(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）で表される化合物：
0004112001.tif 000006
式中、
Ｘは、＞Ｃ＝Ｓ，＞Ｃ＝ＮＨまたは＞Ｓ＝Ｏ基であり；
ＯＲ1は、αまたはβ配向することができて、ヒドロキシ、アルキルシリルオキシ、ジクロロメトキシカルボニルオキシ基であり、
Ｒ2は、αまたはβ配向されたヒドロキシ基か、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基（Ｃｌ3ＣＣＨ2ＯＣＯ−）、または結合している炭素原子と一緒になって、ケト基を形成し；
Ｒ3は、式（２）：
0004112001.tif 000007
で表されるイソセリン残基であり；
Ｒ4は、炭素原子１〜５個をもつ直鎖または分枝アルキルもしくはアルケニル基か、またはアリール基であり；
Ｒ5は、炭素原子１〜５個をもつアルキルもしくはアルケニル基、またはアリール基、またはｔｅｒｔ−ブトキシ基である。
【請求項２】
７，１０−ジ（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）−１４β−ヒドロキシ−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ  １，１４−イミノ炭酸エステル；
７，１０−ジ（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）−１４β−ヒドロキシ−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ  １，１４−亜硫酸エステル；
７−Ｏ−トリエチルシリル−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ  １，１４−亜硫酸エステル；
１４β−ヒドロキシ−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ  ７−Ｏ−トリエチルシリル−１，１４−チオ炭酸エステル；
１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ  ７−Ｏ−トリエチルシリル−１，１４−チオ炭酸エステル：および
７−Ｏ−トリエチルシリル−１０−デヒドロ−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ  １，１４−チオ炭酸エステル
からなる群より選ばれる10−デアセチル−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ誘導体。
【請求項３】
１３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル−アミノ−２−ヒドロキシ−３−イソブチルプロパノイル］−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ  １，１４−チオ炭酸エステル；
１３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル−アミノ−２−ヒドロキシ−３−イソブチルプロパノイル］−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ  １，１４−イミノ炭酸エステル；
１３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−カプロイル−アミノ−２−ヒドロキシ−３−イソブチルプロパノイル］−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ  １，１４−チオ炭酸エステル；
１３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−カプロイル−アミノ−２−ヒドロキシ−３−イソブチルプロパノイル］−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ  １，１４−亜硫酸エステル；
１３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−カプロイル−アミノ−２−ヒドロキシ−３−イソブテニルプロパノイル］−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ  １，１４−チオ炭酸エステル；
１３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−カプロイル−アミノ−２−ヒドロキシ−３−イソブテニルプロパノイル］−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ  １，１４−亜硫酸エステル；
１３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−カプロイル−アミノ−２−ヒドロキシ−３−クロトニルプロパノイル］−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ  １，１４−チオ炭酸エステル；
１３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−カプロイル−アミノ−２−ヒドロキシ−３−クロトニルプロパノイル］１０−デヒドロ−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ  １，１４−チオ炭酸エステル；
