(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
筒状のハウジング内に、中空糸膜の束と、該中空糸膜で隔てられた第１の流路および第２の流路を有し、該中空糸膜を介して該第１の流路を流れる体液と、該第２の流路を流れる透析液との間で透析および濾過を行う中空糸膜型透析濾過器の製造方法であって、デキストラン水溶液の篩係数により作成した分画分子量曲線において、分子量２２，０００における篩係数が０．５以上０．８１未満であり、分子量６５，０００における篩係数が０．０１以上０．０６未満である中空糸膜を、該第２の流路の途中に該第２の流路の狭窄部を形成する硬質材料からなり、かつ内腔と外面と開口した両端部を有する狭窄部形成部材に、濡れた状態の多数の前記中空糸膜からなる中空糸膜束を挿入する工程を有し、次いで該狭窄部形成部材をハウジング内に挿入する工程を含む、透析液側圧力損失が６．５ｋＰａ以上、前記該狭窄部形成部材により狭窄される該中空糸膜束の長手方向の長さが５０ｍｍ以上であることを特徴とする中空糸膜型透析濾過器の製造方法。
【請求項２】
前記透析液側圧力損失が１０ｋＰａ以上であることを特徴とする請求項１に記載の中空糸膜型透析濾過器の製造方法。
【請求項３】
前記第２の流路の透析液入口側には、狭窄部に至るまで透析液が該透析液入口から流入し該狭窄部に至るまでに少なくとも３０ｍｍの長さの第２流路前部を有することを特徴とする請求項１または２に記載の中空糸膜型透析濾過器の製造方法。
【請求項４】
前記請求項１から３に記載のいずれかの方法により製造された中空糸膜型透析濾過器。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、中空糸膜型透析濾過器に関するものである。詳しく述べると、透析液流路に狭窄部を設けて物質交換効率を改善する中空糸膜型透析濾過器において、アルブミンが過度に漏出することなく、高分子量領域での物質交換性能に優れる中空糸膜型透析濾過器に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
中空糸膜で隔てられる第１の流路を流れる第１流体と第２の流路を流れる第２流体との間で該中空糸膜を介して透析、濾過等の物質交換を行う中空糸膜モジュールでは、モジュール内での多数の中空糸膜の充填率をモジュール全体に均一に高めて、その交換効率を向上させる検討が行われている。
【０００３】
膜を介してその両側に血液と透析液を流通させ、血液中の濃度と透析液中の濃度差を利用して、血液中の尿毒症物質を透析液側に移動させる透析の原理による場合、膜を介した移動速度は、物質の拡散のし易さに支配されるため、血液中の尿毒症物質の分子量が大きくなるにしたがって移動速度が遅くなり、除去率が低下する。もう一つ、膜を介した物質除去原理として、水分の移動とともに水分に含まれる尿毒症物質を血液中から透析液側へ移動させる濾過がある。濾過によれば膜の分画特性にしたがって、膜を通過する物質であれば、分子量が大きくなっても効率的に除去することができる。近年の研究から、β２−ミクログロブリンなどの低分子量蛋白質である尿毒症物質のなかの大分子量物質を血液中から除去することが求められるようになり、人工透析による腎不全治療において、大分子量物質除去の検討が行われている。
【０００４】
例えば、血液浄化療法において、血液と透析液との間で大量液置換をするプッシュアンドプル血液透析濾過法（Usuda,M.et al:Trans.Am.Soc.Artif.Intern.Organs 28 24-27(1982)）等が提案された。これは、体外循環回路中の血液に輸液を行い、輸液量に対応した量の水分を中空糸膜を介して濾過することにより、血液浄化における濾過の作用を増大させて、血液中の大分子量尿毒症物質を効率的に除去するものである。しかしながら、プッシュアンドプル血液透析濾過法では、１回の治療で５〜２０リットルの輸液と濾過を行わなければならず、大量の輸液の準備や複雑な体外循環回路の設定など、煩雑であり、コストがかかるものであった。
【０００５】
プッシュアンドプル血液透析濾過法を改善し発展させた方法として、中空糸膜束とハウジングの間に透析液流路の狭窄部を設けたものが提案されている。具体的には、筒状のハウジング内に、中空糸膜の束と、該中空糸膜で隔てられた第１の流路および第２の流路を有し、該中空糸膜を介して該第１の流路を流れる体液と、該第２の流路を流れる透析液との間で透析および限外濾過を行う透析器であって、透析液膨潤性を有する材料を用いて該第２の流路の途中に狭窄部を設け、該狭窄部の透析液上流側と下流側とで該透析液に圧力差が生じるように構成されてなる透析器により達成するものである（特開平８−１９２０３１号）。
【０００６】
また、透析液の入口近傍の透析液流路を狭めて、透析液を中空糸膜を通して血液に流し込む形態の透析器が提案されている（ＷＯ９５／１９２１８）。さらには、中空糸膜束とハウジングの間に中空糸膜束を圧迫する空気袋や水膨張材料等の手段を有する透析器も提案されている（ＷＯ９８／２２１６１）。
【０００７】
