(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
0004198752.tif 000020
（式中：
Ｘ、Ｙ及びＺは全て酸素であり；
Ｒ2及びＲ3は水素であり、；
Ｒ1はｎ−オクチル、ｎ−デシル又はビフェニルであり、ビフェニル残基は、ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＣＨ3、アセチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ又はニトリル基から選ばれる置換基によりオルト又はパラ置換されていてもよく；
Ｒ4及びＲ5が、それらが結合している窒素と共に、双方ともフェニル、ピリジル又はピラジニル環により４位で置換されたピペラジン又はピペリジンを形成し、前記フェニル、ピリジル又はピラジニル環は、ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＣＨ3、アセチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ又はニトリル基から選ばれる置換基により置換されており、そしてピペリジンの場合には、その４位はヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ニトリル、又はＣ1−Ｃ6アルキルにより１又は２置換されていてもよいアミンによってさらに置換されていてもよい）
により表される化合物又はその薬理学的に許容可能な塩もしくは光学活性体。
【請求項２】
前記化合物が、５−（４’−ビフェニル）−５−［Ｎ−（４−ニトロフェニル）ピペラジニル］バルビツル酸である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
一般式II：
0004198752.tif 000021
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は請求項１に記載の意味を有し、ＴはＨａｌ又はＯＳＯ2Ｒ6である脱離基を表し、ここでＨａｌは塩素、臭素又はヨウ素を表し、Ｒ6はアリール又はメチル残基を表す）
により表される化合物を、一般式III：
0004198752.tif 000022
（式中、Ｒ4及びＲ5は請求項１に記載の意味を有する）
により表される化合物と反応させるか、あるいは、この反応により得られた化合物をその薬理学的に許容可能な塩又は光学活性体に転化させる、請求項１に記載の式Ｉにより表される化合物又はその薬理学的に許容可能な塩もしくは光学活性体を製造する方法。
【請求項４】
一般式IV：
0004198752.tif 000023
（式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｙ及びＺは請求項１に記載の意味を有し、Ｒ7はメチル、エチル又はフェニルである）
により表される化合物を、一般式Ｖ：
0004198752.tif 000024
（式中、Ｒ2、Ｒ3及びＸは請求項１に記載の意味を有する）
により表される化合物と反応させるか、あるいは、この反応により得られた化合物をその薬理学的に許容可能な塩又は光学活性体に転化させる、請求項１記載の式Ｉにより表される化合物又はその薬理学的に許容可能な塩もしくは光学活性体を製造する方法。
【請求項５】
常用のキャリアー物質及び補助的な物質に加えて請求項１又は２に記載の式Ｉにより表される少なくとも１種の化合物又はその薬理学的に許容可能な塩もしくは光学活性体を含む医薬組成物。
【請求項６】
マトリックスメタロプロテアーゼ阻害作用を有する医薬を製造するための請求項１又は２に記載の式Ｉにより表される化合物又はその薬理学的に許容可能な塩もしくは光学活性体の使用。
【請求項７】
アダマリシンに対する阻害作用を有する医薬を製造するための請求項１又は２に記載の式Ｉにより表される化合物又はその薬理学的に許容可能な塩もしくは光学活性体の使用。
【発明の詳細な説明】
通常の組織では、合成と分解の間の平衡がある。細胞外マトリックスは、マトリックスメタロプロテアーゼのうちの少なくとも３つの群に属するプロテアーゼにより分解される。これらは、コラゲナーゼ類、ゼラチナーゼ類及びストロメリシン類である。通常、これらの異化代謝酵素に対しては、細胞外マトリックスの過剰な分解が起こらないように、α2マクログロブリン及びＭＭＰ（＝メタロプロテアーゼの組織阻害剤（ＭＭＰ））のような特定の阻害剤が存在する。関連するプロテアーゼ群にアダマリシン類がある。アダマリシン類のうち著名なものはＴＡＣＥ（ＴＮＦ−α−転換酵素）である。
間質線繊芽細胞コラゲナーゼ（ＭＭＰ−１、ＨＦＣ）、好中性コラゲナーゼ（ＭＭＰ−８、ＨＮＣ）、２種のゼラチナーゼ、ストロメリシン（例えばＨＳＬ−１）及びＨＰＵＭＰを含む少なくとも11種の異なるが非常に類似しているＭＭＰ種が確認されている（最近の論文に関しては、Birkedal-Hansen,H.,Moore,W.G.I.,Bodden,M.K.,Windsor,L.J.,Birkedal-Hansen;B.,DeCarlo,A.,Engler,J.A.,Critical Rev.Oral Biol.Med.（1993）4,197-250を参照されたい）。これらのプロテイナーゼは、多くの構造的及び作用的側面が共通しているが、それらの基質特異性の観点では若干異なる。ＨＮＣ及びＨＦＣのみが、天然鎖長の３／４及び１／４のフラグメントの生成を伴って、単結合部分でＩ、II及びIII型天然３重らせんコラーゲンを切断することができる。このことによって、コラーデンの融点は低下し、他のマトリックス分解酵素によるさらなる攻撃を受けやすいものとなる。
しかしながら、このマトリックスの抑制されない過剰な分解は、例えば、慢性関節リウマチ、変形性関節症、多発性硬化症、腫瘍転移の形成、角膜潰瘍、炎症性疾患及び侵襲、並びに骨及び歯の病気の臨床像における多くの病理学的状態の特徴である。
マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤の投与によりこれらの臨床像の病因に有利な影響を及ぼすことができると想定される。一方、多くの化合物が文献（例えば、Nigel RA Beeley et al.Curr.Opin.ther.Patents 4（1）,7（1994）参照）により周知であるか、又は特許文献に記載されており、これらは主に亜鉛結合基としてヒドロキサム酸残基、チオール若しくはホスフィン基を有するペプチドである（なかでも、例えばGlycomedによるWO-A-9209563、Hoffmann-LaRocheによるEP-A-497192、British BiotechnologyによるWO-A-9005719、CelltechによるEP-A-489577、BeechamによるEP-A-320118、SearleによるUS-A-4595700を参照されたい）。
これらの化合物のうちの幾つかはマトリックスメタロプロテアーゼの阻害剤としての高い活性を有するが、ただ非常に低い経口有効性も有する。
請求の範囲に記載の新規バルビツル酸誘導体はマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤として非常に有効であり、優れた経口有効性を有することを見出した。
本発明は、一般式Ｉ：
0004198752.tif 000002
（式中：
Ｘ、Ｙ及びＺは互いに独立の酸素、硫黄又はＮＨである；
Ｒ1はＷ−Ｖを表し、ここでＷは単結合、又は任意に１若しくは数回置換された直鎖若しくは分枝状のＣ1〜Ｃ8アルキル又はＣ2〜Ｃ8アルケニル基であり、Ｖは１又は数個のヘテロ原子を含んでいてよい任意に置換された単環又は二環であるか、又はＷ−Ｖには、ヘテロ原子が割り込んでいてもよく、１又は数個の炭素原子が任意に置換されていてもよいＣ１〜Ｃ20アルキル基である；
Ｒ2及びＲ3は水素を表すか、又はこれら２つのうちの一方が低級アルキル若しくは低級アシルを表す；
Ｒ4及びＲ5は互いに独立にＡ−Ｄを表し、ここでＡは単結合、アルキル、アルケニル、アシル、アルキルスルホニル、スルホニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、オキシ−カルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アミノチオ−カルボニルを表し、１又は数回置換されていてもよく、Ｄは、水素、単環又は二環を表し、この単環又は二環には任意にヘテロ原子が１又は数回割り込んでいてもよく、さらにこの単環又は二環は１又は数回置換されているか、又は
Ｒ4及びＲ5は、それらが結合している窒素原子と共に、任意にさらなるＮ原子が割り込んでいてもよい環であって、単環又は二環に縮合することができる環を表し、前記環は１又は数回独立に残基ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトリル又はＥ−Ｇにより置換されていてもよく、ここでＥは単結合、アルキル、アルケニル、アシル、アルキルスルホニル、スルホニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、オキシ−カルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アミノチオ−カルボニルを表し、任意に置換されていてもよく、Ｇは水素、単環又は二環を表し、この単環又は二環には任意にヘテロ原子が１又は数回割り込んでいてもよく、さらにこの単環又は二環は１又は数回置換されている）
により表される物質、これらの薬理学的に許容可能な塩又はプロドラッグ、並びに医薬を製造するためのこれら化合物の使用に関する。
Ｒ1、Ｒ4及びＲ5に関して記載した前記単環は、窒素、酸素又は硫黄のようなヘテロ原子が１又は数回任意に割り込んでいてもよい３〜８個、好ましくは５〜７個の炭素原子を有する飽和又は不飽和環系として理解され、特にシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、モルホリニル、チアモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル又は１，２，４−トリアゾリル残基であると理解される。特に、これら置換基として低級アルキル、アルコキシ及びハロゲンが考慮される。
Ｒ1、Ｒ4及びＲ5に関して記載した前記二環は、縮合二環又は単環1−Ｌ−単環2型の二環であると理解され、ここでＬは単結合、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル基、酸素又は−Ｃ（Ｏ）−基を表す。
前記二環は、、ナフチル、テトラヒドロナフチル、デカリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、オキシインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニル、ビフェニル又は（４−フェノキシ）フェニル残基、特に、ナフチル、ビフェニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、インドリル又はベンゾイミダゾリル残基のような残基であることが好ましい。
Ｒ1、Ｒ4及びＲ5に関して記載した前記二環は、低級アルキル、ニトリル、オキソ、チオカルボキシアミド、アルコキシチオカルボニル、アルクメルカプトカルボニル、ホスホノ、アルキルホスホノ、ジアルキルホスホノ、アルキルスルホニルアミド、アリールアミノ、アリール、ヘトアリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル又はアシルにより１又数回任意に置換された、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシアミド、アルコキシカルボニル、アミノ又はアミノカルボニルにより任意に数回置換されていてもよい。
この場合に、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、チオ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アミノカルボニル、カルボキシル及びアシル基が好ましい。
低級アルキルは、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はtert−ブチルを表す。
上記Ｒ2及びＲ3低級アシルは全て−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ6アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｈ、好ましくはアセチル基を表す。
Ｒ1、Ｒ4及びＲ5中のアルキル残基には、ヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、ＮＨ）が任意に１又は数回割り込んでいてもよい。
Ｒ4及びＲ5残基中のアルキルは、単にアルキル以外に、アルキルとアルコキシ、アルキルチオ、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニルと組み合わされたアルキル、直鎖状、分枝状、飽和又は不飽和の１〜11個、好ましくは１〜８個の炭素原子を有する残基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ペンチル、オクチル、アリル、プロパルギル、２，４−ペンタジエニル、イソプロピル、sec−ブチル、３−メチルブチル、２−ヒドロキシヘキシル、特に、メチル、プロピル、イソプロピル、ペンチル、オクチル、アリル、３−メチルブチル、２−ヒドロキシヘキシル、プロパルギル残基を表す。
アリール、またアリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホニル、アリールアミノカルボニル、アリールアミノチオカルボニルと組み合わされたアリールは、特にハロゲン、低級アルキル又はアルコキシにより任意に置換されていてもよいフェニル又はナフチル残基でると理解される。
Ｒ1に関して記載したＣ1〜Ｃ20アルキル残基は、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、オクチル、デシル、ウンデシル、イソブチル、３−メチルブチル又は７−メチルオクチル基のような直鎖又は分枝状の飽和残基である。特にヒドロキシ及びアミノ残基が置換基として考慮される。このアルキル鎖には、１又は数回酸素、窒素又は硫黄が割り込んでいてもよい。好ましいヘテロ原子割込み（heteroatom interruption）は酸素（エーテル結合）又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（アミド結合）である。最も好ましいヘテロ原子が割り込んだ残基は−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n−（ＣＨ2）mＨ（式中、ｎ＝２又は３、ｍ＝１又は２である）である。
Ｒ1のＷは好ましくはメチル、エチル、ブチル又はヘキシル残基であり、特にＶは、特に低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシアミド、スルホンアミド又はハロゲンにより任意に置換されていても良いフェニル、ピリジル、イミダゾリル残基である。最も好ましいＲ1残基はＣ6〜Ｃ12アルキル残基又は−（ＣＨ2）n−Ｃ6Ｈ4−（ＣＨ2）mＨ残基であり、但しｍ及びｎは８以下の値であり、（ＣＨ2）基に任意に酸素、硫黄又はＮＨが割り込んでいてもよく、フェニル環の１又は２個の炭素原子はその代わりにＮ−ヘテロ原子であってもよい。アルキル、アリール、ヘトアリール基は任意に小さな極性置換基により置換されていてもよい。
