(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
体表を通して電気的移送によって投与されるのに適した有効剤と、体表を通しての有効剤の電気的移送式流量を増強させるための有効量で存在する透過促進剤とを包含する電気的移送可能な有効剤含有組成物であって、
透過促進剤が、少なくとも２５℃までの温度において固体又は半固体であり、（ｉ）ドデカノール、１，２−ドデカンジオール、オクチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルドデシルアミノ塩、１−メチル−４−イミダゾリン−２−オン−３−プロピレンドデカノエート、Ｎ，Ｎ−ジメチルドデシルアミン、ドデシルピリジニウム塩、及びこれらの混合物、及び（ｉｉ）
0004049389.tif 000016
［式中、Ｒ3は飽和Ｃ8−Ｃ9非環式炭化水素であり；
ｎ1は１〜５０の整数であり；
Ｒ2はＨ又はＣＨ3である］
で示される化合物から成る群から選択されることを特徴とする組成物。
【請求項２】
前記透過促進剤は、ドデカノール、１，２−ドデカンジオール、オクチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルドデシルアミノ塩、１−メチル−４−イミダゾリン−２−オン−３−プロピレンドデカノエート、Ｎ，Ｎ−ジメチルドデシルアミン、ドデシルピリジニウム塩、これらの混合物、及び共溶剤とこれらの混合物と、から成る群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記透過促進剤は、ドデカノール、１，２−ドデカンジオール、オクチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルドデシルアミノアセテート、１−メチル−４−イミダゾリン−２−オン−３−プロピレンドデカノエート、Ｎ，Ｎ−ジメチルドデシルアミン、ドデシルピリジニウムクロライド、これらの混合物及び共溶剤とこれらの混合物と、から成る群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
実質的に乾燥している、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
透過促進剤が少なくとも３５℃までの温度において固体又は半固体である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
透過促進剤が水溶液中にある、請求項１〜３項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
溶液中の透過促進剤の濃度が１〜１００ｍＭである、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
溶液中の透過促進剤の濃度が１〜５０ｍＭである、請求項６に記載の組成物。
【請求項９】
デバイスが作用状態に置かれるまで実質的に非水和状態である溜めを有する、患者の体表を通して電気的移送によって有効剤を投与するためのデバイスであって、溜めが請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物を含有することを特徴とするデバイス。
【請求項１０】
透過促進剤がドデカノールを含む、請求項９に記載のデバイス。
【請求項１１】
透過促進剤が１，２−ドデカンジオールを含む、請求項９に記載のデバイス。
【請求項１２】
溜めがドナー電極と電気的に接触しており、体表とイオン伝達関係に置かれるのに適する、請求項９〜１１のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項１３】
電源と電気的制御回路とをさらに含む、請求項９〜１２のいずれか１項に記載のデバイス。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
技術的分野
本発明は、体表を通しての電気的移送による作用剤投与のための透過促進剤に関する。さらに詳しくは、本発明は、組成物の製造及び／又は貯蔵中に遭遇される温度において固体である透過促進剤を用いる組成物であって、電気的移送式投与デバイスに有用である組成物に関する。
背景技術
薬物投与の分野では、患者の不快感を軽減するデバイスと方法の開発にますます多くの努力が向けられている。これらの努力の一部は、身体に時間が経過するにつれていっそう均一な薬物濃度を与える、制御された連続薬物投与方法に集中している。経皮薬物投与は伝統的な投与方法を凌駕する実質的な改良を提供する。経皮薬物投与とは、本明細書で用いる限り、広範囲に、例えば皮膚、粘膜又は爪のような体表を通しての作用剤の投与である。
経皮作用剤投与の１つの形式は電気的移送、即ち、電気的に援助された経皮投与である。“電気的移送”とは一般に、例えば皮膚、粘膜又は爪のような体表を通しての、電流の通過によって少なくとも部分的に誘導される物質の通過を意味する。例えば、治療剤を電気的移送によって人体に導入することができる。広く用いられる電気的移送式方法の１つはイオン導入であり、これは荷電イオンの電気的に誘導される移送を含む。他の種類の電気的移送である電気浸透は、電界の影響下での生物学的膜（例えば皮膚）を通しての液体の移動を含む。別の種類の電気的移送であるエレクトロポレーション（electroporation）は、電界の影響下で生物学的膜に形成される一時的に存在する孔を通しての作用剤の移送を含む。しかし、任意の電気的移送において、これらの方法の１種類より多くがある程度同時に生ずることができる。したがって、本明細書では電気的移送なる用語は、電気的移送の特定の機構（単数又は複数）に関係なく、荷電作用剤又は無荷電作用剤又はこれらの混合物のいずれでもよい作用剤の電気的に誘導又は強化された移送を包含するように、その最も広い、可能な解釈で用いられる。
経皮薬物投与デバイスの設計と投与組成物の選択との共通した目的は、身体への作用剤の投与速度を高めることである。皮膚は身体中への外部物質の浸透に対する第１バリヤーとして機能し、全身循環中への薬物の経皮移送に対する主な抵抗を表す。このため、この抵抗を減ずるか又は治療剤の投与のための皮膚透過性を強化することに甚大な努力が集中されている。
拡散経皮薬物投与の速度を高めるための種々な方法が当該技術分野において開示されている。皮膚からの薬物拡散を制限し、それによって、皮膚中への薬物拡散を高めるために、例えば、金属、プラスチック又は他の物質から製造された薬物不透過性パッキング層が皮膚パッチに用いられている。さらに、隣接雰囲気の温度と相対湿度とを調節することによって、皮膚中への薬物の大きい吸収速度が生じている。化学的吸収促進剤又は透過促進剤も経皮治療組成物の不可欠成分として用いられるか、又は治療剤の前に皮膚に施用されている。例えば、脂肪族ジオール、一価又は多価アルコールのエステル及び飽和脂肪酸を含む、サリチル酸の受動的投与のための組成物がＷＯ９０／０８５４７に開示されている。例えばプロパン−若しくはブタン−ジオールのような脂肪族１，２−ジオール及び、例えばトリグリセリドのような脂肪油とそれらの脂肪酸誘導体を含有する他の組成物はＷＯ８９／００８５３に開示されている。さらに、米国特許第４，６０５，６７０号と第５，１２８，３７６号は、
