(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0004171078.tif 000022
〔式中、ＨＡはＳであり、
Ｒ(１)は −ＣＯ−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2であり、
Ｒ(２)は水素であり、
Ｒ(３)はＣＨ3ＳＯ2であり、
Ｒ(４)はイソプロピル、メチルまたはＢｒである〕のヘテロアロイルグアニジンまたはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
有効量の請求項１記載の化合物を含有する不整脈、心筋梗塞、狭心症、心臓の虚血症状、末梢および中枢神経系の虚血症状並びに発作、または末梢器官および四肢の虚血症状の治療用医薬。
【請求項３】
請求項１記載の化合物からなる細胞のＮａ+／Ｈ+交換体阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化９】
0004171078.tif 000002
〔式中、ＨＡはＳＯm、ＯまたはＮＲ(５)であり、
ｍは０、１または２であり、
Ｒ(５)は水素、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルまたは−ＣamＨ2amＲ(８１)であり、
ａｍは０、１または２であり、
Ｒ(８１)は(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、または未置換の、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシまたはＮＲ(８２)Ｒ(８３)から選択される１〜３個の置換基により置換されるフェニルであり、そしてＲ(８２)およびＲ(８３)はＨまたはＣＨ3であり、または
Ｒ(８１)はＣまたはＮを介して結合され、そして未置換のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノから選択される１〜３個の置換基により置換される(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリールであり、
２つの置換基Ｒ(１)およびＲ(２)の一方は−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2であり、
他方は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル、−ＯＲ(６)、ＣrＦ2r+1、−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2または−ＮＲ(６)Ｒ(７)であり、
Ｒ(６)およびＲ(７)は独立して水素または(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルであり、
ｒは１、２、３または４であり、
【０００２】
Ｒ(３)およびＲ(４)は互いに独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ≡Ｎ、Ｘ−(ＣＨ2)p−(Ｃq−Ｆ2q+1)、Ｒ(８)−ＳＯbm、Ｒ(９)Ｒ(１０)Ｎ−ＣＯ、Ｒ(１１)−ＣＯ−またはＲ(１２)Ｒ(１３)Ｎ−ＳＯ2−であり、ここで
ペルフルオロアルキル基は直鎖状または分枝状であり、Ｘは酸素、ＳまたはＮＲ(１４)であり、
Ｒ(１４)はＨまたは(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルであり、
ｂｍは０、１または２であり、
ｐは０、１または２であり、
ｑは０、１、２、３、４、５または６であり、
Ｒ(８)、Ｒ(９)、Ｒ(１１)およびＲ(１２)は独立して(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−アルケニル、−ＣnＨ2n−Ｒ(１５)またはＣＦ3であり、
ｎは０、１、２、３または４であり、
【０００３】
Ｒ(１５)は(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキル、または未置換のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシまたはＮＲ(１６)Ｒ(１７)から選択される１〜３個の置換基により置換されるフェニルであり、そしてＲ(１６)およびＲ(１７)はＨまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり、ここで
Ｒ(９)、Ｒ(１１)およびＲ(１２)もまたＨであり、
Ｒ(１０)およびＲ(１３)は独立してＨまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり、
Ｒ(９)およびＲ(１０)、さらにＲ(１２)およびＲ(１３)は一緒になって４または５個のメチレン基（そのうち１個のＣＨ2基は酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置換されうる）となることができ、または
Ｒ(３)およびＲ(４)は互いに独立して(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルまたは−ＣalＨ2alＲ(１８)であり、
ａｌは０、１または２であり、
Ｒ(１８)は(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、または未置換のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシまたはＮＲ(１９)Ｒ(２０)から選択される１〜３個の置換基により置換されるフェニルであり、そしてＲ(１９)およびＲ(２０)はＨまたはＣＨ3であり、または
Ｒ(３)およびＲ(４)は互いに独立してＣまたはＮを介して結合され、そして未置換のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノから選択される１〜３個の置換基により置換される(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリールであり、または
【０００４】
Ｒ(３)およびＲ(４)は互いに独立して
【化１０】
0004171078.tif 000003
であり、
Ｙは酸素、−Ｓ−または−ＮＲ(２２)−であり、
ｈ、ａｄおよびａｈは独立して０または１であり、
ｉ、ｊ、ｋ、ａｅ、ａｆ、ａｇ、ａｏ、ａｐおよびａｋは独立して０、１、２、３または４であるが、
それぞれｈ、ｉおよびｋは同時に０ではなく、ａｄ、ａｅおよびａｇは同時に０ではなく、ａｈ、ａｏおよびａｋは同時に０ではなく、そして
【０００５】
Ｒ(２３)、Ｒ(２４)、Ｒ(２５)およびＲ(２２)は独立して水素または(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルであり、または
Ｒ(３)およびＲ(４)は互いに独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ8)−ペルフルオロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−アルケニルまたは−ＣgＨ2gＲ(２６)であり、
ｇは０、１、２、３または４であり、
