(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ：
【化１】
0004113262.tif 000011
〔式中、Ｒ（２）は−ＯＲ（１０）であり；
Ｒ（１０）は−ＣaＨ2a−（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリール−Ｎ−オキシドであり、これは未置換であるかまたはＣＨ3で置換されており；
ａは０であり；
Ｒ（１）およびＲ（３）は相互に独立して、水素、Ｘ−(ＣＨ2)p−（ＣqＦ2q+1）またはＲ（２２）−ＳＯ2であり；
Ｘは結合であり；
ｐは０であり；
ｑは１であり；
Ｒ（２２）は（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルであり；
Ｒ（４）およびＲ（５）は水素である〕のベンゾイルグアニジンまたは医薬上許容しうるその塩。
【請求項２】
下記式II：
【化２】
0004113262.tif 000012
〔式中Ｒ（１）〜Ｒ（５）は請求項１に記載の意味を有し、Ｌは容易に求核置換されうる離脱基である〕の化合物を、グアニジンと反応させることからなる、請求項１記載の式Ｉの化合物の調製方法。
【請求項３】
不整脈、心筋梗塞、狭心症、心臓の虚血状態、卒中、アテローム性動脈硬化症、後期の糖尿病合併症またはガンの治療のための医薬の調製のための請求項１記載の化合物Ｉの使用。
【請求項４】
請求項１記載の化合物Ｉの有効量を含有する医薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、下記式Ｉ：
【化５】
0004113262.tif 000002
〔式中、置換基Ｒ（１）、Ｒ（２）およびＲ（３）のうちの１つが（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリール−Ｎ−オキシドであり、これはＣまたはＮを介して結合しており、そして未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているか；または、
置換基Ｒ（１）、Ｒ（２）およびＲ（３）のうちの１つが−ＳＲ（１０）、−ＯＲ（１０）、−ＮＲ（１０）Ｒ（１１）または−ＣＲ（１０）Ｒ（１１）Ｒ（１２）であり；
Ｒ（１０）は−ＣaＨ2a−（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリール−Ｎ−オキシドであり、これは未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノよりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されており；
ａは０、１または２であり；
Ｒ（１１）およびＲ（１２）は相互に独立してＲ（１０）で定義したもの、水素または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；
そしてその他の特定の置換基Ｒ（１）、Ｒ（２）およびＲ（３）は相互に独立して（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ8）−アルケニルまたは−ＣmＨ2mＲ（１４）であり；
ｍは０、１または２であり；
Ｒ（１４）は（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルまたはフェニルであり、これは未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ（１５）Ｒ（１６）よりなる群から選択される１〜３個の置換基により置換されており；Ｒ（１５）Ｒ（１６）は水素またはＣＨ3であるか、または；
その他の特定の置換基Ｒ（１）、Ｒ（２）およびＲ（３）は相互に独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ≡Ｎ、Ｘ−(ＣＨ2)p−ＣqＦ2q+1）、Ｒ（２２）−ＳＯu、Ｒ（２３）Ｒ（２４）Ｎ−ＣＯ、Ｒ（２５）−ＣＯ−またはＲ（２６）Ｒ（２７）Ｎ−ＳＯ2−であり、ここでパーフルオロアルキル基は直鎖または分枝鎖であり；
Ｘは結合、酸素、ＳまたはＮＲ（２８）であり；
ｕは０、１または２であり；
ｐは０、１または２であり；
ｑは０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ（２２）、Ｒ（２３）、Ｒ（２５）およびＲ（２６）は独立して（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、−ＣnＨ2n−Ｒ（２９）またはＣＦ3であり；
ｎは０、１、２、３または４であり；
Ｒ（２８）は水素または（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルであり；