（１）Ｃ7−Ｃ18脂肪族酸と、アルコール、Ｃ8−Ｃ26脂肪族モノアルコール又はこれらの混合物とのエステル；
（２）例えばプロリドンのようなＣ4−Ｃ6環状アミド；及び
（３）ジオール、トリオール又はこれらの混合物
を含有する組成物中に活性剤を含めて受動的に経皮投与することを開示している。後者の化合物は作用剤の経皮吸収速度を高めると言われている。しかし、これらの受動的方法は一般に、特にイオン化可能な作用剤の場合には作用剤の投与量を有意に高めることに限定された効果を有すると実証されている。
受動的（即ち、拡散）経皮投与に固有な限定された経皮薬物流量を克服するために、薬物の電気的に補助された経皮移送が用いられている。電気的移送式デバイスは典型的に少なくとも２個の電極を必要とし、両方の電極が皮膚、爪、粘膜又は身体の他の膜表面の一部と電気的に接触する。一般に“ドナー”又は“アクティブ”電極と呼ばれる、１つの電極は、それから作用剤、薬物又は薬物先駆体が身体中に投与される電極である。典型的に“カウンター”又は“リターン”電極と呼ばれる、他方の電極は、身体を通して電気回路を閉じるために役立つ。例えば、投与されるべき作用剤が正に荷電している、即ち、カチオンである場合には、アノードはアクティブ又はドナー電極であり、カソードは回路を完成するのに役立つ。或いは、作用剤が負に荷電している、即ち、アニオンである場合には、カソードがドナー電極になる。さらに、無荷電／中性荷電の薬物を投与すべきであるか又はアニオン薬物とカチオン薬物の両方を投与すべきである場合には、薬物を投与するために、アノードとカソードの両方をに用いることができる。したがって、電源をドナー電極に、ドナー電極を身体に、身体をカウンター電極に、及びカウンター電極を電源に電気的に接触させることによって、完全な電気回路が形成される。さらに、電気的移送式投与系は一般に、身体に投与されるべき作用剤又は薬物の少なくとも１個の溜め又は供給源を必要とする。このような作用剤溜めの例は、ポウチ、キャビティ、多孔質スポンジ、予成形ゲル体を包含する。このような作用剤溜めは電気的移送式デバイスのアノード又はカソードに電気的に接続して、１種以上の作用剤又は薬物の固定した又は再生可能な溜めを形成する。さらに、電気的移送式投与系は典型的に独立した電源、例えば１個以上のバッテリーを含み、多くの系が電極を通る電流の流れを調節するように、それによって薬物投与速度を調節するように設計された電気的制御装置を有する。ドナー電極とカウンター電極とを電源の対立する極に接続する。或いは、異なる物質から製造された２個の電極の接続によって形成された電池対物質によって必要な電力を少なくとも部分的に供給することができる。
電気的移送式経皮薬物投与には、皮膚透過促進剤が用いられている。例えば、Ｓａｎｄｅｒｓｏｎ等の米国特許第４，７２２，７２６号とＦｒａｎｃｏｅｕｒの米国特許第５，０２３，０６５号を参照のこと。ヨーロッパ特許出願第９３／３００１号は、広範囲に述べられているグループの“脂質調節剤（lipid modifier）”を用いる作用剤のイオン導入式経皮投与を開示している。この調節剤は一般に、Ｃ5−Ｃ28脂肪族鎖と、例えばヘミアセタール、アミド、アセタール、アルコール、アルコール、カルボン酸、エステル等のような部分とを有し、僅か５０〜６０個の炭素原子を含有するとして述べられている。幾つかのジオキソラン、脂肪族カーボネート及びピロリドンが例示される。
電気的移送式透過促進剤の実際の有用性は一般的に、この促進剤と薬物との間、促進剤と体表との間、又は促進剤とデバイス成分との間の不利な相互作用の発生によって制限される（“経皮薬物投与系と適合性の透過促進剤：第ＩＩ部：系設計の問題点”Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈ．５４〜６０頁（１９９０年１０月）を参照のこと）。数か月間以上の貯蔵寿命を有するように意図された電気的移送式デバイスへの液体透過促進剤の使用が、可能な問題を提起する可能性がある。例えば、液体を投与デバイスに最初から組み入れなければならない場合に、製造方法の複雑さが増大する。また、例えばエタノール又はエーテルのような、若干の液体有機促進剤が投与デバイスのアセンブリに用いられた接着剤成分を溶解するか又はこのような接着剤と反応する恐れもある。液体促進剤が薬物、溜め中に存在するポリマー、又はデバイスの絶縁性部分に用いられる物質と長期間接触することに起因する相互作用の結果として、デバイスの貯蔵寿命を減ずる可能性もある。さらに、液体は電気的移送式デバイス中の金属成分（例えば、電気的成分、回路トレース、電極等）の腐食を促進させる傾向がある。
それ故、固体透過促進剤、特に電気的移送式投与デバイス中の乾燥固体状態で提供されることができる固体透過促進剤がなお必要とされている。
発明の開示
本発明は、用いられるデバイスの成分に実質的に不利な影響を与えずに、体表を通しての作用剤の電気的移送式流量を高める組成物に関する。本発明の組成物は好ましくは乾燥した水和可能な形で提供されるので、電気的移送式デバイスの製造におけるある種の複雑化を回避し、同時に、液体透過促進剤に関して一般に厄介である、デバイス中の接着剤、金属成分、電気的成分、ポリマー成分その他の部分に対する損傷を回避する。組成物の１種類は、例えば薬物、プロドラッグ（prodrug）等のような、体表を通して投与されるべき作用剤と、薬品の製造及び／又は貯蔵中に通常遭遇される温度において固体又は半固体である透過促進剤（例えば、促進剤は約２５℃まで、好ましくは約３５℃まで、最も好ましくは約５０℃までの温度において固体又は半固体状態である）とを含む。作用剤と透過促進剤とが電気的移送式投与デバイスのドナー溜めに含有されることが好ましい。溜めが使用時まで実質的に水和されないことが最も好ましい。
本発明の促進剤は体表を通しての作用剤の電気的移送式投与速度を高めることができる。透過促進剤の１つの好ましい種類は例えばドデカンジオールのようなＣ10−Ｃ12脂肪族アルコールを含む。これらの中で、１，２−ドデカンジオールが最も好ましい。透過促進剤の別の好ましい種類はドデシルピリジニウム塩、Ｎ，Ｎ−ジメチルドデシルアミン、オクチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルドデシルアミノ塩及び１−メチル−４−イミダゾリン−２−オン−３−プロピレンドデカノエートを包含する。
透過促進剤の別の好ましい種類は次の化学式：
0004049389.tif 000002
［式中、
ｎは２〜２００の整数であり；
Ｒ1はＣ4−Ｃ18飽和又は不飽和、環状又は線状アルキルであり；
Ｒ2はＨ又はＣＨ3である］
で示される。
透過促進剤の別の好ましい種類は次の化学式：