最も好ましいＲ1残基はｎ−オクチル、ｎ−デシル、ビフェニル、２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル及び２−（２−エトキシエトキシ）エチルのように２若しくは３個の酸素ヘテロ原子を有するオクチル若しくはデシル型残基、又は１若しくは２個の窒素ヘテロ原子を有するビフェニル型残基である。架橋単環は任意にオルト置換されていてもよく、ビフェニル又はビフェニル型残基の末端単環はＮＨ2、−ＮＯ2、−ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＣＨ3、アセチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ又はニトリル基のような小さな極性置換基により任意にオルト又はパラ置換されていてもよい。末端単環のパラ置換がより好ましい。
ハロゲンは、塩素、臭素、ヨウ素であると理解され、塩素が好ましい。
Ｒ4及びＲ5に関して記載したヘトアリールは、ピリジン、ピラジン、ピペラジン、イミダゾール、チアゾール、チオフェン又はインドール環、好ましくはピリジン、イミダゾール及びチオフェン環を表す。
Ｒ4及びＲ5に関して記載したアシル基は、例えばヘキサノイル又はオクタノイル残基のような１〜10個、好ましくは６〜８個の炭素原子を有する残基である。アルキル基には、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＳＯ2、アミド又はカルボニルのようなヘテロ原子又はヘテロ原子群が１又は数回割り込んでいてもよい。これらの残基は、アミノ基、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルコキシ基及び芳香族化合物により置換されていてもよい。この場合に、これらは、アミノ酸残基、好ましくはフェニルアラニン及びトリプトファン残基である。
Ｒ4及びＲ5が、それらが結合している窒素原子と共に環を形成している場合には、これらは、５〜７員環、好ましくは６員環である。ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロキノリン及びテトラヒドロイソキノリン、ビシクロ（９．４．０）ペンタデシル及び１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ（ｇ）イソキノリン環が好ましい。
一般式Ｉにより表される化合物が１又は数個の不斉炭素原子を含む場合には、一般式Ｉにより表される光学活性化合物も本発明に係るものである。
互いに独立に、好ましくは、Ｘ、Ｙ、Ｚは酸素であり、Ｒ2及びＲ3は水素である。より好ましい組み合わせは、Ｘ、Ｙ及びＺがそれぞれ酸素であり、Ｒ2がＲ3と同一で、両方とも水素を表す。
Ｒ4及びＲ5は、両方が水素を表さないことも好ましい。
単環又は二環中のヘテロ原子に関して「数回」なる用語は、好ましくは１、２又は３、より好ましくは１又は２を意味し、最も好ましいヘテロ原子は窒素である。
置換基又は置換に関して「数回」なる用語は、１〜５、より好ましくは１、２又は３、最も好ましくは１又は２である。
アルキル又はアシル基に関して「ヘテロ原子」なる用語は、好ましくは酸素又はＮＨ、より好ましくは酸素を意味する。
Ｒ1、Ｒ4及びＲ5中の単環又は二環の置換基は、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロゲンメチル、ジハロゲンメチル、トリハロゲンメチル、ホスホノ、アルキルホスホノ、ジアルキルホスホノ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（アルキル）、ＳＯ2Ｎ（アルキル）2、ＳＯ2（アルキル）、アセチル、ホルミル、ニトリル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、−ＯＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏアルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリールである。
窒素、Ｒ4及びＲ5が一緒になって形成される好ましい環構造はピペラジン又はピペリジンであり、双方とも４位で置換されていることが好ましい。ピペリジンの場合に、４位は、第２の置換体であるヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアルコキシにより任意に置換されていてもよい。ピペリジンの４位は、その４位の置換基と共に二重結合を形成していてもよい。
４位のピペリジン又はピペラジンの好ましい置換基は、より好ましくはヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、ニトロ、ニトリロ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ低級アルキル、ＳＯ2低級アルキルのような小さな極性置換基によりパラ位で置換された６員芳香族単環である。この６員芳香族単環は原子価結合又は低級アルキルスペーサーを通じて４位に結合されていることが好ましい。
Ｒ4が水素、低級アルキル又は低級アルキルアリールである場合には、Ｒ5は、単環又は低級アルキルアリールにより好ましくは置換されたアシル誘導体であるか、又は−ＣＨＲ50−ＣＨＲ51−ＮＲ52−Ｒ53であることが好ましい。但しＲ50及びＲ51は互いに独立に水素、低級アルキル、低級アルコキシを表し、Ｒ52は水素又は低級アルキルを表し、Ｒ53は、任意に１又は数回置換されていてもよく、好ましくは原子価結合又は低級アルキルスペーサーを通じて窒素に結合されている６員芳香族単環を表す。
一般式Ｉの意味するもののうち最も好ましい組み合わせは、
Ｘ、Ｙ及びＸが酸素であり、
Ｒ2及びＲ3が水素であり、
Ｒ1がｎ−オクチル、ｎ−デシル、ビフェニル、２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル及び２−（２−エトキシエトキシ）エチルのように２若しくは３個の酸素ヘテロ原子を有するオクチル若しくはデシル型残基、又は１若しくは２個の窒素ヘテロ原子を有するビフェニル型残基であって、架橋単環が任意にオルト置換されており、ビフェニル又はビフェニル型残基の末端単環はＮＨ2、−ＮＯ2、−ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＣＨ3、アセチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ又はニトリル基のような小さな極性置換基により任意にオルト又は好ましくはパラ置換されているものであり、
Ｒ4及びＲ5が、それらが結合している窒素と共に、双方ともフェニル、ピリジル又はピラジニル環により４位で置換されたピペラジン又はピペリジンを形成し、前記フェニル、ピリジル又はピラジニル環は小さな極性置換基により好ましくはパラ置換されたものであり、ピペリジンの場合には、その４位はヒドロキシ、低級アルコキシ、ニトリル、又は低級アルキルにより１又は２置換されていてもよいアミンによってさらに置換されていてもよい。
一般式Ｉにより表される化合物は、好ましくは、
ａ）一般式II：
0004198752.tif 000003
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は上記の意味を有し、ＴはＨａｌ又はＯＳＯ2Ｒ6のような脱離基を表し、ここでＨａｌは塩素、臭素又はヨウ素を表し、Ｒ6はアリール又はメチル残基を表す）
により表される化合物を、一般式III：
0004198752.tif 000004
（式中、Ｒ4及びＲ5は上記の意味を有する）
により表される化合物と反応させ、次いで任意に薬理学的に許容可能な塩に転化させるか、又は、
ｂ）一般式IV：
0004198752.tif 000005
（式中、Ｒ1、Ｒ4及びＲ5は上記の意味を有し、Ｙ及びＺは互いに独立に酸素、硫黄又はＮＨ基を意味し、Ｒ7はメチル、エチル又はフェニルである）
により表される化合物を、一般式Ｖ：
0004198752.tif 000006
（式中、Ｒ2、Ｒ3及びＸは上記の意味を有する）
により表される化合物と反応させ、次いで任意に薬理学的に許容可能な塩に転化させるか、又は、Ｒ4及び／又はＲ5がアシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル又はアリールアミノチオカルボニル残基である場合には、
ｃ）一般式VI：
0004198752.tif 000007
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は上記の意味を有する）
により表される化合物を、一般式VII若しくはVIII：
0004198752.tif 000008
（式中、Ｒ8は任意に置換されたアルキル又はアリール残基を表し、ＤはＣ（Ｏ）、Ｏ−Ｃ（Ｏ）、ＳＯ2又は単結合であり、Ｈａｌは塩素、臭素又はヨウ素であり、Ａは酸素又は硫黄を表す）
により表される化合物と反応させ、次いで任意に薬理学的に許容可能な塩に転化させるといっても、周知の方法により合成することができる。
一般式IIにより表される化合物は文献に示されている。従って、手問えば、５位で臭素化された２，４，６−ピリミジントリオンは、適切なブロモマロン酸ジアルキルエステルと尿素とを反応させることにより合成することができる（例えば、Acta.Cim.Acad.Sci.Hung.107（2）,136（1981））。一般式IIの対応する臭素化又は塩素化された化合物は、５位でＲ1により置換されている２，４，６−ピリミジン−トリオンと臭素（J.pr.Chemie 136,329（1933）又はJ.Chem.Soc.1931,1870に類似）又は塩化スルフリル（J.Chem.Soc.1938,1622）とを反応させることにより得られる。同様な手法で、Collect.Czech.Comm.48（1）,299（1933）と同様に、相応じて５位でハロゲン化された一般式IIにより表される２−イミノ−４，６−ピリミジン−ジオンを合成することができる。５位でＲ1により置換された２−チア−４，６−ピリミジン−ジオンと臭素との氷酢酸中での反応（Am.Chem.J.34,186に類似）によって、相応じて５位で臭素化された一般式IIにより表される化合物が導かれる。
一般式IIIにより表されるアミンは、市販入手可能なものであって、一般的に文献に示されている。
一般式IVにより表される化合物を、周知の方法に従って尿素（例えば、J.Med.Chem.10,1078（1967）又はHelvetica Chim.Acta 34,459（1959）又はPharmacia 38（1）,65（1983）参照）、チオウレア（例えば、Indian J.Chem.24（10）,1094（1985）又はJ.Het.Chem.18（3）,635（1981）参照）、又は一般式Ｖにより表されるグアニジン（例えば、Collect.Czech.Chem.Comm.45（12）,3583（1980）参照）と反応させる。
反応は、適切なナトリウムアルコラートの存在下、40℃〜100℃の間の温度でメタノール、エタノール又はブタノールのようなアルコール中で通常実施され、グアニジンの場合には、200℃以下の温度でもよい。チオウレアの場合には、この方法は、往々にして塩化アセチル（溶剤として）の存在下で実施される。
一般式IVにより表される化合物は文献から周知のものであるか、又は文献に示されている方法に従って生成させることができるものである。これらは、例えば、対応するビスラクチムエーテルの弱酸加水分解により合成することができる（J.Chem.Soc.Chem.Comm.5,400（1900）参照）。他の合成方法は、例えば、Farmaco Ed.Sci.31（7）,478（1976）又はAust.J.Chem.,23（6）,1229（1970）に記載されている。
尿素、チオウレア及び一般式Ｖにより表されるグアニジンは市販入手可能である。
一般式VIにより表される化合物は、方法ｂ）に従って適切な置換アセトアミドマロン酸エステルを反応させ、その後にアセチル基を加水分解開裂させることによって容易に合成することができる（Can.J.Chem.42（3）,605（1964）参照）。
一般式VIIにより表されるカルボン酸塩化物は周知のものであるか、又は対応するカルボン酸から周知の方法により合成することができるものである。反応は、０℃〜50℃、好ましくは20℃〜40℃の温度で、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ジオキサン又はテトラヒドロフランのような不活性溶剤中で、塩化チオニル又は三臭化リン若しくは五臭化リン又は五塩化リンを用いて通常実施される。
一般式VIIにより表されるクロロギ酸エステルは文献に示されており、ホスゲン又はジホスゲンとの反応によって対応するアルコールから周知の方法により得られるものである。反応は、-20℃〜20℃で、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はトルエンのような不活性溶剤中で進行する。ホスゲンの場合に、反応は、塩基、一般的には例えばトリエチルアミン又はピリジンのような第３級アミンの存在下で実施される。
一般式VIIにより表されるスルホン酸塩化物は周知のものであるか、又は記載されている方法と同様に、五塩化リン若しくは塩化チオニルとの反応により対応するスルホン酸から合成することができるものである。反応は、20℃〜180℃、好ましくは50℃〜100℃の温度で、例えばジメチルホルムアミドのような不活性溶剤中で、又は溶剤の不在下で実施される。
一般式VIIIにより表されるイソシアネートは周知のものであるか、又は文献に示されている方法により合成することができるものである。従って、例えば、一般式：Ｒ8−Ｈａｌにより表される適切なアルキルハロゲン化物を、Synthesis 1978,760と同様にシアン酸カリウムと反応させることができる。さらなる方法は、一般式：Ｒ8−ＣＯＮＨ2により表される酸アミドと塩化オキサリルとを反応させる方法、一般式：Ｒ8−ＣＯＮ3により表される酸アジドを分解させる方法、又は一般式：Ｒ8−ＮＮ2により表されるアミンとホスゲンとを反応させる方法（Ann.Chem.562,110に類似）である。
一般式VIIIにより表されるイソチオシアネートは文献に示されているものであるか、又は周知の方法と同様に合成することができるものである。Chem.Ber.74,1375と同様に、アルカリ性条件下で、一般式：Ｒ8−ＮＮ2により表されるアミンを二硫化炭素と反応させることが好ましい。
一般式VIIにより表されるカルボン酸ハロゲン化物、スルホン酸ハロゲン化物又はクロロギ酸エステルと一般式VIにより表されるアミンとの反応は、トリエチルアミン又は４−ジメチルアミノピリジンのような塩基の添加を伴って、-10℃〜50℃の間の温度、好ましくは室温で、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド又はピリジンのような溶剤中で通常実施される。
一般式Iにより表される化合物は、１又は幾つかのキラル中心を含むことができ、そのためラセミ体で又は光学活性な形態で存在しうる。ラセミ体は、周知の方法に従って鏡像異性体に分離することができる。結晶化により分離することができるジアステレオマー塩は、例えばD-若しくはL-酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸若しくはカンフルスルホン酸のような光学活性酸との反応、又は例えばD-若しくはL-アルファ-フェニル-エチルアミン、エフェドリン、キニジン若しくはシンコニジンのような光学活性アミンとの反応によりラセミ混合物から形成される。
