(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0004176201.tif 000006
（式中、Ｒ1は置換基を有していてもよいアルキル基、アリール基またはアラルキル基を表し、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。）
で示される５−ハロゲノ−２−スルホニルピリジン誘導体をアルキル化剤、アルケニル化剤、アリール化剤またはアラルキル化剤と反応させることを特徴とする一般式（ＩＩ）
【化２】
0004176201.tif 000007
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＸは前記定義の通りであり、Ｒ5は置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アリール基またはアラルキル基を表す。）
で示される５−ハロゲノ−２−置換ピリジンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、５−ハロゲノ−２−置換ピリジンの製造方法に関する。本発明により製造される５−ハロゲノ−２−置換ピリジンは、医薬及び農薬の合成中間体として有用な化合物である。例えば５−ブロモ−２−メチルピリジンは、血圧上昇抑制物質（アンジオテンシンII）レセプター拮抗薬の合成中間体として有用である（バイオオーガニック  アンド  メディシナル  ケミストリー  レターズ    ［Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters］、１９９４年、４巻、９９〜１０４頁参照）。また、５−クロロ−２−メチルピリジンは、殺虫剤および殺菌剤の合成中間体として有用である（特開平８−２９５６６３号参照）。
【０００２】
【従来の技術】
５−ハロゲノ−２−置換ピリジン、例えば５−ブロモ−２−メチルピリジンを製造する方法としては、▲１▼２−ピコリンを分子状臭素によって塩化アルミニウムの存在下に直接臭素化する方法（バイオオーガニック  アンド  メディシナル  ケミストリー  レターズ［Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters］、１９９４年、４巻、９９〜１０４頁参照）、▲２▼３−ブロモピリジン−Ｎ−オキシドをMeldrum's Acid（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン）と反応させたのち加水分解して５−ブロモ−２−ピリジニル酢酸へ誘導し、さらに脱炭酸反応させることによりメチル基を導入する方法（テトラヘドロン［Tetrahedron］、１９９７年、８２５７〜８２６８頁参照）などが知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、前述▲１▼の方法は、臭素化反応においてピリジン環の３位が臭素化された異性体が４４％の割合で副生し、５−ブロモ−２−メチルピリジンの収率は２５％と低い。一方、▲２▼の方法も、３−ブロモピリジン−Ｎ−オキシドをMeldrum's Acidと反応させる際、異性体の副生が避けられず、５−ブロモ−２−メチルピリジンの収率は１３％と低い。したがって、これらの方法は工業的に有利な製造方法とは言い難い。
【０００４】
しかして、本発明の目的は、５−ハロゲノ−２−置換ピリジンを収率よく、工業的に有利に製造し得る方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、上記の目的は、一般式（Ｉ）
【０００６】
【化３】
0004176201.tif 000002
【０００７】
（式中、Ｒ1は置換基を有していてもよいアルキル基、アリール基またはアラルキル基を表し、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。）
で示される５−ハロゲノ−２−スルホニルピリジン誘導体（以下、５−ハロゲノ−２−スルホニルピリジン（Ｉ）と略記する。）をアルキル化剤、アルケニル化剤、アリール化剤またはアラルキル化剤と反応させることを特徴とする一般式（II）
【０００８】
【化４】
0004176201.tif 000003
【０００９】
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＸは前記定義の通りであり、Ｒ5は置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アリール基またはアラルキル基を表す。）
で示される５−ハロゲノ−２−置換ピリジン（以下、５−ハロゲノ−２−置換ピリジン（ＩＩ）と略記する。）の製造方法を提供することによって達成される。
【発明の実施の形態】
【００１０】
上記一般式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が表すアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。これらのアルキル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；水酸基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシ基；ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基などの三置換シリルオキシ基などが挙げられる。
