(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0004081161.tif 000018
または式
【化２】
0004081161.tif 000019
［式中、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示し、Ｂは水素原子または酸素原子、窒素原子もしくは硫黄原子を介して結合する基を、Ｔは式−（ＣＨ２）ｍ−（式中、ｍは１ないし４の整数を示す）で表わされる基をそれぞれ示し、環Ａは置換基を有していてもよく、さらに１個の５ないし６員環と縮合環を形成していてもよい。］で表される化合物またはその塩を、式［Ｒｕ−（Ｒ）または（Ｓ）−Ｒ−ＢＩＮＡＰＸＡｒ］Ｙ、［Ｒｕ−（Ｒ）または（Ｓ）−Ｒ−ＢＩＮＡＰＸ２］、［Ｒｕ−（Ｒ）または（Ｓ）−Ｒ−ＢＩＮＡＰ（ＯＣＯＲ）２］あるいは［Ｒｕ−（Ｒ）または（Ｓ）−Ｒ−ＢＩＮＡＰＸ２］２ＮＥｔ３［式中、Ｘはハロゲン原子を、Ｙはハロゲン原子またはＢＦ４、ＢＰｈ４（Ｐｈはベンゼンを示す）を示し、Ｒはメチルもしくはトリフルオロメチル基、Ａｒは芳香環を示す］で表わされる遷移金属−光学活性ホスフィン錯体存在下に、不斉水素化反応に付すことを特徴とする式
【化３】
0004081161.tif 000020
［式中の各記号は前記と同意義を、＊は不斉炭素原子を示す。］で表される化合物の光学活性体またはその塩の製造法。
【請求項２】
遷移金属−光学活性ホスフィン錯体がＲｕ（ＯＣＯＣＨ３）２［（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ］である請求項１記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、メラトニン受容体親和性を有する医薬の合成中間体として有用な光学活性アミン誘導体の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
メラトニン受容体親和性などの生理作用を有するベンゾシクロアルケン誘導体が、例えば特開平８−１３４０３０号公報（ＷＯ ９６／０８４６６号公報）に記載され、該公報の実施例６５〜６８および７０にその光学活性化合物が開示されている。該光学活性化合物の製造法については、高速液体クロマトグラフィーを用いる方法が記載されている。
メラトニン様作用特性を有するエチルアミド誘導体は、例えば特開平８−２６８９８７号公報（ＥＰ−０７２８７３８号公報）に記載され、該公報の実施例３６〜３９にＤ−またはＬ−酒石酸を用いる光学分割法が記載されている。
メラトニン受容体親和性を有する三環式アミド化合物は、例えば特開平８−２３９３７７号公報（ＥＰ−０７０８０９９号公報）に記載されているが、該公報には光学活性化合物についての具体的記載はない。
さらに、メラトニン様作用特性を有する化合物は、例えば特開平８−２３９３５３号公報（ＥＰ−０７２１９３８号公報）、特開平８−２３１５３０号公報（ＥＰ−０７２１４９７号公報）、ＷＯ ９５／２９１７３号公報に記載されているが、光学活性化合物についての具体的記載はない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
医薬品として、光学活性体を用いれば、薬効がさらに際だって発揮され、また毒性も軽減されることが予想される。光学活性体を得るための一般的な方法として、以下の方法があげらるが工業的実施に不適当である。
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いる光学分割により光学異性体を得る方法では、大量処理は困難であり、製造コストも高く、工業的製造法としては適していない。
また、Ｄ−またはＬ−酒石酸を用いる光学分割法では、理論収率が最大でも５０％止まり、即ち最大でも５０％の原料しか利用できず、また操作も繁雑であるため工業的製造法としては好ましくない。
従って、メラトニン受容体親和性などの生理作用を有する医薬の合成中間体として有用な光学活性アミン誘導体の製造法として、収率、純度、簡便性などの条件を満たす工業的大量規模での生産に適した効率良い製造法の確立が切望されていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、遷移金属−光学活性ホスフィン錯体を用いる不斉還元反応を用いて光学活性アミン誘導体の不斉合成方法を検討したところ、触媒量のルテニウム−光学活性ホスフィン錯体を用いた場合、効率的に目的とする光学活性体が得られることを見出し、これに基づいてさらに鋭意研究した結果、本発明を完成するに至った。
【０００５】
即ち、本発明は、
（１）式
【化５】
0004081161.tif 000002
または式
【化６】
0004081161.tif 000003
〔式中、Ｒ1は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示し、Ｂは水素原子または酸素原子、窒素原子もしくは硫黄原子を介して結合する基を、Ｔは式−(ＣＨ2)ｍ−（式中、ｍは１ないし４の整数を示す）で表わされる基をそれぞれ示し、環Ａは置換基を有していてもよく、さらに１個の５ないし６員環と縮合環を形成していてもよい。〕で表される化合物またはその塩を、遷移金属−光学活性ホスフィン錯体存在下に、不斉水素化反応に付すことを特徴とする式
【化７】
0004081161.tif 000004
〔式中の各記号は前記と同意義を、＊は不斉炭素原子を示す。〕で表される化合物の光学活性体またはその塩の製造法、
【０００６】
（２）遷移金属−光学活性ホスフィン錯体が、ＢＩＮＡＰを含有する触媒である前記（１）記載の光学活性体またはその塩の製造法、
（３）遷移金属−光学活性ホスフィン錯体が、式［Ｒu−(Ｒ)または(Ｓ)−Ｒ−ＢＩＮＡＰＸＡｒ］Ｙ、［Ｒu−(Ｒ)または(Ｓ)−Ｒ−ＢＩＮＡＰＸ2］、［Ｒu−(Ｒ)または(Ｓ)−Ｒ−ＢＩＮＡＰ（ＯＣＯＲ)2］あるいは［Ｒu−(Ｒ)または(Ｓ)−Ｒ−ＢＩＮＡＰＸ2］2ＮＥt3［式中、Ｘはハロゲン原子を、Ｙはハロゲン原子またはＢＦ4、ＢＰh4（Ｐhはベンゼンを示す）を示し、Ｒはメチルもしくはトリフルオロメチル基、Ａrは芳香環を示す］で表わされる錯体である前記（１）記載の製造法、
（４）遷移金属−光学活性ホスフィン錯体がＲu（ＯＣＯＣＨ3)2［（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ］である前記（３）記載の製造法、
（５）(Ｅ)−２−（１,６,７,８−テトラヒドロ  −２Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラン−８−イリデン）アセトアミドあるいは２−（１,６−ジヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラン−８−イル）アセトアミドを移金属−光学活性ホスフィン錯体存在下に、不斉水素化反応に付し、(Ｓ)−２−(１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラン−８−イル）アセトアミドを製造する前記（１）記載の製造法、
【０００７】
（６）式
【化８】
0004081161.tif 000005
〔式中、Ｒ1は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、Ｂは水素原子または酸素原子、窒素原子もしくは硫黄原子を介して結合する基を、Ｔは式−(ＣＨ2)ｍ−（式中、ｍは１ないし４の整数を示す）で表される基をそれぞれ示し、環Ａは置換基を有していてもよく、さらに１個の５ないし６員環と縮合環を形成していてもよい。＊は不斉炭素原子を示す。〕で表される化合物の光学活性体またはその塩。
（７）Ｒ1は水素原子を、Ａ環は酸素原子を含有する５員環を形成している場合を示す前記（１）記載の光学活性体またはその塩、および
（８）(Ｓ)−２−(１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラン−８−イル）アセトアミドである前記（６）記載の光学活性体またはその塩である。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明において、式（I）で表される化合物の光学活性体は、下記の式（Ia）
【化９】
0004081161.tif 000006
または（Ib）
【化１０】
0004081161.tif 000007
で表わされる。
本願で示される１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ〔５,４−ｂ〕フランは下記の式
【化１１】
0004081161.tif 000008
で示され、１,６−ジヒドロ−２Ｈ−インデノ〔５,４−ｂ〕フランは、下記の式
【化１２】
0004081161.tif 000009
で示される。
【０００９】
上記式中、Ｒ1で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、例えば、脂肪族炭化水素基、単環式飽和炭化水素基および芳香族炭化水素基などが挙げられ、炭素数１−２０のものが好ましく、具体的には、例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基およびアリール基などが挙げられる。
該「アルキル基」としてはＣ1-16アルキル基などが挙げられ、なかでもＣ1-6アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチルおよびへキシルなど）、より好ましくはＣ1-4アルキル基が挙げられる。
