(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩化ベンザルコニウム０．００１〜０．００５重量％と、ベルベリン又はその塩０．０００５〜０．０２５重量％とを含有してなることを特徴とする眼科用液状組成物。
【請求項２】
ソルビン酸０．０１〜０．２重量％と、ベルベリン又はその塩０．０００５〜０．０２５重量％とを含有してなることを特徴とする眼科用液状組成物。
【請求項３】
さらに、グリチルリチン酸二カリウムを含有し、透明である請求項１又は２記載の眼科用液状組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、防腐剤の防腐効力を増強する防腐効力増強方法、及び防腐効力を保ち、刺激性の少ない防腐剤含有組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
従来より、眼科用製剤、外用剤、内服剤等の防腐剤として例えば塩化ベンザルコニウム等が一般によく配合されているが、例えば液状組成物として調製した場合、配合する薬物によっては白濁を生じるため、薬物によっては使用する防腐剤の種類が制限されていた。この場合、使用する防腐剤を通常使用される濃度よりも低濃度で用いれば上記のような配合禁忌が生じない可能性はあるものの、本来の目的である防腐効力が低下するため、実際に応用するのは困難であった。
【０００３】
そのため、配合される薬物によっては使用が制限される塩化ベンザルコニウム等の防腐剤を低濃度で配合し、しかも防腐効力が充分に発揮される方法について種々研究がなされている。そのような方法として、例えば上記防腐剤が塩化ベンザルコニウムであれば、これとは別の防腐剤であるパラオキシ安息香酸エステルとキレート剤とを併用する方法（特公平７−５４５６号公報）、あるいはホウ酸イオンを組み合わせる方法（特開平１０−１３０１５６号公報）等が提案されている。
【０００４】
しかし、これらの提案は、いずれも併用する成分の濃度によっては刺激やアレルギーなどの問題を引き起こす可能性が懸念されており、このような懸念が生じない防腐剤の防腐効力を増強する技術が要望されている。また、例えば眼科用製剤等の場合、防腐剤の種類によっては、高濃度の配合によって刺激が生じるなどの使用感の問題もあり、このような問題の改善も望まれていた。
【０００５】
本発明は、上記事情に鑑みなされたもので、塩化ベンザルコニウム等の防腐剤の防腐効力を種々の問題を伴うことなく増強する防腐効力増強方法、及び防腐剤の配合量を低減させても防腐効力を維持することができ、しかも種々の問題を伴わない防腐剤含有組成物を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段及び発明の実施の形態】
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意研究を行った結果、口腔製品、内服薬などで広く使用されているが、防腐剤としては使用されておらず、製品の防腐効力という面からすると未知数であるベルベリン類に着目するに至った。このようなベルベリン類を防腐剤と併用することにより、防腐剤の配合量を例えば配合する薬物との組み合わせによって配合禁忌が生じないような量に低減させても十分な防腐効力を維持することができ、しかも種々の問題を伴わないことを見出すと共に、例えば塩化ベルベリン、硫酸ベルベリンを防腐剤と併用すると、防腐剤含有組成物の適用部位によっては高濃度の防腐剤配合により生じる刺激性等が緩和され、使用性も向上し、上記目的を十分に達成できることを知見し、本発明をなすに至った。
【０００７】
即ち、本発明は、
［１］．塩化ベンザルコニウム０．００１〜０．００５重量％と、ベルベリン又はその塩０．０００５〜０．０２５重量％とを含有してなることを特徴とする眼科用液状組成物、
［２］．ソルビン酸０．０１〜０．２重量％と、ベルベリン又はその塩０．０００５〜０．０２５重量％とを含有してなることを特徴とする眼科用液状組成物。
［３］．さらに、グリチルリチン酸二カリウムを含有し、透明である［１］又は［２］記載の眼科用液状組成物を提供する。
【０００８】
以下、本発明をより詳細に説明すると、本発明の防腐効果の増強方法は、防腐剤にベルベリン類を併用することによって、上記防腐剤による防腐効果を増大させるものである。
【０００９】
ここで、本発明の防腐剤としては、その種類が特に制限されるものではなく、例えば眼科用製剤、外用剤、内服剤などの防腐剤として配合されるものを使用することができ、具体的には、例えば塩化ベンザルコニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、ソルビン酸、クロロブタノール、パラオキシ安息香酸エステル、塩化ベンゼトニウム等を挙げることができ、これらの中でも特に塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸、クロロブタノール、塩化ベンゼトニウム等が効果的である。これらの防腐剤は、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。
