例２ｃと同様に反応させると、生成物０．６７ｇ（５０％）が生じた。
ｂ）（Ｓ）−Ｎ（１−Ｎ（Ｎ−ベンジル−ピペリジニ−４−イル）カルバモイル−１−オキソ−３−フェニルプロパニ−２−イル）−３（ナフチ−２−イル）スルホンアミド）−べンズアミド
中間化合物９ａ０．６５ｇ（１ミリモル）を例１ｆと同様に酸化すると、生成物０．５９ｇ（９１％）が生じた。
例１０
（Ｓ）−２（Ｅ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エテニ−１−イル）−Ｎ（１−Ｎ（３−モルホリノ−１−イル−プロパニ−１−イル）カルバモイル）−１−オキソ−３−フェニル−プロパニ−２−イル）ベンズアミド
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ａ）２（Ｅ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エテニ−１−イル）−Ｎ（２（Ｓ）−１−Ｎ（３−モルホリノ−１−イル−プロパニ−１−イル）カルバモイル）−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパニ−２−イル−ベンズアミド
中間化合物３ｂ１．７ｇ（６ミリモル）を例２ｃと同様に化合物２ｂと反応させた。収量：１．２ｇ（３４％）。
ｂ）（Ｓ）−２（Ｅ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エテニ−１−イル）−Ｎ（１−Ｎ（３−モルホリノ−１−イル−プロパニ−１−イル）カルバモイル）−１−オキソ−３−フェニル−プロパニ−２−イル）−ベンズアミド
中間化合物０．６ｇ（１ミリモル）を例１ｆと同様に酸化した。収量：０．１２ｇ（２０％）。
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例１１
（Ｓ）−３（ナフチ−２−イル）スルホンアミド）−Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパニ−２−イル）−ベンズアミド
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ａ）８−キノリル−Ｎ（３−エトキシカルボニル）−スルホン酸アミド
３−アミノ安息香酸エチルエステル５ｇ（３０．３ミリモル）を例７ａと同様に塩化８−キノリンスルホン酸と０℃で反応させると、生成物５．９ｇ（７６％）が生じた。
ｂ）Ｎ（３−カルボキシ）−８−キノリル−スルホン酸アミド
中間化合物１１ａ５．９ｇを例１ｂと同様にけん化する。収量：５．１ｇ（９５％）。
ｃ）３（ナフチ−２−イル）スルホンアミド）−Ｎ（−３（Ｓ）−１−カルバモイル−１−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパニ−２−イル）−ベンズアミド
中間化合物２ｂ１ｇ（３ミリモル）を化合物１１ｂ０．９５ｇ（３ミリモル）と例２ｃと同様に反応させると、生成物１．３ｇ（８７％）が生じた。
ｄ）（Ｓ）−３（２−ナフチル）スルホンアミド）−Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパニ−２−イル）−ベンズアミド
中間化合物１１ｃ１．２ｇ（２．４ミリモル）を例１ｆと同様に酸化した。収量：０．８ｇ（７０％）。
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例１２
（Ｓ）−４（２−ブロムフェニルスルホンアミド）メチル−Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパニ−２−イル）−ベンズアミド
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ａ）Ｏ−（ｔ−ブチル）−Ｎ−（４−エトキシカルボニル−ベンジル）−カルバメート
４−アミノメチル安息香酸エチルエステル７ｇ（３４．７ミリモル）及びトリエチルアミン９．６ｍｌ（３９．４ミリモル）をテトラヒドロフラン／ジメチルホルムアミド（２：１）１５０ｍｌに溶かし、かつ０℃でテトラヒドロフラン１００ｍｌ中のＢＯＣ−無水物８ｇ（３６．５ミリモル）からなる溶液を添加した。全てを１６時間室温で攪拌した。引き続き、バッチを真空中で濃縮し、かつ残留物を水と酢酸エステルとの間に分配した。有機相を乾燥させ、かつ真空中で濃縮すると、生成物８．５ｇ（９３％）が生じた。
ｂ）Ｏ−（ｔ−ブチル）−Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−カルバメート
中間化合物１２ａ８．３ｇ（３１．３ミリモル）を例８ｃと同様に水素化すると、生成物７．３ｇ（９３％）が生じた。
ｃ）４−（ｔ−ブチルオキシアミド）メチル−Ｎ（−３（Ｓ）−１−カルバモイル−１−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパニ−２−イル）−ベンズアミド
中間化合物１２ｂ７ｇ（２７．９ミリモル）を例２ｃと同様に化合物２ｂと反応させた。収量：９．２ｇ（７７％）。
ｄ）４−アミノメチル−Ｎ（２（Ｓ）−１−カルバモイル−１−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパニ−２−イル）−ベンズアミド
中間化合物１２ｃ９．０ｇ（２１ミリモル）を例１ｄと同様にトリフルオロ酢酸で分解した。収量：１０．８ｇ（１００％）。
