(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ＲＳ）−１−メチル−２−ニトロ−３−（テトラヒドロ−３−フリルメチル）グアニジン、（ＲＳ）−Ｎ−メチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−３−フリルメチル）−２−ニトロエテン−１，１−ジアミン、（ＲＳ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−３−フリルメチル）−２−ニトロエテン−１，１−ジアミンから選ばれる少なくとも１つの化合物を有効成分として含有することを特徴とする内部寄生虫駆除剤。
【請求項２】
請求項１に記載の内部寄生虫駆除剤をヒト以外の哺乳類、又は鳥類に属する動物に投与することを特徴とする内部寄生虫の駆除方法。
【請求項３】
経口または、経皮投与することを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項４】
内部寄生虫がマラリア原虫、ミクロフィラリア、犬蛔虫、または犬鉤虫である請求項２または請求項３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、一般式（１）（化２）
【０００２】
【化２】
0004198229.tif 000002
［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ１は水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数３のアルケニル基、ベンジル基、基全体の炭素数が２〜４のアルコキシアルキル基、炭素数１〜３のアルキルオキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、炭素数１〜６のアルキルカルボニル基、炭素数２〜３のアルケニルカルボニル基、炭素数３〜６のシクロアルキルカルボニル基、ベンゾイル基、炭素数１〜４のアルキル置換ベンゾイル基、ハロゲン原子置換ベンゾイル基、２−フラニルカルボニル基またはＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基を表し、Ｒ２は水素原子、アミノ基、メチル基、炭素数１〜５のアルキルアミノ基、基全体の炭素数が２〜５のジ置換アルキルアミノ基、１−ピロリジニル基、炭素数３のアルケニルアミノ基、炭素数３のアルキニルアミノ基、メトキシアミノ基、基全体の炭素数が２〜４のアルコキシアルキルアミノ基、メチルチオ基または−Ｎ（Ｙ1）Ｙ2（式中Ｙ1は、炭素数１〜３のアルキルオキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、炭素数１〜６のアルキルカルボニル基、炭素数２〜３のアルケニルカルボニル基、炭素数３〜６のシクロアルキルカルボニル基、ベンゾイル基、炭素数１〜４のアルキル置換ベンゾイル基、ハロゲン置換ベンゾイル基、２−フラニルカルボニル基、Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル基、（テトラヒドロ−３−フラニル）メチル基またはベンジル基を表し、Ｙ2は水素原子または炭素数１〜５のアルキル基を表す。）を表し、Ｚは＝Ｎ−ＮＯ2、＝ＣＨ−ＮＯ2または＝Ｎ−ＣＮを表す。］で表される（テトラヒドロ−３−フラニル）メチルアミン誘導体のうち少なくとも一つの化合物を有効成分として含有する内部寄生虫駆除剤、該駆除剤を、経口又は経皮投与する事を特徴とする内部寄生虫の駆除方法に関する。
【０００３】
【従来の技術】
本発明に係る一般式（１）で表される（テトラヒドロ−３−フラニル）メチルアミン誘導体は優れた殺虫活性（農薬害虫、衛生害虫、木材森林害虫、食品害虫等）を示す新規化合物であることが特開平７−１７９４４８（欧州特許公開第０６４９８４５号）に記載されている。しかし、該公報にはそれら化合物がヒト及びヒト以外の哺乳類、又は鳥類に属する動物に寄生する内部寄生虫に対して有効な駆除剤であることは記載されていない。
【０００４】
