(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
構成アシル基中に炭素数１６〜１８のω３系不飽和アシル基を有し、当該ω３系不飽和アシル基含量が１５重量％以上であるジグリセリド及び／又はモノグリセリドを５重量％以上含有する油脂からなる血糖値低下剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、特定のジグリセリド及び／又はモノグリセリドを含有する油脂からなる血糖値低下剤及びこれを含有する糖尿病予防・改善剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
糖尿病は、高血糖、糖尿、体タンパク質の崩壊等による慢性の全身性代謝障害を引き起こし、動脈硬化症とそれに伴う虚血性心疾患、脳血管障害をはじめ、網膜症、腎症、神経障害、感染症、白内障等を併発し、重篤になれば昏睡死に至る疾患である。かかる糖尿病は、食事療法と運動療法とともに血糖値を低下させるためのインスリン、スルホニル尿素系血糖低下剤、ビグアナイド系血糖低下剤、チアゾリジン誘導体、α−グルコシダーゼ阻害剤の投与が有効な治療法として知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、インスリンは過度の投与による肥満やインスリン抵抗性の増悪が、スルホニル尿素系血糖低下剤では膵臓ランゲルハンス島β細胞の疲弊やインスリン抵抗性による血糖コントロールの不全が、ビグアナイド系血糖低下剤ではブドウ糖を急速に分解して乳酸にする嫌気解糖系を促進するという機序から乳酸アシドーシスが、チアゾリジン誘導体では長期使用による肥満の誘発が、また、α−グルコシダーゼ阻害剤では大腸内での糖の異常発酵による下痢・ガスの貯留などの腸管症状が問題となっている。このため、日常的に用いることができ、かつ副作用の少ない血糖低下剤及び糖尿病予防・改善剤が求められていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、モノグリセリド及びジグリセリドの構成アシル基の種類及びその含量とモノグリセリド及びジグリセリドの血糖値に及ぼす影響との関係について検討した結果、ω３系不飽和脂肪酸を１５重量％以上含有するジグリセリド及び／又はモノグリセリドが、血糖値を有効に低下させることができ、血糖値低下剤として有用であること及びかかる血糖値低下剤が糖尿病予防・改善剤として有用であることを見出した。
【０００５】
本発明は、構成アシル基中のω３系不飽和アシル基含量が１５重量％以上であるジグリセリド及び／又はモノグリセリドを５重量％以上含有する油脂からなる血糖値低下剤を提供する。
本発明はまた、かかる血糖値低下剤を含有する糖尿病予防・改善剤を提供する。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明の血糖値低下剤に用いられるモノグリセリド及びジグリセリドの構成アシル基中のω３系不飽和アシル基含量は、血糖値低下効果の点から１５重量％（以下、単に「％」で示す）以上が必要であり、好ましくは２０％以上、特に好ましくは２５％以上である。ここで上記ω３系不飽和アシル基とは炭素−炭素不飽和結合の位置をω位から特定し、ω位から３番目の炭素原子に最初の不飽和結合が位置するアシル基であって、かつ炭素−炭素不飽和結合を２以上有するものをいう。このうち、炭素−炭素不飽和結合を３〜６有するものが好ましい。ω３系不飽和アシル基の炭素数に特に制限はないが、８〜２４が好ましく、１６〜２２がより好ましい。このうち、炭素数２０以上のω３系不飽和アシル基としては、エイコサペンタエノイル基、ドコサペンタエノイル基、ドコサヘキサエノイル基が特に好ましい。また、炭素数２０未満のω３系不飽和アシル基としては、α−リノレイル基（all cis-９，１２，１５−オクタデカトリエノイル基）が特に好ましい。炭素数２０以上のω３系不飽和アシル基を有するジグリセリド及び／又はモノグリセリドは、血糖値低下効果以外に、体脂肪低下効果、特に肝臓脂肪低下、肝機能改善効果に優れている。またω３系脂肪酸に基づく抗腫瘍、抗アレルギー効果等が期待できる。炭素数２０未満のω３系不飽和アシル基を有するジグリセリド及び／又はモノグリセリドは、血糖値低下効果以外に、体脂肪低下効果を有するが、特に酸化安定性がよく、風味も良好なので、これらが求められる用途に適している。
