(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシクロヘキサンカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニン及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有することを特徴とする錠剤組成物。
【請求項２】
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの配合量が５〜４０重量％である請求項１記載の錠剤組成物。
【請求項３】
さらに賦形剤を含有することを特徴とする請求項１または２記載の錠剤組成物。
【請求項４】
賦形剤のうち少なくとも一種がラクトースである請求項３記載の錠剤組成物。
【請求項５】
さらにヒドロキシプロピルセルロースを含有する請求項１〜４のいずれか１項記載の錠剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、糖尿病患者の血糖値をコントロールするために用いられる錠剤組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
【化１】
0004171091.tif 000002
で表されるＮ−（トランス−４−イソプロピルシクロヘキサンカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニン（以下、化合物〔１〕と称する。）が経口投与で優れた血糖降下作用を示し、糖尿病治療薬として有用であることが知られている（特公平４−１５２２１号公報）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、食後の血糖上昇を抑制する目的で食前または食後に化合物〔１〕を経口投与した場合には、そのバイオアベイラビリティーが低下することがわかった。本発明は、食事の影響を受けることなく速やかに吸収され、血糖降下作用を発現し、しかもその持続時間が短いという化合物〔１〕が本来有している特性を低下させることのない錠剤組成物を提供することである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明は、活性成分として化合物〔１〕を、また崩壊剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有する錠剤組成物に関する。
また本発明は、上記化合物〔１〕及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースに加えて、賦形剤、好ましくはラクトースを含有する賦形剤を含有する錠剤組成物に関する。
また本発明は、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースをさらに含有する前記の各錠剤組成物に関する。
そしてこのような組成の錠剤組成物は、投与後胃の中で速やかに崩壊することにより、食事の影響を受けることなく吸収されて糖尿病患者の食後の血糖上昇を抑制することができる。
【０００５】
【発明の実施の形態】
本発明の錠剤組成物における活性化合物は、前記式で表わされるＮ−（トランス−４−イソプロピルシクロヘキサンカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニン〔化合物１〕である。
化合物〔１〕の製造方法は、特公平４−１５２２１号公報等に記載されており、例えば４−イソプロピルシクロヘキサンカルボン酸とＤ−フェニルアラニンまたはそのエステルを活性エステル法等を用いて縮合することにより得ることができる。またその安定結晶の製造方法は、特開平５−２０８９４３号公報に記載されており、例えば化合物〔１〕をエタノール、アセトン等と水の混合溶媒から１０℃以上で結晶化させることにより得ることができる。
【０００６】
本発明の錠剤組成物における化合物〔１〕の配合量は、一般的には５〜５０重量％であり、好ましくは１０〜４０重量％、さらに好ましくは２０〜３０重量％である。
【０００７】
本発明の錠剤組成物に崩壊剤として用いられる低置換度ヒドロキシプロピルセルロースはセルロースのピラノース環が持っている水酸基の極一部をプロピレンオキサイドでエーテル化したセルロースのヒドロキシプロピルエーテルである。また、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを乾燥したものを定量するとき、ヒドロキシプロポキシル基を５．０〜１６．０重量％含む化合物である（日本薬局方第１３改正Ｄ−８８５〜Ｄ−８８８および米国薬局方第２３改正第２２５３〜２２５４ページ参照）。該低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの例としては、例えば信越化学工業（株）製低置換度ヒドロキシプロピルセルロースＬ−ＨＰＣ（ＬＨ−１１，ＬＨ−２０，ＬＨ−２１，ＬＨ−２２，ＬＨ−３０，ＬＨ−３１、ＬＨ−３２）などをあげることができる。
