(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
0004132189.tif 000009
（式中、
Ｒ１ はＨ、ＯＨ、Ｏ- Ｃ１−６-アルキル又はＯ- Ｃ３−７-シクロアルキルを示し、但しこの際Ｒ２ 及びＲ７ がＨであるか又はＲ２ 及びＲ７ がＯＣＨ３-基を示し、このＯＣＨ３-基の１つが７位に結合する場合、Ｒ１ はＨでない；
Ｒ２ はＨ、ＯＨ、Ｃ１−６-アルキル、Ｏ- アリール、Ｃ２−６-アルケニレン- アリール、Ｏ- Ｃ３−７-シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ１−６-アルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ１−６-アルキル- ヘテロシクリル又はＣ１−６-アルキル- アリールを示すか、あるいはＲ２ が結合する炭素原子及び隣接する環炭素原子と一緒になって５，６- 又は６，７- ベンゾ縮合環−−−この環は置換されていないか又はＣｌ、Ｆ、ＣＦ３ 、Ｃ１−６-アルキル、Ｏ- Ｃ１−６-アルキル又はＯＨによってモノ又はジ置換されている−−−を形成し、
但しこの際
Ｒ１ 及びＲ２ 又はＲ７ がＨである場合、Ｒ２又はＲ７ はＣＦ３ 基でなく、そしてＲ２ 又はＲ７ は７位でＯＣＨ３-基を示さない、あるいはＲ２ 及びＲ７ は一緒になって -Ｏ-(ＣＨ２)（１−２） - Ｏ- （５，６- 又は６，７- 位で）を示す；
Ｒ３ はＨを示す；
Ｒ４ はＣ１−６-アルキルを示すか、
又は
Ｒ４ は、Ｒ３ が結合する、環メンバーとしての炭素原子と-(ＣＨ２)（１−４） - を介して結合する；
Ｒ５ はＣ１−６-アルキル又はＣ３−７-シクロアルキルを示す；
Ｒ６ はＣ１−６-アルキル、Ｃ１−６-アルキル- アリール、Ｃ１−６-アルキル- ヘテロシクリル、 -ＣＨ２-ＣＨ＝Ｃ（Ｒ８)２ 、 -ＣＨ２-（Ｃ３−７)- シクロアルキル又はＣ３−７-シクロアルキルを示す；
Ｒ７ はＨ、ＯＨ、Ｃ１−６-アルキル、Ｏ- アリール、Ｃ２−６-アルケニレン- アリール、Ｏ- Ｃ３−７-シクロアルキル、Ｃ１−６-アルコキシ、Ｃｌ、Ｆ、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ１−６-アルキル- ヘテロシクリル又はＣ１−６-アルキル- アリールを示すか、あるいはＲ７ が結合する炭素原子及び隣接する環炭素原子と一緒になって５，６- 又は６，７- ベンゾ縮合環−−−この環は置換されていないか又は又はＣｌ、Ｆ、ＣＦ３ 、Ｃ１−６-アルキル、Ｏ-Ｃ１−６-アルキル又はＯＨによってモノ又はジ置換されている    を形成し、但しこの際
Ｒ１ 及びＲ２ 又はＲ７ がＨである場合、Ｒ２又はＲ７ はＣＦ３-基でなく、そしてＲ２ 又はＲ７ は７- 位でＯＣＨ３-基を示さない；
Ｒ８ はＨ又はＣＨ３ を示す。）
の置換されたアミノ化合物又はその薬学的に使用可能な塩。
【請求項２】
Ｒ２,Ｒ６ 又はＲ７がＣ１−６-アルキル- ヘテロシクリル又はＣ１−６-アルキル- アリールを示し、Ｒ１,Ｒ３ 〜Ｒ５ 及びＲ７ が請求項１記載の意味を有する、請求項１記載の置換されたアミノ化合物。
【請求項３】
Ｒ２  又はＲ７ がアリール又はヘテロシクリルを示し、Ｒ１,Ｒ３ 〜Ｒ６ 及びＲ８ が請求項１記載の意味を有する、請求項１記載の置換されたアミノ化合物。
【請求項４】
Ｒ１ がＯＨ又は-Ｏ-Ｃ１−６-アルキル、Ｒ５ がＣ１−６-アルキル、Ｒ６ がＣ１−６-アルキルを示し、Ｒ２ 〜Ｒ４ 及びＲ７ が請求項１記載の意味を有する、請求項１記載の置換されたアミノ化合物。
【請求項５】
Ｒ１ がＯＨ、Ｒ５ がメチル、Ｒ６ がメチルを示し、Ｒ２〜Ｒ４ 及びＲ７ が請求項１記載の意味を有する、請求項１記載の置換されたアミノ化合物。
【請求項６】
一般式Ｉ
【化２】
0004132189.tif 000010
（式中、Ｒ１ 〜Ｒ７ は請求項１記載の意味を有する。）
の化合物を製造する方法に於て、一般式ＩＩ
【化３】
0004132189.tif 000011
（式中、Ｒ１ 〜Ｒ７ は式（Ｉ）に記載された意味を有する。）
の第三アルコールを有機又は無機酸中で０℃〜１００℃の温度範囲で反応させるが、この際上記式（ＩＩ）の第三アルコールを次のように製造する：先ず式ＩＩＩ
【化４】
0004132189.tif 000012
（式中、Ｒ３ 〜Ｒ６ は上記式（Ｉ）に記載された意味を有し、Ｒ９ は、ヒドロキシ以外のＲ２  におけると同一の意味を有し、そしてＲ１０はヒドロキシ以外のＲ７ におけると同一の意味を有するか、あるいはＲ９ 又はＲ１０は、ベンジルオキシ- 又はシラニルオキシ基として存在する保護されたヒドロキシ官能基を示す。）
のβ- アミノケトンを、式ＩＶ
【化５】
0004132189.tif 000013
（式中、ＺはＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ又はＬｉであり、Ｒ１１は水素、Ｏ- Ｃ１−６-アルキ  ル、Ｏ- Ｃ３−７-シクロアルキル又は保護されたヒドロキシ- 官能基    これはベンジルオキシ- 又はシラニルオキシ基として存在する    である。）
の金属有機化合物と反応させ、式（ＩＩａ）
【化６】
0004132189.tif 000014
の化合物とし、次いで
式（ＩＩa ）で表わされる化合物中のＲ９,Ｒ１０及び（又は）Ｒ１１がベンジルオキシ基である場合、上記式（ＩＩa ）で表わされる化合物を触媒的に活性化された水素で還元脱ベンジル化することによって化合物（ＩＩ）に変えるか、
又は
式（ＩＩa ）で表わされる化合物中のＲ９,Ｒ１０及び（又は）Ｒ１１がシリル基である場合、上記式（ＩＩａ）で表わされる化合物を、テトラ -ｎ- ブチルアンモニウムフルオライドと反応させるか又は塩化水素のメタノール性溶剤で処理して、保護基を離脱させることによって化合物（ＩＩ）に変えるか、又は
式（ＩＩａ）で表わされる化合物中のＲ９,Ｒ１０及び（又は）Ｒ１１がメトキシ基である場合、上記式（ＩＩａ）で表わされる化合物を、ジイソブチルアルミニウムヒドリドと反応させて、式（ＩＩ）の化合物に変えることを特徴とする、上記一般式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項７】
有効物質として、請求項１記載の一般式（Ｉ）で表わされる置換されたアミノ化合物少なくとも１種又はその薬学的に許容し得る塩を、１種以上の薬学的に許容し得る助剤と共に含有する、鎮痛作用を有する医薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、一般式（Ｉ）
