(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
Ｘ−Ｙ−ＮＨ−（ＣＨ2）r−Ｇ        Ｉ
［式中、Ｘは、プロリニル、ホモプロリニル、Ｒm−（ＣＨ2）g−ＮＨ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−、
0004081138.tif 000174
（式中、Ｒdはカルボキシまたはメチルスルホニルであり；
ＲeはＮＨＲc、ＮＨＣＯＲcまたはＮＨＣＯＯＲc（ここでＲcは、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルまたは炭素原子４〜１０の（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基である）
であり；
ＴはＣ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルキル、
0004081138.tif 000175
であり；
ａは０、１または２であり；
Ｑは−ＯＨ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、または−ＮＨ−Ａであり；
Ａは水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｒ″ＳＯ2−、Ｒ″ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ″Ｃ（Ｏ）−、ＲnＣ（Ｏ）−または−（ＣＨ2）g−Ｒmであり；
ｇは１、２または３であり；
Ｂは水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ’は水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ″はＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ペルフルオロアルキル、−（ＣＨ2）d−Ｒmまたは置換されていないかまたは置換されているアリール（但し、アリールは、フェニル、ナフチル、５または６員環の置換されていないかまたは置換されている芳香族のヘテロ環であって、硫黄、酸素および窒素からなる群から選択される同じかまたは異なる１または２個のヘテロ原子を有するもの、または９または１０員環の置換されていないかまたは置換されている縮合した二環式の芳香族のヘテロ環であって、硫黄、酸素および窒素からなる群から選択される同じかまたは異なる１または２個のヘテロ原子を有し、ここで、置換基はハロ、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、アミノ、モノ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アミノ、−（ＣＨ2）ｊＣＯＯＨ、メルカプト、−Ｓ（Ｏ）h（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）h（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｓ（Ｏ）hＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）hＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）または−Ｓ（Ｏ）hＮ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）2（ここで、ｈは０、１または２であり、ｊは０、１、２、３または４である）からなる群から独立に選択されるものである）であり；
Ｒmは、−ＣＯＯＲb、−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＳＯ3Ｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲb）2またはテトラゾール−５−イルであり；
Ｒnは、−ＣＯＯＲbまたはテトラゾール−５−イルであり；
各Ｒbは独立に水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
ｄは１、２または３であり；
ｍは０、１または２であり；
ｎは０、１または２であり；そして
ｚは水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロまたはＲaがＣ1−Ｃ4アルキルであるＲaＳＯ2ＮＨ−であり；
Ｙは、
0004081138.tif 000176
（式中、
ＲgはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、または−（ＣＨ2）p−Ｌ−（ＣＨ2）q−Ｔ’であり；
Ｒpは水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、または−（ＣＨ2）p−Ｌ−（ＣＨ2）q−Ｔ’（ここでｐは、０、１、２、３または４であり；Ｌは結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり；
ｑは０、１、２または３であり；
Ｔ’は水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、またはＡr（但し、Ａrは置換されていないかまたは置換されているアリールであって、該アリールはフェニル、ナフチル、５または６員環の置換されていないかまたは置換されている芳香族のヘテロ環であって、硫黄、酸素および窒素からなる群から選択される同じかまたは異なる１または２個のヘテロ原子を有するものか、または９または１０員環の置換されていないかまたは置換されている縮合した二環式の芳香族のヘテロ環であって、硫黄、酸素および窒素からなる群から選択される同じかまたは異なる１または２個のヘテロ原子を有し、ここで、置換基はハロ、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、アミノ、モノ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アミノ、−（ＣＨ2）ｊＣＯＯＨ、メルカプト、−Ｓ（Ｏ）h（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）h（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｓ（Ｏ）hＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）hＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）または−Ｓ（Ｏ）hＮ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）2（ここで、ｈは０、１または２であり、ｊは０、１、２、３または４である）からなる群から独立に選択されるものである）
であり；
Ｒyは−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり；
Ｒzは結合、またはＲyと３つの隣接する炭素原子とともに、１つの原子が−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であってよい５〜８原子の飽和の炭素環を形成する）
であり；
ｒは１、２または３であり；
そして
Ｇは、
0004081138.tif 000177
（式中、ＤおよびＥはそれぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり；
ｋは０または１であり；
ｂは０または１であり；
ＭはＳ、Ｏ、またはＮＨであり；
各Ｗは独立してＮまたはＣＨであり；そして
Ｒは
0004081138.tif 000178
である）
であり；
芳香族のまたはヘテロ芳香族の環
0004081138.tif 000179
の置換されていない他の炭素原子の１つないしすべてがフルオロ置換基を有していてもよい］
を有する化合物またはその薬学上許容し得る塩；または、
該化合物またはその塩の薬学上許容し得る溶媒和物
（但し、
Ｇが
0004081138.tif 000180
であり、
ＴはＣ1−Ｃ8アルキル、
0004081138.tif 000181
であり、
Ｑが−ＮＨ−Ａであるとき、ＡはＲ″ＳＯ2−ではなく、
さらに、
Ｙが
0004081138.tif 000182
を示し、
ｒが１であり、
Ｇが、
0004081138.tif 000183
を示し、
（ａ）ＸがＴ−（ＣＨ2）a−Ｃ（Ｒ’）（Ｑ）−Ｃ（Ｏ）を示し、
ＴはＲaＳＯ2ＮＨ−で置換されたフェニル以外であり、
Ｒ’がＨを示すとき、
ＱはＯＨ、Ｃ1-4アルコキシまたは−ＮＨ−Ａ
（式中、Ａは、
（ｉ）Ｈ、Ｃ1-4アルキル；
（ｉｉ）Ｒ’’Ｃ（Ｏ）−（Ｒ’’はＣ1-4アルキル、Ｃ1-4ペルフルオロアルキルまたはアリールである）、
（ｉｉｉ）Ｒ’’ＯＣ（Ｏ）−（Ｒ’’はＣ1-4アルキル、−（ＣＨ2）d−ＣＯＯＲbまたはアリールである）、または
（ｉｖ）Ｒ’’ＳＯ2−（Ｒ’’はＣ1-4アルキル、Ｃ1-4ペルフルオロアルキル、−（ＣＨ2）d−ＣＯＯＲbまたはアリールであり、
ここで、アリールは、場合により、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシおよび−（ＣＨ2）jＣＯＯＨ（式中、ｊは０〜４を示す）からなる群から独立に選択された１または２の基で置換されたフェニル、メチルフェニルまたはナフチルである）
ではなく；
（ｂ）ＸがＲd−（ＣＨ2）2−ＣＨ（Ｒe）−Ｃ（Ｏ）−を示し、
Ｒdがカルボキシを示すとき、
Ｒeは、
（ｉ）ＮＨＲcまたはＮＨＣＯＯＲc（Ｒcは、Ｃ1-6アルキルを示す）、または
（ｉｉ）ＮＨＣＯＲc（Ｒcは、Ｃ1-6アルキルまたはＣ3-8シクロアルキルを示す）
ではない）。
【請求項２】
Ｘがプロリニル、ホモプロリニル、
0004081138.tif 000184
であり；
ＴはＣ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルキル、
0004081138.tif 000185
であり；
ａは０または１であり；
Ｑは−ＯＨ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、または−ＮＨ−Ａであり；
Ａは水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｒ″ＳＯ2−、Ｒ″ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ″Ｃ（Ｏ）−、または−（ＣＨ2）g−ＣＯＯＨであり；
ｇは１、２、または３であり；
Ｂは水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ’は水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ″は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ペルフルオロアルキル、−（ＣＨ2）d−ＣＯＯＨ、または置換されていないか置換されているアリール（但し、アリールは、フェニル、ナフチル、５または６員環の置換されていないかまたは置換されている芳香族のヘテロ環であって、硫黄、酸素および窒素からなる群から選択される同じかまたは異なる１または２個のヘテロ原子を有するもの、または９または１０員環の置換されていないかまたは置換されている縮合した二環式の芳香族のヘテロ環基であって、硫黄、酸素および窒素からなる群から選択される同じかまたは異なる１または２個のヘテロ原子を有するものであり、ここで、置換基はハロ、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、アミノ、モノ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アミノ、−（ＣＨ2）ｊＣＯＯＨ、メルカプト、−Ｓ（Ｏ）h（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）h（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｓ（Ｏ）hＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）hＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）または−Ｓ（Ｏ）hＮ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）2（ここで、ｈは０、１または２であり、ｊは０、１、２、３または４である）からなる群から独立に選択されるものである）
であり；
ｄは１、２、または３であり；
ｍは０、１、または２であり；
ｎは０、１、または２であり；そして
ｚは水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、またはＲaがＣ1−Ｃ4アルキルであるＲaＳＯ2ＮＨ−であり；
Ｙは、
0004081138.tif 000186
（式中、Ｒgは、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、または−（ＣＨ2）p−Ｌ−（ＣＨ2）q−Ｔ’であり；
Ｒpは、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、または−（ＣＨ2）p−Ｌ−（ＣＨ2）q−Ｔ’（ここでｐは、０、１、２、３、または４であり；
Ｌは結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり；
ｑは０、１、２または３であり；
Ｔ’は水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、またはＡr（但し、Ａrは置換されていないかまたは置換されているアリールであって、該アリールがフェニル、ナフチル、５または６員環の置換されていないかまたは置換されている芳香族のヘテロ環であって硫黄、酸素および窒素からなる群から選択される同じかまたは異なる１または２個のヘテロ原子を有するもの、または９または１０員環の置換されていないかまたは置換されている縮合した二環式の芳香族のヘテロ環基であって、硫黄、酸素および窒素からなる群から選択される同じかまたは異なる１または２個のヘテロ原子を有するものであり、ここで、置換基はハロ、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、アミノ、モノ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アミノ、−（ＣＨ2）ｊＣＯＯＨ、メルカプト、−Ｓ（Ｏ）h（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）h（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｓ（Ｏ）hＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）hＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）または−Ｓ（Ｏ）hＮ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）2（ここで、ｈは０、１または２であり、ｊは０、１、２、３または４である）からなる群から独立に選択されるものである）
であり；
Ｒyは、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり；
Ｒzは、結合、またはＲyと３つの隣接する炭素原子とともに、１つの原子が−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であってよい５〜８原子の飽和の炭素環を形成する）
であり；
ｒは１または２であり；
そして
Ｇは
0004081138.tif 000187
（式中、ＤおよびＥはそれぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり；
ｋは０または１であり；
ｂは０または１であり；
ＭはＳ、Ｏ、またはＮＨであり；
各Ｗは独立してＮまたはＣＨであり；
Ｒは、
0004081138.tif 000188
である）
である請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容し得る塩、または該化合物若しくはその塩の薬学上許容し得る溶媒和物
（但し、Ｙが
0004081138.tif 000189
を示し、
ｒが１であり、
Ｇが
0004081138.tif 000190
を示し、
Ｘは、Ｔ−（ＣＨ2）a−Ｃ（Ｒ’）（Ｑ）−Ｃ（Ｏ）−を示し、
Ｔは、ＲaＳＯ2ＮＨ−で置換されたフェニル以外であり、
Ｒ’がＨを示すとき、
Ｑは、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシまたは−ＮＨ−Ａ
（式中、Ａは、
（ｉ）Ｈ、Ｃ1-4アルキル、
（ｉｉ）Ｒ’’Ｃ（Ｏ）−（Ｒ’’は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ペルフルオロアルキルまたはアリールを示す）、
（ｉｉｉ）Ｒ’’ＯＣ（Ｏ）−（Ｒ’’は、Ｃ1-4アルキル、−（ＣＨ2）d−ＣＯＯＨまたはアリールを示す）、または
（ｉｖ）Ｒ’’ＳＯ2−（Ｒ’’は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ペルフルオロアルキル、−（ＣＨ2）d−ＣＯＯＨまたはアリールを示す）を示し、ここでアリールは、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシおよび−（ＣＨ2）jＣＯＯＨ（式中ｊは０〜４を示す）からなる群からから独立に選択された１または２の基で置換されていることもあるフェニル、メチルフェニルまたはナフチルである）
ではない）。
【請求項３】
アルキルはそれ自身または他の置換基の一部として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、およびsec−ブチルであり、
ペルフルオロアルキルはそれ自身または他の置換基の一部として、トリフルオロメチル、ペルフルオロエチル、ペルフルオロ−ｎ−プロピル、ペルフルオロイソプロピル、ペルフルオロ−ｎ−ブチル、ペルフルオロ−ｔ−ブチル、ペルフルオロイソブチル、およびペルフルオロ−sec−ブチルであり、
Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルはシクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシルまたはシクロオクチルであり、
ハロはクロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードであり、
５または６員環のヘテロ環はフリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサジニルおよびチアジニルであり、
９または１０員環のヘテロ環はインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンズオキソゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルまたはベンゾチアゾリルである請求項１または２に記載の化合物またはその塩または溶媒和物。
【請求項４】
Ｘが
0004081138.tif 000191
［式中、Ｔはシクロヘキシルであり、
ａは１であり、
Ｒ’は水素であって、
Ｑは−ＮＨ−Ａ（Ａは水素、Ｒ″ＳＯ2−または−（ＣＨ2）g−ＣＯＯＨ）である］である請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその塩または溶媒和物。
【請求項５】
ＡがＲ″ＳＯ2−であり、Ｒ″がエチルである請求項４に記載の化合物またはその塩または溶媒和物。
【請求項６】
Ａが−（ＣＨ2）g−ＣＯＯＨであり、ｇが１である請求項４に記載の化合物またはその塩または溶媒和物。
【請求項７】
Ｙが（Ｌ）−プロリニル、（Ｓ）−cis−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニルまたはＮ−（２−フェニルエチル）グリシルである請求項１〜６のいずれかに記載の化合物またはその塩または溶媒和物。
【請求項８】
式Ｉを有する化合物：
Ｘ−Ｙ−ＮＨ−（ＣＨ2）r−Ｇ        Ｉ
［式中、
Ｘは、プロリニル、ホモプロリニル、Ｒm−（ＣＨ2）g−ＮＨ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−、
0004081138.tif 000192
（式中、
Ｒdは、カルボキシまたはメチルスルホニルであり；
Ｒeは、ＮＨＲc、ＮＨＣＯＲcまたはＮＨＣＯＯＲcであり；
Ｒcは、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルまたは炭素数４〜１０の（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基であり；
Ｔは、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルキル、
0004081138.tif 000193
であり、
ａは、０、１または２であり；そして
Ｑは、−ＮＨ−Ａであり；
Ａは、Ｒ’’Ｃ（Ｏ）−、ＲnＣ（Ｏ）−または−（ＣＨ2）g−Ｒmであり；
ｇは、１、２または３であり；
Ｂは、水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ’は、水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ’’は、−（ＣＨ2）d−Ｒmであり；
Ｒmは、−ＣＯＯＲb、−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＳＯ3Ｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲb）2またはテトラゾール−５−イルであり；
Ｒnは、−ＣＯＯＲbまたはテトラゾール−５−イルであり；
各Ｒbは、独立に水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
ｄは、１、２または３であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１または２であり；そして
Ｚは、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロまたはＲaＳＯ2ＮＨ−であり、ここでＲaは、Ｃ1−Ｃ4アルキルである）
であり；
Ｙは、
0004081138.tif 000194
（式中、
Ｒgは、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルまたは−（ＣＨ2）p−Ｌ−（ＣＨ2）q−Ｔ’であり；
Ｒpは、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルまたは−（ＣＨ2）p−Ｌ−（ＣＨ2）q−Ｔ’であり；
ここで、ｐは、０、１、２、３または４であり；
Ｌは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であり；
ｑは、０、１、２または３であり；そして
Ｔ’は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2またはＡｒであって、Ａｒは、置換されていないまたは置換されたアリールであり、アリールは、フェニル、ナフチル、硫黄、酸素および窒素から選択される同一または異なる１または２個のヘテロ原子を有する５または６員の置換されていないまたは置換された芳香族複素環、または硫黄、酸素および窒素から選択される同一または異なる１または２個のヘテロ原子を有する９または１０員の置換されていないまたは置換された縮合した二環系芳香族複素環基であって、ここで、置換基はハロ、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、アミノ、モノ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アミノ、−（ＣＨ2）ｊＣＯＯＨ、メルカプト、−Ｓ（Ｏ）h（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）h（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｓ（Ｏ）hＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）hＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）または−Ｓ（Ｏ）hＮ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）2（ここで、ｈは０、１または２であり、ｊは０、１、２、３、または４である）からなる群から独立に選択されるものであり；
Ｒyは、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であり；そして
Ｒzは、結合または、Ｒyおよび隣接する３個の炭素原子と一緒になって５〜８原子の飽和炭素環を形成し、そのうちの１個の原子が−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であってよい）
であり；
ｒは、１、２または３であり；そして
Ｇは、
0004081138.tif 000195
であり、ここでＤおよびＥは、それぞれ独立にＮまたはＣＨであり；
ｋは、０または１であり；
ｂは、０または１であり；
Ｍは、Ｓ、ＯまたはＮＨであり；
各Ｗは、独立にＮまたはＣＨであり；そして
Ｒは、
0004081138.tif 000196
であり、
さらに次式
0004081138.tif 000197
で示される芳香族またはヘテロ芳香族環のその他の不飽和炭素原子の１つないしすべてがフルオロ置換基を有していてもよい］
を有する化合物またはその薬学的に許容し得る塩、または該化合物の薬学的に許容し得る溶媒和物もしくはその塩。
【請求項９】
式中、
Ｘが、プロリニル、ホモプロリニル、
0004081138.tif 000198
であり、
Ｔは、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルキル、
0004081138.tif 000199
であり、
ａは、０または１であり；
Ｑは、−ＮＨ−Ａであり；
Ａは、Ｒ’’Ｃ（Ｏ）−または−（ＣＨ2）g−ＣＯＯＨであり；
ｇは、１、２または３であり；
Ｂは、水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ’は、水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ’’は、−（ＣＨ2）d−ＣＯＯＨであり；
ｄは、１、２または３であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１または２であり；そして
Ｚは、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロまたはＲaＳＯ2ＮＨ−であり、ここでＲaは、Ｃ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｙは、
0004081138.tif 000200
（式中、
Ｒgは、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルまたは−（ＣＨ2）p−Ｌ−（ＣＨ2）q−Ｔ’であり；
Ｒpは、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルまたは−（ＣＨ2）p−Ｌ−（ＣＨ2）q−Ｔ’であり；
ここで、ｐは、０、１、２、３または４であり；
Ｌは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であり；
ｑは、０、１、２または３であり；そして
Ｔ’は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2またはＡｒであって、Ａｒは、置換されていないまたは置換されたアリールであり、アリールは、フェニル、ナフチル、硫黄、酸素および窒素からなる群から選択される同一または異なる１または２個のヘテロ原子を有する５または６員の置換されていないまたは置換された芳香族複素環、または硫黄、酸素および窒素からなる群から選択される同一または異なる１または２個のヘテロ原子を有する９または１０員の置換されていないまたは置換された縮合した二環系芳香族複素環基であり；
Ｒyは、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であり；そして
Ｒzは、結合または、Ｒyおよび隣接する３個の炭素原子と一緒になって５〜８原子の飽和炭素環を形成し、そのうちの１個の原子が−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であってよい）
であり；
ｒは、１または２であり；そして
Ｇは、
0004081138.tif 000201
であり、ここでＤおよびＥは、それぞれ独立にＮまたはＣＨであり；
ｋは、０または１であり；
ｂは、０または１であり；
Ｍは、Ｓ、ＯまたはＮＨであり；
各Ｗは、独立にＮまたはＣＨであり；そして
Ｒは、
0004081138.tif 000202
である、請求項１９記載の式Ｉで示される化合物もしくは薬学的に許容し得る塩または該化合物もしくは塩の薬学的に許容し得る溶媒和物。
【請求項１０】
ａ）式（II）
（Ｐ）Ｘ−Ｙ−ＮＨ−（ＣＨ2）r−Ｇ（Ｐ）        ＩＩ
［式中（Ｐ）Ｘは、Ｘが塩基性のＮＨ部分を含む式（Ｉ）の化合物についてはアミノ酸保護基Ｐ、およびＸがカルボキシ残基を含む式（Ｉ）の化合物についてはカルボキシ保護基Ｐから独立に選択される１またはそれ以上の保護基Ｐを有していてもよいＸを表し、Ｇ（Ｐ）は独立に選択された１またはそれ以上のアミノ保護基Ｐを有していてもよい基Ｇを表す］
の対応する化合物の保護基Ｐを同時または順次に脱離し、その後、式（Ｉ）の化合物の塩が必要ならば薬学上許容し得る酸と塩を形成することからなる請求項１〜９のいずれかに記載の式（Ｉ）
0004081138.tif 000203
を有する化合物の製造方法。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、またはその薬学上許容し得る塩または溶媒和物の効果的な量をトロンビン阻害を必要とするヒト以外の哺乳類に投与することからなる、該哺乳類においてトロンビンを阻害する方法。
【請求項１２】
薬学上許容し得る担体、希釈剤または賦形剤とともに、請求項１〜９のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容し得る塩または溶媒和物を含有する医薬組成物。
【請求項１３】
薬学上許容し得る担体、希釈剤または賦形剤とともに、請求項１〜９のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容し得る塩または溶媒和物を含有するトロンビンを阻害するための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
本発明は、動物における抗凝血薬として有用であるトロンビンインヒビターに関するものである。具体的には、高い抗血栓活性、抗凝血活性、および経口バイオアベイラビリティーを有するペプチド誘導体に関するものである。
血液凝固、血栓のプロセスは、トロンビンの形成を引き起こす複雑なタンパク質分解カスケードが引金となる。トロンビンは、血漿中に溶解しているフィブリノーゲンのＡα鎖およびＢβ鎖から、活性化ペプチドをタンパク質分解的に分離して不溶性のフィブリン形成を開始する。
抗凝血は一般に、ヘパリンおよびクマリンの投与によって行われている。
凝血および血栓の非経口の薬学的制御は、ヘパリンの使用によるトロンビンの阻害に基づいている。ヘパリンは内因性抗トロンビンＩＩＩ（トロンビンの主な生理学的インヒビターである）の阻害作用を促進することによってトロンビンに対し間接的に作用する。抗トロンビンＩＩＩの血漿中のレベルは変化し、表面結合したトロンビンはこの間接的機構には耐性があるようであるので、ヘパリンは効果のない治療となり得る。凝血分析は、効果と安全性に関連するものであると考えられており、ヘパリンのレベルは凝血分析でモニターしなければならない（特に活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）分析）。クマリンは、プロトロンビンおよびこのタイプの他のタンパク質合成において、翻訳後のガンマカルボキシル化を妨げることによりトロンビンの生成を阻止する。この作用機構の為、クマリンの効果は、投与後６〜１２時間後に徐々にしか現れない。さらに、クマリンは選択的な抗凝血薬ではない。クマリンはまた、凝血分析（具体的にはプロトロンビン時間（ＰＴ）分析）でモニターする必要もある。
最近、天然の基質と同様の方法でタンパク質分解酵素により認識される短い合成ペプチドに対する関心が高まってきている。Ｄ−Ｐhe−Ｐro−Ａrg−Ｈ、Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−Ａrg−Ｈ、およびＤ−ＭeＰhe−Ｐro−Ａrg−Ｈなどのトリペプチドアルデヒドは、トロンビンに対する強い直接的阻害を示す。［Bajuszら，ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー（J．Med．Chem．），３３巻，１７２９〜１７３５頁，（１９９０年）］。Ｄ−ＭeＰhe−Ｐro−Ａrg−Ｈ硫酸塩が人間における抗凝血薬であることを証明する初期の臨床的研究が報告されている。シモーンズ（Simoons）ら，サーキュレーション（Circulation），９０巻，Ｉ−２３１，Abstr．１２４１，（１９９４年）を参照されたい。多くの研究者が、医薬の開発の努力の中、アナログを合成してきた。例えば、シューマン（Shuman）ら，ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー（J．Med．Chem．），３６巻，３１４〜３１９頁，（１９９３年）である。米国特許第４，３４６，０７８号は、アグマチン（１−アミノ−４−グアニジノブタン）基を有する一連の抗凝血ペプチドを教示している。アグマチン誘導体および関連の化合物もまた、国際公開番号ＷＯ９３／１１１５２合第のＰＣＴ出願、並びに１９９４年６月１５日発行の公開番号６０１４５９の欧州特許出願に開示されている。このような化合物は、アグマチン化合物が、Ａrg基を含む同様の化合物にみられるカルボニル部分を欠いているという点で前者の一連の化合物とは異なる。
ヘパリンとクマリンは、効果的な抗凝血薬であるけれども、既知のトリペプチドアルデヒド由来の薬物はまだ出現していない。そして、この化合物のクラスが有望であるにもかかわらず、依然として、トロンビンに選択的に作用し、抗トロンビンＩＩＩとは独立の、投与後、好ましくは経口投与後に迅速な阻害作用をもたらし、止血の持続のために要求される血餅の溶解を妨害しない抗凝血薬の必要性が存在している。
本発明は、以下に定義する本発明の化合物が、経口投与によって高いバイオアベイラビリティーを有し得る強力なトロンビンインヒビターであるという発見に関するものである。さらに、本発明の特定の化合物はまた、凝血カスケードに関わるＸａ因子の阻害を呈し得る。
したがって、本発明の第一の目的は、抗凝血薬として有用な強力なトロンビンインヒビターである、新規のペプチド誘導体を提供することである。
さらなる目的、特徴、および利点は、以下の記載および特許請求の範囲から当業者に明らかとなろう。
本発明は式（Ｉ）：
Ｘ−Ｙ−ＮＨ−（ＣＨ2）r−Ｇ        Ｉ
［式中、Ｘは、プロリニル、ホモプロリニル、Ｒm−（ＣＨ2）g−ＮＨ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−、
0004081138.tif 000002
（式中、Ｒdはカルボキシまたはメチルスルホニルであり；
ＲeはＮＨＲc、ＮＨＣＯＲcまたはＮＨＣＯＯＲc（ここでＲcは、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルまたは炭素原子４〜１０の（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基である）
であり；
ＴはＣ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルキル、
0004081138.tif 000003
であり；
ａは０、１または２であり；
Ｑは−ＯＨ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、または−ＮＨ−Ａであり；
Ａは水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｒ”ＳＯ2−、Ｒ”ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ”Ｃ（Ｏ）−、ＲnＣ（Ｏ）−または−（ＣＨ2）g−Ｒmであり；
ｇは１、２または３であり；
Ｂは水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ’は水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ”はＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ペルフルオロアルキル、−（ＣＨ2）d−Ｒmまたは置換されていないかまたは置換されているアリール（但し、アリールは、フェニル、ナフチル、５または６員環の置換されていないかまたは置換されている芳香族のヘテロ環であって、硫黄、酸素および窒素から選択される同じかまたは異なる１または２個のヘテロ原子を有するもの、または９または１０員環の置換されていないかまたは置換されている縮合した二環式の芳香族のヘテロ環であって、硫黄、酸素および窒素から選択される同じかまたは異なる１または２個のヘテロ原子を有するものである）
であり；
Ｒmは、−ＣＯＯＲb、−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＳＯ3Ｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲb）2またはテトラゾール−５−イルであり；
Ｒnは、−ＣＯＯＲbまたはテトラゾール−５−イルであり；
各Ｒbは独立に水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
ｄは１、２または３であり；
ｍは０、１または２であり；
ｎは０、１または２であり；そして
ｚは水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロまたはＲaがＣ1−Ｃ4アルキルであるＲaＳＯ2ＮＨ−であり；
Ｙは、
0004081138.tif 000004
（式中、
ＲgはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、または−（ＣＨ2）p−Ｌ−（ＣＨ2）q−Ｔ’であり；
Ｒpは水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、または−（ＣＨ2）p−Ｌ−（ＣＨ2）q−Ｔ’（ここでｐは、０、１、２、３または４であり；Ｌは結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり；
ｑは０、１、２または３であり；
Ｔ’は水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、またはＡr（但し、Ａrは置換されていないかまたは置換されているアリールであって、該アリールはフェニル、ナフチル、５または６員環の置換されていないかまたは置換されている芳香族のヘテロ環であって、硫黄、酸素および窒素から選択される同じかまたは異なる１または２個のヘテロ原子を有するものか、または９または１０員環の置換されていないかまたは置換されている縮合した二環式の芳香族のヘテロ環であって、硫黄、酸素および窒素から選択される同じかまたは異なる１または２個のヘテロ原子を有するものである）
であり；
Ｒyは−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり；
Ｒzは結合、またはＲyと３つの隣接する炭素原子とともに、１つの原子が−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であってよい炭素原子５〜８の飽和の炭素環を形成する）
であり；
ｒは１、２または３であり；
そして
Ｇはｓが０〜５である−（ＣＨ2）s−Ｒ、ｔが０〜３である−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）t−Ｒであるか、
または、
Ｇは、
0004081138.tif 000005
（式中、ＤおよびＥはそれぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり；
ｋは０または１であり；
ｂは０または１であり；
ＭはＳ、Ｏ、またはＮＨであり；
各Ｗは独立してＮまたはＣＨであり；そして
Ｒは
0004081138.tif 000006
である）
であるか；
または、
Ｇは、
0004081138.tif 000007
であり；
および芳香族のまたはヘテロ芳香族の環
0004081138.tif 000008
のそれ以外の置換されていない炭素原子の１つないしすべてがフルオロ置換基を有していてもよい］
を有するトロンビン阻害化合物またはその薬学上許容し得る塩；または、
該化合物またはその塩の薬学上許容し得る溶媒和物を提供するものである。
但し、Ｇが、−（ＣＨ2）s−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2であり、Ｙが置換されていないプロリニル（Ｒpは水素である）であり、
Ｔは
0004081138.tif 000009
であるとき、Ａは、水素でもｔ−ブチルオキシカルボニルでもなく；
さらに、
ｒ＝１およびｓ＝０であるとき、Ｒはアミノでもグアニジノでもなく；
さらに、
Ｇが、−（ＣＨ2）s−Ｒ
（式中、Ｒは
0004081138.tif 000010
である）
であり、
Ｙが
0004081138.tif 000011
置換されていないプロリニル（Ｒpは水素である）または４−ヒドロキシプロリニル（ＲpはＯＨである）であり、
Ｒ’は水素であり、
Ｔはシクロヘキシルであって、
Ｑが−ＮＨ−Ａであるとき、Ａは、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、メチルスルホニルまたは−（ＣＨ2）g−Ｒmでなく；
さらに、
Ｇが、−（ＣＨ2）s−Ｒ
（式中、Ｒは、
0004081138.tif 000012
である）
であり、
Ｙは、置換されていないプロリニル（Ｒpは水素である）または４−メチルチオプロリニル（Ｒpは−ＳＣＨ3である）であり、
Ｑが、−ＮＨ−Ａであるとき、Ｒ”ＳＯ2は、アリールスルホニルではなく；
さらに、
Ｇが
0004081138.tif 000013
であり、
ＴはＣ1−Ｃ8アルキル、
0004081138.tif 000014
であり、
Ｑが−ＮＨ−Ａであるとき、ＡはＲ”ＳＯ2−ではない。
上記式（Ｉ）の化合物の特定の群は、Ｘがプロリニル、ホモプロリニル、
0004081138.tif 000015
であり；
ＴはＣ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルキル、
0004081138.tif 000016
であり；
ａは０または１であり；
Ｑは−ＯＨ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、または−ＮＨ−Ａであり；
Ａは水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｒ”ＳＯ2−、Ｒ”ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ”Ｃ（Ｏ）−、または−（ＣＨ2）g−ＣＯＯＨであり；
ｇは１、２、または３であり；
Ｂは水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ’は水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ”は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ペルフルオロアルキル、−（ＣＨ2）d−ＣＯＯＨ、または置換されていないか置換されているアリール（但し、アリールは、フェニル、ナフチル、５または６員環の置換されていないかまたは置換されている芳香族のヘテロ環であって、硫黄、酸素および窒素から選択される同じかまたは異なる１または２個のヘテロ原子を有するもの、または９または１０員環の置換されていないかまたは置換されている縮合した二環式の芳香族のヘテロ環であって、硫黄、酸素および窒素から選択される同じかまたは異なる１または２個のヘテロ原子を有するものである）
であり；
ｄは１、２、または３であり；
ｍは０、１、または２であり；
ｎは０、１、または２であり；そして
ｚは水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、またはＲaがＣ1−Ｃ4アルキルであるＲaＳＯ2ＮＨ−であり；
Ｙは、
0004081138.tif 000017
（式中、Ｒgは、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、または−（ＣＨ2）p−Ｌ−（ＣＨ2）q−Ｔ’であり；
Ｒpは、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、または−（ＣＨ2）p−Ｌ−（ＣＨ2）q−Ｔ’（ここでｐは、０、１、２、３、または４であり；
Ｌは結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり；
ｑは０、１、２または３であり；
Ｔ’は水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、またはＡr（Ａrは置換されていないかまたは置換されているアリールであって、該アリールがフェニル、ナフチル、５または６員環の置換されていないかまたは置換されている芳香族のヘテロ環であって硫黄、酸素および窒素から選択される同じかまたは異なる１または２個のヘテロ原子を有するもの、または９または１０員環の置換されていないかまたは置換されている縮合した二環式の芳香族のヘテロ環であって、硫黄、酸素および窒素から選択される同じかまたは異なる１または２個のヘテロ原子を有するものである）
であり；
Ｒyは、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり；
Ｒzは、結合、またはＲyと３つの隣接する炭素原子とともに、１つの原子が−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であってよい５〜８原子の飽和の炭素環を形成する）
であり；
ｒは１または２であり；
そして
Ｇはｓが０〜５である−（ＣＨ2）s−Ｒ、ｔが０〜３である−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ2）t−Ｒ、
0004081138.tif 000018
（式中、ＤおよびＥはそれぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり；
ｋは０または１であり；
ｂは０または１であり；
ＭはＳ、Ｏ、またはＮＨであり；
各Ｗは独立してＮまたはＣＨであり；
Ｒは
0004081138.tif 000019
である）
である］
である式（Ｉ）の化合物またはその薬学上許容し得る塩、または該化合物若しくはその塩の薬学上許容し得る溶媒和物からなる。但し、
Ｇは−（ＣＨ2）s−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2であり、
Ｙは置換されていないプロリニル（Ｒpは水素である）であり、
Ｔが
0004081138.tif 000020
であるとき、Ａは水素でもｔ−ブチルオキシカルボニルでもなく；
さらに、
ｒ＝１およびｓ＝０であるとき、Ｒはアミノでもグアニジノでもなく；
さらに、
Ｇは−（ＣＨ2）s−Ｒ
（式中、Ｒは
0004081138.tif 000021
である）
であり、
Ｙは
0004081138.tif 000022
置換されていないプロリニル（Ｒpは水素である）または４−ヒドロキシプロリニル（ＲpはＯＨである）であり、
Ｒ’は水素であり、
Ｔはシクロヘキシルであって、
Ｑが−ＮＨ−Ａであるとき、Ａは水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、メチルスルホニルまたは−（ＣＨ2）g−ＣＯＯＨではなく；
さらに、
Ｇは−（ＣＨ2）s−Ｒ
（式中、Ｒは
0004081138.tif 000023
である）であり、
Ｙは置換されていないプロリニル（Ｒpは水素である）または４−メチル−チオプロリニル（Ｒpは−ＳＣＨ3である）であり、
Ｑが−ＮＨ−Ａであるとき、Ｒ”ＳＯ2はアリールスルホニルではなく；
さらに、
Ｇは
0004081138.tif 000024
であり、
ＴはＣ1−Ｃ8アルキル、
0004081138.tif 000025
であり、
Ｑが−ＮＨ−Ａであるとき、ＡはＲ”ＳＯ2−ではない。
式（Ｉ）の化合物に加えて、本発明は、式（Ｉ）の化合物を薬学上許容し得る担体、希釈剤または賦形剤と共に含んでなる医薬製剤を提供するものである。
本発明はまた、処置を必要とする動物に抗血栓量の式（Ｉ）の化合物を投与することからなる動物における血栓を阻止する方法を提供するものである。
本発明はさらに、処置を必要とする動物にトロンビンを阻害する量の式（Ｉ）の化合物を投与することからなるトロンビンを阻害する方法を提供するものである。
本発明は、新規のトロンビンのインヒビター、活性成分として該化合物を含有する医薬組成物、および静脈血栓症、肺塞栓、特に心筋イスケミア（虚血）、心筋梗塞および脳血栓などの血栓性塞栓症および血管形成術並びに冠動脈バイパス手術および炎症過程に関わる全身性組織損傷の後に起こる全身性の凝血亢進状態および局所的な凝血亢進状態を予防または治療するための抗凝血薬としての該化合物の使用に関する。
それ自身または他の置換基の一部として「アルキル」なる語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、およびsec−ブチルでなどの指定された数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。それ自身または他の置換基の一部として「ペルフルオロアルキル」なる語は、トリフルオロメチル、ペルフルオロエチル、ペルフルオロ−ｎ−プロピル、ペルフルオロイソプロピル、ペルフルオロ−ｎ−ブチル、ペルフルオロ−ｔ−ブチル、ペルフルオロイソブチル、およびペルフルオロ−sec−ブチルなどの、各水素原子がフッ素原子に置き換わっている、指定された数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。
「Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル」なる語は、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシルまたはシクロオクチルなどの炭素原子数３〜８の飽和脂肪族環を意味する。「アルコキシ」なる語は、酸素原子により基体部分に結合した、指定された数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。「ハロ」なる語は、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを意味する。「アセチル」なる語は、ＣＨ3−Ｃ（Ｏ）−を意味する。「ｔ−ブチルオキシカルボニル」なる語は、（ＣＨ3）3Ｃ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を意味し、「Ｂoc」と略す。「ベンジルオキシカルボニル」なる語は、Ｃ6Ｈ5ＣＨ2−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を意味し、「Ｃbz」と略す。