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの配合量は、５〜４０重量％、好ましくは１０〜４０重量％、さらに好ましくは２０〜４０重量％である。
【０００８】
カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム及びクロスカルメロースナトリウム等を用いた場合には、保存中に着色をおこすため好ましくない。またコーンスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、結晶セルロース及び部分アルファー化デンプン等は、単独で用いた場合には崩壊性が悪く好ましくないが、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと組み合わせて用いると改善される。
【０００９】
本発明の錠剤組成物には、上記の必須成分に加えて、さらに賦形剤としてラクトース、デンプン、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム、軽質無水ケイ酸、酸化チタン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを配合することができる。これらの中でも、ラクトースが化合物〔１〕と配合変化を起こしにくい点で好ましい。賦形剤の配合量は、１０〜９０重量％、好ましくは２０〜８０重量％、さらに好ましくは３０〜６０重量％である。
【００１０】
また、さらに結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースを０．１〜５重量％、好ましくは０．５〜２重量％配合することが、製造過程で造粒が容易となるため好ましい。ここで用いるヒドロキシプロピルセルロースは、上記低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとは区別されるものであり、乾燥したものを定量するとき、ヒドロキシプロポキシル基を５３．４〜７７．５重量％含む化合物である（日本薬局方第１３改正Ｄ−８８０〜Ｄ−８８５および米国薬局方第２３改正第２２５３頁参照）。このようなヒドロキシプロピルセルロースは、例えば日本曹達（株）製ヒドロキシプロピルセルロースＨＰＣ−Ｌ、Ｌ（微粉）などとして入手することができる。
【００１１】
本発明の錠剤組成物には、上記の成分のほかに通常錠剤組成物に用いられる添加剤を本発明の効果を損なわない範囲内で用いることができる。このような添加剤としては、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム、デンプン、軽質無水ケイ酸、酸化チタン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ポリエチレングリコールなどの賦形剤、デンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、部分アルファー化デンプンなどの崩壊剤、ゼラチン、アラビアゴム、エチルセルロース、ポリビニルアルコールなどの結合剤、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、硬化油などの滑沢剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー、ポリビニルアセテートフタレートなどのコーティング剤、タール色素、酸化チタンなどの着色剤、クエン酸、アジピン酸、アスコルビン酸、メントールなどの矯味矯臭剤、モノステアリン酸、グリセリン、ポリソルベート類、ラウリル硫酸ナトリウム、しょ糖脂肪酸エステルなどの界面活性剤等があげられる。
【００１２】
本発明の錠剤組成物は、一般の湿式造粒法によって製造できる。すなわち、上記成分を十分混合した後、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコールを含んでいてもよい水を用いて造粒し、乾燥、必要に応じて分粒した後、打錠機により打錠して錠剤化する。さらに所望によりコーティングしてもよい。
【００１３】
【実施例】
以下、実施例により本発明を具体的に説明する。
試験例１
表１に示す各成分を秤量し、ステアリン酸マグネシウムを除く各成分を撹拌造粒機により１０分間混合した。次に粒径１００〜５００μｍの顆粒ができる程度の精製水（１５〜７５重量部）を添加し、１０分間撹拌造粒を行った。得られた顆粒を解砕機により解砕し、乾燥した。得られた乾燥顆粒にステアリン酸マグネシウムを加え、Ｖ型混合機により２分間混合して、打錠し直径７ｍｍ、厚さ３ｍｍ、重量１００ｍｇの錠剤とした。得られた錠剤の水中での崩壊時間を日局崩壊試験法に基づいて試験した。なお、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとして、信越化学工業（株）製ＬＨ−３１、（ヒドロキシプロポキシル基１０．０〜１３．０重量％、平均粒子径３０μｍ以下）を用いた。結果を表１に示した。
