(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
化１の式（１）のアゾリルメチルビシクロヘキサノール誘導体。
（式中、X は、ハロゲン原子、 C1 〜 C5 アルキル基、ハロアルキル基、フェニル基、シアノ基またはニトロ基を示す。ｎは、0 〜5 の整数を示す。ｎが2 以上の時には、X は、同一であっても相異なっていてもよい。A は、CHまたはN を示す。Ｒは、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基を示す。）
【化１】
0004161330.tif 000018
【請求項２】
化２の式（１）のアゾリルメチルビシクロヘキサノール誘導体を有効成分として含有する農園芸用殺菌剤。
（式中、X は、ハロゲン原子、 C1 〜 C5 アルキル基、ハロアルキル基、フェニル基、シアノ基またはニトロ基を示す。ｎは、0 〜5 の整数を示す。ｎが2 以上の時には、X は、同一であっても相異なっていてもよい。A は、CHまたはN を示す。Ｒは、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基を示す。）
【化２】
0004161330.tif 000019
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、農薬・医薬の有効成分として利用できる、新規なアゾール誘導体に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
従来、環境汚染や薬剤耐性を回避する観点から、新規な殺菌性化合物に対する要望が高まっている。
他方、化３の式（１）のアゾリルメチルビシクロヘキサノール誘導体について報告する文献は知られていない。従って、その有用性についても検討されていなかった。
（式中、X は、ハロゲン原子、 C1 〜 C5 アルキル基、ハロアルキル基、フェニル基、シアノ基またはニトロ基を示す。ｎは、0 〜5 の整数を示す。ｎが2 以上の時には、X は、同一であっても相異なっていてもよい。A は、CHまたはN を示す。Ｒは、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基を示す。）
【化３】
0004161330.tif 000002
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
そこで、本発明者らは、上記式（１）のアゾリルメチルビシクロヘキサノール誘導体、その製造方法、農薬・医薬としての利用方法を提供することを課題とした。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、アゾリルメチルビシクロヘキサノール誘導体（１）またはその塩を合成し、この化合物が、農薬や医薬の有効成分として有用であることを見いだし本発明を完成するに至った。
【０００５】
本発明は次の構成上の特徴を有する。
第１の発明は、化４の式（１）のアゾリルメチルビシクロヘキサノール誘導体に関する。
（式中、X は、ハロゲン原子、 C1 〜 C5 アルキル基、ハロアルキル基、フェニル基、シアノ基またはニトロ基を示し、同一または相異なっていてもよい。ｎは、0 〜 5の整数を示し、A は、CHまたは、N を示す。Ｒは、C1〜C5アルキル基を表す。）
【化４】
0004161330.tif 000003
【０００６】
第２の発明は、上記式（１）のアゾリルメチルビシクロヘキサノール誘導体
を有効成分として含有する農園芸用殺菌剤に関する。
【０００７】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明のアゾリルメチルビシクロヘキサノール誘導体（１）において、X はハロゲン、C1〜C5アルキル、C1〜C4ハロアルキル、フェニル、シアノまたはニトロを示し、塩素、フルオロ、臭素、フェニル、メチル、１，１−ジメチルエチル、トリフルオロメチルを例示することができる。
なお、X の定義中、ハロアルキルとは、アルキルの1 個以上の水素がハロゲンで置換していることを示す。
n は 0〜 5の整数を示す。好ましいn は、 0〜 2の整数である。n が2 以上の時には、X は同一でも相異なっていてもよい。
Ｒは、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基を示す。メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、イソプロピル基（1-メチルエチル基に同じ）、2-メチルプロピル基、3-メチルブチル基を例示することができる。
【０００８】
アゾリルメチルビシクロヘキサノール誘導体（１）の具体例として、表１の第１表に示すものをあげることができる。
【表１】
第１表
0004161330.tif 000004
【０００９】
a)：
化５の式（1-1a）の幾何異性体である。
【化５】
0004161330.tif 000005
【００１０】
b)：
化６の式（１−1b）の幾何異性体である。
【化６】
0004161330.tif 000006
【００１１】
上記の第１表及び、実施例における化合物番号の記載方法は、例えば、化合物（１−１）は、式（１）のアゾリルメチルビシクロヘキサノール誘導体（１）に含まれる具体的化合物の１種類を示す。同じように、実施例の製造例１における原料化合物、ビシクロヘキサン−ケト化合物（６−１）は、式（６）のビシクロヘキサン−ケト化合物に含まれる具体的化合物の１種類を示す。
すなわち、各々の化学式の化合物の個々の具体的化合物を示す場合には、化学式の番号を幹番号にして、化合物（幹番号−枝番号）のように記載して、それら個々の具体的化合物を区別するように記載している。
