(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）で表される化合物、又はその医薬的に許容される塩である化合物。
【化１】
0004184378.tif 000054
（式中、R1、R2は、C1-3アルキル基を示し、Dは、-CONH-又は-CO-を示し、nは1又は2を示し、Aは一般式（II）又は一般式（III）で表される6-5系のニ環式複素環基を示す。）
【化２】
0004184378.tif 000055
（式中、xは0〜2の整数を示し、R7、R8、R9、R10は、同時にあるいは別々に、1)水素原子、2) ハロゲン原子、3) ヒドロキシ基、4) トリフルオロメチル基、5) ヒドロキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、又は6) C1-6アルコキシ基を示す。）
【化３】
0004184378.tif 000056
（式中、
【化４】
0004184378.tif 000057
は単結合又は二重結合を示し、y、z、v、wの内1〜3個が窒素原子、残りが炭素原子であり、R11、R12、R13は、環上のいずれの水素原子に置換していてもよく、同時にあるいは別々に、1)水素原子、2) ヒドロキシ基、3) トリフルオロメチル基、4) トリフルオロアセチル基、5) ハロゲン原子、オキソ基、フェニル基、-OR14、若しくは-OCOR17から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、6)C1-6アルコキシ基、又は 7) C6-10アリール基を示す。R14は、水素原子、C1-6アルキル基、又はベンジル基を示し、R17は、C1-6アルキル基を示す。）
【請求項２】
一般式（I）中の、R1、R2がメチル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
一般式(I)中のDが-CO-であり、Aが一般式（II）で表される6-5系のニ環式複素環基である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
一般式(I)中のDが-CONH-であり、Aが一般式（III）で表される6-5系のニ環式複素環基である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
式（III）中のyが窒素原子、z、v、wが炭素原子である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
v、w、yが窒素原子、zが炭素原子である、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれかに記載の化合物を有効成分とする、ジペプチジルペプチダーゼIV活性の阻害剤。
【請求項８】
糖尿病の治療のための、請求項７に記載のジペプチジルペプチダーゼIV活性の阻害剤。
【請求項９】
請求項１〜６のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れたジペプチジルペプチダーゼIV（以下DPP-IVと略す）の阻害作用を有し、2型糖尿病の治療又は予防、これに付随する合併症の治療又は予防、あるいはその他のDPP-IVが関与する病態の治療に有用な化合物又はその医薬的に許容される塩である化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
DPP-IVは、ポリペプチド鎖のN末端から、Xaa-Pro又はXaa-Ala（Xaaはいかなるアミノ酸であってもよい）のジペプチドを特異的に加水分解するセリンプロテアーゼの1種である。DPP-IV（CD26とも称される）の生体内での役割、疾患との関係については、完全には解明されていないが、種々の報告がある。中でも、グルカゴン様ペプチド1（以下GLP-1と略す）の不活性化に関与する酵素としての役割が最近注目されている。
GLP-1は、単独ではインスリン分泌を誘導せずに、糖により引き起こされたインスリン分泌を強める働きをもつペプチドホルモンである。したがって、低血糖の危険性が低く、血糖の濃度に応じたインスリン分泌促進が期待できる。また、GLP-1が摂食抑制作用を有することを示唆する報告もある。しかし、GLP-1はDPP-IVにより速やかに分解されてしまうため、GLP-1そのものを薬剤とすることは難しい。そこで、GLP-1のペプチドアナログが検討されているが、いずれも注射剤等で経口製剤ではない。
【０００３】
そこで考えられたのが、分解酵素であるDPP-IVを阻害することにより、GLP-1の分解を抑え、GLP-1の作用を強めることである。これは、DPP-IV阻害剤を経口投与することにより、GLP-1の体液中濃度を維持し、そのGLP-1の作用により、糖尿病等、特に2型糖尿病の予防又は治療を行なうものである。このような治療法はまた、損なわれた耐糖能によって誘発もしくは増悪されるその他の疾患、例えば、過血糖（食後過血糖）、高インスリン血症、糖尿病合併症（腎障害、神経障害等）、脂質代謝異常、肥満等の予防又は治療における効果も期待されている。さらにGLP-1が摂食抑制作用を増強することにより改善が見込まれる疾患、例えば、過食、肥満等の予防又は治療における効果も期待される。
一方、DPP-IVの作用としては、他に、神経ペプチドの分解、T細胞の活性化、転移性腫瘍細胞の内皮への接着、HIVウイルスのリンパ球への侵入等が報告されている。また、DPP-IVに関する知見としては、リウマチ患者における末梢血T細胞のDPP-IV陽性率の上昇や、腎炎患者の尿中でDPP-IV活性が高い事が知られている。よって、DPP-IVを阻害する物質には、自己免疫疾患（例えば、関節炎、慢性間接リウマチ）、骨粗鬆症、後天性免疫不全症候群（AIDS）、移植臓器・組織の拒絶反応等に対しての予防又は治療効果も期待されている。
【０００４】
DPP-IV阻害薬に関する特許の出願も既になされている。WO02/51836、WO01/96295、US20020193390 、US6011155及び、特表平9-509921号には、2-シアノピロリジン誘導体が、WO97/40832には、アミノアシルチアゾリジド誘導体が開示されている。また、Annual Report in Medicinal Chemistry第36巻,第191-200頁,2001年には、上記化合物群のほか、ペプチド誘導体として、アミノアシルピロリジド誘導体、ジペプチドフォスフォネート誘導体、ジペプチド硼酸誘導体、テトラヒドロイソキノリン誘導体、環状ペプチド誘導体、又、非ペプチド誘導体としてN-フェニルフタルイミド誘導体、N-フェニルホモフタルイミド誘導体、イソキノリン誘導体が報告されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
現在までに多くのDPP-IV阻害薬が報告されているが、いずれの化合物も、阻害活性、安定性、安全性の面で十分とはいえず、医薬品として満足できるものではない。したがって、DPP-IV阻害作用による治療又は予防効果を有し、医薬品として十分に満足できる化合物の開発が望まれている。
本発明者らは、上記の点に鑑み新規DPP-IV阻害薬の開発を目的として鋭意検討を行った。その結果、本発明者らは、側鎖に適度な疎水性のニ環式環、特にニ環式複素環基を有した下記一般式で表される化合物が強力なDPP-IV阻害活性を有することを見出し、さらにその安定性を高める方向で化合物展開して本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
すなわち、本発明によれば、以下の式
【化１】
0004184378.tif 000002
（式中、R1、R2は、同時にあるいは別々に、水素原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基、又は-COOR5を示すか、或いは、R1とR2と付け根の炭素原子とで3〜6員のシクロアルキル基を示し、尚、R5は、水素原子、又は置換されていてもよいC1-6アルキル基を示し、R3は、水素原子、又は置換されていてもよいC6-10アリール基を示し、R4は、水素原子、又はシアノ基を示し、Dは、-CONR6-、-CO-、又は-NR6CO-を、R6は、水素原子、又は置換されていてもよいC1-6アルキル基を示し、Eは、-(CH2)m-（mは1〜3の整数）、-CH2OCH2-、又は-SCH2-を示し、nは、0〜3の整数を示し、Aは、置換されていてもよいニ環式複素環基、又はニ環式炭化水素基を示す。）で表される化合物、またはその医薬的に許容される塩である化合物が提供され、これらの化合物は、本明細書中で以後“本発明化合物”と呼ぶ。
本発明はまた、前記本発明化合物を有効成分とするDPP-IV阻害剤をも提供する。当該DPP-IV阻害剤は、DPP-IV活性の阻害により病態の改善が見込まれる疾患、例えば、糖尿病（特に２型糖尿病）、糖尿病合併症等の予防又は治療剤となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明のDPP-IV阻害剤について、以下に更に詳細に説明する。本発明化合物は、次式、
【化２】
0004184378.tif 000003
（式中、R1、R2は、同時にあるいは別々に、水素原子、置換されていてもよいC1-6アルキル基、又は-COOR5を示すか、或いは、R1とR2と付け根の炭素原子とで3〜6員のシクロアルキル基を示し、尚、R5は、水素原子、又は置換されていてもよいC1-6アルキル基を示し、R3は、水素原子、又は置換されていてもよいC6-10アリール基を示し、R4は、水素原子、又はシアノ基を示し、Dは、-CONR6-、-CO-、又は-NR6CO-を、R6は、水素原子、又は置換されていてもよいC1-6アルキル基を示し、Eは、-(CH2)m-（mは1〜3の整数）、-CH2OCH2-、又は-SCH2-を示し、nは、0〜3の整数を示し、Aは、置換されていてもよいニ環式複素環基、又はニ環式炭化水素基を示す。）で表される化合物、またはその医薬的に許容される塩である。以下に、本明細書中で使用されている各記号について、更に詳細に説明する。
【０００８】
置換されていてもよいC1-6アルキル基とは、C1-6アルキル基の任意の（「任意の」とは、複数の場合も含む。以後同じ。）水素原子がハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子）、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、フェニル基、-OR14、-NR15R16、-OCOR17、NHCOR18、-NHS(O2)R19、-S(O2)NR20R21（ここでR14、R17、R18、R19は、水素原子、C1-6アルキル基、フェニル基、又はベンジル基を、R15、R16、R20、R21は、同時にあるいは別々に、水素原子、C1-6アルキル基、又はフェニル基を示すか、R15とR16、又はR20とR21とで3〜6員の脂環式環を形成していてもよい）等により置換されていてもよいことを意味する。C1-6アルキル基として具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、シクロブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、t-ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル基等の直鎖又は分枝鎖状あるいは環状アルキル基が挙げられる。これらの中でも、C1-3アルキル基が好ましい。
【０００９】
置換されていてもよいC1-6アルコキシ基とは、C1-6アルコキシ基の任意の水素原子がハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子）、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、フェニル基、-OR14、-NR15R16、-OCOR17、NHCOR18、-NHS(O2)R19、-S(O2)NR20R21（ここでR14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21は、前記に同じ）等により置換されていてもよいことを意味する。C1-6アルコキシ基として具体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシ、シクロブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、t-ペンチルオキシ、シクロペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロヘキシルオキシ基等の直鎖、又は分枝鎖状、あるいは環状アルコキシ基が挙げられる。これらの中でも、C1-3アルコキシ基が好ましい。
【００１０】
置換されていてもよいC6-10アリール基とは、アリール基の環上の任意の水素原子がC1-6アルキル基、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子）、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、フェニル基、-OR14、-NR15R16、-OCOR17、NHCOR18、-NHS(O2)R19、-S(O2)NR20R21（ここでR14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21は、前記に同じ）等により置換されていることを意味する。アリール基としては、好ましくはフェニル、ナフチル、又は、6員環と、5、6、又は7員環が縮合したニ環式基で少なくともひとつの環が芳香環であるもの（例えばインダニル等）が挙げられる。
【００１１】
置換されていてもよいニ環式複素環基とは、ニ環式複素環基の環上の任意の水素原子が置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子）、オキソ基、ニトロ基、シアノ基、フェニル基、-OR14、-NR15R16、-OCOR17、NHCOR18、-NHS(O2)R19、-S(O2)NR20R21（ここでR14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21は、前記に同じ）等により置換されていることを意味する。ニ環式複素環基としては、好ましくは炭素及び1〜4個のヘテロ原子（酸素、窒素、硫黄原子）を有する6員環と、5、6、又は7員環とが縮合したニ環式複素環基、特にベンズ誘導体、ピリジル誘導体、ピリミジル誘導体が挙げられる。例えば、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、トリアゾロピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、クロメニル、ピリドピリミジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロプリニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾジオキサニル、イソインドリニル、インダゾリル、ピロロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロピリドアゼピニル等が挙げられる。
【００１２】
置換されていてもよいニ環式炭化水素基とは、ニ環式炭化水素基上の任意の水素原子が、前述のニ環式複素環の場合と同様の置換基で置換されていてもよいことを意味する。例えば、ペンタレニル、インダニル、インデニル、ナフタレニル、テトラヒドロベンゾシクロヘプテニル、テトラヒドロナフタレニル等が挙げられる。
以下に、本発明化合物の中で、特に好ましい化合物について、更に詳細に説明する。
まず、R1、R2は、C1-6アルキル基が好ましく、更に好ましくはC1-3アルキル基であり、中でも、共にメチル基である化合物が化合物の安定性の面で特に好ましい。また、R3は水素原子が好ましく、R4 はDPP-IV阻害活性の面からシアノ基が好ましい。更に、Aは、窒素、酸素、硫黄原子のうち少なくとも1つのヘテロ原子を含む、置換されていてもよい6-5, 6-6, 6-7系のニ環式複素環基が好ましく、中でも、1〜3個の窒素原子を含む、置換されてもよい6-5系のニ環式複素環基が最適である。また更に、Dは-CONH-又は-CO-が好ましく、Eは-CH2CH2-が好ましく、ｎは1又は2が好ましい。
【００１３】
次に、一般式(I)中の前記好ましい化合物において、Aについて、特に好ましいニ環式複素環基を更に詳細に説明する。
その１つのグループは、一般式(I)中のDが-CO-の場合で、Aが下式
【化３】
0004184378.tif 000004
（式中、xは、0〜2の整数を示し、R7、R8、R9、R10は、同時にあるいは別々に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、置換されていてもよいC1-6アルキル基、又は、置換されていてもよいC1-6アルコキシ基を示す。）で表される6-5系のニ環式の脂環式複素環基である。中でも、xが1である場合、即ちジヒドロイソインドールが、活性、吸収性、安全性、化合物の安定性の面で好適である。
【００１４】
また、別のグループは、一般式(I)中のDが-CONH-の場合で、Aが下式
【化４】
0004184378.tif 000005
（式中、
【化５】
0004184378.tif 000006
は単結合又は二重結合を示し、y、z、v、wの少なくとも1つは酸素、窒素、硫黄原子のいずれかであり、R11、R12、R13は、環上のいずれの水素原子に置換していてもよく、同時にあるいは別々に、水素原子、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロアセチル基、オキソ基、置換されていてもよいC1-6アルキル基、置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、又は置換されていてもよいC6-10アリール基を示す。）で表される6-5系のニ環式複素環基である。中でも、y、z、v、wの中で、1〜3個が窒素原子、残りが炭素原子である化合物が好適である。更に、yが窒素原子、残りが炭素原子であるか、v、w、yが窒素原子、zが炭素原子である化合物、即ちインドール、ピラゾロピリミジンが概して、活性、酵素に対する選択性、ADMEプロファイル（吸収性、代謝安定性、作用持続性等）、安全性（変異原性、代謝酵素誘導、代謝酵素阻害、各臓器に対する安全性等）、化合物の安定性等の面で更に好適であると考えられる。
