(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で示されるフェニルプロピオン酸誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
0004164871.tif 000013
[式中、Ａは、下記一般式（２-１）、-NR1- C (=O)-Z、-NR1-C(=O)-NH-Zのいずれかを表し、
ここで、R1は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基のいずれかを表し、R1とZは結合して環を形成してもよく、場合により環中に１個または２個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子を含んでいてもよい。
Ｚは下記一般式（２）で表される基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、ヘテロアリール基のいずれかを表し、
0004164871.tif 000014
0004164871.tif 000015
（式中、R2〜6、R10〜13はそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルコキシ基、アリール基で置換された低級アルコキシ基、ヘテロアリール基で置換された低級アルコキシ基、環状アルキル（環中にヘテロ原子を含んでも良い）オキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルケニル基、ニトロ基、シアノ基、置換または無置換アミノ基、カルボキシル基、低級アルキルオキシカルボニル基、置換または無置換のカルバモイル基、低級アルカノイル基、アロイル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、置換または無置換スルファモイル基のいずれかを表す。
Armはベンゼン環、または酸素原子、硫黄原子または窒素原子より選ばれるヘテロ原子を０、１、２、３または４個含んだ環状アルキル基又は芳香環である。
R9は、酸素原子、置換又は無置換のイミノ基、または硫黄原子を表す。）
Ｂはヒドロキシル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシルアミノ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基のいずれかを表し、
Ｄは置換基を有してもよいフェニル基若しくはピリジル基を表し、その置換基がハロゲン原子、低級アルキル基若しくは低級アルコキシ基を表し、
Ｅは C=O、CHOH のいずれかを表し、
Ｇ−Ｇ'は CH-CH2 または C=CH を表す。
Ｊ及び Ｊ' はそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルキルオキシ基、ニトロ基のいずれかを表す。]
【請求項２】
式中、
Ｂがヒドロキシル基、低級アルコキシ基のいずれかで表される基である請求項１記載のフェニルプロピオン酸誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項３】
式中、Ｅが C=Oを表し、Ｇ−Ｇ'が CH-CH2 を表す請求項１記載のフェニルプロピオン酸誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項４】
式中、Ｊ及びＪ' がそれぞれ水素原子である請求項２記載のフェニルプロピオン酸誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項５】
式中、Ａが-NR1-C(=O)-Zで表される基、
Ｚが一般式（２）で表される基（式中、R2、R3、R4、R5、R6がそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子で表される基）、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、ヘテロアリール基のいずれかで表される基である請求項１記載のフェニルプロピオン酸誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項６】
式中、Ａが式（２-１）で表される請求項１記載のフェニルプロピオン酸誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項７】
式中、Ｄが２位および６位に置換基を有するフェニル基若しくはピリジル基であり、その置換基がハロゲン原子若しくは低級アルキル基である請求項１記載のフェニルプロピオン酸誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項８】
式中、Ａが式（２-１）で表され、Armがベンゼン環、R9が酸素原子、R10が低級アルキル基、R11〜R13が水素原子、ハロゲン原子、置換又は無置換アミノ基、ニトロ基、低級アルキル基、低級アルケニル基、水酸基、又は低級アルコキシ基のいずれかである請求項１記載のフェニルプロピオン酸誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項記載のフェニルプロピオン酸誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分とする医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか１項記載のフェニルプロピオン酸誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分とするα４インテグリン阻害剤。
【請求項１１】
請求項１〜８のいずれか１項記載のフェニルプロピオン酸誘導体、またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分とするα４インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾患の治療剤または予防剤。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
本発明は新規なフェニルプロピオン酸誘導体及び医薬品としてのフェニルプロピオン酸誘導体の使用に関するものである。α４インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾患、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、シェーグレン症候群、喘息、乾せん、アレルギー、糖尿病、心臓血管性疾患、動脈硬化症、再狭窄、腫瘍増殖、腫瘍転移、移植拒絶などの時に、α４インテグリンの関与が示されており、本発明の化合物はそのα４インテグリンに対する阻害作用を示し、これにより上記疾患の治療薬または予防薬として有用な化合物に関する。
炎症反応において、組織が微生物の進入を受けたり損傷を受けた場合、微生物の排除や損傷組織の修復に白血球が重要な役割を果たすことは広く一般に認識されている。また、この際通常血液中を循環している白血球が血管壁を通り抜け、障害を受けた組織中へ新規に補充される必要があることも広く一般に認識されている。白血球の血管内から組織中への浸潤は、白血球上に発現される一群のヘテロ二量体タンパク質であるインテグリン分子により担われることが明らかにされている。インテグリン分子はその使用するβ鎖により少なくも８つのサブファミリー（β１〜β８サブファミリー）に分類されるが、その代表的なものとしては、主にコラーゲン、フィブロネクチン等の細胞外マトリックスへの細胞成分の接着に作用するβ１、β３サブファミリー、免疫系の細胞―細胞間接着に作用するβ２サブファミリー、そして主に粘膜系組織への白血球の浸潤に関与するβ７サブファミリーが知られている（Ｓｈｉｍｉｚｕ  ｅｔ  ａｌ．Ａｄｖ．ｌｍｍｕｎｏｌ．７２：３２５−３８０，１９９９）。前述のα４インテグリンとしては、この内β１サブファミリーに属しα４β１鎖よりなるＶＬＡ−４（ｖｅｒｙ  ｌａｔｅ  ａｎｔｉｇｅｎ−４）分子及びβ７サブファミリーに属しα４β７鎖よりなるＬＰＡＭ−１（ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ  Ｐｅｙｅｒ’ｓ  ｐａｔｃｈ  ＨＥＶ  ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ−１）分子の２種類が知られている。血中に循環している白血球の多くは通常、血管内皮細胞に対しての接着親和性は低く血管外へは移動出来ない。しかしながら、Ｔ細胞、Ｂ細胞を中心とするリンパ球は生理的条件下において血流中より血管壁を通過しリンパ組織へ移動後、リンパ管を経て再び血流中に戻る、いわゆるリンパ球ホーミングと言われる現象により血管外への移動を行う。ＬＰＡＭ−１分子は、パイエル板等の腸管リンパ組織へのリンパ球ホーミングに関与することが知られている（Ｂｕｔｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ａｄｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．７２：２０９−２５３，１９９９）。一方、炎症時には、炎症組織より放出されるサイトカイン、ケモカインにより血管内皮細胞が活性化され、白血球の血管内皮細胞への接着に関与する一群の細胞表面抗原（接着分子）の発現が惹起され、これらの接着分子を介し多くの白血球が血管外へ浸潤し、炎症組織へ到達する。
