(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
表面組織を保護しながら、空間的に限られた、深部に達する組織の光凝固を行うシステムであって、
選択された組織部位を連続的に照射してその温度を上げる照射手段と、
前記組織部位の表面温度をモニタするモニタ手段と、
前記組織部位の表面に寒剤を噴出させて前記組織部位を冷却する冷却手段と、
少なくとも前記組織部位の照射の際の前記組織部位の前記モニタされた表面温度に基づいて前記組織部位の照射時間及びその後の所定時間にパルス状に寒剤が噴出されるように前記冷却手段を制御する制御手段と、
を含む組織の光凝固を行うシステムであって、
前記冷却手段の噴出を、以下の周波数関数ｆspurtによって制御するシステム。
ｔ≦ｔirradの場合は、
【数１】
0004187799.tif 000017
ｔ≧ｔirradの場合は、
【数２】
0004187799.tif 000018
但し、式中、
【数３】
0004187799.tif 000019
であり、ここで、
【数４】
0004187799.tif 000020
であり、ｔは照射開始からの経過時間、ｔirradは照射時間、erfc関数は相補的誤差関数であり、μeffは有効減衰係数であり、αは組織の熱拡散係数であり、Ｃは経験的な定数係数である。
【請求項２】
前記モニタ手段が、前記組織部位における表面温度のモニタする手段である、請求の範囲１に記載のシステム。
【請求項３】
前記制御手段が、前記モニタ温度が所定のしきい値条件を越えると前記パルス状の冷却手段を開始する、請求の範囲２に記載のシステム。
【請求項４】
前記冷却手段は、前記照射手段の出力密度に依存した速度でパルス状に冷却させる、請求の範囲３に記載のシステム。
【請求項５】
表面組織の熱損傷を生じずに、空間的に限られており、深部に達する組織の光凝固を行う装置であって、
組織部位に向けられた放射エネルギー源と、
複数のパルス冷却噴出を前記組織部位に選択的に送る冷却手段と、
前記組織部位の表面温度を測定する温度モニタと、
前記温度モニタ及び前記冷却手段に結合され、前記組織部位のモニタ温度に応答して前記冷却手段を制御するコントローラと、
を含む組織の光凝固を行う装置であって、
前記コントローラは、以下の周波数関数ｆspurtによって前記冷却手段の噴出をコントロールするように構成される装置。
ｔ≦ｔirradの場合は、
【数５】
0004187799.tif 000021
ｔ≧ｔirradの場合は、
【数６】
0004187799.tif 000022
但し、式中、
【数７】
0004187799.tif 000023
であり、ここで、
【数８】
0004187799.tif 000024
であり、ｔは照射開始からの経過時間、ｔirradは照射時間、erfc関数は相補的誤差関数であり、μeffは有効減衰係数であり、αは組織の熱拡散係数であり、Ｃは経験的な定数係数である。
【請求項６】
前記放射エネルギー源が、連続波レーザである、請求の範囲５に記載の装置。
【請求項７】
前記放射エネルギー源が、1064nmの波長で作動するNd:YAGレーザである、請求の範囲５に記載の装置。
【請求項８】
前記冷却手段は、液体の噴出を選択的に生成して前記組織部位の表面に送る、請求の範囲７に記載の装置。
【請求項９】
前記温度モニタが、放射赤外検出器である、請求の範囲５に記載の装置。
【請求項１０】
前記組織部位の表面温度が所定のしきい値に等しいか又はこれを越えたことを前記温度モニタが示すと、前記コントローラは前記冷却手段を作動させて寒剤の噴出を前記組織部位に送る、請求の範囲５に記載の装置。
【請求項１１】
前記冷却手段は、前記放射エネルギー源の出力密度及び放射開始からの経過時間に依存した速度で寒剤の噴出を前記組織部位に送るように前記コントローラによって制御される、請求の範囲５に記載の装置。
【請求項１２】
表面組織を保護しながら予め定められた組織の深部で熱媒介するシステムあって、
選択された組織部位を照射してその温度を上げる照射手段と、
前記組織部位の表面温度をモニタするモニタ手段と、
以下の周波数関数ｆspurtによってパルス状に寒剤を前記組織部位の表面に噴出させて前記組織部位を冷却する冷却手段と、
前記周波数関数のうちの少なくとも１つにおける前記冷却を、少なくとも前記組織部位の照射の際に前記組織部位の前記モニタされた表面温度に基づいて制御する制御手段と、を含むシステム。
