(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
0004036244.tif 000414
（式中、Ｑは
0004036244.tif 000415
Ｒ8，Ｒ9およびＲ10はそれぞれ独立して、水素、アルキル（alkylと記すこともある）、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキル；
Ｒ1は式：
0004036244.tif 000416
のフルオレニル型基；
Ｚ1およびＺ2は同一もしくは異なり、それぞれ独立して結合、Ｏ、Ｓ、
0004036244.tif 000417
但し、Ｂに関して、Ｚ1とＺ2の少なくとも一方は結合を除く；
Ｒ11は結合、炭素数１０以下のアルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン、またはアリーレンもしくはアリーレン／アルキレン混合；
Ｒ12は水素、アルキル、アルケニル、アリール、ハロアルキル、トリハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、アリールオキシ、アルコキシ、アリールアルコキシまたはシクロアルキルアルキル、但し、
（１）Ｒ12がＨ、アリールオキシ、アルコキシまたはアリールアルコキシのとき、Ｚ2は
0004036244.tif 000418
または結合、および
（２）Ｚ2が結合のとき、Ｒ12はヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルでない；
Ｚは結合、Ｏ、Ｓ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アリール、または炭素数１〜５のアルキレンもしくはアルケニレン；
Ｒ13，Ｒ14，Ｒ15およびＲ16はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、アミノ、チオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリールオキシ；
Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4はそれぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、アリールアルキル、アルキルメルカプト、アリールメルカプト、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシまたはハロアルキル；
Ｒ5は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールオキシ、シクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニルアルキル、ヘテロアリールカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルオキシまたはシクロアルキルアミノであって、これらの全ては必要に応じて炭素原子を介し、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールシクロアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アルキルアルコキシ、アリールアゾ、ヘテロアリールオキソ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ、チオール、アルキリチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アリキニルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニルから選ばれる１、２、３または４個の基で置換されてよい；
Ｒ6は水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ1〜Ｃ4アルケニルであって、これらの全ては必要に応じて、上記Ｒ5の定義で列挙した置換基のいずれかであってよい１、２、３または４個の基で置換されてよい；
0004036244.tif 000419
は同一もしくは異なり、それぞれ独立して５員または６員環を含有するヘテロアリールから選ばれる）
で示される化合物、またはその式：
0004036244.tif 000420
のＮ−オキシド、あるいはこれらの医薬的に許容しうる塩。
【請求項２】
式：
0004036244.tif 000421
0004036244.tif 000422
で示される請求の範囲１に記載の化合物またはその式：
0004036244.tif 000423
のＮ−オキシドあるいはこれらの医薬的に許容しうる塩。
【請求項３】
式：
0004036244.tif 000424
で示される請求の範囲１に記載の化合物。
【請求項４】
式：
0004036244.tif 000425
で示される請求の範囲１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が
0004036244.tif 000426
Ｚが結合、ＯまたはＳ；
Ｒ13,Ｒ14,Ｒ15およびＲ16がそれぞれＨ、またはＲ15とＲ16の一方およびＲ13とＲ14の一方がハロゲン；
Ｚ1が結合またはＣ＝Ｏ；
Ｒ11がアルキレンまたはアルケニレン；
Ｒ12−Ｚ2が
0004036244.tif 000427
Ｒ12aがアルキル、フッ素化低級アルキルまたはポリフッ素化低級アルキルである請求の範囲１に記載の化合物。
【請求項６】
式：
0004036244.tif 000428
（式中、Ｑは
0004036244.tif 000429
Ｚは結合、ＯまたはＳ；
Ｒ5はシクロアルキル、フェニル、アリールもしくはヘテロアリール、またはオルト位置がアルキル、アルコキシ、ハロアルキル（必要に応じて５個以下のハロゲンで置換）、トリフルオロメチル、アリール、アリールオキシ、ハロアルコキシ（必要に応じて５個以下のハロゲンで置換）、アリールアルキルまたはアリールアルコキシで置換されたシクロアルキル、フェニル、アリールもしくはヘテロアリール；
Ｒ6はＨまたはＣＨ3；
Ｒ13およびＲ15はそれぞれ独立してＨまたはＦ；
Ｚ1は結合；
Ｒ11はアルキレン；
Ｒ12−Ｚ2は
0004036244.tif 000430
またはＺ2は結合で、Ｒ12はアルキルである）
で示される請求の範囲１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ11が−（ＣＨ2）4−、Ｚ1が結合、およびＲ12−Ｚ2が
0004036244.tif 000431
である請求の範囲６に記載の化合物。
【請求項８】
式：
0004036244.tif 000432
で示され、Ｒ12がトリフルオロメチルアルキルまたはアルキルである請求の範囲６に記載の化合物。
【請求項９】
式：
0004036244.tif 000433
（式中、Ｑは
0004036244.tif 000434
Ｚは結合、ＯまたはＳ；
Ｒ5はシクロアルキル、フェニル、アリールもしくはヘテロアリール、またはオルト位置がアルキル、アルコキシ、ハロアルキル（必要に応じて５個以下のハロゲンで置換）、トリフルオロメチル、アリール、アリールオキシ、ハロアルコキシ（必要に応じて５個以下のハロゲンで置換）、アリールアルキルまたはアリールアルコキシで置換されたシクロアルキル、フェニル、アリールもしくはヘテロアリール；
Ｒ6はＨまたはＣＨ3；
Ｒ13およびＲ15はそれぞれ独立してＨまたはＦ；
Ｚ1は結合；
Ｒ11はアルキレン；
Ｒ12−Ｚ2は
0004036244.tif 000435
Ｒ12aはアルキル、フッ素化低級アルキルまたはポリフッ素化低級アルキル、またはＺ2は結合で、Ｒ12はアルキルである）
で示される請求の範囲１に記載の化合物。
【請求項１０】
９−［３−［４−（２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−ピペリジニル］プロピル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
２，３−ジヒドロ−２−［１−［４−オキソ−４−（９−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−イル）ブチル］−４−ピペリジニル］−１Ｈ−イソインドール−１−オンもしくはそのモノ塩酸塩；
（Ｅ）−９−［４−［４−（１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−ピペリジニル］−２−ブテニル］−２，７−ジフルオロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
９−［４−［４−（１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−ピペリジニル］ブチル］−２，７−ジフルオロ−Ｎ−（２，２，２−トリフロオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
（Ｚ）−９−［４−［４−（２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−ピペリジニル］−２−ブテニル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
２，３−ジヒドロ−２−［１−［２−オキソ−２−（９−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−イル）エチル］−４−ピペリジニル］−１Ｈ−イソインドール−１−オン；
（Ｅ）−９−［４−［４−（２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−ピペリジニル］−２−ブテニル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
0004036244.tif 000436
９−［４−［４−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
Ｎ−［２−［４−（１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−９−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
９−［４−［４−［［２−（フェノキシフェニル）カルボニル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
９−［５−［４−（１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−ピペリジニル］ペンチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
９−［４−［４−（ベンゾイルアミノ）−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
９−［４−［４−（２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
９−［２−［４−（２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
９−［４−［４−（アセチルアミノ）−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−９−［４−［（４−（２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−ピペリジニル］ブチル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
９−［４−［４−（２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキサミド；
９−［４−［４−（２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキサミド；
９−［４−［４−（２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
２，３−ジヒドロ−２−［１−［４−ヒドロキシ−４−（９−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−イル）ブチル］−４−ピペリジニル］−１Ｈ−イソインドール−１−オン；
２，３−ジヒドロ−２−［１−［３−［（９−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−イル）チオ］プロピル］−４−ピペリジニル］−１Ｈ−イソインドール−１−オン；
２，３−ジヒドロ−２−［１−［３−［（９−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−イル）スルホニル］プロピル］−４−ピペリジニル］−１Ｈ−イソインドール−１−オン；
シス−９−［４−［４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
２−［１−［４−［９−（ブチルスルホニル）−９Ｈ−フルオレン−９−イル］ブチル］−４−ピペリジニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン；
９−［４−［［４−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−２，７−ジフルオロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
９−［４−［４−［（２−フェノキシベンゾイル）アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
９−［４−［［４−（ベンゾイルアミノ）−１−ピペリジニル］ブチル］−２，７−ジフルオロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
９−［４−［［４−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−ピペリジニル］ブチル］−２，７−ジフルオロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
２，７−ジフルオロ−９−［４−［［４−［（２−フェノキシベンゾイル）アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
９−［４−［４−（ベンゾイルアミノ）−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
２，３−ジヒドロ−２−［１−［４−［９−（１−オキソペンチル）−９Ｈ−フルオレン−９−イル］ブチル］−４−ピペリジニル］−１Ｈ−イソインドール−１−オン；
［１−［４−［９−［（プロピルアミノ）カルボニル］−９Ｈ−フルオレン−９−イル］ブチル］−３−ピペリジニル］カルバミド酸フェニルメチルエステル；
９−［４−［４−（２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
９−［４−［３−（ベンゾイルアミノ）−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
９−［４−［３−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
９−［４−［４−（２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
９−［４−［［４−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−３，６−ジフルオロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
９−［４−［４−（１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
９−［４−［４−（ベンゾイルアミノ）−１−ピペリジニル］ブチル］−３，６−ジフルオロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
３，６−ジフルオロ−９−［４−［４−［（２−フェノキシベンゾイル）アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
0004036244.tif 000437
0004036244.tif 000438
0004036244.tif 000439
0004036244.tif 000440
0004036244.tif 000441
0004036244.tif 000442
0004036244.tif 000443
0004036244.tif 000444
0004036244.tif 000445
0004036244.tif 000446
0004036244.tif 000447
0004036244.tif 000448
0004036244.tif 000449
0004036244.tif 000450
0004036244.tif 000451
0004036244.tif 000452
９−［４−［４−［（フェノキシカルボニル）アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
９−［４−［４−［［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
９−［４−［４−［（フェニルスルホニル）アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
0004036244.tif 000453
シス−９−［４−［４−［（２−フェノキシベンゾイル）アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・Ｎ−オキシド；
９−［４−［４−［（２−フェノキシベンゾイル）アミノ］−１−ピペリジニル］−４−オキソブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
0004036244.tif 000454
９−［４−［４−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−ピペリジニル］ペンチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
９−［４−［４−［［（２−フェノキシフェニル）スルホニル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
９−［２−［［［４−（ベンゾイルアミノ）−１−ピペリジニル］カルボニル］アミノ］エチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
［１−［［［２−［９−［［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］カルボニル］−９Ｈ−フルオレン−９−イル］エチル］アミノ］カルボニル］−４−ピペリジニル］カルバミド酸１，１−ジメチルエチルエステル；
４−［（２−フェノキシベンゾイル）アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸２−［９−［［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］カルボニル］−９Ｈ−フルオレン−９−イル］エチルエステル；
４−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸２−［９−［［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］カルボニル］−９Ｈ−フルオレン−９−イル］エチルエステル；
９−［４−［４−［（２−フェノキシベンゾイル）アミノ］−１−ピペリジニル］ペンチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
９−［２−［［［４−［（２−フェノキシベンゾイル）アミノ］−１−ピペリジニル］カルボニル］アミノ］エチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
４−（ベンゾイルアミノ）−１−ピペリジンカルボン酸２−［９−［［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］カルボニル］−９Ｈ−フルオレン−９−イル］エチルエステル；
９−［４−［４−（ベンゾイルアミノ）−１−ピペリジニル］ペンチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
９−［４−［４−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−チオキサンテン−９−カルボキサミド；
９−［４−［４−（ベンゾイルアミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−チオキサンテン−９−カルボキサミド；
９−［４−［４−［［（２−フェノキシフェニル）カルボニル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−チオキサンテン−９−カルボキサミド；または
９−［４−［４−（２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−インデノ〔２，１−ｂ〕ピリジン−９−カルボキサミド
である請求の範囲１に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくはＮ−オキシド。
【請求項１１】
式：
0004036244.tif 000455
（式中、Ｚは結合、ＯまたはＳ；
Ｘ1およびＸ2はそれぞれ独立して、Ｈまたはハロ；
ｘは２〜６の整数で、（ＣＨ2）ｘは必要に応じて、同一もしくは異なって、アルキルまたはハロゲンから選ばれる１、２または３個の置換基を有していてもよく；
Ｒ5*はヘテロアリール、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルであって、それぞれのＲ5*基は必要に応じて、同一もしくは異なってよい１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよく、該置換基がハロゲン、モノ環式ヘテロアリール、ジ環式ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、置換アリール、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキル（アリール）アミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールチオアルキル、ヘテロアリールチオ、アリールスルフィニルまたはアシルから選ばれる）
で示される化合物、またはそのピペリジンＮ−オキシドもしくはこれらの医薬的に許容しうる塩。
【請求項１２】
Ｚが結合、Ｘ1とＸ2がそれぞれＨである請求の範囲１１に記載の化合物。
【請求項１３】
ピペリジンＮ−オキシドである請求の範囲１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ5*の置換基が、Ｃ＝Ｏ基に結合した炭素と隣接する請求の範囲１１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ5*が１、２、３または４個の置換基で置換され、該置換基がＩ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ3、
0004036244.tif 000456
アルキル、フェニル、置換フェニル（置換基としてハロ、アルキル、ＣＦ3Ｏ、アルコキシ、
0004036244.tif 000457
ＣＦ３またはフェニル）、
0004036244.tif 000458
（ここで、pは１〜５）、−Ｎ（ＣＨ3）Ｃ6Ｈ5、−Ｓ−（ＣＨ2）pＣＦ3（ここで、pは１〜５）、
0004036244.tif 000459
−Ｓ−アルキル、
0004036244.tif 000460
（ここで、ｐは１〜５）、−Ｏ−（ＣＨ2）ｐ−ＣＦ3（ここで、ｐは１〜５）、
0004036244.tif 000461
ＯＣＨ３、シクロヘキシル、
0004036244.tif 000462
アルカノイル、アルコキシカルボニル、アロイル、ヘテロアリールアミノカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、−ＣＨ2−Ｓ−Ｃ6Ｈ5、
0004036244.tif 000463
から選ばれる１種以上である請求の範囲１１に記載の化合物。
【請求項１６】
（ＣＨ2）xが（ＣＨ2）4または
0004036244.tif 000464
Ｚが結合；
Ｘ1およびＸ2がＨ；
Ｒ5*がトリフルオロメチルフェニル、ヘテロアリール、ハロおよび／またはアリールで置換された、アリール、または
Ｒ5*がヘテロアリール、
ここで、Ｒ5*はＣ＝Ｏに結合した炭素と隣接する炭素に結合する置換基を有している請求の範囲１５に記載の化合物。
【請求項１７】
式：
0004036244.tif 000465
0004036244.tif 000466
0004036244.tif 000467
0004036244.tif 000468
0004036244.tif 000469
0004036244.tif 000470
0004036244.tif 000471
0004036244.tif 000472
0004036244.tif 000473
0004036244.tif 000474
0004036244.tif 000475
0004036244.tif 000476
0004036244.tif 000477
0004036244.tif 000478
0004036244.tif 000479
0004036244.tif 000480
0004036244.tif 000481
0004036244.tif 000482
0004036244.tif 000483
0004036244.tif 000484
0004036244.tif 000485
0004036244.tif 000486
0004036244.tif 000487
0004036244.tif 000488
0004036244.tif 000489
0004036244.tif 000490
0004036244.tif 000491
0004036244.tif 000492
0004036244.tif 000493
0004036244.tif 000494
0004036244.tif 000495
0004036244.tif 000496
0004036244.tif 000497
示される請求の範囲１１に記載の化合物、またはそのモノ塩酸塩もしくはジ塩酸塩、あるいはこれらの医薬的に許容しうる塩。
【請求項１８】
式：
0004036244.tif 000498
0004036244.tif 000499
0004036244.tif 000500
0004036244.tif 000501
0004036244.tif 000502
示される請求の範囲１１に記載の化合物、またはこれらのモノ塩酸塩、ジ塩酸塩もしくは他の医薬的に許容しうる塩。
【請求項１９】
式：
0004036244.tif 000503
（式中、Ｒ5*はヘテロアリール、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルであって、それぞれのＲ5*基は必要に応じて、同一もしくは異なってよい１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよく、該置換基がハロゲン、モノ環式ヘテロアリール、ジ環式ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキノ、シクロヘテロアルキル、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、置換アリール、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキル（アリール）アミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールチオアルキル、ヘテロアリールチオ、アリールスルフィニルまたはアシルから選ばれる）
で示される化合物、またはそのピペリジンＮ−オキシドもしくはこれらの医薬的に許容しうる塩。
【請求項２０】
Ｒ5*の置換基が、Ｃ＝Ｏ基に結合した炭素と隣接する請求の範囲１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ5*が、ハロアルキルフェニルまたはヘテロアリールで置換されたフェニルである請求の範囲１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ5*が
0004036244.tif 000504
である請求の範囲２１に記載の化合物。
【請求項２３】
式：
0004036244.tif 000505
で示される請求の範囲１９に記載の化合物。
【請求項２４】
式：
0004036244.tif 000506
（式中、Ｑは
0004036244.tif 000507
Ｒ8，Ｒ9およびＲ10はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキル；
Ｒ1は式：
0004036244.tif 000508
のインデニル型基；
Ｚ1およびＺ2は同一もしくは異なり、それぞれ独立して結合、Ｏ、Ｓ、
0004036244.tif 000509
Ｒ11は結合、炭素数１０以下のアルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン、またはアリーレンもしくはアリーレン／アルキレン混合；
Ｒ12は水素、アルキル、アルケニル、アリール、ハロアルキル、トリハロアルキル、トリハロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、アリールオキシ、アルコキシ、アリールアルコキシまたはシクロアルキルアルキル、但し、
（１）Ｒ12がＨ、アリールオキシ、アルコキシまたはアリールアルコキシのとき、Ｚ2は
0004036244.tif 000510
または結合、および
（２）Ｚ2が結合のとき、Ｒ12はヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルでない；
（３）上記３番目および４番目の式において、Ｒ1がインダニル（Ｅ）の場合、Ｚ1が結合のとき、Ｒ12−Ｚ2はアルキルまたはＨを除く、
（４）上記３番目および４番目の式において、Ｒ1がインデニル（Ｆ）の場合、Ｚ2が
0004036244.tif 000511
のときは、Ｒ12はアルコキシを除き、Ｚ2がＳ＝（Ｏ）2のときは、Ｒ12はアルキルを除く；
Ｒ13およびＲ14はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、アミノ、チオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリールオキシ；
Ｒ15aおよびＲ16aはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、またはアリールオキシ；
Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4はそれぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、アリールアルキル、アルキルメルカプト、アリールメルカプト、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシまたはハロアルキル；
Ｒ5は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールオキシ、シクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニルアルキル、ヘテロアリールカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルオキシまたはシクロアルキルアミノであって、これらの全ては必要に応じて炭素原子を介し、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールシクロアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールアゾ、ヘテロアリールオキソ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニルから選ばれる１、２、３または４個の基で置換されてよい；
Ｒ6は水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ1〜Ｃ4アルケニルであって、これらの全ては必要に応じて、上記Ｒ5の定義で列挙した置換基のいずれかであってよい１、２、３または４個の基で置換されてよい；
0004036244.tif 000512
は同一もしくは異なり、それぞれ独立して５員または６員環を含有するヘテロアリールから選ばれる）
で示される化合物、またはその式：
0004036244.tif 000513
のＮ−オキシド、あるいはこれらの医薬的に許容しうる塩。
【請求項２５】
式：
0004036244.tif 000514
で示される請求の範囲２４に記載の化合物またはその式：
0004036244.tif 000515
のＮ−オキシドあるいはこれらの医薬的に許容しうる塩。
【請求項２６】
式：
0004036244.tif 000516
で示される請求の範囲２４に記載の化合物。
【請求項２７】
式：
0004036244.tif 000517
で示される請求の範囲２４に記載の化合物。
【請求項２８】
２，３−ジヒドロ−１−［４−［４−（２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン−１−カルボキサミド；
トランス−２，３−ジヒドロ−１−［４−［４−（２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−ピペリジニル］ブチル］−２−フェニル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン−１−カルボキサミド；
１−［４−［４−（２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−ピペリジニル］ブチル］−２−フェニル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン−１−カルボキサミド；
１−［４−［４−（１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−ピペリジニル］ブチル］−２−メチル−Ｎ−（２，２，２，−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インデン−１−カルボキサミド；または
１−［４−［４−（１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２，−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インデン−１−カルボキサミド
である請求項２４に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
本発明は、ミクロソーム・トリグリセリド転移プロテインを抑制する新規化合物、および該化合物を用いて血清脂質を減少し、かつアテローム硬化を治療する方法に関する。
ミクロソーム・トリグリセリド転移プロテイン（ＭＴＰ）は、小単層板胞（ＳＵＶ）間のトリグリセリド（ＴＧ）、コレステリル・エステル（ＣＥ）およびホスファチジルコリン（ＰＣ）の輸送を触媒する［ウェッテラウ・アンド・ジルバースミット（Ｗetterau  ＆  Ｚilversmit）の「Ｃhem．Ｐhys．Ｌipids」（３８、２０５−２２２頁、１９８５年）］。転移速度を時間当りに転移されるドナー脂質のパーセントで示すと、ＭＴＰはリン脂質輸送に対する中性脂質輸送（ＴＧおよびＣＥ）の明確な第一選択を示す。ウシの肝臓からプロテインが単離され、特性決定されている［ウェッテラウ・アンド・ジルバースミットの「Ｃhem．Ｐhys．Ｌipids」（３８、２０５−２２２頁、１９８５年）］。精製したプロテインのポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＰＡＧＥ）分析は、転移プロテインが見掛分子量５８０００および８８０００の２つのサブユニットの複合体であることを示唆するが、その理由は、精製ＭＴＰを非変性条件下で電気泳動すると、単一のバンド（帯）が存在し、一方、電気泳動をドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）の存在下で行なうと、見掛分子量５８０００および８８０００の２つのバンドが確認されたためである。以下、これら２つのポリペプチドをそれぞれ、５８kＤaおよび８８kＤa、またはＭＴＰの５８kＤaおよび８８kＤa成分、またはＭＴＰの低分子量サブユニットおよび高分子量サブユニットと称する。
ウシＭＴＰの５８０００分子量成分の特性決定は、それが以前に特性決定された多官能価プロテインである、プロテイン・ジスルフィド・イソメラーゼ（ＰＤＩ）であることを表示する［ウェッテラウらの「Ｊ．Ｂiol．Ｃhem．」（２６５、９８００〜９８０７頁、１９９０年）］。転移プロテイン中のＰＤＩの存在は、（１）ＭＴＰのウシ５８０００kＤa成分のアミノ末端２５アミノ酸がウシＰＤＩのそれと同一であること、および（２）ジスルフィド・イソメラーゼ活性が５８kＤa−８８kＤaプロテイン複合体の解離を伴うウシＭＴＰによって表示されることを示す証拠によって確認される。加えて、それ自体ＴＧ転移活性を全く有さないプロテインであるウシＰＤＩに対して増大する抗体は、精製ウシＭＴＰを含有する溶液から、ウシＴＧ転移活性を免疫沈降させることができた。
ＰＤＩは普通、小胞体の内腔内の新たに合成したジスルフィド結合プロテインの折重ね（folding）および集合（assembly）で役割を果たす［ブレイド・アンド・フリードマン（Ｂulleid  ＆  Ｆreedman）の「Ｎature」（３３５、６４９〜６５１頁、１９８８年）］。それはシステイン残基のジスルフィド結合への適切なペア形成（pairing）を触媒し、従って、ジスルフィド結合プロテインの適切な折重ねを触媒する。さらに、ＰＤＩはヒトのプロリル・４−ヒドロキシラーゼのベータ・サブユニットと同一であることが報告されている［コイブ（Ｋoive）らの「Ｊ．Ｂiol．Ｃhem．」（２６２、６４４７〜６４４９頁、１９８７年）］。ウシ転移プロテイン中のＰＤＩの役割は、明らかでない。それは確かに、ウシＭＴＰの８８kＤa成分からのＰＤＩの解離時の転移プロテインの必須成分と思われるが、変性剤（グアニジン・ＨＣl）、カオトロピズム剤（過塩素酸ナトリウム）または非変性洗浄剤（オクチルグルコシド）の低濃度はいずれも、転移活性の損失をもたらす［ウェッテラウらの「Ｂiochemistry」（３０、９７２８〜９７３５頁、１９９１年）］、単離したウシＰＤＩは、見掛脂質転移活性を有せず、このことは、８８kＤaポリペプチドのいずれかが転移プロテインであるか、またはそれがプロテイン複合体に転移活性を与えることを示唆する。
ラットにおけるＭＴＰ活性の組織および細胞下分布が研究されている［ウェッテラウ・アンド・ジルバースミットの「Ｂiochem．Ｂiophys．Ａcta．」（８７５、６１０〜６１７頁、１９８６年）］。脂質転移活性は、肝臓および腸で見つかった。血漿、脳、心臓あるいは腎臓では、転移活性はほとんどあるいは全く見つからなかった。肝臓内で、ＭＴＰはミクロソーム分画の内腔内に位置する可溶プロテインであった。なめらかなミクロソームとざらざらのミクロソームにおいて、ほぼ同等な濃度が見つかった。
無β−リポプロテイン血症は、アポリポプロテインＢ（apoＢ）を含有する血漿リポプロテインの実質的欠如によって特性決定される常染色体劣性病である［ケイン・アンド・ハベル（Ｋane  ＆  Ｈavel）の「Ｔhe  Ｍetabolic  Ｂasis  of  Ｉnherited  Ｄisease，６版」（１１３９〜１１６４頁、１９８９年）］。血漿ＴＧ量は、数mg／dＬ程度の低量であってよく、またそれらは脂肪摂取後に上昇しない。血漿コレステロール量は、わずか２０〜４５mg／dＬであることが少なくない。これらの異常は、肝臓内の極低密度リポプロテイン（ＶＬＤＬ）および腸内のカイロミクロンの集合および／または分泌における遺伝子欠陥の結果による。この欠陥の分子基礎は、以前に確定されていない。診察した被検者において、トリグリセリド、リン脂質およびコレステロール合成は正常と思われる。剖検では、被検者にアテローム硬化はない［シェファー（Ｓchaefer）らの「Ｃlin．Ｃhem．」（３４、Ｂ９〜１２、１９８８年）］。apoＢ遺伝子と無β−リポプロテイン血症のつながりの可能性が、幾つかの家族で除外された［タルムード（Ｔalmud）らの「Ｊ. Ｃlin. Ｉnvest．」（８２、１８０３〜１８０６頁、１９８８年）およびヒュアング（Ｈuang）らの「Ａm．Ｊ．Ｈum．Ｇenet．」（４６、１１４１〜１１４８頁、１９９０年）］。
無β−リポプロテイン血症を持つ被検者は、多数の疾患に苦しんでいる［上記ケイン・アンド・ハベル文献］。被検者は、それらの腸細胞および肝細胞に、脂肪吸収不良およびＴＧ蓄積を有する。ＴＧ豊富な血漿リポプロテインの欠如に基づき、ビタミンＥなどの脂肪可溶性ビタミンの輸送に欠陥が存在する。これは、赤血球の有棘赤血球増加症、束がくさび状かつ薄く変質した小脳性運動失調、末梢神経障害、変性色素網膜症、およびセロイド筋障害をもたらす。無β−リポプロテイン血症被検者の治療としては、脂肪摂取の食事制限やビタミンＡ，ＥおよびＫの食事補充が包含される。
インビトロでＭＴＰは、リン脂質膜間の脂質分子の輸送を触媒する。多分、それはインビボでも同様な役割を果たし、従って、脂質代謝で幾つかの役割を果たす。ＭＴＰの細胞下（ミクロソーム分画の内腔）および組織分布（肝臓および腸）は、これらが血漿リポプロテイン集合の部位であることから、ＭＴＰは血漿リポプロテインの集合で役割を果たすという結論に導く（ウェッテラウ・アンド・ジルバースミットの「Ｂiochem．Ｂiophys．Ａcta．」（８７５、６１０〜６１７頁、１９８６年）］。膜間のＴＧの輸送を触媒するＭＴＰの能力は、この仮説に一致し、かつＭＴＰが小胞体（ＥＲ）膜におけるその合成部位から、ＥＲの内腔内の発生期リポプロテイン粒子へのＴＧの輸送を触媒しうることを示唆する。
オロフソン（Ｏlofsson）および同僚は、ＨepＧ２細胞におけるリポプロテイン集合を研究した［ボストロン（Ｂostrom）らの「Ｊ．Ｂiol．Ｃhem．」（２６３、４４３４〜４４４２頁、１９８８年）］。それらの結果は、小さな前駆物質リポプロテインが時間と共に大きくなることを示唆する。これは、脂質分子の発生期リポプロテインへのそれらが集合するときの付加または転移に一致する。ＭＴＰは、このプロセスで役割を果たしうる。この仮説の裏付けとして、ホウェル（Ｈowell）およびパラデ（Ｐalade）の「Ｊ．Ｃell．Ｂiol．」（９２、８３３〜８４５頁、１９８２年），“ラット肝臓の肝性ゴルジ（Ｇolgi）分画からの単離発生期リポプロテイン”。脂質およびプロティン組成を変えて存在する粒度のスペクトルがあった。なおapoＢを含有する、高密度リポプロテイン（ＨＤＬ）密度の粒子が見つかった。ヒギンス（Ｈiggins）およびハトソン（Ｈutson）の「Ｊ．Ｌipid Ｒes．」（２５、１２９５〜１３０５頁、１９８４年）には、ゴルジ（Ｇolgi）から単離したリポプロテインが小胞体からのそれらよりも一貫して大きいことが報告されており、これも、リポプロテインの集合が進行性の出来事であることを示唆する。
最近の報告［「Ｓciene」（Ｖol．２５８、９９９頁、１９９２年）；Ｄ．シャープ（Ｓharp）らの「Ｎature」（Ｖol．３６５、６５頁、１９９３年）］により、無β−リポプロテイン血症を起す欠陥は、ＭＴＰ遺伝子にあり、その結果、ＭＴＰプロテインにあることが証明されている。無β−リポプロテイン血症を持つ人達は、ＭＴＰ遺伝子の変異（それらの幾つかは特性決定されている）の結果、ＭＴＰ活性を有さない。これらの結果は、apoＢ含有リポプロテイン、たとえばＶＬＤＬの前駆物質→ＬＤＬ合成に、ＭＴＰが必要であることを示す。それゆえ当然の結果として、ＭＴＰの抑制剤は、ＶＬＤＬおよびＬＤＬの合成を抑制することにより、動物およびヒトのＶＬＤＬ量、ＬＤＬ量、コレステロール量、およびトリグリセリド量を低下せしめるであろう。
カナダ特許出願Ｎo．２０９１１０２（１９９４年３月２日公開）［Ｕ．Ｓ．特許出願Ｎo．１１７３６２（１９９３年９月３日出願、ファイルＤＣ２１b）に対応］に、ＭＴＰ抑制剤もヒト肝細胞系（ＨepＧ２細胞）におけるapoＢ含有リポプロテインの産生をブロックすることが報告されている。これは、ＭＴＰ抑制剤がapoＢ含有リポプロテインおよびインビボの脂質量を低下せしめるという提案の他の裏付けを提供する。このカナダ特許出願に、式：
0004036244.tif 000002
の２−［１−（３，３−ジフェニルプロピル）−４−ピペリジニル］−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−イソインドール・塩酸塩の名称を有するＭＴＰ抑制剤と、式：
0004036244.tif 000003
の１−［３−（６−フルオロ−１−テトラアラニル）メチル］−４−Ｏ−メトキシフェニル・ピペラジンの名称を有するＭＴＰ抑制剤を同定する方法が開示されている。
発明の開示
本発明は、ＭＴＰの抑制剤であり、かつ式：
0004036244.tif 000004
の構造を有する新規化合物を提供するものである。
上記式中、Ｑは
0004036244.tif 000005
ＸはＣＨＲ8、
0004036244.tif 000006
Ｒ8，Ｒ9およびＲ10はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル；
