(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
0004144048.tif 000010
（式中、Ｒ1 は、アリール基であって、場合によっては１個または２個以上のＣ1-6 アルキル基、Ｃ1-6 アルコキシ基、ベンジロキシ基またはＣ1-6 アルキルチオ基および（または）１個または２個以上のフッ素原子で置換されていることのあるものであり、Ｒ2 は、Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ1-6 アルコキシ基、アリール基であって、場合によっては１個または２個以上のＣ1-6 アルキル基、Ｃ1-6 アルコキシ基、ベンジロキシ基またはＣ1-6 アルキルチオ基および（または）１個または２個以上のフッ素原子で置換されていることのあるもの、アリールアルキル基またはベンジロキシ基であってそのフェニル基を、１個または２個以上のＣ1-6 アルキル基、Ｃ1-6 アルコキシ基、ベンジロキシ基またはＣ1-6 アルキルチオ基および（または）１個または２個以上のフッ素原子で置換されていることのあるものである。）
１−アシル−４−アリールピペリジン類の製造方法であって、第一段階では一般式
【化２】
0004144048.tif 000011
（式中、Ｘ1 は塩素、臭素またはヨウ素であり、Ｒ1 は上記したとおり。）
のアリールマグネシウムハライドを、ピリジンと一般式
【化３】
0004144048.tif 000012
（式中、Ｘ2 は塩素または臭素であり、Ｒ2 は上記したとおり。）
のアシルハライドとの反応によって得られる１−アシルピリジニウムハライドと、銅化合物の存在下に反応させて、一般式
【化４】
0004144048.tif 000013
（式中、Ｒ1 およびＲ2 は上記したとおり。）
の１−アシル−４−アリール−１，４−ジヒドロピリジンを得、これを第二段階で均質触媒の存在下に水素化することを特徴とする製造方法。
【請求項２】
Ｒ1 がフェニル基であって、場合によっては１個または２個以上のＣ1-6 アルキル基、Ｃ1-6 アルコキシ基、ベンジロキシ基またはＣ1-6 アルキルチオ基および（または）１個または２個以上のフッ素原子で置換されていることのあるものであることを特徴とする請求項１の製造方法。
【請求項３】
Ｒ1 が２−（メチルチオ）−フェニル基であることを特徴とする請求項２の製造方法。
【請求項４】
Ｘ1 が臭素であることを特徴とする請求項１ないし３のいずれかの製造方法。
【請求項５】
Ｒ2 がベンジロキシ基であることを特徴とする請求項１ないし４のいずれかの製造方法。
【請求項６】
Ｘ2 が塩素であることを特徴とする請求項１ないし５のいずれかの製造方法。
【請求項７】
１−アシルピリジニウムハライドを単離しないことを特徴とする請求項１ないし６のいずれかの製造方法。
【請求項８】
使用する銅化合物がヨウ化銅（Ｉ）であることを特徴とする請求項１ないし７のいずれかの製造方法。
【請求項９】
均質な触媒で触媒される水素化を、触媒としてロジウム／フォスフィン錯化合物を使用して実施することを特徴とする請求項１ないし８のいずれかの製造方法。
【請求項１０】
使用するロジウム／フォスフィン錯化合物がトリス（トリフェニルフォスフィン）ロジウム（Ｉ）クロライドであることを特徴とする請求項９の製造方法。
【請求項１１】
一般式
【化５】
0004144048.tif 000014
（式中、ｎは０〜５の整数であって、Ｒは、それぞれ独立に、フッ素、Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ1-6 アルコキシ基、アリール基、ベンジロキシ基およびＣ1-6 アルキルチオ基から選ばれたものである。）
の１−ベンジロキシカルボニル−４−アリール−１，４−ジヒドロピリジン類。
【請求項１２】
一般式
【化６】
0004144048.tif 000015
の１−ベンジロキシカルボニル−４−［２−（メチルチオ）フェニル］−１，４−ジヒドロピリジン。
【請求項１３】
請求項１１に記載の、一般式Ｖの１−ベンジロキシカルボニル−４−アリール−１，４−ジヒドロピリジンの製造方法であって、一般式