【０００２】
【化７】
0004132189.tif 000002
【０００３】
の置換されたアミノ化合物又はその薬学的に許容し得る塩、これを製造する方法及びこれを医薬として使用する方法に関する。
【０００４】
【従来の技術】
モルフィンのような古典的オピオイド（ｏpioid ）は強いないしより強い苦痛の治療に十分に有効である。しかしその使用は公知の副作用、たとえば呼吸抑制、嘔吐、鎮静及び便秘及び耐薬発生によって制限される。更にこれは特に腫瘍患者が悩まされる神経障害性苦痛又はこれに付随する苦痛に対してはあまり有効でない。
【０００５】
オピオイドはいわゆるＧ- たん白質- 結合されたレセプターの系列に属する膜安定なレセプターとの結合によってその鎮痛作用を発揮する。このレセプターのサブタイプの生化学的及び薬理学的特性調査は、サブタイプ特異性オピオイドがたとえばモルフィン以外の作用- 及び副作用性質を持っているという期待をいだかせる。モルフィンがいわゆるμ- レセプターと選択的に結合するので、内因性エンケファリンはδ選択的ペプタイドとして特徴づけられている。一方では他の薬理学的試験は、このオピオイドレセプター（μ1,μ2,κ1,κ2,κ3,δ1 及びδ2)の多数のサブタイプの存在を推定させる。
【０００６】
δ- レセプター選択性物質の生理学的重要性に関する知見は、非- ペプチド性拮抗物質ナルトリンドールの検出によって著しくふやされる。したがって一方ではδ- 作動薬が独自の抗侵害受容ポテンシャルを持っていることが認められる。多くの動物実験による研究と共に、癌患者へのペプチド性作動薬を用いる試験があり、この際モルフィンはもはや鎮痛作用を有さない。鞘内投与の場合、ＤＡＤＬは長い持続性鎮痛作用を示す。
【０００７】
μ- ないしδ- 作動薬はその相互作用の点で“内因性オピオイド拮抗物質”コレサイストキニン（ＣＣＫ）と明らかに異なっている。
この種々の作用性質と共にδ- 作動薬の副作用性質もμ- 作動薬と、たとえば比較的少ない呼吸抑制の点でも異なっている。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
したがって本発明の課題はその生物学的有効性が部分的に又は主にδ- アヘン剤（opiat ）レセプターによってもたらされる鎮痛に有効な物質を見い出すことにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、この要求が一般式（Ｉ）のアミノ化合物によって満たされることを見い出した。
したがって本発明の対象は、一般式（Ｉ）
【００１０】
【化８】
0004132189.tif 000003
【００１１】
（式中、
Ｒ1 はＨ、ＯＨ、Ｏ- Ｃ1-6-アルキル又はＯ- Ｃ3-7-シクロアルキルを示し、但しこの際Ｒ2 及びＲ7 がＨであるか又は７- 位にあってＯＣＨ3-基によって置換されている場合、Ｒ1 はＨでない；
Ｒ2 はＨ（Ｒ1 がＨでない場合）、ＯＨ、Ｃ1-6-アルキル、Ｏ- アリール、Ｃ    2-6-アルケニレン- アリール、Ｏ- Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ1-6-アルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ1-6-アルキル- ヘテロシクリル、Ｃ1-6-アルキル- アリール、５，６- 又は６，７- ベンゾ──これらは置換されていない、又はＣｌ、Ｆ、ＣＦ3 、Ｃ1-6-アルキル、Ｏ- Ｃ1-6-アルキル、ＯＨによってモノ又はジ置換されている──を示し、但しこの際Ｒ1 及びＲ2 又はＲ7 がＨである場合、Ｒ2 又はＲ7 はＣＦ3 基でなく、そしてＲ2 又はＲ7 は７位でＯＣＨ3-基を示さない、あるいはＲ2 及びＲ7 は一緒になって -Ｏ-(ＣＨ2)(1-2) - Ｏ- （５，６- 又は６，７- 位で）を示す；
Ｒ3 はＨを示す；
Ｒ4 はＣ1-6-アルキル、
又はＲ3 及びＲ4 と一緒になって-(ＣＨ2)(1-4) - を示す；
Ｒ5 はＣ1-6-アルキル又はＣ3-7-シクロアルキルを示す；
Ｒ6 はＣ1-6-アルキル、Ｃ1-6-アルキル- アリール、Ｃ1-6-アルキル- ヘテロシクリル、 -ＣＨ2-ＣＨ＝Ｃ（Ｒ8)2 、 -ＣＨ2-（Ｃ3-7)- シクロアルキル又はＣ3-7-シクロアルキルを示す；
Ｒ7 はＨ（Ｒ1 がＨでない場合）、ＯＨ、Ｃ1-6-アルキル、Ｏ- アリール、Ｃ    2-6-アルケニレン- アリール、Ｏ- Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃｌ、Ｆ、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ1-6-アルキル- ヘテロシクリル、Ｃ1-6-アルキル- アリール、５，６- 又は６，７- ベンゾ──これらは置換されていない、又はＣｌ、Ｆ、ＣＦ3 、Ｃ1-6-アルキル、Ｏ- Ｃ1-6-アルキル、ＯＨによってモノ又はジ置換されている──を示し、但しこの際Ｒ1 及びＲ2 又はＲ7 がＨである場合、Ｒ2 又はＲ7 はＣＦ3-基でなく、そしてＲ2 又はＲ7 は７−位でＯＣＨ3-基を示さない；
Ｒ8 はＨ又はＣＨ3 を示す。）
の置換されたアミノ化合物又はその薬学的に使用可能な塩である。
【００１２】
一般式（Ｉ）の好ましい置換されたアミノ化合物のうち、式中、
Ｒ2,Ｒ6 及びＲ7 はＣ1-6-アルキル- アリール又はＣ1-6-アルキル- ヘテロシクリルを示し、Ｒ1,Ｒ3 〜Ｒ5 及びＲ8 は一般式（Ｉ）に記載された意味を有し、又はＲ2,Ｒ7 はアリール又はヘテロシクリルを示し、Ｒ1,Ｒ3 〜Ｒ6 及びＲ8 は一般式（Ｉ）に記載された意味を有し、又はＲ1 はＯＨ又は -Ｏ- Ｃ1-6-アルキル、Ｒ5 及びＲ6 はＣ1-6-アルキルを示し、Ｒ2 〜Ｒ4 及びＲ7 は上記の意味を有する
ものが挙げられる。
【００１３】
化合物（式中Ｒ1 はＯＨ、Ｒ5 及びＲ6 はメチルを示し、Ｒ2 〜Ｒ4 及びＲ7 は一般式（Ｉ）に記載した意味を有する。）が、特に好ましい。
“Ｃ1-6-アルキル”なる表現は、本発明に於ては炭素原子１〜６個を有する直鎖状又は分枝状炭化水素を意味する。たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ- ブチル、ｓ- ブチル、ｔ- ブチル、ｎ- ペンチル、ネオペンチル及びｎ- ヘキシルが挙げられる。
【００１４】
“Ｃ1-6-アルコキシ”なる表現は、本発明の範囲で上述の様に炭素原子１〜６個を有する、直鎖状又は分枝状炭化水素を意味し、これは酸素原子を介して結合する。
