(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
α−メルカプトアセトアルデヒドまたはその二量体を一般式（Ｉ）
【化１】
0004159784.tif 000011
（式中、Ｒ１およびＲ２は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基またはアルコキシル基を表す。）で示される２（５Ｈ）−フラノン誘導体と反応させることにより、一般式（ＩＩ）
【化２】
0004159784.tif 000012
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記定義のとおりである。）で示されるテトラヒドロチオフェン誘導体を得、得られたテトラヒドロチオフェン誘導体を塩基の存在下に一般式（ＩＩＩ）
【化３】
0004159784.tif 000013
（式中、Ｒ３は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。）で示されるハロゲノスルホニル誘導体と反応させることにより、一般式（ＩＶ）
【化４】
0004159784.tif 000014
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記定義のとおりである。）で示されるスルホニルオキシテトラヒドロチオフェン誘導体を得、得られたスルホニルオキシテトラヒドロチオフェン誘導体に塩基を作用させることにより、一般式（Ｖ）
【化５】
0004159784.tif 000015
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記定義のとおりである。）で示されるジヒドロチオフェン誘導体を得、得られたジヒドロチオフェン誘導体を酸化することを特徴とする一般式（ＶＩ）
【化６】
0004159784.tif 000016
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記定義のとおりである。）で示されるチオフェン誘導体の製造方法。
【請求項２】
α−メルカプトアセトアルデヒドまたはその二量体を一般式（Ｉ）
【化７】
0004159784.tif 000017
（式中、Ｒ１およびＲ２は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基またはアルコキシル基を表す。）で示される２（５Ｈ）−フラノン誘導体と反応させることにより、一般式（ＩＩ）
【化８】
0004159784.tif 000018
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記定義のとおりである。）で示されるテトラヒドロチオフェン誘導体を得、得られたテトラヒドロチオフェン誘導体を塩基の存在下に一般式（ＩＩＩ）
【化９】
0004159784.tif 000019
（式中、Ｒ３は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。）で示されるハロゲノスルホニル誘導体と反応させることにより、一般式（ＩＶ）
【化１０】
0004159784.tif 000020
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記定義のとおりである。）で示されるスルホニルオキシテトラヒドロチオフェン誘導体を得、得られたスルホニルオキシテトラヒドロチオフェン誘導体に塩基を作用させることにより、一般式（Ｖ）
【化１１】
0004159784.tif 000021
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記定義のとおりである。）で示されるジヒドロチオフェン誘導体を得、得られたジヒドロチオフェン誘導体を酸化することにより一般式（ＶＩ）
【化１２】
0004159784.tif 000022
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記定義のとおりである。）で示されるチオフェン誘導体を得、得られたチオフェン誘導体を酸性条件下に一般式（ＶＩＩ）
【化１３】
0004159784.tif 000023
（式中、Ｒ４は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいアラルキル基を表す。）で示されるアルコールと反応させることを特徴とする一般式（ＶＩＩＩ）
【化１４】
0004159784.tif 000024
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は前記定義のとおりである。）で示される２−ヒドロキシメチルチオフェン−３−カルボン酸エステル誘導体の製造方法。
【請求項３】
α−メルカプトアセトアルデヒドまたはその二量体を一般式（Ｉ）
【化１５】
0004159784.tif 000025
（式中、Ｒ１およびＲ２は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基またはアルコキシル基を表す。）で示される２（５Ｈ）−フラノン誘導体と反応させることにより、一般式（ＩＩ）
【化１６】
0004159784.tif 000026
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記定義のとおりである。）で示されるテトラヒドロチオフェン誘導体を得、得られたテトラヒドロチオフェン誘導体を塩基の存在下に一般式（ＩＩＩ）
【化１７】
0004159784.tif 000027
（式中、Ｒ３は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。）で示されるハロゲノスルホニル誘導体と反応させることにより、一般式（ＩＶ）
【化１８】
0004159784.tif 000028
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記定義のとおりである。）で示されるスルホニルオキシテトラヒドロチオフェン誘導体を得、得られたスルホニルオキシテトラヒドロチオフェン誘導体に塩基を作用させることにより、一般式（Ｖ）
