(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）で表されるポリエチレンオキシド誘導体：
0004036472.tif 000045
式中、Ａは
0004036472.tif 000046
（ここで、基Ｒは、それぞれ独立して、その中の１個が隣接するメチレン基と酸素原子を介して共有結合する結合手を表し、そして他のＲが水素原子またはＣ1-5アルキル、Ｃ1-5アルキルカルボニルまたはトリ-Ｃ1-5アルキルシル（これらのアルキルは同一もしくは異なっている）であるか、あるいは２個のＲが一緒になって、それらが結合する酸素原子と共にアセタールを形成するＣ3-5アルキリデンもしくはＣ1-3アルキルでメチンが置換されていてもよいベンジリデンであり、ａは０もしくは整数１であり、ｂは２もしくは３の整数であり、そしてｃは０もしくは整数１である）の糖残基を表し、
ｎは５〜１０，０００の整数であり、
Ｌは、式
0004036472.tif 000047
の連結基（ここで、Ｒ1およびＲ2は独立して、水素原子Ｃ1-6アルキル、アリールもしくはＣ1-3アルキルアリールである）を表し、
ｍは２〜１０，０００の整数であり、
Ｘは単結合であり、そして
Ｚは、水素原子もしくはアルカリ金属であるか、アクリロイル、メタクリロイル、シンナモイルもしくはｐ-トルエンスルホニルであるか、またはアリル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、２-アミノエチル、３-アミノプロピル、４-アミノブチル、ビニルベンジル、ジ-Ｃ1-5-アルキルオキシ-Ｃ2-3アルキルもしくはアルデヒド-Ｃ2-3アルキルである。
【請求項２】
Ａの糖残基がグルコース、ガラストース、マンノース、フルクトース、リボースおよびキシロースからなる群の単糖類に由来する請求項１記載のポリエチレンオキシド誘導体。
【請求項３】
糖残基の結合手以外のＲが、水素原子である請求項１記載のポリエチレンオキシド誘導体。
【請求項４】
糖残基の結合手以外の２個のＲが一緒になってイソプロピリデン、ベンジリデン、１-ブチリデン、２-ブチリデン、３-ペンチリデンおよびメチルベンジリデンからなる群から選ばれる１種または２種である請求項１記載のポリエチレンオキシド誘導体。
【請求項５】
ｎが１０〜２００の整数である請求項１記載のポリエチレンオキシド誘導体。
【請求項６】
Ｘが単結合であり、そしてＺが水素原子またはカリウムである請求項１記載のポリエチレンオキシド誘導体。
【請求項７】
Ｘが単結合であり、そしてＺがアクリロイル、メタクリロイルもしくはｐ-トルエンスルホニルである請求項１記載のポリエチレンオキシド誘導体。
【請求項８】
Ｘが単結合であり、そしてＺがアリル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、２-アミノエチルもしくはビニルベンジルである請求項１記載のポリエチレンオキシド誘導体。
【請求項９】
Ａの糖残基がグルコースまたはガラクトースであり、糖残基の結合手以外のＲが水素原子であるかあるいは２個のＲが一緒になってイソプロピリデンまたはベンジリデンの１種または２種であり、ｎが１０〜２００であり、ｍが５〜２００であり、Ｌが式
0004036472.tif 000048
を表し、かつＺが水素原子、カリウムイオン、アクリロイル、メタクリロイル、ｐ-トルエンスルホニル、アリル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチルまたはビニルベンジルである請求項１記載のポリエチレンオキシド誘導体。
【請求項１０】
下記式（Ｉ−ａ）で表されるポリエチレンオキシド誘導体：
Ａ-（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n-1−ＣＨ2ＣＨ2−Ｚa    （Ｉ−ａ）
式中、Ａは
0004036472.tif 000049
（ここで、基Ｒは、それぞれ独立して、その中の１個が隣接するメチレン基と酸素原子を介して共有結合する結合手を表し、そして他のＲが水素原子またはＣ1-5アルキル、Ｃ1-5アルキルカルボニルまたはトリ-Ｃ1-5アルキルシリル（これらのアルキルは同一もしくは異なっている）であるか、あるいは２個のＲが一緒になって、それらが結合する酸素原子と共にアセタールを形成するＣ3-5アルキリデンもしくはＣ1-3アルキルでメチンが置換されていてもよいベンジリデンであり、ａは０もしくは整数１であり、ｂは２もしくは３の整数であり、そしてｃは０もしくは整数１である）の糖残基を表し、
ｎは５〜１０，０００の整数であり、そして
Ｚaはメルカプト、塩素、臭素またはヨウ素である。
【請求項１１】
水性溶媒中で、請求項１記載の誘導体を構成成分とする高分子ミセル。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は片末端に糖、他末端に異なる官能基を有するオリゴマーまたはポリマー（ヘテロテレケリックオリゴマーまたはポリマー）、およびその製造方法に関する。
背景技術
ポリエチレンオキシドはその水溶性、非免疫原性といった特性を持ち、タンパク質や薬物等の生理活性物質の修飾剤としての利用をはじめ、生物学、医用工学への応用が注目されてきている。
例えば、タンパク質をポリエチレングリコールで修飾することにより、その免疫原性は著しく低下する事が知られている（タンパク質ハイブリッド、稲田祐二、前田浩共著、共立出版（１９８８））。このようにタンパク質にポリエチレンオキシドを結合させる際にはポリエチレンオキシド末端にタンパク質末端と反応する官能基が必要となる。一般に、タンパク質の表面にはカルボキシル基、アミノ基、水酸基、メルカプト基等、様々な官能基が存在し、ポリエチレンオキシドと反応させる際にどのような官能基を選ぶかはそのタンパク質の生理活性にしばしば大きな影響を及ぼす。
現在、工業的に合成されているポリエチレンオキシド誘導体は、両末端に水酸基を有するものあるいは片末端に非反応性のアルコキシ基、他末端に水酸基を有するものがほとんどである。水酸基（またはヒドロキシル基）、アルデヒド基やアミノ基等に比べて反応性が小さいため、他の官能基に変換する試みが行われている（Ｓynth．Ｃommun．，２２（１６），２４１７−２４２４（１９９２）；Ｊ．Ｂioact．Ｃompat．Ｐolym．，５（２）２２７−２３１（１９９０）。しかしながら、上述のようにタンパク質への修飾剤として利用するには反応または利用態様が限定されてしまう欠点があった。
さらに最近、ある機能を有するタンパク質と抗体等他の機能を有する化合物をポリエチレンオキシドでつなぐヘテロ結合の重要性が叫ばれつつある。この場合、両末端に異なる官能基を有するポリエチレンオキシド誘導体が必要になる。このようなヘテロポリエチレンオキシドの合成のために、両末端水酸基を有するポリエチレンオキシドを出発原料とした方法がある（Ｐoly（ethylene glycol）Ｃhemistry；Ｊ Ｍ／Ｈarris，Ｐlenum  Ｐress，１９９２）。しかしながら、このような方法では未反応物、副反応物および両末端とも修飾された過反応物等の混合物として生成物が得られるため、目的の生成物を単離するには、カラム法等により精製する必要があり、収率や純度の点が問題が大きい。
