(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
0004036490.tif 000027
［式中、
Ｒ1はヒドロキシ基であり；
Ｒ2はメチル基であり；
ｎは０又は１であり；
Ｒ3は非分枝鎖状Ｃ3アルキル基であり；
Ｒ4はメチル基であり；そして
Ａ及びＢは一緒になってメチレン基を形成する］
のビタミンＤ化合物。
【請求項２】
（Ｃ−２０）置換基、すなわち置換基Ｒ3−Ｃ（Ｒ4）2−ＯＨがＥ又はＺ立体配置のいずれかを有する請求項１に記載のビタミンＤ化合物。
【請求項３】
一般式
【化４】
0004036490.tif 000028
［式中、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びｎは請求項１に示されている意味を有し；そして
Ｒ5及びＲ5’は保護されたヒドロキシル基である］
のヒドロインダン化合物を置換基Ｒ5の脱保護に付し、次いで一般式
【化５】
0004036490.tif 000029
の対応するヒドロインダン−４−オン化合物に酸化し、式Ｖの化合物を次いで
（ａ）一般式
【化６】
0004036490.tif 000030
［式中、
Ｒ5は上記の意味を有し；
Ａ及びＢは請求項１に示されている意味を有し；そして
Ｒ5”は保護されたヒドロキシル基である］
のＷｉｔｔｉｇ試薬を用いて、あるいは
（ｂ）エノール化及びエノール性ヒドロキシ基の誘導体化の後に、一般式
【化７】
0004036490.tif 000031
［式中、Ｒ5及びＲ5”は上記の意味を有する］
のエンイン化合物を用いて変換し、その後水添及び異性化を行い、Ａ及びＢが一緒になってメチレン基を形成する一般式Ｉの化合物を製造し、
その後脱保護する
ことを特徴とする請求項１に記載のビタミンＤ化合物の製造法。
【請求項４】
一般式
【化８】
0004036490.tif 000032
［式中、
Ｒ2及びＲ3は請求項１に示されている意味を有し、
Ｒ5は保護されたヒドロキシ基であり、そして
Ｒ6は水素原子又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基である］
の化合物を一般式
Ｒ4Ｍ（Ｘ）p
［式中、
Ｒ4は請求項１に示されている意味を有し、
ＸはＣｌ、Ｂｒ又はＩであり、
ＭはＬｉ及びＭｇから選ばれる金属であり、そして
ｐはＭの原子価に依存して０又は１である］
の有機金属化合物と反応させ、
その後遊離のヒドロキシ基の保護の後に、得られる一般式
【化９】
0004036490.tif 000033
を有するヒドロインダン化合物を選択的に脱保護し、次いで一般式
【化１０】
0004036490.tif 000034
の対応するヒドロインダン−４−オン化合物に酸化し、
次いで式ＸＩの化合物を、必要に応じてヒドロキシ基の保護の後に、
（ａ）請求項３において定義されている一般式ＶＩのＷｉｔｔｉｇ試薬を用いて、あるいは
（ｂ）エノール化及びエノール性ヒドロキシ基の誘導体化の後に、請求項３で定義されている一般式ＶＩＩのエンイン化合物を用いて変換し、その後水添及び異性化を行い、Ａ及びＢが一緒になってメチレン基を形成する一般式Ｉの化合物を製造し、その後脱保護することにより一般式
【化１１】
0004036490.tif 000035
［式中、記号は請求項１に示されている意味を有する］
のビタミンＤ化合物を製造する
ことを特徴とする請求項３に記載の方法。
【請求項５】
一般式
【化１２】
0004036490.tif 000036
［式中、
Ｒ2、Ｒ1、Ａ及びＢは請求項１に示されている意味を有し；
Ｒ5及びＲ5”は請求項３に示されている意味を有し；そして
Ｒ6は請求項４に示されている意味を有する］
の化合物を一般式
Ｒ4Ｍ（Ｘ）p
［式中、
Ｒ4は請求項１に示されている意味を有し、
ＸはＣｌ、Ｂｒ又はＩであり、
ＭはＬｉ及びＭｇから選ばれる金属であり、そして
ｐはＭの原子価に依存して０又は１である］
の有機金属化合物と反応させ、
続いて脱保護する
ことを特徴とする請求項４に定義されている一般式ＶＩＩＩのビタミンＤ化合物の製造法。
【請求項６】
請求項４に記載の一般式Ｘのヒドロインダン化合物をＣ−Ｃ二重結合のエポキシ化に付し、一般式
【化１３】
0004036490.tif 000037
の化合物を製造し、
続いてエポキシド−酸素を除去して一般式
【化１４】
0004036490.tif 000038
のヒドロインダン化合物を製造し、
続いて請求項４に定義されている連続的反応段階を行う
ことにより一般式
【化１５】
0004036490.tif 000039
［式中、記号は請求項１に示されている意味を有する］
のビタミンＤ化合物を製造する
ことを特徴とする請求項３に記載の方法。
【請求項７】
請求項４に定義されている一般式Ｘのヒドロインダン化合物を連続的にＣ−Ｃ二重結合へのジクロロカルベンの付加及び還元に付して一般式
【化１６】
0004036490.tif 000040
を有するヒドロインダン化合物を製造し、
続いて請求項４に定義されている連続的反応段階を行うことにより一般式
【化１７】
0004036490.tif 000041
［式中、記号は請求項１に示されている意味を有する］
のビタミンＤ化合物を製造する
ことを特徴とする請求項３に記載の方法。
【請求項８】
請求項６に定義されている一般式ＸＩＩＩのヒドロインダン化合物を連続的にＣ−Ｃ二重結合へのジクロロカルベンの付加及び還元に付して一般式
【化１８】
0004036490.tif 000042
を有するヒドロインダン化合物を製造し、
続いて請求項４に定義されている連続的反応段階を行うことにより一般式
【化１９】
0004036490.tif 000043
［式中、記号は請求項１に示されている意味を有する］
のビタミンＤ化合物を製造する
ことを特徴とする請求項３に記載の方法。
【請求項９】
請求項３の方法において用いることができ且つ一般式
【化２０】
0004036490.tif 000044
［式中、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びｎは請求項１に示されている意味を有し、そして
Ｒ5及びＲ5’は請求項３に示されている意味を有する］
を有するヒドロインダン中間体。
【請求項１０】
請求項３の方法において用いることができ且つ一般式
【化２１】
0004036490.tif 000045
［式中、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びｎは請求項１に示されている意味を有し、そして
Ｒ5’は請求項３に示されている意味を有する］
を有するヒドロインダン−４−オン中間体。
【請求項１１】
一般式
【化２２】
0004036490.tif 000046
［式中、
Ｒ5及びＲ5’は請求項３に示されている意味を有し、そして
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びｎは請求項１に示されている意味を有する］
を有する請求項９に記載のヒドロインダン中間体。
【請求項１２】
置換基Ｒ3−Ｃ（Ｒ4）2−Ｒ5’がＥ又はＺ立体配置のいずれかを有する一般式ＩＶを有する請求項９に記載のヒドロインダン中間体。
【請求項１３】
請求項６の方法で用いることができ且つ一般式
【化２３】
0004036490.tif 000047
［式中、
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は請求項１に示されている意味を有し、そして
Ｒ5及びＲ5’は請求項３に示されている意味を有する］
を有するヒドロインダン中間体。
【請求項１４】
製薬学的に許容し得る担体及び／又は少なくとも１種の製薬学的に許容し得る補助物質に加えて、活性成分として請求項１又は２に定義されている化合物の少なくとも１種を有効量で含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１５】
温血生物における複数の皮膚障害あるいは自己免疫疾患、アクネ、脱毛、皮膚老化、免疫系における失調、炎症性疾患、例えば慢性関節リウマチ及び喘息を含む複数の疾患、ならびに異常細胞分化及び／又は増殖に関連する疾患、ならびに充実性、皮膚又は血液癌の処置及び／又は予防方法において使用するための請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
意図される目的に対して有効量の請求項１４に記載の組成物を用い、ヒト以外の温血生物に投与するか又は処置することを含んでなる、ヒト以外の温血生物における複数の皮膚障害あるいは自己免疫疾患、アクネ、脱毛、皮膚老化、免疫系における失調、炎症性疾患、例えば慢性関節リウマチ及び喘息を含む複数の疾患、ならびに異常細胞分化及び／又は増殖に関連する疾患、ならびに充実性、皮膚又は血液癌の処置及び／又は予防方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は新規なビタミンＤ化合物、これらの化合物の製造法、及び薬理学におけるそれらの利用に関する。本発明はさらに有用な新規中間体に関する。
