(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラクトバチルス  デルブリッキ  サブスピーシズ  ブルガリカス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ  ｓｕｂｓｐ．  ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ）の内、下記するいずれかの菌株中の菌体又は当該いずれかの菌体を破砕して得られた上清を主成分とすること、を特徴とする免疫賦活用飲食品。
ＯＬＬ  １０２３株（ＦＥＲＭ  Ｐ−１４１１４）
ＯＬＬ  １０２９株（ＦＥＲＭ  Ｐ−１４１１３）
ＯＬＬ  １０３０株（ＦＥＲＭ  Ｐ−１４１１２）
ＯＬＬ  １０４３株（ＦＥＲＭ  Ｐ−１４１１１）
ＯＬＬ  １０５７株（ＦＥＲＭ  Ｐ−１４１１０）
ＯＬＬ  １０８３株（ＦＥＲＭ  Ｐ−１４１０９）
ＯＬＬ  １０９７株（ＦＥＲＭ  Ｐ−１４１０８）
ＯＬＬ  １１０４株（ＦＥＲＭ  Ｐ−１３８４１）
【請求項２】
当該上清がその凍結乾燥物であること、を特徴とする請求項１に記載の飲食品。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、免疫賦活剤に関するものであって、更に詳細には、免疫賦活作用の高い特定の乳酸菌（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ  ｓｕｂｓｐ．ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ）の菌体及び／又はその処理物を有効成分とする免疫賦活剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
最近、乳酸菌の持つ生理効果に関して、様々な研究が進められている。この生理効果の中には、腸管のＩｇＡ産生能の上昇、抗ガン作用やアジュバント活性等の免疫賦活作用がある。例えば、保井らは、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｒｅｖｅの菌体はパイエル板細胞のＩｇＡ産生能を増強すると報告している（保井ら；特開平２−２８００５９）。また、Ｐｅｒｄｉｇｏｎらは、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃａｓｅｉを経口投与すると、皮下投与した繊維肉腫の成長を阻害したと報告している（Ｐｅｒｄｉｇｏｎ  Ｇ．，  ｅｔ  ａｌ．，；Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ，ＩＸ（１）２９−５２（１９９３））。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
ところで、このような乳酸菌の免疫賦活能は、ＬｅｅらがＴ細胞増殖活性試験やｉｎ  ｖｉｔｒｏ抗体産生試験で調べたように、全般にＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属で高く、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ属やＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ属などでは低いとされている（Ｌｅｅ，ｅｔ  ａｌ．，；Ｂｉｏｓｃｉ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，５７（１２），２１２７−２１３２，１９９３）。しかし、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ属やＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ属などに属する全ての乳酸菌の免疫賦活能が低いわけではなく、乳酸菌の持つ免疫賦活能は、菌株によって大きく異なっている。
【０００４】
そこで、本発明では、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉｓｕｂｓｐ．ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ  ９１菌株の免疫賦活能のスクリーニングを行うことによって、より活性の高いＬ．ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ  ｓｕｂｓｐ．ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓの菌株を見つけることを目的とした。その結果、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属の菌株と比較して、同等かそれ以上の免疫賦活能を示す菌株を見出し、腸管感染やアレルギーの防御に同種の他菌株より効果が期特できることを発見した。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