該「アルケニル基」としては、Ｃ2-16アルケニル基などが挙げられ、なかでもＣ2-6アルケニル基（例えばビニル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニル、ブテニルおよびイソブテニルなど）、より好ましくはＣ2-4アルケニル基が挙げられる。
該「アルキニル基」としては、Ｃ2-16アルキニル基などが挙げられ、なかでもＣ2-6アルキニル基（例えばエチニル、プロパルギルおよび１−プロピニルなど）、より好ましくはＣ2-4アルキニル基が挙げられる。
該「シクロアルキル基」としては、Ｃ3-16シクロアルキル基などが挙げられ、なかでもＣ3-6シクロアルキル基（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなど）、より好ましくはＣ3-4シクロアルキル基が挙げられる。
該「アリール基」としては、Ｃ6-14アリール基（例えばフェニル、キシリル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、１−インデニルおよび１−アンスリルなど）、より好ましくはフェニル基などが挙げられる。
【００１０】
Ｒ1で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」が有していてもよい置換基としては、例えば(１)ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、(２)ニトロ基、(３)シアノ基、(４)ヒドロキシル基、(５)ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基（例、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３,３,３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、４.４,４−トリフルオロブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５,５,５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６,６,６−トリフルオロヘキシルなど）、(６)Ｃ1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなど）、(７)アミノ基、(８)モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノなど）、(９)ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど）、(10)カルボキシル基、(11)Ｃ1-6アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プロピオニルなど）、(12)Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルなど）、(13)カルバモイル基、(14)モノ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなど）、(15)ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイルなど）、(16)Ｃ6-10アリールカルバモイル基（例、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイルなど）、(17)Ｃ6-10アリール基（例、フェニル、ナフチルなど）、(18)Ｃ6-10アリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシなど）、(19)ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルカルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、トリフルオロアセチルアミノなど）などが挙げられる。
該「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」は、前記の置換基を、炭化水素基の置換可能な任意の位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。
【００１１】
Ｒ1で示される「置換基を有していてもよい複素環基」における「複素環基」としては、例えば炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた１種または２種のへテロ原子を１ないし４個（好ましくは１ないし３個）含む５ないし14員（好ましくは５ないし10員、より好ましくは５ないし７員、さらに好ましくは５または６員）の単環式ないし３環式（好ましくは単環式または２環式）の複素環基などが挙げられる。
該「複素環基」としては例えば、（i）炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む５員環基（例、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、３−または４−ピラゾリジニル、２−、４−または５−イミダゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリル等）、
（ii）炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたへテロ原子を１ないし４個含む６員環基（例、２−、３−または４−ピリジル、Ｎ−オキシド−２−、３−または４−ピリジル、２−、４−または５−ピリミジニル、Ｎ−オキシド−２−、４−または５−ピリミジニル、チオモルホリニル、モルホリニル、ピペリジノ、２−、３−または４−ピペリジル、チオピラニル、１,４−オキサジニル、１,４−チアジニル、１,３−チアジニル、ピペラジニル、トリアジニル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、Ｎ−オキシド−３−または４−ピリダジニル等）、
【００１２】
（iii）炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む２環性または３環性縮合環基（好ましくは、上記（i）の５員環基または上記（ii）の６員環基が炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれるヘテロ原子を１個ないし４個含んでいてもよい５または６員環基１個ないし２個と縮合して形成される縮合環基）（例、インドリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、インドリジニル、キノリジニル、１,８−ナフチリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フエナントリジニル、クロマニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル等）等が挙げられる。
【００１３】
該「置換基を有していてもよい複素環基」における「複素環基」が有していてもよい置換基としては、例えば(１)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、(２)Ｃ1-6アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、(３)Ｃ3-6シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）、(４)Ｃ2-6低級アルキニル基（例、エチニル、１−プロピニル、プロパルギル等）、(５)Ｃ2-6アルケニル基（例、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル等）、(６)Ｃ7-11アラルキル基（例、ベンジル、α−メチルベンジル、フェネチル等）、(７)アリール基（例、フェニル、ナフチル等、好ましくはフェニル基）、(８)Ｃ1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ等）、(９)Ｃ6-10アリールオキシ基（例、フェノキシ等）、(10)Ｃ1-6アルカノイル基（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル等）、(11)ベンゾイル基、(12)ナフトイル基、(13)Ｃ1-6アルカノイルオキシ基（例、ホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ等）、(14)Ｃ1-6アリールカルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ等）、(15)カルボキシル基、(16)Ｃ1-6アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等）、(17)Ｃ7-11アラルキルオキシカルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル等）、(18)カルバモイル基、(19)モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲノ−Ｃ1-4アルキル基（例、クロロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル等）、(20)オキソ基、(21)アミジノ基、(22)イミノ基、(23)アミノ基、(24)モノ−Ｃ1-4アