(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（１）
【化１】
0004082883.tif 000017
（式中のＡｒは、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、Ｒ1は、置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ｒ2は、カルボキシル基の保護基を示す。）で表わされるアジリジン誘導体の製造方法であって、次式（２）
【化２】
0004082883.tif 000018
（式中のＲ1およびＲ2は前記と同義であり、Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5およびＲ6は各々同一または別異に、水素原子もしくは炭化水素基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表わされるグアニジウム塩を、次式（３）
【化３】
0004082883.tif 000019
（式中のＡｒは前記と同義である。）で表わされる芳香族アルデヒド化合物と反応させることを特徴とするアジリジン誘導体の製造方法。
【請求項２】
キラル体グアニジウム塩を芳香族アルデヒドと反応させてキラル体アジリジン誘導体を得ることを特徴とする請求項１のアジリジン誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この出願の発明は、アジリジン誘導体の製造方法に関するものである。さらに詳しくは、この出願の発明は、医薬、農薬、香料等の前駆物質、もしくは合成中間体として有用な、その構造において３位に芳香族基を有するアジリジン誘導体の製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術とその課題】
従来より、アジリジン誘導体は、医薬や農薬の前駆物質あるいは合成中間体として有用であることが知られており、特に、アジリジン−２−カルボン酸誘導体についてはこれまでにも活発に検討が進められてきている。たとえば、Ｎ−（トリフェニル）メチル−アジリジン−２−カルボン酸誘導体について数多くの報告がなされてきている（米国特許４，６２２，４１８、同４，６０３，０１１等として）。
【０００３】
また、２位にカルボン酸誘導基を有し、３位にアルキル基を有するアジリジン誘導体についてもすでに報告されている（特開平６−９５４９号公報）。
【０００４】
しかしながら、各種有用物質の合成中間体等として期待されているものの、アジリジン誘導体については、３位に芳香族基を有する化合物は知られていないのが実情である。このことは、アジリジン誘導体の合成反応への利用を制約する大きな要因ともなっていた。
【０００５】
そこで、この出願の発明は、以上のとおりの従来技術の問題点を解消し、３位に芳香族基を有するアジリジン誘導体の製造方法を提供することを課題としている。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
この出願の発明は、上記のとおりの課題を解決するものとして、第１には、次式（１）
【０００７】
【化４】
0004082883.tif 000002
【０００８】
（式中のＡｒは、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し、Ｒ1は、置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ｒ2は、カルボキシル基の保護基を示す。）で表わされるアジリジン誘導体の製造方法であって、次式（２）
【０００９】
【化５】
0004082883.tif 000003
【００１０】
（式中のＲ1およびＲ2は前記と同義であり、Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5およびＲ6は各々同一または別異に、水素原子もしくは炭化水素基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表わされるグアニジウム塩を、次式（３）
【００１１】
【化６】
0004082883.tif 000004
【００１２】
（式中のＡｒは前記と同義である。）で表わされる芳香族アルデヒド化合物と反応させることを特徴とするアジリジン誘導体の製造方法を提供する。
【００１３】
