(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
0004129993.tif 000765
の構造を有する化合物もしくはその医薬的に許容しうる塩あるいはこれらのＮ−オキシド体、
上記式中、Ａは
0004129993.tif 000766
Ｒ5はＨもしくは低級アルキル、またはＲ5はＲ2と合して、環中に４〜８員を含有する炭素環式もしくは複素環式環基を形成；
Ｂは式：
0004129993.tif 000767
のフルオレニルタイプの基；
Ｒ1はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、（アルキルまたはアリール）3Ｓｉ（ここで、各アルキルまたはアリール基は独立）、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキルアミノ、置換アリールアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アリールアミノ、アリールオキシ、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールオキシ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、−ＰＯ（Ｒ13）（Ｒ14）（ここで、Ｒ13およびＲ14はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロヘテロアルコキシ、またはシクロヘテロアルキルアルコキシ）；アミノカルボニル（ここで、アミノは必要に応じて、１または２個のアリール、アルキルまたはヘテロアリール基で置換されてよい）、１，１−（アルコキシまたはアリールオキシ）2アルキル〔ここで、２つのアリールまたはアルキル置換基はそれぞれ独立しているか、あるいは互いに結合してＬ1（またはＲ2の場合はＬ2）に対して２位で連結する環を形成〕；Ｌ1（またはＲ2の場合はＬ2）に対して４位で連結する１，３−ジオキサンまたは１，３−ジオキソラン；Ｒ1基は必要に応じて、Ｒ3またはＲ1基のいずれか、またはアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシルカルボニルアミノ、ウレイド（ここで、ウレイド窒素はアルキル、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよい）、ヘテロシクリルカルボニルアミノ（ここで、複素環は窒素または炭素原子を介してカルボニル基に連結する）、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、
0004129993.tif 000768
の１、２、３または４個の置換基で置換されてもよい；
Ｊは
0004129993.tif 000769
Ｒ23，Ｒ24およびＲ25はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキル；
Ｒ20，Ｒ21，Ｒ22はそれぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、アリールアルキル、アルキルメルカプト、アリールメルカプト、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシまたはハロアルキルであって、これらの置換基はＲ1に直接結合、あるいはアルキレン鎖を介してオープン位置で結合のいずれであってもよい；
Ｒ2は独立してＲ1の場合に記載した基のいずれか、Ｈ、ポリハロアルキルまたはシクロヘテロアルキルであって、Ｒ3の場合に定義した基のいずれか、あるいはＲ1の場合に選定した置換基のいずれかの１〜４個で置換されていてもよい；
Ｌ1は直鎖（アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンを包含）に１〜１０個の炭素を含有する結合基であって、結合鎖の中に１または２個のアルケン、１または２個のアルキン、酸素、アミノ基、オキソ基のいずれかを含有してもよく、また、１〜５個のアルキル基またはハロ基で置換されていてもよい；
Ｌ2はＬ1と同一もしくは異なり、かつ独立して上述のＬ1基のいずれかまたは単結合のいずれかであってよい；
Ｒ3，Ｒ3’，Ｒ4およびＲ4’は同一もしくは異なって、かつそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＣＦ3、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アリール、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アルカノイル、ニトロ、アミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シアノ、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ＡｒＯ、Ａｒ−アミノ、Ａｒ−チオ、Ａｒ−スルフィニル、Ａｒ−スルホニル、Ａｒ−カルボニル、Ａｒ−カルボニルオキシまたはＡｒ−カルボニルアミノ（ここで、Ａｒはアリールまたはヘテロアリールであって、Ａｒは必要に応じて、Ａｒと縮合する１、２または３個の環を別途含有してもよい）から選ばれ；
Ｘは、結合、または−Ｏ−；
であり、但し、
（ａ）Ｒ1が非置換アルキルまたは非置換アリールアルキルのとき、Ｌ1はアミノを含有することができない；
（ｂ）Ｒ1がアルキルのとき、Ｌ1は隣接位置にアミノとオキソを含有することができない（アミド基を形成）；
（ｃ）Ｒ2Ｌ2Ａ−がＨ2Ｎ−のとき、Ｒ1Ｌ1はアミノを含有することができない；
（ｄ）Ｒ1Ｌ1は少なくとも３個の炭素を含有しなければならない
という条件が伴ない、また
Ｒ1またはＲ2がシクロヘテロアルキルの場合、Ｒ1またはＲ2は１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、１−アゼチジニルまたは１−（２−オキソ−ピロリジニル）を除く。
【請求項２】
式中、Ｂが
0004129993.tif 000770
ＡがＮＨ；
Ｘが結合または−Ｏ−；
Ｒ3およびＲ4が同一もしくは異なって、ＨまたはＦ；
Ｒ1がアリール、フェニル、ヘテロアリール、イミダゾリル、ピリジル、シクロヘキシル、ＰＯ（Ｒ13）（Ｒ14）、ヘテロアリールチオ、ベンズイミダゾリル、インドリル、ベンズチアゾール−２−チオ、イミダゾール−２−チオ、アルキル、アルケニル、または１，３−ジオキサン−２−イルであって、これらは必要に応じて置換されていてよい；
Ｒ2がアルキル、ポリフルオロアルキル、アルケニル、アリール、フェニル、ヘテロアリール、イミダゾリルまたはピリジルであって、これらは必要に応じて置換されていてよい；
Ｌ1が直鎖に１〜５個の原子を含有する鎖；
Ｌ2が結合または低級アルキレン
である請求の範囲１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｎ−（フェニルメチル）−９−（３−フェニルプロピル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
0004129993.tif 000771
（Ｅ）−Ｎ−エチル−９−（３−フェニル−２−プロペニル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
0004129993.tif 000772
９−〔４−（ジブトキシホスフィニル）ブチル〕−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
（Ｅ）−９−（３−フェニル−２−プロペニル）−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
0004129993.tif 000773
0004129993.tif 000774
0004129993.tif 000775
0004129993.tif 000776
0004129993.tif 000777
0004129993.tif 000778
0004129993.tif 000779
0004129993.tif 000780
0004129993.tif 000781
９−（３−フェニルプロピル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
0004129993.tif 000782
0004129993.tif 000783
0004129993.tif 000784
0004129993.tif 000785
0004129993.tif 000786
0004129993.tif 000787
Ｎ−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）−９−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
0004129993.tif 000788
９−（２−プロペニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
Ｎ−ブチル−９−（２−プロペニル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
９−〔〔２，２−ビス（トリフルオロメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル〕メチル−Ｎ−エチル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
９−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−エチル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
９−（３−フェニルプロピル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ）プロピル−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキサミド；
0004129993.tif 000789
0004129993.tif 000790
９−（１−ピペリジニルカルボニル）−９−（２−プロペニル）−９Ｈ−フルオレン；
0004129993.tif 000791
0004129993.tif 000792
0004129993.tif 000793
0004129993.tif 000794
0004129993.tif 000795
0004129993.tif 000796
0004129993.tif 000797
0004129993.tif 000798
0004129993.tif 000799
0004129993.tif 000800
0004129993.tif 000801
0004129993.tif 000802
0004129993.tif 000803
0004129993.tif 000804
0004129993.tif 000805
９−〔４−（ジブトキシホスフィニル）ブチル〕−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
Ｎ−〔５−（ジブトキシホスフィニル）ペンチル−９−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
Ｎ−〔〔４−（１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）フェニル〕メチル〕−９−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
（Ｅ）−９−〔４−（ジブトキシホスフィニル）−２−ブテニル〕−２，７−ジフルオロ−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
９−〔４−（ジブトキシホスフィニル）ブチル〕−２，７−ジフルオロ−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
９−〔４−（ジエトキシホスフイニル）ブチル〕−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
９−〔４−（ジフェニルホスフィニル）ブチル〕−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
（Ｅ）−９−〔４−（ジブトキシホスフィニル）−２−ブテニル〕−２，７−ジフルオロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
９−〔４−〔４−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）フェニル〕ブチル〕−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
９−〔４−〔４−〔〔（２−フェノキシフェニル）カルボニル〕アミノ〕フェニル〕ブチル〕−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
９−〔４−〔４−（１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）フェニル〕ブチル〕−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
９−〔３−〔４−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）フェニル〕プロピル〕−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
９−〔３−〔４−（ベンゾイルアミノ）〕フェニル〕−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
９−〔３−〔（１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２ーイル）フェニル〕プロピル〕−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
９−〔５−〔（６−エトキシ−２−ベンゾチアゾリル）チオ〕ペンチル〕−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
９−〔４−〔４−（ベンゾイルアミノ）フェニル〕ブチル〕−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
９−〔５−（ジブトキシホスフィニル）ペンチル〕−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−９−（２−プロペニル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−９−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
Ｎ−エチル-９−（２−プロペニル）−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−９−（３−フェニルプロピル）−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキサミド；
９−〔（４−モルホリニル）カルボニル〕−９−プロピル−９Ｈ−フルオレン；
９−ヘキシル−Ｎ−プロピル−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキサミド；
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−９−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−９−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
（Ｅ）−２，７−ジフルオロ−９−（３−フェニル−２−プロペニル）−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
９−（３−フェニルプロピル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
２，７−ジフルオロ−９−（３−フェニルプロピル）−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
２，７−ジフルオロ−９−（３−フェニルプロピル）−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
９−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
９−〔４−（フェニルチオ）ブチル〕−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド：
９−〔３−（１，３−ジオキサン−２−イル）プロピル〕−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
９−〔３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピル〕−Ｎ−プロピル−９−フルオレン−９−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−９−（２−プロペニル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
９−〔３−（ジブトキシホスフィニル）プロピル〕−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
Ｎ−（５−ヒドロキシペンチル）−９−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
Ｎ−〔〔４−〔〔（９−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−イル）カルボニル〕アミノ〕フェニル〕メチル〕−９−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
Ｎ−〔４−（４−アミノフェニル）メチル〕−９−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
９−〔３−（ジブトキシホスフィニル）プロピル〕−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−９−（３−フェニルプロピル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
２−（ジメチルアミノ）−９−（３−フェニルプロピル）−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
９−〔４−（ジブトキシホスフィニル）−２−ブテニル〕−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
９−〔４−（４−ニトロフェニル）ブチル〕−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
９−〔３−（４−ニトロフェニル）−２−プロペニル〕−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
９−〔４−（４−アミノフェニル）ブチル〕−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
９−〔３−（４−アミノフェニル）プロピル〕−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
Ｎ，Ｎ−ジブチル−９−〔（プロピルアミノ）カルボニル〕−９Ｈ−フルオレン−９−ブタンアミド；
９−〔２−〔〔〔４−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）フェニル〕スルホニル〕アミノ〕エチル〕−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
（Ｚ）−９−〔４−〔（６−エトキシ−２−ベンゾチアゾリル）チオ〕−２−ブテニル〕−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
９−〔４−（ジブトキシホスフェニル）ブチル〕−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロプロピル）−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキサミド；
９−〔４−〔ブトキシ〔２−（４−モルホリニル）エトキシ〕ホスフィニル〕ブチル〕−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
９−〔４−（ジブトキシホスフィニル）ブチル〕−２，７−ジフルオロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
（Ｅ）−９−〔４−（ジブトキシホスフィニル）−２−ブテニル〕−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
９−〔４−〔４−（ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕ブチル〕−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
９−〔４−〔５−（ベンゾイルアミノ）−２−ピリジニル〕ブチル〕−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
９−〔４−〔４−〔（２−フェノキシベンゾイル）アミノ〕−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕ブチル〕−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
９−〔４−〔（２−ブロモ−５−ピリジニル）アミノ〕ブチル〕−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
９−〔２−〔〔〔４−（ベンゾイルアミノ）フェニル〕スルホニル〕アミノ〕エチル〕−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
９−（４−フェニルブチル）−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
９−〔４−〔（６−エトキシ−２−ベンゾチアゾリル）チオ〕ブチル〕−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
９−〔３−〔（６−エトキシ−２−ベンゾチアゾリル）チオ〕プロピル〕−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
（Ｚ）−９−〔４−（ジエトキシホスフィニル）−２−ブテニル〕−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
９−〔４−（ジブトキシホスフィニル）ブチル〕−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
９−〔４−（ジブトキシホスフィニル）ブチル〕−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
９−〔４−（ジブトキシホスフィニル）ブチル〕−Ｎ−プロピル−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキサミド；
９−〔４−（ジブトキシホスフィニル）ブチル〕−Ｎ−（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
９−〔４−〔４−〔（フェニルスルホニル）アミノ〕フェニル〕ブチル〕−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
９−〔５−（ジブトキシホスフィニル）ペンチル〕−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
９−〔３−〔〔５−〔（２−フェノキシベンゾイル）アミノ〕−２−ピリジニル〕オキシ〕プロピル〕−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
９−〔４−〔５−〔（２−フェノキシベンゾイル）アミノ〕−２−ピリジニル〕ブチル〕−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
９−〔４−〔４−（ベンゾイルアミノ）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−イル〕ブチル〕−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
９−〔４−〔４−〔（２−フェノキシベンゾイル）アミノ〕−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕ブチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
９−〔３−〔〔２−（ベンゾイルアミノ）−５−ピリジニル〕アミノ〕プロピル〕−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
９−〔２−〔〔〔４−（ベンゾイルアミノ）フェニル〕メチル〕アミノ〕エチル〕−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
９−〔４−〔ブトキシ（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）ホスフィニル〕ブチル〕−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
９−〔４−〔ブトキシ（２−ピリジニルメトキシ）ホスフィニル〕ブチル〕−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
９−〔４−（ジプロポキシホスフィニル）ブチル〕−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
９−〔４−〔４−〔〔（４−ニトロフェニル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕ブチル〕−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
９−〔４−〔４−〔〔（２−ニトロフェニル）スルホニル〕アミノ〕フェニル〕ブチル〕−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
９−〔４−（ジブトキシホスフィニル）ブチル〕−３，６−ジフルオロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
９−〔３−〔〔５−〔（２−フェノキシベンゾイル）アミノ〕−２−ピリジニル〕オキシ〕プロピル〕−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
９−〔６−〔（６−エトキシ−２−ベンゾチアゾリル）チオ〕ヘキシル〕−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
９−〔２−〔〔〔４−〔（２−フェノキシベンゾイル）アミノ〕フェニル〕メチル〕アミノ〕エチル〕−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
９−〔４−〔（４，５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チオ〕ブチル〕−Ｎ−〔２−（４−メトキシフェニル）エチル〕−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
９−〔４−〔（６−エトキシ−２−ベンゾチアゾリル）チオ〕ブチル〕−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
９−〔４−（２−チアゾリルチオ）ブチル〕−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
0004129993.tif 000806
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0004129993.tif 000889
0004129993.tif 000890
である請求の範囲１に記載の化合物もしくはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項４】
ＡがＮＨおよびＲ2Ｌ2がＣＦ3ＣＨ2である請求の範囲２に記載の化合物。
【請求項５】
式：
0004129993.tif 000891
（式中、Ｂは
0004129993.tif 000892
ＡはＮＨ；
Ｌ2Ｒ2はＣＨ2ＣＦ3；
Ｌ1は−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−；および
Ｒ1は２個の窒素原子を有する５員芳香族環であって、該環がアリール環に縮合しかつアリール成分が置換されているヘテロアリールである）
で示される請求の範囲１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1が
0004129993.tif 000893
である請求の範囲１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1が
0004129993.tif 000894
である請求の範囲１に記載の化合物。
【請求項８】
式：
0004129993.tif 000895
の構造を有する請求の範囲５に記載の化合物もしくはその医薬的に許容しうる塩。
【発明の詳細な説明】
本発明は、ミクロソーム・トリグリセリド転移プロテインを抑制する新規な立体配座制限芳香族化合物、および該化合物を用いて血清脂質を減少し、かつアテローム硬化を治療する方法に関する。
ミクロソーム・トリグリセリド転移プロテイン（ＭＴＰ）は、小単層板胞（ＳＵＶ）間のトリグリセリド（ＴＧ）、コレステリル・エステル（ＣＥ）およびホスファチジルコリン（ＰＣ）の輸送を触媒する［ウェッテラウ・アンド・ジルバースミット（Wetterau  ＆  Zilversmit）の「Ｃhem．Ｐhys．Ｌipids」（３８、２０５−２２２頁、１９８５年）］。転移速度を時間当りに転移されるドナー脂質のパーセントで示すと、ＭＴＰはリン脂質輸送に対する中性脂質輸送（ＴＧおよびＣＥ）の明確な第一選択を示す。ウシの肝臓からプロテインが単離され、特性決定されている［ウェッテラウ・アンド・ジルバースミットの「Ｃhem．Ｐhys．Ｌipids」（３８、２０５−２２２頁、１９８５年）］。精製したプロテインのポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＰＡＧＥ）分析は、転移プロテインが見掛分子量５８０００および８８０００の２つのサブユニットの複合体であることを示唆するが、その理由は、精製ＭＴＰを非変性条件下で電気泳動すると、単一のバンド（帯）が存在し、一方、電気泳動をドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）の存在下で行なうと、見掛分子量５８０００および８８０００の２つのバンドが確認されたためである。以下、これら２つのポリペプチドをそれぞれ、５８kＤaおよび８８kＤa、またはＭＴＰの５８kＤaおよび８８kＤa成分、またはＭＴＰの低分子量サブユニットおよび高分子量サブユニットと称する。
ウシＭＴＰの５８０００分子量成分の特性決定は、それが以前に特性決定された多官能価プロテインである、プロテイン・ジスルフィド・イソメラーゼ（ＰＤＩ）であることを表示する［ウェッテラウらの「Ｊ．Ｂiol．Ｃhem．」（２６５、９８００〜９８０７頁、１９９０年）］。転移プロテイン中のＰＤＩの存在は、（１）ＭＴＰのウシ５８０００kＤa成分のアミノ末端２５アミノ酸がウシＰＤＩのそれと同一であること、および（２）ジスルフィド・イソメラーゼ活性が５８kＤa−８８kＤaプロテイン複合体の解離を伴うウシＭＴＰによって表示されることを示す証拠によって確認される。加えて、それ自体ＴＧ転移活性を全く有さないプロテインであるウシＰＤＩに対して増大する抗体は、精製ウシＭＴＰを含有する溶液から、ウシＴＧ転移活性を免疫沈降させることができた。
ＰＤＩは普通、小胞体の内腔内の新たに合成したジスルフィド結合プロテインの折重ね（folding）および集合（assembly）で役割を果たす［ブレイド・アンド・フリードマン（Ｂulleid  ＆  Ｆreedman）の「Ｎature」（３３５、６４９〜６５１頁、１９８８年）］。それはシステイン残基のジスルフィド結合への適切なペア形成（pairing）を触媒し、従って、ジスルフィド結合プロテインの適切な折重ねを触媒する。さらに、ＰＤＩはヒトのプロリル・４−ヒドロキシラーゼのベータ・サブユニットと同一であることが報告されている［コイブ（Ｋoivu）らの「Ｊ．Ｂiol．Ｃhem」（２６２、６４４７〜６４４９頁、１９８７年）］。ウシ転移プロテイン中のＰＤＩの役割は、明らかでない。それは確かに、ウシＭＴＰの８８kＤa成分からのＰＤＩの解離時の転移プロテインの必須成分と思われるが、変性剤（グアニジン・ＨＣl）、カオトロピズム剤（過塩素酸ナトリウム）または非変性洗浄剤（オクチルグルコシド）の低濃度はいずれも、転移活性の損失をもたらす［ウェッテラウらの「Ｂiochemistry」（３０、９７２８〜９７３５頁、１９９１年）］。単離したウシＰＤＩは、見掛脂質転移活性を有せず、このことは、８８kＤaポリペプチドのいずれかが転移プロテインであるか、またはそれがプロテイン複合体に転移活性を与えることを示唆する。
ラットにおけるＭＴＰ活性の組織および細胞下分布が研究されている［ウェッテラウ・アンド・ジルバースミットの「Ｂiochem．Ｂiophys．Ａcta．」（８７５、６１０〜６１７頁、１９８６年）］。脂質転移活性は、肝臓および腸で見つかった。血漿、脳、心臓あるいは腎臓では、転移活性はほとんどあるいは全く見つからなかった。肝臓内で、ＭＴＰはミクロソーム分画の内腔内に位置する可溶プロテインであった。なめらかなミクロソームとざらざらのミクロソームにおいて、ほぼ同等な濃度が見つかった。
無β−リポプロテイン血症は、アポリポプロテインＢ（apoＢ）を含有する血漿リポプロテインの実質的欠如によって特性決定される常染色体劣性病である［ケイン・アンド・ハベル（Ｋane  ＆  Ｈavel）の「Ｔhe  Ｍetabolic  Ｂasis  of  Ｉnherited  Ｄisease，６版」（１１３９〜１１６４頁、１９８９年）］。血漿ＴＧ量は、数mg／dＬ程度の低量であってよく、またそれらは脂肪摂取後に上昇しない。血漿コレステロール量は、わずか２０〜４５mg／dＬであることが少なくない。これらの異常は、肝臓内の極低密度リポプロテイン（ＶＬＤＬ）および腸内のカイロミクロンの集合および／または分泌における遺伝子欠陥の結果による。この欠陥の分子基礎は、以前に確定されていない。診察した被検者において、トリグリセリド、リン脂質およびコレステロール合成は正常と思われる。剖検では、被検者にアテローム硬化はない［シェファー（Ｓchaefer）らの「Ｃlin．Ｃhem．」（３４、Ｂ９〜１２、１９８８年）］。apoＢ遺伝子と無β−リポプロテイン血症のつながりの可能性が、幾つかの家族で除外された［タルムード（Ｔalmud）らの「Ｊ．Ｃlin．Ｉnvest．」（８２、１８０３〜１８０６頁、１９８８年）およびヒュアンダ（Ｈuang）らの「Ａm．Ｊ．Ｈum．Ｇenet．」（４６、１１４１〜１１４８頁、１９９０年）］。
無β−リポプロテイン血症を持つ被検者は、多数の疾患に苦しんでいる［上記ケイン・アンド・ハベル文献］。被検者は、それらの腸細胞および肝細胞に、脂肪吸収不良およびＴＧ蓄積を有する。ＴＧ豊富な血漿リポプロテインの欠如に基づき、ビタミンＥなどの脂肪可溶性ビタミンの輸送に欠陥が存在する。これは、赤血球の有棘赤血球増加症、束がくさび状かつ薄く変質した小脳性運動失調、末梢神経障害、変性色素網膜症、およびセロイド筋障害をもたらす。無β−リポプロテイン血症被検者の治療としては、脂肪摂取の食事制限やビタミンＡ，ＥおよびＫの食事補充が包含される。
インビトロでＭＴＰは、リン脂質膜間の脂質分子の輸送を触媒する。多分、それはインビボでも同様な役割を果たし、従って、脂質代謝で幾つかの役割を果たす。ＭＴＰの細胞下（ミクロソーム分画の内腔）および組織分布（肝臓および腸）は、これらが血漿リポプロテイン集合の部位であることから、ＭＴＰは血漿リポプロテインの集合で役割を果たすという結論に導く（ウェッテラウ・アンド・ジルバースミットの「Ｂiochem．Ｂiophys．Ａcta．」（８７５、６１０〜６１７頁、１９８６年）］。膜間のＴＧの輸送を触媒するＭＴＰの能力は、この仮説に一致し、かつＭＴＰが小胞体（ＥＲ）膜におけるその合成部位から、ＥＲの内腔内の発生期リポプロテイン粒子へのＴＧの輸送を触媒しうることを示唆する。
オロフソン（Ｏlofsson）および同僚は、ＨepＧ２細胞におけるリポプロテイン集合を研究した［ボストロン（Ｂostrom）らの「Ｊ．Ｂiol．Ｃhem．」（２６３、４４３４〜４４４２頁、１９８８年）］。それらの結果は、小さな前駆物質リポプロテインが時間と共に大きくなることを示唆する。これは、脂質分子の発生期リポプロテインへのそれらが集合するときの付加または転移に一致する。ＭＴＰは、このプロセスで役割を果たしうる。この仮説の裏付けとして、ホウェル（Ｈowell）およびパラデ（Ｐalade）の「Ｊ．Ｃell．Ｂiol．」（９２、８３３〜８４５頁、１９８２年），“ラット肝臓の肝性ゴルジ（Ｇolgi）分画からの単離発生期リポプロテイン”。脂質およびプロテイン組成を変えて存在する粒度のスペクトルがあった。なおapoＢを含有する、高密度リポプロテイン（ＨＤＬ）密度の粒子が見つかった。ヒギンス（Ｈiggins）およびハトソン（Ｈutson）の「Ｊ．Ｌipid  Ｒes．」（２５、１２９５〜１３０５頁、１９８４年）には、ゴルジ（Ｇolgi）から単離したリポプロテインが小胞体からのそれらよりも一貫して大きいことが報告されており、これも、リポプロテインの集合が進行性の出来事であることを示唆する。しかしながら、ＭＴＰが脂質代謝でまたは血漿リポプロテインの集合において役割を演じることを証明する直接の証拠は、従来技術にはない。
最近の報告［「Ｓciene」（Ｖol．２５８、９９９頁、１９９２年）；Ｄ．シャープ（Ｓharp）らの「Ｎature」（Ｖol．３６５、６５頁、１９９３年）］により、無β−リポプロテイン血症を起す欠陥は、ＭＴＰ遺伝子にあり、その結果、ＭＴＰプロテインにあることが証明されている。無β−リポプロテイン血症を持つ人達は、ＭＴＰ遺伝子の変異（それらの幾つかは特性決定されている）の結果、ＭＴＰ活性を有さない。これらの結果は、apoＢ含有リポプロテイン、たとえばＶＬＤＬの前駆物質→ＬＤＬ合成に、ＭＴＰが必要であることを示す。それゆえ当然の結果として、ＭＴＰの抑制剤は、ＶＬＤＬおよびＬＤＬの合成を抑制することにより、動物およびヒトのＶＬＤＬ量、ＬＤＬ量、コレステロール量、およびトリグリセリ量を低下せしめるであろう。
カナダ特許出願Ｎo．２０９１１０２（１９９４年３月２日公開）［Ｕ．Ｓ．特許出願Ｎo．１１７３６２（１９９３年９月３日出願、ファイルＤＣ２１b）に対応］に、ＭＴＰ抑制剤もヒト肝細胞系（ＨepＧ２細胞）におけるapoＢ含有リポプロテインの産生をブロックすることが報告されている。これは、ＭＴＰ抑制剤がapoＢ含有リポプロテインおよびインビボの脂質量を低下せしめるという提案の他の裏付けを提供する。このカナダ特許出願に、式：
0004129993.tif 000002
の２−［１−（３，３−ジフェニルプロピル）−４−ピペリジニル］−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−イソインドール・塩酸塩の名称を有するＭＴＰ抑制剤と、式：
0004129993.tif 000003
の１−［３−（６−フルオロ−１−テトラアラニル）メチル］−４−Ｏ−メトキシフェニル・ピペラジンの名称を有するＭＴＰ抑制剤を同定する方法が開示されている。
ＥＰ０６４３０５７Ａ１（１９９５年３月１５日公開）に、式：
0004129993.tif 000004
〔式中、ＸはＣＨＲ8、
0004129993.tif 000005
Ｒ8，Ｒ9およびＲ10はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル；
0004129993.tif 000006
ｍは２または３；
Ｒ1はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル（該アルキルは少なくとも２個の炭素を有する）、ジアリールアルキル、アリールアルケニル、ジアリールアルケニル、アリールアルキニル、ジアリールアルキニル、ジアリールアルキルアリール、ヘテロアリールアルキル（該アルキルは少なくとも２個の炭素を有する）、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキル（該アルキルは少なくとも２個の炭素を有する）；上記Ｒ1基の全ては必要に応じ有効炭素原子を介して、ハロ，ハロアルキル，アルキル，アルケニル，アルコキシ，アリールオキシ，アリール，アリールアルキル，アルキルメルカプト，アリールメルカプト，シクロアルキル，シクロアルキルアルキル，ヘテロアリール，フルオレニル，ヘテロアリールアルキル，ヒドロキシあるいはオキソから選ばれる１、２または３個の基で置換されていてよい；または
Ｒ1は式：
0004129993.tif 000007
の基；
Ｒ11は結合、炭素数６以下のアルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン、アリ−レン（たとえば
0004129993.tif 000008
または混合アリ−レン−アルキレン（たとえば
0004129993.tif 000009
ｎは１〜６；
Ｒ12は水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、アリールオキシ、アルコキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキルまたはシクロアルキルアルキル；
Ｚは結合、Ｏ、Ｓ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アリール、または炭素数１〜５のアルキレンもしくはアルケニレン；
Ｒ13，Ｒ14，Ｒ15およびＲ16はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、アミノ、チオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、カルボキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、またはアリールオキシ；
またはＲ1は
0004129993.tif 000010
の基；
ここで、ｐは１〜８、Ｒ17およびＲ18はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル、但し、Ｒ17とＲ18の少なくとも一方はＨでない；
またはＲ1は
0004129993.tif 000011
の基；
ここで、Ｒ19はアリールまたはヘテロアリール；
Ｒ20はアリールまたはヘテロアリール；
Ｒ21はＨ、アルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはシクロアルキルアルコキシ；
Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4はそれぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、アリールアルキル、アルキルメルカプト、アリールメルカプト、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシまたはハロアルキル；
Ｒ5は炭素数少なくとも２のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニルアルキル、ヘテロアリールカルボニル、但し、このＲ5置換基および下記Ｒ6置換基の全ては必要に応じ有効炭素原子を介して、水素，ハロ，アルキル，ハロアルキル，アルコキシ，ハロアルコキシ，アルケニル，アルキニル，シクロアルキル，シクロアルキルアルキル，シクロヘテロアルキル，シクロヘテロアルキルアルキル，アリール，ヘテロアリール，アリールアルキル，アリールシクロアルキル，アリールアルキニル，アリールオキシ，アリールオキシアルキル，アリールアルコキシ，アリールアゾ，ヘテロアリールオキソ，ヘテロアリールアルキル，ヘテロアリールアルケニル，ヘテロアリールオキシ，ヒドロキシ，ニトロ，シアノ，アミノ，置換アミノ（該アミノは、アルキルもしくはアリールである１個または２個の置換基、または定義で言及した他のアリール化合物のいずれかを包含する），チオール，アルキルチオ，アリールチオ，ヘテロアリールチオ，アリールチオアルキル，アルキルカルボニル，アリールカルボニル，アリールアミノカルボニル，アルコキシカルボニル，アミノカルボニル，アルキニルアミノカルボニル，アルキルアミノカルボニル，アルケニルアミノカルボニル，アルキルカルボニルオキシ，アリールカルボニルオキシ，アルキルカルボニルアミノ，アリールカルボニルアミノ，アリールスルフィニル，アリールスルフィニルアルキル，アリールスルホニル，アルキルスルホニル，アリールスルホニルアミノから選ばれる１、２または３個の基で置換されていてよく、またＲ5がＣＨ3のときＲ6はＨでなく、Ｒ5がフェニルの場合、該フェニルは好ましくはオルト疎水性置換基、たとえばアルキル、ハロアルキル、アリール、アリールオキシまたはアリールアルキルを包含する；
Ｒ6は水素またはＣ1−Ｃ4アルキルもしくはＣ1−Ｃ4アルケニル；
Ｒ7はアルキル、アリールまたはアリールアルキル（該アルキルまたはアルキル部は必要に応じてオキソで置換されていてよい）
である〕
のＭＴＰ抑制剤、並びにその医薬的に許容しうる塩およびアニオンが開示されている。
上記式Ｉの化合物において、ＸがＣＨ2およびＲ2，Ｒ3およびＲ4が共にＨの場合、Ｒ1は３，３−ジフェニルプロピルを除く。
上記式ＩＩＩの化合物において、Ｒ2，Ｒ3およびＲ4の１つが６−フルオロで他がＨの場合、Ｒ7は４−０−メトキシフェニルを除く。
Ｕ．Ｓ．特許出願Ｎｏ．４７２０６７（１９９５年６月６日出願、ファイルＤＣ２１ｅ）に、式：
0004129993.tif 000012
〔式中、Ｑは、
0004129993.tif 000013
Ｘは
0004129993.tif 000014
Ｒ8，Ｒ9およびＲ10はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキル；
0004129993.tif 000015
ｍは２または３；
Ｒ1はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル（該アルキルは少なくとも２個の炭素を有する）、ジアリールアルキル、アリールアルケニル、ジアリールアルケニル、アリールアルキニル、ジアリールアルキニル、ジアリールアルキルアリール、ヘテロアリールアルキル（該アルキルは少なくとも２個の炭素を有する）、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキル（該アルキルは少なくとも２個の炭素を有する）、但し、これらの基の全ては必要に応じ有効炭素原子を介して、ハロ，ハロアルキル，アルキル，アルケニル，アルコキシ，アリールオキシ，アリール，アリールアルキル，アルキルメルカプト，アリールメルカプト，シクロアルキル，シクロアルキルアルキル，ヘテロアリール，フルオレニル，ヘテロアリールアルキル，ヒドロキシまたはオキソから選ばれる１、２、３または４個の基で置換されていてよい；
またはＲ1は式：
0004129993.tif 000016
のフルオレニルタイプの基；
またはＲ1は式：
0004129993.tif 000017
のインデニルタイプの基；
Ｚ1およびＺ2は同一もしくは異なって、それぞれ独立して、結合、Ｏ、Ｓ、
0004129993.tif 000018
但し、上記Ｂに関して、Ｚ1とＺ2の少なくとも一方は結合以外である（なお、alkylはアルキルと訳す、以下同様）；
Ｒ11は結合、炭素数１０以下のアルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン、またはアリーレンもしくは混合アリーレン−アルキレン；
Ｒ12は水素、アルキル、アルケニル、アリール、ハロアルキル、トリハロアルキル、トリハロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、アリールオキシ、アルコキシ、アリールアルコキシまたはシクロアルキルアルキル、但し、
（１）Ｒ12がＨ、アリールオキシ、アルコキシまたはアリールアルコキシのとき、Ｚ2は
0004129993.tif 000019
または結合で、
（２）Ｚ2が結合のとき、Ｒ12はヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルになりえない；
Ｚは結合、Ｏ、Ｓ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アリール、または炭素数１〜５のアルキレンもしくはアルケニレン；
Ｒ13，Ｒ14，Ｒ15およびＲ16はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、アミノ、チオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリールオキシ；
Ｒ15aおよびＲ16aはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、またはアリールオキシ；
またはＲ1は式：
0004129993.tif 000020
の基；
ここで、ｐは１〜８；
Ｒ17およびＲ18はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル、但し、Ｒ17とＲ18の少なくとも一方はＨでない；
またはＲ1は式：
0004129993.tif 000021
の基；
ここで、Ｒ19はアリールまたはヘテロアリール；
Ｒ20はアリールまたはヘテロアリール；
Ｒ21はＨ、アルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはシクロアルキルアルコキシ；
Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4はそれぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、アリールアルキル、アルキルメルカプト、アリールメルカプト、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシまたはハロアルキル；
Ｒ5はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールオキシ、シクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニルアルキル、ヘテロアリールカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアミノ、但し、これらの基の全ては必要に応じて、有効炭素原子を介して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールシクロアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールアゾ、ヘテロアリールオキソ、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニルから選ばれる１、２、３または４個の基で置換されていてよい；
Ｒ6は水素またはＣ1−Ｃ4アルキルもしくはＣ1−Ｃ4アルケニル、但し、これらの基の全ては必要に応じて、上記Ｒ5の定義中に挙げた置換基のいずれかであってもよい１、２、３または４個の基で置換されていてよい；
Ｒ7はアルキル、アリールまたはアリールアルキル、ここで、アルキルはそれ自体またはアリールアルキルの一部として必要に応じて、オキソ（＝Ｏ）で置換されていてよい；
0004129993.tif 000022
は同一もしくは異なって、それぞれ独立して、５員または６員環基を含有するヘテロアリールから選ばれる；但し、１番目の式において、ＸがＣＨ2、Ｒ2，Ｒ3およびＲ4が共にＨの場合、Ｒ1は３，３−ジフェニルプロピルを除き；また５番目の式において、Ｒ2，Ｒ3およびＲ4の１つが６−フルオロで他がＨの場合、Ｒ7は４−（２−メトキシフェニル）を除く〕
の化合物、並びにそのＮ−オキシド体、すなわち、
0004129993.tif 000023
およびその医薬的に許容しうる塩が開示されている。
発明の開示
本発明は、ＭＴＰの抑制剤であり、かつ式：
0004129993.tif 000024
の構造を有する新規な化合物、およびその医薬的に許容しうる塩を提供するものである。
上記式中、ｑは０、１または２；
Ａは（１）結合；（２）−Ｏ−；または
（３）
0004129993.tif 000025
Ｒ5はＨもしくは低級アルキル、またはＲ5はＲ2と合して、環中に４〜８員を含有する炭素環式もしくは複素環式環基を形成；
Ｂは式：
0004129993.tif 000026
のフルオレニルタイプの基（このＢはフルオレニル型環または成分と称することもある）；
またはＢは式：
0004129993.tif 000027
のインデニルタイプの基（このＢはインデニル型環または成分と称することもある）；
ＲxはＨ、アルキルまたはアリール；
Ｒ1はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、（アルキルまたはアリール）3Ｓi（ここで、各アルキルまたはアリール基は独立）、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキルアミノ、置換アリールアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アリールアミノ、アリールオキシ、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールオキシ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、−ＰＯ（Ｒ13）（Ｒ14）（ここで、Ｒ13およびＲ14はそれぞれ独立して、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロヘテロアルコキシ、またはシクロヘテロアルキルアルコキシ）；
またＲ1はアミノカルボニル（ここで、アミノは必要に応じて、１または２個のアリール、アルキルまたはヘテロアリール基で置換されてよい）、シアノ、１，１−（アルコキシまたはアリールオキシ）2アルキル〔ここで、２つのアリールまたはアルキル置換基はそれぞれ独立しているか、あるいは互いに結合して環、たとえばＬ1（またはＲ2の場合はＬ2）に対して２位で連結する、１，３−ジオキサンまたは１，３−ジオキソランを形成〕、Ｌ1（またはＲ2の場合はＬ2）に対して４位で連結する１，３−ジオキサンまたは１，３−ジオキソランであってもよく；
Ｒ1基は、各Ｒ3基またはＲ1基のいずれか、および以下に記載の好ましいＲ1置換基のいずれかであってよい１〜４個の置換基を有してもよく；
Ｒ1は以下に示す好ましい置換基：アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシルカルボニルアミノ、ウレイド（ここで、ウレイド窒素はアルキル、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよい）、ヘテロシクリルカルボニルアミノ（ここで、複素環は窒素または炭素原子を介してカルボニル基に連結する）、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、
0004129993.tif 000028
で置換されてもよい；
Ｊは
0004129993.tif 000029
Ｒ23，Ｒ24およびＲ25はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキル；
Ｒ20，Ｒ21，Ｒ22はそれぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、アリールアルキル、アルキルメルカプト、アリールメルカプト、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシまたはハロアルキルであって、これらの置換基は好ましくはＲ1に直接結合、あるいはアルキレン鎖を介してオープン位置で結合のいずれであってもよい；
Ｒ2はＲ1と同一もしくは異なり、かつ独立してＲ1の場合に記載した基のいずれか、Ｈ、ポリハロアルキル（たとえばＣＦ3ＣＨ2、ＣＦ3ＣＦ2ＣＨ2またはＣＦ3）またはシクロヘテロアルキルであって、Ｒ3の場合に定義した基のいずれか、あるいはＲ1の場合に選定した置換基のいずれかの１〜４個で置換されていてもよい；
Ｌ1は直鎖（アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンを包含）に１〜１０個の炭素を含有する結合基であって、結合鎖の中に１または２個のアルケン、１または２個のアルキン、酸素、必要に応じてアルキルもしくはアリールで置換されたアミノ基、オキソ基のいずれかを含有してもよく、また、１〜５個のアルキル基またはハロ基（好ましくはＦ）で置換されていてもよい；
Ｌ2はＬ1と同一もしくは異なり、かつ独立して上述のＬ1基のいずれかまたは単結合のいずれかであってよい；
Ｒ3，Ｒ3′，Ｒ4およびＲ4′は同一もしくは異なって、かつそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＣＦ3、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アリール、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アルカノイル、ニトロ、アミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノアルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シアノ、Ａr、Ａr−アルキル、ＡrＯ、Ａr−アミノ、Ａr−チオ、Ａr−スルフィニル、Ａr−スルホニル、Ａr−カルボニル、Ａr−カルボニルオキシまたはＡr−カルボニルアミノ（ここで、Ａrはアリールまたはヘテロアリールであって、Ａrは必要に応じて、Ａrと縮合する１、２または３個の環を別途含有してもよい）から選ばれ；
Ｒ3aおよびＲ3bは同一もしくは異なって、それぞれ独立して、Ｒ3基のいずれか（但し、ヒドロキシ、ニトロ、アミノまたはチオを除く）；
0004129993.tif 000030
は同一もしくは異なって、それぞれ独立して、環中に独立してＮ，ＳまたはＯである１、２、３または４個のヘテロ原子（およびＮ−オキシドも含む）を含有しうる５員または６員ヘテロアリール環を表わす；
Ｘ（フルオレニル型環において）は、結合、または
0004129993.tif 000031
の１つ；
ＹはＯ、Ｎ−Ｒ6またはＳ；
ｎ′は０、１または２；
Ｒ6はＨ、低級アルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ11または−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ11；
Ｒ7およびＲ8は同一もしくは異なって、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ハロゲン、−Ｏ−Ｒ12、または
Ｒ7とＲ8は共に合して酸素となりケトンを形成；
Ｒ9，Ｒ10，Ｒ9′およびＲ10′は同一もしくは異なって、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、アリールまたは−Ｏ−Ｒ11；
Ｒ9”およびＲ10”は同一もしくは異なって、それぞれ独立して、Ｈ、低級アルキル、アリール、ハロゲンまたは−Ｏ−Ｒ11；
Ｒ11はアルキルまたはアリール；
Ｒ12はＨ、アルキル、またはアリール
である。
以下に示す条件は、式Ｉの化合物に適用される。
（ａ）Ｒ1が非置換アルキルまたは非置換アリールアルキルのとき、Ｌ1はアミノを含有することができない。
（ｂ）Ｒ1がアルキルのとき、Ｌ1は隣接位置にアミノとオキソを含有することができない（アミド基を形成）。
（ｃ）Ｒ2Ｌ2Ａ−がＨ2Ｎ−のとき、Ｒ1Ｌ1はアミノを含有することができない。
（ｄ）Ｒ1がシアノのとき、Ｌ1は２個以上の炭素を有しなければならない。
（ｅ）Ｒ1Ｌ1は少なくとも３個の炭素を含有しなければならない。
本発明化合物ＩＡおよびＩＢに関して、Ｒ2Ｌ2はＳ＝（Ｏ）ｑまたはＣＲx（ＯＨ）に直接結合するＯまたはＮ原子を有することができず、またＩＡの場合、Ｒ2Ｌ2はＨであってはならない。
本発明化合物Ｉ、ＩＡおよびＩＢに関して、Ｒ1またはＲ2がシクロヘテロアルキルの場合、Ｒ1またはＲ2は１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、１−アゼチジニルまたは１−（２−オキソ−ピロリジニル）を除く。
式Ｉ、ＩＡおよびＩＢの化合物の医薬的に許容しうる塩としては、リチウム、ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウムまたはマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、並びに亜鉛またはアルミニウムおよび他のカチオン、たとえばアンモニウム、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、t−ブチルアミン、t−オクチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、並びに医薬的に許容しうるアニオン、たとえばクロリド、ブロミド、ヨージド、タルトレート、アセテート、メタンスルホネート、マレエート、スクシネート、グルタレートおよび天然産出アミノ酸、たとえばアルギニン、リシン、アラニン等の塩、およびこれらのプロドラッグエステル類が包含される。
さらに本発明によれば、アテローム硬化、膵臓炎または肥満症の予防、抑制または治療法が提供され、該方法において、上述の化合物Ｉ，ＩＡまたはＩＢ（および上記の条件（ａ），（ｂ），（ｃ），（ｄ）および（ｅ）で除外される化合物も含む）を、ミクロソーム・トリグリセリド転移プロテインの活性を減少させる量で投与する。
さらにまた本発明によれば、血清脂質量、コレステロールおよび／またはトリグリセリドの低下法、または高脂肪血症、高脂質血症、高リポプロテイン血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症および／または高血糖症、非インスリン依存糖尿病（タイプＩＩ糖尿病）の抑制および／または治療法が提供され、該方法において、上述の化合物Ｉ，ＩＡまたはＩＢ（および上記の条件（ａ），（ｂ），（ｃ），（ｄ）および（ｅ）で除外される化合物も含む）を、ミクロソーム・トリグリセリド転移プロテインの活性を減少させる量で投与する。
以下に示す各定義は、特別な場合において他に制限がない限り、本明細書を通じて使用する語句に適用される。
語句「ＭＴＰ」とは、（１）生体（たとえばウシ、ヒト等）から得られる場合、均質化組織のミクロソーム分画から単離しうる；および（２）トリグリセリド、コレステロールエステル類またはリン脂質の、合成リン脂質小胞、膜またはリポプロテインから、合成小胞、膜またはリポプロテインへの輸送を促進し、かつ同様な触媒特性を有しうるコレステロール・エステル転移プロテイン［ドレイナ（Ｄrayna）らの「Ｎature」（３２７、６３２〜６３４頁、１９８７年）］と異なるポリペプチドまたはプロテイン複合体を指称する。
本発明で使用するアテローム硬化の語句「安定化」とは、新しいアテローム硬化損傷の形成の進行を遅くするか、および／または上記形成を抑制することを意味する。
本発明で使用するアテローム硬化の語句「軽減を起す」とは、アテローム硬化損傷の減少および／または削除を意味する。
本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句「低級アルキル」、「アルキル」または「alk」としては、他に特別な指示がない限り、ノルマル鎖の炭素数１〜４０、好ましくは１〜２０、より好ましくは１〜１２の直鎖および分枝鎖炭化水素基の両方が包含され、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等、これらの各種の分枝鎖異性体、並びにかかる炭化水素基において１〜４個の置換基として上述のＲ3基のいずれか、またはＲ1置換基を有するものが挙げられる。
本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句「シクロアルキル」とは、他に特別な指示がない限り、１〜３つの環を含有する飽和または部分不飽和（１または２つの二重結合含有）の環式炭化水素基を指称し、環を構成する炭素の総数が３〜２０、好ましくは４〜１２で、かつ上記アリールの場合に記載した１つの芳香族環に縮合しうる、単環式アルキル、二環式アルキルおよび三環式アルキルが包含され、具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、シクロヘキセニル、
0004129993.tif 000032
が挙げられ、これらの基のいずれも必要に応じて、１〜４個の置換基として上述のＲ3基のいずれか、またはＲ1置換基で置換されていてもよい。
本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句「シクロアルケニル」とは、５〜２０個、好ましくは６〜１２個の炭素および１または２つの二重結合を有する環式炭化水素基を指称する。シクロアルケニル基の具体例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロヘキサジエニル、およびシクロヘプタジエニルが挙げられ、これらは必要に応じて、上記シクロアルキルの場合の記載と同様に置換されていてもよい。
本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句「ポリシクロアルキル」とは、５〜２０個の炭素および０〜３つの架橋を含有、好ましくは６〜１２個の炭素および１または２つの架橋を含有する架橋多環式基を指称する。ポリシクロアルキル基の具体例としては、［３．３．０］−ビシクロオクタニル、アダマンタニル、［２．２．１］−ビシクロヘプタニル、［２．２．２］−ビシクロオクタニル等が挙げられ、これらは必要に応じて、上記シクロアルキルの場合の記載と同様に置換されていてもよい。
本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句「ポリシクロアルケニル」とは、５〜２０個の炭素および０〜３つの架橋と１または２つの二重結合を含有、好ましくは６〜１２個の炭素および１または２つの架橋を含有する架橋多環式基を指称する。ポリシクロアルケニル基の具体例としては、［３．３．０］−ビシクロオクテニル、［２．２．１］−ビシクロヘプテニル、［２．２．２］−ビシクロオクテニル等が挙げられ、これらは必要に応じて、上記シクロアルキルの場合の記載と同様に置換されていてもよい。
本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句「アリール」または「Ａr」とは、環部の炭素数６〜１０の単環式および二環式芳香族基（たとえばフェニルまたはナフチル）を指称し、これらは必要に応じてＡrに縮合する１〜３つの別の環（たとえばアリールもしくはシクロアルキル、ヘテロアリールもしくはシクロヘテロアルキル環）を有していてよく、また必要に応じて、有効炭素原子を介して、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールチオ、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ［ここで、アミノは１または２個の置換基（アルキル、アリールまたは上記定義で言及した他のアリール化合物のいずれか）を含有］、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノまたはアリールスルホンアミノカルボニルから選ばれる１、２または３個の基、あるいは上述のＲ3基のいずれか、またはＲ1置換基で置換されていてもよい。
本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句「アラルキル」、「アリール−アルキル」または「アリール低級アルキル」とは、アリール置換基を有する上述のアルキル基を指称し、たとえばベンジルもしくはフェネチル、あるいはナフチルプロピル、または上述のアリールが挙げられる。
本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句「低級アルコキシ」、「アルコキシ」、「アリールオキシ」または「アラルコキシ」としては、上述のアルキル、アラルキルまたはアリール基が酸素原子に結合したものが包含される。
本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句「アミノ」は必要に応じて、１または２個の置換基、たとえばアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキルおよび／またはシクロアルキルで置換されていてもよい。
本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句「低級アルキルチオ」、「アルキルチオ」、「アリールチオ」または「アラルキルチオ」としては、上述のアルキル、アラルキルまたはアリール基が硫黄原子に結合したものが包含される。
本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句「低級アルキルアミノ」、「アルキルアミノ」、「アリールアミノ」または「アリールアルキルアミノ」としては、上述のアルキル、アリールまたはアリールアルキル基が窒素原子に結合したものが包含される。
本明細書でそれ自体または本明細書記載の他の基の一部として用いる語句「アシル」とは、有機基がカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）に結合したものを指称し、かかるアシル基の具体例としては、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、アラルカノイル、ヘテロアロイル、シクロアルカノイル等が包含される。
本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句「アルカノイル」とは、アルキルがカルボニル基に結合したものを指称する。
本明細書でそれ自体または他の基の一部として用いる語句「低級アルケニル」または「アルケニル」とは、他に特別な指示がない限り、ノルマル鎖の炭素数２〜２０、好ましくは３〜１２、より好ましくは１〜８で、かつノルマル鎖に１〜６つの二重結合を有する直鎖または分枝鎖基を指称し、たとえばビニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、４−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、３−オクテニル、３−ノネニル、４−デセニル、３−ウンデセニル、４−ドデセニル、４，８，１２−テトラデカトリエニル等が挙げられ、これらは必要に応じて、１〜４個の置換基、すなわち、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アルキルチオ、または上述のＲ3基のいずれか、またはＲ1置換基で置換されていてもよい。
本明細書でそれ自体または他の基の一部として用いる語句「低級アルキニル」または「アルキニル」とは、他に特別な指示がない限り、ノルマル鎖の炭素数２〜２０、好ましくは２〜１２、より好ましくは２〜８で、かつノルマル鎖に１つの三重結合を有する直鎖または分枝鎖を指称し、たとえば２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、４−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、２−ヘプチニル、３−ヘプチニル、４−ヘプチニル、３−オクチニル、３−ノニニル、４−デシニル、３−ウンデシニル、４−ドデシニル等が挙げられ、これらは必要に応じて、１〜４個の置換基、すなわち、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび／またはアルキルチオ、または上述のＲ3基のいずれか、またはＲ1置換基で置換されていてもよい。
本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句「アルキレン」とは、２個の異なる炭素原子で他の基への結合用の単結合を有する上述のアルキル基を指称し、これらは必要に応じて、上記「アルキル」の場合の記載と同様に置換されていてもよい。
本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句「アルケニレン」および「アルキニレン」とはそれぞれ、２個の異なる炭素原子で結合用の単結合を有する、上述のアルケニル基および上述のアルキニル基を指称する。
本明細書で記載の適当なアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基または（ＣＨ2）m、（ＣＨ2）nもしくは（ＣＨ2）p（これらはアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基を包含しうる）は、必要に応じて、１、２または３個の置換基として、上述のＲ3基のいずれか、またはＲ1置換基を含む置換基を有していてもよい。
アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンの具体例としては、
0004129993.tif 000033
が挙げられる。
本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素並びにＣＦ3を指称し、塩素またはフッ素が好ましい。
語句「金属イオン」とは、アルカリ金属イオン、たとえばナトリウム、カリウムまたはリチウムおよびアルカリ土類金属、たとえばマグネシウムおよびカルシウム、並びに亜鉛およびアルミニウムを指称する。
本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句「シクロヘテロアルキル」とは、炭素原子またはヘテロ原子を介して、可能な場合、必要に応じて連結基（ＣＨ2）p（上記のもの）を介して連結した、１〜２個のヘテロ原子、たとえば窒素、酸素および／または硫黄を有する５員、６員または７員の飽和または部分不飽和環を指称し、たとえば、
0004129993.tif 000034
等が挙げられる。これらの基は、１〜４個の置換基、たとえばアルキル、ハロ、オキソおよび／または上述のＲ3基のいずれか、またはＲ1置換基を有していてもよい。さらに、上記環のいずれも、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環と縮合することができる。
本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句「ヘテロアリール」とは、窒素、酸素または硫黄などの１、２、３または４個のヘテロ原子を有する５員または６員の芳香族環、およびかかる芳香族環がアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環（たとえばベンゾチオフェニル、インドリル）に縮合したものを指称し、たとえば
0004129993.tif 000035
等が挙げられ、これらは全ての可能なＮ−オキシド誘導体をも包含する。
Ａrは上述のアリールまたはヘテロアリールのいずれかであってよい。
0004129993.tif 000036
は、上述の如く同一もしくは異なり、インデニルまたはフルオレニル型基の中心環に対し、隣接位置（すなわち、オルトまたは１，２−位置）で結合する。かかる基の具体例としては、
0004129993.tif 000037
（式中、uはＯ、ＳおよびＮＲ7aから選ばれ；Ｒ7aはＨ、低級アルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ7b、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7b；Ｒ7bはアルキルまたはアリールである）
が挙げられる。
上記基を包含するヘテロアリール基は、必要に応じて、１〜４個の置換基、たとえば上述のＲ3基のいずれか、またはＲ1置換基を有していてもよい。さらに、上記環のいずれも、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環と縮合することができる。
本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句「シクロヘテロアルキルアルキル」とは、上述のシクロヘテロアルキル基がＣ原子またはヘテロ原子を介して（ＣＨ2）p鎖に連結したものを指称する。
本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアリールアルケニル」とは、上述のヘテロアリール基がＣ原子またはヘテロ原子を介して上述の−（ＣＨ2）p−鎖、アルキレンまたはアルケニレンに連結したものを指称する。
本明細書で用いる語句「ポリハロアルキル」とは、２〜９個、好ましくは２〜５個のハロ置換基（たとえばＦまたはＣｌ、好ましくはＦ）を有する上述のアルキル基を指称し、たとえばＣＦ3ＣＨ2、ＣＦ3、またはＣＦ3ＣＦ2ＣＨ2が挙げられる。
式Ｉにおいて、ＡがＮＨ；Ｂが
0004129993.tif 000038
；Ｘが結合、酸素または硫黄；Ｒ3およびＲ4が独立してＨまたはＦである化合物が好ましい。
好ましいＲ1基は、アリール、好ましくはフェニル、ヘテロアリール、好ましくはイミダゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、またはピリジル（好ましくは選定Ｒ1置換基：アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノで置換）、ＰＯ（Ｏ・アルキル）2、ヘテロアリールチオ、ベンズチアゾール−２−チオ、イミダゾール−２−チオ、アルキル、またはアルケニル、シクロアルキル（たとえばシクロヘキシル）、または１，３−ジオキサン−２−イルである。
好ましいＲ2基は、アルキル、ポリフルオロアルキル（たとえば１，１，１−トリフルオロエチル）、アルケニル、アリールまたはヘテロアリール（好ましくは上記選定Ｒ1置換基の１つで置換）、またはＰＯ（Ｏ・アルキル）2である。
Ｒ2がアルキル、１，１，１−トリフルオロエチル、またはアルケニルの場合、Ｒ1はアルキルまたはアルケニル以外が好ましい。
Ｌ1は直鎖に１〜５個の原子を含有し、およびＬ2は結合または低級アルキレンであることが好ましい。
本発明の式ＩＡおよびＩＢ化合物の好ましい具体例は、Ｂ，Ｌ1，Ｌ2，Ｒ1およびＲ2が上記式Ｉの好ましい具体例に関して記載したものと同じで、ｑが０または２およびＲxがＨであるものを包含する。
式：
0004129993.tif 000039
（式中、Ｂは、
0004129993.tif 000040
ＡはＮＨ、Ｌ2は結合、Ｒ2はＣＦ3ＣＨ2、Ｌ1は−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、およびＲ1は２個の窒素を有する５員芳香族環であって、該環はアリール環に縮合し、かつアリール部が置換されているヘテロアリールである）
の化合物が好ましい。好ましいＲ1基の具体例としては、
0004129993.tif 000041
を含む置換ベンズイミダゾール基が挙げられる。
式Ｉ、ＩＡおよびＩＢの化合物は、以下に示す反応工程に記載の実例方法によって製造することができる。これらの反応の実例となる試薬および操作手順については、以下の説明および後記実施例に示される。
0004129993.tif 000042
上記反応および後続する反応において、他に特別な指示がない限り、出発物質、中間体および最終生成物の成分“Ｂ”は、例示のみの目的として、
0004129993.tif 000043
で示されることが認められよう。
本明細書に記載の全反応において、出発物質、中間体および最終生成物の成分“Ｂ”は、特に反対の指示がない限り、
0004129993.tif 000044
のフルオレニル型基のいずれか、並びに
0004129993.tif 000045
のインデニル型基のいずれかであってよいことが認められよう。
上記Ｂ成分（全てのフルオレニル型基および全てのインデニル型基を含む）は、集合的に“フルオレニル型”成分と称す。各反応工程での１番目のフルオレニル型基（前節に記載）の使用的目的は、単に例示のためにあり、上記の３種フルオレニル基あるいは４種インデニル基のいずれも、本明細書記載の反応工程のいずれにおいて、
0004129993.tif 000046
の代わりに使用しうる。
0004129993.tif 000047
上述のように、出発化合物ＩＶもまた、
0004129993.tif 000048
のいずれかであってもよい。
これらを集合的に、“フルオレニル型化合物”と称す。
上記工程１Ａに示されるように、本発明の別の観点によれば、不活性有機溶剤（たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジエチルエーテル）中の酸ＩＩの溶液を、約−４０℃〜約室温範囲内の低温にて、塩基、たとえば水酸化カリウム、カリウム・ｔ−ブトキシド、リチウムもしくはカリウム・ビス（トリメチルシリルアミド）、またはｎ−ブチル・リチウム／不活性有機溶剤（たとえばヘキサン、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテル）で処理し、その間、反応混合物の温度を約−４０℃〜約室温以下に維持する。反応混合物をアルキルハライドなどのＲ1ハライド、たとえば３−フェニルプロピルブロミドで処理して、アルキル化生成物ＩＩＩを形成する。
上記ジアニオン形成反応は、Ｒ1ハライド：酸ＩＩのモル比として約１０：１〜約０．５：１、好ましくは約２：１〜約０．８：１の範囲内を用いて実施する。
別法として、化合物ＩＩＩは工程１Ｃ（２）に示されるように製造することができ、すなわち、フルオレニル型化合物ＩＶを、上記のような塩基、たとえばｎ−ブチル・リチウムで処理し、次いで上述のアルキルハライドなどのＲ1ハライドと反応させて、化合物Ｖを得る。化合物Ｖを上記のような塩基、たとえばｎ−ブチル・リチウムで処理した後、反応混合物をＣＯ2で処理（カルボキシル化）して、化合物IIIを得る。
工程１Ｃ（１）に示されるように、以下の手順で酸ＩＩを形成することができる。すなわち、フルオレニル型化合物ＩＶを工程１Ｃ（２）に関して上記の塩基で処理した後、ＣＯ2で処理（カルボキシル化）して、化合物ＩＩを形成する。
本発明のアミドＩａは、以下の手順で形成される。すなわち、化合物IIIを不活性有機溶媒（たとえばジクロロメタン）中（必要に応じてジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の存在下）、塩化チオニルまたは塩化オキサリルで処理して、式：
0004129993.tif 000049
の酸クロリドIIIＡを形成する。酸クロリドIIIＡを反応混合物から分離せずに、約−４０℃〜約室温範囲内の低温にて、アミン（Ｒ2Ｌ2）Ｒ5ＮＨで処理して、アミドＩａを形成する。
上記アミドＩａ形成の反応を実施するに際し、アミンと酸クロリドIIIＡのモル比が約４：１〜約１：１の範囲内となるようにアミンを使用し、必要に応じて第三アミン塩基、または他の酸掃去剤の存在下で行なう。
別法として、工程１Ｂに示されるようにアミドＩは以下の手順で製造することができる。すなわち、化合物IIIをＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）の存在下、フェノール、４−ニトロフェノール、又はペンタフルオロフェノールなどのフェノール類およびＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）またはＥＤＣＩ（１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド）と反応させ、フェニル、ｐ−ＮＯ2−フェニルまたはペンタフルオロフェニルなどのアリールエステルの中間体を介して化合物IIIをエステル化した後（工程６に示す如く）、第一または第二アミンで処理して、化合物Ｉａを得る。
上記反応の実施に際し、アミンとエステルのモル比が約１０：１〜約１：１の範囲内となるようにアミンを用いる。
酸IIIとＲ2Ｒ5ＮＨからのアミドＩａの他の形成法は、標準文献操作によって実施することができる。
0004129993.tif 000050
反応工程２に示されるように、式Ｉの本発明アミドは以下の手順によっても製造することができる。すなわち、酸ＩＩをアリルアルコールでエステル化して（工程５に記載）、エステルＶＩを形成し、これを塩基、たとえばリチウム・ジイソプロピルアミドまたはカリウム・ビス（トリメチルシリルアミド）（必要に応じてトリオルガノシリルクロリド、たとえばトリメチルシリルクロリドの存在下）で処理して、エノレート−クライゼン（enolate-Ｃlaisen）転位酸生成物ＶＩＩを得る。次いでこの酸ＶＩＩを、工程１に関して上記条件を用いて本発明アミドＩａに変換する。
上記反応の実施に際し、塩基処理およびエノレート−クライゼン転位は、約−２０〜約＋１００℃，好ましくは約２５〜約８０℃範囲内の温度にて行い、Ｒ1Ｌ1が工程２の記載と同意義である化合Ｉａを形成する。
0004129993.tif 000051
反応工程３に示されるように、式Ｉの本発明化合物の場合は、酸ＩＩから以下の手順で製造することができる。すなわち、酸ＩＩから必要に応じてアミド形成（反応工程１の記載によりまたは他の公知のカップリング操作によって）を介して、式ＶＩＩＩ化合物を得る。化合物ＶＩＩＩを塩基、たとえばリチウム・ジイソプロピルアミドもしくはｎ−ＢuＬi、またはカリウム・ビス（トリメチルシリル）アミドで処理した後、アニオンをアルキルハライドで反応を抑え、式Ｉの化合物を得る。Ｒ5がＨである特定の場合、ジアニオンは２当量以上の塩基を要して製造でき、ジアニオンをアルキルハライドで捕捉して、化合物Ｉを得ることができる。
0004129993.tif 000052
Ａ＝結合の式Ｉの本発明化合物は、反応工程４Ａおよび４Ｂに示す通りに製造することができる。
工程４Ａに示されるように、標準方法下の酸クロリド形成により化合物ＩＸを得、これをグリニヤール試薬およびヨウ化銅（Ｉ）と反応させて、本発明化合物Ｉを得ることができる。
工程４Ｂに示されるように、必要に応じて、化合物Ｘを塩基で処理した後、酸ハライド（Ｒ2Ｌ2ＣＯＨａｌ）、好ましくはクロリドまたはフルオリドでアシル化して化合物Ｉを得ることにより、ケトン化合物を形成することができる。
0004129993.tif 000053
反応工程５Ａに示されるように、Ａ＝酸素の式Ｉの本発明化合物は、アリルアルコール、エタノールまたはメタノールなどのアルコールの存在下、Ｈ2ＳＯ4またはｐ−トルエンスルホン酸などの酸を用い、酸ＩＩＩの酸触媒エステル化によって、製造することができる。別法として、酸ＩＩＩを酸クロリドに活性化した後（塩化オキサリルまたは塩化チオニルを使用）、必要に応じて第三アミン塩基または他の酸掃去剤の存在下、アルコールで処理して、化合物Ｉを得る。
活性化の種々の追加方法としては、混合無水物形成〔（ＣＦ3ＣＯＯ）2またはｉ−ＢuＯＣＯＣl〕もしくはアシルイミダゾール（カルボニルジイミダゾール）の形成またはＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）の存在下のＤＣＣおよびＨＯＢＴの使用が包含される。これらの活性化した中間体は、アルコールで処理すると、容易にエステルを形成する。
工程５Ｂは酸ＩＩの化合物ＸＩＩへのエステル化を要し、該化合物ＸＩＩをアルキル化に付して、化合物Ｉｅを得る。
0004129993.tif 000054
Ａ＝結合の式Ｉdの化合物を公知の方法、たとえばホウ水素化ナトリウムで還元して、本発明アルコールＩＢaを得ることができる（工程６Ａ）。
また式Ｉdのケトンをアルキル金属、たとえばアルキルリチウムまたはグリニヤール試薬と反応させて、式ＩＢbの本発明第三アルコールを得ることができる（工程６Ｂ）。
0004129993.tif 000055
Ａが−ＮＨ−である式Ｉの化合物（アミド）は、公知の化合物ＩＶから反応工程７Ａに示される方法によって製造することができる。化合物ＩＶを塩基、たとえばｎ−ＢuＬiで処理した後、アニオンをイソシアネートと反応させて、化合物ＸＩＩＩを得る。さらに化合物ＸＩＩＩを上述の如く式Ｉfの化合物に変えることができる。
同様に、工程７Ｂに示される通り、化合物Ｖを式Ｉfの化合物に変えることができる。
0004129993.tif 000056
ここで、ＰＧは酸素保護基、たとえばｔ−Ｂu（ＣＨ3）2Ｓi−またはｔＢu（Ｐh）2Ｓi−である。
0004129993.tif 000057
ここで、Ｑ1はアルキル、トリオルガノシリル（たとえばトリメチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリル）、Ｈであって、Ｈの場合は塩基、たとえばブチルリチウム、水素化ナトリウム、またはナトリウム・ビス（トリメチルシリルアミド）が存在
0004129993.tif 000058
（Ｒeはアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、２−ベンズチアゾリル、２−イミダゾリル）
0004129993.tif 000059
0004129993.tif 000060
0004129993.tif 000061
上記スルホキシドまたはスルホンへの硫黄酸化は、標準硫黄酸化操作を用いて実施する。適当なオキシダントとしては、過酸（たとえばｍ−クロロ過安息香酸）および過ヨウ素酸ナトリウムが包含される。
本発明化合物Ｉは、反応工程８に記載の種々の転位反応によって変性することができる。保護アルコールＸＩＶaは、ハライドＩhの中間体を経て広範囲にわたるさまざまな官能基に変換することができる。たとえば、アルコールＩqは、スルホネートエステルを介する活性化（塩化トリルまたは塩化メシル）およびヨージド置換（ＮaＩまたはＫＩ／アセトンまたは２−ブタノン）、またはトリフェニルホスフィン、Ｉ2およびイミダゾールとの反応のいずれかによって、本発明のハライドＩhに変換することができる。ヨージドＩhは、Ａrbuzov（アルブゾブ）反応を受けて、本発明のホスホネート、ホスフィネートおよびホスフィンオキシドＩmを形成することができる。Ａrbuzov反応は、ホスファイト、ホスフィナイト、およびホスホナイト（たとえばＲ13Ｒ14ＰＯ・アルキルまたはＲ13Ｒ14ＰＯＳi（アルキル）3またはＲ13Ｒ14ＰＯＨ）を用い（Ｒ13Ｒ14ＰＯＨの場合は、塩基、たとえばブチルリチウム、水素化ナトリウムまたはナトリウム・ビス（トリメチルシリルアミド）が存在）、約−２０℃〜約＋１８０℃範囲内の温度で行なうことができる。別法として、アミンＩｌ、チオエーテルＩnまたはニトリルＩoを形成する置換反応は、容易に行うことができる。アミンＩlを形成するため、ヨージッドＩhを、Ｋ2ＣＯ3を用いまたは用いずＤＭＦ中のアミンで処理することができる。またチオエーテルＩnも、同様な条件下で形成することができる。ニトリルＩfは、温ＤＭＳＯ中ＫＣＮまたはＮaＣＮのいずれかから製造される。またアルコールをカルボン酸に酸化することができる。また酸を中間体として用い、前記の方法によって本発明のアミドＩkを形成することができる。化合物Ｉnの硫黄原子を標準条件下で酸化して、スルホキシドＩpまたはスルホンＩqとするこができる。
0004129993.tif 000062
（Ｒg1およびＲg2）はそれぞれ独立して、アリール、アルキル、またＲg1とＲg2は共に合して１，３−ジオキサンなどの環を形成）
本発明のアセタールＩsは、アルコールＩgから、アルコールのアルデヒドＸＶへの酸化によって製造することができる。この転位反応を行なうのに選ばれる試薬は、スワン（Ｓwern）酸化（（ＣＯＣl）2、ＤＭＳＯ、トリエチルアミン）またはデス・マーチン（Ｄess−Ｍartin）ペルヨージナン（Ｐeriodinane）のいずれかである。アルデヒドＸＶは、触媒量の酸、たとえばＨ2ＳＯ4またはｐ−トルエンスルホン酸の存在下、必要に応じて脱水剤、たとえば４Åシーブスまたはトリメチルオルトホルメートの存在下、過剰のアルコール、たとえば１，３−プロパンジオールまたはエチレングリコールを用いてアセタールＩsに変換することができる。
0004129993.tif 000063
ホスホネートをＮ−アルキル鎖に導入する付加操作は、工程１１に示されている。カルボン酸ＩＩを以下の手順で本発明のアミドＩtに変換する。すなわち、酸ＩＩを酸クロリドに活性化した後（塩化オキサリルまたは塩化チオニルを使用）、アミノアルコール、たとえば１，５−アミノペンタノールまたは１，３−アミノプロパノールで処理して、本発明のアミドＩtを得る。活性化の種々の追加方法としては、混合無水物形成（（ＣＦ3ＣＯＯ）2またはi−ＢuＯＣＯＣｌ）またはアシルイミダゾールの形成（カルボニルジイミダゾール）またはＤＭＡＰ存在下のＤＣＣおよびＨＯＢＴの使用が包含される。これらの活性化中間体は、アミノアルコールによる処理で、容易にアミドを形成する。次いでアルコールＩtは、スルホネートエステルを介する活性化（塩化トシルまたは塩化メシル）およびヨージド置換（ＮaＩまたはＫＩ／アセトンまたは２−ブタノン）、またはトリフェニルホスフィン、Ｉ2およびイミダゾールとの反応のいずれかによって、ヨージドＩuに変換することができる。ヨージドＩuは、Ａrbuzov反応において、リン（ＩＩＩ）誘導体Ｒ13Ｒ14Ｐ（ＯＱ1）、たとえばトリエチルホスファイト、トリブチルホスファイトまたは（フェニル）2ＰＯＣ2Ｈ5と反応させて、本発明のホスホネートＩvを得ることができる。
0004129993.tif 000064
反応工程１２に、本発明のスルフィド、スルホンおよびスルホキシドＩＡの製造の一般操作が略述されている。ケトンＸＶＩをＮaＢＨ4で還元して、アルコールＸＶＩＩを得ることができる。アルコールＸＶＩＩは、チオール（Ｒ2Ｌ2ＳＨ）、たとえばブタンチオールの存在下、酸処理（Ｈ2ＳＯ4、またはＢＦ3−エテレート、ＴiＣｌ4）による加溶媒分解を受けて、本発明のチオ化合物ＩＡaを得ることができる。化合物ＩＡaを得る一方の方法は、アセテート形成（Ａc2Ｏ）、次いで加溶媒分解反応を経由して進行する。チオエーテルＩＡaを、塩基による処理およびアルキルハライドで捕捉してアルキル化することにより（ｎ−ＢuＬi、Ｒ1Ｌ1Ｈal）、本発明のスルフィドＩＡbを得ることができる。ＩＡbのチオエーテルをmＣＰＢＡ（m−クロロ過安息香酸）、またはＮaＩＯ4で、スルホキシドＩＡcに酸化することができる。化合物ＩＡbから、２当量以上の酸化剤を用い、たとえばmＣＰＢＡで酸化することにより、スルホンＩＡdを得ることができる。
別法として、ケトンＸＶＩをグリニヤール試薬と反応させて化合物ＸＶＩＩを得、次いで加溶媒分解反応（Ｈ2ＳＯ4、Ｒ2Ｌ2ＳＨ、またはＢＦ3−エテレート、Ｒ2ＳＨ）に付して、スルフィドＩＡbを得ることができる。スルホンおよびスルホキシドは上記に従って得ることができる。
0004129993.tif 000065
ＩＤ（反応は工程１８と同様に終了可）
１）Ａrまたは▲Ａr▼はアリールまたはヘテロアリール
２）ＭはＮＯ2、Ｎ−ＰＧ1、ＮＨＣＯＲq、ＮＨＳＯ2Ｒs、Ｎ（ＰＧ2）ＣＯＲq、Ｎ（ＰＧ2）ＳＯ2Ｒs
窒素の保護基（ＰＧ1）の具体例は、Ｓtabase（−Ｓi（ＣＨ3）2−ＣＨ2ＣＨ2−（ＣＨ3）2Ｓi−）、ＢＯＣ（ｔ−ブチルＯ−ＣＯ−）、ビス−ＢＯＣまたはフタルイミド
３）ＰＧ2の具体例は、ＢＯＣ、（ＣＨ3）3Ｓi−またはｔ−Ｂu（ＣＨ3）2Ｓi−Ａが
0004129993.tif 000066
およびＲ5が好ましくはＨ、およびＬ1が上記定義の結合基である式Ｉの本発明化合物は、反応工程１３に示される通りに製造することができる。
工程１３に示されるように、酸ＩＩを工程１に関して記載と同様、塩基で処理し、ハライドＸＸとの反応でアルキル化して、アルキル化中間体ＩＩＩＡを形成する。中間体ＩＩＩＡをアミンＸＸＩと反応させて（工程１に記載のアミド形成操作を使用）、本発明のアミドＩＤを形成する。
ＩＤのＭがＮＯ2、ＮＨＣＯＲqまたはＮＨＳＯ2Ｒsの場合、ＩＤは最終生成物に相当する。
Ｍが保護基を有する場合、該保護基を工程１８に示す如く脱離しうる。
要すれば、酸ＩＩはアミンＸＸＩとの反応によるアミド形成を受け、種々の公知操作によってアミドＸＸＩＩを形成し、次いでアルキル化によってＩＤを形成しうる。
0004129993.tif 000067
Ｉ′，ＩＡ′，ＩＢ′（反応は工程１８と同様に終了可）
Ｍおよび▲Ａr▼は、工程１３の記載と同意義
Ｔは下記（１），（２）のいずれか
（１）リンカーＬ1″［Ｌ1″は結合、またはＬ1そのものと同意義、あるいは（以下に記載のもの）］によって▲Ａr▼に結合する、▲Ａr▼の置換基としてのヘテロ原子（Ｏ、ＮＨ、Ｎ（アルキル）またはＳ）
（２）Ａrの環員としての窒素原子、この場合、Ｌ1″は存在せず、Ｌ1′はＬ1の場合に定義したようなリンカー、または結合
Ｑは
0004129993.tif 000068
注）基−Ｌ1′−Ｔ−Ｌ1″−はＬ1を示す。
0004129993.tif 000069
Ｉ″，ＩＡ″，ＩＢ″（反応は工程１８と同様に終了）
Ｒ1がアリールまたはヘテロアリールである式Ｉ，ＩＡまたはＩＢの本発明化合物は、反応工程１４（Ａ）および１４（Ｂ）に示されるように製造しうる。
工程１４（Ａ）において、式Ｉ′，ＩＡ′またはＩＢ′（Ｒ1はアリールまたはヘテロアリール）の化合物は、化合物ＸＸＩＩＩを必要に応じて工程１に関して記載の塩基の存在下、それぞれ化合物Ｉ1，ＩＡ1またはＩＢ1とカップリング反応させることによって製造しうる。
化合物Ｉ′，ＩＡ′，ＩＢ′，Ｉ″，ＩＩＡ″およびＩＢ″を工程１８に示すように、脱保護に付しおよび／またはさらに必要な場合に変換することができる。
工程１４（Ｂ）において、式Ｉ″，ＩＡ″またはＩＢ″（Ｒ1はヘテロアリールであって、▲Ａr▼は環窒素を介してＬ1に結合）の化合物は、ＸＸＩＶを必要に応じて塩基の存在下、Ｉl，ＩＡl，またはＩＢlとカップリング反応させることにより製造しうる。
0004129993.tif 000070
Ｉ４，ＩＡ４またはＩＢ４（反応は工程１８と同様に終了可）
Ｘaは臭素、ヨウ素またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ
▲Ａr▼はアリールまたはヘテロアリール
Ｒ1が▲Ａr▼である式Ｉ，ＩＡまたはＩＢの本発明化合物は、反応工程１５に示されるように製造しうる。
工程１５において、アセチレン出発化合物Ｉ２，ＩＡ２またはＩＢ２を、触媒、たとえばパラジウム、Ｐd（Ｐh3Ｐ）4またはＰd（Ｐh3Ｐ）2Ｃl2の存在下、アミン（たとえばＢuＮＨ２、Ｅt3Ｎ）および銅（Ｉ）塩（たとえばＣuＩ）の存在下、化合物ＸＸＶとのカストロ−スチーブンス（Ｃastro−Ｓtevens）クロスカップリング反応に付して、それぞれ本発明化合物Ｉ３，ＩＡ３またはＩＢ３を形成し、次いでこれら化合物Ｉ３，ＩＡ３またはＩＢ３を水素化に付して、本発明化合物Ｉ４，ＩＡ４またはＩＢ４を形成することができる。
化合物Ｉ３，ＩＡ３，ＩＢ３，Ｉ４，ＩＡ４またはＩＢ４は、反応工程１８に記載の如く、脱保護、さらに必要ならば変換に付してよい。
0004129993.tif 000071
Ｉ４，ＩＡ４またはＩＢ４（反応は工程１８と同様に終了可）
Ｘaは臭素、ヨウ素またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ
▲Ａr▼はアリールまたはヘテロアリール
Ｃ…Ｃは単結合または二重Ｃ−Ｃ結合、および二重結合がシスもしくはトランスのいずれかを有しうる場合、立体化学を表わす
ＭetalはＺnＨalo、ＭgＨalo、ＳnＢu3、Ｂ（アルキル）2、Ｂ（ＯＨ）2、
0004129993.tif 000072
はリンカーＬ1を示す
反応工程１６に示す別操作において、化合物Ｉ４，ＩＡ４またはＩＢ４はそれぞれ、出発物質として化合物Ｉ５，ＩＡ５またはＩＢ５を用いて製造され、すなわち、これらをパラジウムまたはニッケル触媒の存在下、ＸＸＶとのクロスカップリング反応に付して、それぞれ化合物Ｉ６，ＩＡ６またはＩＢ６を形成し、次いで水素化してそれぞれ化合物Ｉ４，ＩＡ４又はＩＢ４を形式しうる。
0004129993.tif 000073
（反応は工程１８と同様に終了可）
注）−Ｌ1′ＣＨ2ＮＨＬ1″はＬ1を示す
酸化開裂：
オゾン／ＣＨ2Ｃl2またはＣＨ3ＯＨ、低温にて（−７８〜＋２５℃）、次いで還元ワークアップＰh3Ｐ、（ＣＨ3）2ＳもしくはＺn、酢酸；別法としてＮalＯ4／ＯsＯ4使用，t−ＢuＯＨもしくはＴＨＦまたは混合物中、必要に応じて水添加（Ｌemieux−Ｊohnson反応）
還元アミノ化：
ＮaＢＨ4、ＮaＢＨ3ＣＮまたはＮaＢ（ＯＡc）3Ｈ／ＣＨ2Ｃl2、ＭeＯＨ、i−ＰrＯＨ、t−ＢuＯＨ、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはこれらの混合物、必要に応じて酸触媒、たとえばＨＣlまたはＴi（ＯＣＨ（ＣＨ3）2）4の存在下
Ｌ1がＮ−含有成分である式Ｉ，ＩＡまたはＩＢの本発明化合物は、反応工程１７に示されるように製造され、ここで、出発化合物Ｉ７，ＩＡ７またはＩＢ７を上述の酸化開裂に付して、それぞれアルデヒドＩ８、ＩＡ８またはＩＢ８を形成し、次いで上述のアミンＸＸＶＩとの反応による還元アミノ化に付して、それぞれ本発明化合物Ｉ９，ＩＡ９またはＩＢ９を形成しうる。
化合物Ｉ９，ＩＡ９またはＩＢ９は、工程１８に示されるように、必要な場合脱保護を受けてもよい。
0004129993.tif 000074
Ｒqはアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ（アミノは必要に応じて、１または２個のアルキル、アリールまたはヘテロアリール基で置換）
Ｒnはアルキル、アリールまたはヘテロアリール
好ましい方法において、中間体Ｉ１３、ＩＡ１３またはＩＢ１３の形成直後に、好ましくはその場で、かかる中間体をＲqＣＯＣl、ＲnＮ＝Ｃ＝ＯまたはＲsＳＯ2Ｃｌと反応させると、好収量の最終生成物（Ｉ１１、ＩＡ１１、ＩＢ１１、Ｉ１２、ＩＡ１２、ＩＢ１２）が得られる。
１）Ωは
0004129993.tif 000075
を表わす
２）▲Ａr▼はアリールまたはヘテロアリール
３）ＭはＮＯ2、Ｎ−ＰＧ、ＮＨＣＯＲq、ＮＨＳＯ2Ｒs、Ｎ（ＰＧ2）ＣＯＲq、Ｎ（ＰＧ2）ＳＯ2Ｒs
窒素の保護基（ＰＧ1）の具体例は、Ｓtabase（−Ｓi（ＣＨ3）2−ＣＨ2−ＣＨ2−（ＣＨ3）2Ｓi−）、ＢＯＣ（t−ブチルＯ−ＣＯ−）およびビス−ＢＯＣ
４）ＰＧ2の具体例は、ＢＯＣ、（ＣＨ3）3Ｓi−またはt−Ｂu（ＣＨ3）2Ｓi−
５）脱保護は従来法に従う
本発明化合物は、ＭＴＰの活性を減少させるのに治療上有効量を投与することにより、哺乳動物のアテローム硬化の予防、安定化または軽減化に使用しうる。
本発明化合物について、Ｕ．Ｓ．特許出願Ｎo．１１７３６２（１９９３年９月３日出願）に記載の操作を用い、かつ下記（１）〜（３）の源の１つから単離したＭＴＰを用いて、ＭＴＰ抑制活性の試験を行なうことができる。
（１）ウシ肝臓のミクロソーム、
（２）ＨepＧ2細胞（ヒトのヘパトーム細胞）、または
（３）バキュロウイルスに示される組換えヒトＭＴＰ
また本発明化合物は、ＭＴＰの活性を減少させるのに治療上有効量を投与することにより、哺乳動物の血清脂質レベル、たとえばコレステロールまたはトリグリセリド（ＴＧ）レベルの低下にも使用しうる。
本発明化合物は、ＭＴＰの活性を減少させる作用薬を用いる他の種々の症状または疾病の治療にも使用しうる。たとえば、本発明化合物は、ＭＴＰの量または活性を減少させ、従って、血清コレステロールおよびＴＧレベル、およびＴＧ、脂肪酸およびコレステロール吸収を減少させることから、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高脂質血症、膵臓炎、高血糖症および肥満症の治療に有用である。
本発明化合物は、ＭＴＰの活性を減少させる作用薬であり、かつ上述の治療を必要とする各種の哺乳動物、たとえばサル、イヌ、ネコ、ラット、ヒト等に投与することができる。これらの作用薬は、全身投与、たとえば経口または非経口投与が可能である。
ＭＴＰの活性または量を減少させる当該作用薬は、通常の全身系投与剤形、たとえば錠剤、カプセル剤、エリキシル剤または注射用製剤で混和することができる。かかる投与剤形は、必要な生理的に許容しうる担体物質、賦形剤、潤滑剤、緩衝剤、抗菌剤、増量剤（たとえばマンニトール）、抗酸化剤（アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム）等をも含有しうる。経口投与剤形が好ましいが、非経口投与剤形も同様に十分満足な結果が得られる。
投与量は、患者の年令、体重および症状、並びに投与ルート、投与剤形および生活規則、および所望結果に従って、注意して調整しなければならない。一般に、上述の投与剤形の場合、１日当り１回投与または２〜４回の分割投与において約５〜５００mg／日の量で投与しうる。
以下に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体例である。他に特別な指示がない限り、全ての温度単位は、℃である。
なお、下記の実施例において、十分でない原子価を持つヘテロ原子を有する式が記載されている場合、かかるヘテロ原子に水素が結合して原子価要件を満たしていることが理解されよう。
実施例１
Ｎ−（フェニルメチル）−９−（３−フェニルプロピル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
Ａ．Ｎ−（フェニルメチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
５０mlのＣＨ2Ｃl2中の９−フルオレンカルボン酸（２．１０g、１０．０ミリモル）の溶液を、塩化オキサリル／ジクロロメタン（６．０ml、１２．０ミリモル）および２滴のＤＭＦで処理する。０．７５h（時間）後、混合物を減圧濃縮して、白色固体を得る。固体を５０mlのＣＨ2Ｃl2で希釈し、０℃に冷却し、ベンジルアミン（１．１７g、１１．０ミリモル）およびピリジン（０．８７g、１１ミリモル）で処理する。透明黄色溶液を室温で３h撹拌し、酢酸エチルおよび水で希釈する。有機画分をＮa2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して白色固体とする。固体をヘキサンと共にトリチュレートして精製し、温メタノールより再結晶して、２．６０g（８６％）の標記化合物を白色フレークで得る。mp１９５〜２００℃。
ＴＬＣシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン＝３：７），Ｒf＝０．３０
マススペクトル（ＣＩ−ＮＨ3，＋イオン）m／z３００（Ｍ＋Ｈ），３１７（Ｍ＋ＮＨ4）
元素分析（Ｃ21Ｈ17ＮＯとして）
計算値：Ｃ８４．２５、Ｈ５．７２、Ｎ４．６８
実測値：Ｃ８３．９６、Ｈ５．６８、Ｎ４．５４
Ｂ．Ｎ−（フェニルメチル）−９−（３−フェニルプロピル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
上記Ａ化合物（０．３５g、１．１７ミリモル）／ＴＨＦ（１０ml）の懸濁液に０℃にて、n−ブチルリチウム／ヘキサン（１．０ml、２．４ミリモル）を、内部温度をほぼ０℃に維持するような速度で滴下する。得られる明オレンジ色溶液を０℃で０．５h撹拌し、１−ブロモ−３−フェニルプロパン（０．２６g、１．３０ミリモル）で処理する。混合物を室温までゆっくりと加温し、３h撹拌し、ＮＨ4Ｃl（２０ml）および酢酸エチル（５０ml）で希釈する。各層を分離し、有機画分を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、濃縮する。残分をシリカゲル（３０g）にて、酢酸エチル／ヘキサン（２：８）を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、０．３３g（６７％）の標記化合物を白色固体で得る。固体を温ヘキサンより再結晶して、０．２５g（５１％）の標記化合物を白色フレークで得る。mp９４℃。
ＴＬＣシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン＝３：７），Ｒf＝０．７０
マススペクトル（ＣＩ−ＮＨ3，＋イオン）m／z４１８（Ｍ＋Ｈ），４３５（Ｍ＋ＮＨ4）
元素分析（Ｃ30Ｈ27ＮＯとして）
計算値：Ｃ８６．３０、Ｈ６．５２、Ｎ３．３５
実測値：Ｃ８５．９９、Ｈ６．４７、Ｎ３．２１
実施例２〜４の化合物は、実施例１／Ａの化合物から実施例１／Ｂに記載の方法によって製造する。
実施例２
0004129993.tif 000076
ＭＳ（ＣＩ−ＮＨ3，＋イオン）m／e３８４（Ｍ＋Ｈ）
mp７９〜８２℃
元素分析（Ｃ27Ｈ29ＮＯとして）
計算値：Ｃ８４．５６、Ｈ７．６２、Ｎ３．６５
実測値：Ｃ８４．２２、Ｈ７．７２、Ｎ３．６５
実施例３
0004129993.tif 000077
ＭＳ（ＣＩ−ＮＨ3，＋イオン）m／e４１６（Ｍ＋Ｈ）
mp１３４℃
元素分析（Ｃ30Ｈ25ＮＯとして）
計算値：Ｃ８６．７２、Ｈ６．０６、Ｎ３．３７
実測値：Ｃ８６．６１、Ｈ６．２３、Ｎ３．３１
実施例４
0004129993.tif 000078
ＭＳ（ＣＩ−ＮＨ3，＋イオン）m／e３４２（Ｍ＋Ｈ）、３５９（Ｍ＋ＮＨ4）
mp９６℃
元素分析（Ｃ24Ｈ23ＮＯとして）
計算値：Ｃ８４．４２、Ｈ６．７９、Ｎ４．１０
実測値：Ｃ８４．２９、Ｈ６．７２、Ｎ３．９６
実施例５
（Ｅ）−Ｎ−エチル−９−（３−フェニル−２−プロペニル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
Ａ．
0004129993.tif 000079
５０mlのＣＨ2Ｃl2中の９−フルオレンカルボン酸（２．１０g、１０．０ミリモル）の溶液を、塩化オキサリル／ジクロロメタン（６．０ml、１２．０ミリモル）および２滴のＤＭＦで処理する。０．７５h後、混合物を減圧濃縮して白色固体を得る。固体を５０mlのＣＨ2Ｃl2で希釈し、０℃に冷却し、エチルアミン（１．０g、２２ミリモル）で処理する。透明黄色溶液を室温で３h撹拌し、酢酸エチルおよび水で希釈する。有機画分をＮa2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して白色固体とする。固体をヘキサンと共にトリチュレートして精製し、温メタノールより再結晶して、２．６０g（８６％）の標記化合物を白色フレークで得る。mp２３３〜２３４℃。
Ｂ．（Ｅ）−Ｎ−エチル−９−（３−フェニル−２−プロペニル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
ＴＨＦ（２５ml）中の上記Ａ化合物（１．００g、４．２１ミリモル）の懸濁液に０℃にて、内部温度をほぼ０℃に維持するような速度で、n−ブチルリチウム／ヘキサン（３．５３ml、８．８４ミリモル）を滴下する。得られる明黄色溶液を０℃で０．５h撹拌し、塩化シンナミル（０．７９g、４．６３ミリモル）で処理する。混合物をゆっくりと室温まで加温し、２h撹拌し、次いで水（４０ml）および酢酸エチル（４０ml）で希釈する。各層を分離し、有機画分を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、濃縮する。残分をヘキサンと共にトリチュレートし、得られる固体を温メタノールより再結晶して、１．２０g（７９％）の標記化合物を白色針状晶で得る。mp１４４℃。
ＴＬＣシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン＝３：７），Ｒf＝０．６
元素分析（Ｃ25Ｈ23ＮＯとして）
計算値：Ｃ８４．９５、Ｈ６．５６、Ｎ３．９６
実測値：Ｃ８４．５３、Ｈ６．７４、Ｎ３．９５
実施例６〜１０の化合物は、実施例５／Ａ化合物から、実施例５／Ｂに記載の方法によって製造することができる。
実施例６
0004129993.tif 000080
ＭＳ（ＣＩ−ＮＨ3，＋イオン）m／e３２８（Ｍ＋Ｈ）
mp１２６〜１２８℃
元素分析（Ｃ23Ｈ21ＮＯとして）
計算値：Ｃ８４．３７、Ｈ６．４６、Ｎ４．２９
実測値：Ｃ８４．２２、Ｈ６．４２、Ｎ４．５８
実施例７
0004129993.tif 000081
ＭＳ（ＣＩ−ＮＨ3，＋イオン）m／e３２２（Ｍ＋Ｈ）
mp７０℃
元素分析（Ｃ22Ｈ27ＮＯとして）
計算値：Ｃ８２．２０、Ｈ８．４７、Ｎ４．３６
実測値：Ｃ８２．０７、Ｈ８．５５、Ｎ４．７４
実施例８
0004129993.tif 000082
ＭＳ（ＣＩ，＋イオン）m／z３５６（Ｍ＋Ｈ）
mp７２〜７３℃
元素分析（Ｃ25Ｈ25ＮＯ＋０．３Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ８３．０８、Ｈ７．１６、Ｎ３．８８
実測値：Ｃ８２．８４、Ｈ７．８９、Ｎ３．７８
実施例９
0004129993.tif 000083
ＭＳ（ＣＩ−ＮＨ3，＋イオン）m／e２８０（Ｍ＋Ｈ）
mp６６〜６７℃
元素分析（Ｃ19Ｈ21ＮＯとして）
計算値：Ｃ８１．６８、Ｈ７．５８、Ｎ５．０１
実測値：Ｃ８１．６０、Ｈ７．８７、Ｎ５．０８
実施例１０
0004129993.tif 000084
ＭＳ（ＣＩ−ＮＨ3，＋イオン）m／e３０６（Ｍ＋Ｈ）
mp７８℃
元素分析（Ｃ21Ｈ23ＮＯとして）
計算値：Ｃ８２．５９、Ｈ７．５９、Ｎ４．５９
実測値：Ｃ８２．３７、Ｈ７．７４、Ｎ４．５７
実施例１１
９−［４−（ジブトキシホスフィニル）ブチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
Ａ．Ｎ−プロピル−９−フルオレン−カルボキサミド
２００mlのＣＨ2Ｃl2中の９−フルオレンカルボン酸（２０．０g、９５ミリモル）の溶液を、塩化オキサリル（１２．５g、１０５ミリモル）および０．２mlのＤＭＦで処理する。０．７５h後、混合物を減圧濃縮して、白色固体を得る。固体を１００mlのＴＨＦで希釈し、−４０℃に冷却し、プロピルアミン（１１．８g、２００ミリモル）で処理する。懸濁液を室温で３h撹拌し、酢酸エチルおよび水で希釈する。有機画分をＮa2ＳＯ4上で乾燥し、白色固体に濃縮する。固体を温ヘキサンと共にトリチュレートして精製し、温メタノールより再結晶して、１７．５g（８７％）の標記化合物を白色フレークで得る。mp１９７〜１９９℃。
ＴＬＣシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン＝３：７），Ｒf＝０．３０
ＭＳ（ＣＩ−ＮＨ3，＋イオン）m／e２５２（Ｍ＋Ｈ）
Ｂ．ジブチル（４−ブロモブチル）ホスホネート
１，４−ジブロモブタン（１２９g、６００ミリモル）およびトリブチルホスファイト（１５．０g、６０ミリモル）の混合物を１１８℃（浴温）に６h加熱する。短路蒸留（０．４mmＨg、４０℃）で揮発分を除去して、２０g（１００％）の上記Ｂ化合物を黄褐色油状物で残す。油状物をシリカゲルにて、アセトン／ジクロロメタン（１：９）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することができる。
ＴＬＣ（アセトン／ジクロロメタン＝１：９），Ｒf＝０．５５
13Ｃ−ＮＭＲ（d6−アセトン）：δ６４．４（d、Ｊ＝６Ｈz）、３３．１、３３．０（d、Ｊ＝２２Ｈz）、３２．４（d、Ｊ＝６Ｈz）、２４．０（Ｊ＝１４０Ｈz）、２１．１（Ｊ＝５Ｈz）、１８．５、１３．０ppm
Ｃ．ジブチル（４−ヨードブチル）ホスホネート
上記Ｂ化合物（４．８g、１４．５８ミリモル）、ヨウ化カリウム（２０．０g、１２０ミリモル）およびアセトン（２００ml）の混合物を、２．５h加熱還流し、室温まで冷却する。固体を濾過し、濾液を濃縮する。残分をエーテルで希釈し、濾過する。エーテル画分を濃縮して、５．３２g（９７％）の標記化合物を淡黄色油状物で得る。
ＴＬＣ（アセトン／ジクロロメタン＝１：９），Ｒf＝０．５５
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：δ６５．２（d、Ｊ＝７Ｈz）、３３．７（d、Ｊ＝１７Ｈz）、３２．４（d、Ｊ＝６Ｈz）、２４．２（Ｊ＝１４０Ｈz）、１８．６、１３．５、５．５ppm
Ｄ．９−［４−（ジブトキシホスフィニル）ブチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
３０mlのＴＨＦ中の上記Ａ化合物（３．００g、１１．９５ミリモル）の溶液を−４０℃にて、内部温度を−３５℃以下に維持するような速度で、n−ＢuＬi（５．２０ml、１３ミリモル）／ヘキサンで処理する。オレンジ／黄色溶液を０．５h撹拌し、上記Ｃ化合物（４．３０g、１１．５０ミリモル）で処理する。混合物を０．５hにわたり室温まで加温し、室温で２h後、１００mlのＮＨ4Ｃl溶液および１００mlの酢酸エチルで反応を抑える。有機画分を乾燥（ＭgＳＯ4）し、濃縮する。残分をシリカゲル（４００g）にて、アセトン／ジクロロメタン（１：９）を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、４．３０g（７５％）の標記化合物を無色油状物で得る。
ＴＬＣシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン＝７：３），Ｒf＝０．５
マススペクトル（ＥＳ，＋イオン）m／e５００（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ29Ｈ42ＮＯ4Ｐ＋０．６Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ６８．２９、Ｈ８．５３、Ｎ２．７５、Ｐ６．０７
実測値：Ｃ６８．３４、Ｈ８．４５、Ｎ２．７０、Ｐ６．０３
実施例１２
（Ｅ）−９−（３−フェニル−２−プロペニル）−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
１０mlのＴＨＦ中の５００mg（１．９９ミリモル）の実施例１１／Ａ化合物の懸濁液にアルゴン下０℃にて、２．５ml（３．９８ミリモル）のn−ＢuＬi（１．６Ｍ、ヘキサン中）を滴下する。得られるオレンジ色溶液を０℃で０．５h撹拌し、次いで３０５μl（２．１９ミリモル）の塩化シンナミルを加える。反応液をＲＴ（室温）まで加温し、１h撹拌せしめ、次いで酢酸エチル／水（１：１）（３０ml）で希釈する。有機物を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、蒸発乾固する。温メタノールよりの結晶化で精製して、３５０mg（４８％）の標記化合物を白色固体で得る。
mp９５〜９７℃
ＴＬＣシリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１），Ｒf＝０．５９
ＭＳ（ＣＩ−ＮＨ3，＋イオン）m／e３６８（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ26Ｈ25ＮＯ＋０．６２Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ８２．４７、Ｈ６．９８、Ｎ３．７０
実測値：Ｃ８２．６７、Ｈ６．９２、Ｎ３．５０
実施例１３〜２１の化合物は、実施例１１／Ａ化合物から、実施例１１／Ｄまたは実施例１２／Ａの方法によって製造することができる。
実施例１３
0004129993.tif 000085
ＭＳ（ＣＩ−ＮＨ3，＋イオン）m／e３７０（Ｍ＋Ｈ）
mp５７〜５９℃
元素分析（Ｃ26Ｈ27ＮＯとして）
計算値：Ｃ８４．５１、Ｈ７．３６、Ｎ３．７９
実測値：Ｃ８４．５３、Ｈ７．４１、Ｎ３．７０
実施例１４
0004129993.tif 000086
ＭＳ（ＣＩ−ＮＨ3，＋イオン）m／e３０８（Ｍ＋Ｈ）
mp６０〜６２℃
元素分析（Ｃ21Ｈ25ＮＯ＋０．０５Ｃ6Ｈ14として）
計算値：Ｃ８２．０７、Ｈ８．３２、Ｎ４．４９
実測値：Ｃ８２．１２、Ｈ８．７６、Ｎ４．６５
実施例１５
0004129993.tif 000087
ＭＳ（ＣＩ−ＮＨ3，＋イオン）m／e３７２（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ25Ｈ25ＮＯとして）
計算値：Ｃ８０．８３、Ｈ６．７８、Ｎ３．７７
実測値：Ｃ８０．４８、Ｈ６．９０、Ｎ３．７１
実施例１６
0004129993.tif 000088
ＭＳ（ＣＩ−ＮＨ3，＋イオン）m／e３６８（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ26Ｈ25ＮＯ＋０．３１Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ８３．７１、Ｈ６．９２、Ｎ３．７５
実測値：Ｃ８３．８４、Ｈ６．９５、Ｎ３．６２
実施例１７
0004129993.tif 000089
ＭＳ（ＣＩ−ＮＨ3，＋イオン）m／e３３７（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ21Ｈ24Ｎ2Ｏ2として）
計算値：Ｃ７４．９７、Ｈ７．１９、Ｎ８．３３
実測値：Ｃ７４．９４、Ｈ７．１７、Ｎ７．８０
実施例１８
0004129993.tif 000090
ＭＳ（ＣＩ−ＮＨ3，＋イオン）m／e２９６（Ｍ＋Ｈ）
mp６９〜７３℃
元素分析（Ｃ19Ｈ21ＮＯ2＋０．０９Ｃ21Ｈ25ＮＯ3として）
計算値：Ｃ７６．９８、Ｈ７．１９、Ｎ４．６８
実測値：Ｃ７６．７１、Ｈ７．４２、Ｎ４．６５
実施例１９
0004129993.tif 000091
ＭＳ（ＣＩ−ＮＨ3，＋イオン）m／e３７２（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ25Ｈ25ＮＯ2＋０．８６Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ７７．６０、Ｈ６．９６、Ｎ３．６２
実測値：Ｃ７７．９２、Ｈ６．５４、Ｎ３．８８
実施例２０
0004129993.tif 000092
ＭＳ（ＣＩ−ＮＨ3，＋イオン）m／e４３８（Ｍ＋Ｈ）
mp４５〜４７℃
元素分析（Ｃ27Ｈ39ＮＳiＯ2として）
計算値：Ｃ７４．０９、Ｈ８．９８、Ｎ３．２０
実測値：Ｃ７３．８３、Ｈ９．３４、Ｎ３．２５
実施例２１
0004129993.tif 000093
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）m／z３６６（Ｍ＋Ｈ）
mp１２０〜１２３℃
元素分析（Ｃ26Ｈ23ＮＯ＋０．１５Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ８４．７６、Ｈ６．３８、Ｎ３．８０
実測値：Ｃ８４．８１、Ｈ６．２９、Ｎ３．７５
実施例２２
0004129993.tif 000094
Ａ．９−（３−フェニルプロピル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボン酸
２００mlのＴＨＦ中の１０g（４８ミリモル、１当量）の（９Ｈ）−フルオレン−９−カルボン酸の溶液に０℃にて、n−ブチルリチウム／ヘキサンの２．５Ｍ溶液４０ml（１１０ミリモル、２．１当量）を１５分にわたって滴下する。（最初の当量でカルボキシレートのＬi塩の沈澱が生じ、ジアニオンの形成につれて溶液は均質となる）。得られるジアニオンの緑色溶液を０℃で１０分間撹拌し、１０．１ml（６６ミリモル、１．４当量）の１−ブロモ−３−フェニルプロパンを３分にわたり素早く加える。反応液を０℃で撹拌し、浴の氷を溶かしながらＲＴまで加温する。１６h後、塩基性反応混合物（pＨ〜１４）を水（２００ml×１、５０ml×２）で抽出する。コンバインした水性層を５Ｎ−ＨＣlで酸性化し（pＨ〜１に）、エーテル（１００ml×３）で抽出する。コンバインしたエーテル溶液を乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過し、濃縮して１６．４gの粘稠金色油状物を得る。シリカゲル（２５０g）にて、２０％アセトン／トルエン（０．１％酢酸含有）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより、１２．６gの黄色油状物を得る。エーテル／ヘキサン溶液の遅い蒸発で生成物を結晶化し、次いでエーテル／ヘキサンより再結晶して、１０．５g（６７％）の標記化合物を白色結晶固体で得る。
mp１２３〜１２５℃
ＴＬＣ（シリカゲル、１０％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2、ＵＶおよびＩ2），Ｒf＝０．６７
Ｂ．９−（３−フェニルプロピル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボン酸４−ニトロフェニルエステル
１００mlのＣＨ2Ｃl2中の１０g（３０．４ミリモル、１当量）の上記Ａ化合物の溶液に、１００μlのＤＭＦを加える。溶液を０℃まで冷却し、塩化オキサリル／ＣＨ2Ｃl2の２．０Ｍ溶液２２．８ml（４５．７ミリモル、１．５当量）を５分にわたって加える。得られる泡立ち溶液を０℃で１．５h撹拌する（泡立ちが止まるまで）。溶液を濃縮し、残った油状物を５０mlのＣＨ2Ｃl2に溶かし、再濃縮する。得られる油状物を１５０mlのＣＨ2Ｃl2に溶解し、１８８mg（１．５ミリモル、０．０５当量）の４−ジメチルアミノピリジンを加える。溶液を０℃まで冷却し、５．１ml（３６．５ミリモル、１．２当量）のトリエチルアミンを加える。得られる濁った暗褐色溶液に、１２．７g（９１．３ミリモル、３当量）のp−ニトロフェノールを固体で加える。添加すると、反応液は素早く透明となり、浴の氷を溶かしながら、得られる透明反応混合物をＲＴまで加温せしめる。（ＴＬＣにより、４０分後に反応が実質上終了しているのが認められる）。１５h後、反応液を１００mlの氷冷１Ｎ−ＨＣlで洗う。有機溶液をコットンで濾過し、濃縮して２４．８４gの粘稠金／褐色油状物を得、これをシリカゲル（２５g）に吸着せしめ、シリカゲル（２００g）にて、１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーに付して、１３．５４gの黄色固体を得る。さらに固体をエーテル／ヘキサンよりの再結晶で精製して、１３．２g（９７％）の標記化合物を淡黄色結晶固体で得る。mp１１０〜１１２℃。
ＴＬＣ（シリカゲル、２５％ＥtＯＡc／ヘキサン、ＵＶおよびＩ2），Ｒf＝０．３９
ＭＳ（ＣＩ，＋イオン）m／z４６７（Ｍ＋ＮＨ4）、４５０（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ29Ｈ23ＮＯ4として）
計算値：Ｃ７７．４９、Ｈ５．１６、Ｎ３．１２
実測値：Ｃ７７．２７、Ｈ４．９０、Ｎ２．９９
Ｃ．
0004129993.tif 000095
ザイマーク（Ｚymark）・ベンチメート（Ｂenchmate、登録商標）・ワークステーションにて、以下の手順で実施する自動化操作により標記化合物を製造する。
ベンチメートにより、上記Ｂ化合物／ＴＨＦ（８０mg／ml）のストック溶液１ml（８０mg、０．１８ミリモル、１当量）を、１６mm×１００mmの培養チューブに分与する。チューブを取外し、天秤に載せ、ここでピペットマン（Ｐipetman）により手で、４０mg（０．２７ミリモル、１．５当量）の４−イソプロピルベンジルアミンを加える。反応を進行させ、ＴＬＣ（シリカゲル、２％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2、Ｒf＝０．８８、ＵＶおよびＩ2で可視化）により、上記Ｂ化合物の消失によって運転中の全ての反応の終了が認められるまで行なう。
ベンチメートにて、バリアン（Ｖarian）ＳＡＸアニオン交換カラム（１gの収着剤、塩化物型）を用い、以下に概要する手順で、固相抽出を行って生成物を精製する。
１）注射器を５ml、３００mＭのＫＯＨ／ＭeＯＨで洗う
２）注射器を５ml、３００mＭのＫＯＨ／ＭeＯＨで洗う
３）カラムを１０ml、３００mＭのＫＯＨ（aq．）／ＭeＯＨで状態調整する（０．２５ml／秒）
４）カラムを１０mlのＭeＯＨで状態調整する（０．２５ml／秒）
５）カラムを１０mlのＣＨ2Ｃl2で状態調整する（０．２５ml／秒）
６）反応混合物にＴＨＦ（１ml）を加える
７）ＳＡＸカラムに反応混合物を充填し（０．０５ml／秒）、流出液を第二のチューブに集める
８）カラムを１mlのＴＨＦでリンスし、流出液を第二のチューブに集める
９）カラムを２mlのＣＨ2Ｃl2でリンスし、流出液を第二のチューブに集める
１０）注射器を１０mlのＣＨ2Ｃl2で洗う
１１）注射器を５mlのＭeＯＨで洗う
１２）注射器を４ml、３００mＭのＫＯＨ（aq．）／ＭeＯＨで洗う
１３）注射器を４ml、３００mＭのＫＯＨ（aq．）／ＭeＯＨで洗う
この操作の後、ベンチメートにて、バリアンＳＣＸカチオン交換カラム（５００mgの収着剤）を用い、以下に概要する手順で２回目の固相抽出を行なう。
１）カラムを１０mlのＣＨ2Ｃl2で状態調整する（０．２５ml／秒）
２）ＳＣＸカラムに反応混合物を充填し（０．０５ml／秒）、流出液を生成物チューブ（風袋測定）に集める
３）カラムを２mlのＣＨ2Ｃl2でリンスし、流出液を生成物チューブに集める
４）注射器を５mlのＣＨ2Ｃl2で洗う
５）注射器を５mlのＣＨ2Ｃl2で洗う
スピード・バキュームを用い、生成物溶液（約５ml）を１４h濃縮して、７８mg（９４％）の標記化合物を淡黄色油状物で得る。
ＨＰＬＣ純度＝９４％；保持時間＝９．５分
カラム：４×２３mmＯＳＤＡ  Ｓ−５μmガードカラムを持つＹＭＣ−パック  ＯＤＳ６．０×１５０mmＣ１８
緩衝液：１０mＭ−ＫＨ2ＰＯ4（pＨ５．４、不調整）
溶離：緩衝液／アセトニトリル（８５：１５）で５分間イソクラチック（isocratic）；緩衝液／アセトニトリル（８５：１５〜５：９５）の９分にわたる直線勾配、その後緩衝液／アセトニトリル（５：９５）で２分間イソクラチック、次いで元の緩衝液／アセトニトリル（８５：１５）で２分間
ＭＳ（ＣＩ，＋イオン）m／z４６０（Ｍ＋Ｈ）
実施例２３〜５８
実施例２３〜５８の化合物は、実施例２２／Ｂ化合物から、実施例２２／Ｃの方法によって製造することができる。
実施例２３
0004129993.tif 000096
mp７３〜７５℃
ＭＳ（ＣＩ，＋イオン）３８４（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ27Ｈ29ＮＯ＋０．０４Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ８４．４０、Ｈ７．６３、Ｎ３．６５
実測値：Ｃ８４．０２、Ｈ７．７３、Ｎ３．６６
実施例２４
0004129993.tif 000097
ＭＳ（ＣＩ，＋イオン）４１２（Ｍ＋Ｈ）
実施例２５
0004129993.tif 000098
ＭＳ（ＣＩ，＋イオン）５２４（Ｍ＋Ｈ）
実施例２６
0004129993.tif 000099
ＭＳ（ＣＩ，＋イオン）３６６（Ｍ＋Ｈ）
実施例２７
0004129993.tif 000100
ＭＳ（ＣＩ，＋イオン）４６０（Ｍ＋Ｈ）
実施例２８
0004129993.tif 000101
ＭＳ（ＣＩ，＋イオン）４４８（Ｍ＋Ｈ）
実施例２９
0004129993.tif 000102
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）４６２（Ｍ＋Ｈ）
実施例３０
0004129993.tif 000103
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）４７６（Ｍ＋Ｈ）
実施例３１
0004129993.tif 000104
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）４３５（Ｍ＋Ｈ）
実施例３２
0004129993.tif 000105
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）４１６（Ｍ＋Ｈ）
実施例３３
0004129993.tif 000106
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）４０８（Ｍ＋Ｈ）
実施例３４
0004129993.tif 000107
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）４７５（Ｍ＋Ｈ）
実施例３５
0004129993.tif 000108
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）４４０（Ｍ＋Ｈ）
実施例３６
0004129993.tif 000109
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）５４４（Ｍ＋Ｈ）
実施例３７
0004129993.tif 000110
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）４４８（Ｍ＋Ｈ）
実施例３８
0004129993.tif 000111
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）３８２（Ｍ＋Ｈ）
実施例３９
0004129993.tif 000112
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）４４８（Ｍ＋Ｈ）
実施例４０
0004129993.tif 000113
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）４６８（Ｍ＋Ｈ）
実施例４１
0004129993.tif 000114
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）４２４（Ｍ＋Ｈ）
実施例４２
0004129993.tif 000115
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）３８６（Ｍ＋Ｈ）
実施例４３
0004129993.tif 000116
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）４５３（Ｍ＋Ｈ）
実施例４４
0004129993.tif 000117
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）５０８（Ｍ＋Ｈ）
実施例４５
0004129993.tif 000118
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）４６８（Ｍ＋Ｈ）
実施例４６
0004129993.tif 000119
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）５１１（Ｍ＋Ｈ）
実施例４７
0004129993.tif 000120
mp１０５〜１０７℃
ＭＳ（ＣＩ，＋イオン）m／z４４８
元素分析（Ｃ31Ｈ29ＮＯ2＋０．１５Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ８２．６９、Ｈ６．５６、Ｎ３．１１
実測値：Ｃ８２．３６、Ｈ６．３７、Ｎ２．９９
実施例４８
0004129993.tif 000121
mp１０４〜１０５℃
ＭＳ（ＣＩ，＋イオン）m／z４３２
元素分析（Ｃ31Ｈ29ＮＯとして）
計算値：Ｃ８６．２７、Ｈ６．７７、Ｎ３．２５
実測値：Ｃ８５．８７、Ｈ６．６０、Ｎ３．１４
実施例４９
0004129993.tif 000122
ＭＳ（ＣＩ，＋イオン）m／z４４２
元素分析（Ｃ30Ｈ35ＮＯ2として）
計算値：Ｃ８１．５９、Ｈ７．９９、Ｎ３．１７
実測値：Ｃ８１．９３、Ｈ８．１１、Ｎ３．０４
実施例５０
0004129993.tif 000123
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）４３３（Ｍ＋Ｈ）
実施例５１
0004129993.tif 000124
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）４４７（Ｍ＋Ｈ）
実施例５２
0004129993.tif 000125
ＭＳ（ＣＩ，＋イオン）m／z４１４（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ28Ｈ31ＮＯ2＋０．１ＣＨ2Ｃl2として）
計算値：Ｃ７９．９７、Ｈ７．４５、Ｎ３．３２
実測値：Ｃ８０．２９、Ｈ７．５７、Ｎ３．２７
実施例５３
0004129993.tif 000126
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）４５８（Ｍ＋Ｈ）
実施例５４
0004129993.tif 000127
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）４９７
実施例５５
0004129993.tif 000128
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）４４９（Ｍ＋Ｈ）
実施例５６
0004129993.tif 000129
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）４７１（Ｍ＋Ｈ）
実施例５７
0004129993.tif 000130
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）４１２（Ｍ＋Ｈ）
実施例５８
９−（３−フェニルプロピル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
５mlのジクロロメタン中の実施例２２／Ａ化合物（０．３０g、０．９０ミリモル）の撹拌懸濁液に、塩化オキサリル／ジクロロメタン溶液（１ml、２．０ミリモル）を加える。反応液を１滴のＤＭＦで処理し、２h撹拌し、濃縮する。残分を１０mlのＴＨＦで希釈し、−４０℃に冷却し、２，２，２−トリフルオロエチルアミン（０．４４g、７．５ミリモル）で処理し、３hにわたりＲＴまで加温する。反応混合物を２０mlの水および５０mlの酢酸エチルで希釈する。有機画分を１５mlの１Ｍ−ＫＯＨで抽出し、乾燥（ＭgＳＯ4）し、濃縮する。残分をシリカゲル（５０g）にて、ヘキサン（１００ml）、次いで酢酸エチル／ヘキサン（２：８）（３００ml）を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、０．２８g（８８％）の標記化合物を白色固体で得る。得られる固体を、エタノール／水（１０：１）溶液１．５mlより再結晶して、０．１９g（５２％）の標記化合物を針状晶で得る。mp８６〜８８℃。
ＴＬＣシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン＝３：７），Ｒf＝０．７
マススペクトル（ＥＳ，＋イオン）m／z４１０（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ25Ｈ22ＮＯＦ3として）
計算値：Ｃ７３．３４、Ｈ５．４２、Ｎ３．４２
実測値：Ｃ７２．９８、Ｈ４．９４、Ｎ３．３５
実施例５９
0004129993.tif 000131
Ａ．
0004129993.tif 000132
２５０mlのＴＨＦ中の（９Ｈ）−９−フルオレンカルボン酸（１２g、５７ミリモル）の溶液を、アルゴン雰囲気下０℃に冷却し、n−ブチルリチウム／ヘキサンの１．６Ｍ溶液（２当量、７１．２５ml）を加えた後、n−プロピルヨージド（７．５ml、１３．１g、７７ミリモル）を加える。反応混合物を０℃で６h撹拌する。ＴＬＣ（シリカ、ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2＝１：９）により、出発酸がなお存在することが示され、このため、別途１mlのn−プロピルヨージドを加え、反応液を０℃で４h撹拌する。７５mlの水を加えて反応を抑え、３Ｎ−ＨＣlでpＨ１に調整する。反応混合物をヘキサン（２００ml×３）で抽出し、ヘキサン抽出物を水、塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を蒸発して粗生成物を黄色油状物で得、これを〜２５０mlのエタノールに溶解し、ダルコ（Ｄarco）Ｇ−６０で加熱還流し、セライト（Ｃelite）で濾過し、元の容量のほぼ半分まで濃縮する。混合物が濁ってくるまで、水をゆっくり加える。混合物を再加熱し、室温までゆっくりと冷却せしめ、１０．５g（７３％）の標記化合物を無色結晶で得る。mp１２０〜１２２℃。
元素分析（Ｃ17Ｈ16Ｏ2として、ＭＷ２５２．３）
計算値：Ｃ８０．９３、Ｈ６．３９
実測値：Ｃ８１．０１、Ｈ６．２２
Ｂ．
0004129993.tif 000133
出発物質として実施例５９／Ａ化合物（１．５g、５．９５ミリモル）、４．５ml（８．９２ミリモル）の塩化オキサリル、６滴（触媒的）のジメチルホルムアミド、２．５g（１７．８ミリモル）の４−ニトロフェノール、および１ml（７．１４ミリモル）のトリエチルアミンを用い、実施例２２／Ｂと同様にして、上記Ｂ化合物を製造する。
Ｃ．
0004129993.tif 000134
ザイマーク・ベンチメート・ワークステーションにて、以下の手順で実施する自動化操作により実施例５９化合物を製造する。
ベンチメートにより、実施例５９／Ｂ化合物／ＴＨＦ（４４mg／ml）のストック溶液１ml（４４mg、０．１１ミリモル、１当量）を、１６mm×１００mmの培養チューブに分与する。チューブを取外し、天秤に載せ、ここでフェネチルアミン（２４mg、０．１７ミリモル）を手で加える。反応を進行させ、ＴＬＣ（シリカゲル、２％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2、ＵＶおよびＩ2で可視化）により、実施例５９／Ｂ化合物の消失によって運転中の全ての反応の終了が認められるまで行なう。
生成物を実施例２２／Ｃと同様な方法で精製して、標記化合物を無色固体、収率８１％で得る。ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）m／z３５６（Ｍ＋Ｈ）
実施例６０〜８４
実施例６０〜８４の化合物は、実施例５９／Ｂ化合物から、実施例５９／Ｃの方法によって製造することができる。
実施例６０
0004129993.tif 000135
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）３８４（Ｍ＋Ｈ）
実施例６１
0004129993.tif 000136
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）３８６（Ｍ＋Ｈ）
実施例６２
0004129993.tif 000137
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）３４０（Ｍ＋Ｈ）
実施例６３
0004129993.tif 000138
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）３９９（Ｍ＋Ｈ）
実施例６４
0004129993.tif 000139
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）４００（Ｍ＋Ｈ）
実施例６５
0004129993.tif 000140
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）４４６（Ｍ＋Ｈ）
実施例６６
0004129993.tif 000141
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）３５９（Ｍ＋Ｈ）
実施例６７
0004129993.tif 000142
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）３８２（Ｍ＋Ｈ）
実施例６８
0004129993.tif 000143
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）３９９（Ｍ＋Ｈ）
実施例６９
0004129993.tif 000144
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）３７２（Ｍ＋Ｈ）
実施例７０
0004129993.tif 000145
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）３０６（Ｍ＋Ｈ）
実施例７１
0004129993.tif 000146
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）３７２（Ｍ＋Ｈ）
実施例７２
0004129993.tif 000147
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）３５７（Ｍ＋Ｈ）
実施例７３
0004129993.tif 000148
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）３９２（Ｍ＋Ｈ）
実施例７４
0004129993.tif 000149
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）２９１（Ｍ＋Ｈ）
実施例７５
0004129993.tif 000150
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）３８４（Ｍ＋Ｈ）
実施例７６
0004129993.tif 000151
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）３７２（Ｍ＋Ｈ）
実施例７７
0004129993.tif 000152
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）４３２（Ｍ＋Ｈ）
実施例７８
0004129993.tif 000153
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）３９２（Ｍ＋Ｈ）
実施例７９
0004129993.tif 000154
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）３６２（Ｍ＋Ｈ）
実施例８０
0004129993.tif 000155
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）３７６（Ｍ＋Ｈ）
実施例８１
0004129993.tif 000156
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）３３６（Ｍ＋Ｈ）
実施例８２
0004129993.tif 000157
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）３７２（Ｍ＋Ｈ）
実施例８３
0004129993.tif 000158
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）３６６（Ｍ＋Ｈ）
実施例８４
Ｎ−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）−９−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
Ａ．
0004129993.tif 000159
