(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）：
【化１】
0004164141.tif 000005
（式中、Ｒ1、Ｒ2は炭素数１〜１８の直鎖または分岐状のアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基または、置換もしくは無置換のフェニル基を示し、Ｒ1、Ｒ2は同一でも異なっていてもよく、Ａは直鎖または分岐のアルキレン基を示す。）で表されるホスフィンオキシドカルボン酸を、コルベ電解カップリング反応させることを特徴とする、下記一般式（２）：
【化２】
0004164141.tif 000006
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａは前記と同義を表す。）で表されるビスホスフィンオキシドの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、カルボン酸基を持つホスフィンオキシドから、コルベ電解カップリング反応によりビスホスフィンオキシドを製造する方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
近年、上市される医薬品に占める光学活性な医薬品の割合は年々増加する傾向にあり、最近５年間では、光学活性な医薬品は、実に３９％にのぼる。また、光学活性の求められるものは、医薬品に限らず、農薬、香料、さらに強誘電性液晶、高速液体クロマトグラフィーの充填剤などの機能性材料の分野にまで展開されている。これらの光学活性な化合物を合成する方法のひとつに、触媒的不斉合成法がある。係る触媒的不斉合成法は、純粋な光学活性化合物をプロキラルな化合物から多量かつ経済的に得る方法として優れた方法と考えられ、この２０年間に数多くの不斉触媒の開発が行われてきている。とくに、光学活性なホスフィンを配位子とするロジウムやルテニウム錯体が研究されている。
【０００３】
前記光学活性なホスフィンを配位子とするもののなかでも、反応温度の適応範囲が広く、特に高温、高圧下での不斉認識能の高いビスホスフィン化合物が最適である。かかる光学活性なビスホスフィン化合物は、ヘキサクロロジシランを用いて、不斉を維持しながらビスホスフィンオキシドを還元することにより得ることができる。(K. Naumann, G. Zon, and K. Mislow, J.Am.Chem.Soc., 91, 7012 (1969))。
【０００４】
これらの光学活性なビスホスフィンオキシドを製造する方法として、最も一般的な方法は、下記反応式に示すように、メチル基を有する光学活性なホスフィンオキシドをＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）のような有機リチウム化合物、および塩化銅などの銅化合物により、酸化カップリングされる方法が知られている。(B. D. Vineyard, W. S. Knowles, M. J. Sabacky, G. L. Backman and O. J. W.einkauff, J.Am.Chem.Soc., 99, 5946 (1977))。
【０００５】
【化３】
0004164141.tif 000002
【０００６】
しかし、これらの方法に使用される有機リチウム化合物は、空気、水などに非常に活性で取扱が難しく、工業的に実施するのは非常に困難であるばかりでなく、銅塩等の副生する金属不純物との分離も係わってくるので、経済的に実施するには問題点が多い。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、前記課題に艦み、ビスホスフィンオキシドの新規な製造方法について鋭意研究を重ねた結果、カルボン酸基を有するホスフィンオキシドを原料にし、コルベ電解カップリング反応により、ビスホスフィンオキシドを製造する方法を見出し、本発明を完成した。
本発明の製造方法は、新規な製造方法であり、また原料であるカルボン酸基を有するホスフィンオキシドのリン原子上に不斉中心がある化合物の場合、中間的に生成するラジカルにおいても不斉を維持しており、生成するビスホスフィンオキシドもまた不斉が維持されている。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
すなわち、本発明は下記一般式（１）：
【０００９】
【化４】
0004164141.tif 000003
【００１０】
（式中、Ｒ1、Ｒ2は炭素数１〜１８の直鎖または分岐状のアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基または、置換もしくは無置換のフェニル基を示し、Ｒ1、Ｒ2は同一でも異なっていてもよく、Ａは直鎖または分岐のアルキレン基を示す。）で表されるホスフィンオキシドカルボン酸を、コルベ電解カップリング反応させることを特徴とする、下記一般式（２）：
【００１１】
【化５】
0004164141.tif 000004
【００１２】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａは前記と同義を表す。）で表されるビスホスフィンオキシドの製造方法を提供するものである。