これら、白血球の接着に関与する血管内皮細胞上の細胞表面抗原としては、主に好中球の接着に関与する接着分子Ｅ−セレクチン、主にリンパ球の接着に関与するＩＣＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１、主にパイエル板等の腸管リンパ組織でのリンパ球の接着に関与するＭＡｄＣＡＭ−１などが知られている（Ｓｈｉｍｉｚｕ  ｅｔ  ａｌ．Ａｄｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．７２：３２５−３８０，１９９９）。これら接着分子の内、ＶＣＡＭ−１は、ＶＬＡ−４及びＬＰＡＭ−１の両者共通のリガンドとして、またＭＡｄＣＡＭ−１は、ＬＰＡＭ−１のリガンドとして作用することが報告されている。ＶＬＡ−４，ＬＰＡＭ−１共通のリガンドとして、細胞外マトリックスの一種であるフィブロネクチンも同様に知られている（Ｓｈｉｍｉｚｕ  ｅｔ  ａｌ．Ａｄｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．７２：３２５−３８０，１９９９）。ＶＬＡ−４の属するβ１インテグリンサブファミリーは、リガンドとしてフィブロネクチン、コラーゲン、ラミニン等の細胞外マトリックスを用いる少なくも６つのインテグリン（ＶＬＡ−１〜ＶＬＡ−６）より成る。ＶＬＡ−５，β３サブファミリー、β５サブファミリーなど細胞外マトリックスをリガンドとするインテグリンの多くが、フィブロネクチン、ビトロネクチン、テネイシンやオステオポンチン中に存在するアルギニン−グリシン−アスパラギン酸（ＲＧＤ）配列を認識するのに対し、ＶＬＡ−４とフィブロネクチンとの結合ではこのＲＧＤ配列は関与せず、ロイシン−アスパラギン酸−バリン（ＬＤＶ）をコア配列とするＣＳ１ペプチド部分が関与する（Ｐｕｌｉｄｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６：１０２４１−１０２４５，１９９１．）。Ｃｌｅｍｅｎｔｓらは、ＶＣＡＭ−１及びＭＡｄＣＡＭ−１のアミノ酸配列中に、ＬＤＶと類似の配列を見いだした。ＶＣＡＭ−１及びＭＡｄＣＡＭ−１分子のこのＣＳ−１類似配列の一部を改変した変異体がＶＬＡ−４及びＬＰＡＭ−１と結合出来ないことが明らかにされ（Ｃｌｅｍｅｎｔｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．１０７：２１２７−２１３５，１９９４，Ｖｏｎｄｅｒｈｅｉｄｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１２５：２１５−２２２，１９９４，Ｒｅｎｚ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１２５：１３９５−１４０６，１９９４，Ｋｉｌｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：２１９−２２６，１９９７．）、本ＣＳ−１類似配列がＶＬＡ−４／ＬＰＡＭ−１とＶＣＡＭ−１／ＭＡｄＣＡＭ−１との結合に重要であることが判明した。
また、ＣＳ−１類似構造を持つ同一のｃｙｃｌｉｃ  ｐｅｐｔｉｄｅがＶＬＡ−４及びＬＰＡＭ−１とＶＣＡＭ−１，ＭＡｄＣＡＭ−１及びＣＳ−１ペプチドとの結合を阻害することが報告されている（Ｖａｎｄｅｒｓｌｉｃｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５８：１７１０−１７１８，１９９７）。以上の事実は、適切なα４インテグリン阻害剤（本文中でのα４インテグリン阻害剤とは、α４β１及び／もしくはα４β７インテグリンを阻害する物質を意味する）を用いることによりα４インテグリンとＶＣＡＭ−１，ＭＡｄＣＡＭ−１，フィブロネクチンとの全ての相互作用を遮断可能であることを示す。
血管内皮細胞におけるＶＣＡＭ−１の発現が、ＬＰＳやＴＮＦ−α、ＩＬ−１等の起炎症性物質により誘導されること、そして炎症時には白血球の血流から炎症組織への浸潤がこのＶＬＡ−４／ＶＣＡＭ−１接着機構を用い行われることも知られている（Ｅｌｉｃｅｓ，Ｃｅｌｌ  ６０：５７７−５８４，１９９０，Ｏｓｂｏｒｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ  ５９：１２０３−１２１１，１９８９，Ｉｓｓｅｋｕｔｚ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｅｅｘ．Ｍｅｄ．１８３：２１７５−２１８４，１９９６．）。ＶＬＡ−４は、活性化リンパ球、単球、エオジン好性白血球、マスト細胞、好中球細胞表面上に発現されるので、ＶＬＡ−４／ＶＣＡＭ−１の接着機構はこれら細胞の炎症組織への浸潤に重要な役割を果たす。また、ＶＬＡ−４は、黒色腫細胞をはじめ多くの肉腫細胞上に発現することも報告されており、ＶＬＡ−４／ＶＣＡＭ−１の接着機構がこれら腫瘍の転移に関与することも明らかにされている。種々の病理学的過程にこのＶＬＡ−４／ＶＣＡＭ−１の接着機構が関与することは、種々の病理組織におけるＶＣＡＭ−１の発現を検討することにより明らかにされている。即ち、活性化された血管内皮細胞に加え、ＶＣＡＭ−１はリウマチ様滑膜（ｖａｎ  Ｄｉｎｔｈｅｒ−Ｊａｎｓｓｅｎ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：４２０７−４２１０，１９９１，Ｍｏｒａｌｅｓ−Ｄｕｃｒｅｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４９：１４２４−１４３１，１９９２．）、喘息（ｔｅｎ  Ｈａｃｋｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ａｌｌｅｒｇｙ  １２：１５１８−１５２５，１９９８．）及びアレルギー疾患における肺及び気道上皮（Ｒａｎｄｏｌｐｈ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０４：１０２１−１０２９，１９９９）、全身性エリテマトデス（Ｔａｋｅｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９２：３００８−３０１６，１９９３．），シェーグレン症候群（Ｅｄｗａｒｄｓ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．５２：８０６−８１１，１９９３．）、多発性硬化症（Ｓｔｅｆｆｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１４５：１８９−２０１，１９９４．）、乾せん（Ｇｒｏｖｅｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２９：６７−７２，１９９３．）等の自己免疫疾患での炎症組織、動脈硬化斑（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９２：９４５−９５１，１９９３．）、クローン病及び潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患での腸組織（Ｋｏｉｚｕｍｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１０３：８４０−８４７，１９９２  ａｎｄ  Ｎａｋａｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．６９：７７−８５，１９９３．）、糖尿病における膵島炎組織（Ｍａｒｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ．９：６３７−６４３，１９９６）、心臓及び腎臓移植拒絶中の移植片（Ｈｅｒｓｋｏｗｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１４５：１０８２−１０９４，１９９４  ａｎｄ  Ｈｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．４７：１３８３−１３９１，１９９５．）などで発現の増強が見られることが報告されており、これら種々の病態においてもＶＬＡ−４／ＶＣＡＭ−１の接着機構が関与する。
事実、これら炎症性疾患における動物モデルにおいて、ＶＬＡ−４もしくは、ＶＣＡＭ−１の抗体の生体内投与が病態の改善に有効であったことが多数報告されている。具体的には、Ｙｅｄｎｏｃｋら及びＢａｒｏｎらは、多発性硬化症モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルにおいて、α４インテグリンに対する抗体の生体内投与が発症率の抑制もしくは脳脊髄炎の抑制に効果を示すことを報告している（Ｙｅｄｎｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  ３５６：６３−６６，１９９２，Ｂａｒｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１７７：５７−６８，１９９３．）。Ｚｅｉｄｅｒらは、リウマチモデルであるマウスコラーゲン関節炎においてα４インテグリンに対する抗体の生体内投与が発症率を抑制することを報告している（Ｚｅｉｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２１：２４５２５２，１９９５．）。また、喘息モデルにおけるα４インテグリン抗体の治療効果は、Ａｂｒａｈａｍら及びＳａｇａｒａらにより（Ａｂｒａｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９３：７７６−７８７，１９９４  ａｎｄ  Ｓａｇａｒａ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔ．Ａｒｃｈ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１２：２８７−２９４，１９９７．）、炎症性腸疾患モデルにおけるα４インテグリン抗体の効果は、Ｐｏｄｏｌｓｋｙら（Ｐｏｄｏｌｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９２：３７２−３８０，１９９３．）により、インシュリン依存型糖尿病モデルにおけるα４インテグリン抗体及びＶＣＡＭ抗体の効果は、Ｂａｒｏｎらにより（Ｂａｒｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９３：１７００−１７０８，１９９４．）報告されている。また、動脈硬化での血管形成術後の再狭窄をα４インテグリン抗体の投与が抑制可能なことも、バブーンモデルを用い明らかにされている（Ｌｕｍｓｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｖａｓｃ．Ｓｕｒｇ．２６：８７−９３，１９９７．）。同様に、α４インテグリンもしくはＶＣＡＭ抗体が、移植片拒絶の抑制及び癌転移の抑制に有効であることも報告されている（Ｉｓｏｂｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５３：５８１０−５８１８，１９９４  ａｎｄ  Ｏｋａｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｓｅｒ  Ｒｅｓ．５４：３２３３−３２３６，１９９４．）。
ＬＰＡＭ−１のリガンドであるＭＡｄＣＡＭ−１は、ＶＣＡＭ−１とは異なり腸管粘膜、腸間膜リンパ節、パイエル板、脾臓中の高内皮細静脈（Ｈｉｇｈ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｖｅｎｕｌｅ；ＨＥＶ）上に恒常的に発現し、粘膜系リンパ球のホーミングに関与することは前述した。ＬＰＡＭ−１／ＭＡｄＣＡＭ−１接着機構が、リンパ球ホーミングにおける生理的役割に加え、幾つかの病理的過程にも関与することも知られている。Ｂｒｉｓｋｉｎらは、クローン病及び潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患の腸管炎症局所でのＭＡｄＣＡＭ−１の発現増強を報告している（Ｂｒｉｓｋｉｎ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１５１：９７−１１０，１９９７．）。また、Ｈａｎｎｉｎｅｎらはインシュリン依存性糖尿病モデルであるＮＯＤマウスの膵島炎組織中で、発現誘導が観察されることを報告している（Ｈａｎｎｉｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６０：６０１８−６０２５，１９９８．）。これら病態において、ＬＰＡＭ−１／ＭＡｄＣＡＭ−１接着機構が病態の進展に関与することは、抗ＭＡｄＣＡＭ抗体もしくは、抗β７インテグリン抗体の生体内投与により、炎症性腸疾患のマウスモデル（Ｐｉｃａｒｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５８：２０９９−２１０６，１９９７．）や前述のＮＯＤマウスモデルにおいて病態の改善が認められる（Ｈａｎｎｉｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６０：６０１８−６０２５，１９９８  ａｎｄ  Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ４６：１５４２−１５４７，１９９７．）ことにより明白である。
