(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
0004112015.tif 000018
｛式中：
Ｘはハロゲンであり；
ｈは１または２であり；
Ｙは水素またはメトキシであり；
Ｚ1およびＺ2はメチルであり；
Ｗ1およびＷ2は炭素であり；かつ
Ａは薬学上許容されるアニオンである｝
で示される化合物。
【請求項２】
（Ｚ）−２−クロロ−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド、
２，２−ジフルオロ−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−ブタンジオエートジクロリド、
（Ｚ）−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−フルオロ−２−ブテンジオエートジクロリド、および
２，２−ジフルオロ−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−６，７，８−トリメトキシ−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝ブタンジオエートジクロリド
からなる群から選択される化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の化合物を含んでなる医薬組成物。
【請求項４】
１種以上の薬学上許容される担体を更に含んでなる、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
神経筋遮断または神経筋麻痺の誘導に用いられる、請求項３または４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
神経筋遮断剤として用いられる、請求項３または４に記載の医薬組成物。
【請求項７】
式（II）
0004112015.tif 000019
｛式中：
Ｔはヒドロキシルまたはハロゲン化物であり；
Ｘはハロゲンであり；
Ｙは水素またはメトキシであり；
Ｚはメチルであり；
Ｗは炭素であり；
ｎは１であり；
ｈは１または２であり；かつ
Ａは薬学上許容されるアニオンである｝
で示される化合物。
【請求項８】
式（Ib）
0004112015.tif 000020
｛式中：
ｈは１であり；かつ
Ｘ、Ｙ、Ｚ1、Ｚ2、Ｗ1、Ｗ2およびＡは請求項１の定義に同じ｝
で示される化合物の製造方法であって、式（Ia）
0004112015.tif 000021
｛式中：
ｈは２であり；かつ
Ｘ、Ｙ、Ｚ1、Ｚ2、Ｗ1、Ｗ2およびＡは請求項１の定義に同じ｝
で示される化合物を極性非プロトン性溶媒中で塩基と反応させることを含んでなる方法。
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、請求項７で定義した式（II）の化合物を、式（III）
0004112015.tif 000022
｛式中：
Ｙは水素またはメトキシであり；
Ｚはメチルであり；
Ｗは炭素であり；
ｎは０であり；かつ
Ａは薬学上許容されるアニオンである｝
で示される化合物と反応させることを含んでなる方法。
【発明の詳細な説明】
本発明は新規化合物、かかる化合物の製造方法、それらを含有する医薬組成物、および超短時間作用性（即効性）の神経筋遮断薬としてのそれらの使用に関する。
麻酔法では、外科手術中や気管挿管中に、神経筋遮断薬を使用して骨格筋を弛緩させる。一般に神経筋遮断薬は、その作用メカニズム（脱分極または非脱分極）とその作用持続時間（超短時間、短時間、中時間、および長時間）によって分類される。Bedford, R.,“From the FDA”, Anesthesiology, 82（1）, 33a, 1995を参照。非脱分極型遮断薬には、ｄ−ツボクラリン、パンクロニウム、ガラミン、ジアルキルトキシフェリンおよびトキシフェリンなどの長時間持続薬、アトラクリウムおよびベクロニウムなどの中時間持続薬、ならびにミバクリウムなどの短時間持続薬がある。例えば、米国特許第４，１７９，５０７号、米国特許第４，７０１，４６０号、米国特許第４，７６１，４１８号および米国特許第５，４５４，５１０号を参照。従来の非脱分極薬は、骨格筋弛緩薬として使用する場合には、典型的には２０〜１８０分の作用持続時間を示す。現在のところ、臨床用途の超短時間、脱分極型骨格筋遮断薬は存在しない。
脱分極薬としては、スクシニルコリンおよびデカメトニウムがある。それらの脱分極の作用メカニズムにより、これらの薬剤は心停止や死、高カリウム血症、悪性高熱、重度の筋肉痛、心不整脈、眼圧上昇、および胃内緊張の上昇などの重大な副作用を持つ可能性がある。従来の脱分極薬はより短い作用持続を示し、例えばヒトにおいては１０〜１５分である。スクシニルコリンは迅速な兆候と超短時間作用を有し、唯一臨床用途の超短時間作用性神経筋遮断薬である。その好ましくない副作用プロフィールにもかかわらず、他に利用可能な超短時間作用性薬がないので、これが現在のところ緊急用途のための好ましい薬剤となっている。超短時間の作用持続は緊急状況においては極めて重要である。持続時間のより長い薬剤の使用は重大な脳障害や死をもたらす可能性がある。
非脱分極薬は一般に脱分極薬より安全で臨床的に望ましいと考えられており、臨床医は、超短時間作用持続を有する非脱分極型神経筋遮断薬の必要性を長らく認識している。Miller, RD. Anesthesia and Analgesia 61（9）, 721, 1982；およびBelmont, M.R., Current Opinion in Anaesthasiology, 8, 362, 1995を参照。しかしながら、非脱分極薬は、それらの作用メカニズムまたは作用持続時間に関して非特異的な副作用を示す。例えば、長時間持続薬であるパンクロニウムおよびガラミンは自律神経系に作用を持ち、心拍数（脈拍）を上昇させると考えられる。また、ベシル酸アトラクリウムや塩化ミバクリウムなどの中時間、および短時間持続薬もヒスタミン放出の副作用を示す。ヒスタミン放出は血圧や心拍数に望ましくない作用を持ち、大量のヒスタミン放出は患者によっては生命を危うくする過敏症を引き起こすこともあると考えている医師もいる。
本発明者らは今般、式（Ｉ）の化合物には、例えば約５〜１５分という超短時間持続型の非脱分極神経筋遮断薬が含まれ、公知の脱分極型の超短時間作用性薬、例えばスクシニルコリンよりも高い安全性を提供し、しかもアトラクリウムやミバクリウムなどの他の非脱分極薬よりもヒスタミン放出能を低くするであろうことを見いだした。さらにそれらは作用の兆候は迅速であり、ネオスチグミンなどの公知の逆転薬による治療によって緊急状況および他の処置の双方において極めて重大な特徴を逆転させる。これらの薬剤は、ボーラスまたは継続注入のいずれかにより投与した場合、それらの超短時間持続作用と迅速な自然回復を維持し、しかも他の神経筋遮断薬（パンクロニウム、ベクロニウム）で認められる累積作用がない。このように本発明の化合物は緊急、通常の外科、また術後環境において重要な優位性を提供するはずである。
従って本発明は、式（Ｉ）：
0004112015.tif 000002
｛式中、Ｘはハロゲンであり；ｈは１〜２であり；Ｙは水素またはメトキシであり；Ｚ1およびＺ2はメチルであり；Ｗ1およびＷ2は炭素であり；かつＡは薬学上許容されるアニオンである｝
で示される化合物を提供する。
式（Ｉ）の化合物は脂肪族リンカーによって連結した２つの置換イソキノリニウム成分を含む。この２つの置換イソキノリニウム成分は通常「レフトヘッド（left head）」および「ライトヘッド（right head）」と呼ぶことで識別でき、ここでレフトヘッドはＷ1を含み、ライトヘッドはＷ2を含む。脂肪族リンカーは、下記式
