(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［３］
【化１】
0004049544.tif 000023
［式中、ｎは１から５を表し、任意の置換位置をとる。但し、ｎが１でオルト位を除く。Ａｒはフェニル基、または１もしくは２−ナフチル基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性イミンをハイドライド還元剤を用いて不斉還元することにより、一般式［４］
【化２】
0004049544.tif 000024
［式中、ｎは１から５を表し、任意の置換位置をとる。但し、ｎが１でオルト位を除く。Ａｒはフェニル基、または１もしくは２−ナフチル基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性二級アミンに変換し、該二級アミンを４０℃以上の加温下、金属換算で０．５重量％以下のVIII族の金属触媒を用いて、２ＭＰａ以下の水素雰囲気下で加水素分解することにより、一般式［５］
【化３】
0004049544.tif 000025
［式中、ｎは１から５を表し、任意の置換位置をとる。但し、ｎが１でオルト位を除く。＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性１−（フルオロフェニル）エチルアミンを製造する方法。
【請求項２】
請求項１に記載した一般式［３］で示される光学活性イミンが、一般式［１］
【化４】
0004049544.tif 000026
［式中、ｎは１から５を表し、任意の置換位置をとる。但し、ｎが１でオルト位を除く］で示されるフルオロフェニルメチルケトンと、一般式［２］
【化５】
0004049544.tif 000027
［式中、Ａｒはフェニル基、または１もしくは２−ナフチル基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性一級アミンを酸性条件下、脱水縮合することにより得られる光学活性イミンである請求項１に記載した製造方法。
【請求項３】
一般式［３］、［４］、［５］、または［２］で示される化合物の立体化学が、Ｒ体またはＳ体である請求項１または２に記載した製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬および農薬の重要中間体である光学活性１−（フルオロフェニル）エチルアミンの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
光学活性１−（フルオロフェニル）エチルアミンは、医薬および農薬の重要中間体である。
【０００３】
光学活性パラ−フルオロ体（４−フルオロ体）の製造方法については、Tetrahedron, 56, 6651-6655 (2000)、J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1339-1348 (2000)、J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 95-99 (1978)において、それぞれ(S) -3',4'-methylenedioxymandelic acid、(S)-2-naphthylglycolic acid、(+)-tartaric acidによる光学分割が報告されている。これ以外の化合物の光学活性体の合成法は報告されていない。ラセミ体の光学分割では化学収率が理論上５０％を越えることがなく、不要な光学異性体は廃棄するか、またはラセミ化させる必要があり、工業的製法として効率の良いものではなかった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の技術的背景として、光学活性Ｎ−（アルキルベンジリデン）−α−メチルベンジルアミン類の不斉還元と、それに引き続く加水素分解がある。
【０００５】
初めに、前者の不斉還元について述べる。このタイプのジアステレオ面選択的な１、３−不斉還元の研究は比較的多く行われているが、本発明で対象とする一般式［３］で示される光学活性イミンを不斉還元する例は報告されておらず、ハイドライド還元剤を用いる不斉還元において、フッ素の置換位置および置換基数（ｎ）がジアステレオ面選択性に与える影響は全く予想できず、対応する光学活性１−（フルオロフェニル）エチルアミンの工業的製法として効率の良いものであるか否かについては不明であった。関連する技術として、J. Fluorine Chem., 49, 67-73 (1990)では、一般式［３］のｎが１でオルト位の光学活性イミンをラネーニッケル触媒存在下、水素雰囲気下で不斉還元する例が報告されているが、そのジアステレオ面選択性は３７％ｄｅと極端に低く、効率の良い工業的製法ではなかった。
【０００６】
次に、後者の加水素分解について述べる。前述の不斉還元で得られる生成物は、一般式［８］
【０００７】
【化６】
0004049544.tif 000002
【０００８】