“アリール”なる表現は、本発明の範囲で、置換されていないか又はＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3 、Ｃ1-6-アルキル、Ｃ1-6-アルコキシ、Ｃ1-7-シクロアルコキシ、Ｃ3-7-シクロアルキル、Ｃ2-6-アルキレン、ヘテロシクリル又はフエニルによって１回又は多数回置換されたフエニルを意味する。ヘテロシクリル又はフエニル残基は、場合により融合されていてよい。この表現は場合によりナフチルも意味する。
【００１５】
“ヘテロシクリル”なる表現は、本発明の範囲で、５- 又は６- 員成飽和又は不飽和の、場合により融合されたアリール残基を伴うヘテロ環状化合物を示す。これは窒素、酸素及び（又は）硫黄より成る群から選ばれたヘテロ原子１又は２個を有する。
たとえば飽和ヘテロシクリルとして１，４- ジオキサン、テトラヒドロフラン及び１，４- チオキサンが挙げられる。
【００１６】
不飽和ヘテロシクリルの群から、たとえばフラン、チオフエン、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリダジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン及びキナゾリンが挙げられる。
“Ｃ1-6-アルキル- アリール”又は“Ｃ1-6-アルキル- ヘテロシクリル”なる表現は、本発明の範囲で、“アリール”又は“ヘテロシクリル”が上述の様にＣ1-6-アルキル基を介して結合することを意味する。
【００１７】
“シラニル化合物”なる表現は、本発明の範囲で、トリアルキル- 又はアリアリールシリル、ジアルキルアリールシリル又はジアリールアルキルシリルを意味する。これはヒドロキシ官能基に対する保護基として使用される。たとえばトリエチルシリル、トリプロピルシリル、ジメチル- フエニルシリル、ジ -ｔ.-ブチルフエニルシリル、トリイソ- プロピルシリル、ジメチル- イソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ.-ブチルジメチルシリル、ｔ.-ブチルジフエニルシリル、トリベンジルシリル、トリ -ｐ- キシリシリル、トリフエニルシリル、ジフエニルメチルシリル又はプロピル- ジフエニルシリルが挙げられる。
【００１８】
本発明の対象は、一般式（Ｉ）の置換されたアミノ化合物の製造方法にもある。これは一般式ＩＩ
【００１９】
【化９】
0004132189.tif 000004
【００２０】
（式中、Ｒ1 〜Ｒ7 は式（Ｉ）に記載された意味を有する。）
の第三アルコールを有機又は無機酸、特にギ酸又は塩酸中で０℃〜１００℃の温度範囲で反応させるが、この際上記式（ＩＩ）の第三アルコールを次のように製造する：先ず式ＩＩＩ
【００２１】
【化１０】
0004132189.tif 000005
【００２２】
（式中、Ｒ3 〜Ｒ6 は上記式（Ｉ）に記載された意味を有し、Ｒ9 はＲ2 、Ｒ10はＲ7 と同一の意味を有するが、ヒドロキシ官能基は保護された形でベンジルオキシ- 又はシラニルオキシ基として存在する。）  のβ- アミノケトンを、式ＩＶ
【００２３】
【化１１】
0004132189.tif 000006
【００２４】
（式中、ＺはＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ又はＬｉであり、Ｒ11はＲ1 と同一の意味を有するが、ヒドロキシ- 官能基は保護された形で、ベンジルオキシ- 又はシラニルオキシ基、たとえばｔ- ブチルジフエニルシリルオキシとして存在する。）
の金属有機化合物と反応させ、式（ＩＩａ）
【００２５】
【化１２】
0004132189.tif 000007
【００２６】
の化合物とし、次いで式（ＩＩ）の化合物に変えることによって得られる。
化合物（ＩＩＩ）と（ＩＶ）の反応を脂肪族エーテル、たとえばジエチルエーテル及び（又は）テトラヒドロフラン中で、−７０℃〜＋６０℃の温度で実施する。式（ＩＶ）の化合物（式中Ｚはリチウム原子である。）が、その際式（ＩＶ）の化合物（式中ＺはＢｒ又はＩを示す。）から、ハロゲン- リチウム交換によってたとえばｎ- ブチルリチウム／ｎ- ヘキサン- 溶液を用いて得られる。
【００２７】
式（ＩＩａ）の化合物の式（ＩＩ）の化合物への変換に対して、Ｒ9,Ｒ10又はＲ11が意味する基によって種々の方法が使用される。
Ｒ9,Ｒ10及び（又は）Ｒ11がベンジルオキシ基である場合、これは触媒的に活性化された水素で還元脱ベンジル化することによって行われる。この場合白金又はパラジウムを触媒として使用する。反応を溶剤、たとえば酢酸又はＣ1-4-アルキルアルコール中で１〜１００バールの圧力及び＋２０℃〜＋１００℃の温度で実施し、この際化合物（ＩＩａ）を好ましくはその塩の形で使用する。
【００２８】
Ｒ9,Ｒ10及び（又は）Ｒ11がシリル基である場合、式（ＩＩａ）の対応する化合物を、＋２０℃で不活性溶剤、たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサン又はジエチルエーテル中で、テトラ -ｎ- ブチルアンモニウムフルオライドと反応させるか又は塩化水素のメタノール性溶剤で処理することによって保護基の離脱を行う。
【００２９】
式（ＩＩａ）の化合物中のＲ9 、Ｒ10及び（又は）Ｒ11がメトキシ基である場合、ジイソブチルアルミニウムヒドリドと芳香族炭素化水素、たとえばトルエン又はキシレン中で６０℃〜１３０℃の温度で反応させて、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ1 はヒドロキシ基である。）を製造する。式（ＩＩａ）の化合物を氷酢酸中の臭化水素の溶液と又は濃臭化水素酸と還流加熱することによって、式（Ｉ）の同様な化合物を直接得ることもできる。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１ 及び（又は）Ｒ２ 及び（又は）Ｒ７ はメトキシ基である。）からも上述の様にジイソブチルアンモニウムヒドリドとの反応によって式（Ｉ）の化合物（式中Ｒ１,Ｒ２ 及び（又は）Ｒ７ はＯＨである）が得られる。
本発明による化合物を生理学的に許容し得る酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマール酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸及び（又は）アスパラギン酸を用いて公知方法でその塩に変えることができる。塩形成を溶剤、たとえばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、酢酸アルキルエステル、アセトン及び（又は）２- ブタノン中で実施するのが好ましい。更に塩酸塩の製造に水含有溶液の形でトリメチルクロロシランが適する。