【０００２】
ビタミンＤ化合物又はビタミンＤ関連化合物（「ビタミンＤ化合物」）が強い生物活性を有し、カルシウム代謝にかかわる問題が関与するすべての場合に用いることができることは一般に既知である。数年前、種々の活性ビタミンＤ化合物が他の薬物療法活性も有し、例えばある種の皮膚及び骨疾患の処置、化粧品的用途、ならびに真性糖尿病、高血圧及び炎症性疾患、例えば慢性関節リウマチ及び喘息を含む細胞分化、細胞増殖又は免疫系における失調に関連する疾患の処置のために成功裏に用いることができることが見いだされた。さらにこれらの化合物は種々の獣医学的用途において、及び診断的目的のために用いることができる。
【０００３】
従って上記の種々の適用分野のための活性ビタミンＤ化合物の倉庫を並べ、目的の用途のために可能な最高のビタミンＤ化合物を選ぶことができるようにするのが最も重要である。
【０００４】
上記の用途のために興味深いビタミンＤ化合物はヒドロキシル化ビタミンＤ化合物、特に１α−、２４−及び／又は２５−位においてヒドロキシル化されているビタミンＤ化合物である。活性ビタミンＤ化合物の分野における最近の発達は、好ましくは１α−位及び場合により（Ｃ−１７）−側鎖においてヒドロキシル化もされている１９−ノル−ビタミンＤ化合物（ＥＰ−Ａ−０３８７０７７）、２５，２５−ジ（シクロ）アルキルビタミンＤ化合物（非公開米国特許出願０８／０７０，９９８）及び（Ｃ−１８）−修飾ビタミンＤ化合物（ＥＰ−Ａ−０５２１５５０）である。（Ｃ−１７）−側鎖の他の修飾も同様に意図される活性を向上させ、不利な副作用を抑制することが提案された。（Ｃ−１７）−側鎖の修飾の例は鎖の延長（ホモ化合物）、２２−オキサ修飾、フッ素置換、エポキシ基（例えばＷＯ  ９２／２１６９５）である。しかし一般に上記の（Ｃ−１７）−側鎖修飾ビタミンＤ化合物はまだ、それらの選択的活性、すなわち不利な副作用を伴わない意図される活性に関して完全には満足できない。
【０００５】
さらに（Ｃ−１７）−側鎖修飾ビタミンＤ化合物の得易さは多くの場合に不十分であるか、又は魅力的でない。このような関係で、もっと得易い（Ｃ−１７）−側鎖修飾ビタミンＤ化合物が要求されている。事実、そのようなビタミンＤ化合物の製造のための出発化合物は容易に利用できるか、又は得ることができなくてはならず、多段階製造法は十分な選択性及び効率で意図される目的に導かなければならない。
【０００６】
従って本発明の目的は、容易に利用でき又は得ることができる出発材料から十分に得ることができる、新規な種類のビタミンＤ化合物の提供に関する。
【０００７】
本発明に従えば、この目的は一般式
【０００８】
【化２４】
0004036490.tif 000002
【０００９】
［式中、
Ｒ1は水素原子又はヒドロキシル基であり；
Ｒ2は（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基、ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ3）アルキル基、（Ｃ1−Ｃ2）アルコキシメチル基又は（Ｃ2−Ｃ3）アルケニルもしくはアルキニル基であり；
ｎは０又は１であり；
Ｒ3は主鎖に少なくとも３個の原子を有し且つ場合によりフルオロ、ヒドロキシ、エポキシ又はメトキシから選ばれる１個又はそれ以上の置換基により置換されていることができる分枝鎖状もしくは非−分枝鎖状、飽和もしくは不飽和の脂肪族（Ｃ3−Ｃ7）炭化水素又はオキサ炭化水素ビラジカルであり；
Ｒ4は分枝鎖状もしくは直鎖状（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基又は（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル基であり；
Ａ及びＢはそれぞれ独立して水素原子又はメチル基であるか、あるいは
Ａ及びＢは一緒になってメチレン基を形成する］
の新規なビタミンＤ化合物を用いて達成することができる。
【００１０】
一般式Ｉにより示される本発明の上記の新規（Ｃ−１７）−（Ｃ−２０）−修飾ビタミンＤ化合物は有用な物質である。生物学的結果は、これらの化合物が生物活性物質として有望であり、上記のすべての薬物療法指示において、さらに特定すると骨粗しょう症、腎性骨形成異常、骨軟化症、皮膚障害、例えば乾癬（及び他の高増殖性皮膚疾患）、湿疹及び皮膚炎、筋障害、白血病、乳癌及び大腸癌、骨肉腫、扁平上皮癌、黒色腫、ある種の免疫疾患、ならびに移植拒絶反応の処置のために用いることができることを示している。この用途のために、本発明の新規な化合物を有効量で、さらに製薬学的に許容し得る担体及び補助物質を含む製薬学的組成物に導入することができる。
【００１１】
さらに、本発明の新規なビタミンＤ化合物は創傷の治癒のために用いることができ、また、クリーム、ローション、軟膏などの化粧品組成物中に導入して皮膚を維持し、状態を整え、及び／又は保護し、しわ、乾燥皮膚、皮膚たるみ及び不足する皮脂分泌などの種々の皮膚の状態を向上させることができる。新規なビタミンＤ化合物は診断的目的にも用いることができる。
【００１２】
好ましいものは一般式
【００１３】
【化２５】
0004036490.tif 000003
【００１４】
［式中、
Ｒ4及びｎは上記の意味を有し；
Ｒ2’はＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ又はＣＨ＝ＣＨ2であり；
Ｒ3’は式−ＣＨ2−ＣＨ2−（ＣＨ2）m−、−ＣＨ2−（ＣＨ2）m−ＣＨ（ＣＨ3）−又は−（ＣＨ2）p−Ｏ−（ＣＨ2）q−のビラジカルであり、ここでｍ＝０〜３、ｐ＝０〜３及びｑ＝１〜３であり、但しｐ＋ｑ≧２であり；そして
Ａ’及びＢ’は水素原子であるか、又は一緒になってメチレン基を形成する］のビタミンＤ化合物である。
【００１５】
上記の式ＩＩの化合物においてＲ4は好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はシクロプロピルを意味し、Ｒ2’はメチルが好ましい。
【００１６】
後文で説明する通り、所望のＣ−２０立体異性体を容易に得ることができるのは本発明の利点である。従って本発明はまた、（Ｃ−２０）置換基、すなわち式Ｉにおける置換基Ｒ3−Ｃ（Ｒ4）2ＯＨがＥ又はＺ立体配置のいずれかを有する、前記で定義されたビタミンＤ化合物に関する。
【００１７】
本発明はまた、一般式
【００１８】
【化２６】
0004036490.tif 000004
【００１９】
［式中、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びｎは上記の意味を有し；そして
Ｒ5及びＲ5’は保護されたヒドロキシル基である］
のヒドロインダン化合物につき置換基Ｒ5の脱保護を行い、次いで一般式
【００２０】
【化２７】
0004036490.tif 000005
【００２１】
の対応するヒドロインダン−４−オン化合物に酸化し、式Ｖの化合物を次いで
（ａ）一般式
【００２２】
【化２８】
0004036490.tif 000006
【００２３】
［式中、
Ｒ5、Ａ及びＢは上記の意味を有し；そして
Ｒ5”は水素原子又は保護されたヒドロキシル基である］
のＷｉｔｔｉｇ試薬を用いて、
あるいは（ｂ）エノール化及びエノール性ヒドロキシ基の誘導体化の後に一般式
【００２４】
【化２９】
0004036490.tif 000007
【００２５】
［式中、Ｒ5及びＲ5”は上記の意味を有する］
のエンイン化合物を用いて変換し、その後部分的水添及び異性化を行い、Ａ及びＢが一緒になってメチレン基を形成する一般式Ｉの化合物を製造し、
その後脱保護する
ことによる上記で定義された上記の式ＩのビタミンＤ化合物の製造法に関する。
【００２６】
上記の中間体又は反応物のヒドロキシ基は、適したエステル化又はエーテル化剤との反応により保護することができる。適したエステル化剤は炭素数が２〜５のアルキルクロロカーボネート、あるいは炭素数が１〜４の芳香族カルボン酸又は飽和脂肪族カルボン酸、例えば安息香酸、あるいはエステル化反応に適したそのような酸類の誘導体である。エーテルの形態における保護のために、この目的のために既知の原理的にいずれのエーテル化剤も適している：例えばメトキシメチル化剤（例えばメトキシメチルクロリド）、アルキル基の炭素数が１〜６のトリアルキルシリルイミダゾール、トリアルキルシリルハライド、トリアルキル−シリルトリフレート（−トリフルオロメタンスルホネート）、ジフェニルアルキルシリルハライド、あるいはジフェニルアルキルシリルトリフレート又はそれらの誘導体。この目的に特に適しているのはトリメチルシリルクロリド、ｔｅｒｔ．−ブチルジメチルシリルクロリド、ジメチル−（１，１，２−トリメチルプロピル）−シリルクロリド、ｔｅｒｔ．−ブチルジメチルシリルトリフレート又はトリメチルシリル−イミダゾールであり、それはこれらのエーテル化剤が保護されるべきヒドロキシ基と容易に反応して、一方で目的とされる反応の条件下で十分に安定であるが、他方で容易に除去されて［脱保護］最初のヒドロキシ基を回復するエーテル官能基を形成するからであり、ｔｅｒｔ．−ブチルジメチルシリルクロリド又はトリフレートが好ましく、それはｔｅｒｔ．−ブチルジメチルシリル基が保護基として非常に適していることが見いだされたからである。
