(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
低栄養状態にある患者に対して、静脈栄養施行時に使用される輸液剤であって；
・コリン、糖およびアミノ酸を含有し；
・窒素（N：単位はｇ）に対する非蛋白エネルギー（NPC：単位はkcal）の比率（NPC/N）が80〜120の範囲であり；
・コリンの含有量が0.035〜3.5g/Lの範囲であり；
・アミノ酸総量が40〜70g/Lの範囲であり；且つ、
・下記のアミノ酸の遊離型、誘導体または塩を、下記の範囲で含有する；
イソロイシン      0.5〜6.5 g/L
ロイシン          0.5〜10.0 g/L
バリン            0.5〜7.5 g/L
リジン            0.5〜7.0 g/L
メチオニン        0.1〜3.0 g/L
フェニルアラニン  0.5〜6.0 g/L
スレオニン        0.1〜4.0 g/L
トリプトファン    0.1〜2.0 g/L
グリシン          0.1〜5.0 g/L
アラニン          0.5〜7.5 g/L
アルギニン        0.5〜8.5 g/L
ヒスチジン        0.5〜6.0 g/L
プロリン          0.5〜6.0 g/L
セリン            0.5〜4.5 g/L
チロシン          0.05〜1.0 g/L
システイン        0.05〜2.0 g/L
アスパラギン酸    0.05〜4.0 g/L
グルタミン酸      0.05〜6.0 g/L
ことを特徴とするコリン配合輸液剤。
【請求項２】
糖としてグルコース、フルクトース、キシリトール、ソルビトール、マルトース、グリセロールより選ばれる少なくとも１種類以上を含有する請求項１に記載のコリン配合輸液剤。
【請求項３】
ナトリウム、クロール、カリウム、カルシウム、リン、マグネシウム、亜鉛、鉄、マンガン、ヨウ素、銅およびセレンより選ばれる少なくとも２種類以上を含有する請求項１または２に記載のコリン配合輸液剤。
【請求項４】
ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、Ｂ1、Ｂ2、Ｂ6、Ｂ12、Ｃ、ニコチン酸、パントテン酸、葉酸およびビオチンより選ばれる少なくとも１種類以上を含有する請求項１〜３のいずれか１項に記載のコリン配合輸液剤。
【請求項５】
バッグ類に予め混合後充填されている請求項１〜４のいずれか１項に記載のコリン配合輸液剤。
【請求項６】
隔離手段により２室が形成された容器の第１室にコリンおよびビタミン液が充填され、第２室に糖、電解質、アミノ酸およびビタミン液が充填されており、これら２室を用時混合する請求項４に記載のコリン配合輸液剤。
【請求項７】
隔離手段により２室が形成された容器の第１室にコリン、ビタミンおよびアミノ酸液が充填され、第２室に糖、電解質およびビタミン液が充填されており、これら２室を用時混合する請求項４に記載のコリン配合輸液剤。
【請求項８】
隔離手段により２室が形成された容器の第１室にアミノ酸およびビタミン液が充填され、第２室にコリン、糖、電解質およびビタミン液が充填されており、これら２室を用時混合する請求項４に記載のコリン配合輸液剤。
【請求項９】
コリンがシリンジまたはバッグ類に充填されており、糖、電解質、アミノ酸およびビタミン液と用時混合する請求項４に記載のコリン配合輸液剤。
【請求項１０】
コリンが塩化コリンである請求項１〜９のいずれか１項に記載のコリン配合輸液剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、低栄養状態にある患者に対して、静脈栄養施行時に使用される、蛋白代謝を円滑にする輸液剤に関する。より詳細には、コリンを配合した輸液剤であり、窒素（ｇ）に対する非蛋白エネルギー（ｋｃａｌ）の比率（NPC/N）が80〜120である輸液剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、経口摂取が不能あるいは不十分な患者に対して、静脈内に水、糖、電解質、アミノ酸、脂肪、ビタミン、微量元素等を注入することにより栄養補給が行われてきた。
静脈栄養が必要な症例の中でも、低栄養や外科手術、多臓器不全、多発外傷症例等の異化亢進状態にある場合には、輸液中の窒素に対する非蛋白エネルギーの比率(NPC/N比)を通常よりも低値にすることが推奨されている。多発外傷後においては、出血に伴う循環血流量の減少、胸部損傷に伴う組織酸素代謝の悪化、エネルギー消費量の増大、蛋白異化亢進などがもたらされる。そのため、エネルギーならびに窒素の要求量が著しく増大する。一般に、健常人におけるNPC/N比は150〜250であるが、侵襲下や術後患者においては80〜150が適切であるとされている（嶋岡英輝ら、JJPEN、11、1989；田中孝也、栄養−評価と治療、11、1994；平澤博之ら、栄養−評価と治療、11、1994）。
