(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
Ｒ（−Ｏ−ＣＯ−Ｒ1）q
（式中、Ｒは
（１）式
【化１】
0004126121.tif 000040
［式中、Ａｒ１は置換基を有していてもよい２−ナフチル基を、Ｒ3はエステル化されていてもよいカルボキシル基または置換基を有していてもよい含窒素５〜８員環基を、ｎは３ないし６の整数をそれぞれ示す。］で表される基、
（２）式
【化２】
0004126121.tif 000041
［式中、Ａｒ2は置換基を有していてもよい芳香族基を、Ｒ4は水素原子またはエステル化されていてもよいカルボキシル基を、ｍは０ないし５の整数を、ｐは０〜６の整数を、それぞれ示す。但し、ｐが０のとき、Ｒ4はエステル化されていてもよいカルボキシル基を示す。］で表される基、
（３）式
【化３】
0004126121.tif 000042
［式中、環Ｂは置換基を有していてもよいベンゼン環を、環Ｄは置換基を有していてもよい５〜８員環をそれぞれ示す。］で表される化合物から水素原子１個を除去して形成される基、
（４）式
【化４】
0004126121.tif 000043
［式中、Ｒ5およびＲ6は互いに異なって、ハロゲンまたはＣ1-6アルコキシ基で置換されていてもよいＣ1-15アルキル基を示す。］で表される基、または、
（５）式
【化５】
0004126121.tif 000044
［式中、環Ｘは、それぞれ置換基を有していてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよいベンゼン環またはシクロヘキサン環を示し、Ｙは置換基を有していてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよいベンゼン環を示す。］で表される基を、Ｒ1はＣ1-15アルキル基を、ｑは１または２をそれぞれ示す。）で表される光学異性体と、式
Ｒ*（−Ｏ−Ｒ2）q
（式中、Ｒ*は、Ｒと立体異性体関係にある有機残基を、Ｒ2は硫酸エステル残基またはリン酸エステル残基を、ｑは１または２を示す。）で表される光学異性体との混合物から、式
Ｒ*（−Ｏ−Ｒ2）q
（式中の各記号は前記と同意義を有する。）で表される光学異性体を、抽出操作または結晶化もしくは沈殿操作により採取または除去することを特徴とする、
式
Ｒ（−Ｏ−ＣＯ−Ｒ1）q
（式中の各記号は前記と同意義を有する。）で表される光学異性体と式
Ｒ*（−Ｏ−Ｒ2）q
（式中の各記号は前記と同意義を有する。）で表される光学異性体とを相互に分離する方法。
【請求項２】
式
Ｒ（−Ｏ−ＣＯ−Ｒ1）q
（式中、各記号は請求項１の記載と同意義を有する。）で表される光学異性体と式
Ｒ*（−Ｏ−Ｒ2）q
（式中、各記号は請求項１の記載と同意義を有する。）で表される光学異性体との混合物が、式
Ｒ（−Ｏ−ＣＯ−Ｒ1）q
（式中の各記号は請求項１の記載と同意義を有する。）で表される光学異性体と式
Ｒ*（−ＯＨ）ｑ
（式中の記号は請求項１の記載と同意義を有する。）で表される光学異性体との混合物に硫酸エステル化剤またはリン酸エステル化剤を反応させて得られる請求項１記載の方法。
【請求項３】
硫酸エステル化剤が、モノ硫酸エステル化剤もしくはその錯塩である請求項２記載の方法。
【請求項４】
Ｒが、式
【化６】
0004126121.tif 000045
［式中、Ａｒ１は置換基を有していてもよい２−ナフチル基を、Ｒ3はエステル化されていてもよいカルボキシル基または置換基を有していてもよい含窒素５〜８員環基を、ｎは３ないし６の整数をそれぞれ示す。］で表される基であり、ｑが１である請求項１記載の方法。
【請求項５】
Ｒが、式
【化７】
0004126121.tif 000046
［式中、Ａｒ2は置換基を有していてもよい芳香族基を、Ｒ4は水素原子またはエステル化されていてもよいカルボキシル基を、ｍは０ないし５の整数を、ｐは０〜６の整数を、それぞれ示す。但し、ｐが０のとき、Ｒ4はエステル化されていてもよいカルボキシル基を示す。］で表される基であり、ｑが１である請求項１記載の方法。
【請求項６】
Ｒが、式
【化８】
0004126121.tif 000047
［式中、環Ｂは置換基を有していてもよいベンゼン環を、環Ｄは置換基を有していてもよい５〜８員環をそれぞれ示す。］で表される化合物から水素原子１個を除去して形成される基であり、ｑが１である請求項１記載の方法。
【請求項７】
Ａｒ1が１,４−ジメトキシ−３−メチルナフタレン−２−イルであり、ｎが４であり、Ｒ3がＣ1-6アルコキシカルボニルである請求項４記載の方法。
【請求項８】
Ａｒ1が１,４−ジメトキシ−３−メチルナフタレン−２−イルであり、ｎが４であり、Ｒ3が５,５−ジメチル−１,４,２−ジオキサゾール−３−イルである請求項４記載の方法。
【請求項９】
Ｒが、式
【化９】
0004126121.tif 000048
［式中、Ｒ5およびＲ6は互いに異なって、ハロゲンまたはＣ1-6アルコキシ基で置換されていてもよいＣ1-15アルキル基を示す。］で表される基である請求項１記載の方法。
【請求項１０】
Ｒが、式
【化１０】
0004126121.tif 000049
［式中、環Ｘは、それぞれ置換基を有していてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよいベンゼン環またはシクロヘキサン環を示し、Ｙは置換基を有していてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよいベンゼン環を示す。］で表される基であり、ｑが２である請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、アシルオキシ基を有する化合物の光学異性体とオキソ酸エステル基を有する化合物の光学異性体とを相互に分離する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、水酸基を有する化合物の優れた光学分割法として、リパーゼの立体選択性を利用するラセミ体の光学分割方法が汎用されている［エンザイマテイック・リアクションズ・イン・オーガニック・メデイア（Enzymatic Reactions in Organic Media）、Blackie Academic  &  Professional,  U.K., １９９６年）］。すなわち、リパーゼをアシル供与体とともに水酸基を有する化合物のラセミ体に作用させ、片方の立体異性体のみを優先的にアシル化することにより反応速度論的な光学分割が達成されている。また、逆にリパーゼを水あるいはアルコールとともにアシルオキシ基を有する化合物に作用させ、片方の立体異性体のみを優先的に脱アシル化することにより反応速度論的な光学分割が達成されている。さらに、最近、非酵素的な光学活性触媒により同様な光学分割を行う方法も報告されている［ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエテイ（Journal of American Chemical Society）１１９巻、１４９２頁（１９９７年）］。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
上記の方法においては、反応速度論的な光学分割であるので、不可避的に水酸基を有する化合物とアシルオキシ基を有する化合物との混合物が得られ、実質的に光学分割を達成するためには、これらの分離が必須である。それらの分離には、通常シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いる。
このような混合物の分離をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより行うと、操作が煩雑で、しかも、シリカゲルや展開溶媒を大量に使用することとなり、大量製造法としては、不適当である。
操作が簡便で、しかも、シリカゲル等の担体や溶媒を大量に使用することなく、大量の化合物の分離を行う方法が望まれている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の事情に鑑み、鋭意研究したところ、水酸基を有する化合物のオキソ酸エステル体を採取または除去することにより、アシルオキシ基を有する化合物の光学異性体とオキソ酸エステル体の光学異性体とを、工業的に有利に相互に分離することができ、分離されたオキソ酸エステル体のオキソ酸エステル基を脱離することによりこれを水酸基を有する化合物の光学異性体とすることができることを見出し、これに基づいてさらに研究した結果、本発明を完成した。
本発明は、
（１）式
Ｒ（−Ｏ−ＣＯ−Ｒ1）q
（式中、Ｒは不斉を有する有機残基を、Ｒ1は置換基を有していてもよい炭化水素基を、ｑは１または２をそれぞれ示す。）で表される光学異性体と、式
Ｒ*（−Ｏ−Ｒ2）q
（式中、Ｒ*は，Ｒと立体異性体関係にある有機残基を、Ｒ2はオキソ酸エステル残基を、ｑは１または２を示す。）で表される光学異性体との混合物から、式
Ｒ*（−Ｏ−Ｒ2）q
（式中の各記号は前記と同意義を有する）で表される光学異性体を採取または除去することを特徴とする、式
Ｒ（−Ｏ−ＣＯ−Ｒ1）q
（式中の各記号は前記と同意義を有する）で表される光学異性体と式
Ｒ*（−Ｏ−Ｒ2）q
（式中の各記号は前記と同意義を有する）で表される光学異性体とを相互に分離する方法、
（２）ｑが１である上記（１）項記載の方法、
【０００５】
（３）式
Ｒ（−Ｏ−ＣＯ−Ｒ1）q
（式中、Ｒは不斉を有する有機残基を、Ｒ1は置換基を有していてもよい炭化水素基を、ｑは１または２をそれぞれ示す。）で表される光学異性体と式
Ｒ*（−Ｏ−Ｒ2）q
（式中、Ｒ*は，Ｒと立体異性体関係にある基を、Ｒ2はオキソ酸エステル残基を、ｑは１または２を示す。）で表される光学異性体との混合物が、式
Ｒ（−Ｏ−ＣＯ−Ｒ1）q
（式中の各記号は前記と同意義を有する）で表される光学異性体と式
Ｒ*（−ＯＨ）q
（式中の記号は前記と同意義を有する）で表される光学異性体との混合物にオキソ酸エステル化剤を反応させて得られる上記（１）項記載の方法、
（４）ｑが１である上記（３）項記載の方法、
（５）オキソ酸エステル化剤が硫酸エステル化剤またはリン酸エステル化剤である上記（３）項記載の方法、
（６）硫酸エステル化剤が、モノ硫酸エステル化剤もしくはその錯塩である上記（５）項記載の方法、
（７）Ｒが、式
【化６】
0004126121.tif 000002
［式中、Ａｒ1は置換基を有していてもよい２−ナフチル基を、Ｒ3はエステル化されていてもよいカルボキシル基または置換基を有していてもよい含窒素５〜８員環基を、ｎは３ないし６の整数をそれぞれ示す］で表される基である上記（１）項記載の方法、
【０００６】
（８）Ｒが、式
【化７】
0004126121.tif 000003
［式中、Ａｒ2は置換基を有していてもよい芳香族基を、Ｒ4は水素原子またはエステル化されていてもよいカルボキシル基を、ｍは０ないし５の整数を、ｐは０〜６の整数を、それぞれ示す。但し、ｐが０のとき、Ｒ4はエステル化されていてもよいカルボキシル基を示す。］で表される基である上記（１）項記載の方法、
（９）Ｒが、式
【化８】
0004126121.tif 000004
（式中、環Ｂは置換基を有していてもよいベンゼン環を、環Ｄは置換基を有していてもよい５〜８員環をそれぞれ示す。）で表される化合物から水素原子１個を除去して形成される基である上記（１）項記載の方法、
（１０）Ａｒ1が１,４−ジメトキシ−３―メチルナフタレン―２−イルであり、ｎが４であり、Ｒ3がＣ1-6アルコキシカルボニルである上記（７）項記載の方法、
（１１）Ａｒ1が１,４−ジメトキシ−３―メチルナフタレン―２−イルであり、ｎが４であり、Ｒ3が５,５―ジメチル―１,４,２−ジオキサゾール−３−イルである上記（７）項記載の方法、
（１２）Ｒが式
【化９】
0004126121.tif 000005
［式中、Ｒ5およびＲ6は互いに異なって、ハロゲンまたはＣ1-6アルコキシ基で置換されていてもよいＣ1-15アルキル基を示す］で表される基である上記（１）項記載の方法、
（１３）Ｒが式
【化１０】
0004126121.tif 000006
［式中、環Ｘは、それぞれ置換基を有していてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよいベンゼン環またはシクロヘキサン環を示し、Ｙは置換基を有していてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよいベンゼン環を示す］で表される基である上記（１）項記載の方法である。
【０００７】
【発明の実施の形態】
上記式中、ＲまたはＲ*で示される不斉を有する有機残基における不斉は、該残基を構成する炭素原子が不斉原子となっているものでもよく、また、硫黄原子，窒素原子，リン原子，ケイ素原子，ヒ素原子が不斉中心となっていてもよい。さらに軸性，面性キラリティー（chirality）を持つものでもよい。
上記式中、ＲまたはＲ*で示される不斉を有する有機残基における有機残基としては、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい炭素原子において結合する複素環基などが挙げられる。
【０００８】
該置換基を有していてもよい炭化水素基における炭化水素基としては、Ｃ1-20炭化水素基が挙げられ、その例としては、たとえば、(1)Ｃ1-15アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンダデシルなど）、(2)Ｃ3-10シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルなど）、(3)Ｃ2-10アルケニル基（例、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、ブタジエニル、イソプロペニル、２−メチルアリル、ヘキサトリエニル、３−オクテニルなど）、(4)Ｃ2-10アルキニル基（例、エチニル、プロパルギル、１−プロピニル、２−プロピニル、イソプロピニル、２-ブチニル、３−ヘキシニルなど）、(5)Ｃ3-10シクロアルケニル基（例、シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなど）、(6)Ｃ6-28アリール基（例、フェニル、ナフチル、アントリル、インデニル、フェナントリル、アセナフチル、アントラセニル、ビフェニル、ビナフチル、ビフェナンスリルなど）、(7)Ｃ7-19アラルキル基（例、ベンジル、フェネチル、ベンツヒドリル、トリチル）などが挙げられる。
