(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0004128006.tif 000012
〔式中、Ｒ１は水酸基または低級アルコキシ基を、Ｒ２はアミノ基をそれぞれ示す。〕で表される化合物またはその塩を、アルカリ土類金属水酸化物を用いて加水分解し、ついで固体物を除去することを特徴とする一般式（ＩＩ）
【化２】
0004128006.tif 000013
〔式中、Ｒ１’は水酸基または低級アルコキシ基を、Ｒ２’はアミノ基をそれぞれ示す。〕で表される化合物またはその塩の製造法。
【請求項２】
一般式（Ｉ）
【化３】
0004128006.tif 000014
〔式中、Ｒ１は水酸基または低級アルコキシ基を、Ｒ２はアミノ基をそれぞれ示す。〕で表される化合物またはその塩を、アルカリ土類金属水酸化物を用いて加水分解し、ついで固体物を除去し、得られた溶液から酸性条件下で結晶を析出させることを特徴とする一般式（ＩＩ）
【化４】
0004128006.tif 000015
〔式中、Ｒ１’は水酸基または低級アルコキシ基を、Ｒ２’はアミノ基をそれぞれ示す。〕で表される化合物またはその塩の製造法。
【請求項３】
酸性条件がｐＨ３．０以下である請求項２記載の製造法。
【請求項４】
アルカリ土類金属水酸化物が水酸化バリウムである請求項１ないし３いずれか１項記載の製造法。
【請求項５】
一般式（Ｉ）および一般式（ＩＩ）で表される化合物がシン体である請求項１ないし４いずれか１項記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はチアジアゾリル酢酸誘導体の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
チアジアゾリル酢酸誘導体はβ−ラクタム系抗生物質等の製造のための中間体として重要な化合物である。当該チアジアゾリル酢酸誘導体の製造法としてはチアジアゾリルアセトニトリル類を加水分解する方法が挙げられる。ニトリル類を加水分解して酢酸誘導体を得る方法としては、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８５，２２（１），２２５−２２８頁；Ａｃｔａ．Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．，Ｓｅｒ．Ｂ，１９８７，Ｂ４１（６），４１０−２１頁；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８８，５３（７），１５２７−３０頁；Ｋｏｒｅａｎ  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，１（１），５４−６４頁；およびＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９８，１０，１４９１−１４９６頁等に開示されている方法等の多くの方法が知られているが、化合物の構造によって反応性に差違があり、また精製単離操作として行なわれる晶析の実施条件も異なっていた。
チアジアゾリル酢酸誘導体の製造法としては、特開昭５７−１５８７６９号公報に開示されている方法や特開平４−７７４７７号公報に開示されている方法があるが、多くの分離操作を必要としたり、副生物が多く生成するなどの問題点を有している。このため、工業的にさらに効率的な方法が望まれている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
したがって、本発明はチアジアゾリル酢酸誘導体の効率的な製造法を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
上記の目的を達成するため、本発明者は、鋭意検討を行った結果、アルカリ土類金属水酸化物を用いてチアジアゾリルアセトニトリル類を加水分解することにより簡便に純度の高いチアジアゾリル酢酸誘導体を得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は
（１）一般式（Ｉ）
【化７】
0004128006.tif 000002
〔式中、Ｒ１は置換されていてもよい水酸基を、Ｒ２は（ｉ）水素、（ｉｉ）置換されていてもよいアミノ基、（ｉｉｉ）置換されていてもよい低級アルキル基、または（ｉｖ）置換されていてもよいフェニル基をそれぞれ示す。〕で表される化合物またはその塩を、アルカリ土類金属水酸化物を用いて加水分解することを特徴とする一般式（ＩＩ）
【化８】
0004128006.tif 000003
〔式中、Ｒ１’は置換されていてもよい水酸基を、Ｒ２’は（ｉ）水素、（ｉｉ）置換されていてもよいアミノ基、（ｉｉｉ）置換されていてもよい低級アルキル基、または（ｉｖ）置換されていてもよいフェニル基をそれぞれ示す。〕で表される化合物またはその塩の製造法、
（２）一般式（Ｉ）
【化９】
0004128006.tif 000004
〔式中、Ｒ１は置換されていてもよい水酸基を、Ｒ２は（ｉ）水素、（ｉｉ）置換されていてもよいアミノ基、（ｉｉｉ）置換されていてもよい低級アルキル基、または（ｉｖ）置換されていてもよいフェニル基をそれぞれ示す。〕で表される化合物またはその塩を、アルカリ土類金属水酸化物を用いて加水分解し、ついで固体物を除去することを特徴とする一般式（ＩＩ）
