(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
0004148550.tif 000016
（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ１はアルキル基を示す。）
で表されるＮ−シクロプロピルアニリン類をアシル化することにより、一般式（２）
【化２】
0004148550.tif 000017
（式中、Ｘ及びＲ１は前記と同じ意味を示し、Ｒ２はアルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基又はアリールアルケニル基を含むアシル化剤残基を示す。）
で表される５−アシルアミノ−Ｎ−シクロプロピルアニリン類を得、次に、この５−アシルアミノ−Ｎ−シクロプロピルアニリン類とアルコキシメチレンマロン酸ジアルキルエステルとを反応させることにより、一般式（３）
【化３】
0004148550.tif 000018
（式中、Ｘ、Ｒ１及びＲ２は前記と同じ意味を示し、Ｒ３はアルキル基を示す。）
で表されるアニリノメチレンマロン酸類を得、続いて、分子内脱アルコール反応をさせることにより、一般式（４）
【化４】
0004148550.tif 000019
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記と同じ意味を示す。）
で表される５−アシルアミノ−１−シクロプロピル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸アルキルエステル類を得、最後に、酸性条件下で加水分解反応をさせることを特徴とする、一般式（５）
【化５】
0004148550.tif 000020
（式中、Ｘ及びＲ１は前記と同じ意味を示す。）
で表される５−アミノ−１−シクロプロピル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸類の製造方法。
【請求項２】
一般式（１）
【化６】
0004148550.tif 000021
（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ１はアルキル基を示す。）
で表されるＮ−シクロプロピルアニリン類をアシル化することにより、一般式（２）
【化７】
0004148550.tif 000022
（式中、Ｘ及びＲ１は前記と同じ意味を示し、Ｒ２はアルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基又はアリールアルケニル基を含むアシル化剤残基を示す。）
で表される５−アシルアミノ−Ｎ−シクロプロピルアニリン類を得、次に、この５−アシルアミノ−Ｎ−シクロプロピルアニリン類とアルコキシメチレンマロン酸ジアルキルエステルとを反応させることにより、一般式（３）
【化８】
0004148550.tif 000023
（式中、Ｘ、Ｒ１及びＲ２は前記と同じ意味を示し、Ｒ３はアルキル基を示す。）
で表されるアニリノメチレンマロン酸類を得、続いて、分子内脱アルコール反応をさせることにより、一般式（４）
【化９】
0004148550.tif 000024
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記と同じ意味を示す。）
で表される５−アシルアミノ−１−シクロプロピル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸アルキルエステル類を得、これをアルカリ性条件下で加水分解をさせることにより、一般式（６）
【化１０】
0004148550.tif 000025
（式中、Ｘ、Ｒ１及びＲ３は前記と同じ意味を示す。）
で表される５−アシルアミノ−１−シクロプロピル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸類を得、最後に、酸性条件下で加水分解反応をさせることを特徴とする、一般式（５）
【化１１】
0004148550.tif 000026
（式中、Ｘ及びＲ１は前記と同じ意味を示す。）
で表される５−アミノ−１−シクロプロピル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸類の製造方法。
【請求項３】
一般式（７）
【化１２】
0004148550.tif 000027
［式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ１はアルキル基を示し、Ｒ２はアルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基又はアリールアルケニル基を示し、Ｙは基
【化１３】
0004148550.tif 000028
（式中、Ｒ４はアルキル基を示す。）を示す。］
で表される５−アシルアミノ−Ｎ−シクロプロピルアニリン誘導体。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、キノロンカルボン酸系合成抗菌剤として有用な５−アミノ−１−シクロプロピル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸誘導体類とその製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
キノロンカルボン酸誘導体、中でも１位にシクロプロピル基を、５位にアミノ基を、６位にフッ素原子を、又、８位にアルキル基（特開昭６２−２１５５７２号公報、特開平７−３０９８６４号公報を参照）を有するキノロンカルボン酸誘導体は、優れた抗菌活性を有することが知られている。
【０００３】
このようなキノロンカルボン酸類の製法としては、従来より種々の方法が提案されていて、例えば対応する５位無置換体をニトロ化した後、還元する方法（特開昭６２−２１５５７２号公報を参照）や、２−フルオロ−３−メチル−６−ニトロ安息香酸クロライド類から、β−ケトエステル化、ビニルエーテル化、シクロプロピルアミノ化した後、閉環する方法（特開平８−１９８８１９号公報を参照）等が知られているが、前者の方法には、５位無置換体のニトロ化の収率が非常に低く、又、反応時間も長いという欠点が、後者の方法には、原料の２−フルオロ−３−メチル−６−ニトロ安息香酸クロライド類に爆発性があり、工業的な製造においては安全性の面から好ましくないという欠点があった。
