(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)のチオトロピウム臭化物の製造方法であって、
【化１】
0004198991.tif 000013
式(VII)のトロペノールエステルを、
【化２】
0004198991.tif 000014
エポキシド化して、式(IV)のスコピンエステルを形成し、
【化３】
0004198991.tif 000015
次いで、臭化メチルで四級化してチオトロピウム臭化物(I)を形成することを特徴とする前記製造方法。
【請求項２】
五酸化バナジウムと過酸化水素との混合物を、(VII)をエポキシド化して(IV)を形成するためのエポキシド化剤として使用することを特徴とする請求項1記載の方法。
【請求項３】
(VII)をエポキシ化して(IV)を形成する工程を、水、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド及びN-メチルピロリジノンの中から選ばれる溶剤中で行うことを特徴とする請求項1または2記載の方法。
【請求項４】
(IV)を四級化して(I)を形成する工程を、水、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジノン及びジクロロメタンの中から選ばれる溶剤中で、臭化メチルを使用して行うことを特徴とする請求項1〜３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
式(VII)の化合物を、
【化４】
0004198991.tif 000016
式(V)のトロペノール（該トロペノールは酸付加塩の形態でもよい）と
【化５】
0004198991.tif 000017
式(VI)のエステルとを反応させることにより得ることを特徴とする、請求項1〜４のいずれか1項記載の方法。
【化６】
0004198991.tif 000018
（式中、Rは、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、O-N-スクシンイミド、O-N-フタルイミド、フェニルオキシ、ニトロフェニルオキシ、フルオロフェニルオキシ、ペンタフルオロフェニルオキシ、ビニルオキシ、-S-メチル、-S-エチル及び-S-フェニルの中から選ばれる基である。）
【請求項６】
トロペノール(V)を、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸水素塩、硫酸水素塩、テトラフルオロホウ酸塩及びヘキサフルオロホスフェイトの中から選ばれる酸付加塩の形態で使用することを特徴とする、請求項5記載の方法。
【請求項７】
(V)を反応させて(VII)を形成する工程を、適当な有機溶剤中で行うことを特徴とする請求項5又は６記載の方法。
【請求項８】
前記有機溶剤が、トルエン、ベンゼン、n-ブチルアセテート、ジクロロメタン、THF、ジオキサン、ジメチルアセトアミド、DMF又はN-メチルピロリジノンから選ばれる請求項７記載の方法。
【請求項９】
(V)を反応させて(VII)を形成する工程を、有機又は無機塩基の存在下で行うことを特徴とする請求項５〜８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
有機塩基が有機アミン類であるか、又は、無機塩基がリチウム、ナトリウム、カリウム又はカルシウムの炭酸塩、アルコキシド又は水素化物から選ばれることを特徴とする請求項９記載の方法。
【請求項１１】
有機アミン類が、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、DBUまたはピリジンから選ばれることを特徴とする請求項１０項記載の方法。
【請求項１２】
式(VI)の化合物においてRがヒドロキシを示す場合、(V)を反応させて(VII)を形成する工程を、カップリング剤の存在下で行うことを特徴とする、請求項５〜１１のいずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
カップリング剤が、カルボニルジイミダゾール、カルボニルジ-1,2,4-トリアゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド又はエチル-ジメチルアミノプロピルカルボジイミドから選ばれることを特徴とする、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
式(V)のトロペノール（該トロペノールは酸付加塩の形態でもよい）の、
【化７】
0004198991.tif 000019
式(I)のチオトロピウム臭化物を製造するための出発物質としての使用。
【化８】
0004198991.tif 000020
【請求項１５】
式(VII)のトロペノールエステル（該トロペノールは酸付加塩の形態でもよい）の、
【化９】
0004198991.tif 000021
式(I)のチオトロピウム臭化物を製造するための出発物質としての使用。
【化１０】
0004198991.tif 000022
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、（1α,2β,4β,5α,7β）-7-[(ヒドロキシジ-2-チエニルアセチル)オキシ]-9,9-ジメチル-3-オキサ-9-アゾニアトリシクロ[3.3.1.02,4]ノナン-臭化物の新規製造方法に関する。