Ｒ（２９）は（Ｃ3〜Ｃ7）−シクロアルキルまたはフェニルであり、これは未置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ（３０）Ｒ（３１）よりなる群から選択される１〜３個の置換基により置換されており；Ｒ（３０）およびＲ（３１）は水素または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであるかまたは、
Ｒ（２３）、Ｒ（２５）およびＲ（２６）もまた水素であり；
Ｒ（２４）およびＲ（２７）は相互に独立して水素または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであるか；または、
Ｒ（２３）とＲ（２４）およびＲ（２６）とＲ（２７）は一緒になって４〜５個のメチレン基を形成し、そのうちＣＨ2基の１つは酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置き換えることができるか、または、
その他の特定の置換基Ｒ（１）、Ｒ（２）およびＲ（３）は相互に独立してＯＲ（３５）またはＮＲ（３５）Ｒ（３６）であり；Ｒ（３５）およびＲ（３６）は相互に独立して水素または（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであるか；または、Ｒ（３５）とＲ（３６）は一緒になって４〜７個のメチレン基を形成し、そのうちＣＨ2基の１つは酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置き換えることができ、
Ｒ（４）およびＲ（５）は相互に独立して水素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＲ（３２）、−ＮＲ（３３）Ｒ（３４）または−ＣrＦ2r+1であり；Ｒ（３２）、Ｒ（３３）およびＲ（３４）は相互に独立して水素または（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルであり；ｒは１、２、３または４である〕のベンゾイルグアニジンおよび医薬上許容しうるその塩に関する。
【０００２】
式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ（１）が（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4）−アルケニルまたは−ＣmＨ2mＲ（１４）であり、ｍは０、１または２であり；Ｒ（１４）は（Ｃ5〜Ｃ6）−シクロアルキルまたはフェニルであり、これは未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ（１５）Ｒ（１６）よりなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されており；Ｒ（１５）およびＲ（１６）は水素またはＣＨ3であるか；または、
Ｒ（１）は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ≡Ｎ、Ｒ（２２）−ＳＯ2、Ｒ（２３）Ｒ（２４）Ｎ−ＣＯ、Ｒ（２５）−ＣＯ−またはＲ（２６）Ｒ（２７）Ｎ−ＳＯ2−であり；Ｒ（２２）、Ｒ（２３）、Ｒ（２５）およびＲ（２６）は相互に独立して（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4）−アルケニル、−ＣnＨ2n−Ｒ（２９）またはＣＦ3であり；ｎは０、１または２であり；Ｒ（２９）は（Ｃ5〜Ｃ6）−シクロアルキルまたはフェニルであり、これは未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ（３０）Ｒ（３１）よりなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されており；Ｒ（３０）およびＲ（３１）は水素またはメチルであるか；または、
Ｒ（２３）、Ｒ（２５）およびＲ（２６）は水素であり；
Ｒ（２４）およびＲ（２７）は相互に独立して水素またはメチルであるか；または、
Ｒ（２３）とＲ（２４）およびＲ（２６）とＲ（２７）は一緒になって４〜５個のメチレン基を形成し、そのうちＣＨ2基の１つは酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置き換えることができるか、または、
Ｒ（１）はＯＲ（３５）またはＮＲ（３５）Ｒ（３６）であり；Ｒ（３５）およびＲ（３６）は相互に独立して水素または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであるか；または、Ｒ（３５）とＲ（３６）は一緒になって４〜５個のメチレン基を形成し、そのうちＣＨ2基の１つは酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置き換えることができ；