しかしながら、上記狭窄部の設定条件によっては、過度のアルブミンの漏出を招き、あるいは、透析液側の圧力損失が高い割には、物質除去性能が向上しないこととなり、操作条件を悪化させてしまう。また、狭窄部を形成する際、空気圧による場合、その設定が煩雑であり、狭窄部に水膨張材料を用いた場合、狭窄部形成材料が未膨潤状態で組み立てられ、膨潤状態で使用されるので、材料の膨潤による使用時の圧迫状態を組み立て時に設定することに困難性を有する。さらには、中空糸膜束の充填率、狭窄部分の長さ、透析液流出入口との位置関係等により、中空糸膜の分画特性に最適な設定が求められている。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は、上記欠点を解決した新規な中空糸膜型透析濾過器を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
上記目的は、以下の構成により達成される。
【００１０】
（１）筒状のハウジング内に、中空糸膜の束と、該中空糸膜で隔てられた第１の流路および第２の流路を有し、該中空糸膜を介して該第１の流路を流れる体液と、該第２の流路を流れる透析液との間で透析および濾過を行う中空糸膜型透析濾過器の製造方法であって、デキストラン水溶液の篩係数により作成した分画分子量曲線において、分子量２２，０００における篩係数が０．５以上０．８１未満であり、分子量６５，０００における篩係数が０．０１以上０．０６未満である中空糸膜を、該第２の流路の途中に該第２の流路の狭窄部を形成する硬質材料からなり、かつ内腔と外面と開口した両端部を有する狭窄部形成部材に、濡れた状態の多数の前記中空糸膜からなる中空糸膜束を挿入する工程を有し、次いで該狭窄部形成部材をハウジング内に挿入する工程を含む、透析液側圧力損失が６．５ｋＰａ以上、前記該狭窄部形成部材により狭窄される該中空糸膜束の長手方向の長さが５０ｍｍ以上であることを特徴とする中空糸膜型透析濾過器の製造方法。
【００１１】
（２）前記透析液側圧力損失が１０ｋＰａ以上であることを特徴とする上記（１）に記載の中空糸膜型透析濾過器の製造方法。
【００１２】
（３）前記第２の流路の透析液入口側には、狭窄部に至るまで透析液が該透析液入口から流入し該狭窄部に至るまでに少なくとも３０ｍｍの長さの第２流路前部を有することを特徴とする上記（１）または（２）に記載の中空糸膜型透析濾過器の製造方法。
（４）上記（１）から（３）に記載のいずれかの方法により製造された中空糸膜型透析濾過器。
【００１３】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の中空糸膜型透析濾過器（以下透析濾過器）を図面を参照しつつ説明する。
【００１４】
本発明の中空糸膜モジュールの一実施態様の透析器を図１に示す。同図に示すように、透析濾過器１は筒状ハウジング３１と、その両端にそれぞれ液密に接続、固定されたヘッダー３２および３３とで構成される全ハウジング３とからなる。ヘッダー３２の頂部には、血液流入口３４が突出形成され、ヘッダー３３の頂部には、血液流出口３５が突出形成されている。また、ハウジング３１のヘッダー３３側の側部には、透析液流入口３６が突出形成され、ハウジング３１のヘッダー３２側の側部には、透析液流出口３７が突出成形されている。
【００１５】
ハウジング３１内には、狭窄部形成部材として筒状体１００が挿入されており、狭窄部が形成されている。ハウジング３１内には中空糸膜４１の束４が収納されており、該中空糸膜はハウジング３１内のほぼ全長にわたっている。中空糸膜４１としては、例えば、再生セルロース、セルロース誘導体、ポリメチルメタクリレート、ポリエチレン、ポリプロピレンのようなポリオレフィン、ポリスルホン、ポリアクリロニトリル、ポリアミド、ポリイミド、ポリエーテルポリアミド、シリコーン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエステル系ポリマーアロイで構成されるものが挙げられる。
【００１６】
本発明の中空糸膜は、デキストラン水溶液の篩係数により作成した分画分子量曲線において、分子量２２，０００における篩係数が０．５以上０．８１未満であり、分子量６５，０００における篩係数が０．０１以上０．０６未満である。この分画分子量特性を有する中空糸膜は、本発明の狭窄部を設けていない従来の透析器に使用した場合、β２−ミクログロブリンに代表される大分子量の尿毒症物質を血液中から除去する性能は低いが、アルブミンの過度の漏出の恐れが少ないものである。本発明によれば、後に記載したデキストランのクリアランス（デキストランＣＬ）測定により、デキストラン分子量６５，６３３のクリアランスが２０ｍｌ／ｍｉｎ以下であれば、腎不全治療に供した場合にもアルブミンが過度に漏出することがない。より好ましくは１５ｍｌ／ｍｉｎ以下である。
【００１７】
本発明に用いることができる中空糸膜の製造方法は特に限定されるものではない。紡糸原液組成、凝固条件、製膜後熱処理等により、分画分子量特性を設定することができる。
【００１８】
各中空糸膜４１の両端部は、それぞれ、ハウジング３１の端部において、中空糸膜４１の内腔の端部開口が閉塞されない状態で、隔壁５１および５２により液密に支持固定されている。隔壁５１および５２は、例えばポリウレタン、シリコーン、エポキシ樹脂のようなポッティング材で構成され、中空糸膜４１の束４の存在下で、液状のポッティング材を遠心注入法によりハウジング３１の両端部に注入し、硬化させることにより形成される。