【化１０】
0004128006.tif 000005
〔式中、Ｒ１’は置換されていてもよい水酸基を、Ｒ２’は（ｉ）水素、（ｉｉ）置換されていてもよいアミノ基、（ｉｉｉ）置換されていてもよい低級アルキル基、または（ｉｖ）置換されていてもよいフェニル基をそれぞれ示す。〕で表される化合物またはその塩の製造法、
（３）一般式（Ｉ）
【化１１】
0004128006.tif 000006
〔式中、Ｒ１は置換されていてもよい水酸基を、Ｒ２は（ｉ）水素、（ｉｉ）置換されていてもよいアミノ基、（ｉｉｉ）置換されていてもよい低級アルキル基、または（ｉｖ）置換されていてもよいフェニル基をそれぞれ示す。〕で表される化合物またはその塩を、アルカリ土類金属水酸化物を用いて加水分解し、ついで固体物を除去し、得られた溶液から酸性条件下で結晶を析出させることを特徴とする一般式（ＩＩ）
【化１２】
0004128006.tif 000007
〔式中、Ｒ１’は置換されていてもよい水酸基を、Ｒ２’は（ｉ）水素、（ｉｉ）置換されていてもよいアミノ基、（ｉｉｉ）置換されていてもよい低級アルキル基、または（ｉｖ）置換されていてもよいフェニル基をそれぞれ示す。〕で表される化合物またはその塩の製造法、
（４）酸性条件がｐＨ３．０以下である前記（３）項記載の製造法、
（５）アルカリ土類金属水酸化物が水酸化バリウムである前記（１）項ないし（４）項いずれか１項記載の製造法、
（６）Ｒ１およびＲ１’がそれぞれ（ｉ）水酸基、（ｉｉ）置換されていてもよい低級アルコキシ基、（ｉｉｉ）置換されていてもよい低級シクロアルキルオキシ基、または（ｉｖ）保護された水酸基である前記（１）項ないし（５）項いずれか１項記載の製造法、
（７）Ｒ１およびＲ１’がそれぞれ低級アルコキシ基であり、Ｒ２およびＲ２’がアミノ基である前記（１）項ないし（６）項いずれか１項記載の製造法、
（８）Ｒ２およびＲ２’がそれぞれ（ｉ）水素、（ｉｉ）ハロゲン化されていてもよい低級アルキル基、または（ｉｉｉ）ハロゲン化されていてもよい低級アルキル基および低級アルコキシ基から選ばれる１以上の基で置換されていてもよいフェニル基である前記（１）項ないし（６）項いずれか１項記載の製造法、
（９）一般式（Ｉ）および一般式（ＩＩ）で表される化合物がシン体である前記（１）項ないし（８）項いずれか１項記載の製造法等を提供するものである。
【０００５】
【発明の実施の形態】
前記一般式（Ｉ）で表される化合物（以下、単に化合物（Ｉ）と称する）、および一般式（ＩＩ）で表される化合物（以下、単に化合物（ＩＩ）と称する）は、それぞれシン（Ｓｙｎ）体とアンチ（Ａｎｔｉ）体を含む。
すなわち、一般式（Ｉ）における式
【化１３】
0004128006.tif 000008
で表される部分構造は、
【化１４】
0004128006.tif 000009
を含む。本明細書中、（Ａ）で表される部分構造を含む化合物をシン体と称し、（Ｂ）で表される部分構造を含む化合物をアンチ体と称する。一般式（ＩＩ）で表される化合物についても、これに準ずる。
【０００６】
前記式中、Ｒ１およびＲ１’で表される「置換されていてもよい水酸基」の置換基としては、例えば（ｉ）置換されていてもよい低級アルキル基、（ｉｉ）置換されていてもよい低級シクロアルキル基、（ｉｉｉ）置換されていてもよいアリール基、（ｉｖ）置換されていてもよい複素環基、および（ｖ）水酸基を保護するための保護基等が挙げられる。Ｒ１およびＲ１’で表される「置換されていてもよい水酸基」として好ましくは、例えば（ｉ）水酸基、（ｉｉ）置換されていてもよい低級アルコキシ基、（ｉｉｉ）置換されていてもよい低級シクロアルキルオキシ基、および（ｉｖ）保護された水酸基である。
【０００７】
Ｒ１およびＲ１’で表される「置換されていてもよい水酸基」の置換基としての「置換されていてもよい低級アルキル基」の低級アルキル基は、Ｃ１−７アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２，２−ジメチルペンチル、ヘキシル、ヘプチル等）等を含む。なかでも好ましくはＣ１−２アルキル基（メチル、エチル）である。
該「置換されていてもよい低級アルキル基」の置換基としては、ハロゲン原子（例、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素）、シアノ基、カルボキシル基、保護されたカルボキシル基、低級アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオおよびブチルチオ等のＣ１−６アルキルチオ基）、置換されていてもよいアリール基、アリールオキシ基（例、フェノキシ、トリルオキシおよびメシチルオキシ等のＣ６−１４アリールオキシ基）、アシル基、低級アルコキシ−低級アルコキシ基（例、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、プロポキシエトキシ、ブトキシエトキシおよびペンチルオキシエトキシ等のＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基）、アミノもしくは低級（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノで置換されたＣ６−１４アリール−低級（Ｃ２−６）アルカノイルアミノ基、アミノ基で置換された低級（Ｃ１−６）シクロアルキル−低級（Ｃ２−６）アルカノイルアミノ基、およびアミノ基または保護されたアミノ基等が挙げられ、好ましくはハロゲン原子またはカルボキシル基が挙げられる。該「置換されていてもよい低級アルキル基」の置換基の数は、好ましくは１〜３個である。