発明の背景
化合物（1α,2β,4β,5α,7β）-7-[(ヒドロキシジ-2-チエニルアセチル)オキシ]-9,9-ジメチル-3-オキサ-9-アゾニアトリシクロ[3.3.1.02,4]ノナン-臭化物は、欧州特許出願EP 418 716 A1から公知であり、次の化学構造を有する：
【０００２】
【化１１】
0004198991.tif 000002
【０００３】
該化合物は、価値ある薬理学的性質を有しており、チオトロピウム臭化物（BA679）の名で知られている。チオトロピウム臭化物は、非常に効果的な抗コリン作用剤であり、喘息またはCOPD（慢性閉塞性肺疾患）の治療において、治療上の利点を提供することができる。
チオトロピウム臭化物は、吸入により投与するのが好ましい。適当なカプセルに充填される適当な吸入可能な散剤（インハレット（inhalettes））を使用することができる。該散剤は、対応する散剤吸入器を使用して投与される。また、適当な吸入可能なエアゾールを使用することにより投与することができる。これらのエアゾールとしてはまた、噴射剤ガスとして例えばHFA134a、HFA227またはそれらの混合物を含有する、粉末化した吸入可能なエアゾールがあげられる。
その効能の大きさを考慮すると、チオトロピウム臭化物は、治療上低投与量で使用することができる。一方、このことは、使用する組成物を医薬的に製造するのに特別の要求を課すものである。他方、特に、収率が高いだけでなく純度も非常に高い生成物を確実に製造する、チオトロピウム臭化物を合成するための工業的な方法を開発する必要がある。
欧州特許出願EP 418 716 A1には、チオトロピウム臭化物を合成する方法が開示されている。その方法の概要を、ダイアグラム1に示す。
【０００４】
【化１２】
0004198991.tif 000003
【０００５】
ダイアグラム1：
第一段階で、スコピン(II)を、メチル ジ-(2-チエニル)-グリコレート-(III)と反応させてジ-（2-チエニル）-グリコール酸スコピンエステル(IV)を形成し、次いで四級化してチオトロピウム臭化物を形成する。
【０００６】
発明の詳細な説明
驚くべきことに、EP 418 716 A1に記載されている方法とは異なる方法により合成すると、チオトロピウム臭化物が、非常により純粋な形態で得られることが分かった。
この、非常に有利な別の方法の概略を、ダイアグラム2に示す。
【０００７】
【化１３】
0004198991.tif 000004
【０００８】
ダイアグラム2：
【０００９】
当該技術分野で公知のトロペノール(V)から出発し、ジ（2-チエニル）-グリコール酸誘導体（VI）と反応して、最初にトロペノール ジ-(2-チエニル)-グリコレート（VII）が得られる。これを、オレフィン性二重結合をエポキシ化することにより、対応するスコピンエステル(IV)に変換する。
したがって、本発明は、式(I)のチオトロピウム臭化物の製造方法であって、
【００１０】
【化１４】
0004198991.tif 000005
【００１１】
式(VII)のトロペノールエステルを、
【００１２】
【化１５】
0004198991.tif 000006
【００１３】
エポキシド化して、式(IV)のスコピンエステルを形成し、
【００１４】
【化１６】
0004198991.tif 000007
【００１５】
次いで、臭化メチルで四級化してチオトロピウム臭化物(I)を形成することを特徴とする前記製造方法。
に関する。
本発明の式(VII)のトロペノールエステルの中心的な重要性のため、別の観点において、本発明は、一般的に、チオトロピウム臭化物(I)を製造するための、トロペノールエステル(VII)（該トロペノールは酸付加塩の形態でもよい）の使用に関する。別の観点で、本発明は、式(IV)のスコピンエステルを製造するための、トロペノールエステル(VII)（該トロペノールは酸付加塩の形態でもよい）の使用に関する。
【００１６】
スコピンエステル(IV)を製造するのにトロペノールエステル(VII)を酸付加塩の形態で使用するとき、酸付加塩が、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸水素塩、硫酸水素塩、テトラフルオロホウ酸塩及びヘキサフルオロホスフェイトの中から選ばれるのが好ましい。塩酸塩及び臭化水素酸塩が、特に好ましい。
別の観点において、本発明は、一般式(I)
【００１７】
【化１７】
0004198991.tif 000008
【００１８】
のチオトロピウム臭化物の製造法であって、第一工程において、式(V)のトロペノール（該トロペノールは酸付加塩の形態でもよい）と
【００１９】
【化１８】
0004198991.tif 000009
【００２０】
式(VI)のエステルとを反応させ、
【００２１】
【化１９】
0004198991.tif 000010
【００２２】
（式中、Rは、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、O-N-スクシンイミド、O-N-フタルイミド、フェニルオキシ、ニトロフェニルオキシ、フルオロフェニルオキシ、ペンタフルオロフェニルオキシ、ビニルオキシ、-S-メチル、-S-エチル及び-S-フェニルの中から選ばれる基である。）、（VII）のトロペノールエステルを得、