【００１５】
本発明化合物の製造方法を以下に反応工程式（1〜3）を挙げて説明する。
[反応工程式1]
【化６】
0004184378.tif 000007
（式中、一般式（IV-1）で表される化合物は、A環上の水素原子のひとつがCOOHに置換した化合物を表す。他の各記号は前記と同義である。）
反応工程式1は、一般式（IV-1）で表される化合物と一般式（V）で表される化合物又はその塩を反応させて、一般式（I-1）で表される化合物を得る工程である。一般式（V）で表される化合物の塩としては、例えば、塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩等が挙げられる。
【００１６】
一般式（IV-1）で表される化合物と一般式（V）で表される化合物又はその塩との反応は、適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド等）中、脱酸剤（例えば、トリエチルアミン、4-ジメチルアミノピリジン等）の存在、又は、非存在下、一般式（IV-1）で表される化合物のカルボン酸を活性化する縮合剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド又は、その塩酸塩、N,N’-カルボニルジイミダゾール等）を単独で、又は、添加剤（N-ヒドロキシスクシンイミド、ヒドロキシベンゾトリアゾール等）を組み合わせて用い、-10〜80℃、とりわけ、0℃〜室温の温度条件下で、0.5時間〜3日間で好適に進行する。
【００１７】
[反応工程式2]
【化７】
0004184378.tif 000008
（式中、Xは、ハロゲン原子を示す。他の各記号は前記と同義である。）
反応工程式2は、一般式（VI）で表される化合物又はその塩と一般式（VII）で表される化合物を反応させて、一般式（I）で表される化合物を得る工程である。一般式（VI）で表される化合物の塩としては、例えば、塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩等が挙げられる。
一般式（VI）で表される化合物又はその塩と一般式（VII）で表される化合物との反応は、適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトン等）中、脱酸剤（例えば、トリエチルアミン、4-ジメチルアミノピリジン、炭酸カリウム等）、添加剤（例えば、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム）の存在、又は、非存在下、-10〜80℃、とりわけ、0℃〜室温の温度条件下で、0.5時間〜3日間で好適に進行する。
【００１８】
[反応工程式3]
【化８】
0004184378.tif 000009
（式中、Gはアミノ酸の保護基（例えば、t-ブトキシカルボニル（Boc））を示す。他の各記号は前記と同義である。）
反応工程式3は、一般式（VIII）で表される化合物と一般式（IX）で表される化合物又はその塩を反応させて得られる化合物を脱保護させて、一般式（I）で表される化合物を得る工程である。一般式（IX）で表される化合物の塩としては、例えば、塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩等が挙げられる。
アミド化反応は、適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド等）中、脱酸剤（例えば、トリエチルアミン、4-ジメチルアミノピリジン等）の存在、又は、非存在下、一般式（VIII）で表される化合物のカルボン酸を活性化する縮合剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド又は、その塩酸塩、N,N’-カルボニルジイミダゾール等）を単独で、又は、添加剤（N-ヒドロキシスクシンイミド、ヒドロキシベンゾトリアゾール等）を組み合わせて用い、-10〜80℃、とりわけ、0℃〜室温の温度条件下で、0.5時間〜3日間で好適に進行する。
脱保護反応は、例えば、保護基がBoc基の場合、適当な溶媒（例えば、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン等）中、塩化水素、トリフルオロ酢酸等の酸を用いて、-10〜50℃、とりわけ、0℃〜室温の温度条件下で、10分〜24時間で好適に進行する。
【００１９】
次に、原料の製造方法を以下に反応工程式（4〜7）を挙げて説明する。
[反応工程式4]
【化９】
0004184378.tif 000010
（式中の各記号は前記と同義である。）
反応工程式4は、一般式（X）で表される化合物と一般式（VII）で表される化合物を反応させた後、脱保護反応を行い化合物（V）を得る工程である。
一般式（X）で表される化合物と一般式（VII）で表される化合物との反応は、適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド、アセトン等）中、脱酸剤（例えば、トリエチルアミン、4-ジメチルアミノピリジン、炭酸カリウム等）、添加剤（例えば、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム）の存在、又は、非存在下、-10〜80℃、とりわけ、0℃〜室温の温度条件下で、0.5時間〜3日間で好適に進行する。
脱保護反応は、例えば保護基がBoc基の場合、適当な溶媒（例えば、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン等）中、塩化水素、トリフルオロ酢酸等の酸を用いて、-10〜50℃、とりわけ、0℃〜室温の温度条件下で、10分〜24時間で好適に進行する。
【００２０】
[反応工程式5]
【化１０】
0004184378.tif 000011
（式中、G1はアミノ酸の保護基（例えば、t-ブトキシカルボニル（Boc））又は水素原子を示す。R22は、-COOH、-NH2、又は、Aが一般式（II）を表すとき環中の-NH-を、R23は、-COOH、又は、-NH2を示し、R22、R23は、どちらかがカルボン酸でどちらかがアミンを示す。他の各記号は前記と同義である。）
反応工程式5は、一般式（IV-2）で表される化合物又はその塩（アミンの場合）と一般式（XI）で表される化合物又はその塩（アミンの場合）を反応させて（G1がアミノ酸の保護基の場合は、更に脱保護反応を行って）、一般式（VI）で表される化合物を得る工程である。一般式（IV-2）、（XI）で表される化合物の塩としては、例えば、塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩等が挙げられる。
【００２１】
アミド化反応は、適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド等）中、脱酸剤（例えば、トリエチルアミン、4-ジメチルアミノピリジン等）の存在、又は、非存在下、カルボン酸を活性化する縮合剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド又はその塩酸塩、N,N’-カルボニルジイミダゾール等）を単独で、又は、添加剤（N-ヒドロキシスクシンイミド、ヒドロキシベンゾトリアゾール等）を組み合わせて用い、-10〜80℃、とりわけ、0℃〜室温の温度条件下で、0.5時間〜3日間で好適に進行する。
又は、一般式（IV-2）で表される化合物がカルボン酸（R22が-COOH）の場合、以下のように反応させることも出来る。即ち、適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド等）中、オキサリルクロライド、チオニルクロライド等を用いて酸クロライド（R22を-COCl）とし、脱酸剤（例えば、トリエチルアミン、4-ジメチルアミノピリジン等）の存在、又は、非存在下、一般式（XI）で表される化合物（R23は、-NH2）又はその塩と、-10〜80℃、とりわけ、0℃〜室温の温度条件下で、0.5時間〜3日間で好適に進行する。
脱保護反応は、例えば、G1がBoc基の場合、適当な溶媒（例えば、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン等）中、塩化水素、トリフルオロ酢酸等の酸を用いて、-10〜50℃、とりわけ、0℃〜室温の温度条件下で、10分〜24時間で好適に進行する。
【００２２】
[反応工程式6]
【化１１】
0004184378.tif 000012
（式中、Jは、-OH又は、ハロゲン原子を示す。他の各記号は前記と同義である。）
反応工程式6は、一般式（XII）で表される化合物と一般式（IX）で表される化合物又はその塩を反応させて一般式（VII）で表される化合物を得る工程である。
反応は、適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド等）中、脱酸剤（例えば、トリエチルアミン、4-ジメチルアミノピリジン等）の存在、又は、非存在下、一般式（XII）で表される化合物（Jが-OHの場合は例えばオキサリルクロライドやチオニルクロライド等で酸塩化物とした後）と一般式（IX）で表される化合物又はその塩とを、-10〜80℃、とりわけ、0℃〜室温の温度条件下で、0.5時間〜3日間反応させて一般式（VII）で表される化合物を得る。
【００２３】
[反応工程式7]
【化１２】
0004184378.tif 000013
（式中、R24は、-NH2、Aが一般式（II）を表すとき環中の-NH-を示す。他の各記号は前記と同義である。）
反応工程式7は、一般式（XIII）で表される化合物と一般式（IV-3）で表される化合物又はその塩を反応させて一般式（VIII）で表される化合物を得る工程である。
反応は、適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド等）中、脱酸剤（例えば、トリエチルアミン、4-ジメチルアミノピリジン等）の存在、又は、非存在下、カルボン酸を活性化する縮合剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド又はその塩酸塩、N,N’-カルボニルジイミダゾール等）を単独で、又は、添加剤（N-ヒドロキシスクシンイミド、ヒドロキシベンゾトリアゾール等）を組み合わせて用い、-10〜80℃、とりわけ、0℃〜室温の温度条件下で、0.5時間〜3日間で好適に進行する。
【００２４】
上記それぞれの工程により得られる目的化合物は、通常の分離、精製手段により容易に単離することができる。該単離手段としては、一般に慣用される各種の手段のいずれをも採用することができ、その例としては、再結晶、再沈、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー等を例示できる。
本発明化合物は、多形（polymorphism）を示すことができ、また、複数の互変異性体として存在することができる。従って、本発明は、上記のようないかなる立体異性体、光学異性体、多形体、互変異性体、及びそれら任意の混合物等を含有するものである。
本発明化合物は、その医薬的に許容される塩を含む。医薬的に許容される塩としては、無機酸付加塩（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等との塩）、有機酸付加塩（例えば、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、クエン酸、マロン酸、フマル酸、グルタル酸、アジピン酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸、マンデル酸、リンゴ酸、パントテン酸、メチル硫酸等との塩）、アミノ酸との塩（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸等との塩 ）等が挙げられる。この酸付加塩の形成反応は、常法に従うことができる。
【００２５】
本発明化合物は、DPP-IV阻害剤として提供することができる。即ち、本発明化合物は強力なDPP-IV阻害活性を示し、DPP-IV阻害作用により治療が可能な疾患、例えば、糖尿病（特に2型糖尿病）、これに付随する合併症、肥満、自己免疫疾患（例えば、関節炎、慢性間接リウマチ）、骨粗鬆症、後天性免疫不全症候群（AIDS）、移植臓器、組織の拒絶反応等の予防、治療に有用である。
本発明の化合物の投与形態としては、「日本薬局方」製剤総則記載の各種投与形態が目的に応じて選択できる。中でも、経口投与製剤とするのが好ましい。そのために、錠剤の形態に成形するに際しては、通例、当該分野で用いられる経口摂取可能な成分を選択すればよい。例えば、乳糖、結晶セルロース、白糖、リン酸カリウム等の賦形剤がそれにあたる。更に、所望により、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、凝集防止剤等、通例製剤分野で常用される種々の添加剤を配合してもよい。
本発明製剤、即ち本発明の医薬組成物中に含有されるべき本発明化合物の量は、特に限定されず、広範囲より適宜選択される。有効成分化合物の投与量は、その用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度により適宜選択されるが、通常、本発明化合物の量が、一日、体重1 kg当り約0.01〜500 mg程度と考えられる。尚、本発明製剤は、一日に1〜4回に分けて投与することもできる。
以下に実施例及び中間体実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
【００２６】
【中間体実施例１】
(S)-1-(2-クロロアセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル
特許（WO98/19998）記載の方法に従い、L-プロリンアミド（10.0 g）およびクロロアセチルクロライド（7.0 ml）を反応させた後、脱水反応させることにより、表記化合物（7.7 g, Y. 51%）を得た。
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm) : 2.0-2.2 (4H, m), 3.4-3.5 (1H, m), 3.6-3.7 (1H, m), 4.4-4.5 (2H, m), 4.78 (1H, q).
ESI/MS(m/z) : 173 (M+H)+, 171 (M-H)-.
【中間体実施例２】
(R)-1-(2-クロロアセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル
中間体実施例１の方法を参考にD-プロリンアミド（3.2 g）およびクロロアセチルクロライド（2.5 ml）を反応させた後、脱水反応させることにより、表記化合物（3.2 g, Y. 66%）を得た。
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm) : 2.1-2.4 (4H, m), 3.5-3.8 (2H, m), 4.0-4.2 (2H, m), 4.7-4.9 (1H, m).
ESI/MS(m/z) : 173 (M+H)+.
【００２７】
【中間体実施例３】
(S)-3-(2-クロロアセチル)チアゾリジン-4-カルボニトリル
チアゾリジン-3,4-ジカルボン酸-3-t-ブチルエステル（2.0 g）をテトラヒドロフラン（10 ml）に溶解し、氷冷下、N,N’-カルボニルジイミダゾール（1.4 g）を加えた。室温に戻し6時間撹拌した。1,4-ジオキサン（10 ml）を加え、氷冷した28％アンモニア水（40 ml）に滴下した。室温に戻し20時間撹拌した。酢酸エチル（60 ml）を加え抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、4-カルバモイルチアゾリジン-3-カルボン酸-t-ブチルエステル（1.6 g, Y. 81%）を得た。
上記で得られた4-カルバモイルチアゾリジン-3-カルボン酸-t-ブチルエステル（1.62 g）に4N塩酸/1,4-ジオキサン（3.5 ml）を加え一晩撹拌した。水と10％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和し（pH7.5〜8）減圧下濃縮した。N,N-ジメチルホルムアミドを加え超音波にかけ、不溶物を濾去した。減圧下濃縮し、チアゾリジン-4-カルボン酸アミド（735 mg, Y. 80%）を得た。
中間体実施例１の方法を参考に、上記で得られたチアゾリジン-4-カルボン酸アミド（102 mg）およびクロロアセチルクロライド（105 mg）を反応させた後、脱水反応させることにより、表記化合物（87 mg, Y. 59%）を得た。
ESI/MS(m/z) : 191 (M+H)+.
【００２８】
【中間体実施例４】
(S)-1-(2-クロロアセチル)アゼチジン-2-カルボニトリル
2-カルバモイルアゼチジン-1-カルボン酸-t-ブチルエステル（500 mg）の1,4-ジオキサン（2.0 ml）溶液に氷浴下、4N塩酸/1,4-ジオキサン（2.5 ml）を加えた。室温で2時間撹拌した。5N水酸化ナトリウムを滴下し、反応溶液を中和した。減圧下濃縮し、N,N-ジメチルホルムアミドを加えて不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮し、アゼチジン-2-カルボン酸アミド（161 mg, Y. 65%）を得た。
中間体実施例１の方法を参考に、上記で得られたアゼチジン-2-カルボン酸アミド（161 mg）およびクロロアセチルクロライド（200 mg）を反応させた後、脱水反応させることにより、表記化合物（112 mg, Y. 44%）を得た。
ESI/MS(m/z) : 159 (M+H)+.
