(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式〔ＩＩ〕
0004131337.tif 000039
（式中、Ｒ1は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6ハロアルキル基またはＣ1-6ハロアルコキシ基を表す。Ｒ2は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6ハロアルキル基、Ｃ1-6ハロアルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基、Ｃ1-6アルキルスルフィニル基またはＣ1-6アルキルスルホニル基を表す。Ｒ3は、水素原子またはＣ1-6アルキル基を表す。Ｒ4は、水素原子またはＣ1-6アルキル基を表す。）で表される化合物に、ヒドロキシアミンもしくはヒドロキシアミン塩を作用させて、式〔ＩＩＩ〕
0004131337.tif 000040
（式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4は前記と同じ意味を表す。）で表される化合物としたのち、閉環させることを特徴とする式〔Ｉ−Ｉ〕
0004131337.tif 000041
（式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4は前記と同じ意味を表す。）で表される化合物の製造法。
【請求項２】
式〔ＩＶ〕
0004131337.tif 000042
（式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4は前記と同じ意味を表し、Ｒ5は、水素原子またはＣ1-6アルキル基を表す。）で表される化合物に、ヒドロキシアミンもしくはヒドロキシアミン塩を作用させることを特徴とする式〔Ｉ〕
0004131337.tif 000043
（式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5は前記と同じ意味を表す。）で表される化合物の製造法。
【請求項３】
式〔Ｖ〕
0004131337.tif 000044
（式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ5は前記と同じ意味を表す。）で表される化合物に、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアルキルアミドジアルキルアセタールを作用させて、式〔ＶＩ〕
0004131337.tif 000045
（式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5は前記と同じ意味を表し、ｒ１，ｒ２はＣ1-4アルキル基を表す。）で表される化合物としたのち、ヒドロキシアミンもしくはヒドロキシアミン塩を作用させることを特徴とする、式〔Ｉ〕
0004131337.tif 000046
（式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5は前記と同じ意味を表す。）で表される化合物の製造法。
【請求項４】
式〔Ｉ−３〕
0004131337.tif 000047
（式中、Ｒ1，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5は前記と同じ意味を表す。）で表される化合物に、Ｒ6ＳＨ（Ｒ6はＣ1-3アルキル基を表す。）で表されるメルカプタンを塩基の存在下に作用させて、式〔Ｉ−４〕
0004131337.tif 000048
（式中、Ｒ1，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6は前記と同じ意味を表す。）で表される化合物としたのち、酸化させることを特徴とする式〔Ｉ−５〕
0004131337.tif 000049
（式中、Ｒ1，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6は前記と同じ意味を表す。）で表される化合物の製造法。
【発明の詳細な説明】
技術分野：
本発明は、ベンゼン環の３位に１，２−イソオキサゾール−５イル基が置換した新規安息香酸誘導体及びその製造法に関する。
背景技術：
ベンゾイル部の３位にヘテロ環が置換したピラゾール化合物として、ＷＯ９６／２６２０６号公報に、式〔Ａ〕
0004131337.tif 000002
（式中、ｒ1，ｒ2は水素原子、Ｃ1-4アルキル基等を表し、Ｍ，Ｌは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-4アルキルスルホニル基等を表し、Ｚはヘテロイル基を表す。）で表される化合物が記載されている。
そして、その中で、下記（ａ）及び（ｂ）に示すベンゼン環の３位に１，２−イソオキサゾール−５−イル基を有する安息香酸誘導体の一般的製造法が示されている。
0004131337.tif 000003
〔式中、ＴはＣ1-4アルコキシ基を表し、Ｌ，Ｍは水素原子、Ｃ1-4アルキル基、ハロゲン原子、アルキルスルホニル基等を表し、ＸはＣｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＯＳＯ2ＣＦ3等を表し、Ａ1はＳｎ（Ｃ1-4アルキル）3等を表し、Ｚは、ヘテロイル基を表す。また、Ｒは水素原子又はトリメチルシリル基を表し、Ｒ’は、水素原子又はＣ1-4アルキル基を表す。〕