一般に寄生虫症は、寄生虫、即ち単細胞の原生動物（原虫類）、多細胞の蠕虫類或いは節足動物等が動物宿主に寄生感染することにより引き起こされる。寄生虫症は、我が国では、環境衛生の改善により著明に減少したとされるが、世界的見地から見れば、特に開発途上国に於いて広く蔓延し、相当な被害を与えている。
【０００５】
また、近年、これらの諸外国への長・短期旅行者による感染源の移入や輸入食品或いは冷凍、運搬技術の発達による生肉・魚肉飲食等からの感染、ペットからくる寄生虫症などが新たな増加傾向を見せ始めている。更に、免疫抑制剤、制ガン剤等の大量投与、ＡＩＤＳ感染などで免疫不全となり、従来、非病原性或いは低病原性であった寄生虫が病原性を獲得する日和見感染が問題となっている。
【０００６】
また、寄生虫症は、豚、馬、牛、羊、犬、猫及び家禽等の家畜動物に於いて普遍的かつ重大な経済問題である。即ち、寄生虫の感染によって感染動物は貧血、栄養失調、衰弱、体重損失、腸管壁及び組織、器官の重大な損傷を起こし、飼料効率の低下や生産性低下の一員となっており、経済的な損失が大きい。従って、新規な駆虫剤或いは抗原虫剤等の内部寄生虫駆除剤は常に求められている。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、これら一般式（１）で表される（テトラヒドロ−３−フラニル）メチルアミン誘導体のうちの少なくとも一つの化合物を有効成分として含有する内部寄生虫駆除剤を提供することを目的とする。
【０００８】
また、本発明の他の目的は、上記内部寄生虫駆除剤をヒト及びヒト以外の哺乳類、又は鳥類に属する動物に投与することを特徴とする寄生虫駆除方法を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、これらの問題を解決すべく鋭意研究を重ねた。一般式（１）で表される（テトラヒドロ−３−フラニル）メチルアミン誘導体が人畜に対して安全性が高く、また水に対する溶解性も非常に高い。そこで本発明者らは、上記化合物を直接、ヒト又は人以外の哺乳類、又は鳥類に属する動物に投与し、寄生虫を駆除することが可能ではないかと考え、検討を重ねた。その結果、該化合物を経口、経皮、注射、或いは河川、畜舎等へ投与、処理を行うことで内部寄生虫を効率よく駆除できることを見出し、本発明に至った。
【００１０】
すなわち本発明は、以下の通りである。
＜１＞（ＲＳ）−１−メチル−２−ニトロ−３−（テトラヒドロ−３−フリルメチル）グアニジン、（ＲＳ）−Ｎ−メチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−３−フリルメチル）−２−ニトロエテン−１，１−ジアミン、（ＲＳ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−３−フリルメチル）−２−ニトロエテン−１，１−ジアミンから選ばれる少なくとも１つの化合物を有効成分として含有することを特徴とする内部寄生虫駆除剤。
＜２＞前記＜１＞に記載の内部寄生虫駆除剤を、ヒト以外の哺乳類又は鳥類に属する動物に投与することを特徴とする内部寄生虫の駆除方法。
＜３＞前記に記載の経口または、経皮投与することを特徴とする前記＜２＞に記載の方法。
＜４＞内部寄生虫がマラリア原虫、ミクロフィラリア、犬蛔虫、または犬鉤虫である前記＜２＞または＜３＞に記載の方法。
【００１１】
【化３】
0004198229.tif 000003
［式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ6、Ｘ7は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ１は水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数３のアルケニル基、ベンジル基、基全体の炭素数が２〜４のアルコキシアルキル基、炭素数１〜３のアルキルオキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、炭素数１〜６のアルキルカルボニル基、炭素数２〜３のアルケニルカルボニル基、炭素数３〜６のシクロアルキルカルボニル基、ベンゾイル基、炭素数１〜４のアルキル置換ベンゾイル基、ハロゲン原子置換ベンゾイル基、２−フラニルカルボニル基またはＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