(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記からなる群より選ばれる化合物、その薬学的に許容しうる塩、又は、その溶媒和物。
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【請求項２】
下記からなる群より選ばれる、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容しうる塩、又は、その溶媒和物。
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【請求項３】
薬学的に許容しうる量の請求の範囲第１項又は第２項に記載の化合物及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
【請求項４】
抗血液凝固剤として使用するための薬剤を製造するための、請求の範囲第１項又は第２項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
発明の属する技術分野
式Ｉで示される化合物は、有用な薬理活性を示し、それゆえ医薬組成物に組み込まれ、特定の医学的障害（medical disorder）を患う患者の治療に使用される。特に、前記化合物はＸａ因子阻害剤である。本発明は、式Ｉで示される化合物、式Ｉで示される化合物を含む組成物及びＸａ因子阻害剤の投与により改善することができる健康状態（condition）を患う又は前記状態になりやすい患者を治療するためのそれらの使用に向けられる。
Ｘａ因子は、凝固カスケードにおける最後から２番目の酵素である。遊離のＸａ因子及びプロトロンビナーゼ複合体に集合したＸａ因子（Ｘａ因子、Ｖａ因子、カルシウム及びリン脂質）は共に式１で示される化合物により阻害される。Ｘａ因子阻害は、阻害剤と酵素との間の直接の複合体の形成により得られ、それゆえ血漿補因子アンチトロンビンIIIとは無関係である。効果的なＸａ因子阻害は、経口投与、連続的静脈内注入、大量静脈内投与又はＸａ因子が誘導するプロトロンビンからのトロンビンの形成を阻止する所望の効果を達成するあらゆるその他の非経口経路のいずれかにより化合物を投与することにより達成される。
抗凝血治療は、静脈及び動脈の脈管構造の両者の種々の血栓状態の治療及び予防に対して必要とされている。動脈系において異常な血栓形成は、冠血管、脳血管及び末梢血管の動脈と主に関連している。これらの血管の血栓性閉塞と関連する疾患には、主に急性心筋梗塞（ＡＭＩ）、不安定狭心症、血栓塞栓症、血栓溶解治療及び経腔的冠状血管形成術（ＰＴＣＡ）、一過性脳虚血発作、脳卒中、間欠性跛行及び冠動脈のバイパス移植（ＣＡＢＧ）又は末梢動脈のバイパス移植と関連する急性血管閉鎖が含まれる。長期の抗凝血治療は、ＰＴＣＡ及びＣＡＢＧに続いてしばしば起こる血管管腔の狭小化（再狭窄）の予防及び長期間の血液透析患者における血管通路の開通性（vascular access patency）の維持においても有益であろう。静脈の脈管構造に関して、病的血栓形成は、下肢の静脈においてしばしば起こり、これは腹部、膝及び股関節部（hip）の手術へと続く（深在静脈血栓症（ＤＶＴ））。ＤＶＴは更に患者に肺血栓塞栓症の高い危険性の素因をつくる。全身性播種性血管内凝固障害（ＤＩＣ）は、敗血症性ショック、特定のウイルス感染及びガンの間、両血管系において一般に起こる。この状態は、生命を危うくする凝血塊の形成を幾つかの臓器系の微小血管系全体を通して生じさせる凝固因子及びそれらの血漿中の阻害剤（plasma inhibitor）の急速な消費により特徴付けられる。前記において検討した徴候には、抗凝血治療が保証される可能性のある臨床状態のいくつかを含むが、全てが含まれるわけではない。当業者は、急性又は慢性の予防的抗凝血治療を要求する状況を十分に意識している。
発明の概要
本発明は、式Ｉで示される化合物で示される化合物、その薬学的に許容しうる塩、その溶媒和物又はそのプロドラッグに向けられる。
0004107687.tif 000002
（式中、
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は単結合又は二重結合であり、
Ｒaは水素、ヒドロキシ又はアミノであり、
Ｒ1及びＲ2は水素又は一緒になって＝ＮＲ9を表し、
Ｒ3は水素、−ＣＯ2Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−ＣＯＮＲ6Ｒ6、−ＣＨ2ＯＲ7又は−ＣＨ2ＳＲ7であり、
Ｒ4は水素、アルキル、Ｑ−アルキル若しくはチオヘテロシクリル又は式：
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であり、
Ｒ5はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、融合アリールシクロアルキル、融合ヘテロアリールシクロアルキル、融合アリールシクロアルケニル、融合ヘテロアリールシクロアルケニル、融合アリールヘテロシクリル、融合ヘテロアリールヘテロシクリル、融合アリールヘテロシクレニル、融合ヘテロアリールヘテロシクレニル、アリール、融合シクロアルケニルアリール、融合シクロアルキルアリール、融合ヘテロシクリルアリール、融合ヘテロシクレニルアリール、ヘテロアリール、融合シクロアルキルヘテロアリール、融合シクロアルケニルヘテロアリール、融合ヘテロシクレニルヘテロアリール、融合ヘテロシクリルヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アラルケニル、ヘテロアラルケニル、アラルキニル又はヘテロアラルキニルであり、
Ｒ6は水素又は低級アルキルであり、
Ｒ7は水素、低級アルキル、Ａｒ（低級アルキル）、低級アシル、アロイル又はヘテロアロイルであり、
Ｒ8は水素又は低級アルキルであり、
Ｒ9は水素、Ｒ10Ｏ2Ｃ−、Ｒ10Ｏ−、ＨＯ−、シアノ、Ｒ10ＣＯ−、ＨＣＯ−、低級アルキル、ニトロ又はＹ1aＹ2aＮ−であり、
Ｒ10はアルキル、アラルキル又はヘテロアラルキルであり、
Ｙ1a及びＹ2aは独立して水素又はアルキルであり、
Ａ及びＢは水素又は一緒になって結合を表し、
ＱはＲ7Ｏ−又はＲ7Ｓ−又はＹ1Ｙ2Ｎ−であり、
Ｙ1及びＹ2は独立して水素、アルキル、アリール及びアラルキルであるか又はＹ1及びＹ2の１つがアシル若しくはアロイルであり、Ｙ1及びＹ2の他方が水素、アルキル、アリール及びアラルキルであり、
Ａｒはアリール又はヘテロアリールであり、
ｎは０、１又は２である）。
発明の詳細な説明
前記及び本明細書の記載を通して、以下に示す用語は、特別に示さない限り、以下に示す意味を有するものとして理解されるだろう。
定義
「患者」にはヒト及びその他の哺乳類の両者が含まれる。
「アルキル」は、脂肪族炭化水素基であって、直鎖又は分岐鎖で鎖中に約１〜約１５の炭素原子を有するものを意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に１〜約１２の炭素原子を有する。分岐は１以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチル又はプロピルが直鎖状アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は鎖中に約１〜約６の炭素原子を有し、直鎖又は分岐鎖であってもよいものを意味する。アルキル基は、１以上のハロ、シクロアルキル又はシクロアルケニルにより置換されていてもよい。代表的なアルキル基には、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル及びドデシルが含まれる。
「アルケニル」は、炭素−炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基であって、直鎖又は分岐鎖で鎖中に約２〜約１５の炭素原子を有するものを意味する。好ましいアルケニル基は、鎖中に２〜約１２の炭素原子を有し、より好ましくは鎖中に約２〜約６の炭素原子を有する。分岐は１以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチル又はプロピルが直鎖状アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」は鎖中に約２〜約４の炭素原子を有し、直鎖又は分岐鎖であってもよいものを意味する。アルケニル基は、１以上のハロにより置換されていてもよい。代表的なアルケニル基には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、ｉ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、ヘプテニル、オクテニル及びデセニルが含まれる。
「アルキニル」は、炭素−炭素三重結合を含む脂肪族炭化水素基であって、直鎖又は分岐鎖で鎖中に約２〜約１５の炭素原子を有するものを意味する。好ましいアルケニル基は、鎖中に２〜約１２の炭素原子を有し、より好ましくは鎖中に約２〜約４の炭素原子を有する。分岐は１以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチル又はプロピルが直鎖状アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」は鎖中に約２〜約４の炭素原子を有し、直鎖又は分岐鎖であってもよいものを意味する。代表的なアルキニル基には、エチニル、プロピニル、ｎ−ブチニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニル、ヘプチニル、オクチニル及びデシニルが含まれる。
「シクロアルキル」は、約３〜約１０、好ましくは約５〜約１０の炭素原子を有する、非芳香族の単環又は多環式（multicyclic）環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は約５〜約６の炭素原子を有する。シクロアルキルは、適宜１以上の「環系置換基」（同一又は異なっていてもよく、本明細書で定義される）で置換されている。代表的な単環式シクロアルキルには、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル等が含まれる。代表的な多環式シクロアルキルには、１−デカリン、ノルボルニル及びアダマンチル等が含まれる。
「シクロアルケニル」は、炭素−炭素二重結合を含み、約３〜約１０、好ましくは約５〜約１０の炭素原子を有する、非芳香族の単環又は多環式環系を意味する。シクロアルケニルは、適宜１以上の「環系置換基」（同一又は異なっていてもよく、本明細書で定義される）で置換されている。代表的な単環式シクロアルケニルには、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニル等が含まれる。代表的な多環式シクロアルキル環はノルボルニルエニルである。
「ヘテロシクレニル（heterocyclenyl）」は、約３〜約１０、好ましくは約５〜約１０の環原子（ring atom）の、非芳香族の単環又は多環式環系であって、環系の１以上の原子が炭素以外の元素、例えば酸素、窒素又は硫黄原子であり、かつ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合又は炭素−窒素二重結合を含んでいるものである。好ましいヘテロシクレニル環は約５〜約６の環原子を含んでいる。ヘテロシクレニルの前の接頭語「アザ」、「オキサ」又は「チア」は、それぞれ、少なくとも窒素、酸素又は硫黄原子が環原子として存在していることを意味する。ヘテロシクレニルは、適宜１以上の環系置換基（「環系置換基」として本明細書で定義される）で置換されている。ヘテロシクレニルの窒素又は硫黄原子は、適宜対応のＮ−オキシド、Ｓ−オキシド又はＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されている。代表的な単環式アザヘテロシクレニル基には、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル及び２−ピラゾリニル等が含まれる。代表的なオキサヘテロシクレニル基には、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニル及びフルオロジヒドロフラニル等が含まれる。代表的な多環式オキサヘテロシクレニル基は、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニルである。代表的な単環式チアヘテロシクレニル環には、ジヒドロチオフェニル及びジヒドロチオピラニル等が含まれる。
「ヘテロシクリル（heterocyclyl）」は、約３〜約１０、好ましくは約５〜約１０の環原子の、非芳香族の単環又は多環式環系であって、環系の１以上の原子が炭素以外の元素、例えば酸素、窒素又は硫黄原子であるものを意味する。好ましいヘテロシクリルは約５〜約６の環原子を含んでいる。ヘテロシクリルの前の接頭語「アザ」、「オキサ」又は「チア」は、それぞれ、少なくとも窒素、酸素又は硫黄原子が環原子として存在していることを意味する。ヘテロシクリルは、適宜１以上の環系置換基（同一又は異なっていてもよく、本明細書で定義される）で置換されている。ヘテロシクリルの窒素又は硫黄原子は、適宜対応のＮ−オキシド、Ｓ−オキシド又はＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されている。代表的な単環式ヘテロシクリル環には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル及びテトラヒドロチオピラニル等が含まれる。
「アリール」は、約６〜約１４、好ましくは約６〜約１０の炭素原子を含む芳香族の単環式又は多環式の炭素環系を意味する。アリールは、適宜１以上の環系置換基（同一又は異なっていてもよく、本明細書で定義される）で置換されている。代表的なアリール基には、フェニル及びナフチルが含まれる。
「ヘテロアリール」は、約５〜約１４員環、好ましくは約５〜約１０印環の芳香族の単環式又は多環式炭化水素環系であって、環系の１以上の炭素原子が炭素以外の元素、例えば窒素、酸素又は硫黄であるものを意味する。好ましいヘテロアリールは約５〜約６の環原子を含んでいる。「ヘテロアリール」は、適宜１以上の「環系置換基」（同一又は異なっていてもよく、本明細書で定義される）で置換されている。ヘテロアリールの前の接頭語「アザ」、「オキサ」又は「チア」は、それぞれ、少なくとも窒素、酸素又は硫黄原子が環原子として存在していることを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、適宜対応のＮ−オキシドに酸化されている。代表的なヘテロアリール基には、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル及びベンゾチアゾリル等が含まれる。
「融合アリールシクロアルケニル」は、シクロアルケニル部分からの水素原子の除去による、本明細書において定義されるアリール及びシクロアルケニルが融合したものに由来する基を意味する。好ましい融合アリールシクロアルケニルは、フェニル及びシクロアルケニルが約５〜約６の環原子から構成されるものである。融合アリールシクロアルケニルは、適宜１以上の「環系置換基」（本明細書で定義される）で置換されている。代表的な融合アリールシクロアルケニルには、親部分への結合が非芳香族炭素原子を介している、１，２−ジヒドロナフタレン及びインデン等が含まれる。
「融合シクロアルケニルアリール」は、アリール部分からの水素原子の除去による、本明細書において定義される融合アリールシクロアルケニルに由来する基を意味する。代表的な融合シクロアルケニルアリールは、親部分への結合が芳香族炭素原子を介しているものを除く、本明細書に記載された融合アリールシクロアルケニルである。
「融合アリールシクロアルキル」は、シクロアルキル部分からの水素原子の除去による、本明細書において定義されるアリール及びシクロアルキルが融合したものに由来する基を意味する。好ましい融合アリールシクロアルキルは、フェニル及びシクロアルキルが約５〜約６の環原子から構成されるものである。融合アリールシクロアルキルは、適宜１以上の「環系置換基」（本明細書で定義される）で置換されている。代表的な融合アリールシクロアルキルには、親部分への結合が非芳香族炭素原子を介している、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル等が含まれる。
「融合シクロアルキルアリール」は、アリール部分からの水素原子の除去による、本明細書において定義される融合アリールシクロアルキルに由来する基を意味する。代表的な融合シクロアルキルアリールは、親部分への結合が芳香族炭素原子を介しているものを除く、本明細書に記載された融合アリールシクロアルキル基である。
「融合アリールヘテロシクレニル」は、ヘテロシクレニル部分からの水素原子の除去による、本明細書において定義されるアリール及びヘテロシクレニルが融合したものに由来する基を意味する。好ましい融合アリールヘテロシクレニルは、フェニル及びヘテロシクレニルが約５〜約６の環原子から構成されるものである。融合アリールヘテロシクレニルのヘテロシクレニル部分の前の接頭語「アザ」、「オキサ」又は「チア」は、それぞれ、少なくとも窒素、酸素又は硫黄原子が環原子として存在していることを意味する。融合アリールヘテロシクレニルは、適宜１以上の環系置換基（「環系置換基」として本明細書で定義される）で置換されている。融合アリールヘテロシクレニルのヘテロシクレニルの窒素又は硫黄原子は、適宜対応のＮ−オキシド、Ｓ−オキシド又はＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されている。代表的な融合アリールヘテロシクレニルには、親部分への結合が非芳香族炭素原子を介している、３Ｈ−インドリニル、１Ｈ−２−オキソキノリル、２Ｈ−１−オキソイソキノリル、１，２−ジヒドロキノリニル、３，４−ジヒドロキノリニル、１，２−ジヒドロイソキノリニル及び３，４−ジヒドロイソキノリニル等が含まれる。
「融合ヘテロシクレニルアリール」は、アリール部分からの水素原子の除去による、本明細書において定義される融合アリールヘテロシクレニルに由来する基を意味する。代表的な融合ヘテロシクレニルアリールは、親部分への結合が芳香族炭素原子を介しているものを除く、本明細書に定義された融合アリールヘテロシクレニル基である。
「融合アリールヘテロシクリル」は、ヘテロシクリル部分からの水素原子の除去による、本明細書において定義されるアリール及びヘテロシクリルが融合したものに由来する基を意味する。好ましい融合アリールヘテロシクリルは、フェニル及びヘテロシクリルが約５〜約６の環原子から構成されるものである。ヘテロシクリルの前の接頭語「アザ」、「オキサ」又は「チア」は、それぞれ、少なくとも窒素、酸素又は硫黄原子が環原子として存在していることを意味する。融合アリールヘテロシクリルは、適宜１以上の環系置換基（「環系置換基」として本明細書で定義される）で置換されている。融合アリールヘテロシクリルのヘテロシクリルの窒素又は硫黄原子は、適宜対応のＮ−オキシド、Ｓ−オキシド又はＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されている。代表的な好ましい融合アリールヘテロシクリル環系には、親部分への結合が非芳香族炭素原子を介している、フタルイミド、１，４−ベンゾジオキサン、インドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１Ｈ−２，３−ジヒドロイソインドリル、２，３−ジヒドロベンズ［ｆ］イソインドリル及び１，２，３，４−テトラヒドロベンズ［ｇ］イソキノリニル等が含まれる。
「融合ヘテロシクリルアリール」は、ヘテロシクリル部分からの水素原子の除去による、本明細書において定義される融合アリールヘテロシクリルに由来する基を意味する。代表的な好ましい融合ヘテロシクリルアリール環系は、親部分への結合が芳香族炭素原子を介しているものを除く、本明細書に定義された融合アリールヘテロシクリルである。
「融合ヘテロアリールシクロアルケニル」は、シクロアルケニル部分からの水素原子の除去による、本明細書において定義されるヘテロアリール及びヘテロアルケニルが融合したものに由来する基を意味する。好ましい融合ヘテロアリールシクロアルケニルは、ヘテロアリール及びシクロアルケニルがそれぞれ約５〜約６の環原子から構成されるものである。ヘテロアリールの前の接頭語「アザ」、「オキサ」又は「チア」は、それぞれ、少なくとも窒素、酸素又は硫黄原子が環原子として存在していることを意味する。融合ヘテロアリールシクロアルケニルは、適宜１以上の環系置換基（「環系置換基」として本明細書で定義される）で置換されている。融合ヘテロアリールシクロアルケニルのヘテロヘテロアリールの窒素原子は、適宜対応のＮ−オキシドに酸化されている。代表的な融合ヘテロアリールシクロアルケニルには、親部分への結合が非芳香族炭素原子を介している、５，６−ジヒドロキノリル、５，６−ジヒドロイソキノリル、５，６−ジヒドロキノキサリニル、５，６−ジヒドロキナゾリニル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾリル及び４，５−ジヒドロベンズオキサゾリル等が含まれる。
「融合シクロアルケニルヘテロアリール」は、ヘテロアリール部分からの水素原子の除去による、本明細書において定義される融合ヘテロアリールシクロアルケニルに由来する基を意味する。代表的な融合シクロアルケニルヘテロアリールは、親部分への結合が芳香族炭素原子を介しているものを除く、本明細書に記載された融合ヘテロアリールシクロアルケニルである。
「融合ヘテロアリールシクロアルキル」は、シクロアルキル部分からの水素原子の除去による、本明細書において定義されるヘテロアリール及びシクロアルキルが融合したものに由来する基を意味する。好ましい融合ヘテロアリールシクロアルキルは、ヘテロアリール部分が約５〜約６の環原子から構成され、シクロアルキル部分が約５〜約６の環原子から構成されるものである。ヘテロアリールの前の接頭語「アザ」、「オキサ」又は「チア」は、それぞれ、少なくとも窒素、酸素又は硫黄原子が環原子として存在していることを意味する。融合ヘテロアリールシクロアルキルは、適宜１以上の環系置換基（「環系置換基」として本明細書で定義される）で置換されている。融合ヘテロアリールシクロアルキルのヘテロヘテロアリールの窒素原子は、適宜対応のＮ−オキシドに酸化されている。代表的な融合ヘテロアリールシクロアルキルには、親部分への結合が非芳香族炭素原子を介している、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロベンズオキサゾリル、１Ｈ−４−オキサ−１，５−ジアザナフタレン−２−オニル及び１，３−ジヒドロイミジゾール−［４，５］−ピリジン−２−オニル等が含まれる。
「融合シクロアルキルヘテロアリール」は、ヘテロアリール部分からの水素原子の除去による、本明細書において定義される融合ヘテロアリールシクロアルキルに由来する基を意味する。代表的な融合シクロアルキルヘテロアリールは、親部分への結合が芳香族炭素原子を介しているものを除く、本明細書に記載された融合ヘテロアリールシクロアルキルである。
「融合ヘテロアリールヘテロシクレニル」は、ヘテロシクレニル部分からの水素原子の除去による、本明細書において定義されるヘテロアリール及びヘテロシクレニルが融合したものに由来する基を意味する。好ましい融合ヘテロアリールヘテロシクレニルは、ヘテロアリール部分が約５〜約６の環原子から構成され、ヘテロシクレニル部分が約５〜約６の環原子から構成されるものである。ヘテロアリール又はヘテロシクレニルの前の接頭語「アザ」、「オキサ」又は「チア」は、それぞれ、少なくとも窒素、酸素又は硫黄原子が環原子として存在していることを意味する。融合ヘテロアリールヘテロシクレニルは、適宜１以上の環系置換基（「環系置換基」として本明細書で定義される）で置換されている。融合ヘテロアリールヘテロシクレニルのヘテロアリール部分の窒素原子は、適宜対応のＮ−オキシドに酸化されている。融合ヘテロアリールヘテロシクレニルのヘテロシクレニル部分の窒素又は硫黄原子は、適宜対応のＮ−オキシド、Ｓ−オキシド又はＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されている。代表的な融合ヘテロアリールヘテロシクレニルには、親部分への結合が非芳香族炭素原子を介している、７，８−ジヒドロ［１，７］ナフチリジニル、１，２−ヒドロ［２，７］ナフチリジニル、６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジル、１，２−ジヒドロ−１，５−ナフチリジニル、１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジニル、１，２−ジヒドロ−１，７−ナフチリジニル、１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジニル及び１，２−ジヒドロ−２，６−ナフチリジニル等が含まれる。
「融合ヘテロシクレニルヘテロアリール」は、ヘテロアリール部分からの水素原子の除去による、本明細書において定義される融合ヘテロアリールヘテロシクレニルに由来する基を意味する。代表的な融合ヘテロシクレニルヘテロアリールは、親部分への結合が芳香族炭素原子を介しているものを除く、本明細書に記載された融合ヘテロシクレニルシクロアルキルである。
「融合ヘテロアリールヘテロシクリル」は、ヘテロシクリル部分からの水素原子の除去による、本明細書において定義されるヘテロアリール及びヘテロシクリルが融合したものに由来する基を意味する。好ましい融合ヘテロアリールシクロアルキルは、ヘテロアリール部分が約５〜約６の環原子から構成され、ヘテロシクリル部分が約５〜約６の環原子から構成されるものである。融合ヘテロアリールヘテロシクリルの前の接頭語「アザ」、「オキサ」又は「チア」は、それぞれ、少なくとも窒素、酸素又は硫黄原子が環原子として存在していることを意味する。融合ヘテロアリールヘテロシクリルは、適宜１以上の環系置換基（「環系置換基」として本明細書で定義される）で置換されている。融合ヘテロアリールヘテロシクリルのヘテロアリール部分の窒素原子は、適宜対応のＮ−オキシドに酸化されている。融合ヘテロアリールヘテロシクリルのヘテロシクリル部分の窒素又は硫黄原子は、適宜対応のＮ−オキシド、Ｓ−オキシド又はＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されている。代表的な融合ヘテロアリールシクロアルキルには、親部分への結合が非芳香族炭素原子を介している、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール［３，４−ｂ］キノリン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロベンズ［ｂ］［１，７］ナフチリジン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロベンズ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］インドール−２−イル、１Ｈ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｂ］インドール−２−イル、１Ｈ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，３−ｂ］インドール−３−イル、１Ｈ−２，３，４，５−テトラヒドロアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ［１，７］ナフチリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，７］ナフチリジル、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジル、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−［４，６］ジアザナフタレニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジル、６，７−ジヒドロ［５，８］ジアザナフタレニル、１，２，３，４−テトラヒドロ［１，５］ナフチリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ［１，６］ナフチリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロロ［１，７］ナフチリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジニル及び１，２，３，４−テトラヒドロ［２，６］ナフチリジニル等が含まれる。
「融合ヘテロシクリルヘテロアリール」は、ヘテロアリール部分からの水素原子の除去による、本明細書において定義される融合ヘテロアリールヘテロシクリルに由来する基を意味する。代表的な融合ヘテロシクリルヘテロアリールは、親部分への結合が芳香族炭素原子を介しているものを除く、本明細書に記載された融合ヘテロシクリルヘテロアリールである。
「アラルキル」は、アリール−アルキル−基（アリール及びアルキルは前記と同一である）を意味する。好ましいアラルキルは低級アルキル部分を含んでいる。代表的なアラルキル基には、ベンジル、２−フェネチル及びナフタレンメチルが含まれる。
「アラルケニル」は、アリール−アルケニル−基（アリール及びアルケニルは前記と同一である）を意味する。好ましいアラルケニルは低級アルケニル基を含んでいる。代表的なアラルケニル基には、２−フェネテニル（2-phenethenyl）及び２−ナフチレテニル（naphthylethenyl）が含まれる。
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール−アルキル−基（ヘテロアリール及びアルキルは前記と同一である）を意味する。好ましいヘテロアラルキルは低級アルキル部分を含んでいる。代表的なアラルキル基には、ピリジルメチル、２−（フラン−３−イル）エチル及びキノリン−３−イルメチルが含まれる。
「ヘテロアラルケニル」は、ヘテロアリール−アルケニル−基（ヘテロアリール及びアルケニルは前記と同一である）を意味する。好ましいヘテロアラルケニルは低級アルケニル部分を含んでいる。代表的なヘテロアラルケニル基には２−（ピリド−３−イル）エテニル及び２−（キノリン−３−イル）エテニルが含まれる。
「ヘテロアラルキニル」は、ヘテロアリール−アルキニル−基（ヘテロアリール及びアルキニルは前記と同一である）を意味する。好ましいヘテロアラルキニルは低級アルキニル部分を含んでいる。代表的なヘテロアラルキニル基にはピリド−３−イルアセチレニル及びキノリン−３−イルアセチレニルが含まれる。
「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキル−基（アルキル基は前記と同一である）を意味する。好ましいヒドロキシアルキルは低級アルキルを含んでいる。代表的なヒドロキシアルキル基にはヒドロキシメチル及び２−ヒドロキシエチルが含まれる。
「アシル」は、Ｈ−ＣＯ−又はアルキル−ＣＯ−基（アルキル基は前記と同一である）を意味する。好ましいアシルは低級アルキルを含んでいる。代表的なアシル基には、ホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイル及びパルミトイルが含まれる。
「アロイル」は、アリール−ＣＯ−基（アルキル基は前記と同一である）を意味する。代表的な基には、ベンゾイル並びに１−及び２−ナフトイルが含まれる。
「ヘテロアロイル」は、ヘテロアリール−ＣＯ−基（ヘテロアリール基は前記と同一である）を意味する。代表的な基には、ニコチノイル及びピロール−２−イルカルボニル並びに１−及び２−ナフトイルが含まれる。
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基（アルキル基は前記と同一である）を意味する。代表的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ及びヘプトキシが含まれる。
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基（アリール基は前記と同一である）を意味する。代表的なアリールオキシ基にはフェノキシ及びナフトキシが含まれる。
「アラルキルオキシ」は、アラルキル−Ｏ−基（アラルキル基は前記と同一である）を意味する。代表的なアラルキルオキシ基にはベンジルオキシ及び１−又は２−ナフタレンメトキシが含まれる。
「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基（アルキル基は前記と同一である）を意味する。代表的なアルキルチオ基には、メチルチオ、エチルチオ、ｉ−プロピルチオ及びヘプチルチオが含まれる。
「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基（アリール基は前記と同一である）を意味する。代表的なアリールチオ基には、フェニルチオ及びナフチルチオが含まれる。
「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ−基（アラルキル基は前記と同一である）を意味する。代表的なアラルキルチオ基はベンジルチオである。
「Ｙ1Ｙ2Ｎ−」は、置換又は置換されていないアミノ基（式中、Ｙ1及びＹ2は前記と同一である）を意味する。代表的な基には、アミノ（Ｈ2Ｎ−）、メチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノが含まれる。
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。代表的なアルコキシカルボニル基にはメトキシ−及びエトキシカルボニルが含まれる。
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。代表的なアリールオキシカルボニル基にはフェノキシ−及びナフトキシカルボニルが含まれる。
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。代表的なアラルコキシカルボニル基はベンジルオキシカルボニルである。
「Ｙ1Ｙ2ＮＣＯ−」は、置換又は置換されていないカルバモイル基（式中、Ｙ1及びＹ2は前記と同一である）を意味する。代表的な基は、カルバモイル（Ｈ2ＮＣＯ−）及びジメチルアミノカルバモイル（Ｍｅ2ＮＣＯ−）である。
「Ｙ1Ｙ2ＮＳＯ2−」は、置換又は置換されていないスルファモイル基（式中、Ｙ1及びＹ2は前記と同一である）を意味する。代表的な基は、スルファモイル（Ｈ2ＮＳＯ2−）及びジメチルスルファモイル（Ｍｅ2ＮＳＯ2−）である。
「アルキルスルホニル」は、アルキル−ＳＯ2−基を意味する。好ましい基はアルキル基が低級アルキルであるものである。
「アルキルスルフィニル」は、アルキル−ＳＯ−基を意味する。好ましい基はアルキル基が低級アルキルであるものである。
「アリールスルホニル」は、アリール−ＳＯ2−基を意味する。
「アリールスルフィニル」は、アリール−ＳＯ−基を意味する。
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。好ましいものはフルオロ、クロロ又はブロモであり、より好ましいものはフルオロ又はクロロである。
「環系置換基」は、芳香族又は非芳香族系中の水素を適宜置換する結合した置換基（substituent attached）を意味する。環系置換基は、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、ヘテロアラルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリールジアゾ、ヘテロアリールジアゾ、アミジノ、Ｙ1Ｙ2Ｎ−、Ｙ1Ｙ2Ｎ−アルキル−、Ｙ1Ｙ2ＮＣＯ−又はＹ1Ｙ2ＮＳＯ2（式中、Ｙ1及びＹ2は独立して水素、アルキル、アリール及びアラルキルであり、置換基がＹ1Ｙ2Ｎ−又はＹ1Ｙ2Ｎ−アルキル−である場合、Ｙ1及びＹ2の一方はアシル又はアロイルであり、他方は水素、アルキル、アリール及びアラルキルである）からなる群より選ばれる。環系が飽和又は部分的に飽和しているとき、「環系置換基」は更にメチレン（Ｈ2Ｃ＝）、オキソ（Ｏ＝）及びチオキソ（Ｓ＝）、アシルアミノ、アロイルアミノを更に含んでいる。
「溶媒和物」は、本発明の化合物と１以上の溶媒分子との物理的会合（association）を意味している。この物理的会合は、水素結合を含むイオン結合及び共有結合の変化する程度に関連している。特定の例においては、溶媒和物は、１以上の溶媒分子が結晶質固体の結晶格子中に組み込まれているとき、分離することができる。「溶媒和物」は溶液相かつ分離可能な溶媒和物の両者を含んでいる。代表的な溶媒和物には、エタノレート（ethanolate）及びメタノレート（methanolate）等が含まれる。「水和物」は溶媒分子がＨ2Ｏである溶媒和物である。
「プロドラッグ」は、過度の毒性、炎症及びアレルギー反応等なしの患者への投与に適し、かつケタール、エステル及び両性イオン形態を含む企図される用途に対して効果的な式Ｉで示される化合物の形態を意味する。プロドラッグは、例えば血液中における加水分解により、インビボで転換して、前記式の親化合物を与える。詳細な議論が、T. Higuchi & V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A. C. S. S. Symposium Series及びEdward B. Roche編，Bioreversible Carriers in Drug Design, American Phamaceutical Association & Pergamon Press, 1987に提供されている。両文献とも参照することにより本明細書に組み込まれる。
好ましい態様
本発明の好ましい態様は、Ｘａ因子の生成を阻害することにより調節することができる疾患状態を治療する方法であって、式Ｉで示される化合物の有効量で前記疾患患者を処理することを特徴とする方法である。
本発明の化合物の好ましい態様は、式Ｉにおいて
0004107687.tif 000005
が単結合である化合物である。
本発明の化合物の好ましい態様は、式Ｉにおいて
0004107687.tif 000006
が二重結合である化合物である。
本発明の化合物の好ましい態様は、式ＩにおいてＲaが水素である化合物である。
本発明の化合物の好ましい態様は、式ＩにおいてＲaがヒドロキシ又はアミノ、より好ましくはヒドロキシである化合物である。
本発明の化合物の好ましい態様は、式ＩにおいてＲ1及びＲ2が一緒になって＝ＮＲ9である化合物である。
本発明の化合物の別の好ましい態様は、式ＩにおいてＲ1及びＲ2が一緒になって＝ＮＨである化合物である。
本発明の化合物の好ましい態様は、式ＩにおいてＲ3が水素である化合物である。
本発明の化合物の好ましい態様は、式ＩにおいてＲ3が−ＣＯ2Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−ＣＨ2ＯＲ7又は−ＣＨ2ＳＲ7、より好ましくは−ＣＯ2Ｒ6、−ＣＨ2ＯＲ7又は−ＣＨ2ＳＲ7、更に好ましくは−ＣＯ2Ｒ6又は−ＣＨ2ＯＲ7である化合物である。
本発明の化合物の別の好ましい態様は、式ＩにおいてＲ3が−ＣＯ2Ｒ6であり、Ｒ6が低級アルキルである化合物である。
本発明の化合物の別の好ましい態様は、式ＩにおいてＲ3が−ＣＨ2ＯＲ7又は−ＣＨ2ＳＲ7であり、Ｒ7が水素又は低級アルキルである化合物である。
本発明の化合物の好ましい態様は、式ＩにおいてＲ4が水素、アルキル又はＱ−アルキル又は式：
0004107687.tif 000007
である化合物である。
本発明の化合物の別の好ましい態様は、式ＩにおいてＲ4が低級アルキル又は式：
0004107687.tif 000008
（式中、Ａ及びＢは水素であり、ｎは１である。）である化合物である。
本発明の化合物の好ましい態様は、式ＩにおいてＲ4がＱ−アルキルである化合物である。
本発明の化合物の別の好ましい態様は、式ＩにおいてＲ4がＲ7Ｏ（低級アルキル）−である化合物である。
本発明の化合物の好ましい態様は、式ＩにおいてＲ4がチオヘテロシクリルである化合物である。
本発明の化合物の好ましい態様は、式ＩにおいてＲ5がアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、融合アリールシクロアルキル、融合ヘテロアリールシクロアルキル、融合アリールシクロアルケニル、融合ヘテロアリールシクロアルケニル、融合アリールヘテロシクリル、融合ヘテロアリールヘテロシクリル、融合アリールヘテロシクレニル、融合ヘテロアリールヘテロシクレニル、融合シクロアルケニルアリール、融合シクロアルキルアリール、融合ヘテロシクリルアリール、融合ヘテロシクレニルアリール、融合シクロアルキルヘテロアリール、融合シクロアルケニルヘテロアリール、融合ヘテロシクレニルヘテロアリール、融合ヘテロシクリルヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アラルケニル、ヘテロアラルケニル、アラルキニル又はヘテロアラルキニル、より好ましくは融合シクロアルケニルアリール、融合シクロアルキルアリール、融合ヘテロシクリルアリール、融合ヘテロシクレニルアリール、融合シクロアルキルヘテロアリール、融合シクロアルケニルヘテロアリール、融合ヘテロシクレニルヘテロアリール又は融合ヘテロシクリルヘテロアリールである化合物である。
