(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物の血液中の第１の物質の濃度を計算するための装置であって、
半透膜を有する透析器に血液を通す手段、および前記膜の他の側で透析流体を通し、それによって透析液を生成する手段、
前記透析器から送出された前記透析液中の前記第１の物質の濃度（ｃd）を測定する手段
を有する、哺乳動物の血液中の第１の物質の濃度を計算するための装置において、
前記透析器内に導入される前記透析流体中の、前記第１の物質とは異なる第２の物質の濃度の変化に関連する変動を前記透析器内にもたらす手段、
透析器を出た前記透析液中の前記第２の物質の濃度の、結果として生じた変化を測定する手段、
前記変動に基づいて前記透析器の有効ダイアリサンス（Ｋe）を計算する手段、
前記透析液の流量（Ｑd）を得る手段、および
式：
ｃpw ＝ ｃd× Ｑd ／ Ｋe
によって血液中の前記第１の物質の濃度（ｃpw）を計算する手段
を有することを特徴とする哺乳動物の血液中の第１の物質の濃度を計算するための装置。
【請求項２】
濃度対時間の曲線を得るために前記透析液中の前記第１の物質の濃度（ｃd）を測定する手段、
体内の前記第１の物質の初期質量（ｍ0）を計算する手段、
初期時間まで補外することによって、体内の前記第１の物質の初期濃度（ｃpw0）を計算する手段、および
式：
Ｖ ＝ ｍ0 ／ ｃpw0
に基づいて前記動物の体内の前記第１の物質の分布量（Ｖ）を計算する手段
を有することを特徴とする請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記透析器に入る透析流体に既知量の前記第２の物質（ｍin）を導入する手段、
前記透析器から送出された前記透析液中の前記第２の物質の濃度を測定する手段、
前記第２の物質の濃度変化と前記透析液流量（Ｑd）を掛け、前記透析器の出口での前記第２の物質の量（ｍout）を得るためにその積を時間に対して積分する手段、
式：
Ｋe ＝ Ｑd ×（１− ｍout ／ ｍin）
によって前記透析器の前記有効ダイアリサンス（Ｋe）を計算する手段
を有することを特徴とする請求項１または請求項２に記載の装置。
【請求項４】
前記第１の物質が尿素であり、前記第２の物質がナントリウムイオン、他の種類のイオン、または伝導率を変える物質であることを特徴とする請求項１から請求項３までのいずれか１項に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は透析効率を計算するための方法および装置に関するものである。さらに詳しくは、本発明は血液中に存在する尿素および／または他の溶質の初期濃度を得て、さらに透析パラメータを計算するための非侵襲的な方法および装置に関するものである。
【０００２】
本発明は、血液透析、血液透析濾過または血液濾過等の、透析治療の際に使用するためのものである。また、腹膜透析治療に使用することもできる。しかし、本発明は上述の治療の態様に限定されるものではなく、他の医療目的または非医療目的に使用することもできる。
【０００３】
（従来の技術）
透析効率を計算するための方法および装置は、１９９７年６月２日に出願人ガンブロ（Ｇａｍｂｒｏ）ＡＢによって出願されたスウェーデン特許出願第９７０２０７４−７号明細書に開示されている。該特許出願では、全身相対効率が計算される。この計算は、透析治療の間に尿素モニターによって得られる除去された尿素濃度曲線を用いる。尿素モニターは、通常ドレーンに送出される、透析器からの排出流体における尿素の濃度を測定する。尿素モニターによって得られる結果として、除去された尿素濃度曲線だけでなく除去された尿素の質量ｍremの値が得られ、これから体内の総蓄積尿素質量ｍ0、全身透析量Ｋt／Ｖ、溶質除去指数ＳＲＩ等を計算することができる。
【０００４】
前記特許出願によれば、透析治療を完全に特徴付けることができるために、血液中の尿素の初期濃度の値を得ることが必要とされる。また、患者の全身水分量Ｖの値を得て、患者の血液中の尿素濃度を計算する他の方法も記載されている。
【０００５】
前記特許出願には、治療の開始前の血液試料または平衡透析溶液といった、尿素の前記初期濃度を得るための多数の異なるアプローチが開示されている。これらの方法には多少とも問題があり、マニュアル作業の介在に対する軽減が望まれる。さらに、透析治療前には血液試料を採取する必要がある。治療の開始と同時に、尿素の初期血液濃度は心肺の再循環およびアクセス再循環によって希釈される。このため、初期尿素濃度が影響を受ける前にそれを得るためには注意が必要である。
