(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニンを優先晶析法により光学分割することを特徴とする光学活性Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニンの製造方法。
【請求項２】
β−フェニルアラニンのアミノ基をアセチル化し、Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニンとした後、これを優先晶析法により光学分割することを特徴とする光学活性Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニンの製造方法。
【請求項３】
優先晶析の際、Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニン塩を共存させることを特徴とする請求項１または２の製造方法。
【請求項４】
共存させる塩がＮ−アセチル−β−フェニルアラニンの１−アミノ−２−プロパノール塩である請求項３記載の製造方法。
【請求項５】
請求項１乃至４の記載に従って得られた光学活性Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニンを脱アセチル化反応に付すことを特徴とする光学活性β−フェニルアラニンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は光学活性Ｎ−アシル−β−フェニルアラニン誘導体の製造方法又は光学活性β−フェニルアラニン誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
光学活性β−フェニルアラニンは、受容体拮抗剤や酵素阻害剤等の原料となることが知られており、抗血栓薬等の医薬品の中間体化合物として有用な化合物である。光学活性β−フェニルアラニンの製造方法としては、従来、ラセミ体のβ−フェニルアラニンを酵素的に分割する方法（例えばペニシリンアシラーゼを用いた方法として、J. Org. Chem., 1998, 63, 2351.参照）、不斉合成により製造する方法（例えば不斉アルドール反応を用いた方法として、J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 10520.参照）等が知られているが、効率的に光学純度の高い光学活性β−フェニルアラニンを得ることは困難である。一方、ラセミ体のβ−フェニルアラニンは合成的に比較的容易に得られるため（例えば、J. Am. Chem. Soc., 1929, 51, 841.等参照）、光学活性β−フェニルアラニンの製造方法として、ラセミ体を光学分割する方法の開発が望まれていた。
【０００３】
ところで光学分割の一手段として優先晶析法が知られている（例えば、Ｃｈｅｍ．Ｉｎｄ．，１９３４，５３，１０．等参照）。これは溶液中で過飽和状態にあるラセミ体に、一方の光学活性体の種結晶を接種して同種の活性体だけを優先的に晶出させ光学分割する方法である。しかしながら、優先晶析法により光学分割されるのはラセミ体の結晶がラセミ混合物を形成する化合物に限られる。ラセミ混合物を形成する化合物を見いだし、更にその化合物が優先晶析法により効率的に光学分割できるか否かを明らかにするためには、実際に各種化合物で試験を行い試行錯誤を繰り返すことが必要となる。また優先晶析法においては、一方の光学活性体の種結晶を接種し晶析を行う際、他方の光学活性体が自然起晶するのを防ぎながら結晶を成長させる必要がある。すなわち目的物とは異なる他方の光学活性体の過飽和安定性が高くないと効率的に光学分割できず、実際に優先晶析法を工業的に応用できる理想的なケースは極めてまれであるのが現状である。
【０００４】
例えば、Ｎ−アセチル−ＤＬ−フェニルアラニンはラセミ化合物であり、優先晶析を行うことができず、ラセミ混合物を形成する特定のアミンとアミン塩を形成させてはじめて優先晶析が可能となることが知られている（日本化学会誌１９８３、Ｎｏ．８、１１８９頁）。また、このように特定の化合物と塩を形成させラセミ混合物を形成するケースを見いだしたとしても、得られる塩の結晶を分解する操作が必要となる。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は医薬品等の中間体化合物として有用な、光学活性β−フェニルアラニン誘導体及び光学活性Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニンの工業的な製造方法を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は上記解決課題に鑑み鋭意検討した結果、β−フェニルアラニンのアミノ基がアセチル化されたＮ−アセチル−β−フェニルアラニンの結晶がラセミ混合物を形成し、優先晶析法により効率的に光学分割が可能なことを見いだし本発明を完成させた。
すなわち、本発明は以下の内容を含むものである。
【０００７】
［１］Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニンを優先晶析法により光学分割することを特徴とする光学活性Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニンの製造方法。
［２］β−フェニルアラニンのアミノ基をアセチル化し、Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニンとした後、これを優先晶析法により光学分割することを特徴とする光学活性Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニンの製造方法。
［３］優先晶析の際、Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニン塩を共存させることを特徴とする上記［１］または［２］の製造方法。
［４］共存させる塩がＮ−アセチル−β−フェニルアラニンの１−アミノ−２−プロパノール塩である上記［３］請求項３記載の製造方法。
［５］請求項１乃至４の記載に従って得られた光学活性Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニンを脱アセチル化反応に付すことを特徴とする光学活性β−フェニルアラニンの製造方法。
【０００８】
以下本発明について、詳細に説明する。
【０００９】
β−フェニルアラニンをアセチル化する方法としては特に限定されず、当業者に公知の方法を用いることができる。例えば、アシル化剤として酢酸を使用し、β−フェニルアラニンと反応させることにより得ることができる。
【００１０】
