(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
0004066630.tif 000005
（式中、Ｒ１及びＲ２は、置換基を有していても良い炭化水素基を示す。）
で示されるα−ケトエステル誘導体に、一般式（２）
【化２】
0004066630.tif 000006
（式中、Ｒ３は、炭化水素基を示す。）
で示されるイソチオ尿素誘導体を、
ニトリル類、アミド類及びカルボン酸エステル類からなる群より選ばれる少なくとも１つの溶媒存在下で反応させることを特徴とする、一般式（３）
【化３】
0004066630.tif 000007
（式中、Ｒ２及びＲ３は、前記と同義である。）
で示される２−置換チオピリミジン−４−カルボン酸エステルの製法。
【請求項２】
上記溶媒が、ニトリル類及びアミド類からなる群より選ばれる少なくとも１つであることを特徴とする請求項１記載の２−置換チオピリミジン−４−カルボン酸エステルの製法。
【請求項３】
ハロゲン化アルカリ及び酸無水物からなる群より選ばれる１化合物を、反応性を高める添加剤として使用することを特徴とする請求項１または２に記載の２−置換チオピリミジン−４−カルボン酸エステルの製法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬・農薬等の合成原料として有用な2-置換チオピリミジン-4-カルボン酸エステルの製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、2-置換チオピリミジン-4-カルボン酸エステルの製法としては、ジエチルオギザールアセテートのナトリウム塩にメチルイソチオ尿素を反応させて6-ヒドロキシ-2-メチルチオピリミジン-4-カルボン酸とした後、これに酸性条件下でメタノールを反応させて6-ヒドロキシ-2-メチルチオピリミジン-4-カルボン酸メチルとして、次いで、オキシ塩化リンを反応させて6-クロロ-2-メチルチオピリミジン-4-カルボン酸メチルとし、更に、パラジウム黒の存在下で水素還元して2-メチルチオピリミジン-4-カルボン酸メチルを合成する方法が開示されている（特開昭57-112391号公報、J.Org.Chem.,26,2755(1961)）。
又、4-クロロ-2-メチルチオピリミジンにヨウ化水素酸を反応させて4-ヨード-2-メチルピリミジンとした後、これにイソプロピルマグネシウムクロリド（グリニャール試薬）を作用させ、次いで、シアノギ酸エチルを反応させて2-メチルチオピリミジン-4-カルボン酸エチルを合成する方法が開示されている（Tetrahedron,56,265(2000)、ibid.,45,993(1989)）。
しかしながら、上記いずれの方法においても工程数が多く、目的物の収率が低い等の問題があった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、即ち、上記問題点を解決し、簡便な方法により、一工程にて高収率で2-置換チオピリミジン-4-カルボン酸エステルを製造する、工業的に好適な2-置換チオピリミジン-4-カルボン酸エステルの製法を提供するものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明の課題は、一般式（１）
【０００５】
【化４】
0004066630.tif 000002
【０００６】
（式中、Ｒ１及びＲ２は、置換基を有していても良い炭化水素基を示す。）
で示されるα-ケトエステル誘導体に、一般式（２）
【０００７】
【化５】
0004066630.tif 000003
【０００８】
（式中、Ｒ３は、炭化水素基を示す。）で示されるイソチオ尿素誘導体を、ニトリル類、アミド類及びカルボン酸エステル類からなる群より選ばれる少なくとも１つの溶媒存在下で反応させることを特徴とする、一般式（３）
【０００９】
【化６】
0004066630.tif 000004
【００１０】
（式中、Ｒ２及びＲ３は、前記と同義である。）
で示される2-置換チオピリミジン-4-カルボン酸エステルの製法によって解決される。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明の反応によって使用されるα-ケトエステル誘導体は、前記の一般式（１）で示される。その一般式（１）において、Ｒ１及びＲ２は、置換基を有しても良い炭化水素基を示すが、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等のアルキル基；ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基等のアラルキル基；フェニル基、ナフチル基、アントラニル基等のアリール基が挙げられる。なお、これらの基は各種異性体を含む。