上述した本発明の課題を解決すべく、本発明者らは、Ｌ．ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ  ｓｕｂｓｐ．ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓの菌株間の免疫賦活作用の程度を比較するため、菌体とは無関係のタンパク質であるβ−ラクトグロブリン（β−ＬＧ）を免疫したマウスを用いたＴ細胞増殖試験、および免疫していないマウス脾臓細胞を用いたマイトジェン活性試験、マウスパイエル板細胞に対する増殖試験を行った。ここで用いたアッセイ系は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの系であるが、これは、数多くの試料のリンパ球に対する分裂促進能力を調べるためのもので、この活性を指標に免疫賦活剤の開発が一般に行われている。
【０００６】
更に、上述の系で活性の高かった菌株については、その菌株のマウスヘの経口投与が、腸管ＩｇＡ産生にどのような影響を与えるかについても調べた。
【０００７】
上述の試験法を用いて、Ｌ．ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ  ｓｕｂｓｐ．ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓの免疫賦活作用を調べた結果、Ｌ．ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ  ｓｕｂｓｐ．ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓの中にもＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属と同等以上にリンパ節細胞の免疫応答を高める菌株ＯＬＬ  １０２３、ＯＬＬ  １０２９、ＯＬＬ  １０３０、ＯＬＬ  １０４３、ＯＬＬ  １０５７、ＯＬＬ  １０９７、ＯＬＬ  １１０４を見出し、これらが、免疫賦活剤として同種の他菌株より有用であることが明らかとなった。
【０００８】
本発明は、このようにして得られた新知見を基礎とし、更に研究の結果完成されたものであって、免疫賦活作用の高い特定のＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ  ｓｕｂｓｐ．ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ菌株を有効成分として含有することを特徴とする免疫賦活剤に関するものである。
【０００９】
本発明に係る免疫賦活剤に用いるＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ  ｓｕｂｓｐ．ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓの菌体は、生菌および死菌のいずれであってもよく、原料菌体の取得のための培養法および菌体分離法にも制限はない。菌体としては、純粋に分離した菌体（乾燥菌体、湿潤菌体を問わない）のほか、菌体含有物（培養物、懸濁物、ヨーグルト、チーズ等菌体含有飲食品その他菌体を含有するもの）、菌体を超音波や酵素等を用いて処理してなる処理物（菌体破砕物、細胞質／細胞壁画分等）、またこ（れら）の濃縮物、乾燥物、ぺースト化物、希釈物等を広く包含するものである。
【００１０】
本発明の有効成分は、種々の形態で投与される。その投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤等による経口投与または注射剤（静脈内、筋肉内、皮下）、点滴剤、座剤等による非経口投与をあげることができる。これらの各種製剤は、常法に従って主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑択剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、懸濁剤、コーテイング剤などの医薬の製剤技術分野において通常使用しうる既知の補助剤を用いて製剤化することができる。その使用量は症状、年令、体重、投与方法および剤形等によって異なるが、通常は成人に対して１回約０．００１ｍｇ乃至２，０００ｍｇを投与することができる。また、本有効成分は、ヨーグルト等発酵食品のスターターとしても利用できるものであるゆえ、安全性については問題はなく、現にマウスに対して１０００ｍｇ／体重１ｋｇを経口投与しても急性毒性は認められなかった。
【００１１】
本発明の有効成分は、経口投与によって所期の目的を達成しうるので、本発明に係る免疫賦活剤は、飲食品タイプとして使用することができる。そのためには、本菌株、その含有物及び／又はその処理物を各種補助剤や他の飲食品を用いて、ドリンク、錠剤、その他各種の飲食品タイプにしたり、飲食品に直接添加したり、あるいは、これをスターターにしてヨーグルトとする等これを利用して発酵食品にする等、各種の方法を利用することができる。このように飲食品タイプとした本発明組成物は、長期間に亘って摂取することが可能であるので、腫瘍の予防、再発防止等の目的で、通常の飲食品のほか、特定保健用食品、栄養剤、健康食品等として市販に供することができる。
【００１２】