本発明の化合物の別の好ましい態様は、式ＩにおいてＲ5がシクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル又はアラルキニルである化合物である。
本発明の化合物の好ましい態様は、式ＩにおいてＲ5がアリール又はヘテロアリールである化合物である。
本発明の化合物の別の好ましい態様は、式ＩにおいてＲ5がフェニル、ナフチル又はヘテロアリールである化合物である。
本発明の化合物の別の好ましい態様は、式ＩにおいてＲ5がフェニル置換フェニル、ヘテロアリール置換フェニル、フェニル置換ヘテロアリール又は適宜ヘテロアリール置換ヘテロアリールである化合物である。
本発明の化合物の別の好ましい態様は、式ＩにおいてＲ6が低級アルキルである化合物である。
本発明の化合物の別の好ましい態様は、式ＩにおいてＲ7が水素又は低級アルキルである化合物である。
本発明の化合物の好ましい態様は、式ＩにおいてＲ7がＡｒ（低級アルキル）又はヘテロアロイルである化合物である。
本発明の化合物の別の好ましい態様は、式ＩにおいてＲ8が水素である化合物である。
本発明の化合物の別の好ましい態様は、式ＩにおいてＲ9が水素である化合物である。
本発明の化合物の好ましい態様は、式ＩにおいてＡ、Ｂ、Ｒ8及びＲ9が水素である化合物である。
本発明の化合物の別の好ましい態様は、式ＩにおいてＲ10が低級アルキルである化合物である。
本発明の化合物の好ましい態様は、式ＩにおいてＱがＲ7Ｏ−である化合物である。
本発明の化合物の好ましい態様は、式Ｉにおいてｎが１である化合物である。
本発明の化合物の別の好ましい態様は、式Ｉにおいて式：
0004107687.tif 000009
部分が、式：
0004107687.tif 000010
部分に対するフェニル部分の結合部位に対してメタ位にある化合物である。
本発明の化合物の別の好ましい態様は、式ＩにおいてＲaがヒドロキシ又はアミノ、好ましくはヒドロキシであり、Ｒaが式：
0004107687.tif 000011
部分に対するフェニル部分の結合部位に対してメタ位にある式：
0004107687.tif 000012
部分に対してパラ位にある化合物である。
本発明の化合物の別の好ましい態様は、式ＩにおいてＡｒがアリールである化合物である。
本発明の化合物の別の好ましい態様は、式ＩにおいてＡｒがフェニルである化合物である。
式ＩにおいてＲ1及びＲ2が一緒になって＝ＮＲ9（式中、Ｒ9はＲ10Ｏ2Ｃ−、Ｒ10Ｏ−、シアノ、Ｒ10ＣＯ−、適宜置換された低級アルキル、ニトロ又はＹ1Ｙ2Ｎ−である）である化合物も本発明の範囲に含まれる。前記誘導体は、Ｘａ因子の生成を阻害することにより調節することができる疾患状態を患う患者の治療に有用な生物学的に活性な化合物を含んでいるか、又は生理学的条件下で生物学的に活性な化合物が形成するプロドラッグとして作用するものであってもよい。
本発明の化学種は以下に示すものの中から選ばれる。
0004107687.tif 000013
0004107687.tif 000014
0004107687.tif 000015
0004107687.tif 000016
0004107687.tif 000017
0004107687.tif 000018
0004107687.tif 000019
0004107687.tif 000020
0004107687.tif 000021
0004107687.tif 000022
0004107687.tif 000023
0004107687.tif 000024
0004107687.tif 000025
0004107687.tif 000026
0004107687.tif 000027
0004107687.tif 000028
0004107687.tif 000029
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0004107687.tif 000032
0004107687.tif 000033
0004107687.tif 000034
0004107687.tif 000035
0004107687.tif 000036
0004107687.tif 000037
（Ｚ）−Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシフェニル）アリル］−４−ピリジン−３−イルベンズアミド、
Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシフェニル）−プロピル］−４−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド  ジトリフルオロ酢酸塩、
Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシフェニル）−プロピル］−４−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド  ジトリフルオロ酢酸塩、
Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシフェニル）−プロピル］−４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル−ベンズアミド  トリフルオロ酢酸塩、
Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシフェニル）−プロピル］−４−（ピリダジン−４−イル）ベンズアミド  ジトリフルオロ酢酸塩、
Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシフェニル）−プロピル］−７−クロロベンゾチオフェン−２−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−アリル］−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド  トリフルオロ酢酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−アリル］−４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド  トリフルオロ酢酸塩、
（Ｅ）−ビフェニル−４−カルボン酸［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−ヒドロキシ−フェニル）−アリル］−アミド  トリフルオロ酢酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−アリル］−４−ピリジン−３−イル−ベンズアミド  ジトリフルオロ酢酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−アリル］−４−ピリジン−４−イル−ベンズアミド  ジトリフルオロ酢酸塩、
（Ｅ）−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸  ３−アミド  ４’−｛［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−アリル］−アミド｝トリフルオロ酢酸塩、
（Ｅ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−アリル］−ベンズアミド  トリフルオロ酢酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−アリル］−４−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンズアミド  ジトリフルオロ酢酸塩、
（Ｅ）−ビフェニル−４，４’−ジカルボン酸  ４’−アミド  ４−｛［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−アリル］−アミド｝  トリフルオロ酢酸塩、
（Ｅ）−Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−アリル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンズアミド  ジトリフルオロ酢酸塩、
（Ｅ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリダジン−６−カルボン酸［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−アリル］−アミド  トリフルオロ酢酸塩、
（Ｅ）−５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−カルボン酸［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−アリル］−アミド｝  ジトリフルオロ酢酸塩、
ビフェニル−４−カルボン酸  ［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−プロピル］−アミド  トリフルオロ酢酸塩、
Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−プロピル］−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド  トリフルオロ酢酸塩、
ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸  ３−アミド  ４’−｛［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−プロピル］−アミド｝  トリフルオロ酢酸塩、
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−プロピル］−ベンズアミド  トリフルオロ酢酸塩、
［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシフェニル）−プロピル］−４−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンズアミド  ジトリフルオロ酢酸塩、
Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−プロピル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンズアミド  ジトリフルオロ酢酸塩、
５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−カルボン酸［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−アリル］−アミド  ジトリフルオロ酢酸塩、及び
Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−プロピル］−４−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド  ジトリフルオロ酢酸塩。
本発明の化合物のより好ましい種は、化合物１８８、２０９〜２１１、２１３、２１７、２３１、２７６〜２７７、２８０〜２８１、２９７、３００〜３０１、３０６、３１０、３２１、３４０及び３４２である。
本発明は、本明細書で言及した特定かつ好ましい基の全ての適切な組合せをカバーしていると理解されるべきである。
式Ｉで示される化合物は、従来から使用されている又は文献に記載されている既知の方法の適用若しくは適合又は本発明の方法により製造してもよい。
スキームＡは、本発明の式Ｉで示される化合物の製造において使用する中間体を製造するための一般的方法を例示している。
0004107687.tif 000038
スキームＢは、スキームＡにしたがい製造した中間体を本発明の式Ｉで示される化合物へ転換するための一般的方法を例示している。
0004107687.tif 000039
スキームＣは、本発明の式Ｉで示される化合物間で相互変換をするための一般的方法を例示している。
0004107687.tif 000040
更に、式ＩにおいてＲ3がヒドロキシメチルである化合物を、アルキル又はアリールスルホニルハライドを用いてアルコールを処理し、アルキル又はアリールスルホネートをＮａＳＨで置換することにより、対応のチオールメチル化合物に転換してもよい。次いでチオールメチル化合物をアルキル化又はアシル化して本発明の範囲内にあるその他の化合物を得てもよい。
スキームＤは、ニトリル中間体を式Ｉで示される化合物に転換するための一般的方法及び本発明の式Ｉで示される化合物間で相互変換するための一般的方法を例示している。
0004107687.tif 000041
スキームＥは、本発明の式Ｉで示される化合物間で相互変換するための一般的方法を例示している。
0004107687.tif 000042
スキームＦは、式ＩにおいてＲ4が適宜置換されたフェネチルである本発明の化合物を製造するための一般的方法を例示している。
0004107687.tif 000043
スキームＧは、式ＩにおいてＲ4がメチルである本発明の化合物を製造するための一般的方法を例示している。
0004107687.tif 000044
スキームＨは、本発明の化合物を製造するための一般的方法を例示している。
スキームＨは、本発明の化合物を製造するための一般的方法を例示している。
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スキームＩは、本発明の化合物を製造するための一般的方法を例示している。
0004107687.tif 000046
式Ｉで示される特定の化合物が、異性、例えば幾何異性例えばＥ又はＺ異性及び光学異性例えばＲ又はＳ立体配置を示すことができることは当業者にとって明らかであろう。幾何異性体には、アルケニル部分を有する本発明の化合物のシス及びトランス形態が含まれる。式Ｉの範囲内にある個々の幾何異性体及び立体異性体並びにそれらの混合物は、本発明の範囲内にある。
そのような異性体は、既知の方法、例えばクロマトグラフィー技術及び再結晶化技術の適用又は適合により、それらの混合物から分離することができ、又は例えば本明細書に記載された方法の適用又は適合により、それらの中間体の適当な異性体から別々に製造する。
本発明の化合物は、遊離の塩基若しくは酸の形態又は薬学的に許容しうるその縁の形態において有用である。全ての形態が本発明の範囲内にある。
本発明の化合物を塩基部分で置換する場合、酸付加塩が形成され、これは単に使用のためのより好都合な形態であり、実際、塩形態の使用は遊離塩基形態の使用と等しい。酸付加塩を製造するために使用することができる酸には、好ましくは、遊離の塩基と組み合わせたときに、薬学的に許容しうる塩、すなわち、遊離塩基における固有の有益なＸａ因子に対する阻害作用がアニオンに起因する副作用により低下しないように、薬学的投与量において、アニオンが患者に対して無毒性である塩を生成するものが含まれる。前記塩基性化合物の薬学的に許容しうる塩が好ましいけれども、たとえ特定の塩自身が中間体産物としてのみ望まれるものであったとしても、例えば塩を精製及び同定目的のためのみに形成するとき、又はイオン交換手順により薬学的に許容しうる塩の製造における中間体として使用するときでさえも、全ての酸付加塩が遊離塩基形態のソース（source）として有用である。本発明の範囲内にある薬学的に許容しうる塩には、以下に示す酸：塩酸、硫酸、リン酸及びスルファミン酸等の無機酸、酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸及びキニン酸等の有機酸に由来するものが含まれる。対応する酸付加塩には、それぞれ、ハイドロハライド例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メチレン−ビス−Ｂ−ヒドロキシナフトエート、ゲンチジン酸塩、メシレート、イセチオン酸塩及びジ−ｐ−トルオイルタートラテスメタンスルホネート（toluoyltartratesmethanesulfonate）、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩及びキニン酸塩等が含まれる。
本発明の更なる特徴にしたがい、本発明の化合物の酸付加塩は、遊離塩基と適当な酸との反応により、既知の方法の適用又は適合により製造する。例えば、本発明の化合物の酸付加塩は、遊離塩基を、適当な酸を含む水性若しくは水性アルコール溶液又はその他の適当な溶媒に溶解し、溶液を蒸発させ塩を分離することにより、又は遊離塩基と酸とを有機溶媒中で反応させることにより（この場合、塩は直接分離し、溶液の濃縮により得ることができる）製造する。
本発明の化合物の酸付加塩は、既知の方法の適用又は適合により塩から再生することができる。例えば、本発明の親化合物は、アルカリ例えば水性炭酸水素ナトリウム溶液又は水性アンモニア溶液を用いて処理することにより酸付加塩から再生することができる。
本発明の化合物を酸部分で置換する場合、塩基付加塩が形成され、これは単に使用のためのより好都合な形態であり、実際、塩形態の使用は遊離酸形態の使用と等しい。塩基付加塩を製造するために使用することができる塩基には、好ましくは、遊離の酸と組み合わせたときに、薬学的に許容しうる塩、すなわち、遊離酸における固有の有益なＸａ因子に対する阻害作用がカチオンに起因する副作用により低下しないように、薬学的投与量において、カチオンが動物に対して無毒性である塩を生成するものが含まれる。本発明の範囲に含まれる、例えばアルカリ及びアルカリ土類金属塩を含む薬学的に許容しうる塩は、以下に示す塩基：水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド等に由来するものである。
本発明の化合物の金属塩は、水性又は有機溶媒中の選択された金属の水素化物、水酸化物、炭酸塩又は類似の反応性化合物と、化合物の遊離酸形態と接触させることにより得てもよい。使用する水性溶媒は水であってもよく、又はそれは水と有機溶媒、好ましくはアルコール、例えばメタノール又はエタノール、ケトン、例えばアセトン、脂肪族エーテル、例えばテトラヒドロフラン、又はエステル、例えば酢酸エチルとの混合物であってもよい。このような反応は通常周囲温度で行われるが、それらは、所望により、加熱しながら行われてもよい。
本発明の化合物のアミン塩は、水性又は有機溶媒中のアミンと、化合物の遊離酸形態とを接触させることにより得てもよい。適当な水性溶媒には、水及び水とアルコール、例えばメタノール又はエタノール、エーテル、例えばテトラヒドロフラン、ニトリル、例えばアセトニトリル、又はケトン、例えばアセトンとの混合物が含まれる。アミノ酸塩を同様にして製造できるだろう。
本発明の化合物の塩基付加塩は、既知の方法の適用又は適合により酸から再生することができる。例えば、本発明の親化合物は、酸、例えば塩酸を用いて処理することによりその塩基付加塩から再生することができる。
薬学的に許容しうる塩は、四級の低級アルキルアンモニウム塩をも含んでいる。四級塩は、非芳香族及び芳香族塩基性窒素原子を含む化合物中の塩基性窒素原子を完全アルキル化、例えば窒素部分の非結合性電子対を、アルキル化剤例えばメチルハライド、特にヨウ化メチル又は硫酸ジメチルを用いてアルキル化することにより製造される。四級化（quaternarization）により、窒素部分は正に荷電し、それに関連して負の対イオンを有するようになる。
当業者にとって自明であるように、本発明の化合物のあるものは安定な塩を形成しない。しかしながら、酸付加塩は、窒素含有ヘテロアリール基を有する本発明の化合物及び／又は置換基としてアミノ基を含む場合の本発明の化合物によりほとんどが形成されるだろう。本発明の化合物の好ましい酸付加塩は、酸に不安定な基が存在しないものである。
活性化合物として有用であるだけでなく、本発明の化合物の塩は、例えば当業者に周知の技術により塩とその親化合物、副産物及び／又は出発物質との間の溶解性の差異を活用することにより、化合物の精製目的にも有用である。
出発物質及び中間体は、既知の技術、例えば参考例若しくはその化学的同等物又は本発明の方法の適用又は適合により製造する。
本発明を、以下に示す本発明の化合物の製造を説明する実施例により更に説明するが、これに限定されるものではない。
核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）において、化学シフトはテトラメチルシランに対するｐｐｍで表される。略語は以下の意味を有する。ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｍ＝多重項、ｄｄ＝二重項の二重項、ｄｄｄ＝二重項の二重項の二重項、ｄｔ＝三重項の二重項、ｂ＝ブロード。
実施例１
化合物１
0004107687.tif 000047
乾燥ＴＨＦ１００ｍｌ中の３−シアノベンズアルデヒド（２０ｇ、１５３ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に、Ｎ2下、室温下で、メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（６１．２ｇ、１８３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温下で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗残渣をクロマトグラフィー（４０％ＥｔＡｃ：ヘキサン）に付し、アクリレート１の２７．３ｇ（９６％）を得た。
1H NMR(CDCl3,δ):7.43-7.8(m,5H),6.47(d,J=12Hz,1H),3.8(s,3H).
実施例２
化合物２
0004107687.tif 000048
ＥｔＯＨ１５０ｍｌ中の化合物１（２７．３３ｇ）の撹拌している溶液に、１０％  Ｐｄ／ＣａＣＯ3の２ｇを添加した。得られた混合物を、パーシェイカー（Parr shaker）中、４５ＰＳＩのＨ2下、室温下で８時間かけて水素化した。混合物をセライトのプラグ（celite of plug）を通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、化合物２の２６．９３ｇ（９８％）を透明な油として得た。
1H NMR(CDCl3,d):7.33-7.72(m,4H),3.66(s,3H),2.97(t,J=7.8Hz,2H),2.62(t,J=7.8Hz,2H).
実施例３
化合物３
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ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（２：１）２００ｍｌ中の化合物２（１６．８ｇ、８９ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に、１０Ｎ  ＮａＯＨ溶液９ｍｌを、室温下で滴状で添加した。２時間後、ほとんどの溶媒を減圧下で除去し、５Ｎ  ＨＣｌの３０ｍｌを添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃを用いて数回抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、次いで濃縮し、純粋な酸３の９．８ｇ（６３％）を白色の固体として得た。
1H NMR(CDCl3,δ):7.35-7.55(m,4H),2.98(t,J=7.9Hz,2H),2.7(t,J=7.9Hz,2H).
実施例４
化合物４
0004107687.tif 000050
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2中のカルボン酸３（８．２ｇ、４７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．５ｍｌ）の撹拌している溶液に、Ｎ2下、室温下、塩化オキサリル（６．１ｍｌ、７０ｍｍｏｌ）を滴状で添加した。１時間後、気体の放出が終了し、溶媒及び過剰の塩化オキサリルを減圧下で除去した。残渣を、乾燥ＣＨ2Ｃｌ2の１００ｍｌ中に再溶解し、０℃に冷却した。メルカプトピリジン（５．６ｇ、５０ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（７．９ｍｌ、５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温になるまで暖め、１時間撹拌した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2を用いて希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨを用いて洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（溶離剤＝５０％ＥｔＡｃ：ヘキサン）に付し、チオエステル４の５．１２ｇ（８４％）を黄色の油として得た。
1H NMR(CDCl3,δ):8.63(d,J=9Hz,1H),7.7-7.8(m,1H),7.27-7.62(m,6H),3.05(s,4H).
実施例５
化合物５
0004107687.tif 000051
硫酸マグネシウム（１９．５５ｇ、１６２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2の２００ｍｌ中の桂皮アルデヒド（１０．２ｍｌ、８１ｍｍｏｌ）及びｐ−アニシジン（１０ｇ、８１ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に、Ｎ2下、０℃で添加した。４時間後、混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、イミン化合物５の１８．８７ｇ（９８％）を金褐色の固体として得た。
1H NMR(CDCl3,δ):8.28(m,1H),7.52(m,2H),7.38(m,3H),7.2(m,2H),7.12(m,2H),6.93(m,2H),3.82(s,3H).
実施例６
化合物６
0004107687.tif 000052
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（１２０ｍｌ）中のチオエステル５（７ｇ、２６ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に、Ｎ2下、−７８℃下、ＴｉＣｌ4溶液（ＣＨ2Ｃｌ2中の１Ｍ溶液の２６．１ｍｌ）を添加した。１５分後、トリエチルアミン（３．６ｍｌ、２６ｍｍｏｌ）を滴状で添加した。得られた混合物を−７８℃下で３０分間撹拌し、次いでイミン１溶液（４．４２ｇ、ＣＨ2Ｃｌ2の２０ｍｌ中の１９ｍｍｏｌ）を滴状で添加した。混合物を０℃に暖めた。この温度で１．５時間後、混合物を、飽和ＮａＨＣＯ3溶液を用いてクエンチし、次いで水を用いて分割した。有機層を、１Ｎ  ＮａＯＨを用いて洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（溶離剤＝４０％ＥｔＡｃ：ヘキサン）に付し、トランス／シス−β−ラクタム６ａ及び６ｂの５：１混合物の２．４２ｇ（３２％）をゴムとして得た。
トランス異性体６ａが主であった。1H NMR(CDCl3,δ):7.2-7.6(m,11H),6.8(d,J=11Hz,2H),6.65(d,J=15.8Hz,1H),6.2(dd,J=15.8,7.9Hz,1H),4.32(m,1H),3.72(s,3H),3.42(m,3H).
実施例７
化合物７
0004107687.tif 000053
ＴＨＦ／ＣＨ3ＣＮ（１／３）６０ｍｌ中の６ａ、６ｂ（１．５ｇ、３，８ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に、−２０℃下、硝酸アンモニウムセリウム溶液（ＣＡＮ、水１０ｍｌ中の３．１３ｇ、５，７ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、更に水５ｍｌ中のＣＡＮ１．５ｇを添加した。更に３０分間後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液を用いてクエンチし、次いで室温になるまで放置した。得られた懸濁液をセライトベッド（bed of celite）を通してろ過し、次いでセライトパッド（celite pad）をＣＨ2Ｃｌ2（全量約２００ｍｌ）を用いて数回洗浄した。ろ液層を分離し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（溶離剤＝６０％ＥｔＡｃ：ヘキサン）に付し、純粋なトランス異性体７ａの４７６ｍｇ（４３％）をシス−７ｂ及びトランス−７ａ異性体の混合物８５ｍｇと共に得た。
トランス異性体７ａが主であった。
1H NMR(CDCl3,d):7.17-7.65(m,9H),6.52(d,J=15.8Hz,1H),6.25(s,1H),6.14(dd,J=15.8,7.9Hz,1H),3.97(m,1H),3-3.33(m,3H).
シス異性体７ｂはわずかであった。
1H NMR(CDCl3,d):7.21-7.52(m,9H),6.62(d,J=15.8Hz,1H),6.45(s,1H),6.1(dd,J=15.8,7.9Hz,1H),4.46(m,1H),3.7(m,1H),3.02-3.17(m,1H),2.8-2.93(m,1H).
実施例８
化合物８
0004107687.tif 000054
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2中のトランス−β−ラクタム７ａの撹拌した溶液に、Ｎ2下、室温下、トリエチルアミン（４．０４ｍｌ、２９ｍｍｏｌ）を滴状で添加した。ビフェニルカルボニルクロライド（５．０５ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＡＰ（５０ｍｇ）を添加した。３０分後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2を用いて希釈し、次いで１Ｎ  ＨＣｌを用いて洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（溶離剤＝３０％ＥｔＡｃ：ヘキサン）に付し、生成物８の２．１９ｇ（８１％）を固体として得た。
1H NMR(CDCl3,δ):8.06(m,2H),7.2-7.75(m,16H),6.67(d,J=15.8,Hz,1H),6.23(dd,J=15.8,7.9Hz,1H),4.63(m,1H),3.46(m,1H),3.1-3.3(m,2H).
実施例９
化合物９
0004107687.tif 000055
ＴＨＦ５０ｍｌ中のβ−ラクタム８（２．１９ｇ、４，７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、室温下、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（１３．６ｍｌ）を滴状で添加した。２時間後、ほとんどのＴＨＦを減圧下で除去し、１Ｎ  ＨＣｌの２０ｍｌを添加した。得られた混合物をＥｔＡｃを用いて抽出した。抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＲＰＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ：水、０．１％  ＴＦＡ、４０〜１００の勾配）により精製し、生成物を含む画分を凍結乾燥し、カルボン酸９の１．１ｇ（５０％）を白色の固体として得た。
1H NMR(CDCl3,δ):7.18-7.97(m,18H),6.61(d,J=15.8Hz,1H),6.2(dd,J=15.8,7.9Hz,1H),5.14(m,1H),3-3.22(m,3H).
実施例１０
化合物１０
0004107687.tif 000056
乾燥ＭｅＯＨ３ｍｌ中のカルボン酸９（１０５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に、室温下、分子ふるい（約５０ｍｇ）を添加した。気体ＨＣｌを約２分間バブリング（bubble）した。次いで混合物を室温下で一晩撹拌し、Ｎ2流下で濃縮した。ＭｅＯＨ中のＮＨ3溶液（７Ｎ溶液の３ｍｌ）を残渣に添加し、混合物を１．５時間還流し、冷却し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をＲＰＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ：水、０．１％  ＴＦＡ、４０〜１００の勾配）により精製し、生成物を含む画分を凍結乾燥し、生成物１０の７３ｍｇ（５３％）を白色の固体として得た。
1H NMR(DMSO-d6,δ):8.7(d,J=8.6Hz,1H),7.92(d,J=9Hz,2H),7.78(d,J=9Hz,2H),7.75-7.21(m,14H),6.67(d,J=16.1Hz,1H),6.4(dd,J=16.1,7.8Hz,1H),4.98(dd,J=16.1,7.8Hz,1H),3.46(s,3H),3.25-3.18(m,1H),3.05-2.88(m,2H).
実施例１１
化合物１１
0004107687.tif 000057
この化合物は、前記化合物１０と同様の方法により、イミン５及びチオエステル４から出発して製造した。β−ラクタムアシル化工程において、４−ビフェニルカルボニルクロライドを塩化ベンゾイルで置換した。最終生成物１１を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ：水、０．１％  ＴＦＡ）により精製し、凍結乾燥した。
1H NMR(MeOH-d4,δ):8.61(d,J=11.3Hz,1H),7.83(d,J=7.5Hz,2H),7.15-7.67(m,14H),6.67(d,J=15.8Hz,1H),6.3(dd,J=15.8,7.9Hz,1H),4.98(m,1H),3.55(s,3H),3.27(m,1H),3.1(m,2H).
実施例１２
化合物１２
0004107687.tif 000058
この化合物は、前記化合物１０と同様の方法により、イミン５及びチオエステル４から出発して製造した。β−ラクタムアシル化工程において、４−ビフェニルカルボニルクロライドをｏ−トルオイルクロライド（o-toluoyl chloride）で置換した。最終生成物１２を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ：水、０．１％  ＴＦＡ）により精製し、凍結乾燥した。
1H NMR(DMSO-d6,d):9.3(s,1H),9.15(s,1H),8.7(d,J=7.6Hz,1H),7.7(d,J=8Hz,2H),7.6(d,J=9Hz,2H),7.2-7.6(m,12H),6.9(d,J=8Hz,1H),6.6(d,J=15Hz,1H),6.35(dd,J=15,6Hz,1H),4.9(dd,J=15,6Hz,1H),3.55(s,3H),3.2-3.3(m,1H),2.8-3(m,1H),2.3(s,3H).
実施例１３
化合物１３
0004107687.tif 000059
この化合物は、前記化合物１０と同様の方法により、イミン５及びチオエステル４から出発して製造した。β−ラクタムアシル化工程において、４−ビフェニルカルボニルクロライドをｍ−トルオイルクロライドで置換した。最終生成物１３を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ：水、０．１％  ＴＦＡ）により精製し、凍結乾燥した。
1H NMR(DMSO-d6,d):9.3(s,1H),9.2(s,1H),8.7(d,J=7.6Hz,1H),7.7(d,J=8Hz,2H),7.6(d,J=9Hz,2H),7.2-7.6(m,12H),6.9(d,J=8Hz,1H),6.6(d,J=15Hz,1H),6.35(dd,J=15,6Hz,1H),4.9(dd,J=16,6Hz,1H),3.6(s,3H),3.2-3.3(m,1H),2.8-3(m,1H),2.35(s,3H).
適切な出発物質を使用して、同様の方法により製造したその他の化合物には以下のものが含まれる。
0004107687.tif 000060
0004107687.tif 000061
実施例１４
化合物１４
0004107687.tif 000062
この化合物は、前記化合物１０と同様の方法により、イミン５及びチオエステル４から出発して製造した。β−ラクタムアシル化工程において、４−ビフェニルカルボニルクロライドを４’−エチル−４−ビフェニルカルボニルクロライドで置換した。最終生成物１４を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ：水、０．１％  ＴＦＡ）により精製し、凍結乾燥した。
1H NMR(DMSO-d6,δ):9.3(s,1H),9.15(s,1H),8.9(d,J=7.6Hz,1H),8.2(d,J=8Hz,2H),8(d,J=9Hz,2H),7.4-7.9(m,12H),7.2(d,J=8Hz,1H),6.9(d,J=15Hz,1H),6.6(dd,J=15,6Hz,1H),5.2(dd,J=16,6Hz,1H),3.7(s,3H),3.4-3.5(m,1H),3.1-3.2(m,1H),2.85(q,2H),1.4(t,3H).
実施例１５
化合物１５
0004107687.tif 000063
この化合物は、前記化合物１０と同様の方法により、イミン５及びチオエステル４から出発して製造した。β−ラクタムアシル化工程において、４−ビフェニルカルボニルクロライドを３’，４’−ジメトキシ−４−ビフェニルカルボニルクロライドで置換した。最終生成物１５を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ：水、０．１％  ＴＦＡ）により精製し、凍結乾燥した。
1H NMR(DMSO-d6,d):9.5(s,1H),9.3(s,1H),8.9(d,J=7.6Hz,1H),8.1(d,J=8Hz,2H),7.9(d,J=9Hz,2H),7.8(s,2H),7.4-7.7(m,11H),7.25(d,J=8Hz,1H),6.6(d,J=15Hz,1H),6.4(dd,J=15,6Hz,1H),4(s,3H),3.9(s,3H),3.7(s,3H),3.4-3.5(m,1H),3.2-3.4(m,1H).
実施例１６
化合物１６
0004107687.tif 000064
この化合物は、前記化合物１０と同様の方法により、イミン５及びチオエステル４から出発して製造した。β−ラクタムアシル化工程において、４−ビフェニルカルボニルクロライドを４−（２’−ピリジル）ベンゾイルクロライドで置換した。最終生成物１６を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ：水、０．１％  ＴＦＡ）により精製し、凍結乾燥した。
1H NMR(DMSO-d6,δ):9.5(s,1H),9.3(s,1H),8.9(d,J=7.6Hz,1H),8.8(s,1H),8.4(d,J=8Hz,2H),8.3(d,J=9Hz,1H),8.1(d,J=8Hz,2H),7.9(s,2H),7.4-7.8(m,10H),7.4(d,J=8Hz,1H),6.9(d,J=15Hz,1H),6.6(dd,J=15,6Hz,1H),5.2(dd,J=16,6Hz,1H),3.7(s,3H),3.4-3.5(m,1H),3.2-3.4(m,1H).
実施例１７
化合物１７
0004107687.tif 000065
この化合物は、前記化合物１０と同様の方法により、イミン５及びチオエステル４から出発して製造した。β−ラクタムアシル化工程において、４−ビフェニルカルボニルクロライドを４−（３’−ピリジル）ベンゾイルクロライドで置換した。最終生成物１７を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ：水、０．１％  ＴＦＡ）により精製し、凍結乾燥した。
1H NMR(DMSO-d6,δ):9.5(s,1H),9.3(s,1H),8.9(d,J=7.6Hz,1H),8.5(s,1H),8.2(d,J=8Hz,2H),8.1(d,J=9Hz,2H),8(d,J=8Hz,1H),7.9(s,2H),7.4-7.8(m,9H),7.4(d,J=8Hz,1H),6.9(d,J=15Hz,1H),6.6(dd,J=15,6Hz,1H),5.2(dd,J=16,6Hz,1H),3.7(s,3H),3.4-3.5(m,1H),3.2-3.4(m,1H).