【０００４】
従って、１位にシクロプロピル基を、５位にアミノ基を、６位にフッ素原子を、又、８位にアルキル基をそれぞれ有するキノロンカルボン酸誘導体を収率良く、工業的に安全に合成する方法は従来は提案されていなかった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記のような従来技術の欠点を解消し、工業的に安全に収率よく、合成抗菌剤として有用な５−アミノ−１−シクロプロピル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸誘導体の製造方法を提供し、併せて当該製造方法における重要な製造中間体を提供することを課題としてなされたものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、優れた生物活性を有する、１位にシクロプロピル基を、５位にアミノ基を、６位にフッ素原子を、又、８位にアルキル基をそれぞれ有するキノロンカルボン酸誘導体の工業的に有利な製造方法、及び、そのための製造中間体について種々検討した結果、工業的に安価で入手の容易な５−アミノ−Ｎ−シクロプロピルアニリン類を出発原料として用い、Ｎ−アシル化、アニリノメチレンマロン酸エステル化、閉環及び加水分解をすることによって、５−アミノ−１−シクロプロピル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸が安全に且つ収率良く製造できること、及び、そのための製造中間体である５−アシルアミノ−Ｎ−シクロプロピルアニリン誘導体が、上記キノロンカルボン酸誘導体の製造法において有用であるばかりでなく、新規化合物であることを見い出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
即ち、本発明は、下記〔１〕〜〔３〕項に記載の製造方法及び製造中間体を提供することによって、上記課題を解決したものである。
【０００８】
〔１〕一般式（１）
【化１４】
0004148550.tif 000002
（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ１はアルキル基を示す。）
で表されるＮ−シクロプロピルアニリン類をアシル化することにより、一般式（２）
【化１５】
0004148550.tif 000003
（式中、Ｘ及びＲ１は前記と同じ意味を示し、Ｒ２はアルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基又はアリールアルケニル基を含むアシル化剤残基を示す。）
で表される５−アシルアミノ−Ｎ−シクロプロピルアニリン類を得、次に、この５−アシルアミノ−Ｎ−シクロプロピルアニリン類とアルコキシメチレンマロン酸ジアルキルエステルとを反応させることにより、一般式（３）
【化１６】
0004148550.tif 000004
（式中、Ｘ、Ｒ１及びＲ２は前記と同じ意味を示し、Ｒ３はアルキル基を示す。）
で表されるアニリノメチレンマロン酸類を得、続いて、分子内脱アルコール反応をさせることにより、一般式（４）
【化１７】
0004148550.tif 000005
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記と同じ意味を示す。）
で表される５−アシルアミノ−１−シクロプロピル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸アルキルエステル類を得、最後に、酸性条件下で加水分解反応をさせることを特徴とする、一般式（５）
【化１８】
0004148550.tif 000006
（式中、Ｘ及びＲ１は前記と同じ意味を示す。）
で表される５−アミノ−１−シクロプロピル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸類の製造方法。
【０００９】
〔２〕一般式（１）
【化１９】
0004148550.tif 000007
（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ１はアルキル基を示す。）
で表されるＮ−シクロプロピルアニリン類をアシル化することにより、一般式（２）
【化２０】
0004148550.tif 000008
（式中、Ｘ及びＲ１は前記と同じ意味を示し、Ｒ２はアルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基又はアリールアルケニル基を含むアシル化剤残基を示す。）
で表される５−アシルアミノ−Ｎ−シクロプロピルアニリン類を得、次に、この５−アシルアミノ−Ｎ−シクロプロピルアニリン類とアルコキシメチレンマロン酸ジアルキルエステルとを反応させることにより、一般式（３）
【化２１】
0004148550.tif 000009
（式中、Ｘ、Ｒ１及びＲ２は前記と同じ意味を示し、Ｒ３はアルキル基を示す。）
で表されるアニリノメチレンマロン酸類を得、続いて、分子内脱アルコール反応をさせることにより、一般式（４）
【化２２】
0004148550.tif 000010
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記と同じ意味を示す。）
で表される５−アシルアミノ−１−シクロプロピル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸アルキルエステル類を得、これをアルカリ性条件下で加水分解をさせることにより、一般式（６）
【化２３】
0004148550.tif 000011
（式中、Ｘ、Ｒ１及びＲ３は前記と同じ意味を示す。）