このような問題点を克服するため、発明者らは最近、官能基を有するアルコールあるいはアミンのアルカリ金属塩を開始剤としてエチレンオキシドの重合を行い、両末端にアミノ基、アルデヒド基、メルカプト基、カルボキシル基、水酸基などの異なる官能基を定量的に有するヘテロポリエチレンオキシドの合成法を見いだしてきている（特願平５−００９１６８号；特願平５−１９４９７７号；特願平６−９４５３２号；特願平６−１１７２６２号；および特願平６−２２８４６５号）。
片末端に糖残基を有するヘテロポリエチレンオキシドの定量的合成はいまだ行われていない。糖類は生体の各成分と親和性を有し、特異的に相互作用することからポリエチレンオキシドの片末端に糖残基、他末端に反応性官能基を定量的に導入することが出来れば、生体成分に対する特異的な親和性を有し、生物学的利用能（bioavailability）の高い化合物を手にすることができる。また、このような化合物は標的指向性を有するドラッグデリバリー用担体や診断用材料の前駆体等への応用が期待できる材料となるであろう。
本発明の目的は、一方の末端に糖残基、他方の末端に糖以外の反応性官能基を有する（ヘテロテレクリック）ポリエチレンオキシドおよびポリエチレンオキシド-ポリエステル誘導体を提供するとともに、そのような誘導体を選択的に、しかも容易に効率よく製造する方法を提案することにある。
発明の開示
本発明者らは、選択的にヒドロキシル基が保護された糖類ならびに環状モノマーとしてのエチレンオキシドおよびラクチドもしくはラクトンの系についてリビング重合を応用することにより、糖残基を一方の末端に有し、他方の末端に糖以外の反応性官能基をもつヘテロテレフリックで、かつ分子量分布が狭くそして所望の重合度のオリゴマーおよびポリマーが自由に製造できることを発見した。その上こうして製造されるポリエチレンオキシド誘導体は、生物学的利用能に優れることが期待でき、生化学的および／または医療分野に都合よく利用できる材料または前駆体となるであろう。
したがって、本発明によれば、下記式（Ｉ）で表れるポリエチレンオキシド誘導体が提供される。
式（Ｉ）
0004036472.tif 000002
式中、Ａは、式
0004036472.tif 000003
（ここで、基Ｒは、それぞれ独立して、その中の１個が隣接するメチレン基と酸素原子を介して共有結合する結合手を表し、そして他のＲが水素原子またはＣ1-5アルキル、Ｃ1-5アルキルカルボニルまたはトリ-Ｃ1-5アルキルシリル（これらのアルキルは同一もしくは異なっている）であるか、あるいは２個のＲが一緒になって、それらが結合する酸素原子と共にアセタールを形成するＣ3-5アルキリデンもしくはＣ1-3アルキルでメチンが置換されていてもよいベンジリデンであり、ａは０もしくは整数１であり、ｂは２もしくは３の整数であり、そしてｃは０もしくは整数１である）の糖残基を表し、
ｎは５〜１０，０００の整数であり、
Ｌは、式
0004036472.tif 000004
の連結基（ここで、Ｒ1およびＲ2は独立して、水素原子Ｃ1-6アルキル、アリールもしくはＣ1-3アルキルアリールである）を表し、
ｍは０または２〜１０，０００の整数であり、
Ｘは単結合または−ＣＨ2ＣＨ2−であり、そして
Ｚは、Ｘが単結合の場合、水素原子もしくはアルカリ金属であるか、アクリロイル、メタクリロイル、シンナモイルもしくはｐ-トルエンスルホニルであるか、またはアリル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、２-アミノエチル、３-アミノプロピル、４-アミノブチル、ビニルベンジル、ジ-Ｃ1-5-アルキルオキシ-Ｃ2-3アルキル、もしくはアルデヒド-Ｃ2-3アルキルであり、あるいは、Ｘが−ＣＨ2ＣＨ2−であって、ｍが０である場合は、ヒドロキシル、メルカプト、アミノもしくはハロゲン原子である。
また、もう一つの態様の本発明によれば、下記の工程を含んでなる上記式（Ｉ）で記載されるポリエチレンオキシド誘導体の製造方法も提供される。
工程（１）：式（II）
0004036472.tif 000005
（式中、基Ｒは、それぞれ独立して、その中の１個がアルカリ金属（Ｍ）例えばナトリウム、カリウムまたはセシウムを表し、そして他のＲがＣ1-5アルキル、Ｃ1-5アルキルカルボニルまたはトリ-Ｃ1-5アルキルシリル（これらのアルキルは同一もしくは異なっている）であるか、あるいは２個のＲが一緒になって、それらが結合する酸素原子と共にアセタールを形成するＣ3-5アルキリデンもしくはＣ1-3アルキルでメチンが置換されていてもよいベンジリデンであり、ａは０もしくは整数１であり、ｂは２もしくは３の整数であり、そしてｃは０もしくは整数１である）
で表される重合開始剤の存在下で、エチレンオキシドを重合させる。
工程（２）：必要により、工程（１）で得られた式（III）
0004036472.tif 000006
（式中、Ａおよびｎは、式（Ｉ）について定義したとおりである）
で表れるオリゴマーまたはポリマーを、
（ｉ）加水分解するか、あるいは
（ii）式
0004036472.tif 000007
（式中、Ｒ1およびＲ2は、式（Ｉ）について定義したとおりである）
と反応させて、式（IV）
0004036472.tif 000008
（式中、Ａ、Ｌ、ｍおよびｍは、式（Ｉ）について定義したとおりである）
で表れるオリゴマーまたはポリマーを得る。
工程（３）：必要により、工程（１）または（２）で得られるいずれかのオリゴマーまたはポリマーと、
（ｉ）アクリル酸、メタクリル酸もしくはｐ-トルエンスルホン酸またはその反応性誘導体と反応させるか、
（ii）式（Ｖ）
halo−Ｅ        （Ｖ）
（式中、haloは塩素、臭素またはヨウ素であり、そしてＥはアリル、カルボキシメチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、ビニルベンジル、Ｎ-フタルイミドエチル、Ｎ-フタルイミドプロピルまたはＮ-フタルイミドブチルである）
で表れるハロゲン化物を反応させる。ならびに
工程（４）：必要により、糖残基Ａの前記結合手以下の基Ｒを、脱離する。
こうして、本発明によれば、新規な式（Ｉ）で表されるヘテロテレケリックのポリエチレンオキシドまたはポリエチレンオキシド-ポリエステル誘導体は、目的に応じて任意の重合度を有し、かつ単分散性または一峰性（mono-modal）のポリマーまたはオリゴマーが提供されるとともに、それらの効率のよい製造方法が提供される。