【中間体実施例５】
(S)- 1-(2-ブロモ-2-フェニルアセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル
2-ブロモ-2-フェニル酢酸（500 mg）をジクロロメタン（30 ml）に溶解し、オキサリルクロライド（950 μl）、N,N-ジメチルホルムアミド（2滴）を加え室温で1時間撹拌した。減圧下濃縮後、ジクロロメタン（20 ml）に希釈した溶液を、(S)-ピロリジン-2-カルボニトリル（310 mg）とトリエチルアミン（650 μl）のジクロロメタン（30 ml）溶液に滴下し、室温で3時間撹拌した。10％クエン酸水溶液を加えて有機相を分取し、4％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、表記化合物（770 mg, Y. quant.）を得た。
ESI/MS(m/z) : 294 (M+H)+, 292 (M-H)-.
中間体実施例１〜５の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物とデータを表１に示した。（各記号は前記と同義である。）
【００２９】
【化１３】
0004184378.tif 000014
【表１】
0004184378.tif 000015
【００３０】
【中間体実施例１０】
(S)-ピロリジン-2-カルボニトリル
L-プロリンアミド（23 g）を テトラヒドロフラン（1200 ml）に溶解し、トリエチルアミン（22 g）を加え氷冷した。2-ニトロフェニルスルホニルクロライド（42 g）を加え室温で1時間撹拌した。酢酸エチル、水を加え有機相を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣にエーテルを加え析出した結晶を濾取し減圧下乾燥した。得られた結晶（45 g）をピリジン（890 ml）に溶解し、イミダゾール（23 g）を加え氷冷した。塩化ホスホリル（31 ml）を滴下し、室温で2時間撹拌した。氷（1000 g）、エーテル（2000 ml）を加え有機相を分取し、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し残渣にエーテル（4.1 l）を加えて溶解し、不溶物を濾去した。濾液に氷冷下、4N塩酸/1,4-ジオキサン（130 ml）を滴下し、室温で3時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、エーテルで洗浄した。減圧下乾燥し、淡黄色結晶として表記化合物の塩酸塩（20 g, Y. 88%）を得た。
1H NMR; (CDCl3) δ (ppm) : 2.2-2.3 (2H, m), 2.3-2.4 (1H, m), 2.5-2.6 (1H, m), 3.5-3.7 (2H, m), 5.0 (1H, t).
【００３１】
【中間体実施例１１】
ピペリジン-2-カルボニトリル
中間体実施例３，１０の方法を参考に、ピペリジン-2-カルボン酸（15 g）から表記化合物の塩酸塩（4.4 g, Y. 69%）を得た。
ESI/MS(m/z) : 111 (M+H)+.
【中間体実施例１２】
(S)-1-[(2-アミノ-1,1-ジメチルエチル)アミノアセチル]ピロリジン-2-カルボニトリル2塩酸塩
2-メチルプロパン-1,2-ジアミン（5.0 g）をジクロロメタン（200 ml）に溶解し、0℃で15分間撹拌した。BOC-ON（15 g）のジクロロメタン（60 ml）溶液を滴下した後、室温で2時間撹拌した。クロロホルムで希釈して氷冷下、10％クエン酸水溶液で酸性とし有機相を分取した。水相は5N水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にして酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮して(2-アミノ-2-メチル-1-プロピル)カルバミン酸-t-ブチルエステル（7.9 g, Y. 74%）を得た。
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm) : 0.9 (6H, s), 1.4 (9H, s), 2.8 (2H, d), 6.7 (1H, brt).
【００３２】
上記で得られた(2-アミノ-2-メチル-1-プロピル)カルバミン酸-t-ブチルエステル（7.9 g）、よう化ナトリウム（8.7 g）、炭酸カリウム（8.0 g）をアセトン（230 ml）に懸濁した。氷冷下、(S)-1-(2-クロロアセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル（10 g）のアセトン（80 ml）溶液を加えてそのまま30分間撹拌した。室温で15時間撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解し、不溶物を濾去した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（流出溶媒；ジクロロメタン：メタノール  80：1 → 60：1 → 40：1）に供し(S)-{2-[(2-シアノピロリジン-1-イル)-2-オキソエチルアミノ]-2-メチル-1-プロピル}カルバミン酸-t-ブチルエステル（12 g, Y. 91%）を得た。
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm) : 0.9 (6H, s), 1.4 (9H, s), 1.9-2.2 (4H, m), 2.9 (2H, d), 3.2-3.5 (4H, m), 3.5-3.7 (1H, m), 4.7-4.8 (1H, m), 6.6-6.7 (1H, brt).
ESI/MS(m/z) : 325 (M+H)+, 323 (M-H)-.
上記で得られた(S)-{2-[(2-シアノピロリジン-1-イル)-2-オキソエチルアミノ]-2-メチル-1-プロピル}カルバミン酸-t-ブチルエステル（4.8 g）をジクロロメタン（50 ml）に溶解した。氷冷下、4N塩酸/1,4-ジオキサン（50 ml）を加えて室温で1時間撹拌した。減圧下濃縮して表記化合物（4.2 g, Y. 96%）を得た。
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.4 (6H, s), 2.0-2.3 (4H, m), 3.2 (2H, brs), 3.5-3.6 (2H, m), 3.7-3.8 (1H, m), 4.0-4.2 (2H, m), 4.9 (1H, q), 8.5 (2H, brs), 9.4 (1H, brs), 9.5 (1H, brs).
ESI/MS(m/z) : 225 (M+H)+.
【００３３】
【中間体実施例１３】
(S)-1-[2-(1,1-ジメチル-2-メチルアミノエチルアミノ)アセチル]ピロリジン-2-カルボニトリル
(S)-1-[(2-アミノ-1,1-ジメチルエチル)アミノアセチル]ピロリジン-2-カルボニトリル2塩酸塩（1.48 g）をアセトニトリル（50 ml）に溶解し、ギ酸-4-ニトロフェニルエステル（1.00 g）、炭酸カリウム（1.37 g）を加え、室温で16時間撹拌した。減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（流出溶媒；ジクロロメタン：メタノール  5 ：1）に供し(S)-N-{2-[2-(2-シアノピロリジン-1-イル)-2-オキソエチルアミノ]-2-メチル-1-プロピル}ホルムアミド（693 mg, Y. 55%）を得た。
ESI/MS(m/z) : 253 (M+H)+.
上記で得られた(S)-N-{2-[2-(2-シアノピロリジン-1-イル)-2-オキソエチルアミノ]-2-メチル-1-プロピル}ホルムアミド（690 mg）をMeOH（30 ml）に溶解した。シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム（172 mg）を加え、室温にて6時間撹拌した。減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（流出溶媒；ジクロロメタン：メタノール  5：1 → 3：1）に供し表記化合物（455 mg, Y. 70%）を得た。
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.4 (6H, s), 2.0 (2H, brs), 2.0-2.3 (4H, m), 2.50 (3H, s), 3.2 (2H, brs), 3.5-3.6 (2H, m), 4.0-4.2 (2H, m), 4.9 (1H, q).
ESI/MS(m/z) : 225 (M+H)+.
【００３４】
【中間体実施例１４】
3-アミノ-3-メチルブタン酸
3-メチルクロトン酸（12.0 g）をピリジン（40 ml）に溶解し、ベンジルアミン（12.8 g）を加え、120℃で3時間撹拌した。室温に戻し、得られた懸濁溶液にアセトンを加え、結晶を濾取、洗浄した。減圧下乾燥し無色結晶として3-ベンジルアミノ-3-メチルブタン酸（10.3 g，Y．42％）を得た。
ESI/MS; 208 (M+H)+, 206 (M-H)-.
上記で得られた3-ベンジルアミノ-3-メチルブタン酸（6.0 g）のエタノール（90 ml）溶液に、6N塩酸（5.8 ml）を加えた。ここに、5％パラジウム-炭素（2.4 g）、酢酸（46 ml）を加え、水素雰囲気下、50℃で5時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。析出した結晶をエーテルで洗浄後、減圧下乾燥し無色結晶として表記化合物（4.4 g, Y. quant.）を得た。
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.4 (6H, s), 2.7 (2H, s), 8.3 (3H, brs).
ESI/MS(m/z) : 118 (M+H) +, 116 (M-H) -.
【中間体実施例１５】
4-メチル-1,4-ペンタンジアミン
4-メチル-4-ニトロペンタン酸メチルエステル（5.00 g）をエタノール（25 ml）に溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液を加え1日間撹拌した。減圧下濃縮し、クロロホルム、水を加え、水相をクロロホルムで洗浄した。水相に2N塩酸（20 ml）を加え、クロロホルムで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、白色結晶として4-メチル-4-ニトロペンタン酸（4.32 g, Y. 94%）を得た。
1H NMR; (CDCl3) δ (ppm) : 1.6 (6H, s), 2.2-2.3 (2H, m), 2.4-2.5 (2H, m), 10.8 (1H, brs).
上記で得られた4-メチル-4-ニトロペンタン酸（4.3 g）をジクロロメタンに溶解し、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩（6.1 g）、トリエチルアミン（4.5 ml）を加え1時間撹拌した。これにベンジルアミン（3.4 g）を加え、1日間撹拌した。水を加え、2N塩酸を加えて酸性とし、クロロホルムで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー (流出溶媒；酢酸エチル：n-ヘキサン  1：1.5)に供し、無色オイルとしてN-ベンジル-4-メチル-4-ニトロペンタン酸アミド（2.5 g, Y. 38%）を得た。
1H NMR; (CDCl3) δ (ppm) : 1.6 (6H, s), 2.1-2.2 (2H, m), 2.2-3.3 (2H, m), 4.4 (2H, d), 6.0 (1H, brs), 7.3-7.4 (5H, m).
【００３５】
上記で得られたN-ベンジル-4-メチル-4-ニトロペンタン酸アミド（2.5 g）をテトラヒドロフラン（20 ml）に溶解し、0℃に冷却した。1Nボラン-テトラヒドロフラン錯体（13 ml）を滴下後、室温で一晩撹拌した。再び0℃に冷却し、2N塩酸（30 ml）を加え、50℃に昇温した。酢酸エチルを加え抽出した。水相に50％水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とし、クロロホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、無色オイルとしてベンジル-4-メチル-4-ニトロペンチルアミン（1.7 g, Y. 73%）を得た。
1H NMR; (CDCl3) δ (ppm) : 1.4-1.5 (2H, m), 1.6 (6H, s), 2.0 (2H, dt), 2.6  (2H, t), 7.2-7.4 (5H, m).
上記で得られたベンジル-4-メチル-4-ニトロペンチルアミン（1.7 g）と10％パラジウム-炭素（500 mg）をエタノールに懸濁し、水素雰囲気下、60℃で1日撹拌した。室温に戻し、セライト濾過後、減圧下濃縮した。2N塩酸を加え酸性とし、エーテルで抽出した。水相に50％水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とし、エーテルで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、表記化合物（420 mg, Y. 50%）を得た。
1H NMR; (CDCl3) δ (ppm) : 1.2 (6H, s), 1.5-1.6 (4H, m), 2.7-2.8 (2H, m).
【００３６】
【中間体実施例１６】
2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボン酸
2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボン酸アミド（475 mg）をエタノール（5 ml）に溶解し、5N水酸化ナトリウム水溶液（2 ml）を加え70℃で1時間撹拌した。室温に冷却し水を加え、酢酸エチルで洗浄した。水相に2N塩酸を酸性になるまで加えて析出した結晶を濾取し、水、n-ヘキサンで洗浄した。減圧下乾燥し白色結晶として表記化合物（300 mg, Y. 63%）を得た。
ESI/MS; 178 (M+H) +, 176 (M-H) -.
【中間体実施例１７】
2,5,7-トリメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボン酸
3-アミノ-5-メチルピラゾール（970 mg）とジアセト酢酸エチル（1.7 g）を酢酸（5 ml）に溶解し120℃で3時間撹拌した。室温に冷却し、減圧下濃縮した。残渣にエタノール（5 ml）と5N水酸化ナトリウム水溶液（2 ml）を加え70℃で1時間撹拌した。室温に冷却し水を加え、酢酸エチルで洗浄した。水相に2N塩酸を酸性になるまで加えて析出した結晶を濾取し、水、n-ヘキサンで洗浄した。減圧下乾燥し白色結晶として表記化合物（1.6 g, Y. 80%）を得た。
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm) : 2.4 (3H, s), 2.5 (3H, s), 2.8 (3H, s), 6.5 (1H, s), 13.8 (1H, brs).
ESI/MS(m/z) : 206(M-H)-.
【００３７】
【中間体実施例１８】
7-メトキシ-2,5-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボン酸
3-アミノ-5-メチルピラゾール（970 mg）とアセトマロン酸ジエチル（2.0 g）を酢酸（5 ml）に溶解し120℃で3時間撹拌した。室温に冷却し、減圧下濃縮して、残渣にエタノールを加え0℃に冷却した。析出した結晶を濾取し、冷エタノールで洗浄した。減圧下乾燥し白色結晶として7-ヒドロキシ-2,5-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステル（2.2 g, Y. 95%）を得た。
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.3 (3H, t), 2.3 (3H, s), 2.4 (3H, s), 4.2 (2H, q), 6.0 (1H, s), 12.6 (1H, brs).
ESI/MS(m/z) : 236(M+H)+, 234(M-H)-.
上記で得られた7-ヒドロキシ-2,5-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステル（235 mg）をアセトン（5 ml）に懸濁し、炭酸カリウム（138 mg）を加え室温で30分撹拌した。ヨウ化メチル（1.0 ml）を加え2時間還流した。室温に冷却し、水を加えクロロホルムで抽出、有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、得られた結晶をエタノール（5 ml）に溶解した。5N水酸化ナトリウム水溶液（1 ml）を加え50℃で1時間撹拌した。室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルにて洗浄した。水相に2N塩酸を酸性になるまで加えて析出した結晶を濾取し、水、n-ヘキサンで洗浄した。減圧下乾燥し白色結晶として表記化合物（162 mg, Y. 73%）を得た。
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm) : 2.3 (3H, s), 2.7 (3H, s), 3.7 (3H, s), 6.4 (1H, s).ESI/MS(m/z) : 222(M+H)+.
