(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
全ての立体異性体及びあらゆる比率のその混合物、及びその生理学的に許容しうる塩としての、下記式Ｉ:
Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ           (Ｉ)
［式中、Ａは、R2R3N-C(=NR2)NR2C(O)-であり、
R2及びR3は、水素原子であり、
Ｂは、(C1-C4)-アルカンジイルであり、
Ｄは、直接結合又は-O-であり、
Ｅは、
【化１３８】
0004081167.tif 000094
であり、
Ｖは、窒素原子であり、
Daは、CH2-CH2であり、
Y'は、窒素原子であり、
X'は、-NR2b-であり、
R2bは、水素原子であり、
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5及びZ6は、炭素原子であり、
Ｆは、直接結合、-CO-NR2-又は-NR2CO-であり、
R2は、水素原子であり、
Ｇは、
【化１３９】
0004081167.tif 000095
であり、
R4、R5及びR6は、水素原子であり、
R7は、R8OC(O)N(R2)R9であり、
R8は、水素原子、(C1-C8)-アルキル又はフェニル-(C1-C8)-アルキルであり、
R9は、直接結合であり、
R10は、C(O)R11であり、
R11は、OHであり、
ｐは、１であり、そして
ｑは、０である］
の化合物。
【請求項２】
(2S)-3-〔5-(2-グアニジノカルボニルエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-オキソピラゾロ〔1,5-a〕-ピラジン-2-カルボニルアミノ〕-2-〔ベンジルオキシカルボニルアミノ〕プロピオン酸、
(2S)-3-〔5-(3-グアニジノカルボニルプロピル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-オキソピラゾロ〔1,5-a〕-ピラジン-2-カルボニルアミノ〕-2-〔ベンジルオキシカルボニルアミノ〕プロピオン酸、
3-〔2-(グアニジノカルボニルメチル)-2,3-ジヒドロ-3-オキソ-〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3-a〕ピリジン-6-カルボニルアミノ〕-2-〔(フェニルメトキシ)カルボニルアミノ〕プロパン酸、
2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-〔〔2-(2-(グアニジルカルボニル)-1-エチル)-5-ベンズイミダゾリル〕カルボニルアミノ〕プロパン酸、
3-〔2-(2-グアニジノカルボニル-1-エチル)-2,3-ジヒドロ-3-オキソ-〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3-a〕ピリジン-6-カルボニルアミノ〕-2-〔(フェニルメトキシ)カルボニルアミノ〕プロパン酸、
3-〔2-(3-グアニジノカルボニル-1-プロピル)-2,3-ジヒドロ-3-オキソ-〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3-a〕ピリジン-6-カルボニルアミノ〕-2-〔(フェニルメトキシ)カルボニルアミノ〕プロパン酸、及び
2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-〔6-(グアニジノカルボニルメチルオキシ)-3,4-ジヒドロ-1-オキソ-2(1H)-イソキノリル〕プロパン酸
からなる群から選ばれる化合物。
【請求項３】
R10とＡ中の最初のＮ原子との間の距離が、原子の間の最短経路に沿って、１２〜１３共有結合である、全ての立体異性体及びあらゆる比率のその混合物、及びその生理学的に許容しうる塩としての請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
式Ｉからレトロ合成的に誘導できるフラグメント２個以上をフラグメント縮合により連結することを包含する請求項１に記載の式Ｉの化合物の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は下記式：
Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ      （Ｉ）
〔式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは後述する意味を有する〕の化合物、生理学的に許容しるその塩、これらの化合物を含有する医薬組成物、およびその調製、並びに、細胞−細胞または細胞マトリックスの相互作用過程においてビトロネクチン受容体とそのリガンドとの間の相互作用に基づく疾患、例えば、炎症、ガン、腫瘍転移、動脈硬化症または再狭窄のような心臓血管疾患、網膜症および腎臓病、および望ましくない程度の骨吸収による疾患、例えば骨粗鬆症の治療または予防のためのビトロネクチン受容体拮抗剤としての使用に関する。
ヒトの骨では骨吸収および骨合成を含む連続的で動的な再構築過程で進行している。これらの過程はこのような目的のための特有な細胞の種類により調節されている。骨合成は骨芽細胞による骨マトリックスの付着によるものであり、一方骨吸収は破骨細胞による骨マトリックスの崩壊による。大部分の骨疾患は骨形成と骨吸収との間の平衡状態に不均衡が生じるために起こる。骨粗鬆症は骨マトリックスの損失により特徴づけられる。活性化された破骨細胞は４００μmまでの直径を有し、骨マトリックスを崩壊させる多核細胞である。活性化された破骨細胞は骨マトリックス表面に連結され、蛋白分解酵素および酸をいわゆるシーリング領域、すなわち、その細胞膜と骨マトリックスと間の領域に分泌する。酸性の環境と蛋白分解酵素が骨を分解する。
研究によれば破骨細胞の骨への連結は破骨細胞表面上のインテグリン受容体により調節されている。
インテグリンは、特に血小板上のフィブリノーゲン受容体αIIbβ3およびビトロネクチン受容体αvβ3を含む受容体のスーパーファミリーである。ビトロネクチン受容体αvβ3は、内皮細胞、血管の平滑筋細胞、破骨細胞および腫瘍細胞のような多数の細胞の表面上に発現される膜糖蛋白である。破骨細胞膜上に発現されたビトロネクチン受容体αvβ3は骨への連結および骨吸収の過程を調節し、その結果、骨粗鬆症の原因となる。その際αvβ3は、トリペプチドモチーフＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（またはＲＧＤ）を含有するオステオポンチン、骨シアロ蛋白およびトロンボスポンチンのような骨マトリックス蛋白と結合する。
ビトロネクチン受容体拮抗剤としての式Ｉの新規化合物は破骨細胞による骨吸収を抑制する。新規化合物が使用できる骨疾患は、特に、骨粗鬆症、高カルシウム血症、例えば転移、歯科疾患、上皮小体機能亢進症、慢性関節リューマチにおける関節周囲侵食、およびPaget病などにより起こるオステオペニアが挙げられる。更に、式Ｉの化合物はグルココルチコイド、ステロイドまたはコルチコステロイド療法により、あるいは、性ホルモン欠損により生じる骨疾患の軽減、回避または治療のために用いてよい。これらの疾患は全て、骨合成と骨分解との間の不均衡による骨の損失という特徴を有する。
【０００２】
Horton等は破骨細胞による歯の崩壊と破骨細胞の移動を抑制するＲＧＤペプチドおよび抗ビトロネクチン受容体抗体（２３Ｃ６）を記載している（Horton等、Exp. Cell. Res. 1991, 195, 368)。J. Cell Biol. 1990, 111, 1713においてSato等は、ヘビ毒由来ＲＧＤペプチドであるエキスタチンが培養細胞における骨吸収の強力な抑制剤であり、骨への破骨細胞の連結の抑制剤であることを報告している。Fischer等（Endocrinology, 1993, 132, 1411）はエキスタチンがラットにおいて骨吸収をin vivoで抑制したと報告している。
ヒト大動脈血管平滑筋細胞上のビトロネクチン受容体αVβ3は、これらの細胞が新内膜に移動するのを促進することにより、最終的に動脈硬化や血管形成術後の再狭窄をもたらす（Brown等、Cardiovascular Res. 1994, 28, 1815）。
Brooks等（Cell 1994, 79, 1157)によれば、αVβ3に対する抗体またはαVβ3拮抗剤は血管新生の間の血管細胞のアポプトーシスを誘発することにより腫瘍を収縮させることができる。Cheresh等(Science 1995, 270, 1500)は、網膜症の治療に有用な特性である、ラットの眼ｂＦＧＦ誘発血管新生過程の抑制を示す抗αVβ3抗体またはαVβ3拮抗剤を記載している。
特許出願ＷＯ ９４／１２１８１号は置換された芳香族または非芳香族の環系を記載しており、ＷＯ ９４／０８５７７号は置換複素環を記載しており、これらはフィブリノーゲン受容体拮抗剤であり血小板凝集の抑制剤である。ＥＰ−Ａ−０ ５２８ ５８６号およびＥＰ−Ａ−０ ５２８ ５８７号はアミノアルキル置換または複素環置換フェニルアラニン誘導体を、そしてＷＯ ９５／３２７１０号はアリール誘導体を開示しており、これらは破骨細胞による骨吸収の抑制剤である。ＷＯ ９６／００５７４号およびＷＯ ９６／２６１９０号はそれぞれビトロネクチン受容体拮抗剤およびインテグリン受容体拮抗剤であるベンゾジアゼピンを記載している。ＷＯ ９６／００７３０号はフィブリノーゲン受容体拮抗剤テンプレート、特に、ビトロネクチン受容体拮抗剤である窒素含有５員環に連結したベンゾジアゼピンを記載している。ドイツ特許出願Ｐ １９６２９８１６.４、Ｐ １９６２９８１７.２およびＰ １９６１０９１９.１並びにＥＰ−Ａ−０ ７９６ ８５５号は、ビトロネクチン受容体拮抗剤である置換芳香族環系または５員環複素環を記載している。
【０００３】
本発明は、全ての立体異性体およびあらゆる比率のその混合物、およびその生理学的に許容しうる塩としての、下記式Ｉ：
Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ      （Ｉ）
〔式中、
Ａ＝Ａ1またはＡ2であり、ここで、
Ａ1＝Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ2)ＮＲ2Ｃ（Ｏ)−、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ2)ＮＲ2Ｃ（Ｓ）−、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ2）ＮＲ2Ｓ（Ｏ)n−、
【化４６】
0004081167.tif 000002
であり、そして、
【化４７】
0004081167.tif 000003
であり、ここでＡ1またはＡ2における
【化４８】
0004081167.tif 000004
は、基
【化４９】
0004081167.tif 000005
を含み、さらに、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子１〜４個を有することができる５員〜１０員の単環または多環の芳香族または非芳香族の環系であり、そして適切には、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14またはＲ15で１回以上置換されていることができ；
Ｂは直接結合、（Ｃ1−Ｃ8）−アルカンジイル、−ＣＲ2＝ＣＲ3−、（Ｃ5−Ｃ10）−アリーレン、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキレン、−Ｃ≡Ｃ−であり、これらは各々（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル（例えばメチル−フェニル−メチル−、エチル−ＣＨ＝ＣＨ−等）により１回または２回置換されていることができ；
Ｄは直接結合、（Ｃ1−Ｃ8）−アルカンジイル、（Ｃ5−Ｃ10）−アリーレン、−Ｏ−、−ＮＲ2−、−ＣＯ−ＮＲ2−、−ＮＲ2−ＣＯ−、−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ2−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ)2−、−Ｓ（Ｏ)2−ＮＲ2−、−Ｓ（Ｏ）−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｓ（Ｏ）−、−ＮＲ2−Ｓ（Ｏ)2−、−Ｓ−、−ＣＲ2＝ＣＲ3−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＮＲ2−Ｎ＝ＣＲ2−、−Ｎ＝ＣＲ2、−Ｒ2Ｃ＝Ｎ−、−ＣＨ（ＯＨ）−であり、これらは各々（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−ＣＲ2＝ＣＲ3−または（Ｃ5−Ｃ6）−アリール、例えばメチル−フェニル−ＣＨ＝ＣＨ−、エチル−Ｏ−などにより１回または２回置換されていることができるが、Ｂが直接結合の場合、Ｄも直接結合またはＤで定義した基であることが可能であり、その基はＤで定義した通り１回または２回置換されており、そしてこれらの置換基の１つを介してＢに連結されており；
【０００４】
Ｅは、
ａ）  一連のフィブリノーゲン受容体拮抗剤から選択され、そして下記の特許出願、特許明細書または参考文献：
Adir et Compagnie
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WO 94/22910, (Der 94-333114/41)Oct. 13, 1994：DeGrado W.F., et al..
WO 94/22494, (Der 94-332838/41)Oct. 13, 1994：DeGrado W.F., et al..
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EP 0608759 A., Aug. 3, 1994, Gaute, J. P., et al..
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Ellem Ind Farma Spa
GB 2207922, Aug. 3, 1988.
Farmitalia Carlo Erba SRL
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【０００５】
Fuji Photo Film
JP 04208296-A(Der. 92-303598/38), Nov. 30, 1990.
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JP 05222092, May 21, 1993, Nishikawa, N., et al..
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V. Austel, W. Eisert, F. Himmelsbach, G. Kruger, G. Linz, T. Muller, H. Pieper, and J. Weisenberger, Natl. Mtg. Amer. Chem. Soc. 抄録集、 Denver, Div. Med. Chem. 1993.
Muller, T.H.；Schurer, H.；Waldmann, L.；Bauer, E.；Himmelsbach, F.；Binder, K., マウスおよびサルにおける非ペプチドフィブリノーゲン受容体拮抗剤BIBU52のプロドラッグBIBU 104の経口活性, Thromb. Haem., 69, 975, 1993.
Univ. California
WO 94/14848, July 7, 1994, Zanetti, M..
Univ. New York
WO 94/00144, June 29, 1993, Ojima, I., et al..
Yeda Res. and Dev. Co.
WO 93/09795,(Der 93-182236/22), Lido, O., et al..
Zeneca
WO 9422834, Oct. 13, 1994, Wayne, M. G., et al..
WO 9422835, Oct. 13, 1994, Wayne, M. G., et al..
EP 632016, Jan. 4, 1995, Brewster, A.G., et al..
EP 632019, Jan. 4, 1995, Brown, G., Shute, R. E..
EP 632020, Jan. 4, 1995, Brown, G., Shute, R. E..
WO 95/00472, Jan. 5, 1995, Brewster, A. G., et al..
から得ることのできるテンプレート：
または、
【０００９】
ｂ）  一連のフィブリノーゲン受容体拮抗剤から選択されるテンプレートと同様に定義され、そして特許出願：
Smithkline Beecham Corp.
WO 96/00574, Jan. 11, 1996, Cousins, R. D., et al..
Fujisawa Pharmaceutical Co.
WO 95/29907, Nov. 9, 1995, Kawai, Y., et al..
Eli Lilly
US 5 488 058, Jan. 30, 1996, Palkowitz, A. D., et al.、
US 5 484 798, Jan. 16, 1996, Bryant, H. U., et al.。
から得ることのできるテンプレート、
または、上記特許出願、特許明細書および公報に記載されたテンプレートから構造的に誘導できるテンプレートの１つであり；
ＦはＤと同様に定義され；
【００１０】
Ｇは
【化５０】
0004081167.tif 000006
であり；
Ｒ2およびＲ3は相互に独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルであり、これらは場合によりフッ素、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ5−Ｃ14）−アリール、（Ｃ5−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、Ｒ8ＯＣ（Ｏ）Ｒ9、Ｒ8Ｒ8ＮＣ（Ｏ）Ｒ9またはＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒ9で１回以上置換されており；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は相互に独立してＨ、フッ素、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ14）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ14）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルまたはＲ8ＯＲ9、Ｒ8ＳＲ9、Ｒ8ＣＯ2Ｒ9、Ｒ8ＯＣ（Ｏ）Ｒ9、Ｒ8−（Ｃ5−Ｃ14)−アリール−Ｒ9、Ｒ8Ｎ（Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｒ8ＮＲ9、Ｒ8Ｎ（Ｒ2)Ｃ(Ｏ）ＯＲ9、Ｒ8Ｓ（Ｏ)nＮ（Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）Ｒ9、Ｒ8Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｎ（Ｒ2)Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｎ(Ｒ2)Ｓ（Ｏ)nＮ（Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｓ（Ｏ)nＲ9、Ｒ8ＳＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｃ（Ｏ）Ｒ9、Ｒ8Ｎ（Ｒ2)Ｃ（Ｏ）Ｒ9またはＲ8Ｎ（Ｒ2)Ｓ（Ｏ)nＲ9であり；
Ｒ8はＨ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ14)−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ14）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8)−アルキル、（Ｃ5−Ｃ14）−アリールまたは（Ｃ5−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであり、ここでアルキル基はフッ素により１回以上置換されていることができ；
Ｒ9は直接結合または（Ｃ1−Ｃ8）−アルカンジイルであり；
Ｒ10はＣ（Ｏ）Ｒ11、Ｃ（Ｓ）Ｒ11、Ｓ（Ｏ)nＲ11、Ｐ（Ｏ)(Ｒ11)n、またはテトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルまたはチアジアゾリルのようなＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子１、２、３または４個を有する４員〜８員の飽和または不飽和の複素環であり；
Ｒ11はＯＨ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ5−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、（Ｃ5−Ｃ14）−アリールオキシ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ5−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、ＮＨ2、モノ−またはジ−((Ｃ1−Ｃ8）−アルキル）−アミノ、（Ｃ5−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ8）−ジアルキルアミノカルボニルメチルオキシ、（Ｃ5−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−ジアルキルアミノカルボニルメチルオキシまたは（Ｃ5−Ｃ14）−アリールアミノまたはＬ−アミノ酸もしくはＤ−アミノ酸の基であり；
Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は相互に独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルであり、これは場合によりフッ素、（Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ5−Ｃ14)−アリール、（Ｃ5−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、Ｈ2Ｎ、Ｒ8ＯＮＲ9、Ｒ8ＯＲ9、Ｒ8ＯＣ（Ｏ）Ｒ9、Ｒ8Ｒ8ＮＲ9、Ｒ8−（Ｃ5−Ｃ14）−アリール−Ｒ9、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−Ｎ（Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｎ（Ｒ2)Ｃ（Ｏ）Ｒ9、Ｒ8Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｃ（Ｏ）Ｒ9、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ2)−ＮＲ2、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ2）、＝Ｏまたは＝Ｓで１回以上置換されており；
ここでＲ12〜Ｒ15のうちの隣接する２つの置換基は一緒になって−ＯＣＨ2Ｏ−、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−または−ＯＣ（ＣＨ3)2Ｏ−を形成することもでき；
ｎは１または２であり；
ｐおよびｑは相互に独立して０または１である〕の化合物、ただし、Ｅが、
【００１１】
ａ）  Ｎ原子４個までを有することができ、同じかまたは異なる任意の置換基１〜４個で置換されていることのできる６員の芳香族環系、または、
ｂ）  ４−メチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン、
である化合物を除く、上記化合物に関する。
一連のフィブリノーゲン受容体拮抗剤から選択されるテンプレートは、フィブリノーゲン受容体拮抗剤の場合には、塩基性の基および酸性の基がスペーサーを介して結合されている（フィブリノーゲン受容体拮抗剤の）分子構造の中央部分を指すものとし、塩基性および／または酸性の基は適宜保護された形態（プロドラッグ）で存在する。
フィブリノーゲン受容体拮抗剤において、塩基性の基は一般的にアミジンまたはグアニジンのようなＮ−含有基であり、酸性の基は一般的にカルボキシル官能基であるが、塩基性の基および酸性の基が保護された形態で各々存在することも可能である。
フィブリノーゲン受容体拮抗剤は血小板受容体ＧＰ IIｂIIIａへのフィブリノーゲンの結合を抑制する活性化合物である。
フィブリノーゲン受容体拮抗剤は、塩基性の基および酸性の基がスペーサーを介して連結される中央部（テンプレート）を有し、塩基性および／または酸性の基は適宜保護された形態（プロドラッグ）で存在する。
アルキル基は直鎖または分枝鎖であってよい。このことは、それらが置換基を有していたり、他の基、例えばアルコキシ、アルコキシカルボニルまたはアラルキル基のような別の基の置換基として存在する場合にもあてはまるものとする。適当な（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、デシル、イソプロピル、イソペンチル、ネオペンチル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２,３,５−トリメチルヘキシル、ｓ−ブチルおよびｔ−ペンチルである。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチルおよびｔ−ブチルである。
【００１２】
アルケニルおよびアルキニル基も直鎖または分枝鎖であってよい。アルケニル基の例はビニル、１−プロペニル、アリル、ブテニルおよび３−メチル−２−ブテニルであり、アルキニル基の例はエチニル、１−プロピニルまたはプロパルギルである。
シクロアルキル基は単環または多環式、例えば、２環または３環式であってよい。単環式シクロアルキル基の例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびシクロドデシルであるが、これらは例えば（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで置換されていることもできる。４−メチルシクロヘキシルおよび２,３−ジメチルシクロペンチルが置換シクロアルキル基の例として挙げられる。