かかるビスホスフィンオキシドは、不斉合成触媒の配位子として有用な光学活性ビスホスフィン化合物の前駆体として有用な化合物である。
【００１３】
【発明の実施の形態】
以下に本発明を詳細に説明する。
本発明の製造方法は、ホスフィンオキシドカルボン酸を、コルベ電解カップリング反応させてなるものであるが、その出発原料となるホスフィンオキシドカルボン酸は、一般式（１）で表されるものである。
【００１４】
（出発原料）
一般式（１）で表されるカルボン酸基を有するホスフィンオキシドにおいて、式中のＡはメチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、などの直鎖または分岐のアルキレン基であるが、好ましくは炭素数１〜４の直鎖状アルキレン基である。また、Ｒ1、Ｒ2は、特に限定はされないが、炭素数１〜１８の直鎖または分岐状のアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アミノアルキル基または、置換、無置換のフェニル基を示し、Ｒ1、Ｒ2は同一でも異なっていてもかまわないが、リン原子上に光学活性中心のある光学活性体の場合は、Ｒ1、Ｒ2が異なり、旋光度を有している。
【００１５】
また、光学活性を有するカルボン酸基を有するホスフィンオキシドは、（１）ラセミ体の光学分割法、（２）生物化学的な手法を用いる方法、（３）不斉合成する方法、（４）天然に存在する光学活性体を化学変換する方法などが知られているが、工業的に入手可能なものであれば、特に限定されるものではない。
【００１６】
（電解条件）
本発明は、上記出発原料をコルベ電解カップリング反応させてなるものであるが、電解において溶媒を使用する。電解に用いる溶媒は、メタノール、含水メタノールが用いられ、反応生成物の収率が低下するので、含水量は４％以下が好ましい。また、水溶液中やアセトニトリルのような非プロトン性極性溶媒では、出発原料がオレフィンやアルコール(Hofer-Moest Reaction)のような異常コルベ反応生成物が副生してしまい、あまり好ましくない。
【００１７】
電解液のｐＨは、中性か弱酸性が好ましい。また、通電を安定化するために、必要に応じて支持塩を添加する。支持塩として、過塩素酸ナトリウム、ソジウムメチラートなどのナトリウム塩や過塩素酸リチウムなどのリチウム塩が好ましいが、支持塩の量が多くなると、目的とするビスホスフィンオキシドの収率が低下するので、なるべく用いない方がよいが、用いる場合には原料１重量当たり５ｗｔ％以下が好ましい。
【００１８】
使用する電極は、電極単位面積当たりのラジカル発生濃度を高めるために、白金電極を用いて高電流密度(高電位)で電解するのが好ましく、工業的にはチタン板上に白金メッキした電極も使用できる。白金電極の代わりに、イリジウム、金、パラジウム、二酸化鉛などの電極も用いることができる。
電解容量が大きくなると、電解溶液の温度が上昇するので、水浴に浸して温度を一定に保つことが好ましい。電解温度は、比較的低温が好ましく、特に０〜２０℃が望ましい。また、温度を均一に保つために、電解液は撹拌するのが望ましい。
【００１９】
電解は、通常定電流電解で行われ、電流量は、０.１〜３Ａ、好ましくは０.５〜２Ａである。電極間距離は、通常１〜５ｍｍ程度で、１０〜１００ｍＡ／ｃｍ2の電流密度がとれるようにする。
通電時間は、出発原料や電解条件により異なるが、通常０.５〜３６時間、好ましくは、１〜１０時間程度である。
【００２０】
上記本発明の方法で得られるビスホスフィンオキシドは、ラセミ体と光学活性体とが得られるが、例えば
(+)-(S,S)-1,2-エタンジイルビス（（1,1,3,3-テトラメチルブチル）メチルホスフィンオキシド）、(-)-(R,R)-1,2-エタンジイルビス（（1,1,3,3-テトラメチルブチル）メチルホスフィンオキシド）、(+)-(S,S)-1,4-ブタンジイルビス（（1,1,3,3-テトラメチルブチル）メチルホスフィンオキシド）、(-)-(R,R)-1,4-ブタンジイルビス（（1,1,3,3-テトラメチルブチル）メチルホスフィンオキシド）、(+)-(S,S)-1,2-エタンジイルビス（（1,1,3,3-テトラメチルブチル）エチルホスフィンオキシド）、(-)-(R,R)-1,2-エタンジイルビス（（1,1,3,3-テトラメチルブチル）エチルホスフィンオキシド）、(+)-(S,S)-1,2-エタンジイルビス（（1,1,3,3-テトラメチルブチル）tert-ブチルホスフィンオキシド）、(-)-(R,R)-1,2-エタンジイルビス（（1,1,3,3-テトラメチルブチル）tert-ブチルホスフィンオキシド）、(+)-(S,S)-1,2-エタンジイルビス（（o-メトキシフェニル）フェニルホスフィンオキシド）、(-)-(R,R)-1,2-エタンジイルビス（（o-メトキシフェニル）フェニルホスフィンオキシド）、(+)-(S,S)-1,2-エタンジイルビス（（o-エチルフェニル）フェニルホスフィンオキシド）、(-)-(R,R)-1,2-エタンジイルビス（（o-エチルフェニル）フェニルホスフィンオキシド）、1,2-エタンジイルビス（（1,1,3,3-テトラメチルブチル）メチルホスフィンオキシド）、1,4-ブタンジイルビス（（1,1,3,3-テトラメチルブチル）メチルホスフィンオキシド）、1,2-エタンジイルビス（（1,1,3,3-テトラメチルブチル）エチルホスフィンオキシド）、1,2-エタンジイルビス（（1,1,3,3-テトラメチルブチル）tert-ブチルホスフィンオキシド）、1,2-エタンジイルビス（（o-メトキシフェニル）フェニルホスフィンオキシド）、1,2-エタンジイルビス（（o-エチルフェニル）フェニルホスフィンオキシド）等が挙げられる。