【００３８】
【中間体実施例１９】
5,7-ジメチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボン酸
3-アミノ-5-フェニルピラゾール（1.6 g）とジアセト酢酸エチル（1.7 g）を酢酸（5.0 ml）に溶解し120℃で3時間撹拌した。室温に冷却し、減圧下濃縮した。残渣にエタノール（10 ml）と5N水酸化ナトリウム水溶液（3 ml）を加え70℃で1時間撹拌した。室温に冷却し水を加え、酢酸エチルで洗浄した。水相に2N塩酸を酸性になるまで加えて析出した結晶を濾取し、水、n-ヘキサンで洗浄した。減圧下乾燥し白色結晶として表記化合物（2.1 g, Y. 78%）を得た。
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm) : 2.6 (3H, s), 2.9 (3H, s), 7.2 (1H, s), 7.4 (1H, t), 7.5 (2H, t), 8.1 (1H, d), 13.9 (1H, brs).
ESI/MS(m/z) : 266(M-H)-.
【００３９】
【中間体実施例２０】
2-メチル-7-トリフルオロメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボン酸
3-アミノ-5-メチルピラゾール（389 mg）と(エトキシメチリデン)トリフルオロアセト酢酸エチル（960 mg）をエタノール（10 ml）に溶解し70℃で1.5時間撹拌した。濃塩酸（1 ml）を加え、さらに1時間撹拌した。室温に冷却し、減圧下濃縮した。残渣にエタノール（10 ml）と5N水酸化ナトリウム水溶液（3 ml）を加え70℃で1時間撹拌した。室温に冷却し水を加え、酢酸エチルで洗浄した。水相に2N塩酸を酸性になるまで加えて析出した結晶を濾取し、水、n-ヘキサンで洗浄した。減圧下乾燥し白色結晶として表記化合物（102 mg, Y. 42%）を得た。
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm) : 2.6 (3H, s), 2.9 (3H, s), 7.2 (1H, s), 7.4 (1H, t), 7.5 (2H, t), 8.1 (1H, d), 13.9 (1H, brs).
ESI/MS(m/z) : 244(M-H)-.
【中間体実施例２１】
2-t-ブチル-5,7-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボン酸
3-アミノ-5-t-ブチルピラゾール（1.6 g）とジアセト酢酸エチル（1.7 g）を酢酸（5 ml）に溶解し120℃で3時間撹拌した。室温に冷却し、減圧下濃縮した。残渣にエタノール（10 ml）と5N水酸化ナトリウム水溶液（3 ml）を加え70℃で1時間撹拌した。室温に冷却し水を加え、酢酸エチルで洗浄した。水相に2N塩酸を酸性になるまで加えて析出した結晶を濾取し、水、n-ヘキサンで洗浄した。減圧下乾燥し白色結晶として表記化合物（2.1 g, Y. 78%）を得た。
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm) : 2.6 (3H, s), 2.9 (3H, s), 7.2 (1H, s), 7.4 (1H, t), 7.5 (2H, t), 8.1 (1H, d), 13.9 (1H, brs).
ESI/MS(m/z) : 246(M-H)-.
【００４０】
【中間体実施例２２】
2-t-ブチル-7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボン酸
アセト酢酸エチル（35.4 g）をアセトニトリル（200 ml）に溶解し、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（30.9 g）を加え、室温で一晩撹拌した。減圧下濃縮し、赤色オイルとして2-ジメチルアミノメチレンアセト酢酸エチル（50.4 g, Y. 99%）を得た。
1H NMR; (CDCl3-d6) δ (ppm) : 1.3 (3H, t), 2.3 (3H, s), 3.1 (6H, brs), 4.2 (2H, q), 7.7 (1H, s).
上記で得られた2-ジメチルアミノメチレンアセト酢酸エチル（556 mg）と3-アミノ-5-t-ブチルピラゾール（418 mg）をエタノール（10 ml）に溶解し70℃で1.5時間撹拌した。濃塩酸（1 ml）を加え、さらに1時間撹拌した。室温に冷却し、減圧下濃縮した。残渣にエタノール（10 ml）と5N水酸化ナトリウム水溶液を（3 ml）加え70℃で1時間撹拌した。室温に冷却し水を加え、酢酸エチルで洗浄した。水相に2N塩酸を酸性になるまで加え析出した結晶を濾取し、水、n-ヘキサンで洗浄した。減圧下乾燥し黄色結晶として表記化合物（396 mg, Y. 57%）を得た。
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.4 (9H, s), 3.1 (3H, s), 6.8 (1H, s), 8.8 (1H, s), 13.5 (1H, brs).
ESI/MS(m/z) : 232(M-H)-.
【００４１】
【中間体実施例２３】
7-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボン酸
3-アミノ-5-フェニルピラゾール（477 mg）と2-N,N-ジメチルアミノメチレンアセト酢酸エチル（556 mg）をエタノール（10 ml）に溶解し70℃で1.5時間撹拌した。濃塩酸（1 ml）を加え、さらに1時間撹拌した。室温に冷却し、減圧下濃縮した。残渣にエタノール（10 ml）と5N水酸化ナトリウム水溶液を（3 ml）加え70℃で1時間撹拌した。室温に冷却し水を加え、酢酸エチルで洗浄した。水相に2N塩酸を酸性になるまで加え析出した結晶を濾取し、水、n-ヘキサンで洗浄した。減圧下乾燥し黄色結晶として表記化合物（463 mg, Y. 61%）を得た。
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm) : 3.2 (3H, s), 7.4 (1H, s), 7.5 (3H, m), 8.1 (2H, d), 8.9 (1H, s), 13.6 (1H, brs).
ESI/MS(m/z) : 252(M-H)-.
【中間体実施例２４】
7-メトキシ-5-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボン酸
3-アミノ-5-フェニルピラゾール（1.56 mg）とアセトマロン酸ジエチル（2.00 g）を酢酸（5.0 ml）に溶解し120℃で3時間撹拌した。室温に冷却し、減圧下濃縮した。残渣にエタノールを加え0℃に冷却した。析出した結晶を濾取し、冷エタノールで洗浄した。減圧下乾燥し白色結晶として7-ヒドロキシ-5-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステル（2.73 g, Y. 92%）を得た。
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.3 (3H, t), 2.4 (3H, s), 4.3 (2H, q), 6.7 (1H, s), 7.4 (2H, t), 7.5 (2H, t), 8.0 (1H, d).
上記で得られた7-ヒドロキシ-5-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステル（297 mg）をアセトン（5 ml）に懸濁させ、炭酸カリウム（138 mg）を加え室温で30分撹拌した。ヨウ化メチル（1.0 ml）を加え2時間還流した。室温に冷却し、水を加えクロロホルムで抽出、有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、得られた結晶をエタノール（5 ml）に溶解した。5N水酸化ナトリウム水溶液（1 ml）を加え50℃で1時間撹拌した。室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルにて洗浄した。水相に2N塩酸を酸性になるまで加え析出した結晶を濾取し、水、n-ヘキサンで洗浄した。減圧下乾燥し白色結晶として表記化合物（121 mg, Y. 45%）を得た。
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm) : 2.7 (3H, s), 3.8 (3H, s), 7.2 (1H, s), 7.5 (1H, t), 7.5 (2H, dd), 8.0 (2H, d), 13.5 (1H, brs).
【００４２】
【中間体実施例２５】
5-ヒドロキシ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボン酸
3-アミノ-5-メチルピラゾール（971 mg）のクロロホルム（20 ml）溶液に0℃でトリエチルアミン（2.02 g）、ベンジルオキシカルボニルクロライド（1.71 g）を滴下し18時間撹拌した。減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（流出溶媒；n-ヘキサン：酢酸エチル  2：1）に供し5-メチル-2H-ピラゾール-3-イルカルバミン酸ベンジルエステル（1.65 g, Y. 67%）を得た。
上記で得られた5-メチル-2H-ピラゾール-3-イルカルバミン酸ベンジルエステル（600 mg）、エトキシメチレンマロン酸ジエチル（1.80 g）の混合液を100℃で18時間撹拌した。減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（流出溶媒；n-ヘキサン：酢酸エチル  3：1）に供し2-(5-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-メチルピラゾロ-1-イルメチレン)マロン酸ジエチルエステル（700 mg, Y. 67%）を得た。
上記で得られた2-(5-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-メチルピラゾール-1-イルメチレン)マロン酸ジエチルエステル（100 mg）に4N塩酸/1,4-ジオキサン（2 ml）を加え、22時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、減圧下乾燥して5-ヒドロキシ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステル（40 mg, Y. 73%）を得た。
中間体実施例２４の方法を参考に、上記で得られた5-ヒドロキシ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステル（154 mg）を加水分解して表記化合物（136 mg, Y. quant.）を得た。
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm) : 2.3 (3H, s), 6.3 (1H, s), 8.6 (1H, s).
【００４３】
【中間体実施例２６】
7-ヒドロキシ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボン酸
中間体実施例２４の方法を参考に、7-メトキシ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステルを加水分解して表記化合物を得た。
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm) : 2.3 (3H, s), 6.3 (1H, s), 8.8 (1H, s).
【中間体実施例２７】
2-ヒドロキシメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボン酸
ナトリウムメトキシド（1.40 g）のテトラヒドロフラン（50 ml）溶液にアセトニトリル（2.04 ml）を加え、1.5時間還流した。室温に戻し、メトキシ酢酸メチルエステル（2.57 ml）を加え一晩還流した。室温に戻し、水を加え1N塩酸でpH7にして、エーテルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（流出溶媒；n-ヘキサン：酢酸エチル  2：1）に供し4-メトキシ-3-オキソブチロニトリル（1.14 g, Y. 39%）を得た。
上記で得られた4-メトキシ-3-オキソブチロニトリル（1.14 g）のエタノール（50 ml）溶液にヒドラジン一水和物（0.49 ml）を加え、17時間還流した。室温に戻し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（流出溶媒；ジクロロメタン：メタノール  50：1）に供し5-メトキシメチル-2H-ピラゾール-3-イルアミン（684 mg, Y. 53%）を得た。
【００４４】
上記で得られた5-メトキシメチル-2H-ピラゾール-3-イルアミン（684 mg）のエタノール（50 ml）溶液に2-ホルミル-3-オキソプロピオン酸エチルエステル（775 mg）を加え、一晩撹拌した。減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（流出溶媒；n-ヘキサン：酢酸エチル  4：1）に供し2-メトキシメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステル（878 mg, Y. 69%）を得た。
上記で得られた2-メトキシメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステル（20 mg）のジクロロメタン（2 ml）溶液に、-70℃で1M三臭化ホウ素/ジクロロメタン溶液（0.51 ml）を滴下した。撹拌しながら4.5時間かけて-70℃から-50℃に昇温した後、2時間かけて-50℃から室温に昇温した。0℃に冷却し、水を加えて酢酸エチルで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、2-ヒドロキシメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステル（19 mg, Y. quant.）を得た。
上記で得られた2-ヒドロキシメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステル（19 mg）のテトラヒドロフラン（1 ml）溶液に5N水酸化ナトリウム水溶液（0.1 ml）を加え、室温で17時間撹拌した。水を加えて酢酸エチルで洗浄した。水相を2N塩酸で酸性にして酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣を熱酢酸エチルに溶解して濾過した。濾液を減圧下濃縮して表記化合物（11 mg, Y. 65%）を得た。
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm) : 4.7 (2H, s), 6.8 (1H, s), 8.8 (1H, d), 9.3-9.4 (1H, m).
【００４５】
【中間体実施例２８】
2-メトキシメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボン酸
中間体実施例２７の中間体、2-メトキシメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボン酸エチルエステルを中間体実施例２７の方法を参考に、加水分解して表記化合物を得た。
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm) : 3.4 (3H, s), 4.6 (2H, s), 6.8 (1H, s), 8.9 (1H, d), 9.4-9.5 (1H, m).
ESI/MS(m/z) : 206 (M-H)-.
【中間体実施例２９】
1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸
1H-インドール-3-カルボン酸（960 mg）をN,N-ジメチルホルムアミド（15 ml）に溶解し0℃に冷却した。水素化ナトリウム（720 mg）を2回に分けて加え、室温に戻し1時間撹拌した。再び0℃に冷却しヨウ化メチル（0.67 ml）のN,N-ジメチルホルムアミド（5 ml）溶液をゆっくりと滴下し、室温に戻し2時間撹拌した。0℃に冷却し、反応液に氷を加え、さらに水（50 ml）を加え析出した結晶を濾取し、水、n-ヘキサンで洗浄した。減圧下乾燥し黄色結晶として表記化合物（910 mg, Y. 87％）を得た。
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm) : 3.9 (3H, s), 7.2 (1H, dd), 7.3 (1H, dd), 7.5 (1H, d), 8.0 (1H, d), 8.1 (1H, s), 11.9 (1H, brs).
ESI/MS(m/z) : 174(M-H)-.
中間体実施例２９の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物とデータを表２に示した。
【００４６】
【化１４】
0004184378.tif 000016
【表２】
0004184378.tif 000017
【００４７】
【中間体実施例３３】
1-メチル-1H-インドール-7-カルボン酸
1H-インドール-7-カルボン酸メチルエステル（546 mg）をN,N-ジメチルホルムアミド（8 ml）に溶解し0℃に冷却した。水素化ナトリウム（370 mg）を加え、そのまま30分間撹拌した。ヨウ化メチル（0.38 ml）をゆっくりと滴下し、室温に戻し2時間撹拌した。酢酸エチルで希釈して有機相を2N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。
上記化合物に1,4-ジオキサン（14 ml）と1N水酸化ナトリウム水溶液（14 ml）を加えて40℃で17時間撹拌した。2N塩酸で酸性としてクロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。析出物を濾取し、n-ヘキサンで洗浄後、減圧下乾燥して表記化合物（296 mg, Y. 55%）を得た。
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm) : 3.8 (1H, s), 6.5 (1H, d), 7.1 (1H, t), 7.4 (1H, d), 7.5 (1H, dd), 7.7 (1H, dd).