１３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−イソブテニル−プロパノイル］−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ  １，１４−チオ炭酸エステル；および
１３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−カプロイルアミノ−２−ヒドロキシ−３−イソブテニル−プロパノイル］−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ  １，１４−イミノ炭酸エステル
からなる群より選ばれる10−デアセチル−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ誘導体。
【請求項４】
請求項１記載の化合物の式（１）におけるＲ1が水素原子であり、そしてＲ2がヒドロキシ基である化合物の製造方法であって、
ｉ）１０−デアセチル−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩを、７−および１０−位におけるヒドロキシルを、それぞれ保護した後、
ａ）ピリジン中チオホスゲンと反応させて、対応する１，１４−チオ炭酸エステルを形成させるか、あるいは、
ｂ）第３級塩基の存在下、塩化チオニルと反応させて、対応する１，１４−亜硫酸エステルを形成させるか、あるいは、
ｃ）ブチルリチウムおよび臭化ジシアンと反応させて、対応するイミノ炭酸エステルを形成させる工程；
ｉｉ）得られる中間体を、活性化されたイソセリンにより１３位においてエステル化する工程；そして
ｉｉｉ）最後に、ヒドロキシ基を脱保護する工程を含んでなる、上記方法。
【請求項５】
請求項４記載の方法であって、１３位におけるエステル化が、式（３）：
0004112001.tif 000008
［式中、Ｒ4は、炭素原子１〜５個をもつ直鎖または分枝アルキルもしくはアルケニル基か、またはアリール基であり；
Ｒ5は、炭素原子１〜５個をもつアルキルもしくはアルケニル基、またはアリール基、またはｔｅｒｔ−ブトキシ基である］の活性化されたイソセリンによるか、または１，３−ブロモアセトン、ヘキサクロロアセトン、クロラール、ｐ−メトキシ−もしくはｏ，ｐ−ジメトキシベンズアルデヒドとの対応するケタールにより実施される、上記方法。
【請求項６】
１種以上の請求項１に記載の式（１）化合物を含有する、心毒性を低下された抗腫瘍用医薬組成物。
【請求項７】
心毒性を低下された抗腫瘍用医薬組成物の製造のための請求項１に記載の式（１）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
１０−デアセチル−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ誘導体類、それらの製造方法およびそれらを含む製剤
本発明は、式１の１０−デアセチル−１４β−ヒドロキシバッカチン（ｈｙｄｒｏｘｙｂａｃｃａｔｉｎｅ）ＩＩＩに関する。
0004112001.tif 000002
式中、
Ｘは、＞Ｃ＝Ｓ，＞Ｃ＝ＮＨまたは＞Ｓ＝Ｏ基であり；
ＯＲ1は、αまたはβ配向することができて、ヒドロキシ、アルキルシリルオキシ（好ましくはトリエチルシリルオキシ、Ｏ−ＴＥＳ）、ジクロロメトキシカルボニル基であり、
Ｒ2は、αまたはβ配向されたヒドロキシ基か、Ｔｒｏｃ基［２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基（＝Ｃｌ3ＣＣＨ2ＯＣＯ−）］であるか、または結合している炭素原子と一緒になって、それはケト基を形成し；
Ｒ3は、式２：
0004112001.tif 000003
Ｒ4は、炭素原子１〜５個をもつ直鎖または分枝アルキルもしくはアルケニル基か、またはアリール基であり；
Ｒ5は、炭素原子１〜５個をもつアルキルもしくはアルケニル基、またはアリール基、またはｔｅｒｔ−ブトキシ基である、
のイソセリン残基である。
パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）（タキソール（ｔａｘｏｌ））、それ自体既に周知であって、種々の形態のヒトの腫瘍に対して抗がん形成活性をもつイチイ属（Ｔａｘｕｓ）の植物から抽出されたジテルペノイドである。その臨床使用は、まだ、若干の弱点、例えば心毒性およびその投与を複雑にする水への低い溶解度を伴う。さらに、パクリタキセルは、耐性を速やかに誘導する。これらの理由により、親分子と較べて悪影響をより少なくさせる新規パクリタキセル同族体を合成することを目的として、ここ数年、研究が続けられてきた。
一般に、ＷＯ94/22856は、Ｃ1およびＣ14の置換基が、環状構造を形成するように結合することができる本化合物に類似の化合物を記載している。J.Med.Chem.1994,37:1408-1410は、１４β  ＯＨ−デアセチルバッカチン−１，１４−炭酸エステルを記載し−Biorganic & Medicinal Chemistry Letters,Vol.4 No.13:1571-1576は、１４β  ヒドロキシ−ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）−１，１４−アセトニドの製造を記載しているが、一方、同じ雑誌の1565-1570ページには、Ｃ1およびＣ14ヒドロキシルに結合したオルトギ酸エステルを担持している中間体の合成を開示している。
