(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
0004126921.tif 000016
［式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基を表し、Ｒ２は水素原子、アルキル基、アリール基又はアラルキル基を表す。］
で表されるN−アシル−β−フェニルアラニン誘導体を一般式（２）
0004126921.tif 000017
［式中、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基を表し、＊は不斉炭素であることを表す。］
又は一般式（３）
0004126921.tif 000018
［式中、Ｒ３、Ｒ４及び＊は前記と同じ意味を表す。］
で表される光学活性化合物と反応させて得られるジアステレオマー塩を光学分割し、得られた光学活性ジアステレオマー塩を分解処理することを特徴とする一般式（４）
0004126921.tif 000019
［式中、Ｒ１、Ｒ２及び＊は前記と同じ意味を表す。］
で表される光学活性Ｎ−アシル−β−フェニルアラニン誘導体の製造方法。
【請求項２】
一般式（５）
0004126921.tif 000020
［式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基を表す。］
で表されるβ−フェニルアラニン誘導体のアミノ基をアシル化し、一般式（１）
0004126921.tif 000021
［式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基を表し、Ｒ２は水素原子、アルキル基、アリール基又はアラルキル基を表す。］
で表されるＮ−アシル−β−フェニルアラニン誘導体とした後、該誘導体を一般式（２）
0004126921.tif 000022
［式中、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基を表し、＊は不斉炭素であることを表す。］
又は一般式（３）
0004126921.tif 000023
［式中、Ｒ３、Ｒ４及び＊は前記と同じ意味を表す。］
で表される光学活性化合物と反応させて得られるジアステレオマー塩を光学分割し、得られた光学活性ジアステレオマー塩を分解処理することを特徴とする一般式（４）
0004126921.tif 000024
［式中、Ｒ１、Ｒ２及び＊は前記と同じ意味を表す。］
で表される光学活性Ｎ−アシル−β−フェニルアラニン誘導体の製造方法。
【請求項３】
ジアステレオマー塩を晶析することにより光学分割を行うことを特徴とする請求項１または２記載の製造方法。
【請求項４】
請求項１乃至３記載の製造方法に従って一般式（４）で表される光学活性β−フェニルアラニン誘導体を得た後、該誘導体を脱アシル化反応に付すことを特徴とする一般式（６）
0004126921.tif 000025
［式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基を表し、Ｒ２は水素原子、アルキル基、アリール基又はアラルキル基を表し、＊は不斉炭素であることを表す。］
で表される光学活性β−フェニルアラニン誘導体の製造方法。
【請求項５】
一般式（７）
0004126921.tif 000026
［式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基を表し、Ｒ２は水素原子、アルキル基、アリール基又はアラルキル基を表し、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基を表し、＊は不斉炭素であることを表す。］
で表されるジアステレオマー塩。
【請求項６】
一般式（８）
0004126921.tif 000027
［式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基を表し、Ｒ２は水素原子、アルキル基、アリール基又はアラルキル基を表し、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基を表し、＊は不斉炭素であることを表す。］
で表されるジアステレオマー塩。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は光学活性Ｎ−アシル−β−フェニルアラニン誘導体の製造方法又は光学活性β−フェニルアラニン誘導体の製造方法に関し、更にはＮ−アシル−β−フェニルアラニン誘導体のジアステレオマー塩にも関する。
【０００２】
【従来の技術】
