(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造を有する化合物：
【化１】
0004187437.tif 000103
（式中、ｎは１〜５の整数であり；Ｒ１およびＲ２は各々独立に、未置換のＣ１〜Ｃ６アルキルであり；ＷおよびＸは各々独立に水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；ＹはＯ、ＳまたはＮＲ３であり、ここでＲ３は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または、保護基であって、メチルカルバメート基、エチルカルバメート基、トリクロロエチルカルバメート基、ｔ−ブチルカルバメート基、ベンジルカルバメート基、アセトアミド基、トリフルオロアセトアミド基、またはベンジル基から選択される保護基であり；そしてＺは、式：
【化２】
0004187437.tif 000104
のＣＤ環構造、式：
【化３】
0004187437.tif 000105
のステロイド環構造または式：
【化４】
0004187437.tif 000106
のビタミンＤ構造であり、Ｚの構造の環はいずれも１以上の不飽和結合を所望により有していてもよく、Ｚの構造の各々は、１以上の置換基であって、水酸基；低級アルキルオキシ基；アミノ基；アルキル基；アルキリデン基；オキソ基；置換アルキル基であって、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、tert−ブチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、アリル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｏ−またはｐ−ニトロベンジル基から選択される置換アルキル基；から選択される置換基を所望により有していてもよく、該置換基は、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基で置換されてもよいアセチル基またはベンゾイル基；置換シリル基であって、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル基またはtert−ブチルジフェニルシリル基から選択される置換シリル基；アルキル基；置換アルキル基であって、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、tert−ブチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、アリル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、およびｏ−またはｐ−ニトロベンジル基から選択される置換アルキル基；で保護されていてもよく、Ｚのステロイド環構造が不飽和結合を有している場合には、該不飽和結合は、１以上の４−フェニル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオンまたはマレイン酸ジエチルから選択される保護基を所望により有していてもよく、そして、ＺのビタミンＤ構造はＳＯ2の付加によって保護されていてもよい）
【請求項２】
Ｚが
【化５】
0004187437.tif 000107
【化６】
0004187437.tif 000108
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は各々独立に水素；水酸基；低級アルキルオキシ基；アミノ基；アルキル基；アルキリデン基；オキソ基；置換アルキル基であって、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、tert−ブチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、アリル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｏ−またはｐ−ニトロベンジル基から選択される置換アルキル基；または、保護された水酸基であって、該保護基が、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基で置換されてもよいアセチル基またはベンゾイル基；置換シリル基であって、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル基またはtert−ブチルジフェニルシリル基から選択される置換シリル基；アルキル基；置換アルキル基であって、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、tert−ブチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、アリル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、およびｏ−またはｐ−ニトロベンジル基から選択される置換アルキル基；であり；そしてＲ６およびＲ７は各々独立に水素；水酸基；低級アルキルオキシ基；アミノ基；アルキル基；アルキリデン基；オキソ基；置換アルキル基であって、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、tert−ブチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、アリル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｏ−またはｐ−ニトロベンジル基から選択される置換アルキル基；または、保護された水酸基であって、該保護基が、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基で置換されてもよいアセチル基またはベンゾイル基；置換シリル基であって、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル基またはtert−ブチルジフェニルシリル基から選択される置換シリル基；アルキル基；置換アルキル基であって、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、tert−ブチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、アリル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、およびｏ−またはｐ−ニトロベンジル基から選択される置換アルキル基；である、保護された水酸基か、またはＲ６およびＲ７は一緒になって二重結合を形成する）
である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
下記構造：
【化７】
0004187437.tif 000109
を有する請求項１記載の化合物。
【請求項４】
下記構造：
【化８】
0004187437.tif 000110
を有する請求項１記載の化合物。
【請求項５】
下記構造：
【化９】
0004187437.tif 000111
（式中、ＴＢＳは、tert−ブチルジメチルシリル基である）
を有する請求項１記載の化合物。
【請求項６】
下記構造：
【化１０】
0004187437.tif 000112
（式中、Ｒ１８およびＲ１９は同一でも異なってもよく、各々、水素原子、または保護基であって、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基で置換されてもよいアセチル基またはベンゾイル基；置換シリル基であって、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル基またはtert−ブチルジフェニルシリル基から選択される置換シリル基；アルキル基；置換アルキル基であって、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、tert−ブチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、アリル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、およびｏ−またはｐ−ニトロベンジル基から選択される置換アルキル基；である保護基を示す）
から成る群から選択される構造を有する請求項１記載の化合物。
【請求項７】
ｎ＝１である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１８およびＲ１９が同一でも異なってもよく、各々水素原子またはtert−ブチルジメチルシリル基である、請求項６記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野と発明が解決しようとする課題】
本出願を通じて、各種刊行物が引用される。これらの刊行物の開示はその全てが、本発明が属する技術の水準を十分に記載するために本出願中に引用により取り込まれる。
【０００２】
ビタミンＤおよびその誘導体は、重要な生理学的機能を有する。例えば、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3は、カルシウム代謝調節活性、増殖阻害活性、腫瘍細胞等の細胞に対する分化誘導活性、および免疫調節活性などの広範な生理学的機能を示す。しかし、ビタミンＤ3誘導体は高カルシウム血症などの望ましくない副作用を示す。
【０００３】
特定の疾患の治療における効果を保持する一方で付随する副作用を減少させるために、新規ビタミンＤ誘導体が開発されている。
例えば、日本特許公開公報昭和６１−２６７５５０号（１９８６年１１月２７日発行）は、免疫調節活性と腫瘍細胞に対する分化誘導活性を示す９，１０−セコ−５，７，１０（１９）−プレグナトリエン誘導体を開示している。さらに、日本特許公開公報昭和６１−２６７５５０号（１９８６年１１月２７日発行）は、最終産物を製造するための２種類の方法も開示しており、一方は出発物質としてプレグネノロンを使用する方法で、他方はデヒドロエピアンドロステロンを使用する方法である。
