(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
カルボキシル基を有するモノマー単位１５〜７０重量％と共重合可能な他のビニル系モノマー単位８５〜３０重量％とを溶液中で重合して親水性共重合体溶液を得て、該親水性共重合体溶液に薬理活性物質を添加して、これを支持基体に塗布後、乾燥及び架橋して得た架橋親水性共重合体を含む塗工面に、該親水性共重合体１００重量部当たり５０〜５００重量部の多価アルコールを塗布して架橋親水性共重合体を該多価アルコールによって膨潤させることを特徴とするゲル製剤の製造方法。
【請求項２】
カルボキシル基を有するモノマーが、アクリル酸又はメタクリル酸である請求項１記載のゲル製剤の製造方法。
【請求項３】
薬理活性物質が、プロゲステロン、エストラジオール、テストステロン、ピンドロール、クロニジン、リドカイン及びニフェジピンからなる群より選ばれる１種以上の物質である請求項１又は請求項２記載のゲル製剤の製造方法。
【請求項４】
支持基体が、バリアー性基材と、多孔質基材の張り合わせである請求項１、請求項２又は請求項３記載のゲル製剤の製造方法。
【請求項５】
親水性共重合体１００重量部当たり１００〜５００重量部の多価アルコールを塗布する請求項１、請求項２、請求項３又は請求項４記載のゲル製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ゲル製剤組成物及びゲル製剤に関する。さらに詳しくは、本発明は、薬理活性物質の皮膚透過量が多く、経皮吸収性に優れた新規なゲル製剤組成物及びゲル製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
経皮吸収型製剤は、経口や注射による薬物投与と比較して、腸・肝臓での一次代謝の回避、副作用の軽減、作用の持続化などの多くの利点を有する。皮膚に接触した薬理活性物質が皮膚内に入り、さらに血管内に吸収される経路には、表皮と、毛嚢・汗腺があるとされている。しかしながら、毛嚢・汗腺ルートの有効面積は０.１％程であると言われ、適用初期においてはその寄与率が高いものの、経時により寄与率が低下し、表皮が主な吸収経路となる。正常皮膚では角質層に皮膚吸収に対する阻止作用があり、多くの薬理活性物質において、経皮吸収によって得られる血中薬理活性物質濃度は有効治療域に達せず、治療効果が得られないという問題がある。
従来の経皮吸収型製剤であるマトリックス型製剤は、ポリマー中に薬理活性物質を分散・溶解した製剤であって、薬理活性物質を高濃度に溶解することができず、薬理活性物質の経皮吸収性が悪い。薬理活性物質の経皮吸収を改善するために密封包帯法（ＯＤＴ）が広く用いられているが、なお満足すべき結果が得られるに至っていない。このため、薬理活性物質の経皮吸収速度の大きい経皮吸収型製剤が強く求められている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、製剤中の薬理活性物質の皮膚透過量が多く、経皮吸収性に優れたゲル製剤組成物及びゲル製剤を提供することを目的としてなされたものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、特定構造の親水性共重合体、多価アルコール及び薬理活性物質を含み、親水性共重合体を架橋せしめた組成物から優れた経皮吸収性を有するゲル製剤が得られることを見いだし、この知見に基づいて本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
（１）カルボキシル基を有するモノマー単位１５〜７０重量％と共重合可能な他のビニル系モノマー単位８５〜３０重量％とを溶液中で重合して親水性共重合体溶液を得て、該親水性共重合体溶液に薬理活性物質を添加して、これを支持基体に塗布後、乾燥及び架橋して得た架橋親水性共重合体を含む塗工面に、該親水性共重合体１００重量部当たり５０〜５００重量部の多価アルコールを塗布して架橋親水性共重合体を該多価アルコールによって膨潤させることを特徴とするゲル製剤の製造方法、
（２）カルボキシル基を有するモノマーが、アクリル酸又はメタクリル酸である第(１)項記載のゲル製剤の製造方法、
（３）薬理活性物質が、プロゲステロン、エストラジオール、テストステロン、ピンドロール、クロニジン、リドカイン及びニフェジピンからなる群より選ばれる１種以上の物質である第(１)項又は第(２)項記載のゲル製剤の製造方法、