光学活性β−フェニルアラニン誘導体は、受容体拮抗剤や酵素阻害剤等の原料となることが知られており、抗血栓薬等の医薬品の中間体化合物として有用な化合物である。光学活性β−フェニルアラニン誘導体の製造方法としては、従来、ラセミ体のβ−フェニルアラニンを酵素的に分割する方法（例えばペニシリンアシラーゼを用いた方法として、J. Org. Chem., 1998, 63, 2351.参照）、不斉合成により製造する方法（例えば不斉アルドール反応を用いた方法として、J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 10520.）等が知られているが、効率的に光学純度の高い光学活性β−フェニルアラニンを得ることは困難である。一方、ラセミ体のβ−フェニルアラニン誘導体は合成的に比較的容易に得られるため（例えば、J. Am. Chem. Soc., 1929, 51, 841.等参照）、光学活性β−フェニルアラニン誘導体の製造方法として、ラセミ体を光学分割する方法の開発が望まれていた。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は医薬品等の中間体化合物として有用な、光学活性β−フェニルアラニン誘導体及びＮ−アシル−β−フェニルアラニン誘導体の工業的な製造方法を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は上記解決課題に鑑み鋭意検討した結果、β−フェニルアラニン誘導体のアミノ基がアシル化されたＮ−アシル−β−フェニルアラニン誘導体を、特定の光学活性化合物とジアステレオマー塩を形成させ、一方のジアステレオマー塩を選択的に分離し、分解処理することにより光学純度の高いＮ−アシル−β−フェニルアラニン誘導体を得られることを見いだし、更にこれを脱アシル化することで光学純度の高いβ−フェニルアラニン誘導体が得られることを見いだし、本発明を完成させた。すなわち、本発明は以下の内容を含むものである。
【０００５】
［１］  一般式（１）
0004126921.tif 000002
［式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基を表し、Ｒ２は水素原子、アルキル基、アリール基又はアラルキル基を表す。］
で表されるN−アシル−β−フェニルアラニン誘導体を一般式（２）
0004126921.tif 000003
［式中、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基を表し、＊は不斉炭素であることを表す。］
又は一般式（３）
0004126921.tif 000004
［式中、Ｒ３、Ｒ４及び＊は前記と同じ意味を表す。］
で表される光学活性化合物と反応させて得られるジアステレオマー塩を光学分割し、得られた光学活性ジアステレオマー塩を分解処理することを特徴とする一般式（４）
0004126921.tif 000005
［式中、Ｒ１、Ｒ２及び＊は前記と同じ意味を表す。］
で表される光学活性Ｎ−アシル−β−フェニルアラニン誘導体の製造方法。
【０００６】
［２］  一般式（５）
0004126921.tif 000006
［式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基を表す。］
で表されるβ−フェニルアラニン誘導体のアミノ基をアシル化し、一般式（１）
0004126921.tif 000007
［式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基を表し、Ｒ２は水素原子、アルキル基、アリール基又はアラルキル基を表す。］
で表されるＮ−アシル−β−フェニルアラニン誘導体とした後、該誘導体を一般式（２）
0004126921.tif 000008
［式中、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基を表し、＊は不斉炭素であることを表す。］
又は一般式（３）
0004126921.tif 000009
［式中、Ｒ３、Ｒ４及び＊は前記と同じ意味を表す。］
で表される光学活性化合物と反応させて得られるジアステレオマー塩を光学分割し、得られた光学活性ジアステレオマー塩を分解処理することを特徴とする一般式（４）
0004126921.tif 000010
［式中、Ｒ１、Ｒ２及び＊は前記と同じ意味を表す。］
で表される光学活性Ｎ−アシル−β−フェニルアラニン誘導体の製造方法。
【０００７】
［３］  ジアステレオマー塩を晶析することにより光学分割を行うことを特徴とする［１］または［２］記載の製造方法。
【０００８】
［４］  上記［１］乃至［３］記載の製造方法に従って一般式（４）で表される光学活性β−フェニルアラニン誘導体を得た後、該誘導体を脱アシル化反応に付すことを特徴とする一般式（６）
0004126921.tif 000011
［式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基を表し、Ｒ２は水素原子、アルキル基、アリール基又はアラルキル基を表し、＊は不斉炭素であることを表す。］
で表される光学活性β−フェニルアラニン誘導体の製造方法。
【０００９】
