(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基及びアルカリ金属のハロゲン化物の存在下、下記式（１）
【化１】
0004108311.tif 000004
［式中、Ｒ1は水素原子又は炭化水素基を示し、Ｒ2は炭化水素基を示す］
で表されるβ−ケトエステル誘導体を１，２−ジクロロエタンと反応させて、下記式（２）
【化２】
0004108311.tif 000005
［式中、Ｒ1及びＲ2は前記に同じ］
で表される１−アシル−１−シクロプロパンカルボン酸エステル誘導体を得ることを特徴とする１−アシル−１−シクロプロパンカルボン酸エステル誘導体の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、β−ケトエステル誘導体を出発原料とする１−アシル−１−シクロプロパンカルボン酸エステル誘導体の製造法に関する。前記１−アシル−１−シクロプロパンカルボン酸エステル誘導体は医薬中間体などとして有用である。
【０００２】
【従来の技術】
１−アシル−１−シクロプロパンカルボン酸エステル誘導体を製造する方法として、例えば、特開平１１−２４０８６７号公報には、アセト酢酸エチルを炭酸カリウム存在下、１，２−ジブロモエタンと反応させて、１−アシル−１−シクロプロパンカルボン酸エステルを得る方法が記載されている。しかし、この方法で用いる１，２−ジブロモエタンは毒性が高く、また、高価で大量に入手するのは困難であるという欠点がある。
【０００３】
１，２−ジクロロエタンを用いた例としては、例えばＲｕｓｓ．Ｃｈｅｍ．Ｂｌ．，４３，１，８４−８８，（１９９４）には電気分解を用いた例が記載されている。しかし、電気分解を行うための特殊な設備が必要であり、生産性が低いという問題がある。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、医薬中間体として有用な１−アシル−１−シクロプロパンカルボン酸エステル誘導体を安価に、かつ効率的に製造する方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、塩基及びアルカリ金属のハロゲン化物の存在下、アセト酢酸エステル誘導体等のβ−ケトエステル誘導体と安価で入手容易な１，２−ジクロロエタンとを反応させることにより、対応する１−アシル−１−シクロプロパンカルボン酸エステル誘導体を簡易に製造できることを見いだし、本発明を完成した。
【０００６】
すなわち、本発明は、塩基及びアルカリ金属のハロゲン化物の存在下、下記式（１）
【化３】
0004108311.tif 000002
［式中、Ｒ1は水素原子又は炭化水素基を示し、Ｒ2は炭化水素基を示す］
で表されるβ−ケトエステル誘導体を１，２−ジクロロエタンと反応させて、下記式（２）
【化４】
0004108311.tif 000003
［式中、Ｒ1及びＲ2は前記に同じ］
で表される１−アシル−１−シクロプロパンカルボン酸エステル誘導体を得ることを特徴とする１−アシル−１−シクロプロパンカルボン酸エステル誘導体の製造法を提供する。
【０００７】
【発明の実施の形態】
前記式（１）で表されるβ−ケトエステル誘導体において、Ｒ1は水素原子又は炭化水素基を示し、Ｒ2は炭化水素基を示す。
【０００８】
前記Ｒ1及びＲ2における炭化水素基には、脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、及びこれらが複数個結合した基が含まれる。
【０００９】
脂肪族炭化水素基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、デシル、ドデシル基などの炭素数１〜１０（好ましくは１〜４）程度のアルキル基；ビニル、アリル、１−ブテニル基などの炭素数２〜１０（好ましくは２〜４）程度のアルケニル基；エチニル、プロピニル基などの炭素数２〜１０（好ましくは２〜４）程度のアルキニル基などが挙げられる。
【００１０】
脂環式炭化水素基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル基などの３〜２０員（好ましくは３〜１５員、さらに好ましくは５〜８員）程度のシクロアルキル基；シクロペンテニル、シクロヘキセニル基などの３〜２０員（好ましくは３〜１５員、さらに好ましくは５〜８員）程度のシクロアルケニル基などが挙げられる。
芳香族炭化水素基としては、フェニル、ナフチル基などの炭素数６〜１４（好ましくは６〜１０）程度の芳香族炭化水素基が挙げられる。
【００１１】
