(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
11Ｃ標識ＣＯ2 とグリニア試薬を反応させ、リチウムアルミニウムヒドリドで還元し、ヨウ化水素酸と反応させ、11Ｃ標識ヨウ化アルキルを製造する際に、室温でガスクロマトグラフィー用カラムにより11Ｃ標識ヨウ化アルキルの炭素数の異なるもの同士を分離精製することを特徴とする11Ｃ標識ヨウ化アルキルの製造方法。
【請求項２】
11Ｃ標識ヨウ化アルキルを請求項１の方法により製造し、他の薬剤と反応させて、誘導体としての標識薬剤を製造することを特徴とする標識薬剤の製造方法。
【請求項３】
11Ｃ標識ＣＯ2 とグリニア試薬を反応させ、リチウムアルミニウムヒドリドで還元し、ヨウ化水素酸と反応させ、11Ｃ標識ヨウ化アルキルを製造するためのグリニア反応用の反応容器と、得られた11Ｃ標識ヨウ化アルキルを低温で回収するトラップ容器と、該トラップ容器の出側に配設された、11Ｃ標識ヨウ化アルキルの炭素数の異なるもの同士を室温で分離精製するためのガスクロマトグラフィー用カラムと、該カラム出口で、流出物の放射能を測定する放射能測定器と、を備えたことを特徴とする11Ｃ標識ヨウ化アルキルの製造装置。
【請求項４】
請求項３において、前記トラップ容器が、11Ｃ標識ＣＯ2 ガスを液化するためのトラップ容器と兼用されていることを特徴とする11Ｃ標識ヨウ化アルキルの製造装置。
【請求項５】
請求項３又は４に記載の11Ｃ標識ヨウ化アルキルの製造装置と、11Ｃ標識ヨウ化アルキルを他の薬剤と反応させて、誘導体としての標識薬剤を製造するための薬剤製造用反応容器とを備えたことを特徴とする標識薬剤の製造装置。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、11Ｃ標識ヨウ化アルキル及び標識薬剤の製造方法及び装置に係り、特に、11Ｃ標識炭酸ガスＣＯ2 を出発物質として、高純度の11Ｃ標識ヨウ化アルキルを簡便に製造でき、更に、目的とする標識薬剤の収量を向上させることが可能な、11Ｃ標識ヨウ化アルキル及び標識薬剤の製造方法及び装置に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ポジトロンＣＴ（ＰＥＴ）を用いた画像診断に使用する標識用薬剤として、短寿命放射性核種（11Ｃ核種で半減期２０分）で標識した各種薬剤が、臨床又は研究用途に使用されている。この標識薬剤は、短寿命核種を使用するため、短時間に合成可能であること、又、簡単な装置で多様な薬剤が製造できることが望ましい。
【０００３】
11Ｃのような短寿命核種は、通常、インハウスサイクロトロンを用いて生産される。この核種は、通常11Ｃ標識の二酸化炭素ＣＯ2 として回収でき、合成反応に利用される。11Ｃ標識ヨウ化アルキルを製造するには、グリニア試薬（アルキル金属ハライド）に11ＣＯ2 を反応させるグリニア反応に続いて、リチウムアルミニウムヒドリド（ＬＡＨ）で還元し、ヨウ化水素酸と反応させる方法が一般的に行われている。
【０００４】
例えば、B.Langstroem etal.“Synthesis of  １−11Ｃ−Ｌabelled alkyl iodides ”Appl.Radiat.Isot.Vol.37,No.11,pp.1141-1145,1986 には、ゴム隔膜と逆流凝縮器を備えた三首反応容器中に、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶かした適当なグリニア試薬の溶液を入れ、11ＣＯ2 を窒素Ｎ2 ガス流で送入してグリニア溶液にトラップするか、又は、まず11ＣＯ2 を液体窒素によって冷却されたループ中にトラップしてから反応混合物中に送入し、ＬＡＨのＴＨＦ溶液を加え、流速を増すと共にゆっくり加熱して溶媒を除去し、ヨウ化水素酸を加えて反応混合物を加熱して11Ｃヨウ化アルキルを凝縮器で回収し、乾燥タワーを通して適当な反応混合物中でトラップすることが記載されている。
【０００５】
