(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
シス−ヘキサヒドロフタルイミドをボラン試薬を用いて還元することを特徴とするシス−ヘキサヒドロイソインドリンの製造方法。
【請求項２】
ボラン試薬がボラン−テトラヒドロフラン錯体または水素化ホウ素ナトリウム／三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体である請求項１記載のシス−ヘキサヒドロイソインドリンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、シス−ヘキサヒドロフタルイミドをボラン試薬を用いて還元することを特徴とする、医薬品の製造原料として有用な、シス−ヘキサヒドロイソインドリンの製造方法に関するものである。
【０００２】
更に詳しく述べれば、本発明は、シス−ヘキサヒドロフタルイミドをボラン試薬を用いて還元することを特徴とする、例えば、糖尿病治療薬として有用な、べンジルコハク酸誘導体（特開平４−３５６４５９号公報、特開平６−３４０６２３号公報）の製造原料であるシス−ヘキサヒドロイソインドリンの製造方法に関するものである。
【０００３】
【従来の技術】
これまでに、シス−ヘキサヒドロイソインドリンの製造方法としては、シス−１，２，３，６−テトラヒドロフタルイミドをパラジウムの存在下に接触還元し、シス−ヘキサヒドロフタルイミドを得た後、水素化リチウムアルミニウムを用いて還元する方法が報告されている（ＷＯ９４／０３４３７号公報）。
【０００４】
また、ヘキサヒドロイソインドリンの製造方法に関しては、１，２，３，６−テトラヒドロフタルイミドを水素化リチウムアルミニウムを用いて還元し、３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロイソインドリンを得た後、酸化白金を用いて接触還元する方法、テトラヒドロフタルイミドを金属触媒を用いて高圧接触還元する方法等が報告されている（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０巻，１６８７−１６９４ページ（１９５５年）、特開平６−２９８７２７号公報）。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、シス−ヘキサヒドロイソインドリンの製造方法を検討すべく、シス−１，２，３，６−テトラヒドロフタルイミドをパラジウムの存在下に接触還元し、シス−ヘキサヒドロフタルイミドを得た後、水素化リチウムアルミニウムで還元したところ、シス−ヘキサヒドロイソインドリンと共にトランス−ヘキサヒドロイソインドリンが副生することが判った。
【０００６】
また、シス−１，２，３，６−テトラヒドロフタルイミドを水素化リチウムアルミニウムで還元し、シス−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロイソインドリンを得た後、パラジウムの存在下に接触還元を行いシス−ヘキサヒドロイソインドリンを製造したところ、反応生成物中に副生物としてトランス−ヘキサヒドロイソインドリンが存在することが判った。
【０００７】
副生物であるトランス体はシス体と同様に油状物質であり、その沸点はシス体の沸点と非常に近いため、精製上取り扱いが非常に煩わしく、通常行われる蒸留操作では分離精製が非常に困難である。
【０００８】
通常、最終製品の品質向上および安定供給のために高品質の製造原料の供給が要求されるが、現在、トランス体を含有しないシス体の効率的な製造方法は確立されていない。
【０００９】
さらに、前記製造方法において、還元剤として用いられる水素化リチウムアルミニウムは実験室レベルでは汎用される試薬であるが、工業生産規模での製造に用いるには反応性が高いため危険を伴う等の問題がある。また、前述の金属触媒を用いた高圧接触還元による方法は特別な製造装置および施設を必要とするものであり、必ずしも簡便な方法とは言えない。
【００１０】
以上述べるように、トランス体の副生を伴うことなく、より簡便に実施でき、工業生産に好適な高品質のシス−ヘキサヒドロイソインドリンの製造方法の開発が望まれていた。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意研究した結果、ボラン試薬を用いてシス−ヘキサヒドロフタルイミドを還元すると、トランス体を副生せずに立体を保持してシス−ヘキサヒドロイソインドリンが得られることを見出し、本発明を成すに至った。
【００１２】
【発明の実施の形態】
本発明は新規なシス−ヘキサヒドロイソインドリンの製造方法に関するものであり、シス−ヘキサヒドロフタルイミドを不活性溶媒中、ボラン試薬を用いて還元することにより行うことができる。
【００１３】