【０００７】
以下、モノグリセリド及びジグリセリドの構成アシル基の好ましい組成を示す。
モノグリセリド及びジグリセリドは、血糖値低下効果の観点から、ω３系不飽和アシル基含量が１５％以上であることが必要であり、２０〜７０％、特に２５〜６５％であるのが好ましい。
【０００８】
モノグリセリド及びジグリセリドの構成アシル基は、更にω６系不飽和アシル基を含有するものであることが好ましい。ここでω６系不飽和アシル基とは、炭素−炭素不飽和結合の位置をω位から特定し、ω位から６番目の炭素原子に最初の不飽和結合が位置するアシル基であって、かつ炭素−炭素不飽和結合を２以上有するものをいう。炭素−炭素不飽和結合数は３〜６が好ましい。ω６系不飽和アシル基を含有すれば、その拮抗作用により、ω３系不飽和アシル基を過剰に摂取した際に生じる溶血、出血等の副作用の発現を抑制し、ω３系不飽和アシル基が有する生理活性の発現を容易にすることができる。ω６系不飽和アシル基としては、リノレイル基（cis，cis-９，１２−オクタデカジエノイル基）、γ−リノレノイル基（all cis-８，９，１２−オクタデカトリエノイル基、アラキドイル基（all cis-５，８，１１，１４−エイコサテトラエノイル基）等が挙げられるがリノレイル基が好ましい。ω６系不飽和アシル基の、モノグリセリド及びジグリセリド構成アシル基中の含有量は、上記効果をより顕著とする点から、０．５〜７５％が好ましく、０．５〜５０％がより好ましく、１〜２５％が特に好ましい。
【０００９】
不飽和アシル基の量は、全アシル基の５５％以上が好ましく、７０％以上がより好ましく、９０％以上が特に好ましい。
【００１０】
本発明の油脂には、上記モノグリセリド及びジグリセリド以外に、トリグリセリドが好ましくは０．１〜９５％、より好ましくは０．１〜８５％、更に好ましくは０．１〜６０％、特に好ましくは０．１〜５０％含まれる。トリグリセリドを構成するアシル基の組成も、上記ジグリセリド及びモノグリセリドのアシル基組成と同様であることが好ましい。
【００１１】
かかる油脂には、酸化安定性を向上させるために、グリセリド重合物を含有していてもよい。グリセリド重合物は、トリグリセリド、ジグリセリド、モノグリセリドといったグリセリドが、分子間で重合したもので（例えば、化学と生物２１巻１７９頁１９８３年）、グリセリドの重合度、脂肪酸エステルの位置等に特に制限はない。グリセリド重合物の油脂中の含有量は、油脂組成物の酸化安定性の向上及び風味の観点から、０．１〜１０％が好ましく、０．２〜５％がより好ましく、０．３〜４％が特に好ましい。かかるグリセリド重合物は、グリセリド合成時、反応温度条件等を適宜調整することにより、その量を調整できる。グリセリド重合物はゲル濾過クロマトグラフィーカラムを接続したＨＰＬＣ法により定量できる。また、油脂中の遊離脂肪酸含有量は５％以下が好ましい。
【００１２】
かかる油脂は、例えば魚油、シソ油、亜麻仁油、ナタネ油等のω３系不飽和アシル基等を構成アシル基として含有する油脂とグリセリンとのエステル交換反応等により得られたトリグリセリド、ジグリセリド、モノグリセリド等を分画し、次いでこれらを適宜混合することによって製造することができる。
【００１３】
本発明の血糖値低下剤に用いられる油脂は、ジグリセリド及び／又はジグリセリドを５％以上含むものであり、好ましくは１５％以上、より好ましくは２０％以上、更に好ましくは４０％以上、特に好ましくは５５％以上である。油脂中のジグリセリド及び／又はモノグリセリド含量が５％未満では充分な効果が得られない。
【００１４】
本発明の血糖値低下剤は、油脂、又は乳化型もしくは懸濁型の液状物、流動物、半流動物、固形物、顆粒、粉末等の形態で医薬又は食品等として用いることができる。
【００１５】
