(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ａ：
【化１】
0004081148.tif 000005
［式中、Ｒ1 は水素原子あるいは水酸基またはメトキシ基であり；Ｒ2 およびＲ3 は両方とも水酸基であるか、あるいはＲ2 とＲ3 の一方が水酸基であってＲ2 およびＲ3 の他方が水素原子であり；Ｒ4 は水素原子あるいは水酸基、メトキシ基、カルボキシ基またはカルボメトキシ基であり；Ｒ5 は式ＣＯＣＨ3 、ＣＯＣＨ2 ＯＨ、ＣＨ2 ＣＨ3 、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3 またはＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2 ＯＨであり；Ｒ6 は酸素原子または水酸基であり；Ｒ7 およびＲ8 は両方とも水素原子であるか、あるいはＲ7 およびＲ8 の一方が水酸基、ハロゲン原子またはＯＳＯ2 ＣＨ3 基であってＲ7 およびＲ8 の他方が水素原子であり；Ｘは酸素原子または−ＣＨ2 −であり；Ｒ9 およびＲ10は両方とも水素原子であるか、あるいはＲ9 およびＲ10の一方が水素原子であってＲ9 およびＲ10の他方が水酸基またはＯ（ＣＯ）n Ｒ11（式中、Ｒ11はＣ1 〜Ｃ8 アルキル基、Ｃ3 〜Ｃ8 シクロアルキル基またはフェニルＣ1 〜Ｃ6 アルキル基であって、ｎは０または１である。）であるか、あるいはＲ9 およびＲ10の一方が上記で定義されるＯ（ＣＯ）n Ｒ11であって、Ｒ9 およびＲ10の他方がメチル基またはヒドロキシメチル基である。］のアントラサイクリン類縁体化合物またはその医薬的に許容されうる塩。
【請求項２】
Ｒ6 が水酸基である請求項１記載の化合物
【請求項３】
Ｘが酸素原子である請求項１または２記載の化合物
【請求項４】
Ｒ1 が水素またはメトキシ基であり；Ｒ2 およびＲ3 がいずれも水酸基であり；Ｒ4 が水素であり；Ｒ5 が式ＣＯＣＨ3 、ＣＯＣＨ2 ＯＨまたはＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2 ＯＨであり；Ｒ9 およびＲ10がいずれも水素原子である請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ7 が水酸基であり、Ｒ8 が水素原子である請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
３’−デアミノ−３’［２（Ｓ）−メトキシ−４−モルホリニル］−ドキソルビシン  Ｎ−オキサイド；
塩化３’−デアミノ−３’［２（Ｓ）−メトキシ−４−モルホリニル］−ドキソルビシン  Ｎ−ハイドロキサイド；
３’−デアミノ−３’［２（Ｒ）−メトキシ−４−モルホリニル］−ドキソルビシン  Ｎ−オキサイド；
塩化３’−デアミノ−３’［２（Ｒ）−メトキシ−４−モルホリニル］−ドキソルビシン  Ｎ−ハイドロキサイド
４−デメトキシ−３’−デアミノ−３’［２（Ｓ）−メトキシ−４−モルホリニル］−ダウノルビシン  Ｎ−オキサイド
塩化４−デメトキシ−３’−デアミノ−３’［２（Ｓ）−メトキシ−４−モルホリニル］−ダウノルビシン  Ｎ−ハイドロキサイド；
４−デメトキシ−３’−デアミノ−３’［２（Ｒ）−メトキシ−４−モルホリニル］−ダウノルビシン  Ｎ−オキサイド；
塩化４−デメトキシ−３’−デアミノ−３’［２（Ｒ）−メトキシ−４−モルホリニル］−ダウノルビシン  Ｎ−ハイドロキサイド；
３’−デアミノ−３’［４−モルホリニル］−ドキソルビシン  Ｎ−オキサイド；