［式中、Ｒはアルキル基を表し、Ａｒ1およびＡｒ2はアリール基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示されるように、窒素原子に対して二つの同様なα−アルキルアラルキル基を持つことになり、一般的なキラル補助基の除去方法である加水素分解では、キラル補助基側（ｂ）だけを選択的に切断することができず、これら一連の技術は一般的な光学活性α−アルキルベンジルアミン類の不斉合成法としては採用され難いものであった。特に、本発明で対象とする一般式［４］で示される光学活性二級アミンはアルキル基が共にメチル基であるため、切断箇所における立体的な嵩高さは殆ど同じである。このような場合、アリール基上の置換基の立体的または電子的な効果を利用して選択的に切断しなければならない。例えば、DE3819438とTetrahedron Lett., 30, 317-320 (1989)には、メトキシ基等の電子供与性基を複数もつＡｒ2（上記の一般式［８］において、Ｒはメチル基、Ａｒ1はフェニル基、立体化学はＳＳ）の場合、キラル補助基側（ｂ）で完全な位置選択性で切断が起こることが報告されている（切断位置での選択性（ａ：ｂ）は０：１００）。また、上記の特許（DE3819438）とJ. Fluorine Chem., 49, 67-73 (1990)には、塩素またはフッ素の電子求引性基をオルト位（２位）にもつＡｒ2（上記の一般式［８］において、Ｒはメチル基、Ａｒ1はフェニル基、立体化学はＳＳ）の場合についても報告されており、この場合もキラル補助基側（ｂ）で選択的に切断が起こることが報告されている。しかしながら、オルト−フルオロ体（２−フルオロ体）をパラジウム／活性炭触媒の存在下、ギ酸アンモニウムで加水素分解する条件では、その切断位置での選択性（ａ：ｂ）は、上記の電子供与性基をもつＡｒ2の場合に比べ１１：８９と低下し、目的とする光学活性１−（オルト−フルオロフェニル）エチルアミンを高い化学純度で得るためには副生する（Ｓ）−α−メチルベンジルアミンをカラムクロマトグラフィーにより分離する必要があり、工業的製法として効率の良いものではなかった。また、該加水素分解をパラジウム／活性炭触媒の存在下、水素雰囲気下で行う反応例も示されているが、開示された反応条件では、パラジウム金属の使用量が２重量％と極めて多く、水素圧も１８０ｂａｒと極めて高く、工業的製法として採用可能な反応条件ではなかった。本発明で対象とする一般式［４］で示される光学活性二級アミンの加水素分解は報告されておらず、フッ素の置換位置および置換基数（ｎ）が切断位置での選択性（ａ：ｂ）に与える影響は予想できず、また、工業的製法として採用可能な反応条件で対応する光学活性１−（フルオロフェニル）エチルアミンに効率良く変換できるか否かについても不明であった。オルト位（２位）は切断位置に最も近接しており、立体的または電子的な影響を最も与え易い置換位置であるにも拘わらず、工業的製法として採用可能な加水素分解の条件では、オルト−フルオロ体（２−フルオロ体）の切断位置での選択性（ａ：ｂ）は低く、このことを考慮すると、フッ素の置換位置が切断位置から離れるに従い、選択性がさらに低下することが予想された。特に、本発明で対象とする一般式［４］で示される光学活性二級アミンの内、ｎが１でメタ位またはパラ位の化合物では切断位置での選択性（ａ：ｂ��が殆ど期待できず、対応する光学活性１−（フルオロフェニル）エチルアミンの工業的製法として効率の良いものであるか否かについては不明であった。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、上記の課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、フルオロフェニルメチルケトンと光学活性一級アミンを酸性条件下、脱水縮合することにより得られる光学活性イミンをハイドライド還元剤、特に水素化ホウ素ナトリウムを用いて不斉還元することにより、高いジアステレオ面選択性で光学活性二級アミンが得られ、該光学活性二級アミンの加水素分解を加温下で行うことにより、金属触媒の使用量と水素圧を著しく低下でき、且つ完全な切断位置での選択性で反応が進行することを明らかにした。具体的には、４０℃以上の加温下、金属換算で０．５重量％以下のVIII族の金属触媒、特にパラジウム触媒を用いて、２ＭＰａ以下の水素雰囲気下で加水素分解することにより、光学活性１−（フルオロフェニル）エチルアミンが高い光学純度で且つ高い化学純度で収率良く製造できることを見出した。
【００１０】
本発明の方法は、次のスキーム１で表される。
【００１１】
【化７】
0004049544.tif 000003
【００１２】
すなわち、本発明は、一般式［３］
【００１３】
【化８】
0004049544.tif 000004
【００１４】
［式中、ｎは１から５を表し、任意の置換位置をとる。但し、ｎが１でオルト位を除く。Ａｒはフェニル基、または１もしくは２−ナフチル基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性イミンをハイドライド還元剤を用いて不斉還元することにより、一般式［４］
【００１５】
【化９】
0004049544.tif 000005
【００１６】
［式中、ｎは１から５を表し、任意の置換位置をとる。但し、ｎが１でオルト位を除く。Ａｒはフェニル基、または１もしくは２−ナフチル基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性二級アミンに変換し、該二級アミンを４０℃以上の加温下、金属換算で０．５重量％以下のVIII族の金属触媒を用いて、２ＭＰａ以下の水素雰囲気下で加水素分解することにより、一般式［５］
【００１７】
【化１０】
0004049544.tif 000006
【００１８】
［式中、ｎは１から５を表し、任意の置換位置をとる。但し、ｎが１でオルト位を除く。＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性１−（フルオロフェニル）エチルアミンを製造する方法である。
【００１９】
また、本発明は、一般式［３］で示される光学活性イミンが、一般式［１］