［５］  一般式（７）
0004126921.tif 000012
［式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基を表し、Ｒ２は水素原子、アルキル基、アリール基又はアラルキル基を表し、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基を表し、＊は不斉炭素であることを表す。］
で表されるジアステレオマー塩。
【００１０】
［６］  一般式（８）
0004126921.tif 000013
［式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基を表し、Ｒ２は水素原子、アルキル基、アリール基又はアラルキル基を表し、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基を表し、＊は不斉炭素であることを表す。］
で表されるジアステレオマー塩。
【００１１】
以下本発明について、詳細に説明する。
【００１２】
本発明における一般式（５）で表されるβ−フェニルアラニン誘導体（及びその光学活性体（６））において、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基を表す。ハロゲン原子としては塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。アルキル基としては例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等の炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる。アルコキシ基としてはメトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜６のアルコキシ基が挙げられる。これらアルキル基、アルコキシ基はハロゲン原子等の置換基を有していても良い。本発明の製造方法において出発物質として特に好ましく用いられるβ−フェニルアラニン誘導体はＲ１が水素原子であるβ−フェニルアラニン（すなわち３−アミノ−３−フェニルプロパン酸）である。
【００１３】
本発明における一般式（１）で表されるN−アシル−β−フェニルアラニン誘導体（及びその光学活性体（４））においてＲ２は水素原子、アルキル基、アリール基又はアラルキル基を表す。Ｒ１については前述した通りである。Ｒ２においてアルキル基としてはメチル基、エチル基、プロピル基等の炭素数１〜６のアルキル基が挙げられ、アリール基としてはフェニル基、ナフチル基等の炭素数６〜１０のアリール基が挙げられ、アラルキル基としてはベンジル基等の炭素数７〜１１のアラルキル基が挙げられる。これらの基はハロゲン原子等の置換基を有していてもよい。本発明における出発物質として好ましく用いられるＮ−アシル−β−フェニルアラニン誘導体はＲ１が水素原子であり、Ｒ２がメチル基であるＮ−アセチル−β−フェニルアラニン（すなわち３−アセチルアミノ−３−フェニルプロパン酸）、Ｒ１及びＲ２が水素原子であるＮ−ホルミル−β−フェニルアラニン（すなわち３−ホルミルアミノ−３−フェニルプロパン酸）であり、特に好ましく用いられるのはＮ−アセチル−β−フェニルアラニンである。
【００１４】
本発明における一般式（２）又は（３）で表される光学活性化合物において、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基を表す。ハロゲン原子としては塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。アルキル基としては例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等の炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる。アルコキシ基としてはメトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜６のアルコキシ基が挙げられる。これらアルキル基、アルコキシ基はハロゲン原子等の置換基を有していても良い。
【００１５】