式（Ｉ）で表される誘導体は、各種薬物の担持用またはドラッグデリバリー用担体として、また適当なタンパク質、例えば抗体等を誘導体の官能基を介して結合させること、等により、標的指向性を有する薬物の担持用担体や診断用試薬などへの用途を有するものと期待される。また、式（Ｉ）のｍが２〜１０，０００の整数を表す誘導体は水性溶媒中で安定な高分子ミセルを形成するので、特に薬物担持用担体としての利用可能性を有する。
【図面の簡単な説明】
図１は、α-末端に１，２；５，６-ジ-Ｏ-イソプロピリデン-Ｄ-グルコフラノース残基を有し、ω-末端にヒドロキシ基を定量的に有するヘテロテレケリックポリエチレンオキシド（後述する実施例１のサンプル）のゲルパーミエーションクロマトグラムである。（条件：カラム：ＴＳＬ-Ｇｅｌ（Ｇ４０００ＨＸＬ，Ｇ３０００ＨＸＬ，Ｇ２５００ＨＸＬ）；溶出溶媒：ＴＨＦ（含２％トリエチルアミン）；流速：１ml／min．）
図２は、α-末端に１，２；５，６-ジ-Ｏ-イソプロピリデン-Ｄ-グルコフラノース残基を有し、ω-末端にヒドロキシ基を定量的に有するヘテロテレケリックポリエチレンオキシド（後述する実施例１のサンプル）のプロトン核磁気共鳴スペクトルである。
図３は、α-末端に３，５-Ｏ-ベンジリデン-１，２-Ｏ-イソプロピリデン-Ｄ-グルコフラノース残基を有し、ω-末端にヒドロキシ基を定量的に有するヘテロテレケリックポリエチレンオキシド（後述する実施例２のサンプル）のゲルパーミエーションクロマトグラムである（操作条件は図１に同じ）。
図４は、α-末端に３，５-Ｏ-ベンジリデン-１，２-Ｏ-イソプロピリデン-Ｄ-グルコフラノース残基を有し、ω-末端にヒドロキシ基を定量的に有するヘテロテレケリックポリエチレンオキシド（後述する実施例２のサンプル）のプロトン核磁気共鳴スペクトルである。
図５は、α-末端に１，２；３，４-ジ-Ｏ-イソプロピリデン-Ｄ-ガラクトピラノース残基を有し、ω-末端にヒドロキシ基を定量的に有するヘテロテレケリックポリエチレンオキシド（後述する実施例３のサンプル）のゲルパーミエーションクロマトグラムである（操作条件は、流出溶媒をＴＨＦとしたこと以外、図１に同じ）。
図６は、α-末端に１，２；３，４-ジ-Ｏ-イソプロピリデン-Ｄ-ガラクトピラノース残基を有し、ω-末端にヒドロキシ基を定量的に有するヘテロテレケリックポリエチレンオキシド（後述する実施例３のサンプル）のプロトン核磁気共鳴スペクトルである。
図７は、６位の水酸基に定量的にポリエチレンオキシド鎖を有するグルコース（後述する実施例４のサンプル）のプロトン核磁気共鳴スペクトルである。
発明の詳細な記述
本発明に従う式（Ｉ）のポリエチレンオキシド誘導体における、式中のＡは、式
0004036472.tif 000009
（式中、Ｒ、ａ、ｂおよびｃは上記に定義したとおりである）
で表される単糖残基であれば、それらが天然物に由来するものであるか、または天然物からの誘導体もしくは化学合成品であってもよい。このような糖残基を誘導するのに都合のよい天然物に由来する糖類としては、限定されるものでないが、グルコース、ガラクトース、マンノース、フルクトース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、アロース、アルトロース、グロース、イドースおよびタロース等を挙げることができる。これらのうち、好ましいものは、本発明のポリエチレンオキシド誘導体の使用目的に応じて異なるので限定することはできないが、原料の入手容易性等の観点から、一般に、グルコース、ガラクトース、マンノース、フルクトース、リボースおよびキシロースを挙げることができ、かかる観点から特に好ましいものとしては、グルコースおよびガラクトースを挙げることができる。
上記糖残基のＲは、式（Ｉ）の誘導体のポリエチレンオキシドセグメントのα-末端メチレン基と、Ｒ基が結合する酸素原子を介して該糖残基が共有結合するための結合手となる１個のＲを除いて、糖残基の全てのヒドロキシル基を保護し、さらなる反応に式（Ｉ）の誘導体を供することが意図されているので、必要により、選択的に脱保護が可能な基であるか、あるいは水素原子である。このような保護基の具体的なものとしては、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルキルカルボニルおよびトリ-Ｃ1-5アルキルシリル基が挙げられる。上記各基のアルキル部分は、直鎖もしく分枝のアルキルであることができ、例えば、メチル、エチル、プロピル、iso-プロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、iso-ペンチル等である。なお、トリ-Ｃ1-5アルキルシリルにおけるアルキル部分は、３個のアルキル基が同一もしくは異っていることができるが、好ましくは、すべて同一のアルキル部分をもつ、トリメチルシリル、トリエチルシリルおよびトリプロピルシリル等であることが好ましい。
また、基Ｒは、２個のＲが一緒になって、それらが結合する酸素原子と共にアセタール
0004036472.tif 000010
を形成するＣ3-5アルキリデン、例えばイソプロピリデン、１-ブチリデン、２-ブチリデンおよび３-ペンチリデン等、ならびにＣ1-3アルキルでメチンが置換されていてもよいベンジリデン、例えば、ベンジリデン
0004036472.tif 000011
およびメチルベンジリデン
0004036472.tif 000012
等であってもよい。２個のＲがこれらのアセタールを形成する場合は、これらの基Ｒを選択的に離脱し、Ｒが水素原子を有する（ヒドロキシル基が脱保護された）糖残基をもたらす上で好都合である。
上記式中のａ、ｂおよびｃは、出発原料として選ぶ糖類に応じて変動する０またはある整数を意味し、ａは０もしくは１であり、ｂは２もしくは３であり、そしてｃは０もしくは１である。例えば、出発原料がグルコースである場合、その分子内ヘミアセタール形態のＤ-グルコピラノースを例にとると、ａは０であり、ｂは３であり、そしてｃは０であるか、あるいはＤ-グルコフラノースのときは、ａは０であり、ｂは２であり、そしてｃは１である。従って、上記糖残基には、これらのいずれの形態も包含される。一方、出発原料がガラクトースである場合、ａは０であり、ｂは３であり、そしてｃは０である。
式（Ｉ）中のエチレンオキシドに由来するセグメント：
0004036472.tif 000013
におけるｎは、本発明のリビング重合による製造方法によれば、重合開始剤に対するエチレンオキシド（モノマー）の量の割合を調整することにより、理論上、任意のｎ数をもたらすことができるが、本発明の目的に沿うには、ｎは５〜１０，０００の整数のいずれかをもつのがよい。ｎが５未満では、一般的に、そのｎ数をもつオリゴマー（またはポリマー）の分子量分布を狭く維持したものを得るのが困難となり、単分散性または一峰性のオリゴマー（またはポリマー）を提供するのが困難となる可能性があるからである。一方、ｎは、最高１０，０００の整数を表す。上記のように、本発明の製造方法に従えば、理論上、さらに高重合度のポリマーを提供することが可能であるが、薬物担持担体用等の前駆体として本発明のポリエチレンオキシド誘導体を使用する場合、ｎが１０，０００以下であることが好ましいものと考えられるからである。
