(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式：
【化１】
0004107421.tif 000041
式中、Ｒ0は、独立して、ハロおよびＣ1〜6アルキルからなるグループから選択され；
Ｒ1は、水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロＣ1〜6アルキル、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ3〜8シクロアルキルＣ1〜3アルキル、アリールＣ1〜3アルキル、および、ヘテロアリールＣ2〜3アルキルからなるグループから選択され；
Ｒ2は、チオフェン、フラン、および、ピリジンからなるグループから選択される非置換の単環芳香族環、および、ハロゲン、Ｃ1〜3アルキル、ＯＲa、ＣＯ2Ｒa、ハロメチル、ハロメトキシ、シアノ、ニトロ、または、Ｎ(Ｒa)2で置換済または非置換の二環系の環：
【化２】
0004107421.tif 000042
(式中、縮合環Ａは、飽和型または一部または全体が不飽和型の５員環または６員環であり、炭素原子と、酸素、硫黄および窒素から選択される１個または２個の任意のヘテロ原子とを含む)からなるグループから選択され；
Ｒ3は、水素、または、Ｃ1〜3アルキルであり、
ＸおよびＹは、独立して、Ｃ(=Ｏ)、ＳＯ、ＳＯ2、Ｃ(=Ｓ)、および、Ｃ(Ｒa)2からなるグループから選択され、ただし、ＸおよびＹの少なくとも一方が、Ｃ(=Ｏ)ではなく；
Ｒａは、水素、Ｃ1〜6アルキル、および、ベンジルからなるグループから選択され；
そして、ｑは、０、１、２、３または４である、
化学式で表される、ことを特徴とする化合物。
【請求項２】
下記の式：
【化３】
0004107421.tif 000043
によって表される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｑが、０である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、水素、Ｃ1〜4アルキル、ハロＣ1〜4アルキル、任意に置換されたベンジル、Ｃ3〜6シクロアルキルメチル、ピリジルＣ1〜3アルキル、および、フリルＣ1〜3アルキルからなるグループから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ3が、水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2が、下記の式：
【化４】
0004107421.tif 000044
(式中、ｎは、１または２の整数であり、そして、Ｘは、独立して、Ｃ(Ｒa)2、Ｏ、ＳまたはＮＲaである)である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2が、下記の式：
【化５】
0004107421.tif 000045
からなるグループから選択される式で表される基である請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ2が、ハロゲン、Ｃ1〜3アルキル、ＯＲa、ハロメチル、および、ハロメトキシからなるグループから選択される基で置換される請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ＸおよびＹが、独立して、Ｃ(=Ｓ)、Ｃ(Ｒa)2、および、Ｃ(=Ｏ)からなるグループから選択され、ただし、ＸおよびＹの少なくとも一方が、Ｃ(=Ｏ)とは異なる請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが、Ｃ(=Ｏ)である場合、Ｙが、Ｃ(Ｒa)2またはＳＯ2である請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘが、Ｃ(Ｒa)2である場合、Ｙが、Ｃ(=Ｏ)である請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘが、Ｃ(=Ｓ)である場合、Ｙが、Ｃ(=Ｓ)またはＣ=Ｏである請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
(６Ｒ、１２ａＲ)-６-ベンゾ[１、３]ジオキソル-５-イル-２-メチル-３、４、６、７、１２、１２ａ-ヘキサヒドロ-２Ｈ-ピラジノ[１’、２’：１、６]ピリド[３，４-ｂ]インドール-１-オン、
(６Ｓ、１２ａＲ)-６-ベンゾ[１、３]ジオキソル-５-イル-２-メチル-３、４、６、７、１２、１２ａ-ヘキサヒドロ-２Ｈ-ピラジノ[１’、２’：１、６]ピリド[３、４-ｂ]インドール-１-オン、
(６Ｒ、１２ａＲ)-６-ベンゾ[１、３]ジオキソル-５-イル-２-メチル-２、３、６、７、１２、１２ａ-ヘキサヒドロピラジノ[１’、２’：１、６]ピリド[３、４-ｂ]インドール−１、４-ジチオン、および、
(６Ｒ、１２ａＳ)-６-ベンゾ[１、３]ジオキソル-５-イル-２-メチル-２、３、６、７、１２、１２ａ-ヘキサヒドロピラジノ[１’、２’：１、６]ピリド[３、４-ｂ]インドール-１、４-ジチオン、からなるグループから選択される化合物。
【請求項１４】
下記の式：
【化６】
0004107421.tif 000046
【化７】
0004107421.tif 000047
【化８】
0004107421.tif 000048
からなるグループから選択される式によって表される化合物。
【請求項１５】
請求項１３または１４に記載の化合物を、薬学的に許容可能な希釈剤または担体と共に含む薬学的組成物。
【請求項１６】
ヒト以外の動物を処置する方法であって、ｃＧＭＰに特異的なＰＤＥの阻害が治療的に有用である状態にある当該動物に対して、有効量の請求項１３または１４に記載の化合物を投与する、工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項１７】
ヒト以外の動物を処置する方法であって、ｃＧＭＰに特異的なＰＤＥの阻害が治療的に有用である状態にある当該動物に対して、有効量の請求項１５に記載の薬学的組成物を投与する、工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項１８】
前記状態が、雄性動物の勃起機能不全である請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記状態が、雌性動物の性的興奮障害である請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記状態が、安定型狭心症、不安定型狭心症、異型狭心症、高血圧、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、悪性高血圧症、クロム親和性細胞腫、急性呼吸窮迫症候群、鬱血性心不全、急性腎不全、慢性腎不全、アテローム性動脈硬化症、血管能力低下状態、末梢血管疾患、血管障害、血小板血症、炎症性疾患、心筋梗塞、発作、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、消化性潰瘍、消化管運動障害、経皮経管冠動脈形成術後、頸動脈血管形成術、バイパス手術後グラフト狭窄症、骨粗鬆症、早産、良性前立腺肥大および過敏性腸症候群からなるグループから選択される請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項２１】
その投与経路が、経口投与である請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項２２】
治療目的または予防目的の処置である請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項２３】
ｃＧＭＰに特異的なＰＤＥの阻害が治療的に有用である状態の処置のための医薬品を製造するための請求項１３または１４に記載の化合物の使用。
【請求項２４】
ｃＧＭＰに特異的なＰＤＥの阻害が治療的に有用である状態の処置のための医薬品を製造するための請求項１５に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項２５】
前記状態が、雄性動物の勃起機能不全である請求項２３または２４に記載の使用。
【請求項２６】
前記状態が、雌性動物の性的興奮障害である請求項２３または２４に記載の使用。
【請求項２７】
前記状態が、安定型狭心症、不安定型狭心症、異型狭心症、高血圧、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、悪性高血圧症、クロム親和性細胞腫、急性呼吸窮迫症候群、鬱血性心不全、急性腎不全、慢性腎不全、アテローム性動脈硬化症、血管能力低下状態、末梢血管疾患、血管障害、血小板血症、炎症性疾患、心筋梗塞、発作、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、消化性潰瘍、消化管運動障害、経皮経管冠動脈形成術後、頸動脈血管形成術、バイパス手術後グラフト狭窄症、骨粗鬆症、早産、良性前立腺肥大および過敏性腸症候群からなるグループから選択される請求項２３または２４に記載の使用。