本発明において使用する菌株であるラクトバチルス  デルブリッキ  サブスピーシズ  ブルガリカス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉｓｕｂｓｐ．ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ）の各菌株は、工業技術院生命工学工業技術研究所にそれぞれ次のように寄託されており、有効に使用される。
【００１３】
ＯＬＬ  １０２３株（ＦＥＲＭ  Ｐ−１４１１４）
ＯＬＬ  １０２９株（ＦＥＲＭ  Ｐ−１４１１３）
ＯＬＬ  １０３０株（ＦＥＲＭ  Ｐ−１４１１２）
ＯＬＬ  １０４３株（ＦＥＲＭ  Ｐ−１４１１１）
ＯＬＬ  １０５７株（ＦＥＲＭ  Ｐ−１４１１０）
ＯＬＬ  １０９７株（ＦＥＲＭ  Ｐ−１４１０８）
ＯＬＬ  １１０４株（ＦＥＲＭ  Ｐ−１３８４１）
【００１４】
Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ  ｓｕｂｓｐ．ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ  ＯＬＬ  １０２３株、ＯＬＬ  １０２９株、ＯＬＬ  １０３０株、ＯＬＬ  １０４３株、ＯＬＬ  １０５７株、ＯＬＬ  １０９７株、ＯＬＬ  １１０４株の菌学的性質は、次のとおりである。
0004112021.tif 000002
【００１５】
上記した菌学的性質は、まさにＬ．ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ  ｓｕｂｓｐ．ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓの菌学的性質にほかならず、また、ＯＬＬ １０２３株（ＦＥＲＭ  Ｐ−１４１１４）をはじめとして他の菌株もその菌学的性質は同様であった。
【００１６】
以下に、本発明の実施例を示す。
【００１７】
【実施例１】
ＢＬＢ液体培地（光岡知足著「腸内菌の世界」、叢文社（１９８０））を用いて、３７℃、１６時間嫌気条件下で乳酸菌Ｌ．ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ  ｓｕｂｓｐ．ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ  ９０菌株を静置培養した。培養後、遠心分離（６５００ｒｐｍ、１５分間）で菌体を回収し、蒸留水で３回洗浄した。菌体を凍結乾燥した後、菌体２０ｍｇを蒸留水２５ｍｌに分散させた。これを２０分間１００Ｗ超音波破壊機で破砕し、この菌体破砕液を２５００ｒｐｍで３０分間遠心し、沈澱（未破砕菌体）を除去した。得られた上清を凍結乾燥（超音波破砕物）し、この菌体破砕物を測定試料とした。
【００１８】
マイトジェン活性試験には、ＢＡＬＢ／ｃマウス（７−１０ｗ、メス）脾臓を用いた。培地には、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、１％同系マウス血清、５×１０-5Ｍの２−メルカプトエタノールを含むＲＰＭＩ１６４０を用いた。細胞懸濁液を調製した後、９６穴の細胞培養プレートに各菌体試料（１００μｇ／ｍｌ）とともに１穴当たり５×１０5個になるように分注した。３７℃、５％ＣＯ2  Ａｉｒ条件下、培養７２時間後に、各ｗｅｌｌに１μＣｉのチミジン［メチル−3Ｈ］を添加し、２０時間後にセルハーベスターで細胞をフィルター上に濾過した。細胞中に取り込まれた3Ｈ量は、液体シンチレーションカウンターで測定した。
【００１９】
活性は、Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  Ｉｎｄｅｘ（ＳＩ）、
ＳＩ＝（各菌体試料を加えたときのｃｐｍ）／（培養液のみのときのｃｐｍ）を用いて表した。
【００２０】
横軸にＳＩ値、縦軸にそのＳＩ値を示す菌株の数（度数）をとって９１菌株の分布を調べると、図１に示す分布が得られた。図１において、高い活性を示した菌株（ＳＩ値が１３以上）は、ＯＬＬ  １０２３、ＯＬＬ  １０２９、ＯＬＬ  １０３０、ＯＬＬ  １０４３であり、そのマイトジェン活性のＳＩ値は図２に示した。図２に示すように、これらの菌株の活性は、比較のために同一条件で培養したＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｏｎｇｕｍ  ６００１菌体よりも高く、その中でも、ＯＬＬ  １０２３が特に高い活性を示した。なお、β−ＬＧはネガテイブコントロールである。
【００２１】
【実施例２】
Ｔ細胞増殖試験は次のように行った。β−ラクトグロブリン（β−ＬＧ）溶液（０．５ｍｇ／ｍｌ）と完全アジュバントを１：１の比でエマルジョン化し、β−ＬＧが１匹当たり５０μｇになるように、ＢＡＬＢ／ｃマウスの足の裏および尾基底部に皮下免疫した。免疫してから１０日後に鼠蹊部および膝下部のリンパ節を摘出し、リンパ球懸濁液を調製した。培地はマイトジェン活性試験に用いたものと同一組成の培地を用いた。細胞は９６穴の細胞培養プレートに各菌体試料とともに１穴当たり４×１０5個になるように分注した。以下、マイトジェン活性試験と全く同様にＬ．ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ  ｓｕｂｓｐ．ｂｕｌｇａｒｉｉｃｕｓ  ９０菌株の活性の測定を行った。