【０００６】
（発明の要約）
本発明の目的は、患者の本質的な透析関連パラメータを計算するために、スェーデン特許出願第９７０２０７４−７号に基づく発明で使用される、透析治療前に血液中の初期尿素濃度を得るための方法および装置を提供することである。
【０００７】
詳しくは、体内の尿素分布量Ｖを計算するために、前記スウェーデン特許出願第９７０２０７４−７号によって得られる全身尿素ｍ0および本発明によって得られる血液中の初期尿素濃度ｃ0を使用することが可能である（Ｖ ＝ ｍ0 ／ ｃ0）。このパラメータＶは、１つの治療の終了から次の治療の終了まで一定であること考えられ、透析治療の間に必要とされる限外濾過を決定するためのパラメータである乾燥体重の代替として用いることができる。さらに、分布量Ｖは患者の通常の状態の長期的なマーカーすなわち指標になり得る。
【０００８】
透析治療時に使用される透析器のダイアリサンスを得るための方法は、ホスパル（Ｈｏｓｐａｌ）ＡＧにより出願された欧州特許第６５８３５２号明細書に開示されている。この方法によれば、透析器の前で新鮮透析溶液中にディスターバンスすなわち変動を引き起こし、透析器の後の透析液の、結果として生ずる影響を測定する。通常、ディスターバンスは透析溶液の伝導率に導入される。この方法によって、透析器の有効イオンダイアリサンスおよび有効血漿伝導率が得られる。
【０００９】
臨床研究において、欧州特許第６５８３５２号に基づいて測定された、透析器のためのこのイオンダイアリサンスは、尿素のための透析器の有効血漿水クリアランス（Ｋe）、すなわちアクセス再循環のみならず再循環、肺の循環についても補正された血漿水クリアランスとよく一致することが示されている。
【００１０】
クリアランスの定義は、尿素質量除去率が有効血漿水クリアランス（Ｋe）と体から戻る全身血液中の尿素の血漿水濃度（ｃpw）との積に等しいことを意味する。透析器クリアランスと有効透析器クリアランスとの差は、透析器クリアランスについては基準が透析器に入る血液中の血漿水濃度であるのに対して、有効透析器については基準が体内から戻る全身血液中の血漿水濃度である。再循環のために、透析器に入る血液中のこの濃度は体から戻る全身血液中濃度と異なる。
【００１１】
尿素質量除去率は尿素モニターによって透析液流量（Ｑd）と使用済透析液中の尿素濃度（ｃd）との積として測定される。したがって、血漿水からの、および使用済透析液ヘの尿素質量除去率の２つの式を、
Ｋe × ｃpw ＝ Ｑd × ｃd
で等式化することができる。
この等式において、Ｋeは欧州特許第６５８３５２号または同様の方法によって得ることができ、Ｑd×ｃdは尿素モニターによって得られる。こうして、ｃpwを計算することができる。
【００１２】
しかし、さらに考慮しなければならない影響がある。尿素輸送に対する体内の内部抵抗によって、尿素勾配が透析治療の開始時から体内で進展し始める。これは、体内の異なる部分の尿素濃度が徐々に異なり、上記の計算で使用される、体から戻った血液中の尿素濃度がもはや体内の平均尿素濃度を示さないことを意味している。したがって、尿素が体内に均一に分布されている治療の前またはその開始時にのみ、上記計算を用いて体内の平均尿素濃度を確認することができる。
【００１３】
尿素モニターは、測定された透析液尿素濃度ｃdが所定の低濃度値を着実に超える時間として定義される、治療開始時間後２０分から５分までの測定値を用いて濃度曲線に沿って後方に補間することによって、透析液尿素ｃd0の開始値を見出すようにプログラムされる。モニター内の時間定数によって、この開始値は再循環の進展による尿素の初期減少を受けることはなく、この初期透析液尿素濃度ｃd0はすでに再循環が進展した状態を示している。例えば、欧州特許第６５８３５２明細書に記載の方法によって実施される有効クリアランス（Ｋe）の測定値と共に、上記式の開始値ｃdを用いることによって、体から戻る血液中の尿素の初期血漿水濃度ｃpw0が得られる。開始時、体内の勾配が進展する前、これはまた体内の平均血漿水濃度となる。有効クリアランスＫeは、クリアランスにおける意図しない変化を回避するために、好適には最初の２０分の後に（初期透析液尿素の補間のために）できるだけ迅速に行われ、血液や透析液流量等のクリアランスに影響を与えるすべての要因がこの期間中一定に維持される。
【００１４】
（好適な実施例の説明）
