(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２μｍ〜８５μｍの平均粒子サイズを有する結晶性ジプラシドン遊離塩基又は結晶性ジプラシドン塩酸塩の粒子と、薬剤学的に受容される希釈剤又はキャリヤとを含む、精神病治療用の組成物。
【請求項２】
前記組成物がジプラシドン塩酸塩１水和物を含む、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
前記平均粒子サイズが２μｍ〜５０μｍである、請求項１記載の組成物。
【請求項４】
前記平均粒子サイズが５μｍ〜５０μｍである、請求項３記載の組成物。
【請求項５】
前記平均粒子サイズが５μｍ〜４０μｍである、請求項４記載の組成物。
【請求項６】
前記平均粒子サイズが５μｍ〜３０μｍである、請求項５記載の組成物。
【請求項７】
請求項１記載の組成物であって、そのＡＵＣ及び／又はＣmaxが、ジプラシドン塩酸塩の平均粒子サイズが２０μｍであることにおいてのみ異なり、他の点では同一である同等組成物に関して観察される平均のＡＵＣ及び／又はＣmaxの少なくとも８０％を示す、前記組成物。
【請求項８】
請求項１記載の組成物であって、遊離塩基型の活性ジプラシドン（分子量４１２．９）に換算して１００ｍｇ以下に相当する投与量を、２％（ｗ／ｖ）ドデシル硫酸ナトリウムを含有するＮａＨ2ＰＯ4緩衝水溶液（ｐＨ７．５）９００ｍｌを含み、７５ｒｐｍで撹拌するパドルを備えたＵＳＰ−２装置に入れるときに、そのなかのジプラシドンの少なくとも７０％が４５分間以内に溶解する、前記組成物。
【請求項９】
Ｍａｌｖｅｒｎ光散乱法によって測定したときに２μｍ〜８５μｍの平均粒子サイズを有する結晶性ジプラシドン遊離塩基又は結晶性ジプラシドン塩酸塩の粒子と、薬剤学的に受容されるキャリヤとを含む、精神病治療用の組成物であって、前記組成物のＡＵＣ及び／又はＣmaxが、ジプラシドン塩酸塩の平均粒子サイズが２０μｍであることにおいてのみ異なり、他の点では同一である同等組成物に関して観察される平均ＡＵＣ及び／又はＣmaxの少なくとも８０％を示す、前記組成物。
【請求項１０】
前記組成物が結晶性ジプラシドン塩酸塩１水和物を含む、請求項９記載の組成物。
【請求項１１】
前記平均粒子サイズが２μｍ〜５０μｍである、請求項９記載の組成物。
【請求項１２】
前記平均粒子サイズが５μｍ〜５０μｍである、請求項１１記載の組成物。
【請求項１３】
前記平均粒子サイズが５μｍ〜４０μｍである、請求項１２記載の組成物。
【請求項１４】
前記平均粒子サイズが５μｍ〜３０μｍである、請求項１３記載の組成物。
【請求項１５】
請求項９記載の組成物であって、遊離塩基型の活性ジプラシドン（分子量４１２．９）に換算して１００ｍｇ以下に相当する前記組成物量を、２％（ｗ／ｖ）ドデシル硫酸ナトリウムを含有する水性ＮａＨ2ＰＯ4緩衝剤（ｐＨ７．５）９００ｍｌを含有し、７５ｒｐｍで撹拌するパドルを備えたＵＳＰ−２装置に入れるときに、そのなかのジプラシドンの少なくとも７０％が４５分間以内に溶解する、前記組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明が属する技術分野】
本発明は、最大粒子サイズのカットオフを有する結晶性ジプラシドン（ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ）粒子を含む、ジプラシドンの薬剤製剤である組成物と、このような製剤による精神病の治療方法とに関する。
【０００２】
【従来の技術】
ジプラシドンは下記構造を有する公知化合物である：
【０００３】
【化１】
0004187423.tif 000002
【０００４】
ジプラシドンは米国特許第４，８３１，０３１号と第５，３１２，９２５号（これらの両方とも本明細書に援用される）に開示されており、神経弛緩薬としての有用性を有するので、特に抗精神病薬として有用である。
ジプラシドンは典型的に塩酸付加塩として投与される。この塩酸塩は、高浸透性薬物（バイオアベイラビリティに好都合に影響する因子）である点で有利である。しかし、この塩酸塩は比較的低い水溶性（バイオアベイラビリティに不都合に影響する因子）を有する。
【０００５】
低溶解性の化合物は製剤の観点から製薬分野では問題である可能性がある。典型的なアプローチは（１）例えば界面活性剤のような、溶解性を高める特定の製剤用添加剤を用いること、及び／又は（２）薬物を小粒子サイズで製剤化することによって、薬物の表面積を増大して、より迅速な溶解を促進することを含むことができる。しかし、後者の方法は、困難で費用のかかる製剤化上及び品質管理上の難題を呈示する可能性がある。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、ジプラシドン遊離塩基又はジプラシドン塩酸塩を、慣用的な製剤化方法及び装置を用いて容易に扱える妥当な粒子サイズを有する組成物に製剤化しようとするものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