アルカリ塩、Ca若しくはMg塩のようなアルカリ土類塩、アンモニウム塩、酢酸塩又は塩酸は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア水、例えばトリエチルアミンのようなＣ１〜Ｃ４アルキルアミン、又は塩酸のような無機若しくは有機塩基又は無機酸により化合物を滴定することによって、一般的な手法で製造される薬理学的に許容可能な塩として主に使用されている。塩は水/アセトンからの再沈殿により通常精製される。本発明の式Iにより表される新規物質及びそれらの塩は、液体又は固体の形態で、経腸的に又は非経腸的に投与することができる。このことに関連して、例えば錠剤、カプセル、コーティングされた錠剤、シロップ、溶液、懸濁液等のようなあらゆる一般的な投与形態が考慮される。一般的に注射液中に存在する安定剤、可溶化剤及び緩衝剤のような添加剤を含む水は、注射媒体として使用される。
そのような添加剤は、例えば、酒石酸塩及びクエン酸緩衝剤、エタノール、錯化剤（例えばエチレンジアミン四酢酸及びそれらの無毒性塩）、粘度を調整するための高分子量ポリマー（例えば液体ポリエチレンオキシド）である。注射液用の液体キャリアー物質は、殺菌されなくてはならず、また好ましくはアンプル中に分配される。固体キャリアー物質は、例えばスターチ、ラクトース、マンニトール、メチルセルロース、タルカム、高分散性ケイ酸、高分子量脂肪酸（例えばステアリン酸）、ゼラチン、寒天、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、動物脂肪及び植物脂肪、固体高分子量ポリマー（例えばポリエチレングリコール）であり。経口投与用の適切な調製物は場合に応じて香味料及び甘味料を含んでもよい。
投与量は、投与形態、人種、年齢及び／又は個々の健康状態のような種々の因子に依存しうる。１日に投与されるべき投与量は、約10〜1000mg／人、好ましくは100〜500mg／人であり、１回又は数回に分けて投与されうる。
本発明の化合物のプロドラッグは、生体内で薬理学的に活性な化合物に転化されるようなものである。最も一般的なプロドラッグはカルボン酸エステルである。
本発明の意味の範囲内において、実施例において言及する化合物及び請求の範囲において言及する置換基のあらゆる意味を組み合わせることによって導かれる化合物に加え、以下のバルビツル酸誘導体が好ましい。
１．５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−オクチル）−５−フェニル−バルビツル酸
２．５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−フェニルエチル）−５−フェニル−バルビツル酸
３．５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−［２−（４−ピリジル）エチル］）−５−フェニル−バルビツル酸
４．５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−［２−（３−ピリジル）エチル］）−５−フェニル−バルビツル酸
５．５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−［２−（２−ピリジル）エチル］）−５−フェニル−バルビツル酸
６．５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−［２−（２−チオフェニル）エチル］）−５−フェニル−バルビツル酸
７．５−［Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）］−５−フェニル−バルビツル酸
８．５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−［３−（４−ピリジル）プロピル］）−５−フェニル−バルビツル酸
９．５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−［２−（２−イミダゾリル）エチル］）−５−フェニル−バルビツル酸
１０．５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−［２−（１−イミダゾリル）エチル］）−５−フェニル−バルビツル酸
１１．５−（Ｎ−ブチル−Ｎ−フェニルアラニニル）−５−フェニル−バルビツル酸
１２．５−（Ｎ−ブチル−Ｎ−トリプトファニル）−５−フェニル−バルビツル酸
１３．５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−シクロヘキシル）−５−フェニル−バルビツル酸
１４．５−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ピリジル）］−５−フェニル−バルビツル酸
１５．５−［Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−ピペリジニル）］−５−フェニル−バルビツル酸
１６．５−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−イミダゾリル）］−５−フェニル−バルビツル酸
１７．５−（Ｎ−オクチル−Ｎ−フェニル）−５−フェニル−バルビツル酸
１８．５−［Ｎ−（２−ナフチル）−Ｎ−プロピル）−５−フェニル−バルビツル酸
１９．５−［Ｎ−（４−テトラヒドロキノリニル）−Ｎ−プロピル］−５−フェニル−バルビツル酸
２０．５−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−チオフェニル）］−５−フェニル−バルビツル酸
２１．５−［Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｎ−［３−（４−ピリジル）プロピル］−５−フェニル−バルビツル酸
２２．５−［Ｎ−（７−メチルオクチル）−Ｎ−［３−（２−ピリジル）プロピル］−５−フェニル−バルビツル酸
２３．５−（Ｎ−（２−ヒドロキシヘキシル）−Ｎ−［３−（３−ピリジル）プロピル）］）−５−フェニル−バルビツル酸
２４．５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ヘキサノイル）−５−フェニル−バルビツル酸
２５．５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−オクタノイル）−５−フェニル−バルビツル酸
２６．５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−オクタンスルホニル）−５−フェニル−バルビツル酸
２７．５−［Ｎ−ブチル−Ｎ−（２−ナフチルスルホニル）］−５−フェニル−バルビツル酸
２８．５−（Ｎ−ヘキシルオキシカルボニル−Ｎ−プロピル）−５−フェニル−バルビツル酸
２９．５−（Ｎ−（４−メトキシ−フェニルスルホニル）−Ｎ−ヘキシル］−５−フェニル−バルビツル酸
３０．５−［Ｎ−（４−ブトキシ−フェニルスルホニル）−Ｎ−ヘキシル］−５−フェニル−バルビツル酸
３１．５−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−フェネチル）］−５−（４−ピリジル）バルビツル酸
３２．５−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−フェネチル）］−５−（２−ピリジル）バルビツル酸
３３．５−（Ｎ，Ｎ−ジペンチル）−５−（４−ピペリジニル）バルビツル酸
３４．５−（Ｎ，Ｎ−ジオクチル）−５−（２−チオフェニル）バルビツル酸
３５．５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−［２−（２−ピリジル）エチル］−５−（３−イミダゾリル）バルビツル酸
３６．５−［１−（４−ヒドロキシ）ピペリジニル］−５−（４−ピリジル）バルビツル酸
３７．５−［１−（４−ヒドロキシ）ピペリジニル］−５−（３−ピリジル）バルビツル酸
３８．５−［１−（４−ヒドロキシ）ピペリジニル］−５−（２−ピリジル）バルビツル酸
３９．５−［１−（４−ヒドロキシ）ピペリジニル］−５−（４−ピペリジニル）バルビツル酸
４０．５−［１−（４−ヒドロキシ）ピペリジニル］−５−（２−チオフェニル）バルビツル酸
４１．５−［１−（４−ヒドロキシ）ピペリジニル］−５−（４−イミダゾリル）バルビツル酸
４２．５−ベンジル−５−［１−（４−ヒドロキシ）ピペリジニル］バルビツル酸
４３．５−［１−（４−ヒドロキシ）ピペリジニル］−５−（２−フェネチル）バルビツル酸
４４．５−［１−（４−ヒドロキシ）ピペリジニル］−５−（１−ナフチル）バルビツル酸
４５．５−［１−（４−ヒドロキシ）ピペリジニル］−５−（２−ナフチル）バルビツル酸
４６．５−（２−キノリニル）−５−［１−（４−ヒドロキシ）ピペリジニル］バルビツル酸
４７．５−［１−（４−ヒドロキシ）ピペリジニル］−５−（１−イソキノリニル）バルビツル酸
４８．５−［１−（４−ヒドロキシ）ピペリジニル］−５−（２−テトラヒドロ−キノリニル）バルビツル酸
４９．５−（２−インドリル）−５−［１−（４−ヒドロキシ）ピペリジニル］バルビツル酸
５０．２−（２−ベンゾイミダゾリル）−５−［１−（４−ヒドロキシ）ピペリジニル］バルビツル酸
５１．５−（１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル］−５−オクチル−バルビツル酸
５２．５−デシル−５−（１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル］バルビツル酸
５３．５−（１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル］−５−ウンデシル−バルビツル酸
５４．５−（１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル］−５−（７−メチル−オクチル）バルビツル酸
５５．５−（１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル］−５−（８−ヒドロキシ−エチル）バルビツル酸
５６．５−（８−アミノオクチル）−５−（１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル］バルビツル酸
５７．５−（１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル］−５−（２−フェネチル）バルビツル酸
５８．５−（１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル］−５−（４−フェニル−ブチル）バルビツル酸
５９．５−（１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル］−５−（６−フェニル−ヘキシル）バルビツル酸
６０．５−（１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル］−５−［６−（４−メチルフェニル）ヘキシル］バルビツル酸
６１．５−（１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル］−５−（２−ピリジルメチル）バルビツル酸
６２．５−（１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル］−５−（４−イミダゾリルメチル）バルビツル酸
６３．５−（１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル］−５−（１−イミダゾリルメチル）バルビツル酸
６４．５−フェニル−５−（１−（４−プロピル）ピペラジニル］バルビツル酸
６５．５−フェニル−５−（１−テトラヒドロキノリニル）バルビツル酸
６６．５−フェニル−５−（１−テトラヒドロイソキノリニル）バルビツル酸
６７．５−フェニル−５−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ（ｇ）イソ−キノリニル）］バルビツル酸
６８．５−［２−（２−アザ−ビシクロ［９．４．０］ペンタデシル）］−５−フェニル−バルビツル酸
６９．５−［２−（２−，１１−ジアザ−１２−オキソ−ビシクロ［９．４．０］ペンタデシル）］−５−フェニル−バルビツル酸
７０．５−（１−［４−（１−オキソ−プロピル）］ピペリジニル）−５−フェニル−バルビツル酸
７１．５−［１−（３−オキソ−４−プロピル）ピペリジニル］−５−フェニル−バルビツル酸
７２．５−フェニル−５−［１−（４−プロピル）ピペラジニル］バルビツル酸
７３．５−［１−（３，５−ジヒドロキシ−４−プロピル）ピペリジニル］−５−フェニル−バルビツル酸
７４．５−（４−クロロフェニル）−５−［１−（４−ヒドロキシ）ピペリジニル］バルビツル酸
７５．５−（４−クロロベンジル）−５−［１−（４−ヒドロキシ）ピペリジニル］−５−フェニル−バルビツル酸
７６．５−［１−（４−ヒドロキシ）ピペリジニル］−５−（４−メトキシベンジル）バルビツル酸
７７．３−メチル−５−［１−（４−ヒドロキシ）ピペリジニル］−５−フェニル−バルビツル酸
７８．１−イソプロピル−５−［１−（４−ヒドロキシ）ピペリジニル］−５−フェニル−バルビツル酸
７９．３−アセチル−５−［１−（４−ヒドロキシ）ピペリジニル］−５−フェニル−バルビツル酸
８０．５−［１−（４−メトキシ）ピペリジニル］−５−フェニル−２−チオ−バルビツル酸
８１．２−イミノ−５−［１−（４−メトキシ）ピペリジニル］−５−フェニル−バルビツル酸
８２．５−［１−（４−メトキシ）ピペリジニル］−５−フェニル−２，４，６−トリイミノ−バルビツル酸
８３．４，６−ジイミノ−５−［１−（４−メトキシ）ピペリジニル］−５−フェニル−バルビツル酸
８４．５−［１−（４−メトキシ）ピペリジニル］−５−フェニル−２，４，６−トリチオ−バルビツル酸
８５．５−（６−アミノヘキシル）−５−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル］バルビツル酸
８６．５−（６−ホルミルアミノヘキシル）−５−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル］バルビツル酸
８７．５−（６−アセチルアミノヘキシル）−５−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル］バルビツル酸
８８．５−［７−（エトキシカルボニル）ヘプチル］−５−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル］バルビツル酸
８９．５−（８−ヒドロキシオクチル）−５−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル］バルビツル酸
９０．５−（７−カルボキシヘプチル）−５−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル］バルビツル酸
９１．５−［７−（アミノカルボニル）ヘプチル）］−５−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル］バルビツル酸
９２．５−［３−（（アミノカルボニルメチル）アミノカルボニル）プロピル］−５−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル］バルビツル酸
９３．５−［６−（メチルアミノ）ヘキシル］−５−［Ｎ−（４−ニトロフェニル）ピペラジニル］バルビツル酸
９４．５−［４−（ｎ−プロピルオキシ）ブチル］−５−［Ｎ−（４−ニトロフェニル）ピペラジニル］バルビツル酸
９５．５−［２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル］−５−［Ｎ−（４−ニトロフェニル）ピペラジニル］バルビツル酸
９６．５−［２−（２−エトキシ）エトキシ）エチル］−５−［Ｎ−（４−ニトロフェニル）ピペラジニル］バルビツル酸
９７．５−デシル−５−［Ｎ−（４−ニトロフェニル）ピペラジニル］バルビツル酸