【００２３】
【化２０】
0004198991.tif 000011
【００２４】
次いで第二工程において、式(IV)のスコピンエステルを形成し、
【００２５】
【化２１】
0004198991.tif 000012
【００２６】
第三工程において、臭化メチルを使用して四級化することにより式(I)のチオトロピウム臭化物を形成することを特徴とする、式(I)のチオトロピウム臭化物の製造方法に関する。
チオトロピウム臭化物(I)を製造するための出発物質としてのトロペノール(V)の中心的な重要性のため、別の観点において、本発明はさらに、トロペノール(V)（該トロペノールは酸付加塩の形態でもよい）の、チオトロピウム臭化物(I)を製造するための出発物質としての使用に関する。
【００２７】
トロペノールエステル(VII)を製造するため、トロペノール（塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸水素塩、硫酸水素塩、テトラフルオロホウ酸塩及びヘキサフルオロホスフェイトから選ばれる酸付加塩の形態でもよく、好ましくは塩酸塩または臭化水素酸塩の形態でもよく、最も好ましくは塩酸塩の形態でもよい）を、適当な有機溶剤に溶解する。有機溶剤としては、トルエン、ベンゼン、n-ブチルアセテート、ジクロロメタン、THF、ジオキサン、ジメチルアセトアミド、DMF及びN-メチルピロリジノンから選ばれるのが好ましく、トルエン、ベンゼン、THF、ジオキサン、ジメチルアセトアミド、DMF及びN-メチルピロリジノンから選ばれるのがより好ましく、トルエンまたはベンゼンが最も好ましく、トルエンが特に最も好ましい。本発明により、トロペノール（Ｖ）１モル当たり、0.5〜3L、好ましくは0.75〜2.5L、最も好ましくは.25〜1.75Lの有機溶剤を使用する。
【００２８】
トロペノールを、その酸付加塩の形態で使用するとき、得られる混合物に塩基を添加してトロペノールを遊離する。本発明の適当な塩基は、無機又は有機塩基であり、有機アミンが特に好ましい。使用することができる有機アミンとしては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、N-メチルピロリジン、N-メチルモルホリンまたはアンモニアがあげられる。トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたはアンモニアを使用するのが特に好ましく、アンモニアが特に最も好ましい。使用するトロペノール塩１モル当たり、少なくとも1モル、好ましくは1.25〜2.5モル、最も好ましくは1.5〜2モルのアミンを添加する。アミンは、0-60℃、好ましくは15-50℃、最も好ましくは20-30℃の温度で添加することができる。アミンを添加した後、得られる懸濁液を0.1-5時間、好ましくは0.5-2.5時間、最も好ましくは0.75-1.5時間、一定温度で撹拌する。このようにして得られるアンモニウム塩を濾別し、上述の有機溶剤により洗浄してもよい。トロペノール(V)１モル当たり、0.1-1.5 L、好ましくは0.3-1.0 Lの溶剤を使用する。
【００２９】
溶剤の一部を、真空下高温で、好ましくは30-80℃で、最も好ましくは40-60℃で留去する。蒸留温度は、当然使用する溶剤の選択に依存する。溶剤を選択することにより、真空度を調整して、上で規定した温度範囲で蒸留が起こるようにする。トロペノール(V)１モル当たり、0.25-2 L、好ましくは0.5-1.5Lの溶剤を留去する。規定量の溶剤を留去した後、反応溶液を、0-50℃、好ましくは15-35℃の温度範囲に冷却し、ジ-(2-チエニル)グリコール酸誘導体(VI)を添加する。本発明において使用することができるジ-(2-チエニル)グリコール酸誘導体(VI)は、Rがヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、O-N-スクシンイミド、O-N-フタルイミド、フェニルオキシ、ニトロフェニルオキシ、フルオロフェニルオキシ、ペンタフルオロフェニルオキシ、ビニルオキシ、S-メチル、-S-エチル又は-S-フェニルを示す化合物である。Rがヒドロキシ、メトキシまたはエトキシを示す化合物(VI)を使用するのが特に好ましい。Rがメトキシまたはヒドロキシを示す化合物(VI)を使用するのが最も好ましい。Rがヒドロキシである化合物を化合物(VI)として使用する場合、反応は、カルボニルジイミダゾール、カルボニルジ-1,2,4-トリアゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはエチル-ジメチルアミノプロピルカルボジイミド等のカップリング試薬の存在下で行うことができる。トロペノール(V)１モル当たり、1-2モルの化合物(VI)を使用する。本発明において、1-1.5モルの(VI)を使用するのが好ましく、(V)と比較して化学量論量の(VI)を使用するのが最も好ましい。得られる反応混合物を、加熱して溶液にしてもよい。30-80℃、好ましくは40-60℃、最も好ましくは約45-55℃の範囲の温度を選択する。
【００３０】
