(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩ
【化１】
0004049307.tif 000111
（式中、Ａは、イソオキサゾリルおよびオキサゾリルから選択される環置換基であり；Ａは、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、オキソ、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、およびＣ１−Ｃ１０−アルキルカルボニルオキシアルキルから選択される１つまたはそれ以上の基で、置換可能な位置で随時置換されており；
Ｒ４はフェニル基であり、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、ハロおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシから選択される１つまたはそれ以上の基で、置換可能な位置で随時置換されており；および
Ｒ５は、ヒドリド、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシアルキル、フェニル、Ｃ１−Ｃ１０−カルボキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ１０−アミノアルキル、およびＣ１−Ｃ１０−アルキルカルボニルアミノアルキルから選択される基である。
ただし、Ｒ５がエチルである時、Ａ−Ｒ４は３−フェニル−５−メチルイソキサゾール−４−イルではない。）
で示される化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、Ａは、イソオキサゾリルおよびオキサゾリルから選択される環置換基であり、Ａは、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、オキソ、ヒドロキシメチル、およびメチルカルボニルオキシメチルから選択される１つまたはそれ以上の基で、置換可能な位置で随時置換されており；Ｒ４は、フェニル基であり、Ｒ４は、メチル、フルオロ、クロロ、およびメトキシから選択される１つ以上の基で、置換可能な位置で随時置換されており；Ｒ５はヒドリド、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、メトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、フェニル、カルボキシエチル、メトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチル、メトキシカルボニル、アミノメチル、およびメチルカルボニルアミノメチルから選択される基である、化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項３】
式ＩＩＩ
【化２】
0004049307.tif 000112
（式中、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、およびＣ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキルから選択される基であり；
Ｒ７は、ヒドリド、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、ハロおよびＣ１−Ｃ６−アルコキシから選択される基であり；
Ｒ８は、ヒドリド、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシアルキル、フェニル、Ｃ１−Ｃ１０−カルボキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ１０−アミノアルキル、およびＣ１−Ｃ１０−アルキルカルボニルアミノアルキルから選択される基である。
ただし、Ｒ７がヒドリドでありＲ８がエチルである時、Ｒ６はメチルではない。）
で示される化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項４】
請求項３に記載の化合物であって、Ｒ６は、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、およびヒドロキシメチルから選択される基であり；Ｒ７は、ヒドリド、メチル、ブロモ、フルオロ、クロロおよびメトキシから選択される基であり；Ｒ８は、ヒドリド、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、メトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、フェニル、カルボキシエチル、メトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチル、メトキシカルボニル、アミノメチル、およびメチルカルボニルアミノメチルから選択される基である、化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
【請求項５】
以下の群の化合物から選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、またはその薬剤学的に許容される塩。
Ｎ−［［４−［３−（３−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド；
２−メチル−Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］ベンズアミド；
２，２−ジメチル−Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］ブタンアミド；
Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］ペンタンアミド；
Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］ヘキサンアミド；
Ｎ−［［４−［５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド；
Ｎ−［［４−（５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］フェニル］スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［［４−［５−（ジフルオロメチル）−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］フェニル］スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［［４−［５−（ジフルオロメチル）−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］フェニル］スルホニル］ブタンアミド；および
Ｎ−［［４−［５−（ヒドロキシメチル）−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド。
【請求項６】
薬剤学的に許容される塩が、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩から選択される、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
薬剤学的に許容される塩が、ナトリウム塩およびカリウム塩から選択される、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
治療上有効量の化合物を含んでなる薬剤組成物であって、化合物が請求項１〜７のいずれかに記載の化合物から選択される、組成物。
【請求項９】
炎症または炎症関連疾患の治療用の薬剤を製造するための、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
症状が炎症である、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
症状が炎症関連疾患である、請求項９に記載の使用。
【請求項１２】
炎症関連疾患が疼痛である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
疼痛が、癌が関係しているものである、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
疼痛は歯痛である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１５】
化合物が静脈内投与される、請求項１２に記載の使用。
【請求項１６】
化合物が筋肉内投与される、請求項１２に記載の使用。
【請求項１７】
請求項１に記載の式ＩＩで示される化合物、またはその薬剤学的に許容される塩の製造方法であって、塩基および溶媒の存在下で、非置換スルホンアミドをアシル化剤で処理することを特徴とする、方法。
【請求項１８】
請求項３に記載の式ＩIＩで示される化合物、またはその薬剤学的に許容される塩の製造方法であって、塩基および溶媒の存在下で、非置換イソオキサゾリルベンゼンスルホンアミドをアシル化剤で処理することを特徴とする、方法。
【請求項１９】
請求項１に記載の式ＩＩで示される化合物、またはその薬剤学的に許容される塩の製造方法であって、３級アミン塩基の存在下で、非置換スルホンアミドを過剰の無水物、酸塩化物または塩化カルバミルで処理して、ビス（Ｎ−アシル化）スルホンアミドを形成させ、このビス（Ｎ−アシル化）スルホンアミドを約２当量の強塩基で処理して塩を得ることを特徴とする、方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の式ＩＩで示される化合物、またはその薬剤学的に許容される塩の製造方法であって、酸の存在下で、非置換スルホンアミドをアシル化剤で処理することを特徴とする、方法。
【請求項２１】
アシル化剤が、無水物、酸塩化物、アシル、イミダゾール、および活性エステルから選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
アシル化剤が、無水酢酸、無水プロピオン酸、および無水酪酸から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
アシル化剤が、塩化アセチル、無水酢酸、無水プロピオン酸および無水酪酸から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
溶媒が、テトラヒドロフランである、請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗炎症性医薬製剤の分野にあり、更に詳しく言えば、シクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害する化合物のプロドラッグに関する。
【０００２】
【従来の技術】
非ステロイド系抗炎症薬剤（ＮＳＡＩＤ）を、炎症に関連した痛みおよび腫脹の治療に使用することは、生命に危険をもたらす潰瘍を含めて重篤な副作用を生み出す。炎症と関連する誘導酵素（「プロスタグランジンＧ／ＨシンターゼII」あるいは「シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）」）についての最近の発見は、炎症を一層効果的に軽減し、激しい副作用を殆ど生じない実行可能な酵素阻害の目標を提供している。
【０００３】
シクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害する化合物が記述されている。米国特許第５，３８０，７３８号明細書は、シクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害するオキサゾール類を記載している。米国特許第５，３４４，９９１号明細書は、シクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害するシクロペンテン類を記載している。米国特許第５，３９３，７９０号明細書は、シクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害するスピロ化合物を記載している。ＷＯ９４／１５９３２は、シクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害するチオフェンおよびフラン誘導体を記載している。ＷＯ９４／２７９８０は、シクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害するオキサゾール類を記載している。ＷＯ９４／１３６３５は、シクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害する化合物を記載している。ＷＯ９４／２０４８０は、シクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害する化合物を記載している。ＷＯ９５／１５３１６は、シクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害するピラゾリルスルホンアミド誘導体を記載している。しかし、ある環境においては、特にプロドラッグの水溶性が勝れているか、あるいは作用の出現が遅い場合には、抗炎症性化合物のプロドラッグが有利である。
【０００４】
置換スルホンアミド類が記述されている。ピラゾリル−スルホニルウレア類は、可能な血糖低下活性を有するとして記載されている［H．Faid-Allah and H．Mokhtar，Ind．J．Chem.２７，２４５（１９８８）］。ＪＰ１，０４５，３７４は、還元性物質の定量についての検定に有用な水溶性テトラゾリウム化合物を記載している。D．Mukerjee等［Acta Pharma．Jugosl.，３１，１５１（１９８１）］は、抗ウイルス剤としてのテトラゾリウムスルホンアミド類を記載している。ＪＰ４，２７７，７２４は、非線形光学物質としてのトリフェニルピラゾリン類を記載している。ＪＰ５，３２３，５２２は、黒白写真材料における複素環化合物の使用法を記載している。米国特許第５，３８９，６３５号明細書は、アンギオテンシンII拮抗物質としての置換イミダゾール類を記載している。米国特許第５，３８７，５９２号明細書は、アンギオテンシンII拮抗物質としての置換ベンゾイミダゾール誘導体を記載している。G．Dorofeenko等［Khim．Farm．Zh.，１６，９２０（１９８２）］は、抗ウイルス剤としてピリジニウム塩を記載している。米国特許第５，３３８，７４９号明細書は、抗関節炎剤としてジアリール置換ヘテロシクリル化合物を記載している。ＷＯ９４／２６７３１は、シクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害するチオフェン化合物を記載している。ＷＯ９５／００５０１は、シクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害する化合物を記載しており、更に詳しく言えば、３−（４−（トリフルオロアセチルアミノスルホニル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）チオフェンを記載している。T．Ivanov［Mh．Chem.，９７，１４９９（１９６６）］は、可能な指示薬としてのジアリールインドン誘導体の製造法を記載しており、更に詳しく言えば、２−（４−（Ｎ−メチルアミノスルホニル）フェニル）−３−フェニルインドンが記載されている。
【０００５】
J．Larsen and H．Bundgaard［Int．J．Pharmaceutics，３７，８７（１９８７）］は、潜在的プロドラッグ誘導体として、Ｎ−アシルスルホンアミドの評価を記載している。J．Larsen等［Int．J．Pharmaceutics，４７，１０３（１９８８）］は、潜在的プロドラッグ誘導体として、Ｎ−メチルスルホンアミド類の評価を記載している。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
注射可能な抗炎症性組成物に適した化合物に対して現在要望がある。本発明化合物は、プロドラッグとしての有用性を示すことが判明した。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
プロドラッグとして有用な一群の置換スルホンアミド化合物は式Ｉ：
【化１５】
0004049307.tif 000002
式中、Ａは部分的に不飽和なヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルケニルおよびアリールから選ばれる環置換基であり、そしてＡは、置換可能な位置で、アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキル、ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルスルホニルオキシ、アルコキシアルキルオキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アルアルキルカルボニル、アルアルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アルアルキルチオアルキル、アルアルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アルアルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルアルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アルアルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルアルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アルアルコキシ、アリールチオ、アルアルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、およびＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルから選ばれる１個以上の基で任意に置換され；
Ｒ１はヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールから選ばれ、そしてＲ１は、置換可能な位置で、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから選ばれる１個以上の基で任意に置換され；
Ｒ２はヒドリドおよびアルコキシカルボニルアルキルから選ばれ；そして
Ｒ３は、アルキル、カルボキシアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルカルボニル、アミノ酸残基、およびアルキルカルボニルアミノアルキルカルボニルから選ばれるが、ただし
Ａはテトラゾリウム、またはピリジニウムではないことを条件とし、またＲ３がアルキルまたはカルボキシアルキルであるときには、Ａはインダノンではないことを更に条件とする、
により定義される化合物あるいはその製薬上容認しうる塩である。
【０００８】
【発明の実施の形態】
式Ｉを有する化合物は、患者における炎症の治療に、また他のシクロオキシゲナーゼ−２媒介疾患の治療に、痛みおよび頭痛の処置の際の鎮痛剤として、あるいは発熱の処置に対する解熱剤として有用であるが、これらに限らない。例えば、本発明化合物は関節炎、例えば慢性関節リウマチ、背椎関節障害、痛風性関節炎、骨関節症、全身性紅斑性狼瘡、および若年性関節炎の治療に有用であるが、これらに限定されない。このような本発明化合物は、喘息、気管支炎、月経性けいれん、早産、腱炎、滑液包炎、皮膚に関する症状、例えば乾癬、湿疹、火傷および皮膚炎の治療に、また眼科外科手術、例えば白内障の手術および難治症外科手術を含めて術後の炎症の治療に有用な筈である。本発明化合物はまた胃腸系症状、例えば炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏腸管症候群および潰瘍性大腸炎の治療にも有用であろう。本発明化合物は、癌、例えば結腸・直腸癌および乳癌、肺癌、前立腺癌、膀胱癌、子宮頚癌および皮膚癌の防止あるいは治療に有用であろう。本発明化合物は、例えば血管の疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、スクレロドーマ（sclerodoma）、リウマチ熱、Ｉ型糖尿病、神経筋接合部の病気、例えば重症筋無力症、白質疾患、例えば多発性硬化症、サルコイド−シス、ネフローゼ性症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、腎炎、過敏症、傷害後に起こる腫脹、心筋虚血症などの治療に有用であろう。本発明化合物は、眼病、例えば網膜炎、網膜障害、ぶどう膜炎、しゅう明の治療に、また眼組織に対する急性傷害の治療に有用である。本化合物はまた肺型炎症、例えばウイルス感染症およびのう胞性線維症と関連する炎症の治療に有用である。本化合物はまたある種の中枢神経系障害、例えば皮質性痴呆、例えばアルツハイマー病、および卒中、虚血および外傷から起こる中枢神経系損傷の治療にも有用である。本発明化合物は、抗炎症剤として、例えば関節炎の治療に有用であり、副作用は重要な意味をもつ程有害でないという利点がつけ加わっている。これら化合物はまたアレルギー性鼻炎、呼吸困難症候群、内毒素ショック症候群、およびアテローム性動脈硬化症の治療にも有用である。本化合物はまた痛みの治療にも有用であるが、術後の痛み、歯痛、筋肉痛および癌から起こる痛みに限定されない。本化合物は痴呆、例えばアルツハイマー病の防止に有用である。
【０００９】
これら化合物は、ヒトの治療に有用であるだけでなく、コンパニオン動物、外来動物および農場動物、例えば哺乳動物、齧歯動物などの獣医学的治療に対しても有用である。一層適当な動物の例としてウマ、イヌ、およびネコが挙げられる。
【００１０】
本発明化合物は、部分的にあるいは完全に、他の従来の抗炎症剤に代って、例えばステロイド、ＮＳＡＩＤ、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ＬＴＢ４拮抗剤およびＬＴＡ４ヒドロラーゼ阻害剤と一緒に、共同療法で使用できる。
適当なＬＴＢ４阻害剤の例として、とりわけ、エブセレン、Bayer Bay-x−１００５，Ciba Geigy化合物ＣＧＳ−２５０１９Ｃ，Leo Denmark化合物ＥＴＨ−６１５，Lilly化合物ＬＹ−２９３１１１，Ono化合物ＯＮＯ−４０５７，Terumo化合物ＴＭＫ−６８８，Lilly化合物ＬＹ−２１３０２４，２６４０８６および２９２７２８，ＯＮＯ化合物ＯＮＯ−ＬＢ４５７，Searle化合物ＳＣ−５３２２８，カルシトロール，Lilly化合物ＬＹ−２１００７３，ＬＹ２２３９８２，ＬＹ２３３４６９，およびＬＹ２５５２８３，ＯＮＯ化合物ＯＮＯ−ＬＢ−４４８,Searle化合物ＳＣ−４１９３０，ＳＣ−５０６０５およびＳＣ−５１１４６，およびＳＫ＆Ｆ化合物ＳＫＦ−１０４４９３が挙げられる。なるべくは、ＬＴＢ４阻害剤を、エブセレン、Bayer Bay-x-１００５，Ciba Geigy化合物ＣＧＳ−２５０１９Ｃ，Leo Denmark化合物ＥＴＨ−６１５，Lilly化合物ＬＹ−２９３１１１，Ono化合物ＯＮＯ−４０５７，およびTerumo化合物ＴＭＫ−６８８から選ぶのがよい。
【００１１】
適当な５−ＬＯ阻害剤として、とりわけマソプロコール、テニダップ、ジロイトン、プランルカスト、テポキサリン、リロピロクス、フレゼラスチン塩酸塩、エナザドレムリン酸塩、およびブナプロラストが挙げられる。
【００１２】
本発明化合物は、コンビネーション療法において、モルヒネ様物質および他の鎮痛剤、例えばモルヒネ、メペリジンまたはコデインと共に使用できる。
【００１３】
用語「シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤」は、シクロオキシゲナーゼ−２をシクロオキシゲナーゼ−１以上に選択的に阻害する化合物を包含する。なるべくこれら化合物は、約０．５μＭ未満のシクロオキシゲナーゼ−２  ＩＣ５０を有するのがよく、そしてまたシクロオキシゲナーゼ−１阻害以上にシクロオキシゲナーゼ−２を阻害する選択性比が少なくとも５０、そして一層好ましくは少なくとも１００であるのがよい。これら化合物は約１μＭより大きい、更に好ましくは２０μＭより大きい、シクロオキシゲナーゼ−１  ＩＣ５０を有することが尚一層好ましい。このような好ましい選択性は、普通のＮＳＡＩＤ誘導副作用の発生を減少させる能力を示すものである。
【００１４】
「治療上有効な」という語句は、コンビネーション療法において、各薬剤自身による治療以上に、重篤さおよび発生頻度を改善するという目標を達成すると同時に、別の療法に典型的に付随する有害な副作用を回避する各薬剤の使用量を規定しようとするものである。
【００１５】
シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤および他の薬剤の使用を定義する上で、「コンビネーション療法」（あるいは「共同−療法」）という語句は、薬物コンビネーションの有益な効果を与える投与計画において、各薬剤を順次に投与する方法を包含しようとするものであり、またこれら薬剤を実質的に同時に、例えばこれら活性薬剤を一定の割合で含む１個のカプセルとして、あるいは各薬剤に対し多数の別個のカプセルに入れて同時投与する方法を包含しようとするものである。
【００１６】
「プロドラッグ」という用語は、患者に投与されその後吸収された後に、なんらかの過程、例えば代謝過程、を経て生体内で活性種に変換される薬剤前駆物質である化合物を指す。この変換過程からの他の生成物は身体によって容易に処理される。一層好ましいプロドラッグは、この変換過程から一般に安全であると受け入れられている生成物を生ずる。
【００１７】
シクロオキシゲナーゼ−２を阻害する特に適当な一群の化合物は、Ａが部分的に不飽和なヘテロシクリル、５員または６員ヘテロアリール、低級シクロアルケニルおよびフェニルから選ばれ、そしてＡは、置換可能な位置で、ホルミル、低級アルキルカルボニル、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、低級アルコキシ、アミノカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級カルボキシアルキル、低級シアノアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキルスルホニルオキシ、低級アルコキシアルキルオキシアルキル、低級カルボキシアルコキシアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヘテロシクリルオキシ、低級アルキルチオ、低級シクロアルキル、フェニル、５−６員ヘテロシクリル、低級シクロアルケニル、低級フェニルアルキル、５−６員ヘテロシクリルアルキル、低級アルキルチオアルキル、フェニルカルボニル、低級フェニルアルキルカルボニル、低級フェニルアルケニル、低級アルコキシアルキル、低級フェニルチオアルキル、低級フェニルオキシアルキル、低級フェニルアルキルチオアルキル、低級フェニルアルコキシアルキル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級アミノカルボニルアルキル、低級アルキルミノカルボニル、Ｎ−フェニルアミノカルボニル、低級Ｎ−アルキル−Ｎ−フェニルアミノカルボニル、低級アルキルアミノカルボニルアルキル、低級アルキルアミノ、Ｎ−フェニルアミノ、低級Ｎ−フェニルアルキルアミノ、低級Ｎ−アルキル−Ｎ−フェナルキルアミノ、低級Ｎ−アルキル−Ｎ−フェニルアミノ、低級アミノアルキル、低級アルキルアミノアルキル、低級Ｎ−フェニルアミノアルキル、低級Ｎ−フェナルキルアミノアルキル、低級Ｎ−アルキル−Ｎ−フェナルキルアミノアルキル、低級Ｎ−アルキル−Ｎ−フェニルアミノアルキル、フェニルオキシ、低級フェニルアルコキシ、低級フェニルチオ、低級フェナルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、Ｎ−フェニルアミノスルホニル、フェニルスルホニル、および低級Ｎ−アルキル−Ｎ−フェニルアミノスルホニルから選ばれる１個以上の基で任意に置換され；Ｒ１は５員または６員ヘテロシクリル、低級シクロアルキル、低級シクロアルケニルおよびフェニルから選ばれ、そしてＲ１は、置換可能な位置で、低級アルキル、低級ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、フェニルアミノ、ニトロ、低級アルコキシアルキル、低級アルキルスルフィニル、ハロ、低級アルコキシおよび低級アルキルチオから選ばれる１個以上の基で任意に置換され；Ｒ２はヒドリド、および低級アルコキシカルボニルアルキルから選ばれ；そしてＲ３は低級アルキル、低級カルボキシアルキル、アルカノイル、アロイル、アミノ酸残基、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシアルキルカルボニル、（５−６員ヘテロアリール）カルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニルカルボニル、および低級アルキルカルボニルアミノアルキルカルボニルから選ばれる式Ｉの化合物、あるいはその製薬上容認しうる塩からなる。
【００１８】
シクロオキシゲナーゼ−２を阻害する更に好ましい一群の化合物は、Ａがチエニル、オキサゾリル、フリル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、ベンゾフリル、インデニル、ベンゾチエニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、ベンゾインダゾリル、ベンゾピラノピラゾリル、フェニル、およびピリジルから選ばれる基であり、そしてＡは、置換可能な位置で、ホルミル、メチルカルボニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、オキソ、シアノ、カルボキシル、メトキシ、アミノカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルボキシプロピル、ヒドロキシメチル、シアノメチル、フェニル、フェニルメチル、メトキシカルボニル、フェニルカルボニル、メトキシメチル、フェニルオキシメチル、アミノカルボニルメチル、カルボキシメチル、およびフェニルオキシから選ばれる１個以上の基で任意に置換され；Ｒ１はチエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フリル、チアゾリル、ピリジル、およびフェニルから選ばれ、そしてＲ１は、置換可能な位置で、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、メトキシメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、およびメチルチオから選ばれる１個以上の基で任意に置換され；Ｒ２はヒドリドまたはエトキシカルボニルメチルであり；Ｒ３はメチル、カルボキシメチル、ホルミル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、ヒドロキシエチルカルボニル、ベンジルカルボニル、フェニル（ヒドロキシル）メチルカルボニル、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシエチルカルボニル、フェニルカルボニル、エトキシメチルカルボニル、メトキシメチルカルボニル、カルボキシエチルカルボニル、カルボキシメチルカルボニル、カルボキシ（１，２−ビス（ヒドロキシ）エチル）カルボニル、メトキシカルボニルメチルカルボニル、アミノメチルカルボニル、メトキシカルボニルエチルカルボニル、メトキシカルボニルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルカルボニル、およびメチルカルボニルアミノメチルカルボニルから選ばれる式Ｉの化合物、あるいはその製薬上容認しうる塩からなる。