【００２０】
【化１１】
0004049544.tif 000007
【００２１】
［式中、ｎは１から５を表し、任意の置換位置をとる。但し、ｎが１でオルト位を除く］で示されるフルオロフェニルメチルケトンと、一般式［２］
【００２２】
【化１２】
0004049544.tif 000008
【００２３】
［式中、Ａｒはフェニル基、または１もしくは２−ナフチル基を表し、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性一級アミンを酸性条件下、脱水縮合することにより得られる光学活性イミンである上記の製造方法である。
【００２４】
また、本発明は、一般式［３］、［４］、［５］、または［２］で示される化合物の立体化学が、Ｒ体またはＳ体である上記の製造方法である。
【００２５】
本加水素分解において加温条件が金属触媒の使用量や水素圧よりも重要なファクターであることを参考例１、２、および実施例６、７、８で明らかにした。これらの結果を次の表−１にまとめた（ｒｕｎ２、３、４、５、６は、それぞれ、参考例１、２、実施例６、実施例７、実施例８の結果に対応）。
【００２６】
【表１】
0004049544.tif 000009
【００２７】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の光学活性１−（フルオロフェニル）エチルアミンの製造方法について詳細に説明する。
【００２８】
本発明の製造方法は、フルオロフェニルメチルケトンと光学活性一級アミンを酸性条件下、脱水縮合することにより光学活性イミンを製造する過程（第一過程）、該光学活性イミンをハイドライド還元剤を用いて不斉還元することにより光学活性二級アミンを製造する過程（第二過程）および該光学活性二級アミンを４０℃以上の加温下、金属換算で０．５重量％以下のVIII族の金属触媒を用いて、２ＭＰａ以下の水素雰囲気下で加水素分解することにより光学活性１−（フルオロフェニル）エチルアミンを製造する過程（第三過程）の三過程よりなる。
【００２９】
本発明の第一過程において、一般式［３］で示される光学活性イミンを以下の方法により工業的に効率良く製造することができる。
【００３０】
すなわち、一般式［１］で示されるフルオロフェニルメチルケトンと一般式［２］で示される光学活性一級アミンを酸性条件下、脱水縮合することにより製造することができる。
【００３１】
一般式［２］で示される光学活性一級アミンとしては、１−フェニルエチルアミン、１−１’−ナフチルエチルアミン、１−２’−ナフチルエチルアミンが挙げられる。その中でも、１−フェニルエチルアミンおよび１−２’−ナフチルエチルアミンが好ましく、特に、１−フェニルエチルアミンがより好ましい。また、該光学活性一級アミンにはＲ体またはＳ体が存在するため、それから誘導される一般式［３］で示される光学活性イミンにもＲ体またはＳ体が存在するが、これらの鏡像体は目的とする生成物の絶対配置に応じて適宜使い分ければよい。
【００３２】
一般式［２］で示される光学活性一級アミンの使用量は、通常は一般式［１］で示されるフルオロフェニルメチルケトンに対して、１モル当量以上使用すればよく、１〜１０モル当量が好ましく、特に、１〜５モル当量がより好ましい。
【００３３】
本反応は、一般式［１］で示されるフルオロフェニルメチルケトンと一般式［２］で示される光学活性一級アミンの脱水縮合であるため、酸性条件下、副生する水を除きながら反応を行う。好ましくは、水と混和せず、水よりも比重が小さく、水と共沸する溶媒を用いて、還流条件下、ディーン・スターク管で副生する水を除く。
【００３４】
使用される溶媒としては、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレンおよびメシチレン等の芳香族炭化水素系が好ましく、特に、トルエンがより好ましい。これらの溶媒は、単独または組み合わせて用いることができる。
【００３５】
溶媒の使用量は、理論的に副生する水の量を共沸除去できるだけの溶媒量を必要とするが、ディーン・スターク管を用いることにより使用量を極端に減らすことができる。
【００３６】
使用される酸触媒としては、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸等の有機酸、塩酸、硫酸、リン酸、塩化亜鉛、四塩化チタン等の無機酸が挙げられる。その中でも、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸および塩化亜鉛が好ましく、特に、ｐ−トルエンスルホン酸および塩化亜鉛がより好ましい。
【００３７】
酸触媒の使用量は、一般式［１］で示されるフルオロフェニルメチルケトンに対して、触媒量使用すればよく、０．００１〜０．９モル当量が好ましく、特に、０．００５〜０．５モル当量がより好ましい。
【００３８】
温度条件は、使用する溶媒と水の共沸温度から溶媒の沸点までの範囲で行なうことができ、特に、使用する溶媒の沸点付近がより好ましい。
【００３９】
第一過程の後処理においては、反応終了後、通常の後処理操作を行うことにより、粗生成物を得ることができる。粗生成物は、必要に応じて、活性炭、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製操作を行い、目的の一般式［３］で示される光学活性イミンを高い化学純度で得ることができる。
【００４０】
また、本発明の第二過程において、一般式［４］で示される光学活性二級アミンを以下の方法により工業的に効率良く製造することができる。
【００４１】