このようにして得られる溶液を、既述の溶剤のうちの1つ、好ましくは(V)と(VI)の混合物を調製するのに使用する溶剤中の無機塩基又は有機塩基の混合物又は別の溶液に添加する。塩基を含有する混合物又は溶液を製造するのに、トロペノール(V)１モル当たり、0.2-2.0L、好ましくは0.4-1.5 L、最も好ましくは0.5-1.0Lの溶剤を使用する。Rが、メトキシ、エトキシ、ビニルオキシ、フェニルオキシ、-S-メチル、-S-エチル又は-S-フェニルのとき、反応を有機又は無機塩基の存在下で行う。使用する有機塩基は、好ましくは有機アミン、最も好ましくはジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、DBU又はピリジンのような環状アミンである。適当な無機塩基としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、アルコキシド及び水素化物があげられ、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシドまたはカリウムエトキシド等があげられる。本発明において無機塩基としては、既述の水素化物またはアルコキシドのうちの1つを使用するのが最も好ましく、既述の水素化物のうちの1つを使用するのが好ましく、水素化ナトリウムを使用するのが特に好ましい。トロペノール(V)１モル当たり、少なくとも化学量論量の塩基を使用する。トロペノール(V)１モル当たり、好ましくは1-3モル、最も好ましくは1.25-2.5モル、より好ましくは1.5-2モルの塩基を使用する。
【００３１】
0.2-2.0時間、好ましくは0.5〜1.5時間かけて、(V)及び(VI)の溶液を、塩基含有溶液または上述の混合物と一緒にする。例えば、Rがメトキシまたはエトキシを示すエステルを化合物(VI)として使用する場合、得られるアルコールを、40-90℃、好ましくは50-80℃、最も好ましくは60-75℃において、真空中、好ましくは150-500mbar、最も好ましくは200-350 mbar、特に好ましくは250〜300mbarにおいて留去する必要があり得る。この手順により、トロペノールエステル(VII)の方へ反応の平衡がシフトする。これらの反応条件の下で、溶剤の一部もまた留去する。蒸留が終了した後（約5〜10時間）、留去した量の溶剤を所望により反応溶液に添加することができる。
【００３２】
いずれにせよ、一旦蒸留が完了したら、得られた溶液を40℃未満、好ましくは0-35℃、最も好ましくは10-25℃の温度範囲に再度冷却する。この混合物に、0.2-2時間、好ましくは0.4-0.6時間にわたって、一定温度で塩酸を添加する。塩酸は、水溶液の形態で又はガスとして添加することができる。水溶液を添加するのが好ましい。水に溶解した濃塩酸（36%）を添加するのが好ましい。使用するトロペノール(V)１モル当たり、1-4モル、好ましくは1.5-3モル、最も好ましくは2.0-2.5モルのHClを添加するのが好ましい。トロペノール(V)１モル当たり、好ましくは0.1-0.4kg、最も好ましくは0.15-0.25kgの36%塩酸水溶液を、10-20リットル、好ましくは12-17リットルの水に溶解した溶液を添加する。
【００３３】
全部添加し、混合物を完全に撹拌した後、水層を分離する。次いで、適当な不水溶性(water-immiscible)有機溶剤により洗浄する。好ましい溶剤は、メチレンクロリド及びn-ブチルアセテート、好ましくはメチレンクロリドから選ばれる不水溶性溶剤である。所望により、水層を抽出するために使用する最初の有機相を捨て、抽出工程をもう一度繰り返す。
水層を、不水溶性溶剤と共にもう一度混合する。既述の不水溶性溶剤の1種で予め洗浄した後でもよい。トロペノール(V)１モル当たり、好ましくは1-5L、より好ましくは2-4L、最も好ましくは2.5-3.5Lの不水溶性溶剤を使用する。このようにして得られる混合物を、無機塩基と、好ましくは、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムのアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩から選ばれる無機塩基と、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウムまたは炭酸カルシウム等の無機塩基と一緒にする。炭酸ナトリウムが特に好ましい。次いで、pHを7.5-11、好ましくは8-10に調整する。無機塩基は、水溶液の形態で添加するのが好ましい。例えば、本発明において、使用するトロペノール(V)１モル当たり、0.25-1.5L、好ましくは0.5-1L、最も好ましくは0.7-0.8Lの水に溶解させた0.05-0.4 kg、0.1-0.2 kgの無機塩基を添加するのが特に好ましい。
【００３４】
得られる反応液を完全に混合した後、水層を分離し、前に記載した不水溶性溶剤により一回以上抽出する。既述の不水溶性溶剤を、最初に使用したトロペノール(V)１モル当たり、合計1-8L、好ましくは2-6L、最も好ましくは3-5L使用して、水層を抽出する。続いて、一緒にした有機相を、高温で、好ましくは30-90℃で、最も好ましくは50-70℃で、蒸留により溶剤から除去する。当業者には明らかであるが、上に規定した温度範囲は、使用する溶剤の選択に大いに依存する。所望により、溶剤を蒸留除去するのに真空にし、上に規定した温度範囲に温度を保つことができる。上に規定した最大温度範囲より低い温度で留去される溶剤により、最高蒸留温度は、当然にその溶剤の沸点となる。
