(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）無水酢酸、（ｉｉ）酢酸と他の任意のカルボン酸との混成無水物、及び（ｉｉｉ）アセチルハライドからなる群より選択される１種を用いた、ルイス酸により触媒されるアセチル化反応を利用することを特徴とする１０−デアセチルバッカチンＩＩＩから直接バッカチンＩＩＩを製造する方法。
【請求項２】
希土類金属化合物ＭＬＸ〔式中、ＭはＬａ、Ｃｅ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｐｍ、Ｓｍ、Ｅｕ、Ｇｄ、Ｔｂ、Ｄｙ、Ｈｏ、Ｅｒ、Ｔｍ、ＹｂあるいはＬｕであり、Ｌは対イオンである〕を触媒として使用することを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｌが強電子吸引性対イオンであることを特徴とする請求項２記載の方法。
【請求項４】
Ｌがトリフラート（トリフルオロメタンスルフォネート）である請求項３記載の方法。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載の方法を行うことを特徴とする、バッカチンＩＩＩ経由のパクリタキセル（タキソール）を製造する方法。
【請求項６】
（ｉ）無水物、（ｉｉ）混成無水物、及び（ｉｉｉ）アシルハライドからなる群より選択される１種を用いる、ルイス酸により触媒されるアシル化反応を行い、少なくとも３炭素原子を有するアシル基を導入する、１０−デアセチルバッカチンＩＩＩの選択的なＣ１０−Ｏ−アシル化の方法。
【請求項７】
（ｉ）無水酢酸、（ｉｉ）酢酸と他の任意のカルボン酸との混成無水物、及び（ｉｉｉ）アセチルハライドからなる群より選択される１種を用いた、ルイス酸により触媒されるアセチル化反応を行うことを特徴とする、
一般式
【化１】
0004144919.tif 000009
（式中、Ｒは低級アルキルシリル基である）で示される１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ誘導体類のＣ１０−ヒドロキシル基をアセチル化する方法。
【請求項８】
希土類金属化合物ＭＬＸ〔式中、ＭはＬａ、Ｃｅ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｐｍ、Ｓｍ、Ｅｕ、Ｇｄ、Ｔｂ、Ｄｙ、Ｈｏ、Ｅｒ、Ｔｍ、ＹｂあるいはＬｕであり、Ｌは対イオンである〕を触媒として使用することを特徴とする請求項７記載の方法。
【請求項９】
Ｌが強電子吸引性対イオンであることを特徴とする請求項８記載の方法。
【請求項１０】
Ｌがトリフラート（トリフルオロメタンスルフォネート）である請求項９記載の方法。
【請求項１１】
（ａ）（ｉ）無水酢酸、（ｉｉ）酢酸と他の任意のカルボン酸との混成無水物、及び（ｉｉｉ）アセチルハライドからなる群より選択される１種を用いた、ルイス酸により触媒されるアセチル化反応、又は
（ｂ）（ｉ）無水物、（ｉｉ）混成無水物、及び（ｉｉｉ）アシルハライドからなる群より選択される１種を用いる、ルイス酸により触媒される、少なくとも３炭素原子を有するアシル基を導入するアシル化反応
を使用することからなる、
一般式
【化２】
0004144919.tif 000010
〔式中、Ｒ１はアルキルまたはアリール基であり、Ｒ２はＯＨ保護基、（保護された）水溶性基(water soluble group)あるいは（保護された）プロドラッグ部である〕で示される７位と１０位で二官能基化された(7,10-difunctionalized)１０−デアセチルバッカチンＩＩＩの製造方法。
【請求項１２】
希土類金属化合物ＭＬＸ〔式中、ＭはＬａ、Ｃｅ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｐｍ、Ｓｍ、Ｅｕ、Ｇｄ、Ｔｂ、Ｄｙ、Ｈｏ、Ｅｒ、Ｔｍ、ＹｂあるいはＬｕであり、Ｌは対イオンである〕を触媒として使用することを特徴とする請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
Ｌが強電子吸引性対イオンであることを特徴とする請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
Ｌがトリフラート（トリフルオロメタンスルフォネート）である請求項１３記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗腫瘍性化合物であるパクリタキセル(paclitaxel)の半合成において非常に有用な前駆体である１０−デアセチルバッカチンIII (10-deacetylbaccatin III) からの、バッカチンIII(baccatin III) およびその誘導体類の製造に関する。
【０００２】
【従来の技術】
