(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
エネルギーアプリケーターに近接する尿道組織並びに尿道組織の周囲にあり、且つ尿道組織から放射状に広がる前立腺組織に電磁エネルギーを与えるためのエネルギーアプリケーター；および
尿道組織の温度を検出し、特定の増分で尿道組織の温度が増加するように検出された温度に基づいてエネルギーアプリケーターにより与えられる電磁エネルギーを増加させるための温度制御システムを含む
前立腺肥大症治療用非冷却電磁放射アプリケーターシステムであって、
該温度制御システムは、
尿道組織の温度を検出し、かつ該温度を示す温度出力信号を生じるために尿道組織の近くに配置された温度センサー；
温度出力信号を受け取って、該温度出力信号に応じてプログラムされた温度制御信号を生じる、温度センサーと連結されたマイクロコントローラー；および
温度制御信号を受け取って、エネルギーアプリケーターが同時に前立腺組織より高い温度に尿道組織を維持し、かつ最高温度までの各温度での持続期間が指定時間となるように該温度制御信号に基づいてエネルギーアプリケーターにより与えられる該エネルギーを制御する、マイクロコントローラーと連結された電磁エネルギー源
を含むものである、前立腺肥大症治療用非冷却電磁放射アプリケーターシステム。
【請求項２】
最高温度に到達するまで温度制御システムが指定増分で温度を上昇させ、最高温度が５０℃から５５℃の範囲である請求項１記載のシステム。
【請求項３】
最高温度に到達するまで温度制御システムが指定増分で温度を上昇させ、最高温度が４９℃から５７℃の範囲である請求項１記載のシステム。
【請求項４】
温度制御システムが５分間から２時間までの持続時間で最高温度を維持する請求項３記載のシステム。
【請求項５】
最高温度までの各温度の指定持続時間が０．５分／℃から１５分／℃である請求項３記載のシステム。
【請求項６】
最高温度までの各温度の指定持続時間が１分／℃から１０分／℃である請求項３記載のシステム。
【請求項７】
最高温度までの各温度の指定持続時間が少なくとも２分／℃から長くても５分／℃である請求項３記載のシステム。
【請求項８】
システムは前立腺尿道で最高温度を得るように設備される請求項４記載のシステム。
【請求項９】
前記エネルギーアプリケーターに近接する前記尿道組織に１５００（４５℃・分当量）から３００００（４５℃・分当量）までの温熱治療を提供するように設備させるシステムであって、４５℃・分当量が次式：
【数１】
0004092079.tif 000005
［式中、Ｔは摂氏温度、およびｔは時間（または分）である］
により得られる値である請求項１記載のシステム。
【請求項１０】
前記エネルギーアプリケーターを囲む前記組織に少なくとも２０００（４５℃・分当量）の温熱治療を提供するように設備させるシステムであって、４５℃・分当量が次式：
【数２】
0004092079.tif 000006
［式中、Ｔは摂氏温度、およびｔは時間（または分）である］
により得られる値である請求項１記載のシステム。
【請求項１１】
前記エネルギーアプリケーターを囲む前記組織に多くても２０，０００（４５℃・分当量）の温熱治療を提供するように設備させるシステムであって、４５℃・分当量が次式：
【数３】
0004092079.tif 000007
［式中、Ｔは摂氏温度、およびｔは時間（または分）である］
により得られる値である請求項１記載のシステム。
【請求項１２】
前記エネルギーアプリケーターを囲む組織に多くても７，０００（４５℃・分当量）の温熱治療を提供するように設備させるシステムであって、４５℃・分当量が次式：
【数４】
0004092079.tif 000008
［式中、Ｔは摂氏温度、およびｔは時間（または分）である］
により得られる値である請求項１記載のシステム。
【請求項１３】
プログラム論理が記憶されたコンピュータ使用可能メディアから成る、尿道カテーテル内の請求項１に記載のエネルギーアプリケーターを制御するためのコンピュータプログラム製品であって、該コンピュータプログラム製品が
複数の要求される前立腺組織温度を計算又は記憶するための温度設定用プログラムコード；、
各要求前立腺温度値と測定前立腺組織温度とを比較するための温度比較プログラムコード；、及び
各要求前立腺温度値と測定前立腺組織温度との関係に応じて前立腺組織温度を変えるように温度制御信号を調整するための温度制御信号調整用プログラムコード；
を含むものである、該コンピュータプログラム製品。
【請求項１４】
複数の要求される前立腺組織温度の各温度での治療持続時間を決定するための治療持続時間決定用プログラムコードを含むコンピュータプログラム製品であって、該温度制御信号調整プログラムコードが、治療持続時間に応じて、各要求温度に前立腺組織温度を維持するものである、請求項１３記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項１５】
複数の要求される前立腺組織温度が４４℃から５１℃の範囲である請求項１３記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項１６】