【００３１】
更に、本発明の対象は、本発明の一般式（Ｉ）の置換されたアミノ化合物を医薬として使用することである。
鎮痛に有効な製剤は、少なくとも１種の式Ｉの本発明の化合物と共に、助剤、たとえば賦形剤、溶剤、希釈剤、染料及び（又は）結合剤を含有する。助剤の選択及びその使用量は、薬剤が経口、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、鼻腔内、口腔又は局所に、投与しなければならないかによる。経口投与には、錠剤、糖衣丸、カプセル、顆粒、滴剤、液剤及びシロップの形で、腸管外、外用及び吸入投与には、溶液、懸濁液、容易に再構成される乾燥製剤及びスプレーの形での製剤が適する。デポー製剤中で溶解された形で又は場合により主な浸透を促進する剤の添加下に担体フィルム又は硬膏剤の形で本発明の化合物は、適する経皮適用製剤である。
【００３２】
経口又は経皮適用の製剤形態は、本発明の化合物を徐々に遊離することができる。
患者に投与すべき有効物質量は、患者の体重、投与の種類、病気の徴候及び重さの度合いにしたがって変化する。
次の例によって、本発明の方法を詳細に説明する。
【００３３】
カラムクロマトグラフィーの固定相としてイー．メルク(E. Merk) 社、（ダルムシュタット）のシリカゲル６０（０．０４０−０．０６３ｍｍ）を使用する。  薄層クロマトグラフィー試験を、イー．メルク社（ダルムシュタット）のＨＰＬＣ- 既成プレート、シリカゲル６０Ｆ２５４を用いて行う。
すべてのクロマトグラフィー試験に対する展開剤の混合割合を、常に容量／容量で記載する。
〔例１〕
３-(２- ジメチルアミノメチル -３，４- ジヒドロ- ナフト -１- イル)-フエノール、塩酸塩
１．工程：
（ＲＳ)-２- ジメチルアミノメチル -３，４- ジヒドロ -２Ｈ- ナフタリン -１- オン
氷酢酸２００ｍｌ中に３，４- ジヒドロ -２Ｈ- ナフタリン -１- オン２１ｍｌを有する溶液に、ジメチルアミン、ハイドロクロライド８．２ｇ及びパラホルムアルデヒド３．０ｇを順次に加える。混合物を２時間１００℃に加熱し、その後減圧で溶剤を蒸発し、残留物を水２００ｍｌ中に取る。３回夫々１００ｍｌのジエチルエーテルで抽出する。水性相を激しい攪拌下に炭酸ナトリウムの少しづつの添加によってｐＨ１０とする。次いで３回夫々１５０ｍｌの酢酸エチルエステルで抽出する。抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗滌し、硫酸ナトリウムを介して乾燥する。濾過し、濾液を減圧で蒸発した後、帯黄色油状物として（ＲＳ)-２- ジメチルアミノメチル -３，４- ジヒドロ -２Ｈ- ナフタリン -１- オン１５．４ｇ（理論値の７５．６％）が残存する。
２．工程：
（１ＲＳ，２ＲＳ)-２- ジメチルアミノメチル -１-(３- メトキシ- フエニル)-１，２，３，４- テトラヒドロ- ナフト -１- オール
乾燥テトラヒドロフラン１５ｍｌ中に１- ブロモ -３- メトキシ- ベンゾール７．５ｇを有する溶液を、−５０℃で攪拌下及びＮ２-保護ガス雰囲気下で、ｎ- ヘキサン中にｎ- ブチルリチウムを有する１．６モル溶液２５ｍｌを滴下する。３０分間−３０℃で攪拌し、次いで−５０℃で乾燥テトラヒドロフラン１２０ｍｌ中に第１工程の生成物６．１ｇを有する溶液を滴下する。その後混合物を３時間−５０℃で、次いで１２時間、−２０℃で攪拌する。塩酸（１０％）１００ｍｌの添加後、２回夫々酢酸エチルエステル１００ｍｌで抽出する。塩酸相を、炭酸カリウムの添加によって約ｐＨ１０とし、３回夫々ジクロロメタン５０ｍｌで抽出する。抽出物を硫酸ナトリウムを介して乾燥し、溶剤を減圧で蒸発し、残留物を溶離剤として酢酸エチルエステル／メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーで精製する。その際粘性油状物の形で（１ＲＳ，２ＲＳ)-２- ジメチルアミノメチル -１-(３- メトキシ- フエニル)-１，２，３，４- テトラヒドロ- ナフト -１- オール５．３ｇ（理論値の５６．５％）が得られる。
３．工程：
３-(２- ジメチルアミノメチル -３，４- ジヒドロ- ナフト -１- イル)-フエノール、塩酸塩
第２工程の生成物５．２ｇを、氷酢酸（３３％ＨＢｒ）中に臭化水素を有する溶液１６０ｍｌと共に６時間還流加熱する。次いで減圧で蒸発し、残留物を水１５０ｍｌ中に取る。炭酸ナトリウムでアルカリ性とし、３回夫々５０ｍｌのジクロロメタンで抽出する。飽和塩化ナトリウム溶液で抽出物を洗滌し、硫酸ナトリウムを介して乾燥後、蒸発し、残留物を溶離剤として酢酸エチルエステル／メタノール＝５／１を用いてカラムクロマトグラフィーで精製する。目的化合物の得られた塩基を、２- ブタノン中でトリメチルクロロシラン／水を用いてその塩酸塩に変える。
収量：２．３ｇ（理論値の４３．８％）
融点：１９７−１９９℃
〔例２〕
インダン -１- オン、３，４- ジヒドロ -２Ｈ- フエナントレン -１- オン、６，７，８，９- テトラヒドロ- ベンゾシクロヘプテン -５- オン、７，８，９，１０−テトラヒドロ -６Ｈ- ベンゾシクロオクテン -５- オン、５- フエニル -３，４- ジヒドロ -２Ｈ- ナフタリン -１- オン、６- フエニル -３，４- ジヒドロ -２Ｈ- ナフタリン -１- オン、６-(３- クロロ- フエニル)-３，４- ジヒドロ -２Ｈ- ナフタリン -１- オン、８，９，１０，１１- テトラヒドロ- シクロ- ヘプタ〔α〕ナフタリン -１- オン、３，４- ジヒドロ -２Ｈ- アントラセン -１- オン又は６-(４- クロロ- フエニル)-３，４- ジヒドロ -２Ｈ- ナフタリン -１- オンを３，４- ジヒドロ -２Ｈ- ナフタリン -１- オン及び場合により第１工程の他のアミンの代りに使用して、例１に記載した処理方法の使用下で同様に下記の化合物が得られる：
２ａ：３-(６- ジメチルアミノメチル -８，９- ジヒドロ -７Ｈ- ベンゾシクロヘプテン -５- イル)-フエノール、塩酸塩
融点：２１８−２２０℃．
２ｂ：３-(６- ジエチルアミノメチル -８，９- ジヒドロ -７Ｈ- ベンゾシクロヘプテン -５- イル)-フエノール、塩酸塩
融点：２０８−２１１℃．
