(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アクチニド酸（Actinidic Acid；化合物１)、アミリン酸（Amirinic Acid；化合物２)、３−エピミクロメール酸(3-epi-Micromeric acid；化合物３)、イレクジノールB(Irekudinol B；化合物４)、１−β−ヒドロキシ−２−オキソポモル酸(１−β−Hydroxy-2-oxopomolic acid；化合物５)、エリプト酸(Elliptic acid；化合物６)、カマルデュレンス酸(Camaldulensic acid；化合物７)、カマルデュール酸(Camaldulic acid；化合物８)、２−オキソアジア酸(2-Oxoasitic acid；化合物９)、３−エピイレックスゲニンA(3-Epiilexgenin A；化合物１０)、４−エピ−ピンフェンス酸(4-epi-Pinfaensic acid；化合物１１)、モリノウルソール酸B(Morinoursolic acid B；化合物１２)又はウルソール酸(化合物１３)から選択される化合物、それらの塩又は炭素数６〜１２の芳香族炭化水素エステル、炭素数１〜３０の直鎖、分岐又は環状構造を有するアルキルエステル乃至は炭素数１２〜３０の直鎖アルケニルエステルから選択される誘導体を含有することを特徴とする、ストレス緩和用の経口投与組成物。
【化１】
0004179795.tif 000019
アクチニド酸
【化２】
0004179795.tif 000020
アミリン酸
【化３】
0004179795.tif 000021
３−エピミクロメール酸
【化４】
0004179795.tif 000022
イレクジノールB
【化５】
0004179795.tif 000023
１−β−ヒドロキシ−２−オキソポモル酸
【化６】
0004179795.tif 000024
エリプト酸
【化７】
0004179795.tif 000025
カマルデュレンス酸
【化８】
0004179795.tif 000026
カマルデュール酸
【化９】
0004179795.tif 000027
２−オキソアジア酸
【化１０】
0004179795.tif 000028
３−エピイレックスゲニンA
【化１１】
0004179795.tif 000029
４−エピ−ピンフェンス酸
【化１２】
0004179795.tif 000030
モリノウルソール酸B
【化１３】
0004179795.tif 000031
ウルソール酸
【請求項２】
前記化合物１〜１３の塩又は誘導体の基源が植物生薬であることを特徴とする、請求項１に記載の経口投与組成物。
【請求項３】
ストレスに付随して起こる有害事象を予防又は改善することを特徴とする、請求項１又は２に記載の経口投与組成物。
【請求項４】
ストレスに付随して起こる有害事象が微小循環不全に起因するものであることを特徴とする、請求項３に記載の経口投与組成物。
【請求項５】
微小循環不全に起因する有害事象が、アトピー性皮膚炎、肌荒れ又はアレルギーであることを特徴とする、請求項４に記載の経口投与組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ストレス起因の微小循環不全改善に有益なトリテルペン酸を含有する、美肌用の食品や医薬に好適な、経口投与組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