Tetrahedron Letters Vol 5 NO.１３、3063-3064ページおよびTetrahedron Letters Vol 35 NO 15 2349-2352ページは、ドセタキセル合成のための２方法を開示している。
欧州特許出願公開第559019号は、１４−β−ヒドロキシ−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ誘導体を記載している。
上記の式１をもつ化合物が、顕著な細胞毒と抗腫瘍活性をもつことに加えて、前記パクリタキセルの弱点をもたないことが、ここに発見された。
本発明によれば、式１の化合物は、１０−デアセチル−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩから出発する半合成によって得られるが、１０−デアセチル−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩは、７−および１０−位におけるヒドロキシルの保護の上に、ａ）ピリジン中チオホスゲンと反応されて、対応する１，１４−チオ炭酸エステル（１，Ｘ＝  ＞Ｃ＝Ｓをもつ）を得るか、あるいは、ｂ）第３級塩基の存在下塩化チオニルと反応される（この場合は、１，１４−亜硫酸エステルが得られるであろう）（１，Ｘ＝  ＞Ｓ＝Ｏをもつ）か、あるいは、ｃ）臭化ジシアンと反応（１−および１４−位のヒドロキシルの対応するリチウムアルコキシドへの転化後）されてイミノ炭酸エステル（１，Ｘ＝  ＞Ｃ＝ＮＨをもつ）を得る。操作の詳細は、実施例において報告されるであろうが、もちろん当業者は、その方法を実施する場合、本来の発明の範囲を逸脱することなしに、周知の変法を使用するであろう。
得られるチオ炭酸エステル、亜硫酸エステルおよびイミノ炭酸エステルは、パクリタキセルおよびその同族体の半合成に関する文献に報告された方法によって、式２の適切に活性化されたイソセリン鎖によりＣ13のヒドロキシルにおいてエステル化される（例えば、欧州特許出願公開第400,971号；Fr.Dem.86,10400;E.Didier et al.Tetrahedron Letters 35,2349(1994);E.Didier et al.,ibid.35,3063(1994)、参照）。好ましくは、イソセリン鎖は、式３：
0004112001.tif 000004
［式中、Ｒ4およびＲ5は、前記意味をもつ］に対応するオキサゾリンジカルボン酸活性化型において使用される。
あるいはまた、このシントンに対して、ケタール化するアセトンが、１，３−ブロモアセトン、ヘキサクロロアセトン、クロラールもしくは芳香族アルデヒド、好ましくはｐ−メトキシベンズアルデヒドもしくはｏ，ｐ−ジメトキシベンズアルデヒドによって置換されてもよい同族化合物が使用できる。タキサン（ｔａｘａｎｅ）シントンをもつオキサゾリジンカルボン酸のエステル化、そして続く保護基の除去は、パクリタキセルおよびその同族体の合成に関する文献に記載されたように実施される。
Ｒ2がＣ10とともにケト基を形成する場合の式１の化合物は、１４β−ヒドロキシ−１０−デヒドロバッカチンＩＩＩから出発して同様にして得ることができる。
式１の化合物の中で、特に活性があるのは、１３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−イソブチル−プロパノイル］−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ  １，１４−チオ炭酸エステル（５）、１３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−イソブテニル−プロパノイル］−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ  １，１４−チオ炭酸エステル（６）、１３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−カプロイルアミノ−２−ヒドロキシ−３−イソブテニル−プロパノイル］−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ  １，１４−チオ炭酸エステルＩＩＩ（７）であることが証明され、そして水における異なる溶解度をもつものは、１，１４ヒドロキシルにおいて置換基として＞Ｃ＝ＮＨ基もしくは＞Ｓ＝Ｏ基をもつ同族誘導体であることが証明された。化合物１３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−カプロイルアミノ−２−ヒドロキシ−３−イソブテニル−プロパノイル］−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ  １，１４−イミノ炭酸エステル（８）および１３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−カプロイルアミノ−２−ヒドロキシ−３−イソブテニル−プロパノイル］−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ  １，１４−亜硫酸エステル（９）は、活性と許容性の両項目において、先行技術の化合物に較べて優位性を示した。
