(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
0004187462.tif 000084
［式中、Ｒ1aは、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、５ないし１０員芳香族複素環式基、Ｃ6-10芳香族炭化水素環式基、４ないし１０員複素環式基またはＣ4-13ポリシクロアルキル基を意味する；ｎは０〜２の整数を意味する；Ｗは、単結合、Ｃ1-6アルキレン基または式
【化２】
0004187462.tif 000085
（式中、Ｗ2は窒素原子またはメチン基を意味し、ｍは０〜３の整数を意味し、Ｒ1bはＣ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、５ないし１０員芳香族複素環式基、Ｃ6-10芳香族炭化水素環式基、４ないし１０員複素環式基またはＣ4-13ポリシクロアルキル基を意味する。）で表わされる基を意味する；Ｘ1およびＸ2は、それぞれ独立して窒素原子またはメチン基を意味する；Ｚは、式
【化３】
0004187462.tif 000086
（式中、Ｒ2aおよびＲ2bは、それぞれ独立してＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基またはフェニル基を意味し、Ｚ2は硫黄原子またはメチレン基を意味する。）で表わされる基を意味する。ただし、Ｒ1aおよびＲ1bは、▲１▼ハロゲン原子、▲２▼水酸基、▲３▼Ｃ2-6アルケニル基、▲４▼Ｃ2-6アルキニル基、▲５▼フェニル基、▲６▼シアノ基、▲７▼１〜３個のハロゲン原子またはＣ1-6アルコキシ基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基および▲８▼１〜３個のハロゲン原子またはＣ1-6アルコキシ基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基からなる群から選ばれる１から３個の置換基で置換されていてもよい。］で表わされる化合物を含有してなるジペプチジルペプチターゼＩＶ阻害剤。
【請求項２】
Ｚが式
【化４】
0004187462.tif 000087
（式中、Ｒ2bは、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基またはフェニル基を意味する。）で表わされる基である請求項１記載のジペプチジルペプチターゼＩＶ阻害剤。
【請求項３】
Ｒ1aがフェニル基または４−ピラゾリル基である請求項１または２記載のジペプチジルペプチターゼＩＶ阻害剤。
【請求項４】
Ｘ1が窒素原子であり、Ｘ2がメチン基である請求項１から３いずれか１項記載のジペプチジルペプチターゼＩＶ阻害剤。
【請求項５】
Ｘ1およびＸ2がメチン基である請求項１から３いずれか１項記載のジペプチジルペプチターゼＩＶ阻害剤。
【請求項６】
ｎが１または２である請求項１〜５いずれか１項記載のジペプチジルペプチターゼＩＶ阻害剤。
【請求項７】
糖尿病疾患の治療・予防剤である請求項１記載のジペプチジルペプチターゼＩＶ阻害剤。
【請求項８】
肥満の治療・予防剤である請求項１記載のジペプチジルペプチターゼＩＶ阻害剤。
【請求項９】
高脂血症治療剤、ＡＩＤＳ治療剤、骨粗鬆症治療剤、消化管障害治療剤、血管新生治療剤、不妊症治療剤、抗炎症剤、抗アレルギー剤、免疫調整剤、ホルモン調節剤、抗リウマチ剤、ガン治療剤である請求項１記載のジペプチジルペプチターゼＩＶ阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、１−カルバモイルアゾール誘導体のＤＰＰＩＶ阻害作用に基づく医薬としての用途、およびそれを有効成分とする医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（Dipeptidyl peptidase-IV：ＤＰＰＩＶ）は、ポリペプチド鎖の遊離Ｎ末端からＸ−Ｐｒｏのジペプチドを特異的に加水分解するセリンプロテアーゼの１種である。
食後に腸管より分泌されるグルコース依存的インスリン分泌刺激ホルモン、つまり、インクレチン（ＧＬＰ−１；Glucagon-Like Peptide-1 and GIP;Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide）は、ＤＰＰＩＶによって、速やかに分解、不活性化される。このＤＰＰＩＶによる分解を抑制することで、インクレチン（ＧＬＰ−１及びＧＩＰ）による作用は増強され、グルコース刺激による膵β細胞からのインスリン分泌は亢進する。その結果、経口糖負荷試験後の高血糖を改善することが明らかにされている。（Diabetologia 1999 Nov;42(11):1324-31)。また、ＧＬＰ−１が食欲、摂食量抑制効果への関与、またＧＬＰ−１の膵β細胞の分化、増殖促進作用にもとづくβ細胞保護作用も明らかにされている。
【０００３】
これらのことよりＤＰＰＩＶ阻害剤が、肥満、糖尿病などのＧＬＰ−１、ＧＩＰが関与する疾患に対する有用な治療剤、予防剤となりうることが期待できる。
【０００４】
さらに、以下に記す様々な疾患とジペプチジルペプチダーゼＩＶの関連性が報告されており、これらのことからもＤＰＰＩＶ阻害がそれらの治療剤となりうることが期待できる。
（１）ＡＩＤＳの予防、治療剤（Science, 262, 2045-2050, 1993.）
（２）骨粗鬆症の予防、治療剤（Clinical chemistry, 34, 2499-2501, 1988.）
（３）消化管障害（intestinal disorder）の予防、治療剤（Endcrinology, 141, 4013-4020, 2000.）
（４）糖尿病、肥満、高脂血症の予防、治療剤（Diabetes, 47, 1663-1670, 1998, Life Sci;66(2):91-103, 2000）
（５）血管新生の予防、治療剤（Agents and actions, 32, 125-127, 1991.）
（６）不妊症の予防、治療剤（ＷＯ００／５６２９６）
（７）炎症性疾患、自己免疫疾患、慢性関節リウマチの予防、治療剤（2001, 166, 2041-2048, The Journal of Immunology.）
（８）ガンの予防、治療剤（Br J Cancer 1999 Mar;79(7-8):1042-8, J Androl 2000 Mar-Apr;21(2):220-6）
【０００５】
米国特許５５１０３２０号、米国特許５３３８７２０号、米国特許５２５８３６１号、米国特許３３０８１３１号、米国特許５４２４２７９号、特開平５−２５５３１８号公報、特開平９−１４３１８１号公報、特開平１１−８０１３７号公報に示されるように、１ーカルバモイルアゾール誘導体等は除草剤としての有用性が知られているが、ＤＰＰＩＶ阻害作用については報告はない。
【０００６】
ＤＰＰＩＶ阻害剤としては、米国特許６３０３６６１号、米国特許６，０１１，１５５号、米国特許２００１０２０００６号、米国特許５５４３３９６号、ＷＯ００／３４２４１等に開示があるが、構造的に本発明とは明らかに異なっている。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
上記のごとく、医薬として有用なＤＰＰＩＶ阻害化合物の提供が切望されている。しかしながら、優れたＤＰＰＩＶ阻害作用を示し、かつ、医薬としても有用性が高く臨床で有効に作用する化合物は未だ見出されていない。すなわち、本発明の目的は、糖尿病疾患などの治療・予防・改善剤として有用なＤＰＰＩＶ阻害化合物を探索し、見出すことにある。
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記事情に鑑みて鋭意研究を行った結果、Ｎ−カルバモイルアゾール誘導体にＤＰＰＩＶ阻害作用を有すること見出した。すなわち本発明の特徴は、
＜１＞一般式
【化５】
0004187462.tif 000002
［式中、Ｒ1aは、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、５ないし１０員芳香族複素環式基、Ｃ6-10芳香族炭化水素環式基、４ないし１０員複素環式基またはＣ4-13ポリシクロアルキル基を意味する；ｎは０〜２の整数を意味する；Ｗは、単結合、Ｃ1-6アルキレン基または式
【化６】
0004187462.tif 000003
（式中、Ｗ2は窒素原子またはメチン基を意味し、ｍは０〜３の整数を意味し、Ｒ1bはＣ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、５ないし１０員芳香族複素環式基、Ｃ6-10芳香族炭化水素環式基、４ないし１０員複素環式基またはＣ4-13ポリシクロアルキル基を意味する。）で表わされる基を意味する；Ｘ1およびＸ2は、それぞれ独立して窒素原子またはメチン基を意味する；Ｚは、式
【化７】
0004187462.tif 000004
（式中、Ｒ2aおよびＲ2bは、それぞれ独立してＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基またはフェニル基を意味し、Ｚ2は硫黄原子またはメチレン基を意味する。）で表わされる基を意味する。ただし、Ｒ1aおよびＲ1bは、▲１▼ハロゲン原子、▲２▼水酸基、▲３▼Ｃ2-6アルケニル基、▲４▼Ｃ2-6アルキニル基、▲５▼フェニル基、▲６▼シアノ基、▲７▼１〜３個のハロゲン原子またはＣ1-6アルコキシ基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基および▲８▼１〜３個のハロゲン原子またはＣ1-6アルコキシ基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基からなる群から選ばれる１から３個の置換基で置換されていてもよい。］で表わされる化合物を含有してなるジペプチジルペプチターゼＩＶ阻害剤；
＜２＞Ｚが式
【化８】
0004187462.tif 000005
（式中、Ｒ2bは、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基またはフェニル基を意味する。）で表わされる基である前記＜１＞記載のジペプチジルペプチターゼＩＶ阻害剤；
＜３＞Ｒ1aがフェニル基または４−ピラゾリル基である前記＜１＞または＜２＞記載のジペプチジルペプチターゼＩＶ阻害剤；
＜４＞Ｘ1が窒素原子であり、Ｘ2がメチン基である前記＜１＞から＜３＞いずれか１記載のジペプチジルペプチターゼＩＶ阻害剤；
＜５＞Ｘ1およびＸ2がメチン基である前記＜１＞から＜３＞いずれか１記載のジペプチジルペプチターゼＩＶ阻害剤；
＜６＞ｎが１または２である前記＜１＞から＜５＞いずれか１記載のジペプチジルペプチターゼＩＶ阻害剤；
＜７＞糖尿病疾患の治療・予防剤である前記＜１＞記載のジペプチジルペプチターゼＩＶ阻害剤；
＜８＞肥満の治療・予防剤である前記＜１＞記載のジペプチジルペプチターゼＩＶ阻害剤；
＜９＞高脂血症治療剤、ＡＩＤＳ治療剤、骨粗鬆症治療剤、消化管障害治療剤、血管新生治療剤、不妊症治療剤、抗炎症剤、抗アレルギー剤、免疫調整剤、ホルモン調節剤、抗リウマチ剤、ガン治療剤である前記＜１＞記載のジペプチジルペプチターゼＩＶ阻害剤、などに関する。
【０００８】
以下に、本願明細書において記載する用語、記号等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。
【０００９】
なお、本願明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。従って、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体およびラセミ体が存在することがあり得るが、本発明においては特に限定されず、いずれの場合も含まれる。さらに結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの結晶形単一または混合物であってもよく、また、無水物であっても水和物であってもどちらでもよい。
【００１０】
本明細書中において表される「Ｃ1-6アルキル基」とは、炭素数１ないし６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、具体的には例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２−エチルプロピル基、１−メチル−２−エチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基等があげられる。
【００１１】
本明細書中において表される「Ｃ2-6アルケニル基」とは、炭素数２ないし６個の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基を意味し、具体的には例えばビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテン−１−イル基、１−ブテン−２−イル基、１−ブテン−３−イル基、２−ブテン−１−イル基、２−ブテン−２−イル基等があげられ、好ましくはアリル基である。
【００１２】
本明細書中において表される「Ｃ2-6アルキニル基」とは、炭素数２ないし６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基を意味し、具体的には例えば、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基等があげられる。
【００１３】
本明細書中において表される「Ｃ3-8シクロアルキル基」とは、炭素数３ないし８個の環状の脂肪族炭化水素基を意味し、具体的には例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基などが挙げられる。
【００１４】
本明細書中において表わされる「Ｃ1-6アルキレン基」とは前記定義「Ｃ1-6アルキル基」からさらに水素原子を１個除いて誘導される二価の基を意味し、具体的には例えば、メチレン基、１，２−エチレン基、１，３−プロピレン基などが挙げられ、好ましくはメチレン基である。
【００１５】
本明細書中において表わされる「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味し、好ましくはフッ素原子、塩素原子である。
本明細書中において表される「Ｃ1-6アルコキシ基」とは、前記定義「Ｃ1-6アルキル基」が結合したオキシ基を意味し、具体的には例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｉ−ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、１−メチルプロポキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、２−エチルプロポキシ基、１−メチル−２−エチルプロポキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１−メチルブトキシ基、２−メチルブトキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシル基、２−メチルペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基等があげられる。
【００１６】
本明細書中において表される「Ｃ6-10芳香族炭化水素環式基」とは、炭素数６ないし１０の芳香族である炭化水素環基をいい、具体的には例えばフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基などが挙げられ、好ましくはフェニル基である。
【００１７】
本明細書中において表される「ヘテロ原子」とは、硫黄原子、酸素原子または窒素原子を意味する。
【００１８】