【請求項２８】
前記医薬品が、経口投与用製剤である請求項２３乃至２７のいずれかに記載の使用。
【請求項２９】
前記医薬品が、治療用製剤または予防用製剤である請求項２３乃至２７のいずれかに記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、一連の化合物、これら化合物の調製方法、これら化合物を含有する薬学的組成物、および治療剤としてのその使用に関する。  具体的には、本発明は、環状グアノシン3',5'-モノリン酸に特異的なホスホジエステラーゼ（cGMP特異的PDE)(特に、PDE５）の強力な選択的阻害剤である化合物であって、心臓血管障害および勃起機能不全の処置を含む、かような阻害が効果的であると考えられる様々な治療領域において有用な化合物に関する。
【０００２】
【課題を解決するための手段】
本発明は、下記の式(I)の化合物：
【０００３】
【化１０】
0004107421.tif 000002
【０００４】
（式中、Ｒ0は独立して、ハロおよびＣ1〜6アルキルからなるグループから選択され；
Ｒ1は、水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、ハロＣ1〜6アルキル、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ3〜8シクロアルキルＣ1〜3アルキル、アリールＣ1〜3アルキル、およびヘテロアリールＣ1〜3アルキルからなるグループから選択され；
Ｒ2は、ベンゼン、チオフェン、フラン、およびピリジンからなるグループから選択される任意に置換された単環芳香族環と、以下の任意に置換された二環系の環：
【０００５】
【化１１】
0004107421.tif 000003
【０００６】
（式中、縮合環Ａは、飽和型または一部または完全不飽和型の５員環または６員環であり、炭素原子と、酸素、硫黄および窒素から選択される１個または２個の任意のヘテロ原子とを含む）とから選択され；
Ｒ3は、水素およびＣ1〜3アルキルからなるグループから選択されるか、
あるいは、Ｒ1およびＲ3は共に、５員環または６員環の３員または４員のアルキル鎖要素またはアルケニル鎖要素を表し；
ＸおよびＹは独立して、C(＝O)、SO、SO2、C(=S)およびC(Ｒa)2からなるグループから選択され、ただし、ＸおよびＹの少なくとも一方がC(=O)とは異なり；
Ｒaは水素またはＣ1〜6アルキルまたはベンジルであり；
ｑは、０、１、２、３または４である。）ならびにその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物を提供する。
【０００７】
本明細書で使用する「アルキル」の語には、提示した数の炭素原子を含有する直鎖状および分枝状の炭化水素基が含まれ、通常、メチル基、エチル基、そして直鎖および分枝状のプロピル基およびブチル基が含まれる。  「アルキル」の語には、「架橋アルキル」、すなわち、Ｃ6〜Ｃ16のビシクロ炭化水素基または多環炭化水素基が含まれ、例えば、ノルボルニル、アダマンチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[3.2.1]オクチルまたはデカヒドロナフチルが含まれる。  「シクロアルキル」の語は、環状のＣ3〜Ｃ8炭化水素基として定義され、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシルまたはシクロペンチルである。  「アルケニル」および「アルキニル」の語は、炭化水素基がそれぞれ炭素−炭素の二重結合または炭素−炭素の三重結合を含有することを除いて、「アルキル」の語と同様に定義される。  「シクロアルケニル」の語は、炭素−炭素の二重結合が環上に存在することを除いて、シクロアルキルと同様に定義される。  炭化水素基は、16個までの炭素原子を含有することができる。
【０００８】
「ハロ」または「ハロゲン」の語は、本明細書において、フッ素、臭素、塩素およびヨウ素を含むものと定義される。
【０００９】
「ハロアルキル」の語は、本明細書において、１つ以上のハロ置換基で置換されたアルキル基、すなわち、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードまたはそれらの組合せのいずれかで置換されたアルキル基として定義される。  同様に、「ハロシクロアルキル」の語は、１つ以上のハロ置換基を有するシクロアルキル基として定義される。
【００１０】
「アリール」の語は、本明細書において、それ単独または組合せで非置換であり得るか、または、例えば、１つ以上、好ましくは１〜３個のヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アルキル、CO2Ｒa、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルおよびアルキルスルホニルで置換され得る単環または多環の芳香族基、好ましくは、単環または二環の芳香族基、例えば、フェニルまたはナフチルとして定義される。  アリール基の例として、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、２-クロロフェニル、３-クロロフェニル、４-クロロフェニル、２-メチルフェニル、４-メトキシフェニル、３-トリフルオロメチルフェニル、４-ニトロフェニルなどがある。  「アリールＣ1〜3アルキル」および「ヘテロアリールＣ1〜3アルキル」の語は、Ｃ1〜3アルキル置換基を有するアリール基またはヘテロアリール基として定義される。
【００１１】
「ヘテロアリール」の語は、本明細書において、１つまたは２つの芳香族環を含有し、かつ少なくとも１個の窒素原子または酸素原子またはイオウ原子を芳香族環に含有する単環系または二環系であって、非置換であり得る単環系または二環系として、あるいは、例えば、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、CO2Ra、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルおよびアルキルスルホニルのような置換基の１つ以上、好ましくは１〜３個で置換され得る単環系または二環系として定義される。
【００１２】
ヘテロアリール基の例として、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、キノリル、イソキノリル、インドリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリルおよびチアジアゾリルがある。
【００１３】
「アルコキシ」の語は、Ｒがアルキルである-ORとして定義される。
【００１４】
「アルコキシアルキル」の語は、１つの水素がアルコキシ基によって置換されているアルキル基として定義される。  「（アルキルチオ）アルキル」の語は、酸素原子ではなくイオウ原子が存在することを除いて、同様に定義される。
【００１５】
「ヒドロキシ」の語は、-OHとして定義される。
【００１６】
「ヒドロキシアルキル」の語は、ヒドロキシ基がアルキル基に結合しているものとして定義される。
【００１７】
「アミノ」の語は-HN2として定義され、「アルキルアミノ」の語は、少なくとも１つのＲがアルキルであり、もう１つのＲがアルキルまたは水素である-NR2として定義される。
【００１８】
「アシルアミノ」の語は、ＲがアルキルまたはアリールであるRC(=O)Nとして定義される。
【００１９】
「アルキルチオ」の語は、Ｒがアルキルである-SRとして定義される。
【００２０】
「アルキルスルフィニル」の語は、ＲがアルキルであるR-SO2として定義される。
【００２１】
「アルキルスルホニル」の語は、ＲがアルキルであるR-SO3として定義される。
【００２２】
「ニトロ」の語は、-NO2として定義される。
【００２３】
「トリフルオロメチル」の語は、-CF3として定義される。
【００２４】
「シアノ」の語は、-CNとして定義される。
【００２５】
好ましい実施形態において、Ｒ2は、任意に置換された以下の二環系の環系：
【００２６】
【化１２】
0004107421.tif 000004
【００２７】
であり、この二環系の環は、例えば、ナフタレンもしくはインデン、または複素環、例えば、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイミダゾール、キノリン、インドール、ベンゾチオフェンもしくはベンゾフラン、または
【００２８】
【化１３】
0004107421.tif 000005
【００２９】
（式中、ｎは１または２の整数であり、Ｘは独立して、C(Ra)2、Ｏ、ＳまたはNRaである）を表す。  Ｒ2置換基を含む二環系の環は、通常、フェニル環炭素原子によって分子の残部に結合する。
【００３０】
式(I)の化合物の好ましい官能基として、Ｒ2は、任意に置換される以下の二環系の環：
【００３１】
【化１４】
0004107421.tif 000006