（ｉ）によって示される式（Ｉ）の化合物の一部である。
0004112015.tif 000003
実線と破線
0004112015.tif 000004
は  二重結合または単結合を示す。
式（Ｉ）の化合物の好適なクラスとしては、Ｘが塩素またはフッ素であるものがある。特に好ましいハロゲン置換はモノクロロ、モノフルオロおよびジフルオロである。
式（ｉ）で示される、式（Ｉ）の化合物の脂肪族リンカー成分はブタンジオエートまたはブテンジオエート成分を含んでなる。脂肪族リンカーがブテンジオエート成分を含んでなる式（Ｉ）の化合物は、ＥもしくはＺ型か、または異性体ＥとＺの混合物としてかのいずれかで存在することが好適である。好ましくは式（Ｉ）の化合物のブテンジオエート成分はフマレートである。
本明細書で用いる場合、フマレートとは、２つのエステルカルボニル基が互いにトランス位にあるブテンジオエート成分をいう。
式（Ｉ）の化合物の好ましいクラスとしては、脂肪族リンカーがブタンジオエート成分であり、かつ、Ｘが塩素またはフッ素を表し、ｈが１または２であるものがある。式（Ｉ）の化合物の特に好ましいクラスは、脂肪族リンカーがブタンジオエート成分であり、かつ、Ｘがフッ素を表し、ｎが１または２であるものである。脂肪族リンカーがブタンジオエート成分であり、かつ、Ｘがフッ素を表し、ｈが２である式（Ｉ）の化合物が最も好ましい。
式（Ｉ）の化合物のもう１つの好ましクラスは、脂肪族リンカーがブテンジオエート成分であり、かつ、Ｘが塩素またはフッ素を表すものがある。式（Ｉ）の化合物の特に好ましいクラスとしては、脂肪族リンカーがブテンジオエート成分であり、Ｘが塩素またはフッ素を表し、ｈが１であり、かつ、ブテンジオエート成分がフマレートであるものが挙げられる。脂肪族リンカーがブテンジオエート成分であり、Ｘが塩素を表し、ｈが１であり、かつ、ブテンジオエート成分がフロレートである式（Ｉ）の化合物が最も好ましい。
式（Ｉ）の化合物は４つのキラル中心を含む。炭素原子（Ｗ1およびＷ2として示される）およびイソキノリニウム成分中の各第四窒素原子がキラルである。この４つのキラル中心の各々はそれぞれＲまたはＳ型のいずれかで存在する。従って、当業者には、式（Ｉ）の範囲内の各化合物は１６の異なる光学異性体の形態で存在し得ることが明らかであろう。本発明の範囲は、個々にまたは他の異性体との混合物として、またかかる異性体の総ての混合物としての式（Ｉ）の化合物の異性体の各々および総てを覆うべく拡張される。好適には、Ｗ1は配置であり、Ｚ1と結合したＮはＳ配置であり、Ｗ2はＲまたはＳ配置のいずれかであり、かつ、Ｚ2と結合したＮはＲまたはＳ配置のいずれかである。好ましくは、Ｗ1はＲ配置であり、Ｚ1と結合したＮはＳ配置であり、Ｗ2はＳ配置であり、かつ、Ｚ2と結合したＮはＲまたはＳ配置のいずれかであることが好ましい。Ｗ1がＲ配置であり、Ｗ2がＳ配置であり、Ｚ1と結合したＮがＳ配置であり、かつ、Ｚ2と結合したＮがＲ配置である化合物が最も好ましい。
特に好ましい式（Ｉ）の化合物としては：
（Ｚ）−２−クロロ−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド、
２，２−ジフルオロ−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−ブタンジオエートジクロリド、
（Ｚ）−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−フルオロ−２−ブテンジオエートジクロリド、および
２，２−ジフルオロ−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２メチル−６，７，８−トリメトキシ−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝ブタンジオエートジクロリド
が挙げられる。
本発明の化合物の薬理学的活性はカチオンに残っているので、アニオンＡ-の性質は相対的に重要でない。しかしながら治療目的としては、それはその化合物の受容者に薬学上許容されることが好ましい。医薬以上許容されるアニオンの例としては、ヨウ化物、メシル酸塩、トシル酸塩、臭化物、塩化物、水素、硫酸塩、硫酸塩／２、リン酸塩／３、リン酸水素塩／２、酢酸塩、ベシル酸塩、琥珀酸塩／２、マレイン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、およびプロピオン酸塩が挙げられる。本発明の化合物を単離および／または精製するには、薬学上許容される塩およびこのように許容されない塩の双方ともが有用であり得る。許容されない塩もまた、当技術分野で十分に公知の技術により許容される塩へと変換し得るという点で有用である。
式（Ｉ）の化合物は、手術中、気管の挿管に、または電気ショック療法中の神経筋遮断薬として使用される。それらは、例えば水剤の筋肉または静脈注射により非経口投与してよい。従って本発明はまた、哺乳類において筋肉を弛緩させる方法であって、効果的に神経筋を遮断する量の式（Ｉ）の化合物を哺乳類に投与することを含んでなる方法を提供する。被験体の各々に対する用量は様々であってよいが、哺乳類を麻痺させるのに好適な式（Ｉ）の化合物の静脈投与量または用量は、０．０１〜５．０ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは０．０２〜０．５ｍｇ／ｋｇ体重であり、前記は有効成分である二価カチオンの質量に基づくものである。筋肉内投与のための用量は静脈用量の２〜８倍である。
さらなる態様では、本発明は、治療に使用するための、例えば手術中に神経筋遮断を誘導するため、または気管の挿管のための式（Ｉ）の化合物を提供する。本発明はまた、ヒトを含む哺乳類において神経筋遮断を誘導する医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
式（Ｉ）の化合物は原薬のまま活性のある化学物質として投与することができるが、非経口投与用の医薬製剤の形態で与えることが好ましい。従って本発明は、前記で定義した式（Ｉ）の化合物と薬学上許容される担体を含んでなる医薬製剤を提供する。
医薬製剤が非経口投与用である場合、その製剤は静菌剤、酸化防止剤、緩衝剤もしくは他の薬学上許容される添加物を含んでもよい水性、もしくは非水性溶液、または液体混合物であってもよい。また、この化合物は水（注射用）またはデキストロースまたは食塩溶液で再構成する凍結乾燥固体として与えてもよい。かかる製剤は通常、アンプルまたは使い捨て注射器などの単位投与形で与えられる。それらはまた、適当な用量が抜き取れる瓶などの複数用量形で与えてもよい。かかる製剤は総て滅菌しなければならない。
成人（１５０ｌｂｓ．または７０ｋｇ）に大して神経筋遮断を得るための好適な用量は０．５〜１５０ｍｇ、より好ましくは３．５〜５０ｍｇである。本発明の化合物は所望により、先に明記した脱分極薬（それと同時にではなく）それに先立ち、またはその後に投与してよい。このようにヒトへの投与のための好適な非経口医薬製剤は好ましくは、水剤中に０．１〜２０ｍｇ／ｍｌ、または複数用量用バイアルについてはその倍数の式（Ｉ）の化合物を含む。
簡便かつ好ましい処方は、式（Ｉ）の化合物の水溶液またはデキストロース溶液である。これは、保存料を含むまたは含まずに、発熱物質を含まない滅菌水またはデキストロースを含有する水に化合物を溶解させることにより調製してよい。また、無菌条件下で、発熱物質を含まない滅菌水または滅菌デキストロース溶液に滅菌化合物を溶解させることにより調製してもよい。特に好ましい製剤のｐＨは約２．０〜５．０である。