本明細書中において表される「５ないし１０員芳香族複素環式基」とは、環式基の環を構成する原子の数が５ないし１０であり、環式基の環を構成する原子中に１から複数個のヘテロ原子を含有する芳香族性の環式基を意味する。この「５ないし１０員芳香族複素環式基」における「５ないし１０員芳香族複素環」とは具体的には例えば、ピリジン環、チオフェン環、フラン環、ピロール環、オキサゾール環、イソキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、イミダゾール環、トリアゾール環、ピラゾール環、フラザン環、チアジアゾール環、オキサジアゾール環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、インドール環、イソインドール環、インダゾール環、クロメン環、キノリン環、イソキノリン環、シンノリン環、キナゾリン環、キノキサリン環、ナフチリジン環、フタラジン環、プリン環、プテリジン環、チエノフラン環、イミダゾチアゾール環、ベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ベンズオキサゾール環、ベンズチアゾール環、ベンズチアジアゾール環、ベンズイミダゾール環、イミダゾ[１、２−ａ]ピリジン環、ピロロピリジン環、ピロロピリミジン環、ピリドピリミジン環などが挙げられ、好ましくはピリジン環、チオフェン環、フラン環、ピロール環、オキサゾール環、イソキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、イミダゾール環、トリアゾール環、ピラゾール環、チアジアゾール環、オキサジアゾール環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環などがあげられ、より好ましくは、ピリジン環、イソキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、イミダゾール環、トリアゾール環、ピラゾール環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環などがあげられ、さらに好ましくは、ピリジン環、イミダゾール環、トリアゾール環、ピラゾール環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環などがあげられる。
【００１９】
「Ｃ４−１３多環式脂肪族炭化水素」とは炭素数４ないし１３個を有する、２以上の環からなる脂肪族炭化水素を意味する。具体的には例えば、ビシクロ［１，１，０］ブタン、スピロ［２，２］ペンタン、ビシクロ［２，１，０］ペンタン、ビシクロ［３，１，０］ヘキサン、ビシクロ［４，１，０］ヘプタン、ノルボルナン、ノルトリシクラン、クアドリシクラン、ビシクロ［３，３，０］オクタン、ビシクロ［２，２，２］オクタン、ビシクロ［４，３，０］ノナン、ビシクロ［３，３，１］ノナン、ビシクロ［４，４，０］デカン、スピロ［５，４］デカン、パーヒドロキナセン、アダマンタン、ビシクロ［３，３，３］ウンデカン、パーヒドロアントラセンなどが挙げられる。
【００２０】
本明細書中において表わされる「Ｃ4-13ポリシクロアルキル基」とは、炭素数４ないし１３個の２以上の環からなる環状の脂肪族炭化水素基を意味する。具体的には、前記「Ｃ４−１３多環式脂肪族炭化水素」から任意の位置の水素原子を１個除いて誘導される一価の基を意味し、具体的には、endo-ノルボルナン-2-イル基または1-アダマンチル基などを意味する。
【００２１】
本明細書中において表わされる「４ないし１０員複素環式基」とは、環式基の環を構成する原子の数が４ないし１０であり、環式基の環を構成する原子中に１から複数個のヘテロ原子を含有する環式基を意味する。ただし前記「５ないし１０員芳香族複素環式基」に含まれるものは除く。この「４ないし１０員複素環式基」における「４ないし１０員複素環」とは具体的には例えば、アジリジン、アゼチジン、オキセタン、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、チアゾリジン、アゼピン、ジオキサン、ジオキソラン、イミダゾリン、チアゾリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロベンゾピラン、ジヒドロベンゾフラン、クロマン、ジヒドロインドール、８−アザビシクロ[３，２，１]オクタンなどが挙げられる。
【００２２】
本発明化合物である一般式（Ｉ）中のｎとは、０〜２の整数を意味するが、このｎは好ましくは１または２を意味し、より好ましくは２を意味する
【００２３】
本発明化合物である一般式（Ｉ）中のｍとは、０〜３の整数を意味するが、このｍは好ましくは０または１を意味し、より好ましくは０を意味する。
【００２４】
本発明化合物である一般式（Ｉ）中のＷとは、単結合、Ｃ1-6アルキレン基または式
【化９】
0004187462.tif 000006
（式中、Ｗ2は窒素原子またはメチン基を意味し、ｍは０〜３の整数を意味し、Ｒ1bはＣ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、５−１０員芳香族複素環式基、Ｃ6-10芳香族炭化水素環式基、Ｃ4-10複素環式基またはＣ4-13ポリシクロアルキル基を意味する。）で表わされる基を意味するが、このＷは好ましくは単結合またはＣ1-6アルキレン基であり、より好ましくは単結合である。
【００２５】
本発明化合物である一般式（Ｉ）中のＺとは、式
【化１０】
0004187462.tif 000007
（式中、Ｒ2aおよびＲ2bは、それぞれ独立してＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基またはフェニル基を意味し、Ｚ2は硫黄原子またはメチレン基を意味する。）で表わされる基を意味するが、このＺは好ましくは、式
【化１１】
0004187462.tif 000008
（式中、Ｒ2bは、それぞれ独立してＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基またはフェニル基を意味する。）で表わされる基である。
【００２６】
本発明における「塩」とは薬理学的に許容される塩を示し、本発明化合物と付加塩を形成したものであれば特に限定されないが、好ましい例としては、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などのハロゲン化水素酸塩；硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩などの無機酸塩；酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩などの有機カルボン酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩などの有機スルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、プロカイン塩、ピリジン塩、フェネチルベンジルアミン塩などのアミンとの塩；ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩等があげられる。
【００２７】
【一般的合成法】
本発明にかかる前記式（Ｉ）で表わされる化合物の代表的な製造方法について以下に示す。
[製造方法Ａ]
アゾール誘導体(a-1)からカルバモイルアゾール誘導体(a-3)の製造方法
【化１２】
0004187462.tif 000009
（式中、n、W、X1、X2、R1a、Zは前述定義と同意義を意味する。Xはハロゲン原子などの脱離基を意味する。）
【００２８】
工程Ａ−１  ((a-1)から(a-3))
アゾール誘導体(a-1)とカルバモイル化試薬(a-2)とを反応させ、カルバモイルアゾール誘導体(a-3)を得ることができる。反応は通常塩基存在下におこなわれるが、塩基としては例えば無水炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基、ブチルリチウムなどの有機金属塩基、トリエチルアミンなどの有機塩基が用いられる。反応溶媒は、通常ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミドなどのアミド系溶媒およびピリジンなどの塩基性溶媒が用いられる。反応温度は通常-78〜100℃、好ましくは-20〜50℃でおこなわれる。
【００２９】
工程Ａ−２  ((a-1)から(b-2))
アゾール誘導体(a-1)から活性カルボニルアゾール誘導体(b-2)への変換の工程である。
アゾール誘導体(a-1)とカルボニル化剤(b-1)とを反応させ、活性カルボニルアゾール誘導体(b-2)を得ることができる。ただし活性カルボニルアゾール誘導体(b-2)は単離することもできるが、通常単離せずに次の工程に用いられる。反応は通常塩基存在下におこなわれるが、塩基としては無水炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基、トリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基が用いられる。カルボニル化剤としてはホスゲン、ホスゲンダイマー、トリホスゲン、カルボニルジイミダゾールなどが用いられる。反応溶媒は、通常酢酸エチルなどのエステル系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミドなどのアミド系溶媒およびピリジンなどの塩基性溶媒が用いられる。反応温度は通常-78〜100℃、好ましくは-20〜25℃でおこなわれる。
【００３０】
工程Ａ−３  ((b-2)から(a-3)）
活性カルボニルアゾール誘導体(b-2)からカルバモイルアゾール誘導体(a-3)への変換の工程である。活性カルボニルアゾール誘導体(b-2)と有機アミン化合物(b-3)とを反応させ、カルバモイルアゾール誘導体(a-3)を得ることができる。反応は通常塩基存在下におこなわれるが、塩基としては無水炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基、トリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基が用いられる。反応溶媒は、通常酢酸エチルなどのエステル系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミドなどのアミド系溶媒およびピリジンなどの塩基性溶媒が用いられる。反応温度は通常-78〜100℃、好ましくは-20〜50℃でおこなわれる。
【００３１】
[製造方法C]
スルホキシドあるいはスルホン誘導体である化合物(b-4)の製造方法
【化１３】
0004187462.tif 000010
（式中、nは１または２、W、X1、X2、R1a、Zは前述定義と同意義を意味する。）スルフィド誘導体(c-1)を適当な酸化剤と反応させ、スルホキシド、あるいはスルホン誘導体(b-4)を得ることができる。酸化剤としては、m-クロロ過安息香酸、過酸化水素、過硫酸塩、過炭酸塩などが用いられ、タングステンなどの金属塩が触媒として用いられることもある。反応溶媒としては、通常酢酸エチルなどのエステル系溶媒、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、エタノールなどのアルコール系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、水およびこれらの混合溶媒系が用いられる。反応温度は通常-20〜100℃、好ましくは0〜60℃が用いられる。なお酸化剤の当量や反応条件の調節によってスルホキシド、スルホンを選択的に得ることができる。
【００３２】
[製造方法D]
アミノスルホニルアゾール誘導体(d-3)の製造方法
【化１４】
0004187462.tif 000011
（式中、m、X1、X2、R1a、R1b、Zは前述定義と同意義を意味する。 Xはハロゲン原子などの脱離基を意味する。）
活性スルホニルアゾール誘導体(d-1)と有機アミン誘導体(d-2)とを反応させ、アミノスルホニルアゾール誘導体(d-3)を得ることができる。反応は通常塩基存在下でおこなわれ、塩基としては、ピリジン、トリエチルアミンなどの有機塩基、又は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基が用いられる。反応溶媒としては、通常酢酸エチルなどのエステル系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミドなどのアミド系溶媒が用いられる。反応温度は-20〜50℃、好ましくは0〜30℃でおこなわれる。
【００３３】
工程Aで用いるアゾール誘導体(a-1)には、先行技術である除草剤の合成に用いられる中間体が含まれており、これらの中間体はこれらの特許に合成法が開示されている。ここでは参考までにその一部を以下に示すが、この例に限定されるものではなく、カルバモイルアゾール系除草剤の合成中間体（アゾール誘導体）は一般に工程Aで用いることができる。
【００３４】
[製造方法E]
メルカプトアゾール誘導体(e-1)からチオアゾール誘導体(e-3)、さらにスルフィニルアゾール誘導体あるいはスルホニルアゾール誘導体(e-4)への変換の工程
【化１５】
0004187462.tif 000012
（式中、nは１または２を意味し、W、X1、X2、Ｒ1aは前述定義と同意義を意味する。Xaは、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基またはパラトルエンスルホニルオキシ基などの脱離基を意味する。Ｗ10は単結合、Ｃ1-6アルキレン基または式
【化１６】
0004187462.tif 000013
(式中、ｍおよびＲ1bは前記定義と同意義を意味する。）で表わされる基を意味する。）
【００３５】
工程E-1  ((e-1)から(e-3))
メルカプトアゾール誘導体(e-1)からチオアゾール誘導体(e-3)への変換の工程である。
メルカプトアゾール誘導体(e-1)と求電子化合物(e-2)とを反応させてチオアゾール誘導体(e-3)を得ることができる。
反応は塩基を加えて行ってもよい。塩基としては例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウム  t-ブトキシドなどの金属アルコキシド類が用いられる。反応溶媒はメタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミドなどのアミド系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド系溶媒、ピリジンなどの塩基性溶媒、又は水、あるいはこれらの混合系溶媒系が用いられる。反応温度は-20〜180℃、好ましくは0〜150℃でおこなわれる。
【００３６】
工程E-2  ((e-3)から(e-4))
チオアゾール誘導体(e-3)からスルフィニル誘導体あるいはスルホニル誘導体(e-4)への変換の工程である。チオアゾール誘導体(e-3)と適当な酸化剤とを反応させてスルフィニル誘導体あるいはスルホニル誘導体(e-4)を得ることができる。反応条件は前記製造方法Ｃと同様である。
【００３７】
[製造方法F]
メルカプトアゾール誘導体(e-1)からチオアゾール誘導体(f-2)、さらにスルフィニルアゾール誘導体あるいはスルホニルアゾール誘導体(f-3)への変換の工程。
【化１７】
0004187462.tif 000014
（式中、 、nは１または２、X1、X2は前述定義と同意義を意味する。 Ｘ4a-は酸を構成する陰イオン（塩素イオン、硫酸イオンなど）を表し、Araは芳香族炭化水素環式基又は芳香族複素環式基を意味する。）
工程F-1
メルカプトアゾール誘導体(e-1)からチオアゾール誘導体(f-2)への変換の工程である。