これらの炭化水素基は、置換基を有していてもよい。また、１番目の置換基にさらに置換基を有していてもよく、該２番目の置換基にさらに置換基を有していてもよく、該３番目の置換基にさらに置換基を有していてもよい。
これらのそれぞれの場合における置換基は、１〜６個、好ましくは１〜３個であってもよい。
【０００９】
これらの置換基の例としては、例えば、(1)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、(2)ニトロ、(3)オキソ、(4)チオキソ、(5)シアノ、(6)アジド、(7)Ｎ,Ｎ-ジ置換カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイルなどのＣ1-6アルキル基で置換されたＮ,Ｎ-ジ置換カルバモイル基など）、(8)Ｎ,Ｎ-ジ置換スルファモイル基（例、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイルなどのＣ1-6アルキル基で置換されたＮ,Ｎ-ジ置換スルファモイル基など）、(9)Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル，ｎ−プロポキシカルボニルなど）、(10)Ｃ1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ｔ−ブトキシなど）、(11)Ｃ6-16アリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシなど）、(12)Ｃ2-4アルケニルオキシ基（例、ビニルオキシ、アリルオキシなど）、(13)シクロアルキルオキシ基（例、シクロプロピルオキシ、シクロエチルオキシなどのＣ3-7アラルキルオキシ基など）、(14)アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、トリフェニルメトキシなどのＣ7-19アラルキルオキシ基など）、(15)Ｃ1-3アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシなど）、(16)Ｃ1-6アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオなど）、(17)アラルキルチオ基（例、ベンジルチオなどのＣ7-13アラルキルチオ基など）、(18)アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオなど）、(19)Ｃ1-6アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニルなど）、(20)ジ−Ｃ1-4アルキルアミノ(例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど)、(21)Ｃ1-6アシル（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ヘキサノイルなど）、(22)Ｃ6-12アリール−カルボニル（例、ベンゾイルなど）、(23)炭化水素基、(24)同素環基、(25)複素環基などが挙げられる。なお、炭素原子がオキソ基で置換された場合は、−ＣＯ−で表わされる基となる。該(23)の炭化水素基としては、上記と同様のものが挙げられる。該(24)の同素環基としては、後述の同素環基と同様のものが挙げられる。該(25)の複素環基としては、後述の複素環基と同様のものが挙げられる。
【００１０】
該置換基を有していてもよい炭素原子において結合する複素環基における複素環基としては、例えば、酸素原子，硫黄原子または窒素原子のヘテロ原子を１〜４個含む５〜８員の複素環基またはその縮合複素環基が挙げられる。
このような複素環基としては、例えば、(1)チエニル、フリル、ピラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ジオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサチアゾリル、イソオキサゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダジニル、トリアジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、ピラニル、チオピラニル、１,４−オキサジニル、１,４−チアジニル、１,３−チアジニル、ピペラジニル、トリアジニル、オキソトリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、アゾシニル、ジアゾシニル、オキサゾシニル、チアゾシニル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５〜８員複素環基、(2)ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、テトラゾロ[１,５−ｂ]ピリダジニル、トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリダジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、インドリジニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナントリジニル、クロマニル、ベンゾオキサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ナフト［２,３−ｂ］チオフェン、クロメニル、ベンゾチエニル、３Ｈ−インドリル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、カルバゾリル、フェナジル、フラジル、キサンチル、フェノキサンチル、シンノリニル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む２環性または３環性縮合複素環基が挙げられる。このような２環性縮合複素環基は部分的に飽和されていてもよく、該部分飽和２環性縮合複素環基としては、例えばイソクロマニル、インドリニル、イソインドリニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−２−キノリル、１,２,３,４−テトラヒドロ−３−イソキノリルなどが挙げられる。
該「複素環基」が有していてもよい置換基としては、例えば前記「置換されていてもよい炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様のものや次に挙げるものが用いられ、置換基の数は１ないし４個（好ましくは１ないし３個）である。
【００１１】
該置換された複素環基における置換基としては、例えば(1)Ｃ1-6アルキル（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，sec-ブチル，tert-ブチル等）、(2)Ｃ2-6アルケニル（例、ビニル，1-メチルビニル，1-プロペニル，アリル等）、(3)Ｃ2-6アルキニル（例、エチニル，1-プロピニル，プロパルギル等）、(4)Ｃ3-6シクロアルキル（例、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシル等）、(5)Ｃ5-7シクロアルケニル（例、シクロペンテニル，シクロヘキセニル等）、(6)Ｃ7-11アラルキル（例、ベンジル，α-メチルベンジル，フェネチル等）、(7)Ｃ6-14アリール（例、フェニル，ナフチル等）、(8)Ｃ1-6アルコキシ（例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，iso-プロポキシ，n-ブトキシ，iso-ブトキシ，sec-ブトキシ，tert-ブトキシ等）、(9)Ｃ6-14アリールオキシ（例、フェノキシ等）、(10)Ｃ1-6アルカノイル（例、ホルミル，アセチル，プロピオニル，n-ブチリル，iso-ブチリル等）、(11)Ｃ6-14アリール-カルボニル（例、ベンゾイル等）、(12)Ｃ1-6アルカノイルオキシ（例、ホルミルオキシ，アセチルオキシ，プロピオニルオキシ，n-ブチリルオキシ，iso-ブチリルオキシ等）、(13)Ｃ6-14アリール-カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ等）、(14)Ｃ1-6アルコキシ-カルボニル（例、メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，n-プロポキシカルボニル，iso-プロポキシカルボニル，n-ブトキシカルボニル，イソブトキシカルボニル，tert-ブトキシカルボニル等）、(15)Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1-4アルキルカルバモイル（例、N,N-ジメチルカルバモイル，N,N-ジエチルカルバモイル，N,N-ジプロピルカルバモイル，N,N-ジブチルカルバモイル等）、(16)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、(17)モノ−，ジ−またはトリ−ハロゲノ−Ｃ1-4アルキル（例、クロロメチル，ジクロロメチル，トリフルオロメチル，トリフルオロエチル等）、(18)オキソ基、(19)ジＣ1-4アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ等）、(20)Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1-4アルキルカルバモイルアミノ（例、N,N-ジメチルカルバモイルアミノ，N,N-ジエチルカルバモイルアミノ，N,N-ジプロピルカルバモイルアミノ，N,N-ジブチルカルバモイルアミノ等）、(21)Ｃ1-3アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ，エチレンジオキシ等）、(22)エポキシ（−Ｏ−）、(23)ニトロ、(24)シアノ、(25)ジＣ1-6アルキルスルファモイル（例、N,N-ジメチルスルファモイル，N,N-ジエチルスルファモイル，N,N-ジプロピルスルファモイル，N,N-ジブチルスルファモイル等）、(26)Ｃ1-6アルキルチオ（例、メチルチオ，エチルチオ，プロピルチオ，イソプロピルチオ，n-ブチルチオ，sec-ブチルチオ，tert-ブチルチオ等）、(27)フェニルチオ、(28)Ｃ1-6アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル，エチルスルホニル，プロピルスルホニル，ブチルスルホニル等）、(29)フェニルスルホニルなどが挙げられる。置換の数は１ないし６個、好ましくは１ないし３個さらに好ましくは１ないし２個である。
【００１２】
該置換基は、さらに置換基を１〜３個、好ましくは１〜２個有していてもよく、該さらに置換されている基としては、例えば、(1)Ｃ1-3アルキル（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，sec-ブチル，tert-ブチル等），(2)トリフルオロメチル、(3)Ｃ1-3アルコキシ（例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，iso-プロポキシ，n-ブトキシ，iso-ブトキシ，sec-ブトキシ，tert-ブトキシ等），(4)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素），(5)ニトロ、(5)スルファモイル、(6)Ｃ1-3アルコキシ−カルボニル、(7)Ｃ1-4アルキルチオ（例、メチルチオ，エチルチオ，プロピルチオ，イソプロピルチオ，n-ブチルチオ，sec-ブチルチオ，tert-ブチルチオ等）などが挙げられる。
【００１３】
上記Ｒ1で表される置換基を有していてもよい炭化水素基としては、前記したＲで示される有機残基における置換基を有していてもよい炭化水素基と同様のものが挙げられる。
上記Ｒ2で示されるオキソ酸エステル残基としては、２〜３価鉱酸エステル残基が挙げられ、該オキソ酸エステル残基としては、式−ＳＯ2−ＯＨで表わされる硫酸エステル残基、式−ＰＯ（ＯＨ）2で表わされるリン酸エステル残基等が挙げられる。
本発明方法において用いられる化合物として好ましいものとしては、たとえば、式Ｒ（−Ｏ−ＣＯ−Ｒ1）q（式中の各記号は前記と同意義を示す）で表される光学異性体において、Ｒが、式
【化１１】
0004126121.tif 000007
［式中、Ａｒ1は置換基を有していてもよい２−ナフチル基を、Ｒ3はエステル化されていてもよいカルボキシル基または置換基を有していてもよい含窒素５〜８員環基を、ｎは３ないし６の整数をそれぞれ示す］で表される基である化合物、Ｒが、式
【化１２】
0004126121.tif 000008
［式中、Ａｒ2は置換基を有していてもよい芳香族基を、Ｒ4は水素原子またはエステル化されていてもよいカルボキシル基を、ｍは０ないし５の整数を、ｐは０〜６の整数を、それぞれ示す。但し、ｐが０のとき、Ｒ4はエステル化されていてもよいカルボキシル基を示す。］で表される化合物、
Ｒが、式
【化１３】
0004126121.tif 000009
（式中、環Ｂは置換基を有していてもよいベンゼン環を、環Ｄは置換基を有していてもよい５〜８員環をそれぞれ示す。）で表される化合物から水素原子１個を除去して形成される基である化合物、
Ｒが、式
【化１４】
0004126121.tif 000010
［式中、Ｒ5およびＲ6は互いに異なって、ハロゲンまたはＣ1-6アルコキシ基で置換されていてもよいＣ1-15アルキル基を示す。］で表される化合物、
Ｒが、式
【化１５】
0004126121.tif 000011