【化１９】
0004159784.tif 000029
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記定義のとおりである。）で示されるジヒドロチオフェン誘導体を得、得られたジヒドロチオフェン誘導体を酸化することにより一般式（ＶＩ）
【化２０】
0004159784.tif 000030
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記定義のとおりである。）で示されるチオフェン誘導体を得、得られたチオフェン誘導体を加水分解することを特徴とする一般式（ＩＸ）
【化２１】
0004159784.tif 000031
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記定義のとおりである。）で示される２−ヒドロキシメチルチオフェン−３−カルボン酸誘導体の製造方法。
【請求項４】
α−メルカプトアセトアルデヒドまたはその二量体を一般式（Ｉ）
【化２２】
0004159784.tif 000032
（式中、Ｒ１およびＲ２は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基またはアルコキシル基を表す。）で示される２（５Ｈ）−フラノン誘導体と反応させることを特徴とする一般式（ＩＩ）
【化２３】
0004159784.tif 000033
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記定義のとおりである。）で示されるテトラヒドロチオフェン誘導体の製造方法。
【請求項５】
一般式（ＩＩ）
【化２４】
0004159784.tif 000034
（式中、Ｒ１およびＲ２は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基またはアルコキシル基を表す。）で表されるテトラヒドロチオフェン誘導体を塩基の存在下に一般式（ＩＩＩ）
【化２５】
0004159784.tif 000035
（式中、Ｒ３は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。）で示されるハロゲノスルホニル誘導体と反応させることを特徴とする一般式（ＩＶ）
【化２６】
0004159784.tif 000036
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記定義のとおりである。）で示されるスルホニルオキシテトラヒドロチオフェン誘導体の製造方法。
【請求項６】
一般式（ＩＶ）
【化２７】
0004159784.tif 000037
（式中、Ｒ１およびＲ２は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基またはアルコキシル基を表し、Ｒ３は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を表す。）で示されるスルホニルオキシテトラヒドロチオフェン誘導体に塩基を作用させることを特徴とする一般式（Ｖ）
【化２８】
0004159784.tif 000038
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記定義のとおりである。）で示されるジヒドロチオフェン誘導体の製造方法。
【請求項７】
一般式（Ｖ）
【化２９】
0004159784.tif 000039
（式中、Ｒ１およびＲ２は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基またはアルコキシル基を表す。）で示されるジヒドロチオフェン誘導体を酸化することを特徴とする一般式（ＶＩ）
【化３０】
0004159784.tif 000040
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記定義のとおりである。）で示されるチオフェン誘導体の製造方法。
【請求項８】
一般式（ＩＩ）
【化３１】
0004159784.tif 000041
（式中、Ｒ１およびＲ２は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基またはアルコキシル基を表す。）で示される２，２ａ，４，５，５ａ，６−ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］フラン−６−オン誘導体。
【請求項９】
一般式（ＩＶ）
【化３２】
0004159784.tif 000042
（式中、Ｒ１およびＲ２は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基またはアルコキシル基を表し、Ｒ３は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を表す。）で示される２，２ａ，４，５，５ａ，６−ヘキサヒドロ−５−スルホニルオキシチエノ［２，３−ｃ］フラン−６−オン誘導体。
【請求項１０】
一般式（Ｖ）
【化３３】
0004159784.tif 000043
（式中、Ｒ１およびＲ２は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基またはアルコキシル基を表す。）で示される２，２ａ，４，６−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］フラン−６−オン誘導体。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、２−ヒドロキシメチルチオフェン−３−カルボン酸誘導体の製造方法に関する。本発明により製造される２−ヒドロキシメチルチオフェン−３−カルボン酸誘導体は、医薬、農薬などの合成原料として有用である。
【０００２】
【従来の技術】
従来、２−ヒドロキシメチルチオフェン−３−カルボン酸の製造方法として、３−シアノチオフェンを−６０℃以下の温度でｎ−ブチルリチウムにより２位をリチオ化した後、同温度でパラホルムアルデヒドを作用させ、得られた３−シアノ−２−テニルアルコールを加水分解する方法が知られている（特開昭６１−１２６０８５号公報参照）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
