(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
フルオレノンを、トルエン、キシレン、メチルナフタレン、および脂肪族炭化水素類からなる群から選ばれる１種または２種以上の有機溶媒中、アルカリ金属水酸化物と加熱下に反応させることを特徴とする、ビフェニル−２−カルボン酸の製造方法。
【請求項２】
前記有機溶媒がトルエン、キシレンおよびメチルナフタレンから選ばれる１種または２種以上である、請求項１記載のビフェニル−２−カルボン酸の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は医薬、農薬の原料として広く利用されているビフェニル−２−カルボン酸の製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
ビフェニル−２−カルボン酸は、溶融状態の水酸化カリウムにフルオレノンを加えて反応させるアルカリ溶融法 (Chem. Ber., 39, (1906) 801) により工業的に製造されている。この反応は下記反応式の第二段 [即ち、(b) 式] に示す反応である。
【０００３】
【化１】
0004069531.tif 000002
【０００４】
この反応ではビフェニル−２−カルボン酸はカリウム塩として得られるので、反応生成物を酸と反応させて遊離のビフェニル−２−カルボン酸を回収する。このアルカリ溶融法の原料であるフルオレノンは、上記反応式の第一段[(a)式] に示すように、フルオレンを酸化クロム(VI)などの酸化剤で酸化するか、空気酸化することにより容易に製造できる。フルオレンはコールタール中に約1.6 ％の割合で存在しており、コールタールの蒸留により安価に取得できる化合物である。従って、フルオレンの酸化生成物であるフルオレノンを原料とする上記方法は、高純度の原料を安価に得ることができるという利点がある。
【０００５】
しかし、このアルカリ溶融法は、反応温度が220 ℃以上と非常に苛酷な反応条件を必要とすること、反応系が非常に流動性の悪い濃厚なスラリーであり、操作性が悪いこと、多量の水酸化カリウムを使用するため、後工程で多量の水や酸が必要である上、目的物の回収が容易でなく、また廃水も多量に発生すること、といった多くの問題点があり、ビフェニル−２−カルボン酸の工業的な製造にとって有利な方法とは言えない。
【０００６】
そこで、２−メチルビフェニルを相間移動触媒の存在下で液相空気酸化する方法(EP-0 300 922)、ビフェニル−２−カルボニトリルを金属水酸化物の存在下に溶媒中で加水分解する方法 (特開平10−077244号公報) といった、別の原料から出発するビフェニル−２−カルボン酸の製造方法も提案されている。しかし、これらの原料は高純度品を安価に得ることが容易でなく、原料の入手の点で工業的に有利な方法ではない。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、高純度品を安価に取得できるフルオレノンを原料として、工業的に有利な反応操作でビフェニル−２−カルボン酸を製造することができる方法を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、フルオレノンと水酸化カリウムとの反応によるビフェニル−２−カルボン酸の製造について検討した結果、水酸化カリウムを溶融状態で使用するのではなく、単に有機溶媒中に分散状態で存在させるだけで、フルオレノンと極めて迅速に反応し、高純度の生成物を短い反応時間で収率よく得ることができること、およびこの反応は水酸化ナトリウムのような他のアルカリ金属水酸化物でも可能であることを見出し、本発明を完成させた。
【０００９】
本発明は、フルオレノンを、トルエン、キシレン、メチルナフタレン、および脂肪族炭化水素類からなる群から選ばれる１種または２種以上の有機溶媒中、アルカリ金属水酸化物と加熱下に反応させることを特徴とする、ビフェニル−２−カルボン酸の製造方法である。
【００１０】
