(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
0004110579.tif 000120
［式中、Ｒ1は、水素、炭素数１〜５のアルキル、炭素数４〜７のシクロアルキルアルキル、炭素数５〜７のシクロアルケニルアルキル、炭素数６〜１２のアリール、炭素数７〜１３のアラルキル、炭素数２〜７のアルケニル、フラン−２−イルアルキル（ただし、アルキル部分の炭素数は１〜５である）、またはチオフェン−２−イルアルキル（ただし、アルキル部分の炭素数は１〜５である）を表し、
Ｒ2およびＲ3は、独立して水素、ヒドロキシ、炭素数１〜５のアルコキシ、炭素数１〜５のアルカノイルオキシ、炭素数７〜１３のアラルキルオキシ、または炭素数７〜１３のアリールカルボニルオキシを表し、
Ｒ4は、水素、炭素数１〜８のアルキル、炭素数７〜１３のアラルキル（ただし、そのアリール部分は１種以上の置換基Ｒ15により置換されていてもよい）、またはＲ6を表し、
Ｒ6は、炭素数１〜５のアルカノイル、炭素数７〜１３のアリールカルボニル（ただし、１種以上の置換基Ｒ15により置換されていてもよい）、炭素数１〜５のアルキルスルホニル、炭素数６〜１２のアリールスルホニル（ただし、１種以上の置換基Ｒ15により置換されていてもよい）、炭素数７〜１３のアラルキルスルホニル（ただし、そのアリール部分は１種以上の置換基Ｒ15により置換されていてもよい）、または（ＣＨ2）ｉ−Ｒ16表し、
Ｒ15は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、炭素数１〜５のアルキル、炭素数１〜５のアルコキシ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはシアノを表し、
ｉは、１〜８の整数を表し、
Ｒ16は、ＯＲ7、ＮＲ7Ｒ7’、ニトロ、シアノ、イソシアノ、イソシアナト、イソチオシアナト、ＣＯＯＲ7、ＣＯＮＲ7Ｒ7’、ＮＲ7ＣＨＯ、ＮＲ7（ＣＯ）−Ｒ9、ＮＲ7（ＣＯ）ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ7（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ7（ＣＯ）Ｏ−Ｒ9、またはＮＲ7（Ｃ＝Ｓ）Ｏ−Ｒ9を表し（ここで、Ｒ7、Ｒ7’、Ｒ8はそれぞれ別個に水素または炭素数１〜５のアルキルを表す）、
Ｒ9は、炭素数１〜５のアルキル、炭素数６〜１２のアリール（ただし、１種以上の置換基Ｒ15により置換されていてもよい）、ヘテロ原子数１〜３で炭素数３〜１１のヘテロアリール（ただし、ヘテロ原子とはＯ、Ｎ、またはＳであり、１種以上の置換基Ｒ15により置換されていてもよい）、炭素数７〜１３のアラルキル（ただし、そのアリール部分は１種以上の置換基Ｒ15により置換されていてもよい）、または炭素
数８〜１５のアリールアルケニル（ただし、アリール部分が１種以上の置換基Ｒ15により置換されていてもよい）を表し、
ｍは０〜４の整数を表し、
Ｒ5はベンゼン環上のｍ個の置換基であり、それぞれ別個にフルオロ、クロロ、ブロモ、アミノ、炭素数１〜８のアルキル、炭素数３〜７のシクロアルキル、炭素数１〜５のアルコキシを表し（ただし、Ｒ4がＲ6である場合には、Ｒ5はＲ11を表す）、または隣接する炭素にそれぞれ置換する２個のＲ5が一緒になって縮合環構造Ａを表し（ただし、残る０〜２個のＲ5は別個にＲ11を表すかまたはもう１組の縮合環構造Ａを表す）縮合環構造Ａは、０〜４個の置換基Ｒ10で置換されたベンゾ、インデノ、またはナフトを表し、
Ｒ10およびＲ11は、それぞれ別個にフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、炭素数１〜８のアルキル、炭素数１〜５のアルコキシ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、フェニル、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、ＳＲ12、ＳＯＲ12、ＳＯ2Ｒ12、（ＣＨ2）kＣＯ2Ｒ12、ＳＯ2ＮＲ13Ｒ14、ＣＯＮＲ13Ｒ14、（ＣＨ2）kＮＲ13Ｒ14、または（ＣＨ2）kＮ（Ｒ13）ＣＯＲ14（ここで、ｋは０〜５の整数を表し、Ｒ12は炭素数１〜５のアルキルを表し、Ｒ13およびＲ14はそれぞれ別個に水素、炭素数１〜５のアルキル、炭素数４〜６のシクロアルキルアルキルを表す）を表し、および／または環縮合部をはさんで隣接する炭素にそれぞれ置換するＲ10とＲ11とが一緒になってＲ10−Ｒ11となりエタノ、プロパノ、またはｏ−ベンゼノのいずれかの架橋構造を表し（ただし、Ｒ4が水素、炭素数１〜８のアルキル、または炭素数７〜１３のアラルキルの場合には、ｍが２〜４の整数であり、２個のＲ5が縮合環構造Ａであり、残る０〜２個のＲ5が別個にＲ11（ただし、この縮合環構造Ａがベンゾの場合には、少なくとも１個のＲ10と１個のＲ11とが環縮合部をはさんで隣接する炭素にそれぞれ置換して一緒になった架橋構造Ｒ10−Ｒ11となりエタノ、プロパノ、またはｏ−ベンゼノのいずれかでなくてはならない）またはもう１組の縮合環構造Ａでなくてはならない）、
一般式（Ｉ）は、（＋）体、（−）体、（±）体を含む］
で示されるインドロモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩。
【請求項２】
一般式（Ｉ）において、Ｒ4が水素、炭素数１〜８のアルキル、または炭素数７〜１３のアラルキル（ただし、そのアリール部分は１種以上の置換基Ｒ15により置換されていてもよい）である、請求項１記載のインドロモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩。
【請求項３】
一般式（Ｉ）において、Ｒ4がＲ6である、請求項１記載のインドロモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩。
【請求項４】
一般式（Ｉ）において、ｍが２〜４の整数であり、２個のＲ5が縮合環構造Ａであり、残る０〜２個のＲ5が別個にＲ11を表すかまたはもう１組の縮合環構造Ａであり、請求項２記載のインドロモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩。
【請求項５】
一般式（Ｉ）において、Ｒ5がＲ11であり、Ｒ11がそれぞれ別個にフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、炭素数１〜８のアルキル、炭素数１〜５のアルコキシ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、フェニル、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、ＳＲ12、ＳＯＲ12、ＳＯ2Ｒ12、（ＣＨ2）kＣＯ2Ｒ12、ＳＯ2ＮＲ13Ｒ14、ＣＯＮＲ13Ｒ14、（ＣＨ2）kＮＲ13Ｒ14、または（ＣＨ2）kＮ（Ｒ13）ＣＯＲ14である、請求項３記載のインドロモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩。
【請求項６】
一般式（Ｉ）において、ｍが２〜４の整数であり、２個のＲ5が縮合環構造Ａであり、残る０〜２個のＲ5が別個にＲ11を表すかまたはもう１組の縮合環構造Ａである、請求項３記載のインドロモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩。
【請求項７】
一般式（Ｉ）において、ｍが２〜４の整数であり、２個のＲ5が縮合環構造Ａであり、この縮合環構造Ａがベンゾであり、残る０〜２個のＲ5がＲ11である、請求項４記載のインドロモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩。
【請求項８】
一般式（Ｉ）において、ｍが２〜４の整数であり、２個のＲ5が縮合環構造Ａであり、この縮合環構造Ａがインデノまたはナフトであり、残る０〜２個のＲ5がＲ11である、請求項４記載のインドロモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩。
【請求項９】
一般式（Ｉ）において、ｍが４であり、２個のＲ5が縮合環構造Ａであり、残る２個のＲ5がもう１組の縮合環構造Ａである、請求項４記載のインドロモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩。
【請求項１０】
一般式（Ｉ）において、ｍが２〜４の整数であり、２個のＲ5が縮合環構造Ａであり、この縮合環構造Ａがベンゾであり、残る０〜２個のＲ5がＲ11である、請求項６記載のインドロモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩。
【請求項１１】
一般式（Ｉ）において、ｍが２〜４の整数であり、２個のＲ5が縮合環構造Ａであり、この縮合環構造Ａがインデノまたはナフトであり、残る０〜２個のＲ5がＲ11である、請求項６記載のインドロモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩。
【請求項１２】
一般式（Ｉ）において、ｍが４であり、２個のＲ5が縮合環構造Ａであり、残る２個のＲ5がもう１組の縮合環構造Ａである、請求項６記載のインドロモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩。
【請求項１３】
請求項１ないし１２のいずれか１項に記載のインドロモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩からなる医薬。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、インドロモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩、およびそれらからなる脳障害治療・予防剤に関するものであり、各種脳疾患およびその後遺症の改善、再発予防に有用な医薬品に関する。
背景技術
近年、高齢化社会の到来に伴い、諸種脳血管障害など脳領域における疾患が増加している。脳血管障害は、加齢、高血圧、動脈硬化、高脂血症などが原因となって発症するものと考えられており、一般に脳卒中と呼ばれている。広義には、頭部外傷などによる脳の機能的損傷なども脳血管障害に含めて考えることができる。
脳卒中は大きく虚血性（梗塞性）疾患と出血性疾患とに分類され、具体的には前者として脳梗塞（脳血栓、脳塞栓）、後者として脳出血、クモ膜下出血などが挙げられる。これらの疾患では、いずれも脳血管の障害によって血流が途絶え、脳神経細胞の活動エネルギー源であるグルコースや酸素などの供給が不足し、その結果様々な神経細胞障害が引き起こされるが、これらは根本的に障害部位およびその周辺の脳神経細胞が壊死することに起因している。こうした脳血管障害の結果、脳血管性痴呆に代表される種々の後遺症が出現し、現在医学的また社会的に深刻な問題となっている。
これまで日本において、こうした脳血管障害に対する治療剤として開発されてきた薬剤は、主に精神神経症状改善などの後遺症改善を目的とするものであり、脳への血流量を増加させて、虚血部位へグルコースや酸素などの供給を促すといったものがその中心的存在である。これらは、その作用機序の面から脳循環改善薬、脳代謝賦活薬、脳機能改善薬といった暖昧な表現で呼ばれている。しかし、こうした薬剤のほとんどは、意欲障害、感情障害、行動異常などの周辺症状の改善には有効とされている一方、記憶障害などの痴呆の中核症状に対してはその有効性が疑問視されている。また臨床的に、一部の抗脳浮腫薬、抗血栓薬、血栓溶解薬などが特に脳血管障害の急性期において使用されているが、これらも脳神経細胞に対して直接作用するものではなく、対症療法的に使用されているに過ぎない。いずれにしても、現存する上記薬剤は、脳血管障害時における脳神経細胞が受ける障害に対する効果がほとんどなく、脳神経細胞の壊死を直接抑制しようとするものではない。
以上のように、現在こうした脳血管障害の根本原因である脳神経細胞障害に対して有効な薬剤は皆無に等しい。この障害の程度は、脳血流の途絶えた虚血時間と相関し、虚血時間が長くに及ぶと器質的な障害をもたらし、もはや血流の回復によってもこの脳神経細胞障害は改善されることはないことが知られている。このように脳血管障害においては、特に発症からの２４時間以内の急性期の治療が重要と考えられており、脳神経細胞障害に対する確実な保護効果があり、安全かつ使用しやすい薬剤の開発が早急に望まれている現状である。
また、こうした脳血管障害とならんで、Alzheimer病に代表される脳神経変性脳疾患の増加も問題となっており、その原因解明と治療法開発に向けた多方面からのアプローチが盛んに行われている。その主流は、特にアセチルコリン神経系の賦活をターゲットとしたものであるが、こうした脳神経変性疾患で生じる神経細胞壊死に対して、神経成長因子や神経栄養因子の関連物質などによる神経保護的作用によるアプローチも行われており、脳神経細胞保護作用を有する薬剤による効果も期待されている。
本発明は、脳障害治療・予防剤に関するものであり、各種脳疾患およびその後遺症の改善、再発予防に有用な医薬品を提供することを目的とする。さらに詳しくは、本発明は様々な虚血性、出血性、または外傷性の脳障害、各種神経変性によって起こる脳神経細胞障害を抑制することによって脳神経細胞を保護し、脳卒中、外傷性脳疾患、脳浮腫、脳神経変性疾患を治療・予防するのに有用な薬剤を提供するものである。
発明の開示
前記の目的は以下の本発明により達成される。
すなわち、本発明は一般式（Ｉ）
0004110579.tif 000002
［式中、Ｒ1は、水素、炭素数１〜５のアルキル、炭素数４〜７のシクロアルキルアルキル、炭素数５〜７のシクロアルケニルアルキル、炭素数６〜１２のアリール、炭素数７〜１３のアラルキル、炭素数２〜７のアルケニル、フラン−２−イルアルキル（ただし、アルキル部分の炭素数は１〜５である）、またはチオフェン−２−イルアルキル（ただし、アルキル部分の炭素数は１〜５である）を表し、
Ｒ2およびＲ3は、独立して水素、ヒドロキシ、炭素数１〜５のアルコキシ、炭素数１〜５のアルカノイルオキシ、炭素数７〜１３のアラルキルオキシ、または炭素数７〜１３のアリールカルボニルオキシを表し、
Ｒ4は、水素、炭素数１〜８のアルキル、炭素数７〜１３のアラルキル（ただし、１種以上の置換基Ｒ15により置換されていてもよい）、またはＲ6を表し、
Ｒ6は、炭素数１〜５のアルカノイル、炭素数７〜１３のアリールカルボニル（ただし、１種以上の置換基Ｒ15により置換されていてもよい）、炭素数１〜５のアルキルスルホニル、炭素数６〜１２のアリールスルホニル（ただし、１種以上の置換基Ｒ15により置換されていてもよい）、炭素数７〜１３のアラルキルスルホニル（ただし、１種以上の置換基Ｒ15により置換されていてもよい）、または（ＣＨ2）i−Ｒ16を表し、
Ｒ15は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、炭素数１〜５のアルキル、炭素数１〜５のアルコキシ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはシアノを表し、
ｉは、１〜８の整数を表し、
Ｒ16は、ＯＲ7、ＮＲ7Ｒ7’、ニトロ、シアノ、イソシアノ、イソシアナト、イソチオシアナト、ＣＯＯＲ7、ＣＯＮＲ7Ｒ7’、ＮＲ7ＣＨＯ、ＮＲ7（ＣＯ）−Ｒ9、ＮＲ7（ＣＯ）ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ7（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ7（ＣＯ）Ｏ−Ｒ9、またはＮＲ7（Ｃ＝Ｓ）Ｏ−Ｒ9を表し（ここで、Ｒ7、Ｒ7’、Ｒ8はそれぞれ別個に水素または炭素数１〜５のアルキルを表す）、
Ｒ9は、炭素数１〜５のアルキル、炭素数６〜１２のアリール（ただし、１種以上の置換基Ｒ15により置換されていてもよい）、ヘテロ原子数１〜３で炭素数３〜１１のヘテロアリール（ただし、ヘテロ原子とはＯ、Ｎ、またはＳであり、１種以上の置換基Ｒ15により置換されていてもよい）、炭素数７〜１３のアラルキル（ただし、１種以上の置換基Ｒ15により置換されていてもよい）、炭素数８〜１５のアリールアルケニル（ただし、アリール部分が１種以上の置換基Ｒ15により置換されていてもよい）を表し、