【００１０】
本発明のベルベリン類としては、例えば塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン等が好適に使用され、これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。
【００１１】
本発明は、上記防腐剤に上記ベルベリン類を配合することにより、上記防腐剤の防腐効力を増強させるものであり、本発明の場合、防腐剤の効力が増強される菌類の種類は、特に制限されるものではなく、例えば緑膿菌、大腸菌、黄色ブドウ球菌、カンジタ・アルビカンズ等に対する上記防腐剤の効力が増強され、これによって、防腐剤の配合量を低減しても十分な防腐効力を得ることができる。
【００１２】
本発明における上記防腐剤に対する上記ベルベリン類の配合割合は、各成分の組み合わせなどにより適宜選定することができ、例えば重量比で防腐剤：ベルベリン類＝５００：１〜１：１０、特に１００：１〜１：３となるように配合すると好適である。上記ベルベリン類の配合割合が低すぎると上記防腐剤の防腐効力を十分に増強することが困難な場合があり、上記ベルベリン類の配合割合が高すぎるとそれ以上の増強効果が得られないのみならず、製剤設計上の問題が生じる場合がある。
【００１３】
本発明の防腐剤含有組成物は、上記防腐剤に上記ベルベリン類を併用したことによって防腐効果が増強されたものであり、防腐剤の配合量を低減し、且つ十分な防腐効果が望まれる眼科用組成物、外用剤組成物、内服剤組成物等として好適に使用され、これらの中でも特に防腐剤の種類、併用する薬物によっては、白濁などの問題が生じる眼科用液状組成物、液状外用剤組成物、液状内服剤組成物等の液状組成物として有用であり、更に、上記ベルベリン類の併用によって防腐剤配合による刺激性が緩和されることを考慮すれば、特に眼科用液状組成物とすると、より有用である。
【００１４】
本発明の防腐剤組成物における上記防腐剤及び上記ベルベリン類の配合量は、各成分の種類、組み合わせ、組成物の剤型、適用部位などにより適宜選定することができ、例えば上記防腐剤として塩化ベンザルコニウムを使用する場合、その配合量は、一般外用剤組成物であれば、組成物全体に対して０．０００５〜０．０５重量％とすると好適であり、眼科用液状組成物であれば、組成物全体に対して０．０００５〜０．００６重量％、特に０．００２〜０．００５重量％とすると好適である。また、例えば上記防腐剤としてソルビン酸を使用する場合、その配合量は、一般外用剤組成物であれば、組成物全体に対して０．０１〜０．５重量％とすると好適であり、眼科用液状組成物であれば、組成物全体に対して０．０１〜０．５重量％、特に０．０１〜０．２重量％とすると好適である。防腐剤の配合量が多すぎると、配合禁忌が生じる場合があるのみならず、防腐効果が強過ぎて増強する必要がない一方で、例えば眼科用液状組成物として使用するのであれば、刺激が強過ぎるなどの実使用に適さない場合があり、少なすぎると、防腐効果が増強されても組成物に十分な防腐効果が得られない場合がある。
【００１５】
また、本発明の防腐剤含有組成物における上記ベルベリン類の配合量は、組成物全体に対して０．０００１〜０．０５重量％、特に０．０００５〜０．０２５重量％が好適である。配合量が多すぎると、例えば液状組成物として調製した場合、ベルベリン類の飽和濃度に達し、これらが析出して沈殿が生じるなど実使用に適さない場合があり、少なすぎると防腐効果を十分に増強することが困難となる場合がある。
【００１６】
ここで、本発明の防腐剤組成物は、上記防腐剤として例えば塩化ベンザルコニウムを使用する場合、薬物としてビタミン類、グリチルリチン酸二カリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム等を配合した液状組成物として調製すると、従来であれば、塩化ベンザルコニウムの常用量の配合によって配合禁忌が生じ、白濁した液剤となるが、本発明によれば、塩化ベンザルコニウムの配合量を低減し、例えば上記配合量としても十分な防腐効力が得られるので、上記薬物を含有する透明な防腐剤含有液状組成物を調製することが可能となり、特に効果的である。
【００１７】
また、塩化ベンゼトニウムにおいても塩化ベンザルコニウムと同様の配合禁忌が起こり、更に、ソルビン酸を使用する場合も薬物としてアミノ酸類等を配合した液状組成物を調製すると、ソルビン酸の配合量によっては外観の褐変が生じていたので、これらの防腐剤についても、防腐剤の効力を高め、配合量の低減化が可能な本発明は、特に効果的である。なお、これらの場合、上記組成物における上記薬物の配合量は、特に制限されるものではなく、各薬物の有効量を配合することができる。