現代はストレス過負荷の時代であり、現代に暮らすものは多かれ少なかれ、負荷されたストレスの影響のもとに暮らしている。この様なストレスの人体に及ぼす影響は近年になって詳細に調査されるようになり、予想外に大きな影響を及ぼすことが明確になりつつある。近年社会的に衝撃を与えるような犯罪事件が多いのも、この様なストレスの影響によるものだと言われている。この様な影響は、この様なことに留まらず、例えば、近年肩こりなどに悩む人が急増していたり、或いは、心因性又は原因不明の脱毛症に悩む人が急増したりしている背景には、環境の悪化もさることながら、この様なストレスの影響もあると言う説も出されている。この様な状況をふまえて、この様に急増している肩こりや脱毛症、顔色の悪さ、それらに起因すると思われる肌荒れなど原因不明の現代的な諸症状改善又は予防のための食品や医薬組成物の開発が望まれている。特に、この様な肌荒れについては、従来の化粧料などの対処療法的な処置の効果が現れにくく、特にこの様な肌荒れの対応手段が望まれていた。この原因としては、局所的にはこの様な処置で対応できても、生体システム全体としての対応は今ひとつであることが原因としてあげられる。即ち、全身のシステムを通じてのストレス克服手段による、微小循環不全に起因する肌荒れの改善手段の開発が望まれていた。他方、経口投与組成物で、美肌などの皮膚改善を試みた例としては、ダイズイソフラボンの経口投与があるが、この様な成分がストレスに起因する微小循環への影響は論議されておらず、微小循環不全に起因する肌荒れ改善も行われていない。尚、本発明で言う微小循環とは、生体の末端・局部に存在する毛細血管のような微細な血管の血液循環を意味する。
【０００３】
一方、後記するトリテルペン酸は何れも既知の化合物であり、植物生薬中に存在していることが知られている。又、これらの物質の生理作用としては、メラニン産生抑制作用、コラーゲン異常産生阻害作用、コラーゲン線維束再構築作用、抗癌作用などが知られているが、ストレス起因の微小循環不全に対する作用は全く知られていないし、この様な作用が経口投与下において認められることも全く、知られていなかった。
【０００４】
従って、後記するトリテルペン酸、その塩、エステルなどの誘導体を経口投与組成物に含有させて、ストレスに起因する微小循環不全を改善、予防し、アトピー性皮膚炎、肌荒れ又はアレルギー等の有害事象が起こることを予防したり、起こった有害事象を改善する試みも全く為されていなかった。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、この様な状況下為されたものであり、全身のシステムを通じてのストレス克服手段による、微小循環不全に起因する肌荒れの改善手段を提供することを課題とする。
【０００７】
この様な状況に鑑みて、本発明者らは、全身のシステムを通じてのストレス克服手段による、微小循環不全に起因する肌荒れの改善手段を求めて、鋭意研究努力を重ねた結果、特定の化合物である化合物１〜１３、その塩又は誘導体を経口投与組成物に含有させ、投与することにより、ストレス起因性の微小循環不全を改善したり、微小循環が不全化することを予防したりすることができることを見出し、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は、以下に示す技術に関するものである。
（１）アクチニド酸(Actinidic acid；化合物１)、アミリン酸(Amirinic acid；化合物２)、３−エピミクロメール酸(3-epi-Micromeric acid；化合物３)、イレクジノールB(Irekudinol B；化合物４)、１−β−ヒドロキシ−２−オキソポモル酸(１−β−Hydroxy-2-oxopomolic acid；化合物５)、エリプト酸(Elliptic acid；化合物６)、カマルデュレンス酸(Camaldulensic acid；化合物７)、カマルデュール酸(Camaldulic acid；化合物８)、
２−オキソアジア酸(2-Oxoasitic acid；化合物９)、３−エピイレックスゲニンA(3-Epiilexgenin A；化合物１０)、４−エピ−ピンフェンス酸(4-epi-Pinfaensic acid；化合物１１)、モリノウルソール酸B(Morinoursolic acid B；化合物１２)又はウルソール酸(化合物１３)から選択される化合物、それらの塩又は炭素数６〜１２の芳香族炭化水素エステル、炭素数１〜３０の直鎖、分岐又は環状構造を有するアルキルエステル乃至は炭素数１２〜３０の直鎖アルケニルエステルから選択される誘導体を含有することを特徴とする、ストレス緩和用の経口投与組成物。