【０００４】
１α，２５−ジヒドロキシ−２２−オキサビタミンＤ3（ＯＣＴ）、即ち、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3の２２−オキサアナログ体は、強力なインビトロ分化誘導活性を有する一方、低いインビボカルシウム上昇作用（calcemic liability）を有する。ＯＣＴは、続発性上皮小体機能亢進症および乾癬の治療の候補として臨床的に試験されている。
【０００５】
日本特許公開公報平成６−０７２９９４（１９９４年３月１５日発行）は、２２−オキサコレカルシフェロール誘導体およびその製造方法を開示している。この公報は、２０位に水酸基を有するプレグネン誘導体をジアルキルアクリルアミド化合物と反応させてエーテル化合物を得て、次いで得られたエーテル化合物を有機金属化合物と反応させて所望の化合物を得ることを含む、オキサコレカルシフェロール誘導体の製造方法を開示している。
【０００６】
日本特許公開公報平成６−０８０６２６号（１９９４年３月２２日発行）は、２２−オキサビタミンＤ誘導体を開示している。この公報はまた、出発物質としての１α，３β−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−プレグネ−５，７−ジエン−２０（Ｓ又はＲ）−オールを塩基の存在下でエポキシドと反応させて２０位からエーテル結合を有する化合物を得ることを含む方法を開示している。
【０００７】
さらに、日本特許公開公報平成６−２５６３００号（１９９４年９月１３日発行）およびKubodera他（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 4(5): 753-756, 1994）は、１α，３β−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−プレグナ−５，７−ジエン−２０（Ｓ）−オールを４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３−メチル−２−ブテン−１−ブロミドと反応させてエーテル化合物を得て、それを脱保護し、そして脱保護されたエーテル化合物をシャープレス酸化することを含む、エポキシ化合物を立体特異的に製造する方法を開示している。しかし、上記方法は、ステロイド基の側鎖にエーテル結合およびエポキシ基を導入するのに１工程より多くの工程を必要とし、従って所望の化合物の収率が低くなる。
【０００８】
さらに、上記文献のいずれにも、アルコール化合物を末端に脱離基を有するエポキシ炭化水素化合物と反応させて、それによりエーテル結合を形成する合成方法は開示されていない。また、上記文献には、側鎖にエーテル結合およびエポキシ基を有するビシクロ［４．３．０］ノナン構造（本明細書中以下においてＣＤ環構造と称する）、ステロイド構造またはビタミンＤ構造は開示されていない。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明は、以下の式Ｉの構造を有する化合物の製造方法であって：
【００１０】
【化１１】
0004187437.tif 000002
【００１１】
（式中、ｎは１〜５の整数であり；Ｒ1およびＲ2は各々独立に、所望により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；ＷおよびＸは各々独立に水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；ＹはＯ、ＳまたはＮＲ3であり、ここでＲ3は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは保護基であり；そしてＺは、
【００１２】
【化１２】
0004187437.tif 000003
【００１３】
であり、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16およびＲ17は各々独立に水素、置換または未置換の低級アルキルオキシ、アミノ、アルキル、アルキリデン、カルボニル、オキソ、ヒドロキシル、または保護されたヒドロキシルであり；そしてＲ6およびＲ7は各々独立に水素、置換または未置換の低級アルキルオキシ、アミノ、アルキル、アルキリデン、カルボニル、オキソ、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルであるか、または一緒になって二重結合を形成する）；
（ａ）以下の式ＩＶ：
【００１４】
【化１３】
0004187437.tif 000004
【００１５】
（式中、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記定義の通りである）
を有する化合物を塩基の存在下で以下の式ＶまたはＶ’：
【００１６】
【化１４】
0004187437.tif 000005
【００１７】
（式中、ｎ、Ｒ1およびＲ2は上記定義の通りであり、そしてＥは脱離基である）の構造を有する化合物と反応させて式Ｉの化合物を製造すること；並びに
（ｂ）かくして製造された化合物を回収すること、
を含む方法を提供する。
【００１８】
本発明はまた、式Ｉの構造を有する化合物を提供する：
【００１９】
【化１５】
0004187437.tif 000006
【００２０】
（式中、ｎは１〜５の整数であり；Ｒ1およびＲ2は各々独立に、所望により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；ＷおよびＸは各々独立に水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；ＹはＯ、ＳまたはＮＲ3であり、ここでＲ3は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは保護基であり；そしてＺは、
【００２１】
【化１６】
0004187437.tif 000007
【００２２】
であり、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16およびＲ17は各々独立に水素、置換または未置換の低級アルキルオキシ、アミノ、アルキル、アルキリデン、カルボニル、オキソ、ヒドロキシル、または保護されたヒドロキシルであり；そしてＲ6およびＲ7は各々独立に水素、置換または未置換の低級アルキルオキシ、アミノ、アルキル、アルキリデン、カルボニル、オキソ、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルであるか、または一緒になって二重結合を形成する）
本発明はさらに、以下の式ＶＩの構造を有する化合物の製造方法であって：
【００２３】
【化１７】
0004187437.tif 000008
【００２４】
（式中、ｎは１〜５の整数であり；Ｒ1およびＲ2は各々独立に、所望により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；ＷおよびＸは各々独立に水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；ＹはＯ、ＳまたはＮＲ3であり、ここでＲ3は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは保護基であり；そしてＺは、
【００２５】
【化１８】
0004187437.tif 000009
【００２６】
【化１９】
0004187437.tif 000010
【００２７】
であり、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16およびＲ17は各々独立に水素、置換または未置換の低級アルキルオキシ、アミノ、アルキル、アルキリデン、カルボニル、オキソ、ヒドロキシル、または保護されたヒドロキシルであり；そしてＲ6およびＲ7は各々独立に水素、置換または未置換の低級アルキルオキシ、アミノ、アルキル、アルキリデン、カルボニル、オキソ、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルであるか、または一緒になって二重結合を形成する）；
（ａ）以下の式ＩＶ：
【００２８】
【化２０】
0004187437.tif 000011
【００２９】
（式中、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記定義の通りである）
を有する化合物を塩基の存在下で以下の式Ｖまたは式Ｖ’：
【００３０】
【化２１】
0004187437.tif 000012
【００３１】
（式中、ｎ、Ｒ1およびＲ2は上記定義の通りであり、そしてＥは脱離基である）の構造を有する化合物と反応させて式Ｉ：
【００３２】
【化２２】
0004187437.tif 000013
【００３３】
の構造を有するエポキシド化合物を製造すること；
（ｂ）そのエポキシド化合物を還元剤で処理して式ＶＩの化合物を製造すること；および
（ｃ）かくして製造された化合物を回収すること；
を含む方法を提供する。
【００３４】
本発明はさらに、以下の構造を有する化合物の製造方法であって：
【００３５】
【化２３】
0004187437.tif 000014
【００３６】
（式中、ｎは１〜５の整数であり；Ｒ1およびＲ2は各々独立に、所望により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；ＷおよびＸは各々独立に水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；ＹはＯ、ＳまたはＮＲ3であり、ここでＲ3は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは保護基であり；そしてＺ’は、１以上の保護または未保護の置換基および／または１以上の保護基を所望により有するビタミンＤ構造であり、ここでＺ’は好ましくは：
【００３７】
【化２４】
0004187437.tif 000015
【００３８】