0004049389.tif 000003
［式中、
ｎは２〜２００の整数、好ましくは１０〜１００の整数であり；
Ｒ1はＣ4−Ｃ18飽和又は不飽和、環状又は線状アルキル、好ましくはＣ8−Ｃ14飽和又は不飽和、環状又は線状アルキルである；
Ｒ2はＨ又はＣＨ3である］
で示される。
透過促進剤の他の好ましい種類は次の化学式：
0004049389.tif 000004
［式中、
Ｒ3は飽和Ｃ8−Ｃ9非環式炭化水素であり；
ｎ1は１〜５０の整数であり；
Ｒ2はＨ又はＣＨ3である］
で示される。
本発明は体表を通しての作用剤の電気的移送式投与の速度を高めるために特に良好に適する。これは、作用剤と透過促進剤とを含む溜めであって、少なくとも使用直前の時点で水和される溜めを体表（例えば、皮膚）と作用剤及び透過促進剤伝達関係に配置し、溜めと体表とに通して電流を供給することによって達成される。
【図面の簡単な説明】
図１は、本発明の組成物に関して有用な電気的移送式デバイスの１実施例の断面図を示す。
図２は、種々な透過促進剤の存在下での電気的移送式薬物流量のｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験に用いられる二区画電池の断面図を示す。
本発明の実施態様
本発明は、治療有効剤と透過促進剤とを包含する電気的移送可能な有効剤含有組成物を提供する。本発明の１実施態様によると、透過促進剤は薬品の製造及び／又は貯蔵中に通常遭遇される温度において、例えば、約２５℃まで、好ましくは少なくとも約３５℃まで、最も好ましくは少なくとも約５０℃までの温度において固体又は半固体状態であり、このことは、組成物又はこの組成物を含有する電気的移送式デバイスの温度が製造、輸送、取り扱い及び／又は貯蔵中に高温に達する場合に透過促進剤が固体形で留まることを可能にする。組成物は電気的移送式デバイスのドナー溜め中に含まれることが好ましい。この溜めは組成物を含有するポリマーマトリックスの形状であることができる。より好ましくは、溜めは使用直前に水和される実質的に非水和状マトリックスである。このようにして、透過促進剤の流量増大を伴う電気的に誘導される移送の利点が、長期間の貯蔵寿命を享受する組成物及びデバイスに結合されて、液体透過促進剤及びそれらを含有する電気的移送式デバイスの不利な特徴（例えば、他のデバイス成分（例えば、接着剤）との腐食及び／又は不利な相互作用の増強と、付随する貯蔵寿命の減少）を解消する。
本明細書で用いる“半固体”なる用語は、特定の温度範囲においてワックス状である透過促進剤を包含するように意図される。本発明のこの実施態様に用いられる固体／半固体透過促進剤は、電気的移送式デバイスの溜めマトリックス中にこのようなデバイスの製造中に、液体透過促進剤よりも容易に添加することができると言う点で付加的な利点を有する。液体透過促進剤の含有、計量及び反応性に関連した大抵の問題と費用は、本発明の固体／半固体透過促進剤を用いることによって減少又は解消される。液体促進剤の代替え物としての固体／半固体透過促進剤の組込みは、促進剤が電気的移送式デバイスの接着剤（例えばシリコーン接着剤）その他の成分と長く接触する結果として生じる大抵の問題を減少又は解消する。本発明の透過促進剤はデバイス操作温度（即ち、約２０〜４０℃）において水溶液中に少なくとも部分的に溶解性であることが好ましい。望ましい溶解度は特定の促進剤の特徴に依存し、透過促進剤の好ましい水溶解度は約２０℃において約１ミリモル（ｍＭ）より大きい。しかし、場合によっては、これよりかなり低い溶解度でも、望ましい流量増大を達成するほど充分な促進剤濃度を与えることを満足させることができる。
好ましい固体電気的移送式透過促進剤の１つの群は、アルコール、ジオール又は、一価又は多価アルコール、その塩及びこれらの混合物を包含した、少なくとも１つのヒドロキシル基を有する他の有機種を含む。より好ましい種類の透過促進剤は一価脂肪族アルコール（monoaliphatic alcohol）及び例えばジオールのような多価脂肪族アルコール（polyaliphatic alcohol）である。これらの中で、例えばドデカンジオールのようなＣ10−Ｃ12脂肪族アルコールがさらにいっそう好ましく、１，２−ドデカンジオールが特に好ましい。１，２−ドデカンジオールの融点は約５８〜６０℃であり、約２０℃におけるその水溶解度は約２５ｍＭより大きい。
好ましい経皮電気的移送促進剤の他の群は、アミン、一置換及び二置換の開放及び環状脂肪族、複素環式及びアリールアミノ、これらの塩並びにこれらの混合物を含む。Ｎ含有促進剤の中では、Ｎ，Ｎ−二置換脂肪族及び複素環式アミノ化合物とそれらの塩が好ましく、特に、例えばドデシルピリジニウム（ＤＤＰＤ）塩、Ｎ，Ｎ−ジメチルドデシルアミン（ＤＭＤＤＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルドデシルアミノ塩、例えば酢酸塩（ＯＤＡＡ）及び１−メチル−４−イミダゾリン−２−オン−３−プロピレンドデカノエート（Ａ３）のような、Ｃ10−Ｃ12脂肪族残基を有するものがさらにいっそう好ましい。
本発明の透過促進剤はこのようなデバイスのドナー及び／又はカウンター溜めの水和可能なマトリックス中に室温において固体形で混入することができる。このことは、マトリックスを貯蔵及び取り扱い中に実質的に液体を含まない状態に維持することを可能にする。或いは、デバイスの使用直前に乾燥状態の溜めに加える水和用の液体中に透過促進剤を混入することもできる。いずれの場合にも、液体形の透過促進剤は、デバイスの使用の直前まで、例えば金属電極及びシリコーン接着剤のような、デバイス成分と接触しない。
本発明の他の実施態様によると、透過促進剤は下記化合物群（この一部は２５〜５０℃の温度において液体である）から選択される化合物である。好ましい透過促進剤の１つの群は化学式：
0004049389.tif 000005
［式中、
ｎは２〜２００、好ましくは１０〜１００の整数であり；
Ｒ1はＣ4−Ｃ18飽和又は不飽和、環状又は線状アルキルであり、好ましくはＣ8−Ｃ14飽和又は不飽和、環状又は線状アルキルであり；
Ｒ2はＨ又はＣＨ3である］
で示される。
この群の透過促進剤の一部は液体であり、他の促進剤は固体である。しかし、全てが本発明に用いるために適する。これらの透過促進剤の例は、特にＬａｕｒｅｔｈ−４又はＢｒｉｊ−３０（ＩＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａｓ，Ｉｎｃ．，デラウエア州，ウィルミントン）、Ｏｌｅｔｈ−２又はＢｒｉｊ−９２（ＩＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａｓ，Ｉｎｃ．，デラウエア州，ウィルミントン）、及びＰＰＧ−４−Ｌａｕｒｅｔｈ−２（Ｈｕｌｓ  Ａｍｅｒｉｃａ，ニュージャージー州，ピスカタウェイ）を包含する。
透過促進剤の他の好ましい群は化学式：
0004049389.tif 000006
［式中、