上記の従来法は、原料となる３−シアノチオフェンおよびアルキルリチウムが高価であり、かつ極低温条件を要するため、２−ヒドロキシメチルチオフェン−３−カルボン酸の効率的な製造方法とは言えない。
【０００４】
本発明の目的は、２位にヒドロキシメチル基を有するチオフェン−３−カルボン酸誘導体を温和な条件下で収率よく、工業的に有利に製造し得る方法を提供することにある。
本発明の他の目的は、２位にヒドロキシメチル基を有するチオフェン−３−カルボン酸誘導体の工業的に有利な製造方法を与える合成中間体およびその製造方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者は上記の課題を解決するために鋭意検討した結果、α−メルカプトアセトアルデヒドまたはその二量体と２（５Ｈ）−フラノン誘導体との環化反応、それに続く５位の水酸基のスルホニル化、脱スルホニル化、酸化、次いでラクトン環のアルコール分解または加水分解を行う方法が有効であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
本発明は、α−メルカプトアセトアルデヒドまたはその二量体を一般式（Ｉ）
【０００７】
【化２４】
0004159784.tif 000002
【０００８】
（式中、Ｒ１ およびＲ２ は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基またはアルコキシル基を表す。）で示される２（５Ｈ）−フラノン誘導体［以下、これを２（５Ｈ）−フラノン誘導体（Ｉ）という］と反応させることにより、一般式（ＩＩ）
【０００９】
【化２５】
0004159784.tif 000003
【００１０】
（式中、Ｒ１ およびＲ２ は前記定義のとおりである。）
で示されるテトラヒドロチオフェン誘導体［以下、これをテトラヒドロチオフェン誘導体（ＩＩ）ということがある］を得、得られたテトラヒドロチオフェン誘導体（ＩＩ）を塩基の存在下に一般式（ＩＩＩ）
【００１１】
【化２６】
0004159784.tif 000004
【００１２】
（式中、Ｒ３ は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。）
で示されるハロゲノスルホニル誘導体［以下、これをハロゲノスルホニル誘導体（ＩＩＩ）という］と反応させることにより、一般式（ＩＶ）
【００１３】
【化２７】
0004159784.tif 000005
【００１４】
（式中、Ｒ１ 、Ｒ２ およびＲ３ は前記定義のとおりである。）
で示されるスルホニルオキシテトラヒドロチオフェン誘導体［以下、これをスルホニルオキシテトラヒドロチオフェン誘導体（ＩＶ）ということがある］を得、得られたスルホニルオキシテトラヒドロチオフェン誘導体（ＩＶ）に塩基を作用させることにより、一般式（Ｖ）
【００１５】
【化２８】
0004159784.tif 000006
【００１６】
（式中、Ｒ１ およびＲ２ は前記定義のとおりである。）
で示されるジヒドロチオフェン誘導体［以下、これをジヒドロチオフェン誘導体（Ｖ）ということがある］を得、得られたジヒドロチオフェン誘導体（Ｖ）を酸化することを特徴とする一般式（ＶＩ）
【００１７】
【化２９】
0004159784.tif 000007
【００１８】
（式中、Ｒ１ およびＲ２ は前記定義のとおりである。）
で示されるチオフェン誘導体［以下、これをチオフェン誘導体（ＶＩ）という］の製造方法である。
【００１９】
本発明は、上記のチオフェン誘導体（ＶＩ）を酸性条件下に一般式（ＶＩＩ）
【００２０】
【化３０】
0004159784.tif 000008
【００２１】
（式中、Ｒ４ は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいアラルキル基を表す。）
で示されるアルコール［以下、これをアルコール（ＶＩＩ）という］と反応させることを特徴とする一般式（ＶＩＩＩ）
【００２２】
【化３１】
0004159784.tif 000009
【００２３】
（式中、Ｒ１ 、Ｒ２ およびＲ４ は前記定義のとおりである。）
で示される２−ヒドロキシメチルチオフェン−３−カルボン酸エステル誘導体［以下、これを２−ヒドロキシメチルチオフェン−３−カルボン酸エステル誘導体（ＶＩＩＩ）という］の製造方法である。
【００２４】
また、本発明は、上記のチオフェン誘導体（ＶＩ）を加水分解することを特徴とする一般式（ＩＸ）
【００２５】
【化３２】
0004159784.tif 000010
【００２６】
（式中、Ｒ１ およびＲ２ は前記定義のとおりである。）
で示される２−ヒドロキシメチルチオフェン−３−カルボン酸誘導体［以下、これを２−ヒドロキシメチルチオフェン−３−カルボン酸誘導体（ＩＸ）という］の製造方法である。
【００２７】
さらに、本発明は、α−メルカプトアセトアルデヒドまたはその二量体を２（５Ｈ）−フラノン誘導体（Ｉ）と反応させることを特徴とするテトラヒドロチオフェン誘導体（ＩＩ）の製造方法、テトラヒドロチオフェン誘導体（ＩＩ）を塩基の存在下にハロゲノスルホニル誘導体（ＩＩＩ）と反応させることを特徴とするスルホニルオキシテトラヒドロチオフェン誘導体（ＩＶ）の製造方法、スルホニルオキシテトラヒドロチオフェン誘導体（ＩＶ）に塩基を作用させることを特徴とするジヒドロチオフェン誘導体（Ｖ）の製造方法、およびジヒドロチオフェン誘導体（Ｖ）を酸化することを特徴とするチオフェン誘導体（ＶＩ）の製造方法を含む。
【００２８】
本発明は、テトラヒドロチオフェン誘導体（ＩＩ）、すなわち、前記一般式（ＩＩ）で示される２，２ａ，４，５，５ａ，６−ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］フラン−６−オン誘導体、スルホニルオキシテトラヒドロチオフェン誘導体（ＩＶ）、すなわち、前記一般式（ＩＶ）で示される２，２ａ，４，５，５ａ，６−ヘキサヒドロ−５−スルホニルオキシチエノ［２，３−ｃ］フラン−６−オン誘導体、およびジヒドロチオフェン誘導体（Ｖ）、すなわち、前記一般式（Ｖ）で示される２，２ａ，４，６−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］フラン−６−オン誘導体をも含む。