【００１４】
【表１】
0004171091.tif 000003
【００１５】
表１からわかるように、崩壊剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを用いた錠剤は、他の崩壊剤を用いた錠剤と比較して速やかに崩壊する。
【００１６】
実施例１
化合物〔１〕２５０ｇ、ラクトース５３０ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース〔信越化学工業（株）製ＬＨ−３１、ヒドロキシプロポキシル基１０．０〜１３．０％、平均粒子径３０μｍ以下〕２００ｇを撹拌混合造粒機にて十分に撹拌した後、精製水５００ｇに溶解したヒドロキシプロピルセルロース１０ｇを加え撹拌造粒を行った。得られた顆粒を粉砕して乾燥を行った後、ステアリン酸マグネシウム１０ｇを添加して打錠し直径７ｍｍ、厚さ３．７ｍｍ、重量１２０ｍｇ、化合物〔１〕を３０ｍｇ含有する錠剤を得た。この錠剤をヒドロキシプロピルメチルセルロース８ｇ、ポリエチレングリコール６０００を１．５ｇ、タルク２．４ｇ、酸化チタン０．５ｇ及び精製水８７．６ｇからなるコート液にてスプレーしてコート錠を得た。
【００１７】
比較例１
化合物〔１〕２５０ｇ、ラクトース４４０ｇ、コーンスターチ１００ｇ及び結晶セルロース２００ｇを撹拌混合機にて十分に撹拌した後、精製水３６０ｇに溶解したヒドロキシプロピルセルロース３．０ｇを加え撹拌造粒を行った。得られた顆粒を粉砕して乾燥を行った後、ステアリン酸マグネシウム１０ｇを添加して打錠し直径７ｍｍ、厚さ３．７ｍｍ、重量１２０ｍｇ、化合物〔１〕を３０ｍｇ含有する錠剤を得た。この錠剤をヒドロキシプロピルメチルセルロース８ｇ、ポリエチレングリコール６０００を１．５ｇ、タルク２．４ｇ、酸化チタン０．５ｇ及び精製水８７．６ｇからなるコート液にてスプレーしてコート錠を得た。
【００１８】
試験例２
実施例１及び比較例１で得られた各錠剤について、経口吸収性に及ぼす食餌の影響を評価した。コントロールとしては、化合物〔１〕３０ｍｇ及びラクトース７０ｍｇを硬ゼラチン３号カプセルに充填したカプセル剤を用いた。錠剤またはカプセル剤をビーグル犬（ｎ＝８）に経口投与し、その５分後に食餌をとらせた。投与後０、１５、３０、４５、６０、９０、１２０、１８０、２４０、３６０及び４８０分に採血し、血漿中の化合物〔１〕の濃度をＨＰＬＣにより測定し、最高血中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）、最高血中濃度（Ｃｍａｘ）及び血中濃度曲線下面積（ＡＵＣ）を求めた。また、比較のため、各錠剤またはカプセル剤を絶食時に投与した場合についても同様にして試験した。結果を表２、図１及び図２に示す。
【００１９】
【表２】
0004171091.tif 000004
【００２０】
表２及び図１に示すように絶食時に投与した場合には、本発明の錠剤組成物は比較例１の錠剤組成物及びカプセル剤と比べて同等またはわずかに優れた吸収性を示した。これに対して、実際の使用を想定した食前投与の場合には、図２に示すように、比較例１の錠剤組成物及びカプセル剤では、化合物〔１〕の吸収が悪く、実用的でないのに対して、本発明の錠剤組成物は、食餌の影響を受けることなく速やかに吸収され、糖尿病患者の食後の血糖上昇を抑制することが可能である。
【００２１】
実施例２
化合物〔１〕３３０ｇ、ラクトース４５０ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２００ｇを撹拌混合機にて十分に撹拌した後、精製水５００ｇに溶解したヒドロキシプロピルセルロース１０ｇを加え撹拌造粒を行った。得られた顆粒を粉砕して乾燥を行った後、ステアリン酸マグネシウム１０ｇを添加して打錠し直径７ｍｍ、厚さ３．７ｍｍ、重量１２１ｍｇ、化合物［１］を４０ｍｇ含有する錠剤を得た。この錠剤をヒドロキシプロピルメチルセルロース８ｇ、ポリエチレングリコール６０００を１．５ｇ、タルク２．４ｇ、酸化チタン０．５ｇ及び精製水８７．６ｇからなるコート液にてスプレーしてコート錠を得た。
得られたコート錠について、前記試験例２と同様の経口吸収性に及ぼす食餌の影響を評価した結果、絶食時投与及び食前投与の場合とも、実施例１のコート錠と同様に比較例１の錠剤やカプセル剤に比べて優れた吸収性を示し、特に糖尿病患者の食後の血糖上昇を抑制することを可能とするものであった。
【００２２】
実施例３