［式中、環Ｘは、それぞれ置換基を有していてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよいベンゼン環またはシクロヘキサン環を示し、Ｙは置換基を有していてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよいベンゼン環を示す。］で表される化合物、が挙げられる。
【００１４】
上記式中、Ａｒ1で表される置換基を有していてもよい２−ナフチル基における置換基としては、前記した置換基を有していてもよい炭化水素基における置換基と同様のものが挙げられる。
該Ａｒ1で示される置換基を有していてもよい２−ナフチル基における置換基として好ましいものとしては、(i) ハロゲン原子、(ii) ハロゲン原子、ジ-C1-6アルキルアミノおよび4ないし7員飽和環状アミノから選ばれる置換基1ないし3個を有していてもよいC1-6アルキルおよび (iii) ハロゲン原子、ジ-C1-6アルキルアミノおよび4ないし7員飽和環状アミノから選ばれる置換基1ないし3個を有していてもよいC1-6アルコキシから選ばれる置換基1ないし5個が挙げられる。
上記式中、Ｒ3で表されるエステル化されていてもよいカルボキシル基におけるエステル化されているカルボキシル基は、式−ＣＯＯＲ31（式中、Ｒ31は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。）で表される基が挙げられる。該Ｒ31で表される置換基を有していてもよい炭化水素基は、前記した置換基を有していてもよい炭化水素基と同様のものが挙げられる。
Ｒ3で示されるエステル化されていてもよいカルボキシル基の好ましいものとしては、Ｃ1-6アルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル基が挙げられる。
【００１５】
上記式中、Ｒ3で表される置換基を有していてもよい含窒素５〜８員環基の含窒素５〜８員環基としては、例えば炭素原子以外に少なくとも1個の窒素原子を含み窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含んでいてもよい含窒素5ないし８員複素環から水素原子を１個除去して形成される基などが挙げられる。該含窒素5ないし８員複素環としては、例えば、含窒素非芳香族5ないし８員環 (例、ピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサゾール、オキサジアゾリン、オキサチアゾール、オキサジアゾリン、チアジアゾリン、トリアゾリン、チアジアゾール、ジチアゾール、アゼピン、ジアゼピン、オキサゼピン、チアゼピン、アゾシン、ジアゾシン、オキサゾシン、チアゾシンなど)、含窒素芳香族５または６員環 (例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジンなど) などが挙げられる。このうち好ましくは含窒素非芳香族５ないし８員環が挙げられる。特に好ましくは含窒素非芳香族5員環が挙げられる。なかでも、ジオキサゾールなどが好ましい。該含窒素５〜８員環基は炭素原子を介して結合することが好ましい。
含窒素５〜８員環基が有していてもよい置換基としては、例えば、前記した複素環基の置換基と同様のものが挙げられる。
【００１６】
該含窒素５〜８員環は、その構成炭素原子と共に、「置換基を有していてもよい３ないし７員環」を形成してもよく、該「３ないし７員環」としては、例えば炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1または2種のヘテロ原子を、1ないし3個含んでいていもよい3ないし7員環（好ましくは6員環）が挙げられる。その具体例としては、例えば、エチレンオキシド、プロピレンオキシド、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、ヘキサメチレンイミンなどが挙げられる。
該「置換基を有していてもよい3ないし7員環」の「置換基」としては、例えば，ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ3-6シクロアルキル、ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルチオ、ジ-C1-6アルキルアミノ (例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、エチルメチルアミノなど)、C1-6アルキル-カルボニル (例、アセチル、プロピオニルなど)、C1-6アルコキシ-カルボニル (例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニルなど) などが挙げられる。このうち、ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシなどが好ましい。これらにおけるＣ1-6アルキルの具体例としては、前記したＣ1-15アルキルにおけるＣ1-6アルキルに相当する基が挙げられる。ハロゲンも、前記したものと同様のものが挙げられる。
【００１７】
Ｒ3で示される置換基を有していてもよい含窒素５〜８員環基における置換基の好ましいものとしては、たとえば、(i) ハロゲン原子、(ii) ハロゲン原子、ジ-C1-6アルキルアミノおよび4ないし7員飽和環状アミノから選ばれる置換基1ないし3個を有していてもよいC1-6アルキル、(iii) ハロゲン原子、ジ-C1-6アルキルアミノおよび4ないし7員飽和環状アミノから選ばれる置換基1ないし3個を有していてもよいC1-6アルコキシおよび(iv)構成炭素原子と共に形成してもよい、置換基を有していてもよい3ないし7員環基から選ばれる置換基1ないし5個が挙げられる。
ｎは３ないし６の整数を示すが、なかでも４または５が特に好ましい。
【００１８】
前記Ａｒ2で表される置換基を有していてもよい芳香族基における「芳香族基」としては、例えば、芳香族炭化水素基、芳香族複素環基などが挙げられる。
該「芳香族炭化水素基」としては、例えば、炭素数6ないし14個の単環式または縮合多環式 (2または3環式) 芳香族炭化水素 (例、ベンゼン、ナフタレン、インデン、アントラセンなど)、または炭素数6ないし14個のキノン (例、p-ベンゾキノン、1,4-ナフトキノン、インダン-4,7-ジオン、5,8-ジオキソ-5,8-ジヒドロキノリンなど) から任意の水素原子を除いてできる1価基などが挙げられる。その具体例として、例えばフェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、1-インデニル、アンスリルなどのC6-14アリール、例えばインダン-4,7-ジオン-5-イル、p-ベンゾキノン-2-イル、1,4-ナフトキノン-2-イル、5,8-ジオキソ-5,8-ジヒドロキノリン-6-イルなどのC6-14キノニルなどが挙げられる。
「芳香族炭化水素基」の好ましい例としては、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチルなどのC6-14アリール、インダン-4,7-ジオン-5-イル、p-ベンゾキノン-2-イル、1,4-ナフトキノン-2-イル、5,8-ジオキソ-5,8-ジヒドロキノリン-6-イルなどのC6-14キノニルが挙げられる。
【００１９】
該「芳香族複素環基」としては、例えば炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1個以上 (例えば1〜4個) を含む5ないし14員、好ましくは5ないし10員の芳香族複素環基などが挙げられる。具体的には、チオフェン、ベンゾ[b]チオフェン、ベンゾ[b]フラン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト[2,3-b]チオフェン、フラン、イソインドリジン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、1H-インダゾール、プリン、4H-キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β-カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、イソチアゾール、フェノチアジン、イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジンなどの芳香族複素環、またはこれらの環 (好ましくは単環) が1ないし複数個 (好ましくは1または2個) の芳香環 (例、ベンゼン環等) と縮合して形成された環から任意の水素原子を除いてできる1価基などが挙げられる。
「芳香族複素環基」の好ましい例としては、1個のベンゼン環と縮合していてもよい5または6員芳香族複素環基などが挙げられる。具体例としては、2-,3-または4-ピリジル、2-,3-,4-,5-または8-キノリル、1-,3-,4-または5-イソキノリル、1-,2-または3-インドリル、2-ベンゾチアゾリル、2-ベンゾ[b]チエニル、ベンゾ[b]フラニル、2-または3-チエニルなどが挙げられる。さらに好ましくは、2-または3-チエニル、2-,3-または4-ピリジル、2-キノリル、1-イソキノリル、1-または2-インドリル、2-ベンゾチアゾリルなどである。
置換基を有していてもよい芳香族基における置換基としては、前記した炭化水素基における置換基と同様のものが挙げられる。
該置換基の好ましいものとしては、たとえば、(i) ハロゲン原子、(ii) ハロゲン原子およびジ-C1-6アルキルアミノから選ばれる置換基1ないし3個を有していてもよいC1-6アルキルおよび(iii) ハロゲン原子およびジ-C1-6アルキルアミノから選ばれる置換基1ないし3個を有していてもよいC1-6アルコキシなどが挙げられる。
上記式中、Ｒ4で表されるエステル化されていてもよいカルボキシル基としては、前記したＲ3で表されるエステル化されていてもよいカルボキシル基と同様のものが挙げられる。
Ｒ4で示されるエステル化されていてもよいカルボキシル基の好ましいものとしては、Ｃ1-6アルキル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基が挙げられる。
ｍは０ないし５の整数を表すが、なかでも、１または２が好ましい。
ｐは０ないし６の整数を表すが、なかでも、０ないし２の整数が好ましい。
【００２０】
上記式中、環Ｂで表される置換基を有していてもよいベンゼン環における置換基としては、前記した置換基を有していてもよい炭化水素基における置換基と同様のものが挙げられる。該置換基の好ましいものとしては、たとえば、(i) ハロゲン原子、(ii) ハロゲン原子およびジ-C1-6アルキルアミノから選ばれる置換基1ないし3個を有していてもよいC1-6アルキルおよび(iii) ハロゲン原子およびジ-C1-6アルキルアミノから選ばれる置換基1ないし3個を有していてもよいC1-6アルコキシなどが挙げられる。
【００２１】
上記環Ｄで表される置換基を有していてもよい５〜８員環における５〜８員環としては、例えば、炭素原子および水素原子からなる5〜８員同素環、酸素原子，硫黄原子または窒素原子のヘテロ原子を１〜４個含む５〜８員の複素環またはその縮合複素環が挙げられる。
該炭素原子および水素原子からなる5〜８員同素環としては、例えばベンゼン、ナフタレン等の芳香族環、例えば、式
【化１６】
0004126121.tif 000012
（式中、Ｌは、３〜６の整数を示す）で表される環が挙げられる。なかでも、ベンゼン、上記式においてＬが３または４である環が好ましい。
該酸素原子，硫黄原子または窒素原子のヘテロ原子を１〜４個含む５〜８員の複素環またはその縮合複素環としては、前記した、酸素原子，硫黄原子または窒素原子のヘテロ原子を１〜４個含む５〜８員の複素環基と同様の基に水素原子１個を導入して形成される環またはその縮合複素環が挙げられる。該複素環またはその縮合複素環の好ましいものとしては、例えば、酸素原子，硫黄原子または窒素原子のヘテロ原子を１〜３個含む５〜６員環が挙げられる。
上記環Ｄで表される置換基を有していてもよい５〜８員環における置換基として好ましいものとしては、たとえば、(i) ハロゲン原子、(ii) ハロゲン原子、ジ-C1-6アルキルアミノおよびＣ1-4アルキルから選ばれる置換基1ないし3個を有していてもよいC1-10アルキルおよび(iii) ハロゲン原子およびジ-C1-6アルキルアミノから選ばれる置換基1ないし3個を有していてもよいC1-6アルコキシなどが挙げられる。
Ｒ5およびＲ6で示されるハロゲンまたはＣ1-6アルコキシ基で置換されていてもよいＣ1-15アルキル基において、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ基としては、前記置換基を有していてもよい炭化水素基における置換基として例示したものと同様のものが挙げられる。また、Ｃ1-15アルキル基としては、前記置換基を有していてもよい炭化水素基における炭化水素基として例示したものと同様のものが挙げられる。
環Ｘで示される、それぞれ置換基を有していてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよいベンゼン環またはシクロヘキサン環における置換基としては、前記した置換された複素環基における置換基と同様のものが挙げられる。
該置換基は、好ましくはＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシおよびハロゲンから選ばれる１ないし３個である。
環Ｙで示される置換基を有していてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよいベンゼン環における置換基としては、前記した置換された複素環基における置換基と同様のものが挙げられる、該置換基は、好ましくはＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシおよびハロゲンから選ばれる１ないし３個である。
式
【化１７】
0004126121.tif 000013
で表される基の好ましい具体例としては、例えば、１,１'−ビ−２,２'−ナフチル、６,６'−ジブロモ−１,１'−ビ−２,２'−ナフチル、３,３'−ジメトキシ−１,１'−ビ−２,２'−ナフチル、１０、１０'−ビ−９,９'−フェナンスリル、６,６'−ジメチル−ビ−２,２'−フェニルなどが挙げられる。
