(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式２
0004066389.tif 000008
〔ここで、Ｒ1はメトキシ、ヒドロキシまたは水素であり、Ｒ2は水素またはヒドロキシであり、Ｒ3はＣ1〜Ｃ5アルコキシ基であり、そして２″および３″位置におけるキラル炭素原子立体配置は２″（Ｓ），３″（Ｒ）または２″（Ｒ），３″（Ｓ）である。〕
のモルホリニル誘導体またはその製薬上許容され得る塩。
【請求項２】
Ｒ2がヒドロキシである、請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1がメトキシである、請求の範囲第１項または第２項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3がメトキシである、請求の範囲第１〜３項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
３′−デアミノ−３″，４′−アンヒドロ−［２″（Ｓ）−メトキシ−３″（Ｒ）−ヒドロキシ−４″−モルホリニル］ドキソルビシンである、請求の範囲第１項から第４項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
請求の範囲第１項に記載の化合物の製造方法であって、（ａ）鉄錯化剤の存在下で式４
0004066389.tif 000009
〔ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＣ−２″における立体配置は、請求の範囲第１項に定義された通りである。〕
のＮ−オキシドアントラサイクリン誘導体を鉄（ＩＩ）塩と反応させ、そして
（ｂ）必要なら、生じた式２のモルホリニル誘導体をその製薬上許容され得る塩に転化する
ことからなる上記方法。
【請求項７】
工程（ａ）が水中で行われ、鉄塩が塩化鉄（ＩＩ）四水和物であり、かつ錯化剤が酒石酸である、請求の範囲第６項に記載の方法。
【請求項８】
製薬上許容され得る希釈剤または担体および活性成分としての、請求の範囲第１項から第５項のいずれか一項に記載の式（２）のモルホリニル誘導体またはその製薬上許容され得る塩からなる医薬組成物。
【請求項９】
治療によるヒトまたは動物の体の処置方法における使用のための、請求の範囲第１項から第５項のいずれか一項に記載の式２のモルホリニル誘導体またはその製薬上許容され得る塩。
【請求項１０】
抗腫瘍剤としての使用のための、請求の範囲第１項から第５項のいずれか一項に記載の式２のモルホリニル誘導体またはその製薬上許容され得る塩。
【発明の詳細な説明】
本発明は、モルホリニルアントラサイクリン誘導体、それらの製造方法並びにそれらを含有する製薬組成物に関する。
モルホリニルアントラサイクリンは、顕著な抗腫瘍活性が付与されたアントラサイクリンの半合成類似体である（「バイオアクチブ・モレキュールズ（Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ），Ｖｏｌ．６，編者ジェイ・ダブリュー・ロウン、エルヴィサー，１９８８」参照。）。現在、数種のモルホリニルアントラサイクリンが、臨床評価中である。それらの中で、３′−デアミノ−３′−［２″（Ｓ）−メトキシ−４″−モルホリニル］ドキソルビシン（１）は、感受性または多種薬剤耐性の腫瘍（ドキソルビシン耐性腫瘍細胞を含めて）に対して高い試験管内および生体内活性を有する（「エム・グランデイ等，カンサー・トリート・レウ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔ．Ｒｅｗ．），１７，１３３，１９９０」および「エム・リパモンチ等，ブル・ジェイ・カンサー（Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ），６５，７０３，１９９２」参照。）。
0004066389.tif 000002
ＵＳ−Ａ−４，８２６，９６４（１９８９）において、イー・ディー・アクトンは、ダウノルビシンおよびドキソルビシンの橋架け酸素誘導体の製造を記載している。ＵＳ−Ａ−４，８２６，９６４もまた、一般式Ａ
0004066389.tif 000003
〔ここで、ＸおよびＺの各々は酸素原子であり、Ｙはメトキシ基であり、そしてＲは残基−ＣＯＣＨ2ＯＨである。〕
の化合物を記載する。式Ａの化合物は、ナトリウムまたはカリウムのシアノホウ水素化物のような還元剤の存在下で式
ＨＯＣ−（ＣＨ2）2−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＣＨＯ
のジアルデヒドでのアントラサイクリンの還元アルキル化により少量製造された。
本発明は、モルホリノ環が酸素原子で糖残基のＣ−４′位置に橋架けされているモルホリニルアントラサイクリンの新規誘導体に関する。本発明は、式２
0004066389.tif 000004
〔ここで、Ｒ1はメトキシ、ヒドロキシまたは水素であり、Ｒ2は水素またはヒドロキシであり、Ｒ3はＣ1〜Ｃ5アルコキシ基であり、そして２″および３″位置におけるキラル炭素原子立体配置は２″（Ｓ），３″（Ｒ）または２″（Ｒ），３″（Ｓ）である。〕
