(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ノルカンファーを２級アミン及びカルボン酸の存在下にホルムアルデヒドと６０℃以上１３０℃以下の加熱下に反応させることを特徴とするメチレンノルカンファーの製造方法。
【請求項２】
２級アミンが式ＮＨＲ1Ｒ2（式中、Ｒ1及びＲ2は同一でも異なっていてもよく、炭素原子１〜４個のアルキル基を表わす。）で示される２級アミンまたはピロリジンである請求項１に記載のメチレンノルカンファーの製造方法。
【請求項３】
カルボン酸が酢酸である請求項１または２に記載のメチレンノルカンファーの製造方法。
【請求項４】
２級アミンがジエチルアミンである請求項２に記載のメチレンノルカンファーの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、農薬中間体等として有用なメチレンノルカンファー、すなわち３−メチレンビシクロ［２．２．１］−２−ヘプタノンの製造方法に関する。さらに詳しく言えば、メチレンノルカンファーは、特開平7-82240号やヨーロッパ特許 第338992号に農薬の中間体として開示されているビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジオンの有用な合成中間体となり得る化合物であり、本発明はその工業的に有利な製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術及びその課題】
メチレンノルカンファーは公知の化合物であり、現在まで種々の方法により合成されている。例えば、ノルカンファーを出発原料としてピペリジン、ホルムアルデヒド及び塩酸よりなるイミニウム塩（マンニッヒ塩基）で処理し、その後熱分解する２段階反応によりメチレンノルカンファーを製造する方法が開示されている（Org. Syn. (1973) 53, 1844）。
しかしながら、この方法では反応に２段階の操作が必要であり、またその２段階目の熱分解には２５０〜２６０℃という高温が必要であり、工業的に有利な方法とは言い難い。しかもその収率はノルカンファーから計算して約１８〜３０％と低く、実用上問題がある。
【０００３】
また、同様にノルカンファーを出発原料として、ピペリジン塩酸塩及びホルムアルデヒドで処理した後、エーテルより３−ピペリジノメチル−２−ノルボルナノン塩酸塩を固体として単離してから熱分解に処する方法が開示されている（Suomen Kcmistilchu, 39B(1), 8-14(1966)）。
しかしながら、この方法も２段階の反応であり、煩雑な操作にもかかわらず、その収率は４２％であり、工業的に優れた方法とは言い難い。
【０００４】
その他の方法として、α−テトラロンにパラホルムアルデヒドとＮ−メチルアニリニウムトリフルオロ酢酸塩をテトラヒドロフラン中で加熱し、ケトンに隣接する炭素原子にメチレン基を導入する方法が知られている（ORGANIC SYSNTHESES Collective Volume 7, 332-334）。
この方法によれば収率が８６〜９１％と高く、反応も割合穏和な条件で行なえるがトリフルオロ酢酸は取扱性に劣るなど工業的な利用には不利であり、上記環状ケトン化合物としてノルカンファーを用いた場合には反応しない旨の記載がある。
【０００５】
以上のように、ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジオンの有用な合成中間体となり得るメチレンノルカンファーの効率的な製造法は未だ知られていない。
従って、本発明の目的はメチレンノルカンファーの工業的に有利な製造方法を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、２級アミン、酸及びホルムアルデヒドを使用するマンニッヒ反応によりノルカンファーをメチレン化する方法について鋭意検討した結果、酸としてカルボン酸を使用することにより、ノルカンファーが比較的穏和な条件で、かつ１段階反応で効率よくメチレン化されること、またカルボン酸として酢酸を、２級アミンとしてジエチルアミンをそれぞれ使用することにより特に優れた結果を得られることを見出し、本発明を完成した。