３’−デアミノ−３’［４−モルホリニル］−ドキソルビシン  Ｎ−ハイドロキサイド；
１３−ジヒドロ−３’−デアミノ−３’［２−メトキシ−４−モルホリニル］−ドキソルビシン  Ｎ−オキサイド；
１３−ジヒドロ−３’−デアミノ−３’［２−メトキシ−４−モルホリニル］−ドキソルビシン  Ｎ−ハイドロキシクロリド；
３’−デアミノ−３’［ピペリジン］−ドキソルビシン  Ｎ−オキサイド；
または
３’−デアミノ−３’［ピペリジン］−ドキソルビシン  Ｎ−ハイドロキシクロリド
である請求項１記載の化合物。
【請求項７】
塩酸塩の形で存在する請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
（ａ）式Ｂ：
【化２】
0004081148.tif 000006
［式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10およびＸは請求項１で定義した通りである。］の化合物と過酸化物化合物とを反応させ、所望により、
（ｂ）得られたＮ−オキサイドを有機酸または無機酸で処理し、所望により、
（ｃ）そのようにして得られた式Ａのアントラサイクリン類縁体をその医薬的に許容されうる塩に変換する
ことを包含する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ａのアントラサイクリン類縁体化合物またはその医薬的に許容されうる塩の製造方法。
【請求項９】
工程（ａ）を非極性有機溶媒中で実施し、過酸化物化合物をジメチルジオキシランとする請求項８記載の方法。
【請求項１０】
非極性有機溶媒がアセトンである請求項９記載の方法。
【請求項１１】
工程（ａ）を−４０℃〜−１０℃の温度で、５〜３０分間実施する請求項８〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
工程（ｂ）を有機溶媒中で実施し、酸を無水塩化水素とする請求項８〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
有機溶媒が塩化メチレンである請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
−１０℃〜０℃の温度で実施する請求項１２または１３記載の方法。
【請求項１５】
医薬的に許容されうる希釈剤または担体、および活性成分として請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ａのアントラサイクリン類縁体またはその医薬的に許容されうる塩を含有してなる医薬組成物。
【請求項１６】
ヒトまたは動物の身体の治療法に使用するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ａのアントラサイクリン類縁体またはその医薬的に許容されうる塩。
【請求項１７】
抗腫瘍薬として使用するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ａのアントラサイクリン類縁体またはその医薬的に許容されうる塩。
【請求項１８】
腫瘍治療用医薬品の製造における、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ａのアントラサイクリン類縁体またはその医薬的に許容されうる塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗腫瘍活性を有する新規なアントラサイクリン類縁体、それら類縁体の製造方法、およびそれら類縁体を含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