【化７】
0004144048.tif 000016
（式中、Ｘは塩素、臭素またはヨウ素であり、ｎおよびＲは、請求項１において定義したとおりである。）
のフェニルマグネシウムハライドを、ヨウ化銅（Ｉ）の存在下に、ピリジンとベンジルクロロフォルメートとから生成させた１−ベンジロキシカルボニルピリジニウムクロライドと反応させることを特徴とする製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、一般式
【０００２】
【化８】
0004144048.tif 000002
【０００３】
（式中、Ｒ1 は、アリール基であって、場合によっては１個または２個以上のＣ1-6 アルキル基、Ｃ1-6 アルコキシ基、ベンジロキシ基またはＣ1-6 アルキルチオ基（Ｃ1-6 アルキルスルファニル基）および（または）１個または２個以上のフッ素原子で置換されていることのあるものであり、Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6 アルコキシ基、またはベンジロキシ基であって場合によってはフェニル基上の水素を、１個または２個以上の上記した置換基で置換したものである。）
を有する１−アシル−４−アリールピペリジン類の製造方法に関する。  本発明はまた、本発明に従う方法における中間体としての、新規な１−アシル−４−アリール−１，４−ジヒドロピリジン類にも関する。
【０００４】
上記の式の化合物は、とくにＲ2 が隣接するカルボニル基とともに、アミノ保護基たとえばベンジロキシカルボニル基を形成したものは、ニューロキニンレセプター拮抗体を製造するときの中間体である（ＥＰ−Ａ０６３０８８７，ＷＯ−Ａ９５／１６６８２）。
【０００５】
以下において、Ｃ1-6 アルキル基は、それぞれの場合において、直鎖または分岐鎖の、第一級、第二級または第三級のアルキル基であって、１−６個の炭素原子を有するもの、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、 ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどを意味すると理解すべきである。  したがって、Ｃ1-6 アルコキシ基およびＣ1-6 アルキルチオ基は、上述のＣ1-6 アルキル基と、それぞれ酸素またはイオウとからなるエーテル基またはチオエーテル基を意味すると理解すべきである。
【０００６】
アリール基は、モノ−、ビ−およびポリ環状のカルボキシリックまたはヘテロサイクリックの芳香族基、たとえばフェニル、ナフチル、ビフェニリル、アントラセニル、フリル、チオフェニルなどを意味する理解すべきである。
【０００７】
式Ｉの化合物の、今日までに知られている合成法においては、１−アシル−４−ピペリドンをアリールマグネシウムハライドと反応させて、対応する１−アシル−４−ヒドロキシピペリジン類とする。  この生成物は、トリエチルシランを使用して直接還元し、所望の生成物にすることもできるし、水を除去して対応する１，２，３，６−テトラヒドロピリジン類に転換し、その結果生じた二重結合を水素化して所望の生成物にすることもできる。  どちらのプロセスも、費用のかかる出発物質（１−アシル−４−ピペリドン）を必要とする。  それに加えて、前者の方法は、高価な試薬（トリエチルシラン）を必要とする。
【０００８】
本発明の目的は、それゆえ、より安価な出発物質を使用し、工業的規模で実施するのに適した別の製造方法を提供することにある。
【０００９】
この目的は、本発明にしたがって、請求項１に記載の方法と、請求項１１に記載の新規な中間体によって達成される。
【００１０】
一般式
【００１１】
【化９】
0004144048.tif 000003
【００１２】
（式中、Ｒ1は上記したとおりであり、Ｘ1は塩素、臭素またはヨウ素である。）のアリールマグネシウムハライドを、ピリジンおよび一般式
【００１３】
【化１０】
0004144048.tif 000004
【００１４】
（式中、Ｒ2は上記したとおりであり、Ｘ2は塩素、臭素またはヨウ素である。）アシルハライドから得ることのできる１−アシルピリジニウムハライドと、銅の化合物の存在下に反応させて、一般式