【００２２】
本発明の相互分離方法は、式
Ｒ（−Ｏ−ＣＯ−Ｒ1）q
（式中の各記号は前記と同意義を有する）で表される光学異性体と、式
Ｒ*（−Ｏ−Ｒ2）q
（式中の各記号は前記と同意義を有する）で表される光学異性体との混合物から、式
Ｒ*（−Ｏ−Ｒ2）q
（式中の各記号は前記と同意義を有する）で表される光学異性体を採取または除去することにより行われる。
さらに、式
Ｒ*（−Ｏ−Ｒ2）q
（式中の各記号は前記と同意義を有する）で表される光学異性体のＲ2を脱離することにより、式
Ｒ*（−Ｏ−Ｈ）q
（式中の記号は前記と同意義を有する）で表される光学異性体を得ることができる。
【００２３】
上記反応を次の［数１］に示す。
【数１】
0004126121.tif 000014
【００２４】
式
Ｒ*（−Ｏ−Ｒ2）q
（式中の各記号は前記と同意義を有する）で表される光学異性体を採取するには、例えば、抽出操作に付すことにより行われる。
該抽出操作において用いる溶媒としては、エーテル類（例、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトン等）、エステル類（例、酢酸エチル、酢酸メチル等）、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム等）、飽和炭化水素類（例、ペンタン、ヘキサン等）などが挙げられる。
該溶媒の使用量は、抽出しようとする化合物に対し、約０．５〜１０００倍重量、好ましくは約５〜１００倍重量が用いられる。
【００２５】
本発明の分離法において、式
Ｒ*（−Ｏ−Ｒ2）q
（式中の各記号は前記と同意義を有する）で表される光学異性体またはその塩を除去するには、例えば、該化合物を結晶化もしくは沈殿物にして、これを通常用いられる濾過、遠心沈殿等の操作に付すことにより行われる。濾過するには、例えば、自然ろ過、減圧ろ過、加圧ろ過、遠心分離などが挙げられる。
Ｒ*（−Ｏ−Ｒ2）q（式中の各記号は前記と同意義を有する）で表わされる光学異性体またはその塩を除去するには例えば、該化合物を溶媒抽出における被抽出溶媒である水に分離することにより行うこともできる。
該抽出操作により用いられる溶媒としては、例えばエーテル類（例、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等）、ケトン類（例、メチルエチルケトン類）、エステル類（例、酢酸エチル、酢酸メチル等），芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム等）、飽和炭化水素類（例、ペンタン、ヘキサン等）などが挙げられる。
水の使用量は除去しようとする化合物に対し、約０．５〜１０００倍重量、好ましくは約５〜２００倍重量が用いられる。
【００２６】
また、このようにして得られるスルホン酸エステルを有する化合物は、自体公知の方法、例えばテトラヘドロンレターズ（Tetrahedron  Letters），３３巻、７１３７ページ（１９９２年）に記載の酸加水分解、あるいは酸加アルコール分解に付すことにより、水酸基を有する化合物に変換することが出来る。上記の方法で得られるリン酸エステルを有する化合物は、自体公知の方法、例えば、テトラヘドロン（Tetrahedron）,５２巻,１５５７頁（１９９６年）に記載のホスファターゼを用いる加水分解に付すことにより、水酸基を有する化合物に変換することができる。
このようにして得られた式
Ｒ（−Ｏ−ＣＯ−Ｒ1）q
（式中の各記号は前記と同意義を有する）で表される光学異性体を含む溶液から、該化合物を得るには、通常行われる分離・精製手段、例えば、溶媒抽出、液性変換、転溶、塩析、晶出、再結晶などにより、採取、単離・精製されうる。
【００２７】
式
Ｒ（−Ｏ−ＣＯ−Ｒ1）q
（式中の各記号は前記と同意義を有する）で表される光学異性体と式
Ｒ*（−ＯＨ）q
（式中の記号は前記と同意義を有する）で表される光学異性体との混合物にオキソ酸エステル化剤を反応させ、式
Ｒ（−Ｏ−ＣＯ−Ｒ1）q
（式中の記号は前記と同意義を有する。）で表される光学異性体と式
Ｒ*（−Ｏ−Ｒ2）q
（式中の記号は前記と同意義を有する。）で表される光学異性体との混合物を製造する際に用いられるオキソ酸エステル化剤としては、例えば、モノ硫酸エステル化剤、リン酸エステル化剤等が挙げられる。
該モノ硫酸エステル化剤としては、例えば、三酸化硫黄、その錯塩（例、三酸化硫黄ピリジニウム錯塩、三酸化硫黄トリエチルアミン錯塩、三酸化硫黄ジオキサン錯塩など）、クロルスルホン酸などが挙げられ、中でも、三酸化硫黄の錯塩（特に、三硫化硫黄ピリジニウム錯塩など）などが好ましい。
【００２８】
モノ硫酸エステル化剤の使用量は、式
Ｒ*（−ＯＨ）q
（式中の記号は前記と同意義を有する）で表される光学異性体である水酸基を有する化合物の量に対し、約１〜２０当量、好ましくは、約１〜５当量が用いられる。
反応は、溶媒の存在下に行うのが好ましく、該溶媒の例としては、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、四塩化炭素、１,２−ジクロルエタン、ジクロロメタン、クロロホルム等）、飽和炭化水素類（例、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド等）、アミド類（Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等）、エステル類（例、酢酸エチル等）、カルボン酸類（例、酢酸、プロピオン酸）、ピリジン、ケトン類（例、アセトン）、ジメトキシエタン、アミン類（例、トリエチルアミン）などが挙げられる。
本反応は、通常、約−２０〜１５０℃、好ましくは約−２０〜１００℃、さらに好ましくは、約０〜５０℃で、約０．１〜４０時間、好ましくは約１〜２４時間行われる。本反応は、攪拌下に行うのが好ましい。
【００２９】
該リン酸エステル化剤としては、例えば、オルトリン酸、オルトリン酸とトリクロロアセトニトリル、鎖状ポリリン酸、環状トリメタリン酸、塩化ホスホリル、四塩化三酸化二リンなどが挙げられ、中でも、塩化ホスホリルなどが好ましい。
リン酸エステル化剤の使用量は、式
Ｒ*（−ＯＨ）q
（式中の記号は前記と同意義を有する）で表される光学異性体である水酸基を有する化合物の量に対し、約１〜２０当量、好ましくは、約１〜５当量が用いられる。
反応は、溶媒の存在下に行うのが好ましく、該溶媒の例としては、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、四塩化炭素、１,２−ジクロルエタン、ジクロロメタン、クロロホルム等）、飽和炭化水素類（例、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド等）、アミド類（Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等）、エステル類（例、酢酸エチル等）、カルボン酸類（例、酢酸、プロピオン酸）、ピリジン、ケトン類（例、アセトン）、ジメトキシエタン、アミン類（例、トリエチルアミン）などが挙げられる。
本反応は、通常、約２０〜１００℃、好ましくは、約１０〜５０℃で、約０．１〜４０時間、好ましくは約０．１〜１２時間行われる。本反応は、攪拌下に行うのが好ましい。
【００３０】
上記の式
Ｒ（−Ｏ−ＣＯ−Ｒ1）q
（式中の各記号は前記と同意義を有する）で表される光学異性体と式
Ｒ*（−ＯＨ）q
（式中の記号は前記と同意義を有する）で表される光学異性体との混合物は、例えば、式
Ｒ（−Ｏ−ＣＯ−Ｒ1）q
（式中の各記号は前記と同意義を有する）で表わされる化合物と式
Ｒ＊（−Ｏ−ＣＯ−Ｒ1）q
（式中の各記号は前記と同意義を有する）で表される化合物との混合物に、触媒量のリパーゼの存在下、加水分解反応（脱アシル化）を行なうことにより、製造することができる。
該加水分解反応（脱アシル化）は、有機溶媒の存在下に行うのが好ましく、該有機溶媒としては、飽和炭化水素類 (例えば、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサンなど)、アミド類 (例えば、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドンなど) 、芳香族炭化水素類 (例えば、トルエン、ベンゼン、クロロベンゼンなど)、脂肪族エステル類 (例えば、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルなど)、エーテル類（例えば、ジイソプロピルエーテル、ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンなど)、ハロゲン化炭化水素類 (例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、四塩化炭素など)、アルコール類 (例えば、メタノール、エタノールイソプロパノール、tert-ブタノールなど）、ケトン類 (例えば、アセトン、メチルエチルケトンなど)、スルホキシド類 (例えば、ジメチルスルホキシドなど)、ニトリル類 (例えば、アセトニトリル、プロピオニトリルなど) 等が挙げられる。これらの有機溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。 本反応は、通常、約０〜１００℃、好ましくは、約２５〜５０℃で、約０.１〜７２時間、好ましくは約１〜２４時間行われる。
【００３１】
また、上記の式
Ｒ（−Ｏ−ＣＯ−Ｒ1）q
（式中の各記号は前記と同意義を有する）で表される光学異性体と式
Ｒ*（−ＯＨ）q
（式中の記号は前記と同意義を有する）で表される光学異性体との混合物は、例えば、式
Ｒ*（−ＯＨ）q
（式中の各記号は前記と同意義を有する）で表わされる化合物と式Ｒ（−ＯＨ）q（式中の各記号は前記と同意義を有する）で表される化合物との混合物に、触媒量のリパーゼの存在下、アシル化を行なうことにより、製造することができる。
アシル化反応において用いられるアシル化剤としては、例えば、カルボン酸無水物（例、無水プロピオン酸、無水酢酸等）、カルボン酸エステル類（例、酢酸エチル、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、酢酸２,２,２−トリフルオロエチル、酢酸１−アザ−２−メチル−３−オキソブテニル等）などが挙げられる。
該アシル化剤の使用量は、式
Ｒ（−ＯＨ）q
（式中の各記号は前記と同意義を有する）で表される化合物に対し、約０．５〜１００当量、好ましくは、約１〜１０当量が用いられる。
該アシル化反応は、有機溶媒の存在下に行うのが好ましく、該有機溶媒としては、飽和炭化水素類 (例えば、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサンなど)、アミド類 (例えば、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドンなど) 、芳香族炭化水素類 (例えば、トルエン、ベンゼン、クロロベンゼンなど)、脂肪族エステル類 (例えば、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルなど)、エーテル類 (例えば、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンなど)、ハロゲン化炭化水素類 (例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、四塩化炭素など)、ケトン類 (例えば、アセトン、メチルエチルケトンなど)、スルホキシド類 (例えば、ジメチルスルホキシドなど)、ニトリル類 (例えば、アセトニトリル、プロピオニトリルなど) 等が挙げられる。これらの有機溶媒は適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応は、通常、約０〜１００℃、好ましくは、約２５〜５０℃で、約０．１〜７２時間、好ましくは約１〜２４時間行われる。
【００３２】
上記方法で用いられるリパーゼとしては、リパーゼ (EC3.1.1.3)などが挙げられ、例えば細菌 (例、シュードモナス属菌、ストレプトミセス属菌、バチルス属菌、アセトバクター属菌等)、真菌 (例、キャンディダ属菌、トリコスポロン属菌等)などの微生物、または動物細胞 (例、豚肝臓細胞、豚膵臓細胞等) 由来のリパーゼなどが挙げられる。
該リパーゼは、該酵素を含む微生物の培養物をそのまま用いることもできるが、必要により精製を行ってもよい。例えば、細菌からリパーゼを単離する方法としては、自体公知の方法に従えばよく、例えば下記操作が挙げられる。
1）細菌を常法により培養し、得られた培養液を遠心分離し、培養上清と菌体とを得る。
2）菌体を超音波処理、フレンチプレス、アルミナ粉砕、菌体酵素処理などにより破砕し、遠心分離後、細胞抽出液を得る。
3）上記の培養上清と細胞抽出液とを、自体公知の方法、例えば有機溶媒沈殿、硫安分画、イオン交換クロマトグラフィー、吸着クロマトグラフィー、ゲル濾過、アフィニティークロマトグラフィー法などに付し、リパーゼの精製品を得る。リパーゼは、未精製品、部分精製品、単一精製品のいずれであってもよい。
リパーゼはそのまま用いてもよいが、必要に応じ、適当な坦体に固定させて用いてもよい。該坦体としては、例えば、セルロースなどの多糖誘導体、アミノ酸共重合物、合成高分子、活性炭、多孔性ガラス、けい藻土、アルミナ、シリカゲル等があげられる。
【００３３】
