(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
シプロフロキサシン含有水性組成物において、該組成物が下記必須成分をつぎに示す重量／容量％の量（ｇ／１００ｍｌ）で含むことを特徴とする組成物。すなわち、
ｉ）  ０．１２〜０．６％のシプロフロキサシン塩酸塩一水和物（０．１〜０．５％の遊離塩基に相当）；
ｉｉ）  ｐＨを４．５〜４．９に維持することができる０．５〜３．０％の酢酸−酢酸／ナ
トリウム緩衝系；
ｉｉｉ）  ０．０５〜０．３％のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルから選択さ
れる非イオン界面活性剤；
ｉｖ）  ０．５〜２．０％のセルロース誘導体およびポリビニルアルコールから選択され
る増粘剤；および
ｖ）  総量を１００ｍｌとするのに必要な量の水を含み、
防腐剤を含まないことを特徴とする鼓膜の穿孔を伴う中耳炎の治療に局部的に用いられる組成物。
【請求項２】
該組成物が、局所で滴状として用いられる一回分用量の使い捨て容器に充填され、殺菌されることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
該非イオン界面活性剤がポリソルベート２０またはポリソルベート８０であることを特徴とする請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
該増粘剤がメチルセルロースであることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１つの項に記載の組成物。
【請求項５】
該緩衝系を酢酸と酢酸ナトリウムとより生成させることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１つの項に記載の組成物。
【請求項６】
該ｐＨが４．５〜４．９の範囲にあることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１つの項に記載の組成物。
【請求項７】
該組成物がさらにグリセリンを含むことを特徴とする請求項１〜６のいずれか１つの項に記載の組成物。
【請求項８】
該組成物が下記必須成分を次ぎに示す重量／容量％の量（ｇ／１００ｍｌ）で含有することを特徴とする請求項１〜７のいずれか１つの項に記載の組成物。すなわち、
i）  ０．１２〜０．６％のシプロフロキサシン塩酸塩一水和物（０．１〜０．５％の遊離塩基に相当）；
ii）  該ｐＨを４．６〜４．８に維持しうる０．５〜３．０％の酢酸−酢酸ナトリウム緩衝系；
iii）  ポリソルベート２０およびポリソルベート８０からなる群から選ばれる０．０５〜０．３％の非イオン界面活性剤；
iv）  ０．５〜２．０％のメチルセルロース；
v）  グリセリン、マンニトールおよびポリエチレングリコールからなる群から選ばれる０．５〜３．０％の軟化剤；および
vi）  総量を１００ｍｌとするのに必要な量の水を含む組成物。
【請求項９】
請求項１に記載の組成物を、滴状で一回分用量容器中に充填して殺菌し、鼓膜の穿孔を伴う中耳炎の治療に局部的に用いられる薬剤を調製することを特徴とする請求項１に記載の組成物の使用。
【請求項１０】
請求項１〜８いずれか１つの項に記載の組成物の調製法において、該方法が下記工程；
ａ）  増粘剤が完全に水和するまで２０°〜９０℃に及ぶ温度の水に該増粘剤を分散させ；
ｂ）  非イオン界面活性剤を水に溶解し、得られた溶液を前工程で生成した増粘剤溶液に加えた後、酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液に相当する酢酸およびその他の任意の成分を添加し；
ｃ）  該酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液に相当する酢酸ナトリウムを水に溶解し、得られた溶液を前工程で生成した溶液に加え；
ｄ）  シプロフロキサシン塩酸塩一水和物を添加して完全に溶解するまで撹拌し；さらに
ｅ）  ｐＨを４．５〜４．９に維持しながら水を加える工程
を含み、該溶液を一回分用量の容器に充填してオートクレーブ内またはτ放射線で殺菌することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、鼓膜の穿孔を伴う中耳炎の治療に局所で使用する一回分用量の薬剤を製造するのに有用なシプロフロキサシン含有水性組成物に関する。また、本発明は該組成物の使用およびその調製法にも関する。
Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ  １１ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐ．３６０（１９８９）によれば、シプロフロキサシンは米国特許第４，６７０，４４４号に、その製造法とともに開示された下式で示される１−シクロプロピル−６−フルオル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸の国際一般名（ＩＮＮ）である。
0004081521.tif 000002
シプロフロキサシンは広域スペクトルの抗菌活性成分である。
Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａの聴器官用薬剤を扱っている章において、鼓膜が穿孔する場合には、薬剤は無菌で、防腐剤を含まず、かつ一回分用量の包装で供給しなければならないと示されている。
欧州特許第０２１９７８４号は、ｐＨが３．０から５．２にわたり、溶液１００ｍｌあたり活性成分が０．０１５から０．５ｇに及ぶ濃度を有するシプロフロキサシン水溶液を開示している。上記文書に開示されている溶液は、注入または灌流、すなわち局所でなく全身的投与に用いられ、耳炎も含めて様々な種類の疾患とたたかう高範囲の抗菌剤である。
次いで、ＰＣＴ出願ＷＯ９３／０５８１６は目や耳の疾患とたたかうシプロフロキサシンを含むキノロン系水溶液を開示している。この特許出願の主目的は、キノロン類をスルホン化ポリスチレン系ポリマーと結合させることによって生理的ｐＨまたはその近傍における溶液の安定化を得ることにある。開示された組成物は塩化ベンザルコニウムのような防腐剤を含んでいる。
本発明者らは、鼓膜の穿孔を伴う耳炎とたたかうために、局所で使用することができ、防腐剤を含まない一回分用量のシプロフロキサシン薬剤を示した従来技術の存在を知らないので、この抗菌活性成分の高効力と広範なスペクトルを考えると、このような用途に適するシプロフロキサシン含有組成物を新規に開発することが望ましいと思われる。
本発明は、鼓膜の穿孔を伴う中耳炎の局所治療に用いるのに適する水性のシプロフロキサシン組成物を提供しようとするものである。
この目的は、始めに挙げた部類の組成物によって達成され、該組成物は下記の必須成分を次に示す重量／容量％の量（ｇ／１００ｍｌ）で含むこと特徴とする。すなわち、ｉ）０．１２〜０．６％のシプロフロキサシン塩酸塩一水和物（０．１〜０．５％の遊離塩基に相当）；ii）ｐＨを４〜５に維持しうる０．５〜３．０％の緩衝系；iii）０．０５〜０．３％の非イオン界面活性剤；iv）０．５〜２．０％の増粘剤ｉおよびｖ）総量を１００ｍｌとするのに必要な量の水を含む組成物である。
本発明によればこれらの組成物は防腐剤添加物を含まないのが好ましい。
本発明の組成物は前記必須成分に加えて、場合により、著しい聴器官毒性を示さないかぎり通常の液状生薬配合物に用いられる部類の他の成分を含有することができる。
このシプロフロキサシン塩酸塩一水和物は市場で容易に人手でき、またはスペイン特許ＥＳ−２００６０９９およびＥＳ−２００６０９８に開示されたいずれかの方法によって調製することも可能である。
この緩衝系は、薬剤として許容できｐＨを４から５に維持しうる任意の系であることができる。とくに好ましいのは、ｐＨを４．５〜４．９、より好ましくは４．６〜４．８に維持するようにモル比を調節した酢酸−酢酸ナトリウム系である。
非イオン界面活性剤は、ポリソルベート類すなわちオキシエチレン化ソルビタン脂肪酸エステルたとえばポリソルベート２０またはポリソルベート８０、および大豆レシチン誘導体であることができる。
増粘剤は該溶液の粘度を調節するのに役立ち、セルロース誘導体たとえばメチルセルロース、さらにはポリビニルアルコールも、もっとも適当なものの中に挙げることができる。
本発明を限定することがない任意の成分中に、軟化性湿潤剤たとえばグリセリン、マンニトールやエチレングリコールのようなポリオール（ただしプロピレングリコールは聴器官毒性があるため除く）；キレート剤タイプの安定剤たとえばエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）ナトリウム塩、および／または酸化防止剤タイプの安定剤たとえば重亜硫酸ナトリウムおよびメタ重亜硫酸カリウムを挙げることができる。