本発明は、下記式Ａのアントラサイクリン類縁体である化合物、あるいはその化合物の医薬的に許容されうる塩を提供する。
【０００３】
【化３】
0004081148.tif 000002
【０００４】
［式中、Ｒ1 は水素原子あるいは水酸基またはメトキシ基であり；Ｒ2 およびＲ3 は両方が水酸基であるか、あるいはＲ2 およびＲ3 の一方が水酸基でＲ2 およびＲ3 の他方が水素原子であり；Ｒ4 は水素原子あるいは水酸基、メトキシ基、カルボキシ基またはカルボメトキシ基であり；Ｒ5 は式ＣＯＣＨ3 、ＣＯＣＨ  2 ＯＨ、ＣＨ2 ＣＨ3 、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3 またはＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2 ＯＨであり；Ｒ6 は酸素原子または水酸基であり；Ｒ7 およびＲ8 は両方とも水素原子であるか、あるいはＲ7 およびＲ8 の一方が水酸基、ハロゲン原子またはＯＳＯ  2 ＣＨ3 基であってＲ7 およびＲ8 の他方が水素原子であり；Ｘは酸素原子または−ＣＨ2 −であり；Ｒ9 およびＲ10は両方とも水素原子であるか、あるいはＲ9 およびＲ10の一方が水素原子でＲ9 およびＲ10の他方が水酸基またはＯ（ＣＯ）n Ｒ11（式中、Ｒ11はＣ1 〜Ｃ8 アルキル基、Ｃ3 〜Ｃ8 シクロアルキル基またはフェニルＣ1 〜Ｃ6 アルキル基であって、ｎは０または１である。）であるか、あるいはＲ9 およびＲ10の一方が上記で定義されるＯ（ＣＯ）n Ｒ11であって、Ｒ9 およびＲ10の他方がメチル基またはヒドロキシメチル基である。］。
【０００５】
本明細書においては、アルキル基、アルコキシ基およびアシロキシ基の炭化水素鎖は、直鎖であっても分岐のものであってもよい。
【０００６】
好ましくは、Ｃ1 〜Ｃ8 アルキル基は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基，ｓｅｃ−ブチル基またはｎ−ペンチル基である。
【０００７】
好ましくは、Ｃ3 〜Ｃ8 シクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基である。
【０００８】
好ましくは、フェニルＣ1 〜Ｃ6 アルキル基は、ベンジル基、フェニルプロピル基またはフェニルブチル基である。
【０００９】
好ましくは、本発明による医薬的に許容されうる塩誘導体のイオンは、医薬的に許容されうる酸から誘導されるものであって、その酸としては、塩酸などの無機酸と酢酸、メタンスルホン酸またはエタンスルホン酸などの有機酸のいずれでもよい。
【００１０】
本発明は、可能な全ての立体異性体とそのラセミ混合物または光学活性体混合物を包含するものである。その場合、（Ｓ）および（Ｒ）は、置換された炭素原子の立体配置を意味する。
【００１１】
本発明による化合物のうち好ましい種類のものとしては、Ｒ6 が酸素または水酸基、より好ましくは水酸基であり；Ｘが酸素またはＣＨ2 、より好ましくは酸素であり；Ｒ1 が水素またはメトキシ基であり；Ｒ2 およびＲ3 がいずれも水酸基であり；Ｒ4 が水素であり；Ｒ5 が式ＣＯＣＨ3 、ＣＯＣＨ2 ＯＨまたはＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2 ＯＨであり；Ｒ9 およびＲ10が両方とも水素原子であるか、あるいはＲ9 およびＲ10の一方が水素であってＲ9 およびＲ10の他方がメトキシ基であり；好ましくは光学活性配置が（Ｓ）または（Ｒ）であり；Ｒ7 が水酸基であり；Ｒ8 が水素である式Ａの化合物である。
