(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルコールの存在下、一般式（１）
【化１】
0004126944.tif 000005
（式中、Ｒ１は、炭素数１〜４のアルキル基を示す。）
で示される3-アルコキシアクリロニトリルにニトロシルハライドを反応させた後、次いで、酸の存在下、一般式（２）
【化２】
0004126944.tif 000006
（式中、Ｒ２は、水素原子、置換基を有していても良いアルキル基又はアリール基を示す。）
で示されるヒドラジン化合物を反応させることを特徴とする、一般式（３）
【化３】
0004126944.tif 000007
（式中、Ｒ２は、前記と同義である。）
で示される5-アミノ-4-ニトロソピラゾール化合物の製法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬・農薬等の合成中間体として有用な5-アミノ-4-ニトロソピラゾール化合物の製法に関する。5-アミノ-4-ニトロソピラゾール化合物は、毛髪染料や、抗腫瘍剤の成分である4,5-ジアミノピラゾール誘導体の合成原料として利用出来る（例えば、特開昭60-56981号公報、特開昭62-273979号公報、特表平7-502542号公報）。
【０００２】
【従来の技術】
従来、5-アミノ-4-ニトロソピラゾール化合物の製法としては、特開昭62-273979号公報等に、塩化水素の存在下、5-アミノ-1-(2-ヒドロキシエチル)-ピラゾールに亜硝酸イソアミルを反応させて、5-アミノ-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-ニトロソピラゾール塩酸塩を得る方法が開示されている。しかしながら、この方法では、反応操作が繁雑である上に、目的物の収率が低いという問題があった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、即ち、上記問題点を解決し、簡便な方法によって、入手が容易な原料より、高収率で目的とする5-アミノ-4-ニトロソピラゾール化合物を製造する、工業的に好適な5-アミノ-4-ニトロソピラゾール化合物の製法を提供するものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明の課題は、アルコールの存在下、一般式（１）
【０００５】
【化４】
0004126944.tif 000002
【０００６】
（式中、Ｒ１は、炭素数１〜４のアルキル基を示す。）
で示される3-アルコキシアクリロニトリルにニトロシルハライドを反応させた後、次いで、酸の存在下、一般式（２）
【０００７】
【化５】
0004126944.tif 000003
【０００８】
（式中、Ｒ２は、水素原子、置換基を有していても良いアルキル基又はアリール基を示す。）
で示されるヒドラジン化合物を反応させることを特徴とする、一般式（３）
【０００９】
【化６】
0004126944.tif 000004
【００１０】
（式中、Ｒ２は、前記と同義である。）
で示される5-アミノ-4-ニトロソピラゾール化合物の製法によって解決される。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明の反応において使用する3-アルコキシアクリロニトリルは、前記の一般式（１）で示される。その一般式（１）において、Ｒ１は、炭素数１〜４のアルキル基を示し、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基である。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００１２】
本発明の反応において使用されるニトロシルハライドとしては、例えば、ニトロシルフルオライド、ニトロシルクロライド、ニトロシルブロマイド、ニトロシルヨーダイドが挙げられるが、好ましくはニトロシルクロライドが使用される。
【００１３】
前記ニトロシルハライドは、市販品をそのまま使用しても良いが、例えば、▲１▼アルキルナイトライトとハロゲン化水素との反応させる方法（ニトロシルハライドとアルキルアルコールが生成）、又は、▲２▼亜硝酸アルカリ金属塩とハロゲン化水素を反応させる方法（ニトロシルハライドとアルカリ金属ハロゲン化塩が生成）等の方法によって、ニトロシルハライドを発生させて使用しても良い。
【００１４】
なお、ニトロシルハライドの反応系内への供給方法としては、市販品又は前記▲１▼や▲２▼等の方法により別途発生させたニトロシルハライドを反応系内に供給しても良いが、直接反応系内で前記▲１▼や▲２▼等の反応を行いニトロシルハライドを発生してそれを使用しても構わない（その際には、反応系内にアルキルアルコール（▲１▼の場合）又はアルカリ金属ハロゲン化塩（▲２▼の場合）が混入する。）。また、ニトロシルハライドは、反応に不活性なガスで希釈して供給しても良い。
【００１５】
前記ニトロシルハライドの使用量は、3-アルコキシアクリロニトリル1molに対して、好ましくは0.5〜10mol、更に好ましくは0.8〜5molである。
【００１６】
本発明の反応において使用するアルコールとしては、炭素数１〜８のアルキル基（各種異性体を含む）を有するアルコールであり、例えば、メタノール、エタノール、n-プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、n-ブチルアルコール、t-ブチルアルコール、ペンチルアルコール、ヘキシルアルコール、ヘプチルアルコール、オクチルアルコールが挙げられるが、好ましくはメタノール、エタノール、n-プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、n-ブチルアルコール、t-ブチルアルコール、更に好ましくはメタノールが使用される。