Ｒ1は式：
0004036244.tif 000007
の構造のフルオレニル型基、または
Ｒ1は式：
0004036244.tif 000008
の構造のインデニル型基；
Ｚ1およびＺ2は同一もしくは異なって、それぞれ独立して結合、Ｏ、Ｓ、
0004036244.tif 000009
但し、Ｂに関して、Ｚ1とＺ2の少なくとも一方は結合以外である（なお、alkylはアルキルと訳す、以下同様）；
Ｒ11は結合、炭素数１０以下のアルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン、アリーレン
0004036244.tif 000010
またはアリーレン−アルキレン混合（たとえば
0004036244.tif 000011
nは１〜６）；
Ｒ12は水素、アルキル、アルケニル、アリール、ハロアルキル、トリハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、アリールオキシ、アルコキシ、アリールアルコキシまたはシクロアルキルアルキル、但し、（１）Ｒ12がＨ、アリールオキシ、アルコキシまたはアリールアルコキシのとき、Ｚ2は
0004036244.tif 000012
または結合、
および（２）Ｚ2が結合のとき、Ｒ12はヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルになりえない；
Ｚは結合、Ｏ、Ｓ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アリール、または炭素数１〜５のアルキレンもしくはアルケニレン；
Ｒ13，Ｒ14，Ｒ15およびＲ16はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、アミノ、チオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、またはアリールオキシ；
Ｒ15aおよびＲ16aはそれぞれ独立して、Ｒ15またはＲ16基のいずれか（但し、ヒドロキシ、ニトロ、アミノまたはチオを除く）；
Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4はそれぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、アリールアルキル、アルキルメルカプト、アリールメルカプト、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシまたはハロアルキル；
Ｒ5はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルケニル、ポリシクロアルケニルアルキル、ヘテロアリールカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアミノ、但し、Ｒ5置換基および下記Ｒ6置換基の全ては必要に応じて、炭素原子を介して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールシクロアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールアゾ、ヘテロアリールオキソ、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ（該アミノは、アルキル、アリールもしくはヘテロアリールである１個または２個の置換基、または定義で言及した他のアリール化合物のいずれかを包含する）、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルホニル、またはアルキルスルフィニルから選ばれる１、２、３または４個の基で置換されていてもよく、Ｒ5がフェニル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルの場合、該基は好ましくは、オルト疎水性置換基、たとえばアルキル、ハロアルキル（５個以下のハロ基を持つ）、アルコキシ、ハロアルコキシ（５個以下のハロ基を持つ）、アリール、アリールオキシまたはアリールアルキルを包含する；
Ｒ6は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、またはＣ1〜Ｃ4アルケニル；
0004036244.tif 000013
は同一もしくは異なって、それぞれ独立して、５員または６員環基を含有するヘテロアリールから選ばれる。また本発明の新規化合物は、式Ｉ，Ｉi，ＩＩおよびＩＩiの化合物のＮ−オキシド体、すなわち、
0004036244.tif 000014
を包含し、およびその医薬的に許容しうる塩、たとえばリチウム、ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウムまたはマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、並びに亜鉛またはアルミニウムおよび他のカチオン、たとえばアンモニウム、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、t−ブチルアミン、t−オクチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、並びに医薬的に許容しうるアニオン、たとえばクロリド、ブロミド、ヨージド、タルトレート、アセテート、メタンスルホネート、マレエート、スクシネート、グルタレートおよび天然産出アミノ酸、たとえばアルギニン、リシン、アラニン等の塩、およびこれらのプロドラッグエステル類も包含する。
すなわち、式ＩおよびＩＩの本発明化合物には、式：
0004036244.tif 000015
0004036244.tif 000016
の化合物が含まれる。
さらに本発明によれば、アテローム硬化、膵臓炎または肥満症の予防、抑制または治療法が提供され、該方法において、上述の化合物Ｉ，Ｉi，ＩＩまたはＩＩiを、ミクロソーム・トリグリセリド転移プロテインの活性を減少させる量で投与する。
さらにまた本発明によれば、血清脂質量、コレステロールおよび／またはトリグリセリドの低下法、または高脂肪血症、高脂質血症、高リポプロテイン血症、高コレステロール血症および／または高トリグリセリド血症の抑制および／または治療法が提供され、該方法において、上述の化合物Ｉ，Ｉi，ＩＩまたはＩＩiを、ミクロソーム・トリグリセリド転移プロテインの活性を減少させる量で投与する。
以下に示す各定義は、特別な場合において他に制限がない限り、本明細書を通じて使用する語句に適用される。
語句「ＭＴＰ」とは、（１）生体（たとえばウシ、ヒト等）から得られる場合、均質化組織のミクロソーム分画から単離しうる；および（２）トリグリセリド、コレステロールエステル類またはリン脂質の、合成リン脂質小胞、膜またはリポプロテインから、合成小胞、膜またはリポプロテインへの輸送を促進し、かつ同様な触媒特性を有しうるコレステロール・エステル転移プロテイン［ドレイナ（Ｄrayna）らの「Ｎature」（３２７、６３２〜６３４頁、１９８７年）］と異なるポリペプチドまたはプロテイン複合体を指称する。しかしながら、本発明のＭＴＰ分子は必ずしも、触媒的に活性である必要はない。たとえば、触媒的に不活性なＭＴＰまたそのフラグメントを、プロテインに対して抗体を増大させるのに使用しうる。
本発明で使用するアテローム硬化の語句「安定化」とは、新しいアテローム硬化損傷の形成の進行を遅くするか、および／または上記形成を抑制することを意味する。
本発明で使用するアテローム硬化の語句「軽減を起す」とは、アテローム硬化損傷の減少および／または削除を意味する。
本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句「低級アルキル」、「アルキル」または「alk」としては、他に特別な指示がない限り、ノルマル鎖の炭素数１〜４０、好ましくは１〜２０、より好ましくは１〜１２の直鎖および分枝鎖炭化水素基の両方が包含され、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等、これらの各種の分枝鎖異性体、並びにかかる炭化水素基の１〜４個の置換基、たとえばハロ（Ｆ、Ｂr、ＣlまたはＩ）またはＣＦ3、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール（アリール）もしくはジアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロアルキルおよび／またはアルキルチオ、並びに、上記Ｒ5およびＲ6の場合に記載したその他の置換基のいずれかを有するものが挙げられる。
本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句「シクロアルキル」とは、他に特別な指示がない限り、１〜３つの環を含有する飽和または部分不飽和（１または２つの二重結合含有）の環式炭化水素基を指称し、環を構成する炭素の総数が３〜２０、好ましくは４２で、かつ上記アリールの場合に記載した１または２つの芳香族環に縮合しうる、単環式アルキル、二環式アルキルおよび三環式アルキルが包含され、具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、シクロヘキセニル、
0004036244.tif 000017
が挙げられ、これらの基のいずれも必要に応じて、１〜４個の置換基、たとえばハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび／またはアルキルチオール、並びに上記Ｒ5またはＲ6の場合に記載したその他の置換基のいずれかで置換されていてもよい。
本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句「シクロアルケニル」とは、５〜２０個、好ましくは６〜１２個の炭素および１または２つの二重結合を有する環式炭化水素基を指称する。シクロアルケニル基の具体例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロヘキサジエニル、およびシクロヘプタジエニルが挙げられ、これらは必要に応じて、上記シクロアルキルの場合の記載と同様に置換されていてもよい。
本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句「ポリシクロアルキル」とは、５〜２０個の炭素および０〜３つの架橋を含有、好ましくは６〜１２個の炭素および１または２つの架橋を含有する架橋多環式基を指称する。ポリシクロアルキル基の具体例としては、［３．３．０］−ビシクロオクタニル、アダマンタニル、［２．２．１］−ビシクロヘプタニル、［２．２．２］−ビシクロオクタニル等が挙げられ、これらは必要に応じて、上記シクロアルキルの場合の記載と同様に置換されていてもよい。
本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句「ポリシクロアルケニル」とは、５〜２０個の炭素および０〜３つの架橋と１または２つの二重結合を含有、好ましくは６〜１２個の炭素および１または２つの架橋を含有する架橋多環式基を指称する。ポリシクロアルケニル基の具体例としては、［３．３．０］−ビシクロオクテニル、［２．２．１］−ビシクロヘプテニル、［２．２．２］−ビシクロオクテニル等が挙げられ、これらは必要に応じて、上記シクロアルキルの場合の記載と同様に置換されていてもよい。
本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句「アリール」または「Ａr」とは、環部の炭素数６〜１０の単環式および二環式芳香族基（たとえばフェニルまたはナフチル）を指称し、これらは必要に応じてＡrに縮合する１〜３つの別の環（たとえばアリールもしくはシクロアルキル、ヘテロアリールもしくはシクロヘテロアルキル環）を有していてよく、また必要に応じて、炭素原子を介して、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールチオ、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ［ここで、アミノは１または２個の置換基（アルキル、アリールまたは上記定義で言及した他のアリール化合物のいずれか）を含有］、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノまたはアリールスルホンアミノカルボニルから選ばれる１、２、３または４個の基、あるいは上記Ｒ5またはＲ6基の場合に記載したいずれかの置換基で置換されていてもよい。
本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句「アラルキル」、「アリール−アルキル」または「アリール低級アルキル」とは、アリール置換基を有する上述のアルキル基を指称し、たとえばベンジルもしくはフェネチル、あるいはナフチルプロピル、または上述のアリールが挙げられる。
本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句「低級アルコキシ」、「アルコキシ」、「アリールオキシ」または「アラルコキシ」としては、上述のアルキル、アラルキルまたはアリール基が酸素原子に結合したものが包含される。
本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句「アミノ」は必要に応じて、１または２個の置換基、たとえばアルキルおよび／またはアリールで置換されていてもよい。
本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句「低級アルキルチオ」、「アルキルチオ」、「アリールチオ」または「アラルキルチオ」としては、上述のアルキル、アラルキルまたはアリール基が硫黄原子に結合したものが包含される。
本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句「低級アルキルアミノ」、「アルキルアミノ」、「アリールアミノ」または「アリールアルキルアミノ」としては、上述のアルキル、アリールまたはアリールアルキル基が窒素原子に結合したものが包含される。
本明細書でそれ自体または本明細書記載の他の基の一部として用いる語句「アシル」とは、有機基がカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）に結合したものを指称し、かかるアシル基の具体例としては、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、アラルカノイル、ヘテロアロイル、シクロアルカノイル等が包含される。
本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句「アルカノイル」とは、アルキルがカルボニル基に結合したものを指称する。
本明細書でそれ自体または他の基の一部として用いる語句「低級アルケニル」または「アルケニル」とは、他に特別な指示がない限り、ノルマル鎖の炭素数２〜２０、好ましくは３〜１２、より好ましくは２〜８で、かつノルマル鎖に１〜６つの二重結合を有する直鎖または分枝鎖基を指称し、たとえばビニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、４−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、３−オクテニル、３−ノネニル、４−デセニル、３−ウンデセニル、４−ドデセニル、４，８，１２−テトラデカトリエニル等が挙げられ、これらは必要に応じて、１〜４個の置換基、すなわち、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび／またはアルキルチオ、並びに上記Ｒ5またはＲ6の場合に記載した他の置換基のいずれかで置換されていてもよい。
本明細書でそれ自体または他の基の一部として用いる語句「低級アルキニル」または「アルキニル」とは、他に特別な指示がない限り、ノルマル鎖の炭素数２〜２０、好ましくは２〜１２、より好ましくは２〜８で、かつノルマル鎖に１つの三重結合を有する直鎖または分枝鎖を指称し、たとえば２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、４−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、２−ヘプチニル、３−ヘプチニル、４−ヘプチニル、３−オクチニル、３−ノニニル、４−デシニル、３−ウンデシニル、４−ドデシニル等が挙げられ、これらは必要に応じて、１〜４個の置換基、すなわち、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび／またはアルキルチオ、並びに上記Ｒ5またはＲ6の場合に記載した他の置換基のいずれかで置換されていてもよい。
本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句「アルキレン」（これにはアリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルなどの他の基の一部としての「アルキル」も含まれる）とは、２個の異なる炭素原子で他の基への結合用の単結合を有する上述のアルキル基を指称し、これらは必要に応じて、上記「アルキル」の場合の記載と同様に置換されていてもよい。アルキレンの定義は、１つの基を他の基に連結するアルキル基、たとえばアリールアルキル置換基に適用される。
本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句「アルケニレン」（これにはアリールアルケニルまたはアリールアルキニルなどの他の基の一部としての「アルケニル」あるいは「アルキニル」も含まれる）とはそれぞれ、２個の異なる炭素原子で結合用の単結合を有する、上述のアルケニル基および上述のアルキニル基を指称する。
本明細書で記載の適当なアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基または（ＣＨ2）nもしくは（ＣＨ2）p（これらはアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基を包含しうる）は、必要に応じて、１、２または３個のアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、アリールオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン置換基並びに上記Ｒ5またはＲ6の場合に記載した置換基のいずれかを有していてもよく、またさらに鎖中の１個の炭素原子を酸素原子、Ｎ−Ｈ、Ｎ−アルキルまたはＮ−アリールで置換していてもよい。アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、（ＣＨ2）nおよび（ＣＨ2）p基の具体例としては、
0004036244.tif 000018
0004036244.tif 000019
が挙げられる。
本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素並びにＣＦ3を指称し、塩素またはフッ素が好ましい。
語句「金属イオン」とは、アルカリ金属イオン、たとえばナトリウム、カリウムまたはリチウムおよびアルカリ土類金属、たとえばマグネシウムおよびカルシウム、並びに亜鉛およびアルミニウムを指称する。
本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句「シクロヘテロアルキル」とは、炭素原子またはヘテロ原子を介して、可能な場合、必要に応じて連結基（ＣＨ2）p（上記のもの）を介して連結した、１〜２個のヘテロ原子、たとえば窒素、酸素および／または硫黄を有する５員、６員または７員の飽和または部分不飽和環を指称し、たとえば、
0004036244.tif 000020
等が挙げられる。これらの基は、１〜３個の置換基、たとえば上述のＲ1，Ｒ5またはＲ6基のいずれかを有していてもよい。さらに、上記環のいずれも、１または２つのシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環と縮合することができる。
本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句「ヘテロアリール」または
0004036244.tif 000021
（これらもヘテロアリールと称す）とは、窒素、酸素または硫黄などの１、２、３または４個のヘテロ原子を有し、かつアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環（たとえばベンゾチオフェニル、インドリル）と縮合し、炭素原子またはヘテロ原子を介して、可能な場合、必要に応じて連結基（ＣＨ2）p（上記のもの）を介して連結した、５員または６員の芳香族環を指称し、たとえば
0004036244.tif 000022
等が挙げられ、これらは全ての可能なＮ−オキシド誘導体をも包含する。
0004036244.tif 000023
は、上述の如く同一もしくは異なり、インデニルまたはフルオレニル型基の中心環に対し、隣接位置（すなわち、オルトまたは１，２−位置）で結合する。かかる基の具体例としては、
0004036244.tif 000024
（式中、uはＯ、ＳおよびＮＲ7aから選ばれ；Ｒ7aはＨ、低級アルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ7b、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7b；Ｒ7bはアルキルまたはアリールである）
が挙げられ、これらは全ての可能なＮ−オキシド誘導体をも包含する。
上記基を包含するヘテロアリール基は、必要に応じて、１〜４個の置換基、たとえばアリールの場合に記載した置換基のいずれか、または上記Ｒ5またはＲ6基の場合に記載した置換基を有していてもよい。さらに、上記環のいずれも、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環と縮合することができる。
本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句「シクロヘテロアルキルアルキル」とは、上述のシクロヘテロアルキル基がＣ原子またはヘテロ原子を介して（ＣＨ2）p鎖に連結したものを指称する。
本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアリールアルケニル」とは、上述のヘテロアリール基がＣ原子またはヘテロ原子を介して上述の−（ＣＨ2）p−鎖、アルキレンまたはアルケニレンに連結したものを指称する。
本明細書で用いる語句「フルオレニル」または「フルオレニル類縁体」または「フルオレニル型基」とは、式：
0004036244.tif 000025
の基を指称する。
本明細書で用いる語句「インデニル型基」とは、式：
0004036244.tif 000026
の基を指称する。なお、上記基Ｂ〜Ｈ中で用いるＺ，Ｚ1，Ｚ2，Ｒ11，Ｒ12，Ｒ13，Ｒ14，Ｒ15，Ｒ16，Ｒ15aおよびＲ16aは、前記と同意義である。
式ＩおよびＩＩの化合物において、
Ｒ1が
0004036244.tif 000027
（Ｚ1が結合およびＲ11がアルキレンまたはアルケニレンおよびＺ2が
0004036244.tif 000028
およびＲ12がＣ1〜Ｃ3アルキルまたは１，１，１−トリフルオロエチル、Ｒ13がＨまたはＦおよびＲ15がＨまたはＦ、およびＺが結合またはＯの場合；およびＲ11がアルキレンまたはアルケニレンまたはオキソで置換したアルキレン、Ｒ12がアルキル、アルケニル、アラルキル、アラルケニル、ＺがＯ、Ｓまたは結合の場合を含む）
である化合物が好ましい。
式Ｉにおいて、Ｒ2，Ｒ3およびＲ4は共にＨおよびＸはＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2またはＣＨ＝ＣＨが好ましい。
式ＩＩにおいて、Ｒ6はＨまたはＣＨ3およびＲ5はシクロアルキル、フェニル、アリールもしくはヘテロアリール、またはアルキル，アルコキシ，ハロアルキル（５個以下のハロ基を含有）、トリフルオロメチル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルコキシ、ハロアルコキシ（５個以下のハロ基を含有）であるオルト疎水性置換基を有するシクロアルキル、フェニル、アリールもしくはヘテロアリールが好ましい。
化学的に不安定な分子に導く置換基の組合せは、本発明の技術的範囲に含まれないこと；たとえば本発明化合物は−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ−ＯＨ、Ｎ−Ｃ−ＯＨおよび−Ｓ−Ｃ−ＯＨ結合を有しないことを理解すべきである。
式Ｉ、Ｉi、ＩＩおよびＩＩiの化合物は、以下に示す反応工程に記載の実例方法によって製造しうる。これらの反応の実例となる試薬および操作手順については、以下の説明および後記実施例に示される。
0004036244.tif 000029
なお、式中「Ａlkyl」、「Ｈalo」はそれぞれアルキル、ハロと訳す、以下同様。
0004036244.tif 000030
なお、式中「Ａryl」はアリールと訳す、以下同様。
0004036244.tif 000031
なお、式中Ｐhはフェニルを表わす、以下同様。
0004036244.tif 000032
なお、式中ＰＧは保護基を表わす、以下同様。
0004036244.tif 000033
0004036244.tif 000034
Ｒ31およびＲ32はそれぞれ独立して、Ｒ2，Ｒ3またはＲ4基から選ばれ；
Ｒ33およびＲ34はそれぞれ独立して、Ｒ1基並びにアリールオキシ、アルコキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシおよびヘテロアリールオキシから選ばれ、但し、Ｒ33とＲ34の少なくとも一方はＲ1基；
Ｒ35はＲ1基のいずれかであってよい。
0004036244.tif 000035
下記工程ＸＩＩＩ等において、フルオレニル環またはフルオレニル類縁体中の、式：
0004036244.tif 000036
の縮合アリール基はそれぞれ、必要に応じて、本明細書記載の５員または６員のヘテロアリール環で置換されていてもよい。
0004036244.tif 000037
0004036244.tif 000038
上記反応の実施に際し、塩基、たとえばn−ブチルリチウム、ビス（トリメチルシリル）アミド・リチウムおよびビス（トリメチルシリル）アミド・ナトリウムを、ＴＨＦなどの中性溶剤中、−７８〜＋３５℃で使用しうる。
出発物質とイソシアネート（Ｒ12Ｎ＝Ｃ−Ｏ）を溶剤中にいっしょにし、次いで塩基を加え、引続き必要に応じて過剰のイソシアネートを加えることが好ましい。
0004036244.tif 000039
0004036244.tif 000040
0004036244.tif 000041
0004036244.tif 000042
0004036244.tif 000043
0004036244.tif 000044
0004036244.tif 000045
0004036244.tif 000046
（必要に応じて第三アミン塩基、たとえばピリジンまたはトリエチルアミンの存在下、種々の溶剤（ＣＨ2Ｃl2、ＴＨＦ、ピリジン）中で反応）
0004036244.tif 000047
（１〜１０当量のＲ−Ｃ＝Ｎ＝Ｏ、中性溶剤、たとえばトルエン中、０〜１５０℃）
（Ｒ5'はアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアリールアルキル）
0004036244.tif 000048
（ここで、Ｒ1はＸＸＸＩＩＩ Ａ−Ｋの場合と同意義または本明細書記載の他のＲ1）
0004036244.tif 000049
（ここでＲ1はＸＸＸＩＩＩ  Ａ−Ｉの場合と同意義または本明細書記載の他のＲ1）
（保護窒素（ＰＧ−Ｎ）の具体例は、緩和条件、たとえば無水ＨＣl／ジオキサンまたは正味トリフルオロ酢酸下で脱保護しうる、t−ＢuＯＣ＝ＯＮＨ（ＢＯＣアミノ）基である）
0004036244.tif 000050
（Ｒaは工程ＸＶＩＩＡの場合と同意義）
0004036244.tif 000051
具体例：パラジウム触媒はＰd（Ｐh3Ｐ）4、塩基はＮaＨまたはビス（トリメチルシリル）アセトアミド、中性溶剤はＴＨＦもしくはＤＭＦまたは混合物であってよい。ＰＧはオルガノシリル、たとえばt−Ｂu（Ｐh）2Ｓi−、および脱保護条件はn−Ｂu4ＮＦ、ＴＨＦであってよい。
0004036244.tif 000052
（Ｒ1はＸＸＩＩＩＡ〜ＸＸＸＩＩＩＫの場合と同じか、あるいは本明細書記載の他のＲ1）
上記中間体Ωは、本明細書における反応工程、特に工程Ｉ、ＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＶＩＩＩＡ、ＸＶＩＩＩＢ、ＸＩＸＢ、ＸＸ、ＸＸＩＩＩで略述する同様な方法によって、３−置換異性体ＩiおよびＩＩiを製造するのに出発物質として利用することができる。
0004036244.tif 000053
工程Ｉ〜ＶＩ、ＶＩＩＩ〜ＸＩＩ、ＸＶＩＩＡ、ＸＶＩＩＢ、ＸＶＩＩＩＡ、ＸＶＩＩＩＢ、ＸＩＸＡ、ＸＩＸＢ、ＸＸおよびＸＸＩ（これらは、式ＩまたはＩＩの本発明化合物の製造に関連する）において、４−置換ピペリジン異性体として示される出発物質に代えて、対応する３−置換ピペリジン異性体を用いることにより、３−置換ピペリジン異性体を包含する対応する本発明化合物ＩiまたはＩＩiを付与しうることを理解すべきである。
上記反応工程ＸＩＩ〜ＸＸＩにおいて、出発物質のフルオレニル型酸ＸＸＶＩＩＩ、アルコールＸＸＸＶ、酸ＸＸＸＩＸおよびＸＬＩＩ、ケトンＸＬＩＶ、ヒドリドＸＸＸＩＸＡ、およびアミドＸＬ群に代えて、Ｂ，ＣおよびＤに記載のフルオレニル型基含有の、またはＥ，Ｆ，Ｇおよび／またはＨに記載のインデニル型基含有の、対応する酸、アルコール、ケトン、ヒドリドおよびアミドを用いることにより、反応工程Ｉ〜ＸＸＩＩＩに従って、式Ｉ、Ｉ’、ＩＩまたはＩＩ’の本発明化合物を製造するのに用いる中間体化合物を付与しうる。
フタルイミド形成（反応工程Ｉ，ＩＶ）は、油浴にて必要に応じて不活性溶剤中約８０〜１５０℃に加熱することにより、あるいは公知の種々の別法によって実施してもよい。
還元（反応工程Ｉ）は、不活性雰囲気（たとえばアルゴン）下、酢酸存在下の亜鉛あるいは塩酸存在下の錫といった還元剤による処理で実施してもよい。
イソインドロン形成（反応工程Ｉ）は、有機溶剤（たとえばトルエン、エタノール、ジメチルホルムアミド）中、必要に応じて塩（たとえば炭酸カリウム）または第三アミン塩基（たとえば２，６−ジ−t−ブチルピリジンまたはトリエチルアミン）の存在下、約５０〜１５０℃の範囲で加熱することによって実施してもよい。
アミド形成（反応工程ＩＩ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＶ、ＸＩＶＡ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩ、ＸＶＩＡ、ＸＶＩＩＡ、ＸＶＩＩＢ、ＸＸＩ）は、公知の多くの方法によって実施してもよい。たとえば、アミン基本化合物（substrate）を、（１）中性溶剤中、必要に応じて第三アミン塩基（たとえばトリエチルアミン）の存在下、Ｒ5Ｃ（Ｏ）ハロの酸ハライドまたは化合物ＸまたはＸＡで；（２）ショッテン−バウマン条件下、水性塩基の存在下酸ハライドで；（３）ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）または１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）などのカップリング剤の存在下、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）の存在下、遊離カルボン酸（Ｒ5ＣＯ2Ｈ）で；（４）中性有機溶剤中のＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールの存在下遊離酸で、次いでアミン基本化合物で；（５）中性溶剤中のトリアルキルアルミニウム（たとえばＡl（ＣＨ3）3）で、次いでエステル（たとえばＲ5ＣＯ2アルキルまたは化合物ＶＩＩＩ）で；または（６）該酸を第三アミン塩基（たとえばトリエチルアミン）の存在下、酸クロリド（たとえばイソブチルクロロホルメートまたはビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスフィン酸クロリド（Ｂop−Ｃl））と反応後、アミン基本化合物の処理による混合酸無水物形成で処理しうる。
メシレート形成（反応工程ＩＩ）は、アミン−アルコール基本化合物を、メタンスルホニルクロリドおよびトリエチルアミンもしくはピリジンでまたは中性溶剤、たとえばジクロロメタン中で処理することによって実施してもよい。
塩基環化（反応工程ＩＩ、ＶＩＩＩ）は、不活性溶剤（たとえばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシメタンまたはトルエン）中、塩基（たとえばt−ブトキシド、カリウムまたは水素化ナトリウム）による処理で実施してもよい。ミツノブ環化（反応工程ＩＩ）は、一般に知られている操作で実施しうる［たとえばＲ．Ｋ．オルセン（Ｏlsen）の「Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．」（４９、３５２７頁、１９８４年）；ジニン（Ｇenin）・Ｍ．Ｊ．らの「Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．」（５８、２３３４〜２３３７頁、１９９３年）参照］。
別法として、化合物ＩＶおよびＶＩＩＩの混合物は、該混合物をプロトン溶剤（protic solvent）（たとえば水、メタノール、エテニルもしくはイソプロパノールまたはこれらの混合物）中、１００〜２００℃で加熱することによって、単一ポットで化合物Ｉaに変換することができる［たとえばヨーロッパ特許出願Ｎo．８１／２６７４９、ＦＲＮo．２５４８６６６（１９８３年）参照］。
保護および脱保護（反応工程ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＸＶＩ、ＸＶＩＢ、ＸＩＸＢ、ＸＸＩ）は、一般に知られている操作で実施しうる［たとえばＴ．Ｗ．グリーン（Ｇreene）の「Ｐrotecting Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesis」（２版、１９９１年）参照］。工程ＶのＰＧは、窒素−保護基を示す。特に有用な１つの基は、工程ＩＶで示される結合した無水物から誘導されうるt−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）である。ＢＯＣ−保護アミン化合物は概して、当業者が十分に理解している操作における酸（たとえばトリフルオロ酢酸または塩酸）による処理で脱保護しうる。
水添分解（反応工程ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ）は、触媒（たとえばパラジウム／活性炭）の存在下、バルーン装置またはパール・シエイカー（Ｐarr  Ｓhaker）を用いＨ2で実施してもよい。
アミンアルキル化およびアリール化（反応工程ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＩＸ、ＸＩＩ、ＸＩＸＡ、ＸＩＸＢ）は、公知の方法で実施しうる。適当な操作は、コルチゾ（Ｃortizo）・Ｌ．の「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」（３４、２２４２〜２２４７頁、１９９１年）に記載されている。たとえば、アルキル化またはアリール化は、アミン基本化合物を中性溶剤（たとえばジメチルホルムアミド）中、必要に応じて第三アミン（たとえばトリエチルアミン）または無機塩基（たとえば炭酸カリウム）の存在下、ハライド（たとえばＲ1−ハロ）またはオキシトシレート（たとえばＲ1−Ｏ−トシレート）で処理することにより実施してもよい。
還元アミノ化は、Ｒ1，Ｒ6またはＲ7がＲ9Ｒ10ＣＨ−およびＲ9およびＲ10がそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキル、またはＲ9とＲ10が共に合してアルキレン（すなち、Ｒ9Ｒ10ＣＨ−がシクロアルキル基を形成）のとき、上記アミンアルキル化およびアリール化操作の別法として使用しうる。かかる還元アミノ化は、該アミンを（a）ケトンまたはアルデヒド（Ｒ9−Ｃ（Ｏ）−Ｒ10）、（b）ＮaＢＨ4、ＮaＢＨ3ＣＮまたはＮaＢ（アセトキシ）3Ｈ、（c）プロトン溶剤（たとえばメタノール）または両性中性溶剤（たとえばアセトニトリル）、および必要に応じて（d）酸（たとえば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸またはイソプロポキシド・チタン）で処理することにより、実施してもよい。Ｒ1がアリールまたはヘテロアリールのとき、アリール化反応の促進に、遷移金属（たとえばパラジウムもしくは銅塩または錯体）を使用しうる。
イソインドロンのアルキル化（反応工程Ｘ）は、該イソインドロンを不活性溶剤（たとえばテトラヒドロフランまたはジメトキシ−エタン）中、強塩基（すなわち、ビス（トリメチルシリル）アミド・ナトリウムまたはジイソプロピルアミド・リチウム）、次いでアルキルハライド（たとえばＲ8−ハロ）またはアルキルスルホネート（たとえばＲ8−トシレート）で処理することにより実施してもよい。別法として、工程ＸおよびＸＩで示されるように、アミンＩＶbをアミド形成条件下、式：ＸＢのケトンで処理して、ヒドロキシラクタムＸＸＶを得ることができ、そしてこれを亜鉛／酢酸またはトリエチルシラン／トリフルオロ酢酸といった還元剤を用いる還元条件に付すことにより、ＩＡ7を得ることができる。
フタルイミド化合物のヒドラジン分解は、公知の標準手段で実施しうる［たとえばＴ．Ｗ．グリーンの「Ｐrotecting Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesis」（２版、１９９１年）参照］。
アミドＮ−アルキル化（反応工程ＶＩ）は、中性有機溶剤中の塩基処理（たとえばＮaＨ、ＫＨ、ＫＮ［Ｓi（ＣＨ3）3］2、Ｋ2ＣＯ3、Ｐ４−ホスファゼン（phosphazene）塩基、またはブチルリチウム）、次いでＲ6−ハロまたはＲ6−Ｏ−トシレートによる処理で実施してもよい。Ｐ−ホスファゼン塩基の使用は、Ｔ．ピエトゾンカ（Ｐietzonka）、Ｄ．シーバッハ（Ｓeebach）の「Ａngew．Ｃhem．Ｉnt．Ｅd．Ｅngl．」（３１、１４８１頁、１９９２年）に記載されている。
脱水（工程ＶＩＩＩ）は、塩酸、硫酸またはトリフルオロ酢酸などの強酸を用いて実施してもよい。
水素化（工程ＶＩＩＩ）は、通常の触媒（たとえばＰd／ＣまたはＰtまたはＲh）の存在下、Ｈ2雰囲気下で実施してもよい。
工程ＩＸに示される付加反応は、ＩＡ3をオルガノ金属試薬ＸＸＩＶ、たとえばオルガノリチウムまたは有機マグネシウム化合物（ここでオルガノはアルキルまたはアリール）で処理することにより実施してもよい。
脱酸素化または水素化反応（工程ＩＸ）は、トリフルオロ酢酸または三フッ化ホウ素エテレートなどの強酸の存在下、ヒドリド源、たとえばトリエチルシランまたはトリス（トリメチルシリル）シランの存在によって行なう。
工程ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＡ、ＸＶＩＢのアルキル化は、ブチルリチウムまたはビス（トリメチルシリル）アミド・ナトリウムなどの塩基の存在下で行う。なお、Ｒ12ＱのＲ12は、上述のＲ12基のいずれであってもよいことが認められるであろう。
別法として、上記工程におけるアルキル化は、Ｚ1とＺ2の一方または両方が結合の場合、パラジウム触媒のアリル系アルキル化操作を用いて行なうことができる。この反応において、フルオレニル型またはインデニル型前駆物質（化合物ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸＶＩ、ＸＸＸＶＩＩ、ＸＸＸＩＸ、ＸＬ、ＸＬＶＩＩ）を不活性溶剤（たとえばＴＨＦ）中、塩基（水素化ナトリウム、ビス（トリメチルシリル）アミド・ナトリウムまたはビス（トリメチルシリル）アセトアミド・ナトリウム）、パラジウム触媒（たとえばＰd（Ｐh3）4）およびアリルアセテート
0004036244.tif 000054
と反応させる。この反応は、−Ｒ12（工程ＸＩＩ）または−Ｒ11−Ｘ1（工程ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＡ）または−Ｒ11−ＯＰＧ（工程ＸＶＩＢ、ＸＸＩ）のいずれかを導入するためである。この反応の生成物は、
0004036244.tif 000055
から始まる−Ｒ12基または−Ｒ11−Ｘ1基（もしくは−Ｒ11−ＯＰＧ基）を含有する。Ｒ11またはＲ12中のアルケンの飽和は、標準接触水添条件で行なうことができる。
工程ＸＩＩＩ、ＸＶＩおよびＸＶＩＩＩの硫黄酸化は、以下の手順で行なう。
式ＸＸＸＶＩ、ＸＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸＩＩＩＥおよびＩ9のスルフィド化合物は、１モル当量の公知試薬、たとえば３０％Ｈ2Ｏ2、ＮaＩＯ4、および過酸（たとえばメタクロロ過安息香酸）で、スルホキシド化合物に選択的に酸化することができる。得られるスルホキシド化合物はさらに、別途１モル当量または過剰量の３０％Ｈ2Ｏ2、ＫＭnＯ4、ＫＨＳＯ5、または過酸（たとえばメタクロロ過安息香酸）により対応するスルホン化合物に変換することができる。別法として、スルフィド化合物から２モル当量もしくはそれ以上の酸化剤、たとえば３０％Ｈ2Ｏ2および過酸（たとえばメタクロロ過安息香酸）を用いて、スルホン化合物を直接製造することができる。この酸化中にアミン（たとえばＩ9中のピペリジン）が存在する場合、塩基性窒素をＨＣlまたはＣＦ3ＣＯ2Ｈなどの酸による前処理で保護しておいてよい（工程ＸＩＸ参照）。
Ｚ1またはＺ2が−ＣＨＯＨである具体例を製造するため、Ｚ1またはＺ2がＣ＝Ｏである化合物Ｉ、Ｉi、ＩＩおよびＩＩiを、ヒドリド試薬、たとえばＮaＢＨ4で還元することができる。
本発明化合物は、ＭＴＰの活性を減少させるのに治療上有効量を投与することにより、哺乳動物のアテローム硬化の予防、安定化または軽減化に使用しうる。
本発明化合物について、Ｕ．Ｓ．特許出願Ｎo．１１７３６２（１９９３年９月３日出願）に記載の操作を用い、かつ下記（１）〜（３）の源の１つから単離したＭＴＰを用いて、ＭＴＰ抑制活性の試験を行なうことができる。
（１）ウシ肝臓のミクロソーム、
（２）ＨepＧ２細胞（ヒトのヘパトーム細胞）、または
（３）バキュロウイルスに示される組換えヒトＭＴＰ
また本発明化合物は、ＭＴＰの活性を減少させるのに治療上有効量を投与することにより、哺乳動物の血清脂質レベル、たとえばコレステロールまたはトリグリセリド（ＴＧ）レベルの低下にも使用しうる。
本発明化合物は、ＭＴＰの活性を減少させる作用薬を用いる他の種々の症状または疾病の治療にも使用しうる。たとえば、本発明化合物は、ＭＴＰの量または活性を減少させ、従って、血清コレステロールおよびＴＧレベル、およびＴＧ、脂肪酸およびコレステロール吸収を減少させることから、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高脂質血症、膵臓炎、高血糖症および肥満症の治療に有用である。
本発明化合物は、ＭＴＰの活性を減少させる作用薬であり、かつ上述の治療を必要とする各種の哺乳動物、たとえばサル、イヌ、ネコ、ラット、ヒト等に投与することができる。これらの作用薬は、全身投与、たとえば経口または非経口投与が可能である。
ＭＴＰの活性または量を減少させる当該作用薬は、通常の全身系投与剤形、たとえば錠剤、カプセル剤、エリキシル剤または注射用製剤で混和することができる。かかる投与剤形は、必要な生理的に許容しうる担体物質、賦形剤、潤滑剤、緩衝剤、抗菌剤、増量剤（たとえばマンニトール）、抗酸化剤（アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム）等をも含有しうる。経口投与剤形が好ましいが、非経口投与剤形も同様に十分満足な結果が得られる。
投与量は、患者の年令、体重および症状、並びに投与ルート、投与剤形および生活規則、および所望結果に従って、注意して調整しなければならない。一般に、上述の投与剤形の場合、１日当り１回投与または２〜４回の分割投与において約５〜５００mg／日の量で投与しうる。
発明を実施するための最良の形態
以下に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体例である。他に特別な指示がない限り、全ての温度単位は、℃である。
実施例１
９−［３−［４−（２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−ピペリジニル］プロピル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004036244.tif 000056
８０mlのＣＨ2Ｃl2中の１０g（４７．５７ミリモル）の９−フルオレンカルボン酸（アルドリッチ（Ａldrich））の懸濁液に、アルゴン下０℃にて、触媒量のＤＭＦ（０．５ml）を加えた後、３６ml（７１．３５ミリモル）の塩化オキサリル（ＣＨ2Ｃl2中２Ｍ）を滴下する。反応液をＲＴ（室温）まで加温し、４５分間撹拌し（反応液は透明黄色溶液となる）、この時点で、蒸発乾固し、高減圧下で０．５h（時間）ポンプ吸引する。黄色残渣を５０mlのＣＨ2Ｃl2に溶解し、０℃に冷却し、７．８ml（９５．１４ミリモル）のプロピルアミンで滴下処理した後（発熱大）、７mlのピリジンで処理し、過剰のＨＣlをスポンジで吸い取る。反応液は凝固し、ＣＨ2Ｃl2／水（１：１）（２００ml）で処理し、全てが溶解するまで撹拌する。有機物を水洗し（２回）、乾燥（ＮaＳＯ4）し、蒸発して黄色固体を得る。温メタノールからの結晶化で精製して、４．０g（３３％）の上記Ａ化合物を淡黄色固体で得る。m．p．１９８〜２００℃。
0004036244.tif 000057
