(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される陽イオン性炭化水素を末端基とするウレタンポリマー化合物。
0004036480.tif 000013
式中、Ｒは、炭素原子１〜３０個のアルキル、アルケニルもしくはアルクアリール基を表し；Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、水素原子か、またはメチルもしくはエチル基を表し；Ｚは、二価の連結性ヒドロカルビル基を表し；ｍは、０もしくは１であり；ｍ＝０の場合、Ｙ1は、Ｏ，ＮＲ3もしくはＮ▲＋▼Ｒ3Ｒ4Ｘ-を表し、そしてｍ＝１の場合、Ｙ1はＯを表し、Ｙ2は、Ｏ，ＮＲ3，Ｎ▲＋▼Ｒ3Ｒ4Ｘ-，（Ｒ3ＮＣＨ2ＣＨ2）tもしくは［（Ｒ3Ｒ4Ｎ▲＋▼ＣＨ2ＣＨ2）Ｘ-］tを表すが、但し、Ｙ1およびＹ2は、同時に両方とも酸素原子（Ｏ）とはならず；Ｒ3およびＲ4は、独立して、Ｃ1−Ｃ22アルキルを表し；Ｘは、陰イオンを表し；ｔは、正の整数であり；ｎ、ｎ’およびｎ”は、各々、独立して、正数であり；そしてｐは≧０である。
【請求項２】
Ｙ1およびＹ2が、各々、ＮＲ3を表す、請求項１記載のポリマー化合物。
【請求項３】
Ｙ1がＯを表す、請求項１記載のポリマー化合物。
【請求項４】
Ｙ2がＯを表す、請求項１記載のポリマー化合物。
【請求項５】
Ｙ1およびＹ2の１つが、Ｎ▲＋▼Ｒ3Ｒ4Ｘ-を表す、請求項１記載のポリマー化合物。
【請求項６】
約２，０００〜約２２，０００の範囲内の分子量をもつ、請求項１記載のポリマー化合物。
【請求項７】
２ｎ＋ｐｎ’＋ｐｎ”が、約２０〜約４００の範囲にわたる、請求項１記載のポリマー化合物。
【請求項８】
式（Ｉ）−１：
0004036480.tif 000014
［式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｚ、ｎ、ｎ’、ｎ”およびｐは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり；
Ｙaは、Ｏ、ＣＯＯ、ＮＲ3もしくはＮ▲＋▼Ｒ3Ｒ4Ｘ-を表し、そして
Ｙbは、ＮＲ3，Ｎ▲＋▼Ｒ3Ｒ4Ｘ-、（Ｒ3ＮＣＨ2ＣＨ2）tもしくは［（Ｒ3Ｒ4Ｎ▲＋▼ＣＨ2ＣＨ2）Ｘ-］t，（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｘおよびｔは、式（Ｉ）について定義されたとおりである）を表す］
で表される請求項１記載のポリマー化合物。
【請求項９】
式（Ｉ）−２：
0004036480.tif 000015
［式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｚ、ｎ、ｎ’およびｐは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり；そして
Ｙcは、ＮＲ3もしくはＮ▲＋▼Ｒ3Ｒ4Ｘ-、（式中、Ｒ3、Ｒ4およびＸ-は、式（Ｉ）について定義されたとおりである）を表す］
で表される請求項１記載のポリマー化合物。
【請求項１０】
Ｒ1およびＲ2が、各々、水素原子を表す、請求項１記載のポリマー化合物。
【請求項１１】
Ｒ1およびＲ2の１つが、水素原子を表し、そしてその他が、メチル基を表す、請求項１記載のポリマー化合物。
【請求項１２】
Ｚが、炭素原子２〜１６個の二価のアルキレンもしくはシクロアルキレンを表す、請求項１記載のポリマー化合物。
【請求項１３】
皮膚および毛髪に対して永続性であり、そしてそこに適用された場合、水分のバリヤー層を提供するための組成物であって、
（ａ）式（Ｉ）で表される陽イオン性親油性炭化水素を末端基とするウレタン膜形成ポリマー化合物、または
（ｂ）式（Ｉ）で表される陽イオン性両親媒性もしくは親水性化合物：
0004036480.tif 000016
［式中、Ｒは、炭素原子１〜３０個のアルキル、アルケニルもしくはアルクアリール基を表し；Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、水素原子か、またはメチルもしくはエチル基を表し；Ｚは、二価の連結性ヒドロカルビル基を表し；ｍは、０もしくは１であり；ｍ＝０の場合、Ｙ1は、Ｏ、ＮＲ3もしくはＮ▲＋▼Ｒ3Ｒ4Ｘ-を表し、そしてｍ＝１の場合、Ｙ1はＯを表し、Ｙ2は、Ｏ、ＮＲ3、Ｎ▲＋▼Ｒ3Ｒ4Ｘ-，（Ｒ3ＮＣＨ2ＣＨ2）tもしくは［（Ｒ3Ｒ4Ｎ▲＋▼ＣＨ2ＣＨ2）Ｘ-］tを表すが、但し、Ｙ1およびＹ2が、同時に両方とも酸素原子（Ｏ）とはならず；Ｒ3およびＲ4は、独立して、Ｃ1−Ｃ22アルキルを表し；Ｘは、陰イオンを表し；ｔは、正の整数であり；ｎ、ｎ’およびｎ”は、各々、独立して、正数であり；そしてｐは≧０である］
、または
（ｃ）（ａ）および（ｂ）の混合物、
を含む、上記組成物。
【請求項１４】
Ｒが、炭素原子１〜４個のアルキル基もしくは炭素原子２〜４個のアルケニル基である、（ｂ）式（Ｉ）の親水性化合物を含む、請求項１３記載の組成物。
【請求項１５】
Ｒが、炭素原子７〜２８個のアルキル、アルケニルもしくはアルクアリール基である、（ｂ）式（Ｉ）の両親媒性化合物を含む、請求項１３記載の組成物。
【請求項１６】
（ａ）プラス（ｂ）の総量に基づいて、（ａ）を重量で約０．５〜９９．５部、および（ｂ）を重量で約９９．５〜０．５部含有する、請求項１３記載の組成物。
【請求項１７】
Ｒ1がメチルを表し、そしてＲ2が、もし存在すれば、メチルを表す、（ａ）式（Ｉ）の親油性化合物を含む、請求項１３記載の組成物。
【請求項１８】
さらに局所用キャリヤーを含有する、請求項１３記載の組成物。
【請求項１９】
局所用キャリヤーが、液状もしくは非液状キャリヤーを含み、そして組成物が、ゲル、クリーム、軟膏、ローション、エアロゾル、フォーム、もしくは乳液形状で存在する、請求項１８記載の組成物。
【請求項２０】
親油性炭化水素を末端基とするウレタン膜形成ポリマー化合物（ａ）および両親媒性もしくは親水性化合物（ｂ）が、各々、組成物の総重量に基づいて、約０．５〜２５重量％量で存在する、請求項１８記載の組成物。
【請求項２１】
親油性化合物（ａ）および両親媒性もしくは親水性化合物（ｂ）が、各々、組成物の総重量に基づいて、約１〜１０重量％量で存在する、請求項１８記載の組成物。
【請求項２２】
さらに、抗菌・抗カビ剤、抗生物質、ホルモン、座瘡治療薬、日焼け防止剤、モイスチャライザー、局所麻酔剤、乾癬治療剤および化学療法剤からなる群から選ばれる有効剤を含む、請求項１３記載の組成物。
【請求項２３】
式（Ｉ）において、ｎ、ｎ’、ｎ”およびｐが、分子量約２，０００〜２２，０００をもつポリマー化合物を提供するように選ばれる、請求項１３記載の組成物。
【請求項２４】
相互の溶媒中で、式（Ｉ）の親油性および親水性もしくは両親媒性ポリマーを混合することによって得られる溶液の形状にある、請求項１３記載の組成物。
【請求項２５】
該陽イオン性ポリマー（ａ）、陽イオン性ポリマー（ｂ）もしくは（ｃ）それらの混合物に加えて、Ｙ1およびＹ2が、各々、酸素原子である式（Ｉ）の少なくとも１種の非イオンポリマーをさらに含む、請求項１３記載の組成物。
【請求項２６】
式（Ｉ）において、ｐが０もしくは１である、請求項１３記載の組成物。
【請求項２７】
式（Ｉ−ａ）
0004036480.tif 000017
［式中、Ｒaは、炭素原子１〜３０個のアルキル、アルケニルもしくはアルクアリールヒドロカルビル基であり；
Ｚは、二価の連結性ヒドロカルビル基であり；
Ｙ1は、Ｏ、ＮＲ3もしくはＮ▲＋▼Ｒ3Ｒ4Ｘ-であり（ｍ＝１の場合、Ｙ1はＯであるという前提条件の下で）；Ｙ2は、Ｏ、ＮＲ3、Ｎ▲＋▼Ｒ3Ｒ4Ｘ-、（Ｒ3ＮＣＨ2ＣＨ2）tもしくは［（Ｒ3Ｒ4Ｎ▲＋▼ＣＨ2ＣＨ2）Ｘ-］tであるが、但し、Ｙ1およびＹ2は同時に酸素原子（Ｏ）とはならず；
Ｒ3は、Ｃ10−Ｃ22アルキル基であり；Ｒ4は、Ｃ10−Ｃ22アルキル基であり；
Ｒ11は、メチル基もしくはエチル基であり；
Ｒ12は、メチル基もしくはエチル基であり；
ｍは、０もしくは１であり；
ｎは、少なくとも２の正数であり；
ｎ’は、少なくとも２の正数であり；そして
ｐは≧０であり；そして
ｔは、正の整数である］
の親油性膜形成性ポリマーの有効量で形成された、封鎖性水分バリヤー効果のある層を、皮膚もしくは毛髪に局所的に適用することを含む、皮膚もしくは毛髪の保湿方法。
【請求項２８】
Ｙ1がＯである、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
式（Ｉ−ａ）において、Ｒaが、炭素原子５〜３０個のアルキルもしくは炭素原子７〜３０個のアルクアリールである、請求項２７記載の方法。
【請求項３０】
式（Ｉ−ａ）の親油性膜形成性ポリマーおよび少なくとも１種の化粧用有効剤を含有する組成物を、局所的に適用することを含む、請求項２７記載の方法。
【請求項３１】
さらに、式（Ｉ−ａ）の親油性膜形成性ポリマーを適用する前に、式（Ｉ−ｂ１）
0004036480.tif 000018
［式中、Ｚ、ｍ、ｎ、ｎ’およびｐは、式（Ｉ−ａ）におけるものと同じ意味をもち；そしてＲbは、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびＣ2−Ｃ6アルケニルからなる群から選ばれる短いヒドロカルビル基を表す］
の親水性膜形成性ポリマーの層を適用し、そして式（Ｉ−ｂ１）のポリマーの層の上に、親油性膜形成性ポリマーを適用することを含む、請求項２７記載の方法。
【請求項３２】
さらに、式（Ｉ−ａ）の親油性膜形成性ポリマーを適用する前に、式（Ｉ−ｂ２）
0004036480.tif 000019