【００３２】
（式中、ｎは１または２であり、Ｘは独立して、CH2またはＯである）によって表される。  特に好ましいＲ1置換基には、下記の官能基：
【００３３】
【化１５】
0004107421.tif 000007
【００３４】
および、
【００３５】
【化１６】
0004107421.tif 000008
【００３６】
が含まれる。
【００３７】
これら化合物での特定の官能基に関して、二環系の環に対する置換基の例として、ハロゲン（例えば、塩素）、Ｃ1〜3アルキル（例えば、メチル、エチルまたはi-プロピル）、ORa（例えば、メトキシ、エトキシまたはヒドロキシ）、CO2Ra、ハロメチルまたはハロメトキシ（例えば、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ）、シアノ、ニトロ、およびN(Ra)2があるが、これらに限定されない。
【００３８】
式(I)の一般的な範疇内にある化合物の特に好ましいサブクラスが、下記の式(II)の化合物：
【００３９】
【化１７】
0004107421.tif 000009
【００４０】
(II)
によって表される。
【００４１】
式(I)の化合物は１つ以上の非対称中心を含むことができ、従って、立体異性体として存在し得る。  本発明は、式(I)の化合物の混合物および分離された個々の立体異性体の双方を含む。  式(I)の化合物にはまた、互変異性体が存在し得るので、本発明は、それらの混合物および分離された個々の互変異性体の双方を含む。
【００４２】
式(I)の化合物の薬学的に許容可能な塩として、薬学的に許容可能な酸で形成される酸付加塩を挙げることができる。  好適な塩として、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびp-トルエンスルホン酸塩の塩があるが、これらに限定されない。  式(I)の化合物は、塩基を含む薬学的に許容可能な金属塩、特に、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩をも提供することができる。  その例として、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩およびカルシウム塩がある。
【００４３】
本発明の化合物は、cGMPに特異的なPDE５の強力な選択的阻害剤である。  従って、式(I)の化合物は、治療用途での使用、具体的には、PDE５の選択的阻害が有用であると考えられる様々な状態を処置するための使用が注目されている。
【００４４】
【発明が解決しようとする課題】
ホスホジエステラーゼ(PDE)は、環状アデノシン一リン酸(cAMP)および環状グアノシン一リン酸(cGMP)などの環状ヌクレオチドの加水分解を触媒する。  PDEは、少なくとも７つのイソ酵素ファミリーに分類されており、多くの組織に存在している(J.A. Beavo、Physiol. Rev.、75、p.725（1995))。
【００４５】
PDE５の阻害は、特に注目される標的である。  PDE５の強力な選択的阻害剤は、血管拡張効果、弛緩効果および利尿効果をもたらし、これらはすべて、様々な疾患状態の処置において有用である。  この領域での研究により、cGMPの基本構造に基づく数種類の阻害剤が明らかにされている(E. Sybertz et al., Expert. Opin. Ther. Pat., 7,p.631（1997))。
【００４６】
従って、PDE５阻害剤が呈する生化学的効果、生理学的効果および臨床的効果によって、その有用性が、平滑筋機能、腎臓機能、止血機能、炎症機能および／または内分泌機能を調節することが望ましい様々な疾患状態において示唆されている。  従って、式(I)の化合物は、安定型および不安定型および異型（プリンズメタル型）の狭心症、高血圧、肺高血圧症、鬱血性心不全、急性呼吸窮迫症候群、急性腎不全および慢性腎不全、アテローム性動脈硬化症、血管能力が低下した状態（例えば、経皮経管冠動脈形成術後もしくは頸動脈血管形成術またはバイパス手術後グラフト狭窄症）、末梢血管疾患、血管障害（レイノ病など）、血小板血症、炎症性疾患、発作、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、骨粗鬆症、早産、良性前立腺肥大、消化性潰瘍、男性の勃起機能不全、女性の性的興奮障害、ならびに消化管運動障害を特徴とする疾患（例えば、過敏性腸症候群）を含む多数の障害を処置することにおいて有用である。
【００４７】
特に重要な用途として、インポテンスの一形態であり、一般的な医学的問題でもある男性の勃起機能不全の処置がある。  インポテンスは、男性の性交力欠如として定義でき、陰茎勃起および／または射精を達成できないことが包含される。  勃起機能不全の発生率は年齢とともに増大し、40歳をこえる男性の約50％が、ある程度の勃起機能不全に罹っている。
【００４８】
さらに重要な用途として、女性の性的興奮障害の処置がある。  女性の性的興奮障害とは、性的興奮によって十分な潤滑／膨張応答を呈し、または性行為の完了に至るまでそのような応答を満足に維持できないこととして定義される。  性的興奮応答は、骨盤の血管充血、膣潤滑、ならびに外性器の拡張および膨張からなる。
【００４９】
【発明の実施の形態】
式(I)の化合物は、男性の勃起機能不全および女性の性的興奮障害の処置において有用であることが考えられる。  従って、本発明は、ヒトを含む雄性動物での勃起機能不全およびヒトを含む雌性動物での性的興奮障害の治療用または予防用の医薬品を製造するための、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらのいずれかを含有する薬学的組成物の使用に関する。
【００５０】
「処置」の語には、処置されている状態または症状の進行または重篤度を防止、低下、停止または逆転させることが含まれる。  そのため、語「処置」の語には、必要であれば、医学的治療および／または予防のための投与が含まれる。
【００５１】
「式(I)の化合物」またはその生理学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物は、化合物それ自体、またはそれらを含有する薬学的組成物として投与されることも考えられる。
【００５２】
本発明の化合物は、男性の勃起機能不全および女性の性的刺激障害などのヒトにおける性的機能不全を処置する用途が主に考えられるが、本発明の化合物はまた、他の様々な疾患状態を処置するためにも使用することができる。
【００５３】
従って、本発明のさらなる態様は、安定型および不安定型および異型（プリンズメタル型）の狭心症、高血圧、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、鬱血性心不全、急性呼吸窮迫症候群、急性腎不全および慢性腎不全、アテローム性動脈硬化症、血管能力が低下した状態（例えば、PTCA後またはバイパス手術後グラフト狭窄症）、末梢血管疾患、血管障害（レイノ病など）、血小板血症、炎症性疾患、心筋梗塞の予防、発作の予防、発作、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、骨粗鬆症、早産、良性前立腺肥大、男性および女性の勃起機能不全、あるいは消化管運動障害を特徴とする疾患（例えば、IBS）を処置する際に使用される式(I)の化合物を提供することである。
【００５４】
本発明の他の態様によれば、上記した状態および障害を処置する医薬品を製造するための式(I)の化合物の使用が提供される。
【００５５】
さらなる態様において、本発明は、ヒトまたはヒト以外の動物での上記状態および障害を処置する方法を提供する。  この方法は、治療的有効量の式(I)の化合物を生体に投与することを含む。
【００５６】
本発明の化合物は、任意の好適な経路で投与でき、例えば、経口投与、口内投与、吸入投与、舌下投与、直腸投与、膣内投与、経尿道投与、鼻腔投与、局所投与、皮膚を介した（すなわち、経皮的）投与、または非経口投与（静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与および冠状動脈内投与を含む）で投与できる。非経口投与は、ニードルおよびシリンジを使用して、またはPOWDERJECT（登録商標）のような高圧技術を使用して行うことができる。
【００５７】
経口投与は、本発明の化合物の好ましい投与経路である。  経口投与は、最も好適な投与であり、これにより、他の投与経路で認められる様々な不都合が避けられる。  嚥下障害の患者または経口投与後の薬物吸収が損なわれている患者については、薬物を非経口的に投与することができ、例えば、舌下投与または口内投与を行うことができる。
【００５８】
本発明での使用に好適な化合物および薬学的組成物には、有効成分が、その意図された目的を達成するに足る有効量で投与されるものが含まれる。  具体的には、「治療的有効量」とは、処置されている患者の発症を防止するために効果的な量、または処置されている患者の既に存在する症状を緩和するに効果的な量を意味する。  効果的な量の決定は、特に、本明細書中に示される詳細な開示を考慮すれば、当業者であれば十分に決定可能な範囲内のものである。