ｔ≦ｔirradの場合は、
【数９】
0004187799.tif 000025
ｔ≧ｔirradの場合は、
【数１０】
0004187799.tif 000026
但し、式中、
【数１１】
0004187799.tif 000027
であり、ここで、
【数１２】
0004187799.tif 000028
であり、ｔは照射開始からの経過時間、ｔirradは照射時間、erfc関数は相補的誤差関数であり、μeffは有効減衰係数であり、αは組織の熱拡散係数であり、Ｃは経験的な定数係数である。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】
本発明は、熱により媒介される治療処置のための装置及び方法に関し、より詳細には、組織に熱損傷を誘発するレーザ又はマイクロ波放射等の集束超音波又は電磁放射を使用する際の、生物学的マトリックスにおける選択された範囲内の特定成分の選択的な凝固に関する。
【０００２】
【背景技術】
マイクロ波、赤外線、又は可視光線エネルギーを用いる様々な熱媒介治療処置方法が、表部組織を熱損傷から保護しながら所定の組織成分の凝固壊死を誘起するために使用されている。例えば、ポートワインステイン（血管腫）病斑、血管腫、及び毛細血管拡張症等の皮膚病の治療として成功しているレーザ治療は、皮膚表面の組織を変化させるか又は傷つける恐れのある被覆表皮及び乳頭真皮への熱損傷をもたらさない血管の光凝固術に基づいている。
【０００３】
寒剤スプレー冷却は、表部組織を熱損傷から保護するための潜在的に効果的な方法である。寒剤を約数ミリ秒という短時間噴射して塗布することにより、組織の急速且つ選択的な冷却が可能である。深部組織の温度が変化されずに保たれる一方で、表面組織が冷却される。表面上の寒剤の蒸発は、組織からの急速な熱除去のためのメカニズムを提供する。例えば、沸点が−２６℃であるテトラフルオロエタンが寒剤として使用される場合、約３０乃至４０℃の表面温度の降下は５乃至１００ミリ秒の間に得られる。実験結果は、レーザ照射の直前にテトラフルオロエタンを用いて例えば皮膚等の組織をスプレー冷却することが、例えば表皮等の表層を選択的に冷却することを可能にし、その上、例えばポートワインステイン血管等の深層の拡張された構造の光凝固をも可能にする。約１０Ｊ／ｃｍ2の比較的高い光放射量によるフラッシュランプ送出型パルス色素レーザ照射の直前に、皮膚がテトラフルオロエタンにより予冷された場合の、表皮の熱損傷又は皮膚表面組織の変化をもたらさないポートワインステイン病斑の優れた軟白が報告されている。
【０００４】
氷又は水による表面冷却もまた、レーザにより誘起される表皮への熱損傷を防ぐための方法として使用されている。この方法は、皮膚の冷却には効果を示しているが、下層の標的血管の温度を降下させるまでの露出時間が長すぎる（数秒）。
【０００５】
従って、光凝固をもたらすために十分な熱が生成されるまでに、先ず血管をよリ高かったそれらの最初の温度まで復温することにより、入射レーザのエネルギーが非効率的に使用される。
【０００６】
何人かの研究者は、下層の標的血管の温度を降下させずに表皮を選択的に冷却するために、約数ミリ秒間という短時間にわたる寒剤の噴出の実施の有効性を研究している。血管病斑の治療のためのフラッシュランプ送出型パルス色素レーザ照射と共に使用される場合、寒剤スプレー冷却の使用は、ポートワインステインの軟白を可能にする一方で、熱により誘起される表皮の傷から生じる皮膚組織の変化を防ぐことが論証されている。寒剤スプレー冷却を行わずに、治療が同等のレーザ照射パラメータで実施される際には、表皮壊死及び皮膚の色素沈着が観察されている。
【０００７】
