(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物であって、
0004187274.tif 000018
式中：
Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ1-6アルキル）カルボニルアミノ、（Ｃ1-6）アルキルカルボニルオキシ、ハロゲンであり、
Ｒ2およびＲ3は、互いに独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）、ハロゲン、（Ｃ1-6アルコキシ）カルボニル（Ｃ1-6アルキル）、カルバモイル、スルファモイルであり、
Ｒ4は、ホルミル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、エトキシメチル、メトキシカルボニル、アミノ、アミノプロピル、アセチル、１，２−ジヒドロキシエチル、エチルアミノメチル、またはヒドロキシエトキシエチル−アミノエチルであり、
Ｒ5は、水素であり、
Ａｒは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）、ハロゲン、（Ｃ1-6アルコキシ）カルボニル（Ｃ1-6アルキル）、カルバモイル、スルファモイルで一置換されていても互いに独立に二置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ6およびＲ7は、同じであっても異なってもよい、脂肪族のＣ1-6アルキル基であって、合わせて炭素原子を少なくとも４個含み、Ｒ6及びＲ7の少なくとも一つは分枝炭素鎖を含み、
但し、
（ｉ）Ｒ2及びＲ3が水素以外であるか、
（ｉｉ）Ｒ1がヒドロキシまたはメトキシ以外であり、且つＡｒがヒドロキシまたはメトキシでオルト置換されているフェニル以外であるか、又は
（ｉｉｉ）Ａｒがヘテロアリールであるとき、
Ｒ4は、ヒドロキシメチルでもよい化合物、それらの生理学的に許容できる酸との塩、および化合物が光学異性体の形であってもよいとき、ラセミ混合物および個々の鏡像異性体。
【請求項２】
Ａｒがヘテロアリールである、請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が水素またはメチルであり、Ｒ2及びＲ3がいずれも水素である請求の範囲第２項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、水素、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-6アルキル）、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ1-6アルキル）カルボニルアミノ、（Ｃ1-6アルキル）カルボニルオキシ、またはハロゲンであり、Ａｒが、ヒドロキシまたはＣ1-6アルコキシでオルト置換されているフェニル以外である、請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、メトキシまたはヒドロキシメチルである、請求の範囲第１項又は第２項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2およびＲ3が、互いに独立に水素、ヒドロキシまたはヒドロキシメチルである、請求の範囲第１項、第２項及び第４項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒが、チエニル、ピリル、チアゾリル、オキサゾリル、メチルチアゾリルまたはメチルピリルである、請求の範囲第１項から第６項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（５−ホルミル−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニルプロパンアミン、またはその（Ｒ）−異性体、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルオキシカルボニル−フェニル）−３−フェニルプロパンアミン、またはその（Ｒ）−異性体、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（５−アセチル−２−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミン、またはその（Ｒ）−異性体、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［２−ヒドロキシ−５−（２−ヒドロキシエチル）−フェニル］−３−フェニルプロパンアミン、またはその（Ｒ）−異性体、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［２−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシエチル）−フェニル］−３−フェニルプロパンアミン、またはその３（Ｒ）−異性体、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３（Ｒ）−［５−（１（Ｒ＊）、２−ジヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシフェニル］−３−フェニルプロパンアミン、またはその１（Ｓ＊）−異性体、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（５−エトキシメチル−２−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミン、またはその（Ｒ）−異性体、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［５−（３−アミノプロピル）−２−ヒドロキシフェニル］−３−フェニルプロパンアミン、またはその（Ｒ）−異性体、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（５−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミン、またはその（Ｒ）−異性体、又は
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［２−ヒドロキシ−５−（３−ヒドロキシプロピル）−フェニル］−３−フェニルプロパンアミン、またはその（Ｒ）−異性体
である、請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項９】
薬学的に活性な物質として使用するための、請求の範囲第１項から第８項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
抗コリン作用剤として使用するための、請求の範囲第１項から第８項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
請求の範囲第１項から第８項のいずれか一項に記載の化合物を含む薬剤用組成物。
【請求項１２】
請求の範囲第１項から第８項のいずれか一項に記載の化合物、および適合する製薬用担体を含む薬剤用組成物。
【請求項１３】
抗コリン作用薬を調製するための、請求の範囲第１項から第８項のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は治療的に活性な新規化合物、それらの調製方法、その新規化合物を含む薬剤用組成物、および薬剤を調製するためのその化合物の使用に関する。
発明の背景
ＷＯ  ８９／０６６４４号およびＷＯ  ９４／１１３３７号には、特に尿失禁治療用の抗コリン作用活性を有する第三級３，３−ジフェニルプロピルアミン類が開示されている。スウェーデン−Ａ−２１５４９９号には、心臓および循環に対して有利な作用を有する第二級３，３−ジフェニルプロピルアミン類が開示されている。米国−Ａ−３，４４６，９０１号、英国−Ａ−１，１６９，９４４号および英国−Ａ−１，１６９，９４５号には、抗うつ作用を有する３，３−ジフェニルプロピルアミン類が開示されている。ドイツ−Ｂ１−１２１６３１８号には、心臓および循環に対する作用を有するジフェニルアルキルアミン類の調製について開示されている。
発明の概要
本発明による、治療的に活性な新規のジアリールプロピルアミンは、上記ＷＯ  ８９／０６６４４号およびＷＯ  ９４／１１３３７号から知られる３，３−ジフェニルプロピルアミンと同様、好ましい抗コリン作用特性を有することが確認されており、したがって、排尿のような、アセチルコリンが介在する事象のコントロールにも使用することができる。
一態様では、本発明は一般式Ｉで表される新規の化合物であって、
0004187274.tif 000002
式中：
Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、ハロゲンであり、
Ｒ2およびＲ3は、互いに独立に、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、アルコキシカルボニルアルキル、カルバモイル、スルファモイルであり、
Ｒ4は、ω−ヒドロキシアルコキシ、ω−アミノアルコキシ、ω−アミノアルキルアミノ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキルアミノアルキル、ジヒドロキシアルキル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、カルバモイルアルキル、カルボキシアミドアルキル、カルボキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、ニトリロ、シアノアルキル、アジド、炭素原子を少なくとも２個有するアルキル、炭素原子を少なくとも２個有するアルコキシ、炭素原子を少なくとも２個有するヒドロキシアルキルであり、
Ｒ5は、水素、ハロゲン、アルキルであり、
Ａｒは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、アルコキシカルボニルアルキル、カルバモイル、スルファモイルで一置換されていても互いに独立に二置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ6およびＲ7は、同じであっても異なってもよく、共に炭素原子を少なくとも３個含み、１個または複数の水酸基を担持してもよく、酸素原子によって炭素原子が相互に連結していてもよい、ヒドロカルビル基であって、Ｒ6およびＲ7は、アミン窒素とともに環を形成してもよく、
但し、（ａ）
（ｉ）Ｒ2、Ｒ3およびＲ5のうち少なくとも２つが水素以外であるか、
（ｉｉ）Ｒ1がヒドロキシまたはメトキシ以外であり、且つＡｒがヒドロキシまたはメトキシでオルト置換されているフェニル以外であるか、
（ｉｉｉ）Ａｒがヘテロアリールであるか、あるいは
（ｉｖ）Ｒ6およびＲ7の少なくとも１つが、芳香族ヒドロカルビルかシクロアルキルであるとき、
Ｒ4は、水素、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ハロゲン、カルバモイル、スルファモイルでよく、
（ｂ）Ａｒが未置換のフェニルであるとき、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、全てが水素であってはならない
新規化合物、それらの生理学的に許容できる酸との塩類、化合物が光学異性体の形であってもよいとき、ラセミ混合物および個々の鏡像異性体を提供する。
別の態様では、本発明は、上記一般式Ｉを有する、治療用、特に尿失禁関連疾患治療用の化合物を提供する。
さらに別の態様では、本発明は、好ましくは、製薬上許容できる担体、および、必要に応じて、他の薬理学的に活性な薬剤と共に、上記一般式Ｉで表される１つまたは複数の化合物を有効成分として含む薬剤用組成物を提供する。
さらに別の態様では、本発明は、尿失禁関連疾患を罹っている患者（ヒトをはじめとする、動物）の治療方法であって、上記一般式Ｉを有する化合物の有効量を上記患者に投与するステップを含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、薬学的に活性な物質として、特に抗コリン作用薬として使用するための、式Ｉで表される化合物を提供する。
さらに別の態様では、本発明は、尿失禁関連疾患の治療用薬剤を製造するために、上記一般式Ｉを有する化合物の使用を実現する。
さらに別の態様では、本発明は、上記一般式Ｉを有する化合物を調製する方法を提供する。
発明の詳細な説明
本発明は、上記式Ｉを特徴とし、且つ抗コリン作用薬として有用な新規３，３−ジアリールプロピルアミン類およびそれらの薬剤として許容できる塩類を含む。本化合物は、尿失禁の治療に特に有用である。
式Ｉの化合物の１つの小群は、置換基Ｒ4が、ω−ヒドロキシアルコキシ、ω−アミノアルコキシ、ω−アミノアルキルアミノ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル−アミノアルキル、ジヒドロキシアルキル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニル−アミノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、カルバモイルアルキル、カルボキシアミドアルキル、カルボキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、ニトリロ、シアノアルキル、またはアジドであることによって規定される。
この小群内の化合物の限定された群において、Ｒ1は水素またはメチルであり、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は、全てが水素であるか、またはＲ2、Ｒ3およびＲ5のうち１つがメチル、メトキシ、ヒドロキシ、カルバモイル、スルファモイルまたはハロゲンであって、その他は水素であるかのいずれかであり、Ａｒは、フェニルであるか、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、カルバモイル、スルファモイルまたはハロゲンで一置換されているか互いに独立に二置換されているフェニルである。
式Ｉの化合物の別の小群は、Ａｒがヘテロアリールであることによって規定される。
この小群内の化合物の限定された群において、Ｒ1は水素またはメチルであり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、全てが水素であるか、またはＲ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5のうち１つがメチル、メトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、カルバモイル、スルファモイルまたはハロゲンであって、その他は水素であるかのいずれかである。
式Ｉの化合物のさらに別の小群は、Ｒ1が水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、またはハロゲンであることによって規定される。好ましくは、Ａｒは、ヒドロキシまたはアルコキシでオルト置換されたフェニル以外である。
この小群内の化合物の限定された群において、Ｒ1は水素またはメチルであり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、全てが水素であるか、またはＲ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5のうち１つがメチル、メトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、カルバモイル、スルファモイルまたはハロゲンであって、その他は水素であるかのいずれかであり、Ａｒは、フェニルであるか、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、カルバモイル、スルファモイルまたはハロゲンで一置換されているか互いに独立に二置換されているフェニルである。
式Ｉの化合物のさらに別の小群は、Ｒ6とＲ7の少なくとも１つが、１つまたは複数の位置で、酸素原子によって炭素原子が相互に連結している芳香族ヒドロカルビル、シクロアルキルまたはヒドロカルビル鎖であることによって規定される。
この小群内の化合物の限定された群において、Ｒ1は水素またはメチルであり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、全てが水素であるか、またはＲ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5のうち１つがメチル、メトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、カルバモイル、スルファモイルまたはハロゲンであって、その他は水素であるかのいずれかであり、Ａｒは、フェニルであるか、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、カルバモイル、スルファモイルまたはハロゲンで一置換されているか互いに独立に二置換されているフェニルである。
式Ｉの化合物で、「アルキル」は、独立していても結合していてもよい、好ましくは、Ｃ1-8アルキル、すなわち、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、およびそれらの異性体形であり、さらに好ましくはＣ1-6アルキル、特にＣ1-4アルキルである。
同様に、「アルコキシ」は、独立していても結合していてもよい、好ましくは、Ｃ1-8アルコキシ、すなわち、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプトキシ、オクトキシ、およびそれらの異性体形であり、さらに好ましくは、Ｃ1-6アルコキシ、特にＣ1-4アルコキシである。
「アリール」は、フェニルまたはナフチルを意味する。「ヘテロアリール」は、ヘテロ原子を１〜３個を有し、任意選択で、ベンゼン環のようなホモ芳香族環に縮合していてもよい、５員または６員のヘテロ芳香族環を指す。代表的なヘテロアリール基は、モルホリニル、チエニル、フリル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリニル、ピリダゾリニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルである。
「ハロゲン」には、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが含まれる。
アリールが一置換されているとき、２位で置換されていることが好ましい。アリールが二置換されているとき、２位および４位で置換されていることが好ましい。好ましい置換基は、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ハロゲン、アルコキシカルボニルアルキル、カルバモイル、スルファモイル、特にメチル、ヒドロキシメチルおよびハロゲンである。アリールは、好ましくは、フェニルである。
好ましいヘテロアリール基は、チエニル、ピリル、チアゾリル、オキサゾリル、メチルチアゾリルおよびメチルピリルである。
Ｒ1は、好ましくはヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、メトキシまたはヒドロキシメチルである。
Ｒ2およびＲ3は、水素、ヒドロキシおよびメトキシから選択されることが好ましい。
Ｒ4は、好ましくは、水素、ホルミル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアミドアルキル、カルバモイルアルキル、アミノアルキル、アミノ、アジド、シアノアルキル、カルボキシまたはカルボキシアルキルである。さらに好ましくは、Ｒ4は、水素、ホルミル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル、エトキシメチル、メトキシカルボニル、アミノ、アミノプロピル、アセチル、１，２−ヒドロキシエチル、エチルアミノメチル、またはヒドロキシエトキシエチル−アミノエチルである。
Ｒ5は、好ましくは、水素である。
Ｒ6およびＲ7は、互いに独立に、飽和ヒドロカルビル基、特に飽和脂肪族ヒドロカルビル基、たとえば、Ｃ1-8アルキル、特にＣ1-6アルキル、またはアダマンチルを表し、Ｒ6およびＲ7は、ともに炭素原子を少なくとも３個、好ましくは少なくとも４個含む。Ｒ6およびＲ7は、１つまたは複数の水酸基を担持してもよく、窒素原子と結合して、一緒に環を形成してもよい。Ｒ6およびＲ7の少なくとも１つが分枝炭素鎖を含むことが好ましい。
代表的な基である−ＮＲ6，Ｒ7は、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、メチル−ｔｅｒｔ．−ブチルアミノ、メチル−ｔｅｒｔ．−ペンチルアミノ、ピペリジノ、２，２，６，６−テトラメチルピペリジノ、メチルシクロブチルアミノ、メチルシクロペンチルアミノ、メチルシクロヘキシルアミノ、メチルシクロヘプチルアミノ、ピロリジノ、２，２，５，５−テトラメチルピロリジノ、Ｎ−メチル−Ｎ−アダマンチルアミノ、特に、ジイソプロピルアミノである。
式Ｉの代表的な化合物として、以下のものが挙げられる。
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−フルオロフェニル）−３−フェニルプロパンアミン塩酸塩、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（５−ホルミル−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニルプロパンアミン、およびその（Ｒ）−異性体、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルオキシカルボニルフェニル）−３−フェニルプロパンアミン、およびその（Ｒ）−異性体、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（５−アセチル−２−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミン、およびその（Ｒ）−異性体、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［２−ヒドロキシ−５−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−３−フェニルプロパンアミン、およびその（Ｒ）−異性体、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［２−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−３−フェニルプロパンアミン、およびその３（Ｒ）−異性体、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３（Ｒ）−［５−（１（Ｒ＊），２−ジヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシ−フェニル］−３−フェニルプロパンアミン、およびその１（Ｓ＊）−異性体、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［２−ヒドロキシ−５−（６−ヒドロキシヘキシル）フェニル］−３−フェニルプロパンアミン、およびその（Ｒ）−異性体、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（５−エトキシメチル−２−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミン、およびその（Ｒ）−異性体、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［５−（３−アミノプロピル）−２−ヒドロキシフェニル］−３−フェニルプロパンアミン、およびその（Ｒ）−異性体
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［５−（３−アセトアミドプロピル）−２−ヒドロキシフェニル］−３−フェニルプロパンアミン、およびその（Ｒ）−異性体、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［５−（２−シアノエチル）−２−ヒドロキシフェニル］−３−フェニルプロパンアミン、およびその（Ｒ）−異性体、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（５−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミン、およびその（Ｒ）−異性体、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（５−アジド−２−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミン、およびその（Ｒ）−異性体、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［２−ヒドロキシ−５−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］−３−フェニルプロパンアミン、およびその（Ｒ）−異性体、
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−メチル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミン
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−チエニル）プロパンアミン、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−（２−チエニル）プロパンアミン、およびその（Ｒ）−異性体。
式Ｉの化合物は、本発明によればそれ自体従来からの方法、特に、
ａ）式ＩＩの化合物
0004187274.tif 000003
（式中、Ｒ1〜Ｒ5およびＡｒは、上記式Ｉに関して規定した通りであり、Ｙは脱離基である）を、アミンＨＮＲ6、Ｒ7（式中、Ｒ6およびＲ7は上記の規定通りである）と反応させること、または、
ｂ）式ＩＩＩの化合物
0004187274.tif 000004
（式中、Ｒ1〜Ｒ7およびＡｒは、上記式Ｉに関して規定した通りであり、あらゆる水酸基は保護されていてもよい）を還元すること、または
ｃ）式ＩＶの第二級アミン
0004187274.tif 000005
（式中、Ｒ1〜Ｒ5およびＡｒは、上記式Ｉに関して規定した通りであり、あらゆる水酸基は保護されていてもよく、Ｚは、Ｒ6およびＲ7と同じ意味を持つ）をＮ−アルキル化すること、または、
ｄ）式Ｖａまたは式Ｖｂの化合物
0004187274.tif 000006
（式中、Ｒ1〜Ｒ7およびＡｒは、上記式Ｉに関して規定した通りであり、あらゆる水酸基は保護されていてもよく、Ｗは水酸基またはハロゲンを表す）を還元すること、または
ｅ）式ＶＩの化合物
0004187274.tif 000007
（Ｒ2〜Ｒ7およびＡｒは、上記式Ｉに関して規定した通りであり、Ｒ1ａはカルボキシルまたはアルコキシである）において、Ｒ1ａをヒドロキシに変換すること、または
ｆ）式ＶＩＩの化合物
0004187274.tif 000008
（Ｒ1、Ｒ6、Ｒ7およびＡｒは、上記式Ｉに関して規定した通りであり、Ｒ2ｂ〜Ｒ5ｂのうち１つはアルキレンであり、その他はＲ2〜Ｒ5に関して上記に規定した通りである）において、アルキレンをアルキル、ヒドロキシアルキルまたはジヒドロキシアルキルに還元すること、または
ｇ）上記に規定した式Ｉの化合物において、基Ｒ1〜Ｒ5のうち１つまたは複数を他の基Ｒ1〜Ｒ5に変換すること、または