すなわち、第一過程で製造した一般式［３］で示される光学活性イミンをハイドライド還元剤を用いて不斉還元することにより製造することができる。
【００４２】
ハイドライド還元剤としては、（ｉ−Ｂｕ）2ＡｌＨ、（ｉ−Ｂｕ）3Ａｌ、［２、６−（ｔ−Ｂｕ）2−４−Ｍｅ］Ａｌ（ｉ−Ｂｕ）2、ＬｉＡｌＨ4、ＬｉＡｌＨ（ＯＭｅ）3、ＬｉＡｌＨ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）3、ＮａＡｌＨ2（ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）2等のアルミニウムハイドライド系、ジボラン、ＢＨ3・ＴＨＦ、ＢＨ3・ＳＭｅ2、ＢＨ3・ＮＭｅ3、９−ＢＢＮ、ＮａＢＨ4、ＮａＢＨ4−ＣｅＣｌ3、ＬｉＢＨ4、Ｚｎ（ＢＨ4）2、Ｃａ（ＢＨ4）2、Ｌｉｎ−ＢｕＢＨ3、ＮａＢＨ（ＯＭｅ）3、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3、ＮａＢＨ3ＣＮ、Ｅｔ4ＮＢＨ4、Ｍｅ4ＮＢＨ（ＯＡｃ）3、（ｎ−Ｂｕ）4ＮＢＨ3ＣＮ、（ｎ−Ｂｕ）4ＮＢＨ（ＯＡｃ）3、Ｌｉ（ｓ−Ｂｕ）3ＢＨ、Ｋ（ｓ−Ｂｕ）3ＢＨ、ＬｉＳｉａ3ＢＨ、ＫＳｉａ3ＢＨ、ＬｉＥｔ3ＢＨ、ＫＰｈ3ＢＨ、（Ｐｈ3Ｐ）2ＣｕＢＨ4、ＴｈｘＢＨ2、Ｓｉａ2ＢＨ、カテコールボラン、ＩｐｃＢＨ2、Ｉｐｃ2ＢＨ等のホウ素ハイドライド系、Ｅｔ3ＳｉＨ、ＰｈＭｅ2ＳｉＨ、Ｐｈ2ＳｉＨ2、ＰｈＳｉＨ3−Ｍｏ（ＣＯ）6等のケイ素ハイドライド系等が挙げられる。その中でも、ＬｉＡｌＨ4、ジボラン、ＮａＢＨ4およびＬｉＢＨ4が好ましく、特に、ＬｉＡｌＨ4およびＮａＢＨ4がより好ましい。これらのハイドライド還元剤は、各種の無機塩の存在下、用いることもできる。
【００４３】
ハイドライド還元剤の使用量は、通常は一般式［３］で示される光学活性イミンに対して、０．２５モル当量以上使用すればよく、０．２５〜１０モル当量が好ましく、特に、０．２５〜７モル当量がより好ましい。
【００４４】
使用される溶媒としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｃ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１、２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール等のアルコール系、酢酸、プロピオン酸、酪酸等のカルボン酸系等が挙げられる。その中でも、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、メタノール、エタノール、ｉ−プロパノールが好ましく、特に、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、ｉ−プロパノールがより好ましい。これらの溶媒は、単独または組み合わせて用いることができる。
【００４５】
温度範囲は、−１００〜１００℃であり、−８０〜８０℃が好ましく、特に、−６０〜６０℃がより好ましい。
【００４６】
第二過程の後処理においては、反応終了後、通常の後処理操作を行うことにより、粗生成物を得ることができる。粗生成物は、必要に応じて、活性炭、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製操作を行い、目的の一般式［４］で示される光学活性二級アミンを高い化学純度で得ることができる。
【００４７】
また、本発明の第三過程において、一般式［５］で示される光学活性１−（フルオロフェニル）エチルアミンを以下の方法により工業的に効率良く製造することができる。
【００４８】
すなわち、第二過程で製造した一般式［４］で示される光学活性二級アミンを４０℃以上の加温下、金属換算で０．５重量％以下のVIII族の金属触媒を用いて、２ＭＰａ以下の水素雰囲気下で加水素分解することにより製造することができる。
【００４９】
VIII族の金属触媒としては、酸化白金、白金／活性炭、白金黒等の白金触媒、還元ニッケル、ラネーニッケル、白金付きラネーニッケル等のニッケル触媒、ラネーコバルト等のコバルト触媒、酸化ルテニウム、ルテニウム／活性炭等のルテニウム触媒、ロジウム／活性炭、ロジウム／アルミナ、ロジウム−酸化白金等のロジウム触媒、イリジウム黒等のイリジウム触媒、パラジウム／活性炭、水酸化パラジウム、パラジウム黒、パラジウム／硫酸バリウム、パラジウム／炭酸ストロンチウム、パラジウム／炭酸カルシウム、パラジウム／炭酸カルシウム−二酢酸鉛、パラジウム／硫酸バリウム−キノリン、パラジウム／アルミナ、パラジウムスポンジ、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、パラジウムアセチルアセトナート、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロ［ビス（トリフェニルホスフィン）］パラジウム、ジクロロ［ビス（ジフェニルホスフィノ）メタン］パラジウム、ジクロロ［ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム、ジクロロ［１、３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］パラジウム、ジクロロ［１、４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン］パラジウム、ジクロロ（１、５−シクロオクタジエン）パラジウム、ジクロロ［ビス（ベンゾニトリル）］パラジウム、ジクロロ［ビス（アセトニトリル）］パラジウム、酢酸［ビス（トリフェニルホスフィン）］パラジウム等のパラジウム触媒等が挙げられる。その中でも、白金触媒、ロジウム触媒およびパラジウム触媒が好ましく、特に、白金／活性炭、ロジウム／活性炭およびパラジウム／活性炭がより好ましい。これらの触媒は、単独または組み合わせて用いることができる。金属を担体に担持させた触媒を用いる場合、その担持量は、０．１〜５０重量％であり、０．５〜３０重量％が好ましく、特に、１〜２０重量％がより好ましい。また、取り扱いの安全性を高めるために、または金属表面の酸化を防ぐために、水、鉱油等にからませたものを使うこともできる。