このようにして得られた11Ｃ標識ヨウ化アルキルを用いて、11Ｃ標識エチオニンや11Ｃ標識ＫＦ１５３７２等の標識薬剤を製造することが可能になる。
【０００６】
しかしながら、この方法の場合、一般に原料（アルキル金属ハライドやＬＡＨ）の不純物等が原因で、製造された11Ｃ標識ヨウ化アルキルが放射化学的不純物を有する場合が多い。
【０００７】
例えば、11Ｃ標識ヨウ化エチルを製造した場合には、不純物として11Ｃ標識ヨウ化メチルが、又、11Ｃ標識ヨウ化プロピルを製造した場合には、不純物として11Ｃ標識ヨウ化メチルや11Ｃ標識ヨウ化エチル等が存在する。従って、得られた11Ｃ標識ヨウ化アルキルを、そのまま用いると、製造された薬剤には、多量の不純物が含まれることになる。
【０００８】
よって、一般には、分取用液体クロマトグラフィーを用いて、これらの不純物を除去し、高純度の標識薬剤を得ている。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、ヨウ化アルキルによるアルキル化反応は、アルキル基が大きくなるほど反応性が低下するため、不純物の混入以上に、得られる目的物の収量が減ってしまい、希望する収量が得られないことが多い。
【００１０】
このような反応収率の低下を防止するため、得られた11Ｃ標識ヨウ化アルキル自体を分取用液体クロマトグラフィーで分画し、目的とする11Ｃ標識ヨウ化アルキルを回収して、薬剤を作るための反応に使用する方法もあるが、この方法では、目的とする11Ｃ標識ヨウ化アルキルから溶剤を除去するために、蒸発用機器等を使った蒸発操作等が必要となり、操作の簡便性に欠ける上、時間がかかるため、目的物の収量を上げることは期待できなかった。
【００１１】
本発明は、前記従来の問題点を解消するべくなされたもので、高純度の11Ｃ標識ヨウ化アルキルを簡便に製造でき、目的とする標識薬剤の収量を向上させることを課題とする。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明は、11Ｃ標識ＣＯ2 とグリニア試薬を反応させ、リチウムアルミニウムヒドリドで還元し、ヨウ化水素酸と反応させ、11Ｃ標識ヨウ化アルキルを製造する際に、室温でガスクロマトグラフィー用カラムにより11Ｃ標識ヨウ化アルキルの炭素数の異なるもの同士を分離精製するようにして、前記課題を解決したものである。
【００１３】
又、11Ｃ標識ヨウ化アルキルを前記方法により製造し、他の薬剤と反応させて、誘導体としての標識薬剤を製造するようにしたものである。
【００１４】
本発明は、又、11Ｃ標識ヨウ化アルキルの製造装置において、11Ｃ標識ＣＯ2とグリニア試薬を反応させ、リチウムアルミニウムヒドリドで還元し、ヨウ化水素酸と反応させ、11Ｃ標識ヨウ化アルキルを製造するためのグリニア反応用の反応容器と、得られた11Ｃ標識ヨウ化アルキルを低温で回収するトラップ容器と、該トラップ容器の出側に配設された、11Ｃ標識ヨウ化アルキルの炭素数の異なるもの同士を室温で分離精製するためのガスクロマトグラフィー用カラムと、該カラム出口で、流出物の放射能を測定する放射能測定器とを備えることにより、前記課題を解決したものである。
【００１６】
又、前記トラップ容器を、11Ｃ標識ＣＯ2 ガスを液化するためのトラップ容器と兼用したものである。
【００１７】
更に、前記11Ｃ標識ヨウ化アルキルの製造装置と、11Ｃ標識ヨウ化アルキルを他の薬剤と反応させて、誘導体としての標識薬剤を製造するための薬剤製造用反応容器とを備えたものである。
【００１８】
一般には、図1 に示す如く、グリニア試薬に11ＣＯ2 を導入し、ＬＡＨで還元し、ヨウ化水素酸と反応させ、11Ｃ標識ヨウ化アルキルを製造するためのグリニア反応用反応容器１０と、得られた11Ｃ標識ヨウ化アルキルを低温で回収するためのトラップ容器２０と、標識化合物を製造するための薬剤製造用反応容器３０が必要である。前記反応容器１０、３０及びトラップ容器２０には、それぞれ必要とされるガスや液体の出入口が取り付けられている。
【００１９】