【０００８】
該「置換されていてもよい低級アルキル基」の置換基としての「保護されたカルボキシル基」は、式−ＣＯＯＤ［式中、Ｄは（１）低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等のＣ１−６アルキル）、（２）低級アルケニル（例、ビニル、アリル等のＣ２−６アルケニル）、（３）低級アルキニル（例、エチニル、プロピニル等のＣ２−６アルキニル）、（４）１以上（好ましくは１〜３個）のハロゲン原子で置換された低級アルキル（例、２−ヨードエチル、２，２，２−トリクロロエチル等のハロＣ１−６アルキル）、（５）低級アルカノイルオキシ−低級アルキル（例、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、１−アセトキシプロピル、バレリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、ヘキサノイルオキシメチル、１−アセトキシエチル、２−プロピオニルオキシエチル、１−イソブチリルオキシエチル等のＣ２−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル）、（６）１以上（好ましくは１〜３個）の置換基（例、メトキシ基、水酸基、ニトロ基等）を有していてもよいＣ６−１４アリール−低級（Ｃ１−６）アルキル（例、ベンジル、メトキシベンジル、ニトロベンジル、フェネチル、トリチル、ジフェニルメチル、ビス（メトキシフェニル）メチル、ジメトキシベンジル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル等）、（７）１以上（好ましくは１〜３個）のアジドで置換されていてもよい低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルキル（例、メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシエチル等のＣ１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル）、（８）複素環基（例、フリル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリル、キノキサリル、カルバゾリル、トリアゾリル類、テトラゾリル類等の、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含む飽和または不飽和の単環式複素環基または多環式複素環基）、（９）アロイルオキシ−低級アルキル（例、ベンゾイルオキシメチル、ベンゾイルオキシエチル等のベンゾイルオキシＣ１−６アルキル）、または（１０）置換されていてもよいアリールを示す。］で表される基等を含む。
【０００９】
本明細書中、「置換されていてもよいアリール基」のアリール基としては、例えばフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、トリル、キシリル、メシチルおよびクメニル等のＣ６−１４アリール基が挙げられる。
該「置換されていてもよいアリール基」の置換基としては、１以上（好ましくは１〜３個）のアミノ基または保護されたアミノ基で置換された低級アルキル（例、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノイソプロピルおよびアミノブチル等のアミノ−Ｃ１−６アルキル基）等が挙げられる。「置換されていてもよいアリール基」の置換基の数は、好ましくは１〜３個である。
該「保護されたアミノ基」が有する保護基としては、（ｉ）低級（Ｃ１−６）アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル）またはアシル基（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、オキサリル、サクシニルおよびピバロイル等のＣ１−６アルカノイル基）で置換されていてもよいアミノ基、および（ｉｉ）アミノ基の保護基として慣用される基を含む。該保護基としては、例えばホルミル、アセチル、クロロアセチル、ジクロルアセチル、プロピオニルおよびフェノキシアセチルなどの置換または非置換の低級（Ｃ１−６）アルカノイル基；ベンジルオキシカルボニル、ｔ-ブトキシカルボニル、ｐ-ニトロベンジルオキシカルボニルなどの置換または非置換の低級（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル基；トリチル、ｐ-メトキシベンジル、ジフェニルメチルなどのＣ６−１４アリール−低級（Ｃ１−６）アルキル基；トリメチルシリル、ｔ-ブチルジメチルシリルなどの置換シリル基；ベンジリデン、サリチリデン、３，５−ジ（ｔ−ブチル）−４−ヒドロキシベンジリデン、３，５−ジ（ｔ−ブチル）ベンジリデンなど置換または非置換のベンジリデン基等が挙げられる。。