【００２７】
エノール性ヒドロキシ基は、トリフレートを製造するＮ−フェニルトリフリミドとの反応により誘導されるのが好ましい。
【００２８】
上記に示した通り、所望のＣ−２０立体異性体は、高い立体化学的純度で容易に得ることができる。従って本発明は、一般式
【００２９】
【化３０】
0004036490.tif 000008
【００３０】
［式中、
Ｒ2及びＲ3は上記の意味を有し、
Ｒ5は保護されたヒドロキシ基であり、そして
Ｒ6は水素原子又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基である］
の化合物を一般式
Ｒ4Ｍ（Ｘ）p
［式中、
Ｒ4は上記の意味を有し、
ＸはＣｌ、Ｂｒ又はＩであり、
ＭはＬｉ及びＭｇから選ばれる金属であり、そして
ｐはＭの原子価に依存して０又は１である］
の有機金属化合物と反応させ、
その後得られる、遊離のヒドロキシ基の保護の後に、一般式
【００３１】
【化３１】
0004036490.tif 000009
【００３２】
を有するヒドロインダン化合物を選択的に脱保護し、次いで一般式
【００３３】
【化３２】
0004036490.tif 000010
【００３４】
の対応するヒドロインダン−４−オン化合物に酸化し、
次いで式ＸＩの化合物を、必要ならヒドロキシ基の保護の後に
（ａ）一般式
【００３５】
【化３３】
0004036490.tif 000011
【００３６】
［式中、Ｒ5、Ｒ5”、Ａ及びＢは上記の意味を有する］
のＷｉｔｔｉｇ試薬を用いて、
あるいは（ｂ）エノール化及びエノール性ヒドロキシ基の誘導の後に一般式
【００３７】
【化３４】
0004036490.tif 000012
【００３８】
［式中、Ｒ5及びＲ5”は上記の意味を有する］
のエンイン化合物を用いて変換し、その後水添及び異性化を行い、Ａ及びＢが一緒になってメチレン基を形成する一般式Ｉの化合物を製造し、
その後脱保護する
ことによる一般式
【００３９】
【化３５】
0004036490.tif 000013
【００４０】
［式中、記号は前文に示されている意味を有する］
の特定の（Ｃ−２０）−立体異性ビタミンＤ化合物の合成にも関する。
【００４１】
有機金属化合物の適した例は、式
Ｒ4−ＭｇＸ又はＲ4Ｌｉ
［式中、Ｒ4は上記で示されている意味を有し、そしてＸはハロゲン原子である］
の化合物である。上記の反応に適した試薬の例は：
Ｒ4−ＭｇＢｒ、Ｒ4−ＭｇＩ、Ｒ4−ＭｇＣｌ及びＲ4−Ｌｉ
［式中、Ｒ4は上記で定義される］
である。
【００４２】
別の場合、上記で定義される一般式ＶＩＩＩの化合物は一般式
【００４３】
【化３６】
0004036490.tif 000014
【００４４】
［式中、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ5”、Ａ及びＢは上記の意味を有する］
の化合物を一般式
Ｒ4Ｍ（Ｘ）p
［式中、
Ｒ4、Ｍ、Ｘ及びｐは上記で示されている意味を有する］
の有機金属化合物と反応させ、
その後脱保護することにより製造することができる。
【００４５】
他の（Ｃ−２０）立体異性体も、例えば上記で定義されるヒドロインダン化合物Ｘから出発して合成することができる。従って一般式
【００４６】
【化３７】
0004036490.tif 000015
【００４７】
［式中、記号は上記に示されている意味を有する］
のビタミンＤ化合物は、前文において定義されている一般式Ｘのヒドロインダン化合物を、Ｃ−Ｃ二重結合のエポキシド化に付し、一般式
【００４８】
【化３８】
0004036490.tif 000016
【００４９】
の化合物を製造し、
続いてエポキシド−酸素を除去して一般式
【００５０】
【化３９】
0004036490.tif 000017
【００５１】
のヒドロインダン化合物を製造し、
続いて上記で定義されている連続的反応段階を行うことにより製造される。
【００５２】
一般式
【００５３】
【化４０】
0004036490.tif 000018
【００５４】
［式中、記号は前文に示されている意味を有する］
のビタミンＤ化合物は、前文で定義されている一般式Ｘのヒドロインダン化合物を連続的に、Ｃ−Ｃ二重結合へのジクロロカルベンの付加（式ＸＸＩ、Ｚ立体配置）及び還元に付した
、一般式ＸＶ
【００５５】
【化４１】
0004036490.tif 000019
【００５６】
のヒドロインダン化合物を製造し、
続いて上記で定義されている連続的反応段階を行う
ことにより容易に製造することができる。
【００５７】
最後に一般式
【００５８】
【化４２】
0004036490.tif 000020
【００５９】
［式中、記号は前文に示されている意味を有する］
のビタミンＤ化合物は、前文で定義されている一般式ＸＩＩＩのヒドロインダン化合物を連続的に、Ｃ−Ｃ二重結合へのジクロロカルベンの付加（式ＸＸＩ、Ｅ立体配置）及び還元に付し、一般式ＸＶＩＩ
【００６０】
【化４３】
0004036490.tif 000021
【００６１】
のヒドロインダン化合物を製造し、
続いて上記で定義されている連続的反応段階を行う
ことにより製造することができる。
【００６２】
式ＩＸの出発エステル化合物は、容易に入手できる物質、すなわちビタミンＤ2から以下の通りにして簡単に製造することができる：
【００６３】
【化４４】
0004036490.tif 000022
【００６４】
ビタミンＤ2を、例えばオゾン分解−還元反応により分解して（反応段階ａ）、いわゆるＩｎｈｏｆｆｅｎ−Ｌｙｔｈｇｏｅジオールとし、それを保護（反応段階ｂ）の後に酸化して（反応段階ｃ）アルデヒドを得る。このアルデヒドを酸化的に分解し（反応段階ｄ）、その後得られるケトンにつき連続的にＢａｅｙｅｒ−Ｖｉｌｌｉｇｅｒ酸化及び得られるアルコールの酸化を行う（反応段階ｅ）。最後に、得られるヒドロインダノンを、例えばＷｉｔｔｉｇ反応により立体選択的鎖−延長反応（反応段階ｆ）に付し、Ｒ2がメチルであり、Ｒ4が水素である上記の式ＩＸを有する所望の立体化学的に純粋な化合物を得る。
【００６５】
上記の一般式ＩＶのヒドロインダン中間体は新規である。従って本発明はこの中間体にも関しており、それは前文に記載の通りに製造することができる。
【００６６】
上記で定義される好ましいヒドロインダン中間体は一般式
【００６７】
【化４５】
0004036490.tif 000023
【００６８】
［式中、記号は上記の意味を有する］
により示すことができる。
【００６９】
（Ｃ−２０）立体化学的純粋ビタミンＤ化合物、すなわち少なくとも約９０％の立体化学的純度を有するビタミンＤ化合物は、中間体として実質的に純粋なヒドロインダン立体異性体を用いることにより得ることができる。従って本発明は、置換基Ｒ3−Ｃ（Ｒ4）2−Ｒ5’がＥ又はＺ立体配置のいずれかを有する上記の一般式ＩＶのヒドロインダン中間体にも関する。これらのヒドロインダン立体異性体の製造法は上記に記載されている。
【００７０】
上記の一般式Ｖのヒドロインダン−４−オン中間体も新規である。従って本発明はこの中間体にも関しており、それは上記の通りに製造することができる。
【００７１】
他の新規な中間体は上記の一般式ＸＸのヒドロインダン中間体である。従って本発明はこの中間体にも関しており、それは上記の通りに製造することができる。
【００７２】
上記の薬物療法指示のための本発明の新規なビタミンＤ化合物の適用性を向上させるために、化合物は通常、製薬学的に許容し得る担体及び／又は少なくとも１種の製薬学的に許容し得る補助物質に加えて、活性成分として有効量の該ビタミンＤ化合物を含む製薬学的組成物に加工される。そのような組成物は、投薬単位当たりに約０．１μｇ〜約０．１ｍｇの活性成分を含む経口的、局所的（皮膚）、又は非経口的投与のための投薬単位形態で与えることができる。
【００７３】
診断的目的のための組成物は、本発明のビタミンＤ化合物に加えて適合性無毒性の担体及び／又は少なくとも１種の補助物質を含むことができる。
【００７４】
化粧品用組成物は、有効量（投薬単位形態中に投薬単位当たり約０．１μｇ〜約０．１ｍｇの範囲の）の本発明のビタミンＤ化合物に加えて化粧品的に許容し得る無毒性担体及び／又は少なくとも１種の補助物質を含むことができる。