２ｃ：３-(６- ジ -ｎ- プロピルアミノメチル -８，９- ジヒドロ -７Ｈ- ベンゾシクロヘプテン -５- イル)-フエノール、塩酸塩
融点：１９９−２０１℃．
２ｄ：３- ｛６- 〔メチル- フエネチル- アミノ)-メチル〕 -８，９- ジヒドロ-７Ｈ- ベンゾシクロヘプテン -５- イル｝- フエノール、塩酸塩
融点：１１７℃から分解．
２ｅ：３- ｛６- 〔（ベンジル- メチル- アミノ)-メチル〕 -８，９- ジヒドロ-７Ｈ- ベンゾシクロヘプテン -５- イル｝- フエノール、塩酸塩
融点８０℃から分解．
２ｆ：３-(６- ジメチルアミノメチル -７，８，９，１０- テトラヒドロ- ベンゾシクロオクテン -５- イル)-フエノール、塩酸塩
融点：２５１−２５３．５℃．
２ｇ：３- ｛６- 〔（シクロプロピルメチル- メチル- アミノ)-メチル〕- ８，９- ジヒドロ -７Ｈ- ベンゾシクロヘプテン -５- イル｝- フエノール、塩酸塩
融点：２００−２０２℃．
２ｈ：３-(６- ｛〔メチル-(２- ピリジン -２- イル- エチル)-アミノ〕- メチル｝-８，９- ジヒドロ -７Ｈ- ベンゾシクロヘプテン -５- イル)-フエノール、二塩酸塩
融点：１００−１０５℃．
２ｉ：３-(２- ジメチルアミノメチル -３Ｈ- インデン -１- イル)-フエノール、塩酸塩
融点：２１０−２１２℃．
２ｊ：３-(２- ジメチルアミノメチル -３，４- ジヒドロ- フエナントレン -１- イル)-フエノール、塩酸塩
融点：２５３−２５４℃．
２ｋ：３-(２- ジメチルアミノメチル -５- フエニル -３，４- ジヒドロ- ナフト -１- イル)-フエノール、塩酸塩
融点：２５０−２５３．５℃．
２ｌ：３-(２- ジメチルアミノメチル -６- フエニル -３，４- ジヒドロ- ナフト -１- イル)-フエノール、塩酸塩
融点：２４２−２４３℃．
２ｍ：３- 〔６-(３- クロロ- フエニル)-２- ジメチルアミノメチル -３，４- ジヒドロ- ナフト -１- イル〕- フエノール、塩酸塩
融点：１５２℃から分解．
２ｎ：３-(８- ジメチルアミノメチル -１０，１１- ジヒドロ -９Ｈ- シクロ- ヘプタ〔α〕ナフト -７- イル)-フエノール、塩酸塩
融点：２６４−２６７℃．
２ｏ：３-(２- ジメチルアミノメチル -３，４- ジヒドロ- アントラセン -１- イル)-フエノール、塩酸塩
融点：２２０−２２２℃．
２ｐ：３- 〔６-(４- クロロ- フエニル)-２- ジメチルアミノメチル -３，４- ジヒドロ- ナフト -１- イル〕- フエノール、塩酸塩
融点：２４５−２４７℃．
２ｑ：２- ｛６- 〔（フラン -３- イルメチル- アミノ)-メチル〕 -８，９- ジヒドロ -７Ｈ- ベンゾシクロヘプタン -５- イル｝- フエノール、塩酸塩
〔例３〕
（６- メトキシ -１- フエニル -３，４- ジヒドロ- ナフト -２- イルメチル)-ジメチルアミン、塩酸塩
１．工程：
アセトニトリル５００ｍｌ中に６- メトキシ -３，４- ジヒドロ -２Ｈ- ナフタリン-１- オン５０ｇを有する溶液に、Ｎ，Ｎ- ジメチルメチレンアンモニウムクロライド２６．６ｇ及びアセチルクロライド２滴を加え、混合物を３０時間２０℃で攪拌する。結晶性生成物を単離し、アセトンで洗滌し、４０℃で減圧乾燥する。目的化合物の塩酸塩（融点１８０−１８２℃）７０．９ｇ（９２．５％）が得られ、これから希苛性ソーダ液で塩基を遊離し、これをジクロロメタンで抽出する。硫酸ナトリウムを介して抽出物を乾燥し、溶剤を減圧で蒸発した後、帯黄色油状物の形で（ＲＳ)-２- ジメチルアミノ- メチル-６-メトキシ -３，４- ジヒドロ -２- ナフタリン -１- オン５６．３ｇが残存する。
２．工程：
（１ＲＳ，２ＲＳ)-２- ジメチルアミノメチル -６- メトキシ -１- フエニル -１，２，３，４- テトラヒドロ -ナフト-１-オール
乾燥ジエチルエーテル３００ｍｌ中に第１工程から生成物２０．５ｇを有する溶液を、−６０℃で攪拌し、乾燥窒素の導入下にシクロヘキサン／ジエチルエーテル−７０／３０中にフエニルリチウムの２モル溶液５０ｍｌを滴下する。２時間−６０℃で攪拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液１５０ｍｌを加える。有機相を分離し、水性相を更に２回酢酸エチルエステルで抽出する。一緒にされた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗滌し、硫酸ナトリウムを介して乾燥する。溶剤の減圧蒸発後に残存する油状物を、溶離剤としてジイソプロピルエーテルを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製する。その際油状物として（１ＲＳ，２ＲＳ)-２- ジメチルアミノメチル -６- メトキシ -１- フエニル -１，２，３，４- テトラヒドロ- ナフト -１- オール２１．３ｇ（理論値の８．０％）が得られる。
３．工程：
（６- メトキシ -１- フエニル -３，４- ジヒドロ- ナフト -２- イルメチル)-ジメチルアミン、塩酸塩
塩酸（１０％）１００ｍｌ中に第２工程の生成物６．３ｇを有する溶液を１２時間２０℃で攪拌する。次いで１Ｎ苛性ソーダ溶液でアルカリ性とし、３回ジクロロメタンで抽出する。抽出物を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗滌し、硫酸ナトリウムを介して乾燥する。溶剤の減圧蒸発の後に得られる粗生成物を、溶離剤として酢酸エチルエステル／メタノール＝３／１でカラムクロマトグラフィーで精製する。次いで塩基を２- ブタノン中のクロル- トリメチルシラン／水でその塩酸塩に変える。  （収量＝５．４ｇ＝理論値の８１％；融点：１８９−１９１℃）
〔例４〕
（５- メトキシ -１- フエニル -３，４- ジヒドロ- ナフト -２- イルメチル)-ジメチルアミン、塩酸塩
５- メトキシ -３，４- ジヒドロ -２Ｈ- ナフタリン -１- オンを出発化合物として使用する場合、例３中に記載された反応順序及び処理法に従って目的化合物が白色結晶の形で得られる。
融点：２０５−２０６℃．
〔例５〕
５ａ：６- ジメチルアミノメチル -５- フエニル -７，８- ジヒドロ- ナフト-２-オール、塩酸塩
例３の生成物３．５ｇを、例１の第３工程の様に氷酢酸中に臭化水素を有する溶液（３３％ＨＢｒ）１００ｍｌと反応させる。対応する後処理、カラムクロマトグラフィーによる精製及びトリメチルクロロシラン／水との反応の後、白色結晶の形で目的化合物２．４ｇ（理論値の６３．７％）が得られる。