［式中、Ｚ，ｍ，ｎ，ｎ’およびｐは、式（Ｉ−ａ）におけるものと同じ意味をもち；Ｒ1およびＲ2は、各々、独立して、水素原子、メチル基もしくはエチル基を表し；そしてＲcは、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびＣ2−Ｃ6アルケニルからなる群から選ばれる短いヒドロカルビル基を表すか、またはＲcは、炭素原子約７〜約３０個の長いヒドロカルビル基を表すが、但し、Ｒcが該短いヒドロカルビル基を表す場合は、Ｒ1もしくはＲ2（ｐ≠０）の１つは、水素原子であり、そして他はメチル基もしくはエチル基であり；そしてＲcが、該長いヒドロカルビル基を表す場合は、Ｒ1およびＲ2は、両方とも、水素原子を表す］
で表される両親媒性膜形成性ポリマーの層を適用することを含む、請求項２７記載の方法。
【請求項３３】
（１）局所的に投与しうる局所薬剤、および
（２）皮膚もしくは毛髪に対して永続性でそこに適用された場合に水分を貯蔵するためのバリヤーを提供する組成物であって、式（Ｉ）
0004036480.tif 000020
［式中、Ｒは、炭素原子１〜３０個のアルキル、アルケニルもしくはアルクアリール基を表し；Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、水素原子か、またはメチルもしくはエチル基を表し；Ｚは、二価の連結性ヒドロカルビル基を表し；ｍは、０もしくは１であり；ｍ＝０の場合、Ｙ1は、Ｏ、ＮＲ3もしくはＮ▲＋▼Ｒ3Ｒ4Ｘ-を表し、そしてｍ＝１の場合、Ｙ1はＯを表し；Ｙ2は、Ｏ、ＮＲ3、Ｎ▲＋▼Ｒ3Ｒ4Ｘ-、（Ｒ3ＮＣＨ2ＣＨ2）tもしくは［（Ｒ3Ｒ4Ｎ▲＋▼ＣＨ2ＣＨ2）Ｘ-］tを表すが、但し、Ｙ1およびＹ2は、同時に両方がＯではなく；Ｒ3およびＲ4は、独立して、Ｃ1−Ｃ22アルキルを表し；Ｘは、陰イオンを表し；ｔは、正の整数であり；ｎおよびｎ’は、各々、独立して、正数であり；そしてＰは≧０である］
で表される炭化水素を末端基とするウレタン膜形成ポリマー化合物を含有する組成物を、皮膚もしくは毛髪に適用することを含む、皮膚もしくは毛髪に適用される薬剤の接着を容易にする方法。
【請求項３４】
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ｂ１）もしくは（Ｉ−ｂ２）
0004036480.tif 000021
［式中、Ｚ，Ｙ1，Ｙ2，ｍ，ｎ，ｎ’，ｎ”およびｐは、式（Ｉ）におけるものと同じ意味をもち；そしてＲbは、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびＣ2−Ｃ6アルケニルからなる群から選ばれる短いヒドロカルビル基を表す］；
0004036480.tif 000022
［式中、Ｚ，Ｙ1，Ｙ2，Ｒ1，Ｒ2，ｍ，ｎ，ｎ’およびｐは、式（Ｉ）におけるものと同じ意味をもち；；そしてＲcは、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびＣ2−Ｃ6アルケニルからなる群から選ばれる短いヒドロカルビル基を表すか；またはＲcは、炭素原子約７〜約３０個の長いヒドロカルビル基を表すが、但し、Ｒcが該短いヒドロカルビル基を表す場合は、Ｒ1もしくはＲ2（ｐ≠０）の１つは、水素原子であり、そして他はメチル基もしくはエチル基であり；そしてＲcが、該長いヒドロカルビル基を表す場合は、Ｒ1およびＲ2は、両方とも、水素原子を表す］
をもつ少なくとも１種の両親媒性もしくは親水性化合物を含有し、そして式（Ｉ−ｂ１）もしくは（Ｉ−ｂ２）のポリマーの層の上に親油性膜形成ポリマーを適用することを含む、請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ａ）
0004036480.tif 000023
［式中、Ｒaは、炭素原子１〜３０個のアルキル、アルケニルもしくはアルクアリール基であり；
Ｚ，Ｙ1，Ｙ2，ｍおよびｐは、式（Ｉ）におけるものと同じ意味をもち；
Ｒ11は、メチル基もしくはエチル基であり；そして
Ｒ12は、メチル基もしくはエチル基であり；
ｎは、少なくとも２の正数であり；
ｎ’は、少なくとも２の正数であり；そして
ｎ”は、少なくとも２の正数である］
で表される少なくとも１種の親油性化合物を含有する、請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
さらに、式（Ｖ）：
ＲＯ−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）qＲ        （Ｖ）
［式中、Ｒは、式（Ｉ）において定義されたのと同じであり、そしてｑは、少なくとも２の正数である］
の少なくとも１種の親水性ポリマーを適用することを含む、請求項３４記載の方法。
【請求項３７】
さらに、式（ＩＶ）：
Ｒ（ＣＯ）mＯ−（ＣＨ2ＣＨＲ12Ｏ）q（ＣＯ）mＲ    （ＩＶ）
［式中、Ｒおよびｍは、式（Ｉ）において定義されたのと同じであり、Ｒ12は、式（Ｉ−ａ）において定義され、そしてｑは、少なくとも２の正数である］
で表される少なくとも１種の親油性ポリマーを適用することを含む、請求項３５記載の方法。
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は、親油性、親水性または両親媒性でありうる陽イオン性膜形成ポリマー、これらのポリマーを含有する組成物、ならびに皮膚もしくは毛髪へ局所適用して、皮膚（もしくは毛髪）の性質を改変することおよび／または他の薬剤のためのリザーバー（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）として働かすことを含むそれらの使用に関する。また、本発明は、これらの陽イオン性膜形成ポリマー単独の、例えば乳化剤としての使用、あるいは1995年6月29日に受理された本出願人のＵＳ  ＳＮ 08/496,413および1996年6月27日に受理され、ＷＯ 97/01327として公開されたＰＣＴ／ＵＳ96/11001の非イオン性膜形成ポリマーとの組み合わせ、ならびに皮膚もしくは毛髪上およびそこへの薬剤の局所的および非全身的送達のための、治療もしくは化粧の有効剤との組み合わせにおける使用に関する。
発明の背景
皮膚層内の標的細胞への皮膚科学製品の送達は、経口処置により得られる変わりやすい吸収と代謝の速度によって、そして経皮薬物送達処置において、血流中へその製品が吸収されるか全く吸収されないかによって影響されてきた。大多数の皮膚科学症状は、伝統的に、薬物と皮膚治療剤の局所投与によって処置されてきた。しかしながら、皮膚表面は、これらの薬剤に対して天然のバリヤーを提供し、しばしば、効果的な局所送達を困難にする。それにもかかわらず、実質的に，薬物は、ほとんど血流には入らないので、局所投与は、皮膚科学的問題を処理するための薬物や他の活性剤の経口投与よりも好適であり、そして全身性副作用は、除去できるか、または有意に軽減できる。
種々の局所薬物送達システムが、当該技術分野において知られている。これらの局所送達システムは、一般に、数種の主要な部類の１つに入る。第１の部類は、例えばエタノール、プロピレングリコール、種々の脂肪化合物、および界面活性剤のような慣例の製剤化剤からなる。ある条件下では、これらの剤は、浸透促進剤として機能しうるが、それらは、一般に、薬物もしくはスキン・ケアー剤の作用の持続性を高めることはない。しばしば、それらは、皮膚刺激もしくは他の悪い副作用を惹起するか、または反対に、特に、脈管系への過剰な、そして制御しえない吸収を起こすであろう用量において使用されない限り、ほとんど効果はない。スキン・ケアー送達システムの第２の部類は、特殊な送達技術を利用するものである。これらは、例えばリポソーム、ミクロスフェア、経皮パッチおよびイオン導入法を含む。リポソーム（液体封入システム）およびミクロスフェア（固体取込みシステム）は、薬物もしくはスキン・ケアー剤のカプセル化を要し、それは、複雑で、経費がかかるか、または薬物の安定性上の問題を提起するかもしれない。経皮パッチとイオン導入法は、皮膚科学的障害を治療するために使用できるが、しかしこれらの技術は、多数の皮膚部位や、またはある種の領域、例えば顔面に使用するには実用的ではないであろう。既知の局所薬物送達システムの第３の部類は、角質層と表皮の中および上に、治療用もしくは化粧用薬剤を保持および沈着（ｄｅｐｏｓｉｔｉｎｇ）するための、非侵襲性の持続性液状リザーバーを含む。この種の局所送達システムの例は、ポリオールプレポリマーであり、角質層と表皮の中および上に、治療用もしくは化粧用薬剤を保持および沈着するために、皮膚の上層中にリザーバーを形成することができるヒドロキシ末端をもつポリアルキレングリコールに基づくポリウレタンポリマーである。すべてChessらに対する、米国特許第4,971,800号、同第5,045,317号および同第5,051,260号は、これらの組成物および方法に関する。しかしながら、これらのポリマー薬剤は、粘着材料であることが多く、皮膚上に塗布することが難しく、そしてかなり引っ張り感、油っぽい感触と粘っこさを示す。
局所薬物送達システムを選択する際には、悪い全身作用と皮膚構造に対する非可逆的損傷を避けることが欠かせない。また、化合物それ自体が、刺激もしくはアレルギー反応を引き起こさず、そして送達システムが、偶発的に取り除かれることに抵抗性があり、そして長期間皮膚上層の上および中に、留まっていることが望ましい。また、送達システムは、許容しうる感触と塗布性を提供しなければならない。また、ポリマー薬物送達システムは、広範囲の「活性」薬剤と製剤成分と適合性であることが望ましい。
【図面の簡単な説明】
図１は、本発明のポリマーによって形成できる二層リポソーム構造を表す概略図である；
図２は、皮膚に適用された場合の本発明による二層ポリマーシステムを表す、立面の概略図である；
図３−Ａ，３−Ｂおよび３−Ｃは、それぞれ、未処理皮膚、本発明による両親媒性親水性）ポリマーにより処理された皮膚、そして本発明による親水性ポリマーと次いで吸蔵性疎水性（親油性）ポリマーにより連続して処理された皮膚の図式表示である。
