(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式（Ｉ）で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【化１】
0004132155.tif 000045
｛式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7は、水素原子を表わし、
X1は、部分構造：
【化２】
0004132155.tif 000046
（式中、R8、R9は、水素原子を表わし、mは、整数の1を表わす。）
を表わし、
nは、整数の1または2を表わし
Qは、式
【化３】
0004132155.tif 000047
または、式
【化４】
0004132155.tif 000048
［式中、R11は、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数１から６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３から６の環状アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、炭素数１から６のアルコキシル基、または炭素数１から６のアルキルアミノ基を表わし、
R12は、水素原子、または炭素数１から６のアルキルチオ基を表わすが、
このR12と上記のR11とは、母核の一部を含んで環状構造を形成するように一体化してもよいが、このようにして形成された環は、硫黄原子を環の構成原子として含んでもよく、さらにこの環は、炭素数１から６のアルキル基を置換基として有していてもよい。
R13は、水素原子、アミノ基、水酸基、チオール基、ハロゲノメチル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基、または炭素数１から６のアルコキシル基を表すが、
このうちのアミノ基は、ホルミル基、炭素数１から６のアルキル基、および炭素数２から５のアシル基からなる群の基から選ばれる、１または２の基を置換基として有していてもよい。
X2は、ハロゲン原子、または水素原子を表わし、
A1は、窒素原子、または式（II）
【化５】
0004132155.tif 000049
（式中、X3は、水素原子、アミノ基、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲノメチル基、ハロゲノメトキシル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基、または炭素数１から６のアルコキシル基を表すが、
このうちのアミノ基は、ホルミル基、炭素数１から６のアルキル基、および炭素数２から５のアシル基からなる群の基から選ばれる、１または２の基を置換基として有していてもよく、
さらにこのX3と上記のR11とは、母核の一部を含んで環状構造を形成するように一体化してもよいが、このようにして形成された環は、酸素原子、窒素原子、または硫黄原子を環の構成原子として含んでもよく、さらにこの環は、炭素数１から６のアルキル基を置換基として有していてもよい。）
Yは、水素原子、フェニル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、5-インダニル基、フタリジニル基、5-アルキル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イルメチル基、3-アセトキシ-2-オキソブチル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から７のアルコキシメチル基、または炭素数１から６のアルキレン基とフェニル基とから構成されるフェニルアルキル基を表わす。］
で表わされる部分構造を表わす。｝
【請求項２】
式（Ｉ）において、Qが、式
【化６】
0004132155.tif 000050
で表わされる構造である、請求項１に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項３】
式（Ｉ）において、Qが、9-フルオロ-2,3-ジヒドロ-3-(S)-メチル-7-オキソ-7H-ピリド[1.2.3-de][1.4]ベンゾオキサジン-6-カルボン酸-10-イル基である請求項１または２に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項４】
式（Ｉ）において、Qが、6-フルオロ-1-[2-(S)-フルオロ-1-(R)-シクロプロピル]-8-メトキシ-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸-7-イル基である請求項１または２に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項５】
式（Ｉ）において、Qが、6-フルオロ-1-[2-(S)-フルオロ-1-(R)-シクロプロピル]-8-メチル-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸-7-イル基である請求項１または２に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項６】
式（Ｉ）において、Qが、5-アミノ-6-フルオロ-1-[2-(S)-フルオロ-1-(R)-シクロプロピル]-8-メチル-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸-7-イル基である請求項１または２に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物が、立体化学的に単一な化合物である請求項１から６に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項８】
R11が、ハロゲン原子を置換基として有するシクロプロピル基である請求項１または２に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項９】
ハロゲン原子を置換基として有するシクロプロピル基が、1,2-シス-ハロゲノシクロプロピル基である請求項８に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項１０】
ハロゲン原子を置換基として有するシクロプロピル基が、立体化学的に単一な置換基である請求項９に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項１１】
ハロゲン原子を置換基として有するシクロプロピル基が、(1R,2S)-2-ハロゲノシクロプロピル基である請求項１０に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項１２】
ハロゲン原子を置換基として有するシクロプロピル基のハロゲン原子が、フッ素原子である請求項１１に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項１３】
請求項１から請求項１２のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分として含有することを特徴とする医薬。
【請求項１４】
請求項１から請求項１２のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分として含有することを特徴とする抗菌薬。
【請求項１５】
請求項１から請求項１２のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分として含有することを特徴とする感染症の治療薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は医薬、動物薬、水産用薬、または抗菌性の保存剤として有用な抗菌性化合物に関し、さらにこの化合物を含有する抗菌薬、抗菌性製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
キノロン系合成抗菌剤は、ノルフロキサシンの発見以来抗菌活性や体内動態が改善され、ほぼ全身の感染症に有効な化学療法剤として多くの化合物が臨床の場に供されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
近年、臨床の場ではキノロン系合成抗菌薬に対して低感受性菌が増加しつつある。例えばβ−ラクタム系抗生物質に非感受性の黄色ブドウ球菌（MRSA）の如くキノロン系合成抗菌薬以外の薬物に耐性の菌であったものが、さらにキノロン系合成抗菌薬に低感受性となった菌が増加している。したがって、臨床の場ではさらに有効性が高い薬剤の開発が望まれている。
【０００４】
さらに、非ステロイド性の抗炎症剤との服用による痙攣の誘発や、あるいは光毒性等の副作用が明らかとなっており、より安全性の高いキノロン系合成抗菌薬の開発も求められている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
かかる事情に鑑み、本願発明者らは上記要件を満たす優れた化合物を提供すべく鋭意研究した。その結果、次に述べる式（Ｉ）で表される三環性アミン誘導体、その塩、およびこれらの水和物が、グラム陰性菌およびグラム陽性菌に対して幅広い優れた抗菌力を有し、とりわけMRSAを含むキノロン耐性菌に対して強力な抗菌活性を示すとともに、良好な体内動態および安全性を兼ね備えていることを見出し本発明を完成した。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
すなわち本願発明は、下記の式（Ｉ）で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物に関する：
【０００７】
【化７】
0004132155.tif 000002
｛式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7は、水素原子を表わし、
X1は、部分構造
【０００８】
【化８】
0004132155.tif 000003
（式中、R8およびR9は、水素原子を表わし、mは、整数の1を表わす。）
【０００９】
を表わし、
nは、整数の1または2を表わし、
Qは、式
【００１０】
【化９】
0004132155.tif 000004
または、式
【化１０】
0004132155.tif 000005
［式中、R11は、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数１から６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３から６の環状アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、炭素数１から６のアルコキシル基、または炭素数１から６のアルキルアミノ基を表わし、
R12は、水素原子、または炭素数１から６のアルキルチオ基を表わすが、
このR12と上記のR11とは、母核の一部を含んで環状構造を形成するように一体化してもよいが、このようにして形成された環は、硫黄原子を環の構成原子として含んでもよく、さらにこの環は、炭素数１から６のアルキル基を置換基として有していてもよい。
R13は、水素原子、アミノ基、水酸基、チオール基、ハロゲノメチル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基、または炭素数１から６のアルコキシル基を表すが、
このうちのアミノ基は、ホルミル基、炭素数１から６のアルキル基、および炭素数２から５のアシル基からなる群の基から選ばれる、１または２の基を置換基として有していてもよい。
X2は、ハロゲン原子、または水素原子を表わし、
A1は、窒素原子、または式（II）
【００１１】
【化１１】
0004132155.tif 000006
（式中、X3は、水素原子、アミノ基、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲノメチル基、ハロゲノメトキシル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基、または炭素数１から６のアルコキシル基を表すが、
このうちのアミノ基は、ホルミル基、炭素数１から６のアルキル基、および炭素数２から５のアシル基からなる群の基から選ばれる、１または２の基を置換基として有していてもよく、
さらにこのX3と上記のR11とは、母核の一部を含んで環状構造を形成するように一体化してもよいが、このようにして形成された環は、酸素原子、窒素原子、または硫黄原子を環の構成原子として含んでもよく、さらにこの環は、炭素数１から６のアルキル基を置換基として有していてもよい。）
で表される部分構造を有する。
【００１３】
Yは、水素原子、フェニル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、5-インダニル基、フタリジニル基、5-アルキル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イルメチル基、3-アセトキシ-2-オキソブチル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から７のアルコキシメチル基、または炭素数１から６のアルキレン基とフェニル基とから構成されるフェニルアルキル基を表わす。］
で表わされる部分構造を表わす。｝。
【００１４】
さらに本願発明は下記の各々にも関するものである。すなわち、
式（Ｉ）において、Qが、式
【００１５】
【化２１】
0004132155.tif 000007
または、式
【００１６】
【化１２】
0004132155.tif 000008
で表わされる構造である上記の化合物、その塩、またはそれらの水和物；
式（Ｉ）において、Qが、式
【００１７】
【化１３】
0004132155.tif 000009
で表わされる構造である上記の化合物、その塩、またはそれらの水和物；
式（Ｉ）において、Qが、9-フルオロ-2,3-ジヒドロ-3-(S)-メチル-7-オキソ-7H-ピリド[1.2.3-de][1.4]ベンゾオキサジン-6-カルボン酸-10-イル基［次式にこれを示す］：
【００１８】
【化１４】
0004132155.tif 000010
である上記の化合物、その塩、またはそれらの水和物；
式（Ｉ）において、Qが、6-フルオロ-1-[2-(S)-フルオロ-1-(R)-シクロプロピル]-8-メトキシ-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸-7-イル基［次式にこれを示す］：
【００１９】
【化１５】
0004132155.tif 000011
である上記の化合物、その塩、またはそれらの水和物；
式（Ｉ）において、Qが、6-フルオロ-1-[2-(S)-フルオロ-1-(R)-シクロプロピル]-8-メチル-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸-7-イル基［次式にこれを示す］：
【００２０】
【化１６】
0004132155.tif 000012
である上記の化合物、その塩、またはそれらの水和物；
式（Ｉ）において、Qが、5-アミノ-6-フルオロ-1-[2-(S)-フルオロ-1-(R)-シクロプロピル]-8-メチル-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸-7-イル基［次式にこれを示す］：
【００２１】
【化１７】
0004132155.tif 000013
である上記の化合物、その塩、またはそれらの水和物；
【００２２】
