(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ナノ粒子を含む経口投与用医薬組成物であって、当該ナノ粒子は溶解化剤によって構成され、かつ、当該溶解化剤によって水性製剤基剤中に分散された低水溶性活性剤の水性分散体を含んでおり、そして当該溶解化剤が以下のものから選択される少なくとも一種の医薬的に許容され、かつ胃液に耐性、腸液に可溶性であるポリマーであることを特徴とする組成物：
(i)メタクリル酸、メタクリル酸エステル、アクリル酸およびアクリル酸エステルから選択されたモノマーによって形成されるコポリマー；
(ii)ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）；
(iii)ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）；
(iv)ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）；
(v)セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）；および
(vi)セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）。
【請求項２】
ポリマーがメタクリル酸：メタクリル酸低級アルキルエステル＝１：１〜１：２のコポリマーである、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
ポリマーがメタクリル酸：メタクリル酸メチル＝１：１〜１：２のコポリマーである、請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
ポリマーがメタクリル酸：アクリル酸エチル＝１：１のコポリマーである、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項５】
ナノ粒子がナノスフェアである、請求項１〜４のいずれか記載の医薬組成物。
【請求項６】
水性分散体が経口投与用剤形に適した水溶性添加剤を含む、請求項１〜５のいずれか記載の医薬組成物。
【請求項７】
（ａ）溶解化されるべき活性剤と（ｂ）ナノ粒子の水性分散体の形成に適した溶解化剤とを含むナノ粒子の水性分散体を形成させ、（ｃ）医薬的に許容される任意の添加剤を加えるかまたは加えることなく経口投与に適した剤形に調製することを特徴とする、請求項１記載の医薬組成物の製造法。
【請求項８】
ナノ粒子の水性分散体を、これに（ｃ）医薬的に許容される任意の添加剤を加えるかまたは加えることなく凍結乾燥体とする、請求項７記載の製造法。
【請求項９】
ナノ粒子の水性分散体を澱粉、硬ゼラチンまたは軟ゼラチンのカプセルに充填することを特徴とする、請求項７または８記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、低水溶性の薬剤の経口投与のための医薬組成物およびそのような医薬組成物の製造法に関する。
錠剤、カプセルまたは糖衣錠として製剤された医薬の経口投与は、ｉ.ｖ.またはｉ.ｍ.のような非経口投与よりもある利点を有する。ある生理学的態様は無視できない。“痛い”注射可能製剤での処置を必要とする疾病は、他の経口投与形で処置する疾病よりもはるかに“重い”と見なされる。経口投与の本当に重要な利点は、ほとんどの場合医者または二次的医学関係者により投与されなければならない非経口投与に対して、患者が自分自身で投与するのに適していることである。
経口投与形は、投与後分解され、次いで胃液および腸液のような胃腸管に存在する液体の作用に付される。経口投与活性剤の大きなグループは親油性特性を有し、従って、それらの液体ではほとんど溶けない。これは吸収に利用可能な量を減じ、次いで、投与した活性剤の生物学的利用能を減少させる。このような生物学的利用能の減少を補うために、高用量の投与が必要となる。しかしながら、ＮＳＡＩＤ、例えば、アセチルサリチル酸またはイブプロフェン、またはビスホスフォネート、例えばパミドロン酸ナトリウムのような多くの低水溶性活性剤の高用量は、消化性潰瘍のような副作用のため、望ましくない。
従って、本発明が関与する問題は、下記のように定義し得る：生理学的に許容される量で、低水溶性の活性剤の経口投与形を提供することが望ましい。この問題を解決するために、経口投与形で投与する活性剤の溶解性を促進することが必要である。