パクリタキセルと較べられた化合物５，８および９の細胞毒性が、例として次の表に報告される。
0004112001.tif 000005
基本条件：基礎培地＝ＲＰＭＩ  １６４０＋２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ＋２ｍＭ  Ｌ−グルタミン。
式１の化合物の化合物は、他の抗腫瘍物質、例えばアドリアマイシンもしくはシス−プラチナに対して耐性な細胞系において、パクリタキセルに較べて驚くべき優位性を示す。パクリタキセルとこれらの生成物の差異は、イン・ビボのモデル、例えば、ヒト腫瘍を移植された無胸腺ヌードマウスにおいて、一層明白である。本発明の生成物は、生成物の非経口および経口投与に適切な医薬製剤中に組み入れることができる。静脈内投与では、クレモホルムＬとエタノールの混合物、天然または合成ホスファチジルコリンを用いて製造されるポリソルベートもしくはリポソーム製剤、またはコレステロール存在下の天然リン脂質混合物が、主として使用され、さらにまた粒子サイズ３００ｎｍ以下の微粒化合物による製剤も使用される。化合物は、濃度範囲３０〜５００ｍｇ／ｍ2においてヒトに対して投与される。
以下に報告される実施例は、本発明をさらに具体的に説明した。
実施例１  ７，１０−ジＴｒｏｃ−１４β−ヒドロキシ−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ  １，１４−イミノ炭酸エステルの製造
テトラヒドロフラン５ｍｌ中７，１０−ジＴｒｏｃ−１４β−ヒドロキシ−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ（米国特許第5,254,591号にしたがって製造）２０５ｍｇ溶液に、０℃においてｎ−ヘキサン中１．６Ｍブチル−リチウム溶液３３６μｌを添加し、続いて、臭化ジシアン４５．６ｍｇを添加する。０℃で１０分間撹拌後、反応混合液を、室温で撹拌しつつ２０分間放置し、その間に反応生成物が消失する；反応混合液を、塩化メチレンの存在下ＮａＨＣＯ3飽和溶液で処理する。有機相を、冷水で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4上で乾燥後、濃縮する。残渣を、クロロホルム／アセトン３：１混合液を用いて目的の化合物を溶出するシリカゲルカラムを通して精製する。イミノ炭酸エステル１４０ｍｇを得る。
実施例２  ７，１０−ジＴｒｏｃ−１４β−ヒドロキシ−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ  １，１４−亜硫酸エステルの製造
塩化メチレン１．５ｍｌ中７，１０−ジＴｒｏｃ−１４β−ヒドロキシデアセチルバッカチンＩＩＩ  １００ｍｇ溶液に、トリエチルアミン６３μｌ（４６ｍｇ）を、続いて、塩化メチレン２００μｌ中に希釈されたＳＯＣｌ2  １２μｌ（１９．６ｍｇ）を添加する；反応混合液を０℃で１０分間撹拌し、次いで、１０倍量の塩化メチレンで希釈し、そして氷の存在下で水とともに振盪して、中性になるまで徹底的に洗浄する。
有機相を、濃縮乾固し、そして残渣を、ヘキサン／酢酸エチル１：１混合液を用いて反応生成物を溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーを行う。環状亜硫酸エステル７４ｍｇを得るが、それは、硫黄原子におけるジアステレオマーの混合物である。
実施例３  ７−Ｏ−Ｔｅｓ−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ  １，１４−亜硫酸エステルの製造
塩化メチレン１．５ｍｌ中７−Ｏ−Ｔｅｓ−１４β−ヒドロキシ−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ（米国特許第5,264,591号）１００ｍｇ溶液に、トリエチルアミン６３μｌ（４６ｍｇ）を、続いて、塩化メチレン２００μｌ中に希釈されたＳＯＣｌ2  １２μｌ（１９．６ｍｇ）を添加する；反応混合液を０℃で１０分間撹拌し、次いで、１０倍量の塩化メチレンで希釈し、そして氷の存在下で水とともに振盪して、中性になるまで徹底的に洗浄する。
有機相を、濃縮乾固し、そして残渣を、塩化メチレン／メタノール９５：５混合液を用いて反応生成物を溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーを行う。７−Ｏ−Ｔｅｓ−１４β−ヒドロキシ−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ環状亜硫酸エステル８１ｍｇを得るが、それは、硫黄原子におけるジアステレオマーの混合物である。
反応生成物５０ｍｇを無水ピリジン１ｍｌ中に溶解し、そして０℃で強い撹拌下、塩化アセチル３０μｌを添加する。０℃で５時間後、反応混合液を水１０ｍｌ中に注入し、そして直ちに、酢酸エチル各１０ｍｌで３回抽出する。有機相を希ＨＣｌで洗浄してピリジンを除き、そして最後に、ＮａＣｌ飽和溶液で中性になるまで洗浄する；有機相を乾燥し、そして濃縮乾固する。１４β−ヒドロキシ−バッカチンＩＩＩ  ７−Ｏ−Ｔｅｓ−１，１４−亜硫酸エステル４６ｍｇを得る。
実施例４  １４β−ヒドロキシ−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ  ７−Ｏ−Ｔｅｓ−１，１４−チオ炭酸エステルの製造