「５または６員環のヘテロ環」なる語は、１または２個の窒素原子；１個の硫黄原子；１個の酸素原子；１個の酸素原子と１個の硫黄原子；または１個の窒素原子と１個の酸素原子を含んでいる安定な構造を与えるであろう５または６員環を意味する。５員環は１または２個の二重結合を有し、６員環は、２または３個の二重結合を有する。このようなヘテロ環には、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサジニルおよびチアジニルが含まれる。
「９または１０員環のヘテロ環」なる語は、前記の５または６員環のいずれかが、ベンゼン環または前記で定義した他の６員環と縮合した、安定な構造を与えるであろう二環式基のいずれかを意味する。これらのヘテロ環系には、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾピラゾリル、キノリニル、インキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンゾチアゾリルが含まれる。
前記ヘテロ環の多くが互変異性体の形で存在し得るということは理解できるであろう。これらすべての形は、本発明の範囲内に含まれる。
ＡrまたはＲ”の定義に挙げられたすべての芳香族環またはヘテロ芳香族環の基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、アミノ（−ＮＨ2）、モノ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アミノ、−（ＣＨ2）jＣＯＯＨ、メルカプト、−Ｓ（Ｏ）h（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）h（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｓ（Ｏ）hＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）hＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、または−Ｓ（Ｏ）hＮ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）2（但し、ｈは、０、１または２であり、ｊは、０、１、２、３、または４である）から独立に選択される、安定な構造に供する１または２個の置換基で独立して置換されていないかまたは置換されている。置換基Ｒ”（Ｃ）Ｏ−について、特に好ましいものは、１−メチルインドール−２−オイルである。
式（Ｉ）において、基Ｘのカルボニル官能基が、基Ｙのアミン官能基に結合している。さらに、Ｙのカルボニル官能基が、式（Ｉ）に示したアミノ基に結合している。
基
0004081138.tif 000026
［式中、ＺおよびＡは、両者とも水素である］
は、本明細書ではフェニルグリシルと称し、Ｐhgと略する。Ａが例えばメチルである化合物は、Ｎα−メチル−フェニルグリシル基と称し、ＭeＰhgと略する。Ｚが水素以外である置換された化合物は、その置換基の種類と位置によって称し、例えば、３”−クロロフェニルグリシルまたはＰhg（３−Ｃl）と称する。
基
0004081138.tif 000027
［式中、ＺおよびＡは、両者とも水素である］
は、本明細書ではフェニルアラニルと称し、Ｐheと略する。Ａが例えばメチルである化合物は、Ｎα−メチル−フェニルアラニルと称し、ＭeＰheと略する。Ｚが水素が以外である置換された化合物は、その置換基の種類と位置によって称し、例えば、３’−クロロフェニルアラニルまたはＰhe（３−Ｃl）と称する。
基
0004081138.tif 000028
［式中、Ｒ’は水素である］
は、本明細書ではそれぞれ、１−および３−テトラヒドロ−イソキノリンカルボニルと称し、それぞれ１−Ｔiqおよび３−Ｔiqと略する。
基
0004081138.tif 000029
［式中、Ｒ’は水素である］
は、本明細書ではそれぞれ、１−および３−ペルヒドロ−イソキノリンカルボニルと称し、それぞれ１−Ｐiqおよび３−Ｐiqと略する。破線で示すように、これら置換基の種々の環縮合異性体が存在する。本発明により、いかなる、個々の異性体およびそれらの組み合わせが考えられる。
基
0004081138.tif 000030
は、本明細書ではそれぞれ、ピロリニルおよびアゼチジン−２−カルボニルと称し、それぞれ１−Ｐroおよび３−Ａztと略する。
基
0004081138.tif 000031
は、４，５；５，５；６，５；７，５；または８，５型の飽和二環系を表す。３ａにおける立体化学は、カルボニルに対してシスであり、４，５および５，５環系が橋頭においてシスでならなければならないことを除いては、他の橋頭結合はシスでもトランスでもよい。ＲyおよびＲzは、示された３個の炭素原子を含む可変的な環であって、原子数４〜８の飽和炭素環を意味する。すべての環原子が炭素であってもよいし、または環原子の１個が−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＨ−から選択されるヘテロ原子であってよい。この定義は、
0004081138.tif 000032
であらわされ「Ｏhi」と略されるオクタヒドロインドール−２−カルボン酸から得られる好ましい部分を包含する。この部分の種々のシスおよびトランス型は本発明により意図されるものである。
基Ｙの星印は（Ｌ）であるキラル中心を表す。基Ｘの星印は（Ｄ）または（ＤＬ）であるキラル中心を表し、基Ｘの＃は（Ｌ）であるキラル中心を表す。
さらに、アルキル置換基の分岐によって、ジアステレオマーが存在し得る。本発明の化合物は、それぞれ個々の異性体と同様に２またはそれ以上のジアステレオマーの混合物を含む。
本発明の好ましい化合物には、Ｘが
0004081138.tif 000033
ホモプロリニル、１−または３−Ｔiq、または１−または３−Ｐiqであり、Ｙがプロリニルである式（Ｉ）の化合物、およびその薬学上許容し得る塩および溶媒和物が含まれる。特に、ＱがＮＨＡであり、Ａが水素またはスルホンアミド（例えば、Ａ＝Ｒ”ＳＯ2−）であり、Ｒ’が水素でありＺが水素であり、Ｂが水素である化合物はすべて好ましい。また、Ｒがグアニジノ、または特にアミジノ基である化合物は好ましい。
１つの特に好ましい置換基の組み合わせは、ＧがＲ−置換されたフェニル（すなわち、Ｄ＝Ｅ＝ＣＨ、ｋ＝０）であり、特に好ましいのはＧが４−アミジノフェニル基である置換基の組み合わせである。
芳香族のまたはヘテロ芳香族の環
0004081138.tif 000034
の置換されていない炭素原子の１ないし全部がフルオロ置換基を有するこれらの化合物の好ましい群は、ＤまたはＥがＮであるとき、フルオロ置換基がＤまたはＥに対してα−またはγ−でない群である。
本発明の化合物の別の好ましい群は、Ｘが
0004081138.tif 000035
［式中、Ｔはシクロヘキシルであり、ａは１であり、Ｒ’は水素であり、Ｑは−ＮＨ−Ａである］
である、前記で定義した式（Ｉ）の化合物を包含する。１つ具体的な好ましいサブグループは、Ａが水素であるものである。第２の具体的なサブグループは、ＡがＲ”ＳＯ2−、特にＲ”がエチルであるものである。第３の具体的なサブグループはＡが−（ＣＨ2）g−ＣＯＯＨ、好ましくはｇが１であるものである。
Ｘ、ｒおよびＧが前記で定義された式（Ｉ）の化合物についての好ましいＹの具体的な定義は、（Ｌ）−プロリニル（Ｐro）、（Ｓ）−cis−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル（Ｏhi）およびＮ−（２−フェニルエチル）グリシル［Ｎ（ＰhＣＨ2ＣＨ2）Ｇly］である。
Ｒが−ＮＨ2である式（Ｉ）の化合物については、ＸおよびＹの定義が前記で定義されたものから選択され、ｒおよびＧの定義が
ａ）ｒは１であり、Ｇはアニリノ環が１または２個のフルオロ置換基を有していてもよい
0004081138.tif 000036
ｂ）ｒは１であり、Ｇは
0004081138.tif 000037
および
ｃ）ｒは１または２であり、Ｇは
0004081138.tif 000038
である
中から選択されることが好ましい。
式（Ｉ）の化合物の１つの好ましい群は、Ｙが（Ｌ）−プロリニルであり、ｒが１であり、Ｇが
0004081138.tif 000039
［式中、各ＤおよびＥはＣＨであり、ｋは０であり、Ｒはアミジノである］
の定義を有するものであり、これは式（Ｉａ）
0004081138.tif 000040
［式中、ベンズアミジン環は置換されていないかまたは１または２個のフルオロ置換基を有してもよく、好ましくは、アミジノ基に対してメタ−であり、Ｘが前記の定義のいずれかを有する］
で示される。
式（Ｉａ）の化合物についてのさらに好ましい定義は、ベンズアミジン環が置換されていないものである。
別の特に好ましい式（Ｉ）の化合物の群は、Ｙが（Ｌ）−プロリニル、ｒが１であり、Ｇが
0004081138.tif 000041
［式中、ＭはＳであり、各ＷはＣＨであり、Ｒはアミジノである］
の定義を有するものであり、これは式（Ｉｂ）
0004081138.tif 000042
［式中、Ｘは前記の定義のいずれかを有する］
で示される。
式（Ｉ）の化合物のさらなる好ましい群は、Ｙが（Ｌ）−プロリニル、ｒが１であり、Ｇが
0004081138.tif 000043
［式中、ＤはＮまたはＣＨであり、ｋは０であり、Ｒはアミジノである］
の定義を有するものであり、これは式（Ｉｃ）
0004081138.tif 000044
［式中、Ｘは前記の定義のいずれかを有し、ＤはＮまたはＣＨである］
で示すことができる。
式（Ｉａ）（Ｉｂ）（Ｉｃ）の化合物に関するＸについての好ましい定義は、
0004081138.tif 000045
［式中、Ｒ’は水素であり、ａは１であり、Ｔはシクロヘキシルまたはフェニルであり、ＱはＮＨ−Ａである］
である。さらに好ましくは、Ａは水素、エチルスルホニルまたはカルボキシメチルである。Ｘについての１つの特に好ましい定義は、Ｎ−カルボキシメチル−Ｄ−シクロヘキシルアラニルである。Ｘについての別の好ましい定義は、Ｎ−カルボキシメチル−Ｄ−フェニルアラニルである。
本発明の式（Ｉ）の特定の化合物を実施例に記載する。薬学上許容し得る塩または溶媒和物として使用し得る好ましい種類は、実施例１５、１８、２３、４４、４５、４６、４８、４９、５１、５２、５６、６５、６６、６８、６９、７０、７１、７２、８０、８６、８７、８８、および９２に開示された化合物から選択することができる。さらに好ましい種類は、実施例４５、４６、４８、５１、６５、７０、７１および７２に開示された化合物から選択することができる。予想外の優れた特性に基づく最も好ましい種類は、実施例４８である。もう１つの非常に好ましい種類は実施例６５である。
上に述べたように、本発明は、前記の式（Ｉ）により定義される化合物の薬学上許容し得る塩を包含する。本発明の具体的な化合物は、１またはそれ以上の十分塩基性な官能基を有することができ、したがって幾つかの無機および有機酸の任意のものと反応して薬学上許容し得る塩を形成することができる。酸付加塩を形成するために一般に使用される酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸等のよう無機酸、および、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸等のような有機酸である。このような薬学上許容し得る塩の例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩等である。好ましい薬学上許容し得る酸付加塩は、塩酸臭化水素酸および硫酸のような鉱酸を用いて形成されたものである。
本発明の化合物は、適当な溶媒と水和物および溶媒和物を形成することが知られている。溶媒和物の製造に好ましい溶媒には、水、アルコール、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ、およびＤＭＳＯが含まれる。好ましいアルコールは、メタノールおよびエタノールである。他の好ましい溶媒は、溶媒分子の大きさに基づいて選択し得る。小さい溶媒分子は、対応する溶媒和物の形成の促進には好ましいものである。溶媒和物または水和物は、一般に再結晶または塩の形成の過程で典型的に形成する。溶媒和物に関する１つの有用な参考文献は、サイクス（Sykes），ペーター（Peter），「有機化学における機構のガイドブック」（A Guidebook to Mechanism in Organic Chemistry），第６版，（ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（John Wiley & Sons），ニューヨーク，１９８６年）である。本明細書で用いる「溶媒和物」なる用語には、一水和物および二水和物などの水和物が含まれる。
式（Ｉ）の化合物は、ペプチドカップリングの公知方法により製造される。ある１つのこのような方法よれば、酸Ｐ−Ｘ’−ＣＯＯＨ［式中、−Ｘ’Ｃ（Ｏ）−は−Ｘ−であり、式（Ｉ）において定義したのと同じ意味を有し、Ｐはアミノ保護基（必要なら）である］は、カルボキシ保護されたＹ化合物とカップリングしてジペプチド（ａ）を形成する。Ｙ部分のカルボキシ保護しているエステル基を次いで除去（脱保護または脱エステル化）し、ジペプチド（ｂ）の遊離酸型を保護された化合物（ｄ）とカップリングさせる。この反応工程は以下の反応式１で示される：
0004081138.tif 000046
［式中、Ｇ’は、Ｒが
0004081138.tif 000047
である以外は、Ｇと同義であり；
Ｐはそれぞれアミノ保護基を意味し、必要ならばＰ’はＨまたはＰであり、ａｌｋは低級アルキルまたはある同様のカルボン酸保護基であり、−Ｙ’−はアミノおよびカルボキシ官能基を有する−Ｙ−と同義である、すなわち、−Ｙ−は−Ｎ−Ｙ’−Ｃ（Ｏ）−と同義である］。
存在すれば、Ｇ’のシアノ基をＲと同義のものとし；（ｃ）中の保護基を金属触媒による水素化等の当業者に周知の方法により脱離して式（Ｉ）の化合物を得る。
Ｐ−Ｘ’−ＣＯＯＨ化合物とＨＮ−Ｙ’−ＣＯＯ−ａｌｋのカップリングは、もしあるならば、最初にアミノ酸のアミノ基を保護することにより行う。アミノ基の一時的な保護またはブロックによく用いられる慣用のアミノ保護基を使用する。
「アミノ保護基」という語は、その化合物上の他の官能基を反応させる間、アミノ官能性をブロックまたは保護するのに一般的に使用されるアミノ基の置換基を意味する。このようなアミノ保護基の例には、ホルミル基、トリチル基、フタルイミド基、トリクロロアセチル基、クロロァセチル基、ブロモアセチル基、ヨードアセチル基；またはウレタン型ブロック基、例えばベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、４−フェニルベンジルオキシカルボニル、２−メチルベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−フルオロベンジルオキシカルボニル、４−クロロベンジルオキシカルボニル、３−クロロベンジルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、３−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−シアノベンジルオキシカルボニル、２−（４−キセニル）イソプロポキシカルボニル、１，１−ジフェニルエト−１−イルオキシカルボニル、１，１−ジフェニルプロプ−１−イルオキシカルボニル、２−フェニルプロプ−２−イルカルボニル、２−（ｐ−トルイル）プロプ−２−イルオキシカルボニル、シクロペンタニルオキシカルボニル、１−メチルシクロペンタニルオキシカルボニル、シクロヘキサニルオキシカルボニル、１−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−（４−トルイルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（メチルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスフィノ）エトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、１−（トリメチルシリルメチル）プロポ−１−エニルオキシカルボニル、５−ベンズイソキサリルメトキシカルボニル、４−アセトキシベンジルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−エチニル−２−プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、４−（デシルオキシ）ベンジルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、１−ピペリジルオキシカルボニル等；ベンゾイルメチルスルホニル基、２−（ニトロ）フェニルスルフェニル基、ジフェニルホスフィンオキシド基等のアミノ保護基が包含される。使用されるアミノ保護基の種類は、誘導体化されたアミノ基が、その分子の他の位置におけるその後の反応の条件に対して安定である限り、重要でなく、また、当該分子の残りの部分を乱すことなく、適当な時点で除去することができる。好ましいアミノ保護基は、ベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルおよびトリチル基である。セファロスポリン、ペニシリンおよびペプチドの技術分野において使用される同様のアミノ保護基もまた、上記の語によって含まれる。上記の語によって示される基のさらなる例は、Ｊ．Ｗ．バートン、「プロテクティヴ・グループス・イン・オーガニック・ケミストリー」、Ｊ．Ｇ．Ｗ．マコーミー編、プレナム・プレス、ニューヨーク、ニューヨーク州、１９７３、２章、およびＴ．Ｗ．グリーン、「プロテクティヴ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス」、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（John Wiley & Sons）、ニューヨーク、ニューヨーク州、１９８１、７章により記載されている。関連の「保護されたアミノ」なる語は前記のアミノ保護基により置換されたアミノ基を意味する。
カップリング反応の実施において、アミノ保護基が元のまま残るような条件により脱離可能な、ＨＮ−Ｙ’−ＣＯＯＨに対するエステル保護基を使用する。アシル化を起こす酸Ｐ−Ｘ’−ＣＯＯＨのアミノ保護基は、その後のアミン（ｄ）とのカップリングの間、アミノ基の保護ために所定の位置に残存して（ｃ）を形成する。
本明細書に使用するカルボキシ保護するエステル基は、その化合物上の他の官能基を反応させる間、カルボン酸基をブロックまたは保護するのに一般的に使用されるカルボン酸基のエステル誘導体の内の１つを意味する。このようなカルボキシ−保護基の例にはＣ1−Ｃ4アルキル、ベンジル、４−ニトロベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、２，４，６−トリメトキシベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、３，４−メチレンジオキシベンジル、ベンズヒドリル、４，４’−ジメトキシベンズヒドリル、２，２’，４，４’−テトラメトキシベンズヒドリル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、トリチル、４−メトキシトリチル、４，４’−ジメトキシトリチル、４，４’，４”−トリメトキシトリチル、２−フェニルプロパン−２−イル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、フェナシル、２，２，２−トリクロロエチル、β−（トリメチルシリル）エチル、β−（ジ（ｎ−ブチル）メチルシリル）エチル、ｐ−トルエンスルホニルエチル、４−ニトロベンジルスルホニルエチル、アリル、シンナミル、１−（トリメチルシリルメチル）プロパン−１−エン−３−イルなどの部分が含まれる。使用されるカルボキシ保護基の種類は、誘導体化されたカルボン酸が、その分子の他の位置におけるその後の反応の条件に対して安定である限り、重要でなく、また、当該分子の残りの部分を乱すことなく、適当な時点で除去することができる。特に、カルボキシ保護された分子を強力な求核塩基またはＲａｎｅｙニッケル等の非常に活性な金属触媒を使用する還元条件に付さないことは重要である。（このような厳しい脱離条件はまた、以下に述べるアミノ保護基を脱離する場合にも回避すべきものである）。これらの基のさらなる例は、Ｅ．ハスラン（Haslam），「プロテクティヴ・グループス・イン・オーガニック・ケミストリー」、Ｊ．Ｇ．Ｗ．マコーミー編、プレナム・プレス・ニューヨーク・ニューヨーク州、１９７３、第５章、およびＴ．Ｗ．グリーン、「プロテクティヴ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス」、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（John Wiley & Sons）、ニューヨーク、ニューヨーク州、１９８１、第５章により記載されている。
式（Ｉ）の化合物はまた、最初にＨＮ−Ｙ’−ＣＯＯＨ（ＣＨ2）r−Ｇ’アミド前駆体を合成し、次いで保護されたＸ−部分と反応させることによっても製造することができる。この方法によれば、（ｄ）を製造し、ＰＮ−Ｙ’−ＣＯＯＨ（ｇ）と、以下に示すようにカップリングさせてアミド（ｈ）を得る。
0004081138.tif 000048
［式中、Ｐはベンジルオキシカルボニル（Ｃbz）基、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂoc）基、ｐ−トルエンスルホニル等のアミノ保護基を表す］。使用されるアミノ保護基は、水素化または弱酸（例えば、トリフルオロ酢酸等）若しくは強酸（例えば、ＨＣl）による処理によって脱離可能であることが好ましい。他の適当なアミノ保護基の例は、Ｔ．Ｗ．グリーン（Green）およびペーター（Peter）．Ｇ．Ｍ．ワッツ（Wuts）、「プロテクティヴ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス」、第２版、第７章、３０９〜４０５頁、（１９９１）、出版元  ジョン・ワイリー・アンド・サンズ、インコーポレイテッド（John Wiley & Sons，Inc．）に示されている。Ｂｏｃまたは他の適当な保護基をＹ残基のアミノ窒素から脱離し、次いで、所望のアミノ酸アシル基でアシル化し、以下に示すジペプチドを得る。
0004081138.tif 000049
シアノ基（Ｇ’中に存在すれば）を変換し、前記のように（ｃ）の保護基を脱離する。
Ｐ−Ｘ’−ＣＯＯＨ化合物のカップリングを、存在するならば、最初にアミノ酸のアミノ基を保護することにより行う。アミノ基の一時的な保護またはブロックに一般に用いられる慣用のアミノ保護基を使用する。このような保護基の例は前記している。
前記のカップリング反応を約−２０℃から約１５℃の間の低温で行うのが好ましい。カップリング反応は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルムのような一般的な溶媒またはこのような溶媒の混合物などの安定な有機溶媒中で行う。通常、カップリング反応において、アシル化を起こす酸の活性なエステルを使用する場合は、無水条件を用いる。
中間体（ｄ）および（ｇ）を有機化学の標準的な方法により以下の反応式にまとめた通りに製造する。
0004081138.tif 000050
［式中、−Ｋ−Ｒは−（ＣＨ2）r−Ｇである］。
上記反応式によれば、保護されたグアニジンは、Ｓ−メチルイソチオ尿素を二重に保護することにより製造し得る。好ましいブロック基はｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂoc）基であり、ジ−ｔ−ブチルジカーボネートの存在下でＳ−メチルイソ尿素を反応させることにより誘導し得るものである。Ｓ−メチルイソチオ尿素の酸性塩はよく使用される。この塩を水に溶解して水性の塩基で処理することにより系中で遊離塩基を生じ得る。次いで、ジ−ｔ−ブチルジカーボネートを、ｔ−ブタノールなどの水と混和し得る溶媒中での反応に導き、二重に保護されたＳ−メチルイソ尿素を得る。次いで、所望の二重に保護されたグアニジンを非反応性の溶媒または溶媒の混合物中、適当なジアミンＨ2Ｎ−Ｋ−ＮＨ2で処理することにより形成する。ジメチルホルムアミド、または水、またはその混合物等の代表的な水と混和し得る溶媒は効果的に使用される。この反応は、通常、約３〜７２時間で完結する。次いで、得られた保護されたグアニジンを前記の如くカップリングして式（Ｉ）
［但し、Ｒは
0004081138.tif 000051
である］
の化合物の保護された中間体を得る。
Ｒ＝−ＮＨ2である式（Ｉ）の化合物に関しては、中間体は１つが保護されているジアミンである。多くの場合この中間体は、単に、保護されていないジアミンを１当量モルの保護試薬と反応させることにより製造し得る。最終のアミン（Ｒ＝−ＮＨ2）を誘導する他の方法は、有機化学者にとっては明らかなものであろう。例えば、このアミンを幾つかの他の前駆の官能基、例えば、ニトロ基またはシアノ基等から得ることができる。ニトロ基の場合、アミノ基への変換は、通常、ニトロ基が直接芳香族環、具体的にはフェニル基に結合する物質によって行われる。この場合、当業者に周知の多くの方法のいずれかにより、ニトロフェニル基を還元して対応するアニリン官能基にする。１つの具体的な効果的方法は、ニトロ化合物をエタノール、水、またはその混合物等の非反応性溶媒中でヒドロ亜流酸ナトリウムにより処理するものである。ニトロ化合物をヒドロ亜流酸ナトリウムの存在下で水／エタノール混合物中で還流加熱すれば、通常、還元は数時間以内に完結する。好ましい場合は、テトラヒドロフラン等の溶媒中、水素化リチウムアルミニウム、ボランのような還元剤の存在下で、または金属が導入されたホウ水素化ナトリウム還元により、シアノ基も同様に還元し得る。
本発明のアミジン
0004081138.tif 000052
もまた、ニトリル前駆体から製造し得る。この変換を行うための数多くの方法が当業者には周知である。具体的には、ピリジンとトリエチルアミンの混合物中で硫化水素を使用した後、アセトンおよびヨウ化メチルで処理し、最後にメタノール中、酢酸アンモニウムで処理する方法は、この変換を起こさせるのに効果的で十分な方法である。別法として、このニトリルをエタノール等の水酸基を有する溶媒中でヒドロキシルアミン塩酸塩およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基とともに加熱した後、接触水素化（例えば、パラジウム炭素による水素化分解）する方法もまた、この変換を起こすのに効果的に使用し得る。この方法により、ヒドロキシアミジン
0004081138.tif 000053
が、所望ならば単離し得る中間体として得られる。
本発明の化合物の合成において最初の出発物質として使用される他の化合物は、よく知られているものであり、市販によって得られない程度まで当業者によって一般に用いられる標準的方法により容易に合成される。
本発明の化合物の製造の為に使用する４位置換のプロリン（Ｒpは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、または−（ＣＨ2）p−Ｌ−（ＣＨ2）q−Ｔ’である）は、カルボニル部分に対し、すべてシス配置の４位の置換体である。式（Ｉ）の化合物に、この置換基を導入するための化合物は、標準的な方法によって製造される。
例えば、Ｒp基がプロリン環への結合位置でメチレン基を含む４位置換されたプロリン誘導体は、以下のように製造し得る：
0004081138.tif 000054
［式中、Ｒ4＝Ｒ3ＣＨ2＝プロリン環への結合点でメチレン基を含むＲp基］。
４−ヒドロキシプロリン（シス体、トランス体が共に市販で入手可能である）を始めにアミノ保護基で保護する−Ｃbz基は特にこの反応には有用である。次いで、得られた中間体をエステル化（メチルまたは特にエチルエステルは特に便利である）した後、酸化して対応するケトンを得る。この酸化は、Ｊｏｎｅｓ酸化またはピリジニウムクロロクロメートなどの多くの酸化条件のいずれかの下で行う；特にピリジニウムクロロホルメートを、乾燥したジクロロメタン等の非反応性溶媒中で使用することはこの変換には特に有用である。室温で行う場合、８〜１６時間反応させれば、通常この反応は完結する。次いで、この反応性ケトン中間体を適当なＷｉｔｔｉｇ試薬と反応させて所望のオレフィンを得る。代表的な適当なＲp−置換されたトリフェニルホスホニウムハライドを、強塩基（例えばカリウムｔ−ブトキシド）を含む乾燥した安定な溶媒（例えばテトラヒドロフラン）に加える。このケトンを誘導してから室温で３時間後に所望のオレフィン中間体は単離し得る。オレフィンを高収率で得るために、ケトンに対し０．４〜０．６モル過剰のＷｉｔｔｉｇ試薬を使用することが好ましい。次いで、このオレフィンを標準的な還元法により所望のＲp−置換されたプロリンに還元する。接触水素化は、研究室においてこの変換を行うのに最も容易な方法である。触媒（例えば５％パラジウム炭素）の存在下でのエタノール等の安定な溶媒中のオレフィンの水素化は、大気圧下で効果的であろう。アミノ保護基がＣbzである中間体の場合、水素化はこの保護基も除去し、Ｐ−Ｘ’−ＣＯＯＨとのカップリングに使用し得る化合物が得られる。当業者により理解され得るように、この方法は、Ｒp基がヘテロ原子を介してプロリン環に結合しているかまたは芳香族環である化合物の製造には効果的ではないであろう。よって、上記の反応式において、Ｒ3はアルキル、アルアルキル（例えばベンジル）、（シクロアルキル）アルキル等であろう。
これら中間体の製造に関する方法を以下の反応式に要約する：
0004081138.tif 000055
上記反応式は、前記のＷｉｔｔｉｇ反応の別法であり、Ｗｉｔｔｉｇ試薬が調製できない化合物の製造に有用である。したがって、Ｒａがアルキル、フェニル等である中間体を製造するために、ピロリジノン中間体を適当なグリニャール試薬と反応させる。典型的には、僅かにモル過剰のグリニャール試薬を、通常低温（例えば−８０℃〜−６０℃）で、テトラヒドロフラン等の低凝固点の安定な溶媒中で使用する。この試薬を加えた後、反応混合物を室温に温め、その後数時間以内に反応は完結する。得られた中間体を、例えば、トリフルオロ酢酸により脱水する。次いで、３，４−デヒドロ中間体を、オレフィン中間体の還元について前記したのと同じ還元条件を用いて所望のシス中間体に還元する。
ヘテロの「Ｌ」−基が酸素であってプロリン環に直接結合している中間体（例えばｐ＝０である）は、光延反応を用いて製造し得る［光延（Mitsunobu），シンセシス（Synthesis），１巻，（１９８１年）］：
0004081138.tif 000056
この反応において、トランスヒドロキシピロリジンカルボキシエステルを、テトラヒドロフラン等の溶媒中、Ａr−Ｏ−Ｈの存在下でトリフェニルホスフィンにより処理する。この混合物を約０℃に冷却し、ジエチルアゾジカルボキシレートを加える。室温に温めた後、反応を終了して所望のシス中間体を得る。この反応式は上記において、Ｌ＝−Ｏ−、ｐ＝ｑ＝０、およびＴ＝Ａrである化合物の反応を表すものであるが、この反応は、ｐ＝０であって、Ｌが−Ｏ−である他の化合物の製造にとっても有用なものである。
Ｌが硫黄であって、環に直接結合している中間体は、始めにヒドロキシ基をトシレートまたは他の同様の離脱基に変換した後、チオレートアニオンで置換することにより製造し得る［Krapchoら，ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー（J．Med．Chem．），３１巻，１１４８〜１１６０頁，（１９８８年）；スミス（Smith）ら，ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー（J．Med．Chem．），３１巻，８７５〜８５５頁，（１９８８年）を参照されたい］。
Ｌが窒素であって、環に直接結合している中間体は、始めにヒドロキシ基をトシレートまたは他の同様の離脱基に変換した後、アジドで置換することにより製造し得る。このアジドは周知の方法を使用して還元した後、アルキル化して所望の官能基を得ることができる［スミス（Smith）ら，ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー（J．Med．Chem．），３１巻，８７５〜８５５頁，（１９８８年）を参照されたい］。
シスＯhi官能基を含む本発明の化合物は、（Ｓ）−インドリンカルボン酸エチルエステルを対応する酸から製造し［ビンセント（Vincent）ら，ドラッグ・デザイン・アンド・ディスカバリー（Drug Design and Discovery），９巻，１１〜２８頁，（１９９２年）を参照されたい］、この中間体をエタノール中の５％Ｐd／Ｃによる水素化により還元して、以下に要約されるように一般にＯhi−エステルと呼ばれるオクタヒドロインドール−２−カルボン酸エステルを得ることにより製造する。
0004081138.tif 000057
トランス−Ｏhi官能基を含む本発明の化合物は、ビンセント（Vincent）ら，ドラッグ・デザイン・アンド・ディスカバリー（Drug Design and Discovery），９巻，１１〜２８頁，（１９９２年）の方法により製造する。これは以下に示す反応式で要約される。
0004081138.tif 000058
二環式系（ヘテロ原子を有するか有しない）を含む本発明の化合物は、テーツ（Teetz）ら，テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Letters），２５巻，４４７９頁，（１９８４年）の方法によって製造できる。一般には：
0004081138.tif 000059
［式中、Ｐは保護基であり、Ｒxはアルキルである］である。
本発明の化合物を製造するために使用するＮ−置換されたグリシン官能基（Ｙ）を誘導するための中間体は、標準的な方法により製造する。
例えば、ｔ−ブチルブロモアセテート等のハロアセテートエステルは、適当な第一級アミンで処理することにより所望の置換体に変換し得る。
0004081138.tif 000060
ｔ−ブチルブロモアセテートを無溶媒でまたは好ましくはアルコール等の非反応性の溶媒中で、適当な第一級アミンと反応させる。１モル過剰のアミンを使用して反応を完結させることが好ましい。この反応混合物はまた、少なくとも１モル当量のトリエチルアミン等の非反応性の酸スカベンジャーを含むことも好ましい。反応物は通常、冷却して混合するが（例えば０℃）、この反応物を通常は室温に温めた後、反応が通常２４時間以内に完結する。ブロモアセテートは好ましいが、ヨードアセテートおよびクロロアセテート等の他のハロアセテートもこの変換に使用し得る。他のエステル基も同様に使用し得る。アニソールおよびトリフルオロ酢酸で処理することにより、後で容易に除去できるということからｔ−ブチルエステルが好ましい。
これら中間体を製造するための第２の方法を以下の反応式に要約する。
0004081138.tif 000061
［式中Ｒo−ＣＨ2−は、グリシン部分への結合点に隣接して置換されていないメチレン基を有するＲg基である］。
上記の反応式において、適当なアルデヒドをメタノールまたはエタノール等の非反応性溶媒中でグリシンエステルと混合する。グリシンエステルの塩を用いる場合、水酸化カリウム等の１モル当量の塩基を加えてアミノエステルの遊離塩基を生成し得る。アルデヒドとグリシンエステルとの反応により、中間体のＳｃｈｉｆｆ塩基が形成し、次いでこれをナトリウムシアノボロハイドライド等の還元剤で処理することにより系中で還元し得る。Ｓｃｈｉｆｆ塩基の形成は、通常は１時間以内に起こり、還元は通常１０〜１５時間後に完結する。メチルまたはエチルエステルは、ジオキサン水溶液中での水酸化リチウムによる処理により、これらの基が除去（脱防御）し得るため特に有用である。アルデヒドＲo−ＣＨＯの代わりに適当なケトンを使用することにより、グリシンアミンに結合したメチレン基が置換されている中間体が製造される。
別法として、特にＲgがＡr（すなわち、アルキル基の介入がない）であるこれら化合物については、中間体Ｐ−Ｘ’−ＣＯＮＨＡrを標準的な方法（例えば、Ｐ−Ｘ’−ＣＯＯＨの活性型のＡrＮＨ2との反応）により製造した後、この中間体をアルキルハロアセテートと前記のごとく反応させて、この後さらに常法により変換し得るＰ−Ｘ’−ＣＯＮＨＡr−ＣＨ2−ＣＯＯ−ａｌｋを得ることが好ましい。
本発明の最終化合物またはその中間体の大部分が標準的な方法により転換し得る。例えば、ニトロにより置換されているアリール化合物は還元し得る（例えば、硫化水素ナトリウムの存在下、エタノール、水、またはその混合物等の非反応性の溶媒中で）。ニトロ化合物を硫化水素ナトリウムの存在下、水／エタノール混合物中で還流加熱する場合、還元は通常、数時間以内に完結する。得られるアミンは、最終生成物中に存在していてもよい；アミンが中間体中に存在するときは、その最終の望ましい形に変換（例えば、アシル化してアシル化されたアミンを得る）することが望ましいこともあろうし、または保護してその後の化学反応の間の副反応を回避してもよい。遊離のアミンが望ましい化合物である場合、Ｃbz保護基は特にこの点において有用である。このタイプの他の変換体および転換体は有機化学者には明らかであろう。
当業者には理解し得るように、前記の変換は、前記記載の出発物質に対して行うことができ、また多くの場合は、それぞれが同一の官能基を含むジまたはトリペプチド中間体に対しても行うこともできる。後者の場合、種々の基を保護する必要性、またはその必要性の欠如は否定してもよい；したがって、関与する化学反応の順序および種類が、合成を行う順序と同様に保護基の必要性と種類を決定するであろう。同じく当業者には理解し得るように、後に続く化学反応の間、官能基を保護する目的を果し、適当な条件下および適当な順序で除去して後に続く変換を可能にするものである限りは、他の置換基を選択してもよい。例えば、反応式１において前記のＧ’は、Ｒが−ＣＮである置換基を包む；このニトリル基はアミジンに変換するかまたはアミンに還元して、場合によりこれをさらに本発明のグアニジンにすることができる。
本発明の化合物は、酸付加塩の形に単離することが最良である。前記したような酸と形成する式（Ｉ）の化合物の塩は、抗血栓剤の投与およびこれら薬剤の製剤の製造のための薬学上許容し得る塩として有用である。他の酸付加塩を製造し、ペプチドの単離および精製において使用してもよい。例えば、メタンスルホン酸、ｎ−ブタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびナフタレンスルホン酸等のスルホン酸と形成する塩をそのように使用してもよい。
式（Ｉ）の化合物は、
ａ）式（ＩＩ）
0004081138.tif 000062
［式中、（Ｐ）Ｘは１つまたはそれ以上の、Ｘが塩基性ＮＨ部分を含む式（Ｉ）の化合物に対するアミノ保護基Ｐ、およびＸがカルボキシ残基を含む式（Ｉ）の化合物に対するカルボキシ保護基Ｐから独立に選択される保護基Ｐを有していてもよい基Ｘを表し、Ｇ（Ｐ）は１つまたはそれ以上の独立に選択されたアミノ保護基Ｐを有していてもよい基Ｇを表す］
で示される対応の化合物の保護基Ｐを同時にまたは順次に除去すること；または、
ｂ）Ｒが
0004081138.tif 000063
である式（Ｉ）の化合物に対し、Ｒが
0004081138.tif 000064
である式（Ｉ）の対応の化合物の水素化分解をし、その後、式（Ｉ）の化合物の塩が必要な場合は、薬学上許容し得る酸とともに塩を形成することにより製造し得る。
工程ａ）と同時に工程ｂ）を行うのが好ましいこともあろう。酸保護基がｔ−ブチルエステルおよび／またはアミノ保護基がｔ−ブチルオキシカルボニルである式（Ｉ）の化合物については、アニソールの存在下でジオキサンまたはジクロロメタン等の安定な溶媒中のトリフルオロ酢酸または無水塩化水素等の強酸での処理により、保護基を除去し得る。酸保護基がベンジルエステルおよび／またはアミノ保護基がベンジルオキシカルボニルである式（Ｉ）の化合物については、パラジウム炭素触媒によりエタノール性塩化水素中で便利に行われる水素化分解により、保護基を除去し得る。
所望の安定な塩の形の製造と同点に式（Ｉ）の化合物を精製する好ましい方法は、米国特許第５，２５０，６６０号に記載されている方法である。この方法によれば、安定な硫酸塩または塩酸塩は、水性成分がpＨ２．５の、硫酸および塩酸を含む、アセトニトリルが有機成分であるＣ18逆相クロマトグラフィーによる調製用精製によって得られる。酸性溶出液のpＨは、ヒドロキシル型のアニオン交換樹脂、例えばＢｉｏ−Ｒａｄ ＡＧ−１Ｘ８でpＨ約４から約６の間に調製する。pＨを調製した後、トリペプチド硫酸塩または塩酸塩の溶液を凍結乾燥して純粋な塩を乾燥粉末の形で得る。この工程の一例では、粗製のＤ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2硫酸塩は水に溶解でき、この溶液をＶｙｄａｃ Ｃ18 ＲＰ ＨＰＬＣ ５cｍ×５０cｍカラム上に充填する。１０時間にわたるＢの２〜１０％のグラジェント（Ａ＝０．０１％ Ｈ2ＳＯ4；Ｂ＝アセトニトリル）を用いる。複数の画分を集め、分析用ＲＰ ＨＰＬＣにより決定された生成物を含む画分をプールする。プールした画分のpＨをヒドロキシド型のＡＧ−１Ｘ８樹脂（Ｂｉｏ−Ｒａｄ社、カリフォルニア州９４８０４、リッチモンド、ラガッタ・ブールバー３３００）でpＨ４．０〜４．５に調整する。この溶液を濾過し、濾液を凍結乾燥して硫酸塩の形の純粋なＤ−、Ｌ−ジアミンを得る。
基Ｘにおけるジアステレオマーの光学活性な異性体もまた、本発明の一部とみなされる。このような光学活性な異性体は、前記記載の手順によりそれらのそれぞれの光学活性な前駆体から、またはラセミ混合物を分割することにより製造し得る。この分割はキラル試薬により誘導体化した後、クロマトグラフィーかまたは結晶化の繰り返しにより行うことができる。標準的な方法によるキラル補助物（auxiliary）の除去により、本発明の化合物またはその前駆体の実質的に光学的に純粋な異性体が得られる。分割に関するさらなる詳細は、Jacquesら，エナンチオマー，ラセメート，アンド・レゾルーションズ（Enantimers，Racemates，and Resolutions），ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（John Wiley & Sons）（１９８１年）で得られる。
本発明の化合物の合成において最初の出発物質として使用される化合物は、よく知られているものであり、市販では入手できない程度まで、当業者によって一般的に使用されている標準的な方法により容易に合成される。
本発明をさらに記載するため、そして比較のための例を提供するために以下の実施例を示すが、実施例の限定であると解釈してはならない。
本明細書に使用される略語は以下の意味を有する。
アミノ酸残基：Ａrg＝アルギニル、Ｇlu＝グルタミル、Ｇly＝グリシル、Ｐro＝プロリル、hＰro＝ホモプロリル、Ａzt＝アゼチジン−２−カルボニル、Ｐhg＝フェニルグリシル、Ｐhe＝フェニルアラニル、hＰhe＝ホモフェニルアラニル、１−Ｔiq＝１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボニル、３−Ｔiq＝１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボニル、Ｃha＝β−シクロヘキシルアラニル、hＣha＝α−アミノ−γ−シクロヘキシルブチリル、ＮＭＩ＝Ｎ−メチルインドール−２−オイル、Ｏhi＝cis−オクタヒドロインドール−２−オイル、１−Ｐiq＝ペルヒドロ−イソキノリン−１−カルボニル、３−Ｐiq＝ペルヒドロ−イソキノリン−３−カルボニル、Ｍet＝メチオニル、Ｍet（Ｏ2）＝Ｓ，Ｓ−ジオキソメチオニル。
Ａgm＝アグマチン
Ｂoc＝ｔ−ブトキシカルボニル
Ｂn＝ベンジル
Ｃbz＝ベンジルオキシカルボニル
ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
Ｅt＝エチル
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥtＯＡc＝酢酸エチル
Ｅt2Ｏ＝ジエチルエーテル
ＥtＯＨ＝エタノール
Ｆmoc＝９−フルオレニルメトキシカルボニル
ＦＡＢ−ＭＳ＝高速原子衝撃質量分析
ＦＤ−ＭＳ＝電解脱離質量スペクトル
ＩＳ−ＭＳ＝イオンスプレー質量分析
ＨＲＭＳ＝高分解能質量分析
ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート
ＩＲ＝赤外スペクトル
ＲＰＨＰＬＣ＝逆相高速液体クロマトグラフィー
Ｐh＝フェニル
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＲＰＨＰＬＣについては以下のパラメーターを使用した。
溶媒Ａ：０．０５％塩酸水溶液（水３Ｌ中の濃塩酸１．５ｍL）；
溶媒Ｂ：アセトニトリル；
溶出液：各実施例で定義する；
方法１：カラム：Ｖｙｄａｃ Ｃ18 ２．５cｍ×２５cｍ；流速：５ｍL／分；
方法２：カラム：Ｖｙｄａｃ Ｃ18 ５cｍ×２５cｍ；流速：１０ｍL／分；
方法３：カラム：Ｖｙｄａｃ Ｃ18 ２．５cｍ×５０cｍ；流速：１０ｍL／分。
特記しない限り、pＨ調整は酸または塩基の水溶液で行った。
1Ｈ−ＮＭＲを示した実施例においては、反応によって得られた化合物をプロトンＮＭＲにより確認して得られた標記化合物を確認した。データ無しのＩＲも同様に満足のゆく赤外スペクトルが得られたことを示している。ＨＲＭＳは、記載された手順の生成物に対し、満足のゆく元素分析が得られなかった化合物の正確な質量を確認するために使用した。観察されたイオン（例えばＭＨ+）の元素の組成を示す。
実施例１
0004081138.tif 000065
Ａ）Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＯＢnの製造
ジクロロメタン（６００ｍL）中０℃の、Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−ＯＨ（８９．１ｇ，３３６mmol）、Ｐro−ＯＢn塩酸塩（８１．２ｇ，３３６mmol）、ＨＯＢＴ（５０ｇ，３７０mmol）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７６ｍL，１，００８mmol）の溶液に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７１ｇ，３７０mmol）を加えた。１８時間撹拌した後、この混合物をジエチルエーテル（１Ｌ）で希釈し、１Ｎ クエン酸（２５０ｍL）で３回、水（２５０ｍL）で１回、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５０ｍL）で３回、そして飽和塩化ナトリウム水溶液（２５０ｍL）で１回、順次に洗浄した。有機相を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、濾過して減圧濃縮して淡黄色の泡状物１４０ｍg（９２．５％）を得た。
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４５２（Ｍ+）
1Ｈ ＮＭＲ
Ｂ）Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＯＢn・ＴＦＡの製造
０℃で、ジクロロメタン（５０ｍL）中の、Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＯＢn（６８ｇ，１５０mmol）の溶液を撹拌しながら、アニソール（２０ｍL）、次いでトリフルオロ酢酸（４００ｍL）を加えた。３時間撹拌した後、溶媒を真空留去して粘稠な油状の残留物をジエチルエーテル（１．５Ｌ）中に溶解し、冷凍した（７２時間）。白色の沈殿を濾過し、ジエチルエーテル（３００ｍL）で洗浄し、乾燥して白色の粉末５９．４ｇ（８５％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ
Ｃ）ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＯＢnの製造
−７８℃でジクロロメタン（２００ｍL）中のＤ−Ｐhe−Ｐro−ＯＢn・ＴＦＡ（１２ｇ，２５．７mmol）およびトリエチルアミン（７ｍL，５０．２mmol）の溶液を撹拌しながら、エタンスルホニルクロリド（２．６５ｍL，２８．３mmol）を添加漏斗により滴加した。反応容器を０℃に温め、４時間撹拌した後。水（１０ｍL）を加えた。有機相を１Ｎ 塩酸（１００ｍL）で３回、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍL）で１回洗浄し、次いで溶媒を真空留去した。生成物を、酢酸エチル／ヘキサン（６：４）で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分（ＴＬＣにより判断）を集め、濃縮して、固化する黄色の油６．６２ｇ（５８％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４４５（Ｍ+）
元素分析（Ｃ23Ｈ28Ｎ2Ｏ5Ｓ）：
計算値：Ｃ，６２．１４；Ｈ，６．３５；Ｎ，６．３０；
実測値：Ｃ，６１．８７；Ｈ，６．３７；Ｎ，６．１８
Ｄ）ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＯＨの製造
ｐ−ジオキサン（１５０ｍL）中のＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＯＢn（４．５ｇ，１０．１mmol）の溶液に撹拌しながら水（７５ｍL）中の水酸化リチウム一水和物（２．１ｇ，５０．５mmol）の溶液を加えた。１６時間撹拌した後、溶液の体積を真空下で半分に減じ、この溶液を水（３００ｍL）および０．１Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍL）で希釈した。次いで、水相をジエチルエーテル（２５０ｍL）で２回洗浄し、固体のクエン酸で酸性化した後、酢酸エチル（１５０ｍL）で３回抽出した。酢酸エチル抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍL）で洗浄し、乾燥し（ＭgＳＯ4）、濾過して濃縮し、白色の固体３．６ｇ（９０％）を得た。
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ３５５（Ｍ+）
元素分析（Ｃ16Ｈ22Ｎ2Ｏ5Ｓ）：
計算値：Ｃ，５４．２２；Ｈ，６．２６；Ｎ，７．９０；
実測値：Ｃ，５４．４０；Ｈ，６．４２；Ｎ，７．８５
Ｅ）Ｎ，Ｎ’−ジ−Ｂoc−Ｓ−メチルイソチオ尿素の製造
ｔ−ブタノール（３００ｍL）中のジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１００ｇ，４５８mmol）の溶液に撹拌しながら水（１５０ｍL）中のbis−Ｓ−メチルインチオ尿素硫酸塩（３２．７ｇ，１１７mmol）の溶液、次いで、水（１５０ｍL）中の水酸化ナトリウム（１９．２ｇ，４８０mmol）の溶液を加えた。４８時間撹拌した後、混合物を真空下で初めの体積の約３分の１に濃縮し、ジエチルエーテル（５００ｍL）で希釈した。有機相を水（２５０ｍL）で１回、１Ｎ クエン酸（２５０ｍL）で３回、そして再び水（２５０ｍL）で１回洗浄した。次いで、有機相を乾燥し（ＭgＳＯ4）、濾過して減圧濃縮し、白色の固体４２ｇ（６２％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ
Ｆ）ＮgＮg’−ジ−Ｂoc−アグマチンの製造