置換基Ｒ（２）およびＲ（３）のうち１つは（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリール−Ｎ−オキシドであり、これはＣまたはＮを介して結合しており、未置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノよりなる群から選択される１〜２個の置換基により置換されているか；または、
置換基Ｒ（２）およびＲ（３）のうちの１つは−ＳＲ（１０）、−ＯＲ（１０）、−ＮＲ（１０）Ｒ（１１）または−ＣＲ（１０）Ｒ（１１）Ｒ（１２）であり；Ｒ（１０）は−ＣaＨ2a−（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリール−Ｎ−オキシドであり、これは、未置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノよりなる群から選択される１〜２個の置換基により置換されており；ａは０または１であり；
Ｒ（１１）およびＲ（１２）は水素またはメチルであり；
そしてその他の特定の置換基Ｒ（２）およびＲ（３）は相互に独立して（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；
Ｒ（４）およびＲ（５）は相互に独立して水素、メチル、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＲ（３２）、−ＮＲ（３３）Ｒ（３４）またはＣＦ3であり；Ｒ（３２）、Ｒ（３３）およびＲ（３４）は相互に独立して水素またはメチルである化合物および医薬上許容しうるその塩である。
【０００３】
特に好ましい式Ｉの化合物はＲ（１）が（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4）−アルケニルまたは−ＣmＨ2mＲ(１４)であり、ｍは０、１または２であり；Ｒ（１４）は（Ｃ5〜Ｃ6）−シクロアルキルまたはフェニルであり、これは未置換であるかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ（１５）Ｒ（１６）よりなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されており；Ｒ（１５）およびＲ（１６）は水素またはＣＨ3であるか；または、
Ｒ（１）は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ≡Ｎ、Ｒ（２２）−ＳＯ2、Ｒ（２３）Ｒ（２４）Ｎ−ＣＯ、Ｒ（２５）−ＣＯ−またはＲ（２６）Ｒ（２７）Ｎ−ＳＯ2−であり；Ｒ（２２）、Ｒ（２３）、Ｒ（２５）およびＲ（２６）は独立してメチルまたはＣＦ3であるか；または、
Ｒ（２３）、Ｒ（２５）およびＲ（２６）は水素であり；
Ｒ（２４）およびＲ（２７）は相互に独立して水素またはメチルであるか；または、
Ｒ（１）はＯＲ（３５）またはＮＲ（３５）Ｒ（３６）であり；Ｒ（３５）およびＲ（３６）は相互に独立して水素または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであるか；または、Ｒ（３５）とＲ（３６）は一緒になって４〜５個のメチレン基を形成し、そのうちＣＨ2基の１つは酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ2またはＮ−ベンジルにより置き換えることができ；
置換基Ｒ（２）およびＲ（３）のうち１つは(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリール−Ｎ−オキシドであり、これはＣまたはＮを介して結合しており、未置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシルおよびジメチルアミノよりなる群から選択される１〜２個の置換基により置換されており；または、置換基Ｒ（２）およびＲ（３）のうちの１つは−ＳＲ（１０）、−ＯＲ（１０）、−ＮＲ（１０）Ｒ（１１）または−ＣＲ（１０）Ｒ（１１）Ｒ（１２）であり；Ｒ（１０）は（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリール−Ｎ−オキシドであり、これは、未置換であるか、または、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシルおよびジメチルアミノよりなる群から選択される１〜２個の置換基により置換されており；
Ｒ（１１）およびＲ（１２）は独立して水素またはメチルであり；
そしてその他の置換基Ｒ（２）またはＲ（３）は他方とは独立に（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；
Ｒ（４）およびＲ（５）は相互に独立して水素、メチル、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＲ（３２）、−ＮＲ（３３）Ｒ（３４）またはＣＦ3であり；Ｒ（３２）、Ｒ（３３）およびＲ（３４）は相互に独立して水素またはメチルである化合物および医薬上許容しうるその塩である。
【０００４】