基を表し、Ｒ２は水素原子、アミノ基、メチル基、炭素数１〜５のアルキルアミノ基、基全体の炭素数が２〜５のジ置換アルキルアミノ基、１−ピロリジニル基、炭素数３のアルケニルアミノ基、炭素数３のアルキニルアミノ基、メトキシアミノ基、基全体の炭素数が２〜４のアルコキシアルキルアミノ基、メチルチオ基または−Ｎ（Ｙ1）Ｙ2（式中Ｙ1は、炭素数１〜３のアルキルオキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、炭素数１〜６のアルキルカルボニル基、炭素数２〜３のアルケニルカルボニル基、炭素数３〜６のシクロアルキルカルボニル基、ベンゾイル基、炭素数１〜４のアルキル置換ベンゾイル基、ハロゲン置換ベンゾイル基、２−フラニルカルボニル基、Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル基、（テトラヒドロ−３−フラニル）メチル基またはベンジル基を表し、Ｙ2は水素原子または炭素数１〜５のアルキル基を表す。）を表し、Ｚは＝Ｎ−ＮＯ2、＝ＣＨ−ＮＯ2または＝Ｎ−ＣＮを表す。］で表される（テトラヒドロ−３−フラニル）メチルアミン誘導体のうち少なくとも一つの化合物を有効成分として含有することを特徴とする内部寄生虫駆除剤及び、該駆除剤をヒト或いはヒト以外の哺乳類、又は鳥類に属する動物に投与することを特徴とする内部寄生虫の駆除方法である。
【００１２】
【発明の実施の形態】
一般式（１）で表される（テトラヒドロ−３−フラニル）メチルアミン誘導体の製造方法及びその殺虫剤としての使用は、特開平−１７９４４８号公報（欧州特許公開第０６４９８４５号明細書）に記載されている。
【００１３】
尚、本発明においては、一般式（１）において、Ｘ1，Ｘ2，Ｘ3，Ｘ4，Ｘ5，Ｘ6，Ｘ7は水素原子であり、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がＮＨＣＨ3であり、Ｚが＝ＣＨ−ＮＯ2である化合物を化合物番号１の化合物とし、Ｘ1，Ｘ2，Ｘ3，Ｘ4，Ｘ5，Ｘ6，Ｘ7は水素原子であり、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がＮＨＣＨ3であり、Ｚが＝Ｎ−ＮＯ2である化合物を化合物番号２の化合物とし、Ｘ1，Ｘ2，Ｘ3，Ｘ4，Ｘ5，Ｘ6，Ｘ7は水素原子であり、Ｒ１がメチル基であり、Ｒ２がＮ（ＣＨ3）2であり、Ｚが＝ＣＨ−ＮＯ2である化合物を化合物番号３の化合物とする。
【００１４】
本発明の内部寄生虫駆除剤は、優れた抗内部寄生虫効果を示し、内部寄生虫に対して的確な防除効果を発揮する。
本発明を適用しようとするのはヒト、ヒト以外の哺乳類、又は鳥類に属する動物である。ヒト以外の哺乳類、又は鳥類に属する動物とは、哺乳動物、鳥類であり、例えば豚、馬、牛、羊、山羊、兎、ラクダ、水牛、鹿、ミンク、チンチラなどの家畜、鶏、アヒル、ガチョウ、七面鳥などの家禽、犬、猫、小鳥、猿などのペット、ラット、マウス、ゴールデンハムスター、モルモットなどの実験動物等である。
【００１５】
本発明の内部寄生虫駆除剤が有効な、ヒトに寄生する一般的な内部寄生虫は、原虫類及び蠕虫類に大別される。原虫とは、赤痢アメーバなどのアメーバ類（Rhizopoda）、リシュマニア、トリコモナス等の鞭毛虫類（Mastigophora）、マラリア原虫、トキソプラズマなどの胞子虫類（Sporozoea）、大腸バランチジウムなどの繊毛虫類（Ciliophora）である。蠕虫類とは回虫、鉤虫などの線虫類（Nematoda）、大鉤頭虫などの鉤頭虫類（Acannthocephala）、ハリガネムシなどのハリガネムシ類（Nematomorpha）、肝吸虫などの吸虫類（Trematoda）、無鉤条虫などの条虫類（Cestoda）である。
【００１６】