９８．５−オクチル−５−［Ｎ−（４−（ヒドロキシスルホニル）フェニル）ピペラジニル］バルビツル酸
９９．５−オクチル−５−［Ｎ−（４−（アミノスルホニル）フェニル）ピペラジニル］バルビツル酸
100．５−オクチル−５−［Ｎ−（４−シアノフェニル）ピペラジニル］バルビツル酸
101．５−オクチル−５−［Ｎ−（４−カルボキシフェニル）ピペラジニル］バルビツル酸
102．５−オクチル−５−［Ｎ−（４−（ブトキシカルボニル）フェニル）ピペラジニル］バルビツル酸
103．５−オクチル−５−［Ｎ−（４−（アミジノ）フェニル）ピペラジニル］バルビツル酸
104．５−オクチル−５−［Ｎ−（４−（アミノチオカルボニル）フェニル）ピペラジニル］バルビツル酸
105．５−オクチル−５−［Ｎ−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピペラジニル］バルビツル酸
106．５−オクチル−５−［Ｎ−（４−（アミノカルボニル）フェニル）ピペラジニル］バルビツル酸
107．５−オクチル−５−［Ｎ−（４−（メチルカルボニル）フェニル）ピペラジニル］バルビツル酸
108．５−オクチル−５−［Ｎ−（４−（ジメチルホスホニル）フェニル）ピペラジニル］バルビツル酸
109．５−オクチル−５−［Ｎ−（４−（アミノ）フェニル）ピペラジニル］バルビツル酸
110．５−オクチル−５−［Ｎ−（４−（アセチルアミノ）フェニル）ピペラジニル］バルビツル酸
111．５−オクチル−５−［Ｎ−（４−（トリフルオロアセチルアミノ）フェニル）ピペラジニル］バルビツル酸
112．５−オクチル−５−［Ｎ−（４−（メチルスルホニルアミノ）フェニル）ピペラジニル］バルビツル酸
113．５−オクチル−５−［Ｎ−（５−ニトロピリド−２−イル）ピペラジニル］バルビツル酸
114．５−オクチル−５−［Ｎ−（Ｎ−オキシピリド−２−イル）ピペラジニル］バルビツル酸
115．５−オクチル−５−［Ｎ−（４−（５−トリアゾリル）フェニル）ピペラジニル］バルビツル酸
116．５−オクチル−５−［（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−ベンジル）アミノ］バルビツル酸
117．５−［４−（フェニル）フェニル］−５−［（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−ベンジル）アミノ］バルビツル酸
118．５−（４−［４−ニトロフェニル）ピペラジニル］）−５−オクチル−バルビツル酸
119．Ｎ−ベンジル−３−（４−ニトロ−フェニル）−Ｎ−（２，４，６−トリオキソ−５−フェニル−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イル）アクリルアミド
120．５−［４−（フェニル）フェニル］−５−［（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−ベンジル）アミノ］バルビツル酸
121．Ｎ−ベンジル−２−（３−ブロモ−フェニル）−Ｎ−（２，４，６−トリオキソ−５−フェニル−ヘキサヒドロ−ピリミジン−５−イル）アセトアミド
実施例１
５−（１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル］）−５−フェニル−バルビツル酸
５−ブロモ−５−フェニルバルビツル酸（Acta Chim.Acad.Sci.Hung.107 139-45（1981））（７mmol）及びＮ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン（８mmol）を４０mlの無水エタノール中に懸濁させた。還流下で３時間後、それを減圧濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／マタノール３：１）により残留物を精製した。イソプロパノールからの再結晶化により無色結晶を得た。収率：５６％；Ｆｐ．２３８〜２４０℃（分解）。
実施例２
５−（１−［４−（４−メチルフェニル）メチル］ピペラジニル）−５−フェニル−バルビツル酸
５−ブロモ−５−フェニルバルビツル酸（７mmol）及びＮ−（メチル−ｐ−トリル）−ピペラジン（８mmol）を４０mlの無水エタノール中に懸濁させた。還流下で２時間後、それを減圧濃縮した。ジエチルエーテルを用いて残留物を粉砕し、吸引し、２０mLのジエチルエーテルを用いて再洗浄し、乾燥させた。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した（アセトン）。無色結晶を得た。収率：７２％；Ｆｐ．２４７〜２４８℃。
実施例３
５−（１−［４−（４−（４−メチルフェニル）ブチル）ピペラジニル］）−５−フェニル−バルビツル酸
４−（ｐ−トリル）−ブチルブロミド
文献Synth.Commun.22（20）2945-8（1992）と同様にして、この化合物を調製した。収率９１％で無色油であった。
フェニル−（４−（ｐ−トリル）−ブチル）−マロン酸ジエチルエステル
５mlの無水テトラヒドロフランに溶解されたフェニルマロン酸ジエチルエステル（８．８mmol）を、２０ｍｌの無水テトラヒドロフラン及び水素化ナトリウム（９．７ｍｍｏｌ）に滴下添加した。次に、１５分後に、１０ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解された４−ｐ−トリルブチルブロミド（８．８ｍｍｏｌ）を加えた。溶剤を減圧濃縮した。残留物を５０ｍｌの酢酸エチル中に溶解させ、２×５０ｍｌの水で抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発により濃縮した。それをシリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル９：１）により精製した。収率５５％で無色油であった。
５−１−［４−（４−（４−メチルフェニル）ブチル］ピペラジニル）−５−フェニル−バルビツル酸
尿素（４．６ｍｍｏｌ）及びフェニル−（４−（ｐ−トリル）−ブチル）−マロン酸ジエチルエステル（３．１ｍｍｏｌ）を、ナトリウムエチレート（６．２ｍｍｏｌ）の無水エタノール溶液に加えた。それを還流下で１２時間加熱し、次に減圧濃縮し、残留物を１５ｍｌの水中に溶解させた。６Ｎ塩酸により混合物をｐＨ１〜２に調整し、２×３０ｍｌの酢酸エチルを用いて抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発により濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル３：１）により精製した。収率：４６％；Ｆｐ．１６３〜１６５℃。
実施例４
５−（１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジニル］）−５−フェニル−バルビツル酸
攪拌しながら１４．６ｇ（５０ｍｍｏｌ）のフェニルマロン酸ジエチルエステルを、４０ｍｌのメタノール中の１．３ｇのナトリウムに徐々に加え、その後に１０ｇ（１６６ｍｍｏｌ）の尿素を徐々に加えた。それを僅かに沸騰させながら２時間加熱した。この方法において、沈殿物が形成された。それを１０〜１５℃に冷却し、その後に１２．９ｇ（１００ｍｍｏｌ）の４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン、１３．８ｇ（１００ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム及び２．８７ｇ（１１２．３ｍｍｏｌ）の臭素と徐々に混合した。混合物を１０〜１５℃で２時間攪拌し、次に加熱して沸騰させ、還流下で１時間沸騰させた。冷却後、それを２４０ｍｌの１Ｎ硝酸に注ぎ入れ、その溶液をトルエンで１回洗浄し、そして飽和酢酸ナトリウム溶液で中和させた。べとべとした塊状沈殿物を熱エタノール中に溶解させた。この熱溶液を活性炭で処理し、濁り始めるまで温水と混合した。冷却後、結晶を吸引濾過した。収率：７．３ｇ＝４４％；Ｆｐ．２２２〜２２３℃。
実施例５
５−フェニル−５−（１−ピペリジニル）バルビツル酸
４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジンの代わりにピペリジンを使用し、実施例４と同様にして９２％の収率でＦｐ．２４４〜２４６℃の５−フェニル−５−（１−ピペリジン）バルビツル酸を得た。
実施例６
５−［１−（４−ヒドロキシ）ピペリジニル］−５−フェニル−バルビツル酸
４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジンの代わりに４−ヒドロキシ−ピペリジンを使用し、実施例４と同様にして３９％の収率でＦｐ．２４１〜２４２℃の５−［１−（４−ヒドロキシ）ピペリジニル］−５−フェニル−バルビツル酸を得た。
実施例７
５−［１−（４，４−ジメチル）ピペリジニル］−５−フェニル−バルビツル酸
４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジンの代わりに４，４−ジメチル−ピペリジンを使用し、実施例４と同様にして６９％の収率でＦｐ．２３８〜２４０℃の５−［１−（４，４−ジメチル）ピペリジニル］−５−フェニル−バルビツル酸を得た。
実施例８
５−［１−（４−メチル）−ピペリジニル］−５−フェニル−バルビツル酸
４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジンの代わりに４−メチル−ピペリジンを使用し、実施例４と同様にして８７％の収率でＦｐ．２０８〜２０９℃の５−［１−（４−メチル）−ピペリジニル］−５−フェニル−バルビツル酸を得た（メタノール／水から）。
実施例９
５−［１−（４−メトキシ）ピペリジニル］−５−フェニル−バルビツル酸
４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジンの代わりに４−メトキシ−ピペリジンを使用し、実施例４と同様にして６７％の収率でＦｐ．１８４〜１８５℃の５−［１−（４−メトキシ−ピペリジニル］−５−フェニル−バルビツル酸を得た（メタノール／水から）。
実施例１０
５−エチル−５−［１−（４−メチル）ピペリジニル］バルビツル酸
攪拌しながら１４．１ｇ（７５ｍｍｏｌ）のエチルマロン酸ジエチルエステルを、６０ｍｌのメタノール中の１．９５ｇのナトリウムに徐々に加え、その後に１５ｇ（２６４ｍｍｏｌ）の尿素を徐々に加えた。２時間沸騰させた後、沈殿物が形成された。それを１０〜１５℃に冷却し、引き続いて１５ｇ（１５ｍｍｏｌ）の４−メチルピペリジン、２１ｇ（１５０ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム及び４．３ｍｌ（１６８ｍｍｏｌ）の臭素と徐々に混合した。前記温度で混合物を２時間攪拌し、次に加熱して沸騰させ、還流下で１時間沸騰させた。冷却後、それを３６０ｍｌの１Ｎ硝酸に注ぎ入れ、その溶液をトルエンで１回洗浄し、そして過剰の飽和酢酸ナトリウム溶液と混合した。活性炭を添加し、エタノールから沈殿した沈殿物を再結晶化させた。収率：７４．４ｇ＝２３％；Ｆｐ．１９４〜１９５℃。
実施例１１
５−エチル−５−［１−（４−メトキシ）ピペリジニル］バルビツル酸
４−メチルピペリジンの代わりに４−メトキシピペリジンを使用し、実施例１０と同様にして１５％の収率でＦｐ．２０１〜２０２℃の５−エチル−５−［１−（４−メトキシ）ピペリジニル］バルビツル酸を得た（エタノールから）。
実施例１２
５−エチル−５−［１−（４−ヒドロキシ）ピペリジニル］バルビツル酸
４−メトキシピペリジンの代わりに４−ヒドロキシピペリジンを使用し、実施例１０と同様にして５％の収率でＦｐ．１１０〜１１２℃の５−エチル−５−［１−（４−ヒドロキシ）ピペリジニル］バルビツル酸を得た（エタノールから）。
実施例１３
５−エチル−５−［１−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジニル）］バルビツル酸
４−メチルピペリジンの代わりに４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジンを使用し、実施例１０と同様にして１７％の収率でＦｐ．２３８〜２４０℃の５−エチル−５−［１−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジニル）］バルビツル酸を得た（メタノールから）。
実施例１４
５−（４−メトキシフェニル）−５−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル］バルビツル酸
ａ）  ４−メトキシフェニルアセテートの調製
３０ｍｌのエタノール中に４−メトキシフェニル酢酸（２ｇ）及びパラ−トルエンスルホン酸（２３０ｍｇ）を含む溶液を２時間還流させた。溶剤を減圧下で蒸発させ、そして残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に懸濁させ、酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物を集め、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させると、減圧下での溶剤の蒸発後に２．１４ｇの生成物が得られた。
ｂ）  ４−メトキシフェニルマロネートの調製
９０ｍｌのジエチルカーボネート中に４−メトキシフェニルアセテート（２７．８ｇ）及びナトリウム（３．６８ｇ）を含む混合物を３時間還流させ、次に溶剤を減圧下で蒸発させ、そして残留物を水で稀釈し、酢酸で中和した。水性相をジエチルエーテルで２回抽出した。有機抽出物をため、１Ｎ水酸化ナトリウムで２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させると、減圧下での溶剤の蒸発後に３４．２ｇの生成物が得られた。
ｃ）  ５−（４−メトキシフェニル）バルビツル酸の調製
５０ｍｌのエタノール中に６６０ｍｇのナトリウムを含む溶液に、３．８６ｇの４−メトキシフェニルマロネート及び１．２８ｇの尿素を加えた。反応混合物を３時間還流させた。白色固形物が分離し、それを濾過により集め、１５ｍｌの水に再溶解させた。６Ｎ塩酸を加えることによりその溶液をｐＨ＝１〜２の酸性にした。白色固形物が分離し、それを濾過し、フィルター上で水を用いて洗浄した。５０℃で数時間減圧乾燥させた後、２．２８ｇの生成物が得られた。
ｄ）  ５−ブロモ−（４−メトキシフェニル）バルビツル酸の調製
３ｍｌの水中に５−（４−メトキシフェニル）バルビツル酸（２２２ｍｇ）を含む０〜５℃に冷却された懸濁液に、１３６μｌの４８％臭化水素酸及び５６μｌの臭素を滴下添加した。１０℃未満の温度で１時間後、分離した固形物を濾過により集め、フィルター上で水を用いて洗浄した。その固形物を５０℃で数時間乾燥させた後、２８３ｍｇの生成物が得られた。
ｅ）  表題の化合物の調製
２６０ｍｌのメタノール中に５−ブロモ−５−（４−メトキシフェニル）バルビツル酸（１１．５ｇ）及びＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（１５．７５５ｇ）を含む溶液を約２時間還流させ、次に分離した固形物を濾過により集め、１００ｍｌのメタノール中に再溶解させ、還流点で１時間加熱した。固形物を再び濾過し、８０℃で減圧乾燥させると、メタノールを８〜９％含有する生成物９ｇが得られた。その固形物を４０ｍｌの１Ｎ塩酸に溶解させ、次にその溶液を３．４２ｇの炭酸水素ナトリウムで塩基性にし、０〜５℃で４時間冷却した。生成物を濾過により再回収し８０℃で数時間減圧乾燥させると、融点２４７〜２４８℃の純粋な生成物８．５５ｇが得られた。
d6-DMSO中での1H-NMR：2.36ppm（m,6H）；2.55ppm（m,4H）；3.44ppm（q,2H）；3.74ppm（s,3H）；4.33ppm（t,1H）；6.95ppm（d,2H）；7.3ppm（d,2H）；11.54ppm（br s,2H）.