式（Ｉ）の化合物はまた、デキストロース溶液または食塩溶液の注入、例えば点滴形態のリンゲル溶液として投与してもよい。
この化合物はまた、アルコール、ポリエチレングリコール、およびメチルスルホキシドなどの他の溶媒（通常は溶媒と水との混合物として）で投与してもよい。それらはまた、懸濁剤または水剤として静脈投与（必要ならば点滴として）してもよい。
方法の概説
断りのない限り、以下の式中に記載されているＹ、ＸhおよびＡ-は、前記の式（Ｉ）で定義したとおりである。Ｗは式（Ｉ）のＷ1およびＷ2に相当し、Ｚは式（Ｉ）のＺ1およびＺ2に、またＸ1hおよびＸ2hは式（Ｉ）のＸhに相当する。断りのない限り、Ｔはヒドロキシルまたはハロゲン化物を表す。
本発明のもう１つの態様は、式（Ｉ）の化合物の製造方法である。式（Ｉ）の化合物は、２当量の式（III）：
0004112015.tif 000005
｛式中、Ｙは水素またはメトキシであり；Ｚはメチルであり；Ｗは炭素であり；ｎは０または１であり；かつＡは薬学上許容されるアニオンである｝で示される化合物と、１当量の式（VII）：
0004112015.tif 000006
で示される化合物を、非プロトン性溶媒中で反応させることにより製造してよい。式（III）の化合物と式（VII）の化合物を結合させる好ましい方法は、塩素化した有機溶媒中、周囲温度または高温にて、二価の酸または式（VII）の二価の酸塩化物誘導体（ここで、Ｔはヒドロキシルまたはハロゲン化物、例えばＣｌである）を、２当量の式（III）の化合物と混合することを含む。
本発明のさらなる態様は、式（Ｉ）の化合物のもう１つの製造方法を提供する。式（Ｉ）の化合物は、式（III）の２つの異なる化合物を、１当量の式（VII）の化合物と結合させることにより製造してよい。この種の反応は、塩素化した有機溶媒中で式（III）の２つの異なる化合物の等モル溶液を作製し、次いで１当量の（VII）の二価の酸塩化物誘導体（例えばＴはＣｌである）を加えることにより行うことが好ましい。この方法により、式（Ｉ）の３つの異なる化合物の統計的混合物（立体化学的研究およびリンカー領域化学を無視する）が生成され、またこの混合物の主要成分は、常に２つの異なるヘッドグループを含有する式（Ｉ）の化合物；すなわち式（Ｉ）の混合ヘッド化合物である。これらのうち１以上の化合物は、クロマトグラフィー技術により分離すればよい。その後、従来のイオン交換技術により、薬学上許容される対イオン（Ａ-）を導入してもよい。式（III）（式中、ｎは０である）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の製造のための新規中間体であり、本発明のさらなる態様を表す。
式（III）の化合物は、本発明のさらなる態様をなす２つの一般法により製造してよい。第一の方法は、式（Ｖ）（本明細書に定義）：
0004112015.tif 000007
｛式中、Ｙは水素またはメトキシであり；Ｚはメチルであり；Ｗは炭素であり；かつｎは０または１である｝で示される化合物を、式（VIII）（本明細書に定義）：Ａ（ＣＨ2）3ＯＨ  （VIII）
｛式中、（VIII）の置換基Ａは、好適な脱離基（例えば、ＡがＩ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＳＯ2Ｍｅ、ＯＳＯ2ＰｈＣｈ3である）であって、アニオンＡ-に相当する｝で示される化合物で第四級化し；次いで所望により、得られる式（III）の化合物のアニオン（Ａ-）を従来のイオン交換技術によって別のアニオン（Ａ-）に変換することを含む。式（Ｖ）の化合物と式（VIII）の化合物との反応は、極性の非プロトン性溶媒中、炭酸ナトリウム存在下、高温で行うことが好ましい。この方法により製造した式（III）の化合物は、シス／トランス立体異性体の混合物として生成され、（III）のシス／トランス異性体の分離には、典型的には、クロマトグラフィー技術が必要であり、ここでシスおよびトランスとは、Ｗに結合しているアリール基の、Ｎに結合しているアルカノール基に対する空間的位置をいう。
式（III）の化合物の第二の製造方法は、式（IX）（本明細書に定義）：
0004112015.tif 000008
｛式中、Ｙは水素またはメトキシであり；Ｚはメチルであり；Ｗは炭素であり：かつｎは０または１である｝で示される両性イオン化合物のアルコール分解または加水分解を包む。
式（IX）の化合物のアルコール分解は、鉱物酸の存在下、好適ないずれのアルコール中で行ってもよく、塩化水素のメタノール溶液中、周囲温度で行うことが好ましい。式（IX）の化合物は、式（IV）：
0004112015.tif 000009
の環式硫酸塩で、式（Ｖ）の化合物を第四級化することにより製造する。
式（Ｖ）の化合物の、式（IV）の化合物との反応は、極性の非プロトン性溶媒中、高温で行うことが好ましい。この方法により製造された式（IX）の化合物は、シス／トランス異性体の混合物として生成するが、式（IX）の化合物のシス／トランス混合物は、この混合物から式（IX）の化合物のトランス異性体を選択的に結晶化させることにより分離すればよい。式（IX）の化合物のトランス異性体の選択的結晶化は、アセトニトリルまたはアセトンなどの極性非プロトン溶媒で達成することが好ましい。本方法は、式（III）の化合物、特にアルカノール側鎖（（ＣＨ2）3ＯＨ）およびフェニル（ｎ＝０）、またはベンジル（ｎ＝１）置換基が、空間的に互いにトランス位にある式（III）の化合物のトランス異性体の好ましい製造方法であり、本発明のさらなる態様を表す。式（IX）の化合物は、新規中間体であり、本発明のもう１つの態様を表す。
本発明のもう１つの態様は、式（Ｉ）および（II）の化合物の新規製造方法を含んでなる。式（Ｉ）の化合物の製造は、式（II）：
0004112015.tif 000010
｛式中、Ｔはヒドロキシルまたはハロゲン化物であり；Ｙは水素またはメトキシであり；Ｚはメチルであり；Ｗは炭素であり；ｎは０または１であり；ｈは１または２であり；Ａは薬学上許容されるアニオンである｝で示される化合物と、式（III）の化合物とを結合させることを包む。
これらの反応は、塩素化した有機溶媒中、周囲温度または高温で、（II）の酸または酸塩化物誘導体（ここで、Ｔはヒドロキシルまたはハロゲン化物、例えばＣｌである）に式（III）の化合物を加えることにより行うことが好ましい。式（II）の化合物の酸塩化物誘導体（例えば、ＴがＣｌである）は、当業者に十分公知の方法により、式（II）の化合物の相当するカルボン酸（例えば、ＴがＯＨである）から製造してもよい。
式（II）の化合物（例えば、ＴがＯＨである）は、式（VI）（本明細書に定義）：
0004112015.tif 000011
の化合物を式（III）の化合物で開環させることにより得られる。これらの反応は、塩素化した有機溶媒中、周囲温度または高温で、式（III）と（VI）の化合物を混合することにより行うことが好ましい。必要ならば、イミダゾールなどの触媒の添加により、これらの反応を促進させてもよい。これらの方法の後に、従来のイオン交換技術により、薬学上許容される対イオンＡ-を導入してもよい。式（III）の化合物による式（VI）の化合物のハロゲン化環式無水物（例えば、ＸがＣｌまたはＦである）の開環は選択的に起こり、式（II）（例えば、ＸがＣｌまたはＦであり；ＴがＯＨである）の化合物が得られる。これらの反応において、（III）のヒドロキシル基は優先的に、ハロゲン原子に隣接する式（VI）の化合物のカルボニル基において反応する。本方法は、式（Ｉ）の混合頭化合物の好ましい製造方法である。式（II）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の製造における新規中間体であり、本発明のもう１つの態様を表す。