活性剤の、特に胃腸管（gastrointestinal tract;ＧＩＴ）に存在する液体における溶解性を増加させるために、多くの試みがなされている。１つの試みは、いわゆる溶解性促進剤（solubility promotor）または溶解化剤（solubilizer）、例えばエタノールやプロピレングリコールのような親水性共溶媒、液体ポリエチレングリコールあるいはレシチン、脂肪酸のポリグリコールエステルまたは脂肪酸グリセリドのポリグリコールエステルのような親油性溶解化剤の添加である。
これらの溶解化剤の使用は、他の問題例えば、製剤の個々の成分の相分離による安定性の減少、または低い胃腸耐容性を生む。
上記溶解化剤の添加が活性剤の溶解性の促進にまだ足りない場合、均質脂質分散体への取り込みが提案されている。このような分散において、活性剤は１μm以下の粒子サイズを有する脂質粒子にカプセル包含されている。“充填”脂質粒子は、次いで、水性担体液体と共に、コロイド状に分散するか、または好ましくは、細かく分散する特性の水性相を形成し、これは分子分散レベルで溶質の真の均質分散とは異なるが、それでも静脈内または経口投与形の製造に充分な均質性である。
多くの刊行物が、低溶解性の活性薬剤をミセル、混合ミセル、逆ミセル、一層または多層リポソーム、ナノカプセルまたはナノ粒子に取り込むことを示している。
これらの方法は、著しく低い溶解性を有する活性剤の溶解性の改善に明らかな利点がある。残念ながら、これらの利点は、また、個々の成分への相の分離による水性システムの低安定性、カプセル化活性剤の不十分な量、用いる方法および条件への粒子サイズの大きな依存性、不十分な均質性および得られる生産物の不十分な再現性などの問題により低減される。
驚くべきことに、本発明により、選択された薬理学的に許容されるポリマーが、低溶解性の活性剤を治療的有効量でカプセル化し、胃腸管の標的領域に活性剤を放出するナノ粒子の製造に適していることが判明した。
本発明は、ａ）水性製剤基剤に分散している低水溶性活性剤と、ｂ）ナノ粒子の水性分散体の形成に適している溶解化剤とを含有する経口投与用医薬組成物であって、当該溶解化剤が胃液に耐性であり、腸液に可溶性である、薬学的に許容されるポリマーであることを特徴とする組成物に関する。
本発明の医薬組成物は、経口投与形で投与する活性剤の促進された溶解性および生理学的利用能の提供において利点を有する。活性剤は、小腸のような、胃腸管の選択された標的領域に放出される。これらの領域での放出は、上皮の広い領域を通る改善された吸収の観点、および、胃吸収と比較して潰瘍の危険性を減少させる腸に存在する大量の液の観点から、望ましい。
本発明の明細書で使用する一般的用語は、好ましくは下記のように定義する：
医薬組成物なる用語は、示される疾病または状態を処置する治療法において、宿主に経口投与形で投与すべき低水溶性の活性剤を含む混合物を意味する。
経口投与なる用語は、経口投与形として通常知られている投与形の経腸投与を意味する。
経口投与形は、カプセルまたはサシェットのような特に決定された量の活性剤を含む固体経口投与形だけでなく、小滴、懸濁液または乳濁液のような液体投与形も含む。カプセルは、ゼラチン、特に硬ゼラチンで作られた乾燥充填カプセルであり、適当な場合、固体賦形剤の添加により製造し、成分ａ）およびｂ）の放出のために、胃液の作用により時間的遅延なく溶解する。ソルビトール、ラクトース、澱粉またはステアリン酸マグネシウムのような適当な賦形剤を混合し得る。軟カプセルは、記載の液体投与形、特に懸濁液または乳濁液を含み得る。それらは、添加剤として、グリセロール、レシチン、脂肪、油、パラフィン油または液体ポリエチレングリコールを含み得る。サイズ０−４、好ましくは０−２の乾燥充填カプセルが、投与すべき量に依存して好ましい。Ｅli Ｌilly、Ｅlanco、Ｃapsugel、塩野義またはＳchererにより販売されている製品が適している。
サシェットは、容器、例えば、ポリエチレン、裏打ちされた紙またはアルミホイルで作られた袋であり、成分ａ）およびｂ）および所望によりラクトースまたは澱粉のような添加剤を含む。組成物は、サシェットを開いて取り出し、例えば、水と混合して経口で投与する。
低水溶性の活性剤は、好ましくは、５００mg／１０００ml、特に２００mg／１０００ml以下の水溶性を有し、免疫抑制剤、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、カルシウムチャンネル阻害剤、免疫調節剤、抗生物質等のような治療グループから選択し得る。