【００５９】
「治療効果用量」とは、所望の効果を呈する化合物の量である。  これら化合物の毒性および治療効果は、例えば、LD50（集団の50％致死量）およびED50（集団の50％において治療効果が認められる用量）を決定するための細胞培養または実験動物などの標準的な薬学的手法によって決定することができる。  毒性効果と治療効果との用量比は、LD50とED50との比として表される治療指数である。  治療指数が大きな化合物が好ましい。  これらデータから得られる情報は、ヒトに用いる投与量範囲を明確化するために使用することができる。  これら化合物の投与量は、好ましくは、毒性を多少なりとも伴わず、ED50を含む循環濃度の範囲内とする。  投与量は、用いられる投与形態および利用される投与経路によって、この範囲内で変化させることができる。
【００６０】
正確な処方、投与経路および投与量は、患者の状態を考慮して、個々の医師によって決定することができる。  投与量および投与間隔は、治療効果を維持する上で十分な活性成分の血漿中レベルを得るために個々を調節することができる。
【００６１】
組成物の投与量は、処置されている患者、患者の体重、疼痛の程度、投与形態および処方医師の判断によって決定される。
【００６２】
具体的には、上記した状態および障害の治療または予防のための処置においてヒトに投与される場合、式(I)の化合物の経口投与量は、一般に、平均的な成人患者（70kg）で、１日あたり約0.5mg〜約1000mgである。  従って、一般的な成人患者の場合、個々の錠剤またはカプセルは、１日あたり１回または数回、単回用量または多回用量で投与するために、0.2mg〜500mgの活性な化合物を、好適な薬学的に許容可能な賦形剤または担体に含有せしめる。  静脈内投与または口内投与または舌下投与での投与量は、一般的には、必要に応じて、単回用量あたり0.1mg〜500mgである。  実際には、医師によって、個々の患者に対して最も好適な実際の投与法が決定されるが、投与量は、患者の年齢、体重および応答状態によって変化する。  上記投与量は、平均的事例を示すものであるが、個々の症例に応じて、上記投与量よりも大きいまたは少ない投与量で効果が得られる場合があり、かようなことも本発明の範囲内の事項である。
【００６３】
ヒトに用いる場合、式(I)の化合物は単独で投与することができるが、一般的には、意図された投与経路および標準的な製薬手順において選択された薬学的担体と共に混合されて投与される。  よって、本発明に従って用いられる薬学的組成物は、薬学的に使用される調製物への式(I)の化合物の加工を容易にする賦形剤および補助剤を含む一つ以上の生理学的に許容可能な担体を使用して、従来の方法によって調合することができる。
【００６４】
これら薬学的組成物は、従来の方法で、例えば、従来の混合プロセス、溶解プロセス、造粒プロセス、糖衣錠調製プロセス、研和化プロセス、乳化プロセス、カプセル化プロセス、包括化プロセスまたは凍結乾燥プロセスによって製造することができる。  好適な配合は、選択された投与経路によって定まる。  治療的有効量の本発明の化合物が経口投与される場合、組成物は、一般的には、錠剤、カプセル、粉末剤、溶液剤またはエリキシル剤の形態とする。  錠剤形態で投与される場合、組成物は、ゼラチンまたはアジュバントなどの固体の担体をさらに含有することができる。  錠剤、カプセルおよび粉末剤は、約５％〜約95％、好ましくは、約25％〜約90％の本発明の化合物を含有する。  液体形態で投与される場合、水、鉱油、または動物起源もしくは植物起源の油液などの液体の担体を加えることができる。  液状形態の組成物には、生理食塩水、デキストロースもしくは他の糖の溶液、またはグリコールをさらに含有することができる。  液状形態で投与される場合、組成物は、約0.5重量％〜約90重量％、好ましくは、約１重量％〜約50重量％の本発明の化合物を含有する。
【００６５】
治療的有効量の本発明の化合物が、静脈内注射、経皮注射または皮下注射によって投与される場合、組成物は、パイロジェンを含まない非経口的に許容可能な水溶液の形態とする。  このような非経口的に許容可能な溶液剤の調製は、pH、等張性、安定性などを適正に考慮すれば、当業者に自明の範囲内のものである。静脈内注射、経皮注射または皮下注射のための好ましい組成物は、一般的に、本発明の化合物に加えて、等張性のビヒクルを含有する。
【００６６】
経口投与される場合、式(I)の化合物と当該技術分野で周知の薬学的に許容可能な担体とを組み合わせることによって、化合物を容易に配合することができる。  このような担体は、本発明の化合物を、処置される患者によって経口摂取される、錠剤、ピル、糖衣錠、カプセル、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などへの配合を可能とする。  経口使用される薬学的調製物は、式(I)の化合物を固体の賦形剤とともに加え、必要に応じて混合物を粉砕し、そして錠剤または糖衣錠コアを得るために、必要に応じて好適な補助剤を加えた後に、顆粒の混合物を加工することで得ることができる。  好適な賦形剤には、例えば、充填剤およびセルロース調製物が含まれる。  必要に応じて、崩壊剤を加えることができる。
【００６７】
吸入により投与される場合、本発明の化合物は、好適な噴射剤の使用によって、加圧パックまたはネブライザーからもたらされるエアロゾルスプレーの形態で好適に供給される。  加圧されたエアロゾルの場合、投与量単位は、計量された量を供給するためのバルブで決めることができる。  吸入器または吹き入れ器において使用されるカプセルやカートリッジ（例えば、ゼラチン）に、ラクトースやデンプンなどの好適な粉末基剤と本発明の化合物との粉末混合物を配合することができる。
【００６８】
本発明の化合物を、注射による非経口投与、例えば、ボーラス注射または連続注入による非経口投与のために配合することができる。  注射用剤は、保存剤が添加された、例えば、アンプルまたは多回用量容器内での単位用量投与形態で提供することができる。  組成物は、懸濁物、溶液、または油性もしくは水性の賦形剤によってエマルションの形態とすることができ、そして、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤などの調合剤を含有することができる。
【００６９】
非経口投与される薬学的組成物は、水溶性形態の活性な化合物の水溶液を含む。  さらに、活性な化合物の懸濁物を、好適な油性の注射用懸濁物として調製することができる。  好適な親油性の溶媒または賦形剤には、液状油脂また合成脂肪酸エステルが含まれている。  水性の注射用懸濁物には、懸濁物の粘度を増大させる物質を含有することができる。  また、懸濁剤には、任意に、化合物の溶解性を増大させ、かつ高濃度の溶液剤の調製を可能にする好適な安定化剤または薬剤を含有せしめることができる。  あるいは、本発明の組成物は、使用前に、好適な賦形剤、例えば、滅菌されたパイロジェン非含有水で構成される粉末形態とすることができる。
【００７０】
本発明の化合物はまた、例えば、従来の坐薬基剤を含有する坐薬または滞留型浣腸剤などの直腸用組成物に配合することができる。  前述の組成物に加えて、本発明の化合物は、デポ剤調製物にも配合することができる。  かような長期作用性の調合物は、（例えば、皮下または筋肉内への）埋め込みによって、または筋肉内注射によって投与できる。  従って、例えば、本発明の化合物は、好適なポリマー物質もしくは疎水性物質（例えば、許容可能な液状油脂でのエマルションとして）またはイオン交換樹脂と共に配合することができ、あるいは、やや難溶性の誘導体、例えば、やや難溶性の塩として配合することができる。
【００７１】
本発明の化合物の多くは、薬学的に適合し得る対イオンを有する塩として提供できる。  このような薬学的に許容可能な塩基付加塩とは、遊離酸の生物学的有効性と生物学的性質を保持し、好適な無機塩基または有機塩基との反応によって得られる塩である。
【００７２】
特に、式(I)の化合物は、デンプンまたはラクトースなどの賦形剤を含有する錠剤の形態で、または単独もしくは賦形剤との混合物のいずれかを含むカプセルもしくは卵型剤型で、または矯味矯臭剤もしくは着色剤を含有するエリキシル剤もしくは懸濁剤の形態で経口投与、口内投与または舌下投与することができる。このような液体調製物は、懸濁剤などの薬学的に許容可能な添加剤を用いて調製することができる。  また、本発明の化合物は、非経口的に注射することができ、例えば、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与または冠状動脈内に投与することができる。  非経口投与される場合、本発明の化合物は、溶液と血液とを等張にするための物質、例えば、塩またはマンニトールやグルコースなどの単糖を含有し得る滅菌済水溶液の形態で最もよく使用される。
【００７３】
獣医学的に用いる場合、式(I)の化合物またはその非毒性の塩は、通常の獣医学的用途において好適に許容される調合物として投与される。  獣医は、特定の動物について最適である投与法および投与経路を容易に決定することができる。
