(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
昇華性成分を含有し、糖類による下掛けの上にフィルムコーティングを施したことを特徴とする成分の昇華を抑制した錠剤。
【請求項２】
下掛け層の重量が素錠１００重量部に対して２〜５０重量部である請求項１記載の錠剤。
【請求項３】
フィルムコーティングの重量が素錠１００重量部に対して２〜１０重量部である請求項１記載の錠剤。
【請求項４】
昇華性成分がイブプロフェンである請求項１〜３いずれか１項に記載の錠剤。
【請求項５】
昇華性成分を配合した錠剤の保存容器の曇りを抑制する方法であって、該錠剤に糖類による下掛けの上にフィルムコーティングを施すことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
本発明は、成分の昇華を抑制した経口固形製剤、さらに詳しくは、含有する昇華性の薬物、特に、イブプロフェンの昇華を抑制した経口固形製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
風邪薬の主薬成分の中には昇華性をもつ薬物が種々存在する。そのような薬物を配合した製剤では昇華物が再析出してウィスカーと呼ばれるひげ状の結晶がでたり、保存容器に付着して曇りを生じさせたりすることがある。その例として、錠剤表面に析出するカフェインウィスカーやイブプロフェンの昇華による水滴状の曇り現象がある。カフェインウィスカーは錠剤にフィルムコーティングを施すことによりその発生を抑制することが良く知られているが、イブプロフェンの昇華に対してはフイルムコーティングでは不十分である。
イブプロフェンは解熱鎮痛剤として風邪薬等に配合されているが、イブプロフェン含有製剤を瓶包装形態で保存すると常温でも数日経過すると瓶の内側に曇ったようなイブプロフェンの昇華物が発生しているのが観察される。この現象は品質的には何の問題もないが、外観上好ましくはないため、改善する必要がある。
しかし、この改善方法としてカフェインウィスカーのように素錠に通常の水性フィルムコーティングを施してもこの現象を抑制することはできず、また、糖衣錠にするとイブプロフェンの昇華抑制に対しては効果的ではあるが、錠剤が大きくなったり、製造工程が増えたり、コスト高になるという欠点がある。
特開平８−１９３０２７号や特開平８−３３３２４７号には、昇華性のあるイブプロフェンを含有した固形製剤にポリビニルピロリドン、酸化マグネシウムおよび炭酸水素ナトリウムからなる群より選ばれる１種または２種以上の物質を密閉系で保存することで昇華を防止する方法や、イブプロフェン含有固形製剤と乾燥剤を密閉系で保存することにより昇華を防止する方法が提案されているが、これらの方法では瓶の曇りを完全には抑制することはできず、特に、夏場などの４０℃近くになるとほとんど効果が見られない。さらに、乾燥剤などを同封しても十分な抑制効果は得られず、コストアップにもつながる。また、特許第２８４１２６７号では顆粒に水不溶性高分子をコーティングし、さらに糖類をコーティングする方法が示されているが、この主目的は苦味のマスキングであり、水不溶性フィルムと糖類の組み合せで改善している。また、粒状物についてのみの記載であって錠剤には適用されていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、製造性に優れ、含有する昇華性薬物、特に、イブプロフェンの昇華を抑えた経口固形製剤を提供することを課題とするものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは鋭意検討の結果、糖類の下掛けを施したフィルム錠とすることで上記のような昇華を抑制できることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
【０００５】
（１）昇華性成分を含有し、糖類による下掛けを施したことを特徴とする成分の昇華を抑制した経口固形製剤、
（２）下掛け層の重量が素錠１００重量部に対して２〜５０重量部である上記（１）記載の経口固形製剤、
（３）糖類による下掛けの上にフィルムコーティングを施した上記（１）記載の経口固形製剤、
（４）フィルムコーティングの重量が素錠１００重量部に対して２〜１０重量部である上記（１）記載の経口固形製剤、
（５）昇華性成分がイブプロフェンである上記（１）〜（４）いずれか１項に記載の経口固形製剤、