【００３５】
蒸留の後残っている残渣を、有機溶剤に溶解する。本明細書に記載されている、使用できる溶剤から溶剤を選択して、(V)と(VI)とを反応させて(VII)を形成することができる。この反応におけるように同じ溶剤を使用するのが好ましい。最初に使用したトロペノール(V)１モル当たり、1-5L、好ましくは1.5-4L、好ましくは2-3Lの溶剤を使用して、残渣を溶解する。このように得られる溶液を、溶剤の沸騰温度以下に、好ましくは50-100℃、最も好ましくは80-95℃に加熱する。加熱した溶液を、-10℃〜20℃、好ましくは0-10℃の範囲の温度にゆっくりと冷却する。トロペノールエステル(VII)が無色の結晶形態で得られ、分離及び乾燥する。30-50℃の温度で不活性気体下で乾燥するのが好ましい。
【００３６】
次いで、このようにして得られるトロペノールエステル(VII)を、以下に記載するようにしてエポキシド化し、スコピンエステル(IV)を形成する。適当な溶剤を、好ましくは水、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド及びN-メチルピロリジノンから選ばれる適当な溶剤を、最も好ましくはジメチルホルムアミドを適当な反応装置に入れ、30-70℃、好ましくは40-60℃の範囲の温度に加熱する、使用したトロペノールエステル(VII)１モル当たり、2-10L、好ましくは3-8L、より好ましくは4-7L、最も好ましくは、5-6Lの溶剤を使用する。トロペノールエステル(VII)を、先に記載したように加熱した溶剤に添加し、透明な溶液が得られるまで、得られる混合物を一定温度で撹拌する。
【００３７】
次いでエポキシ化剤を、20-50℃、好ましくは35-45℃の範囲の温度でこの溶液にバッチで添加する。好ましいエポキシ化剤は、好ましくはH2O2と混合した五酸化バナジウムであり、最も好ましくは五酸化バナジウムと一緒にしたH2O2-尿素錯体である。過酸化水素尿素錯体及び五酸化バナジウムを、交互にバッチで添加するのが好ましい。水も添加するのが最も好ましい。使用したトロペノールエステル(VII)１モル当たり、0.1-0.5kg、好ましくは0.15-0.3kgの過酸化水素-尿素錯体、0.1-1.0L、好ましくは0.15-0.7L、最も好ましくは0.2-0.4Lの水、0.001-0.1kg、好ましくは0.005-0.05kg、最も好ましくは0.01-0.025kgの五酸化バナジウムを使用するのが好ましい。すべてを添加した後、混合物を1-6時間、好ましくは1.5-4時間、好ましくは2-3時間、30-70℃、好ましくは40-60℃、最も好ましくは45-55℃の温度で撹拌する。
【００３８】
次いで、10-30℃、好ましくは15-25℃の範囲の温度に冷却し、塩酸でpH2.5-5.5、好ましくはpH3.5-4.5に調整する。塩酸は、水溶液の形態で又は気体として添加することができるが、水溶液の形態で添加するのが好ましい。水に溶解させた濃塩酸（36%）を添加するのが好ましい。完全に混合した後、無機塩、好ましくは亜硫酸水素ナトリウムを添加する。これは、水溶液の形態で添加するのが好ましい。使用したトロペノールエステル(VII)１モル当たり、0.1-1L、好ましくは0.3-0.7 L（いずれの場合も、使用した化合物(VII)１モル当たりの量）の水に溶解させた、20-100g、好ましくは30-80 g、最も好ましくは40-60 gの無機塩を添加するのが最も好ましい。溶剤の一部を、20-50℃、好ましくは30-40℃の内部温度において留去する。化合物１モル当たり、約2-8L、好ましくは3-6Lの溶剤を除去する。約15-25℃に冷却した後に、Clarcel（セライト）を添加する（化合物(VII)１モル当たり、約40-100g、好ましくは60-80gの量）。塩酸、好ましくは希塩酸を再度添加することにより、pH1-3、好ましくはpH1.5-2.5に調整する。使用する化合物(VII)１モル当たり、5-15L、好ましくは8-12Lの水に溶解させた10−30g、好ましくは15-20gの36%塩酸（化合物(VII)１モル当たり）を使用する。
【００３９】
得られる溶液を濾過する。適当な不水溶性溶剤により、1、2又は3回抽出してもよい。メチレンクロリド及びn-ブチルアセテート、好ましくはメチレンクロリドから選ばれる不水溶性溶剤を使用するのが好ましい。水層を抽出するのに使用した有機相を捨てる。
水層を不水溶性溶剤と再度混合する。既述の不水溶性溶剤の1種で予め洗浄した後でもよい。最初に入れたトロペノールエステル(VII)１モル当たり、1-5L、好ましくは2-4L、最も好ましくは2.5-3.5Lの不水溶性溶剤を使用するのが好ましい。得られる混合物を、無機塩基と、好ましくは、リチウム、ナトリウム、カリウムまたはカルシウムのアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩から選ばれる無機塩基と、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウムまたは炭酸カルシウムと、特に好ましくは炭酸ナトリウムと一緒にし、pH8-11、好ましくはpH9-10.5に調整する。無機塩基は、水溶液の形態で添加するのが好ましい。例えば、及び本発明において、使用したエステル(VII)１モル当たり、0.25-2 L、好ましくは0.75-1.25 Lに溶解させた、0.05-0.4kg、好ましくは0.15-0.3kgの炭酸ナトリウムを添加するのが最も好ましい。