約８５μｍ以下の平均粒子サイズを有する結晶性のジプラシドン遊離塩基又はジプラシドン塩酸塩（本明細書では、時には、簡便さのために集合的に“ジプラシドン”と呼ぶ）を含む組成物が生理的ｐＨにおいて良好な溶解特性を有することを、ここに見い出した。驚くべきことに、約８５μｍ以下の平均粒子サイズを有する結晶性のジプラシドン遊離塩基又はジプラシドン塩酸塩の粒子を含む製剤は、実質的に生物学的に等価である。このことは、種々の因子がジプラシドンの生物学的等価性にどのような影響を与えるとしても、それらの因子は約８５μｍ以下の粒子サイズとは一般に無関係であることを意味する。
【０００８】
したがって、本発明は、Ｍａｌｖｅｒｎ光散乱法（ｌｉｇｈｔ  ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ）によって測定したときに約８５μｍ以下の平均粒子サイズを有する、結晶性ジプラシドン遊離塩基又は結晶性ジプラシドン塩酸塩の粒子と、薬剤学的に受容されるキャリヤとを含む薬剤組成物を提供する。組成物中のジプラシドン粒子が有するＤ90は１７０μｍを越えないのが好ましい。記号Ｄxとは、粒子のＸ％が特定直径Ｄ未満の直径を有することを意味することを表す。したがって、Ｄ90が１７０μｍとは、ジプラシドン組成物中の粒子の９０％が１７０μｍ未満の直径を有することを意味する。
【０００９】
ジプラシドンの好ましい平均粒子サイズは５０μｍ以下である。本発明に用いるのに好ましい平均粒子サイズ範囲は、２〜５０μｍ、より好ましくは５〜５０μｍ、さらにより好ましくは５〜４０μｍ、最も好ましくは５〜３０μｍである。本明細書及び請求の範囲において記す粒子サイズは、Ｍａｌｖｅｒｎ光散乱法によって測定した粒子サイズを意味する。
【００１０】
本発明はさらに、精神病の治療方法であって、このような治療を必要とする患者に、Ｍａｌｖｅｒｎ光散乱によって測定したとき約８５μｍ以下の平均粒子サイズを有する、結晶性ジプラシドン遊離塩基又は結晶性ジプラシドン塩酸塩の粒子と、薬剤学的に受容されるキャリヤとを含む組成物の有効量を投与することを含む方法を提供する。ジプラシドン塩酸塩は任意の活性な結晶形で用いることができるが、ジプラシドン塩酸塩１水和物が好ましい。
【００１１】
本発明の製剤は、特に、上述したように、生理的ｐＨにおいて良好な溶解特性を示すので、有利である。しかし、本発明はこの点において、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解速度が粒子サイズと相関しないことで驚くべきものである。すなわち、薬物の比較的低い溶解性は、粒子サイズの減少及び／又は表面積の増加につれて、上昇することが予想される。しかし、驚くべきことに、水性媒質中のジプラシドンの溶解速度は、少なくとも８５μｍ以下では粒子サイズによっては実質的に変化せず、粒子サイズには概して無関係であるように見えるとの知見を得た。したがって、ジプラシドン遊離塩基又はジプラシドン塩酸塩を、慣用的な製剤化方法及び装置を用いて容易に扱える妥当な粒子サイズを有する組成物に製剤化することができる。溶解を促進するために、比較的小さい粒子の獲得と維持とのための極端な処置又は特殊なテクノロジーを用いることは必要ではない。
【００１２】
本発明による製剤は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで溶解を試験したときに、下記の溶解基準を示すことが好ましい。すなわち、製剤は、１００ｍｇＡ（「ｍｇＡ」は、分子量４１２．９の遊離塩基型の活性ジプラシドンを表す略号である）以下の活性ジプラシドン（遊離塩基としての１００ｍｇＡは、ジプラシドン塩酸塩１水和物の１１３．２ｍｇと等価である）に相当する前記組成物量を、２％（ｗ／ｗ）ドデシル硫酸ナトリウムを含む０．０５Ｍ  ＮａＨ2ＰＯ4緩衝液（ｐＨ７．５に調節さ）９００ｍｌを含有し、７５ｒｐｍで撹拌するパドルを備えたＵＳＰ−２装置に入れるときに、そのなかのジプラシドン遊離塩基又は塩酸塩の少なくとも７０％が４５分間以内に溶解するような溶解特性を示すことが好ましい。通常、試験結果は、予め定められた投与（例えば、カプセル、錠剤、懸濁剤、又は他の投与型）の数、通常は６個、の平均値として算出する。試験中、溶解媒質を典型的には３７℃に維持する。試験される投与型がカプセルである場合には、カプセルシェルが試験を妨害しないように、リン酸塩緩衝液溶解媒質に１％（ｗ／ｗ）のパンクレアチン又は他のトリプシンソースを加える必要があると考えられる。溶解したジプラシドン量は、以下に述べるように、従来よりＨＰＬＣによって測定することができる。
【００１３】