Ｒ(２６)は(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、フェニル、ビフェニリルまたはナフチルであり、ここで
芳香族基は未置換のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシまたはＮＲ(２７)Ｒ(２８)から選択される１〜３個の置換基により置換され、そしてＲ(２７)およびＲ(２８)はＨ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−ペルフルオロアルキルであり、または
Ｒ(３)およびＲ(４)は互いに独立してＳＲ(２９)、−ＯＲ(３０)、−ＮＲ(３１)Ｒ(３２)または−ＣＲ(３３)Ｒ(３４)Ｒ(３５)であり、
Ｒ(２９)、Ｒ(３０)、Ｒ(３１)およびＲ(３３)は独立して未置換のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノから選択される１〜３個の置換基により置換される−ＣaＨ2a−(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリールであり、
ａは０、１または２であり、
Ｒ(３２)、Ｒ(３４)およびＲ(３５)は互いに独立してＲ(２９)と同様に定義されるか、または水素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−パーフルオロアルキルであり、または
【０００６】
Ｒ(３)およびＲ(４)は互いに独立して
【化１１】
0004171078.tif 000004
であり、
Ｒ(９６)、Ｒ(９７)およびＲ(９８)は独立してＣまたはＮを介して結合され、そして未置換のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはベンジルから選択される１〜３個の置換基により置換される(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリールであり、
Ｗは酸素、ＳまたはＮＲ(３６)−であり、
Ｒ(３６)はＨまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり、または
Ｒ(３)およびＲ(４)は互いに独立してＲ(３７)−ＳＯcmまたはＲ(３８)Ｒ(３９)Ｎ−ＳＯ2−であり、
ｃｍは１または２であり、
Ｒ(３７)は(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ8)−ペルフルオロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−アルケニルまたは−ＣsＨ2s−Ｒ(４０)であり、
ｓは０、１、２、３または４であり、
Ｒ(４０)は(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、フェニル、ビフェニリルまたはナフチルであり、ここで
芳香族基は未置換のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシまたはＮＲ(４１)Ｒ(４２)から選択される１〜３個の置換基により置換され、そしてＲ(４１)およびＲ(４２)はＨ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−ペルフルオロアルキルであり、
Ｒ(３８)はＨ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ8)−ペルフルオロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−アルケニルまたは−ＣwＨ2w−Ｒ(４３)であり、
ｗは０、１、２、３または４であり、
Ｒ(４３)は(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、フェニル、ビフェニリルまたはナフチルであり、ここで
芳香族基は未置換のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシまたはＮＲ(４４)Ｒ(４５)から選択される１〜３個の置換基により置換され、そしてＲ(４４)およびＲ(４５)はＨ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−ペルフルオロアルキルであり、
Ｒ(３９)はＨ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−ペルフルオロアルキルであり、
Ｒ(３８)およびＲ(３９)は一緒になって４または５個のメチレン基（そのうち１個のＣＨ2基は酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置換されうる）となることができ、または
【０００７】
Ｒ(３)およびＲ(４)は互いに独立してＲ(４６)Ｘ(１)−であり、
Ｘ(１)は酸素、Ｓ、ＮＲ(４７)、(Ｄ＝Ｏ)Ａ−またはＮＲ(４８)Ｃ＝ＭＮ(*)Ｒ(４９)−であり、
Ｍは酸素またはＳであり、
Ａは酸素またはＮＲ(５０)であり、
ＤはＣまたはＳＯであり、
Ｒ(４６)は(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−アルケニル、(ＣＨ2)bＣdＦ2d+1または−ＣxＨ2x−Ｒ(５１)であり、
ｂは０または１であり、
ｄは１、２、３、４、５、６または７であり、
ｘは０、１、２、３または４であり、
Ｒ(５１)は(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、フェニル、ビフェニリル、ナフチルであり、ここで
芳香族基は未置換のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシまたはＮＲ(５２)Ｒ(５３)から選択される１〜３個の置換基により置換され、そしてＲ(５２)およびＲ(５３)はＨ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−ペルフルオロアルキルであり、
Ｒ(４７)、Ｒ(４８)およびＲ(５０)は独立して水素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−ペルフルオロアルキルであり、
Ｒ(４９)はＲ(４６)と同様に定義され、
Ｒ(４６)およびＲ(４７)、さらにＲ(４６)およびＲ(４８)は一緒になって４または５個のメチレン基（そのうち１個のＣＨ2基は酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置換されうる）となることができ、
ＡおよびＮ(*)はベンゾイルグアニジン親物質のフェニル核に結合され；または
【０００８】
Ｒ(３)およびＲ(４)は互いに独立して−ＳＲ(６４)、−ＯＲ(６５)、−ＮＨＲ(６６)、−ＮＲ(６７)Ｒ(６８)、−ＣＨＲ(６９)Ｒ(７０)、
【化１２】
0004171078.tif 000005
であり、
Ｒ(６４)、Ｒ(６５)、Ｒ(６６)、Ｒ(６７)およびＲ(６９)は同一または異なって−(ＣＨ2)y−(ＣＨＯＨ)z−(ＣＨ2)aa−(ＣＨ2ＯＨ)t−Ｒ(７１)または−(ＣＨ2)ab−Ｏ−(ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ)ac−Ｒ(７２)であり、
Ｒ(７１)およびＲ(７２)は水素またはメチルであり、
ｕは１、２、３または４であり、
ｖは０、１、２、３または４であり、
