(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ファモチジン、塩酸ミドドリン、ブロチゾラム及び塩酸ドネペジルから選ばれる薬剤、マンニトール及びポリビニルアルコールを含み、マンニトールの配合比率が、錠剤１重量部に対して０．８重量部以上、ポリビニルアルコールの配合比率が、錠剤１重量部に対して０．０００１〜０．１重量部であり、圧縮成型により得られる口腔内速崩壊性錠剤。
【請求項２】
薬剤の配合比率は薬理上有効な量である請求項１記載の口腔内速崩壊性錠剤。
【請求項３】
錠剤重量、錠剤硬度、錠剤径及び錠剤厚さの変動が小さく、錠剤中の薬剤安定性に優れる請求項１記載の口腔内速崩壊性錠剤。
【請求項４】
ファモチジン、塩酸ミドドリン、ブロチゾラム及び塩酸ドネペジルから選ばれる薬剤に、錠剤１重量部に対して０．８重量部以上となる割合のマンニトールを混合し、錠剤１重量部に対して０．０００１〜０．１重量部となる割合のポリビニルアルコールを溶解した水又は含水有機溶媒で練合後、圧縮成型してなる錠剤重量、錠剤硬度、錠剤径及び錠剤厚さの変動が小さく、錠剤中の薬剤安定性に優れる請求項１に記載した口腔内速崩壊性錠剤の製造方法。
【請求項５】
ファモチジン、塩酸ミドドリン、ブロチゾラム及び塩酸ドネペジルから選ばれる薬剤に、錠剤１重量部に対して０．８重量部以上となる割合のマンニトールを混合し、錠剤１重量部に対して０．０００１〜０．１重量部となる割合のポリビニルアルコールを溶解した水又は含水有機溶媒で練合後、鋳型に充填しフィルムを介して圧縮成型してなる錠剤重量、錠剤硬度、錠剤径及び錠剤厚さの変動が小さく、錠剤中の薬剤安定性に優れる請求項１に記載した口腔内速崩壊性錠剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、薬剤に、糖類及びポリビニルアルコールを配合してなる錠剤重量、錠剤硬度、錠剤径及び錠剤厚さの変動が小さく、錠剤中の薬剤安定性に優れる速崩壊性錠剤及びその製造方法に関する。
従来技術
速崩壊性錠剤としては、種々の製剤が知られているが、特に、服用後に口腔内で迅速に崩壊する口腔内速崩壊性錠剤が最近注目されている。口腔内速崩壊性錠剤は、水なしでも容易に服用できる為、高齢者や小児などの嚥下機能が十分に働かない人に適した剤形であると言える。
口腔内速崩壊性錠剤は、例えば、湿潤粉体を用いて調製されることが知られている。湿潤粉体を、打錠工程を経ることなく乾燥させて速崩壊性錠剤を調製する方法としては、例えば、特開平５−５１１５４３号公報に「活性成分と乳糖及び／又はマンニトールからなる糖類と寒天からなる口腔内速崩性の固形製剤」が開示されている。
一方、成型機に充填した湿潤粉体を圧縮成型して調製される口腔内速崩壊性錠剤としては、例えば、特開平５−２７１０５４号公報には「薬効成分と糖類と前記糖類の粒子表面が湿る程度の水分を含む混合物を打錠する口腔内速崩壊性錠剤の製造法」が、特開平９−４８７２６号公報には「薬物と糖類、糖アルコール、水溶性高分子から成り、加湿、成型されることによりなる口腔内速崩壊性錠剤」が、特開平６−２１８０２８号公報には「薬物に糖類、賦形剤等と混合し、水及び／又は有機溶媒を添加して練合し、鋳型に充填して圧縮成型する湿製錠およびその製造方法」が開示されている。さらに、口腔内速崩壊性錠剤の成型方法として、特開平８−１９５８９号公報に、「湿潤粉体を錠剤成型用の穴に充填し、前記穴の中の湿潤粉体の少なくとも一方の面を張り付き防止フィルムを介して成型用金型により錠剤の形に成型することを含む錠剤製造方法及びその錠剤製造装置」に関する発明が開示されている。
しかしながら、このような速崩壊性錠剤は、機能上において少量の水や口中の唾液で迅速に崩壊するように設計されている為に吸湿性が大きい。特に加湿条件下における保存において、吸湿した水分により錠剤径及び錠剤厚さの膨張と錠剤硬度の変動が大きく、且つ錠剤中の薬剤の分解促進や錠剤外観の変化が生じがちである。
