(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
同位元素でラベル化された化合物である２−［18Ｆ］フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース（ＦＤＧ）を合成するための、
−ラベル化剤を調製し、
−保護基を有する基質の形態をとる先駆物質を放射性核種18Ｆでラベル化し、
−ラベル化された先駆物質を予備精製し、
−ラベル化された先駆物質を脱保護基処理し、
−最終溶液を調剤する
工程から成る方法において、予備精製を、カラムまたはカートリッジに収容された固形担体を用いて行い、ラベル化された先駆物質をラベル化化合物に変換する脱保護基工程を、予備精製と共用の前記カラムまたはカートリッジに収容された固形担体において直接行うことを特徴とする前記方法。
【請求項２】
ラベル化された先駆物質の脱保護基工程において、固形担体に前記脱保護基を可能にする、または促進する物質を含浸させることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項３】
脱保護基剤が、固形担体そのものであることを特徴とする請求の範囲第１項または第２項に記載の方法。
【請求項４】
脱保護基工程を、けん化によって行うことを特徴とする請求の範囲第１項から第３項までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記けん化を０．２〜２Ｍの濃度のＮａＯＨ水溶液を利用して行うことを特徴とする請求の範囲第４項に記載の方法。
【請求項６】
脱保護基工程を、酸性加水分解によって行うことを特徴とする請求の範囲第１項から第３項までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記酸性加水分解を０．２〜２Ｍの濃度のＨＣｌ水溶液で行うことを特徴とする請求の範囲第６項に記載の方法。
【請求項８】
いわゆるＳＰＥ（固相抽出，Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ）技術において使用される市販のカラムまたはカートリッジを使用することを特徴とする請求の範囲第１項から第７項までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
脱保護基工程を室温で行うことを特徴とする請求の範囲第１項から第８項までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
固形担体が、順相、逆相または中間相の極性タイプであることを特徴とする請求の範囲第１項から第９項までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
固形担体が、低極性の担体であることを特徴とする請求の範囲第１項から第１０項までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
脱保護基工程を、イオン交換相タイプの、またはイオン交換相タイプと１つまたは２つ以上の順相または逆相タイプとの混合タイプの固形担体で行うことを特徴とする請求の範囲第１項から第９項までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
脱保護基工程を、Ｃ１８、Ｃ８、ｔＣ１８、ＮＨ2、ジオール、ポリスチレンジビニルベンゼン（ＳＤＢ）タイプのカラムまたはカートリッジ、またはＷａｔｅｒｓ  ＯＡＳＩＳＨＬＢ（登録商標）抽出カートリッジで行うことを特徴とする請求の範囲第１項から第１１項までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
使用されるカートリッジまたはカラムが、５０ｍｇ〜１０ｇの固形担体を収容していることを特徴とする請求の範囲第１項から第１３項までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
カートリッジまたはカラムが、２００〜８００ｍｇの固形担体を収容していることを特徴とする請求の範囲第１４項に記載の方法。
【請求項１６】