２：１ジメチルホルムアミド：水（３００ｍL）中の１，４−ブタンジアミン（２３ｇ，２５８mmol）の溶液に撹拌しながらジメチルホルムアミド（１００ｍL）中のＮ，Ｎ’−ジ−Ｂoc−Ｓ−メチルイソチオ尿素（１５ｇ，５２mmol）の溶液を添加漏斗により加えた。２時間撹拌した後、溶媒を真空留去して残留物を１Ｎ クエン酸（２５０ｍL）中に溶解し、水（２５０ｍL）で希釈して酢酸エチル（２５０ｍL）で洗浄した。酢酸エチルの相を１Ｎ クエン酸（１００ｍL）で逆抽出し水相を集め、炭酸ナトリウムで塩基性化し、固体の塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エチル（２５０ｍL）で２回抽出した。酢酸エチル抽出液を集め、飽和エチルナトリウム水溶液（２００ｍL）で洗浄し、乾燥し（ＭgＳＯ4）、濾過して濃縮して粘稠なシロップ状物１２．５ｇ（７３％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ
Ｇ）ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−Ａgm（Ｂoc）2の製造
ジクロロメタン（３０ｍL）中のＮg，Ｎg’−ジ−Ｂoc−アグマチン（２ｇ，６mmol）の溶液に撹拌しながらＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＯＨ（２．１ｇ，６mmol）、ＨＯＢＴ（８１０ｍg，６mmol）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６ｇ，１２mmol）、次いで１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．４ｇ，７３mmol）を加えた。２０時間撹拌した後、この溶液を酢酸エチル（３００ｍL）で希釈して１Ｎ クエン酸（１５０ｍL）で３回、水（１５０ｍL）で１回、飽和重炭酸ナトリウムで２回洗浄した。次いで、有機相を乾燥し（ＭgＳＯ4）、濾過して減圧濃縮した。残留物を、酢酸エチル：ヘキサン（１：４）から酢酸エチルへのステップグラジェントで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。生成物を含む画分（ＴＬＣによる）を集めて濃縮し、粘稠な油状物２．４ｇ（６０％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ６６８（Ｍ+）
Ｈ）ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−Ａgm・ＨＣlの製造
アニソール（１ｍL）中のＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−Ａgm（Ｂoc）2（１．６ｇ，２．４mmol）の懸濁液を撹拌しながらトリフルオロ酢酸（２０ｍL）中に溶解し、室温で１時間撹拌した。次いで、溶媒を真空留去し、残留物を水（１００ｍL）とジエチルエーテル（５０ｍL）との間に分配した。水相をジエチルエーテル（５０ｍL）で再び洗浄した後、部分的に濃縮し、凍結乾燥して粗製のトリフルオロ酢酸塩１．４ｇを得た。次いで、この物質の半分を水に溶解し、ＲＰＨＰＬＣ（方法１；９８／２（Ａ／Ｂ）；５０／５０（Ａ／Ｂ）までの勾配溶出、６０分間）により精製して白色の粉末４９０ｍg（８１％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４６７（Ｍ+）
元素分析（Ｃ21Ｈ34Ｎ6Ｏ4Ｓ・ＨＣl・Ｈ2Ｏ）：
計算値：Ｃ，４８．４１；Ｈ，７．１６；Ｎ，１６．１３；Ｃl，６．８０；
実測値：Ｃ，４８．０１；Ｈ，６．８１；Ｎ，１６．１５；Ｃl，６．９７
実施例２
0004081138.tif 000066
Ａ）Ｂoc−Ｄ−Ｃha−Ｐro−ＯＢnの製造
実施例１−Ａに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｂoc−Ｄ−Ｃha−ＯＨおよびＰro−ＯＢn・ＨＣlからＢoc−Ｄ−Ｃha−Ｐro−ＯＢnを収率９１％（１０９ｇ）で製造した。
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４５８（Ｍ+）
Ｂ）Ｄ−Ｃha−Ｐro−ＯＢn・ＴＦＡの製造
実施例１−Ｂに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｄ−Ｃha−Ｐro−ＯＢn・ＴＦＡを製造した（計算上の収率１１６％、１３０ｇ）。
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ３５９（Ｍ+）
Ｃ）ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−ＯＢnの製造
実施例１−Ｃに記載の方法と実質的に同じ方法により、ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−ＯＢnを製造した（収率２０％、２．３ｇ）。
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４５０（Ｍ+）
元素分析（Ｃ23Ｈ34Ｎ2Ｏ5Ｓ）：
計算値：Ｃ，６１．３１；Ｈ，７．６１；Ｎ，６．２２；
実測値：Ｃ，６１．５５；Ｈ，７．５９；Ｎ，６．２８
Ｄ）ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−ＯＨの製造
実施例１−Ｄに記載の方法と実質的に同じ方法により、ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−ＯＨを製造した（収率４８％、０．７８ｇ）。
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ３６１（Ｍ+）
Ｅ）ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−Ａgm（Ｂoc）2の製造
実施例１−Ｇに記載の方法と実質的に同じ方法により、ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−ＯＨとＮg−Ｎg’−ジ−Ｂoc−ＡgmからＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−Ａgm（Ｂoc）2４００ｍg（４０％）を製造した。
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ６７４（ＭＨ+）
Ｆ）ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−Ａgm・ＨＣlの製造
実施例１−Ｈに記載の方法と実質的に同じ方法により、ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−Ａgm・ＨＣlを製造した（収率４５％、１００ｍg）。生成物をＲＰＨＰＬＣ（方法１；９８／２（Ａ／Ｂ）；５０／５０（Ａ／Ｂ）までの勾配溶出、６０分間）により精製した。
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４７３（Ｍ+）
元素分析（Ｃ21Ｈ40Ｎ6Ｏ4Ｓ・１．２ＨＣl・Ｈ2Ｏ）：
計算値：Ｃ，４７．２０；Ｈ，８．１５；Ｎ，１５．７３；Ｃl，７．９６
実測値：Ｃ，４７．４７；Ｈ，７．８４；Ｎ，１６．１０；Ｃl，７．８０
実施例３
0004081138.tif 000067
Ａ）ＥtＯＣＯ−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＯＨの製造
エタンスルホニルクロリドの代わりにエチルクロロホルメートを使用して実施例１−Ｃおよび１−Ｄに記載の方法と実質的に同じ方法により、ＥtＯＣＯ−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＯＨ６．５９ｇ（９２％）を製造した。
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ３３５（Ｍ+）
元素分析（Ｃ17Ｈ22Ｎ2Ｏ5）：
計算値：Ｃ，６１．０７；Ｈ，６．６３；Ｎ，８．３８；
実測値：Ｃ，６０．８８；Ｈ，６．７２；Ｎ，８．１４
Ｂ）ＥtＯＣＯ−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−Ａgm・ＨＣlの製造
実施例１−Ｇに記載の方法と実質的に同じ方法により、ＥtＯＣＯ−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＯＨとＮg−Ｎg’−ジ−Ｂoc−ＡgmからＥtＯＣＯ−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−Ａgm（Ｂoc）2２．１ｇ（５４％）を製造した。次いで、実施例１−Ｈに記載の方法と実質的に同じ方法により、ＥtＯＣＯ−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−Ａgm・ＨＣlを製造した。生成物をＲＰＨＰＬＣ（方法１；９８／２（Ａ／Ｂ）；５０／５０（Ａ／Ｂ）までの勾配溶出、６０分間）により精製した。
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４４７（Ｍ+）
元素分析（Ｃ22Ｈ34Ｎ6Ｏ4・０．９ＨＣl・０．２ＴＦＡ・Ｈ2Ｏ）：
計算値：Ｃ，５１．７０；Ｈ，７．２２；Ｎ，１６．１５；Ｃｌ，６．１３；
実測値：Ｃ，５１．７３；Ｈ，７．２０；Ｎ，１６．５４；Ｃl，６．３６
実施例４
0004081138.tif 000068
（Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［４−［（アミノイミノメチル）アミノ］ブチル］−Ｌ−プロリンアミドモノヒドロクロリド）
Ａ）ＮＭＩ−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＯＨの製造
乾燥テトラヒドロフラン（４５ｍL）中のＮ−メチルインドール−２−カルボン酸（２．６ｇ，１４．９mmol）の溶液にペンタフルオロフェノール（３ｇ，１６．５mmol）、次いで１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（３．２ｇ，１６．５mmol）を加えた。この混合物を還流温度で３時間半撹拌した後、室温に冷却した。この混合物に、テトラヒドロフラン（２５ｍL）中のＤ−Ｐhe−Ｐro−ＯＢn・ＴＦＡ（７ｇ，１４．９mmol）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４ｇ，３０mmol）の溶液を加えた。さらに２時間撹拌した後、溶媒を真空留去し、残留物を酢酸エチル（５００ｍL）に溶解した後、０．１Ｎ 重硫酸ナトリウム水溶液（２５０ｍL）で３回、１Ｎ 炭酸カリウム水溶液（２５０ｍL）で３回洗浄した。有機相を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮して非晶質の固体（ペンタフルオロフェノールが混入した所望の生成物の混合物）６．５ｇを得た。次いで、この粗製物を実施例１−Ｄに記載の方法と実質的に同一の方法により加水分解して灰白色の固体３．８ｇ（６２％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４１９（Ｍ+）
Ｂ）ＮＭＩ−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−Ａgm・ＨＣlの製造
実施例１−Ｇに記載の方法と実質的に同じ方法により、ＮＭＩ−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−Ａgm（Ｂoc）2９００ｍg（２０％）を製造した。次いで、実施例１−Ｈに記載の方法と実質的に同じ方法により、ＮＭＩ−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−Ａgm・ＨＣl１４４ｍg（３１％）を製造した。この粗製物を氷酢酸中に溶解し、ＲＰＨＰＬＣ（方法１；９０／１０（Ａ／Ｂ）；４０／６０（Ａ／Ｂ）までの勾配溶出、８０分間）により精製した。
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ５３２（Ｍ+）
元素分析（Ｃ29Ｈ37Ｎ7Ｏ3・０．９ＨＣl・０．６ＴＦＡ・０．５Ｈ2Ｏ）：
計算値：Ｃ，５６．４６；Ｈ，６．２９；Ｎ，１５．２７；Ｃl，４．９７；
実測値：Ｃ，５６．７７；Ｈ，６．５８；Ｎ，１５．３５；Ｃl，５．２８
実施例５
0004081138.tif 000069
Ａ）Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＯＨの製造
ｐ−ジオキサン（６６０ｍL）中のＢoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＯＢn（１４５ｇ，３２０mmol）の溶液に、水（３３０ｍL）中の水酸化リチウム一水和物（５４ｇ，１，２８０mmol）の溶液を激しく撹拌しながら加えた。４時間後、溶液を減圧濃縮して体積を初めの約４分の１に減じ、水（３５０ｍL）および０．１Ｎ 水酸化ナトリウム（１００ｍL）で希釈した。水相をジエチルエーテル（２５０ｍL）で３回洗浄した後、固体のクエン酸でpＨ３に酸性化して、沈殿を形成させた。この固体を濾過し、水で２回洗浄した後、高真空下で乾燥して白色の固体９１ｇ（７８％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ３６３（Ｍ+）
Ｂ）Ｎg，Ｎg’−ジ−Ｂoc−６−アミノヘキシルグアニジンの製造
実施例１−Ｆに記載の方法と実質的に同じ方法により、１，６−ヘキサンジアミンからＮg，Ｎg’−ジ−Ｂoc−６−アミノヘキシルグアニジン４．７ｇ（６６％）を製造した。
Ｃ）Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＮＨ（ＣＨ2）6ＮＨＣ（ＮＢoc）ＮＨ（Ｂoc）の製造
実施例１−Ｇに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＮＨ（ＣＨ2）6ＮＨＣ（ＮＢoc）ＮＨ（Ｂoc）およびＮg，Ｎg’−ジ−Ｂoc−６−アミノヘキシルグアニジンからＢoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＮＨ（ＣＨ2）6ＮＨＣ（ＮＢoc）ＮＨ（Ｂoc）１．３ｇ（６２％）を製造した。
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ７０３（Ｍ+）
Ｄ）Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＮＨ（ＣＨ2）6ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣlの製造
実施例１−Ｈに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＮＨ（ＣＨ2）6ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣl約１００ｍgを製造した。
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ３８９（Ｍ+）
元素分析（Ｃ21Ｈ34Ｎ6Ｏ2・０．９ＨＣl・０．９ＴＦＡ・０．５Ｈ2Ｏ）：
計算値：Ｃ，４９．９７；Ｈ，６．９５；Ｎ，１５．３４；
実測値：Ｃ，４９．６０；Ｈ，７．１３；Ｎ，１５．２３
実施例６
0004081138.tif 000070
Ａ）Ｎg，Ｎg’−ジ−Ｂoc−５−アミノペンチルグアニジンの製造
実施例１−Ｆに記載の方法と実質的に同じ方法により、１，５−ペンタンジアミンからＮg，Ｎg’−ジ−Ｂoc−５−アミノペンチルグアニジン１．７３ｇ（７２％）を製造した。
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ３４５（Ｍ+）
1Ｈ ＮＭＲ
Ｂ）Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＮＨ（ＣＨ2）5ＮＨＣ（ＮＢoc）ＮＨ（Ｂoc）の製造
実施例１−Ｇに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＯＨおよびＮg，Ｎg’−ジ−Ｂoc−５−アミノペンチルグアニジンからＢoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＮＨ（ＣＨ2）5ＮＨＣ（ＮＢoc）ＮＨ（Ｂoc）１．９ｇ（９２％）を製造した。
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ６８９（Ｍ+）
Ｃ）Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＮＨ（ＣＨ2）5ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣlの製造
実施例１−Ｈに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＮＨ（ＣＨ2）5ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣl約１００ｍgを製造した。この生成物をＲＰＨＰＬＣ（方法１；９８／２（Ａ／Ｂ）；４０／６０（Ａ／Ｂ）までの勾配溶出、４０分間）により精製した。
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ３８９（Ｍ+）
元素分析（Ｃ20Ｈ32Ｎ6Ｏ2・０．９ＨＣl・０．９ＴＦＡ・０．７Ｈ2Ｏ）：
計算値：Ｃ，４８．７１；Ｈ，６．７９；Ｎ，１５．６３；
実測値：Ｃ，４８．３４；Ｈ，６．６８；Ｎ，１６．０１
実施例７
0004081138.tif 000071
Ａ）Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＮＨ（ＣＨ2）3ＮＨＣ（ＮＢoc）ＮＨ（Ｂoc）の製造
ジメチルホルムアミド（２５ｍL）中の１，３−ジアミノプロパン（２．２ｇ，３０mmol）の溶液にジメチルホルムアミド（２５ｍL）中のＮ，Ｎ’−ジ−Ｂoc−Ｓ−メチルイソチオ尿素（２．９ｇ，１０mmol）を加えた。１時間撹拌した後、混合物をジクロロメタン（４００ｍL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液の混合物（２００ｍL）で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液（２５０ｍL）で１回洗浄した。有機相を乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過し、部分的に減圧濃縮して約２００ｍLの体積にした。
次いで、この溶液にＢoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＯＨ（３．６ｇ，１０mmol）、ＨＯＢＴ（１．３ｇ，１０mmol）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３ｇ，１０mmol）、次いで１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・ＨＣl（２．１ｇ，１１mmol）を加えた。１６時間撹拌した後、溶媒を真空留去し、残留物を酢酸エチル（２５０ｍL）に溶解した。有機相を１Ｎ クエン酸（２００ｍL）で３回、水（１００ｍL）で１回、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍL）で２回、そして飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄した。次いで、有機相を乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過して減圧濃縮した。次に残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（１：４）から酢酸エチルのステップグラジェントで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。生成物を含む画分（ＴＬＣにより判断）を濃縮して粘稠な無色の油状物２．６ｇ（４０％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ６６１（Ｍ+）
Ｂ）Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＮＨ（ＣＨ2）3ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣlの製造
実施例１−Ｈに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＮＨ（ＣＨ2）3ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣl４６０ｍg（７１％）を製造した。生成物をＲＰＨＰＬＣ（方法１；９８／２（Ａ／Ｂ）；４０／６０（Ａ／Ｂ）までの勾配溶出、４０分間）により精製した。
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ３６１（Ｍ+）
元素分析（Ｃ18Ｈ28Ｎ6Ｏ2・ＨＣl・１．１ＴＦＡ・１．１Ｈ2Ｏ）：
計算値：Ｃ，４４．６６；Ｈ，６．２０；Ｎ，１５．４７；
実測値：Ｃ，４４．６９；Ｈ，６．１０；Ｎ，１５．１９
実施例８
0004081138.tif 000072
Ａ）Ｎg，Ｎg’−ジ−Ｂoc−４−アミノ−trans−２−ブテニルグアニジンの製造
実施例１−Ｆに記載の方法と実質的に同じ方法により、１，４−ジアミノ−trans−２−ブテンからＮg，Ｎg’−ジ−Ｂoc−４−アミノ−trans−２−ブテニルグアニジン２．４ｇ（４２％）を製造した。
Ｂ）Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＮＨＣＨ2−trans−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＮＨＣ（ＮＢoc）ＮＨＢocの製造
実施例１−Ｇに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＯＨとＮg，Ｎg’−ジ−Ｂoc−４−アミノ−trans−２−ブテニルグアニジンからＢoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＮＨＣＨ2−trans−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＮＨＣ（ＮＢoc）ＮＨＢoc２．７ｇ（５５％）を製造した。
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ６７３（Ｍ+）
Ｃ）Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＮＨＣＨ2−trans−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣlの製造
実施例１−Ｈに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＮＨＣＨ2−trans−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣl約１００ｍgを製造した。生成物をＲＰＨＰＬＣ（方法１；９８／２（Ａ／Ｂ）；４０／６０（Ａ／Ｂ）までの勾配溶出、４０分間）により精製した。
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ３７３（Ｍ+）
元素分析（Ｃ19Ｈ28Ｎ6Ｏ2・ＨＣl・０．５ＴＦＡ・２．５Ｈ2Ｏ）：
計算値：Ｃ，４７．０１；Ｈ，６．８１；Ｎ，１６．４５；
実測値：Ｃ，４７．３６；Ｈ，６．５３；Ｎ，１６．７０
実施例９
0004081138.tif 000073
Ａ）ｐ−Ｈ2ＮＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＣＨ2ＮＨＣ（ＮＢoc）ＮＨＢocの製造
実施例１−Ｆに記載の方法と実質的に同じ方法により、ｐ−キシレンジアミンからｐ−Ｈ2ＮＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＣＨ2ＮＨＣ（ＮＢoc）ＮＨＢoc２．３ｇ（４２％）を製造した。
1Ｈ ＮＭＲ
Ｂ）Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＣＨ2ＮＨＣ（ＮＢoc）ＮＨＢocの製造
実施例１−Ｇに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＯＨとｐ−Ｈ2ＮＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＣＨ2ＮＨＣ（ＮＢoc）ＮＨＢocからＢoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＣＨ2ＮＨＣ（ＮＢoc）ＮＨＢoc２．８ｇ（６３％）を製造した。
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ７２３（Ｍ+）
Ｃ）Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＣＨ2ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2・２ＴＦＡの製造
実施例１−Ｈに記載の方法と実質的に同じ方法により、標記のbis−ＴＦＡ塩７２５ｍg（８１％）を製造し、ＲＰＨＰＬＣによるさらなる精製は行わなかった。
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４２３（Ｍ+）
元素分析（Ｃ23Ｈ30Ｎ6Ｏ2・２．１ＴＦＡ・Ｈ2Ｏ）：
計算値：Ｃ，４８．０５；Ｈ，５．０５；Ｎ，１２．３６；
実測値：Ｃ，４８．０６；Ｈ，４．８５；Ｎ，１２．２８
実施例１０
0004081138.tif 000074
Ａ）Ｎ−Ｂoc−ｐ−（アミノメチル）ベンジルアミンの製造
ジメチルホルムアミド／水（１：１、１００ｍL）中のｐ−キシレンジアミン（１０ｇ，７３mmol）の溶液に撹拌しながらジ−ｔ−ブチルジカーボネート（８ｇ，３７mmol）を加えた。２０時間撹拌した後、混合物を減圧濃縮して残留物をジエチルエーテル（２００ｍL）と１Ｎ クエン酸（２００ｍL）の間に分配した。水相をジエチルエーテル（２００ｍL）で再び洗浄した後、固体の重炭酸ナトリウムで塩基性化し、固体の塩化ナトリウムで飽和した。次いで、水相を酢酸エチル（２００ｍL）で４回抽出した。酢酸エチル抽出液を集め、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過して濃縮し、粘稠な油状物２．１ｇ（２４％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ２３７（Ｍ+）
元素分析（Ｃ13Ｈ20Ｎ2Ｏ2）：
計算値：Ｃ，６６．０７；Ｈ，８．５３；Ｎ，１１．８５；
実測値：Ｃ，６６．３３；Ｈ，８．４４；Ｎ，１２．１１
Ｂ）Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＣＨ2ＮＨＢocの製造
実施例１−Ｇに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＯＨとＮ−Ｂoc−ｐ−（アミノメチル）ベンジルアミンからＢoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＣＨ2ＮＨＢoc１．１ｇ（６３％）を製造した。
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ５８１（Ｍ+）
元素分析（Ｃ32Ｈ44Ｎ4Ｏ6）：
計算値：Ｃ，６６．１９；Ｈ，７．６４；Ｎ，９．６５；
実測値：Ｃ，６５．９９；Ｈ，７．６３；Ｎ，９．４２
Ｃ）Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＣＨ2ＮＨ2・ＨＣlの製造
実施例１−Ｈに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＣＨ2ＮＨ2・ＨＣl約１００ｍgを製造した。生成物をＲＰＨＰＬＣ（方法１；９８／２（Ａ／Ｂ）；４０／６０（Ａ／Ｂ）までの勾配溶出、４０分間）により精製した。
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ３８１（Ｍ+）
元素分析（Ｃ22Ｈ28Ｎ4Ｏ2・ＨＣl・１．１ＴＦＡ・Ｈ2Ｏ）：
計算値：Ｃ，５１．８７；Ｈ，５．７７；Ｎ，１０．００；
実測値：Ｃ，５１．７８；Ｈ，５．８８；Ｎ，１０．２８
実施例１１
0004081138.tif 000075
Ａ）Ｎ−Ｂoc−ｍ−（アミノメチル）ベンジルアミンの製造
実施例１０−Ａに記載の方法と実質的に同じ方法により、ｍ−キシレンジアミンからＮ−Ｂoc−ｍ−（アミノメチル）ベンジルアミン２．６ｇ（３０％）を製造した。
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ２３７（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ13Ｈ20Ｎ2Ｏ2）：
計算値：Ｃ，６６．０７；Ｈ，８．５３；Ｎ，１１．８５；
実測値：Ｃ，６５．８１；Ｈ，８．４８；Ｎ，１１．９８
Ｂ）Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｍ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＣＨ2ＮＨＢocの製造
実施例１−Ｇに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＯＨとＮ−Ｂoc−ｍ−（アミノメチル）ベンジルアミンからＢoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｍ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＣＨ2ＮＨＢoc１．６ｇ（９５％）を製造した。
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ５８１（Ｍ+）
Ｃ）Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｍ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＣＨ2ＮＨ2・ＨＣlの製造
実施例１−Ｈに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｄ−Ｐhe−Pro−ｍ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＣＨ2ＮＨ2・ＨＣl約１００ｍgを製造した。
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ３８１（Ｍ+）
元素分析（Ｃ22Ｈ28Ｎ4Ｏ2・ＨＣl・ＴＦＡ・Ｈ2Ｏ）：
計算値：Ｃ，５２．５１；Ｈ，５．８７；Ｎ，１０．２１；
実測値：Ｃ，５２．１３；Ｈ，６．２１；Ｎ，１０．４８
実施例１２
0004081138.tif 000076
Ａ）Ｎ−Ｂoc−trans−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸の製造
１Ｎ 水酸化ナトリウム（３３４ｍL，３３４mmol）およびｔ−ブタノール（４００ｍL）中のtrans−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸（５０ｇ，３１８mmol）の溶液にテトラヒドロフラン（５０ｍL）中のジ−ｔ−ブチルジカーボネート（７３ｇ，３３４mmol）の溶液を加えた。２０時間撹拌した後、溶媒を真空留去し、残留物を水（５００ｍL）とジエチルエーテル（２５０ｍL）の間に分配した。水相をジエチルエーテル（２５０ｍL）で再び洗浄した後、固体のクエン酸で酸性化し、白色の沈殿を形成させた。この固体を濾過し、水（１００ｍL）で２回洗浄し、真空乾燥して白色の粉末４８ｇ（５９％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ
Ｂ）ＨＯＣＨ2−trans−４−（Ｎ−Ｂoc−アミノメチル）シクロヘキサンの製造
０℃で、テトラヒドロフラン（１５０ｍL）中のＮ−Ｂoc−trans−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸（１５ｇ，５８mmol）の溶液に撹拌しながらＮ−メチルモルホリン（５．９ｇ，５８mmol）、次いでエチルクロロホルメート（６．３ｇ，５８mmol）を加えた。３０分間撹拌した後、ホウ水素化ナトリウム（６．５ｇ，１７５mmol）を加え、次いでメタノール（３００ｍL）を添加漏斗により５分間かけて加えた。混合物を１時間撹拌した後、溶媒を真空留去した。残留物を酢酸エチル（５００ｍL）に溶解し、１Ｎ クエン酸（２５０ｍL）で２回、水（１００ｍL）で１回、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５０ｍL）で２回、そして飽和塩化ナトリウム水溶液（２５０ｍL）で１回洗浄した。有機相を乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過して濃縮し、標題の化合物１３ｇ（９１％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ
Ｃ）ＮＨ2ＣＨ2−trans−４−（Ｎ−Ｂoc−アミノメチル）シクロヘキサンの製造
テトラヒドロフラン（３００ｍL）中のＨＯＣＨ2−trans−４−（Ｎ−Ｂoc−アミノメチル）シクロヘキサン（１３ｇ，５３mmol）およびトリフェニルホスフィン（２１ｇ，８０mmol）の溶液に撹拌しながらジエチルアゾジカルボキシレート（１３．９ｇ，８０mmol）、次いでテトラヒドロフラン（１００ｍL）中のジフェニルホスフィンアジド（２２ｇ，８０mmol）の溶液を加えた。１６時間撹拌した後、溶媒を真空留去して、残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（１：３）から酢酸エチル／ヘキサン（３：１）のステップグラジェントにより溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。生成物を含む画分（ＴＬＣにより判断）を集め、濃縮して粗製物１７．４ｇ（より高いＲf値を有する化合物を混入している）を得た。この粗製のアジドをメタノール（２００ｍL）に溶解し、この溶液をメタノール（１００ｍL）中の微細に粉砕したＮa2Ｓ・９Ｈ2Ｏ（５１ｇ，２１２mmol）およびトリエチルアミン（１ｇ，１１mmol）の懸濁液に撹拌しながら加えた。得られた混合物を還流加熱（１６時間）した後、室温に冷却し、溶媒を真空留去した。残留物を水（２５０ｍL）で希釈し、固体のクエン酸で酸性化した。水相を酢酸エチル（２５０ｍL）で２回洗浄し、固体の重炭酸ナトリウムで塩基性化し、固体の塩化ナトリウムで飽和した。次いで、水相を酢酸エチル（２００ｍL）で３回抽出し、集めた抽出液を乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過して濃縮し、粘稠な油状物６．４ｇ（４５％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ
Ｄ）Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＮＨＣＨ2−trans−４−（Ｎ−Ｂoc−アミノメチル）シクロヘキサンの製造
実施例１−Ｇに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＯＨとＮＨ2ＣＨ2−trans−４−（Ｎ−Ｂoc−アミノメチル）シクロヘキサンからＮ−Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＮＨＣＨ2−trans−４−（Ｎ−Ｂoc−アミノメチル）シクロヘキサン４．５ｇ（７４％）を製造した。
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ５８７（Ｍ+）
Ｅ）Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＮＨＣＨ2−trans−４−（アミノメチル）シクロヘキサン・ＨＣlの製造
実施例１−Ｈに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＮＨＣＨ2−trans−４−（アミノメチル）シクロヘキサン・ＨＣl５８８ｍg（７５％）を製造した。この場合、中間体ＴＦＡ塩の分析用ＲＰＨＰＬＣは非常に鮮明であったが、この塩は吸湿性であった。そこで、この塩を０．１Ｎ 塩酸（２０ｍL）に溶解し、pＨを５に調整して、試料を再び凍結乾燥して安定な白色の固体を得た、塩酸塩。
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ３８７（Ｍ+）
元素分析（Ｃ22Ｈ34Ｎ4Ｏ2・ＨＣl・ＴＦＡ・２Ｈ2Ｏ）：
計算値：Ｃ，５０．３０；Ｈ，７．０４；Ｎ，９．７８；
実測値：Ｃ，５０．４４；Ｈ，７．２０；Ｎ，９．６２
実施例１３
0004081138.tif 000077
Ａ）Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＮＨ2の製造
実施例１−Ｇに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＯＨとｐ−ＮＯ2−ベンジルアミン・ＨＣlからＢoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＮＯ2８ｇを製造した。この中間体をエタノール（２５０ｍL）に溶解し、還流加熱した。この溶液に撹拌しながら、水（１２５ｍL）中のＮa2Ｓ2Ｏ4（１２．３ｇ，７０mmol）の溶液を加えた。還流温度で２時間撹拌した後、溶媒を真空留去し、残留物を酢酸エチル（２５０ｍL）と水（２５０ｍL）の間に分配した。水相を酢酸エチル（２５０ｍL）で再び抽出し、集めた有機相を乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮して淡黄色の固体２．４ｇ（２１％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４６６（Ｍ+）
元素分析（Ｃ26Ｈ34Ｎ4Ｏ4）：
計算値：Ｃ，６６．９３；Ｈ，７．３４；Ｎ，１２．０１；
実測値：Ｃ，６６．６９；Ｈ，７．３２；Ｎ，１２．２８
Ｂ）Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＮＨ2・ＨＣlの製造
実施例１−Ｈに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＮＨ2・ＨＣl１８０ｍg（６０％）を製造した。生成物をＲＰＨＰＬＣ（方法１；９８／２（Ａ／Ｂ）；６０／４０（Ａ／Ｂ）までの勾配溶出、６０分間）により精製した。
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ３６６（Ｍ+）
元素分析（Ｃ21Ｈ26Ｎ4Ｏ2・ＨＣl・０．６ＴＦＡ・０．５Ｈ2Ｏ）：
計算値：Ｃ，５５．５１；Ｈ，６．００；Ｎ，１１．６６；
実測値：Ｃ，５５．１６；Ｈ，６．１４；Ｎ，１１．５７
実施例１４
0004081138.tif 000078
Ａ）Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＮＨ2の製造
実施例１３−Ａに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＯＨとｐ−ＮＯ2−フェネチルアミン・ＨＣlからＢoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＮＨ2３ｇ（２３％）を製造した。
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４８０（Ｍ+）
元素分析（Ｃ27Ｈ36Ｎ4Ｏ4）：
計算値：Ｃ，６７．４８；Ｈ，７．５５；Ｎ，１１．６６；
実測値：Ｃ，６７．３０；Ｈ，７．５４；Ｎ，１２．３４
Ｂ）Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＮＨ2・ＨＣlの製造
実施例１−Ｈに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＮＨ2・ＨＣl１７５ｍg（５８％）を製造した。生成物をＲＰＨＰＬＣ（方法１；９８／２（Ａ／Ｂ）；６０／４０（Ａ／Ｂ）までの勾配溶出、６０分間）により精製した。
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ３８０（Ｍ+）
元素分析（Ｃ22Ｈ28Ｎ4Ｏ2・ＨＣl・０．７ＴＦＡ・０．７Ｈ2Ｏ）：
計算値：Ｃ，５５．１８；Ｈ，６．１５；Ｎ，１１．００；
実測値：Ｃ，５５．１２；Ｈ，６．１８；Ｎ，１０．９９
実施例１５
0004081138.tif 000079
（Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］メチル］−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩）
Ａ）ｐ−（アミノメチル）ベンゾニトリル・ＴＦＡの製造
テトラヒドロフラン（１００ｍL）中の水素化ナトリウム（２．２ｇ，５６mmol，油中に６０％分散）の懸濁液に撹拌しながら４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（１０ｇ，５１mmol）を加えた。この混合物にジ−ｔ−ブチルイミノジカルボキシレート（１２．２ｇ，５６mmol）の溶液を添加漏斗によりゆっくりと加えた。１６時間撹拌した後、混合物をジエチルエーテル（３００ｍL）で希釈し、水（１５０ｍL）で２回洗浄した。次いで、有機相を乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過して濃縮した。次に、得られた固体を最少量のジクロロメタンに溶解した。アニソール（１０ｍL）を加え、この溶液を０℃に冷却した。次いで、溶液をトリフルオロ酢酸（２００ｍL）で希釈し、１時間撹拌した。溶媒を真空留去し、油状の残留物をジエチルエーテル（１００ｍL）とともに激しく撹拌すると、２、３分後に生成物が固化した。沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥して白色の粉末１１．３ｇ（９０％）を得た。
ＩＲ
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  １３２（Ｍ+）
Ｂ）Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＣＮの製造
実施例１−Ｇに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＯＨとｐ−（アミノメチル）ベンゾニトリル・ＴＦＡからＢoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＣＮ７．４ｇ（７８％）を製造した。この場合、生成物をジエチルエーテルからの再結晶により精製した。
ＩＲ
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４７６（Ｍ+）
Ｃ）Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2の製造
硫化水素ガスをピリジン（２５ｍL）およびトリエチルアミン（２．５ｍL）中のＢoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＣＮ（２ｇ，４．２mmol）の溶液中に３０分間通気した。次いで、反応容器を密閉し、室温で２日間静置した。次に、この溶液を水（１００ｍL）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍL）で２回抽出した。集めた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過して減圧濃縮した。
残留物をアセトン（５０ｍL）中に溶解し、ヨウ化メチル（１０ｍL）を加え、この溶液を還流加熱した（２時間）。溶媒を真空留去し、残留物をメタノール（２０ｍL）中に溶解し、ＮＨ4ＯＡｃ（７１２ｍg，９．２mmol）を加え、この溶液を還流加熱した（１２時間）。溶媒を再び真空留去し、残留物を１Ｎ クエン酸（１００ｍL）に溶解し、水相を酢酸エチル（２００ｍL）で２回洗浄した後、固体の重炭酸ナトリウムで酸性化し、固体の塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エチル（２００ｍL）で２回抽出した。集めた酢酸エチル抽出液を乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過して濃縮し、粘稠な油状物１．４ｇ（６７％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４９４（Ｍ+）
Ｄ）Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣlの製造
実施例１−Ｈに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣl７．７ｇ（５７％）を製造した。生成物をＲＰＨＰＬＣ（方法３；９８／２（Ａ／Ｂ）；７０／３０（Ａ／Ｂ）までの勾配溶出、３００分間）により精製した。
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ３９４（Ｍ+）
元素分析（Ｃ22Ｈ27Ｎ5Ｏ2・ＨＣl・１．４ＴＦＡ・０．５Ｈ2Ｏ）：
計算値：Ｃ，４９．７６；Ｈ，５．１２；Ｎ，１１．７０；
実測値：Ｃ，４９．７５；Ｈ，５．１９；Ｎ，１１．５８
実施例１６
0004081138.tif 000080
Ａ）ｍ−（アミノメチル）ベンゾニトリル・ＴＦＡの製造
実施例１５−Ａに記載の方法と実質的に同じ方法により、ｍ−（ブロモメチル）−ベンゾニトリルからｍ−（アミノメチル）ベンゾニトリル・ＴＦＡ１０．８ｇ（８６％）を製造した。
ＩＲ
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  １３２（Ｍ+）
Ｂ）Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｍ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＣＮの製造
実施例１−Ｇに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＯＨとｍ−（アミノメチル）ベンゾニトリル・ＴＦＡからＢoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｍ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＣＮ７．５ｇ（７９％）を製造した。この場合、生成物をジエチルエーテルからの再結晶により精製した。
ＩＲ
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４７６（Ｍ+）
元素分析（Ｃ27Ｈ32Ｎ4Ｏ4）：
計算値：Ｃ，６８．０５；Ｈ，６．７７；Ｎ，１１．７６；
実測値：Ｃ，６８．２７；Ｈ，６．８２；Ｎ，１１．９６
Ｃ）Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｍ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2の製造
実施例１５−Ｃに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｍ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2１．１ｇ（５３％）を製造した。
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４９４（Ｍ+）
Ｄ）Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｍ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・０．７５ＨＣlの製造
実施例１−Ｇに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｍ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・０．７５ＨＣl０．６５ｇ（６３％）を製造した。生成物をＲＰＨＰＬＣ（方法２；９８／２（Ａ／Ｂ）；７５／２５（Ａ／Ｂ）までの勾配溶出、１２０分間）により精製した。
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ３９４（Ｍ+）
元素分析（Ｃ22Ｈ27Ｎ5Ｏ2・０．７５ＨＣl・１．２ＴＦＡ・０．５Ｈ2Ｏ）：
計算値：Ｃ，５１．７２；Ｈ，５．３３；Ｎ，１２．３６；Ｃl，４．６９
実測値：Ｃ，５１．７９；Ｈ，４．９３；Ｎ，１１．９６；Ｃl，４．８２
実施例１７
0004081138.tif 000081
（Ｄ−ホモプロリル−Ｎ−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］メチル］−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩）
Ａ）Ｃbz−Ｄ−hＰro−ＯＨの製造
Ｄ−hＰro−ＯＨ（５．０ｇ，３８．７mmol）をテトラヒドロフラン（１００ｍL）および水（３０ｍL）中に溶解した。溶液のpＨを２Ｎ 水酸化ナトリウムにより９．５に調整し、ベンジルクロロホルメート（５．５ｍL，３８．７mmol）を滴加し、２Ｎ 水酸化ナトリウムでpＨ９．５に維持した。反応物を室温でさらに１時間撹拌した。有機溶媒を真空留去し、残留物にジエチルエーテル（１００ｍL）と水（５０ｍL）を加えた。水相を分離し、３Ｎ 塩酸で溶液のpＨを２．８に調整し、酢酸エチル（１５０ｍL）を加えた。有機相を分離し、乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾液を減圧濃縮して透明の油状物９．６ｇ（９５％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ２６４（ＭＨ+）
Ｂ）Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｐro−ＯＨの製造
Ｃbz−Ｄ−hＰro−ＯＨ（９．５ｇ，３６mmol）を酢酸エチル（１００ｍL）に溶解し、この溶液を０℃に冷却した。この溶液に２，４，５−トリクロロフェノール（７．１ｇ，３６mmol）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（７．４ｇ，３６mmol）を加えた。反応物を０℃で１時間、室温で１時間撹拌した。沈殿を濾過し、濾液を減圧濃縮して油状物とした。この油状物をピリジン（１００ｍL）に溶解し、Ｐro−ＯＨ（４．２ｇ，３６mmol）およびトリエチルアミン（５．０ｍL，３６mmol）を加えた。反応物を室温で撹拌した（２４時間）。反応溶媒を真空留去して油状物とした。残留物を水（１００ｍL）に溶解し、ジエチルエーテル（５０ｍL）を加え、２Ｎ 水酸化ナトリウムでpＨを９．５に調整した。水相をジエチルエーテルで２回抽出した。水相を分離し、３Ｎ 塩酸でpＨを２．８に調整し、酢酸エチル（１５０ｍL）を加えた。有機相を分離し、乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾液を真空留去して非晶質の固体（１１．４ｇ，８８％）を得た。
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ３６１（Ｍ+）
元素分析（Ｃ19Ｈ24Ｎ2Ｏ5）：
計算値：Ｃ，６３．３２；Ｈ，６．７１；Ｎ，７．７７；
実測値：Ｃ，６３．４２；Ｈ，６．８４；Ｎ，７．９６
Ｃ）Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＣＮの製造