式（Ｉ）において、nが整数の1である上記の化合物、その塩、またはそれらの水和物：
【００２３】
式（Ｉ）の化合物が、立体化学的に単一な化合物である上記の化合物、その塩、またはそれらの水和物；
R11が、ハロゲン原子を置換基として有するシクロプロピル基である上記の化合物、その塩、またはそれらの水和物；
ハロゲン原子を置換基として有するシクロプロピル基が、1,2-シス-ハロゲノシクロプロピル基である上記の化合物、その塩、またはそれらの水和物；
ハロゲン原子を置換基として有するシクロプロピル基が、立体化学的に単一な置換基である上記の化合物、その塩、またはそれらの水和物；
ハロゲン原子を置換基として有するシクロプロピル基が、(1R,2S)-2-ハロゲノシクロプロピル基である上記の化合物、その塩、またはそれらの水和物；
ハロゲン原子を置換基として有するシクロプロピル基のハロゲン原子が、フッ素原子である上記の化合物、その塩、またはそれらの水和物；
【００２４】
上記の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分として含有することを特徴とする医薬；
上記の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分として含有することを特徴とする抗菌薬；
上記の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分として含有することを特徴とする感染症の治療薬；
次式で表される化合物、その塩、およびそれらの水和物：
【００２５】
【化１８】
0004132155.tif 000014
［式中R111は、水素原子またはアミノ基の保護基を表わし、
R2、R3、R4、R5、R6およびR7は、水素原子を表わし、
X1は、部分構造
【００２６】
【化１９】
0004132155.tif 000015
（式中、R8およびR9は、水素原子を表わし、mは、整数の1を表わす。）
【００２７】
を表わし、
nは、整数の1または2を表わし、
Q'は、アミノ基の保護基を意味する。］；
アミノ基の保護基が、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基類、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基類、置換基を有していてもよいアシル基類、置換基を有していてもよいアルキル基類、置換基を有していてもよいアラルキル基類およびシリル基類からなる群の基から選ばれる保護基である上記の化合物、その塩、またはそれらの水和物；
アミノ基の保護基が、第三級ブトキシカルボニル基、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基、第三級ブチル基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフェニルメチル基、メトキシメチル基、第三級ブトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、2,2,2-トリクロロエトキシメチル基、トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、第三ブチルジメチルシリル基、トリベンジルシリル基、第三級ブチルジフェニルシリル基からなる群の基から選ばれる保護基である上記の化合物、その塩、またはそれらの水和物；
R111およびQ'が同一の保護基ではない上記の化合物、その塩、またはそれらの水和物；
nが整数の1である上記の化合物、その塩、またはそれらの水和物；
【００２８】
次式で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物：
【００２９】
【化２０】
0004132155.tif 000016
［式中R111は、水素原子、またはアミノ基の保護基を表わし、
R2、R3、R4、R5、R6およびR7は、水素原子を表わし、
X1は、部分構造
【００３０】
【化２１】
0004132155.tif 000017
（式中、R8およびR9は、水素原子を表わし、mは、整数の1を表わす。）
【００３１】
を表わし、
nは、整数の1または2を表わす。］；
アミノ基の保護基が、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基類、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基類、置換基を有していてもよいアシル基類、置換基を有していてもよいアルキル基類、置換基を有していてもよいアラルキル基類およびシリル基類からなる群の基から選ばれる保護基である上記の化合物、その塩、またはそれらの水和物；
アミノ基の保護基が、第三級ブトキシカルボニル基、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基、第三級ブチル基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフェニルメチル基、メトキシメチル基、第三級ブトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、2,2,2-トリクロロエトキシメチル基、トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、第三ブチルジメチルシリル基、トリベンジルシリル基、第三級ブチルジフェニルシリル基からなる群の基から選ばれる保護基である上記の化合物、その塩、またはそれらの水和物；
nが整数の1である上記の化合物、その塩、またはそれらの水和物；
【００３２】
次式で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物：
【００３３】
【化２２】
0004132155.tif 000018
［式中R111は、水素原子またはアミノ基の保護基を表わし、
R2、R3、R4、R5、R6およびR7は、水素原子を表わし、
X1は、部分構造
【００３４】
【化２３】
0004132155.tif 000019
（式中、R8およびR9は、水素原子を表わし、mは、整数の1を表わす。）
【００３５】
を表わし、
nは、整数の1または2を表わし、
Q'は、アミノ基の保護基を意味する。］
のQ'を除去し、所望により単離精製した後、化合物（III）：
【００３６】
【化４２】
0004132155.tif 000020
［式中、X2は、ハロゲン原子、または水素原子を表わし、
X4は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換もしくは無置換のフェニルスルホニル基、または炭素数が１から３の置換もしくは無置換のアルキルスルホニル基を表わし、
Y1は、水素原子、フェニル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、5-インダニル基、フタリジニル基、5-アルキル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イルメチル基、3-アセトキシ-2-オキソブチル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から７のアルコキシメチル基、または炭素数１から６のアルキレン基とフェニル基とから構成されるフェニルアルキル基であるか、または式（IV）
【００３７】
【化４３】
-B(Y11)Y12                  （IV）
（式中、Y11およびY12は、フッ素原子、または炭素数２から４のアルキルカルボニルオキシ基を表わす。）
で表わされるホウ素含有置換基であり、
R11は、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数１から６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３から６の環状アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、炭素数１から６のアルコキシル基、または炭素数１から６のアルキルアミノ基を表わし、
R12は、水素原子、または炭素数１から６のアルキルチオ基を表わすが、
このR12と上記のR11とは、母核の一部を含んで環状構造を形成するように一体化してもよいが、このようにして形成された環は、硫黄原子を環の構成原子として含んでもよく、さらにこの環は、炭素数１から６のアルキル基を置換基として有していてもよい。
R13は、水素原子、アミノ基、水酸基、チオール基、ハロゲノメチル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基、または炭素数１から６のアルコキシル基を表すが、
このうちのアミノ基は、ホルミル基、炭素数１から６のアルキル基、および炭素数２から５のアシル基からなる群の基から選ばれる、１または２の基を置換基として有していてもよい。
A1は、窒素原子、または式（II）
【００３８】
【化４４】
0004132155.tif 000021
（式中、X3は、水素原子、アミノ基、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲノメチル基、ハロゲノメトキシル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基、または炭素数１から６のアルコキシル基を表すが、
このうちのアミノ基は、ホルミル基、炭素数１から６のアルキル基、および炭素数２から５のアシル基からなる群の基から選ばれる、１または２の基を置換基として有していてもよく、
さらにこのX3と上記のR11とは、母核の一部を含んで環状構造を形成するように一体化してもよいが、このようにして形成された環は、酸素原子、窒素原子、または硫黄原子を環の構成原子として含んでもよく、さらにこの環は、炭素数１から６のアルキル基を置換基として有していてもよい。）
で表わされる部分構造を表わす。］
または式（Ｖ）で表される化合物：
【００３９】
【化４５】
0004132155.tif 000022
（式中、X2、X4、R11、R12、R13、A1、およびYは、先の定義と同じである。）
とを、塩基存在下に反応させ、さらに所望により脱保護を行うことを特徴とするキノロン化合物の製造方法；
次式で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物：
【００４０】
【化２８】
0004132155.tif 000023
［式中R111は、水素原子またはアミノ基の保護基を表わし、
R2、R3、R4、R5、R6およびR7は、水素原子を表わし、
X1は、部分構造
【００４１】
【化２９】
0004132155.tif 000024
（式中、R8およびR9は、水素原子を表わし、mは、整数の1を表わす。）
【００４２】
を表わし、
nは、整数の1または2を表わす。］
と、式（III）で表される化合物：
【００４３】
【化４９】
0004132155.tif 000025
［式中、X2は、ハロゲン原子、または水素原子を表わし、
X4は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換もしくは無置換のフェニルスルホニル基、または炭素数が１から３の置換もしくは無置換のアルキルスルホニル基を表わし、
Y1は、水素原子、フェニル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、5-インダニル基、フタリジニル基、5-アルキル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イルメチル基、3-アセトキシ-2-オキソブチル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から７のアルコキシメチル基、または炭素数１から６のアルキレン基とフェニル基とから構成されるフェニルアルキル基であるか、または式（IV）
【００４４】
【化５０】
-B(Y11)Y12                  （IV）
（式中、Y11およびY12は、フッ素原子、または炭素数２から４のアルキルカルボニルオキシ基を表わす。）
で表わされるホウ素含有置換基であり、
R11は、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数１から６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３から６の環状アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、炭素数１から６のアルコキシル基、または炭素数１から６のアルキルアミノ基を表わし、
R12は、水素原子、または炭素数１から６のアルキルチオ基を表わすが、
このR12と上記のR11とは、母核の一部を含んで環状構造を形成するように一体化してもよいが、このようにして形成された環は、硫黄原子を環の構成原子として含んでもよく、さらにこの環は、炭素数１から６のアルキル基を置換基として有していてもよい。
R13は、水素原子、アミノ基、水酸基、チオール基、ハロゲノメチル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基、または炭素数１から６のアルコキシル基を表すが、
このうちのアミノ基は、ホルミル基、炭素数１から６のアルキル基、および炭素数２から５のアシル基からなる群の基から選ばれる、１または２の基を置換基として有していてもよい。
A1は、窒素原子、または式（II）
【００４５】
【化５１】
0004132155.tif 000026
（式中、X3は、水素原子、アミノ基、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲノメチル基、ハロゲノメトキシル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基、または炭素数１から６のアルコキシル基を表すが、
このうちのアミノ基は、ホルミル基、炭素数１から６のアルキル基、および炭素数２から５のアシル基からなる群の基から選ばれる、１または２の基を置換基として有していてもよく、
さらにこのX3と上記のR11とは、母核の一部を含んで環状構造を形成するように一体化してもよいが、このようにして形成された環は、酸素原子、窒素原子、または硫黄原子を環の構成原子として含んでもよく、さらにこの環は炭素数１から６のアルキル基を置換基として有していてもよい。）
で表わされる部分構造を表わす。］
または式（Ｖ）で表される化合物：
【００４６】
【化５２】
0004132155.tif 000027
（式中、X2、X4、R11、R12、R13、A1、およびYは、先の定義と同じである。）
とを、塩基存在下に反応させ、さらに所望により脱保護を行うことを特徴とするキノロン化合物の製造方法；
等である。
【００４７】
【発明の実施の態様】
本願発明の式（Ｉ）で表される化合物の置換基について述べる。
置換基R1およびR2は、各々独立に、水素原子、または炭素数１から６のアルキル基を表わすが、このアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキルチオ基、および炭素数１から６のアルキルオキシ基からなる群の基から選ばれる１以上の基を置換基として有していてもよい。
ここでアルキル基としては、炭素数１から６の直鎖状または分枝状のいずれでもよいが、好ましくはメチル基、エチル基、ノルマルプロピル基およびイソプロピル基である。
アルキル基が水酸基を置換基として有する場合、アルキル基は、炭素数１から６の直鎖状または分枝状のいずれでもよく、また、水酸基はアルキル基の末端の炭素原子上に置換したものがより好ましい。水酸基を有するアルキル基としては炭素数３までのものがよく、ヒドロキシメチル基、2-ヒドロキシエチル基、2-ヒドロキシプロピル基、3-ヒドロキシプロピル基等が好ましい。