このようにして得られるアシルオキシ基を有する化合物（光学異性体）は、例えば、有用な医薬を製造するための合成中間体として用いることができる。例えば、本発明の方法により得られる（−）体または（＋）体の6-(1,4-ジメトキシ-3-メチルナフタレン-2-イル)-6-(4-アセトキシフェニル)ヘキサン酸メチル、（−）体または（＋）体の6-(1,4-ジメトキシ-3-メチルナフタレン-2-イル)-6-(4-ヒドロキシフェニル)ヘキサン酸メチル、（−）体または（＋）体の6-(1,4-ジメトキシ-3-メチルナフタレン-2-イル)-6-(4-プロピオニルオキシフェニル)ヘキサン酸メチル、（−）体または（＋）体の３−［５-(1,4-ジメトキシ-3-メチルナフタレン-2-イル)-５-(4-プロピオニルフェニル)ペンチル］−５,５−ジメチル−１,４,２−ジオキサゾールは、例えば、後述の参考例に示す方法またはそれに準じる方法により、例えば、大脳における神経細胞変性抑制作用、脳組織破壊抑制作用、ヒトマクロファージ系細胞および大脳細胞におけるサイトカイン（例、IL-1β、TNFαなど）の産生抑制作用、免疫系亢進等による一酸化窒素異常遊離阻止作用、あるいは各種細胞（内皮細胞、リンパ球、癌細胞など）増殖抑制作用（例えば、血管新生抑制作用、免疫抑制作用、癌細胞増殖抑制作用など）、過酸化脂肪酸の生成抑制作用（抗酸化作用）、5−リポキシゲナーゼ系代謝産物生成抑制作用などを有する（−）−３−［５-（３−メチル−１，４−ナフトキノン−２―イル）―５−［４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル］ペンチル）−５，５―ジメチル―１，４，２−ジオキサゾール（以下、化合物Ａと称することもある。）などを製造することができる。
化合物Ａは、上記作用を有し、毒性が低く、副作用も少ないため、医薬品として、哺乳動物（例えば、ヒト、ウマ、ウシ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ウサギ、サルなど）の神経変性抑制剤として有用であり、神経変性による機能障害、例えば神経変性疾患（例、アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症、ピック症、クロイツフェルト・ヤコブ病、多発性硬化症、Borna病などの細菌性あるいはウィルス性髄膜炎、ワクチン接種後脳炎、AIDS脳症など）、脳機能障害（例、脳梗塞、脳出血、クモ膜下出血、外傷など）などの処置・予防あるいは予後の改善；サイトカイン由来の全身倦怠、発熱、睡眠、頭痛、関節痛、食欲低下などの症状、うつ病などの精神症状の処置・予防；敗血性ショック、腎炎、動脈硬化症、喘息、糖尿病、骨疾患などの処置・予防・改善；糖尿病性網膜症、乾癬、リウマチ、慢性炎症、自己免疫疾患、癌などの処置・予防；気管支喘息、炎症、即時型アレルギー、脂肪肝、肝炎、肝硬変、過敏症肺炎などの処置・予防に、通常用いられる手段で製剤（例、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、注射剤等）化して、経口的または非経口的に使用できる。投与量は、投与対象、投与ルート、疾患などにより異なるが、１回あたり有効成分として約０.１〜５００ｍｇ、最も好ましくは、５〜１０００ｍｇであり、１日１ないし数回に分けて投与することができる。
本発明で用いられる化合物、本発明で得られる化合物を原料として製造される化合物は塩を形成していてもよい。該塩としては、例えば金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N-ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機塩との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩など）との塩などの無機塩、アンモニウム塩など、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩などの無機塩または、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩。メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩などの有機塩が挙げられる。
【００３４】
【実施例】
以下に参考例および実施例を挙げ、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
核磁気共鳴スペクトル (1H-NMR) は、バリアン製Gemini200(200MHz)、日本電子株式会社製JMTC0400/54 (400 MHz)を用いて測定した。内部基準としてテトラメチルシランを用い、δ値をppmで示した。また、測定にはフリー体を用いた。
赤外吸収スペクトル (IR) はパーキンエルマー社製 Paragon 1000 を用いてＫＢｒ法により記録した。
鏡像体過剰率 (e.e.) は、キラルカラムを用いる高速液体クロマトグラフィーにより測定した。その分析条件は、特にことわりのない限り、以下のとおりである。
カラム：キラルセルＯＤ(ダイセル化学工業株式会社製)
移動相：ヘキサン／エタノール (容積比：95／5)
流速：0.6 ml／min
検出：UV (280nm)
温度：室温
本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s ：シングレット（singlet）
d ：ダブレット（doublet）
t ：トリプレット（triplet）
q ：カルテット（quartet）
m ：マルチプレット（multiplet）
sext ：セクステット（sextet）
sept ：セプテット（septet）
br ：ブロード（broad）
J ：カップリング定数（coupling  constant）
Hz ：ヘルツ（Hertz）
CDCl3 ：重クロロホルム
CAN：硝酸セリウム（IV）アンモニウム
Me：メチル
Et：エチル
Ph：フェニル
Ac：アセチル
DMF:Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
THF:テトラヒドロフラン
【００３５】
参考例１
(±)-6-(4-アセトキシフェニル)-6-(1,4-ジメトキシ-3-メチルナフタレン-2-イル)-ヘキサン酸メチルの製造：
【化１８】
0004126121.tif 000015
(±)-6-(1,4-ジメトキシ-3-メチルナフタレン-2-イル)-6-(4-ヒドロキシフェニル)ヘキサン酸メチル(特開平09-118660号公報に記載；33.4 g；0.079 mol) をテトラヒドロフラン( 300 ml)に溶解した。反応液に塩化アセチル(9.0 ml；0.13 mol) とトリエチルアミン(17.5 ml；0.13 mol) を加え、室温で 1 時間撹拌した。溶媒を減圧下、留去して油状物を得た。油状物を酢酸エチルに溶かした。有機層は水、食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル（容積比=4：1）］にて精製して、標題化合物( 35.5 g)を油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ：1.2 (1H, m), 1.4 (1H, m), 1.7 (2H, m), 2.2 (4H, m), 2.26 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.27 (3H, s), 2.4 (1H, m), 3.59 (6H, s), 3.84 (3H, s), 4.8 (1H, br s), 6.99 (2H, m), 7.27 (2H, m), 7.47 (2H, m), 8.05 (2H, m).
IR (KBr) ν cm-1： 1766, 1738, 1507, 1352.
【００３６】
参考例２
(±)-6-(1,4-ジメトキシ-3-メチルナフタレン-2-イル)-6-(4-プロピオニルオキシフェニル)ヘキサン酸メチルの製造：
【化１９】
0004126121.tif 000016
(±)-6-(1,4-ジメトキシ-3-メチルナフタレン-2-イル)-6-(4-ヒドロキシフェニル)ヘキサン酸メチル(477 mg，1.13 mmol) をテトラヒドロフラン(5 ml)に溶解した。反応液に塩化プロピオニル(158μl) とトリエチルアミン(253μl)を加え、室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下、留去して油状物を得た。得られた油状物を酢酸エチルに溶かした。有機層は水、食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル（容積比=4：1）］にて精製して、標題化合物(485 mg)を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ：1.2 (1H, m), 1.24 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.4 (1H, m), 1.6 (2H, m), 2.2 (4H, m), 2.26 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.4 (1H, m), 2.56 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.59 (6H, s), 3.84 (3H, s), 4.8 (1H, br s), 6.98 (2H, m), 7.25 (2H, m), 7.47 (2H, m), 8.05 (2H, m).
IR (KBr) ν cm-1： 1760, 1738, 1505, 1352.
【００３７】
参考例３
(±)−6-(1,4-ジメトキシ-3-メチルナフタレン-2-イル)- 6-(4-プロピオニルオキシフェニル)ヘキサン酸の製造：
【化２０】
0004126121.tif 000017
(±)−6-(1,4-ジメトキシ-3-メチルナフタレン-2-イル)-6-(4-ヒドロキシフェニル)ヘキサン酸(500 mg) をTHF(10 ml) に溶解し、これに無水プロピオン酸( 0.236 ml)と4-ジメチルアミノピリジン(306 mg)を加え、室温で3時間撹拌した。次いで、水を加え、室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下、留去して油状物を得た。得られた油状物を酢酸エチルに溶かし、水および食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒;ヘキサン/酢酸エチル（容積比=1/1）］にて精製して、標題化合物(339 mg)を油状物として得た。
IR (KBr) ν cm-1: 3423, 1760, 1708, 1506, 1352.
【００３８】
参考例４
（±）−3−[5−(1,4−ジメトキシ−3−メチルナフタレン−2−イル)−5−(4−ヒドロキシフェニル)ペンチル]−5,5−ジメチル−1,4,2−ジオキサゾールの製造：
【化２１】
0004126121.tif 000018
（±）−6−(1,4−ジメトキシ−3−メチルナフタレン−2−イル)−6−(4−ヒドロキシフェニル)ヘキサン酸（特開平09-118660号公報に記載)(70 g)とトリエチルアミン(26 g)のTHF溶液(500 ml)に氷冷下、クロロ炭酸エチル(22.3 g)のTHF溶液(60 ml)を滴下した。同温度でO−(2−メトキシ−2−プロピル)ヒドロキシルアミン(19.8 g)のTHF(60 ml)溶液を反応液に滴下した。同温度で1時間撹拌後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。残渣をメタノール(350 ml)に溶解し炭酸カリウム(7.9 g)を加え室温で12時間撹拌した。反応液に10％クエン酸水溶液を加えpH3とし酢酸エチルで抽出した。有機層は、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し乾燥後、濃縮した。残渣をトルエン(500 ml)に懸濁し30分間加熱還流した。反応液を濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル／ヘキサン（容積比=1:7）］で精製した。析出した結晶をヘキサンで洗浄し標題化合物(43 g)を得た。
融点119−121 ℃
【００３９】
参考例５
（±）−3−[5−(1,4−ジメトキシ−3−メチルナフタレン−2−イル)−5−(4−プロピオニルオキシフェニル)ペンチル]−5,5−ジメチル−1,4,2−ジオキサゾールの製造；
【化２２】
0004126121.tif 000019
参考例４で得られた（±）−3−[5−(1,4−ジメトキシ−3−メチルナフタレン−2−イル)−5−(4−ヒドロキシフェニル)ペンチル]−5,5−ジメチル−1,4,2−ジオキサゾールを参考例３と同様の反応に付して、標記化合物を得た。
融点108 ℃
【００４０】
実施例１
(＋)−6−(4−アセトキシフェニル)−6−(1,4−ジメトキシ−3−メチルナフタレン−2−イル)ヘキサン酸メチルの製造：
【化２３】
0004126121.tif 000020
参考例１で得られた(±)−6−(4−アセトキシフェニル)−6−(1,4−ジメトキシ−3−メチルナフタレン−2−イル)ヘキサン酸メチル178 gのジイソプロピルエーテル1250 mlとエタノール108 mlの混合溶液にリパーゼ(東洋紡績株式会社製、LIP) 180 gを加えた。反応液を35℃で16時間振とう後リパーゼ(東洋紡績株式会社製、LIP) 50 gとエタノール25 mlを追加し、さらに8時間振とうした。反応液をろ過してリパーゼを除き、ろ液を減圧下濃縮して油状物を得た。
これを、ピリジン 300 mlとDMF 80 mlの混合溶媒に溶解し、反応液に三酸化硫黄ピリジン錯塩92 gを加えて、室温で16時間撹拌した。反応混合物をジイソプロピルエーテル1000 ml中に投じ、析出した結晶（スルホン酸エステル）をろ過により除き、ろ液を水、次いで希塩酸、次いで飽和食塩水で洗浄後、減圧下濃縮して、標題化合物74.3 g (収率42％)を得た。高速液体クロマトグラフィーによる分析によると、鏡像体過剰率は97％e.e.であった。
1H−NMR(400 MHz, CDCl3)δ:1.2(1H, m), 1.4(1H, m), 1.7(2H, m), 2.2(4H, m), 2.26(2H, t, J = 7.5 Hz), 2.27 (3H, s), 2.4(1H, m), 3.59(6H, s-like), 3.84(3H, s), 4.8(1H, br s), 6.99(2H, m), 7.27(2H, m), 7.47(2H, m), 8.05(2H, m).