以上の事実は、適当なアンタゴニストによるＶＬＡ−４／ＶＣＡＭ−１，ＬＰＡＭ−１／ＶＣＡＭ−１，ＬＰＡＭ−１／ＭＡｄＣＡＭ−１接着機構の遮断は、前述の慢性炎症性疾患の治療に関し有効である可能性を提供する。前述のＶＬＡ−４アンタゴニストとしての抗ＶＬＡ−４抗体の使用は、ＷＯ９３／１３７９８，ＷＯ９３／１５７６４，ＷＯ９４／１６０９４，及びＷＯ９５／１９７９０に記載されている。また、ＶＬＡ−４アンタゴニストとしてのペプチド化合物は、ＷＯ９４／１５９５８，ＷＯ９５／１５９７３，ＷＯ９６／００５８１，ＷＯ９６／０６１０８に、そしてＶＬＡ−４アンタゴニストとしてのアミノ酸誘導体は、ＷＯ９９／１０３１３及びＷＯ９９／３６３９３に記載されている。しかしながら、経口吸収性の欠如、長期使用での免疫原性等の理由で実際に治療に用いられているものは現在のところ存在しない。
発明の開示
本発明は、α４インテグリン阻害作用を有する新規化合物を提供することを目的とする。
本発明は、又、該新規化合物を含有する医薬組成物を提供することを目的とする。
本発明は、又、α４インテグリン阻害剤を提供することを目的とする。
本発明は、又、α４インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾患、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、シェーグレン症候群、喘息、乾せん、アレルギー、糖尿病、心臓血管性疾患、動脈硬化症、再狭窄、腫瘍増殖、腫瘍転移又は移植拒絶のいずれかの治療剤または予防剤を提供することを目的とする。
発明者らは、上記の課題を解決するために、種々のフェニルプロピオン酸誘導体を合成しα４インテグリン阻害活性を調べた結果、ある特定の新規フェニルプロピオン酸誘導体、特に下記一般式（１）で表される化合物群に優れたα４インテグリン阻害活性を有することを見出し、本発明を完成するにいたった。
すなわち、本発明は下記一般式（１）で示されるフェニルプロピオン酸誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を提供する。
0004164871.tif 000002
［式中、Ａは下記一般式（２−１）〜（２−６）で表される基、−ＮＲ１−Ｚ、−ＮＲ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ、−ＮＲ１−ＳＯ２−Ｚ、−ＮＲ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｚ、−ＮＲ１−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−Ｚのいずれかを表し、
ここで、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基のいずれかを表し、Ｒ１とＺは結合して環を形成してもよく、場合により環中に１個または２個の酸素原子・窒素原子・硫黄原子を含んでいてもよい。
Ｚは下記一般式（２）で表される基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、一般式（２）で表される基で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルケニル基、アリール基で置換された低級アルケニル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルケニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキニル基、アリール基で置換された低級アルキニル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキニル基のいずれかを表し
0004164871.tif 000003
0004164871.tif 000004
（式中Ｒ２〜６、Ｒ１０〜１７、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２４〜２８はそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルコキシ基、アリール基で置換された低級アルコキシ基、ヘテロアリール基で置換された低級アルコキシ基、環状アルキル（環中にヘテロ原子を含んでも良い）オキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルケニル基、ニトロ基、シアノ基、置換または無置換アミノ基、カルボキシル基、低級アルキルオキシカルボニル基、置換または無置換のカルバモイル基、低級アルカノイル基、アロイル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、置換または無置換スルファモイル基のいずれかを表す。
Ａｒｍはベンゼン環、または酸素原子、硫黄原子または窒素原子より選ばれるヘテロ原子を０、１、２、３または４個含んだ環状アルキル基又は芳香環である。
Ｒ９、Ｒ２０及びＲ２３はそれぞれ同じでも異なってもよく、酸素原子、置換又は無置換のイミノ基、または硫黄原子を表す。
Ｒ１８とＲ１９はそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルケニル基、アリール基で置換された低級アルケニル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルケニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキニル基、アリール基で置換された低級アルキニル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキニル基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、置換または無置換アミノ低級アルキル基のいずれかを表し、また、Ｒ１８とＲ１９は結合して環を形成してもよく、場合により、環中に１または２個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子を含んでいてもよく、また、この環の置換基としては、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、低級アルカノイル基、アロイル基、ハロゲノ低級アルカノイル基、低級アルキルオキシ基、ニトロ基、シアノ基、置換または無置換アミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、置換または無置換のカルバモイル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、置換または無置換スルファモイル基のいずれかを表す。）
Ｂはヒドロキシル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシルアミノ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基のいずれかを表し、
Ｄは低級アルキル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基のいずれかを表し、これらは置換基を有していても良い。
ＥはＣ＝Ｏ、ＣＨＯＨのいずれかを表し、
Ｇ−Ｇ’はＣＨ−ＣＨ２またはＣＨ＝ＣＨ２のいずれかを表す。
Ｊ及びＪ’はそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルキルオキシ基、ニトロ基のいずれかを表す。］
本発明は、上記フェニルプロピオン酸誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分とする医薬組成物及びα４インテグリン阻害剤を提供する。
本発明は、又、上記フェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分とするα４インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾患、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、シェーグレン症候群、喘息、乾せん、アレルギー、糖尿病、心臓血管性疾患、動脈硬化症、再狭窄、腫瘍増殖、腫瘍転移、移植拒絶いずれかの治療剤または予防剤を提供する。
発明を実施するための最良の形態
本明細書における低級アルキル基等の「低級」という語は、炭素数が１〜６の基を意味するが、炭素数が１〜４であるのが好ましい。アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルカノイル基、アルキルアミノ基等の成分としてのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基は直鎖若しくは分岐鎖状であることができる。アルキル基の例としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、セカンダリーブチル基、ターシャリーブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などが挙げられる。アルケニル基はビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基等が挙げられる。アルキニル基としてはエチニル基、プロピニル基、ブチニル基等が挙げられる。環状アルキル基は、置換または無置換の環状アルキル基を意味し、例としてはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ノルボルニル基、アダマンチル基、シクロヘキセニル基等があげられる。アルコキシ基としてはメトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基等が挙げられる。ヘテロ原子は窒素、酸素、イオウ等が挙げられる。ハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を示している。ハロゲノアルキル基としてはクロロメチル基、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオルエチル基、ペンタフルオロメチル基等が挙げられる。ハロゲノアルコキシ基としてはトリクロロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基等が挙げられる。ヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基等が上げられる。環中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキル基は、置換または無置換のどちらでもよく、例としては、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基および上記一般式（２−１）、（２−２）、（２−３）、（２−４）又は（２−５）で表される基等が挙げられる。