アルキル基がハロゲン原子を置換基として有する場合、アルキル基は、炭素数１から６の直鎖状または分枝状のいずれでもよく、ハロゲン原子としてはフッ素原子が好ましい。またフッ素原子の数は、モノ置換からパーフルオロ置換までのいずれでもよい。モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基等を例示することができる。
アルキル基がアルキルチオ基を置換基として有する場合、アルキル基は、炭素数１から６の直鎖状または分枝状のいずれでもよく、アルキルチオ基も炭素数１から６の直鎖状または分枝状のいずれでもよい。アルキルチオ基を有するアルキル基としてはアルキルチオメチル基、アルキルチオエチル基、アルキルチオプロピル基が好ましく、さらにはアルキルチオ基も炭素数３までのものが好ましい。さらに好ましいものとして、メチルチオメチル基、エチルチオメチル基、メチルチオエチル基を挙げることができる。
アルキル基がアルコキシル基を置換基として有する場合、アルキル基は、炭素数１から６の直鎖状または分枝状のいずれでもよく、アルコキシル基も炭素数１から６の直鎖状または分枝状のいずれでもよい。アルコキシル基を有するアルキル基としてはアルコキシメチル基、アルコキシエチル基、アルコキシプロピル基が好ましく、さらにはアルコキシル基も炭素数３までのものが好ましい。さらに好ましいものとして、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基を挙げることができる。
【００４８】
置換基R3は、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、カルバモイル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシル基、または炭素数１から６のアルキルチオ基を表わすが、このうちのアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子および炭素数１から６のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる１以上の基を置換基として有していてもよい。
ハロゲン原子としてはフッ素原子または塩素原子が好ましい。
アルキル基としては、炭素数１から６の直鎖状または分枝状のいずれでもよいが、好ましくはメチル基、エチル基、ノルマルプロピル基およびイソプロピル基である。
アルコキシル基としては、炭素数１から６の直鎖状または分枝状のいずれでもよいが、好ましくはメトキシル基、エトキシル基である。
アルキルチオ基としては、炭素数１から６の直鎖状または分枝状のいずれでもよいが、好ましくはメチルチオ基、エチルチオ基である。
水酸基が炭素数１から６のアルキル基上の置換基として存在する場合、アルキル基は、直鎖状または分枝状のいずれでもよく、また、水酸基の置換位置は、アルキル基の末端の炭素原子上に置換したものがより好ましい。水酸基の置換した炭素数１から６のアルキル基として好ましいものは、ヒドロキシメチル基、2-ヒドロキシエチル基、3-ヒドロキシプロピル基を挙げることができる。
ハロゲン原子を有するアルキル基のハロゲン原子としては、フッ素、塩素原子が好ましく、フッ素原子が特に好ましい。アルキル基は、直鎖状または分枝状のいずれのものでよい。
アルコキシル基を有する炭素数１から６のアルキル基では、いずれのアルキル基部分も直鎖状または分枝状のものでよく、アルコキシメチル基またはアルコキシエチル基が好ましい。さらに好ましくはメトキシメチル基、エトキシメチル基、2-メトキシエチル基を挙げることができる。
【００４９】
置換基R4およびR5は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基または炭素数１から６のアルコキシル基を表わすが、このうちのアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子および炭素数１から６のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる１以上の基を置換基として有していてもよい。
ハロゲン原子としては、フッ素原子または塩素原子が好ましい。
アルキル基としては、炭素数１から６の直鎖状または分枝状のいずれでもよいが、好ましくはメチル基、エチル基、ノルマルプロピル基およびイソプロピル基である。
アルコキシル基としては、炭素数１から６の直鎖状または分枝状のいずれでもよいが、好ましくはメトキシル基、エトキシル基である。
水酸基が置換した炭素数１から６のアルキル基は、直鎖状または分枝状のいずれでもよく、また水酸基の置換位置は、アルキル基の末端の炭素原子に置換したものがより好ましい。水酸基の置換した炭素数１から６のアルキル基として好ましいものは、ヒドロキシメチル基、2-ヒドロキシエチル基、3-ヒドロキシプロピル基を挙げることができる。
ハロゲン原子を有するアルキル基のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子が好ましく、フッ素原子が特に好ましい。アルキル基は、直鎖状または分枝状のいずれのものでよい。
アルコキシル基を有する炭素数１から６のアルキル基において、いずれのアルキル基も直鎖状または分枝状のものでよく、アルコキシメチル基またはアルコキシエチル基が好ましい。さらに好ましくはメトキシメチル基、エトキシメチル基、2-メトキシエチル基を挙げることができる。
【００５０】
置換基R6およびR7は、各々独立に、水素原子または、炭素数１から６のアルキル基を表わす。アルキル基としては、炭素数１から６の直鎖状または分枝状のものでよいが、好ましくはメチル基、エチル基、ノルマルプロピル基およびイソプロピル基である。
【００５１】
X1は、部分構造
【００５２】
【化３４】
0004132155.tif 000028
（式中、R8およびR9は、水素原子を表わし、mは、整数の1を表わす。）
【００５３】
を表わす。
【００５５】
nは、整数の1または2を表わすが、特に整数の1が好ましい。
【００６０】
Qとして好ましい構造は、式
【００６１】
【化５９】
0004132155.tif 000029
または、式
【００６２】
【化６０】
0004132155.tif 000030
で表される縮合複素環系の構造である。
【００６３】
置換基R11は、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数１から６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３から６の環状アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、炭素数１から６のアルコキシル基、または炭素数１から６のアルキルアミノ基である。
ここで、炭素数１から６のアルキル基としては、エチル基が特に好ましい。炭素数２から６のアルケニル基としては、ビニル基、または1-イソプロペニル基が好ましい。炭素数１から６のハロゲノアルキル基としては、2-フルオロエチル基が好ましい。環状アルキル基としては、シクロプロピル基が特に好ましく、この環状アルキル基上の置換基としては、ハロゲン原子がよく、ハロゲン原子としてはフッ素原子が特に好ましい。
置換基を有してもよいアリール基としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシル基等からなる群の基から選ばれる１から３の基を置換基として有していてもよいフェニル基等が挙げられ、フェニル基、2-フルオロフェニル基、4-フルオロフェニル基、2,4-ジフルオロフェニル基および2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル基が好ましい。
ヘテロアリール基は、窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる１以上の異原子を含む、５員環または６員環の芳香族複素環化合物から導かれる置換基である。例えば、ピリジル基、ピリミジル基等を挙げることができる。これらの環上の置換基としては、アルキル基やハロゲン原子等が好ましい。
炭素数１から６のアルコキシル基としてはメトキシル基が好ましい。炭素数１から６のアルキルアミノ基としてはメチルアミノ基が好ましい。
置換基R11としては、環状アルキル基またはハロゲノシクロアルキル基が好ましい。これらのうちでもシクロプロピル基または2-ハロゲノシクロプロピル基が好ましい。このハロゲン原子としてはフッ素原子が好ましい。
【００６４】
置換基R12は、水素原子、または炭素数１から６のアルキルチオ基を表わすか、あるいはR11とR12とが、母核の一部を含んで（すなわち、R11が結合している窒素原子、およびR12が結合している炭素原子を含む様にして）炭化水素系の環状構造を形成するように一体化してもよい。このように形成された環は、硫黄原子を構成原子として含んでもよく、さらにこの環は炭素素１から６のアルキル基を置換基として有していてもよい。ここで形成される環は、４員環から６員環の大きさのものでよく、さらにこの環は、飽和でも、部分飽和でもあるいは不飽和のいずれであってもよい。このようにして形成される縮合環構造としては、次に示すものを挙げることができる。
【００６５】
【化６１】
0004132155.tif 000031
【００６６】
置換基X2は、各々独立に、ハロゲン原子、または水素原子であるが、ハロゲン原子の場合はフッ素原子が好ましい。これらのうちではフッ素原子または水素原子が好ましい。
【００６７】
置換基R13は、水素原子、アミノ基、水酸基、チオール基、ハロゲノメチル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基、または炭素数１から６のアルコキシル基を表わすが、このうちのアミノ基は、ホルミル基、炭素数１から６のアルキル基、および炭素数２から６のアシル基からなる群の基から選ばれる、１または２の基を置換基として有していてもよい。
アルキル基としては、炭素数１から６の直鎖状、または分枝鎖状のものでよいが、好ましくは、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基およびイソプロピル基である。アルケニル基としては、炭素数２から６の直鎖状、または分枝鎖状のものでよいが、好ましくはビニル基である。アルキニル基としては、炭素数２から６の直鎖状、または分枝鎖状のものでよいが、好ましくはエチニル基である。ハロゲノメチル基のハロゲンとしては、特にフッ素原子が好ましく、その数は、１から３でよい。アルコキシル基としては、炭素数１から６のものでよいが、好ましくはメトキシル基である。
【００６８】
置換基R13は、水素原子、アルキル基、またはアミノ基が好ましく、これらのうちではメチル基または無置換のアミノ基が好ましい。
置換基R13が、アミノ基、水酸基またはチオール基である場合、これらは通常使用されている保護基によって保護されていてもよい。
このような保護基の例としては、例えば、第三級ブトキシカルボニル基、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル基等の（置換）アルコキシカルボニル基類；ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基等の（置換）アラルキルオキシカルボニル基類；アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基等の（置換）アシル基類；第三級ブチル基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフェニルメチル基等の（置換）アルキル基類、または（置換）アラルキル基類；メトキシメチル基、第三級ブトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、2,2,2-トリクロロエトキシメチル基等の（置換）エーテル類；トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、第三級ブチルジメチルシリル基、トリベンジルシリル基、第三級ブチルジフェニルシリル基等の（アルキルおよび／またはアラルキル）置換シリル基類を挙げることができる（ここで『（置換）』とは、置換基を有していてもよいとの意味である。以下においても同様である。）。これらの置換基によって保護された置換基を有する化合物は、特に製造中間体として好ましいものである。
【００６９】
A1が式（II）
【００７０】
【化６２】
0004132155.tif 000032
の部分構造である場合、X3は、水素原子、アミノ基、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲノメチル基、ハロゲノメトキシル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基、または炭素数１から６のアルコキシル基を表すが、このうちのアミノ基は、ホルミル基、炭素数１から６のアルキル基、および炭素数２から５のアシル基からなる群の基から選ばれる１または２の基を置換基として有していてもよい。
アルキル基としては、炭素数１から６の直鎖状、または分枝鎖状のものでよいが、好ましくは、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基およびイソプロピル基である。アルケニル基としては、炭素数２から６の直鎖状、または分枝鎖状のものでよいが、好ましくはビニル基である。アルキニル基としては、炭素数２から６の直鎖状、または分枝鎖状のものでよいが、好ましくはエチニル基である。ハロゲノメチル基のハロゲンとしては、特にフッ素原子が好ましく、その数は１から３でよい。アルコキシル基としては、炭素数１から６のものでよいが、好ましくはメトキシル基である。ハロゲノメトキシル基のハロゲンとしては、特にフッ素原子が好ましく、その数は、１から３でよい。
これらの置換基のうちでは、アルキル基、またはアルコキシル基が好ましい。さらに好ましいものは、メチル基、およびエチル基である。これらは、特にQが式
【００７１】
【化６３】
0004132155.tif 000033
に示した部分構造であるときに好ましい置換基である。
【００７２】
さらにこのX3と先に述べたR11とは、母核の一部を含んで（すなわち、X3が結合している炭素原子、およびR11が結合している窒素原子を含む様にして）炭化水素系の環状構造（環の大きさは、４員環から７員環であって、飽和であっても、部分飽和でも、不飽和であってもよい。）を形成するように一体化してもよいが、このようにして形成された環は、酸素原子、窒素原子あるいは硫黄原子を環の構成原子として含んでもよく、さらにこの環は炭素数１から６のアルキル基を置換基として有していてもよい。このようにして形成される縮合環構造としては、次に示すものを挙げることができる。
【００７３】
【化６４】
0004132155.tif 000034
これらの縮合環系のうちでは、2,3-ジヒドロ-7-オキソ-7H-ピリド[1,2,3-de][1,4]ベンゾオキサジン-6-カルボン酸-10-イル基、特にその3(S)-メチル体が好ましい。
【００７４】
Qとしては、式
【００７５】
【化６５】
0004132155.tif 000035
の部分構造が好ましい。さらにこの場合にA1が式（II）の部分構造であるものが好ましい。