脂肪族炭化水素基と脂環式炭化水素基とが結合した炭化水素基には、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチル基などのシクロアルキル−アルキル基（例えば、Ｃ3-20シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル基など）などが含まれる。
また、脂肪族炭化水素基と芳香族炭化水素基とが結合した炭化水素基には、アラルキル基（例えば、Ｃ7-18アラルキル基など）、アルキル置換アリール基（例えば、１〜４個程度のＣ1-4アルキル基が置換したフェニル基又はナフチル基など）などが含まれる。
【００１２】
本発明では、Ｒ1がＣ1-4の脂肪族炭化水素基であるのが好ましく、特にメチル基であるのが好ましい。また、Ｒ2はＣ1-4の脂肪族炭化水素基であるのが好ましい。
【００１３】
１，２−ジクロロエタンの使用量は、式（１）で表されるβ−ケトエステル誘導体１モルに対して、一般に０．８モル以上（例えば０．８〜３モル程度）である。
【００１４】
反応は、塩基の共存下で行われる。塩基としては、例えば、アルカリ金属の炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、アルカリ金属の炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、アルカリ金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、アルカリ金属の水素化物（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等）、アルカリ土類金属の炭酸塩（例えば、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（例えば、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等）などの無機塩基；トリエチルアミン等のアミン類、ピリジン等の含窒素複素環化合物などの有機塩基などが挙げられる。中でも、アルカリ金属の炭酸塩が好ましく、特に、炭酸カリウムが好ましく用いられる。これらの塩基は、単独で又は２種類以上組み合わせて使用できる。
【００１５】
塩基の使用量は、塩基の種類によって異なるが、式（１）で表されるβ−ケトエステル誘導体１モルに対して、一般に０．５〜４モル、好ましくは０．６〜２．５モル程度である。例えば、塩基としてアルカリ金属の炭酸塩を用いる場合には、β−ケトエステル誘導体１モルに対して、通常０．５〜２モル、好ましくは０．６〜１．５モル程度、塩基としてアルカリ金属の水酸化物を用いる場合には、β−ケトエステル誘導体１モルに対して通常２〜４モル、好ましくは２〜２．５モル程度用いられる。
【００１６】
反応は、溶媒の存在下又は非存在下で行われる。溶媒としては、反応の進行を阻害しない溶媒であれば特に限定されない。具体的には、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド；ベンゾニトリルなどのニトリル；ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジエトキシエタン、テトラヒドロフランなどの鎖状又は環状エーテルなどが挙げられる。好ましい溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド；ジメトキシエタン、ジエトキシエタンなどのグリコールエーテル類などの極性溶媒が挙げられる。これらの溶媒は１種で、又は２種以上混合して用いられる。１，２−ジクロロエタン（反応剤）を過剰量用いて溶媒とすることもできる。
【００１７】
なお、溶媒を混合して用いる場合は、これらの溶媒の混合比率が、反応時間や収率に大きな影響を与えることがある。具体的には、１，２−ジクロロエタンとＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の極性溶媒を組み合わせて用いる場合、１，２−ジクロロエタンの割合が大きすぎると反応時間は長くなり、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の極性溶媒の割合が大きすぎると反応時間は短くなるが収率は低下する傾向にある。従って、これらの溶媒の混合比率は、例えば、１，２−ジクロロエタン：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の極性溶媒＝１：３〜５：１（重量比）が好ましく、さらに好ましくは１：１〜５：３である。溶媒の使用量としては、例えば、式（１）で表されるβ−ケトエステル誘導体の仕込み量に対して２倍量〜３０倍量（重量）であり、好ましくは４倍量〜１０倍量（重量）程度である。
【００１８】
