(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
微結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムである水分散性セルロースと、水への溶解度が1：＞10である有効成分とを含有する、速崩壊性及び速溶解性組成物用顆粒であって、該水分散性セルロースが、有効成分の重量を基準にして1〜7.5重量％で存在する前記顆粒。
【請求項２】
前記水分散性セルロースを2〜5重量％含む、請求項１記載の顆粒。
【請求項３】
前記水分散性セルロースが、8.3〜13.8重量％のカルボキシメチルセルロースナトリウムを含有する、請求項１又は２記載の顆粒。
【請求項４】
湿式造粒し、次いで篩分けすることにより製造される、請求項1〜３のいずれか１項記載の顆粒。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項記載の少なくとも１種の顆粒と、第一の崩壊剤と、第二の崩壊剤と、医薬的に許容できる賦形剤とを含有する速崩壊性及び速溶解性組成物。
【請求項６】
前記顆粒に含まれる有効成分がβ−ラクタム系化合物であり、前記顆粒がβ−ラクタマーゼ阻害薬と混合されている請求項５記載の組成物。
【請求項７】
組成物の重量を基準にして、請求項１〜４のいずれか１項記載の１種以上の顆粒が合計量≧80重量％で存在する、第一の崩壊剤2〜8重量％及び第二の崩壊剤2〜8重量％と混合した、請求項５又は６記載の組成物。
【請求項８】
前記第一の崩壊剤が、微結晶セルロース、極微小セルロース又はそれらの混合物であり、第二の崩壊剤が、デンプン又はデンプン誘導体、架橋ポリビニルピロリドン又は低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである、請求項７記載の組成物。
【請求項９】
前記第一の崩壊剤及び第二の崩壊剤が、１：１の比で存在する、請求項７又は８記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
本発明は、水への溶解度が１：＞10である有効成分を含有する、水分散性セルロースと混合した顆粒、及びこの顆粒を含有する速崩壊性及び溶解性組成物に関する。
発明の背景
疾患を効果的に治療するために、高用量の薬物及び特に抗菌化合物が投与されることは周知である。これに加え、患者の服薬遵守を高めるために、投与回数を、１日４又は３回から、１日２又は１回に減らす必要がある。従って薬物の日用量は、３又は４ではなく１又は２の一回分用量に分割され、このことは、単位剤形当たりの薬量が増すことを意味している。いくつかの薬物は、その効力及び薬物動態特性に応じて、いわゆる修飾された放出をする（modified-release）製剤に適当に混合することができる。別の薬物、例えばアモキシリンなどは、有効成分を迅速に放出する組成物中に混合された場合に、最良の生物学的利用能を提供するように見える（Scand.J.Gastroentererol.、31（1）；49-53頁（1996年））。患者にとって、特に通常複数の薬物投与を受けている高齢者にとって、１個の大きい製剤の代わりに同じ薬量を含有する小さい製剤を２個以上同時に服用することは都合が良いことではないので、常に最大量の薬物及び最小量の賦形剤を含有し、なおかつ速崩壊性及び速溶解性を有している、容易に嚥下しやすいような剤形が必要とされている。このような剤形を実現する多くの試みが70年代から行われているが、開発された組成物及び製造法は、特定の選択された薬物にのみ適用できることがわかっている。
I.M.JalalらはJ.Pharm Sci.（61（9）：1466-1467頁（1972年））においては、水酸化マグネシウム、スルファジアジン又はアセトアミノフェンの薬物を80％、及びAvicel（登録商標）RC581（微結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム）である結合剤を20％含有する錠剤を明らかにしている。錠剤は、これらの薬物と前述の結合剤の混合、この混合物の水による造粒、この顆粒の乾燥、及びこれらの錠剤への圧縮によって製造される。崩壊時間は、0.8分（水酸化マグネシウム）から3.5分（スルファジアジン）まで変動する。本発明者らの経験では、これらの結果が薬物の特性に大きく依存していることは明らかである：例えばアモキシリン三水和物を80重量％含有する錠剤を製造するために前述の方法を適用した場合、12.5分の崩壊時間が認められ、イブプロフェンを含有する錠剤は5分以上かかって崩壊し、かつスルファメトキサゾールを含有する錠剤は水中で崩壊するのに35分を要した。これらの結果は、Jalalによって得られたスルファジアジン及びアセトアミノフェンに関するもののように、本発明者らによって比較的良く再現された。