Ｒ１およびＲ５が表すアリール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基などが挙げられ、アラルキル基としては、例えばベンジル基、フェネチル基などが挙げられる。これらのアリール基、アラルキル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；水酸基；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などのアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシ基；ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基などの三置換シリルオキシ基；フェニル基、パラメトキシフェニル基などのアリール基などが挙げられる。
【００１１】
Ｒ５が表すアルケニル基としてはビニル基などが挙げられる。このアルケニル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；水酸基；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などのアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシ基；ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基などの三置換シリルオキシ基；フェニル基、パラメトキシフェニル基などのアリール基などが挙げられる。
また、Ｘが表すハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。
【００１２】
反応は通常、溶媒の存在下に行われる。使用する溶媒は、反応に悪影響を与えない限り特に限定されるものではなく、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、石油エーテルなどの脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン、クメンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ジブチルエーテルなどのエーテルなどを使用することができる。これらの溶媒は１種類を単独で用いてもよいし２種類以上を混合して用いてもよい。溶媒の使用量は５−ハロゲノ−２−スルホニルピリジン（Ｉ）に対して５〜５０重量倍の範囲が好ましい。
【００１３】
アルキル化剤、アルケニル化剤、アリール化剤またはアラルキル化剤としては、例えばメチルマグネシウムクロリド、メチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムクロリド、ブチルマグネシウムブロミドなどのアルキルマグネシウム化合物；ビニルマグネシウムクロリド、ブテニルマグネシウムブロミドなどのアルケニルマグネシウム化合物；フェニルマグネシウムクロリド、フェニルマグネシウムブロミドなどのアリールマグネシウム化合物；ベンジルマグネシウムクロリドなどのアラルキルマグネシウム化合物；メチルリチウム、エチルリチウムなどのアルキルリチウム化合物；フェニルリチウムなどのアリールリチウム化合物などが挙げられる。これらのアルキル化剤、アルケニル化剤、アリール化剤またはアラルキル化剤の使用量は、５−ハロゲノ−２−スルホニルピリジン（Ｉ）１モルに対して０．１〜１０モル当量の範囲が好ましく、５−ハロゲノ−２−置換ピリジン（ＩＩ）を収率よく得る観点からは、５−ハロゲノ−２−スルホニルピリジン（Ｉ）１モルに対して１〜２モル当量用いるのがより好ましい。
【００１４】
反応は、窒素などの不活性ガス雰囲気下で５−ハロゲノ−２−スルホニルピリジン（Ｉ）を溶媒に溶解し、得られた溶液にアルキル化剤、アルケニル化剤、アリール化剤またはアラルキル化剤を添加して行うことが好ましい。反応温度は、−３０〜７０℃の範囲が好ましく、−３０〜３０℃の範囲がより好ましい。
【００１５】
反応温度が−３０℃よりも低い場合、反応速度が著しく低下し、生産性が低下する傾向にある。また、反応温度が７０℃よりも高い場合、原料である５−ハロゲノ−２−スルホニルピリジン（Ｉ）のピリジン環に結合したハロゲン原子が置換された副生成物が生成し、５−ハロゲノ−２−置換ピリジン（ＩＩ）の選択性を低下させる原因となり易い。
【００１６】
このようにして得られた５−ハロゲノ−２−置換ピリジン（ＩＩ）は、通常の有機化合物の単離・精製に用いられる方法により単離・精製することができる。例えば、反応混合物を塩化アンモニウム水溶液で加水分解後、酢酸エチル、トルエン、ヘキサンのような溶媒で抽出し、水洗後濃縮し、得られる粗生成物を必要に応じて再結晶、蒸留、クロマトグラフィ、昇華などの操作に付すことにより精製することができる。
【００１７】
なお、原料である５−ハロゲノ−２−スルホニルピリジン（Ｉ）は、下記一般式（ＩＩＩ）
【００１８】
【化５】
0004176201.tif 000004
【００１９】
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＸは前記定義の通りである。）
で示されるα−ハロゲノ−α，β−不飽和カルボニル化合物を、下記一般式（ＩＶ）
【００２０】
【化６】