前述の全ての治療が、表部皮膚媒介、特に脱毛、しわとり治療、及びポートワインステイン除去に関する表部皮膚媒介のために使用されている。冷却を行わないレーザ治療は、入れ墨の除去のために実施されている。血管腫は、血管の腫瘍であり、急速な内皮細胞増殖と特徴付けられ、皮膚全体に浸透し数ミリメートル深さまで広がり得る。血管腫の深さ及び大きさは、脱毛、しわとり治療、及びボートワインステインの標的となる発色団よりもかなり深い。レーザ照射は血管腫の輻射熱破壊を誘起するために使用されているが、表皮及び乳頭真皮への熱損傷は深刻な問題である。従って、必要とされるのは、被覆表皮への熱損傷なしに深部の光凝固を適切に実施するための装置及び方法である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、表部組織を保護しつつ、深層組織の光凝固を誘起するための方法であって、１）温度を上昇させるために選択された組織部位を連続的に照射するステップと、２）組織部位（例えば、組織表面）の温度をモニター（観察）するステップと、３）照射中に反復寒剤噴出による同時冷却を可能にするステップとを含む。冷却は、組織の照射中及びその後の予め定められた時間にわたってパルス化される（律動的に送られる）。寒剤噴出反復率は、研究所で経験的に定められた又は臨床的な観察に従って定められた数学的に予め定められたモデルの組織部位でモニターされた温度に基づく。
【０００９】
好ましい実施の形態では、冷却は寒剤を皮膚上にスプレーすることにより実行されているが、本発明は、パルス化寒剤と共に供給される冷却板によるパルス冷却が含まれる、既知の或いは後に発明される他のあらゆる手段による冷却を明確に考慮している。好ましい実施の形態において、組織部位の照射はレーザ又はメーザにより実行される。これにもまた、深層組織の温度を上昇させる、非干渉性放射源、マイクロ波、及び超音波を含む任意の形のエネルギー放射が使用され得る。
【００１０】
寒剤スプレー冷却を制御するステップは、モニターされる温度が予め定められたしきい値条件を超えると必ず噴出を開始することを含む。第１の実施の形態では、パルス化寒剤スプレー冷却は、生物学的パラメータのフィードバック、又は例えば皮膚の表面温度、複屈折性、皮膚又は他の領域或いはそれらの内部の構造の光学的拡散又は吸収等の光学特性等の生物学的パラメータの時間導関数により決定されたしきい値条件に依存する速度（単数又は複数）でパルス化される。
【００１１】
実施の一形態において、寒剤のスプレー冷却の制御は２つのモードで（複峰的に）制御される。パルス反復率は、組織部位の照射中にはレーザ照射時間の第１の関数として制御され、レーザ照射後には時間の第２の関数により制御される。
【００１２】
この２モード又は多モード冷却プロトコルにおける第１及び第２の関数の形式は、経験的に研究所で設立されたプロトコル又は臨床的な医師の判断による所定の生物物理的仮定及びモデルに基づいて数学的に決定され得る。
【００１３】
例えば、数学的に決定された一冷却プロトコルにおいて、第１の関数はｔ≦ｔ
【００１４】
【数２】
irradである場合に
0004187799.tif 000002
であり、第２の関数はｔ≧ｔirradである場合に
0004187799.tif 000003
である。これらの式において、
0004187799.tif 000004
である場合に
0004187799.tif 000005
であり、またμは実効減衰量、αは組織の熱拡散係数、そしてＣは実験一定係数である。
【００１５】
本発明は、表面組織への熱損傷なしに組織の深層を光凝固するための装置としても定義され、組織部位へ方向付けられる放射エネルギーの光源と、組織部位への複数のパルス化された冷却噴出を選択的に実行するための冷却装置とを含む。
【００１６】
モニター（監視装置）が組織部位の温度を測定する。モニターされる組織部位の温度に応じて寒剤の射出を制御するために、コントローラが温度モニター及び寒剤射出装置に連結される。
【００１７】
例示される実施の形態において、放射の光源は、持続波レーザ、即ち1064ｎｍで実行されるＮｄ（ネオジム）：ＹＡＧである。冷却装置は、低温流体の噴出を制御可能に生成し組織部位の表面上に方向付ける寒剤スプレー冷却システムである。温度モニターは、赤外放射温度計である。コントローラは、温度モニターが生物学的パラメータ又は例えば表面温度等の組織部位でのある測定値が予め定められたしきい値条件に一致するか又はそれを超えると必ず、冷却装置を起動させ、寒剤噴出を組織部位に射出する。冷却装置は、放射源による組織の照射後の予め定められた時間にわたって、パルス化された寒剤スプレー冷却を組織部位に射出する。この冷却装置は、コントローラにより制御され、寒剤の組織部位への噴出を所定時間又は組織部位での放射照度に依存する速度で、且つ放射の開始からの時間に基づいて射出する。
【００１８】
簡潔に要約された本発明は、同要素が同一の参照番号で示される添付の図面を参照することによってよりよく視覚化されるであろう。
【００１９】