また、３−（３−イソプロピル−１，２−イソオキサゾール−５−イル）−４−メチルスルホニル安息香酸が（ｂ）の製造法により実際に合成されている。
しかしながら、本発明に係る２，４−ジ置換−３−（１，２−イソオキサゾール−５−イル）安息香酸類の具体的合成例はない。
発明の開示：
本発明は、選択性除草剤の製造中間体である２，４−ジ置換−３−（１，２−イソオキサゾール−５−イル）安息香酸誘導体、およびその工業的に有利な製造法を提供することを目的とする。
本出願人らは、式〔Ｂ〕
0004131337.tif 000004
（式中、Ｒ，Ｒ’は、水素原子又はＣ1-6アルキル基を表し、Ｒ1は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6ハロアルキル基又はＣ1-6ハロアルコキシ基を表し、Ｒ2は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6ハロアルキル基、Ｃ1-6ハロアルコキシ基、Ｃ1-6アルキルチオ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基又はＣ1-6アルキルスルホニル基を表し、Ｚは、置換基を有していてもよい１，２−イソオキサゾール−５−イル基を表す。）
で表されるピラゾール化合物が、他の３−ヘテロ環基の化合物に比べて格段に優れた除草活性および作物選択性、特に小麦及びとうもろこし選択性を有していることを見い出した。
そして、その製造中間体である２，４−ジ置換−３−（１，２−イソキサゾール−５−イル）安息香酸誘導体の工業的に有利な製造法を見い出し、本発明を完成するに至った。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明は、式〔Ｉ〕で表されるベンゾイル部の３位が１，２−イソオキサゾール−５−イル基で置換された安息香酸誘導体である。
0004131337.tif 000005
（式中、Ｒ1は、フッ素、塩素、臭素などのハロゲン原子、メチル、エチル基などのＣ1-6アルキル基、メトキシ、エトキシ基などのＣ1-6アルコキシ基、トリフルオロメチル基などのＣ1-6ハロアルキル基、又はトリフルオロメトキシ基などのＣ1-6ハロアルコキシ基を表す。
Ｒ2は、フッ素、塩素、臭素などのハロゲン原子、メチル、エチル基などのＣ1-6アルキル基、メトキシ、エトキシ基などのＣ1-6アルコキシ基、トリフルオロメチル基などのＣ1-6ハロアルキル基、トリフルオロメトキシ基などのＣ1-6ハロアルコキシ基、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ基等のＣ1-6アルキルチオ基、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル基等のＣ1-6アルキルスルホニル基、又はメチルスルホニル、エチルスルホニル基等のＣ1-6アルキルスルホニル基を表す。
Ｒ3は、水素原子又はメチル、エチル基などのＣ1-6アルキル基を表す。Ｒ4，Ｒ5は、それぞれ独立して水素原子またはメチル、エチル基などのＣ1-6アルキル基を表す。）
また、本発明は、式〔Ｉ〕で表されるベンゾイル部の３位が１，２−イソオキサゾール−５−イル基で置換された安息香酸誘導体の製造法である。
本発明化合物である式〔Ｉ〕で表される安息香酸エステルは、以下のいずれかのルートによる製造することができる。
（１）製造法１
0004131337.tif 000006
（式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3及びＲ4は前記と同じ意味を表す。）
すなわち、式〔ＩＩ〕で表される化合物に、ヒドロキシアミンもしくはヒドロキシアミン塩を作用させて、式〔ＩＩＩ〕で表される化合物としたのち、閉環させることを特徴とする式〔Ｉ−１〕で表される安息香酸エステルの製造法である。
（２）製造法２
0004131337.tif 000007
（式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4及びＲ5は前記と同じ意味を表す。）
すなわち、式〔ＩＶ〕で表される化合物に、ヒドロキシアミンもしくはヒドロキシアミン塩を作用させることを特徴とする式〔Ｉ−２〕で表される安息香酸エステルの製造法である。
（３）製造法３
0004131337.tif 000008
（式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4及びＲ5は前記と同じ意味を表し、ｒ1，ｒ2は低級アルキル基を表す。）
すなわち、式〔Ｖ〕で表される化合物に、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアルキルアミドジアルキルアセタールを作用させて、式〔ＶＩ〕で表される化合物としたのち、ヒドロキシアミンもしくはヒドロキシアミン塩を作用させて、式〔ＶＩＩＩ〕で表される中間体を経て、閉環させることを特徴とする式〔Ｉ−３〕で表される安息香酸エステルの製造法である。
（４）製造法４
0004131337.tif 000009
（式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5及びＲ6は前記と同じ意味を表す。）
すなわち、式〔Ｉ−４〕で表される化合物に、Ｒ6ＳＨで表されるメルカプタンを塩基の存在下に作用させて、式〔Ｉ−５〕で表される化合物としたのち、酸化させることを特徴とする式〔Ｉ−６〕で表される安息香酸エステルの製造法である。