ｅ）４−（ブロモフェニルスルホンアミド）メチル−Ｎ（２（Ｓ）−１−カルバモイル−１−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパニ−２−イル）−ベンズアミド
中間化合物１２ｄ１．５ｇ（３．４ミリモル）を例７ａと同様に塩化ブロモベンゼンスルホン酸と０℃で反応させると、生成物１．２ｇ（６９％）が生じた。
ｆ）（Ｓ）−４（２−ブロモフェニルスルホンアミド）メチル−Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパニ−２−イル）−ベンズアミド
中間化合物１２ｅ１．０５ｇ（１．９ミリモル）を例１ｆと同様に酸化した。収量：０．７８ｇ（７５％）。
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例１３
（Ｓ）−Ｎ（１−Ｎ（３−モルホリニ−１−イル−３−プロパニ−１−イル）−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパニ−２−イル）−２（ナフチ−２−イルメチル）−ベンズアミド
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ａ）Ｏ−（ｔ−ブチル）−Ｎ（２（Ｓ）−１（Ｎ−３−モルホリニ−１−イル−プロパニ−１−イル）カルバモイル−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパニ−２−イル）カルバメート
Ｏ（ｔ−ブチル）−２−（Ｓ）−Ｎ（カルボキシ−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパノ−１−オール−２−イル）−カルバメート（S.L.Harbeson et al.，J.Med.Cehm.1994，37，2918-29）１９．２ｇ（６５ミリモル）を例２ｃと同様に、１（アミノ−プロパニ−１−イル）モルホリンと反応させると、生成物２３．５ｇ（８５％）が生じた。
ｂ）３（Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−Ｎ（３−モルホリニ−１−イル−プロパニ−１−イル）−４−フェニル酪酸アミド
中間化合物１３ａ２３．３ｇ（５５．３ミリモル）を例１ｄと同様にトリフルオロ酢酸を用いて分解すると粗製生成物２８ｇが生じ、これを精製せずに更に反応させた。
ｃ）Ｎ（２（Ｓ）−１−Ｎ（３−モルホリニ−１−イル−プロパニ−１−イル）カルバモイル−１−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパニ−２−イル）−２−（ナフチ−２−イルメチル）−ベンズアミド
中間化合物６ｃ１．５７ｇを例２ｃと同様に化合物１３ｂと反応させた。収量：１．１ｇ（３２％）。
ｄ）（Ｓ）−Ｎ（１−Ｎ（３−モルホリニ−１−イル−３−プロパニ−１−イル）−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパニ−２−イル）−２（ナフチ−２−イルメチル）−ベンズアミド
中間化合物１３ｃ０．５７ｇ（１ミリモル）を例２ｃと同様に酸化した。収量：０．１４ｇ（２５％）。
0004099237.tif 000029
例１４
（Ｓ）−Ｎ（１−Ｎ（３−モルホリニ−１−イル−３−プロパニ−１−イル）カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパニ−２−イル）−４−（ナフチ−２−イルアミド）メチル−ベンズアミド
0004099237.tif 000030
ａ）Ｎ（２（Ｓ）−１−Ｎ（３−モルホリニ−１−イル−３−プロパン−１−イル）カルバモイル−１−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパニ−２−イル）−４−（ナフチ−２−イルアミドメチル）−ベンズアミド
中間化合物４ａ３．１ｇ（１０ミリモル）を例２ｃと同様に化合物１３ｂと反応させると、生成物１．９ｇが得られた。
ｂ）（Ｓ）−（１−Ｎ（３−モルホリニ−１−イル−３−プロパニ−１−イル）カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパニ−２−イル）−４−（ナフチ−２−イルアミド）メチル−ベンズアミド
中間化合物１４ａ１．２ｇ（２ミリモル）を例１ｆと同様に酸化した。収量：０．８３ｇ（７３％）。
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例１５
（Ｓ）−Ｎ（１−Ｎ（３−モルホリニ−１−イル−プロパニ−１−イル）−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパニ−２−イル）−２−フェニル−ベンズアミド
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ａ）Ｎ（２（Ｓ）−１−Ｎ（３−モルホリニ−１−イル−（プロパニ−１−イル）カルバモイル−１−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパニ−２−イル）−２−フェニルベンズアミド
ビフェニル−２−カルボン酸２ｇ（１０ミリモル）を例２ｃと同様に中間化合物１３ｂと反応させると、生成物１．８ｇが生じた。
ｂ）（Ｓ）−Ｎ（１−Ｎ（３−モルホリニ−１−イル−プロパニ−１−イル）カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパニ−２−イル）−２−フェニル−ベンズアミド