IR (KBr) ν cm-1:1766、1738、1507、1352.
高速液体クロマトグラフィー条件
カラム:キラルセルOD-H(ダイセル化学工業株式会社製)
移動相:ヘキサン／2−プロパノール／トリフルオロ酢酸(容積比：980／20／1)
流速:0.6ml／min
検出:UV(280nm)
温度:室温
保持時間: 18.1 min.
【００４１】
実施例２
(＋)−6−(1,4−ジメトキシ−3−メチルナフタレン−2−イル)−6−(4−プロピオニルオキシフェニル)ヘキサン酸メチルの製造：
【化２４】
0004126121.tif 000021
参考例２で得られた(±)−6−(1,4−ジメトキシ−3−メチルナフタレン−2−イル)−6−(4−プロピオニルオキシフェニル)ヘキサン酸メチル21.4 gをジイソプロピルエーテル180 ml, エタノール12 mlに溶解し、リパーゼ(東洋紡績株式会社製、LIP) 20 g を加えた。反応液を35℃で24時間振とう後、ろ過してリパーゼを除き、ろ液を減圧下濃縮して油状物を得た。
これを、ピリジン160 mlとDMF 40 mlの混合溶媒に溶解し、三酸化硫黄ピリジン錯塩18.8 gを加えて、室温で5時間撹拌した。この反応混合物にジイソプロピルエーテル400 mlを加えて、析出した結晶（スルホン酸エステル）をろ過により除き、ろ液を水、次いで希塩酸、次いで飽和食塩水で洗浄した。これを減圧下濃縮して、標題化合物 9.8gを得た。高速液体クロマトグラフィーによる分析によると、鏡像体過剰率は、99％e.e.であった。
1H−NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 1.2(1H, m), 1.24(3H, t, J = 7.6 Hz),1.4(1H, m), 1.6(2H, m), 2.2(4H, m), 2.26(2H, t, J = 7.6 Hz), 2.4(1H, m), 2.56(2H, q, J = 7.6 Hz), 3.59(6H, s), 3.84(3H, s), 4.8(1H, br s), 6.98(2H, m), 7.25(2H, m), 7.47(2H, m), 8.05(2H, m).
IR (KBr) ν cm-1:1760, 1738, 1352.
高速液体クロマトグラフィー条件
カラム:キラルセルAD(ダイセル化学工業株式会社製) 二本直結
移動相:ヘキサン／2−プロパノール／トリフルオロ酢酸 (容積比：930／70／1)
流速:0.6ml／min
検出:UV(280nm)
温度:室温
保持時間: 22.7 min．
【００４２】
実施例３
(＋)−6−(1,4−ジメトキシ−3−メチルナフタレン−2−イル)−6−(4−プロピオニルオキシフェニル)ヘキサン酸メチルの製造：
【化２５】
0004126121.tif 000022
参考例２で得られた(±)−6−(1,4−ジメトキシ−3−メチルナフタレン−2−イル)−6−(4−プロピオニルオキシフェニル)ヘキサン酸メチル2.0 gをt−ブチルメチルエーテル20 ml, エタノール0.36 mlに溶解し、リパーゼ(東洋紡績株式会社製、LIP) 200 mgを加えて、25〜28℃で22時間振とうした。反応液をろ過し, t-ブチルメチルエーテルで洗浄した。得られた洗浄液とろ液を合わせて、濃縮し油状物を得た。
これを、ピリジン10 mlに溶解し、三酸化硫黄ピリジン錯塩1.98 gを加えて、室温で24時間撹拌した。この反応混合物を氷冷し、水20 mlを加えて、ジイソプロピルエーテル15 mlで2回抽出した。抽出液を水30 mlと飽和食塩水8mlの混合液で3回洗浄し、次いで0.1N塩酸で4回、次いで水20 mlで2回洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、標題化合物 0.97g (収率46.9％)を得た。高速液体クロマトグラフィーによる分析によると、鏡像体過剰率は、99％e.e. であった。
【００４３】
実施例４
(＋)−6−(1,4−ジメトキシ−3−メチルナフタレン−2−イル)−6−(4−プロピオニルオキシフェニル)ヘキサン酸メチルの製造：
【化２６】
0004126121.tif 000023
参考例２で得られた(±)−6−(1,4−ジメトキシ−3−メチルナフタレン−2−イル)−6−(4−プロピオニルオキシフェニル)ヘキサン酸メチル3.00 gをジイソプロピルエーテル30 ml, エタノール1.8 mlに溶解し、リパーゼ(東洋紡績株式会社製、LIP) 3.07 gを加えて、35℃で24時間振とうした。反応液をろ過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。得られた洗浄液とろ液を合わせて、濃縮し油状物を得た。
これを、ピリジン6.0 ml、DMF 2.0 mlに溶解し、三酸化硫黄ピリジン錯塩1.59gを加えて、室温で8時間撹拌した。この反応混合物をジイソプロピルエーテル 75 mlに加えて、水50 mlで3回洗浄し、次いで0.2N塩酸で2回、次いで飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、標題化合物1.26g (収率41.8％)を得た。高速液体クロマトグラフィーによる分析によると、鏡像体過剰率は、99.5％e.e. であった。
【００４４】
参考例６
(＋)-6-(1,4-ジメトキシ-3-メチルナフタレン-2-イル)-6-(4-ヒドロキシフェニル)ヘキサン酸の製造：
【化２７】
0004126121.tif 000024
実施例１で得られた(＋)-6-(4-アセトキシフェニル)-6-(1,4-ジメトキシ-3-メチルナフタレン-2-イル)ヘキサン酸メチル(1.05 g，99％e.e.)のメタノール溶液(20 ml)に3N水酸化ナトリウム水溶液(5 ml)を加えた。反応液を室温で3時間攪拌後、減圧下濃縮した。残渣に2N塩酸を加えて、pH4に調整し、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗、乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をトルエン／ヘキサンから再結晶し標題化合物(0.86 g)を得た。
融点65-67℃
[α]D27=＋116°(c=0.522，メタノール)
【００４５】
参考例７
(＋)-3-[5-(1,4-ジメトキシ-3-メチルナフタレン-2-イル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)ペンチル]-5,5-ジメチル-1,4,2-ジオキサゾールの製造：
【化２８】
0004126121.tif 000025
参考例６で得られた(＋)-6-(1,4-ジメトキシ-3-メチルナフタレン-2-イル)-6-(4-ヒドロキシフェニル)ヘキサン酸(5.6 g)、トリエチルアミン(3.25 ml)のテトラヒドロフラン(50 ml)溶液に氷冷下、クロロ炭酸エチル(2.0 ml)のテトラヒドロフラン(5 ml)溶液を滴下した。反応液にさらに同温度でO-(2-メトキシ-2-プロピル)ヒドロキシルアミン(1.44 g)のテトラヒドロフラン溶液(5 ml)を滴下した。反応液は同温度で1時間撹拌後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。残渣をメタノール(50 ml)に溶解し炭酸カリウム(1.04 g)を加えた。反応液を室温で3時間撹拌した後に10％クエン酸水溶液を加えpH3とし酢酸エチルで抽出した。有機層は、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残渣をトルエン(100 ml)に懸濁し30分間加熱還流した。反応液を濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン（容積比=1：7）］で精製し標題化合物(5.3 g)を得た。
[α]D27=＋110°(c=0.472，メタノール)
【００４６】
参考例８
(＋)-3-[5-(1,4-ジメトキシ-3-メチルナフタレン-2-イル)-5-[4-[2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル]ペンチル]-5,5-ジメチル-1,4,2-ジオキサゾールの製造：
【化２９】
0004126121.tif 000026
参考例７で得られた(＋)-3-[5-(1,4-ジメトキシ-3-メチルナフタレン-2-イル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)ペンチル]-5,5-ジメチル-1,4,2-ジオキサゾール(5.2 g)のトルエン溶液(50 ml)に60％油性水素化ナトリウム(0.54 g)を加え50℃で30分間撹拌した。反応液にあらかじめ調製したN,N-ジメチルアミノエチルクロリド溶液[塩酸N,N-ジメチルアミノエチルクロリド(4.9 g)を1N水酸化ナトリウム水溶液とトルエンの混合液に加えて、振とう後、有機層を分取し無水硫酸ナトリウムで乾燥した溶液(75 ml)]を加え、30分間加熱還流した。反応液に氷冷下、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。残渣をアルミナカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル／ヘキサン（容積比=1：7）］で精製し標題化合物(5.8 g)を得た。
[α]D27=＋98.9°(c=0.536，メタノール)
【００４７】
実施例５
(−)−6−(1,4−ジメトキシ−3−メチルナフタレン−2−イル)−6−(4−ヒドロキシフェニル)ヘキサン酸メチルの製造：
【化３０】
0004126121.tif 000027
実施例４で得られた水層（有機層を洗浄した水および0.2Ｎ塩酸水）を合わせて、減圧下濃縮乾固した。これに、10％塩酸メタノール溶液 30mlを加えて、室温で一日撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残さを酢酸エチルに溶解し、水、次いで飽和重曹水、ついで食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して油状物を得た。これをシリカゲル(15g) に通じて(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル (容積比=2:1）］、極性物質を除き、標題化合物 1.11 g (収率41.8％) を得た。
高速液体クロマトグラフィーによる分析によると、鏡像体過剰率は、86％e.e.であった。(＋)−6−(1,4−ジメトキシ−3−メチルナフタレン−2−イル)−6−(4−プロピオニルオキシフェニル)ヘキサン酸メチルは、検出されなかった。
1H−NMR(400 MHz, CDCl3)δ:1.2(1H, m), 1.4(1H, m), 1.7(2H, m), 2.2(4H, m), 2.26(2H, t, J = 7.5 Hz), 2.4(1H, m), 3.59(6H, s), 3.84(3H, s), 4.8(1H, br s), 5.09(1H, s), 6.72(2H, m), 7.09(2H, m), 7.47(2H, m), 8.05(2H, m).
IR (KBr) ν cm-1:3407, 1736, 1712, 1352.
高速液体クロマトグラフィー条件
カラム:キラルセルAD(ダイセル化学工業株式会社製) 二本直結
移動相:ヘキサン／2−プロパノール／トリフルオロ酢酸 (容積比：930／70／1)流速:0.6ml／min
検出:UV(280nm)
温度:室温
保持時間:51.7 min.