ａ）塩化メチレン２５ｍｌ中１４β−ヒドロキシ−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ  ２．８ｇの懸濁液に、無水ピリジン８．３ｍｇを添加する；得られる溶液を、−１５℃に冷却し、そして１．９Ｍチオホスゲン溶液２６．６ｍｌを、窒素雰囲気下で撹拌しつつ、１０分間に滴下する。沈殿が形成する；ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル７：３）によってチェックした後、反応混合液を、ＮａＨＣＯ3溶液で処理して、ホスゲンを完全に分解する。水で希釈後、混合液を塩化メチレンで抽出する。黄色がかった有機相を、希ＨＣｌで洗浄し、次に水で中性になるまで洗浄する。有機相を、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、濃縮乾固する。１４β−ヒドロキシ−１０−デアセチル−バッカチンＩＩＩ  １，１４−チオ炭酸エステル２．７ｇを得る。
ｂ）１４β−ヒドロキシ−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ  １，１４−チオ炭酸エステル５００ｍｇを、ＤＭＦ５ｍｌ中に溶解し、そしてＴｅｓ−クロリド２８７μｌとイミダゾール１１６ｍｇで処理し、撹拌下でシリル化剤を滴下する。２時間後、反応混合液に、セライトを添加し、そして氷上に注ぐ。沈殿を、水で徹底的に洗浄した後、ヘキサンで洗浄して、シラノールを除去し、次いで、塩化メチレンで抽出する。有機相の濃縮によって、１４β−ヒドロキシ−１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ  ７−Ｏ−Ｔｅｓ−１，１４−チオ炭酸エステルを得るが、それは、続いての反応には十分な純度を有する。あるいはまた、残渣を、ヘキサン／酢酸エチル１：１混合液を用いて溶出するシリカゲル１０ｇでのクロマトグラフィーを行う。生成物４９０ｍｇを得る、Ｍ+ａ  ｍ／ｚ  ６０２。
実施例５  １４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ  ７−Ｏ−Ｔｅｓ−１，１４−チオ炭酸エステルの製造
１４β−ヒドロキシ−１０−デアセチル−バッカチンＩＩＩ  ７−Ｏ−Ｔｅｓ−１，１４−チオ炭酸エステル５００ｍｇを無水ピリジン１０ｍｌ中に溶解し、そして０℃で強い撹拌下、塩化アセチル２００μｌを添加する。０℃で５時間後、反応混合液を水１００ｍｌ中に注入し、そして直ちに、酢酸エチル各５０ｍｌで３回抽出する。有機相を希ＨＣｌで洗浄してピリジンを除き、そして最後に、ＮａＣｌ飽和溶液で中性になるまで洗浄する；有機相を乾燥し、そして濃縮乾固する。１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ  ７−Ｏ−Ｔｅｓ−１，１４−チオ炭酸エステル５０１ｍｇを得る。
実施例６  １３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−２−ヒドロキシ−３−イソブチル−プロパノイル］−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ  １，１４−チオ炭酸エステルの製造
７−Ｏ−トリエチルシリル−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ  １，１４−チオ炭酸エステル０．５ｇをトルエン６０ｍｌ中に溶解する。その溶液に、（４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４−イソブチル−５−オキサゾリジン−カルボン酸８００ｍｇ、シクロヘキシルカルボジイミド４００ｍｇおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン４０ｍｇを添加する。反応混合液を、８０℃で２時間保ち、次いで、濾過し、水で洗浄する；次に、有機相を、濃縮乾固する。残渣を、１０℃においてＨ2ＳＯ4０．１％を含有するメタノールで処理する。メタノール溶液を、水で希釈し、そして生成物を、酢酸エチルで抽出する；有機相を濃縮乾固し、そして残渣を、アセトン／ヘキサン４：６を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーを行う。５の５８０ｍｇを得る、Ｍ+ａ  ｍ／ｚ  ８８７。
実施例７  １３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−２−ヒドロキシ−３−イソブチル−プロパノイル］−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ  １，１４−イミノ炭酸エステルの製造
７，１０−ｏｆ−Ｔｒｏｃ−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ  １，１４−イミノ炭酸エステル０．７ｇをトルエン８０ｍｌ中に溶解する。その溶液に、（４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチル−４−イソブチル−５−オキサゾリジン−カルボン酸７５０ｍｇ、シクロヘキシルカルボジイミド４００ｍｇおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン４０ｍｇを添加する。反応混合液を、８０℃で２時間保つ。反応混合液を濾過し、水で洗浄し、次いで、有機相を濃縮乾固する。残渣を、１０℃においてＨ2ＳＯ4０．１％を含有するメタノールで処理する；水で部分希釈し、酢酸でさらに酸性化した後、その溶液を、Ｚｎで処理してＴｒｏｃを除去する。メタノール水溶液を水で希釈し、そして生成物を、酢酸エチルで抽出する；有機相を濃縮乾固し、そして残渣を、アセトン／ヘキサン４：６を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーを行う。生成物４８０ｍｇを得る、Ｍ+ａ  ｍ／ｚ  ８４１。