融点：１８９−１９１℃．
５ｂ：６- ジメチルアミノメチル -５- フエニル -７，８- ジヒドロ- ナフト -１- オール、塩酸塩
例５ａ中に記載された処理法の使用下で例４の生成物から同様に目的化合物が得られる。融点：２４５−２４７℃．
〔例６〕
６- ジメチルアミノメチル -５-(３- ヒドロキシ- フエニル)-７，８- ジヒドロ- ナフト -２- オール、塩酸塩
１．工程：
（１ＲＳ，２ＲＳ)-２- ジメチルアミノメチル -６- メトキシ -１-(３- メトキシ- フエニル)-１，２，３，４- テトラヒドロ- ナフト -１- オール
乾燥テトラヒドロフラン２００ｍｌ中のマグネシウムチップ７．３ｇ及び１- ブロモ -３- メトキシ- ベンゼン５６．１ｇから、弱い沸騰下に対応するグリニャールが生じる。これに乾燥テトラヒドロフラン１００ｍｌ中に（ＲＳ)-２- ジメチルアミノメチル -６- メトキシ -３，４- ジヒドロ -２Ｈ- ナフタリン -１- オン（例３、第１工程の生成物）４６．７ｇを有する溶液を＋５〜１０℃で滴下する。１６時間＋２２℃で攪拌し、約１０℃に冷却後、飽和塩化アンモニウム溶液１００ｍｌを加える。反応混合物を、水１００ｍｌ及びジエチルエーテル２００ｍｌで希釈し、相を分離し、水性相を更に２回夫々１００ｍｌのジエチルエーテルで抽出する。精製された有機相を、硫酸ナトリウムを介して乾燥し、揮発性成分を減圧で除去する。油状残留物を、溶離剤として酢酸エチルエステルを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製する。それによって（１ＲＳ，２ＲＳ)-２- ジメチルアミノメチル -６- メトキシ -１-(３- メトキシ- フエニル)-１，２，３，４- テトラヒドロ- ナフト -１- オール４３．９ｇ（理論値の６４．３％）が得られる。
２．工程：
６- ジメチルアミノメチル -５-(３- ヒドロキシ- フエニル)-７，８- ジヒドロ- ナフト -２- オール、塩酸塩
第１工程の生成物３４．２ｇを、氷酢酸中に臭化水素を有する溶液（３３％ＨＢｒ）３５０ｍｌと共に２０時間１００〜１１０℃の温度で攪拌する。次いで減圧蒸発し、残留物を水５００ｍｌ中に取る。例１の第２工程のように後処理した後、溶離剤として酢酸エチルエステル／メタノール＝３／１を用いるカラムクロマトグラフィーで精製する。目的化合物の得られた塩基を、２- ブタノン中のトリメチルクロロシラン／水でその塩酸塩に変える。
収量：１２．２ｇ（理論値の４１．２％）
融点：２１０−２１２℃．
〔例７〕
例６の生成物に対する異性化化合物７ａ及び７ｂが、例６に記載した処理法に従って対応する出発化合物の使用によって得られる。
７ａ：６- ジメチルアミノメチル -５-(３- ヒドロキシ- フエニル)-７，８- ジヒドロ- ナフト -１- オール、塩酸塩
融点：２６０−２６２℃．
７ｂ：７- ジメチルアミノメチル -８-(３- ヒドロキシ- フエニル)-５，６- ジヒドロ- ナフト -２- オール、塩酸塩
融点：２３９−２４２℃．
例６、第１工程の（ＲＳ)-２- ジメチルアミノメチル -６- メトキシ -３，４- ジヒドロ -２Ｈ- ナフタリン -１- オンを（ＲＳ)-６- ジメチルアミノメチル -２- メトキシ -６，７，８，９- テトラヒドロ- ベンゾシクロヘプテン -５- オン（７ｃ）又は（ＲＳ)-２- ジメチルアミノメチル -６-(３- メトキシ- フエニル)-３，４- ジヒドロ -２Ｈ- ナフタリン -１- オン（７ｄ）に代える他は、例６に記載した処理法で反応を行う：
７ｃ：６- ジメチルアミノメチル -５-(３- ヒドロキシ- フエニル)-８，９- ジヒドロ -７Ｈ- ベンゾシクロヘプテン -２- オール、塩酸塩
融点110 ℃から分解.
７ｄ：３- 〔２- ジメチルアミノメチル -６-(３- ヒドロキシ- フエニル)-３，４- ジヒドロ- ナフト -１- イル〕- フエノール、塩酸塩
〔例８〕
３-(２- ジメチルアミノメチル -７- フエノキシ -３，４- ジヒドロ- ナフト -１- イル)-フエノール、塩酸塩
１．工程：
７- フエノキシ -３，４- ジヒドロ -２Ｈ- ナフタリン -１- オン
乾燥ピリジン３００ｍｌ中に炭酸カリウム６０．８ｇを有する懸濁液に、７- ヒドロキシ -３，４- ジヒドロ -２Ｈ- ナスタリン -１- オン３５．７ｇを加え、混合物を４０℃に加熱する。その後攪拌下に先ず酸化銅（ＩＩ）１９．９ｇを、次いでブロモベンゼン３９．６ｇを滴加する。反応混合物を４日還流加熱する。ピリジンを完全に減圧で蒸発した後、残留物を酢酸エチルエステル２００ｍｌと共に攪拌し、シリカゲルを介して濾過する。濾液を塩化アンモニウム及び塩化ナトリウム溶液の飽和溶液で洗滌し、硫酸ナトリウムを介して乾燥し、減圧で蒸発する。残留物を溶離剤としてｎ- ヘキサン／酢酸エチルエステルを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、その際７- フエノキシ -３，４- ジヒドロ -２Ｈ- ナフタリン -１- オン４１．２ｇ（理論値の７８．６％）が得られる。
２．工程：
２- ジメチルアミノメチル -７- フエノキシ -３，４- ジヒドロ -２Ｈ- ナフタリン -１- オン
例３の第１工程と同様に、工程１の生成物をアセトニトリル５００ｍｌ中でＮ，Ｎ- ジメチルメチレン- アンモニウムクロライド１６．０ｇと反応させる。対応する後処理の後に、油状物の形で２- ジメチルアミノメチル -７- フエノキシ -３，４- ジヒドロ -２Ｈ- ナフタリン -１- オン４５．８ｇ（理論値の９１．３％）が得られる。
３．工程：
（１ＲＳ，２ＲＳ)-１- 〔３-(ｔ.-ブチル- ジフエニル- シラニルオキシ)-フエニル〕 -２- ジメチルアミノメチル -７- フエノキシ -１，２，３，４- テトラヒドロ- ナフト -１- オール
乾燥テトラヒドロフラン３００ｍｌ中に（３- ブロモ- フエノキシ)-ｔ.-ブチル- ジフエニル- シラン４１．２ｇを有する溶液を−４０℃で攪拌及び乾燥窒素の導入下にｎ- ヘキサン中にｎ- ブチルリチウムを有する１．６Ｍ溶液６２．５ｍｌを滴加する。３０分間攪拌し、次いで乾燥テトラヒドロフラン７５ｍｌ中に第２工程の生成物２５．１ｇを有する溶液を滴下する。反応混合物を１２時間以内＋２０℃に加熱し、飽和塩化アンモニウムクロライド溶液１００ｍｌの添加によって分解する。夫々２００ｍｌの水と酢酸エチルエステルで希釈した後、有機相を分離し、水性相を２回夫々１００ｍｌの酢酸エチルエステルで抽出する。精製された有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗滌し、硫酸ナトリウムを介して乾燥し、減圧で蒸発する。残留物を、溶離剤として酢酸エチルエステルを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して、ほぼ無色の粘性油状物として（１ＲＳ，２ＲＳ)-１- 〔３-(ｔ.-ブチル- ジフエニル- シラニルオキシ)-フエニル〕 -２- ジメチルアミノメチル -７- フエノキシ -１，２，３，４- テトラヒドロ- ナフト -１- オール３２．９ｇ（理論値の６１．６％）が得られる。