【００１５】
【化１１】
0004144048.tif 000005
【００１６】
（式中、Ｒ1およびＲ2は上記したとおりである。）
の１−アシル−４−アリール−１，４−ジヒドロピリジン類を得、これを均質触媒を用いて水素化し、所望の１−アシル−４−アリールピペリジン類とすることができることを見いだした。
【００１７】
アリールマグネシウムハライドIIのアリール基Ｒ1 は、好ましくはフェニル基であって、これは場合によっては、１個またはそれ以上のＣ1-6 アルキル基、Ｃ1-6 アルコシキ基、ベンジロキシ基もしくはＣ1-6 アルキルチオ基で、または１個または２個以上のフッ素原子で置換されていてもよい。
【００１８】
アリールマグネシウムハライドII中のハロゲンは、臭素が好ましい。
【００１９】
アリールマグネシウムハライドは、通常の方法によって、金属マグネシウムおよび対応するアリールハライドから製造することができる。  後者は既知の化合物であって、市場で入手できるし、または既知の方法によって、容易に製造することができる。
【００２０】
１−アシル置換基は、好ましくはベンジロキシカルボニル基であって、Ｒ2 がベンジロキシ基であるものである。
【００２１】
アリールマグネシウムハライドと共反応するものは、アシルハライドIII およびピリジンから得られる、一般式
【００２２】
【化１２】
0004144048.tif 000006
【００２３】
（式中、Ｒ2およびＸ2は、上記したとおりである。）
の１−アシルピリジニウムハライドである。
【００２４】
式IIIaの１−アシルピリジニウムハライドは、ワンポット法により、すなわちその場で製造することもできるし、さもなければ別の段階で製造し、希釈剤を用いることなく単離することもできる。  ピリジンとアシルハライドIII との直接反応による以外の１−アシルピリジニウムハライドIIIaを使用することも、本発明の範囲内である。
【００２５】
とくに好ましいのは、１−アシルピリジニウムハライドを単離することなく、ただしアシルハライドIII およびピリジンから、ワンポット法すなわちその場で製造したものを使用する態様である。  ピリジンは、まず本質的に完全にアシルハライドIII と反応させて１−アシルピリジンニウムハライドIIIaとすることができ、これにアリールマグネシウムハライドをゆっくりと添加する（ワンポットプロセス）。  別の態様においては、ピリジンを最初にアリールマグネシウムハライドIIおよび銅化合物とともに導入し、アシルハライドIII をゆっくりと添加する。  アシルハライドは最初にピリジンと反応し、その場で生成した１−アシルピリジニウムハライドは直ちにアリールマグネシウムハライドと反応する。
【００２６】
１−アシルピリジニウムハライドIII は、有利には、−８０℃から＋４０℃の温度において、好ましくは−４０℃から−１０℃の温度において生成させる。
使用する溶媒は、グリニャール試薬と反応しないアプロティックな溶媒であるものが好都合である。  エーテル類、たとえばテトラヒドロフランが、溶媒として好ましく使用される。
【００２７】
アリールマグネシウムハライドIIとの反応は、有利には、１−アシルピリジニウムハライドIII の生成と同じ条件で実施する。
【００２８】
銅化合物は、１−アシルピリジニウムハライドIIIaの生成に先立って行なってもよいし、そのアリールマグネシウムハライドIIとの反応に先立って行なってもよい。  銅化合物の添加は、ピリジン環の４−位置の領域選択的反応に影響を与える。  銅化合物の添加を行わなければ、一般に、２−（または６−）位置への付加生成物と４−位置への付加生成物との混合物が得られる。
【００２９】
とりわけ好ましい銅化合物は、ヨウ化銅（Ｉ）である。
【００３０】