実施例１８
化合物１８
0004107687.tif 000066
この化合物は、前記化合物１０と同様の方法により、イミン５及びチオエステル４から出発して製造した。β−ラクタムアシル化工程において、４−ビフェニルカルボニルクロライドを４−（４’−ピリジル）ベンゾイルクロライドで置換した。最終生成物１８を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ：水、０．１％  ＴＦＡ）により精製し、凍結乾燥した。
1H NMR(DMSO-d6,δ):9.5(s,1H),9.3(s,1H),9(d,J=7.6Hz,1H),8.2(s,4H),7.8(s,2H),7.5-7.8(m,11H),7.4(d,J=8Hz,1H),6.9(d,J=15Hz,1H),6.6(dd,J=15,6Hz,1H),5.2(dd,J=16,6Hz,1H),3.7(s,3H),3.4-3.5(m,1H),3.2-3.4(m,1H).
実施例１９
化合物１９
0004107687.tif 000067
この化合物は、前記化合物１０と同様の方法により、イミン５及びチオエステル４から出発して製造した。β−ラクタムアシル化工程において、４−ビフェニルカルボニルクロライドを２’−メチル−４−ビフェニルカルボニルクロライドで置換した。最終生成物１９を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ：水、０．１％  ＴＦＡ）により精製し、凍結乾燥した。
1H NMR(DMSO-d6,δ):9.25(s,1H),9.03(s,1H),8.71(d,J=8.7Hz,1H),7.86(d,J=8Hz,2H),7.61(d,J=8Hz,2H),7.6-7.12(m,13H),6.67(d,J=15.9Hz,1H),6.42(dd,J=15.9,7.8Hz,1H),5.0(dd,J=16,7.9Hz,1H),3.32(s,3H),3.3-3.15(m,1H),3.11-2.9(m,2H),2.21(s,3H).
実施例２０
化合物２０
0004107687.tif 000068
この化合物は、前記化合物１０と同様の方法により、イミン５及びチオエステル４から出発して製造した。β−ラクタムアシル化工程において、４−ビフェニルカルボニルクロライドを３’−メチル−４−ビフェニルカルボニルクロライドで置換した。最終生成物２０を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ：水、０．１％  ＴＦＡ）により精製し、凍結乾燥した。
1H NMR(DMSO-d6,δ):9.25(s,1H),8.99(s,1H),8.68(d,J=8.7Hz,1H),7.9(d,J=9Hz,1H),7.75(d,J=9Hz,1H),7.68-7.15(m,13H),6.68(d,J=15.9Hz,1H),6.4(dd,J=15.9,7.8Hz,1H),5.0(dd,J=16,7.9Hz,1H),3.46(s,3H),3.28-3.18(m,1H),3.1-2.9(m,2H),2.36(s,3H).
実施例２１
化合物２１
0004107687.tif 000069
この化合物は、前記化合物１０と同様の方法により、イミン５及びチオエステル４から出発して製造した。β−ラクタムアシル化工程において、４−ビフェニルカルボニルクロライドを２’−メトキシ−４−ビフェニルカルボニルクロライドで置換した。最終生成物２１を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ：水、０．１％  ＴＦＡ）により精製し、凍結乾燥した。
1H NMR(DMSO-d6,δ):9.25(s,1H),9.03(s,1H),8.76(δ,J=8.7Hz,1H),7.83(d,J=9.5Hz,2H),7.65-6.95(m,15H),6.64(d,J=15.9Hz,1H),6.4(dd,J=15.9,7.8Hz,1H),4.99(dd,J=16,7.9Hz,1H),3.75(s,3H),3.46(s,3H),3.3-3.17(m,1H),3.1-2.9(m,2H).
実施例２２
化合物２２
0004107687.tif 000070
この化合物は、前記化合物１０と同様の方法により、イミン５及びチオエステル４から出発して製造した。β−ラクタムアシル化工程において、４−ビフェニルカルボニルクロライドを３’−メトキシ−４−ビフェニルカルボニルクロライドで置換した。最終生成物２２を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ：水、０．１％  ＴＦＡ）により精製し、凍結乾燥した。
1H NMR(DMSO-d6,δ):9.23(s,1H),8.96(s,1H),8.69(d,J=8.7Hz,1H),7.9(d,J=9.6Hz,2H),7.68-7.18(m,12H),6.96(dd,J=9.6,2Hz,1H),6.64(d,J=15.9Hz,1H),6.39(dd,J=15.9,7.8Hz,1H),4.98(dd,J=16,7.9Hz,1H),3.81(s,3H),3.47(s,3H),3.28-3.17(m,1H),3.08-2.86(m,2H).
実施例２３
化合物２３
0004107687.tif 000071
この化合物は、前記化合物１０と同様の方法により、イミン５及びチオエステル４から出発して製造した。β−ラクタムアシル化工程において、４−ビフェニルカルボニルクロライドを２−ナフチルカルボニルクロライドで置換した。最終生成物２３を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ：水、０．１％  ＴＦＡ）により精製し、凍結乾燥した。
1H NMR(DMSO-d6,δ):9.24(s,1H),9.02(s,1H),8.83(d,J=8.6Hz,1H),8.4(s,1H),8.08-7.85(m,4H),7.68-7.2(m,12H),6.68(d,J=15.8Hz,1H),6.43(dd,J=15.8,7.8Hz,1H),5.03(dd,J=15.8,7.8Hz,1H),3.46(s,3H),3.28-3.2(m,1H),3.13-2.95(m,2H).
実施例２４
化合物２４
0004107687.tif 000072
この化合物は、前記化合物１０と同様の方法により、イミン５及びチオエステル４から出発して製造した。β−ラクタムアシル化工程において、４−ビフェニルカルボニルクロライドを１−ナフチルカルボニルクロライドで置換した。最終生成物２４を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ：水、０．１％  ＴＦＡ）により精製し、凍結乾燥した。
1H NMR(DMSO-d6,δ):9.27(s,1H),9.11(s,1H),8.88(d,J=8.67Hz,1H),8.18-8.07(m,1H),8.05-7.9(m,2H),7.7-7.2(m,13H),6.73(d,J=15.9Hz,1H),6.4(dd,J=15.9,7.8Hz,1H),5.07(dd,J=16,7.9Hz,1H),3.52(s,3H),3.28-3.17(m,1H),3.12-2.95(m,2H).
実施例２５
化合物２５
0004107687.tif 000073
この化合物は、前記化合物１０と同様の方法により、イミン５及びチオエステル４から出発して製造した。β−ラクタムアシル化工程において、４−ビフェニルカルボニルクロライドを３’−エチル−４−ビフェニルカルボニルクロライドで置換した。最終生成物２５を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ：水、０．１  ％ＴＦＡ）により精製し、凍結乾燥した。
1H NMR(DMSO-d6,δ):9.25(s,1H),9.05(s,1H),8.68(d,J=8.6Hz,1H),7.88(d,J=9Hz,2H),7.76(d,J=9Hz,2H),7.62(m,2H),7.55-7.15(m,11H),6.66(d,J=16Hz,1H),6.4(dd,J=16,7.8Hz,1H),4.96(dd,J=16,7.8Hz,1H),3.47(s,3H),3.3-3.18(m,1H),3.1-2.88(m,2H),2.67(q,J=8.5Hz,2H),1.22(t,J=8.5Hz,3H).
実施例２６
化合物２６
0004107687.tif 000074
この化合物は、前記化合物１０と同様の方法により、イミン５及びチオエステル４から出発して製造した。β−ラクタムアシル化工程において、４−ビフェニルカルボニルクロライドを４’−メトキシ−４−ビフェニルカルボニルクロライドで置換した。最終生成物２６を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ：水、０．１％  ＴＦＡ）により精製し、凍結乾燥した。
1H NMR(DMSO-d6,δ):9.23(s,1H),8.96(s,1H),8.66(d,J=8.7Hz,1H),7.88(d,J=9.1Hz,2H),7.72-7.22(m,11H),7.03(d,J=8.7Hz,2H),6.64(d,J=16.1Hz,1H),6.4(dd,J=16.1,7.9Hz,1H),4.97(dd,J=16.1,7.9Hz,1H),3.77(s,3H),3.46(s,3H),3.28-3.15(m,1H),3.08-2.88(m,2H).
実施例２７
化合物２７
0004107687.tif 000075
この化合物は、前記化合物１０と同様の方法により、イミン５及びチオエステル４から出発して製造した。β−ラクタムアシル化工程において、４−ビフェニルカルボニルクロライドを２’，４’−ビフェニルカルボニルクロライドで置換した。最終生成物２７を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ：水、０．１％  ＴＦＡ）により精製し、凍結乾燥した。
1H NMR(DMSO-d6,δ):9.23(s,1H),9.07(s,1H),8.63(d,J=9Hz,1H),7.81(d,J=8.9Hz,2H),7.68-7.15(m,14H),6.72-6.52(m,1H),6.45-6.3(m,1H),5.04-4.9(m,1H),3.78(s,3H),3.75(s,3H),3.51(s,3H),3.21-3.15(m,1H),3.08-2.85(m,2H).
実施例２８
化合物２８
0004107687.tif 000076
この化合物は、前記化合物１０と同様の方法により、イミン５及びチオエステル４から出発して製造した。β−ラクタムアシル化工程において、４−ビフェニルカルボニルクロライドを２’−エチル−４−ビフェニルカルボニルクロライドで置換した。最終生成物２８を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ：水、０．１％  ＴＦＡ）により精製し、凍結乾燥した。
1H NMR(DMSO-d6,δ):9.25(s,1H),8.92(s,1H),8.69(d,J=8.7Hz,1H),7.78(d,J=9Hz,2H),7.68-7.08(m,15H),6.65(d,J=15.9Hz,1H),6.38(dd,J=15.9,7.8Hz,1H),5.0(dd,J=16,7.9Hz,1H),3.46(s,3H),3.28-3.18(m,1H),2.52(q,J=9.6Hz,2H),0.98(t,J=9.6Hz,3H).
実施例２９
化合物２９
0004107687.tif 000077
この化合物は、前記化合物１０と同様の方法により、イミン５及びチオエステル４から出発して製造した。β−ラクタムアシル化工程において、４−ビフェニルカルボニルクロライドを４’−メチル−４−ビフェニルカルボニルクロライドで置換した。最終生成物２９を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ：水、０．１％  ＴＦＡ）により精製し、凍結乾燥した。
1H NMR(DMSO-d6,δ):9.22(s,1H),8.91(s,1H),8.68(d,J=8.7Hz,1H),7.85(d,J=9Hz,2H),7.75(d,J=9Hz,2H),7.65-7.2(m,13H),6.65(d,J=15.9Hz,1H),6.39(dd,J=15.9,7.8Hz,1H),4.99(dd,J=16,7.9Hz,1H),3.46(s,3H),3.28-3.18(m,1H),3.08-2.88(m,2H),2.35(s,3H).
実施例３０
化合物３０
0004107687.tif 000078
この化合物は、前記化合物１０と同様の方法により、イミン５及びチオエステル４から出発して製造した。β−ラクタムアシル化工程において、４−ビフェニルカルボニルクロライドを３’−エトキシ−４−ビフェニルカルボニルクロライドで置換した。最終生成物３０を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ：水、０．１％  ＴＦＡ）により精製し、凍結乾燥した。
1H NMR(DMSO-d6,δ):9.22(s,1H),9.05(s,1H),8.7(d,J=8.7Hz,1H),7.88(d,J=9Hz,2H),7.76(d,J=9Hz,2H),7.68-7.12(m,12H),6.98-6.85(m,1H),6.67(d,J=16Hz,1H),6.4(dd,J=16,7.8Hz,1H),5.01(dd,J=16,7.8Hz,1H),4.08(q,J=7.5Hz,2H),3.45(s,3H),3.25-3.15(m,1H),3.08-2.89(m,2H),1.32(t,J=7.5Hz,2H).
実施例３１
化合物３１
0004107687.tif 000079
この化合物は、前記化合物１０と同様の方法により、イミン５及びチオエステル４から出発して製造した。β−ラクタムアシル化工程において、４−ビフェニルカルボニルクロライドを４’−エトキシ−４−ビフェニルカルボニルクロライドで置換した。最終生成物３１を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ：水、０．１％  ＴＦＡ）により精製し、凍結乾燥した。
1H NMR(DMSO-d6,δ):9.26(s,1H),9.02(s,1H),8.64(d,J=8.7Hz,1H),7.86(d,J=9Hz,2H),7.72(d,J=9Hz,2H),7.7-7.22(m,11H),7.01(d,J=10.4Hz,2H),6.64(d,J=15.9Hz,1H),6.38(dd,J=15.9,7.8Hz,1H),4.98(dd,J=16,7.8Hz,1H),4.06(q,J=8.2Hz,2H),3.45(s,3H),3.3-3.18(m,1H),3.08-2.85(m,2H),1.32(t,J=8.2Hz,3H).
実施例３２
化合物３２
0004107687.tif 000080
この化合物は、前記化合物１０と同様の方法により、イミン５及びチオエステル４から出発して製造した。β−ラクタムアシル化工程において、４−ビフェニルカルボニルクロライドを２’−エトキシ−４−ビフェニルカルボニルクロライドで置換した。最終生成物３２を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ：水、０．１％  ＴＦＡ）により精製し、凍結乾燥した。
1H NMR(DMSO-d6,δ):9.24(s,1H),9.11(s,1H),8.68(d,J=8.7Hz,1H),7.85(d,J=9Hz,2H),7.6(d,J=9Hz,2H),7.59-6.95(m,13H),6.65(d,J=15.9Hz,1H),6.39(dd,J=15.9,7.8Hz,1H),4.98(dd,J=16,7.8Hz,1H),4.03(q,J=8.1Hz,2H),3.47(s,3H),3.28-3.18(m,1H),3.1-2.88(m,2H),1.24(t,J=8.1Hz,3H).
実施例３３
化合物３３
0004107687.tif 000081
ＣＨ2Ｃｌ2の２００ｍｌ中の２−ナフトアルデヒド（２０ｇ、０．１３ｍｏｌ）の撹拌している溶液に、室温下、ｐ−アニシジン（１５．８ｇ、０．１３ｍｏｌ）、続いて無水硫酸マグネシウム（１６．９ｇ、０．１４ｍｏｌ）を添加した。３．５時間後、混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、イミン３３の３．１５ｇ（９２％）を得た。
1H NMR(CDCl3,δ):8.64(s,1H),8.19(m,2H),7.78-7.98(m,3H),7.43-7.56(m,2H),7.32(m,2H),6.96(m,2H),3.83(s,3H).
実施例３４
化合物３４
0004107687.tif 000082
トランス−３−（２’−ナフチル）アクロレイン、ｐ−アニシジン及び無水硫酸マグネシウムを使用して、前記化合物３３と同様にして製造した。
1H NMR(CDCl3,δ):8.35(d,J=9Hz,1H),7.78-7.9(m,4H),7.72(m,1H),7.5(m,2H),7.25(m,4H),6.93(m,2H),3.82(s,3H).
実施例３５
化合物３５
0004107687.tif 000083
トランス−３−（４’−ビフェニル）アクロレイン、ｐ−アニシジン及び無水硫酸マグネシウムを使用して、前記化合物３３と同様にして製造した。
1H NMR(CDCl3,δ):8.33(d,J=9Hz,1H),7.2-7.68(m,13H),6.9(m,2H),3.82(s,3H).
実施例３６
化合物３６
0004107687.tif 000084
４−ビフェニルカルボキシアルデヒド、ｐ−アニシジン及び無水硫酸マグネシウムを使用して、前記化合物３３と同様にして製造した。
1H NMR(CDCl3,δ):8.52(s,1H),7.97(m,2H),7.62-7.73(m,4H),7.35-7.52(m,3H),7.27(m,2H),6.95(m,2H),3.85(s,3H).
実施例３７
化合物３７
0004107687.tif 000085
この化合物は、前記化合物１０と同様の方法により、イミン３３及びチオエステル４から出発して製造した。β−ラクタムアシル化工程において、４−ビフェニルカルボニルクロライドを塩化ベンゾイルで置換した。最終生成物３７を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ：水、０．１％  ＴＦＡ）により精製し、凍結乾燥した。
1H NMR(MeOH-d4,δ):9.01(d,J=9.4Hz,1H),7.77-7.98(m,6H),7.43-7.67(m,9H),5.53(m,1H),3.56(m,1H),3.54(s,3H),3.1(m,1H),2.81(m,1H).
実施例３８
化合物３８
0004107687.tif 000086
この化合物は、前記化合物１０と同様の方法により、イミン３４及びチオエステル４から出発して製造した。β−ラクタムアシル化工程において、４−ビフェニルカルボニルクロライドを塩化ベンゾイルで置換した。最終生成物３８を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ：水、０．１％  ＴＦＡ）により精製し、凍結乾燥した。
1H NMR(DMSO-d6,δ):9.27(s,2H),9.1(s,2H),8.72(d,1H),7.4-7.95(m,16H),6.86(d,J=18Hz,1H),6.54(dd,J=10,6Hz,1H),5.03(m,1H),3.48(s,3H),3.32(m,1H),3.04(m,2H).
実施例３９
化合物３９
0004107687.tif 000087
この化合物は、前記化合物１０と同様の方法により、イミン３５及びチオエステル４から出発して製造した。β−ラクタムアシル化工程において、４−ビフェニルカルボニルクロライドを塩化ベンゾイルで置換した。最終生成物３９を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ：水、０．１％  ＴＦＡ）により精製し、凍結乾燥した。
1H NMR(DMSO-d6,δ):9.25(s,2H),9.11(s,2H),8,74(d,1H),7.30-8(m,22H),6.23(d,J=18Hz,1H),6.47(dd,J=18,6Hz,1H),5.04(m,1H),3.49(s,3H),3.3(m,1H),3.03(m,2H).
実施例４０
化合物４０
0004107687.tif 000088
この化合物は、前記化合物１０と同様の方法により、イミン３６及びチオエステル４から出発して製造した。β−ラクタムアシル化工程において、４−ビフェニルカルボニルクロライドを塩化ベンゾイルで置換した。最終生成物４０を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ：水、０．１％  ＴＦＡ）により精製し、凍結乾燥した。
1H NMR(DMSO-d6,δ):9.23(s,2H),9.05(s,2H),8.97(s,2H),7.28-7.8(m,18H),5.35(t,1H),3.42(s,3H),3.31(m,1H),2.89(dd,1H),2.6(dd,1H).
実施例４１
化合物４１
0004107687.tif 000089
乾燥ＴＨＦ中のカルボン酸９（９８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４４ｍｌ、３．２ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に、Ｎ2下、０℃下、ｉ−ブチルクロロホルメート（i-butylchloroformate）（０．３９ｍｌ、３ｍｍｏｌ）を滴状で添加した。１５分後、水素化硼素ナトリウム溶液（水５ｍｌ中の１５３ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を滴状で添加した。混合物を室温まで暖めた。１時間後、ほとんどのＴＨＦを減圧下で除去した。次いで水を添加し、混合物を酢酸エチルを用いて抽出した。組合せた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（溶離剤＝３５％ＥｔＡｃ：ヘキサン）により精製し、アルコール４１の７２０ｍｇ（７６％）を得た。
1H NMR(CDCl3,δ):7.92(d,J=9Hz,2H),7.2-7.72(m,16H),6.67(d,J=15.5Hz,1H),6.27(dd,J=15.5,7.8Hz,1H),4.94(m,1H),3.88(m,1H),3.5(m,1H),3.12(m,1H),2.82-3.03(m,2H),1.95(m,1H).
実施例４２
化合物４２
0004107687.tif 000090
乾燥ＭｅＯＨ３ｍｌ中のアルコール４１（１０６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に、室温下、分子ふるい（約５０ｍｇ）を添加した。気体ＨＣｌを約２分間バブリングした。次いで混合物を室温下で一晩撹拌し、Ｎ2流下で濃縮した。ＭｅＯＨ中のＮＨ3溶液（７Ｎ溶液の３ｍｌ）を残渣に添加し、混合物を１．５時間還流し、冷却し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をＲＰＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ：水、０．１％  ＴＦＡ、４０〜１００の勾配）により精製し、生成物を含む画分を凍結乾燥し、生成物４２の２９ｍｇ（２２％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。
実施例４３
化合物４３
0004107687.tif 000091
２：１のＴＨＦ：ＤＭＦの２ｍｌ中のアルコール化合物（８８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に、Ｎ2下、０℃下、ＮａＨ（６０％分散液の１５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、ヨウ化メチル（０．０２ｍｌ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで暖めた。２時間後、混合物を、飽和ＮａＨＣＯ3溶液を用いてクエンチした。ほとんどのＴＨＦを減圧下で除去し、残渣を水を用いて希釈し、次いでＣＨ2Ｃｌ2を用いて抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（溶離剤＝３５％ＥｔＡｃ：ヘキサン）に付し、生成物４３の２１ｍｇ（２３％）と共に回収されたアルコール４１の３４ｍｇを得た。
1H NMR(CDCl3,δ):7.93(d,J=9.3Hz,2H),7.15-7.83(m,16H),6.57(d,J=15.8Hz,1H),6.22(dd,J=15.8,6.8Hz,1H),5(m,1H),3.75(m,1H),3.42(s,3H),3.27(m,1H),2.87-3.03(m,2H),2.12(m,1H).
実施例４４
化合物４４
0004107687.tif 000092
２：１のピリジン：Ｅｔ3Ｎの１．５ｍｌ中の化合物４３（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に、Ｈ2Ｓを約１分間バブリングした。混合物を室温下で一晩撹拌し、Ｎ2流下で濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2の２ｍｌ中に取り出した。ヨウ化メチル（１ｍｌ）を添加し、混合物を１時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭｅＯＨの２ｍｌ中に取り出し、ＮＨ4ＯＡｃ（３０ｍｇ）を添加した。得られた混合物を１時間還流し、次いで冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＲＰＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ：水、０．１％ＴＦＡ、４０〜１００の勾配）により精製し、生成物を含む画分を凍結乾燥し、生成物４４の１３ｍｇ（５１％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H NMR(MeOH-d4,δ):8.47(d,J=7.9Hz,1H),7.95(d,J=8Hz,2H),7.78(d,J=8Hz,2H),7.17-7.73(m,14H),6.55(d,J=15.8Hz,1H),6.31(dd,J=15.8,7.9Hz,1H),4.77(m,1H),3.7(dd,J=9.5,3.1Hz,1H),3.47(dd,J=9.5,3.1Hz,1H),3(d,J=7.9Hz,2H),2.35(m,1H).
実施例４５
化合物４５
0004107687.tif 000093
アルコール４１（４８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．４０ｍｌ、４．９ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．１２ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。翌日、ピリジン及び無水酢酸の３滴を添加した。翌日、反応は完了していなかったので、ＤＭＡＰの４ｍｇを添加した。１時間後、薄層クロマトグラフィー（tlc）により反応を完了させた。混合物をＣＨ2Ｃｌ2を用いて希釈し、０．１Ｎ  ＨＣｌ溶液を用いて洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し、濃縮し、４５の５２０ｍｇを得た。
1H NMR(CDCl3,δ):7.98(d,J=8Hz,2H),7.73(d,J=8Hz,2H),7.67(d,J=8Hz,2H),7.17-7.58(m,12H),6.94(d,1H),6.55(d,J=18Hz,1H),6.21(dd,J=18,5Hz,1H),5.1(m,1H),4.38(m,1H),4.08(m,1H),2.68-2.97(m,2H),2.51(m,1H).
実施例４６
化合物４６
0004107687.tif 000094
４３〜４４への転換について記載された順序で、硫化水素／ヨウ化メチル：酢酸アンモニウムを使用して、化合物４５を対応のアミジン４６に転換した。生成物４６をＲＰＨＰＬＣにより精製し、トリフルオロ酢酸塩として分離した。
1H NMR(DMSO-d6,δ):9.31(s,2H),8.97(s,2H),8.7(d,1H),7.18-8(m,18H),6.6(d,J=18Hz,1H),6.40(dd,J=18,6Hz,1H),4.83(m,1H),4.02(m,1H),3.84(m,2H),2.95(m,1H),2.57(m,1H),1.93(s,3H).
実施例４７
化合物４７
0004107687.tif 000095
４３〜４４への転換について記載された順序で、硫化水素：ヨウ化メチル：酢酸アンモニウムを使用して、カルボン酸９を対応のアミジン４７に転換した。生成物４７をＲＰＨＰＬＣにより精製し、トリフルオロ酢酸塩として分離した。
1H NMR(MeOH-d4,δ):8(d,J=9Hz,2H),7.82(d,J=9Hz,2H),7.22-7.77(m,14H),6.73(d,J=15.8Hz,1H),6.4(dd,J=15.8,7.9Hz,1H),4.95(m,1H),3.08-3.45(m,3H).
実施例４９
化合物４９
0004107687.tif 000096
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2の５ｍｌ中のカルボン酸４８（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に、Ｎ2下、室温下、トリエチルアミン（０．０５ｍｌ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。イソプロピルクロロホルメート（iso-propylchloroformate）（トルエン中の１Ｍ溶液の０．３８ｍｌ）を滴状で添加した。３０分後、ＤＭＡＰ（１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温下で更に１．５時間撹拌した。次いで混合物をＣＨ2Ｃｌ2を用いて希釈し、１Ｎ  ＨＣｌを用いて洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（溶離剤＝４０％ＥｔＡｃ：ヘキサン）に付し、対応のイソプロピルエステルの４４ｍｇ（３３％）を得た。次いで４３〜４４への転換について記載された、硫化水素：ヨウ化メチル：酢酸アンモニウムの手順により、この化合物を対応のアミジン４９に転換した。生成物４９をＲＰＨＰＬＣにより精製し、トリフルオロ酢酸塩として分離した。
1H NMR(MeOH-d4,δ):8.6(d,J=7.9Hz,1H),7.85(d,J=8Hz,2H),7.16-7.7(m,12H),6.69(d,J=15.8Hz,1H),6.32(dd,J=15.8,7.9Hz,1H),4.98(m,1H),4.85(m,1H),3.23(m,1H),3.08(m,2H),1.07(d,J=6Hz,3H),0.97(d,J=6Hz,3H).
実施例５０
化合物５０
0004107687.tif 000097
４３〜４４への転換について記載された順序で、硫化水素：ヨウ化メチル：酢酸アンモニウムを使用して、４８を対応のアミジンに転換することによりこの化合物を製造した。生成物５０をＲＰＨＰＬＣにより精製し、トリフルオロ酢酸塩として分離した。
1H NMR(MeOH-d4,δ):8.6(d,J=7.9Hz,1H),7.85(d,J=8Hz,2H),7.16-7.7(m,12H),6.69(d,J=15.8Hz,1H),6.32(dd,J=15.8,7.9Hz,1H),4.98(m,1H),4.85(m,1H),3.23(m,1H),3.08(m,2H),1.07(d,J=6Hz,3H),0.97(d,J=6Hz,3H).
実施例５１
化合物５１
0004107687.tif 000098
ＥｔＯＨ３ｍｌ中のカルボン酸５０（９６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に、室温下、ＨＣｌを約３分間バブリングした。混合物を室温下で７時間撹拌し、週末まで冷蔵庫（０℃）に保存した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＲＰＨＰＬＣにより精製した。生成物５１をトリフルオロ酢酸塩として分離した。
1H NMR(MeOH-d4,δ):8.63(d,J=7.9Hz,1H),7.84(d,J=8Hz,2H),7.16-7.68(m,12H),6.68(d,J=15.8Hz,1H),6.32(dd,J=15.8,7.9Hz,1H),5(m,1H),4.02(q,2H),3.25(m,1H),3.07(d,J=7.9Hz,2H),1.05(t,3H).
実施例５２
化合物５２
0004107687.tif 000099
ＥｔＡｃ（２ｍｌ）：ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の化合物１１及び１０％Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）の混合物を、４５ＰＳＩのＨ2下、室温下で１９時間水素化した。混合物をセライトベッドを通してろ過し、ろ液を濃縮した。粗生成物をＲＰＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ：水：０．１％ＴＨＡ、１０〜１００％  ＣＨ3ＣＮ勾配）により精製し、生成物を含む画分を凍結乾燥し、５２の２１ｍｇを得た。
1H NMR(MeOH-d4,δ):8.27(d,J=9.3Hz,1H),7.83(m,2H),7.43-7.65(m,7H),7.09-7.27(m,5H),4.35(m,1H),3.58(s,3H),2.95-3.15(m,3H),2.54-2.75(m,2H),1.93(m,2H).
化合物１０の分割
ラセミ化合物１０（約６５０ｍｇ、合成−立体化学的に推定された単一のジアステレオマー）を、分離用ＨＰＬＣ（キラルパック（Chiralpak）  ＡＤカラム、５０ｍｍ  ＩＤ×５００ｎｍ、１５μｍ）を使用して２つのエナンチオマー５３（遅く溶離した異性体）及び５４（早く溶離した異性体）に分割した。移動層は０．１％ＴＦＡを有するヘプタン（Ａ）及び０．１％ＴＦＡを有するｉ−プロパノール（Ｂ）であり、２０％Ａ、８０％Ｂ（流量＝２００ｍｌ／分）のアイソクラチックであった。遅く溶離した異性体は減圧下で濃縮することにより分離した。収量は１８０ｍｇであった。分析用ＨＰＬＣ（Chiralpak AD）により、エナンチオマー５３の％ｅｅは１００％であることが見出された。５３及び５４についての1Ｈ  ＮＭＲスペクトルは同一であった。
1H NMR(DMSO-d6,δ):8.7(d,J=8.6Hz,1H),7.92(d,J=9Hz,2H),7.78(d,J=9Hz,2H),7.75-7.21(m,14H),6.67(d,J=16.1Hz,1H),6.4(dd,J=16.1,7.8Hz,1H),4.98(dd,J=16.1,7.8Hz,1H),3.46(s,3H),3.25-3.18(m,1H),3.05-2.88(m,2H).
実施例５５
化合物５５
0004107687.tif 000100
化合物５３（遅く溶離したエナンチオマー）の水素化を、酢酸エチルを省略したことを除いて、前記化合物５２と同様にして行った。生成物をＲＰＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ：水：０．１％ＴＦＡ、４０〜１００％ＣＨ3ＣＮ）により精製し、生成物５５をトリフルオロ酢酸塩として単離した。
1H NMR(MeOH-d4,δ):8.3(d,J=9.3Hz,1H),7.84(m,2H),7.07-7.8(m,16H),4.37(m,1H),3.6(s,3H),2.97-3.17(m,3H),2.57-2.77(m,2H),1.95(m,2H).