太平洋イチイ(Pacific yew tree)（Taxus Brevifolia）の樹皮から単離される、強力な抗腫瘍性化合物であるパクリタキセル（１）の入手可能性が制限されているので、それが科学者達に他の代替となるパクリタキセルソースを開発するのを触発してきた〔Farina編、タキソール（登録商標）およびその誘導体類の化学と薬理学（The Chemistry and Pharmacology of  Taxol（登録商標）and its derivatives ）, Elsevier Science Amsterdam, 1995, p7-53 〕。魅力的な他の方法は、継続的に入手可能なソースから単離されるパクリタキセル前駆体からの半合成である。多くの前駆体が単離され、パクリタキセルやその類似体類に変換されているが、これらの半合成は複雑すぎるか〔例えばタキシンＢ（Wiegerinckら, J. Org. Chem. , 1996, 61, 7092）〕あるいは単離された前駆体の量が経済的に利用できるには少なすぎる〔バッカチンIII （２）（Halsall ら, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1970, 216 ）のように〕。有用な前駆体がPotierらによって発見された（C. R. Acad. Sc., 1981, 293, セリ（シリーズ）II, 501 ）。Potierらは１０−デアセチルバッカチンIII （３）を西洋イチイ（Taxus Baccata ）の葉から単離した。一方で、この前駆体は比較的容易にそしてかなりの量を単離し得ることが証明されている（Pilardら、国際特許出願、WO94/07882）。
【０００３】
【化３】
0004144919.tif 000002
【０００４】
Greeneら（J. Am. Chem. Soc. , 1988, 110 , 5917）によって最初に報告された半合成においては、１０−デアセチルバッカチンIII は４つの工程でパクリタキセルに変換される（工程図１）。慎重に最適化したという条件下で、２０当量のトリエチルシリルクロライドをピリジン中０℃で用いることにより、１０−デアセチルバッカチンIII （３）はＣ７の位置で保護される（収率７８％）。１０当量のアセチルクロライドを用いた０℃、４８時間のアシル化は結果として７−トリエチルシリル−バッカチンIII を８６％の収率で生じる。ジ−２−ピリジルカルボネート（ＤＰＣ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下、過剰の保護された側鎖と７３℃、１００時間処理することにより、５０％変換率(conversion)で８０％の収率において保護されたパクリタキセルを得た。８９％の収率において、Ｃ７およびＣ２’の位置で脱保護しパクリタキセル（１）を得たが、１０−デアセチルバッカチンIII （３）からはじまる全体の収率としては２４％（３つめの工程で変換率が５０％であるとすると４８％）であった。
【０００５】
【化４】
0004144919.tif 000003
【０００６】
側鎖の付加は、上述の合成において最たる弱点であり、多年にわたり改良されてきた。例えばHoltonらは、７−トリエチルシリルバッカチンIII に９２％の収率でカップリングし、１０−デアセチルバッカチンIII からの全体の収率として６１％でパクリタキセルを得るためのβ−ラクタム（４）の使用を含むプロセスを開発した（Holtonら、ヨーロッパ特許出願、0,400,971 ）。側鎖を導入する２つめの改良された方法は、７７％の変換率で１００％の収率のもので、オキサジノン（５）を必要とする。１０−デアセチルバッカチンIII からの全体の収率としては６６％である（Holtonら、ヨーロッパ特許出願、0,428,376 ）。高収率で側鎖を７−トリエチルシリルバッカチンIII に付加する３つめの例はオキサゾリジン（６）を使用するものであり（９４％収率）、結果として全体の収率は６４％である（Greeneら, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1994, 2591）。
【０００７】
【化５】
0004144919.tif 000004
【０００８】
上述の例はパクリタキセルの半合成における弱点はもはや保護された側鎖の付加ではなく１０−デアセチルバッカチンIII のＣ７のＯが保護されたバッカチンIII への変換であることを示している。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、１０−デアセチルバッカチンIII のバッカチンIII への効率の良い１工程での変換のための方法を提供することである。バッカチンIII はパクリタキセルあるいはパクリタキセル類似体の改良された半合成のための優れた出発物質となる。
本発明の他の課題は、１０−デアセチルバッカチンIII のバッカチンIII 誘導体類への効率の良い変換のための方法を提供することである。
さらに本発明の別の目的は、本発明のバッカチンIII の製造方法を用いてパクリタキセルを製造する方法、ならびに当該パクリタキセルを含有する医薬組成物を提供することである。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明は、１０−デアセチルバッカチンIII のバッカチンIII への選択的なアセチル化によるパクリタキセルの半合成における新しい方法に関する。
すなわち本発明は以下のとおりである。
（１）無水酢酸、酢酸と他の任意のカルボン酸との混成無水物、あるいはアセチルハライドを用いた、ルイス酸により触媒されるアセチル化反応を利用することを特徴とする１０−デアセチルバッカチンIII から直接バッカチンIII を製造する方法。