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ等）、(25)ジ−Ｃ1-4アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ等）、(26)炭素原子と１個の窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよい３ないし６員の環状アミノ基（例、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イミダゾリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ジヒドロピリジル、ピリジル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニル等の３ないし６員の環状アミノ基等）、(27)Ｃ1-3アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等）、(28)ヒドロキシル基、(29)ニトロ基、(30)シアノ基、(31)メルカプト基、(32)スルホ基、(33)スルフィノ基、(34)ホスホノ基、(35)スルファモイル基、(36)モノ−Ｃ1-6アルキルスルファモイル基（例、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−プロピルスルファモイル、Ｎ−イソプロピルスルファモイル、Ｎ−ブチルスルファモイル等）、(37)ジ−Ｃ1-6アルキルスルファモイル基（例、Ｎ,Ｎ−ジメ���ルスルファモイル、Ｎ,Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ,Ｎ−ジプロピルスルファモイル、Ｎ,Ｎ−ジブチルスルファモイル等）、(38)Ｃ1-6アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ等）、(39)Ｃ6-10アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ等）、(40)Ｃ1-6アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル等）、(41)Ｃ6-10アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニル等）、(42)Ｃ1-6アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル等）、(43)Ｃ6-10アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等）等が挙げられる。
【００１４】
該「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」は、前記の置換基を、複素環基上の置換可能な任意の位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。
上記窒素原子を介して結合する基としては、例えば(1)ニトロ基、(2)式 −ＮＲ2Ｒ3〔式中、Ｒ2は水素，炭化水素基、炭化水素−オキシ基，アシル基，ヒドロキシル基、複素環基，−ＳＯｐ−Ｒ4（式中、ｐは１〜２の整数を、Ｒ4は炭化水素基を示す）で表わされる基を、Ｒ3は水素または炭化水素基を示す〕で表される基、(3)窒素原子に結合手を有する複素環基などが挙げられ、式 −ＮＲ2Ｒ3で表わされる基は環状アミノ基を形成してもよい。上記各基は、置換されていてもよい。
上記の炭化水素基としては、たとえば、上記した「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」と同様のものが挙げられる。炭化水素基における置換基は、上記したものと同様のものが挙げられる。
上記の炭化水素基の置換基は、さらに置換基を１〜３個、さらに好ましくは１〜２個有していてもよく、該さらに有していてよい置換基としては、例えば、(1)ヒドロキシ、(2)アミノ、(3)Ｃ1-4アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル）、(4)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、(5)Ｃ1-4アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオなど）、(6)Ｃ1-3アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ｔ−ブトキシなど）などを有していてもよい。
上記のアシル基としては、Ｃ1-10のものが好ましく、その例としては例えば、アルカノイル、アルコキシ−カルボニル、アリール−カルボニル、アラルキル−カルボニル、アリールオキシ−カルボニル、アラルキルオキシ−カルボニル等が挙げられる。
【００１５】
アルカノイルとしては、Ｃ1-8のものが好ましく、その例としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、オクタノイルなどが挙げられる。アルコキシ−カルボニルとしてはＣ1-8のものが好ましく、その例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルなどが挙げられる。アリール−カルボニルとしては、Ｃ7-15のものが好ましく、その例としては、ベンゾイル、フェネチル−カルボニルなどが挙げられる。アラルキル−カルボニルとしては、Ｃ8-16のものが好ましく、その例としては、ベンジルカルボニルなどが挙げられる。アリールオキシ−カルボニルとしては、Ｃ7-15のものが好ましく、その例としては、フェノキシカルボニルなどが挙げられる。アラルキルオキシ−カルボニルとしては、Ｃ8-16のものが好ましく、その例としては、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。
該アシル基は置換基を有していてもよく、該置換基としては、前記した炭化水素基の置換基と同様のものが挙げられる。
上記複素環基としては、例えば、酸素原子，硫黄原子または窒素原子のヘテロ原子を１〜４個含む５〜８員の複素環状基またはその縮合複素環基が挙げられる。
このような複素環基としては、上記したものと同様のものが挙げられる。
上記置換されていてもよい複素環基における複素環基の好ましいものとしては、例えば、イミダゾリル，オキサゾリル，イソオキサゾリル，チアゾリル，１,４−チアジニル，イミダゾリニルなどが挙げられる。
【００１６】
該複素環基は置換基を有していてもよく、該置換基としては、上記したものと同様のものが挙げられる。
上記置換基は、さらに置換基を１〜３個、さらに好ましくは１〜２個有していてもよく、該さらに置換されている基としては、例えば、Ｃ1-3アルキル，トリフルオロメチル、Ｃ1-3アルコキシ，ハロゲン，ニトロもしくはスルファモイル、Ｃ1-3アルコキシ−カルボニル，チオメチルなどが挙げられる。
上記窒素原子に結合手を有する複素環基としては、前記した複素環基において窒素原子を含むものであって、窒素原子に結合手を有するものが挙げられる。なかでも、１Ｈ−１−ピロリル，１−イミダゾリル，ピラゾリル，インドリル，１Ｈ−１−インダゾリル，７−プリニル，１−ピロリジニル，１−ピロリニル，１−イミダゾリジニル，ピラゾリジニル，ピペラジニル，ピラゾリニル，１−ピペリジニル，４−モルフォリニル，４−チオモルフォリニル，キノリル，イソキノリル等が好ましい。
該窒素原子に結合手を有する複素環基は置換基を有していてもよく、該置換基としては、前記した複素環基の置換基と同様のものが挙げられる。
上記環状アミノとしては、酸素原子，硫黄原子および窒素原子から選ばれた原子をさらに１個有していてもよい５〜７員の含窒素環状基が挙げられる。その例としては、例えば、ピロリジニル，ピロリニル，ピロリル，ピラゾリジニル，ピラゾリニル，ピラゾリル，イミダゾリジニル，イミダゾリニル，イミダゾリル，１,２,３−トリアジニル，１,２,３−トリアゾリジニル，１,２,３−トリアゾリル，１,２,３,４−テトラゾリル，ピペリジニル，ピペラジニル，アゼピニル、ヘキサメチレンアミノ，オキサゾリジノ，モルホリノ，チアゾリジノまたはチオモルホリノが挙げられる。なかでも、５〜６員のものが好ましく、例えば、ピロリジニル，ピラゾリニル，ピラゾリル，ピペリジニル，ピペラジニル，モルホリノ，チオモルホリノが好ましい。
上記含窒素環状アミノ基は置換基を有していてもよく、該置換基としては、Ｃ1-6アルキル，Ｃ6-14アリール，Ｃ7-10アラルキル，ベンツヒドリル，Ｃ1-6アルキル−カルボニル，Ｃ6-14アリール−カルボニル，Ｃ1-6アルコキシ−カルボニルが挙げられる。好ましい置換基としては、Ｃ1-6アルキルが挙げられ、なかでもＣ1-3アルキルがさらに好ましい。
上記置換基は、さらに置換基を１〜３個、さらに好ましくは１〜２個有していてもよく、該さらに有していてもよい置換基としては、例えば、Ｃ1-3アルキル，トリフルオロメチル、Ｃ1-3アルコキシ，ハロゲン，ニトロもしくはスルファモイル、Ｃ1-3アルコキシ−カルボニル，チオメチルなどが挙げられる。
【００１７】
上記酸素原子を介して結合する基としては、例えば−Ｏ−Ｒ5（式中、Ｒ5は水素原子、炭化水素基、アシル基、複素環基を示し、これらは置換基を有していてもよい。）で表わされる基が挙げられる。
該炭化水素基、アシル基、複素環基としては、上記したものと同様のものが挙げられる。
該酸素原子を介して結合する基としては、なかでも、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、複素環オキシが好ましい。