従来のアルカリ溶融法と比べると、本発明の方法では、反応温度を従来の220 ℃から100 ℃以下まで下げることができ、使用するアルカリ金属水酸化物の量は、原料フルオレノンに対して、従来の６〜８倍モルから１〜４倍モルに低減できる。また、反応は速やかに定量的に進行し、最高で100 ％近い反応収率を達成することができ、特別な精製を行わずに純度99％以上と非常に高純度の生成物を回収することができる。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明の方法において原料として用いるフルオレノンは、融点85℃の室温で固体の化合物であり、アルコールからベンゼンまでの各種有機溶媒に可溶で、水に不溶である。前述したように、フルオレノンは安価な化合物であるフルオレンを既知の方法で酸化することにより容易に製造でき、また市販品をかなり安価に入手することもできる。
【００１２】
原料のフルオレノンを有機溶媒に溶解させ、有機溶媒には溶解せずに分散状態で存在しているアルカリ金属水酸化物と反応させると、目的生成物であるビフェニル−２−カルボン酸がアルカリ金属塩として生成する。反応溶媒としては、トルエン、キシレン、メチルナフタレン、および脂肪族炭化水素類からなる群から選ばれる１種または２種以上の有機溶媒を使用し、２種以上の混合溶媒であってもよい。反応溶媒が水、またはアルコールもしくはケトンであると、理由は不明であるが、目的とする反応が進行しない。
【００１３】
好ましい有機溶媒は、トルエン、キシレン、メチルナフタレンなどの芳香族系溶媒である。これも理由が不明であるが、芳香族系溶媒を使用すると特に高い収率を得ることができ、実質的に定量的収率で目的物が生成する。それ以外では、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類も好ましい溶媒である。溶媒の使用量には特に制限はないが、アルカリ金属水酸化物の分散性、生成した目的物の流動性等から、原料フルオレノン重量の２〜10倍、好ましくは３〜６倍である。
【００１４】
なお、後述するように、反応後に有機溶媒を回収して再使用することができる。このように溶媒をリサイクルする場合、有機溶媒中に１〜２重量％程度までの水分が混入していても反応に特に問題はない。但し、有機溶媒中の水分は少ない方が好ましい。
【００１５】
反応に用いるアルカリ金属水酸化物としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化セシウム、水酸化ルビジウムから選んだ１種もしくは２種以上を使用できるが、工業的に安価に入手できる水酸化ナトリウムと水酸化カリウムが好ましい。使用するアルカリ金属水酸化物は、少量の水分を含んでいる工業用のもの (例、５重量％程度の水分を含む水酸化カリウム) でもよい。
【００１６】
アルカリ金属水酸化物は、有機溶媒中に好ましくは分散状態でフルオレノンと反応させる。アルカリ金属水酸化物の使用量は、原料フルオレノンに対して等モル以上であれば問題はないが、反応速度の点からは、フルオレノンに対し1.2 倍モル以上が望ましい。
【００１７】
反応温度は、使用するアルカリ金属水酸化物の種類により異なる。例えば、水酸化カリウムを使用する場合は70℃以上、水酸化ナトリウムを使用する場合には150 ℃以上が望ましい。他のアルカリ金属水酸化物の場合も、実験により適当な反応温度を決定できる。
【００１８】
原料の仕込み方法は、最初に一括して仕込んでも反応には全く問題はないが、反応が速やかに起こるため、時間当たりの発熱量が大きくなる。その結果、反応液の温度が急激に上昇する恐れがあり、反応温度の制御が困難となる。従って、反応温度を確実に制御するためには、溶媒とアルカリ金属水酸化物を仕込んでアルカリ金属水酸化物を溶媒に分散させた後、所定温度に加熱した後、フルオレノンを逐次的に添加することが望ましい。この場合、反応溶媒にフルオレノンを溶解して、連続的に滴下するのが操作性の面で好ましい。なお、反応はバッチ式、連続式およびセミバッチ式のいずれでも実施できる。
【００１９】
反応時間は反応温度にもよるが、一般に滴下時間も含めて 0.5〜５時間程度であり、適正な温度であれば 0.5〜２時間で反応は完了する。反応圧力は大気圧が好ましいが、減圧下または加圧下で実施することも可能である。反応終了時、生成したビフェニル−２−カルボン酸はアルカリ金属塩として、反応溶媒中にスラリー状態で分散している。