実施例１５
５−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル］バルビツル酸
ａ）  ３−（４−メトキシフェニル）プロピオニルクロリドの調製
１５０ｍｌのトルエン中に３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸（１０ｇ）を含む懸濁液に８ｍｌの塩化チオニルを加え、その混合物を６５℃で４時間加熱した。溶剤を減圧下で蒸発させ、そして残留物をトルエンに再溶解させ、乾燥状態になるまで濃縮させた。そのような工程を２回繰り返した。黄色油として１１ｇの生成物が得られた。
ｂ）  ５−［３−（４−メトキシフェニル）プロピオニル］バルビツル酸の調製
４８ｍｌのピリジン中にバルビツル酸（６．４ｇ）を含む懸濁液に１１ｇの３−（４−メトキシフェニル）プロピオニルクロリド（１０ｇ）を滴下添加し、その混合物を室温で１８時間加熱した。次に、反応混合物を氷の中に注ぎ入れ、６Ｎ塩酸を加えることによりｐＨ＝１の酸性にした。固形沈殿物を濾過し、メタノール中に再懸濁させた。懸濁液を１５分間攪拌したままにし、次に固形物を濾過により回収すると、融点２４８〜２５０℃の生成物１２．２ｇが得られた。
ｃ）  ５−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］バルビツル酸
１００ｍｌの酢酸中に１０ｇの５−［３−（４−メトキシフェニル）プロピオニル］バルビツル酸を含む懸濁液に、４．５ｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを滴下添加し、次にその混合物を６０℃に加熱した。１時間後に反応混合物を室温に冷却し、氷の中に注ぎ入れた。３０分後、濾過により生成物を回収し、５０℃で減圧乾燥させると、融点１９５〜１９７℃の生成物８．７４ｇが得られた。
ｄ）  ５−ブロモ−５−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］バルビツル酸
１１０ｍｌの四塩化炭素中に５−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］バルビツル酸（２．５ｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２ｇ）及び過酸化ジベンゾイル（触媒量）を含む混合物を約１時間還流させ、次に分離した固形物を濾過した。その固形物を酢酸エチル中に再溶解させ、そしてスクシンイミド残留物を除去するためにシリカゲルケークを通じて濾過した。次に、有機相を乾燥状態になるまで濃縮し、そして残留物をジエチルエーテル／四塩化炭素混合物から結晶化させた。淡黄色固形分離物を濾過し、６０℃で減圧乾燥させると、融点１１３〜１１４℃の生成物２．８ｇが得られた。
ｅ）  表題の化合物の調製
２５ｍｌのエタノール中に５−ブロモ−５−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］バルビツル酸（７１０ｍｇ）及びＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（２８１ｍｇ）を含む混合物を４時間還流させた。溶剤を減圧下で蒸発させ、そして残留物を１Ｎ塩酸と酢酸エチルの間で分配させた。水性相をｐＨ＝６〜７の塩基性にし、そして酢酸エチルを用いて抽出した。有機相を乾燥状態になるまで濃縮し、そして残留物を酢酸エチルから結晶化させると３０ｍｇの生成物が得られた。
d6-DMSO中での1H-NMR：1.32ppm（m,2H）；1.86ppm（m,2H）；2.33ppm（m,6H）；2.45ppm（m,2H）；2.53ppm（m,4H）；3.43ppm（q,2H）；3.7ppm（s,3H）；4.35ppm（t,1H）；6.8ppm（d,2H）；7.04ppm（d,2H）；11.53ppm（br s,2H）.
実施例１６
５−フェニル−５−［４−（２−ヒドロキシエチリデン）ピペリジニル］バルビツル酸
ａ）  ４−（エトキシカルボニルメチリデン）バルビツル酸の調製
３０ｍｌのテトラヒドロフラン中に水素化ナトリウム（２．６ｇ）を含む、０℃に冷却され、窒素雰囲気下に保たれた懸濁液に、１０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解された１３ｍｌのトリエチルホスホノアセテートを滴下添加した。次に室温に昇温させ、攪拌を３０分間続けた。混合物を再び０℃に冷却し、４−ピペリドン一水和物塩酸塩（１０ｇ）のＴＨＦ溶液に２．６ｇの水素化ナトリウムを何回かに分けて加えることにより得られた溶液にそれを滴下添加し、形成された塩化ナトリウムを除去するために濾過した。添加の最後に、室温に昇温させ、そして攪拌を２０時間続けた。次に、溶剤を減圧下で蒸発させ、そして残留物を酢酸エチル及びクロロホルムを用いて抽出し、次に２０％水酸化ナトリウムを加えることによりそれをｐＨ＝９〜１０の塩基性にし、クロロホルムで抽出した。次に、水性相を塩析させ、そして再びクロロホルムで３回抽出した。溜まった抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させると、黄色油として７．１ｇの生成物が得られた。
ｂ）  ４−（ヒドロキシエチリデン）ピペリジンの調製
２０ｍｌのトルエン中に１５ｍｌのＤＩＢＡＬ（１．５Ｍトルエン溶液）を含む溶液を、数ミリリットルのトルエンに溶解された０．９７６ｇの４−（エトキシカルボニルメチリデン）ピペリジンに滴下添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次にそれを０〜５℃に冷却し、そしてガスの発生が認められるまでメタノールに滴下添加した。その混合物を濃縮して小容積にし、そしてジエチルエーテルを加えると白色固形物が分離した。これを濾過により除去した。有機相を乾燥状態になるまで濃縮し、ジエチルエーテルに溶解させ、再び濾過した。透明溶液を乾燥状態になるまで濃縮すると、５００ｍｇの生成物が得られた。
ｃ）  表題の化合物の調製
５０ｍｌのエタノール中に５−ブロモ−５−フェニルバルビツル酸（２．４５ｇ）、４−（ヒドロキシエチリデン）ピペリジン（１．０５３ｇ）及びトリエチルアミン（１．１５ｍｌ）を含む混合物を２時間還流させた。溶剤を減圧下で蒸発させ、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ；溶出液：酢酸エチル／石油エーテル８：２）により精製すると、４５０ｍｇの生成物が得られた。
d6-DMSO中での1H-NMR：2.13ppm（m,4H）；2.55ppm（m,4H）；3.89ppm（D,2H）；4.46ppm（br s,1H）；5.24ppm（t,1H）；7.42ppm（m,5H）；11.6ppm（br s,2H）.
副生成物として５０ｍｇの５−フェニル−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル］バルビツル酸も回収された。
d6-DMSO中での1H-NMR：1.96ppm（m,2H）；2.09ppm（t,2H）；2.64ppm（t,2H）；3.00ppm（m,2H）；3.47ppm（q,2H）；4.43ppm（t,1H）；5.3ppm（m,1H）；7.4ppm（s,5H）；11.63ppm（br s,2H）.
実施例１７
５−フェニル−５−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル］−２−チオバルビツル酸
ａ）  ２−ブロモ−２−フェニルマロネートの調製
２００ｍｌのテトラヒドロフラン中に２−フェニルマロネート（１５ｍｌ）を含む、窒素雰囲気下０℃に保たれた溶液に、３．４７５ｇの水素化ナトリウムを、加え、そしてその混合物を０℃で３０分間攪拌したままにし、次に室温に昇温させた。再び０℃に冷却後、反応混合物を１４．３ｇのＮ−ブロモスクシンイミドに加えた。１５分間後、分離した白色固形物を濾過により除去し、濾液を乾燥状態になるまで濃縮すると残留物が生成し、その残留物をクロロホルムに再溶解させ、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を減圧下で蒸発させると１５．６６ｇの生成物が得られた。
ｂ）  ２−フェニル−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル］マロネートの調製
１５０ｍｌのジメチルスルホキシド中に２−ブロモ−２−フェニルマロネート（１６．８ｇ）を含む溶液を９０〜１００℃に加熱し、次にＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（２７．９ｇ）を加え、そして反応混合物をさらに４時間加熱した。混合物を水中に注ぎ入れ、そして酢酸エチルを用いて３回抽出した。溜まった有機抽出物を１Ｎ塩酸で洗浄した。水性相を１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ＝８〜９の塩基性にし、それを酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物を集め、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での溶剤の除去後、残留物をジエチルエーテル／石油エーテル１：１から結晶化させると、融点６３〜６４℃の生成物６．５ｇが得られた。
ｃ）表題の化合物の調製
３ｍｌのエタノール中にナトリウム（２７ｍｇ）を含む溶液に２１８ｍｇのジエチル２−フェニル−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル］マロネート及び２８８ｍｇのチオウレアを加え、次にその混合物を約１３時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、そして１４０μｌの酢酸を加え、次に溶剤を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル／メタノール９：１混合物に再溶解させた。分離した固形物を濾過により除去し、そして濾液を乾燥状態になるまで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチルから酢酸エチル／メタノール９：１）により精製すると、融点＞２５０℃の生成物３０ｍｇが得られた。
d6-DMSO中での1H-NMR：2.4ppm（m,6H）；2.59ppm（m,4H）；3.46ppm（q,2H）；4.4ppm（t,1H）；7.4ppm（m,5H）；12.5ppm（br s,2H）.