実施例１−Ｇに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｐro−ＯＨとｐ−ＮＨ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＣＮ・ＴＦＡからＣbz−Ｄ−hＰro−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＣＮ２．２ｇ（８４％）を製造した。
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４７４（Ｍ+）
元素分析（Ｃ27Ｈ30Ｎ4Ｏ4）：
計算値：Ｃ，６８．３４；Ｈ，６．３７；Ｎ，１１．８１；
実測値：Ｃ，６８．３６；Ｈ，６．４７；Ｎ，１１．５７
Ｄ）Ｄ−hＰro−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣlの製造
実施例１５−Ｃに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｃbz−hＰro−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2（計算上２８mmol）を製造した。次いで、この粗製物を酢酸（３５０ｍL）に溶解し、ＨＢrガスをこの溶液に３０分間通気した。さらに１時間撹拌した後、溶媒を真空留去し、残留物を水（２００ｍL）に溶解し、酢酸エチル（１００ｍL）で２回洗浄した。次に、水相をイオン交換樹脂（Ｂｉｏ Ｒａｄ社  ＡＧ１−Ｘ８、塩基型）によりpＨ４に調整し、凍結乾燥して羽毛状の白色の固体を得た。次いで、この生成物を水（２５ｍL）に再溶解し、調整用ＲＰＨＰＬＣ（方法３；９８／２（Ａ／Ｂ）；７０／３０（Ａ／Ｂ）までの勾配溶出、３００分間）により精製し、hＰro−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・０．９ＨＣl・０．９ＨＢr・０．５Ｈ2Ｏ５ｇ（４１％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ３５７（Ｍ+）
元素分析（Ｃ19Ｈ27Ｎ5Ｏ2・０．９ＨＣl・０．９ＨＢr・０．５Ｈ2Ｏ）：
計算値：Ｃ，４８．３４；Ｈ，６．３６；Ｎ，１４．８３；Ｃl，６．７６；Ｂr，１５．２３
実測値：Ｃ，４８．６６；Ｈ，６．３６；Ｎ，１４．６２；Ｃl，７．１４；Ｂr，１４．９０
実施例１８
0004081138.tif 000082
（Ｎ−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］メチル］−１−［［（４ａＳ，８ａＳ）−デカヒドロ−１（Ｒ）−イソキノリニル］カルボニル］−Ｌ−プロリンアミド二塩酸塩）
Ａ）Ｃbz−Ｄ−１−Ｐiq−Ｐro−ＯＨの製造
ＥtＯＨ（１５０ｍL）および５Ｎ ＨＣl６０ｍL中の１−イソキノリンカルボン酸（５０ｇ，０．２８８mol）の溶液を５％Ｒh／Ａl2Ｏ3（１４ｇ）により、高圧装置中５２bar（７５０psi）の水素下で還元した。反応混合物をケイソウ土のパッドにより濾過し、濾液を減圧濃縮した。固体を水に溶解し、濾過して乾燥し、ＤＬ−ペルヒドロ−１−イソキノリンカルボン酸（ＤＬ−１−Ｐiq−ＯＨ）を得た（３０ｇ，４８％）ＦＤ−ＭＳ  １８４（ＭＨ+）。
ＤＬ−１−Ｐiq−ＯＨ（３０．２ｇ，１３７mmol）をテトラヒドロフラン（１５０ｍL）および水（１５０ｍL）に溶解した。溶液のpＨを、５Ｎ ＮaＯＨにより９．８に調整し、ベンジルクロロホルメート（２１．６ｍL，１５１mmol）を滴加し、２Ｎ ＮａＯＨでpＨを９．５に維持した。反応物を室温でさらに２時間撹拌した。有機溶媒を真空留去し、ジエチルエーテル（１５０ｍL）および水（５０ｍL）をこの残留物に加えた。水層を分離し、溶液のpＨを５Ｎ ＨＣlで２．５に調整し、酢酸エチル（２００ｍL）を加えた。有機層を分離し、乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾液を減圧濃縮して透明な油状物を得た。この油状物をジエチルエーテル（１５０ｍL）に溶解し、この溶液を室温で静置した（２４時間）。沈殿を濾過し、乾燥して２−Ｃbz−ＤＬ−ペルヒドロ−１−イソキノリンカルボン酸（Ｃbz−ＤＬ−１−Ｐiq−ＯＨ）（３２ｇ，７５％）を得た。ＦＤ−ＭＳ  ３１８（ＭＨ+）。
Ｃbz−ＤＬ−１−Ｐiq−ＯＨ（３１．８ｇ，１００mmol）をＤＭＦ（１００ｍL）に溶解し、０℃に冷却した。この反応物にプロリンｔ−ブチルエステル（１７．１ｇ，１００mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３．５ｇ，１００mmol）およびＤＣＣ（２０．６ｇ，１００mmol）を加えた。この反応物を０℃で３時間、室温で２４時間撹拌した。反応物の沈殿を濾過し、濾液を減圧濃縮して油状物とした。この油状物をＥtＯＡc（２００ｍL）および水（１００ｍL）中に溶解した。有機層を分離し、１Ｎ ＮaＨＣＯ3、水、１．５Ｎ クエン酸、および水で順次に洗浄した。有機層を乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾液を留去して油状物とし、これを乾燥して２−Ｃbz−ＤＬ−ペルヒドロ−１−イソキノリンカルボニル−Ｌ−プロリルｔ−ブチルエステル（Ｃbz−ＤＬ−１−Ｐiq−Ｐro−Ｏ−ｔ−Ｂu）（４７．０ｇ，１００％）を得た。ＦＤ−ＭＳ  ４７０（ＭＨ+）。
Ｃbz−ＤＬ−１−Ｐiq−Ｐro−Ｏ−ｔ−Ｂu（４７．０ｇ，１００mmol）をトリフルオロ酢酸（１００ｍL）、ＣＨ2Ｃl2（３５ｍL）、アニソール（５ｍL）の入った丸底フラスコに入れ、室温で撹拌した（１時間）。反応物を加熱することなく濃縮し、ジエチルエーテル（１００ｍL）および水（１００ｍL）を加えた。溶液のpＨを５Ｎ ＮaＯＨにより９．８に調整した。水層を分離し、溶液のpＨを５Ｎ ＨＣlにより２．５に調整し、酢酸エチル（２００ｍL）を加えた。有機層を分離して乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾液を減圧濃縮して透明な油状物を得た。この油状物をジエチルエーテル（７００ｍL）に溶解し、（Ｌ）−（−）−α−メチルベンジルアミンをこの溶液に加えた。溶液を室温で５日間静置した。得られた固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液を１．５Ｎ クエン酸および水で洗浄した。有機層を乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾液を留去して油状物とした。この油状物をジエチルエーテル（４００ｍL）に溶解し、室温で静置した（４８時間）。得られた固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥し、２−Ｃbz−Ｄ−ペルヒドロ−１−イソキノリンカルボニル−Ｌ−プロリン（Ｃbz−Ｄ−１−Ｐiq−Ｐro−ＯＨ）（５．８６ｇ，３６％）を得た。ＦＡＢ−ＭＳ  ４１５（ＭＨ+）；［α］D＝−３４．２°（Ｃ＝０．５、ＭeＯＨ）。
Ｂ）Ｎ−Ｂoc−ｐ−（アミノメチル）ベンゾニトリルの製造
テトラヒドロフラン（１５０ｍL）中の水素化ナトリウム（４．６ｇ，１１５mmol、油中に６０％分散）の懸濁液に撹拌しながら、４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（２０．５ｇ，１０５mmol）を加えた。この混合物にジ−ｔ−ブチルイミノジカルボキシレート（２５ｇ，１１５mmol）を（添加漏斗によりゆっくりと）加えた。１６時間撹拌した後、混合物をジエチルエーテル（５００ｍL）で希釈し、水（２５０ｍL）で２回洗浄した。次いで、有機相を乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過して濃縮し、粗製の固体４０．２ｇを得た。
次に、得られた固体（２８．３ｇ，８５mmol）をテトラヒドロフラン（１５０ｍL）に溶解し、メタノール（３００ｍL）中の水素化ナトリウム（３．４ｇ，８５mmol）の溶液を加えた。一晩撹拌した後、この溶液を約２分の１の体積に濃縮し、水を加えて生成物の沈殿を促進した。この沈殿を濾過し、真空乾燥して白色の固体１８．５ｇ（９４％）を得た。
ＩＲ
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ２３２（Ｍ+）
元素分析（Ｃ13Ｈ16Ｎ2Ｏ2）：
計算値：Ｃ，６７．２２；Ｈ，６．９４；Ｎ，１２．０６；
実測値：Ｃ，６７．１９；Ｈ，７．１６；Ｎ，１１．８２
Ｃ）ｐ−（ＢocＮＨＣＨ2）Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbzの製造
実施例１５−Ｃに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｎ−Ｂoc−ｐ−（アミノメチル）ベンゾニトリル（３２．７ｇ，１４０mmol）をｐ−（ＢocＮＨＣＨ2）Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2とした。この手順により得た残留物をジメチルホルムアミド（７００ｍL）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７２ｇ，５６０mmol）を加えた。この溶液に撹拌しながら、ベンジルクロロホルメート（４８ｇ，２８０mmol）を滴加した。１６時間撹拌した後、水（１００ｍL）を加え、次いで溶媒を真空留去した。残留物を水（２５０ｍL）と酢酸エチル（５００ｍL）の間に分配した。相を分離し、有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液（２５０ｍL）で３回、水（２００ｍL）で１回、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５０ｍL）で２回洗浄した。次に、有機相を乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過して濃縮し、生成物をジエチルエーテルから再結晶して白色の固体１４ｇ（２６％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ３８４（Ｍ+）
Ｄ）ｐ−Ｈ2ＮＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbz・２ＨＣlの製造
０℃で、ジクロロメタン（１２５ｍL）中のｐ−（ＢocＮＨＣＨ2）Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbz（１１ｇ，２８．７mmol）の溶液に、アニソール（１０ｍL）、次いでトリフルオロ酢酸（１２５ｍL）を加えた。２時間撹拌した後、溶媒を真空留去し、残留物を１Ｎ 塩酸（５０ｍL）に溶解しジエチルエーテル（５０ｍL）で２回洗浄した。pＨをイオン交換樹脂（Ｂｉｏ Ｒａｄ社ＡＧ１−Ｘ８、塩基型）により３に調整し、溶液を凍結乾燥して白色の粉末９．２ｇ（９０％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ２８４（Ｍ+）
Ｅ）Ｃbz−１−Ｐiq−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbzの製造
実施例１−Ｇに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｃbz−１−Ｐiq−Ｐro−ＯＨとｐ−Ｈ2ＮＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbz・２ＨＣlからＣbz−１−Ｐiq−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbz４．４ｇ（７９％）を製造した。この場合、ｐ−Ｈ2ＮＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbz・２ＨＣlの溶解度の問題から反応をジメチルホルムアミド中で行った。
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ６８１（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ39Ｈ45Ｎ5Ｏ6）：
計算値：Ｃ，６８．９１；Ｈ，６．６７；Ｎ，１０．３０；
実測値：Ｃ，６８．７１；Ｈ，６．９３；Ｎ，１０．３８
Ｆ）１−Ｐiq−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・２ＨＣlの製造
エタノール（２００ｍL）中のＣbz−１−Ｐiq−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbz（４．２ｇ，６．１mmol）の溶液に１Ｎ 塩酸（１８．３ｍL，１８．３mmol）および水（１００ｍL）を加えた。この溶液に撹拌しながら５％Ｐd／Ｃ（１ｇ）を加え、水素ガスをこの溶液に２時間通気した。次いで、この混合物を窒素でフラッシュした後、ケイソウ土のパッドで濾過した。次に、濾液を減圧濃縮し、水（２５ｍL）中に再溶解して、ＲＰＨＰＬＣ（方法２；９８／２（Ａ／Ｂ）；６０／４０（Ａ／Ｂ）までの勾配溶出、３００分間）により精製し、１−Ｐiq−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・２ＨＣl１．３ｇ（５３％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４１２（Ｍ+）
元素分析（Ｃ23Ｈ33Ｎ5Ｏ2・１．９ＨＣl・２．５Ｈ2Ｏ）：
計算値：Ｃ，５２．５３；Ｈ，７．６５；Ｎ，１３．３２；Ｃl，１２．８１
実測値：Ｃ，５２．６３；Ｈ，７．３６；Ｎ，１３．４７；Ｃl，１２．９５
実施例１９
0004081138.tif 000083
Ａ）Ｃbz−Ｄ−３−Ｐiq−Ｐro−ＯＨの製造
Ｄ−フェニルアラニン（５０ｇ，３０２mmol）をホルムアルデヒドの３７％溶液（１２０ｍL）および濃ＨＣl（３８０ｍL）と還流温度で反応させた。３０分後にさらにホルムアルデヒド５０ｍLを加え、反応を３時間続けた。反応物を−１０℃に冷却し、沈殿を濾液した。固体を真空乾燥してＤ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸（２４．２ｇ，４５％）を得た。ＦＤ−ＭＳ  １７８（ＭＨ+）。
水（２００ｍL）および５Ｎ ＨＣl２０ｍL中のＤ−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸（１７ｇ，９６mmol）の溶液を５％Ｒh／Ａl2Ｏ3（８．５ｇ）により、高圧装置中１３８bar（２０００psi）で、１２０℃にて１６時間水素化した。反応混合物をケイソウ土のパッドにより濾過し、濾液を凍結乾燥してＤ−ペルヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸（Ｄ−３−Ｐiq−ＯＨ）を得た（２１ｇ，１００％）ＦＤ−ＭＳ  １８４（ＭＨ+）。
Ｄ−３−Ｐiq−ＯＨ（２１．０ｇ，９５．８mmol）をテトラヒドロフラン（７５ｍL）および水（５０ｍL）に溶解した。溶液のpＨを、５Ｎ ＮaＯＨにより１０．０に調整し、ベンジルクロロホルメート（１６．４ｍL，１１５mmol）を滴加し、２Ｎ ＮａＯＨでpＨを９．５に維持した。反応物を室温でさらに１時間撹拌した。有機溶媒を真空留去し、ジエチルエーテル（１００ｍL）および水（５０ｍL）をこの残留物に加えた。水層を分離し、溶液のpＨを３Ｎ ＨＣlで３．０に調整し、酢酸エチル（２５０ｍL）を加えた。有機層を分離し、乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾液を減圧濃縮して透明な油状物、２−Ｃbz−Ｄ−ペルヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸（Ｃbz−Ｄ−３−Ｐiq−ＯＨ）（２５．８ｇ，８５％）を得た。ＦＤ−ＭＳ  ３１８（Ｍ+）。
Ｃbz−Ｄ−３−Ｐiq−ＯＨ（１７．２ｇ，５４mmol）をＤＭＦ（５０ｍL）に溶解し、０℃に冷却した。この反応物にプロリンｔ−ブチルエステル（９．２ｇ，５４mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７．３ｇ，５４mmol）およびＤＣＣ（１１．１ｇ，５４mmol）を加えた。この反応物を０℃で３時間、室温で２４時間撹拌した。反応物の沈殿を濾過し、濾液を減圧濃縮して油状物とした。この油状物をＥtＯＡc（２００ｍL）および水（１００ｍL）中に溶解した。有機層を分離し、１Ｎ ＮaＨＣＯ3、水、１．５Ｎ クエン酸、および水で順次に洗浄した。有機層を乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾液を留去して油状物とし、これを乾燥して２−Ｃbz−Ｄ−ペルヒドロ−３−イソキノリンカルボニル−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステル（Ｃbz−Ｄ−３−Ｐiq−Ｐro−Ｏ−Ｂu）（２３．８ｇ，９４％）を得た。ＦＡＢ−ＭＳ  ４７１（ＭＨ+）。
Ｃbz−Ｄ−３−Ｐiq−Ｐro−Ｏ−ｔ−Ｂu（３１．２ｇ，６６．３mmol）をトリフルオロ酢酸（１００ｍL）、アニソール（５ｍL）の入った丸底フラスコに入れ、室温で撹拌した（１時間）。反応物を加熱することなく濃縮し、ジエチルエーテル（１５０ｍL）および水（１００ｍL）を加えた。溶液のpＨを５Ｎ ＮaＯＨにより９．８に調整した。水層を分離し、溶液のpＨを３Ｎ ＨＣlにより２．８に調整し、酢酸エチル（２００ｍL）を加えた。有機層を分離して乾燥（ＭgＳＯ4）し濾過した。濾液を減圧濃縮して透明な油状物を得た。この油状物をジエチルエーテル（３００ｍL）に溶解し、溶液を室温で静置した（２４時間）。得られた固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して２−Ｃbz−ペルヒドロ−３−イソキノリンカルボニル−Ｌ−プロリン（Ｃbz−Ｄ−３−Ｐiq−Ｐro−ＯＨ）（１３．５ｇ，４９％）を得た。ＦＡＢ−ＭＳ  ４１５（ＭＨ+）。
元素分析（Ｃ23Ｈ30Ｎ2Ｏ5）：
計算値：Ｃ，６６．６５；Ｈ，７．２９；Ｎ，６．７６；
実測値：Ｃ，６６．９０；Ｈ，７．３３；Ｎ，６．８１
Ｂ）Ｃbz−Ｄ−３−Ｐiq−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbzの製造
実施例１８−Ｅに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｃbz−Ｄ−３−Ｐiq−Ｐro−ＯＨとｐ−Ｈ2ＮＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbz・２ＨＣlからＣbz−Ｄ−３−Ｐiq−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbz１．６ｇ（４９％）を製造した。
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ６８０（Ｍ+）
Ｃ）Ｄ−３−Ｐiq−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・３ＨＣlの製造
実施例１７−Ｃに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｄ−３−Ｐiq−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・３ＨＣl１５０ｍgを製造した。生成物をＲＰＨＰＬＣ（方法２；９８／２（Ａ／Ｂ）；６０／４０（Ａ／Ｂ）までの勾配溶出、２４０分間）により精製した。
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４１２（Ｍ+）
元素分析（Ｃ23Ｈ33Ｎ5Ｏ2・３ＨＣl・０．５Ｈ2Ｏ）：
計算値：Ｃ，５２．１３；Ｈ，７．０４；Ｎ，１３．２２；
実測値：Ｃ，５２．３５；Ｈ，７．２３；Ｎ，１２．９５
実施例２０
0004081138.tif 000084
（（Ｓ−cis)−Ｎ−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］メチル］−オクタヒドロ−１−Ｄ−ホモプロリル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミドトリヒドロクロリド）
Ａ）Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｏhi−ＯＨの製造
エタノール（５００ｍL）中の（Ｓ）−インドリン−２−カルボン酸（２０ｇ，１１０mmol）の懸濁液に撹拌しながらＨＣlガスを通気した。酸が完全に溶解したらこの溶液を還流した。１６時間後、溶液を冷却し、溶媒を真空留去した。残留物をジエチルエーテルに溶解し、得られた灰白色の固体を濾過により集め、ヘキサンで洗浄し、真空オーブン中、３０℃で一晩乾燥して（Ｓ）−インドリン−２−カルボン酸エチルエステル・ＨＣl（２５．７ｇ，７８％）を得た。
この固体をエタノール（８００ｍL）中に溶解し、５％Ｐd／Ｃ（２５ｇ）を加え、得られた懸濁液をＰａｒｒシェイカー上で８時間水素化した（４．１bar，６０psi）。この溶液を濾過し、溶媒を真空留去した。残留物をジエチルエーテルに磨砕し、灰白色の固体１８．８ｇ（７３％）（cis−Ｏhi−ＯＥt・ＨＣl）を濾過により集めた。
実施例１−Ａに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｏhi−ＯＨとcis−Ｏhi−ＯＥt・ＨＣlからＣbz−Ｄ−hＰro−cis−Ｏhi−ＯＥt１３．５ｇ（９３％）を製造した。
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４４２（Ｍ+）
元素分析（Ｃ25Ｈ34Ｎ2Ｏ5）：
計算値：Ｃ，６７．８５；Ｈ，７．７４；Ｎ，６．３３；
実測値：Ｃ，６７．５９；Ｈ，７．７２；Ｎ，６．４８
実施例１−Ｄに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｃbz−Ｄ−hＰro−cis−Ｏhi−ＯＨ１２．５ｇ（１０２％）を製造した。
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４１４（Ｍ+）
元素分析（Ｃ23Ｈ30Ｎ2Ｏ5）：
計算値：Ｃ，６６．６５；Ｈ，７．２９；Ｎ，６．７６；
実測値：Ｃ，６６．４６；Ｈ，７．３０；Ｎ，６．８６
Ｃ）Ｄ−hＰro−Ｏhi−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・３ＨＣlの製造
実施例１８−Ｆに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｄ−hＰro−Ｏhi−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・３ＨＣl２．２ｇ（６６％）を製造した。生成物をＲＰＨＰＬＣ（方法２；９８／２（Ａ／Ｂ）；６０／４０（Ａ／Ｂ）までの勾配溶出、３０００分間）により精製した。
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４１２（Ｍ+）
元素分析（Ｃ23Ｈ33Ｎ5Ｏ2・３ＨＣl・０．５Ｈ2Ｏ）：
計算値：Ｃ，５２．１３；Ｈ，７．０４；Ｎ，１３．２２；
実測値：Ｃ，５１．９８；Ｈ，７．０４；Ｎ，１３．３５
実施例２１
0004081138.tif 000085
（Ｄ−ホモプロリル−Ｎ（α）−（２−フェニルエチル）−Ｎ−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］メチル］グリシンアミドジヒドロクロリド）
Ａ）Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｎ（ＰhＣＨ2ＣＨ2）Ｇly−ＯＨの製造
０℃で、エタノール（２００ｍL）中のフェネチルアミン（５８ｍL，４６１mmol）およびトリエチルアミン（２１ｍL，１５４mmol）の溶液にエタノール（５０ｍL）中のｔ−ブチルブロモアセテート（３０ｇ，１５４mmol）の溶液を１時間かけて加えた。氷浴を離し、溶液を室温に温めた。一晩撹拌した後、溶媒を真空留去して残留物を１Ｎ クエン酸に溶解した。この水溶液をジエチルエーテルで２回洗浄し、固体の重炭酸ナトリウムで塩基性化した後、酢酸エチル（２００ｍL）で３回抽出した。集めた酢酸エチル抽出液を乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過して２４時間静置した。得られた沈殿を濾過してジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して白色の固体１０．５ｇを得た。母液を約１００ｍLの体積に濃縮した後、ジエチルエーテル（４００ｍL）で希釈した。３０分間静置した後、溶液を濾過して、白色の固体２３．５ｇをさらに得、これを合わせてＮ（ＰhＣＨ2ＣＨ2）Ｇly−Ｏ−ｔ−Ｂu３４ｇ（９４％）とした。
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ２３５（Ｍ+）
実施例１−Ａに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｃbz−Ｄ−hＰro−ＯＨとＮ（ＰhＣＨ2ＣＨ2）Ｇly−Ｏ−ｔ−Ｂuから、Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｎ（ＰhＣＨ2ＣＨ2）Ｇly−Ｏ−ｔ−Ｂu１０．８ｇ（５６％）を製造した。
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４８０（Ｍ+）
元素分析（Ｃ28Ｈ36Ｎ2Ｏ5）：
計算値：Ｃ，６９．９８；Ｈ，７．５５；Ｎ，５．８３；
実測値：Ｃ，６９．６８；Ｈ，７．５６；Ｎ，５．７７
Ｃbz−ＤＬ−１−Ｐiq−Ｐro−Ｏ−ｔ−Ｂuの脱保護については、実施例１８−Ａに記載の方法と実質的に同じ方法により行い、Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｎ（ＰhＣＨ2ＣＨ2）Ｇly−ＯＨ９．２ｇ（１００％）を製造した。
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４２５（Ｍ+）
元素分析（Ｃ24Ｈ28Ｎ2Ｏ5）：
計算値：Ｃ，６７．９１；Ｈ，６．６５；Ｎ，６．６０；
実測値：Ｃ，６８．１９；Ｈ，６．６８；Ｎ，６．７１
Ｂ）Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｎ（ＰhＣＨ2ＣＨ2）Ｇly−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbzの製造
実施例１８−Ｅに記載の方法と実質的に同じ方法によりＣbz−Ｄ−hＰro−Ｎ（ＰhＣＨ2ＣＨ2）Ｇly−ＯＨとｐ−Ｈ2ＮＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbz・２ＨＣlから、Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｎ（ＰhＣＨ2ＣＨ2）Ｇly−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbz３．２ｇ（５５％）を製造した。
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ６９０（Ｍ+）
元素分析（Ｃ40Ｈ43Ｎ5Ｏ6）：
計算値：Ｃ，６９．６５；Ｈ，６．２８；Ｎ，１０．１５；
実測値：Ｃ，６９．８０；Ｈ，６．４６；Ｎ，１０．１４
Ｃ）Ｄ−hＰro−Ｎ（ＰhＣＨ2ＣＨ2）Ｇly−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・２ＨＣlの製造
実施例１９−Ｆに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｄ−hＰro−Ｎ（ＰhＣＨ2ＣＨ2）Ｇly−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・２ＨＣl７７０ｍg（５４％）を製造した。生成物をＲＰＨＰＬＣ（方法２；９８／２（Ａ／Ｂ）；８５８／１５（Ａ／Ｂ）までの勾配溶出、１２０分間）により精製した。
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４２３（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ24Ｈ31Ｎ5Ｏ2・２ＨＣl）：
計算値：Ｃ，５８．３０；Ｈ，６．７３；Ｎ，１４．１６；
実測値：Ｃ，５８．０５；Ｈ，６．６０；Ｎ，１４．２８
実施例２２
0004081138.tif 000086
（cis−Ｄ−ホモプロリル−Ｎ−［［４−（アミノイミノメチル）−フェニル］メチル］−４−フェノキシ−Ｌ−プロリンアミドジヒドロクロリド）
Ａ）Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｐro（４−cis−ＰhＯ）−ＯＨの製造
０℃で、テトラヒドロフラン（５００ｍL）中のＣbz−Ｐro（４−trans−ＯＨ）−Ｅt（５８．８ｇ，２００mmol）、トリフェニルホスフィン（６５．６ｇ，２５０mmol）、およびフェノール（２３．５ｇ，２５０mmol）の溶液にテトラヒドロフラン（５０ｍL）中のジエチルアゾジカルボキシレート（４０ｍL，２５０mmol）の溶液を（１時間かけて）滴加した。次いで、冷却浴を取り外し、溶液を室温に温めた（１６時間）。次に、溶媒を真空留去し、残留した琥珀色のシロップをジエチルエーテルに溶解した。白色の固体を濾過により除き、濾液を濃縮した。次いで残留物を、ヘキサンから１：１酢酸エチル／ヘキサンのステップグラジェントで溶出するシリカゲル（１Ｋg）上のクロマトグラフィーに付した。純粋な生成物を含む画分（ＴＬＣにより判断）を集め、減圧濃縮して無色のシロップ状のＣbz−Ｐro（４−cis−フェノキシ）−ＯＥt３６．３ｇ（５０％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ３６９（Ｍ+）
元素分析（Ｃ21Ｈ23ＮＯ5）：
計算値：Ｃ，６８．２８；Ｈ，６．２８；Ｎ，３．７９；
実測値：Ｃ，６８．３８；Ｈ，６．３０；Ｎ，３．８９
エタノール（４００ｍL）中のＣbz−Ｐro（４−cis−フェノキシ）−ＯＥt（２５ｇ，６７．７mmol）の溶液に５％Ｐd／Ｃ（５ｇ）を加えた。この溶液に水素を３時間通気した後、溶液をケイソウ土のパッドにより濾過し、濃塩酸３ｍLを加え、この溶液を減圧濃縮した。残留物を激しく撹拌しながらジエチルエーテル中に懸濁した後、濾過して乾燥し、Ｐro（４−cis−フェノキシ）−ＯＥt・ＨＣl１４．２ｇ（７７％）を白色の固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ２３５（Ｍ+）
元素分析（Ｃ13Ｈ18ＮＯ3Ｃl）：
計算値：Ｃ，５７．４６；Ｈ，６．６８；Ｎ，５．１５；
実測値：Ｃ，５７．６８；Ｈ，６．７８；Ｎ，５．１８
実施例１−Ａに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｃbz−Ｄ−hＰro−ＯＨとＰro（４−cis−フェノキシ）−ＯＥt・ＨＣlからＣbz−Ｄ−hＰro−Ｐro（４−cis−フェノキシ）−ＯＥt１９．４ｇ（１００％）を製造した。
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４８０（Ｍ+）
元素分析（Ｃ27Ｈ32Ｎ2Ｏ6）：
計算値：Ｃ，６７．４８；Ｈ，６．７１；Ｎ，５．８３；
実測値：Ｃ，６７．７１；Ｈ，６．７９；Ｎ，５．８９
実施例１−Ｄに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｐro（４−cis−フェノキシ）−ＯＨ１６ｇ（１００％）を製造した。
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４５２（Ｍ+）
元素分析（Ｃ25Ｈ28Ｎ2Ｏ6）：
計算値：Ｃ，６６．３６；Ｈ，６．２４；Ｎ，６．１９；
実測値：Ｃ，６６．２２；Ｈ，６．１８；Ｎ，６．１７
Ｂ）Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｐro（４−cis−ＰhＯ）−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbzの製造
実施例１８−Ｅに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｐro（４−cis−ＰhＯ）−ＯＨとｐ−Ｈ２ＮＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbz・２ＨＣlからＣbz−Ｄ−hＰro−Ｐro（４−cis−ＰhＯ）−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbz４．５５ｇ（７５％）を製造した。
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ７１８（Ｍ+）
Ｃ）Ｄ−hＰro−Ｐro（４−cis−ＰhＯ）−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・２ＨＣlの製造
実施例１８−Ｆに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｄ−hＰro−Ｐro（４−cis−ＰhＯ）−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・２ＨＣl８７３ｍg（４０％）を製造した。生成物をＲＰＨＰＬＣ（方法２；９８／２（Ａ／Ｂ）；８５／１５（Ａ／Ｂ）までの勾配溶出、１２０分間）により精製した。
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４５１（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ25Ｈ31Ｎ5Ｏ3・２ＨＣl）：
計算値：Ｃ，５７．４７；Ｈ，６．３７；Ｎ，１３．４０；
実測値：Ｃ，５７．２２；Ｈ，６．２９；Ｎ，１３．４７
実施例２３
0004081138.tif 000087
（Ｎ−（エチルスルホニル）−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］メチル］−Ｌ−プロリンアミドヒドロクロリド）
Ａ）ｐ−ＮＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4ＣＮ・ＨＣlの製造
０℃で、酢酸エチル（４００ｍL）中のＮ−Ｂoc−ｐ−アミノメチルベンゾニトリル（１５ｇ，６４．６mmol）の溶液に撹拌しながらＨＣlガスを１０分間通気した。冷却浴を取り外した後、１時間半撹拌し、溶媒を真空留去して残留物をジエチルエーテルに懸濁し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥し、白色の固体１０．１ｇ（９３％）を得た。
ＩＲ
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  １３２（Ｍ+）
元素分析（Ｃ8Ｈ9Ｎ2Ｃl）：
計算値：Ｃ，５６．９８；Ｈ，５．３８；Ｎ，１６．６１；Ｃl，２１．０２
実測値：Ｃ，５６．３６；Ｈ，５．４６；Ｎ，１６．２２；Ｃl，２１．３１
Ｂ）ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2−Ｃ6Ｈ4ＣＮの製造
実施例１−Ｇに記載の方法と実質的に同じ方法により、ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＯＨとｐ−ＮＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4ＣＮ・ＨＣlからＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2−Ｃ6Ｈ4ＣＮ１．５ｇ（８０％）を製造した。
ＩＲ
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４６８（Ｍ+）
元素分析（Ｃ24Ｈ28Ｎ4Ｏ4Ｓ）：
計算値：Ｃ，６１．５２；Ｈ，６．０２；Ｎ，１１．０９；
実測値：Ｃ，６１．２３；Ｈ，６．１３；Ｎ，１１．８０
Ｃ）ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2−Ｃ6Ｈ4Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ2・ＨＣlの製造
無水エタノール（３５ｍL）中のＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2−Ｃ6Ｈ4ＣＮ（１ｇ，２．１mmol）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４７ｍL，２．７mmol）、次いでヒドロキシルアミン塩酸塩（１８５ｍg，２．７mmol）を加え、この溶液を還流した。１６時間後、溶液を冷却し、溶媒を真空留去した。この物質の２５０ｍgを次の工程に用い、残りの物質をＲＰＨＰＬＣ（方法１；９０／１０（Ａ／Ｂ）；６０／４０（Ａ／Ｂ）までの勾配溶出、２００分間）により精製した。
ＩＲ
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ５０１（Ｍ+）
元素分析（Ｃ24Ｈ31Ｎ5Ｏ5Ｓ・１．２ＨＣl・Ｈ2Ｏ）：
計算値：Ｃ，５１．１７；Ｈ，６．１２；Ｎ，１２．４２；Ｃl，７．５５
実測値：Ｃ，５１．０４；Ｈ，５．８１；Ｎ，１２．３９；Ｃl，７．１８
Ｄ）ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2−Ｃ6Ｈ4Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣlの製造
エタノール（４０ｍL）および水（１９ｍL）中のＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2−Ｃ6Ｈ4Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ2・ＨＣl（２５０ｍg，０．５２mmol）の溶液に１Ｎ ＨＣl（１ｍL）、次いで５％パラジウム炭素（２５０ｍg）を加えた。この懸濁液を撹拌しながら水素雰囲気下に１８時間置いた後、濾過し、濃縮してＲＰＨＰＬＣ（方法１；９０／１０（Ａ／Ｂ）；６０／４０（Ａ／Ｂ）までの勾配溶出、２００分間）により精製し、ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2−Ｃ6Ｈ4Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣl１４０ｍg（５２％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４８６（Ｍ+）
元素分析（Ｃ24Ｈ31Ｎ5Ｏ4Ｓ・ＨＣl・１．５Ｈ2Ｏ）：
計算値：Ｃ，５２．５０；Ｈ，６．４２；Ｎ，１２，７５；
実測値：Ｃ，５２．５６；Ｈ，６．１９；Ｎ，１２．５９
生成物５ｇを実施例１５に記載の方法により別途製造し、ＲＰＨＰＬＣ（方法３；９８／２（Ａ／Ｂ），６０分間；６０／４０（Ａ／Ｂ）までの勾配溶出，３００分間）により精製した。
実施例２４
0004081138.tif 000088
Ａ）ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｍ−ＮＨＣＨ2−Ｃ6Ｈ4Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ2の製造
実施例２３に記載の方法と実質的に同じ方法により、ｍ−ＢrＣＨ2−Ｃ6Ｈ4ＣＮをＰ−ＢrＣＨ2−Ｃ6Ｈ4ＣＮの代わりに使用して、ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｍ−ＮＨＣＨ2−Ｃ6Ｈ4Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ2を製造した。この結晶の中間体１４０ｍg（１３％）を保存し、この物質の残りを工程Ｂ）で用いた。
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ５０２（Ｍ+）
元素分析（Ｃ24Ｈ31Ｎ5Ｏ5Ｓ）：
計算値：Ｃ，５７．４７；Ｈ，６．２３；Ｎ，１３．９６；
実測値：Ｃ，５７．２８；Ｈ，６．２１；Ｎ，１３．６６
Ｂ）ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｍ−ＮＨＣＨ2−Ｃ6Ｈ4Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣlの製造
実施例２３−Ｃおよび２３−Ｄに記載の方法と実質的に同じ方法により、ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｍ−ＮＨＣＨ2−Ｃ6Ｈ4Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣl０．２７ｇ（２８％，２段階）を製造した。
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４８６（Ｍ+）
元素分析（Ｃ24Ｈ31Ｎ5Ｏ4Ｓ・１．１ＨＣl・２Ｈ2Ｏ）：
計算値：Ｃ，５１．３２；Ｈ，６．４８；Ｎ，１２．４７；Ｃl，６．９４
実測値：Ｃ，５１．３３；Ｈ，６．０９；Ｎ，１２．２０；Ｃl，６．６６
実施例２５
0004081138.tif 000089
実施例２３に記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｃbz−Ｄ−１−Ｐiq−Ｐro−ＯＨとｍ−ＮＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4ＣＮ・ＨＣlからＤ−１−Ｐiq−Ｐro−ｍ−ＮＨＣＨ2−Ｃ6Ｈ4Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣl０．８６ｇを製造した。
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４１２（Ｍ+）
元素分析（Ｃ23Ｈ33Ｎ5Ｏ2・２．５ＨＣl・０．５Ｈ2Ｏ）：
計算値：Ｃ，５３．９９；Ｈ，７．１９；Ｎ，１３．６９；
実測値：Ｃ，５４．１９；Ｈ，７．０２；Ｎ，１３．８１
実施例２６
0004081138.tif 000090
Ａ）ｐ−シアノ−trans−ケイ皮酸メチルの製造
０℃で、テトラヒドロフラン（２５０ｍL）中のＮaＨ（油中に６０％に懸濁、６．１ｇ，１５３mmol）およびｐ−シアノベンズアルデヒド（２０ｇ，１５３mmol）の懸濁液に撹拌しながらテトラヒドロフラン（５０ｍL）中のトリメチルホスホノアセテート（２８ｇ，１５３mmol）の溶液を添加漏斗により加えた。４８時間撹拌した後、溶媒を真空留去し、粗製の残留物を酢酸エチル（５００ｍL）中に溶解した。この酢酸エチル溶液を水で１回、飽和ＮaＨＳＯ3水溶液で３回、ブラインで１回洗浄した。次いで、有機相をＭgＳＯ4で乾燥し、濾過して減圧濃縮し、白色の固体２８ｇ（９８％）を得た。
ＩＲ
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  １８７（Ｍ+）
Ｂ）ｐ−シアノ−ジヒドロケイ皮酸メチルの製造
トルエン（４８５ｍL）中のｐ−シアノ−trans−ケイ皮酸メチル（１３．６ｇ，７３mmol）の溶液に５％Ｐd／ＢaＳＯ4（２．７ｇ）を加えた。４bar（６０psi）の水素ガス下で９時間経過した後、この溶液を濾過し、減圧濃縮し、ヘキサンから３０％酢酸エチル／ヘキサンのステップグラジェントで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。生成物を含む画分を集め、濃縮して無色の油状物１０．６ｇ（７７％）を得た。
ＩＲ
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  １８９（Ｍ+）
Ｃ）ｐ−シアノ−ジヒドロケイ皮酸の製造
実施例１−Ｄに記載の方法と実質的に同じ方法により、１．１当量のＬiＯＨ・Ｈ2Ｏを使用し、ｐ−シアノ−ジヒドロケイ皮酸メチルからｐ−シアノ−ジヒドロケイ皮酸５．１ｇ（５８％）を製造した。
ＩＲ
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  １７５（Ｍ+）
Ｄ）Ｂoc−ｐ−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4ＣＮの製造
ｔ−ブタノール（１５０ｍL）中のｐ−シアノ−ジヒドロケイ皮酸（６．７ｇ，３８．２mmol）およびトリエチルアミン（５．９ｍL，４２mmol）の溶液にジフェニルホスホリルアジド（１１．６ｇ，４２mmol）を加え、この溶液を還流した。一晩撹拌した後、溶液を冷却して溶媒を真空留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ クエン酸で３回、ブラインで１回、飽和ＮaＨＣＯ3水溶液で２回洗浄した後、乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過して減圧濃縮した。次いで、残留物を１０％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。ＴＬＣにより判断した生成物を含む画分を集めて濃縮し、白色の固体５．４ｇ（５７％）を得た。
ＩＲ
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ２４６（Ｍ+）
元素分析（Ｃ14Ｈ18Ｎ2Ｏ2）：
計算値：Ｃ，６８．２７；Ｈ，７．３７；Ｎ，１１．３７；
実測値：Ｃ，６８．３９；Ｈ，７．５０；Ｎ，１１．４０
Ｅ）ｐ−ＮＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4ＣＮ・ＨＣlの製造
実施例２３−Ａに記載の方法と実質的に同じ方法により、ｐ−ＮＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4ＣＮ・ＨＣl３．６ｇ（９８％）を製造した。
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  １４７（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ9Ｈ11Ｎ2Ｃl）：
計算値：Ｃ，５９．１８；Ｈ，６．０７；Ｎ，１５．３４；Ｃl，１９．４１
実測値：Ｃ，５８．９０；Ｈ，６．１６；Ｎ，１５．２０；Ｃl，１９．３０
Ｆ）ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4ＣＮの製造
実施例１−Ｇに記載の方法と実質的に同じ方法により、ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＯＨとｐ−ＮＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4ＣＮ・ＨＣlからＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4ＣＮ１．５ｇを製造した。
ＩＲ
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４８２（Ｍ+）
Ｇ）ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ2・ＨＣlの製造
ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4ＣＮ（１ｇ，２．０７mmol）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４５ｍL，２．５９mmol）の溶液に撹拌しながらヒドロキシルアミン塩酸塩（１８０ｍg，２．５９mmol）を加え、この溶液を還流した。１８時間後、溶液を冷却し、溶媒を真空留去し、残留物を酢酸（１５ｍL）に溶解して、ＲＰＨＰＬＣ（方法２；９０／１０（Ａ／Ｂ）；６０／４０（Ａ／Ｂ）までの勾配溶出、２００分間）により精製した。分析用ＲＰＨＰＬＣにより決定された、純粋なＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ2・ＨＣlを含む画分を集め、pＨを前記の如く調整し、凍結乾燥してＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ2・ＨＣl０．３５ｇ（３１％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ５１６（Ｍ+）
元素分析（Ｃ25Ｈ33Ｎ5Ｏ5Ｓ・ＨＣl・Ｈ2Ｏ）：
計算値：Ｃ，５２．６７；Ｈ，６．３６；Ｎ，１２．２８；Ｃl，６．２２
実測値：Ｃ，５２．４０；Ｈ，６．１０；Ｎ，１２．２５；Ｃl，６．５１
Ｈ）ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣlの製造
実施例２３−Ｄに記載の方法と実質的に同じ方法により、ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ2・ＨＣlからＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣl０．０９８ｇ（５０％）を製造した。
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ５００（Ｍ+）
元素分析（Ｃ25Ｈ33Ｎ5Ｏ4Ｓ・６ＨＣl・Ｈ2Ｏ）：
計算値：Ｃ，４９．０３；Ｈ，６．１９；Ｎ，１１．４４；
実測値：Ｃ，４８．８７；Ｈ，５．７９；Ｎ，１１．１５
実施例２７
0004081138.tif 000091
Ａ）ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｍ−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ2の製造
実施例２６−Ａから２６−Ｅおよび２４−Ａに記載の方法と実質的に同じ方法により、ｍ−シアノベンズアルデヒドからＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｍ−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ2０．１５ｇを製造した。
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ５１６（Ｍ+）
元素分析（Ｃ25Ｈ33Ｎ5Ｏ5Ｓ）：
計算値：Ｃ，５８．２３；Ｈ，６．４５；Ｎ，１３．５０；
実測値：Ｃ，５７．９９；Ｈ，６．５７；Ｎ，１３．２８
Ｂ）ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｍ−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣlの製造
実施例２４−Ｂに記載の方法と実質的に同じ方法により、ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｍ−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ2からＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｍ−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣl０．２１ｇ（２０％）を製造した。
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ５００（Ｍ+）
元素分析（Ｃ25Ｈ33Ｎ5Ｏ4Ｓ・２．１ＨＣl・０．７Ｈ2Ｏ）：
計算値：Ｃ，５１．００；Ｈ，６．２５；Ｎ，１１．８９；
実測値：Ｃ，５０．７９；Ｈ，５．８６；Ｎ，１１．５４
実施例２８
0004081138.tif 000092