【００２９】
【発明の実施の形態】
上記の一般式中、Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ｒ３ およびＲ４ が表すアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ヘキシル基などが挙げられる。これらのアルキル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシル基；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基などの三置換シリルオキシ基などが挙げられる。
【００３０】
Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ｒ３ およびＲ４ が表すシクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基などが挙げられる。これらのシクロアルキル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などのアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシル基；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基などの三置換シリルオキシ基；フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基などのアリール基などが挙げられる。
【００３１】
Ｒ１ 、Ｒ２ 、Ｒ３ およびＲ４ が表すアリール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基などが挙げられる。これらのアリール基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などのアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシル基；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基などの三置換シリルオキシ基；フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基などのアリール基などが挙げられる。
【００３２】
Ｒ１ 、Ｒ２ およびＲ４ が表すアラルキル基としては、例えばベンジル基、フェネチル基などが挙げられる。これらのアラルキル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などのアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシル基；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基などの三置換シリルオキシ基；フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基などのアリール基などが挙げられる。
【００３３】
Ｒ１ およびＲ２ が表すアルコキシル基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などが挙げられ、Ｘが表すハロゲン原子としては、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。
【００３４】
まず、α−メルカプトアセトアルデヒドまたはその二量体を２（５Ｈ）−フラノン誘導体（Ｉ）と反応させてテトラヒドロチオフェン誘導体（ＩＩ）とする環化反応工程について説明する。
【００３５】
α−メルカプトアセトアルデヒドは、単量体としても使用できるが、市販されている安定な二量体である２，５−ジヒドロキシ−１，４−ジチアンを使用するのが好ましい。
【００３６】
２（５Ｈ）−フラノン誘導体（Ｉ）の使用量は、α−メルカプトアセトアルデヒドに対して０．５〜１０倍モルの範囲であるのが好ましく、０．８〜３倍モルの範囲であるのがより好ましい。
【００３７】
環化反応は溶媒の存在下で行うのが好ましい。かかる溶媒としては、反応に悪影響を与えない限り特に限定されるものではなく、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、石油エーテルなどの脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン、クメンなどの芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ジブチルエーテルなどのエーテル類；アセトニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル類；メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド類；ジメチルスルホキシド、水またはこれらの混合溶媒などが挙げられる。これらの中でも選択性、環境面の観点から芳香族炭化水素類、ニトリル類および水が好ましく、トルエン、アセトニトリルが特に好ましい。溶媒の使用量は、α−メルカプトアセトアルデヒド（換算）に対して、０．５〜１００倍重量の範囲であるのが好ましく、２〜５０倍重量の範囲であるのがより好ましい。
【００３８】
環化反応は塩基の存在下に行うのが好ましい。かかる塩基としては、例えば、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリオクチルアミン、トリエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アニリン、ピリジン、キノリンなどのアミン化合物；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素カルシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸水素塩；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩などが挙げられる。塩基の使用量は、α−メルカプトアセトアルデヒド（換算）に対して０．００１〜２倍モルの範囲であるのが好ましく、０．０１〜０．１倍モルの範囲であるのがより好ましい。