ｙ、ｚおよびａａは同一または異なって０、１、２、３または４であり、
ｔは１、２、３または４であり、
Ｒ(６８)、Ｒ(７０)、Ｒ(５４)およびＲ(５５)は同一または異なって水素または(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルであり、または
Ｒ(６９)およびＲ(７０)はそれぞれ、そしてＲ(５４)およびＲ(５５)はそれらを有する炭素原子と一緒になって(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルであり、
Ｒ(６３)はＨ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルまたは−ＣeＨ2e−Ｒ(７３)（ここでｅは０、１、２、３または４である）であり、
Ｒ(５６)、Ｒ(５７)およびＲ(７３)は独立して未置換のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシまたはＮＲ(７４)Ｒ(７５)から選択される１〜３個の置換基により置換されるフェニルであり、
そしてＲ(７４)およびＲ(７５)はＨまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり、または
Ｒ(５６)、Ｒ(５７)およびＲ(７３)は独立して未置換のまたはフェニルと同様に置換される(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリールであり、
Ｒ(５８)、Ｒ(５９)、Ｒ(６０)、Ｒ(６１)およびＲ(６２)は水素またはメチルであり、または
Ｒ(３)およびＲ(４)は互いに独立してＲ(７６)−ＮＨ−ＳＯ2−であり、
Ｒ(７６)はＲ(７７)Ｒ(７８)Ｎ−(Ｃ＝Ｙ′)−であり、
Ｙ′は酸素、ＳまたはＮ−Ｒ(７９)であり、
【０００９】
Ｒ(７７)およびＲ(７８)は同一または異なってＨ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−アルケニルまたは−ＣfＨ2f−Ｒ(８０)（ここでｆは０、１、２、３または４である）であり、
Ｒ(８０)は(Ｃ5〜Ｃ7)−シクロアルキル、または未置換のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メトキシまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルから選択される１〜３個の置換基により置換されるフェニルであり、または
Ｒ(７７)およびＲ(７８)は一緒になって４または５個のメチレン基（そのうち１個のＣＨ2基は酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置換されうる）を形成することができ、
Ｒ(７９)はＲ(７７)と同様に定義されるか、またはアミジンであり、または
Ｒ(３)およびＲ(４)は互いに独立してＮＲ(８４)Ｒ(８５)であり、
Ｒ(８４)およびＲ(８５)は互いに独立してＨまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり、または一緒になって４または５個のメチレン基（そのうち１個のＣＨ2基は酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置換することができ、あるいは１個または２個のＣＨ2基はＣＨ−ＣdmＨ2dm+1により置換することができる）となることができる〕
のヘテロアロイルグアニジンおよびその医薬上許容される塩〔但し、Ｒ(１)〜Ｒ(４)基およびＨＡが
0004171078.tif 000006
の様に組合される化合物を除く〕に関する。
【００１０】
ＨＡはＳＯm、ＯまたはＮＲ(５)であり、
ｍは０、１または２であり、
Ｒ(５)は水素またはメチルであり、
２つの置換基Ｒ(１)およびＲ(２)の一方は−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2であり、
他方は水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、−ＯＨまたは−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2であり、
Ｒ(３)は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃq−Ｆ2q+1、Ｒ(８)−ＳＯ2、Ｒ(９)Ｒ(１０)Ｎ−ＣＯ、Ｒ(１１)−ＣＯ−またはＲ(１２)Ｒ(１３)Ｎ−ＳＯ2−であり、ここで
ペルフルオロアルキル基は直鎖状または分枝状であり、
ｑは０、１、２、３、４、５または６であり、
Ｒ(８)、Ｒ(９)、Ｒ(１１)およびＲ(１２)は独立して(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ4)−アルケニル、−ＣnＨ2n−Ｒ(１５)またはＣＦ3であり、
ｎは０、１、２、３または４であり、
Ｒ(１５)は(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、または未置換のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシまたはＮＲ(１６)Ｒ(１７)から選択される１〜２個の置換基により置換されるフェニルであり、そしてＲ(１６)およびＲ(１７)はＨまたはメチルであり、ここで
Ｒ(９)、Ｒ(１１)およびＲ(１２)もまたＨであり、
Ｒ(１０)およびＲ(１３)は独立してＨまたはメチルであり、または
Ｒ(３)は(Ｃ1〜Ｃ8)-アルキルまたは−ＣalＨ2alＲ(１８)であり、
ａｌは０、１または２であり、
【００１１】
Ｒ(１８)は(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、または未置換のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシまたはＮＲ(１９)Ｒ(２０)から選択される１〜２個の置換基により置換されるフェニルであり、そしてＲ(１９)およびＲ(２０)はＨまたはＣＨ3であり、または
Ｒ(３)はＣまたはＮを介して結合され、そして未置換のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノから選択される１〜２個の置換基により置換されるキノリル、イソキノリル、ピロリル、ピリジルまたはイミダゾリルであり、または
Ｒ(３)は−Ｃ≡ＣＲ(５６)であり、Ｒ(５６)は未置換のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシまたはＮＲ(１６)Ｒ(１７)から選択される１〜２個の置換基により置換されるフェニルであり、そしてＲ(１６)およびＲ(１７)はＨまたはＣＨ3であり、
【００１２】
Ｒ(４)は
【化１３】
0004171078.tif 000007
であり、
Ｙは酸素、−Ｓ−または−ＮＲ(２２)−であり、
ｈ、ａｄおよびａｈは独立して０または１であり、
ｉ、ｋ、ａｇ、ａｏおよびａｋは独立して０、１、２または３であり、
ｊ、ａｆおよびａｐは独立して０または１であるが、
それぞれｈ、ｉおよびｋは同時に０ではなく、ａｄ、ａｅおよびａｇは同時に０ではなく、ａｈ、ａｏおよびａｋは同時に０ではなく、そして
【００１３】
Ｒ(２３)、Ｒ(２４)、Ｒ(２５)およびＲ(２２)は独立して水素またはメチルであり、または