実施例２３に記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｃbz−Ｄ−１−Ｐiq−Ｐro−ＯＨとｐ−ＮＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4ＣＮ・ＨＣlから１−Ｐiq−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2・２ＨＣl０．８５ｇを製造した。
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４２６（Ｍ+）
元素分析（Ｃ24Ｈ35Ｎ5Ｏ2・２ＨＣl・２Ｈ2Ｏ）：
計算値：Ｃ，５３．９３；Ｈ，７．７３；Ｎ，１３．１０；
実測値：Ｃ，５３．９４；Ｈ，７．６０；Ｎ，１３．０６
実施例２９
0004081138.tif 000093
実施例２３に記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｃbz−Ｄ−１−Ｐiq−Ｐro−ＯＨとｍ−ＮＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4ＣＮ・ＨＣlから１−Ｐiq−Ｐro−ｍ−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2・２ＨＣl０．８ｇを製造した。
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４２６（Ｍ+）
元素分析（Ｃ24Ｈ35Ｎ5Ｏ2・２ＨＣl・２Ｈ2Ｏ）：
計算値：Ｃ，５３．９３；Ｈ，７．７３；Ｎ，１３．１０；
実測値：Ｃ，５３．６２；Ｈ，７．５７；Ｎ，１３．１８
実施例３０
0004081138.tif 000094
Ａ）ｐ−ＨＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4ＣＮの製造
テトラヒドロフラン（１５０ｍL）中のｐ−シアノ−ジヒドロケイ皮酸メチル（１０ｇ，５３mmol）の溶液に撹拌しながらＬiＢＨ4（１．１５ｇ，５３mmol）を加え、この溶液を還流加熱した。２時間後、溶液を冷却し、リン酸ナトリウム緩衝液（pＨ７）を滴加した。気体の発生が完結した後、酢酸エチルと水を加えて層を分離した。水相を酢酸エチルで１回抽出し、集めた酢酸エチル相をブラインで洗浄した後、ＭgＳＯ4で乾燥して濃縮し、粘稠な無色の油状物８．１ｇ（９５％）を得た。
ＩＲ
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  １６１（Ｍ+）
Ｂ）ｐ−ＢrＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4ＣＮの製造
テトラヒドロフラン（１００ｍL）中のｐ−ＨＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4ＣＮ（８．１ｇ，５０mmol）の溶液に撹拌しながらトリフェニルホスフィン（１４．４ｇ，５５mmol）、次いで四臭化炭素（１８．２ｇ，５５mmol）を加えた。１８時間撹拌した後、溶媒を真空留去し、残留物を、ヘキサンから２０％酢酸エチル／ヘキサンのステップグラジェントで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。ＴＬＣにより判断した生成物を含む画分を集め、濃縮して粘稠な無色の油状物７．３ｇ（６５％）を得た。
ＩＲ
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ２２３（Ｍ+）
元素分析（Ｃ10Ｈ10ＢrＮ）：
計算値：Ｃ，５３．６０；Ｈ，４．５０；Ｎ，６．２５；
実測値：Ｃ，５３．９０；Ｈ，４．６７；Ｎ，６．２４
Ｃ）ｐ−Ｂoc2ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4ＣＮの製造
ＤＭＦ（１００ｍL）中のＮaＨ（油中に６０％に分散、１．４ｇ，３４mmol）の懸濁液に撹拌しながらＤＭＦ（２０ｍL）中のジ−ｔ−ブチルイミノジカルボキシレート（７．４ｇ，３４mmol）の溶液を添加漏斗により滴加した。気体の発生が完結した後、ＤＭＦ中のｐ−ＢrＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4ＣＮ（７ｇ，３１mmol）の溶液を添加漏斗により加え、この溶液を７０℃に加熱した。１２時間撹拌した後、溶液を冷却して溶媒を真空留去した。残留物をジエチルエーテルに溶解し、水で３回洗浄した。有機相をＭgＳＯ4で乾燥し、濾過して濃縮し、残留物を、ヘキサンから２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。生成物を含む画分を集め、濃縮して白色の固体９．３８ｇ（８４％）を得た。
ＩＲ
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ３６１（Ｍ+）
元素分析（Ｃ20Ｈ28Ｎ2Ｏ4）：
計算値：Ｃ，６６．６４；Ｈ，７．８３；Ｎ，７．７７；
実測値：Ｃ，６６．４０；Ｈ，７．８１；Ｎ，７．５７
Ｄ）ｐ−ＮＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4ＣＮ・ＨＣlの製造
実施例２３−Ａに記載の方法と実質的に同じ方法により、ｐ−ＮＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4ＣＮ・ＨＣl４．３ｇ（８４％）を製造した。
ＩＲ
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  １６０（Ｍ+）
Ｅ）ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ2・ＨＣlの製造
実施例１−Ｇおよび２６−Ｇに記載の方法と実質的に同じ方法により、ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＯＨとｐ−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4ＣＮ・ＨＣlからＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ2・ＨＣl０．３２ｇを製造した。
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ５３０（Ｍ+）
元素分析（Ｃ26Ｈ35Ｎ5Ｏ5Ｓ・１．２ＨＣl・Ｈ2Ｏ）：
計算値：Ｃ，５２．８８；Ｈ，６．５１；Ｎ，１１．８４；
実測値：Ｃ，５２．７１；Ｈ，６．２６；Ｎ，１１．７６
Ｆ）ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣlの製造
実施例２３−Ｄに記載の方法と実質的に同じ方法により、ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ2・ＨＣlからＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣl０．１３ｇ（６７％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ５１４（Ｍ+）
元素分析（Ｃ26Ｈ35Ｎ5Ｏ4Ｓ・１．５ＨＣl・２Ｈ2Ｏ）：
計算値：Ｃ，５１．６７；Ｈ，６．７５；Ｎ，１１．５９；
実測値：Ｃ，５１．３６；Ｈ，６．４６；Ｎ，１１．２８
実施例３１
0004081138.tif 000095
Ａ）ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｍ−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ2・ＨＣlの製造
実施例１−Ｇおよび２６−Ｇに記載の方法と実質的に同じ方法により、ｍ−シアノジヒドロケイ皮酸からＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｍ−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ2・ＨＣl０．３２ｇを製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ５３０（Ｍ+）
元素分析（Ｃ26Ｈ35Ｎ5Ｏ5Ｓ・ＨＣl・１．１Ｈ2Ｏ）：
計算値：Ｃ，５３．３０；Ｈ，６．５７；Ｎ，１１．９５；Ｃl，６．０５
実測値：Ｃ，５２．９７；Ｈ，６．１９；Ｎ，１１．９６；Ｃl，６．１３
Ｂ）ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｍ−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣlの製造
実施例２３−Ｄに記載の方法と実質的に同じ方法により、ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｍ−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ2・ＨＣlからＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｍ−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣl０．１２ｇ（６２％）を製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ５１４（Ｍ+）
元素分析（Ｃ26Ｈ35Ｎ5Ｏ4Ｓ・１．５ＨＣl・Ｈ2Ｏ）：
計算値：Ｃ，５３．２６；Ｈ，６．６２；Ｎ，１１．９４
実測値：Ｃ，５３．１９；Ｈ，６．２５；Ｎ，１２．００
実施例３２
0004081138.tif 000096
実施例２３に記載の方法と実質的に同じ方法により、１−Ｐiq−Ｐro−ＯＨと−ｐ−ＮＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4ＣＮ・ＨＣlから１−Ｐiq−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣl０．６６ｇ（４８％）を製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４４０（Ｍ+）
元素分析（Ｃ25Ｈ37Ｎ5Ｏ2・２．１ＨＣl・Ｈ2Ｏ）：
計算値：Ｃ，５６．２１；Ｈ，７．７５；Ｎ，１３．１１；
実測値：Ｃ，５６．３６；Ｈ，７．４４；Ｎ，１２．７９
実施例３３
0004081138.tif 000097
実施例２３に記載の方法と実質的に同じ方法により、１−Ｐiq−Ｐro−ＯＨとｍ−ＮＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4ＣＮ・ＨＣlから１−Ｐiq−Ｐro−ｍ−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣl０．６４ｇ（４６％）を製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４４０（Ｍ+）
元素分析（Ｃ25Ｈ37Ｎ5Ｏ2・２ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ）：
計算値：Ｃ，５６．６０；Ｈ，７．７９；Ｎ，１３．２０；
実測値：Ｃ，５６．９２；Ｈ，７．５５；Ｎ，１３．２６
実施例３４
0004081138.tif 000098
Ａ）Ｂoc−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＮＯ2の製造
ジクロロメタン（２００ｍL）中の４−ニトロベンジルアミン塩酸塩（１５ｇ，７９mmol）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４ｍL，７９mmol）の溶液に撹拌しながらジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１７ｇ，７９mmol）を加えた。４８時間後、溶媒を真空留去し、残留物を酢酸エチル（５００ｍL）に溶解し、１Ｍ クエン酸で２回、水で１回、飽和ＮaＨＣＯ3水溶液で１回洗浄した。有機相をＭgＳＯ4で乾燥し、濾過して減圧濃縮し、灰白色の固体を得、これをクロロホルム／ヘキサンから再結晶した。３回分の収量を集め、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥して白色の固体１１．５ｇ（５８％）を得た。
ＩＲ
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ２５２（Ｍ+）
元素分析（Ｃ12Ｈ16Ｎ2Ｏ4）：
計算値：Ｃ，５７．１３；Ｈ，６．３９；Ｎ，１１．１０；
実測値：Ｃ，５７．２７；Ｈ，６．６０；Ｎ，１１．１３
Ｂ）ｐ−ＢocＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＮＨ2の製造
０℃で、メタノール（１５０ｍL）中のｐ−ＢocＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＮＯ2（７．５ｇ，２９．７mmol）およびＮiＣl2・６Ｈ2Ｏ（１７．７ｇ，７４．３mmol）の溶液に撹拌しながらＮaＢＨ4（５．６ｇ，１４９mmol）を少しずつ３０分間かけて加えた。ＮaＢＨ4を加え終えて１５分後に、溶媒を真空留去して残留物を濃水酸化アンモニウムに溶解し、ジクロロメタンで２回抽出した。集めた有機の抽出液をブラインで洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥し、濾過して減圧濃縮し、白色の固体６．４ｇ（９７％）を得た。
ＩＲ
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ２２２（Ｍ+）
元素分析（Ｃ12Ｈ18Ｎ2Ｏ2）：
計算値：Ｃ，６４．８４；Ｈ，８．１６；Ｎ，１２．６０；
実測値：Ｃ，６５．１０；Ｈ，８．４２；Ｎ，１２．７６
Ｃ）Ｎ，Ｎ’−ジ−Ｃbz−Ｓ−メチルイソチオ尿素の製造
ジクロロメタン（２００ｍL）中のbis−Ｓ−メチルイソチオ尿素硫酸塩（２０ｇ，１４４mmol）の懸濁液に撹拌しながら５Ｎ 水酸化ナトリウム（１６ｍL）を加えた。この溶液を０℃に冷却し、ベンジルクロロホルメート（４１ｍL，２８８mmol）を滴加した。同時に、２Ｎ 水酸化ナトリウムを溶液のpＨが約１１を維持する速度で加えた。次いで冷却浴を取り外し、室温に温めた後、相を分離して水相をジクロロメタン（２５０ｍL）で抽出した。次に、集めた有機相を０．１Ｎ ＨＣl（２５０ｍL）で２回、ブライン（２５０ｍL）で１回洗浄した。次いで、有機相をＭgＳＯ4で乾燥し、濾過して減圧濃縮し、粘稠な無色の油状物４１ｇ（７９％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ
Ｄ）ｐ−ＢocＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＮＨＣ（ＮＣbz）ＮＨＣbzの製造
テトラヒドロフラン（５０ｍL）中のｐ−ＢocＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＮＨ2（５ｇ，２２．５mmol）の溶液に撹拌しながらＮ，Ｎ’−ジ−Ｃbz−Ｓ−メチルイソチオ尿素（８．９ｇ，２４．７mmol）を加えた。４８時間後、溶媒を真空留去して残留物をクロロホルムに溶解した。シリカゲルを加えて溶媒を真空留去して灰白色の粉末を得、これをシリカゲルカラム上に乾燥充填した。次いで、カラムを５％酢酸エチル／ヘキサンから３０％酢酸エチル／ヘキサンのステップグラジェントで溶出した。生成物を含む画分（ＴＬＣにより決定）を集め、減圧濃縮して白色の固体７．６ｇ（６３％）を得た。
ＩＲ
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ５３２（Ｍ+）
元素分析（Ｃ29Ｈ32Ｎ4Ｏ6）：
計算値：Ｃ，６５．４０；Ｈ，６．０６；Ｎ，１０．５２；
実測値：Ｃ，６５．６６；Ｈ，６．３５；Ｎ，１０．５９
Ｅ）ＨＣl・ｐ−ＮＨ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＮＨＣ（ＮＣbz）ＮＨＣbzの製造
実施例２３−Ａに記載の方法と実質的に同じ方法により、ｐ−ＢocＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＮＨＣ（ＮＣbz）ＮＨＣbzからＨＣl・ｐ−ＮＨ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＮＨＣ（ＮＣbz）ＮＨＣbz４．７ｇ（８９％）を製造した。
ＩＲ
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４３３（ＭＨ+）
Ｆ）ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣlの製造
実施例１−Ｇおよび実施例１８−Ｆに記載の方法と実質的に同じ方法により、ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−ＰroＯＨとＨＣl・ｐ−ＮＨ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＮＨＣ（ＮＣbz）ＮＨＣbzからＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣl１．１ｇを製造した。
ＩＲ
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ５０１（Ｍ+）
元素分析（Ｃ24Ｈ32Ｎ6Ｏ4Ｓ・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ）：
計算値：Ｃ，５１．７３；Ｈ，６．３６；Ｎ，１５．１４；
実測値：Ｃ，５２．３２；Ｈ，５．９９；Ｎ，１４．７９
実施例３５
0004081138.tif 000099
実施例３４に記載の方法と実質的に同じ方法により、４−ニトロフェネチルアミン・ＨＣlからＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＣＮＨ（ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣl１．８ｇ（％）を製造した。
ＩＲ
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ５１５（ＭＨ+）
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ（Ｃ25Ｈ35Ｎ6Ｏ4Ｓ）
計算値：５１５．２４４１
実測値：５１５．２４８３
実施例３６
0004081138.tif 000100
実施例３０−Ｃおよび３４−Ｂから３４−Ｆに記載の方法と実質的に同じ方法により、３−ニトロベンジルブロミドからＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｍ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣl１．８ｇを製造した。
ＩＲ
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ５０１（ＭＨ+）
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ（Ｃ24Ｈ33Ｎ6Ｏ4Ｓ）
計算値：５０１．２２８４
実測値：５０１．２２８０
実施例３７
0004081138.tif 000101
実施例２６−Ｄ、２６−Ｂ（Ｐd／ＢaＳＯ4の代わりに５％Ｐd／Ｃを、トルエンの代わりに酢酸エチルを用いる）、および３４−Ｄから３４−Ｆに記載の方法と実質的に同じ方法により、３−ニトロケイ皮酸からＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｍ−ＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣl０．８５ｇを製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ５１５（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ25Ｈ34Ｎ6Ｏ4Ｓ・２．２ＨＣｌ・０．５Ｈ2Ｏ）：
計算値：Ｃ，４９．７３；Ｈ，６．２１；Ｎ，１３．９２
実測値：Ｃ，４９．４５；Ｈ，５．８２；Ｎ，１３．５５
実施例３８
0004081138.tif 000102
実施例３４に記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｄ−１−Ｐiq−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2・２ＨＣl０．９４ｇを製造した。最終生成物をＲＰＨＰＬＣ（方法２；９８／２（Ａ／Ｂ）；７０／３０（Ａ／Ｂ）までの勾配溶出、１８０分間）により精製した。
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４２７（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ23Ｈ34Ｎ6Ｏ2・２ＨＣｌ）：
計算値：Ｃ，５５．３１；Ｈ，７．２６；Ｎ，１６．８２；Ｃl，１４．２０
実測値：Ｃ，５５．０５；Ｈ，７．２３；Ｎ，１６．５５；Ｃl，１４．２４
実施例３９
0004081138.tif 000103
実施例３５に記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｄ−１−Ｐiq−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2・２ＨＣl１．０３ｇを製造した。最終生成物をＲＰＨＰＬＣ（方法２；９８／２（Ａ／Ｂ）；７０／３０（Ａ／Ｂ）までの勾配溶出、１８０分間）により精製した。
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４４１（Ｍ+）
元素分析（Ｃ24Ｈ36Ｎ6Ｏ2・２ＨＣｌ・１．５Ｈ2Ｏ）：
計算値：Ｃ，５３．３３；Ｈ，７．６５；Ｎ，１５．５５；Ｃl，１３．１２
実測値：Ｃ，５３．４１；Ｈ，７．４５；Ｎ，１５．３７；Ｃl，１３．４８
実施例４０
0004081138.tif 000104
実施例３６に記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｄ−１−Ｐiq−Ｐro−ｍ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2・２ＨＣl１．０４ｇを製造した。最終生成物をＲＰＨＰＬＣ（方法２；９８／２（Ａ／Ｂ）；７０／３０（Ａ／Ｂ）までの勾配溶出、１８０分間）により精製した。
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ・ｍ／ｅ  ４２７（Ｍ+）
元素分析（Ｃ23Ｈ34Ｎ6Ｏ2・２ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ）：
計算値：Ｃ，５３．３８；Ｈ，７．４０；Ｎ，１６．２４；Ｃl，１３．７０
実測値：Ｃ，５３．２５；Ｈ，７．５０；Ｎ，１６．２３；Ｃl，１３．８８
実施例４１
0004081138.tif 000105
実施例３７に記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｄ−１−Ｐiq−Ｐro−ｍ−ＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2・２ＨＣl０．９６ｇを製造した。最終生成物をＲＰＨＰＬＣ（方法２；９８／２（Ａ／Ｂ）；７０／３０（Ａ／Ｂ）までの勾配溶出、１８０分間）により精製した。
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４４１（Ｍ+）
元素分析（Ｃ24Ｈ36Ｎ6Ｏ2・２．１ＨＣｌ・５Ｈ2Ｏ）：
計算値：Ｃ，５２．９７；Ｈ，７．６１；Ｎ，１５．４４；Ｃl，１３．６８
実測値：Ｃ，５２．８０；Ｈ，７．５７；Ｎ，１５．４６；Ｃl，１３．３５
実施例４２
0004081138.tif 000106
Ａ）Ｃbz−ＤＬ−１−Ｐiq−cis−Ｏhi−ＯＥtの製造
実施例１−Ａに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｃbz−ＤＬ−１−Ｐiq−ＯＨとcis−Ｏhi−ＯＥt・ＨＣlからＣbz−ＤＬ−１−Ｐiq−cis−Ｏhi−ＯＥt１６．６ｇ（１００％）を製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４９６（Ｍ+）
元素分析（Ｃ29Ｈ40Ｎ2Ｏ5）：
計算値：Ｃ，７０．１３；Ｈ，８．１２；Ｎ，５．６４；
実測値：Ｃ，６９．９６；Ｈ，８．２３；Ｎ，５．７３
Ｂ）Ｃbz−Ｄ−１−Ｐiq−cis−Ｏhi−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbzの製造
実施例１−Ｄおよび１８−Ｅに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｃbz−Ｄ，Ｌ−１−Ｐiq−Ｐro−ＯＨとｐ−Ｈ2ＮＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbz・２ＨＣlからＣbz−Ｄ−１−Ｐiq−cis−Ｏhi−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbzおよびＣbz−Ｌ−１−Ｐiq−cis−Ｏhi−Ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbzを製造した。これらジアステレオマーを酢酸エチル／ヘキサンのグラジェントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより分離した。リーディングジアステレオマーを含む（Ｒf値＝０．３１、酢酸エチル）画分をプールし、濃縮してＣbz−Ｌ−１−Ｐiq−cis−Ｏhi−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbz１．３ｇを得た。テーリングジアステレオマーを含む画分（Ｒf値＝０．１９、酢酸エチル）をプールし、濃縮してＣbz−Ｄ−１−Ｐiq−cis−Ｏhi−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbz１．５ｇを白色の泡状物として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ７３５（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ43Ｈ51Ｎ5Ｏ6）：
計算値：Ｃ，７０．３７；Ｈ，７．００；Ｎ，９．５４；
実測値：Ｃ，７０．２０；Ｈ，７．２２；Ｎ，９．３６
Ｃ）Ｄ−１−Ｐiq−cis−Ｏhi−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・２ＨＣlの製造
実施例１８−Ｆに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｃbz−Ｄ−１−Ｐiq−cis−Ｏhi−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbzからＤ−１−Ｐiq−cis−Ｏhi−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・２ＨＣl０．６１ｇ（６３％）を製造した。この場合に使用したＨＰＬＣグラジェントは、９８／２（Ａ／Ｂ）から７０／３０（Ａ／Ｂ）の１２０分間にわたる勾配溶出であった。
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４６６．４（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ27Ｈ39Ｎ5Ｏ2・２ＨＣｌ・１Ｈ2Ｏ）：
計算値：Ｃ，５８．２７；Ｈ，７．７９；Ｎ，１２．５８；
実測値：Ｃ，５８．６６；Ｈ，７．５６；Ｎ，１２．７８
実施例４３
0004081138.tif 000107
Ａ）Ｄ−３−Ｐiq−cis−Ｏhi−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・２ＨＣlの製造
実施例１−Ａ、１−Ｄ、１８−Ｅ、および１８−Ｆに記載の方法と実質的に同じ方法により、３−Ｐiq−cis−Ｏhi−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・２ＨＣl１．３ｇを製造した。この場合に使用したＨＰＬＣグラジェントは、９８／２（Ａ／Ｂ）から７０／３０（Ａ／Ｂ）の１２０分間にわたる勾配溶出であった。
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４６６．４（Ｍ+）
元素分析（Ｃ27Ｈ39Ｎ5Ｏ2・２ＨＣｌ）：
計算値：Ｃ，６０．２２；Ｈ，７．６７；Ｎ，１３．００；
実測値：Ｃ，５９．９５；Ｈ，７．７３；Ｎ，１２．８９
実施例４４
0004081138.tif 000108
（（Ｓ−cis）−Ｎ−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］メチル］−１−［Ｎ−（エチルスルホニル）−Ｄ−フェニルグリシル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド塩酸塩）
Ａ）Ｂoc−Ｄ−Ｐhg−cis−Ｏhi−ＯＥtの製造
実施例１−Ａに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｂoc−Ｄ−Ｐhg−ＯＨと（Ｓ）−cis−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸エチルエステル・ＨＣlからＢoc−Ｄ−Ｐhg−cis−Ｏhi−ＯＥt１４．９ｇ（５８％）を製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４３０（Ｍ+）
元素分析（Ｃ24Ｈ34Ｎ2Ｏ5）：
計算値：Ｃ，６６．９５；Ｈ，７．９６；Ｎ，６．５１；
実測値：Ｃ，６６．６９；Ｈ，８．０２；Ｎ，６．４０
Ｂ）Ｄ−Ｐhg−cis−Ｏhi−ＯＥt・ＨＣlの製造
冷却（０℃）した酢酸エチル中のＢoc−Ｄ−Ｐhg−cis−Ｏhi−ＯＥtの溶液を撹拌しながらＨＣlガスを１０分間通気した。室温に温めながら２時間撹拌した後、溶媒を真空留去した。得られた固体をジエチルエーテル中に懸濁した後、濾過により単離してＤ−Ｐhg−cis−Ｏhi−ＯＥt・ＨＣl１０．７ｇ（９７％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ３３１（Ｍ+）
元素分析（Ｃ19Ｈ27Ｎ2Ｏ3Ｃｌ）：
計算値：Ｃ，６２．２０；Ｈ，７．４１；Ｎ，７．６４；
実測値：Ｃ，６２．４２；Ｈ，７．３６；Ｎ，７．８５
Ｃ）ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｐhg−cis−Ｏhi−ＯＥtの製造
−７８℃で、ＴＨＦ（２００ｍL）中のＤ−Ｐhg−cis−Ｏhi−ＯＥt・ＨＣl（１０ｇ，２７mmol）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．７ｍL，６１mmol）の溶液にＴＨＦ（２０ｍL）中のエタンスルホニルクロリド（３．９ｇ，３０mmol）の溶液を添加漏斗により加えた。次いで、冷却浴を離した後、この溶液を室温にゆっくりと温めた。約１８時間後、溶液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル（２００ｍL）に溶解し、１Ｎ クエン酸（２００ｍL）、飽和ＮaＨＣＯ3水溶液（２００ｍL）およびブライン（２００ｍL）でそれぞれ２回洗浄した。次いで、有機相をＭgＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して黄色の泡状物１１．２ｇ（９７％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４２２（Ｍ+）
元素分析（Ｃ21Ｈ30Ｎ2Ｏ5Ｓ）：
計算値：Ｃ，５９．６９；Ｈ，７．１６；Ｎ，６．６３；
実測値：Ｃ，５９．９４；Ｈ，７．０８；Ｎ，６．７８
Ｄ）ＥtＳＯ2−Ｐhg−cis−Ｏhi−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣlの製造
実施例１−Ｄ、１８−Ｅ、および１８−Ｆに記載の方法と実質的に同じ方法により、ＥtＳＯ2−Ｐhg−cis−Ｏhi−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・２ＨＣl０．６２ｇを得た。この場合に使用したＨＰＬＣグラジェントは、９０／１０（Ａ／Ｂ）から６０／４０（Ａ／Ｂ）の１２０分間にわたる勾配溶出であった。
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＡＢ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ５２６．３（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ27Ｈ35Ｎ5Ｏ4Ｓ・ＨＣｌ）：
計算値：Ｃ，５７．６９；Ｈ，６．４５；Ｎ，１２．４６；
実測値：Ｃ，５７．４７；Ｈ，６．４８；Ｎ，１２．２０
実施例４５
0004081138.tif 000109
（（Ｓ−cis）−Ｎ−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］メチル］−１−［Ｎ−（エチルスルホニル）−Ｄ−フェニルアラニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド塩酸塩）
Ａ）ＥtＳＯ2−Ｐhe−cis−Ｏhi−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・２ＨＣlの製造
実施例４４に記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−ＯＨからＥtＳＯ2−Ｐhe−cis−Ｏhi−Ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣl１．５ｇを製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＡＢ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ５４０．３（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ28Ｈ37Ｎ5Ｏ4Ｓ・ＨＣl・Ｈ2Ｏ）：
計算値：Ｃ，５６．５１；Ｈ，６．９４；Ｎ，１１．７７；
実測値：Ｃ，５６．２４；Ｈ，６．５５；Ｎ，１１．７２
実施例４６
0004081138.tif 000110
（Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｄ−フェニルアラニル−Ｎ−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］メチル］−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩）
Ａ）Ｎ−（ｔ−ＢuＯＯＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＯＢnの製造
ＤＭＦ（１００ｍL）中のＤ−Ｐhe−Ｐro−ＯＢn・ＨＣl（２０ｇ，５１mmol）の溶液にｔ−ブチルブロモアセテート（９．９ｇ，５６mmol）を１度に加え、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７．４ｍL，１０１mmol）を３０分間かけて滴加した。この混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１６．６ｇ，７６mmol）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３，２ｍL，７６mmol）を１度に加え、さらに２４時間撹拌して反応させた。溶媒を真空留去し、残留物を酢酸エチル（１Ｌ）と１Ｍ クエン酸水溶液（５００ｍL）の間に分配した。層を分離し、有機相を１Ｍ クエン酸水溶液で１回、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回、ブラインで１回洗浄した（各５００ｍL）。この有機相を乾燥（Ｎa2ＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮した。琥珀色の油状物を酢酸エチル／ヘキサングラジェント（ヘキサンから３０％酢酸エチル／ヘキサン）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を集め、濃縮して、静置するとゆっくりと結晶化する無色の油状物１９．０ｇ（６６％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ５６６（Ｍ+）
元素分析（Ｃ32Ｈ42Ｎ2Ｏ7）：
計算値：Ｃ，６７．８２；Ｈ，７．４７；Ｎ，４．９４；
実測値：Ｃ，６８．０６；Ｈ，７．３３；Ｎ，５．１７
Ｂ）Ｎ−（ｔ−ＢuＯＯＣＣＨ2）、−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＯＨの製造
酢酸エチル（２５０ｍL）中のＮ−（ｔ−ＢuＯＯＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＯＢn（１８．５ｇ，３３mmol）の溶液に５％Ｐd／Ｃ触媒（５ｇ）を加えた。この溶液を真空中で数回脱気し、撹拌しながら水素雰囲気下に２時間置いた。バルーンを取り除き、ケイソウ土を加え、スラリーをケイソウ土のパッド上で濾過した。濾液を減圧濃縮して白色の泡状物１３．２ｇ（８４％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４７６（Ｍ+）
元素分析（Ｃ25Ｈ36Ｎ2Ｏ7）：
計算値：Ｃ，６３．０１；Ｈ，７．６１；Ｎ，５．８８；
実測値：Ｃ，６３．２３；Ｈ，７．７３；Ｎ，５．５９
Ｃ）Ｎ−（ｔ−ＢuＯＯＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbzの製造
実施例１８−Ｅに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｎ−（ｔ−ＢuＯＯＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＯＨとｐ−Ｈ2ＮＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbz・２ＨＣlからＮ−（ｔ−ＢuＯＯＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbz２．７ｇ（９０％）を製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ７４３（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ41Ｈ51Ｎ5Ｏ8）：
計算値：Ｃ，６６．３８；Ｈ，６．９３；Ｎ，９．４４；
実測値：Ｃ，６６．０８；Ｈ，６．９２；Ｎ，９．１６
Ｄ）ＨＯＯＣＣＨ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣlの製造
冷却（０℃）した、ジオキサン（１００ｍL）中のＮ−（ｔ−ＢuＯＯＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−Ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbz（２．２ｇ，３mmol）の溶液にＨＣlガスを１０分間通気した。室温に温めながら３時間撹拌した後、ジオキサンを真空留去した。残留物を無水エタノール（１５０ｍL）、水（７５ｍL）および１Ｎ ＨＣl（６ｍL）の混合物中に溶解した。これに５％Ｐd／Ｃ（１ｇ）を加えた。吸引して脱気した後、この混合物を室温で撹拌しながら水素雰囲気下に１６時間置いた。ケイソウ土を加え、得られたスラリーをケイソウ土のパッド上で濾過した。濾液を減圧濃縮して残留物を得、これをすぐにＨＰＬＣの方法２（９８／２（Ａ／Ｂ）から７０／３０（Ａ／Ｂ）までの２時間にわたる勾配溶出）により精製した。純粋な生成物を含む画分をプールし、凍結乾燥して白色の泡状物１．１ｇ（７２％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＡＢ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４５２．３（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ24Ｈ29Ｎ5Ｏ4・２ＨＣｌ）：
計算値：Ｃ，５４．９７；Ｈ，５．９６；Ｎ，１３．３５；
実測値：Ｃ，５５．２１；Ｈ，６．１１；Ｎ，１３．３９
実施例４７
0004081138.tif 000111
Ａ）ｔ−ＢuＯＯＣＣＨ2−Ｄ−Ｐhe−cis−Ｏhi−ＯＥtの製造
アセトニトリル（４００ｍL）中のＤ−Ｐhe−cis−Ｏhi−ＯＥt・ＨＣl（３０ｇ，７９mmol）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４１ｍL，２３６mmol）およびｔ−ブチルブロモアセテート（１４ｍL，８７mmol）を加えた。この溶液を５０℃に温め、これを３時間維持した。室温に冷却した後、溶液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル（３００ｍL）に溶解し、この溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍL）で２回、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍL）で２回、ブライン（２００ｍL）で２回洗浄した。有機層を乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮して橙色の油状物を得、これをヘキサンから１：１ヘキサン／酢酸エチルのグラジェントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分（ＴＬＣにより判断）を集め、濃縮して無色の油状物３３．２ｇ（９２％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４５８（Ｍ+）
元素分析（Ｃ26Ｈ38Ｎ2Ｏ5）：
計算値：Ｃ，６８．１０；Ｈ，８．３５；Ｎ，６．１１；
実測値：Ｃ，６８．３７；Ｈ，８．４７；Ｎ，５．９０
Ｂ）Ｎ−（ｔ−ＢuＯＯＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−cis−Ｏhi−ＯＨの製造
ＴＨＦ（２００ｍL）中のｔ−ＢuＯＯＣＣＨ2−Ｄ−Ｐhe−cis−Ｏhi−ＯＥt（３０ｇ，６５mmol）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７ｍL，９８mmol）およびジ−ｔ−ブチルジカルボキシレート（１５．７ｇ，７２mmol）を加えた。この溶液を静かに還流して１６時間維持した。加熱を中断し、一旦冷却し、溶液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル（４００ｍL）に溶解し、１．０Ｍ クエン酸（２００ｍL）で２回、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回、ブライン（２００ｍL）で２回洗浄した。有機溶液を乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過し、減圧濃縮して黄色の油状物を得た。この油状物の一部（２４．８ｇ，４４mmol）をジオキサン３００ｍL中に溶解した。これに水１５０ｍL中にＬiＯＨ・Ｈ2Ｏ２．０５ｇ（４９mmol）を含む溶液を加えた。この混合物を室温で５時間撹拌したその時点で飽和塩化アンモニウム水溶液１００ｍLを加えた。溶媒を真空留去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液とジエチルエーテルの間に分配した。層を分離し、水層をクエン酸でpＨ３に酸性化した。この酸性水溶液をジエチルエーテル（２００ｍL）で３回抽出し、これらを集め、乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過して濃縮し、Ｎ−（ｔ−ＢuＯＯＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−cis−Ｏhi−ＯＨ２４．３ｇを白色の泡状物として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ５３０（Ｍ+）
元素分析（Ｃ29Ｈ42Ｎ2Ｏ7）：
計算値：Ｃ，６５．６４；Ｈ，７．９８；Ｎ，５．２８；
実測値：Ｃ，６５．３９；Ｈ，８．０４；Ｎ，５．３９
Ｃ）ＨＯＯＣＣＨ2−Ｄ−Ｐhe−cis−Ｏhi−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣlの製造
実施例１８−Ｅおよび４６−Ｄに記載の方法と実質的に同じ方法により、ＨＯＯＣＣＨ2−Ｄ−Ｐhe−cis−Ｏhi−Ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣl１．２ｇ（６７％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＡＢ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ５０６．３（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ28Ｈ35Ｎ5Ｏ4・Ｈ2Ｏ）：
計算値：Ｃ，５７．２４；Ｈ，６．５２；Ｎ，１１．９２；
実測値：Ｃ，５７，４０；Ｈ，６．３０；Ｎ，１１．６９
実施例４８
0004081138.tif 000112
（Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｄ−シクロヘキシルアラニル−Ｎ−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］メチル］−Ｌ−プロリンアミド）
Ａ）ＨＯＯＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣlの製造
実施例４６に記載の方法と実質的に同じ方法により、ＨＯＯＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣl０．９２ｇを製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４５８（Ｍ+）
元素分析（Ｃ24Ｈ35Ｎ5Ｏ4・ＨＣl・０．５Ｈ2Ｏ）：
計算値：Ｃ，５７．３０；Ｈ，７．４１；Ｎ，１３．９２；
実測値：Ｃ，５７．５２；Ｈ，７．２９；Ｎ，１３．８３
実施例４９
0004081138.tif 000113
（（Ｓ−cis）−Ｎ−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］メチル］−１−［Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｄ−シクロヘキシルアラニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアミド塩酸塩）
Ａ）ＨＯＯＣＣＨ2−Ｄ−Ｐhe−cis−Ｏhi−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣlの製造
実施例１−Ａ、１−Ｄ、１８−Ｅ、４４−Ｂ、４７−Ａ（ベンジルブロモアセテートを使用する）および１８−Ｆに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｂoc−Ｄ−Ｃhaおよびcis−Ｏhi−ＯＥt・ＨＣlから出発して、ＨＯＯＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−cis−Ｏhi−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣl０．７５ｇを得た。９８／２（Ａ／Ｂ）から７０／３０（Ａ／Ｂ）の３時間にわたるグラジェントを使用して、ＨＰＬＣ方法２をこの物質の精製に用いた。
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＡＢ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ５１２．３（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ28Ｈ41Ｎ5Ｏ4・ＨＣl）：
計算値：Ｃ，６１．３６；Ｈ，７．７２；Ｎ，１２．７８；
実測値：Ｃ，６１．０８；Ｈ，７．４７；Ｎ，１２．５３
実施例５０
0004081138.tif 000114
Ａ）Ｃbz−Ｐro（４−trans−ＯＨ）−ＯＥtの製造
エタノール（５００ｍL）中のＣbz−Ｐro（４−trans−ＯＨ）−ＯＨ（３３ｇ，１２４mmol）の溶液にｐ−トルエンスルホン酸（１ｇ）を加え、この溶液を還流温度に加熱した。１６時間後、溶液を室温に冷却し、溶媒を真空留去した。残留物を酢酸エチル（４００ｍL）に溶解し、飽和ＮaＨＣＯ3水溶液で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。この酢酸エチル溶液をＭgＳＯ4で乾燥し、濾過して減圧濃縮して無色の油状物３４．５ｇ（９５％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ２９３（Ｍ+）
元素分析（Ｃ15Ｈ19ＮＯ5）：
計算値：Ｃ，６１．４２；Ｈ，６．５３；Ｎ，４．７７；
実測値：Ｃ，６１．２０；Ｈ，６．６５；Ｎ，４．７３
Ｂ）Ｃbz−Ｐro（４−オキソ）−ＯＥtの製造
Ｃbz−Ｐro（４−trans−ＯＨ）−ＯＥt（３２．７ｇ，１１１mmol）を１Ｌ容の丸底フラスコ中で機械で撹拌しながらジクロロメタン（５００ｍL）中に溶解した。この溶液に３オングストローム分子シーブ（１００ｇ）およびピリジンニウムクロロホルメート（６０ｇ，２７８mmol）を十分な撹拌を維持するだけの少ない量ずつで加えた。室温で１２時間撹拌した後、ジエチルエーテル（２００ｍL）を加え、黒色のスラリーをタール状の残留物から傾斜して、シリカゲル（２００ｇ）のカラム中でフラッシュした。この残留物をジクロロメタン（２００ｍL）で２回洗浄し、集めた洗液もシリカプラグに通した。濾液を１：１酢酸エチル／ヘキサン（４Ｌ）でシリカゲルカラム中でフラッシュし、５００ｍLの画分を集めた。ＴＬＣにより判断し、生成物を含むすべての画分を集めて減圧濃縮し、無色の油状物２３．８ｇ（７４％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ２９１（Ｍ+）
元素分析（Ｃ15Ｈ17ＮＯ5）：
計算値：Ｃ，６１．８５；Ｈ，５．８８；Ｎ，４．８１；
実測値：Ｃ，６１．５７；Ｈ，５．８２；Ｎ，４．７１
Ｃ）Ｃbz−Ｐro（４−イソブチルメチリデン）−ＯＥtの製造
窒素注入口、マグネティック撹拌棒、および添加漏斗を備えたオーブン乾燥した二股の２Ｌ容丸底フラスコ中で、カリウムｔ−ブトキシド（３４ｇ，２８８mmol）をテトラヒドロフラン（８００ｍL）に懸濁した。この懸濁液にイソアミールトリフェニルホスホニウムブロミド（１２０ｇ，２８８mmol）を数回に分けて加えた。３０分間撹拌した後、テトラヒドロフラン（１５０ｍL）中のＣbz−Ｐro（４−オキソ）−ＯＥt（７０ｇ，２４０mmol）の溶液を添加漏斗により１時間かけて滴加した。さらに２時間撹拌した後、飽和ＮＨ4Ｃl水溶液（１００ｍL）を加えた。この溶液を酢酸エチル（７５０ｍL）で希釈して層を分離した。有機層を１Ｎ クエン酸で２回、ＮａＨＣＯ3で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄した。有機溶液をＭgＳＯ4で乾燥し、濾過して濃縮し、黄色の油状物を得た。この油状物を、２：１ヘキサン／酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分（ＴＬＣにより判断）を集めて減圧濃縮し、無色の油状物３７ｇ（４５％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ３４５（Ｍ+）
