(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
0004050856.tif 000008
（式中、Ｒは水素である。）
の１，１−ジオキソペニシラン酸誘導体及びその薬学的に許容される塩の製造方法であって、式II：
【化２】
0004050856.tif 000009
（式中、Ｒは上で定義した通りであり、Ｘは水素又は臭素である。）
の化合物を、水性有機媒体中で、銅及び／又はコバルト及び／又はマンガンと鉄及び／又はニッケルとの混合物又は合金からなる金属試薬で処理することを含んでなる方法。
【請求項２】
金属試薬がコバルト及び銅とニッケルとの混合物又は合金を含んでなり、該混合物又は合金中のコバルトの割合が０．０５〜４０％であり、銅の割合が０．０５〜４０％である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
金属試薬がコバルト及び銅と鉄との混合物又は合金を含んでなり、該混合物又は合金中のコバルトの割合が０．０５〜４０％であり、銅の割合が０．０５〜４０％である、請求項１記載の方法。
【請求項４】
金属試薬が、ニッケル、鉄及びコバルトの混合物又は合金からなり、ニッケルの割合が３０％であり、鉄の割合が６５％であり、そして残りの５％がコバルトである、請求項１記載の方法。
【請求項５】
ｐＨ値が２〜６に維持される、請求項１記載の方法。
【請求項６】
Ｘが臭素である、請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、一般式Ｉ：
【化３】
0004050856.tif 000002
【０００２】
〔式中、Ｒは水素、低級アルキル基、又は式−ＣＨ2 Ｒ’（式中、Ｒ’は水素、ハロゲン又はｐ−トルエンスルホニル基である）の基である。〕
を有する１，１−ジオキソペニシラン酸誘導体及びその薬学的に許容される塩の製造方法に関する。
本明細書で“低級アルキル”という用語は、特に１〜５の炭素原子を含有するアルキル基を意味する。
【０００３】
【従来の技術】
この発明の物質は、A.R. Englishによって Antimicrob. Ag. Chemother., 14, 414 (1978) に記載されたβ−ラクタマーゼの半合成阻害物質の最も重要なグループの１つを構成する。
このタイプの物質を、ペニシラン系抗生物質、特にアンピシリンと組み合わせる幾つかの臨床的研究が行われてきた。とりわけ、Richardsと Brodgetが Drugs 33, 577-6099 (1987)において公表した研究が特筆すべきものである。そこではアンピシリンとスルバクタム(Sulbactam) との相乗効果が吟味されている。
これら及び幾つかの研究で得られた結果から、ペニシリン系抗生物質をスルバクタム（一般式ＩでＲ＝水素）又は類似の物質と組み合わせて慣習的に適用されるようになった。こうして、この抗生物質の適正な割合、つまり阻害用量が決定された。
【０００４】
このタイプの阻害物質の正の活性が、他のタイプの活性原理の開発において示されている。そこでは、阻害物質と抗生物質との結合が、スルタマイシンの場合には、メタノジオールエステル結合のような in vivo加水分解性の化学結合によってなされていた。
このやり方では、その阻害物質と抗生物質の体内輸送が一緒に行なわれる結果、最大の効力活性が得られる。
この発明に関連する物質の製造について種々の方法が記載されており、特に６−アミノペニシラン酸の脱アミノ化により得られるペニシラン酸の直接酸化を包含する方法が記載されている。とりわけ、ベルギー特許８６７８５９に記載された方法では、酸化は過マンガン酸アルカリで行われる。
【０００５】
他の方法は、パラジウムカーボン触媒での水素化工程により前もって還元された６−ハロ及び／又は６，６−ジハロペニシラン酸の脱ハロゲン化を包含する方法である。この方法はＤＥ３００８２５７において特許請求されている。ハロゲン化された物質の製造は、６−アミノペニシラン酸のジアゾ化によって行われる。
この後者の方法の変法も記載されている。即ち、最終の脱ハロゲン化を、中性又は弱酸性媒体中で、スペイン特許８６０９３３９におけるようにＣｄ金属で、ヨーロッパ特許第１３８２８２におけるようにマグネシウムで、又はＥＰ９２２８６におけるように亜鉛で処理することによって行う方法である。