１５mlの乾燥ジクロロメタン中の実施例５９／Ａ化合物（２．０２g、８ミリモル）の溶液を、アルゴン雰囲気下０℃に冷却する。反応混合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０μl）を加えた後、塩化オキサリル（０．７７ml、１．１２g、８．８ミリモル）を１０分にわたって加える。０℃で１５分撹拌後、反応液を室温まで加温し、１h撹拌する。揮発分を減圧除去し、油状残渣をジクロロメタンに数回再溶解し、蒸発して標記酸クロリドを無色固体で得、これをさらに精製せずに用いる。
Ｂ．Ｎ−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）−９−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
８mlの乾燥ＴＨＦ中の実施例８４／Ａ化合物（１ミリモル）の溶液を、アルゴン雰囲気下０℃に冷却し、２．１当量のＮ−メチル−Ｎ−ベンジルアミン（２５５mg、２．１ミリモル）を加える。周囲温度で２h撹拌後、反応液を２５mlの酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗う。酢酸エチル抽出物を重炭酸ナトリウム、水、塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。粗生成物をメルクＥＭシリカゲルにて、５％ＥtＯＡc／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、１８６mg（５３％）の純粋な標記生成物を無色固体で得る。mp７３〜７４℃。
元素分析（Ｃ25Ｈ25ＮＯとして、ＦＷ３５５．４８）
計算値：Ｃ８４．４７、Ｈ７．０９、Ｎ３．９４
実測値：Ｃ８４．５７、Ｈ７．１６、Ｎ３．９０
実施例８５〜９２
実施例８５〜９２の化合物は、実施例８４／Ａ化合物から、実施例８４／Ｂの方法によって製造することができる。
実施例８５
0004129993.tif 000160
mp９６〜９８℃
マススペクトル（ＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）＝３０８
元素分析（Ｃ21Ｈ25ＮＯとして）
計算値：Ｃ８２．０４、Ｈ８．２０、Ｎ４．５６
実測値：Ｃ８２．０６、Ｈ８．４６、Ｎ４．４８
実施例８６
0004129993.tif 000161
mp１０６〜１０７℃
マススペクトル（ＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）＝３４８
元素分析（Ｃ24Ｈ29ＮＯとして）
計算値：Ｃ８２．９５、Ｈ８．４１、Ｎ４．０３
実測値：Ｃ８２．７１、Ｈ８．２２、Ｎ３．８２
実施例８７
0004129993.tif 000162
mp６０〜６２℃
マススペクトル（ＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）＝３０８
元素分析（Ｃ21Ｈ25ＮＯとして）
計算値：Ｃ８２．０４、Ｈ８．２０、Ｎ４．５６
実測値：Ｃ８２．０９、Ｈ８．３５、Ｎ４．４２
実施例８８
0004129993.tif 000163
mp６２〜６４℃
マススペクトル（ＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）＝３２２
元素分析（Ｃ22Ｈ27ＮＯとして）
計算値：Ｃ８２．２０、Ｈ８．４７、Ｎ４．３６
実測値：Ｃ８１．８６、Ｈ８．１９、Ｎ４．４１
実施例８９
0004129993.tif 000164
mp１０２〜１０３℃
マススペクトル（ＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）＝３４３
元素分析（Ｃ23Ｈ22Ｎ2Ｏとして）
計算値：Ｃ８０．６７、Ｈ６．４８、Ｎ８．１８
実測値：Ｃ８０．５１、Ｈ６．４６、Ｎ８．０４
実施例９０
0004129993.tif 000165
マススペクトル（ＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）＝４００
元素分析（Ｃ26Ｈ25ＮＯ3＋０．１Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ７７．８７、Ｈ６．３３、Ｎ３．４９
実測値：Ｃ７７．８７、Ｈ６．３５、Ｎ３．５３
実施例９１
0004129993.tif 000166
mp１１３〜１１５℃
ＭＳ（ＣＩ，＋イオン）m／z３３４（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ19Ｈ18ＮＯＦ3として）
計算値：Ｃ６８．４６、Ｈ５．４４、Ｎ４．２０、Ｆ１７．１０
実測値：Ｃ６８．２４、Ｈ５．７０、Ｎ４．１８、Ｆ１７．２２
実施例９２
0004129993.tif 000167
mp７５〜７７℃
ＭＳ（ＣＩ，＋イオン）m／z２９４（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ20Ｈ23ＮＯとして）
計算値：Ｃ８１．８７、Ｈ７．９０、Ｎ４．７７
実測値：Ｃ８１．８８、Ｈ８．１８、Ｎ４．７０
実施例９３
９−（２−プロペニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
Ａ．
0004129993.tif 000168
９Ｈ−フルオレン−９−カルボン酸（１０．８３g、０．０５１５モル）のメトキシエタノール溶液（１００ml）にアルゴン下、ＫＯＨ固体（６．８g、０．１０３モル）を加える。約１５分後、ＫＯＨは溶解して青緑色溶液が生成する。次いでアリルブロミド（８．９ml、０．５２６モル）を加え、室温で２h撹拌する。反応混合物をＥtＯＡc／Ｈ2Ｏ間に分配し、水性層をＥtＯＡcで２回抽出する。水性層を、１Ｎ−ＨＣlでpＨ２に調整し、ＥtＯＡcで２回抽出し、コンバインした有機物をＮa2ＳＯ4上で乾燥する。減圧蒸発で１１．６３gの褐色油状固体を得る。残渣をＣＨ2Ｃl2、Ｅt2Ｏ、ＥtＯＡcおよびヘキサンと共蒸発して、オレンジ色固体９．１９g（回収率７０％）を得る。この物質の一部（４００mg）を、３％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2で溶離するフラッシュクロマトグラフィー（２回、３×１３cm）で精製して、標記化合物を無色固体で得る（１６０mg）。mp１２８〜１３０℃。
ＭＳ（ＣＩ，Ｍ＋ＮＨ4）m／z２６８
元素分析（Ｃ17Ｈ14Ｏ2・０．１３Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ８０．８０、Ｈ５．６９
実測値：Ｃ８０．８０、Ｈ５．６１
上記Ａ化合物の他の製法
９−フルオレンカルボン酸（５．２８g、０．０２５モル）のＴＨＦ（１５ml）懸濁液にアルゴン下０℃にて、ナトリウム・ヘキサメチルジシリザン（５０ml、０．０５モル、１Ｍ、ＴＨＦ中）を加え、最初に固体が形成し、次いで最後の緑がかった褐色溶液を５分間撹拌する。アリルブロミド（２．３ml、０．０２６５モル）を加え、１h後混合物を冷水に注ぐ。水性層をＥtＯＡcで抽出し、有機層を水で洗う。コンバインした水性層を３Ｎ−ＨＣlでpＨ１に調整し、ＥtＯＡcで抽出する。有機物を塩水で洗い、Ｎa2ＳＯ4上で乾燥し、揮発分を減圧除去して、油状固体残渣（６．９６g）を得る。残渣をＥtＯＨ／水より結晶化して、２．８１gの無色固体を得る。母液を濃縮後、上記Ａ化合物（４．３５g、収率６９％）の内、第２収量（１．０４g）および第３収量（０．５g）を得る。mp１２８〜１３０℃。
Ｂ．
0004129993.tif 000169
上記Ａ化合物（３．８３g、０．０１５モル）のＣＨ2Ｃl2（４０ml）溶液にアルゴン下０℃にて、塩化オキサリル（２ml、０．０２３モル）、次いでＤＭＦ（９０μl）を加える。０℃で１５分および室温で１．５h後、揮発分を減圧除去し、残渣をＣＨ2Ｃl2と共蒸発して、標記化合物を得、これをそのまま使用する。
Ｃ．９−（２−プロペニル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
上記Ｂ酸クロリド（０．０１５モル）のＴＨＦ（３５ml）溶液にアルゴン下−５℃にて、２−（アミノメチル）ピリジン（３．４ml、０．０３３モル）を加え、余分のＴＨＦ（１０ml）を加えて、撹拌を改善する。１５分後、混合物を４hにわたって室温とする。０℃にて、反応混合物に飽和ＮaＨＣＯ3を加えて反応を抑え、水性層をＥtＯＡcで３回抽出し、コンバインした有機層をＨ2Ｏ、塩水で洗い、Ｎa2ＳＯ4上で乾燥する。揮発分を減圧除去して、着色固体（５．１g）を得る。残渣を、２．５％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳiＯ2、１０×２０cm）で精製して、標記化合物（２．６７g、収率５１％）を無色固体で得る。mp１１０〜１１１℃。
ＭＳ（ＣＩ，（Ｍ＋Ｈ））３４１m／z
元素分析（Ｃ23Ｈ20Ｎ2Ｏとして）
計算値：Ｃ８１．１５、Ｈ５．９２、Ｎ８．２３
実測値：Ｃ８０．９５、Ｈ５．９９、Ｎ８．２１
実施例９４〜１０２
実施例９４〜１０２の化合物は、実施例９３／Ｂ化合物から、実施例９３／Ｃの方法によって製造することができる。
実施例９４
0004129993.tif 000170
mp８５．５〜８６．５℃
ＭＳ（ＣＩ，（Ｍ＋Ｈ））m／z２９２
元素分析（Ｃ20Ｈ21ＮＯとして）
計算値：Ｃ８２．４４、Ｈ７．２６、Ｎ４．８１
実測値：Ｃ８２．３１、Ｈ７．４４、Ｎ４．７７
実施例９５
0004129993.tif 000171
mp７４〜７５．５℃
ＭＳ（ＣＩ，（Ｍ＋Ｈ））m／z２９２
元素分析（Ｃ20Ｈ21ＮＯ・０．０９Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ８１．９８、Ｈ７．２９、Ｎ４．７８
実測値：Ｃ８２．０２、Ｈ７．３３、Ｎ４．７４
実施例９６
0004129993.tif 000172
mp１１２．５〜１１４℃
ＭＳ（ＣＩ，（Ｍ＋Ｈ））m／z３２６
元素分析（Ｃ23Ｈ19ＮＯ・０．１２Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ８４．３２、Ｈ５．９２、Ｎ４．２７
実測値：Ｃ８４．３５、Ｈ５．７６、Ｎ４．２４
実施例９７
0004129993.tif 000173
mp７４．５〜７５．５℃
ＭＳ（ＣＩ，（Ｍ＋Ｈ））m／z３６８
元素分析（Ｃ26Ｈ25ＮＯ・０．１３Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ８４．４２、Ｈ６．８８、Ｎ３．７９
実測値：Ｃ８４．４８、Ｈ６．８４、Ｎ３．７３
実施例９８
0004129993.tif 000174
mp８０．５〜８１．５℃
ＭＳ（ＣＩ，（Ｍ＋Ｈ））m／z３４０
元素分析（Ｃ24Ｈ21ＮＯとして）
計算値：Ｃ８４．９２、Ｈ６．２４、Ｎ４．１３
実測値：Ｃ８４．５８、Ｈ６．１５、Ｎ４．１０
実施例９９
0004129993.tif 000175
mp８７〜８８．５℃
ＭＳ（Ｃl，（Ｍ＋Ｈ））m／z３０８
元素分析（Ｃ20Ｈ21ＮＯ2として）
計算値：Ｃ７８．１５、Ｈ６．８９、Ｎ４．５６
実測値：Ｃ７８．０５、Ｈ６．８３、Ｎ４．４７
実施例１００
0004129993.tif 000176
mp１２７〜１２８℃
ＭＳ（Ｃl，（Ｍ＋Ｈ））m／z３４１
元素分析（Ｃ23Ｈ20Ｎ2Ｏとして）
計算値：Ｃ８１．１５、Ｈ５．９２、Ｎ８．２３
実測値：Ｃ８１．２７、Ｈ５．８８、Ｎ８．１１
実施例１０１
0004129993.tif 000177
mp６８〜７１℃
ＭＳ（Ｃl，（Ｍ＋Ｈ））m／z３４１
元素分析（Ｃ23Ｈ20Ｎ2Ｏとして）
計算値：Ｃ８１．１５、Ｈ５．９２、Ｎ８．２３
実測値：Ｃ８１．１１、Ｈ５．８６、Ｎ８．１２
実施例１０２
0004129993.tif 000178
mp８７．５〜８８．５℃
元素分析（Ｃ19Ｈ19ＮＯ・０．１３Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ８１．５７、Ｈ６．９４、Ｎ５．０１
実測値：Ｃ８１．５８、Ｈ６．７９、Ｎ５．００
実施例１０３
９−（１−ピペリジニルカルボニル）−９−（２−プロペニル）−９Ｈ−フルオレン
ＤＭＦ（６ml）中の実施例９３／Ａ化合物（０．４９５g、１．９８ミリモル）、ピペリジン（０．３９ml、３．９４ミリモル）、ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（０．４０g、２．９６ミリモル）、およびＮ−メチルモルホリン（０．２２ml、２．００ミリモル）のアルゴン下０℃懸濁液に、ＥＤＣＩ（０．４４g、２．２７ミリモル）を加え、反応液を一夜室温とする。２４h後、飽和ＮaＨＣＯ3で反応を抑え、水性層をＥtＯＡcで２回抽出し、コンバインした有機物をＮa2ＳＯ4上で一夜乾燥する。揮発分を減圧除去して、油状物（６００mg）を得る。残渣を、ＣＨ2Ｃl2で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳiＯ2、３×１７cm）で精製して、標記化合物（０．２６５g、収率４２％）を無色固体で得る。mp６４〜６６℃。
ＭＳ（ＣＩ，＋イオン）m／z３１８（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ22Ｈ23ＮＯとして）
計算値：Ｃ８３．２４、Ｈ７．３０、Ｎ４．４１
実測値：Ｃ８３．２５、Ｈ７．３２、Ｎ４．３６
実施例１０４
Ｎ−ブチル−９−（２−プロペニル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
実施例９３／Ａ化合物（４００mg、１．６０ミリモル）のＣＨ2Ｃl2（８ml）／ピリジン（０．２８ml）溶液にアルゴン下、シアヌル酸フルオリド（０．２７ml、３．２０ミリモル）を加える。１．５h後、濁った反応混合物を氷水およびＣＨ2Ｃl2間に分配する。有機物をＮa2ＳＯ4上で乾燥し、揮発分を減圧除去して、油状固体残渣（４２０mg）を得る。粗残渣をそのまま次反応に用いる。
上記粗残差（１．５ミリモル）のＴＨＦ（７ml）溶液にアルゴン下０℃にて、n−ブチルアミン（０．３ml、３．０４ミリモル）を加え、反応液を室温とする。１６h後、混合物に飽和ＮaＨＣＯ3を加えて反応を抑え、水性層をＥtＯＡcで２回抽出し、コンバインした有機層を塩水で洗い、Ｎa2ＳＯ4上で乾燥する。揮発分を減圧除去して、油状固体（４７０mg）を得る。残渣を、１２．５％ＥtＯＡc／ヘキサンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳiＯ2、５×６cm）で精製して、標記化合物（３６２mg、収率７９％）を無色固体で得る。mp６２．５〜６４℃。
ＭＳ（ＣＩ，Ｍ＋Ｈ）m／z３０６
元素分析（Ｃ21Ｈ23ＮＯとして）
計算値：Ｃ８２．５９、Ｈ７．５９、Ｎ４．５９
実測値：Ｃ８２．７２、Ｈ７．４５、Ｎ４．４６
実施例１０５
９−［［２，２−ビス（トリフルオロメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル−Ｎ−エチル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
実施例１０２化合物（３５mg、０．１２５ミリモル）およびヘキサフルオロアセトン・水和物（４０mg、０．２０７ミリモル）のＣＨ2Ｃl2（０．５ml）溶液に、３０％Ｈ2Ｏ2（２５μl）を加える。数時間後、ＭgＳＯ4を加え、反応液を２４h撹拌し、次いで追加量のケトンおよび３０％Ｈ2Ｏ2を加える。トータル４８h後、水性チオ硫酸ナトリウムおよび飽和ＮaＨＣＯ3を加えて、反応を抑える。水性層をＣＨ2Ｃl2で２回抽出し、コンバインした有機物をＮa2ＳＯ4上で乾燥する。有機物を減圧濃縮し、残渣を１％ＥtＯＡc／ＣＨ2Ｃl2で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳiＯ2、２×６cm）で精製して、標記化合物（２０mg、収率３４％）を無色固体で得る。mp９１〜９３℃。
ＭＳ（ＣＩ，Ｍ＋Ｈ）m／z４６０
元素分析（Ｃ22Ｈ19Ｆ6ＮＯ3として）
計算値：Ｃ５７．５２、Ｈ４．１７、Ｎ３．０５
実測値：Ｃ５７．５１、Ｈ４．００、Ｎ２．９３
実施例１０６
９−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−Ｎ−エチル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
実施例１０２化合物（１９１mg、０．６８９ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（２１５mg、１．５９ミリモル）のアセトン／Ｈ2Ｏ（９：１、４ml）懸濁液にアルゴン下、ＯsＯ4（数個の小結晶）を加える。室温で一夜撹拌後、反応液を冷却し、水性メタ重亜硫酸ナトリウムで反応を抑える。反応混合物を１５分撹拌し、水性層をＥtＯＡcで２回抽出する。有機物を塩水で洗い、Ｎa2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して油状物とする（２２０mg）。残渣をＥtＯＡc／ＣＨ2Ｃl2（４：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳiＯ2、３×９cm）で精製して、標記化合物（１０６mg、収率４９％）を無色吸湿性泡状物で得る。
ＭＳ（ＣＩ，Ｍ＋Ｈ）m／z３１２
元素分析（Ｃ19Ｈ21ＮＯ3・０．４Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ７１．６４、Ｈ６．９０、Ｎ４．４０
実測値：Ｃ７１．６８、Ｈ６．８４、Ｎ４．３６
実施例１０７
９−（３−フェニルプロピル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ）プロピル−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000179
Ａ．９−（３−フェニルプロピル）−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸
２００mlのＴＨＦ中の１０g（４４ミリモル、１当量）の溶液に０℃にて、n−ブチルリチウム／ヘキサンの２．５Ｍ溶液３７．２ml（９３ミリモル、２．１当量）を１５分にわたって滴下する。（最初の当量でカルボキシレートのＬi塩の沈澱が生じ、ジアニオンの形成につれて溶液は均質となる）。得られるジアニオンのオレンジ色溶液を０℃で１０分間撹拌し、９．４ml（６２ミリモル、１．４当量）の１−ブロモ−３−フェニルプロパンを３分にわたって素早く加える。反応液を０℃で撹拌し、浴の氷を溶かしながら、ＲＴまで加温する。１６h後、塩基性反応混合物（pＨ〜１４）を水（１００ml×３）で抽出する。コンバインした水性層を６Ｎ−ＨＣlで酸性化し（pＨ〜１に）、エーテル（１００ml×３）で抽出する。コンバインしたエーテル溶液を乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過し、濃縮して１７．０４gの粘稠金色油状物を得る。油状物を温ヘキサンに溶解するが、完全な溶解を行なうため少量のＣＨ2Ｃl2を用いる。この溶液の濃縮により、黄色固体が生成し、これをエーテル／ヘキサンより再結晶して、１３．３g（８８％）の標記化合物を白色結晶固体で得る。
mp１３７〜１３８℃
ＴＬＣ（シリカゲル、１０％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2、ＵＶおよびＩ2），Ｒf＝０．５２
Ｂ．９−（３−フェニルプロピル）−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸４−ニトロフェニルエステル
１００mlのＣＨ2Ｃl2中の１０g（２９．０ミリモル、１当量）の上記Ａ化合物の溶液に、１００μlのＤＭＦを加える。溶液を０℃に冷却し、塩化オキサリル／ＣＨ2Ｃl2の２．０Ｍ溶液２２．０ml（４３．６ミリモル、１．５当量）を５分にわたって加える。得られる泡立ち溶液を０℃で１．５h撹拌する（泡立ちが止まるまで）。溶液を濃縮し、残留油状物を５０mlのＣＨ2Ｃl2に溶かし、再濃縮する。得られる油状物を１５０mlのＣＨ2Ｃl2に溶解し、１８８mg（１．５２ミリモル、０．０５当量）の４−ジメチルアミノピリジンを加える。溶液を０℃に冷却し、４．９ml（３４．８ミリモル、１．２当量）のトリエチルアミンを加える。得られる濁った暗褐色溶液に、１２．１g（８７．１ミリモル、３当量）のp−ニトロフェノールを固体で加える。添加すると、反応液は素早く透明となり、得られる透明反応混合物を、浴の氷を溶かしながら、ＲＴまで加温する。（ＴＬＣにより、４０分後に反応が実質上終了しているのが認められる）。１５h後、反応液を１００mlの氷冷１Ｎ−ＨＣlで洗う。有機溶液をコットンで濾過し、濃縮して２４．２２gの粘稠金／褐色油状物を得、これをシリカゲル（２００g）にて、２５％ヘキサン／ＣＨ2Ｃl2で溶離するクロマトグラフィーに付して、１３．４５gの粘稠金色油状物を得る。生成物をエーテル／ヘキサン溶液で濃縮して結晶化せしめ、次いで粗固体をエーテル／ヘキサンより再結晶して、１１．８g（８７％）の標記化合物をオフホワイト結晶固体で得る。mp９３〜９４℃。
ＴＬＣ（シリカゲル、２５％ＥtＯＡc／ヘキサン、ＵＶおよびＩ2），Ｒf＝０．３９
ＭＳ（ＣＩ，＋イオン）m／z４８３（Ｍ＋ＮＨ4）、４６６（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ29Ｈ23ＮＯ5として）
計算値：Ｃ７４．８３、Ｈ４．９８、Ｎ３．０１
実測値：Ｃ７４．６１、Ｈ４．７１、Ｎ２．８８
Ｃ．９−（３−フェニルプロピル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ）プロピル−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキサミド
ザイマーク・ベンチメート・ワークステーションにて、以下の手順で実施する自動化操作によって標記化合物を製造する。
ベンチメートにより、標記化合物／ＴＨＦ（８０mg／ml）のストック溶液１ml（８０mg、０．１８ミリモル、１当量）を、１６mm×１００mm培養チューブに分与する。チューブを取外し、天秤に載せ、ここで３−アミノ−１−プロパノール（２４mg、０．２７ミリモル）を手で加える。反応を進行させ、ＴＬＣ（シリカゲル、２％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2、ＵＶおよびＩ2で可視化）により、標記化合物の消失によって運転中の全ての反応が終了したことが認められるまで行なう。
生成物を実施例２２／Ｃと同様な方法で精製して、標記化合物を淡色油状物（５５mg）、収率６９％で得る。
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）４０２（Ｍ＋Ｈ）
実施例１０８〜１４０
実施例１０８〜１４０の化合物は、実施例１０７Ｂ化合物から、実施例１０７／Ｃの方法によって製造することができる。
実施例１０８
0004129993.tif 000180
ＭＳ（ＣＩ，＋イオン）５４０（Ｍ＋Ｈ）
実施例１０９
0004129993.tif 000181
ＭＳ（ＣＩ，＋イオン）４２８（Ｍ＋Ｈ）
実施例１１０
0004129993.tif 000182
ＭＳ（ＣＩ，＋イオン）３８２（Ｍ＋Ｈ）
実施例１１１
0004129993.tif 000183
ＭＳ（ＣＩ，＋イオン）４７６（Ｍ＋Ｈ）
実施例１１２
0004129993.tif 000184
ＭＳ（ＣＩ，＋イオン）４６４（Ｍ＋Ｈ）
実施例１１３
0004129993.tif 000185
ＭＳ（ＣＩ，＋イオン）４７６（Ｍ＋Ｈ）
実施例１１４
0004129993.tif 000186
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）４７８（Ｍ＋Ｈ）
実施例１１５
0004129993.tif 000187
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）４９２（Ｍ＋Ｈ）
実施例１１６
0004129993.tif 000188
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）４５１（Ｍ＋Ｈ）
実施例１１７
0004129993.tif 000189
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）４３２（Ｍ＋Ｈ）
実施例１１８
0004129993.tif 000190
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）４２４（Ｍ＋Ｈ）
実施例１１９
0004129993.tif 000191
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）４９１（Ｍ＋Ｈ）
実施例１２０
0004129993.tif 000192
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）４５６（Ｍ＋Ｈ）
実施例１２１
0004129993.tif 000193
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）５６０（Ｍ＋Ｈ）
実施例１２２
0004129993.tif 000194
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）４６４（Ｍ＋Ｈ）
実施例１２３
0004129993.tif 000195
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）３９８（Ｍ＋Ｈ）
実施例１２４
0004129993.tif 000196
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）４６４（Ｍ＋Ｈ）
実施例１２５
0004129993.tif 000197
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）４８４（Ｍ＋Ｈ）
実施例１２６
0004129993.tif 000198
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）４４０（Ｍ＋Ｈ）
実施例１２７
0004129993.tif 000199
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）４６９（Ｍ＋Ｈ）
実施例１２８
0004129993.tif 000200
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）５２４（Ｍ＋Ｈ）
実施例１２９
0004129993.tif 000201
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）４８４（Ｍ＋Ｈ）
実施例１３０
0004129993.tif 000202
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）５２７（Ｍ＋Ｈ）
実施例１３１
0004129993.tif 000203
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）４５４（Ｍ＋Ｈ）
実施例１３２
0004129993.tif 000204
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）５１３（Ｍ＋Ｈ）
実施例１３３
0004129993.tif 000205
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）４７４（Ｍ＋Ｈ）
実施例１３４
0004129993.tif 000206
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）４６５（Ｍ＋Ｈ）
実施例１３５
0004129993.tif 000207
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）４４９（Ｍ＋Ｈ）
実施例１３６
0004129993.tif 000208
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）４７４（Ｍ＋Ｈ）
実施例１３７
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ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）４６４（Ｍ＋Ｈ）
実施例１３８
0004129993.tif 000210
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）４５８（Ｍ＋Ｈ）
実施例１３９
0004129993.tif 000211
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）４４８（Ｍ＋Ｈ）
実施例１４０
0004129993.tif 000212
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）４６２（Ｍ＋Ｈ）
実施例１４１
0004129993.tif 000213
Ａ．
0004129993.tif 000214
フルオレン−（９Ｈ）−９−カルボン酸（０．４５g、２．１８ミリモル）／ＴＨＦ（５ml）の懸濁液に−７８℃にて、n−ブチルリチウム／ヘキサン（１．７０ml、４．２０ミリモル）を、内部温度を−４０℃以下に維持するような速度で滴下する。得られる明黄色溶液を−４０℃で０．５h撹拌し、実施例１１／Ｂ化合物（０．６０g、１．８２ミリモル）で処理する。混合物を室温までゆっくり加温し、６h撹拌し、次いで、混合物を０．１g（１０モル％）のテトラブチルアンモニウムヨージドで処理し、一夜撹拌する。混合物を０．１Ｎ−ＨＣl（２５ml、２．５０ミリモル）および酢酸エチル（５０ml）で希釈する。各層を分離し、有機画分を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、濃縮して１gの粗油状物を得る。この物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５％ＭeＯＨ／酢酸エチルで溶離）およびヘキサン／酢酸エチル／塩化メチレンよりの結晶化によって精製し、標記化合物を無色固体で得ることができる。mp１２３〜１２５℃。
ＴＬＣシリカゲル（アセトン／ジクロロメタン／酢酸＝３：７：１），Ｒf＝０．４５
Ｂ．
0004129993.tif 000215
７．５９g（１６．５ミリモル）の実施例１４４／Ａ化合物、１２．４ml（２４．９ミリモル）の塩化オキサリル、１００μl（触媒的）のジメチルホルムアミド、１０１mg（０．８ミリモル）の４−ジメチルアミノピリジン、２．０１g（１９．８ミリモル）のトリエチルアミン、および６．９１g（４９．６ミリモル）の４−ニトロフェノール／ＣＨ2Ｃl2（ml）を用い、実施例２２／Ｂ化合物の場合の記載と同様にして、上記Ｂ化合物を製造する。粗生成物をシリカゲル（４００g）にて、塩化メチレン（３Ｌ）、次いで２％メタノール／塩化メチレンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製する。さらに生成物をシリカゲル（１５０g）にて、ヘキサン／酢酸エチル（７：３）（３Ｌ）、次いでヘキサン／酢酸エチル（６：４）（３Ｌ）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、６．２９g（７３％）の標記化合物を淡黄色油状物で得る。
ＴＬＣシリカゲル（トルエン／アセトン＝９：１、ＵＶ，Ｉ2で可視化），Ｒf＝０．２７
Ｃ．
0004129993.tif 000216
１mlのＴＨＦ中の１０４mg（０．１８ミリモル）の上記Ｂ化合物の溶液を、２０mg（０．３６ミリモル）のn−ブチルアミンで１６時間処理する。バリアンＳＡＸアニオン交換カラム（１gの収着剤、塩化物型）を用い、以下に概要する操作で固相抽出を行って、生成物を精製する。
１）カラムを１０ml，３００mＭのＫＯＨ（aq．）／ＭeＯＨで状態調整する
２）カラムを１０mlのＭeＯＨで状態調整する
３）カラムを１０mlのＣＨ2Ｃl2で状態調整する
４）反応混合物をＳＡＸカラムに充填し、流出液を生成物チューブに集める
５）カラムを１mlのＴＨＦでリンスし、流出液を生成物チューブに集める
６）カラムを２mlのＣＨ2Ｃl2でリンスし、流出液を生成物チューブに集める
この操作の後、バリアンＳＣＸカチオン交換カラム（１mgの収着剤）を用い、以下に概要する操作で２回目の固相抽出を行なう。
１）カラムを１０mlのＣＨ2Ｃl2で状態調整する
２）反応混合物をＳＣＸカラムに充填し、流出液を生成物チューブ（風袋測定）に集める
３）カラムを２mlのＣＨ2Ｃl2でリンスし、流出液を生成物チューブに集める
生成物溶液（約５ml）を、スピード・バキュームを用いて１４h濃縮して、５９mg（６３％）の標記化合物を透明油状物で得る。
ＨＰＬＣ純度＝９０％；保持時間＝１３．０分
カラム：ＥＭ  Ｌichropshere  Ｃ８  Ｓelect−Ｂ  ２５０mm
溶剤Ａ：１０％メタノール／９０％水／０．２％Ｈ3ＰＯ4
溶剤Ｂ：９０％メタノール／１０％水／０．２％Ｈ3ＰＯ4
溶離：Ａ／Ｂ（３０：７０）の１０分にわたる直線勾配、次いで１００％Ｂの１０分のイソクラティック
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）m／z５９８（Ｍ＋Ｈ）
実施例１４２〜１８５
実施例１４２〜１７５の化合物は、実施例１４１／Ｂ化合物から、実施例１４１／Ｃの方法によって製造することができる。たとえば、出発アミンが塩の場合、該アミン塩をＴＨＦ／飽和重炭酸ナトリウム水溶液間に分配するか、あるいは等モル量のトリエチルアミンを加えることにより、遊離塩基とする。
注：Ｂuはn−ブチルを意味する
実施例１４２
0004129993.tif 000217
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）m／z５９８（Ｍ＋Ｈ）
実施例１４３
0004129993.tif 000218
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）５０１（Ｍ＋Ｈ）
実施例１４４
0004129993.tif 000219
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）５１６（Ｍ＋Ｈ）
実施例１４５
0004129993.tif 000220
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）５４４（Ｍ＋Ｈ）
実施例１４６
0004129993.tif 000221
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）５４６（Ｍ＋Ｈ）
実施例１４７
0004129993.tif 000222
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）５４２（Ｍ＋Ｈ）
実施例１４８
0004129993.tif 000223
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）５９６（Ｍ＋Ｎa）
実施例１４９
0004129993.tif 000224
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）５４８（Ｍ＋Ｈ）
実施例１５０
0004129993.tif 000225
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）５６２（Ｍ＋Ｈ）
実施例１５１
0004129993.tif 000226
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）５７６（Ｍ＋Ｈ）
実施例１５２
0004129993.tif 000227
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）５９０（Ｍ＋Ｈ）
実施例１５３
0004129993.tif 000228
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）５７８（Ｍ＋Ｈ）
実施例１５４
0004129993.tif 000229
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）５７８（Ｍ＋Ｈ）
実施例１５５
0004129993.tif 000230
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）５７８（Ｍ＋Ｈ）
実施例１５６
0004129993.tif 000231
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）５９２（Ｍ＋Ｈ）
実施例１５７
0004129993.tif 000232
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）６２７（Ｍ＋Ｈ）
実施例１５８
0004129993.tif 000233
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）５９４（Ｍ＋Ｈ）
実施例１５９
0004129993.tif 000234
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）５７８（Ｍ＋Ｈ）
実施例１６０
0004129993.tif 000235
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）５６４（Ｍ＋Ｈ）
実施例１６１
0004129993.tif 000236
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）m／z５８３（Ｍ＋Ｈ）
実施例１６２
0004129993.tif 000237
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）６５４（Ｍ＋Ｈ）
実施例１６３
0004129993.tif 000238
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）５７８（Ｍ＋Ｈ）
実施例１６４
0004129993.tif 000239
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）５７８（Ｍ＋Ｈ）
実施例１６５
0004129993.tif 000240
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）５９２（Ｍ＋Ｈ）
実施例１６６
0004129993.tif 000241
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）５９２（Ｍ＋Ｈ）
実施例１６７
0004129993.tif 000242
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）６２２（Ｍ＋Ｈ）
実施例１６８
0004129993.tif 000243
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）６０８（Ｍ＋Ｈ）
実施例１６９
0004129993.tif 000244
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）６０８（Ｍ＋Ｈ）
実施例１７０
0004129993.tif 000245
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）５９４（Ｍ＋Ｈ）
実施例１７１
0004129993.tif 000246
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）６２２（Ｍ＋Ｈ）
実施例１７２
0004129993.tif 000247
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）５９４（Ｍ＋Ｈ）
実施例１７３
0004129993.tif 000248
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）５１５（Ｍ＋Ｈ）
実施例１７４
0004129993.tif 000249
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）５７０（Ｍ＋Ｈ）
実施例１７５
0004129993.tif 000250
１mlのＴＨＦ中の１０４mg（０．１８ミリモル）の実施例１４１／Ｂ化合物の溶液を、２２mg（０．１６ミリモル、０．９当量）のＮ−フェネチルアミンジアミンで４８時間処理する。バリアンＳＣＸアニオン交換カラム（１gの収着剤、０．６meq／g）を用い、以下に概要する操作で固相抽出を行って、生成物を精製する。
１）カラムを１０mlのＣＨ2Ｃl2で状態調整する（０．２５ml／秒）
２）反応混合物をＳＣＸカラムに充填する（０．０５ml／秒）
３）カラムを１０mlのメタノールでリンスする
４）カラムを４mlの１Ｍ−ＮＨ3／メタノールでリンスし、流出液を生成物チューブに集める
５）注射器を２mlのメタノールで洗う
この操作の後、ベンチメートにてバリアンＳＡＸカチオン交換カラム（１gの収着剤、０．７meq／g）を用い、以下に概要する操作で２回目の固相抽出を行なう。
１）注射器を４mlのメタノールで洗う
２）カラムを１０mlのＣＨ2Ｃl2で状態調整する（０．２５ml／秒）
３）ＳＣＸカラムからの生成物溶液をＳＡＸカラムに充填し（０．０５ml／秒）、流出液を生成物チューブ（風袋測定）に集める
４）カラムを２mlのＣＨ2Ｃl2でリンスし、流出液を生成物チューブに集める
５）注射器を４mlのメタノールで洗う
生成物溶液（約５ml）を、スピード・バキュームを用いて１４h濃縮して、６６mg（７２％）の標記化合物を黄色半固体で得る。
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）m／z５７７（Ｍ＋Ｈ）
実施例１７６〜１８５の化合物は、実施例１４１／Ｂ化合物から、実施例１７５の方法により製造することができる。
実施例１７６
0004129993.tif 000251
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）５４９（Ｍ＋Ｈ）
実施例１７７
0004129993.tif 000252
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）５６３（Ｍ＋Ｈ）
実施例１７８
0004129993.tif 000253
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）５７９（Ｍ＋Ｈ）
実施例１７９
0004129993.tif 000254
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）５６３（Ｍ＋Ｈ）
実施例１８０
0004129993.tif 000255
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）５８８（Ｍ＋Ｈ）
実施例１８１
0004129993.tif 000256
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）５５２（Ｍ＋Ｈ）
実施例１８２
0004129993.tif 000257
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）５６９（Ｍ＋Ｈ）
実施例１８３
0004129993.tif 000258
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）５７１（Ｍ＋Ｈ）
実施例１８４
0004129993.tif 000259
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）５８５（Ｍ＋Ｈ）
実施例１８５
0004129993.tif 000260
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）５６６（Ｍ＋Ｈ）
実施例１８６
９−［４−（ジブトキシホスフィニル）ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
５mlのＣＨ2Ｃl2中の実施例１４１／Ａ化合物（０．９０g、２ミリモル）の溶液を、塩化オキサリル／ジクロロメタン（１．５ml、３．００ミリモル）および２滴のＤＭＦで処理する。０．５h後、混合物を減圧濃縮して、黄色油状物を得る。油状物を１０mlのテトラヒドロフランで希釈し、０℃に冷却し、２，２，２−トリフルオロエチルアミン（０．３９g、４．００ミリモル）およびトリエチルアミン（０．２g、２．０ミリモル）で処理する。混合物を室温で３h撹拌し、酢酸エチル（５０ml）および水（５０ml）で希釈する。有機画分を１Ｎ−ＨＣl（５ml）で洗い、Ｎa2ＳＯ4上が乾燥し、濃縮して黄色油状物とする。油状物をシリカゲル（１００g）にて、アセトン／ジクロロメタン（１：９）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、０．６９g（全収率５９％）の標記化合物を透明油状物で得る。
ＴＬＣシリカゲル（アセトン／ジクロロメタン＝１：９），Ｒf＝０．３
マススペクトル（ＣＩ−ＮＨ3，＋イオン）m／e５４０（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ28Ｈ37Ｆ3ＮＯ4Ｐ＋０．３Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ６１．７６、Ｈ６．９５、Ｎ２．５７、Ｆ１０．４７、Ｐ５．６９
実測値：Ｃ６１．７１、Ｈ６．７８、Ｎ２．６２、Ｆ１０．６６、Ｐ５．４７
一方の実施例１８６
９−［４−（ジブトキシホスフィニル）ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
Ａ．
0004129993.tif 000261
ＴＨＦ（５０ml）中の９−フルオレンカルボン酸（２．１０g、１０ミリモル）の溶液にアルゴン下０℃にて、ブチルリチウム（８．４ml、２．５Ｍヘキサン中、２１ミリモル）を１０分にわたって滴下する。最初の当量のＢuＬiの滴下中、反応液は白色沈澱物を伴ってどろどろとなり、次いで黄色となり、第２当量の滴下後に透明となる。反応液を０℃で２０分間撹拌し、次いでシス−１，４−ジクロロ−２−ブテン（１．２ml、１１ミリモル）を５分にわたって滴下する。反応液は滴下中に色が明るくなり、０℃で３h撹拌し、次いで１Ｎ−ＨＣl（５０ml）に注ぎ、ＣＨ2Ｃl2（５０ml×３）で抽出する。コンバインした有機層を塩水（３０ml）で洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥する。蒸発して、結晶固体含有の３．５gの黄色油状物を得る。粗残渣をヘキサン（２０ml）と共にトリチュレートする。上層液をデカントし、残渣を高減圧下でポンプ吸引して、２．９３gの標記化合物を黄褐色固体で得る。
Ｂ．
0004129993.tif 000262
１００mlのジクロロメタン中の１０．０g（３３．５ミリモル）の上記Ａ化合物の撹拌溶液にＲＴにて、２Ｍ塩化オキサリル／ジクロロメタン２０．０ml（４０ミリモル）、次いで３０μlのＤＭＦを加える。反応液をＲＴで２h撹拌せしめ、次いで溶媒を蒸発し、半固体を０．５hポンプ吸引する
0004129993.tif 000263
残渣に３００mlのエーテルを加えて溶解し、０℃に冷却する。混合物を７．３０g（６７ミリモル）の２，２，２−トリフルオロエチルアミンで処理し、室温まで加温する。混合物を１５０mlの酢酸エチルおよび１００mlの０．５Ｍ−ＨＣlで希釈する。各層を分離し、有機物を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、濃縮する。残分をシリカゲル（２５０g）にて、酢酸エチル／ヘキサン（１：９）（８００ml）、次いで酢酸エチル／ヘキサン（１：５）（１Ｌ）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製する。純粋画分をプールし、濃縮して９．２５g（７３％）の標記化合物を白色固体で得る。mp８７〜８９℃。
Ｃ．
0004129993.tif 000264
上記Ｂ化合物（７．６０g、２０ミリモル）およびトリブチルホスファイト（２５g、１００ミリモル）の混合物を１２０℃まで２４h加温する。揮発分を短路蒸留（０．２mmＨg、１１８℃）で除去して、１１．５gの無色油状物を残す。油状物をシリカゲル（５００g）にて、アセトン／ジクロロメタン（５：９５）（１Ｌ）、次いでアセトン／ジクロロメタン（１：５）（１Ｌ）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製する。純粋画分をプールして、８．８０g（８２％）の標記化合物を無色油状物で得、これは徐々にワックス状固体に変化する。
ＴＬＣシリカゲル（アセトン／ジクロロメタン＝１：５），Ｒf＝０．５
Ｄ．９−［４−（ジブトキシホスフィニル）ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
２００mlのエタノール中の８．５０g（１５．８ミリモル）の上記Ｃ化合物の懸濁液を、数分間４０℃まで加温して、結晶固体を完全に溶解する。得られる無色溶液を０．５gの１０％Ｐd／炭素で処理し、反応容器をＨ2雰囲気下（バルーン圧）に置く。反応混合物を２５h撹拌し、次いでセライトのパッドで濾過する。無色の濾液をセライトパッドで濾過し、濃縮して８．３g（９５％）の標記化合物を無色油状物で得る。油状物を静置すると、徐々に白色に変わる。mp７１〜７４℃。
ＴＬＣシリカゲル（アセトン／ジクロロメタン＝１：５），Ｒf＝０．５
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）m／z５４０（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ28Ｈ37Ｆ3ＮＯ4Ｐとして）
計算値：Ｃ６２．３３、Ｈ６．９１、Ｆ１０．５６、Ｎ２．６０、Ｐ５．７４
実測値：Ｃ６２．３６、Ｈ７．００、Ｆ１０．６３、Ｎ２．５６、Ｐ５．８６
実施例１８７
９−（２−プロペニル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボン酸エチルエステル
実施例９３／Ｂ化合物（２７５mg、１．０４ミリモル）のエタノール（７ml）溶液を、室温で１h撹拌し、次いで−２０℃で一夜貯蔵する。加温後、揮発分を減圧除去して、油状物（３００mg）を得る。残渣を、５％ＥtＯＡc／ヘキサンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳiＯ2、２×９cm）で精製して、標記化合物（２１１mg、収率７３％）を無色油状物で得る。
ＭＳ（ＣＩ）m／z２９６（Ｍ＋ＭＨ4）+
実施例１８８
９−（４−シアノブチル）−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
１mlのＤＭＳＯ中の４００mg（０．９２ミリモル）の実施例１１／Ｃ化合物の溶液にアルゴン下ＲＴにて、１８０mg（２．７７ミリモル）のシアン化カリウム（ＫＣＮ）を加える。混合物をＲＴで１８h撹拌し、次いで反応液をエーテルで希釈し、重亜硫酸ナトリウム、ＮaＨＣＯ3、水、塩水で洗い、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、蒸発する。温ヘキサンより再結晶を行い、２２５mg（７４％）の標記化合物を白色固体で得る。
mp１０２〜１０４℃
ＴＬＣシリカゲル（ジクロロメタン／イソプロパノール＝９５：５），Ｒf＝０．４３
ＭＳ（ＣＩ−ＮＨ3，＋イオン）m／e３３３（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ22Ｈ24Ｎ2Ｏ1として）
計算値：Ｃ７９．４８、Ｈ７．２８、Ｎ８．４３
実測値：Ｃ７９．１７、Ｈ７．４０、Ｎ８．３４
実施例１８９
１−［９−（３−フェニルプロピル）−９Ｈ−フルオレン−９−イル］−１−ブタノン
１５mlのテトラヒドロフラン中の実施例２２／Ｂ酸クロリド（４ミリモル）の溶液を、アルゴン雰囲気下−２０℃に冷却し、無水ヨウ化銅（５０mg）を加える。n−プロピル・マグネシウムクロリド／エーテルの２Ｍ溶液（２ml、４ミリモル）を、５分にわたって加える。反応液を−２０℃で２．５時間、次いで０℃で３０分間撹拌する。塩化アンモニウムの飽和溶液で反応を抑え、酢酸エチル（２０ml×３）で抽出する。酢酸エチル抽出物を水、塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。粗ケトンをメルクＥＭシリカカラムにて、５％酢酸エチル／ヘキサンの溶離で精製して、８５０mg（６４％）の標記化合物で無色油状物で得る。
ＭＳ（ＣＩ，＋イオン）３５５（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ26Ｈ26Ｏとして）
計算値：Ｃ８７．７４、Ｈ７．４１
実測値：Ｃ８７．７０、Ｈ７．４５
実施例１９０
９−（３−フェニルプロピル）−α−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−メタノール
２５mlのメタノール中の実施例１８９化合物（４００mg、１．１３ミリモル）の溶液を、アルゴン雰囲気下で０℃に冷却する。ホウ水素化ナトリウム（９３mg、２．４５ミリモル）を１０分にわたって少量づつ加え、次いで混合物を０℃にて３０分以上撹拌する。反応液を０．１Ｎ塩酸で希釈してpＨ４とする。反応混合物を３０mlの水で希釈し、酢酸エチル（２０ml×３）で抽出する。酢酸エチル抽出物を水、塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥する。粗生成物をメルクＥＭシリカカラムにて、１０％酢酸エチル／ヘキサンの溶離で精製して、３４５mg（８６％）の標記化合物を無色油状物で得る。
ＭＳ（ＣＩ，＋イオン）３７４（Ｍ＋ＮＨ4）
元素分析（Ｃ26Ｈ28Ｏ＋０．６５Ｈ2Ｏとして、ＦＷ３６８．２１）
計算値：Ｃ８４．７９、Ｈ８．０２
実測値：Ｃ８４．８３、Ｈ７．９４
実施例１９１
４−ヒドロキシ−１−（９−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−イル）ブタノン
ＴＨＦ（１０ml）中の実施例５９／Ｂ化合物（１．０７g、３．９７ミリモル）の溶液をアルゴン下、０℃に冷却する。ヨウ化銅（Ｉ）（３８mg、０．２０ミリモル）を加えた後、
0004129993.tif 000265
［ウミオらの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」（１５、８５５頁、１９７２年）の記載と同様にして製造］（１４．５ml、０．３Ｍ、ＴＨＦ中、４．３７ミリモル）を１０分にわたって滴下する。滴下すると、濃赤色が現れるが、撹拌と共に素早く消散する。不透明黄色反応液を０℃で４５分間撹拌し、次いで飽和ＮＨ4Ｃl（１０ml）を加えて反応を抑える。反応液を水（１０ml）で希釈し、ＥtＯＡc（３０ml×３）で抽出する。コンバインした有機層を飽和ＮＨ4Ｃl、水、および塩水で洗い（各々１０ml）、ＭgＳＯ4上で乾燥する。蒸発により１．３gの黄色油状物を得、これを、５０％ＥtＯＡc／ヘキサンに充填したシリカゲル（１５０g）にて、２５％ＥtＯＡc／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物（８８５mg、７６％）を無色油状物で得る。
元素分析（Ｃ20Ｈ22Ｏ2・０．５Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ７９．１９、Ｈ７．６４
実測値：Ｃ７９．０７、Ｈ７．３２
実施例１９２
Ｎ−［３−（ジブトキシホスフィニル）プロピル］−９−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
Ａ．
0004129993.tif 000266
１０mlのジクロロメタン中の実施例５９／Ａ化合物（０．４４g、１．７４ミリモル）の撹拌懸濁液に、塩化オキサリル／ジクロロメタン溶液（１ml、２．０ミリモル）を加える。反応物を１滴のＤＭＦで処理し、０．５h撹拌せしめ、濃縮する。残分を１０mlのＴＨＦで希釈し、−４０℃に冷却し、１，３−プロパノールアミン（０．２６g、３．５０ミリモル）で処理し、３hにわたってＲＴまで加温する。反応混合物を２０mlの水および５０mlの酢酸エチルで希釈する。有機画分を水（３回）で抽出し、乾燥（ＭgＳＯ4）し、濃縮する。粗アルコールをさらに特性決定せずに、次工程に用いる。
１０mlのＴＨＦ中の０．５０g（１．５８ミリモル）の粗アルコール、０．４６g（１．７４ミリモル）のトリフェニルホスフィン、および０．２１g（３．１５ミリモル）のイミダゾールの撹拌溶液にアルゴン下室温にて、１０mlのＴＨＦ中の０．４４g（１．７４ミリモル）のヨウ素の溶液を１５分にわたって滴下する。滴下終了後、反応液をＲＴで２h撹拌し、１００mlの酢酸エチルで希釈し、飽和Ｎa2ＳＯ3溶液で洗う。有機相を乾燥（ＭgＳＯ4）し、濃縮する。残渣をシリカゲル（１００g）にて、酢酸エチル／ヘキサン（１５：８５）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、０．４２g（６４％）の標記化合物を白色固体で得る。
ＴＬＣシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン＝１：３），ＲＴ＝０．６
マススペクトル（ＣＩ−ＮＨ3，＋イオン）m／e４２０（Ｍ＋Ｈ）
Ｂ．Ｎ−［３−（ジブトキシホスフィニル）プロピル］−９−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
上記Ａ化合物（０．３５g、０．８３ミリモル）およびトリブチルホスファイト（１．２ml、１．９ミリモル）の混合物を、１２０℃に１８h加温する。混合物を短路蒸留（０．２mmＨg、１１０℃）で精製して、０．３４gの標記化合物を無色油状物で残す。油状物をシリカゲル（５０g）にて、イソプロパノール／ジクロロメタン（１：９）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、０．３０g（７８％）の標記化合物を無色油状物で得る。
ＴＬＣシリカゲル（２−プロパノール／ジクロロメタン＝５：９５），Ｒf＝０．３マススペクトル（ＥＳ，＋イオン）m／z４８６（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ28Ｈ40ＮＯ4Ｐ＋０．９０Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ６７．０４、Ｈ８．３９、Ｎ２．７９
実測値：Ｃ６７．０９、Ｈ８．５４、Ｎ２．７２
実施例１９３
Ｎ−［５−（ジブトキシホスフィニル）ペンチル−９−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
Ａ．Ｎ−（５−ヒドロキシペンチル）−９−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000267
１０mlのジクロロメタン中の実施例５９／Ａ化合物（０．４０g、１．５８ミリモル）の撹拌懸濁液に、塩化オキサリル／ジクロロメタンの溶液（１ml、２．０ミリモル）を加える。反応物を１滴のＤＭＦで処理し、０．５h撹拌せしめ、濃縮する。残分を１０mlのＴＨＦで希釈し、−７８℃に冷却し、１，５−ペンタノールアミン（０．４１g、４ミリモル）で処理し、３hにわたりＲＴまで加温する。反応混合物を２０mlの水および５０mlの酢酸エチルで希釈する。有機画分を水（３回）で抽出し、乾燥（ＭgＳＯ4）し、濃縮する。残分をシリカゲル（１００g）にて、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）（５００ml）、次いで酢酸エチル／ヘキサン（７：３）（４００ml）を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、０．５３g（９８％）の標記化合物を油状物で得る。得られる油状物は徐々に固化して（４日静置）、白色固体となる。
mp４８〜５１℃
ＴＬＣシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン＝１：１），Ｒf＝０．３
マススペクトル（ＣＩ，＋イオン）m／z３３８（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ22Ｈ27ＮＯ2＋０．３Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ７７．１３、Ｈ８．１１、Ｎ４．０９
実測値：Ｃ７７．１０、Ｈ８．２３、Ｎ４．００
Ｂ．
0004129993.tif 000268
１０mlのＴＨＦ中の０．５０g（１．５０ミリモル）の上記Ａ化合物、０．４７g（１．８０ミリモル）のトリフェニルホスフィン、および０．２０g（３．００ミリモル）のイミダゾールの撹拌溶液にアルゴン下室温にて、１０mlのＴＨＦ中の０．４６g（１．８ミリモル）のヨウ素の溶液を１５分にわたって滴下する。滴下終了後、反応液をＲＴで２h撹拌し、１００mlの酢酸エチルで希釈し、飽和Ｎa2ＳＯ3溶液で洗う。有機相を乾燥（ＭgＳＯ4）し、濃縮する。残渣をシリカゲル（１００g）にて、酢酸エチル／ヘキサン（１５：８５）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、０．５８g（８７％）の標記化合物を無色油状物で得る。
ＴＬＣシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン＝１：９），Ｒf＝０．３
マススペクトル（ＣＩ−ＮＨ3，＋イオン）m／e４４８（Ｍ＋Ｈ）
Ｃ．Ｎ−［５−（ジブトキシホスフィニル）ペンチル］−９−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
上記Ｂ化合物（０．２８g、０．６３ミリモル）およびトリブチルホスファイト（２ml、８ミリモル）の混合物を、１２０℃に１８h加温する。揮発分を短路蒸留（０．２mmＨg、１１０℃）で除去して、０．３０g（８８％）の標記化合物を無色油状物で得る。
ＴＬＣシリカゲル（２−プロパノール／ジクロロメタン＝５：９５），Ｒf＝０．３
マススペクトル（ＥＳ，＋イオン）m／z５３６（Ｍ＋Ｎa）、５１４（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ30Ｈ44ＮＯ4Ｐ＋１．０Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ６７．６２、Ｈ８．７３、Ｎ２．６３、Ｐ５．８１
実測値：Ｃ６７．３１、Ｈ８．３３、Ｎ２．９４、Ｐ６．０５
実施例１９４
Ｎ−［［４−（１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）フェニル］メチル］−９−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
Ａ．
0004129993.tif 000269
ＴＨＦ（１０ml）中の実施例５９／Ａ化合物（１．０g、３．９１ミリモル）およびトリエチルアミン（０．６ml、４．３０ミリモル）の撹拌溶液に−２０℃にて、イソブチル・クロロホルメート（０．５６ml、４．３０ミリモル）を滴下する。−２０℃で３０分間撹拌後、白色沈澱物含有の反応液をガラス濾過器で濾過し、透明溶液を得る。ＴＨＦ（１０ml）中の４−アミノベンジルアミン（０．４９ml、４．３０ミリモル）の撹拌溶液に−２０℃にて、混合無水物溶液を３０分にわたって滴下する。反応液を−２０℃で３h撹拌し、次いでＲＴまで加温する。ジクロロメタン（３００ml）を加えて、反応液を希釈する。得られる溶液をＨ2Ｏ（５０ml×２）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ml×２）、塩水（５０ml×２）で洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥する。揮発分を減圧除去して、標記化合物（１．２g、８５％）を固体で得る。（mp９６〜９９℃、イソプロパノール／ヘキサンより再結晶）。
Ｂ．
0004129993.tif 000270
上記Ａ化合物（５００mg、１．３９ミリモル）および無水フタル酸（２０６mg、１．３９ミリモル）の混合物を、１５０℃で３０分間加熱し、次いでＲＴまで冷却する。反応液をメタノール（５ml）と共にトリチュレートし、固体を濾過し、減圧乾燥して標記化合物（４４０mg、６５％）を黄色固体で得る。
Ｃ．Ｎ［［４−（１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）フェニル］メチル］−９−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
ＴＨＦ／ＭeＯＨ（１：１、８ml）中の上記Ｂ化合物（４２０mg、０．８６ミリモル）の撹拌溶液に０℃にて、ホウ水素化ナトリウム（３３mg、０．８６ミリモル）を加える。反応液を０℃で３０分間撹拌し、次いでＲＴまで加温する。撹拌を２h続ける。反応液pＨ＝５になるまで酢酸を加えて、反応を抑える。ジクロロメタン（１５０ml）を加えて、反応液を希釈し、溶液を飽和重炭酸ナトリウム（３０ml×２）、Ｈ2Ｏ（３０ml×２）、塩水（３０ml×２）で洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥する。蒸発により黄色固体を得る。残渣をトリフルオロ酢酸（４ml）にＲＴにて溶解する。トリエチルシラン（０．４２ml、２．５８ミリモル）を加える。反応液をＲＴで３０分間撹拌し、次いで蒸発乾固する。残渣をメタノール（２ml）と共にトリチュレートし、濾過し、乾燥して標記化合物（２６０mg、６４％）を白色粉末で得る。
mp２３８〜２４０℃
元素分析（Ｃ32Ｈ28Ｎ2Ｏ2・０．４Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ８０．１１、Ｈ６．０５、Ｎ５．８４
実測値：Ｃ７９．９６、Ｈ５．８４、Ｎ５．８５
実施例１９５
（Ｅ）−９−［４−（ジブトキシホスフィニル）−２−ブテニル］−２，７−ジフルオロ−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
Ａ．
0004129993.tif 000271
Ａ（１）．
0004129993.tif 000272
２，７−ジアミノフルオレン（７．１７g、０．０３６モル）のＴＨＦ（２５ml）懸濁液にアルゴン下−１０℃にて、水性ＨＢＦ4（７１ml、１．１３モル、４８〜５０％）を加える。添加の終わり近くになると、固体形成のため撹拌が困難となるが、酸の添加が終了すると、固体のほとんどは溶解する。飽和亜硝酸ナトリウム水溶液（７．１g／１１ml、０．１０３モル）を加え、１．５h後混合物を濾過し、５％ＨＢＦ4水溶液、ＭeＯＨ、エーテルで洗い、集めた固体を濾過フラスコにて手短かに乾燥する。得られる褐色固体（９．７g）を次反応に用いる。
上記固体をキシレン（１００ml）に懸濁し、１１０℃まで２h加熱すると、ガス発生が見られ、次いでさらに２時間還流状態とする。反応フラスコ内の黒色タールから溶液をデカントし、揮発分を高減圧下で除去して、暗黄褐色固体（７．５g）を得る。固体を温ＥtＯＨより結晶化して、標記化合物（１．４g）を無色固体で得る。黒色タールのエーテル洗液を母液とコンバインし、減圧濃縮する。油状固体残渣（４．３g）を、ヘキサン、次いで２．５％ＥtＯＡc／ヘキサンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳiＯ2、９×１６cm）で精製して、標記化合物（２．４４g、トータル３．８４g、収率５２％）を無色固体で得る。
Ａ（２）．
0004129993.tif 000273
上記Ａ（１）化合物（１．３８g、６．８２ミリモル）のＴＨＦ（１５ml）溶液にアルゴン下−５℃（氷／塩水浴）にて、n−ＢuＬi（３．４ml、８．５０ミリモル、２．５Ｍ、ヘキサン中）を滴下する。１．１５h後、ＣＯ2粉砕固体（過剰）を加えた後、Ｅt2Ｏ（〜５ml）を加え、反応液を室温で１９h撹拌せしめる。褐色反応混合物を０℃に冷却し、２Ｎ−ＨＣlで反応を抑え、水性層をＥtＯＡcで２回抽出する。コンバインした有機物をＮa2ＳＯ4上で乾燥し、減圧蒸発して粗標記化合物（１．６４g、回収率９８％、1Ｈ−ＮＭＲによってＡ（１）の混入が認められる）を、次反応に好適な無色固体で得る。ヘキサンと共にトリチュレートを行い、未反応の出発物質化合物Ａ（１）を除去することができる。
Ｂ．
0004129993.tif 000274
５mlのＴＨＦ中の上記Ａ２，７−ジフルオロフルオレン−９−カルボン酸（５００mg、２．０５ミリモル）の溶液を、アルゴン雰囲気下−３０℃に冷却し、２当量のn−ブチルリチウム／ヘキサンの２．５Ｍ溶液（１．６４ml、４．１ミリモル）を加える。混合物を−３０℃で５分間撹拌し、次いでこれを、４mlのＴＨＦ中の１，４−ジブロモ−２−ブテン（２．１４g、１０ミリモル）の冷（−３０℃）溶液に加える。反応混合物を−３０℃で３０分間撹拌し、次いで１Ｎ−ＨＣlで反応を抑え、酢酸エチル（１０ml×３）で抽出する。酢酸エチル抽出物を水、塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。粗標記物質をメルクＥＭシリカカラムにて、５％イソプロパノール／ジクロロメタンで溶離して精製を行い、４８０mg（６２％）を無色固体で得る。mp１４２〜１４６℃。（マススペクトルＭ＋Ｈ＝３８０）
Ｃ．
0004129993.tif 000275
上記Ｂカルボン酸（４７６mg、１ミリモル）を１２mlのジクロロメタンに溶解し、ＤＭＦ（５０μl）を加える。混合物をアルゴン雰囲気下０℃に冷却し、塩化オキサリル（１７８mg、１．４ミリモル）を加え、混合物を周囲温度まで加温せしめ、２．５h撹拌する。混合物をジクロロメタンより数回蒸発して、粗酸クロリドを淡黄色固体で得る。
酸クロリドを８mlのＴＨＦに溶解し、アルゴン雰囲気下０℃に冷却する。トリエチルアミン（１５２mg、１．５ミリモル）を加えた後、n−プロピルアミン（７７mg、１．３ミリモル）を加える。反応液を周囲温度まで加温せしめ、一夜撹拌する。飽和重炭酸ナトリウムを加えて反応を抑え、ジクロロメタン（２０ml×４）で抽出する。粗生成物をメルクＥＭシリカカラムにて、５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して精製を行い、４２０mg（８０％）の標記化合物を淡黄色固体で得る（マススペクトルＭ＋Ｈ＝４２１）。
Ｄ．（Ｅ）−９−〔４−（ジブトキシホスフィニル）−２−ブテニル〕−２，７−ジフルオロ−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
上記Ｃ化合物（４００mg、０．９５ミリモル）／トリブチルホスファイト（１．８ml）の溶液を、９０℃で一夜加熱する。１００℃にて過剰のトリブチルホスファイトを減圧除去し、油状残渣をメルクＥＭシリカカラムにて、３％イソプロパノール／ジクロロメタンで溶離して精製を行い、３５３mg（７０％）の標記化合物を無色油状物で得る。
ＭＳ（ＣＩ，＋イオン）５３４（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ29Ｈ38ＮＦ2ＰＯ4＋０．３Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ６４．６１、Ｈ７．２２、Ｎ２．６０
実測値：Ｃ６４．６９、Ｈ７．５０、Ｎ２．５２
実施例１９６
９−〔４−（ジブトキシホスフィニル）ブチル〕−２，７−ジフルオロ−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
５０mgの１０％パラジウム／炭素を含有する、実施例１９５化合物（２６０mg、０．４９ミリモル）のエタノール溶液を、水素雰囲気（バルーン）下で１４時間撹拌する。反応液を０．２μmナイロンフィルターで濾過して、触媒を除去し、溶媒を蒸発して２３５mg（９０％）の標記化合物を無色油状物で得る。
ＭＳ（ＣＩ，＋イオン）５３６（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ29Ｈ40ＮＦ2ＰＯ4＋０．５Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ６４．７３、Ｈ７．５４、Ｎ２．６０
実測値：Ｃ６４．７８、Ｈ７．５０、Ｎ２．５５
実施例１９７
９−〔４−（ジエトキシホスフィニル）ブチル〕−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
４００mg（０．９２ミリモル）の実施例１１／Ｃ化合物に、４７５μl（２．７７ミリモル）のトリエチルホスファイト（正味）を加える。混合物を１２０℃に１８h加熱し、球部対球部（bulb to bulb）蒸留（５mm、１００℃）を行い、低沸点不純物を除去し、黄色油状物を得る。５０gのシリカゲルにて、ジクロロメタン／イソプロパノール（９７：３）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを行い、３００mg（７５％）の標記化合物を淡黄色油状物で得る。
ＴＬＣシリカゲル（ジクロロメタン／イソプロパノール＝９５：５），Ｒf＝０．３８
ＭＳ（ＣＩ−ＮＨ3，＋イオン）m／e４４４（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ25Ｈ34ＮＯ4Ｐ＋０．７５Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ６５．２０、Ｈ７．８５、Ｎ３．０４、Ｐ６．７３
実測値：Ｃ６５．３０、Ｈ７．５７、Ｎ２．９４、Ｐ６．５３
実施例１９８
９−〔４−（ジフェニルホスフィニル）ブチル〕−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