実施例５６
化合物５６
0004107687.tif 000101
乾燥テトラヒドロフラン８０ｍｌ中のＮ−α−Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルアラニン（３８ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（３８ｍｍｏｌ）を一度（singleportion）に、続いてイソブチルクロロホルメート（３８ｍｍｏｌ）を同様の様式で、−２０℃下で添加した。反応混合物を−２０℃で１０分間撹拌し、ジアゾメタン（〜７０ｍｍｏｌ）の既製のエーテル溶液中へ０℃でろ過した。得られた溶液を０℃で２０分間放置した。氷酢酸の滴状の添加により過剰のジアゾメタンを分解し、溶媒を減圧下で除去した。得られた油を乾燥メタノール１５０ｍｌ中に溶解した。トリエチルアミン１７ｍｌ中の安息香酸銀（silver benzoate）溶液を室温下で撹拌しながらゆっくりと添加した。得られた黒色の反応混合物を室温下で４５分間撹拌した。メタノールを減圧下で除去し、残渣を、酢酸エチル７００ｍｌ中に取り出した。混合物をセライトを通してろ過し、次いで炭酸水素ナトリウム（３×１５０ｍｌ）、水（１×１５０ｍｌ）、１Ｎ硫酸水素カリウム（３×１５０ｍｌ）及び塩水（１×１５０ｍｌ）の順に用いて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（３：１  ヘキサン：酢酸エチル）により精製した。
実施例５７
化合物５７
0004107687.tif 000102
化合物５６について記載した手順において、Ｎ−α−Ｂｏｃ−Ｄ−アラニンで置換して使用して化合物５７を製造した。
実施例５８
化合物５８
0004107687.tif 000103
化合物５６について記載した手順において、Ｎ−α−Ｂｏｃ−Ｄ−ホモフェニルアラニンで置換して使用して化合物５８を製造した。
実施例５９
化合物５９
0004107687.tif 000104
化合物５６について記載した手順において、Ｎ−α−Ｂｏｃ−Ｄ−３−ピリジルアラニンで置換して使用して化合物５９を製造した。
実施例６０
化合物６０
0004107687.tif 000105
化合物５６について記載した手順において、Ｎ−α−Ｂｏｃ−Ｄ−イソロイシンで置換して使用して化合物６０を製造した。
実施例６１
化合物６１
0004107687.tif 000106
化合物５６について記載した手順において、Ｎ−α−Ｂｏｃ−Ｄ−シクロヘキシルアラニンで置換して使用して化合物６１を製造した。
実施例６２
化合物６２
0004107687.tif 000107
乾燥テトラヒドロフラン７０ｍｌ中の化合物５６（１１ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、テトラヒドロフラン中のヘキサメチルジシラザンリチウム（３３ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジを介して、温度が−６０℃よりも上昇しないような速度で添加した。反応混合物を４０分間かけて−２５℃に暖め、次いで−７８℃に再冷却した。テトラヒドロフラン２０ｍｌ中の３−シアノベンジルブロミド（２７ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジを介して、温度が−６０℃よりも上昇しないような速度で添加した。反応混合物を室温まで放置し、次いで室温下で１時間撹拌した。
飽和炭酸水素ナトリウム１２５ｍｌを添加し、減圧下でテトラヒドロフランを減圧下で除去した。残った物質を、酢酸エチル５００ｍｌ及び飽和炭酸水素ナトリウム１５０ｍｌの間に分割した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム（２×１００ｍｌ）及び塩水を用いて更に洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、４：１  ヘキサン：酢酸エチルの４０ｍｌを用いて粉砕した。固体物質をろ別し、処分した。所望の生成物を含むろ液を減圧下で濃縮した。
実施例６３
化合物６３
0004107687.tif 000108
化合物６２について記載した方法にしたがい、実施例５７において得られた生成物で置換して使用して化合物６３を製造した。
実施例６４
化合物６４
0004107687.tif 000109
化合物６２について記載した方法にしたがい、実施例５８において得られた生成物で置換して使用して化合物６４を製造した。
実施例６５
化合物６５
0004107687.tif 000110
化合物６２について記載した方法にしたがい、実施例５９において得られた生成物で置換して使用して化合物６５を製造した。
実施例６６
化合物６６
0004107687.tif 000111
化合物６２について記載した方法にしたがい、実施例６０において得られた生成物で置換して使用して化合物６６を製造した。
実施例６７
化合物６７
0004107687.tif 000112
化合物６２について記載した方法にしたがい、実施例６１において得られた生成物で置換して使用して化合物６７を製造した。
実施例６８
化合物６８
0004107687.tif 000113
塩化メチレン６０ｍｌ中の化合物６２（５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸の２０ｍｌを、０℃で滴状で添加した。得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中の３０〜７０％の勾配を使用して、逆相ＨＰＬＣにより残渣を精製した。アセトニトリルを減圧下で除去し、残った物質を飽和炭酸水素ナトリウム及び酢酸エチルの間に分割した。水性層を酢酸エチルを用いて２回抽出し、組み合わせた有機層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。
実施例６９
化合物６９
0004107687.tif 000114
化合物６８について記載した方法にしたがい、実施例６３において得られた生成物で置換して使用して化合物６９を製造した。
実施例７０
化合物７０
0004107687.tif 000115
化合物６８について記載した方法にしたがい、実施例６４において得られた生成物で置換して使用して化合物７０を製造した。
実施例７１
化合物７１
0004107687.tif 000116
化合物６８について記載した方法にしたがい、実施例６５において得られた生成物で置換して使用して化合物７１を製造した。
実施例７２
化合物７２
0004107687.tif 000117
化合物６８について記載した方法にしたがい、実施例６６において得られた生成物で置換して使用して化合物７２を製造した。
実施例７３
化合物７３
0004107687.tif 000118
化合物６８について記載した方法にしたがい、実施例６７において得られた生成物で置換して使用して化合物７３を製造した。
実施例７４
化合物７４
0004107687.tif 000119
溶液（Ａ）：テトラヒドロフラン１３ｍｌ中のヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（１９ｍｍｏｌ）の溶液１１．８ｍｌに、テトラヒドロフラン２ｍｌ中の１−ブロモ−２−フルオロベンゼン（１９ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で、シリンジを介して滴状で添加した。−７８℃での撹拌を１時間続けた。テトラヒドロフラン３８ｍｌ中の塩化亜鉛（１９ｍｍｏｌ）溶液を−７８℃で２分間かけて添加した。得られた溶液を室温になるまで４０分間かけて放置した。
溶液（Ｂ）：テトラヒドロフラン１１ｍｌ中のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロライド（１ｍｍｏｌ）溶液に、ヘキサン溶液としてジイソブチルアルミニウムヒドリド（１ｍｍｏｌ）を室温下で添加し、続いてメチルヨードベンゾエート（１６ｍｍｏｌ）を室温下で一度に添加した。
溶液（Ａ）を溶液（Ｂ）に添加し、反応混合物を室温下で一晩撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル３００ｍｌを用いて希釈し、１Ｎ塩酸（３×７５ｍｌ）及び塩水を用いて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。
実施例７５
化合物７５
0004107687.tif 000120
化合物７４について記載した方法にしたがい、溶液（Ａ）の製造において１−ブロモ−３−フルオロベンゼンで置換して使用して化合物７５を製造した。
実施例７６
化合物７６
0004107687.tif 000121
化合物７４について記載した方法にしたがい、溶液（Ａ）の製造において１−ブロモ−４−フルオロベンゼンで置換して使用して化合物７６を製造した。
実施例７７
化合物７７
0004107687.tif 000122
実施例７４について記載した方法にしたがい、溶液（Ａ）の製造において３，４−エチレンジオキシブロモベンゼンで置換して使用して化合物７７を製造した。
実施例７８
化合物７８
0004107687.tif 000123
実施例７４について記載した方法にしたがい、溶液（Ａ）の製造において３，４−メチレンジオキシブロモベンゼンで置換して使用して化合物７８を製造した。
実施例７９
化合物７９
0004107687.tif 000124
実施例７４について記載した方法にしたがい、溶液（Ａ）の製造において３，４−ジメトキシブロモベンゼンで置換して使用して化合物７９を製造した。
実施例８０
化合物８０
0004107687.tif 000125
実施例７４について記載した方法にしたがい、溶液（Ａ）の製造において３−シアノブロモベンゼンで置換して使用して化合物８０を製造した。
実施例８１
化合物８１
0004107687.tif 000126
アンモニアガスを、メタノール２００ｍｌ中の化合物８０の懸濁液（２４ｍｍｏｌ）中へ５分間バブリングした。得られた溶液を、アルミナ上のロジウム（５ｇ）に添加し、次いで懸濁液を水素の陽圧下、３６時間振盪した。触媒をろ過により取り除き、メタノールを減圧下で除去し油を得、次いでエーテルを用いて粉砕し、ろ過した。
実施例８２
化合物８２
0004107687.tif 000127
ジメチルホルムアミド６０ｍｌ中の化合物８１（１５．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１７ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１５．４ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１．５ｍｍｏｌ）の溶液を室温下で一晩撹拌した。溶液を、酢酸エチル８００ｍｌを用いて希釈し、１Ｎ塩酸（３×１５０ｍｌ）及び塩水を用いて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（３：２  ヘキサン：酢酸エチル）により精製した。
実施例８３
化合物８３
0004107687.tif 000128
ピリジン２０ｍｌ中の化合物８１（２ｍｍｏｌ）、無水酢酸（８ｍｍｏｌ）及びジメチルアミノピリジン（０．２ｍｍｏｌ）の溶液を室温下で一晩撹拌した。反応混合物を５％塩酸２００ｍｌ中に注ぎ、酢酸エチル（３×２００ｍｌ）を用いて抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（３：１  ヘキサン：酢酸エチル）により精製した。
実施例８４
化合物８４
0004107687.tif 000129
化合物７４について記載した方法にしたがい、溶液（Ａ）の製造において４−シアノブロモベンゼンで置換して使用して化合物８４を製造した。
実施例８５
化合物８５
0004107687.tif 000130
化合物８１について記載した方法にしたがい、実施例８４において得られた生成物で置換して使用して化合物８５を製造した。
実施例８６
化合物８６
0004107687.tif 000131
化合物８２について記載した方法にしたがい、実施例８５において得られた生成物で置換して使用して化合物８６を製造した。
実施例８７
化合物８７
0004107687.tif 000132
化合物８３について記載した方法にしたがい、実施例８５において得られた生成物で置換して使用して化合物８７を製造した。
実施例８８
化合物８８
0004107687.tif 000133
ｍ−キシレン３０ｍｌ中のクマリン酸メチル（methyl coumalate)(６．５ｍｍｏｌ）及び３−ニトロスチレン（３２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭素上の１０％パラジウム（２．５ｇ）を一度に添加した。反応混合物を１４０℃で一晩加熱した。冷却後、反応混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られたスラリーを３：１  ヘキサン：酢酸エチルを用いて粉砕した。所望の生成物である固体をろ過により取り出した。
実施例８９
化合物８９
0004107687.tif 000134
化合物８８について記載したものと同一の方法を、４−ニトロスチレンで置換して使用して化合物８９を製造した。
実施例９０
化合物９０
0004107687.tif 000135
発煙硝酸１００ｍｌを含むフラスコに、４−ビフェニルカルボン酸（２０ｍｍｏｌ）を、０℃下、部分毎に（portionwise）添加した。０℃で１５分間撹拌を続けた。水（１００ｍｌ）をゆっくりと添加し、ろ液を集め、エタノールから再結晶化した。
実施例９１
化合物９１
0004107687.tif 000136
化合物９１は、化合物７４について記載した方法にしたがい、溶液（Ａ）の製造において３−ベンジルオキシブロモベンゼンで置換して使用して製造した。
実施例９２
化合物９２
0004107687.tif 000137
化合物９２は、化合物７４について記載した方法にしたがい、溶液（Ａ）の製造において４−ベンジルオキシブロモベンゼンで置換して使用して製造した。
実施例９３
化合物９３
0004107687.tif 000138
メタノール１０ｍｌ及びテトラヒドロフラン２０ｍｌ中の化合物７４（１．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２Ｎ水酸化ナトリウム１０ｍｌを、室温下で滴状で添加した。得られた溶液を室温下で２時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、残渣を水２０ｍｌを用いて希釈し、１Ｎ塩酸を用いてｐＨ２にした。固体物質をろ別し、減圧下で乾燥した。
実施例９４
化合物９４
0004107687.tif 000139
化合物９４は、９３について記載した方法にしたがい、実施例７５において得られた生成物で置換して使用して製造した。
実施例９５
化合物９５
0004107687.tif 000140
化合物９５は、化合物９３について記載した方法にしたがい、実施例７６において得られた生成物で置換して使用して製造した。
実施例９６
化合物９６
0004107687.tif 000141
化合物９６は、化合物９３について記載した方法にしたがい、実施例７７において得られた生成物で置換して使用して製造した。
実施例９７
化合物９７
0004107687.tif 000142
化合物９７は、化合物９３について記載した方法にしたがい、実施例７８において得られた生成物で置換して使用して製造した。
実施例９８
化合物９８
0004107687.tif 000143
化合物９８は、化合物９３について記載した方法にしたがい、実施例７９において得られた生成物で置換して使用して製造した。
実施例９９
化合物９９
0004107687.tif 000144
化合物９９は、化合物９３について記載した方法にしたがい、実施例８２において得られた生成物で置換して使用して製造した。
実施例１００
化合物１００
0004107687.tif 000145
化合物１００は、化合物９３について記載した方法にしたがい、実施例８３において得られた生成物で置換して使用して製造した。
実施例１０１
化合物１０１
0004107687.tif 000146
化合物１０１は、化合物９３について記載した方法にしたがい、実施例８６において得られた生成物で置換して使用して製造した。
実施例１０２
化合物１０２
0004107687.tif 000147
化合物１０２は、化合物９３について記載した方法にしたがい、実施例８７において得られた生成物で置換して使用して製造した。
実施例１０３
化合物１０３
0004107687.tif 000148
化合物１０３は、化合物９３について記載した方法にしたがい、実施例８８において得られた生成物で置換して使用して製造した。
実施例１０４
化合物１０４
0004107687.tif 000149
化合物１０４は、化合物９３について記載した方法にしたがい、実施例８９において得られた生成物で置換して使用して製造した。
実施例１０５
化合物１０５
0004107687.tif 000150
化合物１０５は、化合物９３について記載した方法にしたがい、実施例９１において得られた生成物で置換して使用して製造した。
実施例１０６
化合物１０６
0004107687.tif 000151
化合物１０６は、化合物９３について記載した方法にしたがい、実施例９０において得られた生成物で置換して使用して製造した。
実施例１０７
化合物１０７
0004107687.tif 000152
ＤＭＦ１０ｍｌ中の化合物９６（２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２ｍｍｏｌ）を一度に、室温下で、続いて２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩（２ｍｌ）を同じ様式で添加した。反応混合物を室温下で２分間撹拌し、次いでジメチルホルムアミド１５ｍｌ中の化合物７０（２ｍｍｏｌ）の溶液を一度に添加した。撹拌を室温下で一晩続けた。反応混合物を、酢酸エチル３００ｍｌを用いて希釈し、次いで１Ｎ塩酸（３×７５ｍｌ）、水、飽和炭酸水素ナトリウム（３×７５ｍｌ）及び塩水の順番で用いて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムを用いて洗浄し、ろ過し、減圧下で濃縮した。
実施例１０８
化合物１０８
0004107687.tif 000153
化合物１０８は、化合物１０７について記載したものと同一の手順を使用して、化合物９６を化合物９３で置換して使用して製造した。
実施例１０９
化合物１０９
0004107687.tif 000154
化合物１０９は、化合物１０７について記載したものと同一の手順を使用して、化合物９６を化合物９４で置換して使用して製造した。
実施例１１０
化合物１１０
0004107687.tif 000155
化合物１１０は、化合物１０７について記載したものと同一の手順を使用して、化合物９６を化合物９５で置換して使用して製造した。
実施例１１１
化合物１１１
0004107687.tif 000156
化合物１１１は、化合物１０７について記載したものと同一の手順を使用して、化合物９６を４−ビフェニルカルボン酸で置換して、かつ化合物７０を化合物６８で置換して使用して製造した。
実施例１１２
化合物１１２
0004107687.tif 000157
化合物１１２は、化合物１０７について記載したものと同一の手順を使用して、化合物９６を化合物９７で置換して使用して製造した。
実施例１１３
化合物１１３
0004107687.tif 000158
化合物１１３は、化合物１０７について記載したものと同一の手順を使用して、化合物９６を化合物９８で置換して使用して製造した。
実施例１１４
化合物１１４
0004107687.tif 000159
化合物１１４は、化合物１０７について記載したものと同一の手順を使用して、化合物９６を化合物９９で置換して、かつ化合物７０を化合物６８で置換して使用して製造した。
実施例１１５
化合物１１５
0004107687.tif 000160
化合物１１５は、化合物１０７について記載したものと同一の手順を使用して、化合物９６を化合物１００で置換して、かつ化合物７０を化合物６８で置換して使用して製造した。
実施例１１６
化合物１１６
0004107687.tif 000161
化合物１１６は、化合物１０７について記載したものと同一の手順を使用して、化合物９６を化合物１０１で置換して、かつ化合物７０を化合物６８で置換して使用して製造した。
実施例１１７
化合物１１７
0004107687.tif 000162
化合物１１７は、化合物１０７について記載したものと同一の手順を使用して、化合物９６を化合物１０２で置換して、かつ化合物７０を化合物６８で置換して使用して製造した。
実施例１１８
化合物１１８
0004107687.tif 000163
化合物１１８は、化合物１０７について記載したものと同一の手順を使用して、化合物９６を化合物１０３で置換して、かつ化合物７０を化合物６８で置換して使用して製造した。
実施例１１９
化合物１１９
0004107687.tif 000164
化合物１１９は、化合物１０７について記載したものと同一の手順を使用して、化合物９６を化合物１０４で置換して、かつ化合物７０を化合物６８で置換して使用して製造した。
実施例１２０
化合物１２０
0004107687.tif 000165
化合物１２０は、化合物１０７について記載したものと同一の手順を使用して、化合物９６を化合物９０で置換して、かつ化合物７０を化合物６８で置換して使用して製造した。
実施例１２１
化合物１２１
0004107687.tif 000166
化合物１２１は、化合物１０７について記載したものと同一の手順を使用して、化合物９６を化合物１０５で置換して、かつ化合物７０を化合物６８で置換して使用して製造した。
実施例１２２
化合物１２２
0004107687.tif 000167
化合物１２２は、化合物１０７について記載したものと同一の手順を使用して、化合物９６を化合物１０６で置換して、かつ化合物７０を化合物６８で置換して使用して製造した。
実施例１２３
化合物１２３
0004107687.tif 000168
化合物１２３は、化合物１０７について記載したものと同一の手順を使用して、化合物９６を化合物９９で置換して、かつ化合物７０を化合物６９で置換して使用して製造した。
実施例１２４
化合物１２４
0004107687.tif 000169
化合物１２４は、化合物１０７について記載したものと同一の手順を使用して、化合物９６を化合物９９で置換して、かつ化合物７０を化合物７３で置換して使用して製造した。
実施例１２５
化合物１２５
0004107687.tif 000170
化合物１２５は、化合物１０７について記載したものと同一の手順を使用して、化合物９６を化合物９９で置換して、かつ化合物７０を化合物７１で置換して使用して製造した。
実施例１２６
化合物１２６
0004107687.tif 000171
化合物１２６は、化合物１０７について記載したものと同一の手順を使用して、化合物９６を化合物９９で置換して、かつ化合物７０を化合物７２で置換して使用して製造した。
実施例１２７
化合物１２７
0004107687.tif 000172
化合物１２７は、化合物１０７について記載したものと同一の手順を使用して、化合物９６をインドール−６−カルボン酸で置換して、かつ化合物７０を化合物６９で置換して使用して製造した。
実施例１２８
化合物１２８
0004107687.tif 000173
化合物１２８は、化合物１０７について記載したものと同一の手順を使用して、化合物９６をインドール−５−カルボン酸で置換して、かつ化合物７０を化合物６９で置換して使用して製造した。
実施例１２９
化合物１２９
0004107687.tif 000174
メタノール１０ｍｌ及びテトラヒドロフラン１０ｍｌ中の化合物１０７（１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウムの１０ｍｌを０℃下で滴状で添加した。溶液を室温まで放置し、次いで室温下で２．５時間撹拌した。溶液を０℃に冷却し、ｐＨが７になるまで１Ｎ塩酸を添加した。有機溶媒を減圧下で除去し、残渣を水２５ｍｌで希釈した。１Ｎ塩酸を添加しｐＨを２にし、混合物を酢酸エチル（３×７５ｍｌ）を用いて抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムを用いて抽出し、ろ過し、濃縮し、真空下で乾燥した。
酸（１．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１５ｍｌ中に溶解し、−２０℃に冷却した。Ｎ−メチルモルホリン（１．４５ｍｍｏｌ）を一度に、続いてイソブチルクロロホルメート（１．４５ｍｍｏｌ）をシリンジを通して滴状で添加した。反応混合物を−２０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を水２０ｍｌ中の水素化硼素ナトリウム（１１ｍｍｏｌ）中へ０℃下でろ過した。撹拌を０℃下で１．５時間続けた。反応混合物を酢酸エチル３００ｍｌを用いて希釈し、次いで水（３×１００ｍｌ）及び塩水を用いて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られたアルコールをフラッシュクロマトグラフィー（２：３  酢酸エチル：ヘキサン）により精製した。
実施例１３０
化合物１３０
0004107687.tif 000175
化合物１３０は、化合物１２９について記載した方法にしたがい、化合物１０７を化合物１０８で置換して使用して製造した。
実施例１３１
化合物１３１
0004107687.tif 000176
化合物１３１は、化合物１２９について記載した方法にしたがい、化合物１０７を化合物１０９で置換して使用して製造した。
実施例１３２
化合物１３２
0004107687.tif 000177
化合物１３２は、化合物１２９について記載した方法にしたがい、化合物１０７を化合物１１０で置換して使用して製造した。
実施例１３３
化合物１３３
0004107687.tif 000178
化合物１３３は、化合物１２９について記載した方法にしたがい、化合物１０７を化合物１１２で置換して使用して製造した。
実施例１３４
化合物１３４
0004107687.tif 000179
化合物１３４は、化合物１２９について記載した方法にしたがい、化合物１０７を化合物１１３で置換して使用して製造した。
実施例１３５
化合物１３５
0004107687.tif 000180
化合物１３５は、化合物１２９について記載した方法にしたがい、化合物１０７を化合物１１４で置換して使用して製造した。
実施例１３６
化合物１３６
0004107687.tif 000181
化合物１３６は、化合物１２９について記載した方法にしたがい、化合物１０７を化合物１１５で置換して使用して製造した。
実施例１３７
化合物１３７
0004107687.tif 000182
化合物１３７は、化合物１２９について記載した方法にしたがい、化合物１０７を化合物１１６で置換して使用して製造した。
実施例１３８
化合物１３８
0004107687.tif 000183
化合物１３８は、化合物１２９について記載した方法にしたがい、化合物１０７を化合物１１７で置換して使用して製造した。
実施例１３９
化合物１３９
0004107687.tif 000184
化合物１３９は、化合物１２９について記載した方法にしたがい、化合物１０７を化合物１１８で置換して使用して製造した。
実施例１４０
化合物１４０
0004107687.tif 000185
化合物１４０は、化合物１２９について記載した方法にしたがい、化合物１０７を化合物１１９で置換して使用して製造した。
実施例１４１
化合物１４１
0004107687.tif 000186
化合物１４１は、化合物１２９について記載した方法にしたがい、化合物１０７を化合物１２０で置換して使用して製造した。
実施例１４２
化合物１４２
0004107687.tif 000187
化合物１４２は、化合物１２９について記載した方法にしたがい、化合物１０７を化合物１２１で置換して使用して製造した。
実施例１４３
化合物１４３
0004107687.tif 000188
化合物１４３は、化合物１２９について記載した方法にしたがい、化合物１０７を化合物１２２で置換して使用して製造した。
実施例１４４
化合物１４４
0004107687.tif 000189
化合物１４４は、化合物１２９について記載した方法にしたがい、化合物１０７を化合物１２３で置換して使用して製造した。
実施例１４５
化合物１４５
0004107687.tif 000190
化合物１４５は、化合物１２９について記載した方法にしたがい、化合物１０７を化合物１２４で置換して使用して製造した。
実施例１４６
化合物１４６
0004107687.tif 000191
化合物１４６は、化合物１２９について記載した方法にしたがい、化合物１０７を化合物１２５で置換して使用して製造した。
実施例１４７
化合物１４７
0004107687.tif 000192
化合物１４７は、化合物１２９について記載した方法にしたがい、化合物１０７を化合物１２６で置換して使用して製造した。
実施例１４８
化合物１４８
0004107687.tif 000193
塩化メチレン８ｍｌ中の化合物１２９（０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０．６ｍｍｏｌ）を０℃下一度にで添加した。無水酢酸（０．６ｍｍｏｌ）を一度に、続いてジメチルアミノピリジンを同様の様式で添加した。反応混合物を室温まで放置し、一晩撹拌を続けた。反応混合物を、０．１Ｎ塩酸１０ｍｌ及び塩化メチレン３０ｍｌの間に分割した。有機層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。
実施例１４９
化合物１４９
0004107687.tif 000194
化合物１４９は、化合物１４８について記載した方法にしたがい、化合物１２９を化合物１３０で置換して使用して製造した。
実施例１５０
化合物１５０
0004107687.tif 000195
化合物１５０は、化合物１４８について記載した方法にしたがい、化合物１２９を化合物１３１で置換して使用して製造した。
実施例１５１
化合物１５１
0004107687.tif 000196
化合物１５１は、化合物１４８について記載した方法にしたがい、化合物１２９を化合物１３２で置換して使用して製造した。
実施例１５２
化合物１５２
0004107687.tif 000197
化合物１５２は、化合物１４８について記載した方法にしたがい、化合物１２９を化合物１３３で置換して使用して製造した。
実施例１５３
化合物１５３
0004107687.tif 000198
化合物１５３は、化合物１４８について記載した方法にしたがい、化合物１２９を化合物１３４で置換して使用して製造した。
実施例１５４
化合物１５４
0004107687.tif 000199
塩化メチレン３０ｍｌ中の化合物１３５（１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸１０ｍｌを０℃下、一度に添加した。得られた溶液を０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を１０％水性炭酸水素ナトリウム及び酢酸エチルの間に分割した。有機層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。遊離アミン（１．１ｍｍｏｌ）を氷酢酸１０ｍｌ中に溶解し、パラホルムアルデヒド（１１ｍｍｏｌ）を室温下、一度に添加した。撹拌を室温下で一晩続けた。反応混合物を、氷冷２Ｎ水酸化ナトリウム５０ｍｌ中に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）を用いて抽出した。組み合わせた有機抽出物を水を用いて溶媒層洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。所望の生成物を、０．１％トリフルオロ酢酸を用いて緩衝した水中のアセトニトリルの２０〜１００％の勾配を使用した逆相ＨＰＬＣにより精製した。
実施例１５５
化合物１５５
0004107687.tif 000200
乾燥アセトン１０ｍｌ中の化合物１５４（０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化メチル（大過剰、２ｍｌ）を室温下、一度に添加した。得られた溶液を室温下で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、所望のテトラメチルアンモニウム塩を得た。
実施例１５６
化合物１５６
0004107687.tif 000201
ジメチルホルムアミド２ｍｌ及びテトラヒドロフラン８ｍｌ中の化合物１１１（０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１ｍｍｏｌ）を０℃下、一度に添加した。溶液を０℃下で１時間撹拌し、ヨウ化メチル（大過剰）を一度に添加した。溶液を室温になるまで放置し、一晩撹拌した。反応混合物を氷水１００ｍｌ中に注ぎ、酢酸エチル（３×７５ｍｌ）を用いて抽出した。組み合わせた有機抽出物を水を用いて溶媒層洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１：２  酢酸エチル：ヘキサン）により精製した。
実施例１５７
化合物１５７
0004107687.tif 000202
化合物１５７は、化合物１５４について記載した方法にしたがい、化合物１３５を化合物１２３で置換して使用して製造した。
実施例１５８
化合物１５８
0004107687.tif 000203
化合物１５８は、化合物１５５について記載した方法にしたがい、化合物１５７から出発して製造した。
実施例１５９ａ
化合物１５９
0004107687.tif 000204
乾燥メタノール５０ｍｌ中の化合物１２９（１ｍｍｏｌ）の溶液に、粉砕した３Å分子ふるい（約１ｇ）を添加した。混合物を０℃下で１０分間撹拌し、塩化水素ガスを０℃下で１０分間反応混合物を通してバブリングした。反応混合物を室温になるまで放置し、一晩撹拌した。窒素ガスを反応混合物を通して５分間バブリングし、メタノールを減圧下で除去した。残渣を減圧下で乾燥し、塩化水素の全ての痕跡を除去し、次いで乾燥メタノール７５ｍｌと再混合した。混合物を０℃まで冷却し、アンモニアガスを反応混合物を通して１０分間バブリングした。反応混合物を室温になるまで放置し、次いで６０℃で３時間加熱した。室温まで冷却した後、窒素ガスを反応物を通して５分間バブリングし、次いで混合物をセライトを通してろ過し、減圧下で濃縮し、０．１％トリフルオロ酢酸を用いて緩衝した水中のアセトニトリルの２０〜８０％の勾配を使用した逆相ＨＰＬＣにより精製した。アセトニトリルを減圧下で除去し、水性層を凍結乾燥し、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
実施例１５９ｂ
化合物１５９
0004107687.tif 000205
1H NMR(300MHz,d6 DMSO)δ9.21(s,2H),9.01(s,2H),8.22(d,1H,J=9.6Hz),7.85(d,2H,J=7.2Hz),7.70(d,2H,J=7.2Hz),7.62-7.38(m,4H),7.25-7.05(m,7H),6.93(d,1H,J=8.4Hz),4.90-4.65(m,1H),4.24(s,4H),4.18-4.05(m,2H),2.78-2.63(m,2H),2.65-2.45(m,2H),2.08-1.75(m,3H).MS,LRFAB,計算値.591,実測値592(M+H)+.
ピリジン２０ｍｌ及びトリエチルアミン４ｍｌ中の化合物１２９（１ｍｍｏｌ）の溶液に、硫化水素を室温下で１０分間バブリングした。溶液を室温下で一晩撹拌した。窒素ガスを反応物を通して５分間バブリングし、溶媒を減圧下で除去した。残渣を真空下で乾燥し、ついで乾燥アセトン１５ｍｌ中に溶解した。この溶液に、ヨウ化メチル５ｍｌを添加し、５０℃で１時間加熱し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール２０ｍｌ中に溶解し、酢酸アンモニウム（２ｍｍｏｌ）を室温下、一度に添加した。反応混合物を６５℃で２時間加熱した。冷却後、メタノールを減圧下で除去し、残渣を０．１％トリフルオロ酢酸を用いて緩衝した水中のアセトニトリルの２０〜８０％の勾配を使用した逆相ＨＰＬＣにより精製した。アセトニトリルを減圧下で除去し、水性層を凍結乾燥し、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
以下に示す化合物は、前記の手順と実質的に同一の手順により、適当な出発物質から製造した。
実施例１６１
化合物１６１
0004107687.tif 000206
1H NMR(300MHz,d6 DMSO)δ9.23(s,2H),9.01(s,2H),8.27(d,1H,J=9.6Hz),7.93(d,2H,J=7.2Hz),7.72(d,2H,J=7.2Hz),7.65-7.55(m,2H),7.54-7.42(m,2H),7.28-7.08(m,7H),6.94(d,1H,J=8.4Hz),4.25(s,4H),4.24-4.11(m,1H),4.05-3.83(m,2H),2.86(dd,1H,J=6.0,15.6Hz),2.70-2.55(m,2H),2.53-2.43(m,1H),2.35-2.20(m,1H),1.98-1.90(m,2H),1.87(s,3H).MS,LRFAB,計算値.591,実測値592(M+H)+.
実施例１６２
化合物１６２
0004107687.tif 000207
1H NMR(300MHz,d6 DMSO)δ9.21(s,2H),9.01(s,2H),8.22(d,1H,J=9.6Hz),7.85(d,2H,J=7.2Hz),7.70(d,2H,J=7.2Hz),7.62-7.38(m,4H),7.25-7.05(m,7H),6.93(d,1H,J=8.4Hz),4.90-4.65(m,1H),4.24(s,4H),4.18-4.05(m,2H),2.78-2.63(m,2H),2.65-2.45(m,2H),2.08-1.75(m,3H).MS,LRFAB,計算値.591,実測値592(M+H)+.
実施例１６３
化合物１６３
0004107687.tif 000208
1H NMR 300MHz,d6 DMSO,δ9.23(s,2H),9.09(s,2H),8.83(d,1H,J=9.6Hz),7.97(d,2H,J=7.2Hz),7.83(d,1H,J=7.2Hz),7.65-7.35(m,7H),7.28-7.05(m,6H),4.26-4.10(m,1H),4.05-3.83(m,2H),2.87(dd,1H,J=6.0Hz,15.6Hz),2.70-2.55(m,2H),2.32-2.18(m,1H),2.03-1.90(m,2H),1.87(s,3H).MSイオンスプレー:計算値.551,実測値552(M+H)+.
実施例１６４
化合物１６４
0004107687.tif 000209
1H NMR 300MHz,d6 DMSO,δ9.22(s,2H),9.02(s,2H),8.32(d,1H,J=9.6Hz),7.96(d,2H,J=7.2Hz),7.81-7.65(m,4H),7.65-7.40(m,4H),7.38-7.05(m,7H),4.25-4.10(m,1H),4.05-3.85(m,2H),2.87(dd,1H,J=6.0,15.6Hz),2.70-2.55(m,2H),2.54-2.43(m,1H),2.35-2.20(m,1H),1.98-1.90(m,2H),1.89(s,3H).MSイオンスプレー:計算値.551,実測値552(M+H)+.
実施例１６５
化合物１６５
0004107687.tif 000210
1H NMR,300MHz,d6 DMSO,δ9.25(s,2H),9.18(s,2H),8.35(d,1H,J=9.6Hz),7.80(d,2H,7.2Hz),7.73(d,2H,J=7.2Hz),7.68(d,2H,J=6.0Hz),7.62(br.s,2H),7.55-7.31(m,5H),7.25-7.03(m,5H),4.65-4.45(m,1H),3.53(s,3H),3.20-2.82(m,5H).MS LRFAB:計算値505,実測値506(M+H)+.
実施例１６６
化合物１６６
0004107687.tif 000211
1H NMR(300MHz,d6 DMSO)δ9.23(s,2H),8.99(s,2H),8.26(d,1H,J=9.6Hz),7.93(d,2H,J=7.2Hz),7.72(d,2H,J=7.2Hz),7.65-7.56(m,2H),7.54-7.42(m,2H),7.32(d,1H,J=2.4Hz),7.28-7.08(m,6H),7.02(d,1H,J=8.4Hz),6.07(s,2H),4.25-4.12(m,1H),4.06-3.85(m,2H),2.85(dd,1H,J=6.0,15.6Hz),2.68-2.55(m,2H),2.53-2.43(m,1H),2.32-2.20(m,1H),2.01-1.90(m,2H),1.87(s,3H).MS,LRFAB,計算値.557,実測値558(M+H)+.
実施例１６７
化合物１６７
0004107687.tif 000212
1H NMR:9.5(s,1H),9.4(s,1H),8.4(d,1H J=9.0Hz),8.1(d,2H,J=8.0Hz),7.9(d,2H,J=8.0Hz),7.5-7.8(m,5H),7.1-7.4(m,7H),5.0(m,1H),4.0-4.1(m,1H),4.0(s,3H),3.9(s,3H),3.6(m,1H),2.9-3.1(m,4H),2.1-2.3(m,2H),2.0(s,3H).M.S.計算値594.3,実測値594.