実施例１８
５−フェニル−５−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル］−２−アゾバルビツル酸
５ｍｌのエタノール中にナトリウム（７０ｍｇ）を含む溶液に、２１８ｍｇのジエチル２−フェニル−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル］マロネート（実施例４−工程ｂ）及び１７２ｍｇの塩酸グアニジンを加え、そしてその混合物を８時間還流させた。５７ｍｇの塩酸グアニジンをさらに加えた後、混合物をさらに６時間還流させた。室温に昇温させ、そして中和が起こるまで酢酸を加え、次に形成された固形物を濾過により除去した。濾液を乾燥状態になるまで濃縮し、そしてエタノールに再溶解させた。これに酢酸エチルを加えることにより固形物が分離した。−４℃で１時間後、濾過により白色固形物を回収し、それをメタノール（２ｍｌ）から再結晶化させると、９０℃で４時間減圧乾燥させた後、融点＞２５０℃の生成物７８ｍｇが得られた。
d6-DMSO中での1H-NMR：2.33ppm（m,6H）；2.54ppm（m,4H）；3.41ppm（t,2H）；4.33ppm（br s,1H）；7.00ppm（br s,1H）；7.33ppm（m,5H）；7.5ppm（br s,1H）；11.4ppm（br s,1H）.
実施例１９
５−ベンジル−５−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル］バルビツル酸
ａ）  ５−ベンジリデンバルビツル酸の調製
５０ｍｌの水中に５−ベンジリデンバルビツル酸（４ｇ）を含む懸濁液を、完全な溶解が起こるまで加熱し、次にそれを４．３ｍｌのベンズアルデヒドに加えた。混合物を１時間再還流させ、次に、分離した固形物を濾過し、水で数回洗浄し、そして１００℃で減圧乾燥させると融点＞２５８℃の生成物８．１７ｇが得られた。
ｂ）  ５−ベンジルバルビツル酸の調製
２００ｍｌのメタノール中に５−ベンジリデンバルビツル酸（４ｇ）を含む懸濁液に１．４ｇの水素化ホウ素ナトリウムを数回に分けて加えた。添加の終わりから１０分後に１００ｍｌの水を加え、そして１Ｎ塩酸を用いてｐＨ＝２の酸性にした。溶剤を蒸発させ、そして水性相を酢酸エチルで抽出した。溜まった抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして乾燥状態になるまで濃縮すると、結晶融点２０７〜２０９℃の生成物３．６ｇが得られた。
ｃ）  ５−ブロモ−５−ベンジルバルビツル酸の調製
１５ｍｌの水中に５−ベンジルバルビツル酸（１．７ｇ）を含む、０〜５℃に冷却された懸濁液に、１ｍｌの４８％臭化水素酸を加え、続いて０．４３７ｍｌの臭素を反応混合物に滴下添加した。１０℃未満の温度で攪拌下１時間後、形成された沈殿物を濾過により分離し、水で洗浄すると、融点１６４〜１６６℃の生成物が得られた。
ｄ）  表題の化合物の調製
５０ｍｌのエタノール中に５−ブロモ−５−ベンジルバルビツル酸（２．１５ｇ）及びＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンを含む溶液を４時間還流させ、次にそれを室温に冷却し、４ｍｌのトリエチルアミンを加えた。溶剤を蒸発させ、そして残留物を酢酸エチル／メタノール３：１混合物に再溶解させた。橙色固形物が結晶化し、それを濾過により回収した。エタノールからの再結晶化後、融点２４３〜２４６℃の生成物０．６２ｇが得られた。
d6-DMSO中での1H-NMR：2.43ppm（t,2H）；2.58ppm（m,4H）；3.03ppm（m,4H）；3.34ppm（s,2H）；3.49ppm（q,2H）；4.5ppm（t,1H）；7.13ppm（m,5H）；8.8ppm（br s,2H）.
実施例２０
５−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル］−５−（４−ヒドロキシフェニル）バルビツル酸
ａ）  ５−（４−ヒドロキシフェニル）バルビツル酸の調製
５ｍｌの塩化メチレン中に５−（４−メトキシフェニル）バルビツル酸（２２２ｍｇ）を含む、窒素雰囲気下−５／−１０℃に保たれた懸濁液に、２ｍｌの塩化メチレン中に三臭化ホウ素（４７３μｌ）を含む溶液を滴下添加した。攪拌を−５℃でさらに２時間続け、次に室温に昇温させ、そして攪拌をさらに２０時間続けた。反応混合物を氷浴中で再び０℃に冷却し、そして５％水酸化ナトリウムを滴下添加することによりそれをｐＨ＝９〜１０の酸性にした。水性相を分離し、セライト栓を通じて濾過し、氷浴により冷却し、そして３７％塩酸を用いてｐＨ＝１の酸性にした。１時間後に、白色固形物が分離し、それを１時間後に濾過により分離し、６０℃で減圧乾燥させると、２１５ｍｇの生成物が得られた。
ｂ）  ５−［４−（tert−ブチルジメチルシロキシ）フェニル］バルビツル酸
２０ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中に５−（４−ヒドロキシフェニル）バルビツル酸（１．９ｇ）及びtert−ブチルジメチルシリルクロリド（４．６８ｇ）を含む溶液に４．４ｇのイミダゾールを加え、そして混合物を５５℃で５時間加熱した。次に室温の昇温させ、反応混合物を１Ｎ塩酸に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。溜まった有機相を水で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液の濃縮により白色固形物が分離し、溶液を０℃に一晩保ち、次に溶液を濾過すると２．１８５ｇの生成物が得られた。
ｃ）  ５−ブロモ−５−［（４−tert−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル］バルビツル酸の調製
１０ｍｌの四塩化炭素中に５−［４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル］バルビツル酸（３３０ｍｇ）及び過酸化ジベンゾイル（触媒量）を含む溶液に２１０ｍｇのＮ−ブロモスクシンイミドを加えた。混合物を室温で１時間加熱し、次に溶剤を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル８：２）により精製すると、２６０ｍｇの生成物が得られた。
ｄ）  ５−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル］−５−［（４−tert−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル］バルビツル酸
５ｍｌのエタノール中に５−ブロモ−５−［（４−tert−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル］バルビツル酸（２６０ｍｇ）及びＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（９８ｍｇ）を含む溶液を１時間還流させ、次にこの溶液を室温に昇温させ、そして０．３ｍｌのトリエチルアミンを加えた。溶剤を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２５；溶出液：酢酸エチル／メタノール３：１）により精製し、酢酸エチルからの結晶化後、融点２２０〜２２１℃の生成物１７０ｍｇが得られた。
ｅ）  表題の化合物の調製
１０ｍｌのテトラヒドロフラン中に５−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル］−５−［（４−tert−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル］バルビツル酸（１４８ｍｇ）、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１．１Ｍ；０．６ｍｌ）及び酢酸（２９０μｌ）を含む、０℃に保たれた混合物を２時間３０分攪拌し、次に溶剤を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ；溶出液酢酸エチル／メタノール３：１）により精製し、酢酸エチルからの結晶化及び酢酸エチル／メタノール混合物からの再結晶化後、融点＞２５℃の生成物４０ｍｇが得られた。
d6-DMSO中での1H-NMR：2.37ppm（m,6H）；2.55ppm（m,4H）；3.45ppm（q,2H）；4.35ppm（t,1H）；6.76ppm（d,2H）；7.17ppm（d,2H）；9.72ppm（s,1H）；11.47ppm（br s,2H）.
実施例２１
５−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル］−５−（３−ヒドロキシフェニル）バルビツル酸
ａ）  エチル３−ヒドロキシフェニルアセテートの調製
８０ｍｌのエタノール中に３−ヒドロキシフェニル酢酸（５．４ｇ）及びｐ−トルエンスルホン酸（６５０ｍｇ）を含む懸濁液を４時間還流させ、次に溶剤を蒸発させ、そして残留物を酢酸エチルに溶解させ、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶剤を蒸発させると黄色油として６．０８ｇの生成物が得られた。
ｂ）  エチル３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニルアセテートの調製
８０ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中に３−ヒドロキシフェニルアセテート（６ｇ）及びtert−ブチルジメチルシリルクロリド（６ｇ）を含む溶液に５．６６ｇのイミダゾールを加え、そして混合物を室温で１時間３０分攪拌した。次に反応混合物を水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。溜まった有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥状態になるまで濃縮すると、黄色油として生成物１０ｇが得られた。
ｃ）  ３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニルマロネートの調製
２５ｍｌのジエチルカーボネート中にエチル３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニルアセテート（１０ｇ）を含む溶液に０．８６ｇのナトリウムを加え、そしてこの混合物を２時間還流させた。溶剤を蒸発させ、そして残留物を水（９０ｍｌ）中に注ぎ入れた。酢酸を用いてｐＨ＝６に調節し、そして混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして乾燥状態になるまで濃縮すると１０ｇの橙色油が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル９５：５）により精製すると２．４５ｇの生成物が得られた。
ｄ）  ５−［３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル］バルビツル酸の調製
１５ｍｌのエタノール中にジエチル３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニルマロネート（１．５ｇ）を含む溶液に０．４４５ｇのナトリウムエトキシド及び０．２９５ｇの尿素を加え、そしてこの混合物を３時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、形成された固形物を濾過した。固形物を水に再溶解させ、６Ｎ塩酸を用いてｐＨをｐＨ＝１〜２に調節し、沈殿した固形物を濾過により回収した。濾液を濃縮してエタノールを蒸発させ、次に溶液を塩基性にし、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥状態になるまで濃縮すると２５０ｇの残留物が得られ、この残留物を既に濾過された固形物（３５０ｍｇ）と一緒にした。そのようにして得られた残留物は、脱シリル化誘導体と一緒に生成物を含む混合物を含んでいた。
そのような残留物（５５０ｍｇ）を５ｍｌの無水ジメチルホルムアミドに溶解させ、７９０ｍｇのtert−ブチルジメチルシリルクロリド及び７４５ｍｇのイミダゾールを引き続いて加えた。混合物を５５℃で５時間加熱した。さらに７５ｍｇのイミダゾール及び７９ｍｇのtert−ブチルジメチルシリルクロリドを加え、そして加熱をさらに１時間続けた。次に、反応混合物を１Ｎ塩酸中に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。溜まった有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を濃縮すると白色固形物が沈殿した。濾過により７１０ｍｇの生成物が回収された。
ｅ）  ５−［３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル］−５−ブロモバルビツル酸の調製
１０ｍｌの四塩化炭素中に５−［３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル］バルビツル酸（６８０ｍｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４３２ｍｇ）及び過酸化ジベンゾイル（触媒量）を含む混合物を室温で１時間攪拌した。溶剤を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン７：３）により精製すると融点１７０〜１７２℃の生成物５５０ｍｇが得られた。
ｆ）  ５−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル］−５−［３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル］バルビツル酸の調製
１０ｍｌのメタノール中に５−［３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル］−５−ブロモバルビツル酸（４４４ｍｇ）及びＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（４２０ｍｇ）を含む溶液を室温で５時間攪拌し、次に溶剤を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１３ｇ；溶出液：酢酸エチル／メタノール３：１）により精製すると７０ｍｇ生成物が得られた。
ｇ）  表題の化合物の調製
１２ｍｌのテトラヒドロフラン中に５−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル］−５−［３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル］バルビツル酸（１７０ｍｇ）を含む、窒素雰囲気下０℃に保たれた溶液に、３３３μｌの酢酸及び０．６９ｍｌのテトラブチルアンモニウムフルオリドを加えた。混合物を３時間攪拌し、次に溶剤を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１５ｇ；溶出液：酢酸エチル／メタノール４：１）により精製し、メタノールからの結晶化後、融点２１９〜２２１℃の生成物３５ｍｇが得られた。
d6-DMSO中での1H-NMR：2.37ppm（m,6H）；2.59ppm（m,4H）；3.45ppm（q,2H）；4.35ppm（t,1H）；6.74ppm（m,2H）；6.92ppm（t,1H）；7.18ppm（t,1H）；9.62ppm（s,1H）；11.54ppm（br s,2H）.