固形担体が、顆粒、膜、シート及び／または毛管の形態を呈することを特徴とする請求の範囲第１項から第１５項までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
カラムまたはカートリッジに収容されている固形担体が、脱保護基工程中、１〜５分間にわたって酸性またはアルカリ性媒質に浸漬された状態にあることを特徴とする請求の範囲第１項から第１６項までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
塩基または酸の濃度が、０．２〜２Ｍであることを特徴とする請求の範囲第１７項に記載の方法。
【請求項１９】
脱保護基工程の終了後、水、水溶液及び生理的溶液から選択した溶離液でカートリッジまたはカラムを溶離処理することと、前記溶離液がラベル化化合物を溶液と共に流出させることと、前記溶液を回収し、必要に応じて精製、濾過または殺菌することを特徴とする請求の範囲第１項から第１８項までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
保護基を有する先駆物質が、１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−トリフルオロメタンスルホニル−β−Ｄ−マンノピラノース（ＴＡＦｇ）であることを特徴とする請求の範囲第１項から第１９項までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
アセトニトリルに溶かしたラベル化された先駆物質溶液を使用することと、前記溶液を５：１以上の比率で水または水溶液によって希釈することとを特徴とする請求の範囲第２０項に記載の方法。
【請求項２２】
ラベル化工程後の溶液を、酸溶液で希釈することを特徴とする請求の範囲第２１項に記載の方法。
【請求項２３】
酸溶液が０．１〜１ＭのＨＣｌであることを特徴とする請求の範囲第２２項に記載の方法。
【請求項２４】
請求の範囲第１項から第２３項までのいずれか１項に記載の方法に従ってラベル化された化合物である２−［18Ｆ］フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース（ＦＤＧ）を合成する装置であって、脱保護基工程を行うための固形担体を含むことを特徴とする前記装置。
【請求項２５】
前記装置が、前記固形担体をも含めた使い捨て手段を含むことを特徴とする請求の範囲第２４項に記載の装置。
【請求項２６】
自動化されていることを特徴とする請求の範囲第２４頃または第２５項に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
発明の対象
この発明は、例えば２−［18Ｆ］フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース、一般にはフルオロ−デオキシグルコースまたはＦＤＧと呼ばれる化合物のようなラベル化化合物（標識化合物）を合成する新しい方法に係わる。
この発明は、上記方法に基づき、合成の自動化を可能にし、場合によっては使い捨て器具を含む前記ラベル化化合物の合成装置にも係わる。
技術的背景
ＦＤＧは、核医学用の造影に最近広く利用されるようになったトレーサーである。放射性核種18Ｆでラベル化されているこの分子は、人体内で起こる代謝の第１段階におけるグルコースと同様に作用し、代謝の基本的メカニズムのマッピング及び量子化を可能にする。
最も広く普及しているのは、Ｈａｍａｃｈｅｒ  Ｋ.，Ｃｏｅｎｅｎ  Ｈ．及びＳｔｏｋｌｉｎ  Ｇ．がジャーナルオブヌクリア  メディシン（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ＮｕｃｌｅａｒＭｅｄｉｃｉｎｅ）２７，２３５（１９８６）の“アミノポリエーテルを担体とする求核置換を利用した非担体付加−２−［18Ｆ］フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコソの有効な立体特異性合成（Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  Ｓｔｅｒｅｏｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｎｏ−ｃａｒｒｉｅｒ−ａｄｄｅｄ−２−［18Ｆ］ｆｌｕｏｒｏ−２−ｄｅｏｘｙ−Ｄ−ｇｌｕｃｏｓｏ  Ｕｓｉｎｇ  Ａｍｉｎｏｐｏｌｙｅｔｈｅｒ  Ｓｕｐｐｏｒｔｅｄ  Ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｉｃ  Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）”に記述している、いわゆるＨａｍａｃｈｅｒ法である。