前記トラップ容器２０は、分取用液体クロマトグラフィーで分画する場合には、トラップ用の溶液を含んだ構成となり、液体クロマトグラフィーが追加される。又、このトラップ容器２０を経由することなく、グリニア反応用反応容器１０で得られた11Ｃ標識ヨウ化アルキルを直接、薬剤製造用反応容器３０に移送し、次反応に供することもできる。又、トラップ容器２０から薬剤製造用反応容器３０に移送する際に、11Ｃ標識ヨウ化アルキルを簡便に気化させるために、ヒータを取り付ける場合もある。
【００２０】
短寿命核種を用いた11Ｃ標識薬剤を製造する方法として、一般に、11Ｃ標識ヨウ化メチル合成装置が使用されている。この合成装置には、通常、前記グリニア反応用反応容器１０及び薬剤製造用反応容器３０が取り付けられている。従って、この合成装置に、前記トラップ容器２０を取り付けることによって、本発明による標識薬剤の製造が可能になる。
【００２１】
【発明の実施の形態】
以下図面を参照して、本発明の実施形態を詳細に説明する。
【００２２】
本発明の第１実施形態では、図２に示す如く、図１の構成に追加して、トラップ容器２０と薬剤製造用反応容器３０の間に、ガスクロマトグラフィー用のカラム（ガスクロカラムと称する）４０を設置し、該ガスクロカラム４０の出口に放射能検出器５０を取り付けている。
【００２３】
前記ガスクロカラム４０としては、例えばクロモソルブ担体のＷ−ＨＰカラムを選択することによって、室温で使用することが可能となる。しかし、水分等の影響を受け、流出時間が変動するため、定期的に高温状態でエージングさせる必要がある。従って、カラムを取り外し、別の場所でエージングするか、あるいは、装置内か近傍に、電気炉等の高温を保つ機器を設置することもできる。
【００２４】
前記放射線検出器５０としては、例えば、ＮａＩ型の小型簡易検出器を用いることができる。
【００２５】
このようにして、ガスクロカラム４０及び放射能検出器５０を使用することにより、これ迄の欠点が解消される。即ち、トラップ容器２０に集められた11Ｃ標識ヨウ化アルキルは、室温状態で気化し、ガスクロカラム４０に導入される。11Ｃ標識ヨウ化アルキルは、該ガスクロカラム４０内で分離され、図３に、グリニア試薬としてエチルマグネシウムブロミドを使用した場合のヨウ化プロピル製造クロマトグラムの例を示す如く、11Ｃ標識のヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピルの順で流出する。
【００２６】
従って、この順で流出される放射性化合物を、予め定められた時間及び前記放射能検出器５０で検出される放射能量から推定し、目的物の分画のみを次工程の薬剤製造用反応容器３０に導入することが可能となる。
【００２７】
次に、図４を参照して、本発明を実施するための、11Ｃヨウ化プロピル又は11Ｃヨウ化エチルの具体的な製造装置の例である第２実験形態を詳細に説明する。
【００２８】
本実施形態において、第１実施形態と対応する部分には同じ符号を付してある。図において、６０は、例えばインハウスサイクロトロンを用いて陽子が照射される11Ｃ製造用ターゲット、６２は、該ターゲット６０で発生し、Ｎ2 ボンベ５８からのＮ2 ガスにより搬送されるターゲットガス11ＣＯ2 の圧力をモニタするための圧力計、６４は、同じくターゲットガス11ＣＯ2 の流量を制御するための流量制御器、２１は、第１実施形態にも記載されていたトラップ容器２０内に挿入される、ターゲットガス11ＣＯ2 を液化するための冷却管、６８は、該冷却管２１で液化された11ＣＯ2 の流量を制御するための流量制御器、７０、７２は、それぞれ、グリニア反応用反応容器１０に導入される11ＣＯ2 に加えられるＬＡＨ及びヨウ化水素酸（ＨＩ）のタンク、７３は、該タンク７０、７２内のＬＡＨ及びＨＩを前記反応容器１０に搬送するためのＮ2 ガスを供給するＮ2 ボンベ、１２は、前記反応容器１０を加熱するためのヒータ、１４は、該反応容器１０を冷却するための冷却空気を噴出するノズル、１６は、該反応容器１０底部の放射能を検出するための放射能検出器、１８は、前記反応容器１０内で精製した気体を凝縮するための、冷却水が挿通されている凝縮器、７４は、該反応容器１０で精製されたガスを乾燥するための、例えばＰ2 