(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルカノイルL-カルニチン（アルカノイル基は直鎖または分枝で、２−６の炭素原子を有する）または薬理学的に許容されるその塩を含み、さらに薬理学的に許容される賦形剤を含む、慢性炎症性腸疾患の治療ための直腸投与用医薬組成物。
【請求項２】
アルカノイルL-カルニチンが、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリルおよびイソバレリル L-カルニチンからなる群から選択される、請求項 1の組成物。
【請求項３】
アルカノイルL-カルニチンの薬理学的に許容される塩が、クロライド、ブロミド、オロチン酸塩、酸アスパラギン酸塩、酸クエン酸塩、酸リン酸塩、フマル酸塩、酸フマル酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酸マレイン酸塩、酸シュウ酸塩、酸硫酸塩、グルコースリン酸塩、酒石酸塩および酸酒石酸塩からなる群から選択される、請求項 1の組成物。
【請求項４】
アルカノイルL-カルニチン1-4 gが一日用量である請求項 1の組成物。
【請求項５】
浣腸剤の形態である請求項 １の組成物。
【請求項６】
アルカノイルL-カルニチンが 500 mlの生理的溶液中にある請求項５の組成物。
【請求項７】
起泡剤の形態である請求項1の組成物。
【請求項８】
アルカノイルL-カルニチンがプロピオニル L-カルニチンである請求項1の組成物。
【請求項９】
ヒドロコルチゾン、ベタメタゾンおよびプレドニゾンからなる群から選択されるコルチコステロイド、および、止瀉剤、抗生物質、麻酔剤、緩下剤および潤滑剤からなる群から選択される化合物をさらに含む請求項５の組成物。
【請求項１０】
400〜 600 mgのヒドロコルチゾンを含む請求項９の組成物。
【請求項１１】
20〜50 mgのプレドニゾンを含む請求項９の組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、慢性炎症腸疾患、特に潰瘍性大腸炎を治療するための医薬組成物の製造における低級アルカノイル Ｌ−カルニチンおよびその薬理学的に許容される塩の新規な医療上の使用に関する。
本発明はまた、上記アルカノイル Ｌ−カルニチンを含有し、直腸投与に適した形態、特に起泡剤または浣腸剤での医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
潰瘍性大腸炎は、結腸の炎症性、潰瘍性疾患で、病因は不明であるが、しばしば出血性下痢を特徴とする。
これは、通常、直腸−Ｓ状結腸部位に発生し、結腸全体に広がって行く。他方、発生の時から大腸の相当の部分を攻撃することもある。
【０００３】
潰瘍性大腸炎の合併症は非常に重篤である。潰瘍性大腸炎患者における腸癌の危険性が大きく増加することは実際に報告されている。腸癌の罹患は、潰瘍性大腸炎の全結腸への波及および１０年を越える病歴と共に増加する。
【０００４】
緩和から中程度および中程度から非常に重い程度の該疾患において、コルチコステロイドは選択薬剤である。例えば、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾンおよびプレドニゾンである。
【０００５】
緩和から中程度において、ヒドロコルチゾンを含有する生理的溶液は、できるだけ長く腸管に保持される浣腸剤として投与される。
【０００６】
中程度から重い程度においては、全身的なコルチコステロイド療法が必要であって、プレドニゾン１０−１５ｍｇ１日３回または１日４回に分割した経口投与を含む。それは一般に劇的な緩解をもたらし得る。
より重い程度においては、入院を要し、コルチコステロイド療法が非経口でなされる。
【０００７】
これら薬剤の全身的あるいは局所的投与のいずれにおいても、重い副作用があり、視床下部−下垂体−副腎軸に主に関係している。
これらの伝統的コルチコステロイドによる潰瘍性大腸炎の局所的治療による副作用は、例えば一時的あるいは長期的な副腎皮質の機能低下、体重減少、ざ瘡およびムーン・フェイスである。
【０００８】
よく知られたところであるが、特に中程度に重い疾患において、コルチコステロイド量は、治療１−２週間後に１０−２０ｍｇ／週に徐々に減少せしめ得るけれども、このような低量のコルチコステロイドでも重い副作用が生じるので、副作用の消失あるいは少なくとも顕著な低下が第一の治療目標である。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、慢性炎症腸疾患、特に潰瘍性大腸炎の治療のための医薬組成物を提供することであって、これは、コルチコステロイド薬剤により引き起こされる副作用を顕著に低下せしめながら、従来の治療効果を維持しつつ、コルチコステロイドの低用量を使用することを可能にする。