本発明の前記製造方法において使用されるボラン試薬とは、ボラン錯体またはジボランを反応系内で発生させることのできる試薬（例えば、Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，１９６３年，１３巻，１〜５４ページ）を挙げることができ、好ましい試薬としては、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、水素化ホウ素ナトリウム／三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体等を挙げることができる。
【００１４】
本発明の前記製造方法において使用される不活性溶媒とは、本反応を阻害しない溶媒であれば使用することができるが、好ましくは、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒を挙げることができ、特に好ましい溶媒としてはテトラヒドロフランを挙げることができる。
【００１５】
また、本発明の前記製造方法において、使用される試薬の量はボランの量に換算して基質に対して２．３〜１０倍モル量が好ましく、反応温度は０℃〜還流温度が好ましく、反応時間は普通２〜４８時間で実施することができる。
【００１６】
本発明の前記製造方法において製造されたシス−ヘキサヒドロイソインドリンは減圧蒸留または水蒸気蒸留により容易に精製することができる。
【００１７】
本発明をより好適に実施する方法としては、テトラヒドロフラン中、氷冷攪拌下にシス−ヘキサヒドロフタルイミドに対して２．６倍モル量（ボラン換算）の水素化ホウ素ナトリウム／三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体を混合し、シス−ヘキサヒドロフタルイミドを加え、２２〜２４時間加熱還流する方法を挙げることができ、得られた反応生成物は、放冷後、塩酸を加え２時間加熱還流した後、反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を一旦酸性条件で水蒸気蒸留した後、再度、アルカリ条件下で水蒸気蒸留し、留分を酸性とした後、減圧濃縮し、残留物を常法に従い処理することにより精製することができる。
【００１８】
本発明において、出発原料として用いられるシス−ヘキサヒドロフタルイミドは、例えば、シス−テトラヒドロフタルイミドをパラジウム等の金属触媒の存在下に接触還元するか、無水シス−ヘキサヒドロフタル酸を尿素、アンモニア等と加熱することにより製造することができる。
【００１９】
このように、本発明のボラン試薬を用いたシス−ヘキサヒドロイソインドリンの製造方法は、副生物であるトランス体が全く生成することのない優れた製造方法である。また、温和かつ簡便に実施できる非常に有用な製造方法であり、工業生産に好適である。
【００２０】
【実施例】
本発明を以下の参考例、実施例および比較例で更に詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。なお、実施例および比較例におけるガスクロマトグラフィー分析は以下の条件で実施した。
使用カラム：ＧＬ  Ｓｃｉｅｎｃｅ社  ＮＥＵＴＲＡＢＯＮＤ−５（０．２５ｍｍ  ｉ．ｄ．×６０ｍ、膜厚１．５μｍ）
カラム温度：１００℃（１ｍｉｎ．）〜１０℃／ｍｉｎ．〜１６０℃（８ｍｉｎ．）〜１０℃／ｍｉｎ．〜２２０℃
注入口温度：１５０℃
キャリアーガス：ヘリウム
流量：３ｍｌ／ｍｉｎ．
検出器：水素炎イオン化検出器
スプリット比：３３：１
【００２１】
参考例１
シス−ヘキサヒドロフタルイミド
シス−１，２，３，６−テトラヒドロフタルイミド５１．６ｇをメタノール５００ｍｌに溶かし、１０％パラジウム炭素２．０ｇを加え、水素気流中、室温常圧下で２日間攪拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮した後、残渣をメタノールから再結晶し、無色結晶のシス−ヘキサヒドロフタルイミド４７．７８ｇを得た。
【００２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．４−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．７−２．０（ｍ，４Ｈ），２．８５−３．０（ｍ，２Ｈ），８．２−８．６（ｂｒ，１Ｈ）
【００２３】
参考例２
シス−ヘキサヒドロフタルイミド
無水シス−ヘキサヒドロフタル酸３．５９ｇおよび尿素１．５４ｇを混合し、１６０℃で加熱溶融し、そのまま１時間攪拌した。放冷後、反応混合物に水４ｍｌを加え、氷冷し析出した結晶をろ取し、無色結晶のシス−ヘキサヒドロフタルイミド２．８０ｇを得た。物性値は参考例１の化合物と一致した。
【００２４】
実施例１
ボラン−テトラヒドロフラン錯体を用いたシス−ヘキサヒドロフタルイミドの還元
シス−ヘキサヒドロフタルイミド３．００ｇの乾燥テトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液に、アルゴン気流中、氷冷攪拌下に１．０モル濃度ボラン−テトラヒドロフラン錯体テトラヒドロフラン溶液６０ｍｌを滴下し、２４時間加熱還流した。放冷後、氷冷下に濃塩酸２０ｍｌを加え、２時間加熱還流した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣を水蒸気蒸留にて１２０ｍｌ蒸留した後、残渣に氷冷下、水酸化ナトリウムを加えアルカリ性として、再び水蒸気蒸留を行った。約１００ｍｌの留液に濃塩酸３ｍｌを加えた後、減圧濃縮し、無色結晶のシス−ヘキサヒドロイソインドリン塩酸塩１．５１ｇを得た。