中間化合物１５ａ１．０ｇ（２ミリモル）を例１ｆと同様に酸化した。収量：０．４５ｇ（４５％）。
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例１６
（Ｓ）−２−メチル−Ｎ（１−Ｎ（３−モルホリニ−１−イル−プロパニ−１−イル）カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパニ−２−イル）−５（ナフチ−２−イル−スルホンアミド）ベンズアミド
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ａ）５−アミノ−２−メチル安息香酸エチルエステル
２−メチル−５−ニトロ安息香酸エチルエステル２６．５ｇ（１２７ミリモル）をエタノール中でパラジウム／炭素（１０％）１ｇの添加により水素化した。濾過の後に濾液を真空中で濃縮した。収量：０．１ｇ（８９％）。
ｂ）２−メチル−５（ナフチ−２−イルスルホンアミド）安息香酸エチルエステル
中間化合物１６ａ１２．６ｇ（７０．４ミリモル）を例７ａと同様に塩化ナフタリン−２−スルホン酸と０℃で反応させると、生成物２０．１ｇが生じた。
ｃ）２−メチル−５（ナフチ−２−イルスルホンアミド）−安息香酸
中間化合物１６ｂ２０ｇ（５４ミリモル）を例８ｃと同様に水素化すると、生成物１５．８ｇが得られた。
ｄ）２−メチル−Ｎ（２（Ｓ）−１−Ｎ（３−モルホリニ−１−イル−プロパニ−１−イル）−カルバモイル−１−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパニ−２−イル）−５（ナフチ−２−イルスルホンアミド）−ベンズアミド
中間化合物１６ｃ３．４ｇ（１０ミリモル）を例２ｃと同様に化合物１３ｂと反応させた。収量：３．８ｇ。
e）（Ｓ）−２−メチル−Ｎ（１−Ｎ（３−モルホリニ−１−イル−プロパニ−１−イル）カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパニ−２−イル）−５−（ナフチ−２−イルスルホンアミド）−ベンズアミド
中間化合物０．９２ｇ（１．５ミリモル）を例１ｆと同様に酸化した。収量：０．３ｇ（３２％）。
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例１７
（Ｓ）−Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパニ−２−イル）−２−メチル−５−（ナフチ−２−イルスルホンアミド）−ベンズアミド
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ａ）Ｎ（２（Ｓ）−１−カルバモイル−１−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパニ−２−イル）−２−メチル−５（ナフチ−２−イルスルホン−アミド）−ベンズアミド
中間化合物１６ｃ２．７ｇ（８ミリモル）を例２ｃと同様に化合物２ｂと反応させた。収量：１．５ｇ（４６％）
ｂ）（Ｓ）−Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパニ−２−イル）−２−メチル−５（ナフチ−２−イルスルホンアミド）−ベンズアミド
中間化合物１７ａ１．０ｇ（２ミリモル）を例１ｆで酸化した。収量：０．６５ｇ（６５％）。
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例１８
（Ｓ）−Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−フロパニ−２−イル）−４（キノキサリニ−２−イルアミノ）メチル−ベンズアミド
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ａ）Ｎ（２（Ｓ）−１−カルバモイル−１−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパニ−２−イル）−４（キノキサリニ−２−イル−アミド）メチル−ベンズアミド
中間化合物１２ｄ１．２ｇ（２．７ミリモル）を例７ａと同様に塩化キノキサリン−２−カルボン酸と反応させると、生成物０．８ｇ（６２％）が生じた。
ｂ）（Ｓ）−Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパニ−２−イル）−４（キノキサリニ−２−イル−アミド）メチル−ベンズアミド
中間化合物１８ａ０．７８ｇ（１．６ミリモル）を例１ｆと同様に酸化した。収量：０．４２ｇ（５５％）。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８１（Ｍ＋）。
例１９
（Ｓ）−Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパニ−２−イル）−４−（キノリニ−４−イルアミド）メチル−ベンズアミド
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ａ）Ｎ（２（Ｓ）−１−カルバモイル−１−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパニ−２−イル）４−（キノリニ−４−イルアミド）メチル−ベンズアミド
中間化合物１２ｄ（０．８ｇ（１．８ミリモル）を例２ｃと同様にキノリン−４−カルボン酸と反応させると、生成物０．４ｇ（４６％）が生じた。