さらに、異性体の違いを示す場合には、化合物（1-1a）や化合物（1-1b）のように、添え文字a 、b を用いて、これらを区別して記載している。
【００１２】
式（１）のアゾリルメチルビシクロヘキサノール誘導体は、次のようにして製造することができる。
すなわち、化７の反応式中、式（２）のシクロペンタン−ケトカルボン酸エステル誘導体（例えば、特開平１−９３５７４記載の方法で調製できる）を、ハロゲン化して、式（３）のハロシクロペンタン−ケトカルボン酸エステル誘導体を得る。以下、この工程をハロゲン化反応と記載する。
次に脱ハロゲン化水素を行い、エンド型オレフィン化合物である、式（４）のシクロペンテン−ケトカルボン酸エステル誘導体を得る。以下、この工程を脱ハロゲン化水素反応と記載する。
次に、シクロペンテン−ケトカルボン酸エステル誘導体（４）のエンド型オレフィンのシクロプロパン化を行い、式（５）のビシクロヘキサン−ケトカルボン酸エステル誘導体を得る。以下、この工程をシクロプロパン化反応と記載する。続いて、ビシクロヘキサン−ケトカルボン酸エステル誘導体（５）を加水分解・脱炭酸して、式（６）のビシクロヘキサン−ケト化合物を得る。以下、この工程を加水分解・脱炭酸反応と記載する。
（式中、X 、n 及び、Ｒは、上記と同じ定義内容を示す。Z は、ハロゲン原子を示す。Y は、C1〜C6アルキル基を示す。）
【化７】
0004161330.tif 000007
【００１３】
ついで、化８の反応式中、このビシクロヘキサン−ケト化合物（６）を、アゾリルメチル化反応して、式（１）のアゾリルメチルビシクロヘキサノール誘導体を得る。以下、この工程をアゾリルメチル化反応と記載する。
（式中、X 、n 、A 及び、Ｒは、上記と同じ定義内容を示す。）
【化８】
0004161330.tif 000008
【００１４】
アゾリルメチルビシクロヘキサノール誘導体（１）は、化９の反応式で示すように、ビシクロヘキサン−ケト化合物（６）を、ウイッテヒ試薬によるウイッテヒ反応により、式（７）のメチレンビシクロヘキサン誘導体を合成し、ついで、化合物（７）のメチレン基を過酸などの酸化剤による酸化反応に供することにより、式（８）のビシクロヘキサン−オキシラン化合物を得て、さらに、アゾリル化反応によっても得ることが出来る。
【化９】
0004161330.tif 000009
【００１５】
本明細書に記載の反応は、「ハロゲン化反応」、「脱ハロゲン化水素反応」、「シクロプロパン化反応」、「加水分解・脱炭酸反応」、「アゾリルメチル化反応」、「ウイッテヒ反応」、「酸化反応」、「アゾリル化反応」等のアゾリルメチルビシクロヘキサノール誘導体（１）を合成する反応からなっている。
これらの反応で、使用が好ましい時に用いられる溶媒として、下記のものを例示し得る。
【００１６】
水。
酢酸、プロピオン酸などの低級脂肪酸類。
ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン等の炭化水素類。
塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類。
メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等の低級アルコール類。
ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類。
Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド類
アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類
アセトン、メチルエチルケトン、シクロヘキサノンなどのケトン類
ジメチルスルホキシド、テトラメチレンスルホンなどの含硫黄化合物。
【００１７】
また、本発明の製造法では、上述の希釈剤に加えて塩基または酸の共存下に反応を行なうこともある。ここで用いる塩基としては下記のものを例示し得る。
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属の炭酸塩。
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物。
ナトリウムメトキド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシドなどのアルカリ金属のアルコキシド。
水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウムなどのアルカリ金属水素化合物。
ｎ−ブチルリチウム等のアルカリ金属の有機金属化合物。
ナトリウム、カリウム、リチウムなどのアルカリ金属類。
リチウムジイソプロピルアミド等のアルカリ金属アミド類。
トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（以下において、略称のＤＢＵを使用する）等の有機アミン類。
酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、酪酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸、塩化リチウム、臭化リチウム、塩化ロジウム等のルイス酸を例示し得る。
ハロゲン化試薬としては、塩素、臭素、沃素、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、スルフリルクロリドを例示できる。
酸化剤としては、過酢酸、過安息香酸、m-クロロ過安息香酸、過フタル酸、過ギ酸、トリフルオロ過酢酸等の過酸を例示できる。
【００１８】
次に本明細書に記載の個々の反応について説明する。
「ハロゲン化反応」