（２）化合物１〜１３の塩又は誘導体の基源が植物生薬であることを特徴とする、（１）に記載の経口投与組成物。
（３）ストレスに付随して起こる有害事象を予防又は改善することを特徴とする、（１）又は（２）に記載の経口投与組成物。
（４）ストレスに付随して起こる有害事象が微小循環不全に起因するものであることを特徴とする、（３）に記載の経口投与組成物。
（５）微小循環不全に起因する有害事象が、アトピー性皮膚炎、肌荒れ又はアレルギーであることを特徴とする、（４）に記載の経口投与組成物。
以下、本発明について更に詳細に説明を加える。
【０００８】
【化１４】
0004179795.tif 000002
アクチニド酸
【０００９】
【化１５】
0004179795.tif 000003
アミリン酸
【００１０】
【化１６】
0004179795.tif 000004
３−エピミクロメール酸
【００１１】
【化１７】
0004179795.tif 000005
イレクジノールB
【００１２】
【化１８】
0004179795.tif 000006
１−β−ヒドロキシ−２−オキソポモル酸
【００１３】
【化１９】
0004179795.tif 000007
エリプト酸
【００１４】
【化２０】
0004179795.tif 000008
カマルデュレンス酸
【００１５】
【化２１】
0004179795.tif 000009
カマルデュール酸
【００１６】
【化２２】
0004179795.tif 000010
２−オキソアジア酸
【００１７】
【化２３】
0004179795.tif 000011
３−エピイレックスゲニンA
【００１８】
【化２４】
0004179795.tif 000012
４−エピ−ピンフェンス酸
【００１９】
【化２５】
0004179795.tif 000013
モリノウルソール酸B
【００２０】
【化２６】
0004179795.tif 000014
ウルソール酸
【００２１】
【発明の実施の形態】
（１）本発明の経口投与組成物の必須成分である化合物１〜１３
本発明の経口投与組成物は、上記化合物１〜１３、それらの塩又は誘導体を必須成分とすることを特徴とする。具体的には、アクチニド酸（Actinidic acid；化合物１）、アミリン酸（Amirinic acid；化合物２）、３−エピミクロメール酸（3-epi-Micromeric acid；化合物３）、イレクジノールB(Irekudinol B；化合物４)、１−β−ヒドロキシ−２−オキソポモル酸（１−β−Hydroxy-2-oxopomolic acid；化合物５）、エリプト酸（Elliptic acid；化合物６）、カマルデュレンス酸（Camaldulensic acid；化合物７）、カマルデュール酸（Camaldulic acid；化合物８）、２−オキソアジア酸（2-Oxoasitic acid；化合物９）、３−エピイレックスゲニンA（3-Epiilexgenin A；化合物１０）、４−エピ−ピンフェンス酸（4-epi-Pinfaensicacid；化合物１１）、モリノウルソール酸B（Morinoursolic acid B；化合物１２）又はウルソール酸（化合物１３）が挙げられる。
【００２２】
この様な化合物１〜１３は、多くの植物生薬より抽出、精製することができる。この様な植物生薬としては、例えばツツジ科ウワウルシ、モチノキ科クチョウチャ、モクセイ科ネズミモチ、オリーブ、クチョウチャ、バラ科リンゴ、ビワ、バラ、ワレモコウ、カリン、シソ科ローズマリー、ウツボグサ、シソ、イラクサ科イラクサ、ヤドリギ科ヤドリギ、フトモモ科ユーカリノキ、クロウメモドキ科ナツメ、グミ科ナワシログミ、クワ科ホップ等が好ましく例示できる。使用する部位としては、葉、花、果皮、全草、芽、茎などが好ましく例示できる。