【００１２】
以下に、本発明の化合物で好ましいものの具体例を挙げる。
【００１３】
Ｎ−オキサイド
［Ｒ1 ＝ＯＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｒ3 ＝ＯＨ、Ｒ4 ＝Ｈ、Ｒ5 ＝ＣＯＣＨ2 ＯＨ、Ｒ6 ＝Ｏ、Ｒ9 ＝Ｈ、Ｒ10＝（Ｓ）ＯＣＨ3 、Ｘ＝Ｏ、Ｒ7 ＝ＯＨ、Ｒ8 ＝Ｈ］
（Ａ２）：塩化３’−デアミノ−３’［２（Ｓ）−メトキシ−４−モルホリニル］−ドキソルビシン  Ｎ−ハイドロキサイド［Ｒ1 ＝ＯＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｒ3 ＝ＯＨ、Ｒ4 ＝Ｈ、Ｒ5 ＝ＣＯＣＨ2 ＯＨ、Ｒ6 ＝ＯＨ、Ｒ9 ＝Ｈ、Ｒ10＝（Ｓ）ＯＣＨ3 、Ｘ＝Ｏ、Ｒ7 ＝ＯＨ、Ｒ8 ＝Ｈ］
（Ａ３）：３’−デアミノ−３’［２（Ｒ）−メトキシ−４−モルホリニル］−ドキソルビシン  Ｎ−オキサイド
［Ｒ1 ＝ＯＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｒ3 ＝ＯＨ、Ｒ4 ＝Ｈ、Ｒ5 ＝ＣＯＣＨ2 ＯＨ、Ｒ6 ＝Ｏ、Ｒ9 ＝Ｈ、Ｒ10＝（Ｒ）ＯＣＨ3 、Ｘ＝Ｏ、Ｒ7 ＝ＯＨ、Ｒ8 ＝Ｈ］
（Ａ４）：塩化３’−デアミノ−３’［２（Ｒ）−メトキシ−４−モルホリニル］−ドキソルビシン  Ｎ−ハイドロキサイド［Ｒ1 ＝ＯＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｒ3 ＝ＯＨ、Ｒ4 ＝Ｈ、Ｒ5 ＝ＣＯＣＨ2 ＯＨ、Ｒ6 ＝ＯＨ、Ｒ9 ＝Ｈ、Ｒ10＝（Ｒ）ＯＣＨ3 、Ｘ＝Ｏ、Ｒ7 ＝ＯＨ、Ｒ8 ＝Ｈ］
（Ａ５）：４−デメトキシ−３’−デアミノ−３’［２（Ｓ）−メトキシ−４−モルホリニル］−ダウノルビシン  Ｎ−オキサイド
［Ｒ1 ＝Ｈ、Ｒ2 ＝Ｒ3 ＝ＯＨ、Ｒ4 ＝Ｈ、Ｒ5 ＝ＣＯＣＨ3 、Ｒ6 ＝Ｏ、Ｒ9 ＝Ｈ、Ｒ10＝（Ｓ）ＯＣＨ3 、Ｘ＝Ｏ、Ｒ7 ＝ＯＨ、Ｒ8 ＝Ｈ］
（Ａ６）：塩化４−デメトキシ−３’−デアミノ−３’［２（Ｓ）−メトキシ−４−モルホリニル］−ダウノルビシン  Ｎ−ハイドロキサイド
［Ｒ1 ＝Ｈ、Ｒ2 ＝Ｒ3 ＝ＯＨ、Ｒ4 ＝Ｈ、Ｒ5 ＝ＣＯＣＨ3 、Ｒ6 ＝ＯＨ、Ｒ9 ＝Ｈ、Ｒ10＝（Ｓ）ＯＣＨ3 、Ｘ＝Ｏ、Ｒ7 ＝ＯＨ、Ｒ8 ＝Ｈ］
（Ａ７）：４−デメトキシ−３’−デアミノ−３’［２（Ｒ）−メトキシ−４−モルホリニル］−ダウノルビシン  Ｎ−オキサイド
［Ｒ1 ＝Ｈ、Ｒ2 ＝Ｒ3 ＝ＯＨ、Ｒ4 ＝Ｈ、Ｒ5 ＝ＣＯＣＨ3 、Ｒ6 ＝Ｏ、Ｒ9 ＝Ｈ、Ｒ10＝（Ｒ）ＯＣＨ3 、Ｘ＝Ｏ、Ｒ7 ＝ＯＨ、Ｒ8 ＝Ｈ］
（Ａ８）：塩化４−デメトキシ−３’−デアミノ−３’［２（Ｒ）−メトキシ−４−モルホリニル］−ダウノルビシン  Ｎ−ハイドロキサイド
［Ｒ1 ＝Ｈ、Ｒ2 ＝Ｒ3 ＝ＯＨ、Ｒ4 ＝Ｈ、Ｒ5 ＝ＣＯＣＨ3 、Ｒ6 ＝ＯＨ、Ｒ9 ＝Ｈ、Ｒ10＝（Ｒ）ＯＣＨ3 、Ｘ＝Ｏ、Ｒ7 ＝ＯＨ、Ｒ8 ＝Ｈ］
（Ａ９）：３’−デアミノ−３’［４−モルホリニル］−ドキソルビシン  Ｎ−オキサイド
［Ｒ1 ＝ＯＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｒ3 ＝ＯＨ、Ｒ4 ＝Ｈ、Ｒ5 ＝ＣＯＣＨ2 ＯＨ、Ｒ6 ＝Ｏ、Ｒ9 ＝Ｒ10＝Ｈ、Ｘ＝Ｏ、Ｒ7 ＝ＯＨ、Ｒ8 ＝Ｈ］
（Ａ１０）：３’−デアミノ−３’［４−モルホリニル］−ドキソルビシン  Ｎ−ハイドロキサイド