O’Connorらは、Drug Devel.Ind.Pharm、11（9＆10）：1837-1857頁（1985年）において、様々な薬物及び希釈剤（微結晶セルロース及び２種類の水分散性セルロース）を様々な比で含有し、かつ湿式造粒、及びその後の押出及び球状化（spheronisation）によって製造された非被覆ペレットについて、in vitroにおける薬物放出プロフィールを評価した。しかしながら迅速な溶解速度は全く認めることができなかった。
G.Baratoらは、Labo-Pharma、32（342）：401-403頁（1984年）において、水への溶解度が1：＞10である多量の薬物、カルボキシメチルセルロース及びポリビニルピロリドンからなり、かつ従来の湿式造粒法によって製造される顆粒を明らかにしている。この顆粒から製造された錠剤は、わずか13分後には崩壊することが報告されている。
ドイツ特許第DE-4310963号において、塩酸プロパフェノンの迅速な放出が主張された錠剤の製造が開示されている。図７において、30分後の有効成分の放出率は、わずかに10％であった。
米国特許第4911921号は、高用量イブプロフェンを含有する錠剤を開示している。この錠剤は、該薬物、結合剤及び湿式造粒用結合剤を、常法の湿式造粒することによって製造することができる。この有効成分の迅速な放出が達成されるにもかかわらず、錠剤は迅速には崩壊しなかった。
A.A.Charlmersらは、J.Pharm. Pharmac.、28：234-238頁（1976年）において、多量のオキシテトラサイクリン（＞90％）、並びに任意に顆粒内の微結晶セルロース（7.2％）及び／又はアルギン酸（2.7％）を含有する錠剤処方を明らかにしている。この錠剤は、水又は水を溶媒とする2.5重量％のポリビニルピロリドン溶液を用い、スラッグ法、又は通常の湿式造粒法によって製造される。アルギン酸もこの顆粒に混合された場合には、スラッグ法で製造された錠剤のみによって、非常に短い崩壊時間が達成される。これらの方法を例えばアモキシリンのような抗生物質に適用する場合、速崩壊性錠剤は得ることができない。
英国特許第1560475号は、90重量％以上の経口活性のあるセファロスポリン及びその結果10重量％未満の賦形剤（結合剤、崩壊剤及び滑沢剤）を含有する錠剤を開示している。この錠剤は、セファロスポリン及び賦形剤を混合し、次にこの混合物を圧縮することによって製造することができるが、好ましくはこの錠剤は、水又は適当な有機溶媒中に該結合剤を溶解又は分散し、及びこの液体を使用してセファロスポリンを造粒することによって製造される。その後この乾燥された顆粒を崩壊剤及び滑沢剤と混合し、かつ錠剤に圧縮する。しかし、このような錠剤の崩壊時間は、蒸留水中37℃で測定した場合、2分〜13分の範囲であった。
ドイツ特許第DE-2259646号は、セファロスポリン化合物を約90％及び賦形剤（結晶セルロース、ウルトラアミロペクチン及び滑沢剤）を約10％含有する錠剤を開示している。この錠剤は、前述の成分を混合し、乾燥顆粒を形成し、かつこの顆粒を圧縮し、錠剤を得ることによって製造される。これらの錠剤は、人工胃液中37℃において、３分以内で崩壊すると言われた。
欧州特許第EP-0200252号は、トリメトプリム又はその塩、及びスルホンアミド又はその塩を1：20から20：1の間の比で、並びにAmberlite（登録商標）IRP88のような人工樹脂型のイオン交換化合物からなる混合物を80〜98％含有する錠剤を開示している。この錠剤は、エタノール又はエタノール及び水の混合物中に湿式造粒用結合剤を含有する溶液を用い、湿式造粒法によって製造される。崩壊時間は、一般に１分未満と報告されているが、この明細書の内容は、他の薬物又は薬物の組合せには適用できないことが分かっている。