ｂ）（Ｓ）−Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパニ−２−イル）−４−（キノリニ−４−イル−アミド）メチル−ベンズアミド
中間化合物１９ａ０．３９ｇ（０．８ミリモル）を例１ｆと同様に酸化した。収量：０．２７ｇ（７０％）
0004099237.tif 000040
例２０
（Ｓ）−Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパニ−２−イル）−４−（キノキサリニ−６−イル−アミド）メチル−ベンズアミド
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ａ）Ｎ（２（Ｓ）−１−カルバモイル−１−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパニ−２−イル）−４−（キノキサリニ−６−イル−アミド）メチル−ベンズアミド
中間化合物１２ｄ０．８ｇ（１．８ミリモル）を例２ｃと同様にキノキサリン−６−カルボン酸と反応させると、生成物０．３６ｇ（４２％）が生じた。
ｂ）（Ｓ）−Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパニ−２−イル）−４−（キノキサリニ−６−イル−アミド）メチル−ベンズアミド
中間化合物２０ａ０．３５ｇ（０．７２ミリモル）を例１ｆと同様に酸化させた。収量：０．２３ｇ（６６％）。
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例２１
（Ｓ）−Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパニ−２−イル）−４−（キノリニ−６−イル−アミド）メチル−ベンズアミド
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ａ）Ｎ（２（Ｓ）−１−カルバモイル−１−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパニ−２−イル）−４−（キノリニ−６−イル−アミド）メチル−ベンズアミド
中間化合物１２ｄ０．８ｇ（１．８ミリモル）を例２ｃと同様にキノリン−６−カルボン酸と反応させると、生成物０．４１ｇ（４７％）が生じた。
ｂ）（Ｓ）−Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパニ−２−イル）−４−（キノリニ−６−イル−アミド）メチル−ベンズアミド
中間化合物２１ａ０．４ｇ（０．８３ミリモル）を例１ｆと同様に酸化させた。収量：０．３４ｇ（８５％）。
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例２２
（Ｓ）−Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパニ−２−イル）−４−（キノリニ−３−イル−アミド）メチル−ベンズアミド
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ａ）Ｎ（２（Ｓ）−１−カルバモイル−１−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパニ−２−イル）−４−（キノキサリニ−３−イル−アミド）メチル−ベンズアミド
中間化合物１２ｄ１．０ｇ（２．３ミリモル）を例２ｃと同様にキノキサリン−３−カルボン酸と反応させると、生成物０．８９ｇ（８０％）が生じた。
b）（Ｓ）−Ｎ（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパニ−２−イル）−４−（キノキサリニ−６−イル−アミド）メチル−ベンズアミド
中間化合物２２ａ０．８４ｇ（１．７ミリモル）を例１ｆと同様に酸化した。収量：０．７５ｇ（９０％）。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８０（Ｍ＋）。
例２３
Ｎ（１−エトキシカルボニル−１−オキソ−３−フェニル−プロパニ−２−イル）−４−（ナフチ−２−イル−アミド）−ベンズアミド
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ａ）３−（ナフチ−２−イルアミド）安息香酸
３−アミノ安息香酸１４．８ｇ（０．１１ミリモル）をピリジン３００ｍｌ中に溶かし、かつ少量ずつ塩化２−ナフトキシ２０．６ｇ（０．１１モル）を添加した。全てを室温で１６時間攪拌した。引き続き全てを真空中で濃縮し、かつ残留物をエタノールから再結晶させた。収量：３０．３ｇ（９７％）。
ｂ）Ｎ（１−エトキシカルボニル−３−フェニル−プロパニ−２−イル）−４−（ナフチ−２−イル−アミド）−ベンズアミド
中間化合物２３ａ１８．０ｇ（６１．８ミリモル）及びＤ，Ｌ−アラニンエチルエステル１４．２ｇ（６１．８ミリモル）を例２ｃと同様に反応させると、生成物１９．８ｇ（７１％）が得られた。
ｃ）Ｎ（１−カルボキシ−３−フェニル−プロパニ−２−イル）−４−（ナフチ−２−イル−アミド）−ベンズアミド
中間化合物２３ｂ１９．５ｇ（４１．８ミリモル）を例８ｃと同様に水素化した。収量：１５．２ｇ（８３％）。
ｄ）Ｎ（１−エトキシカルボニル−１−オキソ−３−フェニル−プロパニ−２−イル）−４−（ナフチ−２−イル−アミド）−ベンズアミド