シクロデカンおよびシクロドデカンは、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7における単環式（Ｃ10−Ｃ14）−シクロアルキル基の親物質の例である。
２環および３環式シクロアルキル基は、未置換であるか、または、オキソ基１つ以上および／または同じか異なる（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル基、例えばメチル基またはイソプロピル基、好ましくはメチル基１つ以上で何れかの適当な位置で置換されていてよい。２環または３環式基の遊離の結合手は分子内の何れかの位置にあることもでき、その結果、基は橋頭原子を介してまたは架橋内原子を介して結合していることもできる。遊離の結合手はまた何れの立体化学位置、例えば、エキソ位またはエンド位に位置することもできる。
２環式環系の例はデカリン（デカヒドロナフタレン）であり、オキソ基で置換された系の例は２−デカノンである。
２環式環系の親物質の例は、ノルボルナン（＝ビシクロ〔２.２.１〕ヘプタン）、ビシクロ〔２.２.２〕オクタンおよびビシクロ〔３.２.１〕オクタンである。オキソ基で置換されている系の例は、カンファー（＝１,７,７−トリメチル−２−オキソビシクロ〔２.２.１〕ヘプタン）である。
【００１３】
３環式系の親物質の例は、ツイスタン（＝トリシクロ〔４.４.０.０3.8〕デカン)、アダマンタン（＝トリシクロ〔３.３.１.１3.7〕デカン)、ノルアダマンタン（＝トリシクロ〔３.３.１.０3.7〕ノナン)、トリシクロ〔２.２.１.０2.6〕ヘプタン、トリシクロ〔５.３.２.０4.9〕ドデカン、トリシクロ〔５.４.０.０2.9〕ウンデカンまたはトリシクロ〔５.５.１.０3.11〕トリデカンである。
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7における３環式（Ｃ10−Ｃ14）−シクロアルキル基の親物質の例は、ツイスタン（＝トリシクロ〔４.４.０.０3.8〕デカン）、アダマンタン（＝トリシクロ〔３.３.１.１3.7〕ノナン、トリシクロ〔５.３.２.０4.9〕ドデカン、トリシクロ〔５.４.０.０2.9〕ウンデカンまたはトリシクロ〔５.５.１.０3.11〕トリデカンである。
ハロゲンとはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。
６員の芳香族環系の例はフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１,３,５−トリアジニル、１,２,４−トリアジニル、１,２,３−トリアジニルおよびテトラジニルである。
【００１４】
アリールは、例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、アントリルまたはフルオレニルであり、１−ナフチル、２−ナフチル、および特にフェニルが好ましい。アリール基、特にフェニル基は、１回以上、好ましくは１回、２回または３回、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、特に（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、特に（Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、ハロゲン例えばフッ素、塩素および臭素、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メチレンジオキシ、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−、−ＯＣ（ＣＨ3)2Ｏ−、シアノ、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、（Ｒ17Ｏ)2Ｐ（Ｏ）、（Ｒ17Ｏ)2Ｐ（Ｏ）−Ｏ−またはテトラゾリルよりなる群から選択される同じかまたは異なる基で置換されていてよく、ここでＲ17はＨ、（Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、（Ｃ6−Ｃ14)−アリールまたは（Ｃ6−Ｃ14)−アリール−（Ｃ1−Ｃ8)−アルキルである。
【００１５】
モノ置換フェニル基において、置換基は２、３または４位に位置することができ、３および４位が好ましい。フェニル基が２回置換される場合は、置換基は相互に１,２、１,３または１,４の位置にあることができる。２回置換されているフェニル基の２つの置換基は連結部位に対して３および４位に配置されるのが好ましい。
アリール基は炭素原子１〜５個がヘテロ原子１〜５個で置き換えられている単環または多環式芳香族環系、例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、フタラジニル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニルもしくはβ−カルボリニル、またはこれらの基のベンゾ縮合、シクロペンタ−、シクロヘキサ−もしくはシクロヘプタ縮合誘導体であることもできる。これらの複素環は上記炭素環式アリール系の場合と同様の置換基で置換されていることができる。
これらのアリール基のうち、好ましいものは、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から選択されるヘテロ原子１〜３個を有し、（Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＦ3、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシカルボニル、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシまたはベンジルよりなる群から選択される置換基１〜３個で置換されていることのできる単環または２環式の芳香族環系である。
この場合、特に好ましいものは、Ｎ、ＯおよびＳよりなる群から選択されるヘテロ原子１〜３個を有し、（Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルまたはベンジルオキシよりなる群から選択される置換基１〜２個で置換されていることのできる単環または２環式の芳香族の５員〜１０員の環系である。
【００１６】
Ｌ−またはＤ−アミノ酸は、天然または非天然のアミノ酸であることができる。α−アミノ酸が好ましい。以下に例を記載する（Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie(有機化学の方法)、  XV／１および２巻、Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974参照）。
Aad, Abu, γAbu, ABz, 2ABz, εAca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, βAib, Ala, βAla, ΔAla, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gln, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hlle, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Hyp, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Lcn, Leu, Lsg, Lys, βLys, ΔLys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Orm, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pic, Pro, ΔPro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi,βThi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, ｔ−ブチルグリシン（Tbg）、ネオペンチルグリシン（Npg）、シクロヘキシルグリシン（Chg）、シクロヘキシルアラニン（Cha）、２−チエニルアラニン（Thia）、２,２−ジフェニルアミノ酢酸、２−（ｐ−トリル）−２−フェニルアミノ酢酸および２−（ｐ−クロロフェニル）アミノ酢酸；
および：
ピロリジン−２−カルボン酸；ピペリジン−２−カルボン酸；１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸；デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸；オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；デカヒドロキノリン−２−カルボン酸；オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸；２−アザビシクロ〔２.２.２〕オクタン−３−カルボン酸；２−アザビシクロ〔２.２.１〕ヘプタン−３−カルボン酸；２−アザビシクロ〔３.１.０〕ヘキサン−３−カルボン酸；２−アザスピロ〔４.４〕ノナン−３−カルボン酸；２−アザスピロ〔４.５〕デカン−３−カルボン酸；スピロ（ビシクロ〔２.２.１〕ヘプタン）−２,３−ピロリジン−５−カルボン酸；スピロ（ビシクロ〔２.２.２〕オクタン）−２,３−ピロリジン−５−カルボン酸；２−アザトリシクロ〔４.３.０.１6.9〕デカン−３−デカン酸；デカヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸；デカヒドロシクロオクタ〔ｃ〕ピロール−２−カルボン酸；オクタヒドロシクロペンタ〔ｃ〕ピロール−２−カルボン酸；オクタヒドロイソインドール−１−カルボン酸；２,３,３ａ,４,６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸；２,３,３ａ,４,５,７ａ−ヘキサヒドロインドール−２−カルボン酸；テトラヒドロチアゾール−４−カルボン酸；イソキサゾリジン−３−カルボン酸；ピラゾリジン−３−カルボン酸およびヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸、ただしこれらは全て場合により置換されている（以下の式参照）：
【００１７】
【化５１】
0004081167.tif 000007
【化５２】
0004081167.tif 000008
上記した基のもととなる複素環は例えば、
US-A-4,344,949；US-A 4,374,847；US-A 4,350,704；EP-A 29,488；EP-A 31,741；EP-A 46,953；EP-A 49,605；EP-A 49,658；EP-A 50,800；EP-A 51,020；EP-A 52,870；EP-A 79,022；EP-A 84,164；EP-A 89,637；EP-A 90,341；EP-A 90,362；EP-A 105,102；EP-A 109,020；EP-A 111,873；EP-A 271,865およびEP-A 344,682に開示されている。
更にアミノ酸は、メチルエステル、エチルエステル、イソプロピルエステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ベンジルエステル、未置換アミド、エチルアミド、セミカルバジドまたはω−アミノ−（Ｃ2−Ｃ8）−アルキルアミドのような、エステルまたはアミドとして存在することもできる。
アミノ酸の官能基は保護された形態で存在してもよい。ウレタン保護基、カルボキシル保護基および側鎖保護基のような好ましい保護基は、Hubbuch, Kotakte(Merck)1979, No.3, 14-23ページおよびBuellesbach, Kontakte(Merck)1980, No.1, 23-35ページに記載されている。特に例としてあげられるものは、Aloc, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boc, Ddz, Bpoc, Adoc, Msc, Moc, Z(NO2), Z(Haln), Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, ｔ−ブチル，OBzl, ONbzl, OMbzl, Bzl, Mob, Pic, Trtである。
式Ｉの後の生理学的に許容しうる塩とは、特に、製薬上利用可能な、または非毒性の塩である。このような塩は、例えば、酸性の基、例えばカルボキシルを有する式Ｉの化合物から、Ｎａ、Ｋ、ＭｇおよびＣａのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属を用いて、そしてまた、トリエチルアミン、エタノールアミンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンのような生理学的に許容しうる有機アミンを用いて形成する。塩基性の基、例えばアミノ基、アミジノ基またはグアニジノ基を有する式Ｉの化合物は、塩酸、硫酸またはリン酸のような無機酸と、そして、酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、乳酸、メタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸のような、有機のカルボン酸またはスルホン酸と、塩を形成する。
【００１８】
式Ｉの新しい化合物は、相互に独立してＲ型またはＳ型であることができる光学活性炭素原子を有する場合があり、これらは結果として純粋なエナンチオマーもしくは純粋なジアステレオマーの形態で、またはエナンチオマー混合物もしくはジアステレオマー混合物の形態で存在してよい。本発明は純粋なエナンチオマーおよびあらゆる比率のエナンチオマー混合物、並びに、ジアステレオマーおよびあらゆる比率のジアステレオマー混合物の両方に関する。
式Ｉの新しい化合物は相互に独立してＥ／Ｚ異性体混合物として存在してよい。本発明は純粋なＥおよびＺ異性体、並びにＥ／Ｚ異性体混合物の両方に関する。Ｅ／Ｚ異性体を包含するジアステレオマーは、クロマトグラフィーにより個々の異性体に分離できる。ラセミ体はキラル相上のクロマトグラフィーによるか、またはラセミ体分割により２種のエナンチオマーに分離できる。
更に式Ｉの新しい化合物は可動水素原子を含んでいてよく、すなわち、それらは種々の互変異体として存在してよい。本発明は全ての互変異体に関する。
特にフィブリノーゲン受容体との関連において選択的ビトロネクチン受容体拮抗剤であるような、すなわち、フィブリノーゲン受容体よりもビトロネクチン受容体に対してより強力な抑制剤であるような式Ｉの化合物が好ましい。
選択的ビトロネクチン受容体拮抗剤であり、例えば、以下に例示するとおり、Ｒ10とＡにおける最初のＮ原子との間の距離がこれらの原子の間の最短経路に沿ってA1では１２〜１３、Ａ2では１１〜１２共有結合である式Ｉの化合物が特に好ましい。
【００１９】
【化５３】
0004081167.tif 000009
また基Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7のうち少なくとも１つが親油性の基である式Ｉの化合物が好ましい。
基Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7内の親油性基の例は、ネオペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、シクロヘキシル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、アダマンチル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、ナフチル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、シクロヘキシルメチルカルボニルアミノ、１−アダマンチルメチルオキシカルボニルアミノまたはベンジルオキシカルボニルアミノ、あるいは、一般的に、Ｒ8が例えばネオペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、シクロヘキシル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、アダマンチル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、フェニル、ナフチルまたはフェニル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルまたはナフチル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであるような基である。
更に好ましい式Ｉの化合物は、
Ａ＝Ａ1またはＡ2であり、ここで、
Ａ1＝Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ2)ＮＲ2Ｃ（Ｏ）−または
【化５４】
0004081167.tif 000010
であり、そして、
【化５５】
0004081167.tif 000011
であり、ここでＡ1またはＡ2における
【化５６】
0004081167.tif 000012
は、基
【化５７】
0004081167.tif 000013
を含み、さらに、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子１〜４個を有することができる５員〜１０員の単環または多環の芳香族または非芳香族の環系であり、そして適切には、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15で１回以上置換されていることができ；
Ｂは直接結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）−アルカンジイル、（Ｃ5−Ｃ8）−アリーレン、（Ｃ5−Ｃ6）−シクロアルキレン、−ＣＲ2＝ＣＲ3−、−Ｃ≡Ｃ−であり、これらは各々（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルにより１回または２回置換されていることができ；
Ｄは直接結合、（Ｃ1−Ｃ8）−アルカンジイル、（Ｃ5−Ｃ10）−アリーレン、−Ｏ−、−ＮＲ2−、−ＣＯ−ＮＲ2−、−ＮＲ2−ＣＯ−、−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ2−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ2−、ＮＲ2−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ−、−ＣＲ2＝ＣＲ3−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ＝ＣＲ2−、−Ｒ2Ｃ＝Ｎ−であり、これらは各々（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−ＣＲ2＝ＣＲ3−または（Ｃ5−Ｃ6）−アリールにより１回または２回置換されていることができるが、Ｂが直接結合の場合、Ｄも直接結合またはＤで定義した基であることが可能であり、その基はＤで定義した通り１回または２回置換されており、そしてこれらの置換基の１つを介してＢに連結されており；
【００２０】
Ｅはフィブリノーゲン受容体拮抗剤から選択されるテンプレートであり、そのテンプレートは文献：
WO 93/08174, Oct. 15, 1991, Blackburn, B. K., et al.,
US 5 250 679, Oct. 5, 1993, Blackburn, B. K. et al.,
US 5 403 836, Apr. 4, 1995, Blackburn, B. K. et al.,
WO 95/04057, Feb. 9, 1995, Blackburn, B. K. et al.,
EP 0 655 439, Nov. 9, 1994, Denney, M. L. et al.,
WO 94/18981, Sep. 1, 1994, Claremon, D. A. et al.,
WO 94/08962, Apr. 28, 1994, Harmann, G. D. et al.,
EP 0 668 278, Feb. 14, 1995, Juraszyk, H. et al.,
WO 94/12478, June 9, 1994, Keenan, B. Mc. C. et al.,
EP 0 531 883, Sep. 3, 1992, Austel, V., et al.
から得られるものであり；
ＦはＤと同様に定義され；
Ｇは
【化５８】
0004081167.tif 000014
であり；
Ｒ2およびＲ3は相互に独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ10）−アルキルであり、これらは場合によりフッ素、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ5−Ｃ12）−アリール、（Ｃ5−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｒ8ＯＣ（Ｏ）Ｒ9、Ｒ8Ｒ8ＮＣ（Ｏ）Ｒ9またはＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒ9で１回以上置換されており；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は相互に独立してＨ、フッ素、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ5−Ｃ14）−シクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ14）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルまたはＲ8ＯＲ9、Ｒ8ＳＲ9、Ｒ8ＣＯ2Ｒ9、Ｒ8ＯＣ（Ｏ）Ｒ9、Ｒ8−（Ｃ5−Ｃ14）−アリール−Ｒ9、Ｒ8Ｎ（Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｒ8ＮＲ9、Ｒ8Ｎ（Ｒ2)Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、Ｒ8Ｓ（Ｏ)nＮ（Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｎ（Ｒ2)Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｎ(Ｒ2)Ｓ（Ｏ)nＮ（Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｓ（Ｏ)nＲ9、Ｒ8ＳＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｃ（Ｏ）Ｒ9、Ｒ8Ｎ（Ｒ2)Ｃ（Ｏ）Ｒ9またはＲ8Ｎ（Ｒ2)Ｓ（Ｏ)nＲ9であり；
Ｒ8はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ5−Ｃ14）−シクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ14）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ5−Ｃ12）−アリールまたは（Ｃ5−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、ここでアルキル基はフッ素により１回以上置換されていることができ；
Ｒ9は直接結合または（Ｃ1−Ｃ6）−アルカンジイルであり；
Ｒ10はＣ(Ｏ)Ｒ11、Ｃ（Ｓ）Ｒ11、Ｓ（Ｏ)nＲ11、Ｐ（Ｏ)(Ｒ11)nまたはＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子１、２、３または４個を有する４員〜８員の飽和または不飽和の複素環であり；
Ｒ11はＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ5−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ5−Ｃ12)−アリールオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ5−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、ＮＨ2、モノ−またはジ−((Ｃ1−Ｃ6）−アルキル）−アミノ、（Ｃ5−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ6）−ジアルキルアミノカルボニルメチルオキシであり；
Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は相互に独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルであり、これらは場合によりフッ素、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ5−Ｃ12）−アリール、（Ｃ5−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｈ2Ｎ、Ｒ8ＯＮＲ9、Ｒ8ＯＲ9、Ｒ8ＯＣ（Ｏ）Ｒ9、Ｒ8−（Ｃ5−Ｃ12）−アリール−Ｒ9、Ｒ8Ｒ8ＮＲ9、ＨＯ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル−Ｎ（Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｎ（Ｒ2)Ｃ（Ｏ)Ｒ9、Ｒ8Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2)Ｒ9、Ｒ8Ｃ（Ｏ)Ｒ9、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ2）、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ2）−ＮＲ2、＝Ｏまたは＝Ｓで１回以上置換されており；
ここでＲ12〜Ｒ15のうちの隣接する２置換基は一緒になって−ＯＣＨ2Ｏ−、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−または−ＯＣ（ＣＨ3)2Ｏ−であることもでき；
ｎは１または２であり；
ｐおよびｑは相互に独立して０または１である、