【００７５】
最後に本発明は、温血生物における自己免疫疾患（真性糖尿病を含む）、アクネ、脱毛、皮膚の老化（光−老化を含む）、免疫系における失調、炎症性疾患、例えば慢性関節リウマチ及び喘息、ならびに異常細胞分化及び／又は増殖に関連する疾患を含む複数の疾患状態の処置及び予防の方法に関しており、それは意図される目的に有効な量の上記で定義された製薬学的組成物を用いて該生物に投与するか又は該生物を処置することを含む。そのような疾患の例は乾癬及び他の高増殖性皮膚疾患である。
【００７６】
本発明は充実性、皮膚及び血液癌、特に白血病などの血液癌、乳癌、ならびに黒色腫及び扁平上皮癌などの皮膚癌の処置のための上記の製薬学的組成物の利用にも関する。
【００７７】
上記で定義した化粧品用組成物、特にクリーム、ローション、軟膏、リポソーム類（ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ）及びゲルから成る群より選ばれる組成物は複数の皮膚障害、例えば不適切な皮膚の堅さ又はきめ、不十分な皮膚の水和（ｈｙｄｒａｔｉｏｎ）、しわ、ならびに不十分な皮脂分泌の処置及び予防に用いることができる。
【００７８】
ここで以下の特定の実施例に言及して本発明をさらに詳細に説明する。
【００７９】
【実施例】
実施例Ｉ
化合物１から出発する化合物８の製造
【００８０】
【化４６】
0004036490.tif 000024
【００８１】
反応式：上記に示されている反応案Ａを参照。
【００８２】
化合物１はＳｅｓｔｅｌｏ，ＰｈＤ  Ｔｈｅｓｉｓ，Ｓａｎｔｉａｇｏ  ｄｅＣｏｍｐｏｓｔｅｌａ  １９９４，１３８又はＤａｕｂｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８９，３０，６７７により記載の方法に従って製造する。
【００８３】
（ａ）乾燥ｔ−ＢｕＯＨ（３５ｍｌ）中のｔ−ＢｕＯＫ（１．８ｇ）の溶液に周囲温度で１０分間、酸素をパージする。乾燥ｔ−ＢｕＯＨ（２０ｍｌ）中の１（１．０６ｇ）の溶液を加え、得られる溶液に酸素を１０分間、窒素を１０分間パージする。水（２５ｍｌ）を加える。混合物をＥｔ2Ｏ（３ｘ５０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１〜２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、８１８ｍｇの２を得る。
【００８４】
（ｂ）０℃に冷却されたＣＨ2Ｃｌ2（３ｍｌ）中の２（１１０ｍｇ）の溶液に純粋なｍ−クロロ過安息香酸（１３０ｍｇ）を加える。混合物を室温で７日間撹拌する。この７日間の間に、追加のｍ−クロロ過安息香酸を加える（２４時間後に６０ｍｇ、７８時間後に５０ｍｇ、９８時間後に３０ｍｇ及び１２０時間後に５５ｍｇ）。ＮａＨＣＯ3の飽和溶液（１０ｍｌ）及びＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）を加える。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。合わせた有機相を乾燥し、濾過し、濃縮し、得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（１％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、８１ｍｇの３を得る。
【００８５】
（ｃ）ＭｅＯＨ（２ｍｌ）及び水（０．１ｍｌ）中の３（７０ｍｇ）の溶液を約５℃に冷却し、ＮａＯＨを加える。得られる混合物を周囲温度で１２時間撹拌する。ＮＨ4Ｃｌの飽和溶液を加え、メタノールを除去する。残留物をＥｔ2Ｏ（４ｘ１５ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を乾燥し、濾過し、濃縮し、白色の固体材料を得る。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、５６ｍｇの４を得る。
【００８６】
（ｄ）ピリジニウムジクロメート（８５ｍｇ）をＣＨ2Ｃｌ2（８ｍｌ）中の４（４２ｍｇ）の溶液に加える。得られる懸濁液を室温で１０時間撹拌し、ハイ−フロ（ｈｙ−ｆｌｏ）の小さい層を通して濾過する。混合物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、３８ｍｇの５を得る。生成物を1Ｈ−ＮＭＲにより同定する。
【００８７】
1Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3）：４．１５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−８）、２．４２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１６）、２．０４−１．６８（２Ｈ，ｍ，Ｈ−１６及びＨ−１４）、１．１０（３Ｈ，ｓ，Ｃ18−ＣＨ3）、０．９０（９Ｈ，ｓ，（ＣＨ3）3ＣＳｉ）、０．０５（６Ｈ，ｓ，（ＣＨ3）2Ｓｉ）。
【００８８】
（ｅ）乾燥ベンゼン（５０ｍｌ）中のＷｉｔｔｉｇ試薬の混合物４−カルボキシブチルトリフェニルホスフィンブロミド（９．９６ｇ）及びｔ−ＢｕＯＫを８０℃で３時間激しく撹拌する。懸濁液に乾燥ベンゼン中のケトン５（１．１ｇ）の溶液を加え、混合物を８０℃で３６時間撹拌する。水（２０ｍｌ）の添加により反応をクエンチする。有機相を水（１００ｍｌ）で洗浄する。合わせた水層をＨＣｌの５％溶液（４０ｍｌ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（６ｘ１５ｍｌ）で抽出する。有機相を合わせ、乾燥し、濾過する。濃縮すると残留物が得られ、それをフラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＨ／ヘキサン）により精製し、１．０５ｇの６を得る。
【００８９】
（ｆ）Ｅｔ2Ｏ中のＭｅＬｉの溶液（１．５Ｍ、４ｍｌ）を、０℃に冷却された乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の６（１．０ｇ）の溶液に加える。混合物を室温で１２時間撹拌し、水を加える。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍｌ）で抽出する。得られる有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、濃縮する。残留物をＰ2Ｏ5上で乾燥し、続く段階において直接用いる。
【００９０】
−７８℃において、乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の最終段階の残留物の溶液にＥｔ2Ｏ中のＭｅＬｉの溶液（１．５Ｍ、５．６ｍｌ）を加える。得られる混合物をその温度で３時間撹拌し、室温に加温する。塩化ナトリウムの飽和溶液（１５ｍｌ）を加える。水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し、濾過し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（７〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製は８３６ｍｇの化合物７を与える。
【００９１】
（ｇ）乾燥ＣＨ2Ｃｌ2中の化合物７（１．４ｇ）の溶液に、０℃において連続的にｉ−Ｐｒ2ＮＥｔ（１．９ｍｌ）、ジメチルアミノピリジン（０．１２ｇ）及びメトキシメチルクロリド（０．８ｍｌ）を加える。得られる混合物を室温で２１時間撹拌する。水中の５％のＨＣｌ溶液（１５ｍｌ）の添加により反応を止める。有機相を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（４％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、１．４３１ｇの８を得る。生成物を1Ｈ−ＮＭＲにより同定する。
【００９２】
1Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3）：４．９２（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ及び２．０Ｈｚ，Ｈ−２０）、４．６７（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ2Ｏ）、４．０５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−８）、３．３４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3Ｏ）、２．３９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１６）、２．１６（４Ｈ，ｍ，Ｈ−２２，Ｈ−１６及びＨ−１４）、１．１８（６Ｈ，ｓ，Ｃ26，27−ＣＨ3）、１．０８（３Ｈ，ｓ，Ｃ18−ＣＨ3）、０．８７（９Ｈ，ｓ，（ＣＨ3）3ＣＳｉ）、−０．０１（６Ｈ，２ｓ，（ＣＨ3）2Ｓｉ）。