ｍは０〜４の整数を表し、
Ｒ5はベンゼン環上のｍ個の置換基であり、それぞれ別個にフルオロ、クロロ、ブロモ、アミノ、炭素数１〜８のアルキル、炭素数３〜７のシクロアルキル、炭素数１〜５のアルコキシを表し（ただし、Ｒ4がＲ6である場合には、Ｒ5はＲ11を表す）、または隣接する炭素にそれぞれ置換する２個のＲ5が一緒になって縮合環構造Ａを表し（ただし、残る０〜２個のＲ5は別個にＲ11を表すかまたはもう１組の縮合環構造Ａを表す）、
縮合環構造Ａは、０〜４個の置換基Ｒ10で置換されたベンゾ、インデノ、またはナフトを表し、
Ｒ10およびＲ11は、▲１▼それぞれ別個にフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、炭素数１〜８のアルキル、炭素数１〜５のアルコキシ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、フェニル、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、ＳＲ12、ＳＯＲ12、ＳＯ2Ｒ12、（ＣＨ2）kＣＯ2Ｒ12、ＳＯ2ＮＲ13Ｒ14、ＣＯＮＲ13Ｒ14、（ＣＨ2）kＮＲ13Ｒ14、または（ＣＨ2）kＮ（Ｒ13）ＣＯＲ14（ここで、ｋは０〜５の整数を表し、Ｒ12は炭素数１〜５のアルキルを表し、Ｒ13およびＲ14はそれぞれ別個に水素、炭素数１〜５のアルキル、炭素数４〜６のシクロアルキルアルキルを表す）を表し、および／または▲２▼環縮合部をはさんで隣接する炭素にそれぞれ置換するＲ10とＲ11とが一緒になってＲ10−Ｒ11となりエタノ、プロパノ、またはｏ−ベンゼノのいずれかの架橋構造を表し、
一般式（Ｉ）は、（＋）体、（−）体、（±）体を含む］
で示されるインドロモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩からなる脳障害治療・予防剤に関する。
また、本発明は一般式（ＩＩ）
0004110579.tif 000003
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ15、ｉ、Ｒ6、Ｒ16、Ｒ7、Ｒ7’、Ｒ8、Ｒ9、ｍ、Ｒ5、Ａ、Ｒ10、Ｒ11、ｋ、Ｒ12、Ｒ13、およびＲ14は前記定義に同じ（ただし、Ｒ4が水素、炭素数１〜８のアルキル、または炭素数７〜１３のアラルキルの場合には、ｍが２〜４の整数であり、２個のＲ5が縮合環構造Ａであり、残る０〜２個のＲ5が別個にＲ11（ただし、この縮合環構造Ａがベンゾの場合には、少なくとも１個のＲ10と１個のＲ11とが環縮合部をはさんで隣接する炭素にそれぞれ置換して一緒になった架橋構造Ｒ10−Ｒ11となりエタノ、プロパノ、またはｏ−ベンゼノのいずれかでなくてはならない）またはもう１組の縮合環構造Ａでなくてはならない）であり、一般式（ＩＩ）は、（＋）体、（−）体、（±）体を含む］
で表されるインドロモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩に関する。
発明を実施するための最良の形態
本発明の一般式（Ｉ）で示されるインドロモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩からなる脳障害治療・予防剤のなかで、好ましい実施形態は以下の通りである。
Ｒ1としては水素、炭素数１から５のアルキル、炭素数４から７のシクロアルキルメチル、炭素数５から７のシクロアルケニルメチル、フェニル、ナフチル、炭素数７から１３のフェニルアルキル、炭素数２から７のアルケニル、炭素数１から５のフラン−２−イルアルキル（ただし、ここで示す炭素数は、フラン−２−イルアルキルのアルキル部分の炭素数を示す）、炭素数１から５のチオフェン−２−イルアルキル（ただし、ここで示す炭素数は、チオフェン−２−イルアルキルのアルキル部分の炭素数を示す）が好ましく、特に水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、ベンジル、フェネチル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、３−メチル−３−ブテニル、フラン−２−イルメチル、チオフェン−２−イルメチルが好ましい。これらの中でも特に水素、メチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、ベンジル、フェネチル、アリルが好ましい。
Ｒ2、Ｒ3としては水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、アセトキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイルオキシが好ましい。これらの中でも特にＲ2としてはヒドロキシ、メトキシ、アセトキシが、また特にＲ3としては水素、ヒドロキシ、メトキシがそれぞれ好ましい。
Ｒ4としては、水素、メチル、エチル、ブチル、ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピルなどのほか、Ｒ6として好ましいアセチル、ベンゾイル、メタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、ベンジルスルホニル、（ＣＨ2）2−Ｒ16、（ＣＨ2）3−Ｒ16、（ＣＨ2）4−Ｒ16などを好ましいものとして挙げることができる。
これらＲ4のうち、Ｒ4がベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、ベンゾイル、ベンゼンスルホニル、ベンジルスルホニルの場合では、アリール部分が置換基Ｒ15で置換されていてもよく、この場合のＲ15としてはフルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、アミノ、メチル、メトキシ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノから選ばれる同じあるいは異なる１〜２個の置換基であることが好ましく、特にフルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルから選ばれる１個の置換基であることが好ましい。
また上記の場合のＲ16としては、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ニトロ、シアノ、イソシアノ、イソシアナト、イソチオシアナト、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＨＯ、ＮＨ（ＣＯ）−Ｒ9、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ−Ｒ9、ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ−Ｒ9、ＮＨ（ＣＯ）Ｏ−Ｒ9、ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）Ｏ−Ｒ9が好ましく、これらの中でも特にヒドロキシ、メトキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＮＨＣＨＯ、ＮＨ（ＣＯ）−Ｒ9、ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ−Ｒ9、ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ−Ｒ9が好ましい。
この場合のＲ9としては、メチル、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、インドリル、キノリル、ベンジル、シンナミルが好ましい。これらＲ9のうちメチルを除くものは、そのアリール部分が置換基Ｒ15で置換されていてもよく、この場合のＲ15としてはフルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、アミノ、メチル、メトキシ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノから選ばれる同じあるいは異なる１〜２個の置換基であることが好ましく、特にフルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルから選ばれる１個の置換基であることが好ましい。
このように挙げられるＲ4のうち、特に好ましいものとして具体的には、水素、メチル、エチル、ブチル、ベンジル、フルオロベンジル、クロロベンジル、ブロモベンジル、メチルベンジル、メトキシベンジル、ニトロベンジル、（トリフルオロメチル）ベンジル、２−フェネチル、３−フェニルプロピル、アセチル、ベンゾイル、メタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、ベンジルスルホニル、（ＣＨ2）2ＯＨ、（ＣＨ2）2ＯＭｅ、（ＣＨ2）2ＯＥｔ、（ＣＨ2）2ＮＨ2、（ＣＨ2）2ＮＯ2、（ＣＨ2）2ＣＮ、（ＣＨ2）2ＮＣＳ、（ＣＨ2）2ＣＯＯＨ、（ＣＨ2）2ＣＯＯＭｅ、（ＣＨ2）2ＣＯＯＥｔ、（ＣＨ2）2ＮＨＣＨＯ、（ＣＨ2）2ＮＨ（ＣＯ）Ｐｈ、（ＣＨ2）2ＮＨ（ＣＯ）−シンナミル、（ＣＨ2）2ＮＨ（ＣＯ）−（トリフルオロメチル）シンナミル、（ＣＨ2）2ＮＨ（ＣＯ）−ピリジル、（ＣＨ2）2ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＰｈ、（ＣＨ2）2ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＨＰｈ、（ＣＨ2）2ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＨＣＨ2Ｐｈ、（ＣＨ2）3ＯＨ、（ＣＨ2）3ＯＭｅ、（ＣＨ2）3ＯＥｔ、（ＣＨ2）3ＮＨ2、（ＣＨ2）3ＮＯ2、（ＣＨ2）3ＣＮ、（ＣＨ2）3ＮＣＳ、（ＣＨ2）3ＣＯＯＨ、（ＣＨ2）3ＣＯＯＭｅ、（ＣＨ2）3ＣＯＯＥｔ、（ＣＨ2）3ＮＨＣＨＯ、（ＣＨ2）3ＮＨ（ＣＯ）Ｐｈ、（ＣＨ2）3ＮＨ（ＣＯ）−シンナミル、（ＣＨ2）3ＮＨ（ＣＯ）−（トリフルオロメチル）シンナミル、（ＣＨ2）3ＮＨ（ＣＯ）−ピリジル、（ＣＨ2）3ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＰｈ、（ＣＨ2）3ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＨＰｈ、（ＣＨ2）3ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＨＣＨ2Ｐｈ、（ＣＨ2）4ＯＨ、（ＣＨ2）4ＯＭｅ、（ＣＨ2）4ＯＥｔ、（ＣＨ2）4ＮＨ2、（ＣＨ2）4ＮＯ2、（ＣＨ2）4ＣＮ、（ＣＨ2）4ＮＣＳ、（ＣＨ2）4ＣＯＯＨ、（ＣＨ2）4ＣＯＯＭｅ、（ＣＨ2）4ＣＯＯＥｔ、（ＣＨ2）4ＮＨＣＨＯ、（ＣＨ2）4ＮＨ（ＣＯ）Ｐｈ、（ＣＨ2）4ＮＨ（ＣＯ）−シンナミル、（ＣＨ2）4ＮＨ（ＣＯ）−（トリフルオロメチル）シンナミル、（ＣＨ2）4ＮＨ（ＣＯ）−ピリジル、（ＣＨ2）4ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＰｈ、（ＣＨ2）4ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＨＰｈ、（ＣＨ2）4ＮＨ（Ｃ＝Ｓ）ＮＨＣＨ2Ｐｈなどが列挙されるが、これらに限定されるものではない。
Ｒ5としては、縮合環構造Ａを形成しない場合にはフルオロ、クロロ、ブロモ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘプチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシが好ましく、とりわけフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、ヘプチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシが好ましい。ただし、Ｒ4がＲ6である場合には、Ｒ5はＲ11を表し、この場合のＲ11としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘプチル、メトキシ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、フェニル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ＳＲ12、ＳＯＲ12、ＳＯ2Ｒ12、ＣＨ2ＣＯ2Ｒ12、（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｒ12、（ＣＨ2）3ＣＯ2Ｒ12、ＳＯ2ＮＲ13Ｒ14、ＣＯＮＲ13Ｒ14、ＣＨ2ＮＲ13Ｒ14、（ＣＨ2）2ＮＲ13Ｒ14、（ＣＨ2）3ＮＲ13Ｒ14、ＣＨ2Ｎ（Ｒ13）ＣＯＲ14、（ＣＨ2）2Ｎ（Ｒ13）ＣＯＲ14、（ＣＨ2）3Ｎ（Ｒ13）ＣＯＲ14が挙げられ、これらの中でもフルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、メチル、エチル、ヘプチル、メトキシ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、フェニル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ＳＲ12、ＳＯＲ12、ＳＯ2Ｒ12、ＣＨ2ＣＯ2Ｒ12、（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｒ12、（ＣＨ2）3ＣＯ2Ｒ12、ＳＯ2ＮＲ13Ｒ14、ＣＯＮＲ13Ｒ14、ＣＨ2ＮＲ13Ｒ14、（ＣＨ2）2ＮＲ13Ｒ14、（ＣＨ2）3ＮＲ13Ｒ14、ＣＨ2Ｎ（Ｒ13）ＣＯＲ14、（ＣＨ2）2Ｎ（Ｒ13）ＣＯＲ14、（ＣＨ2）3Ｎ（Ｒ13）ＣＯＲ14が好ましく，これらの場合のＲ12としてはメチル、エチル、Ｒ13としては水素、メチル、Ｒ14としては水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチルがそれぞれ好ましい。またＲ5のうち、２個のＲ5が一緒になって縮合環構造Ａを形成する場合には、残る０〜２個のＲ5はＲ11であるか、さらに２個のＲ5が一緒になって縮合環構造Ａを形成するかのいずれかである。この縮合環構造Ａとしては、０〜２個のＲ10で置換されたベンゾ、Ｒ10で置換されていないインデノまたはナフトが好ましく、特に０〜１個のＲ10で置換されたベンゾが好ましい。例えば、２個のＲ5が一緒になって１個の縮合環構造Ａを形成し、この縮合環構造Ａがベンゾである場合は、一般式（Ｉ）の化合物は、具体的には下記の一般式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）で例示されるが、これらは一般式（Ｉ）を限定するものではない。
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Ｒ10、Ｒ11としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、フェニル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ＳＲ12、ＳＯＲ12、ＳＯ2Ｒ12、ＣＨ2ＣＯ2Ｒ12、（ＣＨ2）2ＣＯ2Ｒ12、（ＣＨ2）3ＣＯ2Ｒ12、ＳＯ2ＮＲ13Ｒ14、ＣＯＮＲ13Ｒ14、ＣＨ2ＮＲ13Ｒ14、（ＣＨ2）2ＮＲ13Ｒ14、（ＣＨ2）3ＮＲ13Ｒ14、ＣＨ2Ｎ（Ｒ13）ＣＯＲ14、（ＣＨ2）2Ｎ（Ｒ13）ＣＯＲ14、（ＣＨ2）3Ｎ（Ｒ13）ＣＯＲ14が好ましく、この場合のＲ12としてはメチル、エチル、Ｒ13としては水素、メチル、エチル、Ｒ14としては水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチルがそれぞれ好ましい。また、Ｒ10とＲ11とが一緒になってＲ10−Ｒ11となり架橋構造を形成してもよくこの場合には、この架橋構造としてはエタノ、ｏ−ベンゼノが好ましい。例えば、この架橋構造がエタノであり、かつ前記縮合環構造Ａがベンゾである場合は、一般式（Ｉ）の化合物は、具体的には下記の一般式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）で例示することができるが、これらは一般式（Ｉ）を特に限定するものではない。