【００１８】
なお、本発明の防腐剤含有組成物には、上記必須成分に加えて通常の眼科用製剤、外用剤、内服剤等に配合される各種成分を本発明の効果を妨げない範囲で必要に応じて添加することができる。具体的には、例えばフラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、レチノール類、塩酸ピリドキシン、パントテン酸類、酢酸トコフェロール、塩酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、メチル硫酸ネオスチグミン、イプシロンアミノカプロン酸、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、硫酸亜鉛、塩化リゾチーム、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、アスパラギン酸カリウム、アミノエチルスルホン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウムなどの薬剤；塩化カリウム、塩化ナトリウム、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリンなどの等張化剤；クエン酸、ホウ酸、リン酸水素ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、氷酢酸などの緩衝剤；マンニトールなどの糖類；メントール、カンフル、ボルネオール、ユーカリ油、ゲラニオール、ウイキョウ油、ベルガモット油などの香料；ポリオキシエチレン（以下、ＰＯＥ）（２０）ソルビタンモノオレート、ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油、エデト酸ナトリウムなどの安定化剤等を配合することができる。これらの使用量は適宜選定され、本発明の効果が損なわれることがない範囲で常用量配合することができる。
【００１９】
以上説明したように、本発明の防腐剤含有組成物は、防腐剤の防腐効力が増強されたものであり、防腐剤の配合量を低減しても十分な防腐効果を有するので、上述したように防腐剤の配合量の低減化が特に望まれる眼科用製剤、外用剤、内服剤として有用なものである。そして、これらの製剤の剤型は特に制限されるものではなく、例えば眼科用製剤であれば、点眼剤，洗眼剤等の液状眼科用製剤の他、眼軟膏剤などの各種剤型、外用剤であれば、液剤，ローション剤，乳液等の液状外用剤の他、ジェル、クリーム、軟膏などの各種剤型、内服剤であれば、液剤，シロップ剤等の液状内服剤などの各種剤型として用いることができる。
【００２０】
本発明の防腐剤含有組成物は、その製造方法が特に制限されるものではなく、上記防腐剤含有組成物が目的とする各剤型で通常採用されている方法によって調製することができ、例えば眼科用液状組成物、液状外用剤組成物、液状内服剤組成物等の防腐剤含有液状組成物として調製するのであれば、上記必須成分及び必要に応じて上記任意成分を水等の溶媒に溶解させた後、最終製剤のｐＨ、必要に応じて浸透圧など適宜調整することによって、目的とする防腐剤含有液状組成物を得ることができる。
【００２１】
なお、本発明の防腐剤含有組成物の用量、用法などは特に制限されず、その剤型、用途、適用部位等に合わせて常用量を常法により使用することができる。
【００２２】
【発明の効果】
本発明の防腐効力増強方法によれば、防腐剤の防腐効力を種々の問題を生じることなく増強することができ、例えば薬物との組み合わせによる配合禁忌が生じないように防腐剤の配合量を低減させても防腐効力を維持し、しかも種々の問題を伴わない防腐剤含有組成物が得られる。従って、本発明の防腐剤含有組成物は、防腐剤の配合量が低くても十分な防腐効力を有し、安全性にも優れるので、眼科用組成物、外用剤組成物、内服剤組成物として有用であり、特に液状組成物として調製する場合、薬物との組み合わせにおいて白濁等の問題が生じることもないので、眼科用液状組成物、液状外用剤組成物、液状内服剤組成物として特に有用である。
【００２３】
【実施例】
以下、実施例、参考例及び比較例を示し、本発明をより具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。
【００２４】
[実施例１〜９及び比較例１〜９]
表１に示す処方に従って各成分を滅菌精製水に溶解させて実施例１〜９及び比較例１〜９の防腐剤含有液状組成物を調製し、各組成物の０．２２μｍメンブランフィルターろ過後の液２０ｍｌを滅菌試験管に充填して、サンプルとした。各サンプルにつき、下記評価方法に従って、防腐効果及びＮＲ50値による刺激性評価を行った。結果を表１に併記する。