【００１９】
ヘッダー３２と隔壁５１とで囲まれる空間には、血液流入室６１が形成され、ヘッダー３３と隔壁５２とで囲まれる空間には、血液流出室６２が形成されている。各中空糸膜４１の内腔（中空部）には、血液が流れる第１の流路（血液流路）６が形成されており、該第１の流路６の両端は、それぞれ、前記血液流入室６１および血液流出室６２に連通している。
【００２０】
また、全ハウジング３のハウジング３１と、両隔壁５１および５２とで囲まれる空間において、中空糸膜４１の束４とハウジング３１の内周面との間隙および隣接する中空糸膜４１同士の間隙、ならびに中空糸膜の束４と筒状体１００の内面との間隙には、透析液が流れる第２の流路（透析液流路）７が形成されている。すなわち、前記第１の流路６と第２の流路７とは、各中空糸膜４１で隔てられている。第２の流路７の上流側は、透析液入口３６に連通し、下流側は、透析液出口３７に連通している。
【００２１】
本発明の狭窄部形成部材は、硬質材料を用いることにより、中空糸膜束の充填率を設定することが容易となり、再現性の良い製品を得ることができる。硬質材料としては、硬質プラスチック、セラミックス、金属あるいはこれらの複合物を用いることができる。硬質プラスチックは、成形加工が容易であり、密度も低く、軽量とすることでき、好ましい。硬質プラスチックとしては、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリメチルメタクリレート、ポリアミド、ポリイミド、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリエーテルケトン、ポリスルホン他、汎用プラスチックやエンジニアリングプラスチックを用いることができる。セラミックスでは、アルミナ、ジルコニア、アパタイト等が挙げられる。金属では、ステンレス、チタン合金、コバルトクロム合金などが上げられる。医療用品の通常の滅菌方法であるエチレンオキサイドガス滅菌、高圧蒸気滅菌、γ線滅菌などの処理に対し、当該処理前後で形状を維持することができ、血液と接触した場合に生体に悪影響のある溶出物がなければ、使用することができる。
【００２２】
狭窄部形成部材の長さは、５０ｍｍ以上が好ましい。より好ましくは、１００〜２００ｍｍである。下限値未満では、狭窄部形成による効果を得るためには狭窄部の充填率を高度に高めなければならず、中空糸膜の損傷の可能性が高くなり好ましくない。また、上限値については、透析濾過器に使用される中空糸膜の長さに依存するものであり、長ければ長いほどよいが、通常のダイアライザ-の形状を考慮すると、２００ｍｍを超えて狭窄部分を長くとっても、作業性が悪くなるばかりである。また、透析液流路の透析液入口側には、狭窄部に至るまで透析液が該透析液入口から流入し該狭窄部に至るまでに少なくとも３０ｍｍの長さの第２流路前部を有することが好ましく、少なくとも５０ｍｍであればより好ましい。これは、図１の透析濾過器においては、中空糸膜隔壁固定部５３から中空糸膜狭窄部入口１０１までの長さが少なくとも３０ｍｍであり、より好ましくは少なくとも５０ｍｍであることを意味する。これより短い場合、透析液側と血液側との差圧の大きな部分の中空糸膜の領域が少なくなり、大量の液置換に対して障害となってくる。さらに、透析液流路の透析液出口側には、透析液が該狭窄部から該透析液出口に至るまでに少なくとも３０ｍｍの長さの第２流路後部とを有することが好ましく、少なくとも５０ｍｍであればより好ましい。これは、図１の透析濾過器においては、中空糸膜狭窄部出口１０２から中空糸膜隔壁固定部５４までの長さが少なくとも３０ｍｍであり、より好ましくは少なくとも５０ｍｍであることを意味する。また、中空糸膜の有効長とは、ハウジングに収容されている中空糸膜のうち、隔壁に埋め込まれていない部分であり、実質的に濾過や透析が行われる部分の長さで中空糸膜隔壁固定部５３から他方の中空糸膜隔壁固定部５４までの中空糸膜の長さである。
【００２３】
本発明の狭窄部形成部材は、図１に示すような透析濾過器のハウジング内部に円筒体のような、その外面をハウジングの内部形状と適合させ、その内面を中空糸膜束の形状に適合させた挿入物で構成することができる。さらに、図２の透析濾過器に示すように、ハウジングの一部が、他の部分よりも断面積が小さく、狭窄部となっているようなハウジングにより構成してもよい。また、狭窄部形成部材の中空糸膜束に面する内面形状は、狭窄部の入口から出口に至るまで、ほぼ一定の形状が好ましい。
【００２４】
さらに本発明は、たとえば図３に示すように狭窄部形成部材５００の内面５０４がテーパーを有する場合には、そのテーパ角度が狭窄部形成部材５００の外面５０１のテーパ角度よりも小であることが好ましい。狭窄部形成部材の外面のテーパ角度は、ハウジング内面のテーパ角度に適合しており、好ましくは同一のテーパ角度を有する。通常、中空糸膜モジュールのハウジングは、合成樹脂を射出成型することによって製造されるので、成型用の芯金を抜き取るために、ハウジング内面には、少なからずテーパ角度を有している。本発明の狭窄部形成部材の内面のテーパ角度を狭窄部形成部材の外面のテーパ角度よりも小さくすることによって、狭窄部形成部材の一方の端部の中空糸膜束の充填率と、他方の端部の充填率をほぼ同じにすることができるので、第２の流体の圧力損失を効果的に高めることができる。