本発明化合物の製造の合成中間体であるアルデヒド体（３）およびカルボン酸体（４）は、以下のように製造することができる。
0004131337.tif 000010
（式中、Ｒ1，Ｒ2は前記と同じ意味を表し、Ｒ3は水素原子又は低級アルキル基を表し、Ｗはハロゲン原子を表す。）
以上のようにして得られる安息香酸エステルは加水分解することにより対応する安息香酸を得ることができる。
すなわち、トルエン誘導体（１）から公知の方法、例えば塩素、臭素などのハロゲン、又はＮ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）等のハロゲン化剤を、光あるいはベンゾイルペルオキシド等のラジカル反応開始剤の存在下に反応させることによってベンジルハライド誘導体（２）を得る。次いで、例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７１，１７６７（１９４９）に記載の方法により、アルデヒド体（３）に誘導することができる。すなわち、２−ニトロプロパン等のニトロアルカン類のアルカリ金属塩と、メタノール、エタノール等のアルコール溶媒中、０℃から溶媒の沸点の間の温度で反応させることによってアルデヒド体（３）を製造するものである。
また、カルボン酸体（４）は、トルエン誘導体（１）から過マンガン酸カリウム、金属触媒存在下に酸素ガス等を用いる酸化反応（特開平２−１７４７４６号公報等）によって、あるいはアルデヒド体（３）からＪｏｎｅｓ試薬、クロム酸や過マンガン酸カリウム等の酸化剤を用いる酸化反応等の公知の方法で製造することができる。
さらに、これらのアルデヒド体（３）およびカルボン酸体（４）を用いることにより、次に示すような種々の合成中間体に誘導することができる。
0004131337.tif 000011
（式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は前記と同じ意味を表し、Ｒ7は低級アルキル基を表し、Ｖはハロゲン原子を表す。）
アルドオキシム体（５）は、アルデヒド（３）とヒドロキシルアミン塩酸塩あるいはヒドロキシルアミン硫酸塩とを、塩基の存在下に反応させることにより製造することができる。さらに、このアルドオキシム体（５）を無水酢酸、五酸化リン、塩化チオニル等の脱水剤と反応させることにより、シアノ体（６）を製造することができる。
次に、ケトン体（８）は、例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ．，１５，２５４頁記載のＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合反応を応用して、ニトロオレフィン体（７）を製造し、このものを、活性化された鉄−水系、あるいはリチウムアルミニウムハイドライド等により還元、次いで、加水分解することにより製造することができる。
アシル体（１０）は、アルデヒド体（３）に、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬を反応させることによりアルコール体（９）を製造し、このアルコール体（９）を活性化された二酸化マンガン、クロム酸類により酸化して製造することができる。
ビニルケトン体（１１）は、文献公知の方法に従い、アルデヒド体（３）とメチルケトン（１３）とを、触媒の存在下、水、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン等の有機溶媒中、あるいは水と塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン等の有機溶媒との２相系で、０℃から用いられる溶媒の沸点までの温度範囲で１〜５０時間反応させることにより、アルドール体（１２）を製造し、このものを適当な溶媒中、触媒の存在下脱水することにより製造できる。アルドール体（１２）を製造する反応において用いられる触媒としては、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム等の金属水酸化物類、ピペリジン、ピリジン等の有機塩基類が挙げられる。また、脱水反応において用いられる触媒は、濃硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸類が挙げられる。さらに、脱水反応の溶媒としては、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。
また、ビニルケトン体（１１）は、アルデヒド体（３）とホスホラン（１４）を適当な溶媒中で、室温から用いる溶媒の沸点の間の温度で１０分から３０時間反応させることによっても製造できる。
β−ジケトン体（１５）は次のようにして製造できる。
0004131337.tif 000012
（式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5は前記と同じ意味を表し、Ｒ8，Ｒ9は低級アルキル基を表す。）
すなわち、カルボン酸体（４）をベンゼン、トルエン等の炭化水素類、メチレンクロリド、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類等の不活性な溶媒中で、ホスゲン、チオニルクロリド、オキザリルクロリド等の塩素化剤と反応させることにより、カルボニルクロリド体（１６）を製造できる。次いで、得られたカルボニルクロリド体（１５）と、β−ケトエステル（１７）とマグネシウムアルコラートより得られるマグネシウム塩とを公知の方法に従って反応させることにより製造することができる。
