(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
0004159110.tif 000049
［式中、
ＧおよびＧ’は各々独立して、式：
0004159110.tif 000050
のデスヒドロバンコマイシン、または式：
0004159110.tif 000051
のデスヒドロＡ８２８４６Ｂであり
｛式中、
Ｙ1は、ＯＨまたは
0004159110.tif 000052
であり；そして
Ｙ2は、次のように定義される：
（１）Ｙ2は各々独立して、
水素、
Ｃ1−Ｃ10のアルキル、
Ｃ5−Ｃ6のシクロアルキル、
Ｃ5−Ｃ6のシクロアルケニル、
ナフチル、
ビフェニリル、
式−Ｙ3−（Ｙ4）0、1、または2の基（式中、Ｙ3は、１〜３つの置換基（これは各々独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、ハロアルキル、およびハロアルコキシよりなる群から選択される）で置換されているかまたは非置換のＣ1−Ｃ6の低級アルキルであり；そしてＹ4は、
0004159110.tif 000053
（式中、Ｙ5は各々独立して、水素もしくはＣ1−Ｃ4の低級アルキルである）であるか、またはＹ4はフェニル、もしくは１〜３つの置換基（これは各々独立して、
ハロ、
ニトロ、
Ｃ1−Ｃ4の低級アルキル、
Ｃ5−Ｃ6のシクロアルキル、
Ｃ1−Ｃ4の低級アルコキシ、
Ｃ1−Ｃ4のハロ低級アルキル、もしくは
Ｃ1−Ｃ4のハロ低級アルコキシ
である）で置換されているフェニルである）
を表すか、または
（２）一方のＹ2は、水素であり、そして他方のＹ2は、（２−フラノン−３−イル）であるか、または
（３）両方のＹ2が、窒素と一緒になって、５〜７員のヘテロ環式環を構築するか、または両方のＹ2が、窒素と一緒になって、その窒素原子に加え、さらに１個のヘテロ環原子（これは、窒素、酸素、または硫黄である）を含んでいる５〜７員のヘテロ環式環を構築し、このヘテロ環式基は、１もしくは２つの置換基（これは各々、Ｃ1−Ｃ2の低級アルキル、Ｃ1−Ｃ2の低級アルコキシ、フェニル、ベンジル、もしくはＣ1−Ｃ6−アルカノイルである）で置換されているか、または非置換である｝；そして
Ｌは、式Ａ：
0004159110.tif 000054
｛式中、
Ａは、
Ｃ1−Ｃ16のアルキレン、
（Ｃ1−Ｃ4−Ｘ’のアルキレン）q−Ｃ1−Ｃ4のアルキレン（式中、ｑは、１−３である）、
0004159110.tif 000055
であり；
Ｒ1は各々独立して、
0004159110.tif 000056
である（式中、Ｒは各々独立して、ハロ、Ｃ1−Ｃ6の低級アルキル、Ｃ1−Ｃ6の低級アルコキシ、フェニル、または１〜２つの置換基（これは各々独立して、ハロ、Ｃ1−Ｃ6の低級アルキル、もしくはＣ1−Ｃ6の低級アルコキシである）で置換されているフェニルを表し；Ｘは各々独立して、
0004159110.tif 000057
（ここで、Ｒ2は、Ｈ、もしくはＣ1−Ｃ4の低級アルキルである）であり；そしてＸ’は各々独立して、
0004159110.tif 000058
（ここで、Ｒ2は、先に定義した通りである）である）｝
の二価結合基であるか；または
Ｌは、式Ｂ：
−Ｃ1−Ｃ8のアルキレン−Ｒ3−Ｘ″−Ｒ3−Ｃ1−Ｃ8のアルキレン−
＜Ｂ＞
｛式中、
Ｘ″は、Ｃ1−Ｃ4のアルキレン、または式：
0004159110.tif 000059
（ここで、Ｒは先に定義した通りである）
のフェニレンを表し；そして
Ｒ3は各々独立して、ＣＨ2またはＯである｝
の二価結合基である］
の化合物、またはその塩。
【請求項２】
ＧおよびＧ’が両方ともデスヒドロＡ８２８４６Ｂである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｌが式Ａの結合基であり、ＡがＣ1−Ｃ16のアルキレンであり、そしてＲ1が両方ともＯである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ＡがＣ6−Ｃ12の直鎖状のアルキレンである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｌが式Ａの結合基であり、Ａが（Ｃ1−Ｃ4−Ｘ’のアルキレン）q−Ｃ1−Ｃ4のアルキレンであり、ｑ＝２であり、そしてＲ1が両方ともＯである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
式：