しかしながら、肝や腎の機能不全により、投与した栄養成分が有効に利用されない場合が数多く見受けられ、輸液投与を開始しても血中アルブミン濃度は徐々に低下することが報告されている。また、異化亢進状態を改善する目的で、NPC/N比を低値にする場合、大量の水分投与を必要とするが、多臓器不全症例の約2/3は腎不全を合併していることから、投与可能な水分量には限界があり、必要量の窒素を投与できないことが多い。そのため、投与した窒素の利用効率を高め、蛋白代謝を円滑にする必要がある。これらの課題に対して、これまでにアミノ酸組成の面から様々な検討がなされているが、解決はされていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、積極的な窒素投与が必要とされる静脈栄養施行時において、蛋白代謝を円滑にして、低栄養状態からの速やかな回復をもたらす輸液剤を提供する点にある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明は、以下の（１）〜（１０）により上記課題を解決するものである。
（１）  低栄養状態にある患者に対して、静脈栄養施行時に使用される輸液剤であって； 
・コリン、糖およびアミノ酸を含有し；
・窒素（N：単位はｇ）に対する非蛋白エネルギー（NPC：単位はkcal）の比率（NPC/N）が80〜120の範囲であり；
・コリンの含有量が0.035〜3.5g/Lの範囲であり；
・アミノ酸総量が40〜70g/Lの範囲であり；且つ、
・下記のアミノ酸の遊離型、誘導体または塩を、下記の範囲で含有する；
イソロイシン      0.5〜6.5 g/L
ロイシン          0.5〜10.0 g/L
バリン            0.5〜7.5 g/L
リジン            0.5〜7.0 g/L
メチオニン        0.1〜3.0 g/L
フェニルアラニン  0.5〜6.0 g/L
スレオニン        0.1〜4.0 g/L
トリプトファン    0.1〜2.0 g/L
グリシン          0.1〜5.0 g/L
アラニン          0.5〜7.5 g/L
アルギニン        0.5〜8.5 g/L
ヒスチジン        0.5〜6.0 g/L
プロリン          0.5〜6.0 g/L
セリン            0.5〜4.5 g/L
チロシン          0.05〜1.0 g/L
システイン        0.05〜2.0 g/L
アスパラギン酸    0.05〜4.0 g/L
グルタミン酸      0.05〜6.0 g/L
ことを特徴とするコリン配合輸液剤。
（２）  糖としてグルコース、フルクトース、キシリトール、ソルビトール、マルトース、グリセロールより選ばれる少なくとも１種類以上を含有する上記（１）のコリン配合輸液剤。
（３）  ナトリウム、クロール、カリウム、カルシウム、リン、マグネシウム、亜鉛、鉄、マンガン、ヨウ素、銅およびセレンより選ばれる少なくとも２種類以上を含有する（１）または（２）のコリン配合輸液剤。
（４）  ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、Ｂ1、Ｂ2、Ｂ6、Ｂ12、Ｃ、ニコチン酸、パントテン酸、葉酸およびビオチンより選ばれる少なくとも１種類以上を含有する上記(１)〜(３)のいずれかに記載のコリン配合輸液剤。
（５） バッグ類に予め混合後充填されている上記（１）〜（４）のいずれかに記載のコリン配合輸液剤。
（６） 隔離手段により２室が形成された容器の第１室にコリンおよびビタミン液が充填され、第２室に糖、電解質、アミノ酸およびビタミン液が充填されており、これら２室を用時混合する上記（４）に記載のコリン配合輸液剤。
（７）  隔離手段により２室が形成された容器の第１室にコリン、ビタミンおよびアミノ酸液が充填され、第２室に糖、電解質およびビタミン液が充填されており、これら２室を用時混合する上記（４）に記載のコリン配合輸液剤。
（８）  隔離手段により２室が形成された容器の第１室にアミノ酸およびビタミン液が充填され、第２室にコリン、糖、電解質およびビタミン液が充填されており、これら２室を用時混合する上記（４）に記載のコリン配合輸液剤。
（９） コリンがシリンジまたはバッグ類に充填されており、糖、電解質、アミノ酸およびビタミン液と用時混合する上記（４）に記載のコリン配合輸液剤。
（１０） コリンが塩化コリンである上記（１）〜（９）のいずれかに記載のコリン配合輸液剤。
【０００５】
本発明で用いるコリンとしては、塩化コリン、重酒石酸コリン、重炭酸コリン、コリンリン酸塩、クエン酸二水素コリンが挙げられ、好ましくは塩化コリンである。
本発明のコリン配合輸液剤における糖の含有量は、好ましくは100〜300ｇ/Ｌであり、より好ましくは150〜250g/Lである。
【０００６】
【発明の実施の形態】
静脈栄養施行時において、低栄養や外科手術、多臓器不全、多発外傷症例等の異化亢進状態では、蛋白代謝を改善するためにより積極的な窒素投与を必要とする。しかし、肝や腎の機能不全により、投与した窒素の利用効率が低下している場合が多い。また、投与水分量の制限があり、必要量の窒素が投与不可能な場合がある。