これらの植物生薬より、化合物１〜１３を得る方法としては、植物体乃至はその加工物に１〜１０倍量の極性溶剤を加え、室温であれば数日間、沸点付近の温度であれば数時間浸漬して抽出し、溶剤を減圧濃縮などによって溶剤を除去した後、アルカリ条件下、酢酸エチルと水で液液抽出し、含アルコール水溶液層を取り、酸を加えて液性を中性に戻した後、再度酢酸エチルを加えて液液抽出し、酢酸エチル層を取り、濃縮することによって分画することができる。これを更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤；クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９０：１０）で精製することもできる。この様な製造法によれば、化合物１〜１３のフリー体（カルボン酸体）を得ることができる。本発明の経口投与用の組成物に於いては、化合物１〜１３、その塩乃至はその誘導体が存在していれば、ストレス緩和の作用は得られるので、抽出物を分画、精製することなく、これが必要量含まれるような量だけ、生薬抽出物を組成物に含有させることもできる。更に、これらの化合物１〜１３には既に市販されているものも存在し、この様な市販品を購入して使用することもできる。
【００２３】
前記化合物１〜１３の塩としては、生理的に許容されるものであれば特段の限定無く適用することができ、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエタノールアミン塩、トリエチルアミン塩等の有機アミン塩類、リジン塩、アルギニン塩等の塩基性アミノ酸塩等が好ましく例示できる。
【００２４】
化合物１〜１３の誘導体としては、エステルが挙げられる。化合物１〜１３は、カルボキシル基と水酸基を有するため、水酸基をアシル化したエステルと化合物１〜１３のカルボキシル基とアルコールの水酸基との脱水縮合で生じたエステルとの二種類のエステルが可能であるが、本発明の組成物に於いては後者が選択される。かかる誘導体は、化合物１〜１３を常法に従って処理することにより誘導することができる。例えば、化合物１〜１３の水酸基をメトキシメトキシ基等で保護した後、塩化チオニルなどを用いてカルボキシル基をアシルクロリドに導き、対応するソジウムアルコラートと反応させることにより製造することができる。この様なエステルのアルコールの炭化水素部分としては、炭素数６〜１２の芳香族炭化水素基、炭素数１〜３０の直鎖、分岐又は環状構造を有するアルキル基乃至は炭素数１２〜３０の直鎖アルケニル基が挙げられる。炭素数６〜１２の芳香族炭化水素基としては、例えば、ベンジル基、フェネチル基、ナフチルメチル基等が好ましく例示でき、炭素数１〜３０の直鎖、分岐又は環状構造を有するアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、イソオクチル基、シクロヘキシルメチル基、セチル基、ステアリル基、ベヘニル基等が好ましく例示でき、炭素数１２〜３０の直鎖アルケニル基としては、例えば、オレイル基が好ましく例示できる。
【００２５】
かくして得られた、化合物１〜１３、それらの塩又は誘導体は、優れたストレス克服効果を有しているため、これを含有する経口投与組成物を経口投与することにより、過多に負荷されるストレスを緩和し、過剰ストレスに起因する、肌荒れ、アトピー性皮膚炎或いはアレルギーの発症を抑制したり、発症している反応を改善したりすることができる。これらの物質は、唯一種を含有させることもできるし、二種以上を組み合わせて含有させることもできる。前記のような効果を経口投与組成物が発揮するためには、化合物１〜１３、それらの塩、誘導体の１日の摂取量が、総量で、１〜１００００ｍｇ／Ｋｇ程度になるように製剤を設計することが好ましい。これは、少なすぎると効果を発揮しない場合があり、多すぎても効果が頭打ちになる場合があるからである。勿論、化合物１〜１３、それらの塩、誘導体がこの量範囲で含まれるように設計するのであれば、これらの化合物を抽出して取り出すことなく、生薬の抽出物又はその溶媒除去物の形態で含有することも可能である。
【００２６】
（２）本発明のストレス緩和用の経口投与組成物