次に、本発明化合物の合成法について詳細に説明する。
本発明化合物は、以下に示す製造法によって製造することができる。
（１）製造法１
0004131337.tif 000013
（式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4は前記と同じ意味を表す。）
イソオキサゾール体〔Ｉ−１〕は、ビニルケトン体〔１１〕とヒドロキシルアミンとを適当な溶媒中、０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で０．５〜３０時間反応させ、オキシム体〔ＩＩＩ〕を得たのち、さらに閉環、酸化反応することによって製造できる。このオキシム化反応に用いられるヒドロキシルアミンは、硫酸塩あるいは塩酸塩が用いられ、中和せずに反応することもできるが、適当な塩基を用いることによって中和後反応させることもできる。用いられる塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、酢酸ナトリウム等のカルボン酸塩類、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート等の金属アルコラート類、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基類が挙げられる。また、用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル等のニトリル類、ＤＭＦ、ピリジン、酢酸、水等およびこれらの溶媒の２種以上の混合溶媒が挙げられる。閉環・酸化反応には、ヨウ素−ヨウ化カリウム、Ｎ−ブロモサクシンイミド、パラジウム触媒系等が用いられ、それぞれ、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９４，９１２８，（１９７２）；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，１４，１２８９（１９７７）；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９７３，５０７５に記載の方法に従って製造される。
（２）製造法２
0004131337.tif 000014
（式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5は前記と同じ意味を表す。）
また、一般式〔Ｉ〕で表されるイソオキサゾール体は、ジケトン体〔ＩＶ〕とヒドロキシルアミンとを反応させることによっても製造することができる。ヒドロキシアミンは塩酸塩若しくは硫酸塩の形で用いることもできる。この反応は、適当な溶媒中、０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で円滑に進行する。反応において、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸類を触媒として用いることもできる。また、溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル等のニトリル類、ＤＭＦ、ピリジン、酢酸、水等およびこれらの溶媒の２種以上の混合溶媒が挙げられる。
（３）製造法３
0004131337.tif 000015
（式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，ｒ1，ｒ2は前記と同じ意味を表す。）
一般式〔Ｉ−３〕で表されるイソオキサゾール体は、アシル体〔Ｖ〕に１〜２０当量のＮ，Ｎ−ジアルキルアルキルアミドジアルキルアセタールを作用させて、ジアルキルアミノメチリデン体〔ＶＩ〕としたのち、ヒドロキシアミンを作用させて対応するヒドキシルイミノ体〔ＶＩＩＩ〕に誘導し、次いで、閉環させることより製造することができる。
ジアルキルアミノメチリデン体〔ＶＩ〕を得る反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミドジエチルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール等のＮ，Ｎ−ジアルキルアルキルアミドジアルキルアセタール中、あるいはＤＭＦ、キシレン等の不活性溶媒中、室温から用いられる溶媒の沸点温度までの温度範囲で行われる。
次のヒドキシルイミノ体〔ＶＩＩＩ〕を得る反応は、化合物〔ＶＩ〕に対して１．０〜２．０当量のヒドロキシアミンを作用させるものである。ヒドロキシアミンは塩酸塩あるいは硫酸塩の形で使用することもできる。
ヒドロキシルイミノ体〔ＶＩＩＩ〕から化合物〔Ｉ−３〕を得る閉環反応は、ベンゼン、トルエン、キシレン等の溶媒中、濃硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸等の酸触媒の存在下に加熱還流させることにより行われる。
（４）製造法４
0004131337.tif 000016
式〔Ｉ−６〕で表される化合物は、式〔Ｉ−４〕で表される２、４−ジクロロ体にＲ6ＳＨで表されるメルカプタンを、塩基の存在下に作用させることにより、４−アルキルチオ体〔Ｉ−５〕を得たのち、次いで酸化反応により得ることができる。