【００７４】
従って、本発明の別の態様によれば、式(I)の化合物を、それに対して薬学的に許容可能な希釈剤または担体と共に含む薬学的組成物を提供する。  さらに、本発明によって、式(I)の化合物を含む薬学的組成物を調製する方法が提供される。  この方法は、式(I)の化合物を、それに対して薬学的に許容可能な希釈剤または担体と共に混合することを含む。
【００７５】
特定の実施態様によれば、本発明は、ヒトを含む雄性動物における勃起機能不全またはヒトを含む雌性動物における性的興奮障害の治療または予防のための処置に用いる薬学的組成物を含む。  この組成物は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可能な希釈剤または担体と共に含む。
【００７６】
式(I)の化合物は、当該技術分野で周知の任意の好適な方法によって、または本発明の一部を形成する以下のプロセスによって調製することができる。  以下の方法において、Ｒ0、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3、ならびにＸおよびＹは、前出の構造式(I)において定義されている。  特に、構造式(I)の化合物は、以下の合成スキームに従って調製することができる。  方法Ａは、Ｘおよび／またはＹがC(=S)である化合物の調製のために使用することができる。  方法Ｂは、ＹがCHＲaであり、Ｒaが水素またはＣ1〜6アルキルまたはベンジルである化合物を調製するために使用することができる。  方法Ｃおよび方法Ｄは、ＸがＣH2である化合物を調製するために使用することができる。  方法Ｅは、ＹがSO2である化合物を調製するために使用することができる。
【００７７】
特に、本明細書に参考までに取り込んだ、Dauganの米国特許第5,859,006号には、以下の構造式（III）の化合物の調製が開示されている。
【００７８】
【化１８】
0004107421.tif 000010
【００７９】
つまり、構造式（III）の化合物、すなわち、Dauganの米国特許第5,859,006号での中間体１および中間体２のシス異性体が、以下の反応スキームに従って調製された。
【００８０】
【化１９】
0004107421.tif 000011
【００８１】
Ｄ−トリプトファンメチルエステル
【００８２】
【化２０】
0004107421.tif 000012
【００８３】
ピペロナール
【００８４】
【化２１】
0004107421.tif 000013
【００８５】
【化２２】
0004107421.tif 000014
【００８６】
(III) (cis-異性体）
【００８７】
【化２３】
0004107421.tif 000015
【００８８】
(IIIa) (trans-異性体）
構造式(I)の化合物は、トリプトファンエステル、または好適なＲ0置換基で置換されたトリプトファンエステルを、所望するＲ2置換基をもたらす好適なアルデヒドと反応することによって同様に調製される。  得られた生成物は、その後、構造式(I)の化合物を得るために、好適なアミンとの反応によって環化される。この環化反応は、Dauganの米国特許第5,859,006号に開示されている。
【００８９】
構造式(I)の化合物の合成において、当業者に周知のクロロギ酸ベンジルおよびクロロギ酸トリクロロエチルのような保護化合物や保護基を使用することができる。  このような保護基は、例えば、T.W. Greene et al., ''Protective Groups in Organic Synthesis（第３版）''（John Wiley and Sons, Inc.、NY、NY（1999))に開示されている。  これらの保護基は、合成の最終工程において、当業者に自明の塩基性条件、酸性条件または水素化分解条件の下で除かれる。  化学官能基を適切に操作および保護することで、本明細書にて具体的に示されていない構造式(I)の化合物の合成を、以下に示されるスキームに類似する方法によって行うことができる。  例えば、構造式(I)の化合物の構造は、Ｒ2の置換基を変化させる上で適切なアルデヒドを使用することによって、または、ハロ置換もしくはアルキルフェニル置換のトリプトファンエステルを使用することによって変化させることができる。
【００９０】
式(I)の化合物は、式(I)の他の化合物に変換することができる。  よって、化合物が置換芳香族環を含有する場合には、好適に置換された式(I)の他の化合物の調製などが可能となる。  適切な相互変換の例として、（例えば、BBr3、SnCl2などの薬剤や、パラジウム担持カーボンなどのパラジウム触媒を使用する）好適な手段によってORaをヒドロキシにすることや、標準的なアシル化条件もしくはスルホニル化条件を使用してアミノをアルキルアミノなどの置換アミノにすることなどがあるが、これらに限定されない。
【００９１】
構造式(I)の化合物は、以下に例示した五つの合成スキームのいずれかに従って調製することができる。
【００９２】
方法Ａ（Ｘおよび／またはＹがＣ＝Ｓである）
一例として、一般式(IV)の1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン類を、例えば、Dauganの米国特許第5,859,006号およびA. Madrigal et al., J. Org. Chem.、63、p.2724 (1998)に記載のピクテット−スペングラー反応によって調製することができる。  得られる二級アミンは、その後、好適なアシル化条件下でアミノ酸または酸塩化物のいずれかで処理され、アミド−エステルにされる。  ジケトピペラジン(V)にするために、エステルに対する分子内アミンの攻撃によって閉環がなされる。  アミンは、一級アミン化合物と反応する脱離基を有する好適な側鎖に由来する。  従って、化合物(V)のカルボニル基は、ローエソン試薬のようなチオン化試薬を用いることで、チオカルボニル基に変換することができる。M.P. Cava et al., Tetrahedron、41、5061（1985）を参照のこと。
【００９３】
【化２４】
0004107421.tif 000016
【００９４】
【化２５】
0004107421.tif 000017
【００９５】
【化２６】
0004107421.tif 000018
【００９６】
方法Ｂ（ＹがCHRaであり、ＲaはＨまたはＣ1〜6アルキルまたはベンジルである）
1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン(IV)は、好適な脱離基をα位に有するアルデヒドまたはケトンと、還元的アミン化条件下（Lam、Synthesis、135 (1975)またはAbdel-Mayo、Tet. Lett., 31、p.5595 (1990) を参照のこと）で反応する。  アミドにするために、一級アミンと共に化合物(VII)を好適な溶媒中で加熱することで閉環される。
【００９７】
【化２７】
0004107421.tif 000019
【００９８】
【化２８】
0004107421.tif 000020
【００９９】
方法Ｃ（Ｘ＝CH2）
化合物(IV)は、例えば、LiAlH4を使用してアルコール(VIII)に還元される（A. Monsees、Liebigs Ann./Ｒecueil、553（1997）を参照のこと）。  二級アミン(VIII)を好適なアシル化条件下で、アミノ酸またはα-クロロ酸塩化物のいずれかで処理し、その後、一級アミンと反応することによって、アミド(IX)が得られる。  モノケトピペラジンにするために、好適な脱離基、例えば、クロリドまたはメシラートを有するC-6に対する分子内アミン攻撃によって閉環が行われる。
【０１００】
【化２９】
0004107421.tif 000021
【０１０１】
【化３０】
0004107421.tif 000022
【０１０２】
方法Ｄ（Ｘ＝CH2）
あるいは、エステル部分をアルコール(VII)に還元した後、アルコール(VII)を、脱離基、例えば、メシラート(Xa)を用いて活性化でき、そして、アミノ酸で処理して(XI)にすることができる。  化合物(XI)はまた、アルデヒド(Xb)およびアミノ酸から、還元的アミン化工程によって調製することができる。  DCCを用いて二級アミン(XI)をカルボン酸とカップリングすることにより、式中のＸがCH2である化合物(I)が得られた。
【０１０３】
【化３１】
0004107421.tif 000023
【０１０４】
方法Ｅ（Ｘ＝SO2）
塩基性条件下での1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン(IV)のクロロメタンスルホニルクロリドによる処理（L. Paquette、J. Am. Ｃhem. Soc.、121、8126 (1999)を参照のこと）により、化合物(XII)が得られる。  スルホンアミド(XII)と一級アミンとの反応により、式中のＹがSO2である化合物(I)が得られる。
【０１０５】
【化３２】
0004107421.tif 000024