（６）昇華性成分を配合した経口固形製剤の保存容器の曇りを抑制する方法であって、該経口固形製剤に糖類による下掛けを施すことを特徴とする方法、
を提供するものである。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本明細書における糖類の下掛けとは、素錠と外層の間に糖類の層が形成されていることをいい、イブプロフェン等の昇華性薬物を活性成分として含有した素錠を製造して、その上に糖類を溶解または分散した溶液を噴霧して形成させる。また、外層とは下掛けである糖類の層の上にフィルムコーティングやその他の剤皮を施すことをいう。
【０００７】
本発明の経口固形製剤の有効成分として用いる昇華性薬物としては、イブプロフェンが挙げられ、これらは単独でも２種以上を組み合わせて使用してもよい。限定するものではないが、本発明は、特に、イブプロフェンの昇華抑制に有効である。
本発明おける素錠は、自体公知の方法で製造することができ、処方する有効成分以外の成分、また、各処方成分の処方量も特に限定するものではなく、所望の用途、性能等に応じて適宜選択できる。
【０００８】
用いる糖類としては、例えば、単糖類、二糖類、オリゴ糖およびこれらの糖アルコールが挙げられ、精製白糖、乳糖、ブドウ糖、トレハロース、糖アルコールなどが望ましい。好ましい糖アルコールとしては、例えば、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、Ｄ−マンニトール、粉末還元麦芽糖水アメ等が挙げられる。これらは単独でまたは２種以上を混合して使用でき、賦形剤等との混合物として用いることもできる。
下掛け層の重量としては素錠１００重量部に対して通常は１〜１００重量部であり、好ましくは２〜５０重量部である。
【０００９】
本発明の経口固形製剤は、通常、下掛けの上に自体公知の方法でフィルムコーティングを施す。
フィルムコーティングに使用するフィルム形成材料としては、例えば、エチルセルロース［例、アクアコート（商品名、旭化成工業株式会社）等］、カルボキシメチルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース［例、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０等］、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロース等が挙げられる。これらは単独でまたは上記した賦形剤、可塑剤等（例、酸化チタン、乳糖、ポリエチレングリコール等）との混合物で、または異なる化合物を何度かに分けてコーティングできる。
外層としてフィルムコーティングを施した場合は、フィルムコーティングを施さない場合に比べて衝撃強度の面で優れるという利点もある。外層の重量としては素錠１００重量部に対して通常は２〜１０重量部である。
【００１０】
かくして、本発明の経口固形製剤は、昇華性成分の昇華によるウィスカーの発生や保温容器の曇り現象を抑制した経口固形製剤であり、その有効成分に応じて、風邪薬等として使用できる。
【００１１】
【実施例】
以下に、実施例、比較例、実験例を挙げて、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１
表１に示す処方により、Ｉ群およびＰ群を各々流動層造粒機（パウレック社製・ＦＤ−３ＳＮ）を用いてヒドロキシプロピルセルロース溶液を噴霧し、常法により造粒した。そしてこれら２種類の造粒末（Ｉ群１７１７．５ｇおよびＰ群３５２．５ｇ）を各々整粒し、それにアビセルＰＨ１０１を２５４ｇ、崩壊剤であるアクジゾルを９６ｇ、滑沢剤であるステアリン酸マグネシウムを１０ｇ添加して混合（タンブラー混合機：昭和化学機械製・ＴＭ−１５型）を行ない、その後ロータリー式打錠機（菊水製作所製・コレクト１９Ｋ）にて２７０ｍｇ／錠の素錠を製した。その素錠に精製白糖水溶液（４０ｗ／ｗ％）を噴霧して下掛け（増加重量１５ｍｇ／錠）を行ない（フロイント産業製・ハイコーター２０）、錠剤表面に糖類の層を形成した。その後、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酸化チタン、ポリエチレングリコール（７５：１０：１５）を用いたフィルムコーティング液を噴霧してフィルムコーティング（増加重量８ｍｇ／錠）を行ない、フィルムコーティング錠とした。
【００１２】