元素分析（Ｃ20Ｈ27ＮＯ4）：
計算値：Ｃ，６９．５４；Ｈ，７．８８；Ｎ，４．０５；
実測値：Ｃ，６９．７４；Ｈ，７．８５；Ｎ，３．９９
Ｄ）Ｐro（４−cis−イソアミール）−ＯＥt・ＨＣlの製造
エタノール（５００ｍL）中のＣbz−Ｐro（４−イソブチルメチリデン）−ＯＥt（３７ｇ，１０７mmol）の溶液に５％Ｐd／Ｃ（５ｇ）を加えた。窒素ガスをこの溶液に５分間通気した後、水素ガスを３時間通気した。この溶液をケイソウ土のパッドにより濾過した。次いで、塩化水素ガスをこの溶液に飽和するまで通気した後、溶液を減圧濃縮して琥珀色の油状物２６ｇ（９７％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ２１４（Ｍ+）
元素分析（Ｃ12Ｈ24ＣlＮＯ2）：
計算値：Ｃ，５７．７０；Ｈ，９．６８；Ｎ，５．６１；
実測値：Ｃ，５７．４６；Ｈ，９．５０；Ｎ，５．８２
Ｅ）ＨＯＯＣＣＨ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro（４−cis−イソアミール）−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣlの製造
実施例１−Ａおよび１−Ｄ、１８−Ｅ、４４−Ｂ、４７−Ａ（ベンジルブロモアセテートを使用する）および１８−Ｆに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｂoc−Ｄ−ＣhaおよびＰro（４−cis−イソアミール）−ＯＥt・ＨＣlを出発物質としてＨＯＯＣＣＨ2−Ｄ−Ｐhe−Ｐro（４−cis−イソアミール）−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣl０．２７ｇを得た。９８／２（Ａ／Ｂ）から５０／５０（Ａ／Ｂ）の３時間にわたるグラジェントを使用して、ＨＰＬＣの方法２をこの物質の精製に用いた。
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＡＢ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ５２８．４（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ29Ｈ45Ｎ5Ｏ4・１．９ＨＣl）：
計算値：Ｃ，５８．３４；Ｈ，７．９２；Ｎ，１１．７３；Ｃl，１１．２８
実測値：Ｃ，５８．３０；Ｈ，７．８５；Ｎ，１１．８３；Ｃl，１１．２７
実施例５１
0004081138.tif 000115
（Ｄ−シクロヘキシルアラニル−Ｎ−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］メチル］−Ｌ−プロリンアミド二塩酸塩
Ａ）Ｂoc−Ｄ−Ｃha−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbzの製造
実施例１−Ａ、４６−Ｅおよび１８−Ｅに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｂoc−Ｄ−Ｃha−Ｐro−ＯＨを出発物質としてＢoc−Ｄ−Ｃha−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbz３２．５ｇ（９４％）を製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ６３４（Ｍ+）
元素分析（Ｃ35Ｈ47Ｎ5Ｏ6）：
計算値：Ｃ，６６．３３；Ｈ，７．４７；Ｎ，１１．０５；
実測値：Ｃ，６６．３０；Ｈ，７．４７；Ｎ，１１．２６
Ｂ）Ｄ−Ｃha−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbz・２ＨＣlの製造
実施例２３−Ａに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｂoc−Ｄ−Ｃha−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbzからＤ−Ｃha−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbz・２ＨＣl９．６ｇ（１０１％）を製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ５３４（Ｍ+）
元素分析（Ｃ30Ｈ41Ｎ5Ｏ4Ｃl2）：
計算値：Ｃ，５９．４０；Ｈ，６．８１；Ｎ，１１．５４；Ｃl，１１．６９
実測値：Ｃ，５９．５４；Ｈ，６．８０；Ｎ，１１．７７；Ｃl，１１．２１
Ｃ）Ｄ−Ｃha−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・２ＨＣlの製造
実施例１８−Ｆに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｄ−Ｃha−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・２ＨＣl０．７４ｇ（６２％）を製造した。９８／２（Ａ／Ｂ）から７５／２５（Ａ／Ｂ）の２時間半にわたるグラジェントを使用して、ＨＰＬＣの方法２をこの物質の精製に用いた。
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＡＢ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４００．３（Ｍ+）
元素分析（Ｃ22Ｈ33Ｎ5Ｏ2・２．１ＨＣl）：
計算値：Ｃ，５５．５０；Ｈ，７．４３；Ｎ，１４．７１；Ｃl，１５．６４
実測値：Ｃ，５５．６４；Ｈ，７．５０；Ｎ，１４．６５；Ｃl，１５．８１
実施例５２
0004081138.tif 000116
（Ｎ−（２−カルボキシエチル）−Ｄ−シクロヘキシルアラニル−Ｎ−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］メチル］−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩）
Ａ）ＨＯＯＣＣＨ2ＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣlの製造
Ｄ−Ｃha−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbz・２ＨＣl（２．５ｇ，４．１mmol）をＥtＯＡc（１００ｍL）に撹拌しながら懸濁した。１Ｍ ＫＨＮＯ3（１００ｍL）の溶液をこの懸濁液に加え、この混合物をすべての固体が溶解するまで撹拌した。混合物を分液漏斗に移し、層を分離した。有機層を乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過して減圧濃縮し、遊離の塩基１．２４ｇを白色の固体として得た。この固体をＥtＯＨ（１００ｍL）に溶解した。ベンジルアクリレート（０．４１ｇ，２．６mmol）を加え、この溶液を室温で２日間撹拌した。次いで、この溶液に水（５０ｍL）、１Ｎ ＨＣl（４．６ｍL）および５％Ｐd／Ｃ（０．５ｇ）を加え、この懸濁液を撹拌しながら脱気して水素雰囲気下に置いた。１６時間後、ケイソウ土を加え、スラリーをケイソウ土のパッド上で濾過した。濾液を減圧濃縮して、体積を２５ｍLとし、９８／２（Ａ／Ｂ）から７５／２５（Ａ／Ｂ）の２時間半にわたるグラジェントを使用する調整用ＲＰＨＰＬＣ方法２により精製した。生成物を含む画分（分析用ＨＰＬＣにより判断）をプールし、濃縮して凍結乾燥し、ＨＯＯＣＣＨ2ＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣl０．２７ｇ（２３％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＡＢ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４７２．４（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ25Ｈ37Ｎ5Ｏ4・１．９ＨＣl）：
計算値：Ｃ，５５．５０；Ｈ，７．２５；Ｎ，１２．９４；Ｃl，１２．４５
実測値：Ｃ，５５．２６；Ｈ，７．２６；Ｎ，１３．２１；Ｃl，１２．８５
実施例５３
0004081138.tif 000117
Ａ）Ｂoc−４−（アミノメチル）ピリジンの製造
実施例３４−Ａに記載の方法と実質的に同じ方法により、４−（アミノメチル）ピリジンからＢoc−４−（アミノメチル）ピリジン１９ｇ（８７％）を製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ
Ｂ）４−ＢocＮＨＣＨ2−Ｎ−Ｃbz−ピペリジンの製造
４−ＢocＮＨＣＨ2−ピリジン（１０ｇ，４８mmol）をエタノール（２８０ｍL）に溶解し、５％Ｒh／Ｃ（１０ｇ）を加えた。この懸濁液を水素雰囲気下（４．１bar，６０psi）６０℃で一晩震盪した。次いで、触媒を濾過により除き、溶液を減圧濃縮して灰色の固体９．０ｇを得た。この固体の一部３．２ｇをテトラヒドロフラン（７５ｍL）に溶解し、炭酸カリウム（４．２ｇ，３０mmol）の水溶液（７５ｍL）を加えた。この溶液に撹拌しながらベンジルクロロホルメート（２．３ｍL，１６mmol）を加えた。１５分後、溶液を、始めの体積の約２分の１に減圧濃縮した後、酢酸エチルで希釈した。有機相を分離し、ブラインで洗浄した後、乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過して減圧濃縮して白色の固体４．６ｇ（７６％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ３４９（Ｍ+）
Ｃ）４−ＮＨ2ＣＨ2−Ｎ−Ｃbz−ピペリジン・ＨＣlの製造
実施例２３−Ａに記載の方法と実質的に同じ方法により、４−ＢocＮＨＣＨ2−Ｎ−Ｃbz−ピペリジンから４−ＮＨ2ＣＨ2−Ｎ−Ｃbz−ピペリジン・ＨＣl３ｇ（８４％）を製造した。
ＩＲ
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ２４９（ＭＨ+）
Ｄ）Ｎ−（ｔ−ＢuＯ2ＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｃha−Ｐro−ＯＨの製造
Ｎ−（ｔ−ＢuＯ2ＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−Ｐro−ＯＨ（１３ｇ，２７mmol）をエタノール（７５０ｍL）中に溶解し、ＰtＯ2（１３ｇ）を加えた。この懸濁液を４．１bar（６０psi）の水素雰囲気下、４０℃で１６時間震盪した。次いで、触媒を濾過により除き、溶液を減圧濃縮して白色の泡状物１１．７ｇ（９０％）を得た。
ＩＲ
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４８３（Ｍ+）
元素分析（Ｃ25Ｈ42Ｎ2Ｏ7）：
計算値：Ｃ，６２．２２；Ｈ，８．７７；Ｎ，５．８０；
実測値：Ｃ，６２．９９；Ｈ，８．９６；Ｎ，５．４８
Ｅ）ＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2−ピペリジン・ＨＣlの製造
実施例１−Ｇおよび４６−Ｄに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｎ−（ｔ−ＢuＯ2ＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｃha−Ｐro−ＯＨおよびＨＣl・４−ＮＨ2ＣＨ2−Ｎ−Ｃbz−ピペリジンからＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2−ピペリジン・ＨＣl１．１ｇを製造した。生成物を、９８／２（Ａ／Ｂ）から７０／３０（Ａ／Ｂ）へと２時間かけて勾配溶出するＲＰＨＰＬＣ方法２により精製した。
ＩＲ
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４２３（Ｍ+）
元素分析（Ｃ22Ｈ38Ｎ4Ｏ4・２ＨＣl・１．５Ｈ2Ｏ）：
計算値：Ｃ，５０．５７；Ｈ，８．２９；Ｎ，１０．７２；
実測値：Ｃ，５０．３１；Ｈ，８．４６；Ｎ，１０．９３
実施例５４
0004081138.tif 000118
ＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−ピペリジン・ＨＣlの製造
実施例５２に記載の方法と実質的に同じ方法により、４−アミノエチルピリジンからＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−ピペリジン・ＨＣl０．５９ｇを製造した。生成物を、９８／２（Ａ／Ｂ）から７０／３０（Ａ／Ｂ）へと２時間かけて勾配溶出するＲＰＨＰＬＣ方法２により精製した。
ＩＲ
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４３７（Ｍ+）
元素分析（Ｃ23Ｈ40Ｎ4Ｏ4・２．５ＨＣl・１．５Ｈ2Ｏ）：
計算値：Ｃ，４９．８０；Ｈ，８．２７；Ｎ，１０．１０；
実測値：Ｃ，４９．９５；Ｈ，８．０８；Ｎ，１０．３４
実施例５５
0004081138.tif 000119
Ａ）４−ヒドロキシプロピル−Ｎ−Ｃbz−ピペリジンの製造
実施例５３−Ｂに記載の方法と実質的に同じ方法により、４−ヒドロキシプロピルピペリジンから４−ヒドロキシプロピル−Ｎ−Ｃbz−ピペリジン２８ｇ（６７％）を製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ
Ｂ）４−（ＮＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2）−Ｎ−Ｃbz−ピペリジン・ＨＣlの製造
実施例３０−Ｂ、３０−Ｃおよび３０−Ｄに記載の方法と実質的に同じ方法により、４−ヒドロキシプロピル−Ｎ−Ｃbz−ピペリジンから４−（ＮＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2）−Ｎ−Ｃbz−ピペリジン・ＨＣl７．３ｇを製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ２７６（Ｍ+）
Ｃ）ＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−ピペリジン・ＨＣlの製造
実施例５３−Ｄおよび５３−Ｅに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｎ−（ｔ−ＢuＯ2ＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｃha−Ｐro−ＯＨと４−アミノプロピル−Ｎ−Ｃbz−ピペリジン・ＨＣlからＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−ピペリジン・ＨＣl０．３９ｇを製造した。生成物を、９８／２（Ａ／Ｂ）から７０／３０（Ａ／Ｂ）へと２時間にわたり勾配溶出するＲＰＨＰＬＣ方法２により精製した。
ＩＲ
1Ｈ  ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４５１．４（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ24Ｈ42Ｎ4Ｏ4・２ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ）：
計算値：Ｃ，５３．２３；Ｈ，８．５６；Ｎ，１０．３５；
実測値：Ｃ，５３．４３；Ｈ，８．６３；Ｎ，１０．１９
実施例５６
0004081138.tif 000120
（Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｄ−シクロヘキシルアラニル−Ｎ−［［１−（アミノイミノメチル）−ヘキサヒドロピリジン−４−イル］メチル］−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩）
ＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2−１−アミジノピペリジン・ＨＣlの製造
実施例３４−Ｄ、２３−Ａ、１−Ｇ（Ｎ−（ｔ−ＢuＯ2ＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｃha−Ｐro−ＯＨを用いる）、１８−Ｅおよび１−Ｈに記載の方法と実質的に同じ方法により、４−ＢocＮＨＣＨ2ピペリジンからＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2−１−アミジノピペリジン・ＨＣl０．３５ｇを製造した。最終生成物を、ＲＰＨＰＬＣ方法２（９８／２（Ａ／Ｂ）から７５／２５（Ａ／Ｂ）の勾配溶出，１５０分間）により精製した。
ＩＲ
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＡＢ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４６５（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ23Ｈ40Ｎ6Ｏ4・２ＨＣl）：
計算値：Ｃ，５１．３９；Ｈ，７．８８；Ｎ，１５．６３；Ｃl，１３．１９
実測値：Ｃ，５１．６６；Ｈ，７．９８；Ｎ，１５．８０；Ｃl，１３．４８
実施例５７
0004081138.tif 000121
ＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−１−アミジノピペリジン・ＨＣlの製造
実施例３４−Ｄ、２３−Ａ、１−Ｇ（Ｎ−（ｔ−ＢuＯ2ＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｃha−Ｐro−ＯＨを用いる）、１８−Ｅおよび１−Ｈに記載の方法と実質的に同じ方法により、４−ＢocＮＨＣＨ2ＣＨ2−ピペリジンからＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−１−アミジノピペリジン・ＨＣl０．３４ｇを製造した。最終生成物を、ＲＰＨＰＬＣ方法２（９８／２（Ａ／Ｂ）から７５／２５（Ａ／Ｂ）の勾配溶出，１５０分間）により精製した。
ＩＲ
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＡＢ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４７９．４（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ24Ｈ42Ｎ6Ｏ4・２ＨＣl）：
計算値：Ｃ，５２．２６；Ｈ，８．０７；Ｎ，１５．２４；Ｃl，１２．８６
実測値：Ｃ，５２．５６；Ｈ，８．１５；Ｎ，１５．３７；Ｃl，１３．０７
実施例５８
0004081138.tif 000122
Ａ）４−ＢocＮＨＣＨ2−Ｎ−メチル−ピリジニウムイオダイドの製造
アセトニトリル（２００ｍL）中の４−ＢocＮＨＣＨ2−ピリジン（２０ｇ，９６mmol）の溶液に撹拌しながらヨードメタン（８．９ｍL，１４４mmol）を加えた。１６時間後、この溶液を減圧濃縮して、粘稠な淡黄色の油状物３３．８ｇ（９６％）を得た。
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ２２３．１（Ｍ+）
Ｂ）４−ＢocＮＨＣＨ2−Ｎ−Ｆmoc−３，４−デヒドロ−ピペリジンの製造
１，２−ジクロロエタン（１００ｍL）中の４−ＢocＮＨＣＨ2−Ｎ−メチル−ピリジニウムイオダイド（７．７ｇ，３４mmol）の溶液に撹拌しながら１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（１．５ｇ，６．８mmol）、次いで２−クロロエチルクロロホルメート（５．３ｇ，３７ｍL）を加えた。この溶液を還流加熱し、２時間後、溶液を室温に冷却して溶媒を真空留去し、残留物を、２０％酢酸エチル／ヘキサンによりシリカゲルカラム中で素早くフラッシュした。有機溶媒を真空留去し、残留物をメタノール（３００ｍL）中に溶解し、、２０分間還流加熱した。次いで、飽和ＮaＨＣＯ3水溶液（１００ｍL）を加え、溶媒を真空留去した。残留物を水（２００ｍL）に溶解し、ヘキサンで２回洗浄した後、固体のＮaＣlで飽和して、酢酸エチルで数回抽出した。集めた酢酸エチル抽出液を乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過して減圧濃縮し、淡黄色の油状物を得、これをジクロロメタン（７５ｍL）に溶解した。次いで、この溶液に撹拌しながらＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．１ｍL，１２．２mmol）、次いで９−フルオレニルメチルクロロホルメート（３．２ｇ，１２．２mmol）を加えた。２時間後、溶媒を真空留去し、残留物を酢酸エチル（２５０ｍL）に溶解し、１Ｎ クエン酸で２回、ブラインで１回、飽和ＮaＨＣＯ3水溶液で２回、最後にブラインで１回洗浄した。次いで、有機相を乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過して減圧濃縮し、残留物を５％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサンのステップグラジェントで溶出するシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付した。生成物を含む画分（ＴＬＣにより判断）を集め、濃縮して白色の固体４ｇ（２７％）を得た。ＩＲ
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４３５（Ｍ+）
Ｃ）Ｎ−（ｔ−ＢuＯ2ＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2−Ｎ−Ｆmoc−３，４−デヒドロ−ピペリジンの製造
実施例２３−Ａおよび１−Ｇ（Ｎ−（ｔ−ＢuＯ2ＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｃha−Ｐro−ＯＨを使用する）に記載の方法と実質的に同じ方法により、４−ＢocＮＨＣＨ2−Ｎ−Ｆmoc−３，４−デヒドロ−ピペリジンからＮ−（ｔ−ＢuＯ2ＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2−Ｎ−Ｆmoc−３，４−デヒドロ−ピペリジン２．５ｇを製造した。
ＩＲ
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ７９９（Ｍ+）
Ｄ）Ｎ−（ｔ−ＢuＯ2ＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2−３，４−デヒドロ−ピペリジンの製造
Ｎ−（ｔ−ＢuＯ2ＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2−Ｎ−Ｆmoc−３，４−デヒドロ−ピペリジン（１．５ｇ，１．９mmol）をモルホリン（２５ｍL）に溶解し、５時間撹拌した後、溶媒を真空留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮaＨＣＯ3水溶液で２回洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過して減圧濃縮した。次いで、残留物を少量のクロロホルムに溶解し、５％から１０％のＡ／Ｂ（Ａ＝９：１メタノール／濃ＮＨ4ＯＨ；Ｂ＝クロロホルム）グラジェントで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。ＴＬＣにより判断した生成物を含む画分を集めて減圧濃縮し、白色の固体８９０ｍg（８２％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ５７６（ＭＨ+）
Ｅ）ＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2−３，４−デヒドロ−ピペリジン・ＨＣlの製造
０℃で、ジオキサン（２５ｍL）中のＮ−（ｔ−ＢuＯ2ＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2−３，４−デヒドロ−ピペリジン（８２０ｍg，１．４mmol）およびアニソール（１ｍL）の溶液にＨＣlガスを１０分間通気した。１２時間撹拌した後、溶媒を真空留去し、残留物を水（５０ｍL）に溶解し、ジエチルエーテルで２回洗浄した。次いで、水相を約２０ｍLの体積に減圧濃縮して、ＲＰＨＰＬＣ（方法２，９８／２（Ａ／Ｂ）から７０／３０（Ａ／Ｂ）の勾配溶出，２時間）により精製した。分析用ＲＰＨＰＬＣにより判断した生成物を含む画分を集め、部分的に減圧濃縮し、凍結乾燥して白色の固体４４２ｍg（６８％）を得た。
ＩＲ
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４２３（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ22Ｈ36Ｎ4Ｏ4・２ＨＣl・１．５Ｈ2Ｏ）：
計算値：Ｃ，５０．５７；Ｈ，８．２９；Ｎ，１０．７２；
実測値：Ｃ，５０．３１；Ｈ，８．４６；Ｎ，１０．９３
実施例５９
0004081138.tif 000123
ＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−３，４−デヒドロ−ピペリジン・ＨＣlの製造
実施例５８に記載の方法と実質的に同じ方法により、４−ＢocＮＨＣＨ2ＣＨ2−ピリジンからＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−３，４−デヒドロ−ピペリジン・ＨＣl７３ｍgを製造した。最終生成物を、ＲＰＨＰＬＣ方法２（９８／２（Ａ／Ｂ）から７０／３０（Ａ／Ｂ），２時間）により精製した。
ＩＲ
1Ｈ  ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４３５．２（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ23Ｈ38Ｎ4Ｏ4・２．３ＨＣl・３Ｈ2Ｏ）：
計算値：Ｃ，４８．２６；Ｈ，８．１５；Ｎ，９．７９；Ｃl，１４．２４
実測値：Ｃ，４８．３１；Ｈ，７．９３；Ｎ，９．６６；Ｃl，１４．５６
実施例６０
0004081138.tif 000124
ＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−３，４−デヒドロ−ピペリジン・ＨＣlの製造
実施例５８に記載の方法と実質的に同じ方法により、４−ＢocＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−ピリジンからＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−３，４−デヒドロ−ピペリジン・ＨＣl２０５ｍgを製造した。
ＩＲ
1Ｈ  ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４４９．２（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ24Ｈ40Ｎ4Ｏ4・２．３ＨＣl・Ｈ2Ｏ）：
計算値：Ｃ，５２．３７；Ｈ，３．１１；Ｎ，１０．１８；
実測値：Ｃ，５１．６４；Ｈ，７．７２；Ｎ，１０．３１；Ｃl，１４．６９
実施例６１
0004081138.tif 000125
（Ｎ−［４−［（アミノイミノメチル）アミノ］ブチル］−１−［［（４ａＲ，８ａＲ）−デカヒドロ−１（Ｒ）−イソキノリニル］カルボニル］−１−プロリンアミド三塩酸塩）
本実施例のＲf値を、以下の溶媒系（ｖ／ｖ）を用いて、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０ Ｆ−２５４）により決定した。
（Ａ）クロロホルム：メタノール：酢酸  １３５：１５：１
（Ｂ）酢酸エチル：酢酸：無水エタノール  ９０：１０：１０
（Ｃ）酢酸エチル：ヘキサン  （７０：３０）
（Ｄ）クロロホルム
Ａ）Ｎ−メトキシカルボニルフェネチルアミン
ＴＨＦ（５００ｍL）中のフェネチルアミン（７５．２ｍL，０．６mol）およびトリエチルアミン（８３ｍL，０．６mol）の溶液に撹拌しながら、ＴＨＦ（５０ｍL）に溶解したメチルクロロホルメート（４６．２ｍL，０．６mol）をゆっくりと加えた。反応物を室温でさらに１時間撹拌した後、ジエチルエーテル（２Ｌ）および１Ｎ ＨＣl（８００ｍL）を加えた。有機相を水洗し、乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過し、濾液を減圧濃縮して純粋な標題化合物（１０２ｇ，９５％）の透明の油状物を得た。
Ｂ）２−メトキシカルボニル−ＤＬ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸
トリフルオロ酢酸（３００ｍL）中のＮ−メトキシカルボニルフェネチルアミン（１０２ｇ，０．５７mol）の溶液にグリオキシル酸（６３ｇ，０．６８mol）を加え、この混合物を還流温度に加熱した。４時間還流した後、反応物を室温に冷却し、溶媒を真空留去し、ジエチルエーテル（８００ｍL）／水（１００ｍL）を残留物に加えた。反応混合物のpＨを５Ｎ ＮaＯＨにより１２に上げ、水層を分離した。この水層にジエチルエーテル（５００ｍL）を加え、この溶液を５Ｎ ＨＣlによりpＨ２．５に酸性化した。有機層を分離し、乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過し、濾液を減圧濃縮して純粋な標題化合物（１０７ｇ，８０％）の油状物を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ ２３６（ＭＨ+）。
Ｃ）２−メトキシカルボニル−ＤＬ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
ＣＨ2Ｃl2（２００ｍL）中の２−メトキシカルボニルーＤＬ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸（２）（１０５ｇ，０．４５mol）をｔ−ブタノール（５２ｍL，０．５４mol）およびＤＣＣ（９２ｇ，０．４５mol）に加えた。０℃で２時間、室温で２４時間経過後、溶媒を真空留去し、酢酸エチル（８００ｍL）／１Ｎ ＮaＨＣＯ3（３００ｍL）をこの残留物に加えた。有機層を分離し、水、１．５Ｎ クエン酸、および水で洗浄した。この有機層を乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過し、濾液を減圧濃縮して純粋な標題化合物の油状物（１０６ｇ，８１％）を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ，２９２（ＭＨ+）
ＴＬＣ  Ｒf（Ａ）０．６１
元素分析（Ｃ16Ｈ21ＮＯ4）：
計算値：Ｃ，６５．９６；Ｈ，７．２７；Ｎ，４．８１；
実測値：Ｃ，６６．２４；Ｈ，７．２８；Ｎ，４．７３
Ｄ）２−メトキシカルボニル−（１ＲＳ，４ａＳＲ，８ａＳＲ）−ペルヒドロイソキノリン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル
ｔ−ブタノール（８００ｍL）中の２−メトキシカルボニル−ＤＬ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル（１０５ｇ，０．３６mol）の溶液を５％Ｒｈ／Ａl2Ｏ3（５２．５ｇ）により、高圧装置中５５bar（８００psi）の水素下で、５０℃で２４時間還元した。反応混合物をケイソウ土のパッドにより濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた油状物を乾燥して純粋な標題化合物（９６．５ｇ，９０％）を得た。
ＦＤ−ＭＳ，２９８（ＭＨ+）
ＴＬＣ  Ｒf（Ｃ）０．６３
Ｅ）２−メトキシカルボニル−（１ＲＳ，４ａＳＲ，８ａＳＲ）−ペルヒドロイソキノリン−１−カルボン酸 エチルエステル
ＥtＯＨ（５００ｍL）中の２−メトキシカルボニル−（１ＲＳ，４ａＳＲ，８ａＳＲ）−ペルヒドロイソキノリン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル（８１．２ｇ，２７３mol）の溶液にナトリウムエトキシド（エタノール中２１％）（８８．４ｍL，２７３mmol）を加え、反応混合物を還流した（２４時間）。有機溶媒を真空留去し、酢酸エチル（４００ｍL）および水（１００ｍL）をこの残留物に加えた。有機層を分離し、水で２回洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過し、濾液を減圧濃縮して純粋な標題化合物（７０ｇ，９５％）の油状物を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ  ２７０（ＭＨ+）
ＴＬＣ  Ｒf（Ａ）０．６１
Ｆ）２−メトキシカルボニル−（１ＲＳ，４ａＳＲ，８ａＲＳ）−ペルヒドロイソキノリン−１−カルボン酸
ＴＨＦ（２５０ｍL）中の工程Ｅ）の生成物（７０ｇ，２６０mmol）の溶液に２Ｎ ＮaＯＨ（１５６ｍL，３１２mmol）を加え、この反応混合物を室温で撹拌した（３０時間）。有機溶媒を真空留去し、ジエチルエーテル（４００ｍL）および水（１００ｍL）をこの残留物に加えた。水層を分離し、酢酸エチル（４００ｍL）を加えた。この溶液のpＨを５Ｎ ＨＣlにより２．０に調整した。有機層を乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過し、濾液を減圧濃縮して透明な油状物を得た。この油状物をヘキサン（２００ｍL）から結晶化して純粋な標題化合物（４６．４ｇ，７４％）を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ  ２４２（ＭＨ+）
ＴＬＣ  Ｒf（Ａ）０．３６
元素分析（Ｃ12Ｈ19ＮＯ4）：
計算値：Ｃ，５９．７４；Ｈ，７．９４；Ｎ，５．８１；
実測値：Ｃ，５９．９５；Ｈ，７．８８；Ｎ，５．５４
ＮＭＲ帰属を同核デカップリング、ＣＯＳＹ、ＨＭＱＣおよびＤＥＰＴ実験により行った。
Ｇ）２−Ｃbz−（１ＲＳ，４ａＲＳ，８ａＲＳ）−ペルヒドロイソキノリン−１−カルボン酸
無水ＣＨ3ＣＮ（２００ｍL）中の工程Ｆの生成物（４６ｇ，１９１mmol）の溶液を室温で撹拌しながら、安定な雰囲気下でＣＨ3ＣＮ（６０ｍL）中のヨードトリメチルシラン（６２．４ｍL，４４０mmol）の溶液を加えた。反応混合物を５５℃で３０分間撹拌し、室温に冷却した。反応を水（１００ｍL）、次いでメタ重硫酸ナトリウム（１ｇ）でクエンチした。反応物のpＨを５Ｎ ＮaＯＨにより１０．０に上げ、ベンジルクロロホルメート（２７．３ｍL，１９１mmol）を、２Ｎ ＮaＯＨでpＨを１０に維持しながら滴加した。反応物を室温でさらに３０分間撹拌した後、有機溶媒を真空留去し、ジエチルエーテル（２００ｍL）を加えた。反応物を室温で静置し（２時間）、酢酸エチル（２００ｍL）を加えた。この水溶液を５Ｎ ＨＣlでpＨ２．５に酸性化し、有機層を分離し、乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過して減圧濃縮し、純粋な標題化合物を油状物として得た（３９．５ｇ，６５％）。
ＦＡＢ−ＭＳ  ３１８（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ18Ｈ23ＮＯ4）：
計算値：Ｃ，６８．１２；Ｈ，７．３０；Ｎ，４．４１；
実測値：Ｃ，６６．３７；Ｈ，７．５２；Ｎ，４．３７
Ｈ）２−Ｃbz−（１ＲＳ，４ａＲＳ，８ａＲＳ）−ペルヒドロイソキノリン−１−カルボニル−Ｐro−Ｏ−ｔ−Ｂu
冷却（０℃）した、ＴＨＦ（２００ｍL）中の工程Ｇの生成物（３９ｇ，１２３mmol）の溶液を撹拌しながら、プロリンｔ−ブチルエステル（２１．１ｇ，１２３mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６．６ｇ，１２３mmol）、およびＤＣＣ（２５．３ｇ，１２３mmol）を加えた。反応混合物を０℃で２時間、室温で２４時間撹拌した。反応物の沈殿を濾過し、濾液を減圧濃縮して油状物とした。この油状物をＥtＯＡc（２００ｍL）および水（１００ｍL）に溶解した。有機層を１Ｎ ＮaＨＣＯ3、水、１．５Ｎ クエン酸、および水で順次に洗浄した。有機層を乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過し、濾液を留去して、標題化合物の非晶質の固体（５２．７ｇ，９１％）をジアステレオマーの混合物として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ  ４７１（ＭＨ+）
Ｉ）２−Ｃbz−（４ａＲ，８ａＲ）−ペルヒドロイソキノリン−１（Ｒ）−カルボニル−Ｐro−ＯＨ
ＣＨ2Ｃl2（２０ｍL）中の工程Ｈの生成物（５２．４ｇ，１１１mmol）の溶液を撹拌しながら、トリフルオロ酢酸（７０ｍL）およびアニソール（５ｍL）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、加熱することなく減圧濃縮した。残留物をジエチルエーテル（４００ｍL）、水（１００ｍL）で希釈し、溶液のpＨを５Ｎ ＮａＯＨで１０．０に調整した。水層を分離し、酢酸エチル（３００ｍL）を加えた。溶液のpＨを５Ｎ ＨＣlで２．５に調整し、有機層を分離し、乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過し、濾液を減圧濃縮して透明な油状物を得た。この油状物をジエチルエーテル（５００ｍL）に溶解し（Ｌ）−（−）−アルファ−メチルベンジルアミンをこの溶液に加えた。この溶液を室温で静置した（２４時間）。得られた固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥した。この固体を酢酸エチルに懸濁し、１．５Ｎ クエン酸および水で洗浄した。有機層を乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過し、濾液を留去して標題の化合物（２０．２ｇ，４４％）を油状物として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ  ４１５（ＭＨ+）
［ａ］D＝３．２°（Ｃ＝０．５，ＭeＯＨ）
元素分析（Ｃ23Ｈ30Ｎ2Ｏ5）：
計算値：Ｃ，６６．６５；Ｈ，７．３０；Ｎ，６．７６；
実測値：Ｃ，６６．３８；Ｈ，７．３６；Ｎ，６．６３
Ｊ）２−Ｃbz−（４ａＲ，８ａＲ）−ペルヒドロイソキノリン−１（Ｒ）−カルボニル−Ｐro−ＮＨ−（ＣＨ2）4−ＮＨ−Ｂoc
フラスコ１中で、工程Ｉの生成物（１．０６ｇ，２．５５mmole）をＤＭＦ（１０ｍL）に溶解し、−１５℃に冷却し、Ｎ−メチルモルホリン（０．２８ｍL，２．５５mmole）を加え、次いでイソブチルクロロホルメート（０．３３ｍL，２．５５mmole）を加えた。反応混合物を−１５℃で２分間撹拌した。
フラスコ２中で、Ｎ−Ｂoc−１，４−ジアミノ−ブタン（０．４８ｇ，２．５５mmole）をＤＭＦ（１０ｍL）に溶解し、０℃に冷却し、Ｎ−メチルモルホリン（０．２８ｍL，２．５５mmole）をこの溶液に加えた。反応混合物を０℃で２分間撹拌した。
フラスコ２の中身をフラスコ１に加え、反応混合物を−１５℃で４時間、室温で２４時間撹拌した。この反応物に、１Ｎ ＮaＨＣＯ3（１ｍL）を加え、反応溶媒を真空留去して油状物とした。残留物をＥtＯＡc（２００ｍL）に溶解し、１．５Ｎ クエン酸、水、１Ｎ ＮaＨＣＯ3（１００ｍL）、および水で順次に洗浄した。この有機溶液を乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過し、減圧下で濃縮乾固して粗製の標題化合物（１．４７ｇ，９９％）を固体として得た。
ＦＡＢ−ＭＳ  ５８５（ＭＨ+）
ＴＬＣ  Ｒf（Ａ）０．７０
Ｋ）（４ａＲ，８ａＲ）−ペルヒドロイソキノリン−１（Ｒ）−カルボニル−Ｐro−Ａgm・３ＨＣl
ＣＨ2Ｃl2（２ｍL）中の工程Ｊの生成物（１．４ｇ，２．４mmol）の溶液を撹拌しながら、アニソール（２．５ｍL）中のトリフルオロ酢酸（２５ｍL）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、加熱することなく減圧濃縮した。反応物をジエチルエーテル（１００ｍL）で希釈し、上清を傾斜した。得られた油状物をジエチルエーテルで２回摩砕して乾燥した。乾燥した油状物をＴＨＦ（２０ｍL）に溶解し、トリエチルアミン（０．６６ｍL，４．８mmol）、およびbis−Ｃbz−Ｓ−メチルイソチオ尿素（０．８５９ｇ，２．４mmol）をこの混合物に加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。有機溶媒を真空留去し、残留物をＥtＯＡc（２００ｍL）に溶解して、１Ｎ ＮaＨＣＯ3（１００ｍL）および水で順次に洗浄した。有機溶液を乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過し、減圧下で濃縮乾固して粗製の固体（１．５ｇ，７９％）を得た。ＴＬＣ  Ｒf（Ｄ）０．３３。エタノール（５０ｍL）、水（１０ｍL）、および１Ｎ ＨＣl（５．８ｍL，５．８mmol）に溶解したこの粗製の固体（１．５ｇ，１．９３mmol）を５％Ｐd／Ｃ触媒（２．５ｇ）の存在下、常温常圧で水素化した。触媒を濾過により除き、濾液を減圧濃縮して油状物とした。この油状物をトリフルオロ酢酸（１０ｍL）に溶解し、チオアニソール（１．０ｍL）およびトリフルオロメタンスルホン酸（１．０ｍL）をこの混合物に加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、ジエチルエーテル（１００ｍL）を加えた。上清を傾斜し、得られた油状物をジエチルエーテルで２回摩砕して減圧乾燥して粗製の固体（１．３ｇ）を得た。この固体（１．３ｇ）を０．０５％ＨＣlに溶解し、Ｖｙｄａｃ Ｃ１８樹脂の５×２５cmのカラムに付した。ＣＨ3ＣＮの濃度を増加させるグラジェント（２％〜２５％）を使用してカラムからペプチドを溶出した。分析用ＲＰＨＰＬＣプロファイルに基づいて画分を集めてプールし、凍結乾燥して純粋な標題の化合物（０．１３９ｇ，１５％）を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ  ３９３（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ20Ｈ36Ｎ6Ｏ2・５ＨＣl・３Ｈ2Ｏ）：
計算値：Ｃ，３８．２８
実測値：Ｃ，３８．３４
実施例６２
0004081138.tif 000126
ＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＮＨ2・ＨＣlの製造
実施例１−Ｇ（Ｎ−（ｔ−ＢuＯ2ＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｃha−ＰroＯＨを用いる）、２３−Ｄ、および５８−Ｅに記載の方法と実質的に同じ方法により、４−ニトロベンジルアミン塩酸塩からＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＮＨ2・ＨＣl０．１７ｇを製造した。最終生成物を、ＲＰＨＰＬＣ方法２（９８／２（Ａ／Ｂ）から７０／３０（Ａ／Ｂ），２時間）により精製した。
ＩＲ
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＡＢ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４３１．３（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ23Ｈ34Ｎ4Ｏ4・２．２ＨＣl・１．５Ｈ2Ｏ）：
計算値：Ｃ，５１．３７；Ｈ，７．３５；Ｎ，１０．４２；Ｃl，１４．５０
実測値：Ｃ，５０．８７；Ｈ，６．７２；Ｎ，１０．４１；Ｃl，１４．１８
実施例６３
0004081138.tif 000127
ＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＮＨ2・ＨＣlの製造
実施例に６２記載の方法と実質的に同じ方法により、４−ニトロフェネチルアミン塩酸塩からＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＮＨ2・ＨＣl０．１９ｇを製造した。最終生成物を、ＲＰＨＰＬＣ方法２（９８／２（Ａ／Ｂ）から７０／２０（Ａ／Ｂ），２時間）により精製した。
ＩＲ
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＡＢ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４４５．３（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ24Ｈ36Ｎ4Ｏ4・２．２ＨＣl・０．５Ｈ2Ｏ）：
計算値：Ｃ，５４．００；Ｈ，７．４０；Ｎ，１０．５０；Ｃl，１４．６１
実測値：Ｃ，５３．６５；Ｈ，７．５９；Ｎ，１０．２４；Ｃl，１４．３３
実施例６４
0004081138.tif 000128
Ａ）４−Ｂoc2ＮＣＨ2−３−Ｆ−Ｃ6Ｈ3ＮＯ2の製造
四塩化炭素（１６０ｍL）中の２−フルオロ−４−ニトロトルエン（５ｇ，３２mmol）の溶液を撹拌し、Ｎ−ブロモサクシンイミド（５．７ｇ，３２mmol）、次いでベンゾイルペルオキシド（０．７８ｇ，３．２mmol）を加え、この溶液を還流加熱した。１２時間後、加熱を止め、混合物を四塩化炭素（１００ｍL）で希釈して水洗した。次いで、有機相を酢酸エチル（３００ｍL）で希釈し、乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過して減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（５０ｍL）に溶解し、テトラヒドロフラン（１００ｍL）中のＮaＨ（油中に６０％に分散、１．３ｇ、３２mmol）およびジ−ｔ−ブチルイミノジカルボキシレート（６．９ｇ，３２mmol）の溶液に撹拌しながら加えた。一晩撹拌した後、溶媒を真空留去し、残留物を、ヘキサンから２０％酢酸エチル／ヘキサンへのステップグラジェントで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。生成物を含む画分（ＴＬＣにより判断）を集め、減圧濃縮して白色の固体３．９ｇ（３３％）を得た。
ＩＲ
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ３７０（Ｍ+）
元素分析（Ｃ17Ｈ23Ｎ2Ｏ6）：
計算値：Ｃ，５５．１３；Ｈ，６．２６；Ｎ，７．５６；
実測値：Ｃ，５５．２７；Ｈ，６．２３；Ｎ，７．４４
Ｂ）ＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2−３−Ｆ−Ｃ6Ｈ3ＮＨ2・ＨＣlの製造
実施例２３−Ａ、１−Ｇ（Ｎ−（ｔ−ＢuＯ2ＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｃha−ＰroＯＨを用いる）、２３−Ｄ、および５８−Ｅに記載の方法と実質的に同じ方法により、ＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2−３−Ｆ−Ｃ6Ｈ3ＮＨ2・ＨＣl０．４４ｇを製造した。最終生成物を、ＲＰＨＰＬＣ方法２（９８／２（Ａ／Ｂ）から７０／３０（Ａ／Ｂ），２時間）を用いて精製した。
ＩＲ
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＡＢ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４４９．３（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ23Ｈ33Ｎ4Ｏ4Ｆ・１．３ＨＣl）：
計算値：Ｃ，５５．７０；Ｈ，６．９７；Ｎ，１１．３０；Ｃl，９．２９
実測値：Ｃ，５５．３８；Ｈ，６．９７；Ｎ，１１．０５；Ｃl，９．３１
実施例６５
0004081138.tif 000129
（Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｄ−シクロヘキシルアラニル−Ｎ−［［５−（アミノイミノメチル）チオフェン−２−イル］メチル］−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩）
Ａ）２−シアノ−５−ホルミルチオフェンの製造
炎乾燥した１Ｌ容の三頸丸底フラスコにＴＨＦ（１５０ｍL）中のジイソプロピルアミン（９ｍL，６６mmol）を窒素雰囲気下で加えた。内部の温度が−７８℃になるまでフラスコを冷却した（ドライアイス／アセトン）。この溶液を撹拌しながら、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ，４１．３ｍL，６６．１mmol）をシリンジにより加え、混合物を５分間撹拌した。この溶液にＴＨＦ（３０ｍL）中の２−チオフェンカルボニトリル（６．５５ｇ，６０mmol）を１０分間かけて加えた。得られた鮮赤色の溶液を−７８℃で４５分間撹拌した時点でジメチルホルムアミド（２３．３ｍL，３００mmol）をシリンジにより加えた。この混合物を−７８℃で２時間撹拌した後、固体のクエン酸（約１０ｇ）、次いで水（６０ｍL）を加えた。揮発性の溶媒を真空留去し、残留物をジエチルエーテルとブライン（各２００ｍL）の間に分配した。層を分離し、水相をジエチルエーテルで１回洗浄した。集めた有機相をブラインで１回洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過して減圧濃縮し、黄色の固体を得、これを酢酸エチル／ヘキサンのグラジェント（ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサン）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋な生成物を含む画分をプールし、減圧濃縮して２−シアノ−５−ホルミル−チオフェン６．９ｇ（８４％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ
Ｂ）２−シアノ−５−（ヒドロキシメチル）チオフェンの製造
ＥtＯＨ（１００ｍL）中の２−シアノ−５−ホルミル−チオフェン（６．９ｇ，５０mmol）の溶液にホウ水素化ナトリウム（１．９ｇ，５０mmol）を少しずつ加えた。５分間撹拌した後、溶媒を真空留去して残留物を酢酸エチルとブラインの間に分配した。層を分離し、有機相を１Ｍ クエン酸で１回、ブラインで１回洗浄した後、乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過して減圧濃縮し、２−シアノ−５−（ヒドロキシメチル）チオフェン６．１ｇ（８８％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  １４０（Ｍ+）
元素分析（Ｃ6Ｈ5ＮＯＳ）：
計算値：Ｃ，５１．７８；Ｈ，３．６２；Ｎ，１０．０６；
実測値：Ｃ，５１．５４；Ｈ，３．６２；Ｎ，  ９．８６
Ｃ）２−シアノ−５−（ブロモメチル）チオフェンの製造
ＴＨＦ（５０ｍL）中の２−シアノ−５−（ヒドロキシメチル）チオフェン（６．０ｇ，４３mmol）の溶液にトリフェニルホスフィン（１５．７ｇ，４７mmol）および四塩化炭素（１２．３ｇ，４７mmol）を加えた。窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した後、溶媒を真空留去して残留物をクロロホルムに溶解し、シリカゲルに吸着させて、シリカゲルカラム上に充填した。生成物を酢酸エチル／ヘキサンのグラジェントを用いて溶出した。純粋な生成物を含む画分（ＴＬＣにより判断）をプールして減圧濃縮し、２−シアノ−５−（ブロモメチル）チオフェン６．５ｇ（７５％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ２０３（Ｍ+）