【００１９】
式II：
【化１６】
0004049307.tif 000003
により表わされ、高い関心をもたれる化合物、あるいはその製薬上容認しうる塩、の亜群が式Ｉの中に含まれる。
【００２０】
上記式II中、Ａは部分的に不飽和なヘテロシクリル、５員または６員ヘテロアリール、低級シクロアルケニルおよびフェニルから選ばれる環置換基であり；そしてＡは、置換可能な位置で、アシル、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、低級アルコキシ、アミノカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級カルボキシアルキル、低級シアノアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルキルカルボニルオキシアルキル、およびフェニルから選ばれる１個以上の基で任意に置換され；
式中、Ｒ４はヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびフェニルから選ばれ、そしてＲ4は、置換可能な位置で、低級アルキル、低級ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、フェニルアミノ、ニトロ、低級アルコキシアルキル、低級アルキルフルフィニル、ハロ、低級アルコキシおよび低級アルキルチオから選ばれる１個以上の基で任意に置換され；そして
式中、Ｒ５はヒドリド、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、フェニル、低級カルボキシアルキル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アミノアルキル、低級アルコキシカルボニルアミノアルキル、および低級アルキルカルボニルアミノアルキルから選ばれる。
特に適当な一群の化合物、あるいはその製薬上容認しうる塩は、式IIの化合物からなる。前記式中、Ａはチエニル、オキサゾリル、フリル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、ベンゾフリル、インデニル、ベンゾチエニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、ベンゾインダゾリル、ベンゾピラノピラゾリル、フェニル、およびピリジルから選ばれる環置換基であり、そしてＡは、置換可能な位置で、アシル、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、低級アルコキシ、アミノカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級カルボキシアルキル、低級シアノアルキル、低級アルキルカルボニルオキシアルキル、フェニル、および低級ヒドロキシアルキルから選ばれる１個以上の基で任意に置換され；
Ｒ４は５−６員ヘテロアリールおよびフェニルから選ばれ、そしてＲ４は、置換可能な位置で、低級アルキル、低級ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、フェニルアミノ、ニトロ、低級アルコキシアルキル、低級アルキルスルフィニル、ハロ、低級アルコキシおよび低級アルキルチオから選ばれる１個以上の基で任意に置換され；Ｒ５はヒドリド、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、フェニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アミノアルキル、低級アルコキシカルボニルアミノアルキル、および低級アルキルカルボニルアミノアルキルから選ばれる。
【００２１】
特に関心をもたれる一群の化合物、あるいはその製薬上容認しうる塩は式IIの化合物からなり、式中のＡはチエニル、オキサゾリル、フリル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、ベンゾインダゾリル、ベンゾピラノピラゾリル、フェニルおよびピリジルから選ばれる環置換基であり、そしてＡは、置換可能な位置で、ホルミル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、オキソ、シアノ、カルボキシル、メトキシ、アミノカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルボキシメチル、カルボキシプロピル、メチルカルボニルオキシメチル、およびヒドロキシメチルから選ばれる１個以上の基で任意に置換され；Ｒ４はチエニル、ピリジルおよびフェニルから選ばれ、そしてＲ４は、置換可能な位置で、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、メトキシメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシおよびメチルチオから選ばれる１個以上の基で任意に置換され；Ｒ５はヒドリド、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ブチル、ペンチル、メトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、メトキシエチル、エトキシメチル、メトキシメチル、フェニル、カルボキシエチル、メトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル、メトキシカルボニル、アミノメチル、およびメチルカルボニルアミノメチルから選ばれる。
式Ｉの中に式III：
【化１７】
0004049307.tif 000004
により表わされ高い関心をもたれる一亜群の化合物あるいはその製薬上容認しうる塩がある。
【００２２】
式III中、Ｒ６はヒドロキシル、低級アルキル、カルボキシル、ハロ、低級カルボキシアルキル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級アルアルキル、低級アルコキシアルキル、低級アルコキシアルキルオキシアルキル、低級アルアルコキシアルキル、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アリール（ヒドロキシアルキル）、低級ハロアルキルスルホニルオキシ、低級アルコキシアルキルオキシアルキル、低級カルボキシアルコキシアルキル、低級シクロアルキルアルキルおよび低級シクロアルキルから選ばれ；
Ｒ７はヒドリド、低級アルキル、低級ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、フェニルアミノ、ニトロ、低級アルコキシアルキル、低級アルキルスルフィニル、ハロ、低級アルコキシおよび低級アルキルチオから選ばれる１個以上の基であり；
Ｒ８はヒドリド、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、フェニル、低級カルボキシアルキル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アミノアルキル、低級アルコキシカルボニルアミノアルキル、および低級アルキルカルボニルアミノアルキルから選ばれる。
【００２３】
特に適当な一群の化合物あるいはその製薬上容認しうる塩は、式III（式中、Ｒ６は低級アルキル、低級ハロアルキル、および低級ヒドロキシアルキルから選ばれ；Ｒ７はヒドリド、低級アルキル、ハロおよび低級アルコキシから選ばれる１個以上の基であり；Ｒ８は低級アルキル、フェニル、および低級アミノアルキルから選ばれる）を有する化合物からなる。
【００２４】
一層好ましい一群の化合物は、式III（式中、Ｒ６はメチル、ジフルオロメチル、およびヒドロキシメチルから選ばれ；Ｒ７はヒドリド、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびメトキシから選ばれる１個以上の基であり；Ｒ８はメチル、エチル、イソプロピル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ブチル、ペンチル、フェニル、およびアミノメチルから選ばれる）を有する化合物あるいはその製薬上容認しうる塩からなる。
【００２５】
式Ｉ−IIIの中に包含され、特に関心をもたれる一群の特定の化合物は、下記の化合物およびその製薬上容認しうる塩からなる：
Ｎ−［［４−［２−（２−メチルピリジン−６−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド；
Ｎ−［［４−［２−（２−メチルピリジン−６−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［［４−［２−（２−メチルチアゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド；
Ｎ−［［４−［２−（２−メチルチアゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［［４−［２−（４−メチルチアゾール−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド；
Ｎ−［［４−［２−（４−メチルチアゾール−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［［４−［２−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド；
Ｎ−［［４−［２−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド；
Ｎ−［［４−［２−（３−ピリジニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド；
Ｎ−［［４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド；
Ｎ−［［４−［２−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド；
Ｎ−［［４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］ブタンアミド；
Ｎ−［［４−［２−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］ブタンアミド；
Ｎ−［［４−［２−（３−クロロ−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド；
Ｎ−［［４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［［４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］ブタンアミド；
Ｎ−［［４−［１，５−ジメチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド；
２−ヒドロキシ−３−［［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］アミノ］−３−オキソプロパン酸；
２−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド；
α−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］ベンゼンエタンアミド；
Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］ベンゼンエタンアミド；
Ｎ−［［４−［３−（３−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド；
２−メチル−Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］ベンズアミド；
２，２−ジメチル−Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］ブタンアミド；
Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］ペンタンアミド；
Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］ヘキサンアミド；
３−メトキシ−Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド；
２−エトキシ−Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］アセトアミド；
Ｎ−［［４−［５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド；
Ｎ−［［４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［［４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］ブタンアミド；
Ｎ−［［４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド；
Ｎ−［［４−［３−（ジフルオロメチル）−６−フルオロ−１，５−ジヒドロ−７−メトキシ−［２］ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド；
Ｎ−［［４−［６−フルオロ−１，５−ジヒドロ−７−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）−［２］ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド；
Ｎ−［［４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド；
Ｎ−［［４−（２−メチル−４−フェニルオキサゾール−５−イル）フェニル］スルホニル］アセトアミド；
メチル［［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］アミノ］オキオアセテート；
２−メトキシ−Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］アセトアミド；
Ｎ−［［４−［５−（ジフルオロメチル）−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］フェニル］スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［［４−［５−（ジフルオロメチル）−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］フェニル］スルホニル］ブタンアミド；
４−［［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］アミノ］−４−オキソブタン酸；
Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］ホルムアミド；
１，１−ジメチルエチル Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］カルバメート；
Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］グリシン；
２−アミノ−Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］アセトアミド；
２−（アセチルアミノ）−Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］アセトアミド；
メチル ４−［［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イ ル）フェニル］スルホニル］アミノ］−４−オキソブタノエート；
Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］カルバメート；
Ｎ−アセチル−Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］グリシン，エチルエステル；
４−［［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］アミノ］−４−オキソブタン酸；
Ｎ−［［４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド；
メチル ３−［［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イ ル）フェニル］スルホニル］アミノ］−３−オキソプロパノエート；
４−［５−（３−ブロモ−５−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−イル］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［［４−［５−（ヒドロキシメチル）−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド；
Ｎ−［［４−［５−（アセトキシメチル）−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド；
１，１−ジメチルエチル−Ｎ−［２−［［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］アミノ］−２−オキソエチル］カルバメート；
Ｎ−［［４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル）フェニル］スルホニル］アセトアミド；
４−［２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−［２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［［４−［３−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソフラン−４−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド；
Ｎ−［［４−(３−フェニル−２，３−ジヒドロ−２−オキソフラン−４−イル)フェニル］スルホニル］アセトアミド；
Ｎ−［［４−［３，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル］スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［［４−［２−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−トリフルオロメチルイミダゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］プロパンアミド；
Ｎ−［［４−［３−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソフラン−４−イル］フェニル］スルホニル］プロパンアミド；および
Ｎ−［［４−(３−フェニル−２，３−ジヒドロ−２−オキソフラン−４−イル)フェニル］スルホニル］プロパンアミド。
【００２６】
式Ｉ−IIIの中に包含され、特別に関心をもたれる好ましい一群の特定の化合物は下記の化合物からなる：
Ｎ−［［４−［２−（２−メチルピリジン−６−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド，ナトリウム塩；
Ｎ−［［４−［２−（２−メチルピリジン−６−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］プロパンアミド，ナトリウム塩；
Ｎ−［［４−［２−（２−メチルチアゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド，ナトリウム塩；
Ｎ−［［４−［２−（２−メチルチアゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］プロパンアミド，ナトリウム塩；
Ｎ−［［４−［２−（４−メチルチアゾール−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド，ナトリウム塩；
Ｎ−［［４−［２−（２−メチルチアゾール−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］プロパンアミド，ナトリウム塩；
Ｎ−［［４−［２−（３−ピリジニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド，ナトリウム塩；
Ｎ−［［４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド，ナトリウム塩；
Ｎ−［［４−［２−（２−メチルピリジン）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド，ナトリウム塩；
Ｎ−［［４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］ブタンアミド，ナトリウム塩；
Ｎ−［［４−［２−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］ブタンアミド，ナトリウム塩；
Ｎ−［［４−［２−（３−クロロ−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド，ナトリウム塩；
Ｎ−［［４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］プロパンアミド，ナトリウム塩；
Ｎ−［［４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］ブタンアミド，ナトリウム塩；
Ｎ−［［４−［１，５−ジメチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド，ナトリウム塩；
２−ヒドロキシ−３−［［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］アミノ］−３−オキソプロパノエート，ナトリウム塩；
２−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド，ナトリウム塩；
α−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］ベンゼンエタンアミド，ナトリウム塩；
Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］ベンゼンエタンアミド，ナトリウム塩；
Ｎ−［［４−［３−（３−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド，ナトリウム塩；
２−メチル−Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド，ナトリウム塩；
Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド，ナトリウム塩；
Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］ベンズアミド，ナトリウム塩；
２，２−ジメチル−Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド，ナトリウム塩；
Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］ブタンアミド，ナトリウム塩；
Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］ペンタンアミド，ナトリウム塩；
Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］ヘキサンアミド，ナトリウム塩；
３−メトキシ−Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド，ナトリウム塩；
２−エトキシ−Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］アセトアミド，ナトリウム塩；
Ｎ−［［４−［５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド，カリウム塩；
Ｎ−［［４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］プロパンアミド，ナトリウム塩；
Ｎ−［［４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］ブタンアミド，ナトリウム塩；
Ｎ−［［４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド，ナトリウム塩；
Ｎ−［［４−［３−（ジフルオロメチル）−６−フルオロ−１，５−ジヒドロ−−メトキシ−［２］ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド，ナトリウム塩；
Ｎ−［［４−［６−フルオロ−１，５−ジヒドロ−７−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）−［２］ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド，ナトリウム塩；
Ｎ−［［４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド，ナトリウム塩；
Ｎ−［［４−（２−メチル−４−フェニルオキサゾール−５−イル）フェニル］スルホニル］アセトアミド，ナトリウム塩；
メチル［［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］アミノ］オキソアセテート，ナトリウム塩；
２−メトキシ−Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］アセトアミド，ナトリウム塩；
Ｎ−［［４−［５−（ジフルオロメチル）−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］フェニル］スルホニル］プロパンアミド，ナトリウム塩；
Ｎ−［［４−［５−（ジフルオロメチル）−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］フェニル］スルホニル］ブタンアミド，ナトリウム塩；
４−［［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］アミノ］−４−オキソブタン酸，ナトリウム塩；
Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］ホルムアミド，ナトリウム塩；
１，１−ジメチルエチル Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］カルバメート，ナトリウム塩；
Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］グリシン，ナトリウム塩；
２−アミノ−Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］アセトアミド，ナトリウム塩；
２−（アセチルアミノ）−Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］アセトアミド，ナトリウム塩；
メチル４−［［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］アミノ］−４−オキソブタノエート，ナトリウム塩；
Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］カルバメート，ナトリウム塩；
４−［［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］アミノ］−４−オキソブタン酸，ナトリウム塩；
Ｎ−［［４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド，ナトリウム塩；
メチル３−［［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］アミノ］−３−オキソプロパノエート，ナトリウム塩；
Ｎ−［［４−［５−（ヒドロキシメチル）−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド，ナトリウム塩；
Ｎ−［［４−［５−（アセトキシメチル）−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド，ナトリウム塩；
１，１−ジメチルエチル−Ｎ−［２−［［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］アミノ］−２−オキソエチル］カルバメート，ナトリウム塩；
Ｎ−［［４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド，ナトリウム塩；およびＮ−［［４−［３−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソフラン−４−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド，ナトリウム塩；
Ｎ−［［４−（３−フェニル−２，３−ジヒドロ−２−オキソフラン−４−イル）フェニル］スルホニル］アセトアミド，ナトリウム塩；
Ｎ−［［４−［３，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル］スルホニル］プロパンアミド，ナトリウム塩；
Ｎ−［［４−［２−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−トリフルオロメチルイミダゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］プロパンアミド，ナトリウム塩；