２５mlのＤＭＦ中の４９ml（０．５５モル）の１，４−ブタンジオールの溶液に、アルゴン下０℃にて、１０．５g（０．１５モル）のイミダゾール、次いで２０．７g（０．１４モル）のt−ブチルジメチルシリルクロリドを加える。反応液をＲＴまでゆっくり加温し、エーテルで希釈し、ＮＨ4Ｃl、水、Ｎa2ＣＯ3、塩水で洗い、乾燥（ＭgＳＯ4）する。得られる無色液体形状の上記Ｂ（１）化合物（５０g）は、約１５％のジシリル化化合物を含有する。
0004036244.tif 000058
５０mlのＴＨＦ中の８．５g（４２ミリモル）の上記Ｂ（１）化合物の溶液に、アルゴン下０℃にて、７．３g（１０８ミリモル）のイミダゾールおよび１６．７g（６４ミリモル）のトリフェニルホスフィンを加える。この混合物を４５分間撹拌し（均質溶液となる）、この時点で、１６．２g（６４ミリモル）のヨウ素／５０mlのＴＨＦを２０分にわたって滴下する。反応液を１h撹拌し、ヘキサンで希釈し、１Ｍ重亜硫酸ナトリウム、Ｎa2ＣＯ3、塩水で洗い、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）する。得られる残渣をエーテルと共にトリチュレートし（３回）、濾過し（トリフェニルホスフィンオキシドを除去）、蒸発して１０g（６１％）の上記Ｂ（２）化合物を淡黄色油状物で得る。
0004036244.tif 000059
１０mlのＴＨＦ中の３００mg（１．２０ミリモル）の上記Ａ化合物の混合物に、アルゴン下０℃にて、９６０ml（２．４０ミリモル）のn−ＢuＬi（ヘキサン中２．５Ｍ）を滴下する。得られるオレンジ色ジアニオンを０℃にて０．５h撹拌し、この時点で、４５２mg（１．４４ミリモル）の上記Ｂ（２）化合物を滴下する。反応液をＲＴまで加温し、１８h撹拌し、この時点で、酢酸エチル／水（１：１）混合物で処理する。有機物を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、蒸発し、５０gのシリカゲルにて、ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーに付して、４６０mg（８７％）の上記Ｂ化合物を淡黄色固体で得る。
0004036244.tif 000060
５．６g（１２．８０ミリモル）の上記Ｂ化合物に、ＴＨＦ中の１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド１４．１ml（１４．１０ミリモル）を加える。反応液をアルゴン下ＲＴにて１８h撹拌し、この時点で、エーテルで希釈し、ＮＨ4Ｃlで反応を抑える。有機物を水、塩水で洗い、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、蒸発する。２５０gのシリカゲルにて、ジクロロメタン／イソプロパノール（９５：５）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを行い、４．０９g（９９％）の上記Ｃ化合物を白色固体で得る。m．p．７３〜７５℃。
0004036244.tif 000061
２０mlのＴＨＦ中の１g（３．１０ミリモル）の上記Ｃ化合物の溶液に、アルゴン下０℃にて、４６３mg（６．８１ミリモル）のイミダゾール、次いで１．０g（４．０３ミリモル）のトリフェニルホスフィンを加える。混合物は１５分後に均質となり、この時点で、２０mlのＴＨＦ中の１．０g（４．０３ミリモル）のヨウ素を２０分にわたって滴下する。反応液をＲＴまで加温し、１h撹拌し、この時点で、ヘキサンで希釈し、有機物を重亜硫酸ナトリウム、ＮaＨＣＯ3、塩水で洗い、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）する。１００gのシリカゲルにて、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを行い、１．１g（８５％）の上記Ｄ化合物を無色油状物で得る。
Ｅ．２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
フタル酸無水物（１５．０g、１０１ミリモル）および４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（１９．３g、１０１ミリモル）の混合物を、撹拌下油浴にて、混合物が溶融するまで加熱する（約１２５℃）。反応液をこの温度で、混合物が再び凝固するまで（約３０分）保持する。反応液を室温まで冷却する。装填した１kgシリカゲルにて、３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで、精製を行なう。純粋画分をコンバインし、蒸発して上記Ｅ化合物（２５g、７７％）を白色固体で得る。m．p．１５１〜１５４℃。
Ｆ．２，３−ジヒドロ−２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−イソインドール−１−オン
酢酸（２４８ml）中の上記Ｅ化合物（２０．０g、６２．５ミリモル）の溶液に、アルゴン下亜鉛末（２８．６g、４３８ミリモル）を加える。機械的撹拌下、反応液を一夜還流する。反応液をセライト（Ｃelite、登録商標）で濾過し、次いで蒸発乾固する。ジクロロメタン（５００ml）を加え、有機層を飽和重炭酸ナトリウム（１００ml×２）、塩水（１００ml）で洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥する。蒸発により、粗油状物を得る。得られる残渣をトルエン（３０ml×２）と共沸混合して、白色固体を得る。生成物をイソプロパノールより再結晶して、上記Ｆ化合物（１６g、８０％）を白色固体で得る（m．p．１３０〜１３３℃）。
Ｇ．２−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
エタノール（６５ml）中の上記Ｆ化合物（８．５g、２６．４ミリモル）の溶液に、アルゴン下酢酸（３．５ml、５２．８ミリモル）、次いで１０％パラジウム／活性炭（０．７g）を加える。スラリーに窒素をパージし、４５psi水素ガスの存在下で４８時間撹拌する。反応混合物をセライトで濾過し、エタノールで洗う。濾液を蒸発乾固する。得られる残渣をクロロホルム（１００ml）に溶解し、塩化ナトリウム飽和の１Ｎ−ＫＯＨ（３０ml×２）で洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥する。得られる透明溶液を蒸発乾固し、トルエン（３０ml×２）と共沸混合して、上記Ｇ化合物（５．０g、７７％）を白色固体で得る（m．p．１３７〜１４０℃）。
Ｈ．９−［３−［４−（２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−ピペリジニル］プロピル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
５mlのＤＭＦ中の３３０mg（０．７６ミリモル）の上記Ｄ化合物の溶液に、アルゴン下ＲＴにて、２１０mg（１．５２ミリモル）のＫ2ＣＯ3、次いで１９８mg（０．７６ミリモル）の上記Ｇ化合物を加える。混合物をＲＴで７２h撹拌し、この時点で、反応液をエーテルで希釈し、水、塩水で洗い、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、蒸発する。温ヘキサンより再結晶を行い、２７０mg（６８％）の標記化合物を白色固体で得る。m．p．１３６〜１３８℃
元素分析（Ｃ34Ｈ39Ｎ3Ｏ2として）
計算値：Ｃ７８．２８、Ｈ７．５３、Ｎ８．０５
実測値：Ｃ７８．１１、Ｈ７．６２、Ｎ８．０９
実施例１Ａ
実施例３１０塩酸塩の他の合成
無水ＥtＯＨ（４００ml）中の実施例５遊離アミン（１２g、２３．１ミリモル）の溶液に、１０％パラジウム／活性炭（１．２g）を加える。混合物を４０psiのパール装置で水素化し、次いでセライトで濾過する。濾液を減圧濃縮して、無色油状物を得る。生成物をＭeＯＨ（１００ml）に溶解し、１．０Ｍ−ＨＣl／Ｅt2Ｏ（２０ml、２０ミリモル）を滴下する。反応液を１０分間撹拌し、次いで減圧濃縮する。残渣をＣＨ3ＣＮ（２ml）に溶かし、水（２５ml）を加える。少し濁った溶液を一夜凍結乾燥して、標記化合物（１１．１g、８６％）を白色凍結乾燥物で得る。
元素分析（Ｃ34Ｈ39Ｎ3Ｏ2・１．３ＨＣl・１．６Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ６８．２４、Ｈ７．３３、Ｎ７．０２、Ｃl７．７６
実測値：Ｃ６８．２７、Ｈ７．３１、Ｎ６．９９、Ｃl７．７７
実施例２
２，３−ジヒドロ−２−［１−［４−オキソ−４−（９−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−イル）ブチル］−４−ピペリジニル］−１Ｈ−イソインドール−１−オン・モノ塩酸塩
0004036244.tif 000062
３００mlのＴＨＦ中の２８．５５g（３０１．９ミリモル）の３−クロロ−１−プロパン（アルドリッチ）の撹拌溶液にアルゴン下、−２０℃にて、１０１ml（３０３ミリモル）の３．０Ｍ塩化メチルマグネシウム／ＴＨＦを２０分にわたって滴下する。−２０℃で０．５h後、反応液を室温まで加温し、１１．０g（４５２．８ミリモル）のマグネシウム削りくずを加え、反応液を加熱還流する。還流の開始時に、０．６０ml（６．９４ミリモル）の１，２−ジブロモエタンを加え、還流１h後にさらに０．６０mlを加える。還流２h後、反応液を室温まで冷却する。
0004036244.tif 000063
２５０mlのＴＨＦ中の９−フルオレンカルボン酸（１２g、５７ミリモル）の溶液を、アルゴン雰囲気下０℃に冷却し、２当量（７１．２５ml）の１．６Ｍ−n−ブチルリチウム／ヘキサン溶液を加えた後、n−プロピルヨージド（７．５ml、１３．１g、７７ミリモル）を加える。反応混合物を０℃で６時間撹拌する。別途１mlのn−プロピルヨージドを加え、反応液を０℃で４時間撹拌する。７５mlの水を加えて反応を抑え、３Ｎ−ＨＣlでpＨ１に調整する。反応混合物をヘキサン（２００ml×３）で抽出し、ヘキサン抽出物を水、塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶剤を蒸発して粗生成物を黄色油状物で得、これを〜２５０mlのエタノールに溶解し、ダルコ（Ｄarco）Ｇ−６０で加熱還流し、セライトで濾過し、次いで元の容量の約半分まで濃縮する。水を混合物が濁るようになるまでゆっくりと加える。混合物を再加熱し、次いでゆっくりと室温まで冷却して、１０．５g（７３％）の上記Ｂ（１）化合物を無色結晶で得る。m．p．１２０〜１２２℃。
0004036244.tif 000064
２滴のＤＭＦを含有するＣＨ2Ｃl2（１０ml）中の上記Ｂ（１）化合物の溶液に、塩化オキサリル溶液（４．５ml、８．９３ミリモル）を５分にわたって加える。反応液をＲＴで２h撹拌し、次いで減圧濃縮して、１．６gの粗酸クロリドを暗黄色固体で得る。
0004036244.tif 000065
ＴＨＦ（１０ml）中の上記Ｂ化合物（１．０７g、３．９７ミリモル）の溶液を、０℃に冷却する。ヨウ化銅（Ｉ）（３８mg、０．２０ミリモル）を加えた後、上記Ａ化合物（１４．５ml、ＴＨＦ中０．３Ｍ、４．３７ミリモル）を１０分にわたって滴下する。滴下すると、深赤色が現われるが、撹拌と共に素早く放散する。不透明な黄色反応液を０℃で４５分間撹拌し、次いで飽和ＮＨ4Ｃl（１０ml）を加えて反応を抑える。反応液を水（１０ml）で希釈し、ＥtＯＡc（３０ml×３）で抽出する。コンバインした有機層を、それぞれ１０mlの飽和ＮＨ4Ｃl、水および塩水で洗い、次いでＭgＳＯ4上で乾燥する。蒸発により１．３gの黄色油状物を得、これを５０％ＥtＯＡc／ヘキサンに装填するシリカゲル（１５０g）にて、２５％ＥtＯＡc／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、上記Ｃ化合物（８８５mg、７６％）を無色油状物で得る。
0004036244.tif 000066
ＣＨ2Ｃl2（７ml）中の上記Ｃ化合物（６４７mg、２．２０ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（６３４mg、２．４２ミリモル）の溶液にアルゴン下０℃で、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４３１mg、２．４２ミリモル）を加える。反応液を０℃で１h撹拌し、ＣＨ2Ｃl2（２０ml）で希釈し、１０％水性亜硫酸カリウム（５ml）、水（５ml）および塩水（５ml）で洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥する。混合物を濾過し、濾液にシリカゲル（３g）を加える。蒸発によりグリーン色粉末を得、これをシリカゲル（５０g）にて、３０％ＣＨ2Ｃl2／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、上記Ｄ化合物（７３３mg、９３％）を無色油状物で得る。
Ｅ．２，３−ジヒドロ−２−［１−［４−オキソ−４−（９−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−イル）ブチル］−４−ピペリジニル］−１Ｈ−イソインドール−１−オン・モノ塩酸塩
無水エタノール（３ml）中の上記Ｄ化合物（３３６mg、０．９４１ミリモル）および実施例１／Ｇ化合物（２２５mg、１．０４ミリモル）の溶液を、アルゴン下で一夜還流し（２０h）、ＲＴまで冷却し、この時点で白色固体が沈澱する。混合物を減圧濃縮し、得られる残渣をＥtＯＡc（２０ml）と飽和ＮaＨＣＯ3（１０ml）間に分配する。有機層を水（５ml）および塩水（５ml）で洗い、次いでＮa2ＳＯ4上で乾燥する。蒸発により４１５mgの無色油状物を得、これをシリカゲル（５０g）にて、２５％アセトン／ＣＨ2Ｃl2で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、２０５mgの所望の遊離アミンを無色油状物で得る。
Ｅt2Ｏ（３ml）中の上記製造アミンの溶液に、１Ｎ−ＨＣl／Ｅt2Ｏ（３ml、３ミリモル）を加える。ゴム質固体を含有する混合物を減圧濃縮して、ゴム質ガラス状物を得る。生成物をイソプロパノール（２ml）に溶解し、ヘキサン（１５ml）を加えて、生成物を沈澱せしめる。混合物を減圧濃縮して、泡状固体を得、これを高減圧下６０℃にて一夜乾燥して、標記化合物（２０６mg、４１％）を白色泡状物で得る。
元素分析（Ｃ33Ｈ37ＣlＮ2Ｏ2・Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ７２．２７、Ｈ７．１９、Ｎ５．１１、Ｃl６．４６
実測値：Ｃ７２．３６、Ｈ７．２１、Ｎ５．０２、Ｃl６．５９
実施例３
（Ｅ）−９−［４−［４−（１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−ピペリジニル］−２−ブテニル−２，７−ジフルオロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004036244.tif 000067
２，７−ジアミノフルオレン（アルドリッチ）（７．１７g、０．０３６モル）のＴＨＦ（２５ml）懸濁液にアルゴン下−１０℃にて、水性ＨＢＦ4（７１ml、１．１３モル、４８〜５０％）を加える。添加の終り付近で、固体形成のため撹拌が困難となるが、酸の添加が終了すると、固体のほとんどは溶解する。亜硝酸ナトリウムの飽和水溶液（１１ml中７．１g、０．１０３モル）を加え、１．５h後、混合物を濾過し、５％水性ＨＢＦ4、ＭeＯＨ、次いでエーテルで洗い、集めた固体を濾過フラスコ上で簡潔に乾燥する。得られる褐色固体（９．７g）を、次反応に用いる。
上記固体をキシレン（１００ml）に懸濁し、１１０℃まで２h加熱すると、ガス発生が見られ、次いでさらに２h還流に付す。反応フラスコの黒色タールから溶液をデカントし、高減圧下で揮発分を除去して、暗黄褐色固体（７．５g）を得る。固体を温ＥtＯＨより結晶化して、上記Ａ化合物（１．４g）を無色固体で得る。黒色タールのエーテル洗液を母液とコンバインし、減圧濃縮する。油状−固体残渣（４．３g）を、ヘキサン、次いで２．５％ＥtＯＡc／ヘキサンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳiＯ2、９×１６cm）で精製して、上記Ａ化合物（２．４４g、トータル３．８４g、収率５２％）を無色固体で得る。
0004036244.tif 000068
上記Ａ化合物（１．３８g、６．８２ミリモル）のＴＨＦ（１５ml）溶液にアルゴン下−５℃（氷／塩水浴）にて、n−ＢuＬi（３．４ml、８５０ミリモル、ヘキサン中２．５Ｍ）を滴下する。１．１５h後、粉砕固形ＣＯ2（過剰）を加えた後、Ｅt2Ｏ（〜５ml）を加え、反応液を室温まで１９h撹拌する。褐色反応混合物を０℃に冷却し、２Ｎ−ＨＣlで反応を抑え、水性層をＥtＯＡcで２回抽出する。コンバインした有機物をＮa2ＳＯ4上で乾燥し、減圧蒸発して、粗上記Ｂ化合物（１．６４g）を次反応に好適な無色固体で得る。ヘキサンとのトリチュレートにより、未反応の出発物質上記Ａ化合物を除去することができる。
0004036244.tif 000069
５mlのＴＨＦの上記Ｂ化合物（２，７−ジフルオロフルオレン−９−カルボン酸）（５００mg、２．０５ミリモル）の溶液を、アルゴン雰囲気下−３０℃に冷却し、２当量の２．５Ｍ−n−ブチルリチウム／ヘキサン溶液（１．６４ml、４．１ミリモル）を加える。混合物を−３０℃で５分間撹拌し、次いで４mlのＴＨＦ中の１，４−ジブロモ−２−ブテン（２．１４g、１０ミリモル）の冷（−３０℃）溶液に加える。反応混合物を−３０℃で３０分間撹拌し、次いで１Ｎ−ＨＣlで反応を抑え、酢酸エチル（１０ml×３）で抽出する。酢酸エチル抽出物を水、塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。粗物質をメルク（Ｍerck）ＥＭシリカカラムにて、５％イソプロパノール／ジクロロメタンで溶離して精製し、４８０mg（６２％）の上記Ｃ化合物を無色固体で得る。m．p．１４２〜１４６℃。
0004036244.tif 000070
上記Ｃカルボン酸（４６５mg、１．２３ミリモル）を１０mlのジクロロメタンに溶解し、ＤＭＦ（５０ml）を加える。混合物をアルゴン雰囲気下０℃に冷却し、塩化オキサリル（１６５mg、１．３ミリモル）を加え、混合物を周囲温度まで加温せしめ、２．５時間撹拌する。混合物をジクロロメタンより数回蒸発せしめ、粗酸クロリドを淡黄色固体で得る。
酸クロリドを５mlのＴＨＦに溶解し、アルゴン雰囲気下で０℃に冷却する。トリエチルアミン（１４２mg、１．４ミリモル）を加えた後、２，２，２−トリフルオロエチルアミン（１３９mg、１．４ミリモル）を加える。反応液を周囲温度まで加温せしめ、一夜撹拌する。飽和重炭酸ナトリウムを加えて、反応を抑え、酢酸エチル（２０ml×３）で抽出する。粗生成物をメルクＥＭシリカカラムにて、１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して精製し、２３０mg（３８％）の上記Ｄ化合物を淡黄色固体で得る。
0004036244.tif 000071
ジメチルホルムアミド（３ml）中の上記Ｄ化合物（１８４mg、０．４ミリモル）の溶液を、アルゴン雰囲気下で撹拌し、炭酸カリウム（５５mg、０．４ミリモル）を加えた後、実施例１／Ｇ化合物（９５mg、０．４４ミリモル）を加え、得られる混合物を周囲温度で一夜撹拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶剤を蒸発し、粗残渣をメルクＥＭシリカカラムにて、５％イソプロパノール／ジクロロメタンで溶離して精製し、２３０mg（９６％）の標記化合物を無色固体で得る。
元素分析（Ｃ33Ｈ30Ｎ3Ｆ5Ｏ2＋１．７Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ６３．３５、Ｈ５．３７、Ｎ６．７２、Ｆ１５．１８
実測値：Ｃ６３．２４、Ｈ５．３４、Ｎ６．４５、Ｆ１５．１４
m．p．１６８〜１７０℃
実施例４
９−［４−［４−（１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−ピペリジニル］ブチル］−２，７−ジフルオロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004036244.tif 000072
３０mgの１０％パラジウム／炭素を含有する、２mlのＤＭＦおよび２mlのメタノール中の実施例３化合物（１００mg、０．１７ミリモル）の溶液を、水素雰囲気（バルーン）下で１８時間撹拌する。反応液を０．２mmナイロンフィルターで濾過して、触媒を除去し、溶剤を蒸発して、粗生成物を無色油状物で得る。この生成物をメルクＥＭシリカカラムにて、５％ＩＰＡ／ジクロロメタンで溶離して精製し、９１mg（９０％）の標記化合物を無色固体で得る。m．p．１５０〜１５２℃。
元素分析（Ｃ33Ｈ32Ｎ3Ｆ5Ｏ4＋１．７５Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ６３．０１、Ｈ５．６９、Ｎ６．６８、Ｆ１５．１０
実測値：Ｃ６３．０５、Ｈ５．５０、Ｎ６．４８、Ｆ１４．９９
実施例５
（Ｚ）−９−［４−［４−（２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−ピペリジニル］−２−ブテニル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
0004036244.tif 000073
ＴＨＦ（５０ml）中のフルオレンカルボン酸（アルドリッチ・ケミカル・カンパニー）（２．１０g、１０ミリモル）の溶液にアルゴン下０℃にて、ブチルリチウム（８．４ml、ヘキサン中２．５Ｍ、２１ミリモル）を１０分にわたって滴下する。この第１当量のＢuＬiの滴下中、反応液は白色沈澱物と共にどろどろとなるが、第２当量の滴下後に黄色透明となる。反応液を０℃で２０分間撹拌し、次いでシス−１，４−ジクロロ−２−ブテン（１．２ml、１１ミリモル）を５分にわたって滴下する。滴下中に反応液の色は明るくなり、反応液を０℃で３h撹拌し、次いで１Ｎ−ＨＣl（５０ml）に注ぎ、ＣＨ2Ｃl2（５０ml×３）で抽出する。コンバインした有機層を塩水（３０ml）で洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥する。蒸発により、結晶固体含有の黄色油状物３．５gを得る。粗残渣をヘキサン（２０ml）と共にトリチュレートする。上層液をデカントし、残渣を高減圧下でポンプ吸引して、２．９３gの黄褐色固体を得る。
ＣＨ2Ｃl2（１５ml）中の上記製造の粗酸（１．４２g、４．７７ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５滴）の懸濁液にアルゴン下ＲＴにて、塩化オキサリル（３．６ml、ＣＨ2Ｃl2中２．０Ｍ、７．１６ミリモル）を加える。反応液を１０分間泡立たせ、次いで反応液をＲＴで１．５h撹拌し、この時点で、全ての固体は溶解する。反応液を減圧濃縮して、オレンジ色油状物を得る。粗酸クロリドをＣＨ2Ｃl2（１５ml）に溶解し、０℃に冷却する。プロピルアミン（１．２ml、１４．３ミリモル）を１分にわたって滴下し、反応液を０℃で１０分間撹拌する。反応液をＥtＯＡc（５０ml）と水（２０ml）間に分配する。有機層を１Ｎ−ＨＣl（２０ml×２）および塩水（２０ml）で洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥する。蒸発により１．７gのオレンジ色油状物を得、これをシリカゲル（１５０g）にて、ＣＨ2Ｃl2で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、上記Ａ化合物（１．３８g、８４％）を淡黄色油状物で得る。
Ｂ．９−［４−［４−（２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−ピペリジニル］−２−ブテニル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
ＤＭＦ（３ml）中の上記Ａ化合物（４４０mg、１．３０ミリモル）および実施例１／Ｇ化合物（３３７mg、１．５６ミリモル）の混合物をアルゴン下、５０℃で一夜加熱し、ＲＴまで冷却し、次いで高減圧下ＲＴにて溶剤を留去する。残渣をＣＨ2Ｃl2（２０ml）と飽和ＮaＨＣＯ3（７ml）間に分配する。有機層を塩水（５ml）で洗い、Ｎa2ＳＯ4上で乾燥する。蒸発により９００mgの淡黄色油状物を得、これをシリカゲル（７５g）にて、３％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、４６７mgの遊離塩基を白色泡状物で得る。
上記製造した遊離アミンをＭeＯＨ（３ml）に溶解し、１Ｎ−ＨＣl／Ｅt2Ｏ（３ml）で処理し、減圧濃縮する。得られる泡状物を高減圧下５０℃にて加熱し、さらに６０℃で６h加熱して、標記化合物（４２０mg、５８％）を白色泡状固体で得る。
元素分析（Ｃ34Ｈ38ＣlＮ3Ｏ2・０．７Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ７１．８１、Ｈ６．９８、Ｎ７．３９、Ｃl６．２３
実測値：Ｃ７１．８６、Ｈ７．３４、Ｎ７．３４、Ｃl６．１６
実施例１〜５の操作に従って、以下に示す追加の化合物を製造する。
６．２，３−ジヒドロ−２−［１−［２−オキソ−２−（９−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−イル）エチル］−４−ピペリジニル］−１Ｈ−イソインドール−１−オン・モノ塩酸塩
0004036244.tif 000074
ＭＳ（ＥＳ），４６５（Ｍ＋Ｈ）
m．p．１４６〜１４９℃
元素分析（Ｃ31Ｈ33ＣlＮ2Ｏ2・０．９５Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ７１．８５、Ｈ６．７９、Ｎ５．４１
実測値：Ｃ７２．２９、Ｈ７．２２、Ｎ５．３７
７．（Ｅ）−９−［４−［４−（２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−ピペリジニル］−２−ブテニル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
0004036244.tif 000075
ＭＳ（Ｃl），５２０（Ｍ＋Ｈ）
m．p．１１５〜１１６．５℃
元素分析（Ｃ34Ｈ37Ｎ3Ｏ2として）
計算値：Ｃ７８．５８、Ｈ７．１８、Ｎ８．０９
実測値：Ｃ７８．４９、Ｈ７．２６、Ｎ８．０６
８．９−［３−［４−（２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−ピペリジニル］プロピル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004036244.tif 000076
Ｍ．Ｓ．（ＥＳ，＋イオン），m／e５０８（Ｍ＋Ｈ）
m．p．１７２〜１７５℃
元素分析
計算値：Ｃ７８．０７、Ｈ７．３４、Ｎ８．２８
実測値：Ｃ７７．８０、Ｈ７．５０、Ｎ８．１０
実施例９
0004036244.tif 000077
0004036244.tif 000078
上記Ａ化合物をアルドリッチ・ケミカル・カンパニーから入手した。
0004036244.tif 000079
１０mlのジクロロメタン中の上記Ａアルコール（１．５８g、１０．０ミリモル）およびブタンチオール（０．７２g、８．００ミリモル）の溶液を−２０℃にて、三フッ化ホウ素エテレート（１．２８g、９．００ミリモル）で処理する。反応液を−２０℃で１h撹拌し、室温まで加温する。１８h撹拌後、反応液を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲル（１００g）にて、ヘキサン、次いでジクロロメタン／ヘキサン（１：９）によるカラムクロマトグラフィーで精製して、１．５４g（７５％）の上記Ｂ化合物を無色油状物で得る。
0004036244.tif 000080
１０mlのＴＨＦ中の上記Ｂ化合物（１．０g、３．９３ミリモル）の溶液を−７８℃にて、n−ブチルリチウム／ヘキサン（１．７５ml、４．４０ミリモル）、次いで１−クロロ−４−ブロモブタン（０．８１g、４．７０ミリモル）で処理する。反応液を０．５h撹拌し、室温まで１８h加温する。反応液を３０mlのＮＨ4Ｃl水溶液および３０mlの酢酸エチルで希釈する。有機画分を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、濃縮する。粗生成物をシリカゲル（５０g）にて、アセトン／ジクロロメタン（２：９８、５００ml）、次いでジクロロメタン／ヘキサン（１５：８５）によるカラムクロマトグラフィーで精製して、１．００g（７３％）の上記Ｃ化合物を無色油状物で得る。
0004036244.tif 000081
ジクロロメタン（５ml）中の上記Ｃスルフイド（０．３０g、０．８６ミリモル）の溶液に０℃にて、３−クロロパーオキシ安息香酸（０．３７g、８０重量％、〜１．７２ミリモル）を一度に加える。混合物を１h撹拌し、次いで０．１Ｍ−Ｋ2ＣＯ3（２０ml）とエーテル（３０ml）間に分配する。有機画分を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、濃縮する。粗生成物をシリカゲル（５０g）にて、酢酸エチル／ヘキサン（１５：８５）によるカラムクロマトグラフィーで精製して、０．２４gのスルホンを無色油状物で得る。
２−ブタノン（１０ml）中のスルホンクロリド（０．２４g、０．６４ミリモル）の溶液にＲＴにて、ヨウ化ナトリウム（１．００g、６．６６ミリモル）を一度に加える。混合物を３０h還流し、その時、水（２０ml）およびエーテル（３０ml）で希釈する。有機画分を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、濃縮する。粗生成物をシリカゲル（５０g）にて、酢酸エチル／ヘキサン（１５：８５）によるカラムクロマトグラフィーで精製して、０．２４g（８１％）の上記Ｄ化合物を無色油状物で得る。
0004036244.tif 000082
６mlのＤＭＦ中の０．７０g（１．４９ミリモル）の上記Ｄ化合物の撹拌溶液にＲＴにて、０．３８g（１．８０ミリモル）の
0004036244.tif 000083
（実施例１／Ｇの記載に準じ製造）を加える。反応混合物を５５℃に加温し、２４h撹拌する。混合物をＮaＨＣＯ3溶液（５０ml）および酢酸エチル（５０ml）で希釈する。各層を分離し、有機物を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、濃縮する。残分をシリカゲル（１００g）にて、メタノール／ジクロロメタン（５：９５、７００ml）、次いでメタノール／ジクロロメタン／ＮＨ3（５：９５：０．５、１Ｌ）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製する。純粋な画分をプールし、濃縮して０．７０g（８５％）の標記化合物をどろどろした油状物で得、これは静置後固化する。m．p．１２８〜１３１℃。
元素分析（Ｃ34Ｈ40Ｎ2Ｏ3Ｓ・０．４５Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ７２．２９、Ｈ７．３０、Ｎ４．９６、Ｓ５．７６
実測値：Ｃ７２．２５、Ｈ７．１５、Ｎ５．００、Ｓ５．６９
実施例１０
９−［４−［４−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004036244.tif 000084
Ａ．［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］カルバミド酸１，１−ジメチルエチルエステル
ジクロロメタン（１５０ml）中の４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（２０．０g、１０５ミリモル）の溶液に、ジクロロメタン（５０ml）中のジ−t−ブチルジカーボネート（２５．２g、１１６ミリモル）の溶液を０℃で滴下する。滴下後、反応液を室温まで加温する。反応液をこの温度で２時間維持する。反応液を蒸発乾固する。得られる残渣をエチルエーテルより再結晶して、上記Ａ化合物（２３．５g、７６％）を白色固体で得る（m．p．１１９〜１２１℃）。
Ｂ．４−ピペリジニルカルバミド酸１，１−ジメチルエチルエステル
５００mlの無水エタノール中の６４．９４g（０．２２４モル）の上記Ａ化合物および２５．６ml（０．４４７モル）の酢酸の懸濁液を、加温して全ての固体を溶解する。冷却後、６．５g（１重量％）の１０％パラジウム／活性炭を加え、混合物を初期水素圧４０psi下のパール装置にて２３時間振とうする。触媒を濾去し、溶液を濃縮して透明油状物とし、これを１．５Ｌのクロロホルムに溶解する。有機物を３Ｎ−ＫＯＨ溶液で洗い、ＮaＣl（７５ml×２）で飽和にする。水性層をクロロホルム（２００ml×５）で逆抽出する。コンバインした有機物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮して６５gの白色固体を得、１．５Ｌのクロロホルムに再溶解し、塩水（２００ml×２）で洗って、残留アセテートを除去する。コンバインした水性層を逆抽出し、コンバインした有機物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮して４０．１５g（９０％）の上記Ｂ化合物を白色固体で得る（m．p．１５６〜１５９℃）
0004036244.tif 000085
ＤＭＦ（３ml）中の実施例５／Ａ化合物（６．０g、１７．６ミリモル）および上記Ｂ化合物（２．８８g、１６．０ミリモル）の溶液を、５０℃で一夜撹拌する。酢酸エチル（１５０ml）を加え、有機層を飽重炭酸ナトリウム溶液（３０ml×２）、水（５０ml×２）、塩水（５０ml×２）で洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥する。装填したシリカゲル（３００g）にて、２．５％メタノール／ジクロロメタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーを精製を行なう。純粋な画分をコンバインし、蒸発して上記Ｃ化合物（３．０g、３４％）を無色油状物で得る。
Ｄ．９−［４−［４−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
メタノール（１０ml）中の上記Ｃ化合物（３．０g、５．８９ミリモル）の溶液にＲＴにて、パラジウム／活性炭（１０％、３００mg）を加える。反応液をＲＴにて１８h水素化（バルーン）する。反応液を濾過し、濾液を蒸発して白色固体を得る。得られる固体を酢酸エチル／ヘキサンより再結晶して、標記化合物（２．９０g、９７％）を自色固体で得る。m．p．１１８〜１２０℃。
元素分析（Ｃ31Ｈ43Ｎ3Ｏ3・２．４Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ６７．８３、Ｈ８．７８、Ｎ７．６５
実測値：Ｃ６７．４５、Ｈ８．３３、Ｎ７．５２
実施例１１
Ｎ−［２−［４−（１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−９−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004036244.tif 000086
実施例２／Ｂ（１）化合物（２g、７．９３ミリモル）のＣＨ2Ｃl2（３０ml）溶液に窒素下、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．３５g、８．３２ミリモル）を加える。１h後、エタノールアミン（０．４８６g、７．９５ミリモル）を加え、次いでＤＭＦ（１．５ml）を加えてアミンの溶解を助け、反応液を室温で一夜撹拌する。２４h後、反応混合物を飽和ＮaＨＣＯ3で希釈し、水性層をＣＨ2Ｃl2で２回抽出する。コンバインした有機物をＨ2Ｏで洗い、Ｎa2ＳＯ4上で乾燥し、減圧蒸発して油状残渣（２．５５g）を得る。残渣を３０％ＥtＯＡc／ＣＨ2Ｃl2で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳiＯ2、３５０ml）で精製して、上記Ａ化合物（１．７３g、収率７４％）を無色固体で得る。
0004036244.tif 000087
上記Ａ化合物（１．４g、４．７４ミリモル）のＣＨ2Ｃl2（３０ml）溶液にアルゴン下０℃にて、トリフェニルホスフイン（１．３９g、５．３０ミリモル）およびＮ−ブロモスクシンイミド（０．９３０g、５．２２ミリモル）を加え、反応液を２h撹拌する。反応混合物をＣＨ2Ｃl2で希釈し、これを１０％水性重亜硫酸ナトリウムに注ぐ。水性層をＣＨ2Ｃl2で４回抽出し、コンバインした有機物をＮa2ＳＯ4上で乾燥し、減圧蒸発して油状褐色残渣（３．４g）を得る。残渣をＣＨ2Ｃl2／ヘキサン（４：１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィー（ＳiＯ2、５×１８．５cm）で精製して、上記Ｂ化合物（１．５２g、収率８９．５％）を無色固体で得る。
Ｃ．Ｎ−［２−［４−（１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−９−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
上記Ｂ化合物（５２０mg、１．４５ミリモル）および実施例１／Ｇ化合物（３１５mg、１．４５ミリモル）のＤＨＦ（１．５ml）溶液をアルゴン下、１h撹拌した後、Ｋ2ＣＯ3（２００mg、１．４５ミリモル）およびＤＭＦ（０．５ml）を加える。２４h後、反応液を飽和ＮaＨＣＯ3とＥtＯＡc間に分配する。水性層をＥtＯＡc、ＣＨＣl3およびＣＨ2Ｃl2（２回）で抽出する。コンバインした有機物をＮa2ＳＯ4上で乾燥し、揮発分を減圧除去して、油状固体残渣（７２０mg）を得る。残渣を１％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2、次いで５％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳiＯ2、５×８cm）で精製して、標記化合物（１８４mg、収率２５％）を無色固体で得る。m．p．２１９〜２２１℃。
元素分析（Ｃ32Ｈ35Ｎ3Ｏ2・０．３２Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ７６．９７、Ｈ７．１９、Ｎ８．４２
実測値：Ｃ７６．８８、Ｈ７．１６、Ｎ８．５１
実施例１２
９−［４−［４−［［２−（フェノキシフェニル）カルボニル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004036244.tif 000088
ジオキサン（１０ml）中の実施例１０／Ａ化合物（２．６５g、５．２０ミリモル）の溶液にＲＴにて、塩化水素酸／ジオキサン溶液（４Ｎ、１０ml、４０ミリモル）を加える。反応液をＲＴにて３．５h撹拌する。反応液を蒸発して、白色固体を得る。得られる固体をメタノール／水より再結晶して、上記Ａ化合物（２．４g、９７％）を白色固体で得る。m．p．１５６〜１６０℃。
元素分析（Ｃ26Ｈ37Ｃl2Ｎ3Ｏ・１．１Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ６２．６７、Ｈ７．９３、Ｎ８．４３
実測値：Ｃ６２．６３、Ｈ７．８７、Ｎ８．４６
Ｂ．９−［４−［４−［［２−（フェノキシフェニル）カルボニル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
ジクロロメタン（１０ml）中の２−フェノキシ安息香酸（アルドリッチより入手）（５００mg、２．３３ミリモル）およびＤＭＦ（１滴）の溶液にＲＴにて、塩化オキサリル／ジクロロメタン溶液（２．０Ｍ、１．２８ml、２．５６ミリモル）を滴下する。滴下後、逃散ガスの泡立ちを１０分間続ける。反応液をＲＴで６０分間撹拌し、次いで減圧濃縮して粗油状物を得る。ジクロロメタン（１０ml）中の粗酸クロリドおよびトリエチルアミン（１．１４ml、８．１６ミリモル）の溶液にアルゴン下０℃にて、ジクロロメタン（２ml）中の上記Ａ化合物（１．１２g、２．３３ミリモル）の溶液を滴下する。反応液を０℃で３０分間撹拌する。反応液に酢酸エチル（１００ml）を加えて希釈し、得られる溶液をＨ2Ｏ（３０ml×２）、塩水（３０ml×２）で洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥する。蒸発により粗ゴム状物を得る。装填シリカゲル（１００g）にて、２．５％メタノール／ジクロロメタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製を行う。純粋画分をコンバインし、蒸発して無色ゴム状物を得る。得られる生成物をエチルエーテルと共にトリチュレートして、標記化合物（７２０mg、５１％）を白色固体で得る。m．p．１４９〜１５２℃。
元素分析（Ｃ39Ｈ43Ｎ3Ｏ3・０．２Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ７７．３８、Ｈ７．２３、Ｎ６．９４
実測値：Ｃ７７．３７、Ｈ７．３９、Ｎ６．８９
実施例１３〜２０
実施例１〜１２に記載の操作に従って、以下に示す本発明化合物を製造する。
１３．９−［５−［４−（１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−ピペリジニル］ペンチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004036244.tif 000089
m．p．１４６〜１４８℃
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）：５３６（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ35Ｈ42ＣlＮ3Ｏ2・１．８Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ６９．７６、Ｈ７．２９、Ｎ６．９７、Ｃl５．８８
実測値：Ｃ６９．７０、Ｈ７．３９、Ｎ７．００、Ｃl５．７４
１４．９−［４−［４−（ベンゾイルアミノ）−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004036244.tif 000090
m．p．１５７〜１６０℃
ＭＳ（Ｃl，＋イオン）：５１０（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ33Ｈ39Ｎ3Ｏ2・０．５Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ７６．４１、Ｈ７．７７、Ｎ８．１０
実測値：Ｃ７６．３７、Ｈ７．７０、Ｎ８．０２
１５．９−［４−［４−（２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004036244.tif 000091
m．p．１４３〜１４６℃
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）：m／z５６２（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ33Ｈ34Ｎ3Ｆ3Ｏ2として）
計算値：Ｃ７０．５７、Ｈ６．１０、Ｎ７．４８、Ｆ１０．１５
実測値：Ｃ７０．０４、Ｈ６．１８、Ｎ７．３４、Ｆ９．８７
１６．９−［２−［４−（２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−ピペリジニル］エチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
0004036244.tif 000092
１７．９−［４−［４−（アセチルアミノ）−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004036244.tif 000093
m．p．１３３〜１３５℃
ＭＳ（Ｃl，＋イオン）：４４８（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ28Ｈ37Ｎ3Ｏ2・１．０Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ７２．２３、Ｈ８．４４、Ｎ９．０２
実測値：Ｃ７１．９４、Ｈ７．９０、Ｎ８．８８
１８．Ｎ−エチル−９−［４−［４−（２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−ピペリジニル］ブチル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004036244.tif 000094
m．p．１３７〜１４０℃
ＭＳ（Ｃl，Ｍ＋Ｈ+）：m／z５０８
元素分析（Ｃ33Ｈ37Ｎ3Ｏ2・０．２９Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ７７．２７、Ｈ７．３９、Ｎ８．１９
実測値：Ｃ７７．０５、Ｈ７．３８、Ｎ８．４１
１９．９−［４−［４−（２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−２，２，２−トリフルオロエチル−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキサミド
0004036244.tif 000095
m．p．１６４〜１６６℃（分解）
Ｍ．Ｓ．（ＦＡＢ）：m／z５７８（Ｍ＋Ｈ）
２０．９−［４−［４−（２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキサミド
0004036244.tif 000096
m．p．６２〜６５℃
元素分析（Ｃ34Ｈ39Ｏ3Ｎ3＋０．５Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ７４．７０、Ｈ７．３７、Ｎ７．６９
実測値：Ｃ７４．４５、Ｈ７．３２、Ｎ７．５６
実施例２１
９−［４−［４−（２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
0004036244.tif 000097