上述の図面に示される本発明及び本発明の多様な実施の形態は、以下に記載される実施の形態の詳細な説明を参照することによって、よりよく理解されるであろう。
【００２０】
【発明を実施するための最良の形態】
血管腫の優れたレーザ治療は、被覆表皮への熱損傷なしに表層下の標的血管を選択的に光凝固することを必要とする。1064ｎｍでの連続Ｎｄ：ＹＡＧレーザからのレーザ放射の生体内での照射のための装置は、反復寒剤噴出を実行し、連続レーザ放射中の各噴出の持続時間は約数ミリ秒である。寒剤スプレー冷却の制御は、組織部位の放射表面温度のモニタリングを通じて達成され、寒剤噴出の反復率を温度に応じて又は照射表面のしきい値温度に応じて制御する、及び／又は寒剤噴出の反復率を照射の開始からの時間及び連続照射の長さに応じて制御する。
【００２１】
例えば１０６４ｎｍでのＮｄ：ＹＡＧレーザの連続照射中に、例えばテトラフルオロエタン、ジフルオロエタン、クロロジフルオロエタン、及びジクロロジフルオロエタンのような冷却剤を、反復してミリ秒の噴出を組織に適用することについて、例示した実施の形態のように、以下に説明する。ミリ秒台で、３０〜４０℃台へ急速に温度を下げることができる。組織を非常に効果的に冷却することができるので、加熱をはるかに速く行うことができ、光凝固をはるかに短い時間で行うことができ、従って、より優れた空間的選択度が達成される。生体マトリックスにおける特定の予め決定された領域は保護されるのに対し、対象領域は凝固される。深く光凝固させるため、組織は連続的に放射される。寒剤のミリ秒の噴出は特定回数、ソレノイド制御バルブを介して、組織上へ吹き付けられる。照射された表面から得られる放射温度の測定値を観測し、熱表面しきい値条件が満たされているかどうかを決定しながら、寒剤噴出は、照射される組織部位の熱的特性及びＮｄ：ＹＡＧの放射照度により決定された頻度で放出され、この頻度は、時間とレーザ照射の出力密度との両方によって変化する。露光時間、強度、及び出力のような照射パラメータを調節するだけでなく、噴出時間及び噴出塗布頻度を調節することによって、組織の保護される領域と光凝固される領域とを、以下の生体内モデルに関して述べるような制御方法で、生成することができる。
【００２２】
例示した実施の形態は、高度に血管化されたニワトリのとさかである。このモデルは、血管腫に類似したものとして選択した。というのは、ニワトリのとさかの組織の解剖学的構造は、選択された血管腫に見られる構造と類似したものとして知られており、また、医学文献において長期にわたって研究されてきたからである。本発明は、動物に対する用途に限定されず、具体的には人間に対する用途も意図され、また、レーザ光に加えて、例えばマイクロ波、超音波、高周波のようなあらゆるエネルギー源を用いてもよい、ということは明白に理解されなくてはならない。さらに、本発明の熱的及び熱に関する細目が本発明の教示に従って実施される限り、冷却は、必ずしも寒剤又は接触液を吹きつけることによって行われなくてもよい。
【００２３】
成体のメスのレグホン種のニワトリ７羽に対して、各実験を始める前に、約１０〜１５分間、ケタミン及びキシラジン０．３ｍｌを容積比率９：１で経静脈的に注入することにより、麻酔を行った。図１は、レーザ照射及び寒剤スプレー冷却に用いられる装置を、概略的に示している。１０６４ｎｍのＮｄ：ＹＡＧレーザ１０からのレーザ光は、核径６００ミクロンのシリカマルチモード光ファイバー１２を介して、とさか表面１６上の対象スポット１４上へ、直接入射される。
【００２４】
例示した実施の形態において、出力レベルは、以下の表１に示したような３つの範囲、即ち低、中、高を選択した。
【００２５】
【表１】
0004187799.tif 000006
寒剤としては、クロロジフルオロメタン（沸点〜−４０℃）を用いた。
【００２６】
全ての実験において、レーザ照射スポットの直径は７ｍｍであった。
【００２７】
表１に示したように、大きな体積の組織を光凝固させるのに、１０分の１秒台での照射時間を用いた。レーザ照射部位１４の直径は、全ての実験において、約７ｍｍに維持した。とさか表面１６の大きさに依って、３〜１１部位を照射した。
【００２８】
とさか領域が大きいほど、照射部位は少ない。
【００２９】
各とさか１６において用いられる、照射及び寒剤スプレー冷却パラメータを、以下の表２にまとめる。
【００３０】
【表２】
0004187799.tif 000007