【００４０】
得られる反応液を完全に混合した後、水層を分離し、既述の不水溶性溶剤により一回以上抽出する。最初に使用したトロペノールエステル(VII)１モル当たり、合計1-5L、好ましくは2-4Lの既述の不水溶性溶剤を使用して水相を抽出する。続いて、一緒にした有機相を、好ましくは25-50℃、最も好ましくは30-40℃で蒸留することにより溶剤から除去する。当業者には明らかであるが、上で規定した温度範囲は、使用する溶剤の選択に大いに依存する。所望により、溶剤を蒸留除去するのに真空にすることができ、上で規定した温度範囲内に温度を保つことができる。わずかに真空にし、500-800 mbarで、好ましくは600-700 mbarで蒸留するのが好ましい。最初に入れたエステル(VII)１モル当たり、約2-6L、好ましくは3-5Lの溶剤を留去する。
【００４１】
このとき、第二アミンの形態の不純物を除去するのに必要であろう。これは、本発明において、有機カルボン酸ハロゲン化物を使用することにより、好ましくは塩化アセチル、プロピオン酸塩化物または酪酸塩化物の中から選ばれる酸塩化物を使用することにより行われる。塩化アセチルを使用するのが好ましい。最初に使用されるエステル(VII)１モル当たり、通常、5-30g、好ましくは10-20gのハロゲン化カルボン酸を使用する。15-25℃においてハロゲン化カルボン酸を添加した後、混合物を15分〜1.5時間、好ましくは30分〜45分、一定温度で撹拌する。
【００４２】
次いで、該混合物を、10-30℃、好ましくは15-25℃の範囲の温度にし、塩酸でpH1-3、好ましくはpH1.5-2.5に調整する。塩酸は、水溶液の形態で又は気体として添加することができる。水溶液の形態で添加するのが好ましい。好ましくは、水に溶解させた濃塩酸（36%）を添加する。使用した化合物(VII)１モル当たり、5-15L、8-12Lの水に溶解させた0.05-0.5kg、好ましくは0.075-1.25kgの36%塩酸を使用するのが好ましい。有機相を分離し、捨てる。
【００４３】
水層を、不水溶性溶剤と再度混合する。既述の不水溶性溶剤のうちの1種で予め洗浄した後でもよい。最初に使用したトロペノールエステル(VII)１モル当たり、1-5L、好ましくは2-4L、最も好ましくは2.5-3.5Lの不水溶性溶剤を使用するのが好ましい。得られる混合物は、無機塩基と、好ましくは、リチウム、ナトリウム、カリウムまたはカルシウムのアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩から選ばれる無機塩基と、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウムまたは炭酸カルシウムと一緒にする。炭酸ナトリウムが特に好ましい。そして、pHを8〜11、好ましくは9〜10.5に調整する。無機塩基は、水溶液の形態で添加するのが好ましい。使用したエステル(VII)1モル当たり、例えば、及び本発明により、0.25-2L、好ましく0.7-1.2Lに溶解させた0.05-0.4 kg、好ましくは0.1-0.2 kgの炭酸ナトリウムを添加するのが最も好ましい。
【００４４】
得られる反応液を完全に混合した後、水層を分離し、既述の水不溶性溶剤により、１回、好ましくは２回抽出する。最初に使用したトロペノールエステル(VII)１モル当たり、合計0.5-2.5L、好ましくは1-2Lの既述の不水溶性溶剤を使用して水相を抽出する。続いて、一緒にした有機相を、好ましくは25-50℃、最も好ましくは30-40℃で蒸留することにより溶剤から除去する（使用したエステル(VII)1モル当たり、約1-3 L、好ましくは、1.5-2.5Lの溶剤を除去する）。次いで、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジノンまたはジクロロメタンから選ばれる溶剤、好ましくはジメチルホルムアミドを添加する。エステル(VII)１モル当たり、1-5 kg、好ましくは1.5-4 kg、最も好ましくは2-3kgの溶剤を使用する。抽出するのに前に使用した残りの微量の水溶性溶剤を、この溶液から、わずかに真空（600-700mbar）にして、30-40℃の温度で留去する。このようにして得たスコピンエステル(IV)の溶液を、中間体化合物を更に単離せずに次の工程で直接使用する。
【００４５】
チオトロピウム臭化物(I)を製造するために、臭化メチルは、上述したようにして得られるスコピンエステル溶液に、10-30℃、好ましくは15-25℃で導入する。前の工程の収量を全く測定せずにスコピンエステル(IV)の溶液をこの工程で使用するので、以下に規定する量は、最初に入れたトロペノールエステル(VII)に関連する。使用するスコピンエステル(IV)１モル当たり、少なくとも1モルの臭化メチルを使用する。本発明において、使用するトロペノールエステル(VII)１モル当たり、0.1-0.2kg、好ましくは0.11-0.15kgの臭化メチルを使用するのが好ましい。臭化メチルを全て添加した後、該混合物を15-35℃で1-3日間、好ましくは48-72時間撹拌する。次いで、溶剤のジメチルホルムアミドを、30-60℃、好ましくは45-55℃において減圧下一部留去する。溶剤が上述の温度範囲内で留去されるように、真空度を選択する。使用したトロペノールエステル（VII）１モル当たり、約0.5-2.0L、好ましくは1.0-1.75Lの溶剤を留去し、次いで、約5-20℃、好ましくは10-15℃に冷却する。この温度で、粗生成物が完全に結晶化するまで混合物を撹拌し、沈殿した結晶を分離し、不活性気体下、好ましくは窒素下で30-50℃で乾燥する。