これらの基は、置換基を有していてもよく、置換基としては、前記した窒素原子を介する基における置換基と同様のものが挙げられる。
【００１８】
上記硫黄原子を介して結合する基としては、例えば−Ｓ(Ｏ)ｗ−Ｒ6（式中、Ｒ6は水素原子、炭化水素基、複素環基を示し、ｗは０〜２の整数を示す。）で表わされる基が挙げられる。
該炭化水素基、複素環基としては、上記したものと同様のものが挙げられる。
該硫黄原子を介して結合する基としては、なかでも、メルカプト、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、複素環チオが好ましい。
これらの基は、置換基を有していてもよく、置換基としては、前記した窒素原子を介する基における置換基と同様のものが挙げられる。
上記Ｒ1としては、とりわけ、水素原子が好ましく、Ｂとしては−ＮＲ2Ｒ3で示される基が最も好ましい。
【００１９】
Ｒ2およびＲ3で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、Ｒ1で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したものと同様なものが拳げられるが、好ましいものとしては、例えばＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなど）、Ｃ2-6アルケニル基（例、ビニルなど）、Ｃ2-6アルキニル基（例、エチニルなど）、Ｃ3-6シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）およびＣ6-10アリール基（例、フェニルなど）など、特にアルキル基（例、メチルなどのＣ1-6アルキル基など）およびシクロアルキル基（例えば、シクロプロピルなどのＣ3-6シクロプロピルなど）などが挙げられる。これら「アルキル基」、「アルケニル基」、「アルキニル基」、「シクロアルキル基」、「アリール基」は、例えばフッ素などのハロゲン原子などを１個ないし５個、好ましくは１個ないし３個有していてもよい。
Ｒ2およびＲ3は、例えばそれぞれ水素原子または（i）置換基を有していてもよいアルキル基、（ii）置換基を有していてもよいシクロアルキル基、（iii）置換基を有していてもよいアルケニル基、（iv）置換基を有していてもよいアリール基などが好ましい。
該「アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、へキシルなどのＣ1-6アルキル基などが好ましい。該「シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ3-6シクロアルキル基などが好ましい。該「アルケニル基」としては、例えばビニル、１−プロペニル、ブテニルなどのＣ2-6アルケニル基などが好ましい。該「アリール基」としては、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどのＣ6-10アリール基などが好ましい。これら例示した基が有していてもよい置換基としては、例えばハロゲン原子などが挙げられ、その個数は１個ないし５個である。
Ｒ2およびＲ3としては、水素原子またはハロゲン原子でそれぞれ１〜４個置換されていてもよい  i）Ｃ1-6アルキル基、ii）Ｃ3-6シクロアルキル基、iii）Ｃ2-6アルケニル基、iv）Ｃ6-10アリール基などで好ましく、とりわけ、例えばハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基（例えば、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３,３,３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、４,４,４−トリフルオロブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５,５,５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６,６,６−トリフルオロヘキシルなど）、Ｃ3-6シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）などが好ましい。
Ｒ2およびＲ3としてさらに好ましくは、水素原子またはハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基などが挙げられる。
【００２０】
上記式中、環Ａにおける置換基としては、例えば(１)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、(２)置換基を有していてもよい炭化水素基、(３)置換基を有する水酸基（好ましくは、置換基を有していてもよいＣ1-6アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなど）、(４)水酸基、(５)置換基を有していてもよいアミノ基、(６)アミド基〔（例えば、アセトアミドなどのＣ1-6アシルアミノ基（好ましくは、Ｃ1-5アルカノイルアミノなど）〕など、(７)Ｃ1-6アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど）などが挙げられる。環Ａは、これら置換基から選ばれる１ないし４個、好ましくは１ないし３個の置換基をその環上の置換可能な任意の位置に有していてもよい。
上記環Ａの置換基における「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、Ｒ1で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」として例示したものと同様のものが挙げられる。
上記環Ａの置換基における「置換基を有する水酸基」は、水酸基の水素原子の代わりに、例えば上記Ｒ1で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」として例示したものと同様の「置換基を有していてもよい炭化水素基」などで置換された水酸基を示し、例えば置換基を有していてもよいアルキル基などで置換された水酸基などが好ましい。該「アルキル基」としては、Ｃ1-6アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルなど）などが挙げられ、該「アルキル基」が有していてもよい置換基としては、例えば前記Ｒ1で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」が有していてもよい置換基として例示したものと同様のものが挙げられる。
上記の「置換基を有していてもよいアミノ基」は、置換基として例えば前記Ｒ1で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」などを１個ないし２個有していてもよいアミノ基などが挙げられる。該「アミノ基」が有していてもよい置換基の好ましいものとしては、例えば置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基、置換基を有していてもよいＣ6-10アリール基などが挙げられる。該「Ｃ1-6アルキル基」、「Ｃ6-10アリール基」が有していてもよい置換基としては、前記Ｒ1で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」が有していてもよい置換基として例示したものと同様のものが挙げられる。これら「炭化水素基」、「水酸基」、「アミノ基」が有する置換基の数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
【００２１】
環Ａにおける置換基の好ましいものとしては、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素など）、ハロゲン原子などで置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（例えば、メチル、エチルなど）、Ｃ6-10アリール基などで置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基など）、水酸基およびモノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基が好ましく、環Ａは、これら置換基から選ばれた１個ないし３個（とりわけ１個）の置換基で置換されていることが好ましい。環Ａは、さらに１個の５または６員環と縮合環を形成していてもよい。該「５または６員環」としては、環Ａと縮合することにより環Ａ上の炭素原子と共に形成される、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を１個含んでいてもよい５または６員ヘテロ環、好ましくは酸素原子を１個含む５または６員ヘテロ環が挙げられる。
Ｒ1は水素原子または置換基を有していてもよいＣ1-10炭化水素基を、Ｂは式−ＮＲ2Ｒ3（式中、Ｒ2およびＲ3は、同一または異なって、水素または置換基を有していてもよいＣ1-10炭化水素基を示す）で表わされる基を、Ｔは式−（ＣＨ2）ｍ'−（式中、ｍ'は１または２を示す）で表わされる基をそれぞれ示し、環Ａは５員環との縮合環を形成している場合を示す化合物（I）の光学活性体またはその塩が好ましく、さらに、Ｒ1は水素原子またはＣ1-6アルキル基を、Ｂは式−ＮＲ2'Ｒ3'（式中、Ｒ2'およびＲ3'は、同一または異なって、水素またはハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基（特に、ハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキル基を示す）で表わされる基を、Ｔは−ＣＨ2−をそれぞれ示し、環Ａは酸素を含有する５員環との縮合環を形成していてもよい場合を示す化合物（I）の光学活性体またはその塩が好ましい。