（４）支持基体が、バリアー性基材と、多孔質基材の張り合わせである第(１)項、第(２)項又は第(３)項記載のゲル製剤の製造方法、及び、
（５）親水性共重合体１００重量部当たり１００〜５００重量部の多価アルコールを塗布する第(１)項、第(２)項、第(３)項又は第(４)項記載のゲル製剤の製造方法、
を提供するものである。
さらに、本発明の好ましい態様として、
（６）薬理活性物質の配合量が、親水性共重合体１００重量部当たり５〜１００重量部である第(１)〜(５)項記載のゲル製剤の製造方法、
（７）親水性共重合体が有するカルボキシル基との反応により架橋を生成する多官能性化合物により架橋する第(１)〜(５)項記載のゲル製剤の製造方法、及び、
（８）経皮吸収助剤を添加した第(１)〜(５)項記載のゲル製剤の製造方法、
を挙げることができる。
【０００５】
【発明の実施の形態】
本発明に使用するカルボキシル基を有するモノマーとしては、例えば、(メタ)アクリル酸、(無水)マレイン酸、フマル酸、(無水)イタコン酸などを挙げることができる。これらの中で、アクリル酸、メタクリル酸を用いることが特に好ましい。本発明に用いる親水性共重合体において、カルボキシル基を有するモノマー単位の含有率は１０〜９０重量％であり、好ましくは１５〜７０重量％である。カルボキシル基を有するモノマー単位の含有率が１０重量％未満であると、多価アルコール含有時に皮膚に対する接着性が不足するおそれがある。カルボキシル基を有するモノマー単位の含有率が９０重量％を超えると、薬理活性物質のポリマーへの溶解性が不充分となり、薬理活性物質の吸収量の低下や、持続的な経皮吸収が得られないおそれがある。
カルボキシル基を有するモノマーと共重合可能な他のビニル系モノマーとしては、例えば、(メタ)アクリル酸メチル、(メタ)アクリル酸エチル、(メタ)アクリル酸ブチル、(メタ)アクリル酸オクチル、(メタ)アクリル酸−２−エチルヘキシル、(メタ)アクリル酸ドデシル、(メタ)アクリル酸ヒドロキシエチル、(メタ)アクリル酸ヒドロキシプロピル、(メタ)アクリル酸ヒドロキシブチル、(メタ)アクリル酸アミノエチル、(メタ)アクリル酸アミノプロピル、(メタ)アクリル酸アミノブチルなどの(メタ)アクリル酸エステル、スチレン、α−メチルスチレン、ｐ−メチルスチレンなどの芳香族ビニルモノマー、ビニルメチルエーテル、ビニルエチルエーテル、ビニルプロピルエーテル、ビニルブチルエーテルなどのビニルエーテル、ビニルピロリドン、ビニルイミダゾールなどのビニル複素環化合物などを挙げることができる。これらのビニル系モノマーは、単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
本発明組成物に使用する親水性共重合体の製造方法には特に制限はなく、例えば、ラジカル溶液重合法を好ましく用いることができる。具体的には、適当な有機溶媒に、カルボキシル基を有するモノマー及び共重合可能な他のビニル系モノマーを溶解し、雰囲気を不活性ガスで置換し、重合開始剤を添加して、好ましくは５０〜８０℃の範囲の温度において、５〜４０時間程度重合させることにより、親水性共重合体溶液を得ることができる。重合開始剤としては、例えば、ベンゾイルパーオキシドやクメンヒドロパーオキシドなどの有機過酸化物、あるいは２,２'−アゾビスイソブチロニトリルなどのアゾ化合物などを用いることができる。
【０００６】
本発明のゲル製剤組成物は、多価アルコールを含有する。多価アルコールとは、同一分子内にヒドロキシル基を２個以上有する化合物であり、このような化合物としては、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、グリセリン、トリメチロールプロパン、ペンタエリスリトール、アラビトール、ソルビトール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ジグリセリン、ポリグリセリン、ジペンタエリスリトール、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなどを挙げることができる。本発明組成物において、これらの多価アルコールは、１種を単独で用いることができ、２種以上を組み合わせて用いることができる。ゲル製剤組成物において、多価アルコールは架橋した親水性共重合体を膨潤させ、薬理活性物質の溶解性及び活動度を増大させるため、薬理活性物質の経皮吸収性が向上するものと考えられる。本発明組成物において、多価アルコールの配合量は、親水性共重合体１００重量部当たり５０〜５００重量部であることが好ましく、１００〜４００重量部であることがより好ましい。多価アルコールの配合量が、親水性共重合体１００重量部当たり５０重量部未満であると、十分な経皮吸収性が発現しないおそれがある。多価アルコールの配合量が、親水性共重合体１００重量部当たり５００重量部を超えると、基材の機械的強度が低下するおそれがある。