【００４８】
実施例６
(＋)−3−[5−(1,4−ジメトキシ−3−メチルナフタレレン−2−イル)−5−(4−プロピオニルオキシフェニル)ペンチル]−5,5−ジメチル−1,4,2−ジオキサゾールの製造：
【化３１】
0004126121.tif 000028
参考例５で得られた(±)−3−[5−(1,4−ジメトキシ−3−メチルナフタレレン−2−イル)−5−(4−プロピオニルオキシフェニル)ペンチル]−5,5−ジメチル−1,4,2−ジオキサゾール2.00 gをトルエン20 ml, エタノール1.1 mlに溶解し、リパーゼ(東洋紡績株式会社製、LIP) 2.0 gを加えて、35℃で32時間振とうした。反応液をろ過してリパーゼを除き、減圧下濃縮して油状物を得た。
この油状物から、1.55 gを取り、これにピリジン10 mlとDMF 2.5 mlの混合溶媒に溶解し、三酸化硫黄ピリジン錯塩0.93 gを加えて、室温で6時間撹拌した。この反応混合物にジイイソプロピルエーテル加えて、析出した結晶（スルホン酸エステル）をろ過により除き、ろ液を水、次いで希塩酸、次いで飽和食塩水で洗浄した。これを減圧下濃縮して、標題化合物0.89gを得た。高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、鏡像体過剰率は、59％e.e.であった。
1H−NMR(400 MHz, CDCl3)δ:1.24(3H, t, J = 7.6 Hz), 1.2(1H, m), 1.43, 1.45(each 3H, s), 1.4(1H, m), 1.7(2H, m), 2.2(4H, m), 2.26(2H, t, J = 7.6 Hz), 2.4(1H, m), 2.56(2H, q, J = 7.6 Hz), 3.59(3H, s−like), 3.84(3H, s), 4.8(1H, br s), 6.99(2H, m), 7.25(2H, m), 7.47(2H, m), 8.05(2H, m).
IR (KBr) ν cm-1:1761, 1353.
高速液体クロマトグラフィー条件
カラム:キラルパックAD(ダイセル化学工業株式会社製) 二本直結
移動相:ヘキサン／エタノール (容積比：8 / 2)
流速:0.6 ml / min．
検出:UV (280 nm)
温度:室温
保持時間:16.4 min．
【００４９】
参考例９
(＋)-3-[5-(1,4-ジメトキシ-3-メチルナフタレン-2-イル)-5-[4-(2-モルホリノエトキシ)フェニル]ペンチル]-5,5-ジメチル-1,4,2-ジオキサゾールの製造：
参考例７で得られた(＋)-3-[5-(1,4-ジメトキシ-3-メチルナフタレン-2-イル)-5-(4-ヒドロキシフェニル)ペンチル]-5,5-ジメチル-1,4,2-ジオキサゾール(11.0 g)のトルエン溶液(110 ml)に60％油性水素化ナトリウム(1.14 g)を加え50℃で30分間撹拌した。4-(2-クロロエチル)モルホリンのトルエン溶液〔4-(2-クロロエチル)モルホリン塩酸塩(13.25 g)を1N水酸化ナトリウム水溶液とトルエンを用いてフリー体とし有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した溶液(110 ml)〕を加え1時間加熱還流した。反応液に氷冷下水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル／ヘキサン（容積比=1／2）］で精製し、標題化合物(12.0 g)を得た。
[α]D27=＋95.9°(c=0.510，メタノール)
【００５０】
参考例１０
(-)-3-[5-(3-メチル-1,4-ナフトキノン-2-イル)ペンチル-5-[4-(2-モルホリノエトキシ)フェニル]-5,5-ジメチル-1,4,2-ジオキサゾール  マレイン酸塩の製造：
【化３２】
0004126121.tif 000029
参考例９で得られた(＋)-3-[5-(1,4-ジメトキシ-3-メチルナフタレン-2-イル)-5-[4-(2-モルホリノエトキシ)フェニル]ペンチル]-5,5-ジメチル-1,4,2-ジオキサゾール(12.0ｇ)のアセトニトリル溶液(400ml)に氷冷下、硝酸第二セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）(9.06g)の水溶液(200ml)を滴下した。同温度で30分間撹拌した後、反応液に10％炭酸カリウム水溶液を加えｐＨ9とし析出した不溶物をハイフロスーパーセルを用いてろ去し酢酸エチルで洗浄した。ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。残渣をアルミナカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル／ヘキサン（容積比＝１：２）］で精製し油状物(9.0ｇ)を得た。
この内(5.0ｇ)をメタノールに溶解し、マレイン酸(1.01ｇ)のメタノール溶液を加え、溶媒を留去した。残渣をエタノール／ジエチルエーテルより再結晶し標題化合物(5.15ｇ)を得た。
融点７８−８１℃．
元素分析  Ｃ36Ｈ42Ｎ2Ｏ10・０.３Ｈ2Ｏとして
計算値  Ｃ；６４.７２    Ｈ；６.４３    Ｎ；４.１９
観測値  Ｃ；６４.６６    Ｈ；６.３１    Ｎ；４.２１
［α］D20＝−２４.１°（ｃ＝０.５０８，メタノール）．
【００５１】
参考例１１
(-)-3-[5-(3-メチル-1,4-ナフトキノン-2-イル)-5-[4-(2-モルホリノエトキシ)フェニル]ペンチル]-5,5-ジメチル-1,4,2-ジオキサゾール  ベンゼンスルホン酸塩の製造：
【化３３】
0004126121.tif 000030
参考例１０と同様にして得られた油状物(-)-3-[5-(3-メチル-1,4-ナフトキノン-2-イル)ペンチル-5-[4-(2-モルホリノエトキシ)フェニル]-5,5-ジメチル-1,4,2-ジオキサゾール(9.3ｇ)の酢酸エチル溶液(100ml)にベンゼンスルホン酸一水和物(2.76g)の酢酸エチル溶液(50ml)を加えた。得られた溶液を濃縮後、残さをエタノール／ジエチルエーテルより再結晶し、標題化合物(9.7ｇ)を得た。
融点１２１.５−１２２.５℃．
元素分析  Ｃ38Ｈ44Ｎ2Ｏ9Ｓとして
計算値  Ｃ；６４.７５    Ｈ；６.２９    Ｎ；３.９７
観測値  Ｃ；６４.８８    Ｈ；６.２９    Ｎ；３.９１
［α］D20＝−２１.７°（ｃ＝０.５０３，メタノール）．
【００５２】
実施例７
(＋)−6−メトキシインダン−2−イルアセテ−トの製造：
【化３４】
0004126121.tif 000031
6−メトキシインダノール1.0 g、リパーゼ(東洋紡績株式会社製、LIP) 250 mgおよびモレキュラ−シ−ブス4A  3 gをジイソプロピルエーテル50 ml中で撹拌下に酢酸ビニル4.0 mlを加えた。反応液を23℃で2時間撹拌後、ろ過してリパーゼとモレキュラ−シ−ブスを除き、ろ液を減圧下濃縮して油状物を得た。
これをピリジン10 mlとDMF 2.0 mlに溶解し、三酸化硫黄ピリジン錯塩1.95 gを加えて、室温で1時間撹拌した。反応混合物にジイソプロピルエーテル50 mlを加えて、析出した結晶（スルホン酸エステル）をろ過により除き、ろ液を水、次いで希塩酸、次いで飽和食塩水で洗浄した。これを減圧下濃縮して、標題化合物602 mgを油状物として得た。高速液体クロマトグラフィー分析によると、6−メトキシインダノールの含量は、0.3％であった。
1H−NMR(400 MHz, CDCl3)δ:2.07(3H, s), 2.09(1H, m), 2.51(1H, m), 2.80(1H, m), 3.03(1H, m), 3.79(3H, s), 6.16(1H, dd, J = 4.0 and 7.0 Hz), 6.86(1H, dd, J = 2.5 and 8.3 Hz), 6.94(1H, d, J = 2.5 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.3 Hz).
IR (KBr) ν cm-1:1732, 1239.
[α]D26 = ＋57°(c = 1.00, メタノール)
なお、光学純度を測定するために、これを酸加水分解により6−メトキシインダノールに導き、高速液体クロマトグラフィー分析に付したところ、その光学純度は82％e.e.であった。
高速液体クロマトグラフィー条件
カラム:キラルセルOD(ダイセル化学工業株式会社製)
移動相:ヘキサン／2−プロパノール(容積比：97／3)
流速:1.0ml／min
検出:UV(280nm)
温度:室温
保持時間:20.0 min .
【００５３】
実施例８
(＋)−O−アセチルマンデル酸メチルの製造：
【化３５】
0004126121.tif 000032
(±)−マンデル酸メチル1.00 g、リパーゼ(東洋紡績株式会社製、LIP) 1.5 gおよびモレキュラ−シ−ブス4A  5 gをジイソプロピルエーテル100 ml中で撹拌下、酢酸ビニル3.0 mlを加えた。反応液を35℃で3時間撹拌した後、ろ過してリパーゼとモレキュラ−シ−ブスを除いた。ろ液を減圧下濃縮して油状物を得た。
これをピリジン10 mlとDMF 2.0 mlに溶解し、三酸化硫黄ピリジン錯塩1.95 gを加えて、室温で1時間撹拌した。反応混合物にジイソプロピルエーテル70 mlを加え抽出操作を行い、水次いで希塩酸さらに飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮して、標題化合物559 mgを油状物として得た。高速液体クロマトグラフィー分析によると、鏡像体過剰率は92％e.e.、マンデル酸メチルエステルの含量は、0.2％であった。
1H−NMR(400 MHz, CDCl3)δ:2.18(3H, s), 3.71(3H, s), 5.93(1H, s), 7.40(5H, m).
IR (KBr) ν cm-1:1745, 1234.
[α]D26 = ＋119°(c = 1.01, メタノール)
高速液体クロマトグラフィー条件
カラム:キラルセルOD(ダイセル化学工業株式会社製)
移動相:ヘキサン／2−プロパノール(容積比：99／1)
流速:1.2ml／min
検出:UV(254nm)
温度:室温
保持時間:8.6 min.
【００５４】
実施例９
(−)−2−アセチルオキシ−3−フェニルプロピオン酸メチルエステルの製造：
【化３６】
0004126121.tif 000033
2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオン酸メチル855 mg、リパーゼ(名糖産業株式会社製、QL) 300 mgおよびモレキュラ−シ−ブス4A  5 gをジイソプロピルエーテル400 ml中で撹拌し、これに酢酸ビニル5.0 mlを加え、23℃で4 時間撹拌した。反応液をろ過してリパーゼとモレキュラ−シ−ブスを除き、ろ液を減圧下濃縮して油状物を得た。
これをピリジン10 mlとDMF 2.0 mlに溶解し、三酸化硫黄ピリジン錯塩 1.54 gを加えて、室温で1時間撹拌した。反応混合物にジイソプロピルエーテル60 mlを加え抽出を行い、有機層を水、希塩酸、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して、標題化合物468 mgを油状物として得た。
高速液体クロマトグラフィー分析によると、鏡像体過剰率は95％e.e.であり、2−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオン酸メチルエステルの含量は、0.3％であった。
1H−NMR(400 MHz, CDCl3)δ:2.07(3H, s), 3.09(1H, dd, J = 8.8 and 14.2 Hz), 3.17(1H, dd, J = 3.7 and 14.2 Hz), 3.71(3H, s), 5.21(1H, m), 7.28(5H, m).
IR (KBr) ν cm-1:1748, 1220.
[α]D26 =−9.39°(c = 1.00, メタノール)
高速液体クロマトグラフィー条件
カラム:キラルセルOJ(ダイセル化学工業株式会社製)
移動相:ヘキサン／2−プロパノール(容積比：98／2)
流速:1.2ml／min
検出:UV(280nm)
温度:室温
保持時間:(−)-体  32.8 min.