【０１０６】
式(I)の化合物は、個々の立体異性体またはラセミ混合物として、上記の方法によって調製することができる。  本発明の化合物の個々の立体異性体は、ラセミ混合物をその構成する立体異性体に分離するために、当該技術分野で周知の方法で分割することで、例えば、Hypersilナフチルウレアなどのキラルなカラムを利用したHPLCを用いる分割によって、または立体異性体の塩の分離を利用する分割によって、ラセミ体から調製することができる。  本発明の化合物は、適切な溶媒からの結晶化、または適切な溶媒の蒸発によって、溶媒分子との会合状態で単離することができる。
【０１０７】
塩基性中心を含む式(I)の化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩を、従来の手法で調製することができる。  例えば、遊離塩基の溶液を、好適な酸で直接的に、または好適な酸溶液で処理し、次いで、得られる塩を、減圧下での反応溶媒の蒸発または濾過によって単離することができる。  薬学的に許容可能な塩基付加塩は、式(I)の化合物の溶液を好適な塩基で処理することで、同様の手法によって得ることができる。  両タイプの塩は、イオン交換樹脂技術を使用して形成または相互変換させることができる。  従って、本発明のさらに他の態様によれば、(i)塩の形成、または(ii)溶媒和物（例えば、水和物）の形成を伴う、式(I)の化合物または塩もしくは溶媒和物（例えば、水和物）の調製方法が提供される。
【０１０８】
【実施例】
以下の略号が、本願実施例にて使用される。  rt (室温)、min (分)、ｈ (時間)、ｇ (グラム)、mmol (ミリモル)、m.p. (融点)、eq (当量)、Ｌ (リットル)、mL (ミリリットル)、μL (マイクロリットル)、CH2Cl2 (塩化メチレン)、MeOH(メタノール)、NaHCO3 (重炭酸ナトリウム)、Na2SO4 (硫酸ナトリウム)、NaOH (水酸化ナトリウム)、Et3N (トリエチルアミン)、MeNH2 (メチルアミン)、AcOH (酢酸)、DMSO (ジメチルスルホキシド)、DCC (ジシクロヘキシルカルボジイミド)、COCl2 (塩化チオニル)、MsCl (メタンスルホニルクロリド)、LiAlH4 (水素化アルミニウムリチウム)、NaB(OAc)3H (トリアセトキシホウ水素化ナトリウム)、NaBH3CN (シアノホウ水素化ナトリウム)、および THF (テトラヒドロフラン)。
【０１０９】
実施例１の調製
（6Ｒ,12aＲ）-6-ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イル-2-メチル-3,4,6,7,12,12a-
ヘキサヒドロ-2H-ピラジノ[1',2':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1-オン
【０１１０】
【化３３】
0004107421.tif 000025
【０１１１】
実施例１を、以下の合成スキームに示されるようにして、(+)-カルボリン(III)から調製した。  還元的アミン化の反応時間を短くすることによって、トランス異性体へのエピマー化が避けられた。
【０１１２】
【化３４】
0004107421.tif 000026
【０１１３】
【化３５】
0004107421.tif 000027
【０１１４】
cis-2-クロロエチル-β-カルボリン（中間体１）の調製
トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（4.93ｇ、23.3mmol）を、(+)-カルボリン(III)(8.14ｇ、23.3mmol）と、クロロアセトアルデヒド（2.95mL、23.3mmol、H2Oにおける50:50w/w）と、酢酸（3.0mL、50mmol）とのCH2Cl2（55mL）における混合物に加え、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。  得られた黄色の懸濁物をCH2Cl2（50mL）で希釈し、水（20mL）で洗浄した。  有機層を飽和NaHCO3水溶液で（20mLで２回）洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧下で除き、黄色のオイルを得た。  残渣を、塩化メチレン／酢酸エチル（25:１）で溶出する、短いシリカゲルの充填層を具備した迅速クロマトグラフィーによって精製して、明るい黄色を呈する固体の中間体１を得た（2.1ｇ、22％）：TLC Ｒf（塩化メチレン）＝0.68；1H-NMＲ（300MHz、CDCl3）δ：7.55〜7.46（m、1H）、7.37〜7.03（m、4H）、6.94〜6.77（m、3H）、5.98（s、1H）、5.96（s、1H）、5.39（s、1H）、3.99〜3.90（m、1H）、3.80（s、3H）、3.50〜3.39（m、1H）、3.30〜2.93（m、5H）。
【０１１５】
実施例１の調製
中間体１（824mg、2.0mmol）およびメチルアミン（6.0mL、THFにおける2.0M、12.0mmol）のメタノール（18mL）おける混合物を、窒素雰囲気下において、40℃で18時間加熱した。  得られた黄色の溶液を減圧下で濃縮し、残渣を、塩化メチレン／酢酸エチル（10:1）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体の実施例１を得た（385mg、51％）。  生成物を、メタノール（２mL）と共に粉砕することで、さらに精製した：融点214〜219℃；TLC Ｒf（９：１の塩化メチレン／酢酸エチル）＝0.41；1H-NMＲ（300MHz、C6D6における43％CDCl3）δ：7.57〜7.53（m、1H）、7.10〜7.04（m、2H）、6.93〜6.85（m、2H）、6.80（s、1H）、6.69〜6.63（m、2H）、5.54（s、1H）、5.52（s、1H）、4.05（s、1H）、3.69（ddd、J＝15.5、3.9、1.5Hz、1H）、3.25（dd、J＝11.0、4.1Hz、1H）、3.06〜2.94（m、2H）、2.71（s、3H）、2.66（dd、J＝13.6、4.1Hz、1H）、2.51〜2.44（m、1H）、2.11（dt、J＝11.8、3.6Hz、1H）；API MS m/z 376 [C22H21N3O3＋H]+；[α]D25℃＝＋67.69°（c＝0.5、CHCl3）。  元素分析、計算値（C22H21N3O3-0.25H2O）：C、69.55；H、5.70；N、11.06。  実測値：C、69.50；H、5.84；N、11.08。  実施例１の類似体についての立体化学、すなわち、一連のNOE示差実験によって、3.25ppmのC12aプロトンから4.05ppmのC6プロトンへの正のNOE増強；4.05ppmのC6プロトンから3.25ppmのC12aプロトンへの正のNOE増強が認められ、所望のシス異性体であることが確認された。
【０１１６】
実施例２の調製
（6S,12aＲ）-6-ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イル-2-メチル-3,4,6,7,12,12a-
ヘキサヒドロ-2H-ピラジノ[1',2':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1-オン
【０１１７】
【化３６】
0004107421.tif 000028
【０１１８】
実施例２を、以下の合成スキームに示されるようにして、中間体(III)から調製した。  還元的アミン化条件下では、エピマー化が生じ、トランス異性体のみが得られた。
【０１１９】
【化３７】
0004107421.tif 000029
【０１２０】
【化３８】
0004107421.tif 000030
【０１２１】
trans-2-クロロエチル-β-カルボリン（中間体２）の調製
トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（1.91ｇ、9.0mmol）を、(+)-カルボリン(III)(2.1ｇ、6.0mmol）、クロロアセトアルデヒド（0.84mL、6.6mmol、H2Oにおける50/50w/w）、酢酸（0.39mL、6.6mmol）およびCH2Cl2（15mL）の混合物に加え、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。  さらにトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（1.91ｇ、9.0mmol）およびクロロアセトアルデヒド（0.84mL、6.6mmol、H2Oにおける50/50w/w）を加え、得られた混合物を40℃でさらに16時間撹拌した。  得られた黄色の懸濁物を１NのNaOH水溶液（pH11）で処理して、塩化メチレン（70mL）で希釈した。  有機層を塩性溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧下で除いた。  残渣を、CH2Cl2で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体２を白色の固体として得た（0.95ｇ、38％）。  このものは、NOE示差実験（増強なし）によってトランス異性体であることが確認された：TLC Ｒf（CH2Cl2）＝0.92；1H-NMR（300MHz、CDCl3）δ：7.55〜7.47（m、1H）、7.31（bs、1H）、7.20〜7.04（m、3H）、6.89（d、J＝8.6Hz、1H）、6.85〜6.74（m、2H）、5.96（s、1H）、5.91（s、1H）、5.36（s、1H）、4.14（t、J＝4.2Hz、1H）、3.63（s、3H）、3.40〜3.20（m、4H）、3.16〜3.08（m、2H）。