また、この出願の発明は、第２には、キラル体グアニジウム塩を芳香族アルデヒドと反応させてキラル体アジリジン誘導体を得ることを特徴とするアジリジン誘導体の製造方法を提供する。
【００１４】
【発明の実施の形態】
この出願の発明は上記のとおりの特徴をもつものであるが、以下にその実施の形態について説明する。
【００１５】
この出願の発明により製造されるアジリジン誘導体は、前記のとおりの式（１）により表わされるものであって、その特徴は、３位に芳香族基（Ａｒ）を持つ構造を有していることである。
【００１６】
すなわち、式（１）において符号Ａｒは、置換基を有していてもよい、芳香族炭化水素基であって、たとえばフェニル、ベンジン、ナフチル、ビフュニル等の単環あるいは多環の芳香族基、もしくは複素芳香族基、またはこれらが許容される各種の置換基を有していてもよいものである。
【００１７】
この場合の置換基としては、脂肪族や脂環式の炭化水素基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、スルフィド基、ニトロ基、シアノ基等の１種以上であってよく、また、炭化水素基は、直接的に、もしくは異種原子を介して環を形成して置換基を構成していてもよい。
【００１８】
なかでも、これらの置換基を有しているか、または有していないフェニル基が、符号Ａｒの代表的なものとして例示される。これらは、合成が容易であり、かつ合成中間体等の利用性においても良好なものである。
【００１９】
また、式（１）においては、Ｒ1は、上記同様の各種の置換基を有していてもよい炭化水素基である。炭化水素基そのものは鎖状または環状の、脂肪族、脂環式、あるいは芳香族や芳香脂肪族の各種のものであってよい。代表的なものとしては、たとえばベンジル基やジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基等が例示される。
【００２０】
Ｒ2はカルボキシル基の保護基であって、代表例としてはアルキル基、たとえばメチル基、エチル基等が、また、ベンジル基、フェニル基等が例示される。
【００２１】
そして、この出願の発明においては、以上のとおりの式（１）で表わされるアジリジン誘導体として、キラル体をも製造することができる。このキラル体は、たとえば次式
【００２２】
【化７】
0004082883.tif 000005
【００２３】
のものとして例示することができる。
【００２４】
前記の式（１）で表わされるアジリジン誘導体は、この出願の発明がはじめて提供することになる、グアニジウム塩とアルデヒドとの反応によって製造することができる。
【００２５】
すなわち、前記のとおりの式（２）のグアニジウム塩化合物を、式（３）で表わされるＡｒ−ＣＨＯの芳香族アルデヒドと反応させることである。
【００２６】
このグアニジウム塩とアルデヒドとの反応においてはアルドール生成物が得られるものと当初は予想されていたが、この予想とは異ってアジリジン骨格が形成されることになる。注目すべき反応である。
【００２７】
式（２）で表わされるグアニジウム塩においては、符号Ｒ1およびＲ2は前記のとおりのものであり、また、Ｒ3およびＲ4は、各々、炭化水素基であってよい。より単純な構造のものとして反応に用いることが可能となる。そして、式（２）のグアニジウム塩において、Ｒ5およびＲ6は、水素原子であってもよいし、炭化水素基であってもよい。Ｒ5およびＲ6が炭化水素基である場合には、たとえば次式
【００２８】
【化８】
0004082883.tif 000006
【００２９】
のようなキラル体のグアニジウム塩を用いることができ、このような場合には、キラル体のアジリジン誘導体を製造することが可能となる。
【００３０】
また、符号Ｘは、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子である。そして、式（３）のアルデヒドでは、Ａｒは、前記のとおりの置換基を有していてもよい芳香族基である。
【００３１】
グアニジウム塩と芳香族アルデヒドとの反応によるアジリジン誘導体の合成反応には、塩基を用いることが有効である。この場合の塩基として好適なものを挙げると、金属水素化物、金属炭酸塩、アルキル金属等の有機金属化合物が例示される。金属としては、たとえばアルカリ金属、あるいはアルカリ土類金属が好ましい。
【００３２】
たとえば具体的には、ＮａＨ、ＫＨ、Ｃｓ2 ＣＯ3 、Ａｇ2 ＣＯ3 、ＳｒＣＯ3 、ｎ−ＢｕＬｉ等である。
【００３３】