各温度での治療持続時間が少なくとも３０秒である請求項１３記載のコンピュータプログラム製品。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、前立腺肥大症、前立腺炎、および前立腺悪性腫瘍を含むが、それ  に限定はされない、前立腺疾患の熱療法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
様々な前立腺疾患への治療的熱投与のための、加熱またはエネルギー放射装置、特にマイクロ波放射装置の使用が、様々な前立腺状態に効能のある治療法を提供することが実証されている（Ｄｅｖｏｎｅｃ ら、Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ ｉｎ Ｕｒｏｌｏｇｙ、１３：７７−９５（１９９２）；Ｄｅ Ｌａ Ｒｏｓｅｔｔｏら、Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ、１５７：４３０−４３８（１９９７）；Ｄｅｖｏｎｅｃら、Ｊ．Ｅｎｄｏｕｒｏｌｏｇｙ、５：１２９−１３５（１９９１）；Ｂｅｒｎｉｅｒら、Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｕｒｏｌ．、７：１５−２０（１９９７））。組織温度をある一定準位超に上昇することにより誘導される細胞性変換を治療的に利用し得ることが研究によって指摘されている。４５℃を超える温度においては、上昇温度に対する被曝が短時間のみ持続する場合でさえ、細胞に熱損傷が生起することが発見されている。温熱療法は、壊死を生起するために４５℃を超える温度に組織を加熱する過程として定義されている。正常および異常細胞共に温熱被曝に対して反応する。従って、熱を使用する治療法は、“熱線量”送達後の健常組織の再生に依存している。熱線量とは、ある期間中に維持される上昇温度の生物学的衝撃を表示する量である。本発明の目的のために、熱線量は、４３℃よりはむしろ４５℃の限界点が非悪性組織に対して使用される以外は、Ｓａｐａｒｅｔｏ ら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｐｈｙｓｉｃｓ、１０：７８７−８００（１９８４）の方法に従って計算し得る。それは、本発明の目的のために、４５℃・時間当量で測定される熱線量は、４５℃を超過する処置温度にその時点における持続時間を乗法した１／２の積和に等しいか、または数１である。
【０００３】
【数１】
0004092079.tif 000002
式中、Ｔは摂氏温度、およびｔは時間である。
【０００４】
超音波送達装置、ＲＦ送達装置、および熱湯再循環カテーテルを含む、前立腺への治療的有効な熱量送達のために多数の異なる方法が開発されている。そのうちの１つが“ＷＩＴＴ”熱湯再循環カテーテルであり、ＡｒｇｏＭｅｄ社、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、ＮｅｗＪｅｒｓｅｙ（ＵＳＡ）により製造されている。その他の同様な装置は、Ｄｉｒｅｘ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｌｔｄの製造による“Ｔｈｅｒｍｅｘ  ＩＩ”である。熱湯再循環カテーテルは本発明との関連において有用であるが、その明確な欠点は、治療的熱線量を陰茎のような非標的組織に同時に送達することを回避しながら、前立腺尿道に対して正確な熱線量を適用することが困難なことである。さらに、熱湯再循環カテーテルのデザインは、患者体内における加熱領域の正確な配置をより困難とし得る。ＲＦアプリケーターの使用は、比較的組織貫通力に乏しいという限界があり、しばしば前立腺組織の浅在性処置の原因となる。
【０００５】
本発明との関連における温熱療法送達のより好ましい方法は、包埋したマイクロ波アンテナを伴う尿道挿入カテーテルによる。マイクロ波放射カテーテル中には、マイクロ波アンテナに近位の尿道組織を冷却するように、典型的には冷却装置が組み込まれている。本特徴の付加は、前立腺尿道を保存して、これによって処置による不快感を減少し、また処置後の回復期間を短縮することを目的とする。温度またはエネルギー測定装置を処置中に使用することにより熱線量を測定し得る。本方法を利用する治療法は経尿道マイクロ波温熱療法（ＴＵＭＴ）を含む。ＴＵＭＴにより現在治療される１疾患は、前立腺肥大症（ＢＰＨ）である。そのような療法の治療的効果は、いずれの適切な方法によっても測定が可能である。例えば、療法は、ＡＵＡ症状スコアの改善、またはマドセン−アイバーセンスコアの改善、尿流の改善、尿道直径の改善、または同様物により測定し得る。
【０００６】
ＢＰＨに対するＴＵＭＴの目的は、前立腺尿道に直接的に隣接する組織とそれと同様な組織に直接隣接する組織を保存しながら、前立腺組織の１部分を破壊することにある。該分野における現在の見解では、前立腺内の組織破壊が大きいほど、処置がより有効であると見なされている（Ｄｅ Ｌａ Ｒｏｓｅｔｔｅ ら、ｓｕｐｒａ）。従って、現在の装置および療法のデザインは、最短期間における最大熱線量を改良することに向けられている。この点に関しては、典型的な最高温度は、前立腺内でしばしば６５℃以上の温度に達する。残念なことに、本方法は多数の好ましくない副作用を有する。例えば、従来の技術によるＴＵＭＴ法では、血尿率は典型的には３０％を上回り、長期カテーテル処置を必要とする尿貯留率は通常では２０％を越え、単にカテーテル処置に起因するのみでない尿道出血率が５％を越え、また尿道感染、射精障害、尿道内炎症、慢性失禁、および勃起障害を生起する率は全て統計学的に有意であり、約１．５％を上回る。