（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールとは、特にフェニルまたはナフチルから誘導された基を示すものであり、１つ以上のＣＨ基がＮとなっており、そして／あるいは、少なくとも２つの隣接するＣＨ基がＳ、ＮＨまたはＯで置き換えられ（５員の芳香環を形成し）ているような基を指す。更に、２環式基の縮合部の一方または両方の原子が（インドリジニルの場合のように）Ｎ原子であることもできる。
【０００５】
ヘテロアリール−Ｎ−オキシドは、特にイミダゾリル−Ｎ−オキシド、ピラゾリル−Ｎ−オキシド、トリアゾリル−Ｎ−オキシド、テトラゾリル−Ｎ−オキシド、オキサゾリル−Ｎ−オキシド、イソキサゾリル−Ｎ−オキシド、チアゾリル−Ｎ−オキシド、イソチアゾリル−Ｎ−オキシド、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピラジニル−Ｎ−オキシド、ピリミジニル−Ｎ−オキシド、ピリダジニル−Ｎ−オキシド、インダゾリル−Ｎ−オキシド、キノリル−Ｎ−オキシド、イソキノリル−Ｎ−オキシド、フタラジニル−Ｎ−オキシド、キノキサリニル−Ｎ−オキシド、キナゾリニル−Ｎ−オキシドおよびシンノリニル−Ｎ−オキシドである。
【０００６】
置換基Ｒ（１）〜Ｒ（５）のうち１つが１つ以上の不斉中心を有する場合は、これらはＳ配置およびＲ配置の両方であってよい。化合物は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはこれらの混合物として存在できる。
【０００７】
記載したアルキルおよびパーフルオロアルキル基は直鎖および分枝鎖の両方であってよい。
【０００８】
本発明は更に、下記式II：
【化６】
0004113262.tif 000003
〔式中、Ｌは容易に求核置換されうる離脱基である〕の化合物を、グアニジンと反応させることからなる、式Ｉの化合物の調製方法に関する。
【０００９】
Ｌがアルコキシ基、好ましくはメトキシ基、フェノキシ基、フェニルチオ−、メチルチオ−または２−ピリジルチオ基、窒素含有ヘテロ環基、好ましくは１−イミダゾリルである式IIの活性酸誘導体は、好都合には、基となるカルボン酸（式II、Ｌ＝ＯＨ）からそれ自体知られた方法で調製できるカルボン酸クロリド（式II、Ｌ＝Ｃｌ）から、例えばチオニルクロリドを用いて、それ自体知られた方法で得られる。式IIのカルボン酸クロリド（Ｌ＝Ｃｌ）のほか、式IIのその他の活性酸誘導体は、それ自体知られた方法で、直接、基となる安息香酸誘導体（式II、Ｌ＝ＯＨ）、例えばＬ＝ＯＣＨ3である式IIのメチルエステルからメタノール中の塩化水素ガスによる処理により、式IIのイミダゾリドからカルボニルジイミダゾール（Ｌ＝１−イミダゾリル、Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351〜367(11962))による処理により、Ｃｌ−ＣＯＯＣ2Ｈ5またはトシルクロリドとの混合無水物IIトリエチルアミンの存在下不活性溶媒中、そして、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはＯ−〔（シアノ（エトキシカルボニル）メチレン）アミノ〕−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(“ＴＯＴＵ”)を用いた安息香酸の活性化により(Proceedings of the 21st Eurpean Peptide Symposium, Peptides 1990, E. GiraltおよびD. Andreu編, Escom, Leiden 1991〕調製できる。式IIの活性カルボン酸誘導体の調製のための多くの適当な方法はJ. MarchのAdvanced Organic Chemistry, 第３版(John Wiley & Sons, 1985), 350ページの出典となる文献を参照することにより知ることができる。
【００１０】
式IIの活性カルボン酸誘導体とグアニジンとの反応は、それ自体知られた方法で、プロトン性または非プロトン性の不活性有機溶媒中で行う。安息香酸メチルエステル（II、Ｌ＝ＯＭｅ）とグアニジンとの反応のためには、メタノール、イソプロパノールまたはＴＨＦを２０℃〜これらの溶媒の沸点で用いることが適切であることが分かっている。化合物IIと塩非含有グアニジンとの反応の大部分はＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジオキサンまたはイソプロパノールのような不活性溶媒中で好都合に行われた。しかしながら、水も溶媒として使用できる。
【００１１】
ＬがＣｌである場合は、反応は酸捕獲剤を例えばグアニジン過剰量の形態で添加してハロゲン化水素酸に結合させることにより好都合に行う。
【００１２】