反応に用いられるメルカプタンとしては、メチルメルカプタン、エチルメルカプタン、ｎ−プロピルメルカプタン、イソプロピルメルカプタン等を例示することができ、塩基としては、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート等のアルコラート類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基等を例示することができる。
また、あらかじめメルカプタンと塩基とからメチルメルカプタンのナトリウム塩等のメルカプタンの塩を調製し、式〔Ｉ−４〕で表される化合物と反応させることもできる。
最終工程の酸化反応に用いることのできる酸化剤としては、過酸化水素、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カルシウムなどの次亜塩素酸塩、過酢酸、過安息香酸、ｍ−クロロ−過安息香酸などの有機過酸化物等を例示することができる。
（５）製造法５
その他、本発明化合物はＷＯ９６／２６２０６号公報に一般式で開示された製造法によっても製造することができる。
0004131337.tif 000017
（式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4及びＲ5は前記と同じ意味を表し、Ｒ’は水素原子又はトリメチルシリル基を表し、Ｘはハロゲン原子、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基等の脱離基を表し、ＭはＳｎ（Ｃ1-6）3，Ｂ（ＯＨ）2，ＺｎＣｌ等を表す。）
すなわち、式〔ＩＸ〕で表される化合物に、式〔Ｘ〕で表される有機金属化合物を、パラジウム触媒存在下に反応させることにより、式〔Ｉ〕で表される本発明化合物を得ることができる。また、例えば、式〔ＩＸ〕で表される化合物に、トリメチルシシリルアセチレン等のアルキン類をヨウ化第１銅等の触媒存在下に反応させることにより、式〔ＸＩ〕で表される化合物（Ｒ’＝ＴＭＳ）としたのち、加水分解してＲ’が水素原子である化合物としたのち、アルドキシム化合物に次亜塩素酸塩等の酸化剤を作用させて得られる式〔ＸＩＩ〕で表される化合物を反応させて、式〔Ｉ−１〕で表される化合物を得ることができる。
本発明化合物および各種中間体等は、反応終了後、通常の後処理を行うことにより得ることができる。本発明化合物および各種中間体等の構造は、ＩＲ、ＮＭＲおよびＭＳ等から決定される。
発明を実施するための最良の形態：
次に実施例を挙げて、本発明化合物を更に詳細に説明する。
（実施例１）
２，４−ジクロロ−３−（３−メチル−１，２−イソオキサゾール−５−イル）ベンゾイックアシッドの製造
0004131337.tif 000018
メチル  ３−ホルミル−２，４−ジクロロベンゾエート２４．７ｇ（０．１モル）をアセトン１２０ｍｌと水１２ｍｌの溶媒に溶解し、氷水で冷却しながら２０℃以下で１規定の苛性ソーダ水溶液３５ｍｌを３０分で滴下し、滴下終了後、さらに室温で一夜撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、濃塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をベンゼンに溶解し、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を加え、水を除去しながら４時間加熱環流した。反応液を放冷後、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１５．４ｇのメチル  ２，４−ジクロロ−３−（３−オキソ−１−ブテニル）ベンゾエートを得た。収率５４．８％
得られたメチル  ３−（３−オキソ−１−ブテニル）−２，４−ジクロロベンゾエート１５．４ｇ（０．０５６モル）と塩酸ヒドロキシアミン１５ｇ（０２１６モル）をエタノール８０ｍｌとピリジン８０ｍｌの混合溶媒に溶解し、２時間加熱環流した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を１規定の塩酸、次いで飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、１５．９ｇのメチル  ２，４−ジクロロ−３−（３−ヒドロキシイミノ−１−ブテニル）ベンゾエートを得た。収率９８．２％
得られたメチル  ２，４−ジクロロ−３−（３−ヒドロキシイミノ−１−ブテニル）ベンゾエート１５．９ｇ（０．０５２モル）をテトラヒドロフラン２５０ｍｌに溶解し、そこへ、重炭酸水素ナトリウム１６．８ｇ（０．２モル）の水１６０ｍｌ溶液を加え、次いでヨウ化カリウム３０．１ｇ（０．１８モル）とヨウ素１４ｇ（０．０５５モル）を水１２０ｍｌに溶解した水溶液を加えて、光を遮断して４時間加熱環流した。反応混合物を氷水に注ぎ、亜硫酸水素ナトリウムを加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、メチル  ２，４−ジクロロ−３−（３−メチル−１，２−イソオキサゾール−５−イル）ベンゾエートの８．８ｇを得た。収率５４．５％
ｍｐ．８４−８９℃
得られたメチル  ２，４−ジクロロ−３−（３−メチル−１，２−イソオキサゾール−５−イル）ベンゾエート２．０ｇ（０．００６９モル）を２１ｍｌのエチルアルコールに溶解し、１規定の苛性ソーダ水溶液２１ｍｌを加え、室温で一夜撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、濃塩酸で酸性にして、析出した結晶を濾過して、水洗浄し、乾燥して、１．８６ｇの２，４−ジクロロ−３−（３−メチル−１、２−オキサゾール−５−イル）ベンゾイックアシッドを得た。収率９７．９％