（２）希土類金属化合物ＭＬx 〔式中、ＭはＬａ、Ｃｅ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｐｍ、Ｓｍ、Ｅｕ、Ｇｄ、Ｔｂ、Ｄｙ、Ｈｏ、Ｅｒ、Ｔｍ、ＹｂあるいはＬｕであり、Ｌは対イオン、好ましくは強電子吸引性対イオン(strong electron withdrawing counter ion) 、より好ましくはトリフラート（トリフルオロメタンスルフォネート）である〕を触媒として使用することを特徴とする上記（１）記載の方法。
（３）上記（１）または（２）に記載の方法を行うことを特徴とする、バッカチンIII 経由のパクリタキセル（タキソール）を製造する方法。
（４）無水物、混成無水物、あるいはアシルハライドを用いる、ルイス酸により触媒されるアシル化反応を行い、少なくとも３炭素原子を有するアシル基を導入する、１０−デアセチルバッカチンIII の選択的なＣ１０−Ｏ−アシル化の方法。
（５）上記（１）または（２）に記載のアセチル化法を行うことを特徴とする、一般式
【００１１】
【化６】
0004144919.tif 000005
【００１２】
（式中、Ｒは低級アルキルシリル基である）で示される１０−デアセチルバッカチンIII 誘導体類をアセチル化する方法。
（６）上記（１）、（２）および（４）のいずれかに記載の方法を使用することからなる、
一般式
【００１３】
【化７】
0004144919.tif 000006
【００１４】
〔式中、Ｒ1 はアルキルまたはアリール基であり、Ｒ2 はＯＨ保護基、（保護された）水溶性基(water soluble group) あるいは（保護された）プロドラッグ部である〕で示される７位と１０位で二官能基化された(7,10-difunctionalized) １０−デアセチルバッカチンIII の製造方法。
（７）上記（３）の方法によって製造される、バッカチンIII から得られるパクリタキセルを含有する医薬組成物。
【００１５】
【発明の実施の形態】
より詳しくは本発明は、ルイス酸によって触媒されるアシル化反応を用いたアセチル基等のアシル基の、１０−デアセチルバッカチンIII のＣ１０ヒドロキシルの位置での選択的な導入に関する。得られたバッカチンIII （もしアセチル基が導入されたら）あるいはその誘導体は、Ｃ７の位置で、高い収率で、所望の（保護）基でもって保護され、あるいは官能基化され得る。
例えば、無水酢酸およびピリジンを用いた古典的なアセチル化法では、バッカチンIII および７−アセチル−１０−デアセチルバッカチンIII の混合物がおよそ１：１の割合で生じ（Potierら, Tetrahedron , 1986, 42, 4460）、あるいはＣ７−ヒドロキシルでの選択的なアセチル化が起こる（Kingstonら, J. Org. Chem. , 1986, 51, 3239）。種々のルイス酸がアルコール類の酸無水物とのアシル化を触媒することが知られている（Yamamotoら, J. Am. Chem. Soc. , 1995, 117 , 4413およびその中に記載された引例）。本発明者らは、ルイス酸が１０−デアセチルバッカチンIII の第２級ＯＨ官能基のアセチル化に選択的に影響できるかどうかを研究してきた。本発明者らは１０−デアセチルバッカチンIII の無水酢酸との反応におけるルイス酸の使用が、Ｃ１０−ヒドロキシル基の選択的なアセチル化を引き起こすことを見出した。この方法はまた、７位が保護された１０−デアセチルバッカチンIII のアセチル化の改良にも適用できる（工程図２）。
【００１６】
【化８】
0004144919.tif 000007
【００１７】
アセチル化が、例えばｐ−ニトロ安息香酸と酢酸との混成無水物あるいはアセチルクロライドといった、他のアセチル供与体を用いてもまた可能であることは認識されるべきである。当該方法は、１０−デアセチルバッカチンIII の任意のＣ１０−Ｏ−アシル誘導体類を調製するための、無水物あるいは任意のカルボン酸の混成無水物あるいはアシルハライドを用いたアシル化に一般的に適用可能である。
【００１８】
この反応において極めて効果的な触媒は希土類金属ルイス酸触媒類ＭＬX 〔式中ＭはＬａ、Ｃｅ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｐｍ、Ｓｍ、Ｅｕ、Ｇｄ、Ｔｂ、Ｄｙ、Ｈｏ、Ｅｒ、Ｔｍ、ＹｂあるいはＬｕであり、Ｌは任意の対イオンであり、好ましくはより強力なルイス酸性度(Lewis acidity) をもたらすＯＴｆ- 、ＣｌＯ4 - あるいはＮＴｆ2 - のような強電子吸引性対イオンである〕である。得られた産物は上質で、当該反応は室温で２、３時間で完了する。大過剰量のアシル化剤も必要なく、簡単な処理後、該産物は次の反応工程をすすめるのに十分に純粋である。希土類金属塩そのものは安価で毒性のない物質で、反応後は回収し再利用できる。ＴｉＣｌ4 、ＺｎＣｌ2 、Ｓｃ（ＯＴｆ）3 、ＡｌＣｌ3 のようなルイス酸もまた、１０−デアセチルバッカチンIII を選択的にバッカチンIII に変換することができるが、希土類金属触媒類に比較すると、反応はゆっくりと進行し、変換効率も低く、通常１０モル％の触媒が必要とされる。溶媒の使用に関しては、変換率は１０−デアセチルバッカチンIII の溶解性に依存していると思われる（表１、実施例３参照）。上述した方法は、各種の保護基でのＣ７−ヒドロキシルの保護、それに続く側鎖の付加および脱保護によるパクリタキセルの合成において、鍵となる試薬としてのバッカチンIII の使用を促すものである。この方法によると、Greeneらによって述べられた方法（ヨーロッパ特許出願、0,336,840 ）に比べ、より単純な試薬類、短期間の反応時間、より少ない精製工程、そして高い収率でもって、パクリタキセルをもっと容易に調製することができる。