【００４６】
生成物を、メタノールから結晶化することにより更に精製することができる。チオトロピウム臭化物(I)１モル当たり、約2-8L、好ましくは3-7L、最も好ましくは4-5Lのメタノールを使用し、生成物が溶解するまで、このようにして得られた混合物を還流する。次いで、0-15℃、好ましくは3-7℃に冷却し、生成物を撹拌しながら結晶化する。完全に結晶化した後、結晶を分離し、最後に不活性気体下、好ましくは窒素下、30-50℃で乾燥する。
このようにして得られる生成物は、一水和物に変換してもよい。一水和物に変換するために、以下の方法を、使用することができる。
【００４７】
適当なサイズの反応容器の中で、溶剤をチオトロピウム臭化物と混合する。使用したチオトロピウム臭化物１モル当たり、0.4-1.5 kg、好ましくは0.6-1 kg、最も好ましくは約0.8kgの水を、溶剤として使用する。得られる混合物を、撹拌しながら、好ましくは50℃より高い温度で、より好ましくは60℃より高い温度で加熱する。使用できる最高温度は、溶剤として使用する水の沸点により決まる。混合物を、80-90℃の範囲に加熱するのが好ましい。
活性炭（乾いているか、水で湿らせたもの）を、この溶液に添加する。使用するチオトロピウム臭化物１モル当たり、10-50g、最も好ましくは15-35g、特に好ましくは25gの活性炭を使用するのが好ましい。所望により、チオトロピウム臭化物含有溶液に添加する前に、活性炭を水に懸濁することができる。活性炭を懸濁するために、チオトロピウム臭化物１モル当たり、70-200g、好ましくは100-160g、最も好ましくは約135gの水を使用する。チオトロピウム臭化物含有溶液に添加する前に活性炭を水に懸濁する場合、同量の水ですすぐのが望ましい。
【００４８】
活性炭を添加した後、5-60分、好ましくは10-30分、最も好ましくは約15分一定温度で撹拌し続け、得られる混合物を濾過して活性炭を除去する。次いでフィルターを、水ですすぐ。使用するチオトロピウム臭化物１モル当たり、140-400g、好ましくは200-320g、最も好ましくは約270gの水を使用して行う。次いで濾液をゆっくりと、好ましくは20-25℃の温度に冷却する。
冷却は、およそ、10-30分当たり1-10℃、好ましくは10-30分あたり2-8℃、最も好ましくは10-20分あたり3-5℃、特に好ましくは20分当たり3-5℃の冷却速度で行うのが好ましい。所望により、20-25℃に冷却した後、20℃未満、最も好ましくは10-15℃に更に冷却してもよい。冷却した後、完全に結晶化するために、混合物を20分-3時間、好ましくは40分-2時間、最も好ましくは約1時間撹拌する。
【００４９】
最後に、形成した結晶を、溶剤をろ過することにより又は吸引ろ過することにより単離する。得られた結晶を更に洗浄工程に供するのが必要であるとき、洗浄溶剤として水またはアセトンを使用することが望ましい。得られたチオトロピウム臭化物一水和物結晶を洗浄するために、使用されるチオトロピウム臭化物１モル当たり、0.1-1.0L、好ましくは0.2-0.5L、最も好ましくは約0.3Lの溶剤を使用することができる。所望により、洗浄工程を繰り返すことができる。
得られる生成物を真空で乾燥するか、又は循環温風を使用して含水率2.5-4.0%の含水率とする。
【００５０】
以下の実施例は、チオトロピウム臭化物を製造するために例として行われるいくつかの合成方法を具体的に説明するのに提供するものである。以下の実施例は、可能な方法として例示するものであることを意図するものであって、本発明を実施例の内容に限定するものではない。
【００５１】
トロペノールエステル(VII)の製造
アンモニア（1.8kg）を、25℃でトルエン（95L）中、10.9kgのトロペノール塩酸塩に添加する。得られる懸濁液を、約1時間、一定温度で撹拌する。次いで、得られるアンモニウム塩酸塩を濾別し、トルエン（26L）ですすぐ。約50℃の外部温度で、トルエンの一部（約60L）を、真空で留去する。約25℃に冷却した後に、15.8kgのメチルジ-(2-チエニル)グリコレートを添加し、得られる混合物を50℃に加熱し、該化合物を溶解する。トルエン（40L）を別の装置に入れ、水素化ナトリウム（2.7kg）を、約25℃で添加する。予めトロペノール及びグリコール酸メチルから調製した溶液を、30℃において、1時間内でこの溶液に添加する。全て添加した後、混合物を、減圧下、75℃において撹拌しながら約7時間加熱する。得られるメタノールを留去する。残りの混合物を冷却し、水（958L）及び36%塩酸（13.2kg）の混合物に添加する。次いで水層を分離して、塩化メチレン（56L）で洗浄する。更にいくらかの塩化メチレン（198L）を添加した後、このようにして得られる混合物を、製造したソーダ溶液（水45L中9.6kgソーダ）でpH = 9に調整する。メチレンクロリド相は分離し、水相を塩化メチレン（262L）と共に撹拌する。メチレンクロリド相は、65℃において乾燥して残渣を得る。残渣を、トルエン（166L）に溶解して95℃に加熱する。トルエン溶液を、0℃に冷却する。得られる結晶を分離し、トルエン（33L）で洗浄し、窒素流中で最高24時間、約50℃で乾燥する。