であり、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は各々独立に水素、置換または未置換の低級アルキルオキシ、アミノ、アルキル、アルキリデン、カルボニル、オキソ、ヒドロキシル、または保護されたヒドロキシルである）；
（ａ）下記構造：
【００３９】
【化２５】
0004187437.tif 000016
【００４０】
（式中、Ｗ、ＸおよびＹは上記定義の通りであり、そしてＺ”は、１以上の保護または未保護の置換基および／または１以上の保護基を所望により有するステロイド構造を示し、Ｚ”は最も好ましくは：
【００４１】
【化２６】
0004187437.tif 000017
【００４２】
であり、ここでＲ4、Ｒ5、Ｒ8、およびＲ9は各々独立に水素、置換または未置換の低級アルキルオキシ、アミノ、アルキル、アルキリデン、カルボニル、オキソ、ヒドロキシル、または保護されたヒドロキシルであり；そしてＲ6およびＲ7は各々独立に水素、置換または未置換の低級アルキルオキシ、アミノ、アルキル、アルキリデン、カルボニル、オキソ、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルであるか、または一緒になって二重結合を形成する）；
を有する化合物を塩基の存在下で下記構造：
【００４３】
【化２７】
0004187437.tif 000018
【００４４】
（式中、ｎ、Ｒ1およびＲ2は上記定義の通りであり、そしてＥは脱離基である）を有する化合物と反応させて下記構造：
【００４５】
【化２８】
0004187437.tif 000019
【００４６】
を有するエポキシド化合物を製造すること；
（ｂ）かくして得られたエポキシド化合物を還元剤で処理して還元された化合物ＶＩを製造すること；
（ｃ）かくして得られた還元されたステロイド化合物を、Ｚ”のステロイド構造をＺ’のビタミンＤ構造に転換させるような条件下で紫外線照射および熱異性化に付すること；および
（ｄ）かくして製造された化合物を回収すること；
を含む方法を提供する。
【００４７】
本発明はさらに、下記構造を有する化合物の製造方法であって：
【００４８】
【化２９】
0004187437.tif 000020
【００４９】
（式中、ｎは１〜５の整数であり；Ｒ1およびＲ2は各々独立に、所望により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；ＷおよびＸは各々独立に水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；ＹはＯ、ＳまたはＮＲ3であり、ここでＲ3は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは保護基であり；そしてＺ’は、１以上の保護または未保護の置換基および／または１以上の保護基を所望により有するビタミンＤ構造であり、ここでＺ’は好ましくは：
【００５０】
【化３０】
0004187437.tif 000021
【００５１】
であり、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は各々独立に水素、置換または未置換の低級アルキルオキシ、アミノ、アルキル、アルキリデン、カルボニル、オキソ、ヒドロキシル、または保護されたヒドロキシルである）；
（ａ）下記構造：
【００５２】
【化３１】
0004187437.tif 000022
【００５３】
（式中、Ｗ、ＸおよびＹは上記定義の通りであり、そしてＺ’’’は、１以上の保護または未保護の置換基および／または１以上の保護基を所望により有するＣＤ環構造を示し、Ｚ’’’は最も好ましくは：
【００５４】
【化３２】
0004187437.tif 000023
【００５５】
であり、ここでＲ14、Ｒ15、Ｒ16、およびＲ17は各々独立に水素、置換または未置換の低級アルキルオキシ、アミノ、アルキル、アルキリデン、カルボニル、オキソ、ヒドロキシル、または保護されたヒドロキシルである）
を有する化合物を塩基の存在下で下記構造：
【００５６】
【化３３】
0004187437.tif 000024
【００５７】
（式中、ｎ、Ｒ1およびＲ2は上記定義の通りであり、そしてＥは脱離基である）を有する化合物と反応させて下記構造：
【００５８】
【化３４】
0004187437.tif 000025
【００５９】
を有するエポキシド化合物を製造すること；
（ｂ）かくして得られたエポキシド化合物を還元剤で処理して還元された化合物を製造すること；
（ｃ）かくして得られた還元されたＣＤ環化合物をビタミンＤの環構造を製造できる構築ブロックとＺ’’’のＣＤ環構造をＺ’のビタミンＤ構造に転換させるような条件下で反応させること；および
（ｄ）かくして製造された化合物を回収すること；
を含む方法を提供する。
【００６０】
【発明の実施の形態】
本発明は、下記構造を有する化合物の製造方法であって：
【００６１】
【化３５】
0004187437.tif 000026
【００６２】
（式中、ｎは１〜５の整数であり；Ｒ1およびＲ2は各々独立に、所望により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；ＷおよびＸは各々独立に水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；ＹはＯ、ＳまたはＮＲ3であり、ここでＲ3は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは保護基であり；そしてＺは、
【００６３】
【化３６】
0004187437.tif 000027
【００６４】
であり、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16およびＲ17は各々独立に水素、置換または未置換の低級アルキルオキシ、アミノ、アルキル、アルキリデン、カルボニル、オキソ、ヒドロキシル、または保護されたヒドロキシルであり；そしてＲ6およびＲ7は各々独立に水素、置換または未置換の低級アルキルオキシ、アミノ、アルキル、アルキリデン、カルボニル、オキソ、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルであるか、または一緒になって二重結合を形成する）；
（ａ）下記構造：
【００６５】
【化３７】
0004187437.tif 000028
【００６６】
（式中、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記定義の通りである）
を有する化合物を塩基の存在下で下記構造：
【００６７】
【化３８】
0004187437.tif 000029
【００６８】
（式中、ｎ、Ｒ1およびＲ2は上記定義の通りであり、そしてＥは脱離基である）を有する化合物と反応させて化合物を製造すること；並びに
（ｂ）かくして製造された化合物を回収すること、
を含む方法を提供する。
【００６９】
本明細書で使用する「脱離基」という用語は、上記定義した−ＹＨ基と反応してＨＥを脱離して−Ｙ−結合を形成することができる基を意味する。脱離基の例としては、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲン原子、トシル基、メシル基、トリフルオロメタンスルホニル基、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、およびイミデート基が挙げられ、ハロゲン原子が好ましく、臭素原子が特に好ましい。
【００７０】
下記構造：
【００７１】
【化３９】
0004187437.tif 000030
【００７２】
を有する化合物の製造方法は新規であり、細胞に対する分化誘導活性および増殖阻害活性などの多様な生理学的活性を有することができるビタミンＤ誘導体の合成に有用である。
【００７３】
本発明はまた、下記構造：
【００７４】
【化４０】
0004187437.tif 000031
【００７５】
（式中、ＺはＣＤ環構造、ステロイド構造またはビタミンＤ構造を示し、これらは各々、１以上の保護または未保護の置換基および／または１以上の保護基を所望により有していてもよい）
を有する化合物を提供する。本発明に関するＣＤ環構造、ステロイド構造およびビタミンＤ構造は各々、特には下記する構造を意味し、これらの環は何れも１以上の不飽和結合を所望により有していてもよい。ステロイド構造においては、１個または２個の不飽和結合を有するものが好ましく、５−エンステロイド化合物、５，７−ジエンステロイド化合物、またはそれらの保護された化合物が特に好ましい。
【００７６】
ＣＤ環：
【００７７】
【化４１】
0004187437.tif 000032
【００７８】
ステロイド構造：
【００７９】
【化４２】
0004187437.tif 000033
【００８０】
ビタミンＤ構造：
【００８１】
【化４３】
0004187437.tif 000034
【００８２】
ＣＤ構造、ステロイド構造、またはビタミンＤ構造であるＺ上の置換基は特に限定されず、水酸基、置換または未置換の低級アルキルオキシ基、置換または未置換のアミノ基、置換または未置換のアルキル基、置換または未置換のアルキリデン基、カルボニル基およびオキソ基（＝Ｏ）などを例示することができ、水酸基が好ましい。これらの置換基は保護されていてもよい。有用な保護基は特に限定されないが、アシル基、置換シリル基および置換または未置換アルキル基を挙げることができ、アシル基および置換シリル基が好ましい。アシル基の例としては、アセチル基、ベンゾイル基、置換アセチル基および置換ベンゾイル基、並びにカーボネート型およびカルバメート型のものが挙げられ、アセチル基が好ましい。アセチル基およびベンゾイル基上の置換基の例としては、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基およびアリール基が挙げられ、フッ素原子、塩素原子、メチル基、フェニル基およびエチリデン基が好ましい。置換されたアセチル基の好ましい例としては、クロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ピバロイル基およびクロトノイル基が挙げられる。置換ベンゾイル基の好ましい例としては、ｐ−フェニルベンゾイル基および２，４，６−トリメチルベンゾイル基が挙げられる。置換シリル基の例としては、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基およびtert−ブチルジフェニルシリル基が挙げられ、tert−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基が好ましい。置換または未置換のアルキル基の例としては、メチル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、tert−ブチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、tert−ブチル基、アリル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、およびｏ−またはｐ−ニトロベンジル基が挙げられる。