実施例１６８
化合物１６８
0004107687.tif 000213
1H NMR:9.4(s,1H),9.0(s,1H),8.4(d,1H,J=9.0Hz),8.1(d,2H,J=7.0Hz),7.9(d,2H,J=7.0Hz),7.5-7.8(m,5H),7.1-7.4(m,7H),5.0(m,1H),4.0-4.1(m,1H),4.0(s,3H),3.9(s,3H),3.6(m,H),2.9-3.1(m,4H),2.1-2.3(m,2H).M.S.計算値552.1,実測値552
実施例１６９
化合物１６９
0004107687.tif 000214
1H NMR,300MHz,d6 DMSO,δ9.22(s,2H),9.11(s,2H),7.92(d,2H,J=7.2Hz),7.80-7.65(m,4H),7.62-7.40(m,4H),7.37-7.01(m,7H),4.85-4.65(m,1H),4.22-4.02(m,1H),3.55-3.36(m,2H),2.82-2.62(m,2H),2.60-2.45(m,1H),2.05-1.73(m,3H).MS LRFAB:計算値.509,実測値510(M+H).
実施例１７０
化合物１７０
0004107687.tif 000215
1H NMR:8.5(d,1H,J=9.0Hz),7.8(d,2H,J=9.0Hz),7.7(d,2H,J=9.0Hz),7.1-7.6(m,11H),4.5(m,1H),4.4(s,2H),4.0(dd,1H,J=6.0Hz,10.0Hz),3.7(dd,1H,(J=6.0Hz,10.0Hz),3.0(d,2H,J=9.0Hz),2.9(d,2H,J=9.0Hz),2.0(d,1H,J=7.0Hz).マススペクトルM+H計算値549.2,実測値549.
実施例１７１
化合物１７１
0004107687.tif 000216
1H NMR:8.5(d,1H,J=9.0Hz),7.75-7.9(m,6H),7.4-7.7(m,6H),7.0-7.2(m,5H),44(m,1H),4.2(s,2H),4.0(dd,1H,(J=6.0Hz,10.0Hz),3.7(dd,1H,J=6.0Hz,10.0Hz),3.0(d,2H,J=9.0Hz),2.9(d,1H,(J=9.0Hz),2.0(m,1H).マススペクトルM+H計算値507.3,実測値507.
実施例１７２
化合物１７２
0004107687.tif 000217
1H NMR:8.5(d,1H,J=9.0Hz),7.8(d,2H,J=10.0Hz),7.7(d,2H,J=10.0Hz),7.6(d,1H,J=10.0Hz),7.5(m,3H),7.0-7.3(m,8H),6.8(d,1H,J=9.0Hz),4.5(m,3H),4.1(dd,1H,J=6.0Hz,10.0Hz),3.9(dd,H J=6.0Hz,10.0Hz),3.1(d,2H,J=9.0Hz)2.9(d,2H,J=9.0Hz),2.0(m,1H).マススペクトルM+H計算値494.2,実測値494.
実施例１７３
化合物１７３
0004107687.tif 000218
1H NMR:8.5(d,1H,J=9.0Hz),7.9(d,2H,J=10.0Hz),7.8(d,2H,J=10.0Hz),7.7(d,2H,J=10.0Hz),7.6(d,2H,J=10.0Hz),7.4(s,1H),7.0-7.2(m,3H),4.5(m,3H),4.1(dd,H,J=6.0Hz,10.0Hz),3.9(dd,1H J=6.0Hz,10.0Hz),3.1(d,2H,J=9.0Hz)2.9(d,2H,J=9.0Hz),2.1(d,3H,J=10.0Hz).マススペクトルM+H計算値549.3,実測値549.
実施例１７４
化合物１７４
0004107687.tif 000219
1H NMR:8.5(d,1H,J=9.0Hz),7.8(d,2H,J=8.0Hz),7.6-7.8(m,4H),7.4-7.6(m,4H),7.1-7.3(m,4H),6.8(d,2H,J=9.0Hz),4.3(m,1H),4.0(dd,1H,J=6.0Hz,10.0Hz),3.7(dd,1H,J=6.0Hz,10.0Hz),3.0(d,2H,J=4.0Hz),2.9(d,1H,J=9.0Hz),2.0(m,1H).マススペクトル.M+H計算値507.3,実測値507
実施例１７５
化合物１７５
0004107687.tif 000220
M.S.計算値494.2,実測値494
実施例１７６
化合物１７６
0004107687.tif 000221
1H NMR 300MHz,d6 DMSOδ9.23(s,2H),9.04(s,2H),8.57(d,1H,9.6Hz),8.42(s,1H),8.32(d,2H,7.2Hz),8.13(dd,1H,J=1.2,7.2Hz),7.75-7.40(m,7H),7.25-7.13(m,4H),7.12-7.05(m,2H),4.48-4.35(m,1H),3.58-3.42(m,2H),3.10-2.62(m,4H),2.15-1.95(m,1H).
MS(LRFAB):計算値.567,実測値568(M+H)+.
実施例１７７
化合物１７７
0004107687.tif 000222
1H NMR 300MHz,d6 DMSOδ9.23(s,2H),8.98(s,2H),8.37-8.22(m,3H),7.97(d,2H,J=7.2Hz),7.86(s,4H),7.65-7.40(m,4H),7.25-7.15(m,3H),7.13-7.05(m,2H),4.45-4.25(m,1H),3.62-3.48(m,2H),3.00-2.86(m,2H),2.85-2.65(m,2H),2.06-1.92(m,1H).MS(LRFAB):計算値.522,実測値523(M+H)+.
実施例１７８
化合物１７８
0004107687.tif 000223
1H NMR 300MHz,d6 DMSO,9.23(d,4H,J=6Hz),8.28(d,1H,J=10Hz),7.77(d,2H,J=10Hz),7.71-7.42(m,8H),7.22-7.12(m,4H),7.10-7.01(m,3H),4.45-4.25(m,1H),3.65-3.45(m,2H),3.05-2.87(m,2H),2.85-2.65(m,2H),2.05-1.95(m,1H).MS(LRFAB):計算値492,実測値493(M+H)+.
実施例１７９
化合物１７９
0004107687.tif 000224
1H NMR 300MHz,d6 DMSO,9.38-9.21(m,4H),8.28(d,1H,J=10Hz),8.16(d,1H,J=10Hz),7.70-7.45(m,5H),7.42(d,2H,J=7Hz),7.23(s,1H),7.21-7.03(m,8H),4.48-4.23(m,1H),3.64-3.40(m,2H),3.10-2.85(m,2H),2.84-2.62(m,2H),2.03-1.87(m,1H).MS(LRFAB):計算値507,実測値508(M+H)+.
実施例１８０
化合物１８０
0004107687.tif 000225
1H NMR 300MHz,d6 DMSO,9.23(s,2H),8.95(s,2H),8.45(s,1H),8.32(d,1H,J=8.4Hz),8.24(d,1H,J=8.4Hz),8.18(d,1H,J=7.2Hz),7.86(br.s,4H),7.83-7.73(m,1H),7.63-7.43(m,4H),7.25-7.16(m,4H),7.14-7.05(m,1H),4.45-4.30(m,1H),3.63-3.48(m,2H),3.02-2.88(m,2H),2.87-2.65(m,2H),2.08-1.93(m,1H).MS(LRFAB):計算値522,実測値523(M+H)+.
実施例１８１
化合物１８１
0004107687.tif 000226
1H NMR 300MHz,d6 DMSO,9.25(s,2H),9.19(s,2H),8.30(d,1H,J=9.6Hz),7.82(s,1H),7.82(d,2H,J=7.2Hz),7.66(d,2H,J=7.2Hz),7.63-7.45(m,4H),7.38-7.27(m,1H),7.25-7.13(m,6H),7.13-7.05(m,1H),6.93(d,1H,J=8.4Hz),4.43-4.28(m,1H),3.65-3.45(m,2H),3.05-2.86(m,2H),2.83-2.68(m,2H),2.08-1.92(m,1H).MS(LRFAB):計算値492,実測値493(M+H)+.
実施例１８２
化合物１８２
0004107687.tif 000227
1H NMR 300MHz,d6 DMSO,9.22(s,2H),9.07(s,2H),8.38(d,1H,J=10Hz),7.93(s,1H),7.83(d,2H,J=7Hz),7.65(d,2H,J=7Hz),7.62-7.45(m,5H),7.42-7.28(m,2H),7.25-7.16(m,4H),7.13-7.07(m,1H),4.45-4.28(m,1H),3.63-3.53(m,2H),3.05-2.87(m,2H),2.85-2.68(m,2H),2.03(s,3H),2.02-1.93(m,1H).MS(LRFAB):計算値534,実測値535(M+H)+.
実施例１８３
化合物１８３
0004107687.tif 000228
1H NMR 300MHz,d6 DMSO,10.05(s,1H),9.23(s,2H),9.10(s,2H),8.25(d,1H,J=10Hz),7.78(d,2H,J=7Hz),7.73-7.40(m,10H),7.21-7.13(m,4H),7.13-7.05(m,1H),4.43-4.25(m,1H),3.63-3.45(m,2H),3.03-2.85(m,2H),2.83-2.68(m,2H),2.04(s,3H),2.01-1.93(m,1H).MS(LRFAB):計算値534,実測値535(M+H)+.
実施例１８４
化合物１８４
0004107687.tif 000229
1H NMR:8.5(d,1H,J=7.0Hz),7.8-8.0(m,6H),7.4-7.7(M,6H),7.1-7.3(m,5H)4.6(m,3H),4.1(dd,1H,J=6.0Hz,10.0Hz),3.7(dd,1H,J=6.0Hz,10.0Hz),3.0(d,2H,J=9.0Hz),2.9(d,2H,J=9.0Hz),2.9(s,6H),2.0(m,1H).マススペクトルM+H計算値535.3,実測値535.
実施例１８５
化合物１８５
0004107687.tif 000230
1H NMR:8.5(d,1H,J=7.0Hz),7.8-8.0(m,6H),7.4-7.7(M,6H),7.1-7.3(m,5H)4.6(m,3H),4.0(dd,1H,J=6.0Hz,10.0Hz),3.6(dd,1H,J=6.0Hz,10.0Hz),3.2(s,9H),3.0(d,2H,J=9.0Hz),2.9(d,2H,J=9.0Hz),2.0(m,1H).マススペクトルM+H計算値549.3,実測値549.
実施例１８６
化合物１８６
0004107687.tif 000231
1H NMR(300MHz,d6 DMSO),δ9.30-9.11(m,3H),8.31(br.s,2H),8.15(d,1H,J=8.4Hz),7.93(d,2H,J=7.2Hz),7.86-7.68(m,2H),7.64-7.48(m,6H),4.30-4.15(m,1H),4.14-4.04(m,2H),2.75(d,2H,J=6.0Hz),1.95-1.82(m,1H),1.80-1.68(m,2H),1.65-1.46(m,5H),1.42-1.32(m,1H),1.31-1.15(m,1H),1.13-0.93(m,2H),0.92-0.65(m,4H).MS,LRFAB,計算値.512,実測値513(M+H)+.
実施例１８７
化合物１８７
0004107687.tif 000232
1H NMR:9.0(s,1H),8.5(d,1H,J=9.0Hz),7.9(d,2H,J=9.0Hz),7.6-7.8(m,4H),7.3-7.5(m,6H),7.2-7.1(m,6H),3.5(s,3H),3.1(s,3H),3.0(d,2H,J=8.0Hz),2.9(d,2H,J=8.0Hz).M.S.計算値520.1,実測値520.
実施例１８８
化合物１８８
0004107687.tif 000233
1H NMR:9.4(d,1H,J=12.0Hz),8.6(d,1H,J=10.0Hz),8.1(d,2H,J=10.0Hz),7.9-8.1(m,4H),7.6-7.8(m,6H),4.7(m,1H)4,4(d,2H,J=9.0Hz),3.7(s,3H),3.1-3.4(m,4H),1.6(d,3H,J=9.0Hz).マススペクトルM+H計算値459.2実測値459.
実施例１８９
化合物１８９
0004107687.tif 000234
1H NMR:9.4(d,1H,J=12.0Hz),8.0(d,1H,J=10.0Hz),8.1(d,2H,J=10.0Hz),7.7-7.9(m,4H),7.4-7.6(m,6H),4.5(m,1H),4.2(d,2H,J=9.0Hz),3.6(s,3H),3.0-3.2(m,3H),1.6(d,3H,J=9.0Hz).マススペクトルM+H計算値475.1,実測値475.
実施例１９０
化合物１９０
0004107687.tif 000235
1H NMR:8.4(d,1H,J=9.0Hz),7.9(d,2H,J=10.0Hz),7.7-7.9(m,4H),7.4-7.6(m,6H),4.6(m,H),4.5(s,2H),3.6(s,3H),3.1-3.2(m,3H),2.9(s,6H),1.3(d,3H,J=9.0Hz).マススペクトルM+H計算値459.2実測値459.
実施例１９１
化合物１９１
0004107687.tif 000236
1H NMR:9.3(d,1H,J=9.0Hz),9.1(d,1H,J=9.0Hz),8.4(d,1H,J=10.0Hz),7.7-8.0(m,4H),7.3-7.6(m,5H),4.6(s,2H),4,4(m,1H),3.5(s,3H),3.1(s,9H),2.9-3.1(m,3H),1.6(d,3H,J=9.0Hz).マススペクトルM+H計算値501.1実測値501.
実施例１９２
化合物１９２
0004107687.tif 000237
M.S.,APCI計算値392,実測値393(M+H)+.
実施例１９３
化合物１９３
0004107687.tif 000238
M.S.,APCI計算値392,実測値393(M+H)+.
実施例１９４
化合物１９４
0004107687.tif 000239
1H NMR:9.4(d,1H,J=12.0Hz),8.6(d,1H,J=10.0Hz),8.0(d,2H,J=9.0Hz),7.7(d,2H,J=9.0Hz),7.3-7.6(m,6H),7.0-7.2(m,2H),4.2(m,3H),4.0(dd,1H,(J=6.0Hz,10.0Hz),3.6(dd,1H,(J=6.0Hz,10.0Hz),3.0(d,2H,J=8.0Hz),2.0(m,1H),1.6(m,H)1.1-1.3(m,8H).マススペクトルM+H計算値473.1,実測値473.
実施例１９５
化合物１９５
0004107687.tif 000240
実施例１９６
化合物１９６
0004107687.tif 000241
実施例１９７
化合物１９７
0004107687.tif 000242
乾燥塩化メチレン（ＣＨ2Ｃｌ2）中の（Ｒ）−３−アミノ酪酸メチルエステル（８．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（Ｅｔ3Ｎ）（２１ｍｌ、１５０ｍｍｏｌ）の酢酸塩の撹拌溶液に、Ｎ2下、室温下、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（ＢＯＣ2Ｏ）（２１．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）を滴状で添加した。４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（約５０ｍｇ）を添加し,混合物を室温下で一晩撹拌した。この時点で、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム（Ｎａ2ＳＯ4）を用いて乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（溶離剤＝ヘキサン中の２０〜４０％酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ又はＥｔＯＡｃ））に付し、化合物１９７を得た。
1H NMR(CDCl3,δ):4.92(bs,1H),3.96(bm,1H),3.65(s,3H),2.45-2.37(m,2H),1.39(s,9H),1.16(d,J=7.9Hz,3H).
実施例１９８
化合物１９８
0004107687.tif 000243
乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５０ｍｌ中の化合物１９７（２．００ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に、窒素下、−７８℃下、ヘキサメチルジシラザンリチウム（ＬＨＭＤＳ）溶液（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液の２５．８ｍｌ）を滴状で添加した。混合物を−２０〜−２５℃に３０分間かけて暖め、次いで−７８℃に冷却した。乾燥ＴＨＦ中の３−シアノベンジルブロミド（４．５１ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）溶液を滴状で添加し、得られた溶液を室温になるまで温めた。室温で１時間後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液を用いてクエンチし、ほとんどのＴＨＦを減圧下で除去した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2に取り出し、水を用いて洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤＝２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製した。半固体の残渣を２０％ＥｔＡｃ／ヘキサンを用いて粉砕し、白色の固体をろ別した。ろ液を減圧下で濃縮し、化合物１９８を得た。
1H NMR(CDCl3,δ):7.25-7.50(m,4H),5.21(bd,1H),3.88(m,1H),3.60(s,3H),3.07-2.73(m,3H),1.48(s,9H),1.14(d,J=7.9Hz,3H).
実施例１９９
化合物１９９
0004107687.tif 000244
ＣＨ2Ｃｌ2１０ｍｌ中の化合物１９８（４．２０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に、Ｎ2下、室温下、トリフルオロ酢酸２０ｍｌを添加した。混合物を室温下で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、化合物１９９の４．２０ｇをトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩として得た。
1H NMR(DMSO-d6,δ):8.07(bs,1H),7.73-7.43(M,4H),3.50(S,3H),3.51(M,1H),3.05-2.82(M,3H),1.23(D,J=7.9HZ,3H).
代わりに、化合物４は以下に示す様に化合物４を製造してもよい。
実施例２００
化合物２００
0004107687.tif 000245
ＣＨ2Ｃｌ2４０ｍｌ中のＤ−３−アミノ酪酸メチルエステル（６．９８ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）酢酸塩の撹拌している溶液に、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（４０ｍｌ）を添加した。ベンジルクロロホルメート（benzyl chloroformate）（９．０ｍｌ、６３ｍｍｏｌ）を滴状で添加し、混合物を室温下で激しく撹拌した。３時間後、有機層を分離し、水を用いて洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（溶離剤＝１０％ＥｔＡｃ／ＣＨＣｌ3）に付し、化合物２００を得た。
1H NMR(CDCl3,δ):7.40-7.22(m,5H),5.25(m,1H),5.08(s,2H),4.11(m,1H),3.65(s,3H),2.53(d,J=7.0Hz,2H),1.23(d,J=7.9Hz,3H).
実施例２０１
化合物２０１
0004107687.tif 000246
乾燥ＴＨＦ２０ｍｌ中の化合物２００（３．４５ｇ、１３．７１ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に、Ｎ2下、−７８℃下、ＬＨＭＤＳ溶液（１．０Ｍ溶液の４１．２ｍｌ）を滴状で添加した。混合物を−２０℃まで３０分間かけて暖め、次いで−７８℃に冷却した。乾燥ＴＨＦ中の３−シアノベンジルブロミド（４．５１ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）溶液を滴状で添加し、得られた溶液を室温になるまで温めた。室温で１時間後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液を用いてクエンチし、ほとんどのＴＨＦを減圧下で除去した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2に取り出し、水を用いて洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤＝３０％ＥｔＡｃ／ヘキサン）により精製した。次いで半固体の残渣を、２０％ＥｔＡｃ／ヘキサンを用いて粉砕し、白色の固体をろ別した。ろ液を減圧下で濃縮し、化合物２０１を得た。
1H NMR(CDCl3,δ)7.20-7.65(m,9H),5.57(bd,1H),5.12(s,2H),3.97(m,1H),3.60(s,3H),3.07-2.75(m,3H),1.16(d,J=7.9Hz,3H).
実施例２０２
化合物１９９
0004107687.tif 000247
エタノール（ＥｔＯＨ）２５ｍｌ中の化合物２０１（２．６ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ５２０ｍｇを添加した。混合物を、水素１気圧下、室温下で３時間撹拌した。混合物をセライトベッドを通してろ過し、触媒を除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、化合物２０１の１．４５ｇを得た。
実施例２０３
化合物２０３
0004107687.tif 000248
３’−ピリジル−４−フェニルカルボニルクロライド（化合物２２８、実施例２２８において製造）（３８４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、無水ＥｔＯＨ５．０ｍｌ中の化合物１９９ＴＦＡ塩（３７３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（０．６７ｍｌ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ2下、室温下で一度に添加した。混合物を室温下で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲル中のクロマトグラフィー（溶離剤＝７０％ＥｔＡｃ／ヘキサン）により精製し、化合物２０３を得た。
1H NMR(CDCl3,δ):8.88(m,1H),8.63(m,1H),7.85-8.00(m,7.70(m,2H),7.57-7.33(m,6H),4.51(m,1H),3.65(s,3H),3.10-2.82(m,3H),1.28(d,J=7.9Hz,3H).
実施例２０４
化合物２０４
0004107687.tif 000249
実施例２０３の手順に従い、化合物２２８を４’−ピリジル−４−フェニルカルボニルクロライド（化合物２３１、実施例２３１において製造）で置換して使用して化合物１９９をアシル化し、反応(work up)及びクロマトグラフィーの後、化合物２０４を得た。
1H NMR(CDCl3,δ):8.70(m,2H),8.02-7.65(m,4H),7.57-7.32(m,7H),4.50(m,1H),3.68(s,3H),3.10-2.83(M,3H),1.30(d,J=7.9Hz,3H).
実施例２０５
化合物２０５
0004107687.tif 000250
実施例２０３の手順に従い、無水ＥｔＯＨではなくＣＨ2Ｃｌ2中、３’−ピリジル−４−フェニルカルボニルクロライドを４−ビフェニルカルボニルクロライド置換して使用して化合物１９９をアシル化し、反応及びクロマトグラフィーの後、化合物２０５を得た。
1H NMR(CDCl3,δ):7.93(m,2H),7.73-7.30(m,12H),4.50(m,1H),3.66(s,3H),3.10-2.83(m,3H),1.26(d,J=7.9Hz,3H).
実施例２０６
化合物２０６
0004107687.tif 000251
実施例２０３の手順に従い、３’−ピリジル−４−フェニルカルボニルクロライドを２−ビフェニレンカルボニルクロライド置換して使用して化合物１９９をアシル化し、反応及びクロマトグラフィーの後、化合物２０６を得た。
1H NMR(CDCl3,δ):7.55-7.27(m,5H),7.07(m,2H),6.85-6.66(m,5H),4.44(m,1H),3.65(s,3H),3.05-2.80(m,3H),1.23(d,J=7.9Hz,3H).
実施例２０７
化合物２０７
0004107687.tif 000252
ｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）（３８１ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2１０ｍｌ中の化合物２０４（６０８ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）へ、Ｎ2下、室温下で添加した。得られた混合物を室温下で一晩撹拌した。この時点で、混合物をＣＨ2Ｃｌ2を用いて希釈し、５％Ｎａ2ＣＯ3溶液を用いて洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、ろ過し、濃縮し、化合物２０７を得た。
MS:M+・+H+(計算値.)=430;実測値(FAB)=430.
実施例２０８
化合物２０８
0004107687.tif 000253
ｍ−クロロ過安息香酸（１２４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2１０ｍｌ中の化合物２０３（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ2下、室温下で添加した。得られた混合物を室温下で一晩撹拌した。この時点で、混合物をＣＨ2Ｃｌ2を用いて希釈し、５％Ｎａ2ＣＯ3溶液を用いて洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、ろ過し、濃縮し、化合物２０８を得た。
1H NMR(CDCl3,δ):8.57(m,1H),8.30(m,1H),7.95(m,2H),7.73-7.35(m,9H),4.50(m,1H),3.68(s,3H),3.07-2.85(m,3H),1.20(d,J=7.9Hz,3H).
実施例２０９
化合物２０９
0004107687.tif 000254
塩化水素ガス（ＨＣｌ（気体））を、３Å分子ふるい（ペレット、約５０ｍｇ）を含む乾燥メタノール（ＭｅＯＨ）５ｍｌ中の化合物２０７（４８０ｍｇ）溶液中へ、室温下で２分間バブリングした。混合物を室温下で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。ＭｅＯＨ中のアンモニア（ＮＨ3）溶液（７Ｎ溶液の５．０ｍｌ）を添加し、混合物を１時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をＲＰＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、０．１％ＴＨＡ、勾配：１０〜１００％ＣＨ3ＣＮ）により精製し、生成物を含む画分を凍結乾燥し、化合物２０９を得た。
1H NMR(MeOH-d4,δ):8.42(m,2H),8.00-7.85(m,6H),7.68-7.47(m,4H),4.47(m,1H),3.60(s,3H),3.18-3.00(m,3H),1.33(d,J=7.9Hz,3H).MS:M+・+H+(計算値.)=447;実測値(FAB)=447.
実施例２１０
化合物２１０
0004107687.tif 000255
実施例２０９と同様の様式で化合物２０３を処理し、ＲＰＨＰＬＣによる精製の後、化合物２１０を得た。
1H NMR(DMSO-d6,δ):9.36(m,3H),8.50-8.27(m,2H),8.00-7.80(m,3H),7.80-7.40(m,4H),4.40(m,1H),3.49(s,3H),3.13-2.81(m,3H),1.25(d,J=7.9Hz,3H).MS:M+・+H+(計算値.)=431;実測値(FAB)=431
実施例２１１
化合物２１１
0004107687.tif 000256
実施例２０９と同様の様式で化合物２０４を処理し、ＲＰＨＰＬＣによる精製の後、化合物２１１を得た。
実施例２１２
化合物２１２
0004107687.tif 000257
実施例２０９と同様の様式で化合物２０５を処理し、ＲＰＨＰＬＣによる精製の後、化合物２１２を得た。
1H NMR(DMSO-d6,δ):9.30(s,1H),9.00(s,1H),8.40(m,1H),8.05-7.40(m,12H),4.46(m,1H),3.56(s,3H),3.20-2.97(m,3H),1.28(d,J=7.9Hz,3H).MS:M+・+H+(計算値.)=430;実測値(FAB)=430.
実施例２１３
化合物２１３
0004107687.tif 000258
実施例２０９と同様の様式で化合物２０８を処理し、ＲＰＨＰＬＣによる精製の後、化合物２１３を得た。
1H NMR(MeOH-d4,δ):8.67(m,1H),8.50-8.35(m,2H),8.00-7.78(m,5H),7.72-7.48(m,5H),4.47(m,1H),3.60(s,3H),3.16-3.05(m,3H),1.32(d,J=7.9Hz,3H).MS:M+・+H+(計算値.)=447;実測値(FAB)=447.
実施例２１４
化合物２１４
0004107687.tif 000259
硫化水素ガス（Ｈ2Ｓ）を、ピリジン５．０ｍｌ及びＥｔ3Ｎの１．０ｍｌ中の化合物２０３（４９８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）溶液中に約２分間バブリングした。得られた混合物を室温下で一晩撹拌し、Ｎ2流下、乾燥するまで濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2の５ｍｌ中に取り出し、ヨウ化メチル５ｍｌを添加した。混合物を３時間還流し、室温になるまで冷却し、減圧下で濃縮した。次いで残渣を乾燥ＭｅＯＨ５ｍｌ中に取り出し、ＮＨ4ＯＡｃ（３００ｍｇ）を添加した。得られた混合物を３時間還流し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＲＰＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、０．１％ＴＦＡ、勾配：１０〜１００％ＣＨ3ＣＮ）により精製し、生成物を含む画分を凍結乾燥し、化合物２１４を得た。
1H NMR(MeOH-d4,δ):9.35(s,1H),8.92(m,2H),8.50(d,1H),8.17(m,1H),8.08-7.92(m,4H),7.66-7.50(m,4H),4.50(s,3H),4.50(m,1H),3.58(s,3H),3.15-3.02(m,3H),1.34(d,J=7.9Hz,3H).MS:M+・(計算値.)=445;実測値(FAB)=445.
実施例２１５
化合物２１５
0004107687.tif 000260
前記実施例２１４における化合物２０３の処理と同様の方法で化合物２０４を処理し、ＲＰＨＰＬＣにより精製の後、化合物２１５を得た。
1H NMR(DMSO-d6,δ):9.05(m,1H),8.55(m,3H),8.20-7.97(m,5H),7.65-7.47(m,4H),4.33(s,3H),4.10(m,1H),3.13(s,3H),3.13-2.90(m,3H),1.27(d,J=7.9Hz,3H).MS:M+・(計算値)=445;実測値(FAB)=445.
実施例２１６
化合物２１６
0004107687.tif 000261
前記実施例２１４における化合物２０３の処理と同様の方法で化合物２０６を処理し、ＲＰＨＰＬＣにより精製の後、化合物２１６を得た。
実施例２１７
化合物２１７
0004107687.tif 000262
ＭｅＯＨ中のナトリウムメトキシドの撹拌している溶液（０．５Ｍ溶液の１２．４ｍｌ）に、ヒドロキシルアミン塩酸塩を添加した。全ての固体が溶解した後、溶液を、ＭｅＯＨ５ｍｌ中の化合物２０７（５３０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）溶液に室温下で添加した。得られた混合物を室温下、Ｎ2下で一晩撹拌した。この時点で、溶媒を減圧下で除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤＝１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製した。生成物を含む画分を減圧下で濃縮し、残渣を水から凍結乾燥し、化合物２１７を得た。
1H NMR(CDCl3,δ):9.60(s,1H),8.60-7.10(m,12H),5.80(bs,1H),4.40(m,1H),4.45(s,3H),3.15-2.80(m,3H),1.15(d,J=7.9Hz,3H).MS:M+・+H+(計算値)=463;実測値(FAB)=463.
実施例２１８
化合物２１８
0004107687.tif 000263
前記実施例２１７における化合物２０７の処理と同様の方法で化合物２０８を処理し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した後、化合物２１８を得た。
1H NMR(MeOH-d4,δ):8.69(m,1H),8.35(m,1H),8.00-7.75(m,5H),7.72-7.25(m,5H),4.47(m,1H),3.57 9s,3H),3.15-2.95(m,3H),1.33(d,J=-7.9Hz,3H).MS:M+・+H+(計算値)=463;実測値(イオンスプレー)=463.
実施例２１９
化合物２１９
0004107687.tif 000264
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１／１）４ｍｌ中の化合物２０４（３１９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（１０ｍｌ）を添加した。得られた溶液を室温下で２時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液１２ｍｌを用いて酸性化した。固体生成物である化合物２１９をろ別し、減圧下で乾燥した。
1H NMR(CDCl3,δ):9.30(bs,1H),8.50(bs,1H),8.30-7.80(m,6H),7.65-7.28(m,5H),4.40(m,1H),3.20-2.85(m,3H),a.33(d,J=7.9Hz,3H).
実施例２２０
化合物２２０
0004107687.tif 000265
トリエチルアミン（０．１１ｍｌ、０．７７ｍｍｏｌ）を、乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）中の化合物２１９の懸濁液に、Ｎ2下、室温下で滴状で添加した。１０分後、イソプロピルクロロホルメート（０．７７ｍｌ、０．７７ｍｍｏｌ）を滴状で添加した。３０分後、ＤＭＡＰ（３１ｍｇ）を添加し、混合物を室温下で一晩撹拌した。この時点で、混合物をＣＨ2Ｃｌ2を用いて希釈し、１Ｎ  ＨＣｌを用いて洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、続いて７０％ＥｔＯＡｃを用いてのクロマトグラフィーに付し、化合物２２０を得た。
MS:M+・+H+(計算値)=442;実測値(イオンスプレー)=442.
実施例２２１
化合物２２１
0004107687.tif 000266
前記実施例２１４における化合物２０３の処理と同様の方法で化合物２２０を処理し、ＲＰＨＰＬＣにより精製した後、化合物２２１を得た。
1H NMR(DMSO-d6,δ):9.28(m,1H),9.00(m,3H),8.53(m,1H),8.23-7.92(m,4H),7.32(s,1H),7.15(s,1H),7.00(s,1H),4.38(m,1H),4.32(s,3H),3.14-2.93(m,3H),1.25(m,3H),0.99(m,3H),0.87(m,3H).MS:M+・(計算値)=473;実測値(FAB)=473.
実施例２２２
化合物２２２
0004107687.tif 000267
エチル−４−ブロモベンゾエート（７．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１００ｍｌ中に溶解した。この溶液に、Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）4（１．０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（５９２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、粉末水酸化カリウム（ＫＯＨ）（３．４ｇ、６１ｍｍｏｌ）及びジエチル−（３−ピリジル）ボラン（３．０ｇ）を添加した。得られた混合物を２．５時間還流し、室温になるまで冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ中に取り出し、クロマトグラフィー（溶離剤＝勾配、５０％ＥｔＡｃ／ヘキサン〜７０％ＥｔＡｃ／ヘキサン）に付し、溶媒除去後、化合物２２２を得た。
1H NMR(CDCl3,δ):8.83(s,1H),8.60(m,1H),8.10(m,2H),7.90-7.30(m,3H),4.34(m,2H),1.37(m,3H).
実施例２２３
化合物２２３
0004107687.tif 000268
水酸化ナトリウム溶液（１．０Ｎ溶液の２５．５ｍｌ）を、１／１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨの２１ｍｌ中の化合物２２２（２．７ｇ、１２ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液中に、室温下、滴状で添加した。３時間後、１Ｎ  ＨＣｌの２５ｍｌを添加し、白色の沈殿物をろ別した。固体を減圧下で乾燥し、化合物２２３を得た。
1H NMR(DMSO-d6,δ):8.90(s,1H),8.60(s,1H),8.13(m,1H),8.05-7.80(m,4H),7.50(m,1H).
実施例２２４
化合物２２４
0004107687.tif 000269
塩化チオニル（５ｍｌ）を化合物２２７の１．３ｇに添加した。得られた混合物を２時間還流し、減圧下で濃縮し、化合物２２４を得た。
MS:M+・(計算値)=217;実測値(EI)=217.
実施例２２５
化合物２２５
0004107687.tif 000270
メシチレン（３００ｍｌ）中のクマル酸メチル（１０ｇ、６５ｍｍｏｌ）、４−ビニルピリジン（３５ｍｌ、３２５ｍｍｏｌ）及び１０％  Ｐｄ／Ｃ（２５ｇ）の混合物を２００℃で３０時間加熱した。この時点で、混合物を冷却し、セライトを通してろ過し、ＣＨＣｌ3を用いて洗浄した。ほとんどの溶媒を減圧下で除去し、残った液体をクロマトグラフィー（溶離剤：勾配、５０％ＥｔＡｃ／ヘキサン〜７０％ＥｔＡｃ／ヘキサン）に付し、化合物２２５を得た。
MS:M+・(計算値)=213;実測値(EI)=213.