トルエン（３ml）中の実施例１２／Ａ化合物（５００mg、１．０５ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．４ml、２．３１ミリモル）および無水フタル酸（１７０mg、１．１５ミリモル）の溶液を、５h還流し、次いでＲＴまで冷却する。ジクロロメタン（８０ml）を加え、溶液を水（３０ml×２）、塩水（３０ml×２）で洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥する。装填シリカゲル（５０g）にて、２．５％メタノール／ジクロロメタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製を行う。純粋画分をコンバインし、蒸発して白色固体を得る。得られる生成物をエチルエーテル（５ml）に溶解し、塩化水素酸／エチルエーテル溶液（０．７７Ｍ、２．０ml）を加える。反応液をＲＴで１０分間撹拌し、次いで蒸発乾固する。生成物を減圧オーブンで乾燥し（５０℃、１８h）、標記化合物（４４０mg、７３％）を白色固体で得る。m．p．１２５〜１３０℃。
元素分析（Ｃ34Ｈ38ＣlＮ3Ｏ3・１．３Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ６８．５７、Ｈ６．８７、Ｎ７．０６、Ｃl５．９５
実測値：Ｃ６８．７１、Ｈ６．６６、Ｎ７．０１、Ｃl５．８２
実施例２２
９−［４−［４−（２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−インデノ［２，１−b］ピリジン−９−カルボキサミド
0004036244.tif 000098
１−アザ−フルオレン（２３３mg、１．３９ミリモル）［クロック（Ｋloc）・Ｋ．の「Ｊournal f．prakt．Ｃhemie」（３１９、９５９〜９６７頁、１９７７年）およびクロック・Ｋ．の「Ｈeterocycles」（９、８４９〜８５２頁、１９７８年）に記載の公知操作により、ベンゾ（f）キノリンから製造］およびn−プロピルイソシアネート（０．１３ml、１．３９ミリモル）のＴＨＦ（５ml）溶液を、−７８℃に冷却、排気、次いで室温まで加温せしめ、最後にアルゴンでパージして３回脱泡する。脱泡した溶液に−１０℃にて、ビス（トリメチルシリル）アミド・ナトリウム（１．４ml、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下する。５分後、赤色溶液に２回目のn−プロピルイソシアネート（０．１３ml、１．３９ミリモル）を加える。たった今緑色を呈する反応混合物へ、さらに１５分後に飽和ＮＨ4Ｃlを加えて反応を抑える。水性層をＥtＯＡcで抽出し、有機物を塩水で洗い、Ｎa2ＳＯ4上で乾燥し、減圧蒸発して赤色の油状−固体残渣（５３５mg）を得る。この残渣を緩衝シリカゲル（Ｓilic ＡＲ、５×７cm）にて、２０％ＥtＯＡc／ＣＨ2Ｃl2で溶離し、５％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2でフラッシングするフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、上記Ａ化合物（２０２mg、収率５８％）をオレンジ色固体で得る。m．p．１３１〜１３３℃。
0004036244.tif 000099
水素化ナトリウム（４g、６０％油状分散体、０．１０モル）のＴＨＦ（１００ml）懸濁液にアルゴン下１８℃（冷水浴）にて、１，４−ブタンジオールを加える。室温で１４h撹拌後、t−ブチルクロロジフェニルシラン（２６ml、０．１モル）を急滴下で加える。３０分後にＨ2Ｏで反応を抑え、水性層をヘキサンで抽出する。有機層をＮa2ＳＯ4上で乾燥し、蒸発して油状物（３３g）とする。残渣をＣＨ2Ｃl2、５％，７．５％および１０％ＥtＯＡc／ＣＨ2Ｃl2で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０×２６cm）に付して精製し、上記Ｂ化合物（２４．５g、７４％）を無色油状物で得る。
0004036244.tif 000100
上記Ｂ化合物（５．４８g、０．０１６７モル）、トリフェニルホスフィン（４．３g、０．０１６４モル）およびイミダゾール（２．４９g、０．０３６６モル）のＴＨＦ（７０ml）溶液に０℃にて、ヨウ素（４．２３g、０．０１６７モル）のＴＨＦ（１５ml）溶液を１０分にわたって加える。室温で１h後、反応液を０℃に冷却し、５％水性重亜硫酸ナトリウムで反応を抑える。混合物をＨ2Ｏおよびヘキサンで希釈し、有機層をＨ2Ｏ、飽和ＮaＨＣＯ3および塩水で洗う。有機層をＮa2ＳＯ4上で乾燥し、蒸発して油状固体とする。残渣をヘキサンと共にトリチユレートし、０℃に冷却し、濾過し、揮発分を減圧除去して、油状物（７．３５g）を得る。この残渣を３０％ＣＨ2Ｃl2／ヘキサンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓilic ＡＲ、緩衝シリカゲル、５×１０cm）に付して精製し、上記Ｃ化合物（６．２g、８４％）を無色油状物で得る。
0004036244.tif 000101
上記Ａ化合物（４００mg、１．５８ミルモル）のＴＨＦ（９ml）溶液を、−７８℃に冷却し、排気し、次いで室温まで加温し、最後にアルゴンでパージすることにより、３回脱泡する。脱泡溶液に０℃にて、n−ＢuＬi（１．３ml、ヘキサン中２．５Ｍ）を滴下する。数分後、赤色溶液に上記Ｃ化合物（０．６３ml、１．８２ミリモル）を加える。さらに１h後、現褐色反応混合物に飽和ＮＨ4Ｃlを加えて、反応を抑える。水性層をＥtＯＡcで２回抽出し、有機物をＮa2ＳＯ4上で乾燥し、減圧蒸発して、オレンジ色油状物（１．０７g）を得る。残渣を８％ＥtＯＡc／ＣＨ2Ｃl2で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓilic ＡＲ、緩衝シリカゲル、５×８．５cm）に付して精製し、上記Ｄ化合物（８１７mg、９２％）を無色油状物で得る。
0004036244.tif 000102
上記Ｄ化合物（８００mg、１．４２ミリモル）のＴＨＦ（３．５ml）溶液にアルゴン下、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．５ml、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下する。２h後、２回目のテトラブチルアンモニウムフルオリド（０．１５ml、ＴＨＦ中１Ｍ）を加え、反応混合物をさらに１h撹拌せしめる。反応混合物をＨ2ＯとＥtＯＡc間に分配する。水性層をＥtＯＡcで３回抽出し、有機物を塩水で洗う。最初の有機層はアンモニウム塩の含有量が少なく、これをＮa2ＳＯ4上で乾燥し、減圧蒸発して油状物（８８５mg）を得る。残渣を４．５％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓilic ＡＲ、緩衝シリカゲル、９０g）に付して精製し、上記Ｅ化合物（４３７mg、９５％）を無色油状物で得る。
0004036244.tif 000103
上記Ｅ化合物（２３１mg、０．７１２ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（２８５mg、１．０９ミリモル）のＣＨ2Ｃl2（５ml）溶液にアルゴン下０℃にて、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１５３mg、０．８６０ミリモル）を加える。２．１５h後、２回目のＮ−ブロモスクシンイミド（１８mg、０．１０１ミリモル）を加え、反応液を０℃で４５分間および室温で１５分間撹拌する。次いで反応混合物に１０％重亜硫酸ナトリウムを加えて反応を抑え、水性層をＣＨ2Ｃl2で２回抽出する。コンバインした有機物を塩水で洗い、Ｎa2ＳＯ4上で乾燥し、減圧蒸発して油状固体残渣（６５３mg）を得る。残渣を１０．５％ＥtＯＡc／ＣＨ2Ｃl2で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓilic ＡＲ、緩衝シリカゲル、６８g）に付して、不安定な上記Ｆ化合物（２１７mg、７８％）を無色油状物で得る。
0004036244.tif 000104
上記Ｆ化合物（１８０mg、０．４６５ミリモル）および実施例１／Ｇ化合物（１３５mg、０．６２４ミリモル）のＤＭＦ（１．６ml）溶液にアルゴン下、Ｋ2ＣＯ3（６５mg、０．４７ミリモル）を加える。１８．１５h後、紫色反応液を希ＮaＨＣＯ3とＥtＯＡc間に分配する。水性層をＥtＯＡcで２回抽出し、コンバインした有機物をＨ2Ｏ、塩水で洗い、Ｎa2ＳＯ4上で乾燥し、揮発分を減圧除去して、紫色油状物（２３０mg）を得る。残渣を５％次いで６％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓilic ＡＲ、緩衝シリカゲル、２６．５g）に付して精製し、標記化合物（８３mg、収率３４％）を無色泡状物で得る。別途、標記化合物を混合物で得る（９６mg、ＨＰＬＣにより純度９２％、収率７２％）。
m．p．５２〜５４℃
ＭＳ：（電気スプレー、Ｍ＋Ｈ+）：m／z，５２３
実施例２３
２，３−ジヒドロ−２−［１−［４−ヒドロキシ−４−（９−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−イル）ブチル］−４−ピペリジニル］−１Ｈ−イソインドール−１−オン
0004036244.tif 000105
１２mlのメタノール中の実施例２／Ｄ遊離アミン（３００mg、０．６１ミリモル）の溶液を、アルゴン雰囲気下０℃に冷却し、２当量のホウ水素化ナトリウム（４８．５mg、１．２８ミリモル）を加える。反応混合物を０℃で４５分間撹拌する。１Ｎ塩酸で反応を抑え、酢酸エチル（２０ml×３）で抽出する。抽出物を塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥する。蒸発を行って油状残渣を得、これをジクロロメタンに溶解し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して５５０mgの無色固体を得る。粗生成物をメルクＥＭシリカカラムにて、５％メタノール／ジクロロメタンで溶離して精製を行い、２９０mg（９６％）の標記化合物を無色固体で得る。
m．p．７５〜７８℃
ＭＳ（Ｃl）：m／z，４９５（Ｍ＋Ｈ）
実施例２４
２，３−ジヒドロ−２−［１−［３−［（９−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−イル）チオ］プロピル］−４−ピペリジニル］−１Ｈ−イソインドール−１−オン
0004036244.tif 000106
フルオレン−９−オン（９．１２g、０．０５１モル）のＴＨＦ（１００ml）溶液にアルゴン下−１０℃にて、n−プロピルマグネシウム・クロリド（２５．４ml、エーテル中２Ｍ）を滴下する。１．１５h後、オレンジ色反応混合物に飽和ＮＨ4Ｃlを加えて、反応を抑える。水性層をＥtＯＡcで２回抽出し、有機物を塩水で洗い、Ｎa2ＳＯ4上で乾燥し、減圧蒸発して油状−固体残渣（１１．１g）を得る。残渣をＥtＯＨ／Ｈ2Ｏより結晶化して精製を行い、１４重量％の９−ヒドロキシフルオレンが混入した上記Ａ化合物（４g、収率３０％）を無色固体で得る。物質は次反応に対して十分純粋であった。
0004036244.tif 000107
上記Ａ化合物（３．６４g、０．０１４ミリモル）およびメチル・３−メルカプトプロピオネート（１．６２ml、０．０１５モル）のＡcＯＨ（２５ml）溶液にアルゴン下、濃Ｈ2ＳＯ4（７滴）を加える。室温で２４h撹拌後、反応液を元の容量の１／３まで濃縮し、Ｈ2Ｏで希釈する。水性層をＥtＯＡcで抽出し、有機層を１Ｎ−ＮaＯＨで洗う。塩基性洗液をＥtＯＡcで３回抽出し、コンバインした有機物を塩水で抽出し、Ｎa2ＳＯ4上で乾燥し、蒸発して式：
0004036244.tif 000108
の構造（Ｂ１）の油状固体（５．５５g）とする。（化合物Ｂ（１）は、次反応に対し十分純粋であった。Ｒf＝０．４９（２５％ＥtＯＡc／ヘキサン）
化合物Ｂ（１）（３８５mg、０．９５６ミリモル）のＥtＯＨ（１５ml）溶液に、ＮaＢＨ4（４７０mg、０．０１２モル）を加える。一夜撹拌後、反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ4Ｃlで反応を抑える。水性層をＥtＯＡcで抽出し、有機層を塩水で洗い、Ｎa2ＳＯ4上で乾燥し、蒸発して油状残渣（３９０mg）とする。この残渣を、３％ＥtＯＡc／ＣＨ2Ｃl2で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３×１０cm）に付して精製を行い、上記Ｂ化合物（１１０mg、上記Ａ化合物より収率３８％）を無色油状物で得る。
0004036244.tif 000109
上記Ｂ化合物（１１０mg、０．３６９ミリモル）のピリジン（０．７５ml）溶液に０℃で、p−トルエンスルホニルクリド（８０mg、０．４２ミリモル）を加え、反応液をゆっくりと室温に戻す。４hおよび７．５h後に、さらにp−トルエンスルホニルクロリド（６０mg、次いで４０mg、０．５２ミリモル）を室温で加え、反応液を５℃で一夜撹拌する。次いで最終のp−トルエンスルホニルクロリド（４０mg、トータル１．１５ミリモル）を加え、反応液を室温で８h撹拌する。反応混合物をＥtＯＡcと飽和ＮaＨＣＯ3間に分配する。水性層をＥtＯＡcで３回抽出し、有機層を塩水で洗い、Ｎa2ＳＯ4上で乾燥し、蒸発して油状固体（２００mg）とする。この残渣を予めセライト上に吸収せしめ、１５％ＥtＯＡc／ヘキサンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３×８cm）に付して精製を行い、上記Ｃ化合物（１１０mg、収率６６％）を無色油状物で得る。
0004036244.tif 000110
イソプロパノール（１．５ml）中の上記Ｃ化合物（１０２mg、０．２２７ミリモル）、実施例１／Ｇ化合物（６４mg、０．２９６ミリモル）、およびＫ2ＣＯ3（３４mg、０．２４６ミリモル）の混合物をアルゴン下、６h還流する。冷却後、反応液を飽和ＮaＨＣＯ3とＥtＯＡc間に分配する。水性層をＥtＯＡcで２回抽出し、コンバインした有機物をＮa2ＳＯ4上で乾燥し、揮発分を減圧除去して、油状物（１２６mg）を得る。残渣を、４８．６ミリモルの上記Ｃ化合物を用いる同じ反応からの別の粗残渣とコンバインする（トータル１４６mg）。混合物を、４％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３×５．５cm）で精製して、純粋でない標記化合物（１０８mg）を得る。さらに混合物を、４％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２g）で精製して、標記化合物（１０１mg、収率７４％）を油状泡状物で得る。
ＭＳ：（エレクトロスプレー、Ｍ＋Ｈ+）：m／z，４９７
元素分析（Ｃ32Ｈ36Ｎ2ＯＳ・０．２６Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ７６．６４、Ｈ７．３４、Ｎ５．５９
実測値：Ｃ７６．７３、Ｈ７．２７、Ｎ５．５１
実施例２５
２，３−ジヒドロ−２−［１−［３−［（９−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−イル）スルホニル］プロピル］−４−ピペリジニル］−１Ｈ−イソインドール−１−オン
0004036244.tif 000111
実施例２４／Ａ化合物（３．６４g、０．０１４モル）およびメチル・３−メルカプトプロピオネート（１．６２ml、０．０１５モル）のＡcＯＨ（２５ml）溶液にアルゴン下、濃Ｈ2ＳＯ4（７滴）を加える。室温で２４hの撹拌後、反応液を元の容量の１／３に濃縮し、Ｈ2Ｏで希釈する。水性層をＥtＯＡcで抽出し、有機層を１Ｎ−ＮaＯＨで洗う。塩基性洗液をＥtＯＡcで３回抽出し、コンバインした有機物を塩水で抽出し、Ｎa2ＳＯ4上で乾燥し、蒸発して油状固体（５．５５g、収率＞１００％）とする。
上記製造の粗化合物（１g、２．６３ミリモル）のＣＨ2Ｃl2（２５ml）溶液にアルゴン下０℃にて、３−クロロパーオキシ安息香酸（１．４１g、６．１３ミリモル、７５％）を加え、反応液を室温に戻す。１．４５h、４．１hおよび６h後に、さらに３−クロロパーオキシ安息香酸（０．２５g、０．３g、および０．２g、トータル９．３９ミリモル）を加える。８h後、反応液を−８０℃で貯蔵する。加温後、反応混合物を１Ｎ−ＮaＯＨとＥtＯＡc間に分配する。水性層をＥtＯＡcで２回抽出し、有機層を塩水で洗い、Ｎa2ＳＯ4上に乾燥し、蒸発して油状−固体残渣とする。この残渣を、１８％ＥtＯＡc／ヘキサンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５×９cm）で精製して、上記Ａ化合物（６３０mg、実施例２４／Ａ化合物より収率６７％）を無色固体で得る。m．p．７４〜７７℃。
元素分析（Ｃ20Ｈ22ＳＯ4・０．２９Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ６６．０４、Ｈ６．２６、Ｓ８．８１
実測値：Ｃ６６．０４、Ｈ６．１１、Ｓ８．４５
0004036244.tif 000112
上記Ａ化合物（５５９mg、１．５６ミリモル）のＥtＯＨ（１４ml）懸濁液にアルゴン下０℃にて、ＮaＢＨ4（８０mg、３．３６ミリモル）を加え、混合物を室温に戻す。１h後、反応混合物を０℃に冷却し、２回目のＮaＢＨ4（８０mg、３．３６ミリモル）を加える。室温で５h後、反応混合物に０℃で飽和ＮＨ4Ｃlを加えて反応を抑え、混合物を室温で３０分間撹拌する。水性層をＥtＯＡcで２回抽出し、コンバインした有機層を蒸発して油状残渣とする。この残渣をＭeＯＨと３回共蒸発して、５００mgの油状固体を得る。セライトへの予備吸収後、残渣を３％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５×７cm）で精製して、上記Ｂ化合物（３２８mg、収率６４％）を無色固体で得る。m．p．１１１．５〜１１２．５℃。
0004036244.tif 000113
上記Ｂ化合物（３０８mg、０．９３３ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（４９０mg、１．８７ミリモル）のＣＨ2Ｃl2（５ml）溶液にアルゴン下０℃にて、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２１０mg、１．１８ミリモル）を加える。２h後、２回目のＮ−ブロモスクシンイミド（４０mg、０．３４ミリモル）を加え、反応液をさらに１h撹拌する。次いで反応混合物に１０％重亜硫ナトリウムを加えて反応を抑え、水性層をＥtＯＡcで２回抽出する。コンバインした有機物をＨ2Ｏ、塩水で洗い、Ｎa2ＳＯ4上で乾燥し、減圧蒸発して、油状−固体残渣を得る。残渣を、６．７％ヘキサン／ＣＨ2Ｃl2、次いでＣＨ2Ｃl2で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓilic ＡＲ、緩衝シリカゲル、５×９cm）に付して精製を行い、式：
0004036244.tif 000114
の構造の不安定な化合物Ｃ（１）（２８３mg、収率７７％）を無色固体で得る。m．p．８３〜８６℃。
化合物Ｃ（１）（２３４mg、０．５９５ミリモル）および実施例１／Ｇ化合物（１５５mg、０．７１７ミリモル）のＤＭＦ（２ml）溶液をアルゴン下、１５h撹拌する。次いで、２回目の実施例１／Ｇ化合物（１７mg、０．０７８ミリモル）を加えた後、４h内でＫ2ＣＯ3（３３mg、０．２３９ミリモル）を加える。２４h後、冷却した反応混合物を飽和ＮaＨＣＯ3とＥtＯＡc間に分配する。水性層をＥtＯＡcで抽出し、有機物を塩水で洗い、Ｎa2ＳＯ4上で乾燥し、揮発分を減圧除去して、油状物（３５７mg）を得る。混合物を５％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３×１２．５cm）で精製して、純粋でない標記化合物（２２２mg）、並びに純粋な標記化合物（７６mg、１０％ＤＭＦ混入）を得る。純粋な標記化合物をＥtＯＡc／ヘキサンより結晶化して、標記化合物（３９mg）を無色固体で得る。純粋でない標記化合物をさらに、５％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２４g）で精製して、標記化合物（１５３mg、トータル１９２mg、収率６１％）を得る。m．p．（分解）１３８〜１４１℃。
ＭＳ：（エレクトロスプレー、Ｍ＋Ｈ+）：m／z，５２９
元素分析（Ｃ32Ｈ36Ｎ2Ｏ3Ｓ・１．０１Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ７０．２９、Ｈ７．０１、Ｎ５．１２
実測値：Ｃ７０．４５、Ｈ６．６０、Ｎ４．９６
実施例２６
２，３−ジヒドロ−１−［４−［４−（２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン−１−カルボキサミド
0004036244.tif 000115
２０mlのジクロロメタン中の式：
0004036244.tif 000116
の化合物（アルドリッチ）（３．２０g、２０．０ミリモル）の撹拌スラリーにアルゴン下室温にて、１５．０mlの塩化オキサリル溶液（３０．０ミリモル、ジクロロメタン中２Ｍ）、次いで０．１mlのＤＭＦを加える。活発なガス発生が明黄色溶液に生じる。１h後、反応混合物を２５℃以下で蒸発し、残渣を１０mlのＴＨＦに溶解する。
次いでこの溶液を、２５mlのＴＨＦ中の３．５mlのn−プロピルアミン（４６ミリモル）の溶液にアルゴン下−１０℃で、１５分にわたって滴下する。１時間後、反応混合物を酢酸エチルと１０％クエン酸溶液間に分配する。有機抽出物を乾燥（ＭgＳＯ4）し、蒸発する。シリカゲル（５×２０cmカラム、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン＝１：２）にて、フラッシュクロマトグラフィーで精製を行い、上記Ａ化合物を黄色固体で得る（２．３６g、収率５９％、m．p．１２３〜１２５℃）。
0004036244.tif 000117
２５mlの酢酸エチル中の上記Ａ化合物（１．１０g、５．４７ミリモル）および３３０mgの１０％パラジウム／炭素の脱泡スラリーを室温にて、大気圧水素下で１６h撹拌する。反応液をセライトで濾過し、蒸発して上記Ｂ化合物を白色固体で得る（８９４mg、８１％、m．p．６１〜６３℃）。
0004036244.tif 000118
２５mlのＤＭＦ中の４９ml（０．５５モル）の１，４−ブタンジオールの溶液に、アルゴン下０℃にて、１０．５g（０．１５モル）のイミダゾール、次いで２０．７g（０．１４モル）のt−ブチルジメチルシリルクロリドを加える。反応液をゆっくりＲＴまで加温し、１８h撹拌し、この時点で、反応液をエーテルで希釈し、ＮＨ4Ｃl、水、Ｎa2ＣＯ3、塩水で洗い、乾燥（ＭgＳＯ4）する。得られる式：
0004036244.tif 000119
の無色液体（５０g）は、約１５％のジシリル化化合物を含有する。
５０mlのＴＨＦ中の上記アルコール８．５g（４２ミリモル）の溶液に、アルゴン下０℃にて、７．３g（１０８ミリモル）のイミダゾールおよび１６．７g（６４ミリモル）のトリフェニルホスフィンを加える。この混合物を４５分間撹拌し（溶液は均質となる）、この時点で、５０mlのＴＨＦ中の１６．２g（６４ミリモル）のヨウ素を２０分にわたって滴下する。反応液を１h撹拌し、ヘキサンで希釈し、１Ｍ重亜硫酸ナトリウム、Ｎa2ＣＯ3、塩水で洗い、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）する。得られる残渣をエーテル（３回）と共にトリチュレートし、濾過し（トリフェニルホスフィンオキシドの除去）、蒸発して１０g（６１％）の上記Ｃヨードブタンを淡黄色油状物で得る。
0004036244.tif 000120
１０mlのＴＨＦ中のジイソプロピルアミン（０．９５ml、６．８ミリモル）の撹拌溶液にアルゴン下−５℃にて、n−ブチルリチウム溶液（２．７０ml、６．７５ミリモル、ヘキサン中２．５Ｍ）を加え、１５分間撹拌する。５mlのＴＨＦ中の上記Ｂ化合物（５９３mg、３．３８ミリモル）の溶液を１０分にわたって加える。得られる濃オレンジ色溶液を３０分間撹拌し、５mlのＴＨＦ中の上記Ｃの１−t−ブチルジメチル−シリルオキシ−４−ヨードブタン（１．０３g、３．３１ミリモル）の溶液を加える。１時間以内で明黄色溶液が形成する。反応混合物に飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて反応を抑え、酢酸エチルで２回抽出する。有機抽出物をコンバインし、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、蒸発する。シリカゲルにてフラッシュクロマトグラフィーで精製を行い、上記Ｄ化合物を無色油状物で得る（６８０mg、５８％）。
0004036244.tif 000121
５mlのＴＨＦ中の上記Ｄ化合物（６７５mg、１．７３ミリモル）の溶液にアルゴン下室温にて、テトラブチルアンモニウムフルオライド溶液（３ml、３ミリモル、ＴＨＦ中１Ｍ）を加える。１h後、反応混合物を酢酸エチルと１０％クエン酸溶液間に分配する。有機抽出物を乾燥（ＭgＳＯ4）し、蒸発する。シリカゲル（２．５×１５cmカラム、ヘキサン／酢酸エチル＝１：４）にて、フラッシュクロマトグラフィーで精製を行い、上記Ｅ化合物を無色油状物で得る（３８０mg、８０％）。
0004036244.tif 000122
５mlのＴＨＦ中の上記Ｅ化合物（３８０mg、１．３８ミリモル）の溶液にアルゴン下室温にて、トリフェニルホスフィン（３６５mg、１．３９ミリモル）およびイミダゾール（２１０mg、３．０ミリモル）を加え、次いで５mlのＴＨＦ中のヨウ素（３６０mg、１．３９ミリモル）を加える。１５分後、５％ＮaＨＳＯ3溶液で反応を抑え、エーテルで抽出する。有機抽出物を乾燥（ＭgＳＯ4）し、蒸発する。シリカゲル（５×１５cmカラム、酢酸エチル／ヘキサン＝５：７）にて、フラッシュクロマトグラフィーで精製を行い、上記Ｆ化合物を無色油状物で得る（４４２mg、８３％）。
Ｇ．２，３−ジヒドロ−１−［４−［４−（２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン−１−カルボキサミド
５mlのＤＭＦ中の上記Ｆ化合物（４３０mg、１．１２ミリモル）の撹拌溶液にアルゴン下室温にて、実施例１／Ｇ化合物（２６５mg、１．２３ミリモル）を加える。反応液を５０℃に加熱する。１４h後、１０％ＮaＨＳＯ3溶液で反応を抑え、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を乾燥（ＭgＳＯ4）し、蒸発し、トルエンより２回再蒸発する。シリカゲル（２．５×１５cmカラム、メタノール／酢酸エチル＝１：９）にて、フラッシュクロマトグラフィーで精製を行い、標記化合物を無色非晶質固体で得る（４２５mg、８８％）。
ＩＲ（薄膜）：３４７０，２９４０，１６８０，１６６０，１５３０，１５１０，１４７０，１４５５，７４０cm-1
元素分析（Ｃ30Ｈ39Ｎ3Ｏ2・０．９４Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ７３．４５、Ｈ８．３０、Ｎ８．５７
実測値：Ｃ７３．４４、Ｈ８．１１、Ｎ８．４７
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）：m／e，４７４（Ｍ＋Ｈ）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3、３００ＭＨz）：δ７．８３（d，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈz）
７．５２−７．４４（m，３Ｈ）
７．３０−７．２３（m，４Ｈ）
５．５３（t，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈz）
４．３５（s，２Ｈ）
４．３０（５−plet，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈz）
４．０１（dd，１Ｈ，Ｊ＝７．２，７．８Ｈz）
３．１３（m，２Ｈ）
３．０４（d，２Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈz）
２．９２（t，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈz）
２．５０（５−plet，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈz）
２．３８（t，４Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈz）
２．１８−１．８４（m，９Ｈ）
１．５６−１．３５（m，６Ｈ）
０．８１（t，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈz）ppm
実施例２７
１−［４−［４−（２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−ピペリジニル］ブチル］−２−フェニル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン−１−カルボキサミド
0004036244.tif 000123
２００mlのＴＨＦ中の水素化ナトリウム（６．９７５g、６０％鉱油分散体、０．１７４モル）のスラリーにアルゴン下室温にて、２−ブテン−１，４−ジオール（１５．３６g、０．１７４モル）を２０分にわたって加える。ガスが発生し、どろっとした沈澱物が形成する。スラリーを１６h撹拌し、次いでt−ブチルジフェニルクロロシラン（４７．８２g、０．１７４モル）で急速に処理する。反応液は自己発熱で４０℃になり、透明溶液が形成する。１５分後、水で反応を抑え、ヘキサンで２回抽出する。有機層をコンバインし、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、蒸発する。シリカゲル（１２×３０cmカラム、ジクロロメタン）にて、フラッシュクロマトグラフィーで精製を行い、上記Ａ化合物を無色油状物で得る（４６．６g、８２％）。
0004036244.tif 000124
５０mlのジクロロメタン中の上記Ａ化合物（６．５３g、２０．０ミリモル）およびトリエチルアミン（３．５３ml、２５．３ミリモル）の撹拌溶液にアルゴン下室温にて、無水酢酸（２．４ml、２２．５ミリモル）およびＤＭＡＰ（２０mg、０．１６ミリモル）を加える。反応液を３０℃以下で蒸発し、残渣を１０％クエン酸とヘキサン間に分配する。有機層を水および飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗い、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、蒸発する。無色油状物（７．０２g、９５％）を単離し、これを下記Ｆで精製せずに用いる。
0004036244.tif 000125
油浴で１４５℃に加熱した排気フラスコにて、無水塩化セリウム（１６．００g、６４．９ミリモル）を２h撹拌する。フラスコをアルゴンで充満せしめ、室温まで冷却し、次いで氷浴で０℃に冷却する。この粉末に１５０mlのＴＨＦを加える。撹拌スラリーを室温まで加温する。１４h後、フラスコを再び０℃に冷却し、フェニルマグネシウムクロリド溶液（２１．２ml、６３．６ミリモル、エーテル中３Ｍ）を加える。得られる黄色スラリーを１．５h撹拌し、次いで２−インダノン（５．４５g、４１．２ミリモル、新たにクロマトグラフィーに付す）の溶液を加える。３０分後、反応混合物に１０％クエン酸を加えて反応を抑え、エーテルで２回抽出する。有機抽出物を乾燥（ＭgＳＯ4）し、蒸発する。シリカゲル（５×２０cmカラム、ジクロロメタン／ヘキサン＝１７：３）にて、フラッシュクロマトグラフィーで精製を行い、上記Ｃ化合物を無色油状物で得る（６．６６g、７７％）。
0004036244.tif 000126
正味の上記Ｃ化合物（６．４０g、３０．４ミリモル）に、重硫酸カリウム（６．４g、４７ミリモル）を加える。混合物をアルゴン下で撹拌し、１６０℃に加熱した油浴に２０分間入れる。得られる固体素材を冷却し、ジクロロメタンと水間に分配する。有機層を乾燥（ＭgＳＯ4）し、蒸発して上記Ｄ化合物（５．８４g、１００％）を白色固体で得る。m．p．１６３〜１６４℃。
0004036244.tif 000127
２０mlのＴＨＦ中の上記Ｄ化合物（１．４８１g、７．７０ミリモル）の溶液にアルゴン下０℃にて、n−ブチルリチウム（３．０ml、７．５０ミリモル、ヘキサン中２．５Ｍ）を１０分にわたって加える。得られる濃オレンジ色溶液を１h撹拌する。ＴＨＦ洗浄のドライアイスの数個の小片で反応を抑える。得られるどろっとした黄色スラリーを１h撹拌し、次いで２０mlの２Ｍ水酸化カリウム溶液で処理する。この溶液をエーテルで２回抽出し、水性残渣を３Ｎ硫酸でpＨ２にする。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、抽出物をコンバインし、乾燥（ＭgＳＯ4）し、蒸発して上記Ｅ化合物を明黄色粉末（１．５０g、８２％）で得る。m．p．２１２〜２１５℃。
0004036244.tif 000128
上記Ｅ化合物（８９０mg、３．７７ミリモル）、上記Ｂ化合物（２．５５g、３．７７ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（１９０mg、０．７２４ミリモル）の混合物を、トルエンより２回蒸発する。混合物を２０mlのＴＨＦに溶解し、アルゴン下で撹拌し、ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）（３．７ml、１５ミリモル）で処理する。３０分後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（o）（４３０mg、０．３９ミリモル）を加え、反応液を還流状態にする。１６h後、オレンジ色溶液を冷却し、蒸発し、メタノールより２回再蒸発する。ゴム状残渣をエーテルに溶解し、１０％クエン酸で１回洗う。有機抽出物を乾燥（ＭgＳＯ4）し、蒸発し、トルエンより１回再蒸発する。
この生成物のジクロロメタン（１０ml）撹拌溶液にアルゴン下室温にて、塩化オキサリル（０．９ml、７．０ミリモル）、次いでＤＭＦ（０．０５ml）を加える。１h後、反応液を蒸発して、オレンジ色油状物を得、これを１０mlのＴＨＦに溶解する。
この溶液を、１０mlのＴＨＦ中のn−プロピルアミン（１．４ミリモル、１６ミリモル）の撹拌溶液に０℃で１０分にわたり加える。１h後、反応混合物をエーテルで希釈し、１０％クエン酸で１回洗う。有機抽出物を乾燥（ＭgＳＯ4）し、蒸発する。シリカゲル（５×２０cmカリウム、ジクロロメタン）にて、フラッシュクロマトグラフィーで精製を行い、上記Ｆ化合物をオレンジ色油状物で得る（１．５０g、７７％）。
0004036244.tif 000129
１５mlのＴＨＦ中の上記Ｆ化合物（２．１５g、４．１８ミリモル）の撹拌溶液にアルゴン下室温にて、テトラブチルアンモニウムフルオライド（１０ml、１０ミリモル、ＴＨＦ中１Ｍ）を加える。１h後、塩水で反応を抑え、酢酸エチルで３回抽出する。有機抽出物を乾燥（ＭgＳＯ4）し、蒸発する。シリカゲル（５×１５cmカラム、ヘキサン／酢酸エチル＝３：２）にて、フラッシュクロマトグラフィーで精製を行い、上記Ｇ化合物を無色ガラス状物で得る（１．０９g、７５％）。
0004036244.tif 000130
アルゴンでパージした１０mlのエタノール中の上記Ｇ化合物（２０９mg、０．６０ミリモル）の溶液に室温にて、５％Ｐd／Ｃ（４５mg）を加える。フラスコを排気し、アルゴンで２回パージし、バルーンより水素でパージし、水素雰囲気下で３０分間撹拌する。反応液をセライトで濾過し、濾液を蒸発する。フラッシュクロマトグラフィー（２．５×１５cmカラム、ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）で精製を行い、上記Ｈ化合物を白色泡状物で得る（９２mg、４４％）。
0004036244.tif 000131
２mlのＴＨＦ中の上記Ｈ化合物（９０mg、０．２６ミリモル）の撹拌溶液にアルゴン下室温にて、トリフェニルホスフィン（６８mg、０．２６ミリモル）およびイミダゾール（４０mg、０．５７ミリモル）を加え、次いで２mlのＴＨＦ中のヨウ素（６５mg、０．２６ミリモル）を加える。１０分後、１０％ＮaＨＳＯ3溶液で反応を抑え、エーテルで抽出する。有機抽出物を乾燥（ＭgＳＯ4）し、蒸発する。シリカゲル（２．５×１５cmカラム、ジクロロメタン）にて、フラッシュクロマトグラフィーで精製を行い、上記Ｉ化合物を白色固体で得る（８７mg、７３％、m．p．１２５〜１２７℃）。
Ｊ．１−［４−［４−（２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−ピペリジニル］ブチル］−２−フェニル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン−１−カルボキサミド
２mlのＤＭＦ中の上記Ｉ化合物（７４mg、０．１６１ミリモル）の撹拌溶液にアルゴン下室温にて、実施例１／Ｇ化合物（４０mg、０．１８１ミリモル）を加える。反応液を５０℃に加熱する。１４h後、１０％ＮaＨＳＯ3溶液で反応を抑え、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を乾燥（ＭgＳＯ4）し、蒸発し、トルエンより２回再蒸発する。シリカゲル（２．５×１５cmカラム、メタノール／酢酸エチル＝１：１２）にて、フラッシュクロマトグラフィーで精製を行い、標記化合物を白色固体で得る（８０mg、９１％、m．p．１５６〜１５７℃）。
ＩＲ（ＫＢrペレット）：３３２６，２９４２，２８６３，１６７８，１６２２，１５１２，１４５４，１３０２，７３７cm-1
微量分析（Ｃ36Ｈ41Ｎ3Ｏ2・１．１７Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ７６．０２、Ｈ７．６８、Ｎ７．３９
実測値：Ｃ７６．０２、Ｈ７．４３、Ｎ７．３０
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）：m／e，５４８（Ｍ＋Ｈ）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3、３００ＭＨz）：δ７．８３（d，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈz）
７．５６（d，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈz）
７．４０（s，１Ｈ）
７．５４−７．２（m，９Ｈ）
５．３２（t，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈz）
４．３０（d，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈz）
３．０５（m，２Ｈ）
２．８５（d，２Ｈ）
２．６２（dt，１Ｈ，Ｊ＝４．２，９．２Ｈz）
２．３１（dt，１Ｈ，Ｊ＝４．５，９．２Ｈz）
２．０６（m，２Ｈ）
１．９４（m，２Ｈ）
１．７１（m，４Ｈ）
１．２６（m，４Ｈ）
０．５９（t，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈz）
０．６（m，１Ｈ）
０．４３（m，１Ｈ）ppm
実施例２８
トランス−２，３−ジヒドロ−１−［４−［４−（２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−ピペリジニル］ブチル］−２−フェニル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン−１−カルボキサミド
0004036244.tif 000132
１０mlのエタノール中の６８２mg（１．３４ミリモル）の実施例２７／Ｆ化合物の溶液に室温にて、２g（３２ミリモル）のアンモニウムホルメートを加える。スラリーを撹拌し、窒素で２０分間パージする。１０％パラジウム／炭素（１g）を加えた後、反応液をアルゴン下で、１６h撹拌する。反応混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗う。濾液を水で２回、塩水で１回洗い、乾燥（ＭgＳＯ4）し、蒸発する。シリカゲル（５×１５cmカラム、エーテル／ジクロロメタン＝１：９９）にて、フラッシュクロマトグラフィーで精製を行い、上記Ａ化合物を無色油状物で得る（３５４mg、５２％）。
0004036244.tif 000133
３mlのＴＨＦ中の上記Ａ化合物（３１５mg、０．５３４ミリモル）の撹拌溶液にアルゴン下室温にて、テトラブチルアンモニウムフルオライド（１．０ml、１．０ミリモル、ＴＨＦ中１Ｍ）を加える。１h後、塩水で反応を抑え、酢酸エチルで３回抽出する。有機抽出物を乾燥（ＭgＳＯ4）し、蒸発する。フラッシュクロマトグラフィー（２．５×１５cmカラム、ヘキサン／酢酸エチル＝３：５）で精製を行い、上記Ｂ化合物を白色泡状物で得る（１３５mg、７２％）。
0004036244.tif 000134
２mlのＴＨＦ中の上記Ｂ化合物（１２７mg、０．３６１ミリモル）の撹拌溶液にアルゴン下室温にて、トリフェニルホスフィン（９５mg、０．３６ミリモル）およびイミダゾール（６０mg、０．８６ミリモル）を加え、次いで１mlのＴＨＦ中のヨウ素（９２mg、０．３６ミリモル）を加える。１５分後、５％ＮaＨＳＯ3溶液で反応を抑え、エーテルで抽出する。有機抽出物を乾燥（ＭgＳＯ4）し、蒸発する。フラッシュクロマトグラフィー（２．５×１５cmカラム、ジクロロメタン）で精製を行い、上記Ｃ化合物を無色ガラス状物で得る（１０１mg、６１％）。
Ｄ．トランス−２，３−ジヒドロ−１−［４−［４−（２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−ピペリジニル］ブチル］−２−フェニル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−インデン−１−カルボキサミド
３mlのＤＭＦ中の上記Ｃ化合物（１００mg、０．２１７ミリモル）の撹拌溶液にアルゴン下室温にて、実施例１／Ｇ化合物（５４mg、０．２４４ミリモル）を加える。反応液を５０℃に加熱する。１４h後、１０％ＮaＨＳＯ3溶液で反応を抑え、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を乾燥（ＭgＳＯ4）し、蒸発し、トルエンより２回再蒸発する。シリカゲル（２．５×１５cmカラム、ヘキサン／酢酸エチル＝１：９）にて、フラッシュクロマトグラフィーで精製を行い、標記化合物を明黄色非晶質ガラス状物で得る（１０５mg、８８％）。
ＩＲ（ＫＢｒペレット）：３４３２，２９３４，２８７２，１６７６，１５１６，１４７０，１４５４，７６６，７３７cm-1
微量分析（Ｃ36Ｈ43Ｎ3Ｏ2・１．５４Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ７４．８７、Ｈ８．０４、Ｎ７．６４
実測値：Ｃ７４．８８、Ｈ７．８２、Ｎ７．３３
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）：m／e，５５０．５（Ｍ＋Ｈ）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3，３００ＭＨz）：
δ７．８２（d，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈz）
７．５１−７．１４（m，１２Ｈ）
５．６６（t，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈz）
４．３３（m，２Ｈ）
４．２６（dd，１Ｈ，Ｊ＝０．７，３．６Ｈz）
４．０１（dd，１Ｈ，Ｊ＝７．２，７．８Ｈz）
３．２８（m，４Ｈ）
２．９５（d，２Ｈ，Ｊ＝１０．７Ｈz）
２．２４（m，２Ｈ）
２．１２（t，２Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈz）
１．８０（m，４Ｈ）
１．５３−１．１６（m，８Ｈ）
０．８８（t，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈz）ppm
本発明の技術的範囲に属する追加の化合物を、以下の構造式で記載する。
追加化合物
0004036244.tif 000135
0004036244.tif 000136
0004036244.tif 000137
0004036244.tif 000138
0004036244.tif 000139
0004036244.tif 000140
0004036244.tif 000141
0004036244.tif 000142
0004036244.tif 000143
0004036244.tif 000144
0004036244.tif 000145
0004036244.tif 000146
0004036244.tif 000147
式ＩおよびIIの本発明の化合物、すなわち、４−置換ピペリジン異性体を包含する化合物をまとめた前記Ａ〜Ｈの一覧において、該式ＩおよびIIの化合物の代わりに、式ＩiおよびIIiの本発明の化合物、すなわち、３−置換ピペリジン異性体を包含する化合物を用いうることが理解されよう。
実施例２９
シス−９−［４−［４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・Ｎ−オキシド
ＣＨ2Ｃl2（１ml）中の実施例１化合物（５２４mg、０．９９ミリモル）の溶液にアルゴン下０℃にて、ＣＨ2Ｃl2（１ml）中の３−クロロパーオキシ安息香酸（約５０％）（３４１mg、０．９９ミリモル）のスラリーを滴下する。反応液を０℃で２０分間撹拌し、ＣＨ2Ｃl2（１５ml）で希釈し、飽和ＮaＨＣＯ3（５ml）および塩水（５ml）で洗い、次いでＭgＳＯ4上で乾燥する。蒸発を行い、６１２mgの白色泡状物を得、これをシリカゲル（７５g）にて、４％〜５％〜７％〜１０％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2のステップ勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物（３０８mg、５８％）を白色泡状物で得る。