【００８３】
ステロイド構造における不飽和結合のための保護基の例としては、４−フェニル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオンおよびマレイン酸ジエチルが挙げられる。そのような保護基を有する付加物の例は以下のものである：
【００８４】
【化４４】
0004187437.tif 000035
【００８５】
さらに、ビタミンＤ構造はＳＯ2の付加によって保護されていてもよい。そのような保護されたビタミンＤ構造の例を下記に示す：
【００８６】
【化４５】
0004187437.tif 000036
【００８７】
本発明による式Ｉ、Ｖ、Ｖ’およびＶＩにおいて、Ｒ1およびＲ2は、同一でも異なっていてもよく、各々置換または未置換の低級アルキル基を示し、未置換の低級アルキル基が好ましい。Ｒ1およびＲ2の定義において、低級アルキル基とは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基を意味する。低級アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基が挙げられ、メチル基およびエチル基が特に好ましい。Ｒ1およびＲ2の定義において、置換されたアルキル基上の置換基の例としては水酸基およびアミノ基を例示することができ、水酸基が好ましい。
【００８８】
本発明による式Ｉ、ＩＶおよびＶＩにおいて、ＷおよびＸは、同一でも異なっていてもよく、各々水素原子または直鎖または分枝の低級アルキル基を示す。好ましくは、ＷおよびＸの一方はアルキル基、最も好ましくはメチル基であり、他方は水素原子である。特に好ましくは、Ｗはメチル基であり、Ｘは水素原子である。
【００８９】
本発明による式Ｉ、ＩＶおよびＶＩにおいて、ＹはＯ、ＳまたはＮＲ3を示し、ここでＲ3は水素原子または保護基を示す。Ｒ3における保護基の例としては、置換または未置換のカルバメート基、置換または未置換のアミド基および置換または未置換のアルキル基が挙げられ、アルキルは好ましくはＣ１−Ｃ６アルキルであり、メチルカルバメート基、エチルカルバメート基、トリクロロエチルカルバメート基、ｔ−ブチルカルバメート基、ベンジルカルバメート基、アセトアミド基、トリフルオロアセトアミド基、メチル基およびベンジル基が好ましい。Ｙは好ましくはＯまたはＳであり、Ｏが特に好ましい。
【００９０】
本発明による式Ｉ、Ｖ、Ｖ’およびＶＩにおいて、ｎは１、２、３または４であり、好ましくは１または２であり、特に好ましくは１である。好ましくは、ｎが１であり、Ｒ1およびＲ2の一方がメチル基である場合、他方はヒドロキシメチル基ではない。
【００９１】
本発明による式Ｉで表される化合物の特に好ましい態様は、式Ｉにおいて、Ｒ1およびＲ2は同一であり、各々メチル基またはエチル基を示し、ＷおよびＸは異なり、各々水素原子またはメチル基を示し、ＹはＯを示し、そしてｎは１または２を示すものである。
【００９２】
本発明による式Ｉで表される化合物のより好ましい例は、以下の式ＩＩＡおよびＩＩＢ：
【００９３】
【化４６】
0004187437.tif 000037
【００９４】
（式中、Ｒ18およびＲ19は、同一でも異なっていてもよく、各々水素原子または保護基を示す）
または以下の式ＩＩＩＡおよびＩＩＩＢ：
【００９５】
【化４７】
0004187437.tif 000038
【００９６】
（式中、Ｒ18およびＲ19は、同一でも異なっていてもよく、各々水素原子または保護基を示す）
で表される。
【００９７】
本発明による式Ｉで表される化合物の最も好ましい例は、上記式ＩＩＡおよびＩＩＢで表される。
式Ｉの化合物の製造について本明細書に開示した反応の概略を以下の反応図Ａに示す。
反応図Ａ：
【００９８】
【化４８】
0004187437.tif 000039
【００９９】
本発明による上記方法で出発化合物として使用される化合物の幾つかは、公知化合物である。例えば、「Ｙ」がＯである場合、以下のものを出発化合物として使用することができる：日本特許公開公報昭和６１−２６７５５０号（１９８６年１１月２７日発行）に記載された１α，３β−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−プレグナ−５，７−ジエン−２０（Ｓ）−オール；日本特許公開公報昭和６１−２６７５５０号（１９８６年１１月２７日発行）および国際特許公開公報ＷＯ９０／０９９９１（１９９０年９月７日）およびＷＯ９０／０９９９２（１９９０年９月７日）に記載された所望により水酸基が保護されている９，１０−セコ−５，７，１０（１９）−プレグナトリエン−１α，３β，２０β−トリオール；J.Org.Chem., 57, 3173 (1992)に記載されたオクタヒドロ−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７−メチル−１Ｈ−インデン−１−オール；並びにJ.Am.Chem.Soc., 104, 2945 (1982)に記載されたオクタヒドロ−４−（アセチルオキシ）−７−メチル−１Ｈ−インデン−１−オール。
【０１００】
「Ｙ」がＳである場合、２０位にチオール基（−ＳＨ−基）を有する出発化合物（式ＩＶ）を２０位に水酸基を有する上記化合物の代わりに使用することができる。そのような化合物は、例えば、先に記載された方法（Journal of the American Chemical Society, 102:10 [1980] pp.3577-3583）に従ってケトン化合物をチオール化合物に転換することによって得ることができる。より具体的には、ケトン化合物を触媒の存在下で１当量の１，２−エタンジチオールと反応させて対応するエチレンチオケタール化合物を製造し、次いでかくして得られたエチレンチオケタール化合物を３〜４当量のｎ−ブチルリチウムと反応させて対応するチオール化合物を産生させる。あるいは、そのようなチオール化合物は、国際特許公開公報ＷＯ９４／１４７６６（１９９４年７月７日）に記載された方法に従って２０位にアルデヒド基または保護された水酸基を有する化合物から合成することができる。
【０１０１】
さらに、「Ｙ」がＮＲ3（ここでＲ3は水素原子または保護基を示す）である出発化合物もまた公知であり、開示されている（Chem.Pharm.Bull. Vol.32, pp.1416-1422 [1984]）。
【０１０２】
本発明による上記方法で反応物質として使用される下記構造：
【０１０３】
【化４９】
0004187437.tif 000040
【０１０４】
を有する化合物の幾つかは公知化合物であり、末端に脱離基を有するアルケニル化合物をｍ−クロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）などの有機過酸と不活性有機溶媒中で反応させることにより公知の方法に従って製造することができる。「Ｅ」は脱離基を示す。本明細書で使用する「脱離基」という用語は、式ＩＶの−ＹＨ基と反応してＨＥを脱離して−Ｙ−結合を形成することができる基を意味する。脱離基の例としては、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲン原子、トシル基、メシル基、トリフルオロメタンスルホニル基、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、およびイミデート基が挙げられ、ハロゲン原子が好ましく、臭素原子が特に好ましい。
【０１０５】
本発明による上記反応（図Ａ）は、塩基の存在下で実施される。使用できる塩基の例としては、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属水酸化物およびアルカリ金属アルコキシドが挙げられ、アルカリ金属水素化物が好ましく、水素化ナトリウムが特に好ましい。
【０１０６】
反応は好ましく不活性溶媒中で実施される。使用できる溶媒の例としては、エーテル系溶媒、飽和脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、アミド系溶媒、およびそれらの組み合わせを挙げることができ、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、およびＤＭＦとジエチルエーテルの混合物が好ましく、ジメチルホルムアミドおよびテトラヒドロフランがより好ましい。
【０１０７】
反応温度は適切に調節することができ、一般的には２５℃から溶媒の還流温度、好ましくは４０℃から６５℃の範囲内である。
反応時間は適切に調節することができ、一般的には１時間から３０時間、好ましくは２時間から５時間の範囲内である。反応の進行は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で監視することができる。
【０１０８】
本発明の一態様では、下記構造：
【０１０９】
【化５０】
0004187437.tif 000041
を有する化合物の製造方法は、
（ａ）下記構造：
【０１１０】
【化５１】
0004187437.tif 000042
を有する化合物を塩基の存在下で下記構造：
【０１１１】