で表される５−アシルアミノ−１−シクロプロピル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸類を得、最後に、酸性条件下で加水分解反応をさせることを特徴とする、一般式（５）
【化２４】
0004148550.tif 000012
（式中、Ｘ及びＲ１は前記と同じ意味を示す。）
で表される５−アミノ−１−シクロプロピル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸類の製造方法。
【００１０】
〔３〕一般式（７）
【化２５】
0004148550.tif 000013
［式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ１はアルキル基を示し、Ｒ２はアルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基又はアリールアルケニル基を示し、Ｙは基
【化２６】
0004148550.tif 000014
（式中、Ｒ４はアルキル基を示す。）を示す。］
で表される５−アシルアミノ−Ｎ−シクロプロピルアニリン誘導体。
【００１１】
【発明の実施の態様】
以下に本発明を詳細に説明する。
【００１２】
本発明の製造方法ではまず、一般式（１）で表されるＮ−シクロプロピルアニリン誘導体の一級アミノ基の選択的アシル化により、一般式（２）で表される５−アシルアミノ−Ｎ−シクロプロピルアニリン誘導体を得る。
【００１３】
尚、一般式（２）におけるＸ及びＲ１は、上記一般式（１）におけるそれらと同じ意味を示している。
【００１４】
上記アシル化反応で原料として使用するＮ−シクロプロピルアニリン誘導体は、一般式（１）で示される化合物であればよく、式中のＸで示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子等、臭素原子等を例示することができ、又、一般式（１）中のＲ１で示されるアルキル基は、炭素数１〜６（以下、このような置換基等の炭素数については、必要に応じ「Ｃ１〜６」のように略記する。）の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であればよく、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基及びｎ−ヘキシル基等を例示することができる。
【００１５】
このようなＸ及びＲ１を有し一般式（１）で表されるＮ−シクロプロピルアニリン誘導体としては、例えば２−メチル−３，４−ジフルオロ−５−アミノ−Ｎ−シクロプロピルアニリン、２−エチル−３，４−ジフルオロ−５−アミノ−Ｎ−シクロプロピルアニリン、２−メチル−３−クロロ−４−フルオロ−５−アミノ−Ｎ−シクロプロピルアニリン、２−エチル−３−クロロ−４−フルオロ−５−アミノ−Ｎ−シクロプロピルアニリン等を挙げることができる。
【００１６】
本発明において原料として用いる上記Ｎ−シクロプロピルアニリン誘導体を得る方法は、特に制限されないが、例えば対応する２−アルキルアニリン誘導体をＮ−シクロプロピル化して得られる２−アルキル−Ｎ−シクロプロピルアニリン誘導体をニトロ化して、２−アルキル−５−ニトロ−Ｎ−シクロプロピルアニリン誘導体を得、次いでこれを還元することにより、容易に高収率で製造することが可能である（この製造方法を参考例として後記する。）。
【００１７】
一般式（１）で表されるＮ−シクロプロピルアニリン誘導体の一級アミノ基を選択的にアシル化して、一般式（２）で表される５−アシルアミノ−Ｎ−シクロプロピルアニリン類とするためのアシル化剤としては、一般的なもの、例えばアシル基Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２に対応する酸無水物、酸ハロゲン化物を使用できるが、塩基を必要としない酸無水物の使用が好ましい。
【００１８】
一般式（２）で表される５−アシルアミノ−Ｎ−シクロプロピルアニリン類におけるＲ２は、アルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基又はアリールアルケニル基を含むアシル化剤残基を示すので、上記酸無水物としては、具体的には無水酢酸、無水プロピオン酸、無水安息香酸、無水フェニル酢酸等を例示することができる。
【００１９】
又、酸ハロゲン化物としては、具体的にはアセチルクロライド、アセチルブロマイド、プロピオニルクロライド、安息香酸クロライド、２−フェニルアセチルクロライド、アクリロイルクロライド、シンナモイルクロライド等を例示することができ、酸ハロゲン化物を使用する場合には、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン等の三級アミンを併用することが好ましく、その使用量は、一般式（１）で表されるＮ−シクロプロピルアニリン誘導体１モルに対し、例えば１．０〜１．３モルの範囲である。
【００２０】
尚、アシル化剤の使用量としては、一般式（１）で表されるＮ−シクロプロピルアニリン誘導体１モルに対し、例えば１．０〜１．３モルの範囲であり、好ましくは１．０〜１．１モルの範囲である。
【００２１】
上記アシル化反応における反応溶媒としては、当該反応に不活性な溶媒を使用することができ、このような溶媒としては、例えば芳香族炭化水素系溶媒、具体的にはクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、トルエン、キシレン等；脂肪酸アルキルエステル系溶媒、具体的には酢酸エチル、プロピオン酸エチル等；エーテル系溶媒、具体的にはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、テトラエチレングリコールジメチルエーテル等を例示することができ、その使用量としては、一般式（１）で表されるＮ−シクロプロピルアニリン誘導体１モルに対し、２０００ｍｌ以下、好ましくは１０００ｍｌ以下であればよい。
【００２２】
上記アシル化反応の反応温度は−３０〜１００℃、好ましくは０〜３０℃の範囲であり、又、反応時間は通常１〜１０時間の範囲で、反応は常圧下に行うことができ、通常は加圧する必要はない。
【００２３】