本発明のゲル製剤組成物には、薬理活性物質を配合する。配合する薬理活性物質に特に制限はなく、例えば、プロゲステロン、エストラジオール、テストステロンのようなホルモン薬、ピンドロール、クロニジンのような抗高血圧薬、リドカイン、プリロカインのような局所麻酔薬、ニフェジピンのような冠状血管拡張薬などを挙げることができる。本発明組成物において、薬理活性物質の配合量は、親水性共重合体１００重量部当たり５〜１００重量部であることが好ましく、２０〜７０重量部であることがより好ましい。薬理活性物質の配合量が、親水性共重合体１００重量部当たり５重量部未満であると、十分な経皮吸収性が発現しないおそれがある。薬理活性物質の配合量が、親水性共重合体１００重量部当たり１００重量部を超えると、均一な組成物とすることが困難となるおそれがある。
【０００７】
本発明のゲル製剤組成物においては、親水性共重合体を架橋せしめる。親水性共重合体の架橋方法には特に制限はなく、例えば、架橋剤の配合により、あるいは高エネルギー線の放射により架橋することができる。これらの架橋方法のうち、親水性共重合体が有するカルボキシル基との反応により架橋を生成する多官能性化合物を特に好適に使用することができる。このような多官能性化合物としては、例えば、多官能エポキシ化合物、多価金属イオン、キレート化合物などを挙げることができる。また、ヒドロキシル基含有共重合体を調製し、多官能イソシアナート化合物を用いて架橋後、多価アルコールを含浸させることもできる。
本発明のゲル製剤組成物においては、必要に応じて、経皮吸収助剤を添加することができる。このような経皮吸収助剤としては、例えば、リモネン、メントール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、ラウリルアルコール、ベンジルアルコール、オレイン酸、サリチル酸、ステアリン酸−ｎ−ブチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、Ｎ,Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−エチルピロリドン、ヒアルロン酸、クロタミトンなどを挙げることができる。さらに、必要に応じて、防腐剤、酸化防止剤、pH調整剤、無機充填剤などを添加することができる。
本発明のゲル製剤は、支持基体上にゲル製剤組成物からなる層を形成せしめる。支持基体の材質としては、多価アルコール及び薬理活性物質に対してバリアー性を有する基材に、多孔質基材を貼合した複合基材を好適に使用することができる。バリアー性基材に多孔質基材を貼合することにより、親水性共重合体と多孔質基材とのからみ合いが生じ、ゲル製剤組成物からなる層の剥離を防止することができる。バリアー性基材と多孔質基材との貼合は、接着剤や粘着剤を用いて行うことができ、あるいは、ヒートシールなどにより行うことができる。バリアー性基材としては、例えば、ポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、ポリプロピレンなどの合成樹脂からなるシートやフィルム、合成紙などを用いることができる。一方、多孔質基材としては、例えば、不織布、織布、編布などを用いることができる。
【０００８】
本発明のゲル製剤を製造する方法には特に制限はなく、例えば、親水性共重合体溶液、薬理活性物質及び架橋剤を混合して支持基体上に塗布、乾燥し、加熱処理により架橋せしめたのち、さらに多価アルコールを塗布し、２工程でゲル製剤組成物からなる層を形成することができる。あるいは、親水性共重合体溶液、多価アルコール、薬理活性物質及び架橋剤を混合して支持基体上に塗布、乾燥し、加熱処理により架橋して１工程でゲル製剤組成物からなる層を形成することができる。