ｈ）式ＶＩＩＩの化合物
0004187274.tif 000009
（式中、Ｒ1〜Ｒ7は、上記式Ｉに関して規定した通りであり、Ｘは酸素またはイオウである）を、式ＩＸ
ＣＨ3Ｎ＝Ｃ：                  ＩＸ
の化合物と反応させて、式Ｉａの化合物
0004187274.tif 000010
（式中、Ｒ1〜Ｒ7およびＸは上記に規定した通りである）を生成すること、または
ｉ）上記式ＶＩＩＩ（式中Ｘは酸素である）の化合物を、式Ｘ
0004187274.tif 000011
の化合物と反応させて、式Ｉｂの化合物
0004187274.tif 000012
（式中、Ｒ1〜Ｒ7は、上記式Ｉに関して規定した通りである）を生成すること、または、
ｊ）式ＸＩの化合物
0004187274.tif 000013
（式中、Ｒ1〜Ｒ7は、上記式Ｉに関して規定した通りである）を、式ＸＩＩの化合物
0004187274.tif 000014
（式中、Ｒ1〜Ｒ7は、上記式Ｉに関して規定した通りである）に変換すること、または
ｋ）式ＸＩＩＩの化合物
0004187274.tif 000015
（式中、Ｒ1〜Ｒ7は、上記式Ｉに関して規定した通りであり、Ｘは酸素またはイオウである）を、式ＸＩＶの化合物
0004187274.tif 000016
（式中、Ｒ1〜Ｒ7およびＸは、上記式Ｉに関して規定した通りであり、Ｒ8およびＲ9は、互いに独立に水素またはアルキルである）に変換すること、および、
ｉ）必要な時に、得られた化合物のヒドロキシ保護基を取ること、
ｉｉ）必要に応じて、得られた式Ｉの塩基を、生理学的に許容できる酸との塩に変換すること、またはその逆、および／または、
ｉｉｉ）必要に応じて、得られた光学異性体の混合物を、個々の鏡像異性体に分割すること
によって調製される。
当業者は、類似した従来技術の方法を参照し、以下の詳細な実施例を十分に考察することにより、上記反応における適切な反応条件を容易に選択することができる。必要な出発化合物は、知られているか、知られている化合物の調製と同様に調製することができる。
上記ｉｉ）に記載の光学異性体の混合物の、個々の鏡像異性体への分割は、たとえば、キラル酸との塩類の分別晶出や、キラルカラムを用いたクロマトグラフによる分離によって行われる。
本発明によれば、遊離塩基または生理学的に許容できる酸との塩の形の式Ｉの化合物を、一般に認められた製剤手順に従って、適当なガレン製剤形、たとえば、経口用、注射用、鼻噴霧投与用の組成物にすることができる。本発明によるこのような薬剤用組成物は、式Ｉの化合物の有効量と、適合する製薬上許容できる担体材料、または当技術分野でよく知られている希釈剤を含む。この担体は、腸投与、経皮投与または非経口投与に適した、有機または無機の、任意の不活性な材料、たとえば、水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、微晶質セルロース、デンプン、ナトリウムデンプングリコーラート、リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、コロイド状二酸化ケイ素等々であってもよい。このような組成物は、他の製薬上活性な薬剤、および従来の添加物、たとえば、安定剤、保湿剤、乳化剤、香味料、緩衝剤等々を含んでもよい。
本発明による組成物は、たとえば、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、エリキシール剤等々のような経口投与用の固体または液体の形や、非経口投与の無菌溶液、懸濁液または乳液等々の形に調合することができる。
本化合物および組成物は、上述の通り、上述のＷＯ  ８９／０６６４４号またはＷＯ  ９４／１１３３７号の化合物と同じ治療的適応、すなわち、アセチルコリン介在性疾患、たとえば、尿失禁、特に、切迫尿失禁の治療に使用することができる。特定の化合物の用量は、その力価、投与方式、患者の年齢および体重、および治療すべき病気の重症度に応じて異なる。たとえば、日用量は、約０．０１ｍｇ〜約４ｍｇ／体重ｋｇの範囲であり、たとえば、各約０．０５ｍｇ〜約２００ｍｇの用量で１回または複数回投与される。
本発明を、以下の非限定的実施例および薬理学的試験によって、さらに説明する。
概略
Ｎ．Ｍ．Ｒデータは、Ｊｅｏｌ  ＪＮＭ−ＥＸ  ２７０またはＶａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  ５００分光計を使用して入手した。テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を３０℃における内部標準として、スペクトルを記録した。Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｍｏｄｅｌ  ８４１型分光光度計で、赤外線スペクトルを記録した。Ｋｏｅｆｆｌｅｒ装置で、非補正融点を入手した。１０ｍＨＰ−１カラムおよび直線的温度勾配モデルで加熱されるオーブンを備えたＨＰ５９４０機器で、ガスクロマトグラフィを実施した。水素化アルミニウムリチウム還元は全て、Ｖ．Ｍｉｃｏｖｉｃ  ａｎｄ  Ｍ．Ｍｉｈａｉｌｏｖｉｃ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１８，１１９０（１９５３））に記載の手順を使用して、終了させた。
実施例１
Ｎ−（５−ヒドロキシ−３−オキサペンチル）−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロパンアミン塩酸塩
ＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶解したＮ−（５−ヒドロキシ−３−オキサペンチル）−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロパンアミド（２．７５ｇ、７ミリモル）の溶液を、水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）（０．５０ｇ、１３ミリモル）に加え、この混合物を環境温で２時間攪拌した。反応を終了させ、溶剤を蒸発させた。残留物を、シリカを用いたクロマトグラフィで分離した（トルエン−トリエチルアミン１９：１）。遊離アミンをジエチルエーテルに溶解し、ジエチルエーテルに塩化水素を加えることにより、表題の化合物を結晶化させた。収量０．７５ｇ（２７％）；融点７０〜７５℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１７（ｑ，３Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ），２．１８（ｄ，３Ｈ），２．４７（ｍ，２Ｈ），２．８４〜３．０７（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｄ，２Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｂｒ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），９．２９（ｄ，１Ｈ）および１０．０７（ｂｒ，１Ｈ）。分析値（Ｃ23Ｈ33ＮＯ3・ＨＣｌ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
出発化合物Ｎ−（５−ヒドロキシ−３−オキサペンチル）−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロペンアミドを、下記の通り調製した。
１．１  トランス−３−（２−ベンジルオキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロペン酸
ＴＨＦ（１５０ｍｌ）に溶解したトリエチルホスホノアセテート（２２．４ｇ、０．１０モル）の溶液を、窒素下で１５分の間に、水素化ナトリウム（８０％、２．７ｇ、０．０９モル）に加えた。このようにして得られた混合物を１５分間還流し、その後、ＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解した２−ベンジルオキシ−５−メチル−ベンゾフェノン（１５．１ｇ、０．０５モル）の溶液を加えた。この反応混合物を１９時間還流した。水および水酸化ナトリウム（１０ｇ、０．２５モル）を加え、ＴＨＦの大部分を蒸留除去した。透き通った溶液が得られるまでエタノールを加え、還流を２〜３分間続けた。全体積１Ｌまで水を加え、この混合物をジエチルエーテルで洗浄した。水相に塩酸を加えて、結晶塊を得た。エタノールからの再結晶により、純粋なトランス−異性体が得られた。収量１０．４ｇ（６０％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２４（ｓ，３Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ）７．１２（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ）および７．３３〜７．３９（ｍ，３Ｈ）。
１．２  トランス−Ｎ−（５−ヒドロキシ−３−オキサペンチル）−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ベンジルオキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロペンアミド
ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解したＤＣＣ（５．２ｇ、１７ミリモル）の溶液を、ＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解したトランス−３−（２−ベンジルオキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロペン酸（６．９ｇ、２０ミリモル）、２−（２−イソプロピルアミノエトキシ）−エタノール、トリエチルアミン（２．５ｇ、２５ミリモル）およびヒドロキシスクシンイミド（２．８ｇ、２４ミリモル）の溶液に加えた。この反応混合物を２０時間攪拌した。溶剤を蒸発させ、残留物を、シリカを用いたクロマトグラフィで分離した（トルエンから酢酸エチルへの勾配）。収量５．９ｇ（６２％）。
１．３  トランス−Ｎ−（５−ヒドロキシ−３−オキサペンチル）−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロパンアミド
酢酸（５０ｍｌ）に溶解したトランス−Ｎ−（５−ヒドロキシ−３−オキサペンチル）−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ベンジルオキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロペンアミド（５．９ｇ、１２ミリモル）の溶液を、Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．５ｇ）で１６時間、水素化した。溶剤を濾過して蒸発させると残留物が残り、それを、シリカを用いたクロマトグラフィで分離した（酢酸エチル）。収量２．８３ｇ（６１％）。
実施例２
Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−メチル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロパンアミン塩酸塩
ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解したＮ−シクロヘプチル−Ｎ−メチル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロパンアミド（０．９３ｇ、２．５ミリモル）の溶液を、ＬＡＨ（０．２２ｇ、５．６ミリモル）に加え、その混合物を、還流温度で３０分間攪拌した。反応を終了させ、溶剤を蒸発させた。残留物を、シリカを用いたクロマトグラフィで分離した（クロロホルム−メタノール９：１）。遊離アミンをジエチルエーテルに溶解し、ジエチルエーテルに溶解した塩化水素を加えることによってアミン塩が得られた。収量０．４５ｇ（４６％）；融点２３０〜２３２℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２７〜１．７０（ｍ，１０Ｈ），１．８８（ｂｒ，１Ｈ），２．０５（ｄ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｂｒ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｂｒ，２Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｔ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，１Ｈ），７．０５（ｂｒ，１Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），７．２７（ｔ，２Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ）および１０．５３（ｂｒ，１Ｈ）。分析値（Ｃ24Ｈ33ＮＯ・ＨＣｌ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
出発化合物Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−メチル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロパンアミドを下記の通りに調製した。
２．１  Ｎ−シクロヘプチル−トランス−３−（２−ベンジルオキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロペンアミド
ＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解したＤＣＣ（５．２ｇ、２５ミリモル）の溶液を、ＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解したトランス−３−（２−ベンジルオキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロペン酸（実施例１．１）、（６．９ｇ、２０ミリモル）、シクロヘプチルアミン（２．６ｇ、２３ミリモル）、トリエチルアミン（２．０ｇ、２０ミリモル）およびヒドロキシスクシンイミド（２．４ｇ、２１ミリモル）の溶液に加えた。この反応混合物を、室温で１時間攪拌した。別のシクロヘプチルアミン（１．３ｇ）を加え、反応混合物をさらに１時間攪拌した。この混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をジエチルエーテルに溶解し、塩酸（１Ｍ）、水および塩水で、順次洗浄した。溶剤を蒸発させた後、残留物をトルエン−ヘキサンから結晶化させると、７．３ｇ（８３％）を生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）δ１．０６（ｂｒ，２Ｈ），１．２５〜１．７４（ｍ，１０Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），５．５０（ｄ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），６．９０〜７．０８（ｍ，４Ｈ），および７．１２〜７．４４（ｍ，９Ｈ）。
２．２  Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−メチル−トランス−３−（２−ベンジルオキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロペンアミド
ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解したＮ−シクロヘプチル−トランス−３−（２−ベンジルオキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロペンアミド（４．４ｇ、１０ミリモル）およびヨードメチル（４ｇ、３０ミリモル）の溶液を、環境温で、水素化ナトリウム（８０％、１．２ｇ、４０ミリモル）に加え、その混合物を６０分間攪拌した。メタノールを加えて余分な水素化ナトリウムを消失させ、次いで、反応混合物をトルエンと水の間で分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶剤を蒸発させた。残留物をトルエン−ヘキサンから結晶化させると４．４ｇ（９７％）が生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）（回転異性体のほぼ１：１混合物）δ１．２０〜１．８０（ｍ，１２Ｈ），２．３０（ｍ，３Ｈ）２．６１（ｓ，１．５Ｈ），２．７１（ｓ，１．５Ｈ），３．９３（ｍ，０．５Ｈ），４．４６（ｍ，０．５Ｈ），４．８１（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｍ，２Ｈ）および７．０８〜７．３５（ｍ，１０Ｈ）。
２．３  Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ−メチル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロパンアミド
酢酸（４０ｍｌ）に溶解したＮ−シクロヘプチル−Ｎ−メチル−トランス−３−（２−ベンジルオキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロペンアミド（３．１５ｇ、７ミリモル）の溶液を、Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．２ｇ）で７２時間水素化した。反応混合物を濾過し、溶剤を蒸発させた。残留物を、シリカを用いたクロマトグラフィで分離した（トルエン−酢酸エチル９：１）。収量０．９５ｇ（３７％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）δ１．２６〜１．９８（ｍ，１２Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ）および７．２５（ｍ，５Ｈ）。
実施例３
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロパンアミン塩酸塩
ＴＨＦ（９０ｍｌ）に溶解したＮ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−トランス−３−（２−ベンジルオキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロペンアミド（４．０ｇ、９ミリモル）の溶液を、ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解したＬＡＨ（０．５０ｇ、１３ミリモル）に加え、この混合物を、環境温で２．５時間攪拌した。反応を終了させ、溶剤を蒸発させた。このようにして得られた油を、酢酸（７０ｍｌ）に溶解したＰｄ／Ｃ（１０％、１ｇ）で２０時間水素化した。濾過し、溶剤を蒸発させた後、残留物を、シリカを用いたクロマトグラフィで分離した（クロロホルム：メタノール９９：１）。遊離アミンをジエチルエーテルに溶解し、ジエチルエーテルに溶解した塩化水素を加えることにより、アミン塩が得られた。収量１．２ｇ（３６％）；融点１７９〜１８３℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０５（ｍ，１Ｈ），１．２１〜１．３８（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｄ，１Ｈ），１．７４（ｂｒ，２Ｈ），１．８６（ｂｒ，１Ｈ），２．００（ｄ，１Ｈ），２．１７および２．１９（ｓ，３Ｈ），２．３９〜２．５６（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｍ，３Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｑ，１Ｈ），６．７３および６．７５（ｄ，１Ｈ），６．７９および６．８１（ｔ，１Ｈ），７．０２および７．１０（ｄ，１Ｈ），７．１４〜７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２５〜７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｔ，２Ｈ），９．３４（ｂｒ，１Ｈ）および１０．７８（ｓ，１Ｈ）。分析値（Ｃ23Ｈ31ＮＯ・ＨＣｌ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
出発化合物Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−トランス−３−（２−ベンジルオキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロペンアミドを、下記の通り調製した。
３．１  Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−トランス−３−（２−ベンジルオキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロペンアミド
ＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解したＤＣＣ（５．２ｇ、２５ミリモル）の溶液を、ＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解したトランス−３−（２−ベンジルオキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロペン酸（実施例１．１）、（６．９ｇ、２０ミリモル）、Ｎ−メチル−シクロヘキシルアミン（２．６ｇ、２３ミリモル）、トリエチルアミン（２．０ｇ、２０ミリモル）およびヒドロキシスクシンイミド（２．４ｇ、２１ミリモル）の溶液に加えた。反応混合物を２時間攪拌した。別のＤＣＣ（２．５ｇ、１３ミリモル）およびＮ−メチル−シクロヘキシルアミン（１．５ｇ、１３ミリモル）を加え、反応混合物を１６時間攪拌した。ジエチルエーテルおよび塩酸（１Ｍ）を加え、有機相を塩水で洗浄した。この有機層を蒸発させ、残留物を、シリカを用いたクロマトグラフィで分離した（トルエン−酢酸エチル９：１）。収量５．５ｇ（６３％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）（回転異性体のほぼ１：１混合物）δ０．８８〜１．０６（ｍ，２Ｈ），１．１６〜１．３９（ｍ，５Ｈ），１．５５（ｔ，２Ｈ），１．６７（ｂｒ，１Ｈ），２．２１（ｓ，１．５Ｈ），２．２３（ｓ，１．５Ｈ）２．５６（ｓ，１．５Ｈ），２．６７（ｓ，１．５Ｈ），３．６７（ｍ，０．５Ｈ），４．０５（ｍ，０．５Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，０．５Ｈ），６．５９（ｓ，０．５Ｈ），６．８４（ｄｄ，１Ｈ），６．８７（ｄ，０．５Ｈ），６．８９（ｔ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，０．５Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ），７．１７（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），および７．３２（ｍ，３Ｈ）。
実施例４
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−３−フェニルプロパンアミン塩酸塩
ＴＨＦ（７ｍｌ、１４ミリモル）に溶解したＢｏｒａｎ・ＳＭｅ2−錯体を、窒素を弱く流しながら、穏やかに３０分間還流した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−３−フェニルプロペンアミド（１．５５ｇ、４．２ミリモル）を還流中の溶液に加え、還流を１時間続けた。この反応混合物をジエチルエーテルと水酸化ナトリウム（１Ｍ）の間で分配した。有機層の溶剤を蒸発させ、残留を、シリカを用いたクロマトグラフィで分離すると（トルエン−トリエチルアミン９：１）、遊離アミンを生じた。ジエチルエーテルにアミンを溶解し、ジエチルエーテルに溶解した塩化水素を加えることによって、塩酸塩が得られた。このようにして得られた油は、時々攪拌した後、ジエチルエーテル中で結晶を生成した。収量０．３９ｇ（２３％）；融点１４３〜１４４℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１９（ｑ，６Ｈ），１．２５（ｄｄ，６Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｔ，１Ｈ），７．２４（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｔ，２Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ），７．６８（ｔ，１Ｈ），７．７４（ｔ，２Ｈ）および１０．２５（ｂｒ，１Ｈ）。分析値（Ｃ22Ｈ28ＮＦ3・ＨＣｌ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
出発化合物Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−３−フェニルプロペンアミドを、下記の通り調製した。
４．１  ジエチルＮ，Ｎ−ジイソプロピルアセトアミドホスホネート
亜リン酸トリエチル（２３ｇ、０．１４モル）とＮ，Ｎ−ジイソプロピル  ２−ブロモアセトアミド（２９ｇ、０．１３モル）との混合物を１１０℃に３時間加熱して３５ｇ（９７％）を生じた。この生成物を、精製せずに使用した。
４．２  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−３−フェニルプロペンアミド
ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解したジエチルＮ，Ｎ−ジイソプロピルアセトアミドホスホネート（８．４ｇ、３０ミリモル）の溶液を、温度を３０℃未満に保ちながら、３０分の間に滴状で、水素化ナトリウム（８０％、０．８５ｇ、２９ミリモル）に加えた。ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解した２−トリフルオロメチル−ベンゾフェノン（５．０ｇ、２０ミリモル）の溶液を加え、この反応混合物を５０℃に加熱し、その温度で１６時間保持した。上記の通り調製した、別のリンイリド（１５ミリモル）を加えた。５０℃でさらに２４時間保持した後、この混合物をジエチルエーテルと水の間で分配した。エーテル層を蒸発させ、残留物を、シリカを用いたクロマトグラフィで分離すると（トルエン−酢酸エチル９：１）、Ｅ−異性体とＺ−異性体との混合物として、３．０ｇ（４１％）を生成した。ラベルａとｂは、異なる異性体を表す。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3−ｄ）δ０．８０（ｄ，６Ｈａ），１．０８（ｄ，３Ｈｂ），１．２４（ｔ，６Ｈｂ），１．３１（ｄ，３Ｈｂ），１．４４（ｄ，６Ｈａ），３．３２（ｍ，１Ｈａ），３．３４（ｍ，１Ｈｂ），４．１９（ｍ，１Ｈｂ），４．３２（ｍ，１Ｈａ），６．０４（ｓ，１Ｈａ），６．６５（ｓ，１Ｈｂ）および７．１８〜７．７５（ｍ，９Ｈａ，９Ｈｂ）。
４．３  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−３−フェニルプロパンアミド