本発明に係わる化合物が有効な、ヒト以外の哺乳類、又は鳥類に属する動物に寄生する一般的な内部寄生虫とは、蛔虫（Ascaris）、犬蛔虫（Toxocara）、犬小蛔虫（Toxascaris）、馬蛔虫（Parascaris）、鶏蛔虫（Ascaridia）、鶏盲腸虫（Heterakis）、蟯虫（Oxyuris）、毛細線虫（Capillaria）、旋毛虫（Trichinella）、円虫（Strongylus,Triodontophorus）、毛線虫（Trichonema）、豚腎虫（Stephanurus）、腸結節虫（Desophagostomum）、大口腸線虫（Chabertia）、開嘴虫（Syngamus）、鉤虫（Ancylostoma,Uncinaria,Necator,Bunostomum）、毛様線虫（Trichostrongylus）、クーバー毛様線虫（Cooperia）、細類毛様線虫（Nematodirus）、捻転胃線虫（Haemonchus）、オクテルダーク胃虫（Ostertagia）、肺虫（Dictyocaulus,Metastrongylus）、犬糸条虫（Dirofilaria）、多乳頭糸条虫（Parafilaria）、馬糸条虫（Setaria）、オンコセルカ（Onchocerca）、胃虫（Habronema,Arduenna,Acuaria）等の線虫類、裂頭条虫（Diphyllobothrium）、アノプロセハラ属（Anoplocephara）、モニイジア属（Moniezia）、犬条虫（Dipylidium）、無鉤条虫及び有鉤条虫（Taenia）、嚢虫（Dithyridium）、レーリチナ属（Raillietina）、包虫（Echinococcus）、等の条虫類、住血吸虫（Schistosoma）、双口吸虫（Paramphistomum）、肝蛭（Fasciola）などの吸虫類、その他種々の寄生虫である。
【００１７】
本発明の内部寄生虫駆除剤は、中間宿主及び終宿主の体内に生息する寄生虫だけでなく、保虫宿主生体内の寄生虫にも効果を発現する。また、本発明の化合物は、寄生虫のすべての発育段階に於いて効果を発現する。たとえば、原虫類では嚢子、前被嚢型、栄養型或いは無性生殖期の分裂体、アメーバ体、有性生殖期の生殖母体、生殖体、融合体、胞子体などである。線虫類では、卵、幼虫、成虫である。更に、本発明に係わる化合物は、生体内の寄生虫を駆除するだけでなく、感染経路となる環境中に施用する事で予防的に寄生虫の感染を防ぐことが可能である。たとえば、畑、公園の土壌からの土壌伝播感染、河川、湖沼、湿地、水田などの水系からの経皮感染、イヌ、ネコ等の動物の糞からの経口的感染、海水魚、淡水魚、甲殻類、貝類、家畜の生肉などからの経口的感染、蚊、アブ、ハエ、ゴキブリ、ダニ、ノミ、シラミ、サシガメ、ツツガムシ等からの感染などを未然に予防することが可能である。
【００１８】
本発明に係わる化合物を有効成分とする内部寄生虫駆除剤は、動物薬またはヒトの医薬品として寄生虫症の治療または予防の目的で投与することが可能である。投与方法は、経口投与または非経口投与のいずれも可能である。経口投与の場合は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、シロップ、腸溶剤、懸濁剤、ペースト或いは動物用の液体飲料または飼料中に配合することにより、投与することが可能である。非経口投与の場合は、注射剤、点滴剤、座薬、乳剤、懸濁剤、滴下剤、軟膏剤、クリーム剤、液剤、ローション剤、スプレー剤、エアゾル剤、パップ剤、テープ剤として、粘膜または経皮吸収が維持できるような剤型で投与される。
【００１９】
本発明に係わる化合物を有効成分とする内部寄生虫駆除剤を哺乳類、又は鳥類に属する動物またはヒトの医薬品として使用する場合、用いられる最適量は治療または予防の別、感染寄生虫の種類、感染の型及び程度、剤型などにより変化するが、一般に経口投与の場合は、１日当たり約０．０００１から１００００mg／kg体重の範囲である。非経口投与の場合は、１日当たり約．０００１から１００００mg／kg体重の範囲であり、単回或いは分割して投与される。
【００２０】
本発明に係わる内部寄生虫駆除剤中の本発明の有効成分の濃度は、一般に０．００１〜１００重量％、好ましくは０．００１〜９９％、更に好ましくは０．００５〜２０重量％程度である。内部寄生虫駆除剤は、一般に、使用時に適当な濃度に希釈して使用される高濃度な組成物として提供しうる。
【００２１】
【実施例】
次に本発明の内部寄生虫駆除剤の製剤例及び試験例を挙げて、本発明を更に詳細に説明する。尚、以下の製剤例及び試験例により本発明の範囲は何ら限定されるものではない。
【００２２】
製剤例  １  乳剤