ESI/MS(m/z) : 176 (M+H)+, 174 (M-H) -.
【００４８】
中間体実施例３３の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物とデータを表３に示した。
【化１５】
0004184378.tif 000018
【表３】
0004184378.tif 000019
【００４９】
【中間体実施例３８】
5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸
酢酸（8.0 ml）に4-メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（200 mg）、3,3-ジメトキシプロピオン酸メチルエステル（194 mg）を加えて70℃で4.5時間撹拌した。減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（流出溶媒；酢酸エチル：n-ヘキサン  1：5 → 1：3）に供し5-メトキシ-1H-インドール-3-カルボン酸メチルエステル（259 mg, Y. 97%）を得た。
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm) : 3.8 (3H, s), 3.9 (3H, s), 6.8 (1H, dd), 7.4 (1H, d), 7.5 (1H, d), 8.0 (1H, s), 11.8 (1H, brs).
ESI/MS(m/z) : 204 (M-H) -.
上記で得られた5-メトキシ-1H-インドール-3-カルボン酸メチルエステル（121 mg）をN,N-ジメチルホルムアミド（1.5 ml）に溶解し0℃に冷却した。水素化ナトリウム（47 mg）を加え、そのまま30分間撹拌した。ヨウ化メチル（55 μl）を滴下し、室温に戻して1時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、有機相を2N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。
上記化合物に1,4-ジオキサン（4 ml）と1N水酸化ナトリウム水溶液（4 ml）を加えて40℃で18時間撹拌した。2N塩酸で酸性として析出物を濾取し、水で洗浄後、減圧下乾燥して表記化合物（57 mg, Y. 52%）を得た。
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm) : 3.7 (3H, s), 3.8 (3H, s), 6.8 (1H, dd), 7.4 (1H, d), 7.5 (1H, d), 7.9 (1H, s), 11.9 (1H, brs).
ESI/MS(m/z) : 206 (M+H)+, 204 (M-H) -.
【００５０】
【中間体実施例３９】
7-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸
文献（J. Org. Chem., 1996, 61, 5804-5812）記載の方法に従い、3-メトキシ-4-アンスラニル酸メチルエステルより表記化合物を得た。
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm) : 3.9 (3H, s), 4.0 (3H, s), 6.5 (1H, d), 7.2 (1H, s), 7.3 (1H, d), 7.9 (1H, s).
ESI/MS(m/z) : 206 (M+H)+, 204 (M-H) -.
【中間体実施例４０】
1-(2,2-ジメチルプロピル)-1H-インドール-3-カルボン酸
1H-インドール-3-カルボン酸（208 mg）をN,N-ジメチルホルムアミド（10 ml）に溶解し、水素化ナトリウム（154 mg）を加え、室温で10分間撹拌した。反応液にヨウ化ネオペンチル（0.25 ml）を加え、80℃で15時間撹拌した。水を加え酢酸エチルで洗浄した。水相を1N塩酸でpH6にして酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（流出溶媒；n-ヘキサン：酢酸エチル  4：1）に供し表記化合物（264 mg, Y. 89%）を得た。
1H NMR; (CDCl3) δ (ppm) : 1.0 (9H, s), 3.9 (2H, s), 7.2-7.3 (2H, m), 7.3-7.4 (1H, m), 7.9 (1H, s), 8.2-8.3 (1H, m).
ESI/MS(m/z) : 232 (M+H)+, 230 (M-H)-.
【００５１】
【中間体実施例４１】
1-イソブイル-1H-インドール-3-カルボン酸
中間体実施例４０の方法を参考に、1H-インドール-3-カルボン酸（251 mg）、ヨウ化イソブチルを用いて表記化合物（121 mg, Y. 36%）を得た。
1H NMR; (CDCl3) δ (ppm) : 0.9 (6H, d), 2.2-2.3 (1H, m), 3.9 (2H, d), 7.2-7.3 (2H, m), 7.3-7.4 (1H, m), 7.9 (1H, s), 8.2-8.3 (1H, m).
ESI/MS(m/z) : 218 (M+H)+, 216 (M-H)-.
【中間体実施例４２】
1-(2,2-ジメチルプロピル)-1H-インドール-5-カルボン酸
中間体実施例４０の方法を参考に、1H-インドール-5-カルボン酸メチルエステル（825 mg）、ヨウ化ネオペンチルを用いて表記化合物（473 mg, Y. 43%）を得た。
1H NMR; (CDCl3) δ (ppm) : 1.0 (9H, s), 3.9 (2H, s), 6.6 (1H, d), 7.1 (1H, d), 7.3 (1H, d), 7.9 (1H, dd), 8.4 (1H, s).
ESI/MS(m/z) : 232 (M+H)+, 230 (M-H)-.
【中間体実施例４３】
1-イソブチル-1H-インドール-5-カルボン酸
中間体実施例４０の方法を参考に、1H-インドール-5-カルボン酸メチルエステル（1.02 g）、ヨウ化イソブチルを用いて表記化合物（375 mg, Y. 30%）を得た。
1H NMR; (CDCl3) δ (ppm) : 0.9 (6H, d), 2.1-2.2 (1H, m), 3.9 (2H, d), 6.6 (1H, d), 7.1 (1H, d), 7.3 (1H, d), 7.9 (1H, dd), 8.4 (1H, s).
ESI/MS(m/z) : 218 (M+H)+, 216 (M-H)-.
【中間体実施例４４】
1-ベンジルオキシメチル-1H-インドール-3-カルボン酸
1H-インドール-3-カルボン酸メチルエステル（1.00 g）をN,N-ジメチルホルムアミド（12 ml）に溶解し0℃に冷却した。水素化ナトリウム（0.46 g）を2回に分けて加え、そのまま30分間撹拌した。ベンジルオキシメチルクロライド（2.4 ml）をゆっくりと滴下し、室温に戻して2時間撹拌した。酢酸エチルで希釈して有機相を2N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。
上記化合物に1,4-ジオキサン（20 ml）と1N水酸化ナトリウム水溶液（20 ml）を加えて40℃で18時間撹拌した。2N塩酸で酸性としてクロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣はn-ヘキサンから結晶化を行い、減圧下乾燥して表記化合物（1.3g, Y. 83%）を得た。
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm) : 5.7 (2H, s), 7.2-7.4 (7H, m), 7.6 (1H, d), 8.0 (1H, d), 8.2 (1H, s).
ESI/MS(m/z) : 282 (M+H)+, 280 (M-H) -.
【００５２】
【中間体実施例４５】
1-メトキシメチル-1H-インドール-3-カルボン酸
1H-インドール-3-カルボン酸メチルエステル（500 mg）をN,N-ジメチルホルムアミド（7.5 ml）に溶解し0℃に冷却した。水素化ナトリウム（340 mg）を加え、そのまま30分間撹拌した。メトキシメチルクロライド（0.43 ml）をゆっくりと滴下し、室温に戻し1時間撹拌した。酢酸エチルで希釈して有機相を2N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。
上記化合物に1,4-ジオキサン（15 ml）と1N水酸化ナトリウム水溶液（15 ml）を加えて40℃で16時間撹拌した。2N塩酸で酸性としてクロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。析出物を濾取し、エーテルで洗浄後、減圧下乾燥して表記化合物（342 mg, Y. 58%）を得た。
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm) : 3.1 (3H, s), 5.6 (2H, s), 7.2-7.3 (2H, m), 7.6 (1H, d), 8.0 (1H, d), 8.2 (1H, d).
ESI/MS(m/z) : 206 (M+H)+, 204 (M-H) -.
【中間体実施例４６】
1-アセトキシメチル-1H-インドール-3-カルボン酸
1H-インドール-3-カルボン酸（400 mg）をN,N-ジメチルホルムアミド（6 ml）に溶解し0℃に冷却した。水素化ナトリウム（500 mg）を2回に分けて加え、そのまま30分間撹拌した。酢酸ブロモメチルエステル（0.32 ml）をゆっくりと滴下し0℃で15分間、室温に戻し45分間撹拌した。0℃に冷却して水を加えた後、2N塩酸で酸性として酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（流出溶媒；ジクロロメタン：メタノール  50：1）に供し表記化合物（354 mg, Y. 61%）を得た。
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm) : 2.0 (3H, s), 6.2 (2H, s), 7.2-7.4 (2H, m), 7.6 (1H, d), 7.9 (1H, s), 8.0 (1H, d).
ESI/MS(m/z) : 233 (M+H)+.
【００５３】
【中間体実施例４７】
1-ベンジルオキシメチル-1H-インドール-5-カルボン酸
1H-インドール-5-カルボン酸メチルエステル（500 mg）をN,N-ジメチルホルムアミド（6.0 ml）に溶解した。0℃に冷却して水素化ナトリウム（230 mg）を加え30分間撹拌した。ベンジルクロロメチルエーテル（1.2 ml）を加えて室温で2時間撹拌した。酢酸エチルで抽出し、有機相を2N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣に1,4-ジオキサン（10 ml）と1N水酸化ナトリウム水溶液（5 ml）を加えて40℃で22時間撹拌した。2N塩酸で酸性とした後、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。析出物を濾取し、n-ヘキサンで洗浄後、減圧下乾燥して表記化合物（740 mg, Y. 92%）を得た。
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm) : 4.4 (2H, s), 5.7 (2H, s), 6.6 (1H, d), 7.2-7.4 (5H, m), 7.6-7.7 (3H, m), 7.8 (1H, d), 8.2 (1H, s).
ESI/MS(m/z) : 280 (M-H) -.
【中間体実施例４８】
1-ヒドロキシメチル-1H-インドール-5-カルボン酸
中間体実施例４７で得られた1-ベンジルオキシメチル-1H-インドール-5-カルボン酸（380 mg）をエタノール（6.5 ml）に懸濁した。10％パラジウム-炭素（190 mg）を加えて水素雰囲気下、60℃で47時間撹拌した。不溶物を濾去し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（流出溶媒；ジクロロメタン：メタノール  50：1）に供し表記化合物（120 mg, Y. 48%）を得た。
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm) : 5.5 (2H, s), 6.5 (1H, d), 7.5 (1H, d), 7.6 (1H, d), 7.7 (1H, d), 8.2 (1H, s).
【００５４】
【中間体実施例４９】
1-メトキシメチル-1H-インドール-5-カルボン酸
1H-インドール-5-カルボン酸メチルエステル（500 mg）と、クロロメチルメチルエーテル（0.43 ml）から中間体実施例４５の方法を参考に表記化合物（190 mg, Y. 70%）を得た。
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm) : 5.5 (2H, s), 6.5 (1H, d), 7.5 (1H, d), 7.6 (1H, d), 7.7 (1H, d), 8.2 (1H, s).
【中間体実施例５０】
1-(2,2-ジメチルプロピル）-5-メトキシ-1H-インドール-3-カルボン酸
5-メトキシ-1H-インドール-5-カルボン酸メチルエステル（357 mg）をN,N-ジメチルホルムアミド（17 ml）に溶解した。水素化ナトリウム（209 mg）を3回に分けて加え、そのまま15分間撹拌した。ヨウ化ネオペンチル（0.35 ml）を滴下し80℃で15時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、有機相を2N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：n-ヘキサン  1：3）に供し1-(2,2-ジメチルプロピル)-5-メトキシ-1H-インドール-3-カルボン酸ネオペンチルエステル（114 mg, Y. 20%）、1-(2,2-ジメチルプロピル)-5-メトキシ-1H-インドール-3-カルボン酸メチルエステル（130 mg, Y. 27%）を得た。
上記で得られた1-(2,2-ジメチルプロピル)-5-メトキシ-1H-インドール-3-カルボン酸ネオペンチルエステル（114 mg）に1,4-ジオキサン（2.5 ml）と1N水酸化ナトリウム水溶液（2.5 ml）を加えて40℃で15時間撹拌した。エタノール（3 ml）を加えて70℃で24時間撹拌した。2N塩酸で酸性としてクロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮して表記化合物（73 mg, Y. 81%）を得た。
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm) : 0.9 (9H, s), 3.7 (3H, s), 4.0 (2H, s), 6.8 (1H, dd), 7.4 (1H, d), 7.5 (1H, d), 7.8 (1H, s).
ESI/MS(m/z) : 262 (M+H)+, 260 (M-H) -.
【００５５】
【中間体実施例５１】
1-(2,2-ジメチルプロピル)-5-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸
中間体実施例５０の方法と同様にして5-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸メチルエステルより表記化合物を得た。
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm) : 0.9 (9H, s), 2.4 (3H, s), 4.0 (2H, s), 7.0 (1H, d), 7.4 (1H, d), 7.8 (1H, s), 7.8 (1H, s).
ESI/MS(m/z) : 246 (M+H)+, 244 (M-H) -.
【中間体実施例５２】
1-(2,2-ジメチルプロピル)-5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-カルボン酸
1-(2,2-ジメチルプロピル)-5-メトキシ-1H-インドール-3-カルボン酸（102 mg）をジクロロメタン（3 ml）に溶解して-78℃に冷却した。1M 三臭化ホウ素/ジクロロメタン溶液（1.2 ml）をゆっくりと滴下して、-78℃から0℃に戻しながら1時間撹拌した。クロロホルムで希釈し、1N水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、有機相を分取した。水相は2N塩酸で酸性としてクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮して表記化合物（78 mg, Y. 80%）を得た。
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm) : 0.9 (9H, s), 3.9 (2H, s), 6.6 (1H, dd), 7.3-7.4 (2H, m), 7.8 (1H, s), 8.9 (1H, brs).
ESI/MS(m/z) : 248 (M+H)+, 246 (M-H) -.
【中間体実施例５３】
1-(2,2-ジメチルプロピオニルオキシメチル)-1H-インドール-3-カルボン酸
1H-インドール-3-カルボン酸（400 mg）のN,N-ジメチルホルムアミド（4 ml）溶液を氷冷下、水素化ナトリウム（218 mg）を加え30分撹拌した。2,2-ジメチルプロピオン酸クロロメチルエステル（373 mg）を加え室温に戻し2時間撹拌した。水を加え水相をエーテルで洗浄した。水相を2N塩酸で酸性にし、エーテルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、橙色結晶として表記化合物（540 mg, Y. 79%）を得た。
ESI/MS(m/z) : 276 (M+H)+, 274 (M-H) -.