【００１０】
前記の「置換されていてもよい低級アルキル基」の置換基としての「アシル基」は、カルバモイル基、脂肪族アシル基、および芳香環または複素環を含有するアシル基等を含む。このようなアシル基の例としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、オキサリル、サクシニルおよびピバロイル等のＣ１−６アルカノイル基（好ましくはＣ１−４アルカノイル基、さらに好ましくはＣ１−２アルカノイル基）；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、１−シクロプロピルエトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、２，２−ジメチルプロピルオキシカルボニルおよびヘキシルオキシカルボニル等のＣ２−７アルコキシカルボニル基（好ましくはＣ３−６アルコキシカルボニル基）；メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、イソプロパンスルホニルおよびブタンスルホニル等のＣ１−６アルカンスルホニル基；ベンゼンスルホニルおよびトシル等のＣ６−１４アレーンスルホニル基；ベンゾイル、トルオイル、ナフトイル、フタロイルおよびインダンカルボニル等のＣ７−１５アロイル基；フェニルアセチルおよびフェニルプロピオニル等のＣ６−１４アリール−Ｃ２−６アルカノイル基；シクロヘキシルアセチルおよびシクロペンチルアセチル等のＣ３−６シクロアルキル−Ｃ２−６アルカノイル基；フェノキシカルボニル等のＣ７−１５アリールオキシカルボニル基；ならびにベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等のＣ６−１４アリール−Ｃ２−７アルコキシカルボニル基が挙げられる。
該アシル基は、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、水酸基、シアノ基、低級アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシ等のＣ１−６アルコキシ基）、低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等のＣ１−６アルキル基）、低級アルケニル基（例、ビニル、アリル等のＣ２−６アルケニル基）、ニトロ基、アリール基（例、フェニル、トリル等のＣ６−１４アリール基）、アリールアルキル基（例、ベンジル、フェネチル、トリチル、ジフェニルメチル等のＣ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル）、アミノ基、または保護されたアミノ基で置換されていてもよい。該アシル基の置換基の数は、好ましくは１〜３個である。
該「保護されたアミノ基」が有する保護基としては、前記した「置換されていてもよいアリール基」の置換基としての「保護されたアミノ基」が有する保護基と同様の基が挙げられる。
【００１１】
Ｒ１およびＲ１’で表される「置換されていてもよい水酸基」の置換基としての「置換されていてもよい低級シクロアルキル基」の低級シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチル等のＣ３−８シクロアルキル基等を含む。なかでも好ましくはＣ４−７シクロアルキル基である。該「置換されていてもよい低級シクロアルキル基」の置換基としては、前記のＲ１およびＲ１’で表される「置換されていてもよい水酸基」の置換基としての「置換されていてもよい低級アルキル基」の「置換基」と同様の数の同様の基が挙げられる。
【００１２】
Ｒ１およびＲ１’で表される「置換されていてもよい水酸基」の置換基としての「置換されていてもよいアリール基」としては、前記した「置換されていてもよいアリール基」が挙げられる。
【００１３】
Ｒ１およびＲ１’で表される「置換されていてもよい水酸基」の置換基としての「置換されていてもよい複素環基」の複素環基は、フリル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリル、キノキサリル、カルバゾリル、トリアゾリル類、テトラゾリル類等の、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含む飽和または不飽和の単環式複素環基および多環式複素環基等を含む。該「置換されていてもよい複素環基」の置換基としては、Ｒ１およびＲ１’で表される「置換されていてもよい水酸基」の置換基としての「置換されていてもよい低級アルキル基」と同様の基、および該「置換されていてもよい低級アルキル基」の置換基と同様の基が挙げられる。「置換されていてもよい複素環基」の置換基の数は、好ましくは１〜３個である。
【００１４】