Ｏ5 とＮａＯＨが充填された乾燥カラム、２２は、該乾燥カラム７４で乾燥され、ヘリウムＨe ボンベ７５から圧力系７６、流量制御器７８を経て供給されるＨe ガスにより搬送されるガスを液体アルゴンで冷却してトラップするための、例えば銅製の冷却管、２４は、該トラップ容器２０のヒータ、２６は、同じく放射能検出器、２７は、液体アルゴンが蓄えられた容器２８を必要に応じて上下するためのエアリフト、４２は、ガスクロカラム４０を加熱するためのカラムヒータ、３２は、薬剤製造用反応容器３０を加熱するためのヒータ、３４は、該反応容器３０を冷却するための冷却空気を噴出するノズル、３６は、同じく放射能検出器、８０、８２は、該反応容器３０に注入される薬剤を蓄えるタンクである。
【００２９】
本実施形態において、サイクロトロンを用いてターゲット６０に発生された11ＣＯ2 ガスは、Ｎ2 ガスボンベ５８から供給される最大１．５ｌ／分のＮ2 ガス流によって、トラップ容器２０の液体アルゴン中に侵漬された冷却管２１中で液化される。この液化された11ＣＯ2 は、流量１３〜１８ｍｌ／分、温度−１２〜１７℃のＮ2 ガス流によって、ＴＨＦ中の１．０モルエチルマグネシウムブロミド又はメチルマグネシウムブロミド０．１５ｍｌ中に搬送される。カルボキシル化の直後、ＬＡＨタンク７０から０．５モルＬＡＨの０．２５ｍｌが加えられ、混合物を乾燥させるため加熱される。次いで、ＨＩタンク７２から０．５ｍｌのＨＩが加えられる。得られた溶液は、ヒータ１２で１２０℃まで加熱され、凝縮器１８によって凝縮された11Ｃヨウ化アルキル混合物は、１００ｍｌ／分のＮ2 ガス流により、乾燥カラム７４を通って、トラップ容器２０中の液体アルゴンに侵漬された冷却管２２でトラップされる。このトラップされた11Ｃヨウ化アルキルは、Ｈｅボンベ７５から供給される１００ｍｌ／分のヘリウムＨｅガス流により、室温のガスクロカラム４０に流入される。
【００３０】
前記ガスクロカラム４０は、例えば内径３ｍｍ、長さ３００ｍｍの中にはＯＶ１０１を１０％含侵したＷ−ＨＰが吸着剤として充填されている。
【００３１】
このガスクロカラム４０は、１００ｍｌ／分のＨｅガス流によって、１２０℃に予熱された後、室温で使用される。ガスクロカラム４０の吸着剤から溶離されたガスは、放射能検出器５０に導かれ、11Ｃヨウ化エチル又は11Ｃヨウ化メチルなどの必要な部分のみが高純度で分画され、薬剤製造用反応容器３０に導入され、標識薬剤が製造される。
【００３２】
本実施形態においては、通常の11Ｃ標識ヨウ化メチル合成装置に、ガスクロカラム４０及び放射線検出器５０を設置することで、11Ｃ標識ヨウ化メチル以外に、高純度の11Ｃ標識ヨウ化アルキルを製造することが可能となり、11Ｃ標識したエチルや、プロピル化合物が簡便に製造可能となる。
【００３３】
なお、通常の11Ｃ標識ヨウ化メチル合成装置をベースとすることなく、新たに本発明による製造装置を構成することも可能である。
【００３４】
このようにして、11Ｃヨウ化アルキル混合物からの11Ｃヨウ化プロピル又は11Ｃヨウ化エチルの分離が、室温でガスクロマトグラフィーのカラムにより行われるので、本発明法は、11Ｃヨウ化メチルの製造の自動化システムに適用可能であり、シグマー１受容体配位子11ＣＮＥ−１００、アデノシンＡｌ配位子11Ｃ−ＫＦ１５３７２、11Ｃ−プロピオニンや11Ｃエチオニン等の合成にも用いることができる。
【００３５】
【実施例】
（１）標識薬剤11Ｃ−ＫＦ１５３７２の製造