本発明の概要
１つの態様では、本発明は、皮膚および毛髪に対して永続性であり、そしてある種の両親媒性、親水性もしくは親油性のウレタン陽イオン性ポリマー化合物、またはそれらの混合物を含有する組成物を提供する。
用語「親水性」、「親油性」および「両親媒性」は、水対典型的な油性／脂肪質有機物質の相対的な親和性、およびそれらの適合性を指す。単純な試験は、未知物質のサンプルを、水および水に混和しない有機溶媒、例えばオクタノールとの混合物とともに、平衡が達成されるまで物理的に振盪し、そして液相を分離させることにある。水相中に主として見いだされる物質は、親水性であると判定され、一方、反対にオクタノール相に移行する物質は、親油性と見なされるであろう。両親媒性物質は、必ずしも同じではないけれども、両方に実質的な親和性を示すものである；これらは、二相の界面に濃縮される傾向があり、特徴的には、界面張力における低下を起こすであろう。
本発明の両親媒性、親水性および親油性化合物は、膜形成性の陽イオン性ポリマー型の化合物であり、そして一般に、末端の疎水性炭化水素基もしくはポリアルキレンオキシド基をもつ線状の、対称構造をもっており、１つの実施態様では、これらの基は、ポリオキシアルキルアミン基もしくは４級化されたポリオキシアルキルアミン基を介して中心のウレタニル・コア基に連合されており；そして、別の実施態様では、ポリオキシアルキルアミン基もしくは４級化されたポリオキシアルキルアミン基が、複数のウレタニル基と共に連結されている。したがって、本明細書で使用されるところの、用語「陽イオン性」は、ポリオキシアルキルアミン連結基をもち、そして酸性ｐＨ条件下で陽イオン性である化合物、ならびに第４級基を含有する化合物を包含することを意図する。これらの陽イオン性化合物は、次の式（Ｉ）によって表すことができる：
0004036480.tif 000002
上記式（Ｉ）において、Ｒは、（ｉ）炭素原子１〜３０個をもつ、アルキル、アルケニルもしくはアルクアリールビドロカルビル基、または（ｉｉ）ポリプロピレンオキシド基（ＰＰＯ）もしくはポリブチレンオキシド基（ＰＢＯ）を表し；Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、水素原子か、またはメチルもしくはエチル基を表し；Ｚは、二価連結性ヒドロカルビル基を表し；Ｙ1は、Ｏ，ＮＲ3もしくはＮ▲＋▼Ｒ3Ｒ4Ｘ-を表し；Ｙ2は、Ｏ，ＮＲ3，Ｎ▲＋▼Ｒ3Ｒ4Ｘ-，（Ｒ3ＮＣＨ2ＣＨ2）tもしくは［（Ｒ3Ｒ4Ｎ▲＋▼ＣＨ2ＣＨ2）Ｘ-］tを表し；Ｒ3およびＲ4は、独立して、Ｃ1−Ｃ22アルキルを表し、そしてＸは、陰イオンを表し；ｍは０または１であるが、但し、Ｙ1およびＹ2が、同時に両方とも酸素（Ｏ）ではなく、そしてＹ1＝ＮＲ3もしくはＮ▲＋▼Ｒ3Ｒ4Ｘ-の場合には、ｍ＝０であり；ｎ，ｎ’およびｎ”は、各々独立して、正数であり；ｐは、≧０であり、好ましくはｐは０もしくは１であり、そしてｔは、正の整数である。もっとも好ましくは、ｎ，ｎ’，ｎ”およびｐは、２ｎ＋ｐｎ’＋ｐｎ”が、少なくとも約２０であるように選ばれる。
式（Ｉ）における基Ｒは、Ｙ1が０である場合は、エーテル（ｍ＝０）もしくはエステル（ｍ＝１）結合のいずれかを介して、ポリアルキレンオキシ基（ＣＨ2ＣＨＲ1Ｏ）に結合されていてもよい。一般的に、エーテル結合（ｍ＝０）は、それらが、特に極端なｐＨに会っても、それらの比較的に化学的な安定性のために、好適である。Ｙ1が、アミン基ＮＲ3もしくは第４級アンモニウム基Ｎ▲＋▼Ｒ3Ｒ4Ｘ-を表す場合には、ｍ＝０である。好ましくは、Ｙ1は、ＮＲ3もしくはＮ▲＋▼Ｒ3Ｒ4Ｘ-を表す。
本発明のポリマーは、主として、Ｒ、Ｒ1およびＲ2の選択に応じて、極性／親水性、中間的極性／両親媒性、もしくは非極性／親油性でありうる膜形成性化合物である。一般に、より大きいＲ、Ｒ1およびＲ2基は、親油性を増進する傾向にあり、一方より小さいＲ、Ｒ1およびＲ2基は、親水性を増進する傾向にあるであろう。Ｒ、Ｒ1およびＲ2中で小さい基と大きい基の組み合わせは、両親媒性、その結果、界面活性を生じる傾向にあろう；Ｒ、Ｒ1およびＲ2は、独立に、出発原料の選択によって調節できるので、当業者には明らかなように、種々の両親媒性構造が可能である。代表的組み合わせは、表１に示される：
0004036480.tif 000003
表１において、「短いヒドロカルビル」は、約Ｃ1−Ｃ4アルキルもしくはアルケニルを指し、そして「長いヒドロカルビル」は、約Ｃ7−Ｃ30アルキル、アルケニルもしくはアルクアリールを指す。中間の炭素鎖長では、先に記された操作を使用して、いずれか特定のポリマーが、親水性、両親媒性もしくは親油性であるかを決定することができる。
それらの比較的高い分子量（一般に、約１，０００〜約３０，０００）および反復するポリオキシアルキルとジウレタン単位を考慮して、これらの化合物は、これ以降、時々、ポリマーもしくはポリマー生成物として言及されるであろう。特に、より好適な分子量範囲内約１，０００〜２５，０００、より好ましくは約２，０００〜約２２，０００、さらにより好ましくは約２，０００〜約１５，０００（すなわち、ここでは、２ｎ＋ｐｎ’＋ｐｎ”は約２０〜約１５０に分布する）内では、ポリマーは、皮膚に対して永続性であり、そして吸蔵および／またはバリヤー性を提供するが、一方、それ自体は、皮膚中にはほとんど、または実質的な浸透を示さない。主として、ポリオキシアルキル基（すなわち、Ｒ1およびＲ2についての）の選択に応じて、ポリマーは、１つ以上の次の性質：保湿性、湿潤性、軟化性、可溶化を示す。
同様に、末端のヒドロカルビル基Ｒの選択も、ポリマーの性質に影響するであろう。例えば、親水性タイプ（ｉ）では、好適なＣ1−Ｃ4アルキルもしくはＣ1−Ｃ4アルケニル基は、ポリオキシエチレン基（Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ）によって提供されるヒドロキシル基をキャップ（ｃａｐ）するのに十分大きいだけである。そのような化合物は、真に、親水性と見なされる。反対に、より長いアルキル、アルケニル、脂環式もしくはアルクアリール（Ｒ）末端基は、ポリマーが、Ｒ1およびＲ2に応じて、両親媒性であり、そして表面活性を示す（Ｒ1もしくはＲ2＝Ｈ、タイプ（ｉｉｉ））か、または本質的に親油性（Ｒ1およびＲ2＝ＭｅもしくはＥｔ、タイプ（ｉｖ））であることを保証する。
Ｙ1およびＹ2の選択は、ポリマーのイオン特性を決定するであろう。Ｙ1およびＹ2が−Ｏ−である場合には、ポリマーは、非イオン特性をもつ。そのような非イオン性ポリマーは、引用によって本明細書に組み入れられる、先に述べられたＵＳＳＮ 08/496,913およびＷＯ 97/01327の主題である。反対に、Ｙ1および／またはＹ2が、ポリマー末端基における、またはポリマー骨格内に含有される１つ以上の第３級もしくは第４級アミンを表す場合には、それぞれ、ポリマーは、陽イオン性特性をもつか、もつかもしれない。具体的には、第３級アミン基は、それらが、酸で中和されている限りは陽イオン性であり、それに対して、第４級アミンは、すべての条件下で陽イオン性であろう。
アミンおよび第４級基は、出発原料の選択をとおして導入することができるか；あるいはまた、第３級アミン基が、先ず、ポリマー中に組み入れられ、そして後に４級化されることができる。
第３級アミン生成物の場合には、中和の程度に対する、すなわちｐＨに対するイオン化度の依存性は、ある場合には、陽イオン性特性が、別々に調節できる要素を提供するであろう。反対に、アミンを使用して、製剤中に存在する酸成分を中和し、同時にそれらのポリマー構造による恩恵を与えることができる。その上、これらの生成物は、例えば、必要な出発原料が入手不可能なために、別の方法では、実際には得ることができないであろう第４級誘導体を製造するために使用できる。
ポリオキシアルキル基をカップリングするために使用されるウレタン結合は、安定で、かつ生物適合性であり、そしてまた、物理的性質にも寄与するであろう。例えば、適当な溶媒もしくはキャリヤーの溶液においては、ウレタン基は、分子間水素結合を示し、そして局所的に適用される場合には、皮膚タンパク質との特異的結合を与えるであろう。
架橋基Ｚ（好ましくは炭素原子２〜約１６個をもつアルキレンもしくはシクロアルキレン）は、１つ以上の相対的な剛性か、柔軟性のいずれかをもつ部位を提供する。
一般的に、本発明のポリマー化合物の成分基は、それ自体、化粧用、製薬学的および生体医療用ポリマー領域における使用のために広く許容されている出発原料から誘導される。
本発明の特定の態様では、表１における１種以上の一般に親水性および／または両親媒性のポリマー、および／または１種以上の一般に親油性のポリマーの混合物が、組み合わされた状態で使用される。一般に親水性もしくは両親媒性ポリマーと親油性ポリマーの非適合性のために、相互溶媒の不在下では、そのような組み合わせ物は、相分離した形態で存在するであろう、しかしながら、共通の疎水性末端基が、これらの異なるポリマー間の一定の会合を保持し、そして混合物の全体での均一性を非常に改善するのに役立つであろう。その結果、物理的特性に関しては、親水性相と親油性相は、全く独立に機能する密接な混合物となる。例えば、本発明のこの態様の特定の実施態様では、親水性のマトリックス（ｄｅｐｏｔ  ｍａｔｒｉｘ）が、揮発性の相互溶媒の親水性と親油性ポリマー溶液の単一使用によって、耐水性の疎水性膜の下に形成される。異なる生成物を個別に連続使用することにより、すなわち多部分系によって、望ましい付加効果が達成されるであろう。
また、本発明は、皮膚または毛髪への局所適用のための組成物を提供する。これらの組成物は、先に記された式（Ｉ）の１種以上のポリマー性のウレタンおよび１種以上の有効剤を含有する。有効剤類は、化粧用、製薬学的、または他の生物学的もしくは治療学的物質であってもよい。ポリマーは、有効剤を含む混合された製剤成分を多量に保持し、それにもかかわらず、それ自体は、皮膚中または皮膚を通して浸透しないので、そのような有効剤は、それらの化粧用、薬理学的または他の治療学的もしくは生物学的活性を、局所的および非全身的に、すなわち使用者の血流中に入らないで発揮する。