特に興味深いのは、ＥＰ１３９０４８及びＥＰ１３８２８２に記載された方法である。その方法では、塩化水素媒体中でのＭｇでのハロゲン誘導体の処理で、許容できる収率で脱ハロゲン化がもたらされる。その基礎物質は、６−アミノ−１，１−ジオキソペニシラン酸のジアゾ化及びそれに続くハロゲン化により得られる。
【０００６】
類似の方法は、スペイン特許ＥＳ８９０１４４２で特許請求されている脱ハロゲン化方法である。その方法は、水性有機媒体中で粉末化された鉄を使用して行われる。
ジオキソペニシラン酸を製造するための別の系も記載されており、その方法によって、関連するモノ及びジハロゲン化誘導体が、日本特許第６１０６３６８３号に記載されているような電気分解に付される。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、１，１−ジオキソペニシラン酸誘導体の効率的な製造方法を提供することを目的とする。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
以下に詳細に記載されるように、本発明により提案される方法は、式II：
【化４】
0004050856.tif 000003
【０００９】
（式中、Ｒは先に定義した通りであり、Ｘは水素又は臭素である。）
の化合物の還元性金属の混合物又は合金との反応により、一般式Ｉの化合物を製造することからなる。
本発明の２又はそれを越える金属の混合物又は合金を使用すると、入手可能な文献に記載された方法とは対照的に、精製工程がかなり改善されかつ反応条件が大きく緩和される。
次の表は、鉄、ニッケル、コバルト、銅及びマンガンのような単一の金属を、２又はそれを越えるそれら金属の混合物又は合金に対して用いた試験で得られた比較結果を示すものである。これら試験は、全て、有機溶媒、つまり酢酸エチル又はアセトニトリルの混合物を３．５〜４．５のｐＨを有する緩衝液中で用いるという類似の条件下で行われた。
【００１０】
【表１】
0004050856.tif 000004
【００１１】
純粋な鉄は、比較のための基礎として、その金属を用いて最良の結果が得られた入手可能な文献に従って選択された。
得られた結果を詳細に分析した結果、次の結論が得られた。鉄と、ニッケルを除く他の金属との合金では、反応は、これら金属の割合を増加させるにつれて向上した。
にも拘らず、これら金属の割合の増加が、所与の時間において、顕著な反応収率の降下を起こす最大点が存在する。
ニッケルと他の金属の混合物及び／又は合金で得られた結果は、鉄の場合と類似の挙動を示している。
これら行った試験は、脱ハロゲン化が、鉄又はニッケルと銅又はマンガンとの混合物又は合金よりも、鉄又はニッケルとコバルトとの混合物又は合金でより効率的にもたらされることを示している。しかしながら、最良の結果は、他の金属と同時に及び相互に使用された鉄又はニッケルの混合物又は合金で得られた。
【００１２】
金属の組み合わせに関して、大体同じ組成の物理的混合物と合金が同じように挙動し、最終生成物の収率又は純度に有意な変動がなかったことが留意されるべきである。
実戦的レベルで種々の金属の混合物又は合金を使用すると、収率が増加すると共に副生成物が少なくなるので、非常に簡単な精製工程だけで済む。
一定の条件では、単に水相及び濾過相を排除してから溶媒を蒸発させることによって、極めて純粋な最終生成物が生成する。
また、こうして得られた生成物中に不純物が殆ど完全に存在しないことで、１，１−ジオキソペニシラン酸（化合物Ｉ，Ｒ＝Ｈ）のアルカリ塩を高度に結晶性の形態で製造するのが容易になる。
【００１３】
得られた生成物は、極めて純粋かつ高度に安定なので、過酷な条件下で長期間が経過した後でも劣化の兆候を示さない。
塩の高度な結晶性は、それらの特性がかなり向上したことを意味するので、それらのその後の製剤が容易になる。かくして、それらは、吸湿性がより低く、粉末流動性が大きくなるので、それらの注射用製剤の調製において特に有用な他の物質との混合が容易となる。
従って、この方法は、現時点で入手可能な文献の開示内容から見て、重要な進歩をもたらすものである。