一般に水への溶解度が10％未満である様々な薬物に適用できる処方技術が、欧州特許第EP-0330284-B号に開示されている。薬物は、微結晶セルロース、極微小セルロース又はこれらの混合物であるセルロース製品の20〜100重量％と混合され、かつ0.5重量％までの湿式造粒用結合剤を含有する水溶液により造粒されるが、ここでパーセントは全て有効成分の重量を基にしている。これらの顆粒を乾燥しかつ篩分けした後、これらは、崩壊剤、滑沢剤及び香料のような適当な賦形剤に混合され、速崩壊性錠剤を得る。これらの具体的な例は、欧州特許第EP-0281200-B号に開示されていて、ここでは両性の（amphoteric）βラクタム系抗生物質、微結晶セルロース及び／又は極微小セルロースである第一の崩壊剤を24〜70重量％、及び第二の崩壊剤を含有する速崩壊性錠剤を明らかにしている。崩壊時間は一般に１分以内であると報告されている。例えばアモキシリン三水和物の生物学的利用能は、市販の懸濁剤のそれと同程度に良好であることが示されていて、かつこの錠剤の投与法（該錠剤を水中で崩壊させた後の懸濁液として、もしくは嚥下可能な錠剤として）とは無関係である。しかしながら、本発明者らの経験では、この処方法が、より多量の有効成分及びその結果かなり少量のセルロース製品を含有する速崩壊性及び速溶解性の錠剤の製造には適用できないことは明らかである。
国際特許公開第WO 92/19227号は、高い薬物含量を有する錠剤処方を開示している。この錠剤は、顆粒の調製を含む乾式圧縮法によって製造される。明らかに速崩壊性錠剤を得ることができるにもかかわらず、どの方法が評価に使用できるか、及びどの必要要件に合致すべきであるかは明らかではない。溶解試験の結果は示されていない。
本発明によって解決されるべき問題点は、従来の製造装置を用いながら、大量の有効成分を含有する速崩壊性及び速溶解性の組成物を得るために、一般に水への溶解度が10％未満であるあらゆる種類の有効成分に適用できるような組成物又は製造法を提供することであった。
発明の概要
本発明の目的は、水への溶解度が1：＞10である有効成分を含有する、この有効成分の重量を基準にして≦15重量％、最も好ましくは2〜5重量％の水分散性セルロースと混合した顆粒を提供することである。
本発明の別の目的は、前述の顆粒を含有する、速崩壊性及び速溶解性の組成物を提供することである。
発明の詳細な説明
水への溶解度が1：＞10である有効成分を、有効成分の重量を基準にして≦15重量％の水分散性セルロースと混合した混合物を製造し、この混合物を水又は水溶液により造粒し、かつ引き続き湿式顆粒を乾燥することにより、速崩壊性及び速溶解性組成物の製造に有利に使用することができる顆粒が得られることがわかった。
使用される水分散性セルロースは、例えば米国薬局方／国民医薬品集において、“微結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム”としても公知である。微結晶セルロースは、α−セルロースが部分的に精製され解重合された形状であり、かつ繊維性植物材料から得たパルプを、希鉱酸溶液で処理することによって得られる。この酸は、セルロース重合体鎖の定序性が低い（lessordered）又は非晶質の領域を攻撃することが好ましく、これによってセルロースの結晶凝集体を形成している結晶部位を露出しかつ遊離する。この反応混合物を洗浄し、分解された副産物を除去し、得られた湿ケーキを水分除去しかつ噴霧乾燥し、サイズ分布が広い乾燥した多孔質粒子を形成する。微結晶セルロースは、白色、無臭、無味で、比較的易流動性の粉末であり、水、有機溶媒、希アルカリ及び希酸に不溶性である。これは、医薬賦形剤として、すなわち例えば直打法及び湿式造粒法による錠剤製造時の結合剤／希釈剤として、錠剤崩壊剤として、錠剤直打用滑沢剤／粘着防止剤として、及びカプセル希釈剤としてなどの、広範な使用が認められる。微結晶セルロースは、異なる特性を持つ様々な粒度の等級で、例えばAvicel（登録商標）PH 101及び102として市販されている。カルボキシメチルセルロースナトリウムは、アルカリセルロースにモノクロロ酢酸ナトリウムを作用することによって調製される。これは、白色からかすかに黄色、無色の、吸湿性粉末又は顆粒物質であり、置換度、粘度、粒度などに関していくつかの異なる等級のものが市販されている。これは、懸濁剤及び／又は増粘剤及び湿式造粒用結合剤として周知である。この架橋した製品は、錠剤の崩壊剤としての使用が認められている。水分散性セルロースは、微結晶セルロースのコロイド形であり、純度の高い木材パルプの化学的解重合によって製造され、この繊維の当初の結晶領域がカルボキシメチルセルロースナトリウムと結合され、かつ噴霧乾燥されている。これらは、医薬品及び化粧品の賦形剤として、すなわち水中油型の乳化剤、乳濁液又は泡の安定剤として、医薬懸濁剤（既製の懸濁剤に加え再構成懸濁剤）中の懸濁剤及び増粘剤としても広範に使用されることが認められている。カルボキシメチルセルロースナトリウム成分は、押出される塊の結合特性及び可塑性を向上するので、この水分散性セルロースも、湿式造粒及びそれに続く押出及び球状化によって製造された組成物中の優れた賦形剤とみなされる。従って、水分散性セルロースは、有効成分の持続性放出を伴う組成物の製造において有利に使用され得る。