Qが上記の部分構造であって、A1が式（II）の部分構造である場合、R13とX3の組み合わせとして好ましいのは、R13が、アミノ基、水素原子、水酸基、または炭素数１から６のアルキル基で、X3が、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシル基、ハロゲノメトキシル基、または水素原子の場合である。
さらに好ましい組み合わせとしてはR13が、アミノ基、水素原子、水酸基、またはメチル基で、X3が、メチル基、メトキシル基、ジフルオロメトキシル基、または水素原子の場合である。
特に好ましい組み合わせとしては、R13が、アミノ基、水素原子、水酸基、またはメチル基で、X3が、メチル基またはメトキシル基の場合である。
これらのR13およびX3に対して、X2は、フッ素原子が好ましい。
置換基X2およびX3が各々ハロゲン原子の場合、X2はフッ素原子が特に好ましく、X2はフッ素原子または塩素原子が好ましい。
【００７６】
Qが式
【００７７】
【化６６】
0004132155.tif 000036
で表される部分構造であり、A1が式（II）の部分構造である場合、R13とX3の組み合わせとして好ましいのは、R13が、アミノ基、水素原子、水酸基、または炭素数１から６のアルキル基で、X3が、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシル基、ハロゲノメトキシル基、または水素原子の場合である。
さらに好ましい組み合わせとしてはR13が、アミノ基、水素原子、水酸基、またはメチル基で、X3が、メチル基、メトキシル基、フッ素原子、塩素原子、ジフルオロメトキシル基、または水素原子の場合である。
特に好ましい組み合わせとしては、R13がアミノ基、水素原子、水酸基、またはメチル基で、X3が、メチル基、またはメトキシル基の場合である。
置換基X2およびX3が各々ハロゲン原子の場合、X3は、フッ素原子が特に好ましく、X3は、フッ素原子または塩素原子が好ましい。
【００７８】
次にR11のハロゲノシクロプロピル基について述べる。
置換するハロゲン原子としてはフッ素原子および塩素原子を挙げることができるが、特にフッ素原子が好ましい。
この部分での立体的な環境は、シクロプロパン環に関し、ハロゲン原子とピリドンカルボン酸部分がシス配置であるのが特に好ましい。
このR11のシス-2-ハロゲノシクロプロピル部分だけでいわゆる対掌体関係の異性体が存在するが、これらのいずれにも強い抗菌活性と高い安全性が認められた。
【００７９】
本願発明化合物は、次にに示す構造の置換基を有することが特徴である。この置換基において、置換基-N(R1)R2と置換基R3、そして置換基R4と置換基R5とは各々シス配置となるのが通常である。したがって、これらの置換基が存在する環の縮合部分に由来して、４種類の異性体が存在することとなる。
【００８０】
【化６７】
0004132155.tif 000037
【００８１】
本発明化合物である式（Ｉ）の化合物がジアステレオマーの存在する構造である場合、本発明化合物をヒトや動物に投与する際は単一のジアステレオマーからなるものを投与することが好ましい。この、『単一のジアステレオマーからなる』とは、他のジアステレオマーを全く含有しない場合だけでなく、化学的に純粋程度の場合を含むと解される。つまり、物理定数や、生理活性に対して影響がない程度であれば他のジアステレオマーが含まれてもよいと解釈されるのである。また『立体化学的に単一な』とは、化合物等において不斉炭素原子が含まれるために、異性体関係となる複数種が存在する場合にそれらのうちの１種のみにて構成されたものであることを意味する。この場合においてもこの『単一性』に関しても上記と同様に考える。
【００８２】
本発明のピリドンカルボン酸誘導体は遊離体のままでもよいが、酸付加塩としてもあるいはカルボキシル基の塩としてもよい。酸付加塩とする場合の例としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩類、あるいは酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩等の有機酸塩類を挙げることができる。
またカルボキシル基の塩としては、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、またトリエチルアミン塩やN-メチルグルカミン塩、トリス-(ヒドロキシルメチル)アミノメタン塩等で無機塩類、有機塩類の何れでもよい。
またこれらのピリドンカルボン酸誘導体の遊離体や酸付加塩、カルボキシル基の塩は水和物として存在することもある。
【００８３】
一方、カルボン酸部分がエステルであるキノロン誘導体は合成中間体やプロドラッグとして有用である。例えば、アルキルエステル類やベンジルエステル類、アルコキシアルキルエステル類、フェニルアルキルエステル類およびフェニルエステル類は合成中間体として有用である。
また、プロドラッグとして用いられるエステルは、生体内で容易に切断されてカルボン酸の遊離体を生成するようなエステルであり、例えば、アセトキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、エトキシカルボニルエステル、コリンエステル、ジメチルアミノエチルエステル、5-インダニルエステルおよびフタリジニルエステル、5-アルキル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イルメチルエステル、そして3-アセトキシ-2-オキソブチルエステル等のオキソアルキルエステルを挙げることができる。
【００８４】
式（Ｉ）で表される本発明の化合物は種々の方法により製造されるが、その好ましい一例を挙げれば、例えば、式（III）
【００８５】
【化６８】
0004132155.tif 000038
［式中、X4は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換もしくは無置換のフェニルスルホニル基、または炭素数が１から３の置換もしくは無置換のアルキルスルホニル基等の、脱離基として機能する基を表わし、
Y1は式（Ｉ）において定義したYであるか、または式（IV）
【００８６】
【化６９】
-B(Y11)Y12                  （IV）
（式中、Y11およびY12は、フッ素原子、または炭素数２から４のアルキルカルボニルオキシ基を表わす。）
で表わされるホウ素含有置換基であり、
R11、R12、R13、A1、およびX2は、式（Ｉ）において定義したものと同じである。］
で表わされる化合物、または式（Ｖ）
【００８７】
【化７０】
0004132155.tif 000039
［式中、X4は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換もしくは無置換のフェニルスルホニル基、または炭素数が１から３の置換もしくは無置換のアルキルスルホニル基等の脱離基としての機能する置換基を表わし、R11、R12、R13、A1、X2、およびYは、式（Ｉ）において定義したものと同じである。］
で表わされる化合物を、式（VI）
【００８８】
【化７１】
0004132155.tif 000040
［式中R111は、式（Ｉ）において定義したR1と同じであるか、またはアミノ基の保護基を表わし、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X1、およびnは、式（Ｉ）で定義したものと同じである。］
で表わされる化合物あるいはその付加塩と反応させることによって製造することができる。
【００８９】
反応は、溶媒を使用して、または溶媒を使用せず行うことができる。反応に使用する溶媒は、反応条件下で不活性であればよく、例えばジメチルスルホキシド、ピリジン、アセトニトリル、エタノール、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、水、3-メトキシブタノール、またはこれらの混合物を挙げることができる。
反応は無機塩基または有機塩基のような酸受容体、例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩または炭酸水素塩、あるいはトリエチルアミン、ピリジン、1,8-ジアザビシクロウンデセン等の有機塩基性化合物の存在下で行うのが好ましい。
反応温度は、通常、室温ないし200℃の温度範囲で実施でき、好ましくは25〜150℃の範囲である。反応時間は、30分から48時間の範囲でよく、通常は30分から２時間程度で完結する。
【００９０】
アミノ基の保護基としては、この分野で通常使用されている保護基であればよく、例えば、第三級ブトキシカルボニル基、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル基等の（置換）アルコキシカルボニル基類；ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基等の（置換）アラルキルオキシカルボニル基類；アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基等の（置換）アシル基類；第三級ブチル基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフェニルメチル基等の（置換）アルキル基類、または（置換）アラルキル基類；メトキシメチル基、第三級ブトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、2,2,2-トリクロロエトキシメチル基等の（置換）エーテル類；トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、第三級ブチルジメチルシリル基、トリベンジルシリル基、第三級ブチルジフェニルシリル基等の（アルキルおよび／またはアラルキル）置換シリル基類を挙げることができる。
【００９１】
YおよびY1が、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から７のアルコキシメチル基、または炭素数１から６のアルキレン基とフェニル基から構成されるフェニルアルキル基の場合、一般にカルボン酸エステルの加水分解に用いる酸性または塩基性条件下で処理することにより相当するカルボン酸に変換することができる。
Y1が、式（IV）の構造の場合、化合物（III）または化合物（Ｖ）に対し化合物（VI）を反応させた後、酸性または塩基性条件下で処理することにより相当するカルボン酸に変換することができる。
また、脱保護が必要な場合は保護基に対応した適当な条件で保護基を除去して式（Ｉ）で示される目的化合物を得ることができる。
【００９２】
式（VI）の化合物は、種々の方法により製造されるが、その好ましい一例として参考例に示す方法で合成されるが、これに限定されるものではない。
【００９３】
式（VI）の化合物は、次式
【００９４】
【化７２】
0004132155.tif 000041
［式中R111は、式（Ｉ）において定義したR1と同じであるか、またはアミノ基の保護基を表わし、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X1、およびnは、式（Ｉ）で定義したものと同じである。
また、Q'はアミノ基の保護基である。
アミノ基の保護基は、（置換）アルコキシカルボニル基類、（置換）アラルキルオキシカルボニル基類、（置換）アシル基類、（置換）アルキル基類、（置換）アラルキル基類および置換シリル基類からなる群から選ばれるものでよい。］
で表される化合物からQ'を除去して生成させることができる。
この上記の化合物は、塩、水和物、または塩の水和物としても存在し得る。酸付加塩の例としては、無機酸塩および有機酸塩を挙げることができる。これらの具体例としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩類、あるいはメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩（スルホン酸塩類）、酢酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩（カルボン酸塩類）等の有機酸塩類を挙げることができる。
【００９５】
R111とQ'がいずれもアミノ基の保護基であるときに、これらは同一でも異なっていてもよいが、各々が異なる反応条件によって切断されるものである方が化合物（Ｉ）を製造するためには好都合である。
アミノ基の保護基であるR111およびQ'としては、以下のものを挙げることができる。すなわち、（置換）アルコキシカルボニル基類、（置換）アラルキルオキシカルボニル基類、（置換）アシル基類、（置換）アルキル基類、（置換）アラルキル基類、置換シリル基類である。
具体的には、第三級ブトキシカルボニル基、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル基等の（置換）アルコキシカルボニル基類；ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基等の（置換）アラルキルオキシカルボニル基類；アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基等の（置換）アシル基類；第三級ブチル基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフェニルメチル基等の（置換）アルキル基類、または（置換）アラルキル基類；メトキシメチル基、第三級ブトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、2,2,2-トリクロロエトキシメチル基等のエーテル類；トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、第三ブチルジメチルシリル基、トリベンジルシリル基、第三級ブチルジフェニルシリル基等の置換シリル基類である。
【００９６】
保護基であるQ'を有する上記の化合物を使用して化合物（Ｉ）を製造する際には保護基Q'を除去して反応させる必要がある。この際には保護基の除去後直ちに、通常ワンポットで、化合物（III）または（Ｖ）との反応を行ってもよいし、また保護基を除去して一旦化合物（VI）を単離した後に反応させてもよい。
【００９７】
単一の異性体からなる式（Ｉ）の化合物の合成に好ましい、単一の異性体からなるシス-2-フルオロシクロプロピルアミンは、例えば、特開平2−231475号記載の方法で合成できる。この様にして得られた光学活性なシス-2-フルオロシクロプロピルアミン誘導体を原料とする、単一の異性体からなる式（Ｉ）の化合物の合成は、例えば、特開平2−231475号記載の方法によって実施することができる。
【００９８】
本願発明の化合物の例としては以下のものを挙げることができる。
10-{(1R,2R,6S)-1-アミノ-4-アザトリシクロ[6.1.0.02,6]ノナン-4-イル}-9-フルオロ-2,3-ジヒドロ-3-(S)-メチル-7-オキソ-7H-ピリド[1.2.3-de][1,4]ベンゾオキサジン-6-カルボン酸；
8-アミノ-10-{(1R,2R,6S)-1-アミノ-4-アザトリシクロ[6.1.0.02,6]ノナン-4-イル}-9-フルオロ-2,3-ジヒドロ-3-(S)-メチル-7-オキソ-7H-ピリド[1.2.3-de][1,4]ベンゾオキサジン-6-カルボン酸；
5-アミノ-7-{(1R,2R,6S)-1-アミノ-4-アザトリシクロ[6.1.0.02,6]ノナン-4-イル}-6-フルオロ-1-[2-(S)-フルオロ-1-(R)-シクロプロピル]-8-メチル-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸；