ＭＳ（ＥＳ）：５３８［Ｍ＋Ｈ］
元素分析（Ｃ34Ｈ39Ｎ3Ｏ3・１．５Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ７２．２９、Ｈ７．５０、Ｎ７．４４
実測値：Ｃ７２．３２、Ｈ７．２８、Ｎ７．４１
実施例３０
２−［１−［４−［９−（ブチルスルホニル）−９Ｈ−フルオレン−９−イル］ブチル］−４−ピペリジニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
0004036244.tif 000148
１０mlのジクロロメタン中の９−ヒドロキシ−（９Ｈ）−フルオレン（１．５８g、１０．０ミリモル）およびブタンチオール（０．７２g、８．００ミリモル）の溶液を−２０℃にて、三弗化ホウ素・エテレート（１．２８g、９．００ミリモル）で処理する。反応液を−２０℃で１h撹拌し、室温まで加温する。１８h撹拌後、フラスコの内容物をシリカゲル（１００g）にて、ヘキサン、次いでジクロロメタン／ヘキサン（１：９）を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、１．５４g（７５％）の上記Ａ化合物を無色油状物で得る。
ＴＬＣ，シリカゲル（ジクロロメタン／ヘキサン＝１：９）：Ｒf＝０．５
0004036244.tif 000149
１０mlのＴＨＦ中の上記Ａ化合物（１．０g、３．９３ミリモル）の溶液を−７８℃にて、n−ブチルリチウム／ヘキサン（１．７５ml、４．４０ミリモル）、次いで１−クロロ−４−ブロモブタン（０．８１g、４．７０ミリモル）で処理する。反応液を０．５h撹拌し、室温まで１８h加温する。フラスコの内容物を３０mlのＮＨ4Ｃl水溶液および３０mlの酢酸エチルで希釈する。有機画分を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、濃縮する。残りをシリカゲル（５０g）にて、アセトン／ジクロロメタン（２：９８、５００ml）、次いでジクロロメタン／ヘキサン（１５：８５）を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、１．００g（７３％）の上記Ｂ化合物を無色油状物で得る。
ＴＬＣ，シリカゲル（ジクロロメタン／ヘキサン＝２：８）：Ｒf＝０．４
質量スペクトル（ＥＳ，＋イオン）：m／e，２５５（Ｍ−ＳＣ4Ｈ9）
0004036244.tif 000150
ジクロロメタン（５ml）中の上記Ｂ化合物（０．３０g、０．８６ミリモル）の溶液に０℃にて、３−クロロパーオキシ安息香酸（m−ＣＰＢＡ）
0004036244.tif 000151
を一度に加える。混合物を１h撹拌し、このとき、０．１Ｍ−Ｋ2ＣＯ3（２０ml）およびエーテル（３０ml）で希釈する。有機画分を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、濃縮する。残りをシリカゲル（５０g）にて、酢酸エチル／ヘキサン（１５：８５）を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、０．２４g（７５％）の上記Ｃ化合物を無色油状物で得る。
ＴＬＣ，シリカゲル（ジクロロメタン／ヘキサン＝２：８）：Ｒf＝０．０７
0004036244.tif 000152
２−ブタノン（１０ml）中の上記Ｃ化合物（０．２４g、０．６４ミリモル）の溶液にＲＴにて、ＮaＩ（１．００g、６．６６ミリモル）を一度に加える。混合物を３０h還流し、このとき、水（２０ml）およびエーテル（３０ml）で希釈する。有機画分を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、濃縮する。残りをシリカゲル（５０g）にて、酢酸エチル／ヘキサン（１５：８５）を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、０．２４g（８１％）の上記Ｄ化合物を無色油状物で得る。
Ｅ．２−［１−［４−［９−（ブチルスルホニル）−９Ｈ−フルオレン−９−イル］ブチル］−４−ピペリジニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン
６mlのＤＭＦ中の０．７０g（１．４９ミリモル）の上記Ｄ化合物の撹拌溶液にＲＴにて、０．３８g（１．８０ミリモル）の実施例１／Ｇ化合物を加える。反応混合物を５５℃まで加温し、２４h撹拌せしめる。混合物をＮaＨＣＯ3溶液（５０ml）および酢酸エチル（５０ml）で希釈する。各層を分離し、有機物を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、濃縮する。残りをシリカゲル（１００g）にて、メタノール／ジクロロメタン（５：９５、７００ml）、次いでメタノール／ジクロロメタン／ＮＨ3（５：９５：０．５、１Ｌ）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製する。純粋な画分をプールし、濃縮して０．７０g（８５％）の標記化合物をどろっとした油状物で得、これは静置後に固化する。
m．p．１３０〜１３２℃
ＴＬＣ，シリカゲル（メタノール／ジクロロメタン／ＮＨ3）：Ｒf＝０．３５
元素分析（Ｃ34Ｈ40Ｎ2ＳＯ3＋０．５Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ７２．７９、Ｈ７．３０、Ｎ４．９６、Ｓ５．６８
実測値：Ｃ７２．２５、Ｈ７．１５、Ｎ５．００、Ｓ５．６９
実施例３１
９−［４−［［４−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−２，７−ジフルオロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004036244.tif 000153
１００mlのＴＨＦ中の実施例３／Ｂ化合物（８．００g、３２．５ミリモル）の溶液を室温にて、注意深く排気し、次いでアルゴンで４回パージする。撹拌溶液を−２５℃に冷却し、n−ブチルリチウムの溶液（２６．５ml、ヘキサン中２．５Ｍ、６６．３ミリモル）を１５分にわたって加える。得られるスラリーを１h撹拌し、−７８℃に冷却する。正味のジブロモブタン（６．０ml、５０．０ミリモル）を一度に加え、反応液を６hにわたって室温まで加温せしめる。さらに１４h後、反応混合物を１Ｍ塩酸（７０ml）に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出する。コンバインした有機抽出物を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、蒸発する。半固体残渣をヘキサンと共にトリチュレートし、濾過して１１．３２gのオフホワイト固体を得る。
２５mlのジクロロメタン中の上記固体（１１．０g）のスラリーにアルゴン下室温にて、塩化オキサリル（２５ml、ジクロロメタン中２．０Ｍ、５０ミリモル）、次いで０．５ml（６．０ミリモル）のＤＭＦを加える。１h後、反応液を２５℃以下で蒸発し、残渣を３０mlのＴＨＦに再溶解する。この溶液を、２５mlのＴＨＦ中の２，２，２−トリフルオロエチルアミン（６．１０g、６１．５ミリモル）の溶液にアルゴン下−１０℃にて、２０分にわたり加える。２h後、１０％クエン酸溶液で反応を抑え、酢酸エチルで２回抽出する。有機抽出物を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、蒸発する。シリカゲルにてフラッシュクロマトグラフィー（１２×２０cmカラム、溶離剤としてジクロロメタン／ヘキサン＝７：３）で精製を行い、上記Ａ化合物を白色固体で得る（９．０３g、実施例３／Ｂ化合物より収率６０％）。m．p．１４７〜１４８℃。
Ｂ．９−［４−［［４−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−２，７−ジフルオロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
２０mlのＤＭＦ中の上記Ａ化合物（５．４８g、１１．９ミリモル）の撹拌溶液にアルゴン下室温にて、実施例１０／Ｂ化合物（２．８５g、１４．２ミリモル）を加える。反応液を５０℃に加熱する。１４h後、１０％ＮaＨＳＯ3溶液で反応を抑え、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を乾燥（ＭgＳＯ4）し、蒸発し、トルエンより２回再蒸発する。シリカゲルにてフラッシュクロマトグラフィー（２．５×１５cmカラム、溶離剤：酢酸エチル）で精製を行い、標記化合物を白色固体で得る（６．２３g、９０％）。m．p．１５２〜１５４℃。
実施例３２
９−［４−［４−［（２−フェノキシベンゾイル）アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
実施例１２／Ｂの操作に従って、２−フェノキシ安息香酸（２．０g、９．３４ミリモル）を酸クロリドに変換し、次いで実施例３６／Ｄ化合物（４．８４g、９．３４ミリモル）と反応させて、白色固体（５．０g）を得る。生成物をＭeＯＨ（５ml）に溶解し、次いで０．７７Ｍ−ＨＣl／エチルエーテル（１５ml）を加える。溶液を蒸発し、真空オーブン（５５℃）で一夜加熱して、標記化合物（５．１g、８２％）を白色固体で得る。
m．p．１２３〜１２７℃
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）：６５６（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ38Ｈ39ＣlＦ3Ｎ3Ｏ2・０．７Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ６６．０７、Ｈ５．９０、Ｎ６．０８、Ｆ８．２５
実測値：Ｃ６６．０５、Ｈ５．９７、Ｎ５．９６、Ｆ８．２１
実施例３３
９−［４−［［４−（ベンゾイルアミノ）−１−ピペリジニル］ブチル］−２，７−ジフルオロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
１０mlの４Ｎ塩化水素／ジオキサン中の実施例３１化合物（２．０７g、３．５６ミリモル）の溶液を、塩化カルシウム乾燥チューブで保護しながら３h撹拌する。溶液を３０℃で蒸発し、得られる固体を２０mlのＴＨＦに再溶解する。アルゴン下−１０℃に冷却した、この撹拌溶液にトリエチルアミン（１．２４ml、８．９ミリモル）を加え、次いで塩化ベンゾイル（０．４６ミリモル、４．０ミリモル）を１０分にわたって加える。１h後、飽和重炭酸ナトリウム溶液で反応を抑え、酢酸エチルで２回抽出する。有機抽出物を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、蒸発する。シリカゲルにてフラッシュクロマトグラフィー（５×２０cmカラム、溶離剤としてメタノール／酢酸エチル＝１：１９）で精製を行い、酢酸エチル／ヘキサンより再結晶後、標記化合物を白色固体で得る（１．８３g、収率８７％）。m．p．１７７〜１７９℃。
元素分析（Ｃ32Ｈ32Ｆ5Ｎ3Ｏ2・０．２５Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ６５．１３、Ｈ５．５５、Ｆ１６．１０、Ｎ７．１２
実測値：Ｃ６５．１０、Ｈ５．４９、Ｆ１５．８５、Ｎ７．１２
ＭＡ（エレクトロスプレー，＋イオン）：m／e，５８６（Ｍ＋Ｈ）
実施例３４
９−［４−［［４−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−ピペリジニル］ブチル］−２，７−ジフルオロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
１０mlの４Ｎ塩化水素／ジオキサン中の実施例３１化合物（２．０２g、３．４７ミリモル）の溶液を、塩化カルシウム乾燥チューブで保護しながら３h撹拌する。溶液を３０℃で蒸発し、飽和重炭酸ナトリウム溶液とジクロロメタン間に分配する。有機層を分離し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、蒸発して白色固体を得る。この残渣にアルゴン雰囲気下、５５０mg（３．７１ミリモル）の無水フタル酸を加える。両固体を１５０℃で６h共に溶融する。冷却し、得られる固体を酢酸エチル／ヘキサンより再結晶して、標記化合物を白色固体で得る（１．７１g、収率８０％）。
m．p．１８６〜１８８℃。
元素分析（Ｃ38Ｈ36Ｆ5Ｎ3Ｏ3・０．１３Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ６４．５６、Ｈ４．９４、Ｎ６．８７
実測値：Ｃ６４．５６、Ｈ５．０３、Ｎ６．８１
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）：m／e，６１２．２（Ｍ＋Ｈ）
実施例３５
２，７−ジフルオロ−９−［４−［［４−［（２−フェノキシベンゾイル）アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
１０mlのジクロロメタン中の５６５mg（２．６４ミリモル）の２−フェノキシ安息香酸（アルドリッチ）の溶液にアルゴン下、２mlの塩化オキサリル（ジクロロメタン中２．０Ｍ、４．０ミリモル）、次いで０．１mlのＤＭＦを加える。１h後、反応液を蒸発し、残渣の２−フェノキシベンゾイルクロリドを１０mlのＴＨＦに再溶解する。
１０mlの４Ｎ塩化水素／ジオキサン中の実施例３１化合物（１．００g、１．７６ミリモル）の溶液を、塩化カルシウム乾燥チューブで保護しながら３h撹拌する。溶液を３０℃で蒸発し、得られる固体を１０mlのＴＨＦに再溶解する。アルゴン下−１０℃に冷却した、この撹拌溶液にトリエチルアミン（０．９５ml、６．５ミリモル）を加え、次いで上記製造した２−フェノキシベンゾイルクロリド溶液を１０分にわたって加える。１h後、飽和重炭酸ナトリウム溶液で反応を抑え、酢酸エチルで２回抽出する。有機抽出物を乾燥しＮa2ＳＯ4）し、蒸発する。シリカゲルにてフラッシュクロマトグラフィー（５×２０cmカラム、溶離剤としてメタノール／酢酸エチル＝１：１９）で精製を行い、酢酸エチル／ヘキサンより再結晶後に、標記化合物を白色固体で得る（１．０１g、収率８５％）。m．p．１６８〜１６９℃。
元素分析（Ｃ38Ｈ36Ｆ5Ｎ3Ｏ3として）
計算値：Ｃ６７．３５、Ｈ５．３５、Ｆ１４．０２、Ｎ６．２０
実測値：Ｃ６７．２０、Ｈ５．３５、Ｆ１４．３３、Ｎ６．０８
ＭＳ（エレクトロスプレー，−イオン）：m／e，６７６．３（Ｍ−Ｈ）
実施例３６
９−［４−［４−（ベンゾイルアミノ）−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
0004036244.tif 000154
ＴＨＦ（１２００ml）中の９−フルオレンカルボン酸（５０g、２４０ミリモル）の溶液に０℃にて、n−ブチルリチウムのＴＨＦ溶液（２．５Ｍ、２１１ml、５３０ミリモル）を滴下する。黄色反応液を０℃で１h撹拌し、次いで１，４−ジブロモブタン（３１．３ml、２６０ミリモル）を３０分にわたって滴下する。反応液を０℃で３０分間撹拌し、次いで反応液をＲＴまで３０h加温する。反応液を水（７５０ml×３）で抽出する。コンバインした水性層をエチルエーテル（８００ml）で抽出する。水性層をＨＣl溶液（１Ｎ、５００ml）で酸性とし、次いでジクロロメタン（７５０ml×３）で抽出する。コンバインした有機層をＭgＳＯ4上で乾燥する。蒸発を行い、上記Ａ化合物（７１g、８５％）を白色固体で得る。
0004036244.tif 000155
ＣＨ2Ｃl2（６００ml）中の上記Ａ酸（６０g、１７３ミリモル）およびＤＭＦ（１００μl）の溶液にアルゴン下０℃にて、塩化オキサリル（１０４ml、ＣＨ2Ｃl2中２．０Ｍ、２０８ミリモル）を滴下する。反応液を０℃で１０分間撹拌し、次いでＲＴに加温し、１．５h撹拌する。反応液を減圧濃縮して、粗酸クロリドを黄色油状物で得る。ＣＨ2Ｃl2（５００ml）中の２，２，２−トリフルオロエチルアミン塩酸塩（２５．９g、１９１ミリモル）の懸濁液にアルゴン下０℃にて、トリエチルアミン（７３ml、５２１ミリモル）を加えた後、粗酸クロリドのＣＨ2Ｃl2（１５ml）溶液を滴下する。反応液を０℃で１h撹拌し、ＣＨ2Ｃl2（５００ml）で希釈し、水（３００ml×２）、１Ｎ−ＨＣl（３００ml×２）、飽和ＮaＨＣＯ3（３００ml×２）、および塩水（３００ml×２）で洗い、次いでＭgＳＯ4上で乾燥する。蒸発を行って８０gの油状物を得、これをシリカゲル（２．５kg）にて、フラッシュクロマトグラフィーで精製する。粗生成物をＣＨ2Ｃl2およびヘキサンの混合物に投入し、１０％ＥtＯＡc／ヘキサン（４Ｌ）〜１５％ＥtＯＡc／ヘキサン（２Ｌ）〜２０％ＥtＯＡc／ヘキサン（４Ｌ）のステップ勾配で溶離する。純粋な画分をコンバインし、蒸発して上記Ｂ化合物（５２．５g、７１％）を白色固体で得る。m．p．８８〜９２℃。
0004036244.tif 000156
ＤＭＦ（１００ml）中の上記Ｂ化合物（２９．５g、６９．２ミリモル）、実施例１０／Ｂ化合物（１４．５g、７２．７ミリモル）および無水炭酸カリウム（１１．５g、８３．０ミリモル）の混合物を、５０℃で４８h撹拌し、濃縮乾固し、ＣＨ2Ｃl2（５００ml）に採取する。溶液を飽和ＮaＨＣＯ3（８０ml×３）および塩水（８０ml×２）で洗い、次いでＭgＳＯ4上で乾燥する。蒸発を行って黄色油状物を得、これをＣＨ2Ｃl2に装填したシリカゲル（６００g）にて、２％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2（３Ｌ）〜３％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2（４Ｌ）のステップ勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製する。純粋な画分をコンバインし、蒸発して上記Ｃ化合物（３０g、８６％）を白色泡状ゴム状物で得る。
0004036244.tif 000157
ジオキサン（１２０ml）中の上記Ｃ化合物（３０．５g、６０．４ミリモル）の溶液に、４Ｎ−ＨＣl／ジオキサン（１２１ml、４８３ミリモル）を加える。反応液をＲＴで４h撹拌し、次いで減圧濃縮して上記Ｄ化合物（３０g）を白色泡状固体（残余量のジオキサンを含有）で得る。
Ｅ．９−［４−［４−（ベンゾイルアミノ）−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
ジクロロメタン（１０ml）中の上記Ｄ化合物（１．６g、３．０８ミリモル）およびトリエチルアミン（１．５ml、１０．８ミリモル）の溶液に０℃にて、塩化ベンゾイル（０．４ml、３．４０ミリモル）を滴下する。反応液を０℃で３０分間撹拌する。ジクロロメタン（２００ml）を加え、溶液を水（５０ml×２）、塩水（５０ml×２）で洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥する。装填したシリカゲル（１００g）にて、２．５％メタノール／ジクロロメタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製を行なう。純粋な画分をコンバインし、蒸発して白色固体を得る。生成物をメタノール（５ml）に溶解し、ＨＣl／エチルエーテル溶液（０．７７Ｎ、５．１９ml）を加える。反応液をＲＴで１０分間撹拌し、次いで蒸発乾固する。真空オーブンで乾燥（６５℃、７２h）後、標記化合物（１．３g、７２％）を白色固体で得る。
m．p．１３２〜１３７℃
ＭＳ（Ｃl、＋イオン）：５５０（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ32Ｈ35ＣlＦ3Ｎ3Ｏ2・０．２Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ６５．１８、Ｈ６．０５、Ｎ７．１３、Ｃl６．０１、Ｆ９．６６
実測値：Ｃ６５．４５、Ｈ６．０６、Ｎ６．８８、Ｃl５．１６、Ｆ９．３０
実施例３７
２，３−ジヒドロ−２−［１−［４−［９−（１−オキソペンチル）−９Ｈ−フルオレン−９−イル］ブチル］−４−ピペリジニル］−１Ｈ−イソインドール−１−オン・モノ塩酸塩
0004036244.tif 000158
２５mlのＤＭＦ中の４９ml（０．５５モル）の１，４−ブタンジオールの溶液にアルゴン下０℃にて、１０．５g（０．１５モル）のイミダゾール、次いで２０．７g（０．１４モル）のt−ブチルジメチルシリルクロリドを加える。反応液をゆっくりとＲＴまで加温し、１８h撹拌し、このとき、反応液をエーテルで希釈し、ＮＨ4Ｃl、水、Ｎa2ＣＯ3、塩水で洗い、乾燥（ＭgＳＯ4）する。得られる無色液体形状の上記Ａ（１）化合物（５０g）は、約１５％のジシリル化化合物を含有する。
0004036244.tif 000159
５０mlのＴＨＦ中の８．５g（４２ミリモル）の上記Ａ（１）化合物の溶液にアルゴン下０℃にて、７．３g（１０８ミリモル）のイミダゾールおよび１６．７g（６４ミリモル）のトリフェニルホスフィンを加える。この混合物を４５分間撹拌し（溶液は均質となる）、このとき、５０mlのＴＨＦ中の１６．２g（６４ミリモル）のヨウ素を２０分にわたって滴下する。反応液を１h撹拌し、ヘキサンで希釈し、１Ｍ重亜硫酸ナトリウム、Ｎa2ＣＯ3、塩水で洗い、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）する。得られる残渣をエーテル（３回）と共にトリチュレートし、濾過し（トリフェニルホスフィン・オキシドを除去）、蒸発して１０g（６１％）の上記Ａ（２）化合物を淡黄色油状物で得る。
ＴＬＣ，シリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル＝４：１）：Ｒf＝０．６０
0004036244.tif 000160
２０mlのＴＨＦ中の５g（２３．７８ミリモル）の９−フルオレンカルボン酸（アルドリッチ）の溶液にアルゴン下０℃にて、２０．６ml（５２．３２ミリモル）のn−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ）を滴下する。オレンジ−赤色アニオンを０．５h撹拌し、このとき、７．５g（２３．７８ミリモル）の
0004036244.tif 000161
（上記Ａの記載に準じ製造）を滴下する。反応液を徐々にＲＴまで加温し、３６h撹拌し、このとき、酢酸エチル／Ｈ2Ｏ（１：１）混合物（２５０ml）で希釈する。有機物をＮaＨＣＯ3、塩水で洗い、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、蒸発する。２５０gのシリカゲルにて、ジクロロメタン／イソプロパノール（９：１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを行って、４．９g（５２％）の上記Ｂ化合物を黄色油状物で得る。
ＴＬＣ：シリカゲル（ジクロロメタン／イソプロパノール＝９：１），Ｒf＝０．５０
0004036244.tif 000162
５５０mg（１．３８ミリモル）の上記Ｂ化合物に、５mlのＤＭＳＯを加える。反応液をアルゴン下ＲＴにて、１８h撹拌し、このとき、エーテルで希釈し、水洗（３回）する。１００gのシリカゲルにて、ヘキサン／酢酸エチル（９５：５）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを行い、３４０mg（７０％）の上記Ｃ化合物を淡黄色油状物で得る。
ＴＬＣ：シリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル＝９５：５），Ｒf＝０．３１
0004036244.tif 000163
３mlのＴＨＦ中の３４０mg（０．９６ミリモル）の上記Ｃ化合物の溶液にアルゴン下０℃にて、４６２ml（１．１６ミリモル）のn−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ）を滴下する。得られるアニオンを０．５h撹拌し、このとき、１４０ml（１．１６ミリモル）の新たに蒸留した塩化バレリル（アルドリッチ）を滴下する。反応液を２h撹拌し、このとき、エーテルで希釈し、ＮaＨＣＯ3で反応を抑える。有機物を水、塩水で洗い、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、蒸発する。１００gのシリカゲルにて、ヘキサン／ジクロロメタン（９５：５）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを行って、２９０mg（６９％）の上記Ｄ化合物を淡黄色油状物で得る。
ＴＬＣ：シリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル＝９５：５），Ｒf＝０．３６
ＭＳ（Ｃl−ＮＨ3，＋イオン）：m／e，３９７（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ24Ｈ32Ｏ3Ｓi＋０．１５モルＨ2Ｏとして）
計算値：Ｃ７２．２０、Ｈ８．１５
実測値：Ｃ７２．２０、Ｈ７．８８
0004036244.tif 000164
２００mg（０．４６ミリモル）の上記Ｄ化合物に、１mlの水性ＨＦ／アセトニトリル（５：９５）を加える。反応液をアルゴン下ＲＴにて３h撹拌し、このとき、エーテルで希釈し、ＮaＨＣＯ3、水（３回）、塩水で洗い、乾燥（ＭgＳＯ4）し、蒸発する。５０gのシリカゲルにて、ヘキサン／酢酸エチル（７：３）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを行い、１２０mg（８１％）の上記Ｅ化合物を淡黄色油状物で得る。
ＴＬＣ：シリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル＝８：２），Ｒf＝０．１５
0004036244.tif 000165
１．５mlのＴＨＦ中の１２０mg（０．３７ミリモル）の上記Ｅ化合物の溶液にアルゴン下０℃にて、５５mg（０．８１ミリモル）のイミダゾール、次いで１２６mg（０．４８ミリモル）のトリフェニルホスフィンを加える。混合物を０．５h撹拌し、このとき、１mlのＴＨＦ中の１２２mg（０．４８ミリモル）のヨウ素を滴下する。反応液を０℃で１h、ＲＴで１h撹拌し、次いでヘキサンで希釈し、新しい重亜硫酸ナトリウム溶液、ＮaＨＣＯ3、水、塩水で洗い、乾燥（ＭgＳＯ4）し、蒸発する。２５gのシリカゲルにて、ヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを行い、１３０mg（８１％）の上記Ｆ化合物を無色油状物で得る。
ＴＬＣ：シリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル＝９：１），Ｒf＝０．４０
Ｇ．２，３−ジヒドロ−２−［１−［４−［９−（１−オキソペンチル）−９Ｈ−フルオレン−９−イル］ブチル］−４−ピペリジニル］−１Ｈ−イソインドール−１−オン・モノ塩酸塩
１．５mlのＤＭＦ中の１３０mg（０．３０ミリモル）の上記Ｆ化合物の溶液にアルゴン下ＲＴにて、２０mg（０．１５ミリモル）のＫ2ＣＯ3および８４mg（０．３９ミリモル）の実施例１／Ｇ化合物を加える。反応液を１８h撹拌し、このとき、水に注ぐ。沈澱物を集め、エーテルに溶解し、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、蒸発して淡黄色固体を得る。固体をエーテルに溶解し、３０５ml（０．３０ミリモル）のＨＣl（エーテル中１Ｍ）で処理する。エーテルをデカント除去し、固体を集め、１８h乾燥（５０℃、減圧）して、１１５mg（７４％）の標記化合物を淡黄色固体で得る。
m．p．９６−１００℃
ＴＬＣ：シリカゲル（ジクロロメタン／イソプロパノール＋１％ＮＨ4ＯＨ＝９５：５），Ｒf＝０．４６
ＭＳ（ＥＳ；ＮＨ4ＯＨ，＋イオン）：m／e，５２１（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ35Ｈ40Ｎ2Ｏ2・ＨＣl＋０．５モルＨ2Ｏとして）
計算値：Ｃ７４．２５、Ｈ７．４８、Ｎ４．９５
実測値：Ｃ７４．２４、Ｈ７．４５、Ｎ４．９８
実施例３８
２，３−ジヒドロ−２−［１−（１−オキソ−３，３−ジフェニルプロピル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−イソインドール−１−オン
ジクロロメタン（５ml）中の３，３−ジフェニルプロピオン酸（５００mg、２．２１ミリモル）およびＤＭＦ（１滴）の溶液にＲＴにて、塩化オキサリル／ジクロロメタン溶液（２．０Ｍ、１．６６ml、３．３２ミリモル）を滴下する。滴下後、飛散ガスの泡立ちを１０分間続ける。反応液をＲＴで６０分間撹拌し、次いで減圧濃縮して粗油状物を得る。ジクロロメタン（１０ml）中の粗酸クロリドおよびトリエチルアミン（１．４ml、１０．０ミリモル）の溶液にアルゴン下０℃にて、ジクロロメタン（２ml）中の実施例１／Ｇ化合物（４３４mg、２．００ミリモル）の溶液を滴下する。反応液を０℃で１０分間撹拌する。ジクロロメタン（１００ml）を加えて、反応液を希釈し、得られる溶液をＨ2Ｏ（４０ml）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（４０ml）、塩水（４０ml）で洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥する。蒸発を行って粗ゴム状物を得る。装填したシリカゲル（１００g）にて、２．５％メタノール／ジクロロメタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製を行う。純粋な画分をコンバインし、蒸発して標記化合物（６１０mg、７２％）をオフホワイト固体で得る。
m．p．１６６〜１６９℃
ＭＳ（ＦＡＢ，＋イオン）：４２５（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ28Ｈ28Ｎ2Ｏ2・１．１Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ７５．６８、Ｈ６．８５、Ｎ６．３０
実測値：Ｃ７５．５０、Ｈ６．４５、Ｎ６．２４
実施例３９
［１−［４−［９−［（プロピルアミノ）カルボニル］−９Ｈ−フルオレン−９−イル］ブチル］−３−ピペリジニル］カルバミド酸フェニルメチルエステル・モノ塩酸塩
0004036244.tif 000166
ＤＭＦ（３．５ml）中の実施例５／Ａ化合物（２．３４g、６．９０ミリモル）およびエチル・ニペコテート（１．３ml、８．２８ミリモル）の混合物をアルゴン下、６０℃で２２h加熱し、次いでＲＴまで冷却する。溶剤を減圧下で除去する。得られるオレンジ色残渣をＣＨ2Ｃl2（５０ml）に溶解し、飽和ＮaＨＣＯ3（１５ml×２）および塩水（２０ml）で洗い、次いでＮa2ＳＯ4上で乾燥する。蒸発を行って、３．６gのオレンジ色ゴム状物を得、これを最小量のＣＨ2Ｃl2に溶解し、シリカゲル（１７５g）にて、２％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、２．６５gの生成物（約２０モル％のＤＭＦが混入）を得る。生成物をＥtＯＡc（６０ml）に溶解し、水（２０ml×３）および塩水（２０ml）で洗い、次いでＮa2ＳＯ4上で乾燥する。蒸発を行って、上記Ａ化合物（２．３８g、７５％）をコハク色油状物で得る。
0004036244.tif 000167
ＥtＯＡc（１０ml）およびＥtＯＨ（１５ml）の混合物中の上記Ａ化合物（２．３７g、５．１５ミリモル）の溶液に、パラジウム／炭素（１０％）（２７３mg、０．２５８ミリモル）を加える。混合物をＲＴで１．５h水素添加し（バルーン）、セライトで濾過し、ＥtＯＡc（２０ml×３）で洗う。濾液を減圧濃縮して、上記Ｂ化合物（２．４２g、１００％）を淡黄色油状物で得る。
0004036244.tif 000168
ＴＨＦ（１０ml）中の上記Ｂ化合物（２．１７g、４．７０ミリモル）の溶液にアルゴン下、水性ＫＯＨ（５．６ml、１Ｎ、５．６ミリモル）を加える。二相混合物をＲＴで４h撹拌し、次いで５０℃で４８h加熱する。反応液をＲＴに冷却し、１Ｎ−ＨＣlでpＨ１．５に酸性化する。不透明反応液を水（３０ml）で希釈し、ＣＨＣl3（１００ml×３）で抽出し、次いでＮa2ＳＯ4上で乾燥する。蒸発を行って、上記Ｃ化合物（２．２g、粗１００％）を泡状白色固体で得る。
Ｄ．［１−［４−［９−［（プロピルアミノ）カルボニル］−９Ｈ−フルオレン−９−イル］ブチル］−３−ピペリジニル］カルバミド酸フェニルメチルエステル・モノ塩酸塩
ジオキサン中の上記Ｃ化合物（３３６mg、０．７１４ミリモル）およびトリエチルアミン（２３８μＬ、１．７１ミリモル）の不透明懸濁液にアルゴン下、ジフェニルホスホリル・アジド（１８４μＬ、０．８５７ミリモル）を加える。混合物を８０℃で２h加熱する（加熱の開始直後にＮ2発生が見られる）ベンジルアルコール（３６７μＬ、３．５７ミリモル）を加え、反応液を８０℃で一夜加熱する。反応液をＲＴに冷却し、溶剤を減圧下で留去する。得られる残渣をＣＨ2Ｃl2（２０ml）と飽和ＮaＨＣＯ3（５ml）間に分配する。有機層を塩水（５ml）で洗い、Ｎa2ＳＯ4上で乾燥する。蒸発して７６０mgの黄色油状物を得、これをシリカゲル（５０g）にて、３％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、２１５mgの無色油状物を得る。
遊離アミンをＥt2Ｏ（３ml）に溶解し、０．７７Ｎ−ＨＣl／Ｅt2Ｏ（３ml）で処理する。白色沈澱物を濾過し、Ｅt2Ｏ（３ml×２）で洗い、次いで高減圧下５０℃にて一夜乾燥して、標記化合物（１７３mg、４２％）を白色泡状固体で得る。
ＭＳ（ＥＳ）：５４０［Ｍ＋Ｈ］
元素分析（Ｃ34Ｈ42ＣlＮ3Ｏ3・０．３Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ７０．２２、Ｈ７．３８、Ｎ７．２３
実測値：Ｃ７０．１１、Ｈ７．２４、Ｎ７．０９
実施例４０
９−［４−［４−（２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド塩酸塩
0004036244.tif 000169
１００mlのジクロロメタン中の実施例５／Ａ（第１パラグラフ）で製造した１０．０g（３３．５ミリモル）の化合物の撹拌溶液にＲＴにて、２０．０ml（４０ミリモル）の２Ｍ塩化オキサリル／ジクロロメタン、次いで３０mlのＤＭＦを加える。反応液をＲＴで２h撹拌せしめ、このとき、溶剤を蒸発せしめ、半固体残渣を０．５hポンプ吸引する
0004036244.tif 000170
残渣に３００mlのエーテルを加えて溶解し、０℃に冷却する。混合物を７．３０g（６７ミリモル）の２，２，２−トリフルオロアミンで処理し、室温まで加温する。混合物を１５０mlの酢酸エチルおよび１００mlの０．５Ｍ−ＨＣlで希釈する。各層を分離し、有機物を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、濃縮する。残りをシリカゲル（２５０g）にて、酢酸エチル／ヘキサン（１：９、８００ml）、次いで酢酸エチル／ヘキサン（１：５、１Ｌ）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製する。純粋な画分をプールし、濃縮して９．２５g（７３％）の上記Ａ化合物を白色固体で得る。m．p．８７〜８９℃。
0004036244.tif 000171
６mlのＤＭＦ中の６．５４g（１７．２２ミリモル）の上記Ａ化合物の撹拌溶液にＲＴにて、４．００g（１８．５１ミリモル）の実施例１／Ｇ化合物および２．４１g（１７．５０ミリモル）のＫ2ＣＯ3を加える。反応混合物を４０℃に加温し、２０h撹拌せしめる。混合物を２００mlの水および２mlの１Ｍ−ＮaＯＨ溶液（pＨ＝１１）で希釈する。白色固体を濾取し、乾燥して１０．０g（１００％）の上記Ｂ化合物を得る。
ＴＬＣ：シリカゲル（メタノール／ジクロロメタン／ＮＨ3＝５：９５：１），Ｒf＝０．３５
Ｃ．９−［４−［４−（２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
８０mlのエタノール中の１０．００g
0004036244.tif 000172
の上記Ｂ化合物の懸濁液を、０．５gの１０％Ｐd／炭素で処理し、Ｈ2の雰囲気下（バルーン圧）に置く。反応混合物を２５h撹拌し、このとき、セライトのパッドで濾過し、濃縮する。残りを温水と共にトリチュレートして、９．０g（９３％）の上記Ｃ化合物を白色固体で得る。
m．p．１４３〜１４６℃
ＴＬＣ：シリカゲル（メタノール／ジクロロメタン／ＮＨ3＝５：９５：１），Ｒf＝０．３５
Ｄ．９−［４−［４−（２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド塩酸塩
２００mlのエチルエーテル中の９．００g
0004036244.tif 000173
の上記Ｂ化合物の懸濁液を、８ml（３２ミリモル）の４Ｍ−ＨＣl／ジオキサンで処理し、反応混合物をＮ2雰囲気下で１h撹拌する。反応混合物を濾過し、白色固体を集める。固体を４０℃で減圧乾燥して、９．０g（９３％）の標記化合物を白色固体で得る。
m．p．１３９〜１４１℃
ＴＬＣ：シリカゲル（メタノール／ジクロロメタン／ＮＨ3＝５：９５：１），Ｒf＝０．３５
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）：m／z，５６２（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ33Ｈ35Ｎ3Ｏ2Ｆ3Ｃlとして）
計算値：Ｃ６６．２７、Ｈ５．９０、Ｎ７．０３、Ｆ９．５３
実測値：Ｃ６６．５３、Ｈ５．８２、Ｎ６．７８、Ｆ８．９９
実施例４１
９−［４−［４−（２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド塩酸塩
0004036244.tif 000174
６mlのＤＭＦ中の４．００g（９．３８ミリモル）の実施例３６／Ｂ化合物の撹拌溶液にＲＴにて、２．４４g（１８．５１ミリモル）の実施例２／Ａ化合物および１．５９g（１１．３０ミリモル）のＫ2ＣＯ3を加える。反応混合物を５０℃に加温し、１８h撹拌せしめる。混合物を２００mlの水および２mlの１Ｍ−ＮaＯＨ溶液（pＨ＝１１）で希釈する。白色固体で濾取し、乾燥して４．５０gの上記Ａ化合物を得る。
Ｂ．９−［４−［４−（２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド塩酸塩
２００mlのエチルエーテル中の４．００g
0004036244.tif 000175
の上記Ａ化合物の懸濁液を、８ml（３２ミリモル）の４Ｍ−ＨＣl／ジオキサンで処理し、反応混合物をＮ2雰囲気下で１h撹拌する。反応混合物を濾過し、クリーム色固体を集める。固体を４０℃で減圧乾燥して、３．８g（７３％）の標記化合物を得る。
m．p．１３９〜１４１℃
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）：m／z，５６２（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ33Ｈ35Ｎ3Ｏ2Ｆ3Ｃlとして）
計算値：Ｃ６６．２７、Ｈ５．９０、Ｎ７．０３
実測値：Ｃ６５．８７、Ｈ６．１４、Ｎ６．７１
実施例４２〜５０
本明細書に記載の操作に従って、以下に示す化合物を製造する。
実施例４２
９−［４−［３−（ベンゾイルアミノ）−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ）：５１０（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ33Ｈ39Ｎ3Ｏ2・０．２Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ７７．２２、Ｈ７．７４、Ｎ８．１９
実測値：Ｃ７７．１２、Ｈ７．５８、Ｎ８．１６
実施例４３
９−［４−［３−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳ）：５３６（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ34Ｈ37Ｎ3Ｏ3・０．２Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ７５．７２、Ｈ６．９９、Ｎ７．７９
実測値：Ｃ７５．６８、Ｈ６．７８、Ｎ７．６８
実施例４４
９−［４−［４−（２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
m．p．１２２〜１３２℃
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）：m／z，６６２（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ35Ｈ35Ｎ3Ｏ2Ｆ7Ｃl・０．８Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ５９．０４、Ｈ５．１７、Ｎ５．９０
実測値：Ｃ５９．０４、Ｈ５．０４、Ｎ５．９０
実施例４５
９−［４−［［４−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−３，６−ジフルオロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
m．p．５９〜６４℃
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋Ｈ）+：m／z，５８２
元素分析（Ｃ30Ｈ36Ｆ5Ｎ3Ｏ3・０．２当量ヘキサンとして）
計算値：Ｃ６２．５８、Ｈ６．５３、Ｎ７．０２
実測値：Ｃ６２．４１、Ｈ６．５５、Ｎ６．８４
実施例４６
１−［４−［４−（１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−ピペリジニル］ブチル］−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インデン−１−カルボキサミド
m．p．１２４〜１２６℃
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）：m／z，５２６．３（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ30Ｈ34Ｆ3Ｎ3Ｏ2として）
計算値：Ｃ６７．５５、Ｈ６．５２、Ｎ７．９９、Ｆ１０．８４
実測値：Ｃ６７．８０、Ｈ６．５３、Ｎ７．８９、Ｆ１０．７５
実施例４７
９−［４−［４−（１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
m．p．１３０〜１４４℃
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）：m／z，５７８（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ34Ｈ35Ｎ3Ｏ2Ｆ5Ｃl＋１．２Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ６０．９８、Ｈ５．６３、Ｎ６．２７、Ｆ１４．１８
実測値：Ｃ６１．３４、Ｈ５．４８、Ｎ６．０８、Ｆ１３．６９
実施例４８
１−［４−［４−（１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インデン−１−カルボキサミド
m．p．６２〜６５℃
ＭＳ（ＥＳ，−イオン）：m／z，５１０（Ｍ＋Ｈ），５５６（Ｍ＋ＨＣＯ2−）
元素分析（Ｃ29Ｈ32Ｆ3Ｎ3Ｏ2・０．１６Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ６７．７０、Ｈ６．３３、Ｎ８．１７、Ｆ１１．０８
実測値：Ｃ６７．７０、Ｈ６．２６、Ｎ７．９４、Ｆ１０．６２
実施例４９
９−［４−［４−（ベンゾイルアミノ）−１−ピペリジニル］ブチル］−３，６−ジフルオロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋Ｈ）：m／z，５８６
元素分析（Ｃ32Ｈ32Ｆ5Ｎ3Ｏ2・Ｈ2Ｏ・０．１５ＣＨ2Ｃl2として）
計算値：Ｃ６２．６５、Ｈ５．６１、Ｎ６．８２
実測値：Ｃ６２．５２、Ｈ５．５６、Ｎ６．６７
実施例５０
３，６−ジフルオロ−９−［４−［４−［（２−フェノキシベンゾイル）アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
m．p．１２４〜１２６℃
ＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋Ｈ）：m／z，６７８
元素分析（Ｃ38Ｈ36Ｆ5Ｎ3Ｏ3として）
計算値：Ｃ６７．３５、Ｈ５．３５、Ｎ６．２０
実測値：Ｃ６７．３８、Ｈ５．６２、Ｎ５．９２
実施例５１〜１６７
下記のロボット自動操作に従って、以下に示す化合物を製造する。
ロボット自動操作
アミド化合物のロボット製造法
0004036244.tif 000176
Ａ．水性ＫＯＨ／ＣＨＣl3
Ｂ．Ｒ5ＣＯ2Ｈ，ＤＩＣ，ＨＯＢＴ，ＤＭＦ
Ｃ．任意のＨＰＬＣ精製
0004036244.tif 000177
Ａ．ジアミンの出発物質の製造：
クロロホルム（４００ml）中のジアミン・ジ塩酸塩（化合物Ｘ）（１０g、１９．３ミリモル）の溶液を、１Ｎ−ＫＯＨ溶液（１００ml×３）で洗う。有機層をＨ2Ｏ（１００ml×２）、塩水（１００ml×２）で洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥する。蒸発を行って、遊離ジアミン（８．８g、１００％）を無色油状物で得る。
Ｂ．化合物のロボット製造の一般的実験：
上記反応式に係る、カルボン酸とジアミンのカップリング反応によるアミド化合物の合成の一般操作は、以下の通りである。なお、これらの酸−アミンカップリング反応およびその後の精製は、ザイマーク（Ｚymark）・ベンチメート（Ｂenchmate、登録商標）ロボット自動装置において、運転プログラムを作動し、かつ該ベンチメート装置操作を書き記すＩＢＭ  ＰＣを用いて行った。
１６mm×１００mmチューブに、１．６ミリモル、４当量のＲ5ＣＯ2Ｈ酸を充填し、プラスチック・キャップ／カラムホルダーでゆるくフタをする。次いで、かかるチューブに対して、ベンチメート装置を用いて以下の工程を実施する。