Ｇ−ＣＨ2−Ｌ−ＣＨＯ
［式中、
Ｇは、式：
0004159110.tif 000060
のデスヒドロバンコマイシン、および式：
0004159110.tif 000061
のデスヒドロＡ８２８４６Ｂよりなる群から選択され
｛式中、
Ｙ1は、ＯＨまたは
0004159110.tif 000062
であり；そして
Ｙ2は、次のように定義される：
（１）Ｙ2は各々独立して、
水素、
Ｃ1−Ｃ10のアルキル、
Ｃ5−Ｃ6のシクロアルキル、
Ｃ5−Ｃ6のシクロアルケニル、
ナフチル、
ビフェニリル、
式−Ｙ3−（Ｙ4）0、1、または2の基（式中、Ｙ3は、１〜３つの置換基（これは各々独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、ハロアルキル、およびハロアルコキシよりなる群から選択される）で置換されているか、非置換のＣ1−Ｃ6の低級アルキルであり；そしてＹ4は、
0004159110.tif 000063
（式中、Ｙ5は各々独立して、水素もしくはＣ1−Ｃ4の低級アルキルである）であるか、またはＹ4はフェニル、もしくは１〜３つの置換基（これは各々独立して、
ハロ、
ニトロ、
Ｃ1−Ｃ4の低級アルキル、
Ｃ5−Ｃ6のシクロアルキル、
Ｃ1−Ｃ4の低級アルコキシ、
Ｃ1−Ｃ4のハロ低級アルキル、もしくは
Ｃ1−Ｃ4のハロ低級アルコキシ
である）で置換されているフェニルである）
を表すか、または
（２）一方のＹ2は、水素であり、そして他方のＹ2は、（２−フラノン−３−イル）であるか、または
（３）両方のＹ2が、窒素と一緒になって、５〜７員のヘテロ環式環を構築するか、両方のＹ2が、窒素と一緒になって、その窒素原子に加え、さらに１個のヘテロ環原子（これは、窒素、酸素、または硫黄である）を含んでいる５〜７員のヘテロ環式環を構築し、このヘテロ環式基は、１もしくは２つの置換基（これは各々、Ｃ1−Ｃ2の低級アルキル、Ｃ1−Ｃ2の低級アルコキシ、フェニル、ベンジル、もしくはＣ1−Ｃ6−アルカノイルである）で置換されているか、または非置換である｝；そして
Ｌは、式Ａ：
0004159110.tif 000064
｛式中、
Ａは、
Ｃ1−Ｃ16のアルキレン、
（Ｃ1−Ｃ4−Ｘ’のアルキレン）q−Ｃ1−Ｃ4のアルキレン（式中、ｑは、１−３である）、
0004159110.tif 000065
であり；
Ｒ1は各々独立して、
0004159110.tif 000066
である（式中、Ｒは各々独立して、ハロ、Ｃ1−Ｃ6の低級アルキル、Ｃ1−Ｃ6の低級アルコキシ、フェニル、または１〜２つの置換基（これは各々独立して、ハロ、Ｃ1−Ｃ6の低級アルキル、もしくはＣ1−Ｃ6の低級アルコキシである）で置換されているフェニルを表し；Ｘは各々独立して、
0004159110.tif 000067
（ここで、Ｒ2は、Ｈ、もしくはＣ1−Ｃ4の低級アルキルである）であり；そしてＸ’は各々独立して、
0004159110.tif 000068
（ここで、Ｒ2は、先に定義した通りである）である）｝
の二価結合基であるか；または
Ｌは、式Ｂ：
−Ｃ1−Ｃ8のアルキレン−Ｒ3−Ｘ″−Ｒ3−Ｃ1−Ｃ8のアルキレン−
＜Ｂ＞
｛式中、
Ｘ″は、Ｃ1−Ｃ4のアルキレン、または式：
0004159110.tif 000069
（ここで、Ｒは先に定義した通りである）
のフェニレンを表し；そして
Ｒ3は各々独立して、ＣＨ2またはＯである｝
の二価結合基である］
の化合物、またはその塩。
【請求項７】
医薬的に許容され得る希釈剤または担体と組み合わせて、請求項１または６に記載の化合物を含んでなる医薬品製剤。
【請求項８】
細菌感染を処置するための請求項７に記載の医薬品製剤。
【請求項９】
細菌感染がバンコマイシン耐性腸球菌に起因する、請求項８に記載の医薬品製剤。
【請求項１０】
抗菌療法で使用するための、請求項１または６に記載の化合物。
【請求項１１】
バンコマイシン耐性腸球菌に対する抗菌療法で使用するための、請求項１または６に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１−６のいずれかに記載の化合物の製造方法であって、請求項１−６に記載の所望の化合物に対応するシッフ塩基を還元して、所望により、その後、医薬的に許容され得る塩を形成することを含んでなる方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は、２つのグリコペプチド単位が結合基によりそれらの二糖類アミンを介して互いに共有結合している、あるグリコペプチド二量体に関する。本発明はまた、単量体の中間体にも関する。これらの化合物は全て、抗菌物質として、とりわけグラム陽性菌の制御に有用である；その化合物は特に、バンコマイシン耐性腸球菌（「ＶＲＥ」）のような耐性菌株の制御に有用である。