本明細書においてアリール基は、置換または無置換のアリール基を意味し、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等が挙げられ、好ましくはフェニル基及び置換されたフェニル基であり、ハロゲン原子、アルコキシ基、アルキル基、水酸基、ハロゲノアルキル基、ハロゲノアルコキシ基、シアノ基、置換又は無置換アミノ基、ニトロ基、アルキルカルボニル基が特に置換基として好ましい。ヘテロアリール基は置換または無置換のヘテロアリール基を意味し、ピリジル基、ピリミジニル基、フリル基、チエニル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基等が挙げられ、好ましくはピリジル基、ピリミジニル基、フリル基、チエニル基及び置換されたピリジル基、ピリミジニル基、フリル基、チエニル基等であり、ハロゲン原子、アルコキシ基、アルキル基、水酸基、ハロゲノアルキル基、ハロゲノアルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、置換または無置換のアミノ基、シアノ基、ニトロ基、アルキルカルボニル基が特に置換基として好ましい。アリール基で置換された低級アルキル基はたとえばベンジル基及び置換されたベンジル基等があげられ、ハロゲン原子、アルコキシ基、アルキル基、水酸基、ハロゲノアルキル基、ハロゲノアルコキシ基、置換又は無置換アミノ基、アルキルチオ基が特に置換基として好ましい。ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基の例としては例えばピリジルメチル基が挙げられハロゲン原子、アルコキシ基、アルキル基、水酸基、ハロゲノアルキル基、ハロゲノアルコキシ基が特に置換基として好ましい。アルカノイル基としては、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ピバロイル基等が挙げられる。アロイル基としてはそれぞれ置換または無置換のベンゾイル基、ピリジルカルボニル基等が挙げられ、ハロゲン原子、アルコキシ基、アルキル基、水酸基、ハロゲノアルキル基、ハロゲノアルコキシ基が特に置換基として好ましい。ハロゲノアルカノイル基としては、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基等が挙げられる。アルキルスルホニル基としては、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基等があげられる。アリールスルホニル基としてはベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基等が挙げられる。ヘテロアリールスルホニル基としては、ピリジルスルホニル基等があげられる。ハロゲノアルキルスルホニル基としては、トリフルオロメタンスルホニル基等が挙げられる。アルキルオキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ターシャリーブトキシカルボニル基等、またアリール置換アルコキシカルボニル基としてはベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基等があげられる。置換カルバモイル基としては、メチルカルバモイル基、フェニルカルバモイル基、置換フェニルカルバモイル基、等が挙げられ、ハロゲン原子、アルコキシ基、アルキル基、水酸基、ハロゲノアルキル基、ハロゲノアルコキシ基が特に置換基として好ましい。置換チオカルバモイル基としては、メチルチオカルバモイル基、フェニルチオカルバモイル基、置換フェニルチオカルバモイル基等が挙げられハロゲン原子、アルコキシ基、アルキル基、水酸基、ハロゲノアルキル基、ハロゲノアルコキシ基が特に置換基として好ましい。本明細書において置換アミノ基における置換基としては、低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、低級アルカノイル基、アロイル基、ハロゲノ低級アルカノイル基、低級アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ヘテロアリールスルホニル基、ハロゲノアルキルスルホニル基、低級アルキルオキシカルボニル基、アリール置換低級アルキルオキシカルボニル基、置換または無置換のカルバモイル基、置換または無置換のチオカルバモイル基が挙げられる。
上記一般式（１）において、Ａで表される基としては一般式（２−１）〜（２−６）、−ＮＲ１−Ｚ、−ＮＲ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ、−ＮＲ１−ＳＯ２−Ｚのいずれかで表される基が好ましく、一般式（２−１）〜（２−６）、−ＮＲ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚがより好ましい。特に好ましくは、一般式（２−１）である。
Ｚで表される基のうち、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基は、置換または無置換を意味し、ここで置換基としては上記Ｒ２〜Ｒ６で述べたものと同様の置換基等が挙げられる。Ｚで表される基としては、一般式（２）で表される基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、一般式（２）で表される基で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基のいずれかで表される基が好ましく、さらに一般式（２）で表される基で置換された低級アルキル基、置換ヘテロアリール基が好ましい。又、一般式（２）で表される基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基、が好ましい。
一般式（１）において、Ａで表される基としては一般式（２−１）、（２−２）共に好ましく、一般式（２−１）、（２−２）中のＡｒｍは、芳香環が好ましく、特にベンゼン環、置換されたベンゼン環が好ましい。又、一般式（２−１）中のＲ１０及び一般式（２−２）中のＲ１４は、水素原子、低級アルキル基、置換された低級アルキル基が好ましく、ここで置換基としては、フェニル基、シアノ基、カルボキシル基等が好ましい。又、一般式（２−１）、（２−２）中のＲ１１〜Ｒ１７は、水素原子、ハロゲン、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン低級アルキル基、ハロゲン低級アルコキシ基、置換または無置換アミノ基、アンモニウム基が好ましい。
一般式（２−１）中のＲ９は、酸素原子、硫黄原子であるのが好ましく、特に、酸素原子であるのが好ましい。
又、式（２−１）中、Ａｒｍがベンゼン環、Ｒ９が酸素原子、Ｒ１０が低級アルキル基、Ｒ１１〜Ｒ１３が水素原子、ハロゲン原子、置換又は無置換アミノ基、ニトロ基、低級アルキル基、低級アルケニル基、水酸基、又は低級アルコキシ基のいずれかであるのが好ましい。
一般式（１）において、Ａで表される基としては一般式（２−３）、（２−４）、（２−５）も好ましく、上記一般式中、Ｒ２０、Ｒ２３は、酸素原子、硫黄原子であるのが好ましく、特に、酸素原子であるのが好ましい。また、上記一般式中、Ｒ１９，２２、２４、２５は水素原子、ハロゲン、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン低級アルキル基、ハロゲン低級アルコキシ基、置換または無置換アミノ基、アンモニウム基が好ましい。
Ｂで表される基としてはヒドロキシル基、または低級アルコキシ基が好ましく、特にヒドロキシル基が好ましい。
Ｄで表される基としてはアリール基、ヘテロアリール基が好ましい。
ここで、アリール基、ヘテロアリール基は置換または無置換を意味し、ここで置換基としては上記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７で述べたものと同様の置換基等が挙げられる。
これらの中でも、Ｄで表される基としては、アリール基中、フェニル基が、ヘテロアリール基中、ピリジル基が好ましく、中でも特にフェニル基が好ましく、特にその置換基としては、１〜３個、好ましくは、１又は２個の低級アルキル基若しくは低級アルコキシ基、フッ素原子や塩素原子などのハロゲン原子が好ましい。
なかでも、Ｄで表される基が２位および６位に置換基を有するフェニル基若しくはピリジル基が好ましく、その置換基がハロゲン原子若しくは低級アルキル基であるのが特に好ましい。
例えば、２，６−ジハロゲノフェニル、２，６−ジアルキルフェニル、２−ハロゲノ−６−アルキルフェニル、２，６−ジハロゲノピリジル、２，６−ジアルキルピリジル、２−ハロゲノ−６−アルキルピリジルが挙げられ、特に、２，６−ジクロロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、２，６−ジクロロピリジル、２，６−ジフルオロピリジル、２，６−ジメチルピリジル、２−クロロ−６−メチルピリジルが好ましい。更には、２，６−ジクロロフェニル、２，６−ジフルオロフェニルが好ましい。
Ｅで表される基としてはＣ＝Ｏ、ＣＨＯＨが好ましく、特にカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）が好ましい。
Ｇ−Ｇ’で表されるものとしてはＣＨ−ＣＨ２が好ましい。
Ｊ及びＪ’で表される基としては水素原子が好ましい
本発明においては、さらに、一般式（１）において、Ａが一般式（２−１）〜（２−６）で表される基、−ＮＲ１−Ｚ、−ＮＲ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ、−ＮＲ１−ＳＯ２−Ｚのいずれかで表される基、Ｚが一般式（２）で表される基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、一般式（２）で表される基で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基のいずれかで表される基、Ｂがヒドロキシル基、低級アルコキシ基のいずれかで表される基であるのが好ましい。