式IIの未知化合物は、文献記載の方法で、例えば４−ハロ−３−クロロスルホニル安息香酸を、アンモニアまたはアミンを用いて３−アミノスルホニル−４−ハロ安息香酸に、または、弱い還元剤、例えば、重亜硫酸ナトリウムを用いて３−アルキルスルホニル−４−ハロ安息香酸に変換し、その後、アルキル化し、上記した方法の１つを用いて生成物を反応させて本発明の式Ｉの化合物とすることにより調製できる。
【００１３】
置換されたイオウ、酸素または窒素の求核物質の導入は芳香族化合物上の求核置換に関する文献に記載の方法で行う。ハロゲン化物およびトリフルオロメタンスルホネートは、この置換のための安息香酸誘導体上の離脱基として適していることが分かっている。反応は好都合には二極性の非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦまたはＴＭＵ中０℃から溶媒沸点までの温度で、好ましくは８０℃から溶媒沸点までの温度で行う。塩基性が高く求核性が低い陰イオンを有するアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、例えば炭酸カリウムまたは炭酸セシウムが酸捕獲剤として好都合に使用される。
【００１４】
アルキルまたはアリール置換基は、例えば有機亜鉛化合物、有機スズ化合物、有機ボロン酸または有機ボラン類とのハロゲン化アリールのパラジウム媒介交叉結合に関する文献記載の方法で導入する。
【００１５】
ヘテロアリール置換基の窒素は、原則として知られた方法により安息香酸エステルのような適当な中間体化合物上で酸化する。例えば−３０℃から溶媒沸点までの温度で塩化メチレンのような不活性溶媒中ｍ−クロロ過安息香酸を用いることが適切であることが分かっている。
【００１６】
本発明はまた、化合物Ｉの調製のための式III：
【化７】
0004113262.tif 000004
〔式中、ＺはＣｌ、
【化８】
0004113262.tif 000005
ＯＲ（４５）、ＯＭｅｔまたはＯＨであり；Ｒ（４５）は（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキレンフェニルであり；Ｍｅｔはアルカリ金属またはアルカリ土類金属のイオンである〕の中間体生成物に関するものである、式IIIの中間体生成物は化合物Ｉの構造のかなりの部分をすでに含んでいる。これらはグアニジンに相当する酸エステル、塩および、遊離の酸であり、グアニジンに変換されるものである。
【００１７】
ベンゾイルグアニジンＩは一般的な弱塩基であり、酸と結合して塩を形成する。考えられる酸付加塩はすべての薬理学的に許容しうる酸との塩であり、例えば、ハロゲン化物、特に、塩酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メチルスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩である。
【００１８】
化合物Ｉは置換アシルグアニジンである。アシルグアニジンの最も代表的物質はピラジン誘導体アミロリドであり、これは、カリウム温存利尿剤として治療に用いられている。アミロリド型のその他の多くの化合物は文献に記載されており、例えば、下記に示すようなジメチルアミロリドまたはエチルイソプロピルアミロリドが挙げられる。
【００１９】
【化９】
0004113262.tif 000006
【００２０】
多くの研究により、更にアミロリドには抗不整脈作用があるとされている(Circulation 79, 1257〜63(1989))。しかしながら、実際はこれは微弱な作用のみであり、抗高血圧作用および塩分排泄作用を伴って、これらの副作用は心拍の障害の治療のためには望ましいものではないため、抗不整脈剤としての広範な使用が阻まれている。
【００２１】
アミロリドの抗不整脈特性の適応症は、摘出された動物の心臓に対する実験からも得られている〔Eur. Heart J. 9(補遺.１）: 167(1988)(アブストラクト)〕。即ち、例えば、人工的に誘発された心室細動がアミロリドにより完全に抑制されたことがラットの心臓において認められた。上記したアミロリド誘導体エチルイソプロピルアミロリドはこのモデルにおいてはアミロリドよりもむしろ強力であった。
【００２２】
基Ｒ（１）に相当する位置に水素原子を有するベンゾイルグアニジンが米国特許５,０９１,３９４（ＨＯＥ ８９／Ｆ ２８８）に記載されている。ドイツ国特許出願Ｐ ４２ ０４ ５７５.４（ＵＳ ５ ３７３ ０２４）は、ベンゾイルグアニジンを記載しているが、これは、置換基が本発明の請求項に記載の意味を有するものではない。
【００２３】
式Ｉの化合物と構造的に同様の市販のブメタニドのような市販のループ利尿剤から誘導されるアシルグアニジンが米国特許３,７８０,０２７号に記載されている。強力な塩分排泄利尿活性がこれらの化合物について一貫して報告されている。
【００２４】