【表１】
0004171204.tif 000002
【００１３】
実施例２
実施例１で製した素錠に精製白糖水溶液（４０ｗ／ｗ％）を噴霧して下掛け（増加重量２５ｍｇ／錠）を行ない（ハイコーター２０）、糖類の層を形成した。その後、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酸化チタン、ポリエチレングリコール（７５：１０：１５）を用いたフィルムコーティング液を噴霧してフィルムコーティング（増加重量８ｍｇ／錠）を行ない、フ
ィルムコーティング錠とした。
【００１４】
実施例３
実施例１で製した素錠に乳糖分散液（２０ｗ／ｗ％）を噴霧して下掛け（増加重量２０ｍｇ／錠）を行ない（ハイコーター２０）、糖類の層を形成した。その後、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酸化チタン、ポリエチレングリコール（７５：１０：１５）を用いたフィルムコーティング液を噴霧してフィルムコーティング（増加重量８ｍｇ／錠）を行ない、フィルムコーティング錠とした。
【００１５】
実施例４
実施例１で製した素錠にエリスリトール水溶液（３０ｗ／ｗ％）を噴霧して下掛け（増加重量１５ｍｇ／錠）を行ない（ハイコーター２０）、糖類の層を形成した。その後、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酸化チタン、ポリエチレングリコール（７５：１０：１５）を用いたフィルムコーティング液を噴霧してフィルムコーティング（増加重量８ｍｇ／錠）を行ない、フィルムコーティング錠とした。
【００１６】
実施例５
表２に示す処方により、Ｉ群およびＰ群を各々流動層造粒機（パウレック社製・ＦＤ−３ＳＮ）を用いてヒドロキシプロピルセルロース溶液を噴霧し、常法により造粒した。そしてこれら２種類の造粒末（Ｉ群１３６９．０ｇおよびＰ群１０５６．０ｇ）を各々整粒し、滑沢剤であるステアリン酸マグネシウムを５ｇ添加して混合（タンブラー混合機：昭和化学機械製・ＴＭ−１５型）を行ない、その後ロータリー式打錠機（菊水製作所製・コレクト１９Ｋ）にて２７０ｍｇ／錠の素錠を製した。その素錠に精製白糖水溶液（４０ｗ／ｗ％）を噴霧して下掛け（増加重量１５ｍｇ／錠）を行ない（フロイント産業製・ハイコーター２０）、錠剤表面に糖類の層を形成した。その後ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酸化チタン、ポリエチレングリコール（７５：１０：１５）を用いたフィルムコーティング液を噴霧してフィルムコーティング（増加重量８ｍｇ／錠）を行ない、フィルムコーティング錠とした。
【００１７】
【表２】
0004171204.tif 000003
【００１８】
実施例６
実施例５で製した素錠に精製白糖＋タルク分散溶液（４：１、５０ｗ／ｗ％）を噴霧して下掛け（増加重量１５ｍｇ／錠）を行ない（ハイコーター２０）、糖類の層を形成した。その後、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酸化チタン、ポリエチレングリコール（７５：１０：１５）を用いたフィルムコーティング液を噴霧してフィルムコーティング（増加重量８ｍｇ／錠）を行ない、フィルムコーティング錠とした。
【００１９】
実施例７
実施例５で製した素錠に精製白糖水溶液（４０ｗ／ｗ％）を噴霧して下掛け（増加重量４ｍｇ／錠）を行ない（ハイコーター２０）、糖類の層を形成した。その後、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酸化チタン、ポリエチレングリコール（７５：１０：１５）を用いたフィルムコーティング液を噴霧してフィルムコーティング（増加重量８ｍｇ／錠）を行ない、フィルムコーティング錠とした。
【００２０】
実施例８
実施例５で製した素錠に精製白糖水溶液（４０ｗ／ｗ％）を噴霧して下掛け（増加重量１５ｍｇ／錠）を行ない（ハイコーター２０）、糖類の層を形成した。その後、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酸化チタン、乳糖（４５：１５：４０）を用いたフィルムコーティング液を噴霧してフィルムコーティング（増加重量８ｍｇ／錠）を行ない、フィルムコーティング錠とした。
【００２１】
実施例９