ｍｐ．１５４−１５６℃
（実施例２）
２−クロロ−４−メタンスルホニル−３−（３−メチル−１，２−イソオキサゾール−５−イル）ベンゾイックアシッドの製造
0004131337.tif 000019
メチル  ２，４−ジクロロ−３−（３−メチル−１，２−イソオキサゾール−５−イル）ベンゾエート８．８ｇ（０．０３０モル）と炭酸カリウム４．２ｇ（０．０３０モル）をジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶解し、メタンチオール１．９ｇ（０．０３８モル）のジメチルホルムアミド１０ｍｌの溶液を加え、室温で一夜撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、７．４９ｇのメチル  ２−クロロ−３−（３−メチル−１，２−イソオキサゾール−５−イル）−４−メチルチオベンゾエートを得た。収率８２％
得られたメチル  ２−クロロ−３−（３−メチル−１，２−イソオキサゾール−５−イル）−４−メチルチオベンゾエート７．４９ｇ（０．０２５モル）を、３０ｍｌのクロロホルムに溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸１３ｇ（０．０７４モル）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を１規定の苛性ソーダ水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、８．１９ｇのメチル３−（３−メチル−１，２−イソオキサゾール−５−イル）−２−クロロ−４−メタンスルホニルベンゾエートを得た。収率９９％
ｍｐ．１３８−１３９℃
得られたメチル  ２−クロロ−４−メタンスルホニル−３−（３−メチル−１，２−イソオキサゾール−５−イル）ベンゾエート８．１９ｇ（０．０２４モル）を７５ｍｌのエチルアルコールに溶解し、１規定の苛性ソーダ水溶液７５ｍｌを加えて室温で一夜撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ濃塩酸で酸性にして、析出した結晶を濾過、水洗、乾燥して、目的物７．４９ｇを白色結晶として得た。収率９６％  ｍｐ．２２５−２２８℃
（実施例３）
メチル  ２，４−ジクロロ−３−（４−メチルイソオキサゾール−５−イル）ベンゾエートの製造
0004131337.tif 000020
メチル  ２，４−ジクロロ−３−（２−ジメチルアミノメチリデン−１−オキソプロピル）ベンゾエート７．５７ｇをジオキサン３０ｍｌと水１６ｍｌに溶解し、塩酸ヒドロキシルアミン１．７０ｇを添加し、室温で１７時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、得られた残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた粗オキシム体をトルエン３０ｍｌに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸０．５ｇを添加後、１４．５時間加熱還流した。反応液を冷却後、水洗、飽和食塩水洗浄を行い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、目的物メチル  ２，４−ジクロロ−３−（４−メチルイソオキサゾール−５−イル）ベンゾエート  ０．８３ｇを得た。
実施例４
２，４−ジクロロ−３−（４−メチルイソオキサゾール−５−イル）ベンゾイックアシッドの製造
0004131337.tif 000021
メチル  ２，４−ジクロロ−３−（４−メチルイソオキサゾール−５−イル）ベンゾエート０．８３ｇをジオキサン２０ｍｌに溶解し、濃塩酸５ｍｌを添加後、１５．５時間加熱還流した。冷却後ジオキサンを留去して、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、目的物２，４−ジクロロ−３−（４−メチルイソオキサゾール−５−イル）ベンゾイックアシッドを結晶として０．４８ｇ得た。ｍｐ．２４８−２５２℃
以上の様にして製造される本発明化合物の例を第１表に示す。
（参考例）合成中間体の製造
参考例１
メチル  ２，４−ジクロロ−３−ホルミルベンゾエートの製造
0004131337.tif 000022
メタノール１００ｍｌに、２８％ナトリウムメチラートのメタノール溶液２６．６１ｇを加え、氷冷しながら２５℃以下で２−ニトロプロパン１２．２９ｇを滴下した。次いで、メチル  ３−ブロモメチル−２，４−ジクロロベンゾエート４１．１６ｇを添加後、３０分間加熱還流した。反応液を冷却後、減圧濃縮して、その残留分を酢酸エチル１０００ｍｌに溶解し、氷冷下に１％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた結晶を、ベンゼン、次いでｎ−ヘキサンで洗浄して、目的物メチル  ２，４−ジクロロ−３−ホルミルベンゾエートを結晶として２２．００ｇ得た。ｍｐ．１０３−１０４℃
参考例２
２，４−ジクロロ−３−ホルミルベンゾイックアシッドの製造
0004131337.tif 000023