元素分析（Ｃ6Ｈ4ＮＳＢr）：
計算値：Ｃ，３５．６６；Ｈ，１．９９；Ｎ，６．９３；
実測値：Ｃ，３５．７１；Ｈ，２．０３；Ｎ，６．９５
Ｄ）２−シアノ−５−（アミノメチル）チオフェン・ＨＣlの製造
ＴＨＦ（５０ｍL）中の２−シアノ−５−（ブロモメチル）チオフェン（６．０ｇ，３０mmol）の冷却（０℃）溶液に、窒素雰囲気下でＮaＨ（油中に６０％に分散，１．３ｇ，３３mmol）を少しずつ加えた。この懸濁液を撹拌しながら、ＴＨＦ（５０ｍL）中のジ−ｔ−ブチルイミノジカルボキシレート（７．１ｇ，３３mmol）の溶液を３０分間かけて加えた。３時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍL）を加えた。次いで、揮発性の溶媒を真空留去し、残留物を酢酸エチルと水の間に分配した。層を分離し、有機相をブラインで２回洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過して減圧濃縮して２−シアノ−５−Ｂoc2ＮＣＨ2−チオフェン１０．５ｇ（１００％）を得、これを静置して結晶化した。この固体をＥtＯＡｃ（２００ｍL）に溶解し、氷／水浴を用いて０℃に冷却した。無水ＨＣlガスをこの溶液に１０分間通気して、混合物を室温に温めながら２時間撹拌した。溶媒を真空留去して得られた固体をジエチルエーテルに懸濁して、濾過により単離した。白色の固体を真空下で一晩乾燥して２−シアノ−５−（アミノメチル）チオフェン・ＨＣl５．２ｇ（１００％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  １３９（Ｍ+）
元素分析（Ｃ6Ｈ7Ｎ2ＳＣl）：
計算値：Ｃ，４１．２６；Ｈ，４．０４；Ｎ，１６．０４；
実測値：Ｃ，４１．１９；Ｈ，４．１２；Ｎ，１５．８２
Ｅ）Ｎ−（ｔ−ＢuＯ2ＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2−２−シアノチオフェンの製造
実施例１−Ｇ（Ｎ−（ｔ−ＢuＯ2ＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｃha−ＰroＯＨを用いる）に記載の方法と実質的に同じ方法により、２−シアノ−５−（アミノメチル）チオフェン・ＨＣlからＮ−（ｔ−ＢuＯ2ＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2−２−シアノチオフェン４．６ｇ（９３％）を製造した。
ＩＲ
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ６０２（Ｍ+）
Ｆ）Ｎ−（ｔ−ＢuＯ2ＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2−２−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＢoc−チオフェンの製造
硫化水素ガスをピリジン（４５ｍL）中のＮ−（ｔ−ＢuＯ2ＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2−２−Ｃ−シアノチオフェン（１．５ｇ，２．５mmol）およびトリエチルアミン（４．５ｍL）の溶液に５分間通気した後、容器を密閉して一晩静置した。翌朝、窒素をこの溶液に５分間通気し、溶媒を真空留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で１回、ブラインで１回洗浄した後、乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過して減圧濃縮した。次いで、残留物をトルエンに溶解して２回減圧濃縮した。
次に、残留物をアセトン（１００ｍL）に溶解してヨードメタン（５ｍL）を加えた。室温で一晩撹拌した後、溶媒を真空留去した。次いで、得られた金色の泡状物をメタノール（２０ｍL）中に溶解し、ＮＨ4ＯＡc（０．３９ｇ，５mmol）を加え、この溶液を還流加熱した。１時間後、溶媒を真空留去して残留物をテトラヒドロフラン（１０ｍL）に溶解した。この溶液を撹拌しながら、水（１０ｍL）中のＫ2ＣＯ3（１．７３ｇ，１２．５mmol）の溶液を加えた後、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２．２ｇ，１０mmol）を加えた。１時間撹拌した後、この懸濁液を酢酸エチル（４００ｍL）で希釈し、水、次いでブラインで洗浄した。次に、有機相を減圧濃縮し、１０％酢酸エチル／ヘキサンから７５％酢酸エチル／ヘキサンのステップグラジェントで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。ＴＬＣにより判断した生成物を含む画分を集めて減圧濃縮し、白色の泡状物１．１ｇ（６１％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ７２０（Ｍ+）
元素分析（Ｃ36Ｈ57Ｎ5Ｏ8Ｓ）：
計算値：Ｃ，６０．０６；Ｈ，７．９８；Ｎ，９．７３；
実測値：Ｃ，５９．７６；Ｈ，８．０７；Ｎ，９．５２
Ｇ）ＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2−２−アミジノチオフェン・ＨＣlの製造
実施例５８−Ｅに記載の方法と実質的に同じ方法により、ＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2−２−アミジノチオフェン・ＨＣl５００ｍgを製造した。生成物を、ＲＰＨＰＬＣ方法２（９８／２（Ａ／Ｂ）から７０／３０（Ａ／Ｂ），２時間）により精製した。
ＩＲ
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＡＢ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４６４．２（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ22Ｈ33Ｎ5Ｏ4Ｓ・２ＨＣl・Ｈ2Ｏ）：
計算値：Ｃ，４７．６５；Ｈ，６．７３；Ｎ，１２，６３；Ｃl，１２．７９
実測値：Ｃ，４７．５３；Ｈ，６．５７；Ｎ，１２．５９；Ｃl，１２．６７
実施例６６
0004081138.tif 000130
（Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｄ−シクロヘキシルアラニル−Ｎ−［［５−（アミノイミノメチル）ピリジン−２−イル］メチル］−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩）
Ａ）Ｎ−（ｔ−ＢuＯ2ＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｃha−Ｐro−２−ＮＨＣＨ2−５−シアノピリジンの製造
実施例６４−Ａ、２３−Ａおよび１−Ｇ（ｔ−ＢuＯ2ＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｃha−ＰroＯＨを用いる）に記載の方法と実質的に同じ方法により、２−メチル−５−シアノピリジンからＮ−（ｔ−ＢuＯ2ＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｃha−Ｐro−２−ＮＨＣＨ2−５−シアノピリジン４．４ｇを製造した。
ＩＲ
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ５９７（Ｍ+）
Ｂ）ＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−２−ＮＨＣＨ2−５−アミジノピリジン・ＨＣlの製造
実施例６５−Ｆおよび６５−Ｇに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｎ−（ｔ−ＢuＯ2ＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｃha−Ｐro−２−ＮＨＣＨ2−５−シアノピリジンからＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−２−ＮＨＣＨ2−５−アミジノピリジン・ＨＣl１３０ｍgを製造した。生成物を、ＲＰＨＰＬＣ方法２（９８／２（Ａ／Ｂ）から７０／３０（Ａ／Ｂ），２時間）により精製した。
ＩＲ
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＡＢ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４５９．３（ＭＨ+）
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ（Ｃ23Ｈ35Ｎ6Ｏ4）：
計算値：４５９．２７２０
実測値：４５９．２７０７
実施例６７
0004081138.tif 000131
Ｎ−（ｔ−ＢuＯ2ＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｃha−Ｐro−２−ＮＨＣＨ2−５−シアノピリジン（１．２ｇ，２mmol）から実施例２３−Ａ、２３−Ｂ、および１−Ｂに記載の方法と実質的に同じ方法により得た。生成物を、ＲＰＨＰＬＣ方法２（９８／２（Ａ／Ｂ）から７０／３０（Ａ／Ｂ），２時間）により精製した。分析用ＲＰＨＰＬＣにより判断した主生成物を含む画分を集め、部分的に減圧濃縮して凍結乾燥し、淡緑色の固体９３ｍg（９％）を得た。
ＩＲ
1Ｈ  ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４６５．５（ＭＨ+）
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ（Ｃ23Ｈ41Ｎ6Ｏ4）：
計算値：４６５．３１８９
実測値：４６５．３１９１
実施例６８
0004081138.tif 000132
（Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｄ−シクロヘキシルアラニル−Ｎ−［［５−（アミノイミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−２−イル］メチル］−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩）
ＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−２−ＮＨＣＨ2−５−アミジノ−５，６−デヒドロ−ピペリジン・ＨＣlの製造
Ｎ−（ｔ−ＢuＯ2ＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｃha−Ｐro−２−ＮＨＣＨ2−５−シアノピリジン（１．２ｇ，２mmol）から実施例２３−Ａ、２３−Ｂ、および１−Ｂに記載の方法と実質的に同じ方法により得た。生成物を、ＲＰＨＰＬＣ方法２（９８／２（Ａ／Ｂ）から７０／３０（Ａ／Ｂ），２時間）により精製した。分析用ＲＰＨＰＬＣにより判断した主生成物を含む画分を集め、部分的に濃縮して凍結乾燥し、白色の固体４２２ｍg（３９％）を得た。
ＩＲ
1Ｈ  ＮＭＲ
ＩＳ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４６３．３（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ23Ｈ38Ｎ6Ｏ4・２．９ＨＣl・２Ｈ2Ｏ）：
計算値：Ｃ，４５．７１；Ｈ，７．４９；Ｎ，１３．９１；Ｃl，１７．０１
実測値：Ｃ，４５．５１；Ｈ，６．８３；Ｎ，１３．６６；Ｃl，１６．８３
実施例６９
0004081138.tif 000133
（Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｄ−シクロヘキシルアラニル−Ｎ−［［６−（アミノイミノメチル）ピリダジン−３−イル］メチル］−Ｌ−プロリンアミド三塩酸塩）
Ａ）３−メチルー６−シアノピリダジンの製造
ジクロロメタン（２００ｍL）中の３−メチルピリダジン（１１ｇ，１１８mmol）の溶液を撹拌しながら、ＡｌＣl3（０．０５ｇ）、次いでトリメチルシリルシアニド（２１ｇ，２１１mmol）を加えた。２０分後、ジクロロメタン（５０ｍL）中のｐ−トルエンスルホニルクロリド（３８ｇ，２０１mmol）の溶液を添加漏斗により加え、溶液を一晩撹拌し続けた。翌朝、溶媒を真空留去して残留物を、１５分間撹拌しながらエタノール中に懸濁した後、濾過して白色の固体を得た。この固体をテトラヒドロフラン（２００ｍL）中に溶解し、この溶液を撹拌しながら１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカン−７−エン（１６ｍL，１０５mmol）を加えた。１時間後、溶媒を真空留去し、残留物をヘキサンと飽和ＮＨ4Ｃlの間に分配した。相を分離し、水相を固体のＮa2ＣＯ3で塩基性化した後、酢酸エチルで３回抽出した。集めた酢酸エチル相を乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過して減圧濃縮し、白色の固体９ｇ（６４％）を得た。
ＩＲ
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  １１９．１（Ｍ+）
Ｂ）ＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−３−ＮＨＣＨ2−６−アミジノ−ピリダジン・ＨＣlの製造
実施例６６に記載の方法と実質的に同じ方法により、３−メチル−６−シアノピリダジンからＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−３−ＮＨＣＨ2−６−アミジノピリダジン・ＨＣl９０ｍgを製造した。生成物を、ＲＰＨＰＬＣ方法２（９８／２（Ａ／Ｂ）から７０／３０（Ａ／Ｂ），２時間）により精製した。
ＩＲ
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＡＢ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４６０．３（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ22Ｈ33Ｎ7Ｏ4・３ＨＣl・２Ｈ2Ｏ）：
計算値：Ｃ，４３．６８；Ｈ，６．６６；Ｎ，１６．２１
実測値：Ｃ，４４．０４；Ｈ，６．４５；Ｎ，１５．５７
実施例７０
0004081138.tif 000134
（Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｄ−シクロヘキシルアラニル−Ｎ−［［１−（アミノイミノメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］メチル］−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩）
Ａ）Ｎ，Ｎ’−Ｂoc2−チオ尿素の製造
０℃で、テトラヒドロフラン（５００ｍL）中のＮaＨ（６０％で油に分散、９．４ｇ，２３４mmol）の懸濁液を撹拌しながら、チオ尿素（４．０ｇ，５２mmol）を加えた。３０分後、冷却浴を取り除き、反応物を室温で３０分間撹拌した。もう１度、反応容器を０℃に冷却して、テトラヒドロフラン（１００ｍL）中のジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２５ｇ，１１５mmol）の溶液を添加漏斗により加えた。０℃で３０分間撹拌した後、室温でさらに２時間撹拌し、飽和ＮaＨＣＯ3水溶液を加えた。次いで、この溶液を、始めの体積の約半分に減圧濃縮した後、酢酸エチルを加えた。次に、有機相を飽和ＮaＨＣＯ3水溶液、次いでブラインで洗浄した後、ＭgＳＯ4で乾燥し、濾過して濃縮し、白色の固体１１．９ｇ（８３％）を得た。
ＩＲ
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ２７６（Ｍ+）
元素分析（Ｃ11Ｈ20Ｎ2Ｏ4Ｓ）：
計算値：Ｃ，４７．８１；Ｈ，７．３０；Ｎ，１０．１４
実測値：Ｃ，４７．６９；Ｈ，７．２８；Ｎ，１０．３４
Ｂ）Ｎ−（ｔ−ＢuＯ2ＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2−１−（Ｎ，Ｎ’−Ｂoc2−アミジノ）−３，４−デヒドロ−ピペリジンの製造
ジメチルホルムアミド（１０ｍL）中のＮ−（ｔ−ＢuＯ2ＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2−３，４−デヒドロ−ピペリジン（０．６ｇ，１mmol）およびトリエチルアミン（０．３５ｇ，３．４mmol）の溶液を撹拌しながら、Ｎ，Ｎ’−Ｂoc2−チオ尿素（０．２８ｇ，１mmol）、次いでＨgＣl2（０．２８ｇ，１mmol）を加えた。４時間後、溶媒を真空留去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、ブラインで２回洗浄した。次いで、有機相をＭgＳＯ4で乾燥し、濾過して減圧濃縮した。生成物を、２０％酢酸エチル／ヘキサンから７５％酢酸エチル／ヘキサンにより溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。ＴＬＣにより判断した生成物を含む画分を集め、減圧濃縮して白色の泡状物８００ｍg（９４％）を得た。
ＩＲ
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ８２０（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ42Ｈ70Ｎ6Ｏ10）：
計算値：Ｃ，６１．５９；Ｈ，８．６１；Ｎ，１０．２６
実測値：Ｃ，６１．８１；Ｈ，８．７９；Ｎ，１０．４５
Ｃ）ＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2−１−アミジノ−３，４−デヒドロ−ピペリジン・ＨＣlの製造
実施例５８−Ｅに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｎ−（ｔ−ＢuＯ2ＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2−１−（Ｎ，Ｎ’−Ｂoc2−アミジノ）−３，４−デヒドロ−ピペリジンからＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2−１−アミジノ−３，４−デヒドロ−ピペリジン・ＨＣl０．２２ｇ（５５％）を製造した。生成物を、ＲＰＨＰＬＣ方法２（９８／２（Ａ／Ｂ）から７０／３０（Ａ／Ｂ），２時間）により精製した。
ＩＲ
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＡＢ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４６３．３（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ23Ｈ38Ｎ6Ｏ4・２．２ＨＣl・２Ｈ2Ｏ）：
計算値：Ｃ，４７．７３；Ｈ，７．７０；Ｎ，１４．５２；Ｃl，１３．４７
実測値：Ｃ，４７．４９；Ｈ，７．６４；Ｎ，１４．５５；Ｃl，１３．４８
実施例７１
0004081138.tif 000135
（Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｄ−シクロヘキシルアラニル−Ｎ−［［４−（アミノイミノメチル）−２−フルオロフェニル］メチル］−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩）
ＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2−３−Ｆ−ベンズアミジン・ＨＣlの製造
実施例６６に記載の方法と実質的に同じ方法により、３−Ｆ−４−Ｍe−ベンゾニトリルからＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2−３−Ｆ−ベンズアミジン・ＨＣl０．２７ｇを製造した。生成物を、ＲＰＨＰＬＣ方法２（９８／２（Ａ／Ｂ）から７０／３０（Ａ／Ｂ），２時間）により精製した。
ＩＲ
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＡＢ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４７６．３（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ24Ｈ34Ｎ5Ｏ4Ｆ・２ＨＣl・１．５Ｈ2Ｏ）：
計算値：Ｃ，５０．０９；Ｈ，６．８３；Ｎ，１２．１７；Ｃl，１２．３２
実測値：Ｃ，４９．８９；Ｈ，６．６５；Ｎ，１２．１７；Ｃl，１２．４２
実施例７２
0004081138.tif 000136
（Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｄ−シクロヘキシルアラニル−Ｎ−［［４−（アミノイミノメチル）−２，６−ジフルオロフェニル］メチル］−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩）
ＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2−３，５−Ｆ2−ベンズアミジン・ＨＣlの製造
実施例６５に記載の方法と実質的に同じ方法により、３，５−Ｆ2−ベンゾニトリルからＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2−３，５−Ｆ2−ベンズアミジン・ＨＣl０．２８ｇを製造した。生成物を、ＲＰＨＰＬＣ方法２（９８／２（Ａ／Ｂ）から７０／３０（Ａ／Ｂ），１５０分間）により精製した。
ＩＲ
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＡＢ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４９４．２（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ24Ｈ33Ｎ5Ｏ4Ｆ2・２ＨＣl・１．５Ｈ2Ｏ）：
計算値：Ｃ，４８．５７；Ｈ，６．４５；Ｎ，１１．８０；Ｃl，１１．９５
実測値：Ｃ，４８．２６；Ｈ，６．１７；Ｎ，１１．８９；Ｃl，１１．９０
実施例７３
0004081138.tif 000137
Ａ）４−メチル−２−フタルイミドピリジンの製造
酢酸（１Ｌ）中の４−メチル−２−アミノピリジン（５０ｇ，４６０mmol）の溶液を撹拌しながら、無水フタル酸（６８ｇ，４６０mmol）を加え、反応物を還流加熱した。１２時間後、無水酢酸（４３ｍL，４６０mmol）を加え、この溶液をさらに４８時間還流温度で撹拌を続けた。次いで、溶媒を真空留去して、固体の残留物をトルエンに懸濁し、２回減圧濃縮した。次に、この固体を酢酸エチルに激しく撹拌しながら懸濁し、濾過した。この酢酸エチル洗浄の操作を繰り返した後、この固体を一晩真空乾燥して白色の固体４６．６ｇ（４２％）を得た。
ＩＲ
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ２３８（Ｍ+）
元素分析（Ｃ14Ｈ10Ｎ2Ｏ2）：
計算値：Ｃ，７０．５８；Ｈ，４．２３；Ｎ，１１．７６
実測値：Ｃ，７０．４２；Ｈ，４．２９；Ｎ，１１．７０
Ｂ）Ｎ−（ｔ−ＢuＯ2ＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2−２−フタルイミドピリジンの製造
実施例６４−Ａ、２３−Ａ、および１−Ｇ（Ｎ−（ｔ−ＢuＯ2ＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｃha−ＰroＯＨを用いる）に記載の方法と実質的に同じ方法により、４−メチル−２−フタルイミドピリジンからＮ−（ｔ−ＢuＯ2ＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2−２−フタルイミドピリジン２．４ｇを製造した。
ＩＲ
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ７１７．７（Ｍ+）
Ｃ）ＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2−２−アミノピリジン・ＨＣlの製造
エタノール（２５ｍL）中のＮ−（ｔ−ＢuＯ2ＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2−２−フタルイミドピリジン（１．６ｇ，２．２mmol）の溶液を撹拌しながら、ヒドラジン一水和物（０．５２ｍL，１０．４mmol）を加えた。１時間後、溶媒を真空留去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、２回減圧濃縮した。残留物を実施例５８−Ｅに記載の方法と実質的に同じ方法により処理し、白色の固体３８０ｍg（３７％）を得た。生成物を、ＲＰＨＰＬＣ方法２（９８／２（Ａ／Ｂ）から７０／３０（Ａ／Ｂ），１５０分間）により精製した。
ＩＲ
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＡＢ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４３２．３（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ22Ｈ33Ｎ5Ｏ4・２．１ＨＣl・Ｈ2Ｏ）：
計算値：Ｃ，５０．２３；Ｈ，７．１１；Ｎ，１３．３１
実測値：Ｃ，５０．０５；Ｈ，７．０８；Ｎ，１３．５４
実施例７４
0004081138.tif 000138
ＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−５−ＮＨＣＨ2−２−アミノピリジン・ＨＣlの製造
実施例７３に記載の方法と実質的に同じ方法により、５−メチル−２−アミノピリジンからＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−５−ＮＨＣＨ2−２−アミノピリジン・ＨＣl０．８８ｇを製造した。生成物を、ＲＰＨＰＬＣ方法２（９８／２（Ａ／Ｂ）から７０／３０（Ａ／Ｂ），１５０分間）により精製した。
ＩＲ
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＡＢ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４３２．３（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ22Ｈ33Ｎ5Ｏ4・２ＨＣl・Ｈ2Ｏ）：
計算値：Ｃ，５０．５８；Ｈ，７．１４；Ｎ，１３．４０
実測値：Ｃ，５０．７９；Ｈ，７．２０；Ｎ，１３．５８
実施例７５
0004081138.tif 000139
Ａ）５−Ｍe−２−Ｂoc2Ｎ−ピリジンの製造
０℃で、ジクロロメタン（２００ｍL）中の５−メチル−２−アミノピリジン（１０．５ｇ，１００mmol）の溶液を撹拌しながら、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５．８ｇ，２００mmol）、次いでジ−ｔ−ブチルジカーボネート（５５ｇ，２５０mmol）、最後に４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（１２．２ｇ，１００mmol）を加えた。冷却浴を取り除き、溶液を一晩撹拌し続けた。次いで、この混合物を酢酸エチル（６００ｍL）で希釈し、飽和ＮＨ4Ｃl水溶液で３回、ブラインで１回、飽和ＮaＨＣＯ3水溶液で２回、再びブラインで１回洗浄した。次に、有機相を乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過して減圧濃縮し、１０％酢酸エチル／ヘキサンから７５％酢酸エチル／ヘキサンにより溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。ＴＬＣにより判断した生成物を含む画分を集め、減圧濃縮して白色の固体１２．８ｇ（４２％）を得た。
ＩＲ
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ３０８（Ｍ+）
元素分析（Ｃ16Ｈ24Ｎ2Ｏ4）：
計算値：Ｃ，６２．３２；Ｈ，７．８４；Ｎ，９．０８
実測値：Ｃ，６２．５１；Ｈ，８．１１；Ｎ，９．３７
Ｂ）５−ＢrＣＨ2−２−Ｂoc2Ｎ−ピリジンの製造
実施例６４−Ａに記載の方法と実質的に同じ方法により、５−Ｍe−２−Ｂoc2Ｎ−ピリジンから５−ＢrＣＨ2−２−Ｂoc2Ｎ−ピリジン約１１．６ｇを製造した（出発物質が混入している）。
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ３８６．３（Ｍ+）
元素分析（Ｃ16Ｈ23Ｎ2Ｏ4Ｂr）：
計算値：Ｃ，４９．６２；Ｈ，５．９９；Ｎ，７．２３
実測値：Ｃ，４９．８６；Ｈ，６．００；Ｎ，７．０７
Ｃ）５−ＮＨＣＨ2−２−Ｂoc2Ｎ−ピリジンの製造
ジメチルホルムアミド（１５０ｍL）中の５−ＢrＣＨ2−２−Ｂoc2Ｎ−ピリジン（９．７ｇ，２５mmol）の溶液を撹拌しながら、１８−クラウン−６（１．３２ｇ，５mmol）、次いでＨＣＮ（１．９５ｇ，３０mmol）を加えた。６時間撹拌した後、溶媒を真空留去し、残留物を、ヘキサンから４０％酢酸エチル／ヘキサンのステップグラジェントにより溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。ＴＬＣにより判断した生成物を含む画分を集め、減圧濃縮して白色の固体２．６ｇ（２工程で３１％）を得た。
ＩＲ
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ３３３．４（Ｍ+）
元素分析（Ｃ17Ｈ23Ｎ3Ｏ4）：
計算値：Ｃ，６１．２５；Ｈ，６．９５；Ｎ，１２．６０
実測値：Ｃ，６１．０９；Ｈ，６．９２；Ｎ，１２．５３
Ｄ）ＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−５−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−２−アミノピリジン・ＨＣlの製造
メタノール（１５０ｍL）中の５−ＮＨＣＨ2−２−Ｂoc2Ｎ−ピリジン（２．５ｇ，７．５mmol）の溶液を撹拌しながら、ＣoＣl2（０．９７ｇ，７．５mmol）および水（０．８１ｇ，４５mmol）を加えた。５分後、ＮaＢＨ4（２．８４ｇ，７５mmol）を１５分かけて少しずつ加えた。さらに１５分後、溶媒を真空留去し、残留物を濃ＮＨ4ＯＨ水溶液に溶解し、酢酸エチルで数回抽出した。集めた酢酸エチル抽出液をＭgＳＯ4で乾燥し、濾過して減圧濃縮した。
次いで、実施例１−Ａおよび７３−Ｃに記載の方法と実質的に同じ方法により、この残留物を処理してＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−５−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−２−アミノピリジン・ＨＣl１．２ｇ（３３％）を得た。生成物を、ＲＰＨＰＬＣ方法２（９８／２（Ａ／Ｂ）から６０／４０（Ａ／Ｂ），１５０分間）により精製した。
ＩＲ
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＡＢ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４４６．３（ＭＨ+）
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ（Ｃ23Ｈ36Ｎ5Ｏ4）：
計算値：４４６．２７６７
実測値：４４６．２７６９
実施例７６
0004081138.tif 000140
Ａ）４−ＢocＮＨＣＨ2ＣＨ2−２−ＣＮ−ピリジンの製造
アセトン（５０ｍL）中の４−ＢocＮＨＣＨ2ＣＨ2−ピリジン（２．２２ｇ，１０mmol）の溶液にアセトン（５０ｍL）中のｍ−クロロ過安息香酸（５．２ｇ，３０mmol）の溶液を添加漏斗により１０分間かけて加えた。一晩撹拌した後、溶媒を真空留去して残留物を水（１００ｍL）とジエチルエーテル（１００ｍL）の間に分配した。有機相を分離し、水で３回抽出した。次いで、集めた水相を固体のＮaＣlで飽和し、ジクロロメタン（１００ｍL）で３回抽出した。集めたジクロロメタン抽出液をブラインで１回洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、濾過して少量の体積に減圧濃縮した後、ジエチルエーテルを加えた。白色の沈殿（２．０ｇ）を濾過して真空乾燥した。
単離された固体の２分の１（４．２mmol）をジクロロメタン（１０ｍL）に溶解し、この溶液を撹拌しながら、トリメチルシリルシアニド（０．８４ｍL，６．３mmol）、次いでＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド（０．５８ｍL，６．３mmol）を加えた。一晩撹拌した後、１Ｍ ＫＨＮＯ3水溶液（１ｍL）をゆっくりと加え、この混合物を酢酸エチルと水の間に分配した。次いで、有機相をブラインで２回洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥し、濾過して減圧濃縮し、静置により結晶化する琥珀色の油状物０．６ｇ（５８％）を得た。
ＩＲ
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ２４７（Ｍ+）
元素分析（Ｃ13Ｈ17Ｎ3Ｏ2）：
計算値：Ｃ，６３．３１；Ｈ，７．０２；Ｎ，１６．９９
実測値：Ｃ，６３．３１；Ｈ，７．０２；Ｎ，１６．７１
Ｂ）４−ＢocＮＨＣＨ2ＣＨ2−２−ＣbzＮＨ−ピリジンの製造
メタノール（２．４ｍL）中の４−ＢocＮＨＣＨ2ＣＨ2−２−ＣＮ−ピリジン（０．５ｇ，２mmol）の溶液を撹拌しながら、５Ｎ ＮａＯＨ（１．６ｍL，８mmol）を加え、この溶液を還流加熱した。２４時間後、溶液を室温に冷却し、さらに４８時間撹拌した。次いで、pＨを１Ｎ ＨＣlにより７に調整して溶媒を真空留去した。
残留物をトルエン（５０ｍL）に懸濁し、還流加熱した。この溶液を撹拌しながらトリエチルアミン（０．３６ｍL，２．６mmol）、ベンジルアルコール（０．２７ｍL，２．６mmol）およびジフェニルホスホリルアジド（０．７２ｇ，２．６mmol）を順次に加えた。還流温度で一晩撹拌した後、溶液を冷却し、酢酸エチル（２００ｍL）で希釈して飽和ＮＨ4Ｃl水溶液で２回、ブラインで２回洗浄した。次に、有機相をＭgＳＯ4で乾燥し、濾過して減圧濃縮した。次いで、残留物をヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサンのステップグラジェントにより溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。ＴＬＣにより決定した生成物を含む画分を集め、減圧濃縮して白色の固体０．３７ｇ（５０％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ３７１．２（Ｍ+）
元素分析（Ｃ20Ｈ25Ｎ3Ｏ4）：
計算値：Ｃ，６４．６７；Ｈ，６．７８；Ｎ，１１．３１
実測値：Ｃ，６４．９０；Ｈ，７．０７；Ｎ，１１．０６
Ｃ）ＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−２−アミノピリジン・ＨＣlの製造
実施例２３−Ａ、１−Ｇ（Ｎ−（ｔ−ＢuＯ2ＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｃha−ＰroＯＨを用いる）、２３−Ｄ、および５８−Ｅに記載の方法と実質的に同じ方法により、４−ＢocＮＨＣＨ2ＣＨ2−２−ＣbzＮＨ−ピリジンからＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−２−アミノピリジン・ＨＣl４８ｍgを製造した。生成物を、ＲＰＨＰＬＣ方法２（９８／２（Ａ／Ｂ）から７０／３０（Ａ／Ｂ），１５０分間）により精製した。
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＡＢ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４４６．４（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ23Ｈ35Ｎ5Ｏ4・１．５ＨＣl・Ｈ2Ｏ）：
計算値：Ｃ，５３．３０；Ｈ，７．４９；Ｎ，１３．５１
実測値：Ｃ，５３．６４；Ｈ，７．２７；Ｎ，１３．８０
実施例７７
0004081138.tif 000141
ＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2−２−Ｆ−アニリン・ＨＣlの製造
実施例６４に記載の方法と実質的に同じ方法により、３−Ｆ−４−ＮＯ2−トルエンからＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2−２−Ｆ−アニリン・ＨＣl０．５５ｇを製造した。生成物を、ＲＰＨＰＬＣ方法２（９８／２（Ａ／Ｂ）から６０／４０（Ａ／Ｂ），１８０分間）により精製した。
ＩＲ
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＡＢ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４４９．３（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ23Ｈ33Ｎ4Ｏ4Ｆ・０．９ＨＣl・Ｈ2Ｏ）：
計算値：Ｃ，５５．３２；Ｈ，７．２５；Ｎ，１１．２２；Ｃl，６．３９
実測値：Ｃ，５５．４９；Ｈ，６．９３；Ｎ，１１．１５；Ｃl，６．２３
実施例７８
0004081138.tif 000142
ＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＣＨ2ＮＨ2・ＨＣlの製造
実施例１０に記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｎ−（ｔ−ＢuＯ2ＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｃha−ＰroＯＨをＢoc−Ｄ−Ｐhe−ＰroＯＨの代わりに用いてＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＣＨ2ＮＨ2・ＨＣl０．５３ｇを製造した。生成物を、ＲＰＨＰＬＣ方法２（９８／２（Ａ／Ｂ）から７０／３０（Ａ／Ｂ），１５０分間）により精製した。
ＩＲ
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４４５．４（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ24Ｈ36Ｎ4Ｏ4・２．２ＨＣl・０．５Ｈ2Ｏ）：
計算値：Ｃ，５４．００；Ｈ，７．４０；Ｎ，１０．５０；Ｃl，１４．６１
実測値：Ｃ，５４．１８；Ｈ，７．５４；Ｎ，１０．３１；Ｃl，１４．８６
実施例７９
0004081138.tif 000143
ＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ10ＣＨ2ＮＨ2・ＨＣｌの製造
実施例１２に記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｎ−（ｔ−ＢuＯ2ＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｃha−ＰroＯＨをＢoc−Ｄ−Ｐhe−ＰroＯＨの代わりに用いてＨＯ2ＣＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ10ＣＨ2ＮＨ2・ＨＣl０．０４ｇを製造した。生成物を、ＲＰＨＰＬＣ方法２（９８／２（Ａ／Ｂ）から７０／３０（Ａ／Ｂ），１５０分間）により精製した。
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４５１（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ24Ｈ42Ｎ4Ｏ4・２．７ＨＣl・０．５Ｈ2Ｏ）：
計算値：Ｃ，５１．６５；Ｈ，８．２５；Ｎ，１０．０４
実測値：Ｃ，５１．４７；Ｈ，７．８７；Ｎ，  ９．９７
実施例８０
0004081138.tif 000144
（Ｎ−（エチルスルホニル）−Ｄ−シクロヘキシルアラニル−Ｎ−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］メチル］−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩）
ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣlの製造
実施例１８に記載の方法と実質的に同じ方法により、ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃha−ＰroＯＨをＣbz−Ｄ−１−Ｐiq−ＰroＯＨの代わりに用いてＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣl３．６ｇを製造した。生成物を、ＲＰＨＰＬＣ方法２（９０／１０（Ａ／Ｂ）から５０／５０（Ａ／Ｂ），１８０分間）により精製した。
ＩＲ
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＡＢ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４９２．３（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ24Ｈ37Ｎ5Ｏ4Ｓ・ＨＣl）：
計算値：Ｃ，５４．５８；Ｈ，７．２５；Ｎ，１３．２６；Ｃl，６．７１
実測値：Ｃ，５４．３１；Ｈ，７．３１；Ｎ，１３．３７；Ｃl，６．７１
実施例８１
0004081138.tif 000145
ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＣＨ2ＮＨ2・ＨＣlの製造
実施例１０に記載の方法と実質的に同じ方法により、ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃha−ＰroＯＨをＢoc−Ｄ−Ｐhe−ＰroＯＨの代わりに用いてＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＣＨ2ＮＨ2・ＨＣlを製造した。生成物を、ＲＰＨＰＬＣ方法２（９０／１０（Ａ／Ｂ）から５０／５０（Ａ／Ｂ），１８０分間）により精製した。
ＩＲ
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＡＢ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４７９．４（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ24Ｈ38Ｎ4Ｏ4Ｓ・ＨＣl・Ｈ2Ｏ）：
計算値：Ｃ，５４．０７；Ｈ，７．７５；Ｎ，１０．５１；Ｃl，６．６５
実測値：Ｃ，５４．１３；Ｈ，７．４４；Ｎ，１０．５１；Ｃl，６．７８
実施例８２
0004081138.tif 000146
ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2−３−Ｆ−Ｃ6Ｈ3ＮＨ2・ＨＣlの製造
実施例６４に記載の方法と実質的に同じ方法により、ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃha−ＰroＯＨをＮ−（ｔ−ＢuＯ2ＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｃha−ＰroＯＨの代わりに用いてＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2−３−Ｆ−Ｃ6Ｈ3ＮＨ2・ＨＣl０．５３ｇを製造した。生成物を、ＲＰＨＰＬＣ方法２（９０／１０（Ａ／Ｂ）から５０／５０（Ａ／Ｂ），１８０分間）により精製した。
ＩＲ
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＡＢ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４８３．３（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ23Ｈ35Ｎ4Ｏ4ＳＦ・１．１ＨＣl・０．５Ｈ2Ｏ）：
計算値：Ｃ，５１．９５；Ｈ，７．０３；Ｎ，１０．５４；Ｃl，７．３３
実測値：Ｃ，５２．０９；Ｈ，６．９４；Ｎ，１０．３９；Ｃl，７．２４
実施例８３
0004081138.tif 000147
ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2−２−アミノピリジン・ＨＣlの製造
実施例７３に記載の方法と実質的に同じ方法により、ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃha−ＰroＯＨをＮ−（ｔ−ＢuＯ2ＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｃha−ＰroＯＨの代わりに用いてＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−４−ＮＨＣＨ2−２−アミノピリジン・ＨＣl０．２２ｇを製造した。生成物を、ＲＰＨＰＬＣ方法２（９０／１０（Ａ／Ｂ）から５０／５０（Ａ／Ｂ），１８０分間）により精製した。
ＩＲ
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＡＢ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４６６．４（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ22Ｈ35Ｎ5Ｏ4Ｓ・１．１ＨＣl）：
計算値：Ｃ，５２．２５；Ｈ，７．１９；Ｎ，１３．８５；Ｃl，７．７１
実測値：Ｃ，５２．４９；Ｈ，６．９６；Ｎ，１３．９６；Ｃl，７．７６
実施例８４
0004081138.tif 000148
ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−５−ＮＨＣＨ2−２−アミノピリジン・ＨＣlの製造
実施例７３に記載の方法と実質的に同じ方法により、ＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃha−ＰroＯＨをＮ−（ｔ−ＢuＯ2ＣＣＨ2）−Ｎ−Ｂoc−Ｄ−Ｃha−ＰroＯＨの代わりに用いて、５−メチル−２−アミノピリジンからＥtＳＯ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−５−ＮＨＣＨ2−２−アミノピリジン・ＨＣl０．２４ｇを製造した。生成物を、ＲＰＨＰＬＣ方法２（９０／１０（Ａ／Ｂ）から５０／５０（Ａ／Ｂ），１８０分間）により精製した。
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＡＢ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４６６．４（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ22Ｈ35Ｎ5Ｏ4Ｓ・１．１５ＨＣl）：
計算値：Ｃ，５２．０６；Ｈ，７．１８；Ｎ，１３．８０；Ｃl，８．０３
実測値：Ｃ，５２．３８；Ｈ，６．９７；Ｎ，１４．２０；Ｃl，８．４６
実施例８５
0004081138.tif 000149
（Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｄ−シクロヘキシルアラニル−Ｎ−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］メチル］−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩）
Ａ）Ｃbz−ＭeＯＯＣＣＨ＝ＣＨＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbzの製造
ＤＭＦ（５０ｍL）中のＤ−Ｃha−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbz・２ＨＣl（２．５ｇ，４．１mmol）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．２ｍL，１２．２mmol）およびメチル３−ブロモクロトネート（０．９５ｇ，４．５mmol）を加えた。４８時間撹拌した後、Ｃbz−Ｃl（０．７ｍL，５mmol）およびさらにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８５ｍL，５mmol）を加えた。さらに１６時間撹拌した後、揮発性物質を真空留去した。残留物を酢酸エチル（１００ｍL）と飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍL）の間に分配した。層を分離し、有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍL）で１回、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍL）で２回、ブライン（５０ｍL）で２回洗浄した。この有機相を乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過して減圧濃縮した。粗製の残留物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサンのグラジェント）により精製し、白色の泡状物６６０ｍg（２２％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ７６６（Ｍ+）
元素分析（Ｃ43Ｈ51Ｎ5Ｏ8）：
計算値：Ｃ，６７．４３；Ｈ，６．７１；Ｎ，９．１４
実測値：Ｃ，６７．２２；Ｈ，６．５７；Ｎ，８．９８
Ｂ）ＨＯＯＣＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣlの製造
エタノール（５ｍL）中のＣbz−ＭeＯＯＣＣＨ＝ＣＨＣＨ2−Ｄ−Ｃha−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbz（０．５ｇ，０．６５mmol）の溶液に１Ｎ 水酸化ナトリウム（０．６５ｍL）を加えた。室温で５時間撹拌した後、１Ｎ ＨＣl（３ｍL）、１０％Ｐd／Ｃ（０．５ｇ）、Ｈ2Ｏ（１５ｍL）およびエタノール（２５ｍL）を加えた。この懸濁液を撹拌しながら真空下で脱気した後、水素雰囲気下に１８時間置いた。ケイソウ土を加え、スラリーを濾過した。濾液を減圧濃縮し、ＲＰＨＰＬＣ（方法２、９８／２（Ａ／Ｂ）から７５／２５（Ａ／Ｂ）の１５０分間にわたる勾配溶出）により精製した。純粋な生成物を含む画分をプールし、凍結乾燥して４６ｍg（１３％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＡＢ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４８６．３（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ26Ｈ39Ｎ5Ｏ4・２．１ＨＣl）：
計算値：Ｃ，５５．１５；Ｈ，７．３５；Ｎ，１２．１９；Ｃl，１３．２４
実測値：Ｃ，５５．５５；Ｈ，７．３７；Ｎ，１２．１９；Ｃl，１３．５８
実施例８６
0004081138.tif 000150
（Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｄ−シクロヘキシルグリシル−Ｎ−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］メチル］−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩）
Ａ）Ｄ−シクロヘキシルグリシンの製造