実施例２２６
化合物２２６
0004107687.tif 000271
実施例２２３に示したように、化合物２２５をＴＨＦ／ＭｅＯＨ中の水酸化ナトリウムで処理することにより化合物２２６を得た。
MS:M+・(計算値)=199;実測値(EI)=199.
実施例２２７
化合物２２７
0004107687.tif 000272
実施例２２４に示したように、化合物２２６を塩化チオニルを用いて還流することにより化合物２２７を得た。
MS:M+・(計算値)=217;実測値(EI)=217.
実施例２２８
化合物２２８
0004107687.tif 000273
ＴＨＦ３０ｍｌ中のＮ−ＢＯＣホモフェニルアラニンメチルエステル（５．５７ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）に、Ｎ2下、−７８℃下でＬＨＭＤＳ溶液(ＴＨＦ中の１Ｎ溶液の５４．３ｍｌ）を滴状で添加した。混合物を０℃まで３０分間かけて暖め、−７８℃に冷却した。乾燥ＴＨＦ中の３−シアノベンジルブロミド（７．４６ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴状で添加し、得られた溶液を室温になるまで暖めた。室温で１時間後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液を用いてクエンチし、ほとんどのＴＨＦを減圧下で除去した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2中に取り出し、水を用いて洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤＝２５％ＥｔＡｃ／ヘキサン）に付すことにより精製した。半固体の残渣を２０％ＥｔＡｃ／ヘキサンを用いて粉砕し、白色の固体をろ別した。ろ液を減圧下で濃縮し、化合物２２８を得た。
1H NMR(CDCl3,δ):7.82-7.08((m,9H),5.32(bd,1H),3.84(m,1H),3.60(s,3H),3.06-2.57(m,5H),1.70(m,2H),1.47(s,9H).
実施例２２９
化合物２２９
0004107687.tif 000274
ＣＨ2Ｃｌ2５．０ｍｌ中の化合物２２８（１．４２ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液へ、Ｎ2下、０℃下、トリフルオロ酢酸３．５ｍｌを添加した。混合物を室温下、２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、化合物２２９をＴＨＡ塩として得た。
MS:M+・(計算値)=322;実測値(EI)=322.
実施例２３０
化合物２３０
0004107687.tif 000275
実施例２０３に従い、化合物２２９を化合物２２４を用いてアシル化し、反応及びクロマトグラフィーに付した後、化合物２３０を得た。
MS:M+・(計算値)=503;実測値(EI)=503.
実施例２３１
化合物２３１
0004107687.tif 000276
前記実施例２０９における化合物２０７と同じ様式で化合物２３０をＨＣｌ／ＭｅＯＨ、次いでＮＨ4ＯＡｃを用いて処理し、ＲＰＨＰＬＣによる精製の後、化合物２３１を得た。
MS:M+・+H+(計算値)=521;実測値(FAB)=521.
実施例２３２
化合物２３２
0004107687.tif 000277
前記実施例２１４における化合物２０３と同じ様式で化合物２３０を処理し、ＲＰＨＰＬＣによる生成の後、化合物２３２を得た。
1H NMR(MeOH-d4):9.35(s,1H),8.90(m,2H),8.45(m,1H),8.17(m,1H),8.11-7.92(m,4H),7.68-7.46(m,5H),7.27-7.10(m,6H),4.50(s,3H),4.40(m,1H),3.57(s,3H),3.05(m,3H),2.67(m,2H),2.00(m,2H).
実施例２３３
化合物２３３
0004107687.tif 000278
実施例２２３の手順を使用し、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ中の水酸化ナトリウムを用いて化合物２３０を加水分解し、反応後、化合物２３３を得た。
MS:M+・+H+(計算値)=490;実測値(FAB)=490.
実施例２３４
化合物２３４
0004107687.tif 000279
前記実施例２１４における化合物２０３と同じ様式で化合物２３３を処理し、ＲＰＨＰＬＣによる生成の後、化合物２３４を得た。
1H NMR(MeOH-d4):9.38(s,1H),8.90(m,2H),8.47(m,1H),8.17(m,1H),8.11-7.92(m,4H),7.68-7.46(m,5H),7.26-7.10(m,6H),4.50(s,3H),4.38(m,1H),3.12-2.97(m,.3H),2.68(m,2H),2.03(m,2H).
実施例２３５
化合物２３５
0004107687.tif 000280
この物質は、化合物１２３について記載された手順にしたがい、９９をベンズイミダゾール−５−カルボン酸で置換して使用して製造した。
実施例２３６
化合物２３６
0004107687.tif 000281
この物質は、化合物１２３について記載された手順にしたがい、９９をキノリン−７−カルボン酸で置換して使用して製造した。
実施例２３７
化合物２３７
0004107687.tif 000282
この物質は、化合物１２３について記載された手順にしたがい、９９をＮ−（４−ピリジル）−ピペリジン−４−カルボン酸で置換して使用して製造した。
実施例２３８
化合物２３８
0004107687.tif 000283
この物質は、化合物１２３について記載された手順にしたがい、９９を２−（１−ピペラジニル）−ピリジン−５−カルボン酸で置換して使用して製造した。
実施例２３９
化合物２３９
0004107687.tif 000284
この物質は、化合物１２３について記載された手順にしたがい、９９を２−（４−ピリジニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸で置換して使用して製造した。
実施例２４０
化合物２４０
0004107687.tif 000285
この物質は、化合物１２３について記載された手順にしたがい、９９を４−（５−（１，２，４−チアジアゾリル））安息香酸で置換して使用して製造した。
実施例２４１
化合物２４１
0004107687.tif 000286
この物質は、化合物１２３について記載された手順にしたがい、９９を２−（２−ピリジル）チオフェン−５−カルボン酸で置換して使用して製造した。
実施例２４２
化合物２４２
0004107687.tif 000287
この物質は、化合物１２３について記載された手順にしたがい、９９を２−（３−ピリジル）チオフェン−５−カルボン酸で置換して使用して製造した。
実施例２４３
化合物２４３
0004107687.tif 000288
この物質は、化合物１２３について記載された手順にしたがい、９９を２−（４−ピリジル）チオフェン−５−カルボン酸で置換して使用して製造した。
実施例２４４
化合物２４４
0004107687.tif 000289
この物質は、化合物１２３について記載された手順にしたがい、９９を３−（２−ピリジル）チオフェン−５−カルボン酸で置換して使用して製造した。
実施例２４５
化合物２４５
0004107687.tif 000290
この物質は、化合物１２３について記載された手順にしたがい、９９を３−（３−ピリジル）チオフェン−５−カルボン酸で置換して使用して製造した。
実施例２４６
化合物２４６
0004107687.tif 000291
この物質は、化合物１２３について記載された手順にしたがい、９９を３−（４−ピリジル）チオフェン−５−カルボン酸で置換して使用して製造した。
実施例２４７
化合物２４７
0004107687.tif 000292
この物質は、化合物１２３について記載された手順にしたがい、９９を４−（１−イミダゾリル）安息香酸で置換して使用して製造した。
実施例２４８
化合物２４８
0004107687.tif 000293
この物質は、化合物１２３について記載された手順にしたがい、９９を４−（４−イミダゾリル）安息香酸で置換して使用して製造した。
実施例２４９
化合物２４９
0004107687.tif 000294
この物質は、化合物１２３について記載された手順にしたがい、９９を４−（２−イミダゾリル）安息香酸で置換して使用して製造した。
実施例２５０
化合物２５０
0004107687.tif 000295
この物質は、化合物１２３について記載された手順にしたがい、９９を３−（１−イミダゾリル）安息香酸で置換して使用して製造した。
実施例２５１
化合物２５１
0004107687.tif 000296
この物質は、化合物１２３について記載された手順にしたがい、９９を２−（１−イミダゾリル）−ピリジン−５−カルボン酸で置換して使用して製造した。
実施例２５２
化合物２５２
0004107687.tif 000297
この物質は、化合物１２３について記載された手順にしたがい、９９を２−（１−ピロリル）−ピリジン−５−カルボン酸で置換して使用して製造した。
実施例２５３
化合物２５３
0004107687.tif 000298
この物質は、化合物１２３について記載された手順にしたがい、９９を４−（１−ピロリル）安息香酸で置換して使用して製造した。
実施例２５４
化合物２５４
0004107687.tif 000299
この物質は、化合物１２３について記載された手順にしたがい、９９を５−（３−ピリジル）−１，３−チアゾール−２−カルボン酸で置換して使用して製造した。
実施例２５５
化合物２５５
0004107687.tif 000300
この物質は、化合物１２３について記載された手順にしたがい、９９を２−フェニル−５−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸で置換して使用して製造した。
実施例２５６
化合物２５６
0004107687.tif 000301
この物質は、化合物１２３について記載された手順にしたがい、９９を２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸で置換して使用して製造した。
実施例２５７
化合物２５７
0004107687.tif 000302
この物質は、化合物１２３について記載された手順にしたがい、９９を２−（２，３−ジクロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸で置換して使用して製造した。
実施例２５８
化合物２５８
0004107687.tif 000303
この物質は、化合物１２３について記載された手順にしたがい、９９を３−フェニル−５−メチル−１，２−ジアゾール−カルボン酸で置換して使用して製造した。
実施例２５９
化合物２５９
0004107687.tif 000304
この物質は、化合物１２３について記載された手順にしたがい、９９を１，２−フタルイミド−４−カルボン酸で置換して使用して製造した。
実施例２６０
化合物２６０
0004107687.tif 000305
この物質は、化合物１２３について記載された手順にしたがい、９９を３−アザ−ｂ−カルボリン−４−カルボン酸で置換して使用して製造した。
実施例２６１
化合物２６１
0004107687.tif 000306
この物質は、化合物１２３について記載された手順にしたがい、９９を２−メチル−１−アザインドリジン−３−カルボン酸で置換して使用して製造した。
実施例２６２
化合物２６２
0004107687.tif 000307
この物質は、化合物５６について記載された手順にしたがい、Ｎ−α−Ｂｏｃ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−セリンで置換して使用して製造した。
実施例２６３
化合物２６３
0004107687.tif 000308
この物質は、化合物６２について記載された手順にしたがい、化合物２６２で置換して使用して製造した。
実施例２６４
化合物２６４
0004107687.tif 000309
この物質は、化合物６８について記載された手順にしたがい、化合物２６７で置換して使用して製造した。
実施例２６５
化合物２６５
0004107687.tif 000310
この物質は、化合物１１４について記載された手順にしたがい、化合物２６４で置換して使用して製造した。
実施例２６６
化合物２６６
0004107687.tif 000311
この物質は、化合物１２９について記載された手順にしたがい、化合物２６５で置換して使用して製造した。
実施例２６７
化合物２６７
0004107687.tif 000312
この物質は、化合物１５９ａについて記載された手順にしたがい、化合物２３５で置換して使用して製造した。
MS:(M+H)+395.
実施例２６８
化合物２６８
0004107687.tif 000313
この物質は、化合物１５９ａについて記載された手順にしたがい、化合物２３６で置換して使用して製造した。
MS:(M+H)+406.
実施例２６９
化合物２６９
0004107687.tif 000314
この物質は、化合物１５９ａについて記載された手順にしたがい、化合物２３７で置換して使用して製造した。
MS:(M+H)+439.
実施例２７０
化合物２７０
0004107687.tif 000315
この物質は、化合物１５９ａについて記載された手順にしたがい、化合物２２８で置換して使用して製造した。
MS:(M+H)+440.
実施例２７１
化合物２７１
0004107687.tif 000316
この物質は、化合物１５９ａについて記載された手順にしたがい、化合物２３９で置換して使用して製造した。
MS:(M+H)+439.
実施例２７２
化合物２７２
0004107687.tif 000317
この物質は、化合物１５９ａについて記載された手順にしたがい、化合物２４０で置換して使用して製造した。
MS:(M+H)+439.
実施例２７３
化合物２７３
0004107687.tif 000318
この物質は、化合物１５９ａについて記載された手順にしたがい、化合物２４１で置換して使用して製造した。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.56-8.50(m,1H),7.94-7.82(m,2H),7.70(s,2H),7.66-7.46(m,4H),7.38-7.30(m,1H),4.46-4.32(m,1H),3.60(s,3H),3.13-2.95(m,3H),1.32(d,J=7.2Hz,3H).MS:(M+H)+438.
実施例２７４
化合物２７４
0004107687.tif 000319
この物質は、化合物１５９ａについて記載された手順にしたがい、化合物２４２で置換して使用して製造した。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.06(s,1H),8.68-8.62(m,1H),8.53(d,J=8.4Hz,1H),7.85-7.78(m,1H),7.75(d,J=3.6Hz,1H),7.68(d,J=3.6Hz,1H),7.65-7.45(m,4H),4.48-4.33(m,lH),3.57(s,3H),3.13-3.00(m,3H),1.32(d,J=7.2Hz,3H).MS:(M+H)+438.
実施例２７５
化合物２７５
0004107687.tif 000320
この物質は、化合物１５９ａについて記載された手順にしたがい、化合物２４３で置換して使用して製造した。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.70(s,1H),8.52(d,J=9.6Hz,1H),8.18-8.08(m,1H),7.96(d,J=3.6Hz,1H),7.82(d,J=3.6Hz,1H),7.65-7.45(m,4H),4.50-4.35(m,1H),3.57(s,3H),3.13-3.02(m,3H),1.34(d,J=7.2Hz,3H).MS:(M+H)+438.
実施例２７６
化合物２７６
0004107687.tif 000321
この物質は、化合物１５９ａについて記載された手順にしたがい、化合物２４４で置換して使用して製造した。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.66(d,J=6.0Hz,1H),8.37(s,1H),8.32(s,1H),8.20-8.11(m,1H),8.04(d,J=7.2Hz,1H),7.65-7.44(m,5H),4.50-4.35(m,1H),3.60(s,3H),3.17-3.02(m,3H),1.33(d,J=7.2Hz,3H).MS:(M+H)+438.
実施例２７７
化合物２７７
0004107687.tif 000322
この物質は、化合物１５９ａについて記載された手順にしたがい、化合物２４５で置換して使用して製造した。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.15-9.02(m,1H),8.75-8.61(m,1H),8.54(d,J=8.4Hz,1H),8.22(d,J=8.4Hz,1H),7.88-7.78(m,1H),7.65-7.45(m,4H),4.50-4.35(m,1H),3.57(s,3H),3.17-3.02(m,3H),1.35(d,J=7.2Hz,3H).MS:(M+H)+438.
実施例２７８
化合物２７８
0004107687.tif 000323
この物質は、化合物１５９ａについて記載された手順にしたがい、化合物２４６で置換して使用して製造した。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.78(s,2H),8.67(s,1H),8.35(s,1H),8.25(d,J=8.4Hz,2H),7.65-7.45(m,4H),4.50-4.38(m,1H),3.57(s,3H),3.17-3.02(m,3H),1.35(d,J=7.2Hz,3H).MS:(M+H)+438.
実施例２７９
化合物２７９
0004107687.tif 000324
この物質は、化合物１５９ａについて記載された手順にしたがい、化合物２４７で置換して使用して製造した。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.5(s,1H),8.2(s,1H),8.1(d,J=5.0Hz,2H),7.9(d,J=5.0Hz,2H),,7.8(s,1H),7.5-7.7(m,4H),4.4-4.6(m,1H),3.6(s,3H),3.0-3.2(m,3H),1.4(d,J=5.0Hz,3H).MS:(M+H)+421.
実施例２８０
化合物２８０
0004107687.tif 000325
この物質は、化合物１５９ａについて記載された手順にしたがい、化合物２４８で置換して使用して製造した。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.0(s,1H),8.5(d,J=5.0Hz,1H),8.1(s,1H),8.0(d,J=5.0Hz,2H),7.9(d,J=5.0Hz,2H),7.5-7.7(m,4H),4.4-4.6(m,1H),3.6(s,3H),3.0-3.2(m,3H),1.4(d,J=5.0Hz,3H).MS:(M+H)+421.
実施例２８１
化合物２８１
0004107687.tif 000326
この物質は、化合物１５９ａについて記載された手順にしたがい、化合物２４９で置換して使用して製造した。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.5(d,J=5.0Hz,1H),7.80-8.10(m,4H),7.8(d,J=5.0Hz,2H),7.5-7.7(m,4H),4.4-4.6(m,1H),3.6(s,3H),3.0-3.1(m,3H),1.4(d,J=5.0Hz,3H).MS:(M+H)+421.
実施例２８２
化合物２８２
0004107687.tif 000327
この物質は、化合物１５９ａについて記載された手順にしたがい、化合物２５０で置換して使用して製造した。
MS:(M+H)+421.
実施例２８３
化合物２８３
0004107687.tif 000328
この物質は、化合物１５９ａについて記載された手順にしたがい、化合物２５１で置換して使用して製造した。
MS:(M+H)+422.
実施例２８４
化合物２８４
0004107687.tif 000329
この物質は、化合物１５９ａについて記載された手順にしたがい、化合物２５２で置換して使用して製造した。
MS:(M+H)+421.
実施例２８５
化合物２８５
0004107687.tif 000330
この物質は、化合物１５９ａについて記載された手順にしたがい、化合物２５３で置換して使用して製造した。
MS:(M+H)+420.
実施例２８６
化合物２８６
0004107687.tif 000331
この物質は、化合物１５９ａについて記載された手順にしたがい、化合物２５４で置換して使用して製造した。
MS:(M+H)+439.
実施例２８７
化合物２８７
0004107687.tif 000332
この物質は、化合物１５９ａについて記載された手順にしたがい、化合物２４１で置換して使用して製造した。
MS:(M+H)+436.
実施例２８８
化合物２８８
0004107687.tif 000333
この物質は、化合物１５９ａについて記載された手順にしたがい、化合物２５６で置換して使用して製造した。
MS:(M+H)+473.
実施例２８９
化合物２８９
0004107687.tif 000334
この物質は、化合物１５９ａについて記載された手順にしたがい、化合物２５７で置換して使用して製造した。
実施例２９０
化合物２９０
0004107687.tif 000335
この物質は、化合物１５９ａについて記載された手順にしたがい、化合物２５８で置換して使用して製造した。
MS:(M+H)+434.
実施例２９１
化合物２９１
0004107687.tif 000336
この物質は、化合物１５９ａについて記載された手順にしたがい、化合物２５９で置換して使用して製造した。
MS:(M+H)+421.
実施例２９２
化合物２９２
0004107687.tif 000337
この物質は、化合物１５９ａについて記載された手順にしたがい、化合物２６０で置換して使用して製造した。
MS:(M+H)+444.
実施例２９３
化合物２９３
0004107687.tif 000338
この物質は、化合物１５９ａについて記載された手順にしたがい、化合物２６１で置換して使用して製造した。
実施例２９４
化合物２９４
0004107687.tif 000339
この物質は、化合物１５９ｂについて記載された手順にしたがい、化合物２６５で置換して使用して製造した。
実施例２９５
化合物２９５
0004107687.tif 000340
この物質は、化合物１５９ｂについて記載された手順にしたがい、化合物２６６で置換して使用して製造した。
実施例２９６
化合物２９６
0004107687.tif 000341
ＣＨ2Ｃｌ2の２０ｍｌ中の化合物２９４（１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ５ｍｌを０℃下で撹拌しながら添加した。撹拌を０℃で１時間続け、減圧下で全ての溶媒を除去した。
実施例２９７
化合物２９７
0004107687.tif 000342
メタノール２５ｍｌ中の化合物２９６の溶液に、炭素上の１０％パラジウム約５０ｍｇを添加した。混合物を水素の陽圧下（５５ｐｓｉ）で２４時間振盪し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.3(d,J=6.0Hz,1H),8.0(d,J=5.0Hz,2H),7.8(d,J=5.0Hz,2H),7.7(d,J=6.0Hz,2H),7.4-7.7(m,6H),4.3-4.5(m,1H),4.2(s,2H),3.8(d,J=4.0Hz,2H),3.7(s,3H),3.2-3.4(m,3H),3.1-3.2(m,2H).MS:(M+H)+475.
実施例２９８
化合物２９８
0004107687.tif 000343
化合物２９８は、化合物２９６についての同一の方法において、化合物２９５から出発して製造した。
実施例２９９
化合物２９９
0004107687.tif 000344
化合物２９９は、化合物２９７についての同一の方法において、化合物２９８から出発して製造した。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.4(d,J=5.0Hz,1H),8.0(d,J=5.0Hz,2H),7.8(d,J=5.0Hz,2H),7.7(d,J=4.0Hz,2H),7.5-7.7(m,6H),4.2(s,2H),4.1-4.2(m,1H),4.0(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),3.8(s,2H),3.7(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),3.0(d,J=5.0Hz,2H),2.2-2.4(m,H).MS:(M+H)+448.
実施例３００
化合物３００
0004107687.tif 000345
化合物３００は、化合物２９７を製造するための方法に実質的に同様の手順により、適切な物質から出発して製造した。
1H NMR(CD3OD)δ7.94(d,J=10.8Hz,2H),7.85-7.72(m,4H),7.70-7.45(m,6H),4.32-4.23(m,1H),4.22(s,2H),3.62(s,3H),3.83-3.55(m,2H),3.18-3.02(m,3H),0.94(t,J=8.4Hz,3H).MS:(M+H)+474.
実施例３０１
化合物３０１
0004107687.tif 000346
化合物３０１は、化合物２９７を製造するための方法に実質的に同様の手順により、適切な物質から出発して製造した。
1H NMR(CD3OD)δ7.94(d,J=10.8Hz,2H),7.85-7.72(m,4H),7.68-7.45(m,6H),4.42-4.30(m,1H),4.22(s,2H),3.61(s,3H),3.15-3.02(m,3H),1.72-1.58(m,2H),1.51-1.32(m,2H),0.93(t,J=8.4Hz,3H).MS:(M+H)+488.
実施例３０２
化合物３０２
0004107687.tif 000347
化合物３０２は、化合物２９７を製造するための方法に実質的に同様の手順により、適切な物質から出発して製造した。
1H NMR(CD3OD)δ7.93(d,J=10.8Hz,2H),7.85-7.72(m,4H),7.70-7.45(m,6H),4.42-4.30(m,1H),4.22(s,2H),3.62(s,3H),3.14-3.02(m,3H),1.78-1.60(m,2H),1.45-1.25(m,4H),0.90(t,J=8.4Hz,3H).MS:(M+H)+502.
実施例３０３
化合物３０３
（Ｚ）−Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシフェニル）アリル］−４−ピリジン−３−イルベンズアミド
Ａ．５−ヨード−２−（２−メトキシエトキシメトキシ）ベンズアルデヒド
ジクロロメタン（４１０ｍｌ、０．４１ｍｏｌ）中の一塩化ヨウ素の１Ｍ溶液を、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中のサリチルアルデヒド（５０ｇ、０．４１ｍｏｌ）溶液に０℃下で添加した。得られた溶液を室温まで温め、一晩撹拌した。深色の溶液を飽和水性Ｎａ2ＳＯ3（１００ｍｌ）を用いて色抜き（discharge）した。有機相を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシクロヘキサンから再結晶化し、４−ヨードサリチルアルデヒドを黄色の結晶として得た（６１ｇ、０．２５ｍｏｌ）。ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の４−ヨードサリチルアルデヒド（１２．４ｇ、５０ｍｍｏｌ）及びＭＥＭクロライド（６ｍｌ、０．２５ｍｏ１）の溶液を、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の６０％ＮａＨ（２．２ｇ、５５ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃下で添加した。得られた混合物を室温化で２時間撹拌した。水性反応及び濃縮により生成物を液体として得た（１５ｇ、４５ｍｍｏｌ）。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ10.36(s,1H),8.11(d,1H),7.73(dd,1H),7.03(d,1H),5.37(s,2H),3.88(t,2H),3.52(t,2H),3.36(s,3H).EI MS[M]+=436.
Ｂ.（Ｚ，Ｅ）−３−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）プロペニル］−４−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）ベンゾニトリル
カリウムｔ−ブトキシド（１．８５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８０ｍｌ）中の５−ヨード−２−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）ベンズアルデヒド（５ｇ、１５ｍｍｏｌ）及び［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）エチル］−トリフェニル−ホスホニウムブロミド（７．７ｇ、１５ｍｍｏｌ）の懸濁液へ添加した。混合物を室温下で一晩撹拌した。沈澱した固体を除去し、濾液を濃縮し、水で希釈し、ＣＨＣｌ3で２回抽出した。組合せた有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（１０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、黄色の固体（３．１ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を得た。この生成物（２．５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍｌ）中のＺｎＣＮ2（２．１ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）及び（Ｐｈ3Ｐ）4Ｐｄ（０．３ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を７５℃で４時間加熱し、次いで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、５％ＮＨ4ＯＨ、水及び塩水（５×２５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１５〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、２つの異性体の混合物（Ｚ／Ｅ＝４／１）を白色の固体（１．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）として得た。Fab MS[M+1]+=393.
Ｃ．（Ｚ）−３−（３−アミノプロペニル）−４−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）ベンゾニトリル
１−ブタノール（１０ｍｌ）中の（Ｚ，Ｅ）−３−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）プロペニル］−４−（２−メトキシエトキシメトキシ）ベンゾニトリル（０．２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びＮＨ2ＮＨ2水和物（０．１５ｍｌ、３ｍｍｏｌ）を９０℃で１時間加熱した。反応物を冷却し、得られた懸濁液をろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（１５〜２０％ＥｔＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製した。高いＲｆ物質をＺ異性体として同定した（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.55(dd,1H),7.45(d,1H),7.20(d,1H),6.50(d,1H),5.9(m,1H),5.37(s,2H),3.80(t,2H),3.50(m,4H),3.30(s,3H).EI MS[M]+=262.
Ｄ．（Ｚ）−Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシフェニル）−アリル］−４−ピリジン−３−イル−ベンズアミド
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の（Ｚ）−３−（３−アミノプロペニル）−４−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）ベンゾニトリル（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の４−ピリジン−３−イル安息香酸（２４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（３９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（１２ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、室温下で一晩撹拌した。溶液を水で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2（３×）で抽出した。組合せたＣＨ2Ｃｌ2層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、２％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2の勾配下クロマトグラフィーにより精製し、白色固体（３５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を得た。前記の生成物を、ＥｔＯＨ（９ｍｌ）中、ＨＣｌガスで２０分間処理し、封止し、一晩撹拌した。乾燥するまで濃縮した後、生成物を、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中ＮＨ3ガスの飽和溶液で５０℃下で２時間処理した。反応物を封止し、室温下で一晩撹拌した。白色固体を集め、ＭｅＯＨで洗浄した。少量になるまで濃縮した後、ろ液から更なる生成物を得た（組合せて２６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）。
1H NMR(DMSO,300MHz)δ9.05(bs,1H),8.95(s,1H),8.60(s,1H),8.15(d,1H),7.97(d,2H),7.84(d,2H),7.50(m,2H),7.40(d,1H),6.57(d,1H),6.20(d,1H),5.50(m,1H),4.17(bs,2H).イオンスプレーMS[M+1]+=373,[M+2]2+=187.
実施例３０４
化合物３０４
Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシフェニル）−プロピル］−４−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド  ジトリフルオロ酢酸塩
（Ｚ）−Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシフェニル）−アリル］−４−ピリジン−３−イル−ベンズアミド（２２ｍｇ、０.０５９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中に溶解し、５％Ｐｄ／Ｃの存在下、３０ｐｓｉのＨ2下で２時間水素化した。混合物をろ過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濃縮した。生成物を、１０％ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ（０．１％ＴＦＡ）から１００％ＭｅＣＮの勾配を用いて溶離するＨＰＬＣにより精製した。適切な画分を凍結乾燥し、掲題の化合物を白色固体（３５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）として得た。
1H NMR(DMSO,300MHz)δ10.6(bs,1H),8.97(bs,2H),8.70(m,3H),8.20(d,1H),7.90(d,2H),7.80(d,2H),7.55(m,3H),6.90(d,1H),3.25(t,2H),2.60(t,2H),1.78(m,2H).イオンスプレーMS[M+1]+=375,[M+2]2+=188.
実施例３０５
化合物３０５
Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシフェニル）−プロピル］−４−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド  ジトリフルオロ酢酸塩
Ａ．３−（３−アミノプロピル）−４−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）ベンゾニトリル
５０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）中の（Ｚ，Ｅ）−３−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）プロペニル］−４−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）ベンゾニトリル（０．３８ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を、５％Ｐｄ／Ｃの存在下で一晩水素化（Ｈ2を充填したバルーン）した。混合物をろ過し、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し、濃縮した。１−ブタノール（１５ｍｌ）中の前記の残渣及びＮＨ2ＮＨ2水和物（０．２３ｍｌ、４．６ｍｍｏｌ）を９０℃で１時間加熱した。冷却後、固体をろ過により除去し、１−ブタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、掲題の化合物を明るい黄色の固体（０．２３ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）として得た。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.45(m,2H),7.17(d,1H),5.34(s,2H),3.82(t,2H),3.55(t,2H),3.38(s,3H),2.70(m,4H),1.70(m,2H).
Ｂ．Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−プロピル］−４−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド  ジトリフルオロ酢酸塩
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の３−（３−アミノプロピル）−４−（２−メトキシエトキシメトキシ）ベンゾニトリル（８８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍｌ）中の４−ピリジン−４−イル安息香酸（６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１０６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（０．０４３ｍｌ、０．０３３ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を３５℃で４時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3（３×１７ｍｌ）及び塩水（３×１７ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（４％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）に付し、未知の副産物が混入した３−［４−（ピリジン−４−イル）−ベンズアミド］プロピル）−４−（２−メトキシエトキシメトキシ）−ベンゾニトリル（０．０９ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を得た。粗物質（０．０８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中に溶解し、ＭＣＰＢＡ（５７〜８６％、９２ｍｇ）で０℃下で処理し、室温下で２時間撹拌した。水性反応及び濃縮に由来する残渣を、水性ＨＣｌ／ＥｔＯＨで処理し、続いて実施例３０３、Ｄに記載されるようにして加アンモニア分解した。ＨＰＬＣ精製（Ｈ2Ｏ中の１０％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ）により、掲題の化合物（０．００７ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を得た。
1H NMR(CD3OD,300MHz)δ8.94(bs,1H),8.65(bs,1H),8.40(m,3H),7.90(m,6H),7.64(d,1H),7.57(dd,1H),6.93(d,1H),3.43(t,2H),2.77(t,2H),1.97(m,2H).イオンスプレーMS[M+1]+=391,[M+2]2+=196.
実施例３０６
化合物３０６
Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシフェニル）−プロピル］−４−（６−オキソ−１，６−ヒドロピリジン−３−イル−ベンズアミド）  トリフルオロ酢酸塩
Ａ．３−［４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−ベンズアミド]プロピル）−４−ヒドロキシベンゾニトリル
３−（３−アミノプロピル）−４−（２−メトキシエトキシメチル）ベンゾニトリル（０．０４８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、実施例３０５、Ｂに記載されるようにして４−（６−メトキシピリジン−３−イル）安息香酸（０．０４２ｇ、０.１８ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０.０５８、０．１８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０２５ｍｌ）で処理し、クロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）の後、３−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−ベンズアミド］プロピル）−４−（２−メトキシエトキシメトキシ）−ベンゾニトリルを得た。この物質を、ピリジニウム塩酸塩と共に加熱し、15分間溶解した。反応混合物を冷却し、水（２０ｍｌ）で希釈し、沈澱した生成物３−｛３−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−ベンズアミド］プロピル｝−４−ヒドロキシベンゾニトリルをろ過により集めた（０．０３１ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）。
1H NMR(CD3OD,300MHz)δ8.1(m,1H),7.97(m,1H),7.90(AB,2H),7.76(bs,1H),7.60(AB,2H),7.95(s,1H),7.40(d,1H),6.93(d,1H),6.87(d,1H),6.67(d,1H),3.45(t,2H),2.73(t,2H),1.93(m,2H).イオンスプレーMS[M+1]+=374.
Ｂ．Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシフェニル）−プロピル］−４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル−ベンズアミド  トリフルオロ酢酸塩
３−｛３−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−ベンズアミド］プロピル｝−４−ヒドロキシベンゾニトリルを、無水ＨＣｌ／ＥｔＯＨ、続いて実施例３０３、Ｄに記載されるようにして加アンモニア分解することにより掲題の化合物へ転換した。ＨＰＬＣ精製（Ｈ2Ｏ中の１０％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡから１００％ＭｅＣＮ）により掲題の化合物（０．０１８ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を得た。
1H NMR(CD3OD,300MHz)δ8.94(bs,1H),8.53(bs,1H),8.0(dd,1H),7.92(AB,2H),7.84(s,1H),7.65(m,3H),7.56(dd,1H),6.95(d,1H),6.67(d,1H),3.42(t,2H),2.77(t,2H),1.98(m,2H).イオンスプレーMS[M+1]+=391.