ところで、本発明の誘導体は、それらを経てさらなるオキシエチレンまたはエステルセグメントを伸長するための中間原料として使用することも、予期されていることを理解しなければならない。しかしながら、より具体的には、本発明の式（Ｉ）の誘導体の好ましいｎは１０〜２００、より好ましくは２０〜５０の整数をとる場合である。
式（Ｉ）のラクチドまたはラクトンに由来するセグメント（ポリエステルセグメントという）：
0004036472.tif 000014
におけるＬは、式
0004036472.tif 000015
で表される。上記Ｒ1およびＲ2は、独立して水素原子、Ｃ1-6アルキル、アリールもしくはＣ1-3アルキルアリールである。
Ｃ1-6アルキルは、メチル、エチル、プロピル、iso-プロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、iso-ペンチル、ヘキシル等の直鎖もしくは分枝の低級アルキル基であり、そしてアリールは好ましくはフェニルであり、Ｃ1-3アルキルアリールは、ベンジル、エチルベンゼン等である。これらのセグメントは、通常、α-ヒドロキシカルボン酸のラクチドから誘導され、生物学的利用能等を考慮すると、グリコール酸、乳酸もしくは２-ヒドロキシイソ酪酸またはこれらの２種が組み合わさったラクチドから誘導されるものが好ましい。すなわち、Ｒ1およびＲ3が、独立して水素原子、メチルまたはiso-プロピル基であることが好ましい。
セグメント：
0004036472.tif 000016
は、任意のセグメントであり、ｍが０（該セグメントをもたない）であるか、あるいはｍが２〜１０，０００の整数をとり、ブロックポリマーを形成してもよい。ブロックポリマーを形成する場合、このセグメントは、一般に、本発明のポリエチレンオキシド誘導体に疎水性部分を提供する。したがって、本発明の誘導体（ブロックポリマー）の使用目的や基Ｒ1およびＲ2の性質に応じて、好ましいｍの大きさは変動するが、一般的に、ｍは、５〜２００、であることが好ましく、さらには１０〜１００であることがより好ましい。
式（Ｉ）の−Ｘ−ＺにおけるＸは、Ｚが
0004036472.tif 000017
セグメントのω位の酸素原子と直接共有結合する単結合であるか、またはエチレン（−ＣＨ2ＣＨ2−）であることができる。したがって、ｍが０の場合、このエチレン基は、エチレンオキシドの付加に伴う−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＨに由来することができる。
Ｚは、Ｘが単結合の場合、アルカリ金属または水素原子であることができる。これらは、通常、糖残基Ａのアニオンを重合開始剤とし、モノマーとしてエチレンオキシド、そして場合によりラクチドもしくはラクトンをリビング重合させたときの反応生成物またはその加水分解物として提供される。したがって、アルカリ金属の代表的なものとしては、ナトリウム、カリウムおよびセシウムが挙げられる。
Ｚがアルカリ金属または水素原子以外を表す場合の本発明のポリエチレンオキシド誘導体は、そのω末端ヒドロキシル基を介して形成される、別の官能基を有する各種エーテルまたはエステルとして提供することもできる。したがって、
Ｚはアクリロイル（−ＣＯＣＨ＝ＣＨ2）、メタクリロイル（−ＣＯＣ（ＣＨ3）＝ＣＨ2）、シンナモイル
0004036472.tif 000018
およびｐ-トルエンスルホニル
0004036472.tif 000019
等のエステルを形成することのできる基であることができる。一方、エーテルを形成することのできるＺとしては、アリル（−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2）、カルボキシメチル（−ＣＨ2ＣＯＯＨ）、カルボキシエチル（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ）、エトキシカルボニルメチル（−ＣＨ2ＣＯＯＣ2Ｈ5）、エトキシカルボニルエチル（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＣ2Ｈ5）、２-アミノエチル（−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2）、３-アミノプロピル（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2）、４-アミノブチル（−ＣＨ2（ＣＨ2）2ＣＨ2ＮＨ2）、ビニルベンジル
0004036472.tif 000020
およびジ-Ｃ1-5アルキルオキシ-Ｃ2-3-アルキル、例えば２，２-ジメチルオキシエチル（−ＣＨ2ＣＨ（ＯＣＨ3）2）、２，２-ジエトキシエチル（−ＣＨ2ＣＨ（ＯＣ2Ｈ5）2）、３，３-ジメトキシプロピル（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＯＣＨ3）2）、ならびにアルデヒド-Ｃ2-3アルキル（−（ＣＨ2）1〜2ＣＨＯ）を挙げることができる。
さらに、Ｘが−ＣＨ2ＣＨ2−を表し、ｍが０を表す場合には、Ｚはヒドロキシル、メルカプト（−ＳＨ）、アミノ（−ＮＨ2）、およびハロゲン例えば、塩素、臭素、ヨウ素、であることができる。これらの置換基をもつ式（Ｉ）の誘導体は、通常、ω-末端ｐ-トルエンスルホニル化物からのそれ自体既知の反応により得ることができる。
以上の各置換基が組み合わさって構成する本発明のより具体的なポリオキシエチン誘導体（化合物）を例示すれば、下記表１のものが挙げられる。
0004036472.tif 000021
0004036472.tif 000022
0004036472.tif 000023
以上の本発明で提供されるポリエチレンオキシド誘導体は、下記工程からなる本発明の製造方法により、効率よく得ることができる。
工程（１）：式（II）
0004036472.tif 000024
（式中、Ｒ、ａ、ｂおよびｃは上記に定義したとおりである）
のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムまたはセシウム）グリコシドを、反応開始剤としてエチレンオキシドとリビング重合を行う。
式（II）のアルカリ金属グリコシドは、単糖の一つのヒドロキシル基を除き、他のヒドロキシル基を保護した後、メタル化して得ることができる。このメタル化は、メタル化剤としてナトリウムやカリウムのようなアルカリ金属、ナトリウムナフタレン、カリウムナフタレン、クミルカリウム、クミルセシウム等のような有機金属、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のような金属水素化物等を使用して行うことができる。