本発明のその他の特定の態様では、本発明は、親油性ウレタンポリマー化合物、例えば前記表１におけるタイプ（ｉｖ）の吸蔵性の水分バリヤー効果層を、皮膚もしくは毛髪へ局所的に適用することによって、皮膚もしくは毛髪を保湿するための方法を提供する。
発明の詳細な記述
本発明のウレタン膜形成性ポリマー化合物は、その開示が、引用によって本明細書に組み入れられている前記のChessら対する米国特許第4,971,800号、同第5,045,317号および同第5,015,260号において与えられた式のヒドロキシ末端をもつウレタン化合物について修飾および改良している。Chessらによる特許は、薬理学的有効剤の局所または経皮投与のために有用な浸透促進剤としてのウレタン化合物を記しており、その後のChessら特許権者およびその譲受人による作業と研究は、ウレタン化合物が、経皮投与のための浸透促進剤として効果がないことを示した。
本発明のウレタンポリマー膜形成剤は、主として、エステルもしくはエーテル結合をとおしてか、またはアミン基結合（アミンもしくは第４級基）をとおしての、式（Ｉ）の化合物における疎水部分Ｒによるヒドロキシル末端基の置換に関して、例えば、米国特許第4,971,800号のウレタン化合物とは異なる。本発明の親水性、親油性および両親媒性の膜形成性の陽イオン性ポリマーは、次の式（Ｉ）によって表すことができる：
0004036480.tif 000004
式中、Ｒは、（ｉ）炭素原子１〜３０個のヒドロカルビル基、例えばアルキル、アルケニル、もしくはアルクアリール、好ましくはアルキルもしくはアルクアリール基、または（ｉｉ）ポリプロピレンオキシド基、Ｈ（ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）r［式中、ｒは、好ましくは約１０〜約６０の正数である］もしくはポリブチレンオキシド基Ｈ（Ｃ2Ｈ5ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）s［式中、ｓは、好ましくは約１０〜約６０の正数である］を表し；Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、水素原子か、またはメチル（Ｍｅ）もしくはエチル（Ｅｔ）基を表し；Ｚは、二価の連結性ヒドロカルビル基を表し；Ｙ1は、Ｏ，ＮＲ3もしくはＮ▲＋▼Ｒ3Ｒ4Ｘ-を表し、Ｙ2は、Ｏ，ＮＲ3，Ｎ▲＋▼Ｒ3Ｒ4Ｘ-，（Ｒ3ＮＣＨ2ＣＨ2）tもしくは［（Ｒ3Ｒ4Ｎ▲＋▼ＣＨ2ＣＨ2）Ｘ-］yを表し，Ｒ3およびＲ4は、独立して、Ｃ1−Ｃ22アルキルを表し、そしてＸは、陰イオンを表し；ｍは、０もしくは１であり、そしてｎ，ｎ’およびｎ”は、正数であり；ｐは、≧０、好ましくは０もしくは１であり；そしてｔは、正の整数である。Ｙ1およびＹ2は、同時に両方が酸素原子（Ｏ）とはならない。しかしながら、式（Ｉ）の陽イオン性ポリマー化合物との組み合わせにおいて、同じ式（Ｉ）をもつが、その場合Ｙ1およびＹ2が、両方とも酸素原子である非イオン性ポリマー化合物を含むことは、本発明の範囲内である。
望ましい分子量を達成するために、好適には、Ｒが、ヒドロカルビル基（ｉ）を表す場合、ｎ，ｎ’，ｎ”およびｐが、分子中のアルキレンオキシド基の総数、２ｎ＋ｐｎ’＋ｐｎ”が、少なくとも約２０、例えば約２０〜約４００であるように選ばれる。同様に、Ｒが、プロピレンオキシド基（ＰＰＯ）もしくはブチレンオキシド基（ＢＰＯ）（ｉｉ）を表す場合、２ｎ＋ｐｎ’＋ｐｎ”＋ｒもしくは２ｎ＋ｐｎ’＋ｐｎ”＋ｓは、それぞれ、少なくとも約２０、例えば約２０〜約４００である。
本発明のアミン基を含有する陽イオン型の膜形成性ポリマーは、次の式（Ｉ）−１もしくは（Ｉ）−２によって表すことができる：
0004036480.tif 000005
［式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｚ、ｎ，ｎ’，ｎ”およびｐは、式（Ｉ）において定義されたとおりであり、
Ｙaは、Ｏ，ＣＯＯ，ＮＲ3もしくはＮ▲＋▼Ｒ3Ｒ4Ｘ-を表し、そして
Ｙbは、ＮＲ3，Ｎ▲＋▼Ｒ3Ｒ4Ｘ-，（Ｒ3ＮＣＨ2ＣＨ2）tもしくは［（Ｒ3Ｒ4Ｎ▲＋▼ＣＨ2ＣＨ2）Ｘ-］t，（式中、Ｒ3，Ｒ4およびｔは、式（Ｉ）において定義されたとおりである）を表す］；
0004036480.tif 000006
［式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｚ、ｎ，ｎ’およびｐは、式（Ｉ）において定義されたとおりであり、そして
Ｙcは、ＮＲ3もしくはＮ▲＋▼Ｒ3Ｒ4Ｘ-，（式中、Ｒ3，Ｒ4およびＸ-は、先に定義されたとおりである）を表す］。
式（Ｉ）の親油性膜形成性ポリマーは、一般式（Ｉ−ａ）によって表すことができる：
0004036480.tif 000007
［式中、Ｙ1，Ｙ2，Ｚ，ｍ，ｎ，ｎ’，ｎ”およびｐは、式（Ｉ）において定義されたとおりであり、Ｒaは、Ｃ1−Ｃ30ヒドロカルビル基、例えばアルキル、アルケニルもしくはアルクアリール、好ましくはアルキルもしくはアルクアリールを表し、Ｒ11およびＲ12は、メチルもしくはエチル基を表す］。好ましくは、Ｒaは、Ｃ5−Ｃ30アルキル、特にＣ8−Ｃ26アルキル、またはＣ7−Ｃ30アルクアリールを表す。
式（Ｉ）の親水性膜形成性ポリマーは、一般式（Ｉ−ｂ１）によって表すことができる：
0004036480.tif 000008
［式中、Ｙ1，Ｙ2，Ｚ，ｍ，ｎ，ｎ’，ｎ”およびｐは、式（Ｉ）における同じ意味をもち；そしてＲbは、短いヒドロカルビル基、例えばＣ1−Ｃ6アルキルもしくはＣ2−Ｃ6アルケニル、好ましくはＣ1−Ｃ4アルキルを表す］。
式（Ｉ）の両親媒性膜形成ポリマーは、一般式（Ｉ−ｂ２）によって表すことができる：
0004036480.tif 000009
［式中、Ｙ1，Ｙ2，Ｚ，Ｒ1，Ｒ2，ｍ，ｎ，ｎ’およびｐは、式（Ｉ）における同じ意味をもち；そしてＲcは、短いヒドロカルビル基、例えば炭素原子１〜約６個をもつアルキルもしくはアルケニル、好ましくはＣ1−Ｃ4アルキルか、または炭素原子約７〜約３０個をもつ長いヒドロカルビル基、例えばＣ7−Ｃ30、好ましくはＣ7−Ｃ28、より好ましくはＣ8−Ｃ26、そして特に好ましくはＣ12−Ｃ22のアルキル、アルケニルもしくはアルクアリール基を表すが；但し、Ｒcが、短いヒドロカルビル基を表す場合は、Ｒ1もしくはＲ2（ｐ≠０）の１つは、水素原子であり、そして他は、メチル基もしくはエチル基であり；そしてＲcが、長いヒドロカルビル基を表す場合は、Ｒ1およびＲ2は、両方、水素原子を表す］。
上記式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ１）および（Ｉ−ｂ２）において、２ｎ＋ｐ（ｎ’＋ｎ”）は、好ましくは、少なくとも約２０、例えば約２０〜約４００である。
本発明の組成物中に含有されてもよい式（Ｉ）の非イオン性膜形成性ポリマーは、次の式（Ｉ）−３によって表すことができる：
0004036480.tif 000010
［式中、Ｒ，Ｒ1，Ｒ2，Ｚ，ｍ，ｎ，ｎ’およびｐは、式（Ｉ）において定義されたとおりである］。
式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ１）および（Ｉ−ｂ２）におけるＲa，ＲbおよびＲcによって表される好適なヒドロカルビル基に加えて、それぞれ、Ｒa，ＲbおよびＲcは、また、プロピレンオキシド基、Ｈ（ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）rもしくはブチレンオキシド基Ｈ（Ｃ2Ｈ5ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）s［式中、プロピレンオキシド基もしくはブチレンオキシド基の数を表しているｒもしくはｓの値は、それぞれ、所望の親水性、両親媒性もしくは親油性を提供するように選ばれる］を表してもよい。
さらにまた、上記および次の式において、分子量についての言及は、重量平均分子量を指し、そして同様に、ｎ，ｎ’，ｎ”，ｐ，ｑ，ｒおよびｓによって表される反復するアルキレンオキシド単位の数は、典型的には、平均値であろう。同様に、以下に記される式（ＩＩ）の炭化水素末端をもつグリコールにおけるような、Ｒについてのヒドロカルビル基の源に応じて、例えば、種々の炭素鎖長をもつアルキル基もしくはアルケニル基の混合物が存在できることは、当業者には理解されるであろう。
上記式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ１）および（Ｉ−ｂ２）［式中、Ｙ1およびＹ2は、両方とも酸素原子である］に対応する非イオン性ポリマーを含む、式（Ｉ）−１の非イオン性ポリマーは、炭化水素末端をもつ直鎖アルキル、アルケニルもしくはアルクアリールグリコールを、モノマーの有機ジイソシアネートと反応させて、前述の出願ＵＳＳＮ 08/496,413およびＰＣＴ／ＵＳ96/11001においてより詳細に記述されている、本発明の炭化水素末端をもつウレタン化合物を形成させることによって製造することができる。
式（Ｉ）、特に式（Ｉ）−１および（Ｉ）−２のアミン／陽イオン性ポリマーは、同様に、炭化水素末端をもつ直鎖アルキル、アルケニルもしくはアルクアリール第３級アミンもしくは第４級アンモニウム化合物を、前記モノマーの有機ジイソシアネートと反応させて、主題のポリマーを形成させることによって製造することができる。さもなくば、第３級アミン化合物をポリマー中に組み入れ、次いで、いずれか周知の慣用の方法、例えば、４級化試薬、例えば塩化エチル、硫酸ジメチル等を用いる直接アルキル化によって４級化することにより得ることができる。