この方法に変更を加えた方法がいくつか開発され、種々の陽電子放射断層撮影（ＴＥＰ，Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）研究機関において使用されている。
合成は、本質的には下記工程に基づいて行われる。
フッ化剤の調製
第１の工程において、例えば商品名Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（Ｋ２．２．２とも呼称される）のような“活性化剤”によって18Ｆを活性化して、その反応性を高める。これを“相間移動剤”と呼称している文献もある。粒子加速器からの光子ビームで18Ｏを含む水を照射することによって、例えばＦ-のような放射性核種（例えば、水溶液中でＨ18Ｆ）がまず作られる。
先駆物質のラベル化
アセトニトリル（ＣＨ3ＣＮ）の添加及び蒸発乾固によって完全に無水化されたフッ化剤を、ラベル化基質（先駆物質）、一般的にはアセトニトリル中に溶解させた１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−トリフルオロメタンスルホニル−β−Ｄ−マンノピラノース（別名“トリフレート”）の存在中に置く。ここで置換反応が起こり、基質中のトリフルオロメタンスルホネート基が18Ｆ原子によって置換され、その結果、２−［18Ｆ］フルオロ−１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコース（テトラアセチルフルオログルコースまたはＴＡＦｇと略称）が形成される。
予備精製
ＴＡＦｇがトラップされているＣ１８“Ｓｅｐ−Ｐａｋ（商品名）”に溶液を通すことによって試薬残留物、特にＫｒｙｐｔｏｆｉｘＫ２．２．２を除去する。このＳｅｐ−Ｐａｋを１０ｍｌの０．１Ｍ  ＨＣｌで洗浄する。２ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）によって活性物質を反応器にむかって脱離させ、反応器においてＴＨＦを完全に蒸発させる。
保護基除去、即ち、加水分解
先駆物質、即ち、ＴＡＦｇを、その４個のアセチル基を除くことによってＦＤＧに変換する：これらのアセチル基は、高温の水溶液中で行われる酸性加水分解（約１３０℃の２ｍｌ  １Ｍ  ＨＣｌ中で１５分間）によって除去される。
注射用としての調剤
得られたＦＤＧ含有溶液を、その酸性度を軽減するイオン遅滞カラムに通し、次いでアルミナ及びＣ１８Ｓｅｐ−Ｐａｋに通してその他の不純物を除き、さらにフィルタによって殺菌して注射可能な状態にする。適量のＮａＣｌを加えることによって、等張性にする。あとは、投与までの品質管理とコンディショニング処理だけである。
しかし、この方法にはいくつもの欠点があり、主な欠点は下記の通りである：
−この方法では、加熱と蒸発の工程がいくつも含まれるので約５０分間を必要とし、18Ｆ半減期が１１０分間であるから、活性の３０％が失われることになる。
−この方法を自動化するには極めて複雑な装置が必要であり、使い捨て装置を製造することは、このことによって一段と困難になる。
Ｍｕｌｈｏｌｌａｎｄ  Ｇ．Ｋｅｉｔｈによる加水分解に関する最近の研究“陽イオン交換樹脂を利用するＦＤＧ合成におけるアセチル保護基の簡単、迅速な加水分解（Ｓｉｍｐｌｅ  Ｒａｐｉｄ  Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ＡｃｅｔｙｌＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＦＤＧ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｃａｔｉｏｎ  Ｅｘｃｈａｎｇｅ  Ｒｅｓｉｎｓ）Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．