こうして得られる式（II）の化合物をエチレンオキシドと反応させるには、好ましくは無溶媒下または無水の非プロトン性溶媒中広範な温度、−５０℃〜３００℃、好ましくは１０℃〜６０℃、都合よくは室温下（２０〜３０℃）で行うことができる。反応は、加圧または減圧下で実施してもよい。使用する溶媒は、限定されるものでないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等があげられる。反応容器は特に限定しないが、例えば丸底フラスコ、オートレーブ、耐圧封管等が用いられる。反応容器内は外気と遮断できることが好ましく、不活性ガスで充満できればなお好ましい。反応溶液の濃度は０．１ないし９５重量％、より好ましくは１ないし８０重量％、最も好ましくは３ないし１０重量％とするのが望ましい。
こうして得られる式（III）の重合体は、それ自体本発明の式（Ｉ）の誘導体に包含されるが、さらに加水分解および場合により糖残基のヒドロキシルの保護基を脱離させて、式（Ｉ）のｍが０で、−Ｘ−Ｚが水素原子を表す本発明の誘導体を提供することができる。
工程（２）：式（III）
0004036472.tif 000025
（Ａおよびｎは上記に定義したとおりであり、
Ｍはナトリウム、カリウムまたはセシウムである）
で示されるオリゴマーまたはポリマーに、式
0004036472.tif 000026
（式中、Ｒ1およびＲ2は上記に定義したとおりである）
の環状モノマーを反応させる。反応温度は特に限定されるものでないが、工程（１）と同様に室温で行うことができる。また、この工程は、工程（１）の反応混合物に環状モノマーを添加することによって行うことができる。
工程（１）および（２）におけるモノマーの使用量は、目的とする式（Ｉ）のｎおよびｍの数で示されるそれぞれの重合度に応じて調整することができる。例えば、工程（１）においては、式（II）の化合物とエチレンオキシドの使用割合は、それぞれモル比で１：１ないし１：１０，０００、より好ましくは１：５ないし１：１０，０００、最も好ましくは１：２０〜２００ないし１：５０〜２００が望ましい。
工程（３）：工程（２）で得られる式（IV）のブロックオリゴマーまたはポリマーは、それ自体本発明の式（Ｉ）の誘導体に包含されるが、さらに加水分解および場合により糖残基のヒドロキシル基の保護基を脱離させて、式（Ｉ）のｍが２〜１０，０００の整数を表し、−Ｘ−Ｚが水素原子を表す本発明の誘導体を提供することができる。
工程（３）では、上記式（III）および（IV）のアルカリ金属アルコキシドを加水分解してω-末端ヒドロキシル体とし、これを
（ｉ）不活性有機溶媒中で、アクリル酸、メタクリル酸もしくはｐ-トルエンスルホン酸と反応させて、ω-末端エステル化物を生成するか、または式（Ｖ）
halo−Ｅ        （Ｖ）
（式中、haloおよびＥは上記に定義したとおりである）
のハロゲン化物と反応させてω-末端エーテル化物を提供する。
これらの反応は、それ自体既知のエステル化またはエーテル化法に従って行うことができるが、具体的には、後述する実施例を参照されたい。
なお、上記（ｉ）の有機酸は、それぞれ、酸無水物または酸ハロゲン化物の反応性誘導体を使用するのが好都合である。
また、ω-末端にメルカプト基を導入する場合には例えば、式（III）または（IV）の加水分解をｐ-トルエンスルホニルクロリド等によりω-末端トシル化し、次いでチオ酢酸ナトリウム、チオ酢酸カリウム、水硫化カリウムなどの求電子剤との反応によりω-末端にチオエステル基を導入し、その後アルカリ或いは酸で処理することにより糖残基の脱保護を行うと同時にω-末端チオエステルの加水分解を行い、一般式（Ｉ）で表される化合物を得ることができる。またジチオジエタノールジトシラートのようなＳ−Ｓ結合を有するｐ-トルエンスルホン酸エステルと式（III）または（IV）の加水分解とのカップリング反応、それに続く還元反応によりメルカプト末端基を得、その後アルカリ或いは酸で処理することにより糖残基の脱保護を行い、式（Ｉ）で表される化合物を得ることができる。
ω-末端にアミノ基を導入する場合には例えば、式（III）または（IV）の加水分解を求電子剤としてＮ-（２-ブロモエチル）フタルイミド、Ｎ-（３-ブロモプロピル）フタルイミド、１-ブロモ-２-（ベンゼンアミノ）エタン、Ｎ-（２-ブロモエチル）カルバミン酸ベンジル等を反応させ、その後アルカリあるいは処理することにより糖残基の脱保護を行うと同時にω-末端イミド結合の加水分解を行い、式（Ｉ）で表される化合物を得ることができる。
ω-末端にアルデヒド基を導入する場合には、例えば、２，２-ジメトキシエチルクロリド、２，２-ジエトキシエチルクロリド、２，２-ジメトキシエチルブロミド、２，２-ジエトキシエチルブロミド、３，３-ジメトキシプロピルクロリドなどのアセタール基を有するハロゲン化アルキルを反応させ、その後アルカリあるいは酸で処理することにより糖残基の脱保護を行うと同時にω-末端アセタールの加水分解を行い、式（Ｉ）で表される化合物を得ることができる。
工程（４）：上記で得られるオリゴマーまたはポリマーは、必要により、糖残基の保護基を脱離して、糖残基の保護基Ｒ（Ｒが結合手を表す以外の基）が脱離した（Ｒは水素原子である）本発明の式（Ｉ）の誘導体を提供する。保護基Ｒの選択的脱離を行う上で好ましいのは、保護基Ｒの２個が一緒になってアセタールを形成する場合であって、脱離反応はトリフルオロ酢酸等を使用する酸加水分解に付すのが好都合である。
糖残基のＲおよび他の部分の保護基（基Ｚが保護基をもつ場合）を加水分解する際に使用する試薬としては、上述のトリフルオロ酢酸の他、塩酸、硫酸、硝酸、蟻酸、フッ化水素の様な酸類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、等のようなアルカリ類が挙げられる。また、水素化リチウムアルミニウム等の還元剤などを使用して保護基を脱離することもできる。
加水分解の方法としては、上記のようにして得られた重合体を０．０１Ｎ〜１０Ｎ、好ましくは０．１Ｎ〜５Ｎの酸またはアルカリに溶解させる。反応温度は０〜１００℃、好ましくは１０〜８０℃、より好ましくは２０〜４０℃、反応時間１分〜２００時間程度、より好ましくは３０分〜１００時間、最も好ましくは１〜２時間
とするのが望ましい。
このようにして加水分解することにより、片末端に糖残基、他末端に糖以外の官能基を定量的に有する式（Ｉ）で表されるポリエチレンオキシド誘導体が選択的に得られる。
反応終了後には、ジエチルエーテル、イソプロピルアルコール、ヘキサンなどのポリエチレンオキシドを溶解させない液中に反応液を投入することにより、沈殿物として目的とするポリエチレンオキシド誘導体を単離することが出来る。また、カラムクロマトグラムによる方法、透析、限外濾過、吸着剤処理などの方法によっても単離精製することが出来る。