本発明のさらなる態様は、式（II）のある化合物を、式（II）の別の化合物に変換する方法を提供する。式（IIb）：
0004112015.tif 000012
のモノハロゲン化アルケンジオエート（例えば、ＸがＣｌまたはＦであり；ｈが１である）は、式（IIa）：
0004112015.tif 000013
（例えば、Ｘ1およびＸ2が独立してＣｌまたはＦであり；Ｔがヒドロキシルまたはハロゲン化物であり；ｈが１である）の隣接したジハロアルカンジオエートからハロゲン化水素（ＨＸ2）を除去することを包む方法により調製造すればよい。
式（IIa）の化合物は、式（III）の化合物と式（VIa）（ＸがＢｒ、Ｃｌ、Ｆであり、かつｈが１である）：
0004112015.tif 000014
で示される化合物との反応により製造する。
これらの反応は、塩素化した有機溶媒中、周囲温度また高温で、式（III）と（VIa）の化合物を混合することにより行うことが好ましい。必要ならば、イミダゾールなどの触媒の添加によりこれらの反応を促進させてもよい。これらの方法の後に、従来のイオン交換技術により、薬学上許容される対イオン（Ａ-）を導入してもよい。
式（IIa）の化合物の式（IIb）の化合物への変換は、典型的には、０℃にて極性非プロトン溶媒または塩素化した有機溶媒中で、過剰なトリエチルアミンなどの第三アミンで（IIa）を処理することにより行う。この除去方法において、（IIa）のエステルカルボニル酸素に隣接する水素原子（Ｈ）（エステルカルボニルに対してα位）が選択的に除去される。その結果得られる式（IIb）の化合物は、本明細書に記載の方法により、式（Ｉ）のモノハロゲン化アルケンジオエートに変換させればよい。
本発明のもう１つの態様は、式（Ｉ）のある化合物を式（Ｉ）の別の化合物へ変換する方法を提供する。式（Ib）：
0004112015.tif 000015
のモノハロゲン化アルケンジオエートは、式（Ia）（例えば、ＸがＣｌまたはＦであり；ｈが２である）：
0004112015.tif 000016
のgem−ジハロアルカンジオエートからハロゲン化水素（ＨＸ）を除去することにより製造してよい。
式（Ia）の化合物からのＨＸの除去は、ジメチルホルムアミドなどの極性非プロトン溶媒中、周囲温度で、炭酸カリウムを用いて行ことが好ましい。
式（Ｉ）の混合ヘッドモノハロブテンジオエート（例えば、ＸがＣｌまたはＦであり；ｈが１である）は、２当量の式（III）の化合物と１当量の式（VII）の化合物を反応させることを含んでなる方法により合成された場合、領域異性体の１：１の混合物として存在する。しかしながら、式（Ｉ）の混合頭モノハロブテンジオエート（例えば、ＸがＢｒ、Ｃｌ、Ｆであり；ｈが１である）は、式（Ia）から（Ib）の化合物への変換、または式（IIa）から（IIb）の化合物への変換を含んでなる方法により合成された場合、純粋な領域異性体として存在する。このように、後者の２つの方法は、式（Ｉ）の混合頭モノハロブテンジオエートの製造のための好ましい方法である。
式（Ｉ）および（II）のアルケンジオエート誘導体は、ＥおよびＺの幾何学的異性体として存在し得るが、式（Ｉ）のモノハロゲン化ブテンジオエート類似体は、優先的にハロフマレートとして存在し、その結果、２つのエステルカルボニル基は互いにトランス位にあることとなる。式（Ｉ）の化合物はまた、ジアステレオマーの混合物として存在する可能性があり、従来の方法、例えばクロマトグラフィー技術により、この混合物から１以上のジアステレオマーを分離すればよい。
式（IV）、（Ｖ）および（VI）の化合物、式（VII）の化合物の二価の酸塩化物誘導体および式（VIII）の化合物は商業的に入手可能であるか、または公開された同様のもしくは構造的に類似した化合物の製造方法により製造してもよい。（Ｖ）の純粋な鏡像異性体は、旧来の分割法、またはキラル分取ＨＰＬＣとして公知の公開された非対称性合成法により得られる。
実験
融点は補正しない。化学試薬総て精製せずに使用した。分析用高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析は、４ｘ２５０ｍｍ  ５μ  Ｓｉ６０  ＬｉＣｈｒｏｓｏｒｂカラム（E .Merck, Darmstadt, Germany）で流速１．６ｍＬ／分にて行った。移動相は、０．２５ｍＬのメタンスルホン酸／Ｌを含有する０〜２５％メタノール（ＭｅＯＨ）／ジクロロメタン（ＣＨ2Ｃｌ2）混合物とした。中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）分離は、０．２５ｍＬのメタンスルホン酸／Ｌを含有する０〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2混合物で溶出する二筒式Ｐｏｒａｓｉｌ  １５〜２０μカートリッジ（Waters/Millipore, Milford, MA, USA）で行った。総ての生成物のプロトン核磁気共鳴（1ＮＭＲ）スペクトルは、提示した構造と一致した。カチオンフローインジェクションエレクトロスプレー質量スペクトル（ＭＳ）をｍ／ｚ（二価カチオン、相対強度）で示す。元素分析は、Atlantic Microlab, Norcross, Georgiaにより行った。
塩化クロロフマリルは、報告の手法（Akhtar, M.; Botting, P.N.; Cohen, M.A. Tetrahedron 1987, 43, 5899-5908）によって製造した。
３，４−ジヒドロイソキノリン誘導体は、オキシ塩化リンを用い、相当するアミドのＢｉｓｈｌｅｒ−Ｎａｐｉｅｒａｌｓｋｉ環化により製造した（Whaley, K.W.; Govindachari Org. Reactions 1951, 6, 74-150）。ラセミ１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体は、ホウ化水素ナトリウム／メタノールで、それらの３，４−ジヒドロイソキノリン前駆体を還元することにより製造した。１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体のＮ−メチル化は、ホルマリン／蟻酸を用いて行った（Kaluszyner, A.; Galun A.B.J. Org. Chem. 1961, 26, 3536-3537）。
Noyori et al.（Uematsu, N.; Fujii, A.; Hashiguchi, S.; Ikariya, T.; Noyori, R. J. Am. Chem.Soc. 1996, 118, 4916-4917）により記載されたものと同様の手法により、それらの相当する３，４−ジヒドロイソキノリンをキラル触媒により水素化し、次いでＮ−メチル化することによって、下記の出発物質：
（１Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
（１Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
を製造した。
Brossi et al.（Brossi, A.; Teitel, S. Helv. Chim. Acta 1973, 54, 1564-1571）により記載されたものと同様の手法により、その相当する３，４−ジヒドロイソキノリン誘導体の従来の分割を行い、次いでＮ−メチル化することによって、下記の出発物質：