Ｖｏｌ．２２，Ｎｏ．１，ｐｐ．１９−２３（１９９５）”は、１Ｍ  ＨＣｌ酸を同様の官能性を有する陽イオン樹脂で置換できることを明らかにした。合成開始に先立って、あらかじめ湿潤状態にしたＨ+形スルホン酸樹脂（商品名Ｄｏｗｅｘ５０）を加水分解反応器に収容する。それまでの合成工程から得られたテトラアセチルフルオログルコース（ＴＡＦｇ）をエーテルに溶かしたものを反応器内の樹脂に加える。エーテルは、３〜５分間で蒸発する。次いで、反応器を８〜１０分間にわたって１００℃に加熱する。最後の１分間に２ｍｌの水を樹脂に加える。反応器から抽出された溶液は、そのまま利用可能なｐＨが約４〜５．５のＦＤＧを含有する。
このような方法は、発明者が知る限り生体内で実施されていないのであるが、固形担体における乾燥状態で酸性の加水分解が可能であることを立証するものである。得られるＦＤＧ溶液の酸性度が極めて弱く、注射の許容限度以内であるから、もはやイオン遅滞カラムによる精製を必要としないという点が特に興味深い。
しかし、Ｈａｍａｃｈｅｒが報告した“従来方式”の加水分解法と比較して、この方法は時間の節約を達成するものではない。使用すべき試薬が１つ（１Ｍ  ＨＣｌ）少なくてすむ代りに、加水分解反応器への樹脂注入という工程が加わり、しかも、使用に先立ってこの樹脂をコンディショニングしなければならない。この方法では、溶剤の加熱蒸発が不可欠である。
Ｆ．Ｆｕｃｈｔｎｅｒ等による最近の研究“２［18Ｆ］フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコースの製造における２−［18Ｆ］−フルオロ−１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルコースの塩基性加水分解（Ｂａｓｉｃ  Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ２−［18Ｆ］ｆｌｕｏｒｏ−１，３，４，６−ｔｅｔｒａ−Ｏ−ａｃｅｔｙｌ−Ｄ−ｇｌｕｃｏｓｅ  ｉｎｔｈｅ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ２−［18Ｆ］ｆｌｕｏｒｏ−２−ｄｅｏｘｙ−Ｄ−ｇｌｕｃｏｓｅ）Ａｐｐｌ．Ｒａｄｉａｔ．Ｉｓｏｔ.，ｖｏｌ．４７，Ｎｏ．１，ｐｐ．６１−６６（１９９６））”は、通常なら酸性媒質中で行われる加水分解を、塩基性媒質中で、しかも酸性媒質の場合よりもはるかに迅速に、かつ室温で行うことができることを明らかにした。
ラベル化工程から得られる溶液を蒸発乾固処理して、ラベル化反応器壁にＴＡＦｇ（及びその他の非揮発性残留物）だけを残す。（好ましくは２ｍｌ，０．３Ｍの）ＮａＯＨ水溶液を非加熱反応器に移す。２分後、ＴＡＦｇを加水分解処理し、約８０％の収率でＦＤＧを得る。この方法の主な利点は、反応速度が酸性加水分解の場合に８〜１０分間であるのに対して、２分間に短縮されることにある。
しかし、室温で反応させることができるということは、実際には反応装置にとって有利なことではない。なぜなら、加水分解の前（または加水分解中）において、ラベル化工程から発生し、ＴＡＦｇと共存するアセトニトリル（またはエーテル）を蒸発させるための加熱装置が必要になるからである。
発明の目的
この発明の目的は、上記問題及び欠点の解消を可能にするように改良された方法を提供することにあり、特に：
−合成に要する時間を短縮すると共にその複雑さを軽減し、
−装置を簡単化することにある。
この発明の方法は、特に合成方法の化学収率を維持、でき得れば向上させながら、手順を簡略化することによってその自動化を容易にし、合成時間を短縮することによってその収率を高めることを目的とする。
この発明の方法及び装置の具体的な利点を、種々の実施例に基づいて以下に説明する。
発明の特徴的構成要件
この発明の方法は、適当な同位元素でラベル化され、特に（ＲＭＭ、治療、診断用造影…のような）医学的分野に使用されるラベル化化合物であって、官能基があらかじめ保護基によって保護されている有機基質をラベル化し、ラベル化工程後、加水分解によってその保護基を容易に除去できるようにしたラベル化化合物の合成方法に係わる。