本発明の化合物は、次の式ＩおよびII：
0004159110.tif 000002
で定義される。先の式において、ＧおよびＧ’は各々独立して、式：
0004159110.tif 000003
のデスヒドロバンコマイシン、および式：
0004159110.tif 000004
のデスヒドロＡ８２８４６Ｂよりなる群から選択される。上記の式中、
Ｙ1は、ＯＨまたは
0004159110.tif 000005
であり；そして
Ｙ2は、次のように定義される：
（１）Ｙ2は各々独立して、
水素、
Ｃ1−Ｃ10のアルキル、
Ｃ5−Ｃ6のシクロアルキル、
Ｃ5−Ｃ6のシクロアルケニル、
ナフチル、
ビフェニリル、
式−Ｙ3−（Ｙ4）0、1、または2の基［式中、Ｙ3は、１〜３つの置換基（これは各々独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、ハロアルキル、およびハロアルコキシよりなる群から選択される）で場合により置換されていることのあるＣ1−Ｃ6の低級アルキルであり；そしてＹ4は、
0004159110.tif 000006
（式中、Ｙ5は各々独立して、水素もしくはＣ1−Ｃ4の低級アルキルである）であるか、またはＹ4はフェニル、もしくは１〜３つの置換基（これは各々独立して、
ハロ、
ニトロ、
Ｃ1−Ｃ4の低級アルキル、
Ｃ5−Ｃ6のシクロアルキル、
Ｃ1−Ｃ4の低級アルコキシ、
Ｃ1−Ｃ4のハロ低級アルキル、もしくは
Ｃ1−Ｃ4のハロ低級アルコキシ
である）で置換されているフェニルである］
を表すか、または
（２）一方のＹ2は、水素であり、そして他方のＹ2は、（２−フラノン−３−イル）であるか、または
（３）両方のＹ2が、窒素と一緒になって、その窒素原子に加え、さらに１個のヘテロ環原子（これは、窒素、酸素、または硫黄である）を場合により含んでいることのある５〜７員のヘテロ環式環を構築し、このヘテロ環式基は、置換されていなくてもよいし、または１もしくは２つの置換基（これは各々、Ｃ1−Ｃ2の低級アルキル、Ｃ1−Ｃ2の低級アルコキシ、フェニル、ベンジル、もしくはＣ1−Ｃ6−アルカノイルである）で置換されていてもよい。
Ｌは、式Ａ：
0004159110.tif 000007
［式中、
Ａは、
Ｃ1−Ｃ16のアルキレン、
（Ｃ1−Ｃ4−Ｘ’のアルキレン）q−Ｃ1−Ｃ4のアルキレン（式中、ｑは、１−３である）、
0004159110.tif 000008
であり；
Ｒ1は各々独立して、
0004159110.tif 000009
である（式中、Ｒは各々独立して、ハロ、Ｃ1−Ｃ6の低級アルキル、Ｃ1−Ｃ6の低級アルコキシ、フェニル、または１〜２つの置換基（これは各々独立して、ハロ、Ｃ1−Ｃ6の低級アルキル、もしくはＣ1−Ｃ6の低級アルコキシである）で置換されているフェニルを表し；Ｘは各々独立して、
0004159110.tif 000010
（ここで、Ｒ2は、Ｈ、もしくはＣ1−Ｃ4の低級アルキルである）であり；そしてＸ’は各々独立して、
0004159110.tif 000011
（ここで、Ｒ2は、先に定義した通りである）である）］
の二価結合基であるか、または
Ｌは、式Ｂ：
0004159110.tif 000012
［式中、
Ｘ″は、Ｃ1−Ｃ4のアルキレン、または式：
0004159110.tif 000013
（ここで、Ｒは先に定義した通りである）
のフェニレンを表し；そして
Ｒ3は各々独立して、ＣＨ2またはＯである］
の二価結合基である。
本発明にはまた、前述の化合物の塩も含まれる。
式Ｉの化合物において、グリコペプチド単位、ＧおよびＧ’は、同じであってもよいし、または異なっていてもよい。両方の式の化合物において、グリコペプチド単位の結合は、二糖類の糖のアミン基を介している。Ｃ2またはそれ以上の「アルキレン」はいずれも、直鎖状であってもよいし、または分枝鎖状であってもよい。
本発明のある化合物が好ましい。式Ｉの化合物、とりわけ対照化合物（Ｇ＝Ｇ’であり、および／またはＲ1が両方とも同じである）は、それらのより有効な合成に好ましい。
抗菌活性は、好ましい「Ｌ」基を使用することにより高められる。好ましいものには、個々に、またいずれかを組み合わせて、次のものが含まれる：