【００１２】
前記置換基としては、例えば、メトキシル基、エトキシル基、プロポキシル基、ブトキシル基等のアルコキシル基（これらの基は各種異性体を含む）；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子が挙げられる。なお、これら置換基の数や位置は特に限定されない。
【００１３】
前記のα-ケトエステル誘導体は、例えば、Synthesis,1988,274に記載の方法によって容易に合成されるが、具体的には、例えば、4-メトキシ-2-オキソ-3-ブテン酸メチル、4-エトキシ-2-オキソ-3-ブテン酸メチル、4-n-プロポキシ-2-オキソ-3-ブテン酸メチル、4-n-ブトキシ-2-オキソ-3-ブテン酸メチル、4-メトキシ-2-オキソ-3-ブテン酸エチル、4-エトキシ-2-オキソ-3-ブテン酸エチル、4-n-プロポキシ-2-オキソ-3-ブテン酸エチル、4-n-ブトキシ-2-オキソ-3-ブテン酸エチル、4-メトキシ-2-オキソ-3-ブテン酸n-プロピル、4-エトキシ-2-オキソ-3-ブテン酸n-プロピル、4-n-プロポキシ-2-オキソ-3-ブテン酸n-プロピル、4-n-ブトキシ-2-オキソ-3-ブテン酸n-プロピル、4-メトキシ-2-オキソ-3-ブテン酸n-ブチル、4-エトキシ-2-オキソ-3-ブテン酸n-ブチル、4-n-プロポキシ-2-オキソ-3-ブテン酸 n-ブチル、4-n-ブトキシ-2-オキソ-3-ブテン酸n-ブチル、4-メトキシ-2-オキソ-3-ブテン酸フェニル、4-エトキシ-2-オキソ-3-ブテン酸フェニル、4-n-プロポキシ-2-オキソ-3-ブテン酸フェニル、4-n-ブトキシ-2-オキソ-3-ブテン酸フェニル等が挙げられる。
【００１４】
本発明の反応によって使用されるイソチオ尿素誘導体は、前記の一般式（２）で示される。その一般式（２）において、Ｒ３は、炭化水素基を示すが、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等のアルキル基；フェニル基、ナフチル基、アントラニル基等のアリール基が挙げられる。なお、これらの基は各種異性体を含む。
【００１５】
前記のイソチオ尿素誘導体は、具体的には、例えば、メチルイソチオ尿素、エチルイソチオ尿素、プルピルイソチオ尿素、ブチルイソチオ尿素等のアルキルイソチオ尿素；フェニルイソチオ尿素、ナフチルイソチオ尿素、アントラニルイソチオ尿素等のアリールイソチオ尿素が挙げられるが、好ましくはアルキルイソチオ尿素が使用される。これらのイソチオ尿素誘導体は、遊離のイソチオ尿素誘導体（水和物も含む）だけでなく、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の酸性塩としても使用出来、又、その水溶液として使用しても良い。
【００１６】
前記イソチオ尿素誘導体の使用量は、α-ケトエステル誘導体1molに対して、好ましくは0.1〜20mol、更に好ましくは0.3〜10molである。
【００１７】
本発明の反応では、塩基を存在させるのが好ましく、使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジン等のアミン類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等のアルカリ金属アルコキシド類等が挙げられるが、好ましくはアミン類、更に好ましくはトリエチルアミンが使用される。なお、これらの塩基は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００１８】
前記塩基の使用量は、α-ケトエステル誘導体1molに対して、好ましくは0.05〜60mol、更に好ましくは0.1〜30molである。
【００１９】
本発明の反応は、溶媒の存在下又は非存在下で行われる。使用される溶媒としては、反応に関与しないものならば特に限定されず、例えば、水；メタノール、エタノール、n-プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、n-ブチルアルコール、イソブチルアルコール、t-ブチルアルコール等のアルコール類；N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N,N'-ジメチルイミダゾリドン等のアミド類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸n-プロピル、酢酸n-ブチル等のカルボン酸エステル類が挙げられるが、好ましくはアミド類、ニトリル類が使用される。なお、これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００２０】