Ｙ2についてエチル化されたアミンおよびエチル化された第４級アミン基の場合には、市販されるポリエチレンアミンの誘導体（例えば、Ｅｐｏｍｉｎｓ，Nippon Shokubai Co.）が、出発原料として使用される。第３級アミンもしくは第４級アミンを生成するためのアルキル化は、記されているように実施できる。エチレンオキシド２モルとの反応により、適当なヒドロキシル末端をもつ原料がもたらされるであろう。
アミン基、特に陽イオン性アミン基を含めることは、一般に、存在する構造単位によって既に与えられている以上に、分子の極性を増進し、その構造単位は、順次、例えば水溶性を促進し、そして非イオン性類似体に比べて親水性−親油性バランスを増進するのに役立つであろう。
その上、アミンは、特定の結合性を生じるので陰イオン性構造体、特に皮膚および毛髪のような表面に対する永続性（ｓｕｂｓｔａｎｔｉｖｉｔｙ）を生ずるであろう。さらに、陽イオン性物質は、通常、外来の負電荷を中和する性質があり、かくして、ポリマーは、帯電防止皮膜を提供する。その結果、同時に、保湿剤、軟化剤等としての機能をもつポリマーの、皮膚もしくは毛髪における持続性および／または帯電防止性の改良が、多くの場合に得られるであろう。
中間体として有用である適当な代表的炭化水素末端をもつ第３級アミン化合物は、一般式（ＶＩ）によって表すことができる：
0004036480.tif 000011
［式中、Ｒ，Ｒ1，Ｒ3およびｎは、先に定義されている］。
ヒドロカルビル基Ｒの代表例は、炭素原子１〜３０個をもつアルキルを含む。アルキルは、直鎖、分枝もしくは環式であってもよい。親水性ポリマーの場合、炭素原子１〜６個、特に炭素原子１〜４個をもつ低級アルキルが好適である。例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルを含む。シクロアルキル基の例は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。また、シクロアルキル基は、一般に炭素原子１〜２個をもつ低級アルキル基置換体、例えばメチルシクロプロピル、エチルシクロブチル等を含む。両親媒性および親油性ポリマーでは、ヒドロカルビル基Ｒは、例えば、ヘプチル、オクチル、ノニル、ドデシル、オクタデシル。エイコシル、ヘプテニル、オクテニル、デセニル、ミリスチル、ヘキサデセニル等のように、好ましくは、炭素原子約７〜２８個、特に好ましくは炭素原子約１２〜２２個をもつであろう。アルキルアリール基の例は、例えば、ベンジル、トリル、フェネチル、トリメチルフェニル、ヘキシルフェニル、ノニルフェニル、ドデシルフェニルおよびそれに類するものを含む。同様に、Ｒがアルケニルを表す場合には、アルケニルは、直鎖、分枝もしくは環式であってもよい。また、Ｒは、ポリプロピレンオキシド基、すなわち、Ｈ（ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）r［式中、ｒは、約１０〜約６０、好ましくは約１５〜５０の正数である］；もしくはポリブチレンオキシド基、すなわち、Ｈ（Ｃ2Ｈ5ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）s［式中、ｓは、約１０〜約６０、好ましくは約１５〜約５０の正数である］を表すことができる。ポリプロピレンオキシドが、好適なポリアルキレンオキシド基である。
Ｒ3についてのアルキル基の代表例は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−、ｉ−、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、４−メチル−１−ペンチル、４−エチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ドデシル、オクタデシル、エイコシルおよびそれに類するものを含む。
適当な代表的炭化水素末端をもつ第４級アンモニウム化合物は、次の一般式（ＶＩＩ）によって表すことができる：
0004036480.tif 000012
［式中、Ｒ，Ｒ1，Ｒ3，Ｒ4およびｎは先に定義されたとおりである］。
ＲおよびＲ3の代表例は、先に述べられたとおりである。
Ｒ4の代表例は、Ｒ3について先に述べられたものと同じである。
陰イオンＸの代表例は、例えばＣｌ-，Ｂｒ-，ＳＯ4=，ＨＳＯ3-，ＣＨ3ＳＯ4-およびそれに類するものを含む。
非イオンポリマーの製造と同様に、式（Ｉ）−１および（Ｉ）−２のアミン／陽イオン性ポリマーの場合には、次の一般式（ＩＩＩ）によって表されるグリコールは、また、中間体：
Ｈ−（ＯＣＨ2ＣＨＲ2）n’ＯＨ          （ＩＩＩ）
［式中、Ｒ2およびｎ’は、先に定義されたとおりである］として含まれてもよい。ｎ’は、正数を表し、そして一般に、約４００まで、少なくとも２、例えば約４〜約２００、より好ましくは約１０〜約１８０、特に好ましくは約２０〜約１５０であってもよい。
Ｒ2が水素を表す場合、式（ＩＩＩ）の化合物は、ポリエチレングリコール誘導体である；Ｒ2がメチルを表す場合、それらは、ポリプロピレングリコール誘導体である；そしてＲ2がエチルを表す場合、式（ＩＩＩ）は、ポリブチレングリコール誘導体を表す。
種々の反応性ポリアルキレングリコールもしくはポリアルクアリールグリコールの混合物は、本発明を実施する際に使用される炭化水素末端をもつウレタン膜形成性ポリマー化合物を製造するのに使用できる。さらに、ｐ≠０の時の式（Ｉ）−２の場合、次の式（ＩＩＩ−Ａ）のジグリコールは、中間体：
ＨＯ−（ＣＨ2ＣＨＲ2Ｏ）n’−Ｙb−（ＯＣＨ2ＣＨＲ2）n”−〇Ｈ
（ＩＩＩ−Ａ）
［式中、Ｒ2，Ｙb，ｎ’およびｎ”は、先に定義されたとおりである］として含まれるであろう。
本発明の炭化水素末端をもつウレタン化合物を製造するには、広範な種類のモノマー有機ジイソシアネートが使用できる。これらのジイソシアネートは、一般式
Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｚ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ
［式中、Ｚは、二価のヒドロカルビル連結基、例えばアルキレン、またはアルケニレン、アリーレンもしくはアルキルアリーレン基であり、一般に炭素原子約１〜約２０個を含有している］
によって表される。アルキレンもしくはアルケニレン基は、直鎖もしくは分枝もしくは環式（炭素原子約５〜約１０個）、例えばジメチレン、トリメチレン、ジメチルトリメチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、シクロヘキセニレン、プロペニレン、ブテニレン、ヘキサメチレン、オクテニレン、デカメチレンおよびそれに類するものであってもよい。
Ｚが、アルケニレン基である場合には、それは、一般に、１〜約３個の二重結合、好ましくは１個の二重結合をもつものである。Ｚが、アリールを表す時は、それは、単核もしくは縮合環アリーレン基であり、一般に、炭素原子約６〜約１０個を含有するもの、例えばフェニレンもしくはナフタレンであってもよく、これらのすべては、例えば、アルキル基、一般に炭素原子６個までをもつアルキル基、アリール基により置換されてもよく、アリール基は、アミン部分、ニトロ、低級（１−６Ｃ）アルキル、低級（１−６Ｃ）アルコキシ、低級（１−６Ｃ）アルコキシ−置換された低級（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン等により置換されてもよい。そのようなジイソシアネート中に包含されるものは、例えば、芳香族ジイソシアネート、例えばｍ−フェニレンジイソシアネート、ｐ−フェニレンジイソシアネート、４−ｔ−ブチル−ｍ−フェニレンジイソシアネート、４−メトキシ−ｍ−フェニレンジイソシアネート、４−フェノキシ−ｍ−フェニレンジイソシアネート、４−クロロ−ｍ−フェニレンジイソシアネート、トルエンジイソシアネート（いずれか、異性体の混合物、例えば８０％２，４−トルエンジイソシアネートと２０％２，６−トルエンジイソシアネートの市販される混合物、または個々の異性体それ自体）、ｍ−キシリレンジイソシアネート、ｐ−キシリレンジイソシアネート、クメン−２，４−ジイソシアネート、ジュレンジイソシアネート、１，４−ナフチレンジイソシアネート、１，５−ナフチレンジイソシアネート、１，８−ナフチレンジイソシアネート、２，６−ナフチレンジイソシアネート、１，５−テトラヒドロナフチレン−ジイソシアネート、ｐ，ｐ−ジフェニル−ジイソシアネート、ジフェニルメタン−４，４’−ジイソシアネート、２，４−ジフェニルヘキサン−１，６−ジイソシアネート、ビトリレンジイソシアネート（３，３’−ジメチル−４，４’−ビフェニレン−ジイソシアネート）、ジアニシジンジイソシアネート（３，３’−ジメトキシ−４，４’−ビフェニレンジイソシアネート）、脂肪族ジイソシアネート、例えばメチレンジイソシアネート、エチレンジイソシアネート、トリ−，テトラ−，ペンタ−，ヘキサ−，オクタ−，ノナ−およびデカメチレン−，α−ω−ジイソシアネート、イソホロン  ジイソシアネート、ビス（４−イソシアナト−シクロヘキシル）メタン、２−クロロ−トリメチレン−ジイソシアネート、２，３−ジメチル−テトラメチレンジイソシアネートおよびそれに類するもの、ならびにそれらの混合物を挙げることができる。
疎水性末端基の力によって、ウレタンポリマーは、Ｒ1もしくはＲ2がＨである時は両親媒性を与えられ、そして特定の末端使用の用途のため、そしてChessに対する前記特許に記載されるヒドロキシル末端をもつウレタン化合物を利用しえないタイプの生成物を、より容易に製造することができる。