本発明において特に好ましく用いられる光学活性化合物（２）及び（３）は、Ｒ３及びＲ４が共に水素原子である２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール及び２−（４−メチルフェニル）−１−フェニルエチルアミンである。特に、Ｎ−ホルミル−β−フェニルアラニンには２−（４−メチルフェニル）−１−フェニルエチルアミンが好ましく用いられ、Ｎ−アセチル−β−フェニルアラニンには２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールが好ましく用いられる。また光学活性化合物（２）又は（３）の立体配置は求める光学活性Ｎ−アシル−β−フェニルアラニン誘導体あるいはβ−フェニルアラニン誘導体の立体配置によって適宜選択すればよく、例えば（＋）−３−アセチルアミノ−３−フェニルプロパン酸は（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールを用いて得ることができ、（−）−３−アセチルアミノ−３−フェニルプロパン酸は（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールを用いることにより得ることができる。また例えば、（＋）−３−ホルミルアミノ−３−フェニルプロパン酸は（Ｓ）−（＋）−２−（４−メチルフェニル）−１−フェニルエチルアミンを用いて得ることができ、（−）−３−ホルミルアミノ−３−フェニルプロパン酸は（Ｒ）−（−）−２−（４−メチルフェニル）−１−フェニルエチルアミンを用いて得ることができる。
【００１６】
なお、本発明においてフェニル基上の置換基であるＲ１、Ｒ３、Ｒ４は、各フェニル基に複数存在していてもよい。またその場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
また、本発明における出発物質として用いられるN−アシル−β−フェニルアラニン誘導体（１）や光学活性化合物（２）及び（３）などは、本発明の効果が達成される限度において塩の形態のものを用いてもよい。また、目的物質である光学活性Ｎ−アシル−β−フェニルアラニン誘導体（４）や光学活性β−フェニルアラニン誘導体（６）は、ジアステレオマー塩を分解処理後、所望により適当な別の塩の形態にして取得してもよい。すなわち、これらの態様も本発明の特許請求の請求の範囲に含まれる。
【００１７】
一般式（５）で表されるβ−フェニルアラニン誘導体をアシル化する方法としては特に限定されず、当業者に公知の方法を用いることができる。例えば、一般式（９）
Ｒ２−ＣＯＯＨ      （９）
で表されるカルボン酸誘導体をアシル化剤として用いβ−フェニルアラニン誘導体と反応させることにより得ることができる。式中、Ｒ２は前記に説明したのと同様である。
【００１８】
Ｎ−アシル−β−フェニルアラニン誘導体を一般式（２）又は（３）で表される光学活性化合物と反応させジアステレオマー塩を形成させるには、適当な溶媒中にこれらを溶解させて反応させればよい。また、Ｎ−アシル−β−フェニルアラニン誘導体（１）は必ずしもラセミ体である必要はなく、いずれかの光学活性体の含量が他方の光学活性体よりも大きい割合で含まれるものも、一方の光学活性体を得る目的で本発明の方法を適用することができる。
【００１９】
光学活性化合物（２）又は（３）の使用量は通常、β−フェニルアラニン誘導体（１）１モルに対し、０．２〜３モル、好ましくは０．５〜１．５モルの範囲である。
【００２０】
用いる溶媒は、Ｎ−アシル−β−フェニルアラニン誘導体（１）、及び光学活性化合物（２）もしくは（３）を溶解させることができれば特に限定されない。好ましい溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル等が挙げられるが、特にメタノールが好ましい。溶媒の使用量は特に限定されないが、通常β−フェニルアラニン誘導体（１）に対して１〜５０重量倍の範囲である。
【００２１】
次に形成された２種類のジアステレオマー塩を光学分割により一方のジアステレオマー塩を選択的に分離する。光学分割は、適当な溶媒中で晶析を行うことにより実施することができる。晶析を行う際の好ましい溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル等等が挙げられるが、特にエタノールが好ましい。溶媒の使用量は特に限定されないが、通常Ｎ−アシル−β−フェニルアラニン誘導体（１）に対して１〜５０重量倍の範囲である。塩を形成させる際の溶媒と同じ溶媒を晶析に用い、塩形成と晶析を連続して行ってもよい。また塩を形成させた後、溶媒を留去し、別の溶媒を用いて晶析を行ってもよい。なお得られたジアスレオマー塩の結晶は、適当な溶媒に溶解して再度晶析するなどしてさらに精製することもできる。
【００２２】
得られたジアステレオマー塩の結晶は、酸または塩基での分解処理、あるいはイオン交換樹脂による分解処理等、公知の方法で分解処理することにより、光学活性N−アシル−β−フェニルアラニン誘導体（４）を得ることができる。
例えば、塩基により分解処理する場合、ジアステレオマー塩を塩基性水溶液に溶解し、塩基性水槽を有機溶媒で抽出した後、水層に酸を加えて酸性とすればよい。得られた酸性水槽を有機溶媒で抽出した後に該有機溶媒を減圧留去することで光学活性Ｎ−アシル−β−フェニルアラニン誘導体（４）を得ることができる。ここで用いる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等を挙げることができる。水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが特に好ましく用いられる。酸としては、塩酸、硫酸等が好ましく用いられる。抽出に用いる有機溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、ジクロロエタン等の溶媒を挙げることができる。塩基または酸の使用量は、分解工程に付すジアステレオマー塩１モルに対し通常１〜２００モルの範囲であり、有機溶媒の使用量は分解工程に付すジアステレオマー塩に対し通常、重量比で１〜２００倍の範囲である。