４．工程：
（１ＲＳ，２ＲＳ)-２- ジメチルアミノメチル -１-(３- ヒドロキシ- フエニル)-７- フエノキシ -１，２，３，４- テトラヒドロ- ナフト -１- オール
乾燥テトラヒドロフラン３６０ｍｌ中に第３工程の生成物３１．４ｇを有する溶液に、＋５℃〜１０℃で、テトラヒドロフラン中にテトラ -ｎ- ブチルアンモニウムフルオライドを有する１モル溶液５７．５ｍｌを加える。添加の終了後、３時間、２０℃で塩化ナトリウム飽和溶液１５０ｍｌを加え、３回夫々１５０ｍｌの酢酸エチルエステルで抽出する。抽出物を硫酸ナトリウムを介して乾燥し、減圧蒸発する。残留物を、溶離剤として酢酸エチルエステル／メタノール＝５／１を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡い黄色の粘性油状物として（１ＲＳ，２ＲＳ)-２- ジメチルアミノメチル -１-(３- ヒドロキシ- フエニル)-７- フエノキシ -１，２，３，４- テトラヒドロ- ナフト -１- オール１７．３ｇ（理論値の８８．７％）が得られる。
５．工程：
３-(２- ジメチルアミノメチル -７- フエノキシ -３，４- ジヒドロ- ナフト -１- イル)-フエノール、塩酸塩
例４の生成物１５．６ｇを例３の第３工程と同様に６Ｎ塩酸１５０ｍｌと反応させる。同様な後処理及びその塩酸塩へ変えた後、白色結晶の形で３-(２- ジメチルアミノメチル -７- フエノキシ -３，４- ジヒドロ- ナフト -１- イル)-フエノール、塩酸塩１２．１ｇ（理論値の７３．８％）が得られる。
融点：２１０−２１２℃．
〔例９〕
例８の第２工程に於て７- フエノキシ-３，４- ジヒドロ -２Ｈ- ナフタリン -１- オンを対応する５- メトキシ-(９ａ）、７- フエニル-(９ｂ）、７- フエネチル-(９ｄ）、５- フエノキシ-(９ｅ）、６- フエノキシ-(９ｆ）及び７- ｎ- ブチル誘導体（９ｃ）又は２- フエノキシ -６，７，８，９- テトラヒドロ- ベンゾシクロヘプテン -５- オン（９ｇ）に代える。例８と同様な反応順序及び反応処理で下記化合物が得られる。
９ａ：３-(２- ジメチルアミノメチル -５- メトキシ -３，４- ジヒドロ- ナフト -１- イル)-フエノール、塩酸塩
融点：２４５−１４７℃．
９ｂ：３-(２- ジメチルアミノメチル -７- フエニル -３，４- ジヒドロ- ナフト -１- イル)-フエノール、塩酸塩
融点：２３２−２３３℃．
９ｃ：３-(７- ｎ- ブチル -２- ジメチルアミノメチル -３，４- ジヒドロ- ナフト -１- イル)-フエノール、塩酸塩
融点：２０２−２０５℃．
９ｄ：３-(２- ジメチルアミノメチル -７- フエネチル -３，４- ジヒドロ- ナフト -１- イル)-フエノール、塩酸塩
融点：２３３−２３７℃．
９ｅ：３-(２- ジメチルアミノメチル -５- フエノキシ -３，４- ジヒドロ- ナフト -１- イル)-フエノール、塩酸塩
融点：１９７−１９８℃．
９ｆ：３-(２- ジメチルアミノメチル -６- フエノキシ -３，４- ジヒドロ- ナフト -１- イル)-フエノール、塩酸塩
融点：２２４．５−２２６℃．
９ｇ：３-(６- ジメチルアミノメチル -２- フエノキシ -８，９- ジヒドロ -７Ｈ- ベンゾシクロヘプテン -５- イル)-フエノール、塩酸塩
融点：２４５−２４７℃．
〔例１０〕
３- ｛６- 〔アリル- メチル- アミノ)-メチル〕 -８，９- ジヒドロ -７Ｈ- ベンゾシクロヘプテン -５- イル｝- フエノール、塩酸塩
１．工程：
６- 〔（アリル- メチル- アミノ)-メチル〕 -６，７，８，９- テトラヒドロ- ベンゾシクロヘプテン -５- オン
氷酢酸６０ｍｌ中の６，７，８，９- テトラヒドロ- ベンゾシクロヘプテン -５- オン５．２ｇ、パラホルムアルデヒド０．９６ｇ、アリル- メチル- アミン、塩酸塩１０．０  ｇを例１の第１工程と同様に反応させる。同様な後処理の後、帯黄色油状物として６- 〔（アリル- メチル- アミノ)-メチル〕 -６，７，８，９- テトラヒドロ- ベンゾシクロヘプテン -５- オン６．７ｇ（理論値の８４．８％）が得られる。
最終工程：
３- ｛６- 〔アリル- メチル- アミノ)-メチル〕 -８，９- ジヒドロ -７Ｈ- ベンゾシクロヘプテン -５- イル｝- フエノール、塩酸塩
第１工程の生成物を、例８の第３−５工程に記載された処理法に従って更に反応させる。白色結晶として３- ｛６- 〔アリル- メチル- アミノ)-メチル〕 -８, ９- ジヒドロ -７Ｈ- ベンゾシクロヘプテン -５- イル｝- フエノール、塩酸塩が得られる。
融点：１５６−１５９℃（分解）．
〔例１１〕
ａ）３- 〔３- ジメチルアミノ -１-(３- ヒドロキシ- フエニル)-２- メチル- プロペニル〕- フエノール、塩酸塩
１．工程：
（２ＲＳ)-３- ジメチルアミノ-１，１- ビス-(３- メトキシ- フエニル)-２- メチル- プロパン -１- オール、塩酸塩
マグネシウムチップ２７．０ｇを、乾燥テトラヒドロフラン１５０ｍｌ中で攪拌する。乾燥テトラヒドロフラン４００ｍｌ中に溶解された１- ブロモ -３- メトキシ- ベンゾール２０７．６ｇを滴下し、反応混合物が弱く沸騰する。添加後、更に１時間攪拌下に加熱し、−５〜１０℃に冷却し、この温度で、テトラヒドロフラン４００ｍｌ中に溶解された（ＲＳ)-３- ジメチルアミノ -１-(３- メトキシ- フエニル)-２- メチル- プロパン -１- オン１６６．０ｇを滴下する。反応混合物を一晩放置し、次いで新ためて５〜１０℃に冷却する。２０％塩化アンモニウム溶液３００ｍｌの添加によって、グリニャール溶液を分解する。反応混合物をエーテル４００ｍｌで希釈し、相を分離し、水性相を２回エーテル２５０ｍｌで抽出する。精製された有機相を硫酸ナトリウムを介して乾燥し、溶剤を除去する。残留物（３４２ｇ）を２- ブタノン４０００ｍｌ中に取り、トリメチルクロロシラン８１．５ｇ及び水１３．５ｍｌを加える。一晩かけて４〜５℃で３，３- ビス-(２- ヒドロキシ- フエニル -２- メチル- プロプ -２- エニル)-ジメチルアミン、塩酸塩１６５．０ｇ（理論値の６０％）が晶出する。