メチル  ２，４−ジクロロ−３−ホルミルベンゾエート  １．０４ｇをエタノール５ｍｌに溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを加えて、室温で１７時間攪拌した。反応液を氷水４０ｍｌに空け、濃塩酸で酸性とし、析出した結晶を濾過、乾燥の後、目的物２，４−ジクロロ−３−ホルミルベンゾイックアシッドを結晶として０．７５ｇ得た。ｍｐ．１８８−１９０℃
参考例３
２，６−ジクロロ−３−メトキシカルボニルベンゾイックアシッドの製造
0004131337.tif 000024
メチル  ２，４−ジクロロ−３−ホルミルベンゾエート２４．２ｇをアセトン３５０ｍｌに溶解し、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５３（２５４８）．に従って調製したジョーンズ試薬５５ｍｌを、反応温度を１０−１５℃に保ちながら滴下した。１０℃以下で１．５時間攪拌した後、反応液にイソプロピルアルコール５０ｍｌ及び重曹２０ｇを添加して３０分攪拌した。不溶物を濾別して、濾液を濃縮後、水３００ｍｌを加え、酢酸エチル３００ｍｌで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して目的物２，６−ジクロロ−３−メトキシカルボニルベンゾイックアシッドを結晶として２５．０ｇ得た。
参考例４
メチル  ２，４−ジクロロ−３−（１−オキソエチル）ベンゾエートの製造
0004131337.tif 000025
メチル  ２，４−ジクロロ−３−ホルミルベンゾエート２．４７ｇを乾燥ＴＨＦ２０ｍｌに溶解し、−７０℃でメチルマグネシウムブロミド−ジエチルエーテル溶液（３．０ｍｏｌ／ｌ）４ｍｌをゆっくり滴下した。滴下終了後、冷浴をはずし、自然に昇温させながら１時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、希塩酸で酸性とし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を、水、次いで飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、メチル  ２，４−ジクロロ−３−（１−ヒドロキシエチル）ベンゾエート  ２．４２ｇを油状物質として得た。次いで、メチル  ２，４−ジクロロ−３−（１−ヒドロキシエチル）ベンゾエート２．４２ｇをベンゼン１０ｍｌに溶解し、二酸化マンガン４ｇを加え、１時間加熱還流し、さらに、二酸化マンガン３ｇを追加して１時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、不溶物を濾別した。濾液から溶媒を減圧留去して、目的とするメチル  ２，４−ジクロロ−３−（１−オキソエチル）ベンゾエート  １．７５ｇ得た。ｎＤ23  １．５４９５
参考例５
メチル  ２，４−ジクロロ−３−（２−オキソプロピル）ベンゾエートの製造
0004131337.tif 000026
メチル  ２，４−ジクロロ−３−ホルミルベンゾエート２５．７２ｇをトルエン１００ｍｌに添加し、次いで、ニトロエタン３９．０ｇ、ｎ−ブチルアミン１．５ｇを添加後、２１時間加熱還流した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出後、１規定塩酸、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、メチル  ２，４−ジクロロ−３−（２−ニトロ−１−プロペニル）ベンゾエート３４．９ｇを得た。このものの３０．１ｇをトルエン１２０ｍｌと水３６０ｍｌの混合溶媒に添加し、次いで鉄粉２０．８ｇおよび塩化第二鉄０．４ｇを加え、濃塩酸１０４ｇを８０℃で滴下した。滴下終了後、さらに加熱還流下１時間反応させた。反応液を冷却後、酢酸エチルを添加し、不溶物を濾別した。得られた有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、メチル  ２，４−ジクロロ−３−（２−オキソプロピル）ベンゾエート  １９．５３ｇを得た。ｎＤ22  １．５５３７
参考例６
２，６−ジクロロ−３−メトキシカルボニルベンゾイルアセトンの製造
0004131337.tif 000027
マグネシウムエチラート１．６５ｇをトルエン３０ｍｌに懸濁させ、６０〜７０℃でアセト酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ２．２８ｇを滴下した。滴下終了後さらに２時間加熱還流した後、反応液を室温まで冷却し、２，６−ジクロロ−３−メトキシカルボニルベンゾイックアシッドクロリド  ３．８５ｇを滴下した。反応混合物を室温で２時間さらに５０〜１００℃で３時間攪拌した後、室温まで冷却し、希塩酸で処理した後、酢酸エチルで抽出した。次いで有機層から５％炭酸ナトリウム水溶液でアルカリ抽出し、水層にクロロホルムを加え、希塩酸で酸析、再抽出を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して、２−（２，６−ジクロロ−３−メトキシカルボニルベンゾイル）アセト酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ２．８０ｇを得た。このものにトルエン４５ｍｌを加え、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物  ０．２ｇを添加して６時間加熱還流した。反応液を冷却後、酢酸エチル２００ｍｌを加え、水２００ｍｌで二回洗浄した後、さらに飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して、２，６−ジクロロ−３−メトキシカルボニルベンゾイルアセトンの２．１０ｇを得た。ｎD22１．５７５９