同様に、Ｒ3およびＲ4の選択は、得られるポリマーおよびポリマー混合物の「フィリシティー（ｐｈｉｌｉｃｉｔｙ）」に影響するであろう。この効果は、一般に、基Ｒ（Ｒがヒドロカルビル基である場合）の「フィリシティー」に対しても同様であろう。すなわち、基Ｒ3もしくはＲ4が、より大きくなればなるほど、ポリマーは、より親油性になり、すべて他の変数は一定のまま残る。親水性もしくは親油性に関する正味の効果は、他の構造単位、第１にＲ，Ｒ1およびＲ2に依存するであろう。
さらに、イオン基は、変化せず親水性であるので、陽イオン性ポリマーは、第１には、親水性もしくは両親媒性であり、完全には、親油性にはなりにくい。しかしながら、非常に大きいＲ3および／またはＲ4、例えば炭素原子１２〜１４個、またはそれ以上では、ポリマーは、より親油性になる性質をもつことができる。親油性もしくは両親媒性への傾向のためには、式（Ｉ−ａ）中の両Ｙ1およびＹ2は、好ましくは、酸素（Ｏ）である。
例えば、両親媒性タイプの生成物においては、本発明の疎水性末端をもつポリマーは、分子二層構造体、例えばリポソームを形成する。かくして、図１において図示されるように、α，ω−末端の疎水性Ｒ基は、向かい合った油性層（１０）に適合し、結合するが、一方、内部の親水性ポリオキシアルキル部分およびウレタン基は、中間の水相（２０）に結合する。
また、本発明の疎水性末端をもつウレタン膜形成ポリマーは、親水性／両親媒性および親油性生成物を混合することによって、多層のデポ・システムを形成するために使用することができる。それぞれのポリマーは、構造における化学的類似性のために、分離した相の間の密接な会合を維持しながら、それらの部分的不融和性のために、相分離を起こしがちであろう。Ｒ、Ｒ1およびＲ2基と、ｎおよびｎ’（ｐ≠０の場合）の値の適当な選択によって、図２に示されるような構造が得られるであろう。図２において、分離した親水相２１は、耐水性の疎水相１１の連続または実質的に連続な膜層の下で、角質皮膚層ＳＣとの親密な接触状態が保たれる。したがって、親水相２１は、親水相に存在するいずれの水溶性または水分散性有効剤のためにも、容易に、デポ・マトリックスとして機能することができる。有効剤の性質に応じて、それは、角質皮膚層ＳＣ中に、そして多分、角質層を通して表皮Ｅもしくは真皮Ｄ中に浸透することができる。
親水性／両親媒性ポリマーと親油性ポリマーの混合物が使用される場合、各々の量は、所望の性質、「フィリシティー」もしくは「フォビシティー（ｐｈｏｂｉｃｉｔｙ）」の程度、他の添加物および／または活性物等のようなファクターに応じて、広く変化するであろう。しかしながら、一般に、混合物に重量１００部に基づいて、各タイプのポリマーの重量で０．５〜９５部が存在できる。さらに、全組成物に基づいて、各タイプのポリマー量は、一般に、約０．５〜２５重量％、好ましくは約１〜１０重量％の範囲内にはいるであろう。しかしながら、より広くは、局所もしくは皮膚投与のための組成物は、例えば、式（Ｉ）の化合物もしくは化合物の混合物を、約０．５重量％、好ましくは約１重量％から、約９９重量％まで含有することができる。
両親媒性もしくは親水性ポリマーと親油性ポリマーの混合物は、局所組成物を製剤化する技術について既知のいずれか通常の方法によって皮膚上に沈着（ｄｅｐｏｓｉｔｅ）できる。特に、相互揮発性溶媒（例えばエタノール、酢酸エチル等）に溶解されたポリマー混合物をキャストするのが好適である。得られる溶液が、皮膚に適用される場合、揮発性溶媒は、ポリマー混合物の膜状残留物および組成物に組み入れられていたすべての他の成分を残して蒸発するであろう。乾燥する相の間に、それぞれのポリマーは、それらの本来の不適合性にしたがって、相分離を起こすであろう。図２に示されるように、より親水性のポリマーは、角質層に接する分離した親水性部分２１を形成するのに役立つであろう。より親油性のポリマーの連続層は、上を覆うことができ、そして親水性ポリマー相および親水性ポリマー相に存在するいずれか水溶性もしくは親水性の活性薬剤のための封鎖保護バリヤーを形成できる。一般に、他の添加物は、ポリマーに対するそれら個々の親和力に応じて、親油性ポリマーおよび／または親水性および／または両親媒性ポリマー中に分配されるであろう。
ポリマー混合物は、両ポリマーが可溶であり、そして一般に、皮膚への局所適用のために安全であると認識される、いずれの揮発性溶媒中に溶解されてもよい。エタノールおよび酢酸エチルに加えて、揮発性溶媒は、水性または非水性であってもよい。揮発性溶媒の選択は、例えば、各々のポリマーならびに組成物中に含まれてもよいいずれか他の成分の溶解度に応じて、当業者によって容易に実施できる。
さらにまた、図２に示される二層構造は、親水性（もしくは両親媒性）および親油性ポリマーの混合物の１回の適用によって得ることができるけれども、本発明は、また、異なる付加的効果と多層構造を達成するために、異なるタイプのポリマーおよび活性薬剤の連続適用を意図している。
本発明の膜形成ポリマーは、それだけでも、または１種以上の活性薬剤との組み合わせにおいても使用することができる。本明細書に使用されている用語「有効剤（ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）」は、化粧用、薬理学的または他の治療もしくは生物学的活性のみならず、また、皮膚浸透促進剤、例えば脂肪アルコール、脂肪酸エステル、アルキル−１，３−ジオキンラン等を含むことを意図している。皮膚浸透促進剤は、それだけで、生理学的効果を発揮するとは考えられない。むしろ、それらは、製剤中に存在している他の活性薬剤の浸透を可能にするか容易にする。したがって、本発明によって可能にされるように、皮膚への皮膚浸透促進剤の有効性の調節は、化粧用もしくは薬理学的活性薬剤の浸透を制御する実際的効果をもつであろう。
単独で使用される場合、親油性ポリマーは、一般に、皮膚、毛髪もしくは他の上皮組織に対して永続性である疎水性（吸蔵性）膜形成ポリマーとして製剤化されるであろう。皮膚、毛髪等へそのようなポリマーの薄層を適用することは、表皮をとおしての水の損失（ＴＥＷＬ）を低下することによって、皮膚に存在するかまたは添加された水分を保持することに役立つであろう。皮膚へのその高い永続性のために、皮膚の水分保持（ＴＥＷＬ低下）は、長く継続することができる。
より長く継続し、より有効な水分保持および皮膚軟化効果でさえ、非吸蔵性親水性ウレタンポリマー層と、それに続く吸蔵性疎水性もしくは親油性ウレタンポリマー層の連続適用によって達成することができる。さらに、非吸蔵および吸蔵膜層のいずれか、または両方（または両方なし）が、浸透促進剤の有無にかかわらずモイスチャライザーもしくは有効剤を含んでもよい。
そのような二重膜システムの適用は、図３Ａ〜３Ｃにおいて図によって具体的に説明される。図３−Ａは、角質外層ＳＣおよび表皮と真皮下層Ｅ／Ｄを含む未処理皮膚の図による表示である。図３−Ｂに示されるように、親水性ポリマー（通常、以下に記される溶液もしくはゲルの形状で適用される）は、先ず、皮膚の一定領域上に塗布される。親水性ポリマーは、局部的に、上部皮膚層の角質層（ＳＣ）中に浸透して、ＳＣ層内に包埋された第１の膜２２を形成する。膜２２は、ＳＣ層の上部もしくは内の皮膚から水分を濃縮する。次に、図３−Ｃに示されるように、疎水性／親油性ポリマーの溶液もしくはゲル製剤が、皮膚の先に処置された領域上に適用されて、吸蔵性膜層１２を形成する。第１のポリマー膜２２と一般的不適合性をもってカップリングされる粘性の疎水性ポリマー製剤は、ＳＣ層を覆う実質的に均一な吸蔵性膜層１２をもたらし、そして層２２とともに、ＳＣ層内に高い水分濃度を維持するのに役立つ。
疎水性（吸蔵性）膜層の形成は、膜層１２の表面上で特徴的に水玉形成するであろう水の滴下によって容易に例証できる。この水玉形成は、高い接触角（θ）の証拠である、すなわち、小滴の縁と表面の間の角が９０°に接近する。正確なθの値と対応する疎水性の度合は、表面測定の技術における周知の方法を用いて測定できる。また、得られるＴＥＷＬにおける低下は、皮膚特性化について当該技術分野で周知の技術を用いて測定できる。
ウレタンの合成方法は、当該技術分野において周知である。例えば、1941年に発行された米国特許第2,266,777号は、イソシアネート化合物とポリヒドロキシアルコールとの反応によって、ポリウレタンを生成する、新規な標準的な合成法を記述している。また、引用は、ウレタンの化学の概観についてのSaundersによるPolyurethane: Chemistry and Technology(New York: Wiley & Sons, 1961)にある。
本発明のウレタンポリマー化合物を製造するには、ジオール対ジイソシアネートのモル比は、約１：１であり、そして反応は、一定の撹拌をしながら、高温（少なくとも約１００°Ｆ、好ましくは少なくとも約１５０°Ｆ；温度は、特定の反応物および使用される触媒量に応じて、より高いであろう）下で実施される。溶媒は、使用されるならば、適当な有機溶媒、例えばジオキサン、キシレン、シクロヘキサンなどである。触媒は、場合によっては使用される。適当な触媒は、有機チタン酸もしくはオクタン酸アルキルスズおよびＤａｂｃｏグループにおけるようなアミン類（すなわち、Ｄａｂｃｏ  ＤＣ−１，ＤＣ−２，Ｒ−８０２０，Ｒ−５９５，３３ＬＶ，ＤＦおよびＷＴ、すべてAir Products and Chemicals, Inc.,Allentown, Pa.から商標「Ｄａｂｃｏ」の下で市販されている）およびＮ−エチルモルホリンを含む。類似の反応に関するさらなる情報は、米国特許第2,266,777号および同第2,282,827号に見いだされ、その開示内容は、それらの全部が引用によって本明細書に組み入れられている。