Ｒ(４)は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、Ｃq−Ｆ2q+1、(Ｃ3〜Ｃ8)−アルケニルまたは−ＣgＨ2gＲ(２６)であり、
ペルフルオロアルキル基は直鎖状または分枝状であり、
ｑは０、１、２、３または４であり、
ｇは０、１または２であり、
Ｒ(２６)は(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、または未置換のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシまたはＮＲ(２７)Ｒ(２８)から選択される１〜２個の置換基により置換されるフェニルであり、そしてＲ(２７)およびＲ(２８)はＨまたはＣＨ3であり、または
Ｒ(４)はＳＲ(２９)、−ＯＲ(３０)、−ＮＲ(３１)Ｒ(３２)または−ＣＲ(３３)Ｒ(３４)Ｒ(３５)であり、
Ｒ(２９)、Ｒ(３０)、Ｒ(３１)およびＲ(３３)は独立して未置換のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノから選択される１〜３個の置換基により置換されるピロリル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびピリジルからなる群より選択される−ＣaＨ2a−(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリールであり、
ａは０または１であり、
Ｒ(３２)、Ｒ(３４)およびＲ(３５)は互いに独立して水素またはＣＨ3であり、または
【００１４】
Ｒ(４)は
【化１４】
0004171078.tif 000008
であり、
Ｒ(９６)、Ｒ(９７)およびＲ(９８)は独立して未置換のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3、メトキシ、ジメチルアミノまたはベンジルからなる群から選択される１〜２個の基により置換されるピロリル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはピリジルであり、
Ｗは酸素、ＳまたはＮＲ(３６)−であり、
Ｒ(３６)はＨまたはメチルであり、または
Ｒ(４)はＲ(３７)−ＳＯcmまたはＲ(３８)Ｒ(３９)Ｎ−ＳＯ2−であり、
Ｒ(３７)は(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、ＣＦ3、(Ｃ3〜Ｃ4)−アルケニルまたは−ＣsＨ2s−Ｒ(４０)であり、
ｓは０または１であり、
Ｒ(４０)は(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキル、または未置換のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシまたはＮＲ(４１)Ｒ(４２)から選択される１〜２個の置換基により置換されるフェニルであり、そしてＲ(４１)およびＲ(４２)はＨまたはＣＨ3であり、
Ｒ(３８)はＨ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、ＣＦ3、(Ｃ3〜Ｃ4)−アルケニルまたは−ＣwＨ2w−Ｒ(４３)であり、
ｗは０または１であり、
【００１５】
Ｒ(４３)は(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、または未置換のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシまたはＮＲ(４４)Ｒ(４５)から選択される１〜２個の置換基により置換されるフェニルであり、そしてＲ(４４)およびＲ(４５)はＨ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまたはＣＨ3であり、
Ｒ(３９)はＨまたはＣＨ3であり、
Ｒ(３８)およびＲ(３９)は一緒になって４または５個のメチレン基（そのうち１個のＣＨ2基は酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置換されうる）となることができ、または
Ｒ(４)はＲ(４６)Ｘ(１)−であり、
Ｘ(１)は酸素、Ｓ、ＮＲ(４７)、(Ｃ＝Ｏ)Ａ−またはＮＲ(４８)Ｃ＝ＭＮ(*)Ｒ(４９)−であり、
Ｍは酸素であり、
Ａは酸素またはＮＲ(５０)であり、
Ｒ(４６)は(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ4)−アルケニル、(ＣＨ2)bＣdＦ2d+1または−ＣxＨ2x−Ｒ(５１)であり、
ｂは０または１であり、
ｄは１、２、３、４、５、６または７であり、
ｘは０または１であり、
Ｒ(５１)は(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、または未置換のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシまたはＮＲ(５２)Ｒ(５３)から選択される１〜２個の置換基により置換されるフェニルであり、そしてＲ(５２)およびＲ(５３)はＨまたはＣＨ3であり、
Ｒ(４７)、Ｒ(４８)およびＲ(５０)は水素または(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり、
Ｒ(４９)はＲ(４６)と同様に定義され、
Ｒ(４６)およびＲ(４７)はそれぞれ、そしてＲ(４６)およびＲ(４８)は一緒になって４または５個のメチレン基（そのうち１個のＣＨ2基は酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置換されうる）となることができ、
ＡおよびＮ(*)はベンゾイルグアニジン親物質のフェニル核に結合され、または
【００１６】
Ｒ(４)は−ＳＲ(６４)、−ＯＲ(６５)、−ＮＨＲ(６６)、−ＮＲ(６７)Ｒ(６８)、−ＣＨＲ(６９)Ｒ(７０)、
【化１５】
0004171078.tif 000009
であり、
Ｒ(６４)、Ｒ(６５)、Ｒ(６６)、Ｒ(６７)およびＲ(６９)は同一または異なって−(ＣＨ2)y−(ＣＨＯＨ)z−(ＣＨ2)aa−(ＣＨ2ＯＨ)t−Ｒ(７１)または−(ＣＨ2)ab−Ｏ−(ＣＨ2−ＣＨ2Ｏ)ac−Ｒ(７２)であり、
Ｒ(７１)およびＲ(７２)は水素またはメチルであり、
ｕは１または２であり、
ｖは０、１または２であり、
ｙ、ｚおよびａａは同一または異なって０、１または２であり、
ｔは１、２または３であり、
Ｒ(６８)、Ｒ(７０)、Ｒ(５４)およびＲ(５５)は同一または異なって水素またはＣＨ3であり、または
Ｒ(６９)およびＲ(７０)はそれぞれ、そしてＲ(５４)およびＲ(５５)はそれらを有する炭素原子と一緒になって(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキルであり、
Ｒ(６３)はＨ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキルまたは−ＣeＨ2e−Ｒ(７３)（ここでｅは０、１または２である）であり、
Ｒ(５６)、Ｒ(５７)およびＲ(７３)は独立して未置換のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシまたはＮＲ(７４)Ｒ(７５)から選択される１〜２個の置換基により置換されるフェニルであり、そしてＲ(７４)およびＲ(７５)はＨまたはＣＨ3であり、または