全ての立体異性体およびあらゆる比率のその混合物、およびその生理学的に許容しうる塩である。
【００２１】
特に好ましい式Ｉの化合物は、
Ａ＝Ａ1またはＡ2であり、ここで、
【化５９】
0004081167.tif 000015
であり、そして
【化６０】
0004081167.tif 000016
であり、ここでＡ1およびＡ2における基
【化６１】
0004081167.tif 000017
は、
【化６２】
0004081167.tif 000018
【化６３】
0004081167.tif 000019
〔式中Ｙ＝ＮＲ2、ＯまたはＳである〕から選択される基であり；
Ｂは直接結合、（Ｃ1−Ｃ6）−アルカンジイル、（Ｃ5−Ｃ6）−アリーレン、−ＣＲ2＝ＣＲ3−であり、これらは各々（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルにより１回または２回置換されていることができ；
Ｄは直接結合、（Ｃ1−Ｃ6）−アルカンジイル、（Ｃ5−Ｃ6）−アリーレン、−Ｏ−、−ＮＲ2−、−ＮＲ2−ＣＯ−、−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ2−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＯ−、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｓ（Ｏ）−、−ＮＲ2−Ｓ（Ｏ）2−または−ＣＲ2＝ＣＲ3−であり、これらは各々（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−ＣＨ＝ＣＨ−またはフェニルにより１回または２回置換されていることができるが、Ｂが直接結合の場合、Ｄも直接結合またはＤで定義した基であることが可能であり、その基はＤで定義した通り１回または２回置換されており、そしてこれらの置換基の１つを介してＢに連結されており；
Ｅは、
ａ）  ＷＯ ９３／０８１７４号、ＵＳ ５ ２５０ ６７９号、ＵＳ ５ ４０３ ８３６号またはＵＳ ５,５６５,４４９号に記載のテンプレート、特に、下記式：
【化６４】
0004081167.tif 000020
〔式中、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ20a、Ｒ21aおよびＲ22aについてＵＳ ５,４０３,８３６号２４９欄、９−２２行；および２５２欄６６行〜２５３欄６８行に記載のＲ1、Ｒ2、Ｒ20、Ｒ21およびＲ22と同様に定義され、従って、
Ｒ1aおよびＲ2aは相互に独立して、水素、ハロゲン、シアノ、カルボキサミド、カルバモイルオキシ、ホルミルオキシ、ホルミル、アジド、ニトロ、ウレイド、チオウレイド、ヒドロキシル、メルカプトまたはスルホンアミドよりなる群、あるいは、Ｃ1−Ｃ12−アルキル、Ｃ2−Ｃ12−アルケニル、Ｃ3−Ｃ12−アルキニル、Ｃ3−Ｃ12−シクロアルキル、Ｃ6−Ｃ14−アリール、Ｃ6−Ｃ10−アリール−Ｃ1−Ｃ8−アルキル、Ｃ1−Ｃ12−アルキルオキシ、Ｃ6−Ｃ14−アリールオキシおよびＣ1−Ｃ12−アシルアミノよりなる群から選択される場合により置換された基、ただし置換基はハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシル、メルカプト、スルホンアミド、ウレイド、チオウレイド、カルボキサミド、カルバモイルオキシ、ホルミルオキシ、ホルミル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、フェニルおよびフェノキシよりなる群から選択される基であるもの、から選択される１〜３個の基であり：
Ｒ20aは水素、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、フェニル、ベンジルまたはハロゲン−Ｃ1−Ｃ4−アルキルであり；
【００２２】
Ｒ21aおよびＲ22aは相互に独立して、
１．水素、
２．（Ｃ1−Ｃ12）−アルキル、
３．（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、
４．（Ｃ3−Ｃ14）−シクロアルキル、
５．（Ｃ1−Ｃ12）−アルキル−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、
６．（Ｃ1−Ｃ12）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ14）−シクロアルキル、
ここで２〜６に定義した基は、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）；ニトロ；ヒドロキシル；カルボキシル；テトラゾール；ヒドロキサメート；スルホンアミド；トリフルオロイミド；ホスホネート；Ｃ1−Ｃ6−アルキル；Ｃ6−Ｃ14−アリール；ベンジル；Ｃ3−Ｃ14−シクロアルキル；ＣＯＲ24aまたはＣＯＮＲ25Ｒ26よりなる群から選択される基１つ以上で置換されていることができるもの；ただしここで、
Ｒ24aはＣ1−Ｃ8−アルコキシ；Ｃ3−Ｃ12−アルケンオキシ；Ｃ6−Ｃ12−アリールオキシ；ジ−Ｃ1−Ｃ8−アルキルアミノ−Ｃ1−Ｃ8−アルコキシ；アシルアミノ−Ｃ1−Ｃ8−アルコキシ、例えばアセチルアミノエトキシ、ニコチノイルアミノエトキシ、スクシンアミドエトキシまたはピバロイルエトキシ；またはＣ6−Ｃ12−アリール−Ｃ1−Ｃ8−アルコキシよりなる群から選択される基であり、ここでアリール基は場合により、ニトロ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ2−Ｃ8−アルコキシまたはジヒドロキシ−Ｃ3−Ｃ8−アルコキシよりなる群から選択される１〜３つの基で置換されていることができ；
Ｒ25およびＲ26は相互に独立して水素、Ｃ1−Ｃ10−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−アルケニル、Ｃ6−Ｃ14−アリールまたはＣ1−Ｃ6−アルキル−Ｃ6−Ｃ10−アリールであるか、または
Ｒ25とＲ26は一緒になってトリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンまたは３−オキソペンタメチレン基を形成するものであり；
７．Ｑ2−Ｌ3、ただし、
Ｑ2は水素またはＱ1であり；そして、
Ｌ3は化学結合、Ｌ1またはＬ2であり；
Ｑ1は置換または未置換の、正荷電の、窒素含有基であり、
Ｌ1はメチレン基３〜９個を有する二価の基であり、ここで１〜全てのメチレン基はアルケン基、アルキン基、アリール基、または、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を有する官能基１つ以上で置き換えられていることができ、そして、
Ｌ2は場合により置換された二価の基であるもの；
であり；
ここでＱ1、Ｌ1およびＬ2の好ましい基は、ＵＳ ５,４０３,８３６号の２４９欄、２７行〜２５１欄の６行（Ｑ1）、２５１欄の７行〜２５２欄の１８行（Ｌ1）、および２５２欄の１９行〜４５行（Ｌ2）に記載の基であり；
そして
Ｒ22bはＵＳ ５,５６５,４４９号、２９６欄、３８行〜２９７欄の３８行におけるＲ22と同様に定義され、そして
【００２３】
１．水素、
２．（Ｃ1−Ｃ12）−アルキル、
３．（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、
４．（Ｃ3−Ｃ14）−シクロアルキル、
５．（Ｃ1−Ｃ12）−アルキル−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、
６．（Ｃ1−Ｃ12）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ14）−シクロアルキル、
ここで２〜６に定義した基は、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）；ニトロ；ヒドロキシル；カルボキシル；テトラゾール；ヒドロキサメート；スルホンアミド；トリフルオロイミド；ホスホネート；Ｃ1−Ｃ6−アルキル；Ｃ6−Ｃ14−アリール；ベンジル；Ｃ3−Ｃ14−シクロアルキル；ＣＯＲ24aまたはＣＯＮＲ25Ｒ26よりなる群から選択される基１つ以上で置換されていることができるもの；ただしここで、
Ｒ24aはＣ1−Ｃ8−アルコキシ；Ｃ3−Ｃ12−アルケンオキシ；Ｃ6−Ｃ12−アリールオキシ；ジ−((Ｃ1−Ｃ8）−アルキル）アミノ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ；アシルアミノ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、例えばアセチルアミノエトキシ、ニコチノイルアミノエトキシ、スクシンアミドエトキシまたはピバロイルエトキシ；または（Ｃ6−Ｃ12）−アリール−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシよりなる群から選択される基であり、ここでアリール基は場合により、ニトロ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ2−Ｃ8−アルコキシまたはジヒドロキシ−Ｃ3−Ｃ8−アルコキシよりなる群から選択される１〜３つの基で置換されていることができ；
Ｒ25およびＲ26は相互に独立して水素、Ｃ1−Ｃ10−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−アルケニル、Ｃ6−Ｃ14−アリールまたはＣ1−Ｃ6−アルキル−Ｃ6−Ｃ10−アリールであるか、または
Ｒ25とＲ26は一緒になってトリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンまたは３−オキソペンタメチレン基を形成するもの；
７．Ｑ2−Ｌ3、ただし、
Ｑ2は水素またはＱ1であり；そして、
Ｌ3は化学結合、Ｌ1またはＬ2であり；
Ｑ1は置換または未置換の、正荷電の、窒素含有基であり、
Ｌ1はメチレン基３〜９個を有する二価の基であり、ここで１〜全てのメチレン基はアルケン基、アルキン基、アリール基、または、Ｎ、ＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子を有する官能基１つ以上で置き換えられていることができ、そして、
Ｌ2は場合により置換された二価の基であるもの；
であるものであり、
ここでＱ1、Ｌ1およびＬ2の好ましい基は、ＵＳ ５,４０３,８３６号の２８９欄、９行〜２９３欄、１７行（Ｑ1）、２９３欄、１８行〜２９５欄、２８行（Ｌ1）および２９５欄、２９行〜２９６欄、１１行（Ｌ2）に記載の基である〕の基か、または、
【００２４】
ｂ）  ＷＯ ９５／０４０５７号に記載のテンプレート、特に下記式：
【化６５】
0004081167.tif 000021
【化６６】
0004081167.tif 000022
〔式中、Ｒ1bおよびＲ2bについてはＵＳ ５,４０３,８３６号、２４９欄、９行〜２２行のＲ1およびＲ2と同様に定義され；そして、
Ｒ1bおよびＲ2bは相互に独立して、水素、ハロゲン、シアノ、カルボキサミド、カルバモイルオキシ、ホルミルオキシ、ホルミル、アジド、ニトロ、ウレイド、チオウレイド、ヒドロキシル、メルカプトまたはスルホンアミドよりなる群、あるいは、Ｃ1−Ｃ12−アルキル、Ｃ2−Ｃ12−アルケニル、Ｃ3−Ｃ12−アルキニル、Ｃ3−Ｃ12−シクロアルキル、Ｃ6−Ｃ14−アリール、Ｃ6−Ｃ10−アリール−Ｃ1−Ｃ8−アルキル、Ｃ1−Ｃ12−アルキルオキシ、Ｃ6−Ｃ14−アリールオキシおよびＣ1−Ｃ12−アシルアミノよりなる群から選択される場合により置換された基、ただし置換基はハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシル、メルカプト、スルホンアミド、ウレイド、チオウレイド、カルボキサミド、カルバモイルオキシ、ホルミルオキシ、ホルミル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、フェニルおよびフェノキシよりなる群から選択される基であるもの、から選択される１〜３個の基であり：
Ｒ25bおよびＲ26BはＵＳ ５,５６５,４４９のＲ25およびＲ26と同様に定義され、そして；
Ｒ25bおよびＲ26bは相互に独立して水素、Ｃ1−Ｃ10−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−アルケニル、Ｃ6−Ｃ14−アリールまたはＣ1−Ｃ6−アルキル−Ｃ6−Ｃ10−アリールであるか、または
Ｒ25bとＲ26bは一緒になってトリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンまたは３−オキソペンタメチレン基を形成する〕の基か、または
ｃ）  ＥＰ−Ａ ０ ６５５ ４３９号に記載のテンプレート、特に下記式：
【化６７】
0004081167.tif 000023
〔式中(Ｒ2)pは６員の環の炭素原子１つ以上に結合しており、相互に独立して、Ｈ、アルキル、ハロゲン置換アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アラルコキシ、カルバモイル、アミノ、置換アミノ、アシル、シアノ、ハロゲン、ニトロおよびスルホよりなる群から選択される基であり；
Ｒは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
ｐは１〜３の整数である〕の基か、または、
【００２５】
ｄ）  ＷＯ ９４／１２４７８に記載のテンプレートであり、特に下記式：
【化６８】
0004081167.tif 000024
〔式中Ｒ3′は水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたはアリール−Ｃ1−Ｃ6−アルキルである〕の基か、または
ｅ）  ＷＯ ９４／１８９８１号に記載のテンプレートであり、特に、
１．
【化６９】
0004081167.tif 000025
〔式中、ＶはＣＲ7aまたはＮであり、そしてＤaはＣＨ2、ＣＨ2−ＣＨ2、ＣＨ2Ｃ（Ｒ7a)2ＣＨ2であるか
【化７０】
0004081167.tif 000026
である〕；
２．
【化７１】
0004081167.tif 000027
〔式中、ＸはＣＲ3aまたはＮであり、ここでＲ3aはＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7a）Ｒ8a、
【化７２】
0004081167.tif 000028
である〕である；
３．
【化７３】
0004081167.tif 000029
〔式中、ＶはＣＲ7aまたはＮであり、そしてＤaはＣＨ2、ＣＨ2−ＣＨ2、ＣＨ2Ｃ（Ｒ7a）2ＣＨ2であるか、または
【化７４】
0004081167.tif 000030
である〕；
４．
【化７５】
0004081167.tif 000031
〔式中、ＸはＣＲ3aまたはＮであり、ここで、Ｒ3aはＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ7a）Ｒ8a
【化７６】
0004081167.tif 000032
である〕；
５．
【化７７】
0004081167.tif 000033
６．
【化７８】
0004081167.tif 000034
および
７．
【化７９】
0004081167.tif 000035
〔式中Ｙ3はＯまたはＨ2であり、そして、
Ｒ7aは水素；ＯＨまたは（Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシで場合により置換されたＣ1−Ｃ4−アルキル；（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシで場合により置換されたＣ2−Ｃ6−アルケニル；またはＯＨ（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルアリール；またはハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、ヒドロキシルまたは（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルよりなる群から選択される同じかまたは異なる基で場合により置換されたアリールであり、
Ｒ8aは水素またはＣ1−Ｃ4−アルキルであり、
ｎは０〜７の整数であり、そして
ｎ′は０〜３の整数である〕の基か、または、
【００２６】
ｆ）  ＥＰ−Ａ ０ ５３１ ８８３号に記載のテンプレート、特に、下記式、
【化８０】
0004081167.tif 000036
〔式中Ｘ′は酸素、イオウまたは窒素原子であるかまたは−ＮＲ2b−基であり、ここで、
Ｒ2bは水素原子、炭素原子１〜１５個を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基、各々炭素原子３〜１０個を有する直鎖または分枝鎖のアルケニルまたはアルキニル基、ただし二重結合または三重結合が直接窒素原子に連結されていないもの、シクロアルキル部分に炭素原子３〜７個を各々有するシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基、アリール基、Ｒ3bＯ−、（Ｒ3b）2Ｎ−、Ｒ4bＣＯ−ＮＲ3b−、アルキルスルホニル−ＮＲ3b−、アリールスルホニル−ＮＲ3b−、アルキルスルフェニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルまたはＲ5b基により−ＮＲ2b−基の窒素原子に対してβ位以降で置換されている炭素原子２〜６個を有するアルキル基、または、アリール基、Ｒ6bＯＣＯ−、（Ｒ3b)2ＮＣＯ−、Ｒ5b−ＣＯ−、Ｒ3bＯ−ＣＯ−アルキレン−ＮＲ3−ＣＯ−、（Ｒ3b）2Ｎ−ＣＯ−アルキレン−ＮＲ3b−ＣＯ−またはＲ5bＣＯ−アルキレン−ＮＲ3b−ＣＯ−基の１つまたは２つで置換されている炭素原子１〜６個を有するアルキル基（ここでＲ3bおよびＲ5bは後に定義する通りであり、Ｒ6bは水素原子、炭素原子１〜６個を有するアルキル基、炭素原子５〜７個を有するシクロアルキル基またはアラルキル基である）であり、
Ｙ′はＮＯ−基、窒素原子または場合によりアルキル基で置換されたメチン基であり、
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4は同じかまたは異なっていて、メチン基、炭素原子、イミノ基または窒素原子であり、ここで基Ｚ1〜Ｚ4の少なくとも１つは炭素原子を有し、そして窒素原子に隣接するメチン基１つまたは２つは各々カルボニル基で置き換えられることができ、
Ｚ5およびＺ6は各々、炭素原子であるか、または基Ｚ5およびＺ6の一方は窒素原子であり基Ｚ5またはＺ6のもう一方は炭素原子であり、
Ｒ3bは水素原子、炭素原子１〜６個を有するアルキル基、またはアリール、アラルキル、カルボキシアルキルまたはアルコキシカルボニルアルキル基であり、
Ｒ4bは水素原子、炭素原子１〜６個を各々有するアルキルまたはアルコキシ基、またはアルキル部分に炭素原子１〜６個を有するアリールまたはアラルキル基であり、そして、
Ｒ5bはアゼチジノ、ピロリジノ、ヘキサメチレンイミノまたはヘプタメチレンイミノ基であるか、または、４位のメチレン基が酸素原子によるか、スルフェニル、スルフィニルまたはスルホニル基によるか、またはＲ3、Ｒ4ＣＯ−、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル基（Ｒ3およびＲ4は上記の通り定義される）で置換されているイミノ基により、置き換えられていることのできるピペリジノ基である〕の基であり；
Ｆは直接結合、（Ｃ1−Ｃ6）−アルカンジイル、−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＲ2−、−ＮＲ2−ＣＯ−、−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｓ（Ｏ）2−、−ＣＲ2＝ＣＲ3−、−Ｃ≡Ｃ−であり、これらは各々（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルにより１回または２回置換されていることができ；
【００２７】
Ｇは
【化８１】
0004081167.tif 000037
であり；
Ｒ2およびＲ3は相互に独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、これらは場合によりフッ素、（Ｃ5−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ6）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ5−Ｃ10）−アリール、（Ｃ5−Ｃ10）−アリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｒ8ＯＣ（Ｏ）Ｒ9、Ｒ8Ｒ8ＮＣ（Ｏ）Ｒ9またはＲ8Ｃ（Ｏ）Ｒ9で１回以上置換されており；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は相互に独立してＨ、フッ素、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ5−Ｃ14）−シクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ14）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたはＲ8ＯＲ9、Ｒ8ＣＯ2Ｒ9、Ｒ8ＯＣ（Ｏ）Ｒ9、Ｒ8−（Ｃ5−Ｃ10）−アリール−Ｒ9、Ｒ8ＮＨＲ9、Ｒ8Ｒ8ＮＲ9、Ｒ8ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ9、Ｒ8Ｓ（Ｏ)nＮＨＲ9、Ｒ8ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ9、Ｒ8Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ9、Ｒ8Ｃ（Ｏ）Ｒ9、Ｒ8ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ9、Ｒ8ＮＨＳ（Ｏ)nＮＨＲ9、Ｒ8ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ9またはＲ8ＮＨＳ（Ｏ)nＲ9であり、ここで基Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7のうち少なくとも１つの基は、ベンジルオキシカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチルカルボニルアミノ等のような親油性の基であり；
Ｒ8はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ5−Ｃ14）−シクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ14）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ5−Ｃ10）−アリールまたは（Ｃ5−Ｃ10）−アリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、ここでアルキル基はフッ素原子１〜６個で置換されていることができ；
Ｒ9は直接結合または（Ｃ1−Ｃ6）−アルカンジイルであり；
Ｒ10はＣ（Ｏ）Ｒ11であり；
Ｒ11はＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ5−Ｃ10）−アリール−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、（Ｃ5−Ｃ10）−アリールオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、（Ｃ5−Ｃ10）−アリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、ＮＨ2、モノ−またはジ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル）−アミノであり；
Ｒ12はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、これらは場合によりフッ素、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ5−Ｃ10）−アリール、（Ｃ5−Ｃ10）−アリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、Ｈ2Ｎ、Ｒ8ＯＲ9、Ｒ8ＯＣ（Ｏ）Ｒ9、Ｒ8−（Ｃ5−Ｃ10）−アリール−Ｒ9、Ｒ8Ｒ8ＮＲ9、Ｒ8ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ9、Ｒ8Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ9、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−または＝Ｏで１回以上置換されており；
ここでＲ12の隣接する２置換基は一緒になって−ＯＣＨ2Ｏ−または−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−を形成することもでき；
ｎは１または２であり；
ｐおよびｑは相互に独立して０または１である、
全ての立体異性体およびあらゆる比率のその混合物、およびその生理学的に許容しうる塩である。
【００２８】
極めて好ましい式Ｉの化合物は、
Ａ＝Ａ1またはＡ2であり、ここで、
【化８２】
0004081167.tif 000038
であり、そして
【化８３】
0004081167.tif 000039
であり、ここでＡ1またはＡ2における基
【化８４】
0004081167.tif 000040
は、
【化８５】
0004081167.tif 000041
から選択される基であり；
Ｂは（Ｃ1−Ｃ4）−アルカンジイル、フェニレン、ピリジンジイル、チオフェンジイル、フランジイルまたは−ＣＲ2＝ＣＲ3−であり、これらは各々（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルにより１回または２回置換されていることができ；
Ｄは直接結合、（Ｃ1−Ｃ4）−アルカンジイル、−Ｏ−、−ＮＲ2−、−ＮＲ2−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2−、−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＲ2＝ＣＲ3−であり、これらは各々（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルにより１回または２回置換されていることができ；