本発明の製造方法では次に、上記のようにして得られた一般式（２）で表わされる５−アシルアミノ−Ｎ−シクロプロピルアニリン誘導体と、アルコキシメチレンマロン酸ジアルキルエステルとを縮合反応させ、一般式（３）で表わされるアニリノメチレンマロン酸類を得る。
【００２４】
尚、一般式（３）におけるＸ、Ｒ１及びＲ２は、上記一般式（２）におけるそれらと同じ意味を示している。
【００２５】
上記アルコキシメチレンマロン酸ジアルキルエステルのメチレン炭素に結合するアルコキシ部位のアルコキシ基としては、〔（Ｃ１〜６）アルキル〕オキシ基、具体的には、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ヘキシルオキシ基等を挙げることができ、ジアルキルエステル部位のアルキル基Ｒ３としては、（Ｃ１〜６）アルキル基、具体的には、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ターシャリブチル基等を挙げることができる。
【００２６】
上記のようなアルコキシメチレンマロン酸ジアルキルエステルとしては、例えばエトキシメチレンマロン酸ジエチル、メトキシメチレンマロン酸ジメチル、メトキシメチレンマロン酸ジエチル、プロポキシメチレンマロン酸ジエチル、ブトキシメチレンマロン酸ジエチル、エトキシメチレンマロン酸ジメチル、メトキシメチレンマロン酸ジプロピル、プロポキシメチレンマロン酸ジメチル、ブトキシメチレンマロン酸ジブチル等を挙げることができる。
【００２７】
上記縮合反応は、一般式（２）で表される５−アシルアミノ−Ｎ−シクロプロピルアニリン誘導体１モルに対し、アルコキシメチレンマロン酸ジアルキルエステルを１．０〜１．５倍モル、好ましくは１．０〜１．１倍モルの範囲で混合し、単に加熱攪拌するのみで容易に脱アルコ−ル反応が進行し、一般式（３）で表されるアニリノメチレンマロン酸誘導体を得ることができる。
【００２８】
この縮合反応においては、溶媒は特に必要無く、通常は無溶媒で進行するが、このことは反応に不活性な溶媒の使用を制限するものではなく、この反応に不活性な溶媒としては、例えば芳香族炭化水素溶媒、具体的にはクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、トルエン、キシレン等を挙げることができ、その使用量としては、一般式（２）で表される５−アシルアミノ−Ｎ−シクロプロピルアニリン誘導体１モルに対し２０００ｍｌ以下、好ましくは５００ｍｌ以下であればよい。
【００２９】
上記縮合反応の反応温度は１００〜２００℃、好ましくは１５０〜１７０℃の範囲が好ましく、又、反応時間は通常２〜２０時間であり、反応は常圧下に行うことができるが、脱アルコ−ル反応を促進するために減圧下で反応を行っても良く、通常は加圧する必要はない。
【００３０】
尚、一般式（３）におけるＲ３は、上記アルコキシメチレンマロン酸ジアルキルエステルのジアルキルエステル部位のアルキル基Ｒ４と同一である。
【００３１】
本発明の製造方法では次に、上記のようにして得られた一般式（３）で表されるアニリノメチレンマロン酸誘導体を、分子内脱アルコール反応をさせることにより、一般式（４）で表される５−アシルアミノ−１−シクロプロピル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸アルキルエステル類を得る。
【００３２】
尚、一般式（４）におけるＸ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記一般式（３）におけるそれらと同じ意味を示している。
【００３３】
この分子内脱アルコール反応は、一般式（３）で表されるアニリノメチレンマロン酸誘導体を、ポリリン酸、ポリリン酸エステル等の脱アルコール剤と反応させることにより行うもので、例えば特開平２−４５４６９号公報記載の方法を利用することにより、目的とするキノロンカルボン酸の製造中間体（一般式（４）で表される５−アシルアミノ−１−シクロプロピル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸アルキルエステル類）に容易に導くことができる。
【００３４】
尚、一般式（３）で表されるアニリノメチレンマロン酸誘導体の分解を抑えるという観点からは、脱アルコール剤としてポリリン酸エステルの使用が好ましい。
【００３５】
上記分子内脱アルコール反応においては、ポリリン酸、ポリリン酸エステルは、一般式（３）で表されるアニリノメチレンマロン酸誘導体１モルに対し１０Ｋｇ以下、好ましくは１〜３Ｋｇの範囲で用いることが好ましく、反応温度としては５０〜１００℃、好ましくは６０〜８０℃の範囲が好ましい。又、反応時間は通常は１〜１０時間であり、反応は常圧下で行うことができ、通常は加圧する必要はない。
【００３６】
本発明の製造方法では最後に、上記のようにして得られた一般式（４）で表される５−アシルアミノ−１−シクロプロピル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸アルキルエステル類を、酸性条件下で加水分解反応をさせることにより、目的化合物であり一般式（５）で表される５−アミノ−１−シクロプロピル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸類を得る。
【００３７】
尚、一般式（５）におけるＸ及びＲ１は、上記一般式（４）におけるそれらと同じ意味を示している。
【００３８】
上記加水分解反応に用いる酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸等の無機酸、又は、例えばｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸やトリフルオロメタンスルホン酸等のスルホン酸類、或いはトリフルオロ酢酸等の有機酸が使用できるが、無機酸の使用が一般的で好ましい。尚、酸の使用量としては、一般式（４）で表される５−アシルアミノ−１−シクロプロピル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸アルキルエステル類１モルに対し、１．０〜３０モル、好ましくは４〜２０モルの範囲であればよい。