前記溶媒の使用量は、溶液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、α-ケトエステル誘導体1gに対して、好ましくは1〜500ml、更に好ましくは2〜100mlである。
【００２１】
本発明の反応は、例えば、不活性ガスの雰囲気にて、α-ケトエステル誘導体、イソチオ尿素誘導体、塩基及び溶媒を混合して、攪拌する等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは0〜200℃、更に好ましくは10〜150℃であり、反応圧力は特に制限されない。
【００２２】
また、必要に応じて、反応性を高めるために添加物を加えても良く、例えば、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム等のハロゲン化アルカリ；無水酢酸、無水プロピオン酸等の酸無水物が挙げられるが、好ましくはハロゲン化アルカリ、更に好ましくはヨウ化カリウムが使用される。なお、これらの添加物は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００２３】
前記添加物の使用量は、α-ケトエステル誘導体1molに対して、好ましくは0.01〜5mol、更に好ましくは0.05〜1molである。
【００２４】
なお、最終生成物である2-置換チオピリミジン-4-カルボン酸エステルは、例えば、反応終了後、中和、抽出、濃縮、濾過等を行った後に、再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー等による一般的な方法によって単離・精製される。
【００２５】
【実施例】
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００２６】
参考例１（4-ブトキシ-2-オキソ-3-ブテン酸メチルの合成）
攪拌装置及び温度計を備えた内容積100mlのフラスコに、窒素雰囲気下、n-ブチルビニルエーテル30.05g(0.30mol)及びメチルオギザリルクロリド12.25g(0.10mol)を加え、10〜20℃で24時間反応させた。反応終了後、トルエン55ml及びトリエチルアミン11.14g(0.11mol)を加えた。次いで、水50mlを加え、有機層を取り出して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、有機層を減圧下で濃縮した後、濃縮液を減圧蒸留(80〜122℃、530〜670Pa)して、薄黄橙色液体として4-ブトキシ-2-オキソ-3-ブテン酸メチル12.0gを得た(メチルオギザリルクロリド基準の単離収率：64.4％)。
4-ブトキシ-2-オキソ-3-ブテン酸メチルの物性値は以下の通りであった。
【００２７】
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm))；0.96(3H,t)、1.3〜1.8(4H,m)、3.87(3H,s)、4.02(2H,dd)、6.19(1H,d)、7.89(1H,d)
【００２８】
実施例１（2-メチルチオピリミジン-4-カルボン酸メチルの合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積50mlのフラスコに、窒素雰囲気下、参考例１と同様な方法で得られた4-ブトキシ-2-オキソ-3-ブテン酸メチル9.30g(50.0mmol)、S-メチルイソチオ尿素硫酸塩8.36g(30.0mmol)及びプロピオニトリル125mlを加えた。次いで、液温を10℃に冷却して攪拌しながらトリエチルアミン5.30g(52.0mmol)をゆるやかに滴下した後、96℃まで昇温して6時間反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却した後に不溶物を濾過し、得られた濾液を高速液体クロマトグラフィー（絶対検量線法）により分析したところ、2-メチルチオピリミジン-4-カルボン酸メチルが6.91g生成していた(4-ブトキシ-2-オキソ-3-ブテン酸メチル基準の反応収率：75.0％)。