「粒子」なる用語は、粒子が単独で存在していようと、凝集していようと、個々の粒子を意味する。したがって、粒状ジプラシドン塩酸塩を含む組成物は、本明細書で規定した約８５μｍの粒子サイズ限界を充分に越える凝集塊を含有することもありうる。しかし、凝集塊を含む主要な薬物の物質粒子（すなわち、ジプラシドン遊離塩基又はジプラシドン塩酸塩）の平均粒子サイズが、個々に約８５μｍ未満である場合には、凝集塊自体が本明細書で定義した粒子サイズの制約を満たすと考えることができ、この組成物は本発明の範囲内である。
【００１４】
所定の直径以下又は所定の粒子サイズ範囲内の「平均粒子サイズ」（本明細書では“体積平均直径”の“ＶＭＤ”と互換的にも用いられる）を有するジプラシドン遊離塩基又はジプラシドン塩酸塩の粒子なる表現は、サンプル中の全ジプラシドン粒子の平均体積が、仮想の球形に基づいたとき、該所定の直径に等しい直径を有する球状粒子として算出した体積以下であることを意味する。粒子サイズ分布は、当業者に公知であるように、また以下でさらに開示し、考察するように、Ｍａｌｖｅｒｎ光散乱法によって測定することができる。
【００１５】
本明細書で用いる「生物学的等価性」とは、結晶性ジプラシドン粒子と薬剤学的に受容されるキャリヤとを含む投与であって、前記粒子が所定の平均粒子サイズを有するものを、交差試験（通常は、少なくとも１０人以上のヒト対象の群を含む）で試験する場合に、各々の交差群の平均の曲線下面積（Ａｒｅａ  ｕｎｄｅｒ  ｔｈｅ  Ｃｕｒｖｅ  （ＡＵＣ））及び／又はＣmaxが、同等製剤（ジプラシドンの粒子サイズが２０μｍであることにおいてのみ異なり、好ましくは約４０μｍのＤ90を有する）を同じ対象群に投与する場合に観察される平均のＡＵＣ及び／又はＣmaxの、少なくとも８０％であることを意味する。２０μｍの粒子サイズは、事実上、他の異なる製剤と比較することができる標準である。ＡＵＣは、横軸（Ｘ軸）の時間に対し、縦軸（Ｙ軸）にジプラシドン血清濃度をプロットして表される。一般にＡＵＣ値は、患者群の全対象から得られた種々の値をとるので、全試験群にわたって平均された平均値である。Ｃmax（すなわちジプラシドンの血清レベル濃度の時間（Ｘ軸）に対するプロットに観察される最大値）も同様に平均値である。
【００１６】
もちろん他の点では、ＡＵＣ、Ｃmax及び交差試験の使用に関しては、当該技術分野において充分に理解されている。本発明は、実際、他の観点から、Ｍａｌｖｅｒｎ光散乱法によって測定したときに約８５μｍ以下の平均粒子サイズを有する結晶性ジプラシドン粒子と、薬剤学的に受容されるキャリヤとを含み、ＡＵＣ及び／又はＣmaxが、比較される平均ＡＵＣ及び／又はＣmaxの少なくとも８０％である組成物と見ることができる。このとき比較される平均ＡＵＣ及び／又はＣmaxは、２０μｍのジプラシドン平均粒子サイズを有する以外は本発明の組成物と等しい（すなわち、用いた賦形剤及びジプラシドン塩酸塩量に関して等しい）組成物によって示される。本発明のために「ＡＵＣ」なる用語を使用するときは、「標準」２０μｍ粒子サイズ組成物を含めたすべての試験組成物に対する、少なくとも１０人の健常人対象群内での交差試験を含む。
【００１７】
既述したように、無水形若しくは、塩酸塩の場合にはジプラシドン塩酸塩１水和物を含め、結晶化可能である任意の形のジプラシドン遊離塩基又はジプラシドン塩酸塩を本発明に用いることができる。実施例を含めた本明細書で用いたジプラシドン塩酸塩は、ジプラシドン塩酸塩１水和物であり、概して、全体を通して、簡便さのために単にジプラシドン塩酸塩と呼んでいる。結晶性ジプラシドン遊離塩基自体は、酸付加塩の水懸濁液に、塩基（例えば、水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物）を通常は撹拌しながら添加又は滴下することによって塩酸塩から形成することができる。好ましくはｐＨが約５以上に上昇するような比率で塩基を加える。中和を行うための好ましいｐＨ範囲は、約５〜約７である。この中和反応は、中和すべき塩酸塩の量、用いられる容量、塩基の濃度等に依存して、数時間以上を要する可能性がある。中和付近のｐＨにおいて酸付加塩よりも溶解性が非常に低い遊離塩基は、中和が完成まで進行すると、溶液から結晶化する。中和反応の終点は、塩基を添加しても溶液のｐＨがもはや動かず、酸が消耗されたことを示すときに生ずる。測定された粒子サイズが８５μｍ以上であるときには、中粒子サイズ又は小粒子サイズとなるように、当該技術分野で公知のように、粒子を粉砕してもよい。
【００１８】
或いは、ジプラシドン遊離塩基を米国特許第５，３３８，８４６号（本明細書に援用される）に述べられた合成法によって直接得ることができる。