インハウスサイクロトロンを用いて、11Ｃ製造用ターゲット６０に陽子を照射し、14Ｎ（ｐ，α）11Ｃの核反応で11Ｃ核種を製造し、11ＣＯ2 として回収した。このターゲットガスから、トラップ容器２０の液体アルゴンで選択的に11ＣＯ2 を回収し、グリニア反応用反応容器１０に導入してグリニア反応に供した。グリニア試薬としてエチルマグネシウムブロミドを０．１５ｍｌ用い、溶媒除去後、ＬＡＨ０．３５ｍｌとＨＩ０．５ｍｌを加え、ガス状で発生したヨウ化アルキルを、再びトラップ容器２０の液体アルゴン中のトラップで回収した。回収後、常温に戻し、毎分３０ｍｌの速度のＮ2 ガスにより、ガスクロカラム４０で分離し、２．５分〜３分のヨウ化プロピルの分画を、薬剤製造用反応容器３０に送り込んだ。この反応容器３０には、予め目的とする化合物の脱プロピル体とソジウムヒドリドを加え、１２０℃で５分間加熱することによって、目的とする標識薬剤11Ｃ標識ＫＦ１５３７２が得られた。この化合物を、分取用液体クロマトグラフィーで原料と分離し、濃縮後、生理食塩水に回収した。このとき、収量は、11ＣＯ2 を３２ＧＢｑ使用し、標識薬剤11Ｃ標識ＫＦ１５３７２が４６０ＭＢｑ得られた。従って、放射化学的収率は、半減期補正済みで５．８％となった。
【００３６】
これに対して、ガスクロカラム４０を使用せず、０分〜３分までのガスを全て薬剤製造用反応容器３０に送り込んだ。このガスは、通常11Ｃ標識のヨウ化メチルが１１％、ヨウ化エチルが６％、ヨウ化プロピルが８３％程度の組成である。
【００３７】
このとき、同一条件では収率４．８％程度が予測されるが、実測では、11Ｃ標識ヨウ化メチルの反応性がはるかに高く、目的とする標識薬剤は３％程度しか得られなかった。
【００３８】
（２）標識薬剤11Ｃ−エチオニンの製造
エチルマグネシウムをグリニア試薬として用いて、11Ｃ−ＫＦ１５３７２の場合と同様の方法で、11Ｃヨウ化エチルを製造した。薬剤製造用反応容器３０へは、ガスクロカラム４０で１〜２分の分画を送り込んだ。反応容器３０には、予めホモシステンチオラクトンと水酸化ナトリウムを加えておき、８０℃で５分加熱することによって、目的とする標識薬剤11Ｃエチオニンが得られた。エチオニンは、この状態で分離精製することなく、臨床又は研究用途に供することができる。このとき、11ＣＯ2 を８ＧＢｑ使用して、標識薬剤11Ｃエチオニンが４．８ＧＢｑ得られた。従って、本実施例での放射化学的収率は、半減期補正済みで６０％であった。
【００３９】
これに対して、ガスクロカラム４０を使用せず、11Ｃ標識エチオニンを製造した場合には、反応容器３０で11Ｃ標識メチオニンが大量に製造された。従って、その状態では使用できず、分取用の液体クロマトグラフィーを用いなければ、標識薬剤としての11Ｃエチオニンを得ることはできなかった。
【００４０】
本実施形態においては、ターゲットガス11ＣＯ2 を液化するための冷却管２１と、グリニア反応で得られたガスを液化するための冷却管２２が、同じトラップ容器２０に挿入されているので、構成が簡略である。なお、両者のトラップ容器を分けることも可能である。
【００４１】
【発明の効果】
本発明を使用することによって、放射性不純物に基づく副生成物の合成を抑え、簡便に高純度の標識薬剤を製造することができる。特に、11Ｃ標識エチオニンのような化合物については、分取用液体クロマトグラフィー等を使用せず、反応物を蒸発乾燥し、生理食塩水で回収するだけで、臨床又は研究用に標識薬剤を供することができる。又、標識薬剤の収量も大きく改善することができる。
【００４２】
又、ガスクロマトグラフィーのカラムは、通常、高温条件で使用するが、本発明のカラムを使用することによって、ヨウ化アルキルは室温で分離することが可能となる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明を説明するためのブロック線図
【図２】本発明の第１実施形態の構成を示すブロック線図
【図３】本発明におけるガスクロカラムにおけるクロマトグラムの例を示す線図
【図４】本発明の第２実施形態である具体的な製造装置の構成を示す管路図
【符号の説明】
１０…グリニア反応用反応容器
１６、２６、３６、５０…放射能検出器
１２、２４、３２…ヒータ
２０…トラップ容器
２１、２２…冷却管
２７…エアリフト
２８…アルゴン容器
３０…薬剤製造用反応容器
４０…ガスクロカラム
４２…カラムヒータ
６０…ターゲット
【図１】
0004136042.tif 000002
【図２】
0004136042.tif 000003
【図３】
0004136042.tif 000004
【図４】
0004136042.tif 000005