【０１２２】
実施例２の調製
中間体２（0.95ｇ、2.31mmol）、メチルアミン（11.6mL、THFでの2.0M、23.1mmol）およびメタノール（20mL）の混合物を、窒素雰囲気下で、50℃で18時間加熱した。  得られた黄色の溶液を減圧下で濃縮し、残渣を、CH2Cl2／酢酸エチル（５：１）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、実施例２を、白色の固体として得た（0.59ｇ、59％）。  このものは、NOE示差実験（増強なし）によってトランス異性体であることが確認された：融点269〜275℃；TLC Ｒf（４：１の塩化メチレン／酢酸エチル）＝0.23；1H-NMR（300MHz、DMSO-d6）δ：10.6（s、1H）、7.46（d、J＝7.5Hz、1H）、7.22（d、J＝7.5Hz、1H）、6.90〜7.10（m、2H）、6.89〜6.80（m、1H）、6.73（s、1H）、6.53（d、J＝8.1Hz、1H）、5.98（s、1H）、5.97（s、1H）、5.12（s、1H）、3.50〜3.00（m、5H）、2.82（s、3H）、2.78〜2.65（m、1H）、2.50〜2.38（m、1H）；13C NMＲ（75MHz、DMSO-d6）δ：168.5、146.0、146.6、136.1、132.9、132.1、126.1、122.4、120.8、118.2、117.7、110.9、109.5、107.5、106.6、100.8、61.2、53.9、47.6、45.7、33.4、24.1ppm；CI MS（メタン）m/z 367 [C22H21N3O3＋H]+；[α]D25℃＝＋167.4°（c＝0.5、DMSO-d6）。  元素分析、計算値（C22H21N3O3）：C、70.38；H、5.64；N、11.19。実測値：C、70.09；H、5.59；N、10.82。
【０１２３】
実施例３の調製
実施例３は、トランス異性体中間体(IIIa)を用いて、実施例１および実施例２と同様にして調製された。
【０１２４】
【化３９】
0004107421.tif 000031
【０１２５】
実施例３
実施例４の調製
実施例４は、方法Ｃの合成法に従って調製された。
【０１２６】
【化４０】
0004107421.tif 000032
【０１２７】
実施例４
実施例５の調製
（6Ｒ,12aＲ）-6-ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イル-2-メチル-2,3,6,7,12,12a-
ヘキサヒドロピラジノ[1',2':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジチオン
【０１２８】
【化４１】
0004107421.tif 000033
【０１２９】
【化４２】
0004107421.tif 000034
【０１３０】
ローエソン試薬（3.20ｇ、7.912mmol）を、無水THF(25mL)での(6Ｒ,12aＲ）-6-ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イル-2-メチル-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロピラジノ[1',2':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン（中間体３、3.00ｇ、7.709mmol）のスラリーに加えた。  中間体３の合成は、本明細書に参考までに取り入れたDauganの米国特許第5,859,006号に紹介されている。  混合物を、窒素雰囲気下で、室温で、３日間撹拌した。  反応混合物を、40℃未満の温度において真空下で濃縮して、オレンジ色の半固体にした。  生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、CH2Cl2）で精製し、MeOH／H2Oから再結晶した。  ろ過して生成物を回収し、70％MeOH／H2OおよびH2Oで洗浄して、0.82ｇ（25％）の実施例５を、淡黄色の固体として得た：融点158〜162℃；TLC Ｒf（100％CH2Cl2）＝0.45；1H-NMR（300MHz、DMSO-d6）δ：11.47（s、1H）、7.59（d、J＝7.6Hz、1H）、7.42（s、1H）、7.39（d、J＝8.0Hz、1H）、7.11（td、J＝1.2Hz、J＝7.0Hz、1H）、7.03（td、J＝1.0Hz、J＝7.4Hz、1H）、6.80（d、J＝8.0Hz、1H）、6.75（d、J＝1.7Hz、1H）、6.59（dd、J＝1.5Hz、J＝8.1Hz、1H）、5.95（dd、J＝8.7Hz、J＝1.0Hz、2H）、5.00（d、J＝17.1Hz、1H）、4.85（d、J＝18.4Hz、1H）、4.81（m、1H）、3.61（dd、J＝6.1Hz、J＝16Hz、1H）、3.53（s、3H）、3.44〜3.37（m、1H）。  MS（API）m/z 420（M-H）；[α]D25℃＝-531.3°（c＝0.35、DMSO）。  元素分析、計算値（C22H19N3S2・0.5H2O）：C、61.37；H、4.68；N、9.76、S、14.90。  実測値：C、61.17；H、4.54；N、9.59；S、14.98。  生成物についての相対的立体化学、すなわち、NOE示差実験（DMSO-d6）での4.73ppmのC12aプロトンから7.42ppmのC6プロトンへの正のNOE増強によって、シス異性体であることが確認された。
【０１３１】
実施例６の調製
（6Ｒ,12aS）-6-ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イル-2-メチル-2,3,6,7,12,12a-
ヘキサヒドロピラジノ[1',2':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジチオン
【０１３２】
【化４３】
0004107421.tif 000035
【０１３３】
ローエソン試薬（3.20ｇ、7.912mmol）を、トルエン(40mL)での（6Ｒ,12aS）-6-ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イル-2-メチル-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロピラジノ[1',2':1,6]ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン（3.00ｇ、7.709mmol）のスラリーに加えた。  この出発物質の合成は、Dauganの米国特許第5,859,006号に記載されている。  混合物を加熱還流し、その間に、オレンジ色の溶液が得られた。  出発物質は、１時間後には検出されなかった。  反応液を室温にまで冷却し、真空下で濃縮した。  生成物をシリカゲルで精製し、CH2Cl2を使用して、生成物を溶出した。  透明な画分を回収および濃縮して、黄色の固体（2.85ｇ）を得た。  これをMeOHに溶解し、水を加えて、生成物を結晶化させた。  生成物をろ過して回収し、70％MeOH／H2Oおよび水で洗浄することによって、2.2ｇ（67％）の実施例６が、50℃で真空乾燥した後に、淡黄色の固体として得られた：融点177〜182℃；TLC Ｒf（100％CH2Cl2）＝0.53；1H-NMR（300MHz、DMSO-d6）δ：11.29（s、1H）、8.11（s、1H）、7.52（d、J＝7.7Hz、1H）、7.36（d、J＝8.0Hz、1H）、7.15（t、J＝7.2Hz、1H）、7.05（t、J＝7.3Hz、1H）、6.93（d、J＝8.0Hz、1H）、6.89（d、J＝1.4Hz、1H）、6.70（dd、J＝8.1Hz、J＝1.3Hz、1H）、6.04（d、J＝6.1Hz、2H）、4.96（s、2H）、4.73（dd、J＝4.0Hz、J＝11.8Hz、1H）、3.52（dd、J＝4.1Hz、J＝15.5Hz、1H）、3.38（s、3H）、3.18（dd、J＝12.1Hz、J＝15.0Hz、1H）。  MS(API)m/z 420（M-H）；[α]D25℃＝＋286.4°（c＝0.23、DMSO）。  元素分析、計算値（C22H19N3O2S2）：C、62.68；H、4.54；N、9.97、S、15.21。  実測値：C、62.22；H、4.62；N、9.76；S：15.02。  生成物についての相対的立体化学、すなわち、NOE示差実験（DMSO-d6）での4.73ppmのC12aプロトンから8.11ppmのC6プロトンへのNOE増強がなく、3.52ppmのC12プロトンによる正の増強によって、トランス異性体であることが確認された。