前述の４種類のセルロースが、Avicel（登録商標）RC-501（カルボキシメチルセルロースナトリウムを7.1〜11.9％含有）、Avicel（登録商標）RC-581（カルボキシメチルセルロースナトリウムを8.3〜13.8％含有）、Avicel（登録商標）RC-591（カルボキシメチルセルロースナトリウムを8.3〜13.8％含有）及びAvicel（登録商標）CL-611（カルボキシメチルセルロースナトリウムを11.3〜18.8％含有）の商標の下で市販されている。全ての種類が吸湿性粉末であり、これらは有機溶媒及び希酸に不溶性であるか、もしくは希アルカリ及び水の両方に一部溶解する（カルボキシメチルセルロースナトリウム成分のため）。前述の特性の観点から、４種類全てを本発明の顆粒の調製に使用することができ、これにより有効成分を迅速に放出する速崩壊性組成物の製造ができることは、驚くに値する。前述の等級において、Avicel（登録商標）RC-581型を使用することが好ましく、Avicel（登録商標）RC-591型が該顆粒に混合されることが最も都合が良い。水分散性セルロースは、有効成分の重量を基準にして≦15重量％までの量で使用することができるが、好ましくはこのセルロースは、１〜7.5重量％の濃度で、より有利には２〜５重量％の濃度で使用される。ここで全てのパーセントは有効成分の重量を基準にしている。驚くべきことに、本発明者らの経験では、有効成分並びにそれぞれ対応する量の微結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムからの顆粒の調製は、速崩壊性及び速溶解性の組成物を生じなかった。
この顆粒へ混合される有効成分は、室温での水への溶解度が1：＞10であるが、1：≧100が好ましい。都合が良いことにこの有効成分は、効果を発揮するためには高用量で投与されなければならない薬物である。このような薬物の例は、一般にペニシリン系（アモキシリン、アンピシリン）及びセファロスポリン系（セファクロル）のような、β-ラクタム系化合物の群、；エリスロマイシン及びジョサマイシンのようなマクロライド系の群；スルファメトキサゾールのような、スルホンアミドの群；シプロフロキサシンのような、ヒドロキシキノロン及びキノロン系の群；メトロニダゾール及びチニダゾールのような、イミダゾール及びニトロイミダゾールの群;並びにナリジクス酸、及びニトロフラントインなどの様々な他の化合物から選択された抗菌化合物である。しかしながら、抗菌化合物に属さない他の薬物も、本発明に従ってうまく造粒することができる：ヒドロタルサイトのような制酸薬、イブプロフェン、アセトアミノフェン及びアセチルサリチル酸のような鎮痛薬及び抗炎症薬、トルブタミドのような糖尿病治療薬、塩酸アモジアキンのような抗マラリア薬、リファンピシンのような結核静菌薬及び結核菌殺菌薬、カルバマゼピンのような抗痙攣薬、及びレボドパのようなドパミン作用性薬である。あるいはこの有効成分は、薬物ではないが、これと併用投与（同時投与又は連続投与のいずれか）され、薬物の効力を増強することができる化合物である。これらの例は、β-ラクタム系抗生物質の効力の顕著な増強を示すクラブラン酸及びその医薬として許容できる塩のような、β-ラクタマーゼ阻害薬である。更に前述の顆粒の高い有効成分含有量は、配合禁忌に関して問題が生じないならば、同じ顆粒中での複数の薬物などの有効成分の組合せも可能にする。
本発明の顆粒は、例えばI.M.Jalalらが示したような常法の湿式造粒法に従って製造される。好ましくは有効成分及び水分散性セルロースを、プラネタリー（planetary）ミキサー、高剪断又は高速ミキサーであるような、適当なミキサー中で混合する。混合時間は、使用した具体的な装置によって決まる。その後水又は水溶液を、この物質が十分に含水するまで添加する。これは、前述の成分の混合に使用されたミキサー中で行われるか、あるいは粉末混合物を、流動床造粒機に移し、ここでこの水溶液を該物質上に噴霧することができる。使用した水の量は、顆粒重量を基準にして20〜30重量％の範囲であることができる。湿った塊を部分乾燥した後、第一の篩を通過させ、その後更に空気流入口の温度が40〜60℃の間の流動床乾燥器内で乾燥する。この顆粒を、必要とされる水分のない状態まで乾燥した後、これらを第二の篩を通過させる。あるいは、湿った塊を、湿った状態で篩分けせずに、流動床乾燥器へと移す。乾燥後、顆粒を第一及び第二の篩を通過させ、かつ任意に第三の篩をそれぞれ通過させる。
前述の有効成分の多くが満足できない流動特性を有するにもかかわらず、本発明の顆粒は、十分に良好な流動特性を有する。良好なバルク容積及び適当なHausner比のために、これらは容易に組成物に加工される。これらの顆粒の崩壊及び溶解の挙動も満足できるものである。