更に、この濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填剤；ワコーゲルC-200(和光純薬社製)、展開溶媒；n-ヘキサン/酢酸エチル=4/1(容量比)）で精製し、無色粉末として2-メチルチオピリミジン-4-カルボン酸メチル6.40gを得た(4-ブトキシ-2-オキソ-3-ブテン酸メチル基準の単離収率：69.5％)。
2-メチルチオピリミジン-4-カルボン酸メチルの物性値は以下の通りであった。
【００２９】
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm))；2.62(3H,s)、4.00(3H,s)、7.61(1H,d,J=4.88Hz)、8.74(1H,d,J=4.88Hz)
【００３０】
実施例２（2-メチルチオピリミジン-4-カルボン酸メチルの合成）
実施例１において、ヨウ化カリウム1.67g(10.0mmol)を添加したこと以外は、実施例１と同様に反応を行った。その結果、2-メチルチオピリミジン-4-カルボン酸メチルが7.41g生成していた(4-ブトキシ-2-オキソ-3-ブテン酸メチル基準の反応収率：80.5％)。
【００３１】
実施例３（2-メチルチオピリミジン-4-カルボン酸メチルの合成）
実施例１において、反応開始1時間後に無水酢酸1.53g(15.0mmol)を添加したこと以外は、実施例１と同様に反応を行った。その結果、2-メチルチオピリミジン-4-カルボン酸メチルが7.12g生成していた(4-ブトキシ-2-オキソ-3-ブテン酸メチル基準の反応収率：77.3％)。
【００３２】
実施例４（2-メチルチオピリミジン-4-カルボン酸メチルの合成）
実施例１において、溶媒をN,N-ジメチルホルムアミド、反応温度を90℃としたこと以外は、実施例１と同様に反応を行った。その結果、2-メチルチオピリミジン-4-カルボン酸メチルが6.88g生成していた(4-ブトキシ-2-オキソ-3-ブテン酸メチル基準の反応収率：74.7％)。
【００３３】
実施例５（2-メチルチオピリミジン-4-カルボン酸メチルの合成）
実施例１において、溶媒をアセトニトリル、反応温度を82℃、反応時間を16時間としたこと以外は、実施例１と同様に反応を行った。その結果、2-メチルチオピリミジン-4-カルボン酸メチルが6.89g生成していた(4-ブトキシ-2-オキソ-3-ブテン酸メチル基準の反応収率：74.8％)。
【００３４】
実施例６（2-メチルチオピリミジン-4-カルボン酸メチルの合成）
実施例１において、溶媒を酢酸n-ブチル、反応温度を133℃、反応時間を25時間としたこと以外は、実施例１と同様に反応を行った。その結果、2-メチルチオピリミジン-4-カルボン酸メチルが6.53g生成していた(4-ブトキシ-2-オキソ-3-ブテン酸メチル基準の反応収率：70.9％)。
【００３５】
比較例１（２−メチルチオピリミジン−４−カルボン酸メチルの合成）
実施例１において、溶媒をｔ−ブチルアルコール、反応温度を９６℃としたこと以外は、実施例１と同様に反応を行った。その結果、２−メチルチオピリミジン−４−カルボン酸メチルが６．０９ｇ生成していた（４−ブトキシ−２−オキソ−３−ブテン酸メチル基準の反応収率：６６．１％）。
【００３６】
参考例２（4-ブトキシ-2-オキソ-3-ブテン酸エチルの合成）
攪拌装置及び温度計を備えた内容積100mlのフラスコに、窒素雰囲気下、n-ブチルビニルエーテル30.05g(0.30mol)及びエチルオギザリルクロリド13.65g(0.10mol)を加え、10〜20℃で24時間反応させた。反応終了後、トルエン55ml及びトリエチルアミン11.14g(0.11mol)を加えた。次いで、水50mlを加え、有機層を取り出して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、有機層を減圧下で濃縮した後、濃縮液を減圧蒸留(95〜118℃、530〜670Pa)して、薄黄橙色液体として4-ブトキシ-2-オキソ-3-ブテン酸エチル13.3gを得た(エチルオギザリルクロリド基準の単離収率：66.2％)。
4-ブトキシ-2-オキソ-3-ブテン酸エチルの物性値は以下の通りであった。
【００３７】
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm))；1.00(3H,t)、1.25〜1.83(7H,m)、4.01(2H,t)、4.31(2H,dd)、6.18(1H,d)、7.89(1H,d)
【００３８】