【００３９】
環化反応の温度は、−２０℃〜２００℃の範囲であるのが好ましく、０〜１００℃の範囲であるのがより好ましい。反応時間は、原料、塩基および溶媒の種類、使用量、反応温度などにより異なるが、０．５〜３０時間の範囲であるのが好ましい。
【００４０】
このようにして得られたテトラヒドロチオフェン誘導体（ＩＩ）は、通常の有機化合物の単離・精製に用いられる方法により単離・精製することができる。例えば、反応混合液を濃縮して得られる粗生成物を、必要に応じて蒸留、再結晶、昇華、クロマトグラフィーなどにより精製する。また、精製操作を行わずに次のスルホニル化反応に使用することもできる。
【００４１】
テトラヒドロチオフェン誘導体（ＩＩ）を塩基の存在下にハロゲノスルホニル誘導体（ＩＩＩ）と反応させることによりスルホニルオキシテトラヒドロチオフェン誘導体（ＩＶ）とするスルホニル化反応工程、引き続きスルホニルオキシテトラヒドロチオフェン誘導体（ＩＶ）に塩基を作用させることによりジヒドロチオフェン誘導体（Ｖ）とする脱スルホニル化反応工程について説明する。
【００４２】
ハロゲノスルホニル誘導体（ＩＩＩ）としては、例えばメタンスルホニルクロリド、メタンスルホニルブロミド、メタンスルホニルフルオリド、ベンゼンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルブロミド、ベンゼンスルホニルフルオリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、α−トルエンスルホニルクロリド、α−トルエンスルホニルフルオリドなどが使用される。その使用量は、テトラヒドロチオフェン誘導体（ＩＩ）に対して０．５〜１０倍モルの範囲であるのが好ましく、０．８〜２倍モルの範囲であるのがより好ましい。
【００４３】
スルホニル化反応で使用する塩基としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリオクチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、キノリンなどの三級アミン化合物などの有機塩基が挙げられ、使用量を調節することによりそのまま次工程の脱スルホニル化反応を実施することも可能である。その使用量は、ハロゲノスルホニル誘導体（ＩＩＩ）に対して０．８〜２０倍モルの範囲であるのが好ましい。得られたスルホニルオキシテトラヒドロチオフェン誘導体（ＩＶ）を単離する場合、上記の使用量は０．８〜１．５倍モルの範囲であるのがより好ましく、またスルホニルオキシテトラヒドロチオフェン誘導体（ＩＶ）を単離せずに引き続き脱スルホニル化反応を行う場合、該使用量は２．０〜５．０倍モルの範囲であるのがより好ましい。
【００４４】
このようにして得られたスルホニルオキシテトラヒドロチオフェン誘導体（ＩＶ）は、通常の有機化合物の単離・精製に用いられる方法により単離・精製するか、または単離・精製せずに次の脱スルホニル化反応に使用することができる。
【００４５】
脱スルホニル化反応は、先に述べた有機塩基の存在下で実施する以外に、スルホニル化反応終了後の反応混合液に塩基性水溶液を添加して実施するのが好ましい。かかる塩基性水溶液としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸水素塩；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩などの無機塩基の水溶液が挙げられる。塩基の濃度は１重量％から飽和溶解度までの範囲であればよい。塩基性水溶液の使用量は、塩基の含有量に換算して、スルホニルオキシテトラヒドロチオフェン誘導体（ＩＶ）に対して１．０〜３０倍モルの範囲であるのが好ましく、２．０〜１０倍モルの範囲であるのがより好ましい。
【００４６】
脱スルホニル化反応は溶媒の存在下で行うのが好ましい。かかる溶媒としては、反応に悪影響を与えない限り特に限定されるものではなく、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、石油エーテルなどの脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン、クメンなどの芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ジブチルエーテルなどのエーテル類；アセトニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル類；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。これらの溶媒は単独で使用しても２種以上を混合して使用してもよい。これらの中でも選択性、環境面の観点から、芳香族炭化水素類およびニトリル類が好ましく、トルエン、アセトニトリルが特に好ましい。溶媒の使用量は、テトラヒドロチオフェン誘導体（ＩＩ）に対して０．５〜１００倍重量の範囲であるのが好ましく、２〜５０倍重量の範囲であるのがより好ましい。
【００４７】
脱スルホニル化反応の温度は、−３０℃〜２００℃の範囲であるのが好ましく、−１０℃〜１００℃の範囲であるのがより好ましい。反応時間は、原料、塩基および溶媒の種類、使用量、反応温度などにより異なるが、０．１〜３０時間の範囲であるのが好ましい。
【００４８】
このようにして得られたジヒドロチオフェン誘導体（Ｖ）は、通常の有機化合物の単離・精製に用いられる方法により単離・精製することができる。例えば、反応混合液を濃縮して得られる粗生成物を必要に応じて蒸留、再結晶、昇華、クロマトグラフィーなどにより精製する。また、精製操作を行わずに次の酸化反応に使用することもできる。
【００４９】
ジヒドロチオフェン誘導体（Ｖ）を酸化することによりチオフェン誘導体（ＶＩ）とする酸化反応工程について説明する。