【化５２】
0004187437.tif 000043
【０１１２】
【化５３】
0004187437.tif 000044
を有する化合物と反応させて化合物を製造すること；および
（ｂ）かくして製造された化合物を回収すること；
を含む。
【０１１３】
本発明の別の態様では、下記構造：
【０１１４】
【化５４】
0004187437.tif 000045
を有する化合物の製造方法は、
（ａ）下記構造：
【０１１５】
【化５５】
0004187437.tif 000046
を有する化合物を塩基の存在下で下記構造：
【０１１６】
【化５６】
0004187437.tif 000047
を有する化合物と反応させて化合物を製造すること；そして
（ｂ）かくして製造された化合物を回収すること；
を含む。
【０１１７】
本発明のさらに別の態様では、下記構造：
【０１１８】
【化５７】
0004187437.tif 000048
を有する化合物の製造方法は、
（ａ）下記構造：
【０１１９】
【化５８】
0004187437.tif 000049
を有する化合物を塩基の存在下で下記構造：
【０１２０】
【化５９】
0004187437.tif 000050
を有する化合物と反応させて化合物を製造すること；そして
（ｂ）かくして製造された化合物を回収すること；
を含む。
【０１２１】
本発明の別の態様では、下記構造：
【０１２２】
【化６０】
0004187437.tif 000051
を有する化合物の製造方法は、
（ａ）下記構造：
【０１２３】
【化６１】
0004187437.tif 000052
を有する化合物を塩基の存在下で下記構造：
【０１２４】
【化６２】
0004187437.tif 000053
を有する化合物と反応させて化合物を製造すること；そして
（ｂ）かくして製造された化合物を回収すること；
を含む。
【０１２５】
本発明のさらに別の態様では、化合物の回収は濾過またはクロマトグラフィーを含む。
本発明の別の態様では、脱離基はハロゲン、メシル、トシル、イミデート、トリフルオロメタンスルホニル、またはフェニルスルホニルである。
【０１２６】
本発明のさらに別の態様では、ハロゲンは臭素である。
本発明の別の態様では、塩基はアルカリ金属水素化物、アルカリ金属水酸化物、またはアルカリ金属アルコキシドである。
【０１２７】
本発明のさらに別の態様では、アルカリ金属水素化物は、ＮａＨまたはＫＨである。
本発明の別の態様では、塩基はＮａＯＲ20、ＫＯＲ20、Ｒ20Ｌｉ、ＮａＮ（Ｒ21）2、ＫＮ（Ｒ21）2、またはＬｉＮ（Ｒ21）2であり；Ｒ20はアルキルであり；そしてＲ21はイソプロピルまたは（ＣＨ3）3Ｓｉである。
【０１２８】
本発明はまた、下記構造を有する化合物を提供する：
【０１２９】
【化６３】
0004187437.tif 000054
（式中、ｎは１〜５の整数であり；Ｒ1およびＲ2は各々独立に、所望により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；ＷおよびＸは各々独立に水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；ＹはＯ、ＳまたはＮＲ3であり、ここでＲ3は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは保護基であり；そしてＺは、
【０１３０】
【化６４】
0004187437.tif 000055
【０１３１】
【化６５】
0004187437.tif 000056
であり、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16およびＲ17は各々独立に水素、置換または未置換の低級アルキルオキシ、アミノ、アルキル、アルキリデン、カルボニル、オキソ、ヒドロキシル、または保護されたヒドロキシルであり；そしてＲ6およびＲ7は各々独立に水素、置換または未置換の低級アルキルオキシ、アミノ、アルキル、アルキリデン、カルボニル、オキソ、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルであるか、または一緒になって二重結合を形成する）
下記構造：
【０１３２】
【化６６】
0004187437.tif 000057
を有する化合物は新規化合物であり、細胞に対する分化誘導活性および増殖阻害活性などの多様な生理学的活性を有することができるビタミンＤ誘導体の合成のための有用な中間体である。
【０１３３】
本発明の一態様では、本化合物は下記構造：
【０１３４】
【化６７】
0004187437.tif 000058
を有する。
【０１３５】
本発明の別の態様では、本化合物は、下記構造：
【０１３６】
【化６８】
0004187437.tif 000059
を有する。
【０１３７】
本発明のさらに別の態様では、本化合物は、下記構造：
【０１３８】
【化６９】
0004187437.tif 000060
を有する。
【０１３９】
本発明の別の態様では、本化合物は、下記構造：
【０１４０】
【化７０】
0004187437.tif 000061
を有する。
【０１４１】
本発明はさらに、下記構造を有する化合物の製造方法であって：
【０１４２】
【化７１】
0004187437.tif 000062
（式中、ｎは１〜５の整数であり；Ｒ1およびＲ2は各々独立に、所望により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；ＷおよびＸは各々独立に水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；ＹはＯ、ＳまたはＮＲ3であり、ここでＲ3は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは保護基であり；そしてＺは、
【０１４３】
【化７２】
0004187437.tif 000063
【０１４４】
【化７３】
0004187437.tif 000064
であり、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16およびＲ17は各々独立に水素、置換または未置換の低級アルキルオキシ、アミノ、アルキル、アルキリデン、カルボニル、オキソ、ヒドロキシル、または保護されたヒドロキシルであり；そしてＲ6およびＲ7は各々独立に水素、置換または未置換の低級アルキルオキシ、アミノ、アルキル、アルキリデン、カルボニル、オキソ、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシルであるか、または一緒になって二重結合を形成する）；
（ａ）下記構造：
【０１４５】
【化７４】
0004187437.tif 000065
（式中、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは上記定義の通りである）
を有する化合物を塩基の存在下で下記構造：
【０１４６】
【化７５】
0004187437.tif 000066
（式中、ｎ、Ｒ1およびＲ2は上記定義の通りであり、そしてＥは脱離基である）を有する化合物と反応させて下記構造：
【０１４７】
【化７６】
0004187437.tif 000067
を有するエポキシド化合物を製造すること；
（ｂ）そのエポキシド化合物を還元剤で処理して化合物を製造すること；および
（ｃ）かくして製造された化合物を回収すること；
を含む方法を提供する。
【０１４８】
本発明は、本明細書中上記した新規な中間体を経てビタミンＤまたはステロイド誘導体を製造する方法に関する。この反応の概略を以下の反応図Ｂに示す。
反応図Ｂ：
【０１４９】
【化７７】
0004187437.tif 000068
本発明による上記２工程の反応の工程（１）の反応は、本明細書中に既に記載した反応図Ａの方法と同様に実施できる。
【０１５０】
工程（２）の反応は工程（１）で得られたエポキシ化合物中のエポキシ環を開環する反応であり、これは還元剤を使用して実施される。工程（２）で使用できる還元剤は、工程（１）で得られたエポキシ化合物の環を開環して水酸基を生成できるもの、好ましくは第３アルコールを選択的に形成できるものである。
【０１５１】
還元剤の例を下記に列挙する：
リチウムアルミニウムハイドライド［LiAlH4］；
リチウムトリエチルボロハイドライド［LiEt3BH、スーパーハイドライド］；
リチウムトリ-sec-ブチルボロハイドライド［Li(s-Bu)3BH、L-セレクトライド）；
カリウムトリ-sec-ブチルボロハイドライド［K(s-Bu)3BH、K-セレクトライド）；
リチウムトリシアミルボロハイドライド［LiB[CH(CH3)CH(CH3)2]3H、LS-セレクトライド）；
カリウムトリシアミルボロハイドライド［KB[CH(CH3)CH(CH3)2]3H、KB[Sia]3H、KS-セレクトライド）；
リチウムジメチルボロハイドライド［LiB(CH3)2H2]；
リチウムテキシルボロハイドライド［Li[(CH3)2CHC(CH3)2]BH3]；
リチウムテキシルリモニルボロハイドライド；
【０１５２】
【化７８】
0004187437.tif 000069
リチウムトリ−tert−ブトキシアルミノハイドライド[LiAl[OC(CH3)3]3H]；
カリウムトリス（３，５−ジメチル−１−ピラゾリル）ボロハイドライド；
【０１５３】
【化７９】
0004187437.tif 000070
KB(C6H5)3H；
リチウム９−ＢＢＮハイドライド；
【０１５４】
【化８０】
0004187437.tif 000071
NaBH4；
NaBH3CN：
さらに、特に還元剤がカリウムを含む場合には、リチウム塩、好ましくは臭化リチウム（ＬｉＢｒ）およびヨウ化リチウム（ＬｉＩ）などのハロゲン化リチウム、特に好ましくはＬｉＩなどの添加剤を還元剤に添加してもよい。
【０１５５】
還元剤の好ましい例を下記に列挙する：
リチウムアルミニウムハイドライド［LiAlH4］；
カリウムトリ-sec-ブチルボロハイドライド［K(s-Bu)3BH、K-セレクトライド）＋ＬｉＩ；
リチウムトリエチルボロハイドライド［LiEt3BH、スーパーハイドライド］；