従って、薬剤を含有する物理化学的に安定な速崩壊性錠剤、即ち、高齢者にとって服用が容易であり、味等の服用感も良く、嚥下能力のある成人においても水なしでも服用が可能である安定な経口製剤及びその製造方法の開発が、非常に待ち望まれている。具体的には、例えば、口腔内での迅速な崩壊性と溶解性を有し、苦味等の不快な味を感じることなく、しかも、加湿条件下における保存においても錠剤重量、錠剤硬度、錠剤径及び錠剤厚さの変動が小さく、且つ錠剤中の薬剤含量と錠剤外観の変化がほとんどない安定性に優れる速崩壊性錠剤及びその製造方法である。
発明の開示
以上のような状況に鑑み、本発明者らは、薬剤と糖類を含有してなる物理化学的安定性に優れる速崩壊性錠剤並びにその製造法を探索すべく鋭意研究を行った。その結果、以下に示す構成により所期の目的を達成できることを見いだし、本発明を完成した。
本発明は、薬剤に、糖類及びポリビニルアルコールを配合してなる錠剤重量、錠剤硬度、錠剤径及び錠剤厚さの変動が小さく、錠剤中の薬剤安定性に優れる速崩壊性錠剤である。
または本発明は薬剤、糖類及びポリビニルアルコールを含む速崩壊性錠剤である。
本発明は、また、薬剤に糖類を混合し、ポリビニルアルコールを溶解した水又は含水有機溶媒で練合後、圧縮成型してなる錠剤重量、錠剤硬度、錠剤径及び錠剤厚さの変動が小さく、錠剤中の薬剤安定性に優れる速崩壊性錠剤の製造方法である。
さらに本発明は、薬剤に糖類を混合し、ポリビニルアルコールを溶解した水又は含水有機溶媒で練合後、鋳型に充填しフィルムを介して圧縮成型してなる錠剤重量、錠剤硬度、錠剤径及び錠剤厚さの変動が小さく、錠剤中の薬剤安定性に優れる速崩壊性錠剤の製造方法である。
薬剤は好ましくはファモチジン、塩酸ミドドリン、ブロチゾラム又は塩酸ドネペジルである。
糖類は好ましくはマンニトール、乳糖、ショ糖、トレハロース、キシリトール及びエリスリトールから選ばれる１種以上である。
糖類の配合比率は錠剤１重量部に対して０．８重量部以上であり、ポリビニルアルコールの配合比率は錠剤１重量部に対して０．０００１より０．１重量部であり、薬剤の配合比率は薬理上有効な量であることが好ましい。
本発明に係る速崩壊性錠剤とは、少量の水や口中の唾液で迅速に崩壊する錠剤であり、例えば、口腔内速崩壊性錠剤が挙げられる。口腔内速崩壊性錠剤は、水なしでも容易に服用でき、服用後に口腔内で迅速に崩壊する錠剤である。
本発明に係る「薬剤に、糖類及びポリビニルアルコールを配合してなる速崩壊性錠剤」は、驚くべきことに従来の速崩壊性錠剤と比較して吸湿性が小さい為、特に加湿条件下における保存において、錠剤重量、錠剤硬度、錠剤径及び錠剤厚さの変動が小さく、且つ錠剤中の薬剤含量と錠剤外観の変化がほとんどなく薬剤安定性に優れるという極めて優れた特性を有している。
本発明における薬剤としては、例えば、ファモチジン、塩酸ミドドリン、ブロチゾラム、塩酸ドネペジル、エチゾラム、グリベンクラミド、酢酸クロルマジノン、トリアゾラム、塩酸アンブロキソール、アテノロール、ピコスルファートナトリウム、センノサイド、アズレングルタミン酸、バルプロ酸ナトリウム、フロセミド、硝酸イソソルビド、ブロムペリドール、フマル酸ケトチフェン、ドンペリドン、カプトプリル、塩酸ロペラミド、マレイン酸エナラプリル、シンバスタチン、ロキソプロフェンナトリウム、メチル硫酸アメジニウム、ニセルゴリン、メシル酸ブロモクリプチン、シメチジン、塩酸オキシブチニン、塩酸チクロピジン、ジクロフェナクナトリウム、塩酸ドキサゾシン、プラノプロフェン、カルバマゼピン、塩酸ニカルジピン、ニフェジピン、ハロペリドール、アンピロキシカム、ドロキシドパ、ダントロレンナトリウム、ピモベンダン、塩酸アプリンジン、塩酸ピルジカイニド、塩酸ピルメノール、塩酸メキシレチン、塩酸カルテオロール、塩酸バルニジピン、塩酸プロプラノロール、塩酸ジルチアゼム、ジピリダモール、チトクロムＣ、ダナゾール、塩酸タムスロシシン、ジヒドロタキステロール、エトレチナート、アルファカルシドール、カルシトリオール、イコサペント酸エチル、プロパゲルマニウム、塩酸トリエンチン、Ｄ−ペニシラミン、シクロスポリン、タクロリムス水和物、イブジラスト、タザノラスト、トラニラスト、フマル酸エメダスチン、プランルカスト水和物、硫酸カナマイシン、コリスチンメタンスルホン酸、セフチブテン、塩酸タランピシリン、シクラシリン、セファトリジンプロピレン、セフィキシム、セフジニル、ホスホマイシンカルシウム、サイクロセリン、リファンピシン、塩酸ロメフロキサシン、シノキサシン、イトラコナゾール、フルコナゾール等を挙げることができるが、もちろんこれらの化合物に限定されるわけではない。