【００５０】
酸化反応はジヒドロチオフェン誘導体（Ｖ）に酸化剤を作用させることにより行う。酸化剤としては、例えば、塩素、臭素、塩化スルフリル、臭化スルフリル、トリクロロイソシアヌル酸、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、５，５−ジメチル−１，３−ジブロモヒダントインなどのハロゲン化剤；ｍ−クロロ過安息香酸、過酸化水素、過塩素酸ナトリウムなどの過酸化合物などが挙げられ、中でも塩素、臭素、塩化スルフリルが好ましい。酸化剤の使用量は、ジヒドロチオフェン誘導体（Ｖ）に対して０．５〜１０倍モルの範囲であるのが好ましく、０．８〜３．０倍モルの範囲であるのがより好ましい。
【００５１】
酸化反応は溶媒の存在下で行うのが好ましい。かかる溶媒としては、反応に悪影響を与えない限り特に限定されるものではなく、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、石油エーテルなどの脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン、クメンなどの芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ジブチルエーテルなどのエーテル類；アセトニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル類；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。これらの溶媒は単独で用いても２種以上を混合して用いてもよい。これらの中でも選択性、環境面の観点から、芳香族炭化水素類およびニトリル類が好ましく、トルエン、アセトニトリルが特に好ましい。溶媒の使用量は、ジヒドロチオフェン誘導体（Ｖ）に対して０．５〜１００倍重量の範囲であるのが好ましく、２〜５０倍重量の範囲であるのがより好ましい。
【００５２】
酸化反応の温度は、−８０℃〜１００℃の範囲であるのが好ましく、−３０℃〜５０℃の範囲であるのがより好ましい。反応時間は、原料、塩基および溶媒の種類、使用量、反応温度などにより異なるが、０．１〜３０時間の範囲であるのが好ましい。
【００５３】
このようにして得られたチオフェン誘導体（ＶＩ）は、通常の有機化合物の単離・精製に用いられる方法により単離・精製することができる。例えば、反応混合液を濃縮して得られる粗生成物を必要に応じて蒸留、再結晶、昇華、クロマトグラフィーなどにより精製する。また、精製操作を行わずに次のアルコール分解反応または加水分解反応に使用することもできる。
【００５４】
チオフェン誘導体（ＶＩ）を酸性条件下にアルコール（ＶＩＩ）と反応させることにより２−ヒドロキシメチルチオフェン−３−カルボン酸エステル誘導体（ＶＩＩＩ）とするアルコール分解反応工程について説明する。
【００５５】
アルコール（ＶＩＩ）としては、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、１−ヘキサノール、２−ヘキサノール、３−ヘキサノール、１−オクタノール、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール、３−エトキシ−１−プロパノール、シクロブタノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノールなどの脂肪族飽和アルコール；アリルアルコール、２−ブテン−１−オール、３−ブテン−１−オール、２−ペンテン−１−オール、３−ペンテン−１−オール、４−ペンテン−１−オールなどの脂肪族不飽和アルコール；ベンジルアルコール、１−フェニルエタノール、１−ナフタレンメタノール、２−ナフタレンメタノール、メチルベンジルアルコール、メトキシベンジルアルコールなどの芳香族アルコール；フェノール、１−ナフトール、２−ナフトールなどのフェノール類が挙げられる。これらのアルコールは反応溶媒としても使用することができる。使用量は、チオフェン誘導体（ＶＩ）に対して１〜１００倍重量の範囲であるのが好ましく、１〜２０倍重量の範囲であるのがより好ましい。
【００５６】
アルコール分解反応を行う際の酸性条件は系内に酸を存在させることにより調整する。酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸などの無機酸；ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸などが用いられる。酸の使用量は、チオフェン誘導体（ＶＩ）に対して０．００１〜１０倍モルの範囲であるのが好ましく、０．０１〜０．３倍モルの範囲であるのがより好ましい。
【００５７】
アルコール分解反応は溶媒の存在下で行うのが好ましい。溶媒としては、上記のアルコール（ＶＩＩ）以外に反応に悪影響を与えない限り特に限定されるものではなく、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、石油エーテルなどの脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン、クメンなどの芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ジブチルエーテルなどのエーテル類；アセトニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル類；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。これらの溶媒は単独で用いても２種以上を混合して用いてもよい。溶媒の使用量は、チオフェン誘導体（ＶＩ）に対して１〜１００倍重量の範囲であるのが好ましく、１〜２０倍重量の範囲であるのがより好ましい。
【００５８】
アルコール分解反応の温度は、−２０℃〜２００℃の範囲であるのが好ましく、０〜１００℃の範囲であるのがより好ましい。反応時間は、原料、酸および溶媒の種類、使用量、反応温度などにより異なるが、０．１〜３０時間の範囲であるのが好ましい。
【００５９】