【００９３】
実施例ＩＩ
化合物８から出発する化合物１０の製造
反応式：上記の反応案Ａを参照。
【００９４】
（ａ）乾燥ＣＨ2Ｃｌ2中の８（３００ｍｇ）の溶液にＮａＨＣＯ3（９６ｍｇ、１５０℃において真空下で乾燥）及びｍ−クロロ過安息香酸（１５０ｍｇ）を分けて加える。得られる懸濁液を光から遮蔽し、室温で１０時間撹拌する。追加分のｍ−クロロ過安息香酸（５０ｍｇ）の添加後、混合物を４時間撹拌する。１５ｍｌの水を加え、水相をＣＨ2Ｃｌ2（３ｘ１０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、２８５ｍｇのエポキシド９を得る。
【００９５】
（ｂ）０℃に冷却され、日光から隔離された乾燥ＴＨＦ（９ｍｌ）中のＰｈ2ＰＨ（０．４５ｍｌ）の溶液に、ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの溶液（２．４５Ｍ、１．０ｍｌ）を加える。強い赤色の溶液を室温で４時間撹拌する。シリンジを用い、乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）中の９（４６０ｍｇ）の溶液を加え、得られる混合物を２時間撹拌する。ＭｅＩ（０．３ｍｌ）を加えると白色の懸濁液が得られ、それを３時間撹拌する。水（３０ｍｌ）の添加の後、水相をＥｔ2Ｏ（３ｘ１５ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を乾燥し、濾過し、濃縮する。得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、４１６ｍｇの１０を得る。生成物を1Ｈ−ＮＭＲにより同定する。
【００９６】
1Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3）：４．９０（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ及び２．５Ｈｚ，Ｈ−２０）、４．６９（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ2Ｏ）、４．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｈ−８）、２．２２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１６）、３．３５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3Ｏ）、１．２０（６Ｈ，ｓ，Ｃ26，27−ＣＨ3）、０．９８（３Ｈ，ｓ，Ｃ18−ＣＨ3）、０．８９（９Ｈ，ｓ，（ＣＨ3）3ＣＳｉ）、０．０２、０．０１（６Ｈ，２ｓ，（ＣＨ3）2Ｓｉ）。
【００９７】
実施例ＩＩＩ
化合物１０から出発する化合物１２の製造
反応式：上記に示されている反応案Ａを参照
（ａ）ＣＨＣｌ3（２ｍｌ）中の１０（１４５ｍｇ）の溶液に粉末状ＮａＯＨ（２０５ｍｇ）及びＢｕ4ＮＨＳＯ4（１０ｍｇ）を加える。得られる懸濁液を５５℃で１時間撹拌する。混合物を室温に冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）で希釈する。水相をＣＨ2Ｃｌ2（３ｘ１５ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を水中のＮａＣｌの飽和溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、濃縮する。得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、１０６ｍｇの化合物１１を得る。
【００９８】
（ｂ）乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）及び乾燥ｔ−ＢｕＯＨ（０．１ｍｌ）中の１１（５６ｍｇ）の還流溶液にナトリウムを分けて加える。固体粒子が消失するまで反応を続ける。反応混合物を冷却し、氷を加える。混合物を濃縮し、水（１０ｍｌ）を加え、続いてＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を乾燥し、濾過し、濃縮する。得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、４０ｍｇの１２を得る。生成物を1Ｈ−ＮＭＲにより同定する。
【００９９】
1Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3）：４．７１（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ2Ｏ）、４．０４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−８）、３．３６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3Ｏ）、２．０４−１．９４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１４）、１．２２（６Ｈ，ｓ，Ｃ26，27−ＣＨ3）、０．９５（３Ｈ，ｓ，Ｃ18−ＣＨ3）、０．８９（９Ｈ，ｓ，（ＣＨ3）3ＣＳｉ）、０．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ及び４．１Ｈｚ，Ｈ−２１）、０．５３−０．４１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２０）、−０．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ及び１．３Ｈｚ，Ｈ−２１）、０．０１（６Ｈ，２ｓ，（ＣＨ3）2Ｓｉ）。
【０１００】
実施例ＩＶ
化合物８から出発する化合物１４の製造
反応式：上記に示されている反応案Ａを参照。
【０１０１】
（ａ）ＣＨＣｌ3（１．２ｍｌ）中の８（９０ｍｇ）の溶液に粉末状ＮａＯＨ（１２６ｍｇ）及びＢｕ4ＮＨＳＯ4（６ｍｇ）を加える。得られる懸濁液を５５℃で１時間撹拌する。混合物を室温に冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）及び水（１５ｍｌ）で希釈する。水相をＣＨ2Ｃｌ2（３ｘ１０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を水中のＮａＣｌの飽和溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、濃縮する。得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、８８ｍｇの化合物１３を得る。
【０１０２】
（ｂ）ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の１３（２３０ｍｇ）の還流溶液にナトリウムを分けて加える。固体粒子が消失するまで反応を続ける。反応混合物を冷却し、氷を加える。混合物を濃縮し、水（２０ｍｌ）を加える。ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍｌ）で抽出すると有機相が得られ、それを乾燥し、濾過し、濃縮する。得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、１８０ｍｇの１４を得る。生成物を1Ｈ−ＮＭＲにより同定する。
【０１０３】
1Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3）：４．７０（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ2Ｏ）、４．０３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−８）、３．３６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3Ｏ）、２．０２−１．９２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１４）、１．２１（６Ｈ，ｓ，Ｃ26，27−ＣＨ3）、１．１１（３Ｈ，ｓ，Ｃ18−ＣＨ3）、０．８９（９Ｈ，ｓ，（ＣＨ3）3ＣＳｉ）、０．６９−０．６４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２０）、０．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ及び４．０Ｈｚ，Ｈ−２１）、０．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ及び４．０Ｈｚ，Ｈ−２１）、０．０１（６Ｈ，２ｓ，（ＣＨ3）2Ｓｉ）。