Ｅは、
ａ）  ＷＯ ９３／０８１７４号、ＵＳ ５ ２５０ ６７９号、ＵＳ ５ ４０３ ８３６号またはＵＳ ５,５６５,４４９号に記載のテンプレート、特に、下記式：
【化８６】
0004081167.tif 000042
〔式中、Ｒ1a、Ｒ20a、Ｒ21a、Ｒ22aおよびＲ22bについては：
Ｒ1aは相互に独立して、水素およびハロゲン（フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）よりなる群から選択される１〜３個の基であり；
Ｒ20aは水素であり；
【００２９】
Ｒ21aおよびＲ22aは相互に独立して、
１．水素、
２．（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
３．（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、
４．（Ｃ6−Ｃ12）−シクロアルキル、
５．（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、
６．（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−（Ｃ6−Ｃ12）−シクロアルキル、
ここで２〜６に定義した基は、フッ素、塩素、ヒドロキシル、ヒドロキサメート、スルホンアミド、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ6−Ｃ12）−アリール、ベンジルまたは（Ｃ6−Ｃ12）−シクロアルキルよりなる群から選択される基１つ以上で置換されていることができるもの；
Ｒ22bは、
１．水素、
２．（Ｃ1−Ｃ12）−アルキル、
３．（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、
４．（Ｃ3−Ｃ14）−シクロアルキル、
５．（Ｃ1−Ｃ12）−アルキル−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、
６．（Ｃ1−Ｃ12）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ14）−シクロアルキル、
ここで２〜６に定義した基は、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）；ニトロ；ヒドロキシル；カルボキシル；テトラゾール；ヒドロキサメート；スルホンアミド；トリフルオロイミド；ホスホネート；Ｃ1−Ｃ6−アルキル；Ｃ6−Ｃ14−アリール；ベンジル；Ｃ3−Ｃ14−シクロアルキル；ＣＯＲ24aまたはＣＯＮＲ25Ｒ26よりなる群から選択される基１つ以上で置換されていることができるもの；ただしここで、
Ｒ24aはＣ1−Ｃ8−アルコキシ；Ｃ3−Ｃ12−アルケンオキシ；Ｃ6−Ｃ12−アリールオキシ；ジ−Ｃ1−Ｃ8−アルキルアミノ−Ｃ1−Ｃ8−アルコキシ；アシルアミノ−Ｃ1−Ｃ8−アルコキシ、例えばアセチルアミノエトキシ、ニコチノイルアミノエトキシ、スクシンアミドエトキシまたはピバロイルエトキシ；またはＣ6−Ｃ12−アリール−Ｃ1−Ｃ8−アルコキシよりなる群から選択される基であり、ここでアリールは場合により、ニトロ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ2−Ｃ8−アルコキシおよびジヒドロキシ−Ｃ3−Ｃ8−アルコキシよりなる群から選択される１〜３つの基で置換されていることができ；
Ｒ25およびＲ26は相互に独立して水素、Ｃ1−Ｃ10−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−アルケニル、Ｃ6−Ｃ14−アリールまたはＣ1−Ｃ6−アルキル−Ｃ6−Ｃ10−アリールであるか、または
Ｒ25とＲ26は一緒になってトリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンまたは３−オキソペンタメチレン基を形成するもの；
７．Ｑ2−Ｌ3、ただし、
Ｑ2は水素またはＱ1であり；そして、
Ｌ3は化学結合またはＬ1であり；
Ｑ1はアミノ、アミジノ、アミノアルキレンイミノ、イミノアルキレンアミノまたはグアニジノ基、好ましくはアミジノ基であり、
Ｌ1はＣ6−Ｃ14−アリール−Ｃ2−Ｃ4−アルキニレン；Ｃ6−Ｃ14−アリール−Ｃ1−Ｃ3−アルキレン；Ｃ6−Ｃ14−アリール−Ｃ1−Ｃ3−アルキルオキシエンまたは−Ｒ14c−ＣＯ−ＮＲ6cＲ15c−であり、ここで、Ｒ6cは水素、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルまたはハロゲン−Ｃ1−Ｃ4−アルキルであり；Ｒ14cは化学結合、Ｃ1−Ｃ8−アルキレン、Ｃ3−Ｃ7−シクロアルキレン、Ｃ2−Ｃ5−アルケニレン、Ｃ3−Ｃ5−アルキニレン、Ｃ6−Ｃ10−アリーレン、Ｃ1−Ｃ3−アルキル−Ｃ6−Ｃ12−アリーレン、Ｃ1−Ｃ2−アルキル−Ｃ6−Ｃ10−アリール−Ｃ1−Ｃ2−アルキレン、Ｃ6−Ｃ10−アリール−Ｃ1−Ｃ2−アルキレンまたはＣ6−Ｃ10−アリールオキシ−Ｃ1−Ｃ2−アルキレンであり、そして、Ｒ15cは化学結合、Ｃ1−Ｃ4−アルキレン、Ｃ2−Ｃ4−アルケニレン、Ｃ2−Ｃ4−アルキニレン、Ｃ6−Ｃ10−アリーレンまたはＣ1−Ｃ3−アルキル−Ｃ6−Ｃ12−アリーレンである〕の基であるか、または、
【００３０】
ｂ）  ＷＯ ９５／０４０５７号記載のテンプレート、特に下記式：
【化８７】
0004081167.tif 000043
〔式中、Ｒ1b、Ｒ2b、Ｒ25bおよびＲ26bについては：
Ｒ1bおよびＲ2bは相互に独立して、水素およびハロゲン（フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）よりなる群から選択される１〜３個の基であり；
Ｒ25bおよびＲ26bは相互に独立して水素、Ｃ1−Ｃ10−アルキル、Ｃ3−Ｃ10−アルケニル、Ｃ6−Ｃ14−アリールまたはＣ1−Ｃ6−アルキル−Ｃ6−Ｃ10−アリールであるか、または
Ｒ25bとＲ26bは一緒になってトリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンまたは３−オキソペンタメチレン基を形成する〕の基か、または、
ｃ）  ＥＰ ０ ６５５ ４３９号に記載のテンプレート、特に下記式：
【化８８】
0004081167.tif 000044
の基か、または
ｄ）  ＷＯ ９４／１２４７８号に記載のテンプレート、特に下記式：
【化８９】
0004081167.tif 000045
の基か、または
ｅ）  ＷＯ ９４／１８９８１号に記載のテンプレート、特に
【化９０】
0004081167.tif 000046
〔式中Ｙ3、ＶおよびＤaは前述した通りである〕の基か、または、
ｆ）  ＥＰ ０ ５３１ ８８３号に記載のテンプレート、特に
【化９１】
0004081167.tif 000047
〔式中Ｘ′は酸素、イオウまたは窒素原子であるかまたは−ＮＲ2b−基であり、ここで、
Ｒ2bは水素原子、炭素原子１〜１５個を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基、各々炭素原子３〜１０個を有する直鎖または分枝鎖のアルケニルまたはアルキニル基、ただし二重結合または三重結合が直接窒素原子に連結されていないもの、シクロアルキル部分に炭素原子３〜７個を各々有するシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル基、アリール基、Ｒ3bＯ−、（Ｒ3b)2Ｎ−、Ｒ4bＣＯ−ＮＲ3b−、アルキルスルホニル−ＮＲ3b−、アリールスルホニル−ＮＲ3b−、アルキルスルフェニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルまたはＲ5b基により−ＮＲ2b−基の窒素原子に対してβ位以降で置換されている炭素原子２〜６個を有するアルキル基、または、アリール基、Ｒ6bＯＣＯ−、（Ｒ3b)2ＮＣＯ−、Ｒ5b−ＣＯ−、Ｒ3bＯ−ＣＯ−アルキレン−ＮＲ3b−ＣＯ−、（Ｒ3b)2Ｎ−ＣＯ−アルキレン−ＮＲ3b−ＣＯ−またはＲ5bＣＯ−アルキレン−ＮＲ3b−ＣＯ−基の１つまたは２つで置換されている炭素原子１〜６個を有するアルキル基（ここでＲ3bおよびＲ5bは後に定義する通りであり、Ｒ6bは水素原子、炭素原子１〜６個を有するアルキル基、炭素原子５〜７個を有するシクロアルキル基、またはアラルキル基である）であり、
Ｙ′はＮＯ−基、窒素原子、または場合によりアルキル基で置換されたメチン基であり、
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4は同じかまたは異なっていて、メチン基、炭素原子、イミノ基または窒素原子であり、ここで基Ｚ1〜Ｚ4の少なくとも１つは炭素原子を有し、そして窒素原子に隣接するメチン基１つまたは２つは各々カルボニル基で置き換えられることができ、
Ｚ5およびＺ6は各々、炭素原子であるか、または基Ｚ5またはＺ6の一方は窒素原子でありＺ5またはＺ6のもう一方は炭素原子であり、
Ｒ3bは水素原子、炭素原子１〜６個を有するアルキル基、またはアリール、アラルキル、カルボキシアルキルまたはアルコキシカルボニルアルキル基であり、
Ｒ4bは水素原子、炭素原子１〜６個を各々有するアルキルまたはアルコキシ基、またはアルキル部分に炭素原子１〜６個を有するアリールまたはアラルキル基であり、そして、
【００３１】
Ｒ5bはアゼチジノ、ピロリジノ、ヘキサメチレンイミノまたはヘプタメチレンイミノ基であるか、または、４位のメチル基が酸素原子によるか、スルフェニル、スルフィニルまたはスルホニル基によるか、またはＲ3b、Ｒ4bＣＯ−、アルキルスルホニルまたはアリールスルホニル基（Ｒ3bおよびＲ4bは上記の通り定義される）で置換されているイミノ基により、置き換えられていることのできるピペリジノ基である〕の基であり；
Ｆは直接結合、（Ｃ1−Ｃ6）−アルカンジイル、−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＲ2−、−ＮＲ2−ＣＯ−、−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2−、−Ｓ（Ｏ)2−ＮＲ2−、−ＮＲ2−Ｓ（Ｏ)2−、−ＣＲ2＝ＣＲ3−または−Ｃ≡Ｃ−であり、これらは各々（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルにより１回または２回置換されていることができ；
Ｇは
【化９２】
0004081167.tif 000048
であり；
Ｒ2およびＲ3は相互に独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、（Ｃ5−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ6）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、フェニルまたはベンジルであり；
Ｒ4は（Ｃ10−Ｃ14）−シクロアルキル、（Ｃ10−Ｃ14）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルまたはＲ16ＯＲ9、Ｒ16ＮＨＲ9、Ｒ16ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ9、Ｒ16Ｓ（Ｏ)nＮＨＲ9、Ｒ16ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ9、Ｒ16Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ9、Ｒ16Ｃ（Ｏ）Ｒ9、Ｒ16ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ9またはＲ16ＮＨＳ（Ｏ)nＲ9であり；
Ｒ5はＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ5−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ6）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、フェニルまたはベンジルであり；
Ｒ8はＨ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、（Ｃ5−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ6）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル、フェニル、ベンジル、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルであり；
Ｒ9は直接結合または（Ｃ1−Ｃ4）−アルカンジイルであり；
Ｒ10はＣ（Ｏ）Ｒ11であり；
Ｒ11はＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、ＮＨ2またはモノ−またはジ−(Ｃ1−Ｃ6−アルキル）アミノであり；
Ｒ12はＨ、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、（Ｃ5−Ｃ6）−シクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ6）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル、（Ｃ5−Ｃ6）−アリール、（Ｃ5−Ｃ6）−アリール−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキル、Ｈ2Ｎ、Ｒ8Ｒ8ＮＲ9、Ｒ8ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ9、Ｈ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）またはＨ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−であり；ここでＲ12の隣接する２置換基は−ＯＣＨ2Ｏ−または−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−であることもでき；
Ｒ16は（Ｃ10−Ｃ14）−シクロアルキルまたは（Ｃ10−Ｃ14）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、これらは場合により、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、ベンジル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、＝Ｏまたはモノ−またはジ−((Ｃ1−Ｃ4）−アルキル）−アミノで１回または２回置換されていることができ、ここでシクロアルキル基は好ましくは１−アダマンチルまたは２−アダマンチルであり、これは上記した通り置換されていることができ；
ｎは１または２であり；そして、
ｑは０または１である；
全ての立体異性体およびあらゆる比率のその混合物、およびその生理学的に許容しうる塩である。
【００３２】
Ａ、Ｂ、Ｄ、ＦおよびＧが式Ｉの極めて好ましい化合物に関して上記定義したものであり、ＥがＷＯ ９５／０４０５７号、ＥＰ ０ ６５５ ４３９号、ＷＯ ９４／１８９８１号、ＷＯ ９４／０８９６２号、ＥＰ ０ ６６８ ２７８号、ＷＯ ９４／１２４７８号またはＥＰ ０ ５３１ ８８３号に記載のテンプレートである式Ｉの化合物が好ましく、後者は好ましくは式Ｉの特に好ましい化合物に関して定義した通りであり、そして、特に好ましくは、式Ｉの極めて好ましい化合物に関して定義した通りである。
本発明のこの他の主題は、Ｒ10と最初のＮ原子との間の距離がこれらの原子の間の最短距離に沿ってＡ１で１２〜１３、Ａ２で１１〜１２共有結合であるような式Ｉの通り定義される基Ａ−Ｂ−Ｄとフィブリノーゲン受容体拮抗剤の（スペーサーを有する）塩基性の基とを置き換えることにより、それ自体知られているフィブリノーゲン受容体拮抗剤を選択的ビトロネクチン受容体拮抗剤に変換できる点である。
一般的に、式Ｉの化合物は例えば集中的な合成の過程の間に式Ｉからレトロ合成的に誘導できるフラグメント２つ以上を連結することにより調製できる。式Ｉの化合物を調製する際には一般的な方法においては合成の過程の間に当業者の知る通り、特定の合成段階において望ましくない反応や副反応をもたらす可能性のある官能基を一時的にブロックするために合成上の問題点に沿った保護基の使用が必要となる。フラグメント連結の方法は後述する実施例には限定されず、一般的に式Ｉの化合物の合成に適用されるものである。
【００３３】
例えば、下記式Ｉ：
Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2−Ｇ
〔式中Ｆ＝Ｃ（Ｏ）ＮＲ2である〕の化合物は、下記式II：
Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｍ      II
〔式中Ｍはヒドロキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニルまたは活性カルボン酸誘導体、例えば酸クロリド、活性エステルまたは混合無水物である〕の化合物をＨＮＲ2−Ｇと縮合させることにより調製できる。
アミド結合を形成しながら２つのフラグメントを縮合させるためには、ペプチド化学においてそれ自体知られているカップリング方法を好都合に使用することができる（例えばHouben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie〔有機化学の方法〕、15／１および15／２巻、Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974参照）。このためには通則として存在する非反応アミノ基を縮合の間可逆的保護基で保護する必要がある。同様のことが反応に関与しないカルボキシル基にもあてはまるが、このカルボキシル基は好ましくは（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ベンジルまたはｔ−ブチルエステルとして使用する。形成される予定のアミノ基がこの時点でなおニトロまたはシアノ基として存在し、カップリング反応が起こった後に水素化により形成されるものである場合は、アミノ基を保護する必要はない。カップリングが起こった後、存在する保護基を適当な方法で除去する。例えば、ＮＯ2基（グアニジノ保護）、ベンジルオキシカルボニル基およびベンジルエステルは水素化により除去できる。ｔ−ブチル型の保護基は酸性条件下除去するが、９−フレオレニルメチルオキシカルボニル基は第２アミンを用いて除去する。
【００３４】
Ｒ10＝ＳＯ2Ｒ11である式Ｉの化合物は例えば文献既知（Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie、Ｅ12／２巻、Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1985, pp 1058 ff参照）の方法を用いてＲ10＝ＳＨである式Ｉの化合物を酸化し、Ｒ10＝ＳＯ3Ｈである式Ｉの化合物とし、これから、直接、またはエステル化またはアミド結合の形成により相当するスルホニルハライドを介して、Ｒ10＝ＳＯ2Ｒ11（Ｒ11≠ＯＨ）である式Ｉの化合物とすることにより調製する。アミノ、アミジノまたはグアニジノ基のような分子中の酸化感受性基は、必要に応じて適当な保護基で保護した後に酸化を行う。
Ｒ10＝Ｓ（Ｏ）Ｒ11である式Ｉの化合物を調製するには、例えば、Ｒ10＝ＳＨの式Ｉの化合物を相当するスルフィド（Ｒ10＝Ｓ-）に変換し、次いでｍ−クロロ過安息香酸で酸化してスルフィン酸（Ｒ10＝ＳＯ2Ｈ）とし（Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie、Ｅ11／１巻、Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1985, pp 618ｆ参照）、これから文献既知の方法を用いて相当するスルフィン酸エステルまたはアミドＲ10＝Ｓ（Ｏ）Ｒ11（Ｒ11≠ＯＨ）を調製できる。一般的な方法においては、文献既知の別の方法を用いてＲ10＝Ｓ（Ｏ)nＲ11（ｎ＝１または２）の式Ｉの化合物を調製することができる（Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie、Ｅ11／１巻、Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1985, pp 618ｆまたはＥ11／２巻、Stuttgart, 1985, pp 1055fF参照）。
Ｒ10＝Ｐ（Ｏ)(Ｒ11)n（ｎ＝１または２）の式Ｉの化合物は適当な前駆体から、文献既知の方法（Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie、Ｅ１およびＥ２巻、Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1982参照）を用いて合成するが、その際、目標分子に応じて合成方法を適宜選択する必要がある。
Ｒ10＝Ｃ（Ｓ）Ｒ11の式Ｉの化合物は、文献既知の方法を用いて調製できる（Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie、Ｅ５／１およびＥ５／２巻、Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1985参照）
【００３５】
Ｒ10＝Ｓ（Ｏ)nＲ11（ｎ＝１または２）、Ｐ（Ｏ)(Ｒ11)n（ｎ＝１または２）またはＣ（Ｓ）Ｒ11の式Ｉの化合物は当然ながら上記した通りフラグメント連結法により調製することもできるが、この方法は例えば（市販の）アミノスルホン酸、アミノスルフィン酸、アミノホスホン酸またはアミノホスフィン酸またはエステルまたはアミドのようなこれらの誘導体が式ＩのＦ−Ｇ中に存在する場合に推奨される。
Ａ＝Ａ1＝Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ2）−ＮＲ2−Ｃ（Ｏ）−または下記型
【化９３】
0004081167.tif 000049
の環状アシルグアニジンである式Ｉの化合物は、例えば、下記式III
Ｑ（Ｏ）Ｃ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ        III
〔式中、Ｑは容易に求核置換される脱離基である〕の化合物を下記型
【化９４】
0004081167.tif 000050
の相当するグアニジン（誘導体）、または、下記型
【化９５】
0004081167.tif 000051
の環状グアニジン（誘導体）と反応させることにより調製できる。
Ｑがアルコキシ、好ましくはメトキシ基、フェノキシ基、フェニルチオ、メチルチオまたは２−ピリジルチオ基または窒素複素環、好ましくは１−イミダゾリルである式IIIの活性化酸誘導体は基となるカルボン酸（Ｑ＝ＯＨ）またはカルボン酸クロリド（Ｑ＝Ｃｌ）から、それ自体知られた方法で好都合に得られる。この後者の物質は、それ自体知られた方法で相当するカルボン酸（Ｑ＝ＯＨ）から、例えばチオニルクロリドと反応させることにより得られる。
カルボニルクロリド（Ｑ＝Ｃｌ）の他に、Ｑ（Ｏ）Ｃ−型の他の活性化酸誘導体もまたそれ自体知られた方法で、相当するカルボン酸（Ｑ＝ＯＨ）から直接、例えばメチルエステル（Ｑ＝ＯＣＨ3）からメタノール中ガス状態塩酸で処理することにより、イミダゾリド（Ｑ＝１−イミダゾリル）からカルボニルジイミダゾールで処理することにより〔Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351-367(1962)〕、そして、混合無水物（Ｑ＝Ｃ2Ｈ5ＯＣ（Ｏ）ＯまたはＴｏｓＯ）からＣｌ−ＣＯＯＣ2Ｈ5またはトシルクロリドを不活性溶媒中トリエチルアミン存在下に用いることにより、調製することもできる。カルボン酸はまたジシクロカルボジイミド（ＤＣＣＩ）またはＯ−〔（シアノ（エトキシカルボニル）メチレン）アミノ〕−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(“ＴＯＴＵ")〔Weiss and Krommer, Chemiker-Zeitung 98, 817(1974)〕およびペプチド化学で慣用的な他の活性化試薬を用いて活性化することもできる。式IIの活性化カルボン酸誘導体を調製するための多くの適当な方法はJ. MarchのAdvanced Organic Chemistry Third Edition(John Wiley & Sons, 1985) p. 350とその参考文献に記載されている。
【００３６】
式IIIの活性化カルボン酸誘導体はプロトン性または非プロトン性の極性の、ただし不活性の有機溶媒中、それ自体知られた方法で対応するグアニジン（誘導体）と反応させる。その際、２０℃〜溶媒沸点温度で、メタノール、イソプロパノールまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を使用することが、メチルエステル（Ｑ＝Ｍｅ）を対応するグアニジンと反応させる場合に好都合であることが解っている。塩非含有グアニジンと式IIIの化合物の反応の大部分はＴＨＦ、ジメトキシエタンおよびジオキサンのような非プロトン性不活性溶媒中で好都合に行われ得る。しかしながら、塩基（ＮａＯＨ等）を使用する場合は、式IIIの化合物をグアニジンと反応させる際の溶媒として水を使用することもできる。Ｑ＝Ｃｌである場合は、反応はハロゲン化水素酸を結合するために例えば過剰のグアニジン（誘導体）の形態で添加された酸捕獲剤の存在下好都合に行われる。
Ａ＝Ａ1＝Ｒ1Ｒ2Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ2）−ＮＲ2−Ｃ（Ｓ）−または
【化９６】
0004081167.tif 000052
の式の化合物は、下記式XI
Ｑ（Ｓ）Ｃ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ    （XI）
〔式中Ｑは上記定義した通りである〕の化合物を下記
【化９７】
0004081167.tif 000053
の型の相当するグアニジン（誘導体）と、または下記
【化９８】
0004081167.tif 000054
の環状グアニジン（誘導体）と反応させることにより、相当する開環型または環状のアシルグアニジン（誘導体）の合成に関する記載の通り、調製できる。
Ａ＝Ａ1がＲ2Ｒ3Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ2）−ＮＲ2−Ｓ（Ｏ)n−（ｎ＝１または２）または、
【化９９】
0004081167.tif 000055