5-アミノ-7-{(1R,2R,6S)-1-アミノ-4-アザトリシクロ[6.1.0.02,6]ノナン-4-イル}-6-フルオロ-1-[2-(S)-フルオロ-1-(R)-シクロプロピル]-8-メトキシ-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸；
7-{(1R,2R,6S)-1-アミノ-4-アザトリシクロ[6.1.0.02,6]ノナン-4-イル}-6-フルオロ-1-[2-(S)-フルオロ-1-(R)-シクロプロピル]-8-メトキシ-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸；
7-{(1R,2R,6S)-1-アミノ-4-アザトリシクロ[6.1.0.02,6]ノナン−４−イル}-6-フルオロ-1-[2-(S)-フルオロ-1-(R)-シクロプロピル]-8-メチル-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸；
7-{(1R,2R,6S)-1-アミノ-4-アザトリシクロ[6.1.0.02,6]ノナン-4-イル}-6-フルオロ-1-[2-(S)-フルオロ-1-(R)-シクロプロピル]-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸；
8-{(1R,2R,6S)-1-アミノ-4-アザトリシクロ[6.1.0.02,6]ノナン-4-イル}-1-シクロプロピル-7-フルオロ-9-メチル-4-オキソ-4H-キノリジン-3-カルボン酸；
10-{(1R,2R,6S)-1-アミノ-4-アザトリシクロ[6.1.0.02,6]ノナン-4-イル}-9-フルオロ-3-(S)-メチル-2H,3H,6H-6-オキソピラノ[2,3,4-IJ]キノリジン-5-カルボン酸
これらは次の構造を有している。
【００９９】
【化７３】
0004132155.tif 000042
【０１００】
本発明化合物は強い抗菌作用を有することから人体、動物、および魚類用の医薬として或は農薬、食品の保存剤として使用することができる。
本発明化合物を人体用の医薬として使用する場合、投与量は、成人一日当たり50mgから1g、好ましくは100mgから300mgの範囲である。
また、動物用としての投与量は、投与の目的（治療或は予防）、処置すべき動物の種類や大きさ、感染した病原菌の種類、程度によって異なるが、一日量として一般的には動物の体重1kg当たり1mgから200mg、好ましくは5mgから100mgの範囲である。
この一日量を一日1回、あるいは2から4回に分けて投与する。また一日量は必要によっては上記の量を超えてもよい。
【０１０１】
本発明化合物は、各種の感染症の原因となる広範囲の微生物類に対して活性であり、これらの病原体によって引き起こされる疾病を治療し、予防し、または軽減することができる。
本発明化合物が有効なバクテリア類又はバクテリア様微生物類として、ブドウ球菌属、化膿レンサ球菌、溶血レンサ球菌、腸球菌、肺炎球菌、ペプトストレプトコッカス属、淋菌、大腸菌、シトロバクター属、シゲラ属、肺炎桿菌、エンテロバクター属、セラチア属、プロテウス属、緑膿菌、インフルエンザ菌、アシネトバクター属、カンピロバクター属、トラコーマクラミジア等を例示することができる。
またこれらの病原体によって引き起こされる疾病としては、毛嚢炎、せつ、よう、丹毒、蜂巣炎、リンパ管（節）炎、ひょう疽、皮下膿瘍、汗腺炎、集簇性ざ瘡、感染性粉瘤、肛門周囲膿瘍、乳腺炎、外傷・熱傷・手術創などの表在性二次感染、咽喉頭炎、急性気管支炎、扁桃炎、慢性気管支炎、気管支拡張症、びまん性汎細気管支炎、慢性呼吸疾患の二次感染、肺炎、腎盂腎炎、膀胱炎、前立腺炎、副睾丸炎、淋菌性尿道炎、非淋菌性尿道炎、胆のう炎、胆管炎、細菌性赤痢、腸炎、子宮付属器炎、子宮内感染、バルトリン腺炎、眼瞼炎、麦粒腫、涙嚢炎、瞼板腺炎、角膜潰瘍、中耳炎、副鼻腔炎、歯周組織炎、歯冠周囲炎、顎炎、腹膜炎、心内膜炎、敗血症、髄膜炎、皮膚感染症等を例示することができる。
また動物の感染症の原因となる各種の微生物、例えば、エシエリキア属、サルモネラ属、パスツレラ属、ヘモフィルス属、ボルデテラ属、スタヒロコッカス属、マイコプラズマ属等に有効である。
具体的な疾病名を例示すると鳥類では、大腸菌症、ひな白痢、鶏パラチフス症、家禽コレラ、伝染性コリーザ、ブドウ球菌症、マイコプラズマ感染症等、豚では、大腸菌症、サルモネラ症、パスツレラ症、ヘモフィルス感染症、萎縮性鼻炎、滲出性表皮炎、マイコプラズマ感染症等、牛では、大腸菌症、サルモネラ症、出血性敗血症、マイコプラズマ感染症、牛肺疫、乳房炎等、犬では、大腸菌性敗血症、サルモネラ感染症、出血性敗血症、子宮蓄膿症、膀胱炎等、そして猫では、滲出性胸膜炎、膀胱炎、慢性鼻炎、ヘモフィルス感染症、仔猫の下痢、マイコプラズマ感染症等を挙げることができる。
【０１０２】
本発明化合物を含有する抗菌製剤は、投与法に応じ適当な製剤を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法によって調製できる。本発明化合物を主剤とする抗菌製剤の剤型としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤や、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性ないし水性の懸濁液等を経口用製剤として例示できる。
注射剤としては、製剤中に安定剤、防腐剤、溶解補助剤を使用することもあり、これらの補助剤を含むこともある溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤として用時調製の製剤としても良い。また一投与量を容器に収納してもよく、また多投与量を同一の容器に収納してもよい。
また外用製剤として溶液剤、懸濁液、乳濁液、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、スプレー等を例示できる。
固形製剤としては、活性化合物とともに製剤学上許容されている添加物を含んでよく、例えば、充填剤類や増量剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶解促進剤類、湿潤剤類、潤滑剤類等を必要に応じて選択して混合し、製剤化することができる。
液体製剤としては、溶液、懸濁液、乳液剤等を挙げることができるが添加剤として懸濁化剤、乳化剤等を含むこともある。
【０１０３】
本発明化合物を動物に投与する方法としては、直接あるいは飼料等に混合して経口的に投与する方法、また溶液とした後、直接もしくは飲水、飼料等に添加して経口的に投与する方法、注射によって投与する方法等を例示することができる。
【０１０４】
本発明化合物を動物に投与するための製剤としては、この分野に於いて通常用いられている技術によって、適宜、散剤、細粒剤、可溶散剤、シロップ剤、溶液剤、あるいは注射剤とすることができる。
次に製剤処方例を示す。
【０１０５】
【表１】
0004132155.tif 000043
【０１０６】
【実施例】
次に本発明を実施例と参考例により説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【０１０７】
［参考例１］  7-ベンジル-2-オキソ-7-アザビシクロ[3.3.0]オクタン
室温にて、2-シクロペンテン-1-オン（10.1ml，120mmol）とベンジルブトキシメチルトリメチルシリルメチルアミン（41.9g，150mmol）のジクロロメタン（300ml）溶液にトリフルオロ酢酸（385μl）を加え、16時間攪拌した。ジクロロメタンを留去後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）で精製し、標記の化合物24.92g（115.7mmol，96%）を黄色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.75-1.83(1H,m),2.08-2.18(1H,m),2.24-2.32(1H,m),2.37-2.49(2H,m),2.59-2.64(1H,m),2.67(1H,dd,J=2.5,9.5Hz),2.85-2.93(1H,m),3.04(1H,dd,J=1.5,9.5Hz),3.48(1H,d,J=13.0Hz),3.61(1H,d,J=13.0Hz),7.21-7.31(5H,m)
【０１０８】
［参考例２］  7-ベンジルオキシカルボニル-2-オキソ-7-アザビシクロ[3.3.0]オクタン
氷冷下、7-ベンジル-2-オキソ-7-アザビシクロ[3.3.0]オクタン（5.20g，24.2mmol）のジクロロメタン（50ml）溶液にベンジルオキシカルボニルクロリド（5.14ml，36.0mmol）を滴下した後、室温にて24時間攪拌した。再度氷冷した後、さらにベンジルオキシカルボニルクロリド（5.14ml，36.0mmol）を滴下した。溶媒留去後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）で精製し、標記の化合物4.52g（17.4mmol，72%）を無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.80-1.90(1H,m),2.12-2.22(1H,m),2.35-2.39(2H,m),2.76(1H,dt,J=3.5,8.5Hz),3.01-3.11(1H,m),3.16-3.26(1H,m),3.61-3.66(1H,m),3.69-3.78(1H,m),5.11-5.12(2H,m),7.29-7.38(5H,m)
【０１０９】
［参考例３］  2-(N-ベンジル-N-ベンジルオキシカルボニル)アミノ-7-ベンジルオキシカルボニル-7-アザビシクロ[3.3.0]オクタ-2-エン
氷冷下、7-ベンジルオキシカルボニル-2-オキソ-7-アザビシクロ[3.3.0]オクタン（4.51g，17.4mmol）と無水硫酸マグネシウム（3.5g）のテトラヒドロフラン（50ml）混合物にベンジルアミン（2.08ml，19.0mmol）を滴下した。1時間攪拌後、不溶物を濾過で除去し、濾液を濃縮した。得られた残留物をベンゼン（60ml）に溶解した後、トリエチルアミン（4.88ml，35.0mmol）を加えた。さらに、氷冷下にトリホスゲン（2.67g，9.0mmol）を加えた。室温にて1時間攪拌後、不溶物をセライト濾過で除去し、濾液を濃縮した。得られた残留物をテトラヒドロフラン（30ml）に溶解し、氷冷下に、ベンジルオキシナトリウム（25.0mmol）のテトラヒドロフラン（50ml）溶液に滴下した。室温にて30分間攪拌した。氷冷下に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）で精製し、標記の化合物2.22g（10.3mmol，59%）を無色油状物として得た。
【０１１０】
［参考例４］  1-(N-ベンジル-N-ベンジルオキシカルボニル)アミノ-4-ベンジルオキシカルボニル-4-アザトリシクロ[6.1.0.02,6]ノナン
2-(N-ベンジル-N-ベンジルオキシカルボニル)アミノ-7-ベンジルオキシカルボニル-7-アザビシクロ[3.3.0]オクタ-2-エン（920mg，1.91mmol）のジクロロメタン（50ml）溶液に、室温にてジエチル亜鉛（1モルn-ヘキサン溶液；20ml，20.0mmol）を加えた後、ジヨードメタン（3.06ml，38.0mmol）を滴下した。16時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル＝3：1）で精製し、標記の化合物678mg（1.36mmol，71%）を無色油状物として得た。
【０１１１】
［参考例５］  1-アミノ-4-アザトリシクロ[6.1.0.02,6]ノナン
1-(N-ベンジル-N-ベンジルオキシカルボニル)アミノ-4-ベンジルオキシカルボニル-4-アザトリシクロ[6.1.0.02,6]ノナン（675mg，1.36mmol）のメタノール（50ml）溶液に20%水酸化パラジウム炭素（500mg）を加え、水素雰囲気下120時間激しく攪拌した。不溶物をセライト濾過で除去後、濾液を濃縮し標記の化合物の粗生成物を無色油状物として得た。
【０１１２】
［実施例１］  5-アミノ-7-(1-アミノ-4-アザトリシクロ[6.1.0.02,6]ノナン-4-イル)-1-シクロプロピル-6,8-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸
室温にて、1-アミノ-4-アザトリシクロ[6.1.0.02,6]ノナン（206mg，1.36mmol）とトリエチルアミン（418μl，3.0mmol）のアセトニトリル（10ml）溶液に、5-アミノ-1-シクロプロピル-6,7,8-トリフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸（298mg，1.0mmol）を加えた後、16時間加熱還流した。室温まで冷却後アセトニトリルを留去した。残留物に塩酸水溶液を加えた後、クロロホルムで洗浄した。水層を水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とした後、クロロホルムで洗浄した。さらにこの水層を塩酸水溶液でpH 7.5とした後クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をエタノールより再結晶した。得られた結晶を2-プロパノールより再結晶し、標記の化合物21mgを黄色結晶として得た。
1H-NMR(400MHz,0.1N-NaOD)δ:0.06-0.08(2H,m),0.30-0.62(4H,m),0.73-0.75(1H,m),1.17-1.21(1H,m),1.27-1.36(1H,m),1.72-1.77(1H,m),2.10-2.17(1H,m),2.73-2.77(1H,m),3.00-3.08(1H,m),3.23-3.31(3H,m),7.68(1H,s)
融点：197-202℃（分解）
元素分析：C21H22F2N4O3・0.5H2Oとして
理論値：C,59.28;H,5.44;N,13.17
測定値：C,59.48;H,5.40;N,12.90
【０１１３】
［参考例６］  (1R,5S)-7-ベンジル-2-オキソ-7-アザビシクロ[3.3.0]オクタ-3-エン
室温にて、(4R)-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-2-シクロペンテン-1-オン（5.79g，27.3mmol）とベンジルブトキシメチルトリメチルシリルメチルアミン（15.4g，55.0mmol）のジクロロメタン（100ml）溶液にトリフルオロ酢酸（154μl）を加え、20分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）で精製し、標記の化合物4.21g（19.7mmol，72%）を無色油状物として得た。また、(1R,4R,5S)-7-ベンジル-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-2-オキソ-7-アザビシクロ[3.3.0]オクタンをtert-ブチルジメチルシラノールとの混合物として3.10g得た。得られた(1R,4R,5S)-7ーベンジル-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-2-オキソ-7-アザビシクロ[3.3.0]オクタンとtert-ブチルジメチルシラノールとの混合物3.10gをテトラヒドロフラン（30ml）に溶解した後、氷冷下にテトラブチルアンモニウムフルオリドの1Ｍ−テトラヒドロフラン溶液（15ml）を加え、室温にて20分間攪拌した。反応液を水に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）で精製し、標記の化合物1.57g（7.34mmol）を無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.32(1H,t,J=9.0Hz),2.37(1H,t,J=9.0Hz),2.72-2.76(1H,m),2.78(1H,d,J=9.5Hz),3.10(1H,d,J=9.5Hz),3.36-3.41(1H,m),3.51(1H,d,J=13.0Hz),3.60(1H,d,J=13.0Hz),6.24(1H,dd,J=1.0,5.5Hz),7.20-7.30(5H,m),7.56(1H,dd,J=2.5,5.5Hz)