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本発明の一般式（ＩＩ）で示されるインドロモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩のなかで、好ましい実施形態を与える置換基は、基本的には上記本発明の一般式（Ｉ）で示されるインドロモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩からなる脳障害治療・予防剤のなかでの好ましい実施形態を与える置換基と同じ場合であるが、ただし、Ｒ4が水素、炭素数１〜８のアルキル、または炭素数７〜１３のアラルキルのいずれかの場合には、ｍが２〜４の整数となり、２個のＲ5が縮合環構造Ａを必ず形成し、残る０〜２個のＲ5が別個にＲ11となるか、またはもう１組の縮合環構造Ａを形成しなくてはならない。この場合の縮合環構造Ａとしては、１〜２個のＲ10で置換されたベンゾ、Ｒ10で置換されていないインデノまたはナフトが好ましい。このうち特に、この縮合環構造Ａが１〜２個のＲ10で置換されたベンゾである場合には、さらに少なくともこの１個のＲ10と１個のＲ11とが環縮合部をはさんで隣接する炭素にそれぞれ置換して一緒になった架橋構造Ｒ10−Ｒ11となりエタノ、プロパノ、またはｏ−ベンゼノのいずれかを必ず形成しなくてはならない。この場合の架橋構造Ｒ10−Ｒ11としてはエタノ、ｏ−ベンゼノが好ましい。
薬理学的に好ましい酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩等の有機カルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機スルホン酸塩等があげられ、中でも塩酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等が好まれるが、もちろんこれらに限られるものではない。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒ1がシクロプロピルメチル、Ｒ2、Ｒ3がヒドロキシ、Ｒ4が水素、ｍが０である化合物１
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を、１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−インドロモルヒナンと命名する。
また、本発明の一般式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒ1がシクロプロピルメチル、Ｒ2、Ｒ3がヒドロキシ、Ｒ4が水素、ｍが２で、２個のＲ5がインドール環６’，７’−位に置換して一緒になって縮合環構造Ａを形成し、この縮合環構造Ａがベンゾある化合物２
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を、１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（６’，７’−ベンゾインドロ）モルヒナンと命名する。
さらに、本発明の一般式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒ1がシクロプロピルメチル、Ｒ2、Ｒ3がヒドロキシ、Ｒ4が水素、ｍが３で、２個のＲ5がインドール環６’，７’−位に置換して一緒になって縮合環構造Ａを形成し、この縮合環構造Ａが１個のＲ10で置換されたベンゾであり、残る１個のＲ5がインドール環５’−位に置換するＲ11となり、Ｒ11と環縮合部をはさんで隣接するベンゼン環６”−位に置換するＲ10とが一緒になって架橋構造Ｒ10−Ｒ11を形成し、この架橋構造がエタノである化合物３
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を、１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（５’，６”−エタノ−６’，７’−ベンゾインドロ）モルヒナンと命名する。
本発明の一般式（Ｉ）で示されるインドロモルヒナン誘導体としては、具体的には以下の一覧表に示す化合物が挙げられるが、これらは本発明を限定するものではない。
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本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、一般的にはスキーム１に示すように、一般式（Ｖ）で表されるケトン体と一般式（ＶＩ）で表されるフェニルヒドラジン誘導体とを用いたインドール合成反応によって製造される。
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この方法で製造される本発明の一般式（Ｉ）の化合物のうち一部の化合物は、すでに米国特許4,816,586号あるいは国際公開特許WO94/14445に開示されており、これらに記載の製造方法をそのまま適用することができる。また、これらに記載されていない一般式（Ｉ）の化合物は、以下に説明するようにして同様に製造することができる。
一般式（Ｖ）で表されるケトン体のうち、Ｒ2、Ｒ3がともにヒドロキシで、Ｒ1が水素、メチル、アリル、シクロプロピルメチルの化合物は、それぞれノルオキシモルホン、オキシモルホン、ナロキソン、ナルトレキソンとして、またＲ2がヒドロキシ、Ｒ3がメトキシで、Ｒ1が水素の化合物は、ノルオキシコドンとして一般に知られており、これらをそのまま用いることができる。また、Ｒ1がこれら以外のケトン体（Ｖ）は、文献［J. Med. Chem., vol.35, 4329 (1992).］に記載の方法などを用いて、Ｒ1が水素であるノルオキシモルホン、ノルオキシコドンから調製することができる。具体的には、スキーム２の上−右式に示すように、適当な塩基の存在下、ハロゲン化アルキルＲ1−Ｘ1（ここでＸ1はクロロ、ブロモ、ヨード、またはｐ−トルエンスルホニルオキシを表す）などを用いるアルキル化反応を行うことによって、調製することができる。こうして得られる一般式（Ｖ）で表されるケトン体を用いてインドール合成反応を行うことによって一般式（Ｉ）の化合物を製造することができる。
あるいは、本発明の化合物（Ｉ）は、上記ケトン体（Ｖ’）を用いてインドール合成反応を行って得られる、Ｒ1が水素である一般式（Ｉ’）で表される本発明の化合物（ここでＲ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｍは前記定義に同じ）に対して、以下に示す▲１▼、▲２▼、▲３▼のいずれかの方法を実施することによって、本発明の化合物（Ｉ）を製造することもできる。すなわち、スキーム２の左−下式に示すように、Ｒ1が水素である一般式（Ｖ’）で表されるケトン体（ここでＲ2、Ｒ3は前記定義に同じ）に対して、▲１▼適当な塩基の存在下、ハロゲン化アルキルＲ1−Ｘ1（ここでＸ1は上記定義に同じ）などを用いるアルキル化反応、▲２▼適当なアルデヒドＲ1’−ＣＨＯ（ここでＲ1’は、Ｒ1より１個の末端メチレンを除いたものを表す）と、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムなどの還元剤あるいは水素添加反応を用いる還元的アミノ化反応、あるいは、▲３▼常法に従って適当な酸塩化物Ｒ1’−ＣＯ−Ｃｌ（ここでＲ1’は上記定義に同じ）などを用いて一旦アミド化した後、水素化アルミニウムリチウム、ボランなどの還元剤を用いてアミドを還元する方法を行うことによって、本発明の化合物（Ｉ）を製造することもできる。
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本発明で行うインドール合成反応は、一般に適当な溶媒中、必要に応じて適当な酸の存在下で反応させることで実施することができる。溶媒としては、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、ギ酸、酢酸、プロピオン酸などの有機カルボン酸系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどの非プロトン性極性溶媒、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素系溶媒などを挙げることができるが、中でもアルコール系溶媒、有機酸系溶媒が好ましく用いられ、通常はエタノール、酢酸を用いることで十分満足する結果が得られる。酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸などの有機カルボン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸などの有機スルホン酸、塩化亜鉛、三塩化リンなどのLewis酸など、広範な酸が挙げられるが、これらの中でも塩酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、塩化亜鉛が通常好ましく用いられ、特に塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、また溶媒と兼ねて酢酸が好ましい。
本発明で用いる一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｒ4が水素である一般式（Ｉａ）で表される化合物（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、ｍは前記定義に同じ）は、スキーム３に示すように、Ｒ4が水素である一般式（ＶＩａ）で表されるフェニルヒドラジン誘導体（Ｒ5、ｍは前記定義に同じ）を用いて製造される。
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ここで用いるフェニルヒドラジン誘導体（ＶＩａ）は、市販されているものをそのまま使用することができるが、スキーム４に示すように、対応するニトロベンゼン誘導体（ＶＩＩ）（Ｒ5、ｍは前記定義に同じ）もしくはアニリン誘導体（ＶＩＩＩ）（Ｒ5、ｍは前記定義に同じ）から調製することもできる。
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ここで、ニトロベンゼン誘導体（ＶＩＩ）は、通常、水素添加反応、または水素化金属還元剤、金属、ハロゲン化金属などを用いる一般的なニトロ基の還元反応によって、アニリン誘導体（ＶＩＩＩ）に導かれる。
アニリン誘導体（ＶＩＩＩ）からフェニルヒドラジン誘導体（ＶＩａ）を調製する方法としては、スキーム４下式（ａ）に示すように、通常、塩酸、硫酸、酢酸などの酸性条件下、亜硝酸ナトリウムなどの亜硝酸塩と反応させてジアゾ化し、これを同様の酸性条件下、塩化スズ、塩化鉄、スズ、鉄、亜鉛、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウムなどを用いて還元する方法が一般的に用いられる。また、例えば文献［Synthesis, 1 (1977).］に記載のｏ−メシチレンスルホニルヒドロキシルアミンなどのアミノ化剤を用いたスキーム３下式（ｂ）に示すような方法によっても調製することができる。
また、フェニルヒドラジン誘導体（ＶＩａ）は、スキーム５に示すように、ハロゲン化ベンゼン誘導体（ＩＸ）（ここでＸ2はクロロまたはブロモを表し、Ｒ5、ｍは前記定義に同じ）から調製することもできる。
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この方法としては、通常塩化ベンゼン誘導体（ＩＸ、Ｘ2＝Ｃｌ）を用い、エタノールなどのアルコールや水、あるいはこれらの混合溶媒などの溶媒中、ヒドラジンもしくはその水和物を用いて直接ヒドラジン化する方法が挙げられる。また別の方法としては、通常臭化ベンゼン誘導体（ＩＸ、Ｘ2＝Ｂｒ）を用い、常法に従って一旦フェニルリチウム誘導体（Ｘａ）（ここでＭはＬｉを表す）またはGrignard誘導体（Ｘｂ）（ここでＭはＭｇＢｒを表す）に変換し、これとジアルキルアゾジカルボキシラートを反応させてビス（アルコキシカルボニル）フェニルヒドラジン誘導体（ＸＩ）（ここでＲ21は炭素数１〜５のアルキルを表す）に導き、これを加水分解してフェニルヒドラジン誘導体（ＶＩａ）を得る文献［Tetrahedron Lett., vol.28, 4933 (1987).］記載の方法が挙げられる。ここで、Ｒ21としてはエチルで十分満足される結果が得られる。また、ビス（アルコキシカルボニル）フェニルヒドラジン誘導体（ＸＩ）の加水分解は酸性、塩基性いずれの条件でも実施可能であるが、このうち酸性条件下での実施が好ましく、通常塩酸酸性の条件が好ましく用いられる。この方法を実施する場合には、中間体のビス（アルコキシカルボニル）フェニルヒドラジン誘導体（ＸＩ）自体を、フェニルヒドラジン誘導体（ＶＩａ）と同様に、酸性条件下で実施されるインドール合成反応に直接用いることも可能である。
上記のような幾つかのフェニルヒドラジン誘導体（ＶＩａ）の調製法は、原料の入手可能性、反応性、置換基Ｒ5の反応感受性の違いなどに応じて適宜選択されて適用される。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｒ4が炭素数１〜８のアルキルまたは炭素数７〜１３のアラルキル（ただし、１種以上の置換基Ｒ15’により置換されていてもよく、Ｒ15’はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、炭素数１〜５のアルキル、炭素数１〜５のアルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはシアノを表す）からなる置換基Ｒ4bである一般式（Ｉｂ）で表される化合物（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、ｍは前記定義に同じ）は、例えばスキーム６に示すように、Ｒ4が水素である一般式（Ｉａ）で表される化合物に対して、通常塩基性条件下、アルキル化剤Ｒ4b−Ｘ3（ここでＸ3は、クロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、またはｐ−トルエンスルホニルオキシを表す）を用いてインドール環窒素をアルキル化し、置換基Ｒ4bを導入することによって製造することができる。
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ここで用いるアルキル化剤Ｒ4b−Ｘ3としては、Ｘ3がクロロ、ブロモ、ヨード、ｐ−トルエンスルホニルオキシのものが通常好ましく用いられる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ブチルリチウムなどが挙げられる。溶媒としてはベンゼン、トルエンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどの非プロトン性極性溶媒などが用いられる。これら塩基と溶媒の組み合わせとして具体的には、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの水溶液とベンゼン、トルエン、またはジクロロメタンなどを用いた二層系溶媒中で、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウムなどの層間移動触媒、あるいは必要に応じてクラウンエーテルを用いる条件、ＤＭＦまたはＤＭＳＯ溶媒中、粉末状の水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを用いる条件、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどの溶媒中、水素化ナトリウムを用いる条件が好ましく用いられる。
また、一般式（Ｉｂ）で表される化合物は、スキーム７に示すように、一般式（Ｖ）で表されるケトン体と、Ｒ4bによって置換された一般式（ＶＩｂ１）、（ＶＩｂ２）、または（ＶＩｂ３）で表されるフェニルヒドラジン誘導体を用いたインドール合成反応によっても製造することができる。