【００２２】
その結果、横軸にＳＩ値、縦軸にそのＳＩ値を示す菌株の数（度数）をとって９０菌株の分布を調べると、図３に示す分布が得られた。図３において、Ｔ細胞増殖活性が高い菌株（ＳＩ値が９以上）は、ＯＬＬ  １０２３、ＯＬＬ  １０５７、ＯＬＬ  １０９７、ＯＬＬ  １１０４で、そのＴ細胞増殖活性のＳＩ値を図４に示した。図４に示すように、これらの高い免疫賦活能を有する菌株の中でも、マイトジニン活性の結果と同様にＯＬＬ  １０２３が特に高い活性を示し、その活性はＢ．ｌｏｎｇｕｍ  ６００１（ＳＩ値は約１０．０）と比較して同等以上の活性であった。
【００２３】
【実施例３】
更に、実施例１、２の免疫賦活能の高い菌については、パイエル板細胞に対する免疫賦活能を調べた。
【００２４】
パイエル板をＢＡＬＢ／ｃマウスの小腸から摘出し、洗浄した後、細胞懸濁液を調製した。これらの細胞を９６穴平底プレートを用いて、実施例１で調製したＬ．ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ  ｓｕｂｓｐ．ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓの菌体破砕物の存在下（１００μｇ／ｍｌ）、３７℃４８時間培養した（５×１０5／ｗｅｌｌ）。以下、実施例１と全く同様に行い、各菌株のパイエル板細胞に対する免疫賦活能を調べた。
【００２５】
その結果を図５に示した。図５に示すように、対照（実施例１、２において高い免疫賦活能が認められなかった菌株ＯＬＬ  １０２２）と比べて、ＯＬＬ  １０２３、ＯＬＬ  １０３０、ＯＬＬ  １０４３、ＯＬＬ  １０５７、ＯＬＬ  １０９７およびＯＬＬ  １１０４で、パイエル板リンパ細胞に対して高い細胞増殖活性が認められた。そして、その活性はＢ．１ｏｎｇｕｍ  ６００１と比較してそれ以上であった。
【００２６】
【実施例４】
免疫賦活能の高い菌株が腸管ＩｇＡ産生に与える影響をｉｎ  ｖｉｖｏについて調べた。実施例１、２で高い免疫賦活能が認められた菌株（Ｌ．ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ  ｓｕｂｓｐ．ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ  ＯＬＬ  １０２３）を３％含有する乳清タンパク質（ＷＰＩ）固型飼料を作製した。飼料の組成は、ＡＩＮ−７６に準拠した。また、対照として、高い免疫賦活能が認められなかった菌株（ＯＬＬ  １０２２）を含むＷＰＩ固型飼料、および菌体を含まないＷＰＩ固型飼料もそれぞれ作製した。マウス（ＢＡＬＢ／ｃ、４ｗ、メス）にそれぞれの飼料を経口投与し、４週間後にマウスから小腸部分を取り出し、露木らの方法（光岡知足編「腸内フローラの研究方法論」Ｐ．１５７、学会出版センター（１９８９））に従って小腸内容物および小腸壁抽出液を得た。これらの試料中のＩｇＡ抗体価を抗マウスＩｇＡモノクローナル抗体を用いてＥＬＩＳＡ法で測定した。
【００２７】
その結果が図６である。本発明によりＬ．ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ  ｓｕｂｓｐ．ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ  ＯＬＬ  １０２３を用いることで、腸管でのＩｇＡ抗体価が対照に比べて高まっていることが分かった。
【００２８】
【実施例５】
マウス（ＢＡＬＢ／ｃ、４ｗ、メス）に実施例４で用いたＬ．ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ  ｓｕｂｓｐ．ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ菌体の入ったＷＰＩ固型飼料および菌体を含まないＷＰＩ固型飼料をそれぞれ与えて飼育した。２ヵ月後、各菌体飼料を与えたマウスから小腸部分をそれぞれ取り出し、実施例４と同様の方法で小腸壁抽出液を得た。これらの飼料中の抗β−ラクトグロブリンＩｇＡ抗体価および抗ＬＰＳ  ＩｇＡ抗体価をＥＬＩＳＡ法で測定した。
【００２９】
その結果が図７である。本発明の通り、Ｌ．ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ  ｓｕｂｓｐ．ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ  ＯＬＬ  １０２３によるパイエル板リンパ細胞活性化の結果、ＷＰＩ中の食物アレルゲンと言われるβ−ラクトグロブリン、およびグラム陰性菌のＬＰＳに対する腸管でのＩｇＡ抗体価が対照（高い免疫賦活が認められなかった菌株ＯＬＬ  １０２２および菌体を含まない飼料）に比べて高まっていることが明らかになった。
【００３０】
【実施例６】