本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、異化亢進状態にある患者に対して、コリンを配合したNPC/N比の低い輸液剤を投与することにより、蛋白代謝が円滑になり、低栄養状態から速やかに回復するという新しい事実を発見した。本発明は上記知見に基づいて完成されたものである。
【０００７】
すなわち、本発明は、コリンを有効成分とし、これを糖液、電解質液、アミノ酸液、ビタミン液または微量元素液に配合したことを特徴とする静脈栄養用輸液剤である。
本発明によれば、コリンを配合したNPC/N比の低い（NPC/N＝80〜120）輸液剤を投与することにより、血清TP、Alb濃度ならびに肝蛋白含量が上昇し、低栄養状態からの速やかな回復が認められる。
コリンは、Ｓ−アデノシルメチオニンに由来するメチル基化合物の一つであり、その働きとしては、細胞膜の構成成分、また肝における脂質代謝への関与等が知られている。今回、われわれは、新たに蛋白代謝の賦活作用があることを発見した。
蛋白（アミノ酸）の生合成には、（１）ピリドキサールリン酸を含む酵素によって促進されるアミノ基転移、（２）補酵素としてテトラヒドロ葉酸またはＳ−アデノシルメチオニンを用いる炭素１単位の転移、（３）グルタミンのアミド窒素に由来するアミノ基転移反応が必要である。
異化亢進状態から同化に向かう過程においては、細胞数の増加や細胞容量の増大にともないコリンの要求量が著しく増加する。通常、経口摂取している場合、コリンは食物中から１ｇ/day程度供給される。しかし、現在の輸液剤にはコリンが含まれていないため、静脈栄養施行時には外部からのコリン供給がないことから、細胞膜合成ならびに脂質代謝に必要なコリンはすべてメチオニンから合成される。そのため、投与されたアミノ酸の中で、選択的にメチオニンが消費され、蛋白合成に必要なメチオニンが相対的に不足する。
【０００８】
蛋白の利用効率は、リービッヒの桶に例えられるように、全体的なバランスが重要である。しかし、コリン合成のために選択的にメチオニンが消費されると、アミノ酸インバランスが起こり、蛋白の利用効率が低下する。また、アミノ基転移反応に必要なS-アデノシルメチオニンも不足するために、蛋白合成能も低下する。一方、異化亢進状態にあった肝臓では、メチオニンからのコリン合成能は低下しており、メチオニンを添加してもコリン欠乏状態は改善されないとわれわれは考えた。つまり、コリンを輸液剤に配合し、コリンを供給することが重要である。
以上、異化亢進状態への静脈栄養施行時には、コリンの要求量が増加していること、またコリン合成のためにメチオニンが利用されること、メチオニンからのコリン合成能は低下していることから輸液剤にコリンを配合する必要があると考えた。輸液剤にコリンを配合すると、メチオニン節約効果によりアミノ酸インバランスが改善され、窒素の利用効率が良くなり、さらに蛋白合成能が高まることにより、血清TPやAlb濃度の上昇が認められ、栄養状態の改善効果が得られる。
【０００９】
【実施例】
以下に実施例を用いて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
（実施例１）隔離手段により２室が形成された容器の第１室に、表１に記載した糖・電解質・ビタミンならびにアミノ酸液を調製し充填した。また、第２室に表２に記載した塩化コリン0.5g/mL液を調製し充填した。用時混合すると表３の組成になる。
（実施例２）隔離手段により２室が形成された容器の第１室に、表４に記載した塩化コリンを含むアミノ酸液を調製し充填した。また、第２室に表５に記載した糖・電解質・ビタミン液を調製し充填した。用時混合すると表３の組成になる。
（実施例３）隔離手段により２室が形成された容器の第１室に、表６に記載したアミノ酸液とを調製し充填した。また、第２室に表７に記載した塩化コリンを含む糖・電解質・ビタミン液を調製し充填した。用時混合すると表３の組成になる。
【００１０】
【表１】
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【００１１】
【表２】
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【００１２】
【表３】
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【００１３】
【表４】
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【００１４】
【表５】
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【００１５】
【表６】
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【００１６】
【表７】
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【００１７】