低水溶性を有する特に好ましい活性剤は、以下の式：
0004128621.tif 000002
で示されるＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤である。
ＨＩＶ−１プロテアーゼは、最初、Ｋramer et al.（Science 231, 1580-1584,(1986)）により、ＡＩＤＳ処置の標的として示された。それ以降、幾つかのタイプのＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤が知られてきている。ペプチド様構造の他の活性剤と同様、このＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤（Ａ）はあるインビボ医薬モデル（マウス）において比較的短い半減期を有し、経口生物学的利用能が不十分である。後者は、現在、非常に低い水溶性によるもの（ｐＨ７．４で８ｍｇ／１０００ｍｌ）と理解されている。
上記式（Ａ）のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤には、次の名称が与えられている：
Ｂoc−Ｐhe［Ｃ］−（ｐ−ＣＨ3Ｏ）Ｐhe−（Ｌ）−（Ｐhe−モルホリン−４−イル）−アミドまたは５（Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−４−メトキシフェニルメチル−６−フェニル−ヘキサノイル−（Ｌ）−Ｖal−（Ｌ）−Ｐhe−モルホリン−４−イルアミド。この化合物は、本明細書で、式ＡのＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤または、適当な場合、活性剤と呼ぶ。この化合物の製造は、公開欧州特許出願（ＥＰ−Ａ）第６１８２２２号（公開日１９９４年１０月５日）に記載されている。
“溶解した”なる用語は、ナノ粒子の製造に適した薬学的に許容可能な溶解化剤の助けを借りた、低水溶性を有する活性剤の水性相への均質分散を意味する。
ナノ粒子は、約１０から１０００nmのサイズの範囲の固体球形粒子である。水性相に分散した場合、コロイド状特性を有する。ナノ粒子は、ナノスフェアおよびナノカプセルを含む総称的用語である。ナノスフェアは、ポリマーマトリックスタイプ構造を有し、一方ナノカプセルは内部液体コアを囲む殻形ポリマーを有する。ナノ粒子は、低水溶性の活性剤をカプセル化する。
“カプセル化（encapsulate）”なる用語は、低水溶性を有する活性剤がナノ粒子内に存在することを意味する。ナノスフェアにおいて、活性剤はその表面に吸着しているか、または、例えば、微小結晶として、ポリマーマトリックスに捕捉されているか、その中に溶解している。ナノカプセルにおいて、活性剤は内部コアに存在する液体に分散しているが、また表面に吸着し得る。
“水性製剤基剤”なる用語は、低溶解性を有する活性剤を含むナノ粒子が均質に分散している水性担体液体を意味する。担体液体は、シロップまたは小滴の形で直接投与するか、またはカプセルのような小容器の助けを借りて投与する、液体経口投与形の製造に慣習的に使用される慣用添加剤を含み得る。
ナノ粒子の水性分散の製造に適した溶解化剤は、例えば、胃液に耐性であり、腸液で溶解する、薬学的に許容されるコポリマーである。このコポリマーは、活性剤の遊離を、胃液に存在する強い酸性条件下で阻害するが、ナノ粒子からの活性剤（標的医薬）の制御された放出を、小腸に存在するｐＨ−中性から僅かに塩基性液で可能にする。大量の活性剤が十二指腸で放出されるが、空腸でのある放出もまた可能である。
胃液に耐性であり、腸液で可溶性の適当なコポリマーは、メタクリル酸、メタクリル酸エステル、アクリル酸、アクリル酸エステルからなる群から選択されるモノマーから形成される。これらのポリマーは、商品名
0004128621.tif 000003
で販売している、
0004128621.tif 000004
から商品として入手可能である。
特に好ましいポリマーは、メタクリル酸とメタクリル酸メチルの１：１から１：２のコポリマーのような、メタクリル酸およびメタクリル酸低級アルキルエステルからなる群から選択されるモノマーから形成される１：１から１：２のコポリマーであって、胃液に耐性であり、腸液に可溶性であるものである。１：１コポリマーは、EUDRAGIT Lシリーズとして販売されている。対応する１：２コポリマーは、EUDRAGIT Sシリーズとして販売されている。