融点：１５８−１６０℃．
２．工程：
３- 〔３- ジメチルアミノ -１-(３- ヒドロキシ- フエニル)-２- メチル- プロペニル〕- フエノール、塩酸塩
第１工程の（２ＲＳ)-３- ジメチルアミノ-１，１- ビス-(３- メトキシ- フエニル)-２- メチル- プロパン -１- オール、塩酸塩５８ｇを濃臭化水素酸（４７％）２００ｍｌ中に溶解し、７時間還流加熱する。室温に冷却後、反応混合物に水８００ｍｌ、ジクロロメタン２０００ｍｌ及び炭酸水素ナトリウム溶液８０ｇを加えるジクロロメタン相を分離後、水相を２回酢酸エチルエステル１０００ｍｌで抽出する。一緒にされた有機相を、硫酸ナトリウムを介して乾燥し、溶剤を除去する。酢酸エチルエステル１００ｍｌ及びテトラヒドロフラン１００ｍｌから成る混合物中に溶解された残留物（４２ｇ）をカラムクロマトグラフィーによって精製する。酢酸エチルエステル／メタノール＝４／１で溶離して、塩基２２ｇが得られる。これを、２- ブタノン５００ｍｌ中に溶解し、トリメチルクロロシラン８．５ｇ及び水１６ｍｌを加える。晶出した塩酸塩（１４．６ｇ）を吸引濾取し、精製のために２- ブタノン１０００ｍｌ中に懸濁する。懸濁液を５時間還流下に攪拌する。室温に冷却後、塩酸塩１３．５ｇ（理論値の２６．４％）が得られる。
融点：２２２−２２４℃．
ｂ）Ｚ -３-(１- ビフエニル -４- イル -３- ジメチルアミノ -２- メチル- プロペニル)-フエノール、塩酸塩
例１１ａに記載した処理法に従ってかつ（ＲＳ)-１- ビフエニル -４- イル -３- ジメチルアミノ -２- メチル- プロパン -１- オンを使用して、同様に目的化合物が得られる。
融点：１９２−１９４℃．
第１工程の対応する置換されたジメチルアミノ- アルカン -１- オンの使用下で、同様な反応順序の後に下記の化合物が得られる：
１１ｃ：Ｅ -３- 〔１-(３，４- ジクロロ- フエニル)-３- ジメチルアミノ -２- メチル- プロペニル〕- フエノール、塩酸塩
融点：１７６−１７８℃．
１１ｄ：Ｚ -３- 〔１-(４- クロロ- フエニル)-３- ジメチルアミノ -２- メチル- プロペニル〕- フエノール、塩酸塩
融点：１４４−１４６℃．
１１ｅ：Ｚ -３- 〔３- ジメチルアミノ -２- メチル -１-(４- フエノキシ- フエニル)-プロペニル〕- フエノール、塩酸塩
融点：１９０−１９２℃．
１１ｆ：Ｚ -３-(３- ジメチルアミノ -２- メチル -１- ｐ- トリル- プロペニル)-フエノール、塩酸塩
融点：２００−２０１℃．
１１ｇ：Ｚ -３-(２- ジメチルアミノメチル -１- フエニル- ブト -１- エニル)-フエノール、塩酸塩
融点：１８８−１９０℃．
１１ｈ：Ｚ -３- 〔１-(４'-クロロ- ビフエニル -４- イル)-３- ジメチルアミノ -２- メチル- プロペニル〕- フエノール、塩酸塩
融点：１５６−１５８℃．
１１ｉ：Ｚ -３- 〔３- ジメチルアミノ -２- メチル -１-(４- スチリル- フエニル)-プロペニル〕- フエノール、塩酸塩
融点：２３６−２３７℃．
１１ｊ：Ｚ -３- 〔３- ジメチルアミノ -２- メチル -１-(４- フエネチル- フエニル)-プロペニル〕- フエノール、塩酸塩
融点：１８３−１８５℃．
１１ｋ：Ｚ -３- 〔３- ジメチルアミノ -１-(４- ヒドロキシ- フエニル)-２- メチル- プロペニル〕- フエノール、塩酸塩
１１ｌ：Ｚ -３-(１- ベンゾ〔１，３〕ジオキソール -５- イル -３- ジメチルアミノ -２- メチル- プロペニル)-フエノール、塩酸塩
融点：１２１−１２４℃．
下記に記載されたδ- アヘン剤レセプター結合試験は、式Ｉの本発明の化合物が鎮痛剤として優れた作用を有することを示す。
δ- アヘン剤レセプター結合試験
式Ｉの本発明の化合物のδ- アヘン剤レセプターに対する親和性を測定するための試験を、脳膜ホモジナート（雄性ウスターラットの小脳、脳橋及び延髄不含ラット脳のホモジナート）で実施する。
【００３４】
更に、夫々新たに調製されたラット脳を氷冷下にトリス- ＨＣｌ  ５０ｍｍｏｌ／ｌ（ｐＨ７．４）中で均質化し、１０分間５．０００ｇ及び４℃で遠心分離する。次いで上澄液のデカンテーション及び排除、膜沈澱の新たに収得及び均質化の後、ホモジナートを２０分間２０．０００ｇ及び４℃で遠心分離する。この洗滌工程をもう一度くり返す。その後上澄みをデカンテーション、膜沈澱を、冷たいトリス- ＨＣｌ  ５ｍｍｏｌ／ｌ、２０％グリセロール（ｗ／ｖ）、０．０１％パシトラシン（ｗ／ｖ）（ｐＨ７．４）中で均質化し、標本の形でテストするまで凍結させる。レセプター結合テストのために、標本を解凍し、結合テスト- 緩衝液で１：１０に希釈する。
【００３５】
結合テストで、緩衝液としてトリス- ＨＣｌ  ５０ｍｍｏｌ／ｌ、ＭｇＣｌ2 （ｐＨ７．４）５ｍｍｏｌ／ｌを０．１％（ｗ／ｖ）牛の血清アルブミンと共に、並びに放射活性リガンドとして１ｎｍｏｌ／ｌ(3Ｈ)-２- Ｄ- Ａｌａ- デルトルフィンＩＩを使用する。非特異的結合の部分をナロキソン１０μｍｏｌ／ｌの存在下に測定する。
【００３６】
他の混合物中に本発明の化合物を一連の濃度で加え、放射活性なリガンドの除去をその特異的結合から検出する。夫々の３倍反応混合物を、９０分かけて３７℃でインキュベートし、次いで膜ホモジナートに結合する放射活性なリガンドの測定にガラスファイバーフィルター（ＧＦ／Ｂ）による濾過で収得する。ガラスファイバーフィルタープレートの放射活性をシンチレーターの添加後β- カウンター中で測定する。
【００３７】
本発明の化合物のδ- アヘン剤レセプターへの親和性をＩＣ50として質量作用の法則に従って非線形回帰によって算出する。ＩＣ50- 値から、チエン- プルソフ(Cheng-Prussoff)- 方程式従って算出する。Ｋｉ- 値は平均値±相互に独立した試験＞３のスタンダード偏差として記載する。
0004132189.tif 000008
表１から、本発明のアミノ化合物は鎮痛に有効であることが分る。この生物学的有効性は部分的に又は主にδ- アヘン剤レセプターを介して促進され、それによって検証される。
【００３８】
有効かつ選択的 -δ- オピオイド- 作動薬及び -拮抗物質として一般式（Ｉ）の本発明の化合物はδ- オピオイド- レセプターの作動薬及び拮抗物質により主に処置される病理学的状態での薬剤として使用することができる。一般式Ｉの化合物は、鎮痛剤として使用するのが好ましい。