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本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｒ4が炭素数１〜５のアルカノイル、炭素数７〜１３のアリールカルボニル（ただし、１種以上の置換基Ｒ15’により置換されていてもよく、Ｒ15’は前記定義に同じ）、炭素数１〜５のアルキルスルホニル、炭素数６〜１２のアリールスルホニル（ただし、１種以上の置換基Ｒ15’により置換されていてもよく、Ｒ15’は前記定義に同じ）、炭素数７〜１３のアラルキルスルホニル（ただし、１種以上の置換基Ｒ15’により置換されていてもよく、Ｒ15’は前記定義に同じ）からなる置換基Ｒ4cである一般式（Ｉｃ）で表される化合物（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、ｍは前記定義に同じ）は、例えばスキーム８に示すように、Ｒ4が水素である一般式（Ｉａ）で表される本発明で用いる化合物に対して、塩基性条件下、酸塩化物またはスルホン酸塩化物Ｒ4c−Ｃｌ、あるいは酸無水物またはスルホン酸無水物Ｒ4c−Ｏ−Ｒ4cを用いてインドール環窒素をアシル化またはスルホニル化し、置換基Ｒ4cを導入することによって製造することができる。
0004110579.tif 000077
これらアシル化およびスルホニル化反応は、通常酸塩化物またはスルホン酸塩化物Ｒ4c−Ｃｌを用い、前記スキーム６で示した置換基Ｒ4bを導入するアルキル化反応と同様の条件によって実施することができる。このうち特に水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの水溶液とベンゼン、トルエン、またはジクロロメタンなどを用いた二層系溶媒中で、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウムなどの層間移動触媒を用いる条件、ＤＭＦまたはＤＭＳＯ溶媒中、粉末状の水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを用いる条件、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどの溶媒中、水素化ナトリウムを用いる条件が好ましく用いられる。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｒ4が（ＣＨ2）i−Ｒ16（ｉは前記定義に同じ）であり、このＲ16がＯＲ7、ＮＲ7Ｒ7’、シアノからなる置換基Ｒ4d（Ｒ7、Ｒ7’は前記定義に同じ）である一般式（Ｉｄ）で表される化合物（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、ｍは前記定義に同じ）は、例えばスキーム９に示すように、Ｒ4が水素である一般式（Ｉａ）で表される本発明で用いる化合物に対して、塩基性条件下、アルキル化剤Ｒ4d−Ｘ3（Ｘ3は前記定義に同じ）を用いてインドール環窒素に置換基Ｒ4dを導入することによって製造することができる。
0004110579.tif 000078
この置換基の導入は、通常Ｘ3がクロロ、ブロモ、ヨード、ｐ−トルエンスルホニルオキシであるアルキル化剤Ｒ4d−Ｘ3を用い、前記スキーム６で示した置換基Ｒ4bを導入するアルキル化反応と同様の条件によって実施することができる。このうち特に水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの水溶液とベンゼン、トルエン、またはジクロロメタンなどを用いた二層系溶媒中で、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウムなどの層間移動触媒を用いる条件、ＤＭＦまたはＤＭＳＯ溶媒中、粉末状の水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを用いる条件が好ましく用いられる。
また、一般式（Ｉｄ）で表される化合物のうち、Ｒ16がＯＲ7であり、特にＲ7が水素である化合物は、Ｒ7がメチルである化合物のメチル基を、通常ジクロロメタン、クロロホルム、または１，２−ジクロロエタンを溶媒として用い、三臭化ホウ素［文献：Tetrahedron, vol.24, 2289 (1968).］や三塩化ホウ素を用いる方法、通常ＤＭＦ中でチオアルコキシド、中でもナトリウムチオエトキシド［文献：Tetrahedron Lett., 1327 (1970).］を用いる方法などを用いて脱メチル化することによって製造することもできる。
一般式（Ｉｄ）で表される化合物のうち、Ｒ4dが（ＣＨ2）i−Ｒ16（ｉは前記定義に同じ）であり、このＲ16がＮＲ7Ｒ7’であり、特にＲ7、Ｒ7’がともに水素である化合物を、下図一般式（Ｉｄ１）（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、ｍは前記定義に同じ）で定義する。
0004110579.tif 000079
このうち特にｉが３〜５の整数である一般式（Ｉｄ１’）で表される化合物は、上記製造方法に加えて、例えばスキーム１０に示すように、一般式（Ｖ）のケトン体に対して、文献［J. Pharm. Sci., vol. 68, 377 (1979). Tetrahedron, vol.29, 4045 (1973).］に記載の方法で調製できる一般式（ＶＩｄ１）で表される環状ヒドラジン化合物（ｉは３〜５の整数を表し、Ｒ5、ｍは前記定義に同じ）を用いてインドール合成反応を行うことによっても製造することができる。
0004110579.tif 000080
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｒ4が（ＣＨ2）i−Ｒ16（ｉは前記定義に同じ）であり、このＲ16がイソシアナト、イソチオシアナトからなる置換基Ｒ4eである一般式（Ｉｅ）で表される化合物（ＹはＯまたはＳを表し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、ｍは前記定義に同じ）は、例えばスキーム１１に示すように、一般式（Ｉｄ１）で表される化合物を用いてイソシアナート化またはイソチオシアナート化することによって製造することができる。
0004110579.tif 000081
このイソシアナート化は、ベンゼン、トルエン、ピリジン、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルムなどの溶媒中、常法に従ってホスゲンやトリホスゲンを用いることで実施することができる。また、イソチオシアナート化は、通常ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトン溶媒中、あるいは水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの塩基性水溶液とジクロロメタン、クロロホルムなどとの二層系溶媒中、チオホスゲンを用いる方法や、ジクロロメタン中、ジ−（２−ピリジル）チオノカルボナートを用いる方法［Tetrahedron Lett., vol. 26, 1661 (1985).］によって実施することができる。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｒ4が（ＣＨ2）i−Ｒ16（ｉは前記定義に同じ）であり、このＲ16がそれぞれＮＲ7（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ9、ＮＲ7（Ｃ＝Ｙ）ＮＨＲ9、ＮＲ7（Ｃ＝Ｙ）Ｏ−Ｒ9、ＮＲ7ＣＨＯ、（Ｒ7、Ｒ9、Ｙは前記定義に同じ）である一般式（Ｉｆ１）、（Ｉｆ２）、（Ｉｆ３）、（Ｉｆ４）で表される化合物（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、ｍは前記定義に同じ）は、例えばスキーム１２に示すように、一般式（Ｉｄ２）で表される化合物に、カルボン酸塩化物Ｒ9−ＣＯ−Ｃｌ、カルボン酸無水物（Ｒ9−ＣＯ）2Ｏ、カルボン酸Ｒ9−ＣＯＯＨ、イソシアナートＲ9−ＮＣＯ、イソチオシアナートＲ9−ＮＣＳ、クロロギ酸エステルＲ9Ｏ−ＣＯ−Ｃｌ、クロロチオノギ酸エステルＲ9Ｏ−ＣＳ−Ｃｌ、ギ酸、ギ酸エステルなどを縮合させて製造することができる。
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カルボン酸塩化物Ｒ9−ＣＯ−Ｃｌ、カルボン酸無水物（Ｒ9−ＣＯ）2Ｏ、クロロギ酸エステルＲ9Ｏ−ＣＯ−Ｃｌ、クロロチオノギ酸エステルＲ9Ｏ−ＣＳ−Ｃｌとの縮合は、通常塩基としてトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、プロトンスポンジ等の３級アミンや、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、イミダゾール等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基等を用い、溶媒としてジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、エーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ピリジン、水またはそれらの混合溶媒等を用いることで実施することができる。中でもカルボン酸塩化物、クロロギ酸エステル、およびクロロチオノギ酸エステルの場合には、ジクロロメタンまたはクロロホルム中、トリエチルアミンを用いる条件、ＴＨＦ−水混合溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸水素ナトリウムを用いる条件が、カルボン酸無水物を用いる場合は、ピリジンを塩基兼溶媒として用いる条件が、それぞれ好ましく用いられる。
カルボン酸Ｒ9−ＣＯＯＨとの縮合は、一般に知られているあらゆる縮合剤を用いて通常実施することができるが、とりわけＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（以下ＤＣＣと略す）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（以下ＣＤＩと略す）、ビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸塩化物（以下ＢＯＰＣｌと略す）などの縮合剤が好ましく用いられる。ＤＣＣを用いる場合は、反応溶媒としてジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、エーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン等のエーテル系溶媒中、塩基としてトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、プロトンスポンジ等の３級アミンや、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、イミダゾール等の有機塩基を用いる条件で実施できるが、このうち特にジクロロメタン、クロロホルム中、ジメチルアミノピリジンが好ましく用いられる。ＣＤＩを用いる場合は、溶媒としてエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒が用いられ、特にＴＨＦが好ましく用いられる。ＢＯＰＣｌを用いる場合は、溶媒としてジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系の溶媒、エーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン等のエーテル系溶媒が用いられ、塩基としてトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、プロトンスポンジ、Ｎ−エチルピペリジン等の３級アミンや、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、イミダゾール等の有機塩基が用いられるが、これらの中でも、ジクロロメタンまたはクロロホルム中、特にＮ−エチルピペリジンが好ましく用いられる。
イソシアナートＲ9−ＮＣＯ、イソチオシアナートＲ9−ＮＣＳとの縮合は、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、エーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン等のエーテル系溶媒中で直接実施することができるが、中でもクロロホルムが好ましく用いられる。
また、一般式（Ｉｆ４）で表される化合物は、通常ギ酸あるいはギ酸エステル（メチルあるいはエチルエステル）を用いて直接ホルミル化することで製造することができるが、ギ酸と無水酢酸を用いる方法、ギ酸エステルとトリエチルアミンなどの塩基を用いる方法、ギ酸と酢酸などとの酸無水物を用いる方法、ＤＭＦとオキシ塩化リンまたはナトリウムメトキシドを用いる方法など、一般に知られているあらゆるホルミル化の方法を適用することができる。
このスキーム１２に示した工程において、一般式（Ｉｄ２）で表される化合物のうち、Ｒ3が特にヒロドキシである場合には、このフェノール性水酸基も同時に反応した縮合生成物が得られることがあるが、この場合は、この縮合反応に引き続いて、塩基性条件で加水分解処理を行なうことで、目的のＲ3がヒロドキシである一般式（Ｉｆ１）、（Ｉｆ２）、（Ｉｆ３）、（Ｉｆ４）で表される化合物を得ることができる。この加水分解反応は、塩基として炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基、とりわけ炭酸カリウム、水酸化ナトリウムを用い、水、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、エーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、またはそれらの混合溶媒、また溶解度が十分でないときはジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒を適宜加えた溶媒中で実施することができる。
また本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｒ4が（ＣＨ2）i−Ｒ16（ｉは前記定義に同じ）であり、このＲ16がそれぞれＮＨ（Ｃ＝Ｙ）ＮＲ8Ｒ9、ＮＨ（Ｃ＝Ｙ）Ｏ−Ｒ9（Ｒ8、Ｒ9、Ｙは前記定義に同じ）である一般式（Ｉｆ５）、（Ｉｆ６）で表される化合物（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、ｍは前記定義に同じ）は、例えばスキーム１３に示すように、一般式（Ｉｅ）で表されるイソシアナートあるいはイソチオシアナート（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、ｍ、ｉ、Ｙは前記定義に同じ）に、アミンＲ8Ｒ9ＮＨあるいはアルコールＲ9ＯＨを縮合させることによっても製造することができる。この縮合反応は、通常ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、エーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン等のエーテル系溶媒中で直接実施することができる。
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本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｒ4が（ＣＨ2）i−Ｒ16（ｉは前記定義に同じ）であり、このＲ16がＣＯＯＲ7（Ｒ7は前記定義に同じ）である一般式（Ｉｈａ）（Ｒ7は水素）または（Ｉｈｂ）（Ｒ7は炭素素数１〜５のアルキル）で表される化合物（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、ｍは前記定義に同じ）は、例えばスキーム１４に示すように、一般式（Ｉｄ）で表される化合物のうちＲ4が（ＣＨ2）i−Ｒ16（ｉは前記定義に同じ）であり、このＲ16がシアノである一般式（Ｉｇ）で表される本発明で用いる化合物に対して、水またはアルコールＲ7ＯＨを用いて加溶媒分解することによって製造することができる。また、ここで得られるＲ7が水素である一般式（Ｉｈａ）のカルボン酸をエステル化することによってＲ7がアルキルである一般式（Ｉｈｂ）のエステルを、逆にＲ7がアルキルである一般式（Ｉｈｂ）のエステルを加水分解することによって一般式（Ｉｈａ）のカルボン酸を製造することができる。