実施例３０７
化合物３０７
Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシフェニル）−プロピル］−４−（ピリダジン−４−イル）ベンズアミド  ジトリフルオロ酢酸塩
Ａ．３−｛３−［４−（ピリダジン−４−イル）ベンズアミド］プロピル｝−４−（２−メトキシエトキシメトキシ）−ベンゾニトリル
３−（３−アミノプロピル）−４−（２−メトキシエトキシメチル）ベンゾニトリル（０．０５ｇ、０．１９ｍｏ１）を、実施例３０５、Ｂに記載されるようにして、４−（ピリダジン−４−イル）安息香酸（０．０３８ｇ、０.１８ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．０５８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０３５ｍｌ）で処理し、クロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）の後、掲題の化合物（０．０４５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を得た。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ9.47(d,1H),9.27(d,1H),7.97(AB,2H),7.63(AB,2H),7.69(dd,1H),7.46(s,1H),7.18(d,1H),6.69(d,1H),5.37(s,2H),3.82(m,2H),3.50(m,4H),3.35(s,3H),2.73(t,2H),1.97(m,2H).イオンスプレーMS,[M+H]+=447.
Ｂ．Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシフェニル）−プロピル］−４−（ピリダジン−４−イル）ベンズアミド  ジトリフルオロ酢酸塩
３−｛３−［４−（ピリダジン−４−イル）ベンズアミド］プロピル｝−４−（２−メトキシエトキシメトキシ）−ベンゾニトリル（０．０４５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、実施例３０３、Ｄに記載されるようにして無水ＨＣｌ／ＥｔＯＨ処理、続く加アンモニア分解により、掲題の化合物へ転換した。ＨＰＬＣ精製により、掲題の化合物（０．０２５ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を得た。
1H NMR(DMSO,300MHz)δ10.65(s,1H),9.70(s,1H),9.30(d,1H),9.0(bs,2H),8.71(m,3H),8.05(m,5H),7.63(s,1H),7.55(dd,1H),6.95(d,1H),3.3(m,2H),2.64(t,2H),1.85(m,2H).イオンスプレーMS[M+1]+=376.
実施例３０８
化合物３０８
Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシフェニル）−プロピル］−７−クロロベンゾチオフェン−２−カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
３−（３−アミノプロピル）−４−（２−メトキシエトキシメチル）ベンゾニトリル（０．０５ｇ、０．１９ｍｏｌ）を、実施例３０９、Ｂに記載されるようにして、７−クロロベンゾチオフェン−２−カルボン酸（０．０４４ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．０５８、０．１８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０２５ｍｌ）で処理し、クロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）の後、３−｛３−［７−クロロベンゾ−チオフェン−２−カルボキサミド］プロピル｝−４−（２−メトキシエトキシメトキシ）−ベンゾニトリル（０．０２０ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を得た。イオンスプレーMS,[M+H]+=447.この物質を、実施例３０３、Ｄに記載されるようにして無水ＨＣｌ／ＥｔＯＨ処理、続く加アンモニア分解により処理した。ＨＰＬＣ精製（Ｈ2Ｏ中の１０％ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡから１００％ＭｅＣＮ）により、掲題の化合物（０．００５ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を得た。
1H NMR(DMSO,300MHz)δ10.66(s,1H),9.01(s,2H),8.78(m,1H),8.64(bs,2H),8.22(s,1H),8.08(s,1H),7.88(d,1H),7.66(d,1H),7.56(dd,1H),7.47(dd,21H),6.95(d,1H),3.32(m,2H),2.65(t,2H),1.86(m,2H).イオンスプレーMS[M+1]+=388,390.
実施例３０９
化合物３０９
（Ｅ）−Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−アリル］−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド  トリフルオロ酢酸塩
Ａ．（Ｅ）−３−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）プロペニル］−４−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）ベンゾニトリル
ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の２−ブロモ−４−シアノフェノール（５ｇ、２５ｍｍｏｌ）及びＭＥＭクロライド（３ｍｌ、２６ｍｍｏｌ）溶液を、ＴＨＦ（２５ｍｌ）中のＮａＨ（６０％、１．１ｇ、２８ｍｍｏｌ）懸濁液へ、０℃下で添加した。得られた混合物を室温加で２時間撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ及び水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮して透明な液体（６．６ｇ、２３ｍｍｏｌ）を得た。生成物（５．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、Ｎ−アリルフタルイミド（４ｇ、２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．１３ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）3（０．３７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（５．６ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、封止した管中、１００℃で一晩加熱し、冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（３×１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮した。この残渣をクロマトグラフィー（２０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付し、掲題の化合物を白色固体（３．５ｇ、８．９ｍｍｏｌ）として得た。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.86(m,2H),7.72(m,2H),7.65(d,1H),7.44(d,1H),7.18(d,1H),6.90(d,1H),6.30(m,1H),5.33(s,2H),4.46(d,2H),3.80(d,2H),3.52(d,2H),3.40(s,3H).
Ｂ．（Ｅ）−３−（３−アミノプロペニル）−４−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）ベンゾニトリル
エタノール（１００ｍｌ）中の（Ｅ）−３−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）プロペニル］−４−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）ベンゾニトリル（３．１ｇ、８．０ｍｍｏｌ）及びＮＨ2ＮＨ2水和物（０．９６ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を１．５時間還流した。混合物を濃縮し、水性ＮａＯＨで処理し、ＣＨ2Ｃｌ2（３×）で抽出した。ＣＨ2Ｃｌ2層を乾燥し、濃縮し、生成物を透明な油（１．９ｇ、７．２ｍｍｏｌ）として得た。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.70(d,1H),7.47(dd,1H),7.22(d,1H),6.75(d,1H),6.34(m,1H),5.35(s,2H),3.80(t,2H),3.50(m,4H),3.27(s,3H).
Ｃ．（Ｅ）−Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−アリル］−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド  トリフルオロ酢酸塩
ＤＭＦ中の（Ｅ）−３−（３−アミノプロペニル）−４−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）ベンゾニトリル（０．１２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、実施例３０５、Ｂに記載されるようにして、６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−安息香酸、ＴＢＴＵ及びＥｔ3Ｎで処理した。標準的な反応及びクロマトグラフィーにより、所望の３−｛３−［４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）ベンズアミド］プロピル｝−４−（２−メトキシエトキシ−メトキシ）−ベンゾニトリル（０．２２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を得た。ベンゾニトリルの一部分（０．０９ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、実施例３０３、Ｄに記載されるようにして無水ＨＣｌ／ＥｔＯＨ処理、続く加アンモニア分解により処理した。生成物を、１０％ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ（０．１％ＴＦＡ）から１００％ＭｅＣＮの勾配を有するＨＰＬＣ溶離によるＨＰＬＣにより精製し、掲題の化合物を白色固体（０．０５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）として得た。
1H NMR(CD3OD,300MHz)δ8.43(d,1H),7.95(m,4H),7.70(d,2H),7.55(dd,1H),6.90(m,3H),6.53(m,1H),4.18(d,2H),3.95(s,3H).イオンスプレーMS[M+1]+=403.
実施例３１０
化合物３１０
（Ｅ）−Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−アリル］−４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド  トリフルオロ酢酸塩
実施例３０９、Ｃに記載されるようにして製造した（Ｅ）−３−｛３−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ベンズアミド］プロペニル｝−４−（２−メトキシエトキシメトキシ）−ベンゾニトリル（０．１２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、実施例３０６、Ａに記載されるようにしてピリジニウム塩酸塩で処理し、白色固体（０．０８７ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を得た。この物質を、実施例３０３、Ｄに記載されるようにして無水ＨＣｌ／ＥｔＯＨ処理、続く加アンモニア分解により処理した。粗生成物を、１０％ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ（０．１％ＴＦＡ）から１００％ＭｅＣＮの勾配を有するＨＰＬＣ溶離により精製し、次いで再結晶化（ＣＨ3ＣＮ／ＭｅＯＨ）し、掲題の化合物を白色固体（０．０３ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）として得た。
1H NMR(DMSO,300MHz)δ11.92(bs,1H),10.85(s,1H),9.03(s,2H),8.82(t,1H),8.65(s,2H),7.85(m,5H),7,65(d,2H),7.55(d,1H),6.94(d,1H),6,72(d,1H),6.42(m,2H),4.08(t,2H).イオンスプレーMS[M+1]+=389.
実施例３１１
化合物３１１
（Ｅ）−ビフェニル−４−カルボン酸［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−アリル］−アミド  トリフルオロ酢酸塩
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の（Ｅ）−３−（３−アミノプロペニル）−４−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）ベンゾニトリル（０．０４ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ビフェニル−４−カルボン酸（０．０４２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．０７ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（６０ｍｌ、０．４４ｍｍｏｌ）と、３５℃で４時間、次いで室温下で一晩処理した。反応混合物を酢酸エチル（８ｍｌ）で希釈し、水（３×２ｍｌ）で洗浄し、窒素流下、残渣になるまで濃縮した。残渣を、無水エタノール（５ｍｌ）で処理し、冷却し、ＨＣｌガスで飽和した。反応容器を封止し、溶液を室温下で一晩撹拌した。溶媒及び過剰量のＨＣｌを窒素流により除去し、残渣をＭｅＯＨ（５ｍｌ）中に溶解し、冷却し、ＮＨ3ガスで飽和した。反応容器を封止し、溶液を室温下で一晩撹拌した。溶媒及び過剰量のＮＨ3を窒素流により除去した。残渣を、１０％ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ（０．１％ＴＦＡ）から１００％ＭｅＣＮの勾配を有するＨＰＬＣ精製溶離に付した。適切な画分を凍結乾燥し、掲題の化合物を白色固体（０．０１２ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を得た。
1H NMR(CD3OD,300MHz)δ8.84(t,1H),7.92(m,3H),7.70(d,2H),7.65(d,2H),7.54(dd,1H),7.42(m,3H),6.92(m,2H),6.50(m,1H),4.20(t,2H).イオンスプレーMS[M+1]+=372.
実施例３１１に記載されるものと同様の方法で、実施例３１２〜３２０の化合物を製造した。
実施例３１２
化合物３１２
（Ｅ）−Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−アリル］−４−ピリジン−３−イル−ベンズアミド  ジトリフルオロ酢酸塩
掲題の化合物を、（Ｅ）−３−（３−アミノプロペニル）−４−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）ベンゾニトリル及び４−ピリジン−３−イル−安息香酸から製造した。
1H NMR(DMSO,300MHz)δ10.87(s,1H),9.05(s,2H),9.00(s,1H),8.90(t,1H),8.73(s,2H),8.61(d,1H),8.25(d,1H),8.00(d,2H),7.85(m,3H),7,57(m,2H),6.95(d,1H),6.70(d,1H),6.45(m,1H),4.08(t,2H).イオンスプレーMS[M+1]+=373,[M+2]2+=187.
実施例３１３
化合物３１３
（Ｅ）−Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−アリル］−４−ピリジン−４−イル−ベンズアミド  ジトリフルオロ酢酸塩
掲題の化合物を、（Ｅ）−３−（３−アミノプロペニル）−４−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）ベンゾニトリル及び４−ピリジン−４−イル−安息香酸から製造した。
1H NMR(CD3OD,300MHz)δ8.97(t,1H),8.80(d,2H),8.22(d,2H),8.00(m,5H),7.55(dd,1H),6.90(m,2H),6.55(m,1H),4.22(t,2H).イオンスプレーMS[M+1]+=373,[M+2]2+=187.
実施例３１４
化合物３１４
（Ｅ）−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸  ３−アミド  ４’−｛［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−アリル］−アミド｝  トリフルオロ酢酸塩
掲題の化合物を、（Ｅ）−３−（３−アミノプロペニル）−４−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）ベンゾニトリル及びビフェニル−３，４’−ジカルボン酸３−アミドから製造した。
1H NMR(CD3OD,300MHz)δ8.87(t,1H),8.18(s,1H),7.96(d,2H),7.85(m,5H),7.55(m,2H),6.95(m,2H),6.53(m,1H),4.21(t,2H).イオンスプレーMS[M+1]+=415.
実施例３１５
化合物３１５
（Ｅ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−アリル］−ベンズアミド  トリフルオロ酢酸塩
掲題の化合物を、（Ｅ）−３−（３−アミノプロペニル）−４−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）ベンゾニトリル及び４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸から製造した。
1H NMR(CD3OD,300MHz)δ8.72(t,1H),7.90(d,1H),7.78(d,2H),7.50(m,3H),6.90(m,2H),6.50(m,1H),4.17(t,2H),1.34(s,9H).イオンスプレーMS[M+1]+=352.
実施例３１６
化合物３１６
（Ｅ）−Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−アリル］−４−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンズアミド  ジトリフルオロ酢酸塩
掲題の化合物を、（Ｅ）−３−（３−アミノプロペニル）−４−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）ベンゾニトリル及び４−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）安息香酸から製造した。
1H NMR(CD3OD,300MHz)δ8.90(m,2H),8.00(m,3H),7.90(d,1H),7.85(d,2H),7.57(dd,1H),6.93(m,2H),6.53(m,1H),4.20(t,2H).イオンスプレーMS[M+1]+=362,[M+2]2+=181.4.
実施例３１７
化合物３１７
（Ｅ）−ビフェニル−４，４’−ジカルボン酸  ４’−アミド  ４−｛［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−アリル］−アミド｝  トリフルオロ酢酸塩
掲題の化合物を、（Ｅ）−３−（３−アミノプロペニル）−４−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）ベンゾニトリル及びビフェニル−４，４’−ジカルボン酸４’−アミドから製造した。
1H NMR(CD3OD,300MHz)δ8.87(t,1H),7.96(m,5H),7.79(m,4H),7.55(d,1H),6.90(m,2H),6.50(m,1H),4.22(t,2H).イオンスプレーMS[M+1]+=415.
実施例３１８
化合物３１８
（Ｅ）−Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−アリル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンズアミド  ジトリフルオロ酢酸塩
掲題の化合物を、（Ｅ）−３−（３−アミノプロペニル）−４−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）ベンゾニトリル及び４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）安息香酸から製造した。
1H NMR(CD3OD,300MHz)δ9.02(t,1H),8.08(d,2H),8.00(d,2H),7.90(d,1H),7.67(s,2H),7.53(dd,1H),6.90(m,2H),6.53(m,1H),4.19(t,2H).イオンスプレーMS[M+1]+=362,[M+2]2+=181.6.
実施例３１９
化合物３１９
（Ｅ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリダジン−６−カルボン酸［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−アリル］−アミド  トリフルオロ酢酸塩
掲題の化合物を、（Ｅ）−３−（３−アミノプロペニル）−４−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）ベンゾニトリル及び３−オキソ−２，３−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリダジン−６−カルボン酸から製造した。
1H NMR(CD3OD,300MHz)δ7.90(d,1H),7.74(s,1H),7.55(dd,1H),7.40(s,1H),6.90(m,2H),6.49(m,1H),4.13(d,2H).イオンスプレーMS[M+1]+=370.
実施例３２０
化合物３２０
（Ｅ）−５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−カルボン酸［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−アリル］−アミド  ジトリフルオロ酢酸塩
掲題の化合物を、（Ｅ）−３−（３−アミノプロペニル）−４−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）ベンゾニトリル及び５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−カルボン酸から製造した。
1H NMR(CD3OD,300Mz)δ8.97(bs,1H),8.50(m,2H),7.87(m,3H),7.70(m,2H),7.55(dd,1H),7.30(m,1H),6.89(m,2H),6.47(m,1H),4.15(d,2H).イオンスプレーMS[M+1]+=379,[M+2]2+=190.
実施例３２１
化合物３２１
（Ｅ）−Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−アリル］−４−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド  ジトリフルオロ酢酸塩
Ａ．４−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−安息香酸
ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍｌ）中の４−ピリジン−４−イル−安息香酸メチルエステル（０．３２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、ＭＣＰＢＡ（５０〜６０％、０．８８ｇ）と０℃下で処理し、室温下で３時間撹拌した。反応を１Ｎ  ＮａＯＨでクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2層をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥し、濃縮し、固体の４−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−安息香酸メチルエステル（０．２３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を得た。この物質を、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（１ｍｌ／１ｍｌ／３ｍｌ）中の１Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍｌ）と、室温下で３時間処理し、次いで１Ｎ  ＨＣｌでｐＨを〜６に中和した。灰色の固体を集め、アセトンで洗浄し、４−（１−オキシピリジン−４−イル）−安息香酸（０．１２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を得た。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.27(d,2H),8.0(d,2H),7.88(d,2H),7.83(d,2H).
Ｂ．（Ｅ）−Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−アリル］−４−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ベンズアミド  ジトリフルオロ酢酸塩
掲題の化合物を、実施例３０３、Ｄの記載と本質的に同様にして、（Ｅ）−３−（３−アミノプロペニル）−４−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）ベンゾニトリル及び４−（１−オキシピリジン−４−イル）−安息香酸から製造した。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.98(bs,1H),8.50(bs,1H),8.42(d,2H),8.02(d,2H),7.95-7.88(m,5H),7.56(dd,1H),6.94(d,1H),6.88(d,1H),6.50(m,1H),4.18(d,2H).APCI MS,[M+H]+=389.
実施例３２２
化合物３２２
ビフェニル−４−カルボン酸［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−プロピル］−アミド  トリフルオロ酢酸塩
実施例３１１に記載されるようにして製造した（Ｅ）−ビフェニル−４−カルボン酸［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−アリル］−アミド  トリフルオロ酢酸塩（０．００６、０．００１２ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍｌ）中に溶解し、炭素上の１０％パラジウムの触媒量で処理し、水素ガス雰囲気下で一晩撹拌した。固体をろ過により除去し、ろ液を窒素流により濃縮した。残渣を、１０％ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ（０．１％ＴＦＡ）から１００％ＭｅＣＮの勾配を有するＨＰＬＣ精製溶離に付した。適切な画分を凍結乾燥し、掲題の化合物を白色固体（０．００６ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を得た。
1H NMR(CD3OD,300MHz)δ7.90(d,2H),7.70-7.60(m,5H),7.54-7.35(m,4H),6.90(d,1H),3.43(t,2H),2.75(t,2H),1.97(m,2H).APCI MS[M+1]+=374.
実施例３２２に記載される方法により、同様の態様で、実施例３２３〜３２８の化合物を製造した。
実施例３２３
化合物３２３
Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−プロピル］−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド  トリフルオロ酢酸塩
掲題の化合物を、（Ｅ）−Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−アリル］−４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンズアミド  トリフルオロ酢酸塩の還元により製造した。
1H NMR(CD3OD,300MHz)δ8.93(bs,1H),8.50(m,2H),8.00(d,1H),7.90(d,2H),7.68(d,2H),7.64(d,1H),7.55(dd,1H),6.92(d,2H),3.97(s,3H),3.44(t,2H),2.76(t,2H),1.97(m,2H).APCI MS[M+1]+=405.
実施例３２４
化合物３２４
ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸  ３−アミド  ４’−｛［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−プロピル］−アミド｝  トリフルオロ酢酸塩
掲題の化合物を、（Ｅ）−ビフェニル−３，４’−ジカルボン酸  ３−アミド４’−｛［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−アリル］−アミド｝  トリフルオロ酢酸塩の還元により製造した。
1H NMR(CD3OD,300MHz)δ8.17(s,1H),7.94-7.76(m,6H),7.65-7.52(m,3H),6.92(d,1H),3.44(t,2H),2.75(t,2H),1.97(m,2H).APCI MS[M+1]+=417.
実施例３２５
化合物３２５
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−プロピル］−ベンズアミド  トリフルオロ酢酸塩
掲題の化合物を、（Ｅ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−アリル］−ベンズアミド  トリフルオロ酢酸塩の還元により製造した。
1H NMR(CD3OD,300MHz)δ7.74(d,2H),7.60(d,1H),7.50(m,3H),6.89(d,1H),3.39(t,2H),2.74(t,2H),1.94(m,2H),1.33(s,9H).APCI MS[M+1]+=354.
実施例３２６
化合物３２６
［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−プロピル］−４−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンズアミド  ジトリフルオロ酢酸塩
掲題の化合物を、（Ｅ）−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−アリル］−４−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンズアミド  ジトリフルオロ酢酸塩の還元により製造した。
1H NMR(CD3OD,300MHz)δ8.97(s,1H),8,65(t,1H),7.99(m,3H),7.84(d,2H),7.64(d,1H),7.57(dd,1H),6.93(d,1H),3.44(m,2H),2.76(t,2H),1.98(m,2H).APCI MS[M+1]+=364.
実施例３２７
化合物３２７
Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−プロピル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンズアミド  ジトリフルオロ酢酸塩
掲題の化合物を、（Ｅ）−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−アリル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンズアミド  ジトリフルオロ酢酸塩の還元により製造した。
1H NMR(CD3OD,300MHz)δ8.77(t,1H),8.06(m,4H),7.69(s,2H),7.65(d,1H),7.57(dd,1H),6.93(d,1H),3.44(m,2H),2.76(t,2H),1.97(m,2H).APCI MS[M+1]+=364.
実施例３２８
化合物３２８
５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−カルボン酸［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−アリル］−アミド  ジトリフルオロ酢酸塩
掲題の化合物を、（Ｅ）−５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−カルボン酸［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−アリル］−アミド  ジトリフルオロ酢酸塩の還元により製造した。
1H NMR(CD3OD,300MHz)δ8.92(bs,1H),8.50(m,2H),7.90(m,2H),7.68(m,2H),7.60(d,1H),7.54(dd,1H),7.34(m,1H),6.89(d,1H),3.38(t,2H),2.76(t,2H),1.97(m,2H).APCI MS[M+1]+=381.
実施例３２９
化合物３２９
Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−プロピル］−４−ピペリジン−４−イル−ベンズアミド  ジトリフルオロ酢酸塩
（Ｅ）−Ｎ−［３−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−フェニル）−アリル］−４−ピリジン−４−イル−ベンズアミド  ジトリフルオロ酢酸塩を、実施例３２２に記載されるようにして処理し、次いで１０％Ｐｄ／Ｃの存在下５０ｐｓｉの水素ガスに５時間付した。掲題の化合物（０．００５ｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を、ろ過及びろ液の乾燥するまでの濃縮により得た。
1H NMR(CD3OD,300MHz)δ8.50(bs,1H),7.80(d,2H),7.59(d,1H),7.55(dd,1H),7.37(d,2H),6.93(d,1H),3.5-2.9(m,7H),2.75(t,2H),2.1-1.9(m,6H).イオンスプレーMS[M+1]+=381,[M+2]2+=191.
実施例３３０
化合物３３０
２−（３−カルバミミドイル−ベンジル）−３−［４−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ベンゾイルアミノ］−酪酸  トリフルオロ酢酸塩
0004107687.tif 000348
２−（３−カルバミミドイル−ベンジル）−３−［４−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ベンゾイルアミノ］−酪酸メチルエステル塩酸塩（０．６０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を１５％ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏに溶解し、１．０Ｎ  ＮａＯＨ（６ｍｌ）で処理した。混合物を室温下で２時間撹拌し、ＴＦＡで酸性化した。粗生成物を、１０％ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ（０．１％ＴＦＡ）から１００％ＭｅＣＮの勾配中ＨＰＬＣ溶離により精製した。生成物画分を凍結乾燥し、掲題の化合物を白色固体（０．４３ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）として得た。
1H NMR(DMSO-D6,300MHz)δ9.25(s,2H),9.0(s,2H),8.38(d,1H),8.28(d,2H),7.92-7.80(m,5H),7.60-7.46(m,4H),4.40(m,1H),2.94(m,3H),1.23(d,3H).Fab MS,[M+H]+=433.
実施例３３１
化合物３３１
２−（Ｒ）−（３−カルバミミドイルベンジル）−３−（Ｒ）−［（３’−ニトロビフェニル−４−カルボニル）アミノ］−酪酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩
0004107687.tif 000349
２−（Ｒ）−（３−カルバミミドイルベンジル）−３−（Ｒ）−［（３’−ニトロビフェニル−４−カルボニル）アミノ］−酪酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩を、前記の方法と実質的に同一の手順により、適切な物質から出発して製造した。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.40-8.52（m,2H),8.15-8.30(m,2H),7.85-8.0(m,4H),7.75-7.82(m,1H),7.52(s,1H),4.35-4.51(m,1H),3.47(s,3H),3.04-3.15(m,1H),2.90-3.03(m,2H),1.23(d,3H).イオンスプレーMS,[M+H]+=490.
実施例３３２
化合物３３２
２（Ｒ）−３−カルバミミドイルベンジル）−３（Ｒ）−［（４−ピリジン−２−イル−ベンゾイルアミノ）−酪酸メチルエステル  ジトリフルオロ酢酸塩
0004107687.tif 000350
２（Ｒ）−３−カルバミミドイルベンジル）−３（Ｒ）−（４−ピリジン−２−イル−ベンゾイルアミノ）−酪酸メチルエステル  ジトリフルオロ酢酸塩を、前記の方法と実質的に同一の手順により、適切な物質から出発して製造した。
1H NMR(CD3OD,300MHz)δ8.68(d,1H),7.92-8.11(m,6H),7.47-7.68(m,5H),4.40-4.55(m,1H),3.62(s,3H),3.02-3.18(m,3H),1.32(d,3H).イオンスプレーMS[M+1]+=431.
実施例３３３
化合物３３３
２（Ｒ）−（３−カルバミミドイル−ベンジル）−３（Ｒ）−［４−（ロキシ（loxy）−ピリジン−２−イル）−ベンゾイルアミノ］−酪酸メチルエステル  トリフルオロ酢酸塩
0004107687.tif 000351
２（Ｒ）−（３−カルバミミドイル−ベンジル）−３（Ｒ）−［４−（ロキシ−ピリジン−２−イル）−ベンゾイルアミノ］−酪酸メチルエステル  トリフルオロ酢酸塩を、前記の方法と実質的に同一の手順により、適切な物質から出発して製造した。
1H NMR(CD3OD,300Mhz)δ8.46(d,1H),7.92(m,4H),7.67-7.77(m,2H),7.45-7.66(m,5H),4.40-4.55(m,1H),3.60(s,3H),3.02-3.18(m,3H),1.34(d,3H).イオンスプレーMS[M+1]+=447.
実施例３３４
化合物３３４
２−｛４−［３−（３−カルバミミドイル−フェニル）−２（Ｒ）−メトキシカルボニル−１（Ｒ）−メチル−プロピルカルバモイル］−フェニル｝−１−メチル−ピリジニウム−ジトリフルオロ酢酸塩
0004107687.tif 000352
２−｛４−［３−（３−カルバミミドイル−フェニル）−２（Ｒ）−メトキシカルボニル−１（Ｒ）−メチル−プロピルカルバモイル］−フェニル｝−１−メチル−ピリジニウム−ジトリフルオロ酢酸塩を、前記の方法と実質的に同一の手順により、適切な物質から出発して製造した。
1H NMR(CD3OD,300Mhz)δ9.04(d,1H),8.66(m,1H),8.02-8.18(m,4H),7.79(d,2H),7.45-7.70(m,4H),4.38-4.50(m,1H),4.22(s,3H),3.60(s,3H),3.03-3.18(m,3H),1.38(s,3H).Fab MS[M+]+=445.
実施例３３５
化合物３３５
２−（Ｒ）−（３−カルバミミドイルベンジル）−３−（Ｒ）−［（３’，４’−ジメトキシビフェニル−４−カルボニル）アミノ］−酪酸メチルエステル  トリフルオロ酢酸塩
0004107687.tif 000353
２−（Ｒ）−（３−カルバミミドイルベンジル）−３−（Ｒ）−［（３’，４’−ジメトキシビフェニル−４−カルボニル）アミノ］−酪酸メチルエステル  トリフルオロ酢酸塩を、化合物２１２の製造に使用した方法と実質的に同一の手順により、適切な物質から出発して製造した。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.32(d,1H),7.82-7.9(m,2H),7.71-7.78(m,2H),7.61(s,1H),7.52(m,2H)7.22-7.30(m,2H),7.06(d,1H)4.08-4.35(m,1H),3.83(s,3H),3.78(s,3H),3.50(s,3H),3.03-3.13(m,1H),2.92-3.02(m,2H),1.25(d,3H).イオンスプレーMS,[M+H]+=490.
実施例３３６
化合物３３６
２−（Ｒ）−（３−カルバミミドイル−ベンジル）−３（Ｒ）−｛［４−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−酪酸メチルエステル  トリフルオロ酢酸塩
0004107687.tif 000354
２−（Ｒ）−（３−カルバミミドイル−ベンジル）−３（Ｒ）−｛［４−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボニル］−アミノ｝−酪酸メチルエステル  トリフルオロ酢酸塩を、前記の方法と実質的に同一の手順により、適切な物質から出発して製造した。
1H NMR(CD3OD,300Mhz)δ8.73(s,1H),8.42(d,1H),8.37(m,2H),7.92-7.98(m,1H),7.42-7.68(m,5H),4.35-4.48(m,1H),3.60(s,3H),3.01-3.20(m,3H),1.32(d,3H),イオンスプレーMS[M+1]+=453.
実施例３３７
化合物３３７
２−｛５−［３−（３−カルバミミドイル−フェニル−２（Ｒ）−メトキシカルボニル−１（Ｒ）−メチル−プロピルカルバモイル］−チオフェン−３−イル｝−１−メチル−ピリジニウム  ジトリフルオロ酢酸塩
0004107687.tif 000355
２−｛５−［３−（３−カルバミミドイル−フェニル−２（Ｒ）−メトキシカルボニル−１（Ｒ）−メチル−プロピルカルバモイル］−チオフェン−３−イル｝−１−メチル−ピリジニウム  ジトリフルオロ酢酸塩を、前記の方法と実質的に同一の手順により、適切な物質から出発して製造した。
1H NMR(CD3OD,300Mhz)δ8.99(d,1H),8.60(m,1H),8.28(s,1H),8.02-8.17(m,3H),7.45-7.68(m,4H),4.38-4.50(m,1H),4.32(s,3H),3.55(s,3H),3.02-3.15(m,3H),1.34(d,3H).Fab MS[M+]+=451.
実施例３３８
化合物３３８
２−（Ｒ）−（３−カルバミミドイルベンジル）−３−（Ｒ）−｛オキシピリジン−３イル）−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ｝酪酸メチルエステル  トリフルオロ酢酸塩
0004107687.tif 000356
２−（Ｒ）−（３−カルバミミドイルベンジル）−３−（Ｒ）−｛オキシピリジン−３イル）−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ｝酪酸メチルエステル  トリフルオロ酢酸塩を、前記の方法と実質的に同一の手順により、適切な物質から出発して製造した。
1H NMR(CD3OD,300MHz)δ8.67(s,1H),8.36(d,1H),8.30(dd,1H),8.21(s,1H),8.12(s,1H),7.93(dd,1H),7.45-7.68(m,4H),4.37-51(m,1H),3.61(s,3H),3.02-3.18(m,3H),1.32(d,3H).イオンスプレーMS,[M+H]+=453.
実施例３３９
化合物３３９
３−｛５−［３−（３−カルバミミドイルフェニル）−２−（Ｒ）−メトキシカルボニル−１−（Ｒ）−メチル−プロピルカルバモイル］−チオフェン−３−イル｝−１−メチルピリジニウム  ジトリフルオロ酢酸塩
0004107687.tif 000357
３−｛５−［３−（３−カルバミミドイルフェニル）−２−（Ｒ）−メトキシカルボニル−１−（Ｒ）−メチル−プロピルカルバモイル］−チオフェン−３−イル｝−１−メチルピリジニウム  ジトリフルオロ酢酸塩を、前記の方法と実質的に同一の手順により、適切な物質から出発して製造した。
1H NMR(CD3OD,300MHz)δ9.34(s,1H),8.80-8.88(m,2H),8.36(s,1H),8.25(s,1H),8.09-8.17(m,1H),7.48-7.68(m,4H),4.46(s,3H),4.37-4.45(m,1H),3.58(s,3H),3.02-3.18(m,3H),1.33(d,3H).イオンスプレーMS,M+=451.
実施例３４０
化合物３４０
２−（Ｒ）−（３−カルバミミドイル−ベンジル）−３（Ｒ）−［４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾイルアミノ］−酪酸メチルエステル  トリフルオロ酢酸塩
Ａ．４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−安息香酸エチルエステル
ヘキサン中のＢｕＬｉの１．６Ｍ溶液（９．５３ｍｌ、１５．２４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン（２．７２ｇ、１４．５２ｍｍｏｌ）溶液に、−７８℃下で滴下した。得られた混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。これに、ＴＨＦ中のＺｎＣｌ2の０．５Ｍ溶液（２９．０４ｍｌ、１４．５２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温まで暖めた。別のフラスコで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中で撹拌した。これに、４−エチル−ヨードベンゾエート（３．６１ｇ、１３．０７ｍｍｏｌ）を添加した。２つのフラスコの内容物を組合せ、室温下で１時間撹拌した。水中の５％アンモニア溶液（１５０ｍｌ）を撹拌しながら添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機物を組合せ、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２．５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、生成物を白色固体（２．４３ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）として得た。
1H NMR(CDCl3,300MHz)d 8.41(d,1H),8.08(d,2H),7.82(dd,1H),7.60(d,2H),6.82(d,1H),4.38(q,2H),3.98(s,3H),1.40(t,3H).
Ｂ．４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−安息香酸
１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）及びＴＨＦ（２０ｍｌ）中の４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−安息香酸エチルエステル（２．４３ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）の混合物中に添加し、３５℃で１時間撹拌した。反応物を冷却し、１Ｎ  ＨＣｌをｐＨが〜４になるまで添加した。沈殿物をろ過により分離し、減圧デシケーター中で乾燥し、生成物を白色固体（２．０３ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）として得た。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.57(d,1H),8.08(dd,1H),7.99(d,2H),7.82(d,2H),6.95(d,1H),3.89(s,3H).