ニワトリのとさか１〜５に対して、クロロジフルオロメタンを用いた。
【００３１】
沸点が約−４０℃であるクロロジフルオロメタンを、典型的な寒剤として、５つのニワトリのとさかに対して用いた。寒剤は、寒剤リザーバ２０に連結された、電子制御された標準的な自動車燃料注入バルブ１８を介して、とさか１６上に吹き付けた。注入バルブ１８は、とさか表面１６と直角をなす角度から約３０°傾けた角度で、とさか表面１６から約４ｃｍ離したところに配置した。寒剤噴出時間は、ソレノイドバルブ１８に連結された、プログラム可能なデジタル遅延生成装置２２により設定した。上の表２にまとめたように、吹き付け時間は、３０〜１００ミリ秒の範囲であった。とさか表面１６の冷却部位２４は、レーザ照射部位１４と同心であって、その周囲に広がっており、直径約１０ｍｍである。寒剤を吹き付けたとさか表面１６には、熱により生じた損傷は見られなかった。
【００３２】
例示した実施の形態においては、寒剤噴出の放出を起動させるのに、レーザ照射部位１４の中心における表面温度の放射測定値を用いた。寒剤冷却表面２４上に光学系２６によって焦点を合わせたＨｇＣｄＴｅ検出器２４を用いて、とさか表面１６から放射赤外発光測定値を得た。検出器２４は、１ｍｍ2液体窒素冷却検出器24であり、オハイオ州のシンシナティ エレクトロニクス オブ メイソン（Cincinnati Electronics of Mason）社により製造されている、モデルＭＤＤ−１０Ｅ０−Ｓ１であった。赤外線は、冷態停止において、１０．６〜１４ミクロンのバイパスフィルタを用いて、光学的にフィルタリングした。この範囲における水の赤外線吸収係数は約６０ｍｍ-1であるので、赤外線信号に寄与するものは、とさかにおける表面深さ、つまり１６ミクロンより大きい表面深さから主に生じる、と考えられる。
【００３３】
検出器２４は、拡大ユニットとして構成された直径２５ｍｍのｆ／ｌ ＧＥレンズ２６の焦点面に配置した。光学系２６におけるレンズのヒトミは、直径５ｍｍで止めた。また、安定性の高い合成関数生成装置２８を用いて検出器２４を作動させたり止めたりすることによって、赤外線信号を、信号対ノイズの比率を向上させる約２５ｋＨｚの割合に振幅変調した。検出器２４からの変調信号は、変調周波数２５ｋＨｚのロックイン増幅器３０により、同期的に検出した。次に、ロックイン増幅器３０からの出力信号は、ライン３２を介して増幅器３０に連結されたデジタル遅延生成装置２２に対する、しきい値トリガを画定するのに用いた。検出器２４の出力ディスプレイもまた、オシロスコープ３４を介して表示した。
【００３４】
ロックイン増幅器の出力電圧を、アルミニウム試験片の表面温度の関数として測定することにより、図１の赤外線検出システムを試験した。このアルミニウム試験片は放射率の高い黒の塗料でコーティングされており、この塗料の電圧は約０．９７であって、詳細には、ユタ州、プロボ（Provo）のＧＩＥ社（GIECorporation）により製造されているＴＣ−３０３ブラックという塗料である。このアルミニウム標準試験片（図示せず）を抵抗素子により、２３℃から７５℃に加熱した。アルミニウム試験片の表面温度は、試験片に取り付けられた精密サーミスタを用いて測定した。検出器からの出力電圧は、温度と比例して変化した。
【００３５】
前述した放射測定システムは、例として説明したにすぎず、本発明を実際に証明するのに用いたシステムとして述べた。しかし、開示した放射計２４、ロックイン増幅器３０、関数生成装置２８、及びオシロスコープ３４を削除したり、またこれらを、いくつかの一般に入手できる市販の放射計のうちのいずれか１つのみと置き換えたり、又は、本発明の教示と一致するフィードバック信号をもたらすのに十分な応答時間及び感度を有する、他の従来の観測デバイスと組み合わせて置き換えたりすることは、明白に本発明に含まれる。
【００３６】
この生体内モデルの照射中に、放射表面温度が、約３６〜４１℃の範囲である特定のしきい値Ｔthreshに到達すると、寒剤噴出がバルブ１８からとさか表面１６上へ放出された。このように、連続レーザ照射中における反復パルス寒剤スプレー冷却は、フィードバックシステムを介して行われた。
【００３７】