（１Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；および
（１Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
を得た。
Swaringen et al.（米国特許第４，７６１，４１８号  １９８８年８月２日）により記載されたものと同様の手法により、それらの相当するラセミ混合物の従来の分割により、下記の出発物質：
（Ｒ）−（−）−５’−メトキシラウダノシン；
（Ｓ）−（＋）−５’−メトキシラウダノシン；および
（１Ｒ）−２−メチル−６，７，８−トリメトキシ−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
を得た。
合成例１
（ａ）（１Ｓ，２Ｒ）−および（１Ｓ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−（３−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニウムクロリド
（１Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（５６．０ｇ，０．１５ｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（４５．０ｇ，０．３０ｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４．０ｇ，０．０３８ｍｏｌ）、および２−ブタノン（６００ｍＬ）の混合物に、３−クロロプロパノール（２５．０ｍＬ，２８．３ｇ，０．３０ｍｏｌ）を加え、この懸濁液を窒素雰囲気下で１８時間（ｈ）加熱還流させた。溶媒を蒸発させ、残渣をＨ2Ｏに溶解し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で洗浄した。水相をＤｏｗｅｘ１ｘ８−５０（１．０Ｌ）とともに攪拌し、濾過し、塩化ナトリウムで飽和させた。この水性混合物をクロロホルム（ＣＨＣｌ3）で抽出し、合した有機層を乾燥、濃縮して、それぞれ白色固体として（１Ｓ，２Ｒ）−と（１Ｓ，２Ｓ）の標題生成物の３：１混合物を得た（６９．５ｇ，収率９９％）：ＭＳｍ／ｚ４３２（Ｍ+，９）。
（ｂ）（１Ｒ，２Ｓ）−および（１Ｒ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−（３−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニウムクロリド
（Ｒ）−（−）−５’−メトキシラウダノシン（２３．５ｇ，６１．０ｍｍｏｌ）をａの手法に付し、それぞれ吸湿性の黄色固体として（１Ｒ，２Ｓ）−と（１Ｒ，２Ｒ）の標題生成物の２．３：１混合物を得た（３１．５ｇ，収率１００％）。その異性体をＭＰＬＣ（１２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2，０．２５ｍＬメタンスルホン酸／Ｌ）により分離した。まず、少量の（１Ｒ，２Ｓ）異性体が溶出した。適当な画分を合し、ＣＨＣｌ3と共蒸発により、大部分のＭｅＯＨを除去した。残留したＣＨＣｌ3溶液を１：１ブライン／Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥、濃縮して、吸湿性の黄色固体として（１Ｒ，２Ｓ）の標題生成物（１０．４ｇ，収率３５％）と（１Ｒ，２Ｒ）の標題生成物（３．７ｇ，収率１３％）を得た：ＭＳ（各異性体）ｍ／ｚ４４６（Ｍ+，１００）。
（ｃ）（実施例１．０１）（Ｚ）−２−クロロ−１−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−４−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリドおよび（Ｚ）−２−クロロ−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド（１：１）
１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（３０ｍＬ）中の工程ａから得られた生成混合物（２．４ｇ，５．１ｍｍｏｌ）および工程ｂから得られた（１Ｒ，２Ｓ）−の異性体（２．３４ｇ，４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化クロロフマリル（０．８３ｇ，４．４ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を室温（ｒｔ）で１８時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＭＰＬＣ（５〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2，０．２５ｍＬメタンスルホン酸／Ｌ）により精製した。適当な画分を合し、ＣＨＣｌ3との共蒸発により、大部分のＭｅＯＨを除去した。残留したＣＨＣｌ3溶液を１：１ブライン／Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥、濃縮した。凍結乾燥により、白色固体として標題生成物の１：１混合物を得た（０．７０ｇ，収率１５％）：ＭＳｍ／ｚ４９６（Ｍ2+，１００）。
合成例１と同様の手法により、下記の化合物を製造した：
（実施例１．０２）：（Ｚ）−２−クロロ−１−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−４−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリドおよび（Ｚ）−２−クロロ−４−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド（１：１）
ＭＳｍ／ｚ４９６（Ｍ2+，１００）。
（実施例１．０３）：（Ｚ）−２−クロロ−１−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−４−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−６，７，８−トリメトキシ−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリドおよび（Ｚ）−２−クロロ−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−６，７，８−トリメトキシ−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド（１：１）
ＭＳｍ／ｚ５１１（Ｍ2+，１００）。
（実施例１．０４）：（Ｚ）−２−クロロ−１−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−４−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−６，７，８−トリメトキシ−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリドおよび（Ｚ）−２−クロロ−４−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−６，７，８−トリメトキシ−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド（１：１）
ＭＳｍ／ｚ５１１（Ｍ2+，２２）。