の型のスルホニルグアニジンまたはスルホキシルグアニジンである式Ｉの化合物は、文献既知の方法を用いて、Ｒ2Ｒ3Ｎ−Ｃ（＝ＮＲ3）ＮＲ2Ｈまたは
【化１００】
0004081167.tif 000056
を下記式IV
Ｑ−Ｓ（Ｏ)n−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ      IV
〔式中Ｑは例えばＣｌまたはＮＨ2である〕のスルフィン酸誘導体またはスルホン酸誘導体と反応させることにより、S.Birtwell等の方法（J. Chem. Soc. (1946), 491）またはHouben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie、Ｅ４巻、Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1983；p 620 ffの記載と同様にして、調製する。
【００３７】
Ｆが−Ｒ2Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ2−または−Ｒ2Ｎ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ2−である式Ｉの化合物を調製するには、例えば下記式VII：
Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−ＨＮＲ2        VII
の化合物を文献既知の方法を用いてイソシアネートＯＣＮ−ＧまたはイソチオシアネートＳＣＮ−Ｇと反応させる。
Ｆが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2−、−ＳＯ2ＮＲ2−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である式Ｉの化合物は、例えば、
Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｃ（Ｏ）Ｑ または Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−ＳＯ2Ｑ
〔式中Ｑは容易に求核置換される脱離基、例えばＯＨ、Ｃｌ、ＯＭｅ等である〕の文献既知の方法を用いてＨＲ2Ｎ−ＧまたはＨＯ−Ｇと反応させることにより得ることができる。
Ａ＝Ａ2＝
【化１０１】
0004081167.tif 000057
である式Ｉの化合物は、例えば、
【化１０２】
0004081167.tif 000058
をＯ＝Ｃ（Ｒ2）−型のケトンまたはアルデヒドまたは相当するアセタールまたはケタールと、文献既知の方法を用いて、例えば、Desideri等、Arch. Pharm. 325(1992) 773-777, A. Alves等、Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 21(1986) 297-304, D. Heber等、Pharmazie 50(1995) 663-667, T. P. Wunz等、J. Med. Chem. 30(1987) 1313-1321, K. -H. Buchheit等、J. Med. Chem. 38(1995) 2331-2338の記載として、縮合させることにより調製する。
上記したグアニルヒドラゾンはＥ／Ｚ異性体混合物として得られる場合があるが、これは慣用的なクロマトグラフィー法により分割できる。
Ｄが−Ｃ≡Ｃ−である式Ｉの化合物は、例えば、式IX
Ｘ−Ｅ−Ｆ−Ｇ    IX
〔式中ＸはＩまたＢｒである〕の化合物を、例えばArcadi等(Tetrahedron Lett. 1993, 34, 2813)またはE. C. Taylor等（J. Org. Chem. 1990, 55, 3222)の記載に従って、パラジウム触媒反応において、Ａ−Ｂ−Ｃ≡ＣＨの型の化合物と反応させることにより調製できる。
同様にして、Ｆが−Ｃ≡Ｃ−である式Ｉの化合物は、例えば、式Ｘ
Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｘ      Ｘ
〔式中ＸはＩまたはＢｒである〕の化合物を、パラジウム触媒反応において、ＨＣ≡Ｃ−Ｇの型の化合物と連結することにより調製できる。
フィブリノーゲン受容体拮抗剤テンプレートＥは関連特許、特許出願または公報に記載の通り合成し、その際、テンプレートの合成中または合成後、好ましくはテンプレートの合成中、官能基をテンプレートに組み込むかテンプレートに連結するが、その基はＷＯ ９４／１８９８１のテンプレートについて例示のために後に記載する通りフラグメント連結によりＡ−Ｂ−ＤおよびＦ−Ｇの後の連結を可能にするような基とする。
【００３８】
【化１０３】
0004081167.tif 000059
Ａ−Ｂ−ＤおよびＦ−Ｇの連結の例
【化１０４】
0004081167.tif 000060
文献既知の調製方法は、例えば、J. March, Advanced Organic Chemistry, 第３版（John Wiley & Sons, 1985)に記載されている。
式Ｉの化合物および生理学的に許容しうるその塩は動物に、好ましくは哺乳類に、特にヒトに、そのままの薬剤として、相互に混合して、または経腸または非経口用途を可能とし、そして、慣用的な製薬上許容しうる担体および補助物質と共に式Ｉの化合物またはその塩の少なくとも１種の有効量を活性成分として含有する医薬組成物の形態で投与してよい。製薬は通常は治療活性化合物約０.５〜９０重量％を含有する。
薬剤は経口で、例えば、丸薬、錠剤、ラッカー処理錠剤、コーティング錠剤、顆粒、ハードおよびソフトゼラチンカプセル、溶液、シロップ、乳液、懸濁液またはエアゾロル混合物の形態で投与してよい。しかしながら、投与は肛門投与により例えば坐薬の形態で、または非経口投与により例えば注射または輸液用の溶液、マイクロカプセルまたはロッド剤の形態で、経皮投与により例えば軟膏またはチンキの形態で、または、経鼻投与により例えば鼻用スプレーの形態で投与することもできる。
製剤はそれ自体知られた方法で、製薬上不活性の無機または有機の担体物質を用いながら調製する。例えば乳糖、コーンスターチまたはそれらの誘導体、ステアリン酸またはその塩などを用いて、丸薬、錠剤、コーティング錠剤およびハードゼラチンカプセルを調製することができる。ソフトゼラチンカプセルおよび坐薬のための担体物質の例は、脂肪、ワックス、半固体および液体のポリオール類、天然油および硬化油などである。溶液およびシロップを調製するための適当な担体物質の例は水、スクロース、転化糖、グルコース、ポリオール等である。注射用溶液を調製するための適当な担体物質は水、アルコール、グリセロール、ポリオール、植物油などである。マイクロカプセル、移植片またはロッド剤のための適当な担体物質は、グリコール酸と乳酸の混合重合体である。
活性化合物および担体物質の他に、製剤は更に、充填剤、増量剤、錠剤崩壊剤、結合剤、滑剤、湿潤剤、安定化剤、乳化剤、保存剤、甘味剤、染料、着香剤また芳香剤、粘稠化剤、希釈剤または緩衝物質のような添加物、そして更に、溶媒または可溶化剤、または遅延放出作用を得るための物質、浸透圧調節のための塩類、コーティング剤または抗酸化剤を含有してよい。これらは２種以上の式Ｉの化合物または生理学的に許容しうるその塩を含有してよく、そして更に式Ｉの化合物少なくとも１種に加えて１種以上の別の治療活性化合物を含有してもよい。
用量は広範囲に変化してよく、個々の症例における個体別の状況に応じて調節しなければならない。
経口投与の場合は、一日当たり用量は効果的な結果を得るためには０.０１〜１００mg／kg、好ましくは０.１〜５mg／kg、特に０.３〜０.５mg／kg体重であってよい。静脈内投与の場合は、一日当たり用量は一般的に約０.０１〜１００mg／kg、好ましくは０.０５〜１０mg／kg体重である。比較的多量を投与する場合は、一日当たり用量を数回、例えば２、３または４回にわけ、間隔をおいて投与することができる。個々の応答に応じて記載した一日当たり用量の範囲から外れることが必要な場合もある。
活性薬剤物質としての他に、式Ｉの化合物は、診断法において、例えばin vitroの診断において、または生化学研究における手段として、ビトロネクチン受容体の抑制が意図される場合に使用してよい。
【００３９】
【実施例】
生成物は質量スペクトルおよび／またはＮＭＲスペクトルで同定した。
実施例１
（２Ｓ）−３−〔５−（２−グアニジノカルボニルエチル）−４,５,６,７−テトラヒドロ−４−オキソピラゾロ〔１,５−ａ〕ピラジン−２−カルボニルアミノ〕−２−〔ベンジルオキシカルボニルアミノ〕プロピオン酸（１.８）
合成は、以下の反応順路に従って行った。
【化１０５】
0004081167.tif 000061
【化１０６】
0004081167.tif 000062
ジベンジルピラゾール−３,５−ジカルボキシレート（１.１）
４−ジメチルアミノピリジン０.７７ｇ（６.３ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物８.５３ｇ（６３.１ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１２.１ｇ（６３.１ミリモル）およびベンジルアルコール６.５ml（６.８ｇ、６２.８ミリモル）を塩化メチレン１５０ml中のピラゾール−３,５−ジカルボン酸一水和物５.０ｇ（２８.７ミリモル）の混合物に添加した。混合物を反応が終了するまで（薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）：シリカゲル；エチルエーテル／ペンタン ５０／５０）窒素雰囲気下約２０時間室温で撹拌した。反応混合物を水１００mlで希釈し、次に濾過し、有機層を分離し、水２×１００ml、５％酢酸２×５０mlおよび水１００mlで洗浄した。硫酸ナトリウム上に乾燥した後、溶媒を真空下に除去した。残存物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（メタノール／塩化メチレン ５／９５）に付した。収量：４.３ｇ（４５％）
融点：１２０℃（Kofler段階)
ＴＬＣ：Ｒf＝０.３(シリカゲル；ジエチルエーテル／ペンタン ５０／５０)
IR(CHCl3)：3420(=C-NH), 1728(CO), 1558-1495cm-1(C=O)
1H NMR(CDCl3)250 MHz：5.38(s, 2CH2), 7.38(s, CH), 7.37(m, Ph), 11.5ppm(bs, NH)
ＣＨＮ元素分析値
計算値：Ｃ  ６７.８５    Ｈ  ４.７９    Ｎ  ８.３３
測定値：Ｃ  ６７.５      Ｈ  ４.６      Ｎ  ８.２
ジベンジル１−（２−ブロモエチル）ピラゾール−３,５−ジカルボキシレート（１.２）
アセトニトリル１０ml中のジベンジルピラゾール−３,５−ジカルボキシレート４００mg（１.１９ミリモル）、炭酸カリウム２２５ｇ（１.６３ミリモル）および１,２−ジブロモエタン１.０４ml（２.２７ｇ、１２.０ミリモル）を反応が終了するまで（約２時間；ＴＬＣ；シリカゲル；メタノール／塩化メチレン ５／９５）窒素雰囲気下還流下に加熱した。反応混合物を濾過し、真空下に濃縮した。残存物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した（塩化メチレン、次いで、メタノール／塩化メチレン ２／９８）。収量：４５０mg（８５％）
融点：１１２℃（Kofler段階)
ＴＬＣ：Ｒf＝０.３(シリカゲル；塩化メチレン)
IR(CHCl3)：1727(CO), 1588-1529-1498cm-1(C=O)
1H NMR(CDCl3)250 MHz：3.72(t, CH2), 5.03(t, CH2), 5.34(s, CH2Ph), 5.38(s, CH2Ph), 7.30-7.47ppm(m, 11CH)
ＣＨＮ元素分析値
計算値：Ｃ ５６.９０    Ｈ ４.３２    Ｎ ６.３２    Ｂｒ １８.０２
測定値：Ｃ ５６.９      Ｈ ４.２      Ｎ ６.２      Ｂｒ １８.０
【００４０】
ベンジル５−(２−エトキシカルボニルエチル）−４,５,６,７−テトラヒドロ−４−オキソピラゾロ〔１,５−ａ〕ピラジン−２−カルボキシレート（１.３）
ジオキサン２５０ml中のジベンジル１−（２−ブロモエチル）ピラゾール−３,５−ジカルボキシレート（１.２）４.００ｇ（９.０２ミリモル）、炭酸カリウム３.１１ｇ（２２.５ミリモル）、ヨウ化カリウム３００mgおよび塩酸エチル３−アミノプロピオネート１.５２ｇ（９.９０ミリモル）の混合物を反応が終了するまで（約４８時間；ＴＬＣ；シリカゲル；メタノール／塩化メチレン ５／９５）還流下窒素雰囲気下に加熱した。反応混合物を濾過し、真空下に濃縮した。残存物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（塩化メチレン〜メタノール／塩化メチレン １／９９）に付した。収量：１.６０ｇ（４８％）。油状物。
ＴＬＣ：Ｒf＝０.４（シリカゲル；メタノール／塩化メチレン ５／９５）
IR(CHCl3)：1729-1666(CO), 1552-1497cm-1(C=N, C=C)
1H NMR(CDCl3)250 MHz：1.26(t, CH3), 2.73(t, CH2), 3.79(t, CH2), 3.94(m, CH2), 4.14(q, CH2), 4.44(m, CH2), 5.38(s, CH2Ph), 7.35(s, CH), 7.28-7.47ppm(m, 5CH)
質量スペクトル：計算値 371.40，測定値 372（MH＋）
５−（２−エトキシカルボニルエチル）−４,５,６,７−テトラヒドロ−４−オキソピラゾロ〔１,５−ａ〕ピラジン−２−カルボン酸（１.４）
エタノール５０ml中のベンジル５−（２−エトキシカルボニルエチル）４,５,６,７−テトラヒドロ−４−オキソピラゾロ〔１,５−ａ〕ピラジン−２−カルボキシレート（１.３）６００mg（１.６１ミリモル）およびパラジウム（活性炭上５％）２００mgの混合物を反応が終了するまで（約４時間：ＴＬＣ；シリカゲル；メタノール／塩化メチレン ５／９５）水素下撹拌した。触媒を濾去し、濾液を真空下に濃縮した。収量：４２０mg（９２％）、不定形粉末。
ＴＬＣ：Ｒf＝０.１（シリカゲル；メタノール／塩化メチレン １０／９０）
IR(CHCl3)：3510(OH), 1724-1709-1667(CO), 1553-1503-1495cm-1(C=N, C=C)
1H NMR(CDCl3)250 MHz：1.26(t, CH2), 2.75(t, CH2), 3.81(t, CH2), 3.98(m, CH2), 4.15(q, CH2), 4.48(m, CH2), 6.39(bs, COOH), 7.41ppm(s, CH)
質量スペクトル：計算値 281.27，測定値 282（MH＋），288（MLi＋）
【００４１】
ｔ−ブチル（２Ｓ）−３−〔５−（２−エトキシカルボニルエチル）−４,５,６,７−テトラヒドロ−４−オキソピラゾロ〔１,５−ａ〕ピラジン−２−カルボニルアミノ〕−２−〔ベンジルオキシカルボニルアミノ〕プロピオネート(１.５)ジメチルホルムアミド５０ml中の５−（２−エトキシカルボニル−１−エチル）−４,５,６,７−テトラヒドロ−４−オキソピラゾロ〔１,５−ａ〕ピラジン−２−カルボン酸（１.４）４２０mg（１.４９ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン０.８２ml（６０８ｇ、４.７１ミリモル）、Ｏ−ベンゾトリアゾル−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート６８５mg（２.１３ミリモル）およびｔ−ブチル（２Ｓ）−３−アミノ−２−〔ベンジルオキシカルボニルアミノ〕プロピオネート（１.６）４１４mg（１.４１ミリモル）の混合物を窒素雰囲気下一夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル５０mlで希釈し、有機層を１Ｎ塩酸１０mlで２回、重炭酸ナトリウム飽和溶液３０mlで２回、そして塩化ナトリウム飽和溶液３０mlで２回洗浄した。硫酸ナトリウム上に乾燥し濾過した後、溶媒を真空下に除去し、残存物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（塩化メチレン〜メタノール／塩化メチレン ２／９８）に付した。収量：４５０mg（５３％）、油状物。
ＴＬＣ：Ｒf＝０.６（シリカゲル；メタノール／塩化メチレン １０／９０）
〔α〕D20＝＋１０°（ＣＨ2Ｃｌ2，ｃ＝１.４９）
IR(CHCl3)：3420(NH), 1722-1677(CO), 1546-1506cm-1(C=N, C=C, N-CO)
1H NMR(CDCl3)250 MHz：1.26(t, CH3), 1.45(s, tBu), 2.73(t, CH2), 3.79(t, CH2), 3.80-4.00(m, 2CH2), 4.14(q, CH2), 4.35(m, CH2), 4.42(m, CH), 5.11(s, CH2Ph), 5.78(d, NH), 7.13(t, NH), 7.26-7.40ppm(m, 6CH)
質量スペクトル：計算値 557.61，測定値 558（MH＋），564（MLi＋）
【００４２】
ｔ−ブチル（２Ｓ）−３−アミノ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオネート（１.６）
（２Ｓ）−３−アミノ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸１０ｇ（４２ミリモル）をジオキサン１００ml、イソブチレン１００mlおよび濃硫酸８mlの混合物中、２０気圧の窒素加圧下オートクレーブ中３日間振盪した。過剰のイソブチレンを気化除去し、残存する溶液にジエチルエーテル１５０mlおよび炭酸水素ナトリウム飽和溶液１５０mlを添加した。層を分離させ、水層を各々１００mlのジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層を水２×１００mlで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後、化合物（１.６）９.５８ｇ（７８％）を淡黄色の油状物として得た。
ｔ−ブチル(２Ｓ)−３−〔５−(２−グアニジノカルボニルエチル）−４,５,６,７−テトラヒドロ−４−オキソピラゾロ〔１,５−ａ〕ピラジン−２−カルボニルアミノ〕−２−〔ベンジルオキシカルボニルアミノ〕プロピオネート(１.７)ジメチルホルムアミド１５ml中のｔ−ブチル（２Ｓ）−３−〔５−（２−エトキシカルボニルエチル）−４,５,６,７−テトラヒドロ−４−オキソピラゾロ〔１,５−ａ〕ピラジン−２−カルボニルアミノ〕−２−〔ベンジルオキシカルボニルアミノ〕プロピオネート(１.５)３００mg（０.５４ミリモル）およびグアニジン６４mg（１.０８ミリモル）を窒素雰囲気下一夜撹拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、残存物を数回シリカゲル上のクロマトグラフィー（塩化メチレン〜メタノール／塩化メチレン １５／９５、次いでメタノール／塩化メチレン／酢酸／水 １５／８５／２／２）に付した。収量：４０mg(１３％）、油状物。
ＴＬＣ：Ｒf＝０.４（シリカゲル；メタノール／塩化メチレン／酢酸／水 １５／８５／２／２）
1H NMR（DMSO-d6)300MHz：1.34(s, tBu), 2.43(t, CH2), 3.40-3.75(m, 2CH2), 3.84(m, CH2), 4.14(m, CH), 4.39(m, CH2), 5.04(s, CH2Ph), 6.94(s, NH), 6.98(s, CH), 7.35(m, 5CH), 7.73(d, NH), 8.35ppm(m, NH)
質量スペクトル：計算値 570.61，測定値 571（MH＋）
（２Ｓ）−３−〔５−（２−グアニジノカルボニルエチル）−４,５,６,７−テトラヒドロ−４−オキソピラゾロ〔１,５−ａ〕ピラジン−２−カルボニルアミノ〕−２−〔ベンジルオキシカルボニルアミノ〕プロピオン酸（１.８）
塩化メチレン５.０ml中のｔ−ブチル（２Ｓ）−３−〔５−（２−グアニジノカルボニルエチル）−４,５,６,７−テトラヒドロ−４−オキソピラゾロ〔１,５−ａ〕ピラジン−２−カルボニルアミノ〕−２−〔ベンジルオキシカルボニルアミノ〕プロピオネート（１.６）４０mg（０.０７ミリモル）およびトリフルオロ酢酸１.０mlを反応が終了するまで（約３時間；ＴＬＣ；シリカゲル；メタノール／塩化メチレン／酢酸／水 １５／８５／２／２）窒素雰囲気下撹拌した。反応混合物をトルエン５mlで希釈し、真空下に濃縮した。残存物を酢酸エチル中に溶解し、沈殿を濾取し、数回酢酸エチルで洗浄し、次に真空下に乾燥した。収量：２５mg（７０％）、不定形粉末。
ＴＬＣ：Ｒf＝０.２０（シリカゲル；メタノール／塩化メチレン／酢酸／水 １５／８５／２／２）
1H NMR（DMSO-d6)300MHz：2.60(m, CH2), 3.56(m, CH2), 3.69(m, CH2), 3.84(m, CH2), 4.38(m, CH2), 4.05(m, CH), 5.02(s, CH2Ph), 6.98(m, CH), 7.34(m, 5CH), 7.70(m, NH), 8.24(ブロードm, NH), 8.50(m, H)
質量スペクトル：計算値 514.50，測定値 515（MH＋）
【００４３】
実施例２
（２Ｓ）−３−〔５−（３−グアニジノカルボニルプロピル）−４,５,６,７−テトラヒドロ−４−オキソピラゾロ〔１,５−ａ〕ピラジン−２−カルボニルアミノ〕−２−〔ベンジルオキシカルボニルアミノ〕プロピオン酸（２.７）
合成は以下の反応順路に従って行った。
【化１０７】
0004081167.tif 000063
ジベンジル５−（３−エトキシカルボニルプロピル）−４,５,６,７−テトラヒドロ−４−オキソピラゾロ〔１,５−ａ〕ピラジン−２−カルボキシレート（２.３）
アセトニトリル５０ml中のジベンジル１−（２−ブロモメチル）ピラゾール−３,５−ジカルボキシレート５００mg（１.１３ミリモル）（１.２；実施例１参照）、炭酸カリウム３１５mg（２.２８ミリモル）、ヨウ化カリウム２０mgおよび塩酸エチル４−アミノブチレート２０６mg（１.２３ミリモル）を反応が終了するまで（約４０時間；ＴＬＣ：シリカゲル；メタノール／塩化メチレン １０／９０）窒素雰囲気下還流下加熱した。反応混合物を濾過し、真空下に濃縮した。残存物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（塩化メチレン、次いでメタノール／塩化メチレン １／９９）に付した。収量：２４０mg（５５％）、油状物。
ＴＬＣ：Ｒf＝０.６（シリカゲル；メタノール／塩化メチレン ５／９５）
IR(CHCl3)：1729-1667(CO)；1552-1496cm-1(C=N, C=C)
1H NMR(CDCl3)250MHz：1.24(t, CH3), 1.96(m, CH2), 2.40(t, CH2), 3.61(t, CH2), 3.81(m, CH2), 4.10(q, CH2), 4.48(m, CH2), 5.40(s, CH2Ph), 7.36(s, CH), 7.30-7.48ppm(m, 5CH)
質量スペクトル：計算値 385.42，測定値 386（MH＋), 392(MLi＋)
５−（３−エトキシカルボニルプロピル）−４,５,６,７−テトラヒドロ−４−オキソピラゾロ〔１,５−ａ〕ピラジン−２−カルボン酸（２.４）
エタノール５０ml中のベンジル５−（３−エトキシカルボニルプロピル）−４,５,６,７−テトラヒドロ−４−オキソピラゾロ〔１,５−ａ〕ピラジン−２−カルボキシレート（２.３）７００mg（１.８２ミリモル）およびパラジウム（活性炭上５％）２１７mgを反応が終了するまで（約４時間；ＴＬＣ：シリカゲル；メタノール／塩化メチレン １０／９０）水素下撹拌した。触媒を濾去し、濾液を真空下に濃縮した。収量：２４０mg（７５％）、不定形粉末。
融点：１７５℃（Kofler段階)
ＴＬＣ：Ｒf＝０.１（シリカゲル；メタノール／塩化メチレン １０／９０）
IR(ヌジョール)：1715-1625(CO)；1580-1554cm-1(C=N, C=C)
1H NMR(DMSO-d6)300MHz：1.16(t, CH3), 1.81(m, CH2), 2.34(t, CH2), 3.48(t, CH2), 3.81(m, CH2), 4.03(q, CH2), 4.45(m, CH2), 7.03(s, CH), 13.0ppm(s, COOH)
質量スペクトル：計算値 295.30，測定値 296（MH＋), 318(MNa＋)
【００４４】
ｔ−ブチル（２Ｓ）−３−〔５−（３−エトキシカルボニルプロピル）−４,５,６,７−テトラヒドロ−４−オキソピラゾロ〔１,５−ａ〕ピラジン−２−カルボニルアミノ〕−２−〔ベンジルオキシカルボニルアミノ〕プロピオネート（２.５）
ジメチルホルムアミド５０ml中の５−（３−エトキシカルボニルプロピル）−４,５,６,７−テトラヒドロ−４−オキソピラゾロ〔１,５−ａ〕ピラジン−２−カルボン酸（２.４）４００mg（１.３５ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン０.７０ml（５１９mg；４.０１ミリモル）、Ｏ−ベンゾトリアゾル−１−イルＮ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート５８９mg（１.８３ミリモル）およびｔ−ブチル（２Ｓ）−３−アミノ−２−〔ベンジルオキシカルボニルアミノ〕プロピオネート（１.６）（合成は実施例１参照）３５６mg（１.２１ミリモル）を窒素雰囲気下４８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル５０mlで希釈し、有機層を２回１Ｎ塩酸１０mlで、２回重炭酸ナトリウム飽和溶液２０mlで、そして、２回塩化ナトリウム飽和溶液３０mlで洗浄した。硫酸ナトリウム上に乾燥した後、有機層を真空下に濃縮し、残存物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（塩化メチレン〜メタノール／塩化メチレン ２／９８）に付した。収量：４４０mg（５７％）、油状物。
ＴＬＣ：Ｒf＝０.２（シリカゲル；メタノール／塩化メチレン ５／９５）
〔α〕D20＝＋５°（ＣＨ2Ｃｌ2，ｃ＝０.５８）
IR(CHCl3)：3420(NH), 1722-1676(CO), 1547-1505cm-1(C=N, C=C, N-CO)
1H NMR(CDCl3)250MHz：1.23(t, CH3), 1.45(s, tBu), 1.96(m, CH2), 2.39(t, CH2), 3.60(t, CH2), 3.78(t, CH2), 3.87(m, CH2), 4.10(q, CH2), 4.32(t, CH2), 4.40(m, CH), 5.14(s, CH2Ph), 5.81(d, NH), 7.17(t, NH), 7.32ppm(m, 6CH)