Ｌ＝式Ａの結合基；
Ｌ＝−ＣＨ2−Ｇまたは−ＣＨ2−Ｇ’に結合している炭素が分枝鎖状である、式Ｂの結合基；
Ｒ1＝Ｏ；
Ａ＝Ｃ1−Ｃ16、とりわけ直鎖状で、とりわけＣ6−Ｃ12のアルキレン；
Ａ＝とりわけ、Ｘ’＝Ｏであり、アルキレンが−（ＣＨ2）2−であり、そしてｑ＝２である、（Ｃ1−Ｃ4−Ｘ’のアルキレン）q−Ｃ1−Ｃ4のアルキレン；
Ｒ＝フェニル、および置換されているフェニル、とりわけクロロフェニル；とりわけ、Ｒが「Ａ」の内部のフェニル環上にてこの意義を有する場合。
他の好ましいものは、本明細書中でのさらなる教示から明白であろう。
本発明の代表的な化合物を次の表１および２に示す。表１は、式Ｉの二量体を示し；表２は、式IIの化合物を示す。
0004159110.tif 000014
0004159110.tif 000015
0004159110.tif 000016
0004159110.tif 000017
0004159110.tif 000018
0004159110.tif 000019
0004159110.tif 000020
0004159110.tif 000021
0004159110.tif 000022
0004159110.tif 000023
0004159110.tif 000024
本発明の化合物は、バンコマイシンまたはＡ８２８４６Ｂを式：
0004159110.tif 000025
のビスアルデヒドと反応させて、中間体であるシッフ塩基を形成し、その後、これを還元して、式ＩおよびIIの化合物を得ることにより製造する。
出発物質として使用すべきビスアルデヒドの多くは、既知の化合物である。それらは全て、様々な参考文献によって、当業者に知られている技術により製造することができる；
Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．，２６，４７４（１９６１）、
Ｊ．Ｈet．Ｃhem．，２７，１００７（１９９０）、
Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．，７３，１８７２（１９５１）、
Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．，１０９，２２６０（１９８７）、
Ｊ．Ｃhem．Ｓoc．Ｐerkin Ｉ，１８９（１９８３）、
Ｓyn．Ｃomm．，１８（１２），１３７９（１９８８）、
Ｃhem．Ｌetters，５８７（１９９５）、
Ｍacromolecules，６０４５（１９９２）、
Ｊ．Ｃhem．Ｓoc．Ｃhem．Ｃomm．，１４６３（１９９１）、
Ｊ．Ｐolym．Ｓci．Ｐart Ａ，Ｐolymer Ｃhem．，３１（１２），２８９９（１９９３）、
Ｊ．Ｃhem．Ｒes．Ｓynop．，（８），２９６（１９９４）、
Ｆarmco Ｅd．Ｓci．，１５，４６８（１９６０）、
Ｍakromol．Ｃhem．，１９１（４），８１５（１９９０）、
Ｊ．Ｐolym．Ｓci．Ｐart Ａ，Ｐolymer Ｃhem．，２９（３），３６１（１９９１）、
Ｍakromol．Ｃhem．，６５，５４（１９６３）。
ビスアルデヒドとバンコマイシンまたはＡ８２８４６Ｂとの反応は、シッフ塩基を形成するためのアミンとアルデヒドとの縮合、およびその後のそれらの還元に関する先行技術に従って行う。
そのようなわけで、本縮合は、典型的には、ジメチルホルムアミドもしくはメタノールといったような極性溶媒、または極性溶媒の混合物中で行われる。その反応は、２５℃〜１００℃のような温度範囲で進行するが、約６０℃〜７０℃の温度で行うのが好ましい。その反応は、窒素またはアルゴンといったような不活性雰囲気下に行うのが好ましい。
その反応は、式：
Ｇ＝ＣＨ−Ｌ−ＣＨ＝Ｇ’
（ここでは、両方のアルデヒド基をグリコペプチドと反応させた）のシッフ塩基、または式：
Ｇ＝ＣＨ−Ｌ−ＣＨＯ
（ここでは、一方のアルデヒド基のみをグリコペプチドと反応させた）のシッフ塩基を与える。
その後、そのシッフ塩基を還元する。好ましくは、その還元は、極性溶媒中、化学還元剤を使用して、同じ反応混合物で行う。ホウ水素化ナトリウムおよびシアノホウ水素化ナトリウムといったようなホウ水素化金属が好ましい。その反応は、約２５℃〜約１００℃のような温度範囲で進行する；好ましくは、その反応は、約６０℃〜７０℃で行う。