メルカプトアゾール誘導体(e-1)と、芳香族アミン(Ara-NH2)から調整されるジアゾニウム塩(f-1)とを反応させて、チオアゾール誘導体(f-2)を得ることができる。芳香族アミンからジアゾニウム塩を調整するには一般的な方法が使用できるが、通常芳香族アミンに対して二当量の酸を加えた水溶液又は水とアルコール系溶媒の混合溶媒中、5℃以下の反応温度で、亜硝酸塩一当量の水溶液を滴下することによって調整することができる。このように調整したジアゾニウム塩の溶液又は懸濁液を、メルカプトアゾール誘導体と二当量の塩基の、水又はアルコール系溶媒あるいはこれらの混合溶媒に溶解した中に、反応温度5℃以下で加えることによりおこなうことができる。酸としては通常塩酸、硫酸、臭化水素酸などの無機酸が用いられ、塩基としては通常水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基が用いられる。反応温度は-20〜20℃でおこなわれる。
【００３８】
工程F-2
チオアゾール誘導体(f-2)からスルフィニル誘導体あるいはスルホニル誘導体(f-3)への変換の工程である。チオアゾール誘導体と(f-2)適当な酸化剤とを反応させてスルフィニル誘導体あるいはスルホニル誘導体(f-3)を得ることができる。反応条件は前記製造方法Ｃと同様である。
【００３９】
[製造方法G]
メルカプトアゾール誘導体(e-1)からチオアゾール誘導体(g-4)への変換の工程。
【化１８】
0004187462.tif 000015
（式中、 X1、 X2は前述定義と同意義を意味する。 Xはハロゲン原子などの脱離基を、YはOまたはRe-Nを表す。Rc、Rd、Reは前述の置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC2-6アルケニル基、置換されていてもよいC2-6アルキニル基、置換されていてもよいC6-14芳香族炭化水素環式基、置換されていてもよい4ないし１0員複素環式基、置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環式基、置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基を意味する。）
【００４０】
工程G-1
メルカプトアゾール誘導体(e-1)からチオアゾール誘導体(g-2)への変換の工程である。
メルカプトアゾール誘導体(e-1)と、1,3-ジカルボニル誘導体(g-1)を反応させてチオアゾール誘導体(g-2)を得ることができる。反応は通常塩基存在下でおこなわれ、塩基としては例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウム  t-ブトキシドなどの金属アルコキシドなどが用いられる。反応溶媒としては、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミドなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒又は水、あるいはこれらの混合溶媒が用いられる。反応温度は-20〜100℃、好ましくは0〜60℃でおこなわれる。
【００４１】
工程G-2
チオアゾール誘導体(g-2)からチオアゾール誘導体(g-4)への変換の工程である。チオアゾール誘導体(g-2)とアミン化合物(g-3)とを反応させてチオアゾール誘導体(g-4)を得ることができる。反応は塩基を用いても用いなくてもよいが、アミン化合物が塩の場合はこれを中和するに十分な量の塩基を用いる。塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基、トリエチルアミンなどの有機塩基が用いられる。反応溶媒としては、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミドなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒又は水、あるいはこれらの混合溶媒が用いられる。反応温度は0〜120℃、好ましくは20〜100℃でおこなわれる。
【００４２】
[製造方法H]
メルカプトアゾール誘導体(e-1)からチオアゾール誘導体(h-3)、さらにスルフィニル誘導体又はスルホニル誘導体(h-4)への変換の工程。
【化１９】
0004187462.tif 000016
（式中、nは1または2を、 X1、 X2は前述定義と同意義を意味する。 Arbは電子密度の高い芳香族性炭化水素環式基または芳香族性複素環式基を表し、 Arb Hがこの水素原子とハロゲン化やニトロ化などのいわゆる親電子置換反応を起こすものを意味する。）
【００４３】
工程H-1
メルカプトアゾール誘導体(e-1)からチオアゾール誘導体(h-3)への変換の工程である。
メルカプトアゾール誘導体をハロゲン化剤(h-1)と反応させ、ついで芳香族化合物(h-2)と反応させてチオアゾール誘導体(h-3)を得ることができる。反応は通常塩基存在下でおこなわれ、塩基としては例えば、水素化ナトリウムなどの水素化金属類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム  t-ブトキシドなどの金属アルコキシド類などが用いられる。ハロゲン化剤としては塩素、臭素などの単体のハロゲン類、N-クロロコハク酸イミド、N-ブロモコハク酸イミドなどのN-ハロイミド類などが用いられる。反応溶媒としてはメタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミドなどのアミド系溶媒が好ましく用いられる。反応温度は-80〜150℃、好ましくは-70〜120℃でおこなわれる。
【００４４】
工程H-2
チオアゾール誘導体(h-3)からスルフィニルアゾール誘導体又はスルホニルアゾール誘導体(h-4)への変換の工程である。チオアゾール誘導体(h-3)と適当な酸化剤とを反応させてスルフィニル誘導体あるいはスルホニル誘導体(h-4)を得ることができる。反応条件は前記製造方法Ｃと同様である。
【００４５】
[製造方法I]
N-スルホニルアゾール誘導体（ｉ−１）からC-スルホニルアゾール誘導体（ｉ−３）または（ｉ−４）への変換の工程
【化２０】
0004187462.tif 000017
（式中、W、X1、X2、R1aは前述定義と同意義を意味する。）
N-スルホニルアゾール誘導体(i-1)とリチウム化試薬(i-2)を反応させて、適当な温度で処理することによって転位が起こり、C-スルホニルアゾール誘導体(i-3)を得ることができる。(i-4)は(i-3)の互変異性体である。リチウム化試薬としては、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、t-ブチルリチウムなどのアルキルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドなどのリチウムアミドなどが用いられる。反応溶媒としては、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒が好ましく用いられる。反応温度は、-100〜100℃、好ましくは-78〜80℃でおこなわれる。
【００４６】
[製造方法J]
ベンジルチオアゾール誘導体からクロロスルホニルアゾール誘導体への変換の工程。
【化２１】
0004187462.tif 000018
（式中、 X1、X2、Zは前述定義と同意義を意味する。 ）
ベンジルチオアゾール誘導体(j-1)と、塩素を反応させてクロロスルホニルアゾール誘導体(j-2)を得ることができる。反応は通常酢酸、または水、あるいはこれらの混合溶媒中でおこなわれ、3当量から6当量の塩素ガスを通じることによって達成される。反応温度は通常-10〜15℃でおこなわれる。
【００４７】
[製造方法K]
二級アミン化合物(b-3)からカルバモイルクロライド(k-2)への変換の工程。
【化２２】
0004187462.tif 000019
（式中、Zは前述定義と同意義を意味する。）
二級アミン化合物(b-3)と、クロロカルボニル化剤(k-1)を反応させてカルバモイルクロライド(k-2)を得ることができる。クロロカルボニル化剤としては、ホスゲン、ホスゲンダイマー、トリホスゲンなどが用いられる。塩基としては通常ピリジン、トリエチルアミンなどの有機塩基、無水炭酸カリウムなどの無機塩基が用いられる。
【００４８】
本発明にかかる前記式（Ｉ）で表わされる化合物について得られる種々の異性体は、通常の分離手段（例えば再結晶、クロマトグラフィー等）を用いることにより精製し、単離することができる。
【００４９】
本発明にかかる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物は、慣用されている方法により錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等として製剤化することができる。製剤化には通常用いられる製剤化助剤（例えば賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、および必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調製剤、防腐剤、抗酸化剤など）を使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化される。例えば経口製剤を製造するには、本発明にかかる化合物またはその薬理学的に許容される塩と賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。これらの成分としては例えば、大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油；流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化水素；ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール；シリコン樹脂；シリコン油；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤；ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロースなどの水溶性高分子；エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール；グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトールなどの多価アルコール；グルコース、ショ糖などの糖；無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウムなどの無機粉体、精製水などがあげられる。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミンなどが、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤・顆粒剤には糖衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。また、シロップ剤や注射用製剤等の液剤を製造する際には、本発明にかかる化合物またはその薬理学的に許容される塩にｐＨ調整剤、溶解剤、等張化剤などと、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤などを加えて、常法により製剤化する。外用剤を製造する際の方法は限定されず、常法により製造することができる。すなわち製剤化にあたり使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能である。使用する基剤原料として具体的には、例えば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水などの原料が挙げられ、さらに必要に応じ、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料などを添加することができるが、本発明にかかる外用剤の基剤原料はこれらに限定されない。また必要に応じて分化誘導作用を有する成分、血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することもできる。なお上記基剤原料の添加量は、通常外用剤の製造にあたり設定される濃度になる量である。
【００５０】
本発明にかかる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を投与する場合、その形態は特に限定されず、通常用いられる方法により経口投与でも非経口投与でもよい。例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤などの剤として製剤化し、投与することができる。本発明にかかる医薬の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、疾患の具体的な種類等に応じて適宜選ぶことができる。
【００５１】
本発明にかかる  ＤＰＰＩＶ阻害剤の投与量は患者の、疾患の種類、症状の程度、患者の年齢、性差、薬剤に対する感受性差などにより著しく異なるが、通常成人として１日あたり、約０．０３−１０００ｍｇ、好ましくは０．１−５００ｍｇ、さらに好ましくは０．１−１００ｍｇを１日１−数回、または数日に１−数回に分けて投与する。注射剤の場合は、通常約１μｇ／ｋｇ−３０００μｇ／ｋｇであり、好ましくは約３μｇ／ｋｇ−１０００μｇ／ｋｇである。
【００５２】
本発明にかかる化合物は、例えば以下の実施例に記載した方法により製造することができる。ただし、これらは例示的なものであって、本発明にかかる化合物は如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではない。
【００５３】
【実施例】
実施例１
3-ベンジルチオ-1-ジメチルカルバモイル-1H-1,2,4-トリアゾール
【化２３】
0004187462.tif 000020
a) 3-ベンジルチオ-1H-1,2,4-トリアゾール
3-メルカプト-1H-1,2,4-トリアゾール100mgとベンジルブロミド118μlのジメチルホルムアミド溶液2mlを室温下で２３時間攪拌した。反応混合物に室温で酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで１回抽出した。有機層を水で３回および飽和食塩水で１回順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣を濾過して、得られた濾液から溶媒を減圧留去し白色固形物として標記化合物172mgを得た。
1H-NMR(d6-DMSO) δ=4.35 (2H, s), 7.22-7.31 (3H, m), 7.35-7.38 (2H, m), 8.43 (1H, s)
【００５４】
b) 3-ベンジルチオ-1-ジメチルカルバモイル-1H-1,2,4-トリアゾール
3-ベンジルチオ-1H-1,2,4-トリアゾール172mg、ジメチルカルバモイルクロリド248μlと無水炭酸カリウム621mgのジメチルホルムアミド4ml懸濁液を室温で1時間20分間攪拌した。反応混合物に水を加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で３回、飽和食塩水で１回順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、残渣から溶媒を減圧留去して透明油状物を得た。得られた油状物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/5)にて精製して透明油状物として標記化合物88mgを得た。
1H-NMR (d6-DMSO) δ=3.06 (6H,br s), 4.39 (2H, s), 7.23-7.33 (3H, m), 7.40-7.42 (2H, m), 9.03 (1H,s).