【００２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．２５−１．６５（ｍ，８Ｈ），２．１５−２．３（ｍ，２Ｈ），２．８５−３．２（ｍ，４Ｈ），９．５−１０．０（ｂｒ，２Ｈ）
【００２６】
シス−ヘキサヒドロイソインドリン塩酸塩０．５ｇを水０．２ｍｌに溶かし、室温攪拌下に水酸化ナトリウム１８５ｍｇを加えた。反応液に塩化メチレン５ｍｌを加え激しく攪拌した後、反応液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去した後、残渣を減圧蒸留し、無色の油状物３４５ｍｇを得た。得られた油状物をガスクロマトグラフィーで分析したところ、この油状物は１００％シス−ヘキサヒドロイソインドリンであり、トランス体の存在は確認されなかった。
【００２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２−１．７（ｍ，８Ｈ），２．０−２．５（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），２．７−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．８５−３．０（ｍ，２Ｈ）
【００２８】
実施例２
水素化ホウ素ナトリウム／三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体を用いたシス−ヘキサヒドロフタルイミドの還元
水素化ホウ素ナトリウム１．６８ｇの乾燥テトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液にアルゴン気流中、氷冷攪拌下に三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体６．６ｍｌを加えた。混合液にシス−ヘキサヒドロフタルイミド３．００ｇの乾燥テトラヒドロフラン４０ｍｌ溶液を加え、２３時間加熱還流し、以下実施例１と同様に処理して、無色結晶のシス−ヘキサヒドロイソインドリン塩酸塩１．７３ｇを得た。ここで得られたシス−ヘキサヒドロイソインドリン塩酸塩を実施例１と同様に処理して油状物を得た。得られた油状物をガスクロマトグラフィーで分析したところ、この油状物は１００％シス−ヘキサヒドロイソインドリンであり、トランス体の存在は確認されなかった。なお、物性値は実施例１の化合物と一致した。
【００２９】
比較例１
シス−１，２，３，６−テトラヒドロフタルイミドの水素化リチウムアルミニウムでの還元および還元成績体の接触還元
水素化リチウムアルミニウム７．６ｇの乾燥テトラヒドロフラン１５０ｍｌ懸濁液にアルゴン気流中、８０℃攪拌下にシス−１，２，３，６−テトラヒドロフタルイミド１５．１ｇの乾燥テトラヒドロフラン１００ｍｌ溶液を滴下した。一晩加熱還流した後、反応混合物を氷冷し、水１０ｍｌを少しずつ加えた。析出物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣を減圧蒸留（９６〜１０３℃／２０ｍｍＨｇ）し、無色油状の３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロイソインドリン６．６ｇを得た。
【００３０】
３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロイソインドリン２．００ｇのエタノール３ｍｌ溶液に１０％パラジウム炭素０．１ｇを加え、水素気流中、室温常圧下で一晩攪拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮した後、残渣を減圧蒸留（８８〜９２℃／２０ｍｍＨｇ）し、無色の油状物１．４２ｇを得た。得られた油状物をガスクロマトグラフィーで分析したところ、この油状物はシス−ヘキサヒドロイソインドリンとトランス−ヘキサヒドロイソインドリンの混合物であり、その存在比は９４．４６：５．５４であった。
【００３１】
比較例２
シス−ヘキサヒドロフタルイミドの水素化リチウムアルミニウムでの還元
水素化リチウムアルミニウム１．５２ｇの乾燥テトラヒドロフラン２０ｍｌ懸濁液にアルゴン気流中、シス−ヘキサヒドロフタルイミド３．０６ｇの乾燥テトラヒドロフラン１５ｍｌ溶液を滴下し、一晩加熱還流した。放冷後、反応液に水を加え不溶物をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮した後、残渣を減圧蒸留（９２〜９９℃／２０ｍｍＨｇ）し、無色の油状物１．４０ｇを得た。得られた油状物をガスクロマトグラフィーで分析したところ、この油状物はシス−ヘキサヒドロイソインドリンとトランス−ヘキサヒドロイソインドリンの混合物であり、その存在比は９８．８７：１．１３であった。