【００１７】
前記アルコールの使用量は、3-アルコキシアクリロニトリル1molに対して、好ましくは0.5〜100mol、更に好ましくは0.8〜50molである。なお、アルコール溶媒は反応開始時に反応系内に直接添加しても良いが、前述に記載のように、ニトロシルハライドを系内で発生させる際に同時に生成するアルコールを利用しても良い。
【００１８】
本発明の反応で使用するヒドラジン化合物は、前記の一般式（２）で示される。その一般式（２）において、Ｒ２は、水素原子、置換基を有していても良いアルキル基又はアリール基を示す。前記のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基等が挙げられ、前記のアリール基としては、例えば、フェニル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジル基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。又、前記の置換基としては、例えば、ヒドロキシル基；メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等のアルキル基（これらの基は、各種異性体を含む。）；メトキシル基、エトキシル基、プロポキシル基、ブトキシル基等のアルコキシル基（これらの基は、各種異性体を含む。）；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；フェニル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジル基等のアリール基；ニトロ基が挙げられる。なお、置換基の位置や数は特に限定されない。
【００１９】
前記ヒドラジン化合物の使用量は、3-アルコキシアクリロニトリル1molに対して、好ましくは0.5〜2.0mol、更に好ましくは0.7〜1.5molである。
【００２０】
本発明の反応において使用する酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等の鉱酸類；酢酸、プロピオン酸等の有機カルボン酸類；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機スルホン酸類；塩化アルミニウム、塩化亜鉛、四塩化チタン、三フッ化ホウ素等のルイス酸類が挙げられるが、好ましくは鉱酸類、更に好ましくは塩酸、硫酸が使用される。なお、これらの酸は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００２１】
前記酸の使用量は、3-アルコキシアクリロニトリル1molに対して、好ましくは0.1〜20mol、更に好ましくは0.8〜5molである。
【００２２】
本発明の反応は、溶媒の存在下又は非存在下で行われ、溶媒を使用する場合には、反応を阻害しないものならば特に限定されず、例えば、水；メタノール、エタノール、n-プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、n-ブチルアルコール、t-ブチルアルコール等のアルコール類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；N,N-ジメチルホルムアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸類；酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸エチル等のエステル類が挙げられるが、好ましくはアルコール類、更に好ましくはメタノール、エタノールが使用される。なお、これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００２３】
前記溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、3-アルコキシアクリロニトリル1gに対して、好ましくは0〜100g、更に好ましくは0〜50gである。
【００２４】
本発明の反応は、例えば、3-アルコキシアクリロニトリル及びアルコールを混合し、ニトロシルハライドを供給して、好ましくは-70〜70℃、更に好ましくは-30〜40℃で攪拌しながら反応させ、次いで、酸、ヒドラジン化合物及び溶媒を添加し、好ましくは-20〜150℃、更に好ましくは0〜90℃で攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。その際の反応圧力は、特に制限されない。
【００２５】
本発明の反応によって5-アミノ-4-ニトロソピラゾール化合物の酸塩が得られるが、これは塩基（例えば、アンモニア水）で中和することによって遊離の5-アミノ-4-ニトロソピラゾール化合物として取得することが出来る。なお、5-アミノ-4-ニトロソピラゾール化合物は、濾過、抽出、濃縮、再結晶、晶析、カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって単離・精製される。
【００２６】
【実施例】
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００２７】
実施例１（5-アミノ-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-ニトロソピラゾールの合成）