約８５μｍ以下の平均粒子サイズを有する結晶性ジプラシドン塩酸塩粒子の製造に適用することができる非常に多くの既知方法が存在することは、粉体製造分野の当業者によって理解されるであろう。例えば、米国特許第４，８３１，０３１号に概説されているように、ジプラシドン遊離塩基をＨＣｌ水溶液によって処理することによって、ジプラシドン塩酸塩を製造することができる。特に、２種類の好ましい結晶化方法が存在する。それらは本明細書で実施された生物学的等価性試験のためのジプラシドン塩酸塩１水和物の製造に用いられている。より小さい粒子サイズ、典型的には約５〜３０μｍのＶＭＤを生じる方法は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）と水との混合物中のスラリーとしてジプラシドン遊離塩基を懸濁させる工程（溶媒混合物の主要成分は水である）；ＨＣｌ水溶液を加えて、塩酸塩を形成する工程；及び、実施される規模（実験室又は生産）に依存して通常は数時間の、還流工程を含む。水のＴＨＦに対する比率（ｖ／ｖ）は典型的に１３〜１７（水）対０〜５（ＴＨＦ）である。この方法は米国特許第５，３１２，９２５号（本明細書に援用される）に述べられている。ジプラシドンの低い溶解性のために、この方法は、溶液が観察されることが全くなしに、遊離塩基から塩酸塩への転化を生じる。このスラリーは、塩酸塩を形成するために、かなりの還流期間を必要とする。この選択されうる方法を用いる場合には、低い溶解性と長時間の還流が相まって、小さい粒子サイズをもたらす。
【００１９】
大きい結晶粒子を製造するための第２の好ましい選択されうる方法は、溶液からジプラシドン塩酸塩１水和物を結晶化することを含む。ジプラシドンの遊離塩基の溶液は、還流温度（又はそれに近い）におけるＴＨＦ及び水の中で調製され、この場合混合物は大部分がＴＨＦであり、ＴＨＦの水に対する容量比率は典型的に２２〜３５（ＴＨＦ）対１．５〜８（水）、好ましくは２４〜３０（ＴＨＦ）対２〜６（水）である。次に、この混合物を、好ましくは結晶の機械的な小化を回避できるように還流よりも僅かに低い温度に加熱し、ＨＣｌ水溶液を加えて塩酸塩１水和物を形成する。ＨＣｌ溶液の添加を開始したならば、結晶が形成され、溶液から析出し始める。還流温度は通常は約６５℃であるので、典型的に６０〜６４℃の温度が用いられ及び／又は維持される。大きな結晶サイズのために還流を避けることが一般に望ましいが、反応槽内の温度を平均させるために、例えばゆっくりとしたかきまぜのような穏和な撹拌を用いることができる。この場合にも、適用される加熱時間の長さは実施の規模（実験又は生産）に依存するが、典型的に数分間から数時間までのいずれかになる。加熱が完了したならば、反応を、室温に達するまで、好ましくは典型的に少なくとも２時間にわたって、生産規模では好ましくは少なくとも４時間かけて冷却する。この方法を用いて、大きい粒子サイズの数ロットを製造した。一般に、ＴＨＦを多く含む溶媒は結晶粒子サイズを増大させる。一般に、５０〜１５０μｍのＶＭＤを有する大きい粒子をこの方法によって製造することができる。８５μｍより大きいＶＭＤを有する大きい粒子サイズが得られる場合には、中程度以下の小さい粒子サイズの物質を生じるように、粒子を粉砕することができることには留意する。これは、本発明に用いるために適した粒状ジプラシドン塩酸塩１水和物結晶のさらに他の製造方法を構成する。
【００２０】
範囲の８５μｍ限界又はそれ以上の方向に結晶を成長させる場合には、大きい結晶サイズを生成するために多くの因子が重要である。第一に、供給ジプラシドン遊離塩基が高純度であることは大きい結晶の成長に有利である。さらに、既に言及したように、還流直前で結晶化を行うことが有利である。温度を還流温度よりほんの少し下げて、結晶に対するストレス量を減ずることが可能である。さらに、穏和な速度の撹拌を用いると、結晶の破壊が減少する。濃ＨＣｌの代わりに希薄なＨＣｌ溶液を用いると、結晶サイズはさらに増大する。大きい結晶の形成に有利であると判明した他の２つの因子は、（１）酸の添加をゆっくりと行うこと、及び（２）最初の１０％酸供給後に撹拌期間を設けて、残りのＨＣｌを供給する前に比較的ほんの少しの種結晶が形成されるようにすることである。詳細な実験方法は実施例に呈示する。
【００２１】
上述したような、大きいジプラシドンＨＣｌ結晶の製造方法は新規であると考えられるので、本発明のさらなる態様として提供する。したがって、本発明はジプラシドン塩酸塩１水和物の大きい結晶の製造方法であって、下記工程：
（１）ジプラシドン遊離塩基を溶解する工程であって、このとき溶媒中に約２２〜３５単位量のＴＨＦ対約１．５〜８量の水の容量比率でＴＨＦと水とを含み；
（２）工程（１）から得られた溶液を加熱する工程；
（３）工程（２）から得られた溶液にＨＣｌを加える工程；及び
（４）工程（３）から得られた溶液を冷却する工程を含む、前記方法を提供する。
【００２２】
溶液が冷却されたならば、結晶を従来技術、例えば濾過によって回収して、乾燥させることができる。
【００２３】
【好ましい実施態様】