【００５５】
実施例２
3-ベンジルスルホニル-1-ジメチルカルバモイル-1H-1,2,4-トリアゾール
【化２４】
0004187462.tif 000021
3-ベンジルチオ-1-ジメチルカルバモイル-1H-1,2,4-トリアゾール(実施例１)134mgの塩化メチレン溶液に氷冷下m-クロロ過安息香酸185mgを加え、得られた混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合液に酢酸エチルと水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/2)にて精製して透明油状物として標記化合物69mgを得た。
1H-NMR (d6-DMSO) δ=2.93 (3H,br s), 3.06 (3H,br s), 4.90 (2H, s), 7.25-7.27 (2H, m), 7.33-7.35 (3H, m), 9.35 (1H, s); MS m/e (ESI) 611.15(2M+23)
【００５６】
実施例３
3-ベンジルスルホニル-1-ジエチルカルバモイル-1H-1,2,4-トリアゾール
【化２５】
0004187462.tif 000022
ジエチルカルバモイルクロリドを用い、実施例１、２と同様に合成した。
1H-NMR(CDCl3) δ=1.12-1.29 (6H, m), 3.47 (4H,br s), 4.64 (2H, s), 7.25-7.34 (5H, m), 8.88 (1H, br s)
【００５７】
実施例４
3-(4-フルオロベンジル)スルホニル-1-ジメチルカルバモイル-1H-1,2,4-トリアゾール
【化２６】
0004187462.tif 000023
4-フルオロベンジルブロミドを用い、実施例１、２と同様に合成した。
1H-NMR(CDCl3) δ=3.17(6H, s), 4.61(2H, s), 7.02(2H, t, J=9Hz), 7.28(2H, dd, J=6, 9Hz), 8.88(1H, s)
【００５８】
実施例５
3-(4-tert-ブチルベンジル)スルホニル-1-ジメチルカルバモイル-1H-1,2,4-トリアゾール
【化２７】
0004187462.tif 000024
4-tert-ブチルベンジルブロミドを用い、実施例１、２と同様に合成した。
1H-NMR(CDCl3) δ=1.27(9H, s), 3.14(6H, s), 4.60(2H, s), 7.20(2H, d, J=8Hz), 7.33(2H, d, J=8Hz), 8.87(1H, s)
【００５９】
実施例６
3-(ジフェニルメチル)チオ-1-ジメチルカルバモイル-1H-1,2,4-トリアゾール
【化２８】
0004187462.tif 000025
ジフェニルメチルブロミドを用い、実施例１と同様に合成した。
1H-NMR(CDCl3) δ=2.84-3.14(6H, br.2peak), 6.08(1H, s), 7.22(2H, t, J=7Hz), 7.29(4H, t, J=7Hz), 7.45(4H, d, J=7Hz), 8.63(1H, s)
【００６０】
実施例７
3-(ジフェニルメチル)スルホニル-1-ジメチルカルバモイル-1H-1,2,4-トリアゾール
【化２９】
0004187462.tif 000026
3-(ジフェニルメチル)チオ-1-ジメチルカルバモイル-1H-1,2,4-トリアゾール(実施例６)を用い、実施例２と同様に合成した。
1H-NMR(CDCl3) δ=2.97(3H, s), 3.10(3H, s), 5.85(1H, s), 7.30-7.38(6H, m), 7.62(4H, dd, J=2, 7Hz), 8.73(1H, s)
【００６１】
実施例８
3-[ビス(4-フルオロフェニル)メチル]チオ-1-ジメチルカルバモイル-1H-1,2,4-トリアゾール
【化３０】
0004187462.tif 000027
ビス(4-フルオロフェニル)メチルクロリドを用い、実施例１と同様に合成した。
1H-NMR(CDCl3) δ=3.04(6H, br.s), 6.06(1H, s), 6.99(4H, t, J=9Hz), 7.39(4H, dd, J=5, 9Hz), 8.64(1H, s)
【００６２】
実施例９
3-[ビス(4-フルオロフェニル)メチル]スルホニル-1-ジメチルカルバモイル-1H-1,2,4-トリアゾール
【化３１】
0004187462.tif 000028
3-[ビス(4-フルオロフェニル)メチル]チオ-1-ジメチルカルバモイル-1H-1,2,4-トリアゾール(実施例８)を用い、実施例２と同様に合成した。
1H-NMR(CDCl3) δ=3.06(3H, br.s), 3.13(3H, br.s), 5.85(1H, s), 7.05(4H, t, J=9Hz), 7.58(4H, dd, J=5, 9Hz), 8.76(1H, s)
【００６３】
実施例１０
3-(クロマン-4-イル)チオ-1-ジメチルカルバモイル-1H-1,2,4-トリアゾール
【化３２】
0004187462.tif 000029
a)  3-(クロマン-4-イル)チオ-1H-1,2,4-トリアゾール
トリホスゲン95mg、ジクロロメタン4mlの混合物を攪拌しながら、氷浴にて冷却下、ピリジン82μl、4-クロマノール150mgの順に加えた。更にピリジン82μlを加え、室温に戻し、2時間攪拌した。この反応液を3-メルカプト-1H-1,2,4-トリアゾール110mg、無水炭酸カリウム200mg、N,N-ジメチルホルムアミド2mlの混合物に加え、終夜攪拌した。反応液を水、ついで飽和食塩水で洗い濃縮した。残渣を50％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーをおこない、標記化合物110mgを得た。
1H-NMR(CDCl3) δ=2.25-2.32(1H, m), 2.41-2.51(1H, m), 4.28-4.35(1H, m), 4.42-4.50(1H, m), 5.04(1H, br.s), 6.83(1H, d, J=8Hz), 6.89(1H, t, J=8Hz), 7.18(1H, t, J=8Hz), 7.36(1H, d, J=8Hz), 8.17(1H, s)
【００６４】
b)  3-(クロマン-4-イル)チオ-1-ジメチルカルバモイル-1H-1,2,4-トリアゾール  3-(クロマン-4-イル)チオ-1H-1,2,4-トリアゾールより、実施例１と同様にして標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ=2.28-2.36(1H, m), 2.42-2.52(1H, m), 3.25(6H, br.s), 4.28-4.35(1H, m), 4.43-4.51(1H, m), 5.05(1H, br.s), 6.83(1H, d, J=8Hz), 6.90(1H, t, J=8Hz), 7.17(1H, t, J=8Hz), 7.38(1H, d, J=8Hz), 8.78(1H, s)
【００６５】
実施例１１
3-(クロマン-4-イル)スルホニル-1-ジメチルカルバモイル-1H-1,2,4-トリアゾール
【化３３】
0004187462.tif 000030
3-(クロマン-4-イル)チオ-1-ジメチルカルバモイル-1H-1,2,4-トリアゾール(実施例１０)より、実施例２と同様にして標記化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3) δ=2.28-2.39(1H, m), 2.54-2.62(1H, m), 3.19(3H, br.s), 3.21(3H, br.s), 4.24-4.30(1H, m), 4.54-4.62(1H, m), 4.72-4.76(1H, m), 6.86-6.92(2H, m), 7.25(1H, t, J=8Hz), 7.35(1H, d, J=8Hz), 8.91(1H, s)
【００６６】
実施例１２
3-(endo-ノルボルナン-2-イル)チオ-1-ジメチルカルバモイル-1H-1,2,4-トリアゾール
【化３４】
0004187462.tif 000031
a)   3-(endo-ノルボルナン-2-イル)チオ-1H-1,2,4-トリアゾール
3-メルカプト-1H-1,2,4-トリアゾール5.0g、exo-2-ブロモノルボルナン6.4ml、無水炭酸カリウム10g、N,N-ジメチルホルムアミド25mlの混合物を80℃の油浴中で7時間加熱撹拌した。反応液を酢酸エチル-水で抽出、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣を10〜20%(20% 2-プロパノール/酢酸エチル)/ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーをおこない、標記化合物5.01gを得た。
1H-NMR(CDCl3) δ=1.01-1.08(1H,m), 1.22-1.30(1H, m), 1.38-1.92(5H, m), 2.14-2.24(1H, m), 2.29(1H, br.s), 2.52(1H, br.s), 3.88-3.95(1H, m), 8.09(1H, s)
【００６７】
b)   3-(endo-ノルボルナン-2-イル)チオ-1-ジメチルカルバモイル-1H-1,2,4-トリアゾール
3-(endo-ノルボルナン-2-イル)チオ-1H-1,2,4-トリアゾール500mg、ジメチルカルバモイルクロリド0.35ml、無水炭酸カリウム700mg、N,N-ジメチルホルムアミド2mlの混合物を室温で5時間撹拌した。反応液を酢酸エチル-水で抽出、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣を10〜15%(20% 2-プロパノール/酢酸エチル)/ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーをおこない、標記化合物650mgを得た。
1H-NMR(CDCl3) δ=1.02-1.10(1H, m), 1.22-1.31(1H, m), 1.37-1.62(4H, m), 1.83-1.92(1H, m), 2.29(1H, br.s), 2.57(1H, br.s), 3.24(6H, br.s), 3.84-3.92(1H, m), 8.70(1H, s)
【００６８】
実施例１３
3-(endo-ノルボルナン-2-イル)スルホニル-1-ジメチルカルバモイル-1H-1,2,4-トリアゾール
【化３５】
0004187462.tif 000032
3-(endo-ノルボルナン-2-イル)チオ-1-ジメチルカルバモイル-1H-1,2,4-トリアゾール(実施例１２) 650mg、酢酸エチル5ml、m-クロロ過安息香酸1.12gの混合物を室温で一晩撹拌した。反応液に1モルチオ硫酸ナトリウム水溶液1mlを加え、酢酸エチル-水で抽出、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣を20〜30%(20% 2-プロパノール/酢酸エチル)/ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーをおこない、酢酸エチル-ヘキサンから再結晶し、標記化合物440mgを得た。
1H-NMR(CDCl3) δ=1.40-1.70(5H, m), 1.84-1.91(2H, m), 2.27-2.35(1H, m), 2.45(1H, br.s), 2.78(1H, br.s), 3.20(3H, s), 3.34(3H, s), 3.75-3.82(1H, m), 8.86(1H, s)
【００６９】
以下以下実施例１４〜２１は実施例１２、１３と同様に合成した。
【００７０】
実施例１４
3-シクロヘキシルチオ-1-ジメチルカルバモイル-1H-1,2,4-トリアゾール
【化３６】
0004187462.tif 000033
ブロモシクロヘキサンを用い、実施例１２と同様に合成した。
1H-NMR(CDCl3) δ=1.24-1.67(6H, m), 1.75-1.84(2H, m), 2.06-2.16(2H, m), 3.00-3.46(6H, br .peak), 3.62(1H, tt, J=4, 10Hz), 8.72(1H, s)
【００７１】
実施例１５
3-シクロヘキシルスルホニル-1-ジメチルカルバモイル-1H-1,2,4-トリアゾール
【化３７】
0004187462.tif 000034
3-シクロヘキシルチオ-1-ジメチルカルバモイル-1H-1,2,4-トリアゾール(実施例１４)を用い、実施例１３と同様に合成した。
1H-NMR(CDCl3) δ=1.16-1.76(6H, m), 1.88-1.97(2H, m), 2.09-2.17(2H, m), 3.20(3H, br.s), 3.31(1H, tt, J=4, 12Hz), 3.34(3H, br.s), 8.89(1H, s)
【００７２】
実施例１６
3-シクロヘキシルメチルチオ-1-ジメチルカルバモイル-1H-1,2,4-トリアゾール
【化３８】
0004187462.tif 000035
シクロヘキシルメチルブロミドを用い、実施例１２と同様に合成した。
1H-NMR(CDCl3) δ=0.94-1.30(5H, m), 1.60-1.78(4H, m), 1.85-1.93(2H, m), 3.04(2H, d, J=7Hz), 3.1-3.4(6H, br. peak), 8.70(1H, s)
【００７３】
実施例１７
3-シクロヘキシルメチルスルホニル-1-ジメチルカルバモイル-1H-1,2,4-トリアゾール
【化３９】
0004187462.tif 000036
3-シクロヘキシルメチルチオ-1-ジメチルカルバモイル-1H-1,2,4-トリアゾール(実施例１６)を用い、実施例１３と同様に合成した。
1H-NMR(CDCl3) δ=-1.05-1.35(5H, m), 1.60-1.74(3H, m), 1.86-1.95(2H, m), 2.04-2.14(1H, m), 3.21(3H, br.s), 3.31(2H, d, J=7Hz), 3.34(3H, br.s), 8.88(1H, s)
【００７４】
実施例１８
3-(1-アダマンチルメチル)チオ-1-ジメチルカルバモイル-1H-1,2,4-トリアゾール
【化４０】
0004187462.tif 000037
1-アダマンタンメタノールから調整した1-アダマンチルメチル  メタンスルホネートを用い、実施例１２と同様に合成した。
1H-NMR(CDCl3) δ=1.58-1.74(12H, m), 1.99(3H, br.s), 3.04(2H, s), 3.12-3.36(6H, br. Peak), 8.70(1H, s)
【００７５】
実施例１９
3-(1-アダマンチルメチル)スルホニル-1-ジメチルカルバモイル-1H-1,2,4-トリアゾール