高濃度培養法によりＬ．ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ  ｓｕｂｓｐ．ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ  ＯＬＬ  １０２３、ＯＬＬ  １０２９、ＯＬＬ  １０３０、ＯＬＬ  １０４３、ＯＬＬ  １０５７、ＯＬＬ  １０９７およびＯＬＬ  １１０４を２．０×１０8個／ｍｌ以上に増殖させた培養液を４０００Ｇで遠心濃縮し、得られた沈澱画分に遠心前と同量の脱イオン水を加え、均一に沈澱を分散させた後、ＨＴＳＴ殺菌を行った。その後、再び遠心分離を行い、沈澱画分を回収し、凍結乾燥菌体粉末を得た。粉末中のＬ．ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ  ｓｕｂｓｐ．ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓの菌体数は約６．０×１０11個／ｇに相当していた。この粉末を市販の育児用調製粉乳（明治乳業（株）製）に０．１％配合した。
【００３１】
なお、本発明による免疫賦活育児用粉乳を製造するあたり、乳酸菌菌体は、上記した使用量を１例として使用することができるが、本発明においては、粉乳１ｇあたり、１．０×１０3個以上、好ましくは１．０×１０6〜１．０×１０12個の乳酸酸菌体を使用すればよい。しかしながら、一般に乳酸菌菌体は発酵乳などに用いられているので、安全である。したがって、上記範囲を越えて使用しても何ら差し支えはないし、予防ないし保健を目的とする場合は、上記範囲よりも少量使用してもよい。また、育児用粉乳以外の飲食品を調製する場合も、上記範囲を参考にして乳酸菌の使用量を定めればよい。
【００３２】
なお、菌体の代わりに、菌体のフレンチプレスあるいは超音波処理などで得られる菌体破砕物および細胞質または細胞壁画分を使用してもよい。
【００３３】
【発明の効果】
本発明は特定のＬ．ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ  ｓｕｂｓｐ．ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓの菌株が他の菌株と比較して、高い免疫賦活能を有することを利用して、免疫賦活剤を提供するものである。Ｌ．ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ  ｓｕｂｓｐ．ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓは、ヨーグルトなどの食品にも用いられており、安全性は確認されている。そのため、本発明によって、抗原性物質あるいは感染性微生物により引き起こされる疾病の予防や治療に役立つ食品や医薬品を供給することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】Ｌ．ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ  ｓｕｂｓｐ．ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓの各菌株によるマウス脾臓細胞の細胞増殖促進を、横軸にＳＩ値、縦軸にそのＳＩ値を示す菌株の数をとって示した図。
【図２】マイトジェン活性の高いＬ．ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ  ｓｕｂｓｐ．ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓのマイトジニン活性のＳＩ値を示した図。
【図３】Ｌ．ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ  ｓｕｂｓｐ．ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓの各菌株によるβ−ＬＧ感作Ｔ細胞の細胞増殖促進を、横軸にＳＩ値、縦軸にそのＳＩ値を示す菌株の数をとって示した図。
【図４】Ｔ細胞増殖活性の高いＬ．ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ  ｓｕｂｓｐ．ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓのＴ細胞増殖活性のＳＩ値を示した図。
【図５】免疫賦活能の高いＬ．ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ  ｓｕｂｓｐ．ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓのパイエル板細胞に対する増殖活性を示した図。
【図６】Ｌ．ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ  ｓｕｂｓｐ．ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ菌体経口投与による腸管ＩｇＡ産生の誘導を示した図。
【図７】Ｌ．ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ  ｓｕｂｓｐ．ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ菌体経口投与による抗原性物質に対する腸管ＩｇＡ産生の誘導を示した図。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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