Ｃ．２−（Ｒ）−（３−シアノ−ベンジル）−３（Ｒ）−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンゾイルアミノ］−酪酸メチルエステル
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−安息香酸（０．６７ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４４ｍｌ、２．５４ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．９１ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）及び２（Ｒ）−（３−シアノ−ベンジル）−３（Ｒ）−アミノ−酪酸メチルエステル（０．５９ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温下で一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（３×）、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、生成物を白色固体（０．８３ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）として得た。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.43(d,1H),7.92(d,2H),7.83(dd,1H),7.63(d,1H),7.30-7.55(m,4H),6.87(d,1H),4.42-4.53(m,1H),3.98(s,3H),3.66(s,3H),2.85-3.08(m,3H),1.28(d,3H).
Ｄ．２−（Ｒ）−（３−シアノ−ベンジル）−３（Ｒ）−［４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾイルアミノ］−酪酸メチルエステル
２−（Ｒ）−（３−シアノ−ベンジル）−３（Ｒ）−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）ベンゾイルアミノ］−酪酸メチルエステル（０．８０ｇ、１．８０５ｍｍｏｌ）及びピリジン塩酸塩（３．３７ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の混合物を１６０℃で１０分間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水（４０ｍｌ）を添加した。得られた混合物を塩化メチレン及び飽和炭酸水素ナトリウムの間に分割した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（２×）、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を黄褐色のフォーム（０．８２ｇ）として得た。
1H NMR(CDCl3,300Mhz)δ7.78-7.95(m,3H),7.65-7.73(m,1H),7.28-7.57(m,6H),6.45(d,1H),4.41-4.54(m,1H),3.66(s,3H),2.82-3.07(m,3H),1.28(d,3H).
Ｅ．２−（Ｒ）−（３−カルバミミドイル−ベンジル）−３（Ｒ）−［４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾイルアミノ］−酪酸メチルエステル−トリフルオロ酢酸塩
この化合物を、２−（Ｒ）−（３−シアノ−ベンジル）−３（Ｒ）−［４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾイルアミノ］−酪酸メチルエステルを出発物質として、前記の方法と実質的に同一の手順により製造した。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.32(d,1H),7.88(d,1H),7.81-7.83(m,2H),7.65-7.69(m,2H),7.55-7.63(m,2H),7.45-7.52(m,2H),6.45(d,1H),4.32-4.48(m,1H),3.48(s,3H),3.01-3.11(m,1H),2.88-2.98(m,2H),1.22(d,3H).イオンスプレーMS[M+1]+=447.
実施例３４１
化合物３４１
２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−ベンジル）−３−（４−（ピリジン−３−イル）−ベンゾイルアミノ−プロピオン酸メチルエステル
0004107687.tif 000358
Ａ．３−（４−（ピリジン−３−イル）−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸  ｔ−ブチルエステル
ＣＨ2Ｃｌ2（２６ｍｌ）中の４−（ピリジン−３−イル）−安息香酸（１．３２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（８ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）、続いて塩化オキサリル（６．６ｍｌ、ＣＨ2Ｃｌ2中の２Ｍ）を添加した。得られた懸濁液を３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。この残渣に、ｔ−ブチル−（３−アミノ）−プロピオニオニオネート塩酸塩（１．０８９ｇ、６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃に冷却したＣＨ2Ｃｌ2（２６ｍｌ）で希釈し、次いでＥｔ3Ｎ（３．３ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３時間撹拌し、酢酸エチル：ＣＨ2Ｃｌ2（約２：１）で希釈し、水（３×）、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中の６０％酢酸エチル）により精製し、掲題の化合物１．２２ｇを白色固体として得た。
1H NMR(CDCl3)δ1.49(s,9H),2.59(t,J=7Hz,2H),3.73(q,J=7Hz,2H),6.98(bt,J=7Hz,1H),7.40(m,1H),7.67(d,J=8Hz,2H),7.89(m,3H),8.63(bd,1H),8.88(bs,1H).MS m/z 327(M+H).
Ｂ．２−（５−ヨード−２−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）−ベンジル）−３−（４−（ピリジン−３−イル）−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸  ｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（１．６ｍｌ、１１．５ｍｍｏｌ）の冷却した（−１５℃）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（４．６ｍｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を滴下した。得られた溶液を１０分間撹拌し、次いで−７８℃で１０分間冷却した。この溶液に、ＴＨＦ／ＤＭＰＵ（６ｍｌ、１／１）中の３−（４−（ピリジンー３−イル）−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸  ｔ−ブチルエステル（１．６５ｇ、５ｍｍｏｌ）溶液を添加した。添加完了後、反応混合物を−４０℃で１５分間暖めた。この溶液に、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の臭化物溶液（２．１３ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、ＨＣｌ（５ｍｌ、１Ｍ）を添加した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の８０％酢酸エチルで溶離）により精製し、掲題の化合物３．０３ｇをフォームとして得た。
1H NMR(CDCl3)δ1.40(s,9H),2.81(m,1H),2.95(m,1H),3.06(m,1H),3.47(s,3H),3.54(m,2H),3.68(m,2H),3.80(m,2H),5.29(s,2H),6.91(m,2H),7.40(m,1H),7.47(m,2H),7.66(d,J=8Hz,2H),7.89(m,2H),8.64(bd,1H),8.88(bs,1H).MS m/z 647(M+H).
Ｃ．２−（５−ヨード−２−ヒドロキシ−ベンジル）−３−（４−（ピリジン−３−イル）−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸  メチルエステル
ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍｌ）中の２−（５−ヨード−２−（２−メトキシ−エトキシメトキシ）−ベンジル）−３−（４−（ピリジン−３−イル）−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸  ｔ−ブチルエステル（３．０３ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（５ｍｌ）を添加した。得られた溶液を１９時間撹拌し、次いでもとの容量の約半分に濃縮した。この溶液にトルエン（２０ｍｌ）を添加した。この溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ（２０ｍｌ）中に溶解し、−１０℃に冷却した。この溶液に、ＮａＯＭｅ（２．３ｍｌ、ＭｅＯＨ中２５重量％）を添加した。１０分間の撹拌後、反応混合物のｐＨを塩酸（１Ｍ）を用いて６にした。この混合物を酢酸エチルを用いて希釈し、水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の８０％酢酸エチルで溶離）により精製し、掲題の化合物２．１３ｇを得た。
1H NMR(CDCl3)δ3.01(m,3H),3.68(m,2H),3.70(s,3H),6.67(d,J=8Hz,1H),7.39(m,3H),7.48(d,J=8Hz,2H),7.85(m,3H),8.6(dd,1H),8.70(d,1H),9.40(bs,1H).MS m/z 517(M+H).
Ｄ．２−（５−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−３−（４−（ピリジン−３−イル）−ベンゾイルアミノ−プロピオン酸メチルエステル
２−（５−ヨード−２−ヒドロキシ−ベンジル）−３−（４−（ピリジン−３−イル）−ベンゾイルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル（２．１ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）、（Ｐｈ3Ｐ）4Ｐｄ（４６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びＺｎＣＮ2（１．４２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に添加した。得られた混合物を脱気し、アルゴンでパージし、７３℃に維持した油浴中に置いた。反応混合物をこの温度下で９０分間撹拌し、冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水性画分を酢酸エチル：ＣＨ2Ｃｌ2（４：１、３×）で抽出した。組合せた有機抽出物をＭｇＳＯ4で抽出し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中の９０％酢酸エチルで溶離）により精製し、掲題の化合物１．５３ｇを得た。
1H NMR(CDCl3)δ3.03(m,1H),3.16(m,1H),3,68(m,3H),3.70(s,3H),6.93(d,J=8Hz,1H),7.39(m,3H),7.50(d,J=8Hz,2H),7.95(m,3H),8.6(dd,1H),8.71(d,1H).MS m/z 416(M+H).
Ｅ．２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−ベンジル）−３−（４−（ピリジン−３−イル）−ベンゾイルアミノ−プロピオン酸メチルエステル
２−（５−シアノ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−３−（４−（ピリジン−３−イル）−ベンゾイルアミノ−プロピオン酸メチルエステル（６２３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、メタノール（１５ｍｌ）中のＨＣｌの飽和溶液中に溶解した。溶液を５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中のＮＨ3の飽和溶液中に取り出し、１８時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中の１％Ｅｔ3Ｎ／１０％ＥｔＯＡｃで溶離）により精製し、掲題の化合物３４３ｍｇを固体として得た。
1H NMR(CD3OD)δ2.88(m,1H),3.08(m,2H),3.50(m,1H),3.67(s,3H),3.68(m,1H),6.68(d,J=8Hz,1H),7.50(m,3H),7.78(d,J=8Hz,2H),8.0(d,J=8Hz,2H),8.14(m,1H),8.55(d,1H),8.86(bs,1H).MS m/z 433(M+H).
実施例３４２
化合物３４２
２（Ｒ）−（３−カルバミミドイル−６−ヒドロキシベンジル）−３（Ｒ）−［４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾイルアミノ］−酪酸メチルエステル
0004107687.tif 000359
前記の方法により、２（Ｒ）−（３−カルバミミドイル−６−ヒドロキシベンジル）−３（Ｒ）−［４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゾイルアミノ］−酪酸メチルエステルを製造した。
本明細書に記載した分子は、トロンビンよりも凝固カスケードにおける最後から２番目の酵素であるＸａ因子を阻害する能力により血液凝固を阻害する。遊離のＸａ因子及びプロトロンビナーゼ複合体に集合したＸａ因子（Ｘａ因子、Ｖａ因子、カルシウム及びリン脂質）は共に阻害される。Ｘａ因子阻害は、阻害剤と酵素との間の直接の複合体の形成により得られ、それゆえ血漿補因子アンチトロンビンＩＩＩとは無関係である。効果的なＸａ因子阻害は、経口投与、連続的静脈内注入、大量静脈内投与又はＸａ因子が誘導するプロトロンビンからのトロンビンの形成を阻止する所望の効果を達成するあらゆるその他の非経口経路のいずれかにより化合物を投与することにより達成される。
抗凝血治療は、静脈及び動脈の脈管構造の両者の種々の血栓状態の治療及び予防に対して必要とされている。動脈系において異常な血栓形成は、冠血管、脳血管及び末梢血管の動脈と主に関連している。これらの血管の血栓性閉塞と関連する疾患には、主に急性心筋梗塞（ＡＭＩ）、不安定狭心症、血栓塞栓症、血栓溶解治療及び経腔的冠状血管形成術（ＰＴＣＡ）、一過性脳虚血発作、脳卒中、間欠性跛行及び冠動脈のバイパス移植（ＣＡＢＧ）又は末梢動脈のバイパス移植と関連する急性血管閉鎖が含まれる。長期の抗凝血治療は、ＰＴＣＡ及びＣＡＢＧに続いてしばしば起こる血管管腔の狭小化（再狭窄）の予防及び長期間の血液透析患者における血管通路の開通性の維持においても有益であろう。静脈の脈管構造に関して、病的血栓形成は、腹部、膝及び股関節部の手術に続いて下肢の静脈においてしばしば起こる（深在静脈血栓症（ＤＶＴ））。ＤＶＴは更に患者に肺血栓塞栓症の高い危険性の素因をつくる。全身性播種性血管内凝固障害（ＤＩＣ）は、敗血症性ショック、特定のウイルス感染及びガンの間、両血管系において一般に起こる。この状態は、凝固因子及びそれらの血漿中の阻害剤の急速な消費により特徴付けられ、これにより生命を危うくするトロンビンの形成が幾つかの臓器系の微小血管系全体を通して生じる。前記において検討した徴候には、抗凝血治療が保証される可能性のある臨床状態のいくつかを含むが、全てが含まれるわけではない。当業者は、急性又は慢性の予防的抗凝血治療を要求する状況を十分に意識している。
これらの化合物は、単独又はその他の診断薬、抗凝血剤、抗血小板剤又はフィブリン溶解剤と組み合わせて使用してもよい。例えば、標準的なヘパリン、低分子量ヘパリン、直接的トロンビン阻害剤（例えばヒルジン）、アスピリン、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ及び／又は組織プラスミノーゲン活性化因子と一緒のＸａ因子阻害剤の付属的な投与は、高い抗血栓又は血栓溶解の効果又は能力を生じるだろう。本明細書に記載された化合物を投与して、種々の動物、例えばヒト、ヒツジ、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ラット及びマウス等の霊長類における血栓性合併症を治療することができるだろう。Ｘａ因子の阻害は、血栓状態を有する個体の抗凝血治療だけでなく、血液凝固の阻害が必要とされるあらゆる時、例えば保存全血の凝固の阻害、試験又は保存用のその他の生物学的サンプルにおける凝固の阻害においても有用である。したがって、あらゆるＸａ因子阻害剤は、Ｘａ因子を含むか又は含むことを疑われるあらゆる媒体であって、血液凝固を阻害することが望まれる媒体に添加又は接触させることができる。
抗凝固治療に加えて、Ｘａ因子阻害剤は、病的役割（pathologic role）としてトロンビンの生成が関係するその他の疾患の治療又は予防において有用性が見出されるだろう。例えば、細胞表面のトロンビン受容体の特定の切断及び活性化を通して多くの異なる細胞型調節する能力により、トロンビンは、関節炎、ガン、アテローム性動脈硬化症及びアルツハイマー病等の慢性変性疾患の疾病率及び死亡率の一因となっていることが示唆されている。Ｘａ因子の阻害はトロンビン生成を効率的に阻止し、それゆえ種々の細胞型におけるトロンビンのあらゆる病理作用を無効にするだろう。
したがって、本発明は、式Ｉで示される化合物のＸａ因子阻害量をＸａ因子を含む組成物と接触させることを含むＸａ因子阻害方法を提供する。本発明の更なる特徴にしたがい、式Ｉで示される化合物のＸａ因子阻害量をＸａ因子を含む組成物と接触させることを含むトロンビン形成の阻害方法が提供される。
本発明の更なる特徴にしたがい、Ｘａ因子阻害剤の投与により改善することができる健康状態、例えば本明細書に記載される健康状態を患う又は前記状態になりやすいヒト又は動物を治療する方法であって、式Ｉで示される化合物又は式Ｉで示される化合物を含む組成物の有効量を患者に投与することからなる方法が提供される。「有効量」は、Ｘａ因子を阻害し、それゆえ所望の治療効果を奏するのに効果的な本発明の化合物の量を意味する。
更に本発明はその範囲内に、式Ｉで示される化合物の少なくとも１種と薬学的に許容しうる担体又はコーティングを含む医薬組成物を含んでいる。
実際には、本発明の化合物は、一般的に非経口、静脈内、皮下、筋肉内、結腸内、鼻腔内、腹腔内、直腸内又は経口で投与されるだろう。
本発明の化合物は、ほとんどの適当な経路による投与を許容する形態で存在し、更に本発明は、本発明の生成物の少なくとも１種を含む医薬組成物であって、ヒト又は獣用薬剤における使用に適当な組成物に間する。これらの組成物は、慣例の方法にしたがい、１種以上の薬学的に許容しうるアジュバント又は賦形剤を使用して製造してもよい。アジュバントには、特に、希釈剤、滅菌水性媒体及び種々の無毒性の有機溶媒が含まれる。組成物は、錠剤、丸剤、顆粒剤、粉剤、水性溶液又は懸濁液、注射用溶液、エリキシル剤又はシロップ剤の形態で存在してもよく、更に薬学的に許容しうる製剤を得るために、甘味料、香味料、着色剤又は安定剤からなる群より選ばれる１種以上の薬剤を含むことができる。
ビヒクルの選択及びビヒクル中の活性物質の含量は、一般的には製品の溶解性及び化学特性、特には投与の様式及び医薬業務において見られる規定にしたがい決定される。例えば、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム等の賦形剤、デンプン、アルギン酸等の崩壊剤、並びにステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸マグネシウム及びタルク等の滑沢剤と組み合わせた複合ケイ酸塩は錠剤の製造に有用である。カプセル剤を製造するためには、ラクトース及び高分子量ポリエチレングリコールを使用することが有利である。水性懸濁液を使用するとき、乳化剤及び懸濁を促進する薬剤を含むことができる。スクロース、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール及びクロロホルム又はこれらの混合物を使用してもよい。
非経口投与のために、例えばゴマ油、ラッカセイ油又はオリーブ油等の植物油、水性有機溶液例えば水、プロピレングリコール、注射用有機エステル例えばオレイン酸エステル、及び薬学的に許容しうる塩の滅菌水性溶液中の本発明の生成物の乳化液、懸濁液又は溶液が使用される。本発明の生成物の塩溶液は、筋肉内又皮下注射による投与に特に有用である。純粋な蒸留水中の塩溶液を含む水性溶液は、ｐＨを適当に調節する場合、思慮深く緩衝し、グルコース又は塩化ナトリウムの十分量を用いて等張にする場合及び加熱、照射又は精密ろ過による滅菌する場合、静脈内投与に有用であろう。
本発明の化合物を含む適当な組成物は、通常の方法により製造してもよい。例えば、本発明の化合物を、ネブライザー又は懸濁液又は溶液エアロゾルにおける使用のための適当な担体中に溶解又は懸濁するか、又は乾燥粉末吸入器における使用に適当な固体担体に吸収又は吸着してもよい。
直腸投与用の固体組成物には周知の方法にしたがい製剤した坐剤が含まれ、少なくとも１種の式Ｉで示される化合物を含んでいる。
本発明の組成物における活性成分の割合は変化してもよく、適当な投与量が得られるような割合を構成することが必要である。幾つかの単位投与形態がほぼ同時に投与されてもよいことは明らかである。使用する投与量は医師により決定され、所望の治療効果、投与経路及び治療期間並びに患者の健康状態に依存するだろう。成人において、投与量は一般的に、吸入による投与で１日あたり約０．０１〜約１００、好ましくは約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、経口投与で１日あたり約０．０１〜約１００、好ましくは０．１〜７０、より好ましくは０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、静脈内投与で１日あたり約０．０１〜約５０、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。それぞれの場合において，投与量は、治療対象に特有の因子、例えば年齢、体重、健康の一般的状態及び医薬品の効能に影響することができるその他の特徴にしたがい決定されるだろう。
本発明の化合物は、必要により頻繁に投与して所望の治療効果を得てもよい。ある患者では、高い又は低い投与量に急速に応答し、この場合非常に低い維持量が適当があることが見出される。その他の患者では、各患者の生理学的要求にしたがい、１日あたり１〜４回の投与速度での長期間の治療が必要になるだろう。一般的に、活性な製品は、１日あたり１〜４回経口投与されるだろう。その他の患者では、１日あたり１回以上の処方が必要であることは当然のことである。
本発明の化合物は、その他の治療用薬剤例えば薬剤と組合せての使用、又は本明細書に記載する式Ｉで示される化合物の適用を通して改善される薬理的条件を取り扱う（address）治療技術の適用と組合せての使用のために製剤化されるだろう。
本発明の化合物は、いずれかの抗凝血剤、血小板凝集阻害剤、抗血栓剤又はフィブリン溶解剤と組合せて使用することができるだろう。しばしば、患者は、介入性手順を安全に行うため又は血栓形成の有害作用を予防するために、介入性手順の前、その間及びその後に、これらのクラスの薬剤で治療される。抗凝血剤、血小板凝集阻害剤、抗血栓剤又はフィブリン溶解剤であることが知られている薬剤のクラスの例には、ヘパリン、低分子量ヘパリン、五糖、フィブリノゲン受容体アンタゴニスト、トロンビン阻害剤、Ｘａ因子阻害剤又はＶＩＩａ因子阻害剤のいずれかの製剤が含まれる。
本発明の化合物は、降圧剤又はコレステロール若しくは脂質調節剤の何れかと組み合わせて、又は再狭窄、アテローム性動脈硬化症又は高血圧の治療と同時に使用してもよい。高血圧治療において本発明の化合物と組合せて有用である薬剤の例には、以下に示すクラスの薬剤：β遮断剤、ＡＣＥ阻害剤、カルシウムチャンネルアンタゴニスト及びα受容体アンタゴニストが含まれる。上昇したコレステロールレベル又は調節不能（disregulate）な脂質レベルのにおいて本発明の化合物と組合せて有用な薬剤の例には、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤、フィブレート（fibrate）クラスの化合物が含まれる。
本発明は、前記の治療的クラスの薬剤の１種以上と本発明の化合物との組合せを含んでいることは理解されるべきである。
本発明の範囲内にある化合物は、文献及び以下にに記載した試験にしたがい著しい薬理活性を示した。この試験結果は、ヒト及びその他の哺乳類における薬理活性と関連するものとされている。
酵素アッセイ
本発明の化合物の、Ｘａ因子、トロンビン、トリプシン、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔ−ＰＡ）、ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子（ｕ−ＰＡ）、プラスミン及び活性化タンパク質Ｃの阻害剤としての作用を、精製酵素を使用しての酵素活性の５０％喪失を引き起こす阻害剤濃度（ＩＣ５０）を測定することにより評価した。
全ての酵素アッセイは、最終酵素濃度１ｎＭを使用して、室温下、９６ウェルマイクロタイタープレート中で行った。Ｘａ因子及びトロンビン濃度は活性部位滴定（active site titration）により測定し、その他全ての酵素濃度は製造者により供給されたタンパク質濃度に基づいている。本発明の化合物をＤＭＳＯ中に溶解し、それぞれ緩衝液を用いて希釈し、最大の最終ＤＭＳＯ濃度１．２５％においてアッセイした。化合物希釈物を、緩衝液及び酵素を含むウェルに添加し、５〜３０分間予め平衡化（pre-equilibrate）した。基質の添加により酵素反応を開始し、ペプチド−ｐ−ニトロアニリド基質の加水分解により生じた色を、Ｖｍａｘマイクロプレートリーダー（Vmax microplate reader）（モレキュラー  デバイスズ（Molecular Devices））において４０５ｎｍで５分間連続的にモニターした。これらの条件下、１０％未満の基質を全てのアッセイにおいて使用した。測定した初期速度を、対照の速度の５０％喪失を引き起こす阻害剤量（ＩＣ５０）の計算に使用した。見かけのＫｉ値を、競合的阻害の動力学を前提とする、チェエン−プルソフ（Cheng-Prusoff）方程式（ＩＣ５０＝Ｋｉ［１＋［Ｓ］／Ｋｍ］）にしたがい決定した。
追加のインビトロアッセイを行い、正常ヒト血漿における本発明の化合物の効力を評価した。活性化部分的トロンボプラスチン時間は、血漿を基本とした凝固アッセイであり、その場でのＸａ因子の形成、プロトロンビナーゼ複合体への集合、続くトロンビン及びフィブリンの形成、最終的にはアッセイの終点としての凝血塊の形成に依存する。このアッセイは、一般的に使用される抗凝血剤であるヘパリン及び臨床評価を受けている直接作用する抗トロンビン剤の生体外作用をモニターするために現在臨床的に使用されている。それゆえ、本インビトロアッセイにおける活性は、インビボ抗凝血活性に対しての代理のマーカーとして考慮される。
ヒト血漿に基づく凝固活性
活性化部分的トロンボプラスチン凝固時間は、ＭＬＡ  Ｅｌｅｃｔｒａ  ８００装置において２重に測定した。クエン酸塩添加標準ヒトプール血漿（ジョージ・キング・バイオメディカル（George King Biomedical））１００μｌを、Ｔｒｉｓ／ＮａＣｌ緩衝液（ｐＨ７．５）中の本発明の化合物１００μｌを含むキュベットに添加し、装置内においた。３分間暖めた後、装置は、活性化セファロプラスチン（cephaloplastin）試薬（Actin、Dade）１００μｌ、続いて０．０３５Ｍ  ＣａＣｌ2の１００μｌを自動的に添加し、凝固反応を開始させた。凝血塊形成を分光光度的に測定し、秒数で測定した。化合物の効力を、本発明の化合物が存在しないヒト血漿において測定した対照の凝固時間を２倍にするのに必要な濃度として定量化した。
本発明の化合物を、急性血管血栓症（acute vascular thrombosis）の動物実験モデルの２つにおいて、インビボ抗血栓作用について評価してもよい。頸静脈血栓症のウサギモデル及び頸動脈血栓症ラットモデルを使用して、ヒト静脈血栓症及び動脈血栓症のそれぞれについての異なる動物モデルの例証におけるこれらの化合物の抗血栓活性を示す。
ウサギ静脈血栓症モデルにおけるインビボ実験
本動物モデルは、フィブリンに富む静脈血栓症の十分に特徴付けられたモデルであり、文献において確認されており、ヘパリンを含む数種の抗凝血剤に対して感受性であることが示されている（Antithrombotic Effect of Recombinant Truncated Tissue Factor Pathway Inhibitor（TFPI 1-161）in Experimental Venous Thrombosis-a Comparison with Low Molecular Weight Heparin,J.Holst,B.Lindbald,D.Bergqvist,O.Nordfang,P.B.Ostergaard,J.G.L.Petersen,G.Nielsen and Hedner,Thrombosis and Haemostasis,71,214-219(1994)）。本モデルの使用目的は、頸静脈の損傷及び部分的うっ血部位においてインビボで生成した静脈血栓（凝血塊）の形成を阻止する化合物の能力を評価することにある。
体重１．５〜２ｋｇのニュージーランド  ホワイトラビット（New Zealand whiterabbit）の雄及び雌を、容積１ｍｌ／ｋｇ中のケタミン３５ｍｇ／ｋｇ及びキシラジン５ｍｇ／ｋｇを用いて麻酔した（筋注）。右頚静脈に、麻酔剤（ケタミン／キシラジン  １７／２．５ｍｇ／ｋｇ／時間を約０．５ｍｌ／時間の速度で）及び試験物質の投与するためにカニューレ挿管した。右頸動脈に、動脈圧の記録及び血液サンプル採集のためにカニューレ挿管した。ゲイマー  Ｔ−ポンプ（GAYMART-PUMP）を用いて体温を３９℃に維持した。左外頚静脈を分離し、暴露した２〜３ｃｍの血管に沿った両側の分岐部（branch）を縛って血行を止めた。内部の経静脈を、共通の頸静脈（common jugular）の分岐部の真上でカニューレ挿管し、カニューレの先端を共通の頸静脈の近位に進めた。静脈の１ｃｍのセグメントを、非外傷性血管鉗子（non-traumatic vascular clamp）を用いて分離し、最も遠位の鉗子（distal most clamp）の真下を１８Ｇ  ニードルを用いて静脈の周囲をひもでくくることにより相対的な狭窄（relative stenosis）を形成した。これにより、損傷部位に、流れが低下した領域及び部分的なうっ血が作成した。分離したセグメントを、内部頚静脈におけるカニューレを経て、塩水を用いて２〜３回穏やかにすすいだ。その後、分離したセグメントを、０．５％  ポリオキシエチレンエーテル（Ｗ−１）０．５ｍｌを用いて５分間かけて満たした。Ｗ−１はセグメントの内皮細胞の内層を破壊する洗浄剤であり、それゆえ凝血塊形成の開始のための血栓形成表面を提供する。５分後、Ｗ−１をセグメントから取り除き、次いでセグメントを塩水を用いて２〜３回再び穏やかにすすいだ。血管鉗子を取り除き、血管のこの部分を通して血流を回復させた。凝血塊を形成させ、３０分間成長させ、その後静脈を狭窄結紮（stenotic ligature）の真下で切断し、血流について検査した（血流がないことを完全な閉塞として記録した）。分離した静脈セグメントの全体を結紮し、形成した凝血塊を除去し、重量を測定した（湿重量）。最終的な凝血塊の重量に及ぼす試験化合物の作用を、主要な終点（primary end point）として使用した。動物を更に３０分間維持し、抗凝血の最終的な薬力学的測定を行った。薬物投与は、Ｗ−１を用いた血管の損傷１５分前に開始し、凝血塊の形成及び成熟の間を通して続けた。３つの血液サンプル（それぞれ３ｍｌ）：１つめはＷ−１の投与直前、２つめは血管クランプの除去３０分後、３つめは実験終了時）を止血パラメーターの評価のために採取した。抗血栓能は、ビヒクルを用いて処理した対照動物に対する本発明の化合物を用いて処理した標本における最終の凝血塊重量の減少として表した。
ラット動脈血栓症モデルにおけるインビボ実験
血漿に富む動脈血栓症に対するＸａ阻害剤の抗血栓作用を、十分に特徴付けられたＦｅＣｌ2誘導頸動脈血栓症ラットモデルを使用して評価した（Superior Activity of a Thromboxane Receptor Antagonist as Compared with Aspirin in Rat Models of Arterial and Venous Thrombosis,W.A.Schumacher,C.L.Heran,T.E.Steinbacher,S.Youssef and M.L.Ogletree.Journal of Cardiovascular Pharmacology,22,526-533(1993);Rat Model of Arterial Thrombosis Induced by Ferric Chloride,K.D.Kurtz,B.W.Main,and G.E.Sandusky.Thrombosis Research,60,269-280(1990);The Effect of Thrombin Inhibition in a Rat Arterial Thrombosis Model,R.J.Broersma,L.W.Kutcher and E.F.Heminger.Thrombosis Research 64,405-412(1991)）。本モデルは、ヘパリン及び直接作用するトロンビン阻害剤を含む種々の薬剤の抗血栓性の可能性を評価するために広く使用されている。
体重３７５〜４５０ｇのスプラグ・ドーリーラット（Sprague Dawley rat）を、ペントバルビタールナトリウム（５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）を用いて麻酔した。許容しうる麻酔レベルに達したとき、頸部の腹側表面の毛をそり、無菌手術の準備をした。心電図電極を接続し、ＩＩ誘導（lead II）を実験を通してモニターした。右大腿静脈及び動脈を、本発明の化合物の投与のため、血液サンプルを得、血圧をモニターするためにＰＥ−５０管を用いて挿管した。頸部の腹側表面を正中線切開した。気管を暴露し、ＰＥ−２４０管を用いて挿管し、気道の開通性を保証した。右頸動脈を分離し、２つの４−０絹縫合糸を血管の周囲に置き、器具使用（instrumentation）を促進した。電磁流量プローブ（０．９５〜１．０ｍｍルーメン）を血管の周囲に置き血流を測定した。プローブの遠位に、４×４ｍｍのパラフィルム片（strip of parafilm）を血管下に置き、周囲の筋肉床（musclebed）から分離した。ベースラインフロー測定（baseline flow measurement）を行った後、あらかじめ３５％ＦｅＣｌ2で飽和したろ紙の２×５ｍｍ片をプローブから血管下流の先端に１０分間置き、その後取り除いた。ＦｅＣｌ2は、動脈の内在するセグメント中へ拡散し、ディーンドセリアライゼーション（deendothelialization）を引き起こし、急性の血栓形成を生じる。ＦｅＣｌ2に浸漬したろ紙の適用に続いて、血圧、動脈血流及び心拍数を６０分間の観察期間にわたってモニターした。血管の閉塞（血流ゼロに達したことにより定義される）又は開通性が維持される場合はろ紙適用６０分後に続いて、動脈を損傷領域の近位及び遠位で結紮した。血栓を取り除き、直ちに重量を測定し、研究の主要な終点として記録した。
外科的器具使用に続いて、対照の血液サンプル（Ｂ１）を採取した。全ての血液サンプルを動脈カテーテルから集め、クエン酸ナトリウムと混合し、凝固を阻止した。各血液サンプル採取後、カテーテルを０．９％塩水０．５ｍｌを流した（flush）。本発明の化合物の静脈内（ｉ．ｖ．）投与を、ＦｅＣｌ2適用５分前に開始した。ＦｅＣｌ2適用と頸動脈の血流がゼロに達した時の間の時間を閉塞時間（ＴＴＯ）として記録した。６０分間以内に閉塞しない血管については、６０分間の値をＴＴＯに割り当てた。ＦｅＣｌ2適用５分後、２つめの血液サンプル（Ｂ２）を採取した。ＦｅＣｌ2暴露１０分後、ろ紙を血管から取り除き、動物を実験の残りについてモニターした。血流がゼロに達したとき、３つめの血液サンプル（Ｂ３）を採取し、凝血塊を取り除き、重量を測定した。テンプレート出血時間の測定を前肢指パッド（forelimb toe pad）上で、血液サンプルの採取と同時に行った。活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）及びプロトロンビン時間（ＰＴ）から構成される凝固プロフィールを全ての血液サンプルについて行った。ある場合においては、本発明の化合物を経口投与してもよい。標準的な技術を使用して、ラットを手動で拘束し、１８ゲージわん曲投薬ニードル（18 gauge curved dosing needle）（容積５ｍｌ／ｋｇ）を使用して胃内強制飼補給により化合物を投与した。胃内投与１５分後、動物を麻酔し、前記と同様に器具使用した。次いで前記のプロトコールにしたがい実験を行った。
一例として、化合物１８４は、Ｘａ因子、トリプシン及びトロンビンアッセイそれぞれに対して、２７．０ｎＭ、１．７２μＭ及び２．７１μＭのＫiを示した。化合物４５は、Ｘａ因子、トリプシン及びトロンビンアッセイそれぞれに対して、９４．０ｎＭ、１２９ｎＭ及び４７７ｎＭのＫiを示した。化合物１６７は、Ｘａ因子、トリプシン及びトロンビンアッセイそれぞれに対して、１９．０ｎＭ、４６ｎＭ及び１．２２８μＭのＫiを示した。
本発明は、その精神及びその本質的な特性から離れることなく、その他の特定の形態で具体化されてもよい。