本発明において、Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニンは優先晶析法により光学分割される。すなわち（±）−Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニンの溶液に（＋）−Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニン又は（−）−Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニンの種結晶を添加し晶析することで、種結晶と同種の光学活性Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニンを晶出させることができる。具体的には、まず（±）−Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニンを適当な溶媒に溶解し、過飽和溶液を調整する。過飽和溶液は、例えば、高温にて（±）−Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニンを高温で溶媒に溶解させて冷却するか、溶解液を濃縮するなどして調整すればよい。好ましい溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、メチルエチルケトン、アセトン、酢酸エチル等があげられるが、特に水が好ましい。過飽和溶液における（±）−Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニンの濃度は、使用する溶媒や晶析温度等によって異なるが、通常３〜５０重量％の範囲で設定される。なお、Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニンは必ずしもラセミ体である必要はなく、いずれかの光学活性体が他方の光学活性体よりも大きい割合で含まれるものも本発明の方法に適用することができる。
【００１１】
光学活性なＮ−アセチル−β−フェニルアラニンの種結晶を添加する場合、添加量は結晶を析出させることができれば特に限定されないが、通常、溶解している（±）−Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニンの重量に対して０．０１〜１０％の範囲で添加される。
【００１２】
（＋）−Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニンの種結晶を添加した場合、（＋）−Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニンが晶析され、（−）−Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニンの種結晶を添加した場合、（−）−Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニンが晶析される。本発明の方法においてはいずれの光学活性体から晶析させてもよい。晶析は静置下で行ってもよく、攪拌下に行ってもよい。析出した結晶は濾過等の公知の方法により分離することができ、濾過後の母液には（±）−Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニンを加えて再度、過飽和溶液とする。母液中には得られた結晶とは異なる光学異性をもつＮ−アセチル−β−フェニルアラニンが過剰に存在することになるが、次にこの過剰に存在するもう一方の光学活性体の種結晶を添加し、同様に晶析を行うことで、もう一方の光学活性体の結晶を得ることができる。これらの操作を繰り返し、（＋）−Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニンの結晶及び（−）−Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニンの結晶を交互に得る
ことで（±）−Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニンの光学分割を効率的に実施することが可能である。
【００１３】
得られた結晶は同種の光学異性のものを合わせて、エタノール等の適当な溶媒で再結晶することにより、更に光学純度を高めることができる。
【００１４】
なお、適当な酸又は塩基とＮ−アセチル−β−フェニルアラニンとの塩を形成させ、優先晶析を行う際、該塩を過飽和溶液中に共存させておくことで、過飽和溶液の過飽和状態を安定化させ、より効率的に光学分割を行うことが可能である。このような共存塩を形成させるための酸としては塩酸、硫酸等が挙げられ、塩基としてはアンモニア、アミノエタノール、１−アミノ−２−プロパノール等が挙げられる。本発明においては特に１−アミノ−２−プロパノール塩を共存させるのが好ましい。
【００１５】
得られた光学活性Ｎ−アシル−β−フェニルアラニン誘導体は、酸による脱アシル化等、当業者に公知の脱アシル化反応に付すことにより、光学活性β−フェニルアラニン誘導体とすることができる。
【００１６】
【実施例】
以下に実施例を用いて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００１７】
＜実施例１＞
３０ｍｌ三角フラスコに（±）−Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニン１１００ｍｇ（５．３１ｍｍｏｌ）及び（±）−１−アミノ−２−プロパノール４００ｍｇ（５．３３ｍｏｌ）を加え、これを４．０ｍｌの水に溶解させた。得られた溶液に、更に（±）−Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニン８８２ｍｇ（４．２６ｍｍｏｌ）を加え、加熱溶解させた。得られた溶液を放冷し、溶液温度を室温とした後、０．４ｍｌの水に懸濁させた（＋）−Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニンの種結晶１０ｍｇを添加して、７時間静置後、析出した結晶を濾別した。母液に析出した結晶と同量の（±）−Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニンを加えて加熱溶解し、同様の操作により（−）−Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニンの種結晶を添加して晶析して結晶を得た。これらの操作を繰り返し（表１）、得られた同種の光学異性の結晶を合わせて９９％エタノールで再結晶することにより、（＋）−Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニン及び（−）−Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニンの結晶をそれぞれ得た（表２）。
【００１８】
［表１］
0004135373.tif 000002
【００１９】
［表２］
0004135373.tif 000003
注１）（＋）−Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニンについては晶析Ｎｏ．１、３及び５の結晶を合わせて３．５ｍｌの９９％エタノールで再結晶し、得られた結晶についての分析値である。
注２）（−）−Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニンについては晶析Ｎｏ．２、４及び６の結晶を合わせて５．４ｍｌの９９％エタノールで再結晶し、得られた結晶についての分析値である。
注３）旋光度は（ｃ１．０、メタノール）での値である。なお、（＋）−Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニンの旋光度の文献値は［α］D＝＋８４．９（ｃ０．６、メタノール）であり、（−）−Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニンの旋光度の文献値は［α］D＝−８４．５（ｃ１．０、メタノール）である。
【００２０】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、簡便に収率よく光学活性β−フェニルアラニン誘導体及び光学活性Ｎ−アシル−β−フェニルアラニン誘導体を得ることができる。