実施例８  １３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−カプロイル−アミノ−２−ヒドロキシ−３−イソブチル−プロパノイル］−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ  １，１４−チオ炭酸エステルの製造
７−Ｏ−トリエチルシリル−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ  １，１４−チオ炭酸エステル０．５ｇをトルエン６０ｍｌ中に溶解する。その溶液に、（４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（カプロイル）−２，２−ジメチル−４−イソブチル−５−オキサゾリジン−カルボン酸７５０ｍｇ、シクロヘキシルカルボジイミド４００ｍｇおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン４０ｍｇを添加する。反応混合液を、８０℃で２時間保ち、濾過し、水で洗浄し、次いで、有機相を、濃縮乾固する。残渣を、１０℃においてＨ2ＳＯ4０．１％を含有するメタノールで処理する。メタノール溶液を、水で希釈し、そして生成物を、酢酸エチルで抽出する；有機相を濃縮乾固し、そして残渣を、アセトン／ヘキサン４：６を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーを行う。目的の生成物５０２ｍｇを得る。
実施例９  １３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−カプロイル−アミノ−２−ヒドロキシ−３−イソブチル−プロパノイル］−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ  １，１４−亜硫酸エステルの製造
７−Ｏ−トリエチルシリル−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ  １，１４−亜硫酸エステル０．５ｇをトルエン６０ｍｌ中に溶解する。その溶液に、（４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（カプロイル）−２，２−ジメチル−４−イソブチル−５−オキサゾリジン−カルボン酸７５０ｍｇ、シクロヘキシルカルボジイミド４００ｍｇおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン４０ｍｇを添加する。反応混合液を、８０℃で２時間保ち、濾過し、水で洗浄し、次いで、有機相を、濃縮乾固する。残渣を、１０℃においてＨ2ＳＯ4０．１％を含有するメタノールで処理する。メタノール溶液を、水で希釈し、そして生成物を、酢酸エチルで抽出する；有機相を濃縮乾固し、そして残渣を、アセトン／ヘキサン４：６を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーを行う。目的の生成物５０２ｍｇを得る。
実施例１０  １３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−カプロイル−アミノ−２−ヒドロキシ−３−イソブテニル−プロパノイル］−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ  １，１４−チオ炭酸エステルの製造
７−Ｏ−トリエチルシリル−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ  １，１４−チオ炭酸エステル０．５ｇをトルエン６０ｍｌ中に溶解する。その溶液に、（４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（カプロイル）−２，２−ジメチル−４−イソブテニル−５−オキサゾリジン−カルボン酸７５０ｍｇ、シクロヘキシルカルボジイミド４００ｍｇおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン４０ｍｇを添加する。反応混合液を、８０℃で２時間保つ。反応混合液を濾過し、水で洗浄し、次いで、有機相を、濃縮乾固する。残渣を、１０℃において、Ｈ2ＳＯ4０．１％を含有するメタノールで処理する。メタノール溶液を、水で希釈し、そして生成物を、酢酸エチルで抽出する；有機相を濃縮乾固し、そして残渣を、アセトン／ヘキサン３：７を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーを行う。目的の生成物４４５ｍｇを得る。
実施例１１  １３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−カプロイル−アミノ−２−ヒドロキシ−３−イソブテニル−プロパノイル］−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ  １，１４−亜硫酸エステルの製造