図１は、スウェーデン特許第９７０２０７４−７号による発明と本発明とを実施することのできる透析装置の模式図である。この透析装置は、ヒトの腎疾患の末期段階のように、腎機能が損われまたは完全に消失した場合に、哺乳動物の腎機能を修復するための手段を提供する。
【００１５】
患者の血液は、半透膜３を備えたフィルタまたは透析器１を有する体外回路２内に取り出される。血液は膜の１つの側面に沿って通過する。膜の他の側面では、透析流体が透析装置４によって循環される。
【００１６】
透析流体は、通常、所望の特性を有する透析流体を形成するために、１つまたは複数の濃縮物と水とから装置によって準備される。このため、図１に開示する装置は、水入口５、２つの濃縮物入口６および７のほか、２つの濃縮物流量調節ポンプ８および９を含む。第１の主ポンプ１０は新鮮な透析流体を透析器の透析側に送り膜と接触させる。
【００１７】
第２の主ポンプ１１は透析器からの排出流体、透析液、すなわち注入した透析流体とフィルタを介して血液から除去された限外濾過液とを通過させ、さらに出口１２およびドレーンへと通過させる。
【００１８】
第１のポンプ１０と第２のポンプ１１との間にはバイパスライン１３が配置されている。透析流体の流れを制御するために、いくつかの弁１４、１５、１６が配置される。弁およびポンプは、図１において数本の輪郭線で模式図的に示されるコンピュータ１７によって制御される。もちろん、透析装置には従来通りの他の手段がいくつか備えられている。これらの他の手段は、従来式であるために開示していない。
【００１９】
第１の主ポンプ１０は、透析器に送出される透析流体が実質的に一定、例えば５００ｍｌ／分となるような速度で駆動される。第２の主ポンプ１１は、透析液と呼ばれる排出流体の流量が、例えば５１５ｍｌ／分となるように僅かに高速で駆動される。この操作によって透析器の透析液側で低圧が発生し、これは血液すなわち血漿水から１５ｍｌ／分の限外濾過液を除去するのに適している。４時間の治療の間に、この限外濾過によって３．６リットルの体液が患者から除去される。もちろん、透析装置は患者に対して処方された治療を遂行するように操作される。
【００２０】
透析装置からの排出ラインには尿素モニター１８が設置され、これによって排出透析液の尿素濃度ｃdが測定される。モニターは透析装置の内部または透析装置の完全に外部に位置決めすることができる。尿素モニターは国際公開第ＷＯ９６／０４４０１号明細書に開示された種類のものであってもよい。
【００２１】
尿素モニターは透析装置のコンピュータ１７に接続することが示されている。しかし、モニターは独自のコンピュータを有していてもよい。
【００２２】
尿素モニターまたは透析装置は、排出透析液の流量Ｑdを測定する手段をも含む。コンピュータ１７は、Ｑd・ｃdの積分である、治療の間に除去される尿素Ｕの総質量値のみならず、濃度値ｃdをも提供するようになっている。質量曲線Ｕと同じように濃度曲線ｃdも尿素モニターから得られるように、濃度値が継続的に取られる。
【００２３】
図２は図１に示したものと同様の透析装置を開示している。主な違いは、尿素モニター１９が透析器１と第２の主ポンプ１１との間であってバイパスラインの出口前に設置されていることである。
【００２４】
図３は、図１に示したものと同様であるが血液濾過または血液透析濾過に適応した透析装置を開示している。唯一の違いは、注入ポンプ２１を含む注入ライン２０が含まれていることである。注入ライン２０は第１の主ポンプ１０の出口から開始して透析器の血液入口側で終了し、前希釈と呼ばれるように、注入流体を透析器前の血液に供給する。尿素モニター２２は第２のポンプ１１後の排出透析液ラインに配置されている。
【００２５】
図４は図２と同じであるが、血液濾過または血液透析濾過に適応した、後希釈と呼ばれる、注入流体を透析器後の血液に供給する透析装置を開示している。尿素モニター２３は第２の主ポンプ１１の前であってバイパスラインの出口前に設置されている。
【００２６】
最後に、図５は尿素モニターから得られる典型的な尿素濃度曲線ｃdを開示している。図から明らかなように、曲線はきわめて不規則であり、いくつかの沈下部分を含む。これらの沈下は、透析装置が自動較正のために接続された時に弁１６が開放して弁１４および１５が閉鎖した場合を反映している。
【００２７】
スウェーデン特許第９７０２０７４−７号に基づく発明の実施には、本明細書中で参考として援用する出願を参照されたい。その結果、尿素モニターは図５に開示されるような除去された尿素の濃度曲線ｃdを提供する。例えば５分から２０分の間に得られる初期値は、透析治療の開始時における初期尿素濃度ｃd0を導くために用いられる。
【００２８】