【００２５】
上記の構成により、本発明の透析濾過器の中空糸膜束４の一部は、狭窄部形成部材１００で覆われており、狭窄部形成部材１００の内面の直径（内径）は、ハウジング３１の内径より小さくなっているので、ハウジング３１と中空糸膜束４の間にあって、第２の流路７の狭窄部８を形成している。狭窄部形成部材１００の外面は、ハウジング３１の内面に実質的に密着するように設定されており、ハウジング３１の内面は狭窄部形成部材１００の外面に適合した形状をしている。したがって、狭窄部８は、中空糸膜束４の他の部分と較べ、中空糸膜の充填率が高くなっている。
【００２６】
ここで、中空糸膜束の充填率とは、ハウジング３１、あるいは狭窄部形成部材１００の内面により形成される中空糸膜長さ方向に垂直の断面の面積に対する、同じ断面における各中空糸膜の外径により求められる中空糸膜の占有する断面積の総和の割合である。
【００２７】
本発明の透析濾過器は、上記狭窄部における充填率が高いので、各中空糸膜の隙間への透析液の分散が良好となり、透析性能が向上し、さらに、第２の流路を流れる透析液の透析液入口と透析液出口との圧力差（透析液側圧力損失）が大きくなる。また、血液は血液流入口から中空糸膜内腔を経て血液流出口から流出するので、図４に示す通り、第２流路前部においては、血液側に比べ透析液側の圧力が非常に大きくなり、第２流路後部においては透析液側に比べ血液側の圧力が非常に大きくなるので、近年、検討が進んでいる逆濾過推進型の透析器として有効に機能させることができ、物質除去能が飛躍的に向上することが期待できる。この透析液側圧力損失は、６．５ｋＰａ以上とする場合、性能の向上が認められる。好ましくは透析液側圧力損失は１０ｋＰａ以上である。さらに好ましくは１５ｋＰａ以上である。下限値未満では、β２−ミクログロブリンの飛躍的な除去率の向上は充分でない。本発明の必須の中空糸膜を用いることにより、透析液側と血液側の間に非常に大きな圧力差が形成されて、β２−ミクログロブリンの除去性能が向上するにもかかわらず、血液中からのアルブミン漏出量は、ほとんど増加しない。
【００２８】
本発明の透析濾過器の製造方法は、特に限定されるものではないが、以下に記載した方法により製造することができる。本発明の透析濾過器を製造するため、内腔と外面と開口した両端部を有する狭窄部形成部材１００に、濡れた状態の多数の中空糸膜４１からなる中空糸膜束４を挿入し、該狭窄部形成部材１００に挿入したままの状態の該中空糸膜束４を乾燥させ、ついで、少なくとも該狭窄部形成部材１００の端部の形状に適合した部分を有するハウジングの該適合した部分に該狭窄部形成部材を契合し、該狭窄部形成部材１００と該ハウジングを固定する。さらに、上記の通り、該中空糸膜束４の両端部において、該ハウジングと各中空糸膜の外面を中空糸膜内腔が開口した状態で液密に固定する。ここで、該狭窄部形成部材と該ハウジングの間の固定とは、図１の実施例の如く、該狭窄部形成部材の端部が適合する部分が、該ハウジングの内面であって、該狭窄部形成部材が該ハウジングに覆われて、第２の流路が形成される場合には、接着、融着等により固着させることだけではなく、該ハウジング内に形成した突起を該狭窄部形成部材を乗り越えさせる等して、実質的に所定の個所から移動することのないようにすることもできる。
【００２９】
上記製造方法においては、中空糸膜充填率を高めるために、中空糸膜束を濡れた状態で狭窄部形成部材１００に装填し、ついで狭窄部形成部材１００に装填したまま、中空糸膜束を乾燥させる。さらに、狭窄部形成部材１００と共に中空糸膜束４をハウジング３１に挿入する。狭窄部形成部材１００へ中空糸膜束４を乾燥状態で挿入する方法では、各中空糸膜４１は、隣り合う中空糸膜同士の角度の違い、湾曲の違い等により互いの間に間隙が形成されるため、コンパクトな中空糸膜束を得ることができない。また、中空糸膜束の外周部より外力を加えて、中空糸膜束を圧縮した場合、中空糸膜束の外周近傍の各中空糸膜は隣接する中空糸膜に圧迫され、中空糸膜内径の潰れを来たしてしまう。中空糸膜束が濡れた状態では、水の表面張力等により、各中空糸膜の隙間は、乾燥状態に較べ小さくなり、コンパクトな中空糸膜束を得ることが容易である。
【００３０】
ハウジング３１内には、そのほぼ全長にわたり、中空糸膜４１の束４が収納されている。この場合、束４を構成する中空糸膜４１は、例えば、１００〜７０，０００本程度であり、各中空糸膜４１は、ハウジング３１の長手方向に沿って並列的に配置されている。
【００３１】
隔壁５１および５２を形成するため、２液性ポリウレタン樹脂をポッティング材として、定法である遠心注入法によりハウジング３１の両端部に注入し、硬化させる。硬化したポリウレタン樹脂の端部はスライス切断され、各中空糸膜４１の両端部は、それぞれ、ハウジング３１の端部において、中空糸膜４１の内腔の端部を開口し、隔壁５１および５２により液密に支持固定される。
【００３２】