本発明のゲル製剤は、必要に応じて表面に剥離用フィルムを貼合することができる。使用する剥離用フィルムには特に制限はなく、例えば、片面剥離処理したポリエステルフィルムなどを好適に使用することができる。剥離用フィルムを貼り合わせた場合には、使用の際に剥離用フィルムを剥がし、ゲル製剤のゲル面を皮膚に貼付する。本発明のゲル製剤は、経皮吸収性に優れ、貼付することにより急速に薬理活性物質が経皮的に吸収される。
図１は、本発明のゲル製剤の一態様の断面図である。バリアー性基材１に粘着剤層２を介して多孔質基材３が貼付された支持基体上に、ゲル製剤組成物からなる層４が設けられ、さらにその上に剥離用フィルム５が貼合されている。
【０００９】
【実施例】
以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によりなんら限定されるものではない。
調製例１（親水性共重合体の重合）
アクリル酸メチル４８ｇ、アクリル酸エチル３０ｇ、アクリル酸２０ｇ及びアクリル酸−２−ヒドロキシエチル２ｇを、酢酸エチル９３ｇとメチルエチルケトン９３ｇとの混合溶媒に溶解し、さらに、２,２'−アゾビスイソブチロニトリル０.５７ｇを添加したのち、窒素雰囲気下５５℃にて２４時間重合を行い、親水性共重合体溶液Ａを調製した。
調製例２（親水性共重合体の重合）
アクリル酸メチル４２.５ｇ、アクリル酸エチル４２.５ｇ及びアクリル酸１５ｇを用い、調製例１と同様の方法で、親水性共重合体溶液Ｂを調製した。
調製例３（親水性共重合体の重合）
アクリル酸５０ｇ、無水マレイン酸１０ｇ、アクリル酸メチル２０ｇ、アクリル酸エチル２０ｇ、メタノール２５０ｇの混合溶液に、ベンゾイルパーオキシド０.３ｇを加え、窒素雰囲気下７０℃にて１０時間重合を行い、親水性共重合体溶液Ｃを得た。
調製例４（親水性共重合体の重合）
アクリル酸８０ｇ、アクリル酸メチル２０ｇ、水５０ｇの混合溶液に、重合開始剤として過硫酸カリウム０.０２ｇを加え、水１５０ｇを入れた反応容器中に連続的に滴下させ、８５℃にて５時間反応させた。滴下終了後３時間８５℃にて重合を進行させ、親水性共重合体溶液Ｄを得た。
調製例５（親水性共重合体の調製）
ビニルメチルエーテル−無水マレイン酸共重合体［ＶＥＭＡ−Ａ１０６、ダイセル化学工業(株)製、ビニルメチルエーテル３７.２重量％、無水マレイン酸６２.８重量％］２０ｇをエタノール８０ｇ中に分散させ、塩酸数滴を加え、７０℃にて約６時間反応を行い、親水性共重合体溶液Ｅを得た。
調製例６（親水性共重合体の調製）
ビニルメチルエーテル−無水マレイン酸共重合体［ＶＥＭＡ−Ａ１０６、ダイセル化学工業(株)製、ビニルメチルエーテル３７.２重量％、無水マレイン酸６２.８重量％］２０ｇをメタノール８０ｇ中に分散させ、塩酸数滴を加え、７０℃にて約６時間反応を行い、親水性共重合体溶液Ｆを得た。
調製例７（親水性共重合体の調製）
ビニルメチルエーテル−無水マレイン酸共重合体［ＶＥＭＡ−Ａ１０６、ダイセル化学工業(株)製、ビニルメチルエーテル３７.２重量％、無水マレイン酸６２.８重量％］２０ｇを水８０ｇ中に分散させ、塩酸数滴を加え、７０℃にて約１０時間反応を行い、親水性共重合体溶液Ｇを得た。
調製例８（親水性共重合体の調製）
スチレン−無水マレイン酸共重合体［ＳＭＡ−１０００Ａ、Ｅｌｆ  Ａｔｏｃｈｅｍ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．製、スチレン５１.５重量％、無水マレイン酸４８.５重量％］２０ｇをエタノール８０ｇ中に分散させ、リン酸数滴を加え、７０℃にて約１０時間反応を行い、親水性共重合体溶液Ｈを得た。
調製例９（親水性共重合体の調製）
スチレン−無水マレイン酸共重合体［ＳＭＡ−１０００Ａ、Ｅｌｆ  Ａｔｏｃｈｅｍ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．製、スチレン５１.５重量％、無水マレイン酸４８.５重量％］２０ｇを水８０ｇ中に分散させ、リン酸数滴を加え、９０℃にて約８時間反応を行い、親水性共重合体溶液Ｉを得た。
調製例１０（支持基体の作製）
厚さ１６μｍのポリエステルフィルム上に、アクリル系粘着剤溶液を乾燥後の厚みが５μｍとなるように塗布し、乾燥し、架橋させたのち、坪量３０ｇ／ｍ2の不織布をラミネートして、支持基体を作製した。
実施例１