Ｒ１およびＲ１’で表される「置換されていてもよい水酸基」の置換基としての保護基は、アシル基、環を形成していてもよい低級（Ｃ１−６）アルコキシメチル基（例、メトキシメチル、tert-ブトキシメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル）、環を形成していてもよい低級（Ｃ１−６）アルキルチオメチル基（例、メチルチオメチル、エチルチオメチル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオフラニル）、Ｃ６−１４アリール−低級（Ｃ１−６）アルキル基（例、ベンジル、ｐ-メトキシベンジル、ピコリル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル）、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基）およびＣ６−１４アリール−Ｃ２−６アルケニル基（例、シンナミル）等の水酸基の保護基として慣用される基を含む。該アシル基としては、前記した「置換されていてもよい低級アルキル基」の置換基としての「アシル基」と同様の基が挙げられる。
【００１５】
前記式中、Ｒ２およびＲ２’で表される「置換されていてもよいアミノ基」としては、（ｉ）アミノ基、（ｉｉ）低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ１−６アルキル基）でモノまたはジ置換されたアミノ基、および（ｉｉｉ）保護されたアミノ基等が挙げられる。
Ｒ２およびＲ２’で表される「保護されたアミノ基」が有する保護基としては、前記した「置換されていてもよいアリール基」の置換基としての「保護されたアミノ基」が有する保護基と同様の基が挙げられる。
【００１６】
Ｒ２およびＲ２’で表される「置換されていてもよい低級アルキル基」としては、Ｒ１およびＲ１’で表される「置換されていてもよい水酸基」の置換基としての「置換されていてもよい低級アルキル基」と同様の基が挙げられる。
【００１７】
Ｒ２およびＲ２’で表される「置換されていてもよいフェニル基」の置換基としては、例えば置換されていてもよい低級アルキル基および置換されていてもよい低級アルコキシ基が挙げられる。該「置換されていてもよい低級アルキル基」としては、Ｒ１およびＲ１’で表される「置換されていてもよい水酸基」の置換基としての「置換されていてもよい低級アルキル基」と同様の基が挙げられる。該「置換されていてもよいアルコキシ基」としては、該「置換されていてもよい低級アルキル基」で置換された水酸基等が挙げられる。「置換されていてもよいフェニル基」の置換基の数は、好ましくは１〜３個である。
【００１８】
一般式（Ｉ）で表される化合物の塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、シュウ酸塩およびリン酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩およびトリフルオロ酢酸塩等の有機カルボン酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびトルエンスルホン酸塩等の有機スルホン酸塩；アスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩等のアミノ酸塩があげられる。
【００１９】
一般式（ＩＩ）
【化１５】
0004128006.tif 000010
で表される化合物またはその塩は、水、有機溶媒または水と有機溶媒との混合溶媒（好ましくは水）中において、アルカリ土類金属水酸化物の存在下、反応温度０〜１００℃（好ましくは５０〜７０℃）で上記式（Ｉ）の化合物またはその塩を加水分解することによって生成する。当該反応によってＲ１およびＲ２でそれぞれ表される基が変化する場合（例、保護基の脱離）がある。すなわち、Ｒ１およびＲ１’（Ｒ２およびＲ２’）は、同一である場合と異なる場合があるが、いずれも本発明の範囲内である。
該有機溶媒としては、メタノールおよびエタノール等のアルコール、またはテトラヒドロフランおよびジオキサン等のエーテル等が用いられる。水と有機溶媒との混合比率は特に限定されない。
該「アルカリ土類金属水酸化物」としては、水酸化バリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等が用いられ、好ましくは水酸化バリウムが用いられる。
式（Ｉ）の化合物またはその塩と、水、有機溶媒または前記混合溶媒の重量比は、通常１：５〜１：５０、好ましくは１：１０〜１：２０である。
式（Ｉ）の化合物またはその塩と、アルカリ土類金属水酸化物の重量比は、通常２：１〜１：１０、好ましくは１：１〜１：３である。
【００２０】
加水分解反応の終了を薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、またはガスクロマトグラフィー等で確認した後、一般式（Ｉ）の化合物またはその塩を含む混合物を１０分〜１００時間（好ましくは１０〜２０時間）かけて徐冷し、０℃〜４０℃（好ましくは１０〜３０℃）にて固体物（反応残渣）を濾過等によって除去する。得られた溶液に無機塩を加え、酸性条件下で（例えばｐＨ６以下、好ましくは３以下、さらに好ましくは２．５以下）析出した結晶を濾取等によって分離することによって十分に純粋な一般式（ＩＩ）の化合物またはその塩を得ることができる。