【００５６】
【中間体実施例５４】
1-t-ブトキシカルボニルメチル-1H-インドール-5-カルボン酸
1H-インドール-5-カルボン酸ベンジルエステル（600 mg）のN,N-ジメチルホルムアミド（2 ml）溶液に氷冷下、水素化ナトリウム（115 mg）を加え30分撹拌した。ブロモ酢酸-t-ブチルエステル（562 mg）を加えて2時間撹拌した。水を加えて、水相を中性にし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、1-t-ブトキシカルボニルメチル-1H-インドール-5-カルボン酸ベンジルエステル（944 mg, Y. quant.）を得た。
上記で得られた1-t-ブトキシカルボニルメチル-1H-インドール-5-カルボン酸ベンジルエステル（800 mg）をエタノールに溶解し、5％パラジウム-炭素（160 mg）を加え水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮して、表記化合物（670 mg, Y. quant.）を得た。
ESI/MS(m/z) : 276 (M+H)+, 274 (M-H) -.
【中間体実施例５５】
1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-カルボン酸
1-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸（100 mg）にジクロロメタン（2 ml）とトリエチルシラン（1 ml）を加えた。0℃に冷却してトリフルオロ酢酸（1 ml）を滴下し、室温に戻して2時間撹拌した。減圧下濃縮し、析出物を濾取した。エーテルで洗浄後、減圧下乾燥して表記化合物（66 mg, Y. 65%）を得た。
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm) : 2.7 (3H, s), 2.9 (2H, t), 3.4 (2H, t), 6.4 (1H, d), 7.5 (1H, s), 7.6 (1H, d).
ESI/MS(m/z) : 178 (M+H)+, 176 (M-H) -.
【００５７】
【中間体実施例５６】
1-アセチル-1H-インドール-3-カルボン酸
1H-インドール-3-カルボン酸（400 mg）、酢酸ナトリウム（0.96 g）を無水酢酸（4.8 ml）に懸濁した。110℃で16時間撹拌した後、クロロホルムで抽出した。有機相を2N塩酸で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（流出溶媒；ジクロロメタン：メタノール  50：1）に供し表記化合物（170 mg, Y. 34%）を得た。
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm) : 2.7 (3H, s), 7.3-7.4 (2H, m), 8.0-8.1 (1H, m), 8.3-8.4 (1H, m), 8.4-8.5 (1H, m).
ESI/MS(m/z) : 202 (M-H)-.
【中間体実施例５７】
1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-カルボン酸
1H-インドール-5-カルボン酸（2.0 g）をN,N-ジメチルホルムアミド（15 ml）に溶解した。ベンジルクロライド（1.53 ml）、炭酸カルシウム（3.4 g）を加えて室温で39時間撹拌した。酢酸エチルで希釈して有機相を2N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。析出してきた固体を濾取し、n-ヘキサンで洗浄後、減圧下乾燥して1H-インドール-5-カルボン酸ベンジルエステル（2.6 g, Y. 85%）を得た。
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm) : 5.3 (2H, s), 6.6 (1H, s), 7.3-7.5 (7H, m), 7.7 (1H, d), 8.3 (1H, s), 11.5 (1H, brs).
ESI/MS(m/z) : 252(M+H)+, 250(M-H)-.
上記で得られた1H-インドール-5-カルボン酸ベンジルエステル（1.0 g）をN,N-ジメチルホルムアミド（10 ml）に溶解した。0℃に冷却して水素化ナトリウム（0.32 g）を加えて30分間撹拌した。アセチルクロライド（1.3 ml）を加えて室温で8時間撹拌した。酢酸エチルで希釈して有機相を2N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（流出溶媒；酢酸エチル：n-ヘキサン  1：7 → 1：4）に供し1-アセチル-1H-インドール-5-カルボン酸ベンジルエステル（1.1 g, Y. 97%）を得た。
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm) : 2.6 (3H, s), 5.3 (2H, s), 6.9 (1H, d), 7.3-7.5 (5H, m), 7.9 (1H, dd), 7.9 (1H, d), 8.3 (1H, d), 8.4 (1H, d).
ESI/MS(m/z) : 294(M+H)+, 292(M-H)-.
上記で得られた1-アセチル-1H-インドール-5-カルボン酸ベンジルエステル（550 mg）をエタノール（9 ml）に懸濁した。10％パラジウム-炭素を加え、水素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。不溶物を濾去した後、減圧下濃縮した。析出した結晶を濾取し、エーテルで洗浄後、減圧下乾燥して表記化合物（180 mg, Y. 48%）を得た。
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm) : 2.1 (3H, s), 3.1 (2H, t), 4.1 (2H, t), 7.7-7.8 (2H, m), 8.0 (1H, d).
ESI/MS(m/z) : 206(M+H)+, 204(M-H)-.
【００５８】
【中間体実施例５８】
1-アセチル-1H-インドール-5-カルボン酸
1-アセチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-カルボン酸（100 mg）を1,4-ジオキサン（3 ml）に懸濁して2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-p-ベンゾキノン（445 mg）を加えて110℃で16時間撹拌した。固形物を濾去した後、減圧下濃縮した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；ジクロロメタン：メタノール  20：1）に供し表記化合物（98 mg, Y. 99%）を得た。
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm) : 2.6 (3H, s), 6.8 (1H, d), 7.9 (1H, d), 7.9 (1H, d), 8.2 (1H, s), 8.3 (1H, d).
ESI/MS(m/z) : 203 (M+H)+, 202 (M-H) -.
【中間体実施例５９】
1-ベンゾイル-1H-インドール-5-カルボン酸
1H-インドール-5-カルボン酸ベンジルエステル（300 mg）のN,N-ジメチルホルムアミド（2 ml）溶液に氷冷下、水素化ナトリウム（58 mg）を加え30分撹拌した。ベンゾイルクロライド（202 mg）を加えて2時間撹拌した。ジクロロメタンで希釈して有機相を2N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し淡橙色結晶として1-ベンゾイル-1H-インドール-5-カルボン酸ベンジルエステル（500 mg, Y. quant.）を得た。
上記で得られた1-ベンゾイル-1H-インドール-5-カルボン酸ベンジルエステル （100 mg）をエタノールに溶解し、5％パラジウム-炭素（20 mg）を加え水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮し、白色結晶として表記化合物（50 mg, Y. 66%）を得た。
ESI/MS(m/z) : 266 (M+H)+, 264 (M-H) -.
【００５９】
【中間体実施例６０】
1-(2,2-ジメチルプロピオニル)-1H-インドール-5-カルボン酸
1H-インドール-5-カルボン酸ベンジルエステル（276 mg）のN,N-ジメチルホルムアミド（2 ml）溶液に氷冷下、水素化ナトリウム（53 mg）を加え30分撹拌した。2,2-ジメチルプロピオニルクロライド（162 mg）を加えて2時間撹拌した。水を加えて、水相を中性にし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、淡橙色結晶として1-(2,2-ジメチルプロピオニル)-1H-インドール-5-カルボン酸ベンジルエステル（320 mg, Y. 87%）を得た。
上記で得られた1-(2,2-ジメチルプロピオニル)-1H-インドール-5-カルボン酸ベンジルエステル（220 mg）をエタノールに溶解し、5％パラジウム-炭素（44 mg）を加え水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮して、表記化合物（140 mg, Y. 86%）を得た。
ESI/MS(m/z) : 246 (M+H)+, 244 (M-H) -.
【中間体実施例６１】
4-メトキシベンゾチアゾール-6-カルボン酸
4-アミノ-3-メトキシ安息香酸（1.0 g）とチオシアン酸アンモニウム（910 mg）をメタノール（15 ml）に溶解した。これに、0℃で臭素（0.30 ml）のメタノール（3.0 ml）溶液をゆっくり滴下した。その後、室温で2時間撹拌し、氷（50 g）を加えた。析出した結晶を濾取し、減圧下乾燥して得られた白色結晶（760 mg）を水（3.0 ml）とエタノール（3.0 ml）の混合溶媒中、硫化ナトリウム（1.6 g）と90℃で2時間撹拌した。冷却後、90%ギ酸で酸性にし、析出した結晶を濾取、減圧下乾燥し、黄色結晶として 4-アミノ-5-メルカプト-3-メトキシ安息香酸（670 mg, Y. 57%）を得た。
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm) : 3.8 (3H, s), 7.1 (1H, brs), 7.4 (1H, brs).
ESI/MS(m/z) : 200 (M+H) +, 198 (M-H) -.
上記で得られた4-アミノ-5-メルカプト-3-メトキシ安息香酸（670 mg）を90%ギ酸（6.0 ml）中、50℃に加熱し、これに、亜鉛粉末（15 mg）を加えた。100℃で2時間撹拌し、室温に冷却後、析出した結晶を濾取し、水で洗浄後、減圧下乾燥し、白色結晶として表記化合物（470 mg, Y. 67%）を得た。
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm) : 4.0 (3H, s), 7.5 (1H, d), 8.3 (1H, d), 9.4 (1H, s).
ESI/MS(m/z) : 210 (M+H) +, 208 (M-H) -.
【００６０】
【中間体実施例６２】
5-メトキシベンゾチアゾール-6-カルボン酸
中間体実施例６１と同様の方法で、4-アミノ-2-メトキシ安息香酸（2.8 g）から表記化合物（1.3 g, Y. 38%）を得た。
ESI/MS(m/z) : 210 (M+H) +, 208 (M-H) -.
【中間体実施例６３】
4-メトキシ-2-メチルベンゾチアゾール-6-カルボン酸
4-アミノ-3-メルカプト-5-メトキシ安息香酸（500 mg）をテトラヒドロフラン（15 ml）に溶解し-78℃に冷却した。無水酢酸（0.26 ml）を加え、30分かけて室温に戻し、3時間撹拌した。減圧下濃縮し、白色結晶として表記化合物（550 mg, Y. 99％）を得た。
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm) : 2.8 (3H, s), 3.9 (3H, s), 7.4 (1H, s), 8.2 (1H, s).
ESI/MS(m/z) : 222 (M-H) -.
【中間体実施例６４】
4-メトキシ-2-トリフルオロメチルベンゾチアゾール-6-カルボン酸
4-アミノ-3-メルカプト-5-メトキシ安息香酸（400 mg）をテトラヒドロフラン（15 ml）に溶解し-78℃に冷却した。無水トリフルオロ酢酸（0.31 ml）を加え、30分かけて室温に戻し、30分間撹拌した。減圧下濃縮し、白色結晶として表記化合物（550 mg, Y. 99%）を得た。
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm) : 4.0 (3H, s), 7.6 (1H, s), 8.5 (1H, s).
【００６１】
【中間体実施例６５】
2-メチルベンゾチアゾール-6-カルボン酸
4-アミノ安息香酸（13 g）とチオシアン酸アンモニウム（6.9 g）をメタノール（200 ml）に懸濁し、氷浴中で-15℃に冷却した。臭素（4.7 ml）を含むメタノール溶液（40 ml）をゆっくりと滴下した。室温に戻し、2時間撹拌し、氷水（500 ml）を加え、析出した結晶を濾取し、水、n-ヘキサンで洗浄した。減圧下乾燥し白色結晶として4-アミノ-3-チオシアナト安息香酸（9.4 g, Y. 53%）を得た。
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm) : 6.6 (2H, brs), 6.8 (1H, d), 7.7 (1H, dd), 7.9 (1H, d).
ESI/MS(m/z) : 193 (M-H) -.
硫化ナトリウム（25 g）を水（60 ml）とエタノール（60 ml）に懸濁し、40℃で、硫化ナトリウムが溶解したことを確認した後、上記で得られた4-アミノ-3-チオシアナト安息香酸（10 g）を加えた。90℃に昇温しそのまま2時間撹拌した。室温に戻し、90%ギ酸溶液を酸性になるまで加え、析出した結晶を濾取し、水、n-ヘキサンで洗浄した。減圧下乾燥し淡黄色結晶として4-アミノ-3-メルカプト安息香酸（8.8 g, Y. 96%）を得た。
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm) : 6.6 (2H, brs), 6.8 (1H, d), 7.7 (1H, dd), 7.9 (1H, d).
ESI/MS(m/z) : 168 (M-H) -.
上記で得られた4-アミノ-3-メルカプト安息香酸（170 mg）とチオアセトアミド（83 mg）をエチレングリコール（1.5 ml）に懸濁した。濃塩酸（0.1 ml）を加え100℃で7時間撹拌した。室温に戻し、冷水を加え析出した結晶を濾取し、水、n-ヘキサンで洗浄した。減圧下乾燥し白色結晶として表記化合物（150 mg, Y. 78%）を得た。
ESI/MS(m/z) : 192 (M-H) -.
【００６２】
【中間体実施例６６】
4-メトキシ-2-フェニルベンゾチアゾール-6-カルボン酸
4-アミノ-3-メルカプト-5-メトキシ安息香酸（600 mg）とチオベンズアミド（450 mg）をエチレングリコール（10 ml）に懸濁した。濃塩酸（1.0 ml）を加え60℃で7時間撹拌した。室温に戻し、冷水を加え析出した結晶を濾取し、水、n-ヘキサンで洗浄した。減圧下乾燥し白色結晶として表記化合物（280 mg, Y. 32%）を得た。
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm) : 4.0 (3H, s), 7.5 (1H, d), 7.5-7.6 (3H, m), 8.1-8.2 (2H, m), 8.3 (1H, d).
ESI/MS(m/z) : 284 (M-H) -.
【中間体実施例６７】
2-フェニルベンゾチアゾール-6-カルボン酸
中間体実施例６６と同様の方法で4-アミノ-3-メルカプト安息香酸（1.7 g）から表記化合物（1.9 g, Y. 74%）を得た。
ESI/MS(m/z) : 254 (M-H) -.
【中間体実施例６８】
2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾチアゾール-6-カルボン酸
4-アミノ-3-メルカプト安息香酸（680 mg）をテトラヒドロフラン（20 ml）に溶解し炭酸カリウム（550 mg）を加え、室温で30分間撹拌した。-78℃に冷却し、トリホスゲン（400 mg）を加え1時間撹拌した。室温に戻し、減圧下溶媒を3分の1になるまで濃縮した。水（20 ml）とギ酸を酸性になるまで加え、析出した結晶を濾取し、水、n-ヘキサンで洗浄した。減圧下乾燥し白色結晶として表記化合物（740 mg, Y. 95％）を得た。
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm) : 6.3 (1H, brs), 7.1 (1H, d), 7.8 (1H, d), 8.1 (1H, s).