８５μｍ未満の平均粒子サイズを有するジプラシドン遊離塩基又はジプラシドン塩酸塩を含む組成物を従来の、通常は乾燥した薬剤投与形態、例えば錠剤、経口懸濁剤用の粉末、１回量包、及び経口投与用カプセル剤に製剤化することができる。このような投与形態は、従来の方法によって作成することができる。ジプラシドン遊離塩基は、本発明と同日付けで米国において仮に出願され、本明細書に援用される（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｄｏｃｋｅｔ  １０５０９ＪＴＪ）中に述べられているように、配合済み経口懸濁剤に添加することもできる。
【００２４】
組成物は、ジプラシドン遊離塩基又はジプラシドン塩酸塩の他に、従来の薬剤学的に受容される賦形剤、例えば、充填剤及び希釈剤（スターチ、及び糖等）；結合剤（カルボキシメチルセルロース及び他のセルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、並びにポリビニルピロリドン等）；崩壊剤［寒天、炭酸カルシウム及び炭酸水素ナトリウム、プレゼラチン処理（ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｚｅｄ）スターチ、ナトリウムクロスカルメロース（ｓｏｄｉｕｍ  ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）、ナトリウムスターチグリコラート（ｓｏｄｉｕｍ  ｓｔａｒｃｈｇｌｙｃｏｌａｔｅ）、並びに架橋ポリ（ビニルピロリドン）等］；滑沢剤（タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸、スアリン酸カルシウム及びスアリン酸マグネシウム、並びに固体ポリエチルグリコール等）を含有することができる。幾つかの賦形剤は１つより多い機能を果たすことができ、例えば、崩壊剤は充填剤としても役立つことができる。
【００２５】
好ましい製造方法実施態様では、確実にすべての成分に塊がなくなるように、ジプラシドン遊離塩基又はジプラシドン塩酸塩１水和物と、ラクトース１水和物と、プレゼラチン処理スターチとを最初に一般的なステンレス鋼シーブ又はメカニカルミルを用いて、ふるいにかけるか又は穏やかに粉砕する。次に、良好な均質性を保証するために、この混合物を、例えばＶブレンダー又は二重型ブレンダーのような回転式ブレンダーを用いて３０分間ブレンドする。ブレンドした後に、ステアリン酸マグネシウム（０．７５％ｗ／ｗ）を加えて、さらに５分間ブレンディングを続ける。ブレンドした混合物を次にローラー圧縮機のホッパーに加えて、圧縮し、粉砕して、顆粒を形成する。次に、顆粒をさらに上述したように１０分間ブレンドする。ブレンドした後に、付加的な滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、０．５％ｗ／ｗ）を加え、ブレンディングをさらに５分間続ける。次に、必要な場合には、先に混合物をサンプリングし、Ｈ＆Ｋ又はＢｏｓｃｈカプセル形成装置等を用いて、従来のようにカプセル化することができる。
【００２６】
従来の方法によって、従来の装置を用いて、錠剤を製造することができる。
本発明の組成物を含有する錠剤、カプセル又は他の投与形態中に含まれるジプラシドン遊離塩基又はジプラシドン塩酸塩の量は、通常は５〜１００ｍｇであり、通常は１日２回経口投与されるが、治療法に用いるために上記範囲外の量、及び異なる投与回数も同様に実施可能である。既述したように、このような投与形態は特に、米国特許第４，８３１，０３１号に開示されているように、例えば分裂病型の精神的障害の治療に有用である。
【００２７】
上述したように、平均粒子サイズはＭａｌｖｅｒｎ光散乱法、レーザー光散乱法によって測定することができる。以下の実施例では、ジプラシドン塩酸塩１水和物の薬物物質の粒子サイズを、小容量リサイクリングユニット付きのＭａｌｖｅｒｎ  Ｍｏｄｅｌ  ＭＳ１粒子サイズアナライザー（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社、Ｓｏｕｔｈｖｉｌｌｅ  Ｒｄ．，Ｓｏｕｔｈｂｏｒｏｕｇｈ  ＭＡ０１７７２）を用いて測定した。３００ＲＦｍｍレンズと２．４ｍｍのビーム長とを用いた。リサイクリングスピードを１１時に設定し、サンプルが確実に懸濁状態に留まるようにした。分析のためのサンプルは、秤量済みの量のジプラシドン塩酸塩（５００±１０ｍｇ）を１６ｍｌガラスバイアルに加えることによって調製した。このバイアルに１０ｍｌの懸濁媒質、詳細には、予め調製した１％Ｓｐａｎ８５を含有するヘキサン（ＡＣＳ試薬等級）混合物を加えた。約５秒間充分に振とうすることによって、ジプラシドン塩酸塩を懸濁した。必要な場合には、６０秒間の超音波処理を用いて、凝集塊を効果的に破壊して、粒子の懸濁を助けることができる。サンプルの分析の前に、測定セルに１００ｍｌの懸濁媒質を充填することによって、バックグラウンド測定値を得た。サンプル分析にはディスポーザブルのパスツールピペットを用い、最初に懸濁液の一部を数回吸引しては排出し、サンプルバイアル内容物のサンプリングの代表であることを確実にした。次に、ピペットを満たして、バイアル内容物の数滴を測定セル中の懸濁媒質に、約２０％の不透明値（ｏｂｓｃｕｒａｔｉｏｎ  ｖａｌｕｅ）に達するまで加えた。このサンプリング操作は、サンプリング中の懸濁液の沈降を避けるためにバイアルを絶えず振とうしながら行った。体積分布を得て、特徴を明らかにするために、Ｄ10、Ｄ50、Ｄ90の値と、体積平均直径（ＶＭＤ＝Ｄ［４，３］）とを特に記載した（注釈：本明細書に記載する平均粒子サイズは測定されたＶＭＤ値を意味する）。測定が完了したときに、サンプルセルを空にして、洗浄し、懸濁媒質を再び充填し、サンプリング操作を繰り返して全体で３回測定した。