Ｒ(５６)、Ｒ(５７)およびＲ(７３)は独立して未置換のまたはフェニルと同様に置換されるピロリル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびピリジルからなる群より選択される(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリールであり、
【００１７】
Ｒ(５８)、Ｒ(５９)、Ｒ(６０)、Ｒ(６１)およびＲ(６２)は水素またはメチルであり、または
Ｒ(４)はＲ(７６)−ＮＨ−ＳＯ2−であり、
Ｒ(７６)はＲ(７７)Ｒ(７８)Ｎ−(Ｃ＝Ｙ′)−であり、
Ｙ′は酸素、ＳまたはＮ−Ｒ(７９)であり、
Ｒ(７７)およびＲ(７８)は同一または異なってＨ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ4)−アルケニルまたは−ＣfＨ2f−Ｒ(８０)（ここでｆは０または１である）であり、
Ｒ(８０)は(Ｃ5〜Ｃ7)−シクロアルキル、または未置換のまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メトキシまたはＣＦ3から選択される１〜２個の置換基により置換されるフェニルであり、または
Ｒ(７７)およびＲ(７８)は一緒になって４または５個のメチレン基（そのうち１個のＣＨ2基は酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置換されうる）を形成することができ、
Ｒ(７９)はＲ(７７)と同様に定義され、または
Ｒ(４)はＮＲ(８４)Ｒ(８５)であり、
Ｒ(８４)およびＲ(８５)は互いに独立してＨまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり、または一緒になって４または５個のメチレン基（そのうち１個のＣＨ2基は酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルにより置換することができ、または１個または２個のＣＨ2基はＣＨ−ＣＨ3により置換することができる）を形成する式Ｉの化合物が好ましい。
【００１８】
Ｒ(１)は−ＣＯ−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2であり、ＨＡはＳ、Ｏ、ＮＨまたはＮＣＨ3であり、そしてＲ(２)〜Ｒ(４)基は次の様に組合される式Ｉの化合物が特に好ましい：
【００１９】
【表１１】
0004171078.tif 000010
【００２０】
【表１２】
0004171078.tif 000011
【００２１】
【表１３】
0004171078.tif 000012
【００２２】
【表１４】
0004171078.tif 000013
【００２３】
【表１５】
0004171078.tif 000014
【００２４】
【表１６】
0004171078.tif 000015
【００２５】
【表１７】
0004171078.tif 000016
【００２６】
【表１８】
0004171078.tif 000017
【００２７】
【表１９】
0004171078.tif 000018
【００２８】
【表２０】
0004171078.tif 000019
【００２９】
(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリールは特に、フェニルまたはナフチルから誘導され、１個以上のＣＨ基がＮにより置換され、そして／または少なくとも２個の隣接するＣＨ基がＳ、ＮＨまたはＯにより置換される（５員の芳香環の形成を伴なう）基を意味するものと解される。さらに、二環式基の縮合部位の片方または両方の原子は（インドリジニルのように）Ｎ原子であってもよい。
ヘテロアリールは特に、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニルおよびシンノリニルである。
置換基Ｒ(１)〜Ｒ(５)の何れか一つが１個以上の不斉中心を含有する場合、これらはＳまたはＲ配置である。本化合物は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物またはこれらの混合物として存在することができる。
表示されたアルキル基は直鎖状または分枝状である。
【００３０】
本発明はさらに、式II
【化１６】
0004171078.tif 000020
（式中、Ｌは容易に求核的に置換されうる脱離基である）の化合物をグアニジンと反応させることを特徴とする化合物Ｉの製造法に関する。
Ｌがアルコキシ、好ましくはメトキシ基、フェノキシ基、フェニルチオ、メチルチオまたは２−ピリジルチオ基、あるいは窒素複素環、好ましくは１−イミダゾリルである式IIの活性酸誘導体はそれ自体知られている方法で基本的な塩化カルボニル（式II、Ｌ＝Ｃｌ）から有利に得られ、そして塩化カルボニルもまたそれ自体知られている方法で基本的なカルボン酸（式II，Ｌ＝ＯＨ）から、例えば塩化チオニルを使用して製造することができる。式II（Ｌ＝Ｃｌ）の塩化カルボニルに加えて、他の式IIの活性酸誘導体もまた、それ自体知られている方法で基本的なヘテロアリールカルボン酸誘導体（式II，Ｌ＝ＯＨ）から直接製造することができ、例えばメタノール中ＨＣｌ気体で処理することにより式II（Ｌ＝ＯＣＨ3）のメチルエステル；カルボニルジイミダゾールで処理することにより式IIのイミダゾリド〔Ｌ＝１−イミダゾリル，Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351〜367 (1962年)〕；不活性溶媒中トリエチルアミンの存在下でＣｌ−ＣＯＯＣ2Ｈ5または塩化トシルを用いて混合無水物IIが得られる。その他に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはＯ−〔（シアノ（エトキシカルボニル）メチレン）アミノ〕−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（“ＴＯＴＵ”）を用いたヘテロアリールカルボン酸の活性化〔第２１回ヨーロッパ ペプチド シンポジウムの会報，Peptides 1990, E. GiraltおよびD. Andreu編, Escom, Leiden, 1991〕もまたある。式IIの活性カルボン酸誘導体の適当な製造法はJ. MarchのAdvanced Organic Chemistry, 第3版（John Wiley & Sons, 1985）、第３５０頁に引用文献と共に記載されている。
【００３１】
式Ｉの活性カルボン酸誘導体はグアニジンと、それ自体知られている方法でプロトン性または非プロトン性の、不活性の有機溶媒中反応させる。これに関して、メチルヘテロアリールカルボキシレート（II，Ｌ＝ＯＭｅ）をグアニジンと反応させる場合、２０℃からこれらの溶媒の沸点までの温度におけるメタノール、イソプロパノールまたはＴＨＦが有利であることがわかった。化合物IIと塩を含まないグアニジンの反応の殆んどはＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジオキサンまたはイソプロパノールのような不活性溶媒中で有利に行なわれた。しかしながら、水もまた溶媒として使用することができる。
ＬがＣｌである場合、反応はハロゲン化水素酸を結合させるため、例えば過剰のグアニジンの形態で酸捕獲剤を添加して有利に行なわれる。