本発明の顆粒は、それらの用途において非常に融通がきく。任意に滑沢剤、流動性向上剤、接着防止剤などのような適当な賦形剤を添加した後に、この顆粒をカプセル又はサシェ（sachet）に充填することができる。この組成物は、高用量組成物を得るために、好ましくは顆粒を、前記顆粒を基準に≧80重量％の量で含む。しかし、高い有効成分含有量並びに速崩壊及び速溶解の組成物を得るのに必要な賦形剤の数に制限があるために、特定の有効成分を含有する顆粒を、この顆粒の外側の別の有効成分と混合することは、薬物併用、又は薬物及び該薬物の活性を増強する化合物の併用が考慮されるような場合に、非常に好ましいものとすることができる。この顆粒も、比較的大きい部分の賦形剤と共に剤形に混合することができることはいうまでもない。このことは、有効成分の矯味（tast-masking）が必要である場合に非常に好ましい。
薬物を高用量含有する速崩壊性及び速溶解性組成物を製造するために、都合が良いことに顆粒は第一の崩壊剤及び第二の崩壊剤と混合される。この第一の崩壊剤は、好ましくはセルロース製品であり、これは微結晶セルロース（Avicel（登録商標）PH 101、Avicel（登録商標）PH 102）、極微小セルロース又はそれらの混合物である。第二の崩壊剤は、Star-X 1500（登録商標）のようなデンプン、又はデンプングリコレートナトリウムのようなデンプン誘導体であることができるが、好ましくは架橋ポリビニルピロリドン及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのような超崩壊剤（super disintegrates）の群から選択される。第一及び第二の崩壊剤は両方共、都合が良いことに該組成物の重量を基準にして、約２、例えば1.5重量％から、８重量％までの範囲の、より好ましくは３〜６重量％の量で添加される。該組成物中の第一及び第二の崩壊剤の量の比は、＜４：１から１：４の範囲であることができるが、好ましくは１：１である。この組成物は更に、香料、サッカリン酸、そのナトリウム塩又はアスパルテームのような甘味剤、コロイド二酸化ケイ素、ステアリン酸又はそれらの塩のような滑沢剤を含むことができるが、このような賦形剤は、該組成物の重量を基準にして、４重量％未満の量で添加されることが好ましい。
あるいは速崩壊性及び速溶解性の組成物は、異なる有効成分を含有する２種類の顆粒から製造することができる。同じく本発明の顆粒に添加されるいくつかの賦形剤から顆粒を調製することも利点であり得る。例えば乾式造粒法によって、顆粒を、香料、甘味剤及び一方又は両方の崩壊剤から有利に調製することができる。任意にこの顆粒は、薬物又は顆粒に混合された有効成分の活性を増強する化合物と混合することができ、この例は顆粒内の有効成分がβ-ラクタム系化合物である場合には、β-ラクタマーゼ阻害薬である。
速崩壊性とは、室温（20℃）での水中の崩壊時間が、２分未満、好ましくは１分未満であることを意味する。それらの評価については、服用者の状況を模倣するために移動距離の更なる変更（55mmの代わりに22mm）以外は、欧州薬局方に準拠した方法を用いる。速溶解性とは、例えば特定の各薬物について米国薬局方1995に記されているように、37℃で30分後に、適当な溶解媒質中へ溶解した薬物が＞95％であることと考えられる。薬物の90％が、10分後に溶解していることが好ましい（同一条件）。
本発明の組成物は、多くの利点を示している。生物学的同等性の研究において、本発明に従ったアモキシリン−及びセファクロル含有錠が、そのままもしくは先に水中に分散した後に服用した場合、市販の組成物と同等であることが証明されている。更にJalalらが記した先行技術の組成物によって示されたように、類似の担体の中に異なる医薬品を含有する組成物間における崩壊時間及び溶解速度のかなりの変動が、減少される。高用量顆粒を使用することによって、剤形の容積のかなりの減少が達成された。減少した寸法は、製造及び取扱いの観点並びに患者の許容性の観点の両方について望ましいものである。これらの利点は、多方面にわたる：患者は、錠剤組成物をより容易に嚥下することができ、その結果、患者の服薬遵守が強化されるであろう。この新規組成物は、使用する賦形剤の量を減少することによって、製造経費のかなりの削減及び梱包材料の減少という経済的観点から、及び再利用できない梱包材料であるアルミニウム及びポリ塩化ビニルなどの廃棄物を減らすという環境的観点からの更なる利点も有する。