【００１９】
さらに、（保護された）水溶性基あるいは他の各種の酵素的に開裂可能な基をバッカチンIII のＣ−７ヒドロキシルに導入することが可能である。側鎖のカップリングおよび脱保護の後、半合成のパクリタキセルプロドラッグが得られる。この方法によれば、パクリタキセルと同等の生物学的な活性を有することが知られているＣ１０−Ｏ−アシルパクリタキセル誘導体類（Rao ら, J. Med. Chem. , 1995, 38, 3411）を容易に調製することもまた可能である。
【００２０】
本発明の方法を用いて製造されたパクリタキセルは好適に医薬組成物に含めることができる。
【００２１】
【実施例】
実施例１
１モル％のイッテリビウムトリフルオロメタンスルフォネートを使用したバッカチンIII （２）の製造
３００ｍｇ（０．５５３ｍｍｏｌ）の１０−デアセチルバッカチンIII （３）を新しく蒸留したテトラヒドロフラン２０ｍＬに攪拌した溶液に、７８μＬ（１．５当量）の無水酢酸を添加し、つづいて、市販イッテリビウムトリフルオロメタンスルフォネート水和物（３５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液５０μＬを添加した。２時間後には、出発物質はＴＬＣ（シリカ６０、ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ  ９：１）により検出することができなくなった。反応混合液は２０ｍＬの酢酸エチルおよび２０ｍＬの飽和ソディウム  ハイドロゲンカルボネート水溶液で希釈した。水層を１５ｍＬずつの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、９５％よりも高い純度で粗生成物を得た。さらなる精製はフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ  ６０Ｈ、ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ９９：１）で行い、３１０ｍｇのバッカチンIII （２）（９６％）、融点２４３−２４５℃（文献値：２３６−２３８℃）を得た。Ｃ31Ｈ38Ｏ11  計算値：Ｃ６３．４７％，Ｈ  ６．５３％、測定値：Ｃ  ６３．１６％，Ｈ  ６．６２％。ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８７［Ｍ＋Ｈ］+ 、６０９［Ｍ＋Ｎａ］+ 。 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）＝１．０７（ｓ，３Ｈ）、１．０７（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｍ，３Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０），４．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３），４．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３），４．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７，１０．８），４．８７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７），４．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８），５．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０），６．３１（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６），７．５９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６），８．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６）。
【００２２】
実施例２
１０モル％のスカンジウムトリフルオロメタンスルフォネートを使用したバッカチンIII （２）の製造
５０ｍｇ（９１．９μｍｏｌ）の１０−デアセチルバッカチンIII および１３μＬ（１．５当量）の無水酢酸の、新しく蒸留したテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液に、市販スカンジウムトリフルオロメタンスルフォネート（４．５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）溶液１００μＬを添加した。反応混合液を室温で４８時間攪拌した。分取ＴＬＣ（シリカ  ６０、ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ  １０：１）を用いた通常の操作と生成物の分離により９ｍｇの未反応の１０−デアセチルバッカチンIII （１８％）と３１ｍｇのバッカチンIII （５８％）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ及びＲｆ値（ＴＬＣ）は実施例１の生成物と一致していた。