本発明のポリマーにおけるｐに関する好適な値は、０もしくは１であるが、それらの合成の自然の結果として、若干量のより高いポリマーが生じるであろう。式Ｉの化合物についての値ｐは、反応温度またはもし存在すれば、反応混合物中の水の量を変えることによって、合成の間に１以上に増加するかもしれない；例えば、水含量を増加することは、典型的には、より高度に重合した構造をもたらす、すなわち、より高いｐ値をもつ。ここで、反応条件の選択は、当業者には周知であると考えられ、そしていかなる場合にも、ウレタン化学に関する前記引用文献から容易に得られるであろう。
式（Ｉ）のポリマーは、単独でも使用できるし、またはクリーム、ローション等における、例えば乳化剤として種々の工業的用途のための組成物においても使用できる。しかしながら、特に、本発明の陽イオン性ポリマーおよびポリマー組成物は、有利には、皮膚科学用薬剤もしくは化粧用薬剤の局所投与のための組成物において使用される。薬理学的もしくは生物学的活性薬剤は、また、本発明のポリマーとともに皮膚に投与もしくは適用されてもよい。組成物は、薬物もしくは薬剤を血流中に送達するためよりも、むしろ、上層の皮膚の上および中に、目的レベルにおいて薬物およびスキン・ケアー薬剤を沈着し、そして維持する。本発明の組成物は、既に記したように、少なくとも１種の親水性／両親媒性ポリマーおよび少なくとも１種の親油性ポリマーを含む、式（Ｉ）の２種以上の膜形成ウレタンポリマーの混合物を含む。
しかしながら、また、本発明のその他の態様によれば、式（Ｉ）の親水性／両親媒性ポリマーと、式（ＩＶ）
Ｒ（ＣＯ）mＯ−（ＣＨ2ＣＨＲ12Ｏ）q（ＣＯ）mＲ    （ＩＶ）
［式中、ｍ，ＲおよびＲ12は、先に定義されたとおりであり、そしてｑは、少なくとも２で、約４００まで、例えば約２〜２００の正数である］の親油性ポリマーとの混合物を含む組成物が提供される。
なおその他、別の実施態様では、本発明は、式（Ｉ−ａ）の親油性ポリマーと、式（Ｖ）：
ＲＯ−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）qＲ        （Ｖ）
［式中、Ｒおよびｑは、先に定義されたとおりである］の親水性ポリマーとの混合物に基づく組成物を提供する。
ポリマーのいかなる特定の組み合わせにおいても、ｍ，ｎ，ｎ’，ｎ”，ｐ，ｑ，ｒ，ｓ，Ｒ，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ11およびＲ12の平均値は、混合物の各ポリマーについて同じである必要はない。
式（Ｉ）、例えば（Ｉ−ａ），（Ｉ−ｂ１），（Ｉ−ｂ２）のポリマーと、式（ＩＶ）もしくは式（Ｖ）のポリマーとの混合物を含有する組成物は、式（Ｉ）のポリマーの混合物に基づく組成物について先に記述された同じ方法において製造され、そして使用されてもよい。
膜形成ポリマーは、適当な局所用キャリヤー内に分散されてもよい。また、例えば、薬理学的活性薬剤、皮膚科学薬剤、化粧用薬剤、保湿剤または他のスキン・ケアーもしくは治療薬剤でもよい、選ばれた「有効」剤は、組成物中に存在してもよい。局所適用組成物は、皮膚上および皮膚に対して、有効剤の密着を増進するため、ならびに水分を保持するために有効である。
「局所投与」もしくは「皮膚投与」は、皮膚もしくは毛髪上への局所的薬理学的活性薬剤もしくは化粧用薬剤の局部的、非全身的投与、すなわち、血流中へ薬剤を通過させることのない投与を意味する。
本明細書において使用される「局所用キャリヤー」は、薬物もしくは化粧品の局所適用に適当な担体を指し、そして、すべての液状もしくは半固形ゲル、クリーム、軟膏、乳液、エアロゾル、フォーム、ローションもしくはそれに類するものを製剤化するために、化粧品および医薬品技術において既知であり、そして生体動物組織に悪影響を与えないか、または組成物の他の成分と悪化するような相互作用をしない、すべての液体もしくは非液状溶媒、希釈剤もしくはそれに類する材料を含む。局所用キャリヤーは、本発明の組成物を、それらの好適な液体形状において提供するために使用される。ここに使用される適当な局所用キャリヤーの例は、水、液体アルコール、液体グリコール、液体ポリアルキレングリコール、液体エステル、液体アミド、液体タンパク質加水分解物、液体アルキル化タンパク質加水分解物、液体ラノリンおよびラノリン誘導体、およびそれに類する材料、ならびにそれらの混合物を含む。
本明細書に使用される用語「薬理学的有効剤（ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）」もしくは「薬物（ｄｒｕｇ）」は、いずれか所望の局部的効果を誘起する局所投与のために適当なすべての化学物質もしくは化合物を意味する。そのような物質は、例えば、抗菌・抗カビ剤、化学療法剤、抗生物質、抗微生物剤、抗ウイルス剤、ホルモン、毛髪および爪を含む皮膚成長促進剤、ヘアケアー剤、乾癬治療剤、類網膜剤（ｒｅｔｉｎｏｉｄｓ）、座瘡治療薬、抗新生物剤、局所麻酔剤、光線療法剤、日焼け防止剤、皮膚保護剤、α−ヒドロキシ酸（乳酸およびグリコール酸を含む）、昆虫忌避剤などを包含する。
局部的に投与される局所化粧剤は、例えば、着色料およびマスカラを含む毛髪もしくは皮膚ケアー剤、保湿剤、皮膚もしくは毛髪軟化剤、顔料調整剤、増殖抑制剤（ａｎｔｉｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅｓ）、乾癬治療剤、類網膜剤、座瘡治療薬、抗新生物剤、光線療法剤、日焼け防止剤、皮膚保護剤、乳酸およびグリコール酸を含むα−ヒドロキシ酸などを包含する。
薬理学的活性薬剤の「有効な」量は、すべての医療を実施する適度な利益／危険の比において、所望の局部的効果と成績を提供すべく無毒であるが十分な量を意味する。本明細書で使用される皮膚浸透促進剤の「有効な」量は、皮膚の上層の浸透性における所望の増進、対応して所望の浸透の深さ、投与割合および送達される薬物量を提供するために選択された量を意味する。
本発明の疎水基末端をもつウレタンは、医薬もしくは化粧薬剤の局所投与の前に、皮膚もしくは他の上皮組織に対して使用されてもよい。あるいはまた、そして好ましくは、疎水性末端をもつウレタンは、医薬もしくは化粧薬剤と同時に投与される。疎水性末端をもつウレタンは、局所キャリヤーの有無にかかわらず投与できるが、好ましくは局所キャリヤーとともに投与できる。製剤は、式（Ｉ）の疎水性末端をもつウレタン化合物もしくは化合物類約０．５重量％と同様に少なく、例えば約１〜９９重量％、好ましくは疎水性末端をもつウレタン化合物約３〜９５重量％を含有してもよい。もっとも好ましくは、本製剤は、式（Ｉ）の疎水性末端をもつウレタン化合物もしくは化合物類１０〜５０重量％を含有する。
本明細書に使用されてもよい代表的キャリヤーは、水、一価もしくは多価の両アルコールを含むアルコール類、例えばエタノール、イソプロパノール、グリセロール、ソルビトール、２−メトキシエタノール、ジエチレングリコール、エチレングリコール、ヘキシレングリコール、マンニトールおよびプロピレングリコール；エーテル類、例えばジエチルもしくはジプロピルエーテル；ポリエチレングリコールおよびメトキシポリオキシエチレン；分子量範囲２００〜２０，０００をもつカルボワックス；ポリオキシエチレングリセロール；ポリオキシエチレン；ソルビトール；およびステアロイルジアセチンを包含する。
ここに記される局所キャリヤーは、皮膚科学用および化粧用軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、エアゾール剤、フォーム剤およびローション剤に共通して使用される種々の薬剤および成分を包含する。例えば、１種以上の添加物、芳香剤、乳白剤、保存剤、酸化防止剤、ゲル化剤、香料、濃厚化剤、例えばカルボキシメチル−セルロース、安定剤、界面活性剤、乳化剤、エモリエント剤、色素剤、エアゾール噴射剤、発泡剤などが存在してもよい。
薬理学的有効剤の量は、治療される疾病、薬剤の性質と活性、所望の効果、可能性のある逆反応、意図した標的に達するために選ばれる薬剤の能力と速度、薬剤のコストと利用しやすさ、２種以上の薬理学的有効剤の使用、そして患者および医者の特定の知識内の他の因子を含む、種々の因子に依存するであろう。
先に記したように、本発明の組成物は、局所的に投与できるどんな数の薬理学的有効剤とともに使用されてもよい。本発明に関連して使用するために適当な薬理学的有効剤の例は、例えば、Ｘ−関与の（Ｘ−ｌｉｎｋｅｄ）魚鱗癬、過剰な鱗状乾燥を特徴とする遺伝的皮膚病の治療における、尿素および乳酸を含む。
本発明の組成物は、同様に、局部的に投与される局所薬剤、例えば化粧品、日焼け防止剤、昆虫忌避剤など、および皮膚軟化剤および保湿剤の粘着を容易にするのに有用である。
いかなる特定の製剤も、さらに、投与される薬理学的有効剤の化学的性質ならびに所望の皮膚浸透の深さに依存するであろう。また、送達方法は、変わるかもしれないが、選択された薬物もしくは局所薬剤の所望の浸透をさせるのに十分な時間の間、皮膚もしくは毛髪もしくは他の上皮組織に、本発明の製剤を適用することを含む。方法は、軟膏、ゲルもしくはそれに類するものとして、本発明の組成物を直接適用することを含んでもよい。
炭化水素末端をもつポリマーおよび薬物および／または化粧剤は、基礎キャリヤー製剤に、別々に添加されてもよい。さもなくば、医薬もしくはポリマー化粧化合物が、ポリマーもしくはポリマー類に添加され、そしてその混合物が、基礎キャリヤーと混合されてもよい。
本発明の炭化水素末端をもつウレタン化合物は、皮膚軟化剤として他の有効成分なしに使用できる。かくして、本発明は、これらの化合物を用いて皮膚を軟化する方法を含む。また、本発明のポリマーは、増殖性皮膚疾患を治療する方法においても使用できる。これらの症状は、典型的には、表皮細胞増殖もしくは不完全細胞分化を特徴とし、そして例えば、Ｘ−関与の魚鱗癬、乾癬、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎を含む。また、ヒト以外の動物に特定の家畜疥癬のような不快症状も含まれる。軟化剤としての使用に好適な製剤は、上記局所キャリヤー中に炭化水素末端をもつウレタンを、少なくとも約０．５重量％、そして約２５重量％まで、好ましくは１〜１０重量％含有する。そのような製剤は、皮膚表面に親油性「バリヤー」を形成させて、そこに水分を保持させる。