シクロペンタン−ケトカルボン酸エステル誘導体（２）を上記の希釈溶媒液中、ハロゲン化試薬を用いてハロゲン化を行い、ハロシクロペンタン−ケトカルボン酸エステル誘導体（３）を得る。
化合物（２）を含めて、化学式中にC1〜C6アルキル基であるY を有する化合物において、Y は、好ましくは、C1〜C4アルキル基であり、メチル基を例示することができる。
反応温度と反応時間に関しては、０℃から１５０℃、好ましくは室温から１００℃を反応温度にして、１時間から２４時間程反応させることにより目的物を得ることが出来る。
「脱ハロゲン化水素反応」
ハロシクロペンタン−ケトカルボン酸エステル誘導体（３）を上記の希釈溶媒液中、塩化リチウムもしくは、臭化リチウムとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとの組み合わせのような脱ハロゲン化水素試薬と反応させ、シクロペンテン−ケトカルボン酸エステル誘導体（４）を得る。
反応温度と反応時間に関しては、室温から２００℃、好ましくは室温から１００℃を反応温度にして、１時間から２４時間程反応させることにより目的物を得ることが出来る。
【００１９】
「シクロプロパン化反応」
シクロペンテン−ケトカルボン酸エステル誘導体（４）を上記の希釈溶媒液中、ジメチルスルホキソニウムメチリドなどのイリドと反応させ、シクロプロパン化を行い、ビシクロヘキサン−ケトカルボン酸エステル誘導体（５）を得る。
反応温度と反応時間に関しては、室温から還流点、好ましくは、室温から６０℃を反応温度にして、３０分から１０時間程反応させることにより目的物を得ることが出来る。
「加水分解・脱炭酸反応」
ビシクロヘキサン−ケトカルボン酸エステル誘導体（５）の加水分解・脱炭酸反応を、上記の希釈溶媒中、塩基性条件下で行い、ビシクロヘキサン−ケト化合物（６）を得ることが出来る。
塩基としてアルカリ金属塩基、好ましくは、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムを使用する。この時の反応温度は、５０℃から還流点、好ましくは８０℃から還流点である。
塩基性条件下での反応時間は、１０時間から１０日間の範囲であって、攪拌下に反応を行うことがより好ましい。
【００２０】
「アゾリルメチル化反応」
ビシクロヘキサン−ケト化合物（６）と、例えば、特開平１−３０１６６４記載の方法で、上記の無水系の希釈溶媒中で、１Ｈ−１，２，４−トリアゾールもしくは、１Ｈ−イミダゾールとを塩基の存在下（好ましくは、アゾールをナトリウム塩として使用）、ジメチルスルホキソニウムメチリドなどのイリドを反応させることにより、目的物であるアゾリルメチルビシクロヘキサノール誘導体（１）を得ることができる。
反応温度と反応時間に関しては、０℃から還流点、好ましくは室温から還流点を反応温度にして、１時間から２４時間程反応させることにより目的物を得ることが出来る。
【００２１】
「ウイッテヒ反応」
ビシクロヘキサン−ケト化合物（６）を、上記の希釈溶媒中、ウイッテヒ試薬を反応させて、メチレンビシクロヘキサン誘導体（７）を得ることが出来る。
塩基としてアルカリ金属塩基、好ましくは、水素化ナトリウム等を使用する。この時の反応温度は、０℃から還流点、好ましく室温から還流点である。
「酸化反応」
メチレンビシクロヘキサン誘導体（７）を、上記の希釈溶媒中、酸化剤を反応させて、ビシクロヘキサン−オキシラン化合物（８）を得ることが出来る。
塩基としてアルカリ金属塩基、好ましくは、水素化ナトリウム等を使用する。この時の反応温度は、−２０℃から５０℃、好ましくは５℃から室温である。
「アゾリル化反応」
ビシクロヘキサン−オキシラン化合物（８）を、上記の希釈溶媒中、
１Ｈ−１，２，４−トリアゾールもしくは、１Ｈ−イミダゾールとを塩基の存在下（好ましくは、アゾールをナトリウム塩として使用）反応させて、アゾリルメチルビシクロヘキサノール誘導体（１）を得ることが出来る。
塩基としてアルカリ金属塩基、好ましくは、水素化ナトリウム、ソジウムメトキシド等を使用する。この時の反応温度は、５０℃から還流点、好ましくは８０℃から還流点である。
【００２２】
本明細書に記載の「ハロゲン化反応」、「脱ハロゲン化水素反応」、「シクロプロパン化反応」、「加水分解・脱炭酸反応」、「アゾリルメチル化反応」、「ウイッテヒ反応」、「酸化反応」および「アゾール化反応」の生成物を単離する場合には、通常用いられる化学操作、例えば、カラムクロマトグラフィー、再結晶、蒸留、その他の方法を単独で、あるいは、これらの方法を適宣組み合わせて使用することができる。
【００２３】
アゾリルメチルビシクロヘキサノール誘導体（１）は、１，２，４−トリアゾリル基もしくは、イミダゾリル基を有するので、無機酸、有機酸の酸付加塩や、金属錯体を形成する。したがって、アゾリルメチルビシクロヘキサノール誘導体（１）は、酸付加塩や金属錯体の一部として、農薬や医薬の有効成分として使用することもできる。
アゾリルメチルビシクロヘキサノール誘導体（１）には、少なくとも１個の不斉炭素が存在する。したがって、これらの光学異性体の少なくとも１種類を農薬や医薬の有効成分として使用することができる。
化合物（１）の幾何異性体についても、これらの少なくとも１種類を農薬や医薬の有効成分として使用することができる。
【００２４】
本発明化合物を農薬の有効成分として使用する場合には、そのまま使用することもできるが、通常は製剤補助剤とともに、粉剤、水和剤、粒剤、乳剤などの種々の形態に製剤して使用する。
このとき製剤中に、１種または２種以上の本発明化合物が０．１〜９５重量％、好ましくは０．５〜９０重量％、より好ましくは２〜７０重量％含まれるように製剤する。
製剤補助剤として使用する担体、希釈剤、界面活性剤を例示すれば、固体担体として、タルク、カオリン、ベントナイト、珪藻土、ホワイトカーボン、クレーなど。