【００２２】
本発明に用いることのできる、遷移金属-光学活性ホスフィン錯体としては、ＢＩＮＡＰを含有する触媒が挙げられ、例えばルテニウム-光学活性ホスフィン錯体などが挙げられる。触媒として用いることのできるルテニウム−光学活性ホスフィン錯体には、特開昭６１−６３６９０号公報記載の下記一般式
〔Ｒu−（Ｒ−ＢＩＮＡＰ)ＸpＹq〕tＺj
〔式中、Ｒ−ＢＩＮＡＰは式
【化１３】
0004081161.tif 000010
で表される光学活性な三級ホスフィンを意味し、Ｒは水素原子またはメチル基を意味し、（Ｒが水素原子の場合は２,２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１'−ビナフチルを意味し、Ｒがメチル基の場合は２,２'−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１,１'−ビナフチルを意味する）Ｘはハロゲン原子を、Ｙは置換基を有していても良いベンゼンまたはアセトニトリル、ＺはＮ(Ｃ2Ｈ5)3またはＣＨ3ＣＯ2を示し、ＺがＮ(Ｃ2Ｈ5)3である場合、ｐ＝１，ｑ＝０，ｒ＝１，ｔ＝２、ＺがＣＨ3CO2である場合、ｐ＝０，ｑ＝０，ｒ＝２，ｔ＝１、Ｙがベンゼンである場合、ｐ＝２，ｑ＝１，ｒ＝０，ｔ＝１、である〕で表されるもの、更に、光学活性な三級ホスフィンとしては特公平７−６８２６０号公報記載の下記一般式（II）
【化１４】
0004081161.tif 000011
式中、Ｒは低級アルキル基を意味し（Ｒがメチル基の場合は２,２'−ビス［ジ−（３,５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］−１,１'−ビナフチルを意味する）また、更に特公平４−１３９１４０号公報記載の下記一般式（12）
【化１５】
0004081161.tif 000012
２,２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−５,５’、６,６'、７,７'、８,８'−オクタヒドロ−１,１'−ビナフチルで表されるものがある。前記のルテニウム−光学活性ホスフィン錯体中の光学活性な三級ホスフィンには(Ｒ)、(Ｓ)の光学異性体が存在するが、目的化合物の立体配置により適宜選択することができる。すなわち、(Ｓ)配置の一般式(７a)を得るためには、(Ｒ)の光学活性ホスフィンを用い、また、(Ｒ)配置の一般式(７b)を得るためには、(Ｓ)の光学活性ホスフィンを用いればよい。
【００２３】
ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体の好ましい例としてはルテニウムと(Ｒ)配置または(Ｓ)配置のどちらか一方の光学活性ホスフィンからなる以下の錯体が挙げられる。本明細書において、Ｅｔはエチル基を示す。
ビス[[(Ｒ)または(Ｓ)−[２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル]]ジクロロルテニウム]トリエチルアミン：以下[ＲｕＣｌ2[(Ｒ)または(Ｓ)−(ＢＩＮＡＰ)]]2ＮＥｔ3と略す。
ビス[[(Ｒ)または(Ｓ)−[２,２'−ビス(ジ−ｐ−トリルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル]]ジクロロルテニウム]トリエチルアミン：以下[ＲｕＣｌ2[(Ｒ)または(Ｓ)−(ｐ−トリル−ＢＩＮＡＰ)]]2ＮＥｔ3と略す。
ビス[[(Ｒ)または(Ｓ)−[２,２'−ビス(ジ−(３,５−ジメチルフェニル)ホスフィノ)−１,１'−ビナフチル]]ジクロロルテニウム]トリエチルアミン：以下[ＲｕＣｌ2[(Ｒ)または(Ｓ)−(３,５−キシリル−ＢＩＮＡＰ)]]2ＮＥｔ3と略す。
ビス[[(Ｒ)または(Ｓ)−[２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−５,５',６,６',７,７',８,８'−オクタヒドロ−１,１'−ビナフチル]]ジクロロルテニウム]トリエチルアミン：以下[ＲｕＣｌ2[(Ｒ)または(Ｓ)−(Ｈ8−ＢＩＮＡＰ)]]2ＮＥｔ3と略す。
[(Ｒ)または(Ｓ)−[２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル]]ルテニウムジアセテ−ト：以下Ｒｕ(ＣＨ3ＣＯ2)2[(ＢＩＮＡＰ)]と略す。
[(Ｒ)または(Ｓ)−[２,２'−ビス(ジ−ｐ−トリルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル]]ルテニウムジアセテ−ト：以下Ｒｕ(ＣＨ3ＣＯ2)2[(Ｒ)または(Ｓ)−(ｐ−トリル−ＢＩＮＡＰ)]と略す。
[(Ｒ)または(Ｓ)−[２,２'−ビス[ジ−(３,５−ジメチルフェニル)ホスフィノ−１,１'−ビナフチル]]ルテニウムジアセテ−ト：以下Ｒｕ(ＣＨ3ＣＯ2)2［(Ｒ)または(Ｓ)−(３,５−キシリル−ＢＩＮＡＰ)]と略す。
[(Ｒ)または(Ｓ)−[２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−５,５',６,６',７,７',８,８'−オクタヒドロ−1,１'−ビナフチル]]ルテニウムジアセテ-ト：以下Ｒｕ(ＣＨ3ＣＯ2)2[(Ｒ)または(Ｓ)−(Ｈ8−ＢＩＮＡＰ)]と略す。
【００２４】
(Ｒ)配置または(Ｓ)配置の光学活性ホスフィンを用いた以下のルテニウム−光学活性ホスフィン錯体も使用可能である。
[ルテニウムクロロ[２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル](ベンゼン)]クロリド：以下[ＲｕＣｌ(ＢＩＮＡＰ)(ベンゼン)]Ｃｌと略す。
[ルテニウムクロロ[２,２'−ビス(ジ−ｐ−トリルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル](ベンゼン)]クロリド：以下[ＲｕＣｌ(ｐ−トリル−ＢＩＮＡＰ）(ベンゼン)]Ｃｌと略す。
[ルテニウムクロロ[２,２'−ビス(ジ−(３,５−ジメチルフェニル)ホスフィノ)−1,１'−ビナフチル](ベンゼン)]クロリド：以下[ＲｕＣｌ(３,５−キシリル−ＢＩＮＡＰ)(ベンゼン)]Ｃｌと略す。
[ルテニウムクロロ[２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−５,５',６,６',７,７',８,８'−オクタヒドロ−１,１'−ビナフチル](ベンゼン)]クロリド：以下[ＲｕＣｌ(Ｈ8−ＢＩＮＡＰ)(ベンゼン)]Ｃｌと略す。
[ルテニウムブロモ[２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル](ベンゼン)]ブロミド：以下[ＲｕＢｒ(ＢＩＮＡＰ)(ベンゼン)]Ｂｒと略す。
[ルテニウムブロモ[２,２'−ビス(ジ−ｐ−トリルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル](ベンゼン)]ブロミド：以下[ＲｕＢｒ(ｐ−トリル−ＢＩＮＡＰ)(ベンゼン)]Ｂｒと略す。
[ルテニウムブロモ[２,２'−ビス(ジ−(３,５−ジメチルフェニル)ホスフィノ)−１,１'−ビナフチル](ベンゼン)] ブロミド：以下[ＲｕＢｒ(３,５−キシリル−ＢＩＮＡＰ)(ベンゼン)]Ｂｒと略す。
[ルテニウムブロモ[２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−５,５',６,６',７,７',８,８'−オクタヒドロ−１,１'−ビナフチル](ベンゼン)] ブロミド：以下[ＲｕＢｒ(Ｈ8−ＢＩＮＡＰ)(ベンゼン)]Ｂｒと略す。
[ルテニウムヨード[２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル](ベンゼン)]ヨージド：以下[ＲｕＩ(ＢＩＮＡＰ)(ベンゼン)]Ｉと略す。
[ルテニウムヨード[２,２'−ビス(ジ−ｐ−トリルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル](ベンゼン)]ヨージド：以下[ＲｕＩ(ｐ−トリル−ＢＩＮＡＰ)(ベンゼン)]Ｉと略す。
【００２５】
[ルテニウムヨード[２,２'−ビス(ジ−(３,５−ジメチルフェニル)ホスフィノ)−１,１'−ビナフチル](ベンゼン)] ヨージド：以下[ＲｕＩ(３,５−キシリル−ＢＩＮＡＰ)(ベンゼン)]Ｉと略す。
[ルテニウムヨード[２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−５,５',６,６',７,７',８,８'−オクタヒドロ−１,１'−ビナフチル](ベンゼン)] ヨージド：以下[ＲｕＩ(Ｈ8−ＢＩＮＡＰ)(ベンゼン)]Ｉと略す。
[ルテニウムクロロ[２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル](ｐ−シメン)]クロリド：以下[ＲｕＣｌ(ＢＩＮＡＰ)(ｐ−シメン)]Ｃｌと略す。
[ルテニウムクロロ[２,２'−ビス(ジ−ｐ−トリルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル](ｐ−シメン)]クロリド：以下[ＲｕＣｌ(ｐ−トリル−ＢＩＮＡＰ)(ｐ−シメン)]Ｃｌと略す。