エタノール（５０ｍｌ）に溶解したＮ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−３−フェニルプロペンアミド（２．９５ｇ、８．１ミリモル）の溶液を、常圧で２４時間、Ｐｄ／Ｃ（１０％、３００ｍｇ）で水素化した。触媒を濾過で除去し、溶剤をある程度蒸発させ、結晶化後に生成物を回収した。収量１．７８ｇ（６０％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3−ｄ）δ１．１６（ｍ，６Ｈ），１．３０（ｍ，６Ｈ），２．８６（ｄｄ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，１Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｍ，１Ｈ）および７．１０〜７．７８（ｍ，９Ｈ）。
実施例５
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（３−ピリジル）−プロパンアミン二塩酸塩
ＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶解したＮ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−メトキシフェニル）−３−（３−ピリジル）−プロパンアミド（２．８ｇ、８ミリモル）の溶液をＬＡＨ（１．３ｇ、３２ミリモル）に加えた。この反応混合物を４時間還流し、その後、反応を終了させ、溶剤を蒸発させた。残留物を、シリカを用いたクロマトグラフィで分離すると（トルエン−トリエチルアミン９９：１）、２．２ｇを生じた。この生成物（１．３ｇ、４ミリモル）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、この溶液を−７８℃に冷却し、三臭化ボロン（１ｇ、８ミリモル）を滴状で加え、反応混合物を１時間の間に室温に到達させた。反応混合物を水酸化ナトリウム（１Ｍ）および塩水で洗浄し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶剤を蒸発させた。残留物を、シリカを用いたクロマトグラフィで分離すると（トルエン−トリエチルアミン９：１）、０．３５ｇを生じた。遊離アミンをジエチルエーテルに溶解し、ジエチルエーテルに溶解した塩化水素を加えると、二塩酸塩が結晶として生成し、これはまもなく硬質ガラスに転移した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２２（ｄｄ，６Ｈ），１．２８（ｄｄ，６Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｔ，１Ｈ），６．８５（ｔ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１），７．１１（ｔ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），９．９０（ｂｒ，１Ｈ），および１０．１４（ｓ，１Ｈ）。
出発化合物Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−メトキシフェニル）−３−（３−ピリジル）−プロパンアミドを、下記の通り調製した。
５．１  ２−メトキシフェニル−３−ピリジル−ケトン
ジエチルエーテル（１００ｍｌ）に溶解した２−ブロモアニソール（２１ｇ、０．１１モル）の溶液を、加熱しながら４５分の間に、マグネシウムダライ粉（ｔｕｒｎｉｎｇ）に加えた。添加後、還流を１５分間続けた。グリニャール試薬を０℃に冷却し、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）に溶解した３−シアノピリジン（１０ｇ、０．１０モル）の溶液を滴状で加えた。この混合物を２〜３分還流した。塩酸（２０ｍｌ、０．２４モル、濃）および２−プロパノール（２０ｍｌ）を加え、還流を３０分間続けた。水およびジエチルエーテルを加えて、相を分離させた。水相をアルカリ性にし（２Ｍ  ＮａＯＨ）、ジエチルエーテルで抽出した。合併した有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させると１７ｇを生成した。粗生成物を、シリカを用いたクロマトグラフィで分離すると（トルエン−酢酸エチル１９：１）、３．７５ｇ（１９％）を生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3−ｄ）δ３．７６（ｓ，３Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ）および８．９４（ｓ，
５．２  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−メトキシフェニル）−３−（３−ピリジル）−プロパンアミド
ＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶解したジエチルＮ，Ｎ−ジイソプロピルアセトアミドホスホネート（実施例４．１）、（９．３ｇ、３３ミリモル）の溶液を、１５分の間に滴状で、水素化ナトリウム（８０％、１．０ｇ、３３ミリモル）に加えた。この混合物を４０℃に１５分間加熱し、次いで、５℃に冷却し、その後、ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した２−メトキシフェニル−３−ピリジル−ケトン（４．５ｇ、２１ミリモル）の溶液を滴状で加えた。この反応混合物を室温に到達させ、１６時間攪拌した。反応混合物を、ジエチルエーテルと水の間で分配し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させると、固体の物質７．１ｇを生成した。この生成物を、酢酸（５０ｍｌ）に溶解したＰｄ／Ｃ（１０％、０．２ｇ）で４８時間水素化した。この反応混合物を濾過し、溶剤を蒸発させた。残留物を、ジエチルエーテルと塩酸（１Ｍ）の間で分配し、相を分離させた。水相をアルカリ性にし（２Ｍ  水酸化ナトリウム）、ジエチルエーテルで抽出した。合併した有機相を乾燥させて（ＭｇＳＯ4）濾過した。結晶化が開始し、混合物をヘキサンで希釈した。濾過で２．９ｇ（４０％）が生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3−ｄ）δ１．１４（ｄｄ，６Ｈ），１．２８（ｄ，６Ｈ），３．０４（ｄｄ，２Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），５．００（ｔ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｔ，１Ｈ），７．１９（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｍ，１Ｈ）および８．５５（ｄ，１Ｈ）。１Ｈ）。
実施例６
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−フルオロフェニル）−３−フェニルプロパンアミン塩酸塩
ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解したＮ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−フルオロフェニル）−３−フェニルプロパンアミド（３．１ｇ、９．４ミリモル）の溶液をＬＡＨ（１．０ｇ、２５ミリモル）に加え、この反応混合物を、還流温度で２時間攪拌した。ＬＡＨ（０．５ｇ）をさらに加え、還流をさらに２時間続けた。反応を終了させ、溶剤を蒸発させた。残留物を、シリカを用いたクロマトグラフィで分離すると（トルエン−酢酸エチル３：１）、遊離アミン０．４ｇをシロップとして生じた。このアミンをイソプロパノール／ジエチルエーテルに溶解し、ジエチルエーテルに溶解した塩化水素を加えると、アミン塩が生じた。収量０．３２ｇ（１０％）；融点１５２〜１５４℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１９（ｄｄ，６Ｈ），１．２６（ｄｄ，６Ｈ），２．５７（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｔ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，１Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ）および１０．２４（ｂｒ，１Ｈ）。分析値（Ｃ21Ｈ28ＮＦ・ＨＣｌ）Ｈ，Ｎ；Ｃ：計算値７２．１；実測値７２．６。
出発化合物  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−フルオロフェニル）−３−フェニルプロペンアミドを、下記の通り調製した。
６．１  トランス−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−フルオロフェニル）−３−フェニルプロペンアミド
ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解したジエチルＮ，Ｎ−ジイソプロピルアセトアミドホスホネート（実施例４．１）、（８．４ｇ、３０ミリモル）の溶液を、温度を４０℃未満に保ちながら、３０分の間に滴状で、水素化ナトリウム（８０％、０．８５ｇ、２５ミリモル）に加えた。ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した２−トリフルオロメチル−ベンゾフェノン（４．０ｇ、２０ミリモル）の溶液を加え、反応混合物を環境温で３０分間攪拌した。この混合物をジエチルエーテルと塩水の間で分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させると、結晶塊を生じた。ヘキサンから再結晶すると３．９ｇ（６０％）が生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3−ｄ）δ０．８５（ｄ，６Ｈ），１．３９（ｄ，６Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｍ，３Ｈ）および７．３０（ｍ，６Ｈ）。
６．２  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−フルオロフェニル）−３−フェニルプロペンアミド
トランス−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−フルオロフェニル）−３−フェニルプロペンアミド（３．２５ｇ、１０ミリモル）の溶液を、酢酸（３０ｍｌ）に溶解したＰｄ／Ｃ（１０％、３００ｍｇ）で２４時間水素化した。触媒を濾過で除去し、溶剤を蒸発させると、３．１５ｇ（９６％）が生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3−ｄ）δ１．１２（ｑ，６Ｈ），１．２８（ｑ，６Ｈ），３．０５（ｄ，２Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｔ，１Ｈ）および６．９４〜７．３２（ｍ，９Ｈ）。
実施例７
（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（５−ホルミル−２−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミン塩酸塩
ジエチルエーテルに溶解した塩化水素を、ジエチルエーテルおよび２−プロパノールに溶解した（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（５−ホルミル−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニルプロパンアミン（０．８１ｇ、２．４ミリモル）の溶液に加えた。結晶を濾過すると０．４ｇ（４５％）が生じた。融点１７８〜１７９℃。［α］Hg＝−４０°（メタノール中ｃ＝１．１），1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１６（ｄ，３Ｈ），１．２０（ｄ，３Ｈ），１．２４（ｄ，３Ｈ），１．２７（ｄ，３Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｂｒ，２Ｈ），４．３８（ｔ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｔ，１Ｈ），７．３２（ｍ，４Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ），９．８６（ｂｒ，１Ｈ）１０．９９（ｓ，１Ｈ）。分析値（Ｃ22Ｈ29ＮＯ2・ＨＣｌ）Ｈ，Ｎ；Ｃ：計算値７０．３；実測値７０．８。
出発化合物（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（５−ホルミル−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニルプロパンアミンを、下記の通り調製した。
７．１  （Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（５−ホルミル−２−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミン
ＤＤＱ（１．１当量）を、（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチルフェニル）−３−フェニルプロパンアミンマンデレート（ＷＯ  ９４／１１３３７号、実施例１に記載の通り調製）（２．４６ｇ、５ミリモル）、ジクロロメタン（２０ｍｌ）およびリン酸緩衝液（ｐＨ７）（０．１ｍｌ）の溶液に加えた。その後、水酸化ナトリウム溶液（２０ｍｌ、１Ｍ）およびジエチルエーテルを加え、相を分離させた。水相を、ジクロロメタン−ジエチルエーテル（２：１）で２回抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残留物を、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させると、１．３５ｇ（８０％）を生じた。
実施例８
（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［５−（７−ヒドロキシ−２−アザ−５−オキサヘプチル）−２−ヒドロキシフェニル］−３−フェニルプロパンアミンジ−（Ｓ）−マンデレート
水素化ホウ素ナトリウム（０．２５ｇ、３．９ミリモル）を、メタノール（１０ｍｌ）に溶解した（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（５−ホルミル−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニルプロパンアミン（実施例７．１）、（１．２５ｇ、３．７ミリモル）および２−エトキシ−（２−アミノ）−エタノール（１９．５ｇ、１８ミリモル）の溶液に加えた。塩酸（濃）を加えてｐＨを約３に調節した。３時間後、ｐＨを約１に調節し、溶剤を蒸発させた。残留物を、ジエチルエーテルと水の間で分配し、その後、有機層を蒸発させ、残留物を、シリカを用いたクロマトグラフィで分離した（クロロホルム−トリエチルアミン−メタノール８８：１０：２）。純粋なアミンを、（Ｓ）−マンデル酸（２当量）を含む２−プロパノール−ジエチルエーテルに溶解し、それによって、生成物を結晶化させた（この結晶は不安定で、すぐに油性の塊が生じた）。収量０．２ｇ（７％）；融点分解。1Ｈ  ＮＭＲ（遊離アミン）（ＣＤＣ１3−ｄ）δ１．０５（ｄ，６Ｈ），１．０９（ｄ，６Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｍ，３Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｔ，２Ｈ），３．５６（ｄ，２Ｈ），３．６３（ｔ，２Ｈ），４．４５（ｄｄ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ）および７．２６〜７．３３（ｍ，４Ｈ）。
実施例９
（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルオキシカルボニル−フェニル）−３−フェニルプロパンアミン塩酸塩
エタノール（３０ｍｌ）に溶解した（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ベンジルオキシ−５−メチルオキシカルボニル−フェニル）−３−フェニルプロパンアミン（ＷＯ  ９４／１１３３７号、実施例１に記載の通り調製）（０．９２ｇ、２ミリモル）の溶液を、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５０ｍｇ）で、室温で２時間水素化した。触媒を濾過で除去し、溶液を塩化水素で処理してアミン塩を得た。収量０．６６ｇ（８１％）；融点１７７〜１７８℃；［α］D＝−２３°（ｃ  １．０，メタノール）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１９（ｄｄ，６Ｈ），１．２５（ｄｄ，６Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．３８（ｔ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ），７．３２（ｓ，２Ｈ），７．６９（ｄｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），９．８５（ｂｒ，１Ｈ），１０．７４（ｓ，１Ｈ）。分析値（Ｃ23Ｈ31ＮＯ3・ＨＣｌ）Ｈ，Ｎ，Ｃ。
実施例１０
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシメチル）フェニル−３−フェニルプロパンアミン塩酸塩
ＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解したＮ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−カルボキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミン塩酸塩（１．８８ｇ、５ミリモル）の溶液をＬＡＨ（１．５ｇ、３８ミリモル）に加え、反応混合物を環境温で２時間攪拌した。反応を終了させ、溶剤を蒸発させた。残留物を熱ジエチルエーテル−２−プロパノール（１００ｍｌ、１：４）に溶解し、その後、ジエチルエーテルに溶解したＨＣｌを加えた。冷却後、生成物を濾過し、６０℃（真空）で乾燥させた。収量１．２ｇ（６８％）；融点２２３〜２２４℃。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１８（ｔ，６Ｈ），１．２５（ｑ，６Ｈ），２．９１（ｍ，２Ｈ），３．２６（溶剤により妨害，２Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｔ，１Ｈ），４．４３（ｄ，１Ｈ），４．７４（ｄ，１Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｑ，２Ｈ），７．２５〜７．３５（ｍ，５Ｈ），７．４０（ｄｄ，２Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ）。分析値（Ｃ22Ｈ31ＮＯ・ＨＣｌ）Ｈ，Ｎ，Ｃ。
実施例１１
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［２−ヒドロキシ−５−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−３−フェニルプロパンアミン塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［２−ベンジルオキシ−５−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−３−フェニルプロパンアミン（０．６７ｇ、１．５ミリモル）を、大気圧で一晩、エタノール（２０ｍｌ）に溶解したＰｄ／Ｃ（１０％、６７ｍｇ）で水素化した。触媒を濾過で除去し、溶剤を蒸発させた。残留物を、ジエチルエーテルと水酸化ナトリウム（１Ｍ）の間で分配した。水相をジエチルエーテルで抽出した。合併した有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶剤を蒸発させた。アミンをジエチルエーテル−イソプロパノールに溶解し、ジエチルエーテルに溶解した塩化水素で処理することにより、アミン塩が得られた。収量０．３７ｇ；融点２１９〜２２１℃；［α］D＝−１１．４°（ｃ＝１．０，メタノール）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．３０（ｄ，１２Ｈ），２．３６〜２．６０（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｔ，２Ｈ），３．０５（ｔ，２Ｈ），３．６０〜３．７２（ｍ，４Ｈ），４．４０（ｔ，１Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．０（ｓ，１Ｈ），７．１７〜７．３８（ｍ，５Ｈ）。分析値（Ｃ23Ｈ33ＮＯ2・ＨＣｌ・０．２Ｈ2Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
出発化合物（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［２−ベンジルオキシ−５−（２−ヒドロキシ）エチルフェニル］−３−フェニルプロパンアミンを、下記の通り調製した。
１１．１  （Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ベンジルオキシ−５−エテニルフェニル）−３−フェニルプロパンアミン
ジメチルアセトアミド（５０ｍｌ）に溶解した（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロパンアミン（ＷＯ  ９４／１１３３７号、実施例１の通り調製）（８ｇ、１２．７ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（２８ｍｇ、０．１２ミリモル）、トリ−ｏ−トリル−ホスフィン（７４ｍｇ、０．１４ミリモル）およびトリブチルアミン（５．９ｍｌ、２４．５ミリモル）の混合物を、窒素雰囲気下で６０℃に加熱した。エテン（ｇ）を、８ｂａｒまで加えた。一晩攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却させた。反応容器の中を窒素を勢いよく流し、トルエンおよび水を加えた。水相をトルエンで抽出し、合併した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。残留物を水酸化ナトリウム（１Ｍ）で処理し、ジエチルエーテルおよびトルエンで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空下で濃縮した。残留物を、シリカを用いたクロマトグラフィで分離した（酢酸エチル−メタノール９０：１０から酢酸エチル−メタノール９０：１０中にＮＨ3０．０６％までの勾配）。収量１ｇ（１８％）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）δ０．９４（ｄ，１２Ｈ），２．２０（ｂｒ，２Ｈ），２．３７（ｂｒ，２Ｈ），３．０（ｂｒ，２Ｈ），４．３８（ｔ，１Ｈ），５．０（ｓ，２Ｈ），５．１１（ｄ，１Ｈ），５．６１（ｄ，１Ｈ），６．６０〜６．７０（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），７．１２〜７．１９（ｍ，１２Ｈ）。
１１．２  （Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［２−ベンジルオキシ−５−（２−ヒドロキシエチル）−フェニル］−３−フェニルプロパンアミン
ＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶解した（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ベンジルオキシ−５−エテニルフェニル）−３−フェニルプロパンアミン（１ｇ、２．３４ミリモル）を、窒素雰囲気下、０℃で、９−ＢＢＮ（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１１．７ｍｌ、５．８５ミリモル）に加えた。３時間攪拌した後、９−ＢＢＮ（２．３ｍｌ、１．２ミリモル）をさらに加え、温度を室温まで上げ、混合物を０．５時間攪拌した。次いで０℃に冷却し、１Ｍの水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）を加え、続いてＨ2Ｏ2（Ｈ2Ｏ中３０％、１０ｍｌ）を加えた。１時間攪拌した後、水を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。残留物を、シリカを用いたクロマトグラフィで分離した（ジエチルエーテルからジエチルエーテル１％ＮＨ3までの勾配）。収量０．６７ｇ（６４％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）δ０．９０（ｄ，１２Ｈ），２．１０〜２．１８（ｍ，２Ｈ），２．３０〜２．３７（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ），２．９０〜３．０（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｂｒ，２Ｈ），４．４０（ｔ，１Ｈ），５．０（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），７．０（ｍ，１Ｈ），７．１０〜７．３８（ｍ，１１Ｈ）。
実施例１２
（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［２−ヒドロキシ−５−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−３−フェニルプロパンアミン塩酸塩
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロパンアミンを、（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロパンアミン（ＷＯ９４／１１３３７号、実施例１に記載の通り調製）に変更したこと以外は、実施例１１に記載の調製方法に類似した方式で、表題の化合物ならびに出発化合物を調製した。
収量０．３５ｇ（３３％）；融点２０９〜２１５℃；［α］D＋９．８°（ｃ＝１．０，メタノール）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．２９（ｄ，１２Ｈ），２．４０〜２．６０（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｔ，２Ｈ），３．０４（ｔ，２Ｈ），３．６１〜３．７２（ｍ，４Ｈ），４．４０（ｔ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．０（ｓ，１Ｈ），７．１８〜７．４０（ｍ，５Ｈ）。分析値（Ｃ23Ｈ33ＮＯ2・ＨＣｌ・０．２Ｈ2Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
出発化合物の調製：
１２．１  （Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ベンジルオキシ−５−エテニルフェニル）−３−フェニルプロパンアミン