１）１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物のＤＭＦ８１mg／ml溶液１ml（８１mg、０．６ミリモル、１．５当量）の添加
２）ジイソプロピルカルボジイミドのＣＨ2Ｃl2７５mg／ml溶液１ml（７５mg、０．６ミリモル、１．５当量）の添加
３）ジアミンのＣＨ2Ｃl2１７８mg／ml溶液１ml（１７８mg、０．４ミリモル、１当量）の添加
４）シリンジのＣＨ2Ｃl2（３ml）による洗浄
５）スピード３、１５秒間の渦撹拌によるチューブ内容物の混合
１２〜４８h後に、反応は完了する（ＴＬＣ：１０％ＭeＯＨ＋１％ＮＨ4ＯＨ／ＣＨ2Ｃl2，Ｉ2で調べたところ、出発アミンの残存なし）。
次いで、反応混合内容物を、ベンチメート・ロボットが仲介するイオン交換クロマトグラフィーで精製する。ベンチメート装置によるカップリング生成物の精製を行なう標準操作は、以下の通りである。
１）バリアン（Ｖarian）固相抽出カラム（１．５g、ＳＣＸカチオン交換）のＭeＯＨ（１０ml、０．２５ml／秒）による状態調整
２）反応内容物のカラムへの装填（０．０５ml／秒）
３）カラムのＭeＯＨ（１０ml×２）による洗浄（０．１ml×秒）
４）カラムの０．１Ｍアンモニア／ＭeＯＨ（１０ml）による洗浄（０．１ml／秒）
５）カラムの２Ｍアンモニア／ＭeＯＨ（４ml）による溶離および風袋をはかった受容チューブへの収集（０．１ml／秒）
６）カラムの２Ｍアンモニア／ＭeＯＨ（１ml）による溶離および同じ風袋をはかった受容チューブへの収集（０．１ml／秒）
７）シリンジのＭeＯＨ（５ml）によるリンス
全ての溶液／溶剤のデリバリーの後、１．８mlの空気を入れ、反応内容物をイオン交換カラムに装填してから、１０秒のプッシュ遅れ（push delay）を用いる。
生成物溶液をサバント・スピード・バク（Ｓavant Ｓpeed Ｖac）で濃縮し（約２mmＨg、５h）、さらに高減圧に付し（０．０１５mmＨg、１４h）、最後の溶剤残余を除去して生成物Ｙを得、これについてＨＰＬＣおよびＭＳで特性決定をする。
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）：m／z，６１９（Ｍ＋Ｈ）
Ｃ．分取ＨＰＬＣ精製
塩基性置換基（たとえばピリジルまたはアミノ）を有するカルボン酸を用いてカップリング反応を行なう場合、上記Ｂの単離した生成物Ｙには、出発酸が混入する。これらの物質をさらに、分取ＨＰＬＣで精製する。
ＳＣＸカラムから溶出およびスピート・バク濃縮後の各サンプルを、ＭeＯＨ中で再調製し、それぞれに少量のトリフルオロ酢酸（１滴）を加える。生成物Ｙを、以下に示す条件の分取クロマトグラフィーで精製する。
溶剤Ａ：１０％ＭeＯＨ、９０％Ｈ2Ｏ、０．１％ＴＦＡ
溶剤Ｂ：９０％ＭeＯＨ、１０％Ｈ2Ｏ、０．１％ＴＦＡ
カラム：ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ、ＳＨ−３６３−５、３０×２５０mm、Ｉ．Ｄ．Ｓ−５μm、１２０Ａ、Ｎo．３０２５３５６Ａ
出発Ｂ％：０％
最終Ｂ％：１００％
勾配時間：３０分
流速    ：２５ml／分
波長    ：２２０mm
減衰量  ：９（１．２８ＡＵＦＳ）
純粋な画分をコンバインし、濃縮して精製した生成物Ｙを得、これについてＨＰＬＣ＋ＭＳで特性決定を行なう。
なお、注目すべき点は、下記実施例５１〜１６７において、窒素に対し単結合する２つのみの置換基を有する構造の場合、３つ目の置換基は常に水素であるが、その構造には該水素は明確に示されていない。また、同様に下記実施例５１−１６７において、１つのみの単結合置換基を持つ酸素および硫黄を有する構造の場合、２つ目の置換基は常に水素であるが、その構造にも該水素は明確に示されていない。
0004036244.tif 000178
0004036244.tif 000179
0004036244.tif 000180
0004036244.tif 000181
0004036244.tif 000182
0004036244.tif 000183
0004036244.tif 000184
0004036244.tif 000185
0004036244.tif 000186
0004036244.tif 000187
0004036244.tif 000188
0004036244.tif 000189
0004036244.tif 000190
0004036244.tif 000191
0004036244.tif 000192
0004036244.tif 000193
0004036244.tif 000194
0004036244.tif 000195
0004036244.tif 000196
0004036244.tif 000197
0004036244.tif 000198
0004036244.tif 000199
0004036244.tif 000200
0004036244.tif 000201
実施例１３９〜１６７
以下に示す実施例において、製造した化合物は分取ＨＰＬＣで精製し（方法Ｃ）、トリフルオロ酢酸塩として単離した。
0004036244.tif 000202
0004036244.tif 000203
0004036244.tif 000204
0004036244.tif 000205
0004036244.tif 000206
0004036244.tif 000207
0004036244.tif 000208
0004036244.tif 000209
実施例１６８
９−［４−［４−［（フェノキシカルボニル）アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
ジクロロメタン（５ml）中の実施例３６／Ｄアミン（５００mg、０．９６ミリモル）およびトリエチルアミン（０．３３ml、２．４ミリモル）の溶液に０℃にて、フェニル・クロロホルメート（０．１４ml、１．０６ミリモル）を滴下する。反応液をＲＴまで加温し、撹拌を１h続ける。ジクロロメタン（１００ml）を加え、溶液を飽和重炭酸ナトリウム（３０ml×２）、水（３０ml×２）、塩水（３０ml×２）で洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥する。蒸発を行って、黄色油状物を得る。装填したシリカゲル（１００g）にて、５％メタノール／ジクロロメタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製を行なう。純粋な画分をコンバインし、蒸発して無色油状物を得る。得られる生成物をメタノール（１ml）に溶解し、塩化水素酸／エチルエーテルの溶液（１．１Ｍ、１．１ml）を加える。反応液をＲＴで１０分間撹拌し、次いで蒸発乾固する。生成物を真空オーブンで乾燥して（５０℃、２４h）、標記化合物（３００mg、５３％）を白色固体で得る。
m．p．１９７〜２００℃
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）：５６６（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ32Ｈ35ＣlＦ3Ｎ3Ｏ3・０．６Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ６２．７１、Ｈ５．９５、Ｎ６．８６、Ｆ９．３０
実測値：Ｃ６２．７９、Ｈ５．８８、Ｎ６．５０、Ｆ９．１０
実施例１６９
９−［４−［４−［［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
ジクロロメタン（５ml）中の実施例３６／Ｄアミン（５００mg、０．９６ミリモル）およびトリエチルアミン（０．３３ml、２．４ミリモル）の溶液に０℃にて、フェニルイソシアネート（０．１０ml、１．０６ミリモル）を滴下する。反応液をＲＴまで加温し、撹拌を１h続ける。ジクロロメタン（１００ml）を加え、溶液を飽和重炭酸ナトリウム（３０ml×２）、水（３０ml×２）、塩水（３０ml×２）で洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥する。蒸発を行って、黄色油状物を得る。装填したシリカゲル（１００g）にて、５％メタノール／ジクロロメタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製を行なう。純粋な画分をコンバインし、蒸発して無色油状物を得る。得られる生成物をメタノール（２ml）に溶解し、塩化水素酸／エチルエーテルの溶液（１．１Ｍ、１．１ml）を加える。反応液をＲＴで１０分間撹拌し、次いで蒸発乾固する。生成物を真空オーブンで乾燥して（５５℃、２４h）、標記化合物（２００mg、４０％）を白色固体で得る。
m．p．１４５〜１５０℃
ＭＳ（ＣＩ，＋イオン）：５６５（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ32Ｈ36ＣlＦ3Ｎ4Ｏ2・０．６Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ６２．８１、Ｈ６．１３、Ｎ９．１６、Ｆ９．３１
実測値：Ｃ６２．８３、Ｈ６．０５、Ｎ９．２０、Ｆ９．２７
実施例１７０
９−［４−［４−［（フェニルスルホニル）アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
ジクロロメタン（５ml）中の実施例３６／Ｄアミン（５００mg、０．９６ミリモル）およびトリエチルアミン（０．４６ml、３．３６ミリモル）の溶液に０℃にて、ベンゼンスルホニルクロリド（０．１３ml、１．０６ミリモル）を滴下する。反応液をＲＴまで加温し、撹拌を１h続ける。ジクロロメタン（１００ml）を加え、溶液を飽和重炭酸ナトリウム（３０ml×２）、水（３０ml×２）、塩水（３０ml×２）で洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥する。蒸発して黄色油状物を得る。装填したシリカゲル（１００g）にて、５％メタノール／ジクロロメタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製を行なう。純粋な画分をコンバインし、蒸発して無色油状物を得る。得られる生成物をメタノール（２ml）に溶解し、塩化水素酸／塩化水素酸の溶液（１．１Ｍ、１．１ml）を加える。反応液をＲＴで１０分間撹拌し、次いで蒸発乾固する。生成物を真空オーブンで乾燥して（５５℃、２４h）、標記化合物（４００mg、７１％）を白色固体で得る。
m．p．１３０〜１３４℃
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）：５８６（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ31Ｈ35ＣlＦ3Ｎ3ＳＯ3・０．８Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ５８．５９、Ｈ５．６５、Ｎ６．６１、Ｃl５．５８、Ｆ８．９７
実測値：Ｃ５８．７７、Ｈ５．６６、Ｎ６．４０、Ｃl５．９５、Ｆ９．０３
実施例１７１
0004036244.tif 000210
１５mlのＴＨＦ中の１．０５g（５．００ミリモル）の９−フルオレンカルボン酸の溶液に、アルゴン下（排気し、アルゴンで３回パージする）−１０℃にて、４．０mlのn−ブチルリチウム（１０．０ミリモル、ヘキサン中２．５Ｍ）を１０分にわたって加える。最初にどろっとしたスラリーが形成した後、黄色溶液が形成する。３０分後、０．７５ml（７．０ミリモル）のエチル・ブロモブチレートを加える。反応液を室温まで加温せしめる。２４h後、１０％クエン酸溶液で反応を抑え、酢酸エチルで２回抽出する。有機抽出物を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、蒸発する。残渣を１５mlのジクロロメタンに溶解し、アルゴン下室温で撹拌し、その間、７．５mlの塩化オキサリル溶液（ジクロロメタン中２Ｍ、１５ミリモル）を加えた後、ＤＭＦ（１００μＬ）を加える。１h後、得られる溶液を３０℃以下で蒸発し、次いで残渣を１５mlのＴＨＦに再溶解する。この溶液をアルゴン下０℃にて、１０mlのＴＨＦ中の２，２，２−トリフルオロエチルアミン（１．１g、１１ミリモル）の溶液に加える。１h後、１０％クエン酸溶液で反応を抑え、酢酸エチルで２回抽出する。抽出物をコンバインし、乾燥（ＭgＳＯ4）し、蒸発する。シリカゲル（５×１５cmカラム、溶離剤：エーテル／ジクロロメタン＝３：９７）にて、フラッシュクロマトグラフィーで精製を行い、上記Ａ化合物を白色固体で得る（９５６mg、収率４７％）。m．p．１０８〜１１０℃。
0004036244.tif 000211
５mlのメタノール中の上記Ａ化合物（５８０mg、１．４３ミリモル）の溶液にアルゴン下室温にて、５mlの水中の水酸化リチウム水和物（１３０mg、３．０ミリモル）の溶液を加える。反応混合物を１４h撹拌し、次いで部分蒸発してメタノールを除去する。１０％クエン酸溶液で反応を抑え、酢酸エチルで２回抽出する。抽出物をコンバインし、乾燥（ＭgＳＯ4）し、蒸発して上記Ｂ化合物を白色固体で得る（５４０mg）。これを精製せずに、次工程に用いる。
0004036244.tif 000212
５mlのＴＨＦ中の上記Ｂ化合物（５３０mg、１．４１ミリモル）、実施例１０／Ｂアミン（２８０mg、１．４１ミリモル）およびＨＯＡt（２１０mg、１．５ミリモル）の溶液に、アルゴン下室温にて、ＤＣＣ（２９５mg、１．４３ミリモル）を加える。１５h後、１０％クエン酸で反応を抑え、酢酸エチルで２回抽出する。抽出物をコンバインし、水で１回、飽和重炭酸ナトリウム溶液で１回洗い、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、蒸発する。シリカゲル（５×１５cmカラム、溶離剤として酢酸エチル／ジクロロメタン＝１：２）にて、フラッシュクロマトグラフィーで精製を行って、標記化合物を白色固体で得る（６２５mg、収率７９％）。m．p．９０〜９２℃。
元素分析（Ｃ30Ｈ36Ｆ3Ｎ3Ｏ4・Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ６２．３８、Ｈ６．６３、Ｆ９．８７、Ｎ７．２７
実測値：Ｃ６２．４１、Ｈ６．２４、Ｆ９．７８、Ｎ７．１４
ＭＳ（エレクトロスプレー，−イオン）：m／e，５５８（Ｍ−Ｈ）
実施例１７２
シス−９−［４−［４［（２−フェノキシベンゾイル）アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・Ｎ−オキシド
ＣＨ2Ｃl2（５ml）中の実施例３２遊離アミン（２９０mg、０．４５２ミリモル）の溶液にアルゴン下０℃にて、ＣＨ2Ｃl2（１．５ml）中の３−クロロパーオキシ安息香酸（８０〜８５％）（８２mg、０．４０７ミリモル）の溶液を５分にわたりゆっくりと加える。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで飽和ＮaＨＣＯ3水溶液（１ml）を加える。反応混合物を０℃で１h強撹拌し、ＣＨ2Ｃl2（１０ml）で希釈し、塩水（５ml）で洗い、次いでＮa2ＳＯ4上で乾燥する。蒸発を行って、３２０mgの白色泡状物を得、これをシリカゲル（５０g）にて、３％〜５％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2のステップ勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物（７４mg、２５％）を白色泡状固体で得る。
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）：m／z，６５８（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ38Ｈ38Ｆ3Ｎ3Ｏ4＋Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ６７．５４、Ｈ５．９７、Ｎ６．２２、Ｆ８．４３
実測値：Ｃ６７．６１、Ｈ５．６５、Ｎ６．１８、Ｆ８．２１
実施例１７３
９−［４−［４−［（２−フェノキシベンゾイル）アミノ］−１−ピペリジニル］−４−オキソブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
１０mlの４Ｎ−塩化水素／ジオキサン中の実施例１７１化合物（２．００g、３．５９ミリモル）の溶液を、塩化カルシウム乾燥チューブで保護しながら、３h撹拌する。溶液を３０℃で蒸発し、得られる固体を１０mlのジクロロメタンに再溶解する。この溶液をアルゴン下−１０℃に冷却し、その半量（重量）に、トリエチルアミン（０．７５ml、５．４ミリモル）を加え、次いで５００mgの２−フェノキシベンゾイルクロリド（２．１５ミリモル）を１０分にわたって加える。１h後、飽和重炭酸ナトリウム溶液で反応を抑え、酢酸エチルで２回抽出する。有機抽出物を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、蒸発する。シリカゲル（５×１５cmカラム、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル＝１：９）にて、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル／ヘキサンより再結晶してから、標記化合物を白色固体で得る（７４５mg、収率６３％）。m．p．９６〜９８℃。
元素分析（Ｃ38Ｈ36Ｆ3Ｎ3Ｏ4＋Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ６７．７４、Ｈ５．６９、Ｆ８．４６、Ｎ６．２４
実測値：Ｃ６７．８４、Ｈ５．６１、Ｆ８．６３、Ｎ６．００
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）：m／z，６５６．３（Ｍ＋３），６７３．３（Ｍ＋ＮＨ4）
実施例１７４
0004036244.tif 000213
１０mlの４Ｎ塩化水素／ジオキサン中の実施例１７１化合物（２．００g、３．５９ミリモル）の溶液を、塩化カルシウム乾燥チューブで保護しながら、３h撹拌する。溶液を３０℃で蒸発し、得られる固体を１０mlのジクロロメタンに再溶解する。この溶液をアルゴン下−１０℃に冷却し、その半量（重量）にトリエチルアミン（０．７５ml、５．４ミリモル）を加え、次いで０．２５mlの塩化ベンゾイル（２．２ミリモル）を１０分にわたり加える。１h後、飽和重炭酸ナトリウム溶液で反応を抑え、酢酸エチルで２回抽出する。有機抽出物を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、蒸発する。シリカゲル（５×１５cmカラム、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル＝１：９）にて、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル／ヘキサンより再結晶してから、標記化合物を白色固体で得る（７２５mg、収率７１％）。m．p．２０４〜２０６℃。
元素分析（Ｃ32Ｈ32Ｆ3Ｎ3Ｏ3として）
計算値：Ｃ６８．１９、Ｈ５．７２、Ｆ１０．１１、Ｎ７．４６
実測値：Ｃ６８．１４、Ｈ５．７３、Ｆ１０．３３、Ｎ７．４０
ＭＳ（エレクトロスプレー，−イオン）：m／z，４３７（Ｍ−ＣＦ3ＣＨ2ＮＨＣＯ），５６２（Ｍ−Ｈ）
実施例１７５
９−［４−［４−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−ピペリジニル］ペンチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004036244.tif 000214
２５mlのＴＨＦ中の２．５０g（１１．９ミリモル）の９−フルオレンカルボン酸の溶液に、アルゴン下（排気し、アルゴンで３回パージする）−１０℃にて、１０．０mlのn−ブチルリチウム（２５．０ミリモル、ヘキサン中２．５Ｍ）を１０分にわたって加える。最初にどろっとしたスラリーが形成した後、黄色溶液が形成する。４０分後、２．０５ml（１５．０ミリモル）の１，４−ジブロモペンタンを加える。反応液を室温まで加温せしめる。６０h後、１０％クエン酸溶液で反応を抑え、酢酸エチルで２回抽出する。有機抽出物を乾燥（ＭgＳＯ4）し、蒸発する。残渣を酢酸エチル／ヘキサン中でトリチュレートして、上記Ａ化合物を白色固体で得る（３．７２g、８７％）。
0004036244.tif 000215
１０mlのジクロロメタン中の１．８０g（約５．０ミリモル）の上記Ａ化合物の撹拌溶液にアルゴン下室温にて、０．６５mlの塩化オキサリル（７．５ミリモル）、次いでＤＭＦ（１００μＬ）を加える。１h後、得られる溶液を３０℃以下で蒸発し、次いで残渣を１５mlのジクロロメタンに再溶解する。この溶液をアルゴン下０℃にて、２０mlのジクロロメタン中の２，２，２−トリフルオロエチルアミン塩酸塩（８２０mg、６．０ミリモル）および２．１mlのトリエチルアミン（１５ミリモル）の溶液に加える。１h後、１０％クエン酸溶液で反応を抑え、酢酸エチルで２回抽出する。抽出物をコンバインし、乾燥（ＭgＳＯ4）し、蒸発する。粗生成物を２５mlの２−ブタノンに溶解し、７．７g（５２ミリモル）のヨウ化ナトリウムを加え、反応混合物をアルゴン下４８h還流状態にする。溶液を冷却し、蒸発し、残渣を酢酸エチルと、１０％重亜硫酸ナトリウム溶液間に分配する。有機抽出物を乾燥（ＭgＳＯ4）し、蒸発する。シリカゲル（５×１５cmカラム、溶離剤としてヘキサン／ジクロロメタン＝３：７）にて、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、上記Ｂ化合物を白色固体で得る（１．４２g、収率５８％）。m．p．１０２〜１０６℃。
0004036244.tif 000216
アルゴン下室温の５mlのＤＭＦ中の上記Ｂ化合物（１．２７g。２．６０ミリモル）、実施例１０／Ｂアミン（６８０mg、３．３８ミリモル）および炭酸カリウム（４２０mg、３．０ミリモル）の溶液を、５０℃に加熱する。１５h後、水で反応を抑え、デカントし、油状残渣を酢酸エチルで２回抽出する。抽出物をコンバインし、水で１回、飽和重炭酸ナトリウム溶液で１回洗い、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、蒸発する。シリカゲル（５×１５cmカラム、溶離剤としてメタノール／酢酸エチル＝１：９９）にて、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物を白色固体で得る（１．２０g、収率８２％）。m．p．５８〜６０℃。
元素分析（Ｃ31Ｈ40Ｆ3Ｎ3Ｏ3＋０．２５Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ６６．００、Ｈ７．２４、Ｆ１０．１８、Ｎ７．４５
実測値：Ｃ６６．００、Ｈ７．１４、Ｆ１０．３９、Ｎ７．６０
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）：m／e，５６０．３（Ｍ＋Ｈ）
実施例１７６
９−［４−［４−［［（２−フェノキシフェニル）スルホニル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
濃塩酸（２０ml）および氷酢酸（６ml）中の２−フェノキシアニリン（５．０g、２７．０ミリモル）の溶液に−１０℃にて、水（３．５ml）中の亜硝酸ナトリウム（２．０１g、２９．２ミリモル）の溶液を、反応温度が−５℃を越えないような速度で滴下する。反応液を−５℃で１h撹拌する。ジアゾ化が終了している間、氷酢酸（１５ml）を介して二酸化イオウを吹き込み、飽和にする。次いで塩化第１銅（０．７５g）を加え、黄−緑色懸濁液が青−緑色となるまで（３０分）、二酸化イオウの投入を続ける。次いで混合物を１０℃に冷却し、ジアゾニウム塩含有の溶液を１５分にわたって滴下する。緑色反応混合物をＲＴまで加温し、さらに３０分間撹拌し、次いで氷水（３００ml）に注ぐ。エチルエーテル（２００ml）を加え、有機層を水（１００ml×２）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ml×６）、塩水（１００ml×２）で洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥する。蒸発を行い、
0004036244.tif 000217
（２．５g、３６％）を含有する混合物を褐色油状物で得る。
実施例４８０の操作に従い、上記塩化スルホニル（２．５g、９．３ミリモル）を実施例３６／Ｄアミン（０．６２g、１．２ミリモル）と反応させた後、ＨＣlで処理して、標記化合物（２１０mg、２６％）を白色固体で得る。
m．p．１４２〜１４６℃
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）：６７８（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ37Ｈ39ＣlＦ3Ｎ3ＳＯ4＋０．４Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ６１．６０、Ｈ５．５６、Ｎ５．８２、Ｃl４．９１、Ｓ４．４４、Ｆ７．９０
実測値：Ｃ６１．６７、Ｈ５．５５、Ｎ５．６２、Ｃl４．６６、Ｓ４．３１、Ｄ７．９５
実施例１７７
［１−［［［２−［９−［［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）カルボニル］−９Ｈ−フルオレン−９−イル］エチル］アミノ］カルボニル］−４−ピペリジニル］カルバミド酸１，１−ジメチルエチルエステル
0004036244.tif 000218
ＴＨＦ（５００ml）中の９−フルオレンカルボン酸（１０．５g、５０ミリモル）の溶液に０℃にて、アルゴン下n−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中２．５Ｍ溶液４４ml、１１０ミリモル）を１５分にわたって滴下する。暗黄色溶液を０℃で３０分間撹拌し、次いでクロロアセトニトリル（３．８ml、６０ミリモル）を３分にわたって滴下する。暗オレンジ色反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、室温まで加温し、３h撹拌する。反応混合物をＨ2Ｏ（２５０ml）およびＥt2Ｏ（２５０ml）で希釈し、減圧濃縮して３００mlとする。水（２００ml）およびＣＨ2Ｃl2（５００ml）を加える。混合物を１Ｎ−ＨＣlでpＨ１．８５に酸性化し、ＣＨ2Ｃl2（２５０ml×６）で抽出する。コンバインした有機抽出物をＭgＳＯ4上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、粗固体の上記Ａ化合物（１０．４５g、７６．７％）を得る。
0004036244.tif 000219
ＣＨ2Ｃl2（８０ml）中の上記Ａ化合物（６．７g、２６．９ミリモル、ＴＨＦ／トルエンと共に濃縮して乾燥）およびＤＭＦ（１０２μＬ、１．３６ミリモル）の溶液にＮ2下、塩化オキサリル（ＣＨ2Ｃl2中２．０Ｍ溶液２０．５ml、４０．６ミリモル）を加える。反応液を室温で１．５h撹拌し、減圧濃縮し、次いで高減圧下で乾燥して粗酸クロリドを得る。ＣＨ2Ｃl2（５０ml）中の２，２，２−トリフルオロエチルアミン塩酸塩（４．３８g、３２．４ミリモル）の懸濁液にＮ2下０℃にて、トリエチルアミン（１１．３ml、８１．０ミリモル）を加える。得られるどろっとしたスラリーを０℃で５分間撹拌し、次いでＣＨ2Ｃl2（３０ml）中の上記粗酸クロリドの溶液を５分にわたって滴下する。反応混合物を０℃で１０分間撹拌する。ジクロロメタン（１００ml）を加え、溶液を１Ｎ−ＨＣl（８０ml×２）および飽和ＮaＨＣＯ3（８０ml）で洗い、Ｎ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して泡状固体８．３gを得る。この物質を他のバッチの粗固体（４．４g）とコンバインし、該混合物をシリカゲル（１２００ml）にて、ＣＨ2Ｃl2で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、上記Ｂ化合物（１０．５g、８３．３％）を固体で得る。
0004036244.tif 000220
無水エタノール（４００ml）／ＣＨＣl3（７ml）中の上記Ｂ化合物（４．５g、１３．６ミリモル）の溶液を、１０％Ｐd／c（２．１９）上５０psiにて、３日間水素添加する。ナイロン６６フィルターで触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮して、粗固体を上記Ｃ化合物（４．８g）を得る。
0004036244.tif 000221
ＴＨＦ（８０ml）およびピリジン（３．５ml、４３．４ミリモル）中の上記Ｃ粗化合物（４．０g）の溶液に室温にて、ＴＨＦ（２５ml）中の４−ニトロフェニル・クロロホルメート（１．４６g、７．２２ミリモル）の溶液を加える。混合物を室温で一夜撹拌し、減圧濃縮してＴＨＦを除去し、ＥtＯＡc（７００ml）で希釈する。ＥtＯＡcを５％ＮaＨＣＯ3（５０ml×４）、Ｈ2Ｏ（５０ml×４）、０．２Ｎ−ＨＣl（５０ml×５）、Ｈ2Ｏ（４０ml×２）および塩水（４０ml）で洗い、Ｎa2ＳＯ4上で乾燥する。蒸発を行い、３．１gの泡状物を得。これをシリカゲル（５００ml）にて、ＥtＯＡc／ヘキサン（２０：８０〜３５：７５）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、上記Ｄ化合物（１．５９g、４１．６％）を淡黄色固体で得る。m．p．１３８〜１４０℃。
Ｅ．［１−［［［２−［９−［［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）カルボニル］−９Ｈ−フルオレン−９−イル］エチル］アミノ］カルボニル］−４−ピペリジニル］カルバミド酸１，１−ジメチルエチルエステル
ＣＨ2Ｃl2（３０ml）中の上記Ｄ化合物（１．５９g、３．１８ミリモル）の溶液にＮ2下、ＣＨ2Ｃl2（２０ml）中の実施例１０／Ｂエステル（１．２７g、６．３６ミリモル）の溶液、次いで４−ジメチルアミノピリジン（５６mg、０．４６ミリモル）を加える。室温で一夜撹拌後、反応混合物をＣＨ2Ｃl2（５０ml）で希釈し、０．１Ｎ−ＮaＯＨ（４０ml×３）、Ｈ2Ｏ（４０ml×２）、１％ＫＨＳＯ4（４０ml×２）、Ｈ2Ｏ（４０ml）、５％ＮaＨＣＯ3（４０ml×２）、Ｈ2Ｏ（４０ml）および塩水（４０ml）で洗い、次いでＮa2ＳＯ4上で乾燥する。ＣＨ2Ｃl2の蒸発を行って、１．８gの泡状物を得、これをシリカゲル（１００ml）にて、ＥtＯＡc／ヘキサン（６０：４０〜１００：０）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物（１．４３g、８０．１％）を白色固体で得る。m．p．７７〜８０℃。
ＭＳ（ＥＳＩ，＋イオン）：m／z，５６１（Ｍ＋Ｈ），１１２１（２Ｍ＋Ｈ）；（−イオン），５５９（Ｍ−Ｈ）
元素分析（Ｃ29Ｈ35Ｎ4Ｏ4Ｆ3＋０．１５ＣＨ2Ｃl2＋０．４ＣＨ2ＣＯ2Ｃ2Ｈ5として）
計算値：Ｃ６０．６９、Ｈ６．３８、Ｎ９．２１、Ｆ９．３６
実測値：Ｃ６０．８３、Ｈ６．３６、Ｎ９．２９、Ｆ９．６１
実施例１７８
９−［２−［［［４−（ベンゾイルアミノ）−１−ピペリジニル］カルボニル］アミノ］エチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
0004036244.tif 000222
ＴＨＦ（４ml）中の実施例１７７化合物（１．１g、１．９７ミリモル）の溶液に、４Ｎ−ＨＣl／ジオキサン（９ml、３６．４ミリモル）を加える。反応混合物を室温で３h撹拌し、減圧下、次いでジオキサン（１０ml×３）より濃縮して、上記Ａ粗化合物（１．４６g）を白色泡状固体で得る。
Ｂ．９−［２−［［［４−（ベンゾイルアミノ）−１−ピペリジニル］カルボニル］アミノ］エチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
ＣＨ2Ｃl2（１０ml）中の上記Ａ粗化合物（７３０mg、０．９８ミリモル）およびトリエチルアミン（６１５μＬ、４．４１ミリモル）の溶液に０℃にて、塩化ベンゾイル（１７２μＬ、１．４７ミリモル）を滴下する。反応液を０℃で３０分間撹拌し、ＣＨ2Ｃl2（３０ml）で希釈する。溶液を０．１Ｎ−ＮaＯＨ（４０ml×２）、Ｈ2Ｏ（４０ml）、０．２Ｎ−ＨＣl（４０ml×２）、Ｈ2Ｏ（４０ml）および塩水（４０ml）で洗い、次いでＭgＳＯ4上で乾燥し、濃縮して白色固体（１．６g）とする。この固体シリカゲル（１００ml）にて、５％メタノール／ジクロロメタンで溶離して精製を行い、標記化合物（４２７mg、７７．２％）を白色固体で得る。
m．p．２２０〜２２２℃
ＭＳ（ＥＳＩ，＋イオン）：m／z，５６５（Ｍ＋Ｈ），５８２（Ｍ＋ＮＨ4）；（−イオン），５６３（Ｍ−Ｈ）
元素分析（Ｃ31Ｈ31Ｎ4Ｏ3Ｆ3として）
計算値：Ｃ６５．９５、Ｈ５．５３、Ｎ９．９２、Ｆ１０．０９
実測値：Ｃ６５．８０、Ｈ５．４１、Ｎ９．８４、Ｆ９．９８
実施例１７９
４−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸２−［９−［［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］カルボニル］−９Ｈ−フルオレン−９−イル］エチルエステル
0004036244.tif 000223
４００mlの乾燥ＴＨＦ中の８．４１g（４０ミリモル）の９−フルオレンカルボン酸の撹拌溶液にアルゴン下０℃にて、３５．２mlの２．５Ｍ−n−ブチルリチウム／ヘキサン（８８ミリモル）を１５分にわたり加える。反応液を０℃で３０分間撹拌し、次いで４．２ml（４８．５ミリモル）のアリルブロミドを１５分にわたり加える。反応液を０℃で１５分間および室温で１h撹拌し、次いで水（８０ml）を加えて反応を抑える。ＴＨＦを減圧除去し、水性混合物をエーテル（１００ml×２）で抽出する。水性層をＣＨ2Ｃl2（１５０ml）で層状とし、次いで１Ｎ−ＨＣlで酸性化する（pＨ＜２）。抽出後、水性層をさらにＣＨ2Ｃl2（１００ml×２）で抽出し、コンバインしたＣＨ2Ｃl2抽出物を水洗し、乾燥（ＭgＳＯ4）し、濃縮して９．４１g（９４％）の上記Ａ化合物を非晶質固体で得る。
0004036244.tif 000224
上記Ａ化合物（９．３０g）を、乾燥ＴＨＦおよび乾燥トルエンの混合物より減圧濃縮して乾燥する（２回）。この酸の１００mlの乾燥ＣＨ2Ｃl2および１４３mlのＤＭＦ中の撹拌溶液に窒素下、２８mlの２．０Ｍ塩化オキサリル／ＣＨ2Ｃl2（５５．８ミリモル）を注意して加える。反応液を室温で１．５h撹拌し、減圧濃縮し、次いで０．５mmで１h乾燥して、上記Ａ酸の粗酸クロリドを得る。７５mlの乾燥ＣＨ2Ｃl2中の６．０４g（４４．６ミリモル）の２，２，２−トリフルオロエチルアミン塩酸塩の撹拌懸濁液にアルゴン下０℃にて、トリエチルアミン（１５．６ml、１１２ミリモル）を加える。スラリーを０℃で１０分間撹拌し、次いで内部温度を＜１２℃に保持しながら、３５mlのＣＨ2Ｃl2中の粗酸クロリドの溶液を１０分にわたって加える。反応液を０℃で１５分間および室温で１h撹拌し、次いで１５０mlのＣＨ2Ｃl2で希釈する。ＣＨ2Ｃl2を１Ｎ−ＨＣl（７５ml×２）、水（１８０ml）、５％ＮaＨＣＯ3（１２０ml）および水（１８０ml×２）で洗い、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、濃縮して残渣（１２．６７g）とする。この残渣を５００gのシリカゲルにてクロマトグラフィーに付し、１０．７４g（８７％）の上記Ｂ化合物を非晶質白色固体で得る。m．p．８４〜８６℃。
0004036244.tif 000225
８０mlの乾燥ＣＨ3ＯＨ中の５．３０gの上記Ｂ化合物の撹拌溶液に−５５℃にて、オゾン（酸素中）を１h通す。反応液に−５５℃にて窒素を１０分間吹き込み、次いで反応液を−３０℃まで加温する。０℃に冷却した、２０mlの５０％水性ＣＨ3ＯＨ中のＮaＢＨ4（９０８mg、２４ミリモル）の溶液を加え、反応液を−３０℃で７０分間撹拌する。冷却浴を取除き、pＨを＜pＨ２（３Ｎ−ＨＣl）に調整し、反応液を濃縮してＣＨ3ＯＨを除去する。残渣をＥtＯＡcと水間に分配し、ＥtＯＡcを水（４回）で洗い、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、濃縮して残渣とする（６．６７g）。この残渣を４７５gのシリカゲルにて、ヘキサン／ＥtＯＡc（６：４）、次いでヘキサン／ＥtＯＡc（１：１）を用いるクロマトグラフィーに付して、２．７７g（４９％）の上記Ｃ化合物を非晶質固体で得る。早期溶出画分から、１．９７gの
0004036244.tif 000226
の化合物が得られる。
0004036244.tif 000227
１５mlの乾燥ＣＨ2Ｃl2中の１．３４g（４ミリモル）の上記Ｃ化合物および０．９７ml（１２ミリモル）の乾燥ピリジンの撹拌溶液にアルゴン下室温にて、４−ニトロフェニル・クロロホルメート（１．２g、６ミリモル）を加える。反応液を室温で２０分間撹拌し、次いでＣＨ2Ｃl2で希釈する。ＣＨ2Ｃl2溶液を５％ＮaＨＣＯ3（４回）、水、希ＨＣl（２回）、および水（３回）で洗い、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、濃縮して上記Ｄ粗化合物を泡状残渣の形状で得る（２．３０g）。
Ｅ．４−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸２−［９−［［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］カルボニル］−９Ｈ−フルオレン−９−イル］エチルエステル
３０mlの乾燥ＣＨ2Ｃl2中の２．２９gの上記製造のＤ化合物の撹拌溶液にアルゴン下室温にて、４−Ｂoc−アミノピペリジン（１．５８g、７．９０ミリモル）を加える。反応液を室温で２h撹拌し、次いでＣＨ2Ｃl2で希釈する。ＣＨ2Ｃl2溶液を希ＮaＯＨ（２回）、水（２回）、希ＫＨＳＯ4（２回）、および水（３回）で洗い、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、濃縮して２．６３gの油状残渣を得る。この残渣を２３０gのシリカゲルにて、ヘキサン／ＥtＯＡc（６：４）を用いるクロマトグラフィーに付した後、ＥtＯＡc／ヘキサンより結晶化して、２．０７g（９４％）の標記化合物を白色固体（m．p．１２０〜１２２℃）で得る。
元素分析（Ｃ29Ｈ34Ｆ3Ｎ3Ｏ5＋０．５ＣＨ3ＣＯ2Ｃ2Ｈ5として）
計算値：Ｃ６１．４８、Ｈ６．３２、Ｎ６．９４、Ｆ９．４１
実測値：Ｃ６１．２５、Ｈ６．３９、Ｎ６．８５、Ｆ９．４２
ＭＳ（ＥＳＩ−ＮＨ3，＋イオン）：５６２（Ｍ＋Ｈ），５７９（Ｍ＋ＮＨ4）；（−イオン），５６０
実施例１８０
４−［（２−フェノキシベンゾイル）アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸２−［９−［［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］カルボニル］−９Ｈ−フルオレン−９−イル］エチルエステル
0004036244.tif 000228
３mlの乾燥ＴＨＦ中の８９８mg（１．６ミリモル）の実施例１７９化合物の溶液にアルゴン下室温にて、６mlの４Ｎ−ＨＣl／ジオキサン（２４ミリモル）を加える。反応液を室温で２h撹拌し、次いで５℃で一夜貯蔵する。反応液を減圧濃縮し、乾燥ジオキサン（５ml×２）より濃縮し、次いで０．５mmで２h乾燥して、上記Ａ化合物を非晶質残渣で得る。
0004036244.tif 000229
４mlの乾燥ＣＨ2Ｃl2中の４２８mg（２．０ミリモル）の２−フェノキシ安息香酸および１０μＬのＤＭＦに窒素下０℃にて、１．５mlの２．０Ｍ塩化オキサリル／ＣＨ2Ｃl2（３．０ミリモル）を加える。反応液を室温で１．５h撹拌し、減圧濃縮し、次いで０．５mmで１h乾燥して、上記Ｂ粗酸クロリドを淡黄色油状物で得る。この油状物を３．２mlのＣＨ2Ｃl2に溶解する。
Ｃ．４−［（２−フェノキシベンゾイル）アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸２−［９−［［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］カルボニル］−９Ｈ−フルオレン−９−イル］エチルエステル
４mlの乾燥ＣＨ2Ｃl2中の上記粗調製のＡ化合物の半量（約０．８ミリモル）の撹拌溶液にアルゴン下０℃にて、０．４６ml（４ミリモル）のトリエチルアミンを加える。溶液を０℃で５分間撹拌し、次いで３．２mlのＣＨ2Ｃl2中の上記Ｂ化合物溶液の２．０mlアリコート（約１．２ミリモルの上記Ｂ粗化合物）を加える。反応液を０℃で２．５h撹拌し、次いでＣＨ2Ｃl2で希釈する。ＣＨ2Ｃl2を希ＮaＯＨ（２回）、水（２回）、希ＨＣl（２回）、および水（３回）で洗い、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、濃縮してどろっとした油状物（５７７mg）とする。この油状物を４５gのシリカゲルにて、ヘキサン／ＥtＯＡc（１：１）を用いるクロマトグラフィーに付して、４１４mgの標記化合物（７９％）を泡状物（m．p．６８〜７３℃）で得る。
元素分析（Ｃ37Ｈ34Ｆ3Ｎ3Ｏ5＋０．２ＣＨ3ＣＯ2Ｃ2Ｈ5として）
計算値：Ｃ６７．２３、Ｈ５．３１、Ｎ６．２２、Ｆ８．４４
実測値：Ｃ６７．０４、Ｈ５．２０、Ｎ６．１８、Ｆ８．７０
ＭＳ（ＥＳＩ−ＮＨ3，＋イオン）：６５８（Ｍ＋Ｈ），６７５（Ｍ＋ＮＨ4）
実施例１８１
９−［４−［４［（２−フェノキシベンゾイル）アミノ］−１−ピペリジニル］ペンチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
１０mlの４Ｎ塩化水素／ジオキサン中の実施例１７５化合物（１．２５g、２．２３ミリモル）の溶液を、塩化カルシウム乾燥チューブで保護しながら、３h撹拌する。溶液を３０℃で蒸発し、得られる固体をジクロロメタンに再溶解してトータル量２０．０mlとする。１０．０mlのこの撹拌溶液（約１．１２ミリモル）をアルゴン下−１０℃に冷却し、これにトリエチルアミン（０．４ml、２．９ミリモル）を加え、次いで１０mlのジクロロメタン中の２−フェノキシベンゾイルクロリド（３２０mg、１．３８ミリモル）溶液を１０分にわたって加える。１h後、飽和重炭酸ナトリウム溶液で反応を抑え、酢酸エチルで２回抽出する。有機抽出物を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、蒸発する。フラッシュクロマトグラフィー（５×２０cmカラム、溶離剤として酢酸エチル）で精製を行って、無状油状物を得る（６０３mg、７７％）。油状物を５mlの酢酸エチルに溶解し、次いで０．２５mlの４Ｎ−ＨＣl／ジオキサンを加える。ゴム状沈澱物が形成するまで、エーテルを加える。デカントおよび減圧乾燥を行って、標記化合物を白色固体で得る（６５０mg）。m．p．１３６〜１３８℃。
元素分析（Ｃ39Ｈ40Ｆ3Ｎ3Ｏ3＋ＨＣl＋Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ６５．９５、Ｈ６．１０、Ｃl４．９９、Ｆ８．０２、Ｎ５．９２
実測値：Ｃ６５．８７、Ｈ６．０８、Ｃl５．１３、Ｆ７．９６、Ｎ５．９２
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）：m／e，６５４（Ｍ＋Ｈ）
実施例１８２〜１８７
前記詳細な説明および実施例に記載の操作に従って、以下に示す追加の化合物を製造する。
実施例１８２
９−［２−［［［４−［（２−フェノキシベンゾイル）アミノ］−１−ピペリジニル］カルボニル］アミノ］エチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ，＋イオン）：６５７（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ37Ｈ35Ｎ4Ｏ4Ｆ3＋０．２ＣＨ2Ｃl2＋０．１ＣＨ3ＣＯ2Ｃ2Ｈ5として）
計算値：Ｃ６６．１７、Ｈ５．３５、Ｎ８．２１、Ｆ８．３５
実測値：Ｃ６６．１４、Ｈ５．２９、Ｎ８．１３、Ｆ８．４７
m．p．８４〜８７℃
実施例１８３
４−（ベンゾイルアミノ）−１−ピペリジンカルボン酸２−［９−［［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］カルボニル］−９Ｈ−フルオレン−９−イル］エチルエステル
ＭＳ（ＥＳＩ−ＮＨ3，＋イオン）：５６６（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ31Ｈ30Ｎ3Ｏ4Ｆ3＋０．２ＣＨ3ＣＯ2Ｃ2Ｈ5＋０．２５Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ６４．９９、Ｈ５．５１、Ｎ７．０４、Ｆ９．７０
実測値：Ｃ６４．７７、Ｈ５．４５、Ｎ７．１５、Ｆ１０．１０
m．p．７５〜８５℃
実施例１８４
９−［４−［４−（ベンゾイルアミノ）−１−ピペリジニル］ペンチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）：m／z，５６４（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ33Ｈ36Ｎ3Ｏ2Ｆ3＋ＨＣl＋Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ６４．１２、Ｈ６．３６、Ｃl５．７４、Ｆ９．２２、Ｎ６．８０
実測値：Ｃ６４．１７、Ｈ６．２７、Ｃl５．６５、Ｆ９．６５、Ｎ６．６０
m．p．１３０〜１３２℃
実施例１８５
９−［４−［４−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−チオキサンテン−９−カルボキサミド
m．p．７６〜７９℃
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン，ＮＨ3）：m／z，５７８（Ｍ＋Ｈ）
実施例１８６
９−［４−［４−（ベンゾイルアミノ）−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−チオキサンテン−９−カルボキサミド
m．p．１６７〜１６９℃
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン，ＮＨ3）：m／z，５８２（Ｍ＋Ｈ）