0004110579.tif 000084
加溶媒分解は、一般に知られるあらゆる方法を用いることができるが、特に一般式（Ｉｈａ）への加水分解は、通常塩酸、硫酸、リン酸、酢酸などの酸を用いた酸性条件下、または水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの塩基を用いた塩基性条件下、水溶液あるいは含水アルコール中で十分実施することができる。また、一般式（Ｉｈｂ）への加溶媒分解は、通常アルコール中、塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの酸を用いることで実施することができる。
エステル化は、アルコールＲ7ＯＨを用いて、適当な酸または塩基と必要に応じて適当な縮合剤を用いる方法、一旦酸塩化物や酸無水物などに変換してからアルコールＲ7ＯＨと縮合させる方法など、一般的に用いられるあらゆる方法を適用することができる。また、エステルの加水分解は、上記加水分解と同様な通常行われる適当な酸あるい塩基を用いる方法によって十分実施することができる。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｒ3がメトキシである一般式（Ｉｉ）で表される化合物（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、ｍは前記定義に同じ）は、スキーム１５に示すように、フェノール性メチルエーテルの一般的な脱メチル化反応によって、Ｒ3がヒドロキシである一般式（Ｉｊ）で表される化合物（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、ｍは前記定義に同じ）に変換することができる。
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この脱メチル化反応は、一般的に知られているあらゆる条件を適用することができるが、とりわけ通常ジクロロメタン、クロロホルム、または１，２−ジクロロエタンを溶媒として用い、三臭化ホウ素［文献：Tetrahedron, vol.24, 2289 (1968).］や三塩化ホウ素を用いる方法、通常ＤＭＦ中でチオアルコキシド、中でもナトリウムチオエトキシド［文献：Tetrahedron Lett., 1327 (1970).］を用いる方法などによって実施することができる。
逆に、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｒ3がメトキシである一般式（Ｉｉ）で表される化合物（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、ｍは前記定義に同じ）は、スキーム１６に示すように、Ｒ3がヒドロキシである一般式（Ｉｊ）で表される化合物（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、ｍは前記定義に同じ）のフェノール性水酸基を一般的な方法でメチル化することによって製造することもできる。
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このメチル化反応は、一般的に知られているあらゆる条件を適用することができるが、なかでもＤＭＦ、アセトンなどの溶媒中、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムなどの無機塩基の共存下、ヨウ化メチルを用いる方法、ジエチルエーテルなどの溶媒中、シリカゲルの存在下、ジアゾメタンを用いる方法などが好ましく用いられる。
一般式（Ｉ）で表される本発明のインドロモルヒナン誘導体は、以下の実施例に示すようにように、in vitro、in vivoにおける薬理評価の結果、脳神経細胞障害に対して優れた効果を示したことから、本発明の化合物は、脳障害治療・予防剤、すなわち各種脳疾患およびその後遺症の改善、再発予防に有用な医薬品として用いられる。より具体的には、本発明の化合物は、脳卒中治療剤、外傷性脳疾患治療剤、脳浮腫治療剤、虚血障害疾患治療剤、脳神経変性疾患治療剤、脳疾患後遺症治療剤として利用できることが明らかになった。また、本発明の化合物は、脳神経細胞への障害に対する優れた保護作用を示したことから、虚血性または出血性脳血管障害や外傷性脳障害、各種脳神経変性障害において、脳神経細胞に対する保護作用によりその障害を抑制する脳神経細胞保護剤として有用であることが判明した。
ここでいう脳卒中治療剤とは、虚血性または出血性の脳卒中、具体的には脳梗塞（脳塞栓、脳血栓）、脳出血、クモ膜下出血、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、高血圧性脳症などの治療あるいは改善、またはこれらを予防するために用いる薬剤である。また、外傷性脳疾患治療剤とは、外傷に起因する脳障害やそれに伴う脳機能障害の改善、後遺症の軽減などのために使用される薬剤である。また、脳浮腫治療剤とは、脳内に発生した出血、梗塞、腫瘍、外傷などの病変や頭蓋内圧上昇などにより生成する脳浮腫を改善あるいは治療、または予防し、脳浮腫による脳神経細胞障害を軽減するために用いる薬剤である。また、虚血障害疾患治療剤とは、低酸素症、低血糖症、薬物中毒など、虚血に基づく脳神経細胞への酸素、糖の供給不足が原因となって起こる脳障害を治療・改善または予防するために用いる薬剤である。また、脳神経変性疾患治療剤とは、Alzheimer病、Parkinson病、Huntington舞踏病、びまん性Lewy小体病、Creutzfeldt-Jakob病などの神経細胞の変性を伴って神経細胞障害が起こる脳疾患を治療あるいは改善、または予防するために用いる薬剤である。さらに、脳疾患後遺症治療剤とは、脳血管性痴呆症、健忘症、意識障害、運動麻痺、言語障害、感覚障害、精神障害、記憶障害など、上記脳障害が原因で現れる後遺症を治療あるいは改善、または予防するために用いる薬剤である。
本発明の脳障害治療・予防剤を医薬品として臨床で使用する際には、薬剤はフリーの塩基またはその塩自体でもよく、また賦形剤、安定剤、保存剤、緩衝剤、溶解補助剤、乳化剤、希釈剤、等張化剤などの添加剤が適宜混合されていてもよい。投与形態としては非経口投与、経口投与のいずれでも十分効果が得られる。投与剤型としては注射剤、錠剤、液剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などが挙げられ、これら剤型は公知の製剤技術によって製造することができる。投与量は患者の症状や年齢、体重、投与方法等に応じて適宜選択されるが、成人に対する有効成分量は１日０．０００１ｍｇ〜１０ｇ、好ましくは０．００１ｍｇ〜１ｇであり、それぞれ１回または数回に分けて投与することができる。
【実施例】
以下、参考例および実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
［参考例１］
１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−インドロモルヒナン１・メタンスルホン酸塩
米国特許4,816,586号あるいは国際公開特許WO94/14445に記載されている方法に準じて合成した。１７−シクロプロピルメチル−６−オキソ−４，５α−エポキシ−３，１４β−ジヒドロキシモルヒナン（ナルトレキソン）・塩酸塩150g（40mmol）、フェニルヒドラジン45.1g（42mmol）をエタノール2.5Lに加え、メタンスルホン酸381g（4mol）を加えて、1.5時間加熱還流した。反応溶液を室温に冷却し、析出した結晶を濾取した。得られた粗結晶140gをメタノールより再結晶すると、表題化合物140g（収率68％）が得られた。
［参考例２−１４］
参考例１に記載の方法に準じ、ナルトレキソンを原料としてインドール合成反応を行って製造した。すなわち、フェニルヒドラジンの代わりに、１，１−ジフェニルヒドラジンを用いることで、１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（１’−フェニルインドロ）モルヒナン４が、３−シクロヘキシルフェニルヒドラジン（３−シクロヘキシルアニリンより調製）を用いることで、１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（６’−シクロヘキシルインドロ）モルヒナン５が、３−ヘプチルフェニルヒドラジン（３−ヘプチルアニリンより調製）を用いることで、１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（４’−ヘプチルインドロ）モルヒナン６および１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（６’−ヘプチルインドロ）モルヒナン７が、１−ナフチルヒドラジン（１−ブロモナフタレンより調製）を用いることで、１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（６’，７’−ベンゾインドロ）モルヒナン２および１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（４’，５’−ベンゾインドロ）モルヒナン８が、４−ブロモ−１−ナフチルヒドラジン（４−ブロモ−１−アミノナフタレンより調製）を用いることで、１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（５’−ブロモ−６’，７’−ベンゾインドロ）モルヒナン９が、４−クロロ−１−ナフチルヒドラジン（４−クロロ−１−アミノナフタレンより調製）を用いることで、１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（５’−クロロ−６’，７’−ベンゾインドロ）モルヒナン１０が、４−シアノ−１−ナフチルヒドラジン（４−シアノ−１−アミノナフタレンより調製）を用いることで、１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（５’−シアノ−６’，７’−ベンゾインドロ）モルヒナン１１が、８−クロロ−１−ナフチルヒドラジン（８−クロロ−１−アミノナフタレンより調製）を用いることで、１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（３”−クロロ−６’，７’−ベンゾインドロ）モルヒナン１２が、４−メチル−１−ナフチルヒドラジン（４−ブロモ−１−メチルナフタレンより調製）を用いることで、１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（５’−メチル−６’，７’−ベンゾインドロ）モルヒナン１３が、４−フルオロ−１−ナフチルヒドラジン（４−ブロモ−１���フルオロナフタレンより調製）を用いることで、１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（５’−フルオロ−６’，７’−ベンゾインドロ）モルヒナン１４が、４−フェニル−１−ナフチルヒドラジン（４−ブロモ−１−フェニルナフタレンより調製）を用いることで、１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（５’−フェニル−６’，７’−ベンゾインドロ）モルヒナン１５が、それぞれ得られた。
［参考例１５−１６］
参考例１に記載の方法に準じ、原料としてナルトレキソンの代わりに１７−シクロプロピルメチル−６−オキソ−４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシモルヒナン（ナルトレキソン−３−メチルエーテル）を用い、ヒドラジン誘導体として４−ｔ−ブチルフェニルヒドラジン（４−ｔ−ブチルアニリンより調製）、１−ナフチルヒドラジンを用いてインドール合成反応を行うことで、それぞれ１７−シクロプロピルメチル−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（５’−ｔ−ブチルインドロ）モルヒナン１６、１７−シクロプロピルメチル−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（６’，７’−ベンゾインドロ）モルヒナン１７が得られた。
［参考例１７］
参考例１に記載の方法に準じ、原料としてナルトレキソンの代わりに、１７−シクロプロピルメチル−６−オキソ−４，５α−エポキシ−１４β−ヒドロキシモルヒナンを用い、ヒドラジン誘導体として１−ナフチルヒドラジンを用いてインドール合成反応を行うことで、１７−シクロプロピルメチル−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（６’，７’−ベンゾインドロ）モルヒナン１８が得られた。
［実施例１−９］
参考例１に記載の方法に準じ、ナルトレキソンを原料としてインドール合成反応を行って製造した。すなわち、フェニルヒドラジンの代わりに、５−ヒドラジノアセナフテン（５−ニトロアセナフテンより調製）、３−ヒドラジノフルオランテン（３−アミノフルオランテンより調製）、１−ヒドラジノフルオレン（１−アミノフルオレンより調製）、１−ヒドラジノアントラセン（１−アミノアントラセンより調製）、４−ヒドラジノフルオレン（４−アセトアミノ−９−フルオレノンより調製）、９−ヒドラジノフェナントレン（９−ブロモフェナントレンより調製）、１−フェニルピラゾリジン（J. Pharmceut. Sci., vol.68, 377 (1979).に記載の方法により調製）、１−（１−ナフチル）ピラゾリジン（同上の文献に記載の方法により調製）、１−（２−シアノエチル）−１−フェニルヒドラジン（Chem. Abst., 81084w (1969).に記載の方法により調製）を用いることで、１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（５’，６”−エタノ−６’，７’−ベンゾインドロ）モルヒナン３、１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（５’，６”−ベンゼノ−６’，７’−ベンゾインドロ）モルヒナン１９、１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（６’，７’，３”，２”−インデノインドロ）モルヒナン２０、１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（６’，７’，２”，３”−ナフトインドロ）モルヒナン２１、１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（６’，７’，２”，３”−インデノインドロ）モルヒナン２２、１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（４’，５’，６’，７’−ジベンゾインドロ）モルヒナン２３、１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−［１’−（３−アミノプロピル）インドロ］モルヒナン２４、１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−［１’−（３−アミノプロピル）−６’，７’−ベンゾインドロ］モルヒナン２５、１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−［１’−（２−シアノエチル）インドロ］モルヒナン２６が、それぞれ得られた。
［実施例１０］
参考例１に記載の方法に準じ、原料としてナルトレキソンの代わりに、１７−シクロプロピルメチル−６−オキソ−４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシモルヒナンを用い、ヒドラジン誘導体として３−ヒドラジノフルオランテンを用いてインドール合成反応を行うことで、１７−シクロプロピルメチル−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（５’，６”−ベンゼノ−６’，７’−ベンゾインドロ）モルヒナン２７が得られた。