ハウジング３１の両端に、ヘッダー３１，３２を超音波等により接合し、ヘッダー３２と隔壁５１とで囲まれる空間には、血液流入室６１が形成され、ヘッダー３３と隔壁５２とで囲まれる空間には、血液流出室６２が形成される。各中空糸膜４１の内腔（中空部）には、血液が流れる第１の流路（血液流路）６が形成され、該第１の流路６の両端は、それぞれ、前記血液流入室６１および血液流出室６２に連通している。
【００３３】
ハウジング３１、ヘッダー３２、および３３は、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリカーボネート、ポリメチルメタクリレート、アクリル系樹脂、硬質ポリ塩化ビニル、スチレン−ブタジエン共重合体樹脂、ポリスチレン等の各種硬質樹脂で構成されており、内部の視認性を確保するために、透明または半透明であるのが好ましい。また、血液の入側と出側の区別を容易にするために、ヘッダー３２を異なる色に着色してもよい。
【００３４】
図５は、本発明の透析器を含む血液体外循環回路の構成例を模式的に示す回路構成図である。同図に示すように、血液体外循環回路１０は、脱血ライン１１Ａと透析濾過器１と、返血ライン１１Ｂと、除水コントロール手段１７とを有している。
【００３５】
脱血ライン１１Ａは、チューブ１２と、該チューブ１２の途中に設置された送血用のポンプ１３および除泡用のチャンバー１４で構成されており、脱血ライン１１Ａの一端は、針管を介して患者の動脈に接続され、他端は、透析濾過器１の血液流入口３４に接続される。
【００３６】
また、返血ライン１１Ｂは、チューブ１５と、該チューブ１５の途中に設置された除泡用のチャンバー１６とで構成されており、返血ライン１１Ｂの一端は、針管を介して患者の静脈に接続される。
【００３７】
除水コントロール手段１７は、一端が透析濾過器１の透析液流入口３６に接続されたチューブ１８と、一端が透析器１の透析液流出口３７に接続されたチューブ１９と、透析液をチューブ１８および１９内にそれぞれ同流量でかつ反対方向に送液する複式ポンプ２０と、複式ポンプ２０を迂回するようにその両端がチューブ１９に接続されたバイパスチューブ２１と、バイパスチューブ２１の途中に設けられた除水ポンプ２２とで構成されている。複式ポンプ２０は、モーターの回転運動をプランジャーの往復運動に変換し、逆止弁機構により透析液および透析液排液の受入・排出を交互に行う構成のものである。除水ポンプ２２は、モーターの回転運動をプランジャーの往復運動に変換し、シリンダー内の透析液排液を一定方向に送り出す構成のものである。
【００３８】
図３に狭窄部形成部材の形態の一つを示す。狭窄部形成部材５００は外面５０１、内面５０４および端部５０２、５０３を有する。端部５０２は大径側であり端部５０３は小径側である。さらに内面５０４は、小径側テーパ部５１０、大径側テーパ部５３０、中間テーパ部５２０からなる。そして狭窄部形成部材５００において、小径側テーパ部５１０と大径側テーパ部５３０は、それぞれのテーパ角度が該狭窄部形成部材の両端部から該狭窄部形成部材の軸方向中心に向かって径縮するように形成されている。これによって、内面を単一のテーパ部で形成する場合と比べ、両端部の中空糸膜充填率の差を少なくすることができ、より効果的に本発明の中空糸膜モジュールを作製することができる。
【００３９】
図２は、本発明の透析濾過器の別の一実施態様を示す縦断面図である。前記第１の実施態様と共通する事項の説明は省略する。
【００４０】
本実施態様は、ハウジングが二つの部材からなり、該二つの部材の端部が、それぞれ狭窄部形成部材のそれぞれの端部とが接合することで、第２の流路が形成される。このときハウジングの二つの部材と狭窄部形成部材とは、接着、融着等により液密に接合されなければならない。
【００４１】
図２に示すように、透析濾過器２はハウジング２３１と３３１と、その両端に固定されたヘッダー３２および３３とで構成されるハウジング２０３、３０３を有する。ハウジング２３１の端部２８１ともう一つのハウジング３３１の端部３８１は、狭窄部形成部材２００の端部２０１、２０２とそれぞれ接続・固定されている。
【００４２】
ハウジング２０３、３０３内には、狭窄部形成部材２００を介して、そのほぼ全長にわたり、中空糸膜４１の束４が収納されている。
【００４３】
本実施態様において、内面と外面と開口した両端部を有する狭窄部形成部材２００に、濡れた状態の多数の中空糸膜４１からなる中空糸膜束４を挿入し、該中空糸膜束４を該狭窄部形成部材２００に挿入したままの状態で乾燥の後、隔壁形成部２０４と該狭窄部形成部材２００と接合する端部２８１を有するハウジング２３１に挿入し、また、他方を隔壁形成部３０４と該狭窄部形成部材２００と接合する端部３８１を有するハウジング３３１に挿入し、該狭窄部形成部材２００と該ハウジング２３１、３３１を固定する工程を有するものである。
【００４４】
狭窄部形成部材２００の一方の端部と一方のハウジングの端部を接合・固定し、さらに狭窄部形成部材２００の他方の端部と他方のハウジングの端部を接合・固定する。この接合・固定は、一般にプラスチック成型品に用いられる接着剤による固定、超音波融着、熱融着、テーパ角度勘合等、全ての方法を用いることができる。
【００４５】