本発明における糖類とは、水溶性で安定なものであればいずれのものでも良く、例えば、マンニトール、乳糖、ショ糖、トレハロース、キシリトール、エリスリトールなどが挙げられる。本発明においては、これらを単独で用いることもできるし、又は２種以上を組み合わせて用いることもできる。
また、本発明における速崩壊性錠剤中の糖類の配合比率は、配合する薬剤の種類によって異なるが、通常、錠剤１重量部に対して０．８重量部以上であり、好ましくは０．８５重量部以上であり、更に好ましくは０．９重量部以上である。
本発明における糖類の配合方法は特に限定されない。即ち、薬剤にすべての糖類を混合して、ポリビニルアルコールを溶解した水又は含水有機溶媒でそのまま練合して鋳型に充填しフィルムを介して圧縮成型しても良いし、薬剤に糖類の一部を混合して造粒、乾燥して得られた顆粒に、さらに糖類を添加混合して、ポリビニルアルコールを溶解した水又は含水有機溶媒で練合して鋳型に充填しフィルムを介して圧縮成型しても良い。
本発明におけるポリビニルアルコールは、結合剤としての機能を有する場合が多いが、通常の賦形剤として使用しても良い。本発明におけるポリビニルアルコールの配合比率は、通常、錠剤１重量部に対して０．０００１〜０．１重量部であり、好ましくは０．００１〜０．０５重量部であり、所望の崩壊性、硬度になるように、適宜増減できる。尚、ポリビニルアルコールは、薬剤と糖類の混合物に、粉体として添加しても良いし、有機溶媒、精製水又は含水有機溶媒に溶解して添加しても良い。
本発明における速崩壊性錠剤中には、糖類及びポリビニルアルコール以外にも、必要に応じて、通常用いられる賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、甘味剤、清涼化剤及び／又は着色剤などを加えることができる。また、本発明に係る速崩壊性錠剤は、薬剤に糖類及びポリビニルアルコールを混合し、必要に応じて、通常用いられる賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、清涼化剤及び／又は着色剤などを加えて、水又は含水有機溶媒で練合後、鋳型に充填し、圧縮成型して調製できる。本発明に係る有機溶媒若しくは含水有機溶媒において使用する有機溶媒としては、例えば、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどが挙げられるが、好ましくは、エタノールである。また、含水有機溶媒とは、水と有機溶媒の混合溶液であり、その配合比率は自由に選択することができる。含水有機溶媒中の有機溶媒の配合比は、通常、含水有機溶媒１重量部に対して０．０５〜０．９９重量部であり、好ましくは０．２〜０．９８重量部であり、更に好ましくは０．２５〜０．９８重量部である。
さらに、製剤化助剤を添加し溶媒を加えて行う練合および造粒操作は、通常用いられる装置により行うことができ、例えば、流動層造粒装置、転動造粒装置又は押し出し造粒装置を使用することができる。