本発明のストレス緩和用の経口投与組成物は、上記化合物１〜１３、それらの塩或いは誘導体を含有し、且つ、経口経路で投与されることを特徴とする。ストレス緩和用の経口投与組成物の剤形は、経口経路で投与される、食品や医薬品などの組成物で既に知られている剤形であれば特段の限定はなく、例えば、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、クッキーや餅、飴などの様な加圧・加熱成形物等が好ましく例示できる。特に好ましい形態としては、前記化合物１〜１３を最良の形態で含有する錠剤であって、前記錠剤に於いては被膜形成剤、取り分け、腸溶性の被膜形成剤を被覆した形態のものが例示できる。この様な被膜形成剤としては、通常の被膜形成剤であれば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースなどが例示でき、腸溶性の被膜形成剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ゼイン、シェラック、ゼラチン、「オイドラギット」（レーム社製）等のアクリル樹脂ポリマーエマルジョン、エチルセルロースなどが好ましく例示できる。これらの内、特に好ましいものは、シェラック及び／又はゼインである。かかる被膜形成剤は唯一種を被覆させることもできるし、二種以上を組み合わせて被覆させることもできる。被覆量は、被覆された錠剤全量に対して、１０〜５０重量％である。この時、被膜形成剤の量の５〜１０重量％の量の可塑剤を添加することが更に好ましい。可塑剤としてはクエン酸トリエチルやカプリン酸（或いはカプリル酸）モノグリセイライドが好ましく例示できる。かかる被覆は通常の方法に従って行うことが出来、例えば、糖衣パンなどで噴霧・乾燥させながら被覆させる方法や、フローコーターやニューマルメライザーなどの機器を用いて送風、噴霧、被覆させる方法が好ましく例示できる。又、本発明のストレス緩和用の経口投与組成物においては、通常の医薬品或いは食品で使用される製剤上の任意成分を含有することができる。かかる任意成分としては、例えば、ショ糖、乳糖、ブドウ糖、セルロースなどの賦形剤、デンプン等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロースやアラビアゴムなどの結合剤、ステアリン酸亜鉛やステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、赤色１０２号、青色１号などの着色剤、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などの分散・乳化剤、メントールや香料などの矯臭剤等が好ましく例示できる。勿論前記の被覆剤も任意成分に属する。本発明のストレス緩和用の経口投与組成物は、これらの必須成分と任意成分とを常法に従って処理することにより、製造することができる。この様な製造方法の内、好ましいものを例示すれば、結合剤或いは被覆剤を除く成分をグラッド造粒装置或いはフローコーターやニューマルメライザーなどの機器で、結合剤の水溶液を噴霧しながら造粒し、乾燥後、打錠して、被覆剤の溶液を噴霧して、送風乾燥させることが例示できる。勿論、結合剤含ませた形態で、加湿混練りし、押出造粒して、打錠の後、被覆剤を被覆させることもできる。かくして得られた経口投与組成物は、経口経路で投与されることにより、本発明の化合物１〜１３、それらの塩或いは誘導体の作用を発揮し、ストレスによって不全となっていた微小循環を改善し、肌荒れを改善し、美肌作用を発揮する。ストレスの程度は心理学的な尺度で測定しうることが知られており、この様な尺度としては、例えば、首尾一貫値（SOC:Score of coherance）等が例示でき、これによってストレス負荷度合いが鑑別でき、かかるストレス負荷が大きく、予後の良くない肌荒れに対して本発明のストレス緩和用の経口投与組成物を投与することにより、かかる肌荒れを改善できる。勿論、同時に化粧料などの対処療法を行うことも好ましい。本発明のストレス緩和用の経口投与組成物の好ましい種類は食品である。これは前記の作用がマイルドであると同時に安全性が極めて高いからである。