各中空糸膜４１の両端部は、それぞれ、隔壁形成部２０４、３０４において、中空糸膜４１の端部開口が閉塞されない状態で、隔壁５１および５２により液密に支持固定されている。
【００４６】
本実施態様によっても、中空糸膜束を傷つけることなく、高い充填率を有し、第2の流体流路に狭窄部を有する中空糸膜モジュールを製造することができ、第１の実施態様と同様の効果を得ることができる。
【００４７】
本発明のデキストラン溶液の篩係数の測定は、以下の方法により行った。
＜篩係数の測定＞  デキストランＴ１０、Ｔ４０（ファルマシア社製）を各３ｇ／ｌの濃度で生理食塩水に溶解してデキストラン溶液とする。有効膜面積１．０ｍ２で、中空糸膜充填率が６５％未満の狭窄部のない中空糸膜型モジュールを通常の方法より作製する。該モジュールの中空糸膜内腔に流速２００ｍｌ／ｍｉｎ、濾過速度１０ｍｌ／ｍｉｎ／ｍ２の条件で３７℃に保温した上記デキストラン溶液を還流する。透析濾過器から戻ってきた試験溶液および濾過された試験溶液は、元の試験溶液とは混合させず、透析濾過器には常に一定の組成の試験溶液を流通させた。還流開始後３０分に該モジュール入口側（ＩＮ）、モジュール出口側（ＯＵＴ）、および濾液（Ｆ）の３点でサンプリングする。サンプルを以下の条件下でＧＰＣ測定し、分子量に対するデキストラン濃度を測定する。これに基づいて、ＩＮ、ＯＵＴ、Ｆの各デキストラン濃度から、篩係数ＳＣ（＝２ＣＦ／（ＣＩＮ＋ＣＯＵＴ））  （Ｃ：濃度，添字：サンプリング部位）を算出し、ＳＣの分子量依存性（分画分子量曲線）を求める。
＜ＧＰＣ測定＞  ＧＰＣ測定は、測定装置：高性能ＧＰＣ専用システム（Ｓｈｏｄｅｘ  ＧＰＣ  ＳＹＳＹＴＥＭ−１１，昭和電工社製）、カラム：Ｓｈｏｄｅｘ汎用ＧＦＣカラム（ＯｈｐａｋＫＢ−８０３）×２、プレカラム（ＯｈｐａｋＫＢ−８００ｐ）（共に昭和電工社製）、移動相：生理食塩水により行う。
【００４８】
図６に分画特性の異なる４種の中空糸膜A、B、C、Dについての、デキストラン分画分子量特性を示す。
【００４９】
透析液側の圧力損失の測定は、以下の方法により行った。
＜透析液側圧力損失測定方法＞  透析濾過器の血液側流路に逆浸透水（ＲＯ水）を充填し、血液流入口および血液流出口を閉じる。透析濾過器の透析液入口および透析液出口に圧力モニター用チャンバーを有する液体循環回路を接続し、３７℃に保温したＲＯ水を流速５００ｍｌ／ｍｉｎで循環させる。循環状態が安定した後、透析液入口側圧力（ＰＤＩ）および透析液出口側圧力（ＰＤＯ）を測定し、ＰＤＩ−ＰＤＯを透析液側の圧力損失とする。
【００５０】
以下、本発明の透析濾過器を実施例を挙げて詳述する。
【００５１】
【実施例１】
図６で分画特性を測定したデキストラン分画分子量特性を有する、外径２９０μｍ及び内径２００μｍのポリスルホン中空糸膜A約１０，０８０本の束（有効膜面積１．５ｍ2）を用意し、ＲＯ水に浸漬する。この中空糸膜束を内面テーパ角度０度、長さ５０ｍｍの円筒状のポリカーボネート製狭窄部形成部材に挿入し、乾燥した。この時中空糸膜束の狭窄部形成部材での充填率は７８％であった。
【００５２】
次に図１に示した透析液入口と透析液出口を有するハウジング内に前記中空糸膜束を狭窄部形成部材とともに挿入した。各中空糸膜の両端部にポリウレタンポッティング剤を注入、硬化して各中空糸膜を固定し、その両端をスライスして各中空糸膜を開口させた。この時、中空糸膜の有効長は２３５ｍｍ、狭窄部以外の中空糸膜充填率は約５９％であった。中空糸膜隔壁固定部５３から狭窄部入口１０１までの長さは１２５ｍｍ、狭窄部出口１０２から中空糸膜隔壁固定部５４までの長さは、６０ｍｍであった。ハウジングの両端部に、それぞれ、血液流入口付きヘッダーおよび血液流出口付きヘッダーを装着し、これらを融着により液密に固定して、図１に示す構造の透析濾過器を得た。
【００５３】
【比較例１】
実施例１と同様のポリスルホン中空糸膜束の実施例１に対応する位置の外周幅５ｃｍに渡ってアクリロニトリル繊維内層とアクリル酸塩共重合体外層との複合繊維よりなる吸水性繊維（東洋紡績社製ＬＡＮＳＥＡＬ  Ｆ）を４ｇ巻きつけ、狭窄部を形成し、透析液流入口および流出口付きのハウジング内に挿入した。ついでハウジング内に挿入された各中空糸膜の両端部にポッティング剤を注入、硬化して各中空糸膜を固定し、その両端をスライスして各中空糸膜を開口させた。ハウジングの両端部に、それぞれ、血液流入口付きカバーおよび血液流出口付きカバーを装着し、これらを融着により液密に固定して、透析濾過器を得た。この中空糸膜束狭窄部の充填率は、上記吸水性繊維が透析液を吸水したとき、７８％となるよう設定した。
【００５４】
【実験例１】
実施例１と比較例１の透析濾過器各１０本について、図５に記載した循環回路を用いて、デキストランのクリアランス（デキストランＣＬ）を測定した。ただし、透析濾過器から戻ってきた試験溶液は、元の試験溶液とは混合させず、透析濾過器には常に一定の組成の試験溶液を流通させた。また、透析液についても、一定の組成の透析液を流通させた。
【００５５】
試験溶液：デキストランＴ１０、Ｔ４０（ファルマシア社製）を各３ｇ／ｌの濃度で生理食塩水に溶解して、血液の代わりに測定に用いた。各透析濾過器当たり、本試験溶液２０リットルを３７℃に加温して用いた。血液入口側流速は２００ｍｌ／ｍｉｎ、透析液には生理食塩水を用い、流速５００ｍｌ／ｍｉｎ、除水量１０ｍｌ／ｍｉｎ／ｍ２とした。