【化４１】
0004187462.tif 000038
3-(1-アダマンチルメチル)チオ-1-ジメチルカルバモイル-1H-1,2,4-トリアゾール(実施例１８)を用い、実施例１３と同様に合成した。
1H-NMR(CDCl3) δ=1.63-1.74(6H, m), 1.83(6H, d, J=3Hz), 1.99(3H, br.s), 3.20(3H, br.s), 3.25(2H, s), 3.34(3H, br.s), 8.86(1H, s)
【００７６】
実施例２０
3-(3-メチルブチル)スルホニル-1-ジメチルカルバモイル-1H-1,2,4-トリアゾール
【化４２】
0004187462.tif 000039
1-ブロモ-3-メチルブタンを用い、実施例１２、１３と同様に合成した。
1H-NMR(CDCl3) δ=0.93(6H, d, J=7Hz), 1.67-1.75(3H, m), 3.20(3H, br.s), 3.34(3H, br.s), 3.36-3.42(2H, m), 8.90(1H, s)
【００７７】
実施例２１
3-(2-ジメチルプロピル)スルホニル-1-ジメチルカルバモイル-1H-1,2,4-トリアゾール
【化４３】
0004187462.tif 000040
1-ブロモ-2,2-ジメチルプロパンを用い、実施例１２、１３と同様に合成した。
1H-NMR(CDCl3) δ=1.20(9H, s), 3.20(3H, br.s), 3.34(3H, br.s), 3.38(2H, s), 8.87(1H, s)
【００７８】
実施例２２
3-(endo-ノルボルナン-2-イル)スルホニル-1-(N-メチル-N-フェニルカルバモイル)-1H-1,2,4-トリアゾール
【化４４】
0004187462.tif 000041
a)  3-(endo-ノルボルナン-2-イル)スルホニル-1H-1,2,4-トリアゾール
3-(endo-ノルボルナン-2-イル)チオ-1H-1,2,4-トリアゾール(実施例１２-a) 1.0g、酢酸エチル10mlの混合物に室温でm-クロロ過安息香酸2.4gを加え撹拌した。はじめ発熱し、それが収まると同時に結晶が析出した。反応液を氷冷し結晶を濾取、酢酸エチル/ヘキサン(1/1)で洗い乾燥し標記化合物1.05gを得た。
1H-NMR(d6-DMSO) δ=1.22-1.66(6H, m), 1.75-1.85(1H, m), 2.07-2.16(1H, m), 2.34(1H, br.s), 2.54(1H, br.s), 3.76-3.83(1H, m), 8.88(1H, s)
【００７９】
b) 3-(endo-ノルボルナン-2-イル)スルホニル-1-(N-メチル-N-フェニルカルバモイル)-1H-1,2,4-トリアゾール
3-(endo-ノルボルナン-2-イル)スルホニル-1H-1,2,4-トリアゾール100mg、N-メチル-N-フェニルカルバモイルクロリド75mg及び無水炭酸カリウム100mgをN,N-ジメチルホルムアミド2mlに懸濁し、室温にて、終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル抽出、有機層を水洗い、次いで飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウム乾燥し、減圧濃縮した。残査を30-50%酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーをおこない標記化合物65mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ=1.24-1.44(4H, m), 1.50-1.66(3H, m), 2.08-2.20(1H, m), 2.36(1H, br.s), 2.54(1H, br.s), 3.35(1H, br.s), 3.55(3H, s), 7.10-7.20(2H, m), 7.30-7.42(3H, m), 8.75(1H, s)
【００８０】
実施例２３
3-(endo-ノルボルナン-2-イル)スルホニル-1-ジアリルカルバモイル-1H-1,2,4-トリアゾール
【化４５】
0004187462.tif 000042
3-(endo-ノルボルナン-2-イル)スルホニル-1H-1,2,4-トリアゾール（実施例２２-a）及びジアリルカルバモイルクロリドを用い、実施例２２と同様にして標記化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δ=1.40-1.70(5H, m), 1.83-1.91(2H, m), 2.26-2.35(1H, m), 2.45(1H, br.s), 2.77(1H, br.s), 3.73-3.80(1H, m), 4.00-4.40(4H, m), 5.28(4H, br.s), 5.85-5.96(2H, m), 8.87(1H, s)
【００８１】
実施例２４
3-(endo-ノルボルナン-2-イル)スルホニル-1-(N-メチル-N-エチルカルバモイル)-1H-1,2,4-トリアゾール
【化４６】
0004187462.tif 000043
トリホスゲン28mgをジクロロメタン1mlに溶解した。氷水浴にて冷却下、この溶液にピリジン0.023mlを加え、析出した不溶物が溶解するまで撹拌した。次いで、3-(endo-ノルボルナン-2-イル)スルホニル-1H-1,2,4-トリアゾール（実施例２２-a）64mgを加え、更に20分間撹拌した。続いてN-メチルエチルアミン0.1mlを加え、室温に戻し撹拌した。反応液を50%酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーをおこない標記化合物37mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ=1.31(3H, br.s), 1.40-1.70(5H, m), 1.80-1.94(2H, m), 2.27-2.36(1H, m), 2.45(1H, br.s), 2.77(1H, br.s), 3.16(1.3H, br.s), 3.30(1.7H, br.s), 3.50-3.75(2H, m), 3.75-3.82(1H, m), 8.87(1H, br.s)
【００８２】
実施例２５
3-(endo-ノルボルナン-2-イル)スルホニル-1-(1,3-チアゾリジン-3-イル)カルボニル-1H-1,2,4-トリアゾール
【化４７】
0004187462.tif 000044
3-(endo-ノルボルナン-2-イル)スルホニル-1H-1,2,4-トリアゾール（実施例２２-a）及び
1,3-チアゾリジンを用い、実施例２４と同様にして合成した。
1H-NMR(CDCl3) δ=1.40-1.71(5H, m), 1.84-1.92(2H, m), 2.26-2.34(1H, m), 2.46(1H, br.s), 2.78(1H, br.s), 3.07-3.21(2H, m), 3.74-3.82(1H, m), 4.00-4.08(1H, m), 4.25-4.35(1H, m), 4.78(1H, br.s), 4.98(1H, br.s), 8.98(1H, s)
【００８３】
実施例２６
3-(endo-ノルボルナン-2-イル)スルホニル-1-(ピロリジン-1-イル)カルボニル-1H-1,2,4-トリアゾール
【化４８】
0004187462.tif 000045
3-(endo-ノルボルナン-2-イル)スルホニル-1H-1,2,4-トリアゾール（実施例２２-a）及び
ピロリジンを用い、実施例２４と同様にして合成した。
1H-NMR(CDCl3) δ=1.40-1.70(5H, m), 1.84-2.08(6H, m), 2.27-2.36(1H, m), 2.45(1H, br.s), 2.77(1H, br.s), 3.70(2H, t, J=7Hz), 3.74-3.82(1H, m), 3.92-4.04(2H, m), 8.96(1H, s)
【００８４】
実施例２７
3-(endo-ノルボルナン-2-イル)スルホニル-1-(N-メチル-N-アリルカルバモイル)-1H-1,2,4-トリアゾール
【化４９】
0004187462.tif 000046
3-(endo-ノルボルナン-2-イル)スルホニル-1H-1,2,4-トリアゾール（実施例２２-a）及び
N-メチルアリルアミンを用い、実施例２４と同様にして合成した。
1H-NMR(CDCl3)δ=1.40-1.70(5H, m), 1.80-1.93(2H, m), 2.26-2.38(1H, m), 2.45(1H, br.s), 2.78(1H, br.s), 3.15(1.3H, br.s), 3.28(1.7H, br.s), 3.78(1H, br.s), 4.05-4.38(2H, m), 5.20-5.40(2H, m), 5.82-5.97(1H, m), 8.88(1H, br.s)
【００８５】
実施例２８
3-(endo-ノルボルナン-2-イル)スルホニル-1-(N-メチル-N-プロピルカルバモイル)-1H-1,2,4-トリアゾール
【化５０】
0004187462.tif 000047
3-(endo-ノルボルナン-2-イル)スルホニル-1H-1,2,4-トリアゾール（実施例２２-a）及び
N-メチルプロピルアミンを用い、実施例２４と同様にして合成した。
1H-NMR(CDCl3)δ=0.85-1.04(3H, m), 1.40-1.80(7H, m), 1.81-1.92(2H, m), 2.27-2.36(1H, m), 2.45(1H, br.s), 2.78(1H, br.s), 3.16(1.8H, br.s), 3.30(1.2H, br.s), 3.50(1.2H, br.s), 3.61(0.8H, br.s), 3.78(1H, br.s), 8.87(1H, s)
【００８６】
実施例２９
3-(endo-ノルボルナン-2-イル)スルホニル-1-(N-メチル-N-イソプロピルカルバモイル)-1H-1,2,4-トリアゾール
【化５１】
0004187462.tif 000048
3-(endo-ノルボルナン-2-イル)スルホニル-1H-1,2,4-トリアゾール（実施例２２-a）及び
N-メチルイソプロピルアミンを用い、実施例２４と同様にして合成した。
1H-NMR(CDCl3)δ=1.29(6H, d, J=7Hz), 1.40-1.70(5H, m), 1.85-1.94(2H, m), 2.28-2.37(1H, m), 2.45(1H, br.s), 2.78(1H, br.s), 3.08(3H, br.s), 3.75-3.82(1H, m), 4.60(1H, br.s), 8.84(1H, s)
【００８７】
実施例３０
3-(endo-ノルボルナン-2-イル)スルホニル-1-(N-メチル-N-イソブチルカルバモイル)-1H-1,2,4-トリアゾール
【化５２】
0004187462.tif 000049
3-(endo-ノルボルナン-2-イル)スルホニル-1H-1,2,4-トリアゾール（実施例２２-a）及び
N-メチルイソブチルアミンを用い、実施例２４と同様にして合成した。
1H-NMR(CDCl3)δ=0.88(2.4H, br.s), 0.99(3.6H, d, J=6Hz), 1.40-1.70(5H, m), 1.85-2.20(3H, m), 2.28-2.37(1H, m), 2.45(1H, br.s), 2.79(1H, br.s), 3.17(1.2H, br.s), 3.30(1.8H, br.s), 3.38(1.2H, d, J=7Hz), 3.60(0.8H, m), 3.78(1H, br.s), 8.86(1H, s)
【００８８】
実施例３１
3-(endo-ノルボルナン-2-イル)スルホニル-1-(N-メチル-N- tert-ブチルカルバモイル)-1H-1,2,4-トリアゾール
【化５３】
0004187462.tif 000050
3-(endo-ノルボルナン-2-イル)スルホニル-1H-1,2,4-トリアゾール（実施例２２-a）及び
N-メチル-tert-ブチルアミンを用い、実施例２４と同様にして合成した。
1H-NMR(CDCl3)δ=1.40-1.70(5H, m), 1.51(9H, s), 1.84-1.93(2H, m), 2.27-2.36(1H, m), 2.45(1H, br.s), 2.79(1H, br.s), 3.02(3H, s), 3.76-3.82(1H, m), 8.77(1H, s)
【００８９】
実施例３２
3-(2,4,6-トリメチルフェニル)チオ-1-ジメチルカルバモイル-1H-1,2,4-トリアゾール
【化５４】
0004187462.tif 000051
a) 3-(2,4,6-トリメチルフェニル)チオ-1H-1,2,4-トリアゾール
2,4,6-トリメチルアニリン13.5g、メタノール130ml、濃塩酸18.5mlの混合物を氷−食塩浴で冷却下、亜硝酸ナトリウム6.9gの水10ml溶液をゆっくり滴下し、そのまま30分撹拌した。
2-メルカプト-1H-1,2,4トリアゾール10.1g、メタノール70ml、水酸化カリウム13.4gの混合物を氷−食塩浴で冷却している中に、先の反応液を少しずつ加え、同温で30分、室温で1時間撹拌した。反応液に濃塩酸9mlを加え、酢酸エチル−水で抽出、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え加熱溶解し、少量のシリカゲルを通して濾過、酢酸エチルで洗った後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンで結晶化して標記化合物12.7gを得た。
1H-NMR(CDCl3) δ=2.31(3H, s), 2.43(6H, s), 7.04(2H, s), 7.94(1H, s)
【００９０】
b) 3-(2,4,6-トリメチルフェニル)チオ-1-ジメチルカルバモイル-1H-1,2,4-トリアゾール
3-(2,4,6-トリメチルフェニル)チオ-1H-1,2,4-トリアゾール220mg、無水炭酸カリウム280mg、N,N-ジメチルホルムアミド1mlの混合物に、N,N-ジメチルカルバモイルクロライド0.14mlを加え、室温で2時間撹拌した。反応液を酢酸エチル−水で抽出し、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣を10-15%(20% 2-プロパノール／酢酸エチル)／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーをおこない標記化合物276mgを得た。
1H-NMR(CDCl3) δ=2.29(3H, s), 2.44(6H, s), 3.15(6H, br.s), 6.99(2H, s), 8.63(1H, s)
【００９１】
実施例３３
3-(2,4,6-トリメチルフェニル)スルホニル-1-ジメチルカルバモイル-1H-1,2,4-トリアゾール