【００２０】
この反応液から生成物のビフェニル−２−カルボン酸を任意の適当な方法で回収することができる。例えば、反応液に水を加えてビフェニル−２−カルボン酸アルカリ金属塩を溶解させ、分液後、水層を酸析して、生成物を回収することができる。即ち、分液で得られた水層は、生成物以外に未反応のアルカリ金属水酸化物を含有しているが、これに酸 (例、塩酸、硝酸、硫酸等の強酸) を加えて酸性化すると、ビフェニル−２−カルボン酸だけが析出するので、これを濾過等により回収して、未反応物と分離できる。また、反応液に水を添加した後、分液する前に酸を加えて水層を酸性化すると、酸により遊離したビフェニル−２−カルボン酸は有機層に抽出されて移行するので、分液後に有機層を濃縮し、濃縮残渣として生成物を回収することも可能である。
【００２１】
本発明によれば、原料からほぼ定量的ないしそれに近い高収率 (例、90〜99モル％) でビフェニル−２−カルボン酸が生成するので、再結晶や蒸留といった特別な精製工程を実施しなくても、水洗だけで純度99％以上の生成物が得られる。使用した溶媒は、上記のように分液または分液後の濃縮で回収した後、そのまま再び反応に使用することができる。従って、本発明では従来法では使用しない有機溶媒が必要であるが、その使用量は少なくてすむ。前述したように、回収された溶媒が多少の水を含んでいても反応に支障はないが、適当な脱水方法により水分を除去してから反応に利用してもよい。
【００２２】
【実施例】
(実施例１)
300 mlフラスコに、キシレン50ｇと工業用の純度95％のフレーク状水酸化カリウム17.1ｇ(0.290モル) を仕込み、攪拌して水酸化カリウムを分散させた。この分散液を攪拌を続けながら85℃まで昇温した後、フルオレノン26ｇ(0.144モル) をキシレン50ｇに溶解した溶液を30分で滴下した。滴下終了後、更に30分攪拌を継続してから、反応液に水80ｇを加えて、生成したビフェニル−２−カルボン酸カリウム塩を溶解した。30分静置後、分液し、下層の水層に塩酸を加えてpH 2.0とした。析出した結晶を濾別し、水洗し、乾燥して、ビフェニル−２−カルボン酸を得た。この生成物の液体クロマトグラフ面百法による純度は99.6％、収率は99モル％であった。
【００２３】
(実施例２)
実施例１で反応溶媒をキシレンからヘプタンに代えた以外は同様の操作を行った。得られたビフェニル−２−カルボン酸の純度は99.3％、収率は91モル％であった。
【００２５】
(実施例３)
実施例１でキシレンを１−メチルナフタレンに、水酸化カリウムを等モルの純度99％の工業用フレーク状水酸化ナトリウムに変更し、反応温度を200 ℃に上げた以外は、同様の操作を行った。得られたビフェニル−２−カルボン酸の純度は99.4％、収率は95モル％であった。
【００２６】
(比較例１)
500 mlのステンレス容器に、純度95％フレーク状水酸化カリウム 400ｇ(6.79 モル) を仕込み、220 ℃まで加熱して溶融状態にした後、フルオレノン 129ｇ(0.717モル) を１時間かけて添加した。その後、220 ℃で攪拌を３時間継続した後、反応液を１時間かけて水1.8 kgの中に攪拌しながら加えた。この水溶液を濾過して不溶物を除去し、さらにトルエン800 mlで水層を洗浄した。洗浄した水層に20％硫酸を加えてpH 2.0に調整し、析出した結晶を濾別し、水洗し、乾燥して、ビフェニル−２−カルボン酸を得た。生成物の純度は98.6％、収率は85モル％であった。
【００２７】
【発明の効果】
本発明によれば、従来のアルカリ溶融法に比べて、より低い反応温度および短い反応時間で、より高純度のビフェニル−２−カルボン酸をより高い収率で製造することが可能となる。また、この従来法では腐食性の強い溶融状態の水酸化カリウムを使用するため、高耐食性の反応装置を使用する必要があるが、そのような必要性がなくなる。さらに、反応後の生成物の回収も従来法より容易である。従って、本発明の方法は、医薬や農薬原料として有用なビフェニル−２−カルボン酸の工業的な製造に非常に有利であり、従来より安価に高品質の生成物を供給することが可能となる。