【０１０４】
実施例Ｖ
化合物８から出発する化合物２１の製造
反応式：下記に示されている反応案Ｂを参照。
【０１０５】
【化４７】
0004036490.tif 000025
【０１０６】
（ａ）化合物８（３２０ｍｇ）に、ＴＨＦ中のテトラブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＦ）の溶液（１．１Ｍ、７．５ｍｌ）を加える。得られる混合物を６０℃で２２時間撹拌する。ＮａＨＣＯ3の冷却飽和溶液（１５ｍｌ）及びＥｔ2Ｏを加える。水相をＥｔ2Ｏ（３ｘ１０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を乾燥し、濾過し、濃縮する。得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、２３３ｍｇの１５を得る。
【０１０７】
（ｂ）乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（９．５ｍｌ）中の１５（２２１ｍｇ）の溶液にピリジニウムジクロメート（８１４ｍｇ）を加える。得られる懸濁液を周囲温度で５時間撹拌する。混合物をシリカゲルの小さい層を通して濾過する。シリカゲルをＥｔ2Ｏで洗浄し、得られる溶液を濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、２０８ｍｇの１６を得る。生成物を1Ｈ−ＮＭＲにより同定する。
【０１０８】
1Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3）：５．１１（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ及び２．０Ｈｚ，Ｈ−２０）、４．７１（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ2Ｏ）、３．３７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3Ｏ）、２．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ及び６．２Ｈｚ，Ｈ−１４）、２．４６（１Ｈ，Ｍ，Ｈ−１６）、２．３４−２．２４（２Ｈ，ｍ，Ｈ−９）、２．２０−１．９８（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２２）、１．２２（６Ｈ，ｓ，Ｃ26，27−ＣＨ3）、０．８５（３Ｈ，ｓ，Ｃ18−ＣＨ3）。
【０１０９】
（ｃ）−７８℃において乾燥ｉ−Ｐｒ2ＮＨ（０．１０５ｍｌ）及びヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉ（２．４６Ｍ、０．２８ｍｌ）からリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）を製造する。生成物を乾燥ＴＨＦ（０．９ｍｌ）に溶解し、−７８℃において１０分間、及び０℃において３０分間撹拌する。ＬＤＡの溶液を−８５℃に再冷却し、シリンジを用いてゆっくり乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）中の１６（１８８ｍｇ）の溶液に加える。反応混合物を−８５℃において１時間、及び０℃において３０分間撹拌する。Ｎ−フェニルトリフリミド（２４０ｍｇ、ヘキサンから再結晶）を加え、混合物を０℃において１０時間撹拌する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（６〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、１７５ｍｇの１７を得る。
【０１１０】
（ｄ）乾燥ＤＭＦ（１．６ｍｌ）中の１７（１３０ｍｇ）及びエンイン３７（１２４ｍｇ）の溶液に、Ｅｔ3Ｎ（０．１４ｍｌ）及び（ＰＰｈ3）3ＰｄＣｌ2（７ｍｇ）を加える。混合物を７５〜８０℃に加熱し、その温度において２時間保持し、その間に色は黄色から黒色に変化する。反応混合物をゆっくり室温に冷却し、水を加える。混合物をＥｔ2Ｏ／ヘキサン（１：１、３ｘ１０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を水（１５ｍｌ）で洗浄し、濾過し、濃縮する。得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１３８ｍｇの１８を得る。
【０１１１】
（ｅ）ヘキサン（９ｍｌ）中の１８（９１ｍｇ）の溶液に、ヘキサン中のキノリンの溶液（０．４Ｍ、０．１９ｍｌ）及びＬｉｎｄｌａｒ触媒（６８ｍｇ、真空下で乾燥）を加える。溶液を光から隔離し、Ｈ2でパージする。混合物を水素雰囲気下で１時間撹拌する。濾過及び濃縮すると９５ｍｇの１９の淡黄色残留物を与え、それを続く反応段階ですぐに用いる。
【０１１２】
（ｆ）乾燥イソオクタン（４ｍｌ）中の前段階の生成物である１９の溶液を４時間加熱還流する。混合物を周囲温度にゆっくり冷却し、濃縮する。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２％ＥｔＯ2／ヘキサン）により精製し、８７ｍｇの２０を得る。
【０１１３】
（ｇ）アルゴンを用いて脱酸素された乾燥ＥｔＯＨ（６ｍｌ）中の２０（５１ｍｇ）の溶液に、カチオン交換樹脂ＡＧ  ５０Ｗ−Ｘ４（１．６ｇ、ＥｔＯＨ（４ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥）を加える。光から遮蔽された得られる懸濁液を周囲温度で２時間撹拌する。固相を溶液から濾過し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ１０ｍｌ）で洗浄する。溶液の濃縮後、黄色残留物が得られ、それをフラッシュクロマトグラフィー（３０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、２２ｍｇの２１を得る。生成物を1Ｈ−ＮＭＲ及び13Ｃ−ＮＭＲにより同定する。
【０１１４】
1Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3）：６．３６、６．０４（２Ｈ，ＡＢ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，Ｈ−６及びＨ−７）、５．３３（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１９Ｅ）、５．０７（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ−７．０Ｈｚ及び１．７Ｈｚ，Ｈ−２０）、５．００（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１９Ｚ）、４．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ−７．１Ｈｚ及び４．７Ｈｚ，Ｈ−１）、４．２３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、２．８１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１４）、２．６０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４）、１．２１（６Ｈ，Ｃ26，27−ＣＨ3）、０．７５（３Ｈ，ｓ，Ｃ18−ＣＨ3）。
【０１１５】
13Ｃ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：１４９．５（Ｃ）、１４７．７（Ｃ）、１４２．５（Ｃ）、１３３．３（Ｃ）、１２４．９（ＣＨ）、１２０．７（ＣＨ）、１１７．４（ＣＨ）、１１１．９（ＣＨ2）、７１．１（Ｃ）、７０．８（ＣＨ）、６６．８（ＣＨ）、５６．４（ＣＨ）、４７．０（Ｃ）、４５．２（ＣＨ2）、４３．６（ＣＨ2）、４２．８（ＣＨ2）、３７．７（ＣＨ2）、３１．２（ＣＨ2）、２９．２（ＣＨ3）、２８．９（ＣＨ2）、２８．１（ＣＨ2）、２５．４（ＣＨ2）、２３．６（ＣＨ2）、２３．０（ＣＨ2）、２２．６（ＣＨ2）、１７．５（ＣＨ3）。
【０１１６】
実施例ＶＩ
化合物１０から出発する化合物２８の製造
反応式：上記に示されている反応案Ｂを参照。
【０１１７】