(1R,4R,5S)-7-ベンジル-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-2-オキソ-7-アザビシクロ[3.3.0]オクタン
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:-0.01(3H,s),0.00(3H,s),0.81(9H,s)2.23(1H,ddt,J=1.5,3.0,17.0Hz),2.33-2.38(2H,m),2.57(1H,dd,J=5.5,17.0Hz),2.71-2.75(3H,m),3.04(1H,d,J=9.0Hz),3.39(1H,d,J=13.0Hz),3.60(1H,d,J=13.0Hz),4.18-4.20(1H,m),7.18-7.27(5H,m)
【０１１４】
［参考例７］  (1R,5S)-7-ベンジル-2-オキソ-7-アザビシクロ[3.3.0]オクタン
(1R,5S)-7-ベンジル-2-オキソ-7-アザビシクロ[3.3.0]オクタ-3-エン（1.57g，7.34mmol）の酢酸エチル（50ml）溶液に5%ロジウムアルミナ（700mg）を加え、水素雰囲気下3.5時間激しく攪拌した。不溶物をセライト濾過で除去後、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）で精製し、標記の化合物1.31g（6.10mmol，83%）を無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.75-1.83(1H,m),2.08-2.18(1H,m),2.24-2.32(1H,m),2.37-2.49(2H,m),2.59-2.64(1H,m),2.67(1H,dd,J=2.5,9.5Hz),2.85-2.93(1H,m),3.04(1H,dd,J=1.5,9.5Hz),3.48(1H,d,J=13.0Hz),3.61(1H,d,J=13.0Hz),7.21-7.31(5H,m)
【０１１５】
［参考例８］  (1R,5S)-7-ベンジルオキシカルボニル-2-オキソ-7-アザビシクロ[3.3.0]オクタン
氷冷下、(1R,5S)-7ーベンジル-2-オキソ-7ーアザビシクロ[3.3.0]オクタン（1.31g，6.10mmol）のジクロロメタン（20ml）溶液にベンジルオキシカルボニルクロリド（4.28ml，30.0mmol）のジクロロメタン（15ml）溶液を滴下した後、室温にて16時間攪拌した。溶媒留去後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）で精製し、標記の化合物1.36g（5.24mmol，86%）を無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.80-1.90(1H,m),2.12-2.22(1H,m),2.35-2.39(2H,m),2.76(1H,dt,J=3.5,8.5Hz),3.01-3.11(1H,m),3.16-3.26(1H,m),3.61-3.66(1H,m),3.69-3.78(1H,m),5.11-5.12(2H,m),7.29-7.38(5H,m)
【０１１６】
［参考例９］  (1'R,5'S)-スピロ[7'-ベンジルオキシカルボニル-7'-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-1,2'-2,5-ジオキソラン]
(1R,5S)-7-ベンジルオキシカルボニル-2-オキソ-7-アザビシクロ[3.3.0]オクタン（8.27g，31.9mmol）のベンゼン（100ml）溶液にエチレングリコール（4.46ml，80.0mmol）とp-トルエンスルホン酸・一水和物（190.2mg，1.0mmol）を加えた。ディーンスターク装置を用いて生成する水を除去しながら3時間還流した。室温まで冷却後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。これを酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、標記の化合物9.71g（定量的）の粗生成物を無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.45-1.53(1H,m),1.75-1.83(1H,m),1.89-2.01(2H,m),2.61(1H,dt,J=5.5,9.0Hz),2.74-2.84(1H,m),3.23-3.33(1H,m),3.44-3.62(3H,m),3.90-3.92(4H,m),5.11-5.14(2H,m),7.28-7.37(5H,m)
【０１１７】
［参考例１０］  (1'R,5'S)-スピロ[7'-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-1,2'-2,5-ジオキソラン]
粗生成物である(1'R,5'S)-スピロ[7'-ベンジルオキシカルボニル-7'-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-1,2'-2,5-ジオキソラン]（9.71g，31.9mmol）のメタノール（200ml）溶液に10%パラジウム炭素（2.0g）を加え、水素雰囲気下2時間激しく攪拌した。不溶物をセライト濾過で除去後、濾液を濃縮し、標記の化合物（5.17g，30.6mmol，95%）の粗生成物を無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.26-1.34(1H,m),1.63-1.69(1H,m),1.73-1.80(1H,m),1.93(1H,dq,J=7.5,12.5Hz),2.48-2.53(1H,m),2.62-2.71(2H,m),2.76(1H,dd,J=8.0,12.0Hz),2.92(1H,dd,J=7.0,11.0Hz),3.00(1H,dd,J=4.0,12.0Hz),3.88-3.95(4H,m)
【０１１８】
［参考例１１］  (1'R,5'S)-スピロ[7'-p-アニソイル-7'-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-1,2'-2,5-ジオキソラン]
氷冷下、(1'R,5'S)-スピロ[7'-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-1,2'-2,5-ジオキソラン]（5.17g，30.6mmol）とトリエチルアミン（6.97ml，50.0mmol）のジクロロメタン（100ml）溶液にp-アニソイルクロリド（6.82g，40.0mmol）を加えた。室温にて１時間攪拌した後、反応液を10%クエン酸水溶液に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝50：1）で精製し、標記の化合物9.02g（29.7mmol，93%）を無色油状物として得た。
【０１１９】
［参考例１２］  (1R,5S)-7-p-アニソイル-2-オキソ-7-アザビシクロ[3.3.0]オクタン
(1'R,5'S)-スピロ[7'-アニソイル-7'-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-1,2'-2,5-ジオキソラン]（9.02g，29.7mmol）を80%酢酸（150ml）に溶解した後、2.5時間還流した。室温まで冷却後、酢酸を留去した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、標記の化合物の粗生成物7.91g（定量的）を無色油状物として得た。
【０１２０】
［参考例１３］  (1R,5S)-2-(N-ベンジル-N-ベンジルオキシカルボニル)アミノ-7-p-アニソイル-7-アザビシクロ[3.3.0]オクタ-2-エン
氷冷下、(1R,5S)-7-p-アニソイル-2-オキソ-7-アザビシクロ[3.3.0]オクタンの粗生成物（7.91g，29.7mmol）と無水硫酸マグネシウム（10g）のテトラヒドロフラン（100ml）混合物にベンジルアミン（3.82ml，35.0mmol）を滴下した。1時間攪拌後、不溶物を濾過で除去し、濾液を濃縮した。得られた残留物をベンゼン（100ml）に溶解した後、トリエチルアミン（6.27ml，45.0mmol）を加え、さらに、氷冷下にトリホスゲン（4.45g，15.0mmol）を加えた。室温にて1時間攪拌後、不溶物をセライト濾過で除去し、濾液を濃縮した。得られた残留物をテトラヒドロフラン（30ml）に溶解し、氷冷下に、ベンジルオキシナトリウム（36.0mmol）のテトラヒドロフラン（50ml）溶液に滴下した。室温にて30分間攪拌した。氷冷下に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）で精製し、標記の化合物（3.39g，7.02mmol，24%）を無色油状物として得た。
【０１２１】
［参考例１４］  (1R,2R,6S)-1-(N-ベンジル-N-ベンジルオキシカルボニル)アミノ-4-p-アニソイル-4-アザトリシクロ[6.1.0.02,6]ノナン
(1R,5S)-2-(N-ベンジル-N-ベンジルオキシカルボニル)アミノ-7-アニソイル-7-アザビシクロ[3.3.0]オクタ-2-エン（3.39g，7.02mmol）とジヨ−ドメタン（3.06ml，38.0mmol）のジクロロメタン（50ml）溶液に、室温にてジエチル亜鉛（1モルnーヘキサン溶液；20.0ml，20.0mmol）を滴下し、16時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）で精製し、標記の化合物2.64g（5.32mmol，76%）を無色油状物として得た。
【０１２２】
［参考例１５］  (1R,2R,6S)-1-tert-ブトキシカルボニルアミノー4-p-アニソイル-4-アザトリシクロ[6.1.0.02,6]ノナン
(1R,2R,6S)-1-(N-ベンジル-N-ベンジルオキシカルボニル)アミノ-4-p-アニソイル-4-アザトリシクロ[6.1.0.02,6]ノナン（2.64g，5.32mmol）のメタノール（100ml）溶液に10%パラジウム炭素（2.0g）を加え、水素雰囲気下15時間激しく攪拌した。不溶物をセライト濾過で除去後、濾液を濃縮した。得られた残留物とトリエチルアミン（1.39ml，10.0mmol）をジクロロメタン（50ml）に溶解した後、室温にて、ジ-tert-ブチルジカーボネート（2.18g，10mmol）を加え、2時間攪拌した。濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル＝1：2）で精製し、標記の化合物970mg（2.60mmol，49%）を無色油状物として得た。
【０１２３】
［参考例１６］  (1R,2R,6S)-1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-p-メトキシベンジル-4-アザトリシクロ[6.1.0.02,6]ノナン
氷冷下、(1R,2R,6S)-1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-p-アニソイル-4-アザトリシクロ[6.1.0.02,6]ノナン（970mg，2.60mmol）のテトラヒドロフラン（20ml）溶液に、ボランーテトラヒドロフラン錯体の1モル−テトラヒドロフラン溶液（7.0ml，7.0mmol）を滴下し、室温にて1時間攪拌した。氷冷下、反応液に水を加えて過剰のボラン−テトラヒドロフラン錯体を分解した。さらに1N水酸化ナトリウム水溶液（10ml）を加えた後、6時間還流した。室温まで冷却後、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝20：1）で精製し、標記の化合物453mg（1.26mmol，48%）を無色油状物として得た。
【０１２４】
［参考例１７］  (1R,2R,6S)-1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-アザトリシクロ[6.1.0.02,6]ノナン
(1R,2R,6S)-1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-p-メトキシベンジル-4-アザトリシクロ[6.1.0.02,6]ノナン（453mg，1.26mmol）のメタノール（20ml）溶液に10%パラジウム炭素（400mg）を加え、加圧（5kg/cm2）水素雰囲気下に30時間激しく攪拌した。不溶物をセライト濾過で除去後、濾液を濃縮し、標記の化合物286mg（1.20mmol，95%）を無色油状物として得た。
【０１２５】
［参考例１８］  (1R,5S)-2-(N-ベンジル-N-ベンジルオキシカルボニル)アミノ-7-ベンジルオキシカルボニル-7-アザビシクロ[3.3.0]オクタ-2-エン
氷冷下、(1R,5S)-7-ベンジルオキシカルボニル-2-オキソ-7-アザビシクロ[3.3.0]オクタン（1.0g，3.86mmol）と無水硫酸マグネシウム（1.5g）のテトラヒドロフラン（15ml）混合物にベンジルアミン（546μl，5.0mmol）を滴下した。１時間攪拌後、不溶物を濾過で除去し、濾液を濃縮した。得られた残留物をベンゼン（15ml）に溶解した後、トリエチルアミン（753μl，35.0mmol）を加えた。さらに、氷冷下にトリホスゲン（534mg，1.8mmol）を加えた。室温にて1時間攪拌後、不溶物をセライト濾過で除去し、濾液を濃縮した。得られた残留物をテトラヒドロフラン（10ml）に溶解し、氷冷下に、ベンジルオキシナトリウム（6.0mmol）のテトラヒドロフラン（5ml）溶液に滴下した。室温にて30分間攪拌した。氷冷下に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、得られた残留物をジクロロメタン（15ml）に溶解し、トリエチルアミン（1.25ml，9.0mmol）と4-ジメチルアミノピリジン（50mg）を加えた後、室温にて、無水酢酸（660μl，7.0mmol）を滴下した。室温にて30分間攪拌した後、反応液を10%クエン酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）で精製し、標記の化合物1.07g（2.22mmol，58%）を無色油状物として得た。
【０１２６】
［参考例１９］  (1R,2R,6S)-1-(N−ベンジル-N-ベンジルオキシカルボニル)アミノ-4-ベンジルオキシカルボニル-4-アザトリシクロ[6.1.0.02,6]ノナン
(1R,5S)-2-(N-ベンジル-N-ベンジルオキシカルボニル)アミノ-7-ベンジルオキシカルボニル-7-アザビシクロ[3.3.0]オクタ-2-エン（1.07g，2.22mmol）とジヨードメタン（1.57ml，19.5mmol）のジクロロメタン（15ml）溶液に、室温にてジエチル亜鉛（1モル−n-ヘキサン溶液；10.0ml，10.0mmol）を滴下し、16時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル＝3：1）で精製し、標記の化合物785mg（1.58mmol，71%）を無色油状物として得た。