リチウムトリ-sec-ブチルボロハイドライド［Li(s-Bu)3BH、L-セレクトライド）；
リチウム９−ＢＢＮハイドライド：
還元剤の特に好ましい例を下記に列挙する：
リチウムトリエチルボロハイドライド［LiEt3BH、スーパーハイドライド］；
リチウムトリ-sec-ブチルボロハイドライド［Li(s-Bu)3BH、L-セレクトライド）；
リチウム９−ＢＢＮハイドライド：
例えば、ジイソブチルアルミニウムハイドライド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）などの好適な還元剤を選択することによってビタミンＤ化合物の２４位に水酸基を有する化合物を優先的に得ることもできる。
【０１５６】
工程（２）の反応は好ましく不活性溶媒中で実施される。使用できる溶媒の例としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ベンゼンおよびトルエンが挙げられ、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランが好ましい。
【０１５７】
工程（２）の反応温度は適切に調節することができ、一般的には１０℃から１００℃、好ましくは室温から６５℃の範囲内である。
工程（２）の反応時間は適切に調節することができ、一般的には３０分から１０時間、好ましくは１時間から５時間の範囲内である。反応の進行は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で監視することができる。
【０１５８】
工程（２）の反応は工程（１）の後に、より具体的にはシリカゲルクロマトグラフィーなどの適切な方法によって工程（１）の反応生成物を精製した後に実施することができ、あるいはまたそれは、工程（１）の反応生成物を精製することなくそれを含む混合物に還元剤を直接添加することによって実施することもできる。工程（２）を工程（１）の後に生成物を精製することなく実施する方法は「ワンポット反応」と称され、この方法は操作上の冗長さが少ないので好ましい。
【０１５９】
比較的少量の式Ｖの反応物質並びに比較的少量の塩基を使用して、中間体化合物ＩＶを最初に精製することなく、化合物Ｉから直接化合物ＶＩを高い収率で得ることができる、非常に好ましく意外なほど優れたワンポット反応が見い出された。この改良された方法は、ＴＨＦを溶媒として使用することによって得られる。ＤＭＦやＤＭＦとジメチルエーテルの組み合わせではワンポット転換は生じない。還元剤の選択も最高のワンポット収率を達成するためには重要である。好ましいワンポット方法のためには、好ましい還元剤はＬ−セレクトライド；添加剤としてＬｉＩを含むＫ−セレクトライド；リチウム９−ＢＢＮハイドライドまたはスーパーハイドライドである。LiALH4もまた改良されたワンポット反応の還元剤として使用できるが、後者の還元剤を使用した場合、所望の生成物への転換率はそれほど高くはないであろう。好ましい塩基および溶媒（ＴＨＦ）を使用することによって、反応で使用する塩基のモル当量を１．５まで低下させることができ、基質に対する式Ｖの試薬のモル当量をわずか１．３まで低下させることができ、この場合でも所望の立体特異的生成物へのほぼ１００％の転換が得られる。
【０１６０】
以下の反応図Ｃは、本発明の化合物および方法を使用する反応経路を示す。対応するステロイド化合物からのビタミンＤ化合物の合成方法は、紫外線照射および熱異性化などの慣用的方法によって実施できる。対応するＣＤ環化合物からのビタミンＤ化合物の合成方法もまた慣用的である。そのような方法は、例えば、E.G.Baggiolini 他、J.Am.Chem.Soc, 104, 2945-2948 (1982)およびWovkulich 他、Tetrahedron, 40, 2283 (1984)に記載されている。反応図Ｃに示した方法の一部または全部は本発明の範囲内であるものと理解すべきである。
反応図Ｃ：
【０１６１】
【化８１】
0004187437.tif 000072
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｏ、Ｒ1およびＲ2は上記定義と同一であり、構造の環は何れも１または２個の不飽和結合を所望により有していてもよい）
本発明を利用して得ることができる最終生成物のビタミンＤ誘導体の特に好ましい例は、以下の式ＶＩＩおよびＶＩＩＩで表される：
【０１６２】
【化８２】
0004187437.tif 000073
最も好ましい例は、式ＶＩＩで表される。
【０１６３】
本発明の一つの好ましい態様では、下記構造：
【０１６４】
【化８３】
0004187437.tif 000074
を有する化合物の製造方法は：
（ａ）下記構造：
【０１６５】
【化８４】
0004187437.tif 000075
を有する化合物を塩基の存在下で下記構造：
【０１６６】
【化８５】
0004187437.tif 000076
を有する化合物と反応させて下記構造：
【０１６７】
【化８６】
0004187437.tif 000077
を有するエポキシド化合物を製造すること；
（ｂ）エポキシド化合物を還元剤で処理して化合物を製造すること；および
（ｃ）かくして製造された化合物を回収すること：
を含む。
【０１６８】
本発明の別の態様では、下記構造：
【０１６９】
【化８７】
0004187437.tif 000078
を有する化合物の製造方法は、
（ａ）下記構造：
【０１７０】
【化８８】
0004187437.tif 000079
を有する化合物を塩基の存在下で下記構造：
【０１７１】
【化８９】
0004187437.tif 000080
を有する化合物と反応させて下記構造：
【０１７２】
【化９０】
0004187437.tif 000081
を有するエポキシド化合物を製造すること；
（ｂ）エポキシド化合物を還元剤で処理して化合物を製造すること；および
（ｃ）かくして製造された化合物を回収すること；
を含む。
【０１７３】
本発明のさらに別の態様では、下記構造：
【０１７４】
【化９１】
0004187437.tif 000082
を有する化合物の製造方法は、
（ａ）下記構造：
【０１７５】
【化９２】
0004187437.tif 000083
を有する化合物を塩基の存在下で下記構造：
【０１７６】
【化９３】
0004187437.tif 000084
を有する化合物と反応させて下記構造：
【０１７７】
【化９４】
0004187437.tif 000085
を有するエポキシド化合物を製造すること；
（ｂ）エポキシド化合物を還元剤で処理して化合物を製造すること；および
（ｃ）かくして製造された化合物を回収すること；
を含む。
【０１７８】
本発明のさらに別の態様では、下記構造：
【０１７９】
【化９５】
0004187437.tif 000086
を有する化合物の製造方法は、
（ａ）下記構造：
【０１８０】
【化９６】
0004187437.tif 000087
を有する化合物を塩基の存在下で下記構造：
【０１８１】
【化９７】
0004187437.tif 000088
を有する化合物と反応させて下記構造：
【０１８２】
【化９８】
0004187437.tif 000089
を有するエポキシド化合物を製造すること；
（ｂ）エポキシド化合物を還元剤で処理して化合物を製造すること；および
（ｃ）かくして製造された化合物を回収すること；
を含む。
【０１８３】
本発明のさらに別の態様では、化合物の回収は濾過またはクロマトグラフィーを含む。
本発明のさらに別の態様では、脱離基はハロゲン、メシル、トシル、イミデート、トリフルオロメタンスルホニル、またはフェニルスルホニルである。
【０１８４】
本発明の別の態様では、ハロゲンは臭素である。
本発明のさらに別の態様では、塩基はアルカリ金属水素化物、アルカリ金属水酸化物、またはアルカリ金属アルコキシドである。
【０１８５】
本発明の別の態様では、アルカリ金属水素化物は、ＮａＨまたはＫＨである。
本発明のさらに別の態様では、塩基はＮａＯＲ20、ＫＯＲ20、Ｒ20Ｌｉ、ＮａＮ（Ｒ21）2、ＫＮ（Ｒ21）2、またはＬｉＮ（Ｒ21）2であり；Ｒ20はアルキルであり；そしてＲ21はイソプロピルまたは（ＣＨ3）3Ｓｉである。
【０１８６】
本発明の別の態様では、還元剤は、LiAlH4、Li(s-Bu)3BH、またはLiEt3BHである。
本発明は以下の詳細な実験からさらに良く理解されるであろう。しかし、当業者は記載した具体的方法および結果が実施例の後に続く請求の範囲においてより十分に記載される本発明の単なる例示にすぎないことを容易に理解するであろう。
【０１８７】
【実施例】
実施例１：４−ブロモ−２，３−エポキシ−２−メチルブタンの合成
【０１８８】
【化９９】
0004187437.tif 000090
３００ｍＬの塩化メチレン（ＣＨ2Ｃｌ2）中の市販の（９６％）４−ブロモ−２−メチルブテン（化合物１）（１０ｇ、０．０６４モル）の撹拌溶液にｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）（８０−８５％）（２０ｇ、０．０９３−０．０９９モル）を室温で徐々に添加した。反応混合物を１時間撹拌し、得られた固体を濾過によって除去した。５％Ｎａ2Ｓ2Ｏ4溶液（１００ｍＬ）を濾液に添加し、３０分間撹拌した。塩化メチレン層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ3（２００ｍＬ、２回）水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒の蒸発後、残存する液体を蒸留して８．９ｇ（８５％）の標題化合物（化合物２）を純粋な生成物として得た（無色液体、ｂｐ５５℃／２９ｍｍＨｇ）。
【０１８９】
標題化合物（化合物２）のプロトン核磁気共鳴スペクトルは以下のシグナルを与えた。
400 MHz 1H NMR (CDCl3):
δ   3.52 (dd, J=10.3, 6.0 Hz, 1H),  3.27 (dd,  J=10.3, 7.5 Hz, 1H),
3.09 (dd, J=7.5, 6.0 Hz, 1H),  1.37 (3, 3 H),  1.33 (s, 3 H).