【０００７】
しかし、非冷却放射アプリケーターを利用して比較的低温（４５℃から４７℃以下）で複数回の処置の送達を必要とするその他の送達方法がある。これらの方法の目的は、患者が耐容できない、また明確な副作用を生起すると通常考えられる温度領域を回避しながら、治療的有効性を獲得することにある。これらの方法の問題点は、実験結果および当該分野における現在の発表見解によると、効力が減少することである。さらに、これらの比較的低温においては複数回の処置セッションが必要であり、これは患者にとって不都合かつ不快であり、医師にとっては経済的に損失である。
【０００８】
他のＴＵＭＴ装置および療法の１つの明確な欠点は、患者にとってしばしば苦痛であり、疼痛制御のために麻薬性鎮痛薬の使用を必要とすることである。これは、現在のＴＵＭＴを不都合とし、療法の使用を制限し、治療費の増大また回復期間延長の原因となり、また患者が死亡する可能性もある。
【０００９】
他のＴＵＭＴ装置のその他の欠点は、複数回に及ぶ処置セッションを必要とし、またその効力が限定されていることにある。従って、この治療法の経済性にはかなり限界がある。
【００１０】
ＢＰＨの治療のために開発された電磁放射アプリケーターシステムは、当該分野の当業者が尿道および前立腺温度を制御する能力を制限していた。多くの従来の技術による放射アプリケーター装置は、単に加熱ユニットへの電力供給を制御することにより、前立腺の加熱を制御していた。加熱を制御するこの方法は、表面冷却装置が測定温度を変化するために、カテーテルシステムが表面冷却装置と併用して使用される場合に特に必要である。非冷却カテーテルシステム（例：Ｔｕｒｎｅｒら、米国特許第４，９６７，７６５号を参照）は、冷却カテーテルシステムと比較してより正確に表面温度を測定する能力を有する。しかしながら、これらの装置はまた複雑さと価格を制限するための方法で構築されてきた。従って、従来の技術によるカテーテルシステムは、あらかじめ選択された温度まで組織を加熱して組織をその温度に維持することが可能であるが、本発明のより進歩した特徴を組み入れてはいない。本発明によるシステムとの関連において有用である他のカテーテルデザインは、例えば、ＥＤＡＰ／ＴｅｃｈｎｏｍｅｄおよびＵｒｏｌｏｇｉｘにより商業的に開発されてきた。これらの他のカテーテルデザインは当該分野においてよく知られているが、他の実例もまた、例えば、米国特許第４，６２０，４８０号および第５，６２８，７７０号により発表されている。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
前述の問題点の観点から、特に安価で、全身麻酔の使用を削除し、冷却カテーテルの必要性を除去するような、特にＢＰＨのための、前立腺温熱療法が必要とされている。また過去の方法の非有益な副作用を減少する前立腺温熱療法が必要とされている。
【００１２】
本発明は、そのような方法および関連する装置を供給する。本発明のこれらのまた他の利点は、発明の付加的特徴と同様に、本明細書中に供給する発明の説明により明確にされる。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
本発明は、患者の前立腺組織を加熱処置する方法と装置、プログラム、および本発明による方法の実施に有用なシステムを供給する。
【００１４】
驚くべきことには、麻薬性鎮痛薬または全身麻酔を投与されていない患者が耐容し得る最高尿道温度が、選択された条件下においては、従来の技術により認容されている最高温度である４５℃−４７℃を上回ることが現在発見されている。前立腺の高温処置に付随すると報告されている副作用が、最高尿道温度を約５７℃未満に保持する場合には、本発明による方法の使用により明確に減少することがまた現在報告されている。さらに、前立腺尿道の保存が前立腺の温熱療法の重要なパラメーターではないことが驚くべきことに発見されている。反対に、尿道および前立腺の尿道近位部位は、本発明による方法において加熱を必要とする組織である。従って、本発明は、前立腺組織の温度を目的温度より低い開始温度から、４９℃からほぼ５７℃の領域にある目的温度まで上昇させる、患者の前立腺組織を加熱処置する方法を供給する。目的温度は、前立腺に治療的効果を達成するために十分である熱量の投与に十分な期間維持される。
【００１５】
現在では、患者を上昇する尿道温度に環境順応させることにより、患者の疼痛許容限界が、抗炎症性鎮痛薬の投与または投与なしでも、約６０℃まで上昇することが発見されている。従って、本発明は、患者を温度上昇方法に環境順応させることを可能とするような方法で方法温度を上昇することにより、従来の技術により認容されていた最高温度を越える上昇温度まで最高尿道温度を上昇する、前立腺温熱療法のための方法を供給する。温度を３７℃から約４２℃および４６℃の領域まで上昇し得る速度は比較的急速であり得る。本発明による方法を維持するためには、約４４℃から目的温度までの温度上昇速度がよりゆるやかであることが望ましい。さらに、最高尿道温度が目的温度に接近する時に、温度上昇速度が減少することが好ましい。一般的には、本発明に従う温度上昇速度は、０．５分当たり１℃から１５分当たり１℃の間を変化する。患者のより効果的な環境順応のためには、温度変化速度が１分当たり１℃を越えないことが好ましく、２分当たり１℃を越えないことがより好ましい。しかし、医師と患者にとって療法に要する時間を最小化することが望ましい。患者を上昇尿道温度に環境順応させるために必要とする時間を短縮するためには、温度上昇速度を目的温度付近において１０分当たり１℃、低温においては２分当たり約１℃の割合で上昇し得る。３７℃から目的温度まで尿道温度を上昇するために要する時間の総計は、１５分から２時間の範囲が好ましく、２０分から４５分の範囲がより好ましい。さらに、持続的にまたは非持続的（すなわち、“段階的”）に温度を上昇し得ることが望ましい。