【００２８】
ＵＳＰ−２装置において溶解試験することによって、投与形態を検査して、その溶解特性を評価することができる。既述したように、この装置を２％（ｗ／ｗ）ドデシル硫酸ナトリウムを含有する０．０５Ｍ  ＮａＨ2ＰＯ4緩衝剤（ｐＨ７．５）９００ｍｌを含有するように設定した。試験される投与形態が既述したようにカプセルである場合には、１％パンクレアチンを加えることができる。ｐＨは例えば５Ｎ  ＮａＯＨ又は濃リン酸を用いて、適宜調節することができる。ＵＳＰ−２装置には７５ｒｐｍで撹拌するパドルを装備する。投与形態（例えば、錠剤又はカプセル）を水性溶解媒質に直接加える。投与形態がカプセルである場合には、投与形態をプラスチック・クリップ（Ｖａｎｋｅｌ，Ｐａｒｔ  Ｎｏ．Ｔ−１０４５−８として市販されており、入手可能なタイプ）に挿入して、初期溶解中に容器の底にカプセルを維持する。試験中に溶解媒質を典型的に３７℃に維持する。ジプラシドン塩酸塩の少なくとも７０％、好ましくは７５％が、リン酸塩溶液中に４５分間以内に溶解するならば、投与形態は本発明の範囲内である。溶解したジプラシドンの量はＨＰＬＣによって重来訪で測定することができる。ジプラシドン溶解性を測定するためのＨＰＬＣ分析の例として、例えばＺｏｒｂａｘ（登録商標）Ｒｘ  Ｃ8 Ｒｅｌｉａｎｃｅ（Ｍａｃ−Ｍｏｄ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ社、１２７Ｃｏｍｍｏｎ  Ｃｏｕｒｔ，ＰＯ  Ｂｏｘ２６００，Ｃｈａｄｄｓ  Ｆｏｒｄ，ＰＡ１９３１７），４．０ｘ８０ｃｍカラムのような適当なクロマトグラフィーカラムを、４５％アセトニトリルと５５％０．０５リン酸二水素カリウム緩衝剤（ｐＨ６．５）とから成る定組成移動相を４０℃、１．０ｍｌ／分の流速度で用い、溶解ジプラシドン量を測定することができる。２１５ｎｍの波長におけるＵＶ吸収によって検出を行うことができる。ＨＰＬＣピーク高さ（又は面積）を既知濃度の標準の濃度対ピーク高さ（又は面積）の標準プロットから得たピーク高さ（又は面積）と比較することによって、手軽に定量を行うことができる。従来通り、ジプラシドン標準濃度は、用いるＵＶ検出器の吸光度対濃度が直線となる範囲内に入るように選択する。
【００２９】
下記の非限定的実施例によって、本発明をさらに例示し、開示する。
【００３０】
【実施例】
実施例１：
本発明を説明するために、ヒト薬物動態的オープン、無作為、３期間、２処理交差試験を、定常状態条件においてウォッシュ・アウト（ｗａｓｈ−ｏｕｔ）期間なしで行った。この交差試験では、各々が２０ｍｇの活性ジプラシドン（但し、異なるジプラシドン塩酸塩粒子サイズを有する）を含む２つのジプラシドン・カプセル・ロット（表１において実施例３と同定された、同じ組成物）を全１４人の健常人対象、男性１１人及び女性３人に投与した。同じ朝食又は夕食を食べた直後の食餌状態であるときに、対象に１日に２回（１ｘ２０ｍｇカプセル、１２時間おき）投与した。投与は５０ｍｌの水と共にされた。各第３日目（３日目、６日目、９日目）に、各対象はバターで焼いた２個の卵と、２切れのベーコンと、６オンスのハッシュブラウンポテトと、２塊のバター付きパン２切れと、８オンスの全乳とから成る朝食を食べた。朝食の直後に、１ｘ２０ｍｇカプセルを投与した。血液サンプルを、０時間（投与直前）；０．５；１；２；３；４；６；８；１０及び１２時間目の時点において採取した。他の血清サンプルは１；２；４；５；７及び８日目の午前中投与の前に採取した。Ｊａｎｉｓｚｅｗｓｋｉ等、Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  Ｂ：Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ，１９９５年６月９日，６６８（１），１３３〜１３９頁の記載に沿って高速液体クロマトグラフィー分析を用いて、血清ジプラシドン濃度を測定した。これは次のように説明することができる：