本発明では、一般式（１）において、Ａは一般式（２−１）〜（２−６）で表される基、−ＮＲ１−Ｚ、−ＮＲ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ、−ＮＲ１−ＳＯ２−Ｚ、−ＮＲ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｚ、−ＮＲ１−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−Ｚのいずれかを表し、
ここで、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基のいずれかを表し、Ｒ１とＺは結合して環を形成してもよく、場合により環中に１個または２個の酸素原子・窒素原子・硫黄原子を含んでいてもよい。
Ｚは一般式（２）で表される基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、一般式（２）で表される基で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルケニル基、アリール基で置換された低級アルケニル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルケニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキニル基、アリール基で置換された低級アルキニル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキニル基のいずれかを表し、
一般式（２）中Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルコキシ基、アリール基で置換された低級アルコキシ基、ヘテロアリール基で置換された低級アルコキシ基、環状アルキル（環中にヘテロ原子を含んでも良い）オキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルケニル基、ニトロ基、シアノ基、置換または無置換アミノ基、カルボキシル基、低級アルキルオキシカルボニル基、置換または無置換のカルバモイル基、低級アルカノイル基、アロイル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、置換または無置換スルファモイル基のいずれかを表す。
Ｂはヒドロキシル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシルアミノ基、低級アルキルアミノ基のいずれかを表し、
Ｄは低級アルキル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基のいずれかを表し、これらは置換基を有していても良い。
Ｊ及びＪ’はそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルキルオキシ基、ニトロ基のいずれかを表すものが好ましい。
式中
Ａが−ＮＲ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚで表される基、
Ｚが一般式（２）で表される基（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６がそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子で表される基）、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、ヘテロアリール基のいずれかで表される基、
Ｂがヒドロキシル基、または低級アルコキシ基で表される基、
ＥがＣ＝Ｏで表される基、
Ｇ−Ｇ’がＣＨ−ＣＨ２であり、
Ｊ及びＪ’が水素原子で表される基
Ｄが低級アルキル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基で置換基を有していても良く、これらのいずれかで表される基であるのが好ましい。
又、式中
Ａが一般式（２−１）〜（２−６）で表される基、
Ｂがヒドロキシル基、または低級アルコキシ基で表される基、
ＥがＣ＝Ｏで表される基、
Ｇ−Ｇ’がＣＨ−ＣＨ２であり、
Ｊ及びＪ’が水素原子で表される基
Ｄは低級アルキル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基で置換基を有していても良く、これらのいずれかで表される基であるのが好ましい。
又、一般式（２−１）で表される基としては、Ａｒｍがベンゼン環、Ｒ９が酸素原子、Ｒ１０が低級アルキル基、Ｒ１１〜Ｒ１３が水素原子、ハロゲン原子、置換又は無置換アミノ基、ニトロ基、低級アルキル基、低級アルケニル基、水酸基、又は低級アルコキシ基が好ましく、特に水素原子、ハロゲン原子、置換又は無置換アミノ基、ニトロ基が好ましい。
本発明のフェニルプロピオン酸誘導体（１）は次に示した方法を用いることにより製造することができる。例えば、一般式（１）において、−Ａが下記Ｑで定義される基、Ｂがヒドロキシル基であるフェニルプロピオン酸誘導体（９）は次のようにして製造する。
0004164871.tif 000005
カルボン酸（３）を無水酢酸中で加熱し、ラクトン（４）とした後にベンズアルデヒド（５）と縮合させる。ベンジリデン（６）を開環させた後、水素添加、ならびにエステル加水分解を経て、フェニルプロピオン酸（９）を製造することができる。
さらにオレフィン体（７）あるいはエステル体（８）から適当な還元剤によりカルボニル基を還元し、アルコールへ変換することができる。
この時、ベンズアルデヒド（５）の置換基Ｑについては一般式（１）の説明の中で述べられた−Ａの構造を持つか、または合成工程のいずれかの時点で−Ａへと変換可能な置換基、またはその置換基が適切な形で保護された構造をとる。
以上のようにして得られた、フェニルプロピオン酸（９）はカラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、再結晶などの方法で精製し、カルボン酸（９）を得ることができる。
また、例えば、カルボン酸（９）と適当な低級アルコールを、適当な縮合剤あるいは酸触媒存在下縮合させることにより、一般式（１）においてＢが低級アルコキシ基を示す化合物を得ることができる。
また、カルボン酸（９）とヒドロキシルアミンとを適当な縮合剤を用いて縮合させることにより、一般式（１）においてＢがヒドロキシルアミノ基を示す化合物を得ることができる。
また、上記において、ヒドロキシルアミンの代わりに、アミン若しくは低級アルキルアミンを適当な縮合剤を用いて縮合させることにより、一般式（１）においてＢがアミノ基若しくは低級アルキルアミノ基を示す化合物を得ることができる。
一般式（１）の部分構造−Ａ部としてあげられた各種の構造は以下の反応によってそれぞれ対応する前駆体より合成できる。以下の反応は、一般式（１）の一般的合成方法である化８の工程中の適切な段階において前駆体の構造Ｑより−Ａへの変換を行う事ができる。
Ｑとして水酸基、あるいは適切に保護された水酸基を持つ場合、必要に応じて脱保護を行い水酸基とした後、以下の変換が可能である。
Ｑの水酸基は有機溶媒中、適当な塩基の存在下、アルキルハライド、アルキルスルホネート等のアルキル化剤と反応させることで各種エーテル型構造を形成することができる。また各種アルコールとミツノブ反応により、ジアルキルアゾジカルボン酸の存在下反応を行うことによってもエーテル型化合物は得られる。また、有機溶媒中、適当な塩基または触媒の存在下、ハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリールあるいはアリールボロン酸又はヘテロアリールボロン酸と反応させることで各種アリールエーテル型、ヘテロアリールエーテル型構造を形成ことができる。
Ｑの水酸基はＤＭＦ、ジクロロメタンなどの有機溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基あるいは炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの無機塩基の存在下スルホン酸ハライド、スルホン酸無水物を作用させ対応するスルホン酸エステル型構造を形成することができる。
上記のスルホン化の反応条件を用いてトリフルオロメタンスルホン酸エステル（以下トリフラート）を得ることができる。このトリフラートはＤＭＦ，ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン），トルエン、ジオキサン等の溶媒中テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムや酢酸パラジウムなどのパラジウム触媒やその他の金属触媒を触媒に用い室温あるいは加温する事によって各種ボロン酸と反応させるスズキカップリング反応を用いることで、アリール置換体、ヘテロアリール置換体へと変換できる。上記のアリール置換型への変換反応はトリフラートのほかにＱがハロゲン原子で置換された化合物からも変換することができる。
Ｑとして適切に保護されたアミノ基を持つ場合、それぞれの保護基に応じた脱保護の方法により脱保護を行いアミノ基へと導ける。またＱとしてニトロ基を持つ場合は、金属触媒による水素添加反応、または各種還元剤による反応で、アミノ基へと導ける。以上のようにして得られたアミノ基は以下に述べる各種反応によってさらに各種の構造へと導ける。
アミノ基は有機溶媒中、適当な塩基の存在下、アルキルハライド、アルキルスルホネート等のアルキル化剤と反応させることでアルキルアミノ基へとさらに変換できる。また、有機溶媒中、適当な塩基の存在下、ハロゲン化アリールと反応させることで各種アリールアミン型構造を形成することができる。
またＤＭＦ，ジクロロメタン、トリアルキルオルトギ酸、トリアルキルオルト酢酸などの溶媒中で水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下各種アルデヒド、ケトンと反応させることでもアルキルアミノ基へと変換できる。上記のアミノ基、またはアルキルアミノ基は以下の反応にて各種の構造へと導ける。
アミノ基、またはアルキルアミノ基はＤＭＦ、ジクロロメタンなどの有機溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基あるいは炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの無機塩基の存在下、カルボン酸ハライド、カルボン酸無水物、スルホン酸ハライド、スルホン酸無水物を作用させ対応するアミド型、スルホンアミド酸型構造を形成することができる。またＤＭＦ，ジクロロメタン等の有機溶媒中適切な添加剤と縮合剤の存在下でカルボン酸を反応させることによってもアミド型構造は形成できる。
アミノ基、またはアルキルアミノ基はＤＭＦ，トルエン、ジクロロメタンなどの有機溶媒中、必要に応じてトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基の存在下、各種イソシアナート、イソチオシアナートと反応させることにより対応する尿素型、あるいはチオ尿素型構造を形成できる。