４００mg（０．９２ミリモル）の実施例１１／Ｃ化合物に、６００μl（２．７７ミリモル）のエチルジフェニル・ホスフィナイト（正味、アルドリッチ）を加える。混合物を１２０℃に１８h加熱する。１００gのシリカゲルにて、ジクロロメタン／イソプロパノール（９７：３）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを行い、白色固体を得、さらに温メタノールより結晶化で精製し、水と共にトリチュレートして、１００mg（２２％）の標記化合物を白色固体で得る。mp１６３〜１６５℃。
ＴＬＣシリカゲル（ジクロロメタン／イソプロパノール＝９５：５），Ｒf＝０．３４
ＭＳ（ＣＩ−ＮＨ3，＋イオン）m／e５０８（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ33Ｈ34ＮＯ2Ｐとして）
計算値：Ｃ７８．０８、Ｈ６．７５、Ｎ２．７６、Ｐ６．１０
実測値：Ｃ７７．７５、Ｈ６．７６、Ｎ２．７３、Ｐ５．９７
13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨz、ＣＤＣl3）：指示化合物に一致
実施例１９９
〔４−〔９−（ブチルチオ）−９Ｈ−フルオレン−９−イル〕ブチル〕ホスホン酸ジブチルエスチル
Ａ．
0004129993.tif 000276
１０mlのジクロロメタン中の９−アセトキシ−（９Ｈ）−フルオレン（１．００g、４．４６ミリモル）およびブタンチオール（０．３４g、３．７９ミリモル）の溶液を−２０℃にて、三フッ化ホウ素・エテレート（０．５９g、４．１７ミリモル）で処理する。反応液を−２０℃で１h撹拌し、室温まで加温する。１８h撹拌後、フラスコの内容物をシリカゲル（１００g）にて、ヘキサン、次いでジクロロメタン／ヘキサン（１：９）を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、０．７６g（９８％）の標記化合物を無色油状物で得る。
ＴＬＣシリカゲル（ジクロロメタン／ヘキサン＝１：９），Ｒf＝０．５
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3、７５ＭＨz）：δ１４５．１、１４０．６、１２７．８、１２７．４、１２５．４、１１９．７、４８．８、３１．１、２７．４、２１．８、１３．５ppm
Ｂ．〔４−〔９−（ブチルチオ）−９Ｈ−フルオレン−９−イル〕ブチル〕ホスホン酸ジブチルエステル
１０mlのＴＨＦ中の上記Ａ化合物（０．７６g、２．９９ミリモル）の溶液を−７８℃にて、n−ブチルリチウム／ヘキサン（１．６４ml、４．０９ミリモル）、次いで実施例１１／Ｂブロミド（１．１５g、３．５０ミリモル）で処理する。反応液を０．５h撹拌し、室温まで１８h加温する。フラスコの内容物を３０mlのＮＨ4Ｃl水溶液および３０mlの酢酸エチルで希釈する。有機画分を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、濃縮する。残分をシリカゲル（５０g）にて、アセトン／ジクロロメタン（２：９８）（５００ml）、次いでアセトン／ジクロロメタン（５：９５）（５００ml）を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、０．９０g（６６％）の標記化合物を無色油状物で得る。
ＴＬＣシリカゲル（アセトン／ジクロロメタン＝５：９５），Ｒf＝０．６
マススペクトル（ＥＳ，＋イオン）m／e５２０（Ｍ＋ＮＨ4）、５０３（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ29Ｈ43Ｏ3ＰＳ＋１．３５Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ６６．１０、Ｈ８．７４、Ｐ５．８８、Ｓ６．０８
実測値：Ｃ６５．７２、Ｈ８．２９、Ｐ５．９９、Ｓ５．７１
実施例２００
〔４−〔９−（ブチルスルホニル）−９Ｈ−フルオレン−９−イル〕ブチル〕ホスフィン酸ジブチルエステル
ジクロロメタン（５ml）中の実施例１９９／Ｂ化合物（０．３５g、０．６９ミリモル）の懸濁液に０℃にて、３−クロロパーオキシ安息香酸（m−ＣＰＢＡ）
0004129993.tif 000277
を一度に加える。混合物を１h撹拌し、次いで０．１Ｍ−ＫＯＨ（２０ml）およびエーテル（３０ml）で希釈する。有機画分を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、濃縮する。残分をシリカゲル（５０g）にて、アセトン／ジクロロメタン（１：９）を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、０．３２g（８６％）の標記化合物を無色油状物で得る。
ＴＬＣシリカゲル（アセトン／ジクロロメタン＝１：９），Ｒf＝０．５
マススペクトル（ＣＩ−ＮＨ3，＋イオン）m／e５３５（Ｍ＋Ｈ）、４１３（Ｍ＋Ｈ−Ｃ4Ｈ9ＳＯ2）
元素分析（Ｃ29Ｈ43Ｏ5ＳＰ＋０．３Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ６４．４０、Ｈ８．１４、Ｐ５．７３、Ｓ５．９３
実測値：Ｃ６４．３８、Ｈ７．９４、Ｐ５．６３、Ｓ５．５２
実施例２０１
〔４−〔９−（ブチルスルフィニル）−９Ｈ−フルオレン−９−イル〕ブチル〕ホスホン酸ジブチルエステル
ジクロロメタン（５ml）中の実施例１９９／Ｂスルフィド（０．４０g、０．８０ミリモル）の懸濁液に０℃にて、３−クロロパーオキシ安息香酸
0004129993.tif 000278
を一度に加える。混合物を１h撹拌し、次いで０．１Ｍ−ＫＯＨ（１０ml）およびエーテル（３０ml）で希釈する。有機画分を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、濃縮する。残分をシリカゲル（５０g）にて、アセトン／ジクロロメタン（２：８）を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、０．２５g（６０％）の標記化合物を無色油状物で得る。
ＴＬＣシリカゲル（アセトン／ジクロロメタン＝１：４），Ｒf＝０．３
マススペクトル（ＥＳ，＋イオン）m／e１０５４（２Ｍ＋Ｈ）、５１９（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ29Ｈ43Ｏ4ＳＰ＋０．８５Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ６５．２３、Ｈ８．４４、Ｐ５．８０、Ｓ６．００
実測値：Ｃ６５．２３、Ｈ８．３０、Ｐ５．９９、Ｓ５．７１
実施例２０２
５−〔４−（ジブトキシホスフィニル）ブチル〕−Ｎ−プロピル−５Ｈ−インデノ〔１，２−b〕ピリジン−５−カルボキサミド
Ａ．
0004129993.tif 000279
ジブチルホスファイト（４g、０．０２１モル）のＴＨＦ（１０ml）溶液にアルゴン下０℃にて、ナトリウム・ヘキサメチルジシラザン（２１ml、１Ｍ、ＴＨＦ中）を滴下すると、反応混合物は黄色に変わる。２０分後、１，４−ジヨードブタン（６．５８g、０．０２１モル）を加え、反応液を０℃で１．１５h、および５℃で一夜保持する。飽和ＮＨ4Ｃlで反応を抑え、水性層をＥtＯＡcで抽出する。有機物をＮa2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して油状物（８g）とする。残渣を、ＣＨ2Ｃl2、次いで１０％ＥtＯＡc／ＣＨ2Ｃl2で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳiＯ2、５×１５cm）で精製して、標記化合物（１．９g、収率２４％）を無色油状物で得る。
ＭＳ（ＣＩ，Ｍ＋Ｈ+）m／z３７７
Ｂ．
0004129993.tif 000280
Ｂ（１）．
0004129993.tif 000281
ヒドラジン水和物（４ml）およびジエチレングリコール（４０ml）中の４−アザ−９−フルオレノン（４g、０．０２２モル）の懸濁液をアルゴン下、１０５〜１１０℃に１h加熱し、次いで得られるオレンジ色懸濁液を２００℃に１．５h加熱する。反応液を冷却し、次いでＨ2Ｏに注ぐ。水性層をＥtＯＡcで２回抽出し、コンバインした有機物を塩水で洗い、Ｎa2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して無色固体（３．８g）とする。残渣を、播種と共に温ヘキサンより結晶化して、標記化合物（２．９１g、収率７６％、ジエチレングリコール４％を混入）を無色固体で得る。mp９１〜９３℃。
ＭＳ（ＣＩ，Ｍ＋Ｈ+）m／z１６８
元素分析（Ｃ12Ｈ9ＮＯ・０．０７Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ８５．５６、Ｈ５．４７、Ｎ８．３１
実測値：Ｃ８５．５６、Ｈ５．３９、Ｎ８．３１
Ｂ（２）．
0004129993.tif 000282
上記Ｂ（１）化合物（４０５mg、２．４２ミリモル）およびプロピルイソシアネート（２２７mg、２．６７ミリモル）のＴＨＦ（７ml）溶液にアルゴン下−１０℃にて、ナトリウム・ヘキサメチルジシラザン（３ml、１Ｍ、ＴＨＦ中）を滴下すると、反応混合物は赤色に変わる。１５分と３５分後に、さらにプロピルイソシアネート（２００mgと１３６mg、３．９５ミリモル）を加える。３回目のイソシアネート添加のときに、反応溶液は緑色に変化し、飽和ＮＨ4Ｃlで反応を抑える。水性層をＥtＯＡcで２回抽出し、コンバインした有機物をＮa2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して油状固体（１g）とする。残渣を同反応物（０．５５ミリモルの上記Ｂ（１）化合物より）とコンバインし、３０，３５，４０，５０％ＥtＯＡc／ＣＨ2Ｃl2で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳiＯ2、５×９．５cm）で精製して、標記化合物（２８７mg、収率３９％）を無色固体で得る。mp１７１〜１７２℃。
ＭＳ（エレクトロスプレー，Ｍ＋Ｈ+）m／z２５３
Ｃ．５−［４−（ジブトキシホスフィニル）ブチル］−Ｎ−プロピル−５Ｈ−インデノ［１，２−b］ピリジン−５−カルボキサミド
上記Ｂ化合物（２００mg、０．７９３ミリモル）のＴＨＦ（３ml、脱泡）懸濁液にアルゴン下０℃にて、n−ＢuＬi（０．７ml、２．５Ｍ、ヘキサン中）を滴下する（全ての塩基を滴下してしまうと、溶液から赤色固体が落下する）。１０分後に、上記Ａ化合物（３２５mg、０．８６４ミリモル）を加え、反応液をさらに２h撹拌する。褐色反応混合物に飽和ＮＨ4Ｃlを加えて反応を抑え、水性層をＥtＯＡcで２回抽出し、コンバインした有機物をＮa2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して褐色油状物（４００mg）とする。残渣を、２７〜３５％ＣＨ3ＣＮ／ＣＨ2Ｃl2、次いで４〜１０％iＰrＯＨ／ＣＨ2Ｃl2で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳiＯ2、５×９．５cm）で精製して、標記化合物（１８４．５mg、収率４６％）を無色固体で得る。mp９３．５〜９６℃。
ＭＳ（ＣＩ，Ｍ＋Ｈ+）m／z５０１
元素分析（Ｃ26Ｈ41Ｎ2Ｏ4Ｐとして）
計算値：Ｃ６７．１８、Ｈ８．２５、Ｎ５．６０、Ｐ６．１９
実測値：Ｃ６７．２４、Ｈ８．２８、Ｎ５．６１、Ｐ５．８３
実施例２０３
（Ｅ）−９−［４−（ジブトキシホスフィニル）−２−ブテニル］−２，７−ジフルオロ−Ｎ−（２，２，２−トルフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
Ａ．
0004129993.tif 000283
実施例１９５／Ｂカルボン酸（４６５mg、１．２３ミリモル）を１０mlのジクロロメタンに溶解し、ＤＭＦ（５０μl）を加える。混合物をアルゴン雰囲気下０℃に冷却し、塩化オキサリル（１６５mg、１．３ミリモル）を加え、混合物を周囲温度まで加温せしめ、２．５h撹拌する。混合物をジクロロメタンより数回蒸発させて、粗酸クロリドを淡黄色固体で得る。
酸クロリドを５mlのＴＨＦに溶解し、アルゴン雰囲気下で０℃に冷却する。トリエチルアミン（１４２mg、１．４ミリモル）を加えた後、２，２，２−トリフルオロエチルアミン（１３９mg、１．４ミリモル）を加える。反応液を周囲温度まで加温せしめ、一夜撹拌する。飽和重炭酸ナトリウムを加えて反応を抑え、酢酸エチル（２０ml×３）で抽出する。粗生成物をメルクＥＭシリカカラムにて、１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して精製を行い、２３０mg（３８％）の標記化合物を淡黄色固体で得る（マススペクトルＭ＋Ｈ＝４６１）。
Ｂ．（Ｅ）−９−［４−（ジブトキシホスフィニル）−２−ブテニル］−２，７−ジフルオロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
上記Ａ化合物（２３０mg、０．５ミリモル）／トリブチルホスファイト（３ml）の溶液を、１１０℃で一夜加熱する。１００℃にて過剰のトリブチルホスファイトを減圧除去し、油状残渣をメルクＥＭシリカカラムにて、３％イソプロパノール／ジクロロメタンで溶離して精製を行い、１８６mg（６８％）の標記化合物を無色固体で得る。mp１４２〜１４４℃。
ＭＳ（ＣＩ，＋イオン）５７４（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ28Ｈ33ＮＦ5ＰＯ4＋０．３Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ５８．６３、Ｈ５．８０、Ｎ２．４４、Ｆ１６．５６、Ｐ５．４０
実測値：Ｃ５８．９１、Ｈ５．８８、Ｎ２．４７、Ｆ１６．２４、Ｐ５．５０
実施例２０４
９−［４−［４−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）フェニル］ブチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
Ａ．９−［４−（４−アミノフェニル）ブチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
Ａ（１）．９−［４−（４−ニトロフェニル）ブチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
Ａ（１）a．
0004129993.tif 000284
ＴＨＦ（１０ml）中の４−（４−ニトロフェニル）−１−ブタノール（９７５mg、５ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１．４４g、５．５ミリモル）、およびイミダゾール（７４９mg、１１ミリモル）の溶液にアルゴン下ＲＴにて、ヨウ素（１．４０g、５．５ミリモル）／ＴＨＦ（５ml）の溶液を５分にわたって滴下する。暗オレンジ色溶液をＲＴで１５分間撹拌し、ヘキサン（５０ml）で希釈し、次いでそれぞれ２０mlの、１０％重亜硫酸ナトリウム、飽和ＮaＨＣＯ3、および塩水で洗う。有機層をＭgＳＯ4上で乾燥し、濾過する。濾液にシリカゲル（４g）を加え、混合物を減圧濃縮して黄色粉末を得、これをシリカゲル（１２０g）にて、２５％ＣＨ2Ｃl2／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物（１．３３g、８７％）を淡黄色結晶固体で得る（mp４４〜４５℃）。
Ａ（１）b．９−［４−（４−ニトロフェニル）ブチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
ＴＨＦ（１０ml）中の９−フルオレンカルボン酸（アルドリッチ・ケミカル・カンパニーより購入）（４２０mg、２．０ミリモル）の溶液にアルゴン下０℃にて、ブチルリチウム（１．８ml、２．５Ｍ、ヘキサン中、４．４ミリモル）を５分にわたって加える。添加中、反応液は透明溶液から白色懸濁液へ、次いで黄色溶液へと変化する。反応液を０℃で２０分間撹拌した後、上記Ａ（１）aヨージド（６７１mg、２．２ミリモル）／ＴＨＦ（４ml）の溶液を５分にわたって滴下する。反応液を０℃で１．５h撹拌し、ＲＴまで加温し、次いでＲＴで３．５h撹拌する。１Ｎ−ＨＣlでpＨ＜２として反応を抑え、水（１０ml）で希釈し、次いでＥtＯＡc（２０ml×２）で抽出する。コンバインした有機層を水および塩水（各１０ml）で洗い、次いでＭgＳＯ4上で乾燥する。蒸発して残渣を得、これをトルエン（１０ml）と共沸して、８７０mgの暗色泡状物を得る。
３滴のＤＭＦを含有する上記製造の粗酸のＣＨ2Ｃl2（６ml）溶液にアルゴン下ＲＴにて、塩化オキサリル（１．５ml、２．０Ｍ、ＣＨ2Ｃl2中、３．０ミリモル）を加える。反応液は１０分間泡立ち、次いでこれをＲＴで１．５h撹拌する。反応液を減圧濃縮して暗色油状物を得、ＣＨ2Ｃl2（５ml）で希釈し、アルゴン下０℃に冷却する。プロピルアミン（４９３μl、６．０ミリモル）を２分にわたり滴下し、反応液を０℃で１５分間撹拌する。反応液をＥtＯＡc（３０ml）と水（１０ml）間に分配する。有機層を１Ｎ−ＨＣl（５ml×２）および塩水（５ml）で洗い、次いでＭgＳＯ4上で乾燥する。蒸発して９７４mgの褐色油状物を得、これを最小量のＣＨ2Ｃl2に溶解し、シリカゲル（７５g）にて２０％ＥtＯＡc／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物（７０５mg、８２％）をワックス状黄色固体で得る。
mp１０９〜１１０℃
元素分析（Ｃ27Ｈ28Ｎ2Ｏ3として）
計算値：Ｃ７５．６８、Ｈ６．５９、Ｎ６．５４
実測値：Ｃ７５．７０、Ｈ６．５８、Ｎ６．５７
Ａ（２）．９−［４−（４−アミノフェニル）ブチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
ＥtＯＡc（５ml）中の上記Ａ（１）化合物（６２８mg、１．４７ミリモル）および１０％パラジウム／炭素（７４mg、０．０７ミリモル）の混合物を、ＲＴで５h水素添加し（バルーン）、ＥtＯＡcの助けを伴いセライトで濾過し、次いで減圧濃縮して残渣を得、これを高減圧下でポンプ吸引して、標記化合物（５８８mg、１００％）を黄色ゴム状物で得る。
ＭＳ（ＣＩ，＋イオン）m／z３９９（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ27Ｈ30Ｎ2Ｏ・０．３Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ８０．２８、Ｈ７．６４、Ｎ６．９３
実測値：Ｃ８０．３７、Ｈ７．５３、Ｎ７．３４
Ｂ．９−［４−［４−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）フェニル］ブチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
上記Ａ化合物（３４２mg、０．８５９ミリモル）および無水フタル酸（１２７mg、０．８５９ミリモル）の混合物を、１４０℃で加熱する。反応液は１０分間泡立ち（水発生）、次いでこれをさらに１５分間撹拌せしめる。反応液をＲＴに冷却し、得られるガラス状固体を最小量のＣＨ2Ｃl2に溶解し、シリカゲル（５０g）にて３５％ＥtＯＡc／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物（３８０mg、８４％）を黄色油状物で得る。
ＭＳ（ＣＩ，＋イオン）m／z５２９（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ35Ｈ32Ｎ2Ｏ3・０．２ＣＨ2Ｃl2として）
計算値：Ｃ７７．４８、Ｈ５．９９、Ｎ５．１３
実測値：Ｃ７７．１８、Ｈ６．２０、Ｎ４．８７
実施例２０５
９−［４−［４−［［（２−フェノキシフェニル）カルボニル］アミノ］フェニル］ブチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
ＣＨ2Ｃl2（１．５ml）中の２−フェノキシ安息香酸（アルドリッチ・ケミカル・カンパニー）（１１１mg、０．５１８ミリモル）およびＤＭＦ（２滴）の溶液に、塩化オキサリル（３８９μl、２．０Ｍ、ＣＨ2Ｃl2中、０．７７７ミリモル）を加える。反応液は、１０分間泡立ち、次いでアルゴン下ＲＴにて１．５h撹拌する。反応液を減圧濃縮し、得られる残渣をＣＨ2Ｃl2（１．５ml）に溶解し、これを、ＣＨ2Ｃl2（１．５ml）中の実施例２０４／Ａ化合物（１７２mg、０．４３２ミリモル）およびトリエチルアミン（９０μl、０．６４８ミリモル）の溶液にアルゴン下０℃にて滴下する。反応液を０℃で１０分間撹拌し、ＣＨ2Ｃl2（２０ml）で希釈し、飽和ＮaＨＣＯ3（５ml）および塩水（５ml）で洗い、次いでＮa2ＳＯ4上で乾燥する。蒸発して黄色油状物を得、これを最小量のＣＨ2Ｃl2に溶解し、シリカゲル（５０g）にて３０％ＥtＯＡc／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物（２１１mg、８２％）を黄色ゴム状物で得る。
ＭＳ（ＣＩ，＋イオン）m／z５９５（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ40Ｈ38Ｎ2Ｏ3・０．４ＣＨ2Ｃl2として）
計算値：Ｃ７７．１８、Ｈ６．２２、Ｎ４．４６
実測値：Ｃ７７．１８、Ｈ６．２０、Ｎ４．８７
実施例２０６
９−［４−［４−（１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）フェニル］ブチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
ＴＨＦ／ＥtＯＨ（３：７、５ml）中の実施例２０４化合物（３０３mg、０．５７４ミリモル）の溶液にアルゴン下０℃にて、ホウ水素化ナトリウム（２２mg、０．５７４ミリモル）を加える。反応液を０℃で３０分間撹拌し、次いでＲＴまで一夜加温する。反応液を氷酢酸（数滴）でやや酸性pＨに調整し、次いで減圧濃縮する。得られる残渣をＣＨ2Ｃl2（２０ml）と飽和ＮaＨＣＯ3（５ml）間に分配する。有機層を塩水（５ml）で洗い、次いでＮa2ＳＯ4上で乾燥する。蒸発して２８５mgの黄色泡状物を得る。
上記製造のヒドロキシラクタムに、トリエチルシラン（１３７μl、０．８６１ミリモル）、次いでトリフルオロ酢酸（２ml）を加える。反応液をアルゴン下ＲＴにて２０分間撹拌し、次いで減圧濃縮する。得られるオレンジ色油状物をシリカゲル（５０g）にて、４％ＥtＯＡc／ＣＨ2Ｃl2で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物（２４３mg、８２％）を白色固体で得る。
mp１４７〜１４８．５℃
ＭＳ（ＣＩ，＋イオン）m／z５１５（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ35Ｈ34Ｎ2Ｏ2として）
計算値：Ｃ８１．６８、Ｈ６．６６、Ｎ５．４４
実測値：Ｃ８１．５４、Ｈ６．６５、Ｎ５．４５
実施例２０７
９−［３−［４−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）フェニル］プロピル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
Ａ．９−［３−（４−アミノフェニル）プロピル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
Ａ（１）．９−［３−（４−ニトロフェニル）−２−プロペニル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
Ａ（１）a．
0004129993.tif 000285
ジクロロメタン（４０ml）中のＮ−クロロスクシンイミド（２．２３g、１６．７ミリモル）の溶液に−４０℃にて、メチルスルフィド（１．６４ml、２２．３ミリモル）を滴下する。反応液を−４０℃で３０分間撹拌し、次いでＲＴまで６０分間加温する。反応液を−４０℃に再冷却し、ジクロロメタン（４ml）中の４−ニトロシンナミルアルコール（２．５０g、１３．９ミリモル）の溶液を滴下する。反応液を−４０℃で２h撹拌し、次いでＲＴまで一夜加温する。酢酸エチル（２００ml）を加えて、反応液を希釈し、溶液を水（５０ml×２）、塩水（５０ml×２）で洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥する。蒸発して標記化合物（２．５０g、９１％）を粗油状物で得る。
Ａ（１）b．９−［３−（４−ニトロフェニル）−２−プロペニル］−９−フルオレンカルボン酸
0004129993.tif 000286
ＴＨＦ（２０ml）中の９−フルオレンカルボン酸（１．０g、４．７６ミリモル）の溶液に０℃にて、n−ブチルリチウムのＴＨＦ溶液（２．５Ｍ、４．２ml、１０．５ミリモル）を滴下する。暗色反応液を０℃で２０分間撹拌し、次いでＴＨＦ（２ml）中の上記Ａ（１）aクロリド（１．０４g、５．２４ミリモル）の溶液を５分にわたって滴下する。反応液を０℃で４．５h撹拌し、暗色は徐々に消え去る。塩化水素酸（１．０Ｍ、２ml）を加えて、反応を抑える。酢酸エチル（２００ml）を加え、有機層を水（５０ml×２）、塩水（５０ml×２）で洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥する。蒸発して標記化合物（１．７g、８７％）を黄色がかった油状物で得る。
Ａ（１）c．９−［３−（４−ニトロフェニル）−２−プロペニル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
ジクロロメタン（１５ml）中の上記Ａ（１）b化合物（１．６５g、４．４５ミリモル）およびＤＭＦ（１滴）の溶液にＲＴにて、塩化オキサリル／ジクロロメタン溶液（２．０Ｍ、３．３４ml、６．６７ミリモル）を滴下する。滴下後、飛散ガスの泡立ちが１０分間続く。反応液をＲＴで６０分間撹拌し、次いで減圧濃縮して暗色油状物を得る。粗酸クロリドをジクロロメタン（１０ml）に溶解し、アルゴン下で０℃に冷却する。プロピルアミン（１．１ml、１３．４ミリモル）を３分にわたって滴下する。反応液を０℃で３０分間撹拌する。酢酸エチル（１００ml）を加えて、反応液を希釈し、得られる溶液をＨ2Ｏ（３０ml×２）、ＨＣl（１．０Ｍ、３０ml×２）、飽和炭酸ナトリウム溶液（３０ml×２）、塩水（３０ml×２）で洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥する。蒸発して粗ゴム状物を得る。装填したシリカゲル（１００g）にて、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製を行う。純粋画分をコンバインし、蒸発して黄色固体（１．１０g、６０％）を得る。得られる生成物の一部（３００mg）を、酢酸エチル／ヘキサンより再結晶して、標記化合物（２００mg、６７％）を黄色固体で得る。
mp１４３〜１４６℃
ＭＳ（ＣＩ，＋イオン）m／z４１３（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ26Ｈ24Ｎ2Ｏ3・０．３Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ７４．７３、Ｈ５．９３、Ｎ６．７０
実測値：Ｃ７４．５４、Ｈ５．７５、Ｎ６．６７
Ａ（２）．９−［３−（４−アミノフェニル）プロピル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
酢酸エチル（１０ml）中の上記Ａ（１）化合物（９１１mg、２．２１ミリモル）の溶液にＲＴにて、アルゴン下でパラジウム／活性炭（１０％、６０mg）を加える。反応液をＲＴにて１８h水素添加する（バルーン）。反応液を濾過し、濾液を蒸発して７２０mgの白色固体を得る。生成物の一部（５００mg）を酢酸エチル／ヘキサンより再結晶して、標記化合物（３５０mg、６０％）を白色固体で得る。
mp１３８〜１４０℃
ＭＳ（ＣＩ，＋イオン）m／z３８５（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ26Ｈ28Ｎ2Ｏ・０．３Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ８０．０９、Ｈ７．３９、Ｎ７．１８
実測値：Ｃ８０．０１、Ｈ７．３１、Ｎ７．１７
Ｂ．９−［３−［４−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）フェニル］プロピル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
実施例１９４の操作に従って、上記Ａ化合物（３６０mg、０．９４ミリモル）を無水フタル酸（１４０mg、０．９４ミリモル）と反応させて、４５０mgの無色油状物を得る。生成物をＭeＯＨ／Ｈ2Ｏより結晶化して、標記化合物（３８０mg、７９％）を白色固体で得る。
mp１４８〜１５１℃
ＭＳ（ＣＩ，＋イオン）m／z５１５（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ34Ｈ30Ｎ2Ｏ3・０．９Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ７６．９３、Ｈ６．０４、Ｎ５．２８
実測値：Ｃ７６．８８、Ｈ５．７３、Ｎ５．２３
実施例２０８
９−［３−［４−（ベンゾイルアミノ）］フェニル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
ジクロロメタン中の実施例２０７／Ａ化合物（１００mg、０．２６ミリモル）およびトリエチルアミン（０．０４ml、０．３９ミリモル）の溶液に０℃にて、塩化ベンゾイル（０．０４ml、０．３１ミリモル）／ジクロロメタン（１ml）の溶液を滴下する。反応液を０℃で２０分間撹拌する。酢酸エチル（５０ml）を加え、溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ml×２）、水（３０ml×２）、塩水（３０ml×２）で洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥する。装填したシリカゲル（５０g）にて、３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製を行う。純粋画分をコンバインし、蒸発して固体を得る。得られる固体を酢酸エチル／ヘキサンより再結晶して、標記化合物（５２mg、４１％）を白色固体で得る。
mp１８７〜１９０℃
ＭＳ（ＣＩ，＋イオン）m／z４８９（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ33Ｈ32Ｎ2Ｏ2・１．０Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ７８．２３、Ｈ６．７６、Ｎ５．５３
実測値：Ｃ７８．４４、Ｈ６．５４、Ｎ５．４３
実施例２０９
９−［３−［（１．３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）フェニル］プロピル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
実施例１９４の操作に従って、実施例２０７／Ａ（２）化合物（３５０mg、０．６８ミリモル）を反応させて、３００mgの無色油状物を得る。生成物をＭeＯＨ／Ｈ2Ｏより結晶化して、標記化合物（１６０mg、４７％）を白色固体で得る。
mp１２２〜１２５℃
ＭＳ（ＣＩ，＋イオン）m／z５０１（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ34Ｈ32Ｎ2Ｏ2・０．８Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ７９．２９、Ｈ６．５８、Ｎ５．４４
実測値：Ｃ７９．２８、Ｈ６．５１、Ｎ５．２９
実施例２１０
９−［５−［（６−エトキシ−２−ベンゾチアゾリル）チオ］ペンチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
Ａ．
0004129993.tif 000287
３０mlのＴＨＦ中の３．０g（１１．９５ミリモル）の実施例１１／Ｃ化合物の混合物に、アルゴン下０℃にて、９．４ml（２３．９０ミリモル）のn−ＢuＬi（２．５Ｍ、ヘキサン中）を滴下する。ジアニオンを０．５h撹拌し、次いで１．９ml（１４．３４ミリモル）の６−ブロモ−１−ヘキセン（アルドリッチ）を滴下する。反応液をＲＴまで徐々に加温し、６日間撹拌する。反応液を酢酸エチル／水（１：１）混合物で希釈し、分離する。有機物を塩水で洗い、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、蒸発する。２００gのシリカゲルにて、ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを行って、３．０g（７７％）の標記化合物を淡黄色固体で得る。
mp５４〜５６℃
ＴＬＣシリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル＝４：１），Ｒf＝０．２７
ＭＳ（ＣＩ−ＮＨ3，＋イオン）m／e３３４（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ23Ｈ27ＮＯとして）
計算値：Ｃ８２．８４、Ｈ８．１６、Ｎ４．２０
実測値：Ｃ８２．９０、Ｈ８．１８、Ｎ４．５９
Ｂ．
0004129993.tif 000288
２０mlのメタノール中の２．０g（６．００ミリモル）の上記Ａ化合物の溶液に、窒素下−７８℃にて、Ｏ3を０．５h吹き込む。溶液を窒素でパージし、７１８mg（１８．８９ミリモル）のホウ水素化ナトリウム（〜５ペレット）で処理する。混合物を室温まで徐々に加温し、次いで反応液をエーテルで希釈し、ＮＨ4Ｃlで反応を抑える。有機物を水、塩水で洗い、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、蒸発する。２００gのシリカゲルにて、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを行って、１．６g（８０％）の標記化合物を無色油状物で得る。
ＴＬＣシリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１），Ｒf＝０．１３
元素分析（Ｃ22Ｈ27ＮＯ2＋０．４０Ｈ2Ｏ＋０．１５ＣＨ2Ｃl2として）
計算値：Ｃ７４．４４、Ｈ７．９２、Ｎ３．９２
実測値：Ｃ７４．５０、Ｈ７．６２、Ｎ３．７３
Ｃ．
0004129993.tif 000289
２０mlのＴＨＦ中の１．４g（４．１５ミリモル）の上記Ｂ化合物の溶液に、アルゴン下０℃にて、６２０mg（９．１３ミリモル）のイミダゾールおよび１．４g（５．４０ミリモル）のトリフェニルホスフィンを加える。この混合物を０℃で０．５h撹拌し、次いで１．４g（５．４０ミリモル）のヨウ素／１０mlのＴＨＦを滴下する。反応液を０℃で１．５h撹拌し、次いでヘキサンで希釈し、重亜硫酸ナトリウム、ＮaＨＣＯ3、塩水で洗い、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、蒸発する。５０gのシリカゲルにて、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを行って、１．５７g（８４％）の標記化合物を白色固体で得る。
ＴＬＣシリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１），Ｒf＝０．６３
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）m／e４４８（Ｍ＋Ｈ）
Ｄ．９−［５−［（６−エトキシ−２−ベンゾチアゾリル）チオ］ペンチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
５mlのＤＭＦ中の２００mg（０．４５ミリモル）の上記Ｃ化合物の溶液に、アルゴン下ＲＴにて、１２５mg（０．９０ミリモル）のＫ2ＣＯ3、次いで１１４mg（０．５４ミリモル）の６−エトキシ−２−メルカプトベンゾチアゾールを加える。反応液を１８h撹拌し、次いでエーテルで希釈し、有機物を水、塩水で洗い、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、蒸発する。５０gのシリカゲルにて、ジクロロメタン／イソプロパノール（９５：５）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを行って、１２０mg（５０％）の標記化合物をベージュ色固体で得る。
mp６７〜７０℃
ＴＬＣシリカゲル（ジクロロメタン／イソプロパノール＝９５：５），Ｒf＝０．３５
ＭＳ（ＣＩ−ＮＨ3，＋イオン）m／e５３１（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ31Ｈ34Ｎ2Ｏ2Ｓ2として）
計算値：Ｃ７０．１５、Ｈ６．４６、Ｎ５．２８、Ｓ１２．０８
実測値：Ｃ６９．９５、Ｈ６．２０、Ｎ５．２２、Ｓ１２．１１
実施例２１１
９−［４−［４−（ベンゾイルアミノ）フェニル］ブチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
ＣＨ2Ｃl2（４ml）中の実施例２０７／Ａ化合物（４９０mg、１．２３ミリモル）およびトリエチルアミン（２５７μl、１．８５ミリモル）の溶液にアルゴン下０℃にて、塩化ベンゾイル（１５６μl、１．３５ミリモル）を滴下する。反応液を０℃で３０分間撹拌し、ＣＨ2Ｃl2（２０ml）およびＣＨＣl3（２０ml）で希釈し、１Ｎ−ＫＯＨ（１０ml×２）および水（１０ml）で洗い、次いでＭgＳＯ4上で乾燥する。蒸発して黄色固体を得、これをシリカゲル（１０g）に吸着せしめ、次いでシリカゲル（１５０g）にて５％ＥtＯＡc／ＣＨ2Ｃl2で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、固体を得る。生成物を高減圧下５０℃にて一夜乾燥して、標記化合物（４１２mg、６７％）を白色固体で得る。
mp１７１〜１７３℃
元素分析（Ｃ34Ｈ34Ｎ2Ｏ2・０．４Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ８１．２４、Ｈ６．８２、Ｎ５．５７
実測値：Ｃ８０．８８、Ｈ６．８３、Ｎ５．３３
実施例２１２
９−［５−（ジブトキシホスフィニル）ペンチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
４００mg（０．８９ミリモル）の実施例２０９／Ａ化合物にアルゴン下、１．２ml（４．４５ミリモル）のトリブチルホスファイト（正味）を加える。混合物を１２０℃に１８h加熱し、球部対球部蒸留（５mm、１００℃）を行って、低沸点不純物を除去し、淡黄色油状物を得る。７５gのシリカゲルにて、ジクロロメタン／イソプロパノール（９５：５）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを行って、４４０mg（９６％）の標記化合物を淡黄色油状物で得る。
ＴＬＣシリカゲル（ジクロロメタン／イソプロパノール＝９５：５），Ｒf＝０．２９
ＩＲ：３４３４、２９５９、２９３４、２８７２、１６６５、１５０８、１４４９、１２４４、１０２４、９７８、７４３cm-1
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨz、ＣＤＣl3）：指示化合物に一致
ＭＳ（ＣＩ−ＮＨ3，＋イオン）m／e５１４（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ30Ｈ44ＮＯ4Ｐとして）
計算値：Ｃ７０．１５、Ｈ８．６３、Ｐ６．０３
実測値：Ｃ７０．６０、Ｈ８．８０、Ｐ５．８６
13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨz、ＣＤＣl3）：指示化合物に一致
前述の操作を用いて、以下に示す実施例化合物を製造する。
実施例２１３
Ｎ，Ｎ−ジエチル−９−（２−プロペニル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
ＭＳ（ＣＩ，Ｍ＋Ｈ）+m／z３０６
元素分析（Ｃ21Ｈ23ＮＯ・０．１４Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ８１．９０、Ｈ７．６２、Ｎ４．５５
実測値：Ｃ８２．１１、Ｈ７．５２、Ｎ４．３４
mp８４〜８６℃
実施例２１４
Ｎ−エチル−９−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
ＭＳ（ＣＩ，Ｍ＋Ｈ）+m／z２８０
元素分析（Ｃ19Ｈ21ＮＯとして）
計算値：Ｃ８１．６８、Ｈ７．５８、Ｎ５．０１
実測値：Ｃ８１．４５、Ｈ７．７７、Ｎ５．０６
mp９６〜９７．５℃
実施例２１５
Ｎ−エチル−９−（２−プロペニル）−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキサミド
ＭＳ（ＣＩ−ＮＨ3，＋イオン）m／e３１１（Ｍ＋ＮＨ4）、２９４（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ19Ｈ19Ｏ2Ｎとして）
計算値：Ｃ７７．７９、Ｈ６．５３、Ｎ４．７７
実測値：Ｃ７７．８７、Ｈ６．５７、Ｎ４．７７
mp１１１〜１１２℃
実施例２１６
Ｎ−エチル−９−（３−フェニルプロピル）−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキサミド
ＭＳ（ＣＩ−ＮＨ3，＋イオン）m／e３７２（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ25Ｈ25ＮＯ2として）
計算値：Ｃ８０．８３、Ｈ６．７８、Ｎ３．７７
実測値：Ｃ８０．７７、Ｈ６．８８、Ｎ３．８３
mp１３０℃
実施例２１７
９−［（４−モルホリニル）カルボニル］−９−プロピル−９Ｈ−フルオレン
ＣＩ−マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）＝３２２
元素分析（Ｃ21Ｈ23ＮＯ2として）
計算値：Ｃ７８．４７、Ｈ７．２１、Ｎ４．３６
実測値：Ｃ７８．４３、Ｈ７．１１、Ｎ４．１８
mp９２〜９４℃
実施例２１８
９−ヘキシル−Ｎ−プロピル−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキサミド
ＭＳ（ＣＩ−ＮＨ3，＋イオン）m／e３５２（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ23Ｈ29ＮＯ2として）
計算値：Ｃ７８．６０、Ｈ８．３２、Ｎ３．９８
実測値：Ｃ７８．６４、Ｈ８．４６、Ｎ３．９６
mp７６〜７７．５℃
実施例２１９
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−９−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
ＣＩ−マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）＝２９６
元素分析（Ｃ19Ｈ21ＮＯ2として）
計算値：Ｃ７７．２６、Ｈ７．１７、Ｎ４．７４
実測値：Ｃ７７．１２、Ｈ７．０４、Ｎ４．６８
mp７３〜７５℃
実施例２２０
１０，１１−ジヒドロ−５−（３−フェニル−２−プロペニル）−Ｎ−プロピル−５Ｈ−ジベンゾ［a，b］シクロヘプテン−５−カルボキサミド
ＭＳ（ＣＩ−ＮＨ3，＋イオン）m／e３９６（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ28Ｈ29ＮＯとして）
計算値：Ｃ８５．０２、Ｈ７．３９、Ｎ３．５４
実測値：Ｃ８４．６６、Ｈ７．４６、Ｎ３．４６
mp１５９℃
実施例２２１
Ｎ−メチル−９−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
ＣＩ−マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）＝２６６
元素分析（Ｃ18Ｈ19ＮＯ＋０．１２Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ８０．８２、Ｈ７．２５、Ｎ５．２４
実測値：Ｃ８０．９０、Ｈ７．２６、Ｎ５．１６
mp１４５〜１４６℃
実施例２２２
１−（９−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−イル）−１−ペンタノン
ＣＩ−マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）＝２９３
元素分析（Ｃ21Ｈ24Ｏとして）
計算値：Ｃ８６．２０、Ｈ８．２４
実測値：Ｃ８５．８６、Ｈ８．１４
mp５６〜５８℃
実施例２２３
α−ブチル−９−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−メタノール
ＣＩ−マススペクトル（Ｍ＋ＮＨ4）＝３１２+
元素分析（Ｃ21Ｈ26Ｏ＋０．１２Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ８５．０５、Ｈ８．９２
実測値：Ｃ８５．０５、Ｈ８．８７
mp８８〜９０℃
実施例２２４
１−（９−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−イル）−１−ブタノン
ＣＩ−マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）＝２７９
元素分析（Ｃ20Ｈ22Ｏ＋０．１Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ８５．７９、Ｈ７．９８
実測値：Ｃ８５．７９、Ｈ８．１５
mp６５〜６７℃
実施例２２５
α，９−ジプロピル−９Ｈ−フルオレン−９−メタノール
ＣＩ−マススペクトル（Ｍ＋ＮＨ3）＝２９８
元素分析（Ｃ20Ｈ24Ｏ＋０．１Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ８５．１５、Ｈ８．６４
実測値：Ｃ８５．１５、Ｈ８．７２
mp８３〜８５℃
実施例２２６
１０，１１−ジヒドロ−５−（２−プロペニル）−Ｎ−プロピル−５Ｈ−ジベンゾ［a，b］シクロヘプテン−５−カルボキサミド
ＭＳ（ＣＩ−ＮＨ3，＋イオン）m／e３２０（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ22Ｈ25ＮＯとして）
計算値：Ｃ８１．９８、Ｈ７．９２、Ｎ４．３５
実測値：Ｃ８２．０１、Ｈ７．９１、Ｎ４．３２
mp７６〜７９℃
実施例２２７
９−（３−フェニルプロピル）−Ｎ−プロピル−９Ｈ−チオキサンテン−９−カルボキサミド
ＭＳ（ＣＩ−ＮＨ3，＋イオン）m／e４０２（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ26Ｈ27ＮＯＳとして）
計算値：Ｃ７７．７７、Ｈ６．７８、Ｎ３．４９
実測値：Ｃ７７．６０、Ｈ６．８３、Ｎ３．４２
mp１３０〜１３１℃
実施例２２８
Ｎ，９−ジプロピル−９Ｈ−チオキサンテン−９−カルボキサミド
ＭＳ（ＣＩ−ＮＨ3，＋イオン）m／e３２６（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ20Ｈ23ＮＯＳとして）
計算値：Ｃ７３．８１、Ｈ７．１２、Ｎ４．３０
実測値：Ｃ７３．８４、Ｈ７．３６、Ｎ４．２４
mp１３２〜１３３℃
実施例２２９
１０，１１−ジヒドロ−５−（３−フェニルプロピル）−Ｎ−プロピル−５Ｈ−ジベンゾ［a，d］シクロヘプタン−５−カルボキサミド
ＭＳ（ＣＩ，ＮＨ3，＋イオン）m／z３９８（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ28Ｈ31ＮＯ＋０．４Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ８２．９０、Ｈ７．９３、Ｎ３．４５
実測値：Ｃ８２．９９、Ｈ７．９５、Ｎ３．３６
mp１０９〜１１２℃
実施例２３０
（Ｅ）−２，７−ジフルオロ−９−（３−フェニル−２−プロペニル）−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
ＭＳ（ＣＩ，Ｍ＋Ｈ）+m／z４０４
元素分析（Ｃ26Ｈ23ＮＦ2Ｏとして）
計算値：Ｃ７７．４０、Ｈ５．７５、Ｎ３．４７
実測値：Ｃ７７．３２、Ｈ５．７０、Ｎ３．３３
mp１２４〜１２６℃
実施例２３１
９−（３−フェニルプロピル）−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
ＣＩ−マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）＝４１９
元素分析（Ｃ29Ｈ26Ｎ2Ｏとして）
計算値：Ｃ８３．２２、Ｈ６．２６、Ｎ６．７０
実測値：Ｃ８３．４２、Ｈ６．３１、Ｎ６．６２
mp１１５〜１１６℃
実施例２３２
２，７−ジフルオロ−９−（３−フェニルプロピル）−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
ＭＳ（ＣＩ，Ｍ＋Ｈ）+m／z４０６
元素分析（Ｃ26Ｈ25Ｆ2ＮＯ・０．１２Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ７６．６２、Ｈ６．２４、Ｎ３．４４、Ｆ９．３２
実測値：Ｃ７６．６４、Ｈ６．３３、Ｎ３．４２、Ｆ９．１２
mp９９〜１００．５℃
実施例２３３
２，７−ジフルオロ−９−（３−フェニルプロピル）−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
ＭＳ（エレクトロスプレー，Ｍ＋Ｈ）+m／z４５５+
元素分析（Ｃ29Ｈ24Ｎ2Ｆ2Ｏとして・０．２５Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ７５．８８、Ｈ５．３８、Ｎ６．１０
実測値：Ｃ７５．９３、Ｈ５．１５、Ｎ６．０４
mp６０〜６２℃
実施例２３４
９−（ブチルチオ）−９−プロピル−９Ｈ−フルオレン
ＭＳ（ＣＩ−ＮＨ3，＋イオン）m／e２９７（Ｍ＋Ｈ）、２０７（Ｍ＋Ｈ−Ｃ4Ｈ10Ｓ）
元素分析（Ｃ20Ｈ24Ｓとして）
計算値：Ｃ８１．０３、Ｈ８．１６、Ｎ１０．８１
実測値：Ｃ８１．４０、Ｈ８．４７、Ｎ１０．８５
実施例２３５
９−（ブチルスルフィニル）−９−プロピル−９Ｈ−フルオレン
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）m／e６２５（２Ｍ＋Ｈ）、３１３（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ20Ｈ24ＳＯとして）
計算値：Ｃ７６．８８、Ｈ７．７４、Ｎ１０．２６
実測値：Ｃ７７．１２、Ｈ７．７８、Ｎ  ９．９３
mp５７〜５９℃
実施例２３６
９−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
ＭＳ（ＣＩ−ＮＨ3，＋イオン）m／e３２４（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ21Ｈ25ＮＯ2として）
計算値：Ｃ７７．９９、Ｈ７．７９、Ｎ４．３３
実測値：Ｃ７７．８９、Ｈ７．９２、Ｎ４．３５
mp７３〜７５℃
実施例２３７
９−［４−（フェニルチオ）ブチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
ＭＳ（ＣＩ−ＮＨ3，＋イオン）m／e４１６（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ27Ｈ29ＮＯＳとして）
計算値：Ｃ７８．０３、Ｈ７．０３、Ｎ３．３７、Ｓ７．７１
実測値：Ｃ７７．７０、Ｈ７．２６、Ｎ３．３５、Ｓ７．５１
mp５０〜５３℃
実施例２３８
９−［３−（１，３−ジオキサン−２−イル）プロピル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
ＭＳ（ＣＩ−ＮＨ3，＋イオン）m／e３８０（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ24Ｈ29ＮＯ3＋０．３２Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ７４．８２、Ｈ７．７５、Ｎ３．６４
実測値：Ｃ７４．７５、Ｈ７．３３、Ｎ３．６４
mp１２７〜１２８℃
実施例２３９
９−［３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
ＭＳ（ＣＩ−ＮＨ3，＋イオン）m／e３６６（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ23Ｈ27ＮＯ3として）
計算値：Ｃ７５．５９、Ｈ７．４５、Ｎ３．８３
実測値：Ｃ７５．２３、Ｈ７．６３、Ｎ３．７６
mp８８〜９０℃
実施例２４０
シス−Ｎ，９−ジプロピル−１Ｈ−チオキサンテン−９−カルボキサミド・１０−オキシド
ＭＳ（ＣＩ−ＮＨ3，＋イオン）m／e３４２（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ20Ｈ23ＮＯ2Ｓとして）
計算値：Ｃ７０．３５、Ｈ６．７９、Ｎ４．１０
実測値：Ｃ７０．２５、Ｈ６．８６、Ｎ４．１０
mp２０１〜２０４℃
実施例２４１
５−（２−プロペニル）−Ｎ−プロピル−５Ｈ−インデノ［１，２−b］ピリジン−５−カルボキサミド
ＭＳ（ＣＩ，Ｍ＋Ｈ）+m／z２９３+
元素分析（Ｃ19Ｈ20Ｎ2Ｏ・０．１Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ７７．５８、Ｈ６．９２、Ｎ９．５２
実測値：Ｃ７７．５０、Ｈ６．８４、Ｎ９．５７
mp１３１〜１３３．５℃
実施例２４２
（Ｅ）−５−（３−フェニル−２−プロペニル）−Ｎ−プロピル−５Ｈ−インデノ［１，２−b］ピリジン−５−カルボキサミド
mp１５３〜１５４．５℃
ＭＳ（ＣＩ，Ｍ＋Ｈ）+m／z３６９+
元素分析（Ｃ25Ｈ24Ｎ2Ｏとして）
計算値：Ｃ８０．３２、Ｈ６．６３、Ｎ７．４９
実測値：Ｃ８０．２６、Ｈ６．５１、Ｎ７．５５
実施例２４３
Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−９−（２−プロペニル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
ＭＳ（ＣＩ，Ｍ＋Ｈ）+m／z２９２
元素分析（Ｃ20Ｈ21ＮＯ・０．０６ジオキサンとして）
計算値：Ｃ８１．９４、Ｈ７．３０、Ｎ４．７２
実測値：Ｃ８１．７６、Ｈ７．３９、Ｎ４．６８
実施例２４４
Ｎ，９−ジプロピル−９Ｈ−チオキサンテン−９−カルボキサミド・１０，１０−ジオキシド
ＭＳ（ＣＩ−ＮＨ3，＋イオン）m／z３８０（Ｍ＋Ｎa）、３７５（Ｍ＋ＮＨ4）、３５８（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ20Ｈ23ＮＯ3Ｓ＋０．６ＣＨ2Ｃl2として）
計算値：Ｃ６０．５８、Ｈ５．９７、Ｎ３．４３
実測値：Ｃ６０．５８、Ｈ５．７９、Ｎ３．３９
mp２６４〜２６６℃
実施例２４５
トランス−Ｎ，９−ジプロピル−９Ｈ−チオキサンテン−９−カルボキサミド・１０−オキシド
ＭＳ（ＣＩ−ＮＨ3，＋イオン）m／z３４２（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ20Ｈ23ＮＯ2Ｓ＋０．４Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ６８．９２、Ｈ６．８８、Ｎ４．０２
実測値：Ｃ６８．９６、Ｈ７．１８、Ｎ３．９８
mp１４７〜１５０℃
実施例２４６
９−［３−（ジブトキシホスフィニル）プロピル］−Ｎ−（２−ピリジニルメチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
ＣＩ−マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）＝５３５
元素分析（Ｃ31Ｈ39Ｎ2ＰＯ4・０．５Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ６８．４８、Ｈ７．４２、Ｎ５．１５、Ｐ５．７０
実測値：Ｃ６８．２８、Ｈ７．２３、Ｎ５．２８、Ｐ５．５０
実施例２４７
１−（９−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−イル）−２−（１−ピペリジニル）エタノン・モノ塩酸塩
ＭＳ（ＥＳ）３３４（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ23Ｈ28ＣlＮＯ・Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ７１．２１、Ｈ７．７９、Ｎ３．６１
実測値：Ｃ７１．０１、Ｈ７．７５、Ｎ３．９３
実施例２４８
Ｎ−（５−ヒドロキシペンチル）−９−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
ＭＳ（ＣＩ，＋イオン）m／z３３８（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ22Ｈ27ＮＯ2＋０．３Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ７７．１３、Ｈ８．１１、Ｎ４．０９
実測値：Ｃ７７．１０、Ｈ８．２３、Ｎ４．００
mp４８〜５１℃
実施例２４９
９−（３−シアノプロピル）−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）m／z３１９（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ21Ｈ22Ｎ2Ｏとして）
計算値：Ｃ７９．２１、Ｈ６．９６、Ｎ８．８０
実測値：Ｃ７８．９８、Ｈ６．８９、Ｎ８．６８
mp８０〜８３℃
実施例２５０
Ｎ−［［４−［［（９−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−イル）カルボニル］アミノ］フェニル］メチル］−９−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
ＭＳ（ＣＩ，＋イオン）５９１（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ41Ｈ38Ｎ2Ｏ2・０．３Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ８２．６０、Ｈ６．５３、Ｎ４．７０
実測値：Ｃ８２．６２、Ｈ６．４４、Ｎ４．６４
mp１８８〜１９０℃
実施例２５１
Ｎ−［４−（４−アミノフェニル）メチル］−９−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）３５７（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ24Ｈ24Ｎ2Ｏ・０．７Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ７８．１０、Ｈ６．９４、Ｎ７．５９
実測値：Ｃ７８．２６、Ｈ６．７０、Ｎ７．４８
mp９６〜９９℃
実施例２５２
９−［３−（ジブトキシホスフィニル）プロピル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
ＭＳ（ＣＩ−ＮＨ3，＋イオン）m／e４８６（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ28Ｈ40ＮＯ4Ｐ＋０．７５Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ６７．３７、Ｈ８．３８、Ｎ２．８１、Ｐ６．２１
実測値：Ｃ６７．４９、Ｈ８．２８、Ｎ２．６９、Ｐ６．４５
実施例２５３
４−（１−ピペリジニル）−１−（９−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−イル）−１−ブタノン・モノ塩酸塩
ＭＳ（ＥＳ）３６２（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ25Ｈ32ＣlＮＯとして）
計算値：Ｃ７５．４５、Ｈ８．１０、Ｎ３．５２、Ｃ１８．９１
実測値：Ｃ７５．４１、Ｈ８．１８、Ｎ３．３６、Ｃ１８．７２
mp１４８〜１５０℃
実施例２５４
Ｎ−メチル−９−（３−フェニルプロピル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
ＭＳ（ＣＩ，＋イオン）m／z３４２（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ24Ｈ23ＮＯ＋０．２Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ８３．５１、Ｈ６．８４、Ｎ４．０６
実測値：Ｃ８３．５５、Ｈ６．６９、Ｎ４．０２
mp１０１〜１０２℃
実施例２５５
２−（ジメチルアミノ）−９−（３−フェニルプロピル）−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
ＭＳ（ＣＩ，Ｍ＋Ｈ）+m／z４１３+
元素分析（Ｃ28Ｈ32Ｎ2Ｏ・０．３４Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ８０．３２、Ｈ７．８７、Ｎ６．６９、
実測値：Ｃ８０．３０、Ｈ７．７４、Ｎ６．７１
実施例２５６
９−［４−（ジブトキシホスフィニル）−２−ブテニル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ）４９８（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ29Ｈ40ＮＯ4Ｐとして）
計算値：Ｃ７０．００、Ｈ８．１０、Ｎ２．８１、Ｐ６．２２
実測値：Ｃ６９．８５、Ｈ８．１５、Ｎ３．１３、Ｐ６．１９
実施例２５７
９−［４−（４−ニトロフェニル）ブチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ）４２９（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ27Ｈ28Ｎ2Ｏ3として）
計算値：Ｃ７５．６８、Ｈ６．５９、Ｎ６．５４
実測値：Ｃ７５．７０、Ｈ６．５８、Ｎ６．５７
mp１０９〜１１０℃
実施例２５８
９−［３−（４−ニトロフェニル）−２−プロペニル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
ＭＳ（ＣＩ，＋イオン）４１３（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ26Ｈ24Ｎ2Ｏ3・０．３Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ７４．７３、Ｈ５．９３、Ｎ６．７０
実測値：Ｃ７４．５４、Ｈ５．７５、Ｎ６．６７
mp１４３〜１４６℃
実施例２５９
５−（３−フェニルプロピル）−Ｎ−プロピル−５Ｈ−インデノ［１，２−b］ピリジン−５−カルボキサミド
ＭＳ（ＣＩ，Ｍ＋Ｈ）+m／z３７１+
元素分析（Ｃ25Ｈ26Ｎ2Ｏとして）
計算値：Ｃ８１．０５、Ｈ７．０７、Ｎ７．５６
実測値：Ｃ８０．９７、Ｈ７．１２、Ｎ７．５１
mp１２４．５〜１２６℃
実施例２６０
９−［４−（４−アミノフェニル）ブチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
ＭＳ（ＣＩ）３９９（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ27Ｈ30Ｎ2Ｏ・０．３Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ８０．２８、Ｈ７．６４、Ｎ６．９３
実測値：Ｃ８０．３７、Ｈ７．５３、Ｎ７．３４
実施例２６１
９−［３−（４−アミノフェニル）プロピル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
ＭＳ（ＣＩ，＋イオン）３８５（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ26Ｈ28Ｎ2Ｏ・０．３Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ８０．０９、Ｈ７．３９、Ｎ７．１８
実測値：Ｃ８０．０１、Ｈ７．３１、Ｎ７．１７
mp１３８〜１４０℃
実施例２６２
９−［４−（ジブトキシホスフィニル）ブチル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボン酸メチルエステル
ＭＳ（ＣＩ，＋イオン）m／z４７３（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ27Ｈ37Ｏ5Ｐとして）
計算値：Ｃ６８．６３、Ｈ７．８９、Ｎ６．５５
実測値：Ｃ６８．３７、Ｈ７．９６、Ｎ６．２１
実施例２６３
Ｎ，Ｎ−ジブチル−９−［（プロピルアミノ）カルボニル］−９Ｈ−フルオレン−９−ブタンアミド
ＭＳ（ＣＩ−ＮＨ3，＋イオン）m／e４４９（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ29Ｈ40Ｎ2Ｏ2＋０．２９Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ７６．７５、Ｈ９．０１、Ｎ６．１７
実測値：Ｃ７６．７１、Ｈ８．９２、Ｎ６．２１
mp１０９〜１１１℃
実施例２６４
９−（５−シアノペンチル）−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）m／e３４７（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ23Ｈ26Ｎ2Ｏとして）
計算値：Ｃ７９．７３、Ｈ７．５６、Ｎ８．０９
実測値：Ｃ７９．２３、Ｈ７．５５、Ｎ７．７６
mp９２〜９４℃
実施例２６５
９−［２−［［［４−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）フェニル］スルホニル］アミノ］エチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000290
Ａ．
0004129993.tif 000291
ＴＨＦ（２００ml）中の９−フルオレンカルボン酸（４．２g、２０ミリモル）の溶液にアルゴン下０℃にて、ブチルリチウム（１８ml、２．５Ｍ、ヘキサン中、４４ミリモル）を１０分にわたり滴下する。やや不均質の暗黄色反応液を０℃で３０分間撹拌し、次いでクロロアセトニトリル（１．５ml、２４ミリモル）を３分にわたり滴下する。オレンジ色反応液を０℃で３０分間撹拌し、ＲＴまで加温し、３h撹拌する。反応液を水（１００ml×２）で抽出し、コンバインした水性抽出物をＥt2Ｏ（１００ml）で洗う。水性層を１Ｎ−ＨＣlでpＨ＜２に酸性化し、ＣＨ2Ｃl2（５０ml×３）で抽出する。コンバインした有機抽出物をＭgＳＯ4上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して４．７gの明黄色固体（mp１３８〜１４５℃）を得る。
この粗カルボン酸の一部（２．６３g）を、アルゴン下をＣＨ2Ｃl2（３０ml）に溶解する。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０μl、０．５３ミリモル）、次いで塩化オキサリル（８．０ml、２．０Ｍ、ＣＨ2Ｃl2中、１５．９ミリモル）を加える。反応液は数分間泡立ち、ＲＴで１．５h撹拌する。反応液を減圧濃縮し、次いで高減圧下でポンプ吸引して、粗酸クロリドを得る。
ＣＨ2Ｃl2（２０ml）中の２，２，２−トリフルオロエチルアミン塩酸塩（１．７１g、１２．７ミリモル）の懸濁液にアルゴン下０℃にて、トリエチルアミン（４．４ml、３１．８ミリモル）を加える。得られるどろどろしたスラリーを０℃で５分間撹拌し、次いで上記酸クロリド／ＣＨ2Ｃl2（１０ml）の溶液を５分にわたって滴下する。反応液を０℃で１０分間撹拌し、ＣＨ2Ｃl2（５０ml）で希釈し、１Ｎ−ＨＣl（２０ml×２）および飽和ＮaＨＣＯ3（３０ml）で洗い、次いでＮa2ＳＯ4上で乾燥する。蒸発して３．５gの黄色泡状物を得、これをシリカゲル（１５０g）にて、ＣＨ2Ｃl2で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物（２．７４g、７６％）を白色固体で得る（mp１５９〜１５９．５℃）。
Ｂ．
0004129993.tif 000292
ＭeＯＨ（１５ml）中の上記Ａ化合物（１．５０g、４．７２ミリモル）およびクロロホルム（７５０μl、９．４４ミリモル）の溶液に、酸化プラチナ（IV）（１０７mg、０．４７２ミリモル）を加える。反応混合物をＲＴで３．５日間水素添加し（バルーン）、セライトで濾過し、減圧濃縮して１．７１gの粗アミン塩酸塩を得る。
ＣＨ2Ｃl2（７ml）中の上記粗アミン塩酸塩およびトリエチルアミン（８００μl、５．８０ミリモル）の溶液にアルゴン下０℃にて、ＣＨ2Ｃl2（１ml）中の４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（６１２mg、２．７７ミリモル）（使用前にヘキサンより再結晶）の溶液を加える。濁った反応液を０℃で１５分間撹拌し、ＣＨ2Ｃl2（１０ml）で希釈し、飽和ＮaＨＣＯ3（５ml×２）で洗い、次いでＭgＳＯ4上で乾燥する。蒸発して１．３６gの黄色泡状物を得、これをＣＨ2Ｃl2：３０％ＥtＯＡc／ヘキサン（１：１）に溶解し、シリカにて３０〜５０％ＥtＯＡc／ヘキサンのステップ勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物（７８３mg、５９％）を白色固体で得る（mp１６４．５〜１６５．５℃）。
Ｃ．
0004129993.tif 000293
ＥtＯＡc（８ml）中の上記Ｂ化合物（７６０mg、１．４６ミリモル）および１０％パラジウム／炭素（７７mg、０．０７３ミリモル）の混合物を、ＲＴで２．５h水素添加し（バルーン）、ＥtＯＡc（５０ml）を用いてセライトで濾過し、減圧濃縮して標記化合物（７２８mg、１００％）を白色泡状物で得る。標記化合物のサンプルをＣＨ2Ｃl2で希釈し、減圧濃縮し、高減圧下でポンプ吸引して、標記化合物を白色固体で得る（mp１８４〜１８６℃）。
Ｄ．９−［２−［［［４−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）フェニル］スルホニル］アミノ］エチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ml）中の上記Ｃ化合物（２９０mg、０．５９３ミリモル）および無水フタル酸（９２mg、０．６２３ミリモル）の溶液を、アルゴン下１５０℃で９h加熱し、次いでＲＴまで冷却する。高減圧下で溶媒を留去し、コハク色油状残渣をシリカゲル（５０g）にて、５％ＥtＯＡc／ＣＨ2Ｃl2で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物（３００mg、８２％）を白色固体で得る。
mp２３５〜２３７℃
元素分析（Ｃ32Ｈ24Ｆ3Ｎ3Ｏ5Ｓ・０．４Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ６１．３１、Ｈ３．９９、Ｎ６．７８、Ｆ９．２０、Ｓ５．１７
実測値：Ｃ６１．３７、Ｈ３．８５、Ｎ６．６４、Ｆ８．８１、Ｓ５．３６
実施例２６６
（Ｚ）−９−［４−［（６−エトキシ−２−ベンゾチアゾリル）チオ］−２−ブテニル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000294
Ａ．
0004129993.tif 000295
ＴＨＦ（５０ml）中の９−フルオレンカルボン酸（２．１０g、１０ミリモル）の溶液にアルゴン下０℃にて、ブチルリチウム（８．４ml、２．５Ｍ、ヘキサン中、２１ミリモル）を１０分にわたって滴下する。第１当量のＢuＬiの滴下中に、反応液は白色沈澱を伴ってどろどろとなり、次いで黄色となり、第２当量の滴下後に透明となる。反応液を０℃で２０分間撹拌し、次いでシス−１，４−ジクロロ−２−ブテン（１．２ml、１１ミリモル）を５分にわたって滴下する。滴下中に反応液は明色化し、０℃で３h撹拌し、次いで１Ｎ−ＨＣl（５０ml）に注ぎ、ＣＨ2Ｃl2（５０ml×３）で抽出する。コンバインした有機層を塩水（３０ml）で洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥する。蒸発して、結晶固体含有の３．５gの黄色油状物を得る。粗残渣をヘキサン（２０ml）と共にトリチュレートする。上層液をデカントし、残渣を高減圧下でポンプ吸引して、２．９３gの黄褐色固体を得る。
ＣＨ2Ｃl2（１５ml）中の上記製造の粗酸（１．４２g、４．７７ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５滴）の懸濁液にアルゴン下室温にて、塩化オキサリル（３．６ml、２．０Ｍ、ＣＨ2Ｃl2中、７．１６ミリモル）を加える。反応液は１０分間泡立ち、次いで反応液を室温で１．５h撹拌し、この時点で、全ての固体は溶解する。反応液を減圧濃縮してオレンジ色油状物を得る。粗酸クロリドをＣＨ2Ｃl2（１５ml）に溶解し、０℃に冷却する。プロピルアミン（１．２ml、１４．３ミリモル）を１分にわたって滴下し、反応液を０℃で１０分間撹拌する。反応液をＥtＯＡc（５０ml）と水（２０ml）間に分配する。有機層を１Ｎ−ＨＣl（２０ml×２）および塩水（２０ml）で洗い、次いでＭgＳＯ4上で乾燥する。蒸発して１．７gのオレンジ色油状物を得、これをシリカゲル（１５０g）にて、ＣＨ2Ｃl2で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物（１．３８g、８４％）を淡黄色油状物で得る。