のモルホリニルアントラサイクリン誘導体またはその製薬上許容され得る塩を提供する。Ｒ3は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシまたはペントキシ好ましくはメトキシであり得る。Ｒ1は、好ましくはメトキシである。Ｒ2は、好ましくはヒドロキシである。本発明はまた、式２の化合物の製造方法、それらを含有する医薬組成物、並びに或る哺乳類の病気を処置する際のそれらの使用を提供する。
式（２）の化合物即ち３′−デアミノ−３″，４′−アンヒドロ−［２″−アルコキシ−３″−ヒドロキシ−４″−モルホリニル］アントラサイクリン誘導体は、式３
0004066389.tif 000005
〔ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＣ−２″における立体配置は、上記に定義された通りである。〕
の親モルホリニルアントラサイクリンの細胞毒性効力と比べて高い細胞毒性効力を示す。
本発明はまた、式２の化合物またはその製薬上許容され得る塩を製造する方法であって、
（ａ）鉄錯化剤の存在下で式（４）
0004066389.tif 000006
〔ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＣ−２″における立体配置は、上記に定義された通りである。〕
のＮ−オキシドアントラサイクリン誘導体を鉄（ＩＩ）塩と反応させ、そして
（ｂ）必要なら、生じた式２の化合物をその製薬上許容され得る塩に転化する
ことからなる上記方法を提供する。
鉄錯化剤の存在は化合物２の形成にとって決定的である、ということが強調されるべきである。反応は、単一異性体の形成でもっておよび式３の親モルホリニルアントラサイクリン（これは、回収され得る。）の形成でもって進行する。好ましくは、鉄塩は塩化鉄（ＩＩ）四水和物である。好ましくは、錯化剤は酒石酸である。好ましくは、反応は、水中で遂行される。反応は、室温にて行われ得る。典型的には、反応時間は４８時間である。
式４の出発化合物は、ＧＢ−Ａ−２２９６４９５に記載されているように製造され得る。
本発明の新規アントラサイクリン誘導体は、抗腫瘍活性が付与されている。
本発明はまた、製薬上許容され得る希釈剤または担体および活性成分としての式２のモルホリニルアントラサイクリン化合物またはその製薬上許容され得る塩からなる製薬組成物を提供する。
投与の適当な経路は、非経口投与を含む。非経口投与について、液状処方物は、活性化合物および活性化合物を溶解し得るかまたはそれについての懸濁液をもたらし得る無菌の希釈剤または担体を用いて製造され得る。非経口処方物は、生理的食塩水、無菌水または他の無菌賦形剤のような適当な賦形剤でもって投与に先立って再組成するための無菌固体の形態にて製造され得る。
本発明の化合物は、白血病または結腸腺癌の処置方法において有用である。治療的有効量が、腫瘍の患者に患者の状態を改善または向上するために投与される。腫瘍の成長を阻止するのに十分な量が投与され得る。与えられるべき投薬量は、ドキソルビシンおよびダウノルビシンについての公知の投薬量範囲を用いて、試験管内および生体内抗腫瘍試験において本化合物により示された活性を参照して修正して確実にされ得る。適当な投薬量は、処置される病気の特質および重度並びに患者の総体的状態に依存して、一般に０．０１〜１００ｍｇ／ｍ2体表面積好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｍ2の範囲にある。
次の例は、本発明を更に例示する。
例１：  ３′−デアミノ−３″−４′−アンヒドロ−［２″（Ｓ）−メトキシ−３″（Ｒ）−ヒドロキシ−４″−モルホリニル］デキソルビシン（２ａ）の製造
0004066389.tif 000007
３′−デアミノ−３′−［２″（Ｓ）−メトキシ−４″−モルホリニル］−３′−Ｎ−オキシド−ドキソルビシン（１，０．１６ｇ，０．２３４ｍｍｏｌ）を、塩化鉄（ＩＩ）四水和物（０．１１ｇ）および酒石酸（０．７５ｇ）を含有する水溶液（１０ｍｌ）中に溶解する。この混合物を、暗所で室温にて４８時間撹拌下に保つ。その後、メチレンクロライド（５０ｍｌ）を添加して粗生成物をこの有機相中に抽出し、しかしてこの有機相から標題化合物２ａが、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶離系：  メチレンクロライド／エタノール２４／１ｖ／ｖ）後分離される。収量１０ｍｇ。メチレンクロライド／メタノール（９／１ｖ／ｖ）でキーゼルゲル（ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ）板Ｆ２５４（メルク社）上でのＴＬＣ：  Ｒｆ  ＝０．６２。ＦＤ−ＭＳ：  Ｅ．Ｈ．Ｃ．３０ｍＡ，ｍ／ｚ６４２（９３，［ＭＨ］＋）、ｍ／ｚ６４１（１００，［Ｍ］＋）。化合物２ａの構造は、1ＨＮＭＲ調査に基づいて特定された。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：