また、反応には溶媒を用いることができる。溶媒は極性溶媒とすること、たとえばＤＭＦ、ＤＭＳＯ，ＴＨＦ等を用いることがより適当である。
【００３４】
反応においては、原料として使用するグアニジウム塩と芳香族アルデヒドとのモル比は、一般的に０．１／１０〜１０／０．１の広い範囲とすることができ、また塩基を使用する場合には、一般的に、グアニジウム塩に対してモル比０．１〜１程度の割合とすることが考慮される。
【００３５】
反応温度は、使用する原料化合物や塩基の種類、そしてそれらの割合によっても相違するが、通常は室温以下とするのが適当である。たとえば−２５℃〜３０℃程度の範囲である。
【００３６】
なお、出発原料化合物としてのグアニジウム塩については、たとえば、IsobeT., et al., J.Org, Chem., 64, 5852, 6984, 6989(1999) に従って合成することが可能である。
【００３７】
そこで以下に実施例を示し、さらに詳しくこの出願の発明について説明する。
【００３８】
【実施例】
＜実施例１＞
次の反応式
【００３９】
【化９】
0004082883.tif 000007
【００４０】
に沿って、グアニジウム塩（ｍ．ｐ．６８−７１℃）を各種の芳香族アルデヒド（Ａｒ−ＣＨＯ）と反応させて、アジリジン誘導体を合成した。
【００４１】
グアニジウム塩と芳香族アルデヒドとは等モルとした。ＮａＨはグアニジウム塩に対してモル比０．５〜１．０の範囲とした。反応の結果を表１に示した。
【００４２】
【表１】
0004082883.tif 000008
【００４３】
主としてトランス体が生成されることが確認された。ｏ−メトキシベンズアルデヒドを用いる場合（ｒｕｎ２）には、トランス体のみが、８時間の反応によって収率５３．５％で得られている。また、ピペロナールを用いる場合（ｒｕｎ１）では、合計収率が７０％、ｐ−クロルベンズアルデヒドを用いる場合（ｒｕｎ４）には合計収率５４％の高い収率でアジリジン誘導体が得られている。
【００４４】
表２は、生成されたアジリジン誘導体の同定分析値として、ｐ−クロルベンズアルデヒドを用いたｒｕｎ４の生成物についての値を例示したものである。
【００４５】
【表２】
0004082883.tif 000009
【００４６】
＜実施例２＞
前記実施例１の反応条件のうちの反応温度を室温に変更して、Ａｒ−ＣＨＯの芳香族基Ａｒが次式
【００４７】
【化１０】
0004082883.tif 000010
【００４８】
で表わされる桂皮アルデヒドを用いて反応させた。その結果、４時間の反応で、シス体１８．８％、トランス体２７．９％の収率で、対応するアジリジン誘導体を得た。
【００４９】
なお、比較のために、各種の脂肪族アルデヒドを用いて反応を試みたが、反応は進行せず、グアニジウム塩が未反応でそのまま回収されるか、あるいはグアニジウム塩の分解が確認された。
＜実施例３＞
ピペロナールを用いる前記実施例１のｒｕｎ１において、ＮａＨ以外の塩基を用いて、反応濃度、反応時間を変更してアジリジン誘導体の合成反応を行った。
【００５０】
その結果を表３に示した。
【００５１】
【表３】
0004082883.tif 000011
【００５２】
＜実施例４＞
次の反応式
【００５３】
【化１１】
0004082883.tif 000012
【００５４】
に従って、アジリシン誘導体を製造した。グアニジウム塩３は、Ｒ＝Ｅｔであり、グアニジウム塩４は、Ｒ＝tＢｕである。芳香族アルデヒド（ＡｒＣＨＯ）：５については、符号Ａｒは次の表３のものを示している。
【００５５】
【表４】
0004082883.tif 000013
【００５６】
反応の結果を表４に示した。
【００５７】
【表５】
0004082883.tif 000014
【００５８】
＜実施例５＞
次の反応式に従って、キラルグアニジウム塩と芳香族アルデヒドとを反応させてキラルアジリジン誘導体：６を製造した。
【００５９】
その結果を表６に示した。
【００６０】
【化１２】
0004082883.tif 000015
【００６１】
【表６】
0004082883.tif 000016
【００６２】
【発明の効果】
以上詳しく説明したとおり、この出願の発明によって、医薬、農薬等の有用物質合成のための前駆体や反応合成中間体として有益な、３位に芳香族基を有するアジリジン誘導体の製造方法を提供することができる。また、この出願の発明の製造方法によれば、簡便な操作で、高い収率でのアジリジン誘導体の合成が可能になる。