【０００７】
すなわち、本発明は、
１）ノルカンファーを２級アミン及びカルボン酸の存在下にホルムアルデヒドと反応させることを特徴とするメチレンノルカンファーの製造方法、
２）ノルカンファーを、式ＮＨＲ1Ｒ2（式中、Ｒ1及びＲ2は同一でも異なっていてもよく、炭素原子１〜４個のアルキル基を表わす。）で示される２級アミンまたはピロリジン及びカルボン酸の存在下にホルムアルデヒドと６０℃以上の加熱下に反応させる前記１に記載のメチレンノルカンファーの製造方法、
３）カルボン酸が酢酸である前記１〜２に記載のメチレンノルカンファーの製造方法、及び
４）２級アミンがジエチルアミンである前記１〜３に記載のメチレンノルカンファーの製造方法を提供するものである。
以下、本発明の方法を詳細に説明する。
【０００８】
本発明の製造方法において使用する原料のノルカンファーは、市販のもの、また公知の方法(J. Org. Chem., 45, p2030 (1980)，米国特許第3338972号など） で合成することにより容易に入手できる。具体的には、例えば２−ノルボルネンを出発原料として以下の工程により製造することができる。
【０００９】
工程（ａ）：水和工程
本工程は、２−ノルボルネンを硫酸水溶液を用いて水和しノルボルネオール及びジノルボニルエーテルを製造する。
すなわち、２−ノルボルネンを塩化メチレン、ｎ−ヘキサン、１，２−ジクロロエタンなどの水不溶性でかつ反応に不活性な溶媒に溶かした後、硫酸水溶液を加え、８０℃程度で３時間程加熱した後、硫酸エステル分解のための水をノルボルネンと等モル量以上加えさらに１００℃で１時間程度加熱することによりノルボルネオール及びジノルボニルエーテルを製造することができる。この反応は２相系の反応であるため撹拌は充分に行なうことが好ましい。
【００１０】
工程（ｂ）：酸化工程
本工程は、得られたノルボルネオール及びジノルボニルエーテルを次亜塩素酸ナトリウム水溶液を用いて酸化しノルカンファーとする。
すなわち、上記工程（ａ）で得られたノルボルネオール及びジノルボニルエーテルを上記と同様な溶媒に溶かし、３〜４０℃程度の温度に維持しながら、４時間程度かけて次亜塩素酸ナトリウムを滴下しその後１時間程度撹拌することによりノルカンファーに変換することができる。この反応もまた２相系の反応であるため撹拌は充分に行なうことが好ましい。
上記工程（ａ）〜（ｂ）により製造されたノルカンファーは工程（ａ）のノルボルネンより殆ど定量的な収率で得られる。
【００１１】
メチレンノルカンファーの製造は、従来技術の欄に記載したようにノルカンファーを原料として、２級アミン及び適当な酸の存在下にホルムアルデヒドを反応し生成する反応中間体を熱分解することにより行うことができるが、酸としてカルボン酸、特に酢酸を用いる本発明の方法によれば２段階目の熱分解反応を行なうことなく１工程でノルカンファーを効率よくメチレン化できる。
【００１２】
ホルムアルデヒドとしては、ホルマリン（ホルムアルデヒド水溶液）、ホルムアルデヒドガス、パラホルムアルデヒド（ホルムアルデヒド重合体）、トリオキサン（ホルムアルデヒド３量体）などの形で用いることができるが、ホルマリンを用いるのが簡便である。ノルカンファー１モルに対してホルムアルデヒドは１モル当量以上で反応させることができるが、好ましくは１〜３モル当量である。
【００１３】