１．３８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3−５′）、１．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝６．２、６．２、１５．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２′β）、２．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝５．５、５．５、１５．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２′α）、２．１０（ｄｄ，Ｊ＝３．８、１４．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−８ａｚ）、２．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１．７、２．１、１４．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−８ｅｑ）、２．７３（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４″ａｘ）、２．７６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−２″ｅｑ）、３．００（ｔ，Ｊ＝３、８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ２−ＯＨ）、３．０５（ｄ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１０ａｘ）、３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１．７、１９．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１０ｅｑ）、３．３７（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３′）、３．４５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3−２″）、３．５８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５″ｅｑ）、３．９１（ｍ，１Ｈ，Ｈ−５″ａｘ）、３．９９（ｄｑ，Ｊ＝１．７、６．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５′）、４．０８（ｄｄ，Ｊ＝１．７、６．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４′）、４．０８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3−４）、４．４５−（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３″）、４．６９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２″）、４．７５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＯＨ）、４．８７（ｓ，１Ｈ，ＯＨ−９）、５．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．１、３．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）、５．４７（ｄｄ，Ｊ＝５．５、６．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１′）、７．３９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−３）、７．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．３、７．７Ｈｚ，Ｈ−２）、８．０２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−１）、１３．２５（ｓ，１Ｈ，ＯＨ−１１）、１３．９９（ｓ，１Ｈ，ＯＨ−６）。
例２：  生物学的活性
３′−デアミノ−３″，４′−アンヒドロ−［２″（Ｓ）−メトキシ−３″（Ｒ）−ヒドロキシ−４″−モルホリニル］ドキソルビシン２ａを、３′−デアミノ−３′−［２″（Ｓ）−メトキシ−４″−モルホリニル］ドキソルビシン（１）との比較にて、Ｌ１２１０白血病細胞について試験管内で試験した。細胞毒性活性は、ＩＣ５０、即ち濃度応答曲線に基づいて算出されたコロニー成長の５０％を阻止する濃度として報告される。化合物２ａは、化合物１より２．５×１０3倍効力があることが分かった（第１表）。
第１表：  Ｌ１２１０白血病細胞についての３′−デアミノ−３″，４′−アンヒドロ−［２″（Ｓ）−メトキシ−３″−ヒドロキシ−４″−モルホリニル］ドキソルビシン（２ａ）および３′−デアミノ−３′−［２″（Ｓ）−メトキシ−４″−モルホリニル］ドキソルビシン（１）の試験管内細胞毒性活性（ＩＣ50）
成長阻止試験：  ４８時間処理
化合物 ＩＣ50
２ａ        ０．０００２９２±０．００００８
１                  ７．３８±１