ESI/MS(m/z) : 194 (M-H) -.
【００６３】
【中間体実施例６９】
1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸
4-アミノ-3-ニトロ安息香酸メチルエステル（7.0 g）、水酸化ナトリウム（5.7 g）、炭酸カリウム（4.9 g）、テトラブチルアンモニウムブロマイド（0.22 g）をトルエン（100 ml）に懸濁した。40℃で１時間撹拌した後、ジメチル硫酸（7.7 ml）を加えて2時間撹拌した。酢酸エチルで抽出し、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮して4-メチルアミノ-3-ニトロ安息香酸メチルエステル（7.3 g, Y. 97%）を得た。
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm) : 3.0 (d, 3H), 3.8 (s, 3H), 7.0 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.5-8.7 (brs, 1H), 8.6 (d, 1H).
ESI/MS(m/z) : 325 (M+H) +, 323 (M-H) -.
上記で得られた4-メチルアミノ-3-ニトロ安息香酸メチルエステル（6.3 g）を1,4-ジオキサン（125 ml）に懸濁した。20％水酸化パラジウム（6.3 g）を加え、水素雰囲気下、室温で91時間撹拌した。不溶物を濾去した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（流出溶媒；酢酸エチル：n-ヘキサン  1：4 → 2：3）に供し3-アミノ-4-メチルアミノ安息香酸メチルエステル（3.3 g, Y. 62%）を得た。
ESI/MS(m/z) : 181 (M+H) +, 179 (M-H) -.
上記で得られた3-アミノ-4-メチルアミノ安息香酸メチルエステル（3.3 g）をギ酸（96 ml）に溶解した。水（4 ml）を加えて90℃で3時間撹拌した。減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルを加えた。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮して1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸メチルエステル（3.4 g, Y. 97%）を得た。
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm) : 3.8 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 7.6 (d, 1H), 7.9 (dd, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.3 (s, 1H).
ESI/MS(m/z) : 191 (M+H) +.
上記で得られた1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸メチルエステル（500 mg）をメタノール（10 ml）に溶解した。1N水酸化ナトリウム水溶液（8 ml）を加えて室温で4時間撹拌した。水を加えた後、ギ酸で酸性にした。析出物を濾取し、減圧下乾燥して表記化合物（367 mg, Y. 79%）を得た。
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm) : 3.8 (s, 3H), 7.6 (d, 1H), 7.8 (dd, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.3 (s, 1H).
【００６４】
【中間体実施例７０】
2-メチルベンゾオキサゾール-6-カルボン酸
4-アミノ-3-ヒドロキシ安息香酸（4.9 g）を酢酸（250 ml）に加えて130℃で3日間撹拌した。減圧下濃縮し、析出物を濾取した。メタノールとクロロホルムに溶解した。減圧下濃縮し、析出物を濾取し、メタノールで洗浄し、減圧下乾燥して表記化合物（3.5 g, Y. 62%）を得た。
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm) : 2.6 (s, 3H), 7.7 (d, 1H), 7.9 (dd, 1H), 8.1 (d, 1H).
ESI/MS(m/z) : 178 (M+H) +, 176 (M-H) -.
【中間体実施例７１】
5-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール
4-メチルフタル酸無水物（3.0 g）、尿素（1.2 g）にキシレン（15 ml）を加え、150℃で一晩撹拌した。室温に冷却後、析出した結晶を濾取し、エタノール、水で洗浄した。減圧下乾燥し、白色結晶として4-メチルフタルイミド（2.4 g, Y. 82%）を得た。
1H NMR; (CDCl3) δ (ppm) : 2.5 (3H, s), 7.5 (1H, d), 7.6 (1H, s), 7.7 (1H, s).
上記で得られた4-メチルフタルイミド（1.8 g）をテトラヒドロフラン（3 ml）に懸濁し、1Nボラン-テトラヒドロフラン錯体（30 ml）を室温で加え、60℃で一晩撹拌した。0℃に冷却し、メタノール（2.8 ml）、6N塩酸（3.2 ml）を加え、1時間還流した。0℃に冷却し、6N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（流出溶媒；ジクロロメタン→ジクロロメタン：メタノール  10：1 → 5：1）に供し表記化合物（400 mg, Y. 27%）を得た。
1H NMR; (CDCl3) δ (ppm) : 2.3 (3H, s), 2.7 (1H, brs), 7.0 (1H, d), 7.1 (1H, s), 7.2 (1H, d).
ESI/MS(m/z) : 134 (M+H) +.
【００６５】
中間体実施例７１の方法を参考に下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物とデータを表４に示した。（各記号は前記と同義である。）
【化１６】
0004184378.tif 000020
【００６６】
【表４】
0004184378.tif 000021
【００６７】
【中間体実施例８６】
5-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール
3,4-ジメチルアニソール（3.0 g）を四塩化炭素中、N-ブロモこはく酸イミド（7.9 g）、2,2'-アゾビスイソブチロニトリル（50 mg）を加え一晩還流した。室温に冷却後、不溶物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（流出溶媒；n-ヘキサン：酢酸エチル  25：1 → 20：1）に供し、1,2-ビスブロモメチル-4-メトキシベンゼン（1.2 g, Y. 19%）を得た。
1H NMR; (CDCl3) δ (ppm) : 3.8 (3H, s), 4.6 (2H, s), 4.6 (2H, s), 6.8 (1H, dd), 6.9 (1H, d), 7.2 (1H, d).
水素化ナトリウム（0.35g）をN,N-ジメチルホルムアミド（1.2 ml）に懸濁し、p-トルエンスルホアミド（0.71 g）のN,N-ジメチルホルムアミド（2 ml）溶液を加え室温で30分間撹拌した。60℃で1時間撹拌後、上記で得られた1,2-ビスブロモメチル-4-メトキシベンゼン（1.2 g）のN,N-ジメチルホルムアミド（2 ml）溶液を60℃で加えた。室温で3時間撹拌後、酢酸エチルを加え水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮してスルホニル誘導体を得た。これをフェノール（0.54 g）、n-プロパノール（0.72 ml）、48％臭化水素酸（4.0 ml）と混合し、100℃で2時間撹拌した。冷却後、酢酸エチルで洗浄した。水相をアルカリ性にし、クロロホルムで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、表記化合物（89 mg, Y. 14%）を得た。
1H NMR; (CDCl3) δ (ppm) : 3.8 (3H, s), 4.1-4.2 (4H, m), 6.7-6.8 (2H, m), 7.1-7.2 (1H, m).
【中間体実施例８７】
4-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール
3,4-ジメチルアニソールから、中間体実施例８６と同様の方法により、4-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドールを合成した。
1H NMR; (CDCl3) δ (ppm) : 3.8 (3H, s), 4.2-4.3 (4H, m), 6.7-7.2 (3H, m).
【中間体実施例８８】
2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン
文献（Tetrahedoron, 1993, 49, 1807-1820）記載の方法に従い1-テトラロン（3.3 ml）から表記化合物（2.0 g, Y. 55%）を得た。
ESI/MS(m/z) : 148 (M+H) +.
【中間体実施例８９】
3-アミノ-1-(1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-3-メチルブタン-1-オン
2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール（543 mg）と3-アミノ-3-メチルブタン酸（700 mg）をN,N-ジメチルホルムアミド（30 ml）に溶解した。これに0℃でN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩（876 mg）とヒドロキシベンゾトリアゾール（698 mg）を加えた後、室温で一晩撹拌した。減圧下濃縮し、残渣に水と酢酸エチルを加えた。有機相を分離し、水相に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えpH9とし、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、褐色油状物として、表記化合物（0.60 g, Y. 60%） を得た。
1H NMR; (CDCl3) δ (ppm) : 1.2 (6H, s), 2.4 (2H, s), 4.7-4.8 (4H, m), 7.2-7.3 (4H, m).
ESI/MS(m/z) : 219 (M+H) +.
中間体実施例８９の方法を参考に下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物とデータを表５及び表６に示した。（各記号は前記と同義である。）
【００６８】
【化１７】
0004184378.tif 000022
【表５】
0004184378.tif 000023
【００６９】
【表６】
0004184378.tif 000024
【００７０】
【中間体実施例１１１】
2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボン酸(2-アミノ-2-メチルプロピル)アミド
2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボン酸（0.18 g）をジクロロメタン（5 ml）に懸濁し、N,N-ジメチルホルムアミド（1 滴）を加えた。0℃に冷却し、オキサリルクロライド（10 μl）のジクロロメタン溶液（3 ml）を10分間で滴下し、そのまま0℃で1時間撹拌した。その後、室温で5時間撹拌し、酸クロライドを調整した。2-アミノ-2-メチルプロピルアミン（0.11 g）をジクロロメタンに溶解し、トリエチルアミン（0.33 ml）を加え、-78℃に冷却した。これに、調整した酸クロライド溶液を30分間で滴下し、そのまま30分間撹拌した。室温まで昇温し、室温で1時間撹拌した。水を加え2N塩酸で水相を酸性とした。クロロホルムで洗浄後、水相を5N水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、クロロホルムで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、黄色結晶として表記化合物（0.14 g, Y. 56%）を得た。
ESI/MS(m/z) : 248 (M+H) +.
【中間体実施例１１２】
2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボン酸(1-アミノシクロペンチルメチル)アミド
2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボン酸（0.31 g）をテトラヒドロフラン（7 ml）に懸濁し、N,N-ジメチルホルムアミド（0.04 ml）を加えた。これに、氷冷下、オキサリルクロライド（200 μl）のテトラヒドロフラン（0.8 ml）溶液を滴下し、同温で1時間撹拌後、室温で2時間撹拌した。-60℃以下で、炭酸カリウム（0.54 g）を加えた後、1-（アミノメチル）シクロペンチルアミン（0.22 g）のテトラヒドロフラン（0.8 ml）溶液を滴下した。-60℃以下で30分間撹拌後、室温で22時間撹拌した。氷浴中で水（6 ml）を加え、6N塩酸でpH2とした。クロロホルムで洗浄し、水相を5N水酸化ナトリウム水溶液でpH12とし、クロロホルムで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し表記化合物（57 mg, Y. 12%）を得た。
1H NMR; (CDCl3) δ (ppm) : 1.4-1.8 (8H, m), 2.5 (3H, s), 3.2-3.3 (2H, m), 6.5, 8.8, 9.2 (3H, s).
ESI/MS(m/z) : 274(M+H)+, 272(M-H)-.
【００７１】
【中間体実施例１１３】
2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボン酸(4-アミノ-4-メチルペンチル)アミド
2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボン酸（177 mg）をテトラヒドロフラン（5 ml）に懸濁し、N,N-ジメチルホルムアミド（1 滴）を加えた。氷冷下、オキサリルクロライド（100 μl）を加え、室温で30分撹拌した。再び、氷冷し、4-メチル-1,4-ペンタンジアミン（116 μl）とトリエチルアミン（0.21 ml）を加え室温で一晩撹拌した。水、2N塩酸を加え酸性とし、クロロホルムで洗浄した。水相を5N水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、クロロホルムで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、淡黄色結晶として表記化合物（151 mg, Y. 55%）を得た。
1H NMR; (CDCl3) δ (ppm) : 1.1 (6H, s), 1.7 (4H, m), 2.5 (3H, s), 3.4 (2H, dd), 6.5 (1H, s), 8.4 (1H, brs), 8.7 (1H, d), 9.1 (1H, d).
ESI/MS(m/z) : 276(M+H)+, 274(M-H)-.
【中間体実施例１１４】
2-アミノ-3-[(ベンゾチアゾール -6-カルボニル)アミノ]プロピオン酸メチルエステル
ベンゾチアゾール-6-カルボン酸（358 mg）、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩（382 mg）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（306 mg）をN,N-ジメチルホルムアミド（10 ml）に溶解し、氷冷下、30分間撹拌した。3-アミノ-2-t-ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸メチルエステル（560 mg）のN,N-ジメチルホルムアミド（8 ml）溶液を加え、氷冷〜室温で17時間撹拌した。減圧下濃縮後、水、酢酸エチルを加え有機相を抽出した。10％クエン酸水溶液、4％炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し3-[(ベンゾチアゾール-6-カルボニル)アミノ]-2-t-ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸メチルエステル（750 mg, Y. 98.8%）を得た。
上記で得られた3-[(ベンゾチアゾール-6-カルボニル)アミノ]-2-t-ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸メチルエステル（730 mg）を、氷冷したトリフルオロ酢酸（6 ml）に加え、1時間撹拌した。減圧下濃縮後、氷冷下、エーテルを加えて析出した結晶化を濾取し、減圧下乾燥し表記化合物（817 mg, Y. quant.）を得た。
ESI/MS(m/z) : 394(M+H)+.
【００７２】
【中間体実施例１１５】
3-アミノ-1-(1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)プロパン-1-オン
3-t-ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸（1.90 g）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液に、0℃でN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩（1.94 g）を加えた。2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール（1.00 g）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液を加えた。室温に戻し、一晩撹拌した。減圧下濃縮し、残渣に水、ジクロロメタンを加えた。有機相を分取し、10％クエン酸水溶液、4％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。エーテルを加えて析出した結晶を濾取し、減圧下乾燥して淡橙色結晶として[3-(1,3-ジヒドロイソインドール)-3-オキソプロピル]カルバミン酸-t-ブチルエステル（1.33 g, Y. 55%）を得た。
上記で得られた[3-(1,3-ジヒドロイソインドリル)-3-オキソプロピル]カルバミン酸-t-ブチルエステル（1.33 g）を、氷冷したトリフルオロ酢酸（6 ml）に加え、そのまま30分間撹拌した。減圧下濃縮し、残渣にエーテルを加え、析出した結晶を濾取し、減圧下乾燥して、表記化合物（1.38 g, Y. 99%）を得た。
ESI/MS(m/z) : 191(M+H)+.