Ｎ−［［４−［３−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソフラン−４−イル］フェニル］スルホニル］プロパンアミド，ナトリウム塩；およびＮ−［［４−（３−フェニル−２，３−ジヒドロ−２−オキソフラン−４−イル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド，ナトリウム塩。
【００２７】
用語「ヒドリド」は、１個の水素原子（Ｈ）を指す。このヒドリド基は、例えば酸素原子に付くとヒドロキシル基を形成し、あるいは２個のヒドリド基が炭素原子に付くとメチレン（−ＣＨ２−）基を形成できる。用語「アルキル」は、単独または他の用語の中で、例えば「ハロアルキル」、「アルキルスルホニル」、「アルコキシアルキル」および「ヒドロキシアルキル」のように使用される場合、この語は１から約２０炭素原子、あるいはなるべくは１から約１２炭素原子を有する直鎖または分枝基を包含する。一層好ましいアルキル基は１から約１０炭素原子を有する「低級アルキル」基である。１から約６炭素原子を有する低級アルキル基が最も好ましい。このような基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ−アミル、ヘキシルなどが挙げられる。用語「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する２から約２０炭素原子の、あるいはなるべくは２から約１２炭素原子の直鎖または分枝基を含む。一層好ましいアルケニル基は２から約６炭素原子を有する「低級アルケニル」基である。アルケニル基の例として、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニル、および４−メチルブテニルが挙げられる。「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、そして２から約２０炭素原子、あるいはなるべくは、２から約１２炭素原子を有する直鎖または分枝基を指す。一層好ましいアルキニル基は２から約１０炭素原子を有する「低級アルキニル」基である。２から約６炭素原子を有する低級アルキニル基が最も好ましい。このような基の例としてプロパルギル、ブチニルなどが挙げられる。用語「アルケニル」および「低級アルケニル」は、「cis」および「trans」配向、あるいは別の表示として「Ｅ」および「Ｚ」配向を有する基を包含する。用語「シクロアルキル」は、３から約１２炭素原子を有する飽和炭素環式基を包含する。一層好ましいシクロアルキル基は、３から約８炭素原子を有する「低級シクロアルキル」基である。このような基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。用語「シクロアルケニル」は３から１２炭素原子を有する部分的に不飽和な炭素環式基を包含する。一層好ましいシクロアルケニル基は、４から約８炭素原子を有する「低級シクロアルケニル」基である。このような基の例として、シクロブテニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。用語「ハロ」は、ハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。用語「ハロアルキル」は、アルキル炭素原子のいずれか１個またはそれ以上が上に定義されたハロで置換された基を包含する。更に詳しく言えば、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基が包含される。モノハロアルキル基は、一例として、その基の中に、ヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ原子のいずれかを有しうる。ジハロおよびポリハロアルキル基は、２個以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組み合わせをもつことができる。「低級ハロアルキル」は、１から６炭素原子を有する基を包含する���ハロアルキル基の例としてフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが挙げられる。用語「ヒドロキシアルキル」は１から約１０炭素原子を有し、そのいずれか一つが１個以上のヒドロキシル基で置換された直鎖または分枝アルキル基を包含する。一層好ましいヒドロキシアルキル基は、１から６炭素原子および１個以上のヒドロキシル基を有する「低級ヒドロキシアルキル」基である。このような基の例として、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、およびヒドロキシヘキシルが挙げられる。用語「アルコキシ」および「アルキルオキシ」は、各々が１から約１０炭素原子のアルキル部分を有する直鎖または分枝オキシ含有基を包含する。一層好ましいアルコキシ基は、１から６炭素原子を有する「低級アルコキシ」基である。このような基の例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。用語「アルコキシアルキル」は、アルキル基に付いた１個以上のアルコキシ基を有する、即ちモノアルコキシアルキルおよびジアルコキシアルキル基を形成するアルキル基を包含する。この「アルコキシ」基は１個以上のハロ原子、例えばフルオロ、クロロ、またはブロモで更に置換されハロアルコキシ基とすることができる。一層好ましいハロアルコキシ基は、１から６炭素原子と１個以上のハロ基を有する「低級ハロアルコキシ」基である。このような基の例としてフルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ、およびフルオロプロポキシが挙げられる。用語「アリール」は、単独または複合語として、１個、２個または３個の環を含む炭素環式芳香族系を意味し、その場合このような環はつり下がるように互に付くこともあれば、縮合することもある。用語「アリール」は、芳香族基、例えばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダンおよびビフェニルを包含する。アリール部分は、置換可能な位置で、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルコキシ、アルアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、ハロ、ニトロ、アルキルアミノ、アシル、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルおよびアルアルコキシカルボニルから独立的に選ばれる１個以上の置換基で置換されることもある。用語「ヘテロシクリル」は、飽和、部分的に不飽和および不飽和な、ヘテロ原子含有環状基を包含し、この場合ヘテロ原子は窒素、硫黄および酸素から選ばれる。飽和ヘテロシクリル基の例として、１から４窒素原子を含む３員から６員ヘテロ単環基（例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニルなど）；１から２酸素原子と１から３窒素原子を含む飽和３員から６員ヘテロ単環基（例えば、モルホリニルなど）；１から２硫黄原子と１から３窒素原子���含む飽和３員から６員ヘテロ単環基（例えば、チアゾリジニルなど）が挙げられる。部分的に不飽和なヘテロシクリル基の例として、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフランおよびジヒドロチアゾールが挙げられる。ヘテロシクリル基は５価の窒素、例えばテトラゾリウムおよびピリジニウム基におけるような窒素を含むことができる。用語「ヘテロアリール」は不飽和なヘテロシクリル基を包含する。ヘテロアリール基の例として、１から４窒素原子を含む不飽和な３員から６員ヘテロ単環基、例えばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、など）、テトラゾリル（例えば、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル、など）など；１から５窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロシクリル基、例えばインドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル（例えば、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル、など）など；１個の酸素原子を含む不飽和３員から６員ヘテロ単環基、例えばピラニル、フリルなど；１個の硫黄原子を含む不飽和３員から６員ヘテロ単環基、例えばチエニル、など；１から２酸素原子と１から３窒素原子を含む不飽和３員から６員ヘテロ単環基、例えばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、など）など；１から２酸素原子と１から３窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロシクリル基（例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、など）；１から２硫黄原子と１から３窒素原子を含む不飽和３員から６員ヘテロ単環基、例えばチアゾリル、チアジアゾリル（例えば、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、など）など；１から２硫黄原子と１から３窒素原子とを含む不飽和縮合ヘテロシクリル基（例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、など）などが挙げられる。用語「ヘテロアリール」はまたヘテロシクリル基がアリール基と縮合した基も包含する。このような縮合二環式基の例として、ベンゾフラン、ベンゾチオフェンなどが挙げられる。前記「ヘテロシクリル基」は、１から３個の置換基、例えばアルキル、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、オキソ、アミノおよびアルキルアミノ、をもつことができる。用語「アルキルチオ」は２価の硫黄原子に付いた１から約１０炭素原子の直鎖または分枝アルキル基を含む基を包含する。一層好ましいアルキルチオ基は、１から６炭素原子のアルキル基を有する「低級アルキルチオ」基である。このような低級アルキルチオ基の例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオおよびヘキシルチオである。用語「アルキルチオアルキル」は、２価の硫黄原子を経て１から約１０炭素原子のアルキル基へ付いたアルキルチオ基を含む基を包含する。一層好ましいアルキルチオアルキル基は１から６炭素原子のアルキル基を有する「低級���ルキルチオアルキル」基である。このような低級アルキルチオアルキル基の例としてメチルチオメチルが挙げられる。用語「アルキルスルフィニル」は、２価の−Ｓ（＝Ｏ）−基に付いた１から約１０炭素原子の直鎖または分枝アルキル基を含む基を包含する。一層好ましいアルキルスルフィニル基は、１から６炭素原子のアルキル基を有する「低級アルキルスルフィニル」基である。このような低級アルキルスルフィニル基の例としてメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ブチルスルフィニルおよびヘキシルスルフィニルが挙げられる。用語「スルホニル」は、それが単独で使われようが、あるいは「アルキルスルホニル」のように他の語につないで使われようが、２価の基−ＳＯ２−を指す。「アルキルスルホニル」は、スルホニル基に付いたアルキル基（アルキルは上で定義した通りである）を包含する。一層好ましいアルキルスルホニル基は、１から６炭素原子を有する「低級アルキルスルホニル」基である。このような低級アルキルスルホニル基の例としてメチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニルが挙げられる。この「アルキルスルホニル」基は、１個以上のハロ原子、例えばフルオロ、クロロまたはブロモ、で更に置換することによりハロアルキルスルホニル基を得ることができる。用語「スルファミル」、「アミノスルホニル」および「スルホンアミジル」は、ＮＨ２Ｏ２Ｓ−を指す。用語「アシル」は、有機酸からヒドロキシルを除いた後の残基により与えられる基を指す。このようなアシル基の例としてアルカノイルおよびアロイル基が挙げられる。このようなアルカノイル基の例として、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、および次の酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルキュロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、マンデル酸、パントテン酸、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタール酸およびガラクツロン酸、から生成する基が挙げられる。用語「アロイル」は、下に定義するように、カルボニル基をもつアリール基を包含する。アロイルの例として、ベンゾイル、ナフトイル、フェニルアセチルなどが挙げられて、そして前記アロイル中のアリールは、例えばｐ−ヒドロキシベンゾイル、およびサリチリルのように更に置換されることがある。用語「カルボニル」は、それが単独で使われようが、または例えば「アルコキシカルボニル」のように、他の語と共に使われようが、−（Ｃ＝Ｏ）−を指す。用語「カルボキシ」または「カルボキシル」は、それが単独で使われようが、または「カルボキシアルキル」のように他の語と共に使われようが、−ＣＯ２Ｈを指す。用語「カルボキシアルキル」はカルボキシ基で置換されたアルキル基を包含する。上で定義した低級アルキル基を含む「低級カルボキシアルキル」が一層好ましく、そしてアルキル基上を更にハロで置換することができる。このような低級カルボキシアルキル基の例として、カルボキシメチル、カルボキシエチルおよびカルボキシプロピルが挙げられる。用語「アルコキシカルボニル」は、酸素原子を経てカルボニル基に付いたアルコキシ基（前に定義）��含む基を意味する。１から６炭素を有するアルキル部分をもつ「低級アルコキシカルボニル」基が一層好ましい。このような低級アルコキシカルボニル（エステル）基の例として、置換または非置換メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルおよびヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。用語「アルキルカルボニル」、「アリールカルボニル」および「アルアルキルカルボニル」は、カルボニル基に付いたアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキルおよびアリール−ヒドロキシアルキル基（本明細書中で定義）を有する基を包含する。このような基の例として、置換または非置換メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、ヒドロキシメチルカルボニル、ヒドロキシエチルカルボニル、フェニルカルボニル、ベンジルカルボニル、およびフェニル（ヒドロキシメチル）カルボニルが挙げられる。用語「カルボキシアルキルカルボニル」は、カルボキシ基で置換されたアルキルカルボニル基を包含する。上で定義した低級アルキル基を含む「低級カルボキシアルキルカルボニル」が一層好ましく、そしてアルキル基上をヒドロキシルで更に置換することができる。このような低級カルボキシアルキルカルボニル基の例として、カルボキシメチルカルボニル、カルボキシエチルカルボニル、カルボキシプロピルカルボニル、ＨＯ２Ｃ（ＣＨＯＨ）４Ｃ（Ｏ）−、ＨＯ２Ｃ（ＣＨＯＨ）２Ｃ（Ｏ）−、ＨＯ２Ｃ（ＣＨ２）（ＣＨＯＨ）Ｃ（Ｏ）−、およびＨＯ２ＣＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＯ２Ｈ）Ｃ（Ｏ）−が挙げられる。用語「カルボキシアルケニルカルボニル」は、マレイン酸およびフマル酸の誘導体を包含する。このようなカルボキシアルケニルカルボニル基の例として、（Ｚ）−カルボキシエテニルカルボニルおよび（Ｅ）−カルボキシエテニルカルボニルが挙げられる。用語「アルアルキル」は、アリール置換アルキル基、例えばベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチル、およびジフェニルエチルを包含する。前記アルアルキル基中のアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシで更に置換されることがある。用語ベンジルおよびフェニルメチルは互換性がある。用語「ヘテロシクリルアルキル」は、飽和および部分的に不飽和なヘテロシクリル−置換アルキル基、例えばピロリジニルメチル、およびヘテロアリール置換アルキル基、例えばピリジルメチル、キノリルメチル、チエニルメチル、フリルエチル、およびキノリルエチルを包含する。前記ヘテロアルアルキル中のヘテロアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシで更に置換されることがある。用語「アリールオキシ」は、酸素原子を経て他の基に付いたアリール基を包含する。用語「アリールチオ」は、硫黄原子に付くアリール基を包含する。用語「アルアルコキシ」は、酸素原子を経て他の基に付いたアルアルキル基を包含する。用語「ヘテロシクリルオキシ」は、酸素原子を経て他の基に付いたヘテロシクリル基を包含する。用語「アルアルコキシアルキル」は、酸素原子を経てアルキル基に付いたアルアルコキシ基を包含する。用��「アルアルキルチオ」は、硫黄原子に付いたアルアルキル基を包含する。用語「アルアルキルチオアルキル」は、硫黄原子を経てアルキル基に付いたアルアルキルチオ基を包含する。用語「アミノアルキル」は、アミノ基で置換されたアルキル基を包含する。「低級アミノアルキル」基が一層好ましい。このような基の例としてアミノメチル、アミノエチルなどが挙げられる。用語「アルキルアミノ」は１個か２個のアルキル基で置換されたアミノ基を指す。１から６炭素原子を有するアルキル部分をもつ「低級アルキルアミノ」基が特に適当である。適当な低級アルキルアミノは一置換Ｎ−アルキルアミノまたは二置換Ｎ，Ｎ−アルキルアミノ、例えばＮ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノなどである。用語「アリールアミノ」は、１個か２個のアリール基で置換されたアミノ基、例えばＮ−フェニルアミノを指す。「アリールアミノ」基は、この基のアリール環部分に更に置換基をとることができる。用語「アルアルキルアミノ」は、１個か２個のアルアルキル基で置換されたアミノ基を包含する。用語「Ｎ−アリールアミノアルキル」および「Ｎ−アリール−Ｎ−アルキル−アミノアルキル」は、１個のアリール基で、あるいは１個のアリール基と１個のアルキル基でそれぞれ置換されたアミノアルキル基を指す。このような基の例としてＮ−フェニルアミノメチルおよびＮ−フェニル−Ｎ−メチルアミノメチルが挙げられる。用語「アミノカルボニル」は式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２のアミド基を指す。用語「アルキルアミノカルボニル」は、アミノ窒素原子上を１個か２個のアルキル基で置換したアミノカルボニル基を指す。「Ｎ−アルキルアミノカルボニル」および「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル」基が好ましい。前に定義された低級アルキル部分をもつ「低級Ｎ−アルキルアミノカルボニル」および「低級Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル」基が一層好ましい。用語「アルキルアミノアルキル」は、アミノアルキル基に付いた１個以上のアルキル基を有する基を包含する。用語「アリールオキシアルキル」は、２価の酸素原子を経てアルキル基に付いたアリール基を有する基を包含する。用語「アリールチオアルキル」は２価の硫黄原子を経てアルキル基に付いたアリール基を有する基を包含する。「アミノ酸残基」は天然に存在するアルファ−、ベータ−およびガンマ−アミノカルボン酸のいずれも意味し、そしてこれらのＤおよびＬ光学異性体およびそのラセミ混合物、合成アミノ酸、ならびにこれら天然および合成アミノ酸の誘導体を包含する。アミノ酸残基は、アミノ酸のアミノ基または酸官能基のいずれかを介して結合する。本発明にとり入れることのできる天然アミノ酸には、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、シクロヘキシルアラニン、トリプトファン、チロシン、バリン、β−アラニン、およびγ−アミノ酪酸が含まれるが、これらに限定されない。本発明にとり入れることのできるアミノ酸誘導体には、保護および修飾されたカルボン���を有するアミノ酸、例えば酸エステルおよびアミド、保護アミン、および置換フェニル環を有するアミノ酸（アルキル、アルコキシおよびハロ置換チロシンおよびフェニルアラニンを含むが、これらに限定されない）を包含するが、これらに限定されない。
【００２８】
本発明は、治療上有効な量の式Ｉの化合物を、少なくとも一種の製薬上容認しうる担体、補助剤または希釈剤と共に含有してなる医薬品組成物を包含する。
【００２９】
本発明はまた患者の炎症または炎症に関連する疾患の治療法からなり、そして本法は、このような炎症または炎症関連疾患をもつ患者あるいはこのような疾患に罹りやすい患者を式Ｉ’：
【化１８】
0004049307.tif 000005
式中、Ａは部分的に不飽和なヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルケニルおよびアリールから選ばれる環置換基であり、そしてＡは、置換可能な位置で、アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキル、ハロアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルスルホニルオキシ、アルコキシアルキルオキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アルアルキルカルボニル、アルアルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アルアルキルチオアルキル、アルアルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アルアルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルアルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アルアルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルアルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アルアルコキシ、アリールチオ、アルアルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、およびＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルから選ばれる１個以上の基で任意に置換され；Ｒ１はヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールから選ばれ、そしてＲ１は、置換可能な位置で、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシ、およびアルキルチオから選ばれる１個以上の基で任意に置換され；Ｒ２はヒドリドおよびアルコキシカルボニルアルキルから選ばれ；Ｒ３はアルキル、カルボキシアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルカルボニル、アミノ酸残基、およびアルキルカルボニルアミノアルキルカルボニルから選ばれる、
を有する化合物、あるいはその製薬上容認しうる塩で処置することからなる。
【００３０】
本発明方法は予防処置も包含する。本発明に係る特に適当な方法は、式Ｉ−IIIの水溶性化合物を注射により投与することからなる。
【００３１】
式Ｉを有する一群の化合物にはその立体異性体も包含される。本発明化合物は１個以上の不斉炭素原子を有することができ、従って光学異性体の形で、ならびにそのラセミまたは非ラセミ混合物の形で存在しうる。従って、本発明化合物のあるものはラセミ混合物として存在することがあり、このものも本発明に包含される。光学異性体は、常法に従い、例えば光学活性な酸または塩基での処理によりジアステレオ異性体塩を形成させてラセミ混合物を分割することにより得ることができる。適当な酸の例は酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびショウノウスルホン酸であり、次に結晶化によりジアステレオ異性体混合物を分離し、次いでこれら塩から光学活性塩基を遊離させる。光学異性体を分離する一つの異なる方法は、鏡像体の分離を最大にするように最適に選ばれたキラルクロマトグラフィーの使用である。尚もう一つの利用できる方法は、式Ｉの化合物に対する前駆物質のアミン官能基を、光学的に純粋な酸の活性化形あるいは光学的に純粋なイソシアネートと反応させることによって、共有結合ジアステレオ異性体分子を合成することである。別法として、ジアステレオマー誘導体は、式Ｉの化合物に対する前駆物質のカルボキシル官能基を光学的に純粋なアミン塩基と反応させることにより調製できる。合成されたジアステレオ異性体は、通常の手段、例えばクロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華により分けることができ、次に加水分解して鏡像体的に純粋な化合物を得ることができる。式Ｉの光学活性化合物は、同様に、光学活性出発原料を利用することにより得ることができる。これら異性体は遊離酸、遊離塩基、エステルまたは塩の形をとりうる。
【００３２】
式Ｉの化合物群の中に、その製薬上容認しうる塩も含まれる。用語「製薬上容認しうる塩」は、アルカリ金属塩をつくるために、また遊離酸あるいは遊離塩基の付加塩をつくるために常用される塩を包含する。塩の性質は、それが製薬上容認しうる限り特に制限がない。式Ｉの化合物の製薬上容認しうる適当な酸付加塩は、無機酸から、あるいは有機酸からつくることができる。このような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸である。適当な有機酸は脂肪族、環状脂肪族、芳香族、芳香脂肪族、ヘテロシクリル、カルボン酸およびスルホン酸群の有機酸から選ぶことができ、その例はギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルキュロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エムボン（パモン）酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタール酸およびガラクツロン酸である。式Ｉの化合物の製薬上容認しうる適当な塩基付加塩には金属塩および有機塩が含まれる。一層好ましい金属塩の例として、適当なアルカリ金属（第Ｉａ族）塩、アルカリ土類金属（IIａ族）塩および他の生理学上容認しうる塩が挙げられる。このような塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛からつくることができる。特に適当な有機塩基は、一部としてトロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインを含めて、第三級アミンおよび第四級アンモニウム塩からつくられる。これら塩のすべては、常套手段により式Ｉ−IIIの対応する化合物から、例えば適当な酸または塩基を式Ｉ−IIIの化合物と反応させることにより調製できる。
【００３３】
一般合成手順
本発明に係るシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤プロドラッグは、下記のスキームＩ−XVIIの手順に従い合成できる。式中、Ｒ１−Ｒ８置換基は、更に注釈を付けない限り、前記式Ｉ−IIIに対して定義した通りである。
【化１９】
0004049307.tif 000006
合成スキームＩは、ＷＯ９５／１５３１６（参考として取り入れている）に記載のように、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤化合物の製造を示す。工程１においては、ケトン１を塩基、なるべくはＮａＯＭｅまたはＮａＨ、およびエステル、またはエステルと同等のもの、で処理して中間体ジケトン２（エノール形）をつくり、これをそれ以上精製せずに使用する。工程２においては、ジケトン２を、無水プロトン性溶媒、例えば無水エタノールまたは酢酸、中置換ヒドラジンの塩酸塩または遊離塩基で、還流状態で処理することにより、ピラゾール３と４の混合物を得る。再結晶またはクロマトグラフィーにより通常３を固体として得る。同様なピラゾールは、米国特許第５，４０１，７６５号、第５，４３４，１７８号、第４，１４６，７２１号、第５，０５１，５１８号、第５，１３４，１４２号、および第４，９１４，１２１号明細書（これも参考として取り入れている）
に記載の方法により製造できる。
【００３４】
【化２０】
0004049307.tif 000007
スキームIIは、米国特許第５，４８６，５３４号明細書に記載のようにケトン５からシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤ピラゾール８をつくる４段階法を示す（式中、Ｒａはヒドリドまたはアルキルである）。工程１においては、ケトン５を塩基、例えばリチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）と反応させて陰イオンをつくる。工程２においては、この陰イオンをアセチル化剤と反応させてジケトン６を得る。工程３においては、ジケトン６をヒドラジンまたは置換ヒドラジンと反応させてピラゾール７を得る。工程４においては、ピラゾール７を酸化剤、例えばOxone（登録商標）（ペルオキシモノ硫酸カリウム）、３−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）または過酸化水素、で酸化して求める３−（アルキルスルホニル）フェニル−ピラゾール８と５−（アルキルスルホニル）フェニル−ピラゾール異性体との混合物を得る。スルホンアミド類９は、例えばHuang法［Tet．Lett.，３５，７２０１−０４（１９９４）］により調製できる。
【００３５】
別法として、ジケトン６はケトン５から、溶媒、例えばジメチルホルムアミド、中水素化ナトリウムのような塩基で処理し、更にニトリルと反応させてアミノケトンをつくることにより生成される。このアミノケトンを酸で処理するとジケトン６を生ずる。同様なピラゾールは米国特許第３，９８４，４３１号明細書（参考として取り入れている）記載の方法により製造できる。