血清サンプルを固相抽出（ＳＰＥ）カラムでの弱作用交換（ｗｅａｋ  ａｃｔｉｏｎ  ｅｘｃｈａｎｇｅ）によって調製する。メタノールと酢酸水溶液とによるＳＰＥカラムのコンディショニング後に、各ＳＰＥカラムに血清の０．５ｍｌ分を加え、続いて０．０５ｍｌの内部標準（典型的には、５０％メタノール／５０％水５０μｌあたり２０ｎｇ）を加える。減圧にすることによってサンプルをカラムに通し、例えば酢酸水溶液、メタノール及び、アセトン中０．２５％トリエチルアミン（ＴＥＡ）のような試薬の少量によって洗浄する。次に、サンプルを、アセトニトリル中１．０％ＴＥＡ等の溶媒の一カラム量で、シラン処理したガラス試験管へ溶出する。  Ｎ2下４０℃〜６０℃で溶媒を留去した後に、乾燥残渣に４０μｌの移動相（２：１脱イオン水／アセトニトリル、０．０５％トリフルオロ酢酸と０．０８％トリエチルアミンとを含む）を加えて、これのｐＨを濃ＨＣｌを用いて０．５に調節する。遠心分離後に、これらのサンプルを、３５℃に維持されたＳｕｐｅｌｃｏ  Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ（登録商標）ＬＣ−１８−ＤＢ  ｎａｒｒｏｗ−ｂｏｒｅ  カラム）を用いて、０．２７ｍｌ／分の流速度で、２１５ｎｍにおけるＵＶ吸収とによって分析する。
【００３１】
２つのカプセル・ロットに用いた平均粒子サイズは２０μｍと４６μｍであった。観察された最大血清ジプラシドン濃度（Ｃmax）は、実験データから直接求めた。Ｔmax（Ｃmaxが最初に出現する時間）を記録した。投与後０〜１２時間の血清ジプラシドン濃度−時間曲線下の面積（ＡＵＣ0-12）を線形台形近似（ｌｉｎｅａｒ  ｔｒａｐｅｚｏｉｄａｌ  ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｉｏｎ）によって算出した。相対的バイオアベイラビリティは、４６μｍ粒子サイズと２０μｍ粒子サイズとを比較し、調節（ａｄｊｕｓｔｅｄ）定常時平均ＡＵＣ0-12値の比率から算出した。
【００３２】
データの目視検査は、定常状態の全身暴露（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｅｘｐｏｓｕｒｅ）が３日目までに達せられることを実証した。男性と女性との間に薬物動態パラメータの明白な差異は認められなかった。この試験に参加した１４人の対象のうちの３人のみが女性であったので、性別効果のごく限定された評価が行われたに過ぎないことが認められる。Ｔmax値は０〜１２時間の範囲であったが、すべての処置にわたっての平均値は、５〜８時間の範囲であった。２種類の処置の間にＴmaxの統計的有意差は観察されず（ｐ＝０．６３）、補正済み平均Ｔmaxはそれぞれ６．８時間と６．３時間であった。暴露（ＡＵＣ）は両方の粒子サイズで同じであり、４６μｍカプセルの平均相対的バイオアベイラビリティ（２０μｍカプセルに比較して）は１００．２％であった。同様に、４６μｍ粒子サイズと２０μｍ粒子サイズとを比較した、調節平均Ｃmax値の比率は９６．６％であった。９０％信頼区間は、ＡＵＣ0-12（８９．１％、１１２．７％）、及びＣmax（８６．０％、１０８．５％）であった。したがって、大きい粒子サイズ（４６μｍ）を用いて製造された２０ｍｇカプセルは、小さい粒子サイズ（２０μｍ）を用いて製造されたカプセルと比較し、同等な全身暴露を生じる。
【００３３】
実施例２：
この実施例は比較に関するものであり、カプセル投与形で投与されたジプラシドンの全身暴露に対するジプラシドン塩酸塩粒子サイズの効果を実証する。
【００３４】
２０ｍｇ活性を含有するジプラシドン塩酸塩カプセルの３ロットを製造した（表１に記載した実施例３）。それぞれ、異なる粒子サイズ、詳細には、２０μｍ又は８４μｍ又は１０５μｍのいずれかの平均粒子サイズ（ＶＭＤ）を有する、異なるジプラシドン塩酸塩ロットを用いた。２０μｍジプラシドン塩酸塩を含有するカプセルは、実施例３に述べる同じカプセルロットからであった。
【００３５】
これらの投与から得られるジプラシドンバイオアベイラビリティに対する粒子サイズの影響を、健常人１１人対象から成る、オープン、無作為、３期間、３処理、１回交差ヒト薬物動態試験により、評価した。対象には、１、８及び１５日目に、バターで焼いた２個の卵と、２切れのベーコンと、６オンスのハッシュブラウンポテトと、２塊のバター付きパン２切れと、８オンスの全乳とから成る朝食を食べた直後に、経口投与した（１ｘ２０ｍｇカプセル）。各投与は５０ｍｌの水と共にした。次に、０時間（投与直前）、薬物投与後の１；２；３；４；６；８；１２；１８；２４及び３６時間目の時点において血液を採取した。各投与後の各対象に関して、薬物血清濃度対時間曲線下の面積（ＡＵＣ0-inf）と観察された最大血清ジプラシドン濃度（Ｃmax）とを測定した。
【００３６】