【００２３】
あるいは、このようにして得られた光学活性Ｎ−アシル−β−フェニルアラニン誘導体は必要によりエタノール等の適当な溶媒を用いて再結晶によりさらに精製することもできる。
【００２４】
なお、分解処理後の母液等より、光学活性化合物（２）又は（３）を回収して再利用することも可能である。
【００２５】
ジアステレオマー塩を形成させ、一方のジアステレオマー塩を結晶として分離する工程で生じた母液（濾液）には、対掌体であるもう一方のジアステレオマー塩が含まれているため、溶媒を減圧留挙し、得られた残さを上記と同様の分解工程に付すことにより、上記で得られた光学活性Ｎ−アシル−β−フェニルアラニン誘導体の対掌体を得ることもできる。得られた対掌体は光学純度を上げるため、エタノール等の適当な溶媒を用いて再結晶により精製するのが好ましい。
【００２６】
得られた光学活性Ｎ−アシル−β−フェニルアラニン誘導体（４）は、酸による脱アシル化等、当業者に公知の脱アシル化反応に付すことにより、光学活性β−フェニルアラニン誘導体（６）とすることができる。
【００２７】
【実施例】
以下に実施例を用いて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお得られた物質の光学純度の測定は、光学活性カラムを用いる高速液体クロマトグラフィーによって行った。
【００２８】
＜実施例１＞
撹拌装置および塩化カルシウム管を備えた３０ｍｌ二口ナスフラスコに（±）−３−アミノ−３−フェニルプロパン酸を２．３７８ｇ（１４．４ｍｍｏｌ）、酢酸を２．０ｍｌ、無水酢酸ナトリウムを２３６ｍｇ（２．８８ｍｍｏｌ）加え、氷浴を用いて１０℃以下に冷却した。その溶液に、１０℃以下に冷却した無水酢酸４ｍｌ（４２．８ｍｍｏｌ）を滴下した後、そのままの温度で４０分間撹拌し、続いて室温で８０分間撹拌した。反応終了後、反応溶液を蒸留水で洗浄した後、酢酸エチルを用いて抽出した。続いて抽出溶液を無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させた後、溶媒を減圧留去した。残さを９９％エタノールで再結晶し、（±）−３−アセチルアミノ−３−フェニルプロパン酸の２．４０ｇ（１１．６ｍｍｏｌ）を収率８０．５％で得た（融点１６１〜１６２℃）。
【００２９】
＜実施例２＞
（±）−３−アセチルアミノ−３−フェニルプロパン酸６２２ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）と（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−エリスロ−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノール６４０ｍｇ（３．０３ｍｍｏｌ）をそれぞれエタノールに溶解しジアステレオマー塩を形成させた。溶媒を減圧留去し、残さをアリーン冷却管を取り付けた３０ｍｌ三角フラスコに入れ、９９％エタノール７．０ｍｌを加えて加熱環流させ、完全に溶解させた。溶液を一晩静置した後、析出した結晶を吸引濾過し、デシケーター中で一晩乾燥させることにより、（＋）−３−アセチルアミノ−３−フェニルプロパン酸と（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−エリスロ−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールのジアステレオマー塩の粗結晶を６２１ｍｇ（１．４８ｍｍｏｌ）で得た。得られた粗結晶を９９％エタノールで再結晶させ該ジアステレオマー塩結晶を４３５ｍｇ（１．０３ｍｍｏｌ）、収率６８．７％で得た（融点１６３〜１６４℃、［α］Ｄ＝−３０．３°（ｃ１．０、メタノール））。
0004126921.tif 000014
【００３０】
＜実施例３＞
実施例２で得られたジアステレオマー塩を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を用いて複分解した後、エーテルで塩基性の有機物を抽出した。一方、水層に１Ｍ塩酸を加えてコンゴーレッド酸性とした後、有機物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。酢酸エチルを減圧留去し、（＋）−３−アセチルアミノ−３−フェニルプロパン酸を１７４ｍｇ（０．８４０ｍｍｏｌ）、収率５６．０％で得た（融点１９０〜１９１℃、［α］Ｄ＝＋８４．９°（ｃ０．６、メタノール）、光学純度＞９９．９％ｅ．ｅ．）。