かくして、接触水素化のようなより複雑な方法に必要な装置上の複雑さと比較して、金属での処理の利点は、低コストと反応条件の単純さである。
更に、金属を使用する入手可能な文献に記載された方法と比較して、この発明は、コストを上昇させることなしに反応時間と最終生成物の精製操作に関する利点もたらし、収率の有意な向上をもたらす。このことは、表１に示した結果によって十分に証明されている。
【００１４】
この方法は、基本的に、水性／有機媒体中で一般式IIの化合物を還元性金属の混合物又は合金で処理することにより一般式Ｉの化合物及びその塩を製造することに関する。
その金属試薬は、銅及び／又はコバルト及び／又はマンガンと鉄及び／又はニッケルとの混合物又は合金である。この混合物又は合金の組成は、広く変動させることができる。
鉄と、ニッケルを除く他の金属との合金又は混合物を使用するとき、鉄のパーセンテージが５０％より大きい場合に最良の結果が得られる。これらの場合において、少なくとも１種の他の金属のパーセンテージは、０．０５〜４０％であると理解される。
ニッケルと、鉄を除く他の金属との合金又は混合物を使用するとき、ニッケルのパーセンテージが５０％より大きい場合に最良の結果が得られる。そのような場合において、少なくとも１種の他の金属のパーセンテージは、０．０５〜４０％であると理解される。
【００１５】
鉄とニッケルの両方を含有する合金又は混合物を使用する場合には、両方のパーセンテージが８０％より大きい場合に最良の結果が得られる。そのような場合において、少なくとも１種の他の金属のパーセンテージは、０．０５〜２０％であると理解される。
ニッケルの割合が３０％であり、鉄の割合が６５％であり、残りの５％がコバルトである混合物又は合金が好ましい。
最良の結果をもたらす脱ハロゲン化試薬の組成には、鉄が７５〜９０％、コバルトが１０〜１５％、そして銅が５〜１０％という組成が含まれる。鉄をニッケルで置き換えた同様な組成では、僅かに低い収率となる。
【００１６】
使用される溶媒は、水と、エチルエーテル、酢酸エチル、アセトニトリル、酢酸メチル又はそれらに類したもののような極性有機溶媒との混合物である。
温度は、反応の進展に有意な影響を与えないが、１０〜３０℃の温度で試験を行った。この数値を越える温度に上昇させても、向上した結果が得られなかった。
逆に、ｐＨは重要な要因であることが分かった。この反応は２〜６のｐＨで良好な結果をもたらした。最良の結果は、３．５〜５のｐＨで得られた。
反応が終了すると、殆どの場合において副生成物又は劣化物が殆ど完全に存在しないので、単離及び精製は比較的簡単である。こうした場合、最終化合物の製剤は、慣用的な方法を用いて行われる。
以下に実施例を示すが、これらは、表１に示した結果と共に、本発明の範囲を示すのに役立つものである。
【００１７】
【実施例】
実施例１
１，１−ジオキソペニシラン酸
４０ｇの６，６−ジブロモ−１，１−ペニシラン酸、２２０ｍｌの酢酸エチル及び８０ｍｌの水の混合物に、１０ｇの酢酸ナトリウム、３０ｍｌの氷酢酸及び２０ｍｌの水の溶液を加えた。
その混合液を室温で１０分間震盪してから、微細粉末形態の１５ｇの鉄、１．０ｇのコバルト及び２．０ｇの銅の均一混合物を加えた。
温度を維持しながら、その混合物を２．５時間震盪してから濾過した。
有機層をデカンテーションして、２００ｍｌの食塩水及び１００ｍｌの水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥してから濾過し、溶媒を留去して、２２．０ｇの表題化合物を僅かにクリーム色に着色した白色固体として得た（９２％収率）。
0004050856.tif 000005
【００１８】
実施例２
実施例１の操作に従って、６−ブロモ−１，１−ペニシラン酸を脱ハロゲン化して、同様の結果を得た。
【００１９】
実施例３
１，１−ジオキソペニシラン酸メチル
２０．２ｇの６，６−ジブロモ−１，１−ペニシラン酸メチル、１００ｍｌのアセトニトリル及び５０ｍｌの水の１０℃に冷却した溶液に、１５℃以下の温度に維持しながら、１０ｇのリン酸一ナトリウム、１０ｍｌのリン酸及び５０ｍｌの水の溶液を加えた。
その混合液を１０分間震盪してから、微細粉末形態の１０ｇの鉄、１０ｇのニッケル及び３．０ｇの酸化物のない銅の混合物を加えた。