試薬の濃度に幾分依存して、ビスアルデヒドとバンコマイシンまたはＡ８２８４６Ｂとの縮合、そしてその後の還元は、式Ｉの二量体、式IIの一置換されている誘導体、または両方の混合物を与えるであろう。一般に、両方の生成物が製造される。しかし、使用する反応物の量により、生成物の制御を幾分達成することができる。式Ｉの二量体は、ビスアルデヒドの一分子割合あたりバンコマイシンまたはＡ８２８４６Ｂを二分子の割合で必要とするが、式IIの化合物は、その反応物を等モル量必要とする。好ましくは、その反応を還元が終わるまで続けて、その時点で各々の生成物を分離する。
その生成物、または生成物の混合物は、所望により、ＨＰＬＣのような従来の方法で単離して精製することができる。生成物の特性決定は、高速原子衝突質量分光法（ＦＡＢ・ＭＳ）により最も良く成し遂げられる。
前述の合成経路に加え、本発明の化合物は、別の経路で製造することができる。この別の経路では、二量体を前述の合成経路により製造して、その後、そのグリコペプチドの構造へとさらに変化させる。本二量体を合成するためのこの方法を以下の製造例７および８により説明するが、ここでは、本発明の二量体をアミンと反応させて、そのグリコペプチドの酸をアミド
0004159110.tif 000026
に転換させる。二量体のグリコペプチド部分の他の変更も同様に行うことができる。そのような変更に関する技術は、当業者に知られている；Ｒamakrishnan Ｎagarajan（Ｍarcel Ｄekker，Ｉnc．，Ｎew Ｙork，１９９４）により編集されたＧlycopeptide Ａntibiotics、およびその中で引用されている参考文献を参照。この書物に記載されている内容は、本発明の一部を構成する。
塩を使用するのが望ましい場合には、当業者に十分知られている技術にて、本発明の化合物を鉱酸もしくは有機酸または無機塩基と反応させることができる。医薬的に許容され得る塩が好ましい。
次の実施例は、本発明の例示化合物の製造を報告する。
これらの実施例で報告するＨＰＬＣ法は、次の通りであった：
分析用（「条件Ａ」）：Ｗaters μＢondapak Ｃ18カラム（３．９×３００mm）および２８０nmでのＵＶ検出を使用して、反応を分析用ＨＰＬＣでモニターした。５％ＣＨ3ＣＮ−９５％緩衝液〜８０％ＣＨ3ＣＮ−２０％緩衝液のリニアグラジエントを用いて、溶離を３０分で成し遂げた。使用した緩衝液は、Ｈ3ＰＯ4でpＨ３に調節した、水中の０．５％トリエチルアミンであった。
調製用（「条件Ｂ」）：Ｗaters Ｃ18Ｎova−Ｐakカラム（４０×３００mm）および２８０nmでのＵＶ検出を使用して、粗製の反応混合物を調製用ＨＰＬＣで精製した。５％ＣＨ3ＣＮ−９５％緩衝液〜８０％ＣＨ3ＣＮ−２０％緩衝液のリニアグラジエントを用いて、溶離を３０分で成し遂げた。使用した緩衝液は、Ｈ3ＰＯ4でpＨ３に調節した、水中の０．５％トリエチルアミンであった。その後、所望の画分をＷaters Ｃ18Ｓep−Ｐak（３５cc）で脱塩し、続いて、凍結乾燥させた。あるいはまた、Ｈ2Ｏ中の０．１％ＴＦＡを含む緩衝液を使用することができ、この場合には、ＴＦＡ塩が凍結乾燥後に直接得られる。
化合物を次のように脱塩した。Ｗaters Ｓep−Ｐakカートリッジをメタノール（２−３カラム体積）で予め湿らせておいた後、水（２−３カラム体積）でコンディショニングした。最少量の水に溶解した試料をＳep−Ｐakカラムに充填した後、これを水（２−３カラム体積）で洗浄して、望ましくない塩を除去した。次いで、適当な溶媒系、典型的には、1:1 ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、ＣＨ3ＣＮ、および／またはメタノールを用いて、生成物を溶出した。有機溶媒成分を減圧下に除去して、その結果得られた水溶液を凍結乾燥させて、最終生成物を得た。
製造例１：
実施例５、１，６−ヘキサンジイルビス［（オキシ−４，１−フェニレン）メチレン］ビス［バンコマイシン］の合成
0004159110.tif 000027
乾燥した１００mlの丸底フラスコに、バンコマイシン・ＨＣl（２５０mg、０．１６８mmol．）、および１，６−ビス（４’−ホルミルフェノキシ）−n−ヘキサン（１０１mg、０．３１０mmol．）を充填した。そのフラスコに無水ＤＭＦ（６ml）を加え、その結果得られた混合物をＮ2下に攪拌して、７０℃まで加熱した。３．５時間後、シアノホウ水素化ナトリウム（８０mg、１．３mmol．）を一度に加えて、その反応混合物を７０℃でさらに１時間保った。その反応混合物を冷却して、０℃で一晩保存した。