［Ｒ1 ＝ＯＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｒ3 ＝ＯＨ、Ｒ4 ＝Ｈ、Ｒ5 ＝ＣＯＣＨ2 ＯＨ、Ｒ6 ＝ＯＨ、Ｒ9 ＝Ｒ10＝Ｈ、Ｘ＝Ｏ、Ｒ7 ＝ＯＨ、Ｒ8 ＝Ｈ］
（Ａ１１）：１３−ジヒドロ−３’−デアミノ−３’［２−メトキシ−４−モルホリニル］−ドキソルビシン  Ｎ−オキサイド
［Ｒ1 ＝ＯＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｒ3 ＝ＯＨ、Ｒ4 ＝Ｈ、Ｒ5 ＝ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ  2 ＯＨ、Ｒ6 ＝Ｏ、Ｒ9 ＝Ｈ、Ｒ10＝ＯＣＨ3 、Ｘ＝Ｏ、Ｒ7 ＝ＯＨ、Ｒ8 ＝Ｈ］
（Ａ１２）：１３−ジヒドロ−３’−デアミノ−３’［２−メトキシ−４−モルホリニル］−ドキソルビシン  Ｎ−ハイドロキシクロリド
［Ｒ1 ＝ＯＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｒ3 ＝ＯＨ、Ｒ4 ＝Ｈ、Ｒ5 ＝ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ  2 ＯＨ、Ｒ6 ＝ＯＨ、Ｒ9 ＝Ｈ、Ｒ10＝ＯＣＨ3 、Ｘ＝Ｏ、Ｒ7 ＝ＯＨ、Ｒ8 ＝Ｈ］
（Ａ１３）：３’−デアミノ−３’［ピペリジン］−ドキソルビシン  Ｎ−オキサイド
［Ｒ1 ＝ＯＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｒ3 ＝ＯＨ、Ｒ4 ＝Ｈ、Ｒ5 ＝  ＣＯＣＨ2 ＯＨ、Ｒ6 ＝Ｏ、Ｒ9 ＝Ｒ10＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ2 、  Ｒ7 ＝ＯＨ、Ｒ8 ＝Ｈ］
（Ａ１４）：３’−デアミノ−３’［ピペリジン］−ドキソルビシン  Ｎ−ハイドロキシクロリド
［Ｒ1 ＝ＯＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｒ3 ＝ＯＨ、Ｒ4 ＝Ｈ、Ｒ5 ＝ＣＯＣＨ2 ＯＨ、Ｒ6 ＝ＯＨ、Ｒ9 ＝Ｒ10＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ2 、Ｒ7 ＝ＯＨ、Ｒ8 ＝Ｈ］
式Ａ（Ｒ6 ＝Ｏ）のアントラサイクリンＮ−オキサイドは、
ｉ）式Ｂ：
【００１４】
【化４】
0004081148.tif 000003
【００１５】
［式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ10およびＸは上で定義した通りである。］の化合物と過酸化物化合物とを反応させる工程によって製造することができる。
【００１６】
式Ａ（Ｒ6 ＝ＯＨ）のアントラサイクリンＮ−ハイドロキサイドは、（ｉｉ）得られた式ＡのＮ−オキサイド誘導体を有機酸または無機酸と反応させることによって得ることができる。
【００１７】
例えば、式ＡのアントラサイクリンＮ−オキサイドの好適な製造方法は、上記で定義した式Ｂの化合物を、遊離塩基の形で、アセトンなどの非極性有機溶媒中で、−４０℃〜−１０℃、好ましくは−３０℃の温度で、５〜３０分間、ジメチルジオキシランなどの過酸化物化合物と処理し、次に減圧下に溶媒を留去し、得られたＮ−オキサイド誘導体を例えばシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する工程を包含するものである。
【００１８】