【０１３４】
実施例７の調製
【０１３５】
【化４４】
0004107421.tif 000036
【０１３６】
実施例７は、以下の反応手順によって調製される。
【０１３７】
【化４５】
0004107421.tif 000037
【０１３８】
【化４６】
0004107421.tif 000038
【０１３９】
実施例８
【０１４０】
【化４７】
0004107421.tif 000039
【０１４１】
実施例８は、方法Ｅの反応手順によって調製される。
【０１４２】
本発明の化合物は、経口投与用錠剤に配合することができる。  例えば、式(I)の化合物は、本明細書に参考までに取り込んだ国際公開公報第WO96/38131号に記載の共沈殿法によって、ポリマー担体を用いて分散物にすることができる。  共沈殿させた分散物は、その後、賦形剤と混合され、錠剤に圧縮成形することができ、錠剤は任意にフィルムコーティングされる。
【０１４３】
構造式(I)の化合物を、PDE５の阻害能力について試験した。  化合物がPDE５活性を阻害する能力は、化合物のIC50値、すなわち、酵素活性の50％を阻害するために必要とされる阻害剤の濃度に関連する。  構造式(I)の化合物のIC50値は、組換えヒトPDE５を使用して測定された。
【０１４４】
本発明の化合物は、一般的には、組換えヒトPDE５に対して約50μM未満、好ましくは約25μM未満、より好ましくは約15μM未満のIC50値を示す。  本発明の化合物は、一般的には、組換えヒトPDE５に対して約１μM未満のIC50値を示し、多くの場合、約0.05μM未満のIC50値を示す。  本発明の利点を最大限引き出すために、本発明のPDE５阻害剤は約0.1nM〜約15μMのIC50を有する。
【０１４５】
組換えヒトPDEの産生およびIC50の測定は、当該技術分野で周知の方法によって行うことができる。  その一例を、以下に示す。
【０１４６】
ヒトＰＤＥの発現
Saccharomyces cerevisiae（酵母）での発現
ヒトのPDE1B、PDE２、PDE4A、PDE4B、PDE4C、PDE4D、PDE５およびPDE７の組換え生産を、以下の点を除いて、本明細書に参考までに取り込んだ米国特許第5,702,936号の実施例７に記載の組換え生産法と同様に行った。  すなわち、本実施例では、酵母ADH２プロモーター配列およびターミネーター配列が組み込まれた、Price et al., Methods in Enzymology、185、pp.308〜318 (1990)に記載のADH２基本プラスミドに由来する酵母形質転換ベクターを用い、そして、ヴァージニア州マナサスに所在のAmerican Type Culture Collectionに1998年8月31日に寄託されて、受託番号ATCC 74465が付与されたプロテアーゼ欠損BJ2-54株をSaccharomyces cerevisiae宿主として用いた。  形質転換された宿主細胞を、微量金属およびビタミンを含んだ２×SC-leu培地（pH6.2）で増殖させた。  24時間後に、YEP培地含有グリセロールを２×YET／3％グリセロールの最終濃度になるまで加えた。  約24時間後に細胞を回収して、これを洗浄して、−70℃で保存した。
【０１４７】
ヒトホスホジエステラーゼ調製物
ホスホジエステラーゼ活性の決定
調製物のホスホジエステラーゼ活性を、以下のようにして決定した。  活性炭分離技術を利用するPDEアッセイを、Loughney et al., (1996）の記載に従って実施した。  このアッセイでは、PDE活性によって、[32P]cAMPまたは[32P]cGMPが、存在するPDE活性の量に比例して、対応する[32P]5'-AMPまたは[32P]5'-GMPに変換される。  [32P]5'-AMPまたは[32P]5'-GMPは、その後、ヘビ毒の5'-ヌクレオチダーゼの作用によって遊離の[32P]リン酸および標識付けされていないアデノシンまたはグアノシンに定量的に変換された。  従って、放出された[32P]リン酸の量は、酵素活性に比例している。  このアッセイは、40mMのTris HCl（pH8.0）、１μMのZnSO4、５mMのMgCl2および0.1mg/mLのウシ血清アルブミン（BSA)(いずれも最終濃度）を含有する100μLの反応混合物において、30℃で行われた。  PDE酵素は、基質の総加水分解が30％未満となる量で存在していた（直線的アッセイ条件）。  このアッセイは、基質（１mMの[32P]cAMPまたはcGMP）の添加によって開始され、混合物を12分間インキュベーションした。  その後、75μgのガラガラヘビ（Ｃrotalus atrox）毒液を加えて、インキュベーションを３分間続けた（合計で15分間）。  200μLの活性炭（0.1MのNaH2PO4（pH４）における25mg/mLの懸濁物）を添加して、反応を停止した。  遠心分離（750×ｇ、３分間）によって活性炭を沈降させた後、上清のサンプルを採取して、シンチレーションカウンターで放射能測定を行い、PDE活性を計算した。
【０１４８】
S. cerevisiaeからのPDE５の精製
細胞ペレット(29ｇ)を、等容量の溶解緩衝液（25mMのTris HCl(pH８)、５mMのMgCl2、0.25mMのDTT、１mMのベンズアミジンおよび10μMのZnSO4）と共に氷上で解凍した。  20,000psiの窒素を利用するMicrofluidizer（登録商標)(Microfluidics Corp.)で、細胞を溶解した。  溶解液を遠心分離して、0.45μmのディスポーザブルフィルターに通してろ過した。  ろ液を、Ｑ SEPHAROSE(登録商標)Fast-Flow（Pharmacia）の150mLのカラムに負荷した。  このカラムを、1.5容量の緩衝液Ａ（20mMのビス−トリスプロパン(pH6.8)、１mMのMgCl2、0.25mMのDTT、10μMのZnSO4）で洗浄して、緩衝液Ａの125mMのNaClによる段階的勾配で溶出し、続いて、緩衝液Ａの125mM〜1000mMのNaClによる直線勾配で溶出した。  直線勾配から得られる活性画分を、緩衝液Ｂ（20mMのビス−トリスプロパン(pH 6.8)、１mMのMgCl2、0.25mMのDTT、10μMのZnSO4および250mMのKCl）内の180mLのヒドロキシアパタイトカラムに負荷した。  負荷後、カラムを２容量の緩衝液Ｂで洗浄し、そして、緩衝液Ｂでの０mM〜125mMのリン酸カリウムの直線勾配で溶出した。活性画分を回収し、60％硫酸アンモニウムで沈殿させ、そして緩衝液Ｃ（20mMのビス−トリスプロパン(pH 6.8)、125mMのNaCl、0.5mMのDTTおよび10μMのZnSO4）に再懸濁した。  これらを回収したものを、SEPHACRYL(登録商標)S-300HRの140mLのカラムに負荷し、緩衝液Ｃで溶出した。  活性画分を、50％グリセロールで希釈し、−20℃で保存した。
【０１４９】
得られた調製物は、SDS-PAGEによって、約85％の純度であると決定された。  これら調製物は、約３μmolのcGMP加水分解／分／mgタンパク質の比活性を有していた。
【０１５０】
cGMP-PDEに対する阻害作用
本発明の化合物のcGMP-PDE活性を、Wells et al., Biochim. Biophys. Acta、384、430 (1975)から改変した１段階アッセイによって決定した。  反応媒体は、50mMのTris-HCl（pH 7.5）、５mMの酢酸マグネシウム、250μg/mlの5'-ヌクレオチダーゼ、１mMのEGTA、および0.15μMの8-[H3]-cGMPを含んでいた。  特に断りのない限り、用い酵素は、ヒト組換えPDE５（ICOS CORP., ボウゼル、ワシントン）であった。
【０１５１】
本発明の化合物は、DMSOに溶解され、アッセイの最後には２％で存在していた。  インキュベーション時間は30分間であり、その間、基質の総変換は30％を越えなかった。
【０１５２】
検討した化合物に対するIC50値は、10nM〜10μMの範囲の濃度が一般的に用いられる濃度−応答曲線から求めた。  標準的な方法論を使用する他のPDE酵素に対する試験を行ったところ、本発明の化合物が、cGMPに特異的なPDE酵素に対して選択的であることが示された。
【０１５３】
生物学的データ
本発明による化合物は、通常、500nM未満のIC50値を示すことが認められた。
【０１５４】
本発明の代表的な化合物に対するインビトロ試験のデータを、以下の表に示した。
【０１５５】
【表１】
0004107421.tif 000040
【０１５６】
本願発明の趣旨と範囲から逸脱することなく、本願明細書に記載した本願発明に対して無数の修正と変更が加えられようことは明らかであるので、添付の請求の範囲に記載した限定のみが、本願発明に付加されるべきである。