【００２７】
＜製造例１＞
ジメトキシメタン１００ｍｌにウルソール酸１ｇを溶解し、攪拌下徐々に五酸化リン３ｇを加え、室温にて２４時間攪拌を続けた。これに酢酸エチル１００ｍｌと飽和重炭酸ソーダ水１００ｍｌを加え、液液抽出して有機溶媒層を得た。これを減圧濃縮し、クロロホルムを３０ｍｌ加え、更に塩化チオニル１０ｍｌを加えて、室温で２０分攪拌し、減圧濃縮した後、クロロホルム５０ｍｌを加えて溶かし、氷冷下、これにクロロホルム５０ｍｌに溶解したナトリウムメトキシド１ｇを滴下し、徐々に温度を室温に戻し、室温で２４時間攪拌し、減圧濃縮した。これに含水メタノールにトシル酸を溶かしたものを加え、液性が酸性であることを確認した後、２４時間室温で攪拌した。これを減圧濃縮し、１００ｍｌの水と１００ｍｌの酢酸エチルで液液抽出し、酢酸エチル層を取り、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９０：１０）てウルソール酸メチル（化合物１４）を３４０ｍｇ得た。
【００２８】
＜製造例２＞
製造例１のナトリウムメトキシドを、シクロヘキサノールとソジュムハイドライドから誘導した、ナトリウムシクロヘキシシルオキシドに代え、ウルソール酸シクロヘキシル（化合物１５）１５７ｍｇを得た。
【００２９】
＜製造例３＞
製造例１のナトリウムメトキシドを、シイソクタノールとソジュムハイドライドから誘導した、ナトリウムイソオクチルオキシドに代え、ウルソール酸イソオクチル（化合物１６）２１９ｍｇを得た。
【００３０】
＜製造例４＞
製造例１のナトリウムメトキシドを、ステアリルアルコールとソジュムハイドライドから誘導した、ナトリウムステアリルオキシドに代え、ウルソール酸ステアリル（化合物１７）４３３ｍｇを得た。
【００３１】
＜製造例５＞
製造例１のナトリウムメトキシドを、ベンジルアルコールとソジュムハイドライドから誘導した、ナトリウムベンジルオキシドに代え、ウルソール酸ベンジル（化合物１８）６７１ｍｇを得た。
【００３２】
＜製造例６＞
製造例１のナトリウムメトキシドを、オレイルアルコールとソジュムハイドライドから誘導した、ナトリウムオレイルオキシドに代え、ウルソール酸オレイル（化合物１９）２２８ｍｇを得た。
【００３３】
＜製造例７＞
ツツジ科ウワウルシの葉２００ｇに１ｌの５０％エタノール水溶液を加え、２時間還溜し、溶剤を減圧除去した後、酢酸エチル１００ｍｌと炭酸水素ナトリウム飽和溶液１００ｍｌとで液液抽出を行い、炭酸水素ナトリウム飽和溶液を取り、これに塩酸を加えて液性を弱酸性に戻し、酢酸エチル１００ｍｌを加えて再度液液抽出を行い、酢酸エチル層を取り、減圧濃縮して６８０ｍｇのアモルファス１を得た。このものをＨＰＬＣ（ＯＤＳカラム、移動相：３０％アセトニトリルの０．１ｍＭテトラブチルアンモニウムブロミド含有０．１ｍＭリン酸緩衝液溶液（ｐＨ７．０）、カラム温度４０℃、流速０．１ｍｌ／分、検知：ＲＩ）で分析したところ、４６重量％のウルソール酸を含有していた。
【００３４】
＜製造例８＞
ツツジ科ウワウルシをモクセイ科オリーブの葉に代え、製造例７と同様に処理し、５４０ｍｇのアモルファス２を得た。このものをＨＰＬＣ（ＯＤＳカラム、移動相：３０％アセトニトリルの０．１ｍＭテトラブチルアンモニウムブロミド含有０．１ｍＭリン酸緩衝液溶液（ｐＨ７．０）、カラム温度４０℃、流速０．１ｍｌ／分、検知：ＲＩ）で分析したところ、６３重量％のウルソール酸を含有していた。
【００３５】
＜製造例９＞
ツツジ科ウワウルシをモクセイ科ネズミモチの葉２００ｇに代え、製造例７と同様に処理し３１７ｍｇのアモルファス３を得た。このものをＨＰＬＣ（ＯＤＳカラム、移動相：３０％アセトニトリルの０．１ｍＭテトラブチルアンモニウムブロミド含有０．１ｍＭリン酸緩衝液溶液（ｐＨ７．０）、カラム温度４０℃、流速０．１ｍｌ／分、検知：ＲＩ）で分析したところ、４６重量％のウルソール酸を含有していた。