このようにして得られた２−ヒドロキシメチルチオフェン−３−カルボン酸エステル誘導体（ＶＩＩＩ）は、通常の有機化合物の単離・精製に用いられる方法により単離・精製することができる。例えば、反応混合液を濃縮して得られる粗生成物を必要に応じて蒸留、再結晶、昇華、クロマトグラフィーなどにより精製する。
【００６０】
チオフェン誘導体（ＶＩ）を加水分解することにより２−ヒドロキシメチルチオフェン−３−カルボン酸誘導体（ＩＸ）とする加水分解反応工程について説明する。
【００６１】
加水分解反応は、一般的なエステル化合物の加水分解反応条件下で行うことができる。例えば、加水分解反応を酸性条件下で行う場合には、系内に硫酸、塩酸などの鉱酸；三塩化アルミニウム、三塩化ホウ素などのルイス酸；トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸を存在させて行う。また、塩基性条件下で行う場合には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水溶液を用い、必要に応じて有機溶媒の存在下に行う。反応温度は条件により異なるが、０℃から溶媒の還流温度までの範囲であればよい。
【００６２】
このようにして得られた２−ヒドロキシメチルチオフェン−３−カルボン酸誘導体（ＩＸ）は、通常の有機化合物の単離・精製に用いられる方法により単離・精製することができる。例えば、反応混合液を濃縮して得られる粗生成物を必要に応じて蒸留、再結晶、昇華、クロマトグラフィーなどにより精製する。
【００６３】
【実施例】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではない。
【００６４】
実施例１
温度計およびマグネチックスターラを装備した内容積５０ｍｌの３口フラスコに、２（５Ｈ）−フラノン１．６８０ｇ（２０ｍｍｏｌ）および２，５−ジヒドロキシ−１，４−ジチアン１．５２１ｇ（１０ｍｍｏｌ、α−メルカプトアセトアルデヒド換算で２０ｍｍｏｌ）を入れ、アセトニトリル２０ｍｌを加えて系内を窒素置換した。この溶液に、炭酸ナトリウム４２ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）を添加し、４０℃で１２時間攪拌した。得られた反応混合物を濾過し、濾液より減圧下に溶媒などの低沸成分を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）を用いて精製することにより、下記の物性を有する２，２ａ，４，５，５ａ，６−ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］フラン−６−オン１．７６０ｇを得た（α−メルカプトアセトアルデヒド換算で収率５５％）。
【００６５】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３ 、ＴＭＳ、ｐｐｍ）δ：５．０１−４．９０（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｄ，１Ｈ）、７．０５（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、２．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）
【００６６】
実施例２
温度計およびマグネチックスターラを装備した内容積５０ｍｌの３口フラスコに、２，２ａ，４，５，５ａ，６−ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシチエノ［２，３−ｃ］フラン−６−オン１．７６０ｇ（１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１．３３６ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）を入れ、トルエン１０ｍｌを加えて系内を窒素置換した後、内温を−３０℃にまで冷却した。この溶液に塩化メタンスルホニル１．３８６ｇ（１２．１ｍｍｏｌ）を内温が−２０℃以下に保たれるようにして滴下した。滴下終了後、３０分間、−２０℃以下で撹拌し、ガスクロマトグラフィーにより原料が完全に消費されたことを確認した後、反応混合液に水１０ｍｌを添加し、有機層と水層を分液漏斗を用いて分離した。水層は５ｍｌの酢酸エチルで再抽出して、先の有機層と合わせた。有機層より溶媒などの低沸成分を減圧下に留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）を用いて精製することにより、下記の物性を有する２，２ａ，４，５，５ａ，６−ヘキサヒドロ−５−メシルオキシチエノ［２，３−ｃ］フラン−６−オン１．９７２ｇ（収率７５％）を得た。
【００６７】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３ 、ＴＭＳ、ｐｐｍ）δ：５．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０，６．０Ｈｚ）、４．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９，９．９Ｈｚ）、４．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，５．０Ｈｚ）、４．２５−４．１７（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，６．０Ｈｚ）、３．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，５．０）、３．１３（ｓ，３Ｈ）
【００６８】
実施例３
温度計およびマグネチックスターラを装備した内容積５０ｍｌの３口フラスコに、２，２ａ，４，５，５ａ，６−ヘキサヒドロ−５−メシルオキシチエノ［２，３−ｃ］フラン−６−オン１．９７２ｇ（８．２５ｍｍｏｌ）、トルエン１０ｍｌおよび１０重量％炭酸ナトリウム水溶液を入れ、内温５０℃に加熱して６時間攪拌した。ガスクロマトグラフィーにより原料が完全に消費されたことを確認した後、有機層と水層を分液漏斗を用いて分離した。水層はトルエン５ｍｌで再抽出して、先の有機層と合わせた。有機層より溶媒などの低沸成分を減圧下に留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）を用いて精製することにより、下記の物性を有する純度９９％以上の２，２ａ，４，６−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］フラン−６−オン０．８２０ｇ（収率７０％）を得た。