アミノ基は、ＤＭＦ，ジクロロメタン等の有機溶媒中適切な添加剤と縮合剤の存在下で適当に保護されたアミノカルボン酸を反応させることによって、あるいは適切な塩基の存在下、適当に保護されたアミノカルボン酸ハライドを反応させることによりアミド体が得られる。脱保護後、これを１，１−Ｃａｒｂｏｎｙｌｄｉｉｍｉｄａｚｏｌｅあるいはトリメチルオルソフォルメートと反応させることにより閉環した化合物を得ることが可能である。この閉環した化合物を適切な条件でアルキル化することによりこの閉環した化合物のＮ−アルキル体も合成可能である。
前述のスルホンアミド型構造からは、前述のミツノブ反応によりアルコールを反応させ、アルキル化を行うことができる。また有機溶媒中、適当な塩基の存在下、アルキルハライド、アルキルスルホネート等のアルキル化剤と反応させることでもアルキル化反応が可能である。前述の尿素型あるいはチオ尿素型構造を形成する際、適切な位置に脱離基を有するイソシアナート、イソチオシアナートを用いる場合、形成された尿素型あるいはチオ尿素型化合物を塩基等で処理することにより閉環した化合物を得ることが可能である。この化合物を適切な条件でＮ−アルキル化することも可能である。
本発明の一般式（１）で示されるフェニルプロピオン酸誘導体は、不斉炭素を含む為、光学異性体も考えられるが、本発明で示している化合物はこの光学異性体も含んでいる。またジアステレオマーが存在する化合物については、そのジアステレオマー及びジアステレオマー混合物も含まれる。また、本発明の一般式（１）で示されるフェニルプロピオン酸誘導体は移動性の水素原子を含む為、種々の互変異性体も考えられるが、本発明で示している化合物はこの互変異性体も含んでいる。また、本発明化合物におけるカルボキシル基は、生体内でカルボキシル基に交換される適当な置換基により置換されていてもよく、そのような置換基としては、例えば、低級アルコキシカルボニル基が挙げられる。より具体的には、メトキシカルボニル基、エトシキカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基等が挙げられる。
本発明の一般式（１）で示される化合物が塩の形態を成し得る場合、その塩は医薬的に許容しうるものであればよく、例えば、式中のカルボキシル基等の酸性基に対しては、アンモニウム塩、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、トリエチルアミン、エタノールアミン、モルホリン、ピペリジン、ジシクロヘキシルアミン等の有機アミンとの塩、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩が挙げることができる。式中に塩基性基が存在する場合の塩基性基に対しては、塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩、酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩が挙げることができる。塩を形成する方法としては、一般式（１）の化合物と必要な酸または塩基とを適当な量比で溶媒、分散剤中で混合することや、他の塩の形より陽イオン交換または陰イオン交換を行うことによっても得られる。
本発明の一般式（１）で示される化合物にはその溶媒和物、例えば水和物、アルコール付加物等も含んでいる。
一般式（１）で示される化合物またはその塩は、そのままあるいは各種の医薬組成物として投与される。このような医薬組成物の剤形としては、例えば錠剤、散剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、溶液剤、糖衣剤、デボー剤、またはシロップ剤にしてよく、普通の製剤助剤を用いて常法に従って製造することができる。
例えば錠剤は、本発明の有効成分であるフェニルプロピオン酸誘導体を既知の補助物質、例えば乳糖、炭酸カルシウムまたは燐酸カルシウム等の不活性希釈剤、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチン等の結合剤、アルギン酸、コーンスターチまたは前ゼラチン化デンプン等の膨化剤、ショ糖、乳糖またはサッカリン等の甘味剤、ペパーミント、アカモノ油またはチェリー等の香味剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはカルボキシメチルセルロース等の滑湿剤、脂肪、ワックス、半固形及び液体のポリオール、天然油または硬化油等のソフトゼラチンカプセル及び坐薬用の賦形剤、水、アルコール、グリセロール、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコース、植物油等の溶液用賦形剤と混合することによって得られる。
一般式（１）で示される化合物またはその塩を有効成分とする阻害剤はα４インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾患、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、シェーグレン症候群、喘息、乾せん、アレルギー、糖尿病、心臓血管性疾患、動脈硬化症、再狭窄、腫瘍増殖、腫瘍転移、移植拒絶いずれかの治療剤または予防剤に利用できる。なお、上記炎症性腸疾患としては、クローン病及び潰瘍性大腸炎が含まれる。
上記目的のために用いる投与量は、目的とする治療効果、投与方法、治療期間、年齢、体重などにより決定されるが、経口もしくは非経口のルートにより、通常成人一口あたりの投与量として経口投与の場合で１μｇ〜５ｇ、非経口投与の場合で０．０１μｇ〜１ｇを用いる。
実施例
以下の実施例により本発明を詳細に説明する。これらは本発明の好ましい実施態様でありこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例１  ４−フェニル−２−［４−（１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−３−イル）ベンジル］−４−オキソブタン酸（１０）の合成
下記のスキームに従って、化合物１０を合成した。
0004164871.tif 000006
すなわち、３−ベンゾイルプロピオン酸１．８０ｇ（１１，１０．１ｍｍｏｌ）を無水酢酸１０ｍｌ中、９０℃で５時間加熱し、溶媒留去後、シルカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製しラクトン体１２を７０５ｍｇ（４３％）得た。
このラクトン体１２  ４０２ｍｇ（２．５１ｍｍｏｌ）に対し、ｐ−ニトロベンズアルデヒド４６４ｍｇ（３．０７ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム２２７ｍｇ（２．７６ｍｍｏｌ）及び無水酢酸１０ｍｌを加えて、８０℃で１時間半加熱した。反応溶液に酢酸エチル、水を加えて希釈し、析出してきた固体を吸引濾過・乾燥しベンジリデン体１３を６８８ｍｇ（９３％）得た。
続いてベンジリデン体１３を５ｍｌのメタノールで溶かした後に、ナトリウムメトキシド４６４ｍｇ（２８％メタノール溶液、２．４０ｍｍｏｌ）を２ｍｌのメタノールで希釈して加えた。１時間後、水を加えて析出してきた固体を吸引濾過・乾燥し、メチルエステル体１４を６３１ｍｇ（８４％）得た。
さらにエステル体１４  ３０５ｍｇに７．５％  Ｐｄ−Ｃ（ｗｅｔ）５８．５ｍｇ、エタノール１０ｍｌを加え水素ガス雰囲気下で６時間反応を行った。その後セライト濾過、溶媒留去ののちシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、還元体１５を７７．８ｍｇ（２８％）得た。
還元体１５  ７７．８ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）に２−イソシアナト安息香酸メチル４４．０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル２ｍｌを加え７０℃に加熱した。２時間後、トリエチルアミン（４３．５ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を加えて１１時間７０℃で反応させた。その後、沈殿物を吸引濾過・乾燥し環化体を５０．８ｍｇ得た。さらに濾液について溶媒留去後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１−１：１）にて精製し環化体を合わせて４１．６ｍｇ（ｔｏｔａｌ  ８０％）得た。この環化体９２．４ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  ３ｍｌに溶かし、炭酸カリウム３４．１ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル６８．０ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）を加えて１時間撹拌した。ＤＭＦを留去した後に酢酸エチルと水で希釈、酢酸エチル層を分液した。さらに水層を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層と合わせて飽和食塩水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後溶媒を留去し、メチルエステル体１６を９９．２ｍｇ（ｑｕａｎｔ．）得た。
メチルエステル体１６  ８８．１ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  ２ｍｌ，水０．４ｍｌに溶かし水酸化リチウム一水和物１２．８ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）を加えて５時間撹拌した。ＴＨＦを減圧留去した後に、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、水層を分液した。さらに酢酸エチル層を水で抽出し、水層を合わせて１Ｎ−ＨＣｌで酸性にし酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去後、シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝１００：１−４０：１）で精製し、化合物１０を４６．１ｍｇ（５４％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３  ＯＤ）δ  ２．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４  ａｎｄ  ８Ｈｚ），３．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８  ａｎｄ  ４Ｈｚ），３．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４  ａｎｄ  ６Ｈｚ），３．３４（１Ｈ，ｓ），３．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８  ａｎｄ  ９Ｈｚ），３．６２（３Ｈ，ｓ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４５（５Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８，７  ａｎｄ  ２Ｈｚ），７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８  ａｎｄ  ２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４１（Ｍ−Ｈ）−