【００２３】
実施例３
種々のルイス酸触媒を用いたバッカチンIII の製造
５０ｍｇ（９１．９μｍｏｌ）の１０−デアセチルバッカチンIII および１３μＬ（１．５当量）の無水酢酸を溶媒（２．０ｍＬ）に溶解した溶液に、１．０当量の触媒を溶媒（１．０ｍｌ）に溶解した溶液を１０−１００μＬ添加した。種々の触媒について、その触媒の量、溶媒の種類、反応時間および結果を表１に示す。
【００２４】
【表１】
0004144919.tif 000008
【００２５】
実施例４
７−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）−バッカチンIII の製造本実施例で用いたバッカチンIII （実施例１に記載のようにして製造した）はクロマトグラフィーによる精製なしに用いた。１０３ｍｇ（０．１７６ｍｍｏｌ）のバッカチンIII （２）、５０μＬのピリジンおよび２．８ｍｇの４−（ジメチルアミノ）ピリジンのジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液を室温、アルゴン雰囲気下で攪拌した。該混合液に、５０μＬ（２．０当量）の２，２，２−トリクロロエチルクロロホルメートを添加した。添加４５分後、さらに３０μＬの２，２，２−トリクロロエチルクロロホルメートを添加し、攪拌をさらに１０分間続けた。ＴＬＣ（シリカ  ６０、ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ  ９：１）は反応混合液中に出発物質が存在していないことを示した。反応混合液を３０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、０．５Ｎポタシウム  ビスルフェート水溶液、脱ミネラル水、飽和ソディウム  ビカルボネート水溶液および食塩水、それぞれ１５ｍＬで連続的に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。得られた白色の残渣はジエチルエーテル中で超音波処理し、ろ過した。メタノール中で再結晶し、７−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）−バッカチンIII 、収量１２９ｍｇ（９６％）、融点２０８−２１１℃、を得た。Ｃ34Ｈ39Ｃｌ3 Ｏ13  計算値：Ｃ  ５３．５９％，Ｈ  ５．１６％、測定値：Ｃ  ５３．７９％，Ｈ  ５．００％。ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７８５［Ｍ＋Ｎａ］+ 。 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）＝１．０８（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０），４．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５），４．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５），４．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０），４．８１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０），４．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），５．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０），５．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０，１１．０），５．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０），６．３９（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６），７．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５），８．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６）。
【００２６】
実施例５
１０−ベンゾイル−１０−デアセチルバッカチンIII の製造