次いで、その反応混合物を減圧下に濃縮して、残留物を得、これを１：１ Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ（５ml）およびＨＯＡc（０．５ml）に再び溶解した。その結果得られた溶液を調製用ＨＰＬＣ（条件Ｂ）により精製した。分析用ＨＰＬＣ（条件Ａ）により測定した所望の画分を減圧下に約１．５mlまで濃縮して、脱塩した。凍結乾燥後、１，６−ヘキサンジイルビス［（オキシ−４，１−フェニレン）メチレン］ビス［バンコマイシン］（２４．３mg、０．００８mmol．、収率１０．０％）を白色の粉末として得た。
ＨＰＬＣ（条件Ａ）保持時間：１３．６分。
ＦＡＢＭＳは、３１９５で（Ｍ＋６Ｈ）のピークを示す。
製造例２：
実施例２５、１，９−ノナンジイルビス［（オキシ−４，１−フェニレン）メチレン］ビス［Ａ８２８４６Ｂ］の合成
0004159110.tif 000028
乾燥した１００mlの丸底フラスコに、Ａ８２８４６Ｂ・三酢酸塩（２７８mg、０．１５７mmol．）、および１，９−ビス（４’−ホルミルフェノキシ）−n−ノナン（１０３．７mg、０．２８２mmol．）を充填した。そのフラスコに無水ＤＭＦ（１５ml）および無水ＭeＯＨ（１５ml）を加え、その結果得られた混合物をＮ2下に攪拌して、７０℃まで加熱した。３．５時間後、シアノホウ水素化ナトリウム（６８mg、１．０８mmol．）を一度に加えて、その反応混合物を７０℃でさらに１時間保った。
次いで、その反応混合物を減圧下に濃縮して、残留物を得、これを１：１ Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ（５ml）およびＨＯＡc（０．５ml）に再び溶解した。その結果得られた溶液を調製用ＨＰＬＣ（条件Ｂ）により精製した。分析用ＨＰＬＣ（条件Ａ）により測定した所望の画分を減圧下に約１．５mlまで濃縮して、脱塩した。凍結乾燥後、１，９−ノナンジイルビス［（オキシ−４，１−フェニレン）メチレン］ビス［エピバンコマイシン］（２５．７mg、０．００７mmol．、収率９．３％）を白色の粉末として得た。
ＨＰＬＣ（条件Ａ）保持時間：１４．９分。
ＦＡＢＭＳは、３５２２で（Ｍ＋５Ｈ）のピークを示す。
製造例３：
実施例４７、Ｎ4−（４−（８−（p−ホルミルフェノキシ）−n−オクチルオキシ）ベンジル）Ａ８２８４６Ｂの合成
0004159110.tif 000029
乾燥した１００mlの丸底フラスコに、Ａ８２８４６Ｂ・三酢酸塩（２７８mg、０．１５７mmol．）、および１，８−ビス（４’−ホルミルフェノキシ）−n−オクタン（１００mg、０．１９mmol．）を充填した。そのフラスコに無水ＤＭＦ（１５ml）および無水ＭeＯＨ（１５ml）を加え、その結果得られた混合物をＮ2下に攪拌して、７０℃まで加熱した。３．５時間後、シアノホウ水素化ナトリウム（４８mg、０．７３９mmol．）を一度に加えて、その反応混合物を７０℃でさらに１時間保った。
次いで、その反応混合物を減圧下に濃縮して、残留物を得、これを１：１ Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ（５ml）およびＨＯＡc（０．５ml）に再び溶解した。その結果得られた溶液を調製用ＨＰＬＣ（条件Ｂ）により精製した。分析用ＨＰＬＣ（条件Ａ）により測定した所望の画分を減圧下に約１．５mlまで濃縮して、脱塩した。凍結乾燥後、Ｎ4−（４−（８−（p−ホルミルフェノキシ）−n−オクチルオキシ）ベンジル）Ａ８２８４６Ｂ（２６．３mg、０．０１３mmol．、収率８．６％）を白色の粉末として得た。
ＨＰＬＣ（条件Ａ）保持時間：１９．９分。
ＦＡＢＭＳは、１９３０で（Ｍ＋２Ｈ）のピークを示す。
製造例４：
実施例１３、１，８−オクタンジイルビス［（オキシ−４，１−フェニレン）メチレン］［バンコマイシン］［Ａ８２８４６Ｂ］の合成
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乾燥した丸底フラスコに、バンコマイシン・ＨＣl（７５mg、０．０５２mmol．）、およびＮ4−（４−（８−（p−ホルミルフェノキシ）−n−オクチルオキシ）ベンジル）Ａ８２８４６Ｂ（５０mg、０．０２６mmol．）を充填した。そのフラスコに無水ＤＭＦ（６ml）を加え、その結果得られた混合物をＮ2下に攪拌して、７０℃まで加熱した。５時間後、シアノホウ水素化ナトリウム（５９mg、０．９３mmol．）を一度に加えて、その反応混合物を７０℃でさらに１時間保った。その反応混合物を冷却して、０℃で一晩保存した。