化合物番号１、２或いは３の化合物を１０部、ソルポール３５５Ｓ（東邦化学製、界面活性剤）６部、ソルベッソ１５０（エクソン製）８４部、以上を均一に攪拌混合して乳剤を得た。
【００２３】
製剤例  ２  軟膏
化合物番号１、２又は３の化合物を１部、サラシミツロウ５０部、白色ワセリン４９部を十分混合し軟膏剤を得た。
【００２４】
製剤例  ３  錠剤
化合物番号１、２又は３の化合物を２部、植物油（オリーブ湯）１０部、結晶セルローズ３部、ホワイトカーボン２０部、カオリン６５部を十分混合し、打錠し錠剤を得た。
【００２５】
製剤例  ４  注射剤
化合物番号１、２又は３の化合物を１０部、食品添加物用プロピレングリコール１０部、植物油（コーンオイル）８０部を混合し注射液を得た。
【００２６】
製剤例  ５  水性剤
化合物番号１、２又は３を５部、界面活性剤２０部、イオン交換水７５部を十分混合し水性剤を得た。
【００２７】
試験例１  抗ミクロフィラリア作用試験
化合物番号１、２或いは３の化合物を含んだ培養液中で腹腔感染スナネズミの腹腔より採集したミクロフィラリアを培養し、一定期間後にその殺虫効果を調査した。結果は第１〜３（表１〜３）に示した。
【００２８】
【表１】
0004198229.tif 000004
【００２９】
【表２】
0004198229.tif 000005
【００３０】
【表３】
0004198229.tif 000006
【００３１】
以上の結果から、化合物番号１、２及び３の化合物を含有する本発明の内部寄生虫駆除剤はミクロフィラリアに対して殺虫作用を有することが判明した。
【００３２】
試験例２  マラリア原虫に対する効果
化合物番号１の化合物を滅菌蒸留水に溶解し、該溶液をマラリアを感染させたマウス（１群５頭）に経口或いは経皮投与し、経時的に、マウスの生死を観察した。結果は第４表（表４）及び第５表（表５）に示した。
【００３３】
【表４】
0004198229.tif 000007
【００３４】
【表５】
0004198229.tif 000008
【００３５】
第４表及び第５表から明らかなごとく、化合物番号１及び２の化合物は経口投与、経皮投与でマラリアに感染したマウスに延命効果をもたらした。
【００３６】
試験例３  犬の蛔虫、鉤虫に対する効果
予め、駆虫実験前に供試犬の糞便をホルマリン−エーテル法により調査し、消化管内の寄生虫の有無を確認した。糞便検査の結果、虫卵陽性であった犬の頭数と寄生虫の種類を第６表（表６）に示した。
【００３７】
第６表（表６）に示した検査結果において対象寄生虫に感染が確認された犬を選び、犬蛔虫寄生が確認された犬は１５頭づつの群に分け、犬鉤虫寄生が確認された犬は１０頭づつの群に分け、それぞれの群に対して化合物番号１，２及び３の化合物を所定量のコーンオイルに懸濁し、経口的に投与した。投与後、排泄された糞便中の虫体を連日調査し、投与７日目には排泄された糞便をホルマリン−エーテル法により再度検査し虫卵（蛔虫）と虫体（鉤虫）の有無を検査した。犬蛔虫に対する化合物１，２或いは３の化合物の投与効果を第７〜９表（表７〜９）に示した。犬鉤虫に対する化合物１，２或いは３の化合物の投与効果を第１０〜１２表（表１０〜１２）に示した。
【００３８】
【表６】
0004198229.tif 000009
【００３９】
【表７】
0004198229.tif 000010
【００４０】
【表８】
0004198229.tif 000011
【００４１】
【表９】
0004198229.tif 000012
【００４２】
【表１０】
0004198229.tif 000013
【００４３】
【表１１】
0004198229.tif 000014
【００４４】
【表１２】
0004198229.tif 000015
【００４５】
化合物番号１、２及び３の化合物の５mg/kg、２５mg/kgの投与により犬蛔虫及び犬鉤虫が完全に駆虫されることがわかった。
以上の試験例から、本発明に係わる化合物を含有する製剤を経口或いは経皮投与することにより、各種寄生虫に対して優れた効果を有することが明らかである。
【００４６】
【発明の効果】
本発明の内部寄生虫駆除剤は効率よく内部寄生虫を駆除しうる。
また、本発明の方法より、ヒト或いはヒト以外の哺乳類、又は鳥類に属する動物に寄生する内部寄生虫が効率よく駆除される。また本発明の方法により寄生虫症を予防することができる。