賦形剤としては、例えば、結晶セルロース、エチルセルロース、デキストリン、種々のシクロデキストリン（α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン）およびその誘導体、プルランなどを挙げることができる。崩壊剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、部分アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、コーンスターチなどが挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸フマル酸ナトリウムなどが挙げられ、着色剤としては、例えば、黄色三二酸化鉄、黄酸化鉄、食用黄色４号、食用黄色５号、食用黄色４号アルミニウムレーキ及びベンガラ、三二酸化鉄、食用赤色２号、食用赤色３号及び食用赤色１０２号などが挙げられる。清涼化剤としては、例えば、１−メントール、ハッカ水などが、甘味剤としては、例えば、アスパルテーム、ステビア抽出物、カンゾウ、サッカリン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸ジカリウムなどが挙げられる。
本発明においては、これらを単独で用いることもできるし、又は２種以上を組み合わせて配合しても良い。
薬剤、糖類及びポリビニルアルコールを含有する湿潤粉体の成型に関しては、必要により、充填された練合物の上面と下面に、滑沢剤を塗布することにより圧縮工程でのはりつきが防止できるが、より効率的にかつ容易に製造する為には、特開平８−１９５８９号公報において開示されている錠剤製造装置を使用することが望ましい。即ち、湿潤粉体を、当該錠剤製造装置の錠剤成型用の鋳型に充填し、前記鋳型の中の湿潤粉体の少なくとも一方の面を張り付き防止フィルムを介して成型することにより、湿潤粉体が成型用金型等に張り付くのを防止して、効率良く、速崩壊性錠剤を製造することが可能となるのである。
本発明において、混合物を練合後の湿潤粉体の圧縮成型時、又は鋳型に充填し張り付き防止フィルムを介して打錠時に加圧する圧力は、通常２〜１５０ｋｇ／ｃｍ２であり、好ましくは２〜１００ｋｇ／ｃｍ２であり、更に好ましくは３〜５０ｋｇ／ｃｍ２である。
本発明における圧縮成型後又は打錠後の乾燥温度は、特に限定されないが、通常１５〜９０℃である。
本発明に係る製造方法により得られる速崩壊性錠剤の錠剤硬度は、通常１〜１５ｋｇであり、好ましくは１．５〜１０ｋｇであり、更に好ましくは２〜１０ｋｇである。また、速崩壊性錠剤の崩壊時間は、通常０．０５〜２分であり、好ましくは０．０５〜０．５分であり、更に好ましくは０．０５〜０．３分である。
本発明における練合した湿潤粉体中の水分量は、練合物中に０．０１〜２５重量％であり、好ましくは０．１〜２０重量％、更に好ましくは０．１〜１５重量％である。
本発明に係る速崩壊性錠剤は、例えば、次のようにして製造することができる。例えば、ファモチジン２０ｇとマンニトール１８９ｇをミキサー内で十分に混合する。この混合物に、１ｇのポリビニルアルコールを溶解した５５％エタノール水溶液を加えて、約５分間練合する。次に、この練合物を、例えば、特開平８−１９５８９号公報において開示されている錠剤製造装置を用いて、鋳型に充填しフィルムを介して径８ｍｍの杵で３５ｋｇ／ｃｍ２の圧縮圧で、圧縮成型する。この成型物を、６０℃の乾燥機内で約３時間の乾燥を行うことにより、一錠（２１０ｍｇ）中にファモチジン２０ｍｇを含む速崩壊性錠剤を製造することができる。
本発明によると、加湿保存条件下における吸湿性が小さく、且つ薬剤の化学的安定性に優れた速崩壊性錠剤の製造が可能である。即ち、加湿条件下における保存においても錠剤重量、錠剤硬度、錠剤径及び錠剤厚さの変動が小さく、且つ錠剤中の薬剤含量と錠剤外観の変化がほとんどない安定性に優れる速崩壊性錠剤の製造が可能である。その効果例を以下に示す。
実験例
本発明に係るポリビニルアルコールを配合した速崩壊性錠剤の良好な錠剤特性
下記に示す実施例１、実施例２及び実施例３で得られた「薬剤に、糖類及び結合剤としてポリビニルアルコールを配合した速崩壊性錠剤」を、各々、対照例１、対照例２、対照例３で得られた「薬剤に、糖類及び結合剤としてポリビニルピロリドンを配合した速崩壊性錠剤」と比較して物性評価を行なった。尚、薬剤として、実施例１及び対照例１は塩酸ミドドリンを、実施例２及び対照例２はブロチゾラムを、実施例２及び対照例２はファモチジンを配合したものであり、対照例１、対照例２、対照例３の製剤は、各々、実施例１、実施例２、実施例３の製剤と同様の方法で結合剤の種類のみを変えて製造した。