【００３９】
上記加水分解反応における反応溶媒としては、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸等の脂肪族カルボン酸の使用が好ましく、中でも酢酸の使用が一般的であり、その使用量としては、一般式（４）で表される５−アシルアミノ−１−シクロプロピル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸アルキルエステル類１モルに対し１００〜３０００ｍｌ、好ましくは５００〜２０００ｍｌの範囲である。
【００４０】
又、上記加水分解反応における水の使用量としては、一般式（４）で表される５−アシルアミノ−１−シクロプロピル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸アルキルエステル類１モルに対し１００ｍｌ〜３０００ｍｌの範囲であり、好ましくは５００〜１５００ｍｌの範囲であればよい。尚、理論的には上記加水分解反応には当量の水が存在すれば足りるが、反応速度等を考慮すると、前記範囲の水を使用することが好ましい。
【００４１】
上記加水分解反応の反応温度としては、８０〜２００℃の範囲で、反応時間は通常０．５〜１０時間の範囲であり、反応は常圧下に行うことができ、通常は加圧する必要はない。
【００４２】
一方、本発明では、一般式（４）で表される５−アシルアミノ−１−シクロプロピル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸アルキルエステル類を、アルカリ性条件下で加水分解反応をさせることにより、一般式（６）で表される５−アシルアミノ−１−シクロプロピル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸類を得、これを酸性条件下で加水分解反応をさせることにより、目的化合物であり一般式（５）で表される５−アミノ−１−シクロプロピル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸類を得ることもできる。
【００４３】
尚、一般式（６）におけるＸ、Ｒ１及びＲ２は、上記一般式（４）におけるそれらと同じ意味を示している。
【００４４】
この加水分解反応に用いる塩基としては、アルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物が使用できるが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物の使用が一般的で好ましい。尚、塩基の使用量としては、一般式（４）で表される５−アシルアミノ−１−シクロプロピル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸アルキルエステル類１モルに対し、１．０〜１．５モルの範囲であり、これらのアルカリ金属水酸化物は水溶液で使用することが好ましい。
【００４５】
上記加水分解反応における溶媒としては、原料を溶解することのできる非プロトン性極性溶媒を使用することができるが、テトラメチレンスルホンやジメチルスルホキシド等の硫黄含有非プロトン性極性溶媒が好ましく、中でもジメチルスルホキシドの使用が好ましい。又、その使用量としては、一般式（４）で表される５−アシルアミノ−１−シクロプロピル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸アルキルエステル類１モルに対し、０．５Ｋｇ〜２０Ｋｇの範囲である。
【００４６】
又、上記加水分解反応における水の使用量としては、一般式（４）で表される５−アシルアミノ−１−シクロプロピル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸アルキルエステル類１モルに対し１００ｍｌ〜３０００ｍｌの範囲であり、好ましくは５００〜１５００ｍｌの範囲であればよい。尚、理論的には上記加水分解反応には当量の水が存在すれば足りるが、反応速度等を考慮すると、前記範囲の水を使用することが好ましい。
【００４７】
上記加水分解反応における反応温度としては、１０〜８０℃の範囲で、反応時間は通常は０．５〜１２時間の範囲であり、反応は常圧下に行うことができ、通常は加圧する必要はない。
【００４８】
この加水分解反応で得られ一般式（６）で表される５−アシルアミノ−１−シクロプロピル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸類からは、前述の一般式（４）で表される５−アシルアミノ−１−シクロプロピル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸アルキルエステル類の、酸性条件下での加水分解反応に準じ、一般式（５）で表される５−アミノ−１−シクロプロピル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸類を得ることができる。
【００４９】
而して、一般式（７）で表される５−アシルアミノ−Ｎ−シクロプロピルアニリン誘導体は、上記本発明製造方法における重要な中間体であると共に、新規化合物であり、式中のＸはハロゲン原子を示し、Ｒ１はアルキル基を示し、Ｒ２はアルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基又はアリールアルケニル基を示し、Ｙは基
【化２７】
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（式中、Ｒ４はアルキル基を示す。）を示している。
【００５０】
