(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
カベルゴリンの形態Ｉを生成するための方法であって、粗カベルゴリンを含むトルエン／ジエチルエーテル混合物から所望する結晶性形態を結晶化し、その後生じた結晶を回収して乾燥することを含む方法。
【請求項２】
カベルゴリンの形態Ｉを生成するための方法であって、カベルゴリンの溶媒和形態Ｖを通して、トルエン／ジエチルエーテル混合物から粗カベルゴリンを結晶化することを含む方法。
【請求項３】
結晶化が、トルエン／ジエチルエーテル混合物中に粗カベルゴリンを溶解し、生じた溶液を冷却して、粉末Ｘ線回折で測定した回折角２θ（°）の特徴的回折ピークが、８．６、１６．０、１８．１、１８．９および２０．９付近にあるＸＲＤ粉末パターンを備えるカベルゴリンの溶媒和形態Ｖを生じさせ、これを収集し、乾燥することによって、溶媒和物Ｖをカベルゴリン形態Ｉに転換することを含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
トルエン／ジエチルエーテル混合物が１：１の混合物である、請求項１から３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
トルエン／ジエチルエーテル混合物を、−２５°から−９℃の温度に冷却する、請求項３又は４に記載の方法。
【請求項６】
トルエン／ジエチルエーテル混合物を、−１２℃の温度に冷却する、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
粉末Ｘ線回折で測定した回折角２θ（°）の特徴的回折ピークが、８．６、１６．０、１８．１、１８．９および２０．９付近にあるＸＲＤ粉末パターンを備えるカベルゴリンの溶媒和形態Ｖ。
【請求項８】
請求項７で定義するカベルゴリンの溶媒和形態Ｖ、を生成する方法であって、トルエン／ジエチルエーテル混合物中に粗カベルゴリンを溶解し、生じた溶液を冷却して、生じたカベルゴリンの溶媒和形態Ｖを収集することを含む方法。
【請求項９】
トルエン／ジエチルエーテル混合物が１：１混合物である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
トルエン／ジエチルエーテル混合物を、−２５°から−１２℃の温度に冷却し、減圧下でのろ過によって又は遠心ろ過によって溶媒和形態Ｖを収集し、その後生じた固体をむらなく乾燥することを含む、請求項８又は９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、カベルゴリンの結晶性形態Ｉを調製するための新しい方法に関する。
【０００２】
カベルゴリンはＤ２ドパミン受容体と相互作用するエルゴリン誘導体であって、種々の有用な製薬活性を備え、過プロラクチン血症、中枢神経系疾患（ＣＮＳ）及び他の関連疾患の治療において使用される。
【０００３】
カベルゴリンは、米国特許第４，５２６，８９２号において記述され、特許請求されている１（（６−アリルエルゴリン−８β−イル）−カルボニル）−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル尿素の一般名である。カベルゴリン分子の合成はＥｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２４，４２１，（１９８９）及びＧＢ−２，１０３，６０３−Ｂ号でも報告されている。カベルゴリンの無水非溶媒和形態である結晶性カベルゴリン形態Ｉは、Ｉｌ  Ｆａｒｍａｃｏ，５０（３），１７５−１７８（１９９５）に述べられているように、ジエチルエーテルから結晶化によって調製された。
【０００４】
カベルゴリンと同様に、カベルゴリン形態Ｉはプロラクチンに対して有意の阻害作用を示し、プロラクチンレベルの異常に関連した病的状態を有する患者を治療することができる治療特性を備え、それ故人体医学及び／又は獣医学において有用である。カベルゴリンはまた、可逆性閉鎖性気道疾患の治療において、眼内圧を管理するため、及び緑内障の治療のために、単独で又は組合せとして活性である。また、抗プロラクチン薬として及び脊椎動物の繁殖を劇的に低下させる上で、獣医学の分野でも使用される。カベルゴリンのいくつかの用途が、例えばＷＯ９９４８４８４号、ＷＯ９９３６０９５号、米国特許第５７０５５１０号、ＷＯ９５０５１７６号、ヨーロッパ特許第０４０，３２５号に記述されている。カベルゴリン形態Ｉは、パーキンソン病（ＰＤ）、不穏下肢症候群（ＲＬＳ）の治療、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）及び多発性全身性萎縮（ＭＳＡ）のような疾患の治療において特に有用である。