【００３６】
＜製造例１０＞
ツツジ科ウワウルシをバラ科ワレモコウの全草２００ｇに代え、製造例７と同様に処理し４２９ｍｇのアモルファス４を得た。このものをＨＰＬＣ（ＯＤＳカラム、移動相：３０％アセトニトリルの０．１ｍＭテトラブチルアンモニウムブロミド含有０．１ｍＭリン酸緩衝液溶液（ｐＨ７．０）、カラム温度４０℃、流速０．１ｍｌ／分、検知：ＲＩ）で分析したところ、３３重量％のウルソール酸を含有していた。
【００３７】
＜製造例１１＞
ツツジ科ウワウルシをクワ科ホップの花穂１００ｇに代え、製造例７と同様に処理し３１７ｍｇのアモルファス５を得た。このものをＨＰＬＣ（ＯＤＳカラム、移動相：３０％アセトニトリルの０．１ｍＭテトラブチルアンモニウムブロミド含有０．１ｍＭリン酸緩衝液溶液（ｐＨ７．０）、カラム温度４０℃、流速０．１ｍｌ／分、検知：ＲＩ）で分析したところ、４６重量％のウルソール酸を含有していた。
【００３８】
＜製造例１２＞
モクセイ科クチョウチャの葉２Ｋｇに１０ｌの５０％エタノール水溶液を加え、２時間還溜し、溶剤を減圧除去した後、酢酸エチル１０００ｍｌと炭酸水素ナトリウム飽和溶液１０００ｍｌとで液液抽出を行い、炭酸水素ナトリウム飽和溶液を取り、これに塩酸を加えて液性を弱酸性に戻し、酢酸エチル１０００ｍｌを加えて再度液液抽出を行い、酢酸エチル層を取り、減圧濃縮して１４．２ｇのアモルファスを得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９０：１０）て、化合物２を１０ｍｇ、化合物３を１３ｍｇ、化合物４を２７３ｍｇ、化合物１０を９７ｍｇ、化合物１２を２６ｍｇ、化合物１３を５１４３ｍｇ得た。
【００３９】
＜製造例１３＞
シソ科ウツボグサの全草２Ｋｇに１０ｌの５０％エタノール水溶液を加え、２時間還溜し、溶剤を減圧除去した後、酢酸エチル１０００ｍｌと炭酸水素ナトリウム飽和溶液１０００ｍｌとで液液抽出を行い、炭酸水素ナトリウム飽和溶液を取り、これに塩酸を加えて液性を弱酸性に戻し、酢酸エチル１０００ｍｌを加えて再度液液抽出を行い、酢酸エチル層を取り、減圧濃縮して２６．８ｇのアモルファスを得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９０：１０）て、化合物１を５ｍｇ、化合物６を３ｍｇ、化合物９を２１ｍｇ、化合物１１を９ｍｇ、化合物１３を１４５１６ｍｇ得た。
【００４０】
＜製造例１４＞
フトモモ科ユーカリノキの葉２Ｋｇに１０ｌの５０％エタノール水溶液を加え、２時間還溜し、溶剤を減圧除去した後、酢酸エチル１０００ｍｌと炭酸水素ナトリウム飽和溶液１０００ｍｌとで液液抽出を行い、炭酸水素ナトリウム飽和溶液を取り、これに塩酸を加えて液性を弱酸性に戻し、酢酸エチル１０００ｍｌを加えて再度液液抽出を行い、酢酸エチル層を取り、減圧濃縮して１９．５ｇのアモルファスを得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９０：１０）て、化合物５を６ｍｇ、化合物７を５ｍｇ、化合物１１を２４ｍｇ、化合物１２を１５９ｍｇ、化合物１３を６５８２ｍｇ得た。
【００４１】
【実施例】
以下に、実施例を挙げて本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明がかかる実施例にのみ限定されないことは言うまでもない。
【００４２】
＜実施例１＞