親水性共重合体溶液Ａ１００ｇに、プロゲステロン１７.５ｇ及び多官能イソシアナート［コロネートＬ、日本ポリウレタン(株)製］０.１ｇを添加し、これを調製例１０で作製した支持基体の不織布面に、乾燥後の塗布量が５０ｇ／ｍ2となるように塗布、乾燥し、架橋させた。次に、このようにして得られた塗工面に、マイヤーバーを用いてプロピレングリコールを塗布量が５０ｇ／ｍ2となるように塗布し、さらにこの上に片面剥離処理した厚さ３８μｍのポリエステルフィルムを貼合してゲル製剤を作製した。
実施例２
実施例１におけるプロゲステロンの代わりに、薬理活性物質としてニフェジピンを用いた以外は、実施例１と全く同じ操作によりゲル製剤を作製した。
実施例３
実施例１におけるプロゲステロンの代わりに、薬理活性物質としてテストステロンを用い、多官能イソシアナートの代わりに、多官能エポキシ系架橋剤［Ｅ−ＡＸ、綜研化学(株)製］１.０ｇを用いた以外は、実施例１と全く同じ操作によりゲル製剤を作製した。
実施例４
実施例１におけるプロピレングリコールの代わりに、多価アルコールとしてポリプロピレングリコール（分子量４００）を用いた以外は、実施例１と全く同じ操作によりゲル製剤を作製した。
実施例５
親水性共重合体溶液Ｂ１００ｇに、ピンドロール１７.５ｇ、プロピレングリコール１０５ｇ及び多官能エポキシ系架橋剤［Ｅ−ＡＸ、綜研化学(株)製］２.０ｇを添加し、これを調製例１０で作製した支持基体の不織布面に乾燥後の塗布量が７５ｇ／ｍ2となるように塗布、乾燥し、架橋させた。さらに、この上に片面剥離処理した厚さ３８μｍのポリエステルフィルムを貼合してゲル製剤を作製した。
実施例６
実施例５におけるプロピレングリコールの代わりに、多価アルコールとしてポリエチレングリコール（分子量約４００）を用いた以外は、実施例５と全く同じ操作によりゲル製剤を作製した。
実施例７
実施例１におけるプロゲステロンの添加量を、１７.５ｇの代わりに５.０ｇとした以外は、実施例１と全く同じ操作によりゲル製剤を作製した。
実施例８
実施例１におけるプロゲステロンの添加量を、１７.５ｇの代わりに２４.５ｇとした以外は、実施例１と全く同じ操作によりゲル製剤を作製した。
実施例９
親水性共重合体溶液Ｃ１００ｇに、クロニジン３０ｇ、プロピレングリコール１００ｇ、ミリスチン酸イソプロピル５ｇ、エチレングリコールジグリシジルエーテル０.１ｇを添加し、これを調製例１０で作製した支持基体の不織布面に乾燥後の塗布量が５０ｇ／ｍ2となる様に塗布、乾燥し、架橋させた。さらに、この上に片面剥離処理した厚さ３８μｍのポリエステルフィルムを貼合してゲル製剤を作製した。
実施例１０
実施例９における親水性共重合体溶液Ｃの代わりに、親水性共重合体溶液Ｄを用い、クロニジンの代わりに、薬理活性物質としてリドカインを用いた以外は、実施例９と全く同じ操作によりゲル製剤を作製した。
実施例１１
実施例９における親水性共重合体溶液Ｃの代わりに、親水性共重合体溶液Ｅを用い、クロニジンの代わりに、薬理活性物質としてエストラジオールを用いた以外は、実施例９と全く同じ操作によりゲル製剤を作製した。
実施例１２
親水性共重合体溶液Ｅ１００ｇに、テストステロン１０ｇ及び多官能エポキシ系架橋剤［Ｅ−ＡＸ、綜研化学(株)製］０.５ｇを添加し、これを調製例１０で作製した支持基体の不織布面に、乾燥後の塗布量が５０ｇ／ｍ2となるように塗布、乾燥し、架橋させた。次に、このようにして得られた塗工面に、マイヤーバーを用いてプロピレングリコールを塗布量が５０ｇ／ｍ2となるように塗布し、さらにこの上に片面剥離処理した厚さ３８μｍのポリエステルフィルムを貼合してゲル製剤を作製した。
実施例１３
実施例１２における親水性共重合体溶液Ｅの代わりに、親水性共重合体溶液Ｆを用いた以外は、実施例１２と全く同じ操作によりゲル製剤を作製した。
実施例１４
実施例１２における親水性共重合体溶液Ｅの代わりに、親水性共重合体溶液Ｇを用いた以外は、実施例１２と全く同じ操作によりゲル製剤を作製した。
実施例１５
実施例１２における親水性共重合体溶液Ｅの代わりに、親水性共重合体溶液Ｈを用いた以外は、実施例１２と全く同じ操作によりゲル製剤を作製した。
実施例１６
実施例１２における親水性共重合体溶液Ｅの代わりに、親水性共重合体溶液Ｉを用いた以外は、実施例１２と全く同じ操作によりゲル製剤を作製した。
比較例１
親水性共重合体溶液Ａ１００ｇに、プロゲステロン１７.５ｇ及び多官能イソシアナート［コロネートＬ、日本ポリウレタン(株)製］０.１ｇを添加し、これを調製例１０で作製した支持基体の不織布面に、乾燥後の塗布量が５０ｇ／ｍ2となるように塗布、乾燥し、架橋させた。次に、この上に片面剥離処理した厚さ３８μｍのポリエステルフィルムを貼合してマトリックス型製剤を作製した。