透析治療の開始は、尿素濃度が所定の低い濃度値を着実に超える時と規定される。濃度値の実際の測定は、治療が継続し且つ中断しないことが確実となるように、そのような定常状態の確認後５分に始められる。
【００２９】
透析器の有効ダイアリサンスの測定のために、コンピュータ１７によって制御されるポンプ８および９を操作して、新鮮な透析流体内に変動が誘導される。変動は透析治療が定常状態の場合に引き起こされ、透析流体のイオン含量の変化であってもよい。この変動はポンプ８および９の両方を操作して発生させることができ、例えば６０秒間に１０％の比率でこれらのポンプ速度を増加させてもよい。
【００３０】
引き起こされた変動は、例えば伝導率測定器によって透析器の後で測定され、測定結果は、例えば欧州特許第６５８３５２号明細書に記載のように処理されて有効ダイアリサンスＫeが得られる。測定はできるだけ迅速に、血流量や透析液流量といった透析器のダイアリサンスに対して影響を及ぼすパラメータを変化させることのない最初の２０分後に行われることが好ましい。欧州特許第６５８３５２号が本明細書に参考として援用される。
【００３１】
変動がポンプ８、９によって生じる伝導率の段階的な変化である場合、透析器の有効ダイアリサンスは式：
Ｋe ＝ Ｑd［１−（ｃdout2−ｃdout1）／（ｃdin2−ｃdin1）］
ここで、Ｋe ＝ 透析器の有効ダイアリサンス
Ｑd ＝ 排出透析液流
ｃdout1およびｃdout2 ＝ 排出透析液の濃度
ｃdin1 およびｃdin2 ＝ 導入透析流体の濃度
によって得ることができる（本明細書中で参考として内容を援用される欧州特許第５４７０２５号を参照）。
【００３２】
濃度はナトリウム濃度または透析液の伝導率であってもよい。
【００３３】
指数１および２は段階的変化の前後の時間を示す。導入濃度は透析器の前で測定することができ、または濃度ポンプの設定値から得ることができる。
【００３４】
有効ダイアリサンスの値は、一般式：
ｃpw0 ＝ Ｑd × ｃd0 ／ Ｋe
に基づく治療の開始時の血液中の初期尿素濃度を得るために用いられる。そして、血漿尿素濃度は血液中の蛋白含量のために補正されることができる。この補正は蛋白濃度の通常の範囲に対してほぼ一定であり、これによって全患者について同じ補正係数の使用が可能となるが、最良の精度は真の蛋白含量が用いられた場合に達成される。
【００３５】
尿素モニターが伝導率測定器を含み、この伝導率測定器は透析器の後で伝導率を測定するために用いることができるので、本発明による測定のための透析器の後に別個の伝導率測定器は不要である。
【００３６】
透析器の前で伝導率を測定する代わりに変動の設定値を用いることができる。
【００３７】
変動を異なる方法で導入してもよい。
【００３８】
１つの方法は少量の尿素を使用することであり、これは図２に開示された透析器への入口直前の新鮮な透析流体に導入される。弁１４の下流の透析器の入口にポンプ２４が接続している。このポンプは、水または透析流体（または等張溶液）中に溶解した所定量の尿素を含む、所定の濃度の小バッグ２５にも接続されている。
透析回路に既知量の尿素を導入して引き起こされる変動は、透析器の下流の尿素モニターで測定され、コンピュータ１７によって結果が評価される。変動による測定尿素濃度を積分することによって、尿素モニターに到達する尿素質量は流量Ｑdと乗ずることによって計算することができる。既知である導入量との差は、透析器の膜を通過して患者の血液中に入っていなければならない。このため、透析器の尿素の有効ダイアリサンスＤeまたは有効クリアランスＫeは、一般式：
Ｋe ＝ Ｑd ×（１−Ｓout／Ｓin）
ここで、Ｋe ＝ 透析器の有効ダイアリサンス
Ｑd ＝ 透析器から排出された透析液流
Ｓout ＝ 透析器から排出された流れにおける変動の間の
（ｃd（ｔ）−ｃd0）の積分
Ｓin ＝ 透析器に入る流れにおける変動の間の
（ｃd（ｔ）−ｃd0）の積分
によって計算することができる。
【００３９】
最良の精度は透析液流量Ｑdが一定である場合、すなわち以下にさらに詳細に示すように流量が透析器の入口に加えられた流体に対して補償された場合に得られる。
【００４０】
もちろん、バッグ２５は尿素の代わりにナトリウムイオンを含んでいてもよく、尿素モニターの伝導率測定器は余分なナトリウムイオンの導入による増大伝導率を測定するために使用してもよい。ナトリウムイオンのクリアランスは尿素のクリアランスにほぼ等しいことが知られている。また、他の種類のイオンまたは物質を用いることができ、新鮮な透析溶液の濃度または伝導率を増加させる代わりに低下させることもできる。