従って、本発明の化合物が、望ましくない、不利な塩分排泄利尿作用は有さないが、例えば酸素欠乏症状に伴って生じる疾患の治療に重要である、極めて良好な抗不整脈作用を有することは、意外なことであった。その薬理学的特性のために、化合物は心筋梗塞の予防および心筋梗塞の治療、および、狭心症の治療のための心臓保護成分を有する抗不整脈剤として極めて適しており、このような場合に、化合物は、虚血的に誘発された損傷の形成の間、特に虚血的に誘発された心不整脈の間の、病理生理学的過程を予防的に抑制するか、または、大きく低減する。病理学的な低酸素および虚血の状況に対抗する保護作用のため、本発明の式Ｉの化合物は、細胞のＮａ+／Ｈ+交換機構の抑制の結果として、虚血により生じるすべての急性または慢性の損傷または、それにより一次的または二次的に誘発された疾患の治療のための医薬として使用できる。このため、例えば臓器移植のような外科的処置のための医薬として使用され、そのような場合、化合物は摘出前および摘出中のドナーの臓器を保護し、例えば生理学的バス液を用いた処理またはそのような液中の保存の間、および、移植相手の生体への移送の間、摘出された臓器を保護するための両方の用途に使用できる。化合物は同様に、例えば心臓および末梢血管に対して血管形成外科処置を行う際に保護作用を示す価値ある医薬である。虚血的に誘発された損傷に対抗する保護作用に応じて、化合物はまた、神経系、特に中枢神経系の虚血の治療のための医薬として適しており、そのような場合、例えば卒中または大脳浮腫の治療のために適している。本発明の式Ｉの化合物は更に、ショックの形態、例えばアレルギー性、心臓性、hyporolemicおよび細菌性のショックの治療にも適している。
【００２５】
本発明の式Ｉの化合物は、更に、細胞増殖、例えば繊維芽細胞の増殖および血管平滑筋の増殖に対して強力な抑制作用を示すという特徴を有する。即ち式Ｉの化合物は細胞の増殖が一次的または二次的な原因となるような疾患のための価値ある治療薬として適しており、従って、抗アテローム性動脈硬化剤、および、後期の糖尿病合併症、ガン、繊維性疾患、例えば、肺繊維症、肝繊維症または腎繊維症、および、臓器肥大および過形成、特に、前立腺過形成または前立腺肥大に対抗する薬剤として使用できる。
【００２６】
本発明の化合物は、細胞ナトリウム／プロトンアンチポーター(Ｎａ+／Ｈ+ 交換体）の効果的な抑制剤であり、このアンチポーターは多くの疾患（本態性高血圧、アテローム性動脈硬化、糖尿病など）の際に、例えば赤血球、血小板または白血球のような容易に測定できる、細胞中でも増加する。従って本発明の化合物は、例えば高血圧、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、増殖性疾患などの形態の測定および判別のための診断薬として使用される際の明確で簡単な科学的ツールとして適している。式Ｉの化合物はまた、高血圧、例えば本態性高血圧の発生を防止するための予防的処置のために適している。
【００２７】
既知化合物と比較して、本発明の化合物は顕著に進歩した水溶性を示す。従ってこれらは静脈内投与にはるかにより適している。
【００２８】
化合物Ｉを含有する医薬は、ここでは、経口、非経腸、静脈内または肛門内、または、吸入により投与することができ、好ましい投与方法は疾患の特定の臨床像に応じて変化する。化合物Ｉはここでは単独で、または、薬学的補助剤と共に、獣医用および人間用の医薬中に使用できる。
【００２９】
当該技術者がその専門知識に基づいて所望の製剤に適することを知っているような補助剤が用いられる。溶媒、ゲル形成剤、座剤基剤、錠剤成型補助剤および活性成分のためのその他の賦形剤の他に、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、フレーバー調節剤、保存料、可溶化材または染料も使用できる。
【００３０】
経口用途の剤形のためには、活性化合物をこの目的のために適する添加物、例えば賦形剤、安定剤または不活性希釈剤と混合し、適当な剤形、例えば、錠剤、コーティングされた錠剤、座剤カプセルおよび水性、アルコール性または油性の溶液に、慣用の方法で調製する。使用できる不活性賦形剤は、例えばアラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、乳糖、グルコースまたは澱粉、特にコーンスターチである。製剤は乾燥顆粒および湿潤顆粒の両方の形態にすることができる。考えられる油性の賦形剤または溶媒は例えばヒマワリ油またはタラ肝油のような植物性または動物性の油である。
【００３１】
皮下または静脈内投与の場合は、活性化合物を可溶化剤、乳化剤またはその他の補助剤のような慣用的に用いられている物質を用いて所望により溶解、懸濁または乳化する。使用できる溶媒は、例えば、水、生理食塩水、またはアルコール、例えばエタノール、プロパノールおよびグリセロール、更に、糖溶液、例えばグルコース溶液またはマンニトール溶液、または、これら種々の溶媒の混合物である。
【００３２】
エアロゾルまたはスプレーの形態で投与するのに適する医薬製剤は、例えば、医薬上許容される溶媒中、例えば、エタノールまたは水またはこのような溶媒の混合物中の式Ｉの活性化合物の溶液、懸濁液または乳液である。
【００３３】