各実験に続いて、照射部位１４及び冷却部位２４は、表面が寒剤スプレー冷却によって保護されているかを大ざっぱに調べ、これに対し、とさかの反対側は、レーザによる光凝固によってブランチングされているかをチェックした。この実験に続いて、ニワトリは、表２に示したような１時間〜２１日の間のさまざまな時に、安楽死させ、そのとさかを組織分析のために切除した。
【００３８】
図２は、縦軸に検出器２４の放射表面温度（摂氏）、横軸に時間（秒）を表したグラフである。時間のゼロはレーザ照射の開始時に当たる。図２は、低温冷却を行わずに、２０ワットのレーザ照射で１０秒間照射した場合の温度測定値の記録を示す。この反応はｔ＝０即ち照射開始から１０秒後にレーザをオフにするまで曲線３６で示されるように線型であり、図２に示されたターゲットではとさか表面は約７５℃に昇温されていた。図２の挿入図では、レーザにより生じた最初の２秒間の照射における温度の上昇を拡大して示している。ここでの温度上昇率は約５℃/秒であった。レーザ１０をオフにすると、表面温度は曲線３８で示すように単調降下する。とさか表面は約１分後には初期値へ冷却される。
【００３９】
図３ａに示されるように、３６℃の温度閾値を用いて、２０秒の照射間隔の間における４０ワットのレーザ照射の間５０ミリ秒にわたってとさか表面１６上にスプレーされたクロロジフルオロメタンの噴出に反応して表面温度の約２℃への急速な低下が観察された。図３ａは縦軸にとさかの放射表面温度を示し、横軸に時間（秒）を示すグラフである。ｔ＝０はレーザ１０がオンにされた時間であり、ここで寒剤スプレー冷却が用いられ、２０秒後にレーザ１０と低温冷却がオフにされた。図３ａの挿入図は、最初の０．４秒における加熱速度を示し、４０ワットのより高い照射力を印加したことによる約１５℃/秒の温度上昇率を表す。
【００４０】
２０秒間のレーザ照射後、曲線４０の上昇部分に示されているように、とさか内からの熱を表面へ拡散させた。照射後の噴出防止のためにフィードバックシステムがオフにされると、図３ｂに示したようにとさか内から表面への熱拡散に反応して頻度の低下した低温噴出が行われる。図３ｂは図３ａと同じ条件で時間に対してプロットした放射表面温度のグラフであるが、この間レーザ１０をオフにした後も寒剤スプレー冷却は継続した。図３ｂに示すように寒剤を加える閾値温度のための温度閾値を４０℃に設定したので、図３ｂのグラフは５０ミリ秒のクロロジフルオロメタンの噴出が３４℃の一様な温度低下を生じたことを示す。
【００４１】
表２で特定したレーザ照射変数を用いた場合、照射されるとさかは常に寒剤スプレー冷却を行わずに軟白化される。とさか表面の光沢を観察すると、熱的損傷に必要な閾値よりも低温に維持された寒剤スプレー冷却部分においては組織の軟白は発生していなかった。しかしながら、ある場所に関してとさかの反対側、即ちとさかの露光側の、３５ワットで２０秒間、及び４０ワットで３０秒間の照射を行った部分においては、十分なレーザがこれらの位置において熱的損傷を引き起こす温度上昇を生じたことを示す軟白が観察された。とさかの対向する側において軟白が観察されたか否かは、組織の厚さにも依存する。不十分なレーザエネルギーと組み合わされても組織が厚ければ軟白は観察されない。
【００４２】
照射も冷却も行わない制御位置の組織学的観察では、表皮、乳頭、及び網状真皮からなる通常のニワトリのとさかの複合構造が示された。真皮には異なる内腔寸法を有する多数の細静脈が存在していた。寒剤スプレー冷却を行わずに２０ワットで１０秒間照射された位置を通じて得られた組織学的セクションはレーザ照射に反応した表皮の剥離がみられた。
【００４３】
とさかの組織学的セクションを寒剤スプレー冷却と関連して照射すると、表皮はそのままで維持されており、乳頭及び網状真皮は完全に消滅していた。皮膚の細静脈の大部分は閉塞され、壊死性組織は均質構造であった。組織学的観察は、深部組織の光凝固を達成する一方で表皮及び乳頭状真皮を熱的損傷から保護するためには寒剤スプレー冷却が一般的に効果的であることを示した。
【００４４】
クロロジフルオロメタンを寒剤として用いた場合、表面組織の保護はとさか表面１６を低い照射レベルから中間の照射レベルで照射した場合に達成された。しかしながら、組織の最低厚さが５．５ｍｍであるとさかの対向側は、５．３ｍｍの組織厚さに２０ワットで２５秒間照射した場合を除いては低い照射レベルでは軟白化されなかった。５０ワットで２０秒間の中間の照射に反応して対向面において軟白化された最も厚いとさかの位置は６．１ｍｍであった。とさかを６０ワットで１５秒間のより高いパワーレベルで照射した場合、表面組織は保護された。９０ワットで１５秒間露光した高いパワーのレーザ照射に反応して対向側において軟白化された最も厚いとさかの位置は７．５ｍｍであった。しかしながら、この特定の場合では、表面組織の保護はなされなかった。保護はより低い閾値あるいは別の寒剤を選択することにより可能であった。