合成例２（方法Ａ）
（ａ）（２Ｒ*，３Ｒ*）−２，３−無水ジクロロ琥珀酸
ＣＨＣｌ3（２５０ｍＬ）中の無水マレイン酸（１０．６ｇ，１０８ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）の溶液を塩素ガスで飽和させ、得られた鮮黄色の溶液を室温で５時間攪拌した。残留塩素を窒素流で除去し、反応混合物をいく分か濃縮した。濾過により、４群の白色固体として標題生成物を得た（１１．９ｇ，収率６５％）：融点９０−９２℃。
（ｂ）（Ｚ）−２−クロロ−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝水素２−ブテンジオエートモノクロリド
ＤＣＥ（３８ｍＬ）およびアセトニトリル（ＭｅＣＮ）（２ｍＬ）中の合成例１、工程ｂから得られた（１Ｒ，２Ｓ）−の標題生成物（３．５ｇ，６．１０ｍｍｏｌ）および工程ａから得られた生成物（１．７ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩で攪拌した。この混合物を濃縮し、残留した固体をＥｔＯＡｃでトリチュレートし、ＭｅＣＮ（２５ｍＬ）に溶解した。ＭｅＣＮ（６ｍＬ）中の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（１．６８ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、反応混合物を氷浴温度で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留した固体をＣＨＣｌ3（１５０ｍＬ）に溶解した。この溶液をメタンスルホン酸（４ｍｇ／ｍＬ）を含有する２：１ブライン／水で、さらにブラインで洗浄した。この有機層を乾燥、濃縮して、発泡物質として標題生成物を得た（２．６ｇ，収率６９％）：ＭＳｍ／ｚ５７８（Ｍ+，１００）。
（ｃ）（実施例２．０１）（Ｚ）−２−クロロ−４−｛３−［（１Ｒ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド
ＣＨ2Ｃｌ2（１８ｍＬ）中の塩化オキサリル（３６ｍｍｏｌ）の溶液をＤＣＥ（２５ｍＬ）中の工程ｂから得られた生成物（２．２２ｇ，３．６１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ滴下した。この反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで５分間加熱還流させた。過剰の塩化オキサリルを真空除去し、得られた発泡物質をＤＣＥ（１５ｍＬ）に溶解した。ＤＣＥ（５ｍＬ）中の合成例１、工程ａから得られた生成混合物（２．００ｇ，３．５８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、混合物を合成例１、工程ｃに記載のＭＰＬＣにより精製した。凍結乾燥により、白色固体として標題生成物を得た（７３１ｍｇ，収率１９％）：ＭＳｍ／ｚ４９６（Ｍ2+，１００）。
合成例２と同様の手法により、下記の化合物を製造した：
（実施例２．０２）：（Ｚ）−２−クロロ−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｓ−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド
ＭＳｍ／ｚ４９６（Ｍ2+，１００）。
（実施例２．０３）：（Ｚ）−２−クロロ−４−｛３−［（１Ｒ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−６，７，８−トリメトキシ−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド
ＭＳｍ／ｚ５１１（Ｍ2+，１００）。
（実施例２．０４）：（Ｚ）−２−クロロ−４−｛３−［（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−６，７，８−トリメトキシ−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド
ＭＳｍ／ｚ５１１（Ｍ2+，１００）。
合成例３（方法Ｂ）：実施例２．０１の化合物製造の別法
（ａ）１，３−ジオキサ−２−チアン２，２−ジオキシド
四塩化炭素（ＣＣｌ4）（６５０ｍＬ）中の１，３−プロパンジオール（５０．０ｇ，０．６５ｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（５７．５ｍＬ，９３．７ｇ，０．７９ｍｏｌ）を加え、この混合物を１．５時間加熱還流させた。この溶液を０℃まで冷却し、ＭｅＣＮ（６５０ｍＬ）で希釈し、次いで塩化ルテニウム（III）水和物（８１ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム（２１０．０ｇ，０．９８ｍｏｌ）、およびＨ2Ｏ（９８０ｍＬ）を順次加えた。得られた有機混合物を室温で１．５時間攪拌し、次いでジエチルエーテル（Ｅｔ2Ｏ）（６Ｌ）で希釈した。分離した有機相を水、飽和ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄した。Ｅｔ2Ｏ層を乾燥させ、シリカゲルベッドで濾過した。この濾液を濃縮し、得られた油状物質をＥｔ2Ｏ（５０ｍＬ）およびヘキサン（１００ｍＬ）で処理して、５℃で１８時間置いた。得られた沈殿の濾過し、灰白色の固体として標題化合物を得た（７９．０ｇ，収率８７％）：融点５４−５６℃。
（ｂ）３−［（１Ｒ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル−１−スルフェート
（１Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（３６．８ｇ，９８．６ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（３５０ｍＬ）中の工程ａから得られた生成物（２３．７ｇ，１７１．７ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃で５時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、得られた沈殿を濾過により回収し、ＭｅＣＮでトリチュレートして、灰白色の粉末として標題化合物を得た（３０．０ｇ，収率６０％）：融点２０７−２０９℃；ＭＳｍ／ｚ５３４（Ｍ＋２３，６０），５１２（Ｍ＋１，３０），４３２（Ｍ−ＳＯ3，１００）。
（ｃ）（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−（３−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニウムクロリド
塩化アセチル（３５．０ｍＬ，３８．８ｇ，０．４９ｍｏｌ）を氷冷ＭｅＯＨ（３５０ｍＬ）に滴下し、得られた溶液を１０分間攪拌した。工程ｂから得られた生成物（２８．１ｇ，０．０５ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で６時間攪拌した。過剰のＮａＨＣＯ3を注意深く加えてこの溶液を中和し、固体をセライトパッドで濾過した。この濾液を蒸発させ、残渣をＣＨＣｌ3に溶解した。得られた固体をセライトパッドで濾過し、ＣＨＣｌ3で洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣をＨ2Ｏに溶解し、この水溶液を塩化ナトリウムで飽和させた。水相をＣＨＣｌ3で抽出し、有機層を乾燥、濃縮して、吸湿性の白色固体として標題化合物を得た（２５．０ｇ，収率９８％）：ＭＳｍ／ｚ４３２（Ｍ+，１００）。