大きいサイズのジプラシドン塩酸塩（８４μｍと１０５μｍ）を含有するカプセルの投与から得られた平均ＡＵＣ0-inf及びＣmaxの、小さい２０μｍジプラシドン塩酸塩を含有するカプセルの投与から得られた各平均値に対する比を、ジプラシドン経口バイオアベイラビリティに対する粒子サイズの影響の尺度として用いた。平均ＡＵＣ0-inf（８４μｍ）／ＡＵＣ0-inf（２０μｍ）、及びＣmax（８４μｍ）／Ｃmax（２０μｍ）は、それぞれ、８１％及び９０％であった。平均ＡＵＣ0-inf（１０５μｍ）／ＡＵＣ0-inf（２０μｍ）、及びＣmax（１０５μｍ）／Ｃx（２０μｍ）は、それぞれ、７５％及び７７％であった。
【００３７】
実施例３〜９：
下記製剤は本発明の範囲内の代表的な製剤である。製剤はすべて前述した好ましい製造方法によって、２０μｍ〜８５μｍの平均粒子サイズを有するジプラシドン塩酸塩粒子を用いて製造した。製剤はすべて、カプセル内容物として用いた。
【００３８】
【表１】
0004187423.tif 000003
【００３９】
実施例１０：
この実施例は、ジプラシドン塩酸塩１水和物の大きな結晶の製造方法を説明する。この方法に用いるために２度再結晶したジプラシドン遊離塩基を選択した。このロットは９９．７％純度と評価された。
【００４０】
清浄な、乾燥したガラス内張り反応槽に１８０リットルのＴＨＦと、１８リットルの脱イオン水と、６．０ｋｇのジプラシドン遊離塩基とを入れた。このスラリーを加熱して還流し、透明な溶液を得た。別のチャージタンク（ｃｈａｒｇｅｔａｎｋ）で、１６リットルの脱イオン水と１．８リットルの濃ＨＣｌとから、ＨＣｌ水溶液を調製した。タンク内の撹拌は、穏和な速度に設定した。反応槽を冷却して還流温度のやや下（６０〜６２℃、ＴＨＦは約６４℃で還流する）とし、ＨＣｌ溶液の最初の２ｋｇを加えた。これにより、濁り点までの結晶化を生じた。結晶混合物を６２℃に３０分間維持して、種結晶を発生させた。撹拌後に、ＨＣｌ溶液の残りをさらに４５分間にわたって加えた。添加が完了したときに、スラリーを６２℃から１３℃までに徐々に冷却して、結晶化を完成させた。生成物のジプラシドン塩酸塩１水和物をガラス内張り閉鎖加圧フィルター上に回収し、この塊を６リットルの新しい冷ＴＨＦによって洗浄した。
【００４１】
生成物を真空下、２５〜３５℃において乾燥させて、目的の１水和物（Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒによる含水率、ＫＦ＝３．９〜４．５％）を得た。６．６ｋｇの生成物が得られた（９７％収率）。この生成物は、標準物質の保持時間と一致したＨＰＬＣ分析による単一ピーク（ＬＯＱ＜０．０５％）を示した。
【００４２】
得られた結晶サイズは１０５μｍであった。この大きい結晶サイズを粉砕して、８５μｍ未満の平均粒子サイズを有する小さいサイズにすることができることは記載されている。
【００４３】
実施例１１：
７３３．３１ｇの水を７０℃に加熱し、続いて、オーバーヘッドスターラーによって約２００ｒｐｍで撹拌しながら、１．３６ｇのメチルパラベンと０．１７ｇのプロピルパラベンとを加えた。これらのパラベンが完全に溶解した後に、温度を約３０℃に下げた。次に、下記成分を順に加えた：２．７８ｇのキサンタンガム、３３３．９０ｇのキシリトール、１．１３ｇの無水クエン酸、１．２１ｇのクエン酸３ナトリウム２水和物、０．５５ｇのポリソルベート８０、３８μｍの標準粒子サイズを有する、１１．３３ｇのジプラシドン塩酸塩１水和物、１１．１３ｇのコロイド状二酸化ケイ素、及び５．０ｇのチェリーフレーバー。水酸化ナトリウム水溶液と塩酸と用いて、必要に応じて、ｐＨを調節した。
【００４４】
実施例１２：
この実施例はジプラシドン遊離塩基懸濁液の製造方法を説明する。
２リットルビーカーに、８１２．９ｇの水を計り入れて、これをオーバーヘッドスターラーによって約２００ｒｐｍの速度で撹拌した。この水を７０℃まで加熱した。温度が７０℃に達したならば、１．３６ｇのメチルパラベンと０．１７ｇのプロピルパラベンとを加えた。これらのパラベンが完全に溶解した後に、温度を４０℃に下げた。この溶液に、３．２７ｇの増粘剤ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）樹脂９７４Ｐ（Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ社、Ｄａｎｂｕｒｙ．ＣＴ）を、大きな塊を回避するように注意し、必要に応じて撹拌速度を高めながら、加えた。増粘剤が完全に分散及び／又は溶解するまで、撹拌を維持した。この溶液に２１８ｇのスクロースを加えた。スクロースが溶解した後に、温度を３０℃に下げた。この溶液に２．９４ｇのクエン酸３ナトリウム塩を加えた。この溶液に０．５４４ｇのポリソルベート８０を加えた。この溶液に、１１．３２５ｇのジプラシドン遊離塩基を徐々に加えた。１０％ＮａＯＨ溶液を用いて、製剤のｐＨを５．７に調節した。ｐＨが平衡に達した後に、１．０９ｇのコロイド状二酸化ケイ素（ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（登録商標）、Ｃａｂｏｔ社）を加えた。