実施例５３−Ｂに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｄ−フェニルグリシンを出発物質としてＤ−シクロヘキシルグリシン１６．１ｇ（１６％）を製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  １１７（Ｍ+）
元素分析（Ｃ8Ｈ15ＮＯ2）：
計算値：Ｃ，６１．１２；Ｈ，９．６２；Ｎ，８．９１
実測値：Ｃ，６１．２３；Ｈ，９．５６；Ｎ，８．７３
Ｂ）Ｂoc−Ｄ−シクロヘキシルグリシンの製造
実施例１７−Ａ（ジ−tert−ブチルジカーボネートを用いる）に記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｂoc−Ｄ−シクロヘキシルグリシン２２ｇ（９０％）を製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ２５８（Ｍ+）
元素分析（Ｃ13Ｈ23ＮＯ4）：
計算値：Ｃ，６０．６８；Ｈ，９．０１；Ｎ，５．４４
実測値：Ｃ，６０．９１；Ｈ，９．１８；Ｎ，５．３８
Ｃ）Ｂoc−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbzの製造
実施例１−Ｇに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｂoc−Ｐro−ＯＨおよびＮＨ2ＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbz・２ＨＣlからＢoc−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbz２０．５ｇ（７６％）を製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４８１（Ｍ+）
元素分析（Ｃ26Ｈ32Ｎ4Ｏ5）：
計算値：Ｃ，６４．９８；Ｈ，６．７１；Ｎ，１１．６６
実測値：Ｃ，６４．７６；Ｈ，６．７８；Ｎ，１１．６２
Ｄ）Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbz・２ＨＣlの製造
実施例２３−Ａに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbz・２ＨＣl１８．４ｇ（１００％）を製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ３８１（Ｍ+）
元素分析（Ｃ21Ｈ26Ｎ4Ｏ3Ｃl2）：
計算値：Ｃ，５５．６３；Ｈ，５．７８；Ｎ，１２．３６
実測値：Ｃ，５４．１９；Ｈ，６．２７；Ｎ，１２．１５
Ｅ）Ｂoc−Ｄ−Ｃhg−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbzの製造
実施例１−Ｇに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｂoc−Ｄ−Ｃhg−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbz３．６ｇ（９７％）を製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ６１９（Ｍ+）
元素分析（Ｃ34Ｈ45Ｎ5Ｏ6）：
計算値：Ｃ，６５．８９；Ｈ，７．３２；Ｎ，１１．３０
実測値：Ｃ，６７，５９；Ｈ，８．０７；Ｎ，１０．９９
Ｆ）Ｃbz−ｔ−ＢuＯＯＣＣＨ2−Ｄ−Ｃhg−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbzの製造
実施例２３−Ａおよび８５−Ａ（ｔ−ブチルブロモ酢酸およびベンジルクロロホルメートを用いる）に記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｎ−Ｃbz−Ｎ−（ｔ−ＢuＯＯＣＣＨ2）−Ｄ−Ｃhg−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbz１．６ｇ（４５％）を製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ７６９（Ｍ+）
元素分析（Ｃ43Ｈ53Ｎ5Ｏ8）：
計算値：Ｃ，６７．２６；Ｈ，６．９６；Ｎ，９．１２
実測値：Ｃ，６７．５０；Ｈ，６．９７；Ｎ，９．１１
Ｇ）ＨＯＯＣＣＨ2−Ｄ−Ｃhg−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣlの製造
実施例２３−Ａ（溶媒としてジオキサンを使用する）および１８−Ｆに記載の方法と実質的に同じ方法により、ＨＯＯＣＣＨ2−Ｄ−Ｃhg−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣl４１１ｍg（６１％）を製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＡＢ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４４４．３（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ23Ｈ33Ｎ5Ｏ4・２．５ＨＣl）：
計算値：Ｃ，５１．６７；Ｈ，６．６９；Ｎ，１３．１０
実測値：Ｃ，５１．８４；Ｈ，６．５０；Ｎ，１３．１５
実施例８７
0004081138.tif 000151
（Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｄ−ホモフェニルアラニル−Ｎ−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］メチル］−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩）
Ａ）ＨＯＯＣＣＨ2−Ｄ−hＰhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣlの製造
実施例８６に記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｂoc−Ｄ−hＰhe−ＯＨからＨＯＯＣＣＨ2−Ｄ−hＰhe−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣl３３５ｍgを製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＡＢ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４６６．３（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ25Ｈ31Ｎ5Ｏ4・２．１ＨＣl・Ｈ2Ｏ）：
計算値：Ｃ，５３．６１；Ｈ，６．３２；Ｎ，１２．５０；Ｃl，１３．２９
実測値：Ｃ，５３．５８；Ｈ，６．０８；Ｎ，１２．５９；Ｃl，１３．６７
実施例８８
0004081138.tif 000152
（Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｄ−ホモシクロヘキシルアラニル−Ｎ−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］メチル］−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩）
Ａ）Ｂoc−Ｄ−hＣha−ＯＨの製造
実施例５３−Ｄに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｂoc−Ｄ−hＰhe−ＯＨからＢoc−Ｄ−hＣha−ＯＨ５．１ｇ（１００％）を製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ２４０（Ｍ+）
元素分析（Ｃ15Ｈ27ＮＯ4）：
計算値：Ｃ，６３．１３；Ｈ，９．５４；Ｎ，４．９１
実測値：Ｃ，６３．３８；Ｈ，９．３９；Ｎ，５．１２
Ｂ）ＨＯＯＣＣＨ2−Ｄ−hＣha−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣlの製造
実施例８６に記載の方法と実質的に同じ方法により、ＨＯＯＣＣＨ2−Ｄ−hＣha−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣl１３５ｍgを製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＡＢ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４７２．３（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ25Ｈ37Ｎ5Ｏ4・２．２ＨＣl・０．５Ｈ2Ｏ）：
計算値：Ｃ，５３．５４；Ｈ，７．２２；Ｎ，１２．４９；Ｃl，１３．９１
実測値：Ｃ，５３．２９；Ｈ，７．０１；Ｎ，１２．４６；Ｃl，１４．３０
実施例８９
0004081138.tif 000153
Ａ）ＨＯＯＣＣＨ2−Ｇly−Ｎ−Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＣＨ2Ｇly−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣlの製造
実施例１−Ｇ、１−Ｄ、１−Ｇ、２３−Ａ、８５−Ａ、および１８−Ｆに記載の方法と実質的に同じ方法により、ＨＯＯＣＣＨ2−Ｇly−Ｎ−Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＣＨ2−Ｇly−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣl３６５ｍgを製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＡＢ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４２６．２（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ22Ｈ27Ｎ5Ｏ4・２．２ＨＣl・１．５Ｈ2Ｏ）：
計算値：Ｃ，４９．６０；Ｈ，６．０９；Ｎ，１３．１５；Ｃl，１４．６４
実測値：Ｃ，４９．７９；Ｈ，５．７１；Ｎ，１３．３１；Ｃl，１４．４９
実施例９０
0004081138.tif 000154
Ａ）Ｂoc−（γ−ＯＢn）−Ｇlu−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbzの製造
実施例１−Ｇに記載の方法と実質的に同じ方法により、Ｂoc−（γ−ＯＢn）−Ｇlu−ＯＨとＰro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbz・２ＨＣlからＢoc−（γ−ＯＢn）−Ｇlu−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbz２．７ｇ（６４％）を製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ７００（Ｍ+）
元素分析（Ｃ38Ｈ45Ｎ5Ｏ8）：
計算値：Ｃ，６５．２２；Ｈ，６．４８；Ｎ，１０．０１
実測値：Ｃ，６５．００；Ｈ，６．５６；Ｎ，１０．０６
Ｂ）（γ−ＯＢn）−Ｇlu−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbz・２ＨＣlの製造
実施例２３−Ａに記載の方法と実質的に同じ方法により、（γ−ＯＢn）−Ｇlu−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbz・２ＨＣl２．３８ｇ（９８％）を製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ６００（Ｍ+）
元素分析（Ｃ33Ｈ39Ｎ5Ｏ6Ｃl2）：
計算値：Ｃ，５８．９３；Ｈ，５．８４；Ｎ，１０．４１
実測値：Ｃ，５８．６４；Ｈ，６．００；Ｎ，１０．６３
Ｃ）（Ｃ2Ｈ5）2ＣＨＣＯ−（γ−ＯＢn）−Ｇlu−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbzの製造
ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（各５０ｍL）中の（γ−ＯＢn）−Ｇlu−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨＣbz・２ＨＣl（１．３ｇ，２mmol）の混合物を撹拌しながらＫ2ＣＯ3（１．３８ｇ，１０mmol）および２−エチルブチリルクロリド（０．３ｇ，２．２mmol）を加えた。１０分間撹拌した後、揮発性成分を真空留去した。得られた残留物を水と酢酸エチル（各１００ｍL）の間に分配した。層を分離し、有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液とブラインそれぞれで洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ4）し、濾過して減圧濃縮し、１．４５ｇ（１００％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＤ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ６９８（Ｍ+）
元素分析（Ｃ39Ｈ47Ｎ5Ｏ7）：
計算値：Ｃ，６７．１３；Ｈ，６．７９；Ｎ，１０．０４
実測値：Ｃ，６７．１１；Ｈ，６．７０；Ｎ，  ９．７４
Ｄ）（Ｃ2Ｈ5）2ＣＨＣＯ−Ｇlu−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣlの製造
実施例１８−Ｆに記載の方法と実質的に同じ方法により、（Ｃ2Ｈ5）2ＣＨＣＯ−Ｇlu−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣl４２５ｍg（４７％）を製造した。ＨＰＬＣ方法２（９８／２（Ａ／Ｂ）から７５／２５（Ａ／Ｂ）の勾配溶出，１５０分間）を使用して生成物を精製した。
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＡＢ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４７４．３（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ24Ｈ35Ｎ5Ｏ5・１．５ＨＣｌ・１．１Ｈ2Ｏ）：
計算値：Ｃ，５１．１０；Ｈ，６．９１；Ｎ，１２．４１；Ｃl，９．４３
実測値：Ｃ，５１．１０；Ｈ，６．８１；Ｎ，１２．４１；Ｃl，９．６２
実施例９１
0004081138.tif 000155
Ａ）（Ｃ2Ｈ5）2ＣＨＣＯ−Ｍet（Ｏ2）−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣlの製造
実施例９０に記載の方法と実質的に同じ方法により、（Ｃ2Ｈ5）2ＣＨＣＯ−Ｍet（Ｏ2）−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣl５３０ｍgを製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＡＢ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ５０８．２（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ24Ｈ37Ｎ5Ｏ5Ｓ・１．１ＨＣl）：
計算値：Ｃ，５２．６３；Ｈ，７．０１；Ｎ，１２．７９；Ｃl，７．１２
実測値：Ｃ，５２．４２；Ｈ，７．０３；Ｎ，１２．８０；Ｃl，６．９９
実施例９２
0004081138.tif 000156
（Ｎ−（メチルスルホニルアセチル）−Ｌ−シクロヘキシルアラニル−Ｎ−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］メチル］−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩）ＭeＳＯ2ＣＨ2ＣＯ−Ｄ−Ｃha−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣlの製造
実施例１−Ｇおよび１８−Ｆに記載の方法と実質的に同じ方法により、ＭeＳＯ2ＣＨ2ＣＯ−Ｄ−Ｃha−Ｐro−ｐ−ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ4Ｃ（ＮＨ）ＮＨ2・ＨＣl５５０ｍgを製造した。
1Ｈ  ＮＭＲ
ＦＡＢ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ５２０．５（ＭＨ+）
元素分析（Ｃ25Ｈ37Ｎ5Ｏ5Ｓ・１．２ＨＣl・Ｈ2Ｏ）：
計算値：Ｃ，５１．６４；Ｈ，６．９７；Ｎ，１２．０４；Ｃl，７．３２
実測値：Ｃ，５１．５８；Ｈ，６．８４；Ｎ，１２．１８；Ｃl，７．６１
本発明の化合物は、身体の天然の血餅溶解能に対し認め得るほどの干渉をすることなく（該化合物は、フィブリン溶解に対する阻害作用が低い）、血液凝固に関与する他のプロテイナーゼおよび非酵素タンパク以上に、選択的にトロンビンを阻害すると考えられる。さらにそのような選択性は、血栓崩壊およびフィブリン溶解に対し実質的な干渉をすることなく、血栓崩壊剤と共に使用することを可能にすると考えられる。さらに本発明の化合物は、経口で活性であると考えられる。
本発明は、その態様の１つにおいて、哺乳動物においてトロンビンを阻害する方法であって、処置を必要とする哺乳動物に、式Ｉの化合物の有効（トロンビン阻害）用量を投与することからなる方法を提供する。
本発明の方法により意図されるトロンビン阻害には、医学的治療および／または予防的処置の両方が適宜含まれる。
さらなる一態様において、本発明は、ヒトまたは動物における、トロンビンの阻害が必要とされる状態の処置に関する。本発明の化合物は、人間を含む動物における、血栓症および血液並びに組織での凝固能冗進の処置または予防に有用であろうと思われる。該化合物が可能な有用性を有する疾患状態は、血栓症および血液並びに組織での凝固能亢進の処置または予防における疾患状態である。該化合物が処置および／または予防において可能な有用性を有する疾患状態には、静脈血栓症並びに肺塞栓症、動脈血栓症、例えば、心筋虚血、心筋梗塞、不安定なアンギナ、血栓形成に基づく発作および末梢動脈血栓症におけるものが含まれる。さらに該化合物は、冠動脈疾患、脳動脈疾患および末梢動脈疾患といったようなアテローム性動脈硬化疾患の予防における有用性が期待されている。さらに該化合物は、心筋梗塞における血栓崩壊剤との併用に有用であろうと思われる。さらに該化合物は、血栓崩壊、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）および冠動脈バイパス手術後の再閉塞に対する処置または予防における有用性が期待されている。さらに該化合物は、顕微手術後の再血栓形成の防止における有用性が期待されている。さらに該化合物は、人工器官および心臓弁に関連する抗凝固処置に有用であろうと思われる。さらに該化合物は、血液透析および散在性血管内凝固での抗凝固処置における有用性が期待されている。さらなる期待される有用性は、患者にインビボにおいて使用されたカテーテルおよび機械装置の濯ぎにおける有用性、および血液、血漿並びに他の血液製品のインビトロにおける保存のための抗凝固剤としての有用性である。またさらに該化合物は、転移を含む癌、並びに関節炎を含む炎症性疾患、および糖尿病といったような、血液凝固が基本的寄与工程または二次的病状の原因となり得る他の疾患における有用性が期待されている。該抗凝固化合物は、経口で、非経口で、例えば、静脈内注入（iv）、筋肉内注射（im）または皮下（sc）により投与される。
治療的および／または予防的効果を得るために本発明により投与する化合物の具体的な用量は、勿論、例えば、投与する化合物、投与速度、および処置する状態を含む、その症例を取り巻く個々の状況により決定されるであろう。
先の各々の有用性に対する典型的な１日用量は、約０．０１mg／kg〜約１０００mg／kgの間である。用量レジメは変えることができ、例えば、予防的使用には、１日１回の用量を投与することができ、または１日３もしくは５回といったような複数回用量が適当であり得る。重篤な治療状況では、本発明の化合物をiv注入により、約０．０１mg／kg／時間〜約２０mg／kg／時間の間、また好ましくは約０．１mg／kg／時間〜約５mg／kg／時間の間の速度で投与する。
本発明の方法はまた、血餅溶解剤、例えば、組織プラスミノーゲン活性化因子（t−ＰＡ）、修飾されたt−ＰＡ、ストレプトキナーゼまたはウロキナーゼと共にも実施される。血餅形成が起こって、動脈または静脈が部分的に、もしくは完全にブロックされた場合には、通常、血餅溶解剤を使用する。本発明の化合物は、該溶解剤の前、もしくは該溶解剤と共に、または該溶解剤の使用後に単独で投与することができ、また血餅形成の再発を防ぐために、アスピリンと共に投与するのがさらに好ましい。
本発明の方法はまた、血小板凝集を阻害する血小板糖タンパクレセプター（IIb／IIIa）アンタゴニストと共にも実施される。本発明の化合物は、血餅形成の再発を防ぐために、該IIb／IIIaアンタゴニストの前、もしくは該IIb／IIIaアンタゴニストと共に、または該IIb／IIIaアンタゴニストの使用後に投与することができる。
本発明の方法はまた、アスピリンと共にも実施される。本発明の化合物は、血餅形成の再発を防ぐために、アスピリンの前、もしくはアスピリンと共に、またはアスピリンの使用後に投与することができる。上述のように、好ましくは本発明の化合物を血餅溶解剤およびアスピリンと共に投与する。
本発明はまた、上記治療法において使用するための医薬品製剤も提供する。本発明の医薬品製剤は、薬学上許容され得る担体、賦形剤または希釈剤と共に、有効なトロンビン阻害量の式Ｉの化合物を含んでなる。経口投与には、該抗血栓化合物を、結合剤、潤滑剤、崩壊剤等といったような賦形剤を含み得るゼラチンカプセル剤または錠剤に製剤化する。非経口投与には、該抗血栓化合物を、薬学上許容され得る希釈剤、例えば、生理食塩水（０．９％）、５％デキストロース、リンゲル溶液等に製剤化する。
本発明の化合物は、約０．１mg〜約１０００mgの間の用量を含んでなる単位投与製剤に製剤化することができる。好ましくは該化合物は、例えば、硫酸塩、酢酸塩またはリン酸塩といったような、薬学上許容され得る塩の形である。単位投与製剤の一例は、１０mlの無菌ガラス製アンプル中に本発明の化合物５mgを薬学上許容され得る塩として含んでなる。単位投与製剤の別の例は、無菌アンプルに入れた等張食塩水２０ml中に本発明の化合物約１０mgを薬学上許容され得る塩として含んでなる。
該化合物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、および鼻腔内を含む種々の経路により投与することができる。本発明の化合物は、投与前に製剤化するのが好ましい。従って、本発明の別の態様は、薬学上許容され得る担体、希釈剤もしくは賦形剤と共に、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学上許容され得る塩もしくは溶媒和物を含んでなる医薬品製剤である。
そのような製剤中の活性成分は、該製剤の０．１重量％〜９９．９重量％を構成する。「薬学上許容され得る」とは、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分と共存可能でなければならず、またそのレシピエントに対して有害であってはならないことを意味する。本発明の医薬品製剤は、周知かつ容易に入手可能な成分を用いる既知の手順により製造される。本発明の組成物を製造する際は、通常、活性成分を担体と混合するか、または担体で希釈するか、またはカプセル、サシェ、紙もしくは他の容器の形態であり得る担体内に充填する。担体が希釈剤として働く場合、担体は、該活性成分に対してビヒクル、賦形剤もしくは媒体として作用する、固体、半固体または液体の物質であってよい。従って、該組成物は、錠剤、丸剤、粉末剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロップ剤、エアゾール剤（固体として、または液体媒体中の）、軟および硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、無菌注射用溶液剤、無菌包装粉末剤等の形にすることができる。本発明の組成物は、当業界において周知の手順を利用することにより、患者に投与した後、活性成分を迅速に、持続的に、または遅延して放出するよう、製剤化することができる。
以下の製剤例は単に説明するだけのものであって、本発明の範囲を何ら制限しようと意図するものではない。「活性成分」は、勿論、式Ｉで示される化合物またはその薬学上許容され得る塩もしくは溶媒和物を意味する。
製剤例１
硬質ゼラチンカプセルを次の成分を用いて製造する。
0004081138.tif 000157
製剤例２
錠剤を以下の成分を用いて製造する。
0004081138.tif 000158
成分を混合し、圧縮して各重量６６５ｍgの錠剤を形成する。
製剤例３
以下成分を含むエアロゾル溶液を製造する。
0004081138.tif 000159
活性成分をエタノールと混合し、この混合物を一部のプロペラント２２に加え、−３０℃に冷却して充填機に移す。次いで必要量をステンレススチールの容器に入れて残りのプロペラントで希釈する。次にバルブユニットをこの容器に取り付ける。
製剤例４
それぞれ活性成分を６０ｍｇ含有する錠剤を以下ように製造する。
0004081138.tif 000160
活性成分、デンプン及びセルロースをＮo.４５メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、充分に混合する。ポリビニルピロリドンを含む水溶液を得られた粉末と混合した後、この混合物をＮo.１４メッシュＵ．Ｓ．シーブに通す。生成した顆粒を５０℃で乾燥し、Ｎｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．シーブに通す。あらかじめＮo.６０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通したナトリウムカルボキシメチル デンプン、ステアリン酸マグネシウム及びタルクを顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して各重量１５０ｍgの錠剤を得る。
製剤例５
活性成分をそれぞれ８０ｍg含有するカプセル剤を以下のように製造する。
0004081138.tif 000161
活性成分、セルロース、デンプン、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎo.４５メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、硬質ゼラチンカプセル２００ｍgの量でに充填する。
製剤例６
活性成分をそれぞれ２２５ｍg含有する坐剤を以下のように製造する。
0004081138.tif 000162
活性成分をＮo.６０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通して、あらかじめ必要最小限の加熱で融解した飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次いでこの混合物を公称容量２ｇの坐剤用の型に入れ、冷却する。
製剤例７
各製剤の５ｍｌ用量中に活性成分をそれぞれ５０ｍg含有する懸濁剤を以下のように製造する。
0004081138.tif 000163
活性成分をＮo.４５メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及びシロップと混合してなめらかなペーストにする。安息香酸溶液、香料、及び着色料を撹拌しながら少量の水で希釈する。次いで、水を加えて必要な体積にする。
製剤例８
静脈製剤は以下のように製造し得る。
0004081138.tif 000164
一般に上記成分の溶液を患者に１分間当たり約１ｍLの速度で静脈投与する。
本発明により提供する式（Ｉ）の化合物は、経口で活性であり、また哺乳動物においてトロンビンの作用を選択的に阻害する。
本発明の化合物が有効かつ経口で活性なトロンビン阻害剤である能力を以下の１つまたはそれ以上のアッセイで評価する。
トロンビンの阻害は、トロンビンが色原体基質であるＮ−ベンゾイル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バリル−Ｌ−アルギニル−p−ニトロアニリドを加水分解するアッセイで測定する、トロンビンのアミダーゼ活性のインビトロにおける阻害により実証される。
該アッセイは、緩衝液（０．０３Ｍ トリス、０．１５Ｍ ＮaＣl、pＨ７．４）５０μlをウシトロンビンまたはヒトトロンビン溶液（０．２１mg／mlのトロンボスタットウシトロンビン、Ｐarke−Ｄavis、または精製ヒトトロンビン、Ｅnzyme Ｒesearch Ｌaboratories、Ｓouth Ｂend、Ｉndiana、約８ＮＩＨ単位／ml、同一緩衝液中）２５μlおよび溶媒（５０％ 水性メタノール中、ｖ：ｖ）中の被験化合物２５μlと混合することにより行う。色原体基質の水溶液（０．２５mg／ml）１５０μlを加えて、反応をp−ニトロアニリンの放出に関して４０５nmでモニターすることにより、該基質の加水分解速度を測定する。加水分解速度に対して遊離トロンビン濃度をプロットすることにより、標準曲線を作成する。次いで、その標準曲線を用いることにより、試験化合物で観察された加水分解速度を各々のアッセイでの「遊離トロンビン」値に変換する。アッセイで使用したトロンビンの既知の初期量から各々のアッセイで観察された遊離トロンビンの量を減ずることにより、結合した（試験化合物に結合した）トロンビンを算出する。加えた阻害剤（試験化合物）のモル数から結合したトロンビンのモル数を減ずることにより、各々のアッセイでの遊離阻害剤の量を算出する。
Ｋass値は、トロンビンと試験化合物（Ｉ）との間の反応に関する仮定平衡定数である。
0004081138.tif 000165
Ｋassを試験化合物の濃度範囲に関して算出し、その平均値を１モル当たりのリットル単位で報告する。
実質的には、ヒトトロンビンに関して先に記載した手順に従い、また他のヒト血液凝固系セリンプロテアーゼおよびフィブリン溶解系プロテアーゼを以下に指定する適当な色原体基質と共に使用することにより、凝固因子セリンプロテアーゼに関する、またフィブリン溶解系セリンプロテナーゼに関する本発明の化合物の選択性を、さらにはまたフィブリン溶解系セリンプロテアーゼに対する実質的な干渉の欠如を評価する。トロンビン阻害剤は、好ましくは、ウロキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子（t−ＰＡ）およびストレプトキナーゼにより誘発されるフィブリン溶解を温存すべきである。このことは、ストレプトキナーゼ、t−ＰＡまたはウロキナーゼの血栓崩壊療法に対する補助物としての薬剤の治療的使用に、また内因性フィブリン溶解温存性（t−ＰＡおよびウロキナーゼに関する）抗血栓剤としての薬剤の使用に重要であろう。フィブリン溶解プロテアーゼのアミダーゼ活性に対する干渉の欠如に加えて、そのようなフィブリン溶解系温存を、ヒト血漿血餅および各々のフィブリン溶解プラスミノーゲン活性化因子によるヒト血漿血餅の溶解によって研究することができる。
ヒトのＸ、Ｘa、IXa、XIa、およびXIIa因子をＥnzyme Ｒesearch Ｌaboratories、Ｓouth Ｂend、Ｉndianaから購入し；ヒトウロキナーゼをＬeo Ｐharmaceuticals、Ｄenmarkから購入し；また組換え活性化プロテインＣ（aＰＣ）は、実質的には、米国特許第４，９８１，９５２号により、Ｅli Ｌilly and Ｃo.で製造する。色原体基質：Ｎ−ベンゾイル−Ｉle−Ｇlu−Ｇly−Ａrg−p−ニトロアニリド（Ｘa因子用）；Ｎ−Ｃbz−Ｄ−Ａrg−Ｇly−Ａrg−p−ニトロアニリド（Ｘa因子基質としてIXa因子アッセイ用）；ピログルタミル−Ｐro−Ａrg−p−ニトロアニリド（XIa因子用およびaＰＣ用）；Ｈ−Ｄ−Ｐro−Ｐhe−Ａrg−p−ニトロアニリド（XIIa因子用）；およびピログルタミル−Ｇly−Ａrg−p−ニトロアニリド（ウロキナーゼ用）；をＫabi Ｖitrum、Ｓtockholm、Ｓwedenから、またはＭidwest Ｂiotech、Ｆishers、Ｉndianaから購入する。ウシトリプシンをＷorthington Ｂiochemicals、Ｆreehold、Ｎew Ｊerseyから、またヒト血漿カリクレインをＫabi Ｖitrum、Ｓtockholm、Ｓwedenから購入する。血漿カリクレインに対する色原体基質であるＨ−Ｄ−Ｐro−Ｐhe−Ａrg−p−ニトロアニリドをＫabi Ｖitrum、Ｓtockholm、Ｓwedenから購入する。ヒトトロンビンに対する、またトリプシンに対する基質であるＮ−ベンゾイル−Ｐhe−Ｖal−Ａrg−p−ニトロアニリドは、本発明の化合物に関して先に記載した手順により、市販されている反応体から既知のペプチド結合法を用いて合成するか、またはＭidwest Ｂiotech、Ｆishers、Ｉndianaから購入する。
ヒトプラスミンをＢoehringer Ｍannheim、Ｉndianapolis、Ｉndianaから購入し；nt−ＰＡを一本鎖活性対照標準としてＡmerican Ｄiagnostica、Ｇreenwich、Ｃonnecticutから購入し；修飾t−ＰＡ６（mt−ＰＡ６）は、当業界で既知の手順により、Ｅli Ｌilly and Ｃompanyで製造する［Ｂurckら、Ｊ.Ｂiol.Ｃhem.、２６５、５１２０−５１７７（１９９０）を参照］。プラスミン色原体基質であるＨ−Ｄ−Ｖal−Ｌeu−Ｌys−p−ニトロアニリドおよび組織プラスミノーゲン活性化因子（t−ＰＡ）基質であるＨ−Ｄ−Ｉle−Ｐro−Ａrg−p−ニトロアニリドをＫabi Ｖitrum、Ｓtockholm、Ｓwedenから購入する。
上記色原体基質では、三文字記号であるＩle、Ｇlu、Ｇly、Ｐro、Ａrg、Ｐhe、Ｖal、ＬeuおよびＬysを使用して、各々、対応するアミノ酸基であるイソロイシン、グルタミン酸、グリシン、プロリン、アルギニン、フェニルアラニン、バリン、ロイシンおよびリジンを示す。
以下の第１表は、式Ｉで表わされる、指示された化合物に関して得られたＫass値を列挙している。
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予想外にも、ＸがＤ−シクロヘキシルアラニル部分を含む化合物は、トロンビンの阻害に関して改善された効力を有し、また、例えばＸがＤ−フェニルアラニル部分を含む対応の化合物と比較した場合には、Ｘa因子の阻害に関してとりわけ驚くべき効力の増強を示すことがわかる。
材料
イヌ血漿を、意識のある雑種の猟犬（どちらか一方の性別、Ｈazelton−ＬＲＥ、Ｋalamazoo、Ｍichigan、Ｕ．Ｓ．Ａ．）から静脈穿刺により３．８％ クエン酸塩中に採取する。フィブリノーゲンは、新鮮なイヌの血漿から調製し、またヒトフィブリノーゲンは、先の手順および仕様書により、イン−デート（in−date）のＡＣＤヒト血液から画分Ｉ−２で調製する［Ｓmith、Ｂiochem.Ｊ.、１８５、１−１１（１９８０）；およびＳmithら、Ｂiochemistry、１１、２９５８−２９６７（１９７２）］。ヒトフィブリノーゲン（純度 ９８％／プラスミンを含まない）をＡmerican Ｄiagnostica、Ｇreenwich、Ｃonnecticutから得る。フィブリノーゲンＩ−２調製物の放射能標識を先に報告したように実施する［Ｓmithら、Ｂiochemistry、１１、２９５８−２９６７（１９７２）］。ウロキナーゼを２２００プローグ（Ｐloug）単位／バイアルとしてＬeo Ｐhamaceuticals、Ｄenmarkから購入する。ストレプトキナーゼをＨoechst−Ｒoussel Ｐharmaceuticals、Ｓomerville、Ｎew Ｊerseyから購入する。
方法−ヒト血漿血餅の溶解に対するt−ＰＡの効果
０．０２２９μＣiの１２５−ヨウ素で標識したフィブリノーゲンを含むヒト血漿１００μlに、トロンビン５０μl（７３ＮＩＨ単位／ml）を加えることにより、ヒト血漿血餅を微小試験管内で形成させる。その血餅に５０μlのウロキナーゼまたはストレプトキナーゼ（５０、１００、または１０００単位／ml）を積層して、室温で２０時間インキュベートすることにより、血餅溶解を調べる。インキュベーション後、その管をＢeckman Ｍicrofugeで遠心分離する。γ計数するために、上清２５μlを１．０ml体積の０．０３Ｍトリス／０．１５Ｍ ＮaＣl緩衝液中に加える。トロンビンを省く（また緩衝液を代用する）ことにより、計数対照の１００％溶解を得る。その積層溶液中にトロンビン阻害剤を１、５、および１０ug／mlの濃度で含ませることにより、フィブリン溶解に対して起こり得る干渉に関して該トロンビン阻害剤を評価する。データポイントからその特定濃度のフィブリン溶解物質に関して５０％溶解を示す値までの直線外挿により、概算のＩＣ50値を見積る。
抗凝固活性
材料
イヌ血漿およびラット血漿を、意識のある雑種の猟犬（どちらか一方の性別、Ｈazelton−ＬＲＥ、Ｋalamazoo、Ｍichigan、Ｕ．Ｓ．Ａ．）、または麻酔した雄のＳprague−Ｄawleyラット（Ｈarlan Ｓprague−Ｄawley,Ｉnc.、Ｉndiana、Ｕ．Ｓ．Ａ．）から、静脈穿刺により３．８％ クエン酸塩中に採取する。フィブリノーゲンは、先の手順および明細書により、イン−デートのＡＣＤヒト血液から画分Ｉ−２として調製する［Ｓmith、Ｂiochem.Ｊ.、１８５、１−１１（１９８０）；およびＳmithら、Ｂiochemistry、１１、２９５８−２９６７（１９７２）］。ヒトフィブリノーゲンをまたＡmerican Ｄiagnostica、Ｇreenwich、Ｃonnecticutから純度９８％／プラスミンを含まないものとして購入する。凝固試薬であるＡＣＴＩＮ、トロンボプラスチン、およびヒト血漿をＢaxter Ｈealthcare Ｃorp.、Ｄade Ｄivision、Ｍiami、Ｆloridaから得る。Ｐarke−Ｄavisから得るウシトロンビンを血漿中での凝固アッセイに使用する。
方法
抗凝固測定
凝固アッセイ方法は、先に記載した通りである［Ｓmithら、Ｔhrombosis Ｒesearch、５０、１６３−１７４（１９８８）］。ＣoＡ Ｓcreener凝固装置（Ａmerican ＬＡＢor,Ｉnc.）を全ての凝固アッセイ測定に使用する。試験血漿０．０５mlに、食塩水０．０５mlおよびトロンボプラスチン−Ｃ試薬０．０５mlを加えることにより、プロトロンビン時間（ＰＴ）を測定する。試験血漿０．０５mlをアクチン試薬０．０５mlと共に１２０秒間インキュベートした後、ＣaＣl2（０．０２Ｍ）０．０５mlを加えることにより、活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）を測定する。試験血漿０．０５mlに、食塩水０．０５mlおよびトロンビン（１０ＮＩＨ単位／ml）０．０５mlを加えることにより、トロンビン時間（ＴＴ）を測定する。式Ｉの化合物を広範囲の濃度にわたりヒトまたは動物の血漿に加えて、ＡＰＴＴ、ＰＴ、およびＴＴアッセイに対する延長効果を測定する。直線外挿を行って、各々のアッセイに関して凝固時間を二倍とするのに必要な濃度を見積る。
動物
雄のＳprague−Ｄawleyラット（３５０−４２５gm、Ｈarlan Ｓprague−Ｄawley,Ｉnc.、Ｉndianapolis、ＩＮ）をキシラジン（２０mg／kg、s.c.）およびケタミン（１２０mg／kg、s.c.）で麻酔して、温めたウォーターブランケット（３７℃）上で保持する。頸静脈にカニューレ挿入して、注入を可能とする。
動脈−静脈シャントモデル
左頸静脈および右頸動脈に長さ２０cmのポリエチレンＰＥ６０管をカニューレ挿入する。管腔内に綿糸（５cm）を有する、より大きな管（ＰＥ１９０）の中央部分６cmを、より長い部分の間に摩擦装着して、動脈−静脈シャント回路を完成する。そのシャントに血液を１５分間循環させた後、糸を注意深く取り除いて、重量を測定する。糸および血栓の合計重量から湿った糸の重量を減ずる［Ｊ．Ｒ．Ｓmith、Ｂr.Ｊ.Ｐharmacol.、７７、２９（１９８２）を参照］。
実施例４８の化合物を動脈−静脈シャントモデルにおいてＤ−ＭeＰhe−Ｐro−Ａrg−Ｈ（２頁で記述されている）と比較した場合、抗血栓活性は連続的静脈点滴で９倍になることが認められた。血栓重量を同程度（対照の約２０％）に減少させる場合おいて、実施例４８の化合物は、血漿トロンビン時間を約３倍に延長し、また、血漿トロンビン時間は標準化合物の点滴の場合の２０倍以上長くなった。プロトロンビン時間およびＡＰＴＴは、実施例４８の化合物の点滴で対照の約１２０％（２，３秒間）しか延長されなかった。
動脈損傷のＦeＣl3モデル
頸動脈を正中腹側頸部切開により単離する。熱電対を各々の動脈下に配置して、血管温度をストリップチャートで連続的に記録する。管のカフ（０．０５８ＩＤ×０．０７７ＯＤ×４mm、Ｂaxter・Ｍed．Ｇrade Ｓilicone）を縦に切断し、熱電対上の各々の頸動脈の周囲に直接巻き付ける。ＦeＣl3六水和物を水に溶解して、濃度（２０％）を実際のＦeＣl3のみの重量に換算して示す。動脈を損傷して、血栓症を誘発するために、２．８５μlをカフ中にピペットで分注して、熱電対プローブ上の動脈を濡らす。動脈閉塞は、温度の急速な下降により示される。閉塞までの時間を分単位で報告して、ＦeＣl3の適用と血管温度の急速な下降との間の経過時間を示す［Ｋ．Ｄ．Ｋurz、Ｔhromb.Ｒes.、６０、２６９（１９９０）］。
自発的血栓崩壊モデル
インビトロにおけるデータは、ペプチドトロンビン阻害剤がトロンビン、およびプラスミン並びに組織プラスミノーゲン活性化因子といったような他のセリンプロテアーゼを阻害することを示唆した。該化合物がインビボにおいてフィブリン溶解を阻害したかどうかを評価するために、標識した全血血餅を肺循環中に移入することにより、自発的血栓崩壊の速度を測定する。ラット血液（１ml）をウシトロンビン（４ＩＵ、Ｐarke Ｄavis）および125Ｉヒトフィブロゲン（５μＣi、ＩＣＮ）と迅速に混合し、直ちにシラスティック管中に吸引して、３７℃で１時間インキュベートする。経時した血栓を管から追い出し、１cmのセグメントに切り分け、標準食塩水中で３回洗浄して、各々のセグメントをγカウンターで計数する。既知の計数を有するセグメントをカテーテル中に吸引した後、これを頸静脈中に移入する。そのカテーテルの先端を右心房付近まで進め、血餅を追い出して、肺循環中に浮遊させる。移入してから１時間後、心臓および肺を摘出して、別々に計数する。血栓崩壊は、
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の％として示される。移入した血餅のフィブリン崩壊性溶解は、時間に依存して起こる［Ｊ．Ｐ．Ｃlozel、Ｃardiovas.Ｐharmacol.、１２、５２０（１９８８）を参照］。
凝固パラメータ
血漿トロンビン時間（ＴＴ）および活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）をフィブロメーターで測定する。血液を頸静脈カテーテルから採取して、クエン酸ナトリウム（３．８％、血液９部に対して１部）の入ったシリンジ中に集める。ＴＴを測定するために、ラット血漿（０．１ml）を食塩水（０．１ml）およびウシトロンビン（０．１ml、トリス緩衝液中、３０Ｕ／ml；Ｐarke Ｄavis）と３７℃で混合する。ＡＰＴＴの場合には、血漿（０．１ml）およびＡＰＴＴ溶液（０．１ml、Ｏrganon Ｔeknika）を５分間（３７℃）インキュベートし、ＣaＣl2（０．０１ml、０．０２５Ｍ）を加えて、凝固を開始させる。アッセイを二回行って、平均する。
バイオアベイラビリティー指数
生物活性の尺度、血漿トロンビン時間（ＴＴ）は、ＴＴの増加が親化合物によるトロンビン阻害のみから起こるという仮定の下に、親化合物のアッセイに代わる物として役立つ。ＴＴに対するトロンビン阻害剤の効果の時間経過を、麻酔したラットへのｉ．ｖ．ボーラス投与後、また断食した意識のあるラットの経口処置後に測定する。血液量の制限、および処置時間から反応が処置前の値に戻った時間までの時間経過を測定するために必要なポイントの数の制限のため、２つのラット集団を使用する。各々の試料集団が交互連続的時間ポイントを示した。その時間経過全体にわたる平均のＴＴを用いて、曲線下面積（ＡＵＣ）を算出する。バイオアベイラビリティー指数を以下に示す式により算出して、相対活性（％）として示す。
血漿ＴＴ時間経過の曲線下面積（ＡＵＣ）を測定して、用量を調節する。このバイオアベイラビリティー指数は、「相対活性（％）」と呼ばれて、
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として算出される。
化合物
化合物溶液を標準食塩水中で毎日新たに調製して、ボーラスとして注射するか、または実験摂動１５分前に開始して、動静脈シャントモデルでは１５分間、また動脈損傷のＦeＣl3モデルおよび自発的血栓症モデルでは６０分である実験摂動中ずっと続けて注入する。ボーラス注射量は、i．v．の場合には１ml／kg、またp．o．の場合には５ml／kgであって、注入量は３ml／時間である。
統計
結果を平均＋／−ＳＥＭとして示す。分散の一元分析を用いて、統計的に有意な差を見つけ出した後、ダンネット（Ｄunnet）試験を適用して、どの平均が異なっているかを決定する。等しい平均値の帰無仮説の棄却に対する有意レベルは、Ｐ＜０．０５である。
動物
雄のイヌ（ビーグル；１８ヶ月−２年；１２−１３kg、Ｍarshall Ｆarms、Ｎorth Ｒose、Ｎew Ｙork １４５１６）を一晩断食させて、投薬してから２４０分後にピューリナ（Ｐurina）保証処方飼料（Ｐurina Ｍills、Ｓt.Ｌouis、Ｍissouri）を与える。水は自由に摂取させる。室温を６６−７４°Ｆ；相対湿度を４５−５０％に保ち；また０６００−１８００時間点灯する。
薬物動態学モデル
０．９％ 無菌食塩水に溶解して、５mg／mlの調製物とすることにより、試験化合物を投与する直前に製剤化する。イヌに１回２mg／kg用量の試験化合物を経口栄養により与える。投薬してから０．２５、０．５、０．７５、１、２、３、４および６時間後に血液試料（４．５ml）を頭部静脈から採取する。試料をクエン酸入りバキュテイナー（citrated Ｖacutainer）管中に集めて、氷上に置いた後、遠心分離により血漿にする。血漿試料をジニトロフェニルヒドラジンで誘導体化して、メタノール／リン酸でpＨ７に調節した５００mＭ酢酸ナトリウム（６０：４０、ｖ／ｖ）で溶出するＨＰＬＣ（Ｚorbax ＳＢ−Ｃ８カラム）により分析する。試験化合物の血漿濃度を記録して、薬物動態学パラメーター：排泄速度定数、Ｋe；総クリアランス、Ｃlt：分布容量、ＶD；最大血漿試験化合物濃度の時間、Ｔmax；Ｔmaxでの試験化合物の最大濃度、Ｃmax；血漿半減期、ｔ0.5；曲線下面積、Ａ．Ｕ．Ｃ．；および吸収された試験化合物の割合、Ｆを算出するのに使用する。
イヌの冠動脈血栓症モデル
イヌの外科手術上の準備および器具使用は、Ｊacksonら、Ｃirculation、８２、９３０−９４０（１９９０）に記載されている通りである。雑種の猟犬（６−７ヶ月齢、どちらか一方の性別、Ｈazelton−ＬＲＥ、Ｋalamazoo、ＭＩ、Ｕ．Ｓ．Ａ．）をペントバルビタールナトリウム（静脈内に３０mg／kg、i．v．）で麻酔し、挿管して、室内の空気で換気する。換気量および呼吸速度を調節して、血液のＰＯ2、ＰＣＯ2およびpＨを正常限度内に保つ。皮下針電極を、リード（lead）II ＥＣＧを記録するために挿入する。
左頸静脈および総頸動脈を左の中外側頸部切開によって単離する。動脈血圧（ＡＢＰ）を、頸動脈に挿入した、あらかじめ検定しておいたミラー（Ｍillar）変換器（モデル ＭＰＣ−５００、Ｍillar Ｉnstruments、Ｈouston、ＴＸ、Ｕ．Ｓ．Ａ．）で連続的に測定する。実験中に血液を採取するために、この頸静脈にカニューレ挿入する。さらに、試験化合物を投与するために、両後足の大腿静脈にカニューレ挿入する。
左胸部フィステル形成術を第五肋間隙で実施して、心臓を心膜離被架に懸架する。左回旋冠動脈（ＬＣＸ）の１〜２cmのセグメントを、第一主要対角線の心室枝付近で単離する。長さ３−４mmの２６ゲージ針を先端とする針金の陽極電極（テフロン（商標）で被覆された、３０ゲージの銀メッキされた銅線）をＬＣＸに挿入して、動脈の内膜表面に接触するよう配置する（実験が終了した時点で確認した）。陰極を皮下（s．c．）部位に配置することにより、刺激回路を完成する。調節可能なプラスチック製オクルダーを電極領域上のＬＣＸの周囲に配置する。冠血流（ＣＢＦ）を測定するために、あらかじめ検定しておいた電磁流プローブ（Ｃarolina Ｍedical Ｅlectronics、Ｋing、ＮＣ、Ｕ．Ｓ．Ａ．）を、陽極と隣接したＬＣＸの周囲に配置する。オクルダーを調節して、ＬＣＸの１０秒の機械的閉塞後に観察される充血血流反応の４０−５０％の阻害を引き起こす。血流力学の、およびＥＣＧの測定値を全て記録して、データ取得システム（モデル Ｍ３０００、Ｍodular Ｉnstruments、Ｍalvern、ＰＡ、Ｕ．Ｓ．Ａ．）で分析する。
血栓の形成および化合物の投与レジメ
陽極に１００μＡの直流（ＤＣ）を流すことにより、ＬＣＸの内膜に電解損傷を引き起こす。その電流を６０分間保った後、血管が閉塞しているか否かに拘らず停止する。血栓形成は、ＬＣＸが完全に閉塞されるまで自発的に進行する（０のＣＢＦ、およびＳ−Ｔセグメントの増加により判断した）。閉塞している血栓を１時間経時させた後、化合物の投与を開始する。本発明の化合物の０．５および１mg／kg／時間の用量での２時間の注入を、血栓崩壊剤（例えば、組織プラスミノーゲン活性化因子、ストレプトキナーゼ、ＡＰＳＡＣ）の注入と同時に開始する。試験化合物の投与後３時間、再灌流が続いて起こる。血栓崩壊が成功した後の冠動脈の再閉塞は、≧３０分間持続した０のＣＢＦとして定義する。
血液学およびテンプレート出血時間の測定
全血球数、ヘモグロビン、およびヘマトクリット値を、クエン酸入り（３．８％）血液（クエン酸塩１部：血液９部）試料４０μlに関して血液学アナライザー（Ｃell−Ｄyn ９００、Ｓequoia−Turner、Ｍount Ｖiew、ＣＡ、Ｕ．Ｓ．Ａ．）で測定する。歯肉テンプレート出血時間をシンプレート（Ｓimplate）II出血時間装置（Ｏrganon Ｔeknika Ｄurham、Ｎ．Ｃ．、Ｕ．Ｓ．Ａ．）で測定する。その装置を使用して、イヌの左の下顎または上顎どちらかの歯肉を２ケ所水平に切開する。切開は各々、幅３mm×深さ２mmである。切開を行なって、ストップウォッチを使用して、どれだけの時間出血が起こるかを測定する。綿棒を使用して、切開部から滲み出る血液を吸い取る。テンプレート出血時間とは、切開から出血停止までの時間である。出血時間は、被験化合物を投与する直前（０分）、注入に入って６０分、試験化合物の投与が終了した時点（１２０分）、および実験が終点した時点で測定する。
データは全て、分散の一元分析（ＡＮＯＶＡ）により分析した後、Ｓtudent−Ｎeuman−Ｋuels post hoc t検定により分析して、有意レベルを測定する。反復測定ＡＮＯＶＡを使用して、実験中の時間ポイント間の有意差を測定する。値は、少なくともｐ＜０．０５のレベルで統計上異なると判断する。値は全て、平均±ＳＥＭである。研究は全て、米国生理学会の指針に従って行う。その手順に関するさらなる詳細は、Ｊacksonら、Ｊ．Ｃardiovasc．Ｐharmacol．、２１、５８７−５９９（１９９３）に記載されている。
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表２の注釈
ＮＣ1は、スクリーニングが不完全であることを示す；２０ｍg／ｋg ｐ．ｏ．で観察された活性は低いかまたは非常に低かった。
ＮＣ2は、スクリーニングが不完全であることを示す；６０ｍg／ｋg ｐ．ｏ．で観察された活性は低いかまたは非常に低かった。
ＮＣ3は、スクリーニングが不完全であることを示す；５０ｍg／ｋg ｐ．ｏ．で観察された活性は低いかまたは非常に低かった。
ＮＴは未試験であることを示し、空欄も同様である。