５０ｍｇ（９１．９μｍｏｌ）の１０−デアセチルバッカチンIII および１３μＬ（１．５当量）の無水安息香酸の、新しく蒸留したテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液に、市販イッテリビウムトリフルオロメタンスルフォネート水和物（５．８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）溶液１００μＬを添加した。反応混合液を室温で４８時間攪拌した。分取ＴＬＣ（シリカ  ６０、ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ  １０：１）を用いた通常の操作と生成物の分離により１１ｍｇの未反応の１０−デアセチルバッカチンIII （２２％）と２９ｍｇの１０−ベンゾイル−１０−デアセチルバッカチンIII （６２％）、融点１５４−１５６℃を得た。Ｃ36Ｈ40Ｏ11  計算値：Ｃ  ６６．６６％，Ｈ  ６．２２％、測定値：Ｃ  ６６．５０％，Ｈ  ６．２３％。 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）＝１．１８（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．８０−１．９３（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．５３−２．６１（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝６．９），４．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３），４．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３），４．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６，１０．６），４．９１（ｂｒ  ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９），５．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２），５．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９），６．５９（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．５２（ｍ，４Ｈ），７．５４−７．６１（ｍ，２Ｈ），８．０４−８．１４（ｍ，４Ｈ）。
【００２７】
実施例６
バッカチンIII 経由の７−トリエチルシリルバッカチンIII の製造
５０ｍｇ（８５．３μｍｏｌ）のバッカチンIII および５９．５μＬ（５．０当量）のトリエチルアミンの、ジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液を０℃、アルゴン雰囲気下で攪拌した。該混合液に７１．６μＬ（５．０当量）のクロロトリエチルシランを添加し、氷浴を除去した。ＴＬＣ（シリカ  ６０、ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ  １０：１）によって出発物質が検出されなくなったところで、反応混合液を２０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、０．５Ｎポタシウム  ビスルフェート水溶液、脱ミネラル水、飽和ソディウム  ビカルボネート水溶液および食塩水、それぞれ１５ｍＬで連続的に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。分取ＴＬＣ（シリカ  ６０、ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ  １０：１）を用いた生成物の分離により４７ｍｇ（７９％）の標題化合物を得た。融点２５２−２５４℃。［ａ］D 23＝８４．１°（ｃ＝０．３６；メタノール）（文献値：４８．６°）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）＝０．５３−０．５９（ｍ，６Ｈ），０．９２（ｔ，９Ｈ，Ｊ＝７．８），１．０３（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．８３−１．９２（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．５８（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０），４．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３），４．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３），４．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６，１０．４），４．８４（ｂｒ  ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），４．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１），５．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１），６．４２（ｓ，１Ｈ）、７．４５−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．６０（ｍ，１Ｈ），８．０９−８．１２（ｍ，２Ｈ）。
【００２８】
【発明の効果】
本発明によれば、パクリタキセルあるいはパクリタキセル類似体の半合成において優れた出発物質となるバッカチンIII あるいはその誘導体を、１０−デアセチルバッカチンIII から効率よく変換することができる。
さらに、当該パクリタキセルを含有する医薬組成物を好適に得ることが可能となる。