【００４１】
純水すなわちイオンまたは他の物質をまったく含まない水を添加した場合は、上記積分はマイナスとなり、表面上は添加水の量と関係を有する。
【００４２】
積分Ｓinと透析流量とを掛けた値は、溶液に添加した材料の量に等しい。このため、尿素を添加した場合は、Ｓinを測定する必要はなく、既知量の尿素および透析流量から計算することができる。おそらく、希釈の補正が必要とされる。
【００４３】
同じことはナトリウムを用いた場合にも適用され、Ｓin×Ｑdinは通常量の余分な物質の添加分に等しく、これは通常予め知られている。
【００４４】
材料は、透析器の出口側で測定ができるようなあらゆる方法で添加することができることは明らかであり、すなわち変動は必ずしも直角である必要はなく、あらゆる形にすることができる。このため、透析液流内の材料の導入流量は、結果として生じる変動が測定できないほど小さすぎない流量、および透析器の出口側の測定機器の測定能の範囲を超えるほど大きすぎないような流量であれば、重要ではない。もちろん、変動は体と適合していなければならない。
【００４５】
添加材料は水に溶解することができ、このため回路内に材料を導入する場合には希釈効果を考慮に入れなければならない。別の方法として、通常の透析流体中に材料を溶解する方法、例えば既知量の透析流体に既知量の尿素を溶解する方法がある。この溶解は予め行うことができ、材料は透析回路に接続されたバッグ２５に送出される。その代わりに、材料は粉末の形態で、例えばバッグ２５に粉末の形態で既知量の尿素を送出することができる。バッグは透析装置に接続され、ポンプ２４は既知量の材料を溶解させるために既知量の透析流体を導入するように操作される。溶解後、ポンプ２４を逆転し、バッグ内の材料を回路内に導入する。
【００４６】
透析器に入る流体の総量が一定であるように、すなわちポンプ１６およびポンプ２４の流量が一定であるように主ポンプ１６を操作することができる。例えば、ポンプ２４が速度５０ｍｌ／分で操作されている場合は、ポンプ１６は物質の導入期間には４５０ｍｌ／分に減速され、導入後に５００ｍｌ／分に戻される。
【００４７】
代りに、ポンプ２６およびバッグ２７によって図２に示される膜の他方の側に変動が導入されてもよい。ポンプ２４およびバッグ２５と同じ方法で、既知の濃度および／または量の尿素を導入することによって、尿素モニターに達する透析液中の尿素濃度が増大する。この変動は透析器のクリアランスを得るために積分して処理することができる。
【００４８】
添加材料は透析装置から得られる新鮮な透析流体とすることができるが、高い（または低い）イオン強度または浸透圧モル濃度であり、それによって伝導率が測定される。その代わりに、尿素を含まない新鮮な透析流体を添加することができ、結果として生じる血液中の尿素に対する影響を尿素モニターによって透析液側で測定することができる。
【００４９】
尿素等の添加材料は、上記の通り水または透析流体に希釈することができる。さらに、材料はバッグに粉末形態で送出することができ、材料の溶解のためにポンプ２６を逆転してバッグに血液を導入し、回路に材料を導入するために正規の方向にポンプ２６を操作することによって血液中に溶解することができる。
【００５０】
測定時間は、欧州特許第６５８３５２号明細書に記載されたように、結果を計算するために変動の指数作用を用いて短縮されてもよい。
【００５１】
積分方法を用いた場合、測定が先に終了したときの誤差を推定することによって同様に短縮することができる。
【００５２】
前述の部分において、本発明は発明のいくつかの実施例によって詳細に説明されている。異なる実施例の異なる特徴をさらに異なる方法で組合わせることができ、これらの組合わせは本発明の範囲内でなされる。本発明は添付の特許請求の範囲によってのみ限定される。
【図面の簡単な説明】
【図１】  本発明を使用することができる、尿素モニターを含む血液透析のための透析装置を示す模式図。
【図２】  図１と同様であるが、尿素モニターが透析装置に組み込まれている模式図。
【図３】  前希釈血液濾過に適応した透析装置を示す、図１と同様の模式図。
【図４】  後希釈血液濾過に適応した透析装置を示す、図２と同様の模式図。
【図５】  図１〜４のいずれか１つの透析装置の尿素モニターから得られた濃度値を示す線図。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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