式ＡのアントラサイクリンＮ−ハイドロキサイドの好適な製造方法は、塩化メチレンなどの有機溶媒に溶かしたアントラサイクリンＮ−オキサイドを無水酸、好ましくは無水塩化水素と、温度−１０℃〜０℃、好ましくは−５℃で処理する工程を包含するものである。
【００１９】
ジメチルジオキシランは、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー第５２巻２８００〜２８０３頁（１９８７年）に記載の方法で製造することができる。
【００２０】
ジメチルジオキシランを使用することにより、副生成物を生成することなく、アントラサイクリンＮ−オキサイドを生成することができることは注目すべき点である。さらに、その試薬は、減圧下にその反応混合物から容易に除去される。
【００２１】
式Ｂの原料化合物のアントラサイクリン、すなわち、モルホリノまたはモルホリノ環置換あるいはピペリジン誘導体は文献的に公知であり、Ｊ．Ｗ．ローン（J.W.Lown）編のバイオアクティブ・モレキュルズ（Bioactive Molecules ）第６巻（Elsevier 1988 ）に記載されている。好ましい原料化合物は以下の通りである。
【００２２】
（Ｂ１）３’−デアミノ−３’［２（Ｓ）−メトキシ−４−モルホリニル］−ドキソルビシン
［Ｒ1 ＝ＯＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｒ3 ＝ＯＨ、Ｒ4 ＝Ｈ、Ｒ5 ＝ＣＯＣＨ2 ＯＨ、Ｒ9 ＝Ｈ、Ｒ10＝（Ｓ）ＯＣＨ3 、Ｘ＝Ｏ、Ｒ7 ＝ＯＨ、Ｒ8 ＝Ｈ］
（Ｂ２）３’−デアミノ−３’［２（Ｒ）−メトキシ−４−モルホリニル］−ドキソルビシン
［Ｒ1 ＝ＯＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｒ3 ＝ＯＨ、Ｒ4 ＝Ｈ、Ｒ5 ＝ＣＯＣＨ2 ＯＨ、Ｒ9 ＝Ｈ、Ｒ10＝（Ｒ）ＯＣＨ3 、Ｘ＝Ｏ、Ｒ7 ＝ＯＨ、Ｒ8 ＝Ｈ］
（Ｂ３）：４−デメトキシ−３’−デアミノ−３’［２（Ｓ）−メトキシ−４−モルホリニル］−ダウノルビシン
［Ｒ1 ＝Ｈ、Ｒ2 ＝Ｒ3 ＝ＯＨ、Ｒ4 ＝Ｈ、Ｒ5 ＝ＣＯＣＨ3 、Ｒ9 ＝Ｈ、Ｒ10＝（Ｓ）ＯＣＨ3 、Ｘ＝Ｏ、Ｒ7 ＝ＯＨ、Ｒ8 ＝Ｈ］
（Ｂ４）：４−デメトキシ−３’−デアミノ−３’［２（Ｒ）−メトキシ−４−モルホリニル］−ダウノルビシン
［Ｒ1 ＝Ｈ、Ｒ2 ＝Ｒ3 ＝ＯＨ、Ｒ4 ＝Ｈ、Ｒ5 ＝ＣＯＣＨ3 、Ｒ9 ＝Ｈ、Ｒ10＝（Ｒ）ＯＣＨ3 、Ｘ＝Ｏ、Ｒ7 ＝ＯＨ、Ｒ8 ＝Ｈ］
（Ｂ５）：３’−デアミノ−３’［４−モルホリニル］−ドキソルビシン
［Ｒ1 ＝ＯＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｒ3 ＝ＯＨ、Ｒ4 ＝Ｈ、Ｒ5 ＝ＣＯＣＨ2 ＯＨ、Ｒ9 ＝Ｒ10＝Ｈ、Ｘ＝Ｏ、Ｒ7 ＝ＯＨ、Ｒ8 ＝Ｈ］
（Ｂ６）：１３−ジヒドロ−３’−デアミノ−３’［２−メトキシ−４−モルホリニル］−ダウノルビシン
（Ｂ７）：３’−デアミノ−３’［ピペリジン］−ドキソルビシン
［Ｒ1 ＝ＯＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｒ3 ＝ＯＨ、Ｒ4 ＝Ｈ、Ｒ5 ＝ＣＯＣＨ2 ＯＨ、Ｒ9 ＝Ｒ10＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨ2 、Ｒ7 ＝ＯＨ、Ｒ8 ＝Ｈ］
本発明の新規なアントラサイクリン誘導体は水溶性であり、Ｎ−オキサイドの形でも水溶性である。驚くべきことに、式Ａ（Ｒ6 ＝Ｏ）のＮ−オキサイド誘導体は、式Ｂの原料化合物アントラサイクリンと同様の腫瘍細胞に対する細胞毒活性を示すが、相当するＮ−ハイドロキサイド誘導体Ａ（Ｒ6 ＝ＯＨ）は、相当するＮ−オキサイドより１０〜１００倍強力である。