［参考例１８］
参考例１に記載の方法に準じ、原料としてナルトレキソンの代わりに、６−オキソ−４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシモルヒナン（ノルオキシコドン）を用い、ヒドラジン誘導体として１−ナフチルヒドラジンを用いてインドール合成反応を行うことで、３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（６’，７’−ベンゾインドロ）モルヒナン２８が得られた。
［参考例１９］
１７−メチル−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（６’，７’−ベンゾインドロ）モルヒナン２９・メタンスルホン酸塩
３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（６’，７’−ベンゾインドロ）モルヒナン２８ 951mg（2.24mmol）をＤＭＦ12mlに溶解し、この溶液に炭酸カリウム464mg（3.36mmol）とヨウ化メチル0.15ml（2.41mmol）を加えて、室温にて２時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮して得られた残渣に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（アンモニア飽和クロロホルム−メタノール（50:1））で精製すると、表題化合物の塩フリー体904mg（収率92％）が得られた。これをメタノールに溶解して、メタンスルホン酸を加えて塩として単離した。
［参考例２０］
１７−（２−フェニルエチル）−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（６’，７’−ベンゾインドロ）モルヒナン３０
３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（６’，７’−ベンゾインドロ）モルヒナン２８ 1.33g（3.13mmol）をジクロロメタン20mlに溶解し、トリエチルアミン1.3ml（9.33mmol）を加え、０℃に冷却した。この溶液に塩化フェニルアセチル0.62ml（4.69mmol）を加えて、０℃にて５時間撹拌した後、さらにトリエチルアミン0.43ml（3.06mmol）と塩化フェニルアセチル0.2ml（1.51mmol）を追加し、０℃にて３時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液70mlを加え、クロロホルム（70ml x 3）で抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アンモニア飽和クロロホルム→アンモニア飽和クロロホルム−メタノール（l00:1→50:1））で２回精製すると、中間アミド体の１７−フェニルアセチル−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（６’，７’−ベンゾインドロ）モルヒナン851mg（収率50％）が得られた。
次に、このアミド体842mg（1.56mmol）を無水ＴＨＦ30mlに溶解し、０℃でボラン・ジメチルスルフィド錯体のＴＨＦ溶液1.04ml（10.5mmol）を加えた後、４時間加熱還流した。反応溶液を０℃に冷却して６Ｎ塩酸10mlを加え、室温にて１時間撹拌した。反応溶液に２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水を加えて塩基性とし、クロロホルムで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アンモニア飽和クロロホルム→アンモニア飽和クロロホルム−メタノール（100:1→40:1））で精製すると、表題化合物412mg（収率50％）が得られた。メタノールより再結晶すると、結晶140mgが得られた。
［参考例２１］
参考例２０に記載の方法に準じ、アミド化の試薬として塩化フェニルアセチルの代わりに、塩化シクロブチルカルボニルを用いることによって、１７−シクロブチルメチル−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（６’，７’−ベンゾインドロ）モルヒナン３１が得られた。
［参考例２２］
１７−シクロプロピルメチル−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（５’−メチル−６’，７’−ベンゾインドロ）モルヒナン３２・メタンスルホン酸塩
１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（５’−メチル−６’，７’−ベンゾインドロ）モルヒナン１３ 0.28gを、無水ＤＭＦ7mlに溶かし、炭酸カリウム0.24g、ヨウ化メチル54.6μlを加えて室温で4時間反応させた。水70ml、エーテル40mlにあけて分液したが、有機層で析出が見られたので、酢酸エチル30mlを加えて抽出した。飽和食塩水30mlで洗浄後、乾燥、濃縮して得られた粗生成物を中圧シリカゲルカラムクロマト（１回目：50ｇ；クロロホルム→クロロホルム／メタノール＝30/1、２回目：50ｇ；クロロホルム→クロロホルム／メタノール＝30/1）で精製すると、表題化合物の塩フリー体273mgが得られた。これをメタノール10ml、クロロホルム5mlに溶かし、メタンスルホン酸34.1μlを加えて塩化した。メタノール5ml×2で共沸後、エーテルに懸濁して濾取すると、表題化合物251mg（収率73％）が得られた。
［参考例２３］
参考例２２に記載の方法に準じ、原料として１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（５’−メチル−６’，７’−ベンゾインドロ）モルヒナン１３の代わりに、１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−インドロモルヒナン１を用いることによって、１７−シクロプロピルメチル−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−インドロモルヒナン３３が得られた。
［実施例１１−１３］
参考例２２に記載の方法に準じ、原料として１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（５’−メチル−６’，７’−ベンゾインドロ）モルヒナン１３の代わりに、１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（５’，６”−ベンゼノ−６’，７’−ベンゾインドロ）モルヒナン１９、１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（６’，７’，３”，２”−インデノインドロ）モルヒナン２０、１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（５’，６”−エタノ−６’，７’−ベンゾインドロ）モルヒナン３を用いることによって、１７−シクロプロピルメチル−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（１’−メチル−５’，６”−ベンゼノ−６’，７’−ベンゾインドロ）モルヒナン３４、１７−シクロプロピルメチル−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（６’，７’，３”，２”−インデノインドロ）モルヒナン３５、１７−シクロプロピルメチル−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（５’，６”−エタノ−６’，７’−ベンゾインドロ）モルヒナン３６が得られた。
［参考例２４］
１７−シクロプロピルメチル−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（１’−ベンジル−６’，７’−ベンゾインドロ）モルヒナン３７・メタンスルホン酸塩
１７−シクロプロピルメチル−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（６’，７’−ベンゾインドロ）モルヒナン１７ 38.4mg（0.463mmol）をＤＭＳＯ0.4mlに溶解し、この溶液に粉砕した粉末状水酸化カリウム29.1mg（0.441mmol）を加え、室温にて５分間撹拌した後、臭化ベンジル0.015ml（0.126mmol）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応終了後、水20mlを加え、酢酸エチル（20ml x 4）にて抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｇ：クロロホルム−メタノール（200:1→100:1））で精製すると、表題化合物の塩フリー体33.3mg（収率73％）が得られた。これをメタノールに溶解して、メタンスルホン酸を加えて塩として単離した。
［参考例２５−２６］
参考例２４に記載の方法に準じ、アルキル化剤として臭化ベンジルの代わりに、臭化４−フルオロベンジル、臭化４−メチルベンジルを用いることによって、１７−シクロプロピルメチル−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−［１’−（４−フルオロベンジル）インドロ］モルヒナン３８、１７−シクロプロピルメチル−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−［１’−（４−メチルベンジル）インドロ］モルヒナン３９が、それぞれ得られた。
［実施例１４］
参考例２４に記載の方法に準じ、原料として１７−シクロプロピルメチル−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（６’，７’−ベンゾインドロ）モルヒナン１７の代わりに、１７−シクロプロピルメチル−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（５’，６”−ベンゼノ−６’，７’−ベンゾインドロ）モルヒナン２７を用いることによって、１７−シクロプロピルメチル−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（１’−ベンジル−５’，６”−ベンゼノ−６’，７’−ベンゾインドロ）モルヒナン４０が得られた。
［参考例２７］
１７−シクロプロピルメチル−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−［１’−（２−フェニルエチル）−６’，７’−ベンゾインドロ］モルヒナン４１・メタンスルホン酸塩
１７−シクロプロピルメチル−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（６’，７’−ベンゾインドロ）モルヒナン１７ 53.1mg（0.111mmol）をベンゼン0.7mlに溶解し、この溶液にｐ−トルエンスルホン酸２−フェニルエチル46.0mg（0.17mmol）、50％水酸化ナトリウム水溶液0.2ml、硫酸水素テトラブチルアンモニウム18.8mg（0.0554mmol）を加え、室温で16時間撹拌した。さらにｐ−トルエンスルホン酸２−フェニルエチル46.0mg（0.17mmol）を追加し、40℃で48時間撹拌した。反応混合物に水5mlを加え、酢酸エチル（5ml x 4）で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（5ｇ：クロロホルム−メタノール（100:1））で精製すると、表題化合物64.6mg（収率100％）が得られた。これをメタノールに溶解して、メタンスルホン酸を加えて塩として単離した。
［参考例２８−２９］
参考例２７に記載の方法に準じ、アルキル化剤としてｐ−トルエンスルホン酸２−フェニルエチルの代わりに、ヨウ化メチルを用いることによって、１７−シクロプロピルメチル−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−［１’−メチル−６’，７’−ベンゾインドロ］モルヒナン４２が、また、原料として１７−シクロプロピルメチル−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（６’，７’−ベンゾインドロ）モルヒナン１７の代わりに、１７−シクロプロピルメチル−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−インドロモルヒナン３３を用い、アルキル化剤として塩化ベンジルを用いることによって、１７−シクロプロピルメチル−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（１’−ベンジルインドロ）モルヒナン４３が、それぞれ得られた。
［実施例１５−２１］
参考例２７に記載の方法に準じ、アルキル化剤としてｐ−トルエンスルホン酸２−フェニルエチルの代わりに、ｐ−トルエンスルホン酸２−メトキシエチル、５−ブロモバレロニトリル、４−ブロモブチロニトリルを用いることによって、１７−シクロプロピルメチル−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−［１’−（２−メトキシエチル）−６’，７’−ベンゾインドロ］モルヒナン４４、１７−シクロプロピルメチル−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−［１’−（４−シアノブチル）−６’，７’−ベンゾインドロ］モルヒナン４５、１７−シクロプロピルメチル−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−［１’−（３−シアノプロピル）−６’，７’−ベンゾインドロ］モルヒナン４６が、また、原料として１７−シクロプロピルメチル−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（６’，７’−ベンゾインドロ）モルヒナン１７の代わりに、１７−シクロプロピルメチル−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（５’−メチル−６’，７’−ベンゾインドロ）モルヒナン３２を用い、アルキル化剤として４−ブロモブチロニトリル、３−ブロモプロピルアミン・臭化水素酸塩を用いることによって、１７−シクロプロピルメチル−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−［１’−（３−シアノプロピル）−５’−メチル−６’，７’−ベンゾインドロ］モルヒナン４７、１７−シクロプロピルメチル−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−［１’−（３−アミノプロピル）−５’−メチル−６’，７’−ベンゾインドロ］モルヒナン４８が、さらに、原料として１７−シクロプロピルメチル−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（５’，６”−エタノ−６’，７’−ベンゾインドロ）モルヒナン３６を用い、アルキル化剤として塩化ベンジル、ヨウ化メチルを用いることによって、１７−シクロプロピルメチル−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（１’−ベンジル−５’，６”−エタノ−６’，７’−ベンゾインドロ）モルヒナン４９、１７−シクロプロピルメチル−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（１’−メチル−５’，６”−エタノ−６’，７’−ベンゾインドロ）モルヒナン５０が、それぞれ得られた。
［実施例２２］
１７−シクロプロピルメチル−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（１’−ベンゾイルインドロ）モルヒナン５１・メタンスルホン酸塩