収量５．５ｇ（５３％）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ０．９４（ｄ，１２Ｈ），２．２０（ｂｒ，２Ｈ），２．３７（ｂｒ，２Ｈ），３．０（ｂｒ，２Ｈ），４．３８（ｔ，１Ｈ），５．０（ｓ，２Ｈ），５．１１（ｄ，１Ｈ），５．６１（ｄ，１Ｈ），６．６０〜６．７０（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），７．１２〜７．１９（ｍ，１２Ｈ）。
１２．２  （Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［２−ベンジルオキシ−５−（２−ヒドロキシエチル）−フェニル］−３−フェニルプロパンアミン
収量１．２ｇ（７５％）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）δ０．８９（ｄ，１２Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｔ，２Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｂｒ，２Ｈ），４．４０（ｔ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），７．１０〜７．３５（ｍ，１１Ｈ）。
実施例１３
（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（５−アセチル−２−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミン塩酸塩
（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（５−アセチル−２−ベンジルオキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミン（１ｇ、２．２５ミリモル）を、実施例１１に記載の通りに処理した。収量０．６ｇ（６８％）；融点１０５〜１１５℃；［α］D−３２．６°（ｃ  １．０２，メタノール）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ  １．１８〜１．２８（ｍ，１２Ｈ），２．５（ｍ，３Ｈ），２．５０〜２．６２（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｔ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），７．２（ｍ，１Ｈ），７．２９〜７．３５（ｍ，４Ｈ），７．７３（ｄｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），９．９０（ｂｒ，１Ｈ），１０．７０（ｓ，１Ｈ）。分析値（Ｃ23Ｈ31ＮＯ2・ＨＣｌ・０．４Ｈ2Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
出発化合物（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（５−アセチル−２−ベンジルオキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミンを、下記の通り調製した。
１３．１  （Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（５−アセチル−２−ベンジルオキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミン
ＤＭＦ（１００ｍｌ）に溶解して攪拌した（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロパンアミン（実施例１２）（１０．２ｇ、２１．２３ミリモル）の溶液に、窒素雰囲気下、室温で、トリエチルアミン（２．５８ｇ、２５．４７ミリモル）、ＴｌＯＡｃ（６．１５ｇ、２３．３５ミリモル）、イソブチルビニルエーテル（１４ｍｌ、１０６．１４ミリモル）、ＤＰＰＰ（０．８７ｇ、２．１２ミリモル）およびＰｄ（ＯＡｃ）2（０．２４ｇ、１．０６ミリモル）を順次加えた。反応温度を１００℃に上げ、３時間攪拌し、室温に冷却し、濾過して、ＨＣｌ（５％、２５０ｍｌ）で処理し、さらに２時間攪拌した。この反応混合物をジクロロメタンで繰り返し抽出し、合併した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶剤を蒸発させた。トリエチルアミンおよびＤＭＦを減圧下で蒸留除去すると、９ｇ（９８％）を生成した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）δ１．２２（ｍ，１２Ｈ），２．５２〜２．７０（ｍ，７Ｈ），３．４０（ｂｒ，２Ｈ），４．３４（ｔ，１Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），７．１７〜７．４０（ｍ，１０Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ）および７．９２（ｓ，１Ｈ）。
実施例１４
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３（Ｒ）−［２−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−３−フェニルプロパンアミンフマレート
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３（Ｒ）−［２−ベンジルオキシ−５−（１−ヒドロキシエチル）−フェニル］−３−フェニルプロパンアミン（２．７ｇ、６．０５ミリモル）を、大気圧で２時間、エタノールに溶解したＰｄ／Ｃ（０．２７ｇ、１０％）で水素化した。触媒を濾過で除去し、溶剤を蒸発させた。このようにして得られた油を、シリカを用いたクロマトグラフィで分離した（トルエン−トリエチルアミン９０：１０）。温エタノールに溶解したフマル酸（０．１３ｇ、１．１３ミリモル）を、ジエチルエーテルに溶解した遊離塩基の溶液に加えることにより、アミンのフマル酸塩が得られ、白色の結晶（０．４４ｇ、８３％）を生成した。融点２４０〜２４４℃；［α］D＋９．８°（ｃ  １．０２，メタノール）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．０５（ｄ，６Ｈ），１．２６（ｄｄ，３Ｈ），２．２０〜２．３０（ｍ，２Ｈ），２．５５〜２．６７（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｔ，１Ｈ），４．５９（ｑ，１Ｈ），６．５３（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄｄ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，０．５Ｈ），７．１２〜７．１７（ｍ，１Ｈ），７．２１〜７．３１（ｍ，５Ｈ）。分析値（Ｃ23Ｈ33ＮＯ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4・０．３Ｈ2Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
出発化合物Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３（Ｒ）−［２−ベンジルオキシ−５−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−３−フェニルプロパンアミンを下記の通り調製した。
１４．１  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３（Ｒ）−［２−ベンジルオキシ−５−（１−ヒドロキシエチル）−フェニル］−３−フェニルプロパンアミン
実施例１３．１に記載の通り調製してドライＴＨＦに溶解したＮ，Ｎ−ジイソプロピル−３（Ｒ）−（５−アセチル−２−ベンジルオキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミン（３．５ｇ、７．９０ミリモル）を、ＬｉＡｌＨ4（０．２ｇ、５．４１ミリモル）に加えた。２時間攪拌した後、ＬｉＡｌＨ4（５０ｍｇ、１．３２ミリモル）をさらに加え、この反応混合物を１．５時間攪拌した。反応を終了させ、溶剤を蒸発させた。残留物を、シリカを用いたクロマトグラフィで分離すると（トルエン−Ｅ3Ｎ  ９０：１０）、油２．７４ｇ（７８％）が生じ、室温で保存すると間もなく、徐々に結晶化した。
実施例１５
（＋）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３（Ｒ）−［５−（１（Ｒ＊），２−ジヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシフェニル］−３−フェニルプロパンアミンフマレート
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３（Ｒ）−［２−ベンジルオキシ５−（１（Ｒ＊），２−ジヒドロキシエチル）フェニル］−３−フェニルプロパンアミン（０．５５ｇ、１．２ミリモル）を、上記実施例１４に記載のものに類似した方式で処理すると、白色の結晶０．３２ｇ（５５％）を生じた。融点１９６〜２００℃；［α］D＋１３．５°（ｃ  １．０，メタノール）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．２８（ｍ，１２Ｈ），２．４０〜２．４８（ｍ，１Ｈ），２．５２〜２．６０（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｔ，２Ｈ），３．５５（ｄ，２Ｈ），３．６６（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｔ，１Ｈ），４．５７（ｔ，１Ｈ），６．７（ｓ，２Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ），７．１６〜７．２１（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ）。分析値（Ｃ23Ｈ33ＮＯ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
出発化合物Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３（Ｒ）−［２−ベンジルオキシ−５−（１（Ｒ＊），２−ジヒドロキシエチル）フェニル］−３−フェニルプロパンアミンを、下記の通り調製した。
１５．１  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３（Ｒ）−［２−ベンジルオキシ−５−（１（Ｒ＊），２−ジヒドロキシエチル）フェニル］−３−フェニルプロパンアミン
Ｈ2Ｏ（２０ｍｌ）およびｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍｌ）に溶解したＡＤ−ｍｉｘ−α（５．７ｇ）の氷冷溶液に、ｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍｌ）に溶解したＮ，Ｎ−ジイソプロピル−３（Ｒ）−（２−ベンジルオキシ−５−エテニルフェニル）−３−フェニルプロパンアミン（実施例１２．１）、（１．７４ｇ、４．１ミリモル）を加えた。１時間攪拌した後、氷浴を取り除き、反応混合物をさらに２１時間攪拌した。次いで、Ｎａ2ＳＯ3（６ｇ）を加え、１時間攪拌した後、反応混合物をＨ2Ｏと酢酸エチルの間で分配した。水相を酢酸エチルで３回抽出し、合併した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶剤を蒸発させた。残留物を、シリカを用いたクロマトグラフィで分離すると（酢酸エチル−トリエチルアミン、９０：１０）、０．５５ｇを生成した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）δ０．９（ｓ，６Ｈ），０．９５（ｓ，６Ｈ），２．１５〜２．２０（ｍ，２Ｈ），２．３０〜２．３８（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），３．６０〜３．７０（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｔ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），５．０（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），７．１０〜７．３５（ｍ，１２Ｈ）。
実施例１６
（−）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３（Ｒ）−［５−（１（Ｓ＊），２−ジヒドロキシエチル）２−ヒドロキシフェニル］−３−フェニルプロパンアミンフマレート
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３（Ｒ）−［２−ベンジルオキシ−５−（１（Ｓ＊），２−ジヒドロキシエチル）フェニル］−３−フェニルプロパンアミン（１．１ｇ、２．４ミリモル）を、実施例１１に記載のものに類似した方式で処理すると、白色の結晶０．２５ｇ（２１％）を生じた。融点２０８〜２１１℃；［α］D−８°（ｃ  １．０２，メタノール）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．２８（ｍ，１２Ｈ），２．３９〜２．４７（ｍ，１Ｈ），２．５１〜２．５９（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｔ，２Ｈ），３．５１〜３．５３（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｔ，１Ｈ），４．５４（ｄｄ，１Ｈ），６．６８（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，１Ｈ），７．１６〜７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．３４〜７．３６（ｍ，２Ｈ）。分析値（Ｃ23Ｈ33ＮＯ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
ＡＤ−ｍｉｘ−αの代わりにＡＤ−ｍｉｘ−βを使用したこと以外は、上記実施例１５．１に記載の通りに、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３（Ｒ）−（２−ベンジルオキシ−５−エテニルフェニル）−３−フェニルプロパンアミン（実施例１２．１で得られた）を処理することによって、出発化合物Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３（Ｒ）−［２−ベンジルオキシ−５−（１（Ｓ＊），２−ジヒドロキシエチル）フェニル］−３−フェニルプロパンアミンが得られた。収量１．２ｇ（４４％）。
実施例１７
（Ｒ）−［Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［２−ヒドロキシ−５−（６−ヒドロキシヘキシル）−フェニル］−３−フェニルプロパンアミン塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３（Ｒ）−［２−ベンジルオキシ−５−（６−ヒドロキシヘキシ−１−エニル）フェニル］−３−フェニルプロパンアミン（０．３５ｇ、０．７２ミリモル）を、実施例１４に記載のものに類似した方式で処理した。収量０．１０ｇ（３１％）；融点１４７〜１５６℃；［α］D＋８．２°（ｃ  １．０１，メタノール）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．２５〜１．３２（ｍ，１６Ｈ），１．４５〜１．５４（ｍ，４Ｈ），２．４０〜２．４８（ｍ，３Ｈ），２．５１〜２．５９（ｍ，１Ｈ），３．０〜３．１０（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｔ，２Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｔ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｔ，２Ｈ），７．３４〜７．３６（ｍ，２Ｈ）。分析値（Ｃ27Ｈ41ＮＯ2・ＨＣｌ・２Ｈ2Ｏ）Ｃ，Ｎ；Ｈ：計算値９．６；実測値８．３。
出発化合物（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［２−ベンジルオキシ−５−（６−ヒドロキシヘキシ−１−エニル）フェニル］−３−フェニルプロパンアミンを、下記の通り調製した。
１７．１  （Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ベンジルオキシ−５−ホルミルフェニル）−３−フェニルプロパンアミン
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１９ｍｌ、４７．５ミリモル）を、窒素雰囲気下、−４０℃に保持したドライジエチルエーテル（１００ｍｌ）に溶解した（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロパンアミン（ＷＯ  ９４／１１３３７号、実施例１に記載の通り調製）（８．９ｇ、１８．５２ミリモル）の溶液に加えた。１．５時間攪拌した後、ｎ−ＢｕＬｉ（１０ｍｌ、２５ミリモル）をさらに加え、２時間後、ｎ−ＢｕＬｉ（５ｍｌ、１２．５ミリモル）をさらに加えた。次いで、反応物を１５分間攪拌し、ＤＭＦ（６ｍｌ、７７．８ミリモル）を加え、２０分間攪拌した後、ＤＭＦ（５ｍｌ、６４．８ミリモル）をさらに加えた。温度を室温まで上げて３５分間攪拌した後、ＮＨ4Ｃｌ（飽和）を加え、続いて水およびジエチルエーテルを加えた。層を分離させ、水相をジエチルエーテルで抽出した。合併した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶剤を蒸発させた。残留物を、シリカを用いたクロマトグラフィで分離すると（トルエン−トリエチルアミン９０：１０）、黄色がかった油８ｇ（１００％）を生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）δ０．９０（ｍ，１２Ｈ），２．１２〜２．４０（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｔ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），７．１５〜７．３６（ｍ，１０Ｈ），７．７０（ｄｄ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），９．８８（ｓ，１Ｈ）。
１７．２  （Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［２−ベンジルオキシ５−（５−カルボキシペント−１−エニル）フェニル］−３−フェニルプロパンアミン
ＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶解した４−カルボキシブチルトリフェニルホスホニウム臭素化物（４．１ｇ、９．３１ミリモル）のスラリーに、窒素雰囲気下、−１０℃で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．１ｇ、１８．６２ミリモル）を加えた。混合物がオレンジ色に変わり、１０分間攪拌した後、ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ベンジルオキシ−５−ホルミルフェニル）−３−フェニルプロパンアミン（２ｇ、４．６５ミリモル）を加えた。４時間攪拌した後、塩酸（１Ｍ）およびジエチルエーテルを加え、層を分離させた。水相を酢酸エチルで抽出した。合併した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶剤を蒸発させた。残留物を、シリカを用いたクロマトグラフィで分離すると（酢酸エチル−トリエチルアミン９０：１０に続いてメタノール）痕跡量のトリフェニルホスフィンを含む３ｇを生じた。この生成物を、さらに精製せずに、次のステップで使用した。
１７．３  （Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［２−ベンジルオキシ−５−（６−ヒドロキシヘキシ−１−エニル）フェニル］−３−フェニルプロパンアミン
（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［２−ベンジルオキシ−５−（５−カルボキシペント−１−エニル）フェニル］−３−フェニルプロパンアミンを、実施例１０に記載の通りに還元した。収量０．３５ｇ（１５％）。
実施例１８
（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［５−（２−ジイソプロピルアミノエチル）−２−ヒドロキシフェニル］−３−フェニルプロパンアミン塩酸塩
（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［２−ベンジルオキシ−５−（２−ジイソプロピルアミノエチル）フェニル］−３−フェニルプロパンアミン（０．６ｇ、１．１３ミリモル）を、濃ＨＣｌ（２５ｍｌ）で一晩還流した。次いで、この反応混合物を、１０Ｍ水酸化ナトリウムで塩基性化し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空下で濃縮すると、油０．５ｇを生じ、これを、アセトニトリル（０．１％ＴＦＡを含む）と逆浸透水（ｍｉｌｌｉＱ−ｗａｔｅｒ）（０．１％ＴＦＡを含む）の勾配を使用した、逆相ＰＥＰ−ＲＰＣ  ＨＲ３０／２６カラムで分画した。純粋な分画をプールし、ジエチルエーテルおよび１０Ｍ水酸化ナトリウムで抽出した。このようにして得られたジエチルエーテル溶液を、ジエチルエーテルに溶解した塩化水素で処理した。収量５０ｍｇ（９％）；［α］D＋１．４°（ｃ  ０．９４，メタノール）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．２７〜１．３４（ｍ，１２Ｈ），１．３６〜１．４２（ｍ，１２Ｈ），２．５０〜２．５８（ｍ，１Ｈ），２．６０〜２．６７（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），３．１５〜３．２７（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｔ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３９〜７．４１（ｍ，１Ｈ），分析値（Ｃ29Ｈ46Ｎ2Ｏ・２ＨＣｌ・０．４Ｈ2Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
出発化合物Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３（Ｒ）−［２−ベンジルオキシ−５−（２−ジイソプロピルアミノエチル）フェニル］−３−フェニルプロパンアミンを、下記の通り調製した。
１８．１  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３（Ｒ）−（５−ホルミルメチル−２−ベンジルオキシ−フェニル）−３−フェニルプロパンアミン
ジクロロメタンに溶解したＤＭＳＯ（１．１ｍｌ、１５．５ミリモル）を、−７８℃、窒素雰囲気下で、塩化オキサリル（０．６４ｍｌ、７．７４ミリモル）に滴状で加えた。１０分間攪拌した後、ジクロロメタンに溶解した（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［２−ベンジルオキシ−５−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−３−フェニルプロパンアミン（実施例１２．２）（２．３ｇ、５．１６ミリモル）を加え、反応混合物をさらに１時間攪拌した。次いで、トリエチルアミン（５．４ｍｌ、３８．７ミリモル）を加え、温度を室温まで上げた。反応混合物を、水とジクロロメタンの中に回収した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空下で濃縮し、この生成物を、さらに精製せずに、次のステップで使用した。
１８．２  （Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［２−ベンジルオキシ−５−（２−ジイソプロピルアミノエチル）フェニル］−３−フェニルプロパンアミン
ジイソプロピルアミン（４．２ｍｌ、３０ミリモル）をメタノール（１２ｍｌ）に溶解した。メタノール（２ｍｌ）に溶解した５Ｍ  ＨＣｌを加え、続いてメタノール（１０ｍｌ）に溶解したＮ，Ｎ−ジイソプロピル−３（Ｒ）−（５−ホルミルメチル−２−ベンジルオキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミン（５ミリモル）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．２２ｇ、３．５ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、メタノールを蒸発させ、ジエチルエーテルおよびＨ2Ｏを加えた。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空下で濃縮すると、粗生成物３ｇを生じ、これを、シリカを用いたクロマトグラフィで分離した（トルエン−トリエチルアミン９５：５）。収量０．６５ｇ（２５％）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）δ０．８８〜０．９１（ｍ，１８Ｈ），１．２０（ｄ，９Ｈ），２．１０〜２．２０（ｍ，２Ｈ），２．３０〜２．３８（ｍ，２Ｈ），２．８７〜３．１０（ｍ，４Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｄ，２Ｈ），６．７５〜６．９７（ｍ，２Ｈ），７．１０〜７．３０（ｍ，１１Ｈ）。
実施例１９
（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（５−エトキシメチル−２−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミン
（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−フェニル）−３−フェニルプロパンアミン（ＷＯ  ９４／１１３３７号、実施例１に記載の通り調製）（３．９ｇ、１１．５ミリモル）およびＡｌ2Ｏ3（１１５ｇ、１．１３モル）を、酢酸エチル（０．５Ｌ）中で６０時間還流させた。Ａｌ2Ｏ3を濾過で除去し、酢酸エチルを蒸発させた。残留物を、シリカを用いたクロマトグラフィで分離すると（トルエン−トリエチルアミン、９０：１０）、２．５ｇ（５９％）を生じた。温エタノールに溶解したフマル酸（０．１７ｇ、１．４８ミリモル）を、ジエチルエーテルに溶解した遊離塩基（０．５５ｇ、１．４８ミリモル）に加えることによって、フマル酸塩が得られた。融点１７４〜１７７℃；［α］D＋５．５°（ｃ  １．０２，メタノール）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．１５（ｔ，３Ｈ），１．２７〜１．３０（ｍ，１２Ｈ），２．４１〜２．４９（ｍ，１Ｈ），２．５２〜２．６０（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，２Ｈ），３．４９（ｑ，２Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｔ，１Ｈ），６．６９（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），７．１８〜７．３７（ｍ，４Ｈ）。分析値（Ｃ24Ｈ35ＮＯ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