【００５０】
VIII族の金属触媒の使用量は、通常は一般式［４］で示される光学活性二級アミンに対して、金属換算で０．５重量％以下であり、０．００１〜０．４重量％が好ましく、特に、０．００５〜０．３重量％がより好ましい。
【００５１】
水素の使用量は、通常は一般式［４］で示される光学活性二級アミンに対して、１モル当量以上使用すればよいが、通常は反応系を水素雰囲気下で行うため大過剰使用する。
【００５２】
水素圧は、２ＭＰａ以下であり、０．０１〜１．５ＭＰａが好ましく、特に、０．０５〜１ＭＰａがより好ましい。
【００５３】
使用される溶媒としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｃ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール等のアルコール系、酢酸、プロピオン酸、酪酸等のカルボン酸系、塩酸、硫酸、臭化水素酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸等の酸性水溶液、水等が挙げられる。その中でも、トルエン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、ｉ−プロパノール、酢酸、塩酸水溶液が好ましく、特に、メタノール、エタノール、ｉ−プロパノール、塩酸水溶液がより好ましい。これらの溶媒は単独または組み合わせて用いることができる。
【００５４】
温度範囲は、４０℃以上であり、４０〜２００℃が好ましく、特に、４０〜１５０℃がより好ましい。
【００５５】
第三過程の後処理においては、反応終了後、通常の後処理操作を行うことにより、粗生成物を得ることができる。粗生成物は、必要に応じて、活性炭、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製操作を行い、目的の一般式［５］で示される光学活性１−（フルオロフェニル）エチルアミンを高い化学純度で得ることができる。
【００５６】
【実施例】
以下、実施例により、本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００５７】
実施例に示した変換率、切断位置での選択性（ａ：ｂ）、ジアステレオマー比および光学純度は、キラルＧＣ（ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−Ｄｅｘ ＣＢ）により決定した。
【００５８】
［実施例１］  メタ−フルオロ体／脱水縮合
トルエン ２９ｍｌに、メタ−フルオロフェニルメチルケトン ４．００ｇ（２８．９６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン ３．８６ｇ（３１．８５ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）と塩化亜鉛 ０．１２ｇ（０．８８ｍｍｏｌ、０．０３ｅｑ）を溶解し、１５時間加熱還流し、副生する水をディーン・スターク管で除いた。反応終了液を５％水酸化ナトリウム水溶液で１回、１．５Ｎ塩化アンモニウム水溶液で３回、水で１回洗浄した。回収有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮、真空乾燥し、下記式
【００５９】
【化１３】
0004049544.tif 000010
【００６０】
で示される光学活性イミン（３ａ）の粗生成物 ７．４６ｇを得た。粗生成物の変換率は、キラルＧＣにより決定し、１００％であった。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ3）：１．５３（ｄ、６．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、４．８３（ｑ、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．００−７．６５（Ａｒ−Ｈ、９Ｈ）．
【００６１】
［実施例２］  メタ−フルオロ体／不斉還元
メタノール ２２ｍｌに、実施例１で製造した光学活性イミン（３ａ）の粗生成物７．４６ｇ（２８．９６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を溶解し、０℃に冷却後、水素化ホウ素ナトリウム １．１０ｇ（２９．０８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加え、同温度で６時間撹拌した。反応混合液に１Ｎ塩酸水溶液を加えて反応を終了させ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、トルエンで抽出、水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮、真空乾燥し、下記式
【００６２】
【化１４】