本発明においては、反応時間の短縮及び収率向上のために、系にアルカリ金属のハロゲン化物を添加する。アルカリ金属のハロゲン化物としては、例えば、アルカリ金属の塩化物（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム等）、アルカリ金属の臭化物（例えば、臭化ナトリウム、臭化カリウム等）、アルカリ金属のヨウ化物（例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等）等が挙げられる。これらのアルカリ金属のハロゲン化物は単独で、又は２種類以上組み合わせて使用できる。アルカリ金属のハロゲン化物の使用量は、式（１）で表されるβ−ケトエステル誘導体１モルに対して０．０１〜１．０モル、好ましくは０．０３〜０．２モル程度である。
【００１９】
反応温度は、式（１）で表されるβ−ケトエステル誘導体の種類に応じて適当に選択できる。反応温度は、例えば、６０〜１５０℃、好ましくは８０〜１００℃程度である。
【００２０】
反応圧力は、常圧、加圧下の何れであってもよい。反応は、回分式、半回分式、連続式などの慣用の方法により行うことができる。
【００２１】
反応により、式（１）で表されるβ−ケトエステル誘導体に対応する式（２）で表される１−アシル−１−シクロプロパンカルボン酸エステルが生成する。
【００２２】
反応終了後、反応生成物は、例えば、濾過、濃縮、蒸留、抽出、晶析、再結晶、吸着、カラムクロマトグラフィーなどの分離手段により、又はこれらを組合せることにより分離精製できる。
【００２３】
【発明の効果】
本発明によれば、医薬中間体などとして有用な１−アシル−１−シクロプロパンカルボン酸エステル誘導体を、安価に効率よく製造することができる。
【００２４】
【実施例】
以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
ＮＭＲスペクトルは、日本電子ＪＮＭ―ＥＸ２７０を用い、２７０ＭＨｚ（1Ｈ−ＮＭＲ）にてテトラメチルシランを内部標準として測定した。また結合定数（Ｈｚ）はＪで示す。
【００２５】
実施例１
［１−アセチル−１−シクロプロパンカルボン酸エチルの製造］
炭酸カリウム１６５．６ｇ、１，２−ジクロロエタン３９０．０ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２３４．０ｇ、ヨウ化カリウム５．０ｇ、アセト酢酸エチル７８．０ｇを混合し、１００℃で４時間反応させた。これを室温まで冷却し、濾過して得られた濾液を５重量％塩酸で２回洗浄した後、有機層を水で洗浄した。この有機層を減圧濃縮に付して１，２−ジクロロエタンを留去した後、減圧蒸留により８０℃２０ｍｍＨｇの留分として、１−アセチルー１−シクロプロパンカルボン酸エチル３１．７ｇを無色液体として得た。
［スペクトルデータ］
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２７−１．３２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．７５，ＣＨ3ＣＨ2Ｏ），１．４７（ｓ，４Ｈ，ＣＣＨ2ＣＨ2），２．４７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3ＣＯＣ），４．１７−４．２５（ｑ，２Ｈ，ＣＨ3ＣＨ2Ｏ）
【００２６】
実施例２
［１−アセチル−１−シクロプロパンカルボン酸メチルの製造］
炭酸カリウム６６２．４ｇ、１，２−ジクロロエタン１１６１．２ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド６９６．７ｇ、ヨウ化カリウム３３．２ｇ、アセト酢酸メチル４６４．５ｇを混合し、１００℃で１３時間反応させた。これを室温まで冷却し、濾過して得られた濾液を５重量％塩酸で２回洗浄した後、有機層を水で洗浄した。水層を合わせて１，２−ジクロロエタン９９９．７ｇで抽出した。有機層を合わせて減圧濃縮に付して１，２−ジクロロエタンを留去した後、減圧蒸留により７５℃２０ｍｍＨｇの留分として、１−アセチルー１−シクロプロパンカルボン酸メチル１６０．１ｇを無色液体として得た。
［スペクトルデータ］
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４８（ｓ，４Ｈ，ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ），２．４８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3ＣＯＣ），３．７５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3Ｏ）