【００１０】
本発明の更なる目的は上記のタイプの組成物を提供することであって、それは、症状の完全な緩解を可能にし、起泡剤または浣腸剤の形態で経直腸投与することができ、最も重い症例においても、注射によるコルチコステロイド投与を回避することを可能とする。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
これらの目的は、本発明に従い、アルカノイル Ｌ−カルニチン（アルカノイル基は直鎖または分枝で、２−６の炭素原子を有する）およびその薬理学的に許容される塩を用いる手段により上記の組成物を製造することで達成される。好ましいアルカノイル Ｌ−カルニチンはアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリルおよびイソバレリル Ｌ−カルニチンである。プロピオニル Ｌ−カルニチン、ブチリル Ｌ−カルニチンおよびこれらの薬理学的に許容される塩が特に好ましい。
【００１２】
アルカノイル Ｌ−カルニチンの薬理学的に許容される塩とは、望ましくない毒性または副作用を起こさないアルカノイル Ｌ−カルニチンと酸とのいかなる塩をも意味する。これらの酸は薬理学者および薬学の専門家にはよく知られているところである。
【００１３】
これらの酸の非限定的な例としては、例えばクロライド、ブロマイド、オロテート、酸アスパルテート、酸シトレート、酸ホスフェート、フマレート、酸フマレート、ラクテート、マレエート、酸マレエート、酸オキサレート、酸スルフェート、グルコース  ホスフェート、タルトレートおよび酸タルトレートである。
【００１４】
本発明に従い、アルカノイル Ｌ−カルニチンおよびコルチコステロイドの低減量が経口で投与され得るが、アルカノイル Ｌ−カルニチンの好ましい投与経路は経直腸でである。特に、起泡剤および浣腸剤などの直腸投与形態が望ましく、アルカノイル Ｌ−カルニチンと炎症の潰瘍性疾患の腸管との長時間の接触を可能にする。
【００１５】
これらの起泡剤および浣腸剤の製造、適当な担体および賦形剤の選択は、薬学専門家によく知られたところである。
これらの経直腸で投与される組成物は、止瀉剤、抗生物質、麻酔剤、緩下剤および潤滑剤などの追加の活性成分を含有し得る。
【００１６】
【発明の実施の形態】
例えば、浣腸剤の組成物は、生理的溶液１ｌ当たりアルカノイル Ｌ−カルニチンを約３−１５ｇ、好ましくは６−１２ｇ、場合によりヒドロコルチゾン４００−６００ｍｇまたはプレドニゾン２０−５０ｍｇを含有する。
【００１７】
１日用量は、主治医の判断により患者の体重、年令および一般的症状により異なるが、アルカノイル Ｌ−カルニチンの１−４ｇ／日、望ましくは２−３ｇ／日またはその薬理学的に許容される塩のいずれかの化学量論的当量を投与することが一般的に推奨される。望ましい経直腸投与形態においては、生理的溶液５００ｍｌの浣腸剤はアルカノイル Ｌ−カルニチン５−１０ｇ、例えばプロピオニル Ｌ−カルニチン６ｇを含有し、１日２回投与される。
【００１８】
より高用量がアルカノイル Ｌ−カルニチンの実質的な非毒性からして完全に投与され得る。
【００１９】
本発明の化合物の活性を表わす臨床試験について、詳細を下記に述べる。
内視鏡および生検サンプルの組織検査で３人の男性が潰瘍性直腸結腸炎と診断された。ＢＭＩ（身体マス指数）は２５ｍｇ／ｍ2およびＤＣＡＩ（クローン病活性指数）は約１８０であった（Gastroenterology 70:439-444,1976;Vol.70,no.3）。生理的溶液５００ｍｌに溶かしたプロピオニル Ｌ−カルニチン６ｇを含有する浣腸剤と共にステロイド（プレドニゾン０.２０ｍｇ／ｋｇ／日）を１日２回投与する治療が２カ月間行われた。
【００２０】
僅か１週間後に臨床症状の改善がすでに認められ、日常の腸運動数の減少、便のかたさの改善、血液および粘液の消失の低下がみられた。
治療の後程にも、主観的症状および客観的臨床所見の改善が続き、ＣＤＡＩは２カ月後に約１２０に低下した。
【００２１】
この改善によって患者へのコルチコステロイド療法は、約０．０８ｍｇ／ｋｇ／日に下げることができた。
内視鏡検査では、潰瘍病変に顕著な改善が認められ、この器具との接触部位で再上皮形成および脆くない粘膜が見られた。
組織学的検査では炎症の顕著な低下を示した。
副作用は観察されず、患者の反応は最上であった。
【００２２】
得られた結果は、治療の終了時点で、プロピオニル Ｌ−カルニチンの使用が患者に投与されていたステロイド剤の用量を顕著に減少して（約４０％）、その副作用を実質的に低下せしめるに至ったことを示している。