以下に示す方法に従って、本発明の化合物である、化合物１３の作用をドーズを振って調べた。ＨＯＳ：ＨＲ−１ヘアレスマウス（雌、１２ｗ）を１ケージに５、あるいは２０匹入れた後、３、７日目に背部の血流量をレーザードップラー計（ＰＩＭＩＩ，Ｌｉｓｃａ社）で測った。この期間中に、１ケージ２０匹飼いの３つの動物群に毎日化合物１３を１％ＣＭＣ水溶液に分散させて、ドーズを変えて経口投与した。ドーズは１ｍｇ／Ｋｇ、１０ｍｇ／Ｋｇ、１００ｍｇ／Ｋｇの３種とした。 その後、続いて、７日目に各動物にテープストリッピングで背部の一部に障害を与えた後、その部位の経表皮水分蒸散量を経日的に５日間測った。実験期間中、各動物の体重も測定した。２０匹飼いの動物に、ストレス的な兆候（摂餌量の低下、体重減少、副腎肥大、胸腺萎縮、Ｎｅｏｅｐｉｎｅｐｈｉｒｉｎｅ、Ｅｐｉｎｅｐｈｉｒｉｎｅ、ＤＡ量の上昇および皮膚再生能の低下）が認められた。また、皮膚血流量の低下も起きていた。化合物１３の経口投与は過密負荷動物の皮膚血流量を上昇させる傾向を示した。また、皮膚の再生能を有意に改善させた。尚、対照は５匹飼の動物として、これとの比較を行った。結果は表１に示す。１ｍｇ／Ｋｇより効果が見られることがわかる。
【００４３】
【表１】
0004179795.tif 000015
【００４４】
＜実施例２＞
実施例１と同様の手技で、化合物１〜１２、化合物１３の誘導体、化合物１〜１３を含む生薬抽出物の効果を調べた。観察ポイントは、血流量がストレス前の７日前と損傷直前の０日の２ポイント、ＴＥＷＬ（経皮的水分散逸量）が損傷直前、損傷直後、損傷後３日の３ポイントとした。又、経口投与する検体のドーズは１０ｍｇ／Ｋｇとした。結果を表２に示す。化合物１〜１２、化合物１３の誘導体、化合物１〜１３を含む生薬抽出物は何れも化合物１３と同様の効果を有することがわかる。
【００４５】
【表２】
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【００４６】
＜実施例３＞
以下に示す処方に従って、本発明の経口投与組成物である、食品(１００ｍｇ錠剤)を作成した。即ち、処方成分をグラッド造粒装置に仕込み、１０重量部の水を噴霧しながら造粒し、１００メッシュ・パス、２００メッシュ・オンで篩過した後、１００ｍｇ錠に打錠して錠剤を得た。
化合物又は誘導体＊                 ６０重量部
結晶セルロース                     １０重量部
乳糖 ２４重量部
ヒドロキシプロピルメチルセルロース   ５重量部
ステアリン酸マグネシウム             １重量部
【００４７】
【表３】
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【００４８】
＜実施例２７＞
実施例１５の錠剤を用いて使用テストを行い、本発明の経口投与組成物の敏感肌に対する作用を確かめた。即ち、敏感肌を自認するパネラーであって、ＳＯＣスコアにおいて、ストレス過剰負荷状態であることが推定されたパネラー３６名を偏りがないように１８人ずつ２群に分けた。１群には実施例１５の食品を渡し、もう１群には実施例１５の化合物１３を結晶セルロースに置換した比較例１の食品を渡した。これを１日１０錠ずつ数回に分けて、１ヶ月間服用してもらい、肌の状態がどの様に変わったかをアンケートで答えてもらった。即ち、アンケートの選択肢は（１）肌の状態が良くなった、（２）肌の状態に変化はない、（３）肌の状態は悪くなったの３つであり、この内、１者を選択してもらった。結果を表３に示す。これより、本発明の経口投与組成物である食品は、ストレス負荷による悪影響を排除し、前記過負荷ストレスによって引き起こされていた肌の過敏性を改善できることがわかる。
【００４９】
【表４】
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【００５０】
＜実施例２８＞
実施例２７と同様に、敏感肌を自認していて、且つ、ＳＯＣスコアではストレスの過剰負荷が認められないパネラー６名に、実施例１５の食品を１日１０錠ずつ数回に分けて、１ヶ月間服用してもらい、（１）肌の状態が良くなった、（２）肌の状態に変化はない、（３）肌の状態は悪くなったの３者択一で評価してもらった。結果は全員の評価が（２）肌の状態に変化はないと評価した。これにより、本発明の経口投与組成物の作用はストレスの影響緩和によるものであることがわかった。
【００５１】
【発明の効果】
本発明によれば、全身のシステムを通じてのストレス克服手段による、微小循環不全に起因する肌荒れの改善手段を提供することができる。