【００５５】
実施例１０
(＋)-6-(1,4-ジメトキシ-3-メチルナフタレン-2-イル)-6-(4-プロピオニルオキシフェニル)ヘキサン酸メチルの製造：
【化３７】
0004126121.tif 000034
参考例で２で得られた(±)6-(1,4-ジメトキシ-3-メチルナフタレン-2-イル)-6-(4-プロピオニルオキシフェニル)ヘキサン酸メチル2.0gをt-ブチルメチルエーテル20ml、エタノール0.36mlに溶解し、リパーゼ(東洋紡績株式会社製, LIP)200mgを加え、22〜28゜Cで21時間攪拌した。反応液をろ過、 t-ブチルメチルエーテルで洗浄した。得られたろ液と洗液を合わせて濃縮し油状物を得た。これをピリジン10mlに溶解し、オキシ塩化リン1.15mlを加え、室温で1時間30分攪拌した。この反応液を氷冷し、水20mlを加え、イソプロピルエーテル15mlで2回抽出した。抽出液を水20mlで2回洗浄、次いで1N塩酸20ml×4、次いで水20ml×4で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、(＋)-6-(1,4-ジメトキシ-3-メチルナフタレン-2-イル)-6-(4-プロピオニルオキシフェニル)ヘキサン酸メチル0.91g(収率45.5％)を得た。高速液体クロマトグラフィーによる分析によると、鏡像体過剰率は95.6％eeであった。また(-)-6-(1,4-ジメトキシ-3-メチルナフタレン-2-イル)-6-(4-ヒドロキシフェニル)ヘキサン酸メチルは検出されなかった。
【００５６】
実施例１１
（＋）-1-アセトキシ-1-フェニルエタンの製造：
【化３８】
0004126121.tif 000035
フェニルエタノール 3.00 g (0.0245 mol) 、リパーゼ (天野製薬株式会社製、PS-C) 0.200 g、酢酸ビニル 5.0 mlをジイソプロピルエーテル 50 ml に加え、25℃ で6時間振とうした。リパーゼをろ去して得られたろ液を減圧下濃縮し、無色油状物を得た。これをピリジン 40 mlとDMF 8 ml の混合溶媒に溶解し、三酸化硫黄ピリジニウム錯塩 4.00 g を加えて室温で 2 時間撹拌した。この後、ジイソプロピルエーテル 280 ml を加えて、水、希塩酸、重曹水、さらに飽和食塩水にて順次洗浄した。硫酸ナトリウムを加えて乾燥した後、減圧下濃縮して標題化合物 1.77 g (収率44％) を無色油状物として得た。
高速液体クロマトグラフィー分析によると、鏡像体過剰率は 99％e.e.であり、フェニルエタノールの含量は0.26％であった。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.53 (3H, d, J = 6.6. Hz), 2.07 (3H, s), 5.88 (1H, q, J = 6.6. Hz), 7.2-7.4 (5H, m).
IR (KBr) ν cm-1: 1744, 1732, 1372, 1242.
[α]D22=＋23.4 (c = 20.1, EtOH)
高速液体クロマトグラフィー条件
カラム：キラルセル OB (ダイセル化学工業株式会社製)
移動相：ヘキサン / 2-プロパノール(容積比：1000 / 5)
流速：1.0 ml / min
検出：UV (254 nm)
温度：室温
保持時間：8.3 分
【００５７】
実施例１２
（Ｒ）-2-アセトキシオクタンの製造：
【化３９】
0004126121.tif 000036
（２）-アセトキシオクタン 3.00 g (0.0174 mol)、リパーゼ(ベーリンガー・マンハイム製、CHIRAZYME L-2) 1.20 gを0.1 M リン酸バッファー (pH 7.0) 90 ml に加え、室温で1.5 時間振とうした。リパーゼを濾去し、濾液を減圧下濃縮し、黄色油状物を得た。これをピリジン 14.5 mlとDMF 2.85 ml との混合溶媒に溶解し、三酸化硫黄ピリジニウム錯塩 5.40 g を加えて室温で 1 時間撹拌した。この後、ジイソプロピルエーテル 20 ml を加えて、水、希塩酸、次いで飽和食塩水にて順次洗浄した。硫酸ナトリウムを加えて乾燥した後、減圧下濃縮して標題化合物 1.02 g (収率34％) を黄色油状物として得た。
ガスクロマトグラフィー分析によると、鏡像体過剰率は 99％e.e.、2-ヒドロキシオクタンの含量は0.2％であった。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J =7.1 Hz), 1.19-1.60 (13H, m), 2.02 (3H, s), 4.90 (1H, m).
IR (KBr) ν cm-1: 2932, 2860, 1739, 1244.
[α]D27=＋4.03 (c = 2.03, 2-プロパノール)
ガスクロマトグラフィー条件
カラム：キラシル(Chirasil) Dex-CB (25 m X 0.25 mm I.D., Chrompack製)
温度：80℃〜150℃
注入温度：200℃
検出温度：200℃
【００５８】
実施例13
(S)-1-クロロ-3-トリフェニルメトキ-2-アセトキシプロパンの製造：
【化４０】
0004126121.tif 000037
1-クロロ-3-トリフェニルメトキシ-2-プロパノール 2.00g, (0.00567 mol) 、リパーゼ (天野製薬株式会社製、PSC) 1.00 g、 酢酸ビニル 4.5 mlをt-ブチルメチルエーテル 10 ml に加え、35℃ で 18 時間攪拌した。この後、酢酸エチルを加えて結晶を溶解し、リパーゼを濾去し、ろ液を減圧下濃縮して、白色固体を得た。これをピリジン 10 ml、DMF 2 ml に溶解し、三酸化硫黄ピリジン錯塩 1.00 g を加えて、室温にて 1 時間攪拌した。この反応混合物にt-ブチルメチルエーテル 150 ml を加えて、水、0.1N 塩酸、飽和食塩水 にて順次洗浄した。これを硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮して標題化合物 0.957 g (収率43％) を白色固体として得た。高速液体クロマトグラフィー分析によると、鏡像体過剰率は 99％e.e.で、1-クロロ-3-トリフェニルメトキシ-2-プロパノールの含量は 0.9％ であった。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.10 (3H, s), 3.30 (2H, d, J = 5.1 Hz),  3.71 (1H, dd, J = 6.0 and 11.4 Hz), 3.77 (1H, dd, J = 4.7 and 11.4 Hz), 5.15 (1H, m), 7.22-7.32 (9H,m), 7.41-7.43 (6H, m).IR (KBr) ν cm-1: 1741, 1234, 712.
m.p.142-144℃ (t-ブチルメチルエーテル).
高速液体クロマトグラフィー条件:
カラム：キラルセル OD 2 本 (ダイセル化学工業株式会社製)
移動相：ヘキサン / 2-プロパノール(容積比：1000 / 5)
流速：1.0 ml / min
検出：UV (254 nm)
温度：室温
保持時間：3 分
【００５９】
参考例６
2,2'-ビス（エトキシカルボニルカルボニルオキシ）-1,1'-ビナフチル
【化４１】
0004126121.tif 000038
1,1'-ビ-2,2'-ナフトール 4.64 g (0.0162mol) を THF 100 ml に溶解し、0℃に冷却した。これに、クロルグリオキシル酸エチル 10.0 ml とトリエチルアミン 10.0 ml を滴下した。室温にて 16 時間撹拌した後、ジイソプロピルエーテル 500 ml を加えた。水、飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。減圧下、約 100 ml まで濃縮し、冷凍庫に半時間放置した。結晶を濾過し、冷却したジエチルエーテルにて洗浄して、標題化合物 6.56 g (収率83％)
を白色結晶として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.13 (3H, t, J = 7 Hz), 4.12 (2H, m), 7.24 (1H, d, J = 7 Hz), 7.33 (1H, dt, J= 1 and 7 Hz), 7.49(1H, dd, J = 1 and 8 Hz), 7.50 (1H, d, J = 9 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9 Hz).
IR (KBr) ν cm-1: 1773, 1752, 1308, 1221, 1196, 1143 .
融点  102-103ーC   (ジイソプロピルエーテル).
元素分析  C28H22O8 として
計算値  Ｃ；69.13  Ｈ；4.56   Ｎ；0.00
観測値  Ｃ；69.16  Ｈ；4.45  Ｎ；0.00
【００６０】
実施例14
(R)- および (S)-ビナフトールの製造：
【化４２】
0004126121.tif 000039
シュウ酸エステル 1.0 g をジイソプロピルエーテル 100 ml、エタノール 4 ml、水 1.0 ml からなる混合溶媒に溶解し、リパーゼ (ベーリンガー・マンハイム製 CHIRAZYME L-9) 100 mg を加えて、室温にて 6 時間撹拌した。エタノール 6 ml を加えて、さらに18 時間撹拌した。リパーゼを濾過して除き、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残査をTHF 20 ml に溶解した。これに三酸化硫黄ピリジン錯塩 4.0 g を加えて、還流温度で5.5 時間攪拌した。冷却後、ジイソプロピルエーテル 100 ml を加えて、不溶物 (*) をろ過して除き、ジイソプロピルエーテル 100 ml にて洗浄した。ろ液と洗液を合わせ、水にて洗浄し (**) 、硫酸ナトリウムを加えて、乾燥した。これを減圧下濃縮して、黄色油状物を得た。これをメタノール 10 ml に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水 10 ml を加えて、約 40 分間攪拌した。この反応液に酢酸エチル 80 ml を加えて、水、飽和食塩水にて洗浄した。硫酸ナトリウムを加えて乾燥した後、減圧下濃縮して (S)-ビナフトールを灰色を呈する結晶 (267 mg,) として得た。高速液体クロマトグラフィー分析によると、化学純度は 92％、化学収率 42％、鏡像体過剰率は 92％e.e.であった。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 6.94 (1H, d, J = 8 Hz), 7.16 (1H, t, J = 7 Hz), 7.23 (1H, t, J = 7 Hz), 7.32 (1H, d, J = 9 Hz), 7.84 (2H,m), 9.17 (1H, m).
IR (KBr) ν cm-1: 3510、3435、1618、1596、1512、1469、1383、1220、1182、1148.
高速液体クロマトグラフィー条件
カラム：キラルセル OD  (ダイセル化学工業製) ＋ クロマジル(Kromasil) KR-5CHI-DMB (Eka Chemicals AB製)
移動相：ヘキサン / 2-プロパノール / トリフルオロ酢酸 (容積比：950 / 50 /
1), 流速; 0.6 ml / min, 検出：UV (254 nm)
温度：室温
保持時間：55 分
また、不溶物 (＊) と洗液 (＊＊) を合わせて、減圧下、48 g となるまで濃縮した。これに濃塩酸 3.0 ml を加えて、還流温度にて 3 時間攪拌した。冷却後、酢酸エチルにて抽出し、抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。これを減圧下濃縮して (R)-ビナフトールをわずかに褐色を呈する結晶 (321 mg) として得た。高速液体クロマトグラフィー分析によると、化学純度は 91％、化学収率 50％、鏡像体過剰率は 76％e.e.であった。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 6.94 (1H, d, J = 8 Hz), 7.16 (1H, t, J = 7 Hz), 7.22 (1H, t, J = 7 Hz), 7.32 (1H, d, J = 9 Hz), 7.84 (2H,m), 9.18 (1H, m).
IR (KBr) ν cm-1: 3510、3433、1618、1597、1512、1470、1384、1220、1183、1149.
高速液体クロマトグラフィー条件
カラム：キラルセル OD  (ダイセル化学工業製) ＋ クロマジル(Kromasil) KR-5CHI-DMB (Eka Chemicals AB製)
移動相：ヘキサン / 2-プロパノール / トリフルオロ酢酸 (容積比：950 / 50 /
1), 流速; 0.6 ml / min, 検出：UV (254 nm)
温度：室温
保持時間：66 分
【００６１】
【発明の効果】
本発明方法により、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のような担体や溶媒を大量に使用する操作を用いることなく、簡便に、水酸基を有する化合物である光学異性体とアシルオキシ基を有する化合物である光学異性体とを分離することができる。