【０００５】
我々は、開発の過程で、結晶性形態Ｉを調製するための新しい方法を発見した。
【０００６】
従って、本発明は、カベルゴリンの形態Ｉを調製するための新しい方法及び中間体として有用なカベルゴリンの新しい溶媒和形態Ｖに関する。
【０００７】
（図面の簡単な説明）
図１は、カベルゴリン形態ＩのＸＲＤ粉末パターンである。
【０００８】
図２は、カベルゴリン形態ＩのＤＳＣ曲線である。
【０００９】
図３は、カベルゴリン形態Ｉ（ＫＢｒ粉末手法によって調製したサンプル）のＩＲスペクトルである。
【００１０】
図４は、カベルゴリン形態Ｉの固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルである。
【００１１】
図５は、カベルゴリン溶媒和形態ＶのＸＲＤ粉末パターンである。
【００１２】
図６は、カベルゴリン溶媒和形態ＶのＤＳＣ曲線である。
【００１３】
図７は、カベルゴリン溶媒和形態Ｖ（ＫＢｒ粉末手法によって調製したサンプル）のＩＲスペクトルである。
【００１４】
図８は、カベルゴリン溶媒和形態Ｖの固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルである。
【００１５】
形態Ｉは、粗物質から出発して、トルエン／ジエチルエーテル混合物からの結晶化により、カベルゴリンの新しい溶媒和形態Ｖを通して、本発明に従って容易に調製することができる。形態Ｉを調製するための本発明の方法は、そのより大きな再現性の故にこれまでのものに比べて優越性を示す。
【００１６】
特性指摘
Ｘ線粉末回折法（ＸＲＤ）、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）、赤外（ＩＲ）分光法及び固体１３Ｃ−ＮＭＲを使用して新しい形態を特徴付けた。
【００１７】
Ｘ線粉末回折法
それぞれＳｃｉｎｔａｇ  ＤＭＳ／ＮＴ（コピーライト）  Ｖｅｒ  １．３０ａ及び１．３６ｂの下で操作するＳｃｉｎｔａｇ  Ｘ１又はＸ２  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍのいずれかと、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｗｉｎｄｏｗｓ  ＮＴ  ４．０（商標）ソフトウエアを使用して、粉末Ｘ線回折を実施した。システムは、１．５４０６オングストロームのＣｕΚα１の放出を提供するために４５ｋＶ及び４０ｍＡに維持した銅Ｘ線源と固体ペルチエ冷却検出器を使用した。２及び４ｍｍのチューブ分岐（ｄｉｖｅｒｇｅｎｃｅ）散乱防止スリットと０．５及び０．３ｍｍの幅の検出器散乱防止受光スリットを使用して、ビームの口を制御した。０．０３°／ポイントの段階走査で、１秒／ポイントの計数時間を用いて２°から３０°の２−シータのデータを収集した。乳棒と乳鉢を用いてサンプルを手で摩砕し、１２ｍｍ（直径）×０．５ｍｍのキャビティーを備えたアルミニウムサンプルトレーに充填した。
【００１８】
ＤＳＣ
Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＴＡ  ４０００熱分析システムで示差走査熱量測定を行った。約８．５ｍｇのサンプルを正確に計ってＤＳＣパンに入れた。パンを密封し、パンの蓋に針穴をあけた。針穴の使用は圧の放出を可能にし、なお且つ制御された条件下で熱反応が進行することを保証する。サンプルをＤＳＣ炉に入れ、その後５℃／分の割合で最終温度１３５℃まで加熱した。
【００１９】
ＩＲ分光法
Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＦＴ−ＩＲ分光光度計ＰＡＲＡＧＯＮ  １０００でカベルゴリン形態Ｉ及び形態ＶのＩＲスペクトルを得た。サンプルは、反射スペクトルを記録するＫＢｒ粉末手法によって調製した。
【００２０】
固体１３Ｃ−ＮＭＲ
固体用設備と可変温度マジックアングルスピニングプローブを備えたＭＳＬ  ３００  Ｂｒｕｋｅｒ装置で固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを得た。５０ｋＨｚのデカップリングフィールドおよび、１０から１００記録の範囲のリサイクル時間でシングルパルスマジックアングルスピニング実験によって交差分極実験を実施した。
【００２１】
形態Ｉに関するＸ線粉末回折パターン（図１）は、約９．７、１０．４及び２４．８°２−シータで有用な独特のピークを持つ結晶構造を示す。形態ＩのＤＳＣ曲線（図２）は、約１００°から１０５℃で融解吸熱を示す。統合（ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ）融解吸熱は約６０Ｊ／ｇの融解熱を持つ。