無水テトラヒドロフラン１００ｍｌ中の中間化合物２３ｃ１４．０ｇ（３２ミリモル、Ｎ，Ｎ−４−ジメチルアミノピリジン０．４ｇ（３．２ミリモル）及びピリジン１０．３ｍｌ（１２７．７ミリモル）からなる溶液に、シュウ酸モノエチルエステルクロリド７．１ｍｌ（６３．９ミリモル）を滴加したが、その際、温度が約４０℃上昇した。引き続き、全てを還流下に３時間沸騰させた。さらに室温で１６時間攪拌した。次いで、慎重に水１００ｍｌを添加し、かつ更に３０分間攪拌した。反応バッチに大量の水を添加し、かつ酢酸エステルで抽出した。有機相を乾燥させ、かつ真空中で濃縮すると、油状物１７ｇが生じた。この油状物を無水エタノール１００ｍｌ中に溶かし、かつカリウム−ｔ−ブタノレート
．２４ｇを添加した。更に、室温で１６時間攪拌した。バッチを真空中で濃縮し、かつ残留物をクロマトグラフィーにより精製した（展開剤：塩化メチレン／酢酸エステル＝１０／１）。収量：７．５ｇ（５４％）。
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例２４
（Ｓ）−Ｎ（１−エトキシカルボニル−１−オキソ−３−フェニル−プロパニ−２−イル）−２−フェニル−ベンズアミド
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ａ）Ｎ−（３（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−１−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパニ−２−イル）−２−フェニル−ベンズアミド
ビフェニル−２−カルボン酸を例２ｃと同様に３（Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸メチルエステルと反応させた。
ｂ）（Ｓ）−Ｎ（１−エトキシカルボニル−１−オキソ−３−フェニル−プロパニ−２−イル）−２−フェニルベンズアミド
中間化合物２４ａを例１ｆと同様に酸化させた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８７（Ｍ＋）。
例２５
（Ｓ）−Ｎ（Ｎ−カルボキシメチル−１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパニ−２−イル）−３−（２−ナフチルスルホンアミド）−ベンズアミド
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ａ）Ｏ−ｔ−ブチル−Ｎ（３（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシ−４−フェニル−プロパニ−２−イル）−ウレタン
Ｏ−ｔ−ブチル−Ｎ−（３（Ｓ）−１−カルボキシ−２−ヒドロキシ−４−フェニルプロパニ−２−イル）−ウレタン２．３ｇ（７．７ミリモル）及びグリシンエチルエステルヒドロクロリド１．１ｇ（７．７ミリモル）を例２ｃと同様に反応させると、生成物１．７ｇ（５７％）が得られた。
ｂ）３（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸アミド×トリフルオロ酢酸
中間化合物２５ａ１．４ｇ（３．７ミリモル）を塩化メチレン２５ｍｌ中に溶かし、その後、トリフルオロ酢酸１０ｍｌを添加し、室温で２時間攪拌した。引き続き、真空中で全て濃縮すると、生成物１．５ｇ（１００％）が生じた。
ｃ）（Ｓ）−Ｎ（１−（Ｎ−エトキシカルボニルメチル−カルバモイル）−１−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパニ−２−イル）−３−（２−ナフチル−スルホンアミド）−ベンズアミド
中間化合物７ｂを例２ｃと同様に生成物２５ｂと反応させた。収量：１．３ｇ。
ｄ）（Ｓ）−Ｎ（１−（Ｎ−カルボキシメチル−カルバモイル）−１−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパニ−２−イル）−３−（２−ナフチルスルホンアミド）−ベンズアミド
中間化合物２５ｃ１．２ｇ（２ミリモル）を例８ｃと同様に水酸化リチウムを用いて水素化した。収量：０．７７ｇ（６７％）。
ｅ）（Ｓ）−Ｎ（１−（Ｎ−カルボキシメチル−カルバモイル）−１−オキソ−３−フェニル−プロパニ−２−イル）−３−（２−ナフチルスルホンアミド）−ベンズアミド
中間化合物２５ｄ０．７ｇ（１．２ミリモル）を例１ｆと同様に酸化させると、生成物０．１６ｇ（２３％）が得られた。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５９（Ｍ＋）。
例２６
Ｎ−（１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパニ−２−イル）−３−（２−ナフチルスルホンアミド）−ベンズアミド
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ａ）中間化合物７ｂを例２ｃと同様に３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エチルエステルと反応させた。
ｂ）Ｎ（Ｎ−カルボキシメチル−１−カルバモイル−１−オキソ−３−フェニル−プロパニ−２−イル）−３−（２−ナフチルスルホンアミド）−ベンズアミド
中間化合物２６ａを例１ｆと同様に酸化させると、生成物が得られた。
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同様に次のものを製造することができる：
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