特に好ましいポリマーは、メタクリル酸およびアクリル酸エチルエステルの１：１コポリマーである。ポリマーは、商品名EUDRAGIT L 100-55で販売されている。
ナノ粒子の形成に適した他のポリマーは、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロールフタレート（ＨＰＭＣＰ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）およびセルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）からなる群から選択される薬学的に許容されるセルロース誘導体である。
ＨＰＭＣＰは、Ｅastman Ｋodak Ｃorp.より水性分散として販売されている。ＨＰＭＣＰ５０（ＵＳＰ／ＮＦタイプ220824）およびＨＰＭＣＰ５５（ＵＳＰ／ＮＦタイプ220731）が特に好ましい。
ＣＡＰは、AQUATERIC（ＦＭＣ Ｃorp.の登録商標）の商品名で水性分散として販売されているか、またはＥastmanから商品として入手可能である（組成：フタリル３５％、アセチル２４％、水分１％、遊離酸０.５％（フタル酸として））。
ＣＡＴは、Ｅastmanから商品として入手可能である（組成：トリメリチル２９％、アセチル２２％、水分１％、遊離酸０.５％（フタル酸として））。
本発明はまた、ａ）溶解化させるべき活性剤とｂ）ナノ粒子の水性分散体の形成に適した溶解化剤とを含むナノ粒子の水性分散体を形成させ、この分散体にさらにｃ）薬学的に許容される添加剤を添加するかまたは添加することなく経口投与剤形に調製することを特徴とする、医薬組成物の製造法にも関する。
この方法を行う種々の方法が知られている。それらは、
0004128621.tif 000005
に集められている。ナノスフェアの製造法が特に好ましい。
特に好ましい方法は、水溶性塩の任意の添加下の親水性ポリマーを含む水性ゲルの製造を含む。次いで、このゲルを、活性剤およびナノ粒子の水性分散体の形成に適したポリマーを含む非毒性有機溶媒の溶液と合わせる。相分離が観察され、水添加後、形成したナノ粒子は水性相に均質に分散する。次いで、水性相を例えば既知の精製および分離法を適用することにより、所望の医薬投与形に調製する。
親水性ポリマーを含む水性ゲルの製造は、前掲の
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の参考文献に記載されており、その参考文献を本明細書に包含する。ゲルを、親水性ポリマーへの水の添加により形成する。適当な親水性ポリマーは、商品名ＭＯＷＩＯＬ（Ｈoechst ＡＧ，Ｇermanyの登録商標）で販売されているようなポリビニルアルコールである。７０％以上（部分的加水分解率）、特に８７％以上の加水分解率を有するポリビニルアルコール、例えば、ＭＯＷＩＯＬの８８および９２シリーズ、例えば、４−８８、５−８８、１８−８８、２３−８８、２６−８８および４０−８８が好ましい。その後に添加した有機相からの相分離を容易にするため、塩化マグネシウムまたは酢酸マグネシウムのような薬学的に許容可能な水溶性塩のゲル相への添加が好ましい。
ゲル相は、活性剤、例えば、上記式（Ａ）のＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤および上記で定義のナノ粒子の形成に適した薬学的に許容されるポリマー、特にEUDRAGITのＬおよびＳシリーズ、特にEUDRAGIT L 100、L 100-55またはS 100を含む非毒性有機溶媒、例えば、アセトンまたはベンジルアルコールに、撹拌下添加する。
純水を添加して有機溶媒を水性相へ拡散させることによりナノ粒子が形成され、均質に分散する。水性相を既知の精製および分離法で処理して所望の投与形の製剤を調製することができる。
得られた分散体は、低水溶性を有する活性剤を含むナノ粒子の水性懸濁液と定義し得る。水性ゲルの有機溶媒からの好ましい相分離法に従い、ナノスフェアの均質分散体を得る。ナノスフェアは、例えばCOULTER NANO-SIZERを使用する光子相関関係スペクトル（ＰＣＳ）、レーザー光分散法または電子顕微鏡法のような物理的方法で液晶、ミセル、逆ミセル、リポソーム、マイクロスフェアまたはマイクロカプセルのような他の微小粒子から明らかに区別され得る。８０％以上、好ましくは９０％以上の統計的平均について、６０および３００nmの間の平均粒子サイズが測定される。得られるナノ粒子のサイズは、その製造に選択した確立されたおよび既知の方法に依存する。