【００２２】
形態ＩのＩＲスペクトルを図３に示す。
【００２３】
形態Ｉの固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを図４に示す。
【００２４】
これらのデータは、カベルゴリン形態ＩがＸＲＤ及び固体１３Ｃ−ＮＭＲ手法によって容易に識別できる結晶性多形であることを示す。ＤＳＣとＩＲは多形を特徴付けるための他の２つの有用な手法である。結晶性カベルゴリン形態Ｉを生成するための本発明の方法は、トルエン／ジエチルエーテル混合物からの結晶化を特徴とする。方法は、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２４，４２１，（１９８９）に述べられている合成を通してオイルとして得た粗最終カベルゴリンを、適当な量のトルエン／ジエチルエーテル混合物、好ましくは約１：１混合物中に溶解することを含む。次に生じた溶液を−２５°から−９℃、好ましくは約−１２℃の温度で１７時間冷却する。これらの条件において、一般的な手順によって、例えば減圧下でのろ過又は遠心ろ過によって回収し、その後生じた固体をむらなく乾燥することによって形態Ｖと称されるトルエン溶媒和物を得る。次に生じた形態Ｖの結晶をさらに乾燥して形態Ｉに転換する。本発明の方法に従って調製したカベルゴリンの形態Ｉの結晶は、好ましくは＞９５％、より好ましくは＞９８％の多形純度を備える。トルエン溶媒和形態Ｖも本発明の対象である。形態ＶについてのＸ線粉末回折パターン（図５）は結晶構造を示す。
【００２５】
溶媒和形態ＶのＤＳＣ曲線（図６）は、約６０°から６５℃で融解吸熱を示す。
【００２６】
溶媒和形態ＶのＩＲスペクトルを図７に示す。
【００２７】
形態Ｖの固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを図８に示す。
【００２８】
これらのデータは、カベルゴリン溶媒和形態ＶがＸＲＤ、ＤＳＣ及び固体１３Ｃ−ＮＭＲ手法によって容易に識別できることを示す。もう１つ別の分析手法と組み合わせたＩＲは、溶媒和物を同定するもう１つの方法である。
【００２９】
本発明の溶媒和物Ｖは、カベルゴリン１モルにつきトルエン約０．５モルの一定組成を持つ真の溶媒和物である。
【００３０】
実施例１
Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２４，４２１，（１９８９）に述べられている調製法に従った合成経路の最終段階後に、クロマトグラフィーカラムでの精製によって得た、純粋なカベルゴリン１００ｇを含むオイルをトルエンに溶解して、カベルゴリントルエン溶液２４３ｇを生成した。あらかじめ−１２℃に冷却しておいた反応器に溶液を入れ、トルエン１８２ｇを加えて、この溶媒中２３．５％ｗ／ｗのカベルゴリン濃度を得た。再び−１２℃に冷却したあと、ジエチルエーテル３６２ｍｌを加えた。混合物を再び−１２℃に冷却し、この温度で約１７時間攪拌した。得られた沈殿物を真空下でろ過し、滑らかに乾燥した。生じた結晶溶媒和形態ＶをＸＲＤ、ＤＳＣ、ＩＲ及びＮＭＲによって同定し、データをそれぞれ図５から８に示している。
【００３１】
収率は純粋カベルゴリンの初期含量に基づき約４５％（ｗ／ｗ）であった。
【００３２】
実施例２
実施例１で得た結晶溶媒和形態Ｖを真空下で４０℃から真空下で６５℃までの温度で乾燥した。乾燥後、生じた結晶形態ＩをＸＲＤ、ＤＳＣ、ＩＲ及びＮＭＲによって同定し、データをそれぞれ図１から４に示している。収率は純粋カベルゴリンの初期含量に基づき約４０％（ｗ／ｗ）であった。検定した多形純度は＞９８％であった。
【００３３】
【図面の簡単な説明】
【図１】  カベルゴリン形態ＩのＸＲＤ粉末パターン。
【図２】  カベルゴリン形態ＩのＤＳＣ曲線。
【図３】  カベルゴリン形態Ｉ（ＫＢｒ粉末手法によって調製したサンプル）のＩＲスペクトル。
【図４】  カベルゴリン形態Ｉの固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル。
【図５】  カベルゴリン溶媒和形態ＶのＸＲＤ粉末パターン。
【図６】  カベルゴリン溶媒和形態ＶのＤＳＣ曲線。
【図７】  カベルゴリン溶媒和形態Ｖ（ＫＢｒ粉末手法によって調製したサンプル）のＩＲスペクトル。
【図８】  カベルゴリン溶媒和形態Ｖの固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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