１−アシル−４−アリール−１，４−ジヒドロピリジン類IVの水素化に好ましく使用される均質触媒は、白金族金属／フォスフィン錯体である。  適切な白金族金属の例は、ルテニウム、ロジウム、パラジウム、イリジウムおよび白金である。  とくに好ましいのは、ロジウム／フォスフィン錯体、その中でも、トリス（トリフェニルフォスフィン）−ロジウム（Ｉ）クロライドである。  驚くべきことには、イオウ含有置換基およびＯ−ベンジル基を有する１−アシル−４−アリール−１，４−ジヒドロピリジン類、たとえば１−ベンジロキシカルボニル−４−［２−（メチルチオ）フェニル］−１，４−ジヒドロピリジンも、触媒の被毒やベンジル基の水素化分解なしに、このようにして、よい収率で水素化することができる。
【００３１】
水素化は、有利には室温から１００℃、とくに好ましくは６０〜８０℃の温度において実施する。  水素圧は１〜１００気圧が有利であって、とくに２〜５０気圧の範囲内が好ましい。  水素化に適切な溶媒は、触媒的な水素化に通常使用されている溶媒、たとえばメタノールやエタノールのような低分子量のアルコール類、酢酸エチルのようなエステル類またはトルエンのような炭化水素である。
【００３２】
本発明の方法における中間体として有利な、新規な化合物１−アシル−４−アリル−１，４−ジヒドロピリジン類は、一般式
【００３３】
【化１３】
0004144048.tif 000007
【００３４】
（式中、ｎは０〜５の整数であり、それぞれの基Ｒは、相互に独立に、フッ素、Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ1-6 アルコキシ基、ベンジロキシ基およびＣ1-6 アルキルチオ基からなるグループからえらばれたものである。）
を有する１−ベンジロキシカルボニル−４−アリル１，４−ジヒドロピリジン類である。
【００３５】
特別に有利なのは、式
【００３６】
【化１４】
0004144048.tif 000008
【００３７】
の１−ベンジロキシカルボニル−４−［２−（メチルチオ）フェニル］−１，４−ジヒドロピリジンである。
【００３８】
式Ｖの１−ベンジロキシカルボニル−４−アリール１，４−ジヒドロピリジン類は、式
【００３９】
【化１５】
0004144048.tif 000009
【００４０】
（式中、Ｘは塩素、臭素またはヨウ素であり、ｎおよびＲは上記したとおり。）のフェニルマグネシウムハライドを、ヨウ化銅（Ｉ）の存在下に、ピリジンとベンジルクロルフォルメートとから生成した１−ベンジロキシカルボニルピリジニウムクロライドと反応させることによって製造することが好ましい。
【００４１】
下記の例は、本発明の方法がどのように実施され、本発明の化合物の製造工程を示すが、発明を限定するものと理解すべきではない。
【００４２】
［実施例１］
１−ベンジロキシカルボニル−４−［２−（メチルチオ）フェニル］−１，４−ジヒドロピリジン
（IV，Ｒ1＝２−(ＣＨ3Ｓ)Ｃ6Ｈ4，Ｒ2＝ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5）
２．９ｇ（１１８mmol）のマグネシウムの削り屑を、１００mlのテトラヒドロフラン（モレキュラーシーブ上で乾燥）中に、アルゴン雰囲気下に導入した。
約５ｇの２−ブロモチオアニソールを室温で滴状にして添加し、混合物を５０℃に加熱した。  グリニャール反応が開始したならば、混合物をさらに加熱して還流させた。  合計量が２０．０ｇ(９８．５mmol)となるように、残りの２−ブロモチオアニソールを滴状にして添加し、反応混合物が還流を続けるようにした。その結果生じたグリニャール化合物である、２−（メチルチオ）フェニルマグネシウムブロマイドの溶液を、ゆっくりと室温まで冷却するに任せた。  アルゴン雰囲気下に操作して、２５０mlの乾燥したテトラヒドロフランを第二のフラスコに導入し、１１．７ｇ（１４８mmol）のピリジンと０．９３ｇ（４．９mmol）のヨウ化銅（Ｉ）を添加し、混合物を−３０℃に冷却した。  −３０℃から−２５℃において、１６．８ｇ(９８．５mmol)のベンジルクロロフォルメートを滴状にして添加した。  黄赤色の沈殿がまず生成し、それがベージュ色の懸濁液になった。  この懸濁液に、グリニャール化合物の溶液を、同じ温度で滴状にして添加し、冷却を停止して混合物をさらに撹拌したところ、２時間後に室温に達した。反応混合物を、濃度２０％の水性塩化アンモニウム溶液１２０mlに注ぎ、激しく撹拌した。  ついで５００mlのトルエンを加え、両相を分離した。  深い青色の水性相を３回、各回５０mlのトルエンで抽出し、一体にした有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ロータリーエバポレータを用いて蒸発乾固した。  褐色の残渣をさらに１時間、高真空下に置いて残りの溶媒を除去したのち、５００〜１０００mlの沸騰したメタノール中に溶解し、なお熱いうちに濾過した。  濾液をゆっくりと室温まで冷却し、さらに＋２℃にしたところ、生成物は嵩高な黄色みがかった白色の沈殿となった。  これを濾過し、真空中３５℃で乾燥した。