【００１６】
本発明は、付随する図を参照とし、また好ましい実施態様についての以下の詳細な説明により最もよく理解され得る。
【００１７】
本発明は、患者の前立腺組織の加熱処置の方法および装置、プログラム、並びに本発明による方法実施に有用であるシステムを供給する。
【００１８】
驚くべきことには、麻薬性鎮痛薬または全身麻酔を投与されていない患者が耐容し得る最高尿道温度が、選択された条件下においては、従来の技術により認容されている最高温度である４５℃−４７℃を上回ることが現在発見されている。前立腺の高温処置に付随すると報告されている副作用が、該温度を約５７℃未満に保持する場合には、本発明による方法の使用により明確に減少することがまた現在報告されている。さらに、前立腺尿道の保存が前立腺の温熱療法の重要なパラメーターではないことが驚くべきことに発見されている。反対に、尿道および前立腺の尿道近位部位は、本発明による方法において加熱を必要とする組織である。従って、本発明は、前立腺組織の温度を目的温度より低い開始温度から、４９℃からほぼ５７℃の領域である目的温度まで上昇させる、患者の前立腺組織を加熱処理する方法を供給する。目的温度は、前立腺に治療的効果を達成するために十分である熱量の投与に十分な期間維持される。
【００１９】
現在では、患者を上昇する尿道温度に環境順応させることにより、患者の疼痛許容限界が、抗炎症性鎮痛薬の投与または投与なしでも、約６０℃まで上昇することが発見されている。従って、本発明は、患者を温度上昇方法に環境順応させることを可能とするような方法で方法温度を上昇することにより、従来の技術により認容されていた最高温度を越える上昇温度まで最高尿道温度を上昇する、前立腺温熱療法の方法を供給する。温度を３７℃から約４２℃および４６℃の領域まで上昇し得る速度は比較的急速であり得る。本発明による方法を維持するためには、約４４℃から目的温度までの温度上昇速度がよりゆるやかであることが望ましい。さらに、最高尿道温度が目的温度に接近する時に、温度上昇速度が減少することが好ましい。一般的には、本発明に従う温度上昇速度は、０．５分当たり１℃から１５分当たり１℃の間を変化する。患者のより効果的な環境順応のためには、温度変化速度が１分当たり１℃を越えないことが好ましく、２分当たり１℃を越えないことがより好ましい。しかし、医師と患者にとって療法に要する時間を最小化することが望ましい。患者を上昇尿道温度に環境順応させるために必要とする時間を短縮するためには、温度上昇速度を目的温度付近において１０分当たり１℃、低温においては２分当たり約１℃の割合で上昇し得る。３７℃から目的温度まで尿道温度を上昇するために要する時間の総計は、１５分から２時間の範囲が好ましく、２０分から４５分の範囲がより好ましい。さらに、持続的にまたは非持続的（すなわち、“段階的”）に温度を上昇し得ることが望ましい。
【００２０】
患者に送達される総熱量はまた、本発明による方法の重要なパラメーターである。組織の温度上昇速度が制御される場合、患者は約６０℃まで温度に環境順応し得るが、有効な治療法と副作用の最小化をいずれも保証するために投与する総熱量を制御することが好ましい。熱の投与法は、いずれの適切な測定法によっても定量化し得るが、しかし、Ｓａｐａｒｅｔｏら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｐｈｙｓｉｃｓ、１０：７８７−８００（１９８４）の方法を、非悪性組織に対する限界点を４３℃よりはむしろ４５℃に修正して使用することにより、投与熱の定量を概算することが好ましい。従って、本発明の目的のためには、投与される実際の熱線量を概算するのみであるため、４５℃・時間当量（または４５℃・分当量）に測定される熱線量は、４５から治療温度を減算してその温度での持続時間で乗法した結果に１／２を累乗した積和に等しいか、または数２である。
【００２１】
【数２】
0004092079.tif 000003
式中、Ｔは摂氏温度、およびｔは時間（または分）である。
【００２２】
本発明の目的には、４５℃未満の熱線量に対する温度の寄与は無視し得る。
【００２３】
以下の表１は、本発明との関連において適切ないくつかの加熱プロトコル（約４４℃に加熱後に利用される）を表示する。各プロトコルは、アルファベットのＡからＨにより識別される。プロトコルＡは、１つの好ましい実施態様を定義する。プロトコルＢとＣは、目的温度の持続時間が短い実施態様を定義し、プロトコルＤとＥの実施態様においては、最終目的温度が（プロトコルＡと比較して）より長期間持続する。プロトコルＦは、例示の実施態様中で目的温度が最低である実施態様を定義する。プロトコルＧは、目的温度がプロトコルＡ−Ｆよりもより高い実施態様を定義する。プロトコルＨは、本発明の好ましい実施態様ではないが、操作可能であり、疼痛耐容性（温度上昇に対する耐容可能率の使用による）の達成と、約３０，０００ ４５℃・分当量を超える熱線量（約５００ ４５℃・時間当量）送達の回避はどちらも困難であることを呈示する。これは、６０℃で１分の熱線量が、体温と６０℃間の温度変化時間を計算することなしに、１６，３８４ ４５℃・分当量と等価であることに起因する。