こうして、本発明によれば分子量分布の狭い、所望の分子量を有する、一峰性の式（Ｉ）で表される誘導体が提供される。これらは生物学的利用能に優れていることが予期される新規ヘテロテレケリックオリゴマーまたはポリマーである。
以下、具体例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明をこれらに限定することを意図するものでない。
代表的な反応スキーム：
本発明の態様である還元型炭水化物残基を一端に有するヘテロ二価ポリ（エチレングリコール）の合成に関する反応系を、本発明の理解のし易さのために示す。
（出発原料：グルコース）
0004036472.tif 000027
（出発原料：ガラクトース）
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実施例１  １，２；５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グルコフラノース−３−Ｏ−ポリエチレンオキシドの製造
0004036472.tif 000029
（１）Ｄ-グルコース１００ｇをアセトン６６０mlに溶解させ、塩化亜鉛８０ｇと８５％リン酸水溶液２．７mlを加えた後、室温で３２時間反応させた。未反応のＤ-グルコースをろ別後、ろ液を２．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和した。塩をろ別し、減圧乾固した。残留物を水１００mlで溶解させ、生成物をクロロホルム抽出し（１００ml×３）、脱水後、減圧乾固し、黄色固体を得た。リグロインにより再結晶して式、
0004036472.tif 000030
の１，２；５，６-ジ-Ｏ-イソプロピリデン-Ｄ-グルコフラノース（ＤＩＧ）を得た。収量６３．６ｇ（４３．６％）。
（２）反応容器にＤＩＧ２６０mg、ＴＨＦ２０mlおよびカリウムナフタレンの０．５mol／Ｌ-テトラヒドロフラン溶液２mlを加え、アルゴン雰囲気下３分間撹拌し、３-Ｏ-カリウム-１，２；５，６-ジ-Ｏ-イソプロピリデン-Ｄ-グルコフラノースを生成させた。この溶液にエチレンオキシド５．７ｇを加え、一気圧、室温下撹拌を行った。２日間反応後、少量の水を加え反応の停止させた後、反応液をエーテルに注ぎ、生成ポリマーを沈殿させた。得られた沈殿をベンゼンからの凍結乾燥によって精製した。この収量は５．６ｇ（９４％）であった。ゲルパーミエーションクロマトグラフィーにより得られたポリマーは一峰性であり、ポリマーの数平均分子量は２５００であった（図１参照）。
得られたポリマーの重水素化クロロホルム中でのプロトン核磁気共鳴スペクトルより、このポリマーはポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）のユニットを有し、α-末端に１，２；５，６-ジ-Ｏ-イソプロピリデン-Ｄ-グルコフラノース残基を有し、ω-末端にヒドロキシ基を定量的に有するヘテロテレケリックオリゴマーであることが確認された（図２参照）。このスペクトルの積分比より求めたポリマーの数平均分子量は２４００であった。
実施例２  ３，５−Ｏ−ベンジリデン−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グルコフラノース−６−Ｏ−ポリエチレンオキシドの製造
0004036472.tif 000031
（１）ＤＩＧ１０ｇをメタノール４０mlに溶解させ、０．８％の硫酸水溶液５０mlを加えて室温下２３時間静置した後、炭酸バリウムを加えて中和し、１０分間煮沸後、塩をろ別した。溶媒留去後得られた白色固体（７．５ｇ）にベンズアルデヒド１８mlと塩化亜鉛６．０ｇを加えて室温下６時間激しく撹拌した。得られた試料をベンゼンから再結晶して式
0004036472.tif 000032
の３，５-Ｏ-ベンジリデン-１，２-Ｏ-イソプロピリデン-Ｄ-グルコフラノース（ＢＩＧ）を得た。収量１．８ｇ（１７．５％）。
（２）反応容器にＢＩＧ３０８mg、ＴＨＦ２０mlおよびカリウムナフタレンの０．５mol／Ｌのテトラヒドロフラン溶液２mlを加え、アルゴン雰囲気下３分間撹拌し、６-Ｏ-カリウム-３，５-Ｏ-ベンジリデン-１，２-Ｏ-イソプロピリデン-Ｄ-グルコフラノースを生成させた。この溶液にエチレンオキシド５．３ｇを加え、一気圧、室温下撹拌を行った。２日間反応後、少量の水を加えて反応停止させた後、反応液をエーテルに注ぎ、生成ポリマーを沈殿させた。得られた沈殿をベンゼンからの凍結乾燥によって精製した。この収量は３．５ｇ（６３％）であった。ゲルパーミエーションクロマトグラフィーにより得られたポリマーは一峰性であり、ポリマーの数平均分子量は１８００であった（図５参照）。
得られたポリマーの重水素化クロロホルム中でのプロトン核磁気共鳴スペクトルよりこのポリマーはポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）のユニットを有し、α-末端に３，５-Ｏ-ベンジリデン-１，２-Ｏ-イソプロピリデン-Ｄ-グルコフラノース残基を有し、ω-末端にヒドロキシ基を定量的に有するヘテロテレケリックオリゴマーであることが確認された（図４参照）。このスペクトルの積分比より求めたブロックポリマーの数平均分子量は２０００、であった。
実施例３  １，２；３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−ガラクトピラノース−６−Ｏ−ポリエチレンオキシドの製造
0004036472.tif 000033
（１）ガラクトース５０ｇをアセトン１lに溶解させ、無水硫酸銅１００ｇ、濃硫酸５mlを加え、室温下で２４時間撹拌して反応させた。反応終了後、未反応物をろ別し、ろ液を水酸化カルシウム水溶液で中和した。不要な塩をろ別した後溶媒を減圧留去し減圧蒸留し、式
0004036472.tif 000034
の１，２；３，４-ジ-Ｏ-イソプロピリデン-Ｄ-ガラクトピラノースを得た。収量３５ｇ（４８％）。
反応容器に上記で得られた化合物１８０mg、ＴＨＦ１５mlおよびカリウムナフタレンの０．５mol／Ｌのテトラヒドロフラン溶液２mlを加え、アルゴン雰囲気下３分間撹拌し、６-Ｏ-カリウム-１，２；３，４-ジ-Ｏ-イソプロピリデン-Ｄ-ガラクトピラノースを生成させた。この溶液にエチレンオキシド４．４ｇを加え、一気圧、室温下撹拌を行った。２日間反応後少量の水を加え反応停止させた後、反応液をエーテルに注ぎ、生成ポリマーを沈殿させた。得られた沈殿をベンゼンからの凍結乾燥によって精製した。この収量は１．７ｇ（３８％）。ゲルパーミエーションクロマトグラフィーにより得られたポリマーは一峰性であり、ポリマーの数平均分子量は３５００であった（図５参照）。