【００２５】
＜防腐効果の評価方法＞
Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（緑膿菌）凍結保存菌を解凍してＳＣＤ培地１０ｍｌに接種し、３２℃で２４時間培養した後、０．１ｍｌをＳＣＤ培地１０ｍｌに接種して、３２℃で１８〜２４時間培養した。その後、３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、上清を捨てた後、滅菌生理食塩水を加えて、１０5〜１０6個／ｍｌの接種菌液を調製した。サンプルに接種菌液０．２ｍｌを接種した後、２５℃で保存し、７日後にサンプリングして寒天平板混釈法によりサンプル中に残存している生菌数を測定した。接種菌数に比べて残存菌数がなしの場合を◎、減っている場合を○、増えている場合を×として表わした。この場合、眼科用剤としての実使用を考慮すると防腐効力の評価は○以上であることが好ましい。
【００２６】
＜上皮細胞のＮＲ50＞
ウサギ角膜上皮細胞５×１０4／ｗｅｌｌを９６穴マイクロプレートにはん種し、３７℃、５％ＣＯ2の条件下で２４時間培養した後、サンプルをＲＣＧＭ培地で適宜希釈して添加し、３７℃、５％ＣＯ2の条件下で４８時間培養した。培養後、ニュートラルレッドアッセイを行ない、生存率を下記の式から求めた。
【００２７】
生存率（％）＝（検体の吸光度−ブランクの吸光度）÷（検体無添加の吸光度−ブランクの吸光度）
プロビット法にて、生存率５０％となる濃度を算出してＮＲ50値とし、ベルベリン類を併用した場合（実施例）と併用しない場合（比較例）におけるＮＲ50値を比較し、値が小さい方を刺激が弱いと評価した。
【００２８】
【表１】
0004132461.tif 000002
【００２９】
[実施例１０及び比較例１０]
１０重量％塩化ベンザルコニウム水溶液０．０２ｇ、塩化ベルベリン０．０２５ｇに滅菌精製水を全量１００ｍｌとなるように加えて実施例１０の防腐剤含有液状組成物を調製した。一方、１０重量％塩化ベンザルコニウム水溶液０．０２ｇに滅菌精製水を全量１００ｍｌとなるように加えて比較例１０の防腐剤含有液状組成物を調製した。各組成物の０．２２μｍメンブランフィルターろ過後の液２０ｍｌを滅菌試験管に充填して、サンプルとした。各サンプルにつき、下記評価方法に従って、表２に示す各種菌類に対する防腐効力を比較した。結果を表２に併記する。
【００３０】
＜防腐効果の評価方法＞
細菌類は、凍結保存菌を解凍してＳＣＤ培地１０ｍｌに接種し、３２℃で２４時間培養した後、０．１ｍｌをＳＣＤ培地１０ｍｌに接種して、３２℃で１８〜２４時間培養した。一方、真菌類は、凍結保存菌を解凍してＧＰ培地１０ｍｌに接種し、２５℃で４８時間培養した後、０．６ｍｌをＧＰ培地６０ｍｌに接種して、２５℃で１８〜２４時間培養した。
【００３１】
これらの培養液を３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、上清を捨てた後、滅菌生理食塩水を加えて、１０5〜１０6個／ｍｌの接種菌液を調製した。サンプルに接種菌液０．２ｍｌを接種した後、２５℃で保存し、７日後にサンプリングして寒天平板混釈法によりサンプル中に残存している生菌数を測定した。
【００３２】
【表２】
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【００３３】
［実施例１１〜１８、参考例１〜３及び比較例１１〜１５］
表３〜５に示す成分を滅菌精製水に溶かし、希塩酸又は水酸化ナトリウム溶液でそれぞれの表３〜５に示す所定のｐＨに調整して実施例１１〜１８、参考例１〜３及び比較例１１〜１５の防腐剤含有液状組成物を調製した。各組成物を０．２２μｍメンブランフィルターろ過して眼科に適用できる製剤とし、それぞれ２０ｍｌを滅菌試験管に充填して、サンプルとした。各サンプルにつき防腐効力の評価を上記実施例１と同様にして行なうと共に、眼に対する刺激の評価を下記方法に従って行った。結果を表３〜５に併記する。
【００３４】
＜刺激の評価＞
ウサギ眼粘膜にサンプルを１０分おきに２０回投与し（過酷条件）、最終投与３０分後に眼粘膜を目視観察した。Ｄｒａｉｚｅ評点に従って判定し、評点４以下は“−”、４を超え８以下は“±”、８を超えるときは“＋”とした。
【００３５】
なお、眼科用製剤としての実使用を考慮すれば、防腐効力の評価は○以上であることが好ましく、更に好ましいのは◎である。また、眼に対する刺激の評価は、±以下であることが好ましく、更に好ましくは−である。
【００３６】
【表３】
0004132461.tif 000004
【００３７】
【表４】
0004132461.tif 000005
【００３８】
【表５】
0004132461.tif 000006