[ルテニウムクロロ[２,２'−ビス(ジ−(３,５−ジメチルフェニル)ホスフィノ)−１,１'−ビナフチル](ｐ−シメン)]クロリド：以下[ＲｕＣｌ(３,５−キシリル−ＢＩＮＡＰ)(ｐ−シメン)]Ｃｌと略す。
[ルテニウムクロロ[２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−５,５',６,６',７,７',８,８'−オクタヒドロ−１,１'−ビナフチル](ｐ−シメン)]クロリド：以下[ＲｕＣｌ(Ｈ8−ＢＩＮＡＰ)(ｐ−シメン)]Ｃｌと略す。
[ルテニウムブロモ[２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル](ｐ−シメン)]ブロミド：以下[ＲｕＢｒ(ＢＩＮＡＰ)(ｐ−シメン)]Ｂｒと略す。
[ルテニウムブロモ[２,２'−ビス(ジ−ｐ−トリルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル](ｐ−シメン)]ブロミド：以下[ＲｕＢｒ(ｐ−トリル−ＢＩＮＡＰ)(ｐ−シメン)]Ｂｒと略す。
[ルテニウムブロモ[２,２'−ビス(ジ−(３,５−ジメチルフェニル)ホスフィノ)−１,１'−ビナフチル](ｐ−シメン)]ブロミド：以下[ＲｕＢｒ(３,５−キシリル−ＢＩＮＡＰ)(ｐ−シメン)]Ｂｒと略す。
[ルテニウムブロモ[２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−５,５',６,６',７,７',８,８'−オクタヒドロ−１,１'−ビナフチル](ｐ−シメン)]ブロミド：以下[ＲｕＢｒ(Ｈ8−ＢＩＮＡＰ)(ｐ−シメン)]Ｂｒと略す。
【００２６】
[ルテニウムヨード[２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル](ｐ−シメン)]ヨージド：以下[ＲｕＩ(ＢＩＮＡＰ)(ｐ−シメン)]Ｉと略す。
[ルテニウムヨード[２,２'−ビス(ジ−ｐ−トリルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル](ｐ−シメン)]ヨージド：以下[ＲｕＩ(ｐ−トリル−ＢＩＮＡＰ)(ｐ−シメン)]Ｉと略す。
[ルテニウムヨード[２,２'−ビス(ジ−(３,５−ジメチルフェニル)ホスフィノ)−１,１'−ビナフチル](ｐ−シメン)] ヨージド：以下[ＲｕＩ(３,５−キシリル−ＢＩＮＡＰ)(ｐ−シメン)]Ｉと略す。
[ルテニウムヨード[２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−５,５',６,６',７,７',８,８'−オクタヒドロ-１,１'−ビナフチル](ｐ−シメン)] ヨージド：以下［ＲｕＩ(Ｈ8−ＢＩＮＡＰ)(ｐ−シメン)]Ｉと略す。
[ルテニウムクロロ[２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル](ベンゼン)]テトラフルオロボレート：以下[ＲｕＣｌ(ＢＩＮＡＰ)(ベンゼン)]ＢＦ4と略す。
[ルテニウムクロロ[２,２'−ビス(ジ−ｐ−トリルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル](ベンゼン)]テトラフルオロボレート：以下[ＲｕＣｌ(ｐ−トリル−ＢＩＮＡＰ)(ベンゼン)]ＢＦ4と略す。
[ルテニウムクロロ[２,２'−ビス(ジ−(３,５−ジメチルフェニル)ホスフィノ)−１,１'−ビナフチル](ベンゼン)] テトラフルオロボレート：以下[ＲｕＣｌ(３,５−キシリル−ＢＩＮＡＰ)(ベンゼン)]ＢＦ4と略す。
[ルテニウムクロロ[２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−５,５',６,６',７,７',８,８'−オクタヒドロ−１,１'−ビナフチル](ベンゼン)] テトラフルオロボレート：以下[ＲｕＣｌ(Ｈ8−ＢＩＮＡＰ)(ベンゼン)]ＢＦ4と略す。
[ルテニウムクロロ２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル](ベンゼン)]テトラフェニルボレート：以下[ＲｕＣｌ(ＢＩＮＡＰ)(ベンゼン)]Ｂ(ベンゼン)4と略す。
[ルテニウムクロロ[２,２'−ビス(ジ−ｐ−トリルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル](ベンゼン)]テトラフェニルボレート：以下[ＲｕＣｌ(ｐ−トリル−ＢＩＮＡＰ)(ベンゼン)]Ｂ(ベンゼン)4と略す。
[ルテニウムクロロ[２,２'−ビス(ジ−(３,５−ジメチルフェニル)ホスフィノ−１,１'−ビナフチル](ベンゼン)] テトラフェニルボレート：以下[ＲｕＣｌ(３,５−キシリル−ＢＩＮＡＰ)（ベンゼン)]Ｂ(ベンゼン)4と略す。
[ルテニウムクロロ[２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−５,５',６,６',７,７',８,８'−オクタヒドロ−１,１'−ビナフチル](ベンゼン)] テトラフェニルボレート：以下[ＲｕＣｌ(Ｈ8−ＢＩＮＡＰ)(ベンゼン)]Ｂ(ベンゼン)4と略す。
【００２７】
ＲｕＣｌ2(ＢＩＮＡＰ)(ＤＭＦ)2、
[ＲｕＣｌ2(ＢＩＮＡＰ)(ＤＭＦ)]n、
ＲｕＣｌ2(ｐ−トリル−ＢＩＮＡＰ)(ＤＭＦ)2、
[ＲｕＣｌ2(ｐ−トリル−ＢＩＮＡＰ)(ＤＭＦ)]n、
ＲｕＣｌ2(３,５−キシリル−ＢＩＮＡＰ)(ＤＭＦ)2、
[ＲｕＣｌ2(３,５−キシリル−ＢＩＮＡＰ)(ＤＭＦ)]n、
ＲｕＣｌ2(Ｈ8-ＢＩＮＡＰ)(ＤＭＦ)2、
[ＲｕＣｌ2(Ｈ8−ＢＩＮＡＰ)(ＤＭＦ)]n、
[ＲｕＣｌ(ＢＩＮＡＰ)(ＤＭＦ)3]Ｃｌ、
[Ｒｕ(ＢＩＮＡＰ)(ＤＭＦ)4]Ｃｌ2、
[ＲｕＣｌ(ｐ−トリル−ＢＩＮＡＰ)(ＤＭＦ)3]Ｃｌ、
[Ｒｕ(ｐ−トリル−ＢＩＮＡＰ)(ＤＭＦ)4]Ｃｌ2、
[ＲｕＣｌ(３,５−キシリル−ＢＩＮＡＰ)(ＤＭＦ)3]Ｃｌ、
[Ｒｕ(３,５−キシリル−ＢＩＮＡＰ)(ＤＭＦ)4]Ｃｌ2、
[ＲｕＣｌ(Ｈ8−ＢＩＮＡＰ)(ＤＭＦ)3]Ｃｌ、
[Ｒｕ(Ｈ8−ＢＩＮＡＰ)(ＤＭＦ)4]Ｃｌ2。
【００２８】
［上記式中、Ｒｕはルテニウムを、Ｂはボランを、ＣＨ3ＣＯ2は酢酸イオンを、ＤＭＦはＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドを、ＮＥｔ3はトリエチルアミンを、ｎは１ないし３の整数を、ＢＩＮＡＰは２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチルそれぞれ表わす。］
遷移金属−光学活性ホスフィン錯体として好ましいものとしては、式［Ｒu−(Ｒ)または(Ｓ)−Ｒ−ＢＩＮＡＰＸＡｒ］Ｙ、［Ｒu−(Ｒ)または(Ｓ)−Ｒ−ＢＩＮＡＰＸ2］、［Ｒu−(Ｒ)または(Ｓ)−Ｒ−ＢＩＮＡＰ（ＯＣＯＲ)2］あるいは［Ｒu−(Ｒ)または(Ｓ)−Ｒ−ＢＩＮＡＰＸ2］2ＮＥt3［式中、Ｘはハロゲン原子を、Ｙはハロゲン原子またはＢＦ4、ＢＰh4（Ｐhはベンゼンを示す）を示し、Ｒはメチルもしくはトリフルオロメチル基、Ａrは芳香環を示す］であるもの、式［Ｒu−(Ｒ)または(Ｓ)−Ｒ−ＢＩＮＡＰ)ＸpＹq］tＺj〔式中、Ｘはハロゲン原子を、Ｙは置換基を有していても良いベンゼンまたはアセトニトリル、ＺはＮ(Ｃ2Ｈ5)3またはＣＨ3ＣＯ2を示し、ＺがＮ(Ｃ2Ｈ5)3である場合、ｐ＝１，ｑ＝０，ｒ＝１，ｔ＝２、ＺがＣＨ3ＣＯ2である場合、ｐ＝０，ｑ＝０，ｒ＝２，ｔ＝１、Ｙがベンゼンである場合、ｐ＝２，ｑ＝１，ｒ＝０，ｔ＝１、を示す〕で表わされるものが好ましく、さらに［Ｒu−(Ｒ)または(Ｓ)−Ｒ−ＢＩＮＡＰ)ＸpＹq］tＺjで示される遷移金属−光学活性ホスフィン錯体がＲu(ＯＣＯＣＨ3)[(Ｒ)-ＢＩＮＡＰ]であるものが挙げられる。
上記式中、Ａrで表される芳香環としては、例えば、ベンゼン、メシチレン、ｐ−シメン、安息香酸エチルなどが挙げられる。
上記式中、ＸもしくはＹで示されるハロゲン原子としては、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素が挙げられる。
【００２９】
本発明方法は化合物（II）若しくは（III）またはその塩を遷移金属−光学活性ホスフィン錯体存在下に、不斉水素化反応に付すことにより行なわれる。
本反応は、有機溶媒中で行うことができる。有機溶媒としては、例えばトルエン，ベンゼン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素類、酢酸エチル，酢酸ｎ−プロピル，酢酸ｎ−ブチル等の脂肪族エステル類，イソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類，ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール等のアルコール類などがあげられる。これらは単独で用いても、また２種以上の混合溶媒として用いても差し支えがない。溶媒として好ましくはアルコール類、更に好ましくはメタノールが挙げられる。
本反応において、反応液中の原料化合物（基質）の濃度は約１〜５００mg/ml、好ましくは約１００〜３００mg/mlである。加える遷移金属−光学活性ホスフィン触媒の量は基質１mmolに対して約０.００１mmol〜０.５mmol、好ましくは約０.０１mmol〜０.１mmolである。反応温度は約１５から１００℃、さらに好ましくは約５０から８０℃である。水素気圧は約５〜１００atm、さらに好ましくは約５０〜１００atmである。反応時間は約１時間から４８時間、さらに好ましくは約１時間から６時間である。反応液中に、所望により、ルイス酸、鉱酸などの酸を添加してもよい。