中間体実施例１１５の方法を参考に下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物とデータを表７に示した。（各記号は前記と同義である。）
【００７３】
【化１８】
0004184378.tif 000025
【表７】
0004184378.tif 000026
【００７４】
【中間体実施例１２０】
3-アミノ-1-インドール-1-イルプロパン-1-オン
中間体実施例１１７の中間体として得られた[3-(2,3-ジヒドロインドール-1-イル)-3-オキソプロピル]カルバミン酸-t-ブチルエステル（290 mg）、 2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-p-ベンゾキノン（510 mg）をクロロホルム（40 ml）に懸濁し、30時間還流した。室温に冷却後、不溶物を濾去し、濾液を水で洗浄後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（流出溶媒；ジクロロメタン→ジクロロメタン：メタノール  10：1）に供し(3-インドール-1-イル-3-オキソプロピル)カルバミン酸-t-ブチルエステル（270 mg, Y. 95%）を得た。
ESI/MS(m/z) : 289 (M+H) +, 287 (M-H) -.
上記で得られた(3-インドール-1-イル-3-オキソプロピル)カルバミン酸-t-ブチルエステル（260 mg）を、氷冷したトリフルオロ酢酸（2.0 ml）に加え、そのまま1時間撹拌した。減圧下濃縮し、残渣にエーテルを加え析出した白色結晶を濾取した。減圧下乾燥して表記化合物のトリフルオロ酢酸塩（260 g, Y. 94%）を得た。
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm) : 3.2-3.3 (2H, m), 3.4 (2H, t), 6.8 (1H, d), 7.2 (1H, t), 7.3 (1H, t), 7.6 (1H, d), 7.8 (3H, brs), 7.9 (1H, d), 8.3 (1H, d).
ESI/MS(m/z) : 189 (M+H) +, 187 (M-H) -.
【００７５】
【中間体実施例１２１】
1,3-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸(2-アミノエチル)アミド
1,3-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボン酸（4.00 g）のN,N-ジメチルホルムアミド（40 ml）溶液に氷冷下、ヒドロキシベンゾトリアゾール（3.55 g）、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩（4.45 g）を加えた。室温で30分間撹拌後、 (2-アミノエチル)カルバミン酸-t-ブチルエステル（3.65 ml）を加え室温で一晩撹拌した。減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチル及び水を加えた。有機相を 10％クエン酸水溶液、4％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、無色結晶として{2-[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボニル)アミノ]エチル}カルバミン酸-t-ブチルエステル（4.02 g, Y. 57%）を得た。
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.4 (9H, s), 2.5 (3H, s), 3.4-3.6 (4H, m), 4.1 (3H, s H), 5.0, 7.5 (2H, brs), 8.4 (1H, s), 9.0 (1H, s).
上記で得られた{2-[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボニル)アミノ]エチル}カルバミン酸-t-ブチルエステル（4.02 g）を、氷冷したトリフルオロ酢酸（20 ml）に加え、そのまま2時間撹拌した。減圧下濃縮し、エーテルを加え析出した結晶を濾取した。減圧下乾燥し、淡黄色結晶として表記化合物（3.52 g, Y. 84%）を得た。
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm) : 2.5 (3H, s), 3.0-3.1 (2H, m), 3.5-3.6 (2H, m), 4.0 (3H, s H), 7.8 (3H, brs), 8.7 (1H, s), 8.8 (1H, brt), 9.0 (1H, s).
中間体実施例１２１の方法を参考に下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物とデータを表８に示した。（各記号は前記と同義である。）
【００７６】
【化１９】
0004184378.tif 000027
【表８】
0004184378.tif 000028
【００７７】
【中間体実施例１３８】
{t-ブトキシカルボニル-[2-(1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-2-オキソエチル]アミノ}酢酸
Bocイミジン酢酸（580 mg）をN,N-ジメチルホルムアミド（3.5 ml）に溶解し、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩（480 mg）を加え室温で1時間撹拌した。2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール（280 μl）を加えた後、室温で一晩撹拌した。減圧下濃縮し、残渣に10％クエン酸水溶液、酢酸エチルを加えた。有機相を分取し、4％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（流出溶媒；ジクロロメタン：メタノール  20：1→10：1）に供し表記化合物（270 mg, Y. 33%）を得た。
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.4 (9H, s), 3.9 (2H, s), 4.2 (2H, s), 4.8 (4H, d), 7.2-7.3 (4H, m).
ESI/MS(m/z) : 335(M+H)+, 333(M-H) -.
中間体実施例１３８の方法を参考に下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物とデータを表９に示した。（各記号は前記と同義である。）
【００７８】
【化２０】
0004184378.tif 000029
【表９】
0004184378.tif 000030
【００７９】
【実施例１】
(S)-2,7-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボン酸 {2-[(2-シアノピロリジン-1-イル)-2-オキソエチルアミノ]-2-メチルプロピル}アミド
2,7-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボン酸（1.00 g）のテトラヒドロフラン（30 ml）溶液に、N,N’-カルボニルジイミダゾール（930 mg）を加え室温で4時間撹拌した。これを、氷冷下、(S)-1-[(2-アミノ-1,1-ジメチルエチル)アミノアセチル]ピロリジン-2-カルボニトリル2塩酸塩（1.56 g）、トリエチルアミン（3.6 ml）のテトラヒドロフラン（30 ml）溶液にゆっくり滴下した。室温に戻し、一晩撹拌した。減圧下濃縮し、残渣にジクロロメタンを加えた。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（流出溶媒；ジクロロメタン：メタノール  50：1）に供し表記化合物（690 mg, Y. 33%）を得た。得られた化合物（690 mg）の1,4-ジオキサン（5.0 ml）溶液に4N塩酸/1,4-ジオキサン（0.50 ml）を10℃で加え、10分間撹拌した。エーテルを加え析出した結晶を濾取した。減圧下乾燥し、黄色結晶として 表記化合物の塩酸塩（670 mg, Y. 90%）を得た。
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.37 (6H, s), 2.05-2.31 (4H, m), 2.47 (3H, s), 2.87 (3H, s), 3.30-3.80 (4H, m) 4.10-4.30 (2H, m), 4.84-4.86 (1H, m), 6.60 (1H, s), 8.68 (1H, s), 8.93-8.97 (3H, m).
実施例１の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物とデータを表１０〜表１７に示した。
【００８０】
【化２１】
0004184378.tif 000031
【表１０】
0004184378.tif 000032
【００８１】
【表１１】
0004184378.tif 000033
【００８２】
【表１２】
0004184378.tif 000034
【００８３】
【表１３】
0004184378.tif 000035
【００８４】
【表１４】
0004184378.tif 000036
【００８５】
【表１５】
0004184378.tif 000037
【００８６】
【表１６】
0004184378.tif 000038
【００８７】
【表１７】
0004184378.tif 000039
【００８８】
【実施例６０】
(S)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボン酸 {2-[2-(2-シアノピロリジン-1-イル)-2-オキソエチルアミノ]-2-メチルプロピル}メチルアミド
実施例１の方法を参考に、2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボン酸（354 mg）と(S)-1-[2-(1,1-ジメチル-2-メチルアミノエチルアミノ)アセチル]ピロリジン-2-カルボニトリル（450 mg）から表記化合物（210 mg, Y. 28%）を得た。
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.36 (6H, s), 1.98 (1H, brs), 2.00-2.30 (4H, m), 2.50 (3H, s), 2.90 (3H, s), 3.30-3.80 (4H, m), 4.10-4.30 (2H, m), 4.80 (1H, m), 6.63 (1H, s), 8.80 (1H, s), 9.50 (1H, s).
ESI/MS(m/z) : 398(M+H)+, 396(M-H) -.
【００８９】
【実施例６１】
(S)-1-{2-[3-(1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-1,1-ジメチル-3-オキソプロピルアミノ]アセチル}ピロリジン-2-カルボニトリル
3-アミノ-1-(1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-3-メチルブタン-1-オン（0.55 g）のアセトン溶液に、炭酸カリウム（370 mg）とヨウ化ナトリウム（200 mg）を加えた。これに、氷冷下、(S)-1-(2’-クロロアセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル（467 mg）を加え室温で8時間撹拌した。ジクロロメタンを加え不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（流出溶媒；ジクロロメタン：メタノール 20：1）に供し、表記化合物（0.54 g, 61%）を得た。
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.39, 1.40 (6H, 2s), 2.00-2.25 (4H, m), 2.85-2.95 (2H, m), 3.30-4.10 (4H, m), 4.71, 4.90 (4H, 2s), 4.85-4.90 (1H, m), 7.30-7.40 (4H, m).
ESI/MS(m/z) : 355(M+H)+.
実施例６１の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物とデータを表１８〜表２２に示した。（各記号は前記と同義である。）
【化２２】
0004184378.tif 000040
【００９０】
【表１８】
0004184378.tif 000041
【００９１】
【表１９】
0004184378.tif 000042
【００９２】
【表２０】
0004184378.tif 000043
【００９３】
【表２１】
0004184378.tif 000044
【００９４】
【表２２】
0004184378.tif 000045
【００９５】
【実施例１４２】
(S)-1-{2-[2-(1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-2-オキソエチルアミノ]アセチル}ピロリジン-2-カルボニトリル
{t-ブトキシカルボニル-[2-(1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-2-オキソエチル]アミノ}酢酸（260 mg）、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩（150 mg）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（120 mg）をN,N-ジメチルホルムアミド（5.0 ml）に溶解した。これに、トリエチルアミン（110 μl）、(S)-ピロリジン-2-カルボニトリル塩酸塩（100 mg）を加えた後、室温で21時間撹拌した。減圧下濃縮後、残渣に酢酸エチル、10％クエン酸水溶液を加え有機相を分取した。有機相を4％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（流出溶媒；ジクロロメタン：メタノール  20：1）に供し、(S)-[2-(シアノピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル]-[2-(1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-2-オキソエチル]カルバミン酸-t-ブチルエステル（290 mg, Y. 90%）を得た。
ESI/MS(m/z) : 413(M+H)+, 411(M-H)-.
上記で得られた(S)-[2-(シアノピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル]-[2-(1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-2-オキソエチル]カルバミン酸-t-ブチルエステル（280 mg）を1,4-ジオキサン（1.0 ml）に溶解し氷冷下、4N塩酸/1,4-ジオキサン（1.0 ml）を加え、30分間撹拌した。エーテルを加え析出した結晶を濾取し、減圧下乾燥して、表記化合物の塩酸塩（240 mg, Y. quant.）を得た。
1H NMR; (DMSO-d6) δ (ppm) : 2.03-2.19 (4H, m), 3.36-3.44 (2H, m), 3.57, 4.10 (4H, 2s), 4.74, 4.84 (4H, 2s), 4.86-4.88 (1H, m), 7.32-7.39 (4H, m).
ESI/MS(m/z) : 313(M+H)+, 311(M-H)-.
実施例１４２の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物とデータを表２３〜表２７に示した。
【００９６】
【化２３】
0004184378.tif 000046
【表２３】
0004184378.tif 000047
【００９７】
【表２４】
0004184378.tif 000048
【００９８】
【表２５】
0004184378.tif 000049
【００９９】
【表２６】
0004184378.tif 000050
【０１００】
【表２７】
0004184378.tif 000051
【０１０１】
【薬理試験例１】
DPP-IV阻害剤のスクリーニングには、グリシル-プロリン-4-メチルクマリル-7-アミド（Gly-Pro-MCA）を基質とした以下の方法を用いた。
96ウエルマイクロタイタープレートに、測定緩衝液（塩化ナトリウム（140 mM）、塩化カルウム（10 mM）、1％ウシ血清アルブミンを含むトリス塩酸緩衝液（25 mM） pH7.4）に溶解した、種々の濃度の被検物質（40 μl）および150 μM Gly-Pro-MCA基質（40 μl）を加え、混和後室温に5分間静置した。その後、測定緩衝液で30倍希釈したヒト血漿（20 μl）を加えて撹拌し、暗所にて室温下30分間反応させた。1 M 酢酸緩衝液pH4.2を（100 μl）加えて反応を停止し、DPP-IV活性により遊離したMCAを360nmの励起で得られる465nmの蛍光を測定した。以下の式に従って算出されるDPP-IV活性をもとに、被検物質がDPP-IV活性を50％阻害する濃度（IC50）を求めた。結果を表２８に示す。尚、比較薬剤としては、特許（WO97/40832）記載のイソロイシルチアゾリジド（化合物A）を用いた。
DPP-IV阻害活性＝100×（1-(Fs-Fb)/F100-Fb）
F100:血漿での反応で得られる蛍光強度
Fb  :反応停止液を加えて反応を行った場合のブランク蛍光強度
Fs  :被検物質を加えて得られる蛍光強度
【０１０２】
【表２８】
0004184378.tif 000052
本試験結果から、本発明化合物は数十nMのIC50値を示し、化合物A（IC50：225nM）と比べて強力なDPP-IV阻害活性を持つことがわかった。
【０１０３】
【薬理試験例２】
Wistar/ST系雄性ラット（（株）日本エスエルシー）を用い5日間以上馴化後（使用時8週令）、一夜絶食した。実施例１の化合物（3 mg/kg）、実施例６１の化合物（1 mg/kg）及び化合物A（10 mg/kg）を（5 ml/kg）の割合で経口投与し、30分後に20％グルコース溶液（5 ml/kg）（グルコース（1 g/kg）に相当）で経口投与した。経時的に尾先端部より採血・血漿分離し、血中グルコースおよびインスリン濃度を測定した。血中グルコース濃度はグルテスト（（株）三和化学研究所）で、血漿中インスリン濃度は市販のEAIキット（（株）シバヤギ）を用いて測定した。
結果を表２９に示す。ただし、血中グルコース濃度は、糖投与から60分後までの各採血時間の血糖値から曲線下面積（min・mg/dl）を算出したものを示し（ただし、0分の血糖値として試験開始前の採血で得られた試料の血糖値を代用した。）、血漿中インスリン濃度は化合物投与10分後の血漿中インスリン濃度（pg/ml）で示した。
【０１０４】
【表２９】
0004184378.tif 000053
本試験結果から、本発明化合物は、インスリン分泌作用に基づく血糖降下作用を示すことがわかった。
以上に示してきたように、本発明化合物は強力なDPP-IV阻害活性を示し、化学的に安定であり、酵素選択性に優れた副作用等のない安全な化合物であるので、糖尿病（特に2型糖尿病）、これに付随する合併症、及び肥満等の治療に有用である。