【００５６】
透析濾過器を循環回路と接続し、循環回路に試験溶液を流通させると同時に、透析液側に生理食塩水を流通させた。このとき除水コントローラーにより、除水量を所定の速度とした。透析開始後３０分に、脱血ライン（入口側）および返血ライン（出口側）から試験溶液を採取し、溶質濃度をＧＰＣにより測定し、次式により、クリアランスを求めた。
【００５７】
Ｄ＝｛（ＣＢｉ−ＣＢｏ）／ＣＢｉ｝×（ＱＢｉ−ＱＦ）＋ＱＦ
ここで、Ｄ：クリアランス（ｍｌ／ｍｉｎ）、ＣＢｉ：入口側溶質濃度（ｍｇ／ｄｌ）、ＣＢｏ：出口側溶質濃度（ｍｇ／ｄｌ）、ＱＢｉ：血液入口側流速（ｍｌ／ｍｉｎ）、ＱＦ：濾過流速（除水量×膜面積ｍ２）（ｍｌ／ｍｉｎ）である。
【００５８】
ＧＰＣ測定に用いた装置は、測定装置：高性能ＧＰＣ専用システム（Ｓｈｏｄｅｘ  ＧＰＣ  ＳＹＳＹＴＥＭ−１１，昭和電工社製）、カラム：Ｓｈｏｄｅｘ汎用ＧＦＣカラム  Ｏｈｐａｋ高性能タイプ（ＯｈｐａｋＫＢ−８０３）×２本＋プレカラム（Ｏｈｐａｋ  ＫＢ−８００ｐ）  （共に昭和電工社製）、移動相：生理食塩水であった。
【００５９】
測定の結果を表１にまとめた。表１から、比較例１に比し、実施例１は、透析液入口と透析液出口での圧力損失およびクリアランス性能において、ばらつきが少なく、一定した性能を得ることのできることが示された。
【００６０】
【表１】
0004144844.tif 000002
【００６１】
（実施例２〜１６、比較例２）
表２に記載した長さおよび充填率となるように円筒状ポリカーボネート製狭窄部形成部材を作製し、狭窄部出口１０２から中空糸膜隔壁固定部５４までの長さは、６０ｍｍと固定して狭窄部を形成した以外は、実施例１と同様にして中空糸膜Aを用いて、図１に示す構造の透析濾過器を得た。なお、比較例２は、実施例１と同様のハウジングを用いて、狭窄部形成部材を用いずに、作製した透析濾過器である。
【００６２】
透析液側の圧力損失を測定し、また、実験例１に従い、デキストラン水溶液のクリアランスを測定した。結果を表２に示す。また、第２流路前部の長さ毎に、圧力損失に対するデキストラン分子量１１，３３７におけるクリアランスのグラフを図７に示す。表２より圧力損失が２２ｋPaを超えるまで、デキストラン分子量６５，６３３のクリアランスが低く押さえられており、血液処理を行った場合に、血液中からのアルブミンの過度の漏出を防ぐことができる。また、図７より、第２流路前部の長さが２０ｍｍの実施例は、より長さの長いものに比べ、圧力損失の大きさに対するデキストラン分子量１１，３３７のクリアランスが低かった。
【００６３】
【表２】
0004144844.tif 000003
【００６４】
（実施例１７、１８、比較例３）
表３に記載した長さおよび充填率となるように円筒状ポリカーボネート製狭窄部形成部材を作製し、中空糸膜モジュールを作製した。狭窄部出口１０２から中空糸膜隔壁固定部５４までの長さは、６０ｍｍと固定して狭窄部を設置し、中空糸膜として図６に分画特性を示した中空糸膜Bを用いた以外は、実施例１と同様にして、図１に示す構造の透析濾過器を得た。なお、比較例３は、実施例１と同様のハウジングおよび中空糸膜Bを用いて、狭窄部形成部材を用いずに、作製した透析濾過器である。
【００６５】
透析液側の圧力損失を測定し、また、実験例１に従い、デキストラン水溶液のクリアランスを測定した。結果を表３に示す。
【００６６】
【表３】
0004144844.tif 000004
【００６７】
（実施例１９、比較例４）
表４に記載した長さおよび充填率となるようにポリカーボネート製狭窄部形成部材を作製し、狭窄部出口１０２から中空糸膜隔壁固定部５４までの長さは、６０ｍｍと固定して狭窄部を形成し、中空糸膜として図６に分画特性を示した中空糸膜Cを用いた以外は、実施例１と同様にして、図１に示す構造の透析濾過器を得た。なお、比較例４は、実施例１と同様のハウジングおよび中空糸膜Cを用いて、狭窄部形成部材を用いずに、作製した透析濾過器である。
【００６８】
透析液側の圧力損失を測定し、また、実験例１に従い、デキストラン水溶液のクリアランスを測定した。結果を表４に示す。
【００６９】
【表４】
0004144844.tif 000005
【００７０】
（比較例５，６）
表５に記載した長さおよび充填率となるように円筒状ポリカーボネート製狭窄部形成部材を作製し、狭窄部出口１０２から中空糸膜隔壁固定部５４までの長さは、６０ｍｍと固定して狭窄部を形成し、中空糸膜として図６に分画特性を示した中空糸膜Dを用いた以外は、実施例１と同様にして、図１に示す構造の透析濾過器を得た。
【００７１】
透析液側の圧力損失を測定し、また、実験例１に従い、デキストラン水溶液のクリアランスを測定した。結果を表５に示す。
【００７２】
【表５】
0004144844.tif 000006
【００７３】
【発明の効果】
上記の通り、本発明の中空糸膜型透析濾過器は、物質交換能に優れ、製品性能の設定が容易で、中空糸膜の分画特性に最適な、狭窄部分の長さ、透析液流出入口との位置関係等を有するものである。
【００７４】