前述の発明を明確化しかつ理解することを目的として、例及び実施例により更に詳細に説明するが、当業者には、添付されたクレームの趣旨及び範囲から逸脱しない限り、本発明の内容を考慮して特定の変更及び修飾を行うことができることは、容易に明らかであろう。
以下の実施例により、本発明をより詳細に説明する：
実施例
実施例１
セファクロル（一水和物として）970g及び分散性セルロース（Avicel（登録商標）RC 591）30gを、プラネタリーミキサーにおいて５分間混合した。この混合物に、水約320mLを徐々に添加し、混合を更に５分間継続した。湿顆粒を、空気流入口の温度が50℃の流動床乾燥器中で乾燥し、その後それぞれ1.00mm及び0.630mmの篩により篩分けした。
実施例２
実施例１により得られた顆粒864gを、TURBULA−ミキサー中で、微結晶セルロース及び架橋ポリビニルピロリドンの混合物（１：１）98g、香料及び甘味剤と、10分間混合した。滑沢剤を添加した後、混合を更に３分間継続し、この混合物を、平均重量が625mgである錠剤に圧縮した。
得られた錠剤は以下の特性を有す：
0004159607.tif 000002
実施例３
セファクロル一水和物                           524.0mg
分散性セルロース（Avicel（登録商標）RC591）    15.7mg
微結晶セルロース                               13.5mg
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース           13.5mg
香料                                           9.1mg
甘味剤                                         9.1mg
滑沢剤                                         9.2mg
上記成分から、実施例１及び２の方法に従い、顆粒及び錠剤を製造した。このようにして得られた錠剤は以下の特性を有する：
0004159607.tif 000003
実施例４
アモキシリン（三水和物として）                 86.9％
分散性セルロース（Avicel（登録商標）RC591）      2.6％
架橋ポリビニルピロリドン                         3.8％
微結晶セルロース                                 3.8％
香料                                             1.6％
甘味剤                                           1.0％
滑沢剤                                           0.4％
上記成分から、実施例１及び２の方法に従い、顆粒及び錠剤を製造した。このようにして得られた錠剤は以下の特性を有する：
崩壊時間（20℃の水中）  ：48〜50秒
溶解度                  ：30分後にアモキシリンの98.5％が溶解
平均錠剤重量            ：1330mg
硬度                    ：20kP
脆弱性                  ：＜0.01％
実施例５
実施例１及び２に記載された方法に従い、アモキシリン三水和物を、アンピシリン無水物、アセトアミノフェン、スルファメトキサゾール、イブプロフェン及びシプロフロキサシンから選択された別の薬物に交換した以外は、実施例４に記されたものと同一の成分を用いて、顆粒及び錠剤を製造した。この方法で得られた錠剤は、以下の特性を有した：
0004159607.tif 000004
実施例６
実施例５と同様に、実施例１及び２に記載された方法に従い、アモキシリン三水和物を、アンピシリン無水物、スルファメトキサゾール、エリスロマイシンエチルコハク酸エステル、及びシプロフロキサシンから選択された別の薬物に交換した以外は、実施例４に記されたものと同一の成分を用いて、顆粒及び錠剤を製造した。この方法で得られた錠剤は、以下の特性を有した：
0004159607.tif 000005
実施例７
実施例１及び２に記載された方法に従い、別の種類の分散性セルロースを用いた以外は、実施例４に記された成分を用いて、顆粒及び錠剤を製造した。この方法で得られた錠剤は、以下の特性を有した：
0004159607.tif 000006
実施例１及び２に記された方法に従い、顆粒及び錠剤を製造した。このようにして得られた錠剤は、20℃の水中での崩壊時間が92秒であった。この錠剤について認められた硬度は7kPであった。