ｎ１は１〜５０の整数、好ましくは１０〜５０の整数であり；
（ｎ１＋ｎ２）の合計は２〜２００の整数であり、より好ましくは１５〜１００の整数であり；
Ｒ1は飽和又は不飽和Ｃ4−Ｃ18炭化水素であり、より好ましくはＣ8−Ｃ14炭化水素であり；
Ｒ2はＨ又はＣＨ3である］
で示される。
これらの透過促進剤の例は、特にＰＰＧ４−Ｌａｕｒｅｔｈ  ５、Ｍａｒｌｏｘ  ＭＯ１５４（Ｈｕｌｓ  Ａｍｅｒｉｃａ，ニュージャージー州，ピスカタウェイ）を包含する。
透過促進剤の他の好ましい群は化学式：
0004049389.tif 000007
［式中、
Ｒ3は飽和Ｃ8−Ｃ9非環式炭化水素であり；
ｎ1は１〜５０の整数であり；
Ｒ2はＨ又はＣＨ3である］
で示される。
これらの透過促進剤の例は、特にＮｏｎｏｘｙｎｏ１−９とＴｅｒｇｉｔｏｌ  ＮＰ−９（Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ，ニューヨーク州，タレイタウン）を包含する。
電気的移送式の完全水和溜め中の透過促進剤の好ましい濃度は、投与されるべき特定の作用剤、デバイスの作用剤伝達面の大きさ、デバイスによって供給される電流量に特に依存する。一般に、水和されたドナー溜め中の透過促進剤の濃度は好ましくは約１００ミリモル（ｍＭ）未満である。より好ましくは、この濃度は約１ｍＭ〜約５０ｍＭである。
好ましい実施態様では、体表を横切って電位を印加し、同時に皮膚を投与されるべき作用剤及び透過促進性組成物と接触させることによって、作用剤投与速度の増加と体表の電気抵抗の低下とが達成される。しかし、透過促進性組成物によって、体表を前処理することもできる。或いは、体表と透過促進性組成物との接触前に、体表を通しての作用剤の電気的移送式投与を開始することもできる。
本発明は、皮膚、粘膜及び爪を包含する、体表及び膜を通して投与可能である広範囲な種類の化合物に含まれる薬物及びプロドラッグの電気的移送式投与に有用である。本明細書で用いるかぎり、“有効剤”、“治療剤”又は“薬物”なる表現は相互交換可能に用いられ、所望の有利な効果を生じるために生活する生物に投与される任意の治療有効物質としてそれらの最も広い解釈を有するように意図される。本発明に関して、“プロドラッグ”とは、生体内で有用な薬物又は作用剤に転化される分子である。一般に、これは、主要治療分野の全てにおける治療剤を包含し、これらの治療剤は、限定する訳ではなく、抗生物質と抗ウイルス剤のような抗感染薬；例えばフェンタニル、スフェンタニル、ブプレノルフィンのような鎮痛薬と鎮痛複合薬；麻酔薬；食欲減退薬；抗関節炎薬；例えばテルブタリンのような抗喘息薬；抗痙攣薬；抗うつ薬；抗糖尿病薬；下痢止め；抗ヒスタミン薬；抗炎症薬；抗偏頭痛薬；例えばスコポラミン及びオンダンセトロンのような乗り物酔い治療剤；抗おう吐薬；抗腫瘍薬（antineoplastics）；抗パーキンソン病薬；かゆみ止め；抗精神病薬；解熱薬；胃腸及び尿路を含む鎮痙薬；抗コリン作動薬；交感神経興奮剤（sympathomimetics）；キサンチン誘導体；例えばニフェジピンのようなカルシウムチャンネル遮断薬を含む心血管系製剤；例えばドブタミン及びリトドリンのようなベータアゴニスト；ベータ遮断薬；抗不整脈薬；例えばアテノロールのような抗高血圧薬；例えばラニチジン（ranitidine）のようなＡＣＥ阻害剤；利尿薬；全身、冠状、末梢及び脳血管を含む血管拡張薬；中枢神経系刺激薬；咳き薬及び風邪薬；うっ血除去薬；診断薬；例えば上皮小体ホルモンのようなホルモン；催眠薬；免疫抑制薬；筋弛緩薬；副交感神経遮断薬；副交感神経作用薬（parasympathomimetics）、プロスタグランジン類；タンパク質；ペプチド；精神刺激薬；鎮静薬及びトランキライザーを包含する。
さらに詳しくは、本発明は、特に、例えばバクロフェン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブスピロン（buspirone）、クロモリンナトリウム、ジチアゼム、ドキサゾシン、ドロペリドール、エンカイニド、フェンタニル、ヒドロコルチゾン、インドメタシン、ケトプロフェン、リドカイン、メトトレキセート、メトクロプラミド、ミコナゾール、ミダゾラム、ニカルジピン、ピロキシカム、プラゾシン、スコポラミン、スフェンタニル、テルブタリン、テストステロン、テトラカイン、及びベラパミルの電気的移送式投与に有用である。
本発明は特に、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質又は他のマクロ分子の電気的移送式投与に有用である。これらのマクロ分子物質は典型的に少なくとも約３００ダルトンの分子量、さらに典型的には約３００〜４０，０００ダルトンの範囲内の分子量を有する。本発明のデバイスを用いて投与されることができるペプチド及びタンパク質の例は、非限定的に、ＬＨＲＨ、例えばブセレリン、ゴナドレリン、ナフレリン（naphrelin）及びロイプロリドのようなＬＨＲＨ類似体、ＧＨＲＨ、ＧＨＲＦ、インシュリン、インスリノトロピン、ヘパリン、カルシトニン、オクトレオチド、エンドルフィン、ＴＲＨ、Ｎ−３６（化学名：Ｎ−［［（Ｓ）−４−オキソー２−アゼチジニル］カルボニル］−Ｌ−ヒスチジルーＬ−プロリナミド）、リプレシン（liprecin）、下垂体ホルモン（例えば、ＨＧＨ，ＨＭＧ，ＨＣＧ，デスモプレシン酢酸）、卵胞ルテオイド、αＡＮＦ、成長因子放出因子（ＧＦＲＦ）、β−ＭＳＨ、ソマトスタチン、ブラディキニン、ソマトトロピン、血小板由来増殖因子、アスパラギナーゼ、硫酸ブレオマイシン、キモパパイン、コレシストキニン、絨毛性性腺刺激ホルモン、コルチコトロピン（ＡＣＴＨ）、エリスロポイエチン、エポプロステノール（血小板凝固阻害因子）、グルカゴン、ヒルログ（hirulog）、ヒアルロニダーゼ、インターフェロン、インターロイキンー２、メノトロピン（mentropin）類（ウロフォリトロピン（ＦＳＨ）とＬＨ）、オキシトシン、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性因子、ウロキナーゼ、バソプレシン、デスモプレシン、ＡＣＴＨ類似体、ＡＮＰ、ＡＮＰクリアランス阻害因子、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、抗利尿ホルモンアゴニスト、抗利尿ホルモンアンタゴニスト、ブラジキニンアンタゴニスト、ＣＤ４、セレダーゼ、ＣＳＦ類、エンケファリン類、ＦＡＢフラグメント、ＩｇＥペプチド抑制因子、ＩＧＦ−１、神経栄養因子、コロニー刺激因子、上皮小体ホルモンとアゴニスト、上皮小体ホルモンアンタゴニスト、プロスタグランジンアンタゴニスト、ペンチゲチド（pentigetide）、プロテインＣ、プロテインＳ、レニン阻害因子、チモシンα−１、血栓溶解薬、ＴＮＦ、ワクチン、バソプレシンアンタゴニスト類似体、α−１抗トリプシン（組換え体）及びＴＧＦ−βを包含する。