化合物２８は実施例Ｖにおいて記載されている対応する反応式を介して化合物１０から製造される。中間ヒドロインダン−４−オン２３を1Ｈ−ＮＭＲにより同定する。
【０１１８】
1Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3）：５．０８（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ及び２．３Ｈｚ，Ｈ−２０）、４．６９（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ2Ｏ）、３．３５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3Ｏ）、２．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ及び６．５Ｈｚ，Ｈ−１４）、２．３４−２．１９（３Ｈ，ｍ，Ｈ−９及びＨ−１６）、１．２０（６Ｈ，ｓ，Ｃ26，27−ＣＨ3）、０．７３（３Ｈ，ｓ，Ｃ18−ＣＨ3）。
【０１１９】
最終生成物２８を1Ｈ−ＮＭＲ及び13Ｃ−ＮＭＲにより同定する。
【０１２０】
1Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3）：６．３８、６．０５（２Ｈ，ＡＢ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，Ｈ−６及びＨ−７）、５．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，Ｈ−１９Ｅ）、５．０１（２Ｈ，ｍ，Ｈ−２０及びＨ−１９Ｚ）、４．４７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１）、４．２４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、２．８７−２．８２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１４）、２．６４−２．５７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４）、１．２１（６Ｈ，Ｃ26，27−ＣＨ3）、０．６３（３Ｈ，ｓ，Ｃ18−ＣＨ3）。
【０１２１】
13Ｃ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：１５１．８（Ｃ）、１４７．７（Ｃ）、１４２．８（Ｃ）、１３３．２（Ｃ）、１２４．９（ＣＨ）、１１７．３（ＣＨ）、１１６．９（ＣＨ）、１１１．８（ＣＨ2）、７１．１（Ｃ）、７０．８（ＣＨ）、６６．８（ＣＨ）、５４．８（ＣＨ）、４６．６（Ｃ）、４５．２（ＣＨ2）、４３．５（ＣＨ2）、４２．８（ＣＨ2）、３６．６（ＣＨ2）、２９．２（ＣＨ3）、２８．９（ＣＨ2）、２６．０（ＣＨ2）、２４．５（ＣＨ2）、２３．４（ＣＨ2）、２２．７（ＣＨ2）、１９．１（ＣＨ3）。
【０１２２】
実施例ＶＩＩ
化合物１２から出発する化合物３２の製造
反応式：下記に示す反応案Ｃを参照。
【０１２３】
【化４８】
0004036490.tif 000026
【０１２４】
化合物３２を化合物１２から出発して製造する。中間ヒドロインダン−４−オン３０まで、反応式は実施例Ｖに記載の反応式に対応する（最初の２反応段階）。中間ヒドロインダン−４−オン３０を1Ｈ−ＮＭＲにより同定する。
【０１２５】
1Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3）：４．７０（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ2Ｏ）、３．３６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3Ｏ）、２．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ及び７．４Ｈｚ、Ｈ−１４）、２．３３−２．１４（２Ｈ，ｍ，Ｈ−９）、１．２１（６Ｈ，ｓ，Ｃ26，27−ＣＨ3）、０．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ及び４．４Ｈｚ，Ｈ−２１）、０．７０（３Ｈ，ｓ，Ｃ18−ＣＨ3）、０．６３−０．５２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２０）、−０．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ及び０．５Ｈｚ，Ｈ−２１）。
【０１２６】
化合物３０から出発し、以下の反応を行って化合物３２を得る。
【０１２７】
（ａ）ある量の３８（１２８ｍｇ）をＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却する。ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの溶液（１．９２Ｍ、０．１１５ｍｌ）をゆっくり加え、その添加の間に強い赤色が形成される。混合物を−８５℃で３０分間撹拌し、続いて乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中の３０（５３ｍｇ）の溶液をゆっくり加える。反応混合物を−７０℃で９０分間、−３０℃で１時間及び周囲温度で２時間撹拌する。水滴の添加により反応をクエンチする。濃縮の後、水を加え、得られる混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を水中のＮａＣｌの飽和溶液（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮する。得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１０９ｍｇの３１を得る。
【０１２８】
（ｂ）アルゴンを用いて脱酸素された乾燥ＭｅＯＨ（６ｍｌ）中の３１（４０ｍｇ）の溶液に、カチオン交換樹脂ＡＧ  ５０Ｗ−Ｘ４（１．７ｇ、ＭｅＯＨ（４ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥）を加える。得られる懸濁液を光から遮蔽し、周囲温度で２日間撹拌し、濾過する。固体材料をＥｔＯＡｃ（４ｘ１０ｍｌ）で洗浄する。溶液の濃縮後、黄色残留物が得られ、それをフラッシュクロマトグラフィー（３０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、１９ｍｇの３２を得る。生成物を1Ｈ−ＮＭＲ及び13Ｃ−ＮＭＲにより同定する。
【０１２９】
1Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3）：６．３６、６．０５（２Ｈ，ＡＢ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ−６及びＨ−７）、５．３０（１Ｈ，Ｈ−１９Ｅ）、４．９７（２Ｈ，ｓ，Ｈ−２０及びＨ−１９Ｚ）、４．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ及び４．６Ｈｚ，Ｈ−１）、４．１６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、２．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ及び３．６Ｈｚ，Ｈ−１４）、２．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ及び３．５Ｈｚ，Ｈ−４）、２．３０−２．２０（２Ｈ，ｍ，Ｈ−９）、１．１７（６Ｈ，Ｃ26，27−ＣＨ3）、０．５９（３Ｈ，ｓ，Ｃ18−ＣＨ3）、０．５５−０．４７（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２０）、−０．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ及び０．８Ｈｚ，Ｈ−２１）。
【０１３０】
13Ｃ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：１４８．６（Ｃ）、１４３．６（Ｃ）、１３４．１（Ｃ）、１２５．１（ＣＨ）、１１７．４（ＣＨ）、１１１．９（ＣＨ2）、７１．２（Ｃ）、６７．２（ＣＨ）、５５．３（ＣＨ）、４５．８（ＣＨ2）、４４．６（ＣＨ2）、４４．３（Ｃ）、４３．４（ＣＨ2）、３７．０（Ｃ）、３６．３（Ｃ）、３４．６（ＣＨ2）、３２．１（ＣＨ2）、３０．１（ＣＨ2）、３０．０（ＣＨ2）、２９．５（ＣＨ3）、２８．７（ＣＨ2）、２５．３（ＣＨ2）、２３．５（ＣＨ2）、１８．０（ＣＨ2）、１７．９（ＣＨ）、１７．３（ＣＨ3）。
【０１３１】
実施例ＶＩＩＩ