ナノ粒子を含む均質分散体を、次いで、更に、超遠心、クロス−フロー濾過、または滅菌濾過のようなナノ粒子の精製の分野で既知の標準精製法を適用することにより、慣用の医薬投与形に調製する。分散体は、慣用法で凍結乾燥し、凍結乾燥物を所望の医薬投与形に再構成できる。
経口投与形は、Ｈagers Ｈandbuch der Ｐharmazeutischen Ｐraxis or Ｒemington Ｐharmaceutical Ｓciencesに記載のような、既知の方法を適用することにより製造する。経口投与形の製造に通常使用されている添加剤は、必要であれば添加し得る。その選択は、必要な投与形、例えば、固体または液体投与形に依存する。
ナノスフェアを含む均質分散体はまた、凍結乾燥物に変換してよく、これをその投与前に水の添加により分散体に再構成して適用する。凍結乾燥物をこのように再構成した後でも均質ナノ分散体が再び形成される。凍結乾燥物の調製に際しては、計算量の水可溶性添加剤の添加が推奨される。均質分散体は、所望により標準量まで濃縮した後、または連結乾燥物としてバイアルのような単位投与形の適当な容器に入れる。
以下の実施例は、範囲を限定することなく、本明細書に記載の発明を説明する；温度は、摂氏で示す；全ての記載のパーセントは重量パーセント（ｗ／ｗ）である：
実施例１
１ａ）６０％塩化マグネシウム６水和物および１１％ポリビニルアルコール
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含有水性ゲル（４２.５ｇ）を、撹拌（１２００rpm）下、１６.２％EUDRAGIT S 100および１.８％式ＡのＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤を含むアセトン溶液（１７ｇ）に添加し、水中油型エマルジョンの形成をさせる。純水（５０ｇ）を添加し、アセトンを水性相に分散させ、一分散（monodispersed）ポリマーナノ粒子の形成をもたらす。
１ｂ）次いで、ナノ粒子分散体を、１００nm孔サイズのポリオレフィンカートリッジフィルターを装着した
0004128621.tif 000008
を使用したクロス−フロー濾過により精製する。濾過工程を、１０１の濾液を得た後停止する。水性分散体を、最後に、１０分、−５５°で凍結し、２４時間、０.０５mbarで凍結乾燥する。
１ｃ）凍結乾燥物を、穏やかに撹拌しながら、水中に再構成させる。クロス−フロー濾過で精製前にCOULTER NANO-SIZERで測定した平均粒子サイズは、２６４nm（多分散性指数：２）および凍結乾燥物の再構成後は２６８nm（多分散性指数：３）である。凍結乾燥ナノ粒子は９.８％の活性剤を含む。
実施例２
１４％ポリビニルアルコール
0004128621.tif 000009
含有水性ゲル（４０ｇ）を、撹拌（１２００rpm）下、１２.８％EUDRAGIT L 100および１.４２％活性剤を含むベンジルアルコール溶液（１７ｇ）に添加し、水中油型エマルジョンの形成をさせる。純水（６６０ｇ）を添加し、ベンジルアルコールを水性相に分散させ、一分散ポリマーナノ粒子の形成をもたらす。
ナノ粒子の水性分散体を、実施例１ｂ）に記載のように、精製し、４６時間凍結乾燥させる。凍結乾燥物を、穏やかに撹拌しながら、水中に再構成させる。クロス−フロー濾過で精製前にCOULTER NANO-SIZERで測定した平均粒子サイズは、２６５nm（多分散性指数：２）および凍結乾燥物の再構成後は２７１nm（多分散性指数：１）である。凍結乾燥ナノ粒子は１０.０％の活性剤を含む。
実施例３
上記実施例１ａ）および１ｂ）に記載のように、ナノ粒子を製造し、精製し、凍結乾燥させる。EUDRAGIT S 100をEUDRAGIT L 100-55に代える。凍結乾燥物を、穏やかに撹拌しながら、水中に再構成させる。クロス−フロー濾過で精製前にCOULTER NANO-SIZERで測定した平均粒子サイズは、２４０nm（多分散性指数：２）および凍結乾燥物の再構成後は２４６nm（多分散性指数：２）である。凍結乾燥ナノ粒子は９.６％の活性剤を含む。