物性評価は、２５℃の相対湿度８条件（０〜９４％）下において各々２週間の保存後に錠剤重量、錠剤硬度、錠剤径、錠剤厚さを日本薬局方に従って測定することにより行なった。尚、各条件下で２週間保存した錠剤の錠剤重量増加率は、以下の式により求めた。
錠剤重量増加率（％）＝（２週間保存後の錠剤重量−保存前の初期錠剤重量）／保存前の初期錠剤重量×１００
各処方を表１に示した。また、塩酸ミドドリン、ブロチゾラム、ファモチジン含有の速崩壊性錠剤の物性評価の結果を、各々、表２、表３、表４に示した。
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実施例１〜３を、対応する対照例１〜３の各々と比較評価した結果、結合剤としてポリビニルアルコールを配合した速崩壊性錠剤は、結合剤としてポリビニルピロリドンを配合した速崩壊性錠剤よりも錠剤重量、錠剤硬度、錠剤径、錠剤厚さの変動は小さかった。即ち、本発明に係るポリビニルアルコールを配合した速崩壊性錠剤は、ポリビニルピロリドンを配合した速崩壊性錠剤と比較して、その錠剤重量増加率は相対湿度７５％以上での保存時に、その錠剤硬度の変動は相対湿度５３％以上での保存時に、その錠剤径の変化は相対湿度８８％以上での保存時に明確に小さくなった。また、本発明に係るポリビニルアルコールを配合した速崩壊性錠剤の厚さの変化は、塩酸ミドドリンを薬剤として使用した場合（実施例１）には、特に相対湿度８８％以上の保存条件において、ポリビニルピロリドンを配合した速崩壊性錠剤（対照例１）と比較して著しく小さくなった。
本発明に係る速崩壊性錠剤は、加湿条件下における保存時において、錠剤重量、錠剤硬度、錠剤径及び錠剤厚さの変動が小さく、速崩壊性錠剤として良好な物性を有していることは明らかである。
本発明に係る錠剤中に含有される薬剤の良好な化学的安定性
実施例３で得られた「ファモチジンに、糖類及び結合剤としてポリビニルアルコールを配合した速崩壊性錠剤」を、対照例３（ファモチジンに、糖類及び結合剤としてポリビニルピロリドンを配合した速崩壊性錠剤）と共に、４５℃、２５℃相対湿度７５％、光照射（１０００Ｌｕｘ）条件下で各々３ヶ月間保存し、錠剤中に含まれるファモチジンの含量安定性と錠剤外観の安定性の比較評価を行なった。
錠剤中のファモチジン含量安定性は、冷所保存品を対照にしてファモチジン含量の残存率を求めることにより評価し、錠剤外観の安定性は冷所保存品を対照にして目視により評価した。尚、ファモチジン含量は、高速液体クロマトグラフィー法により紫外吸光光度計（測定波長＝２６６ｎｍ）で測定した。
速崩壊性錠剤中に含まれるファモチジンの化学的安定性評価の結果を表５に示した。
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実施例３を対照例３と比較評価した結果、本発明に係る結合剤としてポリビニルアルコールを配合したファモチジン含有速崩壊性錠剤は、対照例３（結合剤としてポリビニルピロリドンを配合したファモチジン含有速崩壊性錠剤）よりもいずれの保存条件下においても含量残存率は大きく、また、錠剤外観の変化は認めず安定であった。
特に、光照射（１０００Ｌｕｘ）条件下においては、対照例３（結合剤としてポリビニルピロリドンを配合したファモチジン含有速崩壊性錠剤）のファモチジン含量残存率は９８．８％に低下し、錠剤の露光側の外観も黄色の着色変化が認められたのに対し、本発明に係る実施例３（結合剤としてポリビニルアルコールを配合したファモチジン含有速崩壊性錠剤）では、含量残存率及び錠剤外観変化ともほとんど変化は認められず安定であった。
本発明に係る速崩壊性錠剤は、含有する薬剤（ファモチジン）の良好な化学的安定性を有していることは明らかである。
実施例
以下に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明がこれらに限定されるわけではない。
実施例１