実施例２０
Ｎ−イソプロピル−３−（５−カルボキシ−２−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミン塩酸塩
Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ベンジルオキシ−５−カルボキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミン（１．３ｇ、２．６ミリモル）を、ＨＯＡｃに溶解した。木炭（０．１３ｇ）上のパラジウム（１０％）を加え、混合物を、大気圧で４８時間水素化した。次いで、触媒を濾過で除去し溶剤を蒸発させた。このようにして得られた油を、アセトニトリル（０．１％ＴＦＡを含む）と逆浸透水（ｍｉｌｌｉＱ−水）（０．１％ＴＦＡを含む）の勾配を使用した逆相ＰＥＰ−ＲＰＣＨＲ３０／２６カラムで分画した。この精製を、１６の部分に分けて、各回、約１００ｍｇの材料を用いて実施した。純粋な分画をプールし、凍結乾燥すると、トリフルオロ酢酸塩０．５７ｇを生じた。この結晶を１Ｍ  ＨＣｌに溶解し、凍結乾燥すると、白色結晶として、塩酸塩０．４ｇ（４３％）を生じた。融点１５５〜１６０℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．１７（ｄ，３Ｈ），１．１９（ｄ，３Ｈ），２．３０〜２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３８〜２．４６（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｂｒ，１Ｈ），２．８０（ｂｒ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｔ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），７．１８〜７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２９〜７．３３（ｍ，４Ｈ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ）；分析値（Ｃ19Ｈ23ＮＯ3・ＨＣｌ・０．５Ｈ2Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
出発化合物Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ベンジルオキシ−５−カルボキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミンを、下記の通り調製した。
２０．１  ３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロパナル
３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロパノール（１６．５ｇ、４１．５ミリモル）（ＷＯ  ９４／１１３３７号、実施例１ｃに記載の通り調製）を、実施例１８．１に記載の通りに反応させた。合併した有機層を２ＭＨＣｌ、１０％ＮａＨＣＯ3、水および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させると生成物の黄色がかった結晶１６ｇ（９８％）を生じ、これを、さらに精製せずに、次のステップで使用した。融点９９〜１００℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）δ３．１０（ｄｄ，２Ｈ），５．０（ｓ，２Ｈ），４．９８〜５．１０（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），７．１６〜７．３８（ｍ，１２Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ）。
２０．２  Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロパンアミン
メタノール（８０ｍｌ）に溶解したＮ−ベンジルイソプロピルアミン（３４ｍｌ、０．２０モル）の溶液に、メタノール（１６．２ｍｌ、８０．９ミリモル）に溶解した５Ｍ  ＨＣｌを加え、続いてメタノール（２０ｍｌ）に溶解した３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロパナル（１６．０ｇ、４０．５ミリモル）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．７８ｇ、２８．３ミリモル）を加えた。このようにして得られた溶液を１７時間攪拌した。溶剤を蒸発させ、結果として得られたシロップに、ジエチルエーテルを加えた。この溶液を、水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカを用いたクロマトグラフィで分離すると（ヘキサン−酢酸エチル、７５：２５）シロップ１５．９ｇを生じた。この生成物をジエチルエーテルに溶解し、ジエチルエーテルに溶解したＨＣｌを加えることによって、化合物の塩酸塩を調製した。このようにして得られた油をジエチルエーテルで洗浄し、１０Ｍ水酸化ナトリウムに溶解し、ジエチルエーテルで３回抽出した。シリカを用いたクロマトグラフィで精製すると（ジクロロメタンからジクロロメタン中１％トリエチルアミンまでの勾配を使用）、生成物７ｇ（３３％）を、無色の油として生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）δ０．８４（ｄ，３Ｈ），０．９０（ｄ，３Ｈ），２．０２〜２．１２（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｔ，２Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｄ，２Ｈ），４．５０（ｔ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），７．１０〜７．３５（ｍ，１７Ｈ）。
２０．３  Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ベンジルオキシ−５−カルボキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミン
マグネシウムダライ粉（１．１８ｇ、４８．６ミリモル）とヨウ素（小さい結晶１つ）の混合物を穏やかに加温した。ドライＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶解したＮ−ベンジル−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロパンアミン（６．０ｇ、１１ミリモル）と１，２−ジブロモエタン（０．２ｍｌ、２．３ミリモル）の溶液を、窒素雰囲気下で、還流中の混合物に滴状で加えた。２時間還流した後、１，２−ジブロモエタン（０．５９ｍｌ、６．８ミリモル）を加えた。この混合物を、窒素雰囲気下に一晩放置した。次いで、この混合物を１，２−ジブロモエタン（０．９３ｍｌ、１０．８ミリモル）と一緒に、温マグネシウムダライ粉（１．１８ｇ、４８．６ミリモル）およびヨウ素（小さい結晶１つ）に加えた。３０分還流した後、混合物を室温に冷却し、ＣＯ2（ｇ）を泡立てて通気した。３時間後、塩化アンモニウム（水溶液、１５％、５０ｍｌ）を加え、続いてジエチルエーテル（１００ｍｌ）を加えた。層を分離させ、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮すると、油５．８ｇを生じた。粗生成物を、シリカを用いたクロマトグラフィで分離すると（アセトンからアセトン中５％エタノールまでの勾配を使用）、純粋な生成物（１．３ｇ、２３％）を油として生じた。Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ベンジルオキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミン（３．１ｇ）が、反応の副生成物として得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）δ０．９８（ｄ，３Ｈ），１．１０（ｄ，３Ｈ），２．３０〜２．４０（ｍ，２Ｈ），２．４６〜２．６５（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｂｒ，１Ｈ），３．８５（ｂｒ，２Ｈ），４．３０（ｂｒ，１Ｈ），４．９８（ｂｒ，２Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），７．１０〜７．４０（ｍ，１５Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ）。
実施例２１
Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミン塩酸塩
実施例２０．３に記載の通り調製したＮ−ベンジル−Ｎ−イソプロピル−３−（２−ベンジルオキシ−５−カルボキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミン（３．１ｇ、６．９０ミリモル）を、濃ＨＣｌ（３０ｍｌ）中で２０時間還流させた。この反応混合物を室温に冷却し、液体を流した。残りの油を水およびジエチルエーテルで洗浄し、次いで２−プロパノールに溶解した。溶液を蒸発させ、１０Ｍ水酸化ナトリウムで処理すると、遊離塩基を生じた。シリカを用いてクロマトグラフィで分離すると（ヘキサン：酢酸エチル７５：２５）、化合物０．５ｇを生じ、これを、アセトニトリル（０．１％ＴＦＡを含む）と逆浸透水（０．１％ＴＦＡを含む）の勾配を使用した逆相ＰＥＰ−ＲＰＣ  ＨＲ  ３０／２６カラムで分画した。純粋な分画をプールし、ジエチルエーテルおよび１０Ｍ水酸化ナトリウムで抽出した。このようにして得られたジエチルエーテル溶液に、飽和ジエチルエーテル−ＨＣｌ（ｇ）を滴状で加えた。このようにして得られた塩酸塩の結晶を、濾過で回収した。融点１１５〜１２２℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．２８（ｍ，６Ｈ），２．２７〜２．３８（ｍ，１Ｈ），２．４８〜２．５５（ｍ，１Ｈ），２．７２〜２．９７（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），６．６８〜６．７４（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄｔ，１Ｈ），６．９６〜７．２４（ｍ，７Ｈ），７．３８〜７．４２（ｍ，３Ｈ），７．６４〜７．６８（ｍ，２Ｈ），９．５５（ｄ，１Ｈ），１０．６２（ｂｒ，１Ｈ）。分析値（Ｃ25Ｈ29ＮＯ・ＨＣｌ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
実施例２２
（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［５−（３−アミノプロピル）−２−ヒドロキシフェニル］−３−フェニルプロパンアミン二塩酸塩
（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［２−ベンジルオキシ−５−（２−シアノエテニル）フェニル］−３−フェニルプロパンアミン（３．２０ｇ、７．０７ミリモル）を、１００％酢酸に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５２ｇ）を加えた。この混合物を、室温で一晩水素化した（６０ｐｓｉ）。触媒を濾過で除去し、溶剤を蒸発させた。残留物を水に溶解し、水酸化ナトリウム（１１Ｍ）で塩基性化し、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥させた（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残留物を、シリカを用いたクロマトグラフィで分離した（トルエン−酢酸エチル−トリエチルアミン−メタノール、２０：５：１．５：１）。このアミンを、ジエチルエーテルに再溶解し、ＨＣｌ−飽和ジエチルエーテル溶液を注意深く加えた。沈殿を濾過で除去すると、０．３０ｇ（１０％）を生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．２９（ｍ，１２Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｔ，２Ｈ），２．８８（ｔ，２Ｈ），３．０４（ｔ，２Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｔ，１Ｈ），４．５５（ｂｓ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｔ，１Ｈ），７．３０（ｔ，２Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ）；融点２２６〜２２８℃；［α］D＋１１．５°（ｃ＝１．０，メタノール）。分析値（Ｃ24Ｈ36Ｎ2Ｏ＊２ＨＣｌ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
出発化合物（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［２−ベンジルオキシ−５−（２−シアノエテニル）フェニル］−３−フェニルプロパンアミンを、下記の通り調製した。
２２．１  （Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［２−ベンジルオキシ−５−（２−シアノ−エテニル）フェニル］−３−フェニルプロピルアミン
ＤＭＦ（１４０ｍｌ）に溶解した（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロパンアミン（１３．８７ｇ、２８．８７ミリモル）（ＷＯ  ９４／１１３３７、実施例１に記載の通り調製）の溶液に、トリエチルアミン（５．００ｍｌ、３６．１０ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．３２ｇ、１．４４ミリモル）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（１．７６ｇ、５．７７ミリモル）およびアクリロニトリル（２．３９ｍｌ、３６．１０ミリモル）を加えた。この反応混合物を、窒素雰囲気下、還流コンデンサを取り付けて密閉したフラスコ内で、１１５℃で一晩攪拌した。このようにして得られた混合物を濃縮し、残留物をジエチルエーテルに溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液および水で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、その後、石油エーテルを有機相に加えると、沈殿を生じた。エタノールから再結晶すると５．５０ｇ（４２％）を生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）δ０．９０（ｓ，６Ｈ），０．９５（ｓ，６Ｈ），２．１５（ｑ，２Ｈ），２．３５（ｑ，２Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｔ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），５．７０（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），７．１０〜７．５０（ｍ，１３Ｈ）。
実施例２３
（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［５−３−（アセトアミドプロピル）−２−ヒドロキシ−フェニル］−３−フェニルプロパンアミン塩酸塩
メタノール（４５ｍｌ）に溶解した（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［５−（３−アミノプロピル）−２−ヒドロキシフェニル］−３−フェニルプロパンアミン、（実施例２２）、（０．４５ｇ、１．２３ミリモル）の溶液に、無水酢酸（０．２３ｍｌ、２．４７ミリモル）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌し、次いで、乾燥するまで蒸発させた。残留物をＨ2Ｏに溶解し、１１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、トルエンで抽出した。ＭｇＳＯ4で有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させた。このアミンをジエチルエーテルに溶解し、ＨＣｌ−飽和ジエチルエーテル溶液を注意深く加えた。生じた沈殿を濾過で除去すると、０．５５ｇ（１００％）を生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．２７（ｍ，１２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｔ，２Ｈ），３．２０（ｔ，２Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｔ，２Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｔ，１Ｈ），７．３０（ｍ，４Ｈ）；ｍｐ．１７１〜１７５℃；［ａ］D＋３．６°（ｃ＝０．５，メタノール）。（Ｃ26Ｈ38Ｎ2Ｏ2＊Ｈｃｌ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
実施例２４
（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［５−（２−シアノエチル）−２−ヒドロキシフェニル］−３−フェニルプロパンアミン塩酸塩
大気圧下で水素化を実施したこと以外は、実施例２２に記載の通りに、（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［２−ベンジルオキシ−５−（２−シアノエテニル）フェニル］−３−フェニルプロピルアミン（実施例２２．１）、（４．００ｇ、８．８４ミリモル）を処理した。収量１．３５ｇ（３８％）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．１４（ｓ，６Ｈ），１．１６（ｓ，６Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｔ，２Ｈ），３．０５（ｔ，２Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｔ，２Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｔ，１Ｈ），７．３２（ｍ，４Ｈ）；融点１５６〜１５９℃；［α］D＋４．０°（ｃ＝０．５，メタノール）；分析値（Ｃ24Ｈ32Ｎ2Ｏ＊１．０ＨＣｌ＊０．２５Ｈ2Ｏ）Ｃ，Ｈ；Ｎ：計算値６．９；実測値６．４。
実施例２５
（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［５−（２−カルバモイルエチル）−２−ヒドロキシ−フェニル］−３−フェニルプロパンアミン塩酸塩
濃ＨＣｌに溶解した（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［５−（２−シアノエチル）−２−ヒドロキシフェニル］−３−フェニルプロパンアミン（実施例２４）、（２．００ｇ、５．４８ミリモル）の溶液を５０℃で２時間攪拌し、次いで蒸発させた。残留物を水に溶解し、１１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、トルエンで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過して蒸発させた。残留物を、トルエン−酢酸エチル−トリエチルアミン−メタノール、７：２：１：１のクロマトグラフィで分離した。ジエチルエーテル−塩化水素から生成物が得られた。収量０．９ｇ（３９％）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．３１（ｍ，１２Ｈ），２．４４（ｔ，２Ｈ），２．５３（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｔ，２Ｈ），３．０４（ｔ，２Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｔ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ），７．３２（ｍ，４Ｈ）；融点２００〜２０２℃；［α］D＋７．６°（ｃ＝０．５，メタノール）。分析値（Ｃ24Ｈ34Ｎ2Ｏ2＊１．０ＨＣｌ＊０．５Ｈ2Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
実施例２６
（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［５−（２−カルボキシエチル）−２−ヒドロキシフェニル］−３−フェニルプロパンアミン塩酸塩
エタノール（１５ｍｌ）およびＨ2Ｏ（１０ｍｌ）に溶解した（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［５−（２−カルバモイルエチル）−２−ヒドロキシフェニル］−３−フェニルプロパンアミン（実施例２５で調製）、（０．５０ｇ、１．３１ミリモル）の溶液に、ＫＯＨ（３．７５ｇ、６６．８ミリモル）を加えた。この混合物を１００℃で一晩攪拌した。溶剤を蒸発させ、残留物をＨ2Ｏに再溶解し、ジエチルエーテルで洗浄した。水相を濃ＨＣｌで酸性化し、沈殿を濾過で回収して２Ｍ  ＨＣｌで洗浄した。０．１％ＴＦＡを含む２０〜６０％アセトニトリルの勾配を使用した逆相ＰＥＰ  ＲＰＣ  ＨＲ  ３０／２６（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ＡＢ，Ｓｗｅｄｅｎ）カラムで生成物を分画した。分画をプールし、塩酸（２ｍｌ、濃）を加え、溶剤を蒸発させた。残留物をメタノール−ジエチルエーテルから結晶化させると、０．３７ｇ（０．９６ミリモル、７４％）を生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．２８（ｍ，１２Ｈ），２．４８（ｍ，４Ｈ），２．７６（ｔ，２Ｈ），３．０４（ｔ，２Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｔ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｔ，１Ｈ），７．３２（ｍ，４Ｈ）；融点２０５〜２０７℃；［α］D＋３．７°（ｃ＝１．０，メタノール）。分析値（Ｃ24Ｈ33ＮＯ3＊１．０ＨＣｌ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
実施例２７
（Ｒ）−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（５−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミン二塩酸塩
（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（５−アジド−２−ベンジルオキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミン（０．９０ｇ、２．０３ミリモル）を酢酸に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（２１０ｍｇ、触媒）を加えた。この混合物を、室温で一晩、攪拌してＨ2（１気圧）に曝露した。Ｐｄ／Ｃ触媒を濾過で除去し、濾液を蒸発させた。残留物を水に溶解して１１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、ジエチルエーテルで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過して蒸発させた。粗残留物を、シリカを用いたクロマトグラフィで分離した（ｎ−ヘキサン−エタノール−トリエチルアミン、７：３：１）。ジエチルエーテル塩化水素から、塩酸塩が得られた。このようにして得られた油を、水から凍結乾燥した。収量０．３０ｇ（３７％）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．１３〜１．３３（ｍ，１２Ｈ），２．４７（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｂｒ，１Ｈ），２．９８（ｂｒ，１Ｈ），３．５７（ｂｒ，２Ｈ），４．３８（ｔ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，４Ｈ），１０．０５（ｂｒ，２Ｈ），１０．１３（ｓ，１Ｈ）；融点１８０〜１８３℃；［α］D＋２１．０°（ｃ＝０．１，メタノール）。分析値（Ｃ21Ｈ30Ｎ2Ｏ＊２．０ＨＣｌ＊０．５Ｈ2Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
出発化合物（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（５−アジド−２−ベンジルオキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミンを、下記の通り調製した。
２７．１  （Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（５−アジド−２−ベンジルオキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミン
（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロパンアミン（１０．００ｇ、２０．８１ミリモル）（ＷＯ  ９４／１１３３７、実施例１に記載の通り調製）と、ＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解したＭｇ（１．５７ｇ、６４．５２ミリモル）との混合物に、１，２−ジブロモエタン（３．５９ｍｌ、４１．６３ミリモル）を加えると、この溶液はしばらく自己還流していた。この混合物を１時間還流させ、その後、溶液を冷却し、温度を０℃に保ちながら絶え間なく攪拌しつつ、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）に溶解したアジ化トシル（４．１０ｇ、２０．８１ミリモル）を加え、その後４時間、温度を室温に上げた。水５０ｍｌに溶解したピロリン酸四ナトリウム十水化物（４．４６ｇ、１０．００ミリモル）の溶液を加えた。沈殿を濾過で除去し、濾液を蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで抽出し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残留物を、シリカを用いたクロマトグラフィで分離した（ｎ−ヘキサン−エタノール、８：２）。生成物をエタノールから結晶化させると、１．１５ｇ（１３％）を生じた。ＩＲ（ＫＢｒ）２１１６（Ｎ3）ｃｍ-1；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）δ０．９２（ｄ，１２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｔ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），６．８１（ｄ，２Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．１０〜７．４０（ｍ，１０Ｈ）。