化合物１４から出発する化合物３６の製造
反応式：上記に示されている反応案を参照。
【０１３２】
化合物３６は化合物１４から、実施例ＶＩＩに記載の対応する反応式を介して製造される。中間ヒドロインダン−４−オン３４を1Ｈ−ＮＭＲにより同定する。
【０１３３】
1Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3）：４．７０（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ2Ｏ）、３．３６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3Ｏ）、２．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ及び７．７Ｈｚ、Ｈ−１４）、２．３１−２．１５（２Ｈ，ｍ，Ｈ−９）、１．２１（６Ｈ，ｓ，Ｃ26，27−ＣＨ3）、０．８３（３Ｈ，ｓ，Ｃ18−ＣＨ3）、０．８４−０．７１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２０）、０．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ及び４．２Ｈｚ，Ｈ−２１）、０．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ及び４．２Ｈｚ，Ｈ−２１）。
【０１３４】
最終生成物３６を1Ｈ−ＮＭＲ及び13Ｃ−ＮＭＲにより同定する。
【０１３５】
1Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3）：６．３６、６．０５（２Ｈ，ＡＢ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，Ｈ−６及びＨ−７）、５．３０（１Ｈ，Ｈ−１９Ｅ）、４．９７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ及び１．２Ｈｚ，Ｈ−２０及びＨ−１９Ｚ）、４．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ及び４．５Ｈｚ，Ｈ−１）、４．１６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３）、２．８６−２．７９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−１４）、２．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ及び３．４Ｈｚ，Ｈ−４）、２．３０−２．２２（２Ｈ，ｍ，Ｈ−９）、１．１６（６Ｈ，Ｃ26，27−ＣＨ3）、０．７４（３Ｈ，ｓ，Ｃ18−ＣＨ3）、０．７７−０．６４（１Ｈ，ｍ，Ｈ−２０）、０．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ及び４．１Ｈｚ，Ｈ−２１）、０．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ及び４．０Ｈｚ，Ｈ−２１）。
【０１３６】
13Ｃ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：１４８．６（Ｃ）、１４３．３（Ｃ）、１３４．１（Ｃ）、１２５．０（ＣＨ）、１１７．８（ＣＨ）、１１１．９（ＣＨ2）、７１．１（Ｃ）、６７．２（ＣＨ）、６０．６（Ｃ）、５６．５（ＣＨ）、４５．７（ＣＨ2）、４４．８（Ｃ）、４４．３（ＣＨ2）、４３．４（ＣＨ2）、３８．１（ＣＨ2）、３７．０（Ｃ）、３６．１（ＣＨ2）、３０．５（ＣＨ2）、３０．１（ＣＨ2）、２９．４（ＣＨ3）、２５．７（ＣＨ2）、２５．０（ＣＨ2）、２３．７（ＣＨ2）、２３．７（ＣＨ）、１９．１（ＣＨ2）、１６．５（ＣＨ3）。
【０１３７】
実施例ＩＸ
細胞内ビタミンＤレセプターへの親和性
本発明のビタミンＤ化合物を１０-13〜１０-7Ｍの範囲の濃度でエタノールに溶解する。ウシ胸腺細胞内ビタミンＤレセプター（ＶＤＲ）に対する親和性を生物学的アッセイにおいて決定する。このアッセイにおいては、ＶＤＲに特異的に結合する3Ｈ−１α，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール（3Ｈ−１α，２５−ＤＨＣＣ）を試験化合物により置換する。試験化合物３２は１α，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロールの親和性に匹敵する高いＶＤＲ−親和性を有する。高いＶＤＲ−親和性は、生物活性物質に関する指標である。試験化合物２１及び２８は穏やかなＶＤＲ−親和性を有しているが、試験化合物３６は弱いＶＤＲ−親和性を有する。
【０１３８】
実施例Ｘ
ビタミンＤ結合タンパク質への親和性
ビタミンＤ結合タンパク質（ＤＢＰ）は血液中におけるビタミンＤ及びその代謝のための特異的担体である。ＤＢＰへの強い結合がＶＤＲへの細胞内における接近を減少させるので、ビタミンＤ化合物の生物活性はＤＢＰへのその結合に依存する。ＤＢＰへの結合は、循環におけるビタミンＤ誘導体の半減期にも影響し得る。弱い結合物は容易に代謝され、それは局所的用途において好ましい側面である。
【０１３９】
アッセイにおいては、ＤＢＰを3Ｈ−１α，２５−ＤＨＣＣ及び１α，２５−ＤＨＣＣ又はいくつかの本発明のビタミンＤ化合物と共にインキュベートする。この目的のために、ビタミン化合物を１０-11〜２．５Ｘ１０-6Ｍの範囲の濃度でエタノールに溶解する。次いで結合／非結合3Ｈ−１α，２５−ＤＨＣＣのパーセンテージを算出する。ＤＢＰは全ヒト血清から精製する。結果を添付の図１に示す。図１は、ビタミンＤ化合物のヒトビタミンＤ結合タンパク質への結合を示している。［3Ｈ］１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3＝3Ｈ−１α，２５−ＤＨＣＣ；図において●＝１α，２５−ＤＨＣＣ（既知化合物）；□＝化合物２１；△＝化合物２８；○＝化合物３２及び◇＝化合物３６。
【０１４０】
試験化合物２１、２８、３２及び３６はすべて既知化合物１α，２５−ＤＨＣＣと比較して幾分弱くＤＢＰに結合する。
【０１４１】
実施例ＸＩ
細胞増殖
本発明のビタミンＤ化合物を１０-12〜１０-6Ｍの範囲の濃度でエタノールに溶解し、ＨＬ−６０アッセイにおいて細胞増殖を誘導するその能力を調べる。このアッセイでは、ヒト白血病細胞系ＨＬ−６０の生化学試験を行い、細胞増殖が起こったか否かを確定する。分化は成熟パラメーター、ニトロブルーテトラゾリウム（ＮＢＴ）還元として表される。既知の１α，２５−ＤＨＣＣ又は本発明のビタミンＤ化合物と共に培養した後、黒色ホルマザン堆積物を含む細胞のパーセンテージを決定する。ＮＢＴ還元細胞のパーセンテージの増加は、細胞分化の増加を示している。
【０１４２】
ＨＬ−６０培養における細胞の生存率及び増殖は調べられたすべての条件において優れている。１α，２５−ＤＨＣＣ（既知）、化合物２１、化合物２８、化合物３２及び化合物３６はすべて、ＨＬ−６０細胞の分化及び成熟を誘導する。１０-8〜１０-7Ｍの範囲の濃度において最適効果が見られる。
【０１４３】
化合物３６のＮＢＴ−還元誘導能力は既知の１α，２５−ＤＨＣＣの能力の約１０倍強い。化合物２１及び３２は、ＮＢＴ−還元の誘導において１α，２５−ＤＨＣＣより３〜５倍有力である（図２及び３）。化合物２８は既知の１α，２５−ＤＨＣＣと同じ程度に有力である。
【０１４４】
上記は、調べられた本発明の新規なビタミンＤ化合物が既知の１α，２５−ＤＨＣＣより高いか、又は少なくとも同じ細胞分化活性を示すことを意味する。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、ビタミンＤ化合物のヒトビタミンＤ結合タンパク質への結合を示す。［3Ｈ］１α，２５（ＯＨ）2Ｄ3＝3Ｈ−１α，２５−ＤＨＣＣ；図において●＝１α，２５−ＤＨＣＣ（既知化合物）；□＝化合物２１；△＝化合物２８；○＝化合物３２及び◇＝化合物３６。
【図２】図２は、調べられたビタミンＤ化合物の、ＨＬ−６０系のヒト白血球細胞への分化効果を示す。図において●＝１α，２５−ＤＨＣＣ；▽は化合物２１であり、□は化合物２８であり；△は化合物３６であり；図面３において▽＝化合物３２である。
【図３】図３は、調べられたビタミンＤ化合物の、ＨＬ−６０系のヒト白血球細胞への分化効果を示す。図において●＝１α，２５−ＤＨＣＣ；▽は化合物３２である。
【図１】
0004036490.tif 000048
【図２】
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【図３】
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