実施例９
顆粒（＝アモキシリン三水和物／                    84.75％
分散性セルロース（Avicel（登録商標）RC581）97/3）
架橋ポリビニルピロリドン                           4％
微結晶セルロース                                  11％
滑沢剤                                          0.25％
実施例１及び２に記された方法に従い、顆粒及び錠剤を製造した。このようにして得られた錠剤は、以下の特性を有した：
0004159607.tif 000007
実施例10
顆粒（＝アモキシリン三水和物／                    84％
分散性セルロース（Avicel（登録商標）RC581）96/4）
架橋ポリビニルピロリドン                           4％
微結晶セルロース                                   8.7％
滑沢剤                                             3.3％
実施例１及び２に記された方法に従い、顆粒及び錠剤を製造した。このようにして得られた錠剤は、以下の特性を有した：
0004159607.tif 000008
実施例11
顆粒（＝アモキシリン三水和物／                    89.3％
分散性セルロース（Avicel（登録商標）RC581）92/8）
架橋ポリビニルピロリドン                           4.0％
微結晶セルロース                                   6.4％
滑沢剤                                             0.2％
実施例１及び２に記された方法に従い、顆粒及び錠剤を製造した。このようにして得られた錠剤は、20℃の水中での崩壊時間が80秒であった。この錠剤について認められた硬度は6kPであった。
実施例12
実施例１及び２に記載された方法に従い、顆粒中のアモキシリン三水和物及び分散性セルロース（Avicel（登録商標）RC-591）の比を変動した以外は、実施例４に記された成分を用いて、顆粒及び錠剤を製造した。このようにして得られた錠剤は、以下の特性を有する：
0004159607.tif 000009
実施例13
顆粒（＝アモキシリン三水和物／                    84.1％
分散性セルロース（Avicel（登録商標）RC591）95/5）
架橋ポリビニルピロリドン                          6.3％
微結晶セルロース                                  6.3％
香料                                              1.6％
甘味剤                                            1.0％
滑沢剤                                            0.7％
実施例１及び２に記された方法に従い、前述の成分から、顆粒及び錠剤を製造した。このようにして得られた錠剤は、以下の特性を有した：
0004159607.tif 000010
実施例14
実施例１に示した方法に従って、アモキシリン三水和物及び分散性セルロース（Avicel（登録商標）RC-591）300gから、第一の顆粒を製造した。微結晶セルロース（59.5重量％）、香料（23.3重量％）及び甘味剤（5.5重量％）を混合し、この混合物を、硬度1.5〜2kPを有する錠剤に圧縮し、この錠剤を破砕し、Frewittオシレーション造粒機を用いて顆粒を形成することによって、第二の顆粒を製造した。第一及び第二の顆粒を混合し、その後架橋ポリビニルピロリドン及び滑沢剤と混合し、それ以降得られた混合物を錠剤に圧縮した。この錠剤は下記の特性を有する：
0004159607.tif 000011
実施例15
実施例１及び２に示した方法に従って、第二の余分の（extra）顆粒崩壊剤である架橋ポリビニルピロリドンを、デンプン（Star-X 1500（登録商標））、デンプングリコレートナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、及びトウモロコシデンプンから選択された他の崩壊剤と交換した以外は、実施例４に記載された成分から、顆粒及び錠剤を製造した。こうして得られた錠剤は、下記の特性を有する：
0004159607.tif 000012