【００４３】
収量：２０．８ｇ（６２．７％）の黄色みがかった固体
融点：９０．１−９０．９℃
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3）:  δ＝ ２．４６（ｓ，３Ｈ）；
４．６５（ｍ，１Ｈ）；
４．９５（ｂｒ．ｄ，２Ｈ）；
５．２４（ｓ，２Ｈ）；
６．９４（ｂｒ．ｄ，２Ｈ）；
７．１７−７．４１（ｍ，９Ｈ）．
13Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3）：δ＝ １６．１７； ３５．４３； ６８．２１；
１０８．６７； １０９．１５；
１２２．４９； １２２．９０；
１２５．８０−１２９．４０(７signals)；
１３５．７２； １３５．７９；
１４３．３５； １５１．３６．
ＩＲ（フィルム）：ν＝  １７２０．０cm-1(Ｃ＝Ｏ）；１６９０．８(Ｃ＝Ｃ)
ＭＳ：  ｍ／ｅ＝  ３３７(Ｍ+)；  ３２２；  ２９２；  ２７８；  ２４７；
２４６；  ２１４；  ２０２；  １８６；  １５５；
１１５；  ９１（１００％）；  ６５。
【００４４】
［実施例２］
１−ベンジロキシカルボニル−４−［２−（メチルチオ）フェニル］ピペリジン（Ｉ，Ｒ1＝２−(ＣＨ3Ｓ)Ｃ6Ｈ4， Ｒ2＝ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5）
オートクレーブ中で、０．１３７ｇ（０．１４８mmol）のトリス−（トリフェニルフォスフィン）ロジウム（Ｉ）クロライドを、０．５０ｇ（１．４８mmol）の１−ベンジロキシカルボニル−４−［２−（メチルチオ）フェニル］−１，４−ジヒドロピリジン（実施例１で製造）の、３０mlの脱ガスした無水アルコール中の溶液に添加した。  混合物を４５気圧の水素圧下に置き、７０℃に加熱して一夜、この条件下に撹拌した。  混合物を室温まで冷却し、水素圧を開放したのち、暗褐色の反応混合物をセライト Ｃｅｌｉｔｅ(R)を通して濾過し、ロータリーエバポレータを用いて、エタノールを蒸留除去した。  褐色の油状残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１０）を用い、シリカゲル６０上で、クロマトグラフにかけた。
【００４５】
収量：０．３８６ｇ（７６．３％）の無色の油。  放置すると、一部が固化。
【００４６】
試料を、少量の冷（０℃）エタノールから再結晶することによって精製し、真空中、４０℃で乾燥した。
【００４７】
融点：７４．９−７５．９℃
1Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3）:  δ＝ １．５０−１．６０（ｍ，２Ｈ）；
１．８０−１．９０（ｍ，２Ｈ）；
２．４５（ｓ，３Ｈ）；
２．９５（ｂｒ．ｔ，２Ｈ）；
３．１８（ｔｔ，１Ｈ）；
４．２７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；
５．１７（ｓ，２Ｈ）；
７．１５−７．４０（ｍ，９Ｈ）．
13Ｃ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ3）：δ＝ １６．２４； ３２．１９； ３８．８１；
４４．８２； ６７．０９；
１２５．５０−１２８．５３(７signals)；
１３６．７２； １３７．０４；
１４３．３０； １５５．４０．
ＭＳ：  ｍ／ｅ＝  ３４１（Ｍ+）； ２９６； ２５０； ２０６； １７７；
１３５；  ９１；  ５６。