【００６９】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３ 、ＴＭＳ、ｐｐｍ）δ：６．７８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、５．０２（ｍ,１Ｈ）、４．６５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．４８−４．３９（ｍ，１Ｈ）、４．２２−３．９９（ｍ，２Ｈ）
【００７０】
実施例４
温度計およびマグネチックスターラを装備した内容積５０ｍｌの３口フラスコに、２，２ａ，４，６−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］フラン−６−オン０．８２０ｇ（５．７８ｍｍｏｌ）およびトルエン１０ｍｌを入れ、内温０℃以下に保ちながら塩化スルフリル０．８５８ｇ（６．３６ｍｍｏｌ）を滴下した。ガスクロマトグラフィーにより原料が完全に消費されたことを確認した後、反応混合液に１０ｍｌの水を加え、有機層と水層を分液漏斗を用いて分離した。水層はトルエン５ｍｌで再抽出して、先の有機層と合わせた。有機層より溶媒などの低沸成分を減圧下に留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）を用いて精製することにより、下記の物性を有する純度９９％以上の２，６−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］フラン−６−オン０．６４７ｇ（収率８０％）を得た。
【００７１】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３ 、ＴＭＳ、ｐｐｍ）δ：７．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．２２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）
【００７２】
実施例５
温度計およびマグネチックスターラを装備した内容積５０ｍｌの３口フラスコに、２，６−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］フラン−６−オン０．７１０ｇ（５．０ｍｍｏｌ ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物１０ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）およびメタノール１０ｍｌを入れ、１時間加熱還流下した。ガスクロマトグラフィーにより原料が完全に消費されたことを確認した後、反応混合液にナトリウムメトキシドの２８％メタノール溶液を加え、系内を塩基性とし、メタノールを減圧下に留去した。残留物にトルエン１０ｍｌおよび水１０ｍｌを加え、室温で３０分攪拌した後、有機層と水層を分液漏斗を用いて分離した。水層はトルエン５ｍｌで再抽出して、先の有機層と合わせた。有機層より溶媒などの低沸成分を減圧下に留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）を用いて精製することにより、下記の物性を有する純度９９％以上の２−ヒドロキシメチルチオフェン−３−カルボン酸メチル０．８００４ｇ（収率９２％）を得た。
【００７３】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３ 、ＴＭＳ、ｐｐｍ）δ：７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．９７（ｓ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）
【００７４】
実施例６
温度計およびマグネチックスターラを装備した内容積５０ｍｌの３口フラスコに、２，６−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］フラン−６−オン０．７１０ｇ（５．０ｍｍｏｌ）およびメタノール１０ｍｌを入れ、この混合液に内温を５℃以下に保ちながら３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを滴下した。滴下終了後、さらに５℃にて１時間攪拌し、原料が完全に消費されたことを確認した後、反応液に濃塩酸３ｍｌを加えて系内を酸性とした。メタノールを減圧下に留去し、残留物に酢酸エチル１０ｍｌおよび水１０ｍｌを加え、室温で３０分攪拌した後、有機層と水層を分液漏斗を用いて分離した。水層は酢酸エチル５ｍｌで再抽出して、先の有機層と合わせた。有機層より溶媒などの低沸成分を減圧下に留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）を用いて精製することにより、下記の物性を有する純度９９％以上の２−ヒドロキシメチルチオフェン−３−カルボン酸０．６８７３ｇ（収率８７％）を得た。
【００７５】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６ 、ＴＭＳ、ｐｐｍ）δ：
１２．６３（ｂｓ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、５．７９（ｂｓ，１Ｈ）、４．９０（ｓ，２Ｈ）
【００７６】
【発明の効果】
本発明によれば、２−ヒドロキシメチルチオフェン−３−カルボン酸エステル誘導体（ＶＩＩＩ）または２−ヒドロキシメチルチオフェン−３−カルボン酸誘導体（ＩＸ）を温和な条件下で収率よく、工業的に有利に製造することができる。また、本発明によれば、かかる工業的に有利な製造方法を与える合成中間体およびその製造方法が提供される。