固体又は半固体透過促進剤の使用は、“乾燥”状態で製造され、輸送され、貯蔵される電気的移送式デバイスに特に有利である。使用中に、電気的移送式デバイスのドナー溜め及びカウンター溜めは薬物の液体溶液又は懸濁液（ドナー溜め）及び／又は電解質（カウンター溜め）を含有する。薬物と電解質とのための好ましい液体溶媒は、その優れた生体適合性のために水である。乾燥状態の電気的移送式デバイスは、使用直前まで実質的に非水和状態であるドナー及びカウンター溜めを有する。したがって、電気的移送式デバイスに関して用いられる場合の“乾燥状態”なる用語は、最も好ましくは、デバイスを組み立てた後の溜めの水和前にドナー溜め及び／又はカウンター溜め中に存在する水分が無視できるほどである（例えば、溜め中に１０重量％未満の水）電気的移送式デバイスを意味する。乾燥状態の電気的移送式デバイスを活性化するための水の添加は体表へのデバイスの貼付の直前に行うことができる。固体又は半固体透過促進剤を含有する乾燥状態電気的移送系は、液体透過促進剤が電気的移送式デバイスの溜め（単数又は複数）中に製造の時点で混入される場合に生じる加工、貯蔵寿命及び接着剤相互作用の問題を回避する。乾燥状態電気的移送式デバイスの例はＷＯ９２／７６１８（１９９２年５月１４日発行）；Ｈａａｋｓ等の米国特許第５，１５８，５３７号；Ｇｙｏｒｙ等の米国特許第５，３１０，４０４号；Ｍａｔｈｉｅｓｏｎ等の米国特許第５，０８７，２４１号；及びＰｅｔｅｌｅｎｚの米国特許第５，０８７，２４２号に述べられており、これらの特許の開示は本明細書に援用される。Ｈａａｋデバイスは非水和マトリックスと、それを水和するための機構とを備えた電極を有する。Ｇｙｏｒｙデバイスは乾燥したドナー溜めと電解質溜め、両電極のための密封された液体含有ポウチ、及びポウチを引き裂いて、溜めの内容物を水和させるための機構を有する。１実施態様では、デバイスをそのパッケージから取り出すときにタグによってポウチが引き裂き開けられ、他の実施態様では、ポウチが圧縮帯を通って移動し、破裂して、それらの内容物を溜め中に放出する。Ｍａｔｈｉｅｓｏｎ電極は吸収性パッドと、溶液を注入するための放射状に配向したスリットとを有する。Ｐｅｔｅｌｅｎｚ電極は支持マトリックスと水和可能なポリマーとから形成される水和可能な吸収性物質を包含する。ポリマーは望ましい液体溶液又は懸濁液をそれに加えることによって望ましい液体溶液又は懸濁液（例えば、ドナー溜めの場合には薬物含有溶液若しくは懸濁液、又はカウンター溜めの場合には塩溶液）で水和することができる。
本発明の実施に用いることができる電気的移送式作用剤投与デバイスの１例を図１に説明する。デバイス１０は、本明細書でドナー電極１２及びカウンター電極１４と呼ばれる、２個の導電性要素を有する。電極１２と１４は例えば金属のような導電性物質から構成することができる。例えば、電極１２と１４は金属ホイル、金属スクリーン、例えばカレンダーリング若しくはフィルム蒸発によって又はバインダーマトリックス中へ金属粉末を埋封することによって、適当なバッキング上に付着させた又は塗装した金属から形成することができる。適当な金属の例は銀、亜鉛、塩化銀、アルミニウム、白金、ステンレス鋼、金及びチタンを包含する。好ましくは、アノード電極は銀から構成され、カソード電極は塩化銀から構成される。銀アノードの酸化によって得られる銀イオン（Ａｇ→Ａｇ+＋ｅ-）がヒトに対して比較的低い毒性を有するので、銀がアノードとして他の金属よりも好ましい。塩化銀の還元は塩化物イオンを生じるが（ＡｇＣｌ＋ｅ-→Ａｇ＋Ｃｌ-），これは人体にとって内因性であるので、塩化銀がカソードとして好ましい。或いは、電極１２と１４を例えば金属粉末、粉状黒鉛、炭素繊維又は他の導電性フィラー物質のような導電性フィラーを含有するポリマーマトリックスから形成することもできる。このポリマー主成分（polymer-based）電極は導電性フィラー（例えば、銀又は塩化銀）をポリマーマトリックスに混入することによって製造することができる。
ドナー電極１２及びカウンター電極１４は、それぞれ、ドナー溜め１６とカウンター溜め１８とに隣接して配置される。ドナー溜め１６と任意のカウンター溜め１８は、電気的移送によるそれらを通る作用剤の移送を可能にするために、それらの中に充分な量の液体を吸収して保持するために適した任意の物質から構成することができる。例えば、綿又は他の、天然と合成の両方の、吸収性布帛から構成されるガーゼ、パッド又はスポンジを用いることができる。さらに好ましくは、溜め１６と１８のマトリックスは少なくとも部分的に親水性ポリマー材料から構成される。水は好ましいイオン移送媒質であり、親水性ポリマーは比較的大きい平衡水含量を有するので、親水性ポリマーが典型的に好ましい。さらに好ましくは、溜め１６と１８のマトリックスは、少なくとも部分的に不溶性の親水性ポリマーから成る固体ポリマーマトリックスである。不溶性の親水性ポリマーマトリックスは構造的な理由から溶解性の親水性ポリマーよりも好ましい。
これらのマトリックスは、例えばシラスティック（silastic）マトリックスの場合のように、作用剤と適所で架橋することができる、又はセルロース、織物の繊維パッド及びスポンジの場合のように、ポリマーを予め製造して、溶液から成分を吸着させることができる。或いは、作用剤溜め１６と１８は、ポリマーマトリックス構造と同様に形成される、ゲルマトリックス構造であることができ、この場合にゲルは水中で膨潤又は溶解することができる親水性ポリマーから形成される。このようなポリマーは任意の比で薬物とブレンドされることができるが、好ましくは、溜めの数％から約５０重量％までに相当する。ポリマーは線状であることも、架橋されることもできる。適当な親水性ポリマーは、例えばＨＹＴＲＥＬ（登録商標）（ＤｕＰｏｎｔ  Ｄｅ  Ｎｅｍｏｕｒｓ  ＆  Ｃｏ．，デラウェア州，ウィルミントン）のようなコポリエステル、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、例えばＰＯＬＹＯＸ（登録商標）（Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ  Ｃｏｒｐ．）のようなポリエチレンオキシド、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）（ＢＦ  Ｇｏｏｄｒｉｃｈ，オハイオ州，アクロン）、例えばＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）をブレンドしたＰＯＬＹＯＸ（登録商標）のような、ポリオキシエチレン又はポリエチレングリコールとポリアクリル酸とのブレンド、ポリアクリルアミド、ＫＬＵＣＥＬ（登録商標）、例えばＳＥＰＨＡＤＥＸ（登録商標）（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，ＡＢ，スウェーデン，アップセラ）のような架橋デキストラン、澱粉−グラフト−ポリ（アクリル酸ナトリウム−コ−アクリルアミド）ポリマーであるＷＡＴＥＲ  ＬＯＣＫ（登録商標）（Ｇｒａｉｎ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．