実施例１８７
９−［４−［４−［［（２−フェノキシフェニル）カルボニルアミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−チオキサンテン−９−カルボキサミド
m．p．１６４〜１６６℃
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン，ＮＨ3）：m／z，６７４（Ｍ＋Ｈ）
本発明によれば、ＭＴＰの抑制剤であり、かつ式Ｉ*：
0004036244.tif 000230
（式中、Ｚは結合、ＯまたはＳ；
Ｘ1およびＸ2はそれぞれ独立して、Ｈまたはハロ、好ましくはＦ；
xは２〜６、好ましくは３〜５の整数で、（ＣＨ2）xは必要に応じて、同一もしくは異なってアルキルまたはハロからの１、２または３個の置換基で置換されててもよい；および
Ｒ5*はヘテロアリール、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルで、各Ｒ5*基は必要に応じて、同一もしくは異なって以下に定義される１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよい）
の構造を有し、また式Ｉ化合物のピペリジンＮ−オキシド、すなわち、
0004036244.tif 000231
も包含する、別の種類の好ましい化合物が提供され、これには、その医薬的に許容しうる塩、たとえばリチウム、ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属塩；カルシウムまたはマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩；並びに亜鉛またはアルミニウムおよびアンモニウム、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、t−ブチルアミン、t−オクチルアミン、デヒドロアビエチルアミンなどの他のカチオン；並びにクロリド、ブロミド、ヨージド、タートレート、アセテート、メタンスルホネート、マレエート、スクシネート、グルタレートなどの医薬的に許容しうるアニオン、およびアルギニン、リシン、アラニンなどの天然産出アミノ酸やこれらのプロドラッグエステルの塩も含まれる。
上記Ｒ5*基、下記（１）〜（２２）からの１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよい
（１）ハロゲン、たとえばＣl、Ｆ、ＣＦ3、およびＩ；
（２）Ｓ、Ｎおよび／またはＯである１、２または３個のヘテロ原子を有し、かつ環または環系に２〜１０個の炭素を有する、モノ環式またはジ環式環系を包含するヘテロアリール、たとえば
0004036244.tif 000232
（３）ヘテロアリールアルキル（ここで、ヘテロアリールは前記と同意義である）、たとえば
0004036244.tif 000233
（４）モノ環式またはジ環式環系にＮ、ＳまたはＯである１、２または３個のヘテロ原子を有するシクロヘテロアルキル、たとえば
0004036244.tif 000234
（５）アルキル；
（６）アリール、たとえばフェニル、（a）ハロ、（b）アルキル、（c）ＣＦ3Ｏ（d）アルコキシ、（e）            （f）ＣＦ3または（g）フェニルで置換されたフェニル；
0004036244.tif 000235
（７）アルキルアミノ、たとえば
0004036244.tif 000236
（８）アルキル（アリール）アミノ、たとえば−Ｎ（ＣＨ3）Ｃ6Ｈ5；
（９）アルキルチオ、たとえば−Ｓ−（ＣＨ2）pＣＦ3、
0004036244.tif 000237
−Ｓ−アルキル、
0004036244.tif 000238
（10）アルコキシ、たとえば−Ｏ−（ＣＨ2）p−ＣＦ3、
0004036244.tif 000239
ＯＣＨ3；
（11）シクロアルキル、たとえばシクロヘキシル；
（12）アリールオキシ、たとえば
0004036244.tif 000240
（13）アミノ；
（14）アリールアミノ、たとえば
0004036244.tif 000241
（15）アリールチオ、たとえば
0004036244.tif 000242
（16）アシル、たとえば（a）
0004036244.tif 000243
などのアルカノイル、（b）
0004036244.tif 000244
などのアルコキシカルボニル、（c）
0004036244.tif 000245
などのアロイル、（d）
0004036244.tif 000246
などのヘテロアリールアミノカルボニル、（e）
0004036244.tif 000247
などのアリールアルキルオキシカルボニル；
（17）アリールチオアルキル、たとえば−ＣＨ2−Ｓ−Ｃ6Ｈ5；
（18）ヘテロアリールアミノ、たとえば
0004036244.tif 000248
（19）アリールアルキルオキシ、たとえば
0004036244.tif 000249
（20）ヘテロアリールチオ、たとえば
0004036244.tif 000250
（21）ヘテロアリールオキシ、たとえば
0004036244.tif 000251
および
（22）アリールスルフィニル、たとえば
0004036244.tif 000252
このように、本発明の式Ｉ*の化合物には、式：
0004036244.tif 000253
の構造を有する化合物が含まれる。
さらに、本発明によれば、アテローム硬化、膵炎または肥満症の予防、抑制または治療法が提供され、ここで、前記式Ｉ*の化合物を、ミクロソーム・トリグリセリド移入プロテインの活性を減少させる量で投与する。
さらにまた、本発明によれば、血清脂質レベル、コレステロールおよび／またはトリグリセリドの低下、または高脂肪血症、高脂質血症、高リポプロテイン血症、高コレステロール血症および／または高トリグリセリド血症の抑制および／または治療法が提供され、ここで、前記式Ｉ*の化合物を、ミクロソーム・トリグリセリド移入プロテインの活性を減少させる量で投与する。
本明細書記載の適当な（ＣＨ2）x基（ここで、xは２〜６、好ましくは３〜５）（またはアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基を包含しうる）としては、必要に応じて１、２または３個のアルキルまたはハロゲンを有してよく、また加えて、鎖中の炭素原子の１つが酸素原子、Ｎ−Ｈ、Ｎ−アルキルまたはＮ−アリールで置換されていてもよい。（ＣＨ2）x基の具体例としては、
0004036244.tif 000254
0004036244.tif 000255
が挙げられる。
本明細書で単独または他の基の一部として用いる語句「ヘテロアリール」とは、前記の通りである。「ヘテロアリール」基の別の具体例を下記に列挙する。
0004036244.tif 000256
等、および全てのありうるＮ−オキシド誘導体も含まれる。
式Ｉ*の化合物として、Ｚが結合；
Ｘ1およびＸ2がＨ；
Ｒ5*がアリール、たとえば
（１）フェニル、
0004036244.tif 000257
などのアリール、
（２）
0004036244.tif 000258
などのヘテロアリール、
（３）Ｃlなどのハロで置換されたフェニル；
Ｒ5*がヘテロアリール、たとえば置換された、
0004036244.tif 000259
、ここで、置換基として、
（１）
0004036244.tif 000260
などのアロイル、
（２）
0004036244.tif 000261
などのアリールチオが挙げられる
の場合が好ましく、ここで、Ｒ5*置換基はＣ＝Ｏに結合する炭素と隣接する位置にあることが好ましく、（ＣＨ2）xは−（ＣＨ2）4−または
0004036244.tif 000262
である。
以下に挙げる実施例は、本発明の追加の好ましい具体例を示す。なお、他に特別な指示がない限り、全ての温度単位は℃である。
注：以下の実施例で用いる語句「フラッシュクロマトグラフィー」とは、ＥＭインダストリーズのシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）にて、１０〜２０psiの窒素圧下で行なうクロマトグラフィーを指称する。
実施例１*
９−［４−［４−［（［１，１−ビフェニル］−４−イルカルボニル）アミノ］−１−ピペリジニル］−３，３−ジフルオロブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
0004036244.tif 000263
（５．１８g、３３．６ミリモル）、塩化アセチル（５．２ml）および無水酢酸（５．２ml）の混合物を、アルゴン下５０℃に１h加熱する。反応液を冷却し、蒸発する。残渣をＥtＯＨ（２０ml）に溶解し、アルゴン下室温（ＲＴ）で撹拌する。１６h後、溶液を蒸発し、残渣をＥt2Ｏに再溶解し、溶液を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）して、上記Ａ化合物を無色油状物で得る（５．９１g、９７％物質バランス）。この化合物を精製せずに用いる。
0004036244.tif 000264
ＴＨＦ（１０ml）中の上記Ａ化合物（１．８２g、１０．０ミリモル）の撹拌溶液にアルゴン下室温にて、ジクロロメタン（１４ml）中のボラン−メチルスルフィド錯体（１．２５ml、１３．２ミリモル）の溶液を加える。反応液を還流状態にする。２４h後、反応液を冷却し、メタノール（２０ml）を加え、再び反応液を還流状態にする。１h後、過剰の溶剤を大気圧で蒸留する。残渣を減圧下で球間蒸留して（bulb−to−bulb distilled）、上記Ｂ化合物を無色油状物で得る（１．４５g、８６％）。
0004036244.tif 000265
ＤＭＦ（１０ml）中の上記Ｂ化合物（１．４０g、８．３３ミリモル）の撹拌溶液にアルゴン下室温にて、Ｐh2tＢuＳiＣl（２．６ml、９．２ミリモル）およびイミダゾール（１．４g、２１ミリモル）を加える。２h後、水で反応を抑え、エーテルで３回抽出する。有機抽出物をコンバインし、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、蒸発して褐色油状物を得る。シリカゲル（５×２０cmカラム、ジクロロメタン／ヘキサン＝２：７）にて、フラッシュクロマトグラフィーで精製を行い、上記Ｃ化合物を無色油状物で得る（１．８３g、５４％）。
0004036244.tif 000266
ＴＨＦ（５ml）中の上記Ｃ化合物（１．７３g、４．２６ミリモル）の撹拌溶液にアルゴン下室温にて、ホウ水素化リチウム溶液（１．２ml、２．４ミリモル、ＴＨＦ中２Ｍ）を加える。１６h後、反応混合物に飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて反応を抑え、ＥtＯＡcで３回抽出する。有機抽出物を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、蒸発して上記Ｄ化合物を無色油状物で得る（１．５１g、９７％）。この化合物を精製せずに、次反応に用いる。
0004036244.tif 000267
ジイソプロピルエチルアミン（５ml）中の上記Ｄ化合物（１．５０g、４．１２ミリモル）の撹拌溶液にアルゴン下１０℃にて、ベンジルオキシメチルクロリド（ＢomＣl）（０．７ml、４．９ミリモル）を一度に加える。１０分以内で沈澱が形成し始める。１h後、反応混合物にヘキサンを加え、得られるスラリーを１０％塩酸（２０ml）および水で１回洗う。有機層を乾燥（ＭgＳＯ4）し、蒸発して明黄色油状物を得る。シリカゲル（５×２０cmカラム、ジクロロメタン／ヘキサン＝２：３）にて、フラッシュクロマトグラフィーで精製を行い、上記Ｅ化合物を無色油状物で得る（１．７７g、８９％）。
0004036244.tif 000268
ＴＨＦ（５ml）中の上記Ｅ化合物（１．７２g、３．５５ミリモル）の撹拌溶液にアルゴン下室温にて、テトラブチルアンモニウム・フルオライド溶液（ＴＢＡＦ、７．５ml、７．５ミリモル、ＴＨＦ中１Ｍ）を加える。１h後、塩水で反応を抑え、ＥtＯＡcで２回抽出する。コンバインした抽出物を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、蒸発する。シリカゲル（５×１２cmカラム、ＥtＯＡc／ジクロロメタン＝１：９）にて、フラッシュクロマトグラフィーで精製を行って、上記Ｆ化合物を無色油状物で得る（７７４mg、８９％）。
0004036244.tif 000269
ＴＨＦ（１０ml）中の上記Ｆ化合物（７７０mg、３．１３ミリモル）、トリフェニルホスフィン（８２６mg、３．１５ミリモル）およびイミダゾール（４７０mg、６．９ミリモル）の撹拌溶液にアルゴン下室温にて、ＴＨＦ（５ml）中のヨウ素（８００mg、３．１５ミリモル）の溶液を１０分にわたって滴下する。反応混合物をエーテルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（５％のＮaＨＳＯ3含有）で１回洗う。有機抽出物を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、蒸発する。シリカゲル（５×１０cmカラム、ジクロロメタン）にて、フラッシュクロマトグラフィーで精製を行い、上記Ｇ化合物を無色油状物で得る（９３５mg、８４％）。
0004036244.tif 000270
ＴＨＦ（５ml）中の９−フルオレンカルボン酸（６３１mg、３．０ミリモル）の溶液にアルゴン下−１０℃にて、ナトリウム・ビス（トリメチルシリル）アミド溶液（６．２ml、６．２ミリモル、ＴＨＦ中１Ｍ）を１０分にわたって加える。得られるスラリーを６０分撹拌し、次いでＴＨＦ（５ml）中の上記Ｇ化合物（９３０mg、２．６１ミリモル）の溶液を加える。反応液を室温まで加温せしめ、撹拌する。４８h後、１０％クエン酸溶液で反応を抑え、ＥtＯＡcで２回抽出する。有機抽出物をコンバインし、乾燥（ＭgＳＯ4）し、蒸発する。油状残渣をジクロロメタン（１０ml）に溶解し、室温にて、塩化オキサリル（０．５２ml、６．０ミリモル）およびＤＭＦ（０．１ml）で処理する。１h後、反応液を蒸発し、次いでジクロロメタン（５ml）に再溶解する。この溶液をアルゴン下０℃にて、ジクロロメタン（１０ml）中のトリフルオロエチルアミン塩酸塩（５０２mg、３．７０ミリモル）およびＥt3Ｎ（１．１２ml、８ミリモル）の撹拌スラリーに、１０分にわたって滴下する。１h後、１０％クエン酸溶液で反応を抑え、ＥtＯＡcで２回抽出する。有機抽出物をコンバインし、乾燥（ＭgＳＯ4）し、蒸発する。フラッシュクロマトグラフィー（５×２０cmカラム、１Ｌのジクロロメタン、次いでエーテル／ジクロロメタン＝５：９５）で精製を行い、
0004036244.tif 000271
（３７５mg、４７％）、次いで上記Ｈ化合物（１２０mg、９％）を無色油状物で得る。
0004036244.tif 000272
シクロヘキセン（２ml）およびエタノール（５ml）中の上記Ｈ化合物（１０８mg、０．２０８ミリモル）および２０％Ｐd（ＯＨ）2／炭素（２００mg）の撹拌スラリーを、アルゴン下２h還流する。反応液を冷却し、蒸発し、ＥtＯＡcで希釈し、乾燥（ＭgＳＯ4）し、０．７５mナイロン・フィルターで濾過する。蒸発を行い、上記Ｉ化合物を無色油状物で得る（５３mg、６４％）。
0004036244.tif 000273
ジクロロメタン（１ml）中の上記Ｉ化合物（５０．９mg、０．１２８ミリモル）およびピリジン（６８ml、０．８ミリモル）の溶液にアルゴン下０℃にて、無水トリフリン酸（triflic  anhydride）（４０ml、０．１５ミリモル）を２分にわたって加える。１h後、１Ｍ塩酸で反応を抑え、ＥtＯＡcで２回抽出する。有機抽出物をコンバインし、乾燥（ＭgＳＯ4）し、蒸発して上記Ｊ化合物をオレンジ色結晶固体で得る（６８mg、１００％）。
0004036244.tif 000274
塩化メチレン（３００ml）中の２−ビフェニルカルボン酸（３１．２g、１６０ミリモル）の溶液に、塩化オキサリル（２１ml、２８０ミリモル）、次いで数滴のＤＭＦを加える。反応液は活発に泡立ち、アルゴン下室温にて２h撹拌する。溶剤を２５℃以下で減圧蒸発し、残渣を塩化メチレン（２５０ml）に溶解する。この溶液を、−５℃の塩化メチレン（２００ml）中の４−アミノベンジル・ピペリジン（アルドリッチ、２５．０g、１３０ミリモル）およびトリエチルアミン（４６ml、３３０ミリモル）の溶液に滴下する。滴下終了後、反応液を同温度で３０分撹拌する。反応混合物を水で２回、塩水で１回洗う。有機層を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、溶剤を減圧除去して、上記Ｋ（１）化合物を明黄色固体で得る（５６．６g、収率９５．４％）。
0004036244.tif 000275
エタノール（５００ml）中の上記Ｋ（１）化合物（５５．５g、１５０ミリモル）の溶液に、シクロヘキセン（１６７ml、１．６モル）および２０％水酸化パラジウム／炭素（１１．１g）を加える。反応液を加熱還流し、同温度で２．７５h撹拌する。温反応液をセライトで濾過し、エタノールおよびメタノールでリンスする。濾液を減圧濃縮して、明黄色油状物を得る。この油状物をエーテルと共に２回トリチュレートして、明黄色固体（３０．１g）を得る。
0004036244.tif 000276
トルエン（２ml）中の上記Ｊ化合物（６８mg、０．１２６ミリモル）の撹拌溶液にアルゴン下室温にて、上記Ｋ化合物（８４mg、０．３ミリモル）／ＤＭＦ（０．５ml）を加える。溶液を５０℃に加熱する。１４h後、反応液を冷却し、エーテルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で１回洗う。有機層を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、蒸発する。シリカゲル（１×１０cmカラム、ＥtＯＡc）にて、フラッシュクロマトグラフィーで精製を行い、遊離塩基の標記化合物を白色泡状物で得る（５７mg、６８％）。泡状物をジクロロメタンおよび０．１mlの４Ｎ塩酸で希釈する。蒸発を行って、標記化合物のＨＣl塩を得る（５９mg）。m．p．１１５〜１１８℃。
ＴＬＣ：Ｒf＝０．２０（遊離塩基、ＥtＯＡc、シリカゲル６０）
質量分析：（エレクトロスプレー，＋イオン），m／z，６６２（Ｍ＋Ｈ）
実施例２*
９−［４−［４−［［（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルボニル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
0004036244.tif 000277
上記Ａ化合物は、メイヤーズ（Ｍeyers）の方法に従い、o−メトキシ−フェニル−１，１−ジメチルイソキサゾールへのp−クロロフェニル・マグネシウムブロミドのグリニヤル添加および６Ｎ−ＨＣlによる加水分解で製造する。
Ｂ．９−［４−［４−［［（４’−クロロ−［１，１−ビフェニル］−２−イル）カルボニル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
塩化メチレン（３５ml）中の上記Ａ酸（２．０g、８．６ミリモル）の溶液に、塩化オキサリル（６．０ml、１２ミリモル）／ジクロロメタンの２Ｍ溶液、次いで２滴のＤＭＦを加える。反応液は活発に泡立ち、アルゴン下ＲＴにて２h撹拌する。溶剤を２５℃以下で減圧蒸発し、残渣をＴＨＦ（５０ml）に溶解する。この溶液を、０℃のＴＨＦ（１５０ml）中の実施例１１*／Ｃジアミン（４．４５g、８．６ミリモル）およびトリエチルアミン（３．５４g、３５ミリモル）の溶液に滴下する。反応液を融解氷浴で撹拌し、ＲＴまで加温し、４８h撹拌する。反応混合物を酢酸エチル（２００ml）で希釈し、水で１回洗う。有機層を乾燥（ＭgＳＯ4）し、溶剤を減圧除去して、オフホワイト固体泡状物を得、これを酢酸エチルとのトリチュレートで精製して、白色固体を得る。
固体をエーテル（１００ml）で希釈し、１Ｍ−ＨＣl／エーテル（１０ml、１０ミリモル）で処理して、白色粉末を得、濾過する。固体を集め、５５℃（２０mmＨg）で一夜乾燥して、３．９５g（６７％）の標記化合物を白色粉末で得る。
m．p．１４０〜１５０℃
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）：m／z，６６０（Ｍ＋Ｈ）；１Ｃlアイソトープ・パターン
元素分析（Ｃ38Ｈ37Ｎ3Ｏ2Ｆ3Ｃl＋ＨＣlとして）
計算値：Ｃ６３．０７、Ｈ５．７１、Ｎ５．８１
実測値：Ｃ６２．７９、Ｈ５．６２、Ｎ６．０５
実施例３*
９−［４−［４−［［［１−（フェニルメチル）−２−ピペリジニル］カルボニル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・ジ塩酸塩
0004036244.tif 000278
ＤＭＦ（１０ml）中のエチル・ピペコリネート塩酸塩（１．０g、５．２ミリモル）および炭酸カリウム（１．５g、１１．４ミリモル）のスラリーにアルゴン下、臭化ベンジル（７００ml、５．７ミリモル）を滴下する。反応液をＲＴで２．５h撹拌し、次いで溶剤を減圧除去する。残渣をジクロロメタン（１０ml）と水（１０ml）間に分配し、水性層をジクロロメタン（１０ml×３）で抽出する。コンバインした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで減圧濃縮して、不透明油状物を得、これをシリカゲル（６０g）にて、クロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）に付す。純粋な画分をコンバインし、蒸発して上記Ａ化合物（１．２４g、９７％）を無色油状物で得る。
0004036244.tif 000279
上記Ａ化合物（６００mg、２．４ミリモル）および１Ｎ−ＫＯＨ（７．２ml）／ジオキサンの二相混合物を、ＲＴで一夜撹拌し、次いで反応液を５０℃で２日間加熱する。反応液をＲＴまで冷却し、次いで１Ｎ−ＨＣlでpＨ２に調整する。半透明混合物を減圧濃縮し、次いで高減圧下で一夜ポンプ吸引する。固体生成物をクロロホルム（１０ml）と共に１５分間撹拌し、次いで濾過する。濾液を減圧濃縮して、上記Ｂ化合物（４１１mg、６７％）を黄色泡状物で得る。
0004036244.tif 000280
ジクロロメタン（３ml）中の実施例１１*／Ｃ化合物（４０４mg、０．７８ミリモル）、上記Ｂ化合物（２００mg、０．７８ミリモル）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０５mg、０．７８ミリモル）、および４−メチルモルホリン（３００ml、２．７ミリモル）の混合物にアルゴン下、エチル・３−（３−ジメチルアミノ）プロピル・カルボジイミド（１６４mg、０．８６ミリモル）を加える。反応液をＲＴで２４h撹拌し、ジクロロメタン（２０ml）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５ml）で洗う。有機層を水（５ml×２）で洗い。次いで硫酸ナトリウム上で乾燥する。蒸発を行い、黄色ゴム状物を得る。シリカゲル（５０g）にて、フラッシュクロマトグラフィー（４％メタノール／ジクロロメタン）で精製を行なう。純粋な画分をコンバインし、蒸発して無色油状物を得る。得られる生成物をメタノール（１ml）に溶解し、塩化水素酸／エチルエーテル溶液（１．１Ｍ、１．１ml）を加える。反応液をＲＴで１０分間撹拌し、次いで蒸発乾固する。生成物を真空オーブンで乾燥して（５５℃、２４h）、標記化合物（３０２mg、５４％）を白色固体で得る。
m．p．１６１〜１６５℃
ＭＳ（ＥＳＩ，＋イオン）：６４７（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ38Ｈ47Ｃl2Ｆ3Ｎ4Ｏ2・１．５Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ６１．１２、Ｈ６．７５、Ｎ７．５０、Ｃl９．５０、Ｆ７．６３
実測値：Ｃ６０．９７、Ｈ６．７７、Ｎ７．４０、Ｃl９．１８、Ｆ７．３４
実施例４*
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［４−［４−［［［４−（トリフルオロメチル）［１，１−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
0004036244.tif 000281
ＴＨＦ（２０ml）中の
0004036244.tif 000282
（３．０８g、１９．０ミリモル）の撹拌溶液にアルゴン下室温にて、トリエチルアミン（２．８０ml、２０．０ミリモル）、ジエチルカルバミルクロリド（２．５０ml、１９．５ミリモル）およびジメチルアミノピリジン（１００mg）を加える。反応液を５０℃に１８h加熱する。反応液を冷却し、エーテルで希釈し、１０％クエン酸溶液、塩水で洗い、乾燥（ＭgＳＯ4）する。シリカゲル（５×１５cmカラム、ヘキサン／ジクロロメタン＝５５：４５）にて、フラッシュクロマトグラフィーで精製を行い、上記Ａ化合物を無色油状物で得る（４．３５g、８９％）。
0004036244.tif 000283
滴下漏斗および温度計を備えた、火炎乾燥の三ッ首フラスコにアルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（１００ml）およびＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ、４．４ml、２９．２ミリモル）を加える。得られる溶液を−７３℃に冷却し、s−ブチルリチウム／ヘキサン溶液（２２．０ml、１．２５Ｍ、２７．５ミリモル）を１分にわたって滴下する。３０分後、ＴＨＦ（２０ml）中の上記Ａ化合物（５．９０g、２２．６ミリモル）の溶液を２０分にわたって加える。さらに１時間後、溶液に乾燥二酸化炭素ガスを３０分間吹き込む。冷却浴を取除き、反応液を０℃まで加温せしめる。濁った溶液へ直ちに１０％クエン酸溶液を加えて反応を抑え、ＥtＯＡcで２回抽出し、乾燥（ＭgＳＯ4）し、蒸発して上記Ｂ化合物を白色固体で得る（５．８８g、８５％）。m．p．１２４〜１２６℃。
0004036244.tif 000284
６Ｍ塩酸（２５ml）中の上記Ｂ化合物（２．２８g、７．４７ミリモル）のスラリーをアルゴン下、１h加熱還流する。反応液を冷却し、水希釈、洗浄および濾過する。湿ったフィルターケーキをＥtＯＡcに溶解し、乾燥（ＭgＳＯ4）し、蒸発して上記Ｃ化合物を白色固体で得る（１．５２g、９９％）。m．p．１４８〜１４９℃。
0004036244.tif 000285
ＤＭＦ（２０ml）中の上記Ｃ化合物（１．５０g、７．２８ミリモル）の撹拌溶液にアルゴン下室温にて、炭酸カリウム（２．８g、２０ミリモル）を加える。スラリーを５０℃に加熱し、次いで硫酸ジメチル（１．９ml、２０ミリモル）を加える。１h後、反応混合物に１０％クエン酸溶液（２０ml）を加えて反応を抑え、エーテルで２回抽出する。コンバインした抽出物を水洗し、乾燥（ＭgＳＯ4）し、蒸発して上記Ｄ化合物のメチルエステルを無色油状物で得る（１．７１g、１００％）。
油状物をＴＨＦ（１０ml）に溶解し、３Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１０ml）を加え、混合物をアルゴン下１h加熱還流する。溶液を冷却し、冷１Ｍ塩酸に注ぎ、ジクロロメタンで２回抽出する。抽出物をコンバインし、乾燥（ＭgＳＯ4）し、蒸発して上記Ｄ化合物を白色固体で得る（１．４５g、９１％）。m．p．１０５〜１０７℃。
0004036244.tif 000286
ジクロロメタン（１０ml）中の上記Ｄ化合物（１．４０g、６．３６ミリモル）の撹拌溶液に、室温にてドリエライト（Ｄrierite）充填チューブで保護して、塩化オキサリル（１．００ml、１１．５ミリモル）およびＤＭＦ（５０ml）を加える。２h後、溶液を蒸発し、ジクロロメタン（２０ml）に再溶解する。この溶液に、アルゴン下室温にて、Ｅt3Ｎ（１．０２ml、７．３３ミリモル）、次いで２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（０．７０ml、７．３３ミリモル）を加える。発熱によりオレンジ色溶液となる。１３h後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１０％クエン酸溶液で２回洗い、乾燥（ＭgＳＯ4）し、蒸発して上記Ｅ化合物を白色泡状物で得る（２．０８g、＞１００％物質バランス）。
0004036244.tif 000287
ジクロロメタン（２０ml）中の上記Ｅ化合物（２．０８g）の溶液に室温にて、ドリエライト充填チューブで保護して、塩化チオニル（１．９ml、２３．６ミリモル）を加える。溶液を２h撹拌し、次いでジクロロメタンで希釈し、氷／飽和重炭酸ナトリウム溶液（１：１）混合物に注ぐ。水性層を１Ｍ水酸化カリウム溶液でpＨ８に調整し、ジクロロメタンで２回抽出する。有機抽出物をコンバインし、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、蒸発する。シリカゲル（５×１０cmカラム、ＥtＯＡc／ジクロロメタン＝１：９）にて、フラッシュクロマトグラフィーで精製を行い、上記Ｆ化合物を白色固体で得る（１．５６g、上記Ｄ化合物より出発収率９０％）。m．p．５５〜５７℃。
0004036244.tif 000288
ＴＨＦ（１０ml）中の上記Ｆ化合物（１．１７g、４．２８ミリモル）の撹拌溶液にアルゴン下０℃にて、フェニル・マグネシウムブロミド溶液（１．７ml、エーテル中３Ｍ、５．１ミリモル）を５分にわたって加える。さらに１０分撹拌後、氷浴を取除き、反応液を室温で撹拌せしめる。２h後、飽和塩化アンモニウム溶液で反応を抑え、ＥtＯＡcで２回抽出する。抽出物をコンバインし、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、蒸発して褐色油状物を得る。シリカゲル（５×１５cmカラム、０．５Ｌのヘキサン、次いでジクロロメタン）にて、フラッシュクロマトグラフィーで精製を行い、上記Ｇ化合物を無色油状物で得る（１．３６g、１００％）。
0004036244.tif 000289
６Ｍ塩酸（２５ml）中の上記Ｇ化合物（１．２５g、３．９１ミリモル）のスラリーを、１３h加熱還流する。反応混合物を冷却し、ジクロロメタンで２回抽出する。抽出物をコンバインし、乾燥（ＭgＳＯ4）し、蒸発する。シリカゲル（５×１５cmカラム、ＥtＯＡc）にて、フラッシュクロマトグラフィーで精製を行い、上記Ｈ化合物を白色固体で得る（３９５mg、３８％）。m．p．１２０〜１２２℃。
0004036244.tif 000290
塩化チオニル（３ml）中の上記Ｈ化合物（３８０mg、１．４３ミリモル）の溶液を、室温で撹拌し、ドリエライト充填チューブで保護する。２h後、反応液を蒸発し、次いでジクロロメタンより再蒸発する。半固体残渣をジクロロメタン（５ml）に溶解し、これをアルゴン下０℃にて、１０mlのジクロロメタン中の実施例１１*／Ｃ化合物（８１６mg、１．５７ミリモル）、Ｅt3Ｎ（０．７ml、５ミリモル）およびＤＭＡＰ（５０mg、０．４ミリモル）の溶液に滴下する。滴下終了後、反応液を室温まで加温し、３h撹拌する。反応混合物をＥtＯＡcで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で１回洗い、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、蒸発する。シリカゲル（５×１５cmカラム、ヘキサン／ＥtＯＡc＝３：１７）にて、フラッシュクロマトグラフィーで精製を行い、標記化合物（遊離塩基で）を白色泡状物で得る（６４０mg、６５％）。泡状物をジクロロメタン（５ml）に溶解し、４Ｍ塩化水素／ジオキサン（０．３ml）で処理する。蒸発を行って、標記化合物を塩酸塩で得る（６７０mg）。m．p．１２９〜１３４℃。
質量分析：（エレクトロスプレー，＋イオン），．m／z，６９４（Ｍ＋Ｈ）
実施例５*
９−［４−［４−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・Ｎ−オキシド
0004036244.tif 000291
塩化メチレン（３５ml）中の実施例１１１＊アミン遊離塩基（８．５０g、１３．０ミリモル）の溶液に、酢酸中の３５％過酢酸溶液（３．７ml、１５ミリモル）を加える。１h後、さらに３．７mlの過酢酸溶液（１５ミリモル）を加える。反応混合物をＲＴで１６h撹拌し、トルエン（２００ml）で希釈し、内容物をストリッピングする。残渣を一定重量にポンプ吸引する。無色残余をＣＨＣl3／メタノール（９：１、１００ml）で希釈し、濃縮してオフホワイト固体泡状物を得、これをジクロロメタン／メタノール（１０：１、１０ml）溶液より再結晶する。物質の収量２．３g。母液をシリカゲルにて、メタノール／ジクロロメタン（７：９３）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、４．２gの純物質を得る。固体をコンバインして、６．５g（７５％）の標記化合物を白色固体で得る。
m．p．１３１〜１３６℃（物質は次いで再固化）
m．p．１９８〜２００℃（分解）
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）：m／z，６６８（Ｍ＋Ｈ），モノクロロ・アイソトープパターン
元素分析（Ｃ33Ｈ32Ｎ3Ｏ3Ｆ6Ｃl＋Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ５７．７７、Ｈ５．００、Ｎ５．７８、Ｃl５．０６
実測値：Ｃ５７．４４、Ｈ５．１１、Ｎ５．７８、Ｃl５．０６
実施例６Ａ*
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［４−［４−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・Ｎ−オキシド
0004036244.tif 000292
実施例１０Ａ*化合物（２００mg、０．２７４ミリモル）のＣＨ2Ｃl2（５ml）溶液を、飽和ＮaＨＣＯ3の０℃溶液（５ml）に加える。数分後、メタクロロ過安息香酸（６３mg、８０％、０．２９２ミリモル）のＣＨ2Ｃl2（２ml）溶液を加える。追加量のメタクロロ過安息香酸（２３mg、８０％、０．１０７ミリモル）を３回に分けて、１hで加え、その間、反応液を室温に戻す。１．４５h後、反応混合物をＣＨ2Ｃl2と飽和ＮaＨＣＯ3間に分配する。水性層をＣＨ2Ｃl2で２回抽出し、有機物をＮa2ＳＯ4上で乾燥し、減圧濃縮して無色泡状物（２００mg）とする。残渣を、５％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2、次いで１％ＮＨ4ＯＨ含有の１０％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ml）に付して精製し、標記化合物（１５１mg、収率７７．６％）を無色固体で得る。m．p．１３６〜１４２℃［１１５℃収縮］。
Ｒf＝０．３８（１０％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2）
ＭＳ：（エレクトロスプレー，＋イオン），m／z，７１０（Ｍ＋Ｈ）
実施例６Ｂ*
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［４−［４−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・Ｎ−オキシド
（別の製法）
0004036244.tif 000293
断熱式水浴の実施例１０Ａ*化合物（５．３g、７．６４ミリモル）のＣＨ2Ｃl2（２０ml）溶液に、過酢酸（１．７ml、ＡcＯＨ中３２％、８．０８ミリモル）を加える。追加量の過酢酸（０．９ml、ＡcＯＨ中３２％、４．２８ミリモル、トータル１２．３ミリモル）を３回に分けて、１．５hで加える。反応混合物をＣＨ2Ｃl2と１Ｎ−ＫＯＨ間に分配し、水性層をＣＨ2Ｃl2で２回抽出し、コンバインした有機物をＨ2Ｏで洗い、Ｎa2ＳＯ4上で乾燥し、減圧濃縮して泡状物（４．９５g）とする。残渣を温ＥtＯＨおよびＨ2Ｏより結晶化して、なお不純固体を含有する無色固体を得る。この粗物質（５．５g、０．９３ミリモルの実施例１０Ａ*化合物を出発とする同一反応物とコンバイン）を、１０％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２００g）で精製することにより、標記化合物（３．５g、収率５７％）を無色固体で得ることができる。
実施例７*
９−［４−［４［［２−（２−ベンゾチアゾリル）ベンゾイル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・Ｎ−オキシド
0004036244.tif 000294
0004036244.tif 000295
中の実施例９*化合物（遊離塩基、１４．５８９g、２１．３ミリモル）の溶液を室温にて、４．４０mlの３２％過酢酸／希ＨＯＡcで処理する。２時間後、追加の過酢酸溶液（１．２ml）を加え、撹拌を１時間続ける。混合物に飽和ＮaＨＣＯ3を加えて反応を抑え、ＣＨ2Ｃl2層を分離する。有機抽出物を半飽和ＮaＣlで洗い、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、濾過する。溶液をＥtＯＡc
0004036244.tif 000296
で希釈し、静置させて、白色沈澱物を得、濾取し、ＥtＯＡcおよびＥt2Ｏで洗い、減圧乾燥して標記化合物（８．５８２g、溶剤調整５５％）を得る。m．p．１８９〜１９１℃。
ＭＳ：ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）６９９；（Ｍ−Ｈ）-６９７
実施例８*
９−［４−［４−［（５−クロロ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・Ｎ’−オキシド
0004036244.tif 000297
ジクロロメタン（１００ml）中の
0004036244.tif 000298
（２．０５g、１２．０ミリモル）、実施例１１*／Ｃ化合物（６．２２g、１２．０ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン（３．３０ml、３０．０ミリモル）およびＨＯＢt・Ｈ2Ｏ（１．８０g、１２．０ミリモル）の撹拌スラリーにアルゴン下室温にて、ＥＤＡＣ（２、６１g、１３．７ミリモル）を加える。１h以内で、透明黄色溶液が形成する。３h後、反応混合物をＥtＯＡcと飽和重炭酸ナトリウム溶液間に分配する。有機抽出物を塩水で洗い、乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、蒸発する。得られる固体をＥtＯＡc／ヘキサンより再結晶して、上記Ａ化合物の遊離塩基を得る（６．５６g、９１％、m．p．２０１〜２０２℃）。この遊離塩基をジクロロメタン（２５ml）に溶解し、４Ｍ塩化水素／ジオキサン（３ml）で処理する。蒸発を行って、塩酸塩の上記Ａ化合物を非晶質固体で得る（７．１５g、１００％）。
微量分析（Ｃ33Ｈ35ＣlＦ3Ｎ3Ｏ2＋ＨＣl＋０．４Ｈ2Ｏ＋０．２２ジオキサンとして）
計算値：Ｃ６１．５５、Ｈ５．８８、Ｎ６．３６、Ｃl１０．７２
実測値：Ｃ６１．５６、Ｈ５．８６、Ｎ６．２８、Ｃl１０．９５
0004036244.tif 000299
ジクロロメタン（２０ml）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（５ml）中の上記Ａ化合物（６３５mg、１．００ミリモル）および重炭酸ナトリウム（１００mg、１．２ミリモル）の急撹拌スラリーにアルゴン下室温にて、m−クロロ過安息香酸（mＣＰＢＡ、２２０mg、純度８０％、１．０５モル）を２０分にわたり少量づつ加える。１h後、反応液をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回洗う。有機層を乾燥（ＭgＳＯ4）し、蒸発する。シリカゲル（５×１５cmカラム、メタノール／ＥtＯＡc＝３：１７）にてフラッシュクロマトグラフィーで精製後、蒸発残渣をジクロロメタンに再溶解し、２mＭナイロン・フィルターで濾過して、標記化合物を白色固体で得る（４５０mg、７３％）。m．p．１２４〜１２７℃。
微量分析（Ｃ33Ｈ35ＣlＦ3Ｎ3Ｏ3・１．５Ｈ2Ｏ＋０．６ＥtＯＡcとして）
計算値：Ｃ６１．２７、Ｈ６．２２、Ｎ６．２２、Ｃl５．１１、Ｆ８．２１
実測値：Ｃ６１．３３、Ｈ６．３８、Ｎ６．０９、Ｃl５．１９、Ｆ８．２１
質量分析：（エレクトロスプレー，＋イオン），m／z，６１４（Ｍ＋Ｈ）
実施例９*
９［４−［４−［［２−（２−ベンゾチアゾリル）ベンゾイル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
0004036244.tif 000300
氷酢酸（５０ml）中の無水フタル酸（７．１g、４７．９ミリモル）および２−アミノチオフェノール（７．０ml、８．２g、６５．４ミリモル）のスラリーを、３時間加熱還流する。冷却した反応混合物を
0004036244.tif 000301
氷水に注いで、ゴム状沈澱物を得る。混合物をＥtＯＡcで抽出し、ＥtＯＡc抽出物を１Ｎ−ＨＣlおよびＨ2Ｏで洗う。有機層を飽和ＮaＨＣＯ3で３回抽出し、プールした重炭酸塩抽出物を６Ｎ−ＨＣlで酸性化して、沈澱物を得、これを濾取し、Ｈ2Ｏで洗い、減圧乾燥して上記Ａ化合物（１１．２７g、９２％）を白色固体で得る。m．p．１８８〜１８９℃。
0004036244.tif 000302
ＣＨ2Ｃl2（８０ml）中の上記Ａ酸（２．０４８g、８．０ミリモル）および実施例１１＊／Ｃジアミン（３．９６０g、７．６４ミリモル）のスラリーを、Ｎ−メチルモルホリン（２．１ml、１．９３g、１９．１ミリモル）およびＤＭＦ（６ml）で処理する。次いでスラリーを、ＨＯＢＴ水和物（１．１２g、８．３ミリモル）およびＥＤＡＣ（１．６３０g、８．５ミリモル）で連続して処理する。混合物は３時間以内で均質となる。４時間後、溶液をＥtＯＡc／Ｅt2Ｏと飽和ＮaＨＣＯ3間に分配する。有機層を分離し、Ｈ2Ｏおよび塩水で２回洗い、次いで乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、濾過し、ストリッピングする。フラッシュクロマトグラフィー（メルクＳiＯ2、ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2＝８：９２）を行って、上記Ｂ化合物（５．３６９g、理論値の１０３％、溶剤調整９６％）を白色泡状物で得る。
0004036244.tif 000303
上記Ｂ化合物（遊離塩基、５．２５４g、溶剤調整７．１６ミリモル）を
0004036244.tif 000304
の１，４−ジオキサンに溶解し、室温にて２．２mlの４Ｎ−ＨＣl／１，４−ジオキサンで処理する。得られる均質混合物をカニューレで、急速に渦巻き下、
0004036244.tif 000305
のＥt2Ｏに加える。沈澱物を濾取し、Ｅt2Ｏで洗い、４５℃で減圧乾燥して、標記化合物（５．１１３g、溶剤調整９５％）を白色固体で得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｍ＋Ｈ）６８３；（Ｍ−Ｈ）-６８１
実施例１０Ａ*
９−［４−［４−［［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾイル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
0004036244.tif 000306
塩化メチレン（３５ml）中の
0004036244.tif 000307
の酸（３．２g、１２ミリモル）の溶液に、塩化オキサリル（１．８ml、２１ミリモル）、次いで数滴のＤＭＦを加える。反応液は活発に泡立ち、アルゴン下室温で２h撹拌する。溶剤を２５℃以下で減圧蒸発し、残渣を塩化メチレン（５０ml）に溶解する。この溶液を、−５℃の塩化メチレン（５０ml）中の実施例１１*／Ｃジアミン（５．０g、９．６ミリモル）およびトリエチルアミン（６．７ml、４８ミリモル）の溶液に滴下する。反応液を融解氷浴で１h撹拌する。反応混合物をＭeＣl2で希釈し、水で１回洗う。有機層を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、溶剤を減圧除去して、オフホワイト固体泡状物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳiＯ2，８００g）（５％ＭeＯＨ／０．５％ＭＨ4ＯＨ／ＭeＣl2で溶離）に付して精製を行い、透明油状物を得る（５．２３g、純度９１．５％）。この油状物を再度、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳiＯ2，５００g）（３％ＭeＯＨ／ＭeＣl2で溶離）に付して精製を行い、透明油状物（４．１１g、収率６１．４％）を得る。この油状物（４．０７g）をＭeＯＨ（２５ml）に溶解し、１．１Ｎエーテル性ＨＣl（８．０ml）を加える。溶剤を減圧除去して、標記化合物を白色固体泡状物で得る（４．１７g）。
m．p．１２９〜１４２℃
ＭＳ（ＥＳＩ，＋イオン）：m／z，６９４（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ39Ｈ37Ｆ6Ｎ3Ｏ2・ＨＣl＋１Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ６２．６１、Ｈ５．３９、Ｎ５．６２
実測値：Ｃ６２．４８、Ｈ５．１９、Ｎ５．６０
実施例１０Ｂ*
９−［４−［４−［［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾイル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
0004036244.tif 000308
塩化メチレン（５００ml）中の４’−（トリフルオロメチル）−２−ビフェニルカルボン酸（５０．０g、１９０ミリモル）のスラリーに、塩化オキサリル（２８．７ml、３３０ミリモル）、次いでＤＭＦ（５滴）を加える。反応液は活発に泡立ち、アルゴン下室温で２h撹拌する。全ての固体が溶解し、ガス発生が停止する。溶剤を減圧除去し、残渣を塩化メチレン（４００ml）に溶解する。この溶液を、氷／塩水浴で冷却した、塩化メチレン（３００ml）中の式：
0004036244.tif 000309