エポキシドは塩基条件下でジブロモ化合物から製造できる（Journal of American Chemical Society, 76, p.4374; 1954）。以下の反応図は例示のものである。
【０１９０】
【化１００】
0004187437.tif 000091
従って、反応が塩基条件下である場合は上記反応図のジブロモ化合物をエポキシド化合物の代わりに使用することができる。上記定義した他の脱離基を、ブロモヒドリンの一方または両方のＢｒ原子の代わりに使用してもよい。
【０１９１】
実施例２：１α，３β−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｓ）−２，３−エポキシ−３−メチルブチルオキシ）プレグナ−５，７−ジエンの合成
【０１９２】
【化１０１】
0004187437.tif 000092
氷水浴で冷却した２０ｍｌのＤＭＦ／ジエチルエーテル（１：１）溶液中のアルコール化合物３（０．５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の激しく撹拌した溶液に、アルゴン下で水素化ナトリウム（６０％オイル分散物、０．２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。一定の１：１ＤＭＦ／ジエチルエーテル混合物を維持するために（蒸発のため）３０分後に追加のジエチルエーテル（〜５ｍｌ）を添加した。１時間撹拌した後、反応混合物を室温まで暖め、強流のアルゴンを激しく撹拌した反応混合物上に吹き付け、ジエチルエーテルを除去した。ジエチルエーテルの除去後、アルゴン流を低レベルまで減少させ、実施例１で得た化合物２（１．５ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を５０〜５５℃の間に加熱した。３０分後、さらに１ｇの化合物２を添加した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は１時間後に反応の終結を示した。反応混合物を飽和ＮａＣｌ水溶液に注入し、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を濃縮した後、ヘキサン：酢酸エチル（１９：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより０．５８ｇ（９０％）の標題化合物（化合物４）が無色のオイルとして得られた（ジアステレオマーの混合物）。
【０１９３】
標題化合物（化合物４）のプロトン核磁気共鳴スペクトルは以下のシグナルを与えた。
400 MHz 1H NMR (CDCl3):
δ   5.57 (1H),  5.31 (1H),  4.01 (1H),  3.65 (2H),  3.42-3.20 (2H),
2.90 (1H),  2.90 (1H),  2.77 (1H),  2.31 (2H),  1.31 (sx2, 3H),
1.28 (sx2, 3H),  1.19 (dx2, 3H),  0.88 (3Hx7),  0.59 (sx2, 3H),
0.10 (3H),  0.06 (3H),  0.05 (3H),  0.00 (3H).
実施例３：１α，３β−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｒ）−（２，３−エポキシ−３−メチルブチルオキシ）プレグナ−５−エンの合成
【０１９４】
【化１０２】
0004187437.tif 000093
アルコール化合物５（５．０ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２，３−エポキシ−２−メチルブタン（２．２ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）、次いで水素化ナトリウム（乾燥９５％、５６１ｍｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を１００ｍｌの丸底ナス型フラスコに加えた。次いでＴＨＦ（２０ｍｌ）をそれに添加した。反応を還流下で２時間行った。反応混合物を冷却後、反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液の添加により停止した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥して濃縮した。ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（２０：１）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる単離および精製により、５．５ｇ（９５．７％）の標題化合物（化合物６）を白色粉末として得た。
【０１９５】
標題化合物（化合物６）のプロトン核磁気共鳴スペクトルは以下のシグナルを与えた。
270 MHz 1H NMR (δ:ppm)
5.42-5.44 (m, 1H),  3.99-3.95 (m, 1H),  3.75 (br, 1H),
3.71-3.61 (m, 1H),  3.41-3.28 (m, 2H),  2.96-2.92 (t, 1H, J=5.61),
2.28-2.06 (m, 3H),  1.32(s, 3H),  1.28-1.27 (3H),  1.10-1.06 (3H),
0.95 (3H, s),  0.86 (18H, s),  0.72-0.63 (3H),  0.04,  0.03,  0.02,
0.01 (12H, Si-CH3):
実施例4：１α，３β−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチルオキシ）プレグナ−５，７−ジエンの合成
【０１９６】
【化１０３】
0004187437.tif 000094
２０ｍＬの乾燥ジエチルエーテル中のエポキシステロイド化合物４（実施例２で得たもの、２００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン下で室温でリチウムアルミニウム水素化物（ＬｉＡｌＨ4、２２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は数時間後に出発物質（化合物４）の完全かつ明白な転換を示した。反応混合物を１００ｍＬの酢酸エチル／飽和ＮａＣｌ水溶液（１：１）の間で分画した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。濃縮およびヘキサン／酢酸エチル（９：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより５８２ｍｇ（９０％）の標題化合物（化合物７）が無色固体として得られた。
【０１９７】
標題化合物（化合物７）のプロトン核磁気共鳴スペクトルは以下のシグナルを与えた。
400 MHz 1H NMR (CDCl3):
δ   5.56 (1H),  5.30 (1H),  4.02 (1H),  3.82 (1H),  3.73 (1H, OH),
3.67 (1H),  3.47 (1H),  3.24 (1H),  2.75 (1H),  2.33 (2H),
1.22 (3H),  1.21 (3H),  1.18 (d, 3H),  0.88 (s, 3H),  0.86 (s, 3Hx6),
0.59 (3H),  0.08 (s, 3H),  0.04 (s, 3H),  0.03 (s, 3H),  0.00 (s, 3H).