（実施例４）表８に記載したNPC/N：80、塩化コリン1g/L配合の輸液剤を調製して、輸液バッグに充填した。
（比較例１）表９に記載したNPC/N：80、コリン無配合の輸液剤を調製して、輸液バッグに充填した。
（比較例２）表１０に記載したNPC/N：160、塩化コリン1g/L配合の輸液剤を調製して、輸液バッグに充填した。
（比較例３）表１１に記載したNPC/N：160、コリン無配合の輸液剤を調製して、輸液バッグに充填した。
【００１８】
【表８】
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【００１９】
【表９】
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【００２０】
【表１０】
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【００２１】
【表１１】
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【００２２】
（試験例１）実施例４、比較例１〜３で調製した静脈栄養用輸液剤を用いて、動物実験を行った。実験モデルとして、２週間無蛋白食を自由摂取させたラットを用いた。このモデルでは、血清総蛋白(TP)濃度は健常ラットの6.3±0.3g/dLに対して5.0±0.1g/dL、血清アルブミン(Alb)濃度は健常ラットの3.8±0.2g/dLに対して3.0±0.2g/dLに低下したことから、異化亢進状態にあると判断した。
これらのラットの静脈内にカテーテルを留置して、無拘束下で実施例４、比較例１〜３の輸液剤を３日間持続投与した。エネルギー投与量は270kcal/kg/day、窒素投与量は1.69または3.38g/kg(NPC/N：80または160)に設定した。投与終了後、エーテル麻酔下で腹大動脈より全採血を行い、血清を分離して、TPならびにAlb濃度を測定した。また、肝臓を摘出して肝蛋白含量を測定した。
図１〜３に結果を示した。血清TP、Alb濃度は、塩化コリン1g/Lを配合したNPC/N比80の実施例４がコリン無配合である比較例１に比べて有意に高値となり、３日間の輸液投与により健常レベルにまで回復した。塩化コリン1g/Lを配合したNPC/N比160の比較例２は、比較例３と同程度の値であった。
肝蛋白は、実施例４が比較例１に比べて有意に高値となったが、比較例２はコリン無配合である比較例３との間に有意差は認められなかった。
以上の結果から、NPC/N比が80程度の輸液剤に塩化コリンを配合することにより、投与したアミノ酸の利用効率が良好となり、栄養状態の改善効果が得られることが明らかになった。
【００２３】
（実施例５）表１２に記載したNPC/N：120の輸液剤を調製して、輸液バッグに998mL充填した。0.5g/mLの塩化コリン水溶液を2mLシリンジに充填し、輸液バッグに混注した。
（比較例４）表１３に記載したNPC/N：120の輸液剤を調製して、輸液バッグに充填した。
（比較例５）比較例４の輸液剤のメチオニン含量を２倍に増量した表１４に記載のNPC/N：120の輸液剤を調製して、輸液バッグに充填した。
【００２４】
【表１２】
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【００２５】
【表１３】
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【００２６】
【表１４】
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【００２７】
（試験例２）実施例５、比較例４、５で調製した静脈栄養用輸液剤を用いて、動物実験を行った。実験方法は試験例１と同様にした。エネルギー投与量は270kcal/kg/day、窒素投与量は2.25g/kg/day（NPC/N：120）に設定した。
図４、５に結果を示した。血清TP、Alb濃度ならびに肝蛋白量は塩化コリン1g/Lを配合した実施例５が、コリン無配合の比較例４あるいはメチオニンを増量したコリン無配合の比較例５に比べて有意に高値となった。
以上の結果から、メチオニンを増量しても蛋白代謝の改善効果は得られないことが明らかとなった。また、NPC/N：120の輸液剤に塩化コリンを配合すると蛋白代謝の改善効果が得られることが明らかになった。
【００２８】
【発明の効果】
以上、詳述したように本発明によれば、積極的な窒素投与が必要とされる静脈栄養施行時において、蛋白代謝を円滑にして、低栄養状態からの速やかな回復をもたらす輸液剤を提供する点にある。
【図面の簡単な説明】
【図１】血清TP濃度（試験例１）
【図２】血清Alb濃度（試験例１）
【図３】肝蛋白量（試験例１）
【図４】血清TP・Alb濃度（試験例２）
【図５】肝蛋白量（試験例２）
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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