比較例２
比較例１におけるプロゲステロンの代わりに、薬理活性物質としてニフェジピンを用いた以外は、比較例１と全く同じ操作によりマトリックス型製剤を作製した。
比較例３
比較例１におけるプロゲステロンの代わりに、薬理活性物質としてテストステロンを用い、多官能イソシアナートの代わりに、多官能エポキシ系架橋剤［Ｅ−ＡＸ、綜研化学(株)製］１.０ｇを用いた以外は、比較例１と全く同じ操作によりマトリックス型製剤を作製した。
比較例４
比較例３における親水性共重合体溶液Ａの代わりに、親水性共重合体溶液Ｂを用い、テストステロンの代わりに、薬理活性物質としてピンドロールを用いた以外は、比較例３と全く同じ操作によりマトリックス型製剤を作製した。
比較例５
アクリル系エマルション（ローム＆ハース社製、プライマルＮ−５８０、固形分５０重量％）に、クロニジンを固形分として１８.３重量％配合し、これを調製例１０で作製した支持基体の不織布面に乾燥後の塗布量が５０ｇ／ｍ2になるように塗布、乾燥し、架橋させた。さらに、この上に片面剥離処理した厚さ３８μｍのポリエステルフィルムを貼合してマトリックス型製剤を作製した。
比較例６
比較例５のクロニジンの代わりに、薬理活性物質としてリドカインを固形分として１７.８重量％配合した以外は、比較例５と全く同じ操作によりマトリックス型製剤を作製した。
比較例７
比較例５のクロニジンの代わりに、薬理活性物質としてエストラジオールを固形分として１９.４重量％配合した以外は、比較例５と全く同じ操作によりマトリックス型製剤を作製した。
比較例８
アクリル系エマルション（ローム＆ハース社製、プライマルＮ−５８０、固形分５０重量％）１００ｇに、プロゲステロン２５ｇ、プロピレングリコール１０５ｇ及び多官能エポキシ系架橋剤［Ｅ−ＡＸ、綜研化学(株)製］２.０ｇを添加し、これを調製例１０で作製した支持基体の不織布面に、乾燥後の塗布量が５０ｇ／ｍ2になる様に塗布、乾燥し、この上に片面剥離処理した厚さ３８μｍのポリエステルフィルムを貼合してマトリックス型製剤を作製した。
比較例９
親水性共重合体溶液Ｅ１００ｇに、テストステロン１０ｇ及び多官能エポキシ系架橋剤［Ｅ−ＡＸ、綜研化学(株)製］０.５ｇを添加し、これを調製例１０で作製した支持基体の不織布面に、乾燥後の塗布量が５０ｇ／ｍ2となるように塗布、乾燥し、架橋させた。さらに、この上に片面剥離処理した厚さ３８μｍのポリエステルフィルムを貼合してマトリックス型製剤を作製した。
比較例１０
比較例９における親水性共重合体溶液Ｅの代わりに、親水性共重合体溶液Ｆを用いた以外は、比較例９と全く同じ操作によりマトリックス型製剤を作製した。
比較例１１
比較例９における親水性共重合体溶液Ｅの代わりに、親水性共重合体溶液Ｇを用いた以外は、比較例９と全く同じ操作によりマトリックス型製剤を作製した。
比較例１２
比較例９における親水性共重合体溶液Ｅの代わりに、親水性共重合体溶液Ｈを用いた以外は、比較例９と全く同じ操作によりマトリックス型製剤を作製した。
比較例１３
比較例９における親水性共重合体溶液Ｅの代わりに、親水性共重合体溶液Ｉを用いた以外は、比較例９と全く同じ操作によりマトリックス型製剤を作製した。
製剤の薬理活性物質の皮膚透過試験は、次の方法で行った。図２は、薬理活性物質の皮膚透過試験に用いた装置の断面図である。水温を３７℃に保った恒温槽６の中に、タテ型フランツ型セル７が設置されている。セルには、透過膜として体重１５０〜１７０ｇのウィスター系ラット（オス）のアニマルクリッパーにて除毛した腹部摘出皮膚８が装着され、その皮膚上に、製剤９が貼付されている。透過面積は、１.７６cm2である。透過側１０にはpH７.２のリン酸緩衡液を充填し、スターラー１１を用いて回転子１２により撹拌する。経時的にサンプリングポート１３より液をサンプリングし、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）により製剤９からラットの腹部摘出皮膚８を透過し、緩衝液に溶解した薬理活性物質の濃度を定量する。測定は１０匹のウィスター系ラットの皮膚を用いて１０回繰り返し、その平均値から薬理活性物質の累積透過量を算出する。
評価例１
薬理活性物質としてプロゲステロンを配合した、実施例１、実施例４、実施例７、実施例８及び比較例１の製剤について評価を行った。