実施例５：１α，３β−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチルオキシ）プレグナ−５−エンのワンポット合成
【０１９８】
【化１０４】
0004187437.tif 000095
容器にアルコール化合物８（０．５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（６０％オイル分散物、７１．２ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３ｍｌ）および４−ブロモ−２，３−エポキシ−２−メチルブタン（２２０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を順番に添加した。混合物を５０〜６０℃の反応温度で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、混合物を精製することなく、１．８ｍｌ（１．８ｍｍｏｌ）のＬｉ（ｓ−Ｂｕ）3ＢＨ（Ｌ−セレクトライド、ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）を添加し、反応を室温で２時間行った。反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液の添加により停止した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。有機層の濃縮およびｎ−ヘキサン／酢酸エチル（８：１）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により５３７ｍｇ（９３％）の標題化合物（化合物９）が得られた。
270 MHz 1H (CDCl3):
δ   6.43 (1H),  3.97 (1H),  3.82 (1H),  3.77 (1H),  3.75 (1H, OH),
3.46 (1H),  3.23 (1H),  2.27-2.14 (2H),  1.21 (6H),
1.17 (d, 3H, J=6.3Hz),  0.94 (3H),  0.86 (9H),  0.65 (3H),
0.054 (3H),  0.036 (3H),  0.026 (3H),  0.006 (3H):
実施例６：１α，３β−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチルオキシ）プレグナ−５−エンのワンポット合成
【０１９９】
【化１０５】
0004187437.tif 000096
容器に水素化ナトリウム（アッセイ９５％、１７９．５ｇ、７．１０ｍｏｌ）、ＴＨＦ（８Ｌ）、アルコール化合物８（２ｋｇ、３．５５ｍｏｌ）次いで４−ブロモ−２，３−エポキシ−２−メチルブタン（７６２ｇ、４．６２ｍｏｌ）を順番に添加した。反応を還流下で３時間行った。反応混合物を室温まで冷却した後、Ｌｉ（ｓ−Ｂｕ）3ＢＨ（Ｌ−セレクトライド、９．９Ｌ、８．８８ｍｏｌ）をこれに添加し、反応を還流下で３時間行った。次いで、３ＮのＮａＯＨ水溶液および３５％の過酸化水素水溶液を反応混合物に順番に添加し、反応を室温で２時間行った。この反応混合物をＮａ2Ｓ2Ｏ3水溶液に注入し、反応を１時間行った。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。洗浄後、有機層を濃縮し、メタノールから再結晶して標題化合物（２．１６ｋｇ、収率９３．７％）が得られた。
【０２００】
実施例７：１α，３β−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２０（Ｒ）−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチルオキシ）プレグナ−５−エンのワンポット合成
【０２０１】
【化１０６】
0004187437.tif 000097
アルコール化合物５（２５ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（２．２４ｇ）、４−ブロモ−２，３−エポキシ−２−メチルブタン（９．５ｇ）、次いでＴＨＦ（１００ｍｌ）をナス型フラスコに添加し、混合物を２．５時間還流した。混合物を冷却した後、Ｌ−セレクトライド（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、１００ｍｌ）をこれに添加し、反応を還流下で２時間行った。反応混合物を冷却した後、３ＮのＮａＯＨ水溶液（５０ｍｌ）をこれに徐々に添加し、次いで３５％のＨ2Ｏ2溶液（１５０ｍｌ）を徐々に滴加した。添加後、混合物を１時間撹拌した。次いで２０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液（１００ｍｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。
【０２０２】
混合物の分離後、有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍｌで３回）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。ＭｇＳＯ4を濾去し、有機層を減圧下で濃縮した。アセトニトリル（３００ｍｌ）をこれに添加した。混合物を還流し、次いで室温まで冷却し、結晶化させた。得られた結晶を濾過し、乾燥して２５．０ｇ（８６．７％）の標題化合物（化合物１０）を白色結晶として得た。
270 MHz 1H NMR (δ:ppm)
5.45-5.43 (1H, m),  4.02-3.94 (1H, m),  3.85-3.76 (1H, m),
3.78-3.76 (1H, m),  3.48-3.41 (1H, m),  3.29-3.23 (1H, m),
1.23 (3H, s),  1.22 (3H, s),  1.12-1.09 (3H, d, J=5.94 Hz),
0.95 (3H, s),  0.87 (9H, s, t-Bu-Si),  0.86 (9H, s, t-Bu-Si),
0.69 (3H, s),  0.05 (3H, s, Si-CH3),  0.04 (3H, s, Si-CH3),
0.03 (3H, s, Si-CH3),  0.01 (3H, s, Si-CH3)
実施例８−２１：エポキシ化合物と各種還元剤との反応の試験
【０２０３】
【化１０７】
0004187437.tif 000098
実施例５と同様に、アルコール化合物８（０．５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（６０％オイル分散物、７１．２ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３ｍｌ）および４−ブロモ−２，３−エポキシ−２−メチルブタン（２２０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を順番に容器に添加した。混合物を５０〜６０℃の反応温度で４時間撹拌した。反応を飽和ＮａＣｌ水溶液の添加により停止した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。有機層の濃縮およびｎ−ヘキサン／酢酸エチル（２０：１）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により化合物８’が得られた。
【０２０４】
次いで、試験用の各還元剤を、上記で得たエポキシ化合物（化合物８’）（１００ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を充填した容器に添加し、反応を以下の表１に記載した条件下で行った。反応混合物を後処理した後、生成物への転換率（％）および２５−ヒドロキシ化合物（化合物９、最終生成物）および２４−ヒドロキシ化合物（化合物１１、副生物）の生成比を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定した。
【０２０５】
得られた結果を表１に示す。
【０２０６】
【表１】
0004187437.tif 000099
ａ）所望化合物（化合物９）：副生物（化合物１１）の生成比
ｂ）ＨＰＬＣにより測定
ｃ）所望化合物９が約５％の収率で産生し、副生化合物１１も僅かに産生した。
ｄ）副生化合物１１が２８．３％の収率で産生し、所望化合物９は産生しなかった。２種類の他の未知物質が産生した。
ｅ）副生化合物１１は４２％の収率で産生し、所望化合物９は産生しなかった。他の未知物質が３１．２％の収率で産生した。
ｆ）シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる単離および精製後に、得られた化合物が所望化合物９であることをＮＭＲ測定により確認した。
注：ｒ．ｔ．は室温を意味する。
【０２０７】
上記データから分かるように、本発明の方法により、反応を完結して、還元の位置に関して高い選択性を有する所望化合物を合成することができた。
実施例２２：（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−（２，３−エポキシ−３−メチルブチルオキシ）プレグナ−５−エンの合成
【０２０８】
【化１０８】
0004187437.tif 000100
ＤＭＦ：Ｅｔ2Ｏ＝１：１（４０ｍｌ）中のアルコール（８）（１．０ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６７ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２，３−エポキシ−２−メチルブタン（３．５ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を激しく撹拌しながら５時間８０℃で加熱し、次いでブラインで停止した。転換率を逆相ＨＰＬＣで測定した（８’；２０．７％）。
【０２０９】
実施例２３：（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−（２，３−エポキシ−３−メチルブチルオキシ）プレグナ−５−エンの合成
【０２１０】
【化１０９】
0004187437.tif 000101
ＤＭＦ（５ｍｌ）中のアルコール（８）（１．０ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６７ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２，３−エポキシ−２−メチルブタン（０．３８ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を激しく撹拌しながら５時間８０℃で加熱し、次いでブラインで停止した。転換率を逆相ＨＰＬＣで測定した（８’；１５．１％）。
【０２１１】
実施例２４：（１Ｓ，３Ｒ，２０Ｓ）−１，３−ビス（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−（２，３−エポキシ−３−メチルブチルオキシ）プレグナ−５−エンの合成
【０２１２】
【化１１０】
0004187437.tif 000102
ＤＭＦ（５ｍｌ）中のアルコール（８）（１．０ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（９０ｍｇ、５．３４ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２，３−エポキシ−２−メチルブタン（０．４４ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を激しく撹拌しながら２時間８０℃で加熱した。２時間後、追加量の４−ブロモ−２，３−エポキシ−２−メチルブタン（０．４４ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を添加した。さらに１時間後、０．８８ｇの４−ブロモ−２，３−エポキシ−２−メチルブタン（５．３４ｍｍｏｌ）を８０℃で添加した。さらに１時間後、１．７６ｇの４−ブロモ−２，３−エポキシ−２−メチルブタン（１０．７ｍｍｏｌ）を８０℃で添加した。反応混合物を激しく撹拌しながら２時間８０℃に加熱し、次いでブラインで停止した。転換率を逆相ＨＰＬＣで測定した（８’；４４．８％）。
【０２１３】
具体的態様の上記記載は本発明の一般的性質を十分に明らかにするので、他者は現在の知識を適用することによって、過度の実験なしにかつ一般的概念から離れることなく上記のような具体的態様を多様な応用のために容易に改良および／または改造できるであろう。従って、そのような改造および改良は開示した態様の均等の意味および範囲内のものであるべきであり、またそのように意図される。各種の開示した機能を実施するための手段および材料は本発明から離れることなく多様な代替形態を取ることができる。本明細書で使用した表現または用語は説明のためのものであり限定のためのものではないことを理解すべきである。