この方法は、保護基除去工程における前記保護基の除去が、カラムまたはカートリッジに収容され、保護される分子に対しては高い親和力を有し、保護を除かれる分子に対しては低い親和力を有する固形担体において直接達成されることを特徴とする。
“官能基”とは、アルコール、チオール、フェノール、チオフェノール、アミン、ケトン、アルデヒド、カルボン酸などのような基を意味する。
“保護基”とは、（保護すべき官能に応じて）アセチル、エーテル、エステル、チオエステル、チオエーテル、イミン、エナミン、アミド、カルバメート、Ｎ−アルキル、Ｎ−アリール、Ｎ−ヘテロ誘導体、セタール、アセタールなどのような基を意味する。
“カラム”または“カートリッジ”とは、クロマトグラフィに利用できるあらゆる形態の固定相パッケージであり、プラスチック製またはガラス製の容器、カラムなども含む。
これらの製品は市販されており、特にＳＰＥ（固相抽出，Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ）や固相クロマトグラフィに使用されている。
Ｈａｍａｃｈｅｒ法によるＦＤＧの合成に応用されるこの発明の好ましい実施態様では、保護基除去が、ラベル化先駆物質の予備精製または改質（残留試薬の除去及びアセトニトリルの除去）に使用される固形担体のカラムまたはカートリッジにおいて直接行われる。
使用するカートリッジとして、例えば、Ｃ１８，Ｃ８，ｔＣ１８，ＮＨ２、ジオール、ポリスチレンジビニルベンゼン（ＳＤＢ）またはその他のポリマー相から成るものがあり、例えば下記の商品名で市販されている：
Ａｌｌｔｅｃｈ社から市販のＭａｘｉ−ｃｌｅａｎ（商品名）カートリッジ：
−Ｃ１８，３００ｍｇカートリッジ（Ａｌｌｔｅｃｈ  Ｎｏ．２０９２２）
−Ｃ８，３００ｍｇカートリッジ（Ａｌｌｔｅｃｈ  Ｎｏ．２０９４６）
−ＮＨ2，３００ｍｇカートリッジ（Ａｌｌｔｅｃｈ  Ｎｏ．２１００４０）
これらのカートリッジには、６００ｍｇのものも９００ｍｇのものもある。
Ｗａｔｅｒｓカートリッジ、５０ｍｇ〜１０ｇのもので、具体的には：
−Ｓｅｐ−ＰａｋショートボディータイプのＣ１８カートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｎｏ．ＷＡＴ０２０  ５１５）
−Ｓｅｐ−Ｐａｋショートボディータイプ４００ｍｇのｔＣ１８カートリッジ（３官能性）（Ｗａｔｅｒｓ  Ｎｏ．ＷＡＴ０３６  ８１０）
−Ｗａｔｅｒｓ  ＯＡＳＩＳ  ＨＬＢ（登録商標）抽出カートリッジ。
Ｖａｒｉａｎカートリッジ：
−Ｍｉｃｒｏｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ  Ｃ１８（整理番号１２１４−４００２）
−Ｍｉｃｒｏｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ  Ｃ８（整理番号１２１４−４４０５）
−Ｍｉｃｒｏｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ  ＰＳ−ＳＤＢ（整理番号１２１４−４０１１）
Ｍａｃｈｅｒｅ−Ｎａｇｅｌカートリッジ：
−Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ  Ｃ１８  ５００ｍｇ（整理番号７３０  ００３）
−Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ  Ｐｈｅｎｙｌ  ５００ｍｇ（整理番号７３０  ０８４）
使用するカートリッジ及びカラムは、５０ｍｇ〜１０ｇの固形担体を収容する。好ましい量は、２００〜８００ｍｇであるが、この量に制限されはしない。
この発明の場合、固形担体は順相、逆相または中間相の極性タイプである。
この発明の他の好ましい実施態様の場合、固形担体はイオン交換相タイプ、またはイオン交換相タイプと１つまたは２つ以上の順相または逆相との混合タイプである。
この発明では、固形担体が顆粒、膜、シート及び／または毛管の形態をとることができる。
例えば、ＴＡＦｇのアセチル基除去の場合、固形担体は低極性であることが好ましい。
また、先駆物質から保護基を除去する工程では、前記保護基除去を可能にするか、または促進する物質を固形担体に含浸させることが好ましい。この脱保護基剤は水溶液、特にアルカリ性水溶液か、あるいは酸性水溶液であればよい。