実施例２２
５−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル］−５−（４−メチルフェニル）バルビツル酸
ａ）  ５−（４−メチルフェニル）バルビツル酸の調製
１２ｍｌのエタノール中にナトリウム（１８４ｍｇ）を含む溶液に０．９５ｍｌのジエチル２−（４−メチルフェニル）マロネート及び３６０ｍｇの尿素を加え、次に混合物を３時間還流させた。白色固形物が沈殿し、この固形物を濾過し、そして４ｍｌの水に再溶解させた。６Ｎ塩酸を加えることにより溶液をｐＨ＝１〜２の酸性にした。白色固形物が沈殿し、この固形物を濾過により集め、１５ｍｌの水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。融点２７１℃の生成物６１９ｍｇが得られた。
ｂ）  ５−ブロモ−５−（４−メチルフェニル）バルビツル酸
２ｍｌの水中に５−（４−メチルフェニル）バルビツル酸（２１８ｍｇ）を含む、攪拌下１０℃に保たれた懸濁液に、１３６μｌの４８％臭化水素酸を加え、次に５６μｌの臭素を滴下添加し、そして攪拌を３時間続けた。形成された沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、次にそれを減圧乾燥させると融点２１０〜２１３℃の生成物２７０ｍｇが得られた。
ｃ）  表題の化合物の調製
６０ｍｌのエタノール中に５−ブロモ−５−（４−メチルフェニル）バルビツル酸（３．１ｇ）及びＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（１．５３ｇ）を含む溶液を３時間還流させた。溶剤を蒸発させ、そして残留物を１Ｎ塩酸に溶解させ、酢酸エチルで２回洗浄した。１Ｎ水酸化ナトリウムを用いて水性相を塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥状態になるまで濃縮し、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１００ｇ；溶出液：酢酸エチル／メタノール３：１）により精製し、溶剤の蒸発後、臭化水素酸塩として１．９７ｇの生成物が得られた。
前記塩の酢酸エチル懸濁液（２００ｍｌ）を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌで処理し、水性相を酢酸エチルで抽出することにより遊離塩基が得られた。乾燥状態になるまで濃縮することによって、生成物の溜まった有機抽出物１．１８ｇが得られた。
d6-DMSO中での1H-NMR：2.3ppm（s,3H）；2.35ppm（m,6H）；2.57ppm（m,4H）；3.45ppm（q,2H）；4.35ppm（t,1H）；7.19ppm（d,2H）；11.55ppm（br s,2H）.
実施例２３
５−オクチル−５−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル］バルビツル酸
ａ）  ジエチル２−オクチルマロネートの調製
１００ｍｌのエタノール中に２．６３のナトリウムを含む溶液に、１０ｍｌのエタノール中に１９．１ｍｌのジエチルマロネートを含む溶液を滴下添加した。混合物に、１０ｍｌのエタノール中に溶解された２０．４ｍｌの１−ブロモオクタンを連続的に加え、次に混合物を６時間還流させた。反応混合物を濃縮して小容積にし、そして飽和リン酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）と酢酸エチル（２００ｍｌ）の間で残留物を分配させた。有機相を７５ｍｌの水及び７５ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥状態になるまで濃縮すると、油として３１．８ｇの生成物が得られた。
CDCl3中での1H-NMR：0.80〜0.95ppm（m,3H）；1.15〜1.40ppm（m,18H）；1.88ppm（q,2H）；3.33ppm（t,1H）；4.19ppm（q,4H）.
ｂ）  ５−オクチルバルビツル酸の調製
４００ｍｌの無水エタノール中にナトリウム（５．３２ｇ）を含む溶液に、５０ｍｌのエタノール中にジエチル２−オクチルマロネート（３１．５ｇ）を含む溶液を加え、引き続き１０．２７ｇの尿素を加え、次に混合物を２時間３０分還流させた。混合物を室温に急冷し、そして形成された固形物を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄した。次に固形物を２００ｍｌの水に溶解させ、６Ｎ塩酸を用いてｐＨ１．５〜２に達するまで酸性にした。固形物が分離した。混合物に２００ｍｌの酢酸エチルを加え、それを２時間攪拌し、次にそれに８００ｍｌの温酢酸エチルを加えた。有機相を分離し、水性相を２００ｍｌの酢酸エチルで洗浄した。溜まった有機層を２５０ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして乾燥状態になるまで濃縮すると２１．０３ｇの生成物が得られた。
d6-DMSO中での1H-NMR：0.77〜0.80ppm（m,3H）；1.23ppm（s,12H）；1.80〜1.95ppm（m,2H）；3.52ppm（t,1H）；11.15ppm（s,2H）.
ｃ）  ５−ブロモ−５−オクチルバルビツル酸の調製
１２０ｍｌの水中に５−オクチルバルビツル酸（２０ｇ）を含む、０〜５℃に冷却された懸濁液に、１２ｍｌの４８％臭化水素酸を加え、引き続き４．７２ｍｌの臭素を滴下添加した。２時間攪拌後、分離した白色固形物を濾過により回収し、水で洗浄し、そして２００ｍｌのジエチルエーテル及び１００ｍｌの水の間で分配させた。水性相をさらなる５０ｍｌのジエチルエーテルで抽出した。溜まった有機相を７５ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥状態になるまで濃縮した。白色固形物として２５．８ｇの生成物が得られた。
d6-DMSO中での1H-NMR：0.78〜0.90ppm（m,3H）；1.10〜1.38ppm（m,12H）；2.20〜2.34ppm（m,2H）；11.80ppm（s,2H）.
ｄ）  表題の化合物の調製
７０ｍｌのジメチルスルホキシド中に５−ブロモ−５−オクチルバルビツル酸（２３．５２ｇ）を含む、窒素雰囲気下５〜１０℃に保たれた溶液にＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（３６．２ｍｌ）を滴下添加し、次に混合物を室温で２時間３０分攪拌した。反応混合物を攪拌しながら水（１リットル）中に注ぎ入れ、氷浴中で冷却した。分離した白色固形物を濾過により回収し、水で洗浄し、そして４０℃で減圧乾燥させ、エタノール（１４０ｍｌ）からの結晶化後、融点１８３〜１８４℃の白色固形物として１０．９１ｇの生成物が得られた。
d6-DMSO中での1H-NMR：0.75〜0.88ppm（m,3H）；0.90〜1.10ppm（m,2H）；1.12〜1.30ppm（m,10H）；1.75〜1.90ppm（m,2H）；2.23〜2.40ppm（m,6H）；2.45〜2.60ppm（m,4H）；3.45ppm（br t,2H）；4.35ppm（br s,1H）；11.55ppm（s,2H）.
実施例２４
５−ナフチル−５−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル］バルビツル酸
ａ）  エチル２−ナフチルアセテートの調製
50mlのエタノール中に２−ナフチル酢酸（５ｇ）を含む溶液に０．５ｇのｐ−トルエンスルホン酸を加え、次に反応混合物を約４時間還流させた。溶剤を蒸発させ、そして残留物をジエチルエーテルに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄し、塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、次に溜まった有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥状態になるまで濃縮した。黄色油として５．６４ｇの生成物が得られた。
ｂ）  ジエチル２−ナフチルマロネートの調製
２３．３ｍｌのジエチルカーボネート中にエチルナフチルアセテート（２ｇ）を含む、攪拌下室温に保たれた溶液に０．２３２ｇのナトリウムを加えた。反応混合物を２時間30分還流させ、次に未反応のジエチルカーボネートを除去するために反応混合物を濃縮し、そして反応混合物に20mlの冷水を加えた。得られた混合物を弱酸性に達するまで酢酸を用いて酸性にし、次にジエチルエーテルで３回抽出した。溜まった有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶剤を蒸発させると、ジエチルエーテル（19ml）から再結晶化後に白色油として1.015ｇの生成物が得られた。
ｃ）  ５−ナフチルバルビツル酸の調製
３０ｍｌの無水エタノール中にナトリウム（0.32ｇ）を含む溶液にジエチル２−ナフチルマロネート（２ｇ）を加え、引き続き尿素（0.63ｇ）を加えた。混合物を２時間還流させ、次に分離した固形物を濾過により回収し、次にそれを７ｍｌの水に溶解させ、６Ｎ塩酸を用いてｐＨ＝１の酸性にした。撹拌下で３０分後、白色沈殿物を濾過し、水で洗浄した。固形物を４０℃で減圧乾燥させると0.96ｇの生成物が得られた。
ｄ）  ５−ブロモ−５−ナフチルバルビツル酸の調製
1.5ｍｌの95％エタノール中に5-ナフチルバルビツル酸を含む、０℃に冷却され、撹拌下に保たれた懸濁液に48％臭化水素酸（0.5ｍｌ）を滴下添加し、引き続き4.4μｌの臭素を滴下添加した。室温で４時間撹拌後、固形物を濾過し、水で洗浄し、次に４０℃で一晩減圧乾燥させた。0.25ｇの生成物が得られた。
e）  表題の化合物の調製
3.5ｍｌのエタノール中に５−ブロモ−５−ナフチルバルビツル酸（0.24ｇ）を含む懸濁液に、1.5ｍｌのエタノール中にＮ-（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（0.112ｇ）を含む溶液を加えた。反応混合物を５時間還流させ、次に反応混合物を室温に冷却し、分離した固形物を濾過により除去した。濾液に100μｌのトリエチルアミンを加え、次に溶剤を蒸発させると0.364ｇの固形物が得られ、この固形物をメタノール（4.5ｍｌ）と酢酸エチル（10ｍｌ）の混合物から再結晶化させた。得られた固形物（40ｍｇ）を酢酸エチル/水混合物を用いて２時間撹拌下で洗浄し、40℃で減圧乾燥させると60ｍｇの生成物が得られた。
d6-DMSO中での1H-NMR：2.3〜2.5ppm（m,6H）；2.6ppm（m,4H）；3.45ppm（m,2H）；4.35ppm（t,1H）；7.4〜8.1ppm（m,7H）；11.65ppm（s,2H）.
実施例２５
５−（４’−ビフェニル）−５−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル］バルビツル酸
a）  エチル（４’−ビフェニル）アセテートの調製
60mlのエタノール中に（４’−ビフェニル）酢酸（6.4ｇ）を含む懸濁液に1.1gのｐ−トルエンスルホン酸を加え、次に反応混合物を約４時間30分還流させた。溶剤を蒸発させ、そして残留物をジエチルエーテルに溶解させ、得られた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回洗浄し、塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、次に有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶剤を蒸発させると黄色油として７．１ｇの生成物が得られた。
ｂ）ジエチル（４’−ビフェニル）マロネートの調製
60mlのジエチルカーボネート中にエチル（４’−ビフェニル）アセテート（7.1ｇ）を含む、窒素雰囲気下に保たれた溶液にナトリウム（0.734ｇ）を加え、次に120℃で３時間加熱した。溶剤を蒸発させ、そして残留物を65ｍｌの冷水に溶解させ、ｐＨ＝５〜６に達するまで酢酸を用いて酸性にした。次に水性相をジエチルエーテルで３回抽出し、そして溜まった有機抽出物を硫酸硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥状態になるまで濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル/ジエチルエーテル９．４：０．６）により精製すると、融点５１〜５３℃の生成物７．０５ｇが得られた。
ｃ）  ５−（４’−ビフェニル）バルビツル酸の調製
４０ｍｌの無水エタノール中にナトリウム（0.322ｇ）を含む溶液にジエチル（４’−ビフェニル）マロネート（2.2ｇ）を加え、引き続き尿素（0.63ｇ）を加えた。反応混合物を３時間３０分還流させ、次に室温に冷却し、そして固形物を濾過により回収した。得られた固形物をを４０ｍｌの温水に溶解させ、その結果得られた水性相を６Ｎ塩酸を用いてｐＨ＝１の酸性にした。分離した固形物を撹拌下に１５分間保ち、次に固形物を濾過し、６０℃で減圧乾燥させると、融点＞２４０℃の生成物１．１ｇが得られた。
ｄ）  ５−ブロモ−５−（４’−ビフェニル）バルビツル酸の調製
１．４ｍｌの水中に５−（４’−ビフェニル）バルビツル酸を含む、０℃に冷却され、撹拌下に保たれた懸濁液に、0.14ｍｌの48％臭化水素酸を滴下添加し、引き続き55.5μｌの臭素を滴下添加した。室温に昇温させ、撹拌を１時間続けた。懸濁した固形物を濾過により回収し、水で洗浄し、そして６０℃で２時間減圧乾燥させると、融点２０３〜２０５℃の生成物0.336ｇが得られた。
ｅ）  表題の化合物の調製
4.4ｍｌのエタノール中に５−ブロモ−５−（４’−ビフェニル）バルビツル酸（0.323ｇ）を含む懸濁液に、0.14ｇのＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（0.112ｇ）を加え、反応混合物を２時間還流させた。懸濁した固形物を濾過により除去し、その結果得られた透明溶液を１２５μｌのトリエチルアミンにより処理し、次に溶剤を蒸発させた。残留物を２ｍｌのエタノールに再溶解させ、固形物を結晶化させ、その固形物を３０分間撹拌し、次に濾過した。残留物をエタノールから再結晶化させると融点２２５〜２２６℃の純粋な生成物が得られた。
d6-DMSO中での1H-NMR：2.3〜2.5ppm（m,6H）；2.65ppm（m,4H）；3.45ppm（m,2H）；4.4ppm（s,1H）；7.3〜7.8ppm（m,9H）；11.6ppm（s,2H）.