0004049544.tif 000011
【００６３】
で示される光学活性二級アミン（４ａ）の粗生成物 ７．０８ｇを得た。粗生成物の変換率とジアステレオマー比は、キラルＧＣにより決定し、それぞれ１００％、ＳＳ：ＳＲ＝８６：１４であった。
ＳＳの1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ3）：１．２５（ｄ、６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２８（ｄ、６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．５７（ｂｒ、１Ｈ）、３．４０−３．５５（ｍ、２Ｈ）、６．８０−７．４５（Ａｒ−Ｈ、９Ｈ）．
ＳＲの1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ3）：１．３３（ｄ、６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．３５（ｄ、６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．５７（ｂｒ、１Ｈ）、３．７０−３．８０（ｍ、２Ｈ）、６．８０−７．４５（Ａｒ−Ｈ、９Ｈ）．
【００６４】
［実施例３］  メタ−フルオロ体／加水素分解
メタノール １．５ｍｌに、実施例２で製造した光学活性二級アミン（４ａ）の粗生成物 ３７５ｍｇ（１．５４ｍｍｏｌ）と５％パラジウム／活性炭（５０重量％含水） ６．９ｍｇ（Ｐｄとして０．０５重量％）を加え、水素圧を０．５ＭＰａに設定し、６０℃で２１時間撹拌した。反応終了液をセライト濾過、濃縮、真空乾燥し、下記式
【００６５】
【化１５】
0004049544.tif 000012
【００６６】
で示される（Ｓ）−１−（メタ−フルオロフェニル）エチルアミン（５ａ）の粗生成物を得た。粗生成物の変換率、切断位置での選択性（ａ：ｂ）と光学純度は、キラルＧＣにより決定し、それぞれ５８％、ａ：ｂ＝０：１００、７２％ｅｅであった。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ3）：１．４０（ｄ、６．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．８０（ｂｒ、２Ｈ）、４．１０（ｑ、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６−７．４２（Ａｒ−Ｈ、４Ｈ）．
【００６７】
［実施例４］  パラ−フルオロ体／脱水縮合
トルエン １４５ｍｌに、パラ−フルオロフェニルメチルケトン ２０．００ｇ（１４４．７８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン １９．３０ｇ（１５９．２７ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）と塩化亜鉛 ０．６０ｇ（４．４０ｍｍｏｌ、０．０３ｅｑ）を溶解し、１９時間加熱還流し、副生する水をディーン・スターク管で除いた。反応終了液を５％水酸化ナトリウム水溶液で１回、１．５Ｎ塩化アンモニウム水溶液で３回、水で１回洗浄した。回収有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮、真空乾燥し、下記式
【００６８】
【化１６】
0004049544.tif 000013
【００６９】
で示される光学活性イミン（３ｂ）の粗生成物 ３５．００ｇを得た。粗生成物の変換率は、キラルＧＣにより決定し、９８％であった。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ3）：１．５３（ｄ、６．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、４．８２（ｑ、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．００−７．５０（Ａｒ−Ｈ、７Ｈ）、７．８０−７．９０（Ａｒ−Ｈ、２Ｈ）．
【００７０】
［実施例５］  パラ−フルオロ体／不斉還元
メタノール １２０ｍｌに、実施例４で製造した光学活性イミン（３ｂ）の粗生成物 ３５．００ｇ（１４４．７８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を溶解し、０℃に冷却後、水素化ホウ素ナトリウム ５．５０ｇ（１４５．３９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加え、同温度で５時間撹拌した。反応混合液に１Ｎ塩酸水溶液を加えて反応を終了させ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、トルエンで抽出、水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮、真空乾燥し、下記式
【００７１】
【化１７】
0004049544.tif 000014
【００７２】
で示される光学活性二級アミン（４ｂ）の粗生成物 ３５．３４ｇを得た。粗生成物の変換率とジアステレオマー比は、キラルＧＣにより決定し、それぞれ１００％、ＳＳ：ＳＲ＝９３：７であった。