７−Ｏ−トリエチルシリル−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ  １，１４−亜硫酸エステル０．５ｇをトルエン６０ｍｌ中に溶解する。その溶液に、（４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（カプロイル）−２，２−ジメチル−４−イソブテニル−５−オキサゾリジン−カルボン酸７５０ｍｇ、シクロヘキシルカルボジイミド４００ｍｇおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン４０ｍｇを添加する。反応混合液を、８０℃で２時間保つ。反応混合液を濾過し、水で洗浄し、次いで、有機相を濃縮乾固する。残渣を、１０℃において、Ｈ2ＳＯ4０．１％を含有するメタノールで処理する。メタノール溶液を、水で希釈し、そして生成物を、酢酸エチルで抽出する；有機相を濃縮乾固し、そして残渣を、アセトン／ヘキサン７：３を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーを行う。目的の生成物４９５ｍｇを得る。
実施例１２  １３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−カプロイル−アミノ−２−ヒドロキシ−３−クロトニル−プロパノイル］−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ  １，１４−チオ炭酸エステルの製造
７−Ｏ−トリエチルシリル−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ  １，１４−チオ炭酸エステル０．５ｇをトルエン６０ｍｌ中に溶解する。その溶液に、（４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（カプロイル）−２，２−ジメチル−４−クロトニル−５−オキサゾリジン−カルボン酸７６０ｍｇ、シクロヘキシルカルボジイミド４００ｍｇおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン４０ｍｇを添加する。反応混合液を、８０℃で２時間保つ。反応混合液を濾過し、水で洗浄し、次いで、有機相を濃縮乾固する。残渣を、１０℃において、Ｈ2ＳＯ4０．１％を含有するメタノールで処理する。メタノール溶液を水で希釈し、そして生成物を、酢酸エチルで抽出する；有機相を濃縮乾固し、そして残渣を、アセトン／ヘキサン２：８を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーを行う。目的の生成物４３０ｍｇを得る。
実施例１３  ７−Ｏ−Ｔｅｓ−１０−デヒドロ−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ  １，１４−チオ炭酸エステルの製造
ａ）１４β−ヒドロキシ−１０−デヒドロバッカチンＩＩＩ
１０−デアセチル−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ  １０ｇを、メタノール３５０ｍｌ中に懸濁し、そしてＣｕ（ＯＡｃ）2６５ｇを添加する。その懸濁液を、室温で１２０時間撹拌する。その塩を濾別し、溶液を蒸発乾固し、そして残渣を、ヘキサン／酢酸エチル６：４混合液を用いて溶出するシリカゲル１００ｇでのクロマトグラフィーを行う。リグロインから結晶化した後、６の９．３ｇを得る、Ｍ+ａ  ｍ／ｚ  ５５８。
ｂ）表題の化合物
１４β−ヒドロキシ−１０−デヒドロバッカチンＩＩＩ０．５ｇを、実施例４ａ）の工程にしたがって処理する。目的の生成物３５０ｍｇを得る。
実施例１４  １３−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−カプロイル−アミノ−２−ヒドロキシ−３−クロトニル−プロパノイル］１０−デヒドロ−１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ  １，１４−チオ炭酸エステルの製造
７−Ｏ−トリエチルシリル−１０−デヒドロー１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ  １，１４−チオ炭酸エステル０．５ｇを、トルエン６０ｍｌ中に溶解する。その溶液に、（４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（カプロイル）−２，２−ジメチル−４−クロトニル−５−オキサゾリジン−カルボン酸７６０ｍｇ、シクロヘキシルカルボジイミド４００ｍｇおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン４０ｍｇを添加する。反応混合液を、８０℃で２時間保つ。反応混合液を濾過し、水で洗浄し、次いで、有機相を濃縮乾固する。残渣を、１０℃において、Ｈ2ＳＯ4０．１％を含有するメタノールで処理する。メタノール溶液を水で希釈し、そして生成物を、酢酸エチルで抽出する；有機相を濃縮乾固し、そして残渣を、アセトン／ヘキサン２：８を用いて溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーを行う。目的の生成物４３０ｍｇを得る。