実施例７（２−メチルチオピリミジン−４−カルボン酸エチルの合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積５０ｍｌのフラスコに、窒素雰囲気下、参考例２と同様な方法で得られた４−ブトキシ−２−オキソ−３−ブテン酸エチル１０．０１ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）、Ｓ−メチルイソチオ尿素硫酸塩８．３６ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）及びプロピオニトリル１２５ｍｌを加えた。次いで、液温を１０℃に冷却して攪拌しながらトリエチルアミン５．３０ｇ（５２．０ｍｍｏｌ）をゆるやかに滴下した後、９６℃まで昇温して６時間反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却した後に不溶物を濾過し、得られた濾液を高速液体クロマトグラフィー（絶対検量線法）により分析したところ、２−メチルチオピリミジン−４−カルボン酸エチルが７．４６ｇ生成していた（４−ブトキシ−２−オキソ−３−ブテン酸エチル基準の反応収率：７５．３％）。更に、この濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（充填剤；ワコーゲルＣ−２００（和光純薬社製）、展開溶媒；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１（容量比））で精製し、薄黄色粉末として２−メチルチオピリミジン−４−カルボン酸エチル６．９０ｇを得た（４−ブトキシ−２−オキソ−３−ブテン酸エチル基準の単離収率：６９．６％）。２−メチルチオピリミジン−４−カルボン酸エチルの物性値は以下の通りであった。
【００３９】
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm))；1.38(3H,t,J=6.80Hz)、2.63(3H,s)、4.40(2H,q,J=6.80)、7.59(1H,d,J=4.88Hz)、8.72(1H,d,J=4.88Hz)
【００４０】
参考例３（4-エトキシ-2-オキソ-3-ブテン酸エチルの合成）
攪拌装置及び温度計を備えた内容積100mlのフラスコに、窒素雰囲気下、エチルビニルエーテル21.63g(0.30mol)及びエチルオギザリルクロリド13.65g(0.10mol)を加え、10〜20℃で24時間反応させた。反応終了後、トルエン55ml及びトリエチルアミン11.14g(0.11mol)を加えた。次いで、水50mlを加え、有機層を取り出して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、有機層を減圧下で濃縮した後、濃縮液を減圧蒸留(105〜120℃、530〜660Pa)して、薄黄橙色液体として4-エキシ-2-オキソ-3-ブテン酸エチル11.3gを得た(エチルオギザリルクロリド基準の単離収率：65.7％)。
4-エトキシ-2-オキソ-3-ブテン酸エチルの物性値は以下の通りであった。
【００４１】
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm))；1.25〜1.52(6H,m)、4.08(2H,q)、4.35(2H,q)、6.20(1H,d)、7.89(1H,d)
【００４２】
実施例８（２−メチルチオピリミジン−４−カルボン酸エチルの合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積５０ｍｌのフラスコに、窒素雰囲気下、参考例２と同様な方法で得られた４−エトキシ−２−オキソ−３−ブテン酸エチル８．６１ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）、Ｓ−メチルイソチオ尿素硫酸塩８．３６ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）及びプロピオニトリル１２５ｍｌを加えた。次いで、液温を１０℃に冷却して攪拌しながらトリエチルアミン５．３０ｇ（５２．０ｍｍｏｌ）をゆるやかに滴下した後、９６℃まで昇温して６時間反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却した後に不溶物を濾過し、得られた濾液を高速液体クロマトグラフィー（絶対検量線法）により分析したところ、２−メチルチオピリミジン−４−カルボン酸エチルが７．５６ｇ生成していた（４−エトキシ−２−オキソ−３−ブテン酸エチル基準の反応収率：７６．３％）。
【００４３】
【発明の効果】
本発明により、簡便な方法により、一工程にて高収率で2-置換チオピリミジン-4-カルボン酸エステルを製造する、工業的に好適な2-置換チオピリミジン-4-カルボン酸エステルの製法を提供することが出来る。