（ｄ）３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル−１−スルフェート
（１Ｒ）−（−）−５’−メトキシラウダノシン（５２．６ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を手法ｂに付した。得られた物質をアセトンでトリチュレートし、灰白色の粉末として標題生成物を得た（４９．３ｇ，収率６９％）。：融点１９１−１９３℃；ＭＳｍ／ｚ５２６（Ｍ＋１，１００）。
（ｅ）（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−（３−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニウムクロリド
工程ｄから得られた生成物（５４．５ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を手法ｃに付し、吸湿性の白色発泡物質として標題化合物を得た（５０．７ｇ，収率１００％）。：ＭＳｍ／ｚ４４６（Ｍ+，１００）。
（ｆ）（Ｚ）−２−クロロ−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝水素２−ブテンジオエートモノクロリド
ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中の工程から得られた生成物（１５ｇ，３１．１ｍｍｏｌ）および合成例２、工程ａから得られた生成物（６．４ｇ，３７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩で攪拌した。この反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍＬ）で希釈し、−２０℃まで冷却し、トリエチルアミン（１８．２ｍＬ，１３０．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を０℃まで温め、ＣＨＣｌ3（２００ｍＬ）を加え、この混合物をメタンスルホン酸（４ｍｇ／ｍＬ）を含有する２：１ブライン／水で洗浄した。ＣＨＣｌ3層を分離し、合した水層を塩化ナトリウムで飽和させ、濃塩酸（ＨＣｌ）（９ｍＬ）で酸性化し、ＣＨＣｌ3で逆抽出した。合したＣＨＣｌ3層を乾燥、濃縮して、得られた発泡物質をＥｔ2Ｏでトリチュレートした。濾過により、黄褐色固体として標題化合物を回収した（１６．３ｇ，収率８６％）：スペクトルデータは合成例２、工程ｂから得られた標題生成物のものに同じ。
（ｇ）（実施例３．０１）：（Ｚ）−２−クロロ−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド
工程ｆから得られた生成物（７．０ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）を塩化オキサリルで処理し、次いで合成例２、工程ｃに記載のように工程ｃから得られた生成物（６．６２ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）と反応させた。この反応混合物を濃縮し、得られた物質を合成例１、工程ｃに記載のＭＰＬＣにより精製した。凍結乾燥により、白色固体として標題生成物を得た（８．７ｇ，収率７２％）：スペクトルデータは合成例２、工程ｃから得られた標題生成物のものに同じ。
合成例４（方法Ｃ）：実施例２．０１または３．０１の化合物の製造の別法
（ａ）  （Ｅ）−２−クロロ−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝水素２−ブテンジオエートモノクロリド
ＣＨ2Ｃｌ2（３５ｍＬ）中の合成例３、工程ｅから得られた生成物（２．５ｇ，５．２ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．３５ｇ，５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、−１５℃でＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の無水クロロマレイン酸（０．６９ｇ，５．２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。１０分後、この混合物をＣＨＣｌ3で希釈し、メタンスルホン酸（４ｍｇ／ｍＬ）を含有する２：１ブライン／Ｈ2Ｏで洗浄した。この有機層をブラインで洗浄し、乾燥、蒸発させ、吸湿性の黄色固体として標題化合物を得た：ＭＳｍ／ｚ５７８（Ｍ+，１００）。
（ｂ）（実施例４．０１）（Ｚ）−２−クロロ−４−｛３−［（１Ｒ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジクロリド
ＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）中の工程ａから得られた生成物（１９８ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（２８１μＬ，３．２ｍｍｏｌ）、およびジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１滴）の溶液を２時間加熱還流させた。この混合物をＣＨ2Ｃｌ2とともに共蒸発させ、真空乾燥させた。残渣をＤＣＥ（５ｍＬ）に溶解し、合成例１、工程ａから得られた生成混合物（３００ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、未精製物質を合成例１、工程ｃに記載のように精製した。凍結乾燥により、白色固体として標題生成物を得た（８０ｍｇ，収率２３％）：スペクトルデータは合成例２、工程ｃから得られた標題生成物のものに同じ。
合成例４と同様の手法により、下記の化合物を製造した：
（実施例４．０２）：（Ｚ）−２−ブロモ−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−ブテンジオエートジブロミド
ＭＳｍ／ｚ５１８（Ｍ2+，１００）。
合成例５（方法Ａ）
（ａ）２，２−無水ジフルオロ琥珀酸
２，２−ジフルオロ琥珀酸（１．１５ｇ，７．４６ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（４ｍＬ，２０．６ｍｍｏｌ）およびベンゼン（４ｍＬ）の混合物を２．５時間加熱還流させた。この混合物を濾過し、濾液を濃縮して油状物質として標題生成物を得、これを静置して結晶化させた（８３８ｍｇ，６．１６ｍｍｏｌ，収率８３％）。
（ｂ）２，２−ジフルオロ−１−｛３−｛（１Ｒ，２ＳＲ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝水素ブタンジオエートモノクロリド
ＤＣＥ（８０ｍＬ）中の合成例１、工程ｂから得られた２．３：１生成混合物（２．７ｇ，５．６０ｍｍｏｌ）および工程ａから得られた生成物（８３８ｍｇ，６．１６ｍｍｏｌ）の溶液を一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、それぞれ吸湿性の黄色固体として（１Ｒ，２Ｓ）−と（１Ｒ，２Ｒ）の標題生成物の２．３：１混合物を得た（３．５ｇ，５．６０ｍｍｏｌ，収率１００％）：ＭＳｍ／ｚ５８２（Ｍ+，７０）。