【化５５】
0004187462.tif 000052
3-(2,4,6-トリメチルフェニル)チオ-1-ジメチルカルバモイル-1H-1,2,4-トリアゾール(実施例３２) 226mg、酢酸エチル1mlの混合物にm-クロロ過安息香酸360mgを加え、60℃の油浴で4時間加熱撹拌した。反応液に1モルチオ硫酸ナトリウム水溶液0.1ml、5モル炭酸カリウム水溶液0.25mlを加え、酢酸エチル−水で抽出、有機層を飽和食塩水で洗った後濃縮した。残渣を酢酸エチルで加熱溶解し、少量のシリカゲルを通して濾過、酢酸エチルで洗い濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し標記化合物178mgを得た。
1H-NMR(CDCl3) δ=2.31(3H, s), 2.70(6H, s), 3.18(3H, br.s), 3.32(3H, br.s), 6.98(2H, s), 8.78(1H, s)
【００９２】
実施例３４
3-(2,4,6-トリメチルフェニル)スルホニル-1-ジエチルカルバモイル-1H-1,2,4-トリアゾール
【化５６】
0004187462.tif 000053
実施例３２、３３と同様に合成した。
1H-NMR(CDCl3) δ=1.27(6H, t, J=6Hz), 2.30(3H, s), 2.70(6H, s), 3.51(2H, br.s), 3.61(2H, br.s), 6.97(2H, s), 8.81(1H, s)
【００９３】
実施例３５
3-(2,4,6-トリメチルフェニル)スルホニル-1-(N-メチル-N-フェニルカルバモイル)-1H-1,2,4-トリアゾール
【化５７】
0004187462.tif 000054
a) 3-(2,4,6-トリメチルフェニル)スルホニル-1H-1,2,4-トリアゾール
オキソン一過硫酸塩化合物（OXONEョ）50gと水100mlの混合物を60℃の油浴中にて加温し、撹拌しながら3-(2,4,6-トリメチルフェニル)チオ-1H-1,2,4-トリアゾール(実施例３２-a)5.00gとメタノール150mlの混合物を1時間かけて滴下した。滴下終了後、3時間加熱還流した。室温に戻し終夜撹拌し、析出した結晶を濾取、水で洗い標記化合物5.03gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ=2.31(3H, s), 2.70(6H, s), 6.99(2H, s), 8.54(1H, s)
【００９４】
b) 3-(2,4,6-トリメチルフェニル)スルホニル-1-(N-メチル-N-フェニルカルバモイル)-1H-1,2,4-トリアゾール
3-(2,4,6-トリメチルフェニル)スルホニル-1H-1,2,4-トリアゾール及びN-メチル-N-フェニルカルバモイルクロリドを用い、実施例２２と同様にして標記化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δ=2.30(3H, s), 2.45(6H, s), 3.51(3H, s), 6.89(2H, s), 7.07(2H, br.s), 7.20-7.30(3H, m), 8.71(1H, s)
【００９５】
実施例３６
3-(2,4,6-トリメチルフェニル)スルホニル-1-(N-メチル-N-エチルカルバモイル)-1H-1,2,4-トリアゾール
【化５８】
0004187462.tif 000055
トリホスゲン20mgをジクロロメタン1mlに溶解した。氷水浴にて冷却下、この溶液にピリジン0.017mlを加え5分間撹拌した。次いで、3-(2,4,6-トリメチルフェニル)スルホニル-1H-1,2,4-トリアゾール(実施例３５-a) 51mgを加え、更に10分間撹拌した。続いてN-メチルエチルアミン0.034mlを加え、室温に戻し6時間撹拌した。反応液を50%酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーをおこない標記化合物52mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ=1.28(3H, t, J=7Hz), 2.31(3H, s), 2.71(6H, s), 3.13(1.5H, br.s), 3.29(1.5H, br.s), 3.52-3.69(2H, m), 6.98(2H, s), 8.79(1H, s)
【００９６】
実施例３７
3-(2,4,6-トリメチルフェニル)スルホニル-1-(N-メチル-N-プロピルカルバモイル)-1H-1,2,4-トリアゾール
【化５９】
0004187462.tif 000056
3-(2,4,6-トリメチルフェニル)スルホニル-1H-1,2,4-トリアゾール(実施例３５-a)及びN-メチルプロピルアミンを用い、実施例３６と同様にして合成した。
1H-NMR(CDCl3)δ=0.86(1.5H, br.s), 0.98(1.5H, br.s), 1.71(2H, br.s), 2.31(3H, s), 2.70(6H, s), 3.14(1.5H, br.s), 3.29(1.5H, br.s), 3.48(1H, br.s), 3.56(1H, br.s), 6.98(2H, s), 8.79(1H, s)
【００９７】
実施例３８
3-(2,4,6-トリメチルフェニル)スルホニル-1-(N-メチル-N-イソプロピルカルバモイル)-1H-1,2,4-トリアゾール
【化６０】
0004187462.tif 000057
3-(2,4,6-トリメチルフェニル)スルホニル-1H-1,2,4-トリアゾール(実施例３５-a)及びN-メチルイソプロピルアミンを用い、実施例３６と同様にして合成した。
1H-NMR(CDCl3)δ=1.27(6H, d, J=7Hz), 2.31(3H, s), 2.71(6H, s), 2.90-3.15(3H, m), 4.35-4.65(1H, m), 6.97(2H, s), 8.76(1H, s)
【００９８】
実施例３９
3-(2,4,6-トリメチルフェニル)スルフィニル-1-ジメチルカルバモイル-1H-1,2,4-トリアゾール
【化６１】
0004187462.tif 000058
a) 3-(2,4,6-トリメチルフェニル)スルフィニル-1H-1,2,4-トリアゾール
オキソン一過硫酸塩化合物（OXONEョ）3.02gと水30mlの混合物を室温にて撹拌しながら、3-(2,4,6-トリメチルフェニル)チオ-1H-1,2,4-トリアゾール(実施例３２-a)1.08gとメタノール30mlの混合物を滴下した。滴下終了後、3時間撹拌し、水20mlを加えた。析出した結晶を濾取し、水、酢酸エチル、ヘキサンの順で洗い標記化合物820mgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ=2.26(3H, s), 2.45(6H, s), 6.95(2H, s), 8.68(1H, br.s)
【００９９】
b) 3-(2,4,6-トリメチルフェニル)スルフィニル-1-ジメチルカルバモイル-1H-1,2,4-トリアゾール
3-(2,4,6-トリメチルフェニル)スルフィニル-1H-1,2,4-トリアゾール及びジメチルカルバモイルクロリドを用い、実施例２２と同様にして標記化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3)δ=2.30(3H, s), 2.54(6H, s), 3.17(3H, br.s), 3.34(3H, br.s), 6.91(2H, s), 8.78(1H, s)
【０１００】
実施例４０
3-[2-(2,2,2-トリフルオロエチル)オキシ-6-メチルフェニル]チオ-1-ジメチルカルバモイル-1H-1,2,4-トリアゾール
【化６２】
0004187462.tif 000059
a) 2,2,2-トリフルオロエチル  メタンスルホネート
2,2,2-トリフルオロエタノール5g、トリエチルアミン14ml、酢酸エチル120mlの混合物に、氷冷下塩化メタンスルホニル5.8mlを滴下し、同温で1時間撹拌した。反応液を少量のシリカゲル、ついでNHシリカゲルを通して濾過、酢酸エチルで洗った。濾液を減圧濃縮し標記化合物9.5gを得た。
1H-NMR(CDCl3) δ=3.15(3H, s), 4.54(2H, q, J=8Hz)
【０１０１】
b) 2-ニトロ-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)オキシトルエン
3-ヒドロキシ-2-ニトロトルエン5g、2,2,2-トリフルオロエチル  メタンスルホネート8.7g、無水炭酸カリウム9g、N,N-ジメチルホルムアミド40mlの混合物を80℃油浴中4時間、ついで100℃油浴中4時間加熱撹拌した。反応液を酢酸エチル−水で抽出し、有機層を水洗、希炭酸カリウム水溶液洗い、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、NHシリカゲルを通して濾過、酢酸エチルで洗った。濾液を減圧濃縮し、5-10%酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーをおこない標記化合物4.12gを得た。
1H-NMR(CDCl3) δ=2.33(3H, s), 4.42(2H, q, J=8Hz), 6.89(1H, d, J=8Hz), 6.99(1H, d, J=8Hz), 7.34(1H, t, J=8Hz),
【０１０２】
c) 2-アミノ-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)オキシトルエン
2-ニトロ-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)オキシトルエン4.12g、酢酸エチル30mlの混合物に触媒量の10%パラジウム／炭素を加え、水素雰囲気下4時間撹拌した。反応液から触媒を濾過して除き、濾液を減圧濃縮し、標記化合物3.71gを得た。
1H-NMR(CDCl3) δ=2.19(3H, s), 3.79(2H, br.s), 4.36(2H, q, J=8Hz), 6.62-6.70(2H, m), 6.80(1H, dd, J=2, 7Hz)
【０１０３】
d) 3-[2-(2,2,2-トリフルオロエチル)オキシ-6-メチルフェニル]チオ-1-ジメチルカルバモイル-1H-1,2,4-トリアゾール
2-アミノ-3-(2,2,2-トリフルオロエチル)オキシトルエンを用いて、以下実施例３２と同様に標記化合物を合成した。
1H-NMR(CDCl3) δ=2.51(3H, s), 3.17(6H, br.s), 4.32(2H, q, J=8Hz), 6.80(1H, d, J=8Hz), 7.06(1H, d, J=8Hz), 7.31(1H, t, J=8Hz), 8.62(1H, s)
【０１０４】
実施例４１
3-[2-(2,2,2-トリフルオロエチル)オキシ-6-メチルフェニル]スルホニル-1-ジメチルカルバモイル-1H-1,2,4-トリアゾール
【化６３】
0004187462.tif 000060
3-[2-(2,2,2-トリフルオロエチル)オキシ-6-メチルフェニル]チオ-1-ジメチルカルバモイル-1H-1,2,4-トリアゾール(実施例４０)を用いて、実施例３３と同様に合成した。
1H-NMR(CDCl3) δ=2.84(3H, s), 3.19(3H, br.s), 3.35(3H, br.s), 4.32(2H, q, J=8Hz), 6.84(1H, d, J=8Hz), 7.09(1H, d, J=8Hz), 7.49(1H, t, J=8Hz), 8.78(1H, s)
【０１０５】
実施例４２
3-[2-(2-メトキシエチル)オキシ-6-メチルフェニル]チオ-1-ジメチルカルバモイル-1H-1,2,4-トリアゾール
【化６４】
0004187462.tif 000061
2-ブロモエチルメチルエーテルを用いて、実施例４０と同様に合成した。
1H-NMR(CDCl3) δ=2.48(3H, s), 3.14(6H, br.s), 3.33(3H, s), 3.61(2H, t, J=5Hz), 4.07(2H, t, J=5Hz), 6.80(1H, d, J=8Hz), 6.94(1H, d, J=8Hz), 7.27(1H, t, J=8Hz), 8.63(1H, s)
【０１０６】
実施例４３
3-[2-(2-メトキシエチル)オキシ-6-メチルフェニル]スルホニル-1-ジメチルカルバモイル-1H-1,2,4-トリアゾール
【化６５】
0004187462.tif 000062
3-[2-(2-メトキシエチル)オキシ-6-メチルフェニル]チオ-1-ジメチルカルバモイル-1H-1,2,4-トリアゾール(実施例４２)を用いて実施例３３と同様に合成した。
1H-NMR(CDCl3) δ=2.81(3H, s), 3.17(3H, br.s), 3.25(3H, s), 3.31(3H, br.s), 3.49(2H, t, J=5Hz), 4.01(2H, t, J=5Hz), 6.82(1H, d, J=8Hz), 6.94(1H, d, J=8Hz), 7.42(1H, t, J=8Hz), 8.77(1H, s)
【０１０７】
実施例４４
3-(4-シアノ-2,5-ジフルオロフェニル)チオ-1-ジメチルカルバモイル-1H-1,2,4-トリアゾール
【化６６】
0004187462.tif 000063
2,4,5-トリフルオロベンゾニトリル1.6g、3-メルカプト-1H-1,2,4-トリアゾール1.2g、無水炭酸カリウム2.1g、N,N-ジメチルホルムアミド10mlの混合物を室温で2時間撹拌した。反応液を酢酸エチル−水で抽出し有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣を真空乾燥して、薄層クロマトグラフィー上2スポットの固体として2.06gを得た。
この結晶240mg、無水炭酸カリウム280mg、N,N-ジメチルホルムアミド1mlの混合物に、ジメチルカルバモイルクロライド0.14mlを加え、室温で1時間撹拌した。反応液を酢酸エチル−水で抽出し、有機層を水洗、飽和食塩水洗い後濃縮した。残渣を15-20%(20% 2-プロパノール／酢酸エチル)／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーを2回おこない、薄層クロマトグラフィー上変化したスポットである標記化合物114mgを得た。
1H-NMR(CDCl3) δ=3.20(3H, br.s), 3.29(3H, br.s), 7.36(1H, dd, J=5, 8Hz), 7.42(1H, dd, J=5, 8Hz), 8.84(1H, s)
【０１０８】
実施例４５
3-(4-シアノ-2,5-ジフルオロフェニル)スルホニル-1-ジメチルカルバモイル-1H-1,2,4-トリアゾール
【化６７】
0004187462.tif 000064