【００２４】
【表１】
0004092079.tif 000004
【００２５】
温度の漸次的上昇が、自動的に制御されることが好ましい。従って、電磁放射カテーテルのためには、マイクロプロセッサー、コンピューター、または同様物により、尿道温度センサーと連合して操作可能である放射アプリケーターにエネルギーを供給する電源が好ましい。同様に、加熱カテーテル（例：熱湯ヒーター）のためには、前立腺尿道内に配置されたカテーテルの温度制御のための自動制御器が好ましい。
【００２６】
本発明はまた、前立腺の温熱療法の驚くべき有効な形態を供給する。従来の技術による方法では、最高処置温度が約４７℃以下（“低温処置”）、または６０℃をはるかに上回る温度（“高温処置”）でなければならないとしていた。しかし、本発明に従う温熱療法は、好都合には、４９℃から約５７℃の温度、また好ましくは約５０℃から約５５℃の温度で実施される。前立腺においては、組織温度センサーが５１℃から５２℃の温度を測定しても加熱組織における実際の温度領域が変化し、またある部分では温度が５５℃の高さまで達し得ることから、これは評価に値する。組織温度変化は、アンテナまたはカテーテルの加熱部分からの不均等なエネルギー分散、標的組織による分散エネルギーの示差吸収、および標的組織を通過する血液潅流における変動の結果である。血液は、勿論、ヒトでは約３７℃であり冷却液として作用する。患者の組織を約５１℃から約５２℃の最高平均検知温度まで加熱することが好ましい。
【００２７】
この温度領域において実施する温熱療法はより低温領域で実施する場合と比較してより有効であり、（患者を投薬により麻酔、または尿道温度を徐々に増加することにより患者を温度に環境順応する必要性以外には）副作用の増加を付随しない。さらに、本発明に従って実施する前立腺の温熱療法は、６０℃を越える温度において実施する温熱療法と比較して、例えば、血尿、排尿障害、組織脱落、逆行性射精、カテーテル法の長期化および同様な症状のような副作用の付随が明確にはほとんど見られない；Ｄｅ  Ｌａ  Ｒｏｓｅｔｔｅら、ｓｕｐｒａ参照。
【００２８】
前立腺の温度は、治療結果（例：ＡＵＡ症状スコアの低下）を及ぼすのに十分な期間、（目的温度まで温度を徐々に上昇する、または急速に上昇する如何にかかわらず）目的温度に維持される。処置温度における適切な時間は、短い場合は約０．５分であるが、少なくとも３０分であることが好ましい。処置温度における適切な時間は、必要なだけ長時間であり得るが、過剰熱線量、望ましくない副作用、および時間の浪費を回避するために、処置温度における時間は約４時間であり得るが、約２時間以下が好ましく、約１時間以下がより好ましい。処置時間は投与する熱線量を考慮にいれるべきである。
【００２９】
本発明に従う加熱処置は、尿道近位組織に治療的効果を供給するために十分な熱線量を供給するが、過剰な望ましくない副作用を回避するために十分低量である。例えば、本発明に従う処置は、少なくとも約１５００  ４５℃・分当量（すなわち２５  ４５℃・時間当量）である少なくとも推定による最低累積熱線量を供給する。より好ましくは、本発明による処置は、少なくとも約２０００  ４５℃・分当量を供給する。本発明による処置は、好ましくは、約３０，０００  ４５℃・分当量を越えず、またより好ましくは約２０，０００  ４５℃・分当量を越えず、さらに好ましくは約７０００  ４５℃・分当量を越えない推定最高累積熱線量を供給する。
【００３０】
本発明による方法は、副作用および患者の不快感を最小化することと一貫する前立腺尿道における最高温度を供給するように特別にデザインされている。本方法は、好ましくは冷却カテーテルを使用しない簡単な方法により達成される。冷却カテーテルは、尿道壁から離れた前立腺内でピーク温度の谷を出現させる原因となる。冷却カテーテルを使用する場合には、測定組織温度は尿道に接近すると急速に低下して、尿道に近位する前立腺組織の２ｍｍは典型的には治療的熱量を受容しない。しかし、これらの組織の遮蔽を試みるよりはむしろ、本発明はこれらの組織を直接的に処置することを追求している。加熱カテーテルまたは非冷却電磁放射カテーテルを使用する場合は、尿道において最高温度が達成される。温度は、カテーテルから離れた前立腺組織内により深く低下する。驚くべきことには、この加熱パターンは、実質的により有効な処置を供給する。
【００３１】
さらには、従来の技術による高温法は、深部の前立腺組織質量を除去することが、尿道への圧力を減少して尿流を改善し、またその他の効用を可能にするという考えのもとに、深部前立腺組織のアブレーションに注目していた。対照的に、本発明による方法は、前立腺体積または質量の低下を目的としてはおらず、前立腺体積または質量における実質的な変化は、本発明による療法の予想される結果ではない。出願人はいずれの特定な学説に固執する意思はないが、前立腺尿道および前立腺尿道近位組織への適切な熱線量の投与が感覚の変化を起因すると考えられる。この感覚における変化が、尿道に沿って前立腺を通って伸長する神経束に対する物理的変化を随伴するか否かは既知ではないが、これらのニューロンが温熱療法の真の標的であることが想像される。少なくとも、本発明の実施のために冷却装置付きのカテーテルを使用することが可能であるが、それを強要する医学的理由はない。