本発明は、筒状のハウジング内に、中空糸膜の束と、該中空糸膜で隔てられた第１の流路および第２の流路を有し、該中空糸膜を介して該第１の流路を流れる体液と、該第２の流路を流れる透析液との間で透析および濾過を行う透析濾過器であって、デキストラン水溶液の篩係数により作成した分画分子量曲線において、分子量２２，０００における篩係数が０．５以上０．８１未満であり、分子量６５，０００における篩係数が０．０１以上０．０６未満である中空糸膜と、該第２の流路の途中に該第２の流路の他の部分よりも大きな圧力差（圧力損失）を形成する硬質材料からなる狭窄部形成部材を有し、透析液側圧力損失が６．５ｋＰａ以上、前記該狭窄部形成部材により狭窄される該中空糸膜束の長手方向の長さが５０ｍｍ以上である中空糸膜型透析濾過器であるので、アルブミンの過度の漏出の恐れがなく、高い物質交換能を容易とすることができる。
【００７５】
また、本発明は、前記透析液側圧力損失が１０ｋＰａ以上である中空糸膜型透析濾過器であるので、高い物質交換能を有する。
【００７６】
また、本発明は、前記第２の流路の透析液入口側には、狭窄部に至るまで透析液が該透析液入口から流入し該狭窄部に至るまでに少なくとも３０ｍｍの長さの第２流路前部を有する中空糸膜型透析濾過器であるので、圧力損失の大きさに対する高分子量の尿毒症物質の除去効率を向上させることができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の中空糸膜型透析濾過器の一実施態様を示す縦断面図である。
【図２】本発明の中空糸膜型透析濾過器の一実施態様を示す縦断面図であ。
【図３】本発明の狭窄部形成部材の一実施態様を示す縦断面図である。
【図４】透析濾過器内部の圧力分布を示すグラフである。
【図５】本発明の透析濾過器を含む血液体外循環回路の構成例を示す回路構成図である。
【図６】中空糸膜のデキストランを用いた分画分子量曲線を示すグラフである。
【図７】透析濾過器の圧力損失−デキストランクリアランスを示すグラフである。
【符号の説明】
１、２                  透析濾過器
３                       ハウジング
３１、２３１，３３１、２０３，３０３    ハウジング
３２、３３               ヘッダー
３４                     血液流入口
３５                     血液流出口
３６                     透析液流入口
３７                     透析液流出口
４                       束
４１                     中空糸膜
５１、５２               隔壁
５３、５４               中空糸膜隔壁固定部
６                       第１の流路
６１                     血液流入室
６２                     血液流出室
７                       第２の流路
８                       狭窄部
１０１                   狭窄部入口
１０２                   狭窄部出口
１０                     血液体外循環回路
１１Ａ                   脱血ライン
１１Ｂ                   返血ライン
１２                     チューブ
１３                     ポンプ
１４                     チャンバー
１５                     チューブ
１６                     チャンバー
１７                     除水コントロール手段
１８、１９               チューブ
２０                     複式ポンプ
２１                     バイパスチューブ
２２                     除水ポンプ
２０４，３０４            隔壁形成部
１００、２００、５００    狭窄部形成部材
２０１、２０２            狭窄部形成部材端部
２８１、３８１            ハウジング端部
５０１                    狭窄部形成部材外面
５０２                    狭窄部形成部材端部大径側
５０３                    狭窄部形成部材端部小径側
５０４                    狭窄部形成部材内面
５１０                    小径側テーパ部
５３０                    大径側テーパ部
５２０                    中間テーパ部
【図１】
0004144844.tif 000007
【図２】
0004144844.tif 000008
【図３】
0004144844.tif 000009
【図４】
0004144844.tif 000010
【図５】
0004144844.tif 000011
【図６】
0004144844.tif 000012
【図７】
0004144844.tif 000013