0004176201.tif 000005
【００２１】
（式中、Ｒ1は前記定義の通りである。）
で示されるスルホニルシアニド類と反応させることにより、容易に製造することができる。
【００２２】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではない。
【００２３】
参考例１
温度計、マグネチックスターラ、ディーンシュターク型水分定量受器、冷却管を装備した内容積５０ｍｌの３口フラスコに２−ブロモ−２−ブテナール１４．９ｇ（１００ｍｍｏｌ）、ベンゼンスルホニルシアニド８．３５ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）を入れ、溶媒としてトルエン１５ｍｌおよびブタノール１．５ｍｌを加え、続いてホウ酸トリブチル１．３０ｇ（５．６５ｍｍｏｌ）を添加した後、窒素雰囲気下として内温１２１℃にて攪拌し、生成する水を分離除去しながら７時間加熱還流した。この溶液を室温まで冷却後、溶媒などの低沸分をロータリーエバポレーターで濃縮し、氷浴にて冷却して結晶を析出させた。この結晶をグラスフィルターで濾過し、５℃以下に冷却したトルエン１０ｍｌで洗浄後、真空ポンプで２時間真空乾燥し、無色の結晶として５−ブロモ−２−ベンゼンスルホニルピリジン１４．４ｇを得た（純度９８％、ベンゼンスルホニルシアニド基準の収率：９５％）。
【００２４】
実施例１
温度計、マグネチックスターラを装備し、窒素雰囲気下とした内容積３０ｍｌの３口フラスコに、５−ブロモ−２−ベンゼンスルホニルピリジン１．４７ｇ（４．９３ｍｍｏｌ）、溶媒としてテトラヒドロフラン１０ｍｌを添加した後、この溶液を−２５℃にて攪拌しながら、１ｍｏｌ／Ｌメチルマグネシウムブロミド（テトラヒドロフラン溶液）６．０ｍｌ（６．０ｍｍｏｌ）を反応液の温度を−２５〜−２０℃に保ちながら３０分間で滴下した。同温度にて２時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌを加え、酢酸エチル１０ｍｌで３回抽出した。抽出液を合わせて硫酸ナトリウムにより乾燥後、ロータリーエバポレーターで濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色結晶として、下記の物性を有する５−ブロモ−２−メチルピリジン０．７２ｇを得た（純度９８％）。
【００２５】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ，ｐｐｍ）  δ：２．５１（ｓ，３Ｈ）、７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，８．４Ｈｚ）、８．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）
融点：３２〜３３℃
【００２６】
実施例２
１ｍｏｌ／Ｌメチルマグネシウムブロミド（テトラヒドロフラン溶液）６．０ｍｌ（６．０ｍｍｏｌ）の代わりに、３ｍｏｌ／Ｌメチルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン溶液）２．０ｍｌ（６．０ｍｍｏｌ）を用いた以外は実施例１と同様の方法で反応および後処理を行い、白色結晶として５−ブロモ−２−メチルピリジン０．６９ｇを得た（純度９８％）。
【００２７】
実施例３
温度計、マグネチックスターラを装備し、窒素雰囲気下とした内容積５０ｍｌの３口フラスコに、５−クロロ−２−ベンゼンスルホニルピリジン５．０１ｇ（１９．８ｍｍｏｌ）、溶媒としてテトラヒドロフラン２０ｍｌを添加した後、この溶液を５℃にて攪拌しながら、３ｍｏｌ／Ｌメチルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン溶液）７．０ｍｌ（２１．０ｍｍｏｌ）を反応液の温度を５℃に保ちながら３０分間で滴下した。同温度にて１時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌを加え、酢酸エチル２０ｍｌで３回抽出した。抽出液を合わせてロータリーエバポレーターで濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の油状物質として、下記の物性を有する５−クロロ−２−メチルピリジン２．４２ｇを得た（純度９９％、収率９５％）。
【００２８】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ，ｐｐｍ）  δ：２．５３（ｓ，３Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，８．２Ｈｚ）、８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）
【００２９】
実施例４
３ｍｏｌ／Ｌメチルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン溶液）７．０ｍｌ（２１．０ｍｍｏｌ）の代わりに、１ｍｏｌ／Ｌメチルマグネシウムブロミド（テトラヒドロフラン溶液）２０．０ｍｌ（２０．０ｍｍｏｌ）を用いた以外は実施例３と同様の方法で反応および後処理を行い、淡黄色の油状物質として、５−クロロ−２−メチルピリジン２．４６ｇを得た（純度９９％、収率９６％）。
【００３０】
【発明の効果】
５−ハロゲノ−２−置換ピリジンを、温和な条件下に収率よく、工業的に有利に製造し得る方法が提供される。