得られたポリマーの重水素化クロロホルム中でのプロトン核磁気共鳴スペクトルよりこのポリマーはポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）のユニットを有し、α-末端に１，２；３，４-ジ-Ｏ-イソプロピリデン-Ｄ-ガラクトピラノース残基を有し、ω-末端にヒドロキシ基を定量的に有するヘテロテレケリックオリゴマーであることが確認された（図６参照）。このスペクトルの積分比より求めたポリマーの数平均分子量は３３００であった。
実施例４  下記一般式で表される化合物の製造
0004036472.tif 000035
実施例２で得られたポリエチレンオキシド誘導体５０mgを９０vol％トリフルオロ酢酸に溶解させ、室温下、４０分間静置した。反応後溶媒を減圧留去し、ゲル濾過によって精製した。収量４７mg（９４％）。得られたポリマーの重水素化クロロホルム中でのプロトン核磁気共鳴スペクトルよりこのポリマーはポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）のユニットを保持し、糖残基のベンジリデンおよびイソプロピリデン保護基のピークが完全に消失し、６位の水酸基に定量的にポリエチレンオキシド鎖を有するグルコースであることが確認された（図７参照）。
実施例５  下記一般式で表される化合物の製造
0004036472.tif 000036
実施例１で得られたポリエチレンオキシド誘導体５０mgを９０vol％トリフルオロ酢酸に溶解させ、室温下、４０分間静置した。反応後溶媒を減圧留去し、ゲル濾過によって精製した。収量４０mg（８０％）。得られたポリマーの重水素化クロロホルム中でのプロトン核磁気共鳴スペクトルよりこのポリマーはポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）のユニットを保持し、糖残基の二つのイソプロピリデン保護基のピークが完全に消失し、３位の水酸基に定量的にポリエチレンオキシド鎖を有するグルコースであることが確認された。
実施例６  下記一般式で表される化合物の製造
0004036472.tif 000037
実施例３で得られたポリエチレンオキシド誘導体５０mgを９０vol％トリフルオロ酢酸に溶解させ、室温下、４０分間静置した。反応後溶媒を減圧留去し、ゲル濾過によって精製した。収量４５mg（９０％）。得られたポリマーの重水素化クロロホルム中でのプロトン核磁気共鳴スペクトルよりこのポリマーはポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）のユニットを保持し、糖残基のベンジリデン基とイソプロピリデン保護基のピークが完全に消失し、６位の水酸基に定量的にポリエチレンオキシド鎖を有するガラクトースであることが確認された。
実施例７  下記一般式で表される化合物の製造
0004036472.tif 000038
反応容器に実施例２の工程（１）で得られた化合物３０８mg、ＴＨＦ２０mlおよびカリウムナフタレンの０．５mol／Ｌのテトラヒドロフラン溶液２mlを加え、アルゴン雰囲気下３分間撹拌し、６-Ｏ-カリウム-３，５-Ｏ-ベンジリデン-１，２-Ｏ-イソプロピリデン-Ｄ-グルコフラノースを生成させた。この溶液にエチレンオキシド５．３ｇを加え、一気圧、室温下２日間撹拌を行った。この反応溶液に３-ブロモプロピオン酸エチル０．２ｇを含むジメチルスルホキシド溶液１０mlを添加し、室温で２４時間反応させ、化学修飾した。この溶液をエーテルに注ぎ、生成ポリマーを沈殿させた。得られた沈殿をベンゼンからの凍結乾燥によって精製した。この収量は３．０ｇ（４８％）。ゲルパーミエーションクロマトグラフィーにより得られたポリマーは一峰性であり、ポリマーの数平均分子量は２０００であった。
得られたポリマーの重水素化クロロホルム中でのプロトン核磁気共鳴スペクトルよりポリエチレンオキシド鎖および３，５-Ｏ-ベンジリデン-１，２-Ｏ-イソプロピリデン-Ｄ-グリコフラノース残基に基づくピーク（３．６ppm（ＰＥＯ）：１．２、１．５ppm（イソプロピリデン）、３．８、４．０、４．２、４．４、４．５、４．６、６．０ppm（グルコフラノース）に加え新たに、導入したプロピオン酸エチルエステルに基づくピークが現れ（１．２、２．３ppm）、糖残基に３，５-Ｏ-ベンジリデン-１，２-Ｏ-イソプロピリデン-Ｄ-グルコフラノース残基を有し、ω-末端に３-エトキシオキソプロピル基を定量的に有するヘテロテレケリックオリゴマーであることが確認された。
実施例８  下記一般式で表される化合物の製造
0004036472.tif 000039
実施例７で得られたポリエチレンオキシド誘導体５０mgを９０vol％トリフルオロ酢酸に溶解させ、室温下、４０分間静置した。反応後溶媒を減圧留去し、ゲル濾過によって精製した。収量４３mg（８６％）。得られたポリマーの重水素化クロロホルム中でのプロトン核磁気共鳴スペクトルよりこのポリマーはポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）のユニットを保持し、糖残基のベンジリデンおよびイソプロピリデン保護基のピークおよびエステルのピークが完全に消失し、α-末端に６位で結合したグルコース残基を有し、ω-末端に３-カルボキシエチル基を有するヘテロテレケリックオリゴマーであることが確認された。
実施例９  下記一般式で表される化合物の製造
0004036472.tif 000040
（１）反応容器に実施例２の工程（１）で得られた化合物（５）３０８mg、ＴＨＦ２０mlおよびカリウムナフタレンの０．５mol／Ｌ-テトラヒドロフラン溶液２mlを加え、アルゴン雰囲気下３分間撹拌し、６-Ｏ-カリウム-３，５-Ｏ-ベンジリデン-１，２-Ｏ-イソプロピリデン-Ｄ-グルコフラノースを生成させた。この溶液にエチレンオキシド５．３ｇを加え、一気圧、室温下２日間撹拌を行った。この反応溶液にＮ-（２-ブロモエチル）フタルイミド０．４ｇを含むジメチルスルホキシド溶液１０mlを添加し、室温で２４時間反応させ、化学修飾した。この溶液をエーテルに注ぎ、生成ポリマーを沈殿させた。得られた沈殿をベンゼンからの凍結乾燥によって精製した。
（２）得られたポリエチレンオキシド誘導体５０mgを９０vol％トリフルオロ酢酸に溶解させ、室温下、４０分間静置した。反応後溶媒を減圧留去し、ゲル濾過によって精製した。収量４０mg（８０％）。得られたポリマーの重水素化クロロホルム中でのプロトン核磁気共鳴スペクトルよりこのポリマーはポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）のユニットを保持し、糖残基のベンジリデンおよびイソプロピリデン保護基のピークが完全に消失し、新たにアミノエチル基に基づくピークが現れた（２．７５。３．０６ppm）。これらよりα-末端に６位で結合したグルコース残基を有し、ω-末端に２-アミノエチル基を有するヘテロテレケリックオリゴマーであることが確認された。
実施例１０  下記一般式で表される化合物の製造
0004036472.tif 000041