3-(4-シアノ-2,5-ジフルオロフェニル)チオ-1-ジメチルカルバモイル-1H-1,2,4-トリアゾール(実施例４４)を用いて、実施例３３と同様に合成した。
1H-NMR(CDCl3) δ=3.21(3H, s), 3.33(3H, s), 7.51(1H, dd, J=5, 8Hz), 8.05(1H, dd, J=5, 7Hz), 8.86(1H, s)
【０１０９】
実施例４６
3-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)チオ-1-ジメチルカルバモイル-1H-1,2,4-トリアゾール
【化６８】
0004187462.tif 000065
a) 3-(2,4-ペンタンジオン-3-イル)チオ-1H-1,2,4-トリアゾール
水酸化カリウム13gのメタノール200ml溶液に氷冷下3-メルカプト-1H-1,2,4-トリアゾール20g、ついで3-クロロ-2,4-ペンタンジオン24mlを加え、そのまま室温で一晩撹拌した。反応液の不溶物を濾過して除き、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−水で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、少量のシリカゲルを通して濾過、酢酸エチルで洗い濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶し標記化合物33.1gを得た。
1H-NMR(CDCl3) δ=2.42(6H, s), 8.15(1H, s)
【０１１０】
b) 3-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)チオ-1H-1,2,4-トリアゾール
3-(2,4-ペンタンジオン-3-イル)チオ-1H-1,2,4-トリアゾール2g、塩酸ヒドロキシルアミン0.7g、トリエチルアミン1.4ml、エタノール10mlの混合物を100℃の油浴中5時間加熱撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチル−水で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣を10-30%(20% 2-プロパノール／酢酸エチル)／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーをおこない酢酸エチル−ヘキサンで結晶化し、標記化合物440mgを得た。
1H-NMR(CDCl3) δ=2.28(3H, s), 2.50(3H, s), 8.14(1H, s)
【０１１１】
c) 3-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)チオ-1-ジメチルカルバモイル-1H-1,2,4-トリアゾール
3-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)チオ-1H-1,2,4-トリアゾールを用いて実施例３２と同様に合成した。
1H-NMR(CDCl3) δ=2.28(3H, s), 2.49(3H, s), 3.17(6H, br.s), 8.69(1H, s)
【０１１２】
実施例４７
3-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)スルホニル-1-ジメチルカルバモイル-1H-1,2,4-トリアゾール
【化６９】
0004187462.tif 000066
3-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)チオ-1-ジメチルカルバモイル-1H-1,2,4-トリアゾール(実施例４６)を用いて、実施例３３と同様に合成した。
1H-NMR(CDCl3) δ=2.50(3H, s), 2.76(3H, s), 3.20(3H, br.s), 3.33(3H, br.s), 8.83(1H, s)
【０１１３】
実施例４８
3-(3,5-ジメチル-1-フェニルピラゾール-4-イル)チオ-1-ジメチルカルバモイル-1H-1,2,4-トリアゾール
【化７０】
0004187462.tif 000067
a) 3-(3,5-ジメチル-1-フェニルピラゾール-4-イル)チオ-1H-1,2,4-トリアゾール
3-(2,4-ペンタンジオン-3-イル)チオ-1H-1,2,4-トリアゾール(実施例４６-a) 2g、フェニルヒドラジン1ml、エタノール10mlの混合物を100℃の油浴中4時間加熱撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をエタノール−酢酸エチルから結晶化して標記化合物1.42gを得た。
1H-NMR(d6-DMSO) δ=2.21(3H, s), 2.35(3H, s), 7.40-7.56(5H, m)
【０１１４】
b) 3-(3,5-ジメチル-1-フェニルピラゾール-4-イル)チオ-1-ジメチルカルバモイル-1H-1,2,4-トリアゾール
3-(3,5-ジメチル-1-フェニルピラゾール-4-イル)チオ-1H-1,2,4-トリアゾールを用いて、実施例３２と同様に合成した。
1H-NMR(CDCl3) δ=2.35(3H, s), 2.40(3H, s), 3.18(6H, br.s), 7.36-7.51(5H, m), 8.69(1H, s)
【０１１５】
実施例４９
3-(3,5-ジメチル-1-フェニルピラゾール-4-イル)スルホニル-1-ジメチルカルバモイル-1H-1,2,4-トリアゾール
【化７１】
0004187462.tif 000068
3-(3,5-ジメチル-1-フェニルピラゾール-4-イル)チオ-1-ジメチルカルバモイル-1H-1,2,4-トリアゾール(実施例４８)を用いて、実施例３３と同様に合成した。
1H-NMR(CDCl3) δ=2.55(3H, s), 2.60(3H, s), 3.20(3H, br.s), 3.35(3H, br.s), 7.36-7.54(5H, m), 8.82(1H, s)
【０１１６】
実施例５０
3-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)チオ-1-ジメチルカルバモイル-1H-1,2,4-トリアゾール
【化７２】
0004187462.tif 000069
a) 2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン
2-アミノピリジン9.4g、クロロアセトン9.5ml、エタノール25mlの混合物を100℃の油浴中5時間加熱撹拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチル−炭酸カリウム水溶液で抽出し、有機層を飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウム乾燥後減圧濃縮した。残渣を、NHシリカゲルを用い、20-30%酢酸エチル／ヘキサンでカラムクロマトグラフィーをおこない、標記化合物5.5gを得た。
1H-NMR(CDCl3) δ=2.46(3H, s), 6.72(1H, dt, J=1, 7Hz), 7.10(1H, ddd, J=1, 7, 9Hz), 7.33(1H, s), 7.50(1H, dt, J=9, 1Hz), 8.03(1H, dt, J=7, 1Hz)
【０１１７】
b) 3-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)チオ-1H-1,2,4-トリアゾール3-メルカプト-1H-1,2,4-トリアゾール1.15g、N,N-ジメチルホルムアミド15mlの混合物に60%水素化ナトリウム450mgを加え、発泡が収まったら氷浴中N-クロロこはく酸イミドを少しずつ加え、同温で15分撹拌した後2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン1.0gを加え、室温で1時間、70℃の油浴中3時間加熱撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテルで2回洗い、メタノールを加えて不溶物を濾去した。濾液を濃縮し、水を加えて析出した結晶を濾取、水洗、ジエチルエーテルで洗って乾燥し、標記化合物480mgを得た。
1H-NMR(d6-DMSO) δ=2.43(3H, s), 7.02(1H, dt, J=1, 7Hz), 7.39(1H, ddd, J=1, 7, 9Hz), 7.58(1H, d, J=9Hz), 8.38(1H, d, J=7Hz), 8.49(1H, br.s), 14.10(1H, br.s)
【０１１８】
c) 3-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)チオ-1-ジメチルカルバモイル-1H-1,2,4-トリアゾール
3-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)チオ-1H-1,2,4-トリアゾールを用いて、実施例３２と同様に合成した。
1H-NMR(CDCl3) δ=2.58(3H, s), 3.04(6H, s), 6.88(1H, dt, J=1, 7Hz), 7.29(1H, ddd, J=1, 7, 9Hz), 7.59(1H, dt, J=9, 1Hz), 8.28(1H, dt, J=7, 1Hz), 8.65(1H, s)
【０１１９】
実施例５１
3-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)スルホニル-1-ジメチルカルバモイル-1H-1,2,4-トリアゾール
【化７３】
0004187462.tif 000070
a) 3-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)スルホニル-1H-1,2,4-トリアゾール
3-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)チオ-1H-1,2,4-トリアゾール(実施例５０-a) 230mg、アセトニトリル5ml、水5mlの混合物に、30℃の水浴中過炭酸ナトリウム630mgを少しずつ加え、その後同温で4時間撹拌した。反応液に水7.5mlを加え、氷浴中濃塩酸を滴下し、PHを約4に調節した。そのまま30分撹拌し、析出した結晶を濾取、水洗、乾燥して標記化合物139mgを得た。
1H-NMR(d6-DMSO) δ=2.62(3H, s), 7.27(1H, dt, J=1, 7Hz), 7.62(1H, ddd, J=1, 7, 9Hz), 7.73(1H, dt, J=9, 1Hz), 8.80(1H, s), 8.86(1H, dt, J=7, 1Hz)
【０１２０】
b) 3-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)スルホニル-1-ジメチルカルバモイル-1H-1,2,4-トリアゾール
3-(2-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)スルホニル-1H-1,2,4-トリアゾール100mg、無水炭酸カリウム105mg、N,N-ジメチルホルムアミド0.5mlの混合物に、ジメチルカルバモイルクロライド0.06mlを加え室温で一晩撹拌した。反応液を酢酸エチル−水で抽出し、有機層を水洗、飽和食塩水洗いの後濃縮した。残渣を30-50%(20% 2-プロパノール／酢酸エチル)／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーをおこない、標記化合物107mgを得た。
1H-NMR(CDCl3) δ=2.79(3H, s), 3.17(3H, br.s), 3.29(3H, br.s), 7.05(1H, dt, J=1, 7Hz), 7.48(1H, ddd, J=1, 7, 9Hz), 7.65(1H, dt, J=9, 1Hz), 8.77(1H, s), 9.04(1H, dt, J=1, 7Hz)
【０１２１】
実施例５２
3-(6-ブロモ-2-ピリジル)チオ-1-ジメチルカルバモイル-1H-1,2,4-トリアゾール
【化７４】
0004187462.tif 000071
a) 3-(6-ブロモ-2-ピリジル)チオ-1H-1,2,4-トリアゾール
3-メルカプト-1H-1,2,4-トリアゾール200mg、2,6-ジブロモピリジン560mg、無水炭酸カリウム420mg、N,N-ジメチルホルムアミド1mlの混合物を100℃の油浴中3時間加熱撹拌した。反応液を酢酸エチル−水で抽出し、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣を5-30%(20% 2-プロパノール/酢酸エチル)/ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物73mgを得た。
1H-NMR(CDCl3) δ=7.34(1H, d, J=8Hz), 7.40(1H, d, J=8Hz), 7.53(1H, t, J=8Hz), 8.12(1H, s)
【０１２２】
b)   3-(6-ブロモ-2-ピリジル)チオ-1-ジメチルカルバモイル-1H-1,2,4-トリアゾール
3-(6-ブロモ-2-ピリジル)チオ-1H-1,2,4-トリアゾール73mg、ジメチルカルバモイルクロリド40μl 、無水炭酸カリウム80mg、N,N-ジメチルホルムアミド0.5mlの混合物を室温で2時間撹拌した。反応液を酢酸エチル−水で抽出し、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣を20%(20% 2-プロパノール/酢酸エチル)/ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物77mgを得た。
1H-NMR(CDCl3) δ=3.19(3H, br.s), 3.33(3H, br.s), 7.31(1H, dd, J=1, 8Hz), 7.34(1H, dd, J=1, 8Hz), 7.44(1H, t, J=8Hz), 8.85(1H, s)
【０１２３】
実施例５３
3-(6-ブロモ-2-ピリジル)スルホニル-1-ジメチルカルバモイル-1H-1,2,4-トリアゾール
【化７５】
0004187462.tif 000072
3-(6-ブロモ-2-ピリジル)チオ-1-ジメチルカルバモイル-1H-1,2,4-トリアゾール(実施例５２) 60mg、酢酸エチル0.5mlの混合物にm-クロロ過安息香酸84mgを加え、60℃の油浴中2時間加熱撹拌した。反応液にヘキサン0.5mlを加え、室温で結晶を濾取、酢酸エチル/ヘキサン(1/1)で洗い乾燥し、標記化合物45mgを得た。