攪拌装置、温度計、還流冷却器及びガス導入管を備えた内容積500mlのフラスコに、97.7質量％の3-メトキシアクリロニトリル42.5g(0.50mol)及びメタノール165mlを加え、攪拌しながら15℃まで冷却した。次いで、反応液を15〜25℃に維持し、別容器にて41質量％亜硝酸ナトリウム水溶液171.1g(1.0mol)と36質量％塩酸304.2g(3.0mol)とを反応させて発生させたニトロシルクロライドを1.5時間かけて反応液に供給した後、15〜20℃で攪拌しながら1時間反応させた。
次いで、反応液に窒素を吹き込んでニトロシルクロライドを除去した後、反応液を50℃に保ちながら、80.5質量％2-ヒドロキシエチルヒドラジン42.3g(0.5mol)と36質量％塩酸60.8g(0.60mol)との混合液をゆるやかに加え、攪拌しながら50℃で3時間反応させた。反応終了後、反応液に水120mlを加えて液温を10℃にした後、28質量％アンモニア水70ml(1.12mol)をゆるやかに加えて中和すると結晶が析出した。更に、反応液を5℃まで冷却して30分間攪拌して結晶を濾過し、冷水30ml、冷却したメタノール30mlの順で洗浄した後に減圧下で乾燥させ、赤橙色結晶として純度94.8質量％（高速液体クロマトグラフィーによる絶対検量線法）の5-アミノ-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-ニトロソピラゾール57.5gを得た(単離収率：69.8％)。
なお、5-アミノ-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-ニトロソピラゾールの物性値は以下の通りであった。
【００２８】
1H-NMR(DMSO-d6,δ(ppm))；3.66〜4.03(4H,m)、4.70〜5.15(1H,br)、7.05(0.2H,s)、7.70〜8.37(2H,br)、8.54(0.8H,s)
【００２９】
実施例２（5-アミノ-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-ニトロソピラゾールの合成）
攪拌装置、温度計、ガス導入管及びドライアイスコンデンサー（デュワー冷却器にエタノールとドライアイスを入れたもの）を備えた内容積100mlのフラスコに、97.0質量％の3-メトキシアクリロニトリル10.28g(0.12mol)及びメタノール30mlを加え、攪拌しながら5℃まで冷却した。次いで、反応液を5〜20℃に維持し、別容器にて41質量％亜硝酸ナトリウム水溶液34.0g(0.20mol)と36質量％塩酸60.8g(0.60mol)とを反応させて発生させたニトロシルクロライドを40分間かけて反応槽に供給した後、5〜20℃で攪拌しながら2時間反応させた。
次いで、反応槽内を窒素で置換した後、減圧下でメタノール7ml及びニトロシルハライドを除去し、反応液に、メタノール13ml、95質量％2-ヒドロキシエチルヒドラジン9.61g(0.12mol)、36質量％塩酸14.6g(0.14mol)の順でゆるやかに加え、攪拌しながら50℃で3時間反応させた。反応終了後、反応液に水30mlを加えて液温を10℃にした後、28質量％アンモニア水15ml(0.25mol)をゆるやかに加えて中和すると結晶が析出した。更に、反応液を5℃まで冷却して30分間攪拌して結晶を濾過し、冷水8ml、冷却したメタノール8mlの順で洗浄した後に減圧下で乾燥させ、赤橙色結晶として純度97.6質量％（高速液体クロマトグラフィーによる絶対検量線法）5-アミノ-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-ニトロソピラゾール13.46gを得た(単離収率：70.1％)。
【００３０】
実施例３（5-アミノ-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-ニトロソピラゾールの合成）
攪拌装置、温度計、還流冷却器及びガス導入管を備えた内容積500mlのフラスコに、97.0質量％の3-メトキシアクリロニトリル50.0g(0.59mol)及びメタノール177mlを加え、攪拌しながら15℃まで冷却した。次いで、反応液を15〜25℃に維持し、別容器にて41質量％亜硝酸ナトリウム水溶液203.4g(1.18mol)と36質量％塩酸359.0g(3.54mol)とを反応させて発生させたニトロシルクロライドを1.5時間かけて反応液に供給した後、15〜20℃で攪拌しながら1時間反応させた。
次いで、反応液に窒素を吹き込んでニトロシルクロライドを除去した後、メタノール18mlを加えて10℃まで冷却した。反応液に、80.0質量％2-ヒドロキシエチルヒドラジン56.1g(0.59mol)をゆるやかに加えた後、反応液を50℃に保ちながら36質量％塩酸71.8g(0.60mol)をゆるやかに加え、攪拌しながら同温度で3時間反応させた。反応終了後、反応液に水150mlを加えて液温を10℃にした後、28質量％アンモニア水87ml(1.43mol)をゆるやかに加えて中和すると結晶が析出した。更に、反応液を40℃に加熱して20分間攪拌後、5℃まで冷却して30分間攪拌して結晶を濾過し、冷水70mlで洗浄した後に減圧下で乾燥させ、赤橙色結晶として純度98.6質量％（高速液体クロマトグラフィーによる絶対検量線法）5-アミノ-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-ニトロソピラゾール63.0gを得た(単離収率：67.4％)。
【００３１】
【発明の効果】
本発明により、簡便な方法によって、入手が容易な原料より、高収率で目的とする5-アミノ-4-ニトロソピラゾール化合物の製法を提供することが出来る。