反応容器に実施例２の工程（１）と同様にして得られた化合物３０８mg、ＴＨＦ２０mlおよびカリウムナフタレンの０．５mol／Ｌ-テトラヒドロフラン溶液２mlを加え、アルゴン雰囲気下３分間撹拌し、６-カリウム-３，５-Ｏ-ベンジリデン-１，２-Ｏ-イソプロピリデン-Ｄ-グルコフラノースを生成させた。この溶液にエチレンオキシド５．３ｇを加え、一気圧、室温下撹拌を行った。２日反応後無水メタクリル酸２．０gを加えさらに室温で４８時間反応させた後、反応液をエーテルに注ぎ、生成ポリマーを沈殿させた。得られた沈殿をベンゼンからの凍結乾燥によって精製した。この収量は４．２ｇ（７５％）。ゲルパーミエーションクロマトグラフィーにより得られたポリマーは一峰性であり、ポリマーの数平均分子量は１８００であった。
得られたポリマーの重水素化クロロホルム中でのプロトン核磁気共鳴スペクトルよりこのポリマーはポリエチレンオキシドオキシド（ＰＥＯ）とユニットを有し、α-末端に３，５-ベンジリデン-１，２-Ｏ-イソプロピリデン-Ｄ-グルコフラノース残基を有し、ω-末端にメタクリロイル基を定量的に有するヘテロテレケリックオリゴマーであることが確認された。また、メタクリロイル基の導入は赤外吸収スペクトルで１７００cm-1付近にエステルカルボニルの吸収が観察されることからも確認された。
ＮＭＲスペクトル（δ，ppm）：１．３（ｓ）、１．５（ｓ）、１．９（ｓ）、３．７（ｓ）、３．９（ｓ）、４．０（ｓ）、４．２（ｓ）、４．４（ｓ）、４．６（ｄ）、５．６（ｓ）
実施例１１  下記一般式で表される化合物の製造
0004036472.tif 000042
実施例１０で得られたポリエチレンオキシド誘導体５０mgを９７vol％酢酸に溶解させ、室温下、４０分間静置した。反応後溶媒を減圧留去し、ゲル濾過によって精製した。収量４５mg（９０％）。得られたポリマーの重水中でのプロトン核磁気共鳴スペクトルよりこのポリマーはポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）のユニットを保持し、糖残基のベンジリデンおよびイソプロピリデン保護基のピークが完全に消失し、６位の水酸基に定量的にポリエチレンオキド鎖を有するグルコースであることが確認された。また、メタクリロイル基は赤外吸収スペクトルで１７００cm-1付近にエステルカルボニルの吸収が観察されることからも残存していることが確認された。
ＮＭＲスペクトル（δ，ppm）：１．９（ｓ）、３．７（ｓ）、４．６（ｓ）（β）、４．８（ｓ）、５．２（ｓ）（α）、５．６（ｓ）、６．２（ｓ）
実施例１２  下記一般式で表される化合物の製造
0004036472.tif 000043
反応容器に、実施例１の工程（１）で得られる化合物１３０mg、ＴＨＦ２０mlおよびカリウムナフタレンの０．５mol／Ｌ  ＴＨＦ溶液  １mlを加え、アルゴン雰囲気下３分間撹拌し、３-Ｏ-カルウム-１，２；５，６-ジ-Ｏ-イソプロピリデン-Ｄ-グルコフラノースを生成させた。この溶液にエチレンオキシド３．１ｇを加え、一気圧、室温下撹拌を行なった。２日間反応後、Ｌ-ラクチドのＴＨＦ溶液（２mol／Ｌ）２０mlを加え、室温下１時間撹拌して重合させた。反応終了後、反応液を２-プロパノール１５l中に注ぎ、生成ポリマーを沈殿させた。遠心分離によりポリマーを回収後、ベンゼンからの凍結乾燥によって精製した。この収量は７．６ｇ（８５．８％）であった。
ゲルパーミエーションクロマトグラフィーにより得られたポリマーは、一峰性であり、ポリマーの数平均分子量は１９，０００であった。
得られたポリマーの重水素化クロロホルム中でのプロトン核磁気共鳴スペクトルより、このポリマーはポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）およびポリラクチド（ＰＬＡ）両方のセグメントを有するブロックポリマーであり、α-末端に１，２；５，６-ジ-Ｏ-イソプロピリデン-Ｄ-グルコフラノース残基を有し、ω-末端にヒドロキシ基を定量的に有することが確認された。ＰＥＯおよびＰＬＡのセグメント長はそれぞれ数平均分子量で６３００および１２，９００であった。
ＮＭＲスペクトル（δ，ppm）：１．３（ｄ）、１．５（ｄ）、１．６（ｓ）、３．６（ｓ）、３．９（ｓ）、４．０（ｓ）、４．１（ｓ）、４．２（ｓ）、４．６（ｓ）、５．２（ｓ）、５．８（ｓ）
実施例１３  下記一般式で表される化合物の製造
0004036472.tif 000044
実施例１２で得られたブロックポリマー４０mgを８：２（ｖ／ｖ）トリフルオロ酢酸-水溶液２mlに溶解し、室温下１時間撹拌した。
反応酔溶液を−２０℃の２-プロパノール２０mlに滴下し、ポリマーを沈殿させた。遠心分離後、減圧乾燥によってポリマーを精製した。収量３１．１mg（７８．０％）回収したポリマーの数平均分子量はゲルパーミエーションクロマトグラフィーおよびＮＭＲより、ＰＥＯ、ＰＬＡのセグメントがそれぞれ６３００および１１，５００であり、８０％トリフルオロ酢酸処理により主鎖はほとんど切断されていないことがわかった。一方、ＮＭＲより糖残基の保護基のイソプロピリデンのシグナルは消失し、代わって還元糖アノメリックプロトンのシグナルが観られ、定量的脱保護を確認した。
ＮＭＲスペクトル（δ，ppm）：１．６（ｓ）、３．６（ｓ）、４〜５（ｍ）、５．２（ｓ）、６．１（ｓ）（β）、６．４（ｓ）（α）
実施例１４  高分子ミセルの調製
実施例１２で得られるポリマー１００mgをジメチルアセトアミド２０mlに溶解させ、分画分子量１２，０００〜１４，０００の透析チューブで水に対して２４時間透析した（水は３、６、９時間で交換）。この溶液を動的光散乱で解析したところ、平均粒子径４０nmのミセル形成が確認された。この高分子ミセルの臨界ミセル濃度は５mg／lであった。
実施例１５  高分子ミセルの調製
実施例１４と同様に実施例１３で得られたポリマーから高分子ミセルを調製したところ、平均粒径４０nm、臨界ミセル濃度５mg／lの安定なミセルが得られた。
産業上の利用可能性
本発明によれば、ポリエチレンオキシドセグメントまたはポリエチレンオキシドセグメントおよびポリエステルセグメントを有し、その片末端に糖残基を、そして他末端に異なる官能基を有する一峰性のヘテロテレケリックオリゴマーまたはポリマーが提供される。これらのオリゴマーまたはポリマーは、その構成成分から生物学的利用能に優れていることが予測され、かつ両末端の相互に異なる官能基を有するので、オリゴマーまたはポリマー自体により、あるいは両末端の官能基を利用して、薬物やその他の活性物質の担持担体として利用可能である。したがって、本発明は、オリゴマーまたはポリマーの製造業をはじめ、医薬製造業、診断試薬の製造業における利用可能性を有する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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