【００３１】
＜実施例４＞
実施例１で得られた濾液を合わせて減圧濃縮し（−）−３−アセチルアミノ−３−フェニルプロパン酸と（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−エリスロ−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールのジアステレオマー塩を含む残さを８３４ｍｇで得た。これを実施例３と同様の操作で複分解することにより、粗（−）−３−アセチルアミノ−３−フェニルプロパン酸を３２６ｍｇ（光学純度５９．５％）で得た。これを９９％エタノールで再結晶することにより、（−）−３−アセチルアミノ−３−フェニルプロパン酸を１５１ｍｇ（０．７２９ｍｍｏｌ）、収率４８．６％で得た（融点１９１〜１９２℃、［α］Ｄ＝−８４．５°（ｃ０．１、メタノール）、光学純度＞９９．９％ｅ．ｅ．）。
【００３２】
＜実施例５＞
撹拌装置を備えた３０ｍｌ二口フラスコに実施例３と同様の方法で得た（＋）−３−アセチルアミノ−３−フェニルプロパン酸を２０７ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）、２Ｍ塩酸を２．０ｍｌ加え、３時間加熱環流した。３時間経過後、反応溶液に濃塩酸をパスツールで１滴加え、さらに２時間加熱環流した。反応終了後、反応溶液を減圧留去して得られた残さをメタノール／ジイソプロピル混合溶媒を用いて洗浄した後、２−プロパノール／９９％エタノール混合溶媒を用いて再結晶し、（＋）−３−アミノ−３−フェニルプロパン酸の塩酸塩７９ｍｇ（０．３９２ｍｍｏｌ）、収率３９．２％で得た（融点１９５〜１９６℃、［α］Ｄ＝−３．０３°（ｃ１．０、メタノール）。
【００３３】
＜実施例６＞
氷浴中、無水酢酸２．０ｍｌ（２１．４ｍｍｏｌ）にギ酸１．０ｍｌ（２６．６ｍｍｏｌ）を滴下した。その後氷浴を外し、この溶液を５０℃で１５分間攪拌した。１５分間静置後、得られたギ酸と酢酸の無水物の溶液を再び氷浴で冷却し、あらかじめ１０℃以下に冷却しておいた（±）−３−アミノ−３−フェニルプロパン酸５８６ｍｇ（３．５５ｍｍｏｌ）をギ酸０．５ｍｌに溶解した溶液中に滴下した。そのまま４０分間攪拌し、溶液が室温になってから更に８０分攪拌した。反応溶液を減圧濃縮して得られた残さを水で再結晶し、（±）−３−ホルミルアミノ−３−フェニルプロパン酸６２４ｍｇ（３．２３ｍｍｏｌ）、収率９１．０％で得た（融点１２７〜１２８℃）。
【００３４】
＜実施例７＞
（±）−３−ホルミルアミノ−３−フェニルプロパン酸５７９ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−（−）−２−（４−メチルフェニル）−１−フェニルエチルアミン６３４ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）をそれぞれメタノールに溶解しジアステレオマー塩を形成させた。溶媒を減圧留去し、残さをアリーン冷却管を取り付けた１０ｍｌ三角フラスコに入れ、９９％エタノール１．８ｍｌを加えて加熱環流させ、完全に溶解させた。溶液を一晩静置した後、析出した結晶を吸引濾過し、デシケーター中で一晩乾燥させることにより、（−）−３−ホルミルアミノ−３−フェニルプロパン酸と（Ｒ）−（−）−２−（４−メチルフェニル）−１−フェニルエチルアミンのジアステレオマー塩の粗結晶を６１７ｍｇ（１．５３ｍｍｏｌ）で得た。得られた粗結晶を９９％エタノールで３回再結晶し、該ジアステレオマー塩結晶を２３０ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）、収率３７．９％で得た（融点１６０〜１６１℃、［α］Ｄ＝−１０５°（ｃ１．０、メタノール））。
0004126921.tif 000015
【００３５】
＜実施例８＞
実施例７で得られたジアステレオマー塩を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を用いて複分解した後、エーテルで塩基性の有機物を抽出した。一方、水層に１Ｍ塩酸を加えてコンゴーレッド酸性とした後、有機物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。酢酸エチルを減圧留去し、（−）−３−ホルミルアミノ−３−フェニルプロパン酸を９２ｍｇ（０．４７６ｍｍｏｌ）、収率３１．７％で得た（融点１３５〜１３６℃、［α］Ｄ＝−１１１°（ｃ０．５、メタノール）、光学純度＞９９．９％ｅ．ｅ．）。
【００３６】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、光学活性β−フェニルアラニン誘導体及び光学活性Ｎ−アシル−β−フェニルアラニン誘導体を効率的に得ることができ、工業的に優れた製造方法が提供される。