医薬として用いる場合、投与形態としては経口、経腸及び静脈内投与等が挙げられるが、経口投与用医薬が好ましい。具体的には散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、錠剤等の固形製剤、懸濁剤、乳剤等の液剤等が挙げられる。これらの経口投与剤は、上記油脂の他、経口投与剤の形態に応じて一般に用いられる、他の油脂成分、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、界面活性剤、アルコール類、水、水溶性高分子、甘味料、矯味剤、酸味料等を添加し、常法に従って製造することができる。上記油脂の経口投与用医薬製剤への配合量は、一般に０．１〜１００％、特に１〜８０％が好ましい。また、投与量は、上記ジグリセリド及び／又はモノグリセリドとして、１日当たり０．１〜５ｇを、１〜数回に分けて投与することが好ましい。
【００１６】
食品としては、健康食品、機能性食品、特定保健用食品等が挙げられる。かかる食品は、上記油脂の他に、食品の種類に応じて一般に用いられる食品原料を添加し、常法にしたがって製造することができる。上記油脂の食品への配合量は、食品の種類によっても異なるが、一般に０．１〜１００％、特に１〜８０％が好ましい。
【００１７】
本発明の血糖値低下剤は、糖尿病、膵組織の器質的障害、慢性肝疾患、インスリン抵抗性ホルモン優勢を伴う内分泌疾患、脳圧亢進状態、肥満症、過食、アルコール過飲、胃切除後の食餌、発熱性疾患、一酸化炭素中毒、薬剤投与等を原因とする高血糖症状に対して有効である。
【００１８】
本発明の糖尿病予防・改善剤は、上記血糖値低下剤を含有するものである。本発明の糖尿病予防・改善剤は、上記血糖値低下剤以外に糖尿病予防・改善に有効な公知成分、例えばインスリン、スルホニル尿素系血糖低下剤、ビグアナイド系血糖低下剤、チアゾリジン誘導体、α−グルコシダーゼ阻害剤等を配合してもよい。本発明の糖尿病予防・改善剤は、油脂、又は乳化型もしくは懸濁型の液状物、流動物、半流動物、固形物、顆粒、粉末等の形態で医薬又は食品等として用いることができる。医薬として用いる場合、経口用の形態とすることが好ましい。本発明の糖尿病予防・改善剤は、上記血糖値低下剤以外に、医薬、食品に一般に用いられる原料を添加し、常法に従って製造することができる。
【００１９】
本発明の糖尿病予防・改善剤の投与量は、糖尿病の予防・改善に有効であれば特に制限はなく、これを１日に１〜数回に分けて投与することができる。
【００２０】
【実施例】
製造例１
魚油（花王（株）製）２００重量部とグリセリン（和光純薬工業（株）製）８重量部とを混合し、アルカリ触媒（ナトリウムメトキサイドＣＨ３ＯＮａ）０．６重量部を混合し、減圧下（０．１３３kPa）１００℃で４時間エステル交換反応を行う。得られた反応生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分画し、次いでトリグリセリド５６．１重量部、ジグリセリド４２．９重量部、モノグリセリド１．０重量部を混合して油脂１を製造する。
【００２１】
製造例２
ＤＨＡ高含有油（マルハ（株）製「ＤＨＡ−４５」）２００重量部とグリセリン１０重量部を混合し、製造例１と同様にしてエステル交換反応、各成分の分画を行う。次いでトリグリセリド１０．３重量部、ジグリセリド８７．４重量部、モノグリセリド１．９重量部及びグリセリド重合物０．４重量部を混合して油脂２を製造する。
【００２２】
製造例３
亜麻仁油（「スキャンオイル」、輸入元：日本商事（株））１８０重量部とグリセリン１２重量部を混合し、製造例１と同様にしてエステル交換反応、各成分分画を行う。次いで、トリグリセリド３６．８重量部、ジグリセリド６１．３重量部、モノグリセリド０．５重量部、遊離脂肪酸０．８重量部、グリセリド重合物０．６重量部を混合して油脂３を製造する。
【００２３】
製造例４
エゴマ油（太田油脂（株）製）１８０重量部とグリセリン１５重量部を混合し、製造例１と同様にしてエステル交換反応、各成分の分画を行う。次いでトリグリセリド１３．３重量部、ジグリセリド２４．１重量部、モノグリセリド５８．３重量部、遊離脂肪酸３．１重量部及びグリセリド重合物１．２重量部を混合して油脂４を製造する。
【００２４】
製造例５
エゴマ油１４０重量部、オリーブ油（和光純薬工業（株）製）７０重量部及びグリセリン２０重量部を混合し、製造例１と同様にしてエステル交換反応、各成分の分画を行う。次いでモノグリセリド１００％画分を油脂５とする。