他の実施態様では、脱保護基剤として、固形担体そのものを作用させる。
前記アルカリ水溶液としては、ＮａＯＨ溶液が好ましく、前記酸性水溶液としてはＨＣｌ溶液が好ましい。この実施態様では、脱保護基工程において、カラムまたはカートリッジ内の固形担体は１〜５分間酸性またはアルカリ性溶液を含浸させたままの状態にある。また、酸性またはアルカリ性溶液中における好ましいＮａＯＨまたはＨＣｌ濃度は、０．２５〜２Ｍである。
水性媒または少量の有機溶剤を含有する水性媒を使用した場合、固形担体によってラベル化先駆物質のトラップが効率よく行われる。したがって、（Ｈａｍａｃｈｅｒ法のラベル化工程から得られる）ＴＡＦｇ−アセトニトリル溶液を、溶剤１部に対して水１０部以上の割合で希釈することが好ましい。希釈の割合は、５：１以上であればＴＡＦｇを確実に固定することができる。また、ラベル化工程後の溶液を酸の溶液、例えば０．１ＭのＨＣｌで希釈すれば、予備精製が行われる場合、これを容易にし、その効率を高めることができ、予備精製が不要なら、その他の水溶液で希釈してもよい。
混合物を固形担体を含むカラムまたはカートリッジに通し、流出させる。ＴＡＦｇとその誘導体、例えば種々の部分脱アセチルＴＡＦｇが、担体によってトラップされる。カラムやカートリッジの容量及びこれに収容される固形担体の量は、当然のことながらＴＡＦｇ及びその誘導体の大部分をトラップするのに充分でなければならない。
次いで、カラムまたはカートリッジを中性または弱酸性の水溶液で洗浄する。この洗浄作業は、最初にカラムまたはカートリッジを通過する際に存在した微量のアセトニトリルもラベル化工程からの残留物も完全に洗い流すように行われる。
なお、０．１ＭのＨＣｌで洗浄するのは１例にすぎず、洗浄は、ラベル化工程に使用される試薬の種類や、カラムまたはカートッリッジに通す前にラベル化溶液に添加される希釈剤の組成に応じて選択すればよい。
ＦＤＧの合成を目的とし、かつＣ１８タイプの担体を使用する場合、以上に述べた手順はＨａｍａｃｈｅｒ法とほぼ同じである。
ＮａＯＨ溶液をすばやく（数秒間で）カラムに注入する。その量は、少なくともカラムの容量と等しい。注入量がカラムの容量を超える場合、余剰分は素通りすることになる。経験に照らして、この余剰分によって無駄になる有用化合物の量は、無視できる程度である。
固形担体は、１〜５分間ＮａＯＨ中に浸漬された状態にある。この１〜５分間に脱保護基（加水分解）が行われる。固形担体に固定されたＴＡＦｇが完全に脱アセチルされた結果がＦＤＧであり、ＦＤＧは固形担体に対して全く親和力を持たないから、固形担体を浸す溶液中に存在することになる。試験では、０．２Ｍ〜２ＭのＮａＯＨ濃度で好ましい結果が得られた（最適濃度は使用する担体によって異なる）。その他の濃度も考慮の対象となる。即ち、ＮａＯＨを添加しなくても自然発生的に、しかも迅速に加水分解が起こる場合、担体の種類によってはゼロ濃度でもよく、従って、その後に行われる精製が簡略化される。
溶液のＮａＯＨモル濃度とカラム容量が相俟って、カラムまたはカートリッジ中のソーダ総量を決定する。ここで問題にする最適化とは、この総量を小さくすることで次のソーダ中和（または除去）を容易にすることである。
カラムまたはカートリッジに溶液が充満していなければならない時間は、原料であるＴＡＦｇをほぼ完全に脱保護基処理するのに必要な時間である。この時間は、例えばモル濃度に依存する。
ＮａＯＨ溶液を使用する代りにＨＣｌ溶液をカラムに注入しても、ＮａＯＨ溶液の場合と同様に固形担体に対する脱保護基処理を行うことができる。完全な加水分解を行うためには、カラムやカートリッジを加熱しなければならない場合もある。
次いで、水、水溶液及び生理的溶液から選択した溶離液でカラムまたはカートリッジを溶離処理する。ＦＤＧは、この溶液によって溶出される。この溶液をイオン遅滞カラム、Ａｌ2Ｏ3，Ｃ１８Ｓｅｐ−Ｐａｋ及びフィルタなどの手段によって精製、殺菌したのち最終バイアルへ導入する。ＮａＯＨを中和するＨＣｌ溶液を使用して溶離を行えばよい（酸性加水分解の場合は逆）。この場合、イオン遅滞カラムを使用する必要はない。最終溶液を注射剤としての基準に合わせるためのｐＨ調整及び等張化は、緩衝液を添加することによって行う。この緩衝液としては、クエン酸塩またはリン酸ナトリウムの溶液、トリスまたはその他の注射剤に許容される緩衝液を使用すればよい。