【００３２】
基本的な式IIのヘテロアリールカルボン酸誘導体の幾つかは知られており、また文献に記載されている。式IIの未知化合物は文献から知られている方法により製造することができ、例えば５−ハロ−４−クロロスルホニル安息香酸をアンモニアまたはアミンで４−アミノスルホニル−５−ハロ−ヘテロアリールカルボン酸に変換し、または亜硫酸水素ナトリウムのような弱い還元剤で処理し、その後アルキル化して４−アルキルスルホニル−５−ハロ−ヘテロアリールカルボン酸に変換し、そしてこれらを上記の変形法の何れかにより本発明の化合物Ｉに変換することができる。
【００３３】
芳香族化合物の求核置換における置換された硫黄求核試薬、酸素求核試薬または窒素求核試薬の導入は文献から知られている方法を使用して達成される。この置換において、ハロゲン化物およびトリフルオロメタンスルホネートは脱離基として有用であることがわかった。反応は有利には０℃〜溶媒の沸点、好ましくは８０℃〜溶媒の沸点の範囲内の温度において、例えばＤＭＦまたはＴＭＵのような二極性の非プロトン性溶媒中で行なわれる。高い塩基性および低い求核性のアニオンを有するアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、例えばＫ2ＣＯ3は有利に酸捕獲剤として使用される。
【００３４】
アルキルまたはアリール置換基の導入は文献から知られている、例えば有機亜鉛化合物、有機スズ化合物、有機ボロン酸または有機ボランを用いたハロゲン化アリールの、パラジウムが介在する交差カップリングの方法により達成される。一般に、ヘテロアロイルグアニジンＩは弱塩基であり、そして塩の生成を伴なって酸と結合することができる。適当な酸付加塩はすべての薬理学的に許容される酸の塩、例えばハロゲン化物、特に塩酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メチルスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩である。
【００３５】
驚ろくべきことに、本発明の化合物は望ましくない不利益な塩類利尿性（salidiuretic properties）をまったく示さずに、例えば酸素欠乏の症状を伴なって生じる疾患の治療に重要である非常に良好な抗不整脈特性を示す。それらの薬理学的特性により、本化合物は梗塞の予防および治療並びに狭心症の治療のための心臓保護成分を有する抗不整脈剤として使用するのに著しく適しており、またこれらの疾患に関して、虚血により誘発される損傷の発生を伴なう、特に虚血により誘発される心臓不整脈の誘引を伴なう病態生理学的過程を、それらは予防的に阻止または強力に低減する。病的な低酸素および虚血症状に対するそれらの保護作用のため、本発明の式Ｉの化合物は細胞のＮａ+／Ｈ+交換機構を阻害するので、虚血により誘引されるすべての急性または慢性の損傷、あるいはそれにより一次的にまたは二次的に誘発される疾患を治療するための薬剤として使用することができる。これは例えば臓器移植における外科的処置のための薬剤として使用する場合であり、本化合物はドナーの臓器を切除前および切除中に保護するため、さらに切除された臓器を例えば生理的な浴液で処理したり、またはその中に保存したりする場合、またその臓器とレシピエントに移植する場合、これらを保護するため使用することができる。本化合物はまた、例えば心臓または末梢血管において血管形成の外科的処置を行なう場合に使用されうる有用な保護剤である。虚血により誘発される損傷に対して保護能力を有するため、本化合物はまた神経系、特にＣＮＳの虚血の治療のための薬剤としての使用例えば発作または大脳浮腫の治療に適している。その上、本発明の式Ｉの化合物は例えばアレルギー性、心臓性、循環血液量減少性および細菌性ショックのようなショック症状の治療において使用するのにも適している。
【００３６】
この他、本発明の式Ｉの化合物は細胞増殖、例えば線維芽細胞の増殖および血管の平滑筋細胞の増殖において強力な阻害作用を示す。このため、式Ｉの化合物は細胞増殖が一次的または二次的原因である疾患に使用される有用な治療剤であり、したがって抗アテローム性動脈硬化症剤として、また糖尿病性後期合併症、ガン性疾患、線維症例えば肺線維症、肝線維症また腎線維症、および臓器肥大または過形成、特に前立腺の過形成または肥大に対する薬剤として使用することができる。
【００３７】
本発明の化合物は細胞のナトリウム／プロトン対向輸送体(Ｎａ+／Ｈ+交換体)の有効な阻害剤であり、多くの疾患（本態性高血圧症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病など）において、それは例えば赤血球、血小板または白血球のような容易に測定可能な細胞中で高められる。したがって、本発明の化合物は例えば特定の形態の高血圧症、さらにアテローム性動脈硬化症、糖尿病、増殖性疾患などを明らかにし、区別する診断剤としての使用において、簡単ですぐれた科学的手段（試薬）である。この他、式Ｉの化合物は例えば本態性高血圧症のような高血圧の発生を予防するための予防的治療において好適に使用することができる。
【００３８】
本発明の化合物は知られている化合物より有意にすぐれた水溶性を示す。このため、これらは静脈内投与にかなり適している。
これに関して、化合物Ｉを含有する薬剤は経口的、非経口的、静脈内的または直腸的に、あるいは吸入により投与することができ、好ましい投与経路は疾患の所定の特徴に依存する。これに関して、化合物Ｉは獣医薬として、およびヒト用医薬として単独でまたは薬用補助物質と一緒に使用することができる。当業者はその専門的知識に基づいて、所望の製剤に好適な補助物質を選択することができるが、溶媒、ゲル生成剤、坐剤基剤、錠剤補助剤および他の活性化合物賦形剤の他に、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、脱泡剤、風味矯正剤、防腐剤、可溶化剤または色素を使用することができる。
【００３９】
経口使用のための形態において、活性化合物はその目的に適した基剤物質、安定剤または不活性希釈剤のような添加剤と混合され、そして慣用の方法により投与に適した錠剤、コーチング錠、硬質ゼラチンカプセル剤、あるいは水性、アルコール性または油性溶液のような形態にされる。例えば、アラビアゴム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコースまたはスターチ、特にコーンスターチを不活性賦形剤として使用することができる。これに関して、その製造は乾式顆粒化または湿式顆粒化により行なうことができる。例えばひまわり油またはタラ肝油のような植物油または動物油は油状賦形剤または溶媒として使用するのに適している。
【００４０】
皮下または静脈内投与において、活性化合物は所望により慣用の可溶化剤、乳化剤または他の補助物質のような物質を使用して溶液、懸濁液または乳濁液にされる。適当な溶媒の例は水、生理的塩化ナトリウム溶液またはアルコール、例えばエタノール、プロパノールまたはグリセロール、並びに糖溶液、例えばグルコースまたはマンニトール溶液、あるいは上記の種々の溶媒の混合物である。
【００４１】
特にエタノールまたは水のような医薬上無害な溶媒、あるいはこのような溶媒の混合物中における式Ｉの活性化合物の溶液、懸濁液または乳濁液はエアゾールまたはスプレーの形態での投与に適した製剤の例である。必要に応じて、製剤はまた界面活性剤、乳化剤および安定剤のような追加的な薬用補助物質、並びに噴射気体を含有することができる。このような製剤は通常、活性化合物を約０.１〜１０、特に約０.３〜３重量％の濃度で含有する。