【００３２】
全ての組織温度を約５７℃未満、好ましくは約５５℃未満に制限することにより、極度の高温による温熱療法に付随する本質的な副作用が好都合にも回避される。本発明に従う処置は、はなはだしくまたは耐容出来ない程の苦痛ではない。しかし、疼痛緩和薬を任意に投与し得る。好ましくは、本発明に従う処置は、麻薬性鎮痛薬を必要とせず、精通する臨床医の判断に従って、抗炎症性鎮痛薬および弱い抗不安薬を投与し得る。
【００３３】
本発明の一つの局面は、本発明による方法の実行に適切な尿道挿入可能である電磁放射アプリケーターシステムを供給する。図１は、本発明の実施態様に従う尿道挿入可能な電磁放射アプリケーターシステムの実例のブロック図を供給する。本システムは、尿道中への挿入のためのカテーテル１を含む。カテーテル１は、一般的には、マイクロ波アプリケーター２を封入するために応用される。図２に表示のように、マイクロ波アプリケーターは、カテーテルの壁を通して体組織まで、特に処置を受けている前立腺まで、電磁エネルギーを放射するためのアンテナ１０を含む。
【００３４】
本実施態様において、カテーテル１およびマイクロ波アプリケーター２を様々に設定することが可能であり、全文を参照として本明細書中に引用している、米国特許第４，９６７，７６５号が発表するカテーテルおよびアプリケーターと同様であり得る。参照文献において、マイクロ波アプリケーターは、尿道カテーテル内にマウントされたラセン状コイルアンテナを含む。同軸ケーブルのような適切な電気コネクタがアンテナと外部励起エレクトロニクスを接続する。アンテナは、カテーテル壁を通してカテーテルに隣接する組織を加熱するために電磁放射を送達する。アンテナの長さに沿って本質的に均一な加熱を供給するために、ラセン状コイルアンテナを使用することが好ましい。
【００３５】
発明の重要な局面に従って、アプリケーターシステムは、マイクロ波アプリケーター２により加熱される組織温度を制御するための温度制御システム３を含む。温度制御システムは開ループシステムまたは閉ループシステムであってもよいが、好ましい実施態様においては、温度制御システム３は閉ループシステムを含む。最も好ましい実施態様においては、温度制御システムは、マイクロ波アプリケーターにより加熱される組織の温度を検知して、検知された組織温度に基づいて、マイクロ波アプリケーターによる電磁エネルギー出力を制御する。組織温度は適用される電磁エネルギーの非直線関数であり得るために、電磁エネルギー出力を検知された組織温度に基づいてマイクロ波アプリケーターにより制御することが好ましい。特に、電磁エネルギーを、前立腺の組織のような、組織に適用する場合には、その結果としての組織の温度は、例えば、組織への血流のような、様々な要素に依存する。さらに、温度と適用する電磁エネルギーの関係は、個々の患者によって変化する。従来のシステムにおいては、マイクロ波アプリケーターに適用する電力は、固定された電力増分で単に増加された。例えば、電力は、各ｙ分毎にｘワット増加された。適用する電磁エネルギーと組織温度が可変的関係にあるため、そのようなシステムは好ましくない。従って、正確に検知された温度に基づいて適用する電磁エネルギーを制御することにより、加熱される組織における変位を考慮にいれても、本発明の実施態様は、正確に組織温度を制御することが可能である。
【００３６】
図２は、本発明の好ましい実施態様に従う、温度制御システム３とマイクロ波アプリケーター２のブロック図の実例を表示する。例示の実施様態において、温度制御システム３は、組織温度の検知を可能とする温度センサー４、温度センサー４からの出力シグナルを規定するためのシグナル条件サーキトリ５、温度センサー４からの出力シグナルに基づいて温度制御シグナルを生起するためのマイクロコントローラー６、及びアンテナ１０に電磁エネルギーを適用するための電磁エネルギー源８を含む。図２に例示の要素は、検知された組織温度に反応して処置を受ける組織の温度を制御するために協同して作動する。
【００３７】
温度センサー４は、様々に設定し得る。例えば、温度センサー４は前立腺の組織のような、組織の温度の検知が可能であるサーミスタまたは熱電対を含み得る。他の実施態様においては、温度センサー４は、抵抗温度差（ＲＴＤ）センサーを含み得る。温度センサー４は、好ましくは、組織温度を表示する出力シグナル、例えば電圧、を生起する。
【００３８】
シグナル条件サーキトリは、好ましくは温度センサーからの出力シグナルを受信して、マイクロコントローラー６によりプロセスするためにシグナルを規定する。例えば、シグナル条件サーキトリは、温度センサー４からのシグナルからノイズをフィルタするための低域フィルタを含み得る。シグナル条件サーキトリはまた、温度センサー４からのシグナル出力を増幅するための、演算増幅器のような増幅器を含み得る。演算増幅器のゲインは、好ましくはシグナル条件サーキトリの出力シグナルの電圧域をマイクロコントローラー６の入力電圧域に整合させるように選択される。
【００３９】