【００２３】
本発明はさらに、医薬的に許容されうる希釈剤または担体と、活性成分として式Ａのアントラサイクリン類縁体またはその医薬的に許容されうる塩を含有してなる医薬組成物をも提供するものである。
【００２４】
好適な投与経路としては、非経口投与などがある。非経口投与用には、活性化合物と、その活性化合物を溶解させるかもしくはそれの懸濁液を提供することのできる無菌希釈剤または担体とを用いて、液剤を調製することができる。非経口製剤は、無菌固体の形で製剤して、それを投与に先だって、生理食塩水、無菌水その他の無菌媒体などの好適な媒体によって再生するようにしてもよい。
【００２５】
本発明の化合物は、ヒトおよび動物の身体の治療法に有用である。本発明の化合物は、特に、白血病または結腸腺癌の治療における抗腫瘍薬として有用である。治療上有効な量を腫瘍を有する患者に投与して、その患者の状態を緩解するかもしくは改善する。腫瘍の成長を阻害できるだけの量を投与してもよい。投与する用量は、in vitro およびin vivoの抗腫瘍試験で本発明の化合物が示した活性を参考にして修正したドキソルビシンおよびダウノルビシンの公知の用量範囲を用いて確認することができる。好適な用量は通常、体表面１ｍ2 当り１〜２００ｍｇの範囲、好ましくは１〜１００ｍｇ／ｍ2 であって、治療する疾患の性質および重篤度と、患者の全身状態によって決るものである。
【００２６】
【実施例】
以下の実施例により、さらに本発明を詳細に説明する。
【００２７】
実施例１
３’−デアミノ−３’［２（Ｓ）−メトキシ−４−モルホリニル］−ドキソルビシン  Ｎ−オキサイド（Ａ１）
３’−デアミノ−３’［２（Ｓ）−メトキシ−４−モルホリニル］−ドキソルビシン（Ｂ１：０．４４ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を−３０℃で無水アセトン（２０ｍｌ）に溶かし、それをジメチルジオキシランの０．１Ｍアセトン溶液（１０ｍｌ）で３０分間処理する。次に、反応混合物を減圧下に濃縮して、粗生成物に対して、溶離系として塩化メチレンとメタノール（容量基準で９０：１０）の混合液を用いて、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーを行うと、標題化合物Ａ１が得られる（０．３６ｇ）。
【００２８】
キーゼルゲル板Ｆ２５４（メルク社）で、溶離系として塩化メチレン、メタノール、酢酸、水（容量基準で３０：４：１：０．５）を用い、薄層クロマトグラフィーを行う。Ｒｆは０．６である。
【００２９】
実施例２
塩化３’−デアミノ−３’［２（Ｓ）−メトキシ−４−モルホリニル］−ドキソルビシン  Ｎ−ハイドロキサイド（Ａ２）
実施例１に記載の方法で得られた化合物Ａ１（０．１８ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を０℃で無水塩化メチレン（５ｍｌ）に溶かし、等量の無水塩化水素の０．１Ｍメタノール溶液を加える。エチルエーテルおよび石油エーテルの混合溶液（１００ｍｌ）を加えることにより、標題化合物（Ａ２、０．２２ｇ）が沈殿する。
【００３０】
キーゼルゲル板Ｆ２５４（メルク社）で、溶離系として塩化メチレン、メタノール、酢酸、水（容量基準で３０：４：１：０．５）を用い、薄層クロマトグラフィーを行う。Ｒｆは０．６である。
【００３１】
実施例３
３’−デアミノ−３’［２（Ｒ）−メトキシ−４−モルホリニル］−ドキソルビシン  Ｎ−オキサイド（Ａ３）