液体希釈剤として、水、キシレン、トルエン、クロロベンゼン、シクロヘキサン、シクロヘキサノン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アルコールなど。
界面活性剤はその効果により使いわけるのがよく、乳化剤として、ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートなど。
分散剤として、リグニンスルホン酸塩、ジブチルナフタリンスルホン酸塩など、湿潤剤として、アルキルスルホン酸塩、アルキルフェニルスルホン酸塩など、をあげることができる。
【００２５】
上記製剤には、そのまま使用するものと水等の希釈剤で所定濃度に希釈して使用するものとがある。
希釈して使用する時の本発明化合物の濃度は０．００１〜１．０％の範囲が望ましい。
また、本発明化合物の使用量は畑、田、果樹園、温室などの農園芸用地１haあたり、２０〜５０００g 、より好ましくは５０〜１０００g である。
これらの使用濃度および使用量は剤形、使用時期、使用方法、使用場所、対象作物等によっても異なるため、上記の範囲にこだわることなく増減することは勿論可能である。
さらに、本発明化合物は他の有効成分、例えば、殺菌剤、殺虫剤、殺ダニ剤、除草剤と組み合わせて使用することもできる。
【００２６】
次に、本発明化合物を医薬の有効成分として使用する場合について記載する。
この場合にも、そのまま使用することもできるが、通常は、製剤補助剤とともに、錠剤、丸剤、粉剤、エリキシル剤、乳剤、液剤、シロップ剤、懸濁剤、噴霧剤、軟膏、ゼラチン軟カプセル、ゼラチン硬カプセル、座薬、滅菌注射用液および滅菌包装粉剤などの種々の形態に製剤して使用する。
【００２７】
適当な担体または希釈剤としては、例えば、乳糖、デキストロース、シュクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ゼラチン、シロップ、メチルセルロース、オキシ安息香酸メチル、オキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび水を挙げることができる。また、製剤には滑沢剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、防腐剤、甘味料またはフレーバー等を添加してもよい。
【００２８】
医薬品として使用の際には、経口投与の場合は、本化合物を担体および希釈剤と混合して粉剤または散剤としたり、錠剤に打錠したり、ゼラチンカプセルに充填したりすることができる。あるいは、これらの混合物をブドウ糖水溶液、等張性食塩水または滅菌水等の液体に溶解し、静脈投与または注射してもよい。
【００２９】
本発明化合物を抗真菌剤あるいは抗アロマターゼ剤として使用する場合は、剤形中に本化合物を０．０１〜５００mg、より好ましくは０．１〜３００mgの量で含有させて使用することができるので、投与単位剤形に製剤化することが好ましい。
本化合物は広範な用量域で有効である。例えば１日当たり投与量は通常０．００５〜１００mg／kgの範囲内である。ヒト成人に対する治療時には約０．１〜４０mg／kgを１回で、または分割投与するとよい。しかしながら、実際の投与量は個々の患者の年齢、症状の重篤度、並びに投与経路等に照らして医師が決定するので、上記の用量域範囲を越えることもあるが、この場合も本発明の範囲内に含まれる。
【００３０】
【実施例】
以下、製造例、製剤例、試験例を示し、本発明を具体的に説明する。なお、本発明はその要旨を越えない限り以下の製造例、製剤例および試験例に限定されるものではない。
【００３１】
製造例１  ３−（４−クロロベンジル）−１−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オール（１−１ａ）の合成
１Ｈ−１，２，４−トリアゾールナトリウム塩5.1g、Ｎ−メチル−２−ピロリドン80mlならびに、製造例４で合成した、ビシクロヘキサン−ケト化合物（６−１）8.7gを、窒素気流下で、混合物を125-130 ℃に加熱撹拌した。
続いてソジウムtert- ブトキシド3.3gとトリメチルスルホキソニウムブロミド8.1gを、数回に分けて交互に添加した。４時間後、冷却し、反応混合物を水にあけ、トルエン300ml で２回抽出した。水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルのショートカラムを通し、溶媒を留去した。残分を酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合溶媒より再結晶化し、３−（４−クロロベンジル）−１−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オール（１−１ａ）を得た。
融点：112.5 〜113.5 ℃  収量：7.3 g   収率：62.0％
NMR(CDCl3,ppm)：
8.10 (s ,1H), 7.90(s, 1H), 6.9-7.3 (m,4H),
3.16(s ,2H), 3.1(bs, 1H), 3.2(bs ,2H),
1.5-2.0(m, 3H), 0.90 (s ,3H), 0.1-0.5(m,2H)
【００３２】
製造例２  ３−（４−クロロベンジル）−１−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オール（１−１ｂ）の合成
▲１▼
３−（４−クロロベンジル）−１−メチル−２−メチレンビシクロ［３．１．０］ヘキサン（７−１）の２位のメチレンを含む二重結合のエポキド（８−１）の合成