Ｂ．（Ｚ）−９−［４−［（６−エトキシ−２−ベンゾチアゾリル）チオ］−２−ブテニル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
５mlのＤＭＦ中の５００mg（１．４７ミリモル）の上記Ａ化合物の溶液に、アルゴン下ＲＴにて、４００mg（２．９４ミリモル）のＫ2ＣＯ3、次いで４６６mg（２．２０ミリモル）の６−エトキシ−２−メルカプトベンゾチアゾールを加える。反応液をＲＴで５h撹拌し、次いで５０℃まで１６h加熱する。反応液をエーテルで希釈し、有機物を水（２回）、塩水で洗い、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、蒸発する。１００gのシリカゲルにて、ヘキサン／酢酸エチル（３：２）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを行い、４５０mg（６０％）の標記化合物をベージュ色固体で得る。
mp１３５〜１３７℃
元素分析（Ｃ30Ｈ30Ｎ2Ｏ2Ｓ2＋０．５５Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ６８．６８、Ｈ５．９８、Ｎ５．３４、Ｓ１２．２２
実測値：Ｃ６８．８８、Ｈ５．７７、Ｎ５．１４、Ｓ１２．２６
実施例２６７
９−［４−（ジブトキシホスフィニル）ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロプロピル）−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000296
Ａ．
0004129993.tif 000297
１００mlのＴＨＦ中の５．００g（２２．１ミリモル）のキサンテンカルボン酸の撹拌溶液に０℃にて、１９．５ml（４８．７ミリモル）の２．５Ｍブチルリチウム／ヘキサン、次いで３．０５g（２４．３２ミリモル）のシス−１，４−ジクロロ−２−ブテンを加える。反応液を０℃で２４h撹拌し、次いで混合物を２５０mlの酢酸エチルおよび１００mlの０．５Ｍ−ＨＣlで希釈する。各層を分離し、有機物を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、濃縮する。残分をシリカゲル（２５０g）にて、酢酸エチル／ヘキサン／酢酸（３０：７０：０．５）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、４．６g（６６％）の標記化合物を白色固体で得る。mp１３４〜１３５℃。
Ｂ．
0004129993.tif 000298
１００mlのジクロロメタン中の２．００g（６．３５ミリモル）の上記Ａ化合物の撹拌溶液にＲＴにて、３．６ml（７．２ミリモル）の２Ｍ塩化オキサリル／ジクロロメタン、次いで２滴のＤＭＦを加える。反応液をＲＴで２．５h撹拌し、次いで溶媒を蒸発し、半固体残渣を０．５hポンプ吸引する
0004129993.tif 000299
残渣に３００mlのＴＨＦを加えて溶解し、０℃に冷却する。混合物を０．９g（７ミリモル）のトリフルオロエチルアミン塩酸塩および１．４１g（１４ミリモル）のトリエチルアミンで処理し、室温まで加温する。混合物を一夜撹拌し、１５０mlの酢酸エチルおよび５０mlの０．５Ｍ−ＨＣlで希釈する。各層を分離し、有機物を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、濃縮する。残分を温メタノールとのトリチュレートで精製して、１．３０g（５２％）の標記化合物を白色固体で得る。mp１５３〜１５９℃。
Ｃ．
0004129993.tif 000300
上記Ｂ化合物（０．５３g、１．３４ミリモル）およびトリブチルホスファイト（３．００g、１２ミリモル）の混合物を、１１５〜１２０℃まで２４h加熱する。混合物を球部対球部蒸留で濃縮して、コハク色油状物を残す。残分をシリカゲル（６０g）にて、ジクロロメタン／アセトン（９：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、０．６５g（８６％）の標記化合物を無色油状物で得る。
ＴＬＣシリカゲル（ジクロロメタン／アセトン＝９：１），Ｒf＝０．４
Ｄ．９−［４−（ジブトキシホスフィニル）ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロプロピル）−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキサミド
エタノール（１０ml）中の上記Ｃ化合物（０．６０g、１．０６ミリモル）の溶液を、４０mgの１０％Ｐd／炭素で処理し、１気圧のＨ2下に１８h置く。混合物を２５mlのエタノールで希釈し、セライトのパッドで濾過する。濾液を濃縮して油状物とし、これを徐々に固化させて０．３２g（９１％）の標記化合物を無色油状物で得、これは静置によって徐々に白色固体に変わる。mp１０２〜１０５℃。
マススペクトル（ＥＳ，＋イオン）m／z５７３（Ｍ＋ＮＨ4）、５５６（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ28Ｈ37ＮＯ5ＰＦ3＋０．６５Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ５９．２５、Ｈ６．８１、Ｎ２．４７、Ｐ５．４６
実測値：Ｃ５９．５９、Ｈ６．５３、Ｎ２．１４、Ｐ５．０３
実施例２６８
９−［４−ブトキシ［２−（４−モルホリニル）エトキシ］ホスフィニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000301
Ａ．
0004129993.tif 000302
１０mlの水／n−ブタノール（３：７）溶液中の１g（１．８５ミリモル）の実施例１８６化合物の溶液に、１g（１８．５０ミリモル）のＫＯＨペレットを加える。混合物を１００℃に５日間加熱し、次いで蒸発してn−ブタノールを除去し、凍結乾燥する。残渣をＣＨＰ２０Ｐゲルのカラム（直径２．５cm×高さ２０cm）にて、水（１Ｌ）、次いで水７００ml貯槽に５００mlのアセトニトリルを徐々に加えて作った勾配で溶離するＭＰＬＣで精製する。画分＃３４〜４０をプールする。アセトニトリルを減圧除去し、水溶液を凍結乾燥して、６９５mg（７２％）の標記化合物を白色凍結乾燥物で得る。
ＴＬＣシリカゲル（n−プロパノール／水／水性ＮＨ3＝８：１：１），Ｒf＝０．６３
ＭＳ（ＥＳ  ＮＨ4ＯＨ，＋イオン）m／z５２５（Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ3ＣＨ）、５０１（Ｍ＋ＮＨ4）、４８４（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ24Ｈ28ＮＯ4ＰＦ3Ｋ＋０．９３Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ５３．５６、Ｈ５．５９、Ｎ２．６０、Ｐ５．７５
実測値：Ｃ５３．６０、Ｈ５．５６、Ｎ２．５６、Ｐ５．７８
Ｂ．９−［４−ブトキシ［２−（４−モルホリニル）エトキシ］ホスフィニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
３mlのトルエン中の１３０mg（０．２５ミリモル）の上記Ａ化合物の溶液に、アルゴン下ＲＴにて、３５μl（０．２５ミリモル）のトリエチルアミン、次いで９５μl（０．７５ミリモル）のクロロトリメチルシランを滴下する。反応液を１h撹拌し、次いで蒸発乾固して淡黄色固体を得る。固体をアルゴン下ＲＴにて３mlのジクロロメタンに溶解し、２滴のＤＭＦで処理した後、１８９μl（０．３８ミリモル）の塩化オキサリル（２．０Ｍ、ジクロロメタン中）を滴下する。反応液を０．５h撹拌し、次いで蒸発乾固して黄色固体を得る。固体をアルゴン下ＲＴにて、５mlのＴＨＦに溶解し、４６μl（０．３８ミリモル）の４−（２−ヒドロキシメチル）モルホリンで滴下処理する。反応液を１８h撹拌し、次いでエーテルで希釈し、ＮaＨＣＯ3、塩水で洗い、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、蒸発する。１００gのシリカゲルにて、ジクロロメタン／イソプロパノール（９：１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを行い、１２０mg（８０％）の標記化合物を無色油状物で得る。
ＭＳ（ＥＳ，±イオン）m／z５９７（Ｍ＋Ｈ）、５９５（Ｍ−Ｈ）
元素分析（Ｃ30Ｈ40Ｎ2Ｏ5ＰＦ3として）
計算値：Ｃ６０．３９、Ｈ６．７６、Ｎ４．７０、Ｆ９．５５
実測値：Ｃ６０．１２、Ｈ６．４５、Ｎ４．５８、Ｆ９．５９
実施例２６９
0004129993.tif 000303
（ここで、Ｐrはn−Ｃ3Ｈ7）
Ａ．
0004129993.tif 000304
Ａ（１）．
0004129993.tif 000305
２００mlのＴＨＦ中の水素化ナトリウム（６．９７５g、６０％鉱油分散体、０．１７４モル）のスラリーにアルゴン下室温にて、シス−２−ブテン−１，４−ジオール（１５．３６g、０．１７４モル）を２０分にわたって加える。ガスが発生し、どろどろした沈澱物が形成する。スラリーを１６h撹拌し、次いでt−ブチル・ジフェニルクロロシラン（４７．８２g、０．１７４モル）で急速処理する。反応液を自動加熱式で４０℃まで加温し、透明溶液を形成する。１５分後、水で反応を抑え、ヘキサンで２回抽出する。有機層をコンバインし、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、蒸発する。フラッシュクロマトグラフィー（１２×３０cmカラム、ジクロロメタン）で精製して、標記化合物を無色油状物で得る（４６．６g、８２％）。
Ａ（２）．
0004129993.tif 000306
５０mlのジクロロメタン中の上記Ａ（１）化合物（６．５３g、２０．０ミリモル）およびトリエチルアミン（３．５３ml、２５．３ミリモル）の撹拌溶液にアルゴン下室温にて、無水酢酸（２．４ml、２２．５ミリモル）およびＤＭＡＰ（２０mg、０．１６ミリモル）を加える。２h後、ＴＬＣによりアルコールの非残存が認められる。反応液を３０℃以下で蒸発し、残渣を１０％クエン酸とヘキサン間に分配する。有機層を水および飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗い、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、蒸発する。無色油状物の標記化合物（７．０２g、９５％）を単離し、これを精製せずに用いる。
Ａ（３）．
0004129993.tif 000307
油浴中の１４５℃に加熱した排気フラスコで、無水塩化セリウム）（１６．００g、６４．９ミリモル）を２h撹拌する。フラスコにアルゴンを充満せしめ、室温まで冷却し、次いで氷浴で０℃に冷却する。この粉末に１５０mlのＴＨＦを加える。撹拌スラリーを室温まで加温する。１４h後、フラスコを再び０℃に冷却し、フェニルマグネシウムクロリド溶液（２１．２ml、６３．６ミリモル、３Ｍ、エーテル中）を加える。得られる黄色スラリーを１．５h撹拌し、次いで２−インダノン溶液（アルドリッチ、フラッシュクロマトグラフィーで精製）（５．４５g、４１．２ミリモル、新たにクロマトグラフィーに付す）を加える。３０分後、反応混合物に１０％クエン酸を加えて反応を抑え、エーテルで２回抽出する。有機抽出物を乾燥（ＭgＳＯ4）し、蒸発する。フラッシュクロマトグラフィー（５×２０cmカラム、ジクロロメタン／ヘキサン＝１７：３）で精製を行って、標記化合物を無色油状物で得る（６．６６g、７７％）。
Ａ（４）．
0004129993.tif 000308
上記Ａ（３）化合物（正味）（６．４０g、３０．４ミリモル）に、重硫酸カリウム（６．４g、４７ミリモル）を加える。混合物をアルゴン下で撹拌し、１６０℃に加熱した油浴に２０分間入れる。得られる固体塊を冷却し、ジクロロメタンと水間に分配する。有機層を乾燥（ＭgＳＯ4）し、蒸発して標記化合物（５．８４g、１００％）を白色固体で得る（mp１６３〜１６４℃）。この化合物は、それ以上精製せずに次反応に用いる。
Ａ（５）．
0004129993.tif 000309
２０mlのＴＨＦ中の上記Ａ（４）化合物（１．４８１g、７．７０ミリモル）の溶液にアルゴン下０℃にて、n−ブチルリチウム（３．０ml、７．５０ミリモル、２．５Ｍ、ヘキサン中）を１０分にわたって加える。得られる濃オレンジ色溶液を１h撹拌する。ＴＨＦ洗浄したドライアイスの数個の小片で反応を抑える。得られるどろどろした黄色スラリーを１h撹拌し、次いで２０mlの２Ｍ水酸化カリウム溶液で処理する。この溶液をエーテルで２回抽出し、水性残渣を３Ｎ硫酸をpＨ２に調整する。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、抽出物をコンバインし、乾燥（ＭgＳＯ4）し、蒸発して標記化合物を明黄色粉末（１．５０g、８２％）で得る。mp２１２〜２１５℃。化合物を精製せずに次反応に用いる。
Ａ（６）．
0004129993.tif 000310
上記Ａ（５）化合物（８９０mg、３．７７ミリモル）、上記Ａ（２）化合物（２．５５g、３．７７ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（１９０mg、０．７２４ミリモル）の混合物を、トルエンより２回蒸発する。混合物を２０mlのＴＨＦに溶解し、アルゴン下で撹拌し、ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）（３．７ml、１５ミリモル）で処理する。３０分後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４３０mg、０．３９ミリモル）を加え、反応液を還流状態にする。１６h後、オレンジ色溶液を冷却し、蒸発し、次いでメタノールより２回再蒸発する。ゴム状残渣をエーテルに溶解し、１０％クエン酸で１回洗う。有機油状物で乾燥（ＭgＳＯ4）し、蒸発し、次いでトルエンより１回再蒸発する。
この生成物／１０mlのジクロロメタンの撹拌溶液にアルゴン下室温にて、塩化オキサリル（０．９ml、７．０ミリモル）、次いでＤＭＦ（０．０５ml）を加える。１h後、反応液を蒸発してオレンジ色油状物を得、これを１０mlのＴＨＦに溶解する。
この溶液を、１０mlのＴＨＦ中のn−プロピルアミン（１．４ミリモル、１６ミリモル）の撹拌溶液に０℃にて１０分にわたって加える。１h後、反応混合物をエーテルで希釈し、１０％クエン酸で１回洗う。有機抽出物を乾燥（ＭgＳＯ4）し、蒸発する。フラッシュクロマトグラフィー（５×２０cmカラム、ジクロロメタン）で精製して、標記化合物をオレンジ色油状物（１．５０g、７７％）で得る。
Ａ（７）．
0004129993.tif 000311
１５mlのＴＨＦ中の上記Ａ（６）化合物（２．１５g、４．１８ミリモル）の撹拌溶液にアルゴン下室温にて、フッ化テトラブチルアンモニウム（１０ml、１０ミリモル、１Ｍ、ＴＨＦ中）を加える。１h後、塩水で反応を抑え、酢酸エチルで３回抽出する。有機抽出物を乾燥（ＭgＳＯ4）し、蒸発する。フラッシュクロマトグラフィー（５×１５cmカラム、ヘキサン／酢酸エチル＝３：２）で精製して、標記化合物を無色ガラス状物（１．０９g、７５％）で得る。
Ｂ．
0004129993.tif 000312
４mlのＴＨＦ中の４００mg（１．１５ミリモル）の上記Ａ化合物および６００mg（２．３ミリモル）のトリフェニルホスフィンの溶液にアルゴン下室温にて、７６３mg（２．３ミリモル）のテトラブロモメタンを加える。２時間後、反応混合物を２５℃以下で蒸発する。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（２．５×１５cmカラム、ジクロロメタン）で精製して、標記化合物を白色固体（４４０mg、９５％）で得る。mp８２〜８４℃。
Ｃ．
0004129993.tif 000313
２mlのトリブチルホスファイト中の上記Ｂ化合物（３５０mg、０．８５３ミリモル）の撹拌溶液を、アルゴン下１１０℃に２時間加熱する。反応混合物を０．５mmＨgおよび１００℃の球部対球部蒸留に付して、過剰のトリブチルホスファイトを除去する。残渣をシリカゲルにてフラッシュクロマトグラフィー（２．５×１５cmカラム、酢酸エチル／ヘキサン＝２：１）で精製して、標記化合物を無色油状物で得る（４２５mg、９５％）。
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）m／e５２４（Ｍ＋Ｈ）、５４１（Ｍ＋ＮＨ4）
元素分析（Ｃ31Ｈ42ＮＯ4Ｐ・０．１９Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ７０．６４、Ｈ８．１０、Ｎ２．６６、Ｐ５．８８
実測値：Ｃ７０．６４、Ｈ８．１１、Ｎ２．５６、Ｐ６．１８
実施例２７０
９−［４−（ジブトキシホスフィニル）ブチル］−２，７−ジフルオロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000314
触媒として２５０mgの１０％Ｐd／炭素を含有する２５mlの無水エタノール中の実施例２０３化合物（５７４mg、１ミリモル）の溶液を、水素雰囲気（バルーン）下で４８時間撹拌する。２４時間撹拌後反応液を濾過し、次いで新たに触媒を加える。反応液を０．４５μmのナイロンフィルターで濾過し、溶媒を蒸発して５３８mg（９４％）の標記化合物を無色油状物で得る。
マススペクトル（ＣＩ）m／z５７６（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ28Ｈ35ＮＦ5ＰＯ4として）
計算値：Ｃ５８．４３、Ｈ６．１３、Ｎ２．４３、Ｆ１６．５０、Ｐ５．３８
実測値：Ｃ５８．５４、Ｈ５．８６、Ｎ２．３９、Ｆ１６．４１、Ｐ５．３９
実施例２７１
0004129993.tif 000315
Ａ．
0004129993.tif 000316
２０mlのジクロロメタン中の式：
0004129993.tif 000317
の化合物（３．２０g、２０．０ミリモル）の撹拌スラリーにアルゴン下室温にて、１５．０mlの塩化オキサリル（２Ｍ、ジクロロメタン中、３０．３ミリモル）および０．１mlのＤＭＦを加える。得られる黄色溶液を１時間撹拌し、次いで２５℃で蒸発する。半固体残渣を１５mlのＴＨＦに再溶解し、これを２５mlのＴＨＦ中のn−プロピルアミン（３．５ml、４３ミリモル）の溶液にアルゴン下−１０℃にて滴下する。１時間後、反応混合物を酢酸エチルと１０％クエン酸溶液間に分配する。有機抽出物を分離し、乾燥（ＭgＳＯ4）し、蒸発する。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（５×２０cmカラム、酢酸エチル／ヘキサン＝１：２）で精製して、標記化合物を黄色固体（２．３６g、５９％）で得る。mp８３〜８６℃。
Ｂ．
0004129993.tif 000318
２５mlのＴＨＦ中の上記Ａ化合物（１．２８g、６．３６ミリモル）の撹拌溶液にアルゴン下０℃にて、２６．０mlのカリウム・ビス（トリメチルシリル）アミド（０．５Ｍ、トルエン中、１３．０ミリモル）を２０分にわたって加える。濃紫色溶液が形成する。３０分後、１０mlのＴＨＦ中の（Ｅ）−１，４−ジブロモブテン（４．０g、１８．７ミリモル、アルドリッチ）の溶液を１０分にわたって加える。３０分後、反応混合物を酢酸エチルと１Ｍ塩酸間に分配する。有機抽出物を分離し、乾燥（ＭgＳＯ4）し、蒸発する。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（５×１５cmカラム、酢酸エチル／ヘキサン＝１９：８１）で精製して、標記化合物を無色油状物（５４７mg、２６％）で得る。
Ｃ．
0004129993.tif 000319
３．５mlのトリブチルホスファイト中の上記Ｂ化合物（５３０mg、１．５９ミリモル）の撹拌溶液を、アルゴン下１１０℃に３時間加熱する。反応混合物を０．５mmＨgおよび１００℃の球部対球部蒸留に付して、過剰のトリブチルホスファイトを除去する。残渣をシリカゲルにてフラッシュクロマトグラフィー（２．５×１５cmカラム、酢酸エチル／ヘキサン＝３：１）で精製して、標記化合物を無色油状物（５６５mg、７９％）で得る。
元素分析（Ｃ25Ｈ38ＮＯ4Ｐ・０．２５Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ６６．４２、Ｈ８．５８、Ｎ３．１０、Ｐ６．８５
実測値：Ｃ６６．４３、Ｈ８．５７、Ｎ３．０５、Ｐ６．９０
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）m／e４４８．２（Ｍ＋Ｈ）、４６５．３（Ｍ＋ＮＨ4）
実施例２７２
（Ｅ）−９−［４−（ジブトキシホスフィニル）−２−ブテニル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000320
Ａ．
0004129993.tif 000321
９−フルオレンカルボン酸（１０g、０．０４８モル）のＴＨＦ（１５０ml）懸濁液にアルゴン下０℃にて、ナトリウム・ビス（トリメチルシリル）アミド（１００ml、１Ｍ、ＴＨＦ中）を滴下する。３０分後、１，４−トランス−２−ブテン（１０．２g、０．０４８モル）を加え、反応液を、１h撹拌せしめる。反応混合物に１Ｎ−ＨＣlを加えて反応を抑え、水性層をＥtＯＡcで３回抽出する。コンバインした有機物をＮa2ＳＯ4上で乾燥し、減圧蒸発して油状固体残渣（１８g）を得る。残渣を６．５％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳiＯ2、１０×２５cm）で精製して、標記化合物（２．４８g、収率１５％）を油状固体で得る。
ＭＳ（ＣＩ，Ｍ＋ＮＨ4+）m／z３６０+
Ｂ．
0004129993.tif 000322
アルゴン下０℃の上記Ａ化合物（２．４８g、７．２２ミリモル）のＣＨ2Ｃl2（３０ml）溶液に、塩化オキサリル（１．４６g、１１．４ミリモル）およびＤＭＦ（０．１ml）を加える。反応混合物を室温で２．５h撹拌し、揮発分を減圧除去する。酸クロリド含有の粗残渣をＣＨ2Ｃl2と共蒸発し、そのまま次反応に用いる。
アルゴン下０℃の酸クロリド（７．２２ミリモル）のＴＨＦ（２６ml）溶液に、n−プロピルアミン（０．８９９g、１５．２ミリモル）を加え、反応液を１．４５h撹拌する。室温まで１５分間加温後、混合物を−８０℃で一夜貯蔵する。反応混合物をＥtＯＡcと水間に分配し、水性層をＥtＯＡcで２回抽出し、コンバインした有機物を塩水で洗い、Ｎa2ＳＯ4上で乾燥し、蒸発して標記化合物（２．７９g、＞１００％、粗回収、ＥtＯＡc含有）をややオレンジ色の油状物で得る。
ＭＳ（ＣＩ，Ｍ＋Ｈ+）m／z３８４+
Ｃ．（Ｅ）−９−［４−（ジブトキシホスフィニル）−２−ブテニル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
上記Ｂ化合物（９７７mg、２．５４ミリモル）およびトリ−n−ブチルホスファイト（２．７５ml）の溶液をアルゴン下、１２０℃で１７h加熱する。揮発分を減圧除去して、油状物（１．２６g）を得る。残渣を２．５％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2で溶離するフラッシュクロマトグラフィー（ＳiＯ2、５×１０cm）で精製し、７０℃、減圧下で一夜加熱してから、標記化合物（１２０mg、上記Ａ化合物からの収率１０％）を無色油状物で得る。標記化合物の大部分を、残留トリ−n−ブチルホスファイト含有の無色油状物で単離する（１．０７g）。
ＭＳ（ＣＩ，Ｍ＋Ｈ+）m／z４９８
元素分析（Ｃ29Ｈ40ＮＯ4Ｐ・０．９０Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ６７．７８、Ｈ８．２０、Ｎ２．７３
実測値：Ｃ６７．７５、Ｈ７．９１、Ｎ２．７６
実施例２７３
９−［４−［４−（ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000323
Ａ．
0004129993.tif 000324
Ａ（１）．
0004129993.tif 000325
ＴＨＦ（１２００ml）中の９−フルオレンカルボン酸（５０g、２４０ミリモル）の溶液に０℃にて、n−ブチルリチウム（２．５Ｍ、２１１ml、５３０ミリモル）／ＴＨＦ溶液を滴下する。黄色反応液を０℃で１h撹拌し、次いで１，４−ジブロモブタン（３１．３ml、２６０ミリモル）を３０分にわたって滴下する。反応液を０℃で３０分間撹拌し、次いで反応液をＲＴまで３０h加温する。反応液を水（７５０ml×３）で抽出する。コンバインした水性層をエチルエーテル（８００ml）で抽出する。水性層をＨＣl溶液（１Ｎ、５００ml）で酸性とし、次いでジクロロメタン（７５０ml×３）で抽出する。コンバインした有機層をＭgＳＯ4上で乾燥する。蒸発して標記化合物（７１g、８５％）を白色固体で得る。
Ａ（２）．
0004129993.tif 000326
ＣＨ2Ｃl2（６００ml）中の上記Ａ（１）酸（６０g、１７３ミリモル）およびＤＭＦ（１００μl）の溶液にアルゴン下０℃にて、塩化オキサリル（１０４ml、２．０Ｍ、ＣＨ2Ｃl2中、２０８ミリモル）を滴下する。反応液を０℃で１０分間撹拌し、次いで室温まで加温し、１．５h撹拌する。反応液を減圧濃縮して、粗酸クロリドを黄色油状物で得る。ＣＨ2Ｃl2（５００ml）中の２，２，２−トリフルオロエチルアミン塩酸塩（２５．９g、１９１ミリモル）の懸濁液にアルゴン下０℃にて、トリエチルアミン（７３ml、５２１ミリモル）を加えた後、上記粗酸クロリドのＣＨ2Ｃl2（１５ml）溶液を滴下する。反応液を０℃で１h撹拌し、ＣＨ2Ｃl2（５００ml）で希釈し、水（３００ml×２）、１Ｎ−ＨＣl（３００ml×２）、飽和ＮaＨＣＯ3（３００ml×２）および塩水（３００ml×２）で洗い、次いでＭgＳＯ4上で乾燥する。蒸発して８０gの油状物を得、これをシリカゲル（２．５kg）にて、フラッシュクロマトグラフィーで精製する。粗生成物をＣＨ2Ｃl2とヘキサンの混合物に充填し、１０％ＥtＯＡc／ヘキサン（４Ｌ）〜１５％ＥtＯＡc／ヘキサン（２Ｌ）〜２０％ＥtＯＡc／ヘキサン（４Ｌ）のステップ勾配で溶離する。純粋な画分をコンバインし、蒸発して標記化合物（５２．５g、７１％）を白色固体で得る（mp８８〜９２℃）。
Ｂ．
0004129993.tif 000327
ＤＭＦ（５ml）中の上記Ａ化合物（１．５５g、３．６４ミリモル）、４−ニトロイミダゾール（４５２mg、４．００ミリモル）および無水炭酸カリウム（５５２mg、４．００ミリモル）の混合物を、アルゴン下５０℃にて６h加熱し、ＲＴまで冷却し、溶媒を減圧除去する。黄色残渣をＥtＯＡc（５０ml）と水（１０ml）間に分配する。水性層をＥtＯＡc（３ml）で抽出する。コンバインした有機抽出物を水（１０ml×３）および塩水（２０ml）で洗い、次いでＮa2ＳＯ4上で乾燥する。蒸発して１．７７gの泡ゴム状物を得、これをシリカゲル（１２０g）にて、１５％ＥtＯＡc／ＣＨ2Ｃl2で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物（１．５１g、９１％）を白色泡状物で得る。
Ｃ．９−［４−［４−（ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
乾燥ＥtＯＡc（２ml）中の上記Ｂ化合物（３００mg、０．６５５ミリモル）の溶液に、パラジウム／炭素（１０％）（３５mg、０．０３３ミリモル）を加え、混合物をＲＴで一夜水素添加する（バルーン）。反応液をアルゴンで脱泡し、０℃に冷却し、塩化ベンゾイル（８３μl、０．７２ミリモル）を滴下する。反応液を０℃で２０分間撹拌し、セライトで濾過し、ＥtＯＡc（５ml）で洗う。褐色濾液を飽和ＮaＨＣＯ3（２ml×２）および塩水（１ml）で洗い、Ｎa2ＳＯ4上で乾燥する。蒸発して２８２mgの暗褐色油状物を得、これをシリカゲル（５０g）にて、２％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物（２５３mg、７３％）を褐色泡状物で得る。
ＭＳ（ＥＳ）５３３（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ30Ｈ27Ｆ3Ｎ4Ｏ2・０．５Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ６６．５３、Ｈ５．２１、Ｎ１０．３５、Ｆ１０．５２
実測値：Ｃ６６．６０、Ｈ５．１３、Ｎ１０．１９、Ｆ１０．８６
実施例２７４
９−［４−［５−（ベンゾイルアミノ）−２−ピリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000328
Ａ．
0004129993.tif 000329
ＴＨＦ（１５０ml）中の９−フルオレンカルボン酸（３．０g、１４．３ミリモル）の溶液にアルゴン下０℃にて、ブチルリチウム（１２．６ml、３１．５ミリモル）を５分にわたって滴下する。反応液は滴下中に濁りはじめ、そして滴下終了時に透明となる。反応液を０℃で３０分間撹拌し、次いで３−ブチニル・p−トルエンスルホネート（９．６g、４２．９ミリモル）を滴下する。コハク色反応液をＲＴまで加温し、２４h撹拌する。反応溶液を水（７５ml×２）で抽出する。コンバインした水性層をＥt2Ｏ（５０ml）で洗い、次いで１Ｎ−ＨＣl（３０ml）で酸性化する。濁った混合物をＣＨ2Ｃl2（５０ml×２）で抽出し、コンバインした有機層をＭgＳＯ4上で乾燥する。蒸発して１．８５gの粗オレンジ色ゴム状固体を得る。
この粗酸生成物の一部（１．７５g）を、アルゴン下ＣＨ2Ｃl2（２０ml）に溶解する。触媒量のＤＭＦ（２６μl、０．３３ミリモル）を加えた後、塩化オキサリル（５．０ml、２．０Ｍ、ＣＨ2Ｃl2中、１０ミリモル）をゆっくりと加える。数分間泡立ちを行った後、反応液をＲＴで１．５h撹拌し、次いで減圧濃縮する。粗酸クロリドをＣＨ2Ｃl2（２０ml）に溶解し、これを、ＣＨ2Ｃl2（３０ml）中の２，２，２−トリフルオロエチルアミン塩酸塩（１．０８g、８．０２ミリモル）およびトリエチルアミン（２．８ml、２０ミリモル）の懸濁液にアルゴン下０℃にて滴下する。反応液を０℃で１０分間撹拌し、ＣＨ2Ｃl2（５０ml）で希釈し、１Ｎ−ＨＣl（２０ml×２）および飽和ＮaＨＣＯ3（２０ml）で洗い、次いでＮa2ＳＯ4上で乾燥する。蒸発して２．２４gの暗オレンジ色半固体を得、これをＣＨ2Ｃl2：１０％ＥtＯＡc／ヘキサン（２：１）に溶解し、シリカゲル（１７５g）にて１０％ＥtＯＡc／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物（１．１６g、２２％）を黄色固体で得る（mp１０９〜１１３℃）。
Ｂ．
0004129993.tif 000330
トリエチルアミン（３ml）とＤＭＦ（２ml）混合物中の上記Ａ化合物（３４３mg、１ミリモル）および２−ブロモ−５−ニトロピリジン（２０３mg、１ミリモル）の溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（４mg、０．０２ミリモル）を加える。黄色溶液をアルゴンで脱泡し、次いで０℃に冷却する。塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（１４mg、０．０２ミリモル）を加え、反応液を０℃で１０分間、次いでＲＴで６h撹拌する。反応液を水（２０ml）で希釈し、ＥtＯＡc（２０ml×２）で抽出する。コンバインした有機層を水（１０ml×３）で洗い、次いでＫ2ＣＯ3上で乾燥する。蒸発して５２０mgの褐色泡ゴム状物を得、これをシリカゲル（６５g）にて、２０％ＥtＯＡc／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物（３４２mg、７４％）を黄色泡状物で得る。
Ｃ．９−［４−［５−（ベンゾイルアミノ）−２−ピリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
ＥtＯＡc（２ml）中の上記Ｂ化合物（３３４mg、０．７１８ミリモル）および１０％パラジウム／炭素（３８mg、０．０３６ミリモル）の混合物を、ＲＴで６h水素添加し（バルーン）、ＥtＯＡc（３０ml）の助けでセライトで濾過し、次いで減圧濃縮して２９２mgのアミノピリジンを褐色ゴム状物で得る。
アミンの一部（２６２mg、０．５９７ミリモル）をＣＨ2Ｃl2（３ml）に溶解し、アルゴン下０℃に冷却し、次いでトリエチルアミン（１２５μl、０．８９６ミリモル）および塩化ベンゾイル（７７μl、０．６５８ミリモル）で連続して滴下処理する。反応液を０℃で１h撹拌し、ＣＨ2Ｃl2（５ml）で希釈し、飽和ＮaＨＣＯ3（１ml×２）および塩水（１ml）で洗い、次いでＮa2ＳＯ4上で乾燥する。蒸発して３６０mgの緑色泡状物を得、これをシリカゲル（５０g）にて、５０％ＥtＯＡc／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、１９２mgの純粋でない生成物を黄色ガラス泡状物で得る。この生成物をさらに、ＥtＯＡc／ヘキサンからの再結晶で精製する。最初の２つの収得物をコンバインし、５０℃の真空オーブン中で一夜乾燥して、標記化合物（９０mg、２１％）をオフホワイト固体で得る。
mp１６６〜１６９℃
ＭＳ（ＥＳ）５４４（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ32Ｈ28Ｆ3Ｎ3Ｏ2・０．３Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ７０．０１、Ｈ５．２５、Ｎ７．６５
実測値：Ｃ７０．０６、Ｈ４．９８、Ｎ７．３３
実施例２７５
９−［４−［４−［（２−フェノキシベンゾイル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000331
Ａ．２−フェノキシ安息香酸クロリド
ＣＨ2Ｃl2（１０ml）中の２−フェノキシ安息香酸（５００mg、２．３３ミリモル）およびＤＭＦ（１滴）の溶液にアルゴン下、塩化オキサリル（１．３ml、２．０Ｍ、ＣＨ2Ｃl2中、２．６ミリモル）を滴下する。滴下後、飛散ガスの泡立ちが５分間続く。反応液を室温で１h撹拌し、次いで減圧濃縮して標記化合物を粗淡黄色油状物で得る。
Ｂ．９−［４−［４−［（２−フェノキシベンゾイル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
乾燥ＥtＯＡc（５ml）中の実施例２７３／Ｂ化合物（６４０mg、１．４ミリモル）の溶液に、パラジウム／炭素（１０％）（７４mg、０．０７ミリモル）を加え、混合物をＲＴで一夜水素添加する（バルーン）。反応液をアルゴンで脱泡し、０℃に冷却し、トリエチルアミン（２９０μl、２．１０ミリモル）を加える。上記Ａ酸クロリド／ＣＨ2Ｃl2（２ml）の溶液を５分にわたって滴下する。得られるどろどろした反応液を０℃で３０分間撹拌し、セライトで濾過する。濾過ケーキをＣＨ2Ｃl2（２０ml×３）でリンスする。濾液を飽和ＮaＨＣＯ3（１０ml）および塩水（１０ml）で洗い、次いでＭgＳＯ4上で乾燥する。蒸発して１．０gの暗褐色泡状物を得、これをシリカゲル（７５g）にて、２％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物（６７０mg、７７％）を黄色泡状物で得る。
ＭＳ（ＥＳ）６２５（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ36Ｈ31Ｆ3Ｎ4Ｏ3として）
計算値：Ｃ６９．２２、Ｈ５．００、Ｎ８．９７、Ｆ９．１２
実測値：Ｃ６８．８４、Ｈ４．９０、Ｎ８．８０、Ｆ８．８０
実施例２７６
９−［４−［（２−ブロモ−５−ピリジニル）アミノ］ブチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000332
Ａ．
0004129993.tif 000333
９−フルオレンカルボン酸（４．２g、２０ミリモル）および４−ブロモ−１−ブテン（２．２ml、２２ミリモル）を用い、実施例２７４／Ａ化合物の場合の操作に従って、標記化合物（５．１g、８４％）を白色固体で得る（mp６７〜６９℃）。
Ｂ．９−［４−［（２−ブロモ−５−ピリジニル）アミノ］ブチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
上記Ａ化合物（５００mg、１．６４ミリモル）／ＴＨＦ（２ml）の溶液を、アルゴン下０℃にて９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン溶液（３．３ml、０．５Ｍ、ＴＨＦ中、１．６４ミリモル）に加える。透明無色の反応液をＲＴで５h撹拌し、次いでジオキサン（１０ml）でさらに希釈する。無水リン酸カリウム（３１６mg、１．４９ミリモル）を加えた後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５２mg、０．０４５ミリモル）を加える。２−ブロモ−５−ニトロピリジン（３０２mg、１．４９ミリモル）を加え、反応液を６０℃で一夜撹拌し、次いでＲＴまで冷却する。水（３０ml）を加え、反応液を空気中で２h激しく撹拌する。反応混合物をＥtＯＡc（１００ml、次いで２０ml）で抽出し、コンバインした有機層を塩水（２０ml×２）で洗い、次いでＭgＳＯ4上で乾燥する。蒸発して１．２gの褐色油状物を得、これを最小量のＣＨ2Ｃl2に溶解し、シリカゲル（７５g）にて４０％ＥtＯＡc／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、２００mgの純粋でない生成物を黄色泡状物で得る。５０％ＥtＯＡc／ヘキサンで溶離する別のクロマトグラフィーを行い、標記化合物（１４７mg、１９％）を黄色固体で得る。
mp１３９〜１４１℃
ＭＳ（ＥＳ）４７８／４８０（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ26Ｈ28ＢrＮ3Ｏ・０．３Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ６４．５４、Ｈ５．９６、Ｎ８．６８
実測値：Ｃ６４．６１、Ｈ５．８８、Ｎ８．６６
実施例２７７〜２８６
上述の操作に従って、以下に示す追加の化合物を製造する。
実施例２７７
９−［２−［［［４−（ベンゾイルアミノ）フェニル］スルホニル］アミノ］エチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
mp２３５〜２３６℃
ＭＳ（ＥＳ）５９４（Ｍ＋Ｈ）、１１８７（２Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ31Ｈ26Ｆ3Ｎ3Ｏ4Ｓとして）
計算値：Ｃ６２．７２、Ｈ４．４１、Ｎ７．０８、Ｆ９．６０、Ｓ５．４０
実測値：Ｃ６２．５６、Ｈ４．４５、Ｎ７．００、Ｆ９．５４、Ｓ５．２１
実施例２７８
９−（４−フェニルブチル）−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
mp８８〜９０℃
ＭＳ（ＣＩ）３８４（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ27Ｈ29ＮＯとして）
計算値：Ｃ８４．５６、Ｈ７．６２、Ｎ３．６５
実測値：Ｃ８４．６２、Ｈ７．６６、Ｎ３．７２
実施例２７９
３−［（９−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−イル）スルホニル］プロピオン酸メチルエステル
mp７４〜７７℃
ＭＳ（ＦＡＢ，＋イオン）m／z３７６（Ｍ＋ＮＨ4）、m／z３５９（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ20Ｈ22Ｏ4Ｓ・０．２９Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ６６．０４、Ｈ６．２６、Ｎ８．８１
実測値：Ｃ６６．０４、Ｈ６．１１、Ｎ８．４５
実施例２８０
９−［４−［（６−エトキシ−２−ベンゾチアゾリル）チオ］ブチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
mp１０９〜１１１℃
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）m／z５１７（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ30Ｈ32Ｎ2Ｏ2Ｓ2＋０．４０Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ６８．７８、Ｈ６．３１、Ｎ５．３５、Ｓ１２．２４
実測値：Ｃ６８．５６、Ｈ６．０７、Ｎ５．５７、Ｓ１２．２３
実施例２８１
９−［３−［（６−エトキシ−２−ベンゾチアゾリル）チオ］プロピル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
mp８２〜８５℃
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）m／z５０３（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ29Ｈ30Ｎ2Ｏ2Ｓ2＋０．５６Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ６７．９３、Ｈ６．１２、Ｎ５．４６、Ｓ１２．５０
実測値：Ｃ６８．０３、Ｈ５．８３、Ｎ５．３６、Ｓ１２．５１
実施例２８２
（Ｚ）−９−［４−（ジエトキシホスフィニル）−２−ブテニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
mp８８〜９１℃
ＭＳ（ＣＩ−ＮＨ3，＋イオン）m／z４８２（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ24Ｈ27ＮＯ4ＰＦ3として）
計算値：Ｃ５９．８７、Ｈ５．６５、Ｎ２．９１、Ｐ６．４３、Ｆ１１．８４
実測値：Ｃ５９．５２、Ｈ５．６１、Ｎ２．８９、Ｐ６．９２、Ｆ１１．９４
実施例２８３
９−［４−（ジエトキシホスフィニル）ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
mp８７〜８９℃
ＭＳ（ＦＡＢ）m／z４８４（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ24Ｈ29ＮＯ4ＰＦ3＋０．１３Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ５９．３３、Ｈ６．０７、Ｎ２．８８、Ｐ６．３７、Ｆ１１．７３
実測値：Ｃ５９．０９、Ｈ５．９８、Ｎ２．９５、Ｐ６．５１、Ｆ１１．９２
実施例２８４
９−［４−（ジブトキシホスフィニル）ブチル］−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
mp５６〜５７℃
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）m／z５９０（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ29Ｈ37ＮＯ4Ｆ5Ｐとして）
計算値：Ｃ５９．０８、Ｈ６．３３、Ｎ２．３８、Ｐ５．２５、Ｆ１６．１１
実測値：Ｃ５８．８０、Ｈ６．３４、Ｎ２．２６、Ｐ５．０５、Ｆ１５．９０
実施例２８５
９−［４−（ジブトキシホスフィニル）ブチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキサミド
mp６４〜６７℃
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）m／z５１６（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ29Ｈ42Ｏ5ＮＰとして）
計算値：Ｃ６７．５５、Ｈ８．２１、Ｎ２．７２、Ｐ６．０１
実測値：Ｃ６７．２５、Ｈ８．１７、Ｎ２．６８、Ｐ５．９９
実施例２８６
９−［４−（ジブトキシホスフィニル）ブチル］−Ｎ−（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）m／z６５７（Ｍ＋ＮＨ4）、６４０（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ30Ｈ37ＮＦ7ＰＯ4として）
計算値：Ｃ５６．３４、Ｈ５.８３、Ｎ２．１９、Ｆ２０．７９、Ｐ４．８４
実測値：Ｃ５６．０３、Ｈ５．９１、Ｎ２．１５、Ｆ２０．７４、Ｐ４．７７
前記説明のおよび上記実施例に記載の操作に従って、以下に示す本発明化合物を製造しうる。
0004129993.tif 000334
Ｘは結合またはＯ
Ｘ2はＨまたはＦ
ＱはＣＯＮＨ、ＣＯまたはＳＯ2
Ｌ2−Ｒ2はＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ2ＣＦ3、プロピル、ブチル、−（ＣＨ2）5ＰＯ（Ｏ・ブチル）2
Ｍ’はベンズアミド、２−フェノキシベンズアミド、２−フェニルベンズアミド、シクロヘキサンカルボキサミド、２−メトキシ−３−ピリジンカルボキサミド、ベンゼンスルホンアミド、フェニルウレイド、t−ブトキシカルボニルアミノ、２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−イソインドール−２−イル、２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−２−イル（２−フタルイミド）
全ピリジン類のＮ−オキシド体を包含
−Ｌ1−Ｒ1’−の具体例
0004129993.tif 000335
0004129993.tif 000336
0004129993.tif 000337
0004129993.tif 000338
0004129993.tif 000339
実施例２８７
９−［４−（ジブトキシホスフイニル）ブチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−インデノ［２，１−b］ピリジン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000340
Ａ．
0004129993.tif 000341
１−アザ−フルオレン［２３３mg、１．３９ミリモル、クロック・Ｋ．著「Ｊournal f. prakt. Ｃhemie」（３１９、９５９〜９６７頁、１９７７年）およびクロック・Ｋ．著「Ｈeterocycles」（９、８４９〜８５２頁、１９７８年）に記載の公知操作によってベンゾ（f）キノリンより製造］およびn−プロピルイソシアネート（０．１３ml、１．３９ミリモル）のＴＨＦ（５ml）溶液を、−７８℃に冷却し、排気し、次いで室温まで加温せしめ、最後にアルゴンでパージすることにより、３回脱泡する。この脱泡溶液に−１０℃にて、ナトリウム・ビス（トリメチルシリル）アミド（１．４ml、１Ｍ、ＴＨＦ中）を滴下する。５分後、赤色溶液に２回目のn−プロピルイソシアネート（０．１３ml、１．３９ミリモル）を加える。現緑色反応混合物に、さらに１５分後飽和ＮＨ4Ｃlを加えて反応を抑える。水性層をＥtＯＡcで抽出し、有機物を塩水で洗い、Ｎa2ＳＯ4上で乾燥し、減圧蒸発して赤色油状固体残渣（５３５mg）を得る。この残渣を、２０％ＥtＯＡc／ＣＨ2Ｃl2で溶離し、５％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2でフラッシするフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓilic  ＡＲ緩衝シリカゲル、５×７cm）で精製して、標記化合物（２０２mg、収率５８％）をオレンジ色固体で得る。
mp１３１〜１３３℃
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋Ｈ）m／z２５３
Ｂ．９−［４−（ジブトキシホスフィニル）ブチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−インデノ［２，１−b］ピリジン−９−カルボキサミド
上記Ａ化合物（２５０mg、０．９９０ミリモル）のＴＨＦ（５ml、脱泡）懸濁液にアルゴン下０℃にて、n−ＢuＬi（０．８ml、２．５Ｍ、ヘキサン中）を滴下し、全ての塩基の滴下後、溶液から赤色固体の落下が見られる。１０分後、実施例２０２／Ａヨウ化物（４０３mg、１．０７ミリモル）を加え、反応液を１h撹拌する。ＴＬＣ分析により、反応はほとんど起っておらず、そこで、２回目の実施例２０２／Ａヨウ化物（１１０mg、０．２９４ミリモル）を加え、反応混合物を室温で３h撹拌する。褐色反応混合物に飽和ＮＨ4Ｃlを加えて反応を抑え、水性層をＥtＯＡcで２回抽出する。コンバインした有機物を塩水で洗い、Ｎa2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して褐色油状物（７４０mg）とする。残渣を３．７５％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2：０．２％ＮＨ4ＯＨで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓilic  ＡrＣＣ−７、７４g）で精製して、純粋でない標記化合物（３８６mg）を得る。残渣をさらに、２．５％ＭeＯＨ／ＥtＯＡcで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物（２６０mg、収率５２％）を無色油状物で得る。
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）m／z５０１（Ｍ＋Ｈ）
実施例２８８
９−［４−［４−［（フェニルスルホニル）アミノ］フェニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000342
Ａ．
0004129993.tif 000343
ＴＨＦ（１０ml）中の４−（４−ニトロフェニル）−１−ブタノール（９７５mg、５ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１．４４g、５．５ミリモル）およびイミダゾール（７４９mg、１１ミリモル）の溶液にアルゴン下室温にて、ヨウ素（１．４０g、５．５ミリモル）／ＴＨＦ（５ml）の溶液を５分にわたって滴下する。暗オレンジ色溶液を室温で１５分間撹拌し、ヘキサン（５０ml）で希釈し、次いで１０％重亜硫酸ナトリウム、飽和ＮaＨＣＯ3、および塩水（各２０ml）で洗う。有機層をＭgＳＯ4上で乾燥し、濾過する。濾液にシリカゲル（４g）を加え、混合物を減圧濃縮して黄色粉末を得、これをシリカゲル（１２０g）にて、２５％ＣＨ2Ｃl2／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記ヨウ化物（１．３３g、８７％）を淡黄色結晶固体で得る（mp４４〜４５℃）。
Ｂ．
0004129993.tif 000344
ＴＨＦ（１０ml）中の９−フルオレンカルボン酸（４８０mg、２．３ミリモル）の溶液にアルゴン下０℃にて、ブチルリチウム（２．０ml、２．５Ｍ、ヘキサン中、５．０ミリモル）を５分にわたって加える。添加中、反応液は透明溶液から、白色懸濁液、次いで黄色溶液に変化する。反応液を０℃で２０分間撹拌し、すぐに上記Ａヨウ化物（６７１mg、２．２ミリモル）／ＴＨＦ（４ml）の溶液を５分にわたって滴下する。反応液を０℃で１．５h撹拌し、室温に加温し、次いで室温で３．５h撹拌する。
0004129993.tif 000345
とし反応を抑え、水（１０ml）で希釈し、次いでＥtＯＡc（２０ml×２）で抽出する。コンバインした有機層を水および塩水（各１０ml）で洗い、次いでＭgＳＯ4上で乾燥する。蒸発して残渣を得、これをトルエン（１０ml）と共沸して、粗酸を暗色泡状物
0004129993.tif 000346
の形状で得る。
ＣＨ2Ｃl2（６ml）中の３滴のＤＭＦを含有する上記製造の粗酸の溶液にアルゴン下室温にて、塩化オキサリル（３ml、２．０Ｍ、ＣＨ2Ｃl2中、６．０ミリモル）を加える。反応液を室温で１．５h撹拌せしめる。反応液を減圧濃縮して暗色油状物を得、これをＴＨＦ（５ml）で希釈し、アルゴン下０℃に冷却する。トリフルオロエチルアミン（０．６３g、８ミリモル）を２分にわたって滴下し、反応液を０℃で３h撹拌する。反応液をＥtＯＡc（３０ml）と水（１０ml）間に分配する。有機層を１Ｎ−ＨＣl（７ml）および塩水（５ml）で洗い、次いでＭgＳＯ4上で乾燥する。蒸発して９７４mgの褐色油状物を得、これをＣＨ2Ｃl2に溶解し、シリカゲル（７５g）にてＥtＯＡc／ヘキサン（１５：８５）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物（０．７５g、６９％）をどろどろした油状物で得る。
Ｃ．９−［４−［４−［（フェニルスルホニル）アミノ］フェニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
ＥtＯＡc（１５ml）中の上記Ｂ化合物（２２０mg、０．４７ミリモル）および１０％パラジウム／炭素（２０mg）の混合物を、室温で１８h水素添加し（バルーン圧）、ＥtＯＡcを用いセライトで濾過し、次いで減圧濃縮して残渣を得、これを高減圧下でポンプ吸引して、どろどろした油状物を得る。
ＣＨ2Ｃl2（４ml）中の上記粗アミン
0004129993.tif 000347
およびピリジン（３５mg、０．４６ミリモル）の溶液にアルゴン下室温にて、フェニルスルホニルクロリド（８０mg、０．４６ミリモル）を加える。反応液を２h撹拌し、酢酸エチル（５０ml）で希釈し、１Ｎ−ＨＣl（１０ml）および水（１０ml）で洗い、次いでＭgＳＯ4上で乾燥する。蒸発して油状物を得、これをシリカゲル（１０g）に吸着し、次いでシリカゲル（５０g）にて３０％ＥtＯＡc／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、０．２３g（８８％）の標記化合物をピンク色固体で得る。
mp１３０〜１３２℃
元素分析（Ｃ32Ｈ29Ｎ2ＳＯ3Ｆ3＋０．２ＣＨ2Ｃl2として）
計算値：Ｃ６４．９３、Ｈ４．９８、Ｎ４．７０、Ｓ５．３８、Ｆ９．５７
実測値：Ｃ６５．１６、Ｈ５．０８、Ｎ４．５５、Ｓ５．５２、Ｆ９．１７
実施例２８９
［４−［９−（１−オキソペンチル）−９Ｈ−フルオレン−９−イル］ブチル］ホスホン酸ジブチルエステル
0004129993.tif 000348
Ａ．
0004129993.tif 000349
Ａ（１）．
0004129993.tif 000350
２０mlのＴＨＦ中の５g（２３．７８ミリモル）の９−フルオレンカルボン酸の溶液に、アルゴン下０℃にて、２０．６ml（５２．３２ミリモル）のn−ブチルリチウム（２．５Ｍ、ヘキサン中）を滴下する。オレンジ−赤色アニオンを０．５h撹拌し、次いで７．５g（２３．７８ミリモル）の
0004129993.tif 000351
（ここで、ＴＢＳはt−Ｂu（ＣＨ3）2Ｓi−である）
を滴下する。反応液を室温まで徐々に加温し、３６h撹拌し、次いで、酢酸エチル／Ｈ2Ｏ（１：１）混合物（２５０ml）で希釈する。有機物をＮaＨＣＯ3、塩水で洗い、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、蒸発する。２５０gのシリカゲルにてジクロロメタン／イソプロパノール（９：１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを行い、４．９g（５２％）の標記化合物を黄色油状物で得る。
ＴＬＣシリカゲル（ジクロロメタン／イソプロパノール＝９：１），Ｒf＝０．５０
Ａ（２）．
0004129993.tif 000352
５５０mg（１．３８ミリモル）の上記Ａ（１）化合物に、５mlのＤＭＳＯを加える。反応液をアルゴン下室温にて、１８h撹拌し、次いで、エーテルで希釈し、水（３回）で洗う。１００gのシリカゲルにてヘキサン／酢酸エチル（９５：５）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを行い、３４０mg（７０％）の標記化合物を淡黄色油状物で得る。
ＴＬＣシリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル＝９５：５），Ｒf＝０．３１
Ａ（３）．
0004129993.tif 000353
３mlのＴＨＦ中の３４０mg（０．９６ミリモル）の上記Ａ（２）化合物の溶液に、アルゴン下０℃にて、４６２μl（１．１６ミリモル）のn−ブチルリチウム（２．５Ｍ、ヘキサン中）を滴下する。得られるアニオンを０．５h撹拌し、次いで、１４０μl（１．１６ミリモル）の新たに蒸留した塩化バレリル（アルドリッチ）を滴下する。反応液を２h撹拌し、次いでエーテルで希釈し、ＮaＨＣＯ3で反応を抑える。有機物を水、塩水で洗い、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、蒸発する。１００gのシリカゲルにてヘキサン／ジクロロメタン（９５：５）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを行い、２９０mg（６９％）の標記化合物を淡黄色油状物で得る。
ＴＬＣシリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル＝９５：５），Ｒf＝０．３６
ＭＳ（ＣＩ−ＮＨ3，＋イオン）m／e３９７（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ24Ｈ32Ｏ3Ｓi＋０．１５Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ７２．２０、Ｈ８．１５
実測値：Ｃ７２．２０、Ｈ７．８８
Ａ（４）．
0004129993.tif 000354
２００mg（０．４６ミリモル）の上記Ａ（３）化合物に、１mlの水性ＨＦ／アセトニトリル（５：９５）を加える。反応液をアルゴン下室温にて３h撹拌し、次いでエーテルで希釈し、ＮaＨＣＯ3、水（３回）、塩水で洗い、乾燥（ＭgＳＯ4）し、蒸発する。５０gのシリカゲルにてヘキサン／酢酸エチル（７：３）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを行い、１２０mg（８１％）の標記化合物を淡黄色油状物で得る。
ＴＬＣシリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル＝８：２），Ｒf＝０．１５
Ａ（５）．
0004129993.tif 000355
１．５mlのＴＨＦ中の１２０mg（０．３７ミリモル）の上記Ａ（４）化合物の溶液に、アルゴン下０℃にて、５５mg（０．８１ミリモル）のイミダゾール、次いで１２６mg（０．４８ミリモル）のトリフェニルホスフィンを加える。混合物を０．５h撹拌し、次いで、１mlのＴＨＦ中の１２２mg（０．４８ミリモル）のヨウ素を滴下する。反応液を０℃で１h、室温で１h撹拌し、次いでヘキサンで希釈し、新しい重亜硫酸ナトリウム溶液、ＮaＨＣＯ3、水、塩水で洗い、乾燥（ＭgＳＯ4）し、蒸発する。２５gのシリカゲルにてヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを行い、１３０mg（８１％）の標記化合物を無色油状物で得る。
ＴＬＣシリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル＝９：１），Ｒf＝０．４０
Ｂ．［４−［９−（１−オキソペンチル）−９Ｈ−フルオレン−９−イル］ブチル］ホスホン酸ジブチルエステル
２２０mg（０．５１ミリモル）の上記Ａヨウ化物に、６８８μl（２．５５ミリモル）のトリブチルホスファイト（正味）を加える。混合物を１２０℃に３２h加熱し、球部対球部蒸留を行い、低沸点不純物を除去し、かつ２６０mg（８７％）の標記化合物を淡黄色油状物で得る。
ＭＳ（ＥＳ  ＮＨ3，＋イオン）m／e５１６（Ｍ＋ＮＨ4）、４９９（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ30Ｈ43Ｏ4Ｐ＋０．２４ＣＨ2Ｃl2として）
計算値：Ｃ６９．９８、Ｈ８．４４、Ｐ５．９７
実測値：Ｃ６９．９７、Ｈ８．４１、Ｐ６．２６
実施例２９０
９−［５−（ジブトキシホスフィニル）ペンチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000356
Ａ．
0004129993.tif 000357
５０mlのＴＨＦ中の３．０g（１４．３０ミリモル）の９−フルオレンカルボン酸の溶液に、アルゴン下０℃にて、１１．４ml（２８．６０ミリモル）のn−ＢuＬi（２．５Ｍ、ヘキサン中）を滴下する。アニオンを０．５h撹拌し、次いで２．３ml（１７．１６ミリモル）の６−ブロモ−１−ヘキセンを滴下する。反応液を室温まで徐々に加温し、１８h撹拌し、次いで、酢酸エチル／水（１：１）混合物（２００ml）で希釈する。有機物をＮaＨＣＯ3、水、塩水で洗い、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、蒸発する。２００gのシリカゲルにてジクロロメタン／イソプロパノール（９５：５）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを行い、９００mg（２２％）の標記化合物を淡黄色固体で得る。
ＭＳ（ＣＩ−ＮＨ3，＋イオン）m／z３１０（Ｍ＋ＮＨ4）、２９３（Ｍ＋Ｈ）
Ｂ．
0004129993.tif 000358
１０mlのＣＨ2Ｃl2中の８００mg（２．７４ミリモル）の上記Ａ化合物の溶液に、アルゴン下室温にて、２滴のＤＭＦおよび２．０ml（４．１１ミリモル）の塩化オキサリル（２．０Ｍ、ＣＨ2Ｃl2中）を滴下する。反応液を４５分間撹拌し、次いで蒸発乾固する。
別のフラスコにおいて、１０mlのＣＨ2Ｃl2中の４４６mg（３．２９ミリモル）の２，２，２−トリフルオロエチルアミンにアルゴン下０℃にて、１．１ml（８．２２ミリモル）のトリエチルアミンを加える。このスラリーを１５分間撹拌し、次いで、上記酸クロリド（５mlのＣＨ2Ｃl2中）を滴下する。反応液を室温まで徐々に加温し、１８h撹拌し、次いでエーテルで希釈し、水、１Ｎ−ＨＣl、ＮaＨＣＯ3、水、塩水で洗い、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、蒸発する。１００gのシリカゲルにてヘキサン／酢酸エチル（６：４）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを行い、７４０mg（７４％）の標記化合物を淡黄色固体で得る。
ＭＳ（ＥＳ  ＮＨ3，−イオン）m／z３７２（Ｍ−Ｈ）
Ｃ．
0004129993.tif 000359
２mlのメタノール中の２５０mg（０．６７ミリモル）の上記Ｂ化合物を−７８℃にて、Ｏ2／Ｏ3流で０．５h処理し、次いで、反応液をＮ2でパージし、７６mg（２．０ミリモル）のホウ水素化ナトリウムペレットで処理する。反応液を室温まで徐々に加温し、１８h撹拌し、次いでエーテルで希釈し、ＮＨ4Ｃl、水、塩水で洗い、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、蒸発する。１００gのシリカゲルにてヘキサン／酢酸エチル（３：２）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを行い、２００mg（７９％）の標記化合物を白色固体で得る。
ＭＳ（ＥＳ  ＮＨ3，−イオン）m／z３７６（Ｍ−Ｈ）
Ｄ．
0004129993.tif 000360
３mlのＴＨＦ中の２００mg（０．５３ミリモル）の上記Ｃ化合物の溶液に、アルゴン下０℃にて、７６mg（１．１２ミリモル）のイミダゾール、次いで１８０mg（０．６９ミリモル）のトリフェニルホスフィンを加える。この混合物を０．５h撹拌し、次いで、３mlのＴＨＦ中の１７５mg（０．６９ミリモル）のヨウ素を滴下する。反応液を０℃で１h、室温で１h撹拌し、次いでヘキサンで希釈し、新しい重亜硫酸ナトリウム溶液で洗う。有機物をＮaＨＣＯ3、水、塩水で洗い、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、蒸発する。５０gのシリカゲルにてヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを行い、２００mg（７８％）の標記化合物を白色固体で得る。
Ｅ．９−［５−（ジブトキシホスフィニル）ペンチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
２００mg（０．４１ミリモル）の上記Ｄ化合物に、５５５μl（２．０５ミリモル）のトリブチルホスファイト（正味）を加える。混合物を１２０℃に１８h加熱し、球部対球部蒸留を行い（５mm、１００℃）、低沸点不純物を除去し、かつ２３４mg（９８％）の標記化合物を白色固体で得る。
mp８８〜９１℃
ＭＳ（ＥＳ  ＮＨ3，＋イオン）m／z５７１（Ｍ＋ＮＨ4）、５５４（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ29Ｈ39ＮＯ4ＰＦ3＋０．３Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ６２．３１、Ｈ７．１４、Ｎ２．５１、Ｐ５．５４
実測値：Ｃ６２．３５、Ｈ７．２１、Ｎ２．３８、Ｐ５．７６
実施例２９１
９−［３−［［５−［（２−フェノキシベンゾイル）アミノ］−２−ピリジニル］オキシ］プロピル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
0004129993.tif 000361
Ａ．
0004129993.tif 000362
６００mlの乾燥ＴＨＦ中の１２．６g（６０ミリモル）の９−フルオレンカルボン酸の撹拌溶液にアルゴン下０℃にて、５３mlの２．５Ｍ−n−ブチルリチウム／ヘキサン（１３２．５ミリモル）を２０分にわたって加える。混合物を３０分間撹拌し、次いで７．３ml（７２ミリモル）の４−ブロモ−１−ブテンを加える。反応液を０℃で１０分間、次いで室温で２日間撹拌する。追加の４−ブロモ−１−ブテン（３．０ml、３０ミリモル）を加え、撹拌をさらに２日間続ける。水（１００ml）を加え、混合物を濃縮してＴＨＦを除く。追加の水を加え、混合物をエーテル（２００ml×２）で抽出する。水性層をＣＨ2Ｃl2で分層し、１Ｎ−ＨＣlで酸性化する（pＨ＜２）。ＣＨ2Ｃl2で３回抽出後、コンバインしたＣＨ2Ｃl2画分を水（２回）で洗い、乾燥（ＭgＳＯ4）し、濃縮して１４．５g（９２％）の標記化合物を非晶質淡黄色固体で得る。
Ｂ．
0004129993.tif 000363
上記Ａ化合物を、乾燥ＴＨＦおよび乾燥トルエン（２回）より減圧濃縮で乾燥し、次いで一夜減圧乾燥する。１００mlの乾燥ＣＨ2Ｃl2および１３３μlのＤＭＦ中のこの酸の溶液に、２６mlの２．０Ｍ塩化オキサリル／ＣＨ2Ｃl2（５２ミリモル）をゆっくり加える。反応液を室温で１．５h撹拌し、次いで減圧濃縮し、０．５mmで１h乾燥して、上記Ａ化合物の粗酸クロリドを得る。７０mlの乾燥ＣＨ2Ｃl2中の２，２，２−トリフルオロエチルアミン塩酸塩の撹拌懸濁液にアルゴン下０℃にて、トリエチルアミン（１４．５ml、１０４ミリモル）を加え、スラリーを０℃で１０分間撹拌する。内部温度を＜１２℃に保持しながら、３５mlのＣＨ2Ｃl2中の上記Ａ化合物の粗酸クロリドの溶液を１５分にわたって加える。反応液を０℃で１h撹拌し、次いで１７５mlのＣＨ2Ｃl2で希釈する。ＣＨ2Ｃl2層を１Ｎ−ＨＣl（７０ml×２）、水（１７５ml）、５％ＮaＨＣＯ3（１１０ml）および水（１７５ml×２）で洗い、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、濃縮して粗標記化合物を固体で得る（１１．４g）。この固体を別の６．５４gの粗標記化合物とコンバインし、コンバインした粗標記化合物を７００gのシリカゲルにて、ＣＨ2Ｃl2を用いるクロマトグラフィーに付して、１５．５g（８２％）の標記化合物をmp１０５〜１０７℃の固体で得る。
Ｃ．
0004129993.tif 000364
２０mlのジクロロメタン／メタノール（１：１）中の上記Ｂ化合物（０．５０g、１．４４ミリモル）の溶液を−７８℃にて、溶液が明ブルー色に変わるまで、Ｏ2／Ｏ3流で処理する。混合物をＮaＢＨ4（１ペレット、０．２g、５．２６ミリモル）で処理し、１８h撹拌する。得られる無色溶液を、ＮＨ4Ｃl溶液／酢酸エチル（１：１）（１５０ml）で希釈し、各層を分離する。有機画分を乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過し、濃縮して０．４４g（８９％）の標記化合物を白色固体で得る。
mp１１１〜１１４℃
Ｄ．
0004129993.tif 000365
ＴＨＦ（７ml）中の上記Ｃ化合物（０．５０g、１．４３ミリモル）の溶液を、ＮaＨ（３８mg、１．５７ミリモル）で処理し、０．５h撹拌する。灰色固体の全てが消費した後、反応混合物に２−ブロモ−５−ニトロピリジン（０．３２g、１．５７ミリモル）を加える。得られる暗オレンジ色溶液を室温で１８h撹拌し、水／酢酸エチル（１：１）（１５０ml）で希釈し、各層を分離する。有機画分を乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過し、濃縮する。残分をシリカゲル（５０g）にて、酢酸エチル／ヘキサン（１：４）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物（０．８１g、９９％）を淡黄色油状物で得る。
Ｅ．９−［３−［［５−［（２−フェノキシベンゾイル）アミノ］−２−ピリジニル］オキシ］プロピル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
ＥtＯＡc（２０ml）中の上記Ｄ化合物（０．７８g、１．６５ミリモル）および１０％パラジウム／炭素（８０mg）の混合物を、室温で１８h水素添加する（バルーン圧）。粗アミン
0004129993.tif 000366
およびピリジン（０．１４g、１．７８ミリモル）の溶液に、２−フェノキシベンゾイルクロリド（０．４６g、２．００ミリモル）を加える。反応液を２h撹拌し、酢酸エチル（５０ml）で希釈し、ＮaＨＣＯ3溶液（２０ml）で洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥する。蒸発して油状物を得、これをシリカゲル（７５g）にて、４０％ＥtＯＡc／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、０．７８g（７５％）の白色泡状物を得る。泡状物をエーテルで希釈し、４Ｎ−ＨＣl／ジオキサンで処理する。白色固体が形成し、これを濾取する。固体を室温で１８h減圧（２０mmＨg）乾燥して、標記化合物（ＨＣl塩）を白色固体で得る（０．７０g、６３％）。
mp１１０〜１１５℃
ＭＳ（ＦＡＢ，＋イオン）m／z６３８（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ38Ｈ30Ｎ3Ｏ4＋１．０Ｈ2Ｏ＋１．０ＨＣlとして）
計算値：Ｃ６４．２１、Ｈ４．８１、Ｎ６．０７、Ｆ８．２３
実測値：Ｃ６４．４６。Ｈ４．８８、Ｎ５．８６、Ｆ８．１３
実施例２９２
［６−［９−［［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］カルボニル］−９Ｈ−フルオレン−９−イル］ヘキシル］ホスホン酸ジブチルエステル
0004129993.tif 000367
Ａ．
0004129993.tif 000368
４００mg（１．０７ミリモル）の実施例２９０Ｂ化合物に、３．７ml（１．８７ミリモル）の９−ＢＢＮ（９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン、０．５Ｍ、ＴＨＦ中）を加える。反応液を１８h撹拌し、次いで０℃に冷却し、１．２５ml（３．７４ミリモル）の３Ｎ−ＮaＯＨおよび４３２μl（３．７４ミリモル）の３０％Ｈ2Ｏ2で同時に滴下処理する。二相混合物を１８h激しく撹拌し、次いで酢酸エチルで抽出し、有機層をＨ2Ｏ、塩水で洗い、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、蒸発する。１００gのシリカゲルにて、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを行い、３２０mg（７７％）の標記化合物を白色固体で得る。
ＭＳ（ＥＳ  ＮＨ3，＋イオン）m／z４０９（Ｍ＋ＮＨ4）
Ｂ．
0004129993.tif 000369
５mlのＴＨＦ中の３１０mg（０．７９３ミリモル）の上記Ａ化合物の溶液に、アルゴン下０℃にて、１１８mg（１．７４ミリモル）のイミダゾール、次いで２７０mg（１．０３ミリモル）のトリフェニルホスフィンを加える。混合物を０．５h撹拌し、次いで３mlのＴＨＦ中の２６２mg（１．０３ミリモル）のヨウ素を滴下する。反応液を０℃で１h、室温で１h撹拌し、次いでヘキサンで希釈する。有機物を新しい重亜硫酸ナトリウム溶液、ＮaＨＣＯ3、水、塩水で洗い、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、蒸発する。２５gのシリカゲルにてヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを行い、３１０mg（７８％）の標記化合物を白色固体で得る。
Ｃ．［６−［９−［［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］カルボニル］−９Ｈ−フルオレン−９−イル］ヘキシル］ホスホン酸ジブチルエステル
１５０mg（０．３０ミリモル）の上記Ｂ化合物に、４０５μl（１．５０ミリモル）のトリブチルホスファイト（正味）を加える。混合物を１２０℃に１８h加熱し、球部対球部蒸留を行い、低沸点不純物を除去し、かつ１６５mg（９８％）の標記化合物を淡黄色油状物で得る。
ＭＳ（ＥＳ  ＮＨ3，＋イオン）m／z５６８（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ30Ｈ41ＮＯ4ＰＦ3＋０．２４ＣＨ2Ｃl2として）
計算値：Ｃ６１．７７、Ｈ７．１１、Ｎ２．３８、Ｐ５．２７、Ｆ９．６９
実測値：Ｃ６１．８０、Ｈ７．２０、Ｎ２．３６、Ｐ５．１５、Ｆ９．６０
実施例２９３