従って、この一般式（７）で表される５−アシルアミノ−Ｎ−シクロプロピルアニリン誘導体には、例えば５−アセチルアミノ−Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリノメチレンマロン酸ジエチル、５−アセチルアミノ−Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−エチルアニリノメチレンマロン酸ジエチル、５−アセチルアミノ−Ｎ−シクロプロピル−３−クロロ−４−フルオロ−２−メチルアニリノメチレンマロン酸ジエチル、５−アセチルアミノ−Ｎ−シクロプロピル−３−クロロ−４−フルオロ−２−エチルアニリノメチレンマロン酸ジエチル、５−ベンゾイルアミノ−Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリノメチレンマロン酸ジエチル、５−ベンゾイルアミノ−Ｎ−シクロプロピル−３−クロロ−４−フルオロ−２−メチルアニリノメチレンマロン酸ジエチル、５−フェニルアセチルアミノ−Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリノメチレンマロン酸ジエチル、５−フェニルアセチルアミノ−Ｎ−シクロプロピル−３−クロロ−４−フルオロ−２−メチルアニリノメチレンマロン酸ジエチル、５−アクリロイルアミノ−Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリノメチレンマロン酸ジェチル、５−アクリロイルアミノ−Ｎ−シクロプロピル−３−クロロ−４−フルオロ−２−メチルアニリノメチレンマロン酸ジエチル、５−シンナモイルアミノ−Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリノメチレンマロン酸ジエチル、５−シンナモイルアミノ−Ｎ−シクロプロピル−３−クロロ−４−フルオロ−２−メチルアニリノメチレンマロン酸ジエチル等が包含される。
【００５１】
【発明の効果】
本発明により、合成抗菌剤として有用な５−アミノ−１−シクロプロピル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸誘導体の工業的に安全で高収率な製造方法と新規な製造中間体が提供される。
【００５２】
又、本発明方法によって得られる、一般式（７）で表される５−アシルアミノ−Ｎ−シクロプロピルアニリン誘導体は、１位にシクロプロピル基を、５位にアミノ基を、６位にフッ素原子を、又、８位にアルキル基又はアルコキシ基をそれぞれ有する合成抗菌剤として有用なキノロンカルボン酸誘導体の製造中間体として極めて有用である。
【００５３】
【実施例】
次に、本発明化合物及びその製造方法について、参考例、実施例により具体的に説明する。
【００５４】
参考例１
還流冷却器（無水塩化カルシウム管付き）、温度計及び磁気攪拌子を備えた四つ口５００ｍｌフラスコに、３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリン２８．６ｇ（０．２ｍｏｌ）、１−エトキシ−１−トリメチルシリロキシシクロプロパン４３．６ｇ（０．２５ｍｏｌ）、酢酸４８．０ｇ（０．８ｍｏｌ）及びメタノール２００ｍｌを仕込み、４時間加熱還流した。得られた反応液をアスピレーターで減圧下、ロータリーエバポレータにより濃縮し、更に残渣を真空ポンプで濃縮し、粗のＮ−（１−メトキシ）シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリンを４３．８ｇ得た。
【００５５】
次いで、還流冷却器、温度計及び攪拌機を備えた１Ｌの四ツ口フラスコに、水素化ホウ素ナトリウム９．１ｇ（０．２４ｍｏｌ）、無水テラヒドロフラン３００ｍｌを仕込み、氷冷下、５℃まで冷却した。その後、三フッ化ホウ素エーテル錯体３４．１ｇ（０．２４ｍｏｌ）を同温度で滴下し、滴下終了後、５℃で１時間攪拌した。先に得た粗のＮ−（１−メトキシ）シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メトキシアニリン４３．８ｇを無水テラヒドロフラン１００ｍｌに溶解した溶液を、５℃で１時間にかけて滴下した後、２０〜３０℃にて１時間攪拌した。更に５０℃に昇温して３時間攪拌した後、反応液をアスピレーターで減圧下、ロータリーエバポレーターを用いて一部濃縮し、残渣を水８００ｍｌ中に滴下した後、酢酸エチルで２回抽出した。得られた酢酸エチル層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をロータリーエバポレーター用いて留去し、最後に減圧蒸留して、Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリンを３１．３ｇ得た（収率８５．５％：３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリン基準）。
【００５６】
参考例２
３０％発煙硫酸７０ｍｌに、Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリン１７．４ｇ（０．０９５ｍｏｌ）を、２５〜３０℃で０．５時間かけて滴下した後、同温度で０．５時間撹拌した。発煙硝酸６．９ｇと３０％発煙硫酸３０ｍｌの混酸を、２５〜３０℃で１．５時間かけて滴下した後、同温度で４時間撹拌した。反応液を氷冷水１．５ｌにゆっくり注ぎ、析出した結晶を濾過、水洗、乾燥し、Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチル−５−ニトロアニリン１６．５ｇを得た。収率は７６．１％（Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリン基準）であった。
【００５７】
参考例３
Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチル−５−ニトロアニリン１．１４ｇ（０．００５ｍｏｌ）、１０％パラジウムカーボン（ｐｄ−Ｃ）０．１１ｇ、エタノール３０ｍｌの懸濁液により、２５〜３０℃、常圧下で２．５時間かけて接触水素添加した。触媒を濾過後、濾液を減圧下、濃縮して、５−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリン０．９５ｇを得た。収率は９６．０％（Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチル−５−ニトロアニリン基準）であった。