実施例１のゲル製剤のプロゲステロンの累積透過量は、１.５時間後０.０μｇ／cm2、３.５時間後０.４μｇ／cm2、６時間後１.８μｇ／cm2、１７.５時間後１１.２μｇ／cm2、１９.５時間後１２.６μｇ／cm2、２１.５時間後１４.０μｇ／cm2、２３.５時間後１５.１μｇ／cm2であった。
実施例４のゲル製剤のプロゲステロンの累積透過量は、１.５時間後０.４μｇ／cm2、３.５時間後１.４μｇ／cm2、６時間後３.９μｇ／cm2、１７.５時間後１８.６μｇ／cm2、１９.５時間後２１.４μｇ／cm2、２１.５時間後２３.２μｇ／cm2、２３.５時間後２４.９μｇ／cm2であった。
実施例７のゲル製剤のプロゲステロンの累積透過量は、１.５時間後０.１μｇ／cm2、３.５時間後０.３μｇ／cm2、６時間後０.９μｇ／cm2、１７.５時間後４.２μｇ／cm2、１９.５時間後４.９μｇ／cm2、２１.５時間後５.８μｇ／cm2、２３.５時間後６.９μｇ／cm2であった。
実施例８のゲル製剤のプロゲステロンの累積透過量は、１.５時間後０.２μｇ／cm2、３.５時間後１.０μｇ／cm2、６時間後３.１μｇ／cm2、１７.５時間後１７.１μｇ／cm2、１９.５時間後２０.０μｇ／cm2、２１.５時間後２２.６μｇ／cm2、２３.５時間後２３.９μｇ／cm2であった。
比較例１のマトリックス型製剤のプロゲステロンの累積透過量は、１.５時間後０.０μｇ／cm2、３.５時間後０.０μｇ／cm2、６時間後０.０μｇ／cm2、１７.５時間後２.８μｇ／cm2、１９.５時間後４.２μｇ／cm2、２１.５時間後６.０μｇ／cm2、２３.５時間後７.４μｇ／cm2であった。
プロゲステロンの累積透過量の経時的変化を、図３に示す。この図に見られるように、多価アルコールを含有する実施例１及び実施例４の本発明組成物を用いたゲル製剤は、多価アルコールを含まない組成物を用いた比較例１のマトリックス型製剤より、プロゲステロンの皮膚透過性に優れている。また、多価アルコールとしていずれもプロピレングリコールを使用し、プロゲステロンの添加量の異なる実施例１、実施例７及び実施例８のマトリックス製剤のプロゲステロンの累積透過量を比較すると、プロゲステロンの添加量の多いものほど累積透過量が多くなっている。また、実施例７のゲル製剤のプロゲステロンの添加量は、比較例１のマトリックス型製剤のプロゲステロンの添加量の約２８.５％であるにもかかわらず、実施例７のゲル製剤は比較例１のマトリックス型製剤とほぼ同程度のプロゲステロンの累積透過量を示すことが分かる。
評価例２
薬理活性物質としてニフェジピンを配合した、実施例２及び比較例２の製剤について評価を行った。２３.５時間後のニフェジピンの累積透過量は、実施例２のゲル製剤が５５.１μｇ／cm2であり、比較例２のマトリックス型製剤が１０.１μｇ／cm2であった。
ニフェジピンの累積透過量の経時的変化を、図４に示す。この結果から、多価アルコールを含有する実施例２の本発明組成物を用いたゲル製剤は、多価アルコールを含まない組成物を用いた比較例２のマトリックス型製剤より、ニフェジピンの皮膚透過性に優れていることが分かる。
評価例３
薬理活性物質としてテストステロンを配合した、実施例３及び比較例３の製剤について評価を行った。２３.５時間後のテストステロンの累積透過量は、実施例３のゲル製剤が８１.９μｇ／cm2であり、比較例３のマトリックス型製剤が６.３μｇ／cm2であった。
テストステロンの累積透過量の経時的変化を、図５に示す。この結果から、多価アルコールを含有する実施例３の本発明組成物を用いたゲル製剤は、多価アルコールを含まない組成物を用いた比較例３のマトリックス型製剤より、テストステロンの皮膚透過性に優れていることが分かる。
評価例４
薬理活性物質としてピンドロールを配合した、実施例５、実施例６及び比較例４の製剤について評価を行った。２３.５時間後のピンドロールの累積透過量は、実施例５のゲル製剤が２２０μｇ／cm2であり、実施例６のゲル製剤が１１７μｇ／cm2であり、比較例４のマトリックス製剤が２７μｇ／cm2であった。
ピンドロールの累積透過量の経時的変化を、図６に示す。この結果から、多価アルコールを含有する実施例５及び実施例６の本発明組成物を用いたゲル製剤は、多価アルコールを含まない組成物を用いた比較例４のマトリックス型製剤より、ピンドロールの皮膚透過性に優れていることが分かる。