収量：18.6kg（83%）;融点：約160℃（昇温速度10K/分でDSCにより測定）;
【００５２】
スコピンエステル(IV)の製造
260LのDMFを、適当な反応装置に入れて、50℃に加熱する。次いで、トロペノールエステル(VII)16.2kgを添加し、透明な溶液が得られるまで混合物を撹拌する。40℃に冷却した後、過酸化水素-尿素錯体（10.2kg）、水（13L）及び酸化バナジウム(V)（0.7kg）を、バッチで連続して添加し、装置の内容物を約50℃に加熱する。一定温度で2-3時間撹拌した後、混合物を約20℃に冷却する。得られる反応液のpHを、塩酸（36%）で約4.0に調整する。調製した亜硫酸水素ナトリウム溶液（24L水中2.4kg）を添加する。35℃の内部温度において、溶剤を減圧下一部留去する（約210L）。混合物を、再度約20℃に冷却し、Clarcel（3.2kg）を添加する。得られる混合物を、希塩酸（36%、約440L水中0.8kg）でpH約2.0に調整する。得られる溶液を濾過し、メチレンクロリド（58L）で抽出する。メチレンクロリド相を捨てる。メチレンクロリド（130L）を、再度水相に添加し、調製したソーダ溶液（51L水中11.0kg）を使用してpHを約10.0に調整する。メチレンクロリド相を分離し、水相を、メチレンクロリド（136L）で抽出する。メチレンクロリド（約175L）を、40℃において、わずかに真空にし（600-700mbar）、一緒にしたメチレンクロリド相から留去する。装置の内容物を、20℃に冷却し、塩化アセチル（約0.5kg）を添加し、混合物を20℃で約40分間撹拌する。反応溶液を、第二の装置に移す。pHは、20℃で調製した塩酸溶液（4.7kg塩酸、460Lの水中36%強度）で2.0に調整する。メチレンクロリド相を、分離し、捨てる。水相を、メチレンクロリド（39L）で洗浄する。次いで、メチレンクロリド（130L）を添加し、20℃で調製したソーダ溶液（38L水中7.8kgのソーダ）でpHを10.0にする。15分間撹拌した後に有機相を分離し、水層を、メチレンクロリドで二回（97L及び65L）洗浄する。メチレンクロリド相を一緒にし、30-40℃の温度で、わずかに真空にした中でメチレンクロリドを一部（90L）を留去する。次いで、ジメチルホルムアミド（114kg）を添加し、残りのメチレンクロリドを、40℃、減圧下で留去する。装置の内容物を、20℃に冷却する。
【００５３】
チオトロピウム臭化物(I)の製造
臭化メチル（5.1kg）を、20℃において、上述した手順により得たスコピンエステル溶液に添加した。装置の内容物を、約2.5日間、30℃で撹拌した。50℃において、70LのDMFを真空で留去した。該溶液を、より小さい装置へ移し、DMF（10L）ですすいだ。合計約100リットルの留出液が得られるまで、真空下、さらにDMFを50℃で留去した。
15℃に冷却し、この温度でさらに2時間撹拌した。生成物を吸引ドライヤーを使用して単離し、次いで15℃において冷DMF（10L）により、及び15℃において冷アセトン（25L）により洗浄した。窒素流中で36時間以下の時間で最高温度50℃において乾燥した。
収量：13.2kg（88%）;融点：200-230℃（粗生成物の純度に依存する）;
【００５４】
このようにして得られる粗生成物（10.3kg）を、メタノール（66L）に添加する。該混合物を還流して溶解する。該溶液を、7℃に冷却し、この温度で1.5時間撹拌する。生成物を、吸引ドライヤーを使用して単離し、7℃において冷メタノール（11L）により洗浄し、最長36時間、約50℃において、窒素流中で乾燥する。
収量：9.9kg（96%）;融点：228℃（昇温速度10K/分、DSCにより測定した）。
【００５５】
所望により、このようにして得られる生成物を、チオトロピウム臭化物の結晶性一水和物に変換することができる。これは、次のように行うことができる。
15.0kgのチオトロピウム臭化物を、適当な反応容器中で、25.7kgの水に添加する。該混合物を80-90℃まで加熱し、透明な溶液が得られるまで一定温度で撹拌した。水で湿らせた活性炭（0.8kg）を、4.4kgの水に懸濁し、この混合物を、チオトロピウム臭化物含有溶液に添加し、4.3kgの水ですすいだ。このように得られた混合物を、少なくとも15分間、80-90℃において撹拌し、次いで、外側の温度を70℃に予熱した装置に、加熱したフィルターを通してろ過した。該フィルターを8.6kgの水ですすいだ。装置の内容物を、20分当たり3-5℃の速度で20-25℃の温度に冷却した。冷水を使用して装置をさらに10-15℃に冷却し、少なくとも1時間撹拌することにより完全に結晶化する。結晶を、吸引乾燥器を使用して単離し、単離した結晶スラリーを、9Lの冷水（10-15℃）及び冷アセトン（10-15℃）により洗浄する。得られる結晶は、窒素流中で約2時間にわたって約25℃で乾燥する。
収量：13.4kgのチオトロピウム臭化物一水和物（理論の86％）
融点：230℃（昇温速度10K/分において、DSCにより測定）。