１７−シクロプロピルメチル−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−インドロモルヒナン３３285mgをジクロロエタン5.7mlに溶解し、粉末状に粉砕した水酸化ナトリウム72.6mg、硫酸水素テトラブチルアンモニウム2.5mgを加えた後、塩化ベンゾイル0.12mlを加えて、室温で6.5時間撹拌した。さらに粉末状水酸化ナトリウム44.9mg、塩化ベンゾイル0.06mlを加えて、室温で2.5日間撹拌した。反応液に水8mlを加えて分液し、水層をクロロホルム5mlで抽出した。有機層を合わせて乾燥、濃縮し、得られた粗生成物389mgをシリカゲルカラムクロマト（１回目：25ｇ；クロロホルム−メタノール（50:1）、２回目：20ｇ；クロロホルム−メタノール（100:1））で精製すると、表題化合物の塩フリー体220mgが得られた。これをクロロホルム−メタノールに溶解し、メタンスルホン酸を加えて塩化し、濃縮後に得られた固体を酢酸エチルに懸濁して濾取すると、表題化合物227mg（収率54％）が得られた。
［実施例２３］
１７−シクロプロピルメチル−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（１’−メチルスルホニル−６’，７’−ベンゾインドロ）モルヒナン５２・メタンスルホン酸塩
水素化ナトリウム（60％）120mgを無水ＴＨＦに懸濁し、１７−シクロプロピルメチル−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（６’，７’−ベンゾインドロ）モルヒナン１７ 453mgのＴＨＦ溶液（10+5ml）を加え、100℃で30分間撹拌した。室温に冷却した後、塩化メタンスルホニル88μlを加えて、20分間撹拌した。反応溶液に水50mlを加えて、クロロホルム（50ml×2）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン：酢酸＝2:1）で精製した後、酢酸エチルから再結晶すると、表題化合物の塩フリー体211mg（収率40％）が得られた。これをメタンスルホン酸塩に変換して単離した。
［実施例２４−２８］
実施例２３に記載の方法に準じ、原料として１７−シクロプロピルメチル−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（６’，７’−ベンゾインドロ）モルヒナン１７の代わりに、１７−シクロプロピルメチル−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（６’−フェニルインドロ）モルヒナン、１７−シクロプロピルメチル−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（５’，６”−ベンゼノ−６’，７’−ベンゾインドロ）モルヒナン２７、１７−シクロプロピルメチル−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−インドロモルヒナン３３を用いることによって、１７−シクロプロピルメチル−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（１’−メチルスルホニル−６’−フェニルインドロ）モルヒナン５３、１７−シクロプロピルメチル−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（１’−メチルスルホニル−５’，６”−ベンゼノ−６’，７’−ベンゾインドロ）モルヒナン５４、１７−シクロプロピルメチル−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（１’−メチルスルホニルインドロ）モルヒナン５５が、また、原料として１７−シクロプロピルメチル−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−インドロモルヒナン３３を用い、スルホニル化剤として塩化メタンスルホニルの代わりに、塩化ｐ−トルエンスルホニル、塩化α−トルエンスルホニルを用いることによって、１７−シクロプロピルメチル−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−［１’−（４−トリルスルホニル）インドロ］モルヒナン５６、１７−シクロプロピルメチル−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（１’−ベンジルスルホニルインドロ）モルヒナン５７が、それぞれ得られた。
［実施例２９］
実施例２３に記載の方法に準じ、原料として１７−シクロプロピルメチル−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（６’，７’−ベンゾインドロ）モルヒナン１７の代わりに、１７−シクロプロピルメチル−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−インドロモルヒナン３３を用い、スルホニル化剤である塩化メタンスルホニルの代わりに、アシル化剤である塩化アセチルを用いることによって、１７−シクロプロピルメチル−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（１’−アセチルインドロ）モルヒナン５８が得られた。
［実施例３０］
１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−［１’−（３−イソチオシアナトプロピル）インドロ］モルヒナン５９・メタンスルホン酸塩
１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−［１’−（３−アミノプロピル）インドロ］モルヒナン２４ 241mgをジクロロメタン4mlに溶解し、ジ−２−ピリジルチオノカルボナート120mgを加え、室温で15分間撹拌した。反応溶液にアンモニア飽和クロロホルム4mlを加えて5分間撹拌した後、この有機層を水（4ml×2）で洗浄し、乾燥、濃縮した。得られた粗生成物253mgをシリカゲルカラムクロマト（25ｇ；クロロホルム−メタノール（50:1→30:1））で精製すると、表題化合物の塩フリー体227mgが得られた。これをクロロホルム−メタノールに溶解し、メタンスルホン酸を加えて塩化し、濃縮後に得られた固体を酢酸エチルに懸濁して濾取すると、表題化合物240mg（収率77％）が得られた。
［実施例３１］
実施例３０に記載の方法に準じ、原料として１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−［１’−（３−アミノプロピル）インドロ］モルヒナン２４の代わりに、１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−［１’−（３−アミノプロピル）−６’，７’−ベンゾインドロ］モルヒナン２５を用いることによって、１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−［１’−（３−イソチオシアナトプロピル）−６’，７’−ベンゾインドロ］モルヒナン６０が得られた。
［実施例３２］
１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−［１’−（３−ベンズアミドプロピル）インドロ］モルヒナン６１・塩酸塩
１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−［１’−（３−アミノプロピル）インドロ］モルヒナン２４ 229mgをクロロホルム3.5mlに溶解し、トリエチルアミン0.203mlおよび塩化ベンゾイル0.118mlを加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液を一旦濃縮後、メタノール3mlに溶解し、3N水酸化ナトリウム水溶液1mlを加えて室温で40分間撹拌した。この反応溶液を濃縮して水5mlを加え、クロロホルム（5ml×2）で抽出し、有機層を合わせて乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物279mgをシリカゲルカラムクロマト（20ｇ；クロロホルム−メタノール（20:1））で精製すると、表題化合物の塩フリー体266mgが得られた。これをメタノールに溶解し、塩化水素のメタノール溶液を加えて塩化し、濃縮後に得られた固体を酢酸エチルに懸濁して濾取すると、表題化合物199mg（収率67％）が得られた。
［実施例３３−３８］
実施例３２に記載の方法に準じ、アシル化剤として塩化ベンゾイルの代わりに、塩化６−フェニルヘキサノイル、塩化３−トリフルオロメチルシンナモイルを用いることによって、１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−［１’−［３−（６−フェニルヘキサノアミド）プロピル］インドロ］モルヒナン６２、１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−［１’−［３−（３−トリフルオロメチルシンナムアミド）プロピル］インドロ］モルヒナン６３が、また、原料の１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−［１’−（３−アミノプロピル）インドロ］モルヒナン２４の代わりに、１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−［１’−（３−アミノプロピル）−６’，７’−ベンゾインドロ］モルヒナン２５を用い、アシル化剤として塩化ベンゾイル、塩化３−トリフルオロメチルシンナモイル、塩化ニコチノイル、イソチオシアン酸ベンジルを用いことによって、１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−［１’−（３−ベンズアミドプロピル）−６’，７’−ベンゾインドロ］モルヒナン６４、１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−［１’−［３−（３−トリフルオロメチルシンナムアミド）プロピル］−６’，７’−ベンゾインドロ］モルヒナン６５、１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−［１’−（３−ニコチンアミドプロピル）−６’，７’−ベンゾインドロ］モルヒナン６６、１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−［１’−［３−（Ｎ’−ベンジルチオウレイド）プロピル］−６’，７’−ベンゾインドロ］モルヒナン６７が、それぞれ得られた。
［参考例３０］
１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（１−ベンジルインドロ）モルヒナン６８・メタンスルホン酸塩
１７−シクロプロピルメチル−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（１’−ベンジルインドロ）モルヒナン４３ 160mgをジクロロメタン8mlに溶解し、０℃に冷却した後、三臭化ホウ素の1.0Mジクロロメタン溶液1.2mlを滴下し、０℃で１時間撹拌した。反応溶液に水30mlとアンモニア水5mlを加え、クロロホルム50ml×2で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、得られた粗生成物を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール（50:1））で精製すると、表題化合物の塩フリー体112mg（収率72％）が得られた。これをメタンスルホン酸塩として単離した。
［参考例３１−３８］
参考例３０に記載の方法に準じ、原料として１７−シクロプロピルメチル−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（１’−ベンジルインドロ）モルヒナン４３の代わりに、１７−シクロプロピルメチル−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（１’−ベンジル−６’，７’−ベンゾインドロ）モルヒナン３７、１７−シクロプロピルメチル−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−［１’−（４−フルオロベンジル）インドロ］モルヒナン３８、１７−シクロプロピルメチル−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−［１’−（４−メチルベンジル）インドロ］モルヒナン３９、１７−シクロプロピルメチル−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（１’−メチル−６’，７’−ベンゾインドロ）モルヒナン４２、３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（６’，７’−ベンゾインドロ）モルヒナン２８、１７−メチル−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（６’，７’−ベンゾインドロ）モルヒナン２９、１７−（２−フェニルエチル）−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（６’，７’−ベンゾインドロ）モルヒナン３０、１７−シクロブチルメチル−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（６’，７’−ベンゾインドロ）モルヒナン３１を用いることによって、１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（１’−ベンジル−６’，７’−ベンゾインドロ）モルヒナン６９、１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−［１’−（４−フルオロベンジル）インドロ］モルヒナン７０、１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−［１’−（４−メチルベンジル）インドロ］モルヒナン７１、１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（１’−メチル−６’，７’−ベンゾインドロ）モルヒナン７２、３，１４β−ジヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（６’，７’−ベンゾインドロ）モルヒナン７３、１７−メチル−３，１４β−ジヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（６’，７’−ベンゾインドロ）モルヒナン７４、１７−（２−フェニルエチル）−３，１４β−ジヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（６’，７’−ベンゾインドロ）モルヒナン７５、１７−シクロブチルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（６’，７’−ベンゾインドロ）モルヒナン７６が、それぞれ得られた。
［実施例３９−４８］