精製手段の性質及びサイズは、脱保護基（加水分解）に使用されるソーダまたは酸の量に応じて異なることはいうまでもない。
固相カラムまたはカートリッジにおいて脱保護基を行うことの主な利点は、下記の通りである：
−ラベル化工程以後、蒸発を行う必要がない；
−予備精製を行うために中間的溶剤を使用する必要がない（Ｈａｍａｃｈｅｒ法ではエタノールが、Ｍｕｌｈｏｌｌａｎｄ法や装置メーカーＣＴＩやＩＢＡの方法ではエーテルが使用される）；
−カラムまたはカートリッジ中で行われるアルカリ性脱保護基処理は迅速であり、加熱を必要としない；
−脱保護基処理に反応器は不要である；
−脱保護器処理に必要な塩基（または酸）の総量は、カラムまたはカートリッジの容量にまで減らすことができ、したがって、塩基や酸の除去も簡単になる。少量の酸（または塩基）と緩衝液とを加えることによって中和させることも可能である；
−イオン遅滞カラムを使用する必要がない。
例えば加水分解によって固形担体手段、特に予備精製と共用の固形担体手段内で脱保護基処理を行うことで、合成時間を短縮し、試薬数を減らし、ラベル化化合物製造装置の部品数を減らすことができる。これにより、使い捨て器具を含む自動合成装置での実施を容易にする。
この発明は、以上に述べた方法に従って２−［18Ｆ］フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース（ＦＤＧ）を合成する装置にも係わり、この装置では、好ましくは使い捨て器具に含まれる固形担体を脱保護基工程に使用する。前記装置は、自動化が可能である。
発明の好ましい実施形態
添付の図１に略示する実施態様に基づいて、この発明をさらに詳細に説明する。
例１：多重止めコック式マニホルド及び使い捨て殺菌注射器を使用した２−［18Ｆ］フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコースの合成
添付の模式図（図１）に示すモジュールで行われる２−［18Ｆ］フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース（ＦＤＧ）の合成は下記工程を含む：
−18Ｏを含む水の回収、
−フッ化剤［Ｋ／２２２］+18Ｆ-の乾燥、
−トリフレートのラベル化、
−予備精製、
−アルカリ性媒質中の固形担体での脱保護基（加水分解）
−注射液の調剤。
この方法は、下記使い捨て部品から成る使い捨てキット（図１）において実施される：
0004113258.tif 000002
上記システムを使用することにより、下記工程でＦＤＧを得ることができる。合成反応は下記工程をたどる：
１．陰イオン樹脂を使用して［18Ｏ］を含む水を回収、
２．陰イオン樹脂の溶離により、混合物ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏに溶解した［Ｋ／２２２］18+Ｆ-溶液の形で活性物質の回収、
３．窒素流下でのＩＲ加熱（１０５℃）による溶剤の蒸発（２分間３０秒）、
４．１ｍｌＣＨ3ＣＮを添加、蒸発（２分間３０秒）、
５．１ｍｌＣＨ3ＣＮを添加、蒸発乾固（蒸発の完了を温度プローブで検知）、
６．反応器を７０℃まで冷却、
７．ＣＨ3ＣＮ（１．７ｍｌ）中にラベル化先駆物質（１５ｍｇ）を溶解させた溶液を添加、
８．３分間９５℃に加熱（ラベル化工程）、
９．得られた溶液を２５ｍｌの水で希釈、
１０．希釈溶液をＣ１８カートリッジ（あらかじめ５ｍｌのエタノールで、次いで１０ｍｌの水でコンディショニング）に通して流出、
１１．カートリッジを１０ｍｌの０．１ＨＣｌ及び１０ｍｌの水で洗浄し、ＨＣｌ及び水を流出、
１２．窒素流下でカートリッジを乾燥、
１３．Ｃ１８カートリッジに０．７ｍｌの１．５Ｍ ＮａＯＨを添加、
１４．室温で１．５分間脱保護基処理（加水分解）、
１５．０．８ｍｌの１．５Ｍ ＨＣｌ及び５ｍｌのクエン酸塩緩衝液を含む注射器中へ、５ｍｌの水でＦＤＧを溶離、
１６．得られた溶液をＣ１８カートリッジ、中性アルミナカートリッジ及び０．２２μｍフィルタに通し、通過した溶液を殺菌バイアルに回収。
【図１】
0004113258.tif 000003