実施例２  ４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［４−（１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−３−イル）ベンジル］−４−オキソブタン酸（１７）の合成
下記のスキームに従って、化合物１７を合成した。
0004164871.tif 000007
すなわち、２，６−ジクロロアセトフェノン４．３９ｇ（２３．２ｍｍｏｌ）を２−ヒドロキシ−２−メトキシ酢酸メチル（３．３５ｇ，２７．９ｍｍｏｌ）とｐ−トシル酸一水和物（１６８ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）触媒下、トルエン中で還流した。反応溶液に酢酸エチル、水を加えて希釈して酢酸エチル層を分液したのち、酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去し残査をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２５：１）にかけ、エステル体１８を２．５０ｇ（４２％）得た。
このエステル体１８（２．５０ｇ）を７．５％  Ｐｄ−Ｃ  ２５９ｍｇ（５０％  ｗｅｔ）触媒下、水素ガス雰囲気下で２時間撹拌し、セライト濾過・溶媒留去を行った。その後、水酸化リチウム一水和物８０７ｍｇ（１９．２ｍｍｏｌ），ＴＨＦ  ６０ｍｌ，水１２ｍｌを加えて４時間撹拌した。ＴＨＦを減圧留去した後に、酢酸エチルと水で希釈し水層を分液した。水層に１Ｎ−ＨＣｌを加えて酸性にし、析出してきた固体を吸引濾過・乾燥し、３−（２，６−ジクロロベンゾイル）プロピオン酸（１９）を２．１８ｇ（９２％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．５４（３Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２４５（Ｍ−Ｈ）−
その後は実施例１と同様な方法により４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［４−（１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−３−イル）ベンジル］−４−オキソブタン酸  メチルエステル（２０）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．２０（５Ｈ，ｍ），３．６４（３Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），７．２８（９Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８  ａｎｄ  ２Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８  ａｎｄ  ２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５２５（ＭＨ）＋
化合物２０より実施例１と同様に水酸化リチウム一水和物による加水分解を行い、化合物１７を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．２０（５Ｈ，ｍ），３．６３（３Ｈ，ｓ），７．２６（７Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８  ａｎｄ  ２Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８  ａｎｄ  ２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５０９（Ｍ−Ｈ）−
実施例３  ４−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［４−（１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−３−イル）ベンジル］−４−オキソブタン酸（２１）の合成
下記のスキームに従って、化合物２１を合成した。
0004164871.tif 000008
すなわち、２０ｍｌのＴＨＦにプロピオル酸エチル１．０１ｍｌ（１０．０ｍｍｏｌ）を溶かした溶液に１．６Ｍのｎ−ブチルリチウムＴＨＦ溶液６．８８ｍｌ（１１．０ｍｍｏｌ）を−７８℃にて滴下し、２０分後２，６−ジフルオロベンズアルデヒド１．７４ｇ（１２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍｌ）をゆっくり滴下した。２時間後、酢酸２ｍｌを加えて反応を停止し、酢酸エチルと水を加えて希釈し、酢酸エチル層を分液した。さらに水層を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を合わせて、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去し残査をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１−７：１）にかけ、エステル体２２を１．２４ｇ（５２％）得た。
このエステル体２２（１．２４ｇ，５．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  １５ｍｌ中、トリｎ−ブチルアミン６．１５ｍｌ（２５．８ｍｍｏｌ）と６０℃で３時間撹拌したのち、酢酸ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８６．６ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびギ酸（０．７８ｍｌ，２０．７ｍｍｏｌ）を加えて再び６０℃で撹拌した。１時間後、ＤＭＦを減圧留去した後に１Ｎ−ＨＣｌを加えて、ジエチルエーテルにて抽出した。この有機層を飽和食塩水にて洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１）にかけ、化合物２３を７１９ｍｇ（５８％）得た。
その後は実施例１と同様な方法により化合物２１を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．２０（５Ｈ，ｍ），３．６２（３Ｈ，ｓ），６．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３０（７Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８  ａｎｄ  ２Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８  ａｎｄ  ２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７７（Ｍ−Ｈ）−
実施例４  ４−（４−クロロフェニル）−２−［４−（１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−３−イル）ベンジル］−４−オキソブタン酸の合成
３−（４−クロロベンゾイル）プロピオン酸を原料とし、実施例１と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．９８（２Ｈ，ｍ），３．３４（３Ｈ，ｍ），３．６３（３Ｈ，ｓ），７．３２（８Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８  ａｎｄ  ２Ｈｚ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８  ａｎｄ  ２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７５（Ｍ−Ｈ）−
実施例５  （Ｅ）−２−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］−３−［４−（１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−３−イル）フェニル］アクリル酸
工程１  （Ｅ）−２−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］−３−［４−ニトロフェニル］アクリル酸  メチルエステル
化合物１９を原料とし、化合物１４（実施例１）と同様にして得た。
工程２  （Ｅ）−２−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］−３−［４−アミノフェニル］アクリル酸  メチルエステル
（Ｅ）−２−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］−３−［４−ニトロフェニル］アクリル酸  メチルエステル  １３５ｍｇ、７．５％パラジウム／炭素  ２０ｍｇ、酢酸エチル  ９ｍｌの混合物を水素雰囲気下攪拌した。この反応液をセライト濾過、溶媒を留去し表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６４（ＭＨ）＋
工程３  （Ｅ）−２−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］−３−［４−（１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−３−イル）フェニル］アクリル酸
（Ｅ）−２−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］−３−［４−アミノフェニル］アクリル酸  メチルエステルを原料として化合物１０（実施例１）と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．５５（３Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｓ），７．２５−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．４０−７．６０（６Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｔ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｄ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５０９（ＭＨ）＋