本発明の組成物は、薬剤を滴状に放出させるのに適する一回分用量の分配容器に充填する。前記容器は、市場に見出すことができるものの中には種々のタイプのものがあるけれども、適当に成形されたポリエチレンまたはポリプロピレン製容器が極めて適切である。
該容器は、本発明の組成物を充填後、公知の方法たとえば湿潤加熱（オートクレーブ）、τ放射線または包装前の溶液の滅菌濾過によって殺菌する。
もっとも好ましい成分に依存して、下記成分を次ぎに示す重量／容量％の量（ｇ／１００ｍｌ）で含有することを特徴とする本発明の組成物がとくに好ましい。すなわち、ｉ）０．１２〜０．６％のシプロフロキサシン塩酸塩一水和物（０．１〜０．５％の遊離塩基に相当）；ii）ｐＨを４．５〜４．９に維持しうる０．５〜３．０％の酢酸−酢酸ナトリウム緩衝系；iii）ポリソルベート２０およびポリソルベート８０の群から選ばれる０．０５〜０．３％の非イオン界面活性剤；iv）０．５〜２．０％のメチルセルロース；ｖ）グリセリン、マンニトールおよびポリエチレングリコールの群から選ばれる０．５〜３．０％の軟化剤；ならびに総量を１００ｍｌとするのに必要な量の水を含む組成物である。
本発明の組成物の適切な調製法は次の工程；
ａ）  増粘剤が完全に水和するまで２０°〜９０℃にわたる温度の水に増粘剤を分散させ；
ｂ）  非イオン界面活性剤を水に溶解し、得られた溶液を前工程で生成した増粘剤溶液に加えた後、酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液に相当する酢酸およびその他の任意成分を添加し；
ｃ）  酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液に相当する酢酸ナトリウムを水に溶解し、得られた溶液を前工程で生成した溶液に添加し；
ｄ）  シプロフロキサシン塩酸塩一水和物を加えて、完全に溶解するまで撹拌し；さらに
ｅ）  ｐＨを４〜５に維持しながら水を加える工程を
含む。
好ましい特徴によれば、該溶液を一回分用量の容器に充填してオートクレーブ内またはτ放射線で殺菌する。
かくして得た組成物は、防腐剤を用いることなく物理的および微生物的安定性に関して優れた性状を有し、鼓膜の穿孔を伴う耳炎の場合に局所投与するのにとくに適当である。
次の実施例は本発明の範囲を限定するためのものではなく、本明細書をさらによく理解させるために示すものである。
実施例１
１６２．５ｇのメチルセルロースを８０°〜９０℃に加熱した約３８００ｇの水に分散させた後、この温かい溶液に１０℃〜２０℃にわたる温度の水１３，８００ｇを撹拌しながら添加した。かくして得た溶液は、メチルセルロースの水和を完了させるように１０〜１２時間放置した。
２５ｇのポリソルベート２０を約５００ｇの水に溶解し、この溶液をさきのメチルセルロース溶液に撹拌しながら加えた後、これも撹拌しながら２３７．５ｇのグリセリンおよび６３．７５ｇの氷酢酸を添加した。
別に、１７０ｇの酢酸ナトリウム三水和物を約１５００ｇの水に撹拌しながら溶解し、この得られた溶液を前工程で生成した溶液に添加した。次いで５８．３ｇのシプロフロキサシン塩酸塩一水和物を加えて溶解が完了するまで撹拌した。
水を加えて総容量がほぼ２４，５００ｍｌになるように調整し、必要に応じ１Ｎ塩酸または１Ｎ水酸化ナトリウムを加えてｐＨを４．７〜４．８に調整した。必要な水を加えて総容量を２５，０００ｍｌに調整し、該溶液を細孔径が１０〜１２μｍにわたるフィルターで濾過して清澄にした。
このようにして、下記成分を次ぎに示す重量／容量％の量で含有する組成物を得た。すなわち、
０．２３％のシプロフロキサシン塩酸塩一水和物（０．２％の遊離塩基に相当）；
０．２５％の酢酸；
０．６８％の酢酸ナトリウム三水和物；
０．１０％のポリソルベート２０；
０．６５％のメチルセルロース；
０．９５％のグリセリン；および
総量を１００ｍｌとするのに必要な量の水を含む組成物である。
この溶液を０．５ｍｌ（１０滴）容量の一回分用量のポリプロピレン分配容器に充填した後オートクレーブで殺菌した。
実施例２〜６
実施例１と同様にして、下記の組成物を次に示す重量／容量％の量で調製した。
0004081521.tif 000003