表３に示す処方により、Ｉ群およびＭ群を各々流動層造粒機（パウレック社製・ＦＤ−３ＳＮ）を用いてヒドロキシプロピルセルロース溶液を噴霧し、常法により造粒した。そしてこれら２種類の造粒末（Ｉ群１３００．０ｇおよびＰ群９８０．０ｇ）を各々整粒し、それにアビセルＰＨ１０１を６０ｇ、崩壊剤であるアクジゾルを５２．８ｇ、滑沢剤であるステアリン酸マグネシウムを７．２ｇ添加して混合（タンブラー混合機：昭和化学機械製・ＴＭ−１５型）を行ない、その後ロータリー式打錠機（菊水製作所製・コレクト１９Ｋ）にて４００ｍｇ／錠の素錠を製した。その素錠に精製白糖水溶液（４０ｗ／ｗ％）を噴霧して下掛け（増加重量１５ｍｇ／錠）を行ない（フロイント産業製・ハイコーター２０）、錠剤表面に糖類の層を形成した。その後ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酸化チタン、ポリエチレングリコール（７５：１０：１５）を用いたフィルムコーティング液を噴霧してフィルムコーティング（増加重量８ｍｇ／錠）を行ない、フィルムコーティング錠とした。
【００２２】
【表３】
0004171204.tif 000004
【００２３】
実施例１０
実施例９で製した素錠に精製白糖水溶液（４０ｗ／ｗ％）を噴霧して下掛け（増加重量２５ｍｇ／錠）を行ない（ハイコーター２０）、糖類の層を形成した。その後、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酸化チタン、ポリエチレングリコール（７５：１０：１５）を用いたフィルムコーティング液を噴霧してフィルムコーティング（増加重量８ｍｇ／錠）を行ない、フィルムコーティング錠とした。
【００２４】
実施例１１
実施例９で製した素錠に乳糖分散液（２０ｗ／ｗ％）を噴霧して下掛け（増加重量２０ｍｇ／錠）を行ない（ハイコーター２０）、糖類の層を形成した。その後、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酸化チタン、ポリエチレングリコール（７５：１０：１５）を用いたフィルムコーティング液を噴霧してフィルムコーティング（増加重量８ｍｇ／錠）を行ない、フィルムコーティング錠とした。
【００２５】
実施例１２
実施例９で製した素錠にエリスリトール水溶液（３０ｗ／ｗ％）を噴霧して下掛け（増加重量１５ｍｇ／錠）を行ない（ハイコーター２０）、糖類の層を形成した。その後、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酸化チタン、ポリエチレングリコール（７５：１０：１５）を用いたフィルムコーティング液を噴霧してフィルムコーティング（増加重量８ｍｇ／錠）を行ない、フィルムコーティング錠とした。
【００２６】
実施例１３
表４に示す処方により、Ｉ群およびＭ群を各々流動層造粒機（パウレック社製・ＦＤ−３ＳＮ）を用いてヒドロキシプロピルセルロース溶液を噴霧し、常法により造粒した。そしてこれら２種類の造粒末（Ｉ群１３７０gおよびＭ群１０００g）を各々整粒し、崩壊剤であるアクジゾルを５５g、滑沢剤であるステアリン酸マグネシウムを５g添加して混合（タンブラー混合機：昭和化学機械製・ＴＭ−１５型）を行ない、その後ロータリー式打錠機（菊水製作所製・コレクト１９Ｋ）にて２７０mg／錠の素錠を製した。その素錠に精製白糖水溶液（４０w／w％）を噴霧して下掛け（増加重量１０mg／錠）を行ない（フロント産業製・ハイコーター２０）、錠剤表面に糖類の層を形成した。その後ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酸化チタン、ポリエチレングリコール（７５：１０：１５）を用いたフィルムコーティング液を噴霧してフィルムコーティング（増加重量１０mg／錠）を行ない、フィルムコーティング錠とした。
【００２７】
【表４】
0004171204.tif 000005
【００２８】
実施例１４
実施例１３で製した素錠に乳糖分散腋（２０w／w％）を噴霧して下掛け（増加重量１０mg／錠）を行ない（ハイコーター２０）、糖類の層を形成した。その後ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酸化チタン、ポリエチレングリコール（７５：１０：１５）を用いたフィルムコーティング液を噴霧してフィルムコーティング（増加重量１０mg／錠）を行ない、フィルムコーティング錠とした。
【００２９】
実施例１５