1H-NMR(CDCl3) δ=3.20(3H, s), 3.37(3H, s), 7.74(1H, dd, J=1, 8Hz), 7.86(1H, t, J=8Hz), 8.28(1H, dd, J=1, 8Hz), 8.85(1H, s)
【０１２４】
実施例５４
3-(ピペリジン-1-イル)スルホニル-1-ジメチルカルバモイル-1H-1,2,4-トリアゾール
【化７６】
0004187462.tif 000073
a) 3-クロロスルホニル-1-ジメチルカルバモイル-1H-1,2,4-トリアゾール
3-ベンジルチオ-1-ジメチルカルバモイル-1H-1,2,4-トリアゾール(実施例１) 45g、酢酸300ml、水75mlの混合物を氷−食塩浴中-5℃以下に冷却しておき、ここに塩素ガスを55分間通じた。反応液に水600ml加え、酢酸エチル／ヘキサン(1/1)で抽出し、有機層を水洗、炭酸水素ナトリウム水溶液洗い、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮し、標記化合物を33g得た。
1H-NMR(CDCl3) δ=3.23(3H, br.s), 3.37(3H, br.s), 8.96(1H, s)
【０１２５】
b) 3-(ピペリジン-1-イル)スルホニル-1-ジメチルカルバモイル-1H-1,2,4-トリアゾール
3-クロロスルホニル-1-ジメチルカルバモイル-1H-1,2,4-トリアゾール240mg、酢酸エチル2mlの混合物に室温水浴中ピペリジン0.2mlを加え、同温で1時間撹拌した。反応液を水、ついで飽和食塩水で洗い濃縮した。残渣を20-30%(20% 2-プロパノール／酢酸エチル)／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーをおこない、標記化合物29mgを得た。
1H-NMR(CDCl3) δ=1.50-1.72(6H, m), 3.20(3H, br.s), 3.30-3.387H, m), 8.84(1H, s)
【０１２６】
実施例５５
3-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)スルホニル-1-ジメチルカルバモイル-1H-1,2,4-トリアゾール
【化７７】
0004187462.tif 000074
a)  8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩
トロパン900mg、1-クロロエチルクロロホルメート1ml、トルエン20mlの混合物を6時間加熱還流した。次いで反応液にメタノール10mlを加え、4時間加熱還流した後、溶媒を留去し、標記化合物を850mg得た。
【０１２７】
b)  3-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)スルホニル-1-ジメチルカルバモイル-1H-1,2,4-トリアゾール
3-クロロスルホニル-1-ジメチルカルバモイル-1H-1,2,4-トリアゾール(実施例５４-a)470mg、8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩350mg、トリエチルアミン0.7ml、酢酸エチル10mlの混合物を室温にて終夜撹拌した。反応液を水、ついで飽和食塩水で洗い濃縮した。残渣を50-100％酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーをおこない、標記化合物150mgを得た。
1H-NMR(CDCl3) δ=1.40-1.80(8H, m), 1.84-1.95(2H, m), 3.19(3H, br.s), 3.33(3H, br.s), 4.35-4.45(2H, m), 8.80(1H, s)
【０１２８】
実施例５６
3-(3,5-ジメチルピラゾール-1-イル)スルホニル-1-ジメチルカルバモイル-1H-1,2,4-トリアゾール
【化７８】
0004187462.tif 000075
3,5-ジメチルピラゾール100mg、3-クロロスルホニル-1-ジメチルカルバモイル-1H-1,2,4-トリアゾール(実施例５４-a)480mg、無水炭酸カリウム280mg、アセトニトリル1.5mlの混合物を50℃の油浴中2時間加熱撹拌した。反応液を酢酸エチル−水で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗い濃縮した。残渣を20-30%(20% 2-プロパノール／酢酸エチル)／ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーをおこない、酢酸エチル−ヘキサンで結晶化して標記化合物210mgを得た。
1H-NMR(CDCl3) δ=2.22(3H, s), 2.62(3H, s), 3.18(3H, s), 3.33(3H, s), 6.03(1H, s), 8.81(1H, s)
【０１２９】
実施例５７
3-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)スルホニル-1-ジメチルカルバモイル-1H-1,2,4-トリアゾール
【化７９】
0004187462.tif 000076
2,3-ジヒドロ-1H-インドールを用いて、実施例５６と同様に合成した。
1H-NMR(CDCl3) δ=3.12(2H, t, J=8Hz), 3.14(6H, s), 4.26(2H, t, J=8Hz), 7.00(1H, t, J=8Hz), 7.10-7.17(2H, m), 7.53(1H, d, J=8Hz), 8.75(1H, s)
【０１３０】
実施例５８
3-[N-(4-クロロフェニル)-N-メチルアミノ]スルホニル-1-ジメチルカルバモイル-1H-1,2,4-トリアゾール
【化８０】
0004187462.tif 000077
N-メチル-4-クロロアニリンを用いて、実施例５６と同様に合成した。
1H-NMR(CDCl3) δ=3.17(3H, br.s), 3.23(3H, br.s), 3.47(3H, s), 7.25(2H, d, J=9Hz), 7.30(2H, d, J=9Hz), 8.86(1H, s)
【０１３１】
実施例５９
3-(4-トルエンスルホニル)-1-ジメチルカルバモイル-1H-ピラゾール
【化８１】
0004187462.tif 000078
a) 1-(4-トルエンスルホニル)-1H-ピラゾール
ピラゾール1gと4-トルエンスルホニルクロリド2.8gのピリジン懸濁液10mlを130℃で1時間攪拌した。反応混合物を冷却後、水を加えて白色懸濁液を得た。得られた白色懸濁液を濾取して、得られた白色固形物を水で3回洗浄した。減圧下、室温で乾燥して白色固形物500mgを得た。
1H-NMR(d6-DMSO)δ= 2.39(3H, s), 6.59-6.60 (1H, m), 7.47 (2H, d, J=8.2Hz), 7.85-7.88 (3H, m), 8.46 (1H, d, J=2.8Hz)
【０１３２】
b) 3-(4-トルエンスルホニル)-1-ジメチルカルバモイル-1H-ピラゾール
窒素雰囲気下、1-(4-トルエンスルホニル)-1H-ピラゾール500mgのテトラヒドロフラン10ml溶液に-70℃でtert-ブチルリチウムの1.6モルヘキサン溶液を滴下し、得られた黄色懸濁液を室温まで自然昇温し、100℃で14時間攪拌した。反応混合物を冷却後、飽和塩化アンモニウム水で希釈して得られた混合物を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して茶褐色油状物を残渣として得た。この残渣全量、ジメチルカルバモイルクロリド0.5mlおよび炭酸カリウム200mgのN,N-ジメチルホルムアミド懸濁液を室温下で30分攪拌した。反応混合液に酢酸エチルと水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水で2回、飽和塩化アンモニウム水溶液で1回洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、残渣をショートカラムクロマト(溶離液：n-ヘキサン/酢酸エチル=3/1)にて精製して透明油状物122mgを得た。
1H-NMR(CDCl3) δ=2.42(3H, s), 3.10-3.25(6H, m), 6.81(1H, d, J=2.8Hz), 7.32(2H,d, J=8.2Hz), 7.91(2H, d, J=8.4Hz), 8.11 (1H, d, J=2.8Hz)
【０１３３】
実施例６０
3-(4-トルエンスルホニル)-1-ジメチルカルバモイル-1H-1,2,4-トリアゾール
【化８２】
0004187462.tif 000079
a) 1-(4-トルエンスルホニル)-1H-トリアゾール
1H-1,2,4-トリアゾール5gと4-トルエンスルホニルクロリド14.5gのN,N-ジメチルホルムアミド溶液に氷冷下、水素化ナトリウム2.9gを加え、反応混合液を氷冷化40分攪拌した。反応混合液に水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水で2回洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、残渣をショートカラムクロマト（溶離液：n-ヘキサン/酢酸エチル=4/1）にて精製して白色固形物21.8gを得た。
1H-NMR (d6-DMSO) δ=2.42 (3H, s), 7.53 (2H, d, J=8.4Hz), 7.97 (2H, d, J=8.4Hz), 8.34(1H, s), 9.40 (1H, s)
【０１３４】
b) 3-トルエンスルホニル-1H-トリアゾール
1-トルエンスルホニル-1-テトラゾール1gとリチウムブロミド389mgのテトラヒドロフラン溶液に-78℃にて、ブチルリチウムの2.6モルヘキサン溶液を滴下した。反応混合物を-78℃で10分間攪拌後、室温下で3時間30分攪拌した。得られた反応混合液に氷冷下で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、残渣から溶媒を減圧留去して茶褐色固形物440mgを得た。
1H-NMR(d6-DMSO) δ=2.40 (3H, s), 7.47 (2H, d, J=7.8Hz), 7.85 (2H, d, J=8.0Hz), 8.80 (1H, s).
【０１３５】
c) 3-(4-トルエンスルホニル)-1-ジメチルカルバモイル-1H-1,2,4-トリアゾール3-(4-トルエンスルホニル)-1H-1,2,4-トリアゾール100mg、ジメチルカルバモイルクロリド62μlおよび炭酸カリウム124mgのN,N-ジメチルホルムアミド懸濁液を室温下で1時間10分攪拌した。反応混合液に酢酸エチルと水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水で3回洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、残渣をショートカラムクロマト(溶離液：n-ヘキサン/酢酸エチル=3/1)にて精製して透明油状物77mgを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ=2.34(3H, s), 3.02(6H, br s), 7.48(2H, d, J=8.0Hz), 7.87(2H, d, J=8.0Hz), 9.22(1H, s)
【０１３６】
【試験例１】
DPPIV阻害作用の測定
反応用緩衝液(50mM Tris-HCl pH7.4, 0.1% BSA)にブタ腎臓より得られたDPP-IVを10mμ/mLになるよう溶解し、これを110μl添加した。さらに薬物を15μl添加した後、室温で20分間インキュベーションし、2mMに溶解したGly-Pro-p-nitroanilideを25μl(最終濃度0.33mM)加えて、酵素反応を開始した。反応時間は20分とし、1N リン酸溶液 25μl加え、反応を停止した。この405nmにおける吸光度を測定し、酵素反応阻害率を求めIC50を算出した。
【０１３７】
【表１】
0004187462.tif 000080
【試験例２】
耐糖能改善作用の確認試験
【０１３８】
正常マウスの耐糖能に対する効果
動物：
各群5あるいは、６例の雄性C57BL/6Nマウス（日本チャールス・リバーより購入）
【０１３９】
被検化合物の調整及び投与：
実験.1及び実験.2について
下表に示した用量で、被検化合物を0.5%メチルセルロース水溶液に懸濁し、これを等容量のグルコース溶液と混合し、10ml/kgの容量で経口投与した。溶媒対照群は、0.5%メチルセルロース水溶液と等容量のグルコース溶液と混合し、10ml/kgの容量で経口投与した。グルコースは、2g/kgの用量で投与した。
【０１４０】
実験.3について
被検化合物は、下表に示した用量で、0.5%メチルセルロース水溶液に懸濁した。この被検化合物の懸濁液もしくは、溶媒対照群である0.5%メチルセルロース水溶液を10ml/kgの容量で経口投与し、その３０分後に、グルコース溶液を10ml/kgの容量で経口投与した。グルコースは、2g/kgの用量で投与した。
【０１４１】
採血および血糖値の測定：
実験.1及び実験.2について
被検物質とグルコースの混合溶液の投与直前および投与後、３０、６０、１２０分後に尾静脈より採血し、血糖値を測定した。
【０１４２】
実験.3について
被検物質の投与直前とグルコース溶液の投与直前および投与後、３０、６０、１２０分後に尾静脈より採血し、血糖値を測定した。
【０１４３】
方法：
無麻酔下、マウスの尾静脈を剃刃で傷つけわずかに出血させる。血液10μlを採取し、直ちに0.6M過塩素酸14010μlに混合する。遠心分離(1500g、10分、４℃、冷却遠心機GS-6KR、ベックマン(株))して得た上清中のグルコースをグルコースCIIテストワコー（和光純薬工業）を用いて測定した。
【０１４４】
結果：
以下の表に示した。結果は、平均値±標準誤差で示した。
【０１４５】
正常マウスの耐糖能に対する効果
【表２】
0004187462.tif 000081
【表３】
0004187462.tif 000082
【表４】
0004187462.tif 000083
以上のように、N−カルバモイルアゾール誘導体である実施例２、１３、４３の化合物は、経口投与により、正常マウスの耐糖能に対して明確な効果を示した。
【発明の効果】
本発明により、ＤＰＰＩＶ阻害作用を示す１−カルバモイルアゾール誘導体化合物を提供することができた。
したがって本発明におけるＤＰＰＩＶ阻害剤は、例えば糖尿病治療剤、肥満治療剤、高脂血症治療剤、ＡＩＤＳ治療剤、骨粗鬆症治療剤、消化管障害治療剤、血管新生治療剤、不妊症治療剤、抗炎症剤、抗アレルギー剤、免疫調整剤、ホルモン調節剤、抗リウマチ剤、ガン治療剤等の治療・予防剤として有用である。
また経口投与による薬効を確認するため、耐糖能改善作用を指標とした試験をおこない、経口有効性を確認し、医薬としての有用性を見いだした。