【００２５】
製造例１〜５で得られた各油脂由来のモノグリセリド及びジグリセリド画分の主要脂肪酸組成を表１に示す。
【００２６】
【表１】
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【００２７】
試験例１
食餌誘導性II型糖尿病モデルであるＣ５７ＢＬ／６Ｊ系マウスを使用した血糖値低下効果の確認
７週齢のＣ５７ＢＬ／６Ｊ系雄性マウスを各群５匹ずつ３群に分け、表２記載の組成の各食餌で飼育する。３０日後、エーテル麻酔下で腹部大動脈より採血を行い血糖値をグルコーステストワコー（和光純薬製）にて測定する。結果を図１に示す。
【００２８】
【表２】
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【００２９】
第２群（高脂質負荷食（ＴＧ３０％食餌）群）では、第１群（通常食（ＴＧ５％食餌）群）に比較し、有意な血糖値の上昇が認められたのに対して、第３群（油脂２配合群）においては、第１群に対して血糖値の上昇は少なく、また第２群に対して血糖値は低値を示した。これにより、本発明の血糖値低下剤は、血糖値低下に有効であること、更に糖尿病の予防・改善に有効であることが確認された。
【００３０】
試験例２
遺伝性糖尿病モデルであるＣ５７ＢＬ／ＫｓＪ−db／dbマウスを使用した血糖値低下効果の確認
７週齢のＣ５７ＢＬ／ＫｓＪ−db／db雄性マウスを各群１０匹ずつ３群に分け、表３記載の組成の各食餌で飼育する。２ケ月後、エーテル麻酔下で腹部大動脈より採血を行い血糖値をグルコーステストワコー（和光純薬製）にて測定する。結果を図２に示す。
【００３１】
【表３】
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【００３２】
第１群（通常食（ＴＧ１０％食餌）群）では著しい高血糖状態が認められたのに対して、脂質をαリノレン酸ジグリセリド（油脂３：３％）又はαリノレン酸ジグリセリド／モノグリセリド（油脂３：３％＋油脂５：１％）に置換した第２群及び第３群においては、血糖の有意な低下を認めた。これにより、本発明の血糖値低下剤は、血糖値低下に有効であること、更に糖尿病の予防・改善に有効であることが確認された。
【００３３】
試験例３
空腹時血糖値が１２０mg／dl以上である男性３名（Ａ，Ｂ，Ｃ）に、食生活を変えることなく、ソフトカプセルに充填した油脂２を１日２ｇ、３カ月間摂取させ、その後血糖値をグルコーステストワコー（和光純薬製）により測定する。結果を表４に示す。その結果、全員に血糖値の低下が認められた。これにより、本発明の血糖値低下剤は、血糖値低下に有効であること、更に糖尿病の予防・改善に有効であることが確認された。
【００３４】
【表４】
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【００３５】
実施例１
表５に示す配合で、常法に従って経口シロップ剤を製造する。
【００３６】
【表５】
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【００３７】
【発明の効果】
本発明の血糖値低下剤は、種々の原因による高血糖症状に対して有効に作用し、その血糖値を低下させることができる。また、本発明の糖尿病予防・改善剤を用いれば、有効に糖尿病を予防、改善することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の血糖値低下剤の、食餌誘導性糖尿病モデルＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスに対する血糖値低下効果を示す図である。
【図２】本発明の血糖値低下剤の、遺伝性糖尿病モデルＣ５７ＢＬ／ＫｓＪ−db／dbマウスに対する血糖値低下効果を示す図である。
【図１】
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【図２】
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