実施例１３で製した素錠にエリスリトール水溶液（３０w／w％）を噴霧して下掛け（増加重量１０mg／錠）を行ない（ハイコーター２０）、糖類の層を形成した。その後ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酸化チタン、ポリエチレングリコール（７５：１０：１５）を用いたフィルムコーティング液を噴霧してフィルムコーティング（増加重量１０mg／錠）を行ない、フィルムコーティング錠とした。
【００３０】
実施例１６
実施例１３で製した素錠に精製白糖＋タルク分散溶液（４：１、５０w／w％）を噴霧して下掛け（増加重量１０mg／錠）を行ない（ハイコーター２０）、糖類の層を形成した。その後ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酸化チタン、ポリエチレングリコール（７５：１０：１５）を用いたフィルムコーティング液を噴霧してフィルムコーティング（増加重量１０mg／錠）を行ない、フィルムコーティング錠とした。
【００３１】
実施例１７
実施例１３で製した打錠用顆粒をロータリー式打上機（菊水製作所製・コレクト１９Ｋ）にて４０５mg／錠のカプレットタイプの素錠を製した。精製白糖水溶液（４０w／w％）を噴霧して下掛け（増加重量７mg／錠）を行ない（フロント産業製・ハイコーター２０）、錠剤表面に糖類の層を形成した。その後ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酸化チタン、ポリエチレングリコール（７５：１０：１５）を用いたフィルムコーティング液を噴霧してフィルムコーティング（増加重量１０mg／錠）を行ない、フィルムコーティング錠とした。
【００３２】
比較例１
実施例１で製した素錠に下掛けは行なわず、直接後ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酸化チタン、ポリエチレングリコール（７５：１０：１５）を用いたフィルムコーティング液を噴霧してフィルムコーティング（増加重量８ｍｇ／錠）を行ない、フィルムコーティング錠とした。
【００３３】
比較例２
実施例５で製した素錠に下掛けは行なわず、直接後ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酸化チタン、ポリエチレングリコール（７５：１０：１５）を用いたフィルムコーティング液を噴霧してフィルムコーティング（増加重量８ｍｇ／錠）を行ない、フィルムコーティング錠とした。
【００３４】
比較例３
実施例９で製した素錠に下掛けは行なわず、直接後ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酸化チタン、ポリエチレングリコール（７５：１０：１５）を用いたフィルムコーティング液を噴霧してフィルムコーティング（増加重量８ｍｇ／錠）を行ない、フィルムコーティング錠とした。
【００３５】
比較例４
実施例１３で製した素錠に下掛けは行なわず、直接、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酸化チタン、ポリエチレングリコール（７５：１０：１５）を用いたフィルムコーティング液を噴霧してフィルムコーティング（増加重量１０mg／錠）を行ない、フィルムコーティング錠とした。
【００３６】
比較例５
実施例１７で製した素錠に下掛けは行なわず、直接、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酸化チタン、ポリエチレングリコール（７５：１０：１５）を用いたフィルムコーティング液を噴霧してフィルムコーティング（増加重量１０mg／錠）を行ないフィルムコーティング錠とした。
【００３７】
実験例
実施例１〜１７および比較例１〜５のサンプルを各々４５錠を透明ガラス瓶に保存し、４０℃４週間および２５℃８週間保存した。その後ガラス瓶の曇り状態を観察した。その結果を表５に示す。
評価基準
（−）瓶曇り無し          （±）瓶下部（錠剤接触部）のみ薄く曇り
（＋）瓶全体に薄く曇り    （＋＋）瓶全体に曇り
【００３８】
【表５】
ガラス瓶の曇り状態
0004171204.tif 000006
【００３９】
【発明の効果】
以上記載したごとく、本発明によれば、昇華性成分を配合した素錠に糖類の下掛けを施すことで、昇華性成分の昇華によるウィスカーの発生や保温容器の曇り現象を抑制した経口固形製剤が提供できる。