【００２１】
【実施例】
以下、実施例によって詳細に説明する。
（実施例 １）
図１に示すような容量５０ｍｌの円筒形ガラス容器に(カルボキシメチル）（1,1,3,3-テトラメチルブチル）メチルホスフィンオキシド４.６８ｇ（０.０２モル）を５０ｍｌのメタノールに溶解させ、電解質としてナトリウムメトキシド０.０２ｇ添加した。プラチナ電極（２ｃｍ×４ｃｍ×１ｍｍ）を電極間距離１ｍｍに設置し、０.７アンペアで直流定電流電解した。電解と同時に、負極板より多量の気泡が発生し、液温が上昇した。ほぼ一定温度に保つように氷水で冷却し、均一にするために撹拌させた。７時間通電させた後に、反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、原料は９２.７％減少していた。
エバポレーターで溶媒を留去させ、１００ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で、未反応の原料を抽出し、有機層を純水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで一昼夜脱水させ、溶媒をエバポレーターで除去することにより、白色結晶２.５０ｇを得た。さらに、アセトンで再結精製することにより、融点１９９〜２００℃の白色結晶０.８３ｇを得た。
【００２２】
ＮＭＲによる分析結果は以下により、組成物は、1,2-エタンジイルビス（（1,1,3,3-テトラメチルブチル）メチルホスフィンオキシド）であった。
FAB-MS(Pos.)；379[M+H]+
1H-NMR(ppm,CDCl3)；1.06(s,18H,CH3),1.32-1.41(m,18H,CH3,P-CH3),1.47-1.61(m,4H,
CH2),1.83-2.02(m,4H,-CH2-CH2-)
【００２３】
（実施例 ２）
実施例１で使用したのと同じ容量５０ｍｌの円筒形ガラス容器に、旋光度[α]25D=-15.8(c 1.04,CHCl3),光学純度o.p.(HPLC)=98.6%e.e.、融点９９〜１００℃である(-)-(S)-［(カルボキシメチル）（1,1,3,3-テトラメチルブチル）］メチルホスフィンオキシド０.９５ｇ（０.００４モル）を３０ｍｌのメタノールに溶解させ、電解質としてナトリウムメトキシド０.０２ｇ添加した。プラチナ電極（２ｃｍ×４ｃｍ×１ｍｍ）を電極間距離１ｍｍに設置し、０.７アンペアで直流定電流電解した。ほぼ一定温度に保つように氷水で冷却し、均一にするために撹拌させた。３時間通電させた後に、反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、原料は９８.７％減少していた。
エバポレーターで溶媒を留去させ、１００ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で、未反応の原料を抽出し、有機層を純水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで一昼夜脱水させ、溶媒をエバポレーターで除去することにより、白色結晶０.５４ｇを得た。さらに、アセトンで再結精製することにより、融点１１８〜１１９℃の白色結晶０.２７ｇを得た。
【００２４】
生成物は、(+)-(S,S)-1,2-エタンジイルビス（（1,1,3,3-テトラメチルブチル）メチルホスフィンオキシド） で、旋光度[α]25D=+13.4(c 1.04,CHCl3)であった。
ＮＭＲによる分析結果は以下のとおりである。
FAB-MS(Pos.)；379[M+H]+
1H-NMR(ppm,CDCl3)；1.06(s,18H,CH3),1.31-1.41(m,18H,CH3,P-CH3),1.49-1.62(m,4H,
CH2),1.70-1.81(m,2H,-CH-CH-),2.17-2.29(m,2H,-CH-CH-)
【００２５】
【発明の効果】
本発明は上記のように構成したので、不斉合成触媒の配位子として有用な光学活性ビスホスフィンの前駆体として有用なビスホスフィンオキシドを、ホスフィンオキシドから、コルベ電解カップリング反応により収率良く製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の実施例１に使用した電解反応器の概略図である。
【符号の説明】
１    温度計
２    銅線
３    ガス抜き
４    水銀
５    白金線
６    白金板
７    撹拌器
【図１】
0004164141.tif 000007