実施例１に記載の方法と同じ手順に従って、３’−デアミノ−３’［２（Ｒ）−メトキシ−４−モルホリニル］−ドキソルビシン（Ｂ２）から化合物Ａ３を得る。
【００３２】
キーゼルゲル板Ｆ２５４（メルク社）で、溶離系として塩化メチレン、メタノール、酢酸、水（容量基準で３０：４：１：０．５）を用いて薄層クロマトグラフィーを行う。Ｒｆは０．６３である。
【００３３】
実施例４
塩化３’−デアミノ−３’［２（Ｒ）−メトキシ−４−モルホリニル］−ドキソルビシン  Ｎ−ハイドロキサイド（Ａ４）
実施例２に記載の方法と同じ手順に従って、実施例３に記載の方法で得られた化合物Ａ３から、化合物Ａ４を得る。キーゼルゲル板Ｆ２５４（メルク社）で、溶離系として塩化メチレン、メタノール、酢酸、水（容量基準で３０：４：１：０．５）を用いて薄層クロマトグラフィーを行う。Ｒｆは０．６３である。
【００３４】
実施例５
４−デメトキシ−３’−デアミノ−３’［２（Ｓ）−メトキシ−４−モルホリニル］−ダウノルビシン  Ｎ−オキサイド（Ａ５）
実施例１に記載の方法と同じ手順に従って、４−デメトキシ−３’−デアミノ−３’［２（Ｓ）−メトキシ−４−モルホリニル］（Ｂ３）から、化合物Ａ５を得る。キーゼルゲル板Ｆ２５４（メルク社）で、溶離系として塩化メチレン、メタノール（容量基準で２０：１）を用いて薄層クロマトグラフィーを行う。Ｒｆは０．２８である。
【００３５】
実施例６
塩化４−デメトキシ−３’−デアミノ−３’［２（Ｓ）−メトキシ−４−モルホリニル］−ダウノルビシン  Ｎ−ハイドロキサイド（Ａ６）
実施例２に記載の方法と同じ手順に従って、実施例５に記載の方法で得られた化合物Ａ５から、化合物Ａ６を得る。キーゼルゲル板Ｆ２５４（メルク社）で、溶離系として塩化メチレン、メタノール（容量基準で２０：１）を用いて薄層クロマトグラフィーを行う。Ｒｆは０．２８である。
【００３６】
実施例７
３’−デアミノ−３’［４−モルホリニル］−ドキソルビシン  Ｎ−オキサイド（Ａ９）
実施例１に記載の方法と同じ手順に従って、３’−デアミノ−３’［４−モルホリニル］−ドキソルビシン（Ｂ５）から化合物Ａ９を得る。キーゼルゲル板Ｆ２５４（メルク社）で、溶離系として塩化メチレン、メタノール、酢酸、水（容量基準で３０：４：１：０．５）を用いて薄層クロマトグラフィーを行う。Ｒｆは０．３７である。
【００３７】
実施例８
３’−デアミノ−３’［４−モルホリニル］−ドキソルビシン  Ｎ−ハイドロキサイド（Ａ１０）
実施例２に記載の方法と同じ手順に従って、実施例７に記載の方法で得られた化合物Ａ９から、化合物Ａ１０を得る。キーゼルゲル板Ｆ２５４（メルク社）で、溶離系として塩化メチレン、メタノール、酢酸、水（容量基準で３０：４：１：０．５）を用いて薄層クロマトグラフィーを行う。Ｒｆは０．３７である。
【００３８】
生物活性
３’−デアミノ−３’［２（Ｓ）−メトキシ−４−モルホリニル］−ドキソルビシン  Ｎ−オキサイド（Ａ１）と３’−デアミノ−３’［２（Ｓ）−メトキシ−４−モルホリニル］−ドキソルビシン  Ｎ−ハイドロキサイド（Ａ２）を、３’−デアミノ−３’［２（Ｓ）−メトキシ−４−モルホリニル］−ドキソルビシン（Ｂ１）との比較で、in vitro での４８時間処理で、Ｌ１２１０に対する試験を行った。その細胞毒活性は、濃度−反応曲線に基づいて計算したコロニー形成を５０％阻害する濃度ＩＣ５０として報告した。式（Ａ２）のＮ−ハイドロキシ誘導体は、親化合物Ｂ１より２０倍強力であることが認められた（表１）。
【００３９】
【表１】
0004081148.tif 000004