（ｃ）（実施例５．０１）：２，２−ジフルオロ−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イリキノリニオ｝プロピル｝−ブタンジオエートジクロリド
工程ｂから得られた生成混合物（２．０ｇ，３．２４ｍｍｏｌ）を塩化オキサリルで処理し、次いで合成例２、工程ｃに記載のように、合成例１、工程ａから得られた生成混合物（１．７３ｇ，３．１０ｍｍｏｌ）と反応させた。この反応混合物を濃縮し、得られた物質を合成例１、工程ｃに記載のＭＰＬＣにより精製した。凍結乾燥により、白色固体として標題生成物を得た（４６６ｍｇ，収率２７％）：ＭＳｍ／ｚ４９８（Ｍ2+，１００）。
合成例６（方法Ｂ）：実施例５．０１の化合物の製造の別法
（ａ）２，２−ジフルオロ−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝水素ブタンジオエートモノクロリド
合成例５、工程ｂに記載のものと同様に、合成例３、工程ｅから得られた生成物（３．０ｇ，６．２２ｍｍｏｌ）を処理した。吸湿性の黄色固体として標題生成物を得た（３．２１ｇ，収率８３％）：スペクトルデータは提示した構造と一致した。
（ｂ）（実施例６．０１）：２，２−ジフルオロ−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−ブタンジオエートジクロリド
工程ａから得られた生成物（３．０ｇ，４．８５ｍｍｏｌ）を塩化オキサリルで処理し、次いで合成例２、工程ｃに記載のように、合成例１、工程ａから得られた生成混合物（２．４４ｇ，４．３７ｍｍｏｌ）と反応させた。この反応混合物を濃縮し、得られた物質を合成例１、工程ｃに記載のＭＰＬＣにより精製した。凍結乾燥により、白色固体として標題生成物を得た（１．３ｇ，収率３７％）：スペクトルデータは合成例５、工程ｃから得られた標題生成物のものに同じ。
合成例６と同様の手法により、下記の化合物を製造した：
（実施例６．０２）：２，２−ジフルオロ−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝ブタンジオエートジクロリド
ＭＳｍ／Ｚ４９８（Ｍ2+，１００）。
（実施例６．０３）：（２ＲＳ）−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−フルオロブタンジオエートジクロリド
ＭＳｍ／ｚ４８９（Ｍ2+，５５）。
（実施例６．０４）：（２ＲＳ）−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−フルオロブタンジオエートジクロリド
ＭＳｍ／ｚ４８９（Ｍ2+，３０）。
合成例７：実施例５．０１および６．０１の化合物の製造の別法
（ａ）（実施例７．０１）：２，２−ジフルオロ−４−｛３−［（１Ｒ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝ブタンジオエートジクロリド
正味の塩化オキサリル（２５ｍＬ，０．２８ｍｏｌ）をＤＣＥ（１５０ｍＬ）中の合成例６、工程ａから得られた生成物（７．０ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）の溶液へ滴下した。この溶液を室温で３．５時間攪拌した。溶媒および過剰の塩化オキサリルを減圧下で除去し、残留した発泡物質をＤＣＥ（３５ｍＬ）で再構成した。ＤＣＥ（３５ｍＬ）中の合成例３、工程ｃから得られた生成物（４．７ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、この反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、生成物を合成例１、工程ｃに記載のＭＰＬＣにより精製した。凍結乾燥により、白色固体として、合成例５、工程ｃから得られた標題生成物のものと同一のスペクトルデータを有する標題生成物を得た（５．６３ｇ，収率５３％）。
合成例７と同様の手法により、下記の化合物を製造した：
（実施例７．０２）；２，２−ジフルオロ−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−６，７，８−トリメトキシ−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝ブタンジオエートジクロリド
ＭＳｍ／ｚ５１３（Ｍ2+，１００）。
合成例８
（実施例８．０１）：（Ｚ）−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−フルオロ−２−ブテンジオエートジクロリド
固体Ｋ2ＣＯ3（９７ｍｇ，０．７０２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中の合成例７から得られた標題生成物（７５０ｍｇ，０．７０２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、この混合物を室温で１時間攪拌し、次いで濾過した。濾液をＣＨＣｌ3（５０ｍＬ）で希釈し、１：１ブライン／Ｈ2Ｏ（ｐＨ〜１）で洗浄した。この有機層を乾燥、濃縮し、次いで残渣をＥｔ2Ｏでトリチュレートし、合成例１、工程ｃに記載のように精製した。白色粉末として標題生成物を得た（４０４ｍｇ，０．３８５ｍｍｏｌ，収率５２％）：ＭＳｍ／ｚ４８８（Ｍ2+，８０）。
合成例８と同様の手法により、下記の化合物を製造した：
（実施例８．０２）：（Ｚ）−４−｛３−［（１Ｓ，２Ｒ）−６，７−ジメトキシ−２−メチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ］プロピル｝−１−｛３−｛（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−６，７，８−トリメトキシ−１−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニオ｝プロピル｝−２−フルオロ−２−ブテンジオエートジクロリド
Ｃ54Ｈ71Ｎ2Ｏ15Ｃｌ2Ｆｏ５Ｈ2Ｏについての理論値：Ｃ，５５．５２；Ｈ，６．９９；Ｎ，２．４０；Ｃｌ，６．０７。実測値：Ｃ，５５．５２；Ｈ，６．９６；Ｎ，２．４０；Ｃｌ，６．１５。
生物学的活性
α−クロラロース（８０ｍｇ／ｋｇ）およびペントバルビタール（１０ｍｇ／ｋｇ）の腹膜投与でネコに麻酔をかけた。J.J. Savarese Anesthesia and Analgesia, Vol. 52, No. 6, November-December,（1973）を参照。０．１５Ｈｚにて最大を超えるボルト数で腓骨神経に矩形波刺激をかけ、脛側骨の腹側の筋肉の痙攣を記録した。
ケタミン（５ｍｇ／ｋｇ）およびペントバルビトール（５ｍｇ／ｋｇ）を筋肉内または静脈内に投与してアカゲザルに麻酔をかけた。麻酔はハロタン（０．２５〜０．７５％）、亜酸化窒素（６０％）および酸素（４０％）の混合物で維持した。総腓骨神経を、０．１５Ｈｚの周期で０．２ｍ秒持続する矩形パルスで最大を超えて刺激した。伸筋ジギトラム筋の腱を通じて痙攣収縮を記録した。
総ての動物において、気管に挿管し、換気を１２〜１５ｍｌ／ｋｇ、１分当たり１８〜２４呼吸に制御した。麻酔薬の吸入を受けない動物は室内の空気で換気した。左大腿静脈および動脈にそれぞれ薬剤を投与するための、また動脈圧を記録するためのカニューレを挿入した。表１に挙げた式１の化合物を静脈投与した。ＥＤ95、すなわち式（Ｉ）の化合物の痙攣応答の９５％の遮断をもたらすに必要な用量を表１に示した。ある実施例番号についてはあるパラメーターのデータがないが、これはデータが得られなかったことを示す。
0004112015.tif 000017