２級アミンとしては、式ＮＨＲ1Ｒ2（式中、Ｒ1及びＲ2は同一でも異なっていてもよく、炭素原子１〜４個のアルキル基を表わす。）で示されるものの他、例えば、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、Ｎ−メチルピペラジン、ジエタノールアミン、Ｎ−メチルエタノールアミンなどを用いることができる。これらは単独であるいは２種以上で使用することができる。式ＮＨＲ1Ｒ2で示される２級アミンとしては、例えば、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジブチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソブチルアミン、メチルエチルアミン、メチルプロピルアミン、メチルイソプロピルアミン、メチルブチルアミン、メチルイソブチルアミンなどが挙げられる。中でも、生成物の収率、中間体の未分解量、未反応原料の量、副生成物の量などから、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ピロリジンが好ましく、特にジエチルアミンが最も優れた結果を与える。２級アミンの使用量はノルカンファー１モルに対して0.5 〜５モル当量、好ましくは１〜３モル当量である。
【００１４】
酸としてはカルボン酸を使用する。カルボン酸としては、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メトキシ酢酸、酪酸、シュウ酸、こはく酸、酒石酸、グルタル酸、アジピン酸、マレイン酸、フマル酸が挙げられる。これらの中では特に酢酸が好ましい。
カルボン酸以外の酸、例えば塩酸などの無機酸を使用した場合には付加反応は進行するものの同条件下では分解反応が進行せず、目的物は得られない。カルボン酸は触媒量以上で用いることができるが、反応条件下で液状のものならば溶媒を兼ねるものとして用いることができる。その使用量はノルカンファー１モルに対して１〜６モル当量、さらに好ましくは1.5〜３モル当量が反応成績及び経済 的に有利であり好ましい。
【００１５】
反応は６０℃以上の温度で行なうが、好ましくは７０〜１３０℃、特に好ましくは８０〜１２０℃の温度である。温度が低いと反応が遅く、また高すぎると重合物などが増えるため好ましくない。
【００１６】
反応時間は、反応温度によって異なるが、0.5〜１０時間、好ましくは１〜５ 時間である。反応時間が短すぎると未反応原料が残り、長すぎると副生物が増える傾向にある。
【００１７】
上記反応は、無溶媒、または溶媒の存在下で行なうことができる。溶媒としては、水のほか、上記カルボン酸を用いることができ、さらに有機溶剤、例えばへキサン、シクロへキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどのアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類などを混合した混合溶媒も使用することができる。
【００１８】
生成したメチレンノルカンファーは、反応終了液に酸性水溶液を加え、適当な有機溶媒を用いて抽出後、濃縮することにより粗生成物として単離することができる。酸としては、塩酸、硫酸及びリン酸を使用することができる。酸の使用量は、２級アミンに対して0.1当量以上で良いが、好ましくは0.5〜３当量、最適には１〜２当量である。酸の量が少なすぎると、逆反応により収率が低下する。
【００１９】
抽出溶媒は、例えばへキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテルなどのエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類を用いることができる。この粗生成物は蒸留（沸点６５℃／１１ｍｍＨｇ）などにより単離精製することができる。
【００２０】
反応はノルカンファーをカルボン酸の存在下、ホルムアルデヒドと２級アミンを加えて加熱することにより行なうことができ、具体的にはノルカンファーをカルボン酸の存在下、反応温度にてホルムアルデヒドと２級アミンを滴下するか、あるいはノルカンファーをカルボン酸及び２級アミンの存在下、反応温度にてホルムアルデヒドを滴下することにより行なう。またその他にも予めホルムアルデヒド、２級アミン及びカルボン酸によりマンニッヒ塩基を調製し、これを反応温度でノルカンファー（溶液）に滴下し反応させることもできる。これら滴下法を利用する場合、滴下は１０分〜５時間、好ましくは１〜３時間程度かけて行なう。これら滴下法によれば最小の反応剤量が実現できる。