ＳＳの1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ3）：１．２４（ｄ、６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．２７（ｄ、６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．６０（ｂｒ、１Ｈ）、３．４５（ｑ、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９（ｑ、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０−７．５０（Ａｒ−Ｈ、９Ｈ）．
ＳＲの1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ3）：１．３２（ｄ、６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．３５（ｄ、６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．６０（ｂｒ、１Ｈ）、３．７４（ｑ、６．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９０−７．５０（Ａｒ−Ｈ、９Ｈ）．
【００７３】
［実施例６］  パラ−フルオロ体／加水素分解（表−１、ｒｕｎ４に対応）
メタノール １．５ｍｌに、実施例５で製造した光学活性二級アミン（４ｂ）の粗生成物 ３６７ｍｇ（１．５１ｍｍｏｌ）と５％パラジウム／活性炭（５０重量％含水） １８．０ｍｇ（Ｐｄとして０．１２３重量％）を加え、水素圧を０．５ＭＰａに設定し、６０℃で２１時間撹拌した。反応終了液をセライト濾過、濃縮、真空乾燥し、下記式
【００７４】
【化１８】
0004049544.tif 000015
【００７５】
で示される（Ｓ）−１−（パラ−フルオロフェニル）エチルアミン（５ｂ）の粗生成物を得た。粗生成物の変換率、切断位置での選択性（ａ：ｂ）と光学純度は、キラルＧＣにより決定し、それぞれ７３％、ａ：ｂ＝１：９９、８６％ｅｅであった。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ3）：１．３９（ｄ、６．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．１０（ｂｒ、２Ｈ）、４．１１（ｑ、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２−７．３８（Ａｒ−Ｈ、４Ｈ）．
【００７６】
［実施例７］  パラ−フルオロ体／加水素分解（表−１、ｒｕｎ５に対応）
メタノール １．５ｍｌに、実施例５で製造した光学活性二級アミン（４ｂ）の粗生成物 ３６５ｍｇ（１．５０ｍｍｏｌ）と５％パラジウム／活性炭（５０重量％含水） ７．３ｍｇ（Ｐｄとして０．０５重量％）を加え、水素圧を０．５ＭＰａに設定し、１００℃で２１時間撹拌した。反応終了液をセライト濾過、濃縮、真空乾燥し、下記式
【００７７】
【化１９】
0004049544.tif 000016
【００７８】
で示される（Ｓ）−１−（パラ−フルオロフェニル）エチルアミン（５ｂ）の粗生成物を得た。粗生成物の変換率、切断位置での選択性（ａ：ｂ）と光学純度は、キラルＧＣにより決定し、それぞれ８４％、ａ：ｂ＝１：９９、８６％ｅｅであった。
【００７９】
［実施例８］  パラ−フルオロ体／加水素分解（表−１、ｒｕｎ６に対応）
メタノール １．５ｍｌに、実施例５で製造した光学活性二級アミン（４ｂ）の粗生成物 ３６５ｍｇ（１．５０ｍｍｏｌ）と５％パラジウム／活性炭（５０重量％含水） １１．０ｍｇ（Ｐｄとして０．０７５重量％）を加え、水素圧を０．８ＭＰａに設定し、６０℃で２１時間撹拌した。反応終了液をセライト濾過、濃縮、真空乾燥し、下記式
【００８０】
【化２０】
0004049544.tif 000017
【００８１】
で示される（Ｓ）−１−（パラ−フルオロフェニル）エチルアミン（５ｂ）の粗生成物を得た。粗生成物の変換率、切断位置での選択性（ａ：ｂ）と光学純度は、キラルＧＣにより決定し、それぞれ７２％、ａ：ｂ＝１：９９、８６％ｅｅであった。
【００８２】
［実施例９］  ３，５−ジフルオロ体／脱水縮合
トルエン １９ｍｌに、３，５−ジフルオロフェニルメチルケトン ２．９９ｇ（１９．１６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン ２．５７ｇ（２１．１９ｍｍｏｌ、１．１１ｅｑ）と塩化亜鉛 ０．０８ｇ（０．５８ｍｍｏｌ、０．０３ｅｑ）を溶解し、１６時間加熱還流し、副生する水をディーン・スターク管で除いた。反応終了液を５％水酸化ナトリウム水溶液で１回、１．５Ｎ塩化アンモニウム水溶液で３回、水で１回洗浄した。回収有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮、真空乾燥し、下記式
【００８３】
【化２１】
0004049544.tif 000018
【００８４】
で示される光学活性イミン（３ｃ）の粗生成物 ４．９８ｇを得た。粗生成物の変換率は、キラルＧＣにより決定し、１００％であった。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ3）：１．５２（ｄ、６．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、４．８２（ｑ、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７−６．８６（Ａｒ−Ｈ、１Ｈ）、７．１２−７．４８（Ａｒ−Ｈ、７Ｈ）．
【００８５】
［実施例１０］  ３，５−ジフルオロ体／不斉還元