質量スペクトル：計算値 571.64，測定値 572（MH＋), 610(MK＋)
【００４５】
ｔ−ブチル（２Ｓ）−３−〔５−（３−グアニジノカルボニルプロピル）−４,５,６,７−テトラヒドロ−４−オキソピラゾロ〔１,５−ａ〕ピラジン−２−カルボニルアミノ〕−２−〔ベンジルオキシカルボニルアミノ〕プロピオネート（２.６）
ジメチルホルムアミド１０ml中のｔ−ブチル（２Ｓ）−３−〔５−（３−エトキシカルボニルプロピル）−４,５,６,７−テトラヒドロ−４−オキソピラゾロ〔１,５−ａ〕ピラジン−２−カルボニルアミノ〕−２−〔ベンゾイルオキシカルボニルアミノ〕プロピオネート（２.５）２００mg（０.３５ミリモル）およびグアニジン４２mg（０.７１ミリモル)を窒素雰囲気下一夜室温で撹拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、残存物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（塩化メチレン〜メタノール／塩化メチレン １５／８５、次いでメタノール／塩化メチレン／酢酸／水 １５／８５／２／２）に付した。収量：６０mg（２９％）、油状物。
ＴＬＣ：Ｒf＝０.３（シリカゲル；メタノール／塩化メチレン／酢酸／水 １５／８５／２／２）
1H NMR(DMSO-d6)300MHz：1.33(s, tBu), 1.78(m, CH2), 2.19(t, CH2), 3.30-3.70(m, 2CH2), 3.83(m, CH2), 4.42(m, CH2), 4.13(m, CH), 5.03(s, CH2Ph), 6.99(m, CH), 7.36(m, 5CH), 7.75(d, NH), 8.35ppm(m, NH)
質量スペクトル：計算値 584.64，測定値 585（MH＋), 607(MNa＋)
（２Ｓ）−３−〔５−（３−グアニジノカルボニルプロピル）−４,５,６,７−テトラヒドロ−４−オキソピラゾロ〔１,５−ａ〕ピラジン−２−カルボニルアミノ〕−２−〔ベンジルオキシカルボニルアミノ〕プロピオン酸（２.７）
塩化メチレン１.５ml中のｔ−ブチル（２Ｓ）−３−〔５−（３−グアニジノカルボニルプロピル）−４,５,６,７−テトラヒドロ−４−オキソピラゾロ〔１,５−ａ〕ピラジン−２−カルボニルアミノ〕−２−〔ベンゾイルオキシカルボニルアミノ〕プロピオネート（２.６）３５mg（０.０６ミリモル）およびトリフルオロ酢酸０.５mlを反応が終了するまで（約１時間；ＴＬＣ：シリカゲル：メタノール／塩化メチレン／酢酸／水 １５／８５／２／２）窒素雰囲気下撹拌した。反応混合物をトルエン５mlで希釈し、真空下に濃縮した。残存物をエチルエーテル／塩化メチレン混合物で希釈し、沈殿を濾取し、数回エチルエーテル／塩化メチレンで洗浄し、次に真空下に乾燥した。収量：３０mg（９５％）、不定形粉末。
ＴＬＣ：Ｒf＝０.１５（シリカゲル；メタノール／塩化メチレン／酢酸／水 １５／８５／２／２）
1H NMR(DMSO-d6)300MHz：1.84(m, CH2), 2.45(m, CH2), 3.51(m, 2CH2), 3.81(m, CH2), 4.09(m, CH), 4.44(m, CH2), 5.02(s, CH2Ph), 7.01(m, CH), 7.34(m, 5H), 8.24ppm(ブロードm, H)
質量スペクトル：計算値 528.53，測定値 529（MH＋), 551(MNa＋)
【００４６】
実施例３
３−〔２−（グアニジノカルボニルメチル）−２,３−ジヒドロ−３−オキソ〔１,２,４〕トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジン−６−カルボニルアミノ〕−２−〔フェニルメトキシ）カルボニルアミノ〕プロピオン酸（３.５）
合成は以下の操作法に従って実施した。
２−（エトキシカルボニルメチル）−２,３−ジヒドロ−３−オキソ〔１,２,４〕トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジン−６−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３.１）
【化１０８】
0004081167.tif 000064
アセトニトリル（５０ml）中の２,３−ジヒドロ−３−オキソ〔１,２,４〕トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジン−６−カルボン酸ｔ−ブチルエステル〔ＷＯ ９４−１８９８１の記載の通り調製〕（３５０mg、１.４９ミリモル）、炭酸セシウム（４８５mg、１.４９ミリモル）およびエチル２−ブロモアセテート（０.２６ml、２.２６ミリモル）の混合物を１時間還流した。室温に冷却した後、沈殿を濾過して捨て、濾液を減圧下蒸発乾固させた。残存物をクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離剤：クロロホルム／酢酸エチル ８０／２０ v/v）に付し、個体をジイソプロピルエーテルから再結晶させ明黄色結晶（３３０mg、６８％）を得た。
融点：１０８℃
ＴＬＣ：Ｒf＝０.６０(シリカゲル；クロロホルム／酢酸エチル ８０／２０ v/v）
IR(CHCl3)：1751, 1734, 1718(C=O), 1643, 1559, 1539cm-1(C=N＋C=C)
1H NMR(CDCl3)250MHz：1.30(t, 3H, CH3), 1.59(s, 9H, t-Bu), 4.26(q, 2H, CH2), 4.77(s, 2H, CH2), 7.08(dd, 1H, 芳香族), 7.59(dd, 1H, 芳香族), 8.47ppm(t, 1H, 芳香族)
ＣＨＮ元素分析値
計算値：Ｃ ５６.０７    Ｈ ５.９６    Ｎ １３.０８
測定値：Ｃ ５６.３      Ｈ ６.１      Ｎ １２.８
【００４７】
２−（エトキシカルボニルメチル）−２,３−ジヒドロ−３−オキソ〔１,２,４〕トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジン−６−カルボン酸（３.２）
【化１０９】
0004081167.tif 000065
ジクロロメタン（５ml）中の２−（エトキシカルボニルメチル）−２,３−ジヒドロ−３−オキソ〔１,２,４〕トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジン−６−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３００mg、０.９３ミリモル）の０℃に冷却した溶液にトリフルオロ酢酸（５ml）を添加した。混合物を０℃で４時間撹拌した。減圧下蒸発乾固させたのち、固体の残存物をジイソプロピルエーテル／イソプロパノールから再結晶させて、結晶（１５５mg、６３％）を得た。
融点：１８８℃
ＴＬＣ：Ｒf＝０.２０(シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール ８０／２０v/v）
IR(CHCl3)：1743, 1734, 1700(C=O), 1641, 1558, 1536cm-1(C=N＋C=C)
1H NMR(DMSO-d6)250MHz：1.21(t, 3H, CH3), 4.17(q, 2H, CH2), 4.84(s, 2H, CH2), 7.30(dd, 1H, 芳香族), 7.55(dd, 1H, 芳香族), 8.29(dd, 1H, 芳香族),
13.44ppm(ブロードs，1H, COOH）
ＣＨＮ元素分析値
計算値：Ｃ ４９.８１    Ｈ ４.１８    Ｎ １５.８４
測定値：Ｃ ４９.７      Ｈ ４.０      Ｎ １５.７
３−〔２−（エトキシカルボニルメチル）−２,３−ジヒドロ−３−オキソ〔１,２,４〕トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジン−６−カルボニルアミノ〕−２−〔（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ〕プロピオン酸ｔ−ブチルエステル（３.３）
【化１１０】
0004081167.tif 000066
乾燥ジメチルホルムアミド（５ml）中の２−（エトキシカルボニルメチル）−２,３−ジヒドロ−３−オキソ〔１,２,４〕トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジン−６−カルボン酸（２２０mg、０.８３ミリモル）の溶液に、順次、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.４３５ml、２.５ミリモル）、Ｏ−ベンゾトリアゾル−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（３６２mg、１.１３ミリモル）および３−アミノ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロパン酸ｔ−ブチルエステル（２４４mg、０.８３ミリモル）を添加し、混合物を一夜不活性雰囲気下室温で撹拌した。酢酸エチル（１５０ml）を添加した後、有機層を１Ｎ塩酸（２×５０ml）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×５０ml）、塩水（１×５０ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、減圧下蒸発乾固させた。残存物をクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離剤：酢酸エチル／トリエチルアミン ９８／２ v/v）に付し、明黄色油状物（１７０mg、３８％）を得た。
ＴＬＣ：Ｒf＝０.７０(シリカゲル；酢酸エチル／トリエチルアミン ９８／２ v/v）
IR(CHCl3)：3414(NH), 1729, 1672(C=O), 1642, 1630, 1560, 1532, 1506cm-1(C=C＋C=N＋アミド)
1H NMR(CDCl3)250MHz：1.30(t, 3H, CH3), 1.48(s, 9H, t-Bu), 3.79(m, 2H, CH2), 4.27(q, 2H, CH2), 4.45(m, 1H, CH), 4.77(s, 2H, CH2), 5.14(s, 2H, CH2Ph), 5.89(d, 1H, NH), 7.08(dd, 1H, 芳香族), 7.33(m, 6H, 芳香族＋NH), 7.41(d, 1H, 芳香族), 8.31ppm(s，1H, 芳香族）
ＣＨＮ元素分析値
計算値：Ｃ ５７.６６    Ｈ ５.７７    Ｎ １２.９３
測定値：Ｃ ５７.６      Ｈ ５.９      Ｎ １２.６
【００４８】
３−〔２−（グアニジノカルボニルメチル）−２,３−ジヒドロ−３−オキソ〔１,２,４〕トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジン−６−カルボニルアミノ〕−２−〔（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ〕プロピオン酸ｔ−ブチルエステル（３.４）
【化１１１】
0004081167.tif 000067
乾燥テトラヒドロフラン（１０ml）およびｔ−ブタノール（０.５ml）中の３−〔２−（エトキシカルボニルメチル）−２,３−ジヒドロ−３−オキソ〔１,２,４〕トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジン−６−カルボニルアミノ〕−２−〔（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ〕プロピオン酸ｔ−ブチルエステル（１７０mg、０.３１ミリモル）およびグアニジン塩基（３０mg、０.５１ミリモル）の混合物を一夜不活性雰囲気下室温で撹拌した。混合物を減圧下蒸発乾固させ、残存物をクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ８５／１５ v/v）に付し、無色の油状物（１００mg、５８％）を得た。
ＴＬＣ：Ｒf＝０.４０(シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール ８５／１５ v/v）
IR(CHCl3)：3505, 3405, 3310(NH/NH2), 1731, 1714(C=O), 1667, 1627, 1607, 1532cm-1(C=O＋C=N＋C=C＋NH/NH2)
1H NMR(DMSO-d6)300MHz：1.35(s, 9H, tBu), 3.58(m, 2H, CH2), 4.22(m, 1H, CH), 4.46(s, 2H, CH2), 5.05(m, 2H, CH2Ph), 6.66(ブロードs, NH), 7.27(d, 1H, 芳香族), 7.34(m, 5H, 芳香族), 7.52(dd, 1H, 芳香族), 7.69(d, 1H, NH), 7.73(ブロードs, NH), 8.47(ブロードs, 1H, 芳香族), 8.67ppm(t，1H, NH)
質量スペクトル：555（MH＋), 577(MNa＋)
ＣＨＮ元素分析値
計算値：Ｃ ５４.１５    Ｈ ５.４５    Ｎ ２０.２１
測定値：Ｃ ５２.５      Ｈ ５.２      Ｎ １９.０
【００４９】
３−〔２−（グアニジノカルボニルメチル）−２,３−ジヒドロ−３−オキソ〔１,２,４〕トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジン−６−カルボニルアミノ〕−２−〔（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ〕プロピオン酸（３.５）
【化１１２】
0004081167.tif 000068
０℃に冷却したジクロロメタン（５ml）中の３−〔２−（グアニジノカルボニルメチル）−２,３−ジヒドロ−３−オキソ〔１,２,４〕トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジン−６−カルボニルアミノ〕−２−〔（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ〕プロピオン酸ｔ−ブチルエステル（９５mg、０.１７ミリモル）の溶液にトリフルオロ酢酸（２ml）を添加した。室温に達した後、溶液を更に３時間撹拌した。トルエン（２０ml）添加後混合物を減圧下に蒸発乾固させた。残存物をクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離剤：ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム ７０／３０／４ v/v/v）に付し、淡黄色粉末（２０mg、２４％）を得た。
融点：＞２５０℃分解
ＴＬＣ：Ｒf＝０.３０(シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム ７０／３０／４ v/v/v）
IR(ヌジョール)：3374(NH/OH), 1710(C=O), 1654(C=O＋C=N), 1632, 1525cm-1(芳香族＋アミド）
1H NMR(DMSO-d6)300MHz：3.59(m, 2H, CH2), 4.23(q, 1H, CH), 4.46(s, 2H, CH2), 5.03(AB, 2H, CH2Ph), 6.71(ブロードs, 1H, NH), 7.09(ブロードs, NH), 7.26(d, 1H, 芳香族), 7.33(ブロードs, 5H, 芳香族), 7.53(ブロードd, 1H, 芳香族), 7.78(ブロードs, NH), 8.47(ブロードs, 1H, 芳香族), 8.72ppm(t，NH)
質量スペクトル：499（MH＋)
ＣＨＮ元素分析値
計算値：Ｃ ５０.６０    Ｈ ４.４５    Ｎ ２２.４８
測定値：Ｃ ４８.１      Ｈ ４.６      Ｎ １９.０
【００５０】
実施例４
２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−〔〔２−（２−グアニジルカルボニル）−１−エチル）−５−ベンズイミダゾリル〕カルボニルアミノ〕プロパン酸（４.５）
合成は以下の操作法に従って実施した。
３−〔５−カルボキシ−２−ベンズイミダゾリル〕プロパン酸メチルエステル（４.１）
【化１１３】
0004081167.tif 000069
テトラヒドロフラン（４００ml）中の３,４−ジアミノ安息香酸（３.０ｇ、２０ミリモル）およびトリエチルアミン（５.５ml、４０ミリモル）の混合物に、室温不活性雰囲気下、２０分以内に、テトラヒドロフラン（１００ml）中の３−カルボメトキシプロピオニルクロリド（２.４ml、２０ミリモル）の溶液を添加した。茶色の混合物を２４時間室温で撹拌し、形成した固体を濾過して除去し、濾液を減圧下蒸発乾固させた。残存物に酢酸（３００ml）を添加し、全体を５時間還流した。混合物を減圧下蒸発乾固させ、残存物をクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離剤ジクロロメタン／酢酸エチル ５０／５０ v/v、次いでジクロロメタン／酢酸エチル／メタノール ５０／５０／５ v/v/v、最後にジクロロメタン／酢酸エチル／メタノール／酢酸 ５０／５０／５／２ v/v/v/v)に付し、不定形の固体（２.６ｇ、５２％）を得た。
ＴＬＣ：Ｒf＝０.０５(シリカゲル；酢酸エチル）
IR(ヌジョール)：3250(OH, NH), 1717, 1685(C=O), 1624, 1593, 1542, 1480cm-1(C=N＋芳香族）
1H NMR(DMSO-d6)250MHz：2.91(m, 2H, CH2), 3.12(m, 2H, CH2), 3.61(s, 3H, CH3), 7.52(d, 1H, 芳香族), 7.77(dd, 1H, 芳香族), 8.06(ブロードs, 1H, 芳香族), 12.60ppm(ブロードm，2H, NH＋OH)
質量スペクトル：248（M＋)
【００５１】
３−〔５−〔２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−ｔ−ブトキシカルボニル−１−エチルアミノカルボニル〕−２−ベンズイミダゾリル〕プロパン酸メチルエステル（４.２）
【化１１４】
0004081167.tif 000070
乾燥ジメチルホルムアミド（５０ml）中３−〔５−カルボキシ−２−ベンズイミダゾリル〕プロパン酸メチルエステル（１.７ｇ、６.８ミリモル）、３−アミノ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロパン酸ｔ−ブチルエステル（２.６ｇ、８.８ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１.１ｇ、８.１ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１.７ｇ、８.８ミリモル）およびＮ−メチルモルホリン（１.５ml、１３.６ミリモル）の混合物を４８時間不活性雰囲気下室温で撹拌した。混合物を減圧下蒸発乾固させ、残存物をクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル）に付し、不定形の個体（２.０ｇ、５５％）を得た。
ＴＬＣ：Ｒf＝０.４０(シリカゲル；酢酸エチル）
IR(CHCl3)：3445, 3413(NH), 1722, 1661(C=O), 1626, 1600, 1580, 1536(芳香族), 1440(COOMe), 1370cm-1(COOtBu）
1H NMR(CDCl3)300MHz：1.45(s, 9H, t-Bu), 2.90(m, 2H, CH2), 3.23(m, 2H, CH2), 3.72(s, 3H, CH3), 3.87(t, 2H, CH2), 4.43(q, 1H, CH), 5.10(ブロードs, 2H, CH2Ph), 6.05(d, 1H, NH), 7.05(t, 1H, NH), 7.29(m, 5H, 芳香族), 7.54(m, 1H, 芳香族), 7.59(m, 1H, 芳香族), 7.98ppm(ブロードs，1H, 芳香族)
質量スペクトル：525（MH＋), 547(MNa＋）
【００５２】
３−〔５−〔２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−ｔ−ブトキシカルボニル−１−エチルアミノカルボニル〕−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ベンズイミダゾリル〕プロパン酸メチルエステルおよび３−〔５−〔２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−ｔ−ブトキシカルボニル−１−エチルアミノカルボニル〕−３−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ベンズイミダゾリル〕プロパン酸メチルエステル（４.３）
【化１１５】
0004081167.tif 000071
不活性雰囲気下ジクロロメタン（８０ml）中の３−〔５−〔２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−ｔ−ブトキシカルボニル−１−エチルアミノカルボニル〕−２−ベンズイミダゾリル〕プロパン酸メチルエステル（９６５mg、１.８４ミリモル）、（Ｂｏｃ)2Ｏ（４０５mg、１.８５ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（２２４mg、１.８３ミリモル）の混合物に室温でトリエチルアミン（２６０μl、１.８６ミリモル）を添加した。３０分間撹拌した後、ジエチルエーテル（１００ml）および水（５０ml）を添加した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、減圧下に蒸発乾固させた。残存物をクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配溶離：ジクロロメタン／ジエチルエーテル １００／０〜０／１００に付し、不定形の白色個体（７９０mg、６８％）を得た。
ＴＬＣ：Ｒf＝０.９０(シリカゲル；酢酸エチル）
IR(CHCl3)：3416(NH), 1736, 1661(C=O), 1620, 1588, 1507cm-1(芳香族＋アミド）
1H NMR(DMSO-d6)300MHz：1.30および1.36(2s, 2×9H, tBu), 2.91(t, 2H, CH2), 3.40(td, 2H, CH2), 3.62(sd, 3H, CH3),3.69および3.96(2m, 2H, CH2), 5.03-5.20(m, 3H, CH＋CH2Ph), 7.30-7.34(m, 5H, 芳香族), 7.68および7.93(2d, 1H, 芳香族), 7.75および7.82(2d, 1H, 芳香族), 8.10および8.40(2s, 1H, 芳香族), 8.75ppm(d，1H, NH)
質量スペクトル：625（MH＋), 647(MNa＋）
２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−〔〔２−（２−グアニジルカルボニル）−１−エチル）−５−ベンズイミダゾリル〕カルボニルアミノ〕プロピオン酸ｔ−ブチルエステル（４.４）
【化１１６】
0004081167.tif 000072
乾燥ジメチルホルムアミド（３０ml）中の３−〔５−〔２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−ｔ−ブトキシカルボニル−１−エチルアミノカルボニル〕−１（および３）−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ベンズイミダゾリル〕プロパン酸メチルエステル（７９０mg、１.２６ミリモル）およびグアニジン塩基（７８０mg、１３ミリモル）の混合物を１時間不活性雰囲気下室温で撹拌した。混合物を減圧下に蒸発乾固させ、残存物をクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配溶離：ジクロロメタン／メタノール／水／酢酸 ９０／１０／１／１〜８５／１５／２／２、最後に７０／３０／６／３ v/v/v/v）に付し、白色粉末（８６０mg）を得た。個体をメタノール（６ml）に添加し、溶液を濾過し、濾液を酢酸エチル／ジエチルエーテル／ペンタンの混合物（６００ml、１／１／１ v/v/v）に注ぎこんだ。沈殿を濾過し、ペンタンで洗浄し、真空下に乾燥し、不定形の固体（４７０mg、６８％）を得た。
ＴＬＣ：Ｒf＝０.２８(シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール／水／酢酸 ８５／１５／２／２ v/v/v/v）
IR(ヌジョール)：1730, 1701(C=O), 1623, 1540cm-1(C=O＋C=N＋芳香族＋アミド）
1H NMR(DMSO-d6)300MHz：1.33および1.40(2s, 9H, t-Bu), 2.92(t, 2H, CH2), 3.09(t, 2H, CH2), 3.58および3.70(m, 2H, CH2), 4.24(q, 1H, CH), 5.05(s, 2H, CH2Ph), 7.11(ブロードs, NH), 7.32(ブロードm, NH), 7.35(s, 5H, 芳香族), 7.48(d, 1H, 芳香族), 7.62(ブロードd, 1H, 芳香族), 7.71(ブロードd, NH), 7.90(ブロードs, 1H, 芳香族), 8.42ppm(ブロードm，NH)
質量スペクトル：552（MH＋)
【００５３】
２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−〔〔２−（２−グアニジルカルボニル）−１−エチル）−５−ベンズイミダゾリル〕カルボニルアミノ〕プロパン酸（４.５）
【化１１７】
0004081167.tif 000073
ジクロロメタン（１０ml）中の２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−〔〔２−（２−グアニジルカルボニル）−１−エチル）−５−ベンズイミダゾリル〕カルボニルアミノ〕プロパン酸ｔ−ブチルエステル（２３０mg、０.４２ミリモル）の懸濁液に、トリフルオロ酢酸（２ml）を滴加した。混合物を２時間室温で撹拌し、次にトルエン（５０ml）を添加した。混合物を減圧下蒸発乾固させ、残存物をメタノール（１.５ml）に溶解した。この溶液をジエチルエーテル−酢酸エチルの溶液（２００ml、１／１）に注ぎこみ、沈殿を収集し、濾過し真空下乾燥した後に同様の操作で再沈殿させ、不定形の粉末（８５mg、４１％）を得た。