次いで、その反応混合物を減圧下に濃縮して、残留物を得、これを１：１ Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ（５ml）およびＨＯＡc（０．５ml）に再び溶解した。その結果得られた溶液を調製用ＨＰＬＣ（条件Ｂ）により精製した。分析用ＨＰＬＣ（条件Ａ）により測定した所望の画分を減圧下に約１．５mlまで濃縮して、脱塩した。凍結乾燥後、１，８−オクタンジイルビス［（オキシ−４，１−フェニレン）メチレン］［バンコマイシン］［Ａ８２８４６Ｂ］（５．２mg、０．００２mmol．、収率７．６％）を白色の粉末として得た。
ＨＰＬＣ（条件Ａ）保持時間：１４．５分。
ＦＡＢＭＳは、３３６４で（Ｍ＋６Ｈ）のピークを示す。
製造例５および６：
実施例４７、Ｎ4−（４−（８−（p−ホルミルフェノキシ）−n−オクチルオキシ）ベンジル）Ａ８２８４６Ｂ、
および
実施例２１、１，８−オクタンジイルビス［（オキシ−４，１−フェニレン）メチレン］ビス［Ａ８２８４６Ｂ］の合成
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乾燥したフラスコに、Ａ８２８４６Ｂ・三酢酸塩（５．０ｇ、０．００３mol．）、および１，８−ビス（４’−ホルミルフェノキシ）−n−オクタン（１．９３ｇ、０．００６mol．）を充填した。そのフラスコに無水ＤＭＦ（３００ml）および無水ＭeＯＨ（３００ml）を加え、その結果得られた混合物をＮ2下に攪拌して、７０℃まで加熱した。３．７５時間後、シアノホウ水素化ナトリウム（０．７６ｇ、０．０１２mol．）を一度に加えて、その反応混合物を７０℃でさらに１時間保った。その反応物を冷却して、０℃で一晩保存した。
次いで、その反応混合物を減圧下に濃縮して、残留物を得、これを１：１ Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ（２００ml）およびＨＯＡc（５ml）に再び溶解した。その結果得られた溶液を調製用ＨＰＬＣ（条件Ｂ）により精製した。分析用ＨＰＬＣ（条件Ａ）により測定した所望の画分を減圧下に約１．５mlまで濃縮して、脱塩した。凍結乾燥後、Ｎ4−（４−（８−（p−ホルミルフェノキシ）−n−オクチルオキシ）ベンジル）Ａ８２８４６Ｂ（３８７．４mg、０．２mmol．、収率６．６％）を白色の粉末として得た。
ＨＰＬＣ（条件Ａ）保持時間：１９．９分。
ＦＡＢＭＳは、１９３２で（Ｍ＋３Ｈ）のピークを示す。
乾燥したフラスコに、Ｎ4−（４−（８−（p−ホルミルフェノキシ）−n−オクチルオキシ）ベンジル）Ａ８２８４６Ｂ（２０．０mg、０．０１mmol．）、およびＡ８２８４６Ｂ（３２．９mg、０．０２１mmol．）を充填した。そのフラスコに無水ＤＭＦ（３ml）および無水ＭeＯＨ（３ml）を加え、その結果得られた混合物をＮ2下に攪拌して、７０℃まで加熱した。２時間後、シアノホウ水素化ナトリウム（５．０mg、０．０７９mmol．）を一度に加えて、その反応混合物をさらに０．２５時間攪拌した。
次いで、その反応混合物を減圧下に濃縮して、残留物を得、これを１：１ Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ（５ml）に再び溶解した。その結果得られた溶液を調製用ＨＰＬＣ（条件Ｄ）により精製した。分析用ＨＰＬＣ（条件Ａ）により測定した所望の画分を減圧下に約１．５mlまで濃縮して、脱塩した。凍結乾燥後、１，８−オクタンジイルビス［（オキシ−４，１−フェニレン）メチレン］ビス［Ａ８２８４６Ｂ］（３．０mg、０．００１mmol．、収率８．６％）を白色の粉末として得た。
ＨＰＬＣ（条件Ａ）保持時間：１３．６分。
ＦＡＢＭＳは、３５０８で（Ｍ＋５Ｈ）のピークを示す。
製造例７および８：
実施例７０、１，３−フェニレンビス［（オキシ−１，３−n−プロピレンオキシ−４，１−フェニレン）メチレン］Ａ８２８４６Ｂ／Ａ８２８４６Ｂ，（３−ジメチルアミノプロピル）アミド、
および
実施例７１、１，３−フェニレンビス［（オキシ−１，３−n−プロピレンオキシ−４，１−フェニレン）メチレン］ビス［Ａ８２８４６Ｂ，（３−ジメチルアミノプロピル）アミド］の合成