参考例７
４−［２−クロロ−３−（３−メチル−１，２−イソオキサゾール−５−イル）−４−メチルスルホニルベンゾイル］−１−エチル−５−ヒドロキシピラゾールの製造
0004131337.tif 000028
塩酸  １−エチル−５−ヒドロキシピラゾール０．７ｇ（０．００４７モル）とトリエチルアミン０．９５ｇ（０．００９４  モル）を塩化メチレン２０ｍｌに溶解し、２−クロロ−４−メタンスルホニル−３−（３−メチル−１，２−イソオキサゾール−５−イル）ベンゾイルクロリド１．５８ｇ（０．００４７モル）の塩化メチレン溶液５ｍｌを室温で滴下し、さらに室温で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ−塩酸、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をアセトニトリル２０ｍｌに溶解し、トリエチアミン０．４７ｇ（０．００４７モル）とアセトンシアンヒドリン０．１ｇ（０．００１１モル）を加え、室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ−塩酸、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表記化合物０．７３ｇを得た。ｍｐ．２３０−２３３℃
参考例８
４−［２−クロロ−３−（３−メチル−１，２−イソオキサゾール−５−イル）−４−メタンスルホニルベンゾイル］−５−ヒドロキシ−１−メチルピラゾールの製造
0004131337.tif 000029
塩酸  ５−ヒドロキシ−１−メチルピラゾール６．３１ｇと２−クロロ−３−（３−メチル−１，２−イソオキサゾール−５−イル）−４−メタンスルホニルベンゾイルクロリド１４．１５ｇとをクロロホルム６５ｍｌに溶解し、トリエチルアミン９．５４ｇを氷冷下に滴下し、その後室温で一晩攪拌した。反応混合物を希塩酸、飽和重曹水、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して残留物１１．６５ｇを得た。このものをアセトニトリル７０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン４．００ｇとアセトンシアンヒドリン０．８５ｇを加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、１規定塩酸、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表記化合物５．００ｇを得た。ｍｐ．１０６−１０８℃（トルエンから晶出）；ｍｐ．２３９−２４１℃（メタノールから晶出）。
参考例９
４−［２，４−ジクロロ−３−（３−メチル−１，２−イソオキサゾール−５−イル）ベンゾイル］−１−エチル−５−ヒドロキシピラゾールの製造
0004131337.tif 000030
塩酸  １−エチル−５−ヒドロキシピラゾール  ４．４６ｇと２，４−ジクロロ−３−（３−メチル−１，２−イソオキサゾール−５−イル）ベンゾイルクロリド  ８．２４ｇをクロロホルム４０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン６．３６ｇを水冷下に滴下し、その後室温で２５分間攪拌した。反応混合物にトリエチルアミン３．６４ｇとアセトンシアンヒドリン０．５１ｇを加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物に水を加え、１０％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とした。得られたナトリウム塩水溶液に希塩酸を加えてｐＨ＝４とし、酢酸エチルで抽出した。有機層は、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物にメタノールを加え、析出した結晶を濾取し、表記化合物４．８２ｇを得た。ｍｐ．１７４−１７８℃
0004131337.tif 000031
0004131337.tif 000032
0004131337.tif 000033
0004131337.tif 000034
0004131337.tif 000035
0004131337.tif 000036
0004131337.tif 000037
産業上の利用の可能性：
以上説明したように、本発明は、新規な２，４−ジ置換−３−ヘテロイル安息香酸類及びこれらの製造法である。本発明化合物は、下記式〔Ｂ〕で表される除草活性ピラゾール化合物の製造中間体である。
0004131337.tif 000038
（式中、Ｒ，Ｒ’，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ4及びＲ5は前記と同じ意味を表す。)
本発明の製造法は、（１）Ｓｎ，Ｓｉ等の金属原子を含む高価、かつ大量入手が困難である原料を使用しないこと、（２）反応条件も比較的温和なものであり、オートクレーブ等（高温）を必要としないこと、さらに、（３）金属原子を含む廃棄物の処理も問題とならないことから、工業的に有利な方法である。