本発明方法において、化合物（II）もしくは化合物（III）から、化合物（Ia）もしくは（Ib）ヘの変換率は、以下の方法で求めることができる。例えば反応後の反応液を適当量サンプリングし、適当なキラルカラム（例えば Ceramospher Chiral RU-1（資生堂））などを用いる高速液体クロマトグラフィー（HPLC）により、化合物（II）、（III）、（Ia）もしくは（Ib）のそれぞれの量を測定することができる。上記の反応によって得られた反応液から、公知の方法、例えば溶媒抽出，転溶，晶出，再結晶，クロマトグラフィーなどによって化合物（Ia）あるいは（Ib）を得ることができる。
【００３０】
本発明方法に用いられる原料化合物および本発明方法により製造される化合物の塩としては、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩;カルシウム、マグネシウム、バリウムなどのアルカリ土類金属との塩；アルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ-ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩(例、ナトリウム塩、カリウム塩など)、アルカリ土類金属塩(例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩など)などの無機塩、アンモニウム塩など、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩などの無機塩または、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩などの有機塩が挙げられる。
【００３１】
本発明方法において用いられる原料化合物である化合物（II）若しくは（III）はたとえば(Ｅ)−２−（１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラン−８−イリデン）酢酸若しくは２−（１,６−ジヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラン−８−イル）酢酸をオキサリルクロライドを用いて酸クロライドへ導いたのちアンモニアにてアミドへと誘導することにより得ることができる。あるいは(Ｅ)−２−（１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラン−８−イリデン）アセトニトリルを過酸化水素の存在下、アルカリ性条件で部分加水分解することにより得ることができる。あるいは上記の方法に準じる方法によって製造することができる。
【００３２】
本発明方法で得られるインダン誘導体の光学活性体は、医薬または医薬の合成原料として有用であり、例えば式
【化１６】
0004081161.tif 000013
で示される優れたメラトニン受容体親和性、特にメラトニン受容体作動活性を示す化合物〔(Ｓ)−Ｎ−〔２−１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５,４−ｂ］フラン−８−イル）エチル〕プロピオンアミド〕を製造するための合成中間体として用いることができる。
【００３３】
上記メラトニン受容体親和性、特にメラトニン受容体作動活性を示す化合物を製造する方法としては、例えば化合物（I）を還元反応に付し、次いで、カルボン酸誘導体を反応させることにより行なうことができる。
還元反応においては、例えばボラン、ボラン硫化メチル錯塩、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウムなどのハイドライド試薬を触媒として用いて行う。
この際、添加剤の存在が好ましい場合がある。添加剤としては、例えば、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、四塩化チタン、塩化アルミニウムなどのルイス酸、酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸が挙げられる。好ましくは、水素化ホウ素ナトリウムと三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体である。
溶媒としては、反応を阻害しないものであれば、特に限定されないが、ジエチルエーテルやテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などのエーテル類、トルエン、ベンゼンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類などが挙げられる。
反応温度は０〜５０℃が好ましく、反応時間は０.５〜４８時間が好ましい。
【００３４】
カルボン酸誘導体を反応させるには、原料化合物にカルボン酸の反応性誘導体を、縮合剤の存在下に反応させることにより行われる。カルボン酸の反応性誘導体としては、塩化プロピオニル、無水プロピオン酸、プロピオン酸活性エステル、プロピオン酸活性チオエステル等が挙げられ、塩基存在下に反応させることができる。
塩基としては、トリエチルアミン，トリメチルアミン，ピリジン，ジメチルアミノピリジンなど第３級アミンあるいは炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸水素ナトリウムなど塩類が挙げられる。
また、反応性誘導体を用いるかわりにカルボン酸あるいはその塩を縮合剤存在下に原料化合物と反応させてもよい。縮合剤としては、例えばＮ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのＮ,Ｎ'−ジ置換カルボジイミド類，Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾールなどのアゾライド類，オキシ塩化リンなどの脱水剤、２−クロロメチルピリジニウムヨージドなどの２−ハロゲノピリジニウム塩が挙げられる。
溶媒として、ＴＨＦ，ジエチルエーテルなどのエーテル類，トルエン，ベンゼンなどの炭化水素類，ジクロロメタン，クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素などが用いられる。
本反応温度は、約０.５〜５０℃である。反応時間は約５分〜５時間である。
【００３５】
上記化合物（V）またはその誘導体は、メラトニン受容体に対し高い親和性を示し、また毒性が低く、かつ、副作用も少ないため、医薬品として有用である。
本発明の一般式（Ia）あるいは（Ib）で表される光学活性化合物は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスタ-、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対して、メラトニンアゴニストまたはアンタゴニストとして作用し、メラトニン受容体親和性組成物、特にメラトニン受容体作動組成物またはメラトニン受容体拮抗組成物として有用であり、生体リズム調節障害などのメラトニンにより影響される可能性のある疾患、例えば睡眠覚醒リズム障害、時差ボケ（jet lag）、三交替勤務等による体調の変調、季節的憂鬱病、生殖および神経内分泌疾恵、老人性痴呆、アルツハイマ-病、老化に伴う各種障害（例えば、老化防止など）、脳循環障害、ストレス、てんかん、痙攣、不安、うつ病、パ-キンソン病、高血症、緑内症、癌、不眠症、糖尿病などの予防・治療に使用でき、さらに、免疫調節、向知能、精神安定または排卵調整（例、避妊）に対しても有効であり、例えば生体リズム調節剤、好ましくは睡眠障害治療剤（例えば、睡眠導入剤など）、睡眠覚醒リズム調節剤（睡眠覚醒リズム調整作用も含む）、時間帯域変化症候群、いわゆる時差ボケ（jet lag）治療剤等として用いられる。
上記化合物（V）又はその誘導体は、毒性が低く、そのままあるいは自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体を混合した医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤、貼布剤など、さらにはチューインガム等として、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。化合物（V）又はその誘導体の製剤中の含有量は、製剤全体の約０.０１ないし１００重量％である。該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患などによっても異なるが、例えば睡眠障害治療剤として、成人に対し、経口的として投与する場合、有効成分である化合物（V）として約０.０００５ないし２mg／kg体重、好ましくは約０.００１ないし１mg／kg体重、さらに好ましくは約０.０１ないし０.５mg／kg体重であつて、１日１ないし数回に分けて投与することができる。
【００３６】
【実施例】
以下に実施例および参考例を挙げて、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない限り変化させても良い。
以下において、化学収率は、単離収率または高速液体クロマトグラフィーで得られた収率である。
光学活性体の光学純度（不斉収率）は鏡像体過剰率（％ee）で評価した。該鏡像体過剰率は、以下に示す条件下での高速液体クロマトグラフィーを用い、次式により求めた。
鏡像体過剰率（％ee）=１００×［(Ｒ)−(Ｓ)］／［(Ｒ)＋(Ｓ)］
［式中、（Ｒ）及び(Ｓ)は鏡像体の絶対配置、および各鏡像体の高速液体クロマトグラフィーにおける面積を示す］