【００４２】
投与される式Ｉの活性化合物の投与量および投与頻度は使用する化合物の作用の強度および持続時間、さらに治療対象の疾患の性質および程度、並びに治療対象の哺乳動物の性別、年齢、体重および個々の反応性に依存する。
平均して、式Ｉの化合物の１日当りの投与量は体重約７５kgの患者で少なくとも０.００１mg、好ましくは０.０１mg〜１０mg、より好ましくは１mgである。疾患の急性発現において、例えば心筋梗塞にかかった直後、より多量の、特により頻繁な投与もまた必要であり、例えば１日当り４回まで各個の投与量を投与してもよい。特に静脈内使用の場合、例えば集中治療中の梗塞患者では１日当り１００mgまで必要である。
【００４３】
下記に列挙される式Ｉの新規化合物およびそれらの生理学的に許容される塩は典型的な態様に与えられた方法と同様にして製造することができる。
略語の一覧
ＭｅＯＨ    メタノール
ＤＭＦ      Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＭＵ      Ｎ,Ｎ，Ｎ′,Ｎ′−テトラメチル尿素
ＮＢＳ      Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＡＩＢＮ    α,α−アゾビス（イソブチロニトリル）
ＥＩ        電子衝撃
ＤＣＩ      脱着化学イオン化
ＲＴ        室温
ＥＡ        酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）
ＤＩＰ      ジイソプロピルエーテル
ＭＴＢ      メチルｔ−ブチルエーテル
ｍｐ        融点
ＨＥＰ      ｎ−ヘプタン
ＤＭＥ      ジメトキシエタン
ＦＡＢ      高速原子衝撃
ＣＨ2Ｃｌ2  ジクロロメタン
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
ｅｑ        等量
ＥＳ        静電噴霧イオン化
Ｍｅ        メチル
Ｅｔ        エチル
Ｂｎ        ベンジル
ＣＮＳ      中枢神経系
ブライン    ＮａＣｌ飽和水溶液
【００４４】
【実施例】
実施例１
５−ヘプタフルオロイソプロピル−1−メチルピロール−２−カルボグアニジド
ａ）メチル５−ヘプタフルオロイソプロピル−１−メチルピロール−２−カルボキシレート
１.１ｇのメチル１−メチルピロール−２−カルボキシレート、１.７mlの沃化ペルフルオロイソプロピルおよび１.３ｇのＦｅＳＯ4×７Ｈ2Ｏを最初に８０mlのＤＭＳＯ中に入れ、そして４.１mlのＨ2Ｏ2（３５％）をＲＴでゆっくり滴加した。混合物をＲＴで１.５時間撹拌し、それぞれ２００mlのＭＴＢで３回抽出し、そして有機相を１００mlの水で１回、１００mlのブラインで２回洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。ＥＡ／ＨＥＰ（1/4）を使用するクロマトグラフィーにより３１０mgの無色の油状物を得た。Ｒf（ＥＡ／ＨＥＰ＝１／４）＝０.６２  ＭＳ(ＤＣＩ)：３０８(Ｍ＋Ｈ)+
【００４５】
ｂ）  ５−ヘプタフルオロイソプロピル−１−メチルピロール−２−カルボグアニジド
３１０mgのメチル５−ヘプタフルオロイソプロピル−１−メチルピロール−２−カルボキシレートおよび２９５mgのグアニジンを５mlの無水イソプロパノール中において４時間還流下沸騰させた。溶媒を真空下で除去し、残留物をＥＡを使用してクロマトグラフィー処理した。１２３mgの無色の油状物を得た。Ｒf(ＥＡ)＝０.２６  ＭＳ(ＥＳ)：３３５(Ｍ＋Ｈ)+
塩酸塩に変換して白色の結晶を得た。mp１６５℃
【００４６】
実施例２〜５の表題化合物を実施例１と同様にして合成した。
実施例２
５−ヘプタフルオロ−ｎ−プロピル−１−メチルピロール−２−カルボグアニジド
Ｒf(ＥＡ)＝０.２０  ＭＳ(ＥＳ)：３３５(Ｍ＋Ｈ)+  mp(塩酸塩):２０７℃
実施例３
５−ヘプタフルオロエチル−１−メチルピロール−２−カルボグアニジド
Ｒf(ＥＡ)＝０.１６  ＭＳ(ＤＣＩ)：２８５(Ｍ＋Ｈ)+  mp(塩酸塩)：２１０℃
実施例４
５−トリフルオロメチル−１−メチルピロール−２−カルボグアニジド
Ｒf(ＥＡ)＝０.１６  ＭＳ(ＤＣＩ)：２３５(Ｍ＋Ｈ)+  mp(塩酸塩)：２３０℃
実施例５
１−メチルピロール−２−カルボグアニジド
Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ＝１０：１)＝０.１３  ＭＳ(ＥＳ)：１６７(Ｍ＋Ｈ)+  mp(塩酸塩)：２５５℃
【００４７】
実施例６
５−イソプロピル−４−メチルスルホニルチオフェン−２−カルボグアニジド
ａ）  ５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸
１０ｇのチオフェン−２−カルボン酸を１００mlの酢酸および１００mlの水に溶解し、そして５０mlの酢酸および５０mlの水中における４mlの臭素の溶液を０℃で１時間にわたって滴加した。次に、混合物を０℃で１０時間撹拌し、その生成物を吸引濾過し、水から再結晶した。４.８ｇの無色の結晶を得た。mp１４０℃  Ｒf(ＭＴＢ ２％ ＨＯＡｃ)＝０.５４  ＭＳ(ＤＣＩ)：２０７(Ｍ＋Ｈ)+
ｂ）  ５−ブロモ−４−クロロスルホニルチオフェン−２−カルボン酸
３７ｇの５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸を１３３mlのクロロスルホン酸にＲＴで溶解し、この混合物を１００℃で４５分間撹拌した。次に、混合物を１kgの氷に注ぎ込み、その生成物を吸引濾過した。５３ｇの無色の固体を得た。mp９６℃
Ｒf(ＭＴＢ ２％ ＨＯＡｃ)＝０.３  ＭＳ(ＤＣＩ)：３０５(Ｍ＋Ｈ)+
【００４８】
ｃ)  ５−ブロモ−４−ヒドロキシスルフィニルチオフェン−２−カルボン酸
２７.５ｇの亜硫酸ナトリウムを３００mlの水に溶解し、全部で３５ｇの５−ブロモ−４−クロロスルホニルチオフェン−２−カルボン酸を７０℃で少しずつ加え、その間１０ＮのＮａＯＨを使用してpHを９〜１１に維持した。次に、混合物を７０℃で２時間撹拌し、ＨＣｌでpHを１に調整し、その後生成物を吸引濾過した。４１ｇの無色の結晶を得た。mp１９５℃（分解）
ｄ）  ５−ブロモ−４−ヒドロキシスルフィニルチオフェン−２−カルボン酸二ナトリウム塩
４１ｇの５−ブロモ−４−ヒドロキシスルフィニルチオフェン−２−カルボン酸を１５０mlの水中で懸濁し、９０mlの２Ｎ ＮａＯＨを加えた（pH＝１０）。水を真空下で除去し、残留物を１リットルのアセトン中で撹拌し、そして生成物を吸引濾過した。４６ｇの無色の非晶質固体を得、それをすぐに次の反応に付した。
【００４９】
ｅ）  メチル５−ブロモ−４−メチルスルホニルチオフェン−２−カルボキシレート
４６ｇの表題化合物６ｄ）を１５０mlのＤＭＦ中で懸濁し、３２mlの沃化メチルを加えた。混合物を５０℃で５時間撹拌し、次に１リットルの水に注ぎ込み、生成物を吸引濾過した。３５ｇの無色の固体を得た。mp１３５℃  Ｒf(ＤＩＰ)＝０.２０  ＭＳ(ＤＣＩ)：２９９(Ｍ＋Ｈ)+
【００５０】