実施例２８
（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（５−アジド−２−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミン塩酸塩
０．７８Ｍ  ＨＣｌ（５．３５ｍｌ、４．２０ミリモル）に溶解した（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（５−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミン（０．２５ｇ、０．７６ミリモル）の溶液に、−１０℃で、Ｈ2Ｏ（０．４ｍｌ）に溶解したＮａＮＯ2（０．０５ｇ、０．７６ミリモル）を加え、この混合物を２０分間攪拌した。この混合物に、Ｈ2Ｏ（０．４ｍｌ）に溶解したＮａＮ3（５７ｍｇ、０．８８ミリモル）を加え、混合物を−１０℃で３０分間攪拌した。この混合物を、１１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し（ｐＨ７〜８）、ジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて油を生成し、これを、シリカを用いたクロマトグラフィで分離した（トルエン−酢酸エチル−トリエチルアミン７：２：１）。生成物をジエチルエーテルに溶解し、ジエチルエーテルに溶解した塩化水素を加えた。沈殿を濾過すると、淡褐色の結晶を生じた（０．０７ｇ、０．１８ミリモル、２４％）。ＩＲ（ＫＢｒ）２１１１（Ｎ3）ｃｍ-1；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．２９（ｍ，１２Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｔ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，４Ｈ）；融点１３１〜１３４℃；［α］D−５．０°（ｃ＝０．１，メタノール）。
出発化合物（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（５−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミンを、下記の通り調製した。
２８．１  （Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミン
（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロパンアミン（ＷＯ９４／１１３３７、実施例１に記載の通り調製）（７．３０ｇ、１５．２ミリモル）の溶液を、上記実施例１．３に記載の通りに処理した。収量４．４７ｇ（９４％）。
２８．２  （Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［２−ヒドロキシ−５−（４−メチルフェニルアゾ）フェニル］−３−フェニルプロパンアミン
ＮａＮＯ2（０．２７ｇ、４．３０ミリモル）を、塩酸（０．６４ｍｌ、７．７０ミリモル、濃）と氷水（２０ｍｌ）に溶解したｐ−メチルアニリン（０．４１ｇ、３．８０ミリモル）との混合物に加えた。この混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いで、ＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解した（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミン（１．００ｇ、３．２１ミリモル）、Ｈ2Ｏ（１２ｍｌ）および水酸化ナトリウム（０．６９ｇ、１７．３２ミリモル）の氷冷溶液に加えた。混合物を２０分間攪拌した後、トルエンで抽出し、乾燥させて（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて油を生成し、これをクロマトグラフィで分離すると（トルエン−酢酸エチル−トリエチルアミン８：１：１）、表題の化合物０．８３ｇ、１．９３ミリモル、（６０％）を生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）δ１．１２（ｄ，６Ｈ），１．１９（ｄ，６Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｍ，５Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｍ，４Ｈ），７．６６（ｍ，４Ｈ）。
２８．３（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（５−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミン
水（１０ｍｌ）に溶解したＮａ2Ｓ2Ｏ4（１．２３ｇ、１２．８ミリモル）の溶液を、７５℃で、１５分の間に、エタノール（５０ｍｌ）に溶解した（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［２−ヒドロキシ−５−（４−メチルフェニルアゾ）フェニル］−３−フェニルプロパンアミン（０．５５ｇ、１．２８ミリモル）の溶液に加えた。さらに、乾燥Ｎａ2Ｓ2Ｏ4（１．２３ｇ、１２．８ミリモル）を１０回に分けて加えた。この溶液に水を加え、次いで、これをジエチルエーテルで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて油を生成し、これを、シリカを用いたクロマトグラフィで分離すると（ｎ−ヘキサン−エタノール−トリエチルアミン７：３：１）油を生じた。この生成物を、エタノールに溶解し、ジエチルエーテルに溶解した塩化水素を加えた。溶剤を蒸発させ、水に再溶解し、真空下で乾燥させると０．２５ｇ（６０％）を生じた。
実施例２９
（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［２−ヒドロキシ−５−（３−ヒドロキシプロピル）−フェニル］−３−フェニルプロパンアミン塩酸塩
ＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解した（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［５−（２−エトキシカルボニルエチル）−２−ヒドロキシフェニル］−３−フェニルプロパンアミン（２．０ｇ、４．８６ミリモル）の溶液を、ＬＡＨ（０．２８ｇ、７．２９ミリモル）に滴状で加えた。２時間攪拌した後、反応を終了させ、溶剤を蒸発させた。残留物をエタノール−水から再結晶した。生成物をエタノールに溶解し、ジエチルエーテルに溶解した塩化水素を加えた。白色の結晶を濾過で除去すると、０．８２ｇ（４６％）を生じた。融点２０４〜２０７℃；［α］D＋１２．８°（ｃ＝１．０，メタノール）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．１８（ｔ，６Ｈ），１．２４（ｔ，６Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｂｒ，２Ｈ），３．３８（ｑ，２Ｈ），３．５７（ｂｒ，２Ｈ），４．３２（ｔ，１Ｈ），４．４２（ｔ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），７．３０（ｍ，４Ｈ）分析値（Ｃ24Ｈ35ＮＯ2＊１．０ＨＣｌ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
出発化合物（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［５−（２−エトキシカルボニルエチル）−２−ヒドロキシフェニル］−３−フェニルプロパンアミンを、下記の通り調製した。
２９．１  （Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［２−ベンジルオキシ−５−（２−エトキシカルボニルエチル）フェニル］−３−フェニルプロパンアミン
ＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解したトリエチルホスホノアセテート（６．９３ｍｌ、３４．９２ミリモル）の溶液を、ＮａＨ（０．８４ｇ、２９．１０ミリモル、８０％）に滴状で加えた。この混合物を０℃に冷却し、実施例１７．１に記載の通り調製してＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解した（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ベンジルオキシ−５−ホルミルフェニル）−３−フェニルプロパンアミン（５．００ｇ、１１．６４ミリモル）を滴状で加えた。この混合物を０℃で３時間攪拌した。溶剤を蒸発させ、残留物をトルエンに再溶解し、水で２回洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶剤を蒸発させると、５．０ｇ（８６％）を生じた。
２９．２  （Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［５−（２−エトキシカルボニルエチル）−２−ヒドロキシフェニル］−３−フェニルプロパンアミン
（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［２−ベンジルオキシ−５−（２−エトキシカルボニルエチル）フェニル］−３−フェニルプロパンアミン（３．０ｇ、５．９８ミリモル）を、実施例１．３に記載の通りに処理した。収量２．０ｇ（８１％）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）δ１．０８（ｄ，６Ｈ），１．１２（ｄ，６Ｈ），１．１８（ｔ，３Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｍ，４Ｈ），２．７２（ｔ，２Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｑ，２Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，５Ｈ）。
実施例３０
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（５−エチルアミノメチル−２−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミン
（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（５−ホルミル−２−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミン（実施例７．１で調製）（１．２３ｇ、３．６２ミリモル）を、メタノール（２０ｍｌ）に溶解した。エチルアミン［３．６２ｍｌ、２１．７ミリモル（メタノールに溶解した６Ｍ塩酸）］およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１４ｇ、２．１７ミリモル）を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。溶剤を蒸発させ、残留物を、シリカを用いたクロマトグラフィで分離した（トルエン−酢酸エチル−トリエチルアミン７：３：１）。生成物をジエチルエーテルに溶解し、ジエチルエーテルに溶解した塩化水素を加えた。このようにして得られた油を、ジエチルエーテル中で一晩攪拌すると、結晶を生じた。収量０．７０ｇ（４４％）；融点１４０〜１４２℃；［α］D−５．０°（ｃ＝０．５，メタノール）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．３０（ｍ，１５Ｈ），２．５９（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｔ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｔ，２Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ）分析値（Ｃ24Ｈ36Ｎ2Ｏ＊２．０ＨＣｌ＊０．５Ｈ2Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
実施例３１
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−メチル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミン塩酸塩
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−メチル−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロパンアミン（１．６０ｇ、３．４４ミリモル）の溶液を、酢酸に溶解したＰｄ／Ｃ（１６０ｍｇ、１０％）で、室温で一晩、水素化した。この溶液を水酸化ナトリウム（１１Ｍ）で塩基性化し、混合物を濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶剤を蒸発させた。残留物を、シリカを用いたクロマトグラフィで分離した（トルエン−トリエチルアミン９：１）。遊離アミンをジエチルエーテルに溶解し、ジエチルエーテルに溶解した塩化水素を加えて、油を生成した。この油を２−プロパノール中で結晶化すると０．９０ｇ（７９％）を生じた。融点１５３〜１５５℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．７８（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｍ，４Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｂｒ，２Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｔ，１Ｈ），６．７８（ｔ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ），７．２８（ｔ，２Ｈ），７．３４（ｄ，２Ｈ）；分析値（Ｃ20Ｈ25ＮＯ＊１．０  ＨＣｌ＊０．３  ２−プロパノール）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
出発化合物Ｎ−シクロブチル−Ｎ−メチル−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロパンアミンを、下記の通り調製した。
３１．１  Ｎ−シクロブチル−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロパンアミン
５Ｍ  ＨＣｌ−メタノール（３．５０ｍｌ、１７．７１ミリモル）を、メタノール（１４ｍｌ）に溶解したシクロブチルアミン（４．５０ｍｌ、５３．１５ミリモル）の溶液に加えた。この混合物を、３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロパナル（実施例２０．１）、（３．５０ｇ、８．８６ミリモル）に加え、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．３８９ｇ、６．２０ミリモル）に加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶剤を蒸発させ、残留物を、シリカを用いたクロマトグラフィで分離した（トルエン−酢酸エチル−トリエチルアミン９２：４：４）。収量２．６１ｇ（６５％）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）δ１．５７（ｍ，５Ｈ），２．１４（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｔ，２Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｔ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），７．１０〜７．４７（ｍ，１２Ｈ）。
３１．２  Ｎ−シクロブチル−Ｎ−メチル−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロパンアミン
５Ｍ  ＨＣｌ−メタノール（０．４６ｍｌ、２．３２ミリモル）、ホルムアルデヒド（０．８７０ｇ、２８．９７ミリモル）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．２５５ｇ、４．０５６ミリモル）を、メタノール（８ｍｌ）に溶解したＮ−シクロブチル−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロパンアミン（２．６１ｇ、５．７９ミリモル）の溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶剤を蒸発させ、残留物を、シリカを用いたクロマトグラフィで分離した（ヘキサン−トリエチルアミン、９：１）。収量１．５９ｇ（５９％）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）δ１．５９（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｔ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），７．１２〜７．５８（ｍ，１２Ｈ）。
実施例３２
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミン塩酸塩
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチル−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロパンアミン（２．４６ｇ、５．１４ミリモル）を、実施例３１に記載の通りに処理した。粗生成物を、クロマトグラフィで分離しなかったが、水性エタノールから結晶化させた。収量１．２４ｇ（７０％）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．４８（ｂｒ，１Ｈ），１．６６（ｂｒ，２Ｈ），１．８５（ｂｒ，１Ｈ），２．４６（ｂｒ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｂｒ，２Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｔ，１Ｈ），６．７７（ｔ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｔ，１Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），７．２７（ｔ，３Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），９．５７（ｂｒ，１Ｈ），１０．８５（ｂｒ，１Ｈ）；融点１６９〜１７２℃；分析値（Ｃ21Ｈ27ＮＯ＊ＨＣｌ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
出発化合物Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチル−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロパンアミンを、下記の通り調製した。
３２．１  Ｎ−シクロペンチル−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロパンアミン
実施例２０．１に記載の通り調製した３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロパナル（７．００ｇ、１７．７１ミリモル）を、実施例３１．１に記載の通りに、シクロペンチルアミンで処理した。収量４．９ｇ（５９％）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）δ１．２０（ｍ，２Ｈ），１．４０〜１．８０（ｍ，６Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｔ，２Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｔ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），７．１０〜７．４５（ｍ，１２Ｈ）。
３２．２  Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチル−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロパンアミン
Ｎ−シクロペンチル−３−（２−ベンジルオキシ−５−ブロモフェニル）−３−フェニルプロパンアミン（３．５０ｇ、７．５３ミリモル）の溶液を、実施例３１．２に記載の通りに処理した。収量２．４６ｇ（６８％）；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）δ１．１０〜１．８０（ｍ，８Ｈ），２．１９（ｍ，５Ｈ），２．３６（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｔ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），７．１０〜７．５０（ｍ，１２Ｈ）。
実施例３３
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−アミノフェニル）−３−フェニルプロパンアミン塩酸塩
ＬＡＨ（０．９４ｇ、２４．８ミリモル）を、ＴＨＦ（９０ｍｌ）に溶解したＮ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−アミノフェニル）−３−フェニルプロペニルアミド（１．６ｇ、４．９８ミリモル）の溶液に加えた。この混合物を、室温で７２時間攪拌した。反応を終了させ、溶剤を蒸発させた。０．１％ＴＦＡを含む２０％アセトニトリルを使用した逆相ＰＥＰ  ＲＰＣＨＲ  ３０／２６（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ＡＢ，Ｓｗｅｄｅｎ）カラムで、粗残留物を分画した。純粋な分画に塩酸を加え、溶剤を蒸発させた。残留物を水に再溶解して凍結乾燥すると、８８ｍｇ（５％）を生じた。融点１３８〜１４２℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．２５（ｍ，１２Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），３．１３，（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｂｒ，２Ｈ），４．５８（ｔ，１Ｈ），７．２０〜７．３７（ｍ，５Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），９．９４（ｂｒ，２Ｈ）。分析値（Ｃ21Ｈ30Ｎ2＊ＨＣｌ＊Ｈ2Ｏ）Ｃ，Ｎ，Ｈ：計算値８．５；実測値７．９。
出発化合物  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−アミノフェニル）−３−フェニルプロペニルアミドを、下記の通り調製した。
３３．１  ２−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニルアゾ）ベンゾフェノン
氷（５００ｍｌ）、塩酸（１６．８ｍｌ、２０２ミリモル、濃）、２−アミノベンゾフェノン（２０．００ｇ、１０１ミリモル）およびＮａＮＯ2（９．０ｇ、１３１ミリモル）のスラリーを、氷冷水（１００ｍｌ）に溶解した２，６−ジメチルフェノール（１８．４０ｇ、１５１ミリモル）と水酸化ナトリウム（１６．２０ｇ、４０４ミリモル）の、攪拌した溶液に加えた。２０分後、この混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機相を塩酸（６Ｍ）、ＮａＨＣＯ3（水溶液）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶剤を蒸発させた。粗残留物を、シリカを用いたクロマトグラフィで分離し（トルエン）、純粋な分画をプールし、蒸発させて赤色の油を生成した。この油をヘキサン／トルエン中で結晶化すると、７．７３ｇ（２３％）を生じた。
３３．２  ２−（３，５−ジメチル−４−トシルオキシフェニルアゾ）ベンゾフェノン
ピリジン（２０ｍｌ）に溶解した２−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニルアゾ）−ベンゾフェノン（７．７３ｇ、２３．４１ミリモル）と塩化トシル（９．４ｇ、４９ミリモル）との混合物を、９０℃で９時間攪拌した。水を加え、この混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機相を水酸化ナトリウム（２Ｍ）および塩酸（２Ｍ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶剤を蒸発させた。生成物をエタノール中で結晶化すると、７．６２ｇ（６７％）を生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）δ２．０８（ｓ，６Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），７．０５（ｓ，２Ｈ），７．３７（ｍ，４Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｍ，３Ｈ），７．８２（ｍ，５Ｈ）。
３３．３  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［２−（３，５−ジメチル−４−トシルオキシフェニル−アゾ）フェニル］−３−フェニルプロペンアミド
３当量のＮ，Ｎ−ジイソプロピルアセトアミドジエチルホスホネートおよび水素化ナトリウムで処理したこと以外は、実施例４．２に記載の通りに、２−（３，５−ジメチル−４−トシルオキシフェニルアゾ）ベンゾフェノン（７．２２ｇ、１４．９ミリモル）を処理した。収量４．５ｇ（５０％）。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）δ０．７２（ｄ，３Ｈ），０．８２（ｂｒ，３Ｈ），１．２８（ｄ，３Ｈ），１．４２（ｄ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），６．０５および６．６３（ｓ，１Ｈ），７．００〜７．９０（ｍ，１５Ｈ）。
３３．４  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［２−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル−アゾ）フェニル］−３−フェニルプロペンアミド