実施例６  ４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［４−［［（２−メトキシカルボニルフェニル）アミノ］カルボニルアミノ］ベンジル］−４−オキソブタン酸
化合物１７（実施例２）と同様にして表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５２９（ＭＨ）＋
実施例７  ４−（２，６−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−［４−（１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−３−イル）ベンジル］ブタン酸
工程１  ３−［４−［［５−（２，６−ジクロロフェニル）−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル］メチル］フェニル］−１−メチルキナゾリン−２，４−ジオン
４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［４−（１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−３−イル）ベンジル］−４−オキソブタン酸  メチルエステル（２０）１００ｍｇ、水素化ホウ素ナトリウム  ３ｍｇ、テトラヒドロフラン  ５ｍｌ、水  １ｍｌの混合物を攪拌した。酢酸エチルを抽出溶媒として常法により後処理して得られた残渣を逆相ＨＰＬＣで精製し表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９５（ＭＨ）＋
工程２  ４−（２，６−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−［４−（１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−３−イル）ベンジル］ブタン酸
３−［４−［［５−（２，６−ジクロロフェニル）−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル］メチル］フェニル］−１−メチルキナゾリン−２，４−ジオン  ７ｍｇ、水酸化リチウム・一水和物  ０．６ｍｇ、テトラヒドロフラン５ｍｌの混合物を攪拌した。溶媒を留去して得られた残渣を逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１３（ＭＨ）＋
実施例８−１３
下記化合物は、実施例（化合物１７、実施例２）もしくは製造法について記載した上記の方法と同様にして、又は当業者に自明の変法を適用して容易に製造することができる。
実施例８
４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［４−（１−メチル−２，４−ジオキソ−５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−３−イル）ベンジル］−４−オキソブタン酸
実施例９
４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［４−（１−メチル−２，４−ジオキソ−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−３−イル）ベンジル］−４−オキソブタン酸
実施例１０
４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［４−（１−メチル−２，４−ジオキソ−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−３−イル）ベンジル］−４−オキソブタン酸
実施例１１
４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［４−（１−メチル−２，４−ジオキソ−６−ジメチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−３−イル）ベンジル］−４−オキソブタン酸
実施例１２
４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［４−（１−メチル−２，４−ジオキソ−７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−３−イル）ベンジル］−４−オキソブタン酸
実施例１３
４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［４−（１−メチル−２，４−ジオキソ−５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−３−イル）ベンジル］−４−オキソブタン酸
以下に実施例１〜１３の化合物の構造式を示す。
0004164871.tif 000009
0004164871.tif 000010
実施例６
0004164871.tif 000011
（試験例）ＶＣＡＭ阻害活性（ＶＣＡＭ−１／α４β１結合アッセイ）
インテグリンα４β１を発現していることが知られているヒトＴ細胞系細胞株Ｊｕｒｋａｔ（ＡＴＣＣ  ＴＩＢ−１５２）のＶＣＡＭ−１への結合を阻害する試験物質の能力を測定した。
９６ウェルのマイクロタイタープレート（Ｎｕｎｃ  Ｍａｘｉｓｏｒｐ）に緩衝液Ａ（０．１Ｍ  ＮａＨＣＯ３、ｐＨ９．６）で希釈した組換えヒトＶＣＡＭ−１（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ）溶液（５００ｎｇ／ｍｌ）を１００μｌ／ウェル加え、４℃で一晩インキュベートした。結合していないＶＣＡＭ−１はＰＢＳで１回洗浄することにより除いた。洗浄後、ブロックエース（大日本製薬）をＰＢＳで４倍に希釈した緩衝液（緩衝液Ｂ）を１５０μｌ／ウェル加え、室温で１時間インキュベートした。緩衝液Ｂの除去後に、ＰＢＳで１回洗浄を実施した。
Ｊｕｒｋａｔ細胞をダルベッコ改変イーグル培地（ＳＩＧＭＡ、以下ＤＭＥＭと呼ぶ）で２回洗浄し、１０μｇ／ｍｌのＣａｌｃｅｉｎ−ＡＭ（和光純薬）を含むＤＭＥＭ中で３７℃、３０分間、暗所にてインキュベートすることにより蛍光標識した後、結合緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１％  ＢＳＡを含むＤＭＥＭ）に再懸濁した。
プレートに結合緩衝液で希釈した種々の濃度の試験物質を５０μｌ加え、直ちに蛍光標識したＪｕｒｋａｔ細胞（４×１０６細胞／ｍｌ）を５０μｌ加え（最終容量１００μｌ／ウェル）、室温で３０分間インキュベートした。プレート振盪機（ＩＫＡ  ＭＴＳ−４）上で８００ｒｐｍ、３０秒間振盪し、直ちに溶液を除去することにより、結合していない細胞を除いた。蛍光プレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ  １４２０  ＡＲＶＯマルチラベルカウンター）を用いてウェルに残った結合細胞の蛍光量を定量した（フィルター  励起波長：４８５ｎｍ、発光波長：５３５ｎｍ）。ここで得られた蛍光強度はＶＣＡＭ−１に結合してプレート上に残ったＪｕｒｋａｔ細胞の数に比例する。試験物質を含まないウェルの蛍光強度を１００％とした時の種々の濃度における各試験物質の結合率を求め、５０％結合阻害をもたらす濃度ＩＣ５０を計算したところ、活性を示すことが確認された。
（試験例）ＶＣＡＭ阻害活性（ＶＣＡＭ−１／α４β７結合アッセイ）
インテグリンα４β７を発現していることが知られているヒトＢ細胞リンパ腫細胞株ＲＰＭＩ−８８６６のＶＣＡＭ−１への結合を阻害する試験物質の能力を測定した。
９６ウェルのマイクロタイタープレート（Ｎｕｎｃ  Ｍａｘｉｓｏｒｐ）に緩衝液Ａ（０．１Ｍ  ＮａＨＣＯ３、ｐＨ９．６）で希釈した組換えヒトＶＣＡＭ−１（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ）溶液（５００ｎｇ／ｍｌ）を１００μｌ／ウェル加え、４℃で一晩インキュベートした。結合していないＶＣＡＭ−１はＰＢＳで１回洗浄することにより除いた。洗浄後、ブロックエース（大日本製薬）をＰＢＳで４倍に希釈した緩衝液（緩衝液Ｂ）を１５０μｌ／ウェル加え、室温で１時間インキュベートした。緩衝液Ｂの除去後に、ＰＢＳで１回洗浄を実施した。
ＲＰＭＩ−８８６６細胞を１０μｇ／ｍｌのＣａｌｃｅｉｎ−ＡＭ（和光純薬）を含むダルベッコ改変イーグル培地（ＳＩＧＭＡ、以下ＤＭＥＭと呼ぶ）中で３７℃、３０分間インキュベートすることにより蛍光標識した後、４ｍＭのＭｎＣｌ２を含む結合緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１％  ＢＳＡを含むＤＭＥＭ）に再懸濁した。
プレートに結合緩衝液で希釈した種々の濃度の試験物質を５０μｌ加え、直ちに蛍光標識したＲＰＭＩ−８８６６細胞（４×１０６細胞／ｍｌ）を５０μｌ加え（最終容量１００μｌ／ウェル）、室温で３０分間インキュベートした。プレート振盪機（ＩＫＡ  ＭＴＳ−４）上で８００ｒｐｍ、３０秒間振盪し、直ちに溶液を除去することにより、結合していない細胞を除いた。蛍光プレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ  １４２０  ＡＲＶＯマルチラベルカウンター）を用いてウェルに残った結合細胞の蛍光量を定量した（フィルター  励起波長：４８５ｎｍ、発光波長：５３５ｎｍ）。ここで得られた蛍光強度はＶＣＡＭ−１に結合してプレート上に残ったＲＰＭＩ−８８６６細胞の数に比例する。試験物質を含まないウェルの蛍光強度を１００％とした時の種々の濃度における各試験物質の結合率を求め、５０％結合阻害をもたらす濃度ＩＣ５０を計算した。
得られた試験結果を表１に示す。活性はＩＣ５０値が０．８μｍｏｌ／Ｌ以下をＡ，０．８μｍｏｌ／Ｌより大きく４μｍｏｌ／Ｌ以下をＢ，４μｍｏｌ／Ｌより大きく２０μｍｏｌ／Ｌ以下をＣ，２０μｍｏｌ／Ｌより大きく１００μｍｏｌ／Ｌ以下の場合をＤと表す。
0004164871.tif 000012
上記から明らかのごとく新規フェニルプロピオン酸誘導体は優れたα４インテグリン阻害活性を示した。
本発明の新規フェニルプロピオン酸誘導体は優れたα４インテグリン阻害活性を示した。従って本発明の新規フェニルプロピオン酸誘導体はα４インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾患、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、シェーグレン症候群、喘息、乾せん、アレルギー、糖尿病、心臓血管性疾患、動脈硬化症、再狭窄、腫瘍増殖、腫瘍転移、移植拒絶のいずれかの治療剤または予防剤を提供するものであり、上記炎症性腸疾患としては、クローン病及び潰瘍性大腸炎が含まれる。
本発明化合物は、α４インテグリン阻害活性を示し、かつ、血漿中での安定性に優れ、有用である。
また、本発明化合物は、経口投与時の血中濃度あるいはバイオアベイラビリティーが高く、経口剤として有用である。