乾燥した丸底フラスコに、１，３−フェニレンビス［（オキシ−１，３−n−プロピレンオキシ−４，１−フェニレン）メチレン］ビス［Ａ８２８４６Ｂ］（５０．０mg、０．０１４mmol．）、およびＤＭＳＯ １mlを充填した。ＰyＢＯＰ（１４．５mg、０．０２８mmol）および３−ジメチルアミノプロピルアミン（２．８mg、０．０２８mmol）を加えて、その反応物を窒素下に室温で１時間攪拌した。次いで、その反応混合物を減圧下に濃縮して、残留物を得、これを１：１ Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ（５ml）に再び溶解した。その結果得られた溶液を調製用ＨＰＬＣ（条件Ｂ）により精製した。分析用ＨＰＬＣ（条件Ａ）により測定した所望の画分を減圧下に約１．５ml下まで濃縮して、先の実施例でのように脱塩した。凍結乾燥後、１，３−フェニレンビス［（オキシ−１，３−n−プロピレンオキシ−４，１−フェニレン）メチレン］ビス［Ａ８２８４６Ｂ，（３−ジメチルアミノプロピル）アミド］（６．９mg、収率１３．１％）、および１，３−フェニレンビス［（オキシ−１，３−n−プロピレンオキシ−４，１−フェニレン）メチレン］Ａ８２８４６Ｂ／Ａ８２８４６Ｂ，（３−ジメチルアミノプロピル）アミド（６．６mg、収率１２．８％）を白色の粉末として得た。
１，３−フェニレンビス［（オキシ−１，３−n−プロピレンオキシ−４，１−フェニレン）メチレン］ビス［Ａ８２８４６Ｂ，（３−ジメチルアミノプロピル）−アミド］
ＨＰＬＣ（条件Ａ）保持時間：１３．２分。
ＦＡＢＭＳは、３７６１で（Ｍ＋９Ｈ）のピークを示す。
１，３−フェニレンビス［（オキシ−１，３−n−プロピレンオキシ−４，１−フェニレン）メチレン］Ａ８２８４６Ｂ／Ａ８２８４６Ｂ，（３−ジメチルアミノプロピル）アミド
ＨＰＬＣ（条件Ａ）保持時間：１３．７分。
ＦＡＢＭＳは、３６７４で（Ｍ＋６Ｈ）のピークを示す。
表１および２の全ての化合物の合成に関する詳細、さらにはまた、それらの化合物に関する同定特性を表３および４に示す。
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式ＩおよびIIの化合物は、細菌感染の処置に有用である。従って、別の態様において、本発明は、宿主動物、典型的には、温血動物において細菌感染を制御する方法であって、式ＩまたはIIの化合物の有効な抗菌量を宿主動物に投与することを含んでなる方法に関する。この態様では、本発明の化合物を使用して、様々な細菌、とりわけグラム陽性菌による感染を制御して処置することができる。好ましい態様では、その化合物を使用して、現存する抗菌物質に耐性である細菌による感染を制御して処置する。例えば、ある細菌は、メチシリンに耐性であるが、他の細菌は、バンコマイシンおよび／またはテイコプラニンに耐性である。本化合物は、そのような耐性菌種による感染を制御して処置する技術を提供する。
本発明のこの態様を行う際、その化合物は、経口経路、並びに静脈内および筋肉内といったような非経口経路を含め、いずれの従来技術によっても投与することができる。使用すべき化合物の量は重要ではなく、使用する個々の化合物、投与経路、感染の重篤度、投与間隔、および当業者に知られている他の要因によって変わるであろう。一般に、約０．５〜約１００mg／kgの用量が有効であろう；また多くの状況では、約０．５〜約５０mg／kgのより少ない用量が有効であろう。本発明の化合物は、単回用量で投与することができるが、抗菌療法の既知の方法では、本発明の化合物を、典型的には、数日または数週といったような、ある期間に繰り返し投与して、細菌感染の制御を確実なものとする。
そしてまた、既知の抗菌療法に従って、本発明の化合物は、典型的には、必要な用量の便利な送達のために製剤化される。従って、別の態様において、本発明は、医薬的に許容され得る担体と組み合わせて、式ＩまたはIIのいずれかの化合物を含んでなる医薬品製剤に関する。そのような担体は、経口経路および非経口経路の両方の送達に関して周知である。一般に、製剤は、本発明の化合物を約０．１〜約９０重量％、しばしば約１．０〜約３％の濃度で含んでなるであろう。
本化合物の抗菌効能を次の表５および６により説明する。標準的なブロスマイクロ希釈アッセイを使用して、最小阻害濃度（ＭＩＣ）を測定した。表６は、代表的なバンコマイシン耐性腸球菌およびバンコマイシン感受性腸球菌に対する例示化合物の活性の比較を示す（Ｅnterococcus faeciumおよびＥnterococcus faecalis、標準的なブロスマイクロ希釈アッセイにより測定した平均幾何学的ＭＩＣ（mcg／ml））。
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