９−［４−［５−［（２−フェノキシベンゾイル）アミノ］−２−ピリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
0004129993.tif 000370
実施例２７４／Ｃの操作に従って、実施例２７４／Ｂ化合物（１．０２g、２．１９ミリモル）を実施例２７５／Ａ化合物［５６３mg（２．６３ミリモル）の２−フェノキシ安息香酸から製造］と反応させて、７１２mgの生成物を遊離アミンで得る。
所望生成物の一部（３１７mg）をＭeＯＨ（２ml）に溶解し、１．１Ｎ−ＨＣl／Ｅt2Ｏ溶液（０．９ml、１．０ミリモル）を加える。溶液を減圧濃縮し、残渣をＥt2Ｏと共にトリチュレートして泡状固体を得、これを高減圧下で一夜ポンプ吸引して、標記化合物（３０２mg、４７％）を泡状ベージュ色固体で得る。
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）m／z６３６（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ38Ｈ33Ｃl3Ｎ3Ｏ3＋０．５Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ６７．０１、Ｈ５．０３、Ｎ６．１７、Ｃl５．２０、Ｆ８．３７
実測値：Ｃ６７．０４、Ｈ５．０２、Ｎ６．０３、Ｃl５．５５、Ｆ８．２０
実施例２９４
９−［４−［４−（ベンゾイルアミノ）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000371
Ａ．
0004129993.tif 000372
実施例２７３／Ａ（２）化合物（１．００g、２．３５ミリモル）、２−メチル−５−ニトロイミダゾール（４００mg、３．１５ミリモル）、およびＫ2ＣＯ3（２．８２ミリモル）の固体混合物に、ＤＭＦ（５ml）を加え、混合物を室温で３日間撹拌する。反応液をＥtＯＡcと飽和ＮaＨＣＯ3間に分配し、有機層を水および塩水で連続して洗う。溶液を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、濾過し、ストリップする。残渣をＥt2Ｏ／ＥtＯＡc／ヘキサンと共にトリチュレートして、標記化合物（９７３mg、８８％）を白色固体（mp１４５〜１４７℃）で得る。
Ｂ．９−［４−［４−（ベンゾイルアミノ）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
乾燥１，４−ジオキサン（３．９ml）中の上記Ａ化合物（１７１mg、０．３６ミリモル）の溶液を、１０％Ｐd／Ｃ（３５mg）下室温にて、５時間水素添加する（バルーン）。追加の１０％Ｐd／Ｃ（４０mg）を加え、Ｈ2下の撹拌をさらに１６時間続ける。反応フラスコを排気し、雰囲気を空気で置換する。このスラリーに、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（２００μl、１４５mg、１．４ミリモル）、次いで塩化ベンゾイル（１００μl）を加える。室温で１時間後、混合物をセライトで濾過し、ＥtＯＡcで希釈し、飽和ＮaＨＣＯ3、Ｈ2Ｏおよび塩水で連続して洗い、次いで乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、濾過し、ストリップして褐色油状物を得る。残渣をシリカゲルにて、フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤としてＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2＝２：９８使用）で部分精製する。さらにフラッシュクロマトグラフィー分離（溶離剤としてＥtＯＡc使用）を行い、標記化合物を得、これをトリチュレートおよびＥtＯＡc／ヘキサンよりのストリッピングで、明黄色固体泡状物で単離する（８８mg、４５％）。
元素分析（Ｃ31Ｈ29Ｆ3Ｎ4Ｏ2・０．２Ｈ2Ｏ＋０．２Ｃ6Ｈ14として）
計算値：Ｃ６８．１６、Ｈ５．７２，Ｎ９．８７、Ｆ１０．０４
実測値：Ｃ６８．０２、Ｈ５．７６、Ｎ９．６１、Ｆ９．６５
実施例２９５
９−［４−［４−［（２−フェノキシベンゾイル）アミノ］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
0004129993.tif 000373
Ａ．およびＢ．
0004129993.tif 000374
乾燥１，４−ジオキサン（７ml）中の実施例２９４／Ａ化合物（３５０mg、０．６５ミリモル）の溶液を、１０％Ｐd／Ｃ（１２６mg）下室温にて２８時間水素添加する（バルーン）。反応フラスコを排気し、雰囲気を空気で置換する。このスラリーに、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（３００μl、２１８mg、２．１５ミリモル）、次いで２−フェノキシ安息香酸クロリド（３２０mg、１．３７ミリモル）／乾燥ＴＨＦ（２ml）を加える。室温で１．５時間後、混合物をセライトで濾過し、ＥtＯＡcで希釈し、飽和ＮaＨＣＯ3、Ｈ2Ｏおよび塩水で連続して洗い、次いで乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、濾過し、ストリップして褐色油状物を得る。残渣をメルク（Ｍerck）ＳiＯ2にて、フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤としてアセトン／ヘキサン＝１：１使用）で精製して、Ｒf０．３６分（アセトン／ヘキサン＝１：１）を明褐色泡状物
0004129993.tif 000375
で得る。
混合物を分取ＨＰＬＣで分離する［ＹＭＣ−Ｐack  ＯＤＳ−Ａ、Ｂ：Ａ溶剤混合物で溶離、２０分直線勾配に対して５０〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂ（溶剤Ａ：９０％Ｈ2Ｏ／１０％ＭeＯＨ−０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）；溶剤Ｂ：１０％Ｈ2Ｏ／９０％ＭeＯＨ−０．１％ＴＦＡ）；流速２５ml／分、２５４nmで検出］。所望画分をストリップし、残渣をＥtＯＡcと飽和ＮaＨＣＯ3間に分配する。有機抽出物を塩水で洗い、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、濾過し、ストリップして、上記Ａ化合物（１８２mg）および上記Ｂ化合物（８７mg）を泡状物で得る。
Ｃ．９−［４−［４−［（２−フェノキシベンゾイル）アミノ］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
上記Ａ化合物
0004129993.tif 000376
をＭeＯＨ（６ml）に溶解し、Ｋ2ＣＯ3（６２mg）で処理する。５時間後のＨＰＬＣ分析により、上記Ａ化合物の全てが上記Ｂ化合物および２−フェノキシ安息香酸メチルエステルに変換していることが認められる。混合物をＥtＯＡcとＨ2Ｏ間に分配する。有機層をＨ2Ｏおよび塩水で洗い、次いで乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、濾過し、ストリップする。残渣を上述のＢ化合物とコンバインし、フラッシュクロマトグラフィー（ＳiＯ2、溶離剤としてＥtＯＡc／ヘキサン＝７：３）を行って、純粋な上記Ｂ化合物を淡黄色泡状物で得る（２１０mg、実施例２９４／Ａ化合物より５１％）。
泡状物をＴＨＦ（４００μl）に溶解し、Ｅt2Ｏ（５ml）で希釈し、１４０μlの４Ｎ−ＨＣl／１，４−ジオキサンで処理する。生成する沈澱物を濾取し、減圧乾燥して標記化合物を白色固体で得る（２１２mg、実施例２９４／Ａ化合物より４８％）。
mp２００〜２０２℃
Ｍs（ＥＳＩ，＋イオン）m／z６３９（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳＩ，−イオン）m／z６３７（Ｍ−Ｈ）-
実施例２９６
９−［３−［［２−（ベンゾイルアミノ）−５−ピリジニル］アミノ］プロピル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
0004129993.tif 000377
（０．３モルの水、０．１モルの酢酸エチル、および０．３モルのエチルエーテルを含有）
Ａ．
0004129993.tif 000378
２５mlの乾燥ＭeＯＨ中の２．０７g（６ミリモル）の実施例２９１／Ｂ化合物の撹拌溶液に−６５℃にて、オゾン［ウェルズバッハ（Ｗelsbach）発生器］を４５分間吹き込む。該溶液に窒素を１０分間吹き込み、５mlのジメチルスルフィドを加え、反応液を室温まで加温する。溶媒を除去し、残渣をＥtＯＡcに溶かす。ＥtＯＡc層を水（３回）で洗い、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、濃縮して油状物（２．２１g）とする。油状物を１％ＥtＯＡc／ＣＨ2Ｃl2中に充填した１５０gのシリカゲルにて、２％ＥtＯＡc／ＣＨ2Ｃl2で溶離するクロマトグラフィーに付して、１．１１g（５３％）の標記化合物を油状残渣で得る。
Ｂ．
0004129993.tif 000379
５０mlの乾燥ＴＨＦ中の７．５g（５４ミリモル）の
0004129993.tif 000380
および１３ml（１６０ミリモル）の乾燥ピリジンの撹拌懸濁駅に、塩化ベンゾイル（８．２ml、７０ミリモル）を加え、混合物を室温で２０h撹拌する。反応液を濾過し、濾過液を濃縮してゴム状残渣とし、これをＣＨ2Ｃl2、水、および１０％ＮaＨＣＯ3水溶液と共にスラリー化して結晶を得る。結晶を濾取し、ＣＨ2Ｃl2で洗い、乾燥して７．４４gの淡黄色結晶を得、これらを温９５％ＥtＯＨより再結晶して、７．１８g（５５％）の淡黄色結晶の標記化合物（mp１６９〜１７０℃）を得る。
Ｃ．
0004129993.tif 000381
上記Ｂ化合物（２．９２g、１２ミリモル）を５０mlのＡcＯＨ中、１大気圧で３６０mgの１０％Ｐd／Ｃと共に１．５h水素添加する。濃ＨＣl（２．１ml、２４．５ミリモル）を加え、固体を濾取する。湿潤固体をＥtＯＨと共にトリチュレートし、次いで４５μナイロンフィルターで濾過して濾液を得、これを濃縮して２５mlの黄色スラリーとする。Ｅt2Ｏ（１５０ml）を加え、固体を集め、Ｅt2Ｏで洗い、２h乾燥して２．７７g（８１％）の標記化合物を固体で得る。
Ｄ．
0004129993.tif 000382
上記Ｃ化合物（２８６mg、１ミリモル）を水に溶解し、ＣＨ2Ｃl2で分層する。５％ＮaＨＣＯ3水溶液を加え、抽出後、ＣＨ2Ｃl2層を５％ＮaＨＣＯ3、次いで水（２回）で洗い、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、濃縮して１８９mg（８９％）の標記化合物を非晶質淡黄色固体で得る。
Ｅ．
0004129993.tif 000383
５mlの１，２−ジクロロエタン中の１８０mg（０．８５ミリモル）の上記Ｄ化合物および２９７mg（０．８５ミリモル）の上記Ａ化合物の撹拌懸濁液に、酢酸（０．２９ml、５．１ミリモル）を加える。５分後、透明溶液にＮaＢＨ（ＯＡc）3（５４０mg、２．５５ミリモル）を加え、反応液を室温で１６h撹拌する。反応液をＣＨ2Ｃl2および５％ＮaＨＣＯ3で希釈し、各層を分離する。ＣＨ2Ｃl2層を５％ＮaＨＣＯ3および水（２回）で洗い、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、濃縮して泡状物（４７９mg）とする。この泡状物をＣＨ2Ｃl2中に充填したシリカゲル（４０g）のカラムにて、ＣＨ2Ｃl2／ＭeＯＨ（９７：３）で溶離するクロマトグラフィーに付して、４２９mgの純粋でない標記化合物を得る。４２９mg試料を４０gのシリカゲルにて、ＣＨ2Ｃl2／ＥtＯＡc（８：２）を用いるクロマトグラフィーに付して、２４６mg（５３％）の標記化合物をゴム状残渣で得る。
Ｆ．９−［３−［［２−（ベンゾイルアミノ）−５−ピリジニル］アミノ］プロピル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
３mlの乾燥ＴＨＦ中の上記Ｅ化合物（２４３mg、０．４４６ミリモル）の溶液に、０．４mlの４Ｎ−ＨＣl／ジオキサン（１．６ミリモル）を加える。透明溶液にエーテルを加え、沈澱物を集め、Ｅt2Ｏで洗い、４０℃／０．５mmで４h乾燥して、２２５mg（８２％）の標記化合物を淡黄色固体（mp１２０〜１２６℃）で得る。
ＭＳ（ＥＳＩ−ＮＨ3，＋イオン）５４５（Ｍ＋Ｈ）；（−イオン）５４３（Ｍ−Ｈ）
元素分析（Ｃ31Ｈ27Ｆ3Ｎ4Ｏ2＋ＨＣl＋０．３Ｈ2Ｏ＋０．１ＥtＯＡc＋０．３Ｅt2Ｏとして）
計算値：Ｃ６３．４１、Ｈ５．２９、Ｎ９．０７、Ｃl５．７４、Ｆ９．２３
実測値：Ｃ６３．４０、Ｈ５．２５、Ｎ８．８８、Ｃl５．６０、Ｆ９．１０
実施例２９７
［［４−（ベンゾイルアミノ）フェニル］メチル］［２−［９−［［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］カルボニル］−９Ｈ−フルオレン−９−イル］エチル］カルバミド酸１，１−ジメチルエチルエステル
0004129993.tif 000384
Ａ．
0004129993.tif 000385
ＴＨＦ（２００ml）中の９−フルオレンカルボン酸（４．２g、２０ミリモル）の溶液にアルゴン下０℃にて、ブチルリチウム（１８ml、２．５Ｍ、ヘキサン中、４４ミリモル）を１０分にわたって滴下する。やや不均質な暗黄色反応液を０℃で３０分間撹拌し、次いでクロロアセトニトリル（１．５ml、２４ミリモル）を３分にわたって滴下する。オレンジ色反応液を０℃で３０分間撹拌し、室温まで加温し、３h撹拌する。反応液を水（１００ml×２）で抽出し、コンバインした水性抽出物をＥt2Ｏ（１００ml）で洗う。水性層を１Ｎ−ＨＣlでpＨ＜２に酸性化し、ＣＨ2Ｃl2（５０ml×３）で抽出する。コンバインした有機抽出物をＭgＳＯ4上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して４．７gの明黄色固体（mp１３８〜１４５℃）を得る。
粗カルボン酸の一部（２．６３g）を、アルゴン下ＣＨ2Ｃl2（３０ml）に溶解する。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０μl、０．５３ミリモル）、次いで塩化オキサリル（８．０ml、２．０Ｍ、ＣＨ2Ｃl2中、１５．９ミリモル）を加える。反応液は数分間泡立ち、室温で１．５h撹拌せしめる。反応液を減圧濃縮し、次いで高減圧下でポンプ吸引して、粗酸クロリドを得る。ＣＨ2Ｃl2（２０ml）中の２，２，２−トリフルオロエチルアミン塩酸塩（１．７１g、１２．７ミリモル）の懸濁液にアルゴン下０℃にて、トリエチルアミン（４．４ml、３１．８ミリモル）を加える。得られるどろどろしたスラリーを０℃で５分間撹拌し、次いで上記粗酸クロリド／ＣＨ2Ｃl2（１０ml）溶液を５分にわたって滴下する。反応液を０℃で１０分間撹拌し、ＣＨ2Ｃl2（５０ml）で希釈し、１Ｎ−ＨＣl（２０ml×２）および飽和ＮaＨＣＯ3（３０ml）で洗い、次いでＮa2ＳＯ4上で乾燥する。蒸発して３．５gの黄色泡状物を得、これをシリカ（１５０g）にて、ＣＨ2Ｃl2で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物（２．７４g、７６％）を白色固体（mp１５９〜１５９．５℃）で得る。
Ｂ．
0004129993.tif 000386
メタノール（３０ml）およびクロロホルム（１．３ml、１６ミリモル）中の上記Ａ化合物（２．７g、８．２ミリモル）の溶液に、酸化プラチナ（１８６mg、０．８２ミリモル）を加える。反応混合物を３．５日間水素添加し（バルーン）、セライトで濾過し、減圧濃縮して３．１３gの粗アミン塩酸塩を得る。
ＴＨＦ（１５ml）中の上記粗アミン塩酸塩（２．７g、７．３ミリモル）およびトリエチルアミン（１．０ml、７．３ミリモル）の撹拌溶液に０℃にて、４−ニトロベンジルブロミド（１．５７g、７．３ミリモル）を加える。反応液を溶けかかった氷浴でアルゴン下一夜撹拌する。反応混合物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液間に分配する。水性層を酢酸エチルで１回抽出する。コンバインした有機層を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、溶媒を減圧除去して黄色油状物を得、これを３０％ＥtＯＡc／塩化メチレンで行なうフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物を透明油状物（９４０mg、収率２７．５％）で得る。
Ｃ．
0004129993.tif 000387
塩化メチレン（１０ml）中の上記Ｂ化合物（９００mg、１．９ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（２８０mg、２．３ミリモル）の黄色溶液に、ジ−t−ブチルジカーボネート（５００mg、２．３ミリモル）を加え、反応液をアルゴン下室温で１．５h撹拌する。さらにジ−t−ブチルジカーボネート（８５mg、０．４６ミリモル）を加え、反応液を１h撹拌する。反応液を塩化メチレンと塩水間に分散する。有機層を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、溶媒を減圧除去して黄色油状物を得、これを５％ＥtＯＡc／塩化メチレンで行なうフラッシュクロマトグラフィー（ＳiＯ2、１００g）で精製して、標記化合物を固体白色泡状物（９４４mg、収率８６．６％）で得る。
Ｄ．［［４−（ベンゾイルアミノ）フェニル］メチル］［２−［９−［［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］カルボニル］−９Ｈ−フルオレン−９−イル］エチル］カルバミド酸１．１−ジメチルエチルエステル
ＥtＯＡc（１０ml）中の上記Ｃ化合物（８６０mg、１．５ミリモル）の溶液に、１０％パラジウム／炭素（２００mg、触媒）を加え、混合物を２h水素添加する（バルーン）。反応液をセライトで濾過し、セライトをＥtＯＡcでリンスする。得られるアミン溶液の一部（３２ml）を、次反応に用いる。
−５℃に冷却したアミン溶液（１５ml、〜０．７１ミリモル）に、トリエチルアミン（９９μl、０．７１ミリモル）、次いで塩化ベンゾイル（８２μl、０．７１ミリモル）を加える。反応液をアルゴン下−５℃で２h撹拌する。反応混合物を酢酸エチルと水間に分配する。有機層を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、溶媒を減圧除去して透明油状物を得、これを３０％ＥtＯＡc／ヘキサンで行なうフラッシュクロマトグラフィー（ＳiＯ2、５０g）で精製して、標記化合物を固体白色泡状物（３６９mg、収率８０．９％）で得る。
mp９６〜９８℃
ＭＳ（ＥＳＩ，＋イオン）m／z６４４（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ37Ｈ36Ｆ3Ｎ3Ｏ4として）
計算値：Ｃ６９．０４、Ｈ５．６４、Ｎ６．５３
実測値：Ｃ６８．９４、Ｈ５．６５、Ｎ６．２７
実施例２９８
９−［２−［［［４−（ベンゾイルアミノ）フェニル］メチル］アミノ］エチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
0004129993.tif 000388
１．１mlの４．０Ｍ−ＨＣl／ジオキサン中の実施例２９７化合物（２６４mg、０．４１ミリモル）の溶液を、アルゴン下室温で２h撹拌する。溶媒を３０℃で減圧除去する。残渣をトルエンと混合し、トルエンを減圧除去して、標記化合物を白色固体で得る（１９３mg、収率８１．１％）。
ＭＳ（ＥＳＩ，＋イオン）m／z５４４（Ｍ＋Ｈ）；１０８７（２Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ32Ｈ28Ｆ3Ｎ3Ｏ2＋１ＨＣl＋０．１ジオキサン＋０．１トルエンとして）
計算値：Ｃ６５．４９、Ｈ５．２５、Ｎ６．９２
実測値：Ｃ６５．５４、Ｈ５．５０、Ｎ６．６６
実施例２９９
９−［４−［ブトキシ（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）ホスフィニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000389
Ａ．
0004129993.tif 000390
１０mlの水／n−ブタノール（３：７）溶液中の１g（１．８５ミリモル）の実施例１８６化合物の溶液に、１g（１８．５０ミリモル）のＫＯＨペレットを加える。混合物を１００℃に５日間加熱し、次いでn−ブタノールを蒸発除去し、凍結乾燥する。残渣をＣＨＰ２０Ｐゲルのカラム（直径２．５cm×高さ２０cm）にて、水（１Ｌ）で溶離した後、７００ml水の貯槽に５００mlのアセトニトリルを徐々に加えて作った勾配で溶離するＭＰＬＣで精製する。画分＃３４〜４０をプールする。アセトニトリルを減圧除去し、水溶液を凍結乾燥して、６９５mg（７２％）の標記化合物を白色凍結乾燥物で得る。
ＴＬＣシリカゲル（n−プロパノール／水／水性ＮＨ3＝８：１：１），Ｒf＝０．６３
ＭＳ（ＥＳ−ＮＨ4ＯＨ，＋イオン）m／z５２５（Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ3ＣＮ）、５０１（Ｍ＋ＮＨ4）、４８４（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ24Ｈ28ＮＯ4ＰＦ3Ｋ＋０．９３Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ５３．５６、Ｈ５．５９、Ｎ２．６０、Ｐ５．７５
実測値：Ｃ５３．６０、Ｈ５．５６、Ｎ２．５６、Ｐ５．７８
Ｂ．９−［４−［ブトキシ（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）ホスフィニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
３mlのトルエン中の２００mg（０．３８ミリモル）の上記Ａ化合物の溶液に、アルゴン下室温にて、５３μl（０．７３ミリモル）のトリエチルアミン、次いで１４６μl（１．１５ミリモル）のクロロトリメチルシランを滴下する。反応液を１h撹拌し、次いで蒸発乾固して淡黄色固体を得る。固体をアルゴン下室温にて３mlのジクロロメタンに溶解し、２滴のＤＭＦで処理した後、２８３μl（０．５７ミリモル）の塩化オキサリル（２．０Ｍ、ジクロロメタン中）を滴下する。反応液を０．５h撹拌し、次いで蒸発乾固して黄色固体を得る。固体をアルゴン下室温にて、３mlのＴＨＦに溶解し、５８μl（０．５７ミリモル）のテトラヒドロフルフリルアルコールおよび３１μl（０．３８ミリモル）のピリジンで滴下処理する。反応液を１８h撹拌し、次いでエーテルで希釈し、ＮaＨＣＯ3、塩水で洗い、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、蒸発する。７５gのシリカゲルにて、ジクロロメタン／イソプロパノール（９７：３）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを行い、７５mg（３５％）の標記化合物を淡黄色油状物で得る。
ＭＳ（ＦＡＢ，±イオン）m／z５６８（Ｍ＋Ｈ）；（ＦＡＢ，−イオン）５６６（Ｍ−Ｈ）
ＨＲＭＳ分子イオン（Ｃ29Ｈ38ＮＯ5ＰＦ3として）（Ｍ＋Ｈ）
計算値：５６８．２４３９８
実測値：５６８．２４４０
実施例３００
９−［４−［ブトキシ（２−ピリジニルメトキシ）ホスフィニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000391
３mlのトルエン中の２００mg（０．３８ミリモル）の実施例２９９／Ａ化合物の溶液に、アルゴン下室温にて、５３μl（０．７３ミリモル）のトリエチルアミン、次いで１４６μl（１．１５ミリモル）のクロロトリメチルシランを滴下する。反応液を１h撹拌し、次いで蒸発乾固して淡黄色固体を得る。固体をアルゴン下室温にて３mlのジクロロメタンに溶解し、２滴のＤＭＦで処理した後、２９０μl（０．５８ミリモル）の塩化オキサリル（２．０Ｍ、ジクロロメタン中）を滴下する。反応液を０．５h撹拌し、次いで蒸発乾固して黄色固体を得る。固体をアルゴン下ＲＴにて、３mlのＴＨＦに溶解し、７３μl（０．７７ミリモル）の２−ピリジルカルビノールで滴下処理する。反応液を１８h撹拌し、次いでエーテルで希釈し、ＮaＨＣＯ3、塩水で洗い、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、蒸発する。６５gのシリカゲルにて、ジクロロメタン／イソプロパノール（９７：３）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを行い、１６０mg（７３％）の標記化合物を淡黄色油状物で得る。
ＭＳ（ＥＳ−ＮＨ4ＯＨ，±イオン）m／z５７５（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ30Ｈ34Ｎ2Ｏ4ＰＦ3＋０．６５Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ６１．４６、Ｈ６．０７、Ｎ４．７８、Ｆ９．７２、Ｐ５．２８
実測値：Ｃ６１．０７、Ｈ５．８８、Ｎ５．００、Ｆ９．５５、Ｐ５．２６
本明細書記載の操作に従って、以下に示す追加の本発明化合物を製造する。
実施例３０１
９−［４−（ジプロポキシホスフィニル）ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ−ＮＨ4ＯＨ，＋イオン）m／z５２９（Ｍ＋ＮＨ4）、５１２（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ26Ｈ33Ｎ4ＰＦ3＋０．２３ＣＨ2Ｃl2として）
計算値：Ｃ５９．３２、Ｈ６．３５、Ｎ２．６４、Ｐ５．８３
実測値：Ｃ５９．３１、Ｈ６．４６、Ｎ２．８８、Ｐ５．６８
実施例３０２
９−［４−［４−［［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ］フェニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
mp１３６〜１３８℃
ＭＳ（ＥＳ，−イオン）m／z６２２（Ｍ−Ｈ）
元素分析（Ｃ32Ｈ28Ｎ3ＳＯ5Ｆ3＋２．００ＣＨ2Ｃl2として）
計算値：Ｃ５１．６０、Ｈ４．０６、Ｎ５．３０、Ｓ４．０４
実測値：Ｃ５１．７０、Ｈ４．００、Ｎ５．２０、Ｓ４．１７
実施例３０３
９−［４−［４−［［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ］フェニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
mp６０〜６４℃
ＭＳ（ＥＳ，−イオン）m／z６２２（Ｍ−Ｈ）
元素分析（Ｃ32Ｈ28Ｎ3ＳＯ5Ｆ3＋０．５ＣＨ2Ｃl2として）
計算値：Ｃ５８．６０、Ｈ４．３９、Ｎ６．３１、Ｓ４．８１
実測値：Ｃ５８．６１、Ｈ４．４１、Ｎ６．１４、Ｓ４．８８
実施例３０４
９−［４−（ジブトキシホスフィニル）ブチル］−３，６−ジフルオロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ＋Ｈ）+５７６m／z+
元素分析（Ｃ28Ｈ35Ｆ5ＮＯ4Ｐ・０．２５Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ５７．９８、Ｈ６．１７、Ｎ２．４１
実測値：Ｃ５７．９５、Ｈ６．２２、Ｎ２．２３
実施例３０５
９−［３−［［５−［（２−フェノキシベンゾイル）アミノ］−２−ピリジニル］オキシ］プロピル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
mp１０４〜１０８℃
ＭＳ（ＦＡＢ，＋イオン）m／z５９８（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ38Ｈ35Ｎ3Ｏ4として）
計算値：Ｃ７６．３６、Ｈ５．９０、Ｎ７．０３
実測値：Ｃ７５．８６、Ｈ５．８０、Ｎ６．９６
実施例３０６
９−［６−［（６−エトキシ−２−ベンゾチアゾリル）チオ］ヘキシル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
ＭＳ（ＦＡＢ，＋イオン）m／z５８５（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ31Ｈ31Ｎ2Ｏ2Ｓ2Ｆ3として）
計算値：Ｃ６３．６８、Ｈ５．３４、Ｎ４．７９、Ｆ９．７５
実測値：Ｃ６３．４３、Ｈ５．３７、Ｎ４．６１、Ｆ９．７８
実施例３０７
［４−［９−［［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］カルボニル］−９Ｈ−フルオレン−９−イル］ブチル］ホスホン酸ジ（１−メチルエチル）エステル
mp９１〜９４℃
ＭＳ（ＥＳ−ＮＨ4ＯＨ，＋イオン）m／z５１２（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ26Ｈ33ＮＯ4ＰＦ3＋０．１３ＣＨ2Ｃl2として）
計算値：Ｃ６０．０６、Ｈ６．４２、Ｎ２．６８、Ｐ５．９３、Ｆ１０．９１
実測値：Ｃ６０．２１、Ｈ６．７０、Ｎ２．６８、Ｐ６．００、Ｆ１０．６４
実施例３０８
［［４−［（２−フェノキシベンゾイル）アミノ］フェニル］メチル］［２−［９−［［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］カルボニル］−９Ｈ−フルオレン−９−イル］エチル］カルバミド酸１，１−ジメチルエチルエステル
mp８３〜８５℃
ＭＳ（ＥＳＩ，＋イオン）m／z７５３（Ｍ＋ＮＨ4）
元素分析（Ｃ43Ｈ40Ｆ3Ｎ3Ｏ5＋１．４Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ６７．８７、Ｈ５．６７、Ｎ５．５２
実測値：Ｃ６７．８５、Ｈ５．３４、Ｎ５．４２
実施例３０９
９−［２−［［［４−［（２−フェノキシベンゾイル）アミノ］フェニル］メチル］アミノ］エチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
mp２６０〜２６２℃
ＭＳ（ＥＳＩ，＋イオン）m／z６３６（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ38Ｈ32Ｆ3Ｎ3Ｏ3・ＨＣlとして）
計算値：Ｃ６７．９０、Ｈ４．９５、Ｎ６．２５
実測値：Ｃ５６．０６、Ｈ４．０７、Ｎ４．９３
実施例３１０
［１−［４−［９−［［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］カルボニル］−９Ｈ−フルオレン−９−イル］ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルバミド酸１，１−ジメチルエチルエステル
ＭＳ（ＥＳＩ，＋イオン）m／z５４３（Ｍ＋Ｈ）+；（ＥＳＩ，−イオン）m／z５４１（Ｍ−Ｈ）-
元素分析（Ｃ29Ｈ33Ｆ3Ｎ4Ｏ3＋０．１Ｃ6Ｈ14として）
計算値：Ｃ６４．５０、Ｈ６．２９、Ｎ１０．１６、Ｆ１０．３４
実測値：Ｃ６４．１８、Ｈ６．３９、Ｎ９．８６、Ｆ９．５４
次に挙げる実施例３１１〜３１３には、以下に記載の固相合成法を用いる本発明化合物の製法が記載されている。
実施例３１１
９−［４−［（６−エトキシ−２−ベンゾチアゾリル）チオ］ブチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000392
Ａ．
0004129993.tif 000393
▲ＰＳ▼＝１％ジビニルベンゼン架橋ポリスチレン樹脂、１００〜２００メッシュ
３０mlのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の４．８g（１２０ミリモル、１０当量）の水素化ナトリウム（６０％鉱油分散体）の磁気撹拌懸濁液に０℃にて、５０mlのＤＭＦ中の１８．２g（１２０ミリモル、１０当量）の４−ヒドロキシ−２−メトキシベンズアルデヒドの溶液を７５分にわたって滴下する。反応液を室温（ＲＴ）まで加温せしめ、さらに７５分間撹拌する。撹拌棒を取外し、１０g（１２ミリモル、１当量）のメリフィールド（Ｍerrifield）樹脂（１．２ミリモル／gの添加、アドバンスト・ケムテク）を加える。フラスコを、渦ミキサーに設けた加熱マントルに設置し、７０℃（内部温度）で２６h加熱し、その間渦撹拌する。反応溶液の内容物を、焼結ガラスフリット（glass frit）（多孔度Ｃ）を持つ大きな濾過用漏斗に移し、ＤＭＦ（１００ml×３）、ＤＭＦ／水（１：１、１００ml×３）、水（１００ml×２）およびＭeＯＨ（１００ml×５）で連続してリンスする。樹脂を高減圧下で（０．１mmＨg）７２h乾燥して、１１．１６g（予想重量の９８％）の標記生成物を粘着があり非易流動性の黄褐色樹脂で得る。該樹脂をゲル−相13Ｃ−ＮＭＲおよび元素分析（塩素および酸素）で特定決定する。
元素分析：
塩素：１００％添加の場合の予想Ｃl量０％、実測量０．２１％；樹脂の出発Ｃl量は４．２６％、残りのＣlは９５％樹脂添加に一致
酸素：１００％添加の場合の予想量５．７６％、実測量６．２１％
Ｂ．
0004129993.tif 000394
ポリエチレンフリットおよびルアー（Ｌuer）ストップコックを備えた２５mlバリアン（Ｖarian）ポリプロピレンチューブに、５００mgの上記Ａ樹脂を加える。チューブを１９mmのアルドリッチ・スバ（Ａldrich  Ｓuba）隔膜でシールし、樹脂を５mlの乾燥ＤＭＦに膨潤せしめ、１分間の渦撹拌で混合し、容器を不活性雰囲気下に維持するため、真空およびＮ2圧を用いてＤＭＦを除去する。オルトギ酸トリメチル（１ml）を加えた後、３．２mlのＤＭＦおよび０．８ml（１０．０ミリモル、１８当量）のn−プロピルアミンを加える。反応混合物を室温で１８h渦撹拌する。窒素圧および真空による反応溶液の取出し後、５mlのトリアセトキシホウ水素化ナトリウム／ＤＭＦの２００mg／ml（１g、４．７ミリモル、８当量）および１００μlの酢酸を加える。反応混合物を室温で８h渦撹拌する。反応溶液を取出し、樹脂をＤＭＦ（５ml×４）、ＤＭＦ／水（１：１、５ml×２）、水（５ml×１）、ＤＭＦ（５ml×３）およびジクロロメタン（ＣＨ2Ｃl2）（５ml×４）でリンスする。最後のＣＨ2Ｃl2リンスは、隔膜を適切に持つチューブ内の乾燥ＣＨ2Ｃl2により、窒素ガスおよび真空を用いて行い、溶媒を濾去し、および反応溶液を不活性雰囲気下に保持する。標記樹脂を特性決定せずに次工程に用いる。
Ｃ．
0004129993.tif 000395
１５mlのＣＨ2Ｃl2中の３．４５g（１０ミリモル、１当量）の実施例２７３／Ａ（１）化合物に、１００μlのＤＭＦを加える。得られる溶液を０℃に冷却し、７．５ml（１５ミリモル、１．５当量）の２．０Ｍ塩化オキサリル／ＣＨ2Ｃl2溶液を加える。泡立つ反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで室温まで加温せしめる。２h後、反応混合物を濃縮して、標記粗酸クロリドを黄色がかったオレンジ色固体／油状混合物で得、これをＣＨ2Ｃl2に溶解し、精製せずに用いる。
Ｄ．
0004129993.tif 000396
ポリプロピレンチューブ内の上記Ｂ樹脂に、１mlのジイソプロピルエチルアミン（５．７ミリモル、１０当量）および１mlのＣＨ2Ｃl2を加え、得られる混合物を２分間混合する。チューブを氷浴で０℃に冷却し、４ml（２．２ミリモル、４当量）の上記Ｃ酸クロリド／ＣＨ2Ｃl2溶液を加える。得られるオレンジ色反応混合物を室温にて渦撹拌で１９h混合し、次いでＣＨ2Ｃl2（５ml×４）でリンスして、標記樹脂を得、これを特性決定せずに次工程に用いる。
Ｅ．
0004129993.tif 000397
シールしたポリプロピレンチューブ内の上記Ｄ樹脂を、５mlの乾燥ＤＭＦに膨潤せしめ、２分間渦撹拌する。溶媒をＮ2および真空で除去し、該樹脂に４mlのＤＭＦ中の１．１６g（５．５ミリモル、１０当量）の６−エトキシ−２−メルカプトベンゾチアゾールの溶液を加えた後、５ml（５ミリモル、９当量）の１．０Ｍナトリウム・ビストリメチルシリルアミド／ＴＨＦ溶液を加える。渦撹拌を開始し、反応混合物を室温にて１７h混合する。反応溶液を濾過し、標記樹脂をＤＭＦ（５ml×４）、ＤＭＦ／水（１：１、５ml×２）、水（５ml×１）、ＤＭＦ（５ml×３）およびジクロロメタン（ＣＨ2Ｃl2）（５ml×４）でリンスする。
Ｆ．９−［４−［（６−エトキシ−２−ベンゾチアゾリル）チオ］ブチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
上記Ｅ樹脂を５mlの１００％トリフルオロ酢酸で処理し、９０分間渦撹拌する。反応溶液を集め、樹脂をＣＨ2Ｃl2（１ml×３）でリンスし、コンバインした反応溶液およびリンス液を濃縮する。３つの平行反応からの生成物をそれぞれ、１５mlのＣＨ2Ｃl2に再溶解し、プールし、再濃縮して３９３mg（粗４６％）のオフホワイト固体を得る。ＭeＯＨより再結晶して、３３９mg（４０％）の標記化合物を白色固体で得る。
mp１１２〜１１３．５℃
ＭＳ（エレクトロスプレー、＋イオン）m／z５１７（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ30Ｈ32Ｎ2Ｏ2Ｓ2として）
計算値：Ｃ６９．７３、Ｈ６．２４、Ｎ５．４２、Ｓ１２．４１
実測値：Ｃ６９．４８、Ｈ６．２２、Ｎ５．３９、Ｓ１２．２５
実施例３１２
９−［４−［（４，５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チオ］ブチル］−Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000398
Ａ．
0004129993.tif 000399
ポリエチレンフリットおよびルアー・ストップコックを備えた２５mlバリアン・ポリプロピレンチューブに、５００mgの実施例３１１／Ａ樹脂を加える。チューブを１９mmアルドリッチ・スバ隔膜でシールし、樹脂を５mlの乾燥ＤＭＦに膨潤せしめ、渦撹拌で１分間混合し、容器を不活性雰囲気下に維持するため、真空およびＮ2圧を用いてＤＭＦを除去する。オルトギ酸トリメチル（１ml）を加えた後、２．６mlのＤＭＦおよび１．４６ml（１．５１g、１０．０ミリモル、１８当量）のp−メトキシフェネチルアミンを加える。反応混合物をＲＴで１８h渦撹拌する。窒素圧および真空で反応溶液の取出し後、５mlのトリアセトキシホウ水素化ナトリウム／ＤＭＦの２００mg／ml溶液（１g、４．７ミリモル、８当量）および１００μlの酢酸を加える。反応混合物を室温で８h渦撹拌する。反応溶液を取出し、樹脂をＤＭＦ（５ml×４）、ＤＭＦ／水（１：１、５ml×２）、水（５ml×１）、ＤＭＦ（５ml×３）およびジクロロメタン（ＣＨ2Ｃl2）（５ml×４）でリンスする。最後のＣＨ2Ｃl2リンスは、隔膜を適切に持つチューブ内の乾燥ＣＨ2Ｃl2により、窒素ガスおよび真空を用いて行い、溶媒を濾去し、および反応容器を不活性雰囲気下に保持する。標記樹脂を特性決定せずに次工程に用いる。
Ｂ．
0004129993.tif 000400
ポリプロピレンチューブ内の上記Ａ樹脂に、１mlのジイソプロピルエチルアミン（５．７ミリモル、１０当量）および１mlのＣＨ2Ｃl2を加え、得られる混合物を２分間混合する。チューブを氷浴で０℃に冷却し、４ml（２．２ミリモル、４当量）の実施例３１１／Ｃ酸クロリド／ＣＨ2Ｃl2溶液を加える。得られるオレンジ色反応混合物を室温にて渦撹拌で１９h混合し、次いでＣＨ2Ｃl2（５ml×４）でリンスして、標記樹脂を得、これを特性決定せずに次工程に用いる。
Ｃ．
0004129993.tif 000401
シールしたポリプロピレンチューブ内の上記Ｂ樹脂を、５mlの乾燥ＤＭＦに膨潤せしめ、２分間渦撹拌する。Ｎ2および真空で溶媒を除去する。５mlのＤＭＦ中の１．４g（５．５ミリモル、１０当量）の４，５−ジフェニル−２−イミダゾールチオールの懸濁液に、５ml（５ミリモル、９当量）の１．０Ｍナトリウム・ビストリメチルシリルアミド／ＴＨＦ溶液を加える。得られるチオレートアニオン溶液を上記樹脂に加え、渦撹拌を開始し、反応混合物をＲＴで１７h混合する。反応溶液を濾過し、標記樹脂をＤＭＦ（５ml×４）、ＤＭＦ／水（１：１、５ml×２）、水（５ml×１）、ＤＭＦ（５ml×３）およびジクロロメタン（ＣＨ2Ｃl2）（５ml×４）でリンスし、特性決定せずに次工程に用いる。
Ｄ．９−［４−［（４，５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チオ］ブチル］−Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
上記Ｃ樹脂を５mlの１００％トリフルオロ酢酸で処理し、９０分間渦撹拌する。反応溶液を集め、樹脂をＣＨ2Ｃl2（１ml×３）でリンスし、コンバインした反応溶液およびリンス液を濃縮する。３つの平行反応からの生成物をそれぞれ、１５mlのＣＨ2Ｃl2に再溶解し、プールし、再濃縮して７２９mg（粗６８％）の黄色油状物を得る。シリカゲル（５０g）にて２％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2（１Ｌ）、次いで５％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2（１Ｌ）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーに付して、２０８mg（１９％）の標記化合物を白色泡状物で得る。
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）m／z６５０（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ42Ｈ39Ｎ3Ｏ2Ｓ＋０．６３ＣＨ2Ｃl2として）
計算値：Ｃ７１．７２、Ｈ５．５９、Ｎ５．９７、Ｓ４．５６
実測値：Ｃ７１．９６、Ｈ５．６４、Ｎ５．９４、Ｓ４．７６
実施例３１３
９−［４−（２−チアゾリルチオ）ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000402
Ａ．
0004129993.tif 000403
ポリエチレンフリットおよびルアー・ストップコックを備えた２５mlバリアン・ポリプロピレンチューブに、５００mgの実施例３１１／Ａ樹脂を加える。チューブを１９mmアルドリッチ・スバ隔膜でシールし、樹脂を５mlの乾燥ＤＭＦに膨潤せしめ、渦撹拌で１分間混合し、容器を不活性雰囲気下に維持するため、真空およびＮ2圧を用いてＤＭＦを除去する。オルトギ酸トリメチル（１ml）を加えた後、３．２mlのＤＭＦおよび７９６μl（９９１mg、１０．０ミリモル、１８当量）の２，２，２−トリフルオロエチルアミンを加える。反応混合物をＲＴで１８h渦撹拌する。窒素圧および真空で反応溶液の取出し後、５mlのトリアセトキシホウ水素化ナトリウム／ＤＭＦの２００mg／ml溶液（１g、４．７ミリモル、８当量）および１００mlの酢酸を加える。反応混合物を室温で８h渦撹拌する。反応溶液を取出し、樹脂をＤＭＦ（５ml×４）、ＤＭＦ／水（１：１、５ml×２）、水（５ml×１）、ＤＭＦ（５ml×３）およびジクロロメタン（ＣＨ2Ｃl2）（５ml×４）でリンスする。最後のＣＨ2Ｃl2リンスは、隔膜を適切に持つチューブ内の乾燥ＣＨ2Ｃl2により、窒素ガスおよび真空を用いて行い、溶媒を濾去し、および反応容器を不活性雰囲気下に保持する。標記樹脂を特性決定せずに次工程に用いる。
Ｂ．
0004129993.tif 000404
ポリプロピレンチューブ内の上記Ａ樹脂に、１mlのジイソプロピルエチルアミン（５．７ミリモル、１０当量）および１mlのＣＨ2Ｃl2を加え、得られる混合物を２分間混合する。チューブを氷浴で０℃に冷却し、４ml（２．２ミリモル、４当量）の実施例３１１／Ｃ酸クロリド／ＣＨ2Ｃl2溶液を加える。得られるオレンジ色反応混合物を室温にて渦撹拌で１９h混合し、次いでＣＨ2Ｃl2（５ml×４）でリンスして、標記樹脂を得、これを特性決定せずに次工程に用いる。
Ｃ．
0004129993.tif 000405
シールしたポリプロピレンチューブ内の上記Ｂ樹脂を、５mlの乾燥ＤＭＦに膨潤せしめ、２分間渦撹拌する。Ｎ2および真空で溶媒を除去し、該樹脂に４mlのＤＭＦ中の６４４mg（５．５ミリモル、１０当量）の２−メルカプトチアゾールの溶液を加えた後、５ml（５ミリモル、９当量）の１．０Ｍナトリウム・ビストリメチルシリルアミド／ＴＨＦ溶液を加える。渦撹拌を開始し、反応混合物をＲＴで１７h混合する。反応溶液を濾過し、標記樹脂をＤＭＦ（５ml×４）、ＤＭＦ／水（１：１、５ml×２）、水（５ml×１）、ＤＭＦ（５ml×３）およびジクロロメタン（ＣＨ2Ｃl2）（５ml×４）でリンスする。
Ｄ．９−［４−（２−チアゾリルチオ）ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
上記Ｃ樹脂を５mlの１００％トリフルオロ酢酸で処理し、９０分間渦撹拌する。反応溶液を集め、樹脂をＣＨ2Ｃl2（１ml×３）でリンスし、コンバインした反応溶液およびリンス液を濃縮する。３つの平行反応からの生成物をそれぞれ、１５mlのＣＨ2Ｃl2に再溶解し、プールし、再濃縮して３９５mg（粗５２％）のオフホワイト固体を得る。ＭeＯＨより再結晶して、３４２mg（４５％）の標記化合物を白色固体で得る。
mp１４３〜１４４℃
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）m／z４６３（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ23Ｈ21Ｎ2Ｏ2Ｓ2Ｆ3として）
計算値：Ｃ５９．７２、Ｈ４．５８、Ｎ６．０６、Ｓ１３．８６
実測値：Ｃ５９．６５、Ｈ４．５８、Ｎ６．０１、Ｓ１３．６４
実施例３１１〜３１３に記載の固相合成法を用いて、以下に示す追加の化合物を製造する。なお、「Ｅxample」は実施例と訳す、以下同様。
0004129993.tif 000406
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実施例４０９
0004129993.tif 000423
注：語句「フラッシュクロマトグラフィー」とは、ＥＭインダストリーズのＳilica  Ｇel  ６０（カタログ＃９３８５−９）（２３０〜４００メッシュ）にて１０〜２０psiの窒素圧下で行うクロマトグラフィーを指称する。
Ａ．
0004129993.tif 000424
１００mlの９８％ギ酸中の７．５３g（５０．０ミリモル）の
0004129993.tif 000425
の撹拌溶液を、アルゴン下で３時間還流状態にする。反応混合物を冷却し、蒸発する。生成する固体残渣を１００mlの濃水酸化アンモニウムと共に３０分間撹拌する。固体を集め、２０mlの水で洗い、４０℃で減圧乾燥して、標記化合物を白色固体で得る（７．７６g、９５％、mp２３８〜２４０℃）。
Ｂ．
0004129993.tif 000426
３０mlのＤＭＦ中の２．５０g（１５．０ミリモル）の上記Ａ化合物の撹拌溶液にアルゴン下室温にて、３．０g（２２ミリモル）の炭酸カリウムを加え、３０分後に６．８０g（１６．０ミリモル）の
0004129993.tif 000427
（実施例２７３／Ａ（２）で製造）を加える。２４h後、反応混合物に２００mlの水を加え反応を抑える。形成したゴム状固体を集め、水洗し、ジクロロメタンに溶解する。この溶液を水で２回、塩水で１回洗い、乾燥（ＭgＳＯ4）し、蒸発する。得られる半固体を冷エーテルと共にトリチュレートし、集める。特性決定せずに、この物質と５０mlのエタノール中の２００mgの１０％パラジウム／活性炭の撹拌スラリーを、アルゴンでパージし、３回排気する。部分排気溶液にブラッダー（bladder）を介して水素を導入する。２０h後、反応混合物をアルゴンでパージし、０．４５μナイロンフィルターに通し、ジクロロメタンで洗い、蒸発する。油状生成物をシリカゲルにてフラッシュクロマトグラフィー（５×２５cmカラム、メタノール／酢酸エチル＝３：９７）で精製して、標記化合物を白色非晶質固体で得る（３．０２g、上記Ａ化合物からの全収率４２％）。
Ｃ．
0004129993.tif 000428
１０mlのジクロロメタン中の１．５０g（３．１３ミリモル）の上記Ｂ化合物、８３５mg（３．１３ミリモル）の
0004129993.tif 000429
、４２５mgのＨＯＡc（３．１３ミリモル）および２２０μlのトリエチルアミン（１．５８ミリモル）の溶液に、６８０mg（３．６ミリモル）のＥＤＡＣを加える。４８h後、反応混合物に飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて反応を抑え、酢酸エチルで２回抽出する。抽出物をコンバインし、乾燥（ＭgＳＯ4）し、蒸発する。シリカゲルにてフラッシュクロマトグラフィー（５×２０cmカラム、ヘキサン／酢酸エチル＝８：１７）で精製して、標記化合物を白色非晶質固体で得る（１．４３g、６３％）。
微量分析（Ｃ41Ｈ32Ｆ6Ｎ4Ｏ2＋０．５ＥtＯＡcとして）
計算値：Ｃ６７．０１、Ｈ４．７１、Ｎ７．２７、Ｆ１４．７９
実測値：Ｃ６６．９５、Ｈ４．３６、Ｎ７．３６、Ｆ１４．７６
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）m／e７２７（Ｍ＋Ｈ）
実施例４１０
0004129993.tif 000430
注：語句「フラッシュクロマトグラフィー」とは、ＥＭインダストリーズのＳilica  Ｇel  ６０（カタログ＃９３８５−９）（２３０〜４００メッシュ）にて１０〜２０psiの窒素圧下で行なうクロマトグラフィーを指称する。
Ａ．
0004129993.tif 000431
４５mlのエタノールおよび１２mlの５Ｍ塩酸中の１．５３g（１０．００ミリモル）の
0004129993.tif 000432
の還流溶液に、２．００g（２０．０ミリモル）の２，４−ペンタンジオンを５分にわたって加える。さらに２５分の還流後、反応液を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、部分蒸発してエタノールを除去する。残留物を酢酸エチルで２回抽出する。抽出物をコンバインし、乾燥（ＭgＳＯ4）し、蒸発して標記化合物を黄褐色固体で得る（１．３５g、７６％、mp２１５〜２１７℃）。
Ｂ．
0004129993.tif 000433
１０mlのＤＭＦ中の１．００gの上記Ａ化合物（５．６４ミリモル）の撹拌スラリーにアルゴン下室温にて、１．００g（７．２ミリモル）の炭酸カリウムを加える。３０分後、２．５５g（６．０ミリモル）の
0004129993.tif 000434
（実施例２７３／Ａ（２）で製造）を加え、反応液を８６h撹拌する。反応混合物に３０mlの水を加えて反応を抑える。得られる固体を濾別し、水洗し、ジクロロメタンに溶解する。有機抽出物を水洗し、乾燥（ＭgＳＯ4）し、１０gのシリカゲルに蒸発する。フラッシュクロマトグラフィー（５×２５cmカラム、酢酸エチル／ジクロロメタン＝３：７）で精製して、標記化合物を白色固体で得る（mp１８７〜１８９℃、２．０３g、６９％）。
Ｃ．
0004129993.tif 000435
２５mlのエタノール中の１．００g（１．９１ミリモル）の上記Ｂ化合物および２００mgの１０％パラジウム／活性炭の撹拌スラリーを、アルゴンでパージし、３回排気する。部分排気溶液に、ブラッダーを介して水素を導入する。１４h後、反応混合物をアルゴンでパージし、０．４５μナイロンフィルターに通し、ジクロロメタンで洗う。濾液を蒸発し、次いでジクロロメタンより２回再蒸発して、標記化合物を白色泡状物で得る。この物質を精製あるいは特性決定せずに次反応に用いる。
Ｄ．
0004129993.tif 000436
上記Ｃ化合物の全てに、１０mlのジクロロメタン中の５０８mg（１．９０ミリモル）の
0004129993.tif 000437
、２６０mgのＨＯＡt（１．９１ミリモル）および１３２μlのトリエチルアミン（０．９５ミリモル）を加え、２３０mg（２．２ミリモル）のＥＤＡＣを加える。７０h後、反応混合物に飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて反応を抑え、ジクロロメタンで２回抽出する。抽出物をコンバインし、乾燥（ＭgＳＯ4）し、蒸発する。シリカゲルにてフラッシュクロマトグラフィー（５×２０cmカラム、エーテル／ジクロロメタン＝１：４）で精製して、標記化合物を白色固体で得る（１．１０g、７８％、mp１１０〜１１２℃）。
微量分析（Ｃ42Ｈ34Ｆ6Ｎ4Ｏ2として）
計算値：Ｃ６８．１０、Ｈ４．６３、Ｎ７．５６、Ｆ１５．３９
実測値：Ｃ６７．８２、Ｈ４．６９、Ｎ７．３１、Ｆ１５．４４
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）m／e７４１（Ｍ＋Ｈ）
実施例４１１
0004129993.tif 000438
下記Ａ，ＢおよびＣ化合物の製法は、下記の参考支献に見られる操作を改変したものである。
１．Ｓ．グリバス、Ｗ．チアン、Ｅ．ロンネ、Ｓ．リンドストロムおよびＫ．オルソンの「Ａcta．Ｃhem．Ｓcand．」（４７、５２１頁、１９９３年）
２．Ｗ．チアンおよびＳ．グリバスの「Ｓynthesis」（２９、１３０５頁、１９９２年）
注：語句「フラッシュクロマトグラフィー」とは、ＥＭインダストリーズのＳilica  Ｇel  ６０（カタログ＃９３８５−９）（２３０〜４００メッシュ）にて１０〜２０psiの窒素圧下で行なうクロマトグラフィーを指称する。
Ａ．
0004129993.tif 000439
５００mlの２．４Ｍ塩酸中の４８．９５g（０．４００モル）の
0004129993.tif 000440
の撹拌溶液にアルゴン下８０℃にて、３００mlの水中の８８．７７g（０．８００モル）の二酸化セレンの温溶液を３０分にわたって加える。さらに９０分後、反応液を室温まで冷却し、固体を集め、水洗する。褐色固体を５０℃で減圧乾燥して、標記化合物（７５．１０g、収率９５％、mp６７〜６９℃）を得る。
Ｂ．
0004129993.tif 000441
８０mlの９８％硫酸中の７２．００g（０．３６５モル）の上記Ａ化合物の撹拌溶液に１０℃にて、１０８．０mlの９８％硫酸／７０％硝酸（２：１）の冷溶液を１hにわたり加える。反応混合物の温度が２０℃以上に上がらないようにする。さらに６０分後、反応液を７５０gの氷の中へ急撹拌下細い流れで注ぐ。微細黄色スラリーを濾過し、集めた固体を２００ml部の冷水で５回洗う。湿ったケーキを５００mlのエタノール中、ほぼ沸とうするまで加熱し、次いで室温まで冷却し、固体を集める。５０℃で減圧乾燥して、標記化合物を黄色固体で得る（８０．７０g、収率９１％、mp１９０〜１９２℃）。
微量分析（Ｃ7Ｈ5Ｎ3Ｏ2Ｓeとして）
計算値：Ｃ３４．７３、Ｈ２．０８、Ｎ１７．３６、Ｓe３２．６１
実測値：Ｃ３４．９６、Ｈ１．９７、Ｎ１７．３５、Ｓe３２．５９
Ｃ．
0004129993.tif 000442
ヨウ化水素酸（２５．０ml、５７％、１８９ミリモル、アルドリッチカタログ＃２１００２−１、１．５％次亜リン酸で安定化）の撹拌溶液にアルゴン下室温にて、５．００g（２０．７ミリモル）の上記Ｂ化合物を加える。反応容器を５０℃に予熱した油浴に入れ、得られる濃赤色溶液を２h激しく撹拌する。室温まで冷却後、反応混合物を、５０mlの水中の２４g（０．２モル）の亜硫酸水素ナトリウムの撹拌スラリーに注ぐ。得られる明黄色スラリーを、５０mlの水中の水酸化ナトリウム（７．５g、１８８ミリモル）の氷冷溶液で処理する。水性スラリーがpＨ８になるまで、さらに６Ｍ水酸化ナトリウムを加える。得られる濃赤色スラリーを濾過し、濾液を２００ml部のクロロホルムで３回抽出する。濾過からの固体を３００mlのクロロホルムに溶解し、５０mlの水で１回洗う。有機抽出物をコンバインし、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、蒸発して標記化合物を濃赤色固体で得る（３．０４g、収率８８％、mp１３２〜１３３℃）。
Ｄ．
0004129993.tif 000443
２７mlのエタノールおよび７．２mlの５Ｍ塩酸中の１．００g（６．００ミリモル）の上記Ｃ化合物の還流溶液にアルゴン下、１．２０g（１２．０ミリモル）の２，４−ペンタンジオンを５分にわたって加える。さらに還流状態で６０分後、反応液を冷却し、部分蒸発してエタノールを除去する。生成沈澱物を濾別し、水洗し、４０℃で減圧乾燥して、標記化合物を黄褐色固体で得る（１．１２g、９８％、mp２３２〜２３４℃）。
Ｅ．
0004129993.tif 000444
１５mlのＤＭＦ中の１．８０gの遊離塩基の上記Ｄ化合物（９．４１ミリモル）の撹拌スラリーにアルゴン下室温にて、１．７５g（３３ミリモル）の炭酸カリウムを加える。１h後、４．２６g（１０．０ミリモル）の
0004129993.tif 000445
（実施例２７３／Ａ（２）で製造）を加え、反応液を８６h撹拌する。反応混合物に３０mlの水を加えて反応を抑える。形成するゴム状固体から液体をデカントし、次いで該固体を水洗する。半固体残渣を４０mlのエーテルと共にトリチュレートする。得られる粒状固体を冷やし、濾過する。集めた固体ケーキを水洗し、丸底フラスコへ移し、トルエンより蒸発する。乾燥した残留固体を温酢酸エチルと共にトリチュレートし、濾過して４．０２gの標記化合物（８０％）を白色固体（mp１８１〜１８３℃）で得る。ＨＰＬＣ分析により、化合物純度９８．７％が認められる。
Ｆ．
0004129993.tif 000446
４０mlのエタノール中の１．０５g（１．９６ミリモル）の上記Ｅ化合物および２００mgの１０％パラジウム／活性炭の撹拌スラリーを、アルゴンでパージし、３回排気する。部分排気溶液にブラッダーを介して水素を導入する。１４h後、反応混合物をアルゴンでパージし、０．４５μナイロンフィルターに通し、ジクロロメタンで洗う。濾液を蒸発し、次いでジクロロメタンより２回再蒸発して、標記化合物を白色泡状物で得る（０．９５８g、９９％）。
Ｇ．
0004129993.tif 000447
２mlのジクロロメタン中の５３６mg（１．００ミリモル）の上記Ｆ化合物、２７０mg（１．０２ミリモル）の
0004129993.tif 000448
、１３６mgのＨＯＡt（１．００ミリモル）および７０μlのトリエチルアミン（０．５ミリモル）の溶液に、２３０mg（１．２ミリモル）のＥＤＡＣを加える。７０h後、反応混合物に飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて反応を抑え、ジクロロメタンで２回抽出する。抽出物をコンバインし、乾燥（ＭgＳＯ4）し、蒸発する。シリカゲルにてフラッシュクロマトグラフィー（５×２０cmカラム、ヘキサン／酢酸エチル＝１：９）で精製して、標記化合物を白色非晶質固体で得る（４４０mg、５８％）。
微量分析（Ｃ43Ｈ36Ｆ6Ｎ4Ｏ2＋１．４Ｈ2Ｏ＋０．２ＥtＯＡcとして）
計算値：Ｃ６５．９６、Ｈ５．１１、Ｎ７．０２
実測値：Ｃ６５．９５、Ｈ４．７２、Ｎ７．０８
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）m／e７５５（Ｍ＋Ｈ）
Ｇの製造（別法）：
１５mlのジクロロメタン中の１．７２g（６．４７ミリモル）の
0004129993.tif 000449
の撹拌スラリー［ドリエリテ（Ｄrierite）充填チューブ大気水分より保護］に、０．８５ml（９．７４ミリモル）の塩化オキサリル、次いで０．１mlのＤＭＦを加える。ガスが発生し、数分以内に無色溶液が形成する。１h後、ＩＲにより反応が完全に起ったことが認められる。反応液をジクロロメタンより２回蒸発し、次いで１０mlのジクロロメタンで再希釈する。この溶液を、３．２１gの上記Ｆ化合物および１．００ml（７．１７ミリモル）のトリエチルアミンの溶液にアルゴン下０℃にて滴下する。全滴下に２０分を要し、次いで反応液を室温まで加温する。９０分後、反応混合物に飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて反応を抑え、ジクロロメタンで２回抽出する。抽出物をコンバインし、乾燥（ＭgＳＯ4）し、蒸発する。酢酸エチル／ヘキサンより再結晶して、標記化合物を白色固体で得る（mp１２６〜１２８℃、３．８６g、収率８１％）。
実施例４１２
0004129993.tif 000450
注：語句「フラッシュクロマトグラフィー」とは、ＥＭインダストリーズのＳilica  Ｇel  ６０（カタログ＃９３８５−９）（２３０〜４００メッシュ）にて１０〜２０psiの窒素圧下で行なうクロマトグラフィーを指称する。
Ａ．
0004129993.tif 000451
１９mlの９８％ギ酸中の１．５８６g（９．４９ミリモル）の実施例４１１／Ｃ化合物の還流溶液をアルゴン下、９０分間撹拌する。反応混合物を冷却し、蒸発する。シロップ状残渣を２０mlの濃水酸化アンモニウム溶液で注意深く処理し、１５分間撹拌する。得られる黄褐色固体を集め、２０mlの冷水で洗い、４０℃で減圧乾燥して、標記化合物を黄褐色固体で得る（１．６３g、９７％、mp２３７〜２３９℃）。
微量分析（Ｃ8Ｈ7Ｎ3Ｏ2＋０．１２Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ５３．５８、Ｈ４．０７、Ｎ２３．４３
実測値：Ｃ５３．６６、Ｈ３．８８、Ｎ２３．６２
Ｂ．
0004129993.tif 000452
１５mlのＤＭＦ中の１．５８７gの上記Ａ化合物（８．９６ミリモル）の撹拌スラリーにアルゴン下室温にて、１．５０g（１０．９ミリモル）の炭酸カリウムを加える。１h後、４．２６g（１０．０ミリモル）の
0004129993.tif 000453
（実施例２７３／Ａ（２）で製造）を加え、反応液を２０h撹拌する。反応混合物に水を加えて反応を抑える。形成したゴム状固体から液体をデカントし、次いで水洗する。半固体残渣を酢酸エチルに溶解し、水で２回、塩水で１回洗い、乾燥（ＭgＳＯ4）する。シリカゲルにてフラッシュクロマトグラフィー（５×２０cmカラム、酢酸エチル／ヘキサン＝５７：４３）で２回精製して、３．０５gの標記化合物（４５％）を白色非晶質固体で得る。
Ｃ．
0004129993.tif 000454
２０mlのエタノール中の５００mg（０．９６ミリモル）の上記Ｂ化合物および２００mgの１０％パラジウム／活性炭の撹拌スラリーを、アルゴンでパージし、３回排気する。部分排気溶液にブラッダーを介して水素を導入する。１４h後、反応混合物をアルゴンでパージし、０．４５μナイロンフィルターに通し、ジクロロメタンで洗う。濾液を蒸発し、次いでジクロロメタンより２回再蒸発して、標記化合物を白色泡状物で得る（０．４５５g、９７％）。
Ｄ．
0004129993.tif 000455
４mlのジクロロメタン中の４１１mg（０．８３４ミリモル）の上記Ｃ化合物、２２２mg（０．８５ミリモル）の
0004129993.tif 000456
、１１４mgのＨＯＡt（０．８３８ミリモル）および５８μlのトリエチルアミン（０．４ミリモル）の溶液に、１９０mg（１．０ミリモル）のＥＤＡＣを加える。６６h後、反応混合物に飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて反応を抑え、ジクロロメタンで２回抽出する。抽出物をコンバインし、乾燥（ＭgＳＯ4）し、蒸発する。シリカゲルにてフラッシュクロマトグラフィー（５×２０cmカラム、２Ｌのヘキサン／酢酸エチル（１：４）、次いでヘキサン／酢酸エチル（１：５））で精製して、標記化合物を白色非晶質固体で得る（２５８mg、４２％）。
微量分析（Ｃ42Ｈ34Ｆ6Ｎ4Ｏ2＋０．５Ｈ2Ｏ＋０．５ＥtＯＡcとして）
計算値：Ｃ６６．５８、Ｈ４．９５、Ｎ７．０６
実測値：Ｃ６６．６３、Ｈ４．６７、Ｎ７．２８
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）m／e７４１（Ｍ＋Ｈ）
実施例４１３
0004129993.tif 000457
下記Ａ，ＢおよびＣ化合物の製法は、下記参考文献に見られる操作を改変したものである。
１．Ｓ．グリバス、Ｗ．チアン、Ｅ．ロンネ、Ｓ．リンドストロムおよびＫ．オルソンの「Ａcta．Ｃhem．Ｓcand．」（４７、５２１頁、１９９３年）
２．Ｗ．チアンおよびＳ．グリバスの「Ｓynthesis」（２９、１３０５頁、１９９２年）
注：語句「フラッシュクロマトグラフィー」とは、ＥＭインダストリーズのＳilica  Ｇel  ６０（カタログ＃９３８５−９）（２３０〜４００メッシュ）にて１０〜２０psiの窒素圧下で行なうクロマトグラフィーを指称する。
Ａ．
0004129993.tif 000458
７５．０mlの１Ｍ−ＨＣl中の５．３０g（２５．０ミリモル）の
0004129993.tif 000459
の撹拌溶液にアルゴン下８０℃にて、３７．５mlの水中の二酸化セレン（５．５５g、５０．０ミリモル）の溶液を０．５hにわたって加える。幾つかの固体が形成する。反応液を８０℃でさらに０．５h撹拌し、次いで０℃に冷却する。得られる固体を集め、水洗し、５０℃で減圧乾燥する。濾液を酢酸エチル（８０ml×２）で抽出する。コンバインした抽出物を塩水で２回洗い、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、蒸発して追加の固体を得る。固体をコンバインして、標記化合物を褐色固体で得る（５．０９g、９５．５％、mp１０８〜１０９℃）。
Ｂ．
0004129993.tif 000460
９８％Ｈ2ＳＯ4（４０ml）中の上記Ａ化合物（４．７０g、２２．１ミリモル）の撹拌溶液に５℃にて、９８％Ｈ2ＳＯ4（８ml）および７０％ＨＮＯ3（４ml）の冷溶液を０．５hにわたり滴下する。５℃でさらに１h後、反応混合物を氷（４０g）に注ぐ。幾つかの黄色固体が形成する。溶液を１Ｎ−ＮaＯＨでpＨ１０〜１１に中和し、酢酸エチルで抽出し、塩水で２回洗い、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、蒸発して標記化合物（５．２５g、９２．０％）を黄色固体（mp２３４〜２３５℃）で得る。
Ｃ．
0004129993.tif 000461
濃ＨＣl（６０ml）中の上記Ｂ化合物（５．１０g、１９．８ミリモル）の撹拌溶液にアルゴン下室温にて、５７％ＨＩ溶液（６ml）を１５分にわたり滴下する。さらに２h後、５％ＮaＨＳＯ3溶液（６０ml）を加え、反応混合物を８０℃に０．５h加熱する。室温まで冷却後、暗色混合物を酢酸エチル（２００ml）に加え、０．５h撹拌する。混合物を４Ｎ−ＮaＯＨで５℃にてpＨ９〜１０に中和し、セライトで濾過する。酢酸エチル層を塩水で２回洗い、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、蒸発して標記化合物（２．０７g、５７．１％）を赤色固体（mp１１４〜１１６℃）で得る。
Ｄ．
0004129993.tif 000462
５Ｍ−ＨＣl（６ml）およびＥtＯＨ（４０ml）中の上記Ｃ化合物（１．００g、５．４６ミリモル）の撹拌還流溶液にアルゴン下、２，４−ペンタンジオン（１．１０g、１１．０ミリモル）を加える。０．５h還流後、反応混合物を氷浴で冷却し、飽和ＮaＨＣＯ3溶液で中和する。得られる黄色沈澱物を濾別し、水およびエチルエーテルで洗う。次いで得られる固体を温酢酸エチルに溶解し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、蒸発して標記化合物（０．８２７g、７３．０％）を黄色固体（mp２００〜２０１℃）で得る。
微量分析（Ｃ9Ｈ9Ｎ3Ｏ3＋０．３６Ｅt2Ｏとして）
計算値：Ｃ５３．６２、Ｈ５．４３、Ｎ１７．９７
実測値：Ｃ５４．０４、Ｈ５．０８、Ｎ１８．３５
Ｅ．
0004129993.tif 000463
ＤＭＦ（５ml）中の上記Ｄ化合物（０．８００g、３．８６ミリモル）およびＫ2ＣＯ3（０．６８０g、４．９４ミリモル）の溶液をアルゴン下、室温で０．５h撹拌する。混合物に、
0004129993.tif 000464
（実施例２７３／Ａ（２）で製造）（１．７５g、４．１１ミリモル）を加える。１６h後、反応混合物に水（５０ml）を加える。得られる黄色沈澱物を濾別する。次いで固体をＣＨ2Ｃl2に溶解し、水洗し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、蒸発する。残渣をシリカゲルにて、フラッシュクロマトグラフィー（５×１８cmカラム、酢酸エチル）で精製して、標記化合物（１．４２g、６６．６％）を黄色固体（mp８７〜８９℃）で得る。
微量分析（Ｃ29Ｈ27Ｆ3Ｎ4Ｏ4＋０．２５ＡcＯＥtとして）
計算値：Ｃ６２．７１、Ｈ５．０９、Ｎ９．７５、Ｆ９．９２
実測値：Ｃ６２．３３、Ｈ４．８６、Ｎ９．６７、Ｆ１０．１７
Ｆ．
0004129993.tif 000465
１０％パラジウム／活性炭（０．２３０g、９．５６％ミリモル）にアルゴン下、ＥtＯＨ（３５ml）および上記Ｅ化合物（１．２５g、２．２６ミリモル）を加える。溶液に室温にてブラッダーを介して水素を導入する。１６h撹拌後、反応混合物をセライトで濾過し、濃縮して標記化合物（１．０９g、９２．４％）を明黄色固体（mp８０〜８１℃）で得る。
微量分析（Ｃ29Ｈ29Ｆ3Ｎ4Ｏ2＋０．５５Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ６５．４１、Ｈ５．７０、Ｎ１０．５２、Ｆ１０．７０
実測値：Ｃ６５．１２、Ｈ５．５６、Ｎ１０．７２、Ｆ１１．１５
Ｇ．
0004129993.tif 000466
ＣＨ2Ｃl2（２ml）中の上記Ｆ化合物（０．８７０g、１．５８ミリモル）、
0004129993.tif 000467
（０．４２０g、１．５８ミリモル）およびＨＯＡt（０．２４０g、１．７４ミリモル）の溶液にアルゴン下、ＥＤＡＣ（０．３３０g、１．７４ミリモル）およびＥt3Ｎ（０．０８０g、０．７９０ミリモル）を加える。室温で２４h撹拌後、さらにＣＨ2Ｃl2（１ml）を加え、撹拌をさらに１２h続ける。反応混合物に飽和ＮaＨＣＯ3溶液を加え、これを酢酸エチルで抽出し、水洗し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、濃縮する。残渣をシリカゲルにて、フラッシュクロマトグラフィー（５×１８cmカラム、酢酸エチル、次いでメタノール／酢酸エチル（１：９９））で精製して、標記化合物（０．５１２g、４２．０％）を白色非晶質固体（mp１３２〜１３４℃）で得る。
微量分析（Ｃ43Ｈ36Ｆ6Ｎ4Ｏ3＋０．３ＡcＯＥt＋０．５Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ６５．８５、Ｈ４．９３、Ｎ６．９５、Ｆ１４．１４
実測値：Ｃ６５．９３、Ｈ４．６９、Ｎ６．９０、Ｆ１４．４４
実施例４１４
0004129993.tif 000468
Ａ．
0004129993.tif 000469
乾燥ＴＨＦ（９０ml）中の９−フルオレンカルボン酸（２０．０g、９２．３ミリモル）の溶液を２０分間減圧下に置き、溶解した酸素を除去し、次いで１．０Ｍリチウム・t−ブトキシド／ＴＨＦの冷却（０℃、氷／塩浴）溶液（２１２ml、２．２３当量）にカニューレで注入する。氷浴を取外し、反応混合物を室温で１．０h撹拌した後、緑色懸濁液を注射器にて１，３−ジブロモプロパン（１８．５ml、１．９６当量）で処理する。暗色混合物を室温で１９時間撹拌し、次いで３０％ヘプタン／ＥtＯＡc（３００ml）とＨ2Ｏ（２５０ml）間に分配し、水性相をＨ2Ｏ（７０ml×３）で再抽出する。コンバインした水性抽出物を２．０Ｎ−ＨＣlでpＨ２．０に酸性化し、ＣＨ2Ｃl2（１９０ml×４）で抽出し、コンバインしたＣＨ2Ｃl2抽出物を乾燥（無水ＭgＳＯ4）し、濾過し、蒸発乾固し、減圧乾燥して粗酸をシロップで得る（３２g）。
粗酸を乾燥ＣＨ2Ｃl2（１９０ml）に溶解し、０℃に冷却し（氷／塩浴）、乾燥ＤＭＦ（０．３２ml、０．４当量）および（ＣＯＣl）2（８．２ml、９４ミリモル）で処理し、０℃で５分間、次いで室温で２．０時間撹拌する。他方、トリフルオロエチルアミン塩酸塩（１３．８g、１０２ミリモル）を乾燥ＣＨ2Ｃl2（２２５ml）に溶解し、０℃に冷却し（氷／塩浴）、Ｅt3Ｎ（５１．５ml）で処理し、１０分間撹拌する。酸混合物をアミン溶液にカニューレ注入し、０℃で撹拌し、反応混合物を一夜室温にせしめる。反応混合物をＨ2Ｏ（１９０ml×２）、１．０Ｎ−ＨＣl（３２０ml）、Ｈ2Ｏ（１９０ml）および飽和ＮaＨＣＯ3（１９０ml）で連続して洗い、乾燥（無水ＭgＳＯ4）し、濾過し、蒸発乾固し、減圧乾燥する。粗生成混合物をシリカゲルカラム（メルク、４”×１３”）にて、カラムをＥtＯＡc／ヘキサン（１：４）で溶離するクロマトグラフィーに付して、標記化合物を固体泡状物で得る（２２g、５７．８％）。
Ｒf０．３８（シリカゲル、ＥtＯＡc／ヘキサン＝１：４、ＵＶ、ＰＭＡ）
mp１０６〜１０８℃
Ｂ．
0004129993.tif 000470
乾燥ＤＭＦ（７．０ml）中の上記Ａ化合物（２．０g、４．８５ミリモル）、５−ニトロベンズイミダゾール（８７０mg、５．３３ミリモル）および無水Ｋ2ＣＯ3（７３７mg、５．３４ミリモル）の混合物を、室温で３日間撹拌し、次いで減圧濃縮する。残留シロップをＥtＯＡc（５０ml×２）とＨ2Ｏ（１３ml）間に分配し、コンバインした有機抽出物をＨ2Ｏ（１３ml×３）および塩水（１３ml）で洗い、乾燥（無水Ｎa2ＳＯ4）し、濾過し、蒸発乾固し、減圧乾燥する。粗生成混合物を温ＣＨ3ＣＮ（２５ml×２）と共にトリチュレートし、温濾過して白色固体（５８４mg）を得る。粗濾液を濃縮て固体混合物とし、シリカゲルカラム（メルク、２００g）にて、カラムをＣＨ2Ｃl2／ＥtＯＡc（３：１、４Ｌ）で溶離するクロマトグラフィーに２回付して、ジアステレオマー的に豊富な標記化合物（１．１９７g、５０．３％、mp２０７〜２０８℃）を得る。
ＴＬＣ：Ｒf０．３７（シリカゲル、ＥtＯＡc／ＣＨ2Ｃl2＝６：４、ＵＶ）
Ｃ．
0004129993.tif 000471
乾燥ＣＨ3ＯＨ（１０ml）中の上記Ｂ化合物（２００mg、０．４ミリモル）の溶液を、１０％Ｐd／Ｃ（４０mg）で処理し、室温にて２０時間水素添加する（バルーン）。反応混合物をＣＨ3ＯＨ（１０ml）で希釈し、ミリポアユニットのセライトパッドで濾過し、パッドをＣＨ3ＯＨ（１０ml×３）で十分に洗う。コンバインした濾液を蒸発乾固し、減圧乾燥して粗アミンをシロップ（１９６mg）で得る。