【００５８】
実施例１
５−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリン９．９１ｇ（０．０５ｍｏｌ）、無水酢酸５．１０ｇ、トルエン１００ｍｌを２５〜３０℃で１．５時間で撹拌した。その後、反応液に５％水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌを加え、２５〜３０℃で２時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出、水洗して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。反応液を濃縮し、酢酸エチル／ヘキサンで再結晶することにより、５−アセチルアミノ−Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリン９．７３ｇを得た。収率は８１．０％（Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチル−５−ニトロアニリン基準）であった。
【００５９】
５−アセチルアミノ−Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリンの確認データ
融点：１３８．０〜１３９．０℃
ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４０［Ｍ＋］
６０ＭＨｚ１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．３５〜１．０１（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２），１．９６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，ＣＨ３），２．２０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．４３（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＨ），３．９２（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．３４〜７．９１（ｍ，２Ｈ，芳香核水素，ＮＨＣＯ）
【００６０】
５−アセチルアミノ−Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリン２．４０ｇ（０．０１ｍｏｌ）と、エトキシメチレンマロン酸ジエチル４．３２ｇを混合し、窒素気流下、１６０℃で２時間撹拌した。真空ポンプで残存しているエトキシメチレンマロン酸ジエチルを留去し、５−アセチルアミノ−Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリノメチレンマロン酸ジエチルを３．８７ｇを得た。収率は９４．０％（５−アセチルアミノ−Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリン基準）であった。
【００６１】
５−アセチルアミノ−Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリノメチレンマロン酸ジエチルの確認データ
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１１［Ｍ＋］
６０ＭＨｚ１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．６０〜０．９４（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２），１．００〜１．４７（ｍ，６Ｈ，２×ＣＨ３），１．６２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），２．１３（ｄ，２Ｈ，ＣＨ３），２．２１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．１４（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＨ），３．６４〜４．４１（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２），７．５７（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），７．７３〜８．０５（ｍ，１Ｈ，芳香核水素）
【００６２】
５−アセチルアミノ−Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリノメチレンマロン酸ジエチル３．８７ｇ（０．００９４ｍｏｌ）と、ポリリン酸エチル２０ｇを混合し、６０℃で５時間撹拌した。反応終了時の高速液体クロマトグラフィー分析により、目的とする５−アセチルアミノ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルと５−アセチルアミノ−Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリンの生成比は９４：６であった。その後、反応系を室温に冷却し、水２００ｍｌを徐々に加えてクロロホルムで抽出し、水洗、無水硫酸ナトリウムによる乾燥及び濃縮をして、５−アセチルアミノ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル２．５０ｇを得た。収率は７３．０％（５−アセチルアミノ−Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリノメチレンマロン酸ジエチル基準）であった。
【００６３】
５−アセチルアミノ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルの確認データ
融点：２１１．５〜２１３．０℃