【０１２７】
［参考例２０］  (1R,2R,6S)-1-アミノ-4-アザトリシクロ[6.1.0.02,6]ノナン
(1R,2R,6S)-1-(N-ベンジル-N-ベンジルオキシカルボニル)アミノ-4-ベンジルオキシカルボニル-4-アザトリシクロ[6.1.0.02,6]ノナン（785mg，1.58mmol）のメタノール（30ml）溶液に10%パラジウム炭素（800mg）を加え、水素雰囲気下9時間激しく攪拌した。不溶物をセライト濾過で除去後、濾液を濃縮し、標記の化合物283mgを無色油状物として得た。
[α]D=-21.15（c=0.26，メタノール，T=24.5℃）
【０１２８】
［参考例２１］  スピロ[7'-ベンジルオキシカルボニル-7'-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-1,2'-2,5-ジオキソラン]
7-ベンジルオキシカルボニル-2-オキソ-7-アザビシクロ[3.3.0]オクタン（90.69g，350mmol）のベンゼン（800ml）溶液にエチレングリコール（44.6ml，800mmol）とp-トルエンスルホン酸一水和物（951mg，5mmol）を加えた。この混合物を、をディーンスターク装置を用いて生成する水を除去しながら3時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。酢酸エチルで抽出して有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、標記の化合物104.15g（343mmol，98%）の粗生成物を無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.45-1.53(1H,m),1.75-1.83(1H,m),1.89-2.01(2H,m),2.61(1H,dt,J=5.5,9.0Hz),2.74-2.84(1H,m),3.23-3.33(1H,m),3.44-3.62(3H,m),3.90-3.92(4H,m),5.11-5.14(2H,m),7.28-7.37(5H,m)
【０１２９】
［参考例２２］  スピロ[7'-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-1,2'-2,5-ジオキソラン]
粗生成物であるスピロ[7'-ベンジルオキシカルボニル-7'-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-1,2'-2,5-ジオキソラン]（104.15g，343mmol）のメタノール（1000ml）溶液に10%パラジウム炭素（15g）を加え、水素雰囲気下2時間激しく攪拌した。不溶物をセライト濾過で除去後、濾液を濃縮して定量的に標記の化合物の粗生成物を無色油状物として得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.26-1.34(1H,m),1.63-1.69(1H,m),1.73-1.80(1H,m),1.93(1H,dq,J=7.5,12.5Hz),2.48-2.53(1H,m),2.62-2.71(2H,m),2.76(1H,dd,J=8.0,12.0Hz),2.92(1H,dd,J=7.0,11.0Hz),3.00(1H,dd,J=4.0,12.0Hz),3.88-3.95(4H,m)
【０１３０】
［参考例２３］  スピロ[7'-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-1,2'-2,5-ジオキソラン]L(+)-酒石酸塩（F1）
スピロ[7'-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-1,2'-2,5-ジオキソラン]（39.46g，233mmol）のメタノール（200ml）溶液を、L(+)-酒石酸（34.97g，233mmol）のメタノール（550ml）溶液に加えて2時間加熱還流した後に、析出した結晶（37.70g）を濾取した。この結晶をメタノール（380ml）に懸濁させ2時間加熱還流した後に、析出した結晶（29.73g）を濾取した。この結晶をメタノール（300ml）に懸濁させ6時間加熱還流した後に、析出した結晶（26.49g）を濾取した。
1H-NMR(400MHz,D2O)δ:1.43-1.51(1H,m),1.73-1.81(1H,m),1.89-2.05(2H,m),2.84-2.91(1H,m),2.95-3.07(2H,m),3.26-3.35(2H,m),3.42(1H,dd,J=8.0,11.5Hz),3.97(4H,s),4.47(2H,s)
【０１３１】
［参考例２４］  スピロ[7'-p-アニソイル-7'-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-1,2'-2,5-ジオキソラン］（F1）
氷冷下、スピロ[7'-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-1,2'-2,5-ジオキソラン］L(+)-酒石酸塩（48.7g，153mmol）を2規定水酸化ナトリウム水溶液（300ml）とテトラヒドロフラン（400ml）に加えた。さらにp-アニソイルクロリド（34.12g，200mmol）のテトラヒドロフラン（100ml）溶液を滴下した後に、室温にて1時間攪拌した。有機層を分離後、10%クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）で精製して標記の化合物45.23g（149mmol，97%）を無色油状物として得た。本成績体のTLCおよび1H-NMRデータは、先に示した参考例１１の成績体のものと一致した。また、下記条件下のHPLC分析により、本成績体の光学純度は98.4%eeであることが判明した。
・HPLC条件
カラム；DAICEL CHIRALCEL AD；0.46×25cm
移動層；ヘキサン：エタノール＝1：2
流量：0.5ml/min
検出：UV（254nm）
【０１３２】
［参考例２５］
スピロ[7'-p-アニソイル-7'-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-1,2'-2,5-ジオキソラン]
氷冷下、スピロ[7'-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-1,2'-2,5-ジオキソラン]（15.5g，91.8mmol）とトリエチルアミン（20.9ml，150mmol）のジクロロメタン（300ml）溶液にp-アニソイルクロリド（17.1g，100mmol）を加えた。室温にて30分間攪拌した後、10%クエン酸水溶液に注いだ。酢酸エチルで抽出して、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝50：1）で精製して標記の化合物27.6g（90.9mmol，99%）を無色油状物として得た。
【０１３３】
［参考例２６］  (+)-7-p-アニソイル-2-オキソ-7-アザビシクロ[3.3.0]オクタン（F1）
スピロ[7'-アニソイル-7'-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-1,2'-2,5-ジオキソラン］（27.6g，90.9mmol）を80%酢酸（450ml）に溶解した後、2.5時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、酢酸を留去した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）で精製してラセミ体の標記の化合物24.1g（定量的）を無色油状物として得た。本成績体のTLCおよび1H-NMRデータは、先に示した参考例12の成績体（光学活性体）のものと一致した。さらに、本成績体の下記条件下のHPLCによる光学活性体の分離精製を行い、高極性の光学活性体（F1）を10.1g（42%）および低極性の光学活性体（F2）を9.69g（40%）得た。
・HPLC条件
カラム；DAICEL CHIRALCEL AD；2×25cm
移動層；ヘキサン：エタノール：メタノール＝1：1：1
流量：5ml/min
検出：UV（254nm）
F1；
[α]D=77.1（c=0.18，メタノール，T=23.7℃）
F2；
[α]D=-69.2（c=0.29，メタノール，T=23.7℃）
上記の光学活性体（F1およびF2）は、先に示した参考例１３、１４、１５、１６、１７に従い、1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-アザトリシクロ[6.1.0.02,6]ノナン（F1およびF2）へと導いた。
【０１３４】
［実施例２］  10-{(1R,2R,6S)-1-アミノ-4-アザトリシクロ[6.1.0.02,6]ノナン-4-イル}-9-フルオロ-2,3-ジヒドロ-3-(S)-メチル-7-オキソ-7H-ピリド[1.2.3-de][1,4]ベンゾオキサジン-6-カルボン酸
室温にて、(1R,2R,6S)-1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-アザトリシクロ[6.1.0.02,6]ノナン（F1；286mg，1.20mmol）とトリエチルアミン（348μl，2.5mmol）のジメチルスルホキシド（3ml）溶液に9,10-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-3-(S)-メチル-7-オキソ-7H-ピリド[1.2.3-de][1,4]ベンゾオキサジン-6-カルボン酸・BF2キレート（329mg，1.0mmol）を加え、15時間室温にて攪拌した。トリエチルアミンを留去後、水を加えて析出した結晶を濾取した。得られた結晶に90%メタノール（30ml）とトリエチルアミン（5ml）を加えた後、混合物を5時間加熱還流した。メタノールを留去後、残留物に10%クエン酸水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残留物をジクロロメタン（5ml）に溶解した後、氷冷下、トリフルオロ酢酸（10ml）を加えた。室温にて1時間攪拌した後、濃縮した。得られた残留物に塩酸水溶液を加えた。クロロホルムで洗浄後、水酸化ナトリウム水溶液でpH 7.8とした後、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残留物を2-プロパノールより再結晶し、標記の化合物124mg（0.31mmol，31%）を黄色結晶として得た。
1H-NMR(400MHz,0.1N-NaOD)δ:0.46-0.54(1H,m),0.55(1H,dd,J=5.0,8.5Hz),1.23(1H,dt,J=4.0,8.5Hz)),1.41(3H,d,J=7.0Hz),1.71-1.83(2H,m),2.22-2.32(1H,m),2.66(1H,q,J=8.5Hz),3.13-3.17(1H,m),3.46(1H,t,J=9.0Hz),3.70-3.81(2H,m),4.19-4.25(1H,m),4.38-4.41(1H,m),4.47-4.54(1H,m),7.43(1H,d,J=13.5Hz),8.22(1H,s)
[α]D=-93.00（c=0.30，1規定水酸化ナトリウム水溶液，T=24.0℃）
融点：216-221℃（分解）
元素分析値：C21H22FN3O4として
理論値：C,63.15;H,5.55;N,10.52
測定値：C,62.90;H,5.63;N,10.22
【０１３５】
［実施例３］  10-{(1R,2R,6S)-1-アミノ-4-アザトリシクロ[6.1.0.02,6]ノナン-4-イル}-9-フルオロ-2,3-ジヒドロ-3-(S)-メチル-7-オキソ-7H-ピリド[1.2.3-de][1,4]ベンゾオキサジン-6-カルボン酸
室温にて、(1R,2R,6S)-1-アミノ-4-アザトリシクロ[6.1.0.02,6]ノナン（73.6mg，0.533mmol）とトリエチルアミン（74.3μl，0.533mmol）のジメチルスルホキシド（3ml）溶液に9,10-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-3-(S)-メチル-7-オキソ-7H-ピリド[1.2.3-de][1,4]ベンゾオキサジン-6-カルボン酸・BF2キレート（74mg，0.225mmol）を加え、室温にて5時間攪拌した。溶媒を留去後、残留物に90%エタノール（40ml）とトリエチルアミン（1ml）を加えた後、混合物を3時間加熱還流した。エタノールを留去後、得られた残留物に塩酸水溶液を加えた。クロロホルムで洗浄後、水酸化ナトリウム水溶液でpH 7.4とした後、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残留物をエタノールより再結晶し、標記の化合物69mg（0.173mmol，77%）を黄色結晶として得た。本成績体の1H-NMR、比旋光度データは、先に示した実施例1のデータと一致した。
元素分析値：C21H22FN3O4として
理論値：C,63.15;H,5.55;N,10.52
測定値：C,62.98;H,5.77;N,10.43
【０１３６】
［実施例４］  10-{1-アミノ-4-アザトリシクロ[6.1.0.02,6]ノナン-4-イル}-9-フルオロ-2,3-ジヒドロ-3-(S)-メチル-7-オキソ-7H-ピリド[1.2.3-de][1,4]ベンゾオキサジン-6-カルボン酸(F2)
室温にて、(1S,2S,6R)-1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-アザトリシクロ[6.1.0.02,6]ノナン（F2；395mg，1.66mmol）とトリエチルアミン（557μl，4.0mmol）のジメチルスルホキシド（3ml）溶液に9,10-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-3-(S)-メチル-7-オキソ-7H-ピリド[1.2.3-de][1,4]ベンゾオキサジン-6-カルボン酸・BF2キレート（526mg，1.6mmol）を加え、15時間室温にて攪拌した。トリエチルアミンを留去後、水を加えて析出した結晶を濾取した。得られた結晶に90%メタノール（30ml）とトリエチルアミン（5ml）を加えた後、混合物を5時間加熱還流した。メタノールを留去後、残留物に10%クエン酸水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残留物をジクロロメタン（5ml）に溶解した後、氷冷下、トリフルオロ酢酸（10ml）を加えた。室温にて1時間攪拌した後、濃縮した。得られた残留物に塩酸水溶液を加えた。クロロホルムで洗浄後、水酸化ナトリウム水溶液でpH 7.8とした後、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残留物を2-プロパノールより再結晶し、標記の化合物180mg（0.45mmol，28%）を黄色結晶として得た。
1H-NMR(400MHz,0.1N-NaOD)δ:0.46-0.54(1H,m),0.55(1H,dd,J=5.0,8.5Hz),1.23(1H,dt,J=4.0,8.5Hz)),1.39(3H,d,J=7.0Hz),1.71-1.83(2H,m),2.22-2.32(1H,m),2.66(1H,q,J=8.5Hz),3.13-3.17(1H,m),3.46(1H,t,J=9.0Hz),3.70-3.81(2H,m),4.19-4.25(1H,m),4.38-4.41(1H,m),4.47-4.54(1H,m),7.41(1H,d,J=14.0Hz),8.20(1H,s)