該「無機塩」としては、例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、臭化カリウム、臭化ナトリウム、硫酸アンモニウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸水素ナトリウム等が用いられ、好ましくは塩化ナトリウムが用いられる。
溶液と無機塩の重量比は、通常２０：１〜４：１、好ましくは１２：１〜８：１である。
ｐＨ調整は、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素、酢酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸などの酸（好ましくは塩酸）の添加によって行うことができる。
【００２１】
式（ＩＩ）の化合物の塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニア等のアンモニウム塩；トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩；アルギニン、リシン、ヒスチジン、オルニチン等の塩基性アミノ酸塩；塩酸塩、硫酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩などの無機酸塩；酢酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機カルボン酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機スルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等のアミノ酸塩が挙げられる
式(ＩＩ）の化合物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体またはその他の塩に変換することもできる。
【００２２】
かくして得られる式(ＩＩ）の化合物またはその塩は、例えば特開平１１−２５５７２号公報に記載の抗生物質の製造における中間体として用いることができる。
【００２３】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
実施例１
２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｅ）−エトキシイミノアセトニトリル（１００ｇ）を水（１５００ｇ）に加え、次いで水酸化バリウム・８水和物（２００ｇ）を加えた後、マントルヒーターを用いて内温６５℃にて５〜７時間攪拌した。一晩（約１４時間）かけて徐冷し内温約２０℃とした後に、同温度にて濾過助剤として珪藻土（２０ｇ）を加え１０分攪拌した。この懸濁溶液を濾過し、濾過残渣を水（１０ｇ）で洗浄した。濾液に塩化ナトリウム（２００ｇ）を加え１５分攪拌の後、２０℃にて３５％塩酸を滴下してｐＨ０．５とした。氷浴にて内温を２℃とし１時間攪拌した。生じた結晶を濾取次いで希塩酸（２００ｇ；３５％塩酸／水＝１５／３５０）で洗浄し、２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノ酢酸（６５ｇ（湿重量）；５８ｇ（乾燥物換算））を収率５３％で得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３６，１６１３，１５３６，１４１３，１３５８，１０３９，１０１０ｃｍ-1
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6：δ）：１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．１７（２Ｈ，ｂｓ）
【００２４】
比較例１
実施例１と同様の方法で、水酸化バリウムにかえて水酸化ナトリウム（４８％水酸化ナトリウム水溶液として添加）を用いて加水分解を行い、２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２（Ｚ）−エトキシイミノ酢酸を生産した。
【００２５】
試験例１
実施例１および比較例１の各工程における生産物の純度および収率の比較を行った。純度は、下記の条件でＨＰＬＣ分析を行い、クロマトグラフのピークの面積％として求めた。結果を表１に示す。
［ＨＰＬＣ分析条件］
カラム：YMC-Pack  ODS  AM-312  S-5μm  120A  150×6mmID
溶離液：0.005M  テトラブチルアンモニウムヒドロキシド水溶液／メタノール＝6／4（v/v）
流速：１ｍｌ／ｍｉｎ、波長：254ｎｍ
【００２６】
【表１】
0004128006.tif 000011
【００２７】
表１から明らかなように、水酸化バリウムを用いた場合、水酸化ナトリウムを用いた場合に比べて副生成物量も少なく、目的化合物の収率も高かった。また、水酸化バリウムを用いた場合、副生成物の生成量が少ないだけでなく、水酸化バリウムが水に難溶性のため濾過で除くことができ、しかも結晶化の工程だけでなく濾過の工程においても目的化合物の純度が高くなることが確認された。
【発明の効果】
以上のように、本発明の製造法によれば、効率的にチアジアゾリル酢酸誘導体を製造することができる。