メタノール １６ｍｌに、実施例９で製造した光学活性イミン（３ｃ）の粗生成物 ４．９８ｇ（１９．１６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を溶解し、０℃に冷却後、水素化ホウ素ナトリウム ０．７３ｇ（１９．３０ｍｍｏｌ、１．０１ｅｑ）を加え、同温度で３時間撹拌した。反応混合液に１Ｎ塩酸水溶液を加えて反応を終了させ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、トルエンで抽出、水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮、真空乾燥し、下記式
【００８６】
【化２２】
0004049544.tif 000019
【００８７】
で示される光学活性二級アミン（４ｃ）の粗生成物 ４．９４ｇを得た。粗生成物の変換率とジアステレオマー比は、キラルＧＣにより決定し、それぞれ１００％、ＳＳ：ＳＲ＝８７：１３であった。
ＳＳの1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ3）：１．２２（ｄ、６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２８（ｄ、６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．５２（ｂｒ、１Ｈ）、３．４８（ｑ、６．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．５８−６．８３（Ａｒ−Ｈ、３Ｈ）、７．１２−７．３７（Ａｒ−Ｈ、５Ｈ）．
ＳＲの1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ3）：１．３１（ｄ、６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．３５（ｄ、６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．５２（ｂｒ、１Ｈ）、３．７３（ｑ、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｑ、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８−６．８３（Ａｒ−Ｈ、３Ｈ）、７．１２−７．３７（Ａｒ−Ｈ、５Ｈ）．
【００８８】
［実施例１１］  ３，５−ジフルオロ体／加水素分解
メタノール １．５ｍｌに、実施例１０で製造した光学活性二級アミン（４ｃ）の粗生成物 ３９４ｍｇ（１．５１ｍｍｏｌ）と５％パラジウム／活性炭（５０重量％含水） ７．８ｍｇ（Ｐｄとして０．０５重量％）を加え、水素圧を０．５ＭＰａに設定し、６０℃で２１時間撹拌した。反応終了液をセライト濾過、濃縮、真空乾燥し、下記式
【００８９】
【化２３】
0004049544.tif 000020
【００９０】
で示される（Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチルアミン（５ｃ）の粗生成物を得た。粗生成物の変換率、切断位置での選択性（ａ：ｂ）と光学純度は、キラルＧＣにより決定し、それぞれ７９％、ａ：ｂ＝０：１００、７４％ｅｅであった。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ、ＣＤＣｌ3）：１．３８（ｄ、６．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．６０（ｂｒ、２Ｈ）、４．０９（ｑ、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０−７．００（Ａｒ−Ｈ、３Ｈ）．
【００９１】
［参考例１］  パラ−フルオロ体／加水素分解（表−１、ｒｕｎ２に対応）
メタノール １１２．５ｍｌと酢酸 ３７．５ｍｌに、実施例５で製造した光学活性二級アミン（４ｂ）の粗生成物 ３６５ｍｇ（１．５０ｍｍｏｌ）と５％パラジウム／活性炭（５０重量％含水） ３００．０ｍｇ（Ｐｄとして２重量％）を加え、水素圧を７ＭＰａに設定し、２５℃で２１時間撹拌した（反応終了時の内圧は３ＭＰａ）。反応終了液をセライト濾過、濃縮、真空乾燥し、下記式
【００９２】
【化２４】
0004049544.tif 000021
【００９３】
で示される（Ｓ）−１−（パラ−フルオロフェニル）エチルアミン（５ｂ）の粗生成物を得た。粗生成物の変換率、切断位置での選択性（ａ：ｂ）と光学純度は、キラルＧＣにより決定し、それぞれ４３％、ａ：ｂ＝１：９９、８６％ｅｅであった。
【００９４】
［参考例２］  パラ−フルオロ体／加水素分解（表−１、ｒｕｎ３に対応）
メタノール １１２．５ｍｌと酢酸 ３７．５ｍｌに、実施例５で製造した光学活性二級アミン（４ｂ）の粗生成物 ３６５ｍｇ（１．５０ｍｍｏｌ）と５％パラジウム／活性炭（５０重量％含水） ３００．０ｍｇ（Ｐｄとして２重量％）を加え、水素圧を７ＭＰａに設定し、２５℃で２１時間撹拌した（反応終了時の内圧は５．５ＭＰａ）。反応終了液をセライト濾過、濃縮、真空乾燥し、下記式
【００９５】
【化２５】
0004049544.tif 000022
【００９６】
で示される（Ｓ）−１−（パラ−フルオロフェニル）エチルアミン（５ｂ）の粗生成物を得た。粗生成物の変換率、切断位置での選択性（ａ：ｂ）と光学純度は、キラルＧＣにより決定し、それぞれ７２％、ａ：ｂ＝１：９９、８６％ｅｅであった。
【００９７】
【発明の効果】
医薬および農薬の重要中間体である光学活性１−（フルオロフェニル）エチルアミンを工業的に効率良く製造できる。