水酸化カリウム（１０．３ｍｌ、６Ｍ）と、エタノール（１１０ｍｌ）に溶解したＮ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［２−（３，５−ジメチル−４−トシルオキシフェニル−アゾ）フェニル］−３−フェニルプロペンアミド（３．５ｇ、５．７４ミリモル）との溶液を、１時間還流した。この混合物を塩酸（濃）で酸性化し、溶剤を蒸発させた。残留物を、トルエンと水の間で分配した。有機層を乾燥させ、（ＭｇＳＯ4）、溶剤を蒸発させた。粗残留物を、シリカを用いたクロマトグラフィで分離した（トルエン−酢酸エチル９：２）。収量１．３ｇ（５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）δ０．７１（ｄ，３Ｈ），０．８０（ｂｒ，３Ｈ），１．２７（ｄ，３Ｈ），１．４０（ｄ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｂｒｄ，１Ｈ），６．０５および６．６０（ｓ，１Ｈ），７．００〜７．８０（ｍ，１１Ｈ）。
３３．５  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−アミノフェニル）−３−フェニルプロペンアミド
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−［２−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル−アゾ）フェニル］−３−フェニルプロペンアミド（２．５８ｇ、５．６８ミリモル）を、実施例２８．３に記載の通りに処理した。粗残留物を、水性エタノールから結晶化させた。収量１．２３ｇ（６７％）。
実施例３４
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（ベンズオキサゾール−２−イル）−３−フェニルプロパンアミン塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−エトキシカルボニル−３−フェニルプロパンアミン（２．５１ｇ、８．６ミリモル）、７５％水性エタノール（１５ｍｌ）および２Ｍ  ＮａＯＨ（８．５ｍｌ、１７ミリモル）の混合物を、一晩還流させた。溶剤を蒸発させた後、残留物を２Ｍ  ＨＣｌで酸性にし、溶剤を蒸発させた。残留する半晶質の油の混合物を、ｏ−アミノフェノール（１．８ｇ、１６．５ミリモル）およびポリリン酸（１２ｇ）と共に、Ｎ2下、２００℃で２時間、加熱した。幾らか冷却した硬い固体を水に溶解し、ジエチルエーテルで１回洗浄した。水相をアルカリ性にし（１１Ｍ  ＮａＯＨ）、ジエチルエーテルで２回抽出した。合併した有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶剤を蒸発させた。粗生成物を、シリカを用いたクロマトグラフィで分離した（石油エーテル／トリエチルアミン９７：３）。純粋なアミンが、ジエチルエーテルから塩酸塩として沈殿し、白色の結晶１．２７ｇ（３９％）を生じた。融点１９７〜１９８℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）δ１．４９（ｍ，１２Ｈ），２．８０〜３．２０（ｍ，４Ｈ），３．４８（ｂｒ，２Ｈ），４．４５（ｔ，１Ｈ），７．２５〜７．４８（ｍ，８Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），１１．４８（ｂｒ，１Ｈ）。
出発化合物  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−エトキシカルボニル−３−フェニルプロパンアミンを、下記の通り調製した。
３４．１  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−シアノ−３−フェニルプロパンアミン
鉱油に溶解した、８０％の、水素化ナトリウム（２．８２ｇ、９４ミリモル）を石油エーテルで洗浄し、Ｎ2気流下で乾燥させた。ドライＤＭＦ（１００ｍｌ）を加えた。シアン化ベンジル（１２．１ｇ、１０３ミリモル）を、この攪拌した懸濁液に、２０分かけて加えた。温度を約４５℃に上げた。この混合物を、さらに１５分間攪拌した。２−クロロエチル−ジイソプロピルアミン（１５．４ｇ、９４ミリモル）を加えた。全てのアミンが３０分以内に消費された。ＤＭＦの大部分を減圧下で蒸発させ、残留物を水／ジエチルエーテルに溶解した。水相をジエチルエーテルで１回抽出し、合併した有機相を２Ｍ  ＨＣｌで２回抽出した。合併した水相をアルカリ性にし（１１Ｍ  ＮａＯＨ）、ジエチルエーテルで２回抽出した。次いで、合併した有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶剤を蒸発させた。粗生成物を、シリカを用いたクロマトグラフィで分離すると（石油エーテル−トリエチルアミン、４０：１）、表題の化合物１６．８ｇ（６７％）を、無色の液体として生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）δ１．０１（ｍ，１２Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｄｄ，１Ｈ），７．１７〜７．４０（ｍ，５Ｈ）。
３４．２  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−カルバモイル−３−フェニルプロパンアミン
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−シアノ−３−フェニルプロパンアミン（１１．６ｇ、４７．５ミリモル）を、Ｈ2ＳＯ4（９０％、１００ｍｌ）と混合し、この混合物を、１００℃で３０分間攪拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、アルカリ性にし（１１Ｍ  ＮａＯＨ）、ジエチルエーテルで２回抽出した。合併した有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶剤を蒸発させると、表題の化合物１２．４ｇ（１００％）を、無色の油として生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）δ１．２６（ｍ，１２Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｔ，２Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｔ，１Ｈ），６．０６（ｂｒ，２Ｈ），７．５１〜７．６１（ｍ，５Ｈ）。
３４．３  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−エトキシカルボニル−３−フェニルプロパンアミン
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−カルバミル−３−フェニルプロパンアミン（２６．５ｇ  ０．１００モル）を、濃ＨＮＯ3（１３．３ｇ、０．２１モル）を含む水性エタノール（９０％、３００ｍｌ）に加え、５日間還流した。溶剤の大部分を減圧下で蒸発させ、残留物を水／ジエチルエーテルと混合した。有機相を水で１回洗浄した。合併した水相をアルカリ性にし（１１Ｍ  ＮａＯＨ）、ジエチルエーテルで２回抽出した。次いで、合併した有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶剤を蒸発させた。粗生成物を、シリカを用いたクロマトグラフィで分離すると（石油エーテル−トリエチルアミン、９７／３）、表題の化合物２０．１ｇ（６８．７％）を、無色の液体として生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）δ０．９６（ｍ，１２Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｔ，２Ｈ），３．６６（ｄｄ，１Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），７．２０〜７．３２（ｍ，５Ｈ）。
実施例３５
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（オキサゾール−５−イル）−３−フェニルプロパンアミン塩酸塩
用時蒸留したメチルイソニトリル（１．６６ｇ、４０．４ミリモル）を、Ｎ2雰囲気下で、ドライＴＨＦ（７５ｍｌ）に溶解し、この混合物を−７８℃に冷却した。１．４Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（２９ｍｌ、４０．５ミリモル）をこの溶液に徐々に加え、続いて、ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解したＮ，Ｎ−ジイソプロピル−３−エトキシカルボニル−３−フェニルプロパンアミン（４．７１ｇ、１６．２ミリモル）を加えた。反応温度を−２０℃に上げ、その時点で、ＨＯＡｃ（１０ｍｌ）で反応を終了させた。溶剤を蒸発させ、残留物をジエチルエーテル／水と混合した。有機相を水で１回洗浄し、合併した水相を１１Ｍ  ＮａＯＨでアルカリ性にし、ジエチルエーテルで２回抽出した。有機相を一緒にして乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶剤を蒸発させた。粗生成物を、シリカを用いたクロマトグラフィで分離した（クロロホルム−メタノール−濃アンモニア、４９０：１０：１）。純粋なアミンをＨＣｌ−飽和ジエチルエーテルで沈殿させると、表題の化合物１．４ｇ（４８％）を、ガラス質の油として生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．２１〜１．４０（ｍ，１２Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｄｄ，１Ｈ），７．３９（ｍ，５Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ）。
実施例３６
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（イミダゾール−４（５）−イル）−３−フェニルプロパンアミン二塩酸塩
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−オキサゾール−５−イル−３−フェニルプロパンアミド（０．７６ｇ  ２．６ミリモル）を、ホルムアミド（５ｍｌ）と混合した。この混合物を１７５℃で６時間加熱した。真空（１ｍｍＨｇ）下で溶剤を蒸発させ、残留物を、１Ｍ  ＨＣｌとジエチルエーテルとの間で分配した。水相をアルカリ性にし（１１Ｍ  ＮａＯＨ）、ジエチルエーテルで２回抽出した。合併した有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶剤を蒸発させた。うす茶色の油をジエチルエーテルに溶解し、ジエチルエーテルに懸濁した水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）（０．７０ｇ、５．４ミリモル）の懸濁液に加えた。反応混合物を環境温で一晩攪拌した。反応を終了させ、溶剤を蒸発させた。粗アミンをＥｔＯＡｃに溶解し、ＨＣｌ−飽和ジエチルエーテルで塩酸塩として沈殿させると、表題の化合物０．３２ｇ（３５％）を、吸湿性の結晶として生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）δ１．３８（ｍ，１２Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｂｒ，２Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），７．２７〜７．４１（ｍ，５Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），１０．３２（ｂｒ，２Ｈ）。
出発化合物  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−オキサゾール−５−イル−３−フェニルプロペンアミド（０．７６ｇ  ２．６ミリモル）を、下記の通り調製した。
３６．１  ３−シアノ−３−フェニルプロピオン酸
桂皮酸エチル（８５．３ｇ、０．４８４モル）、シアン化カリウム（６４．２ｇ、０．９８６モル）および塩化アンモニウム（３８．９ｇ、０．７２６モル）を、水性ＤＭＦ（９０％、３６０ｍｌ）と混合した。この混合物を、１０５℃で７時間攪拌した。幾らか冷却した混合物を濾過し、ＤＭＦの大部分を蒸発させた。残留物を、ジエチルエーテルおよび１Ｍ  ＨＣｌ中に回収した。水相をジエチルエーテルで２回抽出した。合併したジエチルエーテル相を蒸発させ、黒色の油をＥｔＯＨ（２００ｍｌ）および２Ｍ  ＮａＯＨ（２５０ｍｌ）に懸濁し、環境温で２時間攪拌した。この混合物を塩水（２００ｍｌ）および水（４００ｍｌ）で希釈し、ジエチルエーテルで２回洗浄した。酸性化（１２Ｍ  ＨＣｌ）した後、水相をジエチルエーテルで３回抽出した。プールした有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶剤を蒸発させると、表題の化合物７４ｇ（８７％）を、黒色の油として生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）δ１．０５（ｄ，３Ｈ），１．１７（ｄ，３Ｈ），１．２２（ｄ，６Ｈ），２．６８（ｄｄ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，１Ｈ），３．４（ｂｒ，１Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，１Ｈ），７．３１（ｍ，５Ｈ），８．９（ｂｒ，１Ｈ）。
３６．２  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−シアノ−３−フェニルプロパンアミド
３−シアノ−３−フェニルプロピオン酸（６７．７ｇ、０．３８９モル）を２−ＰｒＯＨに溶解した。濾過した酸溶液に、２−ＰｒＯＨ（２００ｍｌ）に溶解したＫＯＨ（１８．４ｇ、０．３３モル）を注意深く加え、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を加え、沈殿を濾過で除去した。乾燥した酸塩（５１．９ｇ、０．２４モル）を、ベンゼン（４００ｍｌ）に懸濁し、塩化オキサリルを注意深く加えた。この反応混合物を、８０℃で２時間攪拌した。溶剤を蒸発させ、残留物をベンゼンと２回共蒸発させた。褐色の油をベンゼン（２００ｍｌ）に溶解し、氷浴中で冷却した。ベンゼン（２００ｍｌ）に溶解したジイソプロピルアミン（８２ｇ、０．８１モル）の溶液を、４５分の間に、攪拌した反応混合物に加えた。この混合物を、一晩かけて徐々に、室温まで温まらせた。溶剤を蒸発させ、残留物をジエチルエーテルおよび１Ｍ  ＨＣｌ中に回収した。有機相を、水で１回、１Ｍ  ＮａＯＨで１回、再度、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶剤を蒸発させると、表題の化合物４１．７ｇ（４１％）を、暗褐色の油として生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）δ１．０７（ｄ，３Ｈ），１．１７（ｄ，３Ｈ），１．３６（ｍ，６Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｂｒ，１Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄｄ，１Ｈ），７．３９（ｍ，５Ｈ）。
３６．３  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−カルバモイル−３−フェニルプロパンアミド
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−シアノ−３−フェニルプロパンアミド（２１．１ｇ、８２ミリモル）を、ＥｔＯＨ（１３０ｍｌ）および２Ｍ  ＮａＯＨ（１００ｍｌ）に溶解した。過酸化水素（３０％、２０．２ｍｌ、２００ミリモル）を加え、この混合物を環境温で２時間攪拌した。このようにして得られた沈殿を濾過し、水で洗浄して乾燥させると、表題の化合物１５．６ｇ（６９％）を、白色の結晶として生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）δ１．０９（ｄ，３Ｈ），１．１９（ｄ，３Ｈ），１．３１（ｍ，６Ｈ），２．５１（ｄｄ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，１Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，１Ｈ），５．７（ｂｒ，１Ｈ），６．４（ｂｒ，１Ｈ），７．２１〜７．４２（ｍ，５Ｈ）。
３６．４  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−エトキシカルボニル−３−フェニルプロパンアミド
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−カルバモイル−３−フェニルプロパンアミドを、実施例３４：３に記載の通りに処理すると（２日間還流し、クロマトグラフィを実施せず）、表題の化合物１５．９ｇ（９３％）を、無色の半晶質の油として生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）δ１．１９（ｍ，９Ｈ），１．３６（ｍ，６Ｈ），２．５３（ｄｄ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，１Ｈ），３．４（ｂｒ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｍ，５Ｈ）。
３６．５  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−オキサゾール−５−イル−３−フェニルプロパンアミド
上記実施例３５に記載の方法を使用して、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−エトキシカルボニル−３−フェニルプロペンアミドから出発した。粗生成物を、シリカを用いたクロマトグラフィで分離すると（石油エーテル−ＥｔＯＡｃ、３：２）、表題の化合物０．７７ｇ（４６％）を、淡黄色の油として生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）δ１．００（ｄ，３Ｈ），１．１４（ｄ，３Ｈ），１．２９（ｍ，６Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），３．４（ｂｒ，１Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｔ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｍ，５Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ）。
実施例３７
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（オキサゾール−２−イル）−３−フェニルプロパンアミン塩酸塩
実施例３４．２で調製したＮ，Ｎ−ジイソプロピル−３−カルバモイル−３−フェニルプロパンアミン（４．０５ｇ、１５．４ミリモル）、１，２−ジクロロエチルエチルエーテル（２．３２ｇ、１６．２ミリモル）、水（０．３００ｇ、１６．６ミリモル）およびギ酸（５０ｍｌ）の混合物を７５℃で３時間攪拌した。ギ酸を蒸発させ、残留物を水／ジエチルエーテルに溶解した。水相をアルカリ性にし（１１Ｍ  ＮａＯＨ）、ジエチルエーテルで２回抽出した。合併した有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶剤を蒸発させた。粗生成物を、シリカを用いたクロマトグラフィで分離した（石油エーテル−トリエチルアミン９７：３）。純粋なアミンを、ＨＣｌ−飽和ジエチルエーテルで塩酸塩として沈殿させると、表題の化合物０．６１ｇ（１２％）を、白色の結晶として生じた。融点１５７〜１５８℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ（ｄ6））δ１．１１（ｍ，１２Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），７．２１〜７．４０（ｍ，６Ｈ）８．０６（ｄ，１Ｈ），１０．２０（ｂｒ，１Ｈ）。
実施例３８
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−３−（チアゾール−２−イル）プロパンアミン塩酸塩
実施例３７に記載のものに類似した方式で、表題の化合物を調製した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−３−チオカルバモイルプロパンアミン（１．１１ｇ、４．０ミリモル）から、表題の化合物の白色結晶１．１２ｇ（８２％）を生じた。融点１５５〜１５６℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）δ１．３７（ｍ，１２Ｈ），２．７５〜３．１５（ｍ，４Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｔ，１Ｈ），７．２５〜７．３６（ｍ，６Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），１１．３０（ｂｒ，１Ｈ）。
出発化合物  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−３−チオカルバモイルプロパンアミンを、下記の通り調製した。
３８．１  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−３−チオカルバモイルプロパンアミン
実施例３４．１で調製したＮ，Ｎ−ジイソプロピル−３−シアノ−３−フェニルプロパンアミン（３．４５ｇ、１４．３ミリモル）およびドライピリジン（１０ｍｌ）に溶解したトリエチルアミン（２．０ｇ、２０ミリモル）の溶液中を、飽和が達成されるまで、Ｈ2Ｓを泡立てて通気した。攪拌した反応物を、Ｈ2Ｓ雰囲気下、６５℃で５日間保持した。ピリジンを蒸発させ、粗生成物を、シリカを用いたクロマトグラフィで分離すると（クロロホルム−メタノール−濃アンモニア３８０：２０：１）、表題の化合物３．１ｇ（７８％）を、無色のガラス質の油として生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）δ０．９９（ｍ，１２Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，３Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｔ，１Ｈ），７．２０〜７．４５（ｍ，５Ｈ），７．７〜８．１（ｂ，１Ｈ），８．０〜８．５（ｂｒ，１Ｈ）。
実施例３９
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−フェニル−プロパンアミン塩酸塩
実施例３７に記載のものに類似した方式で、表題の化合物を調製した。実施例３８．１で調製したＮ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−３−チオカルバモイルプロパンアミン（１．５ｇ、５、４ミリモル）、および２−クロロアセトン（０．７５ｇ、８．１ミリモル）から、表題の化合物１．１ｇ（５６％）を、白色の非晶質の物質として生じた。融点１７８〜１８１℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）δ１．４４（ｍ，１２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｍ，３Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），７．３０〜７．４７（ｍ，５Ｈ），１１．１５（ｂｒ，１Ｈ）。
実施例４０
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（チアゾール−５−イル）−３−フェニルプロパンアミン塩酸塩
実施例３５に記載のものに類似した方式で、表題の化合物を調製した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン−３−エトキシチオカルボニル−３−フェニルプロパンアミン（１．１４ｇ、３．７ミリモル）との反応で、粗生成物を生じ、これを、シリカを用いたクロマトグラフィで分離すると（石油エーテル−トリエチルアミン９７：３）、表題の化合物０．１９ｇ（３０％）を、白色結晶として生じた。融点１９３〜１９４℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）δ１．１．３４（ｍ，１２Ｈ），２．８５（ｍ，４Ｈ），５．５６（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｔ，１Ｈ），７．２６〜７．３９（ｍ，５Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），１１．６１（ｂｒ，１Ｈ）。
出発化合物  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン−３−エトキシチオカルボニル−３−フェニルプロパンアミンを、下記の通り調製した。
４０．１  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−エトキシチオカルボニル−３−フェニル−プロパンアミン
実施例３４．１に記載の通り調製して、乾燥エタノール（５０ｍｌ、分子篩３Å）に溶解したＮ，Ｎ−ジイソプロピル−３−シアノ−３−フェニルプロパンアミン（２．９ｇ、１２ミリモル）の氷冷溶液中を、飽和するまで、ＨＣｌガスを泡立てて通気させた。攪拌した反応物を、ＨＣｌ雰囲気下、室温で一晩、保持した。溶剤を注意深く蒸発させ、残りの油をドライピリジン（１００ｍｌ）に溶解した。この溶液に、トリエチルアミン（５．７ｇ、５６ミリモル）を加え、飽和が達成されるまで、濃厚な懸濁液にＨ2Ｓを泡立てて通気した。暗いオリーブグリーン色の反応混合物を、Ｈ2Ｓ雰囲気下、６５℃で一晩保持した。溶剤を蒸発させ、残留物を、１Ｍ  ＨＣｌとジエチルエーテルとの間で分配した。水相をアルカリ性にし（１１Ｍ  ＮａＯＨ）、ジエチルエーテルで２回抽出し、合併した有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、溶剤を蒸発させた。粗生成物を、シリカを用いたクロマトグラフィで分離すると（クロロホルム−メタノール−濃アンモニア、１９８：１：１）、表題の化合物１．２４ｇ（３３％）を、麦わら色の液体として生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）δ０．９５（ｍ，１２Ｈ），１．３４（ｔ，２Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｍ，３Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｔ，１Ｈ），４．４６（ｍ，２Ｈ），７．１３〜７．３９（ｍ，５Ｈ）。
実施例４１
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−チエニル）−プロパンアミンフマレート