下の製造例９で合成した、メチレンビシクロヘキサン誘導体（７−１）4.1gをクロロホルム30mlに溶解させ、m-クロロ過安息香酸3.4gのクロロホルム溶液20mlを氷冷下滴下し、終夜攪拌した。反応液を飽和重曹水、水で順次洗浄し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下でクロロホルムを留去し、３−（４−クロロベンジル）−１−メチル−２−エポキシメチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン（８−１）を含む油状物を調製した。
▲２▼
３−（４−クロロベンジル）−１−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オール（１−１ｂ）の合成
上の▲１▼で得られた、ビシクロヘキサン−オキシラン化合物（８−１）を含む残査に、Ｎ−メチル−２−ピロリドン50ml、炭酸カリウム10g 、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール3.0gを加え、窒素気流化下100 ℃で８時間攪拌した。
反応液を水に注ぎ反応を終了した。トルエンで抽出、水洗、トルエン溶媒を減圧下で留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、メチルシクリヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒で再結晶して、３−（４−クロロベンジル）−１−メチル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オール（１−１ｂ）を得た。
融点：130-132 ℃  収量0.5 g
ＮＭＲ(CDCl3, ppm)：
8.30(s ,1H), 7.87(s ,1H), 6.7-7.3(m, 4H),
4.36(s,2H), 3.6 (bs ,1H), 1.7-2.8 (m ,7H),
1.96 (s,3H), 0.2-0.4 (m,1H)
【００３３】
製造例３  ３−（４−クロロベンジル）−１−イソプロピル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オール（１−２）の合成
１Ｈ−１，２，４−トリアゾール57g 、Ｎ−メチル−２−ピロリドン180ml 、水酸化ナトリウム33.0g 、水16ml、トルエン170ml を共沸脱水器を付けた1Lのフラスコに仕込み、常圧で脱水還流をおこなった後、トルエンを減圧留去した。
得られた反応混合物に、下の製造例５で合成した、ビシクロヘキサン−ケト化合物（６−２）144.5gとＮ−メチル−２−ピロリドン300ml を加え、窒素気流下で、125〜130℃に加熱した。
続いてソジウムtert- ブトキシド31.7g とトリメチルスルホキソニウムブロミド28.5g を、数回に分けて交互に添加した。４時間後、反応液を冷却後、反応混合物を水に注ぎ、トルエン500ml で３回抽出した。トルエン層を水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。トルエンを留去し、エチルシクロヘキサンで再結晶し、３−（４−クロロベンジル）−１−イソプロピル−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オール（１−２）を合成した。
収量：113.6g  収率：62.7％  融点：162-163 ℃
NMR (CDCl3,ppm):
8.21(s,1H,) 8.00(s,1H), 7.16 (d,1H,J=8Hz),
6.90(d,1H,J=8Hz), 4.51(d,1H,j=14Hz),4.25(d,1H, J=14Hz),
2.82 (s,1H), 2.0-2.4 (m,2H), 1.3-1.9 (m,4H),
0.88(d,3H, J=7Hz), 0.79(d,3H,J=7Hz,)
0.4-0.55(m, 1H), 0.1-0.25(m,1H)
【００３４】
製造例４  ３−（４−クロロベンジル）−１−メチル−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン（６−１）の合成
下に記載の製造例６で合成した、ビシクロヘキサン−ケトカルボン酸エステル誘導体（５−１）34.0g に25％水酸化ナトリウム水溶液100gを加え、1 時間還流した。冷却後、塩酸60mlで酸性にし、トルエンで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲル充填のショートカラムを通し、トルエン溶媒を減圧留去し、残分を減圧蒸留にて精製して、３−（４−クロロベンジル）−１−メチル−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン（６−１）を得た。
沸点：2mmHg   140-141 ℃  収量18.7g
NMR(CDCl3,ppm)：
6.9-7.3 (m,4H), 1.5-3.3(m,6H),
1.20 (s,3H), 0.8-1.2(m,2H)
【００３５】
製造例５  ３−（４−クロロベンジル）−１−イソプロピル−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン（６−２）の合成
下に記載の製造例１０で合成した、ビシクロヘキサン−ケトカルボン酸エステル誘導体（５−２）335gに、トルエン8ml と25％水酸化ナトリウム1000g を加え、１時間還流した。冷却後、塩酸550ml で酸性にし、トルエン700ml で抽出後、トルエン溶媒を減圧留去した。残分を減圧蒸留にて精製し、３−（４−クロロベンジル）−１−イソプロピル−２−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン（６−２）を得た。