評価の結果を、まとめて第１表に示す。
【００１０】
【表１】
0004036496.tif 000002
【００１１】
評価例５
薬理活性物質として、クロニジン、リドカイン、エストラジオール及びプロゲステロンを配合した実施例９〜１１及び比較例５〜８の製剤について評価を行った。
適用２４時間後の薬理活性物質の累積透過量は、実施例９のゲル製剤のクロニジンが６２５μｇ／cm2、実施例１０のゲル製剤のリドカインが２,９２０μｇ／cm2、実施例１１のゲル製剤のエストラジオールが１.２μｇ／cm2、比較例５のマトリックス型製剤のクロニジンが１６０μｇ／cm2、比較例６のマトリックス型製剤のリドカインが１,３５０μｇ／cm2であった。比較例７のマトリックス型製剤については、エストラジオールは検出されなかった。また、比較例８のマトリックス型製剤は、プロピレングリコールが粘着剤表面にブリードし粘着性が損なわれたため評価を行わなかった。
評価の結果を、まとめて第２表に示す。
【００１２】
【表２】
0004036496.tif 000003
【００１３】
第２表の結果から、カルボキシル基を有するモノマー単位６０重量％と他の共重合可能なビニル系モノマー単位４０重量％からなる親水性共重合体溶液Ｃ及びプロピレングリコールを含む組成物より作製された実施例９〜１１のゲル製剤は、カルボキシル基を有するモノマー単位のないアクリル系エマルションを含み多価アルコールを含まない組成物から作製された比較例５〜７のマトリックス型製剤に比べて薬理活性物質の皮膚透過性に優れていることが分かる。
また、カルボキシル基を有するモノマー単位が１０重量％未満の親油性共重合体であるアクリル系エマルション及びプロピレングリコールを含む組成物から作製された比較例８の製剤は、プロピレングリコールが粘着剤表面にブリードしたことから、カルボキシル基を有するモノマー単位を有する親水性共重合体を用いて、該親水性共重合体を架橋させることが、安定なゲル製剤を作製するために必要であることが分かる。
評価例６
薬理活性物質として、テストステロンを配合した実施例１２〜１６及び比較例９〜１３の製剤について評価を行った。
適用２４時間後の薬理活性物質の累積透過量は、実施例１２が６７.５μｇ／cm2、実施例１３が７１.３μｇ／cm2、実施例１４が４９.６μｇ／cm2、実施例１５が５６.８μｇ／cm2、実施例１６が４２.４μｇ／cm2、比較例９が７.８μｇ／cm2、比較例１０が９.２μｇ／cm2、比較例１１が４.１μｇ／cm2、比較例１２が６.７μｇ／cm2、比較例１３が５.４μｇ／cm2であった。
評価の結果を、まとめて第３表に示す。
【００１４】
【表３】
0004036496.tif 000004
【００１５】
第３表の結果から、多価アルコールとしてプロピレングリコールを含有する実施例１２〜１６のゲル製剤は、多価アルコールを含まない組成物を用いた比較例９〜１３のマトリックス製剤より、テストステロンの皮膚透過性に優れていることが分かる。
【００１６】
【発明の効果】
本発明のゲル製剤組成物及びゲル製剤は、多量の多価アルコールを配合することにより基材中の薬理活性物質の活動度を高め拡散速度を大きくし、薬理活性物質の皮膚透過速度を高めて経皮吸収性を向上することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、本発明のゲル製剤の一態様の断面図である。
【図２】図２は、薬理活性物質の皮膚透過試験に用いた装置の断面図である。
【図３】図３は、プロゲステロンの累積透過量の経時的変化を示すグラフである。
【図４】図４は、ニフェジピンの累積透過量の経時的変化を示すグラフである。
【図５】図５は、テストステロンの累積透過量の経時的変化を示すグラフである。
【図６】図６は、ピンドロールの累積透過量の経時的変化を示すグラフである。
【符号の説明】
１  バリアー性基材
２  粘着剤層
３  多孔質基材
４  ゲル製剤組成物からなる層
５  剥離用フィルム
６  恒温槽
７  タテ型フランツ型セル
８  ラットの腹部摘出皮膚
９  製剤
１０  透過側
１１  スターラー
１２  回転子
１３  サンプリングポート
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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