，アイオワ州，ムスカチン）、例えばヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース及び例えばＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．ペンシルバニヤ州，フィラデルフィア）のような架橋したＮａ−カルボキシメチルセルロースのようなセルロース誘導体、例えばポリヒドロキシルエチルメタクリレート（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｃｏｒｐ．）のようなヒドロゲル、天然ガム、キトサン、ペクチン、澱粉、グアーガム、イナゴマメガム等を、それらのブレンドと共に包含する。これらの中で、ポリビニルピロリドンが好ましい。このリストは本発明への使用に適した物質の単なる例示である。他の適当な親水性ポリマーはＪ．Ｒ．ＳｃｏｔｔとＷ．Ｊ．ＲｏｆｆのＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ（ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，１９７１）に見いだすことができ、この文献は本明細書に援用される。
任意に、溜め１６と１８のマトリックスは構造剛性を強化するために疎水性ポリマーを含むことができる。例えば図１に示す絶縁体２０のような隣接成分への溜め１６と１８の積層を改良するために、疎水性ポリマーは熱融合性であることが好ましい。溜めマトリックスに用いるために適した疎水性ポリマーは、限定する訳ではなく、ポリイソブチレン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイソプレンとポリアルケン、ゴム、例えばＫＲＡＴＯＮ（登録商標）のようなコポリマー、ポリ酢酸ビニル、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、例えばナイロンのようなポリアミド、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル、例えばｎ−ブタノール、１−メチルペンタノール、２−メチルペンタノール、３−メチルペンタノール、２−エチルブタノール、イソオクタノール、ｎ−デカノールのようなアルコールと、アクリル酸若しくはメタクリル酸とのエステルの、単独のポリマー又は、例えばアクリル酸、メタクリル酸、アクリルアミド、メタクリルアミド、Ｎ−アルコキシメチルアクリルアミド、Ｎ−アルコキシメチルメタクリルアミド、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアクリルアミド、イタコン酸、アルキル基が炭素数１０〜２４であるＮ−分枝アルキルーマレインアミド酸、グリコールジアクリレートのようなエチレン系不飽和モノマーと共重合したポリマーのようなアクリル酸樹脂又はメタクリル酸樹脂、並びにこれらのブレンドを包含する。上記疎水性ポリマーの大部分は熱融合性である。これらの中で、ポリイソブチレン類が好ましい。
溜めマトリックスは所望の作用剤、薬物、電解質又は他の成分（単数又は複数）にポリマーを例えばメルトブレンディング（melt blending）、溶液流延又は押出成形のような方法によってブレンドすることによって形成されるポリマーマトリックス構造体であることができる。ドナー溜め１６は投与されるべき薬物を含み、カウンター溜め１８は電解質、例えば水溶性生体適合性塩を含むことができる。薬物と電解質との他に、溜め１６と１８は例えば染料、顔料、不活性フィラー等のような他の慣用的物質を含むこともできる。カウンター溜め１８は例えば塩化ナトリウムのような１種類以上の生体適合性電解質塩を含有することができる。
絶縁膜２０はドナー電極１２とドナー溜め１６とを、カウンター電極１８とカウンター溜め１８とから分離させる。絶縁体２０はドナー溜め１６又はドナー電極１２と、カウンター電極１４又はカウンター溜め１８との間の直接イオン移送、即ち、短絡を防止する。絶縁体２０は水、イオン及び電子の通過に対して不透過性の材料から製造される。好ましくは、絶縁性材料は溜めポリマーに強度に結合して、デバイスにさらに総合的な構造結合性（structural integrity）を与えることができる物質である。好ましい絶縁性材料はポリ（イソブチレン）とエチレン−酢酸ビニル（ＥＶＡ）を包含する。
デバイス１０は、耐水性で、好ましくは電気絶縁性である物質から構成されるバッキング層２２も有する。さらに、バッキング層２２はデバイスにある程度の構造結合性を与えることができる。
図１に層２４として概略的に示す電力発生回路によって電力が供給される。回路層２４は１個以上のバッテリーを包含することができ、任意に電流制御回路を包含する。回路２４は電極１２と１４とに電気的に接触して、各電極が回路２４における電源の対立する極に電気的に接触するようにする。電極間の電池対物質によって若干の電力が与えられるが、回路２４における独立した電源が電気的移送式デバイスに電力を与えるための好ましい手段である。回路２４は直列又は並列に接続され、カウンター電極１４とドナー電極１２との間に配置された１個以上のバッテリーを包含することができる。例えば、ＰＡＮＡＳＯＮＩＣ（登録商標）モデルＣＲ２０２５のような、１個以上の３ボルトボタン電池バッテリーが電気的移送式デバイスに電力を与えるために適する。
回路２４は電気的移送式デバイスの作用を制御するために電子回路、例えば要求時投薬計画（on-demand medication regime）によるような、患者が系を手動でオン及びオフ切り換えする、又は例えば身体の自然の若しくは日周性パターンに適合するような、望ましい周期性で系をオン及びオフ切り換えすることを可能にする回路を包含することができる。比較的簡単な制御装置又はマイクロプロセッサーが時間の関数として電流を制御することができる、又は例えばパルス若しくは正弦波のような複雑な電流波形を形成することができる。制御回路は、バイオシグナル（biosignal）をモニターして、治療を評価し、それに応じて薬物投与を調節するバイオセンサー及びある種のフィードバック系を包含することもできる。
典型的な例はインシュリンの制御投与のための血糖レベルのモニターリングである。
デバイス１０は周辺接着剤層２８によって体表１００に付着する。デバイス１０を体表１００に接触させて維持するための他の慣用的手段（例えば、帯、接着性オーバーレイ、インライン接着剤等）も用いることができる。
受動的作用剤投与（即ち、電位が印加されない場合の流量）を制御するためにドナー溜め１６と体表１００との間に任意の受動的流量制御膜３０を配置することができる。