[α]D=-6.41（c=0.39，1規定水酸化ナトリウム水溶液，T=24.2℃）
融点：176-180℃（分解）
元素分析値：C21H22FN3O4
理論値：C,63.15;H,5.55;N,10.52
測定値：C,63.01;H,5.65;N,10.29
【０１３７】
［実施例５］  7-{1-アミノ-4-アザトリシクロ[6.1.0.02,6]ノナン-4-イル}-6-フルオロ-1-[2-(S)-フルオロ-1-(R)-シクロプロピル]-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸(F1)
室温にて、1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-アザトリシクロ[6.1.0.02,6]ノナン（F1；300mg，1.26mmol）とトリエチルアミン（697μl，5.0mmol）のジメチルスルホキシド（3ml）溶液に6,7-ジフルオロ-1-[2-(S)-フルオロ-1-(R)-シクロプロピル]-1,4-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸・BF2キレート（433mg，1.2mmol）を加え、15時間室温にて攪拌した。トリエチルアミンを留去後、水を加えて析出した結晶を濾取した。得られた結晶に90%メタノール（30ml）とトリエチルアミン（5ml）を加えた後、混合物を5時間加熱還流した。メタノールを留去後、残留物に10%クエン酸水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残留物をジクロロメタン（5ml）に溶解して、氷冷下、トリフルオロ酢酸（10ml）を加えた。室温にて1時間攪拌した後、濃縮した。得られた残留物に塩酸水溶液を加えた。クロロホルムで洗浄後、水酸化ナトリウム水溶液でpH 7.8とした後、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残留物を2-プロパノールより再結晶し、標記の化合物180mg（0.41mmol，34%）を黄色結晶として得た。
1H-NMR(400MHz,0.1N-NaOD)δ:0.56-0.60(2H,m),1.25-1.35(3H,m),1.41-1.52(1H,m),1.72(1H,ddd,J=4.0,9.0,13.0Hz),1.81(1H,dd,J=8.5,12.5Hz),2.26-2.34(1H,m),2.70(1H,q,J=8.0Hz),3.23(1H,d,J=10.5Hz),3.45(1H,t,J=9.5Hz),3.53(3H,s),3.79-3.84(2H,m),3.95(1H,dt,J=5.5,9.0Hz),4.96(1H,ddd,J=5.5,8.5,63.5Hz),7.59(1H,d,J=14.5Hz),8.32(1H,d,J=3.5Hz)
[α]D=-69.39（c=0.49，水酸化ナトリウム水溶液，T=24.4℃）
融点；146-159℃（分解）
元素分析値：C22H23F2N3O4・0.5H20
理論値：C,59.99;H,5.49;N,9.54
測定値：C,59.79;H,5.27;N,9.49
【０１３８】
［実施例６］  5-アミノ-7-{1-アミノ-4-アザトリシクロ[6.1.0.02,6]ノナン-4-イル}-6-フルオロ-1-[2-(S)-フルオロ-1-(R)-シクロプロピル]-1,4-ジヒドロ-8-メチル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸（F1）
室温にて、1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-アザトリシクロ[6.1.0.02,6]ノナン（F1;498mg，2.09mmol）とトリエチルアミン（5ml）をジメチルスルホキシド（10ml）に加えた後、5-アミノ-6,7-ジフルオロ-1-[2-(S)-フルオロ-1-(R)-シクロプロピル]-1,4-ジヒドロ-8-メチル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸（625mg，2.0mmol）を加え、外温120℃にて15時間攪拌した。トリエチルアミンとジメチルスルホキシドを留去後、10%クエン酸水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残留物に濃塩酸を加え、クロロホルムで洗浄後、水酸化ナトリウム水溶液でpH 7.8とし、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残留物を2-プロパノールより再結晶し、標記の化合物74mg（0.17mmol，9%）を黄色結晶として得た。
1H-NMR(400MHz,0.1N-NaOD)δ:0.47(1H,d,J=4.5Hz),0.56(1H,dd,J=4.5,8.0Hz),0.92-1.03(1H,m),1.24-1.26(1H,m),1.36-1.46(1H,m),1.62-1.1.67(1H,m),1.74(1H,dd,J=8.0,12.0Hz),2.17-2.26(1H,m),2.61(1H,q,J=7.5Hz),2.87(1H,d,J=9.5Hz),3.11(1H,t,J=9.0Hz),3.69-4.03(3H,m),4.60-4.99(1H,m),8.20(1H,d,J=3.5Hz)
元素分析値：C22H24F2N4O3
理論値：C,61.39;H,5.62;N,13.02
測定値：C,61.59;H,5.64;N,12.77
【０１３９】
［参考例２７］  (1R,5S)-2-(N-ベンジル-N-ベンジルオキシカルボニル)アミノ-7-p-アニソイル-7-アザビシクロ[3.3.0]オクタ-2-エン；参考例１３に示した方法の別途合成法
氷冷下、(1R,5S)-7-p-アニソイル-2-オキソ-7-アザビシクロ[3.3.0]オクタン（20.72g，79.9mmol）と無水硫酸マグネシウム（20g）のテトラヒドロフラン（200ml）混合物にベンジルアミン（10.9ml，100mmol）のテトラヒドロフラン（50ml）溶液を滴下した。1時間攪拌後、不溶物を濾過して除去し、濾液を濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン（100ml）に溶解した後、N,N-ジメチルアニリン（15.2ml，120mmol）を加えた。さらに、氷冷下にベンジルクロロホルメート（17.13ml，120mmol）を滴下した。室温にて2時間攪拌後、反応液を1規定塩酸水溶液に加えた後、酢酸エチルで抽出した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）で精製して標記の化合物31.64g（65.5mmol，82%）を無色油状物として得た。
【０１４０】
［参考例２８］  (1R,2R,6S)-1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-p-メトキシベンジル-4-アザトリシクロ[6.1.0.02,6]ノナン；参考例１６に示した方法の別途合成法
氷冷下、(1R,2R,6S)-1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-p-アニソイル-4-アザトリシクロ[6.1.0.02,6]ノナン（13.40g，35.98mmol）のテトラヒドロフラン（200ml）溶液に、水素化リチウムアルミニウム（1.37g，36mmol）を加えた。室温にて1時間攪拌した。氷冷下、水（1.37ml）、15%水酸化ナトリウム水溶液（1.37ml）、水（4.11ml）を順次滴下した。室温にて18時間攪拌した後不溶物をセライトろ過で除去した。濾液を濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝20：1）で精製して標記の化合物8.24g（23.00mmol，64%）を無色油状物として得た。
［参考例２９］  (1R,5S)-2-(N-ベンジル-N-ベンジルオキシカルボニル)アミノ-7-ベンジルオキシカルボニル−７−アザビシクロ[3.3.0]オクタ-2-エン
氷冷下、(1R,5S)-1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-p-アニソイル-4-アザトリシクロ[6.1.0.02,6]ノナン（13.40g,35.98mmol）のテトラヒドロフラン（200ml）溶液に、水素化リチウムアルミニウム（1.37g，36mmol）を加えた後、室温にて1時間攪拌した。氷冷下、水（1.37ml）、15%水酸化ナトリウム水溶液（1.37ml）、水（4.11ml）を順次滴下した。室温にて18時間攪拌した後、不溶物をセライトろ過で除去した。濾液を濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝20：1）で精製して標記の化合物8.24g（23.00mmol，64%）を無色油状物として得た。
【０１４１】
［参考例３０］  11-アザ-11-ベンジル−テトラシクロ[7.3.14,703,80]トリデカ-5-エン-2-オン
トリシクロ[5.2.1.02,6]デカ-4,8-ジエン-3-オン（Synthesis，1994，687）（2.00g，13.7mmol）のジクロロエタン（15ml）溶液をベンジルブトキシメチルトリメチルシリルアミン（4.59g，16.4mmol）を加え、室温でトリフルオロ酢酸（15μl）を加え、同温で2時間、50℃で16時間攪拌した。10%クエン酸水溶液を加え、有機層を分離し、水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。ジクロロメタンで抽出して有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去後、粗製の標記の化合物3.40g（89%）を得た。生成物は特に精製せず次の反応で用いた。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.38(1H,d,J=8.3Hz),2.18-2.22(1H,m),2.32-2.37(3H,m),2.44-2.48(1H,m),2.63-2.68(2H,m),2.88(1H,d,J=7.8Hz),3.00-3.06(2H,m),3.20-3.22(1H,m),3.47(2H,AB-q,J=13.2Hz),6.06-6.08(1H,m),6.15-6.17(1H,m),7.22-7.31(5H,m).
【０１４２】
［参考例３１］  7-ベンジル-2-オキソ-7-アザビシクロ[3.3.0]-オクタ-3-エン
11-アザ-11-ベンジル-テトラシクロ[7.3.14,703,80]トリデカ-5-エン-2-オン（3.40g，12.17mmol）のジフェニルエーテル（70ml）溶液を220℃で20分間攪拌した。その後ジフェニルエーテル（130ml）を加え、220℃でさらに20分間攪拌した。室温に冷却後、エーテルを加え、10%クエン酸水溶液で抽出した。水層を合わせ、ジクロロメタンで洗浄後、炭酸水素ナトリウムを加え、さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、アルカリ性とした後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去後、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）で精製して標記の化合物1.45g（56%）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.31(1H,t,J=8.8Hz),2.36(1H,t,J=8.8Hz),2.71-2.75(1H,m),2.79(1H,d,J=9.3Hz),3.10(1H,d,J=9.3Hz),3.36-3.41(1H,m),3.55(2H,AB-q,J=13.2Hz),6.24(1H,d,J=5.4Hz),7.20-7.35(5H,m),7.55(1H,dd,J=3.0,5.8Hz)
［参考例３２］  7-ベンジル-2-オキソ-7-アザビシクロ[3.3.0]オクタン
7-ベンジル-2-オキソ-7-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-3-エン（1.45g，6.78mmol）の酢酸エチル（50ml）溶液に5%ロジウムアルミナ（700mg）を加え、水素雰囲気下3.5時間激しく攪拌した。不溶物をセライト濾過で除去後、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）で精製して標記の化合物1.22g（5.70mmol，84%）を無色油状物として得た。本成績体のTLCおよび1H-NMRデータは、先に示した参考例１の成績体のものと一致した。
【０１４３】
［実施例７］  7-(1-アミノ-4-アザビシクロ[6.1.0.02,6]ノナン-4-イル)-6-フルオロ-1-[2-(S)-フルオロ-1-(R)-シクロプロピル]-8-メチル-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸
(1R,2R,6S)-1-第３級ブトキシカルボニルアミノ-4-アザトリシクロ[6.1.0.02,6]ノナン（1.20mmol）をジメチルスルホキシド（1.2ml）に溶解し、6,7-ジフルオロ-1-[2-(S)-フルオロ-1-(R)-シクロプロピル]-1,4-ジヒドロ-8-メチル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸・BF2キレート（345mg；1.00mmol）、およびトリエチルアミン（0.167ml）を加え、窒素雰囲気下132時間攪拌した。溶媒を留去後、残留物に水を加え、析出した黄色結晶を濾取して水洗した。残さに90%メタノール（50ml）とトリエチルアミン（2ml）を加えた後、混合物を3時間加熱還流した。メタノールを留去後、得られた残留物に氷冷下、濃塩酸（10ml）を滴下した後、室温にて1時間攪拌した。反応液に水（20ml）を加え、クロロホルム（30ml×3）で洗浄後、水酸化ナトリウム水溶液にてpH 12.0、次いで1N塩酸にてpH 7.4に調整し、クロロホルム（150ml×3）にて抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をプレパラティヴTLCにて分離精製し、粗生成物をエタノールより再結晶して精製後、減圧乾燥して51mg（12%）の黄色粉末状の標記の化合物を得た。
1H-NMR(400MHz, 0.1NNaOD)δ:0.59-0.67(2H,m),1.37-1.40(1H,m),1.57-1.65(1H,m),1.80-1.89(2H,m),2.37-2.41(1H,m),2.53(3H,s),2.77-2.85(1H,m),3.04-3.09(1H,m),3.27-3.36(1H,m),3.83-3.93(1H,m),4.05-4.11(1H,m),5.04(1H,brd,J=58.19Hz),7.71(1H,d,J=14.16Hz),8.44(1H,d,J=3.41Hz).
元素分析値；C22H23F2N3O3・0.5H2Oとして：
理論値；C,62.25;H,5.70;N,9.90
実測値；C,62.05;H,5.54;N,9.61
【０１４４】
【表２】
0004132155.tif 000044
【０１４５】
【発明の効果】
本願発明化合物は、グラム陰性菌およびグラム陽性菌のいずれに対しても幅広い優れた抗菌力を有し、特にキノロン耐性菌に対しても強力な抗菌活性を示すとともに、良好な体内動態および安全性をも兼ね備えており、抗菌性化合物として有用である。