【００３６】
【化２１】
0004049307.tif 000008
シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤ジアリール／ヘテロアリールチオフェン（ＴはＳであり、Ｒｂはアルキルである）は、米国特許第４，４２７，６９３号、第４，３０２，４６１号、第４，３８１，３１１号、第４，５９０，２０５号、および第４，８２０，８２７号、およびＰＣＴ文書ＷＯ９５／００５０１およびＷＯ９４／１５９３２（これらは参考として取り入れている）記載の方法により製造できる。同様なピロール類（ＴはＮである）、フラノンおよびフラン（ＴはＯである）はＰＣＴ文書ＷＯ９５／００５０１およびＷＯ９４／１５９３２に記載の方法により製造できる。
【００３７】
【化２２】
0004049307.tif 000009
シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤ジアリール／ヘテロアリールオキサゾール類は、米国特許第５，３８０，７３８号、第３，７４３，６５６号、第３，６４４，４９９号および第３，６４７，８５８号明細書、およびＰＣＴ文書ＷＯ９５／００５０１およびＷＯ９４／２７９８０（参考として取り入れている）に記載の方法により製造できる。
【００３８】
【化２３】
0004049307.tif 000010
シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤ジアリール／ヘテロアリールイソオキサゾール類は、ＰＣＴアプリケーション連続番号ＵＳ９６／０１８６９、ＰＣＴ文書ＷＯ９２／０５１６２、およびＷＯ９２／１９６０４、ならびに欧州発行ＥＰ２６９２８（参考として取り入れている）に記載の方法により製造できる。スルホンアミド類２７は、水和イソオキサゾール２６から２段階法でつくられる。最初に、水和イソオキサゾール２６を、約０℃で、２または３当量のクロロスルホン酸で処理して対応する塩化スルホニルをつくる。工程２では、このようにしてつくられた塩化スルホニルを濃アンモニアで処理してスルホンアミド誘導体２７を得る。
【００３９】
【化２４】
0004049307.tif 000011
スキームVIは、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤イミダゾール類３３の３段階製造法を示す。工程１においては、トルエン、ベンゼン、およびキシレンといった不活性溶媒の存在下、アルキルアルミニウム試薬、例えばトリメチルアルミニウム、トリエチルアルミニウム、ジメチルアルミニウムクロリド、ジエチルアルミニウムクロリドの存在下に、置換ニトリル（Ｒ１ＣＮ）２８を第一級フェニルアミン２９と反応させてアミジン３０を得る。工程２においては、塩基、例えば重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムまたは立体障害をもつ第三級アミン、例えばＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン、の存在下で、アミジン３０を２−ハロケトン（ＸはＢｒまたはＣｌ）と反応させて４，５−ジヒドロイミダゾール３１（Ｒｂはアルキル）を得る。この反応に適した溶媒の若干をあげると、イソプロパノール、アセトンおよびジメチルホルムアミドがある。反応は約２０℃から約９０℃の温度で実施できる。工程３においては、４，５−ジヒドロイミダゾール３１を酸触媒、例えば４−トルエンスルホン酸または鉱酸、の存在下で脱水し本発明に係る１，２−二置換イミダゾール３２をつくる。この脱水工程に適した溶媒は、例えばトルエン、キシレンおよびベンゼンである。この脱水工程に対し溶媒および触媒としてトリフルオロ酢酸を使用できる。スルホンアミド３３は、例えばHuang法［Tet．Lett.，３５，７２０１−０４（１９９４）］により製造できる。
【００４０】
ある場合には（例えば、Ｒ＝メチルまたはフェニルの場合）、中間体３１が容易に単離できないかもしれない。上記の条件下で、この反応は目標とするイミダゾールを生ずるまで直接進行する。
【００４１】
同様に、スルホニルフェニル基が２位に、そしてＲ１が１位の窒素原子にイミダゾールをつくることができる。ジアリール／ヘテロアリールイミダゾールは、米国特許第４，８２２，８０５号明細書ならびにＰＣＴ文書ＷＯ９３／１４０８２およびＷＯ９６／０３３８８（参考として取り入れている）に記載の方法により製造できる。
【００４２】
【化２５】
0004049307.tif 000012
イミダゾールシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤化合物４１はスキームVIIに概略を示した順序に従って合成できる。アルデヒド３４は、触媒、例えばヨウ化亜鉛（ＺｎＩ２）またはシアン化カリウム（ＫＣＮ）、の存在下、トリメチルシリルシアニド（ＴＭＳＣＮ）のようなトリアルキルシリルシアニドとの反応により保護シアノヒドリン３５に変換できる。シアノヒドリン３５と強塩基との反応、それに続くベンズアルデヒド３６による処理、および仕上げ処理時に酸処理および塩基処理をこの順序で用いることによりベンゾイン３７を得る。この反応に適した強塩基の例は、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）およびリチウムヘキサメキサメチルジシラザンである。ベンゾイン３７は、適当な酸化剤、例えば酸化ビスマスまたは二酸化マンガンとの反応により、あるいはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）と無水トリフルオロ酢酸を用いるSwern酸化によりベンジル３８に変換される。ベンジル３８は、シアノヒドリン３５の陰イオンと置換安息香酸ハロゲン化物との反応により直接得ることができる。化合物３７および３８のいずれも当業者により知られる、そしてM．R．Grimmettにより「Advances in Imidazole Chemistry」，Advances in Heterocyclic Chemistry，１２，１０４（１９７０）に記述された化学手順に従い、イミダゾール３９へ変換するための中間体として使用できる。３８からイミダゾール３９への変換は、酢酸中酢酸アンモニウムおよび適当なアルデヒド（ＲＣＨＯ）との反応により行なわれる。ベンゾイン３７は、ホルムアミドとの反応によりイミダゾール３９へ変換できる。更にまた、ベンゾイン３７は、先ず適当なアシル基（ＲＣＯ−）でアシル化し、次に水酸化アンモニウムで処理することによりイミダゾールヘ変換できる。当業者は、スルフィドからスルホンへの酸化を、イミダゾール３９の酸化も含めて化合物３６で始まる経路に沿ったどの点においても、例えば酢酸中過酸化水素、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）およびペルオキシモノ硫酸カリウム（ＯＸＯＮＥ（登録商標））といった試薬を用いて実施しうることを認識するであろう。スルホンアミド４１は、例えばHuang法［Tet．Lett.，３５，７２０１−０４（１９９４）］により調製できる。
【００４３】
ジアリール／ヘテロアリールイミダゾールは、米国特許第３，７０７，４７５号、第４，６８６，２３１号、第４，５０３，０６５号、第４，４７２，４２２号、第４，３７２，９６４号、第４，５７６，９５８号、第３，９０１，９０８号、ＰＣＴアプリケーション連続第ＵＳ９５／０９５０５号、欧州発行ＥＰ３７２，４４５号、およびＰＣＴ文書ＷＯ９５／００５０１（参考として取り入れている）に記載の方法により製造できる。
【００４４】
【化２６】
0004049307.tif 000013
ジアリール／ヘテロアリールシクロペンテンシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤は、米国特許第５，３４４，９９１号およびＰＣＴ文書ＷＯ９５／００５０１（参考として取り入れている）に記載の方法により製造できる。
【００４５】
【化２７】
0004049307.tif 000014
同様に、合成スキームIXは、２−ブロモ−ビフェニル中間体４９（合成スキームVIIIに記載のものと同様に調製）および適当な置換フェニルボロン酸からの、１，２−ジアリールベンゼン シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤５１の製造手順を示す。Suzuki等［Synth．Commun，１１，５１３（１９８１）］により開発された方法と同様のカップリング手順を用いることにより、中間体４９をトルエン／エタノール中還流状態で、Ｐｄ０触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）、および２Ｍ炭酸ナトリウムの存在下にボロン酸（boronic acid）と反応させて対応する本発明１，２−ジアリールベンゼン抗炎症剤５０を得る。スルホンアミド５１は、例えばHuang法［Tet．Lett.，３５，７２０１−０４（１９９４）］により調製できる。このようなターフェニル化合物は、米国特許願連続第０８／３４６，４３３号（参考として取り入れている）に記載の方法により調製できる。
【００４６】
【化２８】
0004049307.tif 000015
ジアリール／ヘテロアリールチアゾールシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤は、米国特許第４，０５１，２５０号、第４，６３２，９３０号、欧州特許ＥＰ５９２，６６４号、およびＰＣＴ文書ＷＯ９６／０３３９２、およびＷＯ９５／００５０１（参考として取り入れている）に記載の方法により調製できる。イソチアゾール類はＰＣＴ文書ＷＯ９５／００５０１に記載のように調製できる。
【００４７】
ジアリール／ヘテロアリールピリジン シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤は、米国特許第５，１６９，８５７号、第４，０１１，３２８号、第４，５３３，６６６号、ＰＣＴアプリケーション連続第ＵＳ９６／０１１１０号およびＰＣＴアプリケーション連続第ＵＳ９６／０１１１１号（参考として取り入れている）に記載の方法により製造できる。
【００４８】
【化２９】
0004049307.tif 000016
合成スキームXIは、アシル化したスルホンアミド５７の製造法を例示するものである。この方法は、非置換スルホンアミド５６を、塩基および適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の存在下、適当なアシル化剤、例えば無水物、酸塩化物、アシルイミダゾール、または活性エステルで処理してアシル化スルホンアミド５７を得るものである。次にこの生成物５７をクロマトグラフィーによりまたは結晶化により単離できる。
【００４９】
【化３０】
0004049307.tif 000017
合成スキームXIIは、５７の対応する塩形の製造法を示す。５７を適当な強塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなどで処理すると、対応する塩形５８を生ずる。加えた強塩基と反応しない限り、多種多様な溶媒を使用でき、エタノールおよびテトラヒドロフランのような溶媒が特によい。
【００５０】
【化３１】
0004049307.tif 000018
合成スキームXIIIは、置換スルホンアミド６０の製造に用いる方法を示す。この工程は、適当な塩化スルホニル５９をアミンで処理して置換スルホンアミド５９をつくる方法である。アミンは第一級アミン（Ｒ３ＮＨ２）か第二級アミン（Ｒ３Ｒ２ＮＨ）のいずれでもよい。この反応は一般に添加された塩基の存在下で行なう。この反応は過剰のアミンの存在下でも行なわれる。過剰のアミンの条件下では、アミンは求核試薬および塩基両方として働く。
【００５１】
【化３２】
0004049307.tif 000019
合成スキームXIVは、Ｎ−置換アシルスルホンアミド６１の合成に用いられる方法を示す。この手順は、アシル化したスルホンアミド５８の塩をハロゲン化アルキル（Ｒ２−Ｘ）で処理して対応するＮ−アルキル化アシルスルホンアミド６１をつくる方法である。この方法は、多種多様な溶媒中広範囲の求電子試薬を用いて行なわれる。
【００５２】
【化３３】
0004049307.tif 000020
合成スキームXVは、いくつかのＮ−アシル化スルホンアミド５７の合成に用いられる方法を例示するものである。この手順は、第三級アミン塩基の存在下に、スルホンアミド５６を過剰の無水物、酸塩化物またはカルバミルクロリドで処理して対応するビス（Ｎ−アシル化）スルホンアミド６２を得る方法である。次にこのビス（Ｎ−アシル化）スルホンアミド６２を、２当量の強塩基、例えば水酸化ナトリウムで処理してナトリウム塩５８を得る。
【００５３】
【化３４】
0004049307.tif 000021
合成スキームXVIは、ある種のＮ−アルキル化ピロールスルホンアミドの合成に用いられる方法を例示するものである。アルコール６５は、文献の手順（J．Org．Chem.５７，２１９５，１９９２）に従うことにより合成される。このアルコール６５は、適当な溶媒、例えば塩化メチレンまたはＤＭＳＯ、中塩化オキサリル処理により酸化される。例えば、Grignard試薬による付加はアルコール６７を生ずる。クロロクロム酸ピリジニウムによる酸化はケトン６８を生ずる。ｐ−トルエンスルホン酸存在下、［（Ｎ−置換アミノ）スルホニル］ベンゼンアミンとの縮合により置換ピロールスルホンアミド６９を得る。
【００５４】
【化３５】
0004049307.tif 000022
合成スキームXVIIは、アシル化したイソオキサゾールスルホンアミド７１の製造法を例示するものである。この工程は非置換スルホンアミド７０を適当なアシル化剤、例えば無水物、酸塩化物、アシルイミダゾール、あるいは活性エステルで処理してアシル化スルホンアミド７１を得る方法である。生成物７１はクロマトグラフィーにより、または結晶化により単離できる。
【００５５】
【実施例】
下記の例は、式Ｉ−IIIの化合物の製造法の詳細な説明である。これら詳細な説明は、本発明の範囲内にあり、本発明の一部をなす上記一般合成手順の例示に役立つ。これら詳細な説明は例示目的にのみ提出するのであって、本発明の範囲に対する制限とする意図はない。特に断らない限り、すべての部数は重量部であり、温度は摂氏度で表わしてある。すべての化合物は、それらに帰属された構造と一致するＮＭＲスペクトルを示した。
【００５６】
下記の略号を使用する：
ＨＣｌ −塩酸
ＤＭＳＯ −ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯｄ６−重水素化ジメチルスルホキシド
ＣＤＣｌ３ −重水素化クロロホルム
ＭｇＳＯ４−硫酸マグネシウム
ＮａＨＣＯ３−重炭酸ナトリウム
ＫＨＳＯ４−硫酸水素カリウム
ＤＭＦ −ジメチルホルムアミド
ＮａＯＨ −水酸化ナトリウム
ＢＯＣ −ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＣＤ３ＯＤ −重水素化メタノール
ＥｔＯＨ −エタノール
ＬｉＯＨ −水酸化リチウム
ＣＨ２Ｃｌ２−塩化メチレン
ｈ−時間
ｈｒ−時間
ｍｉｎ−分
ＴＨＦ −テトラヒドロフラン
ＴＬＣ −薄層クロマトグラフィー
Ｅｔ３Ｎ −トリエチルアミン
ＤＢＵ −１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン
ＤＭＡＰ −４−ジメチルアミノピリジン。
【００５７】
例 １
【化３６】
0004049307.tif 000023
Ｎ−［［４−［２−（３−ピリジニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド ４−［２−（ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（０．５ｇ，１．３６ミリモル）、無水酢酸（０．４２ｇ，４．１ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．０８３ｇ，０．６８ミリモル）およびトリエチルアミン（０．１７ｇ，１．６ミリモル）からなる混合物を室温で１６時間かきまぜた。反応混合物を水５０mlで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチルとヘキサンから再結晶して０．５ｇ（９０％）のＮ−［［４−［２−（３−ピリジニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミドを無色固体：mp（ＤＳＣ）：２４４−２４６℃、として得た。分析：Ｃ１７Ｈ１３Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓに対する計算値：Ｃ，４９．７６；Ｈ，３．１９；Ｎ，１３．６５；Ｓ，７．８１。実測値：Ｃ，４９．６６；Ｈ，３．０６；Ｎ，１３．５３；Ｓ，８．１１。
【００５８】
例 ２
【化３７】
0004049307.tif 000024
Ｎ−［［４−［２−（３−ピリジニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド，ナトリウム塩無水エタノール１０ml中Ｎ−［［４−［２−（３−ピリジニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド（例１）（０．４１ｇ，１．０ミリモル）の懸濁液へ、エタノール０．４ml中水酸化ナトリウム（０．０４ｇ，１．０ミリモル）の溶液を加えた。混合物を室温で１０分間かきまぜた。溶媒を真空で蒸発させ、残留物を高真空で乾燥させることにより、０．３３ｇ（７６％）のＮ−［［４−［２−（３−ピリジニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド，ナトリウム塩を白色粉末：mp（ＤＳＣ）：２９１℃（分解）、として得た。分析：Ｃ１７Ｈ１２Ｆ３Ｎ４Ｏ３ＳＮａ・０．５Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ，４６．２６；Ｈ，２．９７；Ｎ，１２．６９；Ｓ，７．２６。実測値：Ｃ，４５．８８；Ｈ，３．０２；Ｎ，１１．６９；Ｓ，７．１３。
【００５９】
例 ３
【化３８】
0004049307.tif 000025
Ｎ−［［４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（０．５ｇ，１．３ミリモル）、無水酢酸（０．４０ｇ，３．９ミリモル）、ＤＭＡＰ（０．０９ｇ，０．７ミリモル）およびトリエチルアミン（０．１６ｇ，１．６ミリモル）からなる混合物を室温で１６時間かきまぜた。反応混合物を水５０mlで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチルとヘキサンから再結晶して０．４ｇ（７２％）のＮ−［［４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミドで無色固体：mp（ＤＳＣ）２６８−２７０℃、として得た。分析：Ｃ１８Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓに対する計算値：Ｃ，５０．９４；Ｈ，３．５６；Ｎ，１３．２０；Ｓ，７．５６。実測値：Ｃ，５０．６８；Ｈ，３．４７；Ｎ，１２．５３；Ｓ，７．４３。
【００６０】
例 ４
【化３９】
0004049307.tif 000026
Ｎ−［［４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド，ナトリウム塩
無水エタノール５ml中Ｎ−［［４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド（例３）（０．２５ｇ，０．６ミリモル）の懸濁液へ、エタノール０．４ml中水酸化ナトリウム（０．０２４ｇ，０．６ミリモル）の溶液を加えた。混合物を室温で１０分かきまぜた。溶媒を真空で蒸発させ、残留物を高真空で乾燥することにより０．２５ｇ（９５％）のＮ−［［４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド，ナトリウム塩を白色粉末：mp（ＤＳＣ）２７８−２８１℃、として得た。分析：Ｃ１８Ｈ１４Ｆ３Ｎ４Ｏ３ＳＮａ・１．０Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ，４６．５５；Ｈ，３．４７；Ｎ，１２．０６；Ｓ，６．９０。実測値：Ｃ，４６．３５；Ｈ，３．１９；Ｎ，１１．７９；Ｓ，６．５２。
【００６１】
例 ５
【化４０】
0004049307.tif 000027
Ｎ−［［４−［２−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド４−［２−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（０．５ｇ，１．３ミリモル）、無水酢酸（０．４０ｇ，３．９ミリモル）、ＤＭＡＰ（０．０９ｇ，０．７ミリモル）およびトリエチルアミン（０．１６ｇ，１．６ミリモル）からなる混合物を室温で１６時間かきまぜた。反応混合物を水５０mlで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチルとヘキサンから再結晶して０．５５ｇ（９９％）のＮ−［［４−［２−(２−メチルピリジン−３−イル)−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミドを白色固体：mp（ＤＳＣ）２４３−２４５℃、として得た。分析：Ｃ１８Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓに対する計算値：Ｃ，５０．９４；Ｈ，３．５６；Ｎ，１３．２０；Ｓ，７．５６。実測値：Ｃ，５０．６４；Ｈ，３．４３；Ｎ，１２．６４；Ｓ，７．３７。
【００６２】
例 ６
【化４１】
0004049307.tif 000028
Ｎ−［［４−［２−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド，ナトリウム塩
無水エタノール７．５ml中、Ｎ−［［４−［２−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド（例５）（０．３５ｇ，０．８３ミリモル）の懸濁液へ、エタノール０．８３ml中水酸化ナトリウム（０．０３３ｇ，０．８３ミリモル）の溶液を加えた。混合物を室温で１０分間かきまぜた。溶媒を真空で蒸発させ、残留物を高真空で乾燥させることにより、０．３７ｇ（９９％）のＮ−［［４−［２−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド，ナトリウム塩を白色粉末：mp（ＤＳＣ）３１３℃（分解）として得た。分析：Ｃ１８Ｈ１４Ｆ３Ｎ４Ｏ３ＳＮａ・０．７５Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ，４７．０１；Ｈ，３．４０；Ｎ，１２．１８；Ｓ，６．９７。実測値：Ｃ，４７．５１；Ｈ，３．７１；Ｎ，１１．７０；Ｓ，６．５１。
【００６３】
例 ７
【化４２】
0004049307.tif 000029
Ｎ−［［４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］ブタンアミド４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（０．５ｇ，１．３ミリモル）、酪酸無水物（０．６２ｇ，３．９ミリモル）、ＤＭＡＰ（０．０９ｇ，０．７ミリモル）およびトリエチルアミン（０．１６ｇ，１．６ミリモル）からなる混合物を室温で１６時間かきまぜた。反応混合物を水５０mlで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチルとヘキサンから再結晶することにより０．５０ｇ（８５％）のＮ−［［４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］ブタンアミドを無色固体：mp（ＤＳＣ）２０３−２０４℃として得た。分析：Ｃ２０Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓに対する計算値：Ｃ，５３．０９；Ｈ，４．２３；Ｎ，１２．３８；Ｓ，７．０９。実測値：Ｃ，５２．７３；Ｈ，４．２１；Ｎ，１１．７９；Ｓ，７．００。
【００６４】
例 ８
【化４３】
0004049307.tif 000030
Ｎ−［［４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］ブタンアミド，ナトリウム塩
無水エタノール５ml中、Ｎ−［［４−［２−(５−メチルピリジン−３−イル)−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］ブタンアミド（例７）（０．３１ｇ，０．６８ミリモル）の懸濁液へ、エタノール０．６８ml中水酸化ナトリウム（０．０２８ｇ，０．６８ミリモル）の溶液を加えた。混合物を室温で１０分間かきまぜた。溶媒を真空で蒸発させ、残留物を高真空で乾燥させることにより０．２８ｇ（８７％）のＮ−［［４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］ブタンアミド，ナトリウム塩を白色粉末：mp（ＤＳＣ）３０３℃（分解）として得た。分析：Ｃ２０Ｈ１８Ｆ３Ｎ４Ｏ３ＳＮａ・１．０Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ，４８．７８；Ｈ，４．０９；Ｎ，１１．３８；Ｓ，６．５１。実測値：Ｃ，４７．９０；Ｈ，３．６７；Ｎ，１１．３８；Ｓ，６．０６。
【００６５】
例 ９
【化４４】
0004049307.tif 000031
Ｎ−［［４−［２−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］ブタンアミド４−［２−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（０．５ｇ，１．３ミリモル）、酪酸無水物（０．６２ｇ，３．９ミリモル）、ＤＭＡＰ（０．０９ｇ，０．７ミリモル）およびトリエチルアミン（０．１６ｇ，１．６ミリモル）からなる混合物を室温で１６時間かきまぜた。反応混合物を水５０mlで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチルとヘキサンから再結晶して０．４９ｇ（８４％）のＮ−［［４−［２−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］ブタンアミドを無色固体：mp（ＤＳＣ）２５０−２５２℃、として得た。分析：Ｃ２０Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓに対する計算値：Ｃ，５３．０９；Ｈ，４．２３；Ｎ，１２．３８；Ｓ，７．０９。実測値：Ｃ，５２．９７；Ｈ，４．２１；Ｎ，１１．０７；Ｓ，７．１１。
【００６６】
例１０
【化４５】
0004049307.tif 000032
Ｎ−［［４−［２−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］ブタンアミド，ナトリウム塩
無水エタノール５ml中、Ｎ−［［４−［２−(２−メチルピリジン−３−イル)−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］ブタンアミド（例９）（０．３ｇ，０．６６ミリモル）の懸濁液へ、エタノール０．６６ml中水酸化ナトリウム（０．０２７ｇ，０．６６ミリモル）の溶液を加えた。混合物を室温で１０分間かきまぜた。溶媒を真空で蒸発させ、残留物を高真空で乾燥させることにより、０．２６ｇ（８３％）のＮ−［［４−［２−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］ブタンアミド，ナトリウム塩を白色粉末：mp（ＤＳＣ）３２０℃（分解）、として得た。分析：Ｃ２０Ｈ１８Ｆ３Ｎ４Ｏ３ＳＮａに対する計算値：Ｃ，５０．６３；Ｈ，３．８２；Ｎ，１１．８１；Ｓ，６．７６。実測値：Ｃ，４９．８５；Ｈ，３．７８；Ｎ，１１．５１；Ｓ，６．３２。
【００６７】
例１１
【化４６】
0004049307.tif 000033
Ｎ−［［４−［２−（３−クロロ−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド
酢酸１．５ml中、４−［２−（３−クロロ−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（０．３０ｇ，０．７２ミリモル）の懸濁液へ、塩化アセチル１．５mlを室温で加えた。混合物を５時間還流加熱した。冷却後、反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をエーテルで処理することにより、０．２３ｇ（７０％）のＮ−［［４−［２−（３−クロロ−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミドを白色固体：mp（ＤＳＣ）２３２−２３５℃、として得た。分析：Ｃ１９Ｈ１５ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ３Ｓに対する計算値：Ｃ，４９．８４；Ｈ，３．３０；Ｎ，９．１８；Ｓ，７．００。実測値：Ｃ，４９．７２；Ｈ，３．４８；Ｎ，８．８１；Ｓ，７．１８。
【００６８】
例１２
【化４７】
0004049307.tif 000034
Ｎ−［［４−［２−（３−クロロ−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド，ナトリウム塩
無水エタノール３ml中、Ｎ−［［４−［２−（３−クロロ−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド（例１１）（０．１ｇ，０．２２ミリモル）の懸濁液へ、エタノール２ml中水酸化ナトリウム（０．００８８ｇ，０．２２ミリモル）の溶液を加えた。混合物を室温で１０分間かきまぜた。溶媒を真空で蒸発させ、残留物を高真空で乾燥させることにより、０．０９ｇ（８５％）のＮ−［［４−［２−（３−クロロ−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド，ナトリウム塩を白色粉末：mp（ＤＳＣ）３２０℃（分解）、として得た。分析：Ｃ１９Ｈ１４ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ３ＳＮａに対する計算値：Ｃ，４７．５６；Ｈ，２．９４；Ｎ，８．７６；Ｓ，６．６８。実測値：Ｃ，４６．８９；Ｈ，３．０２；Ｎ，８．２７；Ｓ，６．０３。
【００６９】
例１３
【化４８】
0004049307.tif 000035
Ｎ−［［４−［３−（３−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド
乾燥テトラヒドロフラン中、４−［５−メチル−３−(３−フルオロフェニル)イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（１．１０ｇ，３．３１ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン（０．２０２ｇ）の溶液へ、無水酢酸（１．０１ｇ，９．３９ミリモル）およびトリエチルアミン（０．４０１ｇ，３．９７ミリモル）を加えた。室温で１８時間かきまぜた後、反応混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、１Ｎ塩酸と食塩水で順次洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮することにより、１．０ｇ（８１％）の求める生成物を結晶性生成物：mp１４４−１４５℃として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Hz），７．３０−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．１０−７．０６（ｍ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ）。分析：Ｃ１８Ｈ１５ＦＮ２Ｏ４Ｓに対する計算値：Ｃ，５７．７５；Ｈ，４．０４；Ｎ，７．４８。実測値：Ｃ，５７．８４；Ｈ，４．０６；Ｎ，７．４９。
【００７０】
例１４
【化４９】
0004049307.tif 000036
Ｎ−［［４−［３−（３−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド，ナトリウム塩
エタノール中Ｎ−［［４−［３−（３−フルオロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド（例１３）（０．３１２ｇ，０．８３ミリモル）および水酸化ナトリウム(０．３３ml，２．５Ｎ)の混合物を濃縮乾固した。残留物をエタノールで希釈し、再び濃縮した。残留物を真空で乾燥して０．３２ｇ（９７％）の結晶性生成物を得た。mp１１２−１３１℃。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ／３００MHz）７．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Hz），７．２１−６．９１（ｍ，６Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．７８(ｓ，３Ｈ)。分析：Ｃ１８Ｈ１４ＦＮ２Ｏ４ＳＮａ・０．５Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ，５３．２８；Ｈ，３．７３；Ｎ，６．８０。実測値：Ｃ，５３．５７；Ｈ，３．７３；Ｎ，６．８０。
【００７１】
例１３−例１４に例示された方法と同様の手順に従い、ただし適当なスルホンアミドおよび無水物に置き換えて、下記の化合物（例１５−例１６）を得た。
【００７２】
例１５
【化５０】
0004049307.tif 000037
２−メチル−Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド
mp１１５．０−１１５．６℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／３００MHz）８．４３(brs，１Ｈ)，８．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Hz），７．４０−７．３１（ｍ，７Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．４５（sept，１Ｈ，Ｊ＝６．９Hz），１．１２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Hz）。ＦＡＢＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３８５（Ｍ＋Ｈ）。ＦＡＢＨＲＭＳ  ｍ／ｚ３８５．１２２２（Ｍ＋Ｈ，Ｃ２０Ｈ２１Ｎ２Ｏ４Ｓ計算値３８５．１２４５）。分析：Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ４Ｓに対する計算値：Ｃ，６２．４８；Ｈ，５．２４；Ｎ，７．２９。実測値：Ｃ，６２．５５；Ｈ，５．２４；Ｎ，７．２１。
【００７３】
例１６
【化５１】
0004049307.tif 000038
２−メチル−Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド，ナトリウム塩
mp＞３００℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／３００MHz）７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Hz），７．４３−７．２４（ｍ，５Ｈ），７．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Hz），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．１５(sept，１Ｈ，Ｊ＝６．９Hz)，０．８９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Hz）。ＦＡＢＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４０７（Ｍ＋Ｈ）。ＦＡＢＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４０７．１０５３（Ｍ＋Ｈ，Ｃ２０Ｈ２１Ｎ２Ｏ４ＳＮａ計算値４０７．１０４１）。分析：Ｃ２０Ｈ１９Ｎ２Ｏ４ＳＮａに対する計算値：Ｃ，５９．１０；Ｈ，４．７１；Ｎ，６．８９。実測値：Ｃ，５８．９８；Ｈ，４．６８；Ｎ，６．９４。
【００７４】
例１７
【化５２】
0004049307.tif 000039
Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド
mp１４８．９−１５１．０℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／３００MHz）８．６０（brs，１Ｈ），８．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Hz），７．３８−７．３１（ｍ，７Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Hz），１．１０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Hz）。ＦＡＢＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３７１（Ｍ＋Ｈ）。ＦＡＢＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３７１．１０４９（Ｍ＋Ｈ），計算値３７１．１０６６。分析：Ｃ１９Ｈ１８Ｎ２Ｏ４Ｓに対する計算値：Ｃ，６１．６１；Ｈ，４．９０；Ｎ，７．５６。実測値：Ｃ，６１．５２；Ｈ，４．９２；Ｎ，７．５３。
【００７５】
例１８
【化５３】
0004049307.tif 000040
Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド，ナトリウム塩
mp２７１．５−２７２．７℃。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ／３００MHz）７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Hz），７．３０−６．９０（ｍ，７Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．００（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Hz），０．８３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．８Hz）。ＦＡＢＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３（Ｍ＋Ｈ）。分析：Ｃ１９Ｈ１７Ｎ２Ｏ４ＳＮａに対する計算値：Ｃ，５８．６１；Ｈ，４．３７；Ｎ，７．１４。実測値：Ｃ，５７．９２；Ｈ，４．５３；Ｎ，６．９５。
【００７６】
例１９
【化５４】
0004049307.tif 000041
Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］ベンズアミド
mp２０８．８−２１０．２℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／３００MHz）９．０５(brs，１Ｈ)，８．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Hz），７．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Hz），７．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３，７．５Hz），７．４９−７．３０（ｍ，９Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）。ＦＡＢＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４１９（Ｍ＋Ｈ）。ＦＡＢＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４１９．１０８３（Ｍ＋Ｈ，計算値４１９．１０６６）。分析：Ｃ２３Ｈ１８Ｎ２Ｏ４Ｓに対する計算値：Ｃ，６６．０２；Ｈ，４．３４；Ｎ，６．６９。実測値：Ｃ，６５．９５；Ｈ，４．４０；Ｎ，６．６９。
【００７７】
例２０
【化５５】
0004049307.tif 000042
Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］ベンズアミド，ナトリウム塩
mp２８８．２−２９１．２℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／３００MHz）７．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Hz），７．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Hz），７．４４−７．２３（ｍ，８Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Hz），２．４４（ｓ，３Ｈ）。ＦＡＢＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４４１（Ｍ＋Ｈ）。ＦＡＢＨＲＭＳｍ／ｚ  ４４１．０８９８（Ｍ＋Ｈ，計算値４４１．０８８５）。分析：Ｃ２３Ｈ１７Ｎ２Ｏ４ＳＮａに対する計算値：Ｃ，６２．７２；Ｈ，３．８９；Ｎ，６．３６。実測値：Ｃ，６２．５３；Ｈ，４．０６；Ｎ，６．１７。
【００７８】
例２１
【化５６】
0004049307.tif 000043
２，２−ジメチル−Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド
mp１９０．５−１９１．１℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／３００MHz）８．２０(brs，１Ｈ)，８．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Hz），７．３９−７．３０（ｍ，７Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，９Ｈ）。ＦＡＢＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３９９（Ｍ＋Ｈ）。ＦＡＢＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３９９．１３８８（Ｍ＋Ｈ，計算値３９９．１３７９）。分析：Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ４Ｓに対する計算値：Ｃ，６３．３０；Ｈ，５．５６；Ｎ，７．０３。実測値：Ｃ，６３．４５；Ｈ，５．５３；Ｎ，７．０８。
【００７９】
例２２
【化５７】
0004049307.tif 000044
２，２−ジメチル−Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド，ナトリウム塩
mp＞３００℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／３００MHz）７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Hz），７．４２−７．３１（ｍ，５Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Hz），２．４４（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ）。ＦＡＢＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４２１（Ｍ＋Ｈ）。ＦＡＢＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４２１．１１９６（Ｍ＋Ｈ，計算値４２１．１１９８）。分析：Ｃ２１Ｈ２１Ｎ２Ｏ４ＳＮａに対する計算値：Ｃ，５９．９９；Ｈ，５．０３；Ｎ，６．６６。実測値：Ｃ，５９．８３；Ｈ，５．０８；Ｎ，６．５８。
【００８０】
例２３
【化５８】
0004049307.tif 000045
メチル４−［［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］フェニル］スルホニル］アミノ］−４−オキソブタノエート
mp１１４．９−１１７．７℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／３００MHz）８．７０(brs，１Ｈ)，８．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Hz），７．３８−７．２６（ｍ，７Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．６７−２．５７（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，９Ｈ）。ＦＡＢＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４２９（Ｍ＋Ｈ）。ＦＡＢＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４２９．１１０２（Ｍ＋Ｈ，計算値４２９．１１２０）。分析：Ｃ２１Ｈ２０Ｎ２Ｏ６Ｓに対する計算値：Ｃ，５８．８７；Ｈ，４．７０；Ｎ，６．５４。実測値：Ｃ，５８．６１；Ｈ，４．７７；Ｎ，６．４４。
【００８１】
例２４
【化５９】
0004049307.tif 000046
Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］ブタンアミド
mp１７３．２℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／３００MHz）８．５５(brs，１Ｈ)，８．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Hz），７．４０−７．２９（ｍ，７Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Hz），１．６１（sext，２Ｈ，Ｊ＝７．２Hz），０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Hz）。ＦＡＢＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３９１（Ｍ＋Ｌｉ）。ＦＡＢＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３８５．１２２４（Ｍ＋Ｈ，計算値３８５．１２２２）。分析：Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ４Ｓに対する計算値：Ｃ，６２．４８；Ｈ，５．２４；Ｎ，７．２９。実測値：Ｃ，６２．３７；Ｈ，５．２８；Ｎ，７．２２。
【００８２】
例２５
【化６０】
0004049307.tif 000047
Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］ブタンアミド，ナトリウム塩
mp２７３．５−２７７．７℃。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ／３００MHz）７．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Hz），７．１３−６．７３（ｍ，７Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Hz），１．２７（sext，２Ｈ，Ｊ＝７．２Hz），０．５５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Hz）。ＦＡＢＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４０７（Ｍ＋Ｈ）。ＦＡＢＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４０７．１０６５（Ｍ＋Ｈ，計算値４０７．１０４１）。分析：Ｃ２０Ｈ１９Ｎ２Ｏ４ＳＮａに対する計算値：Ｃ，５９．１０；Ｈ，４．７１；Ｎ，６．８９。実測値：Ｃ，５８．９１；Ｈ，４．７７；Ｎ，６．８０。
【００８３】
例２６
【化６１】
0004049307.tif 000048
Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］ペンタンアミド
mp１３４．１−１３６．５℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／３００MHz）８．５８(brs，１Ｈ)，８．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Hz），７．４０−７．３１（ｍ，７Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Hz），１．５６（pent，２Ｈ，Ｊ＝７．５Hz），１．２７(sext，２Ｈ，Ｊ＝７．５Hz)，０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Hz）。ＦＡＢＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３９９（Ｍ＋Ｈ）。ＦＡＢＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３９９．１２８６（Ｍ，計算値３９９．１３００）。分析：Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ４Ｓに対する計算値：Ｃ，６３．３０；Ｈ，５．５６；Ｎ，７．０３。実測値：Ｃ，６３．２５；Ｈ，５．６３；Ｎ，９．６９。
【００８４】
例２７
【化６２】
0004049307.tif 000049
Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］ペンタンアミド，ナトリウム塩
mp２６４．７℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／３００MHz）７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Hz），７．４３−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Hz），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Hz），１．３５（pent，２Ｈ，Ｊ＝７．５Hz），１．１７(sext，２Ｈ，Ｊ＝７．５Hz)，０．７８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Hz）。ＦＡＢＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４２１（Ｍ＋Ｈ）。分析：Ｃ２１Ｈ２１Ｎ２Ｏ４ＳＮａに対する計算値：Ｃ，５９．９９；Ｈ，５．０３；Ｎ，６．６６。実測値：Ｃ，５９．８５；Ｈ，５．０８；Ｎ，６．６２。
【００８５】
例２８
【化６３】
0004049307.tif 000050
Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］ヘキサンアミド
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／３００MHz）８．５０(brs，１Ｈ)，８．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Hz），７．４０−７．３０（ｍ，７Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Hz），１．５８（pent，２Ｈ，Ｊ＝７．２Hz），１．２７−１．１９（ｍ，４Ｈ），０．８４(ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Hz)。ＦＡＢＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４１３（Ｍ＋Ｈ）。ＦＡＢＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４１３．１５１７（Ｍ＋Ｈ，計算値４１３．１５３５）。分析：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ４Ｓに対する計算値：Ｃ，６４．０６；Ｈ，５．８６；Ｎ，６．７９。実測値：Ｃ，６４．０４；Ｈ，５．８５；Ｎ，６．７０。
【００８６】
例２９
【化６４】
0004049307.tif 000051
３−メトキシ−Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド
mp１３９．７−１４０．９℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／３００MHz）９．３４(brs，１Ｈ)，８．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Hz），７．３７(ｍ，７Ｈ)，３．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Hz），３．４３（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Hz），２．５１（ｓ，３Ｈ）。ＦＡＢＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４００．１０７１（Ｍ＋，Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ５Ｓ計算値４００．１０９３）。
【００８７】
例３０
【化６５】
0004049307.tif 000052
３−メトキシ−Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド，ナトリウム塩
mp２４０．７−２４３．２℃。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ／３００MHz）７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Hz），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Hz），３．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Hz），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓとｔ重なり合う，５Ｈ，Ｊ＝６．２Hz）。ＦＡＢＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４２９．１０７４（Ｍ＋Ｌｉ），Ｃ２０Ｈ１９Ｎ２Ｏ５ＳＮａＬｉ計算値４２９．１０７２）。
【００８８】
例３１
【化６６】
0004049307.tif 000053
２−エトキシ−Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］アセトアミド
mp１３１．３−１３２．２℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／３００MHz）８．９８(brs，１Ｈ)，８．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Hz），７．３７(ｍ，７Ｈ)，３．９５（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Hz），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Hz）。ＦＡＢＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４００．１０９３（Ｍ＋），Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ５Ｓ計算値４００．１０７２）。
【００８９】
例３２
【化６７】
0004049307.tif 000054
２−エトキシ−Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］アセトアミド，ナトリウム塩
mp２０７．２−２１０．０℃。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ／３００MHz）７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Hz），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．１９（ｍ，６Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Hz），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．００（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Hz）。ＦＡＢＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４２３．０９９２（Ｍ＋Ｈ，Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ５ＳＮａ計算値４２３．０９９１）。
【００９０】
例３３
【化６８】
0004049307.tif 000055
Ｎ−［［４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］プロパンアミド
mp７７．９−８５．１℃。分析：Ｃ１９Ｈ１５ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ３Ｓに対する計算値：Ｃ，４９．８４；Ｈ，３．３０；Ｎ，９．１８。実測値：Ｃ，４９．８３；Ｈ，３．３６；Ｎ，９．１０。
【００９１】
例３４
【化６９】
0004049307.tif 000056
Ｎ−［［４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］プロパンアミド，ナトリウム塩
mp＞３００℃。分析：Ｃ１９Ｈ１４ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ３ＳＮａに対する計算値：Ｃ，４７．５６；Ｈ，２．９４；Ｎ，８．７６。実測値：Ｃ，４７．５１；Ｈ，３．０２；Ｎ，８．７２。
【００９２】
例３５
【化７０】
0004049307.tif 000057
Ｎ−［［４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］ブタンアミド
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／３００MHz）８．１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Hz），７．９４(brs，１Ｈ)，７．５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Hz），７．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Hz），７．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Hz），６．７９（ｓ，１Ｈ），２．２４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Hz），１．６２（ｍ，２Ｈ），０．９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Hz）。ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｚ４９４（Ｍ+Ｈ）。
【００９３】
例３６
【化７１】
0004049307.tif 000058
Ｎ−［［４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］ブタンアミド，ナトリウム塩
mp２８５．４−２８６．５℃。（ＣＤ３ＯＤ／３００MHz）７．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Hz），７．３７（ｍ，４Ｈ），７．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Hz），６．９６（ｓ，１Ｈ），２．１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Hz），１．５５（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Hz）。
【００９４】
例３７
【化７２】
0004049307.tif 000059
Ｎ−［［４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド
mp１６１．９−１６２．７℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／３００MHz）８．６(brs，１Ｈ)，８．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Hz），７．５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Hz），７．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Hz），７．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Hz），６．７９（ｓ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）。