図１のデバイス１０は本発明によって有用な電気的移送式投与デバイスの単なる１例にすぎない。さらに、この系は例えばデバイスの皮膚接触面上の除去可能な保護ライナー（図示せず）のような、他の特徴を含むことができる。さらに、デバイス１０のある種の成分は不必要であるか又は任意である。カウンター溜め１８は任意成分の１例である。また、電極１２と１４とが電池対物質を形成するように選択されるならば、回路２４中の独立した電源（例えば、バッテリー）は任意の成分であることができる。さらに、本発明の透過促進性組成物は多成分デバイスに有用である。例えば、電極を分離した体表位置に取り付けて、外部ワイヤーによって連結させることができる。当該技術分野で知られ、本発明に有用と考えられる、多数の他の電気的移送式デバイス又は系が存在する。
本発明を一般的に説明したが、下記実施例は上記パラメーターの如何なる変更が治療的に有効な電気的移送式系を形成するかを説明する。
実施例
ヒト死体の皮膚サンプルの調製
電気デルマトームによってストリップ形状で約１ｍｍ厚さの皮膚サンプルを取り出すことによって、ヒト死体皮膚を調製した。これらの皮膚ストリップをポリエチレンバッグに入れ、このバッグを密封し、一時的な貯蔵のために約４℃の冷蔵庫に入れた。電気的移送式セルに用いる前に、皮膚ストリップを６０℃の水を含有する１リットルビーカー中に約９０秒間入れて、穏やかに撹拌した。次に、皮膚ストリップを取り出して、真皮側を下にして、ＢＥＮＣＨＫＯＴＥTM布帛片の吸収性側上に載せた。真皮をフラットチップトピンセット（flat tipped tweezer）を用いて保持し、各ストリップからラウンドチップスパチュラによって表皮を除去した。各表皮を、角質層サイドアップして（side up），水を充填したＰｙｒｅｘTMガラストレーに移した。各浮遊する表皮を本質的に平らに伸ばした。各表皮を水から取り出した後に、無視できる表面損傷を有する部分から２．２２ｃｍ（７／８インチ）直径ディスクを打ち抜いた。これらのディスクをそれらの水分を維持するための数滴の水滴と共に密封容器に入れて４℃において貯蔵した。
電気的移送式セルと組成物のセットアップ
図２に示す電気的移送式透過セルのドナー溜め４４とカウンター溜め４６との間に、ヒト死体表皮ディスクを取り付けた。このセルはＯリングシールを包含するポリカーボネート支持構造体５２から構成され、アセンブリをステンレス鋼のボルトとナット５６によって結合させた。ヒト皮膚ディスク４２がアノード区画４４とカソード区画４６とを分離させた。銀アノード４８をアノード区画４４に隣接して配置し、塩化銀カソード５０をカソード区画４６に隣接して配置した。移送のために暴露されたヒト皮膚ディスク４２の面積は約１．２６ｃｍ2であり、区画４４と４６との各容積は約２ｍｌであった。電極４８，５０はガルバノスタット（galvanostat）（図２に示さず）に電気的に接続し、ガルバノスタットは一定の所定レベルの電流を得るために必要な電圧を印加するようにセットすることができる。各試験を通して、ガルバノスタットを電極４８，５０を横切って１２６μＡ、即ち１００μＡ／ｃｍ2の電流を供給するようにセットした。
実施例１
最初に約１００ｍｇ／ｍｌの濃度のナトリウムケトプロフェンの溶液とそれぞれ選択された透過促進剤とをカソードドナー区画４６に連続的に入れた。ダルベッコのリン酸塩緩衝生理食塩水（微量の他のイオンを含む、約０．１５Ｎ  ＮａＣｌ、ｐＨ７．０）をアノードレセプター区画４４に入れた。ガルバノスタットによって印加された電圧からＯｈｍの法則、即ち、Ｒskin＝ΔＶ／ｉに従って、皮膚抵抗を算出した、式中、ΔＶはガルバノスタットによって印加された電位であり、ｉは供給電流、１２６マイクロアンペアである。ケトプロフェン流量はレセプター区画４４中の溶液の定期的サンプリングによって測定した。
ＨａａｋｅモデルＤ１加熱ブロック／水浴によって、系を約３２℃に維持した。処理全体を通してセル電圧をモニターして、平均化した。測定されたΔＶを用いて上述したようなオームの法則から皮膚抵抗を算出した。
一晩実験した以外は、１〜２時間毎にＩｓｃｏモデル２２３０自動サンプラーと計量ポンプとを用いて、レセプター区画からサンプルを自動的に採取した。レセプターサンプルを採取し、皮膚抵抗を測定するために電圧測定を行いながら、ＳｈｉｍａｄｚｕモデルＳＣＬ−６Ｂクロマトグラフを用いて高性能液体クロマトグラフィーによってケトプロフェン濃度を測定した。誤差を最小にするために、対照を含めて３通りに各ランを実施した。同じ死体からの組織によって全てのセルをセットアップした。選択された透過促進剤をドナー区画に入れ、対照セルのドナー区画は促進剤を含有しなかった。
一般に、流量と電圧は約４時間後に定常状態に留まった。得られた定常状態流量値と算出された皮膚抵抗とを以下の表１に標準化形で示す、即ち、全ての値を促進剤の不存在下で得られた適当な対照値によって除した。したがって、流量の対照流量と皮膚導電度対照とにはそれぞれ１の値を割り当て、ドナー溶液に各透過促進剤を添加した後に得られた流量／導電度値を対照に対して標準化する。したがって、約１．９９の流量値は、ケトプロフェン流量が対照において測定された流量の１．９９倍であることを意味する。同様に、５．６９の皮膚導電度（皮膚導電度は皮膚抵抗の逆数又は１／Ｒskin＝ｉ／ΔＶである）は、皮膚ディスクの導電度が対照の皮膚ディスクの導電度の５．６９倍であることを意味する。
これらの試験に用いられた透過促進剤はドデカノール／エタノール、１，２−ドデカンジオール、１，２−ドデカンジオール／エタノール、オクチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ドデシルアミノアセテート（ＯＤＡＡ）／エタノール、１−メチル−４−イミダゾリン−２−オン−３−プロピレンドデカノエート（Ａ３）／エタノール、Ｎ，Ｎ−ドデシルアミン（ＤＭＤＤＡ）及びドデシル−ピリジニウムクロリド（ＤＤＰＤＣｌ）を包含した。溜め組成物中の透過促進剤対ケトプロフェンの重量比は約１対１０であった。ケトプロフェンの流量はｐＨ依存性であり、約６において最高であるので、１４０ｍｌの０．５Ｍ  ＨＣｌの添加によって、ＤＭＤＤＡ溶液のｐＨを９．２０から７．２０までに調節した。得られた皮膚導電度とケトプロフェン流量値とを対照（即ち、促進剤の不存在下で得られた流量と導電度値）に関して標準化して、表１に報告する。
0004049389.tif 000008
上記表１は電気的移送式投与速度の増強と皮膚導電度の増強（即ち、皮膚抵抗の低下）とにおける種々な透過促進剤の効果を示す。最大の増強はドデカノールによって得られた。１，２−ドデカノールはエタノールの存在下及び不存在下において流量と皮膚導電度の両方を増強させることが観察された。１，２−ドデカ
ンジオールの溶媒としてのエタノールの存在はケトプロフェンの流量に影響を与えなかったが、皮膚導電度は約２０％増大した。エタノールなしの１，２−ドデカンジオールのみによって生じる皮膚導電度の増強は他の透過促進剤の２倍より大きかった。ケトプロフェン流量は１，２−ドデカンジオールの添加によって対照値の約２倍まで強化された。エタノールなしの他の透過促進剤は６％及び３７％のケトプロフェン流量の増大をもたらした。ドデカノールとエタノールの添加によって、ケトプロフェン流量は対照値の約５倍に強化された。エタノールを含む他の透過促進剤は５６％、７６％及び９５％のケトプロフェン流量の増大を生じた。