ＴＬＣ：Ｒf＝０.０５(シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール／水／酢酸 ８５／１５／２／２  v/v/v/v）
1H NMR(DMSO-d6)300MHz：3.04(m, 2H, CH2), 3.14(m, 2H, CH2), 3.62(m, 2H, CH2), 4.24(m, 1H, CH), 5.02(ブロードs, 2H, CH2Ph), 7.32(m, 5H, 芳香族), 7.51(m, 2H, 芳香族＋NH), 7.65(d, 1H, 芳香族), 7.99(ブロードs, 1H, 芳香族), 8.20-8.70(ブロードm, 4H, NH), 12.53ppm(m，2H, NH＋COOH)
質量スペクトル：518(MNa＋), 496（MH＋)
【００５４】
実施例５
３−〔２−（２−グアニジノカルボニル−１−エチル）−２,３−ジヒドロ−３−オキソ−〔１,２,４〕トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジン−６−カルボニルアミノ〕−２−〔（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ〕プロパン酸（５.５）
合成は以下の操作法に従って行った。
２−（２−エトキシカルボニル−１−エチル）−２,３−ジヒドロ−３−オキソ〔１,２,４〕トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジン−６−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５.１）
【化１１８】
0004081167.tif 000074
アセトニトリル（５０ml）中の２,３−ジヒドロ−３−オキソ〔１,２,４〕トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジン−６−カルボン酸ｔ−ブチルエステル〔ＷＯ ９４−１８９８１に記載の通り調製〕（５００mg、２.１ミリモル）、炭酸セシウム（１.３８ｇ、４.２ミリモル)およびエチル３−ブロモプロピオネート（０.４ml、３.２ミリモル）の混合物を８時間還流し、一夜室温で撹拌した。沈殿を濾過して除き、濾液を減圧下蒸発乾固させた。残存物をクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離剤：ジクロロメタン／酢酸エチル ８０／２０ v/v)に付し、明黄色の油状物（５００mg、７１％）を得た。
ＴＬＣ：Ｒf＝０.７１(シリカゲル；クロロホルム／酢酸エチル ６０／４０ v/v）
IR(CHCl3)：1717(C=O), 1641, 1557, 1535cm-1(C=N＋C=C)
1H NMR(CDCl3)250MHz：1.25(t, 3H, CH3), 1.58(s, 9H, t-Bu), 2.87(t, 2H, CH2), 4.16(q, 2H, CH2), 4.31(t, 2H, CH2), 7.06(dd, 1H, 芳香族), 7.56(dd, 1H, 芳香族), 8.45ppm(t，1H, 芳香族)
ＣＨＮ元素分析値
計算値：Ｃ ５７.３０    Ｈ ６.３１    Ｎ １２.５３
測定値：Ｃ ５７.３      Ｈ ６.２      Ｎ １２.４
【００５５】
２−（２−エトキシカルボニル−１−エチル）−２,３−ジヒドロ−３−オキソ〔１,２,４〕トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジン−６−カルボン酸（５.２）
【化１１９】
0004081167.tif 000075
ジクロロメタン（２０ml）中の２−（２−エトキシカルボニル−１−エチル）２,３−ジヒドロ−３−オキソ〔１,２,４〕トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジン−６−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１.３ｇ、３.９ミリモル）の０℃に冷却した溶液にトリフルオロ酢酸（２０ml）を添加した。混合物を０℃で１時間、次に室温で２４時間撹拌した。減圧下蒸発乾固させた後、個体の残存物をジイソプロピルエーテルから再結晶させ、結晶（８００mg、７４％）を得た。
融点：１３８℃
ＴＬＣ：Ｒf＝０.３０(シリカゲル；クロロホルム／酢酸エチル ６０／４０ v/v）
IR(CHCl3)：1731, 1701(C=O), 1640, 1560, 1538cm-1(C=N＋C=C)
1H NMR(CDCl3)300MHz：1.26(t, 3H, CH3), 2.90(t, 2H, CH2), 4.17(q, 2H, CH2), 4.34(t, 2H, CH2), 7.13(dd, 1H, 芳香族), 7.61(dd, 1H, 芳香族), 8.71(m, 1H, 芳香族), 10.00ppm(ブロードs，1H, COOH)
ＣＨＮ元素分析値
計算値：Ｃ ５１.６１    Ｈ ４.６９    Ｎ １５.０５
測定値：Ｃ ５１.７      Ｈ ４.７      Ｎ １４.７
３−〔２−（２−エトキシカルボニル−１−エチル）−２,３−ジヒドロ−３−オキソ−〔１,２,４〕トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジン−６−カルボニルアミノ〕−２−〔（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ〕プロパン酸ｔ−ブチルエステル（５.３）
【化１２０】
0004081167.tif 000076
乾燥ジメチルホルムアミド（２０ml）中の２−（２−エトキシカルボニル−１−エチル）−２,３−ジヒドロ−３−オキソ〔１,２,４〕トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジン−６−カルボン酸（８００mg、２.８６ミリモル）の溶液に、順次、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１.５ml、８.６ミリモル）、Ｏ−ベンゾトリアゾル−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（１.２５ｇ、３.９ミリモル）および３−アミノ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロパン酸ｔ−ブチルエステル（７６０mg、２.５８ミリモル）を添加し、混合物を６時間不活性雰囲気下室温で撹拌した。酢酸エチル（１００ml）を添加した後、有機層を１Ｎ塩酸（２×５０ml）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×５０ml）、塩水（１×５０ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、減圧下蒸発乾固させた。残存物をクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離剤：酢酸エチル／トリエチルアミン １００／２ v/v）に付し、明黄色油状物（８００mg、５０％）を得た。
ＴＬＣ：Ｒf＝０.７３(シリカゲル；酢酸エチル／トリエチルアミン ９８／２０ v/v）
IR(CHCl3)：3409, 3344(NH), 1729, 1670(C=O), 1641, 1628, 1560, 1529, 1507cm-1(C=C＋C＝N＋アミド)
1H NMR(CDCl3)300MHz：1.24(t, 3H, CH3), 1.47(s, 9H, t-Bu), 2.87(t, 2H, CH2), 3.82(m, 2H, CH2), 4.15(q, 2H, CH2), 4.30(t, 2H, CH2), 4.47(m, 1H, CH), 5.12(AB, 2H, CH2Ph), 5.93(ブロードd, 1H, NH), 7.06(dd, 1H, 芳香族), 7.20-7.40(m, 6H, 5芳香族＋NH), 7.44(dd, 1H, 芳香族), 8.36ppm(ブロードs，1H, 芳香族)
ＣＨＮ元素分析値
計算値：Ｃ ５８.３７    Ｈ ５.９９    Ｎ １２.６１
測定値：Ｃ ５８.１      Ｈ ６.０      Ｎ １２.６
【００５６】
３−〔２−（２−グアニジノカルボニル−１−エチル）−２,３−ジヒドロ−３−オキソ−〔１,２,４〕トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジン−６−カルボニルアミノ〕−２−〔（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ〕プロパン酸ｔ−ブチルエステル（５.４）
【化１２１】
0004081167.tif 000077
乾燥ジメチルホルムアミド（１０ml）中の３−〔２−（２−エトキシカルボニル−１−エチル）−２,３−ジヒドロ−３−オキソ−〔１,２,４〕トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジン−６−カルボニルアミノ〕−２−〔（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ〕プロパン酸ｔ−ブチルエステル（３００mg、０.５４ミリモル）およびグアニジン塩基（１６０mg、２.７１ミリモル）の混合物を３０時間不活性雰囲気下室温で撹拌した。混合物を減圧下蒸発乾固させ、残存物をクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離剤：ジクロロメタン／メタノール／水／酢酸 ９０／１０／１／１ v/v/v/v）に付し、無色の粉末（９０mg、２９％）を得た。
融点：１２０℃分解
ＴＬＣ：Ｒf＝０.２６(シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール／水／酢酸 ９０／１０／１／１ v/v/v/v）
IR(CHCl3)：3360(NH/NH2), 1730, 1714(C=O), 1670, 1603, 1539, 1531cm-1(C=O＋C=N＋C=C＋NH/NH2)
1H NMR(DMSO-d6)300MHz：1.35(s, 9H, tBu), 2.61(t, 2H, CH2), 3.57(m, 2H, CH2), 4.10(t, 2H, CH2), 4.22(q, 1H, CH), 5.05(AB, 2H, CH2Ph), 6.66(ブロードm, NH), 7.25-7.40(m, 5H, 芳香族), 7.29(m, 1H, 芳香族), 7.53(dd, 1H, 芳香族), 7.68(d, 1H, NH), 7.70(ブロードm, NH), 8.44(ブロードs, 1H, 芳香族), 8.65ppm(t，1H, NH)
質量スペクトル：569(MH＋）
ＣＨＮ元素分析値
計算値：Ｃ ５４.９２    Ｈ ５.６７    Ｎ １９.７１
測定値：Ｃ ５２.５      Ｈ ５.９      Ｎ １７.６
【００５７】
３−〔２−（２−グアニジノカルボニル−１−エチル）−２,３−ジヒドロ−３−オキソ〔１,２,４〕トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジン−６−カルボニルアミノ〕−２−〔（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ〕プロパン酸（５.５）
【化１２２】
0004081167.tif 000078
０℃に冷却したジクロロメタン（１０ml）中の３−〔２−（２−グアニジノカルボニル−１−エチル）−２,３−ジヒドロ−３−オキソ−〔１,２,４〕トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジン−６−カルボニルアミノ〕−２−〔（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ〕プロパン酸ｔ−ブチルエステル（８５mg、０.１５ミリモル）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３ml）を添加した。室温に達した後、溶液を更に５時間撹拌した。トルエン（２０ml）を添加した後、混合物を減圧下蒸発乾固させた。残存物を２回クロマトグラフィー（シリカゲル；溶離剤：クロロホルム／メタノール／水／酢酸 ７０／３０／６／３ v/v/v/v）に付し、淡黄色粉末（４５mg、５８％）を得た。
融点：１２５℃分解
ＴＬＣ：Ｒf＝０.３９(シリカゲル；クロロホルム／メタノール／水／酢酸 ７０／３０／６／３ v/v/v/v）
IR(ヌジョール)：3340(NH/OH), 1706(C=O), 1653(C=O＋C=N), 1600, 1545, 1530, 1499cm-1(芳香族＋アミド)
1H NMR(DMSO-d6)300MHz：2.63(t, 2H, CH2), 3.48(m, 2H, CH2), 3.92(m, 1H, CH), 4.09(t, 2H, CH2), 4.99(AB, 2H, CH2Ph), 6.73(d, 1H, NH), 7.00(ブロードm, NH), 7.15-7.40(m, 7H, 芳香族＋NH), 7.48(ブロードd, 1H, 芳香族), 8.00(ブロードm, NH), 8.34(s, 1H, 芳香族), 8.70(sl，NH)
質量スペクトル：513(MH＋）, 535(MNa＋), 551(MK＋）
ＣＨＮ元素分析値
計算値：Ｃ ５１.５６    Ｈ ４.７２    Ｎ ２１.８６
測定値：Ｃ ４８.７      Ｈ ４.７      Ｎ １８.２
【００５８】
実施例６
３−〔２−（３−グアニジノカルボニル−１−プロピル）−２,３−ジヒドロ−３−オキソ−〔１,２,４〕トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジン−６−カルボニルアミノ〕−２−〔（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ〕プロパン酸(６.５)
合成は以下の操作法に従って行った。
２−（３−エトキシカルボニル−１−プロピル）−２,３−ジヒドロ−３−オキソ〔１,２,４〕トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジン−６−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６.１）
【化１２３】
0004081167.tif 000079
アセトニトリル（１００ml）中の２,３−ジヒドロ−３−オキソ〔１,２,４〕トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジン−６−カルボン酸ｔ−ブチルエステル〔ＷＯ ９４−１８９８１に記載の通り調製〕（１.００ｇ、４.２５ミリモル）、炭酸セシウム（２.７０ｇ、８.２８ミリモル）およびエチル３−ブロモブチレート（１.２４ｇ、６.３６ミリモル）の混合物を１時間還流し、一夜室温で撹拌した。沈殿を濾過して除き、濾液を減圧下蒸発乾固させた。残存物をクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離剤：ジクロロメタン／酢酸エチル ８０／２０ v/v)に付し、明黄色の油状物（１.３０ｇ、８７％）を得た。
ＴＬＣ：Ｒf＝０.５８（シリカゲル；クロロホルム／酢酸エチル ６０／４０ v/v）
IR(CHCl3)：1717(C=O), 1641, 1557, 1536cm-1(C=N＋C=C)
1H NMR(CDCl3)250MHz：1.25(t, 3H, CH3), 1.58(s, 9H, t-Bu), 2.18(m, 2H, CH2), 2.40(m, 2H, CH2), 4.07(t, 2H, CH2), 4.13(q, 2H, CH2), 7.07(dd, 1H,芳香族), 7.57(dd, 1H, 芳香族), 8.46ppm(t，1H, 芳香族)
ＣＨＮ元素分析値
計算値：Ｃ ５８.４４    Ｈ ６.６４    Ｎ １２.０３
測定値：Ｃ ５８.４      Ｈ ６.７      Ｎ １１.９
２−（３−エトキシカルボニル−１−プロピル）−２,３−ジヒドロ−３−オキソ〔１,２,４〕トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジン−６−カルボン酸(６.２）
【化１２４】
0004081167.tif 000080
ジクロロメタン（２０ml）中の２−（３−エトキシカルボニル−１−プロピル）−２,３−ジヒドロ−３−オキソ〔１,２,４〕トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジン−６−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１.３ｇ、３.７ミリモル）の溶液にトリフルオロ酢酸（２０ml）を添加した。混合物を０℃で１時間、次に室温で６時間撹拌した。減圧下蒸発乾固させた後、固体の残存物をジイソプロピルエーテルから再結晶させ、結晶（７５０mg、６８％）を得た。
融点：１４０℃
ＴＬＣ：Ｒf＝０.１６(シリカゲル；クロロホルム／酢酸エチル ６０／４０ v/v）
IR(CHCl3)：1728, 1701(C=O), 1640, 1560, 1535cm-1(C=N＋C=C)
1H NMR(CDCl3)300MHz：1.25(t, 3H, CH3), 2.20(m, 2H, CH2), 2.42(t, 2H, CH2), 4.10(m, 2H, CH2), 4.14(q, 2H, CH2), 7.04(dd, 1H, 芳香族), 7.62(dd, 1H, 芳香族), 8.72(t，1H, 芳香族), 8.70ppm(ブロードs, 1H, COOH)
ＣＨＮ元素分析値
計算値：Ｃ ５３.２４    Ｈ ５.１６    Ｎ １４.３３
測定値：Ｃ ５３.３      Ｈ ５.１      Ｎ １４.３
【００５９】
３−〔２−（３−エトキシカルボニル−１−プロピル）−２,３−ジヒドロ−３−オキソ−〔１,２,４〕トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジン−６−カルボニルアミノ〕−２−〔（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ〕プロパン酸ｔ−ブチルエステル（６.３）
【化１２５】
0004081167.tif 000081
乾燥ジメチルホルムアミド（２０ml）中の２−（３−エトキシカルボニル−１−プロピル）−２,３−ジヒドロ−３−オキソ−〔１,２,４〕トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジン−６−カルボン酸（９５０mg、３.２４ミリモル）の溶液に、順次、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１.６９ml、９.７０ミリモル）、Ｏ−ベンゾトリアゾル−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（１.４１ｇ、４.４０ミリモル）および３−アミノ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロパン酸ｔ−ブチルエステル（９００mg、３.０６ミリモル）を添加し、混合物を４８時間不活性雰囲気下室温で撹拌した。酢酸エチル（１００ml）を添加した後、有機層を１Ｎ塩酸（２×５０ml）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×５０ml）、塩水（１×５０ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、減圧下蒸発乾固させた。残存物をクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離剤：酢酸エチル／トリエチルアミン ９８／２ v/v)に付し、明黄色油状物（１.００ｇ、５４％）を得た。
ＴＬＣ：Ｒf＝０.７５(シリカゲル；酢酸エチル／トリエチルアミン ９８／２ v/v）
IR(CHCl3)：3409, 3344(NH), 1726, 1670(C=O), 1641, 1629, 1560, 1529, 1506cm-1(C=C＋C=N＋アミド)
1H NMR(CDCl3)300MHz：1.24(t, 3H, CH3), 1.47(s, 9H, t-Bu), 2.17(m, 2H, CH2), 2.39(t, 2H, CH2), 3.81(m, 2H, CH2), 4.06(t, 2H, CH2), 4.12(q, 2H, CH2), 4.46(m, 1H, CH), 5.12(AB, 2H, CH2Ph), 5.96(ブロードd, 1H, NH), 7.07(dd, 1H, 芳香族), 7.31(m, 5H, 芳香族), 7.34(m, 1H, NH), 7.44(dd, 1H, 芳香族), 8.36ppm(ブロードs, 1H, 芳香族)
ＣＨＮ元素分析値
計算値：Ｃ ５９.０４    Ｈ ６.１９    Ｎ １２.２９
測定値：Ｃ ５８.７      Ｈ ６.１      Ｎ １２.２
【００６０】
３−〔２−（３−グアニジノカルボニル−１−プロピル）−２,３−ジヒドロ−３−オキソ−〔１,２,４〕トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジン−６−カルボニルアミノ〕−２−〔（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ〕プロパン酸ｔ−ブチルエステル（６.４）
【化１２６】
0004081167.tif 000082
乾燥ジメチルホルムアミド（１０ml）中の３−〔２−（３−エトキシカルボニル−１−プロピル）−２,３−ジヒドロ−３−オキソ−〔１,２,４〕トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジン−６−カルボニルアミノ〕−２−〔（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ〕プロパン酸ｔ−ブチルエステル（２９５mg、０.５２ミリモル）およびグアニジン塩基（１５２mg、２.５７ミリモル）の混合物を３０時間不活性雰囲気下室温で撹拌した。混合物を減圧下蒸発乾固させ、残存物をクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離剤：ジクロロメタン／メタノール／水／酢酸７０／３０／１／１ v/v/v/v）に付し、明るい着色された粉末（６０mg、２０％）を得た、
融点：１１０℃分解
ＴＬＣ：Ｒf＝０.２０(シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール／水／酢酸 ９０／１０／１／１ v/v/v/v）
IR(CHCl3)：3364(NH/NH2), 1713(C=O), 1669, 1602, 1532cm-1(C=O＋C=N＋C=C＋NH/NH2)
1H NMR(DMSO-d6)300MHz：1.35および1.39(s, 9H, tBu), 1.95(m, 2H, CH2), 2.17(t, 2H, CH2), 3.57(m, 2H, CH2), 3.90(t, 2H, CH2), 4.21(q, 1H, CH), 5.04(AB, 2H, CH2Ph), 7.25-7.40(m, 5H, 芳香族), 7.27(d, 1H, 芳香族), 7.52(dd, 1H, 芳香族), 7.70(ブロードd, NH), 8.45(ブロードs, 1H, 芳香族), 8.65ppm(t, 1H, NH)
質量スペクトル：583(MH＋)
ＣＨＮ元素分析値
計算値：Ｃ ５５.６６    Ｈ ５.８８    Ｎ １９.２３
測定値：Ｃ ５１.８      Ｈ ６.１      Ｎ １４.８
３−〔２−（３−グアニジノカルボニル−１−プロピル）−２,３−ジヒドロ−３−オキソ−〔１,２,４〕トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジン−６−カルボニルアミノ〕−２−〔(フェニルメトキシ)カルボニルアミノ〕プロパン酸（６.５）
【化１２７】
0004081167.tif 000083
０℃に冷却したジクロロメタン（１０ml）中の３−〔２−（３−グアニジノカルボニル−１−プロピル）−２,３−ジヒドロ−３−オキソ−〔１,２,４〕トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジン−６−カルボニルアミノ〕−２−〔（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ〕プロパン酸ｔ−ブチルエステル（６０mg、０.１０ミリモル）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３ml）を添加した。室温に達した後、溶液を更に７時間撹拌した。トルエン（２０ml）を添加した後、混合物を減圧下蒸発乾固させた。残存物をクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離剤：クロロホルム／メタノール／水／酢酸 ７０／３０／６／３ v/v/v/v）に付し、淡黄色粉末（１７mg、３１％）を得た。
融点：１９０℃分解
ＴＬＣ：Ｒf＝０.５０(シリカゲル；クロロホルム／メタノール／水／酢酸 ７０／３０／６／３ v/v/v/v）
IR(ヌジョール)：1705(C=O), 1650(C=O＋C=N), 1595, 1525cm-1(芳香族＋アミド)
1H NMR(DMSO-d6)300MHz：1.98(m, 2H, CH2), 2.34(t, 2H, CH2), 2.50(埋没ピークm, 2H, CH2), 3.89(t, 2H, CH2), 3.95(q, 1H, CH), 4.99(m, 2H, CH2Ph), 6.81(ブロードs, 1H, NH), 7.20-7.38(m, 7H, 芳香族＋NH), 7.47(d, 1H, 芳香族), 8.30(ブロードs, 1H, NH), 8.36(s, 1H, 芳香族), 8.44(ブロードs, NH)
質量スペクトル：527(MH＋）, 549(MNa＋)
【００６１】
実施例７
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔６−（グアニジノカルボニルメチルオキシ）−３,４−ジヒドロ−１−オキソ−２（１Ｈ）−イソキノリル〕プロパン酸（７.１０)
合成は以下の操作法に従って行った。
２−（アセチルアミノ）−３−〔６−（ベンジルオキシ）−３,４−ジヒドロ−１−オキソ−２（１Ｈ）−イソキノリル〕プロパン酸メチルエステル（７.１）
【化１２８】
0004081167.tif 000084