【００９５】
例３８
【化７３】
0004049307.tif 000060
Ｎ−［［４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド，ナトリウム塩
mp２６９．８−２７２℃。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ／３００MHz）７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Hz），７．３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Hz），７．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Hz），７．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Hz），６．８７（ｓ，１Ｈ），１．８（ｓ，３Ｈ）。
【００９６】
例３９
【化７４】
0004049307.tif 000061
Ｎ−［［４−［５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド
mp１６９．３−１７０．６℃。分析：Ｃ１８Ｈ１６Ｎ２Ｏ４Ｓに対する計算値：Ｃ，６０．６６；Ｈ，４．５３；Ｎ，７．８６。実測値：Ｃ，６０．５７；Ｈ，４．５９；Ｎ，７．８１。
【００９７】
例４０
【化７５】
0004049307.tif 000062
Ｎ−［［４−［５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド，ナトリウム塩
mp２４５．６−２４７℃。分析：Ｃ１８Ｈ１５Ｎ２Ｏ４ＳＮａ・Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ，５４．５４；Ｈ，４．３２；Ｎ，７．０７。実測値：Ｃ，５４．４７；Ｈ，４．３４；Ｎ，７．０７。
【００９８】
例４１
【化７６】
0004049307.tif 000063
Ｎ−［［４−［５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド，カリウム塩
mp２７９．７−２８３．７℃。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ／３００MHz）７．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Hz），７．２（ｍ，７Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ）。
【００９９】
参照例４２
【化７７】
0004049307.tif 000064
Ｎ−［［４−［３−（ジフルオロメチル）−６−フルオロ−１，５−ジヒドロ−７−メトキシ−［２］ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド
１Ｈ ＮＭＲ（３００MHz／ＣＤＣｌ３）８．１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Hz），７．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Hz），６．６９（ｍ，３Ｈ），４．０（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ）。ＦＡＢＬＲＭＳ  ｍ／ｚ４８４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１００】
参照例４３
【化７８】
0004049307.tif 000065
Ｎ−［［４−［３−（ジフルオロメチル）−６−フルオロ−１，５−ジヒドロ−７−メトキシ−［２］ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド，ナトリウム塩
mp＞３００℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／３００MHz）８．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Hz），７．６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Hz），６．８２（ｍ，３Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ）。
【０１０１】
参照例４４
【化７９】
0004049307.tif 000066
Ｎ−［［４−［６−フルオロ−１，５−ジヒドロ−７−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）−［２］ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／３００MHz）８．０６(ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Hz)，７．６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Hz），６．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Hz），６．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Hz），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．７９(ｓ，３Ｈ)，１．９２（ｓ，３Ｈ）。ＦＡＢＬＲＭＳ ｍ／ｚ５０２（Ｍ+Ｈ）。
【０１０２】
参照例４５
【化８０】
0004049307.tif 000067
Ｎ−［［４−［６−フルオロ−１，５−ジヒドロ−７−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）−［２］ベンゾチオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド，ナトリウム塩
mp１８３−１９１．１℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／３００MHz）８．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Hz），７．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Hz），６．９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Hz），６．６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Hz），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ）。
【０１０３】
例４６
【化８１】
0004049307.tif 000068
Ｎ−［［４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド
mp１７３−１７５℃。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６／３００MHz）８．１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Hz），７．６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Hz），７．２−６．８（ｍ，６Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ）。分析：Ｃ１９Ｈ１６Ｎ３Ｆ３Ｏ４Ｓに対する計算値：Ｃ，５１．９４；Ｈ，３．６７；Ｎ，９．５６。実測値：Ｃ，５１．８０；Ｈ，３．７２；Ｎ，９．４７。
【０１０４】
例４７
【化８２】
0004049307.tif 000069
Ｎ−［［４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド，ナトリウム塩
mp１４０．１−１４６．０℃。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ／３００MHz）７．７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Hz），７．２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Hz），６．９−６．６（ｍ，５Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），１．８（ｓ，３Ｈ）。分析：Ｃ１９Ｈ１５Ｎ３Ｆ３Ｏ４ＳＮａ＋３．０６％Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ，４７．９５；Ｈ，３．５２；Ｎ，８．８３。実測値：Ｃ，４７．９４；Ｈ，３．４２；Ｎ，８．７８。
【０１０５】
例４８
【化８３】
0004049307.tif 000070
Ｎ−［［４−（２−メチル−４−フェニルオキサゾール−５−イル）フェニル］スルホニル］アセトアミド
mp２２０．７−２２１．０℃。１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６／３００MHz）８．０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Hz），７．８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Hz），７．６（ｍ，２Ｈ），７．４（ｍ，３Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），２．０（ｓ，３Ｈ）。分析：Ｃ１８Ｈ１６Ｎ２Ｏ４Ｓに対する計算値：Ｃ，６０．６６；Ｈ，４．５３；Ｎ，７．８６。実測値：Ｃ，６０．５４；Ｈ，４．５６；Ｎ，７．９０。
【０１０６】
例４９
【化８４】
0004049307.tif 000071
Ｎ−［［４−（２−メチル−４−フェニルオキサゾール−５−イル）フェニル］スルホニル］アセトアミド，ナトリウム塩
mp２５９．９−２６０．０℃。1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ／３００MHz）７．６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Hz），７．４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Hz），７．３（ｍ，５Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），１．８（ｓ，３Ｈ）。分析：Ｃ１８Ｈ１５Ｎ２Ｏ４ＳＮａ＋５．９４％Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ，５３．７４；Ｈ，４．４２；Ｎ，６．９６。実測値：Ｃ，５３．７３；Ｈ，４．２８；Ｎ，６．９４。
【０１０７】
例５０
【化８５】
0004049307.tif 000072
メチル［［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］アミノ］オキソアセテート
mp１７１．１−１７２．３℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／３００MHz）９．４（ｂｓ，１Ｈ），８．１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Hz），７．４−７．２（ｍ，７Ｈ），７．６（ｍ，２Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ）。分析：Ｃ１９Ｈ１６Ｎ２Ｏ６Ｓに対する計算値：Ｃ，５６．９９；Ｈ，４．０３；Ｎ，７．００。実測値：Ｃ，５６．７４；Ｈ，３．９６；Ｎ，６．９４。
【０１０８】
例５１
【化８６】
0004049307.tif 000073
メチル  ［［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］アミノ］オキソアセテート，ナトリウム塩
mp１４６．０−１５１．８℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／３００MHz）７．８−７．７（ｍ，２Ｈ），７．５−７．２（ｍ，７Ｈ），３．５(ｓ，３Ｈ)，２．５（ｓ，３Ｈ）。分析：Ｃ１９Ｈ１５Ｎ２Ｏ６ＳＮａ＋３．２２％Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ，５２．２９；Ｈ，３．８２；Ｎ，６．４２。実測値：Ｃ，５２．２８；Ｈ，３．７７；Ｎ，６．４４。
【０１０９】
例５２
【化８７】
0004049307.tif 000074
２−メトキシ−Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］アセトアミド
mp１２３．９−１２５．３℃。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６／３００MHz）８．０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Hz），７．５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Hz），７．５−７．４（ｍ，５Ｈ），４．０（ｓ，２Ｈ），３．４（ｓ，３Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ）。分析：Ｃ１９Ｈ１８Ｎ２Ｏ５Ｓに対する計算値：Ｃ，５９．０６；Ｈ，４．７０；Ｎ，７．２５。実測値：Ｃ，５９．１４；Ｈ，４．７３；Ｎ，７．２５。
【０１１０】
例５３
【化８８】
0004049307.tif 000075
２−メトキシ−Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］アセトアミド，ナトリウム塩
mp２７６．９−２７７．９℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／３００MHz）７．７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Hz），７．５−７．３（ｍ，５Ｈ），７．２（ｄ,Ｊ＝８．４Hz，２Ｈ），３．６（ｓ，２Ｈ），３．２（ｓ，３Ｈ），２．４（ｓ,３Ｈ）。ＦＡＢＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４０９．０８４８（Ｍ＋Ｈ，計算値４０９．０８５１）。
【０１１１】
例５４
【化８９】
0004049307.tif 000076
Ｎ−［［４−［５−（ジフルオロメチル）−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］フェニル］スルホニル］プロパンアミド
mp１３６．９−１４１．０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６／３００MHz）１０．７（ｂｓ，１Ｈ），８．１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Hz），７．６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Hz），７．６−７．４（ｍ，５Ｈ），７．２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５２．２Hz），２．４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Hz），１．０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Hz）。分析：Ｃ１９Ｈ１６Ｆ２Ｎ２Ｏ４Ｓに対する計算値：Ｃ，５６．１５；Ｈ，３．９７；Ｎ，６．８９。実測値：Ｃ，５６．１０；Ｈ，３．９３；Ｎ，６．８１。
【０１１２】
例５５
【化９０】
0004049307.tif 000077
Ｎ−［［４−［５−（ジフルオロメチル）−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］フェニル］スルホニル］プロパンアミド，ナトリウム塩
mp２８７．８−２９３．６℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／３００MHz）７．７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Hz），７．５−７．１（ｍ，８Ｈ），１．９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Hz），０．８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Hz）。分析：Ｃ１９Ｈ１５Ｎ２Ｆ２ＮａＯ４Ｓ＋２．０４％Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ，５２．１７；Ｈ，３．６３；Ｎ，６．４５。実測値：Ｃ，５２．１８；Ｈ，３．６９；Ｎ，６．４１。
【０１１３】
例５６
【化９１】
0004049307.tif 000078
Ｎ−［［４−［５−（ジフルオロメチル）−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］フェニル］スルホニル］ブタンアミド
mp１５４．９−１５５．９℃。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６／３００MHz）１０．７（ｂｓ，１Ｈ），８．１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Hz），７．６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Hz），７．６−７．４（ｍ，５Ｈ），７．２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５１．９Hz），２．３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Hz），１．６（ｍ，２Ｈ），０．８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Hz）。分析：Ｃ２０Ｈ１８Ｆ２Ｎ２Ｏ４Ｓに対する計算値：Ｃ，５７．１４；Ｈ，４．３２；Ｎ，６．６６。実測値：Ｃ，５７．１８；Ｈ，４．３７；Ｎ，６．６５。
【０１１４】
例５７
【化９２】
0004049307.tif 000079
Ｎ−［［４−［５−（ジフルオロメチル）−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］フェニル］スルホニル］ブタンアミド，ナトリウム塩
mp２８１．７−２８６．３℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／３００MHz）７．７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Hz），７．６−７．１（ｍ，８Ｈ），１．９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Hz），１．４（ｍ，２Ｈ），０．７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Hz）。分析：Ｃ２０Ｈ１７Ｎ２Ｆ２ＮａＯ４Ｓ＋２．２５％Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ，５３．０７；Ｈ，３．９６；Ｎ，６．１７。実測値：Ｃ，５３．０８；Ｈ，４．０４；Ｎ，６．１９。
【０１１５】
例５８
【化９３】
0004049307.tif 000080
４−［［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］アミノ］−４−オキソブタン酸
mp１５８．４−１６５．４℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／３００MHz）８．０４（ｍ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Hz），７．４５−７．２５（ｍ，７Ｈ），２．７５−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）。ＦＡＢＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４１５（Ｍ＋Ｈ）。ＦＡＢＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４１５．０９５８（Ｍ＋Ｈ，計算値４１５．０９６４）。分析：Ｃ２０Ｈ１８Ｎ２Ｏ６Ｓに対する計算値：Ｃ，５７．９６；Ｈ，４．３８；Ｎ，６．７６。実測値：Ｃ，５７．７１；Ｈ，４．８１；Ｎ，６．６７。
【０１１６】
例５９
【化９４】
0004049307.tif 000081
４−［［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］アミノ］−４−オキソブタン酸，二ナトリウム塩
mp＞３００℃。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ／３００MHz）７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Hz），７．３９−７．２０（ｍ，７Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．１５（ｍ，４Ｈ）。分析：Ｃ２０Ｈ１６Ｎ２Ｏ６ＳＮａ２・０．９５Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ，５０．５３；Ｈ，３．７９；Ｎ，５．８９。実測値：Ｃ，５０．５２；Ｈ，３．８２；Ｎ，５．８９。
【０１１７】
例６０
【化９５】
0004049307.tif 000082
Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］ホルムアミド
mp１１１−１２２℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／３００MHz）８．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Hz），７．４８−７．３１（ｍ，７Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）。ＦＡＢＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３４３（Ｍ＋Ｈ）。ＦＡＢＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３４３．０７５３（Ｍ＋Ｈ，計算値３４３．０７５３）。分析：Ｃ１７Ｈ１４Ｎ２Ｏ４Ｓに対する計算値：Ｃ，５９．６４；Ｈ，４．１２；Ｎ，８．１８；実測値：Ｃ，５９．５９；Ｈ，４．１７；Ｎ，８．０７。
【０１１８】
例６１
【化９６】
0004049307.tif 000083
Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］ホルムアミド，ナトリウム塩
mp１９８−２０４℃。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ／３００MHz）８．５７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Hz），７．３８−７．１３（ｍ，７Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。ＦＡＢＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３６５（Ｍ＋Ｈ）。ＦＡＢＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３６５．０５６５（Ｍ＋Ｈ，計算値３６５．０５７２）。分析：Ｃ１７Ｈ１３Ｎ２Ｏ４ＳＮａ・０．７３ＥｔＯＨ・０．５１Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ，５４．４６；Ｈ，４．５５；Ｎ，６．８８；実測値：Ｃ，５４．４６；Ｈ，４．４４；Ｎ，６．７４。
【０１１９】
例６２
【化９７】
0004049307.tif 000084
１，１−ジメチルエチル Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］カルバメート
mp１６８−１７１℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／３００MHz）８．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Hz），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．３０(ｍ，７Ｈ)，２．５０（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。ＦＡＢＬＲＭＳ  ｍ／ｚ４１５（Ｍ＋Ｈ）。ＦＡＢＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４１５．１３３７（Ｍ＋Ｈ，計算値４１５．１３２８）。分析：Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ５Ｓに対する計算値：Ｃ，６０．８６；Ｈ，５．３５；Ｎ，６．７６；実測値：Ｃ，６０．７９；Ｈ，５．４０；Ｎ，６．７５。
【０１２０】
例６３
【化９８】
0004049307.tif 000085
１，１−ジメチルエチル Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］カルバメート，ナトリウム塩
mp２４１−２４３℃。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ／３００MHz）７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Hz），７．４２−７．１７（ｍ，７Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，９Ｈ）。ＦＡＢＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ  ４３７。ＦＡＢＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４３７．１１７１（Ｍ＋Ｈ，計算値４３７．１１４７）。分析：Ｃ２１Ｈ２１Ｎ２Ｏ５ＳＮａ・０．９６Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ，５５．５２；Ｈ，５．１０；Ｎ，６．１７；実測値：Ｃ，５５．５０；Ｈ，５．０６；Ｎ，６．２９。
【０１２１】
例６４
【化９９】
0004049307.tif 000086
４−［２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
mp１２１−１２２℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．０８（ｐ，Ｊ＝９Hz，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝９Hz，４Ｈ），４．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９Hz，２Ｈ），７．０７−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝９Hz，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝９Hz，２Ｈ）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ  ３３２（Ｍ＋Ｈ）＋。分析：Ｃ１８Ｈ１８ＮＯ２ＳＦに対する計算値：Ｃ，６５．２４；Ｈ，５．４７；Ｎ，４．２３。実測値：Ｃ，６５．０２；Ｈ，５．６９；Ｎ，４．２０。
【０１２２】
例６５
【化１００】
0004049307.tif 000087
Ｎ−［［４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド
mp１２７−１２９℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．０３−２．１４（ｍ，５Ｈ），２．８４−２．９５（ｍ，４Ｈ），６．９２−７．００（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝２，８Hz，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝９Hz，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝９Hz，２Ｈ），８．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値３９４．０６８０。実測値３９４．０６３０。分析：Ｃ１９Ｈ１７ＮＣｌＦＯ３Ｓ＆０．４９Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ，５６．６８；Ｈ，４．５０；Ｎ，３．４８。実測値：Ｃ，５６．６５；Ｈ，４．３９；Ｎ，３．７４。
【０１２３】
例６６
【化１０１】
0004049307.tif 000088
Ｎ−［［４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド，ナトリウム塩
mp＞１８０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ１．７７（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｐ，Ｊ＝８Hz，２Ｈ），２．６７−２．７８（ｍ，４Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８Hz，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８Hz，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８Hz，２Ｈ）。分析：（Ｃ１９Ｈ１６ＮＣｌＦＯ３ＳＮａ＆０．１５ＮａＯＨ＆０．８５Ｈ２Ｏ）に対する計算値：Ｃ，５２．２１；Ｈ，４．１２；Ｎ，３．２０；Ｎａ，６．０３。実測値：Ｃ，５２．２０；Ｈ，４．０２；Ｎ，３．２２；Ｎａ，６．０２。
【０１２４】
例６７
【化１０２】