高速液体クロマトグラフィー：
カラム：Ceramospher Chiral ＲＵ−１（資生堂株式会社製、粒径：５μm，カラム径４.６mm，カラム長２５０mm）
移動層：メタノール
流  速：０.７ml／mim
温  度：５０℃
検  出：ＵＶ２９０nm
本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s：シングレット（singlet）
d：ダブレット（doublet）
t：トリプレット（triplet）
q：カルテット（quartet）
m：マルチプレット（multiplet）
【００３７】
実施例１
(Ｓ)−２−（１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ〔５,４−ｂ〕フラン−８−イル）アセトアミドの製造：
【化１７】
0004081161.tif 000014
２−（１,６−ジヒドロ−２Ｈ−インデノ〔５,４−ｂ〕フラン−８−イル）アセトアミド（２１４mg，０.９９６mmol）およびＲu(ＯＣＯＣＨ3)2[(Ｒ)−ＢＩＮＡＰ]（４２mg, ４９.９μmol）を、脱気した無水エタノール７０mlに溶解しオートクレーブ中で、水素気圧１００atm、５０℃で６時間撹拌した。この反応液をキラルカラムを用いた高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、(Ｓ)−２−（１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ〔５,４−ｂ〕フラン−８−イル）アセトアミドの不斉収率は９２％eeで、化学収率は９２％であった。
反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、粗結晶２４９.７mgを得た。このうち１３６mgを薄層クロマトグラフィーによる精製に付し、標記化合物１０５.５mgを得た。
融点：２１８℃
1H-NMR(400MHz DMSO-d6)δppm：1.7(1H,m), 2.0-2.2(2H,m), 2.4(1H,ｍ), 2.7(1H,m), 2.8(1H,m), 3.0(1H,m), 3.2(1H,m), 4.5(2H,m),  6.5(1H,d,J=7.8Hz), 6.8(1H,s), 6.9(1H,d,J=7.8Hz), 7.3(1H,s)
IR(KBr)νmax：3400、3200、2950、1665 （cm-1）
【００３８】
実施例２
(Ｓ)−２−（１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ〔５,４−ｂ〕フラン−８−イル）アセトアミドの製造：
２−（１,６−ジヒドロ−２Ｈ−インデノ〔５,４−ｂ〕フラン−８−イル）アセトアミド（２０２mg，０.９３８ｍmol）およびＲu2Ｃl4 [(Ｒ)−ＢＩＮＡＰ]2（ＮＥｔ3）（８３mg, ４９.９μmol）を、脱気した無水エタノール７０mlに溶解しオートクレーブ中で、水素気圧１００atm、７０℃で６時間撹拌した。この反応液をキラルカラムを用いた高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、標記化合物の不斉収率は９７％eeで、化学収率は２１％であった。
【００３９】
実施例３
(Ｓ)−２−（１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ〔５,４−ｂ〕フラン−８−イル）アセトアミドの製造：
２−（１,６−ジヒドロ−２Ｈ−インデノ〔５,４−ｂ〕フラン−８−イル）アセトアミドと(Ｅ)−２−（１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ〔５,４−ｂ〕フラン−８−イリデン）アセトアミドとの７：３混合物（２.１５ｇ，１０mmol)、Ｒu(ＯＣＯＣＨ3)2[(Ｒ)−ＢＩＮＡＰ]（４００mg，４７６μmol）およびメタノール−水（９５／５）７０mlを加えて得られた溶液をオートクレーブに移し、水素気圧１００atm、７０℃で６時間撹拌した。キラルカラムを用いた高速クロマトグラフィーによる分析の結果、標記化合物の不斉収率は８７％eeであった。
この反応液を減圧下で濃縮乾固し、酢酸エチル２０mlを加えて懸濁したのち濾過し、１０mlの酢酸エチルで洗浄した。得られた結晶は１.９６ｇであった。（収率９０％）
【００４０】
参考例１
２−（１,６−ジヒドロ−２Ｈ−インデノ〔５,４−ｂ〕フラン−８−イル）アセトアミドの製造：
【化１８】
0004081161.tif 000015
ジメチルスルホキシド２５ml，水３０mlの溶液に、２−（１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ〔５,４−ｂ〕フラン−８−イリデン）アセトニトリル（１.１４ｇ, ５.９３mmol）と水酸化カリウム（５.０ｇ, ８９mmol）を添加した。これに３０％過酸化水素水を徐々に滴下し、室温下で撹拌した。３時間後、酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮乾固した。得られた粗結晶を酢酸エチルより再結晶し、標記化合物０.３９５ｇを得た。（収率３２％）
融点：２０４℃
1H-NMR(400MHz DMSO-d6)δppm：3.39(2H,s), 3.40(2H,t,J=8.6Hz), 3.58(2H,s), 4.60(2H,t,J=8.6Hz), 5.37(1H,s,br), 5.67(1H,s,br), 6.51(1H,s), 6.70(1H,d,J=7.9Hz), 7.20(1H,d,J=7.9Hz)
IR(KBr)νmax ：3400、3200、1650 （cm-1）
【００４１】
参考例２
(Ｓ)−２−（１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ〔５,４−ｂ〕フラン−８−イル）エタンアミン塩酸塩の製造：
【化１９】
0004081161.tif 000016
乾燥テトラヒドロフラン２５mlに三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(３.４７ml、２７.６mmol）を加え、−１０℃まで冷却した。これに水素化ホウ素ナトリウム(１.０４ｇ，２７.６mmol）を加え、室温まで昇温させ、１時間撹拌した。この液を０℃まで冷却し、(Ｓ)−２−（１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ〔５,４−ｂ〕フラン−８−イル）アセトアミド（１.０ｇ，４.６mmol）を添加した。添加終了後、室温まで昇温させ２４時間撹拌した。減圧下で濃縮し、酢酸エチルに溶解し、１規定塩酸２５mlを加えた。酢酸エチルを減圧下留去した後、５０〜６０℃に加温し、イソプロピルエーテルで洗浄した。濃縮乾固して標記化合物（塩酸塩）０.７０ｇを得た。（収率６３％）
融点：２７０℃
1H-NMR(400MHz DMSO-d6)δppm：1.65-1.75（2H,m), 2.1-2.2(2H,m), 2.6-2.8(4H,m), 3.05-3.2(3H,m), 4.5(2H,m), 6.5(1H,d,J=7.8Hz), 6.8(1H, d,J=7.8Hz ), 6.9(1H,d,J=8.0Hz), 8.1(2H,br,s)
IR(KBr) νmax ：2920、2000 （cm-1）
【００４２】
参考例３
(Ｓ)−Ｎ−〔２−（１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ〔５,４−ｂ〕フラン−８−イル）エチル〕プロピオンアミドの製造：
【化２０】
0004081161.tif 000017
(Ｓ)−２−（１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ〔５,４−ｂ〕フラン−８−イル）エタンアミンの塩酸塩（０.５ｇ, ２.０９mmol）をテトラヒドロフランに２０mlに懸濁し、更にトリエチルアミン（０.５８ml，４.１８mmol）を加え、１０℃以下に冷却した。ついで、塩化プロピオニル（０.３７ml，４.１８mmol）を滴下し、室温で２時間撹拌した。この後、水５mlを加え、テトラヒドロフランを減圧下留去した。酢酸エチルに溶解し、１０％食塩水で２回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥したあと、活性炭で脱色し、濃縮して析出した結晶を濾取して、標記化合物を得た。収量は０.３２ｇであった。（収率５９％）高速液体クロマトグラフィーによる分析の結果、鏡像体である(Ｒ)−Ｎ−〔２−（１,６,７,８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ〔５,４−ｂ〕フラン−８−イル）エチル〕プロピオンアミドの存在は認められなかった。
融点：９９℃
1H-NMR(400MHz DMSO-d6)δppm：1.1（3H,t,J=7.6Hz), 1.65(H,m), 1.85(2H,m), 2.0(1H,m), 2.15(2H,q,J=7.5Hz), 2.2-2.3(1H,m), 2.75(1H,m), 2.9(1H,m), 3.0-3.4(5H,m), 4.5-4.6(2H,m), 5.4(1H,br), 6.2(1H,d,J=7.8Hz), 6.9(1H,d,J=7.8Hz)
IR(KBr) νmax ：3300、 2900、 1750、1550 （cm-1）
【００４３】
【発明の効果】
本発明の製造法によれば、インダン誘導体の光学異性体を高純度、高収率かつ簡便な方法で、効率よく工業的大量規模で製造することができる。