１０〜１５℃の温度で４時間攪拌を続けてから、その混合物を濾過して、有機溶媒を減圧留去した。
１５０ｍｌのジクロロメタンを加えて、有機層をデカンテーションし、１２０ｍｌの食塩水及び５０ｍｌの水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥してから溶媒を留去した。残渣を少量の酢酸エチルに溶かして、激しく攪拌し、濁るまで石油エーテルを滴下した。
一晩攪拌を続けてから、固体を濾過して減圧乾燥し、１０．８ｇの表題化合物を淡いクリーム色の固体として得た（８８％収率）。
0004050856.tif 000006
【００２０】
実施例４
１，１−ジオキソペニシラン酸クロロメチル
１６．０ｇの６，６−ジブロモ−１，１−ペニシラン酸クロロメチル、１６０ｍｌの酢酸エチル／水（１：１）の溶液に、１．５ｇのコバルト、１．１ｇの粉末マンガン及び１０ｇの粉末鉄の合金を加えた。
その混合液を室温で３０分間攪拌してから、１５ｍｌの氷酢酸を加えた。
更に２時間攪拌を続けてからその混合物を濾過した。
有機層をデカンテーションして５０ｍｌの水で洗浄した。
次いで、乾燥して濾過し、溶媒を留去した。残渣を一晩ｎ−ペンタンに浸してから濾過して減圧乾燥し、８．３ｇの表題化合物を白色固体の形で得た（８１．５％収率）。
スペクトル分析データ
ＩＲ（ＫＢｒ）ν最大値    １８００，１７５０，６５０ｃｍ-1
【００２１】
実施例５
１，１−ジオキソペニシラン酸
４０ｇの６，６−ジブロモ−１，１−ペニシラン酸、２００ｍｌのアセトニトリル及び７０ｍｌの水の混合液に、１０ｍｌの氷酢酸及び５０ｍｌの水の溶液を加えた。
その混合液を室温で１０分間震盪してから、微細粉末形態の９．０ｇのニッケル及び１．０ｇの銅の均一混合物を加えた。
この温度を維持して、その混合液を２．５時間震盪して濾過した。
有機層をデカンテーションして３００ｍｌのジクロロメタン、２００ｍｌの食塩水、及び１００ｍｌの水で洗浄した。
有機層をデカンテーションし、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を留去して、２０．０ｇの表題化合物を僅かにクリーム色に着色した白色固体として得た（８４％収率）。
0004050856.tif 000007
【００２２】
実施例６
実施例５の混合物と同じ金属及び組成の合金を用いたことを除いて実施例５の操作に従い、６，６−ジブロモ−１，１−ペニシラン酸及び６−ブロモ−１，１−ペニシラン酸を脱ハロゲン化して、同様の結果を得た。
【００２３】
実施例７
１，１−ジオキソペニシラン酸
２０ｇの６−ブロモ−１，１−ペニシラン酸、１５０ｍｌの酢酸エチル及び５０ｍｌの水の混合液に、５ｍｌのリン酸及び５０ｍｌの水の溶液を加えた。
微細粉末形態の７ｇの鉄及び３．０ｇのマンガンの混合物を加えた。
その混合物を２．５時間震盪してから濾過した。
有機層をデカンテーションし、１５０ｍｌの食塩水及び１００ｍｌの水で洗浄してから、硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、そして溶媒を留去して、１２．２ｇの表題化合物を固体として得た（８０％収率）。
【００２４】
実施例８
１，１−ジオキソペニシラン酸メチル
１０．８ｇの６，６−ジブロモ−１，１−ペニシラン酸メチル、２００ｍｌの酢酸エチル及び２０ｍｌの水の５℃に冷却した溶液に、１５℃以下の温度に維持しながら、２０ｍｌの１０％酢酸水溶液を加えた。
その混合液を１０分間震盪してから、粉末形態の９ｇのニッケル、０．５ｇのコバルト及び０．５ｇのマンガンを含有する合金を加えた。
１０〜１５℃の温度で４時間攪拌を続けてから、その混合物を濾過して、有機溶媒を減圧留去した。
１５０ｍｌのジクロロメタンを加えて、有機層をデカンテーションし、１２０ｍｌの食塩水及び５０ｍｌの水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥してから溶媒を留去した。残渣を少量の酢酸エチルに溶かして、激しく攪拌し、濁るまで石油エーテルを滴下した。
一晩攪拌を続けてから、固体を濾過して減圧乾燥し、５．５４ｇの表題化合物を固体として得た（８４．５％収率）。