所望により、製剤は更に別の医薬補助剤、例えば、界面活性剤、乳化剤および安定剤、並びに高圧ガスを含有できる。このような製剤は通常は、約０.１〜１０重量％、特に約０.３〜３重量％の濃度で活性化合物を含有する。
【００３４】
投与すべき式Ｉの活性化合物の投与量および投与頻度は、使用する化合物の活性力価および活性持続時間、並びに、治療すべき疾患の性質と重篤度および治療すべき哺乳類の性別、年齢、体重および個体の応答性により異なる。
【００３５】
体重約７５kgの患者に対する式Ｉの化合物の１日当たり投与量は平均で、少なくとも０.００１mg／kg体重、好ましくは０.０１mg／kg体重から１０mg／kg体重まで、好ましくは１mg／kg体重までである。疾患の急性の発生、例えば心筋梗塞発生直後の場合は、より高投与量の、そして、とりわけより高頻度の投与が必要である場合もあり、例えば１日当たり４回まで投与する。静脈内投与の場合、特に、集中治療中の心筋梗塞患者に対しては、１日当たり２００mgまでを必要とする場合がある。
【００３６】
略語一覧：
ＭｅＯＨ    メタノール
ＤＭＦ      Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＭＵ      Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチル尿素
ＥＩ        電子衝撃
ＤＣＩ      脱着化学イオン化
ＲＴ        室温
ＥＡ        酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）
ＤＩＰ      ジイソプロピルエーテル
ＭＴＢ      ジメチルｔ−ブチルエーテル
mp          融点
ＨＥＰ      ｎ−ヘプタン
ＤＭＥ      ジメトキシエタン
ＦＡＢ      高速原子衝撃
ＣＨ2Ｃｌ2  塩化メチレン
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
eq          当量
ＥＳ        電子スプレーイオン化
Ｍｅ        メチル
Ｅｔ        エチル
Ｂｎ        ベンジル
ＣＮＳ      中枢神経系
塩水        飽和塩化ナトリウム水溶液
Ｍｅｔ      金属
【００３７】
実  験
ベンゾイルグアニジンの調製に関する一般的説明（Ｉ）
方法Ａ：安息香酸（II、Ｌ＝ＯＨ）からの調製
式IIの安息香酸誘導体０.０１mgを無水ＴＨＦ ６０ml中に溶解または懸濁し、カルボニルジイミダゾール１.７８ｇ（０.０１１モル）を添加した。混合物を２時間室温で撹拌した後、グアニジン２.９５ｇ（０.０５モル）を反応溶液中に導入した。混合物を一夜撹拌した後、ＴＨＦを減圧下（ロータリーエバポレーター中）留去し、水を添加し、２Ｎ ＨＣｌでpHを６〜７に調節し、相当するベンゾイルグアニジン（式Ｉ）を濾過した。このようにして得られたベンゾイルグアニジンを水性、メタノール性またはエーテル性の塩酸またはそのための薬理学的に許容しうる酸で処理することにより相当する塩に変換した。
【００３８】
ベンゾイルグアニジンの調製に関する一般的説明（Ｉ）
方法Ｂ：安息香酸アルキルエステル（II、Ｌ＝Ｏ−アルキル）からの調製
式IIの安息香酸アルキルエステル５ミリモルおよびグアニジン（遊離塩基）２５ミリモルをイソプロパノール１５mlに溶解するか、または、ＴＨＦ １５ml中に懸濁し、溶液または懸濁液を変換が終了（薄層でモニタリング：典型的な反応時間は２〜５時間）するまで還流下に煮沸した。溶媒を減圧下（ロータリーエバポレーター中）留去し、残留物をＥＡ ３００ml中に溶解し、混合物を各々炭酸水素ナトリウム溶液５０mlで３回洗浄した。硫酸ナトリウム上に乾燥し、溶媒を真空下に留去し、残留物を適当な移動相溶媒、例えばＥＡ／ＭｅＯＨ ５：１を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーに付した（塩形成は方法Ａを参照)。
【００３９】
実施例１
４−（ピリジンＮ−オキシド−３−イルオキシ）−３−トリフルオロメチル−ベンゾイルグアニジン塩酸塩
【化１０】
0004113262.tif 000007
４−（ピリジンＮ−オキシド−３−イルオキシ）−３−トリフルオロメチル安息香酸メチルエステル５００mgおよびグアニジン４７２mgを一般的説明の方法Ｂに従ってイソプロパノール５ml中でグアニル化した。無色の油状物２５０mlを得た。融点（塩酸塩）＝１８０℃
Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ １：１)＝０.２７  ＭＳ(ＥＳ)：３１４(Ｍ＋Ｈ)+
【００４０】
ａ）  ４−（ピリジンＮ−オキシド−３−イルオキシ）−３−トリフルオロメチル安息香酸メチルエステル