【００４５】
テトラフルオロエタンを寒剤として用いると、とさか表面を５ワット及び１０ワットで照射した場合に表面組織の保護は達成された。しかしながら、これらのパワーレベルで、それぞれ対応する照射時間を表１に示したようにすると、厚さが５．２ｍｍと最も小さいとさかの対向面は軟白化されなかった。表面組織の保護は、とさかを１５ワットで照射し、テトラフルオロエタンを用いて寒剤スプレー冷却した場合には不可能である。２０ワットで１５秒間の照射により対向面において軟白化された最も厚いとさかの位置は４．８ｍｍであった。
【００４６】
ここで、図２に示した寒剤スプレー冷却を用いないレーザ照射により観察された表面温度の線型上昇、ならびに図３ａ、ｂ及び図４に示されたレーザ照射中及び照射後の低温噴出への温度依存に関する理論上の予測について考察する。組織内でのレーザにより生じる温度の上昇は熱拡散の方程式を解くことにより計算できる。その一次元のものを以下に示す。
【００４７】
【数３】
0004187799.tif 000008
ΔTL（℃）は温度の上昇であり、ｚは組織表面の原点からの組織の距離であり、tは経過時間であり、α及びｋはそれぞれ組織の熱拡散性及び導電性であり、QLはレーザ照射の吸収による容積測定の熱生成である。QLは以下のように分解されると仮定する。
【００４８】
【数４】
0004187799.tif 000009
式中、Aoは組織吸収係数、放射照度、及び組織内の光の後方散乱により生じる表面におけるレーザフルエンス率の増加を表す係数の積であり、μsは組織吸収係数であり、μeffは光量子吸収及び散乱を表す係数である。半無限の媒体において最初の温度分布が均一であり、また表面において熱絶縁性境界条件を仮定すると、ｚ＝０となる式（１）の解は以下のようになる。
【００４９】
【数５】
0004187799.tif 000010
式中、
0004187799.tif 000011
であり、erfcは相補的誤差関数1-erf(χ)である。
0004187799.tif 000012
であるならば、下記式（３）は以下のように既約形にすることができる。
【００５０】
【数６】
0004187799.tif 000013
式（４）は、図２に示されたように寒剤スプレー冷却を行わない場合、表面温度が経時に伴い上昇することを示す。また、式（４）は、表面温度は照射、組織の熱特性及び吸収係数に直接関連していることも示す。
【００５１】
表面上の熱の均衡を維持するため、寒剤スプレー冷却によって除去される熱qcsc（t）はレーザにより生じる熱の流動qL（t）と等しくなければならず、したがって
【００５２】
【数７】
0004187799.tif 000014
式中、比例を等しく変換するために経験的係数Ｃを用いてもよい。
【００５３】
式（１）を解くため、次いでz=０における温度勾配を求めるため、qL（t）の分析式が得られた。以降、
【００５４】
【数８】
0004187799.tif 000015
とする。式中、
0004187799.tif 000016
であり、tirradは冷却時間である。肝臓などの、より高度な血管組織のための値であるμeff=690m-1.α=1.4・10-7m2・s-1と、C=15m2・J-1とを用いて、ｆspurtの理諭的値と実験値との間に適度によい一致が得られた。実験結果は、図４のグラフで示されるように、照射中及び照射後の種々の時間間隔にわたるｆspurtの平均値を表す。図４では４０ワットの露光で２０秒間にわたる噴出頻度が時間に対してプロットされている。μ及びαをそれぞれ５０％に変え、Ｃを調整することにより、同様のグラフ上の一致を得ることができる。
【００５５】
ニワトリのとさかを動物モデルとして用いた生体内実験において実証されたように、表皮の保護及び深部組織の光凝固は、連続的なレーザ照射の間に短時間の低温噴出を反復して印加することより達成される。表面組織構造を熱的損傷から保護することに加え、寒剤スプレー冷却は血管腫のレーザ治療の間の照射時間を短縮させることを可能とさせるかも知れない。寒剤スプレー冷却を行わない場合には表面組織の光熱破壊を生ぜしめ得る比較的大きい入射力を数十秒間、典型的には１０乃至２０秒間にわたり印加することができる。