化合物〔１〕１２５ｇ、ラクトース６５５ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２００ｇを撹拌混合機にて十分に撹拌した後、精製水５００ｇに溶解したヒドロキシプロピルセルロース１０ｇを加え撹拌造粒を行った。得られた顆粒を粉砕して乾燥を行った後、ステアリン酸マグネシウム１０ｇを添加して打錠し直径７ｍｍ、厚さ３．７ｍｍ、重量１２０ｍｇ、化合物〔１〕を１５ｍｇ含有する錠剤を得た。この錠剤をヒドロキシプロピルメチルセルロース８ｇ、ポリエチレングリコール６０００を１．５ｇ、タルク２．４ｇ、酸化チタン０．５ｇ及び精製水８７．６ｇからなるコート液にてスプレーしてコート錠を得た。
得られたコート錠について、前記試験例２と同様の経口吸収性に及ぼす食餌の影響を評価した結果、絶食時投与及び食前投与の場合とも、実施例１のコート錠と同様に比較例１の錠剤やカプセル剤に比べて優れた吸収性を示し、特に糖尿病患者の食後の血糖上昇を抑制することを可能とするものであった。
【００２３】
実施例４
化合物〔１〕２５０ｇ、ラクトース４３０ｇ、結晶セルロース１００ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２００ｇを撹拌混合機にて十分に撹拌した後、精製水５７０ｇに溶解したヒドロキシプロピルセルロース１０ｇを加え撹拌造粒を行った。得られた顆粒を粉砕して乾燥を行った後、ステアリン酸マグネシウム１０ｇを添加して打錠し直径７ｍｍ、厚さ３．７ｍｍ、重量１２０ｍｇ、化合物〔１〕を３０ｍｇ含有する錠剤を得た。この錠剤をヒドロキシプロピルメチルセルロース８ｇ、ポリエチレングリコール６０００を１．５ｇ、タルク２．４ｇ、酸化チタン０．５ｇ及び精製水８７．６ｇからなるコート液にてスプレーしてコート錠を得た。
得られたコート錠について、前記試験例２と同様の経口吸収性に及ぼす食餌の影響を評価した結果、絶食時投与及び食前投与の場合とも、実施例１のコート錠と同様に比較例１の錠剤やカプセル剤に比べて優れた吸収性を示し、特に糖尿病患者の食後の血糖上昇を抑制することを可能とするものであった。
【００２４】
実施例５
化合物〔１〕２５０ｇ、ラクトース３２０ｇ、コーンスターチ１００ｇ、結晶セルロース１００ｇ、部分アルファ化デンプン１００ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１００ｇを撹拌混合機にて十分に撹拌した後、精製水４５０ｇに溶解したヒドロキシプロピルセルロース１０ｇを加え撹拌造粒を行った。得られた顆粒を粉砕して乾燥を行った後、ステアリン酸マグネシウム１０ｇを添加して打錠し直径７ｍｍ、厚さ３．７ｍｍ、重量１００ｍｇ、化合物〔１〕を３０ｍｇ含有する錠剤を得た。この錠剤をヒドロキシプロピルメチルセルロース８ｇ、ポリエチレングリコール６０００を１．５ｇ、タルク２．４ｇ、酸化チタン０．５ｇ及び精製水８７．６ｇからなるコート液にてスプレーしてコート錠を得た。
得られたコート錠について、前記試験例２と同様の経口吸収性に及ぼす食餌の影響を評価した結果、絶食時投与及び食前投与の場合とも、実施例１のコート錠と同様に比較例１の錠剤やカプセル剤に比べて優れた吸収性を示し、特に糖尿病患者の食後の血糖上昇を抑制することを可能とするものであった。
【００２５】
実施例６
化合物〔１〕２５０ｇ、ラクトース４３０ｇ、カルボキシメチルスターチナトリウム１００ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２００ｇを撹拌混合機にて十分に撹拌した後、精製水６４０ｇに溶解したヒドロキシプロピルセルロース１０ｇを加え撹拌造粒を行った。得られた顆粒を粉砕して乾燥を行った後、ステアリン酸マグネシウム１０ｇを添加して打錠し直径７ｍｍ、厚さ３．７ｍｍ、重量１２０ｍｇ、化合物〔１〕を３０ｍｇ含有する錠剤を得た。この錠剤をヒドロキシプロピルメチルセルロース８ｇ、ポリエチレングリコール６０００を１．５ｇ、タルク２．４ｇ、酸化チタン０．５ｇ及び精製水８７．６ｇからなるコート液にてスプレーしてコート錠を得た。
得られたコート錠について、前記試験例２と同様の経口吸収性に及ぼす食餌の影響を評価した結果、絶食時投与及び食前投与の場合とも、実施例１のコート錠と同様に比較例１の錠剤やカプセル剤に比べて優れた吸収性を示し、特に糖尿病患者の食後の血糖上昇を抑制することを可能とするものであった。
【００２６】
【発明の効果】
以上、詳述したように、本発明によれば食事の影響をうけることがなく、速やかに吸収され、血糖降下作用を発現するＮ−（トランス−４−イソプロピルシクロヘキサンカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニンの錠剤組成物を提供することが可能となった。
【図面の簡単な説明】
【図１】絶食下投与における血漿中の化合物〔１〕の濃度を示す図。
【図２】食前投与における血漿中の化合物〔１〕の濃度を示す図。
【図１】
0004171091.tif 000005
【図２】
0004171091.tif 000006