沸点：2 mmHg  155-157 ℃  収量：147.4g    収率：65.8％
NMR(CDCl3,ppm)：
7.18(d,2H,J=8Hz) 6.97(d,2H,J=8Hz),1.3-3.1(m 7H),
0.8-1.3(m 2H), 1.93(d,3H,J=7Hz),1.91(d,3H,J=7Hz)
【００３６】
製造例６  ３−（４−クロロベンジル）−１−メチル−２−オキソ−３−メトキシカルボニルビシクロ［３．１．０］ヘキサン（５−１）の合成
下に記載の製造例７で合成した、シクロペンテン−ケトカルボン酸エステル誘導体（４−１）41.7g をＮ−メチル−２−ピロリドン200ml に溶解し、60％水素化ナトリウム7.2gをヘキサンで洗浄し加えた。この中へ、窒素気流下でトリメチルスルホキソニウムブロマイド28g を少量づつ添加した。
室温下で８時間撹拌した後、反応液を水に注ぎ、トルエンで抽出した。トルエン層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲル充填のショートカラムを通した後、トルエン溶媒を留去し、３−（４−クロロベンジル）−１−メチル−２−オキソ−３−メトキシカルボニルビシクロ［３．１．０］ヘキサン（５−１）を合成した。
収量34.9g
NMR(CDCl3,ppm) :
6.8-7.3 (m ,4H), 3.67 (s,3H),3.58(s ,3H),
3.18(d,1H,J=14Hz), 2.87(d,1H,J=14Hz),
1.5-2.7 (m,3H), 1.23,1.15(2s,3H), 0.7-1.3(m,2H)
【００３７】
製造例７  １−（４−クロロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−３−シクロペンテンカルボン酸メチルエステル（４−１）の合成
下に記載の製造例８で合成した、ハロシクロペンタン−ケトカルボン酸エステル誘導体（３−１）61.6g をジメチルホルムアミド55mlに溶解し、塩化リチウム9gをくわえ、100 ℃で3 時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、トルエンで抽出、水洗後、トルエンを減圧留去した。収量52.3g。
残分を減圧蒸留にて精製し、１−（４−クロロベンジル）−３−メチル−２−オキソ−３−シクロペンテンカルボン酸メチルエステル（４−１）を得た。
沸点：2mmHg   152-158 ℃  収量：45.5 g
NMR(CDCl3,ppm) :
6.9-7.4 (m,5H), 3.62(s ,3H), 3.15(s ,2H),
2.7-3.0(m,1H), 2.4-2.7(m,1H),1.6-1.8(m,3H)
【００３８】
製造例８  ３−クロロ−１−（４−クロロベンジル）−３−メチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチルエステル（３−１）の合成
２−カルボメトキシ−２−（４−クロロベンジル）−５−メチルシクロペンタノン（２−１）50g をトルエン150ml に溶解し、スルフリルクロライド35g を加え、室温化下で３日間撹拌した。
反応液を水に注ぎ、トルエン層を分液し、重曹水、水で順次洗浄し、トルエンを減圧下で留去し、３−クロロ−１−（４−クロロベンジル）−３−メチル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチルエステル（３−１）を合成した。
収量：61.6 g
NMR (CDCl3,ppm):
6.8-7.4 (m ,4H), 3.72(s ,3H), 3.11(s,2H),
1.5-2.9 (m,4H), 1.37 (s,3H)
【００３９】
製造例９  ３−（４−クロロベンジル）−１−メチル−２−メチレンビシクロ［３．１．０］ヘキサン（７−１）の合成
ソジウムtert- ブトキシド2.4 g(25mmol) をＮ−メチル−２−ピロリドン20mlに溶解し、メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド8.9g(25mmol)を分割添加した。この中へ、上に記載の製造例４で合成した、ビシクロヘキサン−ケト化合物（６−１）4.7gのＮ−メチル−２−ピロリドン10ml溶液を室温で滴下し、３時間攪拌した。
反応液を水に注ぎ、トルエンで抽出した。トルエンを減圧下で留去した。残分をヘキサンに転溶し、ヘキサン未溶解物（トリフェニルホスフィンオキサイド）を除き、ヘキサン層から減圧下でヘキサン留去し、３−（４−クロロベンジル）−１−メチル−２−メチレンビシクロ［３．１．０］ヘキサン（７−１）4.1gを無色油状物として得た。
NMR(CDCl3,ppm)：
6.9-7.3 (m ,4H), 5.08(d,1H, J=21Hz),
4.53(d,1H,J=21Hz), 2.7-3.2 (m ,1H), 2.0-2.5 (m,2H),
1.0-1.7(m ,2H), 1.21(s ,3H), 0.4-0.7 (m ,3H)
【００４０】
製造例１０  ３−（４−クロロベンジル）−１−イソプロピル−２−オキソ−３−メトキシカルボニルビシクロ［３．１．０］ヘキサン（５−２）の合成
下に記載の製造例１１で合成した、シクロペンテン−ケトカルボン酸エステル誘導体（４−２）325gをＮ−メチル−２−ピロリドン700ml とジメチルスルホキシド30mlに溶解し、60％水素化ナトリウム51g をヘキサンで2 回洗浄し加えた。室温下で撹拌しながら、トリメチルスルホキソニウムブロミド193gを少量づつ添加した。５時間後、酢酸50mlを加えて反応を終了した。反応液を水に注ぎ、トルエン500ml で２回抽出した。水層を塩酸で酸性にし、さらに300ml のトルエンで抽出した。合わせたトルエン層を水洗し、減圧下でトルエンを留去し、３−（４−クロロベンジル）−１−イソプロピル−２−オキソ−３−メトキシカルボニルビシクロ［３．１．０］ヘキサン（５−２）を得た。