マイクロコントローラー６は様々に設定し得る。例えば、マイクロコントローラー６は、シグナル条件サーキトリからの出力シグナルをプロセスして温度制御シグナルを生起するために、内部メモリ回路を含むマイクロプロセッサーおよびＡ−Ｄ変換サーキトリを含み得る。例示の実施態様は、内部Ａ−Ｄ変換器を有するマイクロコントローラーを描写しているが、本発明は、そのような実施態様に限定されない。例えば、Ａ−Ｄ変換器は、マイクロコントローラー６の外部に存在し得る。温度制御プログラムは、マイクロコントローラーが検知された組織温度に基づいて温度制御シグナルを出力するように制御する。温度制御プログラムは、マイクロコントローラーに対して内部または外部メモリ中に記憶され得る。他の実施態様においては、温度制御プログラムは、磁気ディスクまたは光学ディスクのようなコンピューター読みとり可能な携帯メディア内に記憶され得る。制御シグナル生起のために温度制御プログラムを利用することは、処置プロトコル、例えば処置温度及び／または持続時間、が変化する時に、プログラムをアップデイトすることが可能であるために、好ましい。
【００４０】
本発明は、温度制御シグナルの生起のためにマイクロコントローラー６を使用することに限定されない。例えば、マイクロコントローラーまたは温度制御プログラムと等価に機能するＡ−Ｄサーキトリは発明の範疇内にある。
【００４１】
電磁エネルギー源８は、マイクロコントローラーから温度制御シグナルを受信して電磁エネルギーをアンテナに適用する。好ましい実施態様においては、電磁エネルギー源は発振器を含む。発振器の発振周波数は、好ましくはＦＣＣ変動率内において組織の至適加熱のために選択される。電磁エネルギー源の発振周波数は、現在のＦＣＣ変動率に従って、好ましくは約９１５ＭＨｚまたは約１２に選択される。しかし、本発明は９１５ＭＨｚの発振周波数に限定されない。例えば、もし他の周波数がより治療的に有益であることが確定し、及び／またはＦＣＣ変動率が変化する場合は、好ましい発振周波数はそれに応じて変化し得る。
【００４２】
アンテナ１０は、電磁エネルギー源８から電磁エネルギーを受信して、処置を受ける組織にエネルギーを放射する。前述のように、アンテナは、好ましくはラセン状コイルアンテナを含む。しかし、本発明は、ラセン状コイルアンテナに限定されない。処置の必要とする領域に本質的に均一な放射パターンを供給するアンテナは、発明の範疇内にある。
【００４３】
図３は、本発明の実施態様に従う温度制御プログラムの実例のフローチャートである。カテーテル１が尿道内に挿入されてアンテナが前立腺付近に配置されると、電磁エネルギー源が動作される。患者の麻酔を回避するためには、プログラムが好ましくはあらかじめ設定したまたは特定の増分で温度を増加して、各増分においてあらかじめ設定したまたは特定の持続時間だけ温度を維持する。温度制御プログラムは、複数の必要な前立腺組織温度および各温度に対応する処置の持続時間を記憶または計算し得る。温度センサーは組織温度を測定する。制御プログラムは、測定温度をサンプルしてメモリ内に測定温度を記憶し得る。プログラムは、処置のための第一必要温度準位まで温度が到達したか否かを、すなわち、メモリに記憶された測定温度を必要処置温度の１つと比較することにより、決定する。第一温度に到達していない場合は、マイクロコントローラーは温度の上昇を継続する。第一温度に到達すると、マイクロコントローラーは、第一温度の維持のために温度制御シグナルを調整する。第一温度を維持するためには、マイクロコントローラーは、温度センサーからの出力シグナルに基づいて温度制御シグナルを、すなわち、測定温度のサンプリングおよび比較により、第一必要温度に調整する。
【００４４】
好ましい実施態様に従って、マイクロコントローラーはまた、各必要温度における処置の持続時間を測定および制御する。この測定は、各必要温度に到達すると計時機構ルーチンを履行することにより実施される。計時機構ルーチンは、各必要温度における処置の持続時間を記録する。プログラムは、記録した持続時間を必要持続時間と比較する。必要持続時間に到達すると、プログラムは次のプロセス段階へと継続する。他の実施態様においては、処置持続時間を測定するために、外部計時機構回路をマイクロコントローラーに連結し得る。
【００４５】
第一必要温度において、第一必要時間処置が行われると、制御プログラムは、第一温度が最終であるかまたはルーチン処理過程の目的温度であるかを決定する。第一温度が最終または目的温度である場合は、プログラムは電磁エネルギー源を脱動作して終止する。しかし、処置を異なる温度準位で複数回行うことが好ましいために、温度制御プログラムは、第一温度における処置後に、好ましくは電力準位を増加して、好ましくは第一温度よりも高温である、第二温度において二度目の処置を行い得る。制御プログラムは、好ましくはこれらの工程を反復して、すなわち必要温度に到達するまで温度を上昇し、必要温度において必要持続時間その温度を維持し、その後次の準位に温度を上昇する。電力準位が検知された組織温度に基づいて制御されているために、制御プログラムは、各患者に対して自動的に適合するように調整される。
【００４６】
前述のように、制御プログラムは、好ましくはあらかじめ設定したまたは特定の持続時間を持つ複数の温度準位を工程進行する。あらかじめ設定したまたは特定の持続時間は固定しても変化してもよい。準位数、各準位における温度、および各準位の持続時間は好ましくは、患者の不快感を減少し、処置の効果を増大するように選択される。最も好ましい実施態様において、温度準位および持続時間は、前記の表１に示すように選択される。