0004049307.tif 000089
３−［［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］アミノ］−３−オキソプロパン酸メチル
１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６／３００MHz）８．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Hz，２Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．５Hz，２Ｈ）、７．４０−７．３９(ｍ，５Ｈ)、３．６４（ｓ，３Ｈ）、３．４７（ｓ，２Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）。ＦＡＢＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４１５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２５】
例６８
【化１０３】
0004049307.tif 000090
Ｎ−［［４−[３，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェニル］スルホニル］プロパンアミド
融点１８７．４〜１８８．７℃。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン  ｄ６／３００MHz）８．０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Hz）、７．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Hz）、７．２３（ｍ，５Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）。元素分析：Ｃ２０Ｈ２１Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値：Ｃ，６２．６４；Ｈ，５．５２；Ｎ，１０．９６。実測値：Ｃ，６２．８３；Ｈ，５．６１；Ｎ，１０．９０。
【０１２６】
例６９
【化１０４】
0004049307.tif 000091
Ｎ−［［４−[３，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェニル］スルホニル］プロパンアミド、ナトリウム塩
融点２６４．０〜２６７．６℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  ｄ６／３００MHz）７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Hz）、７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．１１（ｍ，４Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、１．９４（ｓ，３Ｈ）。
【０１２７】
例７０
【化１０５】
0004049307.tif 000092
Ｎ−［［４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド
４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（０．６０ｇ、１．５７mmol）は、２mLの塩化アセチルと２mLの酢酸中で２時間加熱還流した。さらに２mLの塩化アセチルを加えて、混合物をさらに５時間加熱還流した。混合物を冷却して濃縮した。エーテル／ヘキサンから再結晶して、白色の固体として生成物を得た：元素分析：Ｃ１９Ｈ１６Ｎ３Ｏ３ＳＦ３の計算値：Ｃ，５３．９０；Ｈ，３．８１；Ｎ，９．９２；Ｓ，７．５７。実測値：Ｃ，５４．０４；Ｈ，３．８０；Ｎ，９．９３；Ｓ，７．６６。
【０１２８】
例７１
【化１０６】
0004049307.tif 000093
Ｎ−［［４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド、ナトリウム塩
４mLのＥｔＯＨ中の３００mg（０．７１mmol）のＮ−［［４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド（例７０）に、４０μＬの５０％ＮａＯＨ（０．７６mmol）を加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。濃縮により、白色の固体としてナトリウム塩を得た。
【０１２９】
例７２
【化１０７】
0004049307.tif 000094
Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］カルバミン酸メチル、ナトリウム塩
４０mLのＴＨＦ中の４−［５−メチル−３−（フェニル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（１．９２０ｇ、６．１１mmol）の溶液を、クロロギ酸メチル（１．１６mL、１．３８ｇ、１４．６０mmol）、次に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（２．８０mL、２．７９ｇ、１８．３３mmol）で室温で処理した。４８時間後、生じた混合物を酢酸エチルとＫＨＳＯ４溶液に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して真空下で濃縮し、淡黄色の清澄な油状物を得た。この油状物を２回フラッシュクロマトグラフィーカラム（１回目溶離液 １：１；ヘキサン：酢酸エチル；２回目溶離液ＴＨＦを含むＣＨ２Ｃｌ２）に流して精製し、粗化合物を得たが、これはさらに精製することなく使用に適していた。この粗化合物を８mLのクロロホルムに溶解して、２mLの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理した。生成物は、結晶性固体として分離し、これを濾過により回収して、白色の針状物として純粋な塩を得た（０．６０７ｇ、２５％）：融点２６７．４〜２７５．０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ／３００MHz）７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Hz）、７．３９−７．１２（ｍ，７Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）。ＦＡＢＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４０１（Ｍ＋Ｌｉ）。ＦＡＢＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３９５．０６７５（Ｍ＋Ｈ、計算値３９５．０６７８）。 元素分析：Ｃ１８Ｈ１５Ｎ２Ｏ５ＳＮａ・３．６６Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４６．９６；Ｈ，４．８９；Ｎ，６．０９；実測値：Ｃ，４６．９１；Ｈ，４．４０；Ｎ，６．００。
【０１３０】
例７３
【化１０８】
0004049307.tif 000095
Ｎ−［［４−［５−アセトキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド
６０mLのジクロロメタン中の４−［５−ヒドロキシメチル−３−（フェニル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（１．５１ｇ、４．５６mmol）の懸濁液を無水酢酸（１．３０mL、１．４０ｇ、１３．６９mmol）、トリエチルアミン（１．９０mL、１．４０ｇ、１３．７０mmol）およびジメチルアミノピリジン（０．０５６ｇ、０．４６mmol）で処理した。５分以内に混合物は均質になり、撹拌を４０時間続けた。反応混合物を酢酸エチルで希釈して、１Ｎ ＫＨＳＯ４、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して真空下で濃縮し、Ｎ−［［４−［５−アセトキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド（１．６７ｇ、８８％）を得た：融点１３７〜１３９℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／３００MHz）８．５８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４７Hz）、７．４７−７．３４（ｍ，７Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）。ＦＡＢＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４２１（Ｍ＋Ｌｉ）。ＦＡＢＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４１５．０９５３（Ｍ＋Ｈ、Ｃ２０Ｈ１９Ｎ２Ｏ６Ｓ計算値４１５．０９６４）。
【０１３１】
例７４
【化１０９】
0004049307.tif 000096
Ｎ−［［４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド
メタノール中のＮ−［［４−［５−アセトキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド（例７３）（０．８６７ｇ、２．０９mmol）の溶液を水酸化ナトリウムで処理した。反応物を真空下で濃縮し、水に溶解して、１Ｎ ＨＣｌでゆっくり酸性にして固体を得た。固体を酢酸エチルに溶解し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して真空下で濃縮し、Ｎ−［［４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミドを、さらに精製することなく使用するのに適した純度の黄色の泡状物（０．５１３ｇ、６６％）として得た：融点９４〜１０３℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／３００MHz）８．１８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．０８Hz）、７．４７−７．３５（ｍ，７Ｈ）、４．７８（ｓ，２Ｈ）、２．２３（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）。ＦＡＢＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３７３（Ｍ＋Ｈ）。ＦＡＢＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３７３．０８７６（Ｍ＋Ｈ、計算値３７３．０８５８）。元素分析：Ｃ１８Ｈ１６Ｎ２Ｏ５Ｓ１の計算値：Ｃ，５８．０６；Ｈ，４．３３；Ｎ，７．５２。実測値：Ｃ，５７．７３；Ｈ，４．７０；Ｎ，７．０７。
【０１３２】
例７５
【化１１０】
0004049307.tif 000097
Ｎ−［［４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド、ナトリウム塩
メタノール中のＮ−［［４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド（例７４）（０．４６８ｇ、１．２６mmol）の溶液をＮａＯＨ溶液（０．５０mL、２．５０Ｎ溶液、１．２６mmol）で処理した。５分後、溶液を真空下で濃縮して、Ｎ−［［４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］フェニル］スルホニル］アセトアミド、ナトリウム塩（０．４６２ｇ、９３％）を黄褐色の泡状物として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ／３００MHz）７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４６Hz）、７．３９−７．２３（ｍ，７Ｈ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）、１．７９（ｓ，３Ｈ）。ＦＡＢＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３９５（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１３３】
例７６
【化１１１】
0004049307.tif 000098
Ｎ−［［４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］フェニル］スルホニル］プロパンアミド、ナトリウム塩
工程１：Ｎ−［［４−［５−プロポキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］フェニル］スルホニル］プロパンアミドの調製
ＴＨＦ中の４−［５−ヒドロキシメチル−３−（フェニル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（０．３１４ｇ、０．９４７mmol）の懸濁液を、プロピオン酸無水物（０．３６mL、０．３７ｇ、２．８４６mmol）、トリエチルアミン（０．４０mL、０．２９ｇ、２．８５mmol）およびジメチルアミノピリジン（０．０２５ｇ、０．２０５mmol）で処理した。生じた溶液を２４時間撹拌した。粗反応物を酢酸エチルで希釈し、ＫＨＳＯ４、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して真空下で濃縮した。生じた生成物は、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル（１：１）を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を濃縮して、Ｎ−［［４−［５−プロポキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］フェニル］スルホニル］プロパンアミド（０．３３ｇ、７９％）を、次の工程に使用するのに適した純度の清澄な褐色の油状物として得た。
【０１３４】
工程２：Ｎ−［［４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］フェニル］スルホニル］プロパンアミドの調製
Ｎ−［［４−［５−プロポキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］フェニル］スルホニル］プロパンアミド（工程１）をメタノールに溶解して、ＮａＯＨ溶液（２．５Ｎの０．８９mL、２．２４mmol）を撹拌しながら加えた。１２時間後、反応物は１Ｎ ＨＣｌ溶液で酸性にし、ジクロロメタンと酢酸エチルの混合物で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して真空下で濃縮し、次の工程に使用するのに充分な純度のＮ−［［４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］フェニル］スルホニル］プロパンアミド（０．２３８ｇ、８３％）を得た。
【０１３５】
工程３：Ｎ−［［４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］フェニル］スルホニル］プロパンアミド、ナトリウム塩の調製
Ｎ−［［４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］フェニル］スルホニル］プロパンアミド（工程２）をメタノールに溶解して、ＮａＯＨ溶液（０．５０Ｎの１．２３mL、０．６２mmol）で処理した。生じた溶液を真空下で濃縮した。生じた油状物を水で希釈し、高真空下で濃縮して、Ｎ−［［４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］フェニル］スルホニル］プロパンアミド、ナトリウム塩（０．１９５mg、６４％）を黄褐色の泡状物として得た：融点１５３．５〜１５７．１℃。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ／３００MHz）７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４６Hz）、７．３９−７．１５（ｍ，７Ｈ）、４．５９（ｓ，２Ｈ）、２．０４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６６Hz）、０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６６Hz）。
【０１３６】
例７７
【化１１２】
0004049307.tif 000099
４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
ＤＭＳＯ（２mL）中の４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（１００mg、０．２６mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（６mg、０．２６mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。この混合物にヨウ化メチル（０．０２５mL、０．４mmol）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１５mL）で希釈して水（３×１０mL）で洗浄した。有機溶液を回収し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（３：１、ヘキサン：酢酸エチル）に付して、モノメチルスルホンアミド(２２mg、２１％)をゴム状物として得た。正確な質量：Ｃ１７Ｈ１３Ｆ４Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値：３９９．０６６４。実測値：３９９．０６６２。
【０１３７】
例７８
【化１１３】
0004049307.tif 000100
４−［２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
工程１：５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−プロパノールの調製
文献の方法により５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−プロパノールを合成した（J．Org．Chem．５７，２１９５，１９９２）。
【０１３８】
工程２：５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−プロパナールの調製
ＤＭＳＯ(１０．２ml、０．１４mol)を、塩化メチレン（２５ml）中の塩化オキサリル（５．５ml、６３．２mmol）の溶液に−７８℃で加えた。１５分間撹拌後、塩化メチレン（１００ml）中の５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−プロパノール（工程１）（１０ｇ、５７．５mmol）の溶液を１０分間で加えた。反応物を１時間撹拌し、トリエチルアミン(４０ml、０．２mol)を加えた。−７０℃で１時間撹拌後、反応混合物を室温に加温して２時間撹拌した。反応を水でクエンチして塩化メチレンで抽出した。有機画分を重炭酸ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過および濃縮後、粗化合物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル、７／３）に付して５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−プロパナール（６．１ｇ、６１％）を無色の液体として得た：元素分析：Ｃ９Ｈ１６Ｏ３  ０．２Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６１．４８；Ｈ，９．４０。実測値：Ｃ，６１．４６；Ｈ，９．２４。
【０１３９】
工程３：Ｃ：α−（４−フルオロフェニル）−５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−プロパノールの調製
臭化４−フルオロフェニルマグネシウム（８．７ml、エーテル中２Ｍ溶液、１７．４４mmol）を、ＴＨＦ（５０ml）中の５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−プロパナール（２ｇ、１１．６２mmol）（工程２）の溶液に−７０℃で加えた。−７０℃で２時間撹拌後、反応混合物を室温に加温して一晩撹拌した。反応を水でクエンチして酢酸エチルで抽出した。有機画分を合わせて順に水と食塩水で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過および濃縮後、粗化合物(３．５ｇ)をクロマトグラフィーに付して、α−（４−フルオロフェニル）−５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−プロパノール（２．７３ｇ）を白色の固体として得た：融点（ＤＳＣ）８４℃。元素分析：Ｃ１５Ｈ２１ＦＯ３の計算値：Ｃ，６７．１４；Ｈ，７．８９。実測値：Ｃ，６７．１８；Ｈ，７．９８。
【０１４０】
工程４：３−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オンの調製
塩化メチレン（１００ml）中のα−（４−フルオロフェニル）−５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−プロパノール（工程３）（２．６ｇ、１０．７mmol）の溶液に、クロロギ酸ピリジニウム（３．５ｇ、１６．０５mmol）を加えた。室温で３時間撹拌後、反応混合物をエーテルで希釈して、短いシリカゲルカラムにより濾過した。カラムをエーテルで溶出して、３−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オンを含有する画分を合わせて濃縮した（２．２ｇ、８５％）：融点(ＤＳＣ)６５℃。元素分析：Ｃ１５Ｈ１９ＦＯ３の計算値：Ｃ，６７．６５；Ｈ，７．１９。実測値：Ｃ，６７．２１；Ｈ，７．４３。
【０１４１】
工程５：Ｎ−メチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミドの調製
エーテル（２５０ml）中の４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（５ｇ、２２．５６mmol）の懸濁液に、メチルアミン(５ml、４０％水溶液、５６．４mmol)を加えて、混合物を室温で撹拌した。１６時間後、反応混合物を濃縮して溶媒を除去し、残渣を塩化メチレンに再懸濁した。２Ｎ ＨＣｌと食塩水で洗浄後、有機画分を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過して濃縮し、Ｎ−メチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（４．８ｇ、９８％）を得た：融点（ＤＳＣ）１０９℃。元素分析：Ｃ７Ｈ８Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値：Ｃ，３８．８９；Ｈ，３．７３；Ｎ，１２．９６。実測値：Ｃ，３８．８３；Ｈ，３．７２；Ｎ，１２．９６。
【０１４２】
工程６：４−［（Ｎ−メチルアミノ）スルホニル］アニリンの調製
パー（Parr）の瓶のメタノール（１００ml）中のＮ−メチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（工程５）（４．８ｇ、２２．２mmol）の溶液に、メタノール中のラネーニッケルを加えた。反応混合物を窒素と水素で数回フラッシュして、５psiの送出圧力の水素下で維持した。２５℃で約２０時間撹拌後、反応物からガス抜きして窒素でパージした。反応の内容物を濾過して濃縮し、溶媒を除去した。白色の固体（４．１ｇ、１００％）として得られた４−［（Ｎ−メチルアミノ）スルホニル］アニリンをさらに精製することなく次の工程に使用した：融点（ＤＳＣ）１３８℃。元素分析：Ｃ７Ｈ１０Ｎ２Ｏ２Ｓ０．２５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４４．０８；Ｈ，５．５５；Ｎ，１４．６９。実測値：Ｃ，４３．８３；Ｈ，５．３９；Ｎ，１４．８１。
【０１４３】
工程７：４−［２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドの調製
トルエン（８０ml）中の３−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン（工程４）（４００mg、１．５mmol）、４−［（Ｎ−メチルアミノ）スルホニル］アニリン(工程６)（３０８mg、１．６５mmol）およびｐ−トルエンスルホン酸（４０mg）の混合物を４８時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、濾過して濃縮した。粗生成物の帯黄色の固体（７６０mg）をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル、７／３）に付して４−［２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（１９８mg、４０％）を白色の固体として得た：融点（ＤＳＣ）１７４℃。元素分析：Ｃ１７Ｈ１５Ｎ２ＦＯ２Ｓ０．２５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６０．９７；Ｈ，４．６７；Ｎ，８．３７。実測値：Ｃ，６０．８６；Ｈ，４．５６；Ｎ，８．０１。
【０１４４】
例７９
【化１１４】
0004049307.tif 000101
Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］グリシン
工程１：Ｎ−アセチル−Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］グリシン、エチルエステルの調製
ジクロロメタン中のＮ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］アセトアミド（例３９）（０．６１２ｇ、１．７２mmol）の撹拌溶液をブロモ酢酸エチル（０．２０mL、０．２９ｇ、１．７２mmol）とＥｔ３Ｎ（０．２６mL、０．１９ｇ、１．８９mmol）で処理した。７日後、ＴＬＣによると反応はまだ終了していなかった。さらにブロモ酢酸エチル（０．２０mL、０．２９ｇ、１．７２mmol）とＥｔ３Ｎ（０．２６mL、０．１９ｇ、１．８９mmol）を加えて、反応物をさらに６日間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、ＫＨＳＯ４溶液、ＮａＨＣＯ３溶液、および食塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して真空下で濃縮し、清澄な油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−アセチル−Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］グリシン、エチルエステル（０．２４３ｇ、３２％）を、次の工程に使用するのに適した純度の清澄な無色の油状物として得た：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／３００MHz）８．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Hz）、７．４７−７．２７（ｍ，９Ｈ）、４．６１（ｓ，２Ｈ）、４．２１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Hz）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、１．２８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Hz）。ＦＡＢＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４４３（Ｍ＋Ｈ）。ＦＡＢＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４４２．１２０１（Ｍ＋、Ｃ２２Ｈ２２Ｎ２Ｏ６Ｓの計算値４４２．１１９９）。
【０１４５】
工程２：Ｎ−［［４−(５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル)フェニル］スルホニル］グリシンの調製
メタノール中のＮ−アセチル−Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］グリシン、エチルエステル（工程１）（０．２４ｇ、０．５４mmol）の撹拌溶液に、水中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０６ｇ、１．３６mmol）を加えた。５日後反応が終了したため、溶媒を真空下で除去した。生じた半固体を酢酸エチルと１Ｎ ＫＨＳＯ４溶液に分配した。酢酸エチル相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して真空下で濃縮し、Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］グリシン（０．１３９ｇ、６９％）を白色の粉末として得た：融点２４２〜２４８℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／３００MHz、ＤＭＳＯ−ｄ６を伴う）７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Hz）、７．３３−７．２２（ｍ，５Ｈ）、７．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Hz）、６．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Hz）、３．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Hz）、２．３９（ｓ，３Ｈ）。ＦＡＢＬＲＭＳ  ｍ／ｚ３７３（Ｍ＋Ｈ）。ＦＡＢＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３７２．０７８６（Ｍ＋、計算値３７２．０７８０）。元素分析：Ｃ１８Ｈ１６Ｎ２Ｏ５Ｓの計算値：Ｃ，５８．０６；Ｈ，４．３３；Ｎ，７．５２。実測値：Ｃ，５８．０９；Ｈ，４．４４；Ｎ，７．４５。
【０１４６】
例８０
【化１１５】
0004049307.tif 000102
Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］グリシン、ナトリウム塩 ＥｔＯＨ中のＮ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］グリシン（例７９）（０．０９５ｇ、０．２５５mmol）の溶液に、０．５０２２Ｎ ＮａＯＨ（０．５８mL、０．２９mmol）を加えた。溶液を真空下で濃縮して、目的の塩（０．１００ｇ、１００％）を白色の粉末として得た：融点２１６℃（分解）。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ／３００MHz）７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Hz）、７．４２−７．１５（ｍ，７Ｈ）、３．３６（ｓ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）。ＦＡＢＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３９５（Ｍ＋Ｈ）。ＦＡＢＨＲＭＳ  ｍ／ｚ３９５．０７０７（Ｍ＋Ｈ、計算値３９５．０６７８）。元素分析：Ｃ１８Ｈ１５Ｎ２Ｏ６ＳＮａ・１．５５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５１．１９；Ｈ，４．３２；Ｎ，６．６３。実測値：Ｃ，５１．１８；Ｈ，４．２０；Ｎ，６．５６。
【０１４７】
例８１
【化１１６】
0004049307.tif 000103
２−アミノ−Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］アセトアミド
工程１：Ｎ−［２−［［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］アミノ］−２−オキソエチル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチルの調製
４−［５−メチル−３−（フェニル）イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（１５．０ｇ、４７．７mmol）、Ｎ−ｔ−ｂｏｃ−グリシンＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（１３．０ｇ、４７．７mmol）および１，８−ジアゾビシクロ［４．３．０］ウンデカ−７−エン（１４．５ｇ、９５．４mmol）の混合物をテトラヒドロフラン中で室温で１時間混合した。さらにＮ−ｔ−ｂｏｃ−グリシンＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（１．３ｇ、４．７mmol）を加えて、溶液をさらに２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を酢酸エチルにとった。酢酸エチルを１０％ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して真空下で濃縮し、目的のアミドを清澄なガラス状固体として得た（６．５ｇ、７５％）：融点１６０．２〜１６２．０℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／３００MHｚ）８．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Hz）、７．４４−７．３３（ｍ，５Ｈ）、７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Hz）、５．２４（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．８５（ｍ，２Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）。ＦＡＢＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４７２（Ｍ＋Ｈ）。元素分析：Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ５Ｓ・０．１８Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５８．１９；Ｈ，５．３８；Ｎ，８．８５。実測値：Ｃ，５８．２２；Ｈ，５．７３；Ｎ，８．９２。
【０１４８】
工程２：２−アミノ−Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］アセトアミドの調製
工程１からのアミド（１６．２ｇ、３４．３mmol）をジクロロメタンに溶解した。室温で３０分間無水ＨＣｌを溶液にバブリングした。溶液を１時間混合して、溶媒を減圧下で除去した。生じた残渣を水に溶解すると、結晶が形成し始めた。溶液を３時間撹拌して、真空濾過により結晶を回収した。生成物は真空下で一定重量になるまで乾燥した（１５mmHgで２５℃、４日間）（９．４ｇ、７３％）：融点２３０．７〜２３４．７℃。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／３００MHz）７．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Hz）、７．７０−７．６０（ｂｒｓ，３Ｈ）、７．４５−７．３０（ｍ，５Ｈ）、７．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Hz）、３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）。ＦＡＢＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３７２（Ｍ＋Ｈ）。元素分析：Ｃ１８Ｈ１７Ｎ３Ｏ４Ｓ・０．３０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５７．３７；Ｈ，４．７１；Ｎ，１１．１５。実測値：Ｃ，５７．３７；Ｈ，４．７０；Ｎ，１１．１２。
【０１４９】
例８２
【化１１７】
0004049307.tif 000104
２−（アセチルアミノ）−Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］アセトアミド
２−アミノ−Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］アセトアミド（例８１）（４．０８ｇ、１０．９mmol）を室温でアセトニトリルに混合した。トリエチルアミン（３．０３ｇ、３０．０mmol）と無水酢酸（１．２３ｇ、１２．１mmol）を加えて、不均一な溶液を２時間撹拌した。珪藻土のパッドにより溶液を真空濾過して、溶媒を減圧下で除去した。水を加えて、溶液を３０分間撹拌した。生成した白色の結晶を真空濾過により回収し、乾燥して、目的生成物を白色の固体（３．２５ｇ、７８％）として得た：融点２１８．２〜２１９．３℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／３００MHz）８．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Hz）、７．４２−７．３６(ｍ，７Ｈ)、３．８５（ｓ，２Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、１．９５（ｓ，３Ｈ）。ＦＡＢＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ４１４（Ｍ＋Ｈ）。元素分析：Ｃ２０Ｈ１９Ｎ３Ｏ５Ｓの計算値：Ｃ，５８．１０；Ｈ，４．６３；Ｎ，１０．１６。実測値：Ｃ，５８．１８；Ｈ，４．６６；Ｎ，１０．１４。
【０１５０】
例８３
【化１１８】
0004049307.tif 000105
Ｎ−［［４−(３−フェニル−２，３−ジヒドロ−２−オキソフラン−４−イル)フェニル］スルホニル］プロパンアミド
工程１：３，４−ジフェニル−２−（５Ｈ）−フラノンの調製
アセトニトリル中の臭化フェナシル（１６．５４０ｇ、８３．１mmol）とフェニル酢酸（１１．６１２ｇ、８５．３mmol）の溶液をトリエチルアミン（９．２３ｇ、９１．４mmol）で処理して、溶液を室温で１時間撹拌した。溶液を１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（３０mL、０．２３４mol）で処理して、溶液を室温で１時間撹拌した。溶液を３Ｎ ＨＣｌで希釈して酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を３Ｎ ＨＣｌ、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して真空下で濃縮し、固体を得た。この固体をヘキサン／酢酸エチル（１：１）から結晶化してフラノン（１１．６２７ｇ、５９％）を得た：融点１０３．８〜１０４．９℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／３００MHz）７．４５−７．２５（ｍ，１０Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）。ＦＡＢＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ２３７（Ｍ＋Ｈ）。元素分析：Ｃ１６Ｈ１２Ｏ２・０．８３％Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，８０．６６；Ｈ，５．１７。実測値：Ｃ，８０．６７；Ｈ，５．２９。
【０１５１】
工程２：３−［（４−アミノスルホニル）フェニル］−４−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノンの調製
−５℃に冷却した２０mLの撹拌クロロスルホン酸に３，４−ジフェニル−２−（５Ｈ）−フラノン（工程１）（３．１６０ｇ、１３．４mmol）を少量ずつ３０分間で加えた。溶液を室温に加温して、この温度で１６時間維持した。反応混合物をジクロロメタンで希釈して氷水に入れてクエンチした。相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出し、合わせたジクロロメタン抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈して、過剰の濃ＮＨ４ＯＨに加えた。混合物を１時間撹拌した。相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して真空下で濃縮し、白色の固体を得たが、これをエタノール水溶液から結晶化して、純粋な３−［（４−アミノスルホニル）フェニル］−４−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン（２．１１０ｇ、５０％）を得た：融点２２５．５〜２２６．５℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／３００MHz）７．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Hz）、７．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Hz）、６．３８（ｂｒｓ，２Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）。ＦＡＢＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３１６（ｍ＋Ｈ）。元素分析：Ｃ１６Ｈ１３ＮＯ４Ｓの計算値：Ｃ，６０．９４；Ｈ，４．１６：Ｎ，４．４４。実測値：Ｃ，６０．８６；Ｈ，４．１８；Ｎ，４．４０。
【０１５２】
工程３：Ｎ−［［４−（３−フェニル−２，３−ジヒドロ−２−オキソフラン−４−イル）フェニル］スルホニル］プロパンアミドの調製
ＴＨＦ中の３−［（４−アミノスルホニル）フェニル］−４−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン（工程２）（２０９mg、０．６６３mmol）、トリエチルアミン（１３４mg、１．３３mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５８mg、０．４７５mmol）の溶液を、室温で４５分間プロピオン酸無水物（１２９mg、０．９９４mmol）で処理した。溶液を３Ｎ ＨＣｌで希釈して、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を食塩水で洗浄して、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮し、油状物を得て、これを酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して、アシル化スルホンアミドを白色の固体（１７９mg、７３％）として得た：融点１８２．３〜１８３．４℃。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／３００MHz）８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Hz）、７．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Hz）、７．４４−７．２２（ｍ，５Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、２．３０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Hz）、１．０８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Hz）。ＦＡＢＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ３７２（Ｍ＋Ｈ）。元素分析：Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ５Ｓの計算値：Ｃ，６１．４４；Ｈ，４．６１；Ｎ，３．７７。実測値：Ｃ，６１．２６；Ｈ，４．６４；Ｎ，３．７１。
【０１５３】
例８４
【化１１９】
0004049307.tif 000106
Ｎ−［［４−［２−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−トリフルオロメチルイミダゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］プロパンアミド
８０mLのＴＨＦ中の４−［２−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド（２．０ｇ、５．２mmol）、プロピオン酸無水物（２．０３ｇ、１５．６mmol）、ＤＭＡＰ（０．３８ｇ、２．６mmol）およびトリエチルアミン（０．６５ｇ、６．４mmol）の混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を２００mLの水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルとヘキサンから再結晶して、１．９５ｇの目的生成物を無色の固体（８７％）として得た：融点（ＤＳＣ）：２１７〜２１８℃。元素分析：Ｃ１９Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値：Ｃ，５２．０５；Ｈ，３．９１；Ｎ，１２．９８；Ｓ，７．３１。実測値：Ｃ，５１．８７；Ｈ，３．８４；Ｎ，１２．６７；Ｓ，７．６３。
【０１５４】
例８５
【化１２０】
0004049307.tif 000107
Ｎ−［［４−［２−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−トリフルオロメチルイミダゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］プロパンアミド、ナトリウム塩
２０mLの無水エタノール中のＮ−［［４−［２−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−トリフルオロメチルイミダゾール−１−イル］フェニル］スルホニル］プロパンアミド（例８４）（１．１ｇ、２．５mmol）の懸濁液に、１．０mLのエタノール中の水酸化ナトリウム（０．１ｇ、２．５mmol）の溶液を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した。真空下で溶媒を留去して、残渣を高真空で乾燥し、１．１５ｇの化合物を白色の粉末（９９％）として得た：融点（ＤＳＣ）：２９８℃（分解）。元素分析：Ｃ１９Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ３ＳＮａ・１．０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４７．７０；Ｈ，３．７９；Ｎ，１１．７１；Ｓ，６．７０。実測値：Ｃ，４７．３７；Ｈ，４．０３；Ｎ，１１．３２；Ｓ，６．３２。
【０１５５】
例８７
下記の成分を有する組成物を調製する：
Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）
フェニル］スルホニル］プロパンアミド、ナトリウム塩       ４０mg
リン酸緩衝液、ｐＨ７．５（１０mM）                        ２ml
マンニトール                                              ４０mg
マンニトール（４０mg）をリン酸緩衝液（２ml）に加える。Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド、ナトリウム塩を加えて、生じる溶液を凍結乾燥する。生物学的評価ラットカラゲニン足蹠浮腫試験 基本的にウィンター（Winter）ら（Proc．Soc．Exp．Biol．Med.，１１１，５４４（１９６２））に記載される材料、試薬および方法により、カラゲニン足蹠浮腫試験を実施した。オスのスプラーグードーレイ（Sprague-Dawley）ラットを、平均体重ができるだけ近くなるよう各群に選択した。試験前１６時間にわたり、水は自由に与えながらラットを絶食させた。ラットに、０．５％メチルセルロースと０．０２５％界面活性剤を含有する賦形剤に懸濁した化合物、または賦形剤単独を経口投与（１mL）した。１時間後、０．１mLの滅菌０．９％生理食塩水中のカラゲニンの１％溶液を足底下注射により投与し、デジタル表示の圧力変換器に接続した変位肢体容積計で、注射した足の体積を測定した。カラゲニンの注射の３時間後、足の体積を再度測定した。薬剤処理ラットの群の平均足膨張をプラセボ処理ラット群と比較し、浮腫の阻害百分率を求めた（オッターネス（Otterness）とブリヴェン（Bliven）、ＮＳＡＩＤ試験のための実験室モデル（Laboratory Models for Testing NSAIDs）、非ステロイド性抗炎症薬（Non-steroidal Anti-Inflammatory Drugs）（ジェイ・ロンバルディーノ（J.Lombardino）編、１９８５年）中）。阻害％は、この方法で測定される対照足蹠体積からの減少％を示し、本発明の選択化合物に関するデータは表Ｉに要約される。
【０１５６】
ラットカラゲニン誘導性痛覚脱失試験
基本的にハーグリーブス（Hargreaves）ら（Pain，３２，７７，（１９８８））に記載される材料、試薬および方法により、ラットカラゲニン痛覚脱失試験を実施した。カラゲニン足蹠浮腫試験について前述したように、オスのスプレーグ・ドーリー（Sprague-Dawley）ラットを処理した。カラゲニンの注射の３時間後、床の下に配置可能な放射熱源として高輝度ランプを付けた透明床を持つ特別なプレクシグラス容器にラットを入れた。最初の２０分経過後、注射した足または反対側の注射していない足のいずれかに熱刺激を開始した。足蹠の引っ込めにより光が遮られると、光電セルによりランプとタイマーが切れた。次にラットが足を引っ込めるまでの時間を測定した。引っ込めの潜伏期間（秒）を対照群と薬剤処理群について求め、痛覚過敏の足の引っ込めの阻害パーセントを求めた。結果は表Ｉに示す。
【表１】
0004049307.tif 000108
【０１５７】
プロドラッグのインビトロ変換
Ｓ９肝臓画分によるプロドラッグの変換を以下の方法により測定した。Ｓ９肝臓画分懸濁液（ＩＩＡＭ）を解凍し、ボルテックスミキサーで懸濁液を撹拌した。懸濁液を１２Ｍ尿素と１：７（ｖ：ｖ）で混合し（１０．５Ｍ尿素の最終濃度になる）、さらにボルテックスミキサーで撹拌した。Ｓ９懸濁液を、固相抽出（ヴァクエルート（Vac-Elut）装置：Ｃ18カラム（ヴァリアン（Varian）＃１２１０−２００１））によりアセトニトリルで溶出して部分精製した。画分をボルテックスミキサーで混合して、窒素下で乾固するまで濃縮した（非加熱）。画分を１００μｌのアセトニトリル：リン酸緩衝液（８．３mM、ｐＨ７．２）（２０：８０）に再懸濁した。
【０１５８】
化合物を水(０．２ml、１０ug/ml)に溶解して、精製Ｓ９画分(０．２ml、３mg/ml)と共に３７℃でインキュベート（ｐＨ７．２、９０分）した。活性ＣＯＸ−２インヒビターへのプロドラッグの変換をＨＰＬＣ（ベックマン・システム・ゴールド（Beckmann System Gold）、ノバパック（Novapak）Ｃ１８カラム（３．９×１５０mm）、アセトニトリル：リン酸緩衝液（８．３mM、ｐＨ７．２）（２０：８０〜４０：６０）、ＵＶ検出２４０nm）により追跡した。プロドラッグの変換の定量は、積分ＨＰＬＣピーク面積の測定により求めた。分析の結果は、表IIに含まれる：
【表２】
0004049307.tif 000109
【０１５９】
また本発明には、１つまたはそれ以上の非毒性の薬剤学的に許容される担体および／または希釈剤および／または補助剤（本明細書では集合的に「担体」物質と呼ぶ）、および必要であれば他の活性成分と合わせた、本併用療法の活性化合物を含むある種の薬剤組成物も包含される。本発明の活性化合物は、任意の適切な経路により、好ましくはそのような経路に適合させた薬剤組成物の剤型で、および意図した治療に有効な用量で投与することができる。活性化合物および組成物は、例えば、経口、血管内（ＩＶ）、腹腔内、皮下、筋肉内（ＩＭ）または局所投与することができる。
【０１６０】
経口投与には、薬剤組成物は、例えば、錠剤、硬または軟カプセル剤、トローチ剤、調剤可能な粉剤、懸濁剤または液剤の剤型であってよい。薬剤組成物は、好ましくは特定量の活性成分を含有する投与単位の剤型に製造される。このような投与単位の例は、錠剤またはカプセル剤である。
【０１６１】
また活性成分は、適切な担体として、例えば、生理食塩水、デキストロース、または水が使用される組成物として、注射（ＩＶ、ＩＭ、皮下またはジェット）により投与することができる。組成物のｐＨは、必要であれば、適切な酸、塩基、または緩衝化剤により調整することができる。マンニトールやＰＥＧ４００を含む、適切な増量剤、分散剤、湿潤剤または懸濁剤もまた、本組成物に含めてよい。適切な非経口組成物はまた、注射バイアル中の、凍結乾燥粉末を含む無菌固体物質として処方された化合物を含んでよい。注射の前に水溶液を加えて化合物を溶解することができる。
【０１６２】
投与される治療的に活性な化合物の量、および本発明の化合物および／または組成物で疾患を治療するための投薬法は、患者の年齢、体重、性別および症状、炎症または炎症関連疾患の重篤度、投与の経路と頻度、および使用される特定化合物を含む種々の因子に依存し、そのため広く変化しうる。プロドラッグ組成物は、親化合物と同程度の用量を含む。薬剤組成物は、約０．１〜１０００mgの範囲、好ましくは約０．５〜２５０mgの範囲、そして最も好ましくは約１と６０mgの間で活性成分を含有してよい。約０．０１〜１００mg/kg体重、好ましくは約０．０５と約２０mg/kg体重の間、そして最も好ましくは約０．１〜１０mg/kg体重の間の１日用量が適切であろう。この１日用量は、１日に１〜４回で投与することができる。
【０１６３】
皮膚症状の場合には、本発明の化合物の局所用調剤を１日２〜４回患部に適用するのが好ましい。
【０１６４】
眼または他の外部組織（例えば、口や皮膚）の疾患には、本処方は好ましくは、本活性成分を、例えば、０．０７５〜３０％ｗ／ｗ、好ましくは０．２〜２０％ｗ／ｗ、そして最も好ましくは０．４〜１５％ｗ／ｗの総量で含有する、局所用ゲル、スプレー、軟膏剤またはクリーム剤、または坐剤として適用される。軟膏剤に処方されるとき、活性成分はパラフィン系または水混和性軟膏基剤のいずれかと共に使用することができる。あるいは、活性成分は、水中油型クリーム基剤と共にクリーム剤に処方することができる。必要であれば、クリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも３０％ｗ／ｗの多価アルコール（例えば、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコールおよびその混合物）を含んでもよい。局所用処方は、望ましくは皮膚または患部への活性成分の吸収または浸透を増強する化合物を含む。このような皮膚浸透増強剤の例は、ジメチルスルホキシドおよび関連類似体を含む。本発明の化合物はまた、経皮装置により投与することができる。好ましくは局所投与は、リザーバーと多孔膜型の、または固体マトリックスの組合せのいずれかのパッチを使用して行われる。いずれの場合にも、活性物質は、リザーバーまたはマイクロカプセルから膜を通して活性物質透過性接着剤（レシピエントの皮膚または粘膜に接触している）中に連続的に送達される。活性物質が皮膚から吸収されるならば、活性物質の制御された所定の流量がレシピエントに投与される。マイクロカプセルの場合には、カプセル化剤が膜としても機能しうる。経皮パッチは、アクリル乳剤のような接着系を伴う適切な溶媒系中の化合物、およびポリエステルパッチを含む。
【０１６５】
本発明の乳剤の油相は、既知の成分から既知の方法で構成することができる。この相は単に乳化剤であってもよいが、脂肪または油、または脂肪と油の両方との、少なくとも１つの乳化剤の混合物であってもよい。好ましくは、親水性乳化剤が、安定化剤として作用する親油性乳化剤と共に含まれる。また、油と脂肪の両方を含むのが好ましい。安定化剤を伴うかまたは伴わない乳化剤は一緒になって、いわゆる乳化ロウを構成し、そして油と脂肪と一緒のこのロウは、いわゆる乳化軟膏基剤を構成してクリーム剤処方の油性分散相を形成する。本発明の処方に使用するのに適した乳化剤と乳剤安定化剤は、特に、ツイーン６０、スパン８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、およびラウリル硫酸ナトリウムを含む。
【０１６６】
本処方に適した油または脂肪の選択は、薬剤の乳剤処方に使用される多くの油への本活性化合物の溶解度は非常に低いため、目的とする化粧品的特性の達成に基づく。すなわち、クリーム剤は好ましくは、べとべとせず、着色せず、チューブまたは他の容器からの漏出を回避するため適切な粘稠度を有する洗浄可能な製品である。直鎖または分岐鎖の、一塩基酸または二塩基酸アルキルエステル、例えば、ジ−イソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ココナツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシルまたは分岐鎖エステルの混合物を使用することができる。これらは、必要とされる性質により、単独または組合せて使用することができる。あるいは、白色ワセリンおよび／または流動パラフィンのような高融点脂質、または他の鉱物油を使用することができる。
【０１６７】
眼への局所投与に適した処方はまた、活性成分が適切な担体（特に活性成分用の水性溶媒）に溶解または懸濁されている点眼薬を含む。抗炎症性活性成分は、好ましくは０．５〜２０％、有利には０．５〜１０％、そして特に約１．５％ｗ／ｗの濃度でこのような処方中に存在する。
【０１６８】
治療目的のために、本組合せ発明の活性化合物は、普通は投与の所定の経路に適切な１つまたはそれ以上の補助剤と組合せられる。経口投与されるならば、本化合物は、乳糖、ショ糖、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールと混合し、次に投与が便利なように錠剤化またはカプセル化する。このようなカプセル剤または錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中に活性化合物を分散して提供するというように、放出制御型処方を含有してもよい。非経口投与のための処方は、水性または非水性の等張性無菌注射液剤または懸濁剤の剤型であってよい。これらの液剤および懸濁剤は、経口投与用の処方に使用するために言及された１つまたはそれ以上の担体または希釈剤を含む、無菌粉末または顆粒から調製することができる。本化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、および／または種々の緩衝液に溶解することができる。他の補助剤および投与の様式は、製剤分野において充分かつ広く知られている。
【０１６９】
本発明は具体的な実施態様に関して記載しているが、本発明がこれらの実施態様の詳細により限定されるものではない。
【０１７０】
【発明の効果】
炎症および炎症関連疾患の治療に有用な、式（Ｉ）
【化１２１】
0004049307.tif 000110
（式中、Ａは、部分的に不飽和のヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルケニル、およびアリールから選択される環置換基であり、Ａは、アルキルカルボニル、ホルミル、ハロ、アルキル、ハロアルキル、オキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルスルホニルオキシ、アルコキシアルキルオキシアルキル、カルボキシアルコキシアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、およびＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルから選択される１つまたはそれ以上の基で、置換可能な位置で随時置換され；Ｒ１は、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびアリールから選択され、Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから選択される１つまたはそれ以上の基で、置換可能な位置で随時置換され；Ｒ２は、ヒドリドおよびアルコキシカルボニルアルキルから選択され；およびＲ３は、アルキル、カルボキシアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルカルボニル、アミノ酸残基、およびアルキルカルボニルアミノアルキルカルボニルから選択され；ただし、Ａは、テトラゾリウムでもピリジニウムでもなく；かつ、さらにＲ３がアルキルまたはカルボキシアルキルの時、Ａは、インダノンではない）；または、その薬剤学的に許容される塩の、ＣＯＸ−２インヒビターのプロドラッグが得られる。