収量335g
NMR(CDCl3,ppm) :
6.8-7.3(m,4H), 3.67,3.60(2s,3H), 2.9-3.2 (m,2H),
1.5-2.9(m,4H), 0.9-1.6(m,8H)
【００４１】
製造例１１  １−（４−クロロベンジル）−３−イソプロピル−２−オキソ−３−シクロペンテンカルボン酸メチルエステル（４−２）の合成
下に記載の製造例１２で合成した、ハロシクロペンタン−ケトカルボン酸エステル誘導体（３−２）をジメチルホルムアミド 500 ml に溶解し、塩化リチウム60 g を加えて、１００℃で２時間攪拌した。
反応混合物を水に注ぎ、トルエンで抽出、水洗後、トルエンを減圧留去した。残分を減圧蒸留で精製し、１−（４−クロロベンジル）−３−イソプロピル−２−オキソ−３−シクロペンテンカルボン酸メチルエステル（４−２）を得た。
沸点：2 mmHg  160-174 ℃  収量：３２５ｇ  収率：72.5％
NMR(CDCl3, ppm) :
6.9-7.4 (m, 5H), 3.63(s, 3H), 3.16(s ,2H),
2.0-3.1(m,3H), 0.8-1.2(m,6H)
【００４２】
製造例１２  ３−クロロ−１−（４−クロロベンジル）−３−イソプロピル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチルエステル（３−２）の合成
下に記載に参考製造例１で合成した、シクロペンタン−ケトカルボン酸エステル誘導体（２−２）400gをトルエン1100mlに溶解し、スルフリルクロライド280gを加え、室温下で２日間撹拌した。
反応液を水にあけ、トルエン層を分液し、重曹水、水で洗い、トルエン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、トルエンを減圧留去し、３−クロロ−１−（４−クロロベンジル）−３−イソプロピル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチルエステル（３−２）を得た。
収量：486 g
NMR (CDCl3,ppm):
6.9-7.4 (m,4H), 3.7(s,3H), 3.22(d, 1H,J=14Hz),
2.78( d,1H,J=14Hz), 1.5-2.5 (m, 4H),
1.10 (d,3H,J=6Hz), 0.82(d,1H,J=6Hz)
【００４３】
参考製造例１  １−（４−クロロベンジル）−３−イソプロピル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチルエステル（２−２）の合成
２Ｌの３ツ口フラスコにアジピン酸メチルエステル 348.4 g（2mole ）、28％ソジウムメトキシド380g（0.98 eq.）、ジメチルホルムアミド26g 、トルエン1Lを仕込み、常圧でメタノールを留去した。
残分にジメチルホルムアミド240g、ヨウ化カリウム28g 、ソジウムメトキシド283gを加え、65-70 ℃で、イソプロピルブロマイド325gを滴下した。
この温度で終夜攪拌した。常圧でメタノールを留去した。80℃まで冷却し、続いてパラクロロベンジルクロライド240g（0.75 eq.）を滴下し、その温度で終夜攪拌した。反応液を水洗し、溶媒を減圧留去した。残分を減圧蒸留し、１−（４−クロロベンジル）−３−イソプロピル−２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチルエステル（２−２）を得た。
沸点：2 mmHg  150-157 ℃  収量：330.7g  収率：47.6％
NMR (CDCl3,ppm):
6.9-7.4 (m 4H), 3.68,3.65(2s ,3H), 3.08, 3.05(2s ,2H),
1.5- 2.6 (m 6H), 0.6-1.1(m 6H)
【００４４】
製剤例１：粉剤
0004161330.tif 000010
を粉砕混合し、散粉として使用する。
【００４５】
製剤例２：水和剤
0004161330.tif 000011
を粉砕混合して水和剤とし、水で希釈して使用する。
【００４６】
製剤例３：粒剤
0004161330.tif 000012
を均一に混合し更に水を加えて練り合わせ、押し出し式造粒機で粒状に加工乾燥して粒剤とする。
【００４７】
製剤例４：乳剤
0004161330.tif 000013
を均一に混合溶解して乳剤とする。
【００４８】
試験例１
コムギ赤さび病防除効果試験
角型プラスチックポット(6.4cm x 6.4cm) を用いて栽培した第２葉期のコムギ（品種：農林64号）に、製剤例２のような水和剤形態のものを、水で所定濃度（125 mg/l)に希釈懸濁し、100l/10a の割合で散布した。散布葉を風乾した後、コムギ赤さび病菌の胞子を噴霧接種し、２０〜２４℃高湿度条件下に２４時間保った．その後は温室内で管理した。接種後、10〜14日目にコムギ赤さび病のり病度を調査して、防除価を式１により算出し、結果を表２の第２表に記載した。
（調査基準）
り病度                Peterson氏らのさび病被害率尺度 a)
０                        無発病のもの
０．５                    1 ％未満のもの
１                        1 ％以上5 ％未満のもの
２                        5 ％以上10％未満のもの
３                        10％以上30％未満のもの