例えば、本発明の親水性および疎水性ポリマーは、二重膜の局所的薬物送達システムもしくは皮膚軟化系として使用するために、別々の組成物に製剤化することができる。そのような薬物送達システムは、膜形成親水性ポリマーを含有する第１の組成物（Ａ）および膜形成疎水性ポリマーを含有する第２の組成物（Ｂ）を含み、後者の組成物は、親水性組成物とは融合しない。各組成物は、クリーム剤、液剤もしくはゲル剤として製剤化されて、皮膚上への第１の組成物の直接適用、そして第１の組成物上への第２の組成物の適用を可能にする。第１の組成物の親水性膜形成ポリマー（Ａ）は、例えば、ポリエチレングリコール誘導体とジイソシアネートを反応させることによって、形成される保湿剤タイプのポリマーである。第１の組成物（Ａ）は、場合によっては、浸透促進剤、助促進剤、薬理学的活性薬剤、もしくはそれらの組み合わせ物を含有してもよい。
各親水性ポリマーおよび疎水性／親油性ポリマーの量は、組成物の性質と用途、そして個々のポリマーおよび他の添加物に応じて広く変わるであろう。しかしながら、一般に、組成物は、これらのポリマーの総量に基づいて、親水性ポリマー約０．５〜９９．５部、および疎水性ポリマー約０．５〜９９．５部を含有できる。
第２の組成物（Ｂ）は、吸蔵疎水性膜形成性ポリマーを含有し、そして場合によっては、浸透促進剤、助促進剤、薬理学的有効剤、もしくはそれらの組み合わせ物を含有してもよい。
かくして、本発明の二重膜局所送達システムは、膜形成保湿性親水性ポリマー組成物と膜形成吸蔵性疎水性ポリマー組成物を含有し、そしてこれらの各々またはいずれかは、場合によっては、薬理学的もしくは化粧用有効剤、浸透促進剤、助促進剤、もしくはそれらの組み合わせ物を含有してもよい。
本発明の二重膜局所薬物送達システムの使用は、図３−Ａ〜３−Ｃにおいて図によって示され、各膜形成組成物（Ａ）および（Ｂ）の治療的有効量の皮膚への適用を伴う。組成物（Ａ）および（Ｂ）の添加の順序は、皮膚における親水性（２２）および疎水性（１２）層の形成の成功には決定的ではない。親水層（２２）は、最初に、処理される皮膚の表面、すなわち、角質層に塗布されて、皮膚下層からの水分を最も外側の皮膚層である角質層の上部および内に濃縮する。角質層における濃厚水分は、組成物（Ａ）の親水性によるものである。組成物（Ａ）によって形成された膜層（２２）の上部に塗布されて、膜層１２を形成する疎水性組成物（Ｂ）の封鎖性は、角質層中に「捕捉された」水分を維持するために働く。疎水性組成物（Ｂ）は、一般に、組成物（Ａ）の次に直ちに適用されるが、数分〜数十分後までずっと遅く適用されてもよい。その高い粘性、流動性および組成物（Ａ）との不融和性により、組成物（Ｂ）は、容易に、膜（２２）上に層（１２）を形成する。かくして、この二重層システムは、角質層中に水分を捕捉し、濃縮する。
本発明の局所的薬物送達と皮膚軟化の系は、透明、無臭、非揮発性、粘稠材料である、広範な液状炭化水素末端をもつポリマーを使用して製剤化される。ポリマーは、分子量、溶解度および構造特性によって種々異なり、そして血流中へ薬物もしくは薬剤を送達することよりも、むしろ皮膚の上層の上および中に、所望の濃度において、薬物および／またはスキン・ケアー剤を沈着および保持するために設計される。この皮膚適用の方法は、皮膚層を標的として、皮膚科学製品にとって有効かつ安全な優位性を提供する。
本発明の局所的薬物送達ポリマーおよび組成物は、偶発的な除去に対して抵抗性をもたせ、それを長時間、皮膚の上層の上および中に留めさせるという結合特性をもつ。この結合能力は、それによって、薬物もしくは化粧薬剤の送達持続期間を改善する。
本ポリマーおよび組成物は、薬理学的皮膚科学的薬剤と組み合わせられた場合、薬剤が、標的領域に直接適用されるので、所望の皮膚科学的薬剤の量もしくは用量を減少することができる。かくして、経口送達が遭遇する胃腸の刺激、吸収および代謝にともなう問題は回避される。本ポリマーおよび組成物は、角質層を越える非常に低いレベルの浸透があるだけで、皮膚表面の近くに残る。ポリマーのこの低い全身的吸収と低い全身的毒性は、皮膚を破壊するか、または高レベルで血流に入る他の送達化合物よりも、本ポリマーおよび組成物の安全性に貢献している。
しかしながら、角質層および表皮層を通過して真皮層および血流への浸透が望まれるか、または生理学的に重要である場合には、浸透促進剤が、薬物送達システム中に含有されてもよい。適当な浸透促進剤の例は、当該技術において周知である。例は、引用によって本明細書に組み入れられている開示、例えば、次の米国特許文書：第4,867,764号、同第4,415,563号、同第3,551,554号、同第4,959,365号、同第3,989,816号、同第3,903,256号、同第3,952,099号、同第3,472,931号、同第4,557,934号、同第4,746,515号に記述されているものを含む。
これまでの議論は、第１に、薬理学的および化粧用製剤および応用物に向けられているけれども、親水性、両親媒性もしくは親油性性質とカップルされた陽イオン性的性質によって、式（Ｉ）のポリマーは、種々の応用および用途に対して広く利用できることは、当業者によって、また理解されるであろう。例えば、塗料、殺虫剤、接着剤、メンブランなどに対する一般目的の乳化剤が、挙げられるであろう。
次の実施例は、本発明のポリマーおよび組成物の製造、製剤化および使用の代表例である。
実施例１
５０〜６０℃に加熱されたジシクロメタン−４，４’−ジイソシアネート４５．７ｇ（０．１７４ｍｏｌ）およびジラウリン酸ジブチリン１００ｍｇを含有する５００ｍｌ容フラスコに、Ｅｔｈｏｑｕａｄ  １８／２５（ＰＥＧ−１５  Ｓｔｅａｒｍｏｎｉｕｍ  Ｃｈｌｏｒｉｄｅ，Ｈ−（ＯＣＨ2ＣＨ2）a−Ｎ+ＲcＲd−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）−Ｈ，ａ＋ｂ＝１５，Ｒc＝メチル、Ｒd＝ｎ−ステアリル；Akzo Chemicals, Inc；６９．１ｇ，０．０８９４ｍｏｌ）およびポリオキシエチレン（２０）ステアリルエーテル（２０２ｇ，０．１７６ｍｏｌ）の真空乾燥混合物を添加する。イソシアネートが検出されなくなった後、温度を、９０℃で２．５時間維持する。
実施例２
次の成分を合わせ、ホモジナイズして、高いエモリエント性の、直接性モイスチャライジング・ローションを得る：
水                                        ６６．００
グリセリン                                  ４．００
実施例１のポリマー                          ２．００
Ａｒｌａｍｏｌ  Ｅ                          ９．００
Ｓｔｅａｒｅｔｈ−２０                      ２．００
Ｓｔｅａｒｅｔｈ−２                        ３．５０
ジカプリル酸プロピレングリコール            ５．００
ステアリルアルコール                        ３．８０
オレイン酸デシル                            ４．００
Ｇｅｒｍａｂｅｎ−ＩＩ                      ０．７０
実施例３
実施例１の基本操作を用いて、アミン含有膜形成ポリマーを、Ｓｔｅａｒｅｔｈ−２０、Ｎ−メチルジエタノールアミンおよびメチレンジシクロヘキシル−ジイソシアネートから製造する。
実施例４〜５
次の基本操作を用いて、親水性膜形成ポリマーを、次の表に示す材料から製造する；使用する場合には、ジオール（ポリエチレングリコール）を、当量のヒドロカルビル末端をもつポリエチレンオキシドとともに添加する：
ポリオキシエチレン化合物８００ｇを、６０℃に加熱することによって融解し、そして機械的撹拌機と真空ライン／コールドトラップを固定した１リットル容ガラス反応釜にいれる。温度６０℃に維持しつつ、撹拌しながら真空をかけ、そしてさらなる水がコールドトラップに回収されなくなるまで継続する。この段階では、温度は徐々に１００℃まで上昇する。温度を６０℃に再調整し、そして４，４’−ジイソシアネート８５．０ｇおよびオクタン酸スズ（ＩＩ）０．４ｇを添加する；温度が上がり、１０分以内に約７７℃でピークになる。発熱が沈下した後、加熱を６０℃で１．５時間、次いで、６５℃で５時間、さらなるイソシアネートが検出されなくなるまで継続する。得られるポリマーは、膜形成性両親媒性ポリマーである。
実施例６および７
次の基本操作を用いて、親油性膜形成ポリマーを、下記の表に示す材料から製造する；使用する場合には、ポリプロピレンオキシド（ジオール）を、当量のステアリル末端をもつポリプロピレンオキシドとともに添加する：
１リットル容ガラス反応釜に、４，４’−ジイソシアネート１１５．４ｇを入れ、撹拌を室温で開始する。オクタン酸スズ（ＩＩ）（２．７ｇ）およびヒドロカルビル末端をもつポリプロピレンオキシド（３２０ｇ）を添加する。温度を徐々に約３０℃まで上げ、続いて、追加のポリプロピレンオキシド（５００ｇ）およびオクタン酸スズ（ＩＩ）（１．５ｇ）を添加する。混合物を５０℃で１時間、７０℃で１時間、そして最後に、６４℃で５時間加熱した後、さらなるイソシアネートが検出されなくなる。得られるポリマーは、膜形成性の親油性ポリマーである。
【図１】
0004036480.tif 000024
【図２】
0004036480.tif 000025
【図３−Ａ】
0004036480.tif 000026
【図３−Ｂ】
0004036480.tif 000027
【図３−Ｃ】
0004036480.tif 000028