【００２１】
【実施例】
以下、本発明を参考例、実施例及び比較例によって説明するが、本発明はこれら実施例により限定されるものではない。
【００２２】
実施例１：メチレンノルカンファーの合成Ａ
ノルカンファー２０ｇ（0.18モル）を滴下ロート、冷却管、温度計を備えた２００ｍｌ三つ口反応容器に入れ、3.5ｇ（0.06モル）の酢酸に溶かし、１００℃ に昇温し撹拌しておき、そこへジエチルアミン２０ｇ（0.27モル）及び３７％ホルムアルデヒド水溶液22.5ｇ（0.27モル）を16.5ｇ（0.27モル）の酢酸に溶かした溶液を1.5時間かけて滴下した。滴下終了後、更にこの溶液を１００℃で１時 間撹拌した。反応終了後、３０％硫酸水溶液４５ｇを添加し、更に水２００ｇを加えて塩化メチレン８０ｍｌで２回抽出を行ない、溶媒を留去することにより粗生成物20.1ｇを得た（収率75.5％、純度83.2％）。
【００２３】
実施例２：メチレンノルカンファーの合成Ｂ
ノルカンファー２ｇ（0.018モル）を滴下ロート、冷却管、温度計を備えた５ ０ｍｌ三つ口反応容器に入れ、６ｇ（0.10モル）の酢酸に溶かし室温で撹拌しておき、そこへ５０％ジメチルアミン水溶液1.65ｇ（0.018モル）を、１５分かけ て滴下した。滴下終了後、続いて３７％ホルムアルデヒド水溶液2.25ｇ（0.027 モル）を１５分かけて滴下した。この溶液を１２０℃に昇温し、さらに７時間撹拌し反応をおこなった。反応液をガスクロマトグラフィーで調べたところ、メチレンノルカンファーは６５％生成していた。
【００２４】
実施例３：メチレンノルカンファーの合成Ｃ
ノルカンファー２ｇ（0.018モル）を滴下ロート、冷却管、温度計を備えた５ ０ｍｌ三つ口反応容器に入れ、６ｇ（0.10モル）の酢酸に溶かし室温で撹拌しておき、そこへジエチルアミン2.66ｇ（0.036モル）を、１５分かけて滴下した。 滴下終了後、パラホルムアルデヒド5.0ｇ（0.045モル）を加えた。この溶液を１００℃に昇温し、さらに３時間撹拌し反応を行なった。反応液をガスクロマトグラフィーで調べたところ、メチレンノルカンファーは３５％生成していた。
【００２５】
比較例１：メチレンノルカンファーの合成Ｄ
ノルカンファー２ｇ（0.018モル）を滴下ロート、冷却管、温度計を備えた５ ０ｍｌ三つ口反応容器に入れ、3.68ｇ（0.036モル）の３６％塩酸を加え室温で 撹拌しておき、そこへ３７％ホルムアルデヒド水溶液３ｇ（0.036モル）を１５ 分かけて滴下した。滴下終了後、続いてジエチルアミン2.66ｇ（0.036モル）を １５分かけて滴下した。この溶液を１００℃に昇温し、さらに１５時間撹拌し反応を行なった。反応液をガスクロマトグラフィーで調べたところ、中間生成物であるマンニッヒ塩基付加体の３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−２−ノルボルナノンが６３％生成していたが、メチレンノルカンファーは痕跡量（１〜３％）であった。
【００２６】
参考例１：ノルカンファーの合成
ノルボルネン３００ｇ、３３％硫酸水４５０ｇ、ジクロロメタン３０ｇを冷却コンデンサー付１リットル三つ口フラスコに入れ、８０℃で３時間加熱撹拌した。さらに、反応液に水３００ｇを加え、５リットル三つ口フラスコに移液し、9.8％次亜塩素酸ナトリウム溶液2420ｇを１５〜３０℃の間で４時間かけて滴下し た。滴下終了後さらに１時間撹拌した。反応液をジクロロメタン３００ｍｌで３回抽出し、有機層を集め、水４００ｍｌで洗浄した。溶媒を減圧濃縮してノルカンファー３３６ｇ（収率95.5％）を得た。
【００２７】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、市販され入手容易であり、また製造も容易であるノルカンファーを出発原料として、メチレン化剤に安価なホルムアルデヒドを使用し、穏和な条件で簡便に収率よく、農薬中間体等として有用なメチレンノルカンファーを製造することができる。