【００４７】
表１に表示のように、処置プロトコルの好ましい実施態様は４４℃から開始する。組織温度を４４℃とするためには、制御プログラムは４４℃に達するまで開始準位において電磁源を動作し得る。プログラムは、図３に例示のように、４４℃に到達するためには温度をあらかじめ設定した、または特定の工程で上昇し得る。他の実施態様では、処置プロトコルの低温部分、例えば、約３７℃から約４４℃の間はさほど重要ではないために、４４℃に達するまでは各３０秒間隔で１ワットをアンテナが送達するように、制御プログラムは電磁エネルギー源を動作し得る。４４℃に達すると、温度制御プログラムは、表１に例示のように、好ましくは検知された組織温度に基づいて、アンテナにより適用されるエネルギーを制御する。例えば、温度センサーにより測定される組織温度が４４℃である場合は、マイクロコントローラーが計時機構ルーチンを履行する。計時機構ルーチンが１分に達すると、マイクロコントローラーは、好ましくは組織温度を次準位まで、例えば、４４．５℃に、上昇させるために電磁エネルギー源により適用される電力を増加する。温度センサーにより測定される組織温度が４４．５℃に到達すると、マイクロコントローラーは、好ましくはその準位を維持して、計時機構ルーチンを再履行する。このようにして、マイクロコントローラーと温度センサーは、必要な処置プロトコルを工程進行する。表１による温度増分が比較的に小さい、例えば約０．５度、ために、患者は上昇温度に環境順応することが可能であり、不快感が最小化して、麻薬性鎮痛薬および／または全身麻酔の必要性が減少するかまたは除去される。
【００４８】
目的温度が到達されて必要期間維持されると、制御プログラムは電磁エネルギー源を脱動作して終止する。表１によると、目的温度は好ましくは、５１℃であり、その温度での処置持続時間は４５分である。しかし、本発明は、目的温度が５１℃で持続時間が４５分に限定はされない。例えば、目的温度は、４９℃から約５７℃の間が好ましく、約５０℃から約５５℃の間がより好ましい。また、平均最高検知温度は、約５１℃から約５２℃の間である。目的温度における処置持続時間は、好ましくは約６０分を超過しない。
【００４９】
本発明は、目的温度までの温度または表１に例示の温度における持続時間に限定されない。例えば、制御プログラムは、約１℃の増分で温度が上昇するように、組織温度を制御し得る。各温度における処置持続時間は、好ましくは約３０秒以上から約１５分以下、またより好ましくは、約１分以上から約１０分以下、特に好ましくは、約２分以上から約５分以下の領域から選択される。各温度における持続時間が長い程、患者の不快準位は低くなる。他方、持続時間の増加は、また処置時間を延長する。従って、１度当たり約１５分の上限を超過しないことが好ましい。
【００５０】
あらかじめ設定したまたは特定の工程において温度を上昇することが好ましいが、本発明はそのような実施態様に限定されない。例えば、制御プログラムは、開始温度から目的温度までのゆるやかな変化機構を実行し得る。開始温度は約３７℃であり得る。目的温度は約５１℃であり得る。変化機構を実行するために、温度制御プログラムは、電磁エネルギー源を動作し得る。温度センサーは、組織温度を測定する。温度制御プログラムは測定温度に対応する値をサンプルして記憶し得る。制御プログラムは、温度シグナルの変化率を、すなわち、記憶値を利用して温度シグナルを微分することにより、決定し得る。制御プログラムは、計算による変化率を必要変化率と比較し得る。温度の変化率が必要変化率よりも大きい場合は、温度センサーは電磁エネルギー源により供給されるエネルギーを低下する。温度の変化率が必要変化率よりも小さい場合は、温度センサーは、電磁エネルギー源により供給される電力を低下する。変化率が必要変化率よりも小さい場合は、温度制御プログラムが電磁エネルギー源により供給されるエネルギーを増加する。温度増加の必要率は固定してもまた変化してもよい。目的温度に到達すると、温度制御プログラムは、前記に説明のように、あらかじめ設定したまたは特定の期間、目的温度を維持することが好ましい。
【００５１】
特許、特許申請、および出版物を含む、本明細書中に引用する全ての参照は、参照としてその全文が編入されている。
【００５２】
本発明は好ましい実施様態を強調して説明しているが、当業者にとっては、好ましい実施様態の変型を使用することが可能であり、発明は本明細書中に特に説明されるのと別の方法において実施され得ることは明確である。従って、本発明は、以下の請求により定義される発明の真意と範疇内に包含される全ての改変を含む。
【図面の簡単な説明】
【図１】  本発明の実施態様に従う尿道挿入可能な電磁放射アプリケーターのブロック図である。
【図２】  温度制御システムおよび図１に表示のシステムの超音波アプリケーターのブロック図である。
【図３】  図２の超音波アプリケーターにより加熱される体組織の温度を制御するための温度制御プログラムのフローチャートである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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