不活性雰囲気下のテトラヒドロフラン（１５ml）中の６−（ベンジルオキシ）−３,４−ジヒドロ−１−オキソ−２（１Ｈ）−イソキノリン〔J. Med. Chem. (1997), 40(13), 2085-2101に記載の通り調製〕（１.４１ｇ、５.５７ミリモル）および乾燥フッ化セシウム（１.６８ｇ、１１.０６ミリモル）の懸濁液に室温でテトラメトキシシラン（４ml、２７.１２ミリモル）を添加した。混合物を１時間室温で撹拌し、次に５０℃に加熱した。この温度で、１時間以内に、テトラヒドロフラン（７ml）中のメチル２−アセトアミドアクリレート（１.６０ｇ、１１.１８ミリモル）の溶液を添加した。混合物を１時間５０℃に維持し、室温に冷却した後、減圧下に蒸発乾固させた。残存物をクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離剤：酢酸エチル／ジクロロメタン ５０／５０ v/v）に付し、油状物として所望の化合物（０.７ｇ、３１％）を得た。
ＴＬＣ：Ｒf＝０.２６(酢酸エチル／ジクロロメタン ６０／４０ v/v）
1H NMR(CDCl3)250MHz：1.95(s, 3H, CH3), 2.80-3.30(m, 2H, CH2), 3.40-3.65(m, 2H, CH2), 3.65-3.80(m, 1H, CH2), 3.70(s, 3H, CH3), 3.90-4.05(m, 1H, CH2), 4.60-4.80(m, 1H, CH), 5.05(s, 2H, CH2Ph), 6.70(d, 1H, 芳香族), 6.90(dd, 1H, 芳香族), 7.05(d, 1H, NH), 7.25-7.45(m, 5H, 芳香族), 7.95 ppm(d, 1H, 芳香族)
２−アミノ−３−〔６−（ベンジルオキシ）−３,４−ジヒドロ−１−オキソ−２（１Ｈ）−イソキノリル〕プロパン酸メチルエステル（７.２）
【化１２９】
0004081167.tif 000085
メタノール（２５ml）および濃塩酸（４.２ml）中の２−（アセチルアミノ）−３−〔６−（ベンジルオキシ）−３,４−ジヒドロ−１−オキソ−２（１Ｈ）−イソキノリル〕プロパン酸メチルエステル（０.９７ｇ、２.４５ミリモル）の混合物を９２時間５０℃で撹拌した。室温に冷却した後、混合物を減圧下蒸発乾固させ、クロマトグラフィー（シリカゲル；溶離剤：メタノール／ジクロロメタン ３／９７ v/v)に付し、結晶（０.１９ｇ、２１％）を得た。
融点：１０４℃
ＴＬＣ：Ｒf＝０.０５（シリカゲル；メタノール／ジクロロメタン ５／９５ v/v）
IR(CHCl3)：3390, 3316(NH2), 1737, 1643(C=O), 1606, 1578, 1498cm-1(芳香族＋NH2)
1H NMR(CDCl3)250MHz：1.67(ブロードs, 2H, NH2), 2.85-3.05(m, 2H, CH2), 3.50-3.95(m, 5H, 2CH2＋CH), 3.75(s, 3H, CH3), 5.20(s, 2H, CH2), 6.75(d, 1H, 芳香族), 6.91(dd, 1H, 芳香族), 7.25-7.45(m, 5H, 芳香族), 8.00ppm(d, 1H, 芳香族)
質量スペクトル：355(MH＋), 377(MNa＋)
ＣＨＮ元素分析値
計算値：Ｃ ６７.７８    Ｈ ６.２６    Ｎ ７.９０
測定値：Ｃ ６７.３      Ｈ ６.４      Ｎ ７.９
【００６２】
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔６−（ベンジルオキシ）−３,４−ジヒドロ−１−オキソ−２（１Ｈ）−イソキノリル〕プロパン酸メチルエステル（７.３）
【化１３０】
0004081167.tif 000086
１,２−ジメトキシエタン（６ml）中の２−アミノ−３−〔６−（ベンジルオキシ）−３,４−ジヒドロ−１−オキソ−２（１Ｈ）−イソキノリル〕プロパン酸メチルエステル（０.６１ｇ、１.７２ミリモル）の懸濁液に、不活性雰囲気下室温で、１,２−ジメトキシエタン（１３ml）中のＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（０.４５ｇ、１.８０ミリモル）の溶液を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下に蒸発乾固させた。残存物をクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離剤メタノール／ジクロロメタン ３／９７ v/v)に付し、油状物（０.８４ｇ、定量的）を得た。
ＴＬＣ：Ｒf＝０.２５（シリカゲル；メタノール／ジクロロメタン ５／９５ v/v）
IR(CHCl3)：3422(NH), 1746, 1719, 1642(C=O), 1606, 1578, 1512, 1500, 1480cm-1(芳香族＋アミド)
1H NMR(CDCl3)300MHz：2.81(t, 2H, CH2), 3.45-3.60(m, 2H, CH2), 3.76(s, 3H, CH3), 3.80(dd, 1H, CH2), 4.03(dd, 1H, CH2), 4.45-4.57(m, 1H, CH), 5.06(m, 4H, CH2Ph), 6.14(ブロードd, 1H, NH), 6.73(d, 1H, 芳香族), 6.92(dd, 1H, 芳香族), 7.28(m, 5H, 芳香族), 7.40(m, 5H, 芳香族), 7.97ppm(d, 1H, 芳香族)
質量スペクトル：489(MH＋）, 511(MNa＋)
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔６−（ベンジルオキシ）−３,４−ジヒドロ−１−オキソ−２（１Ｈ）−イソキノリル〕プロパン酸（７.４）
【化１３１】
0004081167.tif 000087
メタノール（６ml）中に溶解した２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔６−（ベンジルオキシ）−３,４−ジヒドロ−１−オキソ−２（１Ｈ）−イソキノリル〕プロパン酸メチルエステル（０.８４ｇ、１.７２ミリモル）に室温で２Ｎ ＮａＯＨ溶液（１.２ml、２.４ミリモル）を添加し、混合物を２時間この温度で撹拌した。減圧下に蒸発乾固させた後、残存物をクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離剤：ジクロロメタン／メタノール／酢酸 ９８／２／１ v/v/v）に付し、油状物（０.７３ｇ、８９％）を得た。
ＴＬＣ：Ｒf＝０.３６(シリカゲル；メタノール／ジクロロメタン １０／９０ v/v）
IR(CHCl3)：3412(NH), 1746, 1714, 1637(C=O), 1604, 1577, 1507, 1498cm-1(芳香族＋アミド)
1H NMR(CDCl3)250MHz：2.85(m, 2H, CH2), 3.45-4.50(m, 5H, 2CH2＋CH), 5.06(ブロードs, 4H, 2CH3Ph), 6.68(ブロードs, 1H, 芳香族), 6.85(m, 1H, 芳香族), 7.20-7.40(m, 10H, 芳香族), 7.94ppm(m, 1H, 芳香族)
質量スペクトル：473(M-H)
【００６３】
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔６−（ベンジルオキシ）−３,４−ジヒドロ−１−オキソ−２（１Ｈ）−イソキノリル〕プロパン酸ｔ−ブチルエステル（７.５）
【化１３２】
0004081167.tif 000088
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔６−（ベンジルオキシ）−３,４−ジヒドロ−１−オキソ−２（１Ｈ）−イソキノリル〕プロパン酸（０.７１ｇ、１.４９ミリモル）とジメチルホルムアミドｔ−ブチルアセタール（１５ml）との混合物を不活性雰囲気下３時間９０℃で加熱した。溶液を減圧下蒸発乾固させ、残存物をクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離剤：メタノール／ジクロロメタン １／９９ v/v）に付し、油状物（０.５７ｇ、７２％）を得た。
ＴＬＣ：Ｒf＝０.７３(シリカゲル；メタノール／ジクロロメタン １０／９０ v/v）
IR(CHCl3)：3424(NH), 1740, 1714, 1648, 1631(C=O), 1606, 1579, 1505, 1499cm-1(芳香族＋アミド)
1H NMR(CDCl3)250MHz：1.35(s, 9H, tBu), 2.80-3.10(m, 2H, CH2), 3.50-3.75(m, 2H, CH2), 3.85(mAB, 2H, CH2), 4.45(m, 1H, CH), 5.05(s, 2H, CH2Ph), 5.10(s, 2H, CH2Ph), 5.90(ブロードd, 1H, NH), 6.65(d, 1H, 芳香族), 6.90(dd, 1H, 芳香族), 7.10-7.40(m, 10H, 芳香族), 7.90ppm(d, 1H, 芳香族)
質量スペクトル：553(MNa＋)
２−アミノ−３−〔３,４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−１−オキソ−２（１Ｈ）−イソキノリル〕プロパン酸ｔ−ブチルエステル（７.６）
【化１３３】
0004081167.tif 000089
メタノール（１５ml）中の２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔６−（ベンジルオキシ）−３,４−ジヒドロ−１−オキソ−２（１Ｈ）−イソキノリル〕プロパン酸ｔ−ブチルエステル（０.５５ｇ、１.０３ミリモル）、チャコール上２０％水酸化パラジウム（０.２８ｇ）およびシクロヘキサン（２.４ml）の混合物を３時間還流した。チャコール上で濾過した後、濾液を減圧下蒸発乾固させた。残存物をクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離剤：メタノール／ジクロロメタン ５／９５ v/v）に付し、油状物（０.１１ｇ、３４％）を得た。
ＴＬＣ：Ｒf＝０.１５(シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール／酢酸／水 ９０／１０／１／１ v/v/v/v）
1H NMR(CDCl3)250MHz：1.40(s, 9H, t-Bu), 2.65-2.80(m, 2H, CH2), 3.45-3.75(m, 4H, CH2＋交換性), 3.80-4.20(m, 4H, CH＋CH2＋交換性), 6.35(ブロードs, 1H, 芳香族), 6.55(dd, 1H, 芳香族), 7.65ppm(d, 1H, 芳香族)
質量スペクトル：305(M-H), 249(M-tBu), 162
【００６４】
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔３,４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−１−オキソ−２（１Ｈ）−イソキノリル〕プロパン酸ｔ−ブチルエステル（７.７）
【化１３４】
0004081167.tif 000090
１,２−ジメトキシエタン（１.３ml）中の２−アミノ−３−〔３,４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−１−オキソ−２（１Ｈ）−イソキノリル〕プロパン酸ｔ−ブチルエステル（０.１１０ｇ、０.３６ミリモル）の溶液に、１,２−ジメトキシエタン（３ml）中のＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（０.０９４ｇ、０.３８ミリモル）の溶液を不活性雰囲気下室温で滴加した。混合物を２時間室温で撹拌し、減圧下に蒸発乾固させ、残存物をクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離剤：ジクロロメタン／メタノール ９７／３ v/v）に付し、油状物（０.１６ｇ、定量的）を得た。
ＴＬＣ：Ｒf＝０.５０(シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール ９０／１０ v/v）
IR(CHCl3)：3594(OH), 3424(NH), 1744, 1715, 1642(C=O), 1611, 1587, 1507, 1480cm-1(芳香族＋アミド)
1H NMR(CDCl3)250MHz：1.43(s, 9H, t-Bu), 2.85(m, 2H, CH2), 3.58(m, 2H, CH2), 3.78および3.99(AB, dd, 2H, CH2), 4.47(m, 1H, CH), 5.06(s, 2H, CH2Ph), 5.84(ブロードd, 1H, NH), 6.59(d, 1H, 芳香族), 6.75(dd, 1H, 芳香族), 7.27(ブロードs, 5H, 芳香族), 7.90(d, 1H, 芳香族)
質量スペクトル：439(M-H), 275, 162
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔３,４−ジヒドロ−６−（メトキシカルボニルメチルオキシ）−１−オキソ−２（１Ｈ）−イソキノリル〕プロパン酸ｔ−ブチルエステル（７.８）
【化１３５】
0004081167.tif 000091
アセトニトリル（１０ml）中の２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔３,４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−１−オキソ−２（１Ｈ）−イソキノリル〕プロパン酸ｔ−ブチルエステル（１４０mg、０.３２ミリモル）、炭酸セシウム（２２０mg、０.６７ミリモル）およびメチルブロモアセテート（５６mg、０.３７ミリモル）の混合物を３０分還流した。混合物を減圧下蒸発乾固させ、残存物をクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離剤：ジクロロメタン／酢酸エチル ９０／１０ v/v)に付し、油状物（１１７mg、７２％）を得た。
ＴＬＣ：Ｒf＝０.４５(シリカゲル；ジクロロメタン／酢酸エチル ８０／２０ v/v）
IR(CHCl3)：3420(NH), 1754, 1737, 1717, 1644(C=O), 1607, 1580, 1513, 1502(芳香族＋アミド), 1440(CO2Me), 1370cm-1(CO2tBu)
1H NMR(CDCl3)250MHz：1.43(s, 9H, tBu), 2.90(t, 2H, CH2), 3.59(m, 2H, CH2), 3.82(s, 3H, CH3), 3.90-4.20(m, 2H, CH2), 4.47(m, 1H, CH), 4.68(s, 2H, CH2CO), 5.04(s, 2H, CH2Ph), 5.89(d, 1H, NH), 6.67(d, 1H, 芳香族), 6.82(dd, 1H, 芳香族), 7.24-7.40(m, 5H, 芳香族), 8.00ppm(d, 1H, 芳香族)
質量スペクトル：535(MNa＋)
【００６５】
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔６−（グアニジノカルボニルメチルオキシ）−３,４−ジヒドロ−１−オキソ−２（１Ｈ）−イソキノリル〕プロパン酸ｔ−ブチルエステル（７.９）
【化１３６】
0004081167.tif 000092
乾燥ジメチルホルムアミド（１ml）中の２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔３,４−ジヒドロ−６−（メトキシカルボニルメチルオキシ）−１−オキソ−２（１Ｈ）−イソキノリル〕プロパン酸ｔ−ブチルエステル（５５mg、０.１１ミリモル）およびグアニジン塩基（１３mg、０.２２ミリモル）の混合物を１時間不活性雰囲気下室温で撹拌した。混合物を減圧下蒸発乾固させ、残存物を最少量のジクロロメタンおよびメタノールに溶解し、ジイソプロピルエーテルに注ぎこんだ。固体を濾取し、真空下に乾燥し、不定形の粉末（１８mg、３１％）を得た。
ＴＬＣ：Ｒf＝０.６０(シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール／酢酸／水 ８５／１５／２／２ v/v/v/v）
IR(CHCl3)：3508, 3475, 3418(NH/NH2), 1736, 1716(C=O), 1639(C=O), 1606, 1577, 1516, 1500, 1480cm-1(C=N＋芳香族＋アミド＋NH/NH2)
1H NMR(DMSO-d6)300MHz：1.26-1.34(2s, 9H, tBu), 2.63(m, 2H, CH2), 3.31(m, 1H, CH2), 3.53(m, 2H, CH2), 4.11(dd, 1H, CH2), 4.29(m, 1H, CH), 4.49(s, 2H, CH2CO), 5.02(s, 2H, CH2Ph), 6.69(d, 1H, 芳香族), 6.78(dd, 1H, 芳香族), 7.26-7.31(m, 5H, 芳香族), 7.74ppm(d, 1H, 芳香族)
質量スペクトル：562(MNa＋)，540(MH＋）, 484(M-tBu), 440, 423
ＣＨＮ元素分析値
計算値：Ｃ ６０.１０    Ｈ ６.１６    Ｎ １２.９８
測定値：Ｃ ５８.５      Ｈ ６.１      Ｎ １２.８
【００６６】
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔６−（グアニジノカルボニルメチルオキシ）−３,４−ジヒドロ−１−オキソ−２（１Ｈ）−イソキノリル〕プロパン酸（７.１０）
【化１３７】
0004081167.tif 000093
ジクロロメタン（１０ml）中の２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−〔６−（グアニジノカルボニルメチルオキシ）−３,４−ジヒドロ−１−オキソ−２（１Ｈ）−イソキノリル〕プロパン酸ｔ−ブチルエステル（３７.８mg、０.０７ミリモル）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３.５ml）を室温で滴加した。混合物を３時間室温で撹拌し、トルエン（２０ml）を添加し、全体を減圧下に蒸発乾固させた。残存物を酢酸に溶解し、イソプロピルエーテルを析出させた。得られた粉末を真空下に乾燥し、不定形の固体（８.７mg、２５％）を得た。
ＴＬＣ：Ｒf＝０.２５(シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール／酢酸／水 ８５／１５／２／２ v/v/v/v）
IR(ヌジョール)：1704, 1634(C=O), 1602cm-1(芳香族＋アミド)
1H NMR(DMSO-d6)300MHz：2.79(m, 2H, CH2), 3.52(m, 2H, CH2), 3.52および3.85(2m, 2H, CH2), 4.11(m, 1H, CH), 4.49-4.86(2s, 2H, CH2CO), 4.95(AB, 2H, CH2Ph), 6.66および6.70(2d, 1H, 芳香族), 6.77および6.87(2dd, 1H, 芳香族), 7.25-7.31(m, 5H, 芳香族), 7.74および7.78ppm(2d, 1H, 芳香族)
質量スペクトル：506(MNa＋), 484(MH＋)
新しい化合物による骨吸収の抑制は、例えばＷＯ ９５／３２７１０号と同様にして。破骨細胞吸収試験(ＰＩＴ ＡＳＳＡＹ）を用いて、調べることができる。ビトロネクチン受容体αvβ3に対する新しい化合物の拮抗作用を調べるために用いることができる試験法を以下に記載する。
【００６７】
試験法１：
ヒトビトロネクチン受容体（ＶｎＲ）αvβ3へのヒトビトロネクチン（Ｖｎ）の結合の抑制：ＥＬＩＳＡ試験
（試験法１はＶｎ／ＶｎＲと略記）
１．ヒトビトロネクチンの精製
ヒトビトロネクチンはYatohyo等(Cell Structure and Function, 1988, 23, 281-292)の方法を用いてヒト血漿から単離し、アフィニティークロマトグラフィーで精製する。
２．ヒトビトロネクチン受容体（αVβ3）の精製
ヒトビトロネクチン受容体はPytela等(Methods Enzymol. 1987, 144, 475）に記載の方法を用いてヒト胎盤から単離する。ヒトビトロネクチン受容体αvβ3はまた、ビトロネクチン受容体の両方のサブユニット即ちαvおよびβ3のＤＮＡ配列でコトランスフェクトしてある幾つかの細胞系統（例えば、ヒト胚腎細胞系統である２９３細胞）から単離することもできる。サブユニットをオクチルグリコシドで抽出し、次にコンカナバリンＡ、ヘパリン−セファロースおよびＳ−３００を通してクロマトグラフィーに付す。
３．モノクローナル抗体
ビトロネクチン受容体のβ3サブユニットに特異的なネズミモノクローナル抗体をNewman等（Blood, 1985, 227-232)の方法を用いるか、または同等の方法により調製する。ホースラディシュペルオキシダーゼコンジュゲートウサギＦａｂ２抗マウスＦｃ（抗マウスＦｃ ＨＲＰ）はPel Freezeより入手した(カタログ番号No. 715 305-1）。
【００６８】
４．ＥＬＩＳＡ試験
NuncのMaxisorp ９６ウエルマイクロタイタープレートをＰＢＳ（リン酸塩緩衝塩化ナトリウム溶液）中のヒトビトロネクチン（０.００２mg／ml、０.０５ml／ウエル）の溶液で一夜４℃でコーティングする。プレートを２回ＰＢＳ／０.０５％ツイーン２０で洗浄し、トリス塩酸（５０mM）、ＮａＣｌ（１００mM）、ＭｇＣｌ2（１mM）、ＣａＣｌ2（１mM）、ＭｎＣｌ2（１mM）、pH７中のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ，０.５％、ＲＩＡ用等級以上）とともにインキュベート（６０分）することによりブロックする。既知抑制剤および試験物質の２×１０-12〜２×１０-6mol／リットルの濃度の溶液を検定緩衝液〔トリス塩酸（５０mM）、ＮａＣｌ（１００mM）、ＭｇＣｌ2（１mM）、ＣａＣｌ2（１mM）、ＭｎＣｌ2（１mM）、pH７中ＢＳＡ（０.５％、ＲＩＡ用等級以上）〕中に調製する。ブロックしたプレートをからにし、所定濃度（２×１０-12〜２×１０-6mol／リットル）の既知抑制剤または試験物質を含有する上記溶液各々０.０２５mlを各ウエルに添加する。試験緩衝液中のビトロネクチン受容体の溶液（０.０３mg／ml）０.０２５mlをプレートの各ウエルに分注し、プレートを６０〜１８０分室温で振盪器上インキュベートする。同時に、ビトロネクチン受容体のβ3サブユニットに特異的なネズミモノクローナル抗体溶液（６ml／プレート）を検定緩衝液中に調製する（０.００１５mg／ml）。第２のウサギ抗体即ち抗マウスＦｃ ＨＲＰ抗体コンジュゲートをこの溶液に添加し（保存溶液０.００１ml／ネズミモノクローナル抗β3抗体溶液６ml）、ネズミ抗β3抗体およびウサギ抗マウスＦｃ ＨＲＰ抗体コンジュゲートを含有するこの混合物を受容体／阻害剤インキュベーションの時間中インキュベートしたままとする。
試験プレートを４回０.０５％ツイーン２０含有ＰＢＳ溶液で洗浄し、各々抗体混合物０.０５ml／ウエルをプレートの各ウエルに分注し、プレートを６０〜１８０分インキュベートする。プレートを４回ＰＢＳ／０.０５％ツィーン２０で洗浄し、次に０.６７mg／ml ｏ−フェニレンジアミンおよび０.０１２％Ｈ2Ｏ2を含有するＰＢＳ溶液０.０５ml／ウエルで発色させる。あるいは、ｏ−フェニレンジアミンはＮａ3ＰＯ4（５０mM）およびクエン酸を含有する緩衝液（pH５）中で用いることもできる。発色は１Ｎ Ｈ2ＳＯ4（０.０５ml／ウエル）で停止させる。各ウエルの吸収を４９２〜４０５nmで測定し、データは標準的に方法で評価する。
【００６９】
試験法２
ヒトビトロネクチン受容体（ＶｎＲ）αvβ3へのキストリンの結合の抑制：ＥＬＩＳＡ試験（試験法２はキストリン／ＶｎＲと略記）
１．キストリンの精製
キストリンはProc. Natl. Acad. Sci. USA 1989, 87, 2471-2475およびPROTEINS：Structure, Function and Genetics 1993, 15, 312-321に記載の通り、 Dennis等の方法を用いて精製する。
２．ヒトビトロネクチン受容体（αvβ3）の精製
試験法１参照
３．モノクローナル抗体
試験法１参照
４．ＥＬＩＳＡ試験
ビトロネクチン受容体へのキストリンの結合を抑制する物質の能力はＥＬＩＳＡ試験を用いて確認できる。この目的のために、Ｎｕｎｃの９６ウエルマイクロタイタープレートをPROTEINS：Structure, Function and Genetics 1993, 15, 312-321に記載の通り、 Dennis等の方法を用いてキストリン溶液（０.００２mg／ml）でコーティングする。その後のＥＬＩＳＡ試験の操作法は試験法１の第４項に記載の通りである。
【００７０】
試験法３
ヒトビトロネクチンへのαvβ3−トランスフェクト２９３細胞の結合の抑制
（試験法３はＶｎ／２９３細胞試験と略記）
細胞試験
ビトロネクチン受容体αvβ3のαvおよびβ3サブユニットのＤＮＡ配列でコトランスフェクトしたヒト胚腎細胞系統２９３細胞から高い発現率（＞５００,０００αvβ3受容体／細胞）を有するものをＦＡＣＳ法を用いて選択する。選択された細胞を培養しＦＡＣＳで再検索し、これにより細胞当たり＞１,０００,０００コピーのαvβ3の発現率を有する安定な細胞系統（１５Ｄ）を得る。
平らな底部を有するLimbroの９６ウエル組織培養プレートをリン酸塩緩衝塩化ナトリウム溶液（ＰＢＳ)中ヒトビトロネクチン（０.０１mg／ml、０.０５ml／ウエル）で一夜４℃でコーティングし、次に０.５％ＢＳＡでブロックする。１０-10〜２×１０-3モル／リットルの濃度の試験物質溶液をグルコース含有ＤＭＥＭ培地中に調製し、各溶液０.５ml／ウエルをプレートに添加する。αvβ3を高水準で発現する細胞（例えば１５Ｄ）をグルコース含有ＤＭＥＭ培地に懸濁し、懸濁液を２５,０００細胞／０.０５ml培地の含有量に調節する。次にこの細胞懸濁液０.０５mlを各々ウエルに添加し、プレートを９０分間３７℃でインキュベートする。プレートを３回温ＰＢＳで洗浄することにより未結合細胞を除去する。結合細胞を０.２５％トリトンＸ−１００含有クエン酸塩緩衝液（２５mM、pH５.０）中で溶解する。次にヘキソースアミダーゼ基質であるｐ−ニトロフェニル−Ｎ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミニドを添加し、プレートを９０分間３７℃でインキュベートする。グリシン（５０mM）／ＥＤＴＡ（５ｍ）緩衝液（pH１０.４）で反応を停止し、各ウエルの吸収を４０５〜６５０nmで測定する。
フィブリノーゲン受容体αIIbβ3に対する本発明の化合物の拮抗作用は、特に選択性に関して調べるためには、ＵＳ ５ ４０３ ８３６号ｐ２３７の記載に従って確認することができる。