粗アミンを乾燥ＣＨ2Ｃl2（５．０ml）に溶解し、４’−（トリフルオロメチル）−２−ビフェニルカルボン酸（１１０mg、０．４２ミリモル）、ＨＯＢt・Ｈ2Ｏ（５７mg、０．４２ミリモル）およびＥＤＡＣ（８８mg、０．４６ミリモル）で処理し、室温で２０時間撹拌する。反応混合物をＥtＯＡc（１５ml×２）と飽和ＮaＨＣＯ3（３．０ml）間に分配し、コンバインした有機抽出物をＨ2Ｏ（３．０ml×３）および塩水（３．０ml）で洗い、乾燥（無水Ｎa2ＳＯ4）し、濾過し、蒸発乾固し、減圧乾燥する。粗生成混合物をシリカゲルカラム（メルク、７０g）にて、カラムをＥtＯＡc／ヘキサン（１：２）、ＥtＯＡc、次いでＣＨ2Ｃl2／ＭeＯＨ（１００：３）で溶離するクロマトグラフィーに付して、純粋な遊離塩基（２０７mg）を得る。
このアダクト（２０７mg）を乾燥ジオキサン（２．６ml）に溶解し、４．０Ｍ−ＨＣl／ジオキサン（０．２１ml、２．８３当量）で処理し、数分間渦撹拌し、次いで乾燥Ｅt2Ｏ（３５ml）で希釈し、形成する固体を引掻く。上層液をデカントし、固体を乾燥Ｅt2Ｏ（１５ml×２）で洗って、標記化合物を固体で得る（１６３．８mg、５３．６％、mp１５５〜１６５℃、収縮が１５０℃で開始）。
元素分析（Ｃ40Ｈ30Ｆ6Ｎ4Ｏ2・ＨＣl・０．８Ｈ2Ｏとして、有効分子量＝７６３．５７）
計算値：Ｃ６２．９２、Ｈ４．３０、Ｎ７．３４
実測値：Ｃ６２．９３、Ｈ４．３７、Ｎ７．１１
実施例４１５
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［３−［［２−［［［４’−（３，３，３−トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−５−ピリジニル］アミノ］プロピル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
0004129993.tif 000472
Ａ．
0004129993.tif 000473
４０mlの乾燥ＣＨ2Ｃl2および４０mlのＤＭＦ中の
0004129993.tif 000474
（５．３２g、、２０ミリモル）の撹拌溶液に窒素下室温にて、１５．０mlの２Ｍ塩化オキサリル／ＣＨ2Ｃl2（３０ミリモル）をゆっくり加える。反応液を室温で２h撹拌し、濃縮して油状物とし、これを２h減圧乾燥し、次いで−４０℃で一夜貯蔵して、粗標記化合物を非晶質固体で得る。
Ｂ．
0004129993.tif 000475
１５mlの乾燥ＴＨＦ中の３．４１g（１２ミリモル）の上記Ａ化合物、１．２５g（９ミリモル）の
0004129993.tif 000476
、および２．９ml（３６ミリモル）の乾燥ピリジンの混合物を、アルゴン下室温にて２０h撹拌し、濾過する。濾液を蒸発して残渣を得、これをＣＨ2Ｃl2、水、および１０％Ｎa2ＣＯ3に溶かす。ＣＨ2Ｃl2層を希Ｎa2ＣＯ3（２回）および水（２回）で洗い、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、濃縮して黄色ゴム状残渣とする（４．７２g）。この残渣を４５０gのシリカゲルにて、ＣＨＣl3を用いるクロマトグラフィーに付し、濃縮し、次いでＥtＯＡcより濃縮して２．６３g（５７％）の標記化合物を白色固体で得る。
Ｃ．
0004129993.tif 000477
上記Ｂ化合物（２．４５g、６．３３ミリモル）を６０mlの氷酢酸中、３５０mgの１０％Ｐd／Ｃと共に１気圧で１．５h水素添加する。濃ＨＣl（１．１ml、１３ミリモル）を加え、混合物を濾過し、濾液を濃縮して残留油状物とする。油状物を９５％ＥtＯＨより濃縮し、油状残渣をＥt2Ｏよりトリチュレートして、２．４１g（８９％）の標記化合物を固体で得る。
Ｄ．
0004129993.tif 000478
上記Ｃ化合物（４３０mg、１ミリモル）を、ＣＨ2Ｃl2および５％ＮaＨＣＯ3と共に振とうする。ＣＨ2Ｃl2抽出物を５％ＮaＨＣＯ3（２回）、次いで水（２回）で洗い、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、濃縮して３４２mg（９６％）の標記化合物を黄色泡状物で得る。
Ｄ（１）．
0004129993.tif 000479
実施例２９６／Ａの記載に準じ、上記Ｄ（１）化合物を製造する。
Ｅ．
0004129993.tif 000480
６mlの１，２−ジクロロエタン中の上記Ｄ化合物（３４２mg、０．９６ミリモル）、上記Ｄ（１）化合物（３３５mg、０．９６ミリモル）、氷酢酸（０．３３ml、５．８ミリモル）およびＮaＢＨ（ＯＡc）3（６１０mg、２．８８ミリモル）の混合物を、アルゴン下室温にて１７h撹拌する。混合物をＣＨ2Ｃl2で希釈し、有機物を５％ＮaＨＣＯ3（３回）、次いで水（２回）で洗い、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、濃縮して泡状残渣とする（７７２mg）。この残渣をＣＨ2Ｃl2／ＥtＯＡc（８５：１５）に充填した７０gのシリカゲルにて、該溶剤、次いでＣＨ2Ｃl2／ＥtＯＡc（８０：２０）で溶離するクロマトグラフィーに付して、３２９mg（５０％）の標記化合物を残渣で得る。
Ｆ．
0004129993.tif 000481
４mlの乾燥ＴＨＦ中の上記Ｅ化合物（３２０mg、０．４６ミリモル）の溶液に、０．５mlの４Ｎ−ＨＣl／ジオキサン、次いでＥt2Ｏを加える。沈澱物を集め、Ｅt2Ｏで洗い、４０℃で１h減圧乾燥して、２５１mg（７５％）の標記化合物を淡黄色固体（mp１２８〜１３２℃）で得る。
元素分析（Ｃ38Ｈ30Ｆ6Ｎ4Ｏ2＋ＨＣl＋０．７５Ｈ2Ｏ＋０．１５Ｅt2Ｏとして）
計算値：Ｃ６１．８４、Ｈ４．５７、Ｎ７．４７、Ｃl４．７３、Ｆ１５．２０
実測値：Ｃ６１．９１、Ｈ４．４１、Ｎ７．４０、Ｃl４．８１、Ｆ１５．４８
ＭＳ（ＥＳＩ−ＮＨ3，＋イオン）６８９（Ｍ＋Ｈ）；（−イオン）６８７（Ｍ−Ｈ）
ＴＬＣ（シリカゲル），Ｒf＝０．５０、ＣＨ2Ｃl2／ＣＨ3ＯＨ＝１９：１
実施例４１６
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［３−［５−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−１，３−ジオキサン−２−イル］プロピル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000482
実施例４１６Ａ
0004129993.tif 000483
注：語句「フラッシュクロマトグラフィー」とは、ＥＭインダストリーズのＳilica  Ｇel  ６０（２３０〜４００メッシュ）にて１０〜２０psiの窒素圧下で行なうクロマトグラフィーを指称する。
Ａ．
0004129993.tif 000484
２４mlのＴＨＦ中の９Ｈ−フルオレンカルボン酸（５．００g、２３．７ミリモル）の溶液を−１２℃にて、アルゴンで３回パージおよび排気する。この溶液をカニューレで、５０mlのリチウム・t−ブトキシド（１Ｍ、ＴＨＦ中、５０．０ミリモル）のアルゴンパージ溶液に−１２℃にて５分にわたり加える。１h後、溶液を室温まで加温し、Ｂr（ＣＨ2）3ＣＨ＝ＣＨ2（５．６ml、４８ミリモル）を一定流れで加える。７０h後、１Ｍ塩酸で反応を抑え、酢酸エチルで２回抽出する。有機抽出物をコンバインし、乾燥（ＭgＳＯ4）し、蒸発する。
白色固体を撹拌し、室温で２５mlのジクロロメタンにスラリー化し、この間、塩化オキサリル（３．５ml、４０ミリモル）およびＤＭＦ（０．２ml）を加える。１h後、黄色溶液をジクロロメタンより２回蒸発し、２０mlのジクロロメタンに再溶解する。この溶液を、３０mlのジクロロメタン中の１，１，１−トリフルオロエチルアンモニウムクロリド（４．１０g、３０．０ミリモル）およびＥt3Ｎ（１２．５ml、８９．７ミリモル）の撹拌溶液にアルゴン下０℃にて加える。１h後、１０％クエン酸溶液で反応を抑える。有機抽出物を乾燥（ＭgＳＯ4）し、蒸発する。シリカゲルにてフラッシュクロマトグラフィー（５×２０cmカラム、ヘキサン／ジクロロメタン＝１：１）で精製し、ヘキサン中のトリチュレート後に、標記化合物（５．４０g、収率６３％）を白色固体（mp４７〜４９℃）で得る。
Ｂ．
0004129993.tif 000485
ドリエリテ充填チューブで保護した、１００mlのジクロロメタン中の上記Ａ化合物（３．５９g、１０．０ミリモル）の溶液を−７８℃にて、ウェルズバッハ（Ｗelsbach）のオゾン発生機から発生するオゾン／酸素流により、青色が持続するまで２０分間処理する。トリフェニルホスフイン固体（２．７０g、１０．１ミリモル）を加え、反応液を室温まで加温する。２４h後、反応混合物を部分蒸発し、シリカゲルにてフラッシュクロマトグラフィー（５×２０cmカラム、エーテル／ジクロロメタン＝３：１９７）で精製して、標記化合物を低融点固体で得る（３．４０g、９４％）。
Ｃ．
0004129993.tif 000486
１０mlのジクロロメタン中の１．３３g（５．００ミリモル）の
0004129993.tif 000487
、０．４５５g（５．００ミリモル）の
0004129993.tif 000488
、０．７５０g（５．０ミリモル）のＨＯＢtおよび０．５ml（３．６ミリモル）のトリエチルアミンの撹拌溶液にアルゴン下室温にて、１．０g（５．２５ミリモル）のＥＤＡＣを少量づつ、３分にわたって加える。１６h後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で１回、塩水で１回、１０％クエン酸溶液で１回洗い、乾燥（ＭgＳＯ4）し、蒸発する。シリカゲルにてフラッシュクロマトグラフィー（５×１５cmカラム、酢酸エチル）で精製して、標記化合物を白色固体で得る（mp１４６〜１４８℃、１．２３g、収率７２％）。
Ｄ
0004129993.tif 000489
Ｅ．
0004129993.tif 000490
２mlのジクロロメタン中の上記Ｃ化合物（３４０mg、１．００ミリモル）および上記Ｂ化合物（３６２mg、１．００ミリモル）の撹拌スラリーにアルゴン下室温にて、９８％メタンスルホン酸（１０μl、０．１５ミリモル）を加える。１４h後、得られる無色溶液に飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて反応を抑え、ジクロロメタンで２回抽出する。有機抽出物をコンバインし、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、蒸発する。油状残渣をシリカゲルにて、フラッシュクロマトグラフィー（５×２５cmカラム、ＥtＯＡc／ヘキサン＝１：１）で部分精製して、２つの画分を得る。
異性体Ａ（実施例４１６）
８０mg、収率１２％
ＴＬＣ：Ｒf＝０．４６（Ｓilica  Ｇel  ６０にて、ＥtＯＡc／ヘキサン＝３：２）
融点２１０〜２１２℃
異性体Ｂ（実施例４１６Ａ）
４２０mg、収率６２％
ＴＬＣ：Ｒf＝０．３７（Ｓilica  Ｇel  ６０にて、ＥtＯＡc／ヘキサン＝３：２）
融点８５〜８８℃
マススペクトロメトリー：（エレクトロスプレー，＋イオン）m／z７００（Ｍ＋ＮＨ4+）、６８３（Ｍ＋Ｈ）
微量分析（Ｃ37Ｈ33Ｆ6Ｎ2Ｏ5Ｐとして）
計算値：Ｃ６５．１０、Ｈ４．７３、Ｎ４．１０、Ｆ１６．７０
実測値：Ｃ６５．１９、Ｈ４．９１、Ｎ３．８６、Ｆ１６．５２
実施例４１７
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［３−［［５−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−２−ピリジニル］オキシ］プロピル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・トリフルオロアセテート
0004129993.tif 000491
Ａ．
0004129993.tif 000492
９Ｈ−フルオレンカルボン酸（８．０g、３８ミリモル）／ＴＨＦの溶液（１５０ml）に０℃にて、１Ｍリチウム・t−ブトキシド（７６ml、７６ミリモル）／ＴＨＦ溶液を加える。塩基の添加後、反応混合物をＲＴで２h激しく撹拌する。反応混合物を１−ブロモ−３−ブテン（８．００g、６０ミリモル）で処理し、一夜撹拌する。ＴＬＣにより、出発酸がなお存在する痕跡が認められる。反応混合物をさらに５ml（５ミリモル）のリチウム・t−ブトキシドで処理し、混合物を一夜撹拌する。混合物にＮＨ4Ｃl溶液を加えて反応を抑え、ＫＨＳＯ4溶液でpＨ２に調整する。混合物を酢酸エチル（４００ml）で希釈し、水洗する。有機層を乾燥（ＭgＳＯ4）し、溶媒を減圧除去して、オフホワイト泡状物を得、これをヘキサンとのトリチュレートで部分精製して、式：
0004129993.tif 000493
の白色固体（９．５g）を得る。
この粗酸（９．５g、３６ミリモル）／ジクロロメタン（２００ml）の溶液に、塩化オキサリル（２３ml、４６ミリモル）／ジクロロメタンの２Ｍ溶液、次いで２滴のＤＭＦを加える。反応液をアルゴン下ＲＴにて２h撹拌する（激しく泡立ち）。溶媒を減圧蒸発し、残渣をＴＨＦ（１５０ml）に溶解する。混合物をＣＦ3ＣＨ2ＮＨ2・ＨＣl塩（５．４g、４０ミリモル）およびトリエチルアミン（８．００g、７８ミリモル）で処理し、ＲＴで６h撹拌する。反応物を酢酸エチル（３００ml）で希釈し、１Ｎ−ＨＣlおよび飽和Ｋ2ＣＯ3溶液で洗う。有機層を乾燥（ＭgＳＯ4）し、溶媒を減圧除去して、オフホワイト固体を得、これをメタノールからの再結晶で精製し、４．５gの標記化合物を白色固体で得る。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、別途３．５gの標記化合物を白色固体で得る（全収量８．０g、６４％）。
Ｂ．
0004129993.tif 000494
ジクロロメタン／メタノール（１：１）の５０ml混合物中の上記Ａ化合物（３．００g、８．７ミリモル）の溶液を−７８℃にて、オゾン／酸素流で３５分間処理する。混合物は明灰色に変わり、ＴＬＣにより出発オレフィンの消費が認められる。反応混合物をＮaＢＨ4ペレット（１．０３g、２７ミリモル）で処理し、ＲＴで一夜撹拌する。混合物に５０mlのＮＨ4Ｃl溶液および１５０mlの酢酸エチルを加えて反応を抑える。各層を平衡にし、分離する。有機画分を乾燥（ＭgＳＯ4）し、濃縮する。残渣をシリカゲルにて、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、２．６g（８５％）の標記化合物を白色固体で得る。
mp１１２〜１１４℃
Ｃ．
0004129993.tif 000495
上記Ｂ化合物（２．５０g、７．１６ミリモル）／ＴＨＦ溶液を、０℃にてＮaＨ（１９２mg、８ミリモル）で処理する。１h後、アルコキシドを１．３０g（８ミリモル）の２−ブロモ−５−ニトロピリジンで処理する。混合物をＲＴで一夜撹拌し、さらに３６mg（１．５ミリモル）のＮaＨを加える。さらに４h撹拌後、反応混合物にＮaＨＣＯ3溶液を加えて反応を抑え、酢酸エチルで抽出する。有機画分を乾燥（ＭgＳＯ4）し、濃縮する。残渣をシリカゲルにて、酢酸エチル／ヘキサン／ジクロロメタン（６：１２：１）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、３．１２g（９２％）の標記化合物を白色固体で得る。
Ｄ．
0004129993.tif 000496
上記Ｃ化合物（３．００g、６．４ミリモル）／酢酸エチル（５０ml）の溶液を、２００mgの１０％Ｐd／炭素で処理し、Ｈ2の雰囲下（バルーン圧）に置く。一夜撹拌後、混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮して、どろどろした油状物形状の標記化合物とする
0004129993.tif 000497
Ｅ．
0004129993.tif 000498
上記Ｄ粗アミン（３．０g、６．３ミリモル）をトルエン（２０ml×２）よりストリップし、ポンプ吸引して完全乾燥を確保する。アミンを１００mlのＴＨＦで希釈し、０℃に冷却する。溶液を１０mlのジクロロメタン中の実施例４１５／Ａ酸クロリド（１．７５g、６．１ミリモル）で処理する。次いで混合物をトリエチルアミン（０．６４g、６．３ミリモル）で処理し、スラリーが生成する。どろどろした混合物をＲＴで１時間撹拌し、５０mlのＮaＨＣＯ3溶液および１００mlの酢酸エチルで希釈する。各層を平衡にし、分離する。有機画分を乾燥（ＭgＳＯ4）し、濃縮し、シリカゲルにて酢酸エチル／ヘキサン（３：７）、次いで酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、４．００g（９２％）の標記化合物をオフホワイト固体で得る。
mp１１５〜１２０℃
ＴＬＣシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン＝３：７），Ｒf＝０．５０
マススペクトル（ＥＳ−ＮＨ3，＋イオン）m／z６９０（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ38Ｈ29Ｎ3Ｏ3Ｆ6＋０．５Ｈ2Ｏ＋ＨＣlとして）
計算値：Ｃ６１．３４、Ｈ４．３３、Ｎ５．６５、Ｃl４．７６
実測値：Ｃ６０．９０、Ｈ４．３０、Ｎ５．３６、Ｃl４．９７
実施例４１８
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［４−［４−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−１Ｈ−インドール−１−イル］ブチル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000499
Ａ．
0004129993.tif 000500
ＤＭＦ（５０ml）中の未洗浄水素化ナトリウム（１．０９g、鉱油中６０重量％、２７．２ミリモル）の懸濁液に０℃にて、ＤＭＦ（２０ml）中の４−ニトロインドール（４．０g、２４．７ミリモル）の溶液を５分にわたってゆっくり加える。飛散ガスの泡立ちに伴なって、即座に濃赤色への変色が起こる。反応混合物を０℃で５分間、次いでＲＴで４０分間撹拌する。ＤＭＦ（２０ml）中の実施例２７３／Ａ（２）化合物（１２．６g、２９．６ミリモル）の溶液を加え、反応混合物をＲＴにて週末にかけて撹拌する（トータル６４h）。回転エバポレータにて高減圧下で溶媒を除去し、得られるオレンジ色残渣をＥtＯＡc（２００ml）とＨ2Ｏ（５０ml）間に分配する。有機層をＨ2Ｏ（５０ml×２）および塩水（５０ml）で洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥し、濃縮して黄色泡状物とする。粗生成物をシリカゲル（６００g）にて、２０％〜２５％〜３０％ＥtＯＡc／ヘキサンのステップ勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物（１０．９g、７３％）を黄色泡状物で得る。
Ｂ．
0004129993.tif 000501
ＥtＯＡc（５０ml）中の上記Ａ化合物（７．４７g、１４．７ミリモル）および１０％パラジウム／炭素（７８０mg、０．７３７ミリモル）の混合物を、Ｈ2バルーン下ＲＴにて５h水素添加し、セライトで濾過し、ＥtＯＡc（５０ml×２）で洗う。濾液を濃縮し、高減圧下で乾燥して、標記化合物（７．１２g、１００％）を白色泡状物で得る。
Ｃ．
0004129993.tif 000502
ＣＨ2Ｃl2（３０ml）中の上記Ｂ化合物（５．２g、１０．９ミリモル）およびトリエチルアミン（２．０ml、１４．２ミリモル）の溶液に０℃にて、実施例４１５／Ａ化合物（１２ml、１．０Ｍ、ＣＨ2Ｃl2中、１２．０ミリモル）を５分にわたって加える。濁った反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、ＥtＯＡc（２００ml）で希釈し、飽和ＮaＨＣＯ3（５０ml×２）および塩水（５０ml）で洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥し、濃縮して金色泡状物とする。粗生成物を最小量のＣＨ2Ｃl2に溶解し、次いでシリカゲル（４００g）にて、３０％〜４０％ＥtＯＡc／ヘキサンのステップ勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物（７．７４g、８９％）を淡黄色泡状物で得る。ＮＭＲにより、生成物はＥtＯＡcを含有することが示される。
元素分析（Ｃ42Ｈ33Ｆ6Ｎ3Ｏ2＋０．５Ｃ4Ｈ8Ｏ2として）
計算値：Ｃ６８．６５、Ｈ４．８４、Ｎ５．４６、Ｆ１４．８１
実測値：Ｃ６８．３８、Ｈ４．５５、Ｎ５．４４、Ｆ１４．８２
実施例４１９
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［３−［［２−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−５−ピリジニル］オキシ］プロピル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000503
Ａ．
0004129993.tif 000504
４０mlの氷酢酸中の２．０２g（５．６６ミリモル）の実施例４１５／Ｄ化合物の撹拌溶液にＮ2下室温にて、亜硝酸ナトリウム（５８７mg、８．５ミリモル）を少量づつ加える。反応液を室温で４５分間撹拌し、次いで４０８mg（６．８ミリモル）の尿素を加え、過剰のＨＯＮＯを破壊し、撹拌を２時間続ける。反応液を徐々に９０℃まで加熱し（Ｎ2発生）、次いで１１５℃まで３時間にわたって加熱し、そして室温まで冷却する。溶媒を減圧除去し、残渣をＣＨ2Ｃl2および希ＮaＨＣＯ3に溶かす。ＣＨ2Ｃl2層を希ＮaＨＣＯ3（２回）および水（２回）で洗い、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、濃縮して油状残渣（２．２９g）とする。ＣＨ2Ｃl2中に充填した２００gのシリカゲルにて溶離するフラッシュクロマトグラフィーに付し、標記化合物（画分Ａ２６５mg、および画分Ｂ７６３mg）を得、これをさらに精製せずに用いる。
Ｂ．
0004129993.tif 000505
１０mlのＣＨ3ＯＨおよび６mlの２Ｎ−ＫＯＨ中の上記Ａ化合物（７６３mg）の溶液を、室温で２０時間撹拌し、濃縮して残渣とし、これをＥt2Ｏおよび水に溶かし、Ｅt2Ｏで２回抽出する。水性相をＥt2Ｏで分層し、希ＨＣlでpＨ５．２に調整する。Ｅt2Ｏで２回抽出後、酸性Ｅt2Ｏ抽出物を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、濃縮して残渣とする。この残渣をＣＨ2Ｃl2より結晶化して、４３９mgの標記化合物を得る。上記２６５mg画分の上記Ａ化合物の同様な処理により、別途８７mgの標記化合物を得、トータル５２６mg（２６％、２ステップ）の標記化合物とする。
Ｃ．
0004129993.tif 000506
５０mg（０．１４３ミリモル）の実施例４１７／Ｂ化合物、６４mg（０．１７９ミリモル）の上記Ｂ化合物および４１mgのトリフェニルホスフインを、トルエンと共に共沸蒸発し（３回）、次いで２時間減圧乾燥した後、０．５mlの新蒸留ＴＨＦに溶解する。０℃で冷却したこの溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（２４．８μl、０．１５７ミリモル）を滴下し、得られる混合物をアルゴン下室温にて１８時間撹拌し、次いでＥtＯＡcで希釈し、水、塩水で洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥する。濾液を濃縮し、セライトに吸着せしめ、２０〜３０％ＥtＯＡc／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーに付して、７６．４mgの生成物を油状残渣で得る。さらに分取ＨＰＬＣを用いて精製を行ない、凍結乾燥して５６．５mg（収率５７％）の純粋な標記化合物を白色粉末で得る。
微量分析（Ｃ38Ｈ29Ｎ3Ｆ6Ｏ3＋０．６０Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ６５．１６、Ｈ４．３５、Ｎ６．００、Ｆ１６．２７
実測値：Ｃ６４．８６、Ｈ４．０４、Ｎ５．７７、Ｆ１６．５９
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）m／e約６９０（Ｍ＋Ｈ）
実施例４２０
９−［３−［［３−メチル−５−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−２−ピリジニル］オキシ］プロピル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
0004129993.tif 000507
Ａ．
0004129993.tif 000508
ＴＨＦ（５ml）中の実施例４１７／Ｂ化合物（１．２５g、３．５８ミリモル）の溶液を、ＮaＨ（１７３mg、６０％鉱油分散体、４．３ミリモル）で処理し、ＲＴで１５分間撹拌する。灰色固体の全てが消費後、反応混合物に２−クロロ−３−メチル−５−ニトロピリジン（７４２mg、４．３ミリモル）を加える。得られる黒色混合物をＲＴで１８h撹拌する。さらに２−クロロ−３−メチル−５−ニトロピリジン（７４mg、０．４３ミリモル）を加え、撹拌を６h以上続ける。混合物を５％水性ＮaＨＣＯ3（１０ml）で希釈し、ＥtＯＡc（５０ml×３）で抽出する。コンバインした有機抽出物をＨ2Ｏ（１０ml）および塩水（１０ml）で洗い、Ｎa2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して泡状物を得る。メルクシリカゲルＫ−６０（５０g）にて、ＥtＯＡc／ヘキサン（０．５：９．５〜１：４）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーに付して、標記化合物（１．５３g、９０％）を固体で得る。mp１０２〜１０４℃。
Ｂ．
0004129993.tif 000509
酢酸エチル（５ml）中の上記Ａ化合物（２５０mg、０．５１ミリモル）および１０％パラジウム／炭素（１５mg）の混合物を、ＲＴで２４h水素添加する（バルーン圧）。触媒をナイロン６６フィルターで濾去し、減圧濃縮して粗標記アミン（２４０mg、定量）を油状物で得る。
Ｃ．
0004129993.tif 000510
ＣＨ2Ｃl2（５ml）中の粗上記Ｂ化合物（２４０mg、０．５０ミリモル）およびトリエチルアミン（２２１μl、１．５ミリモル）の溶液に０℃にて、５４０μl（０．５４ミリモル）の１．０Ｍ４’−（トリフルオロメチル）−２−ビフェニルカルボン酸クロリド（実施例４１５／Ａ）／ＣＨ2Ｃl2溶液を滴下する。反応液を０℃で１h撹拌する。ジクロロメタン（２０ml）を加え、溶液を飽和ＮaＨＣＯ3溶液（１０ml×２）で洗い、次いでＮa2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して油状物を得る。メルクシリカゲルＫ−６０（２０g）にて、ＣＨ2Ｃl2／ＭeＯＨ（１０：０〜９．８：０．２）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、３００mgの標記化合物を遊離塩基で得る。該遊離塩基の標記化合物（２８１mg、０．４ミリモル）／ＴＨＦの撹拌溶液に、４Ｎ−ＨＣl／ジオキサン（４１５μl、１．６ミリモル）を加える。３分間撹拌後、透明溶液をＥt2Ｏ（５０ml）で希釈する。分離した固体を集め、ＲＴで２h減圧（０．５mm）乾燥して、標記化合物（２６０mg、９０％）をオフホワイト固体で得る。
ＭＳ（ＥＳＩ，＋イオン）m／z７０４（Ｍ＋Ｈ）
実施例４２１
９−［３−［［３−（ジメチルアミノ）−５−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−２−ピリジニル］オキシ］プロピル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000511
下記Ａ（１）およびＡ（２）の化合物の場合、「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」（３５、１８９５頁、１９９２年）に記載の操作に従って製造する。
Ａ．
0004129993.tif 000512
Ａ（１）．
0004129993.tif 000513
濃硫酸（４０ml）の２−ヒドロキシニコチン酸（１３．９g、１００ミリモル）の懸濁液に、発煙硝酸（１０ml、２４０ミリモル）を加え、反応混合物を５０℃まで徐々に加熱し、この時点で、全ての固体が溶解する。５０℃で５分後、反応混合物は激しく発熱し始め、次いで加熱浴を取除く。反応混合物は暗赤色に変わり、かつ赤色ヒュームを放ち、次いで数分内でさめ始める。いったんＲＴにて（ＨＰＬＣにより、反応の完了が認められる）、黄色溶液を氷水（６００ml）に注ぎ、得られる固体を濾別し、氷水（１００ml×２）で洗い、１h風乾して、１２．１gの黄色固体を得る。粗生成物をＨ2Ｏ（２００ml）より再結晶し、次いで９０℃の真空オーブンで乾燥して、標記化合物（１０．４g、５７％）を黄色固体で得る（mp２３８．５〜２４０．５℃、文献mp２４０℃）。
Ａ（２）．
0004129993.tif 000514
オキシ塩化リン（２０ml）中の上記Ａ（１）化合物（７．０g、３８ミリモル）の懸濁液を、２h加熱還流し、ＲＴまで冷却し、これを撹拌下のＨ2Ｏ（１００ml）へ、温度を４０℃以下に添加氷で維持しながら、ゆっくりと加える。添加後、混合物をＲＴで３０分間撹拌すると、沈澱が形成する。混合物をＥt2Ｏ／ＴＨＦ（２：１、２００ml×２）で抽出し、コンバインした有機抽出物を塩水（１００ml）で洗い、Ｎa2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して油状黄色固体を得る。粗生成物を温Ｅt2Ｏ／ヘキサン（１：１、２００ml）に溶かし、濾過し、濾液を濃縮して、標記化合物（５．７８g、７５％）を黄色固体で得る（（mp１４０〜１４１℃、文献mp１４２〜１４３℃）。
Ａ（３）．
0004129993.tif 000515
ＤＭＦ（２ml）中の実施例４１７／Ｂ化合物（４３０mg、１．２３ミリモル）の溶液に、水素化ナトリウム（１２４mg、６０重量％鉱油中、３．０９ミリモル）を一度に加える。ガスの発生後、反応混合物をＲＴで３０分間撹拌し、次いで上記Ａ（２）化合物（２０８mg、１．０３ミリモル）を一度に加える。泡立ちが起こり、反応混合物をＲＴで３０分間撹拌し、Ｈ2Ｏで希釈し、次いで１Ｎ−ＨＣl（３ml）で酸性化する。形成した固形物をＥtＯＡc（２０ml）で抽出し、多量の塩水で洗い、Ｎa2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して７５０mgの粗標記カルボン酸を黄色油状物で得る。
Ｂ．
0004129993.tif 000516
新たに蒸留したt−ブタノール中の上記Ａ化合物（９５５mg、１．８５ミリモル）およびトリエチルアミン（３８５μl、２．７８ミリモル）の溶液に、ジフェニルホスホリル・アジド（４７７μl、２．２２ミリモル）を加える。反応混合物を８０℃で２h加熱し、ＲＴまで冷却し、濃縮してオレンジ色油状物を得る。油状物をＥtＯＡc（２５ml）に溶解し、飽和ＮaＨＣＯ3（５ml×２）、Ｈ2Ｏ（５ml）、および塩水（５ml）で洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥し、濃縮して１．３３gのオレンジ色のどろどろした油状物を得る。粗生成物をシリカゲル（１００g）にて、１５％〜２０％ＥtＯＡc／ヘキサンのステップ勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物（３５５mg、３３％）を黄色泡状物で得る。
Ｃ．
0004129993.tif 000517
４Ｎ−ＨＣl／ジオキサン（３ml）中の上記Ｂ化合物（３４３mg、０．５８５ミリモル）の溶液を、ＲＴで５h静置せしめ、次いで濃縮して粗アミンを得る。この粗遊離アミン、ホルマリン（９５０μl、３７％、１１．７ミリモル）、およびＡcＯＨ（１ml、１７．６ミリモル）／ＭeＯＨ（３ml）の混合物に、シアノホウ水素化ナトリウム（３７０mg、５．８５ミリモル）を一度に加える。反応混合物をＲＴで一夜撹拌し、濃縮し、トルエン（１５ml）と共沸する。残渣をＥtＯＡc（５０ml）に溶解し、飽和ＮaＨＣＯ3（１０ml×２）および塩水（１０ml）で洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥し、濃縮して４００mgのオレンジ色油状物を得る。粗生成物をシリカゲル（５０g）にて、１５％ＥtＯＡc／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物（２３０mg、７６％）を黄色ガラス状物で得る。
Ｄ．
0004129993.tif 000518
実施例４１８の操作に従い、上記Ｃ化合物（２３０mg、０．４４７ミリモル）を水素添加し、次いで実施例４１５／Ａ化合物でアシル化して、標記化合物（２３４mg、７２％）を白色泡状物で得る。
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）m／z７３３（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ40Ｈ34Ｆ6Ｎ4Ｏ3＋０．５Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ６４．７７、Ｈ４．７６、Ｎ７．５５、Ｆ１５．３７
実測値：Ｃ６４．７０、Ｈ４．６０、Ｎ７．２８、Ｆ１５．１６
実施例４２２
0004129993.tif 000519
Ａ．
0004129993.tif 000520
乾燥ＣＨ3ＣＮ（５．０ml）中の実施例４１６／Ｂ化合物（４００mg、１．１１ミリモル）、５−ニトロフェニルジアミン（１７３mg、１．１１ミリモル）および２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）（２５６．３mg、１．１１ミリモル）の混合物を、室温で２５時間撹拌し、ストリップ乾固する。粗混合物をシリカゲルカラム（メルク）にて、カラムをＣＨ2Ｃl2／ＥtＯＡc（３：１）で溶離するクロマトグラフィーに付して、標記化合物を明レンガ色／赤色固体泡状物で得る（３１３mg、５７．１％）。
ＴＬＣ：Ｒf０．４７（シリカゲル、ＥtＯＡc／ＣＨ2Ｃl2＝６：４、ＵＶ）
Ｂ．
0004129993.tif 000521
乾燥ＣＨ3ＯＨ（１５ml）中の上記Ａ化合物（３０８mg、０．６２ミリモル）の溶液を、１０％Ｐd／Ｃ（６０mg）で処理し、室温で１９時間水素添加する（バルーン）。反応混合物をＣＨ3ＯＨ（１５ml）で希釈し、ミリポアユニットのセライトパッドで濾過し、該パッドをＣＨ3ＯＨ（３回）で十分に洗う。コンバインした濾液を蒸発乾固し、減圧乾燥して、粗アミンをシロップで得る（２８１．７mg）。
このアミンを乾燥ＣＨ2Ｃl2（８．０ml）に溶解し、４’−（トリフルオロメチル）−２−ビフェニルカルボン酸（１６７mg、０．６５ミリモル）、ＨＯＢt・Ｈ2Ｏ（８６mg、０．６４ミリモル）およびＥＤＡＣ（１３３．４mg、０．６８ミリモル）で処理し、室温で２０時間撹拌する。反応混合物をＥtＯＡc（２５ml×２）と飽和ＮaＨＣＯ3（４．５ml）間に分配し、コンバインした有機抽出物をＨ2Ｏ（３回）および塩水で洗い、乾燥（無水Ｎa2ＳＯ4）し、濾過し、蒸発乾固し、減圧乾燥する。粗生成混合物をシリカゲルカラム（メルク）にて、該カラムをＥtＯＡc／ヘキサン（１：２、４：１）混合物で溶離するクロマトグラフィーに付して、純粋な遊離塩基（１６５．７mg、３７．３％）を得る。
このアダクト（１３６mg、０．１９ミリモル）を乾燥ジオキサン（１．７ml）に溶解し、４．０Ｍ−ＨＣl／ジオキサン（０．１７ml、３．５当量）で処理し、数分間渦撹拌し、次いで乾燥Ｅt2Ｏ（２５ml）で希釈し、形成された固体を引掻く。混合物を濾過し、固体を乾燥Ｅt2Ｏ（２回）で洗い、標記化合物を固体で得る（１２３mg、mp１７０〜１８０℃、１５０℃で収縮開始）。
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝７１３
元素分析（Ｃ40Ｈ30Ｆ6Ｎ4Ｏ2・ＨＣl・０．９Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ６２．７７、Ｈ４．３２、Ｎ７．３２、Ｃl４．６３、Ｆ１４．８９
実測値：Ｃ６２．７３、Ｈ４．００、Ｎ７．２２、Ｃl４．６０、Ｆ１４．５１
実施例４２３
９−［３−［［４−メチル−５−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−２−ピリジニル］オキシ］プロピル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000522
Ａ．
0004129993.tif 000523
２００mlの乾燥ＴＨＦ中の実施例４１７／Ｂ化合物（７．０g、２０．０ミリモル、トルエンと共に乾燥）の撹拌溶液にアルゴン下０℃にて、トリフェニルホスフィン（７．９g、３０．０ミリモル）および２−ヒドロキシ−４−メチル−５−ニトロピリジン（３．７g、２４．０ミリモル）を加えた後、ジイソプロピル・アゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（５．９ml、３０．０ミリモル）を滴下する。反応混合物を０℃で１h撹拌し、飽和ＮaＨＣＯ3（７０ml）で反応を抑え、ＴＨＦを濃縮除去する。水（３００ml）を加え、混合物をＥtＯＡc（１５０ml×３）で抽出する。コンバインした有機層をＨ2Ｏ（１００ml）および塩水（１００ml）で洗い、Ｎa2ＳＯ4上で乾燥し、減圧濃縮して粘稠油状物を得る。メルクシリカゲルＫ−６０（８００g）にて、ＥtＯＡc／ヘキサン（０．５：９．５〜１：４）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーに付して、４．０g（４１％）の標記化合物を泡状物で得る。
Ｂ．
0004129993.tif 000524
酢酸エチル（３０ml）中の上記Ａ化合物（１．５g、３．０９ミリモル）および１０％パラジウム／炭素（２、幾つかの出発物質の存在が認められ、そこで、追加量の１０％Ｐd／Ｃ（２５mg）を加え、水素添加を１２h以上続ける。ナイロン６６フィルターで触媒を濾去し、減圧濃縮して粗アミンを得る。Ｅt2Ｏ（１００ml）中の透明アミンの撹拌溶液に、４Ｎ−ＨＣl／ジオキサン（２．８ml、１０．７ミリモル）を加える。分離固体をＥt2Ｏ（５０ml）で希釈し、集め、ＲＴで３h減圧（０．５mm）乾燥して、標記化合物（１．５３g、９４％）をオフホワイト固体で得る。
Ｃ．
0004129993.tif 000525
ＣＨ2Ｃl2（５ml）中の粗上記Ｂ化合物（１０６mg、０．２ミリモル）およびトリエチルアミン（１５０μl、１．０ミリモル）の溶液に０℃にて、２２０μlの１．０Ｍ−４’−（トリフルオロメチル）−２−ビフェニル酸クロリド／ＣＨ2Ｃl2溶液（０．２２ミリモル）を滴下する。反応液を０℃で１h撹拌する。ジクロロメタン（２０ml）を加え、溶液を飽和ＮaＨＣＯ3溶液（５ml×２）で洗い、次いでＮa2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して１９０mgの泡状物を得る。メルクシリカゲルＫ−６０（５g）にて、ＥtＯＡc／ヘキサン（１：４〜３：７）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物（１１０mg、７８％）を泡状物で得る。
ＭＳ（ＥＳＩ，＋イオン）m／z７０４（Ｍ＋Ｈ）
実施例４２４
９−［４−［２−（４−モルホリニル）−４−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブチル］−Ｎ−２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000526
Ａ．
0004129993.tif 000527
０℃で冷却した３００mlの乾燥ＴＨＦ中の３−ニトロ−１，２−ベンゼンジアミン（５．３６g、３５ミリモル）の溶液に、Ｅt3Ｎ（１０．９５ml）を加えた後、ホスゲン／トルエン（１．９３Ｍ、２０ml、３８．５ミリモル）を滴下する。滴下後、得られる懸濁液を室温で一夜撹拌し、次いで濾過する。集めた固体をＨ2Ｏ（４回）で洗い、Ｐ2Ｏ5上で２日間減圧乾燥して、３．９８g（収率６３％）の標記化合物を褐色固体で得る。
Ｂ．
0004129993.tif 000528
７０mlのＰＯＣl3中の上記Ａ化合物（３．５８３g、２０ミリモル）の懸濁液を、１２０℃で３時間還流し、次いで穏やかに還流している懸濁液に、ＨＣlガス流を２時間以上も吹き込む。室温まで冷却後、反応混合物を減圧濃縮乾固する。得られる残渣をＨ2Ｏに溶解し、１０％水性ＮＨ4ＯＨでpＨ６に調整し、次いでＥtＯＡc（３回）で抽出する。コンバインしたＥtＯＡc抽出物をＨ2Ｏ（２回）、塩水で洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥する。濾液を濃縮し、残渣をセライトに吸着せしめ、次いで２５％ＥtＯＡc／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーに付して、２．７８５g（収率７１％）の標記化合物を明黄色固体で得る。
Ｃ．
0004129993.tif 000529
３０mlの無水ＤＭＦ中の上記Ｂ化合物（２．７８５g、１４．１０ミリモル）の溶液に、７．２０g（１６．９２ミリモル）の実施例２７３／Ａ（２）化合物を加えた後、炭酸カリウム（３．９０g、２８．２０ミリモル）を加える。得られる懸濁液をアルゴン下室温で６４時間撹拌し、次いでＥtＯＡc／Ｈ2Ｏ間に分配する。水性相をＥtＯＡc（３回）で抽出し、コンバインしたＥtＯＡc抽出物を水（３回）、塩水で洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥する。濾液を減圧濃縮して、ベージュ色固体を得、これをＥtＯＡc（２回）と共にトリチュレートし、風乾して２．３gの標記化合物をオフホワイト固体で得る。ＥtＯＡc洗液を濃縮し、残渣をＥtＯＡcと共に、トリチュレートし、このプロセスを繰返して、１．９g以上の標記化合物を得る。最後のトリチュレートからのＥtＯＡc洗液を濃縮し、残渣をセライトに吸着せしめ、次いで２０〜５０％ＥtＯＡc／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーに付して、別途０．４gの標記化合物を明黄色固体で得る（トータル４．６g、収率６０％）。
Ｄ．
0004129993.tif 000530
モルホリン（１ml、正味）中の上記Ｃ化合物（１０９mg、０．２０ミリモル）の溶液を、アルゴン下４５℃にて２０時間加熱し、次いで濃縮乾固し、残渣を５０〜７０％ＥtＯＡc／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーに付して、１２３mg（収率１００％）の標記化合物を黄色泡状物で得る。
Ｅ．
0004129993.tif 000531
ＥtＯＨ／ＥtＯＡc（１：１、４ml）中の上記Ｄ化合物（１１５mg、０．２ミリモル）および４５mgの１０％Ｐd／Ｃの懸濁液を、水素バルーン下で３．５時間水素添加し、次いで濾過する。濾液を濃縮し、残渣をＣＨ2Ｃl2（３回）でストリップし、減圧乾燥して１１０mg（収率１００％）の標記化合物を白色泡状物で得る。
Ｆ．
0004129993.tif 000532
０℃に冷却した０．５mlのＣＨ2Ｃl2中の上記Ｅ化合物（１１０mg、０．２ミリモル）の溶液に、ＣＨ2Ｃl2（０．２４ml）中の実施例４１５／Ａ化合物の１．０Ｍ溶液、次いでＥt3Ｎ（３５μl）を加える。得られる混合物をアルゴン下室温にて一夜撹拌し、次いでＥtＯＡcで希釈し、水、塩水で洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥する。濾液を減圧濃縮し、得られる残渣をセライトに吸着せしめ、２０〜６０％ＥtＯＡc／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーに付して、１１０mgの標記化合物を白色泡状物で得、これをＭeＯＨ／Ｈ2Ｏ中で凍結乾燥して、１００mg（収率６１％）の標記化合物を白色粉末で得る。
ＭＳ：（エレクトロスプレー，＋イオン）m／e約８１２（Ｍ＋Ｈ）
ＭＳ：（高分割）（Ｃ45Ｈ40Ｎ5Ｆ6Ｏ3として）（Ｍ＋Ｈ）
計算値：８１２．３０５５
実測値：８１２．２９９４
実施例４２５
９−［４−［２−メチル−４−［メチル［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000533
Ａ．
0004129993.tif 000534
ギ酸（５．０ml）に０℃にて無水酢酸（４７５μl、５ミリモル）を加える。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、一部（１．９ml、１．９ミリモル）を、ＴＨＦ（０．５ml）中の実施例４１０／Ｃ化合物（３００mg、０．６１ミリモル）の溶液に０℃にてゆっくりと加える。３０分後、反応混合物をＥtＯＡc（２０ml）と飽和ＮaＨＣＯ3（２０ml）間に分配し、有機層を飽和ＮaＨＣＯ3（５ml）および塩水（５ml）で洗い、Ｎa2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して１８９mgのホルムアミド化合物を得る。
ＴＨＦ（３ml）中のホルムアミド化合物の一部（３１２mg）の溶液に０℃にて、水素化リチウム・アルミニウム（５１５μl、１．０Ｍ、ＴＨＦ中、０．５１５ミリモル）を滴下する。冷却浴を取除き、反応混合物をＲＴで３０分間撹拌する。Ｈ2Ｏ（０．５ml）で反応を抑え、続いて１Ｍ酒石酸ナトリウム・カリウム（５ml）を加え、反応混合物をＲＴで２h激しく撹拌する。反応混合物をＥtＯＡc（１０ml×２）で抽出し、有機抽出物を塩水（５ml）で洗い、Ｎa2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して１１０mgの不透明油状物を得る。粗生成物をシリカゲル（３５g）にて、６０％〜８０％ＥtＯＡc／ヘキサンのステップ勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物（２８０mg、８９％）を黄色泡状物で得る。
Ｂ．
0004129993.tif 000535
実施例４１８／Ｃの操作に従い、上記Ａ化合物（２１８mg、０．４３１ミリモル）を実施例４１５／Ｂ化合物でアシル化して、標記化合物（２８９mg、８９％）を白色泡状物で得る。
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）m／z７４１（Ｍ＋Ｈ）
上述の操作を用いて、以下に示す追加の化合物を製造する。
実施例４２６
９−［５−［ビス（３−シアノプロポキシ）ホスフィニル］ペンチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000536
ＭＳ（ＥＳＩ，＋イオン）５７６（Ｍ＋Ｈ）、５９３（Ｍ＋ＮＨ4）
実施例４２７
９−［４−（ジペンチルアミノ）ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
0004129993.tif 000537
ＭＳ（エレクトロスプレー，−イオン）m／z５６３（Ｍ＋Ｈ）
実施例４２８
９−［４−（ジペンチルアミノ）ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・Ｎ−オキシド
0004129993.tif 000538
ＭＳ（エレクトロスプレー，−イオン）m／z５１９（Ｍ＋Ｈ）
実施例４２９
９−［３−［［２−［［２−（ピリジニル）ベンゾイル］アミノ］−５−ピリジニル］アミノ］プロピル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・ジ塩酸塩
0004129993.tif 000539
ＭＳ（ＥＳＩ−ＮＨ3，＋イオン）６２２（Ｍ＋Ｈ）；（−イオン）６２０（Ｍ−Ｈ）
実施例４３０
［５−［９−［［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］カルボニル］−９Ｈ−フルオレン−９−イル］ペンチル］ホスホン酸ビス（２−ピリジニルメチル）エステル
0004129993.tif 000540
ＭＳ（ＥＳＩ，＋イオン）６２４（Ｍ＋Ｈ）
実施例４３１
［５−［９−［［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］カルボニル］−９Ｈ−フルオレン−９−イル］ペンチル］ホスホン酸ビス（２−メチルプロピル）エステル
0004129993.tif 000541
ＭＳ（ＥＳＩ，＋イオン）５５４（Ｍ＋Ｈ），５７１（Ｍ＋ＮＨ4）
実施例４３２
５−［９−［［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］カルボニル］−９Ｈ−フルオレン−９−イル］ペンチル］ホスホン酸ビス（２，２−ジメチルプロピル）エステル
0004129993.tif 000542
ＭＳ（ＥＳＩ，＋イオン）５８２（Ｍ＋Ｈ）、５９９（Ｍ＋ＮＨ4）
実施例４３３
［５−［９−［［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］カルボニル］−９Ｈ−フルオレン−９−イル］ペンチル］ホスホン酸ビス（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）エステル
0004129993.tif 000543
ＭＳ（ＥＳＩ，＋イオン）６３８（Ｍ＋Ｈ）、６５５（Ｍ＋ＮＨ4）
実施例４３４
９−［４−［４−（ベンゾイルアミノ）ペンチル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000544
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）m／z５４３（Ｍ＋Ｈ）
実施例４３５
９−［４−［４−［［［１−（フェニルメチル）−２−ピペリジニル］カルボニル］アミノ］フェニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
0004129993.tif 000545
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）m／z６４０（Ｍ＋Ｈ）
実施例４３６
［５−［９−［［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］カルボニル］−９Ｈ−フルオレン−９−イル］ペンチル］ホスホン酸ビス（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）エステル
0004129993.tif 000546
ＭＳ（ＥＳＩ，＋イオン）６１０（Ｍ＋Ｈ）、６２７（Ｍ＋ＮＨ4）；（−イオン）６０８（Ｍ−Ｈ）
実施例４３７
９−［４−［４−［［２−（４−モルホリニル）ベンゾイル］アミノ］フェニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
0004129993.tif 000547
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオンm／z６２８（Ｍ＋Ｈ）
実施例４３８
９−［６−（ジブチルアミノ）−６−オキソヘキシル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000548
ＭＳ（ＥＳＩ，＋イオン）５１７（Ｍ＋Ｈ）
実施例４３９
９−［５−（３−オキソ−２，４−ジオキサ−３−ホスファスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル］ペンチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000549
ＭＳ（ＥＳＩ，＋イオン）５５０（Ｍ＋Ｈ）
実施例４４０
［５−［９−［［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］カルボニル］−９Ｈ−フルオレン−９−イル］ペンチル］ホスホン酸ビス（２−ピリジニルメチル）エステル
0004129993.tif 000550
ＭＳ（ＥＳＩ，−イオン）６２２（Ｍ−Ｈ）
実施例４４１
９−［３−［アセチル［２−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ−５−ピリジニル］アミノ］プロピル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000551
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+約７３１
実施例４４２
［５−［９−［［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］カルボニル］−９Ｈ−フルオレン−９−イル］ペンチル］ホスホン酸ビス［２−（２−ピリジニル）エチル］エステル
0004129993.tif 000552
ＭＳ（ＥＳＩ，＋イオン）６５２（Ｍ＋Ｈ）
実施例４４３
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［３−［６−［［［４’−（１，１，１−トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］プロピル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
0004129993.tif 000553
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝７１３
実施例４４４
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［３−［５−［［［４’−（１，１，１−トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］プロピル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
0004129993.tif 000554
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝７１３
実施例４４５
９−［３−［メチル［２−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−５−ピリジニル］アミノ］プロピル］−Ｎ−（２，２，２−（トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000555
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+約７０３
実施例４４６
９−［３−［［２−［［２−（４−モルホリニル）ベンゾイル］アミノ］−５−ピリジニル］アミノ］プロピル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000556
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+約６３０
実施例４４７
［５−［９−［［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］カルボニル］−９Ｈ−フルオレン−９−イル］ペンチル］ホスホン酸ビス［２−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］エチル］エステル
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ＭＳ（ＥＳＩ，＋イオン）１１１４（Ｍ＋Ｈ）
実施例４４８
９−［３−［［２−［（２，５−ジクロロベンゾイル）アミノ］−５−ピリジニル］アミノ］プロピル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
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ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+約６１３
実施例４４９
［５−［９−［［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］カルボニル］−９Ｈ−フルオレン−９−イル］ペンチル］ホスホン酸ビス（４−ピリジニルメチル）エステル
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ＭＳ（ＥＳＩ，＋イオン）６２４（Ｍ＋Ｈ）
実施例４５０
［５−［９−［［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］カルボニル］−９Ｈ−フルオレン−９−イル］ペンチル］ホスホン酸ビス［３−（２−ピリジニル）］プロピル］エステル
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ＭＳ（ＥＳＩ，＋イオン）６８０（Ｍ＋Ｈ）
実施例４５１
９−［３−［［５−［［（２，５−ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ］−２−ピリジニル］オキシ］プロピル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
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ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+約６５０；ＭＷ６４９
実施例４５２
９−［３−［［５−［［（２−フェノキシフェニル）スルホニル］アミノ］−２−ピリジニル］オキシ］プロピル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
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ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+約６７３
実施例４５３
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［３−［［５−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］スルホニル］アミノ］−２−ピリジニル］オキシ］プロピル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
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ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+約７２６
実施例４５４
［５−［９−［［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］カルボニル］−９Ｈ−フルオレン−９−イル］ペンチル］ホスホン酸ビス［３−（６−メチル−２−ピリジニル）プロピル］エステル
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ＭＳ（ＥＳＩ，−イオン）７０６（Ｍ−Ｈ）
実施例４５５
９−［３−［［５−（ベンゾイルアミノ）−３−メチル−２−ピリジニル］オキシ］プロピル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
0004129993.tif 000565
ＭＳ（ＥＳＩ，＋イオン）５６０（Ｍ＋Ｈ）
実施例４５６
９−［３−［［５−［［（［１，１−ビフェニル］−２−イル）カルボニル］アミノ］−３−メチル−２−ピリジニル］オキシ］プロピル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
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ＭＳ（ＥＳＩ，＋イオン）６３６（Ｍ＋Ｈ）
実施例４５７
［５−［９−［［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］カルボニル］−９Ｈ−フルオレン−９−イル］ペンチル］ホスホン酸ビス２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチルエステル
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ＭＳ（ＥＳＩ，＋イオン）６３０（Ｍ＋Ｈ）
実施例４５８
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［３−［５−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］スルホニル］アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］プロピル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
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ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+約７４９；（Ｍ−Ｈ）約７４７
実施例４５９
９−［３−［［３−メチル−５−［（２−フェノキシベンゾイル）アミノ］−２−ピリジニル］オキシ］プロピル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
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ＭＳ（ＥＳＩ，＋イオン）６５２（Ｍ＋Ｈ）
実施例４６０
９−［３−［［３−メチル−５−［［２−（２−ピリジニル）ベンゾイル］アミノ］−２−ピリジニル］オキシ］プロピル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
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ＭＳ（ＥＳＩ，＋イオン）６３７（Ｍ＋Ｈ）
実施例４６１
［５−［９−［［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］カルボニル］−９Ｈ−フルオレン−９−イル］ペンチル］ホスホン酸ビス［（６−メチル−２−ピリジニル）メチル］エステル
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ＭＳ（ＥＳＩ，＋イオン）６５２（Ｍ＋Ｈ）
実施例４６２
９−［３−［［３−メチル−５−［［２−（４−モルホリニル）ベンゾイル］アミノ］−２−ピリジニル］オキシ］プロピル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
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ＭＳ（ＥＳＩ，＋イオン）６４５（Ｍ＋Ｈ）
実施例４６３
９−［３−［［５−［メチル［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］スルホニル］アミノ］−２−ピリジニル］オキシ］プロピル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
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ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+約７０４、（Ｍ−Ｈ）約７０２
実施例４６４
９−［３−［２，３−ジヒドロ−３−メチル−２−チオキソ−５−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］プロピル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
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ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+約７５９+
実施例４６５
９−［４−［［５−（ベンゾイルアミノ）−２−ピリジニル］オキシ］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
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ＭＳ（ＥＳＩ，＋イオン）５６０（Ｍ＋Ｈ）
実施例４６６
９−［４−［［５−［（２−フェノキシベンゾイル）アミノ］−２−ピリジニル］オキシ］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
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ＭＳ（ＥＳＩ，＋イオン）６５２（Ｍ＋Ｈ）
実施例４６７
９−［３−［［５−［［（４’−クロロ［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルボニル］アミノ］−４−メチル−２−ピリジニル］オキシ］プロピル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
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ＭＳ（ＥＳＩ，＋イオン）６７０（Ｍ＋Ｈ）
実施例４６８
９−［３−［２−（メチルチオ）−５−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］プロピル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
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ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+約７５９
実施例４６９
９−［３−［２−（メチルチオ）−６−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］プロピル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
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ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+約７５９
実施例４７０
９−［３−［［１−メチル−５−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］チオ］プロピル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
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ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+約７５９
実施例４７１
９−［３−［［１−メチル−６−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］チオ］プロピル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
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ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+約７５９
実施例４７２
９−［４−［［５−［［（４’−クロロ［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルボニル］アミノ］−４−メチル−２−ピリジニル］オキシ］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
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ＭＳ（ＥＳＩ，＋イオン）６８４（Ｍ＋Ｈ）
実施例４７３
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ＭＳ（ＥＳＩ，＋イオン）６８４（Ｍ＋Ｈ）
実施例４７４
９−［３−［２−［（２−ピリジニルメチル）チオ］−５−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］プロピル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
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ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+約８３６；（Ｍ−Ｈ）-約８３４
実施例４７５
９−［３−［２−［（２−ピリジニルメチル）チオ］−６−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］プロピル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
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ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+約８３６；（Ｍ−Ｈ）-約８３４
実施例４７６
９−［３−［２−［（２−ピリジニルメチル）チオ］−６−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］プロピル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
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ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+約８３６；（Ｍ−Ｈ）-約８３４
実施例４７７
９−［３−［２−［（３−ピリジニルメチル）チオ］−５−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］プロピル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
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ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+約８３６；（Ｍ−Ｈ）-約８３４
実施例４７８
９−［４−［４−［［２−（２−ピリジニル）ベンゾイル］アミノ］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・ジ塩酸塩
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ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+＝６１０
実施例４７９
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［４−［５−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−１，３−ジオキサン−２−イル］ブチル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・異性体Ａ
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ＭＳ（エレクトロスプレー，−イオン）m／z６７９（Ｍ＋Ｈ）
実施例４８０
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［４−［５−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−１，３−ジオキサン−２−イル］ブチル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・異性体Ｂ
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ＭＳ（エレクトロスプレー，−イオン）m／z６９７（Ｍ＋Ｈ）
実施例４８１
（５Ｒ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［４−［５−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−１，３−オキサチアン−２−イル］ブチル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・異性体Ａ
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ＭＳ（エレクトロスプレー，−イオン）m／z７１３（Ｍ＋Ｈ）
実施例４８２
（５Ｒ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［４−［５−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−１，３−オキサチアン−２−イル］ブチル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・異性体Ｂ
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ＭＳ（エレクトロスプレー，−イオン）m／z７１３（Ｍ＋Ｈ）
実施例４８３
９−［３−［５−（ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］プロピル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