ＴＨＦ（３０ｍｌ）に懸濁した水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）（０．５１ｇ  １３．３ミリモル）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−チエニル）プロパンアミド（２．０ｇ、５．３３ミリモル）を加え、５０℃に一晩加温した。この反応混合物を終了させ、溶剤を蒸発させた。残留物をジエチルエーテルに溶解し、２Ｍ  ＨＣｌで２回抽出して、合併した水相をジエチルエーテルで２回洗浄した。この水相をアルカリ性にし（１１Ｍ  ＮａＯＨ）、ジエチルエーテルで３回抽出して、合併した有機相を塩水で１回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶剤を蒸発させた。純粋なアミンを、そのフマル酸塩としてメタノールから結晶化すると、表題の化合物１．５２ｇ（５８％）を、白色結晶として生じた。融点２０３〜２０５℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．００（ｄ，１２Ｈ），２．０２（ｑ，２Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｔ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．６８〜７．１８（ｍ，６Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ）。
出発化合物  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−チエニル）プロペンアミドを、下記の通り調製した。
４１．１  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−チエニル）プロペンアミド
２−ブロモチオフェン（２．２８ｇ、１４．０ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアクリルアミド（１．５５ｇ、１０．０ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３４ｍｇ、０．１５ミリモル）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（１８３ｍｇ、０．６ミリモル）、トリ−ｎ−ブチルアミン（２．０４ｇ、１１．０ミリモル）およびドライＤＭＦ（５ｍｌ）を、Ｎ2雰囲気下で混合した。この混合物を１３０℃に９時間加熱した。ジエチルエーテルおよびＨ2Ｏを、幾らか冷却した混合物に加えた。水相をジエチルエーテルで２回抽出した。合併した有機相を２Ｍ  ＨＣｌで２回、水で１回、塩水で１回洗浄し乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、次いで、溶剤を蒸発させた。粗生成物を、シリカを用いたクロマトグラフィで分離すると（石油エーテル−酢酸エチル４：１）、黄色の油１．５８ｇ（６６％）を生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）δ１．３５（ｂｒ，１２Ｈ），３．９（ｂｒ，１Ｈ），４．１（ｂｒ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），７．００〜７．３０（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ）。
４１．２  ２−メトキシフェニルリチウム
２−メトキシブロモベンゼン（８．４４ｇ  ４５．１ミリモル）を、ドライジエチルエーテル（１５ｍｌ）に溶解した。この混合物を−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（１７．８ｍｌ、４５．０ミリモル）を加え、混合物を−７８℃で１時間、次いで−１０℃で２０分間攪拌した。このアリールリチウム溶液を直ちに使用した。
４１．３  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−メトキシフェニル）−３−（２−チエニル）プロパンアミド
臭化銅（Ｉ）硫化ジメチル錯体（４．６３ｇ  ２２．５ミリモル）を、硫化ジメチル（１８ｍｌ）およびジエチルエーテル（１５ｍｌ）に溶解した。この溶液を０℃に冷却し、その後、２−メトキシフェニルリチウム（４１．２）（４５ミリモル）を加えた。１０分後、温度を−７８℃に下げた。トリメチルシリルクロリド（４．８９ｇ、４５．０ミリモル）を加え、続いて、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）に溶解したＮ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−チエニル）プロペンアミド（４１．１）（３．５６ｇ、１５ミリモル）を加えた。一晩で、温度を徐々に室温まで上げた。飽和ＮＨ4Ｃｌ（１０ｍｌ）および濃アンモニア（１０ｍｌ）で反応を終了させた。ジエチルエーテル（８０ｍｌ）を加え、混合物を、セライトを通過させて濾過した。水相をジエチルエーテルで２回抽出した。合併した有機相を塩水で１回洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶剤を蒸発させ、粗生成物を、シリカを用いたクロマトグラフィで分離すると（石油エーテル−酢酸エチル３：１）、黄色の油３．７５ｇ（７３％）を生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）ｄ  １．１２（ｔ，６Ｈ），１．２９（ｔ，６Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），３．４（ｂｒ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｔ，１Ｈ），６．８〜７．３（ｍ，７Ｈ）。
４１．４  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−チエニル）プロパンアミド
ジクロロメタン（３５ｍｌ）に溶解したＮ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−メトキシフェニル）−３−（２−チエニル）プロパンアミド（２．３７ｇ、６．９ミリモル）の溶液を−７８℃に冷却し、三臭化ボロン（５．９ｇ、２３．５７ミリモル）を加えた。反応混合物を、徐々に室温まで温めた。水（２０ｍｌ）を徐々に加えて、反応を終了させた。ｐＨをＮａＨＣＯ3（ｓ）で６付近に調節し、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。合併した有機相を塩水で１回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶剤を蒸発させた。この粗生成物（２．４６ｇ、１０７％）を、さらに精製せずに使用した。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）δ１．０５（ｄ，３Ｈ），１．２０（ｍ，６Ｈ），１．３５（ｄ，３Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），３．４（ｂｒ，１Ｈ），４．０（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｄｄ．１Ｈ），６．７〜７．２（ｍ，７Ｈ）。
適当なアクリルアミドおよび臭化アリールで開始し、実施例４１に関して記載した方法論で、実施例４２〜５４および５７および５８を調製した。
実施例４２
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−３−（２−チエニル）プロパンアミン
石油エーテル／酢酸エチルから粗生成物を結晶化すると、表題の化合物０．４１ｇを、薄ピンク色の結晶として生じた。融点１０２〜１０９℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）δ１．１１（ｍ，１２Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｄｄ，１Ｈ），６．３０（ｄｄ，１Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），６．９１〜７．００（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ）。
実施例４３
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン−３−（２−メトキシフェニル）−３−（２−チエニル）プロパンアミンフマレート
白色結晶０．９５ｇ：融点１５３〜１５５℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．２８（ｍ，１２Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．７１（ｔ，１Ｈ），６．６８（ｓ，２Ｈ），６．８９〜７．０３（ｍ，４Ｈ），７．２０〜７．３０（ｍ，３Ｈ）。
実施例４４
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（２−チエニル）プロパンアミンフマレート
白色結晶、１．５２ｇ：融点１０３〜１０９℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．２８（ｍ，１２Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．６０（ｔ，１Ｈ），６．４６〜６．５８（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｓ，２Ｈ），６．９１〜６．９７（ｍ，２Ｈ），７．０９〜７．２６（ｍ，２Ｈ）。
実施例４５
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（３−メトキシフェニル）−３−（２−チエニル）プロパンアミン塩酸塩
白色結晶、１．１６ｇ：融点９５〜９７℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．２８（ｄ，１２Ｈ），２．４９（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．３１（ｔ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），６．６８〜７．０２（ｍ，４Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ）。
実施例４６
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（４−メトキシフェニル）−３−（２−チエニル）−プロパンアミン塩酸塩
白色の非晶質物質、０．５０ｇ：融点１５７〜１６０℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．３１（ｍ，１２Ｈ），２．４７（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ）；３．６８（ｂｒ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．２８（ｔ，１Ｈ），６．８７〜７．００（ｍ，４Ｈ），７．２３〜７．３２（ｍ，３Ｈ）。
実施例４７
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−３−（２−メトキシフェニル）−３−（２−チエニル）プロパンアミンフマレート
白色結晶、１．３２ｇ：融点１４１〜１４３℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．２４（ｍ，６Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．７３（ｔ，１Ｈ），６．６８（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｍ，４Ｈ），７．２４（ｍ，３Ｈ）。
実施例４８
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−３−（２−チエニル）プロパンアミン塩酸塩
白色結晶、０．７４ｇ：融点１６５〜１６６℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．２８（ｄ，１２Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｂｒ，２Ｈ），４．３４（ｔ，２Ｈ），６．９２〜７．０４（ｍ，２Ｈ），７．２０〜７．４２（ｍ，６Ｈ）。
実施例４９
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−３−フェニル−３−（２−チエニル）プロパンアミン塩酸塩
白色結晶、１．１ｇ：融点１９７〜１９９℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．１５〜１．５２（ｂｒ，５Ｈ），１．６８（ｂｒ，１Ｈ），１．９０（ｂｒ，４Ｈ），２．５１（ｂｒ，２Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．１９〜３．４０（ｍ，３Ｈ），４．３１（ｔ，１Ｈ），６．９２〜７．０４（ｍ，２Ｈ），７．２０〜７．４０（ｍ，６Ｈ）。
実施例５０
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−フェニル−３−（２−チエニル）プロパンアミンフマレート
白色結晶、１．７ｇ（全４９％）：融点１３５〜１３７℃1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．２２（ｔ，３Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．９０〜３．２６（ｍ，６Ｈ），４．３０（ｔ，１Ｈ），６．６８（ｓ，２Ｈ），６．９２〜７．０３（ｍ，２Ｈ），７．２０〜７．４０（ｍ，６Ｈ）。
実施例５１
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−３−フェニル−３−（２−チエニル）プロパンアミン塩酸塩
白色結晶、１．６ｇ：融点１３９〜１４４℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．２４（ｍ，６Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｔ，１Ｈ），６．９２〜７．０４（ｍ，２Ｈ），７．２０〜７．４０（ｍ，６Ｈ）。
実施例５２
Ｎ−［３−フェニル−３−（２−チエニル）プロピル］ピロリジンフマレート
２−プロパノールから結晶化、１．１ｇ：融点１４４〜１４５℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ２．０２（ｍ，４Ｈ）２．３１（ｍ，２Ｈ），２．９７〜３．４２（ｍ，６Ｈ），４．２９（ｔ，１Ｈ），６．６９（ｓ，２Ｈ），６．９１〜７．０１（ｍ，２Ｈ），７．１８〜７．３８（ｍ，６Ｈ）。
実施例５３
Ｎ−［３−フェニル−３−（２−チエニル）プロピル］ピペリジン塩酸塩
エチルメチルケトンから塩酸塩を結晶化した、０．８４ｇ：融点１９３〜１９４℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．４０〜２．００（ｂ，６Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），２．８２〜３．８０（ｍ，６Ｈ），４．２９（ｔ，１Ｈ），６．９１〜７．０３（ｍ，２Ｈ），７．２０〜７．４２（ｍ，６Ｈ）。
実施例５４
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−（２−チエニル）プロパンアミン塩酸塩
白色結晶、２．１ｇ：融点２０５〜２１０℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）δ１．３６（ｍ，１２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｍ，４Ｈ），４．６１（ｔ，１Ｈ），６．７６〜７．０１（ｍ，５Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ）。
実施例５５
（Ｒ＊）Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−（２−チエニル）プロパンアミン
実施例５４で調製したＮ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−２−チエニルプロパンアミン（２０ｇ、０．０６モル）のラセミ体の遊離塩基に、無水エタノール（５０ｇ）を加えた。エタノール（６０ｇ）に溶解したＬ−（＋）−酒石酸（９．５ｇ  ０．０６３モル）。生成した塩を濾過で除去し、エタノール／メタノール１０／１、１０ｍｌ／ｇの結晶から２回結晶化して、表題の化合物（６．８ｇ、１４．１ミリモル）を、白色結晶として生じた。融点２１４〜２１５℃；［α］Hg＝＋１７．３°（メタノール中ｃ＝３．８２）
実施例５６
（Ｓ＊）Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−（２−チエニル）プロパンアミン
実施例５５で（Ｒ＊）Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−（２−チエニル）プロパンアミンを得るための初回結晶化の母液から、遊離塩基を回収した。５％過剰な、上記エタノールに溶解したＤ−（−）−酒石酸でアミンを処理すると、表題の化合物６．１ｇ（１２．７ミリモル）を白色結晶として生じた。融点２１４℃；［α］Hg＝−１７．５°（メタノール中ｃ＝３．８５）
実施例５７
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニル−３−（３−チエニル）プロパンアミン塩酸塩
白色結晶、０．９４ｇ：融点１４１〜１４２℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）δ１．４２（ｍ，１２Ｈ），２．８７（ｍ，４Ｈ），３．５６（ｂｒ，２Ｈ），３．９８（ｔ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，１Ｈ），７．２７（ｍ，７Ｈ），１１．４（ｂｒ，１Ｈ）。
出発化合物を下記の通り調製した。
５７．１  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（３−チエニル）プロペンアミド
鉱油に溶解した６０％水素化ナトリウム（３．９ｇ、９８ミリモル）を石油エーテルで数回洗浄し、窒素気流下で乾燥させた。ナトリウムで乾燥させたＴＨＦを加え、続いてジエチルＮ，Ｎ−ジイソプロピルアセトアミドホスホネート（２７．４ｇ、９８ミリモル）を加えた。気体の発生が止まったとき、ＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解したチオフェン−３−アルデヒド（１０．０ｇ、８９．２ミリモル）を、温度が４５℃を決して超えない速度で加えた。環境温で１時間攪拌した後、水４ｍｌで反応を終了させ、さらに１時間攪拌した。溶剤を蒸発させ、残留物をジエチルエーテル／２Ｍ  ＮａＯＨ中に回収した。有機相を水で１回と塩水で１回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。粗生成物を、シリカを用いたクロマトグラフィで分離すると（石油エーテル−酢酸エチル４：１）、表題の化合物１４．８ｇ（７０％）を、うす茶色の油として生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）δ１．３７（ｂ，１２Ｈ），３．８６（ｂｒ，１Ｈ），４．１０（ｂｒ，１Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），７．２７〜７．４１（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ）。
実施例５８
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−フラニル）−３−フェニルプロパンアミン塩酸塩
白色結晶、６０ｍｇ：融点１３９〜１４１℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）δ１．４１（ｂｒ，１２Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，３Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｔ，１Ｈ），６．１６（ｄ，１Ｈ），６．３１（ｄｄ，１Ｈ），７．３０（ｍ，６Ｈ），１１．４（ｂｒ，１Ｈ）。
出発化合物を下記の通り調製した。
５８．１  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−フラニル）プロペンアミド
実施例５７．１に記載の手順で、フルフラルから表題の化合物１１．２ｇ（７５％）を、無色の油から得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．３２（ｄ，１２Ｈ），４．０（ｂｒ，２Ｈ），６．４１（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ）。
実施例５９
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（Ｎ−メチルピロール−２−イル）−３−フェニル−プロパンアミンフマレート
ＴＨＦ（７５ｍｌ）に溶解したＮ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（Ｎ−メチル−ピル−２−イル）−３−フェニル−プロペンアミド（４．９２ｇ、１５．７ミリモル）の溶液を、攪拌したＬＡＨ（２．３８ｇ、６２．８ミリモル）の混合物に滴下した。攪拌を５０℃で一晩続けた。標準的な処理で、黄色の油としてアミンを生じ、フマレート塩として２．７４ｇ（４２％）が単離された：融点１３４〜６℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．２７（ｄ，６Ｈ），１．２９（ｄ，６Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄｔ，１Ｈ），３．２６（ｄｔ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．６９（七重項，２Ｈ），４．０８（ｔ，１Ｈ），６．０５（ｔ，１Ｈ），６．１６（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，１Ｈ），６．７１（ｓ，２Ｈ）および７．１９〜７．３４（ｍ，５Ｈ）。
出発化合物を下記の通り調製した。
５９．１  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（Ｎ−メチルピロール−２−イル）−プロペンアミド
実施例４．２と同様に、Ｎ−メチル−２−ピロールアルデヒドおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−ジメチルホスホンアセトアミドから表題の化合物を調製し、７．６１ｇ（９２％）を生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）δ１．３２（ｄ，６Ｈ），１．３５（ｄ，６Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ），６．１３（ｔ，１Ｈ），６．５５〜６．６６（３Ｈ）および７．５７（ｄ，１Ｈ）。
５９．２  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（Ｎ−メチルピロール−２−イル）−３−フェニル−プロパンアミド
実施例４１．３に記載のものに類似した方法で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（Ｎ−メチルピロール−２−イル）−プロペンアミドから表題の化合物を調製し、４．９２ｇ（７８％）を生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１3）δ０．８５〜１．３２（回転異性体に由来する４ｄ，１２Ｈ），２．９１（ｄ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ）３．４５（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｔ，１Ｈ），６．０７（２Ｈ），６．５０（ｄｄ，１Ｈ）および７．１５〜７．２２（５Ｈ）。
実施例６０
３−（Ｎ−メチルピロール−２−イル）−３−フェニル−１−ピロリジノプロパンフマレート
Ｎ，Ｎ−テトラメチレン−ジメチルホスホンアセトアミドを使用して、実施例５９と同様に表題の化合物を調製して、９５０ｍｇ（合計３６％）を生じた。融点１９４〜５℃；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．２７（ｄ，１２Ｈ），２．２〜２．６（ｍ，２Ｈ）３．０５（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓｅｐｔ．，２Ｈ），４．０３（ｔ，１Ｈ），６．０２（ｔｗｏ  ｄ，２Ｈ），６．６４（ｔ，１Ｈ），６．６９（ｓ，２Ｈ）および７．２８（ｍ，５Ｈ）。
生物学的評価
各実施例で調製した化合物の薬理学的活性を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ法を使用して試験した。
機能的ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験
体重約３００ｇのオスのモルモットを、首の強打と瀉血によって屠殺した。クレブス−ヘンセライト（Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ）溶液（ｐＨ７．４）中で、膀胱の平滑筋ストリップを切断した。温度制御された（３７℃）臓器バス（５ｍｌ）内の２つのフックの間に、ストリップ標本を垂直に載せた。フックの１つは調節可能であって、力変換器（ＦＴ  ０３、Ｇｒａｓｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）に接続されていた。クレブス−ヘンセライト溶液を、ｃａｒｂｏｇｅｎガス（９３．５％Ｏ2／６．５％ＣＯ2）で連続的に泡立てて、ｐＨを７．４に維持した。Ｇｒａｓｓ  Ｐｏｌｙｇｒａｐｈ（Ｍｏｄｅｌ  ７９Ｄ）で、等尺性張力を記録した。各筋ストリップに約５ｍＮの休止張力を最初に加え、標本を少なくとも４５分間安定化させた。休止張力を繰り返し調節し、安定化期間中に標本を数回洗浄した。
カルバコール（塩化カルバミルコリン）を標準ムスカリン受容体作用物質として使用した。各実験で、亜最高濃度（３×１０-6Ｍ）のカルバコールを連続２回加えることにより、標本の生存能力およびその収縮応答の再現性を最初に試験した。次いで、臓器バスにカルバコールを累加的に加えること（すなわち、最大収縮応答に達するまで、作用物質濃度の段階的上昇）によって、カルバコールに対する濃度−応答曲線を作成し、続いて、ウォッシュアウトおよび少なくとも１５分の休止期間の後に、一定濃度の被験化合物（拮抗物質）を臓器バスに加えた。拮抗物質とともに６０分間インキュベートした後、カルバコールに対する第２の累加的濃度−応答曲線を作成した。応答を、カルバコールに対する最大応答のパーセントとして表した。拮抗物質の非存在下（コントロール）および存在下におけるＥＣ50値をグラフで導出し、用量比（ｒ）を算出した。式（１）（Ｓｃｈｉｌｄ，Ｈ．Ｉ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９４９，４，２７７−２８０）を使用して、拮抗物質の解離定数、ＫBを算出した。式中、［Ａ］は被験化合物の濃度である。
ＫB＝［Ａ］／ｒ−１    （１）
下表１に、得られたＫB値を示す。
0004187274.tif 000017