メチル４−（３−ピリジルオキシ）−３−トリフルオロメチルベンゾエート１.１ｇおよび３−クロロ過安息香酸９１２mgを塩化メチレン１０ml中に溶解し、溶液を１８時間室温で撹拌した。硫酸ナトリウム１２６mgを添加し、溶媒を真空下に除去した。残留物をＥＡ １００ml中に溶解し、混合物を飽和硫酸ナトリウム水溶液１００mlで１回および飽和炭酸ナトリウム水溶液１００mlで３回各々抽出した。抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下に除去した。無色の油状物１.１ｇを得た。
Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１)＝０.１９  ＭＳ(ＥＳ)：３１４(Ｍ＋Ｈ)+
【００４１】
ｂ）  メチル４−（３−ピリジルオキシ）−３−トリフルオロメチル−ベンゾエート
メチル４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾエート２ミリモル、３−ヒドロキシピリジン２ミリモルおよび炭酸カリウム４ミリモルを１.５時間１１０℃でＤＭＦ（無水）１５ml中で撹拌した。次に混合物を水１００mlに注加し、各々ＥＡ ５０mlで３回抽出した。抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下に除去し、生成物を更に精製することなくその後反応に付した。無色の油状物５００mgを得た。
Ｒf(ＭＴＢ)＝０.３３  ＭＳ(ＥＳ)：２９８(Ｍ＋１)
【００４２】
実施例２
４−（キナルジンＮ−オキシド−６−イルオキシ）−３−メチルスルホニル−ベンゾイルグアニジン塩酸塩
【化１１】
0004113262.tif 000008
４−（キナルジンＮ−オキシド−６−イルオキシ）−３−メチルスルホニル安息香酸メチルエステル４００mgおよびグアニジン３００mgをイソプロパノール１５ml中、一般的説明の方法Ｂに従ってグアニル化した。ガラス状の固体１４０mgを得た。融点（塩酸塩）＝２４７℃
Ｒf(ＥＥ／ＭｅＯＨ ５：１)＝０.０６  ＭＳ(ＥＳ)：４１７(Ｍ＋Ｈ)+
【００４３】
ａ）  ４−（キナルジンＮ−オキシド−６−イルオキシ）−３−メチルスルホニル安息香酸メチルエステル
メチル４−（６−キナルジニルオキシ）−３−メチルスルホニル−ベンゾエート３７２mgを実施例１ａ）と同様にしてＮ−オキシド化し、生成物を精製することなく更に反応させた。
【００４４】
ｂ）  メチル４−（６−キナルジニルオキシ）−３−メチルスルホニル−ベンゾエート
６−ヒドロキシキナルジン２ｇ、メチル４−クロロ−３−メチルスルホニル−ベンゾエート３.１２ｇおよび炭酸セシウム１２.２８ｇを１時間１１０℃で無水テトラメチル尿素５０ml中で撹拌した。混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２５０mlを添加し、ＥＡ １２５mlで３回抽出した。抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下に除去し、残留物をＭＴＢを用いてクロマトグラフィーに付した。無色の泡状物３.９８ｇを得た。
Ｒf(ＭＴＢ)＝０.３１  ＭＳ(ＥＳ)：３７２(Ｍ＋Ｈ)+
【００４５】
実施例３の化合物は実施例２と同様にして合成した。
【００４６】
実施例３
４−（キナルジンＮ−オキシド−６−イルオキシ）−３−トリフルオロメチル−ベンゾイルグアニジン塩酸塩
【化１２】
0004113262.tif 000009
Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ ５：１)＝０.１１  ＭＳ(ＥＳ)：４４１(Ｍ＋Ｈ)+
【００４７】
薬理学的データ
ウサギ赤血球のＮａ+／Ｈ+交換体の抑制
Ｎａ+／Ｈ+交換体を活性化するために、ニュージーランド白ウサギ(Ivanovas)に６週間コレステロール２％の標準飼料を与え、それにより炎光光度計によりＮａ+／Ｈ+交換体を介した赤血球へのＮａ+の流入を測定できるようにした。血液を耳動脈から採取し、ヘパリンカリウム２５ ＩＵを用いて凝血防止処理した。各飼料の一部を２連で用いて遠心分離によるヘマトクリットの測定を行った。各々の場合１００μｌを用いて赤血球の初期Ｎａ+含有量を測定した。
【００４８】
アミロリド感受性ナトリウム流入を測定するために、各々の血液試料１００μｌを３７℃pH７.４で高張塩／スクロース培地（mmol／１：１４０ ＮａＣｌ、３ＫＣｌ、１５０ｍスクロース、０.１ウアバイン、２０トリスヒドロキシメチルアミノメタン）５ml中でインキュベートした。次に赤血球を３回氷冷ＭｇＣｌ2／ウアバイン溶液（mmol／１：１１２ ＭｇＣｌ2、０.１：ウアバイン）で３回洗浄し、蒸留水２.０ml中で溶血した。細胞内ナトリウム含有量を炎光光度計により測定した。
【００４９】
実質Ｎａ+流入は、初期ナトリウム値とインキュベーション後の赤血球のナトリウム含有量との間の差から計算した。アミロリドにより抑制できるナトリウム流入は、３×１０-4モル／リットルのアミロリドの存在下と非存在下のインキュベーション後の赤血球のナトリウム含有量の差から求めた。この方法を用いて本発明の化合物も測定した。
【００５０】
結果
Ｎａ+／Ｈ+交換体の抑制
【表１】
0004113262.tif 000010