の４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（３６．４ml、１８０ミリモル）およびトリエチルアミン（６５．４ml、４７０ミリモル）の溶液に滴下する。滴下終了後、溶液から多くの固体が沈澱した。さらに２００mlの塩化メチレンを加える。反応液をアルゴン下室温にて１８h撹拌する。反応液を塩化メチレン（６００ml）で希釈し、飽和ＮaＨＣＯ3で２回、塩水で１回、１Ｎ−ＫＯＨで１回洗う。有機層をＮa2ＳＯ4で乾燥し、溶剤を減圧除去して、白色固体を得る。この固体を温ＥtＯＨ（１Ｌ）より再結晶し、ヘプタンで洗って上記Ａ化合物を白色固体で得る（５９．１g、収率７５．６％）。母液を濃縮乾固し、温ＥtＯＨ（３００ml）より再結晶し、ヘプタンで洗って第２収得の上記Ａ化合物を白色固体で得る（１２．７g、収率１６．２％）。
0004036244.tif 000310
メタノール（３００ml）およびエタノール（３００ml）中の上記Ａ化合物（５９．０g、１３０ミリモル）の溶液に、シクロヘキセン（１５０ml、１．５モル）および２０％水酸化パラジウム／炭素（１１．８g）を加える。反応液をアルゴン雰囲気中、加熱還流し（８０℃）、同温度で２．５h撹拌する。この温混合物をセライトで濾過し、メタノールで洗い、溶剤を減圧除去して、上記Ｂ化合物を白色固体で得る（４６．７g、収率９９．６％）。
0004036244.tif 000311
ＤＭＦ（１００ml）中の上記Ｂ化合物（１８．０g、４９ミリモル）の撹拌溶液にアルゴン下室温にて、炭酸カリウム（１２．６g、４９ミリモル）、次いで式：
0004036244.tif 000312
の化合物（実施例１１*／Ｃ（２）の記載に準じ製造）（２１．０g、４９ミリモル）を加える。反応液を５０℃に加熱し、アルゴン下同温度で、２４h撹拌する。冷却後、反応液を濾過して炭酸カリウムを除去し、フィルターケーキを酢酸エチルでリンスする。濾液を２０％ヘプタン／酢酸エチルと水間に分配する。有機層を水で５回、塩水で１回洗う。有機層を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、溶剤を減圧除去して、ページュ色固体（３０g）を得る。この固体を３００mlの２５％ＥtＯＡc／ヘプタンより再結晶して、標記化合物をオフホワイト固体で得る（２７．０g、収率７８．９％）。m．p．１６４〜１６８℃。
実施例１１*
９−［４−［４−［（２−ピリジニルベンゾイル）アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・ジ塩酸塩
0004036244.tif 000313
エチレングリコール・ジメチルエーテル（６０ml）中の２−ブロモピリジン（１．９ml、２０ミリモル）の脱泡溶液にアルゴン下、テトラキス（トリフェニルホスファン）パラジウム（７００mg、０．６ミリモル）を加える。１０分間撹拌後、２−メチルフェニルボロン酸（boronic acid）（２．９g、２２ミリモル）を加えた後、重炭酸ナトリウム（５．０４g、水６０ml中６０ミリモル）を加える。混合物を加熱還流し（〜８５℃）、同温度で一夜撹拌する。室温まで冷却後、溶剤を減圧除去し、残渣を水とエーテル間に分配し、水性層をエーテルで２回抽出する。コンバインした有機層を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、溶剤を減圧除去して、黒色油状物を得る。この油状物を高減圧下〜９５℃で蒸留して、上記Ａ化合物（２．７５g、収率８１．６％）を透明油状物で得る。
0004036244.tif 000314
水（２５ml）中の上記Ａ化合物（８５０mg、５．０ミリモル）および過マンガン酸カリウム（１．９g、１２．０ミリモル）の溶液を、加熱還流し（〜１００℃）、同温度で１h撹拌する。温反応混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固する。固体残渣を水（５ml）に溶解し、酢酸でpＨ４〜５に酸性化する。得られる沈澱物を濾過で単離し、水でリンスして、白色固体（８００mg）を得、これを温エタノール（１２ml）より再結晶して、上記Ｂ化合物を白色固体で得る（４５３mg、収率４５．３％）。
0004036244.tif 000315
ＴＨＦ（１２００ml）中の９−フルオレンカルボン酸（５０g、２４０ミリモル）の溶液に０℃にて、n−ブチルリチウム／ＴＨＦ溶液（２．５Ｍ、２１１ml、５３０ミリモル）を滴下する。黄色反応液を０℃で１h撹拌し、次いで１，４−ジブロモブタン（３１．３ml、２６０ミリモル）を３０分にわたって滴下する。反応液を０℃で３０分間撹拌し、次いで反応液をＲＴまで３０h加温する。反応液を水（７５０ml×３）で抽出する。コンバインした水性層をエチルエーテル（８００ml）で抽出する。水性層をＨＣl溶液（１Ｎ、５００ml）で酸性とし、次いでジクロロメタン（７５０ml×３）で抽出する。コンバインした有機層をＭgＳＯ4上で乾燥する。蒸発を行って、上記Ｃ（１）化合物（７１g、８５％）を白色固体で得る。
0004036244.tif 000316
ＣＨ2Ｃl2（６００ml）中の上記Ｃ（１）酸（６０g、１７３ミリモル）およびＤＭＦ（１００μＬ）の溶液にアルゴン下０℃にて、塩化オキサリル（１０４ml、ＣＨ2Ｃl2中２．０Ｍ、２０８ミリモル）を滴下する。反応液を０℃で１０分間撹拌し、次いでＲＴまで加温し、１．５h撹拌する。反応液を減圧濃縮して、粗酸クロリドを黄色油状物で得る。ＣＨ2Ｃl2（５００ml）中の２，２，２−トリフルオロエチルアミン塩酸塩（２５．９g、１９１ミリモル）の懸濁液にアルゴン下０℃にて、トリエチルアミン（７３ml、５２１ミリモル）を加えた後、上記粗酸クロリドのＣＨ2Ｃl2（１５ml）溶液を滴下する。反応液を０℃で１h撹拌し、ＣＨ2Ｃl2（５００ml）で希釈し、水（３００ml×２）、１Ｎ−ＨＣl（３００ml×２）、飽和ＮaＨＣＯ3（３００ml×２）および塩水（３００ml×２）で洗い、次いでＭgＳＯ4上で乾燥する。蒸発を行って、８０gの油状物を得、これをシリカゲル（２．５kg）にて、フラッシュクロマトグラフィーで精製する。粗生成物をＣＨ2Ｃl2およびヘキサンの混合物に装填し、１０％ＥtＯＡc／ヘキサン（４Ｌ）〜１５％ＥtＯＡc／ヘキサン（２Ｌ）〜２０％ＥtＯＡc／ヘキサン（４Ｌ）のステップ勾配で溶離する。純粋な画分をコンバインし、蒸発して上記Ｃ（２）化合物（５２．５g、７１％）を白色固体（m．p．８８〜９２℃）で得る。
0004036244.tif 000317
ジクロロメタン（２００ml）中の４−アミノベンジルピペリジン（２０g、１０５ミリモル）の溶液に０℃にて、ジクロロメタン（５０ml）中のジ−t−ブチルジカーボネート（２５．２g、１１５ミリモル）の溶液を滴下する（約３０分）。反応液をＲＴで２h撹拌し、次いで蒸発して、オフホワイト固体を得る。生成物をエチルエーテル（２０ml×２）と共にトリチュレートして、白色固体（２６．５g、９０％）を得る。生成物をエタノール（２００ml）に溶解する。得られる溶液にＲＴで、氷酢酸（１０ml、１７７ミリモル）および１０％パラジウム／活性炭（２．６g）を加える。パール（Ｐarr）装置（初期圧４０psi）で、水素添加を１９h維持する。反応液をセライトで濾過し、濾液を濃縮乾固する。残渣をクロロホルム（５００ml）に溶解し、塩化ナトリウムで飽和にした１Ｎ−ＫＯＨ（１００ml×３）で洗う。水性層をコンバインし、クロロホルム（８０ml×３）で抽出する。コンバインした有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して上記Ｃ（３）化合物（１６g、９０％）を白色固体で得る。m．p．１５７〜１５９℃。
0004036244.tif 000318
ＤＭＦ（１００ml）中の上記Ｃ（２）化合物（２９．５g、６９．２ミリモル）、上記Ｃ（３）化合物（１４．５g、７２．７ミリモル）および無水炭酸カリウム（１１．５g、８３．０ミリモル）の混合物を、５０℃で４８h撹拌し、濃縮乾固し、ＣＨ2Ｃl2（５９００ml）に採取する。溶液を飽和ＮaＨＣＯ3（８０ml×３）および塩水（８０ml×２）で洗い、次いでＭgＳＯ4上で乾燥する。蒸発を行って黄色油状物を得、これをＣＨ2Ｃl2に装填したシリカゲル（６００g）にて、２％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2（３Ｌ）〜３％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2（４Ｌ）のステップ勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製する。純粋な画分をコンバインし、蒸発して上記Ｃ（４）化合物（３０g、８６％）を白色泡状ゴム状物で得る。
0004036244.tif 000319
ジオキサン（１２０ml）中の上記Ｃ（４）化合物（３０．５g、６０．４ミリモル）の溶液に、４Ｎ−ＨＣl／ジオキサン（１２１ml、４８３ミリモル）を加える。反応液をＲＴで４h撹拌し、次いで減圧濃縮して上記Ｃ（５）化合物（３０g）を白色泡状固体（残余のジオキサン含有）で得る。
Ｄ．９−［４−［４−［（２−ピリジニルベンゾイル）アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・ジ塩酸塩
塩化メチレン（２ml）中の上記Ｂ酸（１４５mg、０．７ミリモル）の溶液に、塩化オキサリル（１１０μl、１．３ミリモル）、次いで数滴のＤＭＦを加える。反応液は活発に泡立ち、黄色に変わり、アルゴン下室温で２h撹拌する。溶剤を２５℃以下で減圧蒸発し、残渣を塩化メチレン（５ml）に溶解する。この溶液を、−５℃の塩化メチレン（５ml）中の上記Ｃジアミン（３００mg、０．６ミリモル）およびトリエチルアミン（４００μl、２．９ミリモル）の溶液に滴下する。反応液を融解氷浴で一夜撹拌する。反応混合物をＭeＣl2で希釈し、水で１回洗う。有機層を１Ｎ−ＨＣlで２回抽出する。コンバインした酸抽出物を１Ｎ−ＮaＯＨで塩基性とし、ＥtＯＡcで２回抽出する。コンバインしたＥtＯＡc層を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、溶剤を減圧除去して、褐色油状物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳiＯ2、９０g）に付し、５％ＭeＯＨ／０．５％ＮＨ4ＯＨ／ＭeＣl2で溶離して精製し、透明油状物（１７０mg、収率４６．８％）を得る。この油状物の１６０mgをＭeＯＨ（２ml）に溶解し、１．１Ｎエーテル性ＨＣl（８００μl）を加える。溶剤を減圧除去して、標記化合物を明黄色固体で得る（１７３mg）。
m．p．１４６〜１５０℃（分解）
ＭＳ（ＥＳＩ，＋イオン）：m／z，６２７（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ37Ｈ37Ｆ3Ｎ4Ｏ2・２ＨＣl＋２Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ６０．４１、Ｈ５．８９、Ｎ７．６２
実測値：Ｃ６０．３８、Ｈ５．８６、Ｎ７．５０
前述の操作を用いて、以下に示す追加の化合物を製造する。
実施例１１a*
９−［４−［４−（ベンゾイルアミノ）−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−チオキサンテン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
0004036244.tif 000320
m．p．１４５〜１５０℃
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）：m／z，５８２（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ32Ｈ34Ｎ3Ｏ2Ｆ3Ｓ＋１．０ＨＣl＋０．７５Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ６０．９４、Ｈ５．６７、Ｎ６．６６、Ｆ９．０４
実測値：Ｃ６０．９７、Ｈ６．００、Ｎ６．２６、Ｆ９．１５
実施例１２*
９−［４−［４−［（２−フェノキシベンゾイル）アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−チオキサンテン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
0004036244.tif 000321
m．p．２０４〜２０８℃
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）：m／z，５７８（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ38Ｈ38Ｏ3ＳＦ3Ｎ3＋１ＨＣl＋０．５Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ６３．４６、Ｈ５．６１、Ｎ５．８４、Ｓ４．４６
実測値：Ｃ６３．４５、Ｈ５．５１、Ｎ５．７２、Ｓ４．１５
実施例１３*
９−［４−［４−［（［１，１−ビフェニル］−４−イルカルボニル）アミノ］−１−ピペリジニル］−３，３−ジメチルブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
0004036244.tif 000322
m．p．９５〜１０１℃
ＭＳ（エレクトロスプレー，−イオン）：m／z，６５４（Ｍ＋Ｈ）
実施例１４*
９−［４−［４−［［（３−フェニル−２−ピリジニル）カルボニル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・ジ塩酸塩
0004036244.tif 000323
ＭＳ（ＥＳＩ，＋イオン）：m／z，６２７（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳＩ，−イオン），m／z，６２５（Ｍ−Ｈ）-
実施例１５*
Ｎ−［１−［４−［９−［［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］カルボニル］−９Ｈ−フルオレン−９−イル］ブト−１−イル］ピペリジン−１−イル］−２−［Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
0004036244.tif 000324
ＭＳ（ＥＳＩ，＋イオン）m／z６４８（Ｍ＋Ｈ）；（ＥＳＩ，−イオン）m／z６４６（Ｍ−Ｈ）
実施例１６*
Ｎ−［１−［４−［９−［［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］カルボニル］−９Ｈ−フルオレン−９−イル］ブト−１−イル］ピペリジン−４−イル］−２−フェニルピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
0004036244.tif 000325
ＭＳ（ＥＳＩ−ＮＨ3，＋イオン）６２７（Ｍ＋Ｈ）
実施例１７*
９−［４−［４−［（［１，１−ビフェニル］−４−イルカルボニル）アミノ］−１−ピペリジニル］−３−ヒドロキシブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
0004036244.tif 000326
m．p．１６３〜１６５℃
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）m／z６４２（Ｍ＋Ｈ）
実施例１８*
９−［４−［４−［［［３−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−ピリジニル］カルボニル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・ジ塩酸塩
0004036244.tif 000327
ＭＳ（ＥＳＩ，＋イオン）m／z６５９（Ｍ＋Ｈ）+；（ＥＳＩ，−イオン）m／z６５７（Ｍ−Ｈ）-
元素分析（Ｃ38Ｈ38Ｆ8Ｎ4Ｏ2＋２ＨＣl＋１．５Ｈ2Ｏ＋０．２Ｅt2Ｏ＋０．２ジオキサンとして）
計算値：Ｃ６０．１２、Ｈ５．９４、Ｎ７．０８、Ｆ９．６１、Ｃl８．９６
実測値：Ｃ６０．１７、Ｈ５．８９、Ｎ７．２４、Ｆ１０．４８、Ｃl８．９１
実施例１９*
９−［４−［４−［［［３−（２−チエニル）−２−ピリジニル］カルボニル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・ジ塩酸塩
0004036244.tif 000328
ＭＳ（ＥＳＩ，＋イオン）m／z６３３（Ｍ＋Ｈ）+；（ＥＳＩ，−イオン）m／z６３１（Ｍ−Ｈ）-
実施例２０*
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［４−［４−［［［２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）チオ］−３−ピリジニル］カルボニル）アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・ジ塩酸塩
0004036244.tif 000329
ＭＳ（ＥＳＩ−ＮＨ3，＋イオン）６６５（Ｍ＋Ｈ）；６６３［Ｍ−Ｈ］
実施例２１*
９−［４−［４−［［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾイル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
0004036244.tif 000330
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）m／z６４８（Ｍ＋Ｈ）
実施例２２*
９−［４−［４−［［（３−シクロヘキシル−２−ピリジニル）カルボニル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・ジ塩酸塩
0004036244.tif 000331
ＭＳ（ＥＳＩ，＋イオン）m／z６３３（Ｍ＋Ｈ）+；（ＥＳＩ，−イオン）m／z６３１（Ｍ−Ｈ）-
元素分析（Ｃ37Ｈ42Ｆ3Ｎ4Ｏ2＋２ＨＣl＋１．５Ｈ2Ｏ＋０．２５Ｅt2Ｏとして）
計算値：Ｃ６０．６９、Ｈ６．６０、Ｎ７．４５、Ｆ７．５８、Ｃl９．４３
実測値：Ｃ６０．８９、Ｈ６．９８、Ｎ７．５１、Ｆ７．２５、Ｃl９．８３
実施例２３*
９−［４−［４−［［２−（４−モルホリニル）ベンゾイル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
0004036244.tif 000332
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）m／z６３５（Ｍ＋Ｈ）
実施例２４*
９−［４−［４−［（４−クロロ−３−ピリジニル）カルボニル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・ジ塩酸塩
0004036244.tif 000333
m．p．１６５〜１７３℃
ＭＳ（ＥＳＩ，＋イオン）m／z５８５（Ｍ＋Ｈ）
実施例２５*
９−［４−［４−［［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンゾイル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・ジ塩酸塩
0004036244.tif 000334
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）m／z６４８（Ｍ＋Ｈ）
実施例２６*
トランス−９−［４−［４−［［（１−フェニル−３−シクロヘキセン−１−イル）カルボニル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
0004036244.tif 000335
m．p．１６０〜１６３℃
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）m／z６３０（Ｍ＋Ｈ）
実施例２７*
トランス−９−［４−［４−［［（２−フェニルシクロヘキシル）カルボニル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
0004036244.tif 000336
m．p．１５６〜１５９℃
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）m／z６３２（Ｍ＋Ｈ）
実施例２８*
９−［４−［４−［［（２−フェニル−３−チエニル）カルボニル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
0004036244.tif 000337
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）m／z６３２（Ｍ＋Ｈ）
実施例２９*
９−［４−［４−［（４−フェニル−３−ピリジニル）カルボニル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・ジ塩酸塩
0004036244.tif 000338
m．p．１４４〜１５０℃
ＭＳ（ＥＳＩ，＋イオン）m／z６２７（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ37Ｈ37Ｆ3Ｎ4Ｏ2＋２ＨＣl＋１．２Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ６１．６２、Ｈ５．７９、Ｎ７．７７
実測値：Ｃ６１．６４、Ｈ５．８０、Ｎ７．３２
実施例３０*
９−［４−［４−［［２−（１−ピペリジニル）ベンゾイル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
0004036244.tif 000339
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）m／z６３３（Ｍ＋Ｈ）
実施例３１*
0004036244.tif 000340
ＭＳ（ＥＳＩ，＋イオン）m／z６１８（Ｍ＋Ｈ）
実施例３２*
0004036244.tif 000341
ＭＳ（ＥＳＩ，＋イオン）m／z７５４（Ｍ＋Ｈ）
実施例３３*
９−［４−［４−［［２−（２，４−ジクロロフェニル）ベンゾイル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
0004036244.tif 000342
m．p．１２３〜１２８℃
ＭＳ（エレクトロスプレー，−イオン）m／z６９４（Ｍ＋Ｈ）
実施例３４*
９−［４−［４−［［（６−フェニル−１−シクロヘキセン−１−イル）カルボニル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
0004036244.tif 000343
m．p．１１０〜１１４℃
ＭＳ（エレクトロスプレー，−イオン）m／z６３０（Ｍ＋Ｈ）
実施例３５*
９−［４−［４−［（２，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
0004036244.tif 000344
m．p．８０〜８４℃
ＭＳ（ＥＳＩ，＋イオン）m／z５８６（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ32Ｈ32Ｆ5Ｎ3Ｏ2＋１ＨＣl＋１．２Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ５９．７１、Ｈ５．５４、Ｎ６．５３
実測値：Ｃ５９．６８、Ｈ５．５３、Ｎ６．４４
実施例３６*
９−［４−［４−［［［２−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２，２，２−トリフルオロメチル）エトキシ］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・ジ塩酸塩
0004036244.tif 000345
ＭＳ（ＥＳＩ，＋イオン）７１７（Ｍ＋Ｈ）；（−イオン）７１５（Ｍ−Ｈ）
実施例３７*
９−［４−［４−［［（４−フェニル−２−ピリジニル）カルボニル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・ジ塩酸塩
0004036244.tif 000346
ＭＳ（ＥＳＩ，＋イオン）m／z６２７（Ｍ＋Ｈ）+；（ＥＳＩ，−イオン）m／z６２５（Ｍ−Ｈ）-
元素分析（Ｃ37Ｈ37Ｆ3Ｎ4Ｏ2＋２ＨＣl＋０．４４Ｅt2Ｏ＋３．０Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ５９．２１、Ｈ６．３３、Ｎ７．１３、Ｆ７．２５、Ｃl９．０２
実測値：Ｃ５９．５９、Ｈ６．０１、Ｎ６．９７、Ｆ７．１０、Ｃl９．１７
実施例３８*
９−［４−［４−［［２，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
0004036244.tif 000347
m．p．１４５〜１５０℃
ＭＳ（エレクトロスプレー，−イオン）m／z６８６（Ｍ＋Ｈ）
実施例３９*
９−［４−［４−［［［２−（４−クロロフェニル）−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・ジ塩酸塩
0004036244.tif 000348
ＭＳ（ＥＳＩ−ＮＨ3，＋イオン）（Ｍ＋Ｈ）６６１
実施例４０*
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［４−［４−［［［２−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
0004036244.tif 000349
ＭＳ（ＥＳＩ−ＮＨ3，＋イオン）（Ｍ＋Ｈ）６７９
実施例４１*
９−［４−［４−［［２−（４−ピリジニル）ベンゾイル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・ジ塩酸塩
0004036244.tif 000350
m．p．１４０〜１５０℃（１１５℃で収縮開始）
ＭＳ（エレクトロスプレー，−イオン）m／z６２７（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ37Ｈ37Ｆ3Ｎ4Ｏ2・２ＨＣl・２．１４Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ６０．２１、Ｈ５．９１、Ｎ７．５９、Ｃl９．６０、Ｆ７．７２
実測値：Ｃ６０．２１、Ｈ６．０８、Ｎ８．０１、Ｃl９．２３、Ｆ７．３７
実施例４２*
９−［４−［４−［［（４，４’−ジフルオロ［１，１’−ビフェニル］−２−イル）カルボニル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
0004036244.tif 000351
m．p．１３１〜１３４℃
ＭＳ（ＥＳＩ，＋イオン）m／z６６２（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ38Ｈ36Ｆ5Ｎ3Ｏ2＋ＨＣl＋１．７Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ６２．６３、Ｈ５．５９、Ｎ５．７７
実測値：Ｃ６２．５９、Ｈ５．２９、Ｎ５．８２
実施例４３*
９−［４−［４−［［２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）ベンゾイル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
0004036244.tif 000352
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）m／z６３３（Ｍ＋Ｈ）
実施例４４*
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［４−［４−［［［２−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
0004036244.tif 000353
ＭＳ（ＥＳＩ，＋イオン）m／z６６３（Ｍ＋Ｈ）；（−イオン）６６１（Ｍ−Ｈ）
元素分析（Ｃ34Ｈ36Ｎ4Ｏ3Ｆ6・ＨＣl・１．２５Ｈ2Ｏ・０．１２Ｈ5Ｃ2ＯＣ2Ｈ5として）
計算値：Ｃ５６．６９、Ｈ５．６２、Ｎ７．６７、Ｃl４．８５、Ｆ１５．６０
実測値：Ｃ５６．９８、Ｈ５．５２、Ｎ７．６３、Ｃl４．７４、Ｆ１５．３１
実施例４５*
９−［４−［４−［［（４−クロロ［１，１−ビフェニル］−２−イル）カルボニル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
0004036244.tif 000354
m．p．１２３〜１２８℃
ＭＳ（エレクトロスプレー，−イオン）m／z６６１（Ｍ＋Ｈ）
実施例４６*
９−［４−［４−［［［２−（１−メチルエトキシ）−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
0004036244.tif 000355
ＭＳ（ＥＳＩ，＋イオンm／z６０９（Ｍ＋Ｈ）；（−イオン）６０７（Ｍ−Ｈ）
元素分析（Ｃ34Ｈ39Ｎ4Ｏ3Ｆ3・ＨＣl・０．８Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ６１．９１、Ｈ６．３６、Ｎ８．４９、Ｃl５．３８、Ｆ８．６４
実測値：Ｃ６１．６３、Ｈ６．４５、Ｎ８．３１、Ｃl５．８０、Ｆ８．５０
実施例４７*
９−［４−［４−［［［２−［（１−メチルエチル）チオ］−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・ジ塩酸塩
0004036244.tif 000356
ＭＳ（ＥＳＩ，＋イオン）m／z６２５（Ｍ＋Ｈ）；（−イオン）６２３（Ｍ−Ｈ）
元素分析（Ｃ34Ｈ39Ｎ4Ｏ2ＳＦ3・１．６５ＨＣl・１．５Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ５７．３６、Ｈ６．１８、Ｎ７．８７、Ｃl８．２２、Ｆ８．０１、Ｓ４．５０
実測値：Ｃ５７．５６、Ｈ６．３７、Ｎ７．７４、Ｃl８．１２、Ｆ８．０６、Ｓ４．４７
実施例４８*
９−［４−［４−［［２−（３−ピリジニル）ベンゾイル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・ジ塩酸塩
0004036244.tif 000357
m．p．１２０〜１３０℃（１１０℃で収縮開始）
ＭＳ（エレクトロスプレー，−イオン）m／z（Ｍ＋Ｈ）+＝６２７
元素分析（Ｃ37Ｈ37Ｆ3Ｎ4Ｏ2・２ＨＣl・２．１４Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ６０．２１、Ｈ５．９１、Ｎ７．５９、Ｃl９．６０、Ｆ７．７２
実測値：Ｃ６０．２６、Ｈ６．２６、Ｎ７．０４、Ｃl９．０９、Ｆ７．１５
実施例４９*
９−［４−［４−［（［１，１−ビフェニル］−４−イルカルボニル）アミノ］−１−ピペリジニル］−３，３−ジフルオロブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・Ｎ−オキシド
0004036244.tif 000358
m．p．１８５〜１８８℃
ＭＳ（エレクトロスプレー）（Ｍ＋Ｈ）+６４２；（Ｍ−Ｈ）-６４０
実施例５０*
９−［４−［４−［［２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
0004036244.tif 000359
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）m／z６８６（Ｍ＋Ｈ）
実施例５１*
９−［４−［４−［（５−クロロ−２−メチルベンゾイル）アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
0004036244.tif 000360
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）m／z５９８（Ｍ＋Ｈ）
実施例５２*
９−［４−［４−［［（３，６−ジクロロ−２−ピリジニル）カルボニル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
0004036244.tif 000361
ＭＳ（エレクトロスプレー，＋イオン）m／z６１９（Ｍ＋Ｈ）［２Ｃlアイソトープ・パターン］
実施例５３*
９−［４−［４−［［２−（テトラヒドロ−２−オキソ−２Ｈ−１，３−オキサジン−３−イル）ベンゾイル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
0004036244.tif 000362
実施例５４*
９−［４−［４−［［（５−クロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
0004036244.tif 000363
ＭＳ（ＥＳＩ，＋イオン）m／z５９０（Ｍ＋Ｈ）１Ｃlアイソトープ・パターン
元素分析（Ｃ30Ｈ31Ｎ3Ｏ2ＣlＳＦ3・ＨＣl・０．６Ｈ2Ｏ・０．２Ｈ5Ｃ2ＯＣ2Ｈ5として）
計算値：Ｃ５６．７２、Ｈ５．４４、Ｎ６．４４、Ｃl１０．８７、Ｆ８．７４、Ｓ４．９２
実測値：Ｃ５６．４３、Ｈ５．３７、Ｎ６．３８、Ｃl１０．７０、Ｆ８．７３、Ｓ５．３６
実施例５５*
９−［４−［４−［［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
0004036244.tif 000364
（Ｍ＋Ｈ）+６３６；（Ｍ−Ｈ）-６３４
実施例５６*
９−［４−［４−［（５−クロロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
0004036244.tif 000365
m．p．１０８〜１１３℃
ＭＳ（エレクトロスプレー，−イオン）m／z６１５（Ｍ＋Ｈ）
実施例５７*
９−［４−［４−［［（２：２’−ビチオフェン−５−イル）カルボニル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
0004036244.tif 000366
ＭＳ（ＥＳＩ，＋イオン）m／z６３８（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ34Ｈ34Ｎ3Ｏ2Ｓ2Ｆ3・ＨＣl・Ｈ2Ｏ・０．１５Ｈ5Ｃ2ＯＣ2Ｈ5として）
計算値：Ｃ５９．０８、Ｈ５．５２、Ｎ５．９７、Ｃl５．０４、Ｆ８．１０、Ｓ９．１２
実測値：Ｃ５８．８８、Ｈ５．４１、Ｎ５．９０、Ｃl４．９７、Ｆ８．２４、Ｓ９．２２
実施例５８*
９−［４−［４−［［２−（フェニルメチルアミノ）ベンゾイル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
0004036244.tif 000367
ＥＳＩ１（Ｍ＋Ｈ）+６５５
実施例５９*
９−［４−［４−［［（３−クロロベンゾ［b］チオフェン−２−イル）カルボニル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
0004036244.tif 000368
ＭＳ（ＥＳＩ，＋イオン）m／z６４０（Ｍ＋Ｈ）１Ｃlアイソトープ・パターン
実施例６０*
９−［４−［４−［［（３，４−ジクロロ−２−チエニル）カルボニル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
0004036244.tif 000369
m．p．１１０〜１２０℃（９５℃で収縮開始）
ＭＳ（エレクトロスプレー，−イオン）m／z（Ｍ＋Ｈ）６２４；２Ｃlアイソトープ・パターン
実施例６１*
トランス−９−［４−［４−［［（２−フェニルシクロプロピル）カルボニル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
0004036244.tif 000370
m．p．１１８〜１２６℃
ＭＳ（エレクトロスプレー，−イオン）m／z５９０（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ35Ｈ38Ｆ3Ｎ3Ｏ2＋ＨＣl＋０．８２Ｈ2Ｏ＋０．３６ジオキサンとして）
計算値：Ｃ６５．０７、Ｈ６．５２、Ｎ６．２５、Ｃl５．２７、Ｆ８．４７
実測値：Ｃ６５．０７、Ｈ６．５０、Ｎ６．１２、Ｃl５．３６、Ｆ８．２５
実施例６２*
９−［４−［４−［［［４−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）［１，１−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
0004036244.tif 000371
m．p．１２３〜１２８℃
ＭＳ（エレクトロスプレー，−イオン）m／z７２８（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ39Ｈ36ＣlＦ6Ｎ3Ｏ2＋ＨＣl＋０．５Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ６０．５５、Ｈ４．９５、Ｎ５．４３、Ｃl９．１７
実測値：Ｃ６０．５４、Ｈ４．８４、Ｎ５．２２、Ｃl８．９１
実施例６３*
９−［４−［４−［［［４−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・Ｎ−オキシド
0004036244.tif 000372
m．p．１４２〜１４４℃
ＭＳ（エレクトロスプレー，−イオン）m／z７４３（Ｍ−Ｈ）
元素分析（Ｃ39Ｈ36ＣlＦ6Ｎ3Ｏ3＋０．８８Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ６１．６３、Ｈ５．０１、Ｎ５．５３、Ｃl４．６６
実測値：Ｃ６１．６４、Ｈ５．０５、Ｎ５．４２、Ｃl５．０２
実施例６４*
９−［４−［４−［（２−ピリジニルベンゾイル）アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・Ｎ−オキシド・ジ塩酸塩
0004036244.tif 000373
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+６４３；（Ｍ−Ｈ）-６４１
元素分析（Ｃ37Ｈ37Ｆ3Ｎ4Ｏ3＋２ＨＣl＋１．９４Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ５９．２１、Ｈ５．７６、Ｎ７．４６、Ｆ７．５９、Ｃl９．４５
実測値：Ｃ５９．６１、Ｈ５．８１、Ｎ７．２５、Ｆ７．１９、Ｃl９．０５
実施例６５*
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［４−［４−［［［１−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２−ピペリジニル］カルボニル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・ジ塩酸塩
0004036244.tif 000374
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）m／z７１５［Ｍ＋Ｈ］
元素分析（Ｃ39Ｈ44Ｆ6Ｎ4Ｏ2＋２Ｈ2Ｏ＋２ＨＣlとして）
計算値：Ｃ５６．８７、Ｈ６．１２、Ｎ６．８０
実測値：Ｃ５７．０１、Ｈ６．０１、Ｎ６．７４
実施例６６*
Ｎ−［１−［４−［９−［［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］カルボニル］−９Ｈ−フルオレン−９−イル］ブチル］−４−ピペリジニル］−２−ピリジンカルボキサミド・Ｎ−オキシド・ジ塩酸塩
0004036244.tif 000375
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+約５６７；（Ｍ−Ｈ）-約５６５；（２Ｍ＋Ｈ）+約１１３３
元素分析（Ｃ31Ｈ33Ｆ3Ｎ4Ｏ3＋２ＨＣl＋１．７Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ５５．５６、Ｈ５．７８、Ｎ８．３６、Ｆ８．５０、Ｃl１０．５８
実測値：Ｃ５５．８９、Ｈ５．８１、Ｎ８．１８、Ｆ８．６６、Ｃl１０．１８
実施例６７*
トランス−９−［４−［４−［［２−（２−ベンゾチアゾリル）ベンゾイル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・Ｎ−オキシド
0004036244.tif 000376
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+約６９９；（Ｍ−Ｈ）-約６９７
元素分析（Ｃ39Ｈ37Ｆ3Ｎ4Ｏ3Ｓ＋１．５Ｈ2Ｏ＋０．３Ｃ6Ｈ14として）
計算値：Ｃ６５．１９、Ｈ５．９３、Ｎ７．４５、Ｆ７．５８、Ｃl４．２７
実測値：Ｃ６５．１２、Ｈ５．８５、Ｎ７．２９、Ｆ７．２３、Ｃl４．２９
実施例６８*
９−［４−［４−［［［１−（シクロヘキシルメチル）−２−ピペリジニル］カルボニル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・ジ塩酸塩
0004036244.tif 000377
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）m／z６５３［Ｍ＋Ｈ］
元素分析（Ｃ38Ｈ53Ｃl2Ｆ3Ｎ4Ｏ2＋１．５Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ６０．６３、Ｈ７．５０、Ｎ７．４４、Ｆ７．５７、Ｃl９．４２
実測値：Ｃ６０．７３、Ｈ７．７４、Ｎ７．６５、Ｆ７．２２、Ｃl９．８５
実施例６９*
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［４−［４−［［［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−２−ピペリジニル］カルボニル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・ジ塩酸塩
0004036244.tif 000378
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）m／z６５３［Ｍ＋Ｈ］
元素分析（Ｃ34Ｈ44Ｃl2Ｆ6Ｎ4Ｏ2＋１．５Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ５４．２６、Ｈ６．２９、Ｎ７．４４、Ｆ１５．１４
実測値：Ｃ５４．４０、Ｈ６．２１、Ｎ７．３８、Ｆ１５．５３
実施例７０*
0004036244.tif 000379
ＭＳ（ＥＳＩ，＋イオン）m／z５５１（Ｍ＋Ｈ）
実施例７１*
Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［４−［４−［（２，３，５−トリヨードベンゾイル）アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
0004036244.tif 000380
m．p．１７８〜１８２℃
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）m／z９２８（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ32Ｈ32ＣlＦ3Ｉ3Ｎ3Ｏ2＋０．５Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ３９．５１、Ｈ３．４２、Ｎ４．３２、Ｃl３．６４
実測値：Ｃ３９．４０、Ｈ３．２５、Ｎ４．２７、Ｃl３．６１
実施例７２*
９−［４−［４−（ベンゾイルアミノ）−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−チオキサンテン−９−カルボキサミド・モノ塩酸塩
0004036244.tif 000381
m．p．またはＢ．Ｐ．１４５〜１５０℃
ＭＳ（ＥＳ，＋イオン）m／z５８２（Ｍ＋Ｈ）
元素分析（Ｃ32Ｈ34Ｎ3Ｏ2Ｆ3Ｓ＋１．０ＨＣl＋０．７５Ｈ2Ｏとして）
計算値：Ｃ６０．９４、Ｈ５．６７、Ｎ６．６６、Ｆ９．０４
実測値：Ｃ６０．９７、Ｈ６．００、Ｎ６．２６、Ｆ９．１５
実施例７３*〜１５９*
下記のロボット自動操作により、以下に示す化合物を製造する。
ロボット自動操作
アミド化合物製造のロボット自動法
0004036244.tif 000382
Ａ．水性ＫＯＨ／ＣＨＣl3
Ｂ．Ｒ5ＣＯ2Ｈ，ＤＩＣ，ＨＯＢＴ，ＤＭＦ
Ｃ．任意のＨＰＬＣ精製
0004036244.tif 000383
なお、注目される点は、実施例７３*〜１５９*において、窒素に対し単結合する２つのみの置換基を有する構造の場合、３つ目の置換基は常に水素であるが、該構造には水素が明確に示されていない点である。また同様に、実施例７３＊〜１５９＊において、１つのみの単結合置換基を持つ酸素や硫黄を有する構造の場合、２つ目の置換基は常に水素であるが、該構造にも水素が明確に示されていないことである。
但し、下記のＥxampleは“実施例”と訳す。
0004036244.tif 000384
0004036244.tif 000385
0004036244.tif 000386
0004036244.tif 000387
0004036244.tif 000388
0004036244.tif 000389
0004036244.tif 000390
0004036244.tif 000391
0004036244.tif 000392
0004036244.tif 000393
0004036244.tif 000394
0004036244.tif 000395
0004036244.tif 000396
0004036244.tif 000397
0004036244.tif 000398
0004036244.tif 000399
0004036244.tif 000400
0004036244.tif 000401
0004036244.tif 000402
0004036244.tif 000403
0004036244.tif 000404
0004036244.tif 000405
0004036244.tif 000406
0004036244.tif 000407
0004036244.tif 000408
0004036244.tif 000409
0004036244.tif 000410
0004036244.tif 000411
0004036244.tif 000412
0004036244.tif 000413