塩酸ミドドリン２０ｇとマンニトール１７１７．７５ｇをミキサー内で十分に混合した。この混合物に、１２．２５ｇのポリビニルアルコールを２４５ｇの５５％エタノール溶液に溶解した含水エタノール溶液（ポリビニルアルコール１２．２５ｇを精製水に攪拌分散させた後に、８０〜９０℃の水浴中で加温攪拌をしながら溶解し、冷後にエタノールを加えて調製した）を加えて、約５分間練合した。この練合した湿潤粉体を、特開平８−１９５８９号公報に示される方法（打錠機の錠剤成型用の鋳型に練合物を充填し、前記鋳型の中の湿潤粉体の少なくとも一方の面を張り付き防止フィルムを介して成型用金型により錠剤の形に成型する）で３０ｋｇ／ｃｍ２の打錠圧で圧縮成型し、その後に６０℃で３時間乾燥することにより一錠１７５ｍｇ中に塩酸ミドドリン２ｍｇを含む錠剤を製造した。
この錠剤の硬度は、約５ｋｇであり、精製水中の崩壊時間は、１５秒以内であった。
実施例２
ブロチゾラム２．５ｇとマンニトール１７３５．２５ｇをミキサー内で十分に混合した。この混合物に、１２．２５ｇのポリビニルアルコールを２４５ｇの５５％エタノール溶液に溶解した含水エタノール溶液を加えて、約５分間練合した。この練合した湿潤粉体を、特開平８−１９５８９号公報に示される方法（打錠機の錠剤成型用の鋳型に練合物を充填し、前記鋳型の中の湿潤粉体の少なくとも一方の面を張り付き防止フィルムを介して成型用金型により錠剤の形に成型する）で３０ｋｇ／ｃｍ２の打錠圧で圧縮成型し、その後に６０℃で３時間乾燥することにより一錠１７５ｍｇ中にブロチゾラム０．２５ｍｇを含む錠剤を製造した。
この錠剤の硬度は、約５ｋｇであり、精製水中の崩壊時間は、１５秒以内であった。
実施例３
ファモチジン２００ｇとマンニトール１８８５．３ｇをミキサー内で十分に混合した。この混合物に、１４．７ｇのポリビニルアルコールを２９４ｇの５５％エタノール溶液に溶解した含水エタノール溶液を加えて、約５分間練合した。この練合した湿潤粉体を、特開平８−１９５８９号公報に示される方法（打錠機の錠剤成型用の鋳型に練合物を充填し、前記鋳型の中の湿潤粉体の少なくとも一方の面を張り付き防止フィルムを介して成型用金型により錠剤の形に成型する）で２８ｋｇ／ｃｍ２の打錠圧で圧縮成型し、その後に６０℃で３時間乾燥することにより一錠２１０ｍｇ中にファモチジン２０ｍｇを含む錠剤を製造した。
この錠剤の硬度は、約５ｋｇであり、精製水中の崩壊時間は、１５秒以内であった。
実施例４
ファモチジン２００ｇ、乳糖１７８２ｇ、１−メントール４ｇをミキサー内で十分に混合した。この混合物に、１４ｇのポリビニルアルコールを３００ｇの５５％エタノール溶液に溶解した含水エタノール溶液を加えて、約５分間練合した。この練合した湿潤粉体を、特開平８−１９５８９号公報に示される方法（打錠機の錠剤成型用の鋳型に練合物を充填し、前記鋳型の中の湿潤粉体の少なくとも一方の面を張り付き防止フィルムを介して成型用金型により錠剤の形に成型する）で２８ｋｇ／ｃｍ２の打錠圧で圧縮成型し、その後に６０℃で３時間乾燥することにより一錠２００ｍｇ中にファモチジン２０ｍｇを含む錠剤を製造した。
この錠剤の硬度は、約５ｋｇであり、精製水中の崩壊時間は、１５秒以内であった。
実施例５
塩酸ドネペジル４００ｇ、マンニトール２０００ｇ、軽質無水ケイ酸１００ｇ、カラギーナン３００ｇをミキサー内で十分に混合し、精製水を加えて造粒し、乾燥後、整粒して顆粒（Ａ）を調製した。
次に、顆粒（Ａ）７００ｇ及びマンニトール２０８０ｇをミキサー内で十分に混合し、この混合物に、２０ｇのポリビニルアルコールを３３６ｇの２５％エタノール溶液に溶解した含水エタノール溶液を加えて、約５分間練合した。この練合した湿潤粉体を、特開平８−１９５８９号公報に示される方法（打錠機の錠剤成型用の鋳型に練合物を充填し、前記鋳型の中の湿潤粉体の少なくとも一方の面を張り付き防止フィルムを介して成型用金型により錠剤の形に成型する）で圧縮成型し、その後に５０〜９０℃で数時間乾燥することにより、一錠２８０ｍｇ中に塩酸ドネペジル１０ｍｇを含む錠剤を製造した。
この錠剤の硬度は、約５ｋｇであり、精製水中の崩壊時間は、１５秒以内であった。