４                        30％以上50％未満のもの
５                        50％以上のもの
a)：日本植物防疫協会、イネ・ムギ等殺菌剤圃場試験法、111頁 （１９９０）。
【式１】
防除価（％）＝（１−散布区のり病度÷無散布区のり病度）×１００
【００４９】
【表２】
第２表
0004161330.tif 000014
【００５０】
試験例２
コムギうどんこ病防除効果試験
角型プラスチックポット(6.4cm x 6.4cm) を用いて栽培した第２葉期のコムギ（品種：農林64号）に、製剤例２のような水和剤形態のものを、水で所定濃度（125mg/l)に希釈懸濁し、100l/10aの割合で散布した。散布葉を風乾した後、コムギうどんこ病菌の胞子をふりかけて接種し、その後は温室内で管理した。接種後、7 日目にコムギうどんこ病のり病度を調査して、防除価を式２により算出し、結果を表３の第３表に記載した。
（調査基準）
り病度                      発病面積率
０                    無発病のもの
０．５                発病面積率1％未満のもの
１                    発病面積率1％以上5％未満のもの
２                    発病面積率5％以上10％未満のもの
３                    発病面積率10％以上30％未満のもの
４                    発病面積率30％以上50％未満のもの
５                    発病面積率50％以上のもの
【式２】
防除価（％）＝（１−散布区のり病度÷無散布区のり病度）×１００
【００５１】
【表３】
第３表
0004161330.tif 000015
【００５２】
試験例３
キュウリ灰色かび病防除効果試験
角型プラスチックポット(6.4cm x 6.4cm) を用いて栽培した子葉期のキュウリ（品種：相模半白）に、製剤例２のような水和剤形態のものを、水で所定濃度（125 mg/l) に希釈懸濁し、100l/10aの割合で散布した。散布葉を風乾した後、灰色かび病菌の胞子液をしみこませたペーパーディスク（直径８mm）を４点置床し、２０℃高湿度条件下に保った。接種後、４日目にキュウリ灰色かび病のり病度を調査して、４点の平均り病度を求めた。防除価を式３により算出し、結果を表４の第４表に記載した。
（調査基準）
り病度                    発病面積率
０                  無発病のもの
０．５              病斑面積率10％未満のもの
１                  病斑面積率10％以上20％未満のもの
２                  病斑面積率20％以上40％未満のもの
３                  病斑面積率40％以上60％未満のもの
４                  病斑面積率60％以上80％未満のもの
５                  発病面積率80％以上のもの
【式３】
防除価（％）＝（１−散布区の平均り病度÷無散布区の平均り病度）×１００
【００５３】
【表４】
第４表
0004161330.tif 000016
【００５４】
試験例４
各種病原菌に対する抗菌性試験
本例は、本発明化合物の各種植物病原性糸状菌に対する抗菌性を試験した結果を示したものである。
試験方法：
本発明化合物を、それぞれ10mg秤量し、ジメチルスルホキシドに溶解した。この溶液0.mlを60℃前後のPDA 培地60mlに加え、100ml 三角フラスコ内でよく混合し、シャーレ内に流し固化させ、終濃度100mg/l の本発明化合物を含む平板培地を作製した。
一方、予め平板培地上で培養した供試菌を直径4mm のコルクボーラーで打ち抜き、上記の薬剤含有平板培地上に接種した。接種後、各菌の生育適温にて１〜３日間培養し、菌の生育を菌そう直径で測定し、薬剤無添加区における菌の生育と比較して、式４により、菌糸伸長抑制率を求めた。
【式４】
Ｒ＝１００（ｄｃ−ｄｔ）／ｄｃ
［式中、Ｒ＝菌糸伸長抑制率（％）、ｄｃ＝無処理平板上菌そう直径、ｄｔ＝薬剤処理平板上菌そう直径をそれぞれ示す］
【００５５】
結果を次の基準にしたがって５段階評価とし、表５の第５表に示した。
生育阻害度
５：菌糸伸長抑制率が90％以上のもの
４：菌糸伸長抑制率が90未満〜70％以上のもの
３：菌糸伸長抑制率が70未満〜40％以上のもの
２：菌糸伸長抑制率が40未満〜20％以上のもの
１：菌糸伸長抑制率が20％未満のもの
【００５６】
【表５】
第５表  菌糸生育阻害度
0004161330.tif 000017
第５表中の略号は下記の菌を示す。
【００５７】
P.o.; Pyricularia oryzae                 イネいもち病菌
F.c.; Fusarium oxysporum f.sp.cucumerinum     キュウリつる割病菌
G.f.; Gibberella fujikuroi               イネばか苗病菌
F.niv.; Fusarium nivale                 コムギ赤かび病菌
L.n.; Leptosphaeria nodorum               コムギふ枯病菌
B.c.; Botrytis cinerea                  灰色かび病菌
R.s.; Rhizoctonia  solani                 イネ紋枯病菌
【００５８】
【発明の効果】
上記式（１）のアゾリルメチルビシクロヘキサノール誘導体は、新規化合物であって、農園芸用殺菌剤のような農薬の有効成分及び、抗真菌剤あるいは抗アロマターゼ剤のような医薬の有効成分として利用できる。