【００５６】
これらの実験により最大約７ｍｍの組織を凝固させることができることが実証されたが、退縮プロセスの開始のためにより小さい凝固深度を生じさせることにより、血管腫の治療を成功させることが可能である。本発明の教示に従った、血管腫の治療のための連続的なＮｄ：ＹＡＧレーザ照射と関連させて、反復してパルスされる寒剤スプレー冷却を用いた臨床研究の結果より、方法論が具体化されるであろう。
【００５７】
従って、前記実験により、連続的なレーザ照射の間に短時間の低温噴出を反復して印加することによる表皮下をターゲットとした血管の空間的に選択される光凝固が実行可能であり、成功し得るものであることが実証された。この手順は表皮を保護しながら表皮下の血管を光凝固させることが必要な厚みのある血管腫の治療において、また表面組織を保護しながら組織の深部の光凝固を必要とする他の用途において効果的である。
【００５８】
多くの修正及び変更は、本発明の趣意及び範囲から逸脱せずに当業者によってなされることが可能である。従って、例示された実施の形態は例の目的のためのみに説明されたと理解されなければならず、下記の請求の範囲によって定められる本発明を制限するものとみなすべきではない。
【００５９】
本発明及びその種々の実施の形態を説明するために本明細書において使用された用語は、その一般的に定義される意味のみで理解するのではなく、一般的に定義される意味の範囲を超えた本明細書の特殊な定義による構造、材料又は作用を含むものと理解されたい。従って、本明細書のコンテクストでは、１つの要素が１つ以上の意味を含むものとして理解されうる場合、請求の範囲におけるその要素の使用は、本明細書及び用語そのものによって支持される全ての可能な意味を表すものとして理解されなければならない。
【００６０】
従って、下記の請求の範囲の用語又は要素の定義は、文字通りに述べられた要素の組み合わせのみでなく、ほぼ同一の方法でほぼ同一の機能を果たしてほぼ同一の結果を得る同等の構造、材料又は作用を全て含むように本明細書に定められる。従って、この意味では、下記の請求の範囲の要素のいずれか１つの代わりに２つ以上の要素の同等物を代用したり、請求の範囲の２つ以上の要素の代わりに１つの要素を代用することが可能であることが考えられる。
【００６１】
当業者によってみられるような、主張された主題からのわずかな変更（現在既知であるか又は後に考案される）は、表現的に請求の範囲の範囲内に相当すると考えられる。従って、当業者に現在既知であるか後に既知になるであろう明らかな代用は、定義された要素の範囲内であると定められる。
【００６２】
従って、請求の範囲は、上記において具体的に例示及び説明したもの、概念的に同等であるもの、明らかに代用可能であるもの、及び本明細書の本質的な観念を本質的に組み込むものを含むと理解される。
【図面の簡単な説明】
【００６３】
【図１】本発明の、組織の深部の光凝固をもたらす装置の概略図である。
【図２】寒剤スプレー冷却を行わずに１０秒間のレーザ照射を実行する際の放射表面温度を時間の関数として示すグラフであり、温度上昇の１次／線形速度を示す照射の最初の２秒が拡大して示される挿入グラフを有する。
【図３ａ】時間の関数としての放射表面温度のグラフであり、連続的なレーザ照射に続き放射及び寒剤スプレー冷却の両方が中断される際のパルス寒剤スプレー冷却を用いた場合の温度を、照射の開始後の最初の０．４秒を示す挿入グラフと共に示す。
【図３ｂ】時間の関数としての放射表面温度のグラフであり、レーザによる連続的な照射中、並びにレーザ照射後の様々なパルス反復率でのパルス低温冷却時のパルス寒剤スプレー冷却を用いた場合の温度を示す。
【図４】寒剤噴出速度が照射部位の表面で正味ゼロの熱流動率を維持するように制御される場合の、レーザ照射中並びにその後の、皮膚に加えられる寒剤噴出の周波数即ちパルスを時間の関数で示すグラフであり、実線で示される曲線のように理論上算出され、実験データは円で示される。
【図１】
0004187799.tif 000029
【図２】
0004187799.tif 000030
【図３ａ】
0004187799.tif 000031
【図３ｂ】
0004187799.tif 000032
【図４】
0004187799.tif 000033