ｆ）  メチル５−イソプロピル−４−メチルスルホニルチオフェン−２−カルボキシレート
ＴＨＦ中における塩化イソプロピルマグネシウムの２Ｍ溶液３０mlをＴＨＦ中における塩化亜鉛の０.５Ｍ溶液１４０mlに加えた。混合物を５０℃で５時間撹拌し、得られるイソプロピル亜鉛誘導体を次の工程で溶液Ａとして使用した。６ｇのメチル５−ブロモ−４−メチルスルホニルチオフェン−２−カルボキシレート、０.６ｇの〔１,１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕Pd(II)Ｃｌ2×ＣＨ2Ｃｌ2および１８０mgのＣｕＩを１００mlの無水ＴＨＦ中、ＲＴで１０分間撹拌し、次に溶液Ａを滴加した。混合物をＲＴで１８時間撹拌し、溶媒を真空下で除去した。残留物を２００mlのＮａＨＳＯ4飽和水溶液中で懸濁し、この懸濁液をそれぞれ２００mlのＥＡで３回抽出した。Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を真空下で除去し、そして残留物をＤＩＰおよびＥＡ／ＨＥＰ（１：３）をそれぞれ１回使用してクロマトグラフィー処理した。１.７ｇの無色の油状物を得た。Ｒf(ＤＩＰ)＝０.２９  Ｒf(ＥＡ／ＨＥＰ＝１：３)＝０.３２  ＭＳ(ＤＣＩ)：２６３(Ｍ＋Ｈ)+
【００５１】
ｇ）  ５−イソプロピル−４−メチルスルホニルチオフェン−２−カルボグアニジド
７００mgのメチル５−イソプロピル−４−メチルスルホニルチオフェン−２−カルボキシレートおよび７９０mgのグアニジンを５mlの無水イソプロパノールに溶解し、この混合物を還流下で１時間沸騰させた。溶媒を真空下で除去し、８０mlの水を加え、混合物を水性ＨＣｌでpH＝２に調整し、そして生成物を濾過した。沈殿物を５０mlのＮａ2ＣＯ3飽和水溶液に溶解し、この溶液をそれぞれ５０mlのＥＡで３回抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。８５０mgの非晶質固体を得た。Ｒf(ＭｅＯＨ／ＥＡ＝１：１０)＝０.４１  ＭＳ(ＥＳ)：２９０(Ｍ＋Ｈ)+  mp（塩酸塩）：２６７℃  mp（メタンスルホン酸塩）：１２８℃
【００５２】
実施例７、８および１０の表題化合物を実施例６ｇ）と同様にして合成した。
実施例７
５−メチルチオフェン−２−カルボグアニジド
mp(塩酸塩)：２３６℃  ＭＳ(ＤＣＩ)：１８４(Ｍ＋Ｈ)+
実施例８
４,５−ジブロモチオフェン−２−カルボグアニジド
mp(塩酸塩)２６８℃  ＭＳ(ＤＣＩ)：３２６(Ｍ＋Ｈ)+
【００５３】
実施例９
４−イソプロピル−５−メチルスルホニルチオフェン−２−カルボグアニジド
ａ）  ４−ブロモ−５−メチルチオチオフェン−２−カルボン酸
２５ｇの４,５−ジブロモチオフェンカルボン酸、１２.２ｇのＮａＳＣＨ3および６０ｇのＫ2ＣＯ3を１リットルのＤＭＦ中、１２０℃で５時間撹拌した。この混合物を３リットルの水に注ぎ込み、得られる混合物のpHをＨＣｌで１に調整し、その生成物を吸引濾過し、そして精製することなく次の反応に使用した。１４ｇの非晶質粉末を得た。Ｒf(ＤＩＰ ２％ ＨＯＡｃ)＝０.４６
ｂ）  ４−ブロモ−５−メチルスルホニルチオフェン−２−カルボン酸
１４ｇのメチルチオ化合物９ａ）を５００mlのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、次に４１ｇのｍ−クロロ過安息香酸を少しずつ加えた。混合物をＲＴで１.５時間撹拌し、溶媒を真空下で除去し、そして生成物を精製することなくエステル化した。Ｒf(ＤＩＰ ２％ ＨＯＡｃ)＝０.１０
【００５４】
ｃ）  メチル４−ブロモ−５−メチルスルホニルチオフェン−２−カルボキシレート
５０mlのＳＯＣｌ2を２００mlのＭｅＯＨ中における実施例９ｂ）からの全粗生成物に加え、この混合物を還流下で５時間沸騰させた。過剰のＳＯＣｌ2および溶媒を真空下で除去し、残留物をＤＩＰを使用してクロマトグラフィー処理した。１１ｇの無色の油状物を得た。Ｒf(ＤＩＰ)＝０.２８  ＭＳ(ＤＣＩ)：２９９(Ｍ＋Ｈ)+
ｄ）  メチル４−イソプロピル−５−メチルスルホニルチオフェン−２−カルボキシレート
ジエチルエーテル中における塩化イソプロピルマグネシウムの２Ｍ溶液３０mlをジエチルエーテル中におけるＺｎＣｌ2の１Ｍ溶液に滴加し、この混合物を還流下で６時間沸騰させた（溶液Ａ）。
６ｇの臭化物９ｃ）、５８８mgの〔１,１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕Pd(II)Ｃｌ2および１８３mgのＣｕＩを１００mlのＴＨＦ中においてＲＴで１０分間撹拌し、次に溶液Ａをこの混合物に加えた。得られる混合物をＲＴで１９時間撹拌し、２００mlのＥＡを加え、そして得られる混合物を２００mlの水で１回、２００mlのブラインで１回洗浄した。溶媒を真空下で除去し、残留物をＥＡ／ＨＥＰ（１：２）を使用してクロマトグラフィー処理した。２ｇの無色の油状物を得た。Ｒf(ＥＡ／ＨＥＰ＝１：２)＝０.２５  ＭＳ(ＤＣＩ)：２６３(Ｍ＋Ｈ)+
【００５５】
ｅ）  ４−イソプロピル−５−メチルスルホニルチオフェン−２−カルボグアニジド
実施例６ｇ）と同様にして、１ｇのメチルエステル９ｄ）を１.１ｇのグアニジンと反応させた。９００mgの非晶質粉末を得た。Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ＝１０：１)＝０.４１  ＭＳ(ＥＳ)：２９０(Ｍ＋Ｈ)+
この化合物をメタンスルホン酸塩に変換した。mp２１０℃
実施例１０
３−メチルチオフェン−２−カルボグアニジド
mp(塩酸塩)：２３２℃  ＭＳ(ＤＣＩ)：１８４(Ｍ＋Ｈ)+
【００５６】
〔薬理データ〕
ウサギの赤血球のＮａ+／Ｈ+交換体の阻害
Ｎａ+／Ｈ+交換を活性化し、それによりＮａ+／Ｈ+交換を経て赤血球に流入するＮａ+を測定するための炎光分析を利用できるようにするため、２％のコレステロールを含有する標準食をニュージーランド産シロウサギ（Ivanovas）に６週間与えた。血液を耳の動脈から採取し、２５ＩＵのカリウムヘパリンを添加して非凝固性にした。各試料の一部を遠心分離によるヘマトクリットの二重測定に使用した。それぞれ１００μｌのアリコートを赤血球中の最初のＮａ+含量を測定するために使用した。
【００５７】
アミロリド感受性ナトリウム流入物を測定するために、１００μｌの各血液試料をそれぞれ５mlの高張性塩／スクロース培地（１４０ミリモル／リットルのＮａＣｌ，３ミリモル／リットルのＫＣｌ，１５０ミリモル／リットルのスクロース，０.１ミリモル／リットルのウアバイン，２０ミリモル／リットルのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）においてpH７.４および３７℃でインキュベートした。次に、赤血球を氷冷ＭｇＣｌ2／ウアバイン溶液（１１２ミリモル／リットルのＭｇＣｌ2，０.１ミリモル／リットルのウアバイン）で３回洗浄し、２.０mlの蒸留水中で溶血させた。細胞内のＮａ含量を炎光分析により測定した。
【００５８】
正味のＮａ+流入物を最初のナトリウム値とインキュベーション後の赤血球のナトリウム含量との差から計算した。アミロリド阻害性ナトリウム流入物は３×１０-4モル／リットルのアミロリドを含んだ場合と含まない場合とのインキュベーション後の赤血球のナトリウム含量の差により得た。本発明の化合物についても同じ手順を用いた。
【００５９】
結果：
0004171078.tif 000021