実施例２６
５−（４’−ビフェニル）−５−［Ｎ−（４−ニトロフェニル）ピペラジニル］バルビツル酸
９ｍｌのメタノール中に５−ブロモ−５−（４’−ビフェニル）−バルビツル酸（0.359ｇ；実施例２５、工程ｄ）を含む溶液に0.622ｇのＮ−（４−ニトロフェニル）ピペラジンを加え、混合物を約２時間還流させた。溶剤を助初させ、残留物を水と酢酸エチルの間で分配させた。有機相を分離し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。次に溶剤を減圧下で蒸発させると0.74ｇの残留物が得られ、この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：塩化メチレン/アセトン９：１）により精製すると、融点181℃の生成物400ｍｇが得られた。
d6-DMSO中での1H-NMR：2.8ppm（m,4H）；3.5ppm（m,4H）；7.00ppm（d,2H）；7.3〜7.85ppm（m,9H）；8.05ppm（d,2H）；11.7ppm（s,2H）.
実施例２７
５−（４’−フェノキシフェニル）−５−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル］バルビツル酸
a）  Ｎ−（４’−フェノキシフェニル）−５−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル］バルビツル酸の調製
（４’−フェノキシフェニル）メチルケトン（19.1ｇ）、モルホリン（20ｍｌ）及び硫黄（4.32ｇ）の混合物を２４時間還流させ、次にジエチルエーテルで抽出した。有機相を濃縮して乾燥状態にし、石油エーテル/酢酸エチル８：２混合物（６００ｍｌ）から結晶化させた後、融点７５〜７７℃の生成物12.2ｇが得られた。
ｂ）  （４’−フェノキシフェニル）酢酸の調製
８７ｍｌの１０％水酸化カリウム中にＮ−［（４’−フェノキシベンジル）チオカルボニル］モルホリン（1.725ｇ）を含む懸濁液を８時間３０分還流させ、次に反応混合物を室温に昇温させ、そして酸性にした。固形物を水で洗浄し、減圧乾燥させると、融点７０〜７２℃の生成物1.095ｇが得られた。
ｃ）  エチル（４’−フェノキシフェニル）アセテートの調製
４ｍｌのエタノール中に（４’−フェノキシフェニル）酢酸（0.456ｇ）を含む懸濁液にｐ−トルエンスルホン酸（0.076ｇ）を加え、その結果得られた混合物を２時間環流させた。溶剤を蒸発させ、残留物をジエチルエーテルに溶解させ、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次に塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して乾燥状態にすると、褐色油として0.458ｇの生成物が得られた。
ｄ）  ５−（４’−フェノキシフェニル）バルビツル酸の調製
３ｍｌの無水エタノール中にナトリウムエトキシド（0.27ｇ）を含む溶液に、５ｍｌのエタノールに溶解された0.657ｇのエチル（４’−フェノキシフェニル）アセテートを加え、次に尿素（0.18ｇ）を加えた。反応混合物を２時間３０分還流させ、次に反応混合物を室温に冷却し、懸濁した固形物を濾過した。その固形物を８ｍｌの水に溶解させ、そしてその溶液を１Ｎ塩酸により酸性にした。分離した固形物を濾過により回収すると、融点240℃の生成物0.165ｇが得られた。
e）  ５−ブロモ−５−（４’−フェノキシフェニル）バルビツル酸の調製
0.23ｍｌの水中に５−（４’−フェノキシフェニル）バルビツル酸（４８ｍｇ）を含む、０℃に冷却され、撹拌下におかれた懸濁液に、２３μｌの４８％臭化水素酸を加え、引き続き９μｌの臭素を加えた。室温で２時間後、さらに９μｌの臭素を加え、撹拌を２時間続けた。次に懸濁した固形物を濾過し、水で洗浄し、６０℃で減圧乾燥させると、融点１２５〜１２７℃の生成物５７mgが得られた。
ｆ）  表題の化合物の調製
0.2ｍｌのメタノール中に５−ブロモ−５−（４’−フェノキシフェニル）バルビツル酸（５０ｍｇ）を含む溶液に0.6ｍｌのメタノール中にＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（５２ｍｇ）を含む溶液を滴下添加し、混合物を２時間撹拌した。白色沈殿物を濾過により回収し、６０℃で一晩減圧乾燥させると、融点＞２４０℃の生成物４２．６ｍｇが得られた。
d6-DMSO中での1H-NMR：2.2〜2.45ppm（m,6H）；2.55ppm（m,4H）；3.45ppm（m,2H）；4.4ppm（t,1H）；6.9〜7.7ppm（m,9H）；11.6ppm（s,2H）.
実施例２８
５−デシル−５−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル］バルビツル酸
ａ）  ジエチルデシルマロネートの調製
１０の無水エタノール中にナトリウム（０．４６ｇ）を含む溶液に、３ｍｌのエタノール中に３．３５ｍｌのジエチルマロネートを含む溶液を加え、引き続き３ｍｌのエタノール中にデシルブロミド（４．１５ｍｌ）を含む溶液を加えた。反応混合物を４時間還流させ、次に沈殿物を濾過により除去し、濾液を乾燥状態になるまで濃縮した。残留物を飽和硫酸水素ナトリウム水溶液に再溶解させ、そしてそれを酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶剤を蒸発させた。その結果得られた残留物を次の反応において使用した。
ｂ）  ５−デシルバルビツル酸の調製
４０ｍｌのエタノール中に工程ａ）のジエチルデシルマロネートを含む溶液に２．７２ｇのナトリウムエトキシドを加え、次に１．８ｇの尿素を加えた。反応混合物を２時間還流させ、次に沈殿物を濾過し、４０ｍｌの水に再溶解させた。その結果得られた水溶液を６Ｎ塩酸により酸性にした。分離した固形物を濾過により回収し、４０℃で減圧乾燥させると、融点１９０℃の生成物２．１５２ｇが得られた。
ｃ）  ５−ブロモ−５−デシルバルビツル酸の調製
２．９ｍｌの水中に５−デシルバルビツル酸（０．５３７ｇ）を含む懸濁液に室温で攪拌下０．２９ｍｌの臭化水素酸を加えた。混合物を０℃に冷却し、０．１１３ｍｌの臭素を滴下した。反応混合物を室温で１時間３０分攪拌し、次に白色沈殿物を濾過し、そしてそれを水で洗浄した。固形物を水とジエチルエーテルの間で分配させ、有機相を分離し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、最後に硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下での溶剤の蒸発によって、０．６２ｇの生成物が得られた。
ｄ）  表題の化合物の調製
１．３ｍｌのジメチルスルホキシド中に５−ブロモ−５−デシルバルビツル酸（０．６１９ｇ）を含む、攪拌下０℃に保たれた溶液に、０．７ｍｌのジメチルスルホキシド中に０．９３ｇのＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンを含む溶液を滴下添加し、次に反応混合物を室温で１時間攪拌した。次に混合物を０℃に冷却し、３０ｍｌの水を加えた。白色沈殿物が分離し、その沈殿物を１時間攪拌下に保ち、次に濾過し、５０℃で減圧乾燥させると、融点１８１〜１８２℃の生成物０．３０９ｇが得られた。
d6-DMSO中での1H-NMR：0.85ppm（t,3H）；0.9〜1.1ppm（m,2H）；1.15〜1.4ppm（m,14H）；1.8〜1.9ppm（m,2H）；2.2〜2.45ppm（m,2H）；2.55ppm（m,4H）；3.45ppm（m,2H）；4.35ppm（t,1H）；11.55ppm（s,2H）.
実施例２９
５−ヘキサデシル−５−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン］バルビツル酸
実施例２８の化合物と同様な方法で表題の化合物を調製した。
実施例３０
５−エイコキシル−５−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン］バルビツル酸
実施例２８の化合物と同様な方法で表題の化合物を調製した。
実施例３１
５−（４−ブトキシフェニル）−５−［４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジニル］バルビツル酸
融点１８４〜１８５℃
d6-DMSO中でのH-NMR：0.91ppm（t,3H）；1.4ppm（m,2H）；1.67ppm（m,2H）；2.36ppm（m,6H）；2.55ppm（m,4H）；3.44ppm（q,2H）；3.95ppm（t,2H）；4.37ppm（t,1H）；6.95ppm（d,2H）；7.28ppm（d,2H）；11.5ppm（br.s,2H）.
この化合物は実施例１４に記載したように調製した。唯一の違いは、周知の方法に従うエタノールを用いてのエステル化、その後の臭化ブチルを用いてのエチル４−ヒドロキシフェニルアセテートのアルキル化により４−ヒドロキシフェニル酢酸から出発して調製することができる、出発物質であるエチル４−ブトキシフェニルアセテートの調製にある。
実施例３２
本明細書記載したような及び前述の実施例に例示したような製造方法で次の化合物が合成した。これらを質量分析法により確認した。
0004198752.tif 000009
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実施例３３
ＭＭＰ類、例えばＨＮＣの阻害性を決定するために、触媒ドメイン（単離及び精製については、例えばSchnierer,S.,Kleine,T.,Gote,T.,Hillemann,A.,Knauper,V.,Tschesche,H.,Biochem.Biophys.Res.Commun.（1993）191,319-326を参照されたい）を、種々の濃度の阻害剤と共にインキュベートした。その後、標準物質の変換に関する初期反応速度をGrams F.et al.,FEBS 335（1993）76-80の記載と同様に測定した。
その結果は、阻害剤の濃度に対して反応速度の逆数をプロットすることにより評価した。Dixon,M.,Biochem.J.（1953）55,170-202に従うグラフ法によって、横座標の負の部分として阻害定数（Ｋｉ）を得た。
合成コラゲナーゼ基質は、Ｃ末端でＤＮＰ（ジニトロフェノール）と結合したヘプタペプチドであった。前記ＤＮＰ残基は、立体障害によりヘプタペプチドの隣接するトリプトファンの蛍光をクエンチする。ＤＮＰ基を含むトリペプチドの開裂後、トリプトファンの蛍光は増加する。従って、前記基質のタンパク質加水分解的開裂は蛍光量によって測定することができる。
ａ）  第１の方法
微量の重金属を除去するためにジチオゾンで処理された、調製されたばかりの５０ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ  8.0）中で２５℃で測定を行った。４ｍＭのＣａＣｌ2を加え、緩衝液をアルゴンで飽和させた。アダマリシンIIの原液を、硫酸アンモニウム懸濁液からのタンパク質の遠心分離、その後の測定用緩衝液への溶解によって調製した。コラゲナーゼの原液を測定用緩衝液で稀釈した。紫外線測定（ε280＝２．８×１０4Ｍ-・ｃｍ-1，ε288＝２．２×１０4Ｍ・ｃｍ-1）により酵素濃度を決定し、その原液を冷気中で貯蔵した。この溶液を１：１００で稀釈し、最終的に１６ｎＭの測定濃度を得た。Ｋmが５２μＭの発蛍光性基質ＤＮＰ−ＰｒｏＬｅｕ−Ｇｌｙ−ＬｅｕＴｒｐ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＨ2を２１．４μＭの濃度で使用し、またＫiの決定に対しては１２．８μＭの濃度で使用した。恒温セルホルダーを備えた分光蛍光測定器（Perkin Elmer,Model 650-40）によって、それぞれλ＝３２０及び４２０ｎｍの励起波長及び発光波長で基質の蛍光量を測定した。酵素を加えた直後に、基質の加水分解を１０分間モニターした。全ての反応を少なくとも３回行った。阻害剤のＫi値は、ｖo／ｖi対［阻害剤の濃度］のプロットにより得られた直線の外挿点から計算し、一方、ＩＣ50値は、単純なロバスト重みずけを用いる非線形回帰によりＶi／ｖo対［阻害剤の濃度］のプロットから計算した。
ｂ）  第２の方法
測定用緩衝液：
５０mMトリス／ＨＣｌ  ｐＨ７．６（トリス＝トリス−（ヒドロキシメチル）−アミノメタン）
１００mMＮａＣｌ／１０mMＣａＣｌ2／５％ＭｅＯＨ（必要な場合）
酵素：８ｎＭヒト好中性コラゲナーゼの触媒ドメイン（Ｍｅｔ８０−Ｇｌｙ２４２）
全測定体積：１ｍｌ
測定用緩衝液（２５℃）中に酵素及び阻害剤を含む溶液を調製した。基質を溶液に入れることにより直接反応を開始させた。発蛍光性基質の開裂を、それぞれ２８０及び３５０ｎｍの励起及び発光波長で蛍光分光法により追跡した。阻害剤がない場合の反応と比較して反応の速度を半分に減少させるのに必要な阻害剤濃度としてＩＣ50値を計算した。
表Ｉは計算されたＩＣ50値を表すものである。
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