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ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５６９
実施例４８４
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［４−［４−［［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
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ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６９１
実施例４８５
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［４−［５−［［［４’−（１，１，１−トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブチル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
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ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝７２７
実施例４８６
９−［４−［５−（ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
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ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５８３
実施例４８７
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［４−［６−［［［４’−（１，１，１−トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブチル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
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ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝７２７
実施例４８８
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［４−［６−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル］ブチル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000598
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）m／z７２９（Ｍ＋Ｈ）
実施例４８９
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［３−［６−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル］プロピル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
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ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）m／z７１５（Ｍ＋Ｈ）
実施例４９０
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［［３−［５−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］プロピル］チオ］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
0004129993.tif 000600
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）約７４５
実施例４９１
９−［４−［５−メトキシ−２−メチル−４−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000601
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）
実施例４９２
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［４−［７−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブチル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000602
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）m／z７２７（Ｍ＋Ｈ）
実施例４９３
９−［３−［５−［［２−（２−ベンゾチアゾリル）ベンゾイル］アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］プロピル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
0004129993.tif 000603
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝７０２
実施例４９４
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［３−［４−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］プロピル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000604
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）m／z７１３（Ｍ＋Ｈ）
実施例４９５
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［３−［７−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］プロピル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000605
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）m／z７１３（Ｍ＋Ｈ）
実施例４９６
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［３−［５−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル］プロピル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000606
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝７１３
実施例４９７
９−［４−［１，３−ジヒドロ−２−オキソ−４−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000607
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）m／z７４３（Ｍ＋Ｈ）
実施例４９８
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［４−［５−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］ブチル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
0004129993.tif 000608
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝７２７
実施例４９９
９−［３−［２−メチル−５−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］プロピル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
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ＭＳ：（Ｍ）約７２６
実施例５００
９−［４−［２−メチル−５−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
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ＭＳ：（Ｍ）
実施例５０１
９−［３−［１−メチル−５−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］プロピル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000611
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝７２７
実施例５０２
９−［３−［１−メチル−６−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］プロピル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000612
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝７２７
実施例５０３
９−［３−［５−［［［３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］プロピル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000613
ＭＳ：（Ｍ）約７８０
実施例５０４
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［３−［５−［［［３’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］プロピル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000614
ＭＳ：（Ｍ）約７１２
実施例５０５
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［３−［５−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］プロピル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000615
ＭＳ：（Ｍ）約７２８
実施例５０６
９−［［５−（ジエトキシホスフイニル）ペンチル］アミノ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
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ＭＳ（ＥＳＩ，＋イオン）４９８（Ｍ＋Ｈ）、５１５（Ｍ＋ＮＨ4）
実施例５０７
トランス−［３−［９−［［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］カルボニル］−９Ｈ−フルオレン−９−イル］プロピル［４−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］シクロヘキシル］カルバミド酸フェニルメチルエステル
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ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）m／z８４５（Ｍ＋ＮＨ4）
実施例５０８
トランス−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［３−［［４−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］シクロヘキシル］アミノ］プロピル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
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ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）m／z６９４（Ｍ＋Ｈ）
実施例５０９
トランス−９−［３−［［４−（ベンゾイルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］プロピル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
0004129993.tif 000619
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）m／z５５０（Ｍ＋Ｈ）
実施例５１０
トランス−９−［３−［［４−（ベンゾイルアミノ）シクロヘキシル］メチルアミノ］プロピル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
0004129993.tif 000620
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）m／z６４７（Ｍ＋Ｈ）
実施例５１１
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［４−［５−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−２−ピリジニル］ブチル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000621
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）m／z７０４（Ｍ＋Ｈ）
実施例５１２
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［４−［２−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−５−ピリジニル］ブチル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・Ｎ−オキシド
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ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）m／z７０４（Ｍ＋Ｈ）
実施例５１３
９−［４−（３−オキソ−２，４−ジオキサ−３−ホスファスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル）ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
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ＭＳ（ＥＳＩ，＋イオン）５３６（Ｍ＋Ｈ）
実施例５１４
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［４−［［５−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−２−ピリジニル］オキシ］ブチル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
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ＭＳ（ＥＳＩ，＋イオン）７０４（Ｍ＋Ｈ）
実施例５１５
９−［４−［［４−メチル−５−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−２−ピリジニル］オキシ］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
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ＭＳ（ＥＳＩ，＋イオン）７１８（Ｍ＋Ｈ）
実施例５１６
0004129993.tif 000626
ＭＳ（ＥＳＩ，＋イオン）７１８（Ｍ＋Ｈ）
実施例５１７
９−［４−［４−［［（３’−クロロ［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
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ＭＳ（ＥＳＩ，＋イオン）６９３（Ｍ＋Ｈ）
実施例５１８
９−［４−［４−［［２−（１，１−ジメチルエチル）ベンゾイル］アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
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ＭＳ（ＥＳＩ，＋イオン）６３９（Ｍ＋Ｈ）
実施例５１９
９−［４−［４−［［２−（１，１−ジメチルエチル）ベンゾイル］アミノ］−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000629
ＭＳ（ＥＳＩ，＋イオン）（Ｍ＋Ｈ）
実施例５２０
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［４−［５−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−２−ピリジニル］ブチル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
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ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）m／z６８８（Ｍ＋Ｈ）
実施例５２１
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［４−［２−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−５−ピリジニル］ブチル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
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ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）m／z６８８（Ｍ＋Ｈ）
実施例５２２
９−［４−［２−（ベンゾイルアミノ）−５−ピリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
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ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）m／z５４４（Ｍ＋Ｈ）
実施例５２３
９−［４−［４−（ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000633
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）m／z５８２（Ｍ＋Ｈ）
実施例５２４
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［４−［２−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−５−ピリミジニル］ブチル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
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ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）m／z６８９（Ｍ＋Ｈ）
実施例５２５
９−［４−［２−（ベンゾイルアミノ）−５−ピリミジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
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ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）m／z５４５（Ｍ＋Ｈ）
実施例５２６
９−［４−［５−［［２−（４−モルホリニル）ベンゾイル］アミノ］−２−ピリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・ジ塩酸塩
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ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）m／z６２９（Ｍ＋Ｈ）
実施例５２７
９−［４−［５−［［２−（２−ピリジニル）ベンゾイル］アミノ］−２−ピリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・ジ塩酸塩
0004129993.tif 000637
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）m／z６２１（Ｍ＋Ｈ）
実施例５２８
９−［４−［５−［［［１−（フェニルメチル）−２−ピペリジニル］カルボニル］アミノ］−２−ピリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・ジ塩酸塩
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ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）m／z６４１（Ｍ＋Ｈ）
実施例５２９
９−［４−［４−［［２−（４−モルホリニル）ベンゾイル］アミノ］−１Ｈ−インドール−１−イル］ブチル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
0004129993.tif 000639
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）m／z５３６（Ｍ＋Ｈ）
実施例５３０
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［３−［４−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
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ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）m／z７２９（Ｍ＋ＮＨ4）
実施例５３１
Ｎ−［１−［４−［９−［［（２，２，２−トリフルオロエチル）カルボニル］アミノ］−９Ｈ−フルオレン−９−イル］ブチル］−１Ｈ−インドール−４−イル］−１−（フェニルメチル）−２−ピペリジンカルボキサミド・モノ塩酸塩
0004129993.tif 000641
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）m／z６７９（Ｍ＋Ｈ）
実施例５３２
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［３−［５−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−１Ｈ−インドール−５−イル］プロピル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
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ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）m／z７２９（Ｍ＋ＮＨ4）
実施例５３３
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［３−［［５−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−２−ピリジニル］チオ］プロピル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
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ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）m／z約７０６（Ｍ＋Ｈ）
実施例５３４
９−［４−［４−［［２−（２−ピリジニル）ベンゾイル］アミノ］−１Ｈ−インドール−１−イル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
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ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）m／z６５９（Ｍ＋Ｈ）
実施例５３５
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［４−［４−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−２Ｈ−インダゾール−２−イル］ブチル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
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ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）m／z７２７（Ｍ＋Ｈ）
実施例５３６
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［４−［４−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル］ブチル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000646
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）m／z７２７（Ｍ＋Ｈ）
実施例５３７
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［４−［４−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−b］ピリジン−１−イル］ブチル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000647
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）m／z７２７（Ｍ＋Ｈ）
実施例５３８
９−［３−［２，３−ジヒドロ−５−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
0004129993.tif 000648
ＭＳ（ＥＳＩ）m／z［Ｍ＋Ｈ］約７１４、［Ｍ＋Ｈ］約７１２
実施例５３９
９−［３−［２，３−ジヒドロ−２，３−ジオキソ−５−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
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ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］約７４２、［Ｍ−Ｈ］-約７４０，（ＥＳＩ）
実施例５４０
９−［３−［３−（アセチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000650
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］約７８６、［Ｍ−Ｈ］-約７８４，（ＥＳＩ）
実施例５４１
９−［３−［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−５−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−１Ｈ−インドール−１−イル］プロピル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000651
ＭＳ：m／z［Ｍ＋Ｈ］約７２８、［Ｍ−Ｈ］-約７２６，（ＥＳＩ）
実施例５４２
９−［３−［６−［［（４’−クロロ［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルボニル］アミノ］−２，３−ジヒドロオキソ−３−ベンゾキサゾリル］プロピル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000652
ＭＳ：m／z約７１３［Ｍ＋ＮＨ4］、約６９４［Ｍ−Ｈ］-，（ＥＳＩ）
実施例５４３
９−［３−［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−６−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−３−ベンゾキサゾリル］プロピル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
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ＭＳ：m／z［Ｍ＋Ｈ］約７３０、［Ｍ−Ｈ］-約７２８，（ＥＳＩ）
実施例５４４
９−［４−［２−プロピル−４−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000654
ＭＳ：m／z［Ｍ＋Ｈ］７６９、［Ｍ−Ｈ］-７６７
実施例５４５
９−［４−［２−（ジエチルアミノ）−４−［［［４’−（１，１，１−トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000655
実施例５４６
９−［４−［２−メトキシ−４−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000656
実施例５４７
９−［４−［２−（メチルチオ）−４−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000657
実施例５４８
９−［４−［２−クロロ−４−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000658
実施例５４９
［［［２−［９−［［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］カルボニル］−９Ｈ−フルオレン−９−イル］エチル］アミノ］メチル］ホスホン酸ビス（１−メチルエチル）エステル
0004129993.tif 000659
ＭＳ：（ＥＳ，＋イオン）m／z５１３［Ｍ＋Ｈ］
実施例５５０
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［４−［５−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−１Ｈ−インドール−１−イル］ブチル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000660
ＭＳ：（ＥＳ，＋イオン）m／z７２６［Ｍ＋Ｈ］
実施例５５１
９−［４−［５−（ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000661
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）m／z５８２［Ｍ＋Ｈ］
実施例５５２
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［４−［５−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−２−ピリジニル］３−ブテニル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000662
ＭＳ：（ＥＳ，＋イオン）m／z６８４［Ｍ＋Ｈ］
実施例５５２Ａ
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［４−［５−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−２−ピリジニル］３−ブテニル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・トリフルオロアセテート
0004129993.tif 000663
ＭＳ：（ＥＳ，＋イオン）m／z６８４［Ｍ＋Ｈ］
実施例５５３
２−［３−［９−［［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］カルボニル］−９Ｈ−フルオレン−９−イル］プロポキシ］−５−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル
0004129993.tif 000664
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）m／z７４８［Ｍ＋Ｈ］
実施例５５４
２−［３−［９−［［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］カルボニル］−９Ｈ−フルオレン−９−イル］プロポキシ］−５−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−３−ピリジンカルボン酸
0004129993.tif 000665
ＭＳ：（ＥＳ，＋イオン）m／z７３４［Ｍ＋Ｈ］
実施例５５５
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［４−［４−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］スルホニル］アミノ］−１Ｈ−インドール−１−イル］ブチル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000666
ＭＳ：（ＥＳ，＋イオン）m／z７６２［Ｍ＋Ｈ］
実施例５５６
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［４−［４−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル］ブチル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000667
ＭＳ：（エレクトロスプレー，＋イオン）m／z７２８（Ｍ＋Ｈ）
実施例５５７
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［５−［４−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ペンチル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000668
ＭＳ：（エレクトロスプレー，＋イオン）m／z７４１［Ｍ＋Ｈ］
実施例５５８
９−［４−［４−［メチル［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000669
ＭＳ：（ＥＳ，＋イオン）m／z７４１［Ｍ＋Ｈ］
実施例５５９
９−［３−［５−［メチル［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］プロピル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000670
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）m／z７２７［Ｍ＋Ｈ］
実施例５６０
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［４−［４−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−６Ｈ−ピロロ［２，３−c］ピリジン−６−イル］ブチル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000671
ＭＳ：（ＥＳ，＋イオン）m／z７２７（Ｍ＋Ｈ）
実施例５６１
９−［４−［２−（１−メチルエチル）−４−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000672
ＭＳ：m／z７６９［Ｍ＋Ｈ］
実施例５６２
９−［３−［２−（ジエチルアミノ）−５−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］プロピル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000673
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）約７８４
実施例５６３
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［４−［４−［［［４’−（１，１，１−トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ブチル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000674
ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝６７７
実施例５６４
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［３−［［５−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−２−ピリジニル］アミノ］プロピル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000675
ＭＳ：（ＥＳ，ＮＨ3，＋イオン）m／z６８９（Ｍ＋Ｈ）
実施例５６５
［４−［９−［［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］カルボニル］−９Ｈ−フルオレン−９−イル］ブチル］ホスホン酸ブチル・３−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］プロピルエステル
0004129993.tif 000676
ＭＳ（ＥＳ，ＮＨ3，＋イオン）m／z８０６（Ｍ＋ＮＨ4）、７８９（Ｍ＋Ｈ）
実施例５６６
［４−［９−［［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］カルボニル］−９Ｈ−フルオレン−９−イル］ブチル］ホスホン酸ブチル・２−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］エチルエステル
0004129993.tif 000677
ＭＳ（ＥＳ，ＮＨ3，＋イオン）m／z７９２（Ｍ＋ＮＨ4）、７７５（Ｍ＋Ｈ）
実施例５６７
９−［３−［［５−（ベンゾイルアミノ）−２−ピリジニル］アミノ］プロピル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
0004129993.tif 000678
ＭＳ（ＥＳ，ＮＨ3，＋イオン）m／z５４５（Ｍ＋Ｈ）
実施例５６８
９−［３−［［５−［［２−（２−ベンゾチアゾリル）ベンゾイル］アミノ］−２−ピリジニル］オキシ］プロピル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
0004129993.tif 000679
ＭＳ（ＥＳ，ＮＨ3，＋イオン）m／z６７９（Ｍ＋Ｈ）
実施例５６９
９−［３−［［５−［［２−（２−ピリジニル）ベンゾイル］アミノ］−２−ピリジニル］オキシ］プロピル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・ジ塩酸塩
0004129993.tif 000680
ＭＳ（ＥＳ，ＮＨ3，＋イオン）m／z６２３（Ｍ＋Ｈ）
実施例５７０
９−［３−［［５−［［２−（４−モルホリニル）ベンゾイル］アミノ］−２−ピリジニル］オキシ］プロピル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・ジ塩酸塩
0004129993.tif 000681
ＭＳ（ＥＳ，ＮＨ3，＋イオン）m／z６３１（Ｍ＋Ｈ）
実施例５７１
１−（フェニルメチル）−Ｎ−［２−［３−［９−［［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］カルボニル］−９Ｈ−フルオレン−９−イル］プロポキシ］−５−ピリジニル］−２−ピペリジンカルボキサミド・ジ塩酸塩
0004129993.tif 000682
ＭＳ（ＥＳ，ＮＨ3，＋イオン）m／z６４３（Ｍ＋Ｈ）
実施例５７２
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［５−［［５−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−２−ピリジニル］オキシ］ペンチル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000683
ＭＳ（ＥＳ，ＮＨ3，＋イオン）m／z７１８（Ｍ＋Ｈ）
実施例５７３
９−［５−［［５−（ベンゾイルアミノ）−２−ピリジニル］オキシ］ペンチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000684
ＭＳ（ＥＳ，ＮＨ3，＋イオン）m／z５７４（Ｍ＋Ｈ）
実施例５７４
９−［３−［５−［［（４’−クロロ［１，１−ビフェニル］−２−イル）カルボニル］アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］プロピル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000685
ＭＳ（ＥＳ，ＮＨ3，＋イオン）m／z６８０（Ｍ＋Ｈ）
実施例５７５
９−［３−［［５−［［（４’−クロロ［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルボニル］アミノ］−２−ピリジニル］オキシ］プロピル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド塩酸塩
0004129993.tif 000686
ＭＳ（ＥＳ，ＮＨ3，＋イオン）m／z６５６（Ｍ）
実施例５７６
９−［４−［４−［［（４’−クロロ［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルボニル］アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000687
ＭＳ（ＥＳ，ＮＨ3，＋イオン）m／z６９３（Ｍ）
実施例５７７
９−［４−［４−［［（４’−クロロ［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルボニル］アミノ］−１Ｈ−インドール−１−イル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000688
ＭＳ（ＥＳ，ＮＨ3，＋イオン）m／z６９２（Ｍ）
実施例５７８
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［３−［５−［［［４’−（１，１，１−トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−２Ｈ−インダゾール−２−イル］プロピル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000689
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝７１３
実施例５７９
９−［４−［［５−アミノ−１−［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000690
ＭＳ（ＥＳ，ＮＨ3，＋イオン）m／z７１０（Ｍ＋Ｈ）
実施例５８０
９−［４−［［５−アミノ−１−［（４’−クロロ［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルボニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000691
ＭＳ（ＥＳ，ＮＨ3，＋イオン）m／z６７６（Ｍ＋Ｈ）
実施例５８１
９−［３−［［５−アミノ−１−［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］−１Ｈ−１，２，４−チアゾール−３−イル］チオ］プロピル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000692
ＭＳ（ＥＳ，ＮＨ3，＋イオン）m／z６９６（Ｍ＋Ｈ）
実施例５８２
９−［３−［［５−アミノ−１−［（４’−クロロ［１，１−ビフェニル］−２−イル）カルボニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオ］プロピル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000693
ＭＳ（ＥＳ，ＮＨ3，＋イオン）m／z６６２（Ｍ＋Ｈ）
実施例５８３
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［４−［４−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−６Ｈ−ピロロ［２，３−c］ピリジン−６−イル］ブチル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000694
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）m／z７２７（Ｍ＋Ｈ）
実施例５８４
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［４−［４−［［［４’−（トリフルオロメトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブチル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000695
ＭＳ（ＥＳ，ＮＨ3，＋イオン）m／z７４３（Ｍ＋Ｈ）
実施例５８５
４−［［［３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000696
ＭＳ（ＥＳ，ＮＨ3，＋イオン）m／z７９５（Ｍ＋Ｈ）
実施例５８６
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［４−［４−［［［３’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブチル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000697
ＭＳ（ＥＳ，ＮＨ3，＋イオン）m／z７２７（Ｍ＋Ｈ）
実施例５８７
９−［３−［２−（４−モルホリニル）−５−［［［４’−（１，１，１−トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］プロピル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000698
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝７９８
実施例５８８
９−［４−［２−メチル−４−［［［３’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000699
ＭＳ（ＥＳ，ＮＨ3，＋イオン）m／z７４１（Ｍ＋Ｈ）
実施例５８９
９−［４−［１−メチル−５−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミドおよび９−［４−［１−メチル−６−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル−２−イル］カルボニル］アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド（１：１）
0004129993.tif 000700
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝７４１
実施例５９０
９−［４−［（６−エトキシ−２−ベンゾチアゾリル）チオ］ブチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004129993.tif 000701
ＭＳ（ＥＳ）５１７（Ｍ＋Ｈ）
実施例５９１
0004129993.tif 000702
ＭＳ（ＥＳＩ，＋イオン）m／z５４３（Ｍ＋Ｈ）
実施例５９２
0004129993.tif 000703
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）m／z５３１（Ｍ＋Ｈ）
実施例５９３
0004129993.tif 000704
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）m／z６６８（Ｍ＋Ｈ）
実施例５９４
0004129993.tif 000705
ＭＳ（ＥＳＩ，＋イオン）m／z６８９（Ｍ＋Ｈ）、７０６（Ｍ＋ＮＨ4）
実施例５９５
0004129993.tif 000706
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）m／z７０８（Ｍ＋Ｈ）
実施例５９６
0004129993.tif 000707
標記化合物製造の反応工程は、２４化合物ラン（run）の１つとしてバリアン・バック・エルート（Ｖarian  Ｖac  Ｅlute）ＳＰＳ２４を用いて実施する最終のアミドカップリング反応まで、バッチ方式で行った。アミド形成および開裂中、全ての混合は、上記バック・エルートＳＰＣ２４をオービタル振とう機に取付けることによって行った。他に特別な注釈がない限り、２６５rpmで混合を行った。
Ａ．
0004129993.tif 000708
ＰＳ＝１％ジビニルベンゼン架橋ポリスチレン樹脂、１００〜２００メッシュ
実施例６８９／Ａ樹脂でのアシル化に９−（５−ブロモペンチル）−９Ｈ−フルオレンカルボン酸クロリドを用いる以外は、実施例６８８／Ｅの記載と同様にして標記樹脂を製造する。
Ｂ．
0004129993.tif 000709
４−エトキシカルボニルイミダゾール−２−チオール（メイブリッジ・ケミカル・カンパニー社）を用い、実施例６８９／Ｄ化合物の場合の記載と同様にして、標記樹脂を製造する。
Ｃ．
0004129993.tif 000710
上記Ｂ樹脂（６．６ミリモル）を４０mlのＴＨＦに膨潤せしめた後、窒素圧で溶剤を排出する。樹脂を、１５mlの水、３０mlのＭeＯＨおよび３０mlのＴＨＦ中の５．６g（９９ミリモル、１５当量）のＫＯＨの溶液で処理する。反応混合物を５０℃で加熱し、４日間渦撹拌する。反応混合物をＲＴまで冷却し、反応溶液を取出す。樹脂をＴＨＦ／水（１：１、５０ml×３）、ＴＨＦ（５０ml×３）、５％酢酸／ＴＨＦ（３０ml×３）、ＴＨＦ（５０ml×３）、ＣＨ2Ｃl2（５０ml×３）およびＭeＯＨ（５０ml×３）でリンスする。標記樹脂を特性決定せずに次工程に用いる。
Ｄ．
0004129993.tif 000711
方法Ａ：
２５mlポリプロピレンチューブの上記Ｃ樹脂（３００mg、０．２８ミリモル）を、３mlのＣＨ2Ｃl2に膨潤せしめ、排液する。樹脂を３mlのＣＨ2Ｃl2／ＤＭＦ（１：１）溶液に懸濁し、３７６mg（１．９ミリモル、７当量）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）および２６７mg（１．９ミリモル、７当量）の１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡt）で処理する。次いで、反応混合物にジエチルアミンガスを５分間吹き込む
0004129993.tif 000712
反応混合物を１８h振とうし、反応溶液を排液し、樹脂を同条件下で再度処理する。７２h後、反応溶液を再び排液し、樹脂をＤＭＦ（５ml×４）およびＣＨ2Ｃl2（５ml×４）でリンスする。標記樹脂は、特性決定せずに次工程に用いる。
方法Ｂ：
上記Ｃ樹脂を３mlのＣＨ2Ｃl2に膨潤せしめ、排液する。樹脂を３mlのＣＨ2Ｃl2／ＤＭＦ（１：１）溶液に懸濁し、３０７μl（２４７mg、１．９ミリモル、７当量）のジイソプロピルカルボジイミドおよび３４２mg（２．８ミリモル、１０当量）の４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）で処理する。必要なアミン（１０当量）を加え、反応混合物を１８h振とうする。反応溶液を排液し、樹脂を同条件下で再度処理する。７２h後、反応溶液を再び排液し、樹脂をＤＭＦ（５ml×４）およびＣＨ2Ｃl2（５ml×４）でリンスする。樹脂を特性決定せずに、次工程に用いる。
Ｅ．
0004129993.tif 000713
上記Ｄ樹脂を２mlの１００％トリフルオロ酢酸で処理し、９０分間振とうする。開裂溶液を集め、樹脂をＣＨ2Ｃl2（１ml×２）でリンスし、コンバインした開裂溶液とリンス液をＲＴにてスピード・バック（Ｓpeed  Ｖac）で濃縮する。１８h後、サンプルを４mlのＣＨ2Ｃl2にて再調製し、スピード・バックで再濃縮する。１８h後、再度４mlのＣＨ2Ｃl2にて再調製し、ＨＰＬＣおよびＭＳ分析用のアリコートを取出す。チューブをスピード・バックにて〜４０℃で再度濃縮した後、凍結乾燥器にて高減圧（１mmＨg）に１４h暴露して、１６１mgの粗生成混合物（２６％）を得る。分取ＨＰＬＣにより、ＹＭＣ−パック（Ｐack）ＯＤＳ−Ａ（２５０×３０mm、Ｓ−５μm）、１２０Ａカラムを用い、３０分にわたる７０〜１００％Ｂ勾配で、但し、１００％Ｂを２５ml／分の流速で１５分間保持して（溶剤Ａ：９０％Ｈ2Ｏ／１０％ＭeＯＨ＋０．１％ＴＦＡ；溶剤Ｂ：９０％ＭeＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）、所望生成物の精製を行い、２５mg（出発アルデヒド樹脂に基づき１７％）の標記化合物を得る。
ＨＰＬＣ：保持時間４．７分、純度９０％
ＨＰＬＣ条件：ＹＭＣ  Ｓ３  ＯＤＳ４．６×５０mm；迅速分割カラム；８分にわたる５０％Ｂから１００％Ｂの直線勾配および１００％Ｂで２分間保持（方法名：ＳＭＥＴ４）；流速２．５ml／分；２１５nmで検出；溶剤Ａ：９０％Ｈ2Ｏ／１０％ＭeＯＨ＋０．２％Ｈ3ＰＯ4；溶剤Ｂ：９０％ＭeＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ＋０．２％Ｈ3ＰＯ4
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）m／z５３１（Ｍ＋Ｈ）
実施例５９７
0004129993.tif 000714
ＭＳ：m／z５５９（Ｍ＋Ｈ）
実施例５９８
0004129993.tif 000715
ＭＳ：m／z５７３（Ｍ＋Ｈ）
以下に記載のＥxampleとは、“実施例”と訳す。
0004129993.tif 000716
0004129993.tif 000717
0004129993.tif 000718
0004129993.tif 000719
0004129993.tif 000720
0004129993.tif 000721
0004129993.tif 000722
0004129993.tif 000723
実施例６２８
0004129993.tif 000724
標記化合物製造の反応工程は、４８化合物ランの一部として、オービタル振とう機に取付けた４８−ウェラー（Ｗeller）固相反応器を用いて行った。振とうは３００rpmで行った。
Ａ．
0004129993.tif 000725
ＰＳ＝１％ジビニルベンゼン架橋ポリスチレン樹脂、１００〜２００メッシュ
実施例６８９／Ａ樹脂でのアシル化に９−（４−ブロモブチル）−９Ｈ−フルオレンカルボン酸クロリドを用いる以外は、実施例６８８／Ｅの記載と同様にして標記樹脂を製造する。
Ｂ．
0004129993.tif 000726
上記Ａ樹脂（０．２ミリモル）を２mlの乾燥ＤＭＦに膨潤せしめ、アルゴン圧を用いて排液する。樹脂を１mlの乾燥ＤＭＦに懸濁し、１mlのＤＭＦ中の２８４mg（１ミリモル、５当量）のテトラブチルアンモニウム・アジドの溶液を加える。ＲＴで１６h振とう後、反応溶液を排液し、標記樹脂をＤＭＦ（２ml×２）およびＴＨＦ（２ml×２）でリンスする。標記樹脂を特性決定せずに、次工程に用いる。
Ｃ．
0004129993.tif 000727
ＴＨＦ膨潤した上記Ｂ樹脂に、２mlのＴＨＦ中の２６２mg（１ミリモル、５当量）のトリフェニルホスフィンおよび１．２６ml（１．４ミリモル、７当量）の水の溶液を加える。ＲＴで７h振とう後、反応溶液を排液し、樹脂をＴＨＦ（２ml×３）およびＤＭＦ（２ml×２）でリンスする。標記樹脂は、特性決定せずに次工程に用いる。
Ｄ．
0004129993.tif 000728
ＤＭＦ膨潤した上記Ｃ樹脂に、１．５mlのＤＭＦ中の１３５mg（１ミリモル、５当量）のＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび２９３mg（１ミリモル、５当量）のＦＭＯＣ−グリシンの溶液と、１２６mg（１ミリモル、５当量）のジイソプロピルカルボジイミド／ＣＨ2Ｃl2溶液を加える。ＲＴで１２h振とう後、反応溶液を排液し、樹脂を同条件下で３h再度処理する。反応溶液を排液し、樹脂をＤＭＦ（２ml×１）、ＣＨ2Ｃl2（２ml×２）およびＤＭＦ（２ml×２）でリンスする。次いで樹脂を３mlの３０％ピペリジン／ＤＭＦで処理する。ＲＴで３０分間振とう後、反応溶液を排液し、樹脂を再度、３mlの３０％ピペリジン／ＤＭＦで処理する。反応溶液の排液後、標記樹脂をＤＭＦ（２ml×３）でリンスする。標記樹脂を特性決定せずに、次工程に用いる。
Ｅ．
0004129993.tif 000729
ＤＭＦ膨潤した上記Ｄ樹脂に、１mlのＤＭＦ中の１３５mg（１ミリモル、５当量）のＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールの溶液、１mlのＤＭＦ中の２６６mg（１ミリモル、５当量）の４’−（トリフルオロメチル）−２−ビフェニルカルボン酸の溶液、および０．５mlのＣＨ2Ｃl2中の１２６mg（１ミリモル、５当量）のジイソプロピルカルボジイミドの溶液を加える。ＲＴで７２h振とう後、反応溶液を排液し、標記樹脂をＤＭＦ（２ml×１）およびＣＨ2Ｃl2（２ml×４）でリンスする。標記樹脂を特性決定せずに、次工程に用いる。
Ｆ．
0004129993.tif 000730
上記Ｅ樹脂を２mlの１００％トリフルオロ酢酸で処理し、１h振とうする。開裂溶液を集め、樹脂をＣＨ2Ｃl2（１ml×２）でリンスし、コンバインした開裂溶液とリンス液をＲＴにてスピード・バックで濃縮する。１８h後、４mlのＣＨ2Ｃl2にてサンプルを再調整し、スピード・バックで再濃縮する。１８h後、再度４mlのＣＨ2Ｃl2にてサンプルを再調整し、ＨＰＬＣおよびＭＳ分析用のアリコートを取出す。チューブを再びスピード・バックで濃縮した後、凍結乾燥機にて高減圧（１mmＨg）に１４h暴露して、１１０mg（出発アルデビド樹脂に基づき８２％）の標記化合物を透明黄色油状物で得る。
ＨＰＬＣ：保持時間７．７分、純度８６％
ＨＰＬＣ条件：ＹＭＣ  Ｓ３  ＯＤＳ  ４．６×５０mm、迅速分割カラム；８分にわたる２０％Ｂから１００％Ｂの直線勾配および１００％Ｂを２分間保持（方法名：ＳＭＥＴ２）；流速２．５ml／分；２１５nmで検出；溶剤Ａ：９０％Ｈ2Ｏ／１０％ＭeＯＨ＋０．２％Ｈ3ＰＯ4；溶剤Ｂ：９０％ＭeＯＨ／１０％Ｈ2Ｏ＋０．２％Ｈ3ＰＯ4
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）m／z６６８（Ｍ＋Ｈ）
実施例６２９
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ＭＳ：m／z５２４（Ｍ＋Ｈ）
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実施例６８７
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ＭＳ：m／z７５０（Ｍ＋Ｈ）
実施例６８８
９−［４−［（６−エトキシ−２−ベンゾチアゾリル）チオ］ブチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
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Ａ．
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ＰＳ＝１％ジビニルベンゼン架橋ポリスチレン樹脂、１００〜２００メッシュ
３０mlのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の４．８gの（１２０ミリモル、１０当量）の水素化ナトリウム（６０％鉱油分散体）の磁気撹拌溶液に０℃にて、５０mlのＤＭＦ中の１８．２g（１２０ミリモル、１０当量）の４−ヒドロキシ−２−メトキシベンズアルデヒドの溶液を７５分にわたって滴下する。反応液を室温（ＲＴ）まで加温せしめ、さらに７５分間撹拌する。撹拌棒を取外し、１０g（１２ミリモル、１当量）のメリーフィールド（Ｍerrifield）樹脂（１．２ミリモル／gの負荷量、アドバンスト・ケムテク）を加える。フラスコを、渦ミキサーに取付けた加熱マントルに入れ、渦撹拌しながら７０℃（内部温度）で２６h加熱する。反応容器の内容物を、焼結ガラスフリット（多孔度Ｃ）を持つ大きなフィルム漏斗に移し、ＤＭＦ（１００ml×３）、ＤＭＦ／水（１：１、１００ml×３）、水（１００ml×２）およびＭeＯＨ（１００ml×５）で連続的にリンスする。樹脂を高減圧（０．１mmＨg）下で７２h乾燥して、１１．１６g（予想重量の９８％）の標記化合物を粘着の非易流動性黄褐色樹脂で得る。この樹脂をゲル−相13Ｃ−ＮＭＲおよび元素分析（塩素および酸素）で特性決定した。
元素分析：
塩素：１００％充填の場合の計算Ｃl量０％、実測量０．２１％；樹脂の出発Ｃl含量４．２６％、残留Ｃlは９５％樹脂充填に一致
酸素：１００％充填の場合の計算量５．７６％、実測量６．２１％
Ｂ．
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ポリエチレンフリットおよびルアー・ストップコックを備えた２５mlのバリアン・ポリプロピレンチューブに、５００mgの上記Ａ樹脂を加える。チューブを１９mmアルドチッチ・スバ隔膜でシールし、樹脂を５mlの乾燥ＤＭＦに膨潤せしめ、１分間渦撹拌し、次いで容器を不活性雰囲気下に維持するため、減圧およびＮ2圧を用いてＤＭＦを除去する。オルトギ酸トリメチル（１ml）を加えた後、３．２mlのＤＭＦおよび０．８ml（１０．０ミリモル、１８当量）のn−プロピルアミンを加える。反応混合物をＲＴで１８h渦撹拌する。反応溶液を窒素圧および減圧で取出した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム／ＤＭＦの２００mg／ml溶液５ml（１g、４．７ミリモル、８当量）および１００μlの酢酸を加える。反応混合物をＲＴで８h渦撹拌する。反応溶液を取出し、そのように形成した標記樹脂をＤＭＦ（５ml×４）、ＤＭＦ／水（１：１、５ml×２）、水（５ml×１）、ＤＭＦ（５ml×３）およびジクロロメタン（ＣＨ2Ｃl2）（５ml×４）でリンスする。最後のＣＨ2Ｃl2リンスは、溶媒を濾去しかつ反応容器を不活性雰囲気下に保持する窒素ガスおよび減圧を用い、隔膜を適切な位置に持つチューブにて乾燥ＣＨ2Ｃl2で行った。標記樹脂は、特性決定せずに次工程に用いる。
Ｃ．
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実施例２７３／Ａ（１）の記載と同様にして、標記化合物を製造する。
Ｄ．
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１５mlのＣＨ2Ｃl2中の３．４５g（１０ミリモル、１当量）の９−（４−ブロモブチル）−９Ｈ−フルオレンカルボン酸（上記Ｃ）に、１００μlのＤＭＦを加える。得られる溶液を０℃に冷却し、７．５ml（１５ミリモル、１．５当量）の２．０Ｍ塩化オキサリル／ＣＨ2Ｃl2溶液を加える。泡立つ反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いでＲＴまで加温せしめる。２h後、反応混合物を濃縮して標記粗酸クロリドを、黄色がかったオレンジ色固体／油状混合物で得、これをＣＨ2Ｃl2に溶解し、精製せずに用いる。
Ｅ．
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ポリプロピレンチューブの上記Ｂ樹脂に、１mlのジイソプロピルエチルアミン（５．７ミリモル、１０当量）および１mlのＣＨ2Ｃl2を加え、得られる混合物を２分間混合する。チューブを氷浴で０℃に冷却し、上記Ｄ酸クロリド／ＣＨ2Ｃl2溶液４ml（２．２ミリモル、４当量）を加える。得られるオレンジ色反応混合物をＲＴにて１９h渦撹拌で混合し、次いでＣＨ2Ｃl2（５ml×４）でリンスして標記樹脂を得、特性決定せずに次工程に用いる。
Ｆ．
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シールしたポリプロピレンチューブの上記Ｅ樹脂を、５mlの乾燥ＤＭＦに膨潤せしめ、２分間渦撹拌する。Ｎ2および減圧で溶媒を除去し、該樹脂に４mlのＤＭＦ中の１．１６g（５．５ミリモル、１０当量）の６−エトキシ−２−メルカプトベンゾチアゾール（アルドリッチ）の溶液を加えた後、１．０Ｍビストリメチルシリルアミド・ナトリウム／ＴＨＦ溶液５ml（５ミリモル、９当量）を加える。渦撹拌を開始し、反応混合物をＲＴで１７h混合する。反応溶液を濾別し、標記樹脂をＤＭＦ（５ml×４）、ＤＭＦ／水（１：１、５ml×２）、水（５ml×１）、ＤＭＦ（５ml×３）およびジクロロメタン（ＣＨ2Ｃl2）（５ml×４）でリンスする。
Ｇ．
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上記Ｆ樹脂を５mlの１００％トリフルオロ酢酸で処理し、９０分間渦撹拌する。反応溶液を集め、樹脂をＣＨ2Ｃl2（１ml×３）でリンスし、コンバインした反応溶液とリンス液を濃縮する。３つの平行反応からの生成物をそれぞれ、１５mlのＣＨ2Ｃl2に再溶解し、プールし、再濃縮して３９３mg（粗４６％）のオフホワイト固体を得る。ＭeＯＨより再結晶して、３３９mg（４０％）の標記化合物を白色固体で得る。
mp１１２〜１１３．５℃
ＴＬＣ（シリカゲル、５％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2、ＵＶおよびＩ2），Ｒf＝０．７５
ＩＲ（ＫＢr）：３３４３、２９２４、１６５３、１５２２、１４４９、１２２５、７３９cm-1
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）m／z５１７（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ30Ｈ32Ｎ2Ｏ2Ｓ2として）
計算値：Ｃ６９．７３、Ｈ６．２４、Ｎ５．４２、Ｓ１２．４１
実測値：Ｃ６９．４８、Ｈ６．２２、Ｎ５．３９、Ｓ１２．２５
実施例６８９
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Ａ．
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実施例６８８／Ａ樹脂（２５０mg、０．３ミリモル）を、３．０mlのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に膨潤せしめる。溶剤を排出し、４０６mg（３．０ミリモル、１０当量）のトリフルオロエチルアミン、２６１μl（１．５ミリモル、５当量）のジイソプロピルエチルアミン、０．５mlのオルドギ酸トリメチルおよび１．８mlのＤＭＦを加える。反応混合物を渦ミキサーにて３．５時間振とうする。反応溶液を排液し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムの２００mg／ml溶液２．５ml（５００mg）および１００μlの酢酸を加える。混合物を１６時間振とうする。樹脂をそれぞれ３ml×３のＤＭＦ、ＤＭＦ／Ｈ2Ｏ（１：１）、Ｈ2Ｏ、ＤＭＦでリンスした後、それぞれ３ml×５のＣＨ2Ｃl2、ＣＨ3ＯＨでリンスする。樹脂を減圧乾燥して、２６２mgの標記化合物を白色樹脂で得る。
Ｂ．
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上記Ａ樹脂（２６２mg、０．３ミリモル）を３．０mlの塩化メチレンに膨潤せしめる。１．０mlのＤＭＦおよび２．０mlの塩化メチレン中の２０４mgの１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１．５ミリモル、５当量）および３１５mgの９−フルオレンカルボン酸（１．５ミリモル、５当量）の溶液を、２３５μlのジイソプロピルカルボジイミド（１．５ミリモル、５当量）で処理する。樹脂を排出し、試薬溶液を加え、混合物を１７時間振とうする。反応溶液を排液し、それぞれ３ml×３のＤＭＦ、ＤＭＦ／Ｈ2Ｏ（１：１）、Ｈ2Ｏ、ＤＭＦでリンスした後、それぞれ３ml×５のＣＨ2Ｃl2およびＣＨ3ＯＨでリンスする。樹脂を減圧乾燥して、３５６mgの標記化合物を黄色樹脂で得る。
Ｃ．
0004129993.tif 000762
上記Ｂ樹脂３２３mg、０．２７ミリモル）を３．０mlのＤＭＦに膨潤せしめ（新しいシュア−シール）（Ｓure−Ｓeal））、次いでアルゴン雰囲気下で排液する。ＤＭＦ（２．５ml）を加えた後、１．０Ｍビス（トリメチルシリル）アミド・ナトリウム／テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液を３２４μl（３．２ミリモル、１．２当量）を滴下する。反応混合物をアルゴン下で２時間振とうする。反応溶液を排液し、樹脂をＤＭＦ（３ml×６）でリンスし、その間、アルゴン雰囲気を維持する。樹脂を２．５mlのＤＭＦに懸濁し、１３７μlの１，３−ジブロモプロパン（１．３５ミリモル、５当量）を加える。混合物を４時間振とうする。反応溶液を排液し、樹脂をそれぞれ３ml×３のＤＭＦ、ＤＭＦ／Ｈ2Ｏ（１：１）、Ｈ2Ｏでリンスした後、ＤＭＦ（３ml×４）でリンスし、標記樹脂を得、そのまま次工程に用いる。
Ｄ．
0004129993.tif 000763
上記Ｃ樹脂（０．２７ミリモル）を３．０mlのＤＭＦに膨潤せしめる。溶媒を排出し、３．０mlのＤＭＦ中の５７０mgの６−エトキシ−２−メルカプトベンゾチアゾール（２．７ミリモル、１０当量）の溶液を加えた後、ビス（トリメチルシリル）アミド・ナトリウム／ＴＨＦの１．０Ｍ溶液２．７ml（２．７ミリモル、１０当量）を滴下する。滴下終了後、混合物を１４時間振とうする。樹脂をそれぞれ３ml×３のＤＭＦ、ＤＭＦ／Ｈ2Ｏ（１：１）、Ｈ2Ｏ、ＤＭＦでリンスした後、ＣＨ2Ｃl2（３ml×８）でリンスして、標記樹脂を得、そのまま次工程に用いる。
Ｅ．
0004129993.tif 000764
上記Ｄ樹脂（０．２７ミリモル）を３．０mlのトリフルオロ酢酸で９０分間処理し、次いで塩化メチレンでリンスし、溶液を濃縮して８６mg（５８％）の褐色固体を得る。この固体を、同じルートで製造した別のバッチ生成物とコンバインし、パック充填したシリカゲル（５０g）にて、２５％ヘキサン／塩化メチレン、次いで１００％塩化メチレンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製する。１００％塩化メチレン画分を濃縮して、１９８mgの標記化合物をオフホワイト泡状物で得る。
ＴＬＣシリカゲル（塩化メチレン／ヘキサン＝９：１、ＵＶで可視化），Ｒf＝０．２５
ＨＰＬＣ純度＝９７％、保持時間＝９．０分
カラム：ゾルバックス（Ｚorbax）ＳＢ−Ｃ１８迅速分割（Ｒapid  Ｒesolution）４．６×７５mm
溶剤Ａ：１０％メタノール／９０％水＋０．２％Ｈ3ＰＯ4
溶剤Ｂ：９０％メタノール／１０％水＋０．２％Ｈ3ＰＯ4
溶離：８分にわたる２０〜１００％Ｂの直線勾配、次いで２分にわたる１００％Ｂ（ショート・メソッド２−ＳＭＥＴ２）
ＭＳ（ＥＳＩ，＋イオン）：m／z５４３（Ｍ＋Ｈ）
ＩＲ（ＫＢr）：２９３０、１６８４、１６０１、１５１２、１４４９、１２７３、１２２３、１１６３、１０３８、９９７、７４５cm-1
元素分析（Ｃ28Ｈ25Ｎ2Ｏ2Ｓ2Ｆ3として）
計算値：Ｃ６１．９８、Ｈ４．６４、Ｎ５．１６、Ｓ１１．８２、Ｆ１０．５０
実測値：Ｃ６１．９０、Ｈ４．７２、Ｎ５．０６、Ｓ１２．０９、Ｆ１０．２３