本発明とそのある一定の好ましい実施態様とを一般的に説明したが、下記請求の範囲によってのみ限定される、本発明の範囲から逸脱せずに、本発明の種々な修正が当業者によってなされうることは容易に理解されるであろう。
本発明の実施態様は、次の通りである。
１．体表を通して電気的移送によって投与されるのに適した有効剤と、体表を通しての有効剤の電気的移送式流量を増強させるための有効量で存在する透過促進剤とを包含する電気的移送式有効剤含有組成物であって、透過促進剤が下記（ｉ）と（ii）：
（ｉ）はドデカノール、１，２−ドデカンジオール、オクチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルドデシルアミノ塩、１−メチル−４−イミダゾリン−２−オン−３−プロピレンドデカノエート、Ｎ，Ｎ−ジメチルドデシルアミン、ドデシルピリジニウム塩、及びこれらの混合物から成る群から選択される；及び（ii）は化学式：
0004049389.tif 000009
［式中、Ｒ3は飽和Ｃ8−Ｃ9炭化水素であり；
ｎ１は１〜５０の整数であり；
Ｒ2はＨ又はＣＨ3である］
で示される化合物である
から成る群から選択されることを特徴とする組成物。
２．実質的に乾燥している、上記１記載の組成物。
３．透過促進剤が少なくとも約２５℃までの温度において固体又は半固体である、上記１記載の組成物。
４．透過促進剤が少なくとも約３５℃までの温度において固体又は半固体である、上記１記載の組成物。
５．水溶液中である、上記１記載の組成物。
６．溶液中の透過促進剤の濃度が約１〜１００ｍＭである、上記１記載の組成物。
７．透過促進剤の濃度が約１〜５０ｍＭである、上記５記載の組成物。
８．デバイス（１０）が作用状態に置かれるまで実質的に非水和状である、有効剤を含有する溜め（１６）を有する、患者の体表（１００）を通して電気的移送によって有効剤を投与するためのデバイス（１０）であって、溜め（１６）が少なくとも約２５℃までの温度において固体又は半固体である透過促進剤を含有することを特徴とするデバイス（１０）。
９．透過促進剤がアミン、一置換及び二置換の線状及び環状脂肪族、複素環式及びアリールアミノ、これらの塩、一価及び多価アルコール、これらの塩、これらの混合物、並びにこれらと有機補助溶媒との混合物から成る群から選択される、上記８記載のデバイス。
１０．透過促進剤がオクチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルドデシルアミノ塩、１−メチル−４−イミダゾリン−２−オン−３−プロピレンドデカノエート、Ｎ，Ｎ−ジメチルドデシルアミン、ドデシルピリジニウム塩、ドデカノール、ドデカンジオール、１，２−ドデカンジオール、及びこれらの混合物から成る群から選択される、上記８記載のテバイス。
１１．透過促進剤がドデカノールを含む、上記８記載のデバイス。
１２．透過促進剤が１，２−ドデカンジオールを含む、上記８記載のデバイス。
１３．透過促進剤が化学式：
0004049389.tif 000010
［式中、ｎは２〜１００の整数であり；
Ｒ1はＣ4−Ｃ18飽和又は不飽和、環状又は線状アルキルであり；
Ｒ2はＨ又はＣＨ3である］
で示される、上記８記載のデバイス。
１４．透過促進剤が化学式：
0004049389.tif 000011
［式中、Ｒ1はＣ4−Ｃ18飽和又は不飽和、環状又は線状アルキルであり；
Ｒ2はＨ又はＣＨ3であり；
ｎ２は１〜５０の整数であり；
（ｎ１＋ｎ２）は２〜１００の整数である］
で示され，る、上記８記載のデバイス。
１５．透過促進剤が化学式：
0004049389.tif 000012
［式中、Ｒ3は飽和Ｃ8−Ｃ9環状炭化水素であり；
ｎ１は１〜５０の整数であり；
Ｒ2はＨ又はＣＨ3である］
で示される、上記８記載のデバイス。
１６．溜め（１６）がドナー電極（１２）と電気的に接触しており、体表（１００）とイオン伝達関係に置かれるのに適する、上記８記載のデバイス。
１７．電源と電気的制御回路（２４）とをさらに含む、上記８記載のデバイス。
１８．透過促進剤が少なくとも約３５℃までの温度において固体又は半固体である、上記８記載のデバイス。
１９．透過促進剤が少なくとも約５０℃までの温度において固体又は半固体である、上記８記載のデバイス。
２０．透過促進剤が水溶液として溜め中に存在する、上記８記載のデバイス。
２１．溶液中の透過促進剤の濃度が約１〜１００ｍＭである、上記２０記載のデバイス。
２２．濃度が約１〜５０ｍＭである、上記２０記載のデバイス。
２３．体表を通して投与されるべき有効剤と、有効剤の電気的移送式流量を高めるために効果的である量で存在する透過促進剤とを含有する水和された溜めと体表とを接触させる工程と、溜めと体表とを横切って電流を供給する工程とを包含する、体表を通して作用剤の電気的移送式流量を高める方法であって、透過促進剤が少なくとも約２５℃までの温度において固体又は半固体であり、それによって、作用剤が促進剤の不存在下での流量に比べて増強された流量で体表を横切って流動することを特徴とする方法。
２４．透過促進剤がアミン、一置換及び二置換の開放及び環状脂肪族、複素環式及びアリールアミノ、これらの塩、一価及び多価アルコール、これらの塩、これらの混合物、並びにこれらと有機補助溶媒との混合物から成る群から選択される、上記２３記載の方法。
２５．透過促進剤がドデカノール、１，２−ドデカンジオール、オクチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルドデシルアミノ塩、１−メチル−４−イミダゾリン−２−オン−３−プロピレンドデカノエート、Ｎ，Ｎ−ジメチルドデシルアミン、ドデシルピリジニウム塩、及びこれらの混合物から成る群から選択される、上記２３記載の方法。
２６．透過促進剤がドデカノールを含む、上記２３記載の方法。
２７．透過促進剤が１，２−ドデカンジオールを含む、上記２３記載の方法。
２８．透過促進剤が
（ｉ）化学式：
0004049389.tif 000013
［式中、ｎは２〜１００の整数であり；
Ｒ1はＣ4−Ｃ18飽和又は不飽和、環状又は線状アルキルであり；
Ｒ2はＨ又はＣＨ3である］
で示される化合物；
（ii）化学式：
0004049389.tif 000014
［式中、ｎ２は１〜５０の整数であり；
（ｎ１＋ｎ２）は２〜２００の整数であり；
Ｒ1は飽和又は不飽和Ｃ4−Ｃ18炭化水素であり；
Ｒ2はＨ又はＣＨ3である］
で示される化合物；及び
（iii）化学式：
0004049389.tif 000015
［式中、Ｒ3は飽和Ｃ8−Ｃ9環状炭化水素であり；
ｎ１は１〜５０の整数であり；
Ｒ2はＨ又はＣＨ3である］
で示される化合物
から成る群から選択される、上記２３記載の方法。
【図１】
0004049389.tif 000017
【図２】
0004049389.tif 000018