参考例３０に記載の方法に準じ、原料として１７−シクロプロピルメチル−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（１’−ベンジルインドロ）モルヒナン４３の代わりに、１７−シクロプロピルメチル−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（１’−メチル−５’，６”−ベンゼノ−６’，７’−ベンゾインドロ）モルヒナン３４、１７−シクロプロピルメチル−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（１’−メチルスルホニル−６’，７’−ベンゾインドロ）モルヒナン５２、１７−シクロプロピルメチル−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（１’−ベンジル−５’，６”−ベンゼノ−６’，７’−ベンゾインドロ）モルヒナン４０、１７−シクロプロピルメチル−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−［１’−（２−フェニルエチル）−６’，７’−ベンゾインドロ］モルヒナン４１、１７−シクロプロピルメチル−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−［１’−（２−メトキシエチル）−６’，７’−ベンゾインドロ］モルヒナン４４、１７−シクロプロピルメチル−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−［１’−（４−シアノブチル）−６’，７’−ベンゾインドロ］モルヒナン４５、１７−シクロプロピルメチル−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（１’−ベンジル−５’，６”−エタノ−６’，７’−ベンゾインドロ）モルヒナン４９、１７−シクロプロピルメチル−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（１’−メチル−５’，６”−エタノ−６’，７’−ベンゾインドロ）モルヒナン５０、１７−シクロプロピルメチル−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−［１’−（３−シアノプロピル）−６’，７’−ベンゾインドロ］モルヒナン４６、１７−シクロプロピルメチル−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−［１’−（３−シアノプロピル）−５’−メチル−６’，７’−ベンゾインドロ］モルヒナン４７を用いることによって、１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（１’−メチル−５’，６”−ベンゼノ−６’，７’−ベンゾインドロ）モルヒナン７７、１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（１’−メチルスルホニル−６’，７’−ベンゾインドロ）モルヒナン７８、１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（１’−ベンジル−５’，６”−ベンゼノ���６’，７’−ベンゾインドロ）モルヒナン７９、１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−［１’−（２−フェニルエチル）−６’，７’−ベンゾインドロ］モルヒナン８０、１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−［１’−（２−ヒドロキシエチル）−６’，７’−ベンゾインドロ］モルヒナン８１、１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−［１’−（４−シアノブチル）−６’，７’−ベンゾインドロ］モルヒナン８２、１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（１’−ベンジル−５’，６”−エタノ−６’，７’−ベンゾインドロ）モルヒナン８３、１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（１’−メチル−５’，６”−エタノ−６’，７’−ベンゾインドロ）モルヒナン８４、１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−［１’−（３−シアノプロピル）−６’，７’−ベンゾインドロ］モルヒナン８５、１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−［１’−（３−シアノプロピル）−５’−メチル−６’，７’−ベンゾインドロ］モルヒナン８６が、それぞれ得られた。
［実施例４９−５０］
参考例２７に記載の方法に準じ、原料として１７−シクロプロピルメチル−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（６’，７’−ベンゾインドロ）モルヒナン１７の代わりに、１７−シクロプロピルメチル−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（５’−メチル−６’，７’−ベンゾインドロ）モルヒナン３２を用い、アルキル化剤としてｐ−トルエンスルホン酸２−フェニルエチルの代わりに、４−ブロモブチロニトリル、４−ブロモ酪酸エチルを用いることによって、１７−シクロプロピルメチル−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−［１’−（４−シアノブチル）−５’−メチル−６’，７’−ベンゾインドロ］モルヒナン８７、１７−シクロプロピルメチル−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−［１’−［３−（エトキシカルボニル）プロピル］−５’−メチル−６’，７’−ベンゾインドロ］モルヒナン８８が、それぞれ得られた。
［実施例５１−５２］
参考例３０に記載の方法に準じ、原料として１７−シクロプロピルメチル−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−（１’−ベンジルインドロ）モルヒナン４３の代わりに、１７−シクロプロピルメチル−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−［１’−（３−アミノプロピル）−５’−メチル−６’，７’−ベンゾインドロ］モルヒナン４８、１７−シクロプロピルメチル−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−［１’−（４−シアノブチル）−５’−メチル−６’，７’−ベンゾインドロ］モルヒナン８７を用いることによって、１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−［１’−（３−アミノプロピル）−５’−メチル−６’，７’−ベンゾインドロ］モルヒナン８９、１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−［１’−（４−シアノブチル）−５’−メチル−６’，７’−ベンゾインドロ］モルヒナン９０が、それぞれ得られた。
［実施例５３］
実施例３０に記載の方法に準じ、原料として１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−［１’−（３−アミノプロピル）インドロ］モルヒナン２４の代わりに、
１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−［１’−（３−アミノプロピル）−５’−メチル−６’，７’−ベンゾインドロ］モルヒナン８９を用いることによって、１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−［１’−（３−イソチオシアナトプロピル）−５’−メチル−６’，７’−ベンゾインドロ］モルヒナン９１が得られた。
［実施例５４］
１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−［１’−（３−ホルムアミドプロピル）−６’，７’−ベンゾインドロ］モルヒナン９２・メタンスルホン酸塩
１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−［１’−（３−アミノプロピル）−６’，７’−ベンゾインドロ］モルヒナン２５ 1.7g（3.26mmol）をギ酸エチル30mlとエタノール20mlに溶解し、２５時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００ｇ：ＡＳＣ／メタノール：５０／１→２０／１）で精製すると、表題化合物の塩フリー体1.31g（66%）が得られた。これをメタンスルホン酸塩として単離した。
［実施例５５］
１７−シクロプロピルメチル−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−［１’−（３−カルボキシプロピル）−６’，７’−ベンゾインドロ］モルヒナン９３
１７−シクロプロピルメチル−３−メトキシ−１４β−ヒドロキシ−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−６，７，２’，３’−［１’−（３−シアノプロピル）−６’，７’−ベンゾインドロ］モルヒナン４６ 74.8mg（0.137mmol）をメタノール3mlとテトラヒドロフラン8mlに溶解し、この溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を2ml加え、９８時間加熱還流した。反応混合物に水30mlを加え、クロロホルム（40ml x 3）で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｇ：クロロホルム／メタノール：５０／１→２０／１→１０／１→１／１）で精製すると、表題化合物66mg（85%）が得られた。
以上の各参考例、実施例で挙げた本発明の化合物の構造式、酸付加塩、製造収率、各種スペクトルデータを、以下の一覧表に示す。
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［実施例５６］
グルタミン酸毒性に対する培養神経細胞保護作用
脳虚血、低酸素、あるいは外傷などによって、脳への血流が一時的に遮断されると、遅発性の脳神経細胞壊死が誘発されることが知られている［文献：Brain Research, vol.239, 57 (1982).］。この神経細胞障害の１つの原因として、虚血に伴って過剰放出されるグルタミン酸などの興奮性神経伝達物質による興奮毒性が考えられている［文献：Trends in Neuroscience, vol.10, 299 (1987).］。このグルタミン酸による細胞毒性に対して神経細胞保護作用を有する化合物は、本発明が解決しようとする課題である、様々な虚血性、出血性、または外傷性の脳障害、各種神経変性によって起こる脳神経細胞障害に対する抑制作用を発現し、これら障害から脳神経細胞を保護するような脳卒中、外傷性脳疾患、脳浮腫、脳神経変性疾患の治療・予防薬として有望である。この作用について、以下に述べるin vitroの評価系を用いて評価を実施した。
妊娠18〜19日のWistar雌性ラットの腹中より、無菌条件下で胎児を取り出し、その頭部を開いて脳を摘出した。この脳を氷冷したL-15培地中に置き、顕微鏡下大脳皮質部分を分離した。約30匹分の大脳皮質を細断後、0.25％trypsin溶液10ml、0.01％DNase溶液0.2mlに懸濁し、37℃で30分間培養した。この後血清2mlを加えて直ちに1200rpmで２分間遠心し、沈殿部分を分離した。この沈殿にDF培地（Dulbecco改変Eagle培地とF-12培地を等量混合したものに、transferrin 20nM、insulin 5μg/ml、progesterone 20nM、selenite 60nM、penicillin 50U/ml、streptmycin 50U/mlを加えた培地）を7ml加え、10mlのプラスチックピペットで20回のピペッティング操作により細胞懸濁液を得、さらにナイロンメッシュ（孔径43μm）で濾過し単離細胞を分取した。得られた単離細胞を6.0×105cells/mlの濃度になるようにDF培地で希釈し、poly-lysineでプレコートされた48穴培養プレートに500μlずつ撒き、37℃、5％CO2存在条件下で１日間培養した。２日目に新しいDF培地に取換え、蒸留水に溶解した0.5Mグルタミン酸溶液を10μlずつ各穴に添加し（最終グルタミン酸濃度は10mM）、37℃、5％CO2存在条件下でさらに24時間培養した。被験化合物は蒸留水あるいは10％もしくは100％DMSOあるいは10％メタノールに溶解し、グルタミン酸を添加する直前に各穴に5μlずつ添加した。神経細胞障害の指標として、障害を受けた細胞から培地中に漏れ出てくる乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）の酵素活性を測定した。各被験化合物に対して、それぞれの濃度によるＬＤＨ漏出量を測定し、改変Cochran-Armitige法により用量反応曲線を求め、この直線から各被験化合物の50％有効濃度（ED50）を求めた。この結果を表１に示した。
【表１】
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この結果、本発明のこれら化合物は、グルタミン酸による細胞毒性から神経細胞を保護する作用を有することが明らかになり、脳卒中、外傷性脳疾患、脳浮腫、脳神経変性疾患の治療・予防薬として有望であることがわかった。
［実施例５７］
ラット中大脳動脈虚血モデルにおける梗塞抑制作用
ヒトの脳梗塞急性期には、脳虚血が原因となって脳内血管の重篤な病変を伴う著明な脳浮腫が見られ、またこの脳梗塞急性期に血流が再開通すると、脳浮腫が著しく増悪することもよく知られた事実である。このように、脳梗塞急性期においては、一般に梗塞中心部からその周辺組織へと病変が進展して、数日の時間経過と共に神経細胞壊死が拡大していくことが知られており、これに伴って後遺症を拡大・重篤化し、運動および精神機能を喪失させるだけでなく、最終的には生命にも重大な影響を及ぼすと考えられている。こうしたヒト脳梗塞患者の臨床病態に即し、薬物の臨床効果を的確に評価することができるin vivoの実験的脳梗塞モデルとして、Wistar系ラットを用いた糸付き塞栓子による中大脳動脈閉塞（ＭＣＡｏ；Middle Cerebral Artery occlusion）−再開通モデルが知られている［文献：Japan Journal of Stroke, vol.8, 1 (1986)］。このモデルにおいて梗塞抑制作用を示す化合物は、本発明の脳卒中、外傷性脳疾患、脳浮腫、脳神経変性疾患の治療・予防薬として有望であることは明白である。この作用について、このＭＣＡｏモデルを適用し、以下に述べる方法によって評価を実施した。
10週齢ラットにおいて、エーテル麻酔により導入した後、1.0%ハロタン麻酔下に頚部正中切開を加え、迷走神経の保存に留意しつつ、右頚動脈分岐部に達した。右頚動脈分岐部を中心に、総頚動脈および外頚動脈を周囲結合組織より剥離し、それぞれ6-0絹糸（エトー糸KK）にて結紮、さらに、内頚動脈起始部に糸を掛け塞栓挿入後の結紮・固定にそなえた。次いで、総頚動脈を切開し、同部より塞栓を内頚動脈に向けて約15〜16mm挿入、塞栓のナイロン糸近位端を前述の絹糸で内頚動脈に結紮・固定した。以上の操作により、塞栓の先端は中大脳動脈分岐部を越えて、前大脳動脈内に約1〜2mm入り、塞栓の体部（樹脂部）で中大脳動脈入口を１時間閉塞した。再開通は、糸つき塞栓子を引き抜き中大脳動脈へ血流を再開させた。被験化合物は、閉塞10分前と再開通１時間後にそれぞれ3mg/kg，腹腔内に投与した。閉塞−再開通１日後にて、心臓より全身性に生理食塩水を潅流し脳を摘出した。摘出した脳は氷水で５分間冷却後、2.0mm間隔に７枚の大脳冠状面の切片を作製した。各切片においてTTC（Triphenyltetrazolium Chloride）染色を施した後、5%中性緩衝ホルマリン溶液にて固定され、７枚それぞれ右脳半球における梗塞面積を画像解析装置（オリンパス）で測定し、梗塞を体積（mm3）で表し評価した。この梗塞体積を対照群の梗塞体積と比較して、梗塞抑制率を算出した。この結果を表２に示した。
【表２】
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この結果、本発明のこれら化合物は、脳虚血の発生に伴って発生する様々な障害から脳神経細胞を保護して梗塞の進展を抑制し、脳梗塞の病態の増悪を防ぐ作用を有することが明らかとなった。従って、脳卒中、外傷性脳疾患、脳浮腫、脳神経変性疾患の治療・予防薬として有望であることがわかった。
産業上の利用可能性
上記実施例に示すように、本発明の化合物は、脳障害の治療または予防剤として有用であることが明らかになった。すなわち、本発明の化合物は、様々な虚血性、出血性、または外傷性の脳障害、各種神経変性によって起こる脳神経細胞障害を抑制することによって脳神経細胞を保護し、脳卒中、外傷性脳疾患、脳浮腫、脳神経変性疾患の治療・予防に関する有用な医薬品として利用できることが明らかになった。