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６４［Ｍ＋］
６０ＭＨｚ１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．８８〜１．２６（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２），１．３９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ３），２．２６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，ＣＨ３），３．９７（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＨ），４．５１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＨ２），８．６２（Ｓ，１Ｈ，ＣＨ）
【００６４】
５−アセチルアミノ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル３０．０ｇ（０．０８２ｍｏｌ）、酢酸１００ｍｌ、濃塩酸１００ｍｌを混合し、環流下で２時間撹拌した。冷却後、水１０００ｍｌを加え、析出した結晶を濾過、水洗し、その結晶をジメチルホルムアミド６００ｍｌから再結晶した後に乾燥し、５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸２３．０ｇを得た。収率は９６．２％（５−アセチルアミノ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル基準）であった。生成物の物性及びスペクトルデータは文献値と一致した。
【００６５】
比較例１
５−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリン９．９１ｇ（０．０５ｍｏｌ）と、無水酢酸５１．０ｇ（０．５ｍｏｌ）とを混合し、６０℃で１．５時間で撹拌した。ガスクロマトグラフィーにより分析したところ、目的とする５−アセチルアミノ−Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリンと、ジアセチル化の進行した５−アセチルアミノ−Ｎ−アセチル−Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリンが７２：２８の比で生成していた。
【００６６】
比較例２
５−アセチルアミノ−Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリノメチレンマロン酸ジエチル３．８７ｇ（０．００９４ｍｏｌ）と、ポリリン酸２０ｇを混合し、６０℃で５時間撹拌した。反応終了時の高速液体クロマトグラフィー分析により、目的とする５−アセチルアミノ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルと５−アセチルアミノ−Ｎ−シクロプロピル−３，４−ジフルオロ−２−メチルアニリンの生成比は６０：４０であった。
【００６７】
実施例２
実施例１と同様の方法で得た５−アセチルアミノ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル１８．２ｇ（０．０５ｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド４００ｇに加熱溶解させ、２５℃にて５％水酸化ナトリウム水溶液４４ｇ（０．０５５ｍｏｌ）を加え、同温度にて４時間熟成した。熟成終了後、反応液を氷冷し、５％塩酸水溶液２００ｍｌ及び水を加え、析出した結晶を濾過、水洗し、乾燥して５−アセチルアミノ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸１６．１ｇを得た。収率は９５．９％（５−アセチルアミノ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル基準）であった。
【００６８】
５−アセチルアミノ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸の確認データ
融点：２３７．４〜２３８．８℃
ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３６［Ｍ＋］
６０ＭＨｚ１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．７６〜１．４５（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２），１．６５（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），２．２８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．７８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，ＣＨ３），４．１６（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＨ），８．９４（Ｓ，１Ｈ，ＣＨ），１３．９７（ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）
【００６９】
５−アセチルアミノ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸１０．１ｇ（０．０３ｍｏｌ）、酢酸４０ｍｌ、濃塩酸４０ｍｌを混合し、環流下で２時間撹拌した。冷却後、水５００ｍｌを加え、析出した結晶を濾過、水洗